(57)【要約】  本発明は、ヒト化抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１モノクローナル抗体を使用する多発性硬化症の再発型および進行型の処置に関する。
2020517648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とするヒト患者における多発性硬化症（ＭＳ）を処置する方法であって、
その重鎖ＣＤＲ１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体を患者に、１２〜６０ｍｇの第１の用量で投与すること、および
１２ヵ月以上の間隔の後に、抗体を患者に１２〜６０ｍｇの第２の用量で投与すること
を含む前記方法。
【請求項２】
抗体は、配列番号３および４のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗体は、配列番号１および２のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
患者は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
患者は、二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
患者は、一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
抗体は、患者に静脈内輸注によって投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
第１の用量は、１〜５日間をかけて患者に投与される６０ｍｇであり、第２の用量は、１〜３日間をかけて患者に投与される３６ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第１の用量は、患者に１２ｍｇ／日で５日間投与され、第２の用量は、患者に１２ｍｇ／日で３日間投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第１のおよび第２の用量のそれぞれは、１〜４日間かけて患者に投与される４８ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
第１のおよび第２の用量のそれぞれは、患者に１２ｍｇ／日で４日間投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗体は、皮下注射によって患者に投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
第１のおよび第２の用量は、両方とも６０ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
第１の用量は６０ｍｇであり、第２の用量は３６ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
第１のおよび第２の用量は両方とも３６ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
第１のおよび第２の用量は両方とも４８ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
各用量は、単一の注射で投与される、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
各投与工程の前、その間および／または後に、患者は副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤、解熱剤またはＮＳＡＩＤを用いて薬物治療される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
各投与工程の前および／または後に、患者はメチルプレドニゾロンを用いて薬物治療される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
各投与工程の前および／または後に、患者はイブプロフェンを用いて薬物治療される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
各投与工程の前および／または後に、患者はナプロキセンを用いて薬物治療される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
患者がＭＳ活動性の再発生または疾患の悪化を呈した場合に、１２〜６０ｍｇの用量で抗体のさらなる用量を患者に投与することをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
それを必要とするヒト患者における多発性硬化症（ＭＳ）を処置する方法であって、
その重鎖および軽鎖が配列番号１および２のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗ヒトＣＤ５２抗体を６０ｍｇの第１の用量で皮下注射によって患者に投与すること、および
１２ヵ月目に、６０ｍｇの第２の用量で抗体を皮下注射によって患者に投与すること
を含む前記方法。
【請求項２４】
患者は、ＲＭＳ、ＳＰＭＳまたはＰＰＭＳを有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第１のおよび第２の用量それぞれは、単一の注射によって投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
各投与工程の前および／または後に、患者は、副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤、解熱剤またはＮＳＡＩＤを用いて経口で処置される、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
患者は、アシクロビルを用いて経口で処置される、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
アシクロビルは、患者に２００ｍｇ、１日２回、各抗体処置コースの初日に開始して２８日間投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
患者は、メチルプレドニゾロンを用いて経口で処置される、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
それを必要とするヒト患者における多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための医薬の製造のための、その重鎖ＣＤＲ１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体の使用であって、前記処置は、１２〜６０ｍｇの第１の用量での抗体の投与、および１２ヵ月以上の間隔の後の、１２〜６０ｍｇの第２の用量での投与を含む、前記使用。
【請求項３１】
抗体は、皮下注射によって患者に投与される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法において、それを必要とするヒト患者における多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための、ヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体の使用。
【請求項３３】
それを必要とするヒト患者における多発性硬化症（ＭＳ）を処置することにおける使用のための、その重鎖ＣＤＲ１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体であって、１２〜６０ｍｇの第１の用量で投与され、１２ヵ月以上の間隔の後に、１２〜６０ｍｇの第２の用量で投与される、前記ヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体。
【請求項３４】
皮下注射によって患者に投与される、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３５】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法においてそれを必要とするヒト患者における多発性硬化症（ＭＳ）を処置することにおける使用のための、ヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体。
【請求項３６】
キットであって：
ａ）その重鎖ＣＤＲ１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体の１２〜６０ｍｇの単一用量を含む容器であって、皮下送達用である前記容器；ならびに
ｂ）容器に付随するラベル
を含む前記キット。
【請求項３７】
それを必要とするヒト患者における多発性硬化症（ＭＳ）を処置するために好適な製造品であって、該製造品は、その重鎖ＣＤＲ１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体の１２〜６０ｍｇの単一用量を含む容器を含み、前記容器は皮下送達用である、前記製造品。
【請求項３８】
抗体は、配列番号１および２のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、請求項３６に記載のキットまたは請求項３７に記載の製造品。
【請求項３９】
容器は、抗体の６０ｍｇの単一用量を含む、請求項３６に記載のキットまたは請求項３７に記載の製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６２／４８８，６３０号、２０１７年４月２１日出願；米国仮特許出願第６２／５７５，１１９号、２０１７年１０月２０日出願；および米国仮特許出願第６２／６４７，３０１号、２０１８年３月２３日出願から優先権を主張する。これらの出願の開示は、それら全体を本明細書に参照によって組み入れる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体を参照によって本明細書に組み入れる配列表を含有する。配列表の電子的複製物は、２０１８年４月１７日に作成され、名称０２２５４８＿ＷＯ０３１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズ１０，３３０バイトである。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
ＣＤ５２は、種々の正常および悪性リンパ球系細胞（例えば、ＴおよびＢ細胞）で豊富に（分子≧５００，０００個／細胞）見出されるグリコシル化されたグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー細胞表面タンパク質である。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照されたい。ＣＤ５２は、成熟ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球および血液系幹細胞でのわずかな発現が見出され、単球、マクロファージおよび樹状細胞などの骨髄性細胞では低レベルで発現されている。同文献。ＣＤ５２は、精巣上体および精管（duct deferens）では上皮細胞によっても産生されており、生殖器官通過の間に精子によって獲得される（非特許文献１、上記；非特許文献７）。ＣＤ５２の正確な生物学的機能は、不明確なままだが、いくつかの証拠は、Ｔ細胞遊走および共刺激に関与している可能性を示唆している（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００４】
アレムツズマブは、強力なｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害作用（抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ））ならびにｉｎ  ｖｉｖｏで強力なリンパ球枯渇活性を呈するヒト化抗ヒトＣＤ５２モノクローナル抗体である。アレムツズマブは、慢性リンパ性白血病の処置について承認された（Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）またはＭａｂＣａｍｐａｔｈ（登録商標）として市販されている）。アレムツズマブは、活動性疾患を伴う再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）の再発形態の処置についても承認されている（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）として市販されている）。その安全性プロファイルのために、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）は、他のＭＳ薬を用いたそれまでの処置に不十分な応答を有した患者のために残しておくことが一般に推奨される。
【０００５】
ＭＳは、中枢神経系を冒す慢性、免疫媒介炎症性および神経変性疾患である。それは、炎症、脱髄ならびに軸索損傷および喪失から生じる運動および感覚機能の喪失によって特徴付けられる（非特許文献１１；非特許文献１２）。ＭＳ患者は、疾患の進行と共に身体障害、疲労、疼痛および認知障害の増大を伴う広範な重度の臨床症状を示す。ＭＳは、世界中で２００万を超える人々がそれに罹患し、男性より女性において少なくとも２から３倍よく見られる。患者の生活の質に重大な影響を有し、患者の平均余命を平均で５から１０年短くする。
【０００６】
重要な未だ対処されていない臨床的必要性が、種々の疾患修飾処置（disease modifying treatments）（ＤＭＴ）が商業的に入手可能性なのにも関わらず、ＭＳ処置に残っている。現在のＤＭＴは、ＭＳ集団の全範囲に対処せず、安全性および耐容性に関連する制限を有する。多数のＤＭＴは、不便な投薬レジメンおよび／または投与の様式を有する。いまだ対処されていない臨床的必要性は、進行型ＭＳについて特に高い。抗ＣＤ２０抗体、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｖｕｓ（登録商標））は、一次進行型ＭＳを処置するために合衆国において最近承認された。Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ｂ）は、活動性疾患を伴う二次進行型ＭＳを処置するためにＥＵで承認された。しかし、種々のレベルの重症度のＭＳに対する積極的処置パラダイムを促進するさらに好適な利益：リスクプロファイルを有する高効能治療に対する必要性は残ったままである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈａｌｅら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  １５：３８６〜３９１（２００１年）
