(57)【要約】  癌の処置への使用のための一般式Ｉの化合物であって、式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４は種々の意味をとる。2020517709.tif 000262
2020517709.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化１】
2020517709.tif 000220
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【請求項２】
式ＩａもしくはＩｂから選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化２】
2020517709.tif 000221
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項３】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｃが置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択され；好ましくはＲｃはメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１、または請求項１に従属するときの３、または請求項１に従属するときの４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル
【化３】
2020517709.tif 000222
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がアセチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素または−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がメトキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化４】
2020517709.tif 000223
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１９】
式：
【化５】
2020517709.tif 000224
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２０】
式：
【化６】
2020517709.tif 000225
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２１】
式：
【化７】
2020517709.tif 000226
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２２】
式：
【化８】
2020517709.tif 000227
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２３】
塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＣの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化９】
2020517709.tif 000228
式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項２５】
式ＩＣａまたはＩＣｂから選択される請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化１０】
2020517709.tif 000229
式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項２６】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｃが置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択され；好ましくはＲｃはメチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がアセチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が水素または−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項２４〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３がメトキシである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式：
【化１１】
2020517709.tif 000230
の請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項３９】
式：
【化１２】
2020517709.tif 000231
の請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項４０】
式：
【化１３】
2020517709.tif 000232
の請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項４１】
式：
【化１４】
2020517709.tif 000233
の請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項４２】
式：
【化１５】
2020517709.tif 000234
の請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項４３】
式ＩＤの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化１６】
2020517709.tif 000235
式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項４４】
式ＩＤａもしくはＩＤｂから選択される請求項４３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化１７】
2020517709.tif 000236
式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項４５】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４３〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒｃが置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択され；好ましくはＲｃはメチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４がＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
式ＩＤｃの請求項４３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル
【化１８】
2020517709.tif 000237
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【請求項５１】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がアセチルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が水素または−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項４３〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が水素である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３がメトキシである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
式：
【化１９】
2020517709.tif 000238
の請求項４３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項５９】
式：
【化２０】
2020517709.tif 000239
の請求項４３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項６０】
式：
【化２１】
2020517709.tif 000240
の請求項４３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項６１】
式：
【化２２】
2020517709.tif 000241
の請求項４３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項６２】
式ＩＥの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化２３】
2020517709.tif 000242
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項６３】
式ＩＥａもしくはＩＥｂから選択される請求項６２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化２４】
2020517709.tif 000243
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項６４】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項６２または６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘが−Ｏ−である、請求項６２または６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２がアセチルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ３が水素または−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３が水素である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ３が−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３がメトキシである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
式：
【化２５】
2020517709.tif 000244
の請求項６２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項７５】
式：
【化２６】
2020517709.tif 000245
の請求項６２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項７６】
式ＩＡの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化２７】
2020517709.tif 000246
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【請求項７７】
式ＩＡａもしくはＩＡｂから選択される請求項７６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化２８】
2020517709.tif 000247
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項７８】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項７６〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｘが−Ｏ−である、請求項７６〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７６〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒｃが置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択され；好ましくはＲｃはメチルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ４がＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項７６、または請求項７６に従属するときの７８、または請求項７６または請求項７６に従属するときの７９に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ４が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８５】
式ＩＡｃの請求項７６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル
【化２９】
2020517709.tif 000248
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【請求項８６】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項７６〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項７６〜８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ２がアセチルである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
式：
【化３０】
2020517709.tif 000249
の請求項７６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項９０】
式：
【化３１】
2020517709.tif 000250
の請求項７６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項９１】
式：
【化３２】
2020517709.tif 000251
の請求項７６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項９２】
式：
【化３３】
2020517709.tif 000252
の請求項７６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項９３】
式：
【化３４】
2020517709.tif 000253
の請求項７６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項９４】
式：
【化３５】
2020517709.tif 000254
の請求項７６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項９５】
式ＩＢの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化３６】
2020517709.tif 000255
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【請求項９６】
式ＩＢａもしくはＩＢｂから選択される請求項９５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化３７】
2020517709.tif 000256
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項９７】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項９５〜９６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｘが−Ｏ−である、請求項９５〜９６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９５〜９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒｃが置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択され；好ましくはＲｃはメチルである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ４がＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項９５、または請求項９５に従属するときの９７、または請求項９５に従属するときの９８に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ４が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０４】
式ＩＢｃの請求項９５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル
【化３８】
2020517709.tif 000257
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【請求項１０５】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項９５〜１０４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくはＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項９５〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ２がアセチルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ３が−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項９５〜１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ３がメトキシである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
式：
【化３９】
2020517709.tif 000258
の請求項９５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１１１】
式：
【化４０】
2020517709.tif 000259
の請求項９５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１１２】
式：
【化４１】
2020517709.tif 000260
の請求項９５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１１３】
塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸から選択される、請求項２４〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
請求項１〜１１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１１５】
請求項１１４に記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項１１６】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、あるいは請求項１１４に記載の組成物、あるいは請求項１１５に記載の剤形。
【請求項１１７】
癌の処置への使用のための、請求項１〜１１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、あるいは請求項１１４に記載の組成物、あるいは請求項１１５に記載の剤形。
【請求項１１８】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、前立腺癌、ならびに胃癌から選択される、請求項１１７に記載の化合物、組成物、または剤形。
【請求項１１９】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、乳癌、膵臓癌、ならびに大腸癌から選択される、請求項１１８に記載の化合物、組成物、または剤形。
【請求項１２０】
癌の処置のための医薬の製造への、請求項１〜１１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、あるいは請求項１１４に記載の組成物、あるいは請求項１１５に記載の剤形の使用。
【請求項１２１】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、前立腺癌、ならびに胃癌から選択される、請求項１２０に記載の使用。
【請求項１２２】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、乳癌、膵臓癌、ならびに大腸癌から選択される、請求項１２１に記載の使用。
【請求項１２３】
患者に、治療上有効量の請求項１〜１１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、あるいは請求項１１４に記載の組成物、あるいは請求項１１５に記載の剤形を投与することを含む、その必要がある患者の癌を処置する方法。
【請求項１２４】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、前立腺癌、ならびに胃癌から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、乳癌、膵臓癌、ならびに大腸癌から選択される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を与えるステップを含む、
請求項１〜１１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを得るためのプロセス：
【化４２】
2020517709.tif 000261
式中（可能な置換基によって許されるところにおいて）：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【請求項１２７】
式ＩＶの化合物のシアノ基をヒドロキシ基によって置き換えて式Ｉの化合物を与えるさらなるステップを含み、Ｒ１はＯＨである、請求項１２６に記載のプロセス。
【請求項１２８】
治療上有効量の請求項１〜１１３のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む、キット。
【請求項１２９】
癌、より好ましくは非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、前立腺癌、ならびに胃癌から選択される癌の処置への化合物の使用のための説明書をさらに含む、請求項１２８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エクテナサイジンの、特にエクテナサイジン７３６（ＥＴ−７３６）の合成アナログ、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、および抗腫瘍薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エクテナサイジンは海棲尾索類Ｅ．ｔｕｒｂｉｎａｔａから単離された大いに強力な抗腫瘍薬である。これらの化合物の１つ、式：
【化１】
2020517709.tif 000003
のＥＴ−７４３は、国際一般名称（ＩＮＮ）トラベクテジンの抗癌医薬として、アントラサイクリンおよびイホスファミドの無効後の、またはかかる薬剤を受けるには不適である、進行および転移性軟部組織肉腫（ＳＴＳ）を有する患者の処置のために、ならびにペグ化リポソームドキソルビシンとの組み合わせによる再燃性のプラチナ製剤感受性卵巣癌の処置のために、採用されている。
【０００３】
エクテナサイジン７３６（ＥＴ−７３６）はラインハルトによって最初に発見されており、天然のソースから単離されたエクテナサイジン化合物により普通に見出されるテトラヒドロイソキノリン単位の代わりにテトラヒドロ−β−カルボリン単位を特徴とする；例えば非特許文献１を見よ。
【化２】
2020517709.tif 000004
【０００４】
特許文献１は、カリブ海尾索類Ｅ．ｔｕｒｂｉｎａｔａから単離されたエクテナサイジン７３６（ＥＴ−７３６）、およびその（it）構造を記載している。ＥＴ−７３６は、インビボにおいて非常に低濃度でＰ３８８リンパ腫、Ｂ１６メラノーマ、およびルイス肺癌からマウスを保護する。
【０００５】
特許文献２は、ＥＴ−７３６の数個の合成アナログと腫瘍細胞に対するそれらの細胞傷害活性とを記載している。特に、特許文献２は、化合物ＡからＤを一連の癌細胞株に対するそれらの細胞傷害活性と一緒に記載している。
【化３】
2020517709.tif 000005
【０００６】
この特許出願に記載されている別の化合物ＰＭ０１１８３は、目下、癌の処置のための治験中である。ＰＭ０１１８３は次の化学構造を有する：
【化４】
2020517709.tif 000006
【０００７】
ＰＭ０１１８３は、固形および非固形腫瘍細胞株に対する高度に強力なインビトロ活性と、マウスの数個のゼノグラフトされたヒト腫瘍細胞株、例えば乳、腎臓、および卵巣癌のものにおける有意なインビボ活性とを実証している。ＰＭ０１１８３はＤＮＡ小溝のグアニンの共有結合的修飾によってその抗癌効果を行使し、これは終局的に癌細胞のＤＮＡ二本鎖切断、Ｓ期停止、およびアポトーシスを生ぜしめる。
【０００８】
化学療法への臨床適用によって得られた肯定的な結果にもかかわらず、エクテナサイジン化合物の分野における探索は、腫瘍に対する活性、選択性の最適な特徴を有し、縮減された全身毒性および／または改善された薬物動態学的特性を有する新たな化合物の同定の余地がなおある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，１４９，８０４号明細書
【特許文献２】国際公開第０３０１４１２７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】酒井ら，米国科学アカデミー紀要，１９９２年，第８９巻，１１４５６〜１１４６０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルが提供される：
【化５】
2020517709.tif 000007
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり、
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００１２】
式ＩＣの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルもまた提供される：
【化６】
2020517709.tif 000008
式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【００１３】
式ＩＤの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルもまた提供される：
【化７】
2020517709.tif 000009
式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【００１４】
式ＩＥの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルもまた提供される：
【化８】
2020517709.tif 000010
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【００１５】
式ＩＡの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルもまた提供される：
【化９】
2020517709.tif 000011
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００１６】
式ＩＢの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルもまた提供される：
【化１０】
2020517709.tif 000012
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００１７】
式ＩＦの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルもまた提供される：
【化１１】
2020517709.tif 000013
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり、
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００１８】
式ＩＧの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルもまた提供される：
【化１２】
2020517709.tif 000014
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり、
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００１９】
本発明のさらなる態様では、本発明に従う化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明のその上のさらなる態様では、本発明に従う医薬組成物を含む剤形が提供される。
【００２１】
本発明のその上のさらなる態様では、医薬としての使用のための本発明に従う化合物、医薬組成物、または剤形が提供される。
【００２２】
本発明のその上のさらなる態様では、癌の処置への使用のための本発明に従う化合物、医薬組成物、または剤形が提供される。
【００２３】
本発明のその上のさらなる態様では、癌の処置のための医薬の製造のための、本発明に従う化合物、医薬組成物、または剤形の使用が提供される。
【００２４】
本発明のその上のさらなる態様では、癌の防止または処置のための方法が提供され、その必要がある患者、とりわけヒトに、有効量の本発明に従う化合物を投与すること、有効量の本発明に従う医薬組成物を投与すること、または有効量の本発明に従う剤形を投与することを含む。
【００２５】
本発明のその上のさらなる態様では、癌の処置のための、または好ましくは癌の処置のための医薬の調製への、本発明に従う化合物の使用が提供される。
【００２６】
本発明のその上のさらなる態様では、治療上有効量の本発明に従う化合物と医薬的に許容される担体とを含むキットが提供される。キットは癌の処置への使用のためである。
【００２７】
本発明のその上のさらなる態様では、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、式ＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、式ＩＢの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、式ＩＣの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、式ＩＤの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、式ＩＥの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、式ＩＦの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、式ＩＧの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを得るためのプロセスが提供され；式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を与えるステップを含む：
【化１３】
2020517709.tif 000015
式中（可能な置換基によって許される限りにおいて）：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００２８】
プロセスは、式ＩＶの化合物のシアノ基をヒドロキシ基によって置き換えて式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧの化合物を与えるさらなるステップを包含し得、式中、Ｒ１はＯＨである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図２】プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図３】プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４】プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍の腫瘍体積評価。
【図５】プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍の腫瘍体積評価。
【図６】プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図７】プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ−２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図８】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図９】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図１０】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図１１】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図１２】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図１３】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図１４】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図１５】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図１６】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ−２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図１７】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ−２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図１８】プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図１９】プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図２０】プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図２１】プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍の腫瘍体積評価。
【図２２】プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍の腫瘍体積評価。
【図２３】プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図２４】プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ−２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図２５】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図２６】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図２７】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｓによって処置された（trated）マウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図２８】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図２９】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図３０】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図３１】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図３２】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図３３】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図３４】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ−２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図３５】プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図３６】プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図３７】プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図３８】プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍の腫瘍体積評価。
【図３９】プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４０】プラセボ、化合物Ｃおよび３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４１】プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４２】プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図４３】プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４４】プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４５】プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４６】プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４７】プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４８】プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図４９】プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図５０】プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図５１】プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図５２】プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍の腫瘍体積評価。
【図５３】プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍の腫瘍体積評価。
【図５４】プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図５５】プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図５６】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍合計直径評価。
【図５７】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図５８】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図５９】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の腫瘍体積評価。
【図６０】プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積評価。
【図６１】プラセボ、１２−Ｓ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＰＣ−３腫瘍の腫瘍体積評価。
【図６２】プラセボおよび４−Ｓによって処置されたマウスにおけるＰＣ−３腫瘍の腫瘍体積評価。
【図６３】プラセボおよび４−Ｓによって処置されたマウスにおけるＤＵ−１４５腫瘍の腫瘍体積評価。
【図６４】プラセボおよび４−Ｓによって処置されたマウスにおける２２Ｒｖ１腫瘍の腫瘍体積評価。
【図６５】プラセボおよび３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＰＣ−３腫瘍の腫瘍体積評価。
【図６６】プラセボおよび３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＤＵ−１４５腫瘍の腫瘍体積評価。
【図６７】プラセボおよび３９−Ｓによって処置されたマウスにおける２２Ｒｖ１腫瘍の腫瘍体積評価。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
次は本発明の全ての態様に該当する。
【００３１】
本発明の化合物では、アルキル基は分岐または非分岐であり得、好ましくは１つから約１２個の炭素原子を有する。アルキル基の１つのより好ましいクラスは１つから約６つの炭素原子を有する。１、２、３、または４つの炭素原子を有するアルキル基がさらにより好ましい。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ならびにｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含するブチルは、本発明の化合物の特に好ましいアルキル基である。
【００３２】
本発明の化合物では、アルケニル基は分岐または非分岐であり得、１つ以上の二重結合と２つから約１２個までの炭素原子とを有する。アルケニル基の１つのより好ましいクラスは２つから約６つまでの炭素原子を有する。２、３、または４つの炭素原子を有するアルケニル基がさらにより好ましい。エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−ブテニルは、本発明の化合物の特に好ましいアルケニル基である。
【００３３】
本発明の化合物では、アルキニル基は分岐または非分岐であり得、１つ以上の三重結合と２つから約１２個までの炭素原子とを有する。アルキニル基の１つのより好ましいクラスは２つから約６つまでの炭素原子を有する。２、３、または４つの炭素原子を有するアルキニル基がさらにより好ましい。
【００３４】
本発明の化合物の好適なアリール基は単および多環化合物を包含し、別々のおよび／または縮合したアリール基を含有する多環化合物を包含する。典型的なアリール基は、１つから３つまでの別々のおよび／または縮合した環と６つから約１８個までの環員炭素原子とを含有する。好ましくは、アリール基は、６つから約１０個までの環員炭素原子を含有する。特別に好ましいアリール基は、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換のビフェニル、置換または無置換のフェナントリル、および置換または無置換のアントリルを包含した。
【００３５】
好適な複素環式基は、１つから３つまでの別々のおよび／または縮合した環と５つから約１８個までの環員原子とを含有する複素芳香族および複素脂環式基を包含する。好ましくは、複素芳香族および複素脂環式基は、５つから約１０個までの環員原子、最も好ましくは５つ、６つ、または７つの環員原子を含有する。本発明の化合物の好適な複素芳香族基は、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有し、例えば、８−クマリニルを包含するクマリニル、８−キノリルを包含するキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジルを包含する。本発明の化合物の好適な複素脂環式基は、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有し、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルを包含する。
【００３６】
上で言及されている基は、１つ以上の利用可能な位置において、１つ以上の好適な基、例えばＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’、＝Ｎ−Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’、保護されたＯＨ、保護されたアミノ、保護されたＳＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換または無置換のアリール、および置換または無置換の複素環式基によって置換され得、Ｒ’基のそれぞれは、独立して、水素、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯ２Ｈ、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換または無置換のアリール、および置換または無置換の複素環式基からなる群から選択される。かかる基がそれら自体置換されるところでは、置換基は前述の列記から選ばれ得る。加えて、１つよりも多くのＲ’基が置換基上にあるところでは、各Ｒ’は同じかまたは異なり得る。
【００３７】
本発明の化合物では、ハロゲン置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを包含する。
【００３８】
用語「医薬的に許容される塩」および「エステル」は、患者への投与によって本願に記載される化合物を（直接的にまたは間接的に）提供することができるいずれかの医薬的に許容される塩またはエステルを言う。しかしながら、それらは医薬的に許容される塩の調製に有用であり得るので、医薬的に許容されない塩もまた本発明の範囲に属するということは了解されるであろう。塩の調製は当分野において公知の方法によって実施され得る。
【００３９】
例えば、本願において提供される化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成される。一般的には、かかる塩は、例えば、これらの化合物の自由な酸または塩基を化学量論的な量の適当な塩基または酸と水中において、もしくは有機溶媒中において、または両方の混合物中において反応させることによって調製される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、２−プロパノール、またはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。酸付加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸付加塩、ならびに例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸付加塩を包含する。アルカリ付加塩の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、およびアンモニウム塩などの無機塩、ならびに例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩を包含する。
【００４０】
本発明の化合物は自由な化合物としてまたは溶媒和物（例えば水和物）としてどちらかで結晶質または非晶質形態であり得、全ての形態は本発明の範囲内であるということが意図される。溶媒和の方法は当分野において一般公知である。
【００４１】
