(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物の固体形態、固体形態を調製するための方法、固体形態を含む医薬組成物、及び異常細胞増殖を伴う疾患又はウイルス感染性疾患の治療における固体形態の使用に関する。2020502043.tif 000050（式Ｉ）【選択図】なし
2020502043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａであって、
【化１】
2020502043.tif 000044
（式Ｉ）
回折角（２θ）１０．５±０．２°、１３．５±０．２°、及び１７．９±０．２°に特徴的なピークを、好ましくは回折角（２θ）１０．５±０．２°、１３．５±０．２°、１５．８±０．２°、１７．９±０．２°、１８．３±０．２°、及び２１．３±０．２°に特徴的なピークを、最も好ましくは回折角（２θ）１０．５±０．２°、１３．５±０．２°、１５．８±０．２°、１７．９±０．２°、１８．３±０．２°、２１．３±０．２°、２２．３±０．２°、２４．２±０．２°、及び２６．８±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶形態Ａ。
【請求項２】
気体−固体浸透法、貧溶媒添加法、室温緩徐揮発法、室温懸濁液攪拌法、及び高温懸濁液攪拌法からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａの調製のための方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂであって、
【化２】
2020502043.tif 000045
（式Ｉ）
回折角（２θ）７．０±０．２°、１４．０±０．２°、及び２１．１±０．２°に特徴的なピークを、好ましくは回折角（２θ）６．２±０．２°、７．０±０．２°、１３．２±０．２°、１４．０±０．２°、２１．１±０．２°、及び２６．２±０．２°に特徴的なピークを、最も好ましくは回折角（２θ）６．２±０．２°、７．０±０．２°、９．３±０．２°、１３．２±０．２°、１４．０±０．２°、１５．５±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、及び２６．２±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶形態Ｂ。
【請求項４】
気体−液体浸透法、徐冷法、室温緩徐揮発法、室温懸濁液攪拌法、高温懸濁液攪拌法、貧溶媒添加法、及び高重合体誘導性晶析法からなる群から選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂの調製のための方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃであって、
【化３】
2020502043.tif 000046
（式Ｉ）
回折角（２θ）８．６±０．２°、１７．２±０．２°、及び２１．０±０．２°に特徴的なピークを、好ましくは回折角（２θ）８．６±０．２°、１０．１±０．２°、１４．４±０．２°、１７．２±０．２°、１８．０±０．２°、及び２１．０±０．２°に特徴的なピークを、最も好ましくは回折角（２θ）８．６±０．２°、１０．１±０．２°、１４．４±０．２°、１７．２±０．２°、１８．０±０．２°、１８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２４．９±０．２°、及び２６．０±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶形態Ｃ。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物を良溶媒に溶解して清澄な溶液を形成するステップ、次いでそれに貧溶媒を添加するステップ、及び攪拌して結晶形態Ｃを沈殿させるステップ、又は前記溶媒を揮発させて結晶形態Ｃを沈殿させるステップを含む貧溶媒添加法である、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃの調製のための方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄであって、
【化４】
2020502043.tif 000047
（式Ｉ）
回折角（２θ）１０．２±０．２°、１８．８±０．２°、及び２０．４±０．２°に特徴的なピークを、好ましくは回折角（２θ）１０．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．２±０．２°、１８．８±０．２°、及び２０．４±０．２°に特徴的なピークを、最も好ましくは回折角（２θ）１０．２±０．２°、１４．３±０．２°、１５．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．２±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２５．０±０．２°、及び２８．６±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶形態Ｄ。
【請求項８】
貧溶媒添加法、室温緩徐揮発法、室温懸濁液攪拌法、及び高温懸濁液攪拌法からなる群から選択される、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄの調製のための方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅであって、
【化５】
2020502043.tif 000048
（式Ｉ）
回折角（２θ）４．０±０．２°、６．８±０．２°、及び８．０±０．２°に特徴的なピークを、好ましくは回折角（２θ）４．０±０．２°、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１１．６±０．２°、１８．６±０．２°、及び１９．８±０．２°に特徴的なピークを、最も好ましくは回折角（２θ）４．０±０．２°、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１１．６±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２３．８±０．２°、２９．６±０．２°、及び３３．９±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶形態Ｅ。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物を溶媒に添加して懸濁液を得るステップ、前記懸濁液を加熱下で攪拌した後に単離して結晶形態Ｅを与えるステップを含む高温懸濁液攪拌法である、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅの調製のための方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆであって、
【化６】
2020502043.tif 000049
（式Ｉ）
回折角（２θ）６．７±０．２°、１３．５±０．２°、及び２０．４±０．２°に特徴的なピークを、好ましくは回折角（２θ）５．８±０．２°、６．７±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１７．８±０．２°、及び２０．４±０．２°に特徴的なピークを、最も好ましくは回折角（２θ）５．８±０．２°、６．７±０．２°、９．４±０．２°、１１．７±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１７．８±０．２°、２０．４±０．２°、及び２７．３±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶形態Ｆ。
【請求項１２】
室温緩徐揮発法、徐冷法、気体−固体浸透法、及び高重合体誘導性晶析法からなる群から選択される、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆの調製のための方法。
【請求項１３】
請求項１、３、５、７、９、及び１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦ、並びに１つ又は複数の医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
異常細胞増殖性疾患又はウイルス感染性疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における請求項１、３、５、７、９、及び１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（以降、「式（Ｉ）の化合物」と称する）の固体形態、固体形態を調製するための方法、固体形態を含む医薬組成物、及び異常細胞増殖性疾患又はウイルス感染性疾患の治療のための固体形態の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工的に合成されたヌクレオシド類似体は、腫瘍に用いられる化学療法薬の重要なクラスであり、通常は代謝拮抗剤と呼ばれ、例えば、既に市場で入手可能なゲムシタビン、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、フルダラビン、クラドリビン、６−アザウリジン、チアゾフリン、及びアトロミドなどがある。その機構は、主に、腫瘍細胞の酵素系に影響を及ぼすことを介してＤＮＡ及びＲＮＡの合成を阻害することである。
【０００３】
４’−チオヌクレオシドとは、フラノース環の酸素原子が硫黄原子に置き換えられたヌクレオシド類似体を指す。４’−チオヌクレオシドの合成プロセスは、長くかつ困難であることから、そのような化合物の研究は大きく制限されている。米国特許第６，１４７，０５８号は、ヌードマウスモデルの結腸がんモデルで阻害活性を示す、４’−チオヌクレオシド化合物を開示している。この化合物は、ゲムシタビンよりも少ない毒性で腫瘍成長の阻害にさらに良好な効果を有することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔ．、１９９９年、１４４巻、１７７〜１８２頁）。また、この化合物は、ヌードマウスモデルで膵臓がん及び卵巣がんを阻害し、阻害活性及び安全性は、ゲムシタビンを凌ぐ（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００５年、１１４巻、１００２〜１００９頁）。米国特許第５，１２８，４５８号及び米国特許第５，１２８，４５８号は、ウイルス感染性疾患（例えばＨＩＶ、Ｂ型又はＣ型肝炎など）と異常細胞増殖性疾患との両方の治療に良好な効果を有する、２’，３’−ジデオキシ−４’−チオリボヌクレオチドを開示している。
【０００４】
これまで、経口での低い生物学的利用能、急速な代謝、複数の有害作用、及び薬剤耐性傾向など、４’−チオヌクレオシド薬の開発に際して遭遇している問題によって、それらの薬の上市が困難なものとなっている。そのようなチオヌクレオシド薬の問題を克服するために、プロドラッグのアプローチが採用されている。現在、数多くの製薬企業が、他のプロドラッグを用いることによりがんを治療するための方法の開発に依然として取り組んでいる（Ｇ．Ｘｕ、Ｈ．Ｌ．ＭｃＬｅｏｄ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、７巻、３３１４〜３３２４頁；Ｍ．Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ、Ｊ．Ｎ．Ｍ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｕｒ、Ｎ．Ｐ．Ｅ．Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、２００４年、５６巻、５３〜１０２頁；Ｗ．Ｄ．Ｗｕ、Ｊ．Ｓｉｇｍｏｎｄ、Ｇ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、５０巻、３７４３〜３７４６頁）。
【０００５】
そのため、優れた物理化学的特性、高い生物学的利用能、及び／又は低い薬剤耐性傾向を有する新規の４’−チオ−２’−フルオロヌクレオシドホスホラミド化合物を見出すこと、及び医薬調製物の調製に適したその結晶形態を開発することが、医療分野で緊急に求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物（（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート）の結晶形態を提供する。
【化１】
2020502043.tif 000003
（式Ｉ）
【０００７】
本発明の好ましい結晶形態は、異常細胞増殖性疾患又はウイルス感染性疾患を予防又は治療する際に優れた効果を有するだけではなく、他の利点をも有する。例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形態は、優れた物性（溶解性、溶解速度、光耐性、低い吸湿性、高温耐性、高湿度耐性、流動性などを含む）を有し、本発明の好ましい結晶形態は、生物学的利用能、物理的及び／又は化学的な安定性、並びに調製し易さの点で優位な特性を有することがある。本発明の好ましい結晶形態は、良好な粉末特性を有し、大量生産に及び製剤の形成にさらに適しかつ利便性があり、刺激を低減し、吸収を高め、代謝速度の問題を解消し、薬剤の蓄積により生じる毒性を大幅に減少し、安全性を向上させ、医薬製品の品質及び効能を効果的に確保することができる。
【０００８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形態は、良好な化学安定性及び熱安定性を示し、ゆえに製剤の調製及びその投与に際し十分な溶解にさらに有利であり、妥当な生物活性を保持することができる。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形態は、高い生物学的利用能を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏで治療的に有効な投薬量の式（Ｉ）の化合物を供給する。
