(57)【要約】プリナブリンおよび好中球減少症を低減するための使用を本明細書に開示する。いくつかの実施形態は、プリナブリンを使用してドセタキセル誘発性好中球減少症を低減することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２１日間のドセタキセル治療サイクルにおいてプリナブリンの単回投与量を投与することを含む、対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法。
【請求項２】
ドセタキセルの投与後２時間未満にプリナブリンを投与することを含む、対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法。
【請求項３】
前記単回投与量のプリナブリン量が、１ｍｇ／ｍ２超であり、かつ４０ｍｇ／ｍ２未満である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
２０ｍｇ／ｍ２未満の投与量でプリナブリンを投与することを含む、対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法。
【請求項５】
２１日間のドセタキセル治療サイクルにおいてプリナブリンの単回投与量を投与することを含む、対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法であって、前記投与されるプリナブリン量が治療サイクル当たり３０ｍｇ／ｍ２未満である、方法。
【請求項６】
前記プリナブリンをドセタキセル投与後１時間未満に投与する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記プリナブリンをドセタキセル投与後約３０分に投与する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
２１日間の治療サイクルにおいてプリナブリンの単回投与量を投与することを含む、対象のドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド（ＴＡＣ）またはドセタキセルおよびシクロホスファミド（ＴＣ）の化学療法誘発性好中球減少症の治療方法。
【請求項９】
ドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド（ＴＡＣ）またはドセタキセルおよびシクロホスファミド（ＴＣ）の化学療法の投与後２時間未満にプリナブリンを投与することを含む、対象のＴＡＣまたはＴＣの化学療法誘発性好中球減少症の治療方法。
【請求項１０】
前記単回投与量のプリナブリン量が、１ｍｇ／ｍ２超であり、かつ４０ｍｇ／ｍ２未満である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
２０ｍｇ／ｍ２未満の投与量でプリナブリンを投与することを含む、対象のドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド（ＴＡＣ）またはドセタキセルおよびシクロホスファミド（ＴＣ）の化学療法誘発性好中球減少症の治療方法。
【請求項１２】
２１日間の治療サイクルにおいてプリナブリンの単回投与量を投与することを含む、対象のドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド（ＴＡＣ）またはドセタキセルおよびシクロホスファミド（ＴＣ）の化学療法誘発性好中球減少症の治療方法であって、前記投与されるプリナブリン量が、治療サイクル当たり３０ｍｇ／ｍ２未満である、方法。
【請求項１３】
前記プリナブリンを前記ＴＡＣまたはＴＣの化学療法後１時間未満に投与する、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記プリナブリンを前記ＴＡＣまたはＴＣの化学療法後約３０分に投与する、請求項８
〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記好中球減少症が、グレード３または４の好中球減少症である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記好中球減少症が、グレード４の好中球減少症である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
グレード４の好中球減少症の罹患率を少なくとも５％低減させることを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
グレード４の好中球減少症持続期間を少なくとも約２倍低減させることを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
プリナブリンおよび１つ以上のＧ−ＣＳＦ製剤を同時投与することを含む、化学療法誘発性好中球減少症の治療方法。
【請求項２０】
プリナブリンおよび１つ以上のＧ−ＣＳＦ製剤を同時投与することを含む、好中球の生存を刺激する方法。
【請求項２１】
前記Ｇ−ＣＳＦ製剤が、ペグフィルグラスチムである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｇ−ＣＳＦ製剤の投与量が、約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ペグフィルグラスチムの投与量が、約６ｍｇ未満である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化学療法の投与後２時間以内にプリナブリンを投与することを含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化学療法の投与後１時間以内にプリナブリンを投与することを含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化学療法の投与後少なくとも２４時間にＧ−ＣＳＦ製剤を投与することを含む、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
２１日間の治療サイクルにおいてプリナブリンの単回投与量を投与することを含む、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
２０ｍｇ／ｍ２未満の投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化学療法が、ドセタキセルを投与することを含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化学療法が、ドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド（ＴＡＣ）またはドセタキセルおよびシクロホスファミド（ＴＣ）を投与することを含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が、進行性もしくは転移性乳がん、早期乳がん、非小細胞肺がん、または不応性転移性前立腺がんを有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
約１ｍｇ〜約４０ｍｇのプリナブリンを含む、医薬組成物。
【請求項３４】
約３５ｍｇ未満のプリナブリンを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ドセタキセル、および約１ｍｇ〜約４０ｍｇのプリナブリンを含む、滅菌容器であって、前記ドセタキセルおよび前記プリナブリンが、２つの個別の滅菌容器で提供される、滅菌容器。
【請求項３７】
前記プリナブリン量が、３５ｍｇ未満である、請求項３６に記載の滅菌容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年２月１日に出願され好中球減少症の低減方法と題された米国特許仮出願第６２／４５３，３７５号および２０１８年１月２４日に出願され好中球減少症の低減方法と題された米国特許仮出願第６２／６２１，５３３号の優先権を主張し、これらの開示を参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。
【０００２】
技術分野
本発明は、化学及び医薬の分野に関する。より詳細には、本発明は、プリナブリンを使用する好中球減少症の低減または寛解させる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨髄抑制は、適用範囲をしばしば限定する多くの化学療法レジメンの一次毒性である。グレード４の好中球減少症持続期間および好中球最下点（ナディア：nadir）の深さのどちらも、重度および重篤な感染と相関した。結果として、好中球減少症の予防は、安全および費用対効果の両方ならびに生活の質に関して腫瘍学医にとって主要な目的である。
【０００４】
好中球減少症は、細胞毒性骨髄抑制化学療法の高頻度で生死にかかわる可能性がある合併症である。研究により、好中球減少症を発症する患者は抗菌薬でしばしば治療する必要があり、重度の場合では入院が必要である感染症によりかかり易いことが分かった。さらに、重度好中球減少症は、化学療法レジメンの変更を必要とし、これにより抗がん治療計画の究極の成功を危険にさらすことが多い。
【発明の概要】
【０００５】
いくつかの実施形態は、２１日間のドセタキセル治療サイクルにおいてプリナブリンの単回投与量を投与することを含む対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態は、ドセタキセルの投与後２時間未満にプリナブリンを投与することを含む対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態は、２０ｍｇ／ｍ２未満の投与量でプリナブリンを投与することを含む対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【０００８】
いくつかの実施形態は、２１日間のドセタキセル治療サイクルにおいてプリナブリンの単回投与量を投与することを含む対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法であって、投与されるプリナブリン量は治療サイクル当たり３０ｍｇ／ｍ２未満である、方法に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態は、２１日間のＴＡＣまたはＴＣ化学療法治療サイクルにおいてプリナブリンの単回投与量を投与することを含む対象のドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド（ＴＡＣ）またはドセタキセルおよびシクロホスファミド（ＴＣ）化学療法好中球減少症の治療方法に関する。
【００１０】
いくつかの実施形態は、ＴＡＣまたはＴＣ化学療法の投与後２時間未満にプリナブリンを投与することを含む対象のＴＡＣまたはＴＣ化学療法誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【００１１】
いくつかの実施形態は、２０ｍｇ／ｍ２未満の投与量でプリナブリンを投与することを含む対象のＴＡＣまたはＴＣ化学療法誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【００１２】
いくつかの実施形態は、２１日間のＴＡＣまたはＴＣ化学療法治療サイクルにおいてプリナブリンの単回投与量を投与することを含む対象のＴＡＣまたはＴＣ化学療法誘発性好中球減少症の治療方法であって、投与されるプリナブリン量は治療サイクル当たり３０ｍｇ／ｍ２未満である、方法に関する。
【００１３】
いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ−ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む化学療法誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【００１４】
いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ−ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む好中球の生存を刺激する方法に関する。
【００１５】
いくつかの実施形態は、好中球減少症の原因となるのに充分な量のドセタキセルと共に投与される患者の治療方法であって、前記方法は該患者の好中球減少を軽減または阻止する効果のある投与量でプリナブリンを投与することを含む、方法に関する。
【００１６】
いくつかの実施形態は、約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量でプリナブリンを投与することを含む対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【００１７】
いくつかの実施形態は、進行性または転移性乳がん患者を特定し；約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量でプリナブリンを投与することを含む、転移性乳がんに進行した対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療に関する。
【００１８】
いくつかの実施形態は、非小細胞肺がん患者を特定し；約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量でプリナブリンを投与することを含む、非小細胞肺がんを罹患している対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【００１９】
いくつかの実施形態は、ホルモン不応性転移性前立腺がん患者を特定し；約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量でプリナブリンを投与することを含む、ホルモン不応性転移性前立腺がんを罹患している対象のドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【００２０】
いくつかの実施形態は、約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量でプリナブリンを投与することを含む、好中球の生存を刺激する方法に関する。
【００２１】
いくつかの実施形態は、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約４０ｍｇのプリナブリンを含む医薬組成物に関する。
【００２２】
いくつかの実施形態は、ドセタキセル、および約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約４０ｍｇのプリナブリンを含む滅菌容器であって、該ドセタキセルおよびプリナブリンは２つの個別の滅菌容器で提供される、滅菌容器に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】プリナブリン対ペグフィルグラスチムの治療における時間に対する好中球数変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−｛［５−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝−２，５−ピペラジンジオン、は天然化合物フェニルアヒスチンの合成類似体である。プリナブリンは、米国特許第７，０６４，２０１号および同第７，９１９，４９７号、これらの全文を参照することにより本明細書に組み入れられる、中に詳述された方法および手順に従って容易に製造することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、抗原の取込みおよび樹状細胞のリンパ節への遊走を効果的に促進し、がん特異抗原が樹状細胞により提示されて免疫エフェクター細胞を抗原刺激することができる。樹状細胞をプリナブリンに暴露することにより、樹状細胞の成熟を誘発し、Ｔ細胞を刺激するこれらの能力を著しく増大させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、腫瘍微小環境の免疫調節により腫瘍サイズの減少を媒介して、抗腫瘍免疫増強効果を促進することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ−ＣＳＦと併用する場合に実質的治療相乗効果を得ることができる。
【００２５】
プリナブリンは、腫瘍抑制効果および免疫増強効果を有する小分子である。プリナブリンは、樹状細胞の成熟およびサイトカインインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、ＩＬ−６、およびＩＬ−１２の産生を誘発し、これら全ては好中球の生存に重要である。プリナブリンは、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４０、ＣＤ８０およびＣＤ８６の産生ならびに関連抗原特異的Ｔ細胞活性化も誘発する。プリナブリンは樹状細胞の成熟を誘発し、単核球／樹状細胞からのサイトカインインターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−６、およびＩＬ−１２の放出をもたらし得、これらのサイトカインは好中球をアポトーシスから保護する。特に、ＩＬ−６は好中球のアポトーシス阻止において媒介され得、ＩＬ−１βでは好中球数が増加する。プリナブリンは、Ｇ−ＣＳＦ類似体と異なる作用機序によりドセタキセル誘発性またはシクロホスファミド誘発性好中球減少症を予防することができる。固形腫瘍の治療のために使用される場合、プリナブリンは、好中球減少症に対する保護効果を示した。フェーズ２（Ｐｈ２）治験では、測定可能な病変を有するＮＳＣＬＣ患者（ｐｔｓ）におけるドセタキセルへのプリナブリンの添加（プリナブリン＋ドセタキセル；ｎ＝３８）は、ドセタキセル単独に対して、ｍＯＳを４．６ヶ月改善した（ｎ＝３８）。ＤＯＲ（免疫効果のマーカー）は、ドセタキセル単独に対してプリナブリン＋ドセタキセルで約１年長かった（Ｐ＜０．０５）。プリナブリンは、免疫関連有害事象（ＩＲ−ＡＥ）を増やすことなく、免疫増強効果（ＤＯＲ）を発現した。