未指定の立体化学を有する不斉炭素についての立体異性が可能であり、よって、かかるケースでは、不斉炭素は（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を有し得る。分子内に存在する他の不斉炭素と併せて、かかる不斉炭素の特定の立体配置によって生成される全てのジアステレオマー、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内で考えられる。二重結合（幾何異性）についての立体異性もまた可能であり、よって、いくつかのケースでは、分子は（Ｅ）異性体または（Ｚ）異性体として存在し得る。分子が数個の二重結合を含有する場合には、各二重結合はそれ自身の立体異性を有するであろう。これは、分子の他の二重結合の立体異性とは異なるかまたは同じであり得る。さらにその上、本願において参照される化合物は配座異性体として存在し得る。本願において参照される化合物のジアステレオ異性体、幾何異性体、および配座異性体を包含する単一の立体異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲に属する。
【００４２】
加えて、本願において参照される化合物は同位体標識された形態で存在し得る。本願において参照される化合物の全ての医薬的に許容される塩、エステル、および同位体標識形態、ならびにそれらの混合物は本発明の範囲内で考えられる。
【００４３】
本願において開示される化合物の保護された形態は本発明の範囲内で考えられる。好適な保護基は当業者にとって周知である。有機化学の保護基の一般的な総説は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツおよびＴ．Ｗ．グリーンによって「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」第４版，ワイリー・インターサイエンス、Ｐ．Ｊ．コシエンスキーによって「保護基（Protecting Groups）」第３版，ゲオルグ・ティーメ・フェアラークにおいて提供されている。これらの参照はＯＨ、アミノ、およびＳＨ基の保護基についてのセクションを提供している。全てのこれらの参照はそれらの全体が参照によって組み込まれる。
【００４４】
本発明の範囲内では、ＯＨ保護基は、好適な保護されたＯＨ基の形成によるＯＨの保護からもたらされるＯ結合した部分であると定義される。かかる保護されたＯＨ基の例は、エーテル、シリルエーテル、エステル、スルホネート、スルフェネート、およびスルフィネート、カーボネート、ならびにカルバメートを包含する。エーテルのケースでは、ＯＨの保護基は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、［（Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エトキシ］メチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、［（ｐ−フェニルフェニル）オキシ］メチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−シアノエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メントキシメチル、Ｏ−ビス（２−アセトキシ−エトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、フルオラステトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシ−テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）−フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−ブロモエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、１−（２−シアノエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、１−メチル−１’−シクロプロピルメチル、アリル、プレニル、シンナミル、２−フェナリル、プロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニルニトロピペロニル、ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−シアノベンジル、フルオラスベンジル、４−フルオラスアルコキシベンジル、トリメチルシリルキシリル、ｐ−フェニルベンジル、２−フェニル−２−プロピル、ｐ−アシルアミノベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、ｐ−シレタニルベンジル、４−アセトキシベンジル、４−（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシベンジル、２−ナフチルメチル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、２−キノリニルメチル、６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−４−キノリンメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、４−メトキシジフェニルメチル、４−フェニルジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、トリス（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニル−メチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３’’−［Ｎ−（イミダゾリルメチル）］トリチル、４，４’−ジメトキシ−３’’−［Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル］トリチル、ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル）−４，４’’−ジメトキシトリチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−フェニルチオキサンチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、４，５−ビス（エトキシカルボニル）−［１，３］−ジオキソラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドから選択され得る。シリルエーテルのケースでは、ＯＨの保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピル−３−［２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ］ジシロキサン−１−イル、およびフルオラスシリルから選択され得る。エステルのケースでは、ＯＨの保護基は、それが取り付けられる未���護のＯＨの酸素原子と一緒になって、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリクロロアセトアミダート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、フェニルアセテート、ジフェニルアセテート、３−フェニルプロピオナート、ビスフルオラス鎖型プロパノイル、４−ペンテノアート、４−オキソペンタノアート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート、５［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ］レブリネート、ピバロエート、１−アダマントエート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、４−ブロモベンゾエート、２，５−ジフルオロベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、ピコリネート、ニコチネート、２−（アジドメチル）ベンゾエート、４−アジド−ブチレート、（２−アジドメチル）フェニルアセテート、２−｛［（トリチルチオ）オキシ］メチル｝ベンゾエート、２−｛［（４−メトキシトリチルチオ）オキシ］メチル｝ベンゾエート、２−｛［メチル（トリチルチオ）アミノ］メチル｝ベンゾエート、２−｛｛［（４−メトキシトリチル）チオ］メチルアミノ｝メチル｝ベンゾエート、２−（アリルオキシ）フェニルアセテート、２−（プレニルオキシメチル）ベンゾエート、６−（レブリニルオキシメチル）−３−メトキシ−２−ニトロベンゾエート、６−（レブリニルオキシメチル）−３−メトキシ−４−ニトロベンゾエート、４−ベンジルオキシブチレート、４−トリアルキルシリルオキシ−ブチレート、４−アセトキシ−２，２−ジメチルブチレート、２，２−ジメチル−４−ペンテノエート、２−ヨードベンゾエート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、４−（メチルチオ−メトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２−（クロロアセトキシメチル）ベンゾエート、２−［（２−クロロアセトキシ）エチル］ベンゾエート、２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ベンゾエート、２−［２−（４−メトキシベンジル−オキシ）エチル］ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、および２−クロロベンゾエートから選択され得るエステルを形成する。スルホネート、スルフェネート、およびスルフィネートのケースでは、ＯＨの保護基は、それが取り付けられる未保護のＯＨの酸素原子と一緒になって、サルフェート、アリルスルホネート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシレート、２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホネート、２−トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、４−モノメトキシトリチルスルフェネート、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−オン−１−スルフィネート、およびジメチルホスフィノチオイルから選択され得るスルホネート、スルフェネート、またはスルフィネートを形成する。カーボネートのケースでは、ＯＨの保護基は、それが取り付けられる未保護のＯＨの酸素原子と一緒になって、メチルカーボネート、メトキシメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、ブロモエチルカーボネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、２−［ジメチル（２−ナフチルメチル）シリル］エチルカーボネート、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート、シス−［４−［［（メトキシトリチル）スルフェニル］オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシカーボネート、イソブチルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、プロパルギルカーボネート、ｐ−クロロフェニルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、６−ブロモ−７−ヒドロキシクマリン−４−イルメチルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アントラキノン−２−イルメチルカーボネート、２−ダンシルエチルカーボネート、２−（４−ニトロフェニル）エチルカーボネート、２−（２，４−ジニトロフェニル）エチルカーボネート、２−（２−ニトロフェニル）プロピルカーボネート、２−（３，４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニル）プロピルカーボネート、２−シアノ−１−フェニルエチルカーボネート、２−（２−ピリジル）アミノ−１−フェニルエチルカーボネート、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノ−１−フェニルエチルカーボネート、フェナシルカーボネート、３’，５’−ジメトキシベンゾインカー
ボネート、メチルジチオカーボネート、およびＳ−ベンジルチオカーボネートから選択され得るカーボネートを形成する。そして、カルバメートのケースでは、ＯＨの保護基は、それが取り付けられる未保護のＯＨの酸素原子と一緒になって、ジメチルチオカルバメート、Ｎ−フェニルカルバメート、およびＮ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロフェニル）カルバメートから選択され得るカルバメートを形成する。
【００４５】
本発明の範囲内では、アミノ保護基は、好適な保護されたアミノ基の形成によるアミノ基の保護からもたらされるＮ結合した部分であると定義する。保護されたアミノ基の例は、カルバメート、尿素、アミド、複素環式系、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ−アルケニルアミン、Ｎ−アルキニルアミン、Ｎ−アリールアミン、イミン、エナミン、Ｎ−金属誘導体、Ｎ−Ｎ誘導体、Ｎ−Ｐ誘導体、Ｎ−Ｓｉ誘導体、およびＮ−Ｓ誘導体を包含する。カルバメートのケースでは、アミノ基の保護基は、それが取り付けられるアミノ基と一緒になって、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、２，６−ジ−ｔ−ブチル−９−フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ビス（トリメチルシリル）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチルカルバメート、２−クロロ−３−インデニルメチルカルバメート、ベンゾ［ｆ］インデン−３−イルメチルカルバメート、１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルメチルカルバメート、２−メチルスルホニル−３−フェニル−１−プロパ−２−エニルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９，（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチルカルバメート、２−フェニルエチルカルバメート、２−クロロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、２−（２’−ピリジル）エチルカルバメート、２−（４’−ピリジル）エチルカルバメート、２，２−ビス（４’−ニトロフェニル）エチルカルバメート、２−［（２−ニトロフェニル）ジチオ］−１−フェニルエチルカルバメート、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、フルオラスＢＯＣカルバメート、１−アダマンチルカルバメート、２−アダマンチルカルバメート、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート、トリイソプロピルシリルオキシカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、プレニルカルバメート、１−イソプロピルアリルカルバメート、シンナミルカルバメート、４−ニトロシンナミルカルバメート、３−（３’−ピリジル）プロパ−２−エニルカルバメート、ヘキサジエニルカルバメート、プロパルギルカルバメート、１，４−ブタ−２−イニルビスカルバメート、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート、３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルカルバメート、ｐ−メトキシベンジルカルバメート、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート、４−トリフルオロメチルベンジルカルバメート、フルオラスベンジルカルバメート、２−ナフチルメチルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、４−フェニルアセトキシベンジルカルバメート、４−アジドベンジルカルバメート、４−アジド−メトキシベンジルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）−ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチルカルバメート、２−（２，４−ジニトロフェニルスルホニル）エチルカルバメート、２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート、２−ホスホニオエチルカルバメート、２−［フェニル（メチル）スルホニオ］エチルカルバメート、１−メチル−１−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルバメート、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、２−ダンシルエチルカルバメート、２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバメート、４−メチルチオフェニルカルバメート、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、α−メチルニトロピペロニルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、２−ニトロフェニルエチルカルバメート、６−ニトロベラトリルカルバメート、４−メトキシフェナシルカルバメート、３’，５’−ジメトキシベンゾインカルバメート、９−キサンテニルメチルカルバメート、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロフェニル）カルバメート、ｔ−アミルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、イソブチルカルバメート，イソボルニルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、ジイソプロピルメチルカルバメート、２，２−ジメトキシ−カルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）プロピルカルバメート、ブチニルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、１−メチル−１−（４’−ピリジル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ���ベンジルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、４−（トリメチル−アンモニウム）ベンジルカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、フェニルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、およびＳ−ベンジルチオカルバメートから選択され得るカルバメートを形成する。尿素のケースでは、アミノ基の保護基は、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル、４−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル、３−ヒドロキシトリプタミノカルボニル、およびＮ’−フェニアミノチオカルボニルから選択され得る。アミドのケースでは、アミノの保護基は、それが取り付けられるアミノ基と一緒になって、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ペンタ−４−エンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニルアミド、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、２，２−ジメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）アセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナムアミド、ｏ−ニトロベンズアミド、３−（４−ｔ−ブチル−２，６−ジニトロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、２−（アセトキシメチル）ベンズアミド、２−［（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］ベンズアミド、３−（３’，６’−ジオキソ−２’，４’，５’−トリメチルシクロヘキサ−１’，４’−ジエン）−３，３−ジメチルプロピオンアミド、ｏ−ヒドロキシ−トランス−シンナムアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、アセトアセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド，（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、およびＮ−アセチルメチオニンアミドから選択され得るアミドを形成する。複素環式系のケースでは、アミノ基の保護基は、それが取り付けられるアミノ基と一緒になって、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジクロロフタルイミド、Ｎ−テトラクロロフタルイミド、Ｎ−４−ニトロフタルイミド、Ｎ−チオジグリコロイル、Ｎ−ジチアスクシンイミド、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，３−ジメチルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−２，５−ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト、Ｎ−１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジシライソインドリン、Ｎ−ジフェニルシリルジエチ���ン、Ｎ−５−置換−１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、Ｎ−５−置換−１，３−ベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、および１，３，５−ジオキサジンから選択され得る複素環式系を形成する。Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、またはＮ−アリールアミンのケースでは、アミノ基の保護基は、Ｎ−メチル、Ｎ−ｔ−ブチル、Ｎ−アリル、Ｎ−プレニル、Ｎ−シンナミル、Ｎ−フェニルアリル、Ｎ−プロパルギル、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−シアノメチル、Ｎ−２−アザノルボルネン、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル、Ｎ−２−ヒドロキシベンジル、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−フルオレニル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド、Ｎ−７−メトキシクマリン（coumar）−４−イルメチル、Ｎ−ジフェニルメチル、Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メチルフェニル）ジフェニルメチル、およびＮ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルから選択され得る。イミンのケースでは、アミノ基の保護基は、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルアミノメチレン）、Ｎ−（Ｎ’−ｔ−ブチルアミノメチレン）、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン、およびＮ−ｔ−ブチリデンから選択され得る。エナミンのケースでは、アミノ基の保護基は、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル、Ｎ−（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）−メチル
、Ｎ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル、およびＮ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）から選択され得る。Ｎ−金属誘導体のケースでは、アミノ基の保護基は、Ｎ−ボラン、Ｎ−ジフェニルボリン酸エステル、Ｎ−ジエチルボリン酸エステル、Ｎ−９−ボラビシクロノナン、Ｎ−ジフルオロボリン酸エステル、および３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から選択され得；Ｎ−フェニル（ペンタカルボニルクロム）カルベニル、Ｎ−フェニル（ペンタカルボニル−タングステン）カルベニル、Ｎ−メチル（ペンタカルボニルクロム）カルベニル、Ｎ−メチル（ペンタカルボニルタングステン）カルベニル、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、および１８−クラウン−６−誘導体をもまた包含する。Ｎ−Ｎ誘導体のケースでは、アミノ基の保護基は、それが取り付けられるアミノ基と一緒になって、Ｎ−ニトロアミノ、Ｎ−ニトロソアミノ、アミンＮ−オキシド、アジド、トリアゼン誘導体、およびＮ−トリメチルシリルメチル−Ｎ−ベンジルヒドラジンから選択され得るＮ−Ｎ誘導体を形成する。Ｎ−Ｐ誘導体のケースでは、アミノ基の保護（protected）基は、それが取り付けられるアミノ基と一緒になって、ジフェニルホスフィンアミド、ジメチルチオホスフィンアミド、ジフェニルチオホスフィンアミド、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、およびイミノトリフェニルホスホランから選択され得るＮ−Ｐ誘導体を形成する。Ｎ−Ｓｉ誘導体のケースでは、ＮＨ２の保護基はｔ−ブチルジフェニルシリルおよびトリフェニルシリルから選択され得る。Ｎ−Ｓ誘導体のケースでは、保護されたアミノ基はＮ−スルフェニルまたはＮ−スルホニル誘導体から選択され得る。Ｎ−スルフェニル誘導体は、ベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロベンゼンスルフェンアミド、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジフェニル）エチルスルフェンアミド、およびＮ−３−ニトロ−２−ピリジンスルフェンアミドから選択され得る。Ｎ−スルホニル誘導体は、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、ｔ−ブチルスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド、２−（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ｏ−アニシルスルホンアミド、２−ニトロベンゼンスルホンアミド、４−ニトロベンゼンスルホンアミド、２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド、２−ナフタレンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド、２−（４−メチルフェニル）−６−メトキシ−４−メチルスルホンアミド、９−アントラセンスルホンアミド、ピリジン−２−スルホンアミド、ベンゾチアゾール−２−スルホンアミド、フェナシルスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド、２，６−ジメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、ペンタメチルベンゼンスルホンアミド、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、４−メトキシベンゼンスルホンアミド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、３−メトキシ−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、および２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミドから選択され得る。
【００４６】
本発明の範囲内では、ＳＨの保護基は、好適な保護されたＳＨ基の形成によるＳＨ基の保護からもたらされるＳ結合した部分であると定義される。かかる保護されたＳＨ基の例は、チオエーテル、ジスルフィド、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネート、およびチオカルバメートを包含する。チオエーテルのケースでは、ＳＨの保護基は、Ｓ−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジル、Ｓ−ｏ−ヒドロキシベンジル、Ｓ−ｐ−ヒドロキシベンジル、Ｓ−ｏ−アセトキシベンジル、Ｓ−ｐ−アセトキシベンジル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ｏ−ニトロベンジル、Ｓ−２，４，６−トリメチルベンジル、Ｓ−２，４，６，−トリメトキシベンジル、Ｓ−４−ピコリル、Ｓ−２−ピコリル−Ｎ−オキシド、Ｓ−２−キノリニルメチル、Ｓ−９−アントリルメチル、Ｓ−９−フルオレニルメチル、Ｓ−キサンテニル、Ｓ−フェロセニルメチル、Ｓ−ジフェニルメチル、Ｓ−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、Ｓ−５−ジベンゾスベリル、Ｓ−トリフェニルメチル、４−メトキシトリチル、Ｓ−ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｓ−フェニル、Ｓ−２，４−ジニトロフェニル、Ｓ−２−キノリル、Ｓ−ｔ−ブチル、Ｓ−１−アダマンチル、Ｓ−メトキシメチル、Ｓ−イソブトキシメチル、Ｓ−ベンジルオキシメチル、Ｓ−１−エトキシエチル、Ｓ−２−テトラヒドロピラニル、Ｓ−ベンジルチオメチル、Ｓ−フェニルチオメチル、Ｓ−アセトアミドメチル（Ａｃｍ）、Ｓ−トリメチルアセトアミドメチル、Ｓ−ベンズアミドメチル、Ｓ−アリルオキシカルボニルアミノメチル、Ｓ−Ｎ−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（Ｎ’−ピペリジノ）−フェニル−Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノメチル、Ｓ−フタルイミドメチル、Ｓ−フェニルアセトアミドメチル、Ｓ−アセチルメチル、Ｓ−カルボキシメチル、Ｓ−シアノメチル、Ｓ−（２−ニトロ−１−フェニル）エチル、Ｓ−２−（２，４−ジニトロフェニル）エチル、Ｓ−２−（４’−ピリジル）エチル、Ｓ−２−シアノエチル、Ｓ−２−（トリメチルシリル）エチル、Ｓ−２，２−ビス（カルボエトキシ）エチル、Ｓ−（１−ｍ−ニトロフェニル−２−ベンゾイル）エチル、Ｓ−２−フェニルスルホニルエチル、Ｓ−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−２−メチルプロパ−２−イル、およびＳ−ｐ−ヒドロキシフェナシルから選択され得る。ジスルフィドのケースでは、保護されたＳＨ基は、Ｓ−エチルジスルフィド、Ｓ−ｔ−ブチルジスルフィド、Ｓ−２−ニトロフェニルジスルフィド、Ｓ−２，４−ジニトロフェニルジスルフィド、Ｓ−２−フェニルアゾフェニルジスルフィド、Ｓ−２−カルボキシフェニルジスルフィド、およびＳ−３−ニトロ−２−ピリジルジスルフィドから選択され得る。シリルチオエーテルのケースでは、ＳＨの保護基は、シリルエーテルのＯＨの保護について上に列記された基の列記から選択され得る。チオエステルのケースでは、ＳＨの保護基は、Ｓ−アセチル、Ｓ−ベンゾイル、Ｓ−２−メトキシイソブチリル、Ｓ−トリフルオロアセチル、Ｓ−Ｎ−［［ｐ−ビフェニリル）−イソプロピルオキシ］カルボニル］−Ｎ−メチル−γ−アミノチオブチレート、およびＳ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル���−Ｎ−メチル−γ−アミノチオブチレートから選択され得る。チオカーボネートのケースでは、ＳＨの保護基は、Ｓ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニル、Ｓ−ベンジルオキシカルボニル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、およびＳ−フルオレニルメチルカルボニルから選択され得る。チオカルバメートのケースでは、保護されたＳＨ基はＳ−（Ｎ−エチルカルバメート）およびＳ−（Ｎ−メトキシメチルカルバメート）から選択され得る。
【００４７】
これらの基の言及は本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。なぜなら、それらはＯＨ、アミノ、およびＳＨ基の保護基の単なる例示として言及されており、前記機能を有するさらなる基が当業者に公知であり得、それらもまた本発明によって包摂されると理解されるべきであるからである。
【００４８】
より簡潔な記載を提供するために、本願において与えられている定量的な表現のいくつかは用語「約」によって修飾されていない。用語「約」が明示的に用いられているか否かにかかわらず、本願において与えられているあらゆる数量は実際の所与の値を言うことを意味しており、それは、当分野の通常の技能に基づいて合理的に推量されるであろうかかる所与の値の近似値を言うこともまた意味しており、かかる所与の値の実験および／または測定条件が原因の同等物および近似値を包含するということは理解される。
【００４９】
ある実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであり得る：
【化１４】
2020517709.tif 000016
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり、
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００５０】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＣの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであり得る：
【化１５】
2020517709.tif 000017
式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニルおよび置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【００５１】
その上のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＤの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであり得る：
【化１６】
2020517709.tif 000018
式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【００５２】
その上のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＥの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであり得る：
【化１７】
2020517709.tif 000019
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【００５３】
その上のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであり得る：
【化１８】
2020517709.tif 000020
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００５４】
その上のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであり得る：
【化１９】
2020517709.tif 000021
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００５５】
その上のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＦの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであり得る：
【化２０】
2020517709.tif 000022
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり、
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００５６】
その上のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＧの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであり得る：
【化２１】
2020517709.tif 000023
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり、
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【００５７】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧの化合物の好ましい化合物は、一般式ａもしくはｂを有するものまたはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである。
【化２２】
2020517709.tif 000024
【００５８】
化合物が一般式ａまたはｂを有するところでは、Ｒ４は水素であることは得ないということに注意せよ。
【００５９】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、またはＩＧの化合物の好ましい化合物は、式ｃを有するものまたはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであり得る：
【化２３】
2020517709.tif 000025
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【００６０】
好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００６１】
好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００６２】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｘ；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００６３】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、およびＩＦｂの化合物を包含し、式中：
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｘ；Ｒ１；Ｒ３；Ｒ４；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００６４】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｒ３は、式Ｉ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は、式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｘ；Ｒ１；Ｒ２；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００６５】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｘ；Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒａ；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００６６】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００６７】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ１；Ｒ３；Ｒ４；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００６８】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ１；Ｒ２；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００６９】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、あるいは置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４はＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒａ；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００７０】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３；Ｒ４；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００７１】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ２；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００７２】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４はＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２；Ｒ３；Ｒａ；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００７３】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ１；Ｒ４；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００７４】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は、式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４はＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１；Ｒ３；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００７５】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４はＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１；Ｒ２；およびＲａ；は上の通り定義されている通りである。
【００７６】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ４；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００７７】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４はＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００７８】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４はＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１は上の通り定義されている通りである。
【００７９】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４はＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨである。
【００８０】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００８１】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ１；Ｒ３；Ｒ４；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００８２】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ１；Ｒ２；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００８３】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒａ；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００８４】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３；Ｒ４；Ｒｂ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００８５】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ２；Ｒ４；Ｒａ；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００８６】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２；Ｒ３；Ｒａ；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００８７】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ１；Ｒ４；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００８８】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１；Ｒ３；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００８９】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１；Ｒ２；およびＲａ；は上の通り定義されている通りである。
【００９０】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ４；Ｒｃ；およびＰｒｏｔＮＨは上の通り定義されている通りである。
【００９１】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００９２】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１は上の通り定義されている通りである。
【００９３】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物を包含し、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。より好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨである。
【００９４】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、およびＩＧｃの化合物を包含し、式中：
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２；Ｒ３；ＲａおよびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００９５】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物を包含し、式中：
Ｒ２は式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、またはＩＦｃの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧｃの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ１；Ｒ３；Ｒｂは上の通り定義されている通りである。
