(57)【要約】  本発明は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）として公知の細胞質受容体を介してＤＣを活性化させる高度に活性な免疫賦活剤としてのサイクリックジヌクレオチド化合物２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）、並びに組成物及びその使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2020517723.tif 000059
を有する化合物
又はその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物。
【請求項３】
前記化合物の細胞透過性を向上させる薬剤も、前記化合物の細胞中への取り込みを向上させる薬剤も含まない、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物と、前記化合物の細胞取り込み及び／又は安定性を向上させる送達ビヒクルとを含む組成物。
【請求項５】
前記送達ビヒクルが、脂質、リポソーム、ヒドロゲル、二重層間架橋マルチラメラベシクル、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］ベース又はポリ無水物ベースナノ粒子又はマイクロ粒子、及びナノ多孔性粒子支持脂質二重層からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と、免疫チェックポイント阻害剤；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；ＴＬＲを介して、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）を介して、レチノイン酸誘導性遺伝子ベース（ＲＩＧ）−Ｉ−様受容体（ＲＬＲ）を介して、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介して、又は病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物；及び化学療法剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤とを含む組成物。
【請求項７】
前記１つ以上の薬剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３経路アンタゴニスト、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ−３経路アンタゴニスト、及びＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記１つ以上の薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、バルプロ酸、ベリノスタット、ピロキサミド、モセチノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、リコリノスタット、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、及びＣＧ２００７４５からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と、樹状細胞誘導、リクルートメント及び／若しくは成熟を刺激する１つ以上のサイトカイン、又は１つ以上の熱ショックタンパク質を発現し、分泌する不活化腫瘍細胞とを含む組成物。
【請求項１２】
前記不活化腫瘍細胞が、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを発現し、分泌する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記不活化腫瘍細胞が、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を発現し、分泌する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記腫瘍細胞が、放射線による処理により不活化されている、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が個体に投与された場合に（１つ以上の）抗原に対する免疫応答を誘導する目的のために選択される１つ以上の抗原をさらに含む、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗原が、感染性疾患、悪性腫瘍、又はアレルガンに関連する１つ以上の組換えタンパク質抗原である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
癌を罹患する個体を治療する方法であって、それが必要とされる前記個体に、有効量の請求項１に記載の化合物、又は請求項２〜１６のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
癌が、結腸直腸癌、気道消化器扁平上皮癌、肺癌、脳腫瘍、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、副腎癌、胃腸管癌、口腔咽頭癌、食道癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、肉腫、白血病、メルケル細胞癌、リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与が、腫瘍内、腫瘍周囲、又は（１つ以上の）腫瘍流入領域リンパ節中への直接投与である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
１つ以上の追加の癌療法を前記個体に施与することをさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記１つ以上の追加の癌療法が、放射線療法、外科手術、化学療法、又は免疫療法からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つ以上の追加の癌療法が、１つ以上の治療抗体を前記個体に投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記１つ以上の追加の癌療法が、１つ以上のチェックポイント阻害剤を前記個体に投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記（１つ以上の）免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗Ｖｉｓｔａ抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＫＩＲ抗体、及び抗ＬＡＧ−３抗体からなる群から選択される薬剤を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記１つ以上の追加の癌療法が、１つ以上のサイトカイン又は１つ以上の熱ショックタンパク質を発現し、分泌する不活化腫瘍細胞を前記個体に投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記不活化腫瘍細胞が、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０、及びＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを発現し、分泌する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記不活化腫瘍細胞が、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を発現し、分泌する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記１つ以上の追加の癌療法が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を前記個体に投与することを含み、前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、バルプロ酸、ベリノスタット、ピロキサミド、モセチノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、リコリノスタット、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、及びＣＧ２００７４５からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物、又は請求項２〜１６のいずれか一項に記載の組成物の前記投与が、腫瘍内、腫瘍周囲、又は（１つ以上の）腫瘍流入領域リンパ節中への投与である、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物又は請求項２〜１６のいずれか一項に記載の組成物を、前記１つ以上の追加の癌療法の施与に対して異なる経路により、及び／又は異なる時間において投与する、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
個体における疾患を治療する方法であって、それが必要とされる前記個体に、ｉ）有効量の請求項１に記載の化合物、又は請求項２〜１６のいずれか一項に記載の組成物；並びにｉｉ）抗体依存性細胞毒性及び／又は抗体依存性細胞食作用を誘導する有効量の１つ以上の治療抗体を投与することを含み、前記疾患は、癌、臓器移植片の急性拒絶、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、クローン病、再狭窄及びアレルギー性喘息からなる群から選択される方法。
【請求項３２】
抗体依存性細胞毒性及び／又は抗体依存性細胞食作用を誘導する前記１つ以上の治療抗体が、ムロモマブ−ＣＤ３、インフリキシマブ、ダクリズマブ、オマリズマブ、アブシキシマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、アレムツズマブ、ｏｎｃｏｌｙｍ、イピリムマブ、ビタキシン、及びベバシズマブからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患が、リンパ腫、乳癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌及び他の固形腫瘍からなる群から選択される癌であり、抗体依存性細胞毒性を誘導する前記１つ以上の治療抗体が、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、アレムツズマブ、ｏｎｃｏｌｙｍ、イピリムマブ、ビタキシン、及びベバシズマブからなる群から選択される、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物の前記投与が、腫瘍内、腫瘍周囲又は（１つ以上の）腫瘍流入領域リンパ節中への投与である、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物を、抗体依存性細胞毒性及び／又は抗体依存性細胞食作用を誘導する前記治療抗体の投与に対して異なる経路により、及び／又は異なる時間において投与する、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ヒト対象における感染又は感染性疾患を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１に記載の化合物、又は請求項２〜１６のいずれか一項に記載の組成物を、場合により、さらなる治療剤又は治療手順と併せて投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年４月２８日に出願された米国特許出願第６２／４９１，８７９号明細書及び２０１７年１０月２７日に出願された同第６２／５７８，１７２号明細書の優先権、及び利益を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込まれる配列表を含有する。前記ＡＳＣＩＩ複写物は２０１８年４月１１日に作成され、ＰＡＴ０５７９６８−ＷＯ−ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、３０，０９０バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景の以下の考察は読者の本発明の理解の支援のために提供されるにすぎず、本発明に対して従来技術を記載することも構成することも許容するものではない。
【０００４】
免疫回避の基礎となる機序に関する新たな洞察は、直接又は間接的に、免疫チェックポイント阻害剤又は他の治療法との組合せを介して治療ワクチン接種の効能を強化する組合せ治療レジメンと一緒になって、有効な適応免疫応答をプライミングし、又はブースティングし得るワクチン又は免疫モジュレーターの開発の基礎として機能してきた。これらのモジュレーターは、標的化される悪性腫瘍に特異的な腫瘍特異的ＣＤ４+及びＣＤ８+Ｔ細胞からなり、抗腫瘍応答及び臨床的利益をもたらす。自然免疫系が標的化されるリガンドによりどのようにエンゲージされるかが、適応応答の発達を形づくり、それ自体、ワクチン及び免疫モジュレーターの設計に役立つ。（Ｒｅｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３０：２３−３２，２００９；Ｄｕｂｅｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｄ，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２２：１５５−６１，２０１０；Ｋａｓｔｅｎｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２１：１７８２−１７９６，２０１１；Ｃｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３３：４９２−５０３，２０１０）。
【０００５】
サイクリック−ジ−ヌクレオチド（ＣＤＮ）のサイクリック−ジ−ＡＭＰ（リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）及び他の細菌により産生される）並びにそのアナログのサイクリック−ジ−ＧＭＰ及びサイクリック−ＧＭＰ−ＡＭＰは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として宿主細胞により認識され、それらはインターフェロン遺伝子刺激因子（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＩＮｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）（ＳＴＩＮＧ）として公知の病原体認識受容体（ＰＲＲ）に結合する。目下、ＳＴＩＮＧは宿主細胞質サーベイランス経路の構成成分であることが認識され（Ｖａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ＆Ｍｉｃｒｏｂｅ，６：１０−２１，２００９）、それは、細胞内病原体による感染を感知し、それに応じてＩＦＮ−βの産生を誘導し、抗原特異的ＣＤ４+及びＣＤ８+Ｔ細胞の両方並びに病原体特異的抗体からなる適応保護病原体特異的免疫応答の発生をもたらす。
【０００６】
ヒトＳＴＩＮＧ（ｈＳＴＩＮＧ）を発現する細胞は、ビス−（３’，５’）結合を有する細菌ＣＤＮのｃＧＡＭＰ、ｃ−ジ−ＡＭＰ及びｃ−ジ−ＧＭＰによる刺激に対する応答が不良であるが、内因的に産生されるｃＧＡＳ産物のＭＬ  ｃＧＡＭＰに応答性であることが報告されている（Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，３：１３５５−１３６１，２０１３）。したがって、２’，５’−３’，５’分子は、ｈＳＴＩＮＧ標的化に関してかなり強力な生理学的リガンドを表すことが示唆されている（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．５１：２２６−３５，２０１３；Ｘｉａｏ  ａｎｄ  Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ５１：１３５−３９，２０１３）。
【０００７】
アゴニスト（例えば、標的化される悪性腫瘍に特異的な腫瘍特異的ＣＤ４+及びＣＤ８+Ｔ細胞を増加させ、又はワクチン接種に対する応答を改善する）として、又はアンタゴニスト（例えば、自己免疫疾患に関連するＩ型インターフェロン応答を減少させる）としてｈＳＴＩＮＧを標的化する化合物についての治療用途が存在する。したがって、ｈＳＴＩＮＧのモジュレーションのための化合物の改善が望まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、疾患に対する免疫応答をモジュレートする組成物及び方法を提供することである。本発明のさらなる課題は、哺乳動物、好ましくは、ヒトＳＴＩＮＧのモジュレーションに用いられた場合に改善された特徴を示すビス２’−５’結合サイクリックジヌクレオチドを提供する組成物及び方法を提供することである。本発明のいっそうさらなる課題は、ｈＳＴＩＮＧを活性化させるビス２’−５’結合サイクリックジヌクレオチド、並びに癌の治療のためのその組成物及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様において、本発明は、構造：
【化１】
2020517723.tif 000002
を有する化合物ジチオ−（Ｒｐ，Ｒｐ）−サイクリック−［３’Ｆ−Ａ（２’，５’）ｐ−３’Ｆ−Ａ（２’，５’）ｐ］、別称２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はビス２’−５’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）、又は名称（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１６−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１７，１８−ジフルオロ−３，１１−ジメルカプト−２，４，７，１０，１２，１５−ヘキサオキサ−３，１１−ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１6,9］オクタデカン３，１１−ジオキシド、又はその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能な水和物を提供する。
【００１０】
第１の態様の一部の実施形態において、本発明の化合物としては、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能な水和物（２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体の任意の薬学的に許容可能な塩の任意の薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能な水和物を含む）が挙げられる。一部の実施形態において、本発明の化合物としては、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な水和物又は薬学的に許容可能な塩が挙げられる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体の薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な水和物である。一部の実施形態において、本発明の化合物は、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体の薬学的に許容可能な塩である。
【００１１】
一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、アンモニウム、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、オラミン、ベンザチン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール）、モルホリン、エポラミン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、クロロプロカイン、コリン、デアノール、イミダゾール、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、コリジン、キニン、キノロン、エルブミン、リジン及びアルギニン塩からなる群から選択される。
【００１２】
一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、その二ナトリウム塩として提供される。一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、その二ナトリウム塩、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な水和物として提供される。
【００１３】
一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な水和物は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。
【００１４】
第２の態様において、本発明は、上記の本明細書に記載の第１の態様、及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）と、化合物の細胞取り込み及び／又は安定性を向上させる送達ビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、送達ビヒクルは、アジュバント、脂質、リポソーム、ヒドロゲル、二重層間架橋マルチラメラベシクル、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］ベース又はポリ無水物ベースナノ粒子又はマイクロ粒子、及びナノ多孔性粒子支持脂質二重層からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む。一部の実施形態において、送達ビヒクルは、アジュバント、脂質、リポソーム、ヒドロゲル、二重層間架橋マルチラメラベシクル、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］ベース又はポリ無水物ベースナノ粒子又はマイクロ粒子、及びナノ多孔性粒子支持脂質二重層からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含むナノ粒子である。
【００１５】
第３の態様において、本発明は、第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、並びに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
第３の態様の第１の実施形態において、医薬組成物は、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な水和物の細胞透過性を向上させる薬剤を含まない。
【００１７】
第３の態様の第２の実施形態において、医薬組成物は、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な水和物の細胞取り込みを向上させる薬剤を含まない。
【００１８】
第３の態様の第３の実施形態において、医薬組成物は、化合物の細胞取り込み及び／又は安定性を向上させる送達ビヒクルをさらに含む。一部の実施形態において、送達ビヒクルは、アジュバント、脂質、リポソーム、ヒドロゲル、二重層間架橋マルチラメラベシクル、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］ベース又はポリ無水物ベースナノ粒子又はマイクロ粒子、及びナノ多孔性粒子支持脂質二重層からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む。一部の実施形態において、送達ビヒクルは、アジュバント、脂質、リポソーム、ヒドロゲル、二重層間架橋マルチラメラベシクル、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］ベース又はポリ無水物ベースナノ粒子又はマイクロ粒子、及びナノ多孔性粒子支持脂質二重層からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含むナノ粒子である。
【００１９】
第２又は第３の態様及びその上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、Ｔｉｍ−３、Ｖｉｓｔａ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ−３及びＴＩＧＩＴ経路アンタゴニスト；ＰＤ−１経路遮断剤；ＰＤ−Ｌ１阻害剤；例として、限定されるものではないが、抗ＰＤ−１抗体ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ、ペムブロリズマブ又はピジリズマブ；ＰＤ−１阻害剤ＡＭＰ−２２４；抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ；抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、又はアベルマブ；Ｖｉｓｔａ阻害剤、例として、抗Ｖｉｓｔａ抗体；Ｂ７−Ｈ３阻害剤、例として、抗Ｂ７−Ｈ３抗体；及びＣＤ７０阻害剤、例として、抗ＣＤ７０抗体）；共刺激チェックポイント受容体アゴニスト（例えば、ＣＤ４０アゴニスト、例として、抗ＣＤ４０抗体；ＣＤ１３７アゴニスト、例として、抗ＣＤ１３７抗体；ＧＩＴＲアゴニスト、例として、抗ＧＩＴＲ抗体；ＯＸ４０アゴニスト、例として、抗ＯＸ４０抗体）；ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＣｐＧ又はモノホスホリル脂質Ａ）；自然免疫を誘導する不活化又は弱毒化細菌（例えば、不活化又は弱毒化リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ））；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）を介して、レチノイン酸誘導性遺伝子ベース（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）を介して、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介して、又は病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物；及び化学療法剤からなる群から選択される１つ以上の追加の薬学的に活性な構成成分をさらに含む。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３経路アンタゴニスト、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ−３経路アンタゴニスト、及びＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストからなる群から選択される。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗Ｖｉｓｔａ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＫＩＲ抗体又は抗ＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ−２２４、イピリムマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びアベルマブからなる群から選択される。一部の実施形態において、ＴＬＲアゴニストは、ＣｐＧ又はモノホスホリル脂質Ａである。
【００２０】
第２又は第３の態様及びその上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、医薬組成物は、樹状細胞誘導、リクルートメント及び／若しくは成熟を刺激する１つ以上のサイトカインを発現し、分泌する、又は１つ以上の熱ショックタンパク質、例として、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を発現し、分泌する不活化腫瘍細胞をさらに含む。一部の実施形態において、１つ以上のサイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択される。一部の実施形態において、腫瘍細胞は、放射線による処理により不活化されている。一部の実施形態において、１つ以上のサイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択され、腫瘍細胞は、放射線による処理により不活化されている。一部の実施形態において、不活化腫瘍細胞は、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を発現し、分泌する。
【００２１】
第２又は第３の態様及びその上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、医薬組成物は、組成物が個体に投与された場合に１つ以上の抗原に対する免疫応答を誘導する目的のために選択される１つ以上の抗原をさらに含む。一部の実施形態において、抗原は、組換えタンパク質抗原である。一部の実施形態において、抗原は、感染性疾患、悪性腫瘍、又はアレルガン（ａｌｌｅｒｇａｎ）に関連する組換えタンパク質抗原である。一部の実施形態において、１つ以上の抗原は、表１の１つ以上の抗原である。
【００２２】
第２又は第３の態様及びその上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、医薬組成物は、水性又は水中油型エマルションとして配合される。
【００２３】
第４の態様において、本発明は、癌を罹患する個体を治療する方法であって、それが必要とされる個体に、上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の有効量の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物を、非経口以外で又は非経口投与する。一部の実施形態において、投与は、皮下、筋肉内、皮内、粘膜、膣、頸部、腫瘍周囲、腫瘍内、又は腫瘍流入領域リンパ節中への直接投与である。一部の実施形態において、投与は、粘膜、好ましくは、経口投与である。
【００２４】
第４の態様の第１の実施形態において、そのような治療を受容する個体は、結腸直腸癌、気道消化器扁平上皮癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、脳腫瘍、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、副腎癌、胃腸管癌、口腔咽頭癌、食道癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、肉腫、白血病、メルケル細胞癌、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される癌を罹患し得る。
【００２５】
第４の態様及びその第１の実施形態の第２の実施形態において、癌を罹患する個体を治療する方法は、１つ以上の追加の癌療法を施与することをさらに含む。一部の実施形態において、１つ以上の追加の癌療法は、放射線療法、外科手術、化学療法、又は免疫療法（例えば、限定されるものではないが、免疫モジュレーター、免疫チェックポイント阻害剤、細胞免疫療法、又は癌ワクチン）を含む。一部の実施形態において、１つ以上の追加の癌療法は、１つ以上のサイトカイン又は１つ以上の熱ショックタンパク質を発現し、分泌する不活化腫瘍細胞を含む。一部の実施形態において、サイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０、及びＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択される。一部の実施形態において、熱ショックタンパク質は、ｇｐ９６−Ｉｇタンパク質である。一部の実施形態において、方法は、化学療法剤；免疫チェックポイント阻害剤；ＴＬＲアゴニスト；１つ以上の癌抗原に対する免疫応答を刺激するように選択されるワクチン、抗体依存性細胞毒性を誘導する治療抗体；免疫調節細胞系；自然免疫を誘導する不活化又は弱毒化細菌；免疫応答を誘導する目的のために選択される抗原、及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子ベース（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）又は病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物からなる群から選択される１つ以上の追加の癌療法を施与することを含む。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗Ｖｉｓｔａ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＫＩＲ抗体又は抗ＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。一部の実施形態において、ＴＬＲアゴニストは、ＣｐＧ又はモノホスホリル脂質Ａである。一部の実施形態において、抗体依存性細胞毒性を誘導する治療抗体は、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、アレムツズマブ、ｏｎｃｏｌｙｍ、イピリムマブ、ビタキシン、又はベバシズマブである。
【００２６】
第４の態様並びにその第１及び第２の実施形態の一部の実施形態において、個体は、癌抗原を発現する癌を罹患し、前記個体を治療する方法は、個体に一次療法を施与して癌抗原を発現する癌細胞を除去し、又は殺傷することをさらに含み、一次療法の施与は、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）若しくはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物の投与と同時、その前又は後である。一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）若しくはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物は、一次療法に対するネオアジュバント療法として投与する。好ましい実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）若しくはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物は、以下の一次療法後に投与する。一部の実施形態において、一次療法は、哺乳動物から癌細胞を除去するための外科手術、哺乳動物中の癌細胞を殺傷するための放射線療法、又は外科手術及び放射線療法の両方を含む。
【００２７】
第５の態様において、本発明は、個体における疾患を治療する方法であって、それが必要とされる個体に、ｉ）有効量の、上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物；及びｉｉ）抗体依存性細胞毒性を誘導する有効量の１つ以上の治療抗体を投与することを含み、疾患は、癌、臓器移植片の急性拒絶、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、クローン病、再狭窄及びアレルギー性喘息からなる群から選択される方法を提供する。一部の実施形態において、癌は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫）、乳癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌及び他の固形腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態において、治療抗体は、ムロモナブ−ＣＤ３、インフリキシマブ、ダクリズマブ、オマリズマブ、アブシキシマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、アレムツズマブ、ｏｎｃｏｌｙｍ、イピリムマブ、ビタキシン、及びベバシズマブからなる群から選択される。
【００２８】
第６の態様において、本発明は、Ｔｈ１からＴｈ２免疫へのシフトが臨床的利益を付与する障害を治療する方法であって、それが必要とされる個体に、有効量の、上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物を投与することを含む方法を提供する。細胞媒介免疫（ＣＭＩ）は、サイトカインＩＬ−２、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αを産生するＴＨ１  ＣＤ４＋Ｔリンパ球に関連する。対照的に、体液性免疫は、ＩＬ−４、ＩＬ−６及びＩＬ−１０を産生するＴＨ２  ＣＤ４＋Ｔリンパ球に関連する。ＴＨ１応答に向かう免疫偏向は、典型的には、細胞毒性Ｔ細胞リンパ球（ＣＴＬ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ及び単球の活性化を産生する。一般に、Ｔｈ１応答は細胞内病原体（宿主細胞内部に存在するウイルス及び細菌）及び腫瘍に対してより有効である一方、Ｔｈ２応答は、細胞外細菌、寄生虫、例として、蠕虫及び毒素に対してより有効である。さらに、自然免疫の活性化は、Ｔ−ヘルパー１及び２型（Ｔｈ１／Ｔｈ２）免疫系バランスを正常化すること、並びに免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ依存性アレルギー及びアレルギー性喘息を引き起こすＴｈ２型応答の過剰反応を抑制することが予測される。
【００２９】
第７の態様において、本発明は、慢性感染性疾患を罹患する個体を治療する方法であって、それが必要とされる個体に、有効量の、上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩，薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）若しくはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物は、慢性感染性疾患の治療における使用のための別の薬剤との組合せで投与する。一部の実施形態において、慢性感染性疾患は、ＨＢＶ感染、ＨＣＶ感染、ＨＰＶ感染、ＨＳＶ感染及び肝細胞癌からなる群から選択される。
【００３０】
上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物は、それが必要とされる個体に、上記の本明細書に記載の第４〜第７の態様及びその任意の実施形態の方法に記載のとおり、種々の非経口及び非経口以外の経路により、薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、担体、アジュバント、ビヒクルなど）を含有する配合物中で投与することができる。好ましい非経口以外の経路としては、粘膜（例えば、経口、膣、鼻腔、頸部など）経路が挙げられる。好ましい非経口経路としては、限定されるものではないが、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、鞘内及び硬膜外投与の１つ以上が挙げられる。好ましい投与は、皮下、腫瘍内又は腫瘍周囲経路によるものである。
【００３１】
上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物は、それが必要とされる個体に、上記の本明細書に記載の第４〜第７の態様の及びその任意の実施形態の方法に記載のとおり、１つ以上の追加の薬学的に活性な構成成分、例えば、アジュバント、脂質、ヒドロゲル、二層間架橋マルチラメラベシクル、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］ベース又はポリ無水物ベースナノ粒子又はマイクロ粒子、及びナノ多孔性粒子支持脂質二重層、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、Ｔｉｍ−３、Ｖｉｓｔａ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ−３及びＴＩＧＩＴ経路アンタゴニスト；ＰＤ−１経路遮断剤；ＰＤ−Ｌ１阻害剤；例として、限定されるものではないが、抗ＰＤ−１抗体ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ又はピジリズマブ；ＰＤ−１阻害剤ＡＭＰ−２２４；抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ；抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、又はアベルマブ；Ｖｉｓｔａ阻害剤、例として、抗Ｖｉｓｔａ抗体；Ｂ７−Ｈ３阻害剤、例として、抗Ｂ７−Ｈ３抗体；及びＣＤ７０阻害剤、例として、抗ＣＤ７０抗体）、自然免疫を誘導する不活化又は弱毒化細菌（例えば、不活化又は弱毒化リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ））、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子ベース（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、若しくは病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物、又は化学療法剤と同時投与することができる。
【００３２】
第８の態様において、本発明は、治療又は予防ワクチンとの組合せでのアジュバントとしての使用のための、上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物を提供する。一部の実施形態において、ワクチンは、１つ以上の所定の抗原に対する免疫応答を刺激するように選択される。一部の実施形態において、ワクチンは、１つ以上の抗原、例として、感染性疾患、悪性腫瘍、又はアレルガンに関連する組換えタンパク質抗原を含む。一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）若しくはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物は、ワクチンと同時に、その前又は後に使用される。一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）若しくはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物は、ワクチンと同一の組成物中で配合される。
【００３３】
第８の態様の第１の実施形態において、ワクチンは、１つ以上の目的抗原を含む不活性若しくは弱毒化細菌若しくはウイルス、１つ以上の精製抗原、１つ以上の抗原を発現し、及び／若しくは分泌するように組換え操作された生ウイルス若しくは細菌送達ベクター、１つ以上の抗原が負荷され、若しくは１つ以上の抗原をコードする核酸を含む組成物が形質移入された細胞を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）ベクター、リポソーム抗原送達ビヒクル、又は１つ以上の抗原をコードするネイキッド核酸ベクターを含む。一部の実施形態において、ワクチンは、抗菌、抗ウイルス、又は抗癌治療又は予防ワクチンである。一部の実施形態において、１つ以上の抗原は、ウイルス抗原、細菌抗原及び癌抗原からなる群から選択される１つ以上の抗原である。
【００３４】
第８の態様及びその第１の実施形態の一部の実施形態において、ワクチンは、１つ以上のサイトカインを発現し、分泌する不活化腫瘍細胞を含む。一部の実施形態において、サイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０、及びＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択される。
【００３５】
第８の態様及びその第１の実施形態の一部の実施形態において、ワクチンは、１つ以上の熱ショックタンパク質を発現し、分泌する不活化腫瘍細胞を含む。一部の実施形態において、熱ショックタンパク質は、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質である。
【００３６】
第９の態様において、本発明は、上記の本明細書に記載の第４〜第８の態様及びその任意の実施形態のいずれかに記載の疾患又は適応症の治療における使用のための、上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物を提供する。好ましい実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物は、癌の治療における使用のためのものである。一部の実施形態において、癌は、結腸直腸癌、気道消化器扁平上皮癌、肺癌、脳腫瘍、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、副腎癌、胃腸管癌、口腔咽頭癌、食道癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、肉腫、白血病、メルケル細胞癌、リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【００３７】