【００２６】
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は、ヒト対象を含む動物における顆粒球の増殖、分化、拘束（commitment）および終末細胞機能活性化を促進する化合物または因子を表す。用語Ｇ−ＣＳＦまたはＧ−ＣＳＦ変異体は、Ｇ−ＣＳＦの全ての天然変異体（リーダー配列を含んでも含まなくても）、Ｇ−ＣＳＦバイオシミラー、ならびに組換えＤＮＡ技術により改変されたこれから誘導されるＧ−ＣＳＦタンパク質、特にＧ−ＣＳＦ部分から分離されたさらなるポリペプチド配列を含む融合タンパク質を含む。例えば、（１）例えば、血清もしくは他の半減期を増加させるまたは抗原性を低下させるなど、Ｇ−ＣＳＦ分子に作用するタンパク質分解酵素の能力を低下させること、または１つ以上のポリエチレングリコール分子もしくは上記Ｇ−ＣＳＦ分子のいくつかの特徴を変化させる作用をする経口製剤のための腸溶コーティングなどのＧ−ＣＳＦ分子に化学修飾を付加することによりＧ−ＣＳＦ分子の半減期を増加させてもよく（または、例えば、経口剤形を製剤する）；（２）別のサイトカインもしくはＧ−ＣＳＦ−Ｇ−ＣＳＦ受容体輸送機構により細胞を通過して侵入することによりシグナル伝達に影響を及ぼす別のタンパク質などの別のタンパク質の部分もしくは全部とＧ−ＣＳＦを結合するなど、ハイブリッド分子を製造してもよく；または（３）例えば、（未修飾Ｇ−ＣＳＦ分子と比較して）好中球を選択的に刺激する能力において見られるような生物活性を増大させてもよい。Ｇ−ＣＳＦは、米国特許第５，３９９，３４５号；同第５，４１６，１９５号；同第５，９８１，５５１号；同第６，１６６，１８３号および同第６，２６１，５５０号、これらの内容は全文を参照する
ことにより本明細書に組み入れられる、それらの中に記載されている誘導体、模倣体、変異体および化学修飾化合物またはそのハイブリッドを含む。Ｇ−ＣＳＦ化合物としては、フィルグラスチムおよびペグフィルグラスチムが挙げられるが、これに限定されない。市販されているＧ−ＣＳＦの例としては、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ社）、Ｔｅｖａｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（Ｔｅｖａ社）、Ｂｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（ＣＴ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ社）、Ｒａｔｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ  ＧｍｂＨ社）、Ｚａｒｘｉｏ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ  ＧｍｂＨ社）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ  Ｈｅｘａｌ（登録商標）（Ｈｅｘａｌ  ＡＧ社）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ社）、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（登録商標）およびＮｅｕｔｒｏｇｉｎ（登録商標）（中外製薬社），ならびにＮｅｕ−ｕｐ（登録商標）（協和発酵社）が挙げられるが、これに限定されない。Ｇ−ＣＳＦは、しばしば、化学療法誘発性重度好中球減少症を治療するために投与される。ペグフィルグラスチムなどのＧ−ＣＳＦは、特定の細胞表面受容体と結合することにより造血細胞に作用し、これにより増殖、分化、拘束、および終末細胞機能活性を促進するコロニー刺激因子である。
【００２７】
発熱性好中球減少症（ＦＮ）は、発熱（≧３８．３℃）およびドセタキセル誘発性好中球減少症（好中球絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０９／Ｌ）を特徴とする生命にかかわる恐れのある病態である。ＦＮを含む重度好中球減少症の危険性は、ドセタキセルの投与量を減らすことまたは薬剤の投与間隔を延ばすことにより緩和される。しかしながら、研究により、薬剤の相対的な投与強度減少が理由で、これらの処置は、より低い長期生存率と直接的に相関することが分かった。したがって、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））またはペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））などの顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を投与して、化学療法誘発性重度好中球減少症を治療し、化学療法をより効果的に投与することを可能とすることができる。これらのガイドラインによれば、予防的Ｇ−ＣＳＦの使用は、化学療法レジメンおよび患者特有のリスク因子に基づいてＦＮの危険性が高い患者に対して推奨される。しかしながら、Ｇ−ＣＳＦの予防的使用には、安全性、費用および使用の便宜に関していくつかの重大な制限がある。化学療法開始１４日以内に治療を開始すべきである。さらに、各治療サイクルについて化学療法の最終投与後２４時間まで、Ｇ−ＣＳＦ療法を開始することができず、概して、化学療法サイクル毎に１回投与する（治療中ベースライン全血球数［ＣＢＣ］および血小板数を要する）。化学療法の日にＧ−ＣＳＦを投与することに対する懸念は、骨髄系細胞の成長増大が細胞毒性化学療法薬剤に対する感受性を増大させ得ることである。細胞毒性化学療法は急速に増殖する細胞に対して最大の損傷を引き起こすので、化学療法を行っている間に骨髄系細胞を迅速に成長させる薬剤を与えることはより毒性の原因となり得る。Ｇ−ＣＳＦ療法期間は化学療法誘発性好中球減少症を減弱することであり、採用される化学療法レジメンの骨髄抑制の潜在力に依存する。患者は、薬剤を自己投与するか、または患者にとってしばしば困難で費用のかかる治療および評価のために医療機関に戻るかのいずれかが必要である。
【００２８】
ペグフィルグラスチムに関する警告および注意としては、脾臓破裂、急性呼吸促迫症候群、アナフィラキシーを含むアレルギー反応、致死的鎌状赤血球クリーゼ、糸球体腎炎、毛細管漏出症候群、および白血球増多症が挙げられる。最も頻度の高い有害反応は、それぞれ、患者の３１％および９％で起こる骨痛および四肢の痛みである。さらなる注目される有害事象としては、急性熱性好中球性皮膚症、皮膚血管炎（cutaneous vaculitis）および注射部位反応が挙げられる。
【００２９】
プリナブリンは、ドセタキセル関連重度好中球減少症（ＦＮを含む）の寛解に効果的であり得、より良好な安全性プロファイル（ずっと少ない骨痛）を有し、必要な患者来院の回数を減らし、医療制度への負担も減らす可能性があることにより患者にとってより便利である。最も重要なことに、サイクル完了後２４時間（ペグフィルグラスチム、Ｇ−ＣＳ
Ｆおよびそのバイオシミラーにより処方されるように）とは対照的に、プリナブリンをドセタキセルサイクル後（例えば、３０分または１時間）に投与することができる。
【００３０】
プリナブリン単独療法治療（化学療法の非存在下）を受けた固形腫瘍を有する患者は、血液学または化学実験室パラメータの臨床的に重要な悪化を経験しなかったが；しかしながら、ドセタキセル単独療法群と比較して、プリナブリン＋ドセタキセルを投与されている患者において好中球減少症の罹患率は有意に低かった。
【００３１】
好中球減少症（発熱性好中球減少症、感染症、敗血症、および死亡率）の臨床的合併症は、グレード２または３の好中球減少症と比較して、グレード４の好中球減少症で起こる。規制認可のため、ＦＤＡおよび保健機関は、グレード４の好中球減少症のデータに注目している。グレード４の好中球減少症／重度好中球減少症は、好中球絶対数＜０．５×１０９／Ｌである。動物モデル試験では、プリナブリンは、異なる機序を有する化学療法の数：ドセタキセル、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、トポテカン、およびゲムシタビンによって引き起こされる好中球減少症を予防することが分かった。表１は、好中球減少症の治療または減弱するためのＧ−ＣＳＦ製剤より優れたプリナブリンが有する多くの利点を示す。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
ドセタキセル単独治療と比較して、ドセタキセルへのプリナブリンの添加は、サイクル１において、グレード４の好中球減少症患者の比率を３３．３％から４．６％まで有意に（ｐ＜０．０００３）低減した。データは、好中球数の最大の減少に対応するドセタキセル投与後の近似日である８日目のグレード４の好中球減少症患者の比率減少（好中球絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０９／Ｌ）を示している。プリナブリンは、ドセタキセル誘発性好中球減少症と関連する臨床的続発症（敗血症、感染症、入院、ドセタキセル投与量低減のための必要性、およびＧ−ＣＳＦ使用）も低減した。骨痛は、プリナブリンを投与されている患者の４％で報告された。プリナブリンは、好ましい安全なプロファイルを有し、最も顕著な発見は、それぞれ、３０ｍｇ／ｍ２および２０ｍｇ／ｍ２のプリナブリンを投与されている患者の２０％および５％においてグレード３の一過性高血圧症であった。
【００３４】
プリナブリンは、ドセタキセル誘発性好中球減少症の軽減に効果的であり得る。ドセタキセル投与の同日（ドセタキセル投与後約３０分または１時間）に静脈内注入により投与して、プリナブリンをサイクル毎に決定される単回投与量で投与することができる。プリナブリンは、ドセタキセル誘発性好中球減少症の予防のため、効果的で安全で（ずっと少ない骨痛）対費用効果の高い簡便なＧ−ＣＳＦの代替物である可能性を有する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の併用は、相乗的に作用して、化学療法または放射線療法中に起こる好中球減少症を治療または予防することができる。プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の併用は、化学療法誘発性重度好中球減少症を治療し、治療中の患者の好中球数を維持し、化学療法がより効果的に投与されることを可能とするのに役立ち得る。
【００３６】
定義
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語はこの開示が属する分野の当業者により共通に理解されるのと同じ意味を有する。全特許、特許出願、出願公開、および他の出版物はその全文を参照することにより組み入れられるものとする。本明細書における用語に関して複数の定義がある場合、特に指定のない限り、本セクションにおける定義が優先する。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥類、例えば、ニワトリ、ならびに他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【００３８】
用語「哺乳類」は、その通常の生物学上の意味で使用される。したがって、具体的には、サルを含む霊長類（チンパンジー、類人猿、サル）およびヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯目、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「効果量」または「治療効果量」は、病気または病態の徴候の１つ以上をある程度まで緩和、またはその発症の可能性を減らすのに効果的であり、病気または病態を治癒することを含む治療薬の量を表す。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療」、または「治療すること」は、予防目的および／または治療目的のために対象に化合物または医薬組成物を投与することを表す。用語「予防的治療」は、病気または病態の徴候をまだ示していないが、特定の病気または病態にかかりやすいか、さもなければその危険性がある対象を治療して、それにより該治療は患者が病気または病態を発症する可能性を低減することを表す。用語「治療処置」は、既に病気または病態に罹患している対象に治療を施すことを表す。
【００４１】
用語「薬剤的に許容可能な塩」は、化合物の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で医薬用途に望ましくないことはない塩を表す。ほとんどの場合、本明細書で開示される化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはこれと類似の基の存在のおかげで、酸および／または塩基塩を形成することができる。薬剤的に許容可能な酸付加塩を、無機酸および有機酸と生成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬剤的に許容可能な塩を、無機塩基および有機塩基を用いて生成することもできる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む塩基を挙げられ；特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。いくつかの実施形態では、無機塩基を含む本明細書で開示される化合物の治療は
、該化合物から不安定な水素の損失をもたらし、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋ならびに同様なものなどの無機カチオンを含む塩形態を得る。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン類、天然置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類、塩基性イオン交換樹脂、詳細には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。多くのこのような塩は、国際公開第８７／０５２９７号、Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、１９８７年９月１１日公開（その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に記載されているように当技術分野において公知である。
【００４２】
治療方法
プリナブリンは、化学療法関連（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ関連）重度好中球減少症（ＦＮを含む）の寛解または治療に効果的であり得、より良好で安全なプロファイルを有する。プリナブリン治療を受けている患者は、他の治療方法（例えば、Ｇ−ＣＳＦ）と比較した場合、より少ない骨痛、より少ない入院頻度、およびサイクル１におけるグレード４の好中球減少症のより低い発症率を示した。加えて、プリナブリン治療は、他の治療方法（例えば、Ｇ−ＣＳＦ）と比較した場合、最小またはより少ない発熱性好中球減少症ももたらした。患者は、プリナブリンの優れた特性によってより良好な生活の質を享受することができる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、化学療法はドセタキセルのみを含み、他の追加の化学療法薬を含まない。
【００４４】
いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ−ＣＳＦと同時投与し、化学療法または放射線療法により誘発された好中球減少症を低減、寛解、または提示することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ−ＣＳＦと同時投与し、好中球の産生または増殖を促進することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ−ＣＳＦと同時投与し、ドセタキセルにより引き起こされた好中球減少症を低減、寛解、または予防することができる。好中球減少症予防の利益と一致して、プリナブリンを投与されている患者は、あまりＧ−ＣＳＦ治療を必要としないことがある。プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は相乗的に作用して、患者の好中球数を継続的に維持し、重大な有害事象のせいで化学療法を中止する危険性を減らすことができる。
【００４５】
いくつかの実施形態は、組成物、および／または本明細書に記載されている医薬組成物を、追加の薬物と同時投与することを含む。例えば、上記のように、いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ−ＣＳＦ製剤の同時投与を含む。「同時投与」は、いつまたはいかに実際に投与するかに関わらず、１つ以上の他の薬剤と同時に１つ以上の薬剤の投与が広い効果を有するように、２つ以上の薬剤を投与することを意味する。１つの実施形態では、薬剤を同時に投与する。１つのかかる実施形態では、組合せた投与を、単回剤形の薬剤の組合せによって行う。別の実施形態では、薬剤を順次投与する。１つの実施形態では、薬剤を、経口または静脈内など同じ経路により投与する。別の実施形態では、薬剤を異なる経路により投与し、例えば、１つは経口投与し、もう１つは静脈内投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤の投与および同時投与された１つ以上の薬剤の投与間の期間は、約５分、１０分、２０分、３０分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、６５分、７０分、７５分、９０分、２時間、３時間、５時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日、または３０日であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤の投与および同時投与された１つ以上の薬剤の投与間の期間は、約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜２０分、１分〜３０分、１分〜４０分、１分〜５０分、１分〜１時間、１分〜２時間、１分〜４時間、１分〜６時間、
