(57)【要約】  本開示は、任意にグラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物と組み合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。【化１】2020523340.tif 000071
2020523340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2020523340.tif 000060
式中：
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
ｄ）ＮＨ２、
ｅ）Ｈ、
【化２】
2020523340.tif 000061
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
ｅ）ＮＺ１Ｚ２、
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルオキシ、９−アントリルおよび９−アントリルオキシ、
ｂ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたフェニル、
ｄ）メチル、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｅ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｆ）ベンゾチオフェン−２−イル、
ｇ）Ｈ、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、および
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
ａ）０、１、２、３または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）３、４、５、または６員の複素環、
ｆ）ＮＺ１Ｚ２、
ｇ）ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
【化３】
2020523340.tif 000062
上記の定義において：
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキノキシおよびＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３からなる群から選択され、または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってＯ（ＣＨ２）２Ｏを形成し、
Ｒ９はＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、または
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ２を形成し、
ＹはＯ、ＳまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、またはＺ１およびＺ２は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｎは０または１であり、
ｍは０または１であり、
ｐは０、１、または２であり、
ｑは０または１であり、
ｒは１であり、および、
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ただし、式Ｉの化合物は以下ではない：
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｐ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、または５−シクロプロピル−８−（１，４−ジオキサ−２，３−ジヒドロナフタ−６−イル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸）。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
2020523340.tif 000063
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、請求項１で定義された通りである。
【請求項３】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、および／または式ＩＩｄの化合物である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
2020523340.tif 000064
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは、請求項１で定義された通りである。
【請求項４】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化６】
2020523340.tif 000065
であり、且つＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１〜４のいずれか一項に定義された通りである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が１−ナフチル、９−アントリル、またはトリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４がＣ３−Ｃ６シクロアルキル；０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；、またはＮＺ１Ｚ２であり、並びに、
Ｚ１およびＺ２は、請求項１〜７のいずれか一項で定義された通りである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４がシクロプロピルもしくはメトキシである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＸがＳまたはＳＯである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５は、
【化７】
2020523340.tif 000066
であり、且つＲ７およびＲ８は、請求項１〜１０のいずれか一項で定義された通りである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５は、
【化８】
2020523340.tif 000067
であり、且つＲ７およびＲ８は、請求項１〜１１のいずれか一項で定義された通りである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ７はＨまたはメチルであり、および／または
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル、４−メトキシ−３−メチル−フェニル、４−エトキシ−３−メチル−フェニル、４−プロポキシ−３−メチル−フェニル、４−ブトキシ−３−メチル−フェニル、４−ペントキシ−３−メチル−フェニル、４−ヘキソキシ−３−メチル−フェニル、４−ヘプトキシ−３−メチル−フェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−フェニル、４−アロキシ−３−メチル−フェニル、５−ヘキシニルオキシ−３−メチル−フェニル、４−イソヘキシルオキシ−３−メチル−フェニル、４−（４´−メチル）−３´−ペンテニルオキシ）−３−メチル−フェニル、４−（５´−ヘキセニルオキシ）−３−メチル−フェニルおよび１−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
以下から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物：
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（４−プロポキシ−３−メチル−フェニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［４−（ペンチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（アリルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（５−ヘキシニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（イソヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−８−［４−（４−メチル−３−ペンテニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（５−ヘキセニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（１−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８（ｐ−ブトキシフェニル）−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［ｐ−（ペンチルオキシ）フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（４−プロポキシ−３−メチル−フェニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［４−（ペンチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−［４−（ヘプチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−シクロプロピル−２−オキソ−４−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−アミノ−８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸イミダゾール塩、
８−（１−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４，３，０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸イミダゾール塩、
５−シクロプロピル−８−（４−ヒドロキシトリル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４，３，０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（ジメチルアミノ）−２−（３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−７−（ナフタレン−１イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−（ジメチルアミノ）−２−（４−（ヘキシルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−（ジメチルアミノ）−２−（４−（ヘプチルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−（ジメチルアミノ）−２−（３−メチル−４−（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）−７−（ナフタレン−１イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−アミノ−２−（３−メチル−４−（ペンチルオキシフェニル）−７−ナフタレン−１イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−アミノ−２−（４−（ヘキシルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ｃａｒａｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、
８−アミノ−２−（４−ヘプチルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−８ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（アントラセン−９−イルメチル）−８−メトキシ−２−（３−メチル−４−（ペンチルオキシ）ペンチル）−５−オキソーチアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、もしくは
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−８−メトキシ−２−（３−メチル−４−（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソーチアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１は、カルボン酸および１Ｈ−イミダゾール−１−イウムカルボキシレートからなる群から選択され、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、ナフタレン−１−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、アントラセン−９−イルおよびナフタレン−１−イルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、シクロプロピル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、３−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、およびカルボン酸からなる群から選択され、
Ｒ５は、４−（ヘキシルオキシ）−３−メチルフェニル、３−メチル−４−プロポキシフェニル、４−（ヘプチルオキシ）−３−メチルフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−エトキシ−３−メチルフェニル、３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル、４−ブトキシ−３−メチルフェニル、４−（ペンチルオキシ）フェニル、４−ブトキシフェニル、１−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−（アリルオキシ）−３−メチルフェニル、４−（ヘキサ−５−イン−１−イルオキシ）−３−メチルフェニル、３−メチル−４−（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル、３−メチル−４−（（４−メチルペンタ−３−エン−１−イル）オキシ）フェニル、４−（ヘキサ−５−エン−１−イルオキシ）−３−メチルフェニル、４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチルフェニル、ベンジル、フェニル、２−（ｍ−トリル）、２−（ｐ−トリル）、および２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
薬学的に許容されるアジュバント、担体、または賦形剤と混合された、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
以下を含む、組み合わせ：
（ｉ）グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物または前記薬物の薬学的に許容される塩を含むまたはからなる組成物、ならびに
（ｉｉ）式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むまたはからなる組成物：
【化９】
2020523340.tif 000068