【０００９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形態は、周囲温度で保管又は輸送する間に、分解を滅多に又は殆ど示さず、本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析では、５０℃超で融解又は脱溶媒和した。この特性によって、本発明の好ましい結晶形態は、製剤を調製する標準的なプロセスにさらに適したものとなる。
【００１０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形態を摩砕し、次いで５００μｍ及び２５０μｍの篩を通して微細粉末を作製したところ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）検出では、結晶形態の変化が示されなかった。このことは、本発明の好ましい結晶形態が良好な安定性を有し、調製し易く、製剤の調製にさらに適することを示す。
【００１１】
貧溶媒添加法を用いた分析では、本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形態が、水性の医薬調製物中でさらに安定であり、ゆえに本発明の好ましい結晶形態が、制御放出性調製物又は持続放出性調製物として開発されるのにさらに有利であるということが示された。
【００１２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形態は、良好な光安定性を有し、ゆえに保管及び輸送の間、結晶形態（例えば結晶形態Ａ）の信頼性を確保し、よって薬剤の安全性を確保する。さらに、結晶形態（例えば結晶形態Ａ）は、光の作用を予防するための特別なパッケージ処理を必要とせず、よってコストを節約する。結晶形態（例えば結晶形態Ａ）は、光の効果によって分解せず、よって薬剤の安全性を向上し、長期保管時に効能を持続させる。結晶形態（例えば結晶形態Ａ）を摂取した患者は、太陽光への曝露に起因する感光性反応を起こすことはない。
【００１３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形態は、良好な流動性及び粒子形状、並びに大幅に改善された粘着性を有し、ゆえに、濾過時間を大幅に低減し、生産サイクルを短縮し、製剤プロセスの間のコストを節約することができる。
【００１４】
本発明の別の態様は、気体−液体浸透法、室温緩徐揮発法、重合体誘導性晶析法、気体−固体浸透法、徐冷法、貧溶媒添加法、室温懸濁液攪拌法、及び高温懸濁液攪拌法からなる群から選択される、本発明の結晶形態の調製のための方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、本発明の結晶形態のうちの任意の１つ又は複数と、１つ又は複数の医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、異常細胞増殖性疾患又はウイルス感染性疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における本発明の結晶形態の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＡのＤＳＣグラフである。
【図３】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図４】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＢのＤＳＣグラフである。
【図５】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図６】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図７】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＤのＤＳＣグラフである。
【図８】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図９】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＥのＤＳＣグラフである。
【図１０】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１１】式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＦのＤＳＣグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
結晶形態及びそのための調製方法
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａを提供し、結晶形態Ａは、回折角（２θ）約１０．５±０．２°、１３．５±０．２°、及び１７．９±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００１９】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、回折角（２θ）約１０．５±０．２°、１３．５±０．２°、１５．８±０．２°、１７．９±０．２°、１８．３±０．２°、及び２１．３±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００２０】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、回折角（２θ）約１０．５±０．２°、１３．５±０．２°、１５．８±０．２°、１７．９±０．２°、１８．３±０．２°、２１．３±０．２°、２２．３±０．２°、２４．２±０．２°、及び２６．８±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００２１】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００２２】
【表１】
2020502043.tif 000004
【００２３】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００２４】
【表２】
2020502043.tif 000005
【００２５】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００２６】
【表３】
2020502043.tif 000006
【００２７】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、図１に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）でピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、図１に示されているものと本質的に同じＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００２８】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、約１５５．７±０．２℃（開始温度）に特徴的なピークを含む、ＤＳＣグラフを有する。
【００２９】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、図２に示されているものと本質的に同じ温度で特徴的なピークを含む、ＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＡのＤＳＣグラフの特徴的なピーク位置は、図２に示されているものと本質的に同じである。
【００３０】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、未溶媒和形態にある。より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、無水の結晶形態である。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂを提供し、結晶形態Ｂは、回折角（２θ）約７．０±０．２°、１４．０±０．２°、及び２１．１±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、回折角（２θ）約６．２±０．２°、７．０±０．２°、１３．２±０．２°、１４．０±０．２°、２１．１±０．２°、及び２６．２±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３３】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、回折角（２θ）約６．２±０．２°、７．０±０．２°、９．３±０．２°、１３．２±０．２°、１４．０±０．２°、１５．５±０．２°、１８．７±０．２°、２１．１±０．２°、及び２６．２±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３４】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３５】
【表４】
2020502043.tif 000007
【００３６】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３７】
【表５】
2020502043.tif 000008
【００３８】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３９】
【表６】
2020502043.tif 000009
【００４０】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、図３に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）でピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、図３に示されているものと本質的に同じＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００４１】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、約１２５．３±０．２℃（開始温度）に特徴的なピークを含む、ＤＳＣグラフを有する。
【００４２】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、図４に示されているものと本質的に同じ温度で特徴的なピークを含む、ＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＢのＤＳＣグラフの特徴的なピーク位置は、図４に示されているものと本質的に同じである。
【００４３】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、未溶媒和形態にある。より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂは、無水の結晶形態である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃを提供し、結晶形態Ｃは、回折角（２θ）約８．６±０．２°、１７．２±０．２°、及び２１．０±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００４５】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃは、回折角（２θ）約８．６±０．２°、１０．１±０．２°、１４．４±０．２°、１７．２±０．２°、１８．０±０．２°、及び２１．０±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００４６】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃは、回折角（２θ）約８．６±０．２°、１０．１±０．２°、１４．４±０．２°、１７．２±０．２°、１８．０±０．２°、１８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２４．９±０．２°、及び２６．０±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００４７】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００４８】
【表７】
2020502043.tif 000010
【００４９】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５０】
【表８】
2020502043.tif 000011
【００５１】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５２】
【表９】
2020502043.tif 000012