１分〜８時間、１分〜１０時間、１分〜１２時間、１分〜２４時間、１分〜３６時間、１分〜４８時間、１分〜６０時間、１分〜７２時間、５分〜１０分、５分〜２０分、５分〜３０分、５分〜４０分、５分〜５０分、５分〜１時間、５分〜７５分、５分〜２時間、５分〜４時間、５分〜６時間、５分〜８時間、５分〜１０時間、５分〜１２時間、５分〜２４時間、５分〜３６時間、５分〜４８時間、５分〜６０時間、５分〜７２時間、１０分〜２０分、１０分〜３０分、１０分〜４０分、１０分〜５０分、１０分〜１時間、１０分〜７５分、１０分〜２時間、１０分〜４時間、１０分〜６時間、１０分〜８時間、１０分〜１０時間、１０分〜１２時間、１０分〜２４時間、１０分〜３６時間、１０分〜４８時間、１０分〜６０時間、１０分〜７２時間、３０分〜４０分、３０分〜５０分、３０分〜１時間、３０分〜７５分、３０分〜２時間、３０分〜４時間、３０分〜６時間、３０分〜８時間、３０分〜１０時間、３０分〜１２時間、３０分〜２４時間、３０分〜３６時間、３０分〜４８時間、３０分〜６０時間、３０分〜７２時間、１時間〜２時間、１時間〜４時間、１時間〜６時間、１時間〜８時間、１時間〜１０時間、１時間〜１２時間、１時間〜２４時間、１時間〜３６時間、１時間〜４８時間、１時間〜６０時間、１時間〜７２時間、６時間〜８時間、６時間〜１０時間、６時間〜１２時間、６時間〜２４時間、６時間〜３６時間、６時間〜４８時間、６時間〜６０時間、６時間〜７２時間、１２時間〜２４時間、１２時間〜３６時間、１２時間〜４８時間、１２時間〜６０時間、または１２時間〜７２時間の範囲であり得る。
【００４６】
プリナブリン治療を受けている患者は、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与量の減量をあまり必要としないようである。プリナブリンの安全プロファイルは、ドセタキセル誘発性好中球減少症を治療または寛解するために使用される他の薬剤（例えば、Ｇ−ＣＳＦ治療）より良好である。
【００４７】
プリナブリン治療を受けている患者は、以下の病態の少なくとも１つを示し得る：１）グレード４の好中球減少症のより低い罹患率（好中球絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０９／Ｌ）；２）発熱性好中球減少症（ＦＮ）のより低い罹患率（ＡＮＣ＜０．５×１０９／Ｌおよび体温≧３８．３℃）；３）治療サイクル中のより高い好中球数；４）サイクル１〜４における感染が確認された感染症のより低い罹患率；５）入院のより低い発生率およびより短い期間、ならびに治療サイクル中のより低いＦＮによる死亡率；６）より良好な健康に関する生活の質。Ｇ−ＣＳＦ治療（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）と比較した場合、プリナブリン治療は、抗菌薬使用のより低い頻度、ドセタキセル投与遅延のより低い頻度、投与量の減量、および／または投与の中断、有害事象（ＡＥ）／重篤有害事象（ＳＡＥ）のより低い罹患率、発生率、および重症度、骨痛のより低い罹患率、発生率、および重症度、より良好な全身寛容（身体検査および安全性臨床検査評価）を示した。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化学療法は、独立して、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ＭＶＡＣ（メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシンおよびシスプラチン）、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、パクリタキセル、投与間隔を縮めた投与ＡＣ次いでＴ（すなわち、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル）、ＴＡＣ（ドセタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド）、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、リツキシマブ、ＲＩＣＥ（リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＣＨＯＰ−１４（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、メスナ、ノバントロン、ＭＩＮＥ（メスナ、イホスファミド、ノバントロン、エトポシド）、デキサメタゾン、シタラビン、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン
、シスプラチン、シタラビン）、メチルプレドニゾロン、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、リツキシマブ）、ダカルバジン、ビンブラスチン、ダカルバジン系併用薬（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン）、ＩＬ−２およびインターフェロンαを含むダカルバジン系併用薬（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン、ＩＬ−２、インターフェロンα）、トポテカン、ＭＡＩＤ（メスナ、ドキソルビシン、イホスファミン（ifosfamine）、ダカルバジン）、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン、イホスファミド、シスプラチン）、ＶＩＰ（エトポシド、イホスファミド、シスプラチン）、ＴＩＰ（パクリタキセル、イホスファミド、シスプラチン）、ゲムシタビン、ＣＭＦクラシック（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド）、ＴＣ（ドセタキセル、シクロホスファミド）、シスプラチン／トポテカン、パクリタキセル／シスプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）、イリノテカン（irincotecan）／シスプラチン、エピルビシン／シスプラチン／５−フルオロウラシル、エピルビシン／シスプラチン／カペシタビン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン／サリドマイド／シスプラチン／ドキソルビシン／シクロホスファミド／エトポシド）、ＥＴ−ＰＡＣＥおよびボルテゾミブ、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）、ＧＤＰ（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＧＤＰおよびリツキシマブ、ＦＭＲ（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ、ＣＨＯＰおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブ）、シスプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ビノレルビン、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン（ciaplatin）／エトポシド、カルボプラチン／パクリタキセル、カルボプラチン／ドセタキセル、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５−ＦＵ／ロイコボリン、イリノテカンおよびオキサリプラチン）、カバジタキセル、エトポシド／カルボプラチン、エトポシド／シスプラチンからなる群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、化学療法は、独立して、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、パクリタキセル、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、メスナ、ノバントロン、シタラビン、メチルプレドニゾロン、リツキシマブ、ダカルバジン、ビンブラスチン、トポテカン、ゲムシタビン、イリノテカン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ボルテゾミブ、およびカバジタキセルからなる群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、化学療法は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ＭＶＡＣ（メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシンおよびシスプラチン）、トラスツズマブ、シクロホスファミド、投与間隔を縮めた投与ＡＣ次いでＴ（すなわち、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル）、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、リツキシマブ、ＲＩＣＥ（リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＣＨＯＰ−１４（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、メスナ、ノバントロン、ＭＩＮＥ（メスナ、イホスファミド、ノバントロン、エトポシド）、デキサメタゾン、シタラビン、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン）、メチルプレドニゾロン、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤおよびリツキシマブ（シクロホスファミ
ド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、リツキシマブ）、ダカルバジン、ビンブラスチン、ダカルバジン系併用薬（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン）、ＩＬ−２およびインターフェロンαを含むダカルバジン系併用薬（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン、ＩＬ−２、インターフェロンα）、トポテカン、ＭＡＩＤ（メスナ、ドキソルビシン、イホスファミン（ifosfamine）、ダカルバジン）、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン、イホスファミド、シスプラチン）、ＶＩＰ（エトポシド、イホスファミド、シスプラチン）、ＴＩＰ（パクリタキセル、イホスファミド、シスプラチン）からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、ゲムシタビン、ＣＭＦクラシック（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド）、シスプラチン／トポテカン、パクリタキセル／シスプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）、イリノテカン（irincotecan）／シスプラチン、エピルビシン／シスプラチン／５−フルオロウラシル、エピルビシン／シスプラチン／カペシタビン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン／サリドマイド／シスプラチン／ドキソルビシン／シクロホスファミド／エトポシド）、ＥＴ−ＰＡＣＥおよびボルテゾミブ、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）、ＧＤＰ（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＧＤＰおよびリツキシマブ、ＦＭＲ（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ、ＣＨＯＰおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブ）、シスプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ビノレルビン、シスプラチン（ciaplatin）／エトポシド、カルボプラチン／パクリタキセル、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５−ＦＵ／ロイコボリン、イリノテカンおよびオキサリプラチン）、カバジタキセル、エトポシド／カルボプラチン、エトポシド／シスプラチン。いくつかの実施形態では、化学療法は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、トラスツズマブ、シクロホスファミド、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、メスナ、ノバントロン、シタラビン、メチルプレドニゾロン、リツキシマブ、ダカルバジン、ビンブラスチン、トポテカン、ゲムシタビン、イリノテカン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、およびボルテゾミブからなる群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。
【００５０】
いくつかの実施形態は、化学療法により誘発された好中球減少症の低減または予防方法であって、該方法は化学療法治療を受けている患者にプリナブリンを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態は、ドセタキセルにより誘発された好中球減少症の低減または予防方法であって、該方法はドセタキセル治療を受けている患者にプリナブリンを投与することを含む、方法に関する。
【００５１】
タキソテール、アドリアマイシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）、ならびにタキソテールおよびシクロホスファミド（ＴＣ）などの化学療法は、重度好中球減少症を引き起こし得る。ＴＡＣは、ＦＮの原因となる高い危険性（＞２０％）を有する。いくつかの実施形態では、ＴＡＣ化学療法の間、ドキソルビシン成分を除外して、ＴＡ化学療法を投与する。例えば、ＴＡＣ治療中、サイクル２〜４では、治験担当医師の裁量でドキソルビシン成分を除外してもよい、すなわち、ＴＡＣの代わりにＴＣを投与してもよい。いくつかの実施形態は、ＴＡＣまたはＴＣにより誘発された好中球減少症の低減または予防方法であって、該方法はドセタキセル治療を受けている患者にプリナブリンを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、化学療法はＴＡＣのみを含み、他の追加の化学療法薬を含まない。いくつかの実施形態では、化学療法はＴＣのみを含み、他の追加の化学療法薬を含まない。いくつかの実施形態では、ＴＡＣの投与スケジュールは、１日目：ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２静脈内、次いでシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ
２静脈内、次いで１時間の間隔をおいてドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２静脈内を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣの投与スケジュールは、１日目：ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２静脈内、次いでシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２静脈内を含む。
【００５２】
化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）治療から生じる好中球減少の予防、治療、または寛解において、プリナブリンは有用である。
【００５３】
いくつかの実施形態は、好中球減少症の原因となるのに充分な量のドセタキセルと共に投与される患者の治療方法であって、前記方法は該患者の好中球減少を軽減または阻止する効果のある投与量でプリナブリンを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態は、好中球減少症の原因となるのに充分な量の化学療法と共に投与される患者の治療方法であって、前記方法は該患者の好中球減少を軽減または阻止する効果のある投与量でプリナブリンを投与することを含む、方法に関する。
【００５４】
いくつかの実施形態は、好中球減少症の原因となるのに充分な量の化学療法と共に投与される患者の治療方法であって、前記方法は該患者の好中球減少を軽減または阻止する効果のある投与量でプリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することを含む、方法に関する。
【００５５】
いくつかの実施形態は、好中球減少症の程度まで緩和し、好中球減少症の重度の期間を短縮するためにプリナブリンを使用することに関する。いくつかの実施形態は、好中球減少症の程度まで緩和し、好中球減少症の重度の期間を短縮するためにプリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することに関する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、患者は進行性もしくは転移性乳がん、早期乳がん、非小細胞肺がん、または不応性転移性前立腺がんを有する。
【００５７】
いくつかの実施形態は、進行性または転移性乳がん患者を特定し；プリナブリンの薬剤的に効果的な量を投与することを含む、進行性または転移性乳がんを罹患している対象の化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）誘発性好中球減少症の治療に関する。
