(57)【要約】  本発明は下記構造式Ｉで表されるリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子が嫌気性菌を抑制する応用を開示する。本発明の構造式Ｉのリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子が嫌気性菌に対して広い抗菌活性を有する。それはほとんどの細菌性膣炎に対して抗菌活性を有する。それはメトロニダゾール及びクリンダマイシンのような抗細菌性膣炎薬物よりＩｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性が強く、嫌気性菌に起因する細菌性膣炎又はそのほかの関連疾患に対して予防及び治療見込みを有する。  構造式Ｉ2020510654.tif 000009【選択図】なし
2020510654.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉで表されるリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の、嫌気性菌の抑制における使用。
構造式Ｉ
【化１】
2020510654.tif 000008
【請求項２】
前記嫌気性菌はアクチノマイセス・ネスランディ、アナエロコッカス・プレボティイ、アトポビウム・バギナエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・グラシリス、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガータス、バクテロイデス・オバツス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ロングム、クロストリジウム・スポロゲネス、クロストリジウム・パーフリンジェンス、ユウバクテリウム・レクターレ、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ガードネレラ・バギナリス、ラクトバチルス・クリスパタス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ジェンセニイ、モビルンカス・クルティシイ、モビルンカス・ムリエリス、ペプトコッカス、ペプトニフィラス・アサッカロリチカス、ペプトストレプトコッカス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、プレボテーラ・ビビア、プレボテーラ・ディシエンス、プレボテラ・インターメディア、トレポネーマ・デンティコーラ及びベイロネラ・パルブーラのうちの一つ又は複数の組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１に記載のリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の、嫌気性菌の不均衡に起因する細菌性膣炎を治療するための薬物の調製における使用。
【請求項４】
前記リファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の人体有効量が一日あたり１０ｍｇ〜１０ｇであり、治療サイクルが１〜１５日である、ことを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記使用に採用する投与方法が注射投与、経口投与、腔内投与、腸管投与及び透皮吸收のうちの一つ又は複数の組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記使用に採用する剤形が注射剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、パッチ剤及び徐放剤のうちの一つ又は複数の組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬物科学的分野に属し、特にリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の最新応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
嫌気性菌（ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ）は好気性環境より嫌気的条件で成長状態が良く、空気（１８％酸素）と１０％二酸化炭素濃度における固体培地表面において成長することができない細菌である。このような細菌は完全な代謝酵素系が足りないので、そのエネルギーが嫌気性発酵で代謝する。
【０００３】
嫌気性菌は以下を含む。
１．グラム陽性嫌気性球菌（Ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｃｏｃｃｉ、ＧＰＡＣ）
ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、フィネゴルディア（Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ）、アナエロコッカス（Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトニフィラス（Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ）、ベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）等を含み、人の口腔、上気道、消化管及び女性尿生殖器系の微生物叢の一部であり、日和見病原体であり、人体各部でのある程度の感染をもたらし（全ての嫌気性菌感染の２５−３０％を占める）、軽度の化膿性皮膚、深刻な脳と硬膜外膿瘍、菌血症、心内膜炎、壊死性肺炎及び敗血症性流産を含む。ＧＰＡＣに起因する感染おいて、胸膜／肺感染は４０％に達し、死亡率が７５％に達する。ＧＡＰＣはまた眼部、五感、頭部、頚部感染、脳膜炎、心膜炎、大腿と関節（人工関節を含む）感染、乳房腫れ、尿道感染等をもたらす。
【０００４】
２．グラム陰性嫌気性球菌（Ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｃｏｃｃｉ、ＧＮＰＣ）
ＧＮＰＣは人の口腔、尿生殖器系、気道における正常な菌叢の一つであり、臨床上サンプルに占める割合が低いが、増加傾向がある。
【０００５】
３．無胞子グラム陽性桿菌（Ｎｏｎ−ｓｐｏｒｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｒｏｄｓ）
プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、アクチノマイセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エガセラ（Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ）、アトポビウム（Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ）、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｒｉｕｍ）、モビルンカス（Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ）等を含む。多くの感染は粘膜に関連する複合感染である。口腔と糞は主な感染源である。それは手術後の死亡率及び発病率に繋がる重要な原因である。