【非特許文献２】Ｈｕｈら、Ｂｌｏｏｄ  ９２：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４１９９（１９９８年）
【非特許文献３】Ｅｌｓｎｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  ８８：４６８４〜４６９３（１９９６年）
【非特許文献４】Ｇｉｌｌｅｅｃｅら、Ｂｌｏｏｄ  ８２：８０７〜８１２（１９９３年）
【非特許文献５】Ｒｏｄｉｇら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １２：７１７４〜７１７９（２００６年）
【非特許文献６】Ｇｉｎａｌｄｉら、Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ  ２２：１８５〜１９１（１９９８年）
【非特許文献７】Ｄｏｍａｇａｌａら、Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ  ７：３２５〜３３１（２００１年）
【非特許文献８】Ｒｏｗａｎら、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７：６９〜７７（１９９５年）
【非特許文献９】Ｍａｓｕｙａｍａら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８９：９７９〜９８９（１９９９年）
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２０：２４７〜２５９（２００６年）
【非特許文献１１】Ｆｒｉｅｓｅら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．１０（４）：２２５〜３８（２０１４年）
【非特許文献１２】Ｔｒａｐｐ  ａｎｄ  Ｎａｖｅ，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３１：２４７〜６９（２００８年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、抗ヒトＣＤ５２抗体ＡＢ１または関連抗体を使用するＭＳ処置のための方法を提供する。ＭＳ処置は、ＭＳの再発形態および進行型形態の両方に対して驚くべき安全性および効果的な結果を達成する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）における多発性硬化症（ＭＳ）を処置する方法であって、その重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体を、患者に１２〜６０ｍｇの第１の用量で投与すること、および１２ヵ月以上の間隔の後に、患者に抗体を１２〜６０ｍｇの第２の用量で投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、抗ヒトＣＤ５２抗体は、配列番号３および４のアミノ酸配列をそれぞれ有する、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。さらなる実施形態では、抗体は、重鎖中にＣ末端リシンを伴ってまたは伴わずに、配列番号１および２のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、それからなるまたは本質的にそれからなる。
【００１０】
患者は、二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）（再発を有するまたは有さない）、一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）または再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する場合がある。
【００１１】
一部の実施形態では、抗ＣＤ５２抗体は、患者に静脈内輸注によって投与される。例えば、抗ＣＤ５２抗体は、１〜５日間かけて患者に投与される６０ｍｇの第１の用量（例えば、１２ｍｇ／日、５日間）、および１〜３日間かけて患者に投与される３６ｍｇの第２の用量（例えば、１２ｍｇ／日、３日間）で患者に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ５２抗体は、４８ｍｇの第１の用量および４８ｍｇの第２の用量で患者に投与され、それぞれ１〜４日間かけて（例えば、１２ｍｇ／日、４日間）患者に投与される。
【００１２】
一部の実施形態では、抗ＣＤ５２抗体は、皮下注射によって患者に投与される。例えば、抗ＣＤ５２抗体は、患者に６０ｍｇの第１の用量および６０ｍｇの第２の用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ５２抗体は、患者に６０ｍｇの第１の用量および３６ｍｇの第２の用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ５２抗体は、患者に３６ｍｇの第１の用量および３６ｍｇの第２の用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ５２抗体は、患者に４８ｍｇの第１の用量および４８ｍｇの第２の用量で投与される。抗ＣＤ５２抗体の各用量は、患者に単一の注射で（すなわち、単一の注射部位に）または複数の注射で（すなわち、複数の注射部位に）投与される。
【００１３】
患者は、抗ＣＤ５２抗体の投与の前、その間および／または後に、副腎皮質ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロンなどのグルココルチコイド）、抗ヒスタミン剤、解熱剤または非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェンもしくはナプロキセン）を用いて薬物治療される。例えば、患者は、抗体投与に先行して、メチルプレドニゾロン、イブプロフェンまたはナプロキセンを用いて処置され、場合により抗体投与後にこれらの薬物の１つまたはそれ以上を用いて処置される。一部の実施形態では、患者は、抗体投与に先行して、ナプロキセン経口（ＰＯ）６００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）、６４ｍｇ／日メチルプレドニゾロンＰＯ  Ｘ  ２日間またはメチルプレドニゾロンＰＯ  １００ｍｇを用いて処置される。
【００１４】
本発明のＭＳ処置方法の一部の実施形態では、患者は、抗ＣＤ５２抗体を１２ヵ月以上離して、例えば、１２ヵ月離して、１８ヵ月離してまたは２４ヵ月離して投薬される。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量と同じまたはそれより少ない。患者は、彼／彼女がＭＳ活動性の再発生もしくは疾患の悪化を示している場合、またはＭＳ活動性の再発生もしくは疾患の悪化が無い場合であっても、最後の投薬後にある一定の間隔（例えば、最後の投薬の６ヵ月後、４８週間後、１２ヵ月後、１８もしくは２４ヵ月後）で、抗ＣＤ５２抗体の１つまたはそれ以上のさらなる用量を、最初の２用量に加えて与えられる。さらなる用量（複数可）は、１２〜６０ｍｇ／用量であってよく、例えば以前の用量と同じもしくはそれより少なくてよい。一部の実施形態では患者は、第１のおよび第２の用量のそれぞれでＡＢ１  ３６ｍｇ、４８ｍｇまたは６０ｍｇの一定用量、およびＭＳ活動性の再発生または疾患の悪化の提示によりさらなる用量（複数可）、を与えられる。
【００１５】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とするヒト患者における多発性硬化症（例えば、ＲＭＳ、ＳＰＭＳ（再発を含むもしくは含まない）、ＰＰＭＳまたはＰＲＭＳ）を処置する方法であって、その重鎖および軽鎖が配列番号１および２のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗ヒトＣＤ５２抗体を６０ｍｇ第１の用量で、皮下注射によって患者に投与すること、ならびに１２ヵ月で抗体を６０ｍｇの第２の用量で患者に皮下注射で投与することを含む方法を提供する。第１のおよび第２の用量それぞれは、患者に単一の注射によって投与される。患者は、上に記載のとおり、抗体投与の前に副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤、解熱剤もしくはＮＳＡＩＤ  ＰＯを用いて処置される、および／または抗体投与後にこれらの薬物の１つもしくはそれ以上を用いて処置される。ある特定の実施形態では、患者は、抗体投与の前および／または後に、アシクロビルおよび／またはメチルプレドニゾロンＰＯを用いて処置される。例えば、患者は、各抗体処置コースの初日に開始して２８日間アシクロビル２００ｍｇを１日２回用いて処置される。
【００１６】
本発明は、本明細書に記載の処置方法により、それを必要とするヒト患者におけるＭＳを処置するための医薬の製造のための、本明細書に記載のＡＢ１または関連抗ＣＤ５２抗体の使用も提供する。一部の実施形態では、処置は、１２〜６０ｍｇの第１の用量での抗体の投与、および１２ヵ月以上の間隔の後の、１２〜６０ｍｇの第２の用量での投与を含む、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、抗体は、皮下注射によって患者に投与される。ある特定の実施形態では、抗体は、その重鎖ＣＤＲ１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体である。
【００１７】
本発明は、本明細書に記載の処置方法により、それを必要とするヒト患者におけるＭＳを処置することにおける使用のための本明細書に記載のＡＢ１または関連抗ＣＤ５２抗体をさらに提供する。一部の実施形態では、処置は、１２〜６０ｍｇの第１の用量での抗体の投与、および１２ヵ月以上の間隔の後の、１２〜６０ｍｇの第２の用量での投与を含む、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、抗体は、皮下注射によって患者に投与される。ある特定の実施形態では、抗体は、その重鎖ＣＤＲ１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体である。
【００１８】
本発明において同様に提供されるのは、本明細書に記載の処置方法により使用される本明細書に記載のＡＢ１または関連抗ＣＤ５２抗体の単一用量（例えば、１２ｍｇ、２４ｍｇ、３６ｍｇ、４８ｍｇまたは６０ｍｇ）を含有する、製造品、キットおよびデバイス（例えば、予め充填された、使い捨てシリンジまたはインジェクター）である。一部の実施形態では、製造品、キットまたはデバイスは、それを必要とするヒト患者におけるＭＳを処置することにおける使用のためである。一部の実施形態では、処置は、１２〜６０ｍｇの第１の用量での抗体の投与、および１２ヵ月以上の間隔の後の、１２〜６０ｍｇの第２の用量での投与を含む、またはそれからなる。具体的な実施形態では、抗体は、皮下注射によって投与される（例えば、単一用量の抗ＣＤ５２抗体は、皮下送達用の容器中にあってよい）。したがって、本発明のキットは、例えば、（１）抗体の１２〜６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）の単一用量を含む容器であって、皮下送達用である容器；および（２）容器に付随するラベルを含み得る。本発明の製造品は、例えば抗体１２〜６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）の単一用量を含む容器であって、皮下送達用である容器を含み得る。ある特定の実施形態では、抗体は、その重鎖ＣＤＲ１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体である。具体的な実施形態では、抗体は、配列番号１および２のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、ＡＢ１に関する臨床研究設計を示す模式的図である。
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、臨床研究において、単一用量の薬物を静脈内に（ＩＶ）（図２Ａ；１ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇ）または皮下に（ＳＣ）（図２Ｂ；１２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇ）与えられた患者におけるＡＢ１の経時的な平均血清濃度を示すグラフである。