第１０の態様において、本発明は、上記の本明細書に記載の第４〜第８の態様及びその任意の実施形態のいずれかに記載の疾患又は適応症の治療のための医薬品の調製における使用のための、上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物を提供する。好ましい実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物は、癌の治療のための医薬品の調製における使用のためのものである。一部の実施形態において、癌は、結腸直腸癌、気道消化器扁平上皮癌、肺癌、脳腫瘍、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、副腎癌、胃腸管癌、口腔咽頭癌、食道癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、肉腫、白血病、メルケル細胞癌、リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【００３８】
第１１の態様において、本発明は、上記の本明細書に記載の第１の態様及びその任意の実施形態に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（その任意の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含む）、又は上記の本明細書に記載の第２若しくは第３の態様及びその任意の実施形態に記載のその組成物を含むキットを提供する。一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）若しくはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物は、例えば、バイアル、ボトル又は類似の容器中でパッケージングされ、それらは例えば、箱、包装材、又は類似の容器内でさらにパッケージングすることができる。一部の実施形態において、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）若しくはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与についてＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ又は同様の規制機関により承認されている。一実施形態において、このようなキットは、使用のための書面による説明書及び／又は２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）若しくはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な水和物、又はその組成物が好適な疾患又は病態について哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に好適であり、又はその投与について承認されていることの他の表示を含む。一部の実施形態において、化合物又は組成物は、単位用量又は単回用量形態、例えば、単回用量丸剤、カプセル剤などでパッケージングされる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】１０μＭ又は１００μＭの２’３’−（Ｇ）（Ａ）又は２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）による刺激の２時間後における６人のドナーのヒトＰＢＭＣによる相対的ＩＦＮβ発現を示す。
【図２−１】図２Ａ〜Ｅは、ＨＢＳＳビヒクル対照（２Ａ）と比較した、０．１μｇ（２Ｂ）、１μｇ（２Ｃ）、１０μｇ（２Ｄ）又は１００μｇ（２Ｅ）における化合物８の単回腫瘍内注射後の４Ｔ１乳癌マウスモデルにおける注射部及び遠位腫瘍における腫瘍容積を示す。
【図２−２】（上記の通り。）
【図３】ＨＢＳＳビヒクル又は０．１、１、１０又は１００μｇにおける化合物８の腫瘍内注射の７日後の４Ｔ１乳癌マウスモデルからの血液中の腫瘍特異的Ｔ細胞の割合を示す。
【図４−１】図４Ａ〜Ｅは、ＩｇＧ単独（４Ａ）又は抗ＰＤ−１抗体単独（４Ｂ）と比較した、ＩｇＧ（４Ｃ）又は抗ＰＤ−１抗体（４Ｄ）又は抗ＰＤ−１抗体及び抗ＣＤ８α抗体（４Ｅ）の腹腔内注射と、１μｇにおける化合物８の単回腫瘍内注射後の４Ｔ１乳癌マウスモデルにおける注射部及び遠位腫瘍における腫瘍容積を示す。
【図４−２】（上記の通り。）
【図５】抗ＰＤ−１抗体の腹腔内注射の有無でのＨＢＳＳビヒクル、又は１μｇにおける化合物８の腫瘍内注射の７日後の４Ｔ１乳癌マウスモデルの遠位腫瘍における腫瘍特異的Ｔ細胞の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明は、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）並びにその産生及びＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）として公知の細胞質受容体を介してＤＣを活性化させる免疫賦活剤としてのその使用に関する。
【００４１】
病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として公知の保存された微生物構造は、宿主細胞パターン認識受容体（生殖細胞系コード特異性を有するＰＲＲ）により感知され、サイトカイン及びケモカインの誘導、並びに特異的適応免疫応答の開始をもたらす下流シグナリングカスケードをトリガーする（Ｉｗａｓａｋｉ  ａｎｄ  Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，２９１−５，２０１０）。自然免疫系が感染作用物質から提示されるＰＡＭＰによりどのようにエンゲージされるかが、侵入病原体の疾患の惹起を撲滅するのに適切な適応応答の発達を形づくる。
【００４２】
免疫モジュレーター及びアジュバントの設計における１つの目的は、指定のＰＲＲを活性化させ、所望の応答を開始させる規定のＰＡＭＰ又は合成分子を選択することである。アジュバント、例えば、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）及びＣｐＧは、ＭｙＤ８８及びＴＲＩＦアダプター分子を介してシグナリングするＰＲＲのクラスのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）により認識される微生物由来ＰＡＭＰであり、ＮＦ−ｋＢ依存性炎症促進性サイトカインの誘導を媒介する（Ｐａｎｄｅｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  ２０１５；７：ａ０１６２４６）。ＭＰＬ（ＴＬＲ−４アゴニスト）及びＣｐＧ（ＴＬＲ−９アゴニスト）は最も臨床的に進歩したアジュバントであり、ＦＤＡにより承認されており、又は承認待ちのワクチンの構成成分である（Ｅｉｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ，５：７０５−１９，２００９；Ａｈｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：５０９−１７，２０１１）。細胞表面（例えば、ＴＬＲ−４）及びエンドソーム（例えば、ＴＬＲ−９）上に存在するＴＬＲは細胞外及び液胞病原体を感知する一方、複数の病原体、例として、ウイルス及び細胞内細菌の繁殖成長サイクルは細胞質中で生じる。細胞外、液胞、及び細胞質ＰＲＲのコンパートメント化は、自然免疫系が細胞質をモニタリングすることにより繁殖複製病原性微生物を感知し得るという仮定をもたらした（Ｖａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ＆Ｍｉｃｒｏｂｅ  ６：１０−２１，２００９）。これは、細胞質サーベイランス経路を含むＰＲＲを活性化させるアゴニストの使用についての合理性を提供し、細胞免疫、細胞内病原体に対する保護及び癌における治療的利益と相関する免疫を誘発するための有効なワクチンの設計に有効な方針であり得る。
【００４３】
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β）は、２つの区別されるＴＬＲ非依存性細胞質シグナリング経路により誘導されるシグネチャーサイトカインである。第１の経路において、種々の形態の一本鎖及び二本鎖（ｄｓ）ＲＮＡがＲＮＡヘリカーゼ、例として、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）及び黒色腫分化関連遺伝子５（ＭＤＡ−５）により感知され、ＩＦＮ−βプロモーター刺激因子１（ＩＰＳ−１）アダプタータンパク質を介してＩＲＦ−３転写因子のリン酸化を媒介し、ＩＦＮ−βの誘導をもたらす（Ｉｒｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｇａｌｅ，Ｖｉｒｕｓｅｓ  ３：９０６−１９，２０１１）。ＩＰＳ−１-/-欠損マウスは、ＲＮＡウイルスによる感染に対する増加した感受性を有する。ＩＰＳ−１経路を介してシグナリングするセンサは、種々のウイルスタンパク質により不活化のために直接標的化され、増殖性ウイルス感染を制御するためのこの細胞質宿主防御経路の前提条件を実証する。合成ｄｓＲＮＡ、例えば、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（ポリ（Ｉ：Ｃ）及びポリＩＣＬＣ、ＲＮアーゼ消化に抵抗するためにポリＬリジンと配合されるアナログは、ＴＬＲ３及びＭＤＡ５経路の両方についてのアゴニストであり、ＩＦＮ−βの強力な誘導因子であり、いくつかの多様な臨床的背景において現在評価されている（Ｃａｓｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０８：２３５７−７７，２０１１）。
【００４４】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、感染性病原体又は異常宿主細胞からの細胞質二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡの感知に応答して１型インターフェロンをトリガーする第２の細胞質経路についての中心的なメディエーターである（ダメージ関連分子パターン、ＤＡＭＰ）（Ｂａｒｂｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ  ２４３：９９−１０８，２０１１）。或いは、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ、ＭＰＹＳとして公知であるＳＴＩＮＧは、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）及び線維芽細胞中で発現されるＭｙＤ８８非依存性宿主細胞防御因子が単純ヘルペスウイルスによる感染に応答する細胞質ＤＮＡの感知に応答してＩＦＮ−β及びＮＦ−κＢ依存性炎症促進性サイトカインの発現を誘導することが見出されたため、ｃＤＮＡ発現クローニング法を使用して発見された（Ｉｓｈｉｋａｗａ  ａｎｄ  Ｂａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：６７４−７９，２００８）。
【００４５】
サイクリックジヌクレオチド（ＣＤＮ）は、多様なプロセス、例として、運動性及び生物膜の形成を調節する細菌により合成されるユビキタスな小分子第２メッセンジャーとして研究されてきた（Ｒｏｍｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｂ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，７７：１−５２，２０１３）。ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧについてのリガンドでもある（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５１５−１８，２０１１）。ＣＤＮの結合に応答して、ＳＴＩＮＧは、ＴＢＫ−１／ＩＲＦ−３軸及びＮＦ−κＢ軸を介するシグナリングを活性化させ、ＩＦＮ−β及び他の同時調節される遺伝子の発現を誘導する（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ  ａｎｄ  Ｖａｎｃｅ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４：１９−２６，２０１３；ＭｃＷｈｉｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０６：１８９９−１９１１，２００９）。サイクリック（ｃ）−ジ−ＡＭＰは、多剤耐性排出ポンプにより細胞内細菌リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）から、感染された宿主抗原提示細胞の細胞質中に分泌され、マウスリステリア症モデルにおけるＣＤ４+及びＣＤ８+Ｔ細胞媒介保護と相関する（Ｗｏｏｄｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２８，１７０３−０５，２０１０；Ｃｒｉｍｍｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０５：１０１９１−１０１９６，２００８）。Ｌｍ感染されたマクロファージ中のＩＦＮ−βの誘導はＳＴＩＮＧシグナリング経路の活性化に依存的であり、ＭｙＤ８８-/-Ｔｒｉｆ-/-又はＣ５７ＢＬ／６親マウスからのマクロファージ中のｃ−ジ−ＡＭＰにより誘導されるＩ型ＩＦＮのレベルは、区別不能である（Ｌｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ  ４（１）：ｅ６．ｄｏｉ：１０．１３７１，２００８；Ｗｉｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｍＢｉｏ  ４：ｅ００２８２−１３，２０１２）。対照的に、ＩＦＮ−βは、非機能的突然変異ＳＴＩＮＧタンパク質をコードするゴールデンチケット（ｇｏｌｄｅｎｔｉｃｋｅｔ）（ｇｔ）マウスに由来するマクロファージ中のＣＤＮにより誘導されない（Ｓａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７９：６８８−９４，２０１１）。細胞外細菌のビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａ）はハイブリッドｃ−ＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）分子を産生し、これもＳＴＩＮＧ経路も誘導する（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １４９：３５８−７０，２０１２）。これらのユビキタスな第２メッセンジャーによる自然免疫の活性化は、ＣＤＮの感知が細菌感染に対する宿主防御に不可欠であり得ることを示唆する。
【００４６】
ＳＴＩＮＧが、単純ヘルペスウイルスによる感染に応答してＩＦＮ−βの産生を誘導するための重要なセンサであると発現された一方、このウイルス病原体からのＤＮＡが細胞質中でどのように検出されたかは当初は不明のままであった。この困難な状況はサイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）の発見により解決され、それは、ｄｓＤＮＡに直接結合し、それに応じてＳＴＩＮＧ経路を活性化させ、ＩＦＮ−β発現を誘導する第２メッセンジャーのサイクリックＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）を合成する宿主細胞ヌクレオチジルトランスフェラーゼである（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９：７８６−９１，２０１３；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９：８２６−３０，２０１３）。機能的ｃＧＡＳを有さない細胞は、細胞質ＤＮＡによる刺激に応答してＩＦＮ−βを発現し得ない。特定のＳＴＩＮＧアレルを発現する細胞はＣＤＮによる刺激に対して不応性であるが、ｃＧＡＳ依存的及びＴＬＲ９（ＭｙＤ８８）非依存的にｄｓＤＮＡによる刺激に対して応答性であることが後に示された（Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，２０１３）。この観察は、細胞質ｄｓＤＮＡの感知に応答するＳＴＩＮＧ活性化ＣＤＮリガンドを合成するｃＧＡＳにより定義される機序と合わなかった。この明らかな矛盾はいくつかの独立した調査者らにより解消され、その者らはｃＧＡＳがカノニカルＣＤＮに対して不応性であるＳＴＩＮＧアレルを活性化させる非カノニカルＣＤＮ（ｃ−ＧＭＰ−ＡＭＰ；ｃＧＡＭＰ）を産生することを実証した（Ｃｉｖｒｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４９８：３３２−３７，２０１３，Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ａｂｌａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４９８：３８０−８４，２０１３，Ｋｒａｎｚｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３：１３６２−６８，２０１３，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．５１：２２６−３５，２０１３）。したがってｃＧＡＭＰは、ＳＴＩＮＧに結合し、それを活性化させる第２メッセンジャーとして機能する。２つのプリンヌクレオシドがビス−（３’，５’）結合によりホスフェート架橋により結合している細菌により産生されるＣＤＮ第２メッセンジャーとは異なり、ｃＧＡＳにより合成されるサイクリック−ＧＭＰ−ＡＭＰ中のヌクレオチド間ホスフェート架橋は、非カノニカル２’，５’及び３’，５’結合（或いは、「混合」結合又はＭＬと称される）（ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］と表される）により結合している。これらの２’，５’−３’，５’分子は、ｎＭの親和性でＳＴＩＮＧに結合し、細菌ｃ−ジ−ＧＭＰよりも約３００倍良好である。したがって、２’，５’−３’，５’分子がＳＴＩＮＧ標的化に関してかなり強力な生理学的リガンドを表すことが示唆された。Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｘｉａｏ  ａｎｄ  Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ５１：１３５−３９，２０１３も参照。細菌［カノニカルビス−（３’，５’）結合］により、及び宿主細胞ｃＧＡＳ（非カノニカル２’，５’及び３’，５’結合）により産生されるＣＤＮ間のヌクレオチド間ホスフェート架橋構造の差異は、ＳＴ���ＮＧ受容体が細菌により、又は宿主細胞ｃＧＡＳにより産生されるＣＤＮを区別するように進化したことを示す。
【００４７】
ヒトＳＴＩＮＧは、公知の多型、例として、カノニカルＣＤＮに不応性であるが、非カノニカルＣＤＮに不応性でない２３２位におけるヒスチジンをコードするアレルを有する（Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，３：１３５５−１３６１，２０１３，Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１２：２６３−９，２０１１）。ｈＳＴＩＮＧ遺伝子の単一ヌクレオチド多型は、細菌由来カノニカルＣＤＮに対する応答性に影響することが示されている（Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１５４：７４８−７６２，２０１３；Ｃｏｎｌｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９０：５２１６−５２２５，２０１３）。アミノ酸７１、２３０、２３２及び２９３位において変動するｈＳＴＩＮＧの５つのハプロタイプが同定されている（ＷＴ、ＲＥＦ、ＨＡＱ、ＡＱ及びＱアレル）（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ８（１０）：ｅ７７８４６，２０１３）。ｈＳＴＩＮＧを発現する細胞は、ビス−（３’，５’）結合を有する細菌ＣＤＮのｃＧＡＭＰ、ｃ−ジ−ＡＭＰ及びｃ−ジ−ＧＭＰによる刺激に対する応答が不良であるが、内因的に産生されるｃＧＡＳ産物のＭＬ  ｃＧＡＭＰに応答性であることが報告されている（Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。したがって、公開された文献は、全てのヒトＳＴＩＮＧアレルの広い活性化のため、ＣＤＮヌクレオチド間ホスフェート架橋が非カノニカル混合結合ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］構造を有することが望ましいことを示している。サイクリックプリンジヌクレオチドの例は、例えば、米国特許第７，７０９４５８号明細書及び同第７，５９２，３２６号明細書；国際公開第２００７／０５４２７９号パンフレット、国際公開第２０１４／０９３９３６号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９３３５号パンフレット、国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１８５５６５号パンフレット、国際公開第２０１６／０９６１７４号パンフレット、国際公開第２０１６／１４５１０２号パンフレット、国際公開第２０１７／０２７６４５号パンフレット、国際公開第２０１７／０２７６４６号パンフレット、及び国際公開第２０１７／０７５４７７号パンフレット；並びにＹａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１８：５６３１（２００８）にいくらか詳細に記載されている。ビス−（２’，５’）結合を有する本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は高い効能を実証しており、驚くべきことに、カノニカル及び混合結合ジフルオロ置換ＣＤＮ、例えば、３’３’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）及び２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、並びに天然リガンド２’３’−（Ｇ）（Ａ）よりもｈＳＴＩＮＧの様々なアレルバリアントへの結合の小さい変動を示す。したがって、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、対象内のアレル変動と無関係により有効に投与することができる治療的使用のためのＳＴＩＮＧ活性化化合物を提供する。
【００４８】
天然ＣＤＮ分子は、前記天然ＣＤＮ分子を含有するワクチン配合物を取り込む宿主細胞中、例えば、抗原提示細胞中に存在するホスホジエステラーゼによる分解に感受性である。規定のアジュバントの効能がそのような分解により縮小され得る。それというのも、アジュバントがその規定のＰＲＲ標的に結合し得ず、それを活性化させ得ないためである。より低いアジュバント効能は、例えば、自然免疫のシグネチャー分子（例えば、ＩＦＮ−β）のより少量の誘導発現により計測することができ、それは計測される抗原特異的免疫応答の大きさにより定義されるより弱いワクチン効能と相関する。
【００４９】
定義
特に示されない限り、本明細書において使用される以下の定義が適用されるものとする。本明細書において使用される略語は、化学及び生物学分野内のそれらの慣用の意味を有する。本明細書に記載の化学構造は、化学分野において公知の化学原子価の標準的規則に従って構築される。
【００５０】
特に記述も指示もない限り、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、その遊離塩基形態又は非塩形態、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能な水和物を含むことを意味する。特に記述も指示もない限り、本明細書に示される２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、本発明の範囲内としての構造の任意の互変異性体形態を含むことも意味する。例示的な互変異性体形態は、
【化２】
2020517723.tif 000003
であり得る。
【００５１】
さらに、特に記述のない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置き換え、又は13Ｃ若しくは14Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本明細書に提示される構造を有する２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本発明による治療剤として有用である。
【００５２】
ヒト、哺乳動物、哺乳動物対象、動物、獣医学的対象、プラセボ対象、研究対象、実験対象、細胞、組織、臓器、又は生物体液に関して本明細書において使用される「投与」は、限定されるものではないが、外因性リガンド、試薬、プラセボ、小分子、医薬剤、治療剤、診断剤、又は組成物の対象、細胞、組織、臓器、又は生物体液への接触などを指す。「投与」は、例えば、治療、薬物動態、診断、研究、プラセボ、及び実験法を指し得る。細胞の治療は、試薬の細胞への接触、並びに試薬の、細胞と接触している体液への接触を包含する。「投与」は、例えば、細胞の、試薬、診断、結合組成物による、又は別の細胞によるインビトロ及びエクスビボ治療も包含する。「一緒に投与する」又は「同時投与する」は、２つ以上の薬剤を単一組成物として投与することを意味するものではない。単一組成物としての投与は本発明により企図されるが、そのような薬剤は別個の投与として単一対象に送達することができ、それは同一又は異なる時間におけるものであり得、同一の投与経路又は異なる投与経路によるものであり得る。「同時に投与する」は、２つ以上の薬剤を本質的に同時に投与するが、必ずしも単一組成物として、又は同一の投与経路により投与する必要はないことを意味する。
【００５３】
リガンド及び受容体に関連する「アゴニスト」は、受容体を刺激する分子、分子の組合せ、複合体、又は試薬の組合せを含む。例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体のアゴニストは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦの突然変異体若しくは誘導体、ＧＭ−ＣＳＦのペプチド模倣体、ＧＭ−ＣＳＦの生物学的機能を模倣する小分子、又はＧＭ−ＣＳＦ受容体を刺激する抗体を包含し得る。
【００５４】
リガンド及び受容体に関連する「アンタゴニスト」は、受容体を阻害し、それと相互作用し、それを下流調節し、及び／又は脱感作させる分子、分子の組合せ、又は複合体を含む。「アンタゴニスト」は、受容体の構成的活性を阻害する任意の試薬を包含する。構成的活性は、リガンド／受容体相互作用の不存在下で現れるものである。「アンタゴニスト」は、受容体の刺激（又は調節）される活性を阻害し、又は妨害する任意の試薬も包含する。例として、ＧＭ−ＣＳＦ受容体のアンタゴニストとしては、決して限定されるものではないが、リガンド（ＧＭ−ＣＳＦ）に結合し、受容体へのその結合を妨害する抗体、又は受容体に結合し、受容体へのリガンドの結合を妨害する抗体、又は受容体を不活性立体構造で固定する抗体が挙げられる。
【００５５】
本明細書において使用される用語「抗体」は、抗原又はエピトープに特異的に結合し得る、１つ又は複数の免疫グロブリン遺伝子に由来し、それをモデルとして作製され、又は実質的にそれによりコードされるペプチド若しくはポリペプチド、又はその断片を指す。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｅ．Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）；Ｗｉｌｓｏｎ（１９９４；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １７５：２６７−２７３；Ｙａｒｍｕｓｈ（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：８５−９７参照。抗体という用語は、抗原結合部分、すなわち、抗原に結合する能力を保持する「抗原結合部位」（例えば、断片、部分配列、相補性決定領域（ＣＤＲ））、例として（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により結合している２つのＦａｂ断片を含む二価断片のＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；並びに（ｖｉ）単離相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。単鎖抗体も、用語「抗体」に参照により含まれる。
【００５６】
化合物の細胞透過性又は細胞による化合物の取り込みに関連する本明細書において使用される「透過性を向上させる薬剤」又は「取り込みを向上させる薬剤」は、インビトロ又はインビボのいずれかで化合物に対する細胞の透過性を向上させ、又は細胞による化合物の取り込みを向上させる薬剤である。本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、インビトロ細胞ベースアッセイにおいて参照化合物と比較することができ、そのアッセイは、薬剤、例えば、ジギトニンを用いて若しくは用いずに、又は細胞による化合物の取り込みを可能とするエレクトロポレーションにより実施することができる。驚くべきことに、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、そのような細胞ベースアッセイにおいて、例えば、実施例５の本明細書に記載のＴＨＰ−１細胞アッセイにおいて、化合物の細胞の透過性を向上させ、又は細胞による化合物の取り込みを向上させるそのような薬剤を必要とせずに活性である。本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組成物は、化合物の細胞の透過性を向上させ、又は細胞による化合物の取り込みを向上させる薬剤を用いずに、例えば、細胞の透過性を向上させ、又は細胞取り込みを向上させる送達ビヒクルを用いずに配合することができる。このような添加剤又は送達ビヒクルとしては、限定されるものではないが、脂質又は脂質様アジュバント、リポソーム、二重層間架橋マルチラメラベシクル、ナノ担体、ナノ粒子など、例えば、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、及び／又はそれらのコポリマーを含むナノ粒子、例えば、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］ベース又はポリ無水物ベースナノ粒子又はマイクロ粒子などが挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）に関する「実質的に精製された」は、規定の種が組成物中に存在するＣＤＮ活性の少なくとも５０重量％を占め、より多くの場合、少なくとも６０重量％を占め、典型的には、少なくとも７０重量％を占め、より典型的には、少なくとも７５重量％を占め、最も典型的には、少なくとも８０重量％を占め、通常、少なくとも８５重量％を占め、より通常、少なくとも９０重量％を占め、最も通常、少なくとも９５重量％を占め、慣用的には、少なくとも９８重量％以上を占めることを意味する。水、緩衝液、塩、洗浄剤、還元剤、プロテアーゼ阻害剤、安定剤（例として、添加されるタンパク質、例えば、アルブミン）、及び賦形剤の重量は、一般に、純度の決定において使用されない。
【００５８】
リガンド／受容体、核酸／相補的核酸、抗体／抗原、又は他の結合ペア（例えば、サイトカイン受容体に対するサイトカイン）（それぞれ、一般に、本明細書において「標的生体分子」又は「標的」と称される）を言及する場合の「特異的に」又は「選択的に」結合する、は、タンパク質及び他の生物剤の異種集団中の標的の存在に関連する結合反応を示す。特異的結合は、例えば、企図される方法の結合化合物、核酸、リガンド、抗体、又は抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物が、非標的分子についての親和性よりも多くの場合、少なくとも２５％大きく、より多くの場合、少なくとも５０％大きく、最も多くの場合、少なくとも１００％（２倍）大きく、通常、少なくとも１０倍大きく、より通常、少なくとも２０倍大きく、最も通常、少なくとも１００倍大きい親和性でその標的に結合することを意味し得る。
【００５９】
「リガンド」は、標的生体分子に結合する小分子、核酸、ペプチド、ポリペプチド、糖、多糖、グリカン、糖タンパク質、糖脂質、又はそれらの組合せを指す。このようなリガンドは、受容体のアゴニスト又はアンタゴニストであり得る一方、リガンドは、アゴニストでもアンタゴニストでもなく、アゴニスト特性もアンタゴニスト特性も有さない結合物質も包含する。リガンドのそのコグネイト標的についての特異的結合は、「親和性」で表現されることが多い。好ましい実施形態において、本発明のリガンドは、約１０4Ｍ-1〜約１０8Ｍ-1の親和性で結合する。親和性は、ＫB＝１／Ｋd＝ｋon／ｋoff（ｋoffは、解離速度定数であり、Ｋonは、会合速度定数であり、ＫBは、平衡結合定数であり、Ｋdは、平衡解離定数又はＫDである）として計算される。
【００６０】
親和性は、種々の濃度（ｃ）における標識リガンドの結合分画（ｒ）を計測することにより平衡状態において決定することができる。スキャッチャードの公式：ｒ／ｃ＝Ｋ（ｎ−ｒ）（式中、ｒ＝結合リガンドのモル数／平衡における受容体のモル数；ｃ＝平衡状態における遊離リガンド濃度；Ｋ＝平衡会合定数；ｎ＝受容体分子当たりのリガンド結合部位の数を使用してデータをグラフ化する。グラフ分析により、Ｘ軸上のｒに対してｒ／ｃをＹ軸上にプロットし、こうしてスキャッチャードプロットを作成する。スキャッチャード分析による親和性計測は、当分野において周知である。例えば、ｖａｎ  Ｅｒｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  １２：４２５−４３，１９９１；Ｎｅｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．２７：６５−８，１９８８参照。代替例において、親和性は、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）により計測することができる。典型的なＩＴＣ実験において、リガンドの溶液をそのコグネイト標的の溶液中に滴定する。それらの相互作用時に放出される熱（ΔＨ）を経時的にモニタリングする。連続量のリガンドをＩＴＣセル中に滴定するにつれ、吸収され、又は放出される熱の量は結合の量に正比例する。系が飽和に達したとき、希釈熱のみが観察されるまで熱シグナルが縮小する。次いで、それぞれの注入からの熱のプロットからセル中のリガンド及び結合パートナーの比に対する結合曲線を得る。結合曲線を適切な結合モデルにより分析してＫB、ｎ及びΔＨを決定する。ＫB＝１／Ｋdであることに留意されたい。
【００６１】
本明細書において使用される用語「対象」又は「個体」は、ヒト又は非ヒト生物を指す。したがって、本明細書に記載の方法及び組成物は、ヒト及び獣医学的疾患の両方に適用可能である。ある実施形態において、対象は、「患者」、すなわち、疾患又は病態のための医療ケアを受容している生存するヒトである。これは、病変の徴候について調査されている、規定の疾病を有さない者を含む。本発明の組成物及び方法により標的化されている特定の癌の既存の診断を有する対象が好ましい。本明細書に記載の組成物による治療に好ましい癌としては、限定されるものではないが、前立腺癌、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌、肺癌及び乳癌が挙げられる。
【００６２】
「治療有効量」は、患者利益を示すために、すなわち、治療されている病態の症状の減少、予防、又は改善を引き起こすために十分な試薬又は医薬組成物の量と定義される。薬剤又は医薬組成物が診断剤を含む場合、「診断有効量」は、シグナル、画像、又は他の診断パラメータを産生するために十分な量と定義される。有効量の医薬配合物は、因子、例えば、個体の感受性の程度、個体の年齢、性別、及び体重、並びに個体の特異体質応答に従って変動する。「有効量」は、限定されるものではないが、医学的病態又は障害の症状若しくは徴候又はその原因過程を改善し、回復させ、軽減し、予防し、又は診断し得る量を包含する。明示的にも文脈によっても特に示されない限り、「有効量」は、病態を改善するために十分な最小量に限定されるものではない。
【００６３】
「治療」又は「治療すること」（病態又は疾患に関する）は、利益又は所望の結果、例として、好ましくは、臨床的結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のため、疾患に関する利益又は所望の結果としては、限定されるものではないが、以下の１つ以上が挙げられる：疾患に伴う病態の改善、疾患の治癒、疾患の重症度の低下、疾患の進行の遅延、疾患に伴う１つ以上の症状の緩和、疾患を罹患する者の生活の質の増加、及び／又は生存期間の延長。同様に、本発明の目的のため、病態について関する利益又は所望の結果としては、限定されるものではないが、以下の１つ以上が挙げられる：病態の改善、病態の治癒、病態の重症度の低下、病態の進行の遅延、病態に伴う１つ以上の症状の緩和、病態を罹患する者の生活の質の増加、及び／又は生存率の延長。例えば、本明細書に記載の組成物を癌の治療に使用する実施形態において、利益又は所望の結果としては、限定されるものではないが、以下の１つ以上が挙げられる：新生物若しくは癌性細胞の増殖の低減（又は破壊）、癌中に見出される新生物細胞の転移の低減、腫瘍のサイズの縮減、癌から生じる症状の減少、癌を罹患する者の生活の質の増加、疾患を治療するために要求される他の医薬の用量の減少、癌の進行の遅延、及び／又は癌を有する患者の生存率の延長。文脈に応じて、対象の「治療」は、例えば、試薬の投与により改善されることが予測される障害を対象が含む状況で対象が治療を必要とされることを意味し得る。
【００６４】
「ワクチン」は、予防ワクチンを包含する。ワクチンは、治療ワクチン、例えば、ワクチンにより提供される抗原又はエピトープに関連する病態又は障害を含む哺乳動物に投与されるワクチンも包含する。
【００６５】
サイクリックジヌクレオチド
原核生物及び真核生物細胞は、細胞シグナリング並びに細胞内及び細胞間コミュニケーションのために種々の小分子を使用する。サイクリックプリンヌクレオチド、例えば、ｃＧＭＰ、ｃＡＭＰなどは、原核及び真核細胞における調節及び開始活性を有することが公知である。真核細胞とは異なり、原核細胞は、調節分子としてサイクリックプリンジヌクレオチドも使用する。原核生物において、２つのＧＴＰ分子の縮合は、酵素ジグアニル酸シクラーゼ（ＤＧＣ）により触媒されて細菌における重要な調節因子となるｃ−ジＧＭＰが得られる。
【００６６】
近年の研究は、サイクリックジＧＭＰ又はそのアナログが患者における免疫又は炎症応答も刺激し、若しくは向上させ得、又は哺乳動物におけるアジュバントとして機能することによりワクチンに対する免疫応答を向上させ得ることを示唆している。病原体由来ＤＮＡの細胞質検出は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）及びその下流転写因子、ＩＦＮ調節因子３（ＩＲＦ３）を介するシグナリングを要求する。ＳＴＩＮＧ（ＩＦＮ遺伝子の刺激因子；ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ、ＭＰＹＳ及びＴＭＥＭ１７３としても公知）と呼ばれる膜貫通タンパク質は、それらのサイクリックプリンジヌクレオチドについてのシグナリング受容体として機能し、ＴＢＫ１−ＩＲＦ３シグナリング軸の刺激及びＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン応答を引き起こす。Ｂｕｒｄｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５１５−１８，２０１１は、ＳＴＩＮＧがサイクリックジグアニル酸一リン酸に直接結合するが、他の無関連のヌクレオチドにも核酸にも直接結合しないことを実証した。
【００６７】
本明細書に記載の本発明の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、全ての公知のｈＳＴＩＮＧバリアントについての強力なＳＴＩＮＧアゴニストである。カノニカル及び混合結合ＣＤＮの両方について、それらのＣＤＮの２’ＯＨ又は３’ＯＨ位におけるモノ又はジフルオロによる置換がｈＳＴＩＮＧに対するそれらの効能を改善することが示された。驚くべきことに、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）のジフルオロ置換は、カノニカルＣＤＮの類似のジフルオロ化合物、３’３’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、又は混合結合ＣＤＮ２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）のいずれよりもＷＴ、ＨＡＱ及びＲＥＦアレルにわたる小さい変動を有する強力なｈＳＴＩＮＧアゴニストを提供し、それは、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）のより持続的な投薬及び対象のｈＳＴＩＮＧバリアントと無関係により良好な安全性プロファイルを可能とする。これらのＣＤＮ化合物の特性は、以下の実施例４及び５に実証される。ＤＳＦアッセイのＴmシフトを使用してＷＴ、ＨＡＱ若しくはＲＥＦバリアントにおけるｈＳＴＩＮＧ結合を評価し、又は実施例４においてＩＴＣアッセイを使用してＷＴ若しくはＲＥＦにおけるｈＳＴＩＮＧ結合を評価する。実施例５において、ジギトニンの不存在下のＴＨＰ１細胞アッセイにおけるＥＣ５０を使用してｈＳＴＩＮＧ  ＨＡＱに対する細胞活性を評価する。
【００６８】
本明細書に記載の本発明の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、非架橋酸素の１つが硫黄により置き換えられている、両方のヌクレオチド間結合におけるホスホロチオエートを含む。ヌクレオチド間結合の硫黄化は、エンド及びエキソヌクレアーゼ、例として、５’−３’及び３’−５’ＤＮＡ  ＰＯＬ１エキソヌクレアーゼ、ヌクレアーゼＳ１及びＰ１、ＲＮアーゼ、血清ヌクレアーゼ及びヘビ毒ホスホジエステラーゼの作用を大幅に低減させる。さらに、脂質二重層を通過する潜在性が増加する。
【００６９】
ホスホロチオエート結合は、本質的にキラルである。当業者は、この構造中のホスフェートがＲ又はＳ形態でそれぞれ存在し得ることを認識する。したがって、Ｒｐ，Ｒｐ、Ｓｐ，Ｓｐ、Ｓｐ，Ｒｐ、及びＲｐ，Ｓｐ形態が考えられる。本発明の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、Ｒｐ，Ｒｐ形態である。
【００７０】
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）に関して本明細書において使用される用語「実質的に純粋な」は、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）中に示されるキラルリン中心における他の考えられる立体化学に対して少なくとも７５％純粋であるＲｐ，Ｒｐ形態を指す。例として、「実質的に純粋な２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）」は、Ｒｐ，Ｓｐ及びＳｐ，Ｓｐ形態に対して、すなわち、２’２’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）及び２’２’−ＳＳ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）に対して少なくとも７５％純粋である。好ましい実施形態において、実質的に純粋な２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、少なくとも８５％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９９％純粋である。同様に、他の異性体のいずれも他の３つの異性体に対して実質的に純粋であり得、例えば、Ｒｐ，Ｓｐ及びＳｐ，Ｓｐ形態に対して実質的に純粋なＲｐ，Ｒｐ形態であり得る。このような実質的に純粋な製剤は、例えば、他の薬剤、賦形剤などとの組合せで患者治療に有利である下記の他の構成成分も含み得、但し、製剤内の全ての２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）がそれらのキラル中心において実質的に純粋なＲＲ立体化学であることを条件とする。
【００７１】