【００５３】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃは、図５に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）でピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｃは、図５に示されているものと本質的に同じＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄを提供し、結晶形態Ｄは、回折角（２θ）約１０．２±０．２°、１８．８±０．２°、及び２０．４±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５５】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、回折角（２θ）約１０．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．２±０．２°、１８．８±０．２°、及び２０．４±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５６】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、回折角（２θ）約１０．２±０．２°、１４．３±０．２°、１５．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．２±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２５．０±０．２°、及び２８．６±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５７】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５８】
【表１０】
2020502043.tif 000013
【００５９】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６０】
【表１１】
2020502043.tif 000014
【００６１】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６２】
【表１２】
2020502043.tif 000015
【００６３】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、図６に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）でピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、図６に示されているものと本質的に同じＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００６４】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、約１４４．２±０．２℃（開始温度）に特徴的なピークを含む、ＤＳＣグラフを有する。
【００６５】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、図７に示されているものと本質的に同じ温度で特徴的なピークを含む、ＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＤのＤＳＣグラフの特徴的なピーク位置は、図７に示されているものと本質的に同じである。
【００６６】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、未溶媒和形態にある。より好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｄは、無水の結晶形態である。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅを提供し、結晶形態Ｅは、回折角（２θ）約４．０±０．２°、６．８±０．２°、及び８．０±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６８】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、回折角（２θ）約４．０±０．２°、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１１．６±０．２°、１８．６±０．２°、及び１９．８±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６９】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、回折角（２θ）約４．０±０．２°、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１１．６±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２３．８±０．２°、２９．６±０．２°、及び３３．９±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７０】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７１】
【表１３】
2020502043.tif 000016
【００７２】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７３】
【表１４】
2020502043.tif 000017
【００７４】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７５】
【表１５】
2020502043.tif 000018
【００７６】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、図８に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）でピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、図８に示されているものと本質的に同じＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００７７】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、約９６．６±０．２℃（開始温度）に特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。
【００７８】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、図９に示されているものと本質的に同じ温度で特徴的なピークを含む、ＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＥのＤＳＣグラフの特徴的なピーク位置は、図９に示されているものと本質的に同じである。
【００７９】
好ましい実施形態では、本願の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｅは、テトラヒドロフランと共に式（Ｉ）の化合物により形成された溶媒和物である。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆを提供し、結晶形態Ｆは、回折角（２θ）約６．７±０．２°、１３．５±０．２°、及び２０．４±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８１】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、回折角（２θ）約５．８±０．２°、６．７±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１７．８±０．２°、及び２０．４±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８２】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、回折角（２θ）約５．８±０．２°、６．７±０．２°、９．４±０．２°、１１．７±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１７．８±０．２°、２０．４±０．２°、及び２７．３±０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８３】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８４】
【表１６】
2020502043.tif 000019
【００８５】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８６】
【表１７】
2020502043.tif 000020
【００８７】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、ピークを以下の回折角（２θ）で含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８８】
【表１８】
2020502043.tif 000021
【００８９】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、図１０に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）でピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、図１０に示されているものと本質的に同じＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００９０】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、約１２１．９±０．２℃（開始温度）に特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。
【００９１】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、図１１に示されているものと本質的に同じ温度で特徴的なピークを含む、ＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＦのＤＳＣグラフの特徴的なピーク位置は、図１１に示されているものと本質的に同じである。
【００９２】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｆは、テトラヒドロフランと共に式（Ｉ）の化合物により形成された溶媒和物である。
【００９３】
一実施形態では、本発明は、上記に述べたような結晶形態ＡからＦのいずれか１つの調製のための方法をさらに提供し、この方法としては、以下に限定されないが、気体−液体浸透法、室温緩徐揮発法、高重合体誘導性晶析法、気体−固体浸透法、徐冷法、貧溶媒添加法、室温懸濁液攪拌法、及び高温懸濁液攪拌法などが挙げられる。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態は、気体−液体浸透法によって調製され、この方法は、第１のベッセルで式（Ｉ）の化合物を良溶媒に溶解して清澄な溶液を形成するステップ（清澄な溶液を供給するために必要に応じて溶液を濾過することがある）、第２のベッセルに貧溶媒を添加するステップ、開蓋された第１のベッセルを第２のベッセルの中に置くステップ、第２のベッセルを密閉して放置するステップ、及び沈殿した固体を濾過して結晶形態を与えるステップを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、良溶媒としては、以下に限定されないが、有機溶媒、例えば、１〜１０個の炭素原子を有するアルコール、ケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサン）などを含む）及び有機酸など、具体的には例えばアセトン、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、若しくはクロロホルムなど、又は上記溶媒のうちの２つ以上によって形成される混合溶媒が挙げられる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、貧溶媒としては、以下に限定されないが、有機溶媒、例えば、１〜１０個の炭素原子を有するケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、エステル、及びニトリルなど、例えばジクロロメタン、クロロホルム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ブタノンなど、又は上記溶媒のうちの２つ以上によって形成される混合溶媒が挙げられる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と良溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、約（１０〜５０）：１である。いくつかの実施形態では、良溶媒と貧溶媒との体積比は、１：（２〜１０）である。いくつかの実施形態では、第２のベッセルの密閉及び放置を、室温で実施することができる。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の結晶形態を調製するための方法及び結果は、以下のように例示される。
【００９８】
【表１９】
2020502043.tif 000022
【００９９】
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態は、室温緩徐揮発法によって調製され、この方法は、ベッセルで式（Ｉ）の化合物を溶媒に溶解して清澄な溶液を形成するステップ（清澄な溶液を供給するために必要に応じて溶液を濾過することがある）、ベッセルを（例えばパラフィルムを用いて）密閉するとともにシールには小さな孔又はスリットを保持するステップ、清澄な溶液を放置するステップ、及び溶媒を揮発させて結晶形態を与えるステップを含む。
【０１００】