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、臨床研究において、単一用量の薬物を静脈内に（ＩＶ）（図２Ａ；１ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇ）または皮下に（ＳＣ）（図２Ｂ；１２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇ）与えられた患者におけるＡＢ１の経時的な平均血清濃度を示すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者におけるリンパ球数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図３Ｂ】図３Ｂは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者におけるリンパ球数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図４Ａ】図４Ａは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者における血漿細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図４Ｂ】図４Ｂは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者におけるｐＤＣ数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図５Ａ】図５Ａは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図５Ｂ】図５Ｂは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者におけるＮＫ細胞数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図６Ａ】図６Ａは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者におけるＣＤ４＋Ｔ細胞数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図６Ｂ】図６Ｂは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者におけるＣＤ４＋Ｔ細胞数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図７Ａ】図７Ａは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者におけるＣＤ８＋Ｔ細胞数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図７Ｂ】図７Ｂは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者におけるＣＤ８＋Ｔ細胞数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図８Ａ】図８Ａは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図８Ｂ】図８Ｂは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞数を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図９Ａ】図９Ａは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者における、リンパ球再増殖（repopulation）の間のＣＤ４＋Ｔ細胞中の制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の百分率を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図９Ｂ】図９Ｂは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者における、リンパ球再増殖の間のＣＤ４＋Ｔ細胞中の制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の百分率を示すグラフである。ＥＯＳ：研究終了  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜１０Ｄは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者における、ＩＦＮ−γ（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＴＮＦ−α（Ｃ）およびＩＬ−１β（Ｄ）の経時的レベルを示すグラフである。ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜１０Ｄは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者における、ＩＦＮ−γ（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＴＮＦ−α（Ｃ）およびＩＬ−１β（Ｄ）の経時的レベルを示すグラフである。ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図１０Ｃ】図１０Ａ〜１０Ｄは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者における、ＩＦＮ−γ（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＴＮＦ−α（Ｃ）およびＩＬ−１β（Ｄ）の経時的レベルを示すグラフである。ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図１０Ｄ】図１０Ａ〜１０Ｄは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １ｍｇ、３．５ｍｇもしくは１２ｍｇの単一ＩＶ用量を与えられた患者における、ＩＦＮ−γ（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＴＮＦ−α（Ｃ）およびＩＬ−１β（Ｄ）の経時的レベルを示すグラフである。ＣＳ：副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン）  ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。
【図１１Ａ】図１１Ａ〜１１Ｄは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者における、ＩＦＮ−γ（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＴＮＦ−α（Ｃ）およびＩＬ−１β（Ｄ）の経時的レベルを示すグラフである。ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図１１Ｂ】図１１Ａ〜１１Ｄは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者における、ＩＦＮ−γ（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＴＮＦ−α（Ｃ）およびＩＬ−１β（Ｄ）の経時的レベルを示すグラフである。ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図１１Ｃ】図１１Ａ〜１１Ｄは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者における、ＩＦＮ−γ（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＴＮＦ−α（Ｃ）およびＩＬ−１β（Ｄ）の経時的レベルを示すグラフである。ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図１１Ｄ】図１１Ａ〜１１Ｄは、臨床研究においてプラセボまたはＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇもしくは６０ｍｇの単一ＳＣ用量を与えられた患者における、ＩＦＮ−γ（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＴＮＦ−α（Ｃ）およびＩＬ−１β（Ｄ）の経時的レベルを示すグラフである。ＩＢ：イブプロフェン  Ｐｒｅｍｅｄ：前投薬（抗体投与に先行して、または先行しておよびその後に与えられた）。Ｐｒｏｐｈｙｌ：予防（抗体投与後に与えられた）。
【図１２】図１２は、ＡＢ１の母集団薬物動態学（ｐｏｐＰＫ）モデルによって予測される集団（左）および個々（右）のＡＢ１の濃度対観察された濃度を示す一対のグッドネスオブフィット（goodness-of-fit）プロットである。破線は、１：１フィットを記している。
【図１３】図１３は、１ｍｇ、３．５ｍｇ、１２ｍｇ、３６ｍｇまたは６０ｍｇの用量でのＡＢ１の静脈内（ＩＶ）および皮下（ＳＣ）の投与での経時的な絶対Ｔ細胞数（細胞数／ｎＬ）中央値を示すグラフである。
【図１４】図１４は、機序に基づくＰＫ／薬力学（ＰＤ）モデルによって予測される集団（左）および個々（右）のＴリンパ球数対観察されたＴリンパ球数を示す一対のグッドネスオブフィットプロットである。破線は、１：１フィットを記している。
【図１５】図１５は、１２、２４、３６、４８または６０ｍｇでのＡＢ１の単一皮下用量の投与１ヵ月後での機序に基づくＰＫ／ＰＤモデルによって予測されたＴリンパ球枯渇の程度を示す一対のグラフである。左：Ｔ細胞数中央値。右：ベースラインＴ細胞数に対するＴ細胞数中央値の百分率。破線は、アレムツズマブ研究ＣＡＭＭＳ３２３およびＣＡＭＭＳ３２４（プールされた）での１ヵ月での絶対Ｔ細胞数中央値を表す。各用量での三角／誤差バーは、各治験、各用量での５００名の仮想ＭＳ患者での１００回の臨床試験におけるＡＢ１の単一用量皮下投与１ヵ月後での、Ｔ細胞数のモデル予測中央値（５パーセンタイル−９５パーセンタイル）を示す。
【図１６】図１６は、用量あたり６０ｍｇでのＡＢ１の２回の皮下用量の投与後の、機序に基づくＰＫ／ＰＤモデル予測Ｔリンパ球数中央値を示すグラフである。左ドットおよび右ドットは、アレムツズマブ研究ＣＡＭＭＳ３２３およびＣＡＭＭＳ３２４（プールされた）での、それぞれ第１のおよび第２のアレムツズマブ処置１ヵ月後の絶対Ｔ細胞数中央値を表す；実線は、各治験での５００名の仮想ＭＳ患者での１００回の臨床試験における１２ヵ月間隔での用量あたり６０ｍｇでのＡＢ１の２回の皮下用量投与後の、モデル予測Ｔ細胞数中央値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、ＡＢ１または関連抗体（ＡＢ１と同じ重鎖および軽鎖ＣＤＲ、または同じ重鎖および軽鎖可変ドメインを有する抗体（例えば、ヒト化ＩｇＧ１抗体）など）を用いる再発型および進行型ＭＳの安全かつ効果的な処置を提供する。ＡＢ１は、ヒト化抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体である。「ヒト化」抗体は、抗体のフレームワーク領域配列および定常領域配列がヒト配列由来である抗体を指す。これらのフレームワーク領域および定常領域配列は、一部の場合では、例えば免疫原性を減少させる、親和性を増加させる、および／または抗体の安定性を増加させるために同族ヒト配列と比較して修飾されている。
【００２１】
ＡＢ１は、単一のＮ結合型グリコシル化部位を各重鎖に有する。ＡＢ１の算出される分子量（炭水化物を除く）は、約１５０ｋＤａである。細胞表面ＣＤ５２への結合に続いて、抗体は、ＣＤ５２保有細胞のＡＤＣＣおよびＣＤＣを引き起こすことができる。身体のＣＤ５２保有細胞の大部分が、リンパ球（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）であることから、ＡＢ１または関連抗体は、リンパ球枯渇から恩恵を得る患者において有用な有効なリンパ球枯渇剤である。その開示を参照によってその全体を本明細書に組み入れるＷＯ２０１０／１３２６５９も参照されたい。
【００２２】
ＡＢ１抗体の重鎖配列（配列番号１）を、その可変ドメイン配列を太字の斜字体で（配列番号３）およびそのＣＤＲ１〜３（配列番号５〜７、それぞれ）を囲みで示して、下に示す：
【化１】
2020517648.tif 000003
【００２３】
ＡＢ１抗体の軽鎖配列（配列番号２）を、その可変ドメイン配列を太字の斜字体で（配列番号４）およびそのＣＤＲ１〜３（配列番号８〜１０、それぞれ）を囲みで示して、下に示す：
【化２】
2020517648.tif 000004
【００２４】
ＡＢ１は、アレムツズマブのものとは異なり、部分的な重複だけを有するエピトープでヒトＣＤ５２に結合する。結晶学的分析は、ＡＢ１が、ヒトＣＤ５２（ＧＱＮＤＴＳＱＴＳＳＰＳ；配列番号１１）上のＮ結合型グリコシル化部位近くに結合することを示している。ＡＢ１は、残基５、７〜９、１１および１２と接触する一方で、アレムツズマブは、残基６〜１２と接触する。この差異は、アレムツズマブと比較して異なる物理的特徴を有し、ＡＢ１に対する深い結合ポケットおよびアレムツズマブに対する浅い結合ポケットを有するエピトープ結合相互作用を生じると考えられている。
【００２５】
本発明において使用されるＡＢ１および関連抗体は、例えばＣＨＯ細胞、ＮＳ０細胞、ＣＯＳ細胞、２９３細胞およびＳＰ２／０細胞などの哺乳動物宿主細胞において発現させることができる。一部の実施形態では、抗体の重鎖のＣ末端リシンは除去される。抗体は、例えば、患者への投与前に好適な薬学的溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）中に復元される粉末形態（例えば、凍結乾燥形態）で、または水性薬学的溶液中で提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ５２抗体を含む医薬組成物は、組成物および容器に付随するラベルを含有する容器を含むものなどの製造品またはキットで提供される。容器は、使い捨てボウルもしくはバイアルなどの使い捨て容器、または使い捨ての予め充填されたシリンジもしくはインジェクター（皮下［ＳＣ］送達用）であってよい。一部の実施形態では、容器は、抗体１２ｍｇ、２４ｍｇ、３６ｍｇ、４８ｍｇ、６０ｍｇまたは９０ｍｇなどの量で単一用量の抗ＣＤ５２抗体（例えば、ＡＢ１）を含有し、ここで容器は、バイアルまたは予め充填されたシリンジもしくはインジェクターであってよい。一部の実施形態では、製造品またはキットは、１つまたは２つの前記容器を含む。ある特定の実施形態では、製造品またはキットは、副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤、解熱剤またはＮＳＡＩＤも、例えば、抗体の投与前および／または後の患者の経口処置のために含む。具体的な実施形態では、製造品またはキットは、アシクロビルおよび／またはメチルプレドニゾロンを含む。
【００２６】
多発性硬化症の種類
多発性硬化症としても公知のＭＳは、その臨床的、病理学的および放射線学的提示における相当な不均一性によって特徴付けられる複雑な疾患である。それは、免疫系が中枢神経系を攻撃し、脱髄を生じる自己免疫性状態である（Ｃｏｍｐｓｔｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｌｅｓ，Ｌａｎｃｅｔ  ３７２（９６４８）：１５０２〜１７（２００８年））。ＭＳは、神経線維に巻き付き電気的に絶縁するミエリン鞘と呼ばれる脂肪層を破壊する。ほとんどどの神経学的症状も疾患に伴って出現する可能性があり、しばしば身体的および認知的障害に進行する（Ｃｏｍｐｓｔｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｌｅｓ，２００８年）。新たな症状は、別々の発作で生じる（再発形態）場合がある、または経時的にゆっくり蓄積する（進行型形態）場合がある（Ｌｕｂｌｉｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４６（４）：９０７〜１１（１９９６年））。発作間で、症状は、完全に消える場合がある（寛解）が、永続的な神経学的問題は、特に疾患進行としてしばしば生じる（Ｌｕｂｌｉｎら、１９９６年）。進行のいくつかのサブタイプ、またはパターンは記載されており、それらは、予後および治療決定のために重要である。１９９６年にＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙは、４種のサブタイプ定義を標準化した：再発寛解型、二次進行型、一次進行型および進行再発型（Ｌｕｂｌｉｎら、１９９６年）。
【００２７】