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）及びその組成物は、単独で、又は薬学的に許容可能な賦形剤との組合せで、適切な免疫応答を誘導し、改変し、又は刺激するために十分な量で宿主に投与することができる。免疫応答は、限定されるものではないが、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的及び非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、及びサイトカイン発現を含み得る。ある実施形態において、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）及びその組成物は、１つ以上の追加の組成物、例として、１つ以上の所定の抗原に対する免疫応答を刺激することが意図されるワクチン；アジュバント；ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路アンタゴニスト、脂質、リポソーム、化学療法剤、免疫調節細胞系などと同時に投与する。
【００７２】
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）及びその組成物は、追加の治療又は予防組成物又はモダリティの前、その後、及び／又はそれと同時に投与することができる。これらとしては、限定されるものではないが、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン−２、インターフェロン−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＯＸ−４０／ＯＸ−４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、水酸化アルミニウム、フロイント完全又は不完全アジュバント、無毒化エンドトキシン、鉱油、表面活性物質、例えば、リポレシチン、レシチン、リゾレシチン、ｐｌｕｒｏｎｉｃポリオール、ポリアニオン、ペプチド、及び油又は炭化水素エマルションが挙げられる。抗体応答に対して細胞傷害性Ｔ細胞応答を優先的に刺激するＴ細胞免疫応答を誘導するための担体が好ましいが、両方の応答タイプを刺激するものも同様に使用することができる。薬剤がポリペプチドである場合、ポリペプチド自体又はポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを投与することができる。担体は、細胞、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）又は樹状細胞であり得る。抗原提示細胞としては、マクロファージ、樹状細胞及びＢ細胞のような細胞タイプが挙げられる。他のプロフェッショナル抗原提示細胞としては、単球、辺縁帯クッパ細胞、ミクログリア、ランゲルハンス細胞、指状突起樹状細胞、濾胞樹状細胞、及びＴ細胞が挙げられる。条件的抗原提示細胞を使用することもできる。条件的抗原提示細胞の例としては、星状細胞、濾胞細胞、内皮及び線維芽細胞が挙げられる。担体は、ポリペプチドを発現するように、又は続いてワクチン接種される個体の細胞中で発現されるポリヌクレオチドを送達するように形質転換された細菌細胞であり得る。アジュバント、例えば、水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムを添加して免疫応答をトリガーし、向上させ、又は延長させるワクチンの能力を増加させることができる。別個に又は記載の組成物との組合せで使用される追加の材料、例えば、サイトカイン、ケモカイン、及び細菌核酸配列、例えば、ＣｐＧ、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９アゴニスト並びにＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９についての追加のアゴニスト、例として、リポタンパク質、ＬＰＳ、モノホスホリル脂質Ａ、リポタイコ酸、イミキモド、レシキモド、及びさらにレチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）アゴニスト、例えば、ポリＩ：Ｃも、潜在的なアジュバントである。アジュバントの他の代表的な例としては、キラヤ・サポナリア（Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ）及びコリネバクテリウム・パルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）の皮から精製された均質サポニンを含む合成アジュバントＱＳ−２１（ＭｃＣｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１９７９；４３：１６１９）が挙げられる。アジュバントを最適化に供することが理解される。換言すると、当業者は、定型的な実験を行って使用に最良のアジュバントを決定することができる。
【００７３】
追加の治療剤と同時投与する方法は、当分野において周知である（Ｈａｒｄｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｐｏｏｌｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ；Ｃｈａｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｎｇｏ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ）。一般に、同時投与又は一緒の投与は、対象を２つ以上の薬剤により治療することを示し、薬剤は、同時に又は異なる時間において投与することができる。例えば、このような薬剤は、単一対象に別個の投与として送達することができ、それは本質的に同一の時間又は異なる時間におけるものであり得、同一の投与経路又は異なる投与経路によるものであり得る。このような薬剤は、それらが同時に同一の投与経路により投与されるように同一の投与（例えば、同一の配合物）において単一対象に送達することができる。
【００７４】
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）のアジュバントの特性のため、その使用は、他の治療モダリティ、例として、他のワクチン、アジュバント、抗原、抗体、及び免疫モジュレーターと組み合わせることもできる。例を以下に提供する。
【００７５】
アジュバント
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）及びその組成物に加え、本発明の組成物又は方法は、その性質のため、標的化される腫瘍細胞上に存在する癌抗原に応答して免疫系を刺激し、又はそうでなければ利用するように作用し得る１つ以上の追加の物質をさらに含み得る。このようなアジュバントとしては、限定されるものではないが、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活化細菌（例えば、不活化又は弱毒化リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ））、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子ベース（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、及び／又は病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物が挙げられる。ＰＡＭＰの例としては、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ジモサン、リポ多糖、ナイセリアのポーリン、フラジェリン、プロフィリン、ガラクトセラミド、ガラクトシルセラミド、ムラミルジペプチドが挙げられる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、及びリポタイコ酸は、グラム陽性の細胞壁構成成分である。リポ多糖はほとんどの細菌により発現され、ＭＰＬが一例である。フラジェリンは、病原性及び片利共生細菌により分泌される細菌鞭毛の構造構成成分を指す。α−ガラクトシルセラミド（α−ＧａｌＣｅｒ）は、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の活性化因子である。ムラミルジペプチドは、全ての細菌に共通する生物活性ペプチドグリカンモチーフである。この列記は限定を意味するものではない。好ましいアジュバント組成物を以下に記載する。
【００７６】
免疫チェックポイント阻害剤
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３経路アンタゴニスト、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ−３経路アンタゴニスト、又はＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤との組合せで使用することができる。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｔｉｍ−３抗体、抗Ｖｉｓｔａ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体からなる群から選択される。
【００７７】
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストとの組合せで使用することができる。一部の実施形態において、組合せは、固形腫瘍又は血液悪性腫瘍を治療するために使用される。ＣＴＬＡ−４は、適応免疫応答の重要な負の調節因子であると考えられている。活性化Ｔ細胞は、ＣＤ２８よりも高い親和性で抗原提示細胞上のＣＤ８０及びＣＤ８６に結合するＣＴＬＡ−４を上方調節し、したがって、Ｔ細胞刺激、ＩＬ−２遺伝子発現及びＴ細胞増殖を阻害する。ＣＴＬＡ４遮断の抗腫瘍効果は、結腸癌、転移性前立腺癌、及び転移性黒色腫のネズミモデルにおいて観察されている。一部の実施形態において、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストは、トレメリムマブ及びイピリムマブからなる群から選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体分子である。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、米国特許第５，８１１，０９７号明細書に開示の抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【００７８】
イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（商標）、ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９としても公知）及びトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、旧名チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として公知）は、ヒトＣＴＬＡ４に結合し、それとＣＤ８０及びＣＤ８６との相互作用を妨害するヒト化モノクローナル抗体である。イピリムマブ及びトレメリムマブを使用する第Ｉ及び第ＩＩ相試験は、癌患者における臨床的活性を実証している。類似の方針により標的化され得る他の負の免疫調節因子としては、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター、トランスフォーミング成長因子ベータβ、インターロイキン−１０、及び血管内皮成長因子が挙げられる。
【００７９】
一部の実施形態において、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、抗ＣＴＬＡ−４抗体及び抗ＰＤ−１抗体との組合せで使用することができる。一実施形態において、組合せは、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、本明細書に記載のもの及び抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブを含む。使用することができる例示的な用量としては、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量、及び約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブの用量が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ＰＤ−１経路アンタゴニストとの組合せで使用することができる。一部の実施形態において、組合せは、固形腫瘍又は血液悪性腫瘍を治療するために使用される。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞上で発現される適応免疫応答の別の負の調節因子である。ＰＤ−１はＢ７−Ｈ１及びＢ７−ＤＣに結合し、ＰＤ−１のエンゲージメントはＴ細胞活性化を抑制する。ＰＤ−１経路遮断について抗腫瘍効果が実証されている。抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、及びピジリズマブ）、及びＡＭＰ−２２４は、本発明において使用することができるＰＤ−１経路遮断剤の例であると文献において報告されている。一部の実施形態において、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ又はピジリズマブからなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体分子である。
【００８１】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブについての代替名称としては、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４，ＯＮＯ−４５３８、又はＢＭＳ−９３６５５８が挙げられる。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及びＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態において、ＰＤ−１の阻害剤は、ニボルマブであり、本明細書に開示の配列（又はそれと実質的に同一若しくは類似の配列、例えば、規定の配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列）を有する。
【００８２】
ニボルマブの重鎖アミノ酸配列は、以下のとおりである：
【化３】
2020517723.tif 000004
【００８３】
ニボルマブの軽鎖アミノ酸配列は、以下のとおりである：
【化４】
2020517723.tif 000005
【００８４】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも称される；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９（２）：１３４−４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。一実施形態において、ＰＤ−１の阻害剤はペムブロリズマブであり、本明細書に開示の配列（又はそれと実質的に同一又は類似の配列、例えば、規定の配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列）を有する。
【００８５】
ペムブロリズマブの重鎖アミノ酸配列は、以下のとおりである：
【化５】
2020517723.tif 000006
【００８６】
ペムブロリズマブの軽鎖アミノ酸配列は、以下のとおりである：
【化６】
2020517723.tif 000007
【００８７】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ピジリズマブである。ピジリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。
【００８８】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、又は米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、及び／若しくは米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書に開示の抗ＰＤ−１抗体である。
【００８９】
一部の実施形態において、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書、表題「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」に開示の抗ＰＤ−１抗体分子である。
【００９０】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、少なくとも１つ若しくは２つの重鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）、少なくとも１つ若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）、又はその両方を含み、それらは、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの；又は米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に記載の、若しくはその表１のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；又は前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）である配列を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、場合により、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表４に示される重鎖、軽鎖、若しくはその両方からのリーダー配列；又はそれと実質的に同一である配列を含む。
【００９１】
さらに別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／若しくは軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、若しくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；又はその表１に記載の、若しくはその表１のヌクレオチド配列によりコードされるもの；又は前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）である配列を含む。
【００９２】
さらに別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。
【００９３】
さらに別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、その表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。ある実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲ中の置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３中の１つ以上の置換を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖可変領域の１０２位における軽鎖ＣＤＲ３中の置換、例えば、表１による軽鎖可変領域の１０２位におけるシステインのチロシンへの置換、又はシステインのセリン残基への置換を含む（例えば、ネズミ若しくはキメラ、未改変については配列番号１６若しくは２４；又は改変配列については配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、若しくは７８のいずれか）。
【００９４】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、その表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。
【００９５】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示）；（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示）；（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示）；又は（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示）を含む。
【００９６】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、（ｉ）配列番号１、配列番号４、又は配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２又は配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに（ｉｉ）配列番号１０又は配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１又は配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３２又は配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示）を含む。
【００９７】
一部の実施形態において、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合しているＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一部の実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示のもの）であり、それは、ＰＤ−１及びＢ７−Ｈ１間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【００９８】
一部の実施形態において、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。
【００９９】
一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の例示的な非限定的な組合せ及び使用は、２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書、表題「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」に開示されている。
【０１００】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、少なくとも１若しくは２つの重鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）、少なくとも１若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）、又はその両方を含み、それらは、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、又はＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかの；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載の、若しくはその表１のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；又は前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）である配列を含む。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、若しくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／若しくは軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、若しくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載の、若しくはその表１のヌクレオチド配列によりコードされるもの；又は前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）である配列を含む。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表１に示され、又は表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表１に示され、又は表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。ある実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲ中の置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３中の１つ以上の置換を含む。
【０１０４】
別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表１に示され、又は表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１０５】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、（ｉ）配列番号１、配列番号４又は配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示）；及び（ｉｉ）配列番号９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示）を含む。
【０１０６】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、（ｉ）配列番号１、配列番号４又は配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示）；及び（ｉｉ）配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示）を含む。
【０１０７】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号１９５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む（それぞれ、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示）。
【０１０８】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌｌ阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、又はＭＤＸ−１１０５から選択される。一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも称される；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ及び他のヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されており、それに開示の配列（又はそれと実質的に同一又は類似の配列、例えば、規定の配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一の配列）を有する。
【０１０９】
ＭＳＢ００１０７１８Ｃの重鎖アミノ酸配列（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示の配列番号２４）は、少なくとも以下を含む：
【化７】
2020517723.tif 000008
【０１１０】
ＭＳＢ００１０７１８Ｃの軽鎖アミノ酸配列（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示の配列番号２５）は、少なくとも以下を含む：
【化８】
2020517723.tif 000009
【０１１１】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体（重鎖及び軽鎖可変領域配列はそれぞれ配列番号２０及び２１に示される）であり、それに開示の配列（又はそれと実質的に同一又は類似の配列、例えば、規定の配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一の配列）を有する。
【０１１２】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＭＤＸ−１１０５は、ＢＭＳ−９３６５５９としても公知であり、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体であり、それに開示の配列（又はそれと実質的に同一又は類似の配列、例えば、規定の配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一の配列）を有する。
【０１１３】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。
【０１１４】
他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ１及びＢ７−Ｈ１間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている。
【０１１５】
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ＴＩＭ−３経路アンタゴニストとの組合せで使用することができる。一部の実施形態において、組合せは、固形腫瘍又は血液悪性腫瘍を治療するために使用される。一部の実施形態において、ＴＩＭ−３経路アンタゴニストは、抗ＴＩＭ−３抗体である。一部の実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書、表題「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＴＩＭ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」に開示されている。
【０１１６】
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、少なくとも１若しくは２つの重鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）、少なくとも１若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）又はその両方を含み、それらは、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３の；又は米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に記載の；又はその表１〜４のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；又は前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）である配列を含む。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、場合により、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に示される重鎖、軽鎖、若しくはその両方からのリーダー配列；又はそれと実質的に同一である配列を含む。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載の抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／若しくは軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、若しくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；又は米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に記載の；又はその表１〜４のヌクレオチド配列によりコードされるもの；又は前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）である配列を含む。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に示され、又はその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表１〜４に示され、又はその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に示され、又はその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、その表１〜４に示され、又はその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。ある実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、軽鎖ＣＤＲ中の置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３中の１つ以上の置換を含む。
【０１２０】
別の実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に示され、又はその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、その表１〜４に示され、又はその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１２１】
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、（ａ）配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示）；（ｂ）配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示）；（ｃ）配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示）；（ｄ）配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示）；（ｅ）配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示）；又は（ｆ）配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示）を含む。
【０１２２】
一部の実施形態において、ＴＩＭ−３経路アンタゴニストは、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、国際公開第２０１１／１５５６０７号パンフレット、欧州特許第２５８１１１３号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０４４７２８号明細書に開示の抗ＴＩＭ−３抗体である。
【０１２３】
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ＬＡＧ−３経路アンタゴニストとの組合せで使用することができる。一部の実施形態において、組合せは、固形腫瘍又は血液悪性腫瘍を治療するために使用される。一部の実施形態において、ＬＡＧ−３経路アンタゴニストは、抗ＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、２０１５年３月１３日に出願された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書、表題「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＬＡＧ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」に開示されている。
【０１２４】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、少なくとも１若しくは２つの重鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）、少なくとも１若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）、又はその両方を含み、それらは、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９−Ｓｅｒ、又はＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０−Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ、若しくはＢＡＰ０５０−クローン−Ｊのいずれかの；又は米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に記載の、若しくはその表１のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；又は前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）である配列を含む。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９−Ｓｅｒ、又はＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０−Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ、若しくはＢＡＰ０５０−クローン−Ｊのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／若しくは軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、若しくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；又は米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に記載の、若しくはその表１のヌクレオチド配列によりコードされるもの；又は前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）である配列を含む。
【０１２６】
さらに別の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０の表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、その表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１２７】
さらに別の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、その表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。ある実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲ中の置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３中の１つ以上の置換を含む。
【０１２８】
別の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、その表１に示され、又はその表１に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して１、２、３、４、５、６つ以上の変更、例えば、アミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１２９】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、（ｉ）配列番号１、配列番号４又は配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示）；及び（ｉｉ）配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示）を含む。
【０１３０】
別の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、（ｉ）配列番号１、配列番号４又は配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示）並びに（ｉｉ）配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（それぞれ、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示）を含む。
【０１３１】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示の配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示の配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示の配列番号２８６のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。
【０１３２】
一部の実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも称される；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６及び他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット及び国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレットに開示されている。
【０１３３】
Ｔ細胞受容体アゴニスト
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、Ｔ細胞受容体アゴニスト、例えば、ＣＤ２８アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト又はＨＶＥＭアゴニストとの組合せで使用することができる。
【０１３４】
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ＣＤ２７アゴニストとの組合せで使用することができる。例示的なＣＤ２７アゴニストとしては、抗ＣＤ２７アゴニスト抗体、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１２／００４３６７号パンフレットに記載のものが挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ＧＩＴＲアゴニストとの組合せで使用することができる。一部の実施形態において、組合せは、固形腫瘍又は血液悪性腫瘍を治療するために使用される。例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９２０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、又は例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、米国特許第８，７０９，４２４号明細書、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４／００７２５６６号明細書、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、ＰＣＴ公開の国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、ＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、ＰＣＴ公開の国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、ＰＣＴ公開の国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、ＰＣＴ公開の国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、ＰＣＴ公開の国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、米国特許第６，６８９，６０７号明細書、ＰＣＴ公開の国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、ＰＣＴ公開の国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレット、国際公開第２００４０６０３１９号パンフレット、及び国際公開第２０１４０１２４７９号パンフレットに記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲＸ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、そのようなＧＩＴＲアゴニストに関して参照により組み込まれる、２０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレット、表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」に記載の抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