【０００６】
４．グラム陰性嫌気性杆菌（Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｏｄｓ）
バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、プレボテーラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）等を含み、主に人の口腔、消化管及び膣粘膜に寄生する。感染は膣炎及び歯周炎のように一般的に粘膜損傷に引き起こされる。
【０００７】
５．グラム陽性内生胞子形成桿菌（Ｓｐｏｒｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｒｏｄｓ）
クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）を含み、クロストリジウム菌血症、食物中毒、壊死性腸炎、医原性下痢（ＣＤＩ）、抗生物質関連偽膜性大腸炎、皮膚と軟部組織感染等を引き起こす可能性がある。
【０００８】
細菌性腟症（Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｖａｇｉｎｏｓｉｓ、ＢＶ）は育児期女性において一般的な生殖器感染性疾患であり、腟の正常な微生物叢構成が変化することによる腟粘膜に炎症がない症候群である。全世界で毎年数百万の女性は細菌性腟症に患い、健康に深刻な影響を及ぼす。ＢＶは例えば自然流産、早産、羊水感染症、産床子宮内膜炎、腹式分娩創傷感染及び周産期合併症等の有害な妊娠転帰を引き起こす。その他、ＢＶの再発と持続感染はトリコモナス膣炎、カンジダ膣炎、子宮頸がん及びヒト免疫不全ウイルス（ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ、ＨＩＶ）感染の危険を増加させる可能性がある。
【０００９】
ガードネレラ・バジナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  Ｖａｇｉｎａｌｉｓ、ＧＶ）はＢＶの主な原因菌の一つである。メトロニダゾールは現在臨床でＢＶを治療するための一般的な第一選択薬であり、ＢＶに対する短期間治癒率が７０％−８０％に達するが、３ヶ月以内の再発率が５８％である。ＧＶのメトロニダゾール耐性菌株の存在及び生体膜形成はＢＶの再発と治療失敗を引き起こす重要な原因である可能性がある。研究によると、生体膜における細菌が抗生物質に対する反応とその浮遊性成長パターンは有意差があり、細菌自体の生体膜での特別な成長状態及び生体膜が抗生物質の浸透能力を低下させることに関連する可能性がある。従って、ＢＶの再発と薬剤耐性研究に対して、ガードネレラ・バジナリスの生体膜構造の発見は一つの新しいホットスポットである。
【００１０】
特許文献１において、化合物４−デオキシ−３,４−［２−スピロ−［２−（２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イル］−（１水素）−イミダゾ−（２，５−ジヒドロ）リファマイシンＳを公開する。該化合物は大腸菌のような細菌に対して抗菌活性を有するが、嫌気性菌に対して抗菌活性を有する文献資料がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，６７８，７９１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記既存の技術の欠点に対して、本発明の目的はリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の最新応用を提供し、嫌気性菌を効果的に抑制し、細菌性腟症を治療することができることである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、下記技術的解決手段により達成する。
下記構造式Ｉで表されるリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の応用。
構造式Ｉ
【化１】
2020510654.tif 000003
【００１４】
好ましくは、上記応用において、前記嫌気性菌がアクチノマイセス・ネスランディ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）、アナエロコッカス・プレボティイ（Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ）、アトポビウム・バギナエ（Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ  ｖａｇｉｎａｅ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、バクテロイデス・グラシリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｇｒａｃｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・ブルガータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ）（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）、ビフィドバクテリウム・ロングム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）、クロストリジウム・スポロゲネス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、ユウバクテリウム・レクターレ（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｅｃｔａｌｅ）、フゾバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、ガードネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ラクトバチルス・クリスパタス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｒｉｓｐａｔｕｓ）、ラクトバチルス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｇａｓｓｅｒｉ）、ラクトバチルス・ジェンセニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｅｎｓｅｎｉｉ）、モビルンカス・クルティシイ（Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ（ｃｕｒｔｉｓｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｃｕｒｔｉｓｉｉ））、モビルンカス・ムリエリス（Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ  ｍｕｌｉｅｒｉｓ）、ペプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトニフィラス・アサッカロリチカス（Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）、プレボテーラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ）（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、プレボテーラ・ディシエンス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、トレポネーマ・デンティコーラ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）及びベイロネラ・パルブーラ（Ｖｅｉｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ）のうちの一つ又は複数の組み合わせを含む。
【００１５】
本発明は、また、リファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子が嫌気性菌の不均衡に起因する細菌性膣炎を治療するための薬物（Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｖａｇｉｎｏｓｉｓ，ＢＶ）の調製における応用を提供する。
【００１６】
好ましくは、上記応用において、前記リファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の人体有効量が一日あたり１０ｍｇ−１０ｇであり、治療サイクルが１−１５日である。
【００１７】
好ましくは、上記応用において、前記応用に採用する投与方法が注射投与、経口投与、腔内投与、腸管投与及び透皮吸收のうちの一つ又は複数の組み合わせを含む。
【００１８】
好ましくは、上記応用において、前記応用に採用する剤形が注射剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、パッチ剤及び徐放剤のうちの一つ又は複数の組み合わせを含む。
【００１９】
本発明の優れた結果は以下のとおりである。本発明の構造式Ｉのリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子は広い抗菌活性を有し、ほとんどの膣トリコモナス症の病原体を含む嫌気性菌に対して抗菌活性を有する。そのＩｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性はメトロニダゾール及びクリンダマイシン等の抗ＢＶ薬物より強い。検出される嫌気性菌属に起因する細菌性膣炎及び前記その他の嫌気性菌感染に対して、予防及び治療見込みがある。
【００２０】
以下、実施例と併せて本発明の具体的な実施形態をさらに詳しく説明することにより、本発明の技術的解決手段をより簡単に理解し、習得する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下に、具体的な実施例により本発明の方法を説明するが、本発明はこれに限定されない。下記実施例に記載の実験方法は、特に明記しない限り従来の方法である。試薬及び材料は特に明記しない限り市販される。
【００２２】
［実施例１］
本実施例は構造式Ｉで表されるリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子が嫌気性菌を抑制する応用を提供する。
構造式Ｉ
【化２】
2020510654.tif 000004
【００２３】
ここで、嫌気性菌はアクチノマイセス・ネスランディ、アナエロコッカス・プレボティイ、アトポビウム・バギナエ、バクテロイデス・フラジリス（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、バクテロイデス・グラシリス、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガータス、バクテロイデス・オバツス（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ロングム、クロストリジウム・スポロゲネス、クロストリジウム・パーフリンジェンス（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、ユウバクテリウム・レクターレ、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ガードネレラ・バギナリス、ラクトバチルス・クリスパタス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ジェンセニイ、モビルンカス・クルティシイ、モビルンカス・ムリエリス、ペプトコッカス、ペプトニフィラス・アサッカロリチカス（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、ペプトストレプトコッカス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、プレボテーラ・ビビア（メトロニダゾール耐性菌を含有する）、プレボテーラ・ディシエンス、プレボテラ・インターメディア、トレポネーマ・デンティコーラ及びベイロネラ・パルブーラのうちの一つ又は複数の組み合わせを含む。
【００２４】
本実施例において、構造式Ｉで表される全てのリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子が細菌性膣炎関連病原菌に対するテストはいずれも臨床検査標準委員会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  ＣＬＳＩ；１−３）のガイドラインに合致する寒天希釈法を使用する。テストはいずれも嫌気的条件で行う。対照化合物はメトロニダゾール、レセルピン及びクリンダマイシンである。
【００２５】
［材料及び方法］
［テスト化合物］
丹諾医薬株式会社から提供され、試験前には−２０℃で保存される。３つの対照薬がＳｉｇｍａから提供される。自動滅菌前に、全ての母液を少なくとも１時間放置する。
【００２６】
［テスト菌株］
検出された臨床分離株又はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）からの参考株である。菌株を受け取った後、それらをそれぞれ適切な寒天平板培地に接種し、最適化された条件で成長させる。凍結防止剤を含有する培地において生成するクローンを細菌懸濁液に調製し、サブパッケージした後に−８０℃で凍結保存する。試験前に、凍結した細菌を適切な寒天培地に接種し成長させる。試験前に嫌気性細菌をＢａｃｔｒｏｎ  ＩＩ嫌気性チャンバー（Ｓｈｅｌ  Ｌａｂ，Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ，ＯＲ）において３５℃で４８時間成長させる。