【００９６】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物を包含し、式中：
Ｒ３は式Ｉｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、またはＩＧｃの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡｃの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢｃの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ１；Ｒ２；およびＲａは上の通り定義されている通りである。
【００９７】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物を包含し、式中：
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、またはＩＦｃの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧｃの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３；およびＲｂは上の通り定義されている通りである。
【００９８】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物を包含し、式中：
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ３は式Ｉｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、またはＩＧｃの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡｃの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢｃの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ２；およびＲａは上の通り定義されている通りである。
【００９９】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物を包含し、式中：
Ｒ２は式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、またはＩＦｃの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧｃの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、またはＩＧｃの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡｃの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢｃの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基であり；
Ｒ１は上の通り定義されている通りである。
【０１００】
さらなる好ましい化合物は、一般式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物を包含し、式中：
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、またはＩＦｃの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧｃの化合物ではアセチルであり；Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、またはＩＧｃの化合物では水素または−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡｃの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢｃの化合物では−ＯＲｂ基であり；Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基である。
【０１０１】
次の好ましい置換基（可能な置換基によって許されるところにおいて）は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂ、Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物に該当する。
【０１０２】
本発明の化合物では、特に好ましいＲ１は−ＯＨである。
【０１０３】
本発明の化合物では、特に好ましいＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲ２はアセチルである。
【０１０４】
本発明の化合物では、特に好ましいＲ３は水素または−ＯＲｂ基であり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。より好ましいＲ３は水素およびメトキシであり、水素が最も好ましいＲ３基である。
【０１０５】
本発明の化合物では、特に好ましいＲ４はＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４はＨ、ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨ２から選択される。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０６】
一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物では、特に好ましいＲ４は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒ４は式ＩＥ、ＩＥａ、またはＩＥｂの化合物では−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。特に好ましいＲｃは、置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルである。最も好ましいＲｃはメチルである。より好ましいＲ４はＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される。最も好ましいＲ４は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０７】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃであるときの式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａの化合物、およびＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨであるときの式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物が特に好ましい。
【０１０８】
本発明の化合物では、特に好ましいＸは−ＮＨ−である。
【０１０９】
代替的には、本発明の化合物では、特に好ましいＸは−Ｏ−である。
【０１１０】
本発明に従う好ましい化合物は、以下を包含する。
【０１１１】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中：
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される；
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、およびＩＧａの化合物ならびに／またはＲ４が−ＣＨ２ＯＨである化合物が特に好ましい。
【０１１２】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物ならびに／またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２である化合物が特に好ましい。
【０１１３】
・  式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、ＩＧｃの化合物であって、式中、
Ｒ２は式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、またはＩＦｃの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧｃの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、ＩＧｃの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡｃの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢｃの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは水素および置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
本発明に従う特に好ましい化合物は、以下を包含する。
【０１１５】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択され；
Ｒｃは、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＯＨである化合物がより好ましい。
【０１１６】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＯＨである化合物がより好ましい。
【０１１７】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２である化合物がより好ましい。
【０１１８】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２である化合物がより好ましい。
【０１１９】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択され；
Ｒａは水素および置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＯＨである化合物がより好ましい。
【０１２０】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素および置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２である化合物がより好ましい。
【０１２１】
・  式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、ＩＧｃの化合物であって、式中、
Ｒ２は式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、またはＩＦｃの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧｃの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、ＩＧｃの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡｃの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢｃの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２２】
本発明に従うより好ましい化合物は、以下を包含する。
【０１２３】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は、式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒａは水素および置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｉａ、ＩＡａ、またはＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａの化合物が特により好ましい。
【０１２４】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒａは水素および置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、またはＩＧａの化合物が特により好ましい。
【０１２５】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素および置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２である化合物が特により好ましい。
【０１２６】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素および置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物および／またはＲ４がＣＨ２ＮＨ２である化合物が特により好ましい。
【０１２７】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、またはＩＧａの化合物が特により好ましい。
【０１２８】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は、式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２である化合物が特により好ましい。
【０１２９】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくは−ＯＲｂ基であり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物では−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃであり；
Ｒａは水素および置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、またはＩＧａの化合物がより好ましい。
【０１３０】
・  式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物であって、式中、
Ｒ２は式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、またはＩＦｃの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧｃの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、もしくはＩＧｃの化合物では水素もしくはメトキシであり；Ｒ３は式ＩＡｃの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢｃの化合物ではメトキシであり；
Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３１】
本発明に従う特により好ましい化合物は、以下を包含する。
【０１３２】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物では水素またはメトキシであり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、またはＩＡｂの化合物では水素であり；Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、またはＩＢｂの化合物ではメトキシであり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａの化合物がさらにより好ましい。
【０１３３】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくはメトキシであり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物ではメトキシであり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａの化合物がさらにより好ましい。
【０１３４】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は、式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくはメトキシであり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３はＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物ではメトキシであり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２である化合物がさらにより好ましい。
【０１３５】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物では水素もしくはメトキシであり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物ではメトキシであり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物および／またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２である化合物がさらにより好ましい。
【０１３６】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物では水素もしくはメトキシであり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；またはＲ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物ではメトキシであり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ならびにｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含するブチルから選択される。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、またはＩＧａの化合物がさらにより好ましい。
【０１３７】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ２は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＦｂの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は式ＩＧ、ＩＧａ、またはＩＧｂの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は式Ｉ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物では水素もしくはメトキシであり；Ｒ３は式ＩＡ、ＩＡａ、もしくはＩＡｂの化合物では水素であり；または、Ｒ３は式ＩＢ、ＩＢａ、もしくはＩＢｂの化合物ではメトキシであり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ならびにｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含するブチルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂの化合物、および／またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２である化合物がさらにより好ましい。
【０１３８】
・  式ＩｃまたはＩＡｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物であって、式中、
Ｒ２は、式Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＤｃ、またはＩＦｃの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は、式ＩＧｃの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ならびにｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含するブチルから選択される。
【０１３９】
・  式Ｉｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、およびＩＧｃの化合物であって、式中、
Ｒ２は、式Ｉｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、またはＩＦｃの化合物では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；Ｒ２は、式ＩＧｃの化合物ではアセチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ならびにｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含するブチルから選択される。
【０１４０】
本発明に従うさらにより好ましい化合物は、以下を包含する。
【０１４１】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＣ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＣａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＣｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＣａ、ＩＦａ、またはＩＧａの化合物が最も好ましい。
【０１４２】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＤａ、ＩＦａ、またはＩＧａの化合物が最も好ましい。
【０１４３】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＣａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＣｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物が最も好ましい。
【０１４４】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物が最も好ましい。
【０１４５】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、またはＩＧａの化合物が最も好ましい。
【０１４６】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨである。
式Ｉａ、ＩＡａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＦａ、またはＩＧａの化合物が最も好ましい。
【０１４７】
・  式Ｉ、ＩＡ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、およびＩＧｂの化合物であって、式中、
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２である。
式Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物が最も好ましい。
【０１４８】
・  式ＩｃまたはＩＡｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、ＩＧｃの化合物であって、式中、
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３は水素である。
【０１４９】
・  式ＩｃまたはＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、ＩＧｃの化合物であって、式中、
Ｒ２はアセチルであり；
Ｒ３はメトキシである。
【０１５０】
・  式：
【化２４−１】
2020517709.tif 000026
【化２４−２】
2020517709.tif 000027
の本発明に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
式：
【化２５】
2020517709.tif 000028
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルが特に好ましい。
【０１５１】
・  式：
【化２６−１】
2020517709.tif 000029
【化２６−２】
2020517709.tif 000030
の本発明に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
式：
【化２７】
2020517709.tif 000031
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルが特に好ましい。
式：
【化２８】
2020517709.tif 000032
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルがより好ましい。
式：
【化２９】
2020517709.tif 000033
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルは、本発明に従うさらにより好ましい化合物である。
【０１５２】
本発明に従う最も好ましい化合物は、式：
【化３０】
2020517709.tif 000034
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである。
【０１５３】
追加の好ましい実施形態では、異なる置換基について上に記載されている好ましさ同士が組み合わせられる。本発明は、本発明に従う式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂ、Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、またはＩＧｃの化合物における、好ましい置換（可能な置換基によって許されるところにおいて）のかかる組み合わせをもまた対象とする。
【０１５４】
上に記載されている化合物の重要な特徴は、それらの生物活性、特にそれらの細胞傷害活性である。この点で、驚くべきことに、それが例２７および２９から４０に示されている通り、本発明の化合物が向上した抗腫瘍活性を示すということを我々は見出した。
【０１５５】
本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、ＩＧｂ、Ｉｃ、ＩＡｃ、ＩＢｃ、ＩＤｃ、ＩＦｃ、またはＩＧｃの化合物を含む組成物、およびそれらの使用
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従う化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。投与形態の例は、限定なしに、経口、外用、非経口、舌下、経直腸、経膣、経眼、および経鼻を包含する。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を包含する。好ましくは、組成物は非経口投与される。本発明の医薬組成物は、本発明に従う化合物が動物、好ましくはヒトへの組成物の投与によって生物学的利用可能であることを許すように製剤され得る。組成物は１投薬単位以上の形態をとり得る。ここでは、例えば、錠剤は単一の投薬単位であり得、本発明に従う化合物の容器は化合物を液体でまたはエアロゾル形態で含有し得、単一のまたは複数の投薬単位を保持し得る。
【０１５６】
組成物が例えば錠剤または粉末形態であるように、医薬的に許容される担体または基剤は微粒子状であり得る。担体（単数または複数）は液体であり得、組成物は例えば経口シロップまたは注射用液体である。加えて、例えば吸入投与に有用なエアロゾル組成物を提供するように、担体（単数または複数）は気体状または液体状であり得る。粉末もまた吸入剤形に用いられ得る。用語「担体」は希釈剤、アジュバント、または賦形剤を言い、これと共に本発明に従う化合物が投与される。かかる医薬担体は、液体、例えば水および油であり得、石油、動物、野菜、または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油、および同類を包含する。担体は食塩水、アカシアガム、ゼラチン、澱粉ペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素、二糖、および同類であり得る。加えて、補助、安定化、増粘、潤滑、および着色剤が用いられ得る。１つの実施形態では、動物に投与されるときに、本発明に従う化合物および組成物と医薬的に許容される担体とは無菌である。本発明に従う化合物が静脈内投与されるときに、水は好ましい担体である。食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液もまた液体担体として特に注射用溶液について採用され得る。好適な医薬担体は、賦形剤、例えば澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および同類をもまた包含し得る。所望である場合には、本組成物は、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤をもまた含有し得る。
【０１５７】
経口投与を意図されるときには、組成物は好ましくは固体または液体形態であり、ここでは、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態は、本願において固体または液体どちらかとして考えられる形態に包含される。
【０１５８】
経口投与のための固体組成物としては、組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、ウェハー、または同類の形態へと製剤され得る。典型的には、かかる固体組成物は１つ以上の不活性な希釈剤を含有する。加えて、次の１つ以上が存在し得る：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、またはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉、ラクトース、またはデキストリン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチおよび同類；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン；香味料、例えばハッカ、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味；および着色料。
【０１５９】
組成物がカプセル（例えばゼラチンカプセル）の形態であるときには、それは、上の型の材料に加えて、液体担体、例えばポリエチレングリコール、シクロデキストリン、または脂肪油を含有し得る。
【０１６０】
組成物は、液体、例えばエリキシル剤、シロップ、溶液、エマルション、または懸濁液の形態であり得る。液体は経口投与にとってまたは注射による送達にとって有用であり得る。経口投与を意図されるときには、組成物は、甘味料、保存料、色素／着色料、および香味向上剤の１つ以上を含み得る。注射による投与のための組成物では、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤、および等張化剤の１つ以上もまた包含され得る。
【０１６１】
好ましい投与経路は非経口投与であり、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、経鼻、硬膜外、脳内、心室内、髄腔内、膣内、または経皮を包含するが、これらに限定されない。投与の好ましいモードは医者の裁量に任され、部分的には、医学的状態の部位（例えば癌の部位）に依存するであろう。より好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は静脈内投与される。２４時間まで、より好ましくは１から１２時間の輸液時間が用いられることが好ましく、１から６時間が最も好ましい。中でも、病院での一泊なしに処置が実施されることを許す短い輸液時間が望ましい。しかしながら、要求される場合には、輸液は１２から２４時間またはさらに長くであり得る。輸液は例えば１から４週の好適なインターバルで実施され得る。
【０１６２】
それらが溶液、懸濁液、または他の同類の形態であるかどうかにかかわらず、本発明の液体組成物は次の１つ以上をもまた包含し得る：無菌の希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば合成モノもしくはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、または他の溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；および張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口組成物は、ガラス、プラスチック、または他の材料から作られたアンプル、ディスポーザブルシリンジ、またはマルチドーズバイアル中に封入され得る。生理食塩水は好ましいアジュバントである。
【０１６３】
具体的な異常または状態の処置に有効である本発明に従う化合物の量は、異常または状態の性質に依存し、標準的な臨床技術によって決定され得る。加えて、最適な投薬範囲を識別することを助けるために、インビトロまたはインビボアッセイが任意に採用され得る。組成物中の採用されるべき正確なドーズは投与の経路と疾患または異常の深刻度とにもまた依存し、医者の判断および各患者の状況に従って決められるべきである。
【０１６４】
好適な投薬が得られるように、組成物は有効量の本発明の化合物を含む。具体的な製剤、適用のモード、およびその具体的な部位、ホスト、ならびに処置されようとする疾患、例えば癌、およびそうである場合には何型の腫瘍であるかに従って、化合物のふさわしい投薬は変わるであろう。年齢、体重、性別、食餌、投与の時間、排泄速度、ホストの状態、薬物組み合わせ、反応感度、および疾患の重症度のような他の因子が考慮されるべきである。投与は最大耐用量内で連続的にまたは定期的に実施され得る。
【０１６５】
典型的には、量は少なくとも約０．０１％の本発明の化合物であり、組成物の少なくとも８０重量％を含み得る。経口投与を意図されるときには、この量は組成物の約０．１重量％から約８０重量％までの範囲であるように変えられ得る。好ましい経口組成物は組成物の約４重量％から約５０重量％までの本発明の化合物を含み得る。
【０１６６】
本発明の好ましい組成物は、非経口投薬単位が約０．０１重量％から約１０重量％までの本発明の化合物を含有するように製剤される。より好ましい非経口投薬単位は約０．５重量％から約５重量％までの本発明の化合物を含有する。
【０１６７】
静脈内投与では、組成物は、動物の体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは動物の体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまで（and）、より好ましくは動物の体重あたり約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでのドーズにとって好適である。
【０１６８】
本発明の化合物は、いずれかの便利な経路によって、例えば輸液またはボーラス注射によって、表皮または粘膜皮膚内層からの吸収によって、投与され得る。
【０１６９】
特定の実施形態では、処置の必要がある場所に本発明の１つ以上の化合物または組成物を局所投与することが望ましくあり得る。１つの実施形態では、投与は、癌、腫瘍、または新生物性もしくは前新生物性組織の部位（または元の部位）における直接注射によってであり得る。
【０１７０】
経肺投与もまた採用され得、例えば、吸入器もしくはネブライザーとエアロゾル化剤を有する製剤との使用によるか、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタントによる灌流による。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、座薬として、従来の結合剤および担体、例えばトリグリセリドによって製剤され得る。
【０１７１】
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放製剤、座薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用にとって好適ないずれかの他の形態をとり得る。好適な医薬担体の他の例はＥ．Ｗ．マーティンによる「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に記載されている。
【０１７２】
医薬組成物は、医薬分野において周知の方法論を用いて調製され得る。例えば、注射によって投与されることを意図される組成物は、溶液を形成するように、本発明の化合物を水または他の生理的に好適な希釈剤、例えばリン酸緩衝食塩水と組み合わせることによって調製され得る。均一な溶液または懸濁液の形成を容易化するために、界面活性剤が追加され得る。
【０１７３】
本発明に従う好ましい組成物は、以下を包含する。
・  本発明の化合物と二糖とを含む医薬組成物。特に好ましい二糖は、ラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、イソマルトース、セロビオース、イソサッカロース、イソトレハロース、ツラノース、メリビオース、ゲンチオビオース、およびそれらの混合物から選択される。
・  本発明の化合物と二糖とを含む凍結乾燥された医薬組成物。特に好ましい二糖は、ラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、イソマルトース、セロビオース、イソサッカロース、イソトレハロース、ツラノース、メリビオース、ゲンチオビオース、およびそれらの混合物から選択される。
【０１７４】
本発明の実施形態における活性物質対二糖の比は、二糖の可溶性に従って、製剤がフリーズドライされるときには二糖のフリーズドライ性にもまた従って決定される。この活性物質：二糖の比（ｗ／ｗ）はいくつかの実施形態では約１：１０、他の実施形態では約１：２０、なお他の実施形態では約１：５０であり得るということが想定される。他の実施形態は約１：５から約１：５００までの範囲のかかる比を有し、なおさらなる実施形態は約１：１０から約１：５００までの範囲のかかる比を有するということが想定される。
【０１７５】
本発明の化合物を含む組成物は凍結乾燥され得る。普通には、本発明の化合物を含む組成物は、かかる化合物の指定の量を含有するバイアルによって提供される。
【０１７６】
我々は、本発明の化合物および本発明の組成物が癌の処置に特に有用であるということを見出した。
【０１７７】
それゆえに、先に記載されている通り、本発明は、その必要がある患者、とりわけ癌に罹患したヒトを処置する方法を提供し、これは、罹患者に治療上有効量の本発明に従う化合物または組成物を投与することを含む。本発明は医薬としての使用のための化合物または組成物を提供する。本発明は、癌、より好ましくは非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、前立腺癌、ならびに胃癌から選択される癌の処置への使用のための、化合物または組成物を提供する。
【０１７８】
それゆえに、本発明に従う化合物および組成物は、腫瘍細胞もしくは癌細胞の増加もしくは増殖を阻害するためにまたは動物の癌を処置するために有用である。
【０１７９】
本発明に従う化合物および組成物は、癌、例えば非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、前立腺癌、ならびに胃癌の処置に優良な活性を示す。最も好ましい癌は、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、乳癌、膵臓癌、ならびに大腸癌から選択される。
【０１８０】
本願では、「癌」によって、腫瘍、新生物、および原因として悪性組織または細胞を有するいずれかの他の悪性疾患を包含することが意味される。
【０１８１】
本願において用いられる用語「処置する」は、別様に指示されない限り、かかる用語が該当する疾患もしくは状態、またはかかる異常もしくは状態の１つ以上の症状の進みを、逆転させること、弱めること、緩和すること、または阻害することを意味する。本願において用いられる用語「処置」は、別様に指示されない限り、「処置する」が直ちに上で定義されている通りの処置する行為を言う。
【０１８２】
本発明に従う化合物および組成物は、癌の処置として手術をもまた受けた動物に投与され得る。本発明の１つの実施形態では、処置の追加の方法は放射線治療である。
【０１８３】
本発明のある特定の実施形態では、本発明に従う化合物または組成物が放射線治療と同時に投与される。別の特定の実施形態では、放射線治療は、本発明の化合物または組成物の投与に先立ってまたは爾後に、好ましくは本発明の化合物または組成物の投与に少なくとも１時間、３時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、より好ましくは数ヶ月（例えば３ヶ月まで）先立ってまたは爾後に、投与される。
【０１８４】
処置されるべき癌の型に依存して、いずれかの放射線治療プロトコールが用いられ得る。限定としてではないが、例えば、Ｘ線放射線が投与され得る；特に、高エネルギーのメガボルテージ（１ＭｅＶよりも多大なエネルギーの放射線）は深部腫瘍に用いられ得、電子線およびオルソボルテージＸ線放射線は皮膚癌に用いられ得る。ガンマ線を放出する放射性同位体、例えばラジウム、コバルト、および他の元素の放射性同位体もまた投与され得る。
【０１８５】
本発明のさらなる実施形態では、治療上有効量の本発明に従う化合物と医薬的に許容される担体とを含むキットが提供される。
【０１８６】
１つの実施形態では、この実施形態に従うキットは、癌、より好ましくは非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、前立腺癌、ならびに胃癌から選択される癌の処置への使用のためである。
【０１８７】
本発明のさらなる実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、もしくはＩＧｂの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを得るためのプロセスが提供され、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を与えるステップを含む：
【化３１】
2020517709.tif 000035
式中（可能な置換基によって許されるところにおいて）：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【０１８８】
Ｒ４が式ＩＶの化合物において−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨであるときには、プロセスは、かかるアミノ基を脱保護して式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、またはＩＧｂの化合物を提供するステップをさらに含むということが特に好ましく、式中、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１はシアノである。
【０１８９】
より好ましい実施形態では、プロセスは、式ＩＶの化合物、またはＲ４が−ＣＨ２ＮＨ２でありかつＲ１がシアノである式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、もしくはＩＧｂの化合物のシアノ基を、ヒドロキシ基によって置き換えて、Ｒ１がＯＨである式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、Ｉａ、ＩＡａ、ＩＢａ、ＩＣａ、ＩＤａ、ＩＥａ、ＩＦａ、ＩＧａ、Ｉｂ、ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ、ＩＤｂ、ＩＥｂ、ＩＦｂ、またはＩＧｂの化合物を与えるステップをさらに含む。
【０１９０】
本発明に従う好ましいプロセスは、以下を包含する。
【０１９１】
・  式ＩＩの化合物を採用するプロセスであって、式中：
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキルである。特に好ましいＲａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましいＲａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ならびにｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含するブチルから選択される置換または無置換のアルキル基であり、メチルが最も好ましいＲａ基である。
【０１９２】
・  式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、およびＩＩＩｃの化合物から選択されるプロセス：
【化３２】
2020517709.tif 000036
式中、
Ｘは−ＮＨ−および−Ｏ−から選択され；
Ｒ３は水素およびＯＲｂから選択され、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキルである。特に好ましいＲｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましいＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ならびにｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含するブチルから選択される置換または無置換のアルキル基である。より好ましいＲ３は水素またはメトキシである。最も好ましいＲ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物であるということが特に好ましい。
【０１９３】
・  Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨである式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの化合物を採用するプロセス。
Ｒ４が上で定義されている通りである式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物を採用するプロセスが好ましい。
Ｒ４が上で定義されている通りである式ＩＩＩａの化合物を採用するプロセスがより好ましい。
【０１９４】
・  Ｒ４が−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨである式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂの化合物を採用するプロセス。
Ｒ４が上で定義されている通りである式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を採用するプロセスが好ましい。
Ｒ４が上で定義されている通りである式ＩＩＩｂの化合物を採用するプロセスがより好ましい。
【実施例】
【０１９５】
化合物１を、国際公開第０１／８７８９５号パンフレットの例２０に記載されている通り調製した。
参照化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＥＴ−７３６、およびＰＭ０１１８３を、国際公開第０３／０１４１２７号パンフレットに記載されている通り調製した（それぞれ化合物１９、１８、４４、４３、２、１、２６、および２７）。
【０１９６】
例１．
【化３３】
2020517709.tif 000037
酢酸（２０ｍＬ，０．０４Ｍ）中の１（０．５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−トリプトファノール（２−Ｓ）（５３３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，シグマ・アルドリッチ）を追加した。反応混合物を２３℃で１６ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は化合物３−Ｓ（６１６ｍｇ，９７％）および３ａ−Ｓ（１２ｍｇ，２％）を与えた。
3-S
Rf= 0.50 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 11.7, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.45 (dq, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.01-2.78 (m, 5H), 2.62 (dd, J = 15.3, 4.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 794.2 (M+H)+.