【０１３６】
一実施形態において、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、例えば、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレットに記載のＰＤ−１阻害剤との組合せで使用されるＧＩＴＲアゴニストとの組合せで使用される。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、例えば、国際公開第２００４０６０３１９号パンフレット、及び国際公開第２０１４０１２４７９号パンフレットに記載のＴＬＲアゴニストとの組合せで使用されるＧＩＴＲアゴニストとの組合せで使用される。
【０１３８】
ＴＬＲアゴニスト
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストとの組合せで使用することができる。本明細書において使用される用語「Ｔｏｌｌ様受容体」（又は「ＴＬＲ」）は、微生物産物を感知し、及び／又は適応免疫応答を開始させるタンパク質又はその断片のＴｏｌｌ様受容体ファミリーのメンバーを指す。一実施形態において、ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化させる。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサとして最初に同定されたパターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは、ロイシンリッチリピートのエクトドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ＴＩＲ（Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１Ｒ）ドメインを含有する保存された膜貫通分子ファミリーを含む。ＴＬＲは、「ＲＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と称されることが多い微生物中の区別される構造を認識する。ＴＬＲへのリガンド結合は、炎症及び免疫に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナリング経路のカスケードを誘発する。
【０１３９】
ヒトにおいて、１０個のＴＬＲが同定されている。細胞の表面上で発現されるＴＬＲとしては、ＴＬＲ−１、−２、−４、−５、及び−６が挙げられる一方、ＴＬＲ−３、−７／８、及び−９はＥＲコンパートメントに発現される。ヒト樹状細胞サブセットは、区別されるＴＬＲ発現パターンに基づき同定することができる。例として、骨髄腫又は「慣用の」ＤＣサブセット（ｍＤＣ）は、刺激された場合にＴＬＲ１〜８を発現し、活性化マーカー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣクラスＩ及びＩＩ、ＣＣＲ７）、炎症促進性サイトカイン、及びケモカインのカスケードが産生される。この刺激及び得られる発現の結果は、抗原特異的ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞プライミングである。これらのＤＣは、抗原を取り込み、適切な形態でＴ細胞にそれらを提示する向上した能力を獲得する。対照的に、ＤＣの形質細胞様サブセット（ｐＤＣ）は、活性化時にＴＬＲ７及びＴＬＲ９のみを発現し、ＮＫ細胞及びＴ細胞の活性化をもたらす。腫瘍細胞の染色はＤＣ機能に悪影響を与え得るため、ＴＬＲアゴニストによるＤＣの活性化は癌の治療への免疫療法アプローチにおける抗腫瘍免疫のプライミングに有益であり得ることが示唆されている。放射線及び化学療法を使用する乳癌の良好な治療は、ＴＬＲ４活性化を要求することも示唆されている。
【０１４０】
当分野において公知であり、本発明において使用されるＴＬＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
Ｐａｍ３Ｃｙｓ、ＴＬＲ−１／２アゴニスト；
ＣＦＡ、ＴＬＲ−２アゴニスト；
ＭＡＬＰ２、ＴＬＲ−２アゴニスト；
Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＴＬＲ−２アゴニスト；
ＦＳＬ−１、ＴＬＲ−２アゴニスト；
Ｈｉｂ−ＯＭＰＣ、ＴＬＲ−２アゴニスト；
ポリリボシン：ポリリボシチジン酸（ｐｏｌｙｒｉｂｏｓｉｎｉｃ：ｐｏｌｙｒｉｂｏｃｙｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）（ポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ−３アゴニスト；
ポリアデノシン−ポリウリジル酸（ポリＡＵ）、ＴＬＲ−３アゴニスト；
ポリ−Ｌ−リジン及びカルボキシメチルセルロースにより安定化されたポリイノシン−ポリシチジル酸（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））、ＴＬＲ−３アゴニスト；
モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、ＴＬＲ−４アゴニスト；
ＬＰＳ、ＴＬＲ−４アゴニスト；
細菌フラジェリン、ＴＬＲ−５アゴニスト；
シアリル−Ｔｎ（ＳＴｎ）、多数のヒト癌細胞上のＭＵＣ１ムチンに伴う炭水化物及びＴＬＲ−４アゴニスト；
イミキモド、ＴＬＲ−７アゴニスト；
レシキモド、ＴＬＲ−７／８アゴニスト；
ロキソリビン、ＴＬＲ−７／８アゴニスト；並びに
非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ）、ＴＬＲ−９アゴニスト。
【０１４１】
ＴＬＲアゴニストは、そのアジュバント品質のため、好ましくは、他のワクチン、アジュバント及び／又は免疫モジュレーターとの組合せで使用され、種々の組合せで組み合わせることができる。したがって、ある実施形態において、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）と、樹状細胞誘導、リクルートメント及び／又は成熟を刺激する１つ以上のサイトカインを発現し、分泌する不活化腫瘍細胞とを、治療目的で１つ以上のＴＬＲアゴニストと一緒に投与することができる。
【０１４２】
抗体治療物
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、治療抗体との組合せで使用することができる。一部の実施形態において、治療抗体の作用の機序は、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）／食作用（ＡＤＣＰ）である。ＡＤＣＣは、膜表面抗原が特異的抗体により結合された標的細胞を免疫系のエフェクター細胞が活性的に溶解させる細胞媒介免疫防御の機序である。これは、抗体が、体液性免疫応答の一部として感染を制限し、阻止するように作用し得る機序の１つである。古典的ＡＤＣＣは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞により媒介され；マクロファージ、好中球及び好酸球もＡＤＣＣを媒介し得る。ＡＤＣＣは、腫瘍に対する治療モノクローナル抗体、例として、トラスツズマブ及びリツキシマブの重要な作用機序である。本発明の化合物は、ＡＤＣＣを増強するように作用し得る。
【０１４３】
以下は、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）と一緒に使用することができる抗体の例示的な列記である。
【０１４４】
ムロモナブ−ＣＤ３：臓器、例えば、腎臓移植片の急性拒絶を予防するために使用される。ヒト化バージョンは、１型糖尿病におけるベータ細胞の自己免疫破壊の阻害において有望である。
【０１４５】
インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））：腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）に結合する。一部の炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬、クローン病において使用される。
【０１４６】
オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））。ＩｇＥに結合し、したがってＩｇＥのマスト細胞への結合を予防する。アレルギー性喘息に対して使用される。
【０１４７】
ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））。活性化Ｔ細胞の表面において露出したＩＬ−２受容体の一部に結合する。移植腎臓の急性拒絶を予防するために使用される。
【０１４８】
リツキシマブ（商品名＝Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））。ほとんどのＢ細胞上に見出されるＣＤ２０分子に結合し、Ｂ細胞リンパ腫を治療するために使用される。
【０１４９】
イブリツモマブ（商品名＝Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））。これは、同位体にコンジュゲートしているＢ細胞（及びリンパ腫）上のＣＤ２０分子に対するモノクローナル抗体である。Ｒｉｔｕｘａｎが補給されたリンパ腫患者に与えられる。
【０１５０】
トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））。これは、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体及び放射性同位体ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）のコンジュゲートである。
【０１５１】
セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。一部の腫瘍細胞（一部の乳癌、リンパ腫）上に見出される上皮成長因子（ＥＧＦ）についての受容体のＨＥＲ１を遮断する。
【０１５２】
トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））。乳癌の約２０％において過剰発現される成長因子受容体のＨＥＲ２を遮断する。
【０１５３】
ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））。一部のリンパ腫の細胞により発現されるが、骨髄の再増殖に必要とされる正常幹細胞上で見出されない細胞表面分子のＣＤ３０に結合するモノクローナル抗体のコンジュゲート。
【０１５４】
アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（登録商標））。リンパ球上で見出される分子のＣＤ５２に結合し、Ｔ細胞及びＢ細胞の両方を枯渇させる。慢性リンパ球性白血病の完全寛解を産生し、腎臓移植片の拒絶の予防において有望である。
【０１５５】
Ｌｙｍ−１（Ｏｎｃｏｌｙｍ（登録商標））。リンパ腫細胞上で高レベルにおいて発現され得るＨＬＡ−ＤＲコード組織適合性抗原に結合する。
【０１５６】
腫瘍に対する身体自体の免疫応答を向上させるように作用するイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））。
【０１５７】
ビタキシン。腫瘍の血管上で見出されるが、正常組織を供給する血管上で見出されない血管インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）に結合する。第ＩＩ相臨床試験において、ビタキシンは、有害副作用なしで固形腫瘍の縮減においていくらか有望であった。
【０１５８】
ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に結合し、その因子のその受容体への結合を予防する。結腸直腸癌の治療に使用される。
【０１５９】
アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））。通常、フィブリノゲンにより結合される血小板表面上の受容体に結合することにより血小板の凝集を阻害する。血管形成術を受けた患者における冠動脈の再塞栓の予防において有用である。
【０１６０】
本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）との組合せで使用することができる追加の治療抗体としては、プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤、例えば、米国特許第７，８６７，４９３号明細書に開示のもの、ＨＥＲ３阻害剤、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示のもの、ＥＧＦＲ２及び／又はＥＧＦＲ４阻害剤、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／１６０１６０号パンフレットに開示のもの、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに開示のもの、抗ＡＰＲＩＬ抗体、例えば、米国特許第８，８９５，７０５号明細書に開示のもの、又は抗ＳＩＲＰα抗体、例えば、米国特許第８，７２８，４７６号明細書、国際公開第２０１５１３８６００号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１４０２４２０９５号明細書に開示のもの、抗ＣＤ４７抗体、例えば、米国特許第８，５６２，９９７号明細書に開示のものが挙げられる。
【０１６１】
一実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにプロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤、ヒトモノクローナル抗体分子（米国特許第７，８６７，４９３号明細書に開示の化合物Ａ２６））との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＰＲＬＲ阻害剤は、米国特許第７，８６７，４９３号明細書に開示のヒトモノクローナル抗体（化合物Ａ２６）である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、前立腺癌、又は乳癌を治療するために米国特許第７，８６７，４９３号明細書に記載のヒトモノクローナル抗体分子（化合物Ａ２６）との組合せで使用される。
【０１６２】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＨＥＲ３阻害剤、化合物Ａ３１、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１２／０２２８１４に開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＨＥＲ３阻害剤は、化合物Ａ３１又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、胃癌、食道癌、頭頸部癌、扁平上皮癌、胃癌、乳癌（例えば、転移性乳癌）、又は消化器／胃腸管癌を治療するために化合物Ａ３１、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一部の実施形態において、化合物Ａ３１は、ヒトモノクローナル抗体分子である。一実施形態において、ＨＥＲ３阻害剤又は化合物Ａ３１は、約３、１０、２０、又は４０ｍｇ／ｋｇの用量において、例えば、週１回（ＱＷ）投与される。一実施形態において、化合物は、約３〜１０、１０〜２０、又は２０〜４０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。
【０１６３】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＦＧＦＲ２及び／若しくはＦＧＦＲ４阻害剤、化合物Ａ３２、又は刊行物ＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／１６０１６０号パンフレットに開示の化合物（例えば、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、それに記載のｍＡｂ１２４２５）との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態においてＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４阻害剤は、化合物Ａ３２又は刊行物ＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／１６０１６０号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、胃癌、乳癌、横紋筋肉腫、肝臓癌、副腎癌、肺癌、食道癌、結腸癌、又は子宮内膜癌を治療するために化合物Ａ３２との組合せで、又は本明細書の表２に記載の化合物とのさらなる組合せで使用される。一部の実施形態において、化合物Ａ３２は、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、ｍＡｂ１２４２５である。
【０１６４】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＭ−ＣＳＦ阻害剤、化合物Ａ３３、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに開示の化合物（例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子又はＦａｂ断片）との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤は、化合物Ａ３３又はＰＣＴ公開の国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、前立腺癌、乳癌、又は色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）を治療するために化合物Ａ３３、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに記載の化合物との組合せで使用される。実施形態において、化合物Ａ３３は、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体分子又はその断片（例えば、Ｆａｂ断片）である。実施形態において、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤又は化合物Ａ３３は、約１０ｍｇ／ｋｇの平均用量において投与される。
【０１６５】
送達剤
リポソームは、リン脂質の１つ（「ユニラメラ」）又は２つ以上（「マルチラメラ」）の層から形成されるベシクルである。リン脂質ビルディングブロックの両親媒特徴のため、リポソームは、典型的には、親水性外部面を提示し、親水性コアを封入する親水層を含む。親水性／疎水性構成成分の取り込みにおけるリポソームの多用途性、それらの非毒性の性質、生分解性、生体適合性、アジュバント性、細胞免疫の誘導、徐放の特性及びマクロファージによる迅速な取り込みにより、それらは抗原送達のための有力な候補となる。
【０１６６】
国際公開第２０１０／１０４８３３号パンフレットは、好適なリポソーム製剤を記載している。本明細書においてＶｅｓｉＶａｘ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）と称され、上記の「免疫原性ポリペプチド又は炭水化物」を有し、又は有さないこのようなリポソーム配合物は、１つ以上の追加の構成成分、例えば、ペプチドグリカン、リポペプチド、リポ多糖、モノホスホリル脂質Ａ、リポタイコ酸、レシキモド、イミキモド、フラジェリン、非メチル化ＣｐＧモチーフを含有するオリゴヌクレオチド、ベータ−ガラクトシルセラミド、ムラミルジペプチド、オールトランスレチノイン酸、二本鎖ウイルスＲＮＡ、熱ショックタンパク質、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド、カチオン性界面活性剤、ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン、及びｎｏｄ様受容体アゴニストを含有し得る。有利には、これらのリポソーム配合物は、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）及びその組成物を本発明に従って送達するために使用することができる。
【０１６７】
さらに、上記考察されるリポソーム配合物は、免疫原性ポリペプチド又は炭水化物をリポソームに付着させるためのアンカーとして「ステロイド誘導体」を用いる一方、ステロイドは、非コンジュゲートステロイド、例えば、コレステロールとして簡易に提供することができる。
【０１６８】
脂質混合物からリポソームを調製する好適な方法は、当分野において周知である。例えば、Ｂａｓｕ＆Ｂａｓｕ，Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００２；Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３rdＥｄｉｔｉｏｎ，Ｉｎｆｏｒｍａ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ，２００６参照。好ましい方法としては、それに記載のエクストルージョン、ホモジナイゼーション、及び超音波処理法が挙げられる。本発明における使用のためのリポソームを調製する例示的な方法は、脂質混合物を乾燥させ、次いで水性ビヒクル中で水和させ、超音波処理してリポソームを形成することを含み、国際公開第２０１０／１０４８３３号パンフレットに記載されている。
【０１６９】
ある実施形態において、リポソームは、特定の平均サイズ範囲内で提供される。リポソームサイズは、例えば、事前選択された細孔サイズを有する膜を介するリポソームを含む水性ビヒクルのエクストルージョン及びその膜を流動する材料の回収により選択することができる。好ましい実施形態において、リポソームは、実質的に５０〜５００ｎｍの直径、より好ましくは、実質的に５０〜２００ｎｍの直径、最も好ましくは、実質的に５０〜１５０ｎｍの直径になるように選択される。この文脈で本明細書において使用される用語「実質的に」は、リポソームの少なくとも７５％、より好ましくは、８０％、最も好ましくは、少なくとも９０％が指定範囲内であることを意味する。
【０１７０】
本発明において使用することができる他の脂質及び脂質様アジュバントとしては、水中油型（ｏ／ｗ）エマルション（例えば、Ｍｕｄｅｒｈｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．８８：１３３２−９，１９９９）参照）、ＶｅｓｉＶａｘ（登録商標）ＴＬＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、ジギトニン（例えば、米国特許第５，６９８，４３２号明細書参照）、及びグルコピラノシル脂質（例えば、米国特許出願第２０１００３１０６０２号明細書参照）が挙げられる。
【０１７１】
ナノ粒子も、ほとんどの投与経路に好適な薬物送達系となる。長年にわたり、ナノ粒子の調製のために種々の天然及び合成ポリマーが開発されており、そのうちポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、及びそれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）が、それらの生体適合性及び生分解性のために集中的に調査されてきた。ナノ粒子及び他のナノ担体は、薬物のいくつかのクラス、例えば、抗癌剤、降圧剤、免疫モジュレーター、及びホルモン；並びに巨大分子、例えば、核酸、タンパク質、ペプチド、及び抗体のための潜在的な担体として作用する。例えば、ナノ粒子及びナノ担体に関連する場合、開示が参照により本明細書に組み込まれるＣｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．２１：３８７−４２２，２００４；Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２２−３０，２００５；Ｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２：７２９１−７３０９，２０１７参照。
【０１７２】
化学療法剤
本明細書に記載の方法の追加の実施形態において、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、化学療法剤（例えば、小分子医薬化合物）との組合せで使用される。したがって、方法は、対象に有効量の１つ以上の化学療法剤を追加の治療又は組合せ治療として投与することをさらに含む。ある実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤（例えば、エパカドスタット及びナボキシモド）、アビラテロン酢酸塩、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌプロリン−ｔ−ブチルアミド（配列番号２１）、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ドセタキセル、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシウレア及びヒドロキシウレアタキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、エンザルタミド、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、ミボブリンイセチオン酸塩、リゾキシン、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキセート、タキサン、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、エストラムスチンリン酸塩、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン硫酸塩、並びにビンフルニンからなる群から選択される。
【０１７３】
本明細書に記載の方法の追加の実施形態において、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、化学療法剤及び／又は本明細書の方法に記載の適応症を治療するための追加の薬剤との組合せで使用される。一部の実施形態において、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ソトラスタウリン、ニロチニブ、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチルウレア、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン、デフェラシロクス、レトロゾール、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン，４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、イマチニブメシル酸塩、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド、ルキソリチニブ、パノビノスタット、オシロドロスタット、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、セリチニブ、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ミドスタウリン、エベロリムス、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、パシレオチド二アスパラギン酸塩、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、Ｎ6−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド、５−クロロ−Ｎ2−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、バルスポダール、及びバタラニブコハク酸塩からなる群から選択される１つ以上の薬剤との組合せで使用される。
【０１７４】
一実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＰＫＣ阻害剤、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＰＫＣ阻害剤は、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性腸疾患、移植片拒絶、眼科障害又は乾癬を治療するためにソトラスタウリン（化合物Ａ１）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。ある実施形態において、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）は、約２０〜６００ｍｇ、例えば、約２００〜約６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、又は６００ｍｇの用量において投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日２又は３回で変動し得る。
【０１７５】
一実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＴＡＳＩＧＮＡ（化合物Ａ２、ニロチニブ）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００４／００５２８１号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤は、ＴＡＳＩＧＮＡ、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００４／００５２８１号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、リンパ球性白血病、パーキンソン病、神経癌、黒色腫、消化器／胃腸管癌、結腸直腸癌、骨髄性白血病、頭頸部癌、又は肺高血圧を治療するためにＴＡＳＩＧＮＡ（化合物Ａ２）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００４／００５２８１号パンフレットに記載の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤又はＴＡＳＩＧＮＡは、約３００ｍｇ（例えば、新たに診断されたＰｈ＋ＣＭＬ−ＣＰについて、例えば、１日２回）、又は約４００ｍｇ、例えば、抵抗性又は不耐容Ｐｈ＋ＣＭＬ−ＣＰ及びＣＭＬ−ＡＰについて、例えば、１日２回）の用量において投与される。ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤又は化合物Ａ２は、約３００〜４００ｍｇの用量において投与される。
【０１７６】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＨＳＰ９０阻害剤、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／０６０９３７号パンフレット又は国際公開第２００４／０７２０５１号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＨＳＰ９０阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／０６０９３７号パンフレット又は国際公開第２００４／０７２０５１号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、消化器／胃腸管癌、膵臓癌、結腸直腸癌、固形腫瘍、又は造血障害を治療するためにＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／０６０９３７号パンフレット又は国際公開第２００４／０７２０５１号パンフレットに記載の化合物との組合せで使用される。
【０１７７】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲの阻害剤、例えば、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００６／１２２８０６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ阻害剤は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００６／１２２８０６号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、前立腺癌、白血病（例えば、リンパ球性白血病）、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、固形腫瘍、又は肝臓癌を治療するために８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００６／１２２８０６号パンフレットに記載の化合物との組合せで使用される。
【０１７８】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＦＧＦＲ阻害剤、例えば、米国特許第８，５５２，００２号明細書に開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、米国特許第８，５５２，００２号明細書に開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、消化器／胃腸管癌、血液癌、又は固形腫瘍を治療するために米国特許第８，５５２，００２号明細書に記載の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、約１００〜１２５ｍｇ（例えば、１日当たり）、例えば、約１００ｍｇ又は約１２５ｍｇの用量において投与される。
【０１７９】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、前立腺癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、白血病、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、乳癌、女性生殖器系癌、消化器／胃腸管癌、結腸直腸癌、多形性膠芽腫、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、造血障害、又は頭頸部癌を治療するためにＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１００ｍｇ（例えば、１日当たり）の用量において投与される。
【０１８０】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＦＧＦＲ阻害剤、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００９／１４１３８６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００９／１４１３８６号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、血管新生により特徴付けされる癌を治療するために８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００９／１４１３８６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤又は８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）は、１日当たり１人当たり、例えば、およそ３ｍｇ〜およそ５ｇ、より好ましくは、およそ１０ｍｇ〜およそ１．５ｇの用量において投与され、場合により、１〜３回の単回用量に分割され、それは例えば、同一サイズであり得る。
【０１８１】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、本明細書に記載の障害を治療するためにＰＩ３Ｋ阻害剤、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、胃癌、乳癌、膵臓癌、消化器／胃腸管癌、固形腫瘍、及び頭頸部癌を治療するために（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）は、約１５０〜３００、２００〜３００、２００〜４００、又は３００〜４００ｍｇ（例えば、１日当たり）、例えば、約２００、３００、又は４００ｍｇの用量において投与される。
【０１８２】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにシトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／１４９７５５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、シトクロムＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）は、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／１４９７５５号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、前立腺癌を治療するためにＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／１４９７５５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０１８３】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＨＤＭ２阻害剤、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる）。一実施形態において、ＨＤＭ２阻害剤は、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、固形腫瘍を治療するために（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＨＤＭ２阻害剤又は（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）は、約４００〜７００ｍｇの用量において投与され、例えば、週３回、２週間の投与及び１週間の休薬で投与される。一部の実施形態において、用量は、約４００、５００、６００、又は７００ｍｇ；約４００〜５００、５００〜６００、又は６００〜７００ｍｇであり、例えば、週３回投与される。
【０１８４】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するために鉄キレート剤、デフェラシロクス（ＥＸＪＡＤＥとしても公知；化合物Ａ１１）、又はＰＣＴ公開の国際公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、鉄キレート剤は、デフェラシロクス又はＰＣＴ公開の国際公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、鉄キレート剤は、デフェラシロクス（化合物Ａ１１）である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、鉄過剰症、血色素症、又は骨髄異形成を治療するためにデフェラシロクス（化合物Ａ１１）、又はＰＣＴ公開の国際公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０１８５】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにアロマターゼ阻害剤、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡとしても公知；化合物Ａ１２）、又は米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール（化合物Ａ１２）又は米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、平滑筋肉腫、子宮内膜癌、乳癌、女性生殖器系癌、又はホルモン欠乏症を治療するためにレトロゾール（化合物Ａ１２）、又は米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示の化合物との組合せで使用される。
【０１８６】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌又は進行性固形腫瘍を治療するために（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０１８７】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにｐ５３及び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ１４）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ｐ５３及び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用阻害剤は、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ１４）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌又は軟部組織肉腫を治療するために（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ１４）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０１８８】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤は、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌を治療するために４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０１８９】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、記載の障害を治療するためにアポトーシス誘導剤及び／又は血管新生阻害剤、例えば、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣとしても公知；化合物Ａ１６）又はＰＣＴ公開の国際公開第１９９９／００３８５４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、アポトーシス誘導剤及び／又は血管新生阻害剤は、イマチニブメシル酸塩（化合物Ａ１６）又はＰＣＴ公開の国際公開第１９９９／００３８５４号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、消化器／胃腸管癌、結腸直腸癌、多形性膠芽腫、肝臓癌、頭頸部癌、喘息、多発性硬化症、アレルギー、アルツハイマー認知症、筋萎縮性側索硬化症，又は関節リウマチを治療するためにイマチニブメシル酸塩（化合物Ａ１６）、又はＰＣＴ公開の国際公開第１９９９／００３８５４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。ある実施形態において、イマチニブメシル酸塩（化合物Ａ１６）は、約１００〜１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜７００ｍｇ、又は約４００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、又は７００ｍｇの用量において投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日２又は３回で変動し得る。一実施形態において、イマチニブメシル酸塩は、毎日約１００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば、毎日約１００ｍｇ、２００ｍｇ、２６０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は６００ｍｇの経口用量において投与される。