再発寛解型サブタイプ（ＲＲＭＳ）は、増悪または再発と呼ばれる予測不可能な急性発作に続く、疾患活動の新たな徴候を有さない数ヵ月から数年間の比較的静かな期間（寛解）によって特徴付けられる。これは、ＭＳを有する大部分の個体の初期経過を記載している。ＲＲＭＳは、疾患の最も不均一かつ複雑な表現型であり、特に初期段階では、さまざまなレベルの疾患活動および重症度によって特徴付けられる。炎症は重要だが、神経変性もある。脱髄は、急性再発の間に生じ、数日から数ヵ月継続し、疾患活動がない寛解期の間の部分的なまたは完全な回復が続く。ＲＲＭＳは、ＭＳ集団の約６５〜７０％がそれに罹患し、二次進行型ＭＳに進行する傾向がある。
【００２８】
二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）は、再発寛解型経過として始まるが、次に、時々の再発、わずかな寛解またはプラトーが現れる場合はあるが、いかなる明確な寛解の期間も伴わずに、急性発作間の進行型の神経性減退に発展する。承認された疾患修飾治療が利用可能になる以前は、ＭＳの自然経過研究からのデータは、ＲＲＭＳ患者の半数が１０年以内に、９０％が２５年以内にＳＰＭＳに移行することを実証した。ＳＰＭＳは、ＭＳを有するヒトのおよそ２０〜２５％が罹患する。
【００２９】
一次進行型サブタイプ（ＰＰＭＳ）は、初期ＭＳ症状の出現後に明らかな寛解を有さない身体障害の漸進的だが定常的な進行によって特徴付けられる（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６（１０）：９０３〜１２（２００７年））。それは、時折の一時的な軽度の改善またはプラトーを伴って、発症からの身体障害の進行によって特徴付けられる。わずかな百分率のＰＰＭＳ患者は、再発を経験する場合がある。ＭＳを有するすべての個体のおよそ１０％は、ＰＰＭＳを有する。一次進行型サブタイプについての発症年齢は、他のサブタイプより通常は遅い（Ｍｉｌｌｅｒら、２００７年）。男性および女性は、同様に罹患する。
【００３０】
進行再発型ＭＳ（ＰＲＭＳ）は、若干の回復が続くことも続かないこともある急性発作を伴う定常的な神経学的減退によって特徴付けられる。これは、本明細書上に記載のすべてのサブタイプで稀である。
【００３１】
標準的でない挙動を有する症例も記載されており、時に、ＭＳの境界形態と称される（Ｆｏｎｔａｉｎｅ，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）１５７（８−９  Ｐｔ  ２）：９２９〜３４（２００１年））。これらの形態としては、デビック病、バーロー同心性硬化症、シルダーびまん性硬化症およびマールブルグ多発性硬化症が挙げられる（Ｃａｐｅｌｌｏら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２５  Ｓｕｐｐｌ  ４：Ｓ３６１〜３（２００４年）；Ｈａｉｎｆｅｌｌｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．５５（１２）：１１９４〜６（１９９２年））。
【００３２】
制限句「ＭＳの再発形態」（ＲＭＳ）は、一般にＲＲＭＳおよび再発を有するＳＰＭＳの両方を包含する。句は、一般に以下の３種の異なる患者サブタイプを指す：ＲＲＭＳ、再発を有するＳＰＭＳ、およびＭＲＩで時間的空間的な病変の散在の証拠を有する臨床的に分離された脱髄事象（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ，  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ’ｓ「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」（Ｒｅｖ．２，２０１５年）を参照されたい）。
【００３３】
多発性硬化症の処置
本発明は、種々の形態のＭＳをＡＢ１または関連抗体を用いて処置することに関する。処置されるＭＳの種類としては、再発寛解型ＭＳなどの再発型ＭＳ、一次進行型ＭＳおよび再発を有するまたは有さない二次進行型ＭＳが挙げられる。本発明の内容ではＭＳ患者は、例えば、それまでの症状ならびに磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、脊椎穿刺、誘発電位検査（evoked potential test）および血液サンプルの検査室分析などの検査の補助を含む神経学的検査によって、ＭＳの形態を有するとして診断された者である。
【００３４】
本処置方法は、処置未経験の患者すなわち副腎皮質ステロイド以外のＭＳ薬を用いて処置されたことがない者、を処置するための第１選択治療として使用することができる。本処置方法は、副腎皮質ステロイド以外のＭＳ薬を用いて処置されたことがある患者を処置するためにも使用できるが、これらの患者は、以前の処置に応答しなかった可能性がある、またはその後に疾患の悪化もしくは疾患活動の再発生を経験した可能性がある。
【００３５】
本発明の処置方法は、耐容性の改善ならびにさらに簡便な投薬経路およびレジメンを有する。一部の実施形態では、本発明は、皮下注射による単一用量のＡＢ１（例えば、６０ｍｇ）に続く、１２ヵ月でのさらなる単一用量（例えば、６０または３６ｍｇ）を用いたＲＭＳまたは進行型ＭＳの処置を提供する。アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標））を用いた現在の抗ＣＤ５２抗体処置は、５日間のＩＶ輸注に続く、１２ヵ月後のさらに３日間のＩＶ輸注を必要とする。Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）処置の各日に、患者は、４〜６時間の輸注時間ならびに前投薬および輸注後観察のための時間を含めて８時間も診療所または病院で過ごす必要がある。したがって、年に１回の皮下投薬が投与される本開示の実施形態は、ＭＳ処置のための医療費を大きく低減し、患者の快適さおよびコンプライアンスを増加させる。
【００３６】
さらに、本処置方法は、輸注関連反応を顕著に低減し、それによりそれらの安全性プロファイルにおいて有利である。理論に束縛されることなく、本発明者らは、この有利点が本処置のリンパ球枯渇動態の遅さ、および生じたリンパ球溶解誘導性炎症誘発性サイトカイン放出レベルの低さによるものであることを推測する。ＡＢ１は、ヒトにおける免疫原性も低い。この安全性プロファイルの改善は、強力なｉｎ  ｖｉｖｏ  ＴおよびＢリンパ球枯渇がＡＢ１を用いて処置された患者において観察され、再増殖の動態が許容可能であることが観察された（下の実施例を参照されたい）ことから、本処置方法の効能に有害な影響を与えることは予測されない。
【００３７】
本処置方法は、単独または他のＭＳ薬との組合せで使用することができる。現在入手可能なＭＳ薬としては、例えばＡｕｂａｇｉｏ（登録商標）（テリフルノミド）、Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標）（フィンゴリモド）およびＴｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）（フマル酸ジメチル）などの経口薬；Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）（アレムツズマブ）およびＴｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）などの輸注薬；ならびにＲｅｂｉｆ（登録商標）（インターフェロンベータ１ａ）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標）（ペグ化インターフェロンベータ１ａ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（グラチラマーアセテート）およびＺｉｎｂｒｙｔａ（登録商標）（ダクリズマブ）などの注射剤が挙げられる。
【００３８】
一部の実施形態では、抗ＣＤ５２抗体ＡＢ１または関連抗体は、ＭＳ患者静脈内に３、６、１２、１８または２４ヵ月またはそれより長くごとに投与される。一部の実施形態では、ＩＶ処置は、次のレジメン：（１）患者に毎日の輸注で１〜５日間にわたって投与されるＡＢ１  ６０ｍｇ（例えば、１２ｍｇ／日、５日間）、１２ヵ月後に、患者に毎日の輸注で１〜５日間にわたって投与されるＡＢ１  ６０ｍｇもしくは３６ｍｇ（例えば、１２ｍｇ／日、それぞれ５もしくは３日間）；または（２）患者に毎日の輸注で１〜４日間にわたって投与されるＡＢ１  ４８ｍｇ（例えば、１２ｍｇ／日、４日間）、１２ヵ月後、毎日の輸注で１〜４日間にわたって投与されるさらなる４８ｍｇ（例えば、１２ｍｇ／日、４日間）、に従って与えられる２回の年間用量を含む。各輸注は、２〜４時間続く場合がある。
【００３９】
したがって、一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  １２ｍｇ／日を静脈内に５日間投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  １２ｍｇ／日を静脈内に３日間投与される。
【００４０】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  １２ｍｇ／日を静脈内に５日間投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  １２ｍｇ／日を静脈内に５日間投与される。
【００４１】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  １２ｍｇ／日を静脈内に４日間投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  １２ｍｇ／日を静脈内に４日間投与される。
【００４２】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１または関連抗体  １２ｍｇ、３６ｍｇ、４８ｍｇまたは６０ｍｇの一定ＩＶ用量を与えられる。
【００４３】
ＩＶ投与において輸注関連反応（ＩＡＲ；すなわち、抗体投与後２４時間以内の処置下で発現した有害事象）を最少化するために、患者は、メチルプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、イブプロフェンもしくはナプロキセンなどのＮＳＡＩＤ、解熱剤、および／または抗ヒスタミン剤を用いて、ＩＶまたは経口（ＰＯ）によって抗体投与前に処置される。必要に応じて患者は、抗体投与後にもその様な薬物療法の１つまたはそれ以上を用いて処置される。例えば、患者は、ナプロキセンＰＯ  ＢＩＤ  ６００ｍｇを用いて前処置される；６４ｍｇ／日のメチルプレドニゾロンＰＯ  Ｘ  ２日間で前処置される；メチルプレドニゾロンＰＯ  １００ｍｇを用いて前処置される；メチルプレドニゾロンＩＶ  １２５ｍｇを用いて前処置される（抗体投与に３０〜６０分間先行）；または抗体投与に先行して、および２時間後にイブプロフェンＰＯ  ４００ｍｇを用いて処置される。
【００４４】
一部の好ましい実施形態では、抗ＣＤ５２抗体は、ＭＳ患者に皮下（ＳＣ）で３、６、１２、１８または２４ヵ月ごとに投与される。例示的ＳＣ処置は、次のレジメンの内の１つに従って与えられるＡＢ１の２回の年間投薬を含む：（１）６０ｍｇの単一ＳＣ用量、１２ヵ月後、６０ｍｇのさらなる単一ＳＣ用量；（２）６０ｍｇの単一ＳＣ用量、１２ヵ月後、３６ｍｇの単一ＳＣ用量；（３）３６ｍｇの単一ＳＣ用量、１２ヵ月後、３６ｍｇのさらなる単一ＳＣ用量；または（４）４８ｍｇの単一ＳＣ用量、１２ヵ月後、４８ｍｇの別の単一ＳＣ用量。ＳＣ注射の体積は好ましくは少量であり、例えば、注射部位あたり１．２ｍＬ以下である。各ＳＣ用量は、単一の注射でまたは複数の注射で患者に与えられる。
【００４５】
したがって一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  ６０ｍｇの単一ＳＣ用量を単一の注射で投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  ６０ｍｇの単一ＳＣ用量を単一の注射で投与される。
【００４６】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  ６０ｍｇの単一ＳＣ用量を複数の注射で投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  ６０ｍｇの単一ＳＣ用量を複数の注射で投与される。
【００４７】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  ６０ｍｇの単一ＳＣ用量を単一の注射で投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  ３６ｍｇの単一ＳＣ用量を単一の注射で投与される。
【００４８】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  ６０ｍｇの単一ＳＣ用量を複数の注射で投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  ３６ｍｇの単一ＳＣ用量を複数の注射で投与される。
【００４９】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  ３６ｍｇの単一ＳＣ用量を単一の注射で投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  ３６ｍｇの単一ＳＣ用量を単一の注射で投与される。
【００５０】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  ３６ｍｇの単一ＳＣ用量を複数の注射で投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  ３６ｍｇの単一ＳＣ用量を複数の注射で投与される。
【００５１】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  ４８ｍｇの単一ＳＣ用量を単一の注射で投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  ４８ｍｇの単一ＳＣ用量を単一の注射で投与される。
【００５２】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  ４８ｍｇの単一ＳＣ用量を複数の注射で投与され、１２ヵ月後、ＡＢ１  ４８ｍｇの単一ＳＣ用量を複数の注射で投与される。
【００５３】
一部の実施形態では、患者は、ＡＢ１  １２ｍｇ、３６ｍｇ、４８ｍｇまたは６０ｍｇの一定ＳＣ用量を与えられる。
【００５４】