【００２７】
［テスト培地］
嫌気性寒天希釈法薬物感受性試験に用いられた培地は補充したブルセラ寒天培地（ＳＢＡ）であり、５μｇ／ｍｌのヘミン（ＢＤ／ＢＢＬ；商品番号：５３００５５１）、１μｇ／ｍｌのビタミンＫ１（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；商品番号：ＳＬＢＣ４６８５Ｖ）及び５％脱線維素羊血液（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂａｔｈ，ＯＨ，商品番号２９１９５８）を含有するブルセラ寒天培地である。
【００２８】
上記全ての培地はいずれもＣＬＳＩ（１−３）に応じて調製し保存する。
【００２９】
寒天希釈法で最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ，ＭＩＣ）を測定した。
【００３０】
ＣＬＳＩのうちの寒天希釈法（１−２）でヘモフィラス属以外の全ての微生物のＭＩＣ値を確認する。ＣＬＳＩガイドライン（１−２）に応じて、手動で薬物を希釈し薬物含有の寒天平板培地を調製する。寒天表面を乾燥させるために、ブレーカープレートを室温で１時間放置する。嫌気性条件での試験に使用する寒天平板培地を予め嫌気性チャンバーに約１時間放置する。適切な培地において比濁計（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ  ＭｉｃｒｏＳｃａｎ、Ｗｅｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、ＣＡ）で各分離株を０．５マクファーランド濁度標準液に調整する。次に、ステンレススチール製レプリケーターで各細菌懸濁液をアッセイプレートのウェルに転移する。各ウェルの寒天表面に細菌を約１０（５）/１−２μｌ接種し、乾燥後、嫌気性チャンバーの嫌気性環境において薬物プレートと薬物を含まないコントロールプレートを３５℃で４２−４８時間置く。培養後、ＣＬＳＩガイドラインに応じてＭＩＣ（１−２）を確認する。
【００３１】
試験結果は以下の表１のとおりである。
【表１−１】
2020510654.tif 000005
【表１−２】
2020510654.tif 000006
【００３２】
上記試験結果により、リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子（構造式Ｉ）は少数の菌株に対する抗菌活性が現在最も一般的に使用される抗嫌気性薬剤メトロニダゾールの抗菌活性に匹敵するが、ほとんどの嫌気性細菌に対するＩｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性（ＭＩＣ）がメトロニダゾールよりも１００〜１０００倍高い。ガードネレラ・バギナリス、プレボテラ、モビルンカス、アクチノマイセス・ネスランディ及びペプトストレプトコッカスのような一般的なＢＶ優性細菌に対して強い抗菌作用を有する（ＭＩＣが０．０３−０．０００５μｇ／ｍｌである）。リファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子（構造式Ｉ）が主なＢＶ菌ガードネレラ・バギナリスに対する静菌効果（ＭＩＣ＝０．００４μｇ／ｍｌ）はその二つの母体の抗生物質より著しく強く、それぞれメトロニダゾール（ＭＩＣ＝４μｇ／ｍｌ）及びリファンピン（ＭＩＣ＝０．５μｇ／ｍｌ）である。化合物IＩの構造内の２つの官能基の間に共有結合があって、強い相乗作用を生成することが示されている。リファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子（構造式Ｉ）の広い抗嫌気性細菌活性により、それが検出される細菌属のうちの他の細菌による感染に対しても強い治療作用を有することを推測することができる。
【００３３】
リファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子（構造式Ｉ）のＭＩＣ値により、それが細菌性膣炎に対する有効量はメトロニダゾールの有効量の１／１００であり、１日あたり１０ｍｇに相当する。より優れた治療効果を達成するために、リファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子（構造式Ｉ）の投与量は１０ｇまで増加し続けることができ、最高の有効量に達する。
【００３４】
［実施例２］
本実施例は構造式Ｉで表されるリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の急速放出経口製剤の配合方法及び調製方法を提供する。
構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子    １００ｇ
マンニトール                          １５４ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム    ２０ｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０            ９ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３ｇ
二酸化ケイ素                          ８ｇ
ステアリン酸マグネシウム              ６ｇ
精製水                                適量
合計                                  １０００粒
【００３５】
上記処方量に応じて、構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子及び賦形剤を秤量する。ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰＫ３０）及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を精製水で溶解し、１時間撹拌し、接着剤として使用に備える。構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子、マンニトール及びカルボキシメチルスターチナトリウム（ＤＳＴ）を３０メッシュの篩でスクリーニングし、造粒機に加えてプレミックスする。そのホイールロータの撹拌速度が７００ｒｐｍであり、時間が１５分間である。さらに、蠕動運動ポンプにより一定の速度（１４５−１６５ｇ／分）で適量の精製水及び接着剤を造粒機のミクスに追加する。造粒機のホイールロータの撹拌速度が４００ｒｐｍであり、時間が１〜２分間である。接着剤を追加完了した後、０．５〜１分間混合し続ける。湿った顆粒を流動床で乾燥し、吸気温度が６０℃であり、気供給速度が４０ｍ３/ｈである。乾燥された乾燥顆粒の重さにより追加すべき二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの量を計算する。まず二酸化ケイ素と乾燥顆粒をホッパーミキサーで混合し、混合時間が１５分間であり、混合速度が２０ｒｐｍである。そしてステアリン酸マグネシウムを追加し、混合時間が６分間であり、混合速度が２０ｒｐｍである。全部混合された素材を取りカプセル充填器でカプセル０号に充填して構造式Ｉで表されるリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子硬カプセル剤を得る。