【０１９０】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＪＡＫ阻害剤、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）、若しくはその二塩酸塩、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）、若しくはその二塩酸塩、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、結腸直腸癌、骨髄性白血病、血液癌、自己免疫疾患、非ホジキンリンパ腫、又は血小板血症を治療するために２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）、若しくはその二塩酸塩、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤又は２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）、若しくはその二塩酸塩は、約４００〜６００ｍｇ（例えば、１日当たり）、例えば、約４００、５００、若しくは６００ｍｇ、又は約４００〜５００若しくは５００〜６００ｍｇの用量において投与される。
【０１９１】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＪＡＫ阻害剤、ルキソリチニブリン酸塩（ＪＡＫＡＦＩとしても公知；化合物Ａ１８）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブリン酸塩（化合物Ａ１８）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、前立腺癌、リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肺癌、白血病、悪液質、乳癌、膵臓癌、関節リウマチ、乾癬、結腸直腸癌、骨髄性白血病、血液癌、自己免疫疾患、非ホジキンリンパ腫、又は血小板血症を治療するためにルキソリチニブリン酸塩（化合物Ａ１８）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤又はルキソリチニブリン酸塩（化合物Ａ１８）は、約１５〜２５ｍｇの用量において、例えば、１日２回投与される。一部の実施形態において、用量は、約１５、２０、若しくは２５ｍｇ、又は約１５〜２０若しくは２０〜２５ｍｇである。
【０１９２】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一部の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、バルプロ酸、ベリノスタット、ピロキサミド（ｐｙｒｏｘａｍｉｄｅ）、モセチノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、リコリノスタット、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、及びＣＧ２００７４５からなる群から選択される。一部の実施形態において、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せは、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、パノビノスタット（化合物Ａ１９）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット（化合物Ａ１９）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、小細胞肺癌、呼吸器／胸郭癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨肉腫、非小細胞肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経癌、白血病、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、免疫障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、多形性膠芽腫、骨髄性白血病、血液癌、腎臓癌、非ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、造血障害、又は肝臓癌を治療するためにパノビノスタット（化合物Ａ１９）、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤又はパノビノスタット（化合物Ａ１９）は、約２０ｍｇ（例えば、１日当たり）の用量において投与される。
【０１９３】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにシトクロムＰ４５０（例えば、１１Ｂ２）、アルドステロン若しくは血管新生の１つ以上の阻害剤、オシロドロスタット（化合物Ａ２０）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０２４９４５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、シトクロムＰ４５０（例えば、１１Ｂ２）、アルドステロン又は血管新生の１つ以上の阻害剤は、オシロドロスタット（化合物Ａ２０）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０２４９４５号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、クッシング症候群、高血圧、又は心不全治療を治療するためにオシロドロスタット（化合物Ａ２０）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０２４９４５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０１９４】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＩＡＰ阻害剤、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，００３号明細書に開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＩＡＰ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，００３号明細書に開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は造血障害を治療するために（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）、又は米国特許第８，５５２，００３号明細書に開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＩＡＰ阻害剤又は（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，００３号明細書に開示の化合物は、およそ１８００ｍｇの用量において、例えば、週１回投与される。
【０１９５】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにスムーズンド（ＳＭＯ）阻害剤、例えば、（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物Ａ２５）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１３１２０１号パンフレット若しくは国際公開第２０１０／００７１２０号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＳＭＯ阻害剤は、（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物Ａ２５）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１３１２０１号パンフレット若しくは国際公開第２０１０／００７１２０号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、髄芽腫、小細胞肺癌、前立腺癌、基底細胞癌、膵臓癌、又は炎症を治療するために（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物Ａ２５）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１３１２０１号パンフレット若しくは国際公開第２０１０／００７１２０号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。ある実施形態において、ＳＭＯ阻害剤は、約２０〜５００ｍｇ、例えば、約４０ｍｇ〜４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜３００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量において投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日２又は３回で変動し得る。
【０１９６】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＡｌｋ阻害剤、セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡとしても公知；化合物Ａ２３）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１３１２０１号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、Ａｌｋ阻害剤は、セリチニブ（化合物Ａ２３）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１３１２０１号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、非小細胞肺癌又は固形腫瘍を治療するためにセリチニブ（化合物Ａ２３）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１３１２０１号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、Ａｌｋ阻害剤又はセリチニブ（化合物Ａ２３）は、およそ７５０ｍｇの用量において例えば、１日１回投与される。
【０１９７】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＪＡＫ及び／又はＣＤＫ４／６阻害剤、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）、又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書若しくは米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＪＡＫ及び／又はＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書若しくは米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、リンパ腫、神経癌、黒色腫、乳癌、又は固形腫瘍を治療するために７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）、又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書若しくは米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＪＡＫ及び／又はＣＤＫ４／６阻害剤又は７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）は、例えば、１日当たりおよそ２００〜６００ｍｇの用量において投与される。一実施形態において、化合物は、約２００、３００、４００、５００、若しくは６００ｍｇ、又は約２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００、若しくは５００〜６００ｍｇの用量において投与される。
【０１９８】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＰＩＭキナーゼ阻害剤、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／０２６１２４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／０２６１２４号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫を治療するためにＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／０２６１２４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０１９９】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＷｎｔシグナリング阻害剤、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、Ｗｎｔシグナリング阻害剤は、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、Ｗｎｔシグナリング阻害剤は、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、固形腫瘍（例えば、頭頸部癌、扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、又は結腸癌）を治療するために２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。ある実施形態において、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）は、約１〜５０ｍｇ、例えば、約２ｍｇ〜４５ｍｇ、約３ｍｇ〜４０ｍｇ、約５ｍｇ〜３５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、又は４０ｍｇの用量において投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日２又は３回で変動し得る。
【０２００】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＢＲＡＦ阻害剤、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／０２５９２７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＢＲＡＦ阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／０２５９２７号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、非小細胞肺癌、黒色腫、又は結腸直腸癌を治療するためにＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／０２５９２７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＢＲＡＦ阻害剤は、例えば、１日当たり約２００〜３００、２００〜４００、又は３００〜４００ｍｇの用量において投与される。一実施形態において、化合物は、約２００、約３００又は約４００ｍｇの用量において投与される。
【０２０１】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＣＤＫ４／６阻害剤、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ３０）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／１０１４０９号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ３０）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／１０１４０９号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、マントル細胞リンパ腫、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、黒色腫、扁平上皮食道癌、又は乳癌を治療するために７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ３０）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１１／１０１４０９号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０２０２】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、非小細胞肺癌、多臓器遺伝性障害、黒色腫、卵巣癌、消化器／胃腸管癌、関節リウマチ、又は結腸直腸癌を治療するためにＰＣＴ公開の国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、約４５ｍｇの用量において例えば、１日２回投与される。
【０２０３】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）若しくはＰＫＣの１つ以上の阻害剤、ミドスタウリン（化合物Ａ３５）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、阻害剤は、ミドスタウリン（化合物Ａ３５）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣの１つ以上の阻害剤は、ミドスタウリンである。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、結腸直腸癌、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群，、加齢黄斑変性症、糖尿病性合併症、又は皮膚障害を治療するためにミドスタウリン（化合物Ａ３５）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０２０４】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲとしても公知；化合物Ａ３６）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる）。一実施形態において、ＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（化合物Ａ３６）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、間質性肺疾患、小細胞肺癌、呼吸器／胸郭癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、肉腫、加齢黄斑変性症、骨肉腫、結節硬化症、非小細胞肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経障害、星状細胞腫、子宮頸癌、神経癌、白血病、免疫障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、癲癇、乳癌、又は膀胱癌を治療するためにエベロリムス（化合物Ａ３６）との組合せで使用される。一実施形態において、ＴＯＲ阻害剤又はエベロリムスは（化合物Ａ３６）、約２．５〜２０ｍｇ／日の用量において投与される。一実施形態において、化合物は、約２．５、５、１０、又は２０ｍｇ／日、例えば、約２．５〜５、５〜１０、又は１０〜２０ｍｇ／日の用量において投与される。
【０２０５】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤は、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、黒色腫、又は固形腫瘍を治療するために１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０２０６】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにソマトスタチンアゴニスト及び／又は成長ホルモン放出阻害剤、パシレオチド二アスパラギン酸塩（ＳＩＧＮＩＦＯＲとしても公知；化合物Ａ３８）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００２／０１０１９２号パンフレット若しくは米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ソマトスタチンアゴニスト及び／又は成長ホルモン放出阻害剤は、パシレオチド二アスパラギン酸塩（化合物Ａ３８）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００２／０１０１９２号パンフレット又は米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、前立腺癌、内分泌癌、神経癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、膵臓癌、肝臓癌、クッシング症候群、胃腸管障害、末端肥大症、肝臓及び胆道障害、又は肝硬変を治療するためにパシレオチド二アスパラギン酸塩（化合物Ａ３８）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００２／０１０１９２号パンフレット又は米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示の化合物との組合せで使用される。
【０２０７】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにシグナル伝達モジュレーター及び／又は血管新生阻害剤、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２００９／１１５５６２号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、シグナル伝達モジュレーター及び／又は血管新生阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開第２００９／１１５５６２号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、呼吸器／胸郭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、又は遺伝性神経障害を治療するためにＰＣＴ公開の国際公開第２００９／１１５５６２号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０２０８】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、例えば、固形腫瘍を治療するために（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤又は（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）は、例えば、１日当たり１５０〜２５０ｍｇの用量において投与される。一実施形態において、化合物は、約１５０、２００、若しくは２５０ｍｇ、又は約１５０〜２００若しくは２００〜２５０ｍｇの用量において投与される。
【０２０９】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＡＬＫ阻害剤、Ｎ6−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ４２）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＡＬＫ阻害剤は、Ｎ6−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ４２）又はＰＣＴ公開の国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、又は神経芽細胞腫を治療するためにＮ6−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ４２）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０２１０】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、記載の障害を治療するためにＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（化合物Ａ４３）、５−クロロ−Ｎ2−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４４）、又は５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４５）又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤は、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（化合物Ａ４３）、５−クロロ−Ｎ2−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４４）、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４５）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌又は肉腫を治療するために３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（化合物Ａ４３）、５−クロロ−Ｎ2−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４４）、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４５）、又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０２１１】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＰ−糖タンパク質１阻害剤、バルスポダール（ＡＭＤＲＡＹとしても公知；化合物Ａ４６）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、Ｐ−糖タンパク質１阻害剤は、バルスポダール（化合物Ａ４６）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌又は薬剤耐性腫瘍を治療するためにバルスポダール（化合物Ａ４６）、又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示の化合物との組合せで使用される。
【０２１２】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＶＥＧＦＲ阻害剤、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）又は国際公開第９８／３５９５８号パンフレットに開示の化合物の１つ以上との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）又は国際公開第９８／３５９５８号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、癌を治療するためにバタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）、又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示の化合物との組合せで使用される。
【０２１３】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＩＤＨ阻害剤又は国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＩＤＨ阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌を治療するために国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０２１４】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４０号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４１号パンフレット、若しくは国際公開第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４０号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４１号パンフレット、又は国際公開第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌を治療するためにＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４０号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４１号パンフレット、又は国際公開第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０２１５】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにｃ−ＲＡＦ阻害剤又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ｃ−ＲＡＦ阻害剤は、化合物Ａ５０又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌を治療するためにＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。
【０２１６】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、障害、例えば、本明細書に記載の障害を治療するためにＥＲＫ１／２ＡＴＰ競合阻害剤又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１５／０６６１８８号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられる。一実施形態において、ＥＲＫ１／２ＡＴＰ競合阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１５／０６６１８８号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、障害、例えば、癌を治療するために化合物Ａ５１又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１５／０６６１８８号パンフレットに開示の化合物との組合せで使用される。一部の実施形態において、組合せとしては、例えば、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）、及び化合物Ａ５１又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１５／０６６１８８号パンフレットに開示の化合物を含む組合せが挙げられ、それは化合物Ａ８、化合物Ａ１７、化合物Ａ２３、化合物Ａ２４、化合物Ａ２７、及び化合物Ａ３３から選択される１つ以上の薬剤との組合せで投与される。
【０２１７】
別の実施形態において、組合せとしては、例えば、免疫細胞アッセイにおける、例えば、ｈｕＭＬＲアッセイ、Ｔ細胞増殖アッセイ、及びＢ細胞増殖アッセイの１つ以上（そのようなアッセイは当分野において公知である）における公知の活性を有する抗癌剤との組合せで使用される本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を含む組合せが挙げられ、それを使用して組合せ中で使用される化合物が免疫応答を阻害しないことを実証することができる（すなわち、そのようなアッセイにおいて阻害をほとんど実証せず、又は全く実証しない）。このようなアッセイにおけるＩＣ５０は、本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）との組合せで使用することができる化合物について決定することができる。実施形態において、抗癌剤は、例えば、＞１μＭ、１〜４μＭ、又は４μＭ超、例えば、４〜１０μＭ若しくは４〜２０μＭ、又は２０μＭ超のＩＣ５０を有する。実施形態において、第２の治療剤は、化合物Ａ１６、化合物Ａ１７、化合物Ａ２１、化合物Ａ２５、化合物Ａ２８、化合物Ａ４８、及び化合物Ａ４９の１つ以上から選択される。
【０２１８】
一部の実施形態において、化合物Ａ２８（又は化合物Ａ２８に関連する化合物）は、およそ５〜１０又は１０〜３０ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態において、化合物Ａ１７（又は化合物Ａ１７に関連する化合物）は、およそ４００〜６００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態において、化合物Ａ１６（又は化合物Ａ１６に関連する化合物）は、およそ４００〜６００ｍｇの１日１回の経口用量において投与される。一部の実施形態において、化合物Ａ２４（又は化合物Ａ２４に関連する化合物）は、およそ２００〜６００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態において、化合物Ａ２３（セリチニブ）（又はセリチニブに関連する化合物）は、およそ７５０ｍｇの用量において１日１回投与される。一部の実施形態において、化合物Ａ８（又は化合物Ａ８に関連する化合物）は、およそ２００〜４００又は３００〜４００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態において、化合物Ａ１（又は化合物Ａ１に関連する化合物）は、およそ２００〜３００又は２００〜６００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態において、化合物Ａ４０（又は化合物Ａ４０に関連する化合物）は、およそ１５０〜２５０ｍｇの用量において投与される。実施形態において、化合物Ａ１０（又は化合物Ａ１０に関連する化合物）は、およそ４００〜７００ｍｇの用量において投与され、例えば、週３回、２週間の投与及び１週間の休薬で投与される。実施形態において、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤は、およそ１日２回２０ｍｇ〜１日２回８０ｍｇの用量において投与される。
【０２１９】
【表１】
2020517723.tif 000010
【０２２０】
【表２】
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【０２２１】
【表３】
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【０２２２】
【表４】
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【０２２３】
【表５】
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【０２２４】
【表６】
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【０２２５】
【表７】
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【０２２６】
【表８】
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【０２２７】
【表９】
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【０２２８】
【表１０】
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【０２２９】
免疫調節細胞系
「不活化腫瘍細胞」は、細胞の分裂を妨害するように処理された腫瘍細胞（患者に対して「オートロガス」又は「アロジェネイック」のいずれか）を意味する。本発明の目的のため、このような細胞は、それらの免疫原性及びそれらの代謝活性を保存する。このような腫瘍細胞は、一般に、癌療法の一部として患者内で発現される導入遺伝子を発現するように改変されている。したがって、本発明の組成物又はワクチンは、治療を受ける患者に対してオートロガス又はアロジェネイックであり、最も好ましくは、患者を冒しているものと同一の一般型の腫瘍細胞である新生物（例えば、腫瘍）細胞を含む。例えば、黒色腫を罹患する患者は、典型的には、黒色腫に由来する遺伝子改変された細胞が投与される。本発明における使用、例えば、放射線照射の使用のために腫瘍細胞を不活化させる方法は、当分野において周知である。
【０２３０】
一部の実施形態において、本発明の不活化腫瘍細胞は、１つ以上の熱ショックタンパク質を発現し、分泌するように改変されている。例えば、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を発現させ、分泌させて免疫応答を刺激することができる（Ｙａｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１６３：５１７８−５１８２；Ｓｔｒｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．２０１３  Ｄｅｃ；５７（１−３）：３１１−２５）。一部の実施形態において、不活化腫瘍細胞は、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を発現し、分泌するように改変されている。
【０２３１】
本発明の不活化腫瘍細胞は、１つ以上の共刺激分子又は薬剤と一緒に患者に投与される。好ましい共刺激薬剤は、樹状細胞誘導、リクルートメント、及び／又は成熟を刺激する１つ以上のサイトカインを含む。このような共刺激薬剤を評価する方法は、文献において周知である。ＤＣの誘導及び成熟は、典型的には、刺激後のある膜分子、例えば、ＣＤ８０及びＣＤ８６の発現、並びに／又は炎症促進性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１２及びＩ型インターフェロンの分泌の増加により評価される。
【０２３２】
好ましい実施形態において、不活化腫瘍細胞は、それ自体、樹状細胞誘導、リクルートメント、及び／又は成熟を刺激する１つ以上のサイトカインを発現し、分泌するように改変されている。本発明は、ＧＭ−ＣＳＦの使用に関して例示的な用語で説明される。したがって、例として、腫瘍細胞は、米国特許第５，６３７，４８３号明細書、同第５，９０４，９２０号明細書、同第６，２７７，３６８号明細書及び同第６，３５０，４４５号明細書、並びに米国特許出願公開第２０１００１５０９４６号明細書に記載のＧＭ−ＣＳＦをコードする導入遺伝子を発現し得る。膵臓癌の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを発現する遺伝子改変癌細胞の形態又は「サイトカインを発現する細胞ワクチン」は、米国特許第６，０３３，６７４号明細書及び同第５，９８５，２９０号明細書に記載されている。
【０２３３】
ＧＭ−ＣＳＦに代えて、又はそれと一緒にこのような不活化腫瘍細胞及び／又はバイスタンダー細胞により発現させることができる他の好適なサイトカインとしては、限定されるものではないが、ＣＤ４０リガンド、ＦＬＴ−３リガンド、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２０、及びＣＣＬ２１の１つ以上が挙げられる。この列記は、限定を意味するものではない。
【０２３４】
対象に投与される不活化腫瘍細胞は１つ以上の目的サイトカインを発現することが好ましい一方、腫瘍細胞系は、樹状細胞誘導、リクルートメント、及び／又は成熟を刺激する１つ以上のサイトカインを発現し、分泌する不活化バイスタンダー細胞系を伴い得る。バイスタンダー細胞系は、樹状細胞誘導、リクルートメント、及び／若しくは成熟を刺激するサイトカインの全てを提供し得、又は不活化腫瘍細胞により発現され、分泌される樹状細胞誘導、リクルートメント、及び／若しくは成熟を刺激するサイトカインを補給し得る。例として、免疫調節サイトカインを発現するバイスタンダー細胞系は、米国特許第６，４６４，９７３号明細書、及び同第８，０１２，４６９号明細書、Ｄｅｓｓｕｒｅａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．１４：８６９−８４，２００７、並びにＥａｇｅｒ  ａｎｄ  Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２：１８−２７，２００５に開示されている。
【０２３５】
「顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）ポリペプチド」は、免疫調節活性を有し、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５２１２２．１と少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有するサイトカイン又はその断片を意味する。
【０２３６】
ワクチン
ある実施形態において、ＣＤＮ組成物は、１つ以上の所定の抗原に対する免疫応答を刺激することが意図される１つ以上のワクチンと同時に投与される。本発明において使用することができる標的抗原の例は、以下の表に列記される。標的抗原は、表に列記される抗原の免疫学的に活性な部分を含む断片でも融合ポリペプチドでもよい。この列記は、限定を意味するものではない。
【０２３７】
【表１１】
2020517723.tif 000020
【０２３８】
【表１２】
2020517723.tif 000021
【０２３９】
【表１３】
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【０２４０】
【表１４】
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【０２４１】
【表１５】
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【０２４２】
【表１６】
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【０２４３】
【表１７】
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【０２４４】
【表１８】
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【０２４５】
【表１９】
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【０２４６】
【表２０】
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【０２４７】
【表２１】
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【０２４８】
【表２２】
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【０２４９】
【表２３】
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【０２５０】
【表２４】
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【０２５１】
【表２５】
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【０２５２】
【表２６】
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【０２５３】
【表２７】
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【０２５４】
【表２８】
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【０２５５】
【表２９】
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【０２５６】
【表３０】
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【０２５７】
【表３１】
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【０２５８】