ＳＣ投与における有害事象を最少化するために、患者は、抗体投与前にメチルプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、イブプロフェンもしくはナプロキセンなどのＮＳＡＩＤ、解熱剤、および／または抗ヒスタミン剤を用いて処置される。必要に応じて、患者は、抗体投与後にもその様な薬物療法の１つまたはそれ以上を用いて処置される。例えば、患者は、ナプロキセンナトリウムＰＯ  ＢＩＤ  ６００ｍｇを用いて前処置される；６４ｍｇ／日のメチルプレドニゾロンＰＯ  Ｘ  ２日間で前処置される；メチルプレドニゾロンＰＯ  １００ｍｇを用いて前処置される；抗体投与に先行して、および２時間後にイブプロフェンＰＯ  ４００ｍｇを用いて処置される；抗体投与６および９時間後にイブプロフェンＰＯ  ４００ｍｇを用いて処置される；または抗体投与４、８および１２時間後にイブプロフェンＰＯ  ４００ｍｇを用いて処置される。
【００５５】
一部の実施形態では、患者は、アシクロビルなどの抗ウイルス薬を用いて抗体投与前および／または後に処置される。例えば、患者は、抗体を用いた各処置コースの初日に開始して、アシクロビル  ２００ｍｇを用いて１日２回、２８日間処置される。
【００５６】
最初の２用量の抗体投与後に、患者がＭＳ活動性の再発生または疾患の悪化を経験した場合は、患者は、１つまたはそれ以上のさらなる用量をＩＶまたはＳＣによって与えられる。例えば、再処置は：（１）スクリーニングＥＤＳＳスコア＜６．０を有する患者において患者が、過去１年以内に３ヵ月以上にわたり確認された≧１ポイントの確認された身体障害悪化を経験した；（２）スクリーニングＥＤＳＳスコア≧６．０を有する患者において患者が、過去１年以内に３ヵ月以上にわたり確認された≧０．５ポイントの確認された身体障害悪化を経験した；（３）過去１年以内に、患者が１回またはそれ以上の再発を経験した；および／または（４）最後のＭＲＩ以後、患者が脳または脊髄ＭＲＩにガドリニウム増強病変（例えば、任意の大きさで少なくとも３ｍｍ）および／または新たなもしくは拡張しているＭＲＩ  Ｔ２病変（例えば、任意の大きさで少なくとも３ｍｍもしくは少なくとも３ｍｍ増加を示している）を含む２つ以上の固有の病変の蓄積を有する、場合に必要が示される。一部の場合では、患者は、彼／彼女がＭＳ活動性の再発生または疾患の悪化をまだ示していなくても、最後の投薬後のある特定の間隔（例えば、最後の投薬の６ヵ月、４８週間、１２ヵ月、１８または２４ヵ月後）で１つまたはそれ以上のさらなる用量を与えられる。さらなる用量（複数可）は、以前の用量と同じまたはそれ未満であってよく、１２〜６０ｍｇ／用量であってよい。例えば、患者がそれぞれＡＢ１  ＳＣ  ６０ｍｇの２回の初回用量を与えられた場合、彼／彼女は、ＡＢ１  ＳＣ  ３６ｍｇ、４８ｍｇまたは６０ｍｇの１つまたはそれ以上のさらなる用量（複数可）を与えられてよい。一部の実施形態では、患者は、第１のおよび第２の投薬コースのためにならびにＭＳ活動性の再発生または疾患の悪化により投与されるさらなる用量のために、ＡＢ１  ＩＶまたはＳＣの３６ｍｇ、４８ｍｇまたは６０ｍｇの一定用量を与えられる。
【００５７】
重篤な感染のリスクの増加がリンパ球枯渇に伴って予測されることから、既知の活動性感染を有する患者は、感染が完全に管理されるまでＡＢ１を用いて処置されない。
【００５８】
さらに、リンパ球枯渇は、時に二次自己免疫を生じる場合がある。それにより一部の場合では、抗ＣＤ５２抗体を用いて処置される患者は、すべての二次自己免疫の徴候についてモニターされ、適時に処置されるべきである。二次自己免疫としては、例えば、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病）、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性溶血性貧血および自己免疫性リンパ球減少症などの自己免疫性血球減少症、ならびに抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）疾患（グッドパスチャー症候群）を含む腎障害が挙げられる。リスクを最少化する活動としては、自己免疫疾患の初期の徴候をモニターするために初回ＡＢ１用量に先行して開始し、最後の投与後４８ヵ月までまたは必要に応じてそれを超えて継続される定期的な間隔で実施される臨床検査が挙げられる。例えば次の血液検査が実施される：（１）差分を有する全血球数（処置開始に先行して、およびその後１ヵ月間隔）；（２）血清クレアチニンレベル（処置開始に先行して、およびその後１ヵ月間隔）；（３）顕微鏡を用いる検尿（処置開始に先行して、およびその後１ヵ月間隔）；ならびに（４）甲状腺刺激ホルモンレベルおよび抗甲状腺ペルオキシダーゼなどの甲状腺機能の検査（処置開始に先行して、およびその後３ヵ月ごと）。さらに、抗核抗体、抗平滑筋抗体および抗ミトコンドリア（mitochrondrial）抗体も測定される；抗核抗体が検出された事象では、追加的アッセイが抗二重鎖ＤＮＡ抗体、抗リボ核タンパク質抗体および抗Ｌａ抗体を測定するために実施される。抗血小板抗体は、自己免疫性血小板減少症を検出するために測定される；血中血小板レベルの測定は、抗血小板抗体の存在が血小板数の低減を生じるかどうかを判定するために役立ち得る。
【００５９】
追加的な処置後モニタリングは、例えばアラニンアミノトランスフェラーゼなどの肝酵素のレベル、ヘモグロビンレベルおよびヘマトクリット測定、グルコースレベルなどの全血液検査（full bloodwork）；腎機能；ならびに心血管系機能を含め、本発明により処置された患者において実施される。
【００６０】
ＭＳ患者における抗ＣＤ５２抗体のＩＶまたはＳＣ投与は、用量依存的リンパ球枯渇、抗体の望ましい生物学的活性をもたらす。枯渇は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）およびこれらの種々のサブセットが挙げられるすべてのリンパ球亜集団にわたって生じる。ＣＤ４＋Ｔ細胞の再増殖は、下の実施例において記載される研究によって示されるとおり、制御性Ｔ細胞を優先する。一部の実施形態では、患者のリンパ球またはリンパ球亜集団の絶対数は、リンパ球のベースライン絶対数と比較してＡＢ１投薬後に６０〜１００％、８０〜１００％または９０％を超えて減少する。一部の実施形態では、患者のリンパ球またはリンパ球亜集団の絶対数は、ＡＢ１投薬後２４時間から２０日間の間、４８時間から１５日間の間、３日間から１２日間の間、５日間から１０日間の間または６日間から８日間の間に９０％を超えて減少する。一部の実施形態では、患者の絶対Ｔリンパ球数は、ＡＢ１投薬１２ヵ月後に６０〜１００％、７５〜１００％、８０〜１００％または９０〜１００％を超えて減少したままである。一部の実施形態では、第２のＡＢ１投薬後のＴリンパ球枯渇は、第１のＡＢ１投薬後のＴリンパ球枯渇と同様である。一部の実施形態では、第２のＡＢ１投薬後のＴリンパ球枯渇は、それぞれ１２ｍｇの１日３回のＩＶ輸注（合計＝３６ｍｇ）からなる第２のアレムツズマブ処置後に観察されたものよりさらに完全である。
【００６１】
本発明の抗ＣＤ５２抗体処置は、ＲＭＳ患者において有効である。効能は、年間再発率（ＡＲＲ）の低減および／または再発までの期間、および／または５年間などの数年間にわたり測定される身体障害の進行の遅延によって示される。一部の実施形態では、本発明の処置を通じて達成可能な一次臨床エンドポイントは（１）対照群でのＡＲＲが０．２９から０．４９であると仮定した、４５０名以上の患者集団において年換算再発率（ＡＲＲ）における４５％以上の低減（アルファ＝０．０５、両側）；および／または（２）対照群での２年目までの事象率を１５％から２０％と仮定した、９００名以上の患者集団においてＥＤＳＳによって評価した６ヵ月で確認した身体障害悪化（ＣＤＷ）の３５％以上のリスクの低減（アルファ＝０．０５、両側）である。
【００６２】
本発明の抗ＣＤ５２抗体処置は、進行型ＭＳ（ＳＰＭＳおよびＰＰＭＳ）患者において有効である。効能は、ＥＤＳＳプラス複合測定（ＥＤＳＳ、２５フィート時限歩行（Ｔ２５ＦＷ）、９穴ペグ検査（９−ＨＰＴ））による６ヵ月で確認した身体障害悪化（ＣＤＷ）など、身体障害進行の予防または遅延によって示される。一部の実施形態では、本発明の処置を通じて達成できる一次臨床エンドポイントは、８００名以上の患者集団におけるＥＤＳＳプラス複合測定によって評価される６ヵ月ＣＤＷでの２５％以上のリスクの低減である。一部の実施形態では、ＥＤＳＳでの身体障害進行は、ベースラインスコアが５．５以下の場合は、ベースラインＥＤＳＳからの≧１．０ポイント、ベースラインスコアが５．５を超える場合は≧０．５ポイントの増加として定義される。一部の実施形態では、Ｔ２５ＦＷでの身体障害進行は、ベースラインスコアからの＞２０％の悪化として定義される。一部の実施形態では、９ＨＰＴでの身体障害進行は、ベースラインスコアからの＞２０％の悪化として定義される。
【００６３】
二次臨床効能エンドポイントとしては、身体障害、再発、ＭＲＩ由来パラメーター、神経学的評価尺度、認知障害の測定、疲労スケール、歩行指標（ambulatory index）、ならびに患者および医師によって評価される変化の臨床的全般的印象における改善、ならびに疾患活動の欠如（例えば、ＭＲＩ活動、再発および進行の欠如）が挙げられる。例えば、二次臨床エンドポイントとしては、例えば、ＥＤＳＳプラス複合測定によって評価される確認された身体障害悪化までの時間（例えば、少なくとも３ヵ月にわたり確認される）；脳ＭＲＩによって例えば６、１２および２４ヵ月時に検出された新たなおよび／または拡張しているＴ２高強度病変の合計数；例えば６ヵ月目から２４ヵ月目に脳ＭＲＩによって検出された脳体積の変化；例えば６ヵ月にわたり確認された、確認された身体障害改善（ＣＤＩ）を有する患者の割合；ならびに年換算再発率；または前記エンドポイントの任意の組合せ、が挙げられる。
【００６４】
さらに他の臨床効能エンドポイントとしては、例えば、ＥＤＳＳによって評価される確認された身体障害悪化までの時間（例えば、３または６ヵ月）；Ｔ２５ＦＷ検査によって評価される確認された身体障害悪化の発症までの時間（例えば、３または６ヵ月）；９ＨＰＴによって評価される確認された身体障害悪化の発症までの時間（例えば、３または６ヵ月）；例えば１２および／または２４ヵ月でのベースラインからのＥＤＳＳの変化；例えば１２および／または２４ヵ月でのベースラインからのＴ２５ＦＷ検査の変化；例えば１２および／または２４ヵ月でのベースラインからの９−ＨＰＴでの能力の変化；疾患活動性の認められない状態（no evidence of disease activity）（ＮＥＤＡ）を有する患者の割合；脳ＭＲＩによって、例えば６、１２および２４ヵ月目に検出されたＧｄ増強Ｔ１高強度病変の合計数；ベースラインから例えば２４ヵ月目で脳ＭＲＩによって検出された脳体積の変化；ベースラインからの、例えば２４ヵ月目で脳ＭＲＩによって検出された合計Ｔ２病変体積の変化；ならびに患者が報告した結果またはこれらの任意の組合せ、が挙げられる。
【００６５】
他に定義される場合を除いて、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例示的方法および材料が下に記載されるが、本明細書に記載のものと類似または等価の方法および材料は、本発明の実施または検査においても使用することができる。本明細書において述べられるすべての刊行物および他の参考文献は、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が支配する。多数の文書が本明細書に引用されているが、この引用は、これらの文書のいずれもが当技術分野における共通の一般的知識の一部を形成することの承認を形成しない。本明細書、例示的実施形態および特許請求の範囲全体を通じて、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化は、述べられた整数または整数の群を含むことを意味するが、任意の他の整数または整数の群の排除を意味しないとして理解される。材料、方法および例は、例示のみであり、限定を意図しない。
【実施例１】
【００６６】
再発型および進行型ＭＳに対する動物モデルでの抗ＣＤ５２処置
抗マウスＣＤ５２抗体（Ｔｕｒｎｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２８５：４〜１２（２０１５年））の活性を動物モデルにおいて再発型／進行型ＭＳについて評価した。ＭＳに類似する表現型を誘導するためにマウスをＰＬＰペプチド（ミエリンの構成成分）を用いて免疫化した。マウスは、経時的に進行型疾患に移行する疾患の再発形態を呈した。疾患の初期段階での抗ＣＤ５２抗体を用いた処置は、マウスの臨床スコアにおける顕著な減少を生じ、この結果は、実験の残り全体を通じて維持された。マウスが疾患の進行型段階に入り始めた後期での処置も、ビヒクル対照と比較して臨床スコアにおける顕著な減少を生じた。総合して、これらのデータは、疾患の再発型または進行型段階のいずれでもＣＤ５２を標的化することが、疾患の症状に顕著な減少を生じることを示唆している。
【実施例２】
【００６７】
非臨床薬理学および安全性研究
ＡＢ１の非臨床薬理学的研究をヒトＣＤ５２トランスジェニックマウスにおいて実行した。この動物モデルは、非近交系ＣＤ−１マウス系統を使用して作製し、導入遺伝子をヒトＣＤ５２プロモーターの制御下に置いた。マウスは、ヒトにおいて観察されるものと同様のヒトＣＤ５２の分布パターンおよび発現レベルを示した。ＡＢ１の投与後のリンパ球枯渇を、Ｔリンパ球がＣＤ３発現によって同定され、Ｂリンパ球がＣＤ１９発現によって同定されるフローサイトメトリー分析によって評価した。トランスジェニックマウスへのＡＢ１の皮下（ＳＣ）および静脈内（ＩＶ）投与は、血清サイトカインの中程度で一過的な増加を伴って用量依存的リンパ球枯渇を生じた。リンパ球の再増殖は経時的に生じた。Ｂリンパ球は、Ｔリンパ球より早く再増殖した。最小限の薬理学的活性（リンパ球枯渇）に関連する最低用量は、ＩＶについて０．０５ｍｇ／ｋｇおよびＳＣについて０．５ｍｇ／ｋｇであった。
【００６８】
ＡＢ１の単一用量薬物動態をｈｕＣＤ５２トランスジェニックマウスモデルにおいてＩＶまたはＳＣ投与のいずれかの後に評価した。ＩＶおよびＳＣ投与されたＡＢ１についての薬物動態プロファイルは、検査したすべての用量で１コンパートメントモデルと一致した。ＡＢ１についての最終排出半減期（ｔ１／２）は、この研究で検査した用量範囲にわたって極めて一貫したままであった：ＳＣ投与０．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＢ１について５６．３±１６．７時間およびＩＶ投与０．５ｍｇ／ｋｇ  ＡＢ１について５７．０±１８．５時間。
【００６９】
トランスジェニックマウスにおいて行った安全性研究は、トランスジェニックマウスにおける６ヵ月ＮＯＡＥＬ（最大無毒性量）Ｃｍａｘ（オスおよびメスにおいてそれぞれ６８．６±３７．８μｇ／ｍＬおよび４８．２±４４．３μｇ／ｍＬ）の、６０ｍｇでのヒト単一用量曝露（Ｃｍａｘ  ４．０１μｇ／ｍＬ）に対する曝露比が１７および１２倍であったことを示した。