【００５８】
いくつかの実施形態は、非小細胞肺がん患者を特定し；プリナブリンの薬剤的に効果的な量を投与することを含む、非小細胞肺がんを罹患している対象の化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【００５９】
いくつかの実施形態は、ホルモン不応性転移性前立腺がん患者を特定し；プリナブリンの薬剤的に効果的な量を投与することを含む、ホルモン不応性転移性前立腺がんを罹患している対象の化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）誘発性好中球減少症の治療方法に関する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、好中球減少症は発熱性好中球減少症である。いくつかの実施形態では、好中球減少症は薬物誘発性好中球減少症である。いくつかの実施形態では、好中球減少症はタキサン誘発性好中球減少症である。
【００６１】
いくつかの実施形態は、約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量でプリナブリンを投与することを含む、好中球の生存を刺激する方法に関する。いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ−ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む好中球の生存を刺激する方法に関する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、プリナブリンを好中球減少症の治療に使用する場合、患者は５００好中球／ｍｃｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）または１０００好中球／ｍｃｌ未満のＡＮＣ、および次の４８時間にわたって５００好中球／ｍｃｌ以下の予測される低下を有する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、１００好中球／ｍｃｌ未満のＡＮＣを有する患者の好中球減少症の治療に使用する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、５００好中球／ｍｃｌ未満のＡＮＣを有する患者の好中球減少症の治療に使用する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００または５０の好中球／ｍｃｌ未満のＡＮＣを有する患者の好中球減少症の治療に使用する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、約１０００〜１００、９００〜１００、８００〜１００、７００〜１００、６００〜１００、５００〜１００、４００〜１００、３００〜１００、２００〜１００、１０００〜２００、９００〜２００、８００〜２００、７００〜２００、６００〜２００、５００〜２００、４００〜２００、３００〜２００、１０００〜３００、９００〜３００、８００〜３００、７００〜３００、６００〜３００、５００〜３００、４００〜３００、１０００〜４００、９００〜４００、８００〜４００、７００〜４００、６００〜４００、５００〜４００、１０００〜５００、９００〜５００、８００〜５００、７００〜５００、または６００〜５００好中球／ｍｃｌの範囲のＡＮＣを有する患者の好中球減少症の治療に使用する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、プリナブリンを、体表面積当たり約１〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、体表面積当たり約２０ｍｇ／ｍ２未満の投与量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、体表面積当たり約１０〜３０または約１５〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、体表面積当たり約１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、１〜１３、１〜１３．７５、１〜１４、１〜１５、１〜１６、１〜１７、１〜１８、１〜１９、１〜２０、１〜２２．５、１〜２５、１〜２７．５、１〜３０、１．５〜２、１．５〜３、１．５〜４、１．５〜５、１．５〜６、１．５〜７、１．５〜８、１．５〜９、１．５〜１０、１．５〜１１、１．５〜１２、１．５〜１３、１．５〜１３．７５、１．５〜１４、１．５〜１５、１．５〜１６、１．５〜１７、１．５〜１８、１．５〜１９、１．５〜２０、１．５〜２２．５、１．５〜２５、１．５〜２７．５、１．５〜３０、２．５〜２、２．５〜３、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、２．５〜１１、２．５〜１２、２．５〜１３、２．５〜１３．７５、２．５〜１４、２．５〜１５、２．５〜１６、２．５〜１７、２．５〜１８、２．５〜１９、２．５〜２０、２．５〜２２．５、２．５〜２５、２．５〜２７．５、２．５〜３０、２．５〜７．５、３〜４、３〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、３〜１２、３〜１３、３〜１３．７５、３〜１４、３〜１５、３〜１６、３〜１７、３〜１８、３〜１９、３〜２０、３〜２２．５、３〜２５、３〜２７．５、３〜３０、３．５〜６．５、３．５〜１３．７５、３．５〜１５、２．５〜１７．５、４〜５、４〜６、４〜７、４〜８、４〜９、４〜１０、４〜１１、４〜１２、４〜１３、４〜１３．７５、４〜１４、４〜１５、４〜１６、４〜１７、４〜１８、４〜１９、４〜２０、４〜２２．５、４〜２５、４〜２７．５、４〜３０、５〜６、５〜７、５〜８、５〜９、５〜１０、５〜１１、５〜１２、５〜１３、５〜１３．７５、５〜１４、５〜１５、５〜１６、５〜１７、５〜１８、５〜１９、５〜２０、５〜２２．５、５〜２５、５〜２７．５、５〜３０、６〜７、６〜８、６〜９、６〜１０、６〜１１、６〜１２、６〜１３、６〜１３．７５、６〜１４、６〜１５、６〜１６、６〜１７、６〜１８、６〜１９、６〜２０、６〜２２．５、６〜２５、６〜２７．５、６〜３０、７〜８、７〜９、７〜１０、７〜１１、７〜１２、７〜１３、７〜１３．７５、７〜１４、７〜１５、７〜１６、７〜１７、７〜１８、７〜１９、７〜２０、７〜２２．５、７〜２５、７〜２７．５、７〜３０、７．５〜１２．５、７．５〜１３．５、７．５〜１５、８〜９、８〜１０、８〜１１、８〜１２、
８〜１３、８〜１３．７５、８〜１４、８〜１５、８〜１６、８〜１７、８〜１８、８〜１９、８〜２０、８〜２２．５、８〜２５、８〜２７．５、８〜３０、９〜１０、９〜１１、９〜１２、９〜１３、９〜１３．７５、９〜１４、９〜１５、９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２２．５、９〜２５、９〜２７．５、９〜３０、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１３．７５、１０〜１４、１０〜１５、１０〜１６、１０〜１７、１０〜１８、１０〜１９、１０〜２０、１０〜２２．５、１０〜２５、１０〜２７．５、１０〜３０、１１．５〜１５．５、１２．５〜１４．５、７．５〜２２．５、８．５〜３２．５、９．５〜１５．５、１５．５〜２４．５、５〜３５、１７．５〜２２．５、２２．５〜３２．５、２５〜３５、２５．５〜２４．５、２７．５〜３２．５、２〜２０、２．５〜２２．５、または９．５〜２１．５ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、体表面積当たり約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、体表面積当たり約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／ｍ２未満の投与量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、体表面積当たり約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／ｍ２超の投与量で投与する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回投与量を化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）治療サイクル（例えば、２１日間）毎に１回投与する場合、化学療法の治療サイクル当たりの投与されるプリナブリン総量は、体表面積当たり約１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、１〜１３、１〜１３．７５、１〜１４、１〜１５、１〜１６、１〜１７、１〜１８、１〜１９、１〜２０、１〜２２．５、１〜２５、１〜２７．５、１〜３０、１．５〜２、１．５〜３、１．５〜４、１．５〜５、１．５〜６、１．５〜７、１．５〜８、１．５〜９、１．５〜１０、１．５〜１１、１．５〜１２、１．５〜１３、１．５〜１３．７５、１．５〜１４、１．５〜１５、１．５〜１６、１．５〜１７、１．５〜１８、１．５〜１９、１．５〜２０、１．５〜２２．５、１．５〜２５、１．５〜２７．５、１．５〜３０、２．５〜２、２．５〜３、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、２．５〜１１、２．５〜１２、２．５〜１３、２．５〜１３．７５、２．５〜１４、２．５〜１５、２．５〜１６、２．５〜１７、２．５〜１８、２．５〜１９、２．５〜２０、２．５〜２２．５、２．５〜２５、２．５〜２７．５、２．５〜３０、２．５〜７．５、３〜４、３〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜
９、３〜１０、３〜１１、３〜１２、３〜１３、３〜１３．７５、３〜１４、３〜１５、３〜１６、３〜１７、３〜１８、３〜１９、３〜２０、３〜２２．５、３〜２５、３〜２７．５、３〜３０、３．５〜６．５、３．５〜１３．７５、３．５〜１５、２．５〜１７．５、４〜５、４〜６、４〜７、４〜８、４〜９、４〜１０、４〜１１、４〜１２、４〜１３、４〜１３．７５、４〜１４、４〜１５、４〜１６、４〜１７、４〜１８、４〜１９、４〜２０、４〜２２．５、４〜２５、４〜２７．５、４〜３０、５〜６、５〜７、５〜８、５〜９、５〜１０、５〜１１、５〜１２、５〜１３、５〜１３．７５、５〜１４、５〜１５、５〜１６、５〜１７、５〜１８、５〜１９、５〜２０、５〜２２．５、５〜２５、５〜２７．５、５〜３０、６〜７、６〜８、６〜９、６〜１０、６〜１１、６〜１２、６〜１３、６〜１３．７５、６〜１４、６〜１５、６〜１６、６〜１７、６〜１８、６〜１９、６〜２０、６〜２２．５、６〜２５、６〜２７．５、６〜３０、７〜８、７〜９、７〜１０、７〜１１、７〜１２、７〜１３、７〜１３．７５、７〜１４、７〜１５、７〜１６、７〜１７、７〜１８、７〜１９、７〜２０、７〜２２．５、７〜２５、７〜２７．５、７〜３０、７．５〜１２．５、７．５〜１３．５、７．５〜１５、８〜９、８〜１０、８〜１１、８〜１２、８〜１３、８〜１３．７５、８〜１４、８〜１５、８〜１６、８〜１７、８〜１８、８〜１９、８〜２０、８〜２２．５、８〜２５、８〜２７．５、８〜３０、９〜１０、９〜１１、９〜１２、９〜１３、９〜１３．７５、９〜１４、９〜１５、９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２２．５、９〜２５、９〜２７．５、９〜３０、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１３．７５、１０〜１４、１０〜１５、１０〜１６、１０〜１７、１０〜１８、１０〜１９、１０〜２０、１０〜２２．５、１０〜２５、１０〜２７．５、１０〜３０、１１．５〜１５．５、１２．５〜１４．５、７．５〜２２．５、８．５〜３２．５、９．５〜１５．５、１５．５〜２４．５、５〜３５、１７．５〜２２．５、２２．５〜３２．５、２５〜３５、２５．５〜２４．５、２７．５〜３２．５、２〜２０、２．５〜２２．５、または９．５〜２１．５ｍｇ／ｍ２の範囲である。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクル（例えば、２１日間）当たりに投与されるプリナブリン総量は、体表面積当たり約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクル（例えば、２１日間）当たりに投与されるプリナブリン総量は、体表面積当たり約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／ｍ２未満である。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクル（例えば、２１日間）当たりに投与されるプリナブリン総量は、体表面積当たり約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／ｍ２超である。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクル（例えば
、２１日間）当たりに投与されるプリナブリン総量は、体表面積当たり約２０ｍｇ／ｍ２である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、プリナブリン投与量は、約５ｍｇ〜３００ｍｇ、５ｍｇ〜２００ｍｇ、７．５ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、２０ｍｇ〜１００ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、４０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜８０ｍｇ、１５ｍｇ〜８０ｍｇ、２０ｍｇ〜８０ｍｇ、３０ｍｇ〜８０ｍｇ、４０ｍｇ〜８０ｍｇ、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、１５ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、３０ｍｇ〜６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜６０ｍｇ、１ｍｇ〜４０ｍｇ、１ｍｇ〜３５ｍｇ、１ｍｇ〜３０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０ｍｇ〜３５ｍｇ、または２０ｍｇ〜３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるプリナブリンは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、２７ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜４５ｍｇ、または２７ｍｇ〜４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるプリナブリンは、約５ｍｇ〜７．５ｍｇ、５ｍｇ〜９ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、５ｍｇ〜１２ｍｇ、５ｍｇ〜１４ｍｇ、５ｍｇ〜１５ｍｇ、５ｍｇ〜１６ｍｇ、５ｍｇ〜１８ｍｇ、５ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜２２ｍｇ、５ｍｇ〜２４ｍｇ、５ｍｇ〜２６ｍｇ、５ｍｇ〜２８ｍｇ、５ｍｇ〜３０ｍｇ、５ｍｇ〜３２ｍｇ、５ｍｇ〜３４ｍｇ、５ｍｇ〜３６ｍｇ、５ｍｇ〜３８ｍｇ、５ｍｇ〜４０ｍｇ、５ｍｇ〜４２ｍｇ、５ｍｇ〜４４ｍｇ、５ｍｇ〜４６ｍｇ、５ｍｇ〜４８ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜５２ｍｇ、５ｍｇ〜５４ｍｇ、５ｍｇ〜５６ｍｇ、５ｍｇ〜５８ｍｇ、５ｍｇ〜６０ｍｇ、７ｍｇ〜７．７ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、７ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜１２ｍｇ、７ｍｇ〜１４ｍｇ、７ｍｇ〜１５ｍｇ、７ｍｇ〜１６ｍｇ、７ｍｇ〜１８ｍｇ、７ｍｇ〜２０ｍｇ、７ｍｇ〜２２ｍｇ、７ｍｇ〜２４ｍｇ、７ｍｇ〜２６ｍｇ、７ｍｇ〜２８ｍｇ、７ｍｇ〜３０ｍｇ、７ｍｇ〜３２ｍｇ、７ｍｇ〜３４ｍｇ、７ｍｇ〜３６ｍｇ、７ｍｇ〜３８ｍｇ、７ｍｇ〜４０ｍｇ、７ｍｇ〜４２ｍｇ、７ｍｇ〜４４ｍｇ、７ｍｇ〜４６ｍｇ、７ｍｇ〜４８ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜５２ｍｇ、７ｍｇ〜５４ｍｇ、７ｍｇ〜５６ｍｇ、７ｍｇ〜５８ｍｇ、７ｍｇ〜６０ｍｇ、９ｍｇ〜１０ｍｇ、９ｍｇ〜１２ｍｇ、９ｍｇ〜１４ｍｇ、９ｍｇ〜１５ｍｇ、９ｍｇ〜１６ｍｇ、９ｍｇ〜１８ｍｇ、９ｍｇ〜２０ｍｇ、９ｍｇ〜２２ｍｇ、９ｍｇ〜２４ｍｇ、９ｍｇ〜２６ｍｇ、９ｍｇ〜２８ｍｇ、９ｍｇ〜３０ｍｇ、９ｍｇ〜３２ｍｇ、９ｍｇ〜３４ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、９ｍｇ〜３８ｍｇ、９ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜４２ｍｇ、９ｍｇ〜４４ｍｇ、９ｍｇ〜４６ｍｇ、９ｍｇ〜４８ｍｇ、９ｍｇ〜５０ｍｇ、９ｍｇ〜５２ｍｇ、９ｍｇ〜５４ｍｇ、９ｍｇ〜５６ｍｇ、９ｍｇ〜５８ｍｇ、９ｍｇ〜６０ｍｇ、１０ｍｇ〜１２ｍｇ、１０ｍｇ〜１４ｍｇ、１０ｍｇ〜１５ｍｇ、１０ｍｇ〜１６ｍｇ、１０ｍｇ〜１８ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１０ｍｇ〜２２ｍｇ、１０ｍｇ〜２４ｍｇ、１０ｍｇ〜２６ｍｇ、１０ｍｇ〜２８ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、１０ｍｇ〜３２ｍｇ、１０ｍｇ〜３４ｍｇ、１０ｍｇ〜３６ｍｇ、１０ｍｇ〜３８ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０ｍｇ〜４２ｍｇ、１０ｍｇ〜４４ｍｇ、１０ｍｇ〜４６ｍｇ、１０ｍｇ〜４８ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜５２ｍｇ、１０ｍｇ〜５４ｍｇ、１０ｍｇ〜５６ｍｇ、１０ｍｇ〜５８ｍｇ、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、１２ｍｇ〜１４ｍｇ、１２ｍｇ〜１５ｍｇ、１２ｍｇ〜１６ｍｇ、１２ｍｇ〜１８ｍｇ、１２ｍｇ〜２０ｍｇ、１２ｍｇ〜２２ｍｇ、１２ｍｇ〜２４ｍｇ、１２ｍｇ〜２６ｍｇ、１２ｍｇ〜２８ｍｇ、１２ｍｇ〜３０ｍｇ、１２ｍｇ〜３２ｍｇ、１２ｍｇ〜３４ｍｇ、１２ｍｇ〜３６ｍｇ、１２ｍｇ〜３８ｍｇ、１２ｍｇ〜４０ｍｇ、１２ｍｇ〜４２ｍｇ、１２ｍｇ〜４４ｍｇ、１２ｍｇ〜４６ｍｇ、１２ｍｇ〜４８ｍｇ、１２ｍｇ〜５０ｍｇ、１２ｍｇ〜５２ｍｇ、１２ｍｇ〜５４ｍｇ、１２ｍｇ〜５６ｍｇ、１２ｍｇ〜５８ｍｇ、１２ｍｇ〜６０ｍｇ、１５ｍｇ〜１６ｍｇ、１５ｍｇ〜１８ｍｇ、１５ｍｇ〜２０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２ｍｇ、１５ｍｇ〜２４ｍｇ、１５ｍｇ〜２６ｍｇ、１５ｍｇ〜２８ｍｇ、１５ｍｇ〜３０ｍｇ、１５ｍｇ〜３２ｍｇ、１５ｍｇ〜３４ｍｇ、１５ｍｇ〜３６ｍｇ、１５ｍｇ〜３８ｍｇ、１５ｍｇ〜４０ｍｇ、１５ｍｇ〜４２ｍｇ、１５ｍｇ〜４４ｍｇ、１５ｍｇ〜４６ｍｇ、１５ｍｇ〜４８ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜５２ｍｇ、１５ｍｇ〜５４ｍｇ、１５ｍｇ〜５６ｍｇ、１５ｍｇ〜５８ｍｇ、１５ｍｇ〜６０ｍｇ、１