好適な抗原が当分野において公知である他の生物としては、限定されるものではないが、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ストレプトコッカス・パイロゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（Ａ群連鎖球菌）、ストレプトコッカス・アガラクティア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａ）（Ｂ群連鎖球菌）、ストレプトコッカス・ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ストレプトコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ハエモフィラス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ナイセリア・ゴノルロエアエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種（例として、チフィ（ｔｙｐｈｉ）、チフィムリウム（ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ））、エンテリカ（ｅｎｔｅｒｉｃａ）（例として、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｏｒ  ｐｙｌｏｒｉ）シゲラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）及び他のグループＤのシゲラ（ｓｈｉｇｅｌｌａ）種）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・シュードマレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、クレブシエラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種（例として、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ））、ビブリオ・パラハエモリティカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）及びＶ．バルニフィカス（Ｖ．ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）が挙げられる。この列記は、限定を意味するものではない。
【０２５９】
医薬組成物
本明細書において使用される用語「医薬」は、疾患の治癒、治療、又は予防における使用が意図され、処方として、又は市販薬物製品としてＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（又は米国以外のその相当機関）による承認プロセスに供される化学物質を指す。このような組成物の配合及び投与のための技術に関する詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１stＥｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＮｉｅｌｌｏｕｄ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉ−Ｍｅｓｔｒｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ：２ndＥｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に見出すことができる。
【０２６０】
本開示の目的のため、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、補助剤及びビヒクルを含む配合物中で種々の手段により、例として、非経口以外で投与し、非経口投与し、吸入スプレーにより投与し、局所投与し、又は直腸投与することができる。「非経口以外の投与」は、経口、バッカル、舌下、局所、経皮、眼、耳、鼻腔、直腸、頸部、肺、粘膜、及び膣経路を包含する。本明細書において使用される非経口という用語には、限定されるものではないが、種々の注入技術を用いる皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、鞘内及び硬膜外注射が含まれる。本明細書において使用される動脈内及び静脈内注射としては、カテーテルを介する投与が挙げられる。冠動脈内ステント及び冠動脈内リザーバを介する投与も企図される。本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の腫瘍内（腫瘍塊中に直接）又は腫瘍周囲（腫瘍塊の周辺）投与は、局所浸潤ＤＣを直接活性化させ、腫瘍細胞アポトーシスを直接促進し、又は腫瘍細胞を細胞毒性剤に対して感作させ得る。本明細書において使用される経口という用語には、限定されるものではないが、経口摂取、又は舌下若しくはバッカル経路による送達が含まれる。経口投与としては、液体飲料、エナジーバー、及び丸剤配合物が挙げられる。
【０２６１】
医薬組成物は、意図される投与の方法に好適な任意の形態であり得る。例えば、経口使用に使用される場合、錠剤、トローチ剤、飴剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルション、硬若しくは軟カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために１つ以上の薬剤、例として、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含有し得る。薬物化合物を錠剤製造に好適な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物で含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに滑沢剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、胃腸管中の崩壊及び吸収を遅延させ、並びに／又は長期間にわたり持続作用を提供するために公知の技術、例として、腸溶コーティング、結腸コーティング、又はマイクロカプセル化によりコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延材料（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独又はワックスと用いることができる。
【０２６２】
経口使用のための配合物は、薬物化合物が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０２６３】
医薬組成物は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物で水性懸濁液として配合することができる。このような賦形剤としては、例えば、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁物は、１つ以上の保存剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンも含有し得る。
【０２６４】
油懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中で、又は鉱油、例えば、流動パラフィン中で活性成分を懸濁させることにより配合することができる。経口懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。甘味剤、例えば、上記のもの、及び香味剤を添加して口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸の添加により保存することができる。
【０２６５】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な本開示の分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物で活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記開示のものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。
【０２６６】
本開示の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。この油相は、植物油、例えば、オリーブ油又はラッカセイ油、鉱油、例えば、流動パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びにそれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルションは、甘味剤及び香味剤も含有し得る。
【０２６７】
シロップ剤及びエリキシル剤は、香味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール又はスクロースと配合することができる。このような配合物は、粘滑剤、保存剤、香味剤又は着色剤も含有し得る。
【０２６８】
本開示の医薬組成物は、無菌注射製剤、例えば、無菌注射水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記の分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術に従って配合することができる。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤若しくは溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよく、又は凍結乾燥散剤として調製されてもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油は、溶媒又は懸濁化媒体として慣用的に用いることができる。この目的のため、任意の無刺激固定油、例として、合成モノ又はジグリセリドを用いることができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸を同様に注射剤の調製において使用することができる。
【０２６９】
単一剤形を産生するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される持続放出配合物は、総組成物の約５〜約９５％で変動し得る適切な及び簡便な量の担体材料と配合されるおよそ２０〜５００ｍｇの活性材料を含有し得る。投与についての容易に計測可能な量を提供する医薬組成物を調製することが好ましい。典型的には、全身投与すべき有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、多数の因子、例として、例えば、対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）の年齢及び体重、治療を要求する正確な病態及びその重症度、投与経路に依存し、最終的に、主治医又は獣医師の裁量による。しかしながら、任意の特定の患者についての規定の用量レベルは、当業者により十分理解されるとおり、種々の因子、例として、用いられる規定の化合物の活性、治療されている個体の年齢、体重、全身健康、性別及び食事；投与時間及び経路；排出速度；事前に投与された他の薬物；並びに治療法を受ける特定の病態の重症度に依存することが理解される。
【０２７０】
上記のとおり、経口投与に好適な本開示の配合物は、それぞれ所定量の活性成分を含有する区別される単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤として、散剤若しくは顆粒剤として；水性若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁液として、又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。医薬組成物は、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤として投与することもできる。
【０２７１】
錠剤は、場合により、１つ以上のアクセサリー成分と圧縮又は成形により作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で場合により、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルエチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）表面活性若しくは分散剤と混合される自由流動形態、例えば、散剤又は顆粒剤に活性成分を圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、好適な機械中で湿った粉末化合物と不活性液体希釈剤との混合物を使用して作製することができる。錠剤は、場合により、コーティングされていても刻み目が施されていてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための変動比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用してその中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように配合することができる。場合により、胃以外の腸管の一部における放出を提供するために腸溶又は結腸コーティングを有する錠剤を提供することができる。これは、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）について、そのような化合物が酸加水分解に感受性である場合に特に有利である。
【０２７２】
口腔中の局所投与に好適な配合物としては、香味基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中で活性成分を含む飴剤；不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア中で活性成分を含む芳香錠；並びに好適な液体担体中で活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０２７３】
直腸投与のための配合物は、例えば、カカオ脂又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐剤として提供することができる。
【０２７４】
膣投与に好適な配合物は、活性成分の他に、当分野において適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤又はスプレー配合物として提供することができる。
【０２７５】
非経口投与に好適な配合物としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤及び意図されるレシピエントの血液と配合物を等張とする溶質を含有し得る水性及び非水性等張無菌注射液剤；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が挙げられる。配合物は、単位用量又は多用量密封容器、例えば、アンプル及びバイアル中で提供することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを要求するフリーズドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵することができる。注射液剤及び懸濁液は、既に記載されている種類の無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０２７６】
開示の化合物又はその塩が命名され、又は構造により示される場合、その化合物又は塩（その溶媒和物（特に水和物）を含む）は、結晶形態、非結晶形態又はそれらの混合物で存在し得ることを理解すべきである。化合物又はその塩、又は溶媒和物（特に水和物）は、多形（すなわち、異なる結晶形態で生じる能力）も示し得る。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」として公知である。開示の化合物又はその溶媒和物（特に水和物）は、命名され、又は構造により示される場合、その全ての多形体も含むことを理解すべきである。多形体は、同一の化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、及び他の説明的特性が異なる。多形体は、異なる物理的特性、例えば、密度、形状、硬度、安定性、及び溶解特性を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを示し、これらは識別に使用することができる。当業者は、異なる多形体を、例えば、その化合物の結晶化又は再結晶の間に使用される条件を変え、又は調整することにより生成することができることを認識する。
【０２７７】
結晶形態である本発明の化合物、又はその塩の溶媒和物について、当業者は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に取り込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物を形成することができることを認識する。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルを含み得、又はそれは、結晶格子中に取り込まれる溶媒としての水を含み得る。水が結晶格子中に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物としては、化学量論の水和物及び変動量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明は、全てのそのような溶媒和物を含む。
【０２７８】
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の塩は、医薬中のその潜在的な使用のため、好ましくは、薬学的に許容可能である。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ndｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：２０１１）及びさらにはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８th  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ：１９９０）及びさらには  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９thｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ：１９９５）により記載されているものが挙げられる。用語「薬学的に許容可能な塩」内に包含される塩は、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の非毒性塩を指す。
【０２７９】
塩基性アミン又は他の塩基性官能基を含有する本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の塩は、当分野において公知の任意の好適な方法、例として、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより、又は有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ギ酸、アルギン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシルジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｌｄｙｌ  ａｃｉｄ）、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えば、クエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸又は桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などにより処理することにより調製することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｒａｔｅ）、クエン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、樹脂酸塩、乳酸塩、カンシル酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、並びにスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩及びナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【０２８０】
ホスフェートジエステル、ホスホロチオエートジエステル又は他の酸性官能基を含有する本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の塩は、好適な塩基と反応させることにより調製することができる。薬学的に許容可能な塩としては、限定されるものではないが、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、ウレア、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、及びトリス（ヒドキシメチル）アミノメタン（ｔｒｉｓ（ｈｙｄｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ）が挙げられる。追加の薬学的に許容可能な塩は、当業者に公知である。
【０２８１】
このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能なカチオンを生じさせる塩基を用いて作製することができ、これらとしては、アルカリ金属塩（特にナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、亜鉛、並びに生理学的に許容可能な有機塩基、例えば、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、オラミン、ベンザチン、ベネタミン、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール）、モルホリン、エポラミン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、クロロプロカイン、コリン、デアノール、イミダゾール、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、コリジン、キニン、キノロン、エルブミン及び塩基性アミノ酸、例えば、リジン及びアルギニンから作製された塩が含まれる。
【０２８２】
本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、その塩を含め、チオホスフェート結合の−ＳＨが−Ｓ-として、本明細書に記載の化合物の塩を形成するための対応するカチオンとともに表される構造により記載することができる。例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の塩は、以下の構造により表すことができる：
【化９】
2020517723.tif 000041
（式中、Ａy+は、一価又は多価塩カチオンを表し、ｎ及びｍは、所与のｙについての最小可能整数である）。例えば、Ａy+が一価である場合、すなわち、ｙが１である場合、例えば、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、ＴＥＡＨ+などの場合、ｎは１であり、ｍは２であり；ｙが２である場合、例えば、Ｃａ2+、Ｍｇ2+などの場合、ｎは１であり、ｍは１であり；ｙが３である場合、例えば、Ａｌ3+などの場合、ｎは３であり、ｍは２である。例えば、一価又は二価塩カチオンの塩は、それぞれ
【化１０】
2020517723.tif 000042
として表すことができ、又はｎ＝１である場合、それらは、例えば、
【化１１】
2020517723.tif 000043
として括弧を用いずに表すことができる。
【０２８３】
或いは、一価塩は、それぞれの−Ｓ-に隣接するＡ+により示すことができる。例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）のナトリウム塩は、
【化１２】
2020517723.tif 000044
として示すことができる。
【０２８４】
他の薬学的に許容可能でない塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩又はトリエチルアンモニウムを、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の単離において使用することができ、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【０２８５】
本発明は、その範囲内に２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の塩の全ての考えられる化学量論及び非化学量論形態を含む。
【０２８６】
塩基性アミン又は他の塩基性官能基を含有する化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、当分野において公知の任意の好適な方法、例として、その塩を無機又は有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫaを有する無機又は有機塩基により処理することにより調製することができる。同様に、ホスフェートジエステル、ホスホロチオエートジエステル又は他の酸性官能基を含有する化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、当分野において公知の任意の好適な方法、例として、その塩を無機又は有機酸、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いｐＫaを有する無機又は有機酸により処理することにより調製することができる。
【０２８７】
特定の患者についての有効量の本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な水和物は、因子、例えば、治療されている病態、患者の全身健康、投与経路及び用量並びに副作用の重症度に応じて変動し得る。本発明の化合物、例えば、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の１つの利点は、ｈＳＴＩＮＧアレルにわたるより小さい結合の変動であり、それらの特定のｈＳＴＩＮＧバリアントに応じた患者ごとの投薬の変動を低減させる。治療及び診断方法についての指針が利用可能である（例えば、Ｍａｙｎａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＳＯＰｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ  Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ参照）。
【０２８８】
有効量は１用量で与えることができるが、１用量に制限されない。したがって、投与は、本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な水和物を含む医薬組成物の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回以上の投与であり得る。本方法において医薬組成物の２回以上の投与が存在する場合、投与は、１分、２分、３、４、５、６、７、８、９、１０分以上の時間間隔だけ、約１時間、２時間、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間などの間隔だけ間隔を空けることができる。時間に関して、用語「約」は、プラス又はマイナス３０分以内の任意の時間間隔を意味する。投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、及びそれらの組合せの時間間隔だけ間隔を空けることもできる。本発明は、時間を等間隔で空ける投薬間隔に限定されるものではなく、等間隔でない投薬も包含する。
【０２８９】
例えば、１回／週、２回／週、３回／週、４回／週、５回／週、６回／週、７回／週、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回などの投薬スケジュールが本発明に利用可能である。投薬スケジュールは、例えば、合計１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、及び１２ヵ月にわたる投薬を包含する。
【０２９０】
上記投薬スケジュールのサイクルが提供される。サイクルは、例えば、約７日ごと；１４日ごと；２１日ごと；２８日ごと；３５日ごと；４２日；４９日ごと；５６日ごと；６３日ごと；７０日ごとなどで反復することができる。非投薬の間隔はサイクル間に生じ得、間隔は、例えば、約７日；１４日；２１日；２８日；３５日；４２日；４９日；５６日；６３日；７０日などであり得る。この文脈において、用語「約」は、プラス若しくはマイナス１日、プラス若しくはマイナス２日、プラス若しくはマイナス３日、プラス若しくはマイナス４日、プラス若しくはマイナス５日、プラス若しくはマイナス６日、又はプラス若しくはマイナス７日を意味する。
【０２９１】
追加の治療剤との同時投与の方法は、当分野において周知である（Ｈａｒｄｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｐｏｏｌｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ；Ｃｈａｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｎｇｏ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ）。一般に、同時投与又は一緒の投与は、対象を２つ以上の薬剤により治療することを示し、薬剤は、同時に又は異なる時間において投与することができる。例えば、このような薬剤は、単一対象に別個の投与として送達することができ、それは本質的に同一の時間又は異なる時間におけるものであり得、同一の投与経路又は異なる投与経路によるものであり得る。このような薬剤は、それらが同時に同一の投与経路により投与されるように同一の投与（例えば、同一の配合物）において単一対象に送達することができる。
【０２９２】
上記のとおり、本発明の組成物は、好ましくは、非経口又は腸内送達のための医薬組成物として配合される。動物対象への投与のための典型的な医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、例えば、水溶液、非毒性賦形剤、例として、塩、保存剤、緩衝液などを含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ｐｐ  １４０５−１４１２  ａｎｄ  １４６１−１４８７（１９７５）；Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ，１４ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ（１９７５）参照。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油及び注射用有機エステル、例えば、エチルオレエートである。水性担体としては、水、アルコール性／水溶液、生理食塩溶液、非経口ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム、リンゲルデキストロースなどが挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、体液及び栄養補充剤が挙げられる。保存剤としては、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤及び不活性ガスが挙げられる。医薬組成物のｐＨ及び種々の構成成分の正確な濃度は、当分野における定型的な技能に従って調整される。
【０２９３】
特定のワクチンの反復投与（同種ブースティング）は、体液性応答のブースティングに有効であることが証明されている。このようなアプローチは、細胞免疫のブースティングにおいて有効でないことがある。それというのも、ベクターに対する事前の免疫がロバストな抗原提示及び適切な炎症シグナルの生成を損なう傾向があるためである。この問題に対処するための１つのアプローチは、異なる抗原送達系を使用するワクチンの連続投与（異種ブースティング）であった。異種ブースティングレジメンにおいて、少なくとも１つのプライム又はブースト送達は、不活化腫瘍細胞／本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）又はその組成物の送達を含む。レジメンの異種治療群は、以下の方針の１つ以上を使用する抗原の送達を含み得る：
病原性侵入の組込みにおいて無効又は不十分になるようにいくらかの変性条件により処理された粒子である、目的の抗原を含む不活化又は弱毒化細菌又はウイルス；
病原体の細胞培養物又は病原体を含有する組織試料から精製された、典型的には、天然産生された抗原である精製抗原、又はその組換えバージョン；
対象の宿主細胞中で抗原を発現し、及び／又は分泌するように組換え操作された生ウイルス又は細菌送達ベクター。これらの方針は、非病原性及び非毒性へのウイルス又は細菌ベクターの弱毒化（例えば、遺伝子操作を介する）に依存する。
抗原が負荷され、又は抗原をコードする核酸を含む組成物が形質移入された細胞を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）ベクター、例えば、樹状細胞（ＤＣ）ベクター（例えば、転移性去勢耐性前立腺癌の治療のためのＰｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））；
リポソーム抗原送達ビヒクル；並びに
遺伝子銃、エレクトロポレーション、細菌ゴースト、マイクロスフェア、マイクロ粒子、リポソーム、ポリカチオン性ナノ粒子などにより投与することができるネイキッドＤＮＡベクター及びネイキッドＲＮＡベクター。
【０２９４】
プライムワクチン及びブーストワクチンは、以下の経路のいずれか１つ又は組合せにより投与することができる。一態様において、プライムワクチン及びブーストワクチンは、同一経路により投与される。別の態様において、プライムワクチン及びブーストワクチンは、異なる経路により投与される。用語「異なる経路」は、限定されるものではないが、身体上の異なる部位、例えば、経口、非経口（ｎｏｎ−ｏｒａｌ）、腸内、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、直腸、節内（リンパ節）、静脈内、動脈、皮下、筋肉内、腫瘍内、腫瘍周囲、注入、粘膜、鼻腔、脳脊髄腔又は脳脊髄液中などの部位、並びに異なる方式、例えば、経口、静脈内及び筋肉内によるものを包含する。
【０２９５】
有効量のプライム又はブーストワクチンは、１用量で与えることができるが、１用量に制限されない。したがって、投与は、ワクチンの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回以上の投与であり得る。ワクチンの２回以上の投与が存在する場合、投与は、１分、２分、３、４、５、６、７、８、９、１０分以上の時間間隔だけ、約１時間、２時間、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間などの間隔だけ間隔を空けることができる。時間に関して、用語「約」は、プラス又はマイナス３０分以内の任意の時間間隔を意味する。投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、及びそれらの組合せの時間間隔だけ間隔を空けることもできる。本発明は、時間を等間隔で空ける投薬間隔に限定されるものではなく、等間隔でない投薬、例えば、１日、４日、７日、及び２５日における投与からなるプライミングスケジュールを包含するが、それは非限定的な例を提供するにすぎない。
【実施例】
【０２９６】
以下の実施例は、本発明の説明のために機能する。これらの実施例は、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【０２９７】
一般的方法
液相オリゴヌクレオチド合成に好適な無水溶媒及び試薬は、民間供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入し、乾燥アルゴン又は窒素下で無水技術を使用して取り扱った。ホスホラミダイトカップリング反応及びＨ−ホスホネート環化は、乾燥アルゴン又は窒素下で無水アセトニトリル又はピリジン中で実施した。乾燥ピリジン中の全ての反応のための出発材料は、特に示されない限り、ピリジンからの濃縮（３回）により乾燥させた。クロマトグラフィー条件は、以下の実施例において特に示されない限り以下のとおりであった。分取シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーは、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ＋ＵＶ−Ｖｉｓ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）上のＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を使用する中圧クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）下で実施した。逆相分取クロマトグラフィーは、１０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中のアセトニトリルの勾配を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ＋ＵＶ−Ｖｉｓ上のＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｃ１８  Ａｑカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）を使用するＭＰＬＣ条件下で行った。分析高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、２つのＬＣ−２０ＡＤポンプ及び２５４ｎｍにおいてモニタリングするＳＰＤ−Ｍ３０Ａ光ダイオードアレイ検出器を有するＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＨＰＬＣシステム上で実施した。アセトニトリル中１０ｍＭのＴＥＡＡ又はアセトニトリル中２０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃの勾配を、５ミクロン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｃｃｌａｉｍ  １２０）Ｃ−１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）又は１０ミクロン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）Ｃ−１８カラム（４．０×２５０ｍｍ）のいずれかと室温において使用した。超高性能分析高圧液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）は、２つのＬＣ−３０ＡＤポンプ及び２５４ｎｍにおいてモニタリングするＳＰＤ−Ｍ３０Ａ光ダイオードアレイ検出器を有するＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２  ＬＣＭＳシステム上で実施した。アセトニトリル中２０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃの勾配を、１．７ミクロン（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ）Ｃ−１８カラム（２．１×３０ｍｍ）と室温において使用した。分取ＨＰＬＣは、５０ｍｌ／分の流量において１０ｍＭのＴＥＡＡ及びアセトニトリルの勾配を使用するＶａｒｉａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ６０−８  Ｃ−１８  ４１．６×２５０ｍｍカラム上で２５４ｎｍにおいてモニタリングするＳＰＤ−２０Ａ  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ分取ＬＣ２０−ＡＰ  ＨＰＬＣシステム上で実施した。Ｃ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ）を使用する固相抽出は、３％（ｗｔ／ｗｔ）の負荷において実施した。分析ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０単一四重極質量分析計に連結しているＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＨＰＬＣを特徴とするＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳシステムを使用して記録した。以下の実施例において追加又は代替の機器及び方法を提供することもできる。
【０２９８】
1Ｈ  ＮＭＲ、19Ｆ  ＮＭＲ、31Ｐ  ＮＭＲ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてのＣＤＣｌ3、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ3ＯＤ又はＤ2Ｏ中で広帯域チャネル及び可変温度プローブを有するＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光光度計を使用して記録した。１Ｈについての動作周波数は４００ＭＨｚであり、19Ｆについては３７６ＭＨｚであり、31Ｐについては１６２ＭＨｚであり、13Ｃについては１００ＭＨｚであった。全てのスペクトルは、特に注記のない限り、周囲温度（２０〜２５℃）において記録した。可変温度実験についての温度は、Ｃ．Ａｍｍａｎ，Ｐ．Ｍｅｉｅｒ  ａｎｄ  Ａ．Ｅ．Ｍｅｒｂａｃｈ，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．１９８２，４６，３１９−３２１に記載のエチレングリコール法を使用して月１回又は２ヵ月に１回較正した。
【０２９９】
最終化合物は、標準的なイオン交換技術又は他の周知の方法を使用して他の塩形態（例として、限定されるものではないが、ナトリウム（Ｎａ+）又はアンモニウム（ＮＨ4+））に変換することができるトリエチルアンモニウム（ＴＥＡＨ+又はＥｔ3ＮＨ+）塩として存在し得る。
【０３００】
リンにおける立体化学のアサインメントは、文献の方法（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  ２８９：３５２−３７８，２００９）と同様に、又は以下の実施例において考察されるとおり行った。
【０３０１】
化合物名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１００  ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０  ＵＳＡ（ｗｗｗ．ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍ）から入手可能なソフトウェアプログラムＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖ  １４．０を使用して作成した。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗにより名称を作成することができなかった化合物、又は実施例において使用される参照化合物の簡略名は、以下の表３に提供する。比較化合物３’３’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）及び２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）は、開示が合成に関して参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開の国際公開第２０１６／１４５１０２号パンフレットの実施例１又はＰＣＴ公開の国際公開第２０１７／０７５４７７号パンフレットの実施例２に記載のとおり調製した。実施例における構造は、塩、例えば、−Ｏ-Ａ+又は−Ｓ-Ａ+（式中、Ａ+は、塩カチオンである）として表すこともできる。
【０３０２】
【表３２】
2020517723.tif 000045
【０３０３】
【表３３】
2020517723.tif 000046
【０３０４】
略語及び頭字語。ＳａｌＰＣｌ＝サリチルクロロホスファイト。ＤＣＡ＝ジクロロ酢酸。ＤＤＴＴ＝（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアザオリン−３−チオン。ＤＭＰ＝デス−マーチンペルヨージナン。ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄。ＮａＨＣＯ3＝重炭酸ナトリウム。ＤＣＭ＝ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン。ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール。ＥｔＯＨ＝エタノール。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。ＡｃＯＨ＝酢酸。ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム。ＭｅＣＮ＝アセトニトリル。ＭｅＯＨ＝メタノール。ＮＨ4ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム。ＮＨ4ＯＨ＝水酸化アンモニウム。ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン。ＤＭＯＣＰ＝２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−オキシド。ＤＭＴＣｌ＝塩化４，４’−ジメトキシトリチル。ＤＭＴ＝４，４−ジメトキシトリチル。Ｎ−フェニルトリフラミド＝１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド。ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム。ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。ＴＥＡＡ＝酢酸トリエチルアンモニウム。ＴＥＡ＝トリエチルアミン。ＴＥＡＨ+＝トリエチルアンモニウム。ＴＥＡＢ＝重炭酸トリエチルアンモニウム。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル。ＨＦ＝フッ化水素酸。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン。Ｇ＝グアニン。Ｇib＝イソブチリルグアニン。Ａ＝アデニン。ＡBz＝ベンゾイルアデニン。ＡＭＡ＝水酸化アンモニウム／水中４０％のメチルアミン溶液。Ｒｔ＝保持時間。ｒｔ＝室温。ｍｉｎ＝分。ｈ＝時間。