式中：
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
ｄ）ＮＨ２、
ｅ）Ｈ、
【化１０】
2020523340.tif 000069
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
ｅ）ＮＺ１Ｚ２、
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から選択される０、１、２、または３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルオキシ、９−アントリル、および９−アントリルオキシ、
ｂ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたフェニル、
ｄ）メチル、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｅ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｆ）ベンゾチオフェン−２−イル、
ｇ）Ｈ、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、および
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
ａ）０、１、２、３または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）３、４、５、または６員の複素環、
ｆ）ＮＺ１Ｚ２、
ｇ）ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
ｋ）３−（トリフルオロメチル）フェニル、および
ｌ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
【化１１】
2020523340.tif 000070
上記の定義において：
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキノキシおよびＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３からなる群から選択され、または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってＯ（ＣＨ）２Ｏを形成し、
Ｒ９はＨおよびＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、または
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ２を形成し、
ＹはＯ、ＳまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、またはＺ１およびＺ２は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｎは０または１であり、
ｍは０または１であり、
ｐは０、１、または２であり、
ｑは０または１であり、
ｒは０または１であり、および、
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２である。
【請求項１８】
前記式ＩＶの化合物が以下から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ：
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｐ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（１，４−ジオキサ−２，３−ジヒドロナフタ−６−イル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（２−フリル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（３−フリル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
６−［（９−アントリル）メチル］−４−オキソ−７−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
６−［（ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
６−［（ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−７−（１，３−ジオキサ−５−インダニル）−１−チア−３ａ−アザ−３インダンカルボン酸、
（Ｒ）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３，８−ジカルボン酸、もしくは
７−（アントラセン−９−イルメチル）−８−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式ＩＶの前記化合物が請求項１〜１５のいずれか一項で定義された化合物である、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記組み合わせが単一の組成物として提供される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記組み合わせが部品のキットとして提供される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
前記組み合わせが、使用説明書をさらに含む、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
前記薬物が抗生物質である、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
グラム陽性菌が関与する疾患に対する前記薬物が、バンコマイシン、オキサシリン、ダルババンシン、オリタバンシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、リネゾリド、テジゾリド、テラバンシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、パロモマイシンおよびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
グラム陽性菌が関与する疾患に対する前記薬物が、バンコマイシン、オキサシリン、および／またはゲンタマイシンである、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
治療における薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項で定義された化合物、または請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１５または１７〜１８のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記グラム陽性菌が、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・サフィティカス、枯草菌およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の使用のための化合物または組み合わせ。
【請求項２９】
前記疾患が医療関連感染である、請求項２７または２８に記載の使用のための化合物または組み合わせ。
【請求項３０】
前記疾患が、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎、破傷風、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組み合わせ。
【請求項３１】
前記中心ライン関連血流感染が菌血症または敗血症である、請求項３０に記載の使用のための化合物または組み合わせ。
【請求項３２】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜１５または１７〜１８のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項３３】
前記グラム陽性菌が、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・サフィティカス、枯草菌およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記疾患が医療関連感染である、請求項３２または３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記疾患が、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎、破傷風、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記中心ライン関連血流感染が菌血症または敗血症である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
有効量の請求項１〜１５もしくは１７〜１８のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の組み合わせを、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトまたは動物に投与することを含む、グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防方法。
【請求項３８】
前記グラム陽性菌が、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・サフィティカス、枯草菌およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患が医療関連感染である、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎、破傷風、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記中心ライン関連血流感染が菌血症または敗血症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
（Ｒ）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３，８−ジカルボン酸若しくは７−（アントラセン−９−イルメチル）−８−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
【請求項４３】
請求項１〜１５または１７〜１８のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１７〜２５のいずれか一項で定義された組み合わせで処理される、物品。
【請求項４４】
前記物品がカテーテルまたはインプラントである、請求項４２に記載の物品。
【請求項４５】
歯科インプラント、人工内耳、乳房インプラント、鼻プロテーゼ、心臓弁、ペースメーカー、義眼、注入可能なフィラー、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４３または４４に記載の物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規な環縮合チアゾリノ２−ピリドン、それらの調製方法、ならびにグラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。さらに、本開示は、環縮合チアゾリノ２−ピリドンと、グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物との組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在利用可能な薬物による治療に抵抗する感染および／または疾患は、深刻化する問題になっており、公衆衛生に対する深刻な脅威である。これらの感染および／または疾患の多くは、グラム陽性菌、例えば黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタフィロコッカス・サフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｈｙｔｉｃｕｓ）および枯草菌が関与する。
【０００３】
グラム陽性という用語は、デンマークの科学者Ｈａｎｓ  Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ｇｒａｍにちなんで名付けられた実験室染色技術に由来する。この染色技術では、細菌はクリスタルバイオレット染色を吸収する能力に応じて、グラム陽性菌とグラム陰性菌とのグループに分けられる。グラム染色は、グラム陽性菌の細胞壁に存在するペプチドグリカンを検出することにより、それらの細胞壁の化学的および物理的特性によって細菌を区別する。グラム陽性菌はクリスタルバイオレット染料を保持するため、バイオレット染色されるが、グラム陰性菌は保持しない。グラム染色はほとんどの場合、細菌性生物の予備同定の最初の工程である。グラム染色は臨床および研究環境の両方で価値のある診断ツールであるが、すべての細菌がこの技術で明確に分類できるわけではない。例えば、結核菌はグラム陽性でもグラム陰性でもない。
【０００４】
グラム染色技術での染色によって分類されることに加えて、細菌はさらにその形状によって分類され得る。例えば形状には球菌および桿菌が含まれる。球菌は球形で、ブドウ球菌（ブドウの房のように見える）または連鎖球菌（鎖を形成する）のいずれかであることができる。桿菌は棒状であり、胞子形成または無胞子形成のいずれかであることができる。
【０００５】
グラム陽性菌が関与する感染および／または疾患の例には、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ｃｅｎｔｒａｌ  ｌｉｎｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎および破傷風が含まれる。これらの感染および／または疾患の増加の重要な理由は、医療関連感染（ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、ＨＣＡＩ）の数の増加、つまり病院などの医療施設で、またはそれに関連して得られた感染であるようである。例えば、カテーテルおよび他の血管内装置の使用は、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌が関与する疾患および／または感染をしばしば引き起こす。世界保健機関は、毎年世界中で何億人もの患者が医療関連感染の影響を受けており、重大な死亡率および健康システムの経済的損失につながっていると報告している。したがって、医療関連感染は、対処する必要のある広範および重大な問題である。
【０００６】
特許文献１は、クラミジアの感染性を低下させることが示されている置換された環縮合２−ピリドンを開示している。しかし、クラミジアに関与する細菌はグラム陰性である。
【０００７】
特許文献２は、環縮合チアゾリノ２−ピリドンおよびクラミジア感染の治療におけるその使用を開示している。しかし、クラミジアに関与する細菌はグラム陰性である。
【０００８】
特許文献３は、環縮合チアゾリノ２−ピリドンおよび結核の治療におけるその使用を開示している。しかし、関与する細菌はグラム陽性でもグラム陰性でもない。
【０００９】
グラム陽性菌が関与する疾患および／または感染の多くは重度および／または薬物耐性であり、公衆衛生に対する深刻な脅威となっている。したがって、グラム陽性菌が関与する感染および／または疾患の代替および／または改善された治療が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１８５８５２号