【００３６】
全部混合された素材を錠剤機で打錠して構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の錠剤を得る。
【００３７】
［実施例３］
本実施例は構造式Ｉで表されるリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の注射剤の調製方法を提供する。
構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子    ３０ｇ
マンニトール                                  ２０ｇ
ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム    ０．５ｇ
Ｔｗｅｅｎ−８０                              ０．１ｇ
１Ｎ  ＮａＯＨ                                ３６ｍＬ
注射用水                                      １０００ｍＬまで追加する
【００３８】
Ｎ２保護でマンニトール、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム及びＴｗｅｅｎ−８０を適量の注射用水に加えし、構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子を加え、中程度の速度で１０〜１５分間撹拌し、構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子を濡らし、構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子が全部溶解するまで１Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと滴下し、約１７５分間（前に速くて後に遅い）かかる。二つの０．４５＋０．２２μｍのミリポアフィルターで濾過し、濾液を１０ｍＬのガラス瓶に充填する。各瓶に濾液を３．５ｍＬ充填する。ガラス瓶を凍結乾燥機に転移して凍結乾燥し、カバーして構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の凍結乾燥粉末を得る。
【００３９】
［実施例４］
本実施例は構造式Ｉで表されるリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の局所ゲル剤の調製方法を提供する。
構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子    ２ｇ
カルボマー            ５ｇ
天然型ボルネオール    １．６ｇ
界面活性剤            １．２ｇ
エタノール            ２００ｍＬ
精製水                ２０００ｍＬまで追加する
【００４０】
カルボマーを適量のエタノールで濡らし、撹拌しながら精製水で約１６００ｍＬに希釈し、煮沸し、透明なゲル液になるまで撹拌し続け、冷却する。構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子、天然型ボルネオール及び香料を取り、エタノールで溶解して界面活性剤と一緒に透明なゲル液に加える。さらに、精製水で最大２０００ｍＬに調製し、均一に撹拌し、１２時間以上放置し、常圧で脱気を行い、検出して構造式Ｉに示したリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の局所ゲル剤を得る。
【００４１】
［付記１］
下記構造式Ｉで表されるリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の、嫌気性菌の抑制における使用。
構造式Ｉ
【化３】
2020510654.tif 000007
【００４２】
［付記２］
前記嫌気性菌はアクチノマイセス・ネスランディ、アナエロコッカス・プレボティイ、アトポビウム・バギナエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・グラシリス、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガータス、バクテロイデス・オバツス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ロングム、クロストリジウム・スポロゲネス、クロストリジウム・パーフリンジェンス、ユウバクテリウム・レクターレ、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ガードネレラ・バギナリス、ラクトバチルス・クリスパタス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ジェンセニイ、モビルンカス・クルティシイ、モビルンカス・ムリエリス、ペプトコッカス、ペプトニフィラス・アサッカロリチカス、ペプトストレプトコッカス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、プレボテーラ・ビビア、プレボテーラ・ディシエンス、プレボテラ・インターメディア、トレポネーマ・デンティコーラ及びベイロネラ・パルブーラのうちの一つ又は複数の組み合わせを含む、ことを特徴とする付記１に記載の使用。
【００４３】
［付記３］
付記１に記載のリファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の、嫌気性菌の不均衡に起因する細菌性膣炎を治療するための薬物の調製における使用。
【００４４】
［付記４］
前記リファマイシン−ニトロイミダゾールカップリング分子の人体有効量が一日あたり１０ｍｇ〜１０ｇであり、治療サイクルが１〜１５日である、ことを特徴とする付記３に記載の使用。
【００４５】
［付記５］
前記使用に採用する投与方法が注射投与、経口投与、腔内投与、腸管投与及び透皮吸收のうちの一つ又は複数の組み合わせを含む、ことを特徴とする付記３に記載の使用。
【００４６】
［付記６］
前記使用に採用する剤形が注射剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、パッチ剤及び徐放剤のうちの一つ又は複数の組み合わせを含む、ことを特徴とする付記３に記載の使用。
【国際調査報告】
2020510654.tif 000010
2020510654.tif 000011
2020510654.tif 000012
2020510654.tif 000013
2020510654.tif 000014
2020510654.tif 000015