3a-S
Rf= 0.70 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.36-4.22 (m, 3H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.72 (dd, J = 15.1, 4.0 Hz, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 2.05 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.2, 170.7, 168.6, 147.5, 145.8, 143.0, 141.1, 140.4, 135.6, 130.1, 129.5, 126.7, 122.2, 121.2, 120.9, 119.4, 118.4, 118.2, 118.2, 113.6, 113.5, 110.9, 110.0, 109.1, 102.1, 91.4, 67.2, 63.4, 61.3, 60.4, 59.7, 59.1, 54.8, 54.6, 47.7, 42.0, 41.6, 31.6, 24.0, 22.6, 21.0, 15.9, 14.2, 9.7.
ESI-MS m/z: 836.2 (M+H)+.
【０１９７】
【化３４】
2020517709.tif 000038
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，５１ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の３−Ｓ（６１６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（３．４０ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における３ｈ後に、反応混合物をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して４−Ｓ（４７１ｍｇ，７８％）を与えた。
Rf= 0.50 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.52 (br s, 3H), 4.22 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 3.35 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.63 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 171.9, 168.6, 147.5, 145.4, 142.9, 141.2, 140.7, 135.5, 130.4, 126.8, 122.3, 122.0, 121.3, 119.4, 118.4, 115.2, 112.8, 111.0, 110.0, 109.6, 101.8, 81.9, 76.8, 65.2, 62.8, 62.5, 60.4, 58.1, 57.9, 55.9, 55.1, 53.4, 51.6, 41.8, 41.3, 39.6, 24.1, 23.8, 20.5, 15.8, 9.7.
ESI-MS m/z: 767.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z 767.2788 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H43N4O9S: 767.2745).
【０１９８】
【化３５】
2020517709.tif 000039
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，２．４ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の３ａ−Ｓ（３０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（１８０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における３ｈ後に、反応混合物をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して４ａ−Ｓ（２４ｍｇ，８３％）を与えた。
Rf= 0.60 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.06 (dddt, J = 34.7, 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 12.9, 1.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 809.2 (M-H2O+H)+.
【０１９９】
例２
【化３６】
2020517709.tif 000040
酢酸（２０ｍＬ，０．０４Ｍ）中の１（０．５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−トリプトファノール（２−Ｒ）（５３３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，シグマ・アルドリッチ）を追加した。反応混合物を２３℃で１６ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は化合物３−Ｒ（４７９ｍｇ，７５％）を与えた。
Rf= 0.44 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.45 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)+.
【０２００】
【化３７】
2020517709.tif 000041
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，４０ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の３−Ｒ（４７９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（３．０３ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における３ｈ後に、反応混合物をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して４−Ｒ（４２８ｍｇ，９１％）を与えた。
Rf= 0.45 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.9, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.8, 168.6, 147.6, 145.4, 143.0, 141.3, 140.7, 136.0, 131.1, 130.0, 129.6, 126.6, 122.1, 121.6, 121.2, 119.4, 118.4, 115.6, 112.9, 111.1, 110.6, 101.8, 81.7, 65.8, 62.7, 61.8, 60.4, 60.3, 57.9, 57.8, 56.1, 55.0, 52.1, 42.2, 41.3, 41.1, 23.8, 23.4, 20.5, 15.7, 9.8.
ESI-MS m/z: 767.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2799 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H43N4O9S: 767.2745).
【０２０１】
例３．アリルＮ−［（Ｒ）−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）］カルバメート（９−Ｒ）の合成
【化３８】
2020517709.tif 000042
ＣＨ３ＣＮ（４２ｍＬ，４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＤ−トリプトファノール（２−Ｒ）（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で３ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）は５−Ｒ（２．２ｇ，７３％）を与える。
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０２０２】
【化３９】
2020517709.tif 000043
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ，６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の５−Ｒ（２．４ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液にフタルイミド（２．７ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．８ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を０℃で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ，３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル溶液の溶液を１５ｍｉｎに渡って追加した。反応を２３℃で１６ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して６−Ｒ（３．３ｇ，９６％）を与えた。
Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H)., 4.81 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
【０２０３】
【化４０】
2020517709.tif 000044
エタノール（２３１ｍＬ，３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の６−Ｒ（３．２５ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（３７ｍＬ，７７４ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を８０℃で封管内において２．２５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から５０：５０まで）は７−Ｒ（２．１５ｇ，９６％）を与えた。
Rf= 0.2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 13.1, 9.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 290.2 (M+H)+.
【０２０４】
【化４１】
2020517709.tif 000045
ＣＨ３ＣＮ（７４ｍＬ，１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７．４ｍＬ，１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の７−Ｒ（２．１５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（７．９ｍＬ，７４ｍｍｏｌ）を追加した。反応を２３℃で１６ｈに渡って撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、ＮＨ４Ｃｌを追加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで）によって精製して８−Ｒ（１．６９ｇ，６１％）を与えた。
Rf= 0.4 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (dddd, J = 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.22 (m, 1H), 5.20 (dt, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (dq, J = 5.4, 1.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.35 (dt, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.95 (ddd, J = 21.6, 15.4, 9.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M-Boc+H)+.
【０２０５】
【化４２】
2020517709.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍＬ，１６．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の８−Ｒ（１．３０ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ，８．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で１．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮してクルードな９−Ｒを与えた。これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.13 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (bs, 1H), 3.42 (dd, J = 14.9, 3.9 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M+H)+.
【０２０６】
例４．アリルＮ−［（Ｓ）−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）］カルバメート（９−Ｓ）の合成
【化４３】
2020517709.tif 000047
ＣＨ３ＣＮ（４２ｍＬ，４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＬ−トリプトファノール（２−Ｓ）（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で３ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）は５−Ｓ（２．２４ｇ，７３％）を与える。
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).
【０２０７】
【化４４】
2020517709.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２（２４．８ｍＬ，６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の５−Ｓ（１．２ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）の溶液にフタルイミド（１．３３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を０℃で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１２．４ｍＬ，３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル溶液（３ｍＬ，１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を１５ｍｉｎに渡って追加した。反応を２３℃で１６ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して６−Ｓ（２．８ｇ，＞１００％）を与えた。
Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 3H)., 4.74 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
【０２０８】
【化４５】
2020517709.tif 000049
エタノール（７２ｍＬ，３６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の６−Ｓ（０．８６ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（１０ｍＬ，２０７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を８０℃で封管内において２．２５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から５０：５０まで）は７−Ｓ（１．０ｇ，８４％）を与える。
Rf= 0.2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.97 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.01-2.76 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 290.3 (M+H)+.
【０２０９】
【化４６】
2020517709.tif 000050
ＣＨ３ＣＮ（３３ｍＬ，１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．３ｍＬ，１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の７−Ｓ（０．９５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（３．５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を追加した。反応を２３℃で２０ｈに渡って撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、ＮＨ４Ｃｌを追加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで）によって精製して８−Ｓ（０．８８ｇ，７３％）を与えた。
Rf= 0.5 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dddd, J = 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 5.31-5.18 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.37 (dt, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.05-2.87 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M-Boc+H)+.
【０２１０】
【化４７】
2020517709.tif 000051
ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ，１６．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の８−Ｓ（０．８７５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１９ｍＬ，８．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で２ｈに渡って撹拌し、真空濃縮してクルードな９−Ｓを与えた。これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (bs, 1H), 3.43 (dd, J = 14.9, 3.9 Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M+H)+.
【０２１１】
例５
【化４８】
2020517709.tif 000052
酢酸（５８ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（１．４５ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に９−Ｒ（０．９５ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で（ａ）１８ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は化合物１０−Ｒ（１．３ｇ，６４％）を与える。
Rf= 0.5 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.44-5.21 (m, 2H), 5.14-4.99 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 7.3, 4.4, 1.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 3H), 3.27 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 877.3 (M+H)+.
【０２１２】
【化４９】
2020517709.tif 000053
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ，１８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１０−Ｒ（６００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を追加した。水素化トリブチルスズ（１．１ｍＬ，４．０８ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、反応混合物を０℃で０．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。得られたクルードをＥｔＯＡｃによって希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を追加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで、およびＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から１：１００まで）は１１−Ｒ（４４０ｍｇ，８２％）を与える。
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.32-3.13 (m, 3H), 2.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 1H), 2.42 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 793.2 (M+H)+.
【０２１３】
【化５０】
2020517709.tif 000054
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，７０ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の１１−Ｒ（８５０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（３．６４ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における１７ｈ後に、反応をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して、１２−Ｒ（５５３ｍｇ，６６％）を与えた。
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (ddt, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddt, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99-2.78 (m, 4H), 2.66 (dd, J = 14.9, 3.5 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 171.7, 169.4, 148.7, 145.9, 143.7, 141.4, 140.9, 136.9, 130.8, 130.0, 129.7, 126.0, 121.4, 121.0, 119.7, 119.1, 118.4, 117.5, 114.9, 110.8, 107.5, 106.4, 102.1, 91.3, 63.2, 60.0, 59.0, 58.6, 55.3, 54.6, 52.7, 52.4, 48.4, 45.8, 42.5, 40.2, 24.5, 23.2, 19.2, 15.0, 8.2.
ESI-MS m/z: 766.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766.2972 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H44N5O8S+: 766.2905).
【０２１４】
【化５１】
2020517709.tif 000055
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，８７．５ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の１０−Ｒ（７００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（２．６６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における２０ｈ後に、反応混合物をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して１３−Ｒ（４３８ｍｇ，６３％）を与えた。
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.40-5.07 (m, 4H), 4.88 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.68-4.50 (m, 3H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.08 (dt, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 4H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.59-2.36 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 850.3 (M-H2O+H)+.
【０２１５】
例６
【化５２】
2020517709.tif 000056
酢酸（３７．５ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（９５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、９−Ｓ（６２７ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で（a）１８ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は化合物１０−Ｓ（７５６ｍｇ，５８％）を与える。
Rf= 0.4 (ヘキサン: EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.07-5.93 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.41-5.19 (m, 2H), 5.1 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 4H), 2.66 (dd, J = 15.2, 4.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 877.3 (M+H)+.
【０２１６】
【化５３】
2020517709.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２（１３．３ｍＬ，１８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１０−Ｓ（６５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４２ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を追加した。水素化トリブチルスズ（１．２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、反応混合物を２３℃で０．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで、およびＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から１：１００まで）は１１−Ｓ（４４５ｍｇ，７８％）を与える。
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36-4.17 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.98-2.75 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 793.3 (M+H)+.
【０２１７】
【化５４】
2020517709.tif 000058
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，３８．５ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の１１−Ｓ（４３５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（１．８４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における２４ｈ後に、反応をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して１２−Ｓ（１５２ｍｇ，３５％）を与えた。
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.34 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (ddt, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (ddt, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.40-4.19 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 171.4, 169.3, 148.6, 145.8, 143.5, 141.2, 140.8, 136.5, 131.2, 130.3, 129.5, 126.3, 121.6, 121.2, 119.8, 119.4, 118.6, 117.5, 114.9, 111.0, 107.5, 107.4, 102.2, 91.1, 63.5, 60.5, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 48.6, 44.7, 42.7, 39.9, 24.3, 23.4, 19.2, 15.1, 8.2.
ESI-MS m/z: 766.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766.2958 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H44N5O8S: 766.2905).
【０２１８】
【化５５】
2020517709.tif 000059
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，０．５ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の１０−Ｓ（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における２０ｈ後に、反応混合物をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して１３−Ｓ（５ｍｇ，１００％）を与えた。
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.08-5.97 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.42-5.19 (m, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 850.3 (M-H2O+H)+.
【０２１９】
例７．参照化合物１４−Ｓおよび１５−Ｓの合成
【化５６】
2020517709.tif 000060
酢酸（１ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＬ−トリプトファン（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で１７ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８０：２０まで）は化合物１４−Ｓ（５８ｍｇ，９０％）を与えた。
Rf= 0.20 (CH2Cl2:CH3OH, 10:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.42-2.21 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 808.6 (M+H)+.
【０２２０】
【化５７】
2020517709.tif 000061
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１，４．５ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の１４−Ｓ（５２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（１６４ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における２０ｈ後に、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１を追加し、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、３０ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から７０：３０まで）によって精製して１５−Ｓ（１８ｍｇ，３５％）を与えた。
Rf= 0.15 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1). 
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.03 (dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.44 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). 
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.7, 171.2, 168.7, 147.5, 145.7, 142.8, 141.2, 140.8, 135.6, 129.8, 126.3, 122.8, 121.5, 121.2, 119.9, 118.6, 117.7, 115.0, 111.1, 101.9, 81.5, 66.8, 62.9, 60.4, 57.9, 55.8, 55.1, 52.3, 42.3, 41.3, 38.3, 31.9, 29.4, 28.9, 24.5, 24.0, 23.8, 22.7, 20.5, 16.0, 9.7. 
ESI-MS m/z: 781.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 781.2610 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H41N4O10S: 781.2538).
【０２２１】
例８．
Ａ）（Ｓ）−５−メトキシ−トリプトファノール（１７−Ｓ）の合成
【化５８】
2020517709.tif 000062
−４０℃のＬｉＡｌＨ４（２３．４ｍＬ，ＴＨＦ中に１．０Ｍ，２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．３１ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１３．４ｍＬ，０．３Ｍ）中の５−メトキシ−Ｌ−トリプトファン（１６−Ｓ）（１．０ｇ，４．２６ｍｍｏｌ，Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）の懸濁液とを慎重に追加した。反応混合物を２３℃で推移させ、８０℃で加熱して３ｈ、２３℃で１８ｈに渡って放置した。−２１℃で冷却する。反応混合物を２ＮのＮａＯＨによって塩基性のｐＨまで慎重にクエンチした。ＥｔＯＡｃを追加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過し、ＣＨ３ＯＨによって洗浄した。クルードを真空濃縮して１７−Ｓをクルードとして与えた。これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (dt, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.86 (ddt, J = 14.3, 6.1, 0.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 221.4 (M+H)+.
【０２２２】
Ｂ）（Ｒ）−５−メトキシ−トリプトファノール（１７−Ｒ）の合成
【化５９】
2020517709.tif 000063
−４０℃のＬｉＡｌＨ４（１１．７ｍＬ，ＴＨＦ中に１．０Ｍ，１１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２ＳＯ４（０．３１ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６．７ｍＬ，０．３Ｍ）中の５−メトキシ−Ｄ−トリプトファン（１６−Ｒ）（０．５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ，アルドリッチ）の懸濁液とを慎重に追加した。反応混合物を２３℃で推移させ、８０℃で加熱して３．５ｈ、２３℃で１８ｈに渡って放置した。−２１℃で冷却する。反応混合物を２ＮのＮａＯＨによって塩基性のｐＨまで慎重にクエンチした。ＥｔＯＡｃを追加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過し、ＣＨ３ＯＨによって洗浄した。クルードを真空濃縮して１７−Ｒをクルードとして与えた。これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.82 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 221.6 (M+H)+.
【０２２３】
例９
【化６０】
2020517709.tif 000064
酢酸（１０．６ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（５３０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に１７−Ｓ（４６９ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で１８ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は化合物１８−Ｓ（４２０ｍｇ，６０％）を与えた。
Rf= 0.3 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.21 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49-4.29 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 15.1, 4.1 Hz, 1H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 824.3 (M+H)+.
【０２２４】
【化６１】
2020517709.tif 000065
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，３６ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の１８−Ｓ（４２０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（２．６０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における３ｈ後に、反応混合物をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して１９−Ｓ（２５０ｍｇ，６０％）を得た。
Rf= 0.45 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.15 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93-2.73 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 15.1, 4.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 172.7, 170.8, 155.1, 149.9, 147.2, 145.0, 142.6, 142.2, 133.1, 132.4, 132.1, 131.3, 128.1, 122.5, 121.6, 120.3, 116.4, 113.0, 112.9, 111.4, 109.0, 103.6, 100.8, 92.5, 66.6, 65.0, 61.7, 60.4, 59.9, 56.7, 56.1, 54.8, 54.1, 51.7, 44.1, 41.3, 30.7, 25.4, 24.7, 20.6, 16.3, 9.5.
ESI-MS m/z: 798.1 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 797.2899 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C42H45N4O10S 797.2851).
【０２２５】
例１０
【化６２】
2020517709.tif 000066
酢酸（６．２５ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（３１１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１７−Ｒ（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で１８ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は化合物１８−Ｒ（２８０ｍｇ，６８％）を与えた。
Rf= 0.3 (ヘキサン: EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.47-3.40 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 824.3 (M+H)+.
【０２２６】
【化６３】
2020517709.tif 000067
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，２８ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の１８−Ｒ（３３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（２．０４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における３ｈ後に、反応をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して１９−Ｒ（２２４ｍｇ，６９％）を得た。
Rf= 0.44 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.14 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 15.0, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 173.0, 170.8, 155.0, 149.8, 147.3, 145.0, 142.8, 142.3, 133.5, 133.1, 132.2, 132.1, 131.1, 130.5, 127.8, 122.5, 121.7, 120.0, 116.4, 113.5, 112.9, 111.4, 110.2, 103.5, 100.9, 92.6, 66.8, 64.5, 61.3, 60.4, 60.0, 56.8, 56.1, 55.9, 54.1, 44.1, 41.3, 25.6, 24.5, 20.6, 16.2, 9.6.
ESI-MS m/z: 797.4 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 797.2896 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C42H45N4O10S 797.2851).
【０２２７】
例１１．アリルＮ−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）］カルバメート（２４−Ｓ）の合成
【化６４】
2020517709.tif 000068
ＣＨ３ＣＮ（１２６ｍＬ，４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１７−Ｓ（６．９ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．７ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で５．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）は２０−Ｓ（４．５ｇ，４５％）を与える。
Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０２２８】
【化６５】
2020517709.tif 000069
ＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍＬ，６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２０−Ｓ（４．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）の溶液にフタルイミド（４．５ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．１ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を０℃で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０．４ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチルの４０％の溶液を１５ｍｉｎに渡って追加した。反応を２３℃で１８ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して２１−Ｓ（５．８ｇ，９２％）を産した。
Rf= 0.55 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 18.5, 2.4 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H); 4.39 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2H), 2.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H).
【０２２９】
【化６６】
2020517709.tif 000070
エタノール（４２０ｍＬ，３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２１−Ｓ（６．２９ｇ，１４ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（６１．１ｍＬ，１２６０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を８０℃で封管内において２ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から５０：５０まで）は２２−Ｓ（４．２ｇ，９５％）を与える。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.06-2.82 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
【０２３０】
【化６７】
2020517709.tif 000071
ＣＨ３ＣＮ（１２５ｍＬ，１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ，１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２２−Ｓ（４．０ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（１３．３ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を追加した。反応を２３℃で５ｈに渡って撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、ＮＨ４Ｃｌを追加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで）によって精製して２３−Ｓ（２．６５ｇ，５２％）を得た。
Rf= 0.5 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.97-5.82 (m, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 5.19 (dt, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.89 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
【０２３１】
【化６８】
2020517709.tif 000072
ＣＨ２Ｃｌ２（１０６ｍＬ，１６．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２３−Ｓ（２．６０ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５４ｍＬ，８．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で１．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮して２４−Ｓ（３．９ｇ，１００％）を与えた。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (ddt, J = 16.3, 10.9, 5.7 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 19.3, 13.6 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.55 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 2H), 3.08 (qd, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H).
【０２３２】
例１２
【化６９】
2020517709.tif 000073
酢酸（６ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（１２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２４−Ｓ（１１７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で１８ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は化合物２５−Ｓ（９５ｍｇ，５４％）を与える。
Rf= 0.4 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.68-2.45 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 2H).