【特許文献２】国際公開第２０１６／０７５２９６号
【特許文献３】ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５１９９９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本開示の目的は、グラム陽性菌が関与する感染および／または疾患の治療および／または予防に有用な化合物を提供することである。さらに、グラム陽性菌が関与する感染および／または疾患の治療および／または予防を改善するためにバンコマイシンなどの現在の治療剤と組み合わせて使用され得る化合物を提供することが本開示の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
【化１】
2020523340.tif 000003
【００１３】
式中：
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
ｄ）ＮＨ２、
ｅ）Ｈ、
【化２】
2020523340.tif 000004
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
ｅ）ＮＺ１Ｚ２、
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルオキシ、９−アントリルおよび９−アントリルオキシ、
ｂ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたフェニル、
ｄ）メチル、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｅ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｆ）ベンゾチオフェン−２−イル、
ｇ）Ｈ、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、および
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
ａ）０、１、２、３または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）３、４、５、または６員の複素環、
ｆ）ＮＺ１Ｚ２、
ｇ）ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
【化３】
2020523340.tif 000005
上記の定義では：
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキノキシおよびＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３からなる群から選択され、または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってＯ（ＣＨ）２Ｏを形成し、
Ｒ９はＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、または
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ２を形成し、
ＹはＯ、ＳまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、またはＺ１およびＺ２は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｎは０または１であり、
ｍは０または１であり、
ｐは０、１、または２であり、
ｑは０または１であり、
ｒは１であり、および
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ただし、式Ｉの化合物は以下ではない：
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｐ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、または
５−シクロプロピル−８−（１，４−ジオキサ−２，３−ジヒドロナフタ−６−イル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸）。
【００１４】
本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物も提供される。
【００１５】
さらに、本開示は、治療における薬剤として使用するための、本明細書に記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００１７】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための薬剤の製造のための、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
【００１８】
有効量の本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトまたは動物に投与することを含む、グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防方法も提供される。
【００１９】
さらに、以下を含む組み合わせが提供される：
（ｉ）グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物、またはこの薬物の薬学的に許容される塩を含むまたはからなる組成物、および
（ｉｉ）式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むまたはからなる組成物：
【化４】
2020523340.tif 000006
【００２０】
式中：
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
ｄ）ＮＨ２、
ｅ）Ｈ、
【化５】
2020523340.tif 000007
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
ｅ）ＮＺ１Ｚ２、
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルオキシ、９−アントリルおよび９−アントリルオキシ、
ｂ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたフェニル、
ｄ）メチル、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアミノフェニル、
ｅ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｆ）ベンゾチオフェン−２−イル、
ｇ）Ｈ、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、および
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
ａ）０、１、２、３または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）３、４、５、または６員の複素環、
ｆ）ＮＺ１Ｚ２、
ｇ）ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
ｋ）３−（トリフルオロメチル）フェニル、および
ｌ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
【化６】
2020523340.tif 000008
上記の定義では：
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキノキシおよびＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３からなる群から選択され、または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってＯ（ＣＨ）２Ｏを形成し、
Ｒ９はＨおよびＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、または
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ２を形成し、
ＹはＯ、ＳまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、またはＺ１およびＺ２は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｎは０または１であり、
ｍは０または１であり、
ｐは０、１、または２であり、
ｑは０または１であり、
ｒは０または１であり、および
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２である）。
【００２１】
治療における薬剤として使用するための本明細書に記載の組み合わせも記載されている。
【００２２】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、本明細書に記載の組み合わせも提供される。
【００２３】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用するための、本明細書に記載の組み合わせも提供される。
【００２４】
有効量の本明細書に記載の組み合わせを、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトまたは動物に投与することを含む、グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１ａはバンコマイシンの化学構造を示し、図１ｂはオキサシリンの化学構造を示す。
【図２】図２ａはダルババンシンの化学構造を示し、図２ｂはオリタバンシンの化学構造を示す。
【図３】図３ａはテイコプラニンの化学構造を示し、図３ｂはダプトマイシンの化学構造を示す。
【図４】図４ａはリネゾリドの化学構造を示し、図４ｂはテジゾリドの化学構造を示す。
【図５】テラバンシンの化学構造を示す。
【図６】ゲンタマイシンの化学構造を示す。
【図７】ゲンタマイシンおよび本明細書に記載の実施例１１の化合物との組み合わせの、インビトロでのＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＯＧ１ＲＦに対する効果を示す。
【図８】図８ａはカテーテル関連尿路感染（ＣＡＵＴＩ）のマウスモデルにおけるＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＯＧ１ＲＦ膀胱コロニー形成に対する実施例２８および実施例３０の化合物の効果を示す。図８ｂは、ＣＡＵＴＩのマウスモデルにおけるＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＯＧ１ＲＦカテーテルコロニー形成に対する実施例２８および実施例３０の化合物の効果を示す。
【図９】図９ａは、カテーテル関連尿路感染（ＣＡＵＴＩ）のマウスモデルにおけるＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＯＧ１ＲＦ膀胱コロニー形成に対する実施例１４、実施例４９、実施例２３、および実施例５０の化合物の効果を示す。図９ｂは、ＣＡＵＴＩのマウスモデルにおけるＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＯＧ１ＲＦカテーテルコロニー形成に対する実施例１４、実施例４９、実施例２３、および実施例５０の化合物の効果を示す。
【図１０】図１０ａは、ＣＡＵＴＩのマウスモデルにおけるＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＯＧ１ＲＦ膀胱コロニー形成に対するバンコマイシンおよび実施例４９の化合物の組み合わせの効果を示す。図１０ｂは、ＣＡＵＴＩのマウスモデルにおけるＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＯＧ１ＲＦカテーテルコロニー形成に対するバンコマイシンおよび実施例４９の化合物の組み合わせの効果を示す。
【図１１】図１１ａは、ＣＡＵＴＩのマウスモデルにおけるバンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ  Ｖ５８３膀胱コロニー形成に対するバンコマイシンおよび実施例４９の化合物の組み合わせの効果を示す。図１１ｂは、ＣＡＵＴＩのマウスモデルにおけるバンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ  Ｖ５８３カテーテルコロニー形成に対するバンコマイシンおよび実施例４９の化合物の組み合わせの効果を示す。
【図１２】図１２ａは、ＣＡＵＴＩのマウスモデルにおけるＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＯＧ１ＲＦ膀胱コロニー形成に対するゲンタマイシンおよび実施例４９の化合物の組み合わせの効果を示す。図１２ｂは、ＣＡＵＴＩのマウスモデルにおけるＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＯＧ１ＲＦカテーテルコロニー形成に対するゲンタマイシンおよび実施例４９の化合物の組み合わせの効果を示す。
【００２６】
図１〜６に描かれている化学構造は、Ｃｈｅｍ  Ｄｏｏｄｌｅプログラムでは描かれていない。
【発明の詳細な説明】
【００２７】
本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【化７】
2020523340.tif 000009
式中；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
ｄ）ＮＨ２、
ｅ）Ｈ、
【化８】
2020523340.tif 000010
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
ｅ）ＮＺ１Ｚ２、
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルオキシ、９−アントリルおよび９−アントリルオキシ、
ｂ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたフェニル、
ｄ）メチル、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｅ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｆ）ベンゾチオフェン−２−イル、
ｇ）Ｈ、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、および
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
ａ）０、１、２、３または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）３、４、５、または６員の複素環、
ｆ）ＮＺ１Ｚ２、
ｇ）ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
【化９】
2020523340.tif 000011
上記の定義において：
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキノキシおよびＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３からなる群から選択され、または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってＯ（ＣＨ２）２Ｏを形成し、
Ｒ９はＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、または