いくつかの実施形態では、溶媒としては、以下に限定されないが、有機溶媒、例えば、１〜１０個の炭素原子を有するアルコール、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、ケトン、ニトリル、若しくはエステルなど、具体的には例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トリクロロメタン（クロロホルム）、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、若しくはアセトニトリルなど、又は上記溶媒のうちの２つ以上によって形成される混合溶媒が挙げられる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（５〜２０）：１である。いくつかの実施形態では、放置を室温で実施することができる。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の結晶形態を調製するための方法及び結果は、以下のように例示される。
【０１０２】
【表２０】
2020502043.tif 000023
【０１０３】
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態は、高重合体誘導性晶析法によって調製され、この方法は、ベッセルに式（Ｉ）の化合物の清澄な溶媒中溶液を形成するステップ（清澄な溶液を供給するために必要に応じて溶液を濾過することがある）、高重合体を添加するステップ、ベッセルを密閉するとともにシールには小さな孔又はスリットを保持するステップ、清澄な溶液を放置するステップ、及び溶媒を揮発させて結晶形態を与えるステップを含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、溶媒としては、以下に限定されないが、有機溶媒、例えば、１〜１０個の炭素原子を有するアルコール、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、ケトン、ニトリル、若しくはエステルなど、具体的には例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トリクロロメタン（クロロホルム）、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリルなど、又は上記溶媒のうちの２つ以上によって形成される混合溶媒が挙げられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、高重合体は、結晶形態を調製するために使用できるならば、任意の比率で混合され得る複数の高重合体の混合物（混合高重合体）であることがある。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、混合高重合体は、例えば、混合高重合体Ａ：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースの混合物である。いくつかの実施形態では、混合高重合体は、例えば混合高重合体Ｂ：ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム、及びヒドロキシエチルセルロースの混合物である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、放置を室温で実施する。いくつかの実施形態では、混合高重合体は、等しい重量の各構成成分の混合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と混合高重合体との重量比は、（５〜１０）：１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（５〜２０）：１である。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の結晶形態を調製するための方法及び結果は、以下のように例示される。
【０１０８】
【表２１】
2020502043.tif 000024
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態は、気体−固体浸透法によって調製され、この方法は、式（Ｉ）の化合物を含有する第１のベッセルを、溶媒を含有する第２のベッセルの中に置くステップであって、固体形態の式（Ｉ）の化合物が、溶媒に直接的に接触していない、ステップ、第２のベッセルを密閉するステップ、及び放置して結晶形態を得るステップを含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、溶媒としては、以下に限定されないが、無機溶媒（例えば水）並びに有機溶媒、例えば、１〜１０個の炭素原子を有するケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、ニトリル、及びエステルなど、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、又はクロロホルムなどが挙げられる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、約（１〜１０）：１である。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の結晶形態を調製するための方法及び結果は、以下のように例示される。
【０１１２】
【表２２】
2020502043.tif 000025
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態は、徐冷法によって調製され、この方法は、式（Ｉ）の化合物を溶媒に添加するステップ、加熱及び攪拌して化合物を溶解するステップ、結果として得られた清澄な溶液を放置するステップ（清澄な溶液を供給するために必要に応じて溶液を濾過することがある）、及び徐々に冷却して結晶形態を与えるステップを含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、溶媒としては、以下に限定されないが、無機溶媒（例えば水）並びに有機溶媒、例えば、１〜１０個の炭素原子を有するアルコール、ケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、ニトリル、及びエステルなど、具体的には例えばイソプロパノール、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｎ−ヘキサン、若しくは酢酸エチルなど、又は上記溶媒のうちの２つ以上によって形成される混合溶媒が挙げられる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、徐冷とは、例えば、０．１〜０．５℃／分の、例えば０．１〜０．３℃／分、及び好ましくは０．１℃／分の温度低減速度を指す。いくつかの実施形態では、加熱温度は、例えば３０〜８０℃、例えば５０℃である。いくつかの実施形態では、冷却の終了時の温度は、室温又は０〜１０℃、例えば５℃である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１０〜５０）：１である。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の結晶形態を調製するための方法及び結果は、以下のように例示される。
【０１１７】
【表２３】
2020502043.tif 000026
【０１１８】
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態は、貧溶媒添加法によって調製され、この方法は、以下に限定されないが、式（Ｉ）の化合物を良溶媒に溶解して清澄な溶液を形成するステップ（清澄な溶液を供給するために必要に応じて溶液を濾過することがある）、次いでそれに貧溶媒を添加するステップ、及び攪拌して（攪拌を室温又は加熱下で（例えば３０〜６０℃、好ましくは５０℃に加熱して）実施することがある）結晶形態を沈殿させるステップ、又は溶液を（例えば室温で）放置して（好ましくは、同時に溶媒を徐々に揮発させて）結晶形態を沈殿させるステップを含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、良溶媒としては、以下に限定されないが、有機溶媒、例えば、１〜１０個の炭素原子を有するアルコール、ケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、スルホン、アミド、及び有機酸など、例えばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、又はジメチルアセトアミドなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、貧溶媒としては、以下に限定されないが、無機溶媒（例えば水）及び有機溶媒（例えば、１〜１０個の炭素原子を有するケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、エステル、及びニトリルなど）、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、ブタノン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピオン酸エチル、炭酸ジメチル、及び酢酸エチルなどが挙げられる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、良溶媒と貧溶媒との体積比は、（０．２〜１）：（１〜２０）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と良溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１０〜８０）：１である。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の結晶形態を調製するための方法及び結果は、以下のように例示される。
【０１２１】
【表２４】
2020502043.tif 000027
【０１２２】
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態は、室温懸濁液攪拌法によって調製され、この方法は、以下に限定されないが、式（Ｉ）の化合物を溶媒に添加して懸濁液を得るステップ、懸濁液を攪拌した後に単離して結晶形態を与えるステップを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、溶媒としては、以下に限定されないが、無機溶媒（例えば水）及び有機溶媒（例えば、１〜１０個の炭素原子を有するアルコール、ケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、エステル、ニトリル、及び有機酸など、例えばｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸、トルエン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテルなど）、又は上記溶媒から選択される２つ以上の混合溶媒が挙げられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（２０〜２５０）：１であり、好ましくは（２０〜２００）：１であり、さらに好ましくは（２０〜１５０）：１であり、最も好ましくは（２０〜１００）：１である。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の結晶形態を調製するための方法及び結果は、以下のように例示される。
【０１２５】
【表２５】
2020502043.tif 000028
【０１２６】
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態は、高温懸濁液攪拌法によって調製され、この方法は、以下に限定されないが、式（Ｉ）の化合物を溶媒に添加して懸濁液を得るステップ、懸濁液を加熱下で（例えば３０〜１００℃、及び好ましくは５０℃又は８０℃に加熱して）攪拌した後に単離して結晶形態を与えるステップを含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、溶媒としては、以下に限定されないが、無機溶媒（例えば水）及び有機溶媒（例えば、１〜１０個の炭素原子を有するアルコール、ケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、エステル、ニトリル、及び含窒素複素環など、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、及びアニソールなど）が挙げられる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１５〜１００）：１であり、好ましくは（２０〜１００）：１である。いくつかの実施形態では、加熱温度は、５０〜８０℃である。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の結晶形態を調製するための方法及び結果は、以下のように例示される。
【０１２９】
【表２６】
2020502043.tif 000029
【０１３０】
定義
コンテクストに別段に定義のない限り、本明細書に使用されている全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって通例理解されているものと同じ意味を有することが意図される。本明細書に採用される手法への言及は、当技術分野に通例理解されているような手法を、当業者に明らかとなる手法のバリエーション又は等価の手法の置換を含めて指すことが意図される。以下の用語の殆どは、当業者に容易に理解されるものとなることが考えられる一方で、しかし、以下の定義は、本発明をより良く説明するために提示されている。
【０１３１】
用語「含有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する」、又は「関連する」、並びに本明細書に使用されている他のバリエーションは、包括的又はオープンエンドであり、追加の無記載の要素又は方法のステップを除外しない。
【０１３２】
本明細書に使用される際の単語「約」とは、当業者が認識するように、値の許容可能な標準誤差内の範囲、例えば±０．０５、±０．１、±０．２、±０．３、±１、±２、又は±３などを指す。
【０１３３】
本明細書に使用される際の用語「固体形態」は、式（Ｉ）の化合物の全ての固体形態、例えば結晶形態又は非晶質形態などを含む。