ESI-MS m/z: 907.1 (M+H)+.
【０２３３】
【化７０】
2020517709.tif 000074
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ，１８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２５−Ｓ（９０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５６ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を追加した。水素化トリブチルスズ（０．１６ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、反応混合物を０℃で０．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで、およびＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から１：１００まで）は２６−Ｓ（７５ｍｇ，９２％）を与える。
Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 22.0, 7.1 Hz, 2H), 3.08-2.78 (m, 4H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 823.3 (M+H)+.
【０２３４】
【化７１】
2020517709.tif 000075
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，６ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の２６−Ｓ（７０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（３３５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における１８ｈ後に、反応をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して２７−Ｓ（２３ｍｇ，３３％）を与えた。
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 172.1, 168.7, 154.0, 147.6, 145.6, 143.0, 141.2, 140.8, 131.6, 130.6, 129.6, 127.1, 121.8, 120.9, 118.4, 115.2, 112.5, 111.8, 101.8, 100.2, 81.5, 62.6, 60.6, 58.0, 57.8, 56.0, 55.8, 55.0, 42.3, 41.4, 31.9, 29.7, 27.8, 26.9, 25.6, 24.0, 22.7, 20.5, 16.0, 14.1, 13.6, 9.7.
ESI-MS m/z: 796.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796.3062 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C42H46N5O9S 796.3011).
【０２３５】
例１３．アリルＮ−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）］カルバメート（２４−Ｒ）の合成
【化７２】
2020517709.tif 000076
ＣＨ３ＣＮ（４３ｍＬ，４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１７−Ｒ（２．３５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．６７ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で２．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）は２０−Ｒ（１．７ｇ，５０％）を与えた。
Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (td, J = 9.2, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０２３６】
【化７３】
2020517709.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ，６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２０−Ｒ（１．７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液にフタルイミド（１．７２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．０６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を０℃で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチルの４０％の溶液を１５ｍｉｎに渡って追加した。反応を２３℃で１６ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して２１−Ｒ（２．０ｇ，８４％）を与えた。
Rf= 0.45 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.30-7.12 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H).
【０２３７】
【化７４】
2020517709.tif 000078
エタノール（１３３ｍＬ，３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２１−Ｒ（２．０ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（２１．６ｍＬ，４４５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を８０℃で封管内において２ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から５０：５０まで）は２２−Ｒ（１．１５ｇ，８１％）を与える。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 10.7, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 13.1, 9.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０２３８】
【化７５】
2020517709.tif 000079
ＣＨ３ＣＮ（３４ｍＬ，１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．４ｍＬ，１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２２−Ｒ（１．１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（３．７ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を追加した。反応を２３℃で１９ｈに渡って撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、ＮＨ４Ｃｌを追加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで）によって精製して２３−Ｒ（０．９５ｇ，６９％）を与えた。
Rf= 0.5 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.82 (dt, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.96-5.81 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 5.22-5.14 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.88 (td, J = 14.5, 13.3, 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０２３９】
【化７６】
2020517709.tif 000080
ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍＬ，１６．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２３−Ｒ（０．９４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１９ｍＬ，８．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で１．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮して２４−Ｒ（０．７２ｇ，１００％）を与えた。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.27 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.95 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (dt, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 2H).
【０２４０】
例１４
【化７７】
2020517709.tif 000081
酢酸（４５ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（０．７１ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に２４−Ｒ（０．５４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で７ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は化合物２５−Ｒ（６７０ｍｇ，６５％）を与える。
Rf= 0.4 (ヘキサン: EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13-4.99 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.30-4.07 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H); 3.48-3.41 (m, 3H), 3.26 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 14.9, 3.7 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 907.3 (M+H)+.
【０２４１】
【化７８】
2020517709.tif 000082
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ，１８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２５−Ｒ（７４５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４７ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）を追加した。水素化トリブチルスズ（１．３３ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、反応混合物を０℃で０．７５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで、およびＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から１：１００まで）は２６−Ｒ（６８０ｍｇ，＞１００％）を与える。
Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85-6.72 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31-4.09 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.24 (dq, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 823.3 (M+H)+.
【０２４２】
【化７９】
2020517709.tif 000083
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，５６ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の２６−Ｒ（６６０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（２．７０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における１６．５ｈ後に、反応をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して、２７−Ｒ（２７１ｍｇ，４２％）を与えた。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.01-2.82 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 171.7, 171.3, 153.8, 153.3, 148.0, 147.6, 145.4, 145.4, 143.1, 141.3, 140.7, 131.6, 131.4, 131.2, 129.3, 126.8, 121.6, 120.9, 118.3, 115.6, 112.2, 111.8, 101.8, 100.2, 81.7, 63.5, 63.1, 61.7, 58.0, 57.8, 56.1, 55.8, 55.0, 42.2, 42.1, 41.4, 41.0, 25.1, 23.8, 20.5, 16.0, 9.7.
ESI-MS m/z: 796.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796.3045 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C42H46N5O9S 796.3011).
【０２４３】
例１５．参照化合物２８−Ｓおよび２９−Ｓの合成
【化８０】
2020517709.tif 000084
酢酸（９ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（４５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に１６−Ｓ（６７５ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５２℃で３ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８０：２０まで）は化合物２８−Ｓ（４００ｍｇ，６６％）を与えた。
Rf= 0.35 (CH2Cl2:CH3OH, 10:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.02-2.81 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 838.6 (M+H)+.
【０２４４】
【化８１】
2020517709.tif 000085
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１，３３ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の２８−Ｓ（４００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（１．２０ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における１６ｈ後に、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１を追加し、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、３０ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から７０：３０まで）によって精製して２９−Ｓ（１７９ｍｇ，４５％）を与えた。
Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.16-2.91 (m, 5H), 2.71 (dd, J = 15.3, 11.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): d 171.3, 170.6, 155.2, 149.8, 147.5, 145.4, 142.8, 142.4, 133.0, 131.8, 130.0, 128.0, 122.2, 121.8, 115.5, 113.9, 113.3, 113.2, 111.4, 109.1, 103.8, 100.9, 91.6, 65.4, 61.9, 60.3, 59.4, 57.1, 56.4, 56.2, 55.2, 53.4, 43.7, 40.8, 38.3, 30.7, 26.4, 24.7, 20.4, 16.5, 9.6.
ESI-MS m/z: 811.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 811.2682 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C42H43N4O11S 811.2644).
【０２４５】
例１６．参照化合物２８−Ｒおよび２９−Ｒの合成
【化８２】
2020517709.tif 000086
酢酸（１ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に１６−Ｒ（６６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で６ｈに渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８０：２０まで）は化合物２８−Ｒ（５０ｍｇ，７５％）を与えた。
Rf = 0.20 (CH2Cl2:CH3OH, 10:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 15.3, 4.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 15.3, 10.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 838.8 (M+H)+.
【０２４６】
【化８３】
2020517709.tif 000087
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１，４．２ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の２８−Ｒ（５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（３０４ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における３ｈ後に、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１を追加し、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、３０ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から７０：３０まで）によって精製して２９−Ｒ（３０ｍｇ，６０％）を与えた。
Rf= 0.15 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.68 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 15.3, 4.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): 175.6, 171.0, 168.7, 154.1, 147.3, 145.6, 143.1, 141.3, 140.8, 131.1, 130.4, 126.5, 121.9, 121.5, 121.3, 115.5, 112.9, 112.7, 112.0, 109.1, 101.9, 100.2, 81.5, 62.8, 61.7, 60.4, 57.9, 57.8, 56.0, 55.8, 54.8, 53.4, 42.5, 41.2, 40.3, 29.7, 24.6, 23.8, 20.5, 15.9, 9.8.
ESI-MS m/z: 811.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 811.2687 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C42H43N4O11S 811.2644).
【０２４７】
例１７．
【化８４】
2020517709.tif 000088
アセトニトリル（２００ｍＬ，０．０１Ｍ）中の化合物１（２．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に２−ベンゾフラン−３−イル−エチルアミン塩酸塩（３０）（１．９０ｇ，９．６５ｍｍｏｌ，シグマ・アルドリッチ）およびシアヌル酸クロリド（ＴＣＴ）（２００ｍｇ，１０％）を追加した。反応混合物を８５℃で２４ｈに渡って撹拌し、それからＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１から１：９まで）は化合物３１（１．９５ｇ，７９％）を与える。
Rf= 0.5 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.06-2.78 (m, 5H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 765.3 (M+H)+.
【０２４８】
【化８５】
2020517709.tif 000089
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，２５ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の化合物３１（３８０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（１．３０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における５ｈ後に、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１を追加し、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して化合物３２（１７５ｍｇ，４７％）を与えた。
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (ddd, J = 10.7, 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.14 (dtd, J = 19.7, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 12.6, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 19.2, 12.0 Hz, 3H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.2, 168.7, 154.4, 150.0, 147.9, 145.5, 142.9, 140.9, 140.8, 131.3, 129.0, 127.7, 123.7, 122.2, 121.2, 120.8, 118.9, 118.3, 115.5, 113.5, 111.7, 101.7, 82.1, 62.7, 61.7, 60.3, 57.8, 57.4, 55.9, 55.0, 42.2, 41.3, 39.7, 38.2, 29.7, 23.7, 21.3, 20.6, 15.9, 9.7.
ESI-MS m/z: 738.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 756.2654 [M+H]+ (Calcd. for C40H42N3O10S 756.2585).
【０２４９】
例１８．
【化８６】
2020517709.tif 000090
酢酸（１０ｍＬ，０．０８Ｍ）中の１（５００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に２−（５−メトキシベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（３３）（Ｄｉｖｅｒｃｈｉｍ，ｒｅｆ：ＤＷ０４５９０）（４４４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で６日に渡って撹拌し、それから酢酸を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は３４（２７０ｍｇ，４３％）を与える。
Rf= 0.3 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.9, 9.2 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 795.8 (M+H)+.
【０２５０】
【化８７】
2020517709.tif 000091
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，３０ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の３４（３４５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（２．２０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における３ｈ後に、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１を追加し、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して３５（１７５ｍｇ，５１％）を得た。
Rf= 0.35 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 5H), 2.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 171.9, 170.6, 157.5, 147.0, 145.0, 142.3, 141.0, 132.2, 131.1, 129.1, 122.2, 120.9, 120.2, 116.3, 115.1, 114.0, 112.7, 111.4, 103.5, 102.7, 92.9, 62.0, 60.3, 59.8, 59.4, 56.5, 56.2, 56.0, 54.0, 43.8, 41.2, 40.7, 30.8, 30.3, 28.7, 24.5, 21.6, 20.6, 16.2, 9.6.
ESI-MS m/z: 768.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768.2630 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H42N3O10S 768.2585). 
【０２５１】
例１９
【化８８】
2020517709.tif 000092
−４０℃のＬｉＡｌＨ４（１４８ｍＬ，ＴＨＦ中に１．０Ｍ，１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（７．１４ｍＬ，７２．９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８５ｍＬ，０．００３Ｍ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンゾフラン−３−イル）プロパン酸（３６−Ｓ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００８年，１９巻，５００−５１１頁に記載されている通り調製）（５．５４ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液とを慎重に追加した。反応混合物を２３℃で推移させ、８０℃で加熱して３ｈ、２３℃で１８ｈに渡って放置した。−２１℃で冷却する。反応混合物を２ＮのＮａＯＨによって塩基性のｐＨまで慎重にクエンチした。ＥｔＯＡｃを追加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過し、ＣＨ３ＯＨによって洗浄した。クルードを真空濃縮して化合物３７−Ｓ（３．９３ｇ，＞１００％）を与えた。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.18 (dtd, J = 7.4, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 14.4, 6.1, 1.0 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 14.4, 7.5, 0.9 Hz, 1H).
【０２５２】
例２０
【化８９】
2020517709.tif 000093
−４０℃のＬｉＡｌＨ４（１１８ｍＬ，ＴＨＦ中に１．０Ｍ，１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、慎重にＨ２ＳＯ４（３．１ｍＬ，５７．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６７．４ｍＬ，０．００３Ｍ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンゾフラン−３−イル）プロパン酸（３６−Ｒ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００８年，１９巻，５００−５１１頁に記載されている通り調製）（４．４ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液とを追加した。反応混合物を２３℃で推移させ、８０℃で加熱して３ｈ、２３℃で１８ｈに渡って放置した。−２１℃で冷却する。反応混合物を２ＮのＮａＯＨによって塩基性のｐＨまで慎重にクエンチした。ＥｔＯＡｃを追加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過し、ＣＨ３ＯＨによって洗浄した。クルードを真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで，シリカアミン）は化合物３７−Ｒ（２．７７ｇ，６８％）を与える。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (dtd, J = 19.9, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dtd, J = 7.6, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 14.4, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.4, 7.5, 0.9 Hz, 1H).
【０２５３】
例２１
【化９０】
2020517709.tif 000094
ＣＨ３ＣＮ（１３６ｍＬ，０．０１Ｍ）中の化合物１（８５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンゾフラン−３−イル）プロパン−１−オール（３７−Ｓ）（１．３０ｇ，６．８３ｍｍｏｌおよびシアヌル酸クロリド（ＴＣＴ）（１７０ｍｇ，２０％））を追加した。反応混合物を８５℃で２４ｈに渡って撹拌し、それからＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１から１：９まで）は化合物３８−Ｓ（７５０ｍｇ，６９％）を与える。
Rf= 0.25 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 15.7, 4.9 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 795.2 (M)+.
【０２５４】
【化９１】
2020517709.tif 000095
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，７５ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の化合物３８−Ｓ（８９０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（４．７０ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における１８ｈ後に、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１を追加し、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して化合物３９−Ｓ（５００ｍｇ，５７％）を与えた。
Rf= 0.30 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.33 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 172.0, 170.7, 156.1, 150.6, 149.9, 147.1, 145.0, 142.4, 142.2, 132.0, 131.4, 128.7, 125.5, 123.8, 122.6, 121.6, 120.1, 116.5, 114.4, 112.3, 103.5, 92.6, 66.0, 65.1, 62.2, 60.4, 59.7, 56.6, 56.1, 54.8, 54.1, 51.6, 44.0, 41.3, 38.3, 30.8, 24.8, 20.6, 16.3, 9.6.
ESI-MS m/z: 768.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768.2652 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H42N3O10S 768.2585)
【０２５５】
例２２．
【化９２】
2020517709.tif 000096
ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ，０．０１Ｍ）中の化合物１（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンゾフラン−３−イル）プロパン−１−オール（３７−Ｒ）（３０７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびシアヌル酸クロリド（ＴＣＴ）（４０ｍｇ，４０％）を追加した。反応混合物を８５℃で４４ｈに渡って撹拌し、それからＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１から１：９まで）は化合物３８−Ｒ（９５ｍｇ，７５％）を与える。
Rf= 0.3 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.28 -7.09 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (d , J = 11.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.68 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 795.2 (M+H)+.
【０２５６】
【化９３】
2020517709.tif 000097
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，１１ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の化合物３８−Ｒ（９５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（６０１ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における１８ｈ後に、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１を追加し、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して化合物３９−Ｒ（６６ｍｇ，７０％）を与えた。
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 170.5, 169.1, 154.9, 148.9, 148.5, 145.7, 143.6, 141.1, 140.8, 130.6, 129.9, 127.1, 124.1, 122.4, 122.4, 121.2, 120.3, 118.7, 118.2, 115.1, 113.6, 110.9, 102.1, 91.1, 65.0, 63.3, 60.2, 59.0, 58.4, 55.4, 54.5, 52.7, 52.3, 42.5, 38.7, 29.4, 23.5, 23.2, 19.1, 14.8, 8.3.
ESI-MS m/z: 768.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2628 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H42N3O10S 768.2585).
【０２５７】
例２３．アリル−Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル］カルバメート（４４−Ｓ）の合成
【化９４】
2020517709.tif 000098
ＣＨ３ＣＮ（２１ｍＬ，４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物３７−Ｓ（１．０ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で２ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）は化合物４０−Ｓ（０．５ｇ，３３％）を与える。
Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０２５８】
【化９５】
2020517709.tif 000099
ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ，６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４０−Ｓ（０．５ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の溶液にフタルイミド（０．５５ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９９ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を０℃で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２６ｍＬ，４．２９ｍｍｏｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチルの４０％の溶液を１５ｍｉｎに渡って追加した。反応を２３℃で１８ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９９：１から４０：６０まで）によって精製して化合物４１−Ｓ（０．６８ｇ，９４％）を与えた。
Rf= 0.8 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.83 - 7.62 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 4.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J = 12.1, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).
【０２５９】
【化９６】
2020517709.tif 000100
エタノール（２５ｍＬ，３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４１−Ｓ（３４５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（３．６ｍＬ，７３．８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を８０℃で封管内において２ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から５０：５０まで）は化合物４２−Ｓ（２３３ｍｇ，９８％）を与える。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H).
【０２６０】
【化９７】
2020517709.tif 000101
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ，１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６ｍＬ，１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４２−Ｓ（２８０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（１．０２ｍＬ，９．６４ｍｍｏｌ）を追加した。反応を２３℃で２ｈに渡って撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、ＮＨ４Ｃｌを追加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで）によって精製して化合物４３−Ｓ（４４５ｍｇ，＞１００％）を与えた。
Rf= 0.5 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.17 (m, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
【０２６１】
【化９８】
2020517709.tif 000102
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ，１６．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４３−Ｓ（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ，８．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で１．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から５０：５０まで）は化合物４４−Ｓ（１７５ｍｇ，＞１００％）を与える。
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.3, 10.7, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (dq, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.56 (qd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 14.8, 7.1, 0.9 Hz, 1H).
【０２６２】
例２４．アリル−Ｎ−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル］カルバメート（４４−Ｒ）の合成
【化９９】
2020517709.tif 000103
ＣＨ３ＣＮ（５８ｍＬ，４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物３７−Ｒ（２．７５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．２７ｇ，２８．７６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で２．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）は化合物４０−Ｒ（３．７ｇ，８８％）を与える。
Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０２６３】
【化１００】
2020517709.tif 000104
ＣＨ２Ｃｌ２（７６ｍＬ，６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４０−Ｒ（３．７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の溶液にフタルイミド（４．１ｇ，２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を０℃で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（９．４ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチルの４０％の溶液を１５ｍｉｎに渡って追加した。反応を２３℃で１６ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して化合物４１−Ｒ（４．０５ｇ，７６％）を与えた。
Rf= 0.8 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dtd, J = 17.2, 7.3, 1.4 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).
【０２６４】
【化１０１】
2020517709.tif 000105
エタノール（２８５ｍＬ，３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４１−Ｒ（４．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（４１．５ｍＬ，８５６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を８０℃で封管内において２ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から５０：５０まで）は化合物４２−Ｒ（２．２ｇ，８０％）を与える。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (dtd, J = 18.8, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２６５】
【化１０２】
2020517709.tif 000106
ＣＨ３ＣＮ（７６ｍＬ，１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７．６ｍＬ，１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４２−Ｒ（２．２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（８．０５ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）を追加した。反応を２３℃で７ｈに渡って撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、ＮＨ４Ｃｌを追加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで）によって精製して化合物４３−Ｒ（２．３ｇ，８１％）を与えた。
Rf= 0.7 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 17.2, 1H), 5.20 (d, J = 10.4, 1H), 5.10 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.4, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.87 (td, J = 14.8, 6.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０２６６】
【化１０３】
2020517709.tif 000107
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ，１６．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４３−Ｒ（１．３２ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ，８．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２３℃で１．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から５０：５０まで）は化合物４４−Ｒ（０．９０ｇ，９４％）を与える。
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 5.95 (ddt, J = 16.3, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 17.3, 1.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.68 (qd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 2H).
【０２６７】
例２５
【化１０４】
2020517709.tif 000108
ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ，０．０１Ｍ）中の化合物１（７５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に化合物４４−Ｓ（１３７０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）およびシアヌル酸クロリド（ＴＣＴ）（１８４ｍｇ，２０％）を追加した。反応混合物を８５℃で２３ｈに渡って撹拌し、それからＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１から１：９まで）は化合物４５−Ｓ（７５５ｍｇ，７２％）を与える。
Rf= 0.36 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.26 (dq, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 11.4, 1.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 15.4, 4.5 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 878.2 (M+H)+.
【０２６８】
【化１０５】
2020517709.tif 000109
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．３ｍＬ，１８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４５−Ｓ（７５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を追加した。水素化トリブチルスズ（１．４ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、反応混合物を０℃で３０分に渡って撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで、およびＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から１：１００まで）は化合物４６−Ｓ（４３０ｍｇ，６４％）を与える。
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.95 -2.71 (m, 4H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)+.
【０２６９】
【化１０６】
2020517709.tif 000110
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，４９ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の化合物４６−Ｓ（５５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（２．４ｇ，１４ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における１６ｈ後に、反応をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して化合物４７−Ｓ（５３ｍｇ，１０％）を与えた。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, 7.4 Hz, 1H),  7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.25 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 3H), 2.90 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 170.5, 169.2, 154.6, 149.1, 148.7, 145.7, 143.5, 141.0, 140.9, 131.2, 129.6, 126.9, 124.4, 122.5, 121.4, 119.7, 118.7, 115.0, 112.7, 111.0, 110.7, 102.1, 91.2, 63.5, 61.2, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 43.3, 42.5, 39.9, 36.9, 29.3, 24.1, 23.6, 19.1, 15.0, 8.2.
ESI-MS m/z: 767.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2794 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H43N4O9S 767.2745).