【０３０５】
実施例１
中間体化合物の合成
本実施例における、及び以下の実施例において示されるＬＣＭＳ又はＨＲＭＳデータは、以下のとおり示される方法を使用して記録した。全ての例において、報告される質量は、特に示されない限り、プロトン化親イオンのものである。
【０３０６】
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５ミクロン、３．０×３０ｍｍ；勾配：２．０分の期間にわたる０．０５％のＴＦＡを有する水中４０〜９８％のＭｅＣＮ；流量２ｍＬ／分；カラム温度４０℃）を使用してＬＣＭＳデータを記録した。
【０３０７】
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ；勾配  ３．２０分まで５ｍＭのＮＨ4ＯＨを有する水中１％〜３０％のＭｅＣＮ、次いで勾配：１．５５分の期間にわたる３０〜９８％のＭｅＣＮ、次いで５．１９分において１％のＭｅＣＮに戻す−総ラン時間５．２分；流量１ｍＬ／分；カラム温度５０℃を使用してＬＣＭＳを記録した。
【０３０８】
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配：４．４０分の期間にわたる水＋５ｍＭのＮＨ4ＯＨ中２〜９８％のＭｅＣＮ、０．６５分にわたるアイソクラティック、次いで５．１９分において２％のＭｅＣＮに戻す−総ラン時間５．２分；流量１ｍＬ／分；カラム温度５０℃を使用してＬＣＭＳを記録した。
【０３０９】
方法Ｅ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｇ２  Ｘｅｖｏ  ＱＴｏｆ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  １．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配：３．４分の期間にわたる０．１％のギ酸を有する水中４０〜９８％のＭｅＣＮ、１．７５分にわたるアイソクラティックの９８％のＭｅＣＮ、５．２分において４０％に戻す；流量１ｍＬ／分；カラム温度５０℃を使用してＨＲＭＳデータを記録した。
【０３１０】
方法Ｇ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ；勾配  １．２０分まで５ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを有する水中１％〜３０％のＭｅＣＮ、次いで勾配：０．５５分の期間にわたる３０〜９８％のＭｅＣＮ、次いで２．１９分において１％のＭｅＣＮに戻す−総ラン時間２．２分；流量１ｍＬ／分；カラム温度５０℃を使用してＬＣＭＳデータを記録した。
【０３１１】
方法Ｈ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ；勾配  １．７６分まで０．１％のギ酸を有する水中２％〜９８％のＭｅＣＮ、次いで２．００分までアイソクラティック、次いで２．２０分まで勾配を使用して２％のＭｅＣＮに戻す；流量１ｍＬ／分；カラム温度５０℃を使用してＬＣＭＳデータを記録した。
【０３１２】
方法Ｉ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ；勾配  １．４０分まで０．１％のギ酸を有する水中４０％〜９８％のＭｅＣＮ、次いで２．０５分までアイソクラティック、次いで２．２０分まで勾配を使用して４０％のＭｅＣＮに戻す；流量１ｍＬ／分；カラム温度５０℃を使用してＬＣＭＳデータを記録した。
【０３１３】
中間体ｉ６（実施例２に使用）を以下のスキーム１Ａに従って調製した：
【化１３】
2020517723.tif 000047
【０３１４】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタン−スルホネート（ｉ２）の調製：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ１、５．６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）及びＤＭＡＰ（０．１７４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中で懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（６．２１ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加して溶液を作出し、それにＮ−フェニルトリフラミド（５．０８ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにおいて３．５時間撹拌し、その時点でそれを５％のブライン（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥剤を濾別し、シリカゲル（１０ｇ）上で真空中で濃縮した。粗製材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出２５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して所望の化合物ｉ２を黄褐色固体として得た；５．５３ｇ；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒt＝１．６５ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ９２０．５［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３１５】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（ｉ３）の調製：化合物ｉ２（５．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．９３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン、０．７９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、１１０℃において４時間加熱した。次いで、反応混合物をｒｔに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。粗製材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出２５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して所望の化合物ｉ３を黄褐色固体として得た：３．３ｇ；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．０２（ｍ，７Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，４Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒt  １．６８ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ８３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３１６】
ステップ３：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ４）の調製：化合物ｉ３（６．７８ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中で溶解させ、２．０ＭのジメチルアミンのＭｅＯＨ（２０．４ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）中溶液を添加した。反応混合物をｒｔにおいて１７時間撹拌した。シリカゲル（１２ｇ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。粗製材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出２５〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して所望の化合物ｉ４を黄褐色固体として得た：３．９ｇ；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．００（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．６５（ｍ，４Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒt  １．５７ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ７８８．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３１７】
ステップ４：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ５ａ）及びＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ５ｂ）の調製：化合物ｉ４（７５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を不活性窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を添加し、続いてクライオクールを使用して反応物を−５℃において１７時間撹拌して反応温度を制御した。容器を０℃に加温し、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）を添加した。３０分間の撹拌後、混合物を５％のブライン（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥剤を濾別し、シリカゲル（２ｇ）を濾液に添加し、溶媒を真空中で除去した。粗製材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出１０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製してジアステレオマーｉ５ａ及びｉ５ｂの混合物を黄褐色固体として得た：１９３ｍｇ；主（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒt  １．５３分；ｍ／ｚ  ７９０．４（Ｍ＋Ｈ）+；副（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマーＲt  １．５８分；ｍ／ｚ  ７９０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１８】
ステップ５：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ６）の調製：ｉ５ａ及びｉ５ｂ（２．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で溶解させ、不活性窒素雰囲気下で−４２℃に冷却してから１．０ＭのＴＢＡＦ（３．８０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）によりクエンチした。冷浴を除去し、スラリーを１０分間撹拌してから混合物を５％のブライン（１５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥剤を濾別し、シリカゲル（４ｇ）を濾液に添加し、溶媒を真空中で除去した。粗製材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出２５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して所望の化合物ｉ６を白色固体として得た：３５５ｍｇ；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２７−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −１９７．５；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６４．６６，１５８．６４，１５８．６２，１５２．６０，１５１．４３，１４９．３４，１４４．２２，１４１．６６，１３５．２９，１３５．１３，１３３．４０，１３２．９３，１２９．９６，１２８．８７，１２７．９９，１２７．９３，１２７．８６，１２７．０７，１２２．６５，１１３．２６，９３．８５，９２．０２，８７．５６（ｄ，Ｊ＝１４４Ｈｚ），８３．５６（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），７７．３０，７４．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６２．８２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５５．２６；ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒt  ０．８９ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ６７６．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３１９】
或いは、中間体ｉ６を以下のスキーム１Ａ’にも従って調製した：
【化１４】
2020517723.tif 000048
【０３２０】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−オール（ｉ８）の調製：４℃における窒素下のアデノシン（ｉ７、１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６４Ｌ）中懸濁液に、６０％の水素化ナトリウム（１９．４６ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を１回分で添加し、反応混合物を窒素下で６０分間撹拌した。塩化４−メトキシベンジル（６０．９ｍｌ、４４９ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴加し、懸濁液を撹拌し、ｒｔに１６時間加温した。反応物を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、次いでショートパス凝縮器を装着し、淡黄色混合物を真空中で加熱して（１１５℃）ＤＭＦ（６０〜９０℃）を除去した。反応容量を約３００ｍＬに低減させ、次いで水相のｐＨ約８で水（２．５Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）の間で分別した。水相を分離し、次いで４：１のＤＣＭ−ＩＰＡ（８×５００ｍＬ）により抽出した。合わせたＤＣＭ−ＩＰＡ相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮して半固体残留物を生じさせた。粗製残留物をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中で５５℃において１時間撹拌し、濾別し、固体をＥｔＯＨにより洗浄し、真空中で乾燥させて白色固体（５５．７ｇ、３８％、位置異性体比８６：１４）を生じさせた。この材料をＥｔＯＨ（１００ｍＬ、５５℃）中の高温スラリーに再び供し、高温濾過し、固体を冷ＥｔＯＨにより洗浄して所望の化合物ｉ８を白色結晶固体（４７．２２ｇ）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ  １．８６ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ  ３８８．０（Ｍ＋Ｈ+）．
【０３２１】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（６−（トリチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ｉ９）の調製：ＤＭＦ（３１０ｍＬ）中の化合物ｉ８（４５．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）に、２，６−ルチジン（６８．４ｍＬ、５８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．５９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（８２ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと８０℃に加熱した。反応混合物を８０℃において１５時間撹拌し、次いでｒｔに冷却した。反応混合物を水性飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）により抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０〜１００％）により精製して所望の化合物ｉ９をオフホワイト色固体（８５．７９ｇ）として生じさせた：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１２Ｈ），７．２８（ｍ，１８Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｇ）Ｒｔ  １．５３ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ  ８７２．０（Ｍ＋Ｈ+）．
【０３２２】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（６−（トリチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（ｉ１０）の調製：ｒｔにおけるデスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ、３．０４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．７１３ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１３４ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで化合物ｉ９（５．００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７２ｍＬ）中溶液を１時間にわたり滴加した。得られた反応混合物をｒｔにおいて４時間撹拌してから、追加のＤＣＭ（１１０ｍＬ）を添加した。さらに３時間後、追加のＤＭＰ（０．６３ｇ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。反応物を１３時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ5（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機相を分離し、次いで水相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）により再抽出した。合わせたＤＣＭを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗製材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜８０％）により精製して化合物ｉ１０を白色泡状物（４．３６ｇ）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．１５（ｍ，３０Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ  １．５３ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ  ８７０．０（Ｍ＋Ｈ+）．
【０３２３】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（６−（トリチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ｉ１１）の調製：−２０℃における化合物ｉ１０（９８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、氷ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加し、次いでＮａＢＨ4（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を５％のブライン（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で白色固体に濃縮した。粗製固体（３Ｓ：３Ｒの比７：１）を高温ＭｅＯＨ（３ｍＬ、５０℃に加温）中でスラリー化し、ＤＣＭ（約０．５ｍＬ）を滴加し、懸濁液を冷却した。母液をデカント除去し、固体を真空中で乾燥させた（６３ｍｇ、３Ｓ：３Ｒの比１３：１）。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４ｍＬ、ｖ／ｖ５：１）からの再結晶により、化合物ｉ１１を単一ジアステレオマー（比５０：１）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．１３（ｍ，３２Ｈ），６．９５−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ  １１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ  １１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ  ３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｈ）Ｒｔ  １．７６ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ  ８７２．２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０３２４】
ステップ５：９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロ−フラン−２−イル）−Ｎ−トリチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（ｉ１２）の調製：０℃における化合物ｉ１１（２４０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、無水ピリジン（０．２２３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、０．１８２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、冷浴を除去し、反応物を４．５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）により希釈し、乾燥シリカゲルを添加し、混合物を真空中で濃縮してからトルエン（２０ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮乾固させた。粗製材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して所望の化合物ｉ１２を白色固体（１２１ｍｇ）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２０（ｍ，３０Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０９−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ  ５４．４，ａｎｄ  ４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −１９８．０９；ＬＣＭＳ（方法Ｉ）Ｒｔ  １．２７ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ  ８７４．５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０３２５】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ｉ１３）の調製：化合物ｉ１２（７０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）により希釈し、真空中で濃縮した。粗製材料をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）を添加してからシリカゲルを添加し、懸濁液を真空中で濃縮した。粗製材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して所望の化合物ｉ１３を、ＴＥＡ．ＴＦＡ塩を含有する白色固体（２１ｍｇ）として得、そのまま使用した：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ  ５４．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄｄ，Ｊ  ２５．１，８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ  ２７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．６９（ｍ，２Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  −２００．０２；ＬＣＭＳ（方法Ｇ）Ｒｔ  ０．５１ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ  ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０３２６】
ステップ７：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ１４）の調製：０℃におけるピリジン（６５ｍＬ）中の化合物ｉ１３（３．８８ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）に、塩化ベンゾイル（８．３６ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いでＴＭＳＣｌ（９．２１ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔに加温しながら４時間撹拌した。さらに１時間後、溶液を水（３５ｍＬ）によりクエンチし、次いで濃ＮＨ4ＯＨ（１７ｍＬ）によりクエンチし、５分後に淡黄褐色固体をもたらした。混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＭｅＴＨＦ（３×７５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で黄褐色半固体粗製材料に濃縮し、それをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して所望の化合物ｉ１４（２．７５ｇ）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．19Ｆ  ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −１９９．３６；ＬＣＭＳ（方法Ｇ）Ｒｔ  ０．７２ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ  ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０３２７】
ステップ８：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ６）の調製：ピリジン（５５ｍＬ）中の化合物ｉ１４（２．７３ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＴＣｌ（４．１２ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を１回分で添加した。反応物をｒｔにおいて７２時間撹拌してから、帯黄色溶液をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでトルエン（２×５０ｍＬ）を共沸残留ピリジンに添加した後に真空中で半固体に濃縮した。得られた材料をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配溶出０〜１０％のＭｅＯＨ／０．０４％のＴＥＡを有するＤＣＭ）により精製して化合物ｉ６を白色固体（３．７０ｇ）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２７−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ  ２８．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ  １０．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ  １０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −１９７．５；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６４．６６，１５８．６４，１５８．６２，１５２．６０，１５１．４３，１４９．３４，１４４．２２，１４１．６６，１３５．２９，１３５．１３，１３３．４０，１３２．９３，１２９．９６，１２８．８７，１２７．９９，１２７．９３，１２７．８６，１２７．０７，１２２．６５，１１３．２６，９３．８５，９２．０２，８７．５６（ｄ，Ｊ  １４４Ｈｚ），８３．５６（ｄ，Ｊ  ２３Ｈｚ），７７．３０，７４．６３（ｄ，Ｊ  １６Ｈｚ），６２．８２（ｄ，Ｊ  １１Ｈｚ），５５．２６；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ  ２．７２ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ  ６７６．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０３２８】
実施例２
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）（８）の合成
（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１６−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１７，１８−ジフルオロ−３，１１−ジメルカプト−２，４，７，１０，１２，１５−ヘキサオキサ−３，１１−ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１6,9］オクタデカン３，１１−ジオキシド（８）、別称２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）、ビス２’−５’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）、又はジチオ−（Ｒｐ，Ｒｐ）−サイクリック−［３’Ｆ−Ａ（２’，５’）ｐ−３’Ｆ−Ａ（２’，５’）ｐ］を、以下のスキーム２に従って調製した：
【化１５】
2020517723.tif 000049
【０３２９】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（２）の調製：化合物ｉ６（１、１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）（無水ＭｅＣＮ（３×３ｍＬ）との真空中での同時蒸発を介して乾燥させた）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホラミダイト（３６０μＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．１当量、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ（５％のＮａＨＣＯ3により前洗浄した）により希釈し、ブライン（５×５０ｍＬ）により洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、アイソクラティック勾配−５０：４４：４のＤＣＭ：ヘキサン：ＴＥＡ）により、１．０８ｇの化合物２を得た。
【０３３０】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（４）の調製：化合物ｉ６（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジオキサン（１７ｍＬ）中溶液に、無水ピリジン（４．７ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、２６当量）を添加し、次いで２−クロロ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（３、５４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，４−ジオキサン（８．３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで１０ｍＬの水及びＮａＨＣＯ3（１００ｍＬの水中３．７２ｇ）により希釈した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ2、０〜５０％のＭｅＯＨ（０．５％のピリジンを有する）及びＤＣＭ）により化合物４を得た。
【０３３１】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（５）の調製：化合物４（０．７８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液に、水（１９０μＬ、１ｍｍｏｌ、１０当量）及びＤＣＡ（７６０μＬ  ９．２ｍｍｏｌ、８．７当量）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ピリジン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１７当量）によりクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、無水ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）と同時蒸発させて４ｍＬのＭｅＣＮ中の化合物５を提供した。
【０３３２】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（６）の調製：化合物２（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を無水ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ、８ｍＬ残す）との真空中での同時蒸発を介して乾燥させた。この溶液を、ステップ３からの化合物５の溶液に添加し、５分間撹拌した。ＤＤＴＴ（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮して化合物６を提供した。
【０３３３】
ステップ５：Ｎ，Ｎ’−（（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−３−（２−シアノエトキシ）−１７，１８−ジフルオロ−１１−メルカプト−１１−オキシド−３−スルフィド−２，４，７，１０，１２，１５−ヘキサオキサ−３，１１−ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１6,9］オクタデカン−８，１６−ジイル）ビス（９Ｈ−プリン−９，６−ジイル））ジベンズアミド（７Ａ）の調製：化合物６のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、水（１９０μＬ、１１ｍｍｏｌ、１０当量）及びＤＣＡ（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１７当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでピリジン（１１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１２０当量）によりクエンチし、次いで真空中でおよそ１３ｍＬに濃縮した。追加の３０ｍＬの無水ピリジンを添加した。溶液をＤＭＯＣＰ（５８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、３当量）により処理し、３分間撹拌し、その後に水（５７０μＬ、３２ｍｍｏｌ、３０当量）を添加し、その直後に３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。５分後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、濃縮して約２．５ｇの異性体７Ａ／Ｂの粗製混合物を得た。クロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ2、５４分にわたるＭｅＯＨ：ＤＣＭ０〜１５％）により１２８ｍｇの化合物７Ａを得た。
【０３３４】
ステップ６：（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１６−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１７，１８−ジフルオロ−３，１１−ジメルカプト−２，４，７，１０，１２，１５−ヘキサオキサ−３，１１−ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１6,9］オクタデカン３，１１−ジオキシド（８）の調製：７Ａ（７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ4ＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に２．５時間加熱し、次いで冷却し、Ｎ2によりスパージし、真空中で濃縮した。精製して（ＲＰ  ＭＰＬＣ−５．５ｇのＣ１８−９０カラム容量にわたる０〜２０％のＭｅＣＮ／ＴＥＡＡ（１０ｍＭ））凍結乾燥後に１０ｍｇの化合物８を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９３．７０［Ｍ−Ｈ］-（Ｃ20Ｈ22Ｆ2Ｎ10Ｏ8Ｐ2Ｓ2についての計算値：６９４．０５）；Ｒt：ＬＣＭＳ条件（２０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ、２％〜５０％）による８．１７４分。1Ｈ  ＮＭＲ．（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ2Ｏ）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５２．４，３．６  １Ｈ），５．１９−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．２，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ）．
【０３３５】
実施例３
２’２’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）（１５）の合成
（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１６−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１７，１８−ジヒドロキシ−３，１１−ジメルカプト−２，４，７，１０，１２，１５−ヘキサオキサ−３，１１−ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１6,9］オクタデカン３，１１−ジオキシド（１５）、別称２’２’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）、ビス２’−５’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）、又はジチオ−（Ｒｐ，Ｒｐ）−サイクリック−［Ａ（２’，５’）ｐ−Ａ（２’，５’）ｐ］を、以下のスキーム３に従って調製した：
【化１６】
2020517723.tif 000050
【０３３６】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（１０）の調製：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（９、１０ｇ、１０．１ｍモル、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に水（０．３６ｍＬ）を添加し、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート（２．３２ｇ、１２．０ｍモル）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５０ｍＬ）を添加した。１５分間の撹拌後、反応物を真空中で濃縮し、乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）と３回同時蒸発させて化合物１０を提供した。
【０３３７】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（１１）の調製：化合物１０のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に、水（１．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１０当量）及びＤＣＡ（７．２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ、８．７当量）のＤＣＭ（１１３ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ピリジン（１４ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ、１７当量）によりクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、無水ＭｅＣＮ（３×１００ｍＬ）と同時蒸発させ、２４ｍＬの化合物１１を残した。
【０３３８】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（１２）の調製：化合物９（１１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＭｅＣＮ（３×１００ｍＬ、８０ｍＬを残す）との真空中での同時蒸発を介して乾燥させた。これをステップ２からの化合物１０の溶液に添加し、反応を５分間進行させた。ＤＤＴＴ（２．２６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮して粗製化合物１２を提供した。
【０３３９】