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ２を形成し、
ＹはＯ、ＳまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、またはＺ１およびＺ２は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｎは０または１であり、
ｍは０または１であり、
ｐは０、１、または２であり、
ｑは０または１であり、
ｒは１であり、および
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
但し、式Ｉの化合物は以下ではない：
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｐ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、または
５−シクロプロピル−８−（１，４−ジオキサ−２，３−ジヒドロナフタ−６−イル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸）。
【００２８】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」の例には、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した本明細書に記載のＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」は、酸素原子に結合しているＣ１−Ｃ１０アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ１０アルキル基は、直鎖、分岐鎖であってもよく、および／またはシクロアルキル基を含んでいてもよい。「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピルメトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ペントキシ、オクトキシ、ノノニ、およびデコキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３、４、５または６個の炭素原子で構成される飽和または不飽和の非芳香族単環式環を意味する。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」は、酸素原子に結合している３、４、５または６個の炭素原子で構成される飽和または不飽和の非芳香族単環式環を意味する。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」の例には、シクロプロピルオキシ、シクロプロポキシメチレン、シクロブチルオキシ、シクロブチルオキシメチレン、シクロペンチルオキシ、シクロペンチルオキシメチレン、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘキシルオキシメチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「Ｃ１−Ｃ１０アルケノキシ」は、酸素原子に結合しているＣ１−Ｃ１０アルケニル基を意味する。Ｃ１−Ｃ１０アルケニル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。Ｃ１−Ｃ１０アルケノキシの例には、アリルオキシ、５−ヘキセニルオキシまたは４−メチル−３−ペンテニルオキシ、（Ｅ）−２−ヘプテニルオキシ、（Ｅ）−２−ヘキセニルオキシ、（Ｅ）−２−ペンテニルオキシ、（Ｅ）−２−ブテニルオキシ、（Ｚ）−２−ヘプテニルオキシ、（Ｚ）−２−ヘキセニルオキシおよび（Ｚ）−２−ペンテニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「Ｃ１−Ｃ１０アルキノキシ」は、酸素原子に結合しているＣ１−Ｃ１０アルキニル基を意味する。Ｃ１−Ｃ１０アルキニル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。Ｃ１−Ｃ１０アルキノキシの例には、５−ヘキシニルオキシ、（Ｚ）−２−ブテニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ヘプチニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、４−ヘプチニルオキシ、４−ヘキシニルオキシおよび４−ペンチニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「３員複素環」という用語は、３員飽和または不飽和複素環を意味する。３員飽和複素環の例には、アジリジン、オキシランおよびチイランが含まれるが、これらに限定されない。３員不飽和複素環の例には、アジリン、オキシレン、チイレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
「４員複素環」という用語は、４員の飽和または不飽和複素環を意味する。４員複素環の例には、アゼチジン、オキセタンおよびチエタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「５員複素環」という用語は、５員の飽和または不飽和複素環を意味する。５員複素環の例には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン（ｐｘａｚｏｌｉｄｉｎｅ）、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソチアゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
「６員複素環」という用語は、６員の飽和または不飽和複素環を意味する。６員複素環の例には、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物は、グラム陽性菌を打ち消す薬物として理解されるべきである。グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物は、グラム陽性菌を減少、実質的に除去または根絶し得る。グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物は、グラム陽性菌が関与する疾患を治療するための薬物と表示されることもあり得る。
【００４０】
感染という用語は、グラム陽性菌がヒトなどの哺乳動物に侵入した状態を意図する。疾患という用語は、感染、炎症、環境要因、または遺伝的欠陥などの様々な原因から生じる、ヒトなどの哺乳動物の一部、器官、または系の異常な状態であり、兆候、症状、またはその両方の識別可能な群を特徴とすると理解される。当業者は、用語が重複していることを理解する。この文書では、疾患という用語は、疾患および感染の両方を含むと理解される。したがって、疾患という用語が使用される場合、疾患および／または感染を意図し得る。
【００４１】
式Ｉの化合物は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る：
【化１０】
2020523340.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは式Ｉの化合物について定義された通りである）。
【００４２】
式Ｉの化合物は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃおよび／または式ＩＩｄの化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る：
【化１１】
2020523340.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは式Ｉの化合物について定義された通りである）。
【００４３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびＸのさらなる値が続く。これらの値は、本開示の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの任意の化合物に適用され得ることが理解される。
【００４４】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルであり得る。
【００４５】
さらなる例では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨ、テトラゾリル、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６とイミダゾールの組み合わせである。したがって、Ｒ１は以下から選択され得る：
【化１２】
2020523340.tif 000014
（式中、Ｒ６は本明細書で定義された通りである）。
Ｒ２はＨであり得る。
Ｒ３は１−ナフチル、９−アントリルまたはトリフルオロメチルフェニルであり得る。
Ｒ４は以下から選択され得る：
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、または
ＮＺ１Ｚ２
（式中、Ｚ１およびＺ２は本明細書で定義された通りである）。例えば、Ｒ４はシクロプロピルまたはメトキシであり得る。
ＸはＳまたはＳＯであり得る。
Ｒ５は以下であり得る：
【化１３】
2020523340.tif 000015
（式中、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義された通りである）。例えばＲ５は以下であり得る：
【化１４】
2020523340.tif 000016
（式中、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義された通りである）。一例では、Ｒ７はＨまたはメチルであってもよく、および／またはＲ８は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル、４−メトキシ−３−メチル−フェニル、４−エトキシ−３−メチル−フェニル、４−プロポキシ−３−メチル−フェニル、４−ブトキシ−３−メチル−フェニル、４−ペントキシ−３−メチル−フェニル、４−ヘキソキシ−３−メチル−フェニル、４−ヘプトキシ−３−メチル−フェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−フェニル、４−アロキシ−３−メチル−フェニル、５−ヘキシニルオキシ−３−メチル−フェニル、４−イソヘキシルオキシ−３−メチル−フェニル、４−（４´−メチル）−３´−ペンテニルオキシ）−３−メチル−フェニル、４−（５´−ヘキセニルオキシ）−３−メチル−フェニルおよび１−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルからなる群から選択される。
【００４６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、本文書の表１の実施例１〜２７、４１〜４７、４９および５０から選択されてもよい。
【００４７】
例えば、本明細書に記載される式Ｉの化合物は、以下から選択され得る：
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（４−プロポキシ−３−メチル−フェニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［４−（ペンチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（アリルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（５−ヘキシニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（イソヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−８−［４−（４−メチル−３−ペンテニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（５−ヘキセニルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（１−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（ｐ−ブトキシフェニル）−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［ｐ−（ペンチルオキシ）フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（４−プロポキシ−３−メチル−フェニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［４−（ペンチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−［４−（ヘプチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−シクロプロピル−２−オキソ−４−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−アミノ−８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸イミダゾール塩、
８−（１−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４，３，０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸イミダゾール塩、
５−シクロプロピル−８−（４−ヒドロキシトリル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４，３，０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（ジメチルアミノ）−２−（３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−７−（ナフタレン−１イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−（ジメチルアミノ）−２−（４−（ヘキシルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−（ジメチルアミノ）−２−（４−（ヘプチルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−（ジメチルアミノ）−２−（３−メチル−４−（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）−７−（ナフタレン−１イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−アミノ−２−（３−メチル−４−（ペンチルオキシフェニル）−７−ナフタレン−１イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
８−アミノ−２−（４−（ヘキシルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ｃａｒａｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、
８−アミノ−２−（４−ヘプチルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−８ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（アントラセン−９−イルメチル）−８−メトキシ−２−（３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、または