【０２７０】
例２６．
【化１０７】
2020517709.tif 000111
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ，０．０１Ｍ）中の化合物１（６２１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に化合物４４−Ｒ（８２５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびシアヌル酸クロリド（ＴＣＴ）（２４８ｍｇ，４０％）を追加した。反応混合物を８５℃で６６ｈに渡って撹拌し、それからＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１から１：９まで）は化合物４５−Ｒ（５３０ｍｇ，５８％）を与える。
Rf= 0.4 (ヘキサン:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 - 5.92 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.44 - 5.20 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 878.3 (M+H)+.
【０２７１】
【化１０８】
2020517709.tif 000112
ＣＨ２Ｃｌ２（１１．３ｍＬ，１８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４５−Ｒ（５５２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３６ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を追加した。水素化トリブチルスズ（１．０２ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、反応混合物を０℃で０．５ｈに渡って撹拌し、真空濃縮した。得られたクルードをＥｔＯＡｃによって希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を追加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から１：１００まで、およびＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ，１００：１から１：１００まで）は化合物４６−Ｒ（４２３ｍｇ，８５％）を与える。
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (dq, J = 9.8, 5.5, 4.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.51 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)+.
【０２７２】
【化１０９】
2020517709.tif 000113
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．３９：１，３６ｍＬ，０．０１５Ｍ）中の化合物４６−Ｒ（４１２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（１．７６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を追加した。２３℃における２２ｈ後に、反応をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物１：１によってクエンチし、１５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、５ｍｉｎに渡って撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９９：１から８５：１５まで）によって精製して化合物４７−Ｒ（１７５ｍｇ，４３％）を与えた。
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 11.1, 7.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 170.6, 169.1, 155.0, 148.8, 145.6, 143.7, 141.1, 140.8, 130.9, 129.7, 126.9, 124.2, 122.4, 121.1, 119.6, 118.9, 118.7, 115.0, 113.2, 112.5, 111.0, 102.1, 91.3, 63.3, 60.4, 59.0, 58.4, 55.3, 54.6, 52.6, 51.1, 44.9, 42.4, 39.8, 38.7, 29.4, 24.0, 23.2, 19.1, 15.0, 8.3.
ESI-MS m/z: 767.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2806 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H43N4O9S 767.2745).
【０２７３】
例２７．抗腫瘍活性の検出のためのインビトロバイオアッセイ
このアッセイの狙いは、試験されようとするサンプルのインビトロの細胞増殖抑制（腫瘍細胞成長を遅延もしくは停止させる能力）または細胞傷害（腫瘍細胞を殺す能力）活性を評価することである。
【０２７４】
【表１】
2020517709.tif 000114
【０２７５】
ＳＢＲおよびＭＴＴ比色アッセイを用いる細胞傷害活性の評価
細胞成長および生存能の定量的な測定を提供するために、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）反応を用いる比色アッセイを応用した（スケハンら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．，１９９０年，８２巻，１１０７−１１１２頁に記載されている技術を踏襲）。抗増殖活性を査定するために、紫色ホルマザンへの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）還元に基づく別の比色アッセイをもまた用いた（モスマンら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１９８３年，６５巻，５５−６３頁によって記載されている技術を踏襲）。
【０２７６】
アッセイのこれらの形態は、米国規格協会およびラボラトリーオートメーション・スクリーニング協会の規格を踏襲して９６ウェル細胞培養マイクロプレートを採用する（ＡＮＳＩ−ＳＬＡＳ−１−２００４（Ｒ２０１２）１０／１２／２０１１。この研究に用いられた全ての細胞株はアメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から得られており、異なる型のヒト癌に由来する。
【０２７７】
Ａ５４９、ＨＴ２９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、およびＰＳＮ１細胞はダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）によって維持し、一方、ＰＣ−３および２２Ｒｖ１細胞はロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）によって維持した。全ての細胞株は３７℃、５％ＣＯ２、かつ９８％湿度において１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンを補充した。実験では、細胞を準コンフルエントな培養からトリプシン処理を用いて収穫し、計数およびプレーティング前にフレッシュな培地に再懸濁した。
【０２７８】
Ａ５４９、ＨＴ２９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、およびＰＳＮ１細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに５０００細胞毎ウェルで１５０μLのアリコートによって播種し、１８時間（一晩）に渡って薬剤不含培地によってプレート表面に接着することを許した。その後、各細胞株の１つのコントロール（無処置）プレートを（下で記載されている通り）固定し、ゼロ時間参照値に用いた。それから、培養プレートを試験化合物（完全培養培地プラス４％ＤＭＳＯ中の４×ストック溶液の５０μＬアリコート）によって処置した。１０個の２／５段階希釈（１０から０．００３μｇ／ｍＬまでの範囲の濃度）およびトリプリケートの培養（ＤＭＳＯ中に１％最終濃度）を用いた。７２時間の処置後に、ＳＲＢ方法論を用いることによって抗腫瘍効果を測定した：手短には、細胞をＰＢＳによって２回洗浄し、１５ｍｉｎに渡って１％グルタルアルデヒド溶液によって室温で固定し、ＰＢＳによって２回リンスし、０．４％ＳＲＢ溶液によって３０ｍｉｎに渡って室温で染色した。それから、細胞を１％酢酸溶液によって数回リンスし、室温で風乾した。それから、ＳＲＢを１０ｍＭトリズマ塩基溶液によって抽出し、自動分光測色プレートリーダーによって４９０ｎｍで吸光度を測定した。
【０２７９】
細胞株に依存して５，０００から１５，０００細胞毎ウェルまでの範囲のアッセイの最終細胞密度に達するように、適当な数のＰＣ−３および２２Ｒｖ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、培養培地中において２４ｈに渡って３７℃で５％ＣＯ２かつ９８％湿度において静置した。それから、２００μＬの最終体積と、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中の０．１μｇ／ｍＬから出発して１０個の段階的な２／５希釈をカバーする範囲の意図される化合物濃度とに達するように、培養培地中の化合物またはＤＭＳＯを追加した。この時点で、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯによって処置された「ゼロ時間コントロールプレート」のセットを、下で記載されている通りＭＴＴによって処理した。プレートの残りは前に言及された環境条件において７２ｈの間インキュベーションした。その後、培養培地中の１ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液の５０μＬをウェルに追加し、６〜８時間に渡って３７℃でインキュベーションして、ホルマザン結晶生成を許した。それから、培養培地を取り除き、１００μＬのニートＤＭＳＯを各ウェルに追加して、ホルマザン産物を有色溶液へと溶解させた。５４０ｎｍにおけるこれの吸光度を最後にＰｏｌａｒＳｔａｒオメガ・マイクロプレート多重標識リーダー（ＢＭＧラボテック，オルテンベルク，ドイツ）によって測定した。
【０２８０】
細胞成長および生存への効果を、ＮＣＩアルゴリズム（Ｍ．Ｒ．ボイドおよびＫ．Ｄ．ポール，Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９５年，３４巻，９１−１０４頁）を適用することによって見積もった。トリプリケートの培養によって得られた値を、非線形回帰によって、非線形回帰分析による４パラメータロジスティック曲線にフィッティングした。３つの参照パラメータを、かかるフィッティングによって得られた曲線の自動内挿によって（前に言及されたＮＣＩアルゴリズムに従って）計算した：ＧＩ５０＝コントロール培養と比較して５０％の細胞成長阻害を生ずる化合物濃度；ＴＧＩ＝コントロール培養と比較して合計の細胞成長阻害（細胞増殖抑制効果）、ＬＣ５０＝正味の５０％の細胞を殺す細胞傷害効果を生ずる化合物濃度）。
【０２８１】
表１〜７は、参照化合物の生物活性と一緒にして、本発明の化合物の生物活性のデータを例示している。表８〜９は、カルボン酸基を有するそれらのアナログと比較した本発明の数個の化合物の生物活性のデータを提供している。化合物Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、ＥＴ−７３６、ＰＭ０１１８３、１４−Ｓ、１５−Ｓ、２８−Ｓ、２８−Ｒ、２９−Ｓ、および２９−Ｒは本発明の一部ではない。
【０２８２】
【表２】
2020517709.tif 000115
【０２８３】
【表３】
2020517709.tif 000116
【０２８４】
【表４】
2020517709.tif 000117
【０２８５】
【表５】
2020517709.tif 000118
【０２８６】
【表６】
2020517709.tif 000119
【０２８７】
【表７】
2020517709.tif 000120
【０２８８】
【表８】
2020517709.tif 000121
【０２８９】
【表９】
2020517709.tif 000122
【０２９０】
【表１０】
2020517709.tif 000123
【０２９１】
参照化合物に対して比較されたときに、本発明の化合物はインビトロで高い力価を有することが示される。これは、本発明に従う化合物が癌細胞に対する高い細胞傷害性を発揮し、癌の処置に有用であるということを実証している。
【０２９２】
例２８．ＭＴＤおよびＭＴＭＤ決定
雌のＣＤ−１または無胸腺ヌードＦｏｘ１ｎｕ／ｎｕマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を全ての実験に利用した。動物（Ｎ＝１０／ケージ）は、個別換気ケージ（Ｓｅａｌｓａｆｅ・Ｐｌｕｓ（登録商標），テクニプラストＳ．Ｐ．Ａ．）によって、１２時間明暗サイクルで、２１〜２３℃かつ４０〜６０％湿度において飼った。マウスには放射線照射済の標準齧歯類食餌（Ｔｅｃｋｌａｄ，２９１４Ｃ）および滅菌水への自由なアクセスを許した。動物は、個別に入墨識別されることに先立って５日に渡って馴化した。動物プロトコールは地域の機関内の動物実験委員会に従って検閲および承認された。
【０２９３】
マウスを実験群にランダムに振り分け、ＭＴＤ（最大耐用量）決定のためには一度、またはＭＴＭＤ（反復投与最大耐用量）決定研究のためには続けて３週間に渡って１週間に１回の投与で静脈内投与した。動物に、ブランク製剤を、または異なる濃度で実験製剤中に溶解された化合物を投与した。投与される体積は常に１０ｍＬ／ｋｇであった。一度投与したら、動物を全身毒性の臨床徴候、体重の変化、および死亡率について投与の１４日後までモニタリングした。
【０２９４】
ＭＴＤ結果は表１０に要約されている。
【０２９５】
【表１１】
2020517709.tif 000124
【０２９６】
ＭＴＭＤ結果は表１１に要約されている。
【０２９７】
【表１２】
2020517709.tif 000125
【０２９８】
例２９〜４０．インビボゼノグラフト
雌の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウス（Ｈａｒｌａｎラボラトリース・モデルズ，Ｓ．Ｌ．，バルセロナ，スペインまたはＥｎｖｉｇｏ，スペイン）を全ての実験に利用した。動物は、個別換気ケージＳｅａｌｓａｆｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ，テクニプラストＳ．Ｐ．Ａ．）によって、１０匹毎ケージまで、１２時間の明暗サイクルで２１〜２３℃かつ４０〜６０％湿度において飼った。マウスには放射線照射済の標準齧歯類食餌（Ｔｅｃｋｌａｄ，２９１４Ｃ）および滅菌水への自由なアクセスを許した。動物は、腫瘍細胞懸濁液による腫瘍移植に先立って少なくとも５日に渡って馴化した。
【０２９９】
【表１３】
2020517709.tif 000126
【０３００】
ＨＴ１０８０細胞はインビトロで３７℃において５％ＣＯ２でイーグル最小必須培地（ＭＥＭＥ）（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。各動物に、抗生物質なしの血清不含培地に懸濁された１０×１０６のＨＴ１０８０細胞を、４〜６週齢において２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて筋肉内注射によって腓腹筋に同所性移植した。
【０３０１】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞はインビトロで３７℃において５％ＣＯ２でダルベッコ改変イーグル培地（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。コンフルエントに達すると、培養細胞を３から５日毎に継代した。各動物に、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（コーニングインコーポレイティッドライフサイエンス）および血清または抗生物質なしの５０％培地からなる溶液の０．０５ｍＬに懸濁された７．５×１０６のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、４〜６週齢において（２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて右脇腹に）皮下移植した。
【０３０２】
Ｈ４６０細胞はインビトロで３７℃かつ５％ＣＯ２においてダルベッコ改変イーグル培地（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。コンフルエントに達すると、培養細胞を３から５日毎に継代した。各動物に、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（コーニングインコーポレイティッドライフサイエンス）および血清または抗生物質なしの５０％培地からなる溶液の０．０５ｍＬに懸濁された５×１０６のＨ４６０細胞を、４〜６週齢において（２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて右脇腹に）皮下移植した。
【０３０３】
Ａ２７８０細胞はインビトロで３７℃において５％ＣＯ２でＲＰＭＩ−１６４０（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。コンフルエントに達すると、培養細胞を３から５日毎に継代した。各動物に、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（コーニングインコーポレイティッドライフサイエンス）および血清または抗生物質なしの５０％培地からなる溶液の０．０５ｍＬに懸濁された１０×１０６のＡ２７８０細胞を、４〜６週齢において（２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて右脇腹に）皮下移植した。
【０３０４】
ＨＧＣ２７細胞はインビトロで３７℃において５％ＣＯ２でイスコフ改変ダルベッコ培地（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。コンフルエントに達すると、培養細胞を３から５日毎に継代した。各動物に、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（コーニングインコーポレイティッドライフサイエンス）、血清または抗生物質なしの５０％培地からなる溶液の０．０５ｍＬに懸濁された５×１０６のＨＧＣ−２７細胞を、４〜６週齢において（２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて右脇腹に）皮下移植した。
【０３０５】
Ｈ５２６細胞はインビトロで３７℃において５％ＣＯ２でＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。Ｈ５２６細胞を懸濁液として成長させ、細胞密度が増大すると２から３日毎にフレッシュな培地の追加によって維持した。毎週、懸濁液の遠心によって、１×１０５細胞／ｍＬの濃度におけるフレッシュな培地への爾後の再懸濁によって、培養を回復させた。各動物に、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（コーニングインコーポレイティッドライフサイエンス）および血清または抗生物質なしの５０％培地からなる溶液の０．０５ｍＬに懸濁された５×１０６のＨ５２６細胞を、４〜６週齢において（２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて右脇腹に）皮下移植した。
【０３０６】
Ｈ８２細胞はインビトロで３７℃において５％ＣＯ２でＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。Ｈ８２細胞を懸濁液として成長させ、細胞密度が増大すると２から３日毎にフレッシュな培地の追加によって維持した。毎週、懸濁液の遠心によって、１×１０５細胞／ｍｌの濃度におけるフレッシュな培地への爾後の再懸濁によって、培養を回復させた。動物に、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（コーニングインコーポレイティッドライフサイエンス）および血清または抗生物質なしの５０％培地からなる溶液の０．０５ｍＬに懸濁された５×１０６のＨ８２細胞を、４〜６週齢において（２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて右脇腹に）皮下移植した。
【０３０７】
ＰＣ３細胞はインビトロで３７℃において５％ＣＯ２でＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。コンフルエントに達すると、培養細胞を３から５日毎に継代した。各雌の無胸腺マウスに、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）マトリクス（コーニングインコーポレイティッドライフサイエンス）および血清または抗生物質なしの５０％培地からなる溶液の０．０５ｍＬに懸濁された３×１０６のＰＣ３細胞を、４〜６週齢において（２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて右脇腹に）皮下移植した。ＰＣ−３成長はホルモン依存性ではないので、このモデルでは雄の代わりに雌の動物を用いた。
【０３０８】
ＤＵ−１４５細胞はインビトロで３７℃において５％ＣＯ２でＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。コンフルエントに達すると、培養細胞を３から５日毎に継代した。各雄無胸腺マウスに、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）マトリクス（コーニングインコーポレイティッドライフサイエンス）および血清または抗生物質なしの５０％培地からなる溶液の０．０５ｍＬに懸濁された５×１０６のＤＵ−１４５細胞を、４〜６週齢において（２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて右脇腹に）皮下移植した。
【０３０９】
２２Ｒｖ１細胞はインビトロで３７℃において５％ＣＯ２でＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ・アルドリッチ社）によって維持した。コンフルエントに達すると、培養細胞を３から５日毎に継代した。各雄無胸腺マウスに、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）マトリクス（コーニングインコーポレイティッドライフサイエンス）および血清または抗生物質なしの５０％培地からなる溶液の０．０５ｍＬに懸濁された５×１０６の２２Ｒｖ１細胞を、４〜６週齢において（２６Ｇ針および１ｃｃシリンジを用いて右脇腹に）皮下移植した。
【０３１０】
体重の推移、全身毒性の臨床徴候、および注射部位における局所ダメージの証拠をモニタリングすることによって、処置忍容性を査定した。
【０３１１】
ＨＴ１０８０細胞株によるゼノグラフト研究では：
−  合計直径（腫瘍＋肢）測定を、デジタルノギス（Ｆｏｗｌｅｒ・Ｓｙｌｖａｃ，Ｓ２３５ＰＡＴ）を用いることによって決定した。この合計直径および動物体重は処置の初日（第０日）から出発して毎週２〜３回測定した。
−  ＮｅｗＬａｂのＯｎｃｏｌｏｇｙソフトウェア（バージョン２．２５．０６．００）を用いることによって体重および腫瘍測定に基づいて、合計直径が約７．０〜８．０ｍｍの長さに達するときに、マウスを処置およびコントロール群にランダムに振り分けた（Ｎ＝８〜１０／群）。
−  コントロール群におけるメジアンの合計直径（腫瘍＋肢）に対する処置群におけるメジアンの合計直径（腫瘍＋肢）の比較を、抗腫瘍効力の評価に用いた。
−  動物は、それらの合計肢直径がｃａ．１８ｍｍに達するときには安楽死させた。
【０３１２】
他の細胞株によるゼノグラフト研究では：
−  腫瘍体積は方程式（ａ・ｂ２）／２を用いて計算した。ここでは、ａ：長さ（最も長い直径）およびｂ：幅（最も短い直径）はデジタルノギス（Ｆｏｗｌｅｒ・Ｓｙｌｖａｃ，Ｓ２３５ＰＡＴ）を用いることによってｍｍで測定した。腫瘍寸法および体重を処置の初日から出発して毎週２〜３回記録した。
−  ＮｅｗＬａｂのＯｎｃｏｌｏｇｙソフトウェア（バージョン２．２５．０６．００）を用いることによって体重および腫瘍測定に基づいて、腫瘍がｃａ．１５０〜２５０ｍｍ３に達するときには、腫瘍保有動物（Ｎ＝８〜１０／群）を処置群にランダムに振り分けた。
−  処置群およびコントロール群のメジアンの腫瘍体積間の比較を抗腫瘍効力の評価に用いた。
−  動物は、それらの腫瘍がｃａ．２０００ｍｍ３に達するおよび／または重度の壊死が見られるときには安楽死させた。
【０３１３】
＞２０％の致死率および／または２０％の正味体重損失を生ずる処置は毒性と考えられた。
【０３１４】
表および図は、完全な実験群、すなわち動物の初期数ｎ＝８〜１０を保っている群から得られたデータを要約している。しかしながら、一度最初の動物を腫瘍長さ＞１８ｍｍまたは腫瘍サイズ＞２０００ｍｍ３が原因で屠殺すると、実験群は不完全と考えられる。よって、屠殺日の爾後および以降に生成したデータは提供されない（すなわち表にも図にもない）。
【０３１５】
例２９．数個のゼノグラフトモデルにおける４−Ｓおよび１２−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
４−Ｓ、１２−Ｓ、および化合物Ｃは凍結乾燥された産物のフリーズドライバイアルの形態で提供された。各バイアルを輸液用の水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度にもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％デキストロース溶液によってなした。４−Ｓ、１２−Ｓ、および化合物Ｃの投与されたドーズはそれぞれ１．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、および３．０ｍｇ／ｋｇであった。
プラセボは１００ｍｇスクロース＋リン酸二水素カリウム６．８ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５を含有する凍結乾燥ケーキの形態で提供され、これを輸液用の水によってもどした。
これらの実験では、それが可能であるときはいつでも、４−Ｓ、１２−Ｓ、および化合物Ｃ、ならびにプラセボを週に一度、続けて３週間に渡って第０、７、および１４日に静脈内投与した。
【０３１６】
例２９ａ．ヒト線維肉腫ゼノグラフトにおける４−Ｓおよび１２−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肉腫のゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｓおよび１２−Ｓの抗腫瘍活性を化合物Ｃの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＴ１０８０細胞株であった。
表１２は、プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図１にもまた示されている。
【０３１７】
【表１４】
2020517709.tif 000127
【０３１８】
例２９ｂ．ヒト乳ゼノグラフトにおける４−Ｓおよび１２−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト乳癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｓおよび１２−Ｓの抗腫瘍活性を化合物Ｃの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株であった。
表１３は、プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図２にもまた示されている。
【０３１９】
【表１５】
2020517709.tif 000128
【０３２０】
例２９ｃ．ヒト肺腫瘍ゼノグラフトにおける４−Ｓおよび１２−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肺癌の３つの異なるゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｓおよび１２−Ｓの抗腫瘍活性を化合物Ｃの抗腫瘍活性と比較することであった。これらのモデルは非小細胞肺癌（Ｈ−４６０細胞株）ならびに小細胞肺癌（Ｈ５２６およびＨ８２細胞株）に対応する。
表１４は、プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図３にもまた示されている。
【０３２１】
【表１６】
2020517709.tif 000129
【０３２２】
表１５は、プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図４にもまた示されている。
【０３２３】
【表１７】
2020517709.tif 000130
【０３２４】
表１６は、プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図５にもまた示されている。
【０３２５】
【表１８】
2020517709.tif 000131
【０３２６】
例２９ｄ．ヒト卵巣腫瘍ゼノグラフトにおける４−Ｓおよび１２−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト卵巣癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｓおよび１２−Ｓの抗腫瘍活性を化合物Ｃの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＡ２７８０であった。
表１７は、プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図６にもまた示されている。
【０３２７】
【表１９】
2020517709.tif 000132
【０３２８】
例２９ｅ．ヒト胃腫瘍ゼノグラフトにおける４−Ｓおよび１２−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト胃癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｓおよび１２−Ｓの抗腫瘍活性を化合物Ｃの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＧＣ２７であった。
表１８は、プラセボ、化合物Ｃ、４−Ｓ、および１２−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積成長を報告している。これらの結果は図７にもまた示されている。
【０３２９】
【表２０】
2020517709.tif 000133
【０３３０】
例３０．数個のゼノグラフトモデルにおける４−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
４−Ｒはフリーズドライバイアルの形態で提供された。４−Ｒケーキを輸液用の水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。４−Ｒストック溶液を注射用の５％デキストロース溶液によってドーズ用の製剤濃度までさらに希釈した。４−Ｒ投与ドーズは０．３０ｍｇ／ｋｇであった。
化合物Ｄは原薬バイアルの形態で提供された。各バイアルは、最初にＤＭＳＯによる完全な溶解、それからコリフォールＥＬＰ（ＢＡＳＦ）／無水エタノール（１：１，ｖ／ｖ）を追加することによって、０．８ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を乳酸緩衝溶液（ｐＨ＝４．０）によってなした。化合物Ｄ投与ドーズは０．５ｍｇ／ｋｇであった。
ＰＭ０１１８３は凍結乾燥された産物のバイアルの形態で提供された。各バイアルを輸液用の水によって０．２ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％グルコースまたは０．９％塩化ナトリウム溶液によってなした。投与ドーズは０．１８ｍｇ／ｋｇであった。
プラセボは、１００ｍｇスクロース＋リン酸二水素カリウム６．８ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５を含有する凍結乾燥ケーキの形態で提供された。これを輸液用の水によってもどした。
これらの実験では、それが可能であるときはいつでも、４−Ｒ、化合物Ｄ、およびＰＭ０１１８３、ならびにプラセボを週に一度、続けて３週間に渡って第０、７、および１４日に静脈内投与した。
【０３３１】
例３０ａ．ヒト線維肉腫ゼノグラフトにおける４−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肉腫のゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｒおよび化合物Ｄの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＴ１０８０細胞株であった。
表１９は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図８にもまた示されている。
【０３３２】
【表２１】
2020517709.tif 000134
【０３３３】
表２０は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図９にもまた示されている。
【０３３４】
【表２２】
2020517709.tif 000135
【０３３５】
例３０ｂ．ヒト乳ゼノグラフトにおける４−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト乳癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｒおよび化合物Ｄの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株であった。
表２１は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図１０にもまた示されている。
【０３３６】
【表２３】
2020517709.tif 000136
【０３３７】
表２２は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図１１にもまた示されている。
【０３３８】
【表２４】
2020517709.tif 000137
【０３３９】
例３０ｃ．ヒト肺腫瘍ゼノグラフトにおける４−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肺癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｒおよび化合物Ｄの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨ−４６０細胞株であった。
表２３は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図１２にもまた示されている。
【０３４０】
【表２５】
2020517709.tif 000138