【実施例３】
【００７０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト全血アッセイにおけるサイトカイン応答
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト全血アッセイを、ＡＢ１への血液中のサイトカイン応答をアレムツズマブへのサイトカイン応答と比較するために開発した。６名のドナー由来の全血をいずれかの抗体の６種の濃度それぞれ（０．０１、０．０７５、０．５、１、５および５０μｇ／ｍＬ）を用いて検査し、３種のサイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−６）を測定した。２つの抗体間に統計的有意差異をすべてのサイトカインに対してすべてのドナーにおいてピーク最大応答で観察した。ピーク応答では、ＡＢ１は、ＩＦＮ−γに対して８〜１０分の１のサイトカイン応答を、ＴＮＦ−αに対して５分の１の応答をもたらした。データは、ＡＢ１が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、アレムツズマブと比較して少ない炎症誘発性サイトカイン放出をもたらし、アレムツズマブと比較して、ＡＢ１を用いて観察された細胞枯渇の変化した動態に寄与した可能性があり、患者における耐容性の改善につながると予測されることを実証した。
【実施例４】
【００７１】
ＡＢ１臨床研究
ＡＢ１を無作為、二重盲検、プラセボ比較臨床試験においてＭＳ治療剤として調査した。進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ、ＳＰＭＳおよび進行再発型ＭＳ患者を含む）を有する男性および女性、年齢１８〜６５歳にＡＢ１の連続的に増加する単一ＩＶまたはＳＣ用量範囲から特定の用量を与えた。研究継続期間は、４週間のスクリーニングおよび各用量／処置後４週間の経過観察を含む、８週間までであった。研究の一次エンドポイントは、有害事象（ＡＥ）発生率であった。ＩＡＲは、ＩＶ輸注またはＳＣ注射のときから輸注または注射２４時間後までに生じた、処置下で発現したＡＥとして定義した。二次エンドポイントは、リンパ球数（自然免疫細胞（形質細胞様（plastmacytoid）樹状細胞およびナチュラルキラー細胞）および適応免疫細胞（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞およびＣＤ１９＋Ｂ細胞）への薬力学効果を含む）を含んだ。図１は、研究設計を例示している。
【００７２】
この研究では、合計４４名の患者を７コホートに無作為化した。最初の４コホートは、プラセボまたは連続的に増加する単一用量範囲から特定の用量のＡＢ１のいずれかを受けた（図１）。３種の用量レベルのＡＢ１（１ｍｇ、３．５ｍｇおよび１２ｍｇ）はＩＶで与えた。最高ＩＶ用量（１２ｍｇ；コホート３または３Ｂ；図１）について、ＩＡＲを最少化するために患者に副腎皮質ステロイドメチルプレドニゾロン（１２５ｍｇ、ＩＶによる、３０〜６０分間先行；コホート３）またはイブプロフェン（４００ｍｇ、経口、抗体投与に先行して、および２時間後；コホート３Ｂ）のいずれかを与えた。
【００７３】
ＩＶデータの審査後、ＳＣ投与を患者の別の３つのコホートで開始した。ＳＣ患者の第１のコホートは、ＡＢ１  １２ｍｇのＳＣ用量を受け；これらの患者に、イブプロフェン４００ｍｇを経口でＡＢ１投与に先行しておよび２時間後に与えた。患者の第２のコホートは、ＡＢ１  ３６ｍｇのＳＣ用量を受けた；これらの患者に、イブプロフェン４００ｍｇを経口でＡＢ１投与６および９時間後に与えた。患者の第３のコホートは、ＡＢ１  ６０ｍｇのＳＣ用量を受けた；これらの患者に、イブプロフェン４００ｍｇを経口でＡＢ１投与４、８および１２時間後に与えた。ＡＢ１は、水溶液中、１０ｍｇ／ｍｌで提供した。ＡＢ１  ３６ｍｇまたは６０ｍｇを受けた患者に、複数の注射部位に単一ＳＣ用量を与えた（１．２ｍｌ中１２ｍｇの抗体の３または５回注射）。
【００７４】
ベースラインでの人口統計的特徴は、最初の診断からの時間の中央値がＩＶコホート（１７．０年間）においてＳＣコホート（５．４年間）よりも長かったことを除いて、すべてのコホートについて同様であった。全体として、ＩＶコホートについて、集団の平均年齢は、５４歳であり（ＳＤ：６．３、コホートにわたる範囲は３８から６４歳であった）、患者の５５．０％は女性であった、すべての患者はコーカサス人種であり（１００％）、平均肥満度指数（ＢＭＩ）は２５．８０ｋｇ／ｍ２（ＳＤ：５．０７、コホートにわたる範囲は１７．６から３８．２ｋｇ／ｍ２であった）であり、平均総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアは５．６（ＳＤ：１．７）であった。全体としてＳＣコホートについて、集団の平均年齢は５０歳であり（ＳＤ：９．４、コホートにわたる範囲は２１から６１歳であった）、患者の５０．０％は女性であった、すべての患者はコーカサス人種であり（１００％）、平均肥満度指数（ＢＭＩ）は２５．６４ｋｇ／ｍ２（ＳＤ：３．０８、コホートにわたる範囲は１９．２から２９．５ｋｇ／ｍ２であった）であり、平均ＥＤＳＳスコアは５．６（ＳＤ：１．３）であった。
【００７５】
Ａ．処置下で発現した有害事象
死亡または重度もしくは重篤なＡＥ、すなわち重篤な処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、またはグレード３もしくはそれより高いＡＥは、ＡＢ１処置で報告されなかった。ＩＶ処置について、ＴＥＡＥの発生率および事象の重症度（副腎皮質ステロイド（ＣＳ）前投薬を伴う１２ｍｇ  ＩＶは排除する）は、用量の増加との明確な関連性を明らかにしなかった。ＩＶ投与後の最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛（ＡＢ１処置患者９／１５対プラセボ患者４／５）、悪心（ＡＢ１処置患者６／１５対プラセボ患者０／５）および体温上昇（ＡＢ１処置患者６／１５対プラセボ患者０／５）であった。全体として、ＩＶ投与後にＩＡＲを報告した患者数は、ＡＢ１群では患者１２／１５［８０．０％］で５９事象を報告し、プラセボ群では患者３／５［６０．０％］で３事象を報告した。ＡＢ１  ＩＶ群において報告された最も重症度が高いＩＡＲは、グレード２で９／１５の患者（６０％）が１８事象を報告した。特に注目すべきＴＥＡＥ（ＡＥＳＩ）は、ＩＶ患者の３名において報告された：中程度の強度のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加（１日目に４．２５ｘ正常上限値［ＵＬＮ］）を有する３．５ｍｇ  ＡＢ１  ＩＶ群の患者１名、軽度の強度の血小板減少症（３日目に８６ｘ１０９／Ｌ）を有する１２ｍｇ  ＡＢ１  ＩＶ群の患者１名、および軽度の強度の血小板減少症（３日目に８９ｘ１０９／Ｌ）および中程度の強度のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加（７日目に３．２１ｘＵＬＮ）の両方を有する１２ｍｇ  ＡＢ１  ＩＶ群の患者１名。すべての異常な検査値は、正常値の低減（ＬＬＮ）に近かった血小板数１つを除いてＥＯＳの時点では正常範囲内であった。
【００７６】
ＳＣ投与について、プラセボ患者を含むすべての患者は、少なくとも１つのＴＥＡＥを報告した。重症度に関して、１２、３６および６０ｍｇ  ＳＣ群において観察されたグレード２／グレード１比は、それぞれ０．２０、０．２８および０．２１であった。ＳＣ投与に関連するＩＡＲは、ＡＢ１患者の８９％（１６／１８）およびＳＣプラセボ患者の８３％（５／６）において生じた。ＳＣ投与後に最も一般的なＴＥＡＥは、注射部位紅斑（ＡＢ１処置患者１５／１８対プラセボ患者１／６）、体温上昇（ＡＢ１処置患者１４／１８対プラセボ患者０／６）、頭痛（ＡＢ１処置患者１３／１８対プラセボ患者２／６）、無力症（ＡＢ１処置患者８／１８対プラセボ患者０／６）ならびに注射部位浮腫（ＡＢ１処置患者７／１８対プラセボ患者０／６）であった。ＡＥＳＩは、肝酵素が増加した（２日目に３．９５ＸＵＬＮ）が５日以内に回復した６０ｍｇ  ＡＢ１  ＳＣ群の患者１名において報告された。
【００７７】
Ｂ．薬物動態結果
図２Ａは、ＩＶによって抗体（１ｍｇ、３．５ｍｇまたは１２ｍｇ）を与えられた患者のＡＢ１の薬物動態（ＰＫ）を示す。最大ＡＢ１血清濃度は、各輸注の最後に主に観察され、その後それらは双指数関数的に低下すると考えられた。最終相は、１ｍｇの低用量では特徴付けられなかった。１２ｍｇ用量後、最終スロープ（ｔ１／２ｚ）に関連する平均最終半減期はおよそ１１日間であり；輸注後の平均合計身体クリアランス（ＣＬ）は２７．６ｍＬ／時間であり；単一ＩＶ輸注用量（Ｖｓｓ）後の定常状態での分布の平均容積は８．６４Ｌであった。１ｍｇから１２ｍｇへのＩＶ用量での１２倍増加に対して、観察された平均最大血清濃度（Ｃｍａｘ）は１１．２倍増加し、一方、時間ゼロから定量限界を超える最終濃度に対応する実際の時間まで算出された血清濃度対時間曲線下平均面積（ＡＵＣｌａｓｔ）は、１６７倍増加した。３．５ｍｇから１２ｍｇへのＩＶ用量での３．４３倍増加に対して、平均Ｃｍａｘは、３．７０倍増加した一方で平均ＡＵＣｌａｓｔは５．２倍増加した。
【００７８】
図２Ｂは、ＳＣによって抗体を投与された患者におけるＡＢ１の薬物動態を示している。単一ＳＣ用量投与後、ＡＢ１は、６．０から７．５日間の、Ｃｍａｘ（ｔｍａｘ）に達する時間の中央値で吸収され、平均の見かけのｔ１／２ｚは、およそ１３日間（３０８〜３１５時間）であった。下の表１は、皮下投与されたＡＢ１の薬物動態パラメーターを示している。平均血清ＡＢ１  Ｃｍａｘ、および無限大に外挿された血清濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）値は、１２ｍｇから３６ｍｇにほぼ比例的に増加し、３６ｍｇから６０ｍｇに比例より低く増加した。１２ｍｇから６０ｍｇへのＳＣ用量の５倍増加に対して平均Ｃｍａｘは、４．２８倍増加した一方で、平均ＡＵＣｌａｓｔは４．６９倍増加した。生物学的利用率は、１２ｍｇおよび３６ｍｇのＳＣ用量でおよそ１００％であり、６０ｍｇのＳＣ用量でおよそ８２％であった。
【００７９】
【表１】
2020517648.tif 000005
【００８０】
ＳＣ用量１２、３６および６０ｍｇでの平均Ｃｍａｘ値は、１２ｍｇ  ＩＶ用量でのもののそれぞれ３６．９％、１０７％および１５８％であり、３６ｍｇ  ＳＣ用量の平均Ｃｍａｘが１２ｍｇ  ＩＶ用量（４時間輸注）の平均Ｃｍａｘと同様であることを示している。
【００８１】
Ｃ．薬力学的結果
リンパ球枯渇は、ＡＢ１の主要な望ましい薬力学的（ＰＤ）効果である。用量依存的リンパ球枯渇がＩＶおよびＳＣ群の両方において観察され、ＡＢ１の望ましい生物学的活性を確認している。最大程度の枯渇は、用量に関連し、平均絶対リンパ球数が１２ｍｇ  ＩＶ（９７．５％）、３６ｍｇ  ＳＣ（９２．２％）および６０ｍｇ  ＳＣ（９５．４％）においてベースラインから９０％を超えて減少して、すべてのＡＢ１用量群において相当量であった。リンパ球枯渇は、一部の患者において１２ｍｇ  ＳＣで不完全であり、６０ｍｇコホートと比較して３６ｍｇコホートにおいて遅れていた。リンパ球回復は、不完全な枯渇を示した低用量群においてより早く開始した。１５日目（Ｄ１５）でのベースラインからの平均絶対リンパ球数減少は、６０ｍｇ  ＳＣ群ではまだ９０％を超えており、１２ｍｇ  ＩＶおよび３６ｍｇ  ＳＣ群では８０％を超えていた。Ｄ２９でのベースラインからの平均絶対リンパ球数減少は、６０ｍｇ  ＳＣおよび１２ｍｇ  ＩＶ群においてまだ８０％を超えており、３６ｍｇ  ＳＣ群で８０％に近かった。
【００８２】
（ｉ）ＩＶ投与
用量依存的リンパ球枯渇は、図３Ａに示すとおりすべてのＡＢ１  ＩＶ群において観察された。最も低いＩＶ用量群（１ｍｇ；ｎ＝３）では、平均リンパ球数は、ベースラインでの１．９４５個／ｎＬから処置１２時間後に０．４６４個／ｎＬの最下点に低減した。リンパ球数は、ＥＯＳ（１．３５６個／ｎＬ）でまだベースラインより低かった。最も高いＡＢ１  ＩＶ用量群（１２ｍｇ；ｎ＝９）では、平均数は、ベースラインでの２．７９１個／ｎＬから処置６時間後に０．０６９個／ｎＬの最下点に低減し、ＥＯＳ（０．５２０個／ｎＬ）で実質的にベースラインより低いままであった。Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞およびそれらの種々のサブセットを含むすべてのリンパ球亜集団にわたる枯渇を、ＡＢ１  ＩＶを受けたすべての群において観察した。
【００８３】
リンパ球枯渇は、用量依存的であった。すべてのリンパ球サブセットが、同様の経時的プロファイルを全般に示した。ＩＶ群での最下点は、処置後６から１２時間以内で一貫して見られ、ＥＯＳに至るまで細胞数の漸進的で部分的なだけの回復が大部分の症例において見られた。低用量群（＜１２ｍｇ）の一部の患者は、Ｂ細胞およびＮＫ細胞についてベースライン値に完全に回復した。
【００８４】
ｐＤＣ数は、ＩＶ  ＡＢ１後に安定したままであり、プラセボと同等であった（図４Ａ）。ＮＫ細胞数は、プラセボと対比してＩＶ  ＡＢ１後に顕著な枯渇を示したが、１０日目までに回復した（図５Ａ）。ＣＤ４＋、ＣＤ８＋およびＣＤ１９＋リンパ球数は、用量依存的に減少し、ＳＣ投与（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔリンパ球について１２〜２４時間、ならびにＣＤ１９＋リンパ球について４８〜７２時間）と対比してＩＶ（６時間）ではさらに急速であった（図６Ａ、７Ａおよび８Ａ）。平均数は、最も高いＩＶ用量コホートにおいて研究終了時にベースラインより＞９０％低かった。
【００８５】
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）と合致する表現型を有するＣＤ４＋細胞をベースラインおよびＥＯＳで評価した。Ｔｒｅｇ細胞は、ＭＳの病態形成に関連する免疫学的に重要な細胞のサブセットである。他のＴ細胞サブセットと合致して、Ｔｒｅｇ細胞数は、すべてのＡＢ１群において用量依存的様式で枯渇した。しかし、ＣＤ４＋細胞の百分率として、Ｔｒｅｇ細胞は、すべてのＩＶ群においてベースラインと比較して用量依存的様式でＥＯＳで増加していた（図９Ａ）。
【００８６】
（ｉｉ）ＳＣ投与
図３Ｂに示すとおり、用量依存的リンパ球枯渇がすべてのＡＢ１  ＳＣ群において観察された。最も低いＳＣ用量群（１２ｍｇ；ｎ＝６）では、平均リンパ球数は、ベースラインでの２．４５９個／ｎＬから処置４日後に０．５６６個／ｎＬの最下点に低減した。リンパ球数は、ＥＯＳ（０．７７９個／ｎＬ）でベースラインよりまだ低かった。最も高いＳＣ用量群（６０ｍｇ；ｎ＝６）では、平均数は、ベースラインでの２．４８４個／ｎＬから処置４日後に０．１１４個／ｎＬの最下点に低減し、ＥＯＳ（０．２８６個／ｎＬ）で実質的にベースラインより低いままであった。最も低い個々の患者値は、０．０５個／ｎＬであり、６０ｍｇ  ＳＣ群においていくつかの時点で観察された。Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞およびこれらの種々のサブセットを含むすべてのリンパ球亜集団にわたる枯渇は、ＳＣ注射によってＡＢ１を受けたすべての群において観察された。