【０１３４】
本明細書に使用される際の用語「非晶質の」とは、３次元での秩序を欠いている任意の固体物質を指す。例によっては、非晶質の固体は、公知の手法によって特徴付けられることがあり、そのような手法としては、ＸＲＰＤ結晶法、固体状態核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、ＤＳＣ、又はこれらの手法のいくつかの組合せが挙げられる。下記に説明されるように、非晶質の固体は、典型的には１つ又は２つの広いピーク（すなわち、２θ約５°以上のベース幅を有するピーク）から構成される、拡散したＸＲＰＤパターンを与える。
【０１３５】
本明細書に使用される際の用語「結晶形態」又は「結晶」とは、３次元秩序を示す任意の固体物質を指し、この固体物質は、非晶質の固体物質とは対照的に、鮮明に画定されるピークを伴う特有のＸＲＰＤパターンを与える。
【０１３６】
本明細書に使用される際の用語「Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤパターン）」とは、実験的に観察されたディフラクトグラム又はディフラクトグラムから得られたパラメーターを指す。ＸＲＰＤパターンは、通常はピーク位置（横座標）及びピーク強度（縦座標）によって特徴付けられる。本発明のＸＲＰＤパターンは、好ましくはＰＡＮａｌｙｔａｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ及びＸ’Ｐｅｒｔ３  Ｘ線粉末回折計にて採集され、透過モードは、好ましくはＰＡＮａｌｙｔａｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  Ｘ線粉末回折計にて採集される。
【０１３７】
本明細書に使用される際の用語「２θ」とは、Ｘ線回折実験の実験設定に基づく度単位のピーク位置を指し、回折パターンの一般的な横座標の単位である。その実験設定では、入射ビームがいくらかの格子面と共に角度シータ（θ）を形成する際に反射が回折する場合に、反射されたビームが角度２シータ（２θ）に記録されることが必要とされる。特定の固体形態についての特定の２θ値への本明細書における言及は、本明細書に記載されているようなＸ線回折の実験条件を用いて測定された際の（度単位の）２θ値を意味することを意図されていることが理解されるべきである。例えば、本明細書に記載されているように、Ｃｕ−Ｋα（Ｋα１（Å）：１．５４０５９８及びＫα２（Å）：１．５４４４２６Å）が放射線源として使用された。
【０１３８】
本明細書に使用される際の用語「示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ」とは、示差走査熱量計にて記録される曲線を指す。本願のＤＳＣグラフは、好ましくはＴＡＱ２００／２０００示差走査熱量計にて採集される。
【０１３９】
本明細書に使用される際に、Ｘ線回折ピーク位置を参照した用語「本質的に同じ」とは、典型的なピーク位置及び強度の変動が考慮されていることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）がいくらかの変動を、回折の測定に使用されている装置と同様に典型的には０．１〜０．２度もの程度で示すものとなることを、当業者は認識することになる。さらに、相対ピーク強度が、装置間の変動だけでなく結晶化の程度、好ましい配向、調製された試料の表面、及び当業者に公知の他の要因に起因する変動をも示すものとなること、並びに定性的な測定としてのみ取られるべきであることを、当業者は認識することになる。同様に、本明細書に使用される際に、ＤＳＣグラフを参照した「本質的に同じ」とは、これらの当業者に公知の解析手法に関連する変動をも包含することを意図されている。例えば、示差走査熱量測定グラフは、典型的には、明確に画定されたピークについて最大±０．２℃の変動を、広い線についてはさらに大きく（例えば最大±１℃）有するものとなる。
【０１４０】
本願における液体の核磁気共鳴スペクトルは、別段に述べない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として用いて、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ４００Ｍ核磁気共鳴分光計にて採集される。
【０１４１】
本願における偏光顕微鏡法データは、好ましくは室温でＡｘｉｏ  Ｌａｂ．Ａ１正立顕微鏡にて採集される。
【０１４２】
本明細書に使用される際の用語「炭化水素」とは、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素を意味し、そのような炭化水素としては、アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素が挙げられ、具体的には、以下に限定されないが、ジクロロメタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、及びトルエンが挙げられる。
【０１４３】
本明細書に使用される際の用語「アルコール」とは、好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有するアルコールを意味し、そのようなアルコールとしては、以下に限定されないが、メタノール、エタノール、１−プロパノール（ｎ−プロパノール）、２−プロパノール（イソプロパノール）、１−ブタノール、２−ブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。
【０１４４】
本明細書に使用される際の用語「エーテル」とは、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有するエーテルを意味し、そのようなエーテルとしては、鎖状エーテル及び環状エーテル（例えば、フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサン）が挙げられ、具体的には、以下に限定されないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、及びジメトキシエタンが挙げられる。
【０１４５】
本明細書に使用される際の用語「ニトリル」とは、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有するニトリルを意味し、そのようなニトリルとしては、以下に限定されないが、アセトニトリル及びプロピオニトリルが挙げられる。
【０１４６】
本明細書に使用される際の用語「ケトン溶媒」とは、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有するケトンを意味し、そのようなケトン溶媒としては、以下に限定されないが、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びジエチルケトンが挙げられる。
【０１４７】
本明細書に使用される際の用語「エステル」とは、好ましくは、３〜１０個の炭素原子を有するエステルを意味し、そのようなエステルとしては、以下に限定されないが、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、イソプロピオン酸エチル、炭酸ジメチル、及び酢酸ブチルが挙げられる。
【０１４８】
本明細書に使用される際の用語「有機酸」とは、好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する有機酸を意味し、そのような有機酸としては、以下に限定されないが、ギ酸及び酢酸が挙げられる。
【０１４９】
本明細書に使用される際の用語「スルホン」とは、好ましくは、２〜１０個の炭素原子を有するスルホン又はスルホキシドを意味し、そのようなスルホン又はスルホキシドとしては、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
【０１５０】
本明細書に使用される際の用語「アミド」とは、好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有するアミドを意味し、そのようなアミドとしては、以下に限定されないが、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドが挙げられる。
【０１５１】
本明細書に使用される際の用語「含窒素複素環」とは、好ましくは、３〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの窒素原子を有する含窒素複素環を意味し、そのような含窒素複素環としては、以下に限定されないが、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。
【０１５２】
本明細書に使用される際の数値範囲（例えば「１〜１０」）及びその部分範囲（例えば「２〜１０」、「２〜６」、「３〜１０」）などは、数値範囲内の任意の点（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）を包含する。
【０１５３】
調製された塩又はその結晶形態は、デカンテーション、遠心分離、蒸発、重力濾過、吸引濾過、又は加圧下若しくは減圧下で固体を回収するための任意の他の手法を含めた方法によって回収されることがある。回収された固体は、任意選択で乾燥されることがある。本発明における「乾燥」は、残存溶媒の含有量が医薬品規制調和国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（「ＩＣＨ」）ガイドラインに示されている制限内に低下するまで、減圧下で（好ましくは真空中で）実施される。残存溶媒の含有量は、溶媒のタイプに依存するが、約５０００ｐｐｍ、又は好ましくは約４０００ｐｐｍ、又はさらに好ましくは約３０００ｐｐｍを超えない。乾燥は、トレイ乾燥器、真空オーブン、エアオーブン、円錐型真空乾燥器、回転式真空乾燥器、流動床乾燥器、スピンフラッシュ乾燥器、フラッシュ乾燥器などにて実施されることがある。乾燥は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約３０℃未満の温度で、又は任意の他の適した温度で、大気圧で又は減圧下で（好ましくは真空で）、塩が質的に分解されない限り、所望の結果が達成されるまでの任意の所望の期間（例えば約１、２、３、５、１０、１５、２０、２４時間若しくは一晩）、実施されることがある。乾燥は、所望の製品の質が達成されるまでの任意の所望の回数、実施することができる。乾燥製品は、任意選択でサイズ低減処置に供して、所望の粒子サイズを得ることができる。摩砕又は微小化は、乾燥前に又は製品の乾燥の完了後に実施されることがある。粒子サイズの低減に使用されることがある手法としては、限定はなく、ボール、ローラー、及びハンマー摩砕、並びにジェット摩砕が挙げられる。
【０１５４】
本明細書に使用される際の用語「無水の結晶形態」とは、好ましくは、構造的要素として含まれている水分子のない結晶形態を意味する。
【０１５５】
医薬組成物及びその使用
別の実施形態では、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦのうちのいずれか１つ又は複数と、１つ又は複数の医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、異常細胞増殖性疾患又はウイルス感染性疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦの使用を提供する。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明は、異常細胞増殖性疾患又はウイルス感染性疾患の予防又は治療での使用のための、本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦを提供する。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は、異常細胞増殖性疾患又はウイルス感染性疾患の予防又は治療のための方法を提供し、この方法は、本方法を必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、予防的又は治療的に有効な量の本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦのうちのいずれか１つ又は複数を投与するステップを含む。
【０１５９】
好ましい実施形態では、異常細胞増殖性疾患としては、腫瘍及び／又はがん、並びに食道、胃、腸、直腸、口、咽喉、喉頭、肺、結腸、乳房、子宮、子宮内膜、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚、眼、脳、及び中枢神経系の関連の障害、並びに甲状腺がん、白血病、ホジキン疾患、リンパ腫及び骨髄腫が挙げられる。
【０１６０】
本明細書に使用される際に、本発明の用語「医薬的に許容可能な担体」とは、希釈剤、補助材、賦形剤、又は治療薬を投与するのに用いる媒体を指し、健全な医療的判断の範疇で、理に適ったベネフィット／リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を生じることなくヒト及び動物の組織との接触に適している。
【０１６１】
本発明の医薬組成物に採用することのできる医薬的に許容可能な担体としては、以下に限定されないが、滅菌された液体、例えば水及び油などが挙げられ、油としては、石油、動物、植物、又は合成由来の油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが挙げられる。水は、医薬組成物が静脈内に投与される際の例示的な担体である。また、生理食塩水並びに水性のデキストロース及びグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射溶液に採用することができる。適した医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、所望に応じて、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口製剤は、標準的な担体、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。適した医薬担体の例は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。