ステップ４：Ｎ，Ｎ’−（（（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７，１８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−シアノエトキシ）−１１−メルカプト−１１−オキシド−３−スルフィド−２，４，７，１０，１２，１５−ヘキサオキサ−３，１１−ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１6,9］オクタデカン−８，１６−ジイル）ビス（９Ｈ−プリン−９，６−ジイル））ジベンズアミド（１３）の調製：化合物１２（１５ｇの粗製物）のＤＣＭ（３６ｍＬ）中溶液に、水（１８０μＬ、１０ｍｍｏｌ、１０当量）及びＤＣＡ（４．３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、１７当量）のＤＣＭ（３６ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでピリジン（１５ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ、１２０当量）によりクエンチし、真空中でおよそ３０ｍＬに濃縮した。溶液をＤＭＯＣＰ（１．７５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、３当量）により処理し、３分間撹拌し、その後に水（１．６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、３０当量）を添加し、その直後に３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（３９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。５分後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、濃縮して８ｇの粗製材料を得た。クロマトグラフィー（２２０ｇのＳｉＯ2、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により、２６０ｍｇの化合物１３をジアステレオマーの混合物として提供した。
【０３４０】
ステップ５：（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１６−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１７，１８−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，１１−ジメルカプト−２，４，７，１０，１２，１５−ヘキサオキサ−３，１１−ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１6,9］オクタデカン３，１１−ジオキシド（１４）の調製：化合物１３（２６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）中溶液に、濃ＮＨ4ＯＨ（４．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に２．５時間加熱し、次いで冷却し、Ｎ2によりスパージし、真空中で濃縮して化合物１４をジアステレオマーの混合物として得た。
【０３４１】
ステップ６：（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１６−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１７，１８−ジヒドロキシ−３，１１−ジメルカプト−２，４，７，１０，１２，１５−ヘキサオキサ−３，１１−ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１6,9］オクタデカン３，１１−ジオキシド（１５）の調製：化合物１４（１１３ｍｇ）の混合物にＴＥＡ・３ＨＦ（１．２ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃に２．５時間加熱した。混合物をＴＥＡ（２．２ｍＬ）及びＴＥＡＢ（６．４ｍＬ）の溶液中に撹拌しながら注いだ。溶液を脱塩し、分取ＭＰＬＣ−Ｃ１８（１００％の２０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ〜０％のＭｅＣＮ／２０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ）を使用して精製した。分取ＨＰＬＣ（６〜２４％のアセトニトリル／ＴＥＡＡ（１０ｍＭ））を使用する追加の精製により、１１ｍｇの化合物１５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６８９．２０［Ｍ−Ｈ］-（Ｃ20Ｈ24Ｎ10Ｏ10Ｐ2Ｓ2についての計算値：６９０．０６）；Ｒt：ＬＣＭＳ条件（２０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ、２０分にわたる２％〜５０％）による８．８分。1Ｈ  ＮＭＲ．（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ2Ｏ）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝７．２，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）．
【０３４２】
実施例４
精製ＳＴＩＮＧタンパク質を用いるＣＤＮ化合物のインビトロ結合分析
アミノ酸１４０〜３７９（アミノ酸ナンバリングは、Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  Ｑ８６ＷＶ６に対応する）をコードするＤＮＡを、ヒトＳＴＩＮＧアレルの全長配列を含有するプラスミドから、以下のプライマー：フォワードＴＡＣＴＴＣＣＡＡＴＣＣＡＡＴＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＡＧＡＴＣＴＣＴＧ（配列番号７）及びリバースＴＴＡＴＣＣＡＣＴＴＣＣＡＡＴＧＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＣＡＡＧＡＧＡＡＡＴＣＣＧＴＧＣＧＧＡＧ（配列番号８）を用いるポリメラーゼ連鎖反応を介して増幅させた。ＳＴＩＮＧバリアントアレルは、Ｙｉ，ｅｔ  ａｌ，（２０１３），ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，８（１０），ｅ７７８４６（ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００７７８４６に従って割り当てた。Ｎ末端ヘキサヒスチジン親和性タグ（６×ＨＩＳ）（配列番号２２）とそれに続く低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）溶解配列（ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ（ＳＵＭＯ）ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）（Ｂｕｔｔ，ｅｔ  ａｌ，（２００５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ４３．１，１−９）及びタバコエッチ病ウイルスプロテアーゼ開裂部位（ＴＥＶ）をコードする細菌発現ベクター中に、ライゲーション非依存性クローニング（Ａｓｌａｎｉｄｉｓ，ｅｔ  ａｌ，（１９９０）Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８．２０，６０６９−６０７４）を使用してＰＣＲ産物をクローニングした。
【０３４３】
６×ＨＩＳ−ＳＵＭＯ−ＴＥＶ−ＳＴＩＮＧアミノ酸１４０〜３７９をコードするプラスミドを、タンパク質発現のためのＲｏｓｅｔｔａ２（ＤＥ３）Ｅ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中に形質転換した。細胞を溶原ブロス中で３７℃において０．６の６００ｎＭ吸光度に到達するまで成長させた。次いで、細胞を１８℃に移し、イソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを培地に０．２５ｍＭの濃度において添加することによりタンパク質発現を一晩誘導した。細胞を１０分間の６，０００倍の重力における遠心分離により回収した。５０ｍＭのトリス塩酸塩（トリス−ＨＣｌ）ｐＨ７．５、５００ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、２０ｍＭのイミダゾール、１０％のグリセロール、１ｍＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）及びプロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｐｉｅｒｃｅ）（緩衝液Ａ）を含有する緩衝液中で氷上で細胞ペレットを再懸濁させた。Ｓ−４５０Ｄ  ｓｏｎｉｆｉｅｒ（Ｅｍｍｅｒｓｏｎ  ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ）を使用して氷上で細胞を溶解させた。細胞溶解物を１５，０００倍の重力において４℃において３０分間遠心分離した。可溶性材料を、穏やかにロックしながらニッケル−ニトリロ三酢酸（Ｎｉ−ＮＴＡ）結合Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ＣＬ−６Ｂ（Ｑｉａｇｅｎ）に４℃において１時間アプライした。重力流ｐｏｌｙ−ｐｒｅｐカラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に移した後、樹脂を緩衝液Ａ中で広範に洗浄した。２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３００ｍＭのイミダゾール、１０％のグリセロール及び０．５ｍＭのＴＣＥＰを含有する緩衝液中でカラムからタンパク質を溶出させた。６×ＨＩＳ−ＳＵＭＯタグを除去するため、溶出タンパク質をＴＥＶプロテアーゼ（Ｓｉｇｍａ）と１：２５０（ｗ：ｗ）の比において混合し、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、１０％のグリセロール及び０．５ｍＭのＴＣＥＰを含有する緩衝液に対して一晩透析した。Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）の試料への添加によりＴＥＶプロテアーゼ及び６×ＨＩＳ−ＳＵＭＯタグを枯渇させ、ｐｏｌｙ−ｐｒｅｐカラムを使用する樹脂の除去により精製ＳＴＩＮＧアミノ酸１４０〜３７９を回収した。ＳＴＩＮＧ  ＡＡ１４０〜３７９を、１０，０００ダルトンの分子量カットオフ遠心分離濃縮器（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によりおよそ１０ｍｇ／ｍｌの最終濃度に濃縮した。タンパク質をアリコート化し、液体窒素中で急速冷凍し、使用まで−８０℃において貯蔵した。
【０３４４】
ＳＴＩＮＧ  ＷＴアレルについて得られたアミノ酸配列は以下のとおりである：
アレル名：ＷＴ
アミノ酸配列：
【化１７】
2020517723.tif 000051
【０３４５】
ＳＴＩＮＧ  ＲＥＦアレルについて得られたアミノ酸配列は、以下のとおりである：
アレル名：ＲＥＦ
アミノ酸配列：
【化１８】
2020517723.tif 000052
【０３４６】
ＳＴＩＮＧ  ＨＡＱアレルについて得られたアミノ酸配列は、以下のとおりである：
アレル名：ＨＡＱ
アミノ酸配列：
【化１９】
2020517723.tif 000053
【０３４７】
示差走査型蛍光定量法（ＤＳＦ）は、精製タンパク質に結合し、それを安定化させるリガンドの能力を計測する技術である（Ｎｉｅｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ，（２００７）Ｎａｔｕｒｅ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ２．９，２２１２−２２２１）。疎水性環境に結合し、その中で蛍光発色する色素の存在下でタンパク質を加熱する。タンパク質を加熱により熱変性させ、折りたたまれていないタンパク質に結合する色素の増加及び蛍光をもたらす。タンパク質変性の中点温度（Ｔm）は、変性曲線の最大値の半分を計算することにより確立される。リガンドの存在下のタンパク質の中点温度は、タンパク質についてのリガンドの親和性及びしたがって、より高温においてタンパク質を安定化させるその能力に直接に関連する。
【０３４８】
２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の１：５００希釈物、１ｍｇ／ｍｌの精製ＳＴＩＮＧ  ＡＡ１４０〜３７９タンパク質及び１ｍＭの最終濃度におけるリガンドを含む２０μｌの反応物中でＤＳＦを実施した。野生型ｈＳＴＩＮＧ、ＨＡＱアレルｈＳＴＩＮＧ及びＲＥＦアレルｈＳＴＩＮＧのそれぞれを、本発明化合物２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）及び比較用ＳＴＩＮＧアゴニスト３’３’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）；２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）；及び２’２’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）、並びに天然リガンド２’３’−（Ｇ）（Ａ）のそれぞれとともに使用した。試料をハードシェルＰＣＲプレート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）中に配置した。ＨＥＸチャネル、励起４５０〜４９０、発光５６０〜５８０ｎｍで読み取るＣＦＸ９６リアルタイムＰＣＲ機械（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）において温度に応じた蛍光を記録した。温度勾配は、１５秒につき０．５℃傾斜する１５〜８０℃であり、０．５℃ごとに記録した。タンパク質及びリガンドを欠く試料からのバックグラウンドシグナルの減算後。温度に応じた蛍光の曲線をボルツマンシグモイド関数にフィットさせることにより中点温度（Ｔm）を計算した（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）。リガンドの存在下のＳＴＩＮＧ  ＡＡ１４０〜３７９の熱安定性の変化（Ｔmシフト）を、Ｔm（タンパク質単独）からＴm（タンパク質及びリガンド）を減算することにより計算した。結果を以下の表４に示す。
【０３４９】
【表３４】
2020517723.tif 000054
【０３５０】
本発明化合物２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ジ−ＯＨ化合物２’２’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）と比較して有意に改善された結合において示されるとおり３つ全てのｈＳＴＩＮＧタンパク質に強力に結合する。さらに、完全に驚くべきことに、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、３’３’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）及び２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、並びに天然リガンド２’３’−（Ｇ）（Ａ）と比較して種々のアレルへの結合の小さい変動を示す。これは、ｈＳＴＩＮＧ変動をアッセイする必要のない種々の患者集団の投与の利点を提供し得た。
【０３５１】
ＩＴＣ結合アッセイにおける使用のためにＷＴ及びＲＥＦタンパク質を同様に調製した。発現プラスミドを、タンパク質発現のためのＢＬ２１  Ｒｏｓｅｔｔａ  ２（ＤＥ３）（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞中に形質転換した。５０ｍｌのスターター培養物を、５０μｇ／ｍｌのカナマイシン及び３０μｇ／ｍｌのクロラムフェニコールが補給された２×ＹＴ中で一晩成長させた。スターターとしての同一成長培地のマルチリットルラージスケール培養物を、１：１，０００（Ｖ／Ｖ）の比において植菌し、３７℃において０．６の光学密度まで成長させておき、次いで培養物を１８℃に移行させた。０．３ｍＭの最終濃度までのイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドの添加によりタンパク質発現を誘導した。タンパク質発現を１８〜２４時間進行させておいた。ペレット化細胞を、５０ｍＭのトリス  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、２０ｍＭのイミダゾール、１ｍＭのＴＣＥＰ及び完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ）中で再懸濁させた。細胞を超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ）により溶解させ、不溶性材料を遠心分離により除去した。タンパク質をＮｉ−ＮＴＡ樹脂上で精製し、＞１０ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。２０ｍＭのトリス  ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール及び１ｍＭのＴＣＥＰの緩衝液中でＨｉｇｈ  Ｌｏａｄ  ２６／６００  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するゲル濾過クロマトグラフィーにより６×Ｈ−ＳＵＭＯ−ＳＴＩＮＧ  ＬＢＤをさらに精製した。超遠心を介してピーク分画を１０〜１５ｍｇ／ｍｌまで濃縮し、アリコート化し、液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃において貯蔵した。
【０３５２】
ＳＴＩＮＧ  ＷＴアレルについて得られたアミノ酸配列は、以下のとおりである：
アレル名：ＷＴ
アミノ酸配列：
【化２０】
2020517723.tif 000055
【０３５３】
ＳＴＩＮＧ  ＲＥＦアレルについて得られたアミノ酸配列は、以下のとおりである：
アレル名：ＲＥＦ
アミノ酸配列：
【化２１】
2020517723.tif 000056
【０３５４】
タンパク質を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ中で一晩透析した。不溶性材料を３１，０００×ｇにおける遠心分離により除去した。本発明化合物２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）及び比較用ＳＴＩＮＧアゴニスト３’３’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）；２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）を透析緩衝液中で再懸濁させた。タンパク質及びリガンドの両方の濃度を分光光度法により確認し、必要により調整した。
【０３５５】
ＳＴＩＮＧタンパク質を、０．１ｍＭの最終濃度においてＩＴＣ試料細胞に添加した。ＣＤＮリガンドは、シリンジ中で０．３５ｍＭの最終濃度であった。撹拌速度３５０ｒｐｍで２００秒の間を空けた２．３９μｌの１９回の注入の注入サイクルを使用した。データをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｎａｎｏ  ＩＴＣ装置上で２５℃において収集した。
【０３５６】
データをＮａｎｏＡｎａｌｙｚｅ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により加工し、フィットさせた。緩衝液中への希釈物からのバックグラウンド熱を、タンパク質を用いないデュプリケートランから減算した。反応熱を表すピークを積分し、注入されたリガンドの面積（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）をタンパク質とリガンドとのモル比に対してプロットした（結合等温線）。最小二乗法及び誘導結合パラメータを使用してＮａｎｏＡｎａｌｙｚｅにおいてデータを曲線フィットさせた。結果を以下の表５に示す。
【０３５７】
【表３５】
2020517723.tif 000057
【０３５８】
ＤＳＦアッセイと同様に、本発明化合物２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ＷＴ及びＲＥＦアレル間の結合においてより小さい変動を示す。
【０３５９】
実施例５
ＣＤＮ化合物は、ＴＨＰ１細胞中のヒトＳＴＩＮＧシグナリングを強力に活性化させる
アジュバント効能のシグネチャーとしての２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）によりヒト細胞中で誘導されるＩ型インターフェロンを相対的レベルを決定するため、１００，０００個のＴＨＰ１−Ｄｕａｌ細胞（５つのＩＦＮ刺激応答エレメントを含むプロモーターの制御下で分泌ルシフェラーゼを発現するＩＲＦ−３誘導性分泌ルシフェラーゼレポーター遺伝子（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）が形質移入されたｈＳＴＩＮＧ  ＨＡＱアレルを含有するヒト単球細胞系）を、３０ｎｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリステート１３−アセテートにより９６ウェルディッシュ中で一晩活性化させた。細胞を新鮮培地により洗浄し、ＰＢ緩衝液（５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、１００ｍＭのＫＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍＭのジチオトレイトール、８５ｍＭのスクロース、１ｍＭのＡＴＰ、０．１ｍＭのＧＴＰ及び０．２％のウシ血清アルブミン）中で２，０００から０．０３３８μＭまでの３倍タイトレーションステップで化合物と３７℃において５％のＣＯ2で３０分間インキュベートした。３０分後、細胞を洗浄し、１０％のＦＢＳを含有する新鮮ＲＰＭＩ培地を添加し、細胞を３７℃において５％のＣＯ2でインキュベートした。それぞれの試料からの細胞培養物上清を一晩のインキュベーション後に回収し、１０μｌの細胞培養物上清を５０μｌのＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃ試薬（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）に添加した。分泌ルシフェラーゼレベルをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ３分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）上で計測することによりＩ型インターフェロン活性化を決定した。実施例４において試験されたものと同一の化合物についてのＥＣ５０値を、このアッセイにおける化合物の連続希釈物からの１０個の濃度についての用量応答曲線から決定した。表６は、ジギトニンを用いないアッセイについての結果を示す。
【０３６０】
【表３６】
2020517723.tif 000058
【０３６１】
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、ＴＨＰ−１アッセイに示されるとおり極めて活性なＳＴＩＮＧアゴニストであり、２０μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【０３６２】
実施例６
ｈＰＢＭＣ中の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）によるＩ型インターフェロンの誘導
Ｉ型インターフェロンの誘導をヒト一次血液単核細胞（ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ）（ｈＰＢＭＣ）中で計測して本明細書に記載の２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の効能を評価した。６人のドナーからのｈＰＢＭＣを使用した：３人のドナーは野生型（ＷＴ）ＳＴＩＮＧアレルについてホモ接合性（ＳＴＩＮＧWT/WT）であり、２人のドナーは参照（ＲＥＦ）（Ｒ２３２Ｈ）ＳＴＩＮＧアレルについてホモ接合性（ＳＴＩＮＧREF/REF）であり、１人のドナーはＨＡＱ（Ｒ７１Ｈ、Ｇ２３０Ａ、Ｒ２９３Ｑ）ＳＴＩＮＧアレルについてホモ接合性（ＳＴＩＮＧHAQ/HAQ）であった。これらのドナーのＳＴＩＮＧゲノタイプをＰＣＲ増幅及びシーケンシングにより決定した：Ｑｕｉｃｋ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ＤＮＡ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ）を使用してゲノムＤＮＡをｈＰＢＭＣから単離し、それを使用してヒトＳＴＩＮＧ遺伝子のエキソン３、６、及び７の領域を増幅させた。増幅及びシーケンシングのためのプライマーは、以下であった：ｈＳＴＩＮＧエキソン３Ｆ  ＧＣＴＧＡＧＡＣＡＧＧＡＧＣＴＴＴＧＧ（配列番号１４）、ｈＳＴＩＮＧエキソン３Ｒ  ＡＧＣＣＡＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＧＡ（配列番号１５）、ｈＳＴＩＮＧエキソン６Ｆ  ＧＧＣＣＡＡＴＧＡＣＣＴＧＧＧＴＣＴＣＡ（配列番号１６）、ｈＳＴＩＮＧエキソン６Ｒ  ＣＡＣＣＣＡＧＡＡＴＡＧＣＡＴＣＣＡＧＣ（配列番号１７）、ｈＳＴＩＮＧエキソン７Ｆ  ＴＣＡＧＡＧＴＴＧＧＧＴＡＴＣＡＧＡＧＧＣ（配列番号１８）、ｈＳＴＩＮＧエキソン７Ｒ  ＡＴＣＴＧＧＴＧＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＧ（配列番号１９）。ＳＴＩＮＧバリアントアレルは、Ｙｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，８（１０），ｅ７７８４６（ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００７７８４６）に従って割り当てた。
【０３６３】
凍結保存ｈＰＢＭＣを解凍し、１０6個の細胞を未処理のままとし、又は１０％のウシ胎児血清、１％のＨＥＰＥＳ、及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補給されたＲＭＰＩ培地中で１０μＭ又は１００μＭの参照化合物２’３’−（Ｇ）（Ａ）（ｈＳＴＩＮＧの天然活性化因子）又は２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）により処理した。２時間の刺激後、細胞を遠心分離により回収し、リン酸緩衝生理食塩水中で１回洗浄した。Ａｕｒｕｍ  Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ  ９６  Ｋｉｔを使用して細胞ＲＮＡを単離し、試料にわたり濃度により正規化し、ｉＳｃｒｉｐｔ  ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｋｉｔを使用してｃＤＮＡを合成した。ＰｒｉｍｅＰＣＲプローブアッセイ及びＣＦＸ９６  ｇｅｎｅ  ｃｙｃｌｅｒ（全ての試薬及び備品はＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）を使用するｑＲＴ−ＰＣＲにより遺伝子発現を評価した。ＩＦＮβ発現を、非処理細胞に対して表現した。これらの試料についての結果を図１に示す。２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）についての相対的ＩＦＮβ発現は、参照化合物２’３’−（Ｇ）（Ａ）のものと同様であり、又はそれを超過する。これらの結果は、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）化合物がヒト集団において存在する高頻度のＳＴＩＮＧアレルの３つのそれぞれについてホモ接合性であるヒト細胞において強力なＳＴＩＮＧ活性化因子であることを実証する。
【０３６４】
実施例７
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の抗腫瘍効力
ネズミ腫瘍モデルにおいて抗腫瘍免疫を促進する２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の能力を評価するため、６〜８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝８／群）に４Ｔ１乳癌細胞（１００μＬのＰＢＳ中２×１０5個の細胞）を左及び右脇腹の両方において移植した。マウスを２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）により４０μＬのＨＢＳＳの総容量で０．１、１、１０及び１００μｇにおいて処理し、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）ビヒクル対照と比較した。腫瘍移植の８日後に腫瘍がおよそ４０〜５０ｍｍ3の容積に到達したときに化合物を投与した（腫瘍成長グラフにおけるｘ軸上の点線により示される）。化合物は、２７ゲージ針を使用して腫瘍の中央への単回皮下注射により投与した（腫瘍内、ＩＴ）。腫瘍を週２回計測した。
【０３６５】
図２Ａ〜２Ｅに示されるとおり、４Ｔ１乳癌脇腹モデルにおいて、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、原発（注射部又は「Ｒ」）及び遠位（非注射部又は「Ｌ」）脇腹腫瘍の両方においてＨＢＳＳと比較して強力な用量依存性腫瘍阻害を誘導した。２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、強力な腫瘍退縮効力を実証し、１０μｇの用量において原発腫瘍の１００％（すなわち、８匹のうち８匹又はＮ＝８）の治癒並びに遠位腫瘍の３７．５％（すなわち、８匹のうち３匹又はＮ＝３）の治癒及び成長遅延を示した。これらのデータは、侵襲同系ネズミ腫瘍モデルにおける２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の強力な抗腫瘍効果を実証する。
【０３６６】
実施例８
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）により誘導されるＴ細胞媒介抗腫瘍免疫
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の抗腫瘍効果がＴ細胞（適応）免疫応答により媒介されることを実証するため、実施例７からのマウスからＩＴ注射の７日後に血液を回収した。リンパ球（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ）勾配精製ＰＢＭＣ（約１×１０6個）を、抗ＣＤ１６／３２モノクローナル抗体とプレインキュベートして潜在的な非特異的結合を遮断し、ネズミＴ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｈ−２Ｌd  ＭｕＬＶ  ｇｐ７０テトラマー−ＳＰＳＹＶＹＨＱＦ−ＰＥ（配列番号２０、ＰＥ蛍光標識を有するＡＨ１ペプチド、ＭＢＬ）、抗ＣＤ４−ＢＵＶ７３７（ＲＭＡ４−５）、抗ＣＤ８α−ＢＵＶ３９５（５３−６．７）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；抗ＣＤ９０．２  ＢＶ５１０（３０−Ｈ１２）（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）及びＦｉｘａｂｌｅ  ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  Ｎｅａｒ−ＩＲ生存色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）により標識した。ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ）を有するＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ  Ｘ−２０サイトメーターを使用してデータを収集し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）により分析した。
【０３６７】
図３に示されるとおり、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、０．１、１及び１０μｇのＩＴ用量においてＨＢＳＳと比較して有意に高い頻度の腫瘍特異的全身性Ｔ細胞を誘発する（**Ｐ＜０．０１、***Ｐ＜０．００１、一元ＡＮＯＶＡ）。０．１μｇの用量において有意な腫瘍特異的Ｔ細胞応答を誘発することにより、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は望ましい用量節約特性を示す。
【０３６８】
実施例９
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を抗ＰＤ−１抗体と組み合わせることによる抗腫瘍効力の向上
アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体との組合せでのネズミ腫瘍モデルにおける抗腫瘍免疫を促進する２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の能力を評価するため、６〜８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝８／群）に左及び右脇腹の両方において４Ｔ１乳癌細胞（１００μＬのＰＢＳ中２×１０5個の細胞、０日目）を移植した。腫瘍移植の８日後に腫瘍がおよそ４０〜５０ｍｍ3の容積に到達したときに２７ゲージ針を使用するＩＴ注射により、４０μＬのＨＢＳＳの総容量でビヒクル単独又は１μｇの２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）によりマウスを処理した（腫瘍成長グラフにおけるｘ軸上の点線により示される）。マウスに、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）処理の日から２００μｇの対照ＩｇＧ又は抗ＰＤ−１（クローンＲＭＰ１−１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の腹腔内（ＩＰ）注射を与え、次いで実験の継続期間全体にわたり週２回継続した。一部のマウスに、試験６、８、１０、１４、及び１７日目に１００μｇの抗ＣＤ８（クローン２．４３、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）のＩＰ注射を与えてＣＤ８+Ｔ細胞を枯渇させた。腫瘍を週２回計測した。
【０３６９】
図４Ａ〜４Ｅに示されるとおり、４Ｔ１乳癌脇腹モデルにおいて抗ＰＤ−１抗体療法と組み合わせた場合、１μｇの２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）は、原発（注射部又は「Ｒ」、８７．５％の治癒）及び遠位（非注射部又は「Ｌ」、６２．５％の治癒）脇腹腫瘍の両方において、ＨＢＳＳ＋対照ＩｇＧ（注射部／非注射部において０％の治癒）又は１μｇの２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）＋ＩｇＧ（注射部において２５％の治癒／非注射部において０％の治癒）のいずれかを受容したマウスと比較して強力な腫瘍阻害を誘導した。マウスを抗ＣＤ８抗体（ＣＤ８+Ｔ細胞を有効に枯渇させる）により処理した場合、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）及び抗ＰＤ−１の組合せにより得られた治療効果は損失した。それというのも、ＣＤ８枯渇動物における腫瘍は処理対照動物のものと同様に成長したためである。これらのデータは、抗ＰＤ−１と組み合わせた２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の強力な抗腫瘍効果が細胞毒性Ｔ細胞に依存的であり、したがって、遠位の非注射部腫瘍を根絶し得る適応免疫媒介抗腫瘍応答の結果であることを実証する。
【０３７０】
実施例１０
２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を抗ＰＤ−１と組み合わせることによる抗腫瘍Ｔ細胞応答の向上
腫瘍特異的Ｔ細胞に対する、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）を抗ＰＤ−１を組み合わせる効果を直接定量するため、実施例９からのマウスのコホートをＩＴ注射の７日後に安楽死させ、非注射部腫瘍を単一細胞懸濁液に解離させた。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を、サイトカイン分泌を遮断するためのブレフェルジンＡ及びモネンシンの存在下で１μＭのＡＨ１ペプチド（ＳＰＳＹＶＹＨＱＦ、配列番号２０）を用いて又は用いずに６時間インキュベートした。ペプチド刺激後、ＴＩＬを抗ＣＤ１６／３２モノクローナル抗体とプレインキュベートして潜在的な非特異的結合を遮断し、ネズミＴ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｈ−２Ｌd  ＭｕＬＶ  ｇｐ７０テトラマー−ＳＰＳＹＶＹＨＱＦ−ＰＥ（配列番号２０、ＡＨ１ペプチド、ＭＢＬ）、抗ＣＤ４−ＢＵＶ７３７（ＲＭＡ４−５）、抗ＣＤ８α−ＢＵＶ３９５（５３−６．７）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；抗ＣＤ９０．２  ＢＶ５１０（３０−Ｈ１２）（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）及びＦｉｘａｂｌｅ  ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  Ｎｅａｒ−ＩＲ生存色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）により標識した。ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ）を有するＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ  Ｘ−２０サイトメーターを使用してデータを収集し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）により分析した。
【０３７１】
図５に示されるとおり、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）はバックグラウンドを上回る計測可能な腫瘍特異的Ｔ細胞応答を誘発する一方、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）と抗ＰＤ−１との組合せは、腫瘍微小環境中でＡＨ１ペプチドに特異的な多機能ＩＦＮγ+ＴＮＦα+ＣＤ８Ｔ細胞の統計的に有意な増加を誘発する（**Ｐ＜０．０１、***Ｐ＜０．００１、一元ＡＮＯＶＡ）。遠位腫瘍におけるこの向上したＴ細胞応答の存在は、実施例９において実証されたＣＤ８+Ｔ細胞依存性腫瘍負荷対照の増加と相関する。抗ＰＤ−１チェックポイント療法と有効に相乗作用してＣＤ８+Ｔ細胞依存性機序を介してかなりの腫瘍クリアランスをもたらす能力は、２’２’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（３’Ｆ−Ａ）の有意な特徴である。
【０３７２】
当業者は、目的を達成し、挙げられる結果及び利点、並びにその固有のものを得るために本発明が十分適合されることを容易に認識する。本明細書に提供される実施例は好ましい実施形態の代表例であり、例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０３７３】
本発明は、その適用において構成の詳細に、及び以下の詳細な説明に記載され、又は図面に説明される構成要素の配置に限定されないことを理解すべきである。本発明は、記載のものの他の実施形態であり得、種々の手法で実践し、実施することができる。さらに、本明細書において用いられる語句及び用語、並びに要約は、説明目的のためのものであり、限定するものとみなすべきでないことを理解すべきである。
【０３７４】
したがって、当業者は、本開示がベースとする概念を、本発明のいくつかの目的を実施するための他の構造、方法及び系の設計に基づき容易に利用することができることを認識する。したがって、特許請求の範囲は、そのような均等の構成を、それらが本発明の主旨及び範囲から逸脱しない限り含むものとみなすことが重要である。
【０３７５】
本発明を当業者がそれを作製し、使用するために十分詳細に記載し、例示してきた一方、本発明の主旨及び範囲から逸脱しない種々の代替物、改変、及び改善が明らかなはずである。本明細書に提供される実施例は、好ましい実施形態の代表例であり、例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。実施例における改変及び他の使用は、当業者に想起される。これらの改変は本発明の主旨内に包含され、特許請求の範囲により定義される。
【０３７６】
本発明の範囲及び主旨から逸脱せずに本明細書に開示の本発明に種々の置換及び改変をなすことができることは、当業者に容易に明らかである。
【０３７７】
本明細書に挙げられる全ての特許出願、特許、刊行物及び他の参照文献は、本発明が属する分野の当業者の水準を示し、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用される参照文献は、特許請求される発明に対して従来技術であることを許容するものではない。
【０３７８】
特に定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。矛盾する場合、定義を含め本明細書が優先される。
【０３７９】
詳細な説明及び特許請求の範囲の両方における冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」の使用は、特に本明細書に示されない限り、又は文脈により明確に矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈すべきである。用語「含む」、「有する」、「化学式のものである」の「のものである」、「挙げられる」、及び「含有する」は、特に注記されない限り、オープンな用語（すなわち、「例として、限定されるものではないが」を意味する）として解釈すべきでる。さらに、「含む」又は別のオープンエンド用語が実施形態において使用される場合は常に、中間的な用語「本質的に〜からなる」又はクローズな用語「からなる」を使用して同一の実施形態がより狭く特許請求され得ることを理解すべきである。
【０３８０】
用語「約」、「およそ」、又は「近似の」は、数値に関連して使用される場合、値の集合又は範囲が含まれることを意味する。例えば、「約Ｘ」は、Ｘの±２０％、±１０％、±５％、±２％、±１％、±０．５％、±０．２％、又は±０．１％である値の範囲を含み、Ｘは、数値である。一実施形態において、用語「約」は、規定値よりも１０％多く、又は少ない値の範囲を指す。別の実施形態において、用語「約」は、規定値よりも５％多く、又は少ない値の範囲を指す。別の実施形態において、用語「約」は、規定値よりも１％多く、又は少ない値の範囲を指す。
【０３８１】
値の範囲の引用は、特に本明細書に示されない限り、範囲内に収まるそれぞれの別個の値を個々に指す略記法として機能するものにすぎず、それぞれの別個の値は、それが個々に本明細書に引用されるものと同程度で本明細書に組み込まれる。本明細書において使用される範囲は、特に規定のない限り、範囲の２つの限界値を含む。例えば、用語「Ｘ〜Ｙ」及び「Ｘ〜Ｙの範囲である」は、Ｘ及びＹ並びにその間の整数を包含する。他方、一連の個々の値は、本開示において、２つの個々の値のいずれかを含む任意の範囲と称され、それはその２つの終点も本開示においても想定されるためである。例えば、表現「約１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇの用量」は、「１００〜２００ｍｇの範囲である用量」、「２００〜４００ｍｇの範囲である用量」、又は「１００〜４００ｍｇの範囲である用量」も意味し得る。
【０３８２】
本明細書に好適に説明的に記載される本発明は、本明細書に具体的に開示されないいかなる１つ又は複数の要素、１つ又は複数の限定の不存在下でも実施することができる。したがって、例えば、本明細書のそれぞれの例において、用語「含む」、「本質的に〜からなる」及び「からなる」のいずれも、他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。用いられてきた用語及び表現は、説明に関して使用され、限定するものではなく、そのような用語及び表現の使用において、示され、記載される特徴部のいかなる均等物もその一部も除外するものではなく、種々の改変が特許請求される本発明の範囲内で考えられることが認識される。したがって、本発明は、開示される好ましい実施形態及び任意選択の特徴部により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示の概念の改変及び変動が当業者により想起され得ること、並びにそのような改変及び変動が添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内とみなされることを理解すべきである。
【０３８３】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に記載される。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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