【０３４１】
表２４は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図１３にもまた示されている。
【０３４２】
【表２６】
2020517709.tif 000139
【０３４３】
例３０ｄ．ヒト卵巣腫瘍ゼノグラフトにおける４−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト卵巣癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｒおよび化合物Ｄの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＡ２７８０であった。
表２５は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図１４にもまた示されている。
【０３４４】
【表２７】
2020517709.tif 000140
【０３４５】
表２６は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図１５にもまた示されている。
【０３４６】
【表２８】
2020517709.tif 000141
【０３４７】
例３０ｅ．ヒト胃腫瘍ゼノグラフトにおける４−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト胃癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｒおよび化合物Ｄの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＧＣ２７であった。
表２７は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および４−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積成長を報告している。これらの結果は図１６にもまた示されている。
【０３４８】
【表２９】
2020517709.tif 000142
【０３４９】
表２８は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および化合物Ｄによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積成長を報告している。これらの結果は図１７にもまた示されている。
【０３５０】
【表３０】
2020517709.tif 000143
【０３５１】
例３１．数個のゼノグラフトモデルにおける１２−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
１２−Ｒはフリーズドライされた（freeze dries）バイアルの形態で提供された。１２−Ｒケーキを輸液用の水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。１２−Ｒストック溶液を注射用の５％デキストロース溶液によってドーズ用の製剤濃度までさらに希釈した。１２−Ｒ投与ドーズは０．０５ｍｇ／ｋｇであった。
化合物Ｄは原薬バイアルの形態で提供された。各バイアルは、最初にＤＭＳＯによる完全な溶解、それからコリフォールＥＬＰ（ＢＡＳＦ）／無水エタノール（１：１，ｖ／ｖ）を追加することによって、０．８ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を乳酸緩衝溶液（ｐＨ＝４．０）によってなした。化合物Ｄ投与ドーズは０．５ｍｇ／ｋｇであった。
プラセボは、１００ｍｇスクロース＋リン酸二水素カリウム６．８ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５を含有する凍結乾燥ケーキの形態で提供された。これを輸液用の水によってもどした。
これらの実験では、それが可能であるときはいつでも、１２−Ｒ、化合物Ｄ、およびプラセボを週に一度、続けて３週間に渡って第０、７、および１４日に静脈内投与した。
【０３５２】
例３１ａ．ヒト線維肉腫ゼノグラフトにおける１２−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肉腫のゼノグラフトモデルを用いることによって１２−Ｒの抗腫瘍活性を化合物Ｄの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＴ１０８０細胞株であった。
表２９は、プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図１８にもまた示されている。
【０３５３】
【表３１】
2020517709.tif 000144
【０３５４】
例３１ｂ．ヒト乳ゼノグラフトにおける１２−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト乳癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１２−Ｒの抗腫瘍活性を化合物Ｄの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株であった。
表３０は、プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図１９にもまた示されている。
【０３５５】
【表３２】
2020517709.tif 000145
【０３５６】
例３１ｃ．ヒト肺腫瘍ゼノグラフトにおける１２−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肺癌の３つの異なるゼノグラフトモデルを用いることによって１２−Ｒの抗腫瘍活性を化合物Ｄの抗腫瘍活性と比較することであった。これらのモデルは非小細胞肺癌（Ｈ４６０細胞株）ならびに小細胞肺癌（Ｈ５２６およびＨ８２細胞株）に対応する。
表３１は、プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図２０にもまた示されている。
【０３５７】
【表３３】
2020517709.tif 000146
【０３５８】
表３２は、プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。結果は図２１にもまた示されている。
【０３５９】
【表３４】
2020517709.tif 000147
【０３６０】
表３３は、プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。結果は図２２にもまた示されている。
【０３６１】
【表３５】
2020517709.tif 000148
【０３６２】
例３１ｄ．ヒト卵巣腫瘍ゼノグラフトにおける１２−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト卵巣癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１２−Ｒの抗腫瘍活性を化合物Ｄの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＡ２７８０であった。
表３４は、プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図２３にもまた示されている。
【０３６３】
【表３６】
2020517709.tif 000149
【０３６４】
例３１ｅ．ヒト胃腫瘍ゼノグラフトにおける１２−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト胃癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１２−Ｒの抗腫瘍活性を化合物Ｄの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＧＣ２７であった。
表３５は、プラセボ、化合物Ｄ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積成長を報告している。これらの結果は図２４にもまた示されている。
【０３６５】
【表３７】
2020517709.tif 000150
【０３６６】
例３２．数個のゼノグラフトモデルにおける１９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
１９−Ｓはフリーズドライバイアルの形態で提供された。１９−Ｓケーキを輸液用の水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。１９−Ｓストック溶液を注射用の５％デキストロース溶液によってドーズ用の製剤濃度までさらに希釈した。１９−Ｓ投与ドーズは０．７５ｍｇ／ｋｇであった。
ＰＭ０１１８３は凍結乾燥された産物のバイアルの形態で提供された。各バイアルを輸液用の水によって０．２ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ＰＭ０１１８３ストック溶液を注射用の５％グルコース溶液によってドーズ用の製剤濃度までさらに希釈した。投与ドーズは０．１８ｍｇ／ｋｇであった。
プラセボは、１００ｍｇスクロース＋リン酸二水素カリウム６．８ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５を含有する凍結乾燥ケーキの形態で提供された。これを輸液用の水によってもどした。
これらの実験では、それが可能であるときはいつでも、１９−ＳおよびＰＭ０１１８３ならびにプラセボを週に一度、続けて３週間に渡って第０、７、および１４日に静脈内投与した。
【０３６７】
例３２ａ．ヒト線維肉腫ゼノグラフトにおける１９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肉腫のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−ＳおよびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＴ１０８０細胞株であった。
表３６は、プラセボ、ＰＭ０１１８３および１９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図２５にもまた示されている。
【０３６８】
【表３８】
2020517709.tif 000151
【０３６９】
例３２ｂ．ヒト乳腺癌ゼノグラフトにおける１９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト乳癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−ＳおよびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株であった。
表３７は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図２６にもまた示されている。
【０３７０】
【表３９】
2020517709.tif 000152
【０３７１】
例３２ｃ．ヒト肺癌ゼノグラフトにおける１９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肺癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−ＳおよびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨ−４６０細胞株であった。
表３８は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ−４６０腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図２７にもまた示されている。
【０３７２】
【表４０】
2020517709.tif 000153
【０３７３】
例３２ｄ．ヒト卵巣腫瘍ゼノグラフトにおける１９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト卵巣癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−ＳおよびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＡ２７８０であった。
表３９は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図２８にもまた示されている。
【０３７４】
【表４１】
2020517709.tif 000154
【０３７５】
例３２ｅ．ヒト胃腫瘍ゼノグラフトにおける１９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト胃癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−ＳおよびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＧＣ２７であった。
表４０は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図２９にもまた示されている。
【０３７６】
【表４２】
2020517709.tif 000155
【０３７７】
例３３．数個のゼノグラフトモデルにおける１９−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
１９−Ｒはフリーズドライバイアルの形態で提供された。１９−Ｒケーキを輸液用の水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。１９−Ｒストック溶液を注射用の５％デキストロース溶液によってドーズ用の製剤濃度までさらに希釈した。１９−Ｒ投与ドーズは０．１５ｍｇ／ｋｇであった。
ＰＭ０１１８３は凍結乾燥された産物のバイアルの形態で提供された。各バイアルを輸液用の水によって０．２ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ＰＭ０１１８３ストック溶液を注射用の５％グルコース溶液によってドーズ用の製剤濃度までさらに希釈した。投与ドーズは０．１８ｍｇ／ｋｇであった。
プラセボは、１００ｍｇスクロース＋リン酸二水素カリウム６．８ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５を含有する凍結乾燥ケーキの形態で提供された。これを輸液用の水によってもどした。
これらの実験では、それが可能であるときはいつでも、１９−ＲおよびＰＭ０１１８３ならびにプラセボを週に一度、続けて３週間に渡って第０、７、および１４日に静脈内投与した。
【０３７８】
例３３ａ．ヒト線維肉腫ゼノグラフトにおける１９−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肉腫のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−Ｒの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＴ１０８０細胞株であった。
表４１は、プラセボ、ＰＭ０１１８３および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＴ−１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図３０にもまた示されている。
【０３７９】
【表４３】
2020517709.tif 000156
【０３８０】
例３３ｂ．ヒト乳腺癌ゼノグラフトにおける１９−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト乳癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−Ｒの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株であった。
表４２は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図３１にもまた示されている。
【０３８１】
【表４４】
2020517709.tif 000157
【０３８２】
例３３ｃ．ヒト肺腫瘍ゼノグラフトにおける１９−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肺癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−Ｒの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨ−４６０細胞株であった。
表４３は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図３２にもまた示されている。
【０３８３】
【表４５】
2020517709.tif 000158
【０３８４】
例３３ｄ．ヒト卵巣腫瘍ゼノグラフトにおける１９−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト卵巣癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−Ｒの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＡ２７８０であった。
表４４は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図３３にもまた示されている。
【０３８５】
【表４６】
2020517709.tif 000159
【０３８６】
例３３ｅ．ヒト胃腫瘍ゼノグラフトにおける１９−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト胃癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１９−Ｒの抗腫瘍活性をＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＧＣ２７であった。
表４５は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および１９−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ−２７腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図３４にもまた示されている。
【０３８７】
【表４７】
2020517709.tif 000160
【０３８８】
例３４．数個のゼノグラフトモデルにおける３９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
化合物３９−ＳおよびＣは凍結乾燥された産物のフリーズドライバイアルの形態で提供された。各バイアルを注射用の無菌水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％デキストロース溶液によってなした。３９−ＳおよびＣの投与ドーズはそれぞれ１．２５および３ｍｇ／Ｋｇであった。
プラセボは凍結乾燥された産物のバイアルの形態で提供された。各バイアル（スクロース２００ｍｇ＋リン酸二水素カリウム１３．６ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５）を注射用の無菌水（２ｍＬ）によってもどした。さらなる希釈は注射用の５％デキストロース溶液によってなした。
これらの実験では、３９−Ｓおよび化合物Ｃならびにプラセボを毎週のスケジュールで１０ｍＬ／Ｋｇの体積で静脈内投与した。
【０３８９】
例３４ａ．ヒト線維肉腫ゼノグラフトにおける３９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肉腫のゼノグラフトモデルを用いることによって化合物Ｃの抗腫瘍活性との比較によって化合物３９−Ｓの抗腫瘍活性を評価することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＴ１０８０細胞株であった。
表４６は、プラセボ、化合物Ｃおよび３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図３５にもまた示されている。
【０３９０】
【表４８】
2020517709.tif 000161
【０３９１】
例３４ｂ．ヒト乳腺癌ゼノグラフトにおける３９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト乳癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３９−Ｓおよび化合物Ｃの抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株であった。
表４７は、プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図３６にもまた示されている。
【０３９２】
【表４９】
2020517709.tif 000162
【０３９３】
例３４ｃ．ヒト肺癌ゼノグラフトにおける３９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肺癌の３つの異なるゼノグラフトモデルを用いることによって３９−Ｓの抗腫瘍活性を化合物Ｃの抗腫瘍活性と比較することであった。これらのモデルは非小細胞肺癌（Ｈ−４６０細胞株）ならびに小細胞肺癌（Ｈ５２６およびＨ８２細胞株）に対応する。
表４８は、プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図３７にもまた示されている。
【０３９４】
【表５０】
2020517709.tif 000163
【０３９５】
表４９は、プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図３８にもまた示されている。
【０３９６】
【表５１】
2020517709.tif 000164
【０３９７】
表５０は、プラセボ、化合物Ｃおよび３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図３９にもまた示されている。
【０３９８】
【表５２】
2020517709.tif 000165
【０３９９】
例３４ｄ．ヒト卵巣腫瘍ゼノグラフトにおける３９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト卵巣癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３９−Ｓの抗腫瘍活性を化合物Ｃの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＡ２７８０であった。
表５１は、プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図４０にもまた示されている。
【０４００】
【表５３】
2020517709.tif 000166
【０４０１】
例３４ｅ．ヒト胃腫瘍ゼノグラフトにおける３９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト胃癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３９−Ｓの抗腫瘍活性を化合物Ｃの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＧＣ２７であった。
表５２は、プラセボ、化合物Ｃ、および３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積成長を報告している。これらの結果は図４１にもまた示されている。
【０４０２】
【表５４】
2020517709.tif 000167
【０４０３】
例３５．数個のゼノグラフトモデルにおける４７−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
化合物４７−Ｒは凍結乾燥された産物のフリーズドライバイアルの形態で提供された。各バイアルを注射用の無菌水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％デキストロース溶液によってなした。４７−Ｒ投与ドーズは０．１ｍｇ／Ｋｇであった。
化合物Ｄは粉末原薬の形態で提供された。各バイアルは、最初にＤＭＳＯ（Ｆｉｓｈｅｒ）による完全な溶解、それからコリフォールＥＬＰ（Ｂａｓｆ）／無水エタノール（Ｍｅｒｋ）（１：１，ｖ／ｖ）を追加することによって、０．８ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を乳酸緩衝溶液（ｐＨ＝４．０）によってなした。化合物Ｄ投与ドーズは０．５ｍｇ／Ｋｇであった。
プラセボは凍結乾燥された産物のバイアルの形態で提供された。各バイアル（スクロース２００ｍｇ＋リン酸二水素カリウム１３．６ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５）を注射用の無菌水（２ｍＬ）によってもどした。さらなる希釈は注射用の５％デキストロース溶液によってなした。
これらの実験では、４７−Ｒおよび化合物Ｄならびにプラセボを毎週のスケジュールで１０ｍＬ／Ｋｇの体積で静脈内投与した。
【０４０４】
例３５ａ．ヒト線維肉腫ゼノグラフトにおける４７−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肉腫のゼノグラフトモデルを用いることによって化合物Ｄの抗腫瘍活性との比較によって化合物４７−Ｒの抗腫瘍活性を評価することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＴ１０８０細胞株であった。
表５３は、プラセボ、化合物Ｄおよび４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図４２にもまた示されている。
【０４０５】
【表５５】
2020517709.tif 000168
【０４０６】
例３５ｂ．ヒト乳腺癌ゼノグラフトにおける４７−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト乳癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４７−Ｒおよび化合物Ｄの抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株であった。
表５４は、プラセボ、化合物Ｄおよび４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図４３にもまた示されている。
【０４０７】
【表５６】
2020517709.tif 000169
【０４０８】
例３５ｃ．ヒト肺癌ゼノグラフトにおける４７−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肺癌の３つの異なるゼノグラフトモデルを用いることによって４７−Ｒの抗腫瘍活性を化合物Ｄの抗腫瘍活性と比較することであった。これらのモデルは非小細胞肺癌（Ｈ−４６０細胞株）ならびに小細胞肺癌（Ｈ５２６およびＨ８２細胞株）に対応する。
表５５は、プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図４４にもまた示されている。
【０４０９】
【表５７】
2020517709.tif 000170
【０４１０】
表５６は、プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図４５にもまた示されている。
【０４１１】
【表５８】
2020517709.tif 000171
【０４１２】
表５７は、プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図４６にもまた示されている。
【０４１３】
【表５９】
2020517709.tif 000172
【０４１４】
例３５ｄ．ヒト卵巣腫瘍ゼノグラフトにおける４７−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト卵巣癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４７−Ｒの抗腫瘍活性を化合物Ｄの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＡ２７８０であった。
表５８は、プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図４７にもまた示されている。
【０４１５】
【表６０】
2020517709.tif 000173
【０４１６】
例３５ｅ．ヒト胃腫瘍ゼノグラフトにおける４７−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト胃癌のゼノグラフトモデルを用いることによって４７−Ｒの抗腫瘍活性を化合物Ｄの抗腫瘍活性と比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＧＣ２７であった。
表５９は、プラセボ、化合物Ｄ、および４７−Ｒによって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積成長を報告している。これらの結果は図４８にもまた示されている。
【０４１７】
【表６１】
2020517709.tif 000174
【０４１８】
例３６．数個のゼノグラフトモデルにおける３２の効果を決定するためのインビボ研究
化合物３２およびＥＴ−７３６は凍結乾燥された産物のフリーズドライバイアルの形態で提供された。各バイアルを注射用の無菌水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％デキストロース溶液によってなした。３２およびＥＴ−７３６の投与ドーズは０．５ｍｇ／Ｋｇであった。
プラセボは凍結乾燥された産物の形態で提供された。各バイアル（スクロース２００ｍｇ＋リン酸二水素カリウム１３．６ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５）を注射用の無菌水（２ｍＬ）によってもどした。さらなる希釈は注射用の５％デキストロース溶液によってなした。
これらの実験では、３２およびＥＴ−７３６ならびにプラセボを毎週のスケジュールで１０ｍＬ／Ｋｇの体積で静脈内投与した。
【０４１９】
例３６ａ．ヒト線維肉腫ゼノグラフトにおける３２の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肉腫のゼノグラフトモデルを用いることによってＥＴ−７３６の抗腫瘍活性との比較によって化合物３２の抗腫瘍活性を評価することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＴ−１０８０細胞株であった。
表６０は、プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図４９にもまた示されている。
【０４２０】
【表６２】
2020517709.tif 000175
【０４２１】
例３６ｂ．ヒト乳腺癌ゼノグラフトにおける３２の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト乳癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３２およびＥＴ−７３６の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株であった。
表６１は、プラセボ、ＥＴ−７３６および３２によって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図５０にもまた示されている。
【０４２２】
【表６３】
2020517709.tif 000176
【０４２３】
例３６ｃ．ヒト肺癌ゼノグラフトにおける３２の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肺癌の３つの異なるゼノグラフトモデルを用いることによって３２およびＥＴ−７３６の抗腫瘍活性を比較することであった。これらのモデルは非小細胞肺癌（Ｈ−４６０細胞株）ならびに小細胞肺癌（Ｈ５２６およびＨ８２細胞株）に対応する。
表６２は、プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図５１にもまた示されている。
【０４２４】
【表６４】
2020517709.tif 000177
【０４２５】
表６３は、プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨ５２６腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図５２にもまた示されている。
【０４２６】
【表６５】
2020517709.tif 000178
【０４２７】
表６４は、プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨ８２腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図５３にもまた示されている。
【０４２８】
【表６６】
2020517709.tif 000179
【０４２９】
例３６ｄ．ヒト卵巣腫瘍ゼノグラフトにおける３２の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト卵巣癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３２およびＥＴ−７３６の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＡ２７８０であった。
表６５は、プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図５４にもまた示されている。
【０４３０】
【表６７】
2020517709.tif 000180
【０４３１】
例３６ｅ．ヒト胃腫瘍ゼノグラフトにおける３２の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト胃癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３２およびＥＴ−７３６の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＧＣ２７であった。
表６６は、プラセボ、ＥＴ−７３６、および３２によって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の腫瘍体積成長を報告している。これらの結果は図５５にもまた示されている。
【０４３２】
【表６８】
2020517709.tif 000181
【０４３３】
例３７．数個のゼノグラフトモデルにおける３５の効果を決定するためのインビボ研究
化合物３５は凍結乾燥された産物のフリーズドライバイアルの形態で提供された。各バイアルを注射用の無菌水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％デキストロース溶液によってなした。３５の投与ドーズは０．２５ｍｇ／Ｋｇであった。
ＰＭ０１１８３は凍結乾燥された産物のバイアルの形態で提供された。各バイアルを注射用の無菌水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％グルコースまたは０．９％塩化ナトリウム溶液によってなした。ＰＭ０１１８３の投与ドーズは０．１８ｍｇ／Ｋｇであった。
プラセボは凍結乾燥された産物のバイアルの形態で提供された。各バイアル（スクロース２００ｍｇ＋リン酸二水素カリウム１３．６ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５）を注射用の無菌水（２ｍＬ）によってもどした。さらなる希釈は注射用の５％デキストロース溶液によってなした。