７ｍｇ〜１８ｍｇ、１７ｍｇ〜２０ｍｇ、１７ｍｇ〜２２ｍｇ、１７ｍｇ〜２４ｍｇ、１７ｍｇ〜２６ｍｇ、１７ｍｇ〜２８ｍｇ、１７ｍｇ〜３０ｍｇ、１７ｍｇ〜３２ｍｇ、１７ｍｇ〜３４ｍｇ、１７ｍｇ〜３６ｍｇ、１７ｍｇ〜３８ｍｇ、１７ｍｇ〜４０ｍｇ、１７ｍｇ〜４２ｍｇ、１７ｍｇ〜４４ｍｇ、１７ｍｇ〜４６ｍｇ、１７ｍｇ〜４８ｍｇ、１７ｍｇ〜５０ｍｇ、１７ｍｇ〜５２ｍｇ、１７ｍｇ〜５４ｍｇ、１７ｍｇ〜５６ｍｇ、１７ｍｇ〜５８ｍｇ、１７ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜２２ｍｇ、２０ｍｇ〜２４ｍｇ、２０ｍｇ〜２６ｍｇ、２０ｍｇ〜２８ｍｇ、２０ｍｇ〜３０ｍｇ、２０ｍｇ〜３２ｍｇ、２０ｍｇ〜３４ｍｇ、２０ｍｇ〜３６ｍｇ、２０ｍｇ〜３８ｍｇ、２０ｍｇ〜４０ｍｇ、２０ｍｇ〜４２ｍｇ、２０ｍｇ〜４４ｍｇ、２０ｍｇ〜４６ｍｇ、２０ｍｇ〜４８ｍｇ、２０ｍｇ〜５０ｍｇ、２０ｍｇ〜５２ｍｇ、２０ｍｇ〜５４ｍｇ、２０ｍｇ〜５６ｍｇ、２０ｍｇ〜５８ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、２２ｍｇ〜２４ｍｇ、２２ｍｇ〜２６ｍｇ、２２ｍｇ〜２８ｍｇ、２２ｍｇ〜３０ｍｇ、２２ｍｇ〜３２ｍｇ、２２ｍｇ〜３４ｍｇ、２２ｍｇ〜３６ｍｇ、２２ｍｇ〜３８ｍｇ、２２ｍｇ〜４０ｍｇ、２２ｍｇ〜４２ｍｇ、２２ｍｇ〜４４ｍｇ、２２ｍｇ〜４６ｍｇ、２２ｍｇ〜４８ｍｇ、２２ｍｇ〜５０ｍｇ、２２ｍｇ〜５２ｍｇ、２２ｍｇ〜５４ｍｇ、２２ｍｇ〜５６ｍｇ、２２ｍｇ〜５８ｍｇ、２２ｍｇ〜６０ｍｇ、２５ｍｇ〜２６ｍｇ、２５ｍｇ〜２８ｍｇ、２５ｍｇ〜３０ｍｇ、２５ｍｇ〜３２ｍｇ、２５ｍｇ〜３４ｍｇ、２５ｍｇ〜３６ｍｇ、２５ｍｇ〜３８ｍｇ、２５ｍｇ〜４０ｍｇ、２５ｍｇ〜４２ｍｇ、２５ｍｇ〜４４ｍｇ、２５ｍｇ〜４６ｍｇ、２５ｍｇ〜４８ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、２５ｍｇ〜５２ｍｇ、２５ｍｇ〜５４ｍｇ、２５ｍｇ〜５６ｍｇ、２５ｍｇ〜５８ｍｇ、２５ｍｇ〜６０ｍｇ、２７ｍｇ〜２８ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２７ｍｇ〜３２ｍｇ、２７ｍｇ〜３４ｍｇ、２７ｍｇ〜３６ｍｇ、２７ｍｇ〜３８ｍｇ、２７ｍｇ〜４０ｍｇ、２７ｍｇ〜４２ｍｇ、２７ｍｇ〜４４ｍｇ、２７ｍｇ〜４６ｍｇ、２７ｍｇ〜４８ｍｇ、２７ｍｇ〜５０ｍｇ、２７ｍｇ〜５２ｍｇ、２７ｍｇ〜５４ｍｇ、２７ｍｇ〜５６ｍｇ、２７ｍｇ〜５８ｍｇ、２７ｍｇ〜６０ｍｇ、３０ｍｇ〜３２ｍｇ、３０ｍｇ〜３４ｍｇ、３０ｍｇ〜３６ｍｇ、３０ｍｇ〜３８ｍｇ、３０ｍｇ〜４０ｍｇ、３０ｍｇ〜４２ｍｇ、３０ｍｇ〜４４ｍｇ、３０ｍｇ〜４６ｍｇ、３０ｍｇ〜４８ｍｇ、３０ｍｇ〜５０ｍｇ、３０ｍｇ〜５２ｍｇ、３０ｍｇ〜５４ｍｇ、３０ｍｇ〜５６ｍｇ、３０ｍｇ〜５８ｍｇ、３０ｍｇ〜６０ｍｇ、３３ｍｇ〜３４ｍｇ、３３ｍｇ〜３６ｍｇ、３３ｍｇ〜３８ｍｇ、３３ｍｇ〜４０ｍｇ、３３ｍｇ〜４２ｍｇ、３３ｍｇ〜４４ｍｇ、３３ｍｇ〜４６ｍｇ、３３ｍｇ〜４８ｍｇ、３３ｍｇ〜５０ｍｇ、３３ｍｇ〜５２ｍｇ、３３ｍｇ〜５４ｍｇ、３３ｍｇ〜５６ｍｇ、３３ｍｇ〜５８ｍｇ、３３ｍｇ〜６０ｍｇ、３６ｍｇ〜３８ｍｇ、３６ｍｇ〜４０ｍｇ、３６ｍｇ〜４２ｍｇ、３６ｍｇ〜４４ｍｇ、３６ｍｇ〜４６ｍｇ、３６ｍｇ〜４８ｍｇ、３６ｍｇ〜５０ｍｇ、３６ｍｇ〜５２ｍｇ、３６ｍｇ〜５４ｍｇ、３６ｍｇ〜５６ｍｇ、３６ｍｇ〜５８ｍｇ、３６ｍｇ〜６０ｍｇ、４０ｍｇ〜４２ｍｇ、４０ｍｇ〜４４ｍｇ、４０ｍｇ〜４６ｍｇ、４０ｍｇ〜４８ｍｇ、４０ｍｇ〜５０ｍｇ、４０ｍｇ〜５２ｍｇ、４０ｍｇ〜５４ｍｇ、４０ｍｇ〜５６ｍｇ、４０ｍｇ〜５８ｍｇ、４０ｍｇ〜６０ｍｇ、４３ｍｇ〜４６ｍｇ、４３ｍｇ〜４８ｍｇ、４３ｍｇ〜５０ｍｇ、４３ｍｇ〜５２ｍｇ、４３ｍｇ〜５４ｍｇ、４３ｍｇ〜５６ｍｇ、４３ｍｇ〜５８ｍｇ、４２ｍｇ〜６０ｍｇ、４５ｍｇ〜４８ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、４５ｍｇ〜５２ｍｇ、４５ｍｇ〜５４ｍｇ、４５ｍｇ〜５６ｍｇ、４５ｍｇ〜５８ｍｇ、４５ｍｇ〜６０ｍｇ、４８ｍｇ〜５０ｍｇ、４８ｍｇ〜５２ｍｇ、４８ｍｇ〜５４ｍｇ、４８ｍｇ〜５６ｍｇ、４８ｍｇ〜５８ｍｇ、４８ｍｇ〜６０ｍｇ、５０ｍｇ〜５２ｍｇ、５０ｍｇ〜５４ｍｇ、５０ｍｇ〜５６ｍｇ、５０ｍｇ〜５８ｍｇ、５０ｍｇ〜６０ｍｇ、５２ｍｇ〜５４ｍｇ、５２ｍｇ〜５６ｍｇ、５２ｍｇ〜５８ｍｇ、または５２ｍｇ〜６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、プリナブリン投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態では、プリナブリン投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１
５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇ未満である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、好中球減少症は化学療法により誘発される。投与期間は、腫瘍が治療中のままであり、レジメンが臨床的に許容される限り、複数週治療サイクルであり得る。いくつかの実施形態では、化学療法およびプリナブリンを、３週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、化学療法およびプリナブリンを、毎週１回、隔週１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、化学療法およびプリナブリンを、毎週１回、好ましくは３週間（２１日間）治療サイクルの１日目および８日目のそれぞれに１回投与することができる。いくつかの実施形態では、化学療法およびプリナブリンを、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回、毎週５回、毎週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間もしくは５週間の治療サイクルの間毎日投与することができる。治療サイクルにおいて、投与は毎週同じ日でもよく、異なる日でもよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、化学療法の投与前に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、化学療法の投与と同時に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、化学療法の投与後に投与する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を該治療サイクルの開始に１回のみ投与し、次いで、該治療サイクルの間、プリナブリンを１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を該治療サイクルの開始に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンを毎週１回、隔週１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を該治療サイクルの開始に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンを毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回、毎週５回、毎週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間もしくは５週間の治療サイクルの間毎日投与する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、好中球減少症はドセタキセルにより誘発される。投与期間は、腫瘍が治療中のままであり、レジメンが臨床的に許容される限り、複数週治療サイクルであり得る。いくつかの実施形態では、ドセタキセルおよびプリナブリンを、３週間毎の１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ドセタキセルおよびプリナブリンを、毎週１回、隔週１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ドセタキセルおよびプリナブリンを、毎週１回、好ましくは３週間（２１日間）治療サイクルの１日目および８日目のそれぞれに１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ドセタキセルおよびプリナブリンを、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回、毎週５回、毎週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間もしくは５週間の治療サイクルの間毎日投与することができる。治療サイクルにおいて、投与は毎週同じ日でもよく、異なる日でもよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセルの投与前に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセルの投与と同時に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後に投与する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、プリナブリンを、化学療法の投与後に投与する。プリナブリンを化学療法の投与後に投与する場合、これは、化学療法の最後の化学療法薬を患者に完全に投与した後にプリナブリンを投与することを言う。例えば、ＴＡＣ化学療法の投与後約３０分にプリナブリンを投与することは、最後の化学療法薬（例えば、ドセタキセル）の投与を完了した後約３０分にプリナブリンの投与を始めることを言う。いくつかの実施
形態では、プリナブリンを化学療法の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを化学療法の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを化学療法の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを化学療法の投与後約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜１５分、１分〜２０分、１分〜２５分、１分〜３０分、１分〜４５分、１分〜１時間、１分〜７５分、１分〜９０分、１分〜１２０分、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、１５分〜４５分、１５分〜７５分、１５分〜９０分、１５分〜１２０分、０．２５〜１時間、３０分〜４５分、３０分〜７５分、３０分〜９０分、０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、１時間〜５時間に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを化学療法の投与後３０分に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを化学療法の投与後１時間未満に投与する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜１５分、１分〜２０分、１分〜２５分、１分〜３０分、１分〜４５分、１分〜１時間、１分〜７５分、１分〜９０分、１分〜１２０分、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、１５分〜４５分、１５分〜７５分、１５分〜９０分、１５分〜１２０分、０．２５〜１時間、３０分〜４５分、３０分〜７５分、３０分〜９０分、０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、１時間〜５時間に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後３０分に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後１時間未満に投与する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、プリナブリンを化学療法投与前に投与する場合、プリナブリンを化学療法投与前約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜１５分、１分〜２０分、１分〜２５分、１分〜３０分、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、０．２５
〜１時間，０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、１時間〜５時間で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを化学療法投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを化学療法投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを化学療法投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超で投与する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、プリナブリンをドセタキセル投与前に投与する場合、プリナブリンを、ドセタキセル投与前約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜１５分、１分〜２０分、１分〜２５分、１分〜３０分、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、０．２５〜１時間，０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、１時間〜５時間に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超で投与する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜１５分、１分〜２０分、１分〜２５分、１分〜３０分、１分〜４５分、１分〜
１時間、１分〜７５分、１分〜９０分、１分〜１２０分、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、１５分〜４５分、１５分〜７５分、１５分〜９０分、１５分〜１２０分、０．２５〜１時間、３０分〜４５分、３０分〜７５分、３０分〜９０分、０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、１時間〜５時間である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、単回投与（例えば、５、１０、２０、または３０ｍｇ／ｍ２未満）に対して３０分である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１時間である（例えば、２０、３０、または３０ｍｇ／ｍ２超）。
【００７４】