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−８−メトキシ−２−（３−メチル−４（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
以上の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【００４８】
さらに、本明細書に記載される式Ｉの化合物は、以下から選択されてもよい：
８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［４−（ペンチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（４−プロポキシ−３−メチル−フェニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（４−プロポキシ−３−メチル−フェニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［４−（ペンチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（イソヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−シクロプロピル−２−オキソ−４−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、または
１Ｈ−イミダゾール−１−イウム８−メトキシ−２−（３−メチル−４（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、
前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【００４９】
さらに、本明細書に記載される式Ｉの化合物は、以下から選択されてもよい：
８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［４−（ペンチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（４−プロポキシ−３−メチル−フェニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（イソヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−シクロプロピル−２−オキソ−４−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、または
前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【００５０】
記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供され、式中：
Ｒ１は、カルボン酸および１Ｈ−イミダゾール−１−イウムカルボキシレートからなる群から選択され、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、ナフタレン−１−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、アントラセン−９−イルおよびナフタレン−１−イルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、シクロプロピル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、３−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、およびカルボン酸からなる群から選択され、および
Ｒ５は、４−（ヘキシルオキシ）−３−メチルフェニル、３−メチル−４−プロポキシフェニル、４−（ヘプチルオキシ）−３−メチルフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−エトキシ−３−メチルフェニル、３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル、４−ブトキシ−３−メチルフェニル、４−（ペンチルオキシ）フェニル、４−ブトキシフェニル、１−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−（アリルオキシ）−３−メチルフェニル、４−（ヘキサ−５−イン−１−イルオキシ）−３−メチルフェニル、３−メチル−４−（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル、３−メチル−４−（（４−メチルペンタ−３−エン−１−イル）オキシ）フェニル、４−（ヘキサ−５−エン−１−イルオキシ）−３−メチルフェニル、４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチルフェニル、ベンジル、フェニル、２−（ｍ−トリル）、２−（ｐ−トリル）、および２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択される。
【００５１】
さらに、治療における薬剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物が提供される。
【００５２】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＶの化合物も提供される。グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・サフィティカス、枯草菌およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択され得る。この疾患は、医療関連感染であり得る。医療関連であり得るまたはあり得ない疾患の例には、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎、破傷風、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患が含まれる。中心ライン関連血流感染は、菌血症または敗血症であり得る。さらに、疾患は、グラム陽性菌が関与する疾患を治療するために頻繁に使用される薬物に対する耐性などの薬物耐性であり得る。
【００５３】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用するための、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＶの化合物の使用も提供される。グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・サフィティカス、枯草菌およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択され得る。この疾患は、医療関連感染であり得る。医療関連であり得るまたはあり得ない疾患の例には、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎、破傷風、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患が含まれる。中心ライン関連血流感染は、菌血症または敗血症であり得る。さらに、疾患は、グラム陽性菌が関与する疾患を治療するために頻繁に使用される薬物に対する耐性などの薬物耐性であり得る。
【００５４】
有効量の本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＶの化合物を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトまたは動物に投与することを含む、グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防方法も提供される。グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・サフィティカス、枯草菌およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択され得る。この疾患は、医療関連感染であり得る。医療関連であり得るまたはあり得ない疾患の例には、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎、破傷風、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患が含まれる。中心ライン関連血流感染は、菌血症または敗血症であり得る。さらに、疾患は、グラム陽性菌が関与する疾患を治療するために頻繁に使用される薬物に対する耐性などの薬物耐性であり得る。
【００５５】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容されるアジュバント、担体または賦形剤との混合物で提供され得、それにより医薬組成物を形成する。したがって、本開示は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物も提供する。
【００５６】
本開示の化合物は、グラム陽性菌に対する殺菌活性を有し得る。追加的または代替的に、本開示の化合物は、グラム陽性菌に対する薬物による治療に対してグラム陽性菌を感作し得る。後者の場合、グラム陽性菌は、本開示の化合物単独での治療またはグラム陽性菌に対する薬物単独による治療によって、ほとんどまたはまったく影響を受けない可能性がある。しかし、本開示の化合物および本明細書に記載のグラム陽性菌に対する薬物の組み合わせを使用すると、有意な殺菌効果が達成される。
【００５７】
したがって、グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物での治療に対してグラム陽性菌を感作するのに使用するための、本明細書に開示される化合物が提供される。グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物による治療に対してグラム陽性菌を感作するための薬剤の製造のための、本明細書に記載の化合物の使用も提供される。グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物による治療に対してグラム陽性菌を感作する方法も提供され、この方法は、それを必要とするヒトまたは動物などの患者に有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
【００５８】
本明細書に記載される式Ｉまたは式ＩＶの化合物は、グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物と組み合わせて提供され得る。組み合わせは、薬学的に許容されるアジュバント、担体または賦形剤との混合物で提供され得、それにより医薬組成物を形成する。この組み合わせは、グラム陽性菌が関与する疾患を治療する代替的および／または改善された方法を提供すると考えられる。この代替および／または改善された方法は、グラム陽性菌が関与する疾患を治療する場合、薬物単独の使用と比較して薬物の用量を下げることを含み得る。代替的または追加的に、この代替的および／または改善された方法は、薬物耐性に関連する問題を軽減または少なくとも部分的に克服し得る。
【００５９】
したがって、以下を含む組み合わせが提供される：
（ｉ）グラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物、またはこの薬物の薬学的に許容される塩を含むまたはからなる組成物、および
（ｉｉ）式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むまたはからなる組成物：
【化１５】
2020523340.tif 000017
（式中：
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
ｄ）ＮＨ２、
ｅ）Ｈ、
【化１６】
2020523340.tif 000018
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
ｅ）ＮＺ１Ｚ２、
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルオキシ、９−アントリルおよび９−アントリルオキシ、
ｂ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたフェニル、
ｄ）メチル、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｅ）２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｆ）ベンゾチオフェン−２−イル、
ｇ）Ｈ、
ｈ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、および
ｉ）２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
ａ）０、１、２、３または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０、１、２、３、または４個のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）３、４、５、または６員の複素環、
ｆ）ＮＺ１Ｚ２、
ｇ）ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
ｋ）３−（トリフルオロメチル）フェニル、および
ｌ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
【化１７】
2020523340.tif 000019
上記の定義において：
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキノキシおよびＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３からなる群から選択され、または
Ｒ７およびＲ８は一緒になってＯ（ＣＨ）２Ｏを形成し、
Ｒ９はＨおよびＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、または
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ２を形成し、
ＹはＯ、ＳまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、またはＺ１およびＺ２は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｎは０または１であり、
ｍは０または１であり、
ｐは０、１、または２であり、
ｑは０または１であり、
ｒは０または１であり、および
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２である）。
【００６０】
さらに、式ＩＶの化合物が、Ｒ５が水素（Ｈ）ではないことを除いて本明細書に記載される通りである、本明細書に記載される組み合わせが提供される。
【００６１】
式ＩＶの化合物は、式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物であり得る：
【化１８】
2020523340.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは式ＩＶの化合物について本明細書に記載される通りである）。
【００６２】
一例では、式ＩＶの化合物は、本文書の表１の実施例２８〜３９、４０および４８から選択され得る。
【００６３】
例えば、式ＩＶの化合物は以下から選択されてもよい：