【００８７】
すべてのリンパ球サブセットは、全般に同様の経時的プロファイルを示した。ＳＣ群での最下点の時期は可変であり、処置後６から４８時間で生じ；最大枯渇は４８時間までに一貫しては達成されず、一般には高用量コホートにおいてより早く生じた。ＥＯＳに至るまで細胞数の漸進的で部分的なだけの回復が大部分の症例において観察された。リンパ球再増殖は、不完全な枯渇を示した低用量群において早期に開始したが、患者は、全般に、ＥＯＳまでにＴまたはＢ細胞についてベースライン値に完全には回復しなかった。
【００８８】
ｐＤＣ数は、ＳＣ  ＡＢ１後に安定したままであり、プラセボと同等であった（図４Ｂ）。ＮＫ細胞数は、プラセボと対比してＳＣ  ＡＢ１後に顕著な枯渇を示したが、１０日目までに回復した（図５Ｂ）。ＣＤ４＋、ＣＤ８＋およびＣＤ１９＋リンパ球数は、用量依存的に減少し、ＩＶ投与と対比してＳＣではあまり急速でなかった（図６Ｂ、７Ｂおよび８Ｂ）。平均数は、２つの最も高いＳＣ用量コホートにおいて研究終了時にベースラインより＞９０％低かった。
【００８９】
Ｔｒｅｇ細胞をベースラインおよびＥＯＳで評価した。他のＴ細胞サブセットと合致して、Ｔｒｅｇ細胞数は、すべてのＳＣ  ＡＢ１群において用量依存的様式で枯渇した。しかし、ＣＤ４＋細胞の百分率として、Ｔｒｅｇ細胞は、すべてのＳＣ群においてベースラインと比較して用量依存的様式でＥＯＳで増加していた（図９Ｂ）。最大平均増加は、最も高い用量群（６０ｍｇ；ｎ＝６）において観察され、ベースラインでの７．１３１％からＥＯＳ（１ヵ月）での３２．５５９％に上昇していた。比較のために、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）研究におけると同じ時点でのＴｒｅｇ百分率は、ベースラインで３．５９％であり１ヵ月で１２．４４％に増加した。
【００９０】
併せて、この第１ｂ相研究は、６０ｍｇ  ＳＣまでの用量でのＡＢ１の安全性を確立した。１２ｍｇの最大ＩＶ用量ならびに３６および６０ｍｇのＳＣ用量は、いかなる重度または重篤なＡＥも誘発せず、持続性リンパ球枯渇の望ましい薬力学的効果を達成した。この研究およびｈｕＣＤ５２トランスジェニックマウスモデルにおける前臨床研究は、ＡＢ１がＬｅｍｔｒａｄａ（登録商標）において観察されたものと同様のリンパ球枯渇および再増殖を誘発したことを実証した。注目すべきことに、Ｔｒｅｇの百分率の増加を含む重要なリンパ球サブセットの比率において同様の変化も観察された。
【００９１】
追加的に、ＡＢ１投与後にサイトカイン増加がＩＮＦ−γ、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βにおいて観察された。ＩＶについて、増加は、抗体投与直後に始まり、４から１２時間でピークに達した（図１０Ａ〜１０Ｄ）。ＳＣについて、サイトカイン増加は、抗体投与後およそ２時間で開始し、４から１２時間でピークに達した（図１１Ａ〜１１Ｄ）。ＩＶおよびＳＣの両方について、増加は、一般に用量依存的であり（ステロイドを用いる１２ｍｇコホートを除く）、同日に減少し始め、３日目までに正常化した。ＩＬ−６、ＴＮＦαおよびＩＬ−１βの平均ピークサイトカインレベルは、イブプロフェン前投薬を用いる１２ｍｇ  ＩＶ群と比較したイブプロフェン予防を用いる６０ｍｇ  ＳＣ群を含め、同等のリンパ球枯渇を誘発した用量でＩＶ群においてよりもＳＣ群のすべてにおいて相当に低かった。ＩＶおよびＳＣ投与それぞれの最高用量において測定されたＩＮＦ−γの平均最大レベルは、同様であった。すべてのデータは、ＡＢ１  ＳＣ処置が安全性および耐容性の改善ならびに免疫原性の低減を有することを示している。
【００９２】
Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）のＩＶ投与と比較して、ＡＢ１のＳＣ投与は、さらに簡便で、対費用効果が高い（ＳＣ対ＩＶ；単一用量対複数日輸注）。さらに、ステロイド前投薬を欠く場合でのＩＡＲの低い重症度から明らかであるとおり、ＡＢ１  ＳＣ処置は、免疫原可能性の低減および安全性および耐容性の改善を有する。リンパ球枯渇が１２ｍｇ  ＳＣで一部の患者において不完全であったことおよび６０ｍｇ  ＳＣでの患者と比較して３６ｍｇ  ＳＣでの一部の患者において遅れたことから、６０ｍｇ  ＳＣは、すべての患者においてリンパ球枯渇を確実にし、最良の治療効果を達成するための好ましい投与量であり得る。
【実施例５】
【００９３】
用量選択を支持する薬物動態および薬力学的モデル化
母集団薬物動態（ＰＫ）／薬力学的（ＰＤ）モデルをＭＳ患者におけるＡＢ１曝露とＴリンパ球枯渇および再増殖との間の関連を特徴付けるために、ならびに用量および用量レジメン選択を支持する臨床試験シミュレーション（ＣＴＳ）を実施するために開発した。
【００９４】
Ａ．母集団薬物動態
母集団薬物動態（ｐｏｐＰＫ）モデルを、ＡＢ１  ＩＶまたはＳＣ投与後の上記研究から進行型ＭＳを有する３３名の患者からプールしたデータを使用して開発した。各患者は、ＰＫ分析のために合計１５サンプルを提供した：用量前；およびＩＶまたはＳＣ投与後２、４、８、２４、３６、４８、７２、９６、１４４、２１６、３３６、６７２、１４１６および２１３６時間。
【００９５】
母集団ＰＫ分析をＳｔｏｃｈａｓｔｉｃ  Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ  Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ  Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ  （ＳＡＥＭ）アルゴリズムを実装しているＭｏｎｏｌｉｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．４において実施した。ＡＢ１のＰＫは、一次吸収（first order absorption）および線形消失（linear elimination）を用いた２コンパートメントモデルによって最良に記載された。選択されたＰＫパラメーターでの個人間変動（ＩＩＶ）は、指数関数モデルによって記載され、残余誤差は、相加誤差と比例誤差モデルとの組合せによって記載された。
【００９６】
モデルパラメーター推定値を表２に要約する。モデルは、ＡＢ１典型的クリアランス（ＣＬ）および分布の定常状態容積がそれぞれ０．６２Ｌ／日（２７．５ｍＬ／時）および８．９６Ｌであることを推定した。これらの推定値は、上に記載のＡＢ１の報告されたＰＫ特性と一致する。ＡＢ１の典型的な生物学的利用率は、上に記載の報告値１に固定された。ＰＫパラメーターは、良好な精度（相対標準誤差の％［ＲＳＥ］＜３０％）を用いて推定され、ＩＩＶは、ＣＬおよび中央コンパートメントの分布容積（central volume of distribution）（Ｖｃ）（それぞれ、２６％変動係数（ＣＶ）および３０％ＣＶ）について中程度であった。ｐｏｐＰＫモデルの妥当性は、図１２に示すグッドネスオブフィットプロットによってさらに実証された。併せて、ｐｏｐＰＫモデルは、ＳＣまたはＩＶ投与後の進行型ＭＳを有する患者におけるＡＢ１曝露を十分に特徴付けた。
【００９７】
【表２】
2020517648.tif 000006
【００９８】
Ｂ．薬物動態／薬力学的関係性
患者におけるＡＢ１処置に続く曝露応答（Ｔリンパ球）関係をグラフ探索分析および母集団ＰＫ／ＰＤモデル化によって評価した。ＡＢ１処置後のＴ細胞中央値枯渇および再増殖プロファイルを図１３に示す。投与後、ＡＢ１は、循環Ｔリンパ球の急速で長く続く枯渇に続く、遅い再増殖相を誘発した。最大程度のＴリンパ球枯渇は、用量依存的であり、すべてのＡＢ１用量群において非常に大幅であり、ＡＢ１の望ましい生物学的活性を確認している。絶対Ｔリンパ球数中央値は、１２ｍｇ  ＩＶ用量後ならびに３６および６０ｍｇ  ＳＣ用量後にベースラインから９０％を超えて減少した。Ｔリンパ球回復は、不完全な枯渇を示した最低用量においてより早く開始した。１２ヵ月でベースラインから減少した絶対Ｔリンパ球数中央値は、６０ｍｇ  ＳＣでまだ＞８０％であり、３６ｍｇ  ＳＣおよび１２ｍｇ  ＩＶ用量で８０％に近かった。
【００９９】
Ｃ．Ｔリンパ球へのＡＢ１処置効果に関する、機序に基づくＰＫ／ＰＤモデル
Ｔリンパ球動態（枯渇および再増殖）への直接および間接的処置効果を有する機序に基づくＰＫ／ＰＤモデルを、患者からプールしたデータを使用して開発した。ＰＫ／ＰＤ分析のためのＴリンパ球をＡＢ１  ＩＶまたはＳＣ投与の投薬前；６、１２、２４、４８および７２時間後；７、１０および１５日後；ならびに１、３、６、９、１２、１８および２４ヵ月後に回収した。ＰＫ／ＰＤ分析をＭｏｎｏｌｉｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．４でＳＡＥＭアルゴリズムを実行して、連続的に行った。このモデルは、Ｔリンパ球動態の生理学的恒常性、前駆体Ｔリンパ球の増殖、時間依存的遊走、循環血からの排出およびフィードバック制御を記載するために使用した。
【０１００】
ＡＢ１投与に続いて、Ｔリンパ球の枯渇を、ＡＤＣＣまたはＣＤＣを介するＡＢ１誘発Ｔ細胞溶解を模倣するＥｍａｘ機能を有するＡＢ１全身濃度によって直接刺激した。Ｅｍａｘは、循環Ｔ細胞枯渇の最大刺激効果の測定値である。追加的に、循環血へのＴ細胞の遊走は、ＡＢ１濃度によって間接的に阻害された。モデルパラメーター推定値を表３に要約した。一般に、大部分のパラメーターについての精度は、全体を通じて高かった（％ＲＳＥ＜３０％）。追加的に、モデルは、１，６８０ｘ１０６個／ＬのＴリンパ球ベースライン値を推定し、上に記載の研究と一致している。Ｔリンパ球遊走時間は、２．４４日間と推定され、これは、文献に報告されたヒトにおけるリンパ球輸送の時間ウインドウ内である（Ｍａｇｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４３：１２１６〜１２２７（２００３年））。さらに、機序に基づくＰＫ／ＰＤモデルの妥当性を図１４に示すグッドネスオブフィットプロットによって実証した。併せて、ＳＣまたはＩＶ投与後の進行型ＭＳを有する患者由来のＡＢ１処置への応答におけるＴリンパ球の曝露応答関係をＰＫ／ＰＤモデルによって特徴付けた。
【０１０１】
【表３】
2020517648.tif 000007
【０１０２】
Ｄ．Ｔリンパ球へのＡＢ１処置効果のシミュレーション
ＡＢ１の第１の用量のための用量選択を支持するために、機序に基づくＰＫ／ＰＤモデルを、仮想ＭＳ集団での１年間にわたる処置期間の１ヵ月目でのさまざまなＡＢ１用量での、Ｔリンパ球についての曝露応答関係性を予測するためのＣＴＳを実行するために使用した。これらの結果をＲＲＭＳ（ＣＡＭＭＳ３２３およびＣＡＭＭＳ３２４）を有する患者での２つの第３相研究における１２ｍｇ／日ｘ５日間（合計＝６０ｍｇ）でのアレムツズマブのＩＶ投与後に観察されたＴリンパ球数と比較した。ＡＢ１  １２、２４、３６、４８および６０ｍｇの単一ＳＣ投与１ヵ月後でのＴリンパ球枯渇の程度を、各治験での各用量での５００名の仮想ＭＳ患者での１００回の治験においてシミュレートした。
【０１０３】
ＡＢ１  ＳＣ単一用量投与後１ヵ月でのＴリンパ球枯渇のモデル予測程度を図１５に示す。Ｔリンパ球枯渇の予測程度の記述統計を表４に要約する。表４は、第１のＡＢ１処置後１ヵ月での絶対Ｔリンパ球数の母集団ＰＫ／ＰＤモデルによるシミュレーション予測に対して第１のアレムツズマブ処置後１ヵ月で観察された数を示している。１００回反復の研究について（患者５００名／処置／治験）シミュレーションを実施し、要約した。
【０１０４】
【表４】
2020517648.tif 000008
【０１０５】
一般にＡＢ１は、用量依存的Ｔ細胞枯渇を誘発し、２つのアレムツズマブ第３相研究ＣＡＭＭＳ３２３およびＣＡＭＭＳ３２４において観察されたＴリンパ球応答（１ヵ月で５０ｘ１０６個／Ｌ  合計Ｔリンパ球数の中央値）は、６０ｍｇ  ＳＣレジメンを用いて達成されると予測された。追加的に、ＣＴＳは、ＡＢ１  ６０ｍｇ  ＳＣレジメンが、アレムツズマブ６０ｍｇ  ＩＶの効果に匹敵する程度のＴリンパ球枯渇を達成することにおいて他の刺激レジメンよりさらに有効であり、ＭＳ患者における望ましいＰＤ効果を達成するために選択された第１の処置用量としてＳＣ  ６０ｍｇを支持していることを示している。
【０１０６】
初回注射の１２ヵ月後に与えられるＡＢ１の第２のＳＣ注射についての目的は、第１のＳＣ注射のものと同様のリンパ球枯渇を達成することである。第１の処置のためのＡＢ１用量として６０ｍｇを用いて、ＣＴＳを、各治験での各用量での５００名の仮想ＭＳ患者での１００回の治験における３６ｍｇ  ＳＣおよび６０ｍｇ  ＳＣの第２の処置１ヵ月後でのＴリンパ球枯渇の程度を比較するために実施した。結果は、第２の処置のために６０ｍｇを使用することは、６０ｍｇ  ＩＶアレムツズマブ投与を用いて観察されたものと比較して１ヵ月での同程度のＴリンパ球枯渇をもたらすことをさらに示唆した（表４および５）。
【０１０７】
表５は、第２のＡＢ１処置１ヵ月後での絶対Ｔリンパ球数の母集団ＰＫ／ＰＤモデルによるシミュレーション予測に対する第１のおよび第２のアレムツズマブ処置後１ヵ月での観察された数を示している。１００回反復の研究について（患者５００名／処置／治験）シミュレーションを実施し、要約した。
【０１０８】
【表５】
2020517648.tif 000009
【０１０９】
ＣＴＳによって予想される６０ｍｇ  ＳＣ  ＡＢ１を用いた２回の年間処置へのＰＤ応答を標準アレムツズマブ処置レジメンへの応答と図１６で比較した。シミュレーションデータは、第１のおよび第２の処置としての６０ｍｇ  ＡＢ１  ＳＣ注射が各処置において同様にＴリンパ球を枯渇させ、枯渇が、それぞれ１２ｍｇの３日間毎日のＩＶ輸注（合計＝３６ｍｇ）からなる第２のアレムツズマブ後に観察されたものよりもさらに完全であることを示している。
【実施例６】
【０１１０】
ＳＣ  ＡＢ１を用いる再発型ＭＳの処置
本実施例は、ＡＢ１  ６０ｍｇの単一ＳＣ用量を介する投与（医療提供者または医療提供者の監督下での自己投与による）に続く、１年後のさらなる単一ＳＣ用量６０ｍｇ、次いでその後数年間の必要に応じた再処置によるＲＭＳ患者のための処置レジメンを記載する。処置レジメンは、アシクロビル（例えば、アシクロビルＰＯ  ２００ｍｇを１日２回、各抗体処置コースの初日に開始して２８日間）を含む場合がある。追加的または代替的に処置レジメンは、メチルプレドニゾロンを含む場合がある。
【０１１１】