【０１６２】
本発明の組成物は、全身で及び／又は局所的に作用することができる。この目的のために、組成物は、適切な経路を通じて、例えば注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは経皮などの投与を通じて投与するか、又は経口、バッカル、鼻、経粘膜、局所を介して、眼科製剤として、若しくは吸入を介して投与することができる。
【０１６３】
これらの投与経路に用いるために、適切な剤形で、本発明の組成物を投与することができる。
【０１６４】
剤形は、固体、準固体、液体、又は気体の製剤であることがあり、具体的にそのような製剤としては、以下に限定されないが、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、懸濁液、エリキシル、及びシロップが挙げられる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物は、当技術分野に周知の任意のプロセスによって、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、凍結乾燥などによって、製造されることがある。
【０１６６】
本明細書に使用される際に、用語「治療的に有効な量」とは、治療されている障害の症状のうちの１つ又は複数をある程度軽減することになる、投与されている化合物の量を指す。
【０１６７】
投薬量レジメンは、最適な所望の応答をもたらすように調整されることがある。例えば、単一のボーラスが投与されることもあれば、いくつかの分割用量が時間をかけて投与されることもあれば、治療状況の緊急性によって示されるように用量が比例的に低減又は増加されることもある。投薬量の値は、緩和されることになる状態のタイプ及び重症度と共に変わることがあり、単回用量又は複数回用量を含むことがあることに留意されたい。いかなる特定の対象のためにも、具体的な投薬レジメンが、個々の要望、及び組成物を投与するか若しくは組成物の投与を監督する人物の専門的な判断に従って、時間をかけて調整されるべきであることをさらに理解されたい。
【０１６８】
投与される本発明の化合物の量は、治療されている対象、障害又は状態の重症度、投与の速度、化合物の処理、及び処方する医師の裁量に依存するものとなる。概して、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．０００１〜約５０ｍｇの範囲内、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトには、この有効量は、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日という量にもなることになる。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルが、単に妥当であるにとどまらないこともあれば、他の場合では、何ら有害な副作用を引き起こすことなく、いっそう多くの用量が採用されることもある。但し後者は、そのようなさらに多くの用量が、一日を通じた投与のために、最初にいくつかの少用量に分割されるならばの話である。
【０１６９】
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量又は投薬量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、適切には０．１〜５００ｍｇであり、好ましくは０．５〜３００ｍｇであり、さらに好ましくは１〜１５０ｍｇであり、特に好ましくは１〜５０ｍｇであり、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、及び２５ｍｇなどである。
【０１７０】
別段に標示のない限り、用語「治療する」又は「治療」とは、本明細書に使用される際には、そのような用語が適用される障害、状態、若しくは疾患、又はそのような障害、状態、若しくは疾患のうちの１つ若しくは複数の症状を逆転、緩和、進行阻害、又は予防することを意味する。
【０１７１】
本明細書に使用される際に、用語「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を含む。例示的なヒト対象としては、疾患（本明細書に記載されるものなど）を有するヒト対象（患者と称する）、又は正常な対象が挙げられる。本明細書に使用される際の用語「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えば鳥類、両生類、爬虫類）など、及び哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び／又は家畜化動物（例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）を含む。
【実施例】
【０１７２】
本発明は、実施例を参照して、下記にさらに詳細に説明されており、実施例は、本発明の技術的な解決策を説明するために使用されているに過ぎず、本発明の範囲を制限することを意図するものではなく、当業者は、本質的ではないいくつかの改善及び調整を行うことがあるが、そのような改善及び調整はやはり、本発明の範囲内にある。
【０１７３】
実施例１
式（Ｉ）の化合物（（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート）の調製
【化２】
2020502043.tif 000030
（式Ｉ）
【０１７４】
（１）１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）シトシン（化合物Ａ）の調製
【化３】
2020502043.tif 000031
【０１７５】
（ａ）ＳＯ２Ｃｌ２、イミダゾール、ＤＣＭ；（ｂ）ＫＦ、２−メトキシルエタノール、還流；（ｃ）２Ｍ  ＨＣｌ、ＴＨＦ；（ｄ）ＢｚＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ；（ｅ）ＭｓＣｌ、ピリジン；（ｆ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｇ）チオ尿素、ＭｅＯＨ、還流；（ｈ）ＡｃＯＫ、Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、還流；（ｉ）９０％ＴＦＡ；（ｊ）ＮａＩＯ４、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；（ｋ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流；（ｌ）ＢｚＣｌ、ピリジン；（ｍ）Ｈ２ＳＯ４、Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ；（ｎ）ＨＢｒ、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ；（ｏ）シリル化Ｎ−アセチルシトシン、８０℃；（ｐ）ＮＨ３水溶液、ＭｅＯＨ、ＨＰＬＣ分離。
【０１７６】
本願の実施例に採用された化合物Ａを、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、６４巻、７９１２〜７９２０頁）の方法によって調製した。
【０１７７】
（２）（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物Ｂ）
標題化合物を、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１年、７６巻、８３１１〜８３１９頁）の方法によって調製し、特徴付けデータは文献に記載されている通りであった。
【０１７８】
（３）式（Ｉ）の化合物の調製
化合物Ａ（１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、空気を３回にわたってアルゴンに置き換えた。塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（１．０ｍｏｌ／Ｌ、１．２ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下添加した。反応混合物を２時間攪拌し、室温に温めた後に０．５時間反応した。化合物Ｂ（１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応を３０℃で１５時間実施し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）の滴下添加によってクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して式Ｉの化合物を与えた。
【０１７９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５３１．１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１６２ＭＨｚ）：δ３．２９
【０１８０】
調製された式（Ｉ）の化合物の単結晶を培養し、Ｘ線単結晶回折に供したところ、結果は、調製された化合物が（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートであることを示した。
【０１８１】
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを追加的に特徴付けたが、特徴付けデータは以下の通りである。
【０１８２】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１６２ＭＨｚ）：δ３．５７
【０１８３】
実施例２：室温懸濁液攪拌法
１５．５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．５ｍＬガラスバイアルに添加し、０．３ｍＬのアセトニトリルを添加して、結果として得られた懸濁液を２０℃で約２日間、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）した後、遠心分離して結晶形態Ａを得た。
【０１８４】
得られた結晶形態ＡをＸＲＰＤ分析に供して、結果として得られたＸＲＰＤパターンを図１に示し、関連データを下記の表に示す。
【０１８５】
【表２７】
2020502043.tif 000032
【０１８６】
得られた結晶形態ＡをＤＳＣ分析に供して、結果として得られたグラフを図２に示す。この分析によれば、試料は、鋭い吸熱ピークを１５５．６７℃（開始温度）に有した。
【０１８７】
実施例３：気体−固体浸透法
約１５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬバイアルに添加し、約４ｍＬの酢酸エチルを別の２０ｍＬバイアルに添加した。３ｍＬ開蓋バイアルを２０ｍＬバイアルの中に置き、次いで２０ｍＬバイアルを密封した。バイアルを室温で６日間放置した後、固体を採集した。得られた結晶形態のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例２のものと実質的に同じであり、結晶形態Ａが得られたことを示している。
【０１８８】
実施例４：室温懸濁液攪拌法
約１５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．５ｍＬガラスバイアルに添加し、０．２ｍＬのジクロロメタンを添加して、結果として得られた懸濁液を室温で約４日間、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）した後、遠心分離して固体を得た。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例２のものと実質的に同じであり、結晶形態Ａが得られたことを示している。
【０１８９】
実施例５：高温懸濁液攪拌法
約１５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．５ｍＬガラスバイアルに添加し、０．３ｍＬの水を添加し、結果として得られた懸濁液を５０℃で約４日間、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）した後、遠心分離して固体を得た。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例２のものと実質的に同じであり、結晶形態Ａが得られたことを示している。
【０１９０】
実施例６：気体−液体浸透法
下記の表に示された通りの量の式（Ｉ）の化合物を秤量して、下記の表に示された通りの体積の溶媒に溶解し、上清を濾過によって得て、３ｍＬバイアルに移した。約４．０ｍＬの貧溶媒を別の２０ｍＬバイアルに添加し、上清を含有する３ｍＬ開蓋バイアルを２０ｍＬバイアル中に置いた。２０ｍＬバイアルを密封して、室温で放置した。固体沈殿が観察された際に、単離を実施して結晶形態Ｂを得た。
【０１９１】
【表２８】
2020502043.tif 000033
【０１９２】
得られた結晶形態ＢをＸＲＰＤ分析に供して、結果として得られたＸＲＰＤパターンを図３に示し、関連データを下記の表に示す。
【０１９３】
【表２９】
2020502043.tif 000034
【０１９４】
得られた結晶形態ＢをＤＳＣ分析に供して、結果として得られたグラフを図４に示す。この分析によれば、試料は、鋭い吸熱ピークを１２５．３℃（開始温度）に有した。
【０１９５】
実施例７：徐冷法