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｐ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（１，４−ジオキサ−２，３−ジヒドロナフタ−６−イル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（２−フリル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−（３−フリル）−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
６−［（９−アントリル）メチル］−４−オキソ−７−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
６−［（ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
６−［（ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−７−（１，３−ジオキサ−５−インダニル）−１−チア−３ａ−アザ−３インダンカルボン酸、
（Ｒ）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３，８−ジカルボン酸、または
７−（アントラセン−９−イルメチル）−８−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
前述の化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【００６４】
さらなる例では、本明細書に記載の化合物は、以下から選択されてもよい：
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
６−［（９−アントリル）メチル］−４−オキソ−７−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−［４−（ペンチルオキシ）−３−メチル−フェニル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（４−プロポキシ−３−メチル−フェニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
５−シクロプロピル−８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−［４−（イソヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、
８−（４−ブトキシ−３−メチル−フェニル）−５−シクロプロピル−２−オキソ−４−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸、または
前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【００６５】
例えば、式ＩＶの化合物は、本明細書に記載の式Ｉの化合物であり得る。
【００６６】
本明細書に記載される組み合わせは、単一の組成物として提供され得る。
【００６７】
あるいは、組み合わせは部品のキットとして提供され得る。
【００６８】
本明細書に記載の組み合わせはさらに、使用説明書を含んでもよい。例えば、使用説明書は、本明細書に記載の組み合わせの（ｉ）および（ｉｉ）の個別、連続または同時使用のための説明書を含み得る。
【００６９】
本明細書に記載の組み合わせの薬物は、グリコペプチド抗生物質、リポグリコペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、ペニシリン抗生物質、オキサゾリジノン抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される抗生物質などの抗生物質であり得る。グリコペプチド抗生物質は、半合成グリコペプチド抗生物質であり得る。グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシンおよび／またはテイコプラニンであり得る。リポグリコペプチド抗生物質はテラバンシンであり得る。リポペプチド抗生物質はダプトマイシンであり得る。ペニシリン抗生物質はオキサシリンであり得る。オキサゾリジノン抗生物質はリネゾリドおよび／またはテジゾリド（ｔｅｉｄｉｚｏｌｉｄｅ）であり得る。半合成抗生物質はオルバクティブ（ｏｒｂａｃｔｉｖ）であり得る。アミノグリコシド抗生物質は、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、および／またはパロモマイシンであり得る。
【００７０】
テイコプラニンはいくつかの化合物、すなわち５つの主要化合物（テイコプラニンＡ２−１からＡ２−５と命名）および４つの微量成分（テイコプラニンＲＳ−１からＲＳ−４と命名）の混合物であることが理解される。すべてのテイコプラニンは、２つの炭水化物（マンノースおよびＮ−アセチルグルコサミン）が結合している縮合環構造であるテイコプラニンＡ３−１と呼ばれる同じグリコペプチドコアを共有している。主要および微量成分にはまた、第３の炭水化物部分（β−Ｄ−グルコサミン）も含まれており、それに結合する側鎖の長さおよび立体配座のみが異なる。本開示は、すべてのテイコプラニン混合物を包含する。
【００７１】
例えば、本明細書に記載の組み合わせの薬物は、バンコマイシン、オキサシリン、ダルババンシン、オリタバンシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、リネゾリド、テジゾリド、テラバンシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、およびパロモマイシンおよびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択され得る。一例では、薬物はバンコマイシン、オキサシリンおよび／またはゲンタマイシンであり得る。
【００７２】
バンコマイシン、オキサシリン、ダルババンシン、オリタバンシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、リネゾリド、テジゾリド、テラバンシン、ゲンタマイシンの化学構造は、この文書の図に記載されている通りである。
【００７３】
本明細書に記載のグラム陽性菌が関与する疾患に対する薬物は、リファンピンおよび／またはリネゾリドなどの結核菌に対する薬物であってもよくまたはなくてもよいことが理解される。
【００７４】
治療における薬剤として使用するための本明細書に記載の組み合わせも提供される。
【００７５】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、本明細書に記載の組み合わせも提供される。グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・サフィティカス、枯草菌およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択され得る。この疾患は、医療関連感染であり得る。医療関連であり得るまたはあり得ない疾患の例には、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎、破傷風、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患が含まれる。中心ライン関連血流感染は、菌血症または敗血症であり得る。さらに、疾患は、グラム陽性菌が関与する疾患を治療するために頻繁に使用される薬物に対する耐性などの薬物耐性であり得る。
【００７６】
グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載の組み合わせの使用も提供される。グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・サフィティカス、枯草菌およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択され得る。この疾患は、医療関連感染であり得る。医療関連であり得るまたはあり得ない疾患の例には、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎、破傷風、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患が含まれる。中心ライン関連血流感染は、菌血症または敗血症であり得る。さらに、疾患は、グラム陽性菌が関与する疾患を治療するために頻繁に使用される薬物に対する耐性などの薬物耐性であり得る。
【００７７】
有効量の本明細書に記載の組み合わせを、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトまたは動物に投与することを含む、グラム陽性菌が関与する疾患の治療および／または予防方法も提供される。グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、破傷風菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、スタフィロコッカス・サフィティカス、枯草菌およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択され得る。この疾患は、医療関連感染であり得る。医療関連であり得るまたはあり得ない疾患の例には、尿路感染（ＵＴＩ）、カテーテル関連尿路感染、中心ライン関連血流感染（ＣＬＡＢＳＩ）、肺炎、創傷関連感染、手術部位感染、細菌性心内膜炎、破傷風、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患が含まれる。中心ライン関連血流感染は、菌血症または敗血症であり得る。さらに、疾患は、グラム陽性菌が関与する疾患を治療するために頻繁に使用される薬物に対する耐性などの薬物耐性であり得る。
【００７８】
本開示は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組み合わせで処理された物品を提供する。物品は、医療機器または美容機器であってもよい。したがって、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組み合わせで処理されたインプラントなどの医療機器または美容機器も提供される。医療機器または美容機器は、カテーテルまたはインプラント、例えば歯科インプラント、人工内耳、乳房インプラント、鼻プロテーゼ、心臓弁、ペースメーカー、義眼または注入可能なフィラーであってもよい。
【００７９】
さらに、本開示は以下の化合物を提供する：
（Ｒ）−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３，８−ジカルボン酸、または
７−（アントラセン−９−イルメチル）−８−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２，ａ］ピリジン−３−カルボン酸、
または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【００８０】
塩
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩として提供され得る。本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に酸性である本開示の化合物の塩基付加塩、例えば、金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはアルミニウム、アンモニウム塩、四級アンモニウムヒドロキシドを含む生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインデン−ｌ−アミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンヒドロキシド、Ｌ−アルギニン、Ｎ−メチルＤ−グルカミン、リジンまたはアルギニンとの塩であってもよい。
【００８１】
一例では、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨ、テトラゾリルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６である本開示の化合物などの本開示の化合物のイミダゾール塩が提供される。イミダゾール塩は、本開示の化合物とイミダゾールとの組み合わせであることは理解される。
【００８２】
本明細書に記載されるように、プロトン移動が、本明細書に記載される化合物などの原薬と塩の対イオンとの間で生じ得る。プロトン移動は様々な程度で起こり得る。
【００８３】
例えば、本明細書に記載の化合物のＲ１基がＣ（Ｏ）ＯＨである場合、それはイミダゾールと結合して塩を形成し得、これは以下に示されるように描写され得る：
【化１９】
2020523340.tif 000021
【００８４】
さらなる例では、本明細書に記載の化合物のＲ１基がテトラゾリルである場合、それはイミダゾールと結合して塩を形成し得、これは以下に示されるように描写され得る：
【化２０】
2020523340.tif 000022
【００８５】
なおさらなる例において、本明細書に記載の化合物のＲ１基がＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６である場合、それはイミダゾールと結合して塩を形成し得、これは以下に示されるように描写され得る：
【化２１】
2020523340.tif 000023
【００８６】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨ、テトラゾリルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６である本明細書に記載の化合物のイミダゾール塩は、プロトン移動の程度に関係なく上記で示されるように描かれ得ることが理解される。
【００８７】
溶媒和物または水和物
本開示の特定の化合物は、溶媒和物または水和物として存在し得る。本開示は、そのような溶媒和物または水和物をすべて包含することが理解されるべきである。
【００８８】
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子で非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。本開示の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図されている。
【００８９】
共結晶
塩では、原薬と塩の対イオンとの間でプロトン移動が生じ得る。ただし、場合によっては、プロトンの移動がまったくないか、部分的にしか行われないため、固体は真の塩ではない。プロトン移動は実際には連続体であり、温度によって変化する可能性があるため、塩が「共結晶」としてより適切に記述される点は主観的である可能性があることが受け入れられている。本明細書で使用される「共結晶」という用語は、ホスト分子（原薬）およびゲスト（またはコフォーマー）分子が存在する多成分系を指す。ゲストまたはコフォーマー分子は、共結晶と溶媒和物とを区別するために、室温で固体として存在すると定義される。しかし、共結晶自体が溶媒和物を形成し得る。共結晶では、一般に、水素結合などの非イオン力による相互作用が優勢である。すべての共結晶は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【００９０】
多形体
本開示の化合物は、完全なアモルファスから完全な結晶までの範囲の固体状態の連続体で存在し得る。したがって、異なる多形体の混合物などのすべての多形体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれることを理解されるべきである。
【００９１】
プロドラッグ