この実験では、化合物３５およびＰＭ０１１８３ならびにプラセボを毎週のスケジュールで１０ｍＬ／Ｋｇの体積で静脈内投与した。
【０４３４】
例３７ａ．ヒト線維肉腫ゼノグラフトにおける３５の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肉腫のゼノグラフトモデルを用いることによって化合物３５およびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を評価することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＴ−１０８０細胞株であった。
表６７は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＨＴ１０８０腫瘍の合計直径（腫瘍＋肢）評価を報告している。これらの結果は図５６にもまた示されている。
【０４３５】
【表６９】
2020517709.tif 000182
【０４３６】
例３７ｂ．ヒト乳腺癌ゼノグラフトにおける３５の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト乳癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３５およびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株であった。
表６８は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図５７にもまた示されている。
【０４３７】
【表７０】
2020517709.tif 000183
【０４３８】
例３７ｃ．ヒト肺癌ゼノグラフトにおける３５の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト肺癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３５およびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨ４６０細胞株であった。
表６９は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＨ４６０腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図５８にもまた示されている。
【０４３９】
【表７１】
2020517709.tif 000184
【０４４０】
例３７ｄ．ヒト卵巣腫瘍ゼノグラフトにおける３５の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト卵巣癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３５およびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＡ２７８０であった。
表７０は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＡ２７８０腫瘍の体積評価を報告している。これらの結果は図５９にもまた示されている。
【０４４１】
【表７２】
2020517709.tif 000185
【０４４２】
例３７ｅ．ヒト胃腫瘍ゼノグラフトにおける３５の効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト胃癌のゼノグラフトモデルを用いることによって３５およびＰＭ０１１８３の抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＨＧＣ２７であった。
表７１は、プラセボ、ＰＭ０１１８３、および３５によって処置されたマウスにおけるＨＧＣ２７腫瘍の体積成長を報告している。これらの結果は図６０にもまた示されている。
【０４４３】
【表７３】
2020517709.tif 000186
【０４４４】
例３８．ヒト前立腺ゼノグラフトにおける１２−Ｓおよび１２−Ｒの効果を決定するためのインビボ研究
１２−Ｓおよび１２−Ｒは凍結乾燥された産物のフリーズドライバイアルの形態で提供された。各バイアルを輸液用の水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％デキストロース溶液によってなした。１２−Ｓおよび１２−Ｒの投与ドーズはそれぞれ０．２５ｍｇ／ｋｇおよび０．０５ｍｇ／ｋｇであった。
プラセボは、１００ｍｇスクロース＋リン酸二水素カリウム６．８ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５を含有する凍結乾燥ケーキの形態で提供された。これを輸液用の水によってもどした。
これらの実験では、それが可能であるときはいつでも、１２−Ｓおよび１２−Ｒならびにプラセボを週に一度、続けて３週間に渡って第０、７、および１４日に静脈内投与した。
この研究の狙いは、ヒト前立腺癌のゼノグラフトモデルを用いることによって１２−Ｓおよび１２−Ｒの抗腫瘍活性を比較することであった。
この研究に用いられた腫瘍モデルはＰＣ−３細胞株であった。
表７２は、プラセボ、１２−Ｓ、および１２−Ｒによって処置されたマウスにおけるＰＣ−３腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図６１にもまた示されている。
【０４４５】
【表７４】
2020517709.tif 000187
【０４４６】
例３９．ヒト前立腺ゼノグラフトにおける４−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト前立腺癌の３つの異なるゼノグラフトモデルを用いることによって４−Ｓの抗腫瘍活性を比較することであった。これらのモデルはＰＣ−３、ＤＵ−１４５、および２２Ｒｖ１細胞株に対応する。
化合物４−Ｓは凍結乾燥された産物のフリーズドライバイアルの形態で提供された。各バイアルを注射用の無菌水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％デキストロース溶液によってなした。４−Ｓの投与ドーズは研究に依存して変わり、それぞれ、腫瘍モデルがＰＣ−３であるときには１．２５ｍｇ／Ｋｇ、腫瘍モデルがＤＵ−１４５であるときには１．００ｍｇ／Ｋｇ、腫瘍モデルが２２Ｒｖ１であるときには０．７５ｍｇ／Ｋｇであった。
プラセボは、１００ｍｇスクロース＋リン酸二水素カリウム６．８ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５を含有する凍結乾燥ケーキの形態で提供された。これを輸液用の水によってもどした。
これらの実験では、それが可能であるときはいつでも、４−Ｓおよびプラセボを週に一度、続けて３週間に渡って第０、７、および１４日に静脈内投与した。
表７３は、プラセボおよび４−Ｓによって処置されたマウスにおけるＰＣ−３腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図６２にもまた示されている。
【０４４７】
【表７５】
2020517709.tif 000188
【０４４８】
表７４は、プラセボおよび４−Ｓによって処置されたマウスにおけるＤＵ−１４５腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図６３にもまた示されている。
【０４４９】
【表７６】
2020517709.tif 000189
【０４５０】
表７５は、プラセボおよび４−Ｓによって処置されたマウスにおける２２Ｒｖ１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図６４に示されている。
【０４５１】
【表７７】
2020517709.tif 000190
【０４５２】
例４０．ヒト前立腺ゼノグラフトにおける３９−Ｓの効果を決定するためのインビボ研究
この研究の狙いは、ヒト前立腺癌の３つの異なるゼノグラフトモデルを用いることによって３９−Ｓの抗腫瘍活性を比較することであった。これらのモデルはＰＣ−３、ＤＵ−１４５、および２２Ｒｖ１細胞株に対応する。
化合物３９−Ｓは凍結乾燥された産物のフリーズドライバイアルの形態で提供された。各バイアルを注射用の無菌水によって０．５ｍｇ／ｍＬの濃度までもどした。ドーズ用の製剤濃度まで、さらなる希釈を注射用の５％デキストロース溶液によってなした。３９−Ｓの投与ドーズは研究に依存して変わり、それぞれ、腫瘍モデルがＰＣ−３であるときには１．２５ｍｇ／Ｋｇ、腫瘍モデルがＤＵ−１４５であるときには１．００ｍｇ／Ｋｇ、腫瘍モデルが２２Ｒｖ１であるときには０．７５ｍｇ／Ｋｇであった。
プラセボは、１００ｍｇスクロース＋リン酸二水素カリウム６．８ｍｇ＋リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ３．８−４．５を含有する凍結乾燥ケーキの形態で提供された。これを輸液用の水によってもどした。
これらの実験では、それが可能であるときはいつでも、３９−Ｓおよびプラセボを、週に一度、続けて３週間に渡って第０、７、および１４日に静脈内投与した。
【０４５３】
表７６は、プラセボおよび３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＰＣ−３腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図６５にもまた示されている。
【０４５４】
【表７８】
2020517709.tif 000191
【０４５５】
表７７は、プラセボおよび３９−Ｓによって処置されたマウスにおけるＤＵ−１４５腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図６６にもまた示されている。
【０４５６】
【表７９】
2020517709.tif 000192
【０４５７】
表７８は、プラセボおよび３９−Ｓによって処置されたマウスにおける２２Ｒｖ１腫瘍のメジアンの腫瘍体積評価を報告している。これらの結果は図６７にもまた示されている。
【０４５８】
【表８０】
2020517709.tif 000193
【０４５９】
付記
１．  式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって：
【０４６０】
【化１１０】
2020517709.tif 000194
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【０４６１】
２．  式ＩＡの付記１に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって：
【化１１１】
2020517709.tif 000195
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【０４６２】
３．  式ＩＢの付記１に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって：
【化１１２】
2020517709.tif 000196
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【０４６３】
４．  式ＩａもしくはＩｂから選択される付記１に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって：
【化１１３】
2020517709.tif 000197
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【０４６４】
５．  式ＩＡａもしくはＩＡｂから選択される付記２に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって：
【化１１４】
2020517709.tif 000198
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【０４６５】
６．  式ＩＢａもしくはＩＢｂから選択される付記３に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって：
【化１１５】
2020517709.tif 000199
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【０４６６】
７．  いずれかの先行する付記に従う化合物であって、Ｘは−ＮＨ−である。
８．  いずれかの先行する付記に従う化合物であって、Ｘは−Ｏ−である。
９．  いずれかの先行する付記に従う化合物であって、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
１０．  付記９に従う化合物であって、Ｒｃはメチルである。
１１．  付記９に従う化合物であって、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨである。
１２．  付記９に従う化合物であって、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０４６７】
１３．  式Ｉｃの付記１に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって
【化１１６】
2020517709.tif 000200
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【０４６８】
１４．  式ＩＡｃの付記２に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって
【化１１７】
2020517709.tif 000201
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【０４６９】
１５．  式ＩＢｃの付記３に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって
【化１１８】
2020517709.tif 000202
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【０４７０】
１６．  いずれかの先行する付記に従う化合物であって、Ｒ１は−ＯＨである。
１７．  いずれかの先行する付記に従う化合物であって、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
１８．  付記１７に従う化合物であって、Ｒ２はアセチルである。
１９．  付記１に従う化合物であって、Ｒ３は水素または−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
２０．  付記１９に従う化合物であって、Ｒ３は水素およびメトキシから選択される。
２１．  付記２０に従う化合物であって、Ｒ３は水素である。
２２．  付記２０に従う化合物であって、Ｒ３はメトキシである。
２３．  付記１、２、４、５、１３、または１４のいずれか１つに従う化合物であって、Ｒ３は水素である。
２４．  付記１、３、４、６、１３、または１５のいずれか１つに従う化合物であって、Ｒ３は−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
２５．  付記２４に従う化合物であって、Ｒ３はメトキシである。
【０４７１】
２６．  式：
【化１１９】
2020517709.tif 000203
の付記１に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４７２】
２７．  式：
【化１２０】
2020517709.tif 000204
の付記１に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４７３】
２８．  式：
【化１２１】
2020517709.tif 000205
の付記１に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４７４】
２９．  式：
【化１２２】
2020517709.tif 000206
の付記２に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４７５】
３０．  式：
【化１２３】
2020517709.tif 000207
の付記２に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４７６】
３１．  式：
【化１２４】
2020517709.tif 000208
の付記３に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４７７】
３２．  式：
【化１２５】
2020517709.tif 000209
の付記３に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４７８】
３３．  付記１から３２のいずれか１つに従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
３４．  医薬としての使用のための、付記１から３２のいずれか１つに従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルあるいは付記３３に従う組成物。
３５．  癌の処置への使用のための、付記１から３２のいずれか１つに従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルあるいは付記３３に従う組成物。
３６．  その必要がある患者の癌を処置する方法であって、前記患者に、治療上有効量の付記１から３２のいずれか１つに従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルあるいは付記３３に従う組成物を投与することを含む。
３７．  付記３５に従う化合物または付記３６に従う方法であって、癌は、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、および胃癌から選択される。
３８．  付記３７に従う化合物または方法であって、癌は、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、乳癌、膵臓癌、および大腸癌から選択される。
【０４７９】
３９．  付記１に定義されている式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、付記２に定義されている式ＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、あるいは付記３に定義されている式ＩＢの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを得るためのプロセスであって：
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を与えるステップを含む：
【化１２６】
2020517709.tif 000210
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【０４８０】
４０．  付記３９に従うプロセスであって、式ＩＶの化合物のシアノ基をヒドロキシ基によって置き換えて式ＩまたはＩＡもしくはＩＢの化合物を与えるさらなるステップを含み、Ｒ１はＯＨである。
４１．  治療上有効量の付記１から３２のいずれか１つに従う化合物と医薬的に許容される担体とを含む、キット。
４２．  癌、より好ましくは非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、ならびに胃癌から選択される癌の処置への化合物の使用のための説明書をさらに含む、付記４１に従うキット。
【０４８１】
４３．  式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって：
【化１２７】
2020517709.tif 000211
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−である。
【０４８２】
４４．  式ＩａもしくはＩｂから選択される付記４３に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって：
【化１２８】
2020517709.tif 000212
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【０４８３】
４５．  付記４３または付記４４に従う化合物であって、Ｘは−ＮＨ−である。
４６．  付記４３または付記４４に従う化合物であって、Ｘは−Ｏ−である。
４７．  付記４３から４６のいずれか１つに従う化合物であって、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり；特に好ましくはＲ４は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０４８４】
４８．  式Ｉｃの付記４３に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルであって
【化１２９】
2020517709.tif 000213
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【０４８５】
４９．  付記４３から４８のいずれか１つに従う化合物であって、Ｒ１は−ＯＨであり；および／またはＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはアセチルである。
５０．  付記４３から４９のいずれか１つに従う化合物であって、Ｒ３は水素である。
５１．  付記４３から４９のいずれか１つに従う化合物であって、Ｒ３は−ＯＲｂであり；好ましくはＲｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＲｂはメトキシである。
【０４８６】
５２．  式：
【化１３０】
2020517709.tif 000214
の付記４３に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル；
好ましくは式：
【化１３１】
2020517709.tif 000215
の付記４３に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４８７】
５３．  式：
【化１３２】
2020517709.tif 000216
の付記４３に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４８８】
５４．  式：
【化１３３】
2020517709.tif 000217
の付記４５に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル；
好ましくは式：
【化１３４】
2020517709.tif 000218
の付記４５に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０４８９】
５５．  付記４３から５３のいずれか１つに従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
５６．  医薬としての使用のための、付記４３から５４のいずれか１つに従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルあるいは付記５５に従う組成物；あるいは
癌の処置への使用のための、付記４３から５４のいずれか１つに従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルあるいは付記５５に従う組成物であって；好ましくは、癌は非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、ならびに胃癌から選択され；さらにより好ましくは、癌は非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、乳癌、膵臓癌、ならびに大腸癌から選択される。
【０４９０】
５７．  付記４３に定義されている式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを得るためのプロセスであって：
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を与えるステップを含む：
【化１３５】
2020517709.tif 000219
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときには、Ｘは−Ｏ−であり；
プロセスは、式ＩＶの化合物のシアノ基をヒドロキシ基によって置き換えて式ＩまたはＩＡもしくはＩＢの化合物を与えるさらなるステップを任意に含み、式中、Ｒ１はＯＨである。
【図１】
2020517709.tif 000263
【図２】
2020517709.tif 000264
【図３】
2020517709.tif 000265
【図４】
2020517709.tif 000266
【図５】
2020517709.tif 000267
【図６】
2020517709.tif 000268
【図７】
2020517709.tif 000269
【図８】
2020517709.tif 000270
【図９】
2020517709.tif 000271
【図１０】
2020517709.tif 000272
【図１１】
2020517709.tif 000273
【図１２】
2020517709.tif 000274
【図１３】
2020517709.tif 000275
【図１４】
2020517709.tif 000276
【図１５】
2020517709.tif 000277
【図１６】
2020517709.tif 000278
【図１７】
2020517709.tif 000279
【図１８】
2020517709.tif 000280
【図１９】
2020517709.tif 000281
【図２０】
2020517709.tif 000282
【図２１】
2020517709.tif 000283
【図２２】
2020517709.tif 000284
【図２３】
2020517709.tif 000285
【図２４】
2020517709.tif 000286
【図２５】
2020517709.tif 000287
【図２６】
2020517709.tif 000288
【図２７】
2020517709.tif 000289
【図２８】
2020517709.tif 000290
【図２９】
2020517709.tif 000291
【図３０】
2020517709.tif 000292
【図３１】
2020517709.tif 000293
【図３２】
2020517709.tif 000294
【図３３】
2020517709.tif 000295
【図３４】
2020517709.tif 000296
【図３５】
2020517709.tif 000297
【図３６】
2020517709.tif 000298
【図３７】
2020517709.tif 000299
【図３８】
2020517709.tif 000300
【図３９】
2020517709.tif 000301
【図４０】
2020517709.tif 000302
【図４１】
2020517709.tif 000303
【図４２】
2020517709.tif 000304
【図４３】
2020517709.tif 000305
【図４４】
2020517709.tif 000306
【図４５】
2020517709.tif 000307
【図４６】
2020517709.tif 000308
【図４７】
2020517709.tif 000309
【図４８】
2020517709.tif 000310
【図４９】
2020517709.tif 000311
【図５０】
2020517709.tif 000312
【図５１】
2020517709.tif 000313
【図５２】
2020517709.tif 000314
【図５３】
2020517709.tif 000315
【図５４】
2020517709.tif 000316
【図５５】
2020517709.tif 000317
【図５６】
2020517709.tif 000318
【図５７】
2020517709.tif 000319
【図５８】
2020517709.tif 000320
【図５９】
2020517709.tif 000321
【図６０】
2020517709.tif 000322
【図６１】
2020517709.tif 000323
【図６２】
2020517709.tif 000324
【図６３】
2020517709.tif 000325
【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月26日(2019.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化１】
2020517709.tif 000330
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときにはＸは−Ｏ−である。
【請求項２】
式ＩａもしくはＩｂから選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル：
【化２】
2020517709.tif 000331
式中：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基である。
【請求項３】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され、Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｃが置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択され；好ましくはＲｃはメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１、または請求項１に従属するときの３、または請求項１に従属するときの４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル
【化３】
2020517709.tif 000332
式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒａは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり、Ｒａは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒａは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がアセチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素または−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が−ＯＲｂであり、Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；好ましくは、Ｒｂは置換または無置換のメチル、置換または無置換のエチル、置換または無置換のｎ−プロピル、置換または無置換のイソプロピル、置換または無置換のｎ−ブチル、置換または無置換のイソブチル、置換または無置換のｓｅｃ−ブチル、および置換または無置換のｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がメトキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化４】
2020517709.tif 000333
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１９】
式：
【化５】
2020517709.tif 000334
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２０】
塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の医薬組成物を含む、剤形。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、あるいは請求項２１に記載の組成物、あるいは請求項２２に記載の剤形を含む、医薬。
【請求項２４】
癌の処置への使用のための、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、ならびに胃癌から選択される、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、乳癌、膵臓癌、ならびに大腸癌から選択される、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
癌が前立腺癌である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２８】
癌の処置のための医薬の製造への、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、あるいは請求項２１に記載の組成物、あるいは請求項２２に記載の剤形の使用。
【請求項２９】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、ならびに胃癌から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
癌が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、乳癌、膵臓癌、ならびに大腸癌から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
癌が前立腺癌である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を与えるステップを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを得るためのプロセス：
【化６】
2020517709.tif 000335
式中（可能な置換基によって許されるところでは）：
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基であり；
Ｒ３は水素または−ＯＲｂ基であり；
Ｒ４は水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−ＣＨ２ＮＨＰｒｏｔＮＨから選択され；
Ｒａは水素，置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｂは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒｃは置換または無置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、および置換または無置換のＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択され；
ＰｒｏｔＮＨはアミノの保護基であり；
ただし、Ｒ４が水素であるときにはＸは−Ｏ−である。
【請求項３３】
式ＩＶの化合物のシアノ基をヒドロキシ基によって置き換えて式Ｉの化合物を与えるさらなるステップを含み、Ｒ１がＯＨである、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む、キット。
【請求項３５】
癌、より好ましくは非小細胞肺癌および小細胞肺癌を包含する肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、ならびに胃癌から選択される癌の処置への化合物の使用のための説明書をさらに含む、請求項３４に記載のキット。
【国際調査報告】
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