１９．８ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬバイアルに添加し、０．５ｍＬのイソプロパノールを添加し、溶液を５０℃で約１時間攪拌した。次いで、上清を濾過によって得て、生物インキュベーターに置いた（インキュベーターを０．１℃／分の速度で５０℃から５℃へと冷却し、次いで、５℃の一定温度で保った）。その際に、沈殿した固体はなかった。上清中の溶媒を室温で徐々に揮発させて固体を沈殿させ、得られた固体を単離した。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｂが得られたことを示している。
【０１９６】
実施例８：室温緩徐揮発法
約１５．０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬバイアルに添加し、１．５ｍＬのアセトンを添加して清澄な溶液を形成した（又は濾過後に清澄な溶液を得た）。清澄な溶液を含有するバイアルを、５〜６個の小さな孔を穿ったパラフィルムで密封し、次いで、緩徐揮発のために放置した。結果として得られた固体を採集した。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｂが得られたことを示している。
【０１９７】
実施例９：室温懸濁液攪拌法
１５．５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．５〜３．０ｍＬガラスバイアルに添加し、０．２ｍＬのイソプロパノールを添加して、結果として得られた懸濁液を室温で約３〜４日間、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）した後、遠心分離に供して固体を単離した。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｂが得られたことを示している。
【０１９８】
実施例１０：室温懸濁液攪拌法
２３５．８ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．５〜３．０ｍＬガラスバイアルに添加し、１．０ｍＬのイソプロパノール／ｎ−ヘプタン（体積比２：１）の混合溶媒を添加して懸濁液を得た。結果として得られた懸濁液を室温で約３〜４日間、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）し、遠心分離に供して固体を得た。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｂが得られたことを示している。
【０１９９】
実施例１１：高温懸濁液攪拌法
１５．５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．５ｍＬガラスバイアルに添加し、０．３ｍＬの炭酸ジメチルを添加し、結果として得られた懸濁液を５０℃で約４日間、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）した後、遠心分離に供して固体を得た。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｂが得られたことを示している。
【０２００】
実施例１２：貧溶媒添加法
下記の表に示された通りの量の式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬバイアルに添加し、下記の表に示された相当量の良溶媒に溶解し、２０ｍＬバイアルに濾過した。下記の表に示された相当する貧溶媒を、清澄な溶液に、攪拌下、固体が沈殿するまで滴下添加した。約１０．０ｍＬの貧溶媒を添加した後に沈殿した固体がなかった場合には、清澄な溶液を５℃で一晩攪拌した。それでもなお沈殿した固体がなかった場合には、清澄な溶液を室温で放置し、徐々に揮発させた。沈殿した固体を遠心分離によって単離した。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｂが得られたことを示している。
【０２０１】
【表３０】
2020502043.tif 000035
【０２０２】
実施例１３：高重合体誘導性晶析法
１５．０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、１．５ｍＬのアセトンを含有するバイアルに添加して、清澄な溶液を得た。次いで、１．８ｍｇの混合高重合体（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースを等しい重量で混合した）をバイアルに添加し、５〜６個の小さな孔を穿ったパラフィルムでバイアルを密封した。バイアルを室温で揮発させて、単離にて固体を得た。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｂが得られたことを示している。
【０２０３】
実施例１４：高重合体誘導性晶析法
１５．０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、１．５ｍＬのアセトンを含有するバイアルに添加して、清澄な溶液を得た。次いで、２．１ｍｇの混合高重合体（ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム、及びヒドロキシエチルセルロースを等しい重量で混合した）をバイアルに添加し、５〜６個の小さな孔を穿ったパラフィルムでバイアルを密封した。バイアルを室温で揮発させて、単離にて固体を得た。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｂが得られたことを示している。
【０２０４】
実施例１５：貧溶媒添加法
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬバイアルに添加し、０．５ｍＬのメタノールに溶解した。清澄な溶液を２０ｍＬバイアルに濾過したところへ、攪拌しながらシクロペンチルメチルエーテル（貧溶媒）を滴下添加した。添加された貧溶媒の終体積は１０．０ｍＬであり、清澄な溶液を室温で２時間攪拌した後、固体を沈殿させて、遠心分離して結晶形態Ｃを得た。
【０２０５】
得られた結晶形態ＣをＸＲＰＤ分析に供して、結果として得られたＸＲＰＤパターンを図５に示し、関連データを下記の表に示す。
【０２０６】
【表３１】
2020502043.tif 000036
【０２０７】
実施例１６：室温緩徐揮発法
１４．８ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬバイアルに添加し、１．５ｍＬのクロロホルム／酢酸エチル（体積比３：１）の混合溶媒を添加して、清澄な溶液を調製した（又は濾過後に清澄な溶液を得た）。清澄な溶液を含有するバイアルを、５〜６個の小さな孔を穿ったパラフィルムで密封した。バイアルを室温で徐々に揮発させた。結晶形態Ｄを採集した。
【０２０８】
得られた結晶形態ＤをＸＲＰＤ分析に供して、結果として得られたＸＲＰＤパターンを図６に示し、関連データを下記の表に示す。
【０２０９】
【表３２】
2020502043.tif 000037
【０２１０】
得られた結晶形態ＤをＤＳＣ分析に供して、結果として得られたグラフを図７に示す。この分析によれば、試料は、鋭い吸熱ピークを１４４．２℃（開始温度）に有した。
【０２１１】
実施例１７：室温懸濁液攪拌法
２３５．８ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬガラスバイアルに添加したところへ、１．０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを添加して、懸濁液を得た。結果として得られた懸濁液を、室温で約３日間、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）した後、固体を遠心分離によって単離した。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例１６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｄが得られたことを示している。
【０２１２】
実施例１８：貧溶媒添加法
１４．９ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、１．０ｍＬのアセトンに溶解して清澄な溶液を得て、０．３ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを添加して、懸濁液を得た。結果として得られた懸濁液を、５０℃で約４日間、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）した後、固体を遠心分離によって単離した。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例１６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｄが得られたことを示している。
【０２１３】
実施例１９：貧溶媒添加法
１５．６ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．０ｍＬのアセトンに溶解し、清澄な溶液を得た。０．３ｍＬのアニソールを添加して、懸濁液を得て、結果として得られた懸濁液を、８０℃で約４日間、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）した後、固体を遠心分離によって単離した。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例１６のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｄが得られたことを示している。
【０２１４】
実施例２０：高温懸濁液攪拌法
１９．１ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．５ｍＬガラスバイアルに添加し、次いで、１．０ｍＬのテトラヒドロフラン（事前に結晶形態Ａの試料を用いて飽和させた）を添加して、懸濁液を得た。結果として得られた懸濁液を、５０℃で約１日、磁気攪拌（５００ｒｐｍ）した後、結晶形態Ｅを遠心分離によって単離した。
【０２１５】
得られた結晶形態ＥをＸＲＰＤ分析に供して、結果として得られたＸＲＰＤパターンを図８に示し、関連データを下記の表に示す。
【０２１６】
【表３３】
2020502043.tif 000038
【０２１７】
得られた結晶形態ＥをＤＳＣ分析に供して、結果として得られたグラフを図９に示す。この分析によれば、試料は、鋭い吸熱ピークを９６．６℃（開始温度）に有した。
【０２１８】
実施例２１：室温緩徐揮発法
６５．３ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬバイアルに添加し、２．０ｍＬのテトラヒドロフランを添加して、清澄な溶液を調製した（又は濾過後に清澄な溶液を得た）。清澄な溶液を含有するバイアルを、５〜６個の小さな孔を穿ったパラフィルムで密封した。バイアルを室温で徐々に揮発させた。結果として得られた固体は、結晶形態Ｆであった。
【０２１９】
得られた結晶形態ＦをＸＲＰＤ分析に供して、結果として得られたＸＲＰＤパターンを図１０に示し、関連データを下記の表に示す。
【０２２０】
【表３４】
2020502043.tif 000039
【０２２１】
得られた結晶形態ＦをＤＳＣ分析に供して、結果として得られたグラフを図１１に示す。この分析によれば、試料は、鋭い吸熱ピークを１２１．９℃（開始温度）に有した。
【０２２２】
実施例２２：徐冷法
２０．１ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬバイアルに添加し、１．０ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、５０℃で約０．５時間攪拌した後、上清を濾過によって採集した。結果として得られた上清を生物インキュベーターに置き（インキュベーターを０．１℃／分の速度で５０℃から５℃へと冷却し、次いで、５℃の一定温度で保った）、固体を単離した。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例２１のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｆが得られたことを示している。
【０２２３】
実施例２３：気体−固体浸透法
１４．８ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して３ｍＬバイアルに添加し、約４．０ｍＬのテトラヒドロフランを別の２０ｍＬバイアルに添加した。式（Ｉ）の化合物を含有する３ｍＬ開蓋バイアルを２０ｍＬバイアルの中に置き、次いで２０ｍＬバイアルを密封した。バイアルを室温で６日間放置した後、固体を単離した。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例２１のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｆが得られたことを示している。
【０２２４】
実施例２４：高重合体誘導性法
１５．１ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して、１．５ｍＬのアセトニトリル／テトラヒドロフラン（体積比１：５）の混合溶媒を含有するバイアルに添加して、清澄な溶液を得た。約２ｍｇの混合高重合体（ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム、及びヒドロキシエチルセルロースを等しい重量で混合した）をバイアルに添加し、５〜６個の小さな孔を穿ったパラフィルムでバイアルを密封した。バイアルを室温で揮発させて、単離にて固体を得た。得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例２１のものと実質的に同じであり、結晶形態Ｆが得られたことを示している。
【０２２５】
実験例
実験例１  平衡溶解性試験