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法の投与、次いで、３週間毎に１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法の投与、次いで、化学療法の投与後約３０分にプリナブリンを投与し、プリナブリンを治療サイクル中３週間毎に１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法の投与、次いで、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法の投与、次いで、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に２回のプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法の投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルの間に毎週１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法の投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルの間に毎週２回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法の投与、次いで、２１日間の治療サイクルの１日目、８日目および１５日目にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法投与の毎回の投与後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法投与のサイクル毎の最初の投与後にプリナブリンを投与し、それから、化学療法投与の２回の投与毎、３回の投与毎、４回の投与毎、５回の投与毎、または６回の投与毎、その後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法投与の１回おきの投与後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法投与の２回の投与毎に、３回の投与毎に、４回の投与毎に、５回の投与毎に、または６回の投与毎にその投与後にプリナブリンを投与する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、好中球減少症の発症が疑われたかまたは確認されて直ぐに、プリナブリンの初回投与を行う。
【００７６】
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、３週間毎に１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、化学療法の投与後約３０分にプリナブリンを投与し、治療サイクル中３週間毎に１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に２回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイク
ルの間に毎週１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルの間に毎週２回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、２１日間の治療サイクルの１日目、８日目および１５日目にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の毎回の投与後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法投与の最初の投与後にプリナブリンを投与し、それから、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の２回の投与毎、３回の投与毎、４回の投与毎、５回の投与毎、または６回の投与毎、その後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の１回おきの投与後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の２回の投与毎に、３回の投与毎に、４回の投与毎に、５回の投与毎に、または６回の投与毎にその投与後にプリナブリンを投与する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、３週間毎に１回プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与し、治療サイクル中３週間毎に１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に１回プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に２回プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルの間に毎週１回プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルの間に毎週２回プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、２１日間の治療サイクルの１日目、８日目および１５日目にプリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の毎回の投与後にプリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法投与の最初の投与後にプリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与し、それから、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の２回の投与毎、３回の投与毎、４回の投与毎、５回の投与毎、または６回の投与毎、その後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の１回おきの投与後にプリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の２回の投与毎に、３回の投与毎に、４回の投与毎に、５回の投与毎に、または６回の投与毎にその投与後にプリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを投与する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の毎回のサイクル後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法投与の最初のサイクル後にプリナブリンを投与し、それから、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の２サイクル毎、３サイクル毎、４サイクル毎、５サイクル毎、または６サイクル毎、その後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の１回おきの投与後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の２サイクル毎に、３サイクル毎に、４サイクル毎に、５サイクル毎に、または６サイクル毎にその投与後にプリナブリンを投与する。
【００７９】
レジメンが臨床的に許容される限り、治療サイクルを繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、ドセタキセルおよびプリナブリンのための治療サイクルを、ｎ回繰り返し、ｎは２〜３０の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、新しい治療サイクルは、前の治療サイクルの完了直後に行うことができる。いくつかの実施形態では、新しい治療サイクルは、前の治療サイクルの完了後ある時間に行うことができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、グレード４の好中球減少症の罹患率を少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、または１００％低減させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、グレード４の好中球減少症の罹患率を少なくとも約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、または１００％低減させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、グレード４の好中球減少症の罹患率を約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、または１００％未満低減させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、グレード４の好中球減少症の罹患率を約１％〜５％、１％〜１０％、１％〜１５％、１％〜２０％、１％〜３０％、１％〜４０％、１％〜５０％、２．５％〜１０％、２．５％〜１５％、２．５％〜２０％、２．５％〜３０％、５％〜１０％、５％〜１５％、５％〜２０％、５％〜３０％，５％〜４０％、１０％〜４０％、１２．５％〜４０％、５％〜５０％、１０％〜５０％、１２．５％〜５０％、１５％〜５０％、１７．５％〜５０％、２０％〜５０％、２５％〜５０％、２７．５％〜５０％、３０％〜５０％、５％〜６０％、１０％〜６０％、１２．５％〜６０％、１５％〜６０％、１７．５％〜６０％、２０％〜６０％、２５％〜６０％、２７．５％〜６０％、３０％〜６０％、３５％〜６０％、３７．５％〜６０％、４０％〜６０％、４５％〜７０％、または５０％〜８０％の範囲で低減させることができる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、グレード４の好中球減少症の罹患率を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００
％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、グレード４の好中球減少症の罹患率を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％超効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、グレード４の好中球減少症の罹患率を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％未満効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、グレード４の好中球減少症の罹患率を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％超効果的であり得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、グレード４の好中球減少症の罹患率を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、グレード４の好中球減少症の罹患率を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％超効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、グレード４の好中球減少症の罹患率を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％未満効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、グレード４の好中球減少症の罹患率を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％超効果的であり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、重度好中球減少症持続期間を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．
５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍低減させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、重度好中球減少症持続期間を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍超低減させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、重度好中球減少症持続期間を約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍未満低減させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、重度好中球減少症持続期間を約５％〜１０％、５％〜２０％、５％〜３０％、５％〜４０％、５％〜５０％，５％〜６０％、５％〜７０％、５％〜８０％、５％〜１００％、５％〜２倍、５％〜５倍、５％〜１５倍、２０％〜１０倍、または５０％〜５００％の範囲で低減させることができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症持続期間を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍低減させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症持続期間を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍超低減させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症持続期間を約５％、１０％、１２．５％、１５％、
１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍未満低減させることができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症持続期間を約５％〜１０％、５％〜２０％、５％〜３０％、５％〜４０％、５％〜５０％，５％〜６０％、５％〜７０％、５％〜８０％、５％〜１００％、５％〜２倍、５％〜５倍、５％〜１５倍、２０％〜１０倍、または５０％〜５００％の範囲で低減させることができる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、プリナブリンを、重度好中球減少症持続期間を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、重度好中球減少症持続期間を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍超効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、重度好中球減少症持続期間を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍未満効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、重度好中球減少症持続期間を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％〜１５倍、２０％〜１０倍、または５０％〜５００％の範囲で効果的であり得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症持続期間を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％
、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症持続期間を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍超効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症持続期間を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍未満効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症持続期間を低減させることにおいて、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％〜１５倍、２０％〜１０倍、または５０％〜５００％の範囲で効果的であり得る。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、上記のように化学療法誘発性好中球減少症の治療においてプリナブリンと共に投与することができる。
【００８８】
プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを、化学療法後に同時投与して好中球減少症を治療または寛解することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の単回投与量は、０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約８ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約７ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約６ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約４ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８ｍｇ、約１ｍｇ〜約７ｍｇ、約１ｍｇ〜約６ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、約１ｍｇ〜約３ｍｇ、約２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇ、約２ｍｇ〜約７ｍｇ、約２ｍｇ〜約６ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、約２ｍｇ〜約４ｍｇ、約２ｍｇ〜約３ｍｇ、約３ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３ｍｇ〜約２５ｍｇ、約３ｍｇ〜約１５ｍｇ、約３ｍｇ〜約１０ｍｇ、約３ｍｇ〜約１０ｍｇ、約３ｍｇ〜約８ｍｇ、約３ｍｇ〜約７ｍｇ、約３ｍｇ〜約６ｍｇ、約３ｍｇ〜約５ｍｇ、約３ｍｇ〜約４ｍｇ、約４ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４ｍｇ〜約２５ｍｇ、約４ｍｇ〜約１５ｍｇ、約４ｍｇ〜約１０ｍｇ、約４ｍｇ〜約６ｍｇ、約４ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５
ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約８ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の単回投与量は、約３ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約４ｍｇ〜約８ｍｇであってよい。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の単回投与量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇ超であってよい。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の単回投与量は、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、または約１５ｍｇ未満であってよい。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の単回投与量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇであってよい。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の単回投与量は、約６ｍｇであってよい。
【００８９】
プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦの同時投与は、化学療法治療により誘発される重度好中球減少症を予防または治療する助けとなることができる。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を化学療法サイクル毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、細胞毒性化学療法の投与の前１４日間からその投与後２４時間まで、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を投与しない。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の２回の投与を１週間の間隔をおいて行う。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を、毎週１回、２回、３回、または４回投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を、毎週、隔週、３週間毎、４週間毎、５週間毎、または６週間毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、骨髄抑制化学療法または骨髄抑制放射線曝露が疑われたかまたは確認されて直ぐに、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の初回投与を行う。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を皮下投与する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を該治療サイクルの開始に１回のみ投与し、次いで、該治療サイクルの間、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を該治療サイクルの開始に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを毎週１回、隔週１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を該治療サイクルの開始に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンおよびＧ−ＣＳＦを毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回、毎週５回、毎週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間もしくは５週間の治療サイクルの間毎日同時投与する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦおよびプリナブリンを、３週間毎の１回投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦおよびプリナブリンを、毎週１回、隔週１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦおよびプリナブリンを、毎週１回投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦおよびプリナブリンを
、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回、毎週５回、毎週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間もしくは５週間の治療サイクルの間毎日投与することができる。治療サイクルにおいて、投与は毎週同じ日でもよく、異なる日でもよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、Ｇ−ＣＳＦの投与前に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、Ｇ−ＣＳＦの投与と同時に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、Ｇ−ＣＳＦの投与後に投与する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、プリナブリンの投与前に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、プリナブリンの投与と同時に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、プリナブリンの投与後に投与する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、化学療法の投与後約６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、または７２時間後に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、化学療法の投与後約１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、５日間、６日間、または７日間未満に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、化学療法の投与後約１時間〜２４時間、１２時間〜３６時間、１０時間〜４０時間、１日間〜２日間、１日間〜５日間、１日間〜１週間に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、化学療法投与後約２４時間に投与する。
【００９４】
本明細書に記載されている医薬組成物の投与は、これに限定されないが、経口、舌下、口腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸内、または眼内を含む同様な有用性を果たす薬剤のための許容される投与様式のいずれかによるものであり得る。経口および非経口投与は、好ましい実施形態の対象である徴候の治療において通例である。
【００９５】
医薬組成物
いくつかの実施形態は、プリナブリンを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのプリナブリンを含む医薬組成物に関する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、ドセタキセル治療と併用して投与または使用することができる。
【００９７】
他の実施形態は、個別の組成物または同じ組成物でプリナブリンおよびドセタキセルを同時投与することを含む。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）ドセタキセルまたはその薬剤的に許容可能な塩の安全な治療効果量および（ｂ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せを含む第一医薬組成物；ならびに（ａ）プリナブリンの安全な治療効果量および（ｂ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せを含む第二医薬組成物を含む。いくつかの実施形態は、（ａ）ドセタキセルまたはその薬剤的に許容可能な塩の安全な治療効果量；（ｂ）プリナブリンの安全な治療効果量；および（ｃ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せを含む医薬組成物を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１つ以上の薬剤的に許容可能な希釈剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤としては、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）（ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート）を挙げることができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、プロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５）およびプロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤
的に許容可能な希釈剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒおよびプロピレングリコールを含むことができ、該Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒは希釈剤の総量に対して約４０重量％であり、プロピレングリコールは約６０重量％である。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の他の薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含むことができる。
【００９９】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる、に開示されているものなど標準的な医薬製剤技術を使用して、本明細書に記載されている医薬組成物を製造することができる。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩の安全な治療効果量；および（ｂ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せを含む医薬組成物を含む。
【０１００】
用語「薬剤的に許容可能な担体」または「薬剤的に許容可能な賦形剤」は、いずれかおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は当技術分野において周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が有効成分と適合性がないということでない限り、治療用組成物におけるその使用は検討される。加えて、当技術分野で共通に仕様されているなど様々なアジュバントを含んでもよい。医薬組成物中の様々な成分の含有に関する検討は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．）  （１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる、に記載されている。
【０１０１】
薬剤的に許容可能な担体またはその成分の役割を果たすことができる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香料；打錠剤、安定剤；酸化防止剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張食塩水；およびリン酸緩衝液である。
【０１０２】
本明細書に記載されている組成物を、好ましくは、単位剤形で提供する。本明細書で使用されるとき、「単位剤形」は、適正な診療規範に従って、単回投与量で動物、好ましくは哺乳類対象へ投与するのに適している化合物または組成物の量を含む組成物である。しかしながら、単回または単位剤形の製剤は、毎日１回または治療の過程毎に１回剤形を投与することを意味していない。かかる剤形を、毎日１回、２回または３回以上投与することを想定しており、ある期間（例えば、約３０分から約２〜６時間）にわたって注入投与してもよく、持続注入投与してもよく、単回投与が特に除外されないが治療過程中２回以上投与してもよい。当業者は、製剤は特に治療全過程を想定しておらず、かかる決定は製剤よりむしろ治療の当事者に委ねられることを認識しているだろう。
【０１０３】
上記の通り有用な組成物は、例えば、経口、舌下、口腔内、経鼻、直腸、局所（経皮および皮内を含む）、眼球、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の非経口投与経路などの様々な投与経路に適した様々な形態のいずれかであってよい。当業者は、経口および経鼻組成物は吸入により投与され、利用可能な方法を用いて製造
される組成物を含むことを認識するだろう。所望の特定の投与経路に応じて、当技術分野において周知である様々な薬剤的に許容可能な担体を使用してよい。薬剤的に許容可能な担体としては、例えば、固形フィラーまたは液状フィラー、希釈剤、ヒドロトロピー、界面活性剤、およびカプセル化物質が挙げられる。必要に応じて、化合物または組成物の活性を実質的に干渉しない医薬活性材料を含んでもよい。化合物または組成物と共に使用される担体の量は、化合物の単位投与量当たり投与するための材料の実用量を提供するのに充分である。本明細書に記載されている方法に有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、以下の参考文献、これら全ては参照することにより本明細書に組み入れられる、に記載されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）；およびＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ８ｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）。
【０１０４】
錠剤、カプセル剤（例えば、液体ゲルカプセルおよび固体ゲルカプセル）、顆粒剤および混合散剤のような固体を含む様々な経口用剤形を使用することができる。錠剤は、適切なバインダー、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、香料、流動化剤、および溶融剤を含む、圧縮錠剤、粉薬錠剤、腸溶錠剤、糖衣錠剤、フィルムコート錠剤、または多層錠剤であり得る。液体経口用剤形としては、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から投与のために調製された液剤および／または懸濁剤、ならびに適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色料および香料を含む発泡性顆粒剤から投与のために調製された発泡性製剤が挙げられる。
【０１０５】
経口投与用単位剤形の製剤に適した薬剤的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。錠剤は、通常、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチンおよびショ糖などのバインダー；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの潤滑剤として従来の薬剤的に適合するアジュバントを含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改質することができる。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色料を外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、ショ糖、および果実フレーバーなどの甘味料および香料は、咀嚼錠剤のために有用なアジュバントである。カプセル剤は、通常、上記開示された１つ以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、重要ではない、味、費用、および貯蔵安定性のような二次的考察に依存し、当業者により容易に製造することができる。
【０１０６】
経口用組成物としては、液体液剤、乳剤、懸濁剤なども挙げられる。かかる組成物の製剤に適した薬剤的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤のための担体の通常成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体ショ糖（liquid sucrose）、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁剤のため、通常の懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムを挙げられ；通常の湿潤剤としては、レクチンおよびポリソルベート８０が挙げられ；通常の防腐剤としてはメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口用液体組成物は、上記開示されている甘味料、香料および着色料などの１つ以上の成分を含んでもよい。
【０１０７】