用語「ＲＭＳ」は、ＲＲＭＳ、再発を有するＳＰＭＳ、およびＭＲＩで時間的および空間的な病変の散在の証拠を有する臨床的に分離された脱髄事象を有する患者を含む（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ’ｓ「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」（Ｒｅｖ．２，２０１５年）を参照されたい）。再発特性の予防および／または修飾ならびに再発による身体障害の蓄積の予防または遅延は、ＲＭＳにおける処置の有意義な目標である。疾患状態は、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）、ＭＳ機能評価（ＭＳＦＣ）およびＭＲＩなどの十分に確立された評価基準によって評価される。１年間離した２用量の６０ｍｇ  ＳＣを用いるＲＭＳの処置が、両方の目標を達成し、この処置の効能が、例えば、のテリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））１４ｍｇ  ＱＤ  ＰＯまたはＬｅｍｔｒａｄａ（登録商標）を用いた処置に匹敵するまたはそれより優れていることは、予測される。処置の効能は、臨床エンドポイント、例えば、（１）対照群でのＡＲＲが０．２９から０．４９であると仮定した、患者集団（例えば、４５０名以上）における年換算再発率（ＡＲＲ）における低減（例えば４５％以上）（アルファ＝０．０５、両側）（例えば、２４ヵ月までの無再発患者の割合の増加）；（２）対照群での２年目の事象率を１５％から２０％と仮定した、患者集団（例えば、９００名以上）におけるＥＤＳＳによって評価した３もしくは６ヵ月で確認した身体障害悪化（ＣＤＷ）のリスクの低減（例えば、３５％以上）（アルファ＝０．０５、両側）；（３）脳ＭＲＩによって検出される（例えば、６、１２および２４ヵ月での）新たなもしくは拡張しているＴ１および／もしくはＴ２高強度病変の進展における低減；（４）少なくとも６ヵ月にわたる確認された身体障害改善（ＣＤＩ）の増加；（５）脳体積減少の低減（例えば、ベースラインもしくは６ヵ月目から２４ヵ月目まで脳ＭＲＩによって検出される）；（６）ベースラインから１２および／もしくは２４ヵ月目でのＥＤＳＳにおける改善；（７）ベースラインから１２および／もしくは２４ヵ月目での２５フィート時限歩行における改善；（８）ベースラインから１２および／もしくは２４ヵ月目での９穴ペグ検査における改善；（９）ベースラインから２４ヵ月でのＥＤＳＳプラス複合スコアにおける改善；（１０）登録時にＲＲＭＳを有すると診断され、研究終了にＳＰＭＳに進行した患者の割合の低減；（１１）２４ヵ月までに疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）を有する患者の割合の増加；（１２）ベースラインから１２および／もしくは２４ヵ月目での低コントラスト視力の向上；（１３）少なくとも１２週間について９穴ペグ検査における持続的な２０％増加の発生までの時間の増加；ならびに／または（１４）少なくとも１２週間について２５フィート時限歩行における持続的な２０％増加の発生までの時間の増加、によって示される。これらの��ンドポイントの任意の組合せ（例えば、（１）単独または任意の他のエンドポイントとの組合せ）は、処置の効能を示し得る。
【０１１２】
ＡＢ１の２回の年間ＳＣ用量後に患者は、例えば患者がＭＳ活動性の再発生を呈する場合、必要に応じてＡＢ１のさらなるＳＣ用量を用いて処置される。例えば再処置は：（１）過去１年以内に患者が１回もしくはそれ以上の再発を経験した、または（２）最後のＭＲＩ以後、患者が脳もしくは脊髄ＭＲＩにガドリニウム増強病変（例えば、任意の大きさで少なくとも３ｍｍ）および／もしくは新たなもしくは拡張しているＭＲＩ  Ｔ２病変（例えば、任意の大きさで少なくとも３ｍｍもしくは少なくとも３ｍｍ増加を示している）を含む２つ以上の固有の病変の蓄積を有する、場合に必要が示される。
【０１１３】
ＡＢ１の各用量後に、患者を上に記載のすべての二次自己免疫の発症についてモニターした。
【実施例７】
【０１１４】
ＳＣ  ＡＢ１を用いた一次進行型ＭＳの処置
本実施例は、単一ＳＣ用量を介するＡＢ１  ６０ｍｇの投与（医療提供者によるまたは医療提供者の監督下での自己投与）に、続く１年後の６０ｍｇのさらなるＳＣ用量および次いでその後数年間の必要に応じた再処置の投与による、一次進行型ＭＳ患者のための処置レジメンを記載する。処置レジメンは、アシクロビル（例えば、各処置コースの初日に開始して２８日間の１日２回アシクロビルＰＯ  ２００ｍｇ）を含む場合がある。追加的にまたは代替的に、処置レジメンは、メチルプレドニゾロンを含む場合がある。処置は、神経変性および神経炎症を低減することによって患者に利益を与えることが予測される。
【０１１５】
疾患状態は、ＥＤＳＳ、ＭＳＦＣおよびＭＲＩなどの十分に確立された評価基準によって評価される。処置の効能は、臨床エンドポイント、例えば、（１）患者集団（例えば、８００名以上）においてＥＤＳＳプラス複合測定（ＥＤＳＳ、２５フィート時限歩行（Ｔ２５ＦＷ）、９穴ペグ検査（９−ＨＰＴ））によって評価される６ヵ月ＣＤＷでの確認された身体障害進行までの時間の増加、もしくはリスクの低減（例えば、２５％以上）によって示される。二次臨床エンドポイントとしては、例えば、（２）ＥＤＳＳプラス複合測定によって評価された確認された身体障害悪化（例えば、少なくとも３ヵ月にわたり確認された）までの時間；（３）例えば６、１２および２４ヵ月で脳ＭＲＩによって検出された新たなおよび／または拡張しているＴ２高強度病変の合計数；（４）例えば６ヵ月から２４ヵ月で脳ＭＲＩによって検出された脳体積の変化；（５）例えば６ヵ月にわたり確認された、確認された身体障害改善（ＣＤＩ）を有する患者の割合；ならびに（６）年換算再発率、が挙げられる。さらに他のエンドポイントとしては、例えば、（７）ＥＤＳＳによって評価された確認された身体障害悪化の発症までの時間（例えば、３または６ヵ月）；（８）９ＨＰＴによって評価された確認された身体障害悪化の発症までの時間（例えば、３または６ヵ月）；（９）例えば、１２および／または２４ヵ月でのベースラインからのＥＤＳＳの変化；（１０）例えば、１２および／または２４ヵ月でのベースラインからのＴ２５ＦＷ検査の変化；（１１）例えば、１２および／または２４ヵ月でのベースラインからの９−ＨＰＴにおける能力の変化；（１２）例えば、６、１２および２４ヵ月目に脳ＭＲＩによって検出されたＧｄ増強Ｔ１高強度病変の合計数；（１３）例えば２４ヵ月目でのベースラインからの脳ＭＲＩによって検出された脳体積の変化；（１４）例えば２４ヵ月目でのベースラインからの脳ＭＲＩによって検出された合計Ｔ２病変体積における変化；および（１５）患者が報告した結果、が挙げられる。これらのエンドポイントの任意の組合せ（例えば、（１）単独もしくは（２）〜（６）のいずれかもしくはすべてを含む組合せ、および／または（７）〜（１５）のいずれかもしくはすべてを含む組合せ）は、処置の効能を示し得る。
【０１１６】
ＡＢ１の２回の年間ＳＣ用量後、患者は、例えば患者がＭＳ活動性の再発生を呈した場合に必要に応じてＡＢ１のさらなるＳＣ用量を用いて再処置される（re-retreated）。例えば再処置は：（１）スクリーニングＥＤＳＳスコア＜６．０を有する患者において患者が、過去１年以内に３ヵ月以上にわたり確認された＞１ポイントの確認された身体障害悪化を経験した；（２）スクリーニングＥＤＳＳスコア≧６．０を有する患者において患者が、過去１年以内に３ヵ月以上にわたり確認された≧０．５ポイントの確認された身体障害悪化を経験した；（３）過去１年以内に、患者が１回もしくはそれ以上の再発を経験した；ならびに／または（４）最後のＭＲＩ以後、患者が脳または脊髄ＭＲＩに、ガドリニウム増強病変（例えば、任意の大きさで少なくとも３ｍｍ）および／もしくは新たなもしくは拡張しているＭＲＩ  Ｔ２病変（例えば、任意の大きさで少なくとも３ｍｍもしくは少なくとも３ｍｍ増加を示している）を含む２つ以上の固有の病変の蓄積を有する、場合に必要が示される。
【０１１７】
上に記載のとおりＡＢ１の各用量後に、患者をすべての二次自己免疫の発症についてモニターした。
【実施例８】
【０１１８】
ＳＣ  ＡＢ１を用いる二次進行型ＭＳの処置
本実施例は、単一ＳＣ用量を介するＡＢ１  ６０ｍｇの投与（医療提供者によるまたは医療提供者の監督下での自己投与）、続く１年後の６０ｍｇのさらなるＳＣ用量および次いでその後数年間の必要に応じた再処置による、二次進行型ＭＳ患者のための処置レジメンを記載する。処置レジメンは、アシクロビル（例えば、各処置コースの初日に開始して２８日間の１日２回アシクロビルＰＯ  ２００ｍｇ）を含む場合がある。追加的にまたは代替的に、処置レジメンは、メチルプレドニゾロンを含む場合がある。処置は、神経変性および神経炎症を低減することによって患者に利益を与えることが予測される。
【０１１９】
疾患状態は、ＥＤＳＳ、ＭＳＦＣおよびＭＲＩなどの十分に確立された評価基準によって評価される。処置の効能は、臨床エンドポイント、例えば、（１）患者集団（例えば、８００名以上）においてＥＤＳＳプラス複合測定（ＥＤＳＳ、２５フィート時限歩行（Ｔ２５ＦＷ）、９穴ペグ検査（９−ＨＰＴ））によって評価される６ヵ月ＣＤＷでの確認された身体障害進行までの時間の増加、もしくはリスクの低減（例えば、２５％以上）によって示される。二次臨床エンドポイントとしては、例えば、（２）年換算再発率、（３）ＥＤＳＳプラス複合測定によって評価された確認された身体障害悪化（ＣＤＷ）（少なくとも３ヵ月にわたり確認された）までの時間；（４）例えば６、１２および２４ヵ月で脳ＭＲＩによって検出された新たなおよび／または拡張しているＴ２高強度病変の合計数；（５）例えば６ヵ月から２４ヵ月で脳ＭＲＩによって検出された脳体積の変化；ならびに（６）６ヵ月にわたり確認された、確認された身体障害改善（ＣＤＩ）を有する患者の割合；が挙げられる。さらに他のエンドポイントとしては、例えば、（７）ＥＤＳＳによって評価された確認された身体障害進行の発症までの時間（例えば、３または６ヵ月）；（８）Ｔ２５ＦＷ検査によって評価された確認された身体障害進行の発症までの時間（例えば、３または６ヵ月）；（９）９ＨＰＴによって評価された確認された身体障害進行の発症までの時間（例えば、３または６ヵ月）；（１０）例えば、１２および／または２４ヵ月でのベースラインからのＥＤＳＳの変化；（１１）例えば、１２および／または２４ヵ月でのベースラインからのＴ２５ＦＷ検査の変化；（１２）例えば、１２および／または２４ヵ月でのベースラインからの９−ＨＰＴでの能力の変化；（１３）疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）を有する患者の割合；（１４）例えば６、１２および２４ヵ月目に脳ＭＲＩによって検出されたＧｄ増強Ｔ１高強度病変の合計数；（１５）例えば２４ヵ月目にベースラインから脳ＭＲＩによって検出された脳体積の変化；（１６）ベースラインから、例えば２４ヵ月目に脳ＭＲＩによって検出された合計Ｔ２病変体積における変化；ならびに（１７）患者が報告した結果、が挙げられる。これらのエンドポイントの任意の組合せ（例えば、（１）単独または（２）〜（６）のいずれかもしくはすべてを含む組合せ、および／または（７）〜（１７）のいずれかまたはすべてを含む組合せ）は、処置の効能を示し得る。
【０１２０】
ＡＢ１の２回の年間ＳＣ用量後、例えば、患者がＭＳ活動性の再発生を呈した場合に患者は、必要に応じてＡＢ１のさらなるＳＣ用量を用いて再処置される（re-retreated）。例えば再処置は：（１）スクリーニングＥＤＳＳスコア＜６．０を有する患者において患者が、過去１年以内に３ヵ月以上にわたり確認された≧１ポイントの確認された身体障害悪化を経験した；（２）スクリーニングＥＤＳＳスコア≧６．０を有する患者において患者が、過去１年以内に３ヵ月以上にわたり確認された≧０．５ポイントの確認された身体障害悪化を経験した；（３）過去１年以内に、患者が１回またはそれ以上の再発を経験した；ならびに／または（４）最後のＭＲＩ以後、患者が脳または脊髄ＭＲＩに、ガドリニウム増強病変（例えば、任意の大きさで少なくとも３ｍｍ）および／もしくは新たなもしくは拡張しているＭＲＩ  Ｔ２病変（例えば、任意の大きさで少なくとも３ｍｍもしくは少なくとも３ｍｍ増加を示している）を含む２つ以上の固有の病変の蓄積を有する、場合に必要が示される。
【０１２１】
ＡＢ１の各用量後に、上に記載のとおり患者をすべての二次自己免疫の発症についてモニターした。
【図１】
2020517648.tif 000010
【図２Ａ】
2020517648.tif 000011
【図２Ｂ】
2020517648.tif 000012
【図３Ａ】
2020517648.tif 000013
【図３Ｂ】
2020517648.tif 000014
【図４Ａ】
2020517648.tif 000015
【図４Ｂ】
2020517648.tif 000016
【図５Ａ】
2020517648.tif 000017
【図５Ｂ】
2020517648.tif 000018
【図６Ａ】
2020517648.tif 000019
【図６Ｂ】
2020517648.tif 000020
【図７Ａ】
2020517648.tif 000021
【図７Ｂ】
2020517648.tif 000022
【図８Ａ】
2020517648.tif 000023
【図８Ｂ】
2020517648.tif 000024
【図９Ａ】
2020517648.tif 000025
【図９Ｂ】
2020517648.tif 000026
【図１０Ａ】
2020517648.tif 000027
【図１０Ｂ】
2020517648.tif 000028
【図１０Ｃ】
2020517648.tif 000029
【図１０Ｄ】
2020517648.tif 000030
【図１１Ａ】
2020517648.tif 000031
【図１１Ｂ】
2020517648.tif 000032
【図１１Ｃ】
2020517648.tif 000033
【図１１Ｄ】
2020517648.tif 000034
【図１２】
2020517648.tif 000035
【図１３】
2020517648.tif 000036
【図１４】
2020517648.tif 000037
【図１５】
2020517648.tif 000038
【図１６】
2020517648.tif 000039
【配列表】
2020517648000001.app
【国際調査報告】
2020517648.tif 000040
2020517648.tif 000041
2020517648.tif 000042
2020517648.tif 000043
2020517648.tif 000044
2020517648.tif 000045
2020517648.tif 000046
2020517648.tif 000047
2020517648.tif 000048