約２．０〜５．０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、及び結晶形態Ｄのそれぞれを秤量して、３ｍＬバイアルに添加し、１．０ｍＬの脱イオン水を添加した。結果として得られた懸濁液を、次いで、回転式インキュベーター（回転スピードを２５ｒｐｍとした）に置き、生化学インキュベーターにて２５℃で２４時間、平衡化した後、０．８ｍＬの懸濁液を採取した。懸濁液を遠心分離し（６０００ｒｐｍ、１５分）、上清をＨＰＬＣにより溶解性について検出に供し、固体のＸＲＰＤパターンを検出した。
【０２２６】
試験の結果では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂの、２５℃で２４時間後の水への溶解性が、それぞれ約１．０ｍｇ／ｍＬ及び１．８ｍｇ／ｍＬであること、つまり溶解性が良好であることが示された。一方で、水に２４時間分散された後に、結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂは結晶転移を経ず、結晶形態Ｄは結晶転移を経た。
【０２２７】
実験例２  固体状態の安定性
適切な量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａを被験試料として秤量し、開蓋された容器に４０℃／７５％ＲＨ（ＲＨは相対湿度を意味する）の条件下で８日間放置した。処理後の被験試料のＸＲＰＤパターンを検出に供し、純度をＨＰＬＣによって測定した。
【０２２８】
試験の結果では、結晶形態Ａが、開蓋された容器に４０℃／７５％ＲＨの条件下で８日間放置された後に、結晶転移を経ず、試料の相対純度が９９．９％であったことが示された。このように、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、４０℃／７５％ＲＨで良好な固体安定性を有する。
【０２２９】
実験例３  光実験
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａを、光強度４５００ｌｘ、２５℃、及びＲＨ２５％の条件下に３０日間置き、試料を０日目、５日目、１１日目、及び３０日目でそれぞれ採取し、試料の特性の変化を観察した。比旋光度を旋光計で測定し、乾燥による損失を測定し、総不純物含有量をＨＰＬＣによって測定した。
【０２３０】
試験の結果では、光強度４５００ｌｘ、２５℃、及びＲＨ２５％の条件下で３０日間置かれた後、結晶形態Ａは、依然として外観に変化を生じることなく白色粉末であったこと、そして０日目から３０日目までの期間の間、比旋光度のバリエーションが３°を超えなかったことが示された。乾燥による損失を異なる時点で測定したところ、乾燥による損失の％は１．０％以下であり、異なる時点でＨＰＬＣによって検出された総不純物含有量は、実質的に変化のないままであった。
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、良好な光安定性を有し、保管及び輸送の間、結晶形態Ａの信頼性を保証することができ、ゆえに薬剤の安全性を確保することが分かる。さらに、結晶形態Ａは、光の影響を予防するための特別なパッケージ処理を必要とせず、よってコストを低減する。結晶形態Ａは、光の影響によって分解せず、よって薬剤の安全性及び長期保管時の有効性を向上する。結晶形態Ａを摂取する患者は、太陽光への曝露に起因する感光性反応を起こすことはない。
【０２３２】
実験例４  高温実験
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａを高温６０℃で３０日間放置し、試料を０日目、５日目、１０日目、及び３０日目にそれぞれ採取して、試料の特性の変化を観察した。比旋光度を旋光計で測定し、乾燥による損失を測定し、総不純物含有量をＨＰＬＣによって測定した。
【０２３３】
試験の結果では、高温６０℃で３０日間放置された後、結晶形態Ａは、依然として外観に変化を生じることなく白色粉末であったこと、そして０日目から３０日目までの期間の間、比旋光度のバリエーションが２°を超えなかったことが示された。乾燥による損失を異なる時点で測定したところ、乾燥による損失の％は１．０７％以下であり、異なる時点でＨＰＬＣによって検出された総不純物含有量は、実質的に変化のないままであった。
【０２３４】
このように、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、良好な高温耐性（熱安定性）を有する。
【０２３５】
実験例５  高湿度実験
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａを、２５℃及びＲＨ７５％の高湿度条件下に３０日間置き、試料を０日目、５日目、１０日目、及び３０日目にそれぞれ採取して、試料の特性の変化を観察した。比旋光度を旋光計で測定し、乾燥による損失を測定し、総不純物含有量をＨＰＬＣによって測定した。
【０２３６】
試験の結果では、２５℃及びＲＨ７５％の高湿度条件下に３０日間置かれた後、結晶形態Ａは、依然として外観に変化を生じることなく白色粉末であったこと、そして０日目から３０日目までの期間の間、比旋光度のバリエーションが１°を超えなかったことが示された。乾燥による損失を異なる時点で測定したところ、乾燥による損失の％は１．０％以下であり、異なる時点でＨＰＬＣによって検出された総不純物含有量は、実質的に変化のないままであった。
【０２３７】
このように、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、良好な高湿度耐性（すなわち、高湿度条件下での高い安定性）と低い吸湿性とを有する。
【０２３８】
本発明の結晶形態Ｂ〜Ｆもまた、良好な高温耐性、高湿度耐性、及び／又は光耐性特性を有する。
【０２３９】
実験例６  安定性の関係
等しい重量の結晶形態Ａ、Ｂ、及びＤのそれぞれ（各８ｍｇ）を秤量し、結晶形態Ａの試料を用いて室温で予め飽和されたＨ２Ｏ溶液（０．３ｍＬ）にそれぞれ添加して、結果として得られた懸濁液を室温で約４日間スラリー化した後、固体を単離した。湿潤試料及び乾燥試料をそれぞれＸＲＰＤパターン検出に供した。結果では、結晶形態Ｂ及びＤの両方が、室温で結晶形態Ａに変換されることが示された。このことは、結晶形態Ａが室温でよりいっそう安定であることを示していた。
【０２４０】
実験例７  マウスにおける薬物動態実験
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａを、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）中懸濁液として調合し、ＩＣＲマウスに単回の胃管栄養により投与して、薬物動態の特徴を検討した。単回の胃管栄養の用量は、それぞれ２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、及び８ｍｇ／ｋｇとした。結晶形態Ａは、体内に入ると、速やかに薬理活性代謝物Ｉとして代謝された。
【０２４１】
活性代謝物Ｉの構造：
【化４】
2020502043.tif 000040
【０２４２】
薬物動態パラメーターを、血漿の代謝物Ｉの濃度−時間曲線に従ってそれぞれ算出した。結果を表１に示す。
【０２４３】
【表３５】
2020502043.tif 000041
【０２４４】
表１から分かるように、単回の胃管栄養によって用量２ｍｇ／ｋｇでマウスに投与した後の代謝物Ｉの最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、２１１ｎｇ／ｍＬであり、曝露量（ＡＵＣ０−∞）は、２３９ｎｇ・時間／ｍＬであった。用量４ｍｇ／ｋｇでは、Ｃｍａｘは２８４ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−∞は３３２ｎｇ・時間／ｍＬであった。そして、用量８ｍｇ／ｋｇでは、Ｃｍａｘは６３３ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−∞は７９６ｎｇ・時間／ｍＬであった。本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａの活性代謝物は、優れた血液濃度及び曝露を有していたことが分かる。
【０２４５】
実験例８  ビーグル犬における薬物動態実験
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａを、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ中懸濁液として調合し、ビーグル犬に単回の胃管栄養により投与した。単回の胃管栄養の用量は、それぞれ０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、及び０．４ｍｇ／ｋｇとした。結晶形態Ａは、体内に入ると、速やかに薬理活性代謝物Ｉとして代謝されたため、薬物動態パラメーターを、血漿の代謝物Ｉの濃度−時間曲線に従ってそれぞれ算出した。結果を表２に示す。
【０２４６】
【表３６】
2020502043.tif 000042
【０２４７】
表２から分かるように、単回の胃管栄養によって用量０．１ｍｇ／ｋｇでビーグル犬に投与した後の代謝物Ｉの最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、４５．３ｎｇ／ｍＬであり、曝露量（ＡＵＣ０−∞）は、２９６ｎｇ・時間／ｍＬであった。用量０．２ｍｇ／ｋｇでは、Ｃｍａｘは８１．６ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−∞は５６７ｎｇ・時間／ｍＬであった。そして、用量０．４ｍｇ／ｋｇでは、Ｃｍａｘは１６４ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−∞は１１２０ｎｇ・時間／ｍＬであった。本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａの活性代謝物は、優れた血液濃度及び曝露を有することが伺われる。
【０２４８】
実験例９  マウスにおける薬剤排泄実験
放射性同位体を有する結晶形態Ａ（［１４Ｃ］結晶形態Ａ）を、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）中懸濁液として調合し、１１７μＣｉ／４．０８ｍｇ／ｋｇ［１４Ｃ］の結晶形態Ａの用量で、ＩＣＲマウスに単回の胃管栄養により投与した。結晶形態Ａの吸収及び排泄の特徴を、尿及び糞便の放射活性の回収率を測定することによって調べた。
【０２４９】
測定によれば、［１４Ｃ］結晶形態Ａをマウスに胃内投与した後の０〜１２０時間以内の尿の放射活性の回収率は、７８．７％であった。このことは、経口投与によって血液に吸収された薬剤成分の比率が少なくとも７８．７％であったこと、言い換えれば、胃内投与による結晶形態Ａの絶対生物学的利用能が７８．７％を超えることを示す。結晶形態Ａは、良好な経口吸収を有し、経口製剤として調製されるのに適することが分かる。
【０２５０】
［１４Ｃ］結晶形態Ａをマウスに胃内投与した後の放射活性材の排泄は、主に投与後４８時間以内に集中し、この期間内に尿及び糞便に排泄された放射活性物質は、投与された量の８４．５％を占め、これらのことは、結晶形態Ａの排泄が完全なものであり、薬剤の蓄積に起因する安全性のリスクが低いことを示している。
【０２５１】
実験例１０  医薬組成物の安定性
従来の補助材、例えば適正な量のセルロース粉末などを結晶形態Ａに添加して、混合粉末を調製し、光（４５００ｌｘ±５００ｌｘ）、高温（６０℃）、高湿度（９２．５％）下でそれぞれ３０日間保管した。混合粉末の総不純物含有量と３０分以内の溶解速度のバリエーションとを測定し、結果を以下の表に示した。
【０２５２】
【表３７】
2020502043.tif 000043
【０２５３】
結果では、結晶形態Ａ及び従来の補助材を用いて調製された混合粉末が、光、高温（６０℃）、及び高湿度（９２．５％）の条件下でそれぞれ３０日間保管された後に、総不純物含有量が、全て０．９％を下回って保たれ、溶解速度が、３０分以内では９３％超に維持されたことが示された。結晶形態Ａが良好な安定性と溶解特性とを有する医薬組成物として調製されるのに適することが確認された。本発明の他の結晶形態もまた、良好な組成物安定性を有した。
【０２５４】
実験例１１  医薬組成物の粉末特性
結晶形態Ａ及び微結晶セルロースを重量比１：３で混合し、次いで、混合粉末の安息角を固定漏斗法によって測定した。具体的には、漏斗をある高さ（Ｈ）に固定し、混合粉末を漏斗に置いて自然に流れ落ちるようにして、円錐の先端が漏斗の出口にちょうど到達するまで堆積させた。円錐形の底面の半径（ｒ）を測定し、安息角を算出した。安息角＝円弧タンジェント（Ｈ／ｒ）。
【０２５５】
結果では、混合粉末の安息角が３６〜４０度の範囲にあることが示され、結晶形態Ａと従来の補助材とを混合することにより形成される粉末が、良好な流動性を有すること、生産において原材料と補助材料との混合粉末の流動性に関する要件を満たし得ること、及び医薬組成物の工業生産に適することが確認された。本発明の他の結晶形態もまた、良好な粉末特性を有した。
【０２５６】
上記の具体的な実施形態は、本発明をさらに詳細に説明する。しかし、上述の本発明の主題の範囲は、上記の実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく、本発明の開示に基づき実行される技術的な解決策は、全て本発明の範囲内にある。
【図１】
2020502043.tif 000051
【図２】
2020502043.tif 000052
【図３】
2020502043.tif 000053
【図４】
2020502043.tif 000054
【図５】
2020502043.tif 000055
【図６】
2020502043.tif 000056
【図７】
2020502043.tif 000057
【図８】
2020502043.tif 000058
【図９】
2020502043.tif 000059
【図１０】
2020502043.tif 000060
【図１１】
2020502043.tif 000061
【国際調査報告】
2020502043.tif 000062
2020502043.tif 000063
2020502043.tif 000064
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