さらに、本開示の化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、それ自体ほとんどまたはまったく薬理活性を有し得ない化合物であるが、そのような化合物が患者の体内または体上に投与されると、式ＩＩの化合物に変換される。プロドラッグは、カルボキシレートエステルまたはカルバメートなどの代謝的または化学的に不安定なアシル機能を含んでもよい。
【００９２】
調製方法
本開示の化合物は、国際公開第２０１４／１８５８３３号および／または以下のスキーム１〜４に記載されるように調製され得る。スキーム１〜４では、Ｒはアルキル基であり得、Ａｒはフェニルなどのアリールであり得る。アリールは、メチル基などの１つ以上のアルキル基で任意に置換されていてもよい。化合物はまた、構造的に関連する化合物について記載されているように調製され得る。反応は、標準手順のように、または本書の実験セクションで説明されているように行われてもよい。式Ｉまたは式ＩＶの化合物の硫化物は、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて、それぞれスルホキシドおよびスルホンに酸化され得る。
【００９３】
【化２２】
2020523340.tif 000024
【００９４】
【化２３】
2020523340.tif 000025
【００９５】
【化２４】
2020523340.tif 000026
【００９６】
【化２５】
2020523340.tif 000027
【００９７】
本開示の化合物のいくつかは、式Ｉまたは式ＩＶのさらなる化合物を調製するための中間体としても役立ち得ることが理解される。例えば、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルである化合物は、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩の合成に使用され得る。さらなる例において、Ｒ８がＯＨである場合、それはアルコキシ基に変換され得る。
【００９８】
本開示は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【００９９】
略語
ＢＨＩ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから提供されたブレインハートインフュージョンプレート
ｃａｌｃｄ．  計算された
ＣＡＵＴＩ  カテーテル関連尿路感染
Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  クロストリジウム・ディフィシル
ＣＬＡＢＳＩ  中心ライン関連血流感染
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＡ  酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥＳＩ−ＴＯＦ  エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析
Ｇｅｎ  ゲンタマイシン
ＨＣＡＩ  医療関連感染
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ＩＲ  赤外線
ＭＢＣ  最小殺菌濃度
ＭＩＣ  最小阻害濃度
ｍｌ  ミリリットル
ＭＲＳＡ  メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
ＭＷ  マイクロ波
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｎｄ  データなし
ｎｍ  ナノメートル
ｎｓ  統計的に差はなし
ＯＤ  光学密度
ＯＤ６００  ６００ｎｍでの光学密度
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水バッファー
ｐｐｍ  １００万分の１
Ｖａｎ  バンコマイシン
ＶＩＳＡ  バンコマイシン−中間耐性黄色ブドウ球菌
ＶＲＥ  バンコマイシン耐性腸球菌
ＶＲＳＡ  バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ＵＴＩ  尿路感染
μｌ  マイクロリットル
ＬＯＤ  細菌の検出限界
【０１００】
この文書では、特に明記しない限り、化学化合物およびラジカルの命名および図面は、プログラムＣｈｅｍ  Ｄｏｏｄｌｅバージョン７．０．１またはバージョン７．０．２、またはプログラムＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０．２．１０７６を使用して作成された。名前および図面に一貫性がない場合、化学構造は正しいと見なされる。
【０１０１】
化学
全般
特に明記しない限り、すべての試薬および溶媒は、商業的供給業者から受け取ったまま使用した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザを使用して、密閉容器内でマイクロ波反応を実施した；温度は内部ＩＲプローブで監視した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅシステムおよび購入した事前にパックされたシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を使用して自動フラッシュカラムクロマトグラフィを実施した。１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、機器の可用性に応じて、ＢＢＯ−Ｆ／Ｈ  Ｓｍａｒｔｐｒｏｂｅ（商標）を搭載したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ分光器、ＣＰ  ＢＢＯ−Ｈ／Ｆ、５ｍｍのクライオプローブ（２９８Ｋ）を搭載したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ６００ＭＨｚ分光器で記録した。すべての分光器はＴｏｐｓｐｉｎ３．５．７によって操作された。共鳴は、ＴＭＳに対するｐｐｍで与えられ、溶媒残留信号に対して較正される（ＣＤＣｌ３：δＨ＝７．２６ｐｐｍ；δＣ＝７７．１６ｐｐｍ。（ＣＤ３）２ＳＯ：δＨ＝２．５０ｐｐｍ；  δＣ＝３９．５１ｐｐｍ。ＣＤ３ＯＤδＨ＝３．３１ｐｐｍ；  δＣ＝４９．００ｐｐｍ）。次の略語は、分割パターンを示すために使用される：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；  ｄｄ＝ダブルダブレット；ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット；ｂｓ＝幅広シングレット。ＨＲＭＳは、ＥＳＩ−ＴＯＦ（ＥＳ＋）を備えた質量分析計で実施された。
【０１０２】
化合物の合成
実施例の化合物は、本明細書に開示されたスキーム１〜４に従って、または類似して合成された。例えば、実施例の化合物は以下のように合成された。
【０１０３】
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸および（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸は、国際公開第２０１６／０７５２９６号に従って調製した。
【０１０４】
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸（１７．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９０ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（１９．１６ｍｍｏｌ、１．７０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１９．１６ｍｍｏｌ、１．５０ｍｌ）を０℃で添加した。次いで混合物を室温で１２分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エタノール（４９．５３ｍｍｏｌ、７．１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を３時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和、水性）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、約２００ｍｌのジクロロメタンが残るまで濃縮した。有機層を水で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘプタン１：１）で精製して、ＴＭＳ−エチルエステルを得た。
【０１０５】
ＮａＨ（３．０６ｍｍｏｌ）をＴＭＳ−エチルエステル（１．７０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）の溶液に０℃で徐々に添加した。１０分後、ＢｒＣＣｌ３（５．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分撹拌後、反応混合物を室温に到達させ、さらに３０分間撹拌した。２−（ＴＭＳ）エタノール（３．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を一晩続けた。完了後、６重量％のＫＨＳＯ４の水溶液（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗臭素化生成物を得、これをヘプタン中の１０−６０％のＥｔＯＡＣで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇカラム）で精製した。
【０１０６】
マイクロ波バイアルにブロモ化合物（０．９０ｍｍｏｌ）を入れ、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）を添加し、窒素で１０分間脱気した。ボロン酸エステル（１．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波バイアルを密閉し、反応混合物をＭＷＩで１２０℃で１０分間加熱した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗アリールアルコール生成物を得て、これをヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇカラム）により精製した。
【０１０７】
アリールアルコール化合物（０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｍｍｏｌ）および臭化アルキル（１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱しながら８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加した。ブライン（１０ｍｌ×４）４で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗シリルエステル生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１０８】
シリルエステル（０．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ（０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇカラム）により精製した。純粋な化合物をアセトニトリル：水（１：３）混合物から凍結乾燥した。
【０１０９】
実施例３６は、公知の化合物メチル（３Ｒ）−５−ブロモ−７−ヨード−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキシレートから、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２０１０），７５（３），９７２−９７５に記載されるようにおよび／またはスキーム３により調製した。
【０１１０】
イミダゾール塩
イミダゾール塩は次のように調製した。
【０１１１】
８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸イミダゾール塩
【０１１２】
８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（０．１１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに取り、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加して懸濁液を得た。次いで、イミダゾール（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。約２時間撹拌した。透明な反応混合物を得た。溶媒を蒸発させ、粗生成物をアセトニトリル：水（３：１）から凍結乾燥させた。
【０１１３】
実施例１〜５０
【表１】
2020523340.tif 000028
2020523340.tif 000029
2020523340.tif 000030
2020523340.tif 000031
2020523340.tif 000032
2020523340.tif 000033
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【０１１４】
実施例２８〜３６は、Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ（２０１０），５３（１５），５６９０−５６９５に記載されており、実施例３７および３９は、Ｂｉｏｏｒｇ．ＭｅｄＣｈｅｍ（２０１２），２０（９），３１２８−３１４２に記載されており、実施例３８は、Ｃｈｅｍ＆Ｂｉｏｌ（２０１３），２０，（１０），１２４５−１２５４に記載されている。
【０１１５】
生物学
最小阻害濃度（ＭＩＣ）および最小殺菌濃度（ＭＢＣ）アッセイ
【０１１６】
ＭＩＣを定義するために、ＯＤ６００で開始ＯＤ＝０．００１の細菌培養物を、異なる増加濃度の本明細書に記載の実施例１〜３９の各化合物、または抗生物質と共に本明細書に記載の実施例１〜３９の各化合物との組み合わせの存在下で一晩（１８時間）インキュベートした。ＭＩＣは、対象の病原体の目に見える増殖を阻害する試験化合物の最低濃度によって定義された。対象培養物の病原体の光学密度をＯＤ６００で測定した。
ＭＢＣは、ＭＩＣアッセイと同じ培養物から対象病原体死をもたらす、実施例１〜３９の各化合物または実施例１〜３６の各化合物と抗生物質との組み合わせの最低濃度によって定義された。ＭＢＣは、細菌培養物を連続的に希釈し、ＢＨＩプレートにプレーティングすることにより、コロニー形成単位（ＣＦＵ）の計数で決定された。
【０１１７】
実施例１〜３９の各化合物のＭＩＣおよびＭＢＣデータを表２に示す。表２に示した値は、実施例１〜３９の化合物単独の使用から得られる。したがって、表２では抗生物質は使用しなかった。
【０１１８】
【表２】
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【０１１９】
ＭＲＳＡに対する実施例８、９および１１の各化合物の効果、ならびにＭＲＳＡに対する実施例８、９および１１の各化合物とオキサシリンとの組み合わせのＭＲＳＡに対する効果を決定する方法
【０１２０】
対象の試験化合物、すなわち実施例８、９または１１の化合物を、ＯＤ１、０．１または０．００１での細菌接種材料ＭＲＳＡ（１９０μｌ）に添加した。混合物（２００μＬ）を３７℃で１８時間インキュベートした。試験化合物を含まないコントロールも同じ方法で行った。結果を表３ａに示す。
【０１２１】
対象の試験化合物、すなわち実施例８、９または１１の化合物（２５μＭ、ＤＭＳＯ中５μＬ）を、オキサシリン（９μＭ、水中５μＬ）と共に、ＯＤ１、０．１または０．００１での細菌接種材料ＭＲＳＡ（１９０μｌ）に添加した。混合物（２００μＬ）を３７℃で１８時間インキュベートした。試験化合物を含まないコントロールも同じ方法で行った。結果を表３ｂに示す。
【０１２２】
効果はＣＦＵカウントによって決定され、それぞれ表３ａおよび３ｂにまとめられている。
【０１２３】
表３ａは、ＤＭＳＯコントロールと比較した本明細書に記載の実施例８、９および１１の各化合物について得られた結果を示す。
【０１２４】
表３ｂは、オキサシリンも含有するＤＭＳＯコントロールと比較した、実施例８、９および１１の各化合物とオキサシリンとの組み合わせについて得られた結果を示す。
【０１２５】
【表３】
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【０１２６】
表３ａは、各ＯＤ値に関して、実施例８、実施例９および実施例１１の化合物の使用により、ＤＭＳＯコントロールと比較してＣＦＵ／ｍｌの数の減少をもたらしたことを示す。
【０１２７】
表３ｂは、各ＯＤ値について、オキサシリンと実施例８、実施例９または実施例１１の化合物との組み合わせの使用により、ＤＭＳＯおよびオキサシリンを含むコントロールと比較してＣＦＵ／ｍｌの数が大きく減少したことを示す。オキサシリンと実施例１１の化合物との組み合わせをＯＤ０．１で使用した場合、ＣＦＵ／ｍｌは検出されなかった。さらに、オキサシリンをそれぞれ実施例８、９および１１の化合物と組み合わせて使用した場合、ＯＤ０．００１でＣＦＵ／ｍｌは検出されなかった。
【０１２８】
表３ａおよび３ｂの結果を比較すると、オキサシリンとそれぞれ実施例８、９および１１の化合物との組み合わせでは、これらの化合物それぞれの単独での使用またはオキサシリン単独での使用と比較して、検出されたＣＦＵ／ｍｌの数のより大きな減少が観察されたことがわかる。
【０１２９】
この文書では、Ｅ＋ｎは１０ｎを表す。例えばＥ＋６は１０６を意味する。
【０１３０】
ＶＲＥ（Ｖ５８３）に対する実施例１１とバンコマイシンとの組み合わせの効果を決定する方法
【０１３１】
実施例１１の化合物（２．５μＭ、ＤＭＳＯ中５μＬ）を、１〜６４μｇ／ｍｌの範囲のバンコマイシンの増加濃度にてバンコマイシン（水中）の用量を増加させながら、ＯＤ０，００１での細菌接種材料（１９０ｕｌ）に添加した。混合物（２００μＬ）を３７℃で１８時間インキュベートした。コントロールは、試薬中の事前の細菌汚染がないことを確実にするために、細菌なしで実施した−ビヒクル（ＤＭＳＯ）、バンコマイシンビヒクル（水）およびＢＨＩコントロール（接種材料に対する処理としてそれらを使用する）。細菌ＣＦＵは、各処理の効果を決定するために、ＢＨＩプレートにプレーティングされた連続希釈液を用いる標準法としてカウントされた。さらに、初期細菌接種材料をカウントして、処理に静菌効果または殺菌効果があるかどうかを決定した。各処理の細菌ＣＦＵを表４にまとめた。
【０１３２】
表４は、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）株Ｖ５８３の根絶のための実施例１１とバンコマイシンとの組み合わせについて得られた結果を示す。
【０１３３】
【表４】
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【０１３４】
６４μｇ／ｍｌ未満の濃度でのバンコマイシンの使用は、細菌の増殖にまったくまたは実質的な効果はなく、２．５μＭの実施例１１の化合物のみの使用でも効果はなかった。しかし、実施例１１（２．５μＭ）とバンコマイシンとの組み合わせは、２μｇ／ｍＬ以上のバンコマイシンではＣＦＵの数に大きな効果があった。
【０１３５】
ゲンタマイシンと実施例１１の化合物との組み合わせのＥ．ｆａｅｃａｌｉｓＯＧ１ＲＦに対する効果
【０１３６】
この実施例では、ゲンタマイシンを実施例１１の化合物、すなわち８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸と組み合わせて使用した。図７は、ゲンタマイシン単独または実施例１１の化合物単独の使用では、観察された細菌ＣＦＵ／ｍｌの数の減少をもたらさなかったことを示す。しかし、ゲンタマイシンと実施例１１の化合物との組み合わせを使用すると、細菌の検出限界（ＬＯＤ）まで、カウントされたＣＦＵ／ｍｌの数が大幅に減少した。したがって、ゲンタマイシンと実施例１１の化合物とを組み合わせた場合、相乗効果がある。
【０１３７】
カテーテル関連尿路感染（ＣＡＵＴＩ）のマウスモデルにおけるエンテロコッカス・ファエカリスに対するインビボでの単独活性
【０１３８】
この研究で使用したマウスは、６週齢の雌の野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｎｃｒマウスであった。マウスを、イソフルランの吸入により麻酔し、５ｍｍの長さのプラチナ硬化シリコーンカテーテルを移植した。次いで、マウスを、カテーテル挿入直後、ＰＢＳ（１ｍＬ）中の５０μｌの〜２ｘ１０７ＣＦＵのＥ．ｆａｅｃａｌｉｓＯＧ１ＲＦを用いて、経尿道接種により膀胱内腔に導入して感染させた。感染後２４時間、ＤＭＳＯ中の１００μＬ、１０ｍｇ／ｋｇの５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（実施例３０）または８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（実施例２８）を腹腔内注射により投与した。麻酔吸入後の頸部脱臼により、感染後４８時間でマウスを犠牲にし、膀胱を無菌的に採取した。その後、膀胱からシリコーンインプラントを回収した。カテーテルを１×ＰＢＳ（１ｍＬ）に入れ、１０分間超音波処理して、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓを分離し、膀胱を１×ＰＢＳ（１ｍＬ）で均質化した。カテーテルおよび膀胱での細菌計数では、サンプルを連続希釈し、ＣＦＵ計数のためにＢＨＩにプレーティングした。図８ａは、５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸は、膀胱の細菌力価（ｂａｃｔｅｒｉａｌｔｉｔｅｒ）を約１．５ｌｏｇ単位低下させることができた。８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸は約０．５ｌｏｇ単位の細菌力価を低下させることができた（図８ａ）。カテーテルでは、５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（ＥＣ３０５）は細菌力価を約１ｌｏｇ単位、８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸は、約０．４ｌｏｇ単位低下させた（図８ｂ）。
【０１３９】
さらに、実施例１４、実施例４９、実施例２３、および実施例５０の化合物を、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓＣＡＵＴＩのマウスモデルで試験した（図９）。この研究で使用したマウスは、６週齢の雌の野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｎｃｒマウスであった。マウスを、イソフルランの吸入により麻酔し、５ｍｍの長さのプラチナ硬化シリコーンカテーテルを移植した。次いで、マウスを、カテーテル挿入直後、ＰＢＳ（１ｍＬ）中の５０μｌの〜２ｘ１０７ＣＦＵのＥ．ｆａｅｃａｌｉｓＯＧ１ＲＦを用いて、経尿道接種により膀胱内腔に導入して感染させた。感染後２４時間、ＤＭＳＯ中、１００μＬ、１０ｍｇ／ｋｇの８−［４−（ヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸イミダゾール塩（実施例１４）；７−（アントラセン−９−イルメチル）−８−メトキシ−２−（３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例４９）；８−［４−（イソヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（実施例２３）または８−［４−（イソヘキシルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−メトキシ−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸イミダゾール塩（実施例５０）を腹腔内注射により投与した。麻酔吸入後の頸部脱臼により、感染後４８時間でマウスを犠牲にし、膀胱を無菌的に採取した。その後、膀胱からシリコーンインプラントを回収した。カテーテルを１×ＰＢＳ（１ｍＬ）に入れ、１０分間超音波処理して、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓを分離し、膀胱を１×ＰＢＳ（１ｍＬ）で均質化した。カテーテルおよび膀胱での細菌計数のために、サンプルを連続希釈し、ＣＦＵ計数のためにＢＨＩにプレーティングした。実施例４９および実施例２３の化合物は、膀胱内の細菌力価を約１．５ｌｏｇ単位低下できることがわかった（図９ａ）。実施例１４および実施例５０の化合物は、細菌力価を約０．５ｌｏｇ単位（膀胱）低下させることができた。カテーテルにて、実施例１４および実施例４９の化合物は約１．５ｌｏｇ単位の細菌力価を低下させ、実施例２３および実施例５０の化合物は約０．４ｌｏｇ単位低下させた（図９ｂ）。
【０１４０】
カテーテル関連尿路感染（ＣＡＵＴＩ）のマウスモデルにおける２つのエンテロコッカス・ファエカリス株ＯＧ１ＲＦ（バンコマイシン感受性）およびＶ５８３（バンコマイシン耐性）に対するバンコマイシンおよび実施例４９の化合物の組み合わせの活性
【０１４１】
この研究で使用したマウスは、６週齢の雌の野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｎｃｒマウスであった。マウスを、イソフルランの吸入により麻酔し、５ｍｍの長さのプラチナ硬化シリコーンカテーテルを移植した。次いで、ＰＢＳ（１ｍＬ）中の５０μｌの〜２ｘ１０７ＣＦＵのＥ．ｆａｅｃａｌｉｓＯＧ１ＲＦ（図１０）またはＶ５８３（図１１）を伴うカテーテル挿入を経尿道接種により膀胱内腔に導入した後すぐにマウスに感染させた。感染後２４時間、ＤＭＳＯ中、１００μＬ、３ｍｇ／ｋｇのバンコマイシンまたは７−（アントラセン−９−イルメチル）−８−メトキシ−２−（３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例４９）または組み合わせを腹腔内注射により投与した。麻酔吸入後の頸部脱臼により、感染後４８時間でマウスを犠牲にし、膀胱を無菌的に採取した。その後、膀胱からシリコーンインプラントを回収した。カテーテルを１×ＰＢＳ（１ｍＬ）に入れ、１０分間超音波処理して、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓを分離し、膀胱を１×ＰＢＳ（１ｍＬ）で均質化した。カテーテルおよび膀胱での細菌計数のために、サンプルを連続希釈し、ＣＦＵ計数のためにＢＨＩにプレーティングした。
【０１４２】
図１０ａは、バンコマイシン単独では膀胱およびカテーテルでのＥ．ｆａｅｃａｌｉｓＯＧ１ＲＦ細菌力価の数の減少をもたらさなかったことを示す。実施例４９の化合物単独で、膀胱およびカテーテルの約１ｌｏｇ単位を低下させることができた。しかし、バンコマイシンと実施例４９の化合物との組み合わせの使用は、膀胱およびカテーテルに約２ｌｏｇ単位をもたらした。したがって、バンコマイシンと実施例４９の化合物とをインビボで組み合わせると相乗効果がある。
【０１４３】
図１１ａおよび図１１ｂは、バンコマイシン単独では、膀胱内でバンコマイシン耐性のＥ．ｆａｅｃａｌｉｓＶ５８３細菌力価が０．３ｌｏｇ単位低下し、カテーテルに効果がないことを示す。実施例４９の化合物単独では、膀胱での細菌力価の約０．５ｌｏｇ単位の低下が生じ、カテーテルでは効果がなかった。ただし、バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓＶ５８３に対するバンコマイシンと実施例４９の化合物との組み合わせを使用すると、膀胱で約２ｌｏｇ単位（図１１ａ）、カテーテルで約１ｌｏｇ単位（図１１ｂ）の細菌力価の低下をもたらした。したがって、バンコマイシンと実施例４９の化合物とをバンコマイシン耐性株に対してインビボで組み合わせると相乗効果がある。
【０１４４】
カテーテル関連尿路感染（ＣＡＵＴＩ）のマウスモデルにおけるエンテロコッカス・ファエカリス株ＯＧ１ＲＦに対するインビボでのゲンタマイシンと実施例４９の化合物との組み合わせの活性
【０１４５】
この研究で使用したマウスは、６週齢の雌の野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｎｃｒマウスであった。マウスを、イソフルランの吸入により麻酔し、５ｍｍの長さのプラチナ硬化シリコーンカテーテルを移植した。次いで、マウスを、カテーテル挿入直後、ＰＢＳ（１ｍＬ）中の５０μｌの〜２ｘ１０７ＣＦＵのＥ．ｆａｅｃａｌｉｓＯＧ１ＲＦを用いて、経尿道接種により膀胱内腔に導入して感染させた。感染後２４時間、ＤＭＳＯ中、１００μＬ、２ｍｇ／ｋｇのバンコマイシンまたは実施例４９（７−（アントラセン−９−イルメチル）−８−メトキシ−２−（３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸）または組み合わせを腹腔内注射により投与した。麻酔吸入後の頸部脱臼により、感染後４８時間でマウスを犠牲にし、膀胱を無菌的に採取した。その後、膀胱からシリコーンインプラントを回収した。カテーテルを１×ＰＢＳ（１ｍＬ）に入れ、１０分間超音波処理して、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓを分離し、膀胱を１×ＰＢＳ（１ｍＬ）で均質化した。カテーテルおよび膀胱での細菌計数のために、サンプルを連続希釈し、ＣＦＵ計数のためにＢＨＩにプレーティングした。
【０１４６】
図１２ａおよび図１２ｂは、ゲンタマイシン単独では膀胱およびカテーテルのＥ．ｆａｅｃａｌｉｓＯＧ１ＲＦ細菌力価の数の減少をもたらさなかったことを示す。実施例４９の化合物単独で、膀胱では約０．２ｌｏｇ単位およびカテーテルでは約０．５ｌｏｇ単位低下させることができた。しかし、ゲンタマイシンと実施例４９の化合物との組み合わせの使用により、膀胱で約２ｌｏｇ単位およびカテーテルで約１．５ｌｏｇ単位の細菌力価の低下をもたらした。したがって、ゲンタマイシンと実施例４９の化合物とをインビボで組み合わせた場合、相乗効果がある。
【０１４７】
この文書では、有意性を評価するために、マン・ホイットニーのＵ検定をマウス実験に使用し、ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。＊，ｐ＜０．０５；＊＊，ｐ＜０．００５；＊＊＊，ｐ＜０．０００５；ｎｓ，値は、統計的に差はなかった。
【図１ａ】
2020523340.tif 000072
【図１ｂ】
2020523340.tif 000073
【図２ａ】
2020523340.tif 000074
【図２ｂ】
2020523340.tif 000075
【図３】
2020523340.tif 000076
【図４ａ】
2020523340.tif 000077
【図４ｂ】
2020523340.tif 000078
【図５】
2020523340.tif 000079
【図６】
2020523340.tif 000080
【図７】
2020523340.tif 000081
【図８】
2020523340.tif 000082
【図９】
2020523340.tif 000083
【図１０】
2020523340.tif 000084
【図１１】
2020523340.tif 000085
【図１２】
2020523340.tif 000086
【国際調査報告】
2020523340.tif 000087
2020523340.tif 000088
2020523340.tif 000089