所望の局所適用の近くの胃腸管内、または所望の作用を延長する様々な時間において対象の組成物が放出されるように、通常、ｐＨまたは時間依存コーティングを含む従来の方
法により、かかる組成物をコーティングしてもよい。かかる剤形は、通常、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）コーティング、ワックスおよびシェラックのうち１つ以上を含むが、これに限定されない。
【０１０８】
本明細書に記載されている組成物は、必要に応じて、他の薬剤活性物を含んでもよい。
【０１０９】
対象の化合物の全身送達を行うために有用な他の組成物としては、舌下、口腔内および経鼻剤形が挙げられる。かかる組成物は、通常、ショ糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性フィラー物質；およびアカシア、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのバインダーのうち１つ以上を含む。上記開示されている流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色料、酸化防止剤および香料を含んでもよい。
【０１１０】
局所眼科用途のために処方された液体組成物を、目に局所投与することができるように製剤する。製剤の留意事項（例えば、薬剤安定性）は最適な快適さほど必要としない場合があるが、快適さは可能な限り最大にされ得る。快適さを最大にすることができない場合、局所眼科用途のために液剤が患者に容認されるように液剤を製剤することができる。加えて、眼科的に許容可能な液体を、単回使用用に包装するか、または複数回使用にわたって汚染を防止するように防腐剤を含有するかいずれかでよい。
【０１１１】
眼科応用のため、液剤または薬物を、主要な媒体として生理食塩水を用いて製剤することが多い。眼科用液剤を、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨを維持してよい。製剤は、従来の薬剤的に許容可能な防腐剤、安定剤および界面活性剤を含んでもよい。
【０１１２】
本明細書に開示されている医薬組成物に使用してよい防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、ツイーン８０である。同様に、様々な有用な媒体を、本明細書に開示されている眼科用製剤に使用してよい。これらの媒体としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび純水が挙げられるが、これに限定されない。
【０１１３】
等張調整剤を必要に応じてまたは便宜上添加してよい。等張調整剤としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の適切な眼科的に許容可能な等張調整剤が挙げられるが、これに限定されない。
【０１１４】
ｐＨを調整するための様々な緩衝液および手段を、得られた製剤が眼科的に許容可能である限り使用してよい。多くの組成物において、ｐＨは４〜９であろう。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。酸または塩基を使用して、必要に応じて、これらの製剤を調整してよい。
【０１１５】
眼科的に許容可能な酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これに限定されない。
【０１１６】
眼科用製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分はキレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）であるが、他のキレート剤もこれの代わりに、またはこれと共に使用してもよい。
【０１１７】
局所用途のため、本明細書に開示されている組成物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤または懸濁剤、その他を使用する。局所用製剤は、概して、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系、および皮膚軟化薬からなり得る。
【０１１８】
静脈内投与のため、本明細書に記載されている組成物を、生理食塩水またはデキストロース溶液などの薬剤的に許容可能な希釈剤に溶解または分散してもよい。適切な賦形剤は、これに限定されないが、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸を含む所望のｐＨを得るために含有されていてよい。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２〜８、または好ましくは４〜７の範囲である。酸化防止賦形剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシル酸塩、チオ尿素、およびＥＤＴＡが挙げられる。最終静脈内用組成物で見られる適切な賦形剤の他の非限定的例としては、リン酸ナトリウムまたはカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物が挙げられる。さらなる許容可能な賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，  ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ
１９９８，  ５２  ２３８−３１１およびＮｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｕｓａｇｅ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ  ２０１１，６５  ２８７−３３２、これら両方共その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる、に記載されている。抗菌剤は、これに限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールを含む静菌または静真菌溶液を得るために含有されていてもよい。
【０１１９】
静脈内投与用組成物を、投与直前に水中、滅菌水、生理食塩水またはデキストロースなどの適切な希釈剤で投与のための調製をする１つ以上の固形物の形態で介護者に提供してもよい。他の実施形態では、組成物を、すぐに非経口投与できる溶液で提供する。さらに他の実施形態では、組成物を、投与前にさらに希釈する溶液で提供する。本明細書に記載されている化合物および別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態では、組合せを、混合物として介護者に提供してもよく、介護者が投与前に２つの薬剤を混合してもよく、または２つの薬剤を個別に投与してもよい。
【０１２０】
本明細書に記載されているプリナブリンの実際の投与量は、使用される化学療法の薬剤；治療しようとする病態に依存し；適切な投与量の選択は充分に当業者の知識の範囲内である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回投与量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１５ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１５ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回投与量は、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回投与量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１２．５ｍｇ／ｍ２、約１３．５ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約１７．５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約２２．５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ
２、約２７．５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２超であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回投与量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１２．５ｍｇ／ｍ２、約１３．５ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約１７．５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約２２．５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約２７．５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２未満であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回投与量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１２．５ｍｇ／ｍ２、約１３．５ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約１７．５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約２２．５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約２７．５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２であってよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態は、約１ｍｇ〜１００ｍｇのプリナブリンを含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのプリナブリンを含む。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回投与量は、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約２７ｍｇ〜約４５ｍｇであってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ超であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ未満であってよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ−ＣＳＦ製剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２３】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載されているプリナブリンの医薬組成物を含む滅菌容器に関する。
【０１２４】
いくつかの実施形態は、プリナブリンおよびドセタキセルを含むキットを含む。１つの実施形態では、プリナブリンおよびドセタキセルの両方を２つの個別の滅菌容器で提供する。使用前に調製するための固形剤の場合、薬剤を同時に容器に添加してもよく、２つ別々のステップで容器中に充填される乾燥散剤であってもよい。いくつかの実施形態では、固形剤は滅菌結晶製品である。他の実施形態では、固形剤は凍結乾燥品である。
【実施例】
【０１２５】
実施例１
好中球減少症に対するプリナブリンの効果を試験するために多施設二重盲検無作為化フ
ェーズ２治験を行う。
【０１２６】
全患者に、７５ｍｇ／ｍ２の投与量でドセタキセルを投与する。白金療法不成功後の進行性または転移性ＮＳＣＬＣ患者のみを登録する。全患者の適格性を２８日のスクリーニング期間中に決定する。
【０１２７】
約４０名の進行性または転移性ＮＳＣＬＣ患者を登録する。患者を無作為に割り当て、各群に１０名の患者を登録し、群の割り当ておよび計画された介入は以下の通りである：
【０１２８】
群１：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）＋プリナブリンにマッチングさせたプラセボ
【０１２９】
群２：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチムにマッチングさせたプラセボ
【０１３０】
群３：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（１０ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチムにマッチングさせたプラセボ
【０１３１】
群４：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチムにマッチングさせたプラセボ
【０１３２】
ＰＫおよびＰＤ解析を行い、好中球減少症を低減するのに最も効果的な投与量を決定する（「推奨フェーズ３投与量」または「ＲＰ３Ｄ」）。ＰＫ／ＰＤ解析を、４０名の患者が少なくともサイクル１を完了した時点で行うことができる。
【０１３３】
サイクル１〜４は、ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２を２１日毎の１日目に６０分にわたって注入静注により投与することからなる。各サイクルの１日目、患者は、ドセタキセルの注入投与後６０分に、二重盲検法で３０分（±５分）にわたってプリナブリンまたはプラセボの単回投与量を静脈内投与される。各サイクルの２日目、化学療法完了後≧２４時間に、全患者は、二重盲検法でペグフィルグラスチム（６ｍｇ）またはプラセボ（皮下注射）の単回投与量を投与される。
【０１３４】
化学療法サイクルが３週間より長く遅延する場合、患者は試験から退かされる。サイクル中に重大な有害事象が起こる場合、ドセタキセルの投与量を次のサイクルで２０％減らしてもよい。１回のみドセタキセルの投与量を減らすことが可能である。プリナブリンまたはペグフィルグラスチムでは投与量を減らすことはできない。
【０１３５】
プリナブリンまたはプラセボの投与後に収縮期血圧が、＞１６０ｍｍＨｇへ増加することが観察される場合、経口用アムロジピン１０ｍｇまたは均等なカルシウムチャネル遮断薬をその後の各投与前に投与すべきである。収縮期血圧が２００ｍｍＨｇ超に増加する場合、施設の実施毎にニトロプルシドまたは類似のレジメンで処置すべきである。高血圧症を上手く処置することができる場合、患者は、治験担当医師の裁量により試験を継続することができる。
【０１３６】
ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（５、１０または２０ｍｇ／ｍ２）またはドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）＋マッチングプラセボで治療された患者の治療サイクル１における重度好中球減少症（ＤＳＮ）の期間を評価するため、好中球数をベースラインで評価する；サイクル１中の投与前、１日目、２日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目。
【０１３７】
安全薬力学を評価するため、血圧を、投与前１５分に開始して、プリナブリンまたはプラセボの注入開始後６時間まで継続して１５分の間隔で半連続的に測定する。
【０１３８】
ベースラインでＣＤ３４＋、サイクル１において２日目、５日目、および８日目ならびにサイクル２において１日目も測定する。
【０１３９】
フェーズ２治験の完了後、ＰＫ／ＰＤ解析を、プリナブリンおよびドセタキセルのＰＫパラメータ、ならびプリナブリンおよびドセタキセルを投与されている全患者の血圧およびＤＳＮのＰＤパラメータを用いて行うことができる。この解析は、プリナブリンの推奨フェーズ３投与量（ＲＰ３Ｄ）を決定することができる。
【０１４０】
加えて、ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（５、１０または２０ｍｇ／ｍ２）またはドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）＋マッチングプラセボで治療された患者の治療サイクル１における重度好中球減少症（ＤＳＮ）の期間を評価するため、傾向のある対立仮説（Ordered Alternatives）のためのヨンクヒール−タプストラ検定（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，  Ｗｏｌｆｅ，  ａｎｄ  Ｃｈｉｃｋｅｎ
２０１３）を使用することができる。この統計的手順で、治療群平均値間の等式の帰無仮説を試験することができる（μｊ’ｓ、ｊ＝１、２、３、４）。
Ｈ０：μ１＝μ２＝μ３＝μ４
順序が特定される対立仮説に対して
Ｈ１：μ１≧μ２≧μ３≧μ４、
【０１４１】
式中、不等式の少なくとも１つが狭義である。平均値の添え字は以下の解釈を有する：１＝ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）、２＝ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（５ｍｇ／ｍ２）、３＝ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（１０ｍｇ／ｍ２）、および４＝ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ２）。
【０１４２】
患者は、本試験の４サイクルまで治験薬での治療を受け、治療サイクルは２１日間であり；その後、患者はドセタキセルおよびペグフィルグラスチムを投与されることを継続することができる。４サイクル完了後、患者は、治療来診の終了後３０日間（±７日間）安全追跡調査来院を完遂するだろう。
【０１４３】
本試験の治験薬の４サイクルまでの治療は以下のことのいずれか１つが起こるまで継続する：ドセタキセル添付文書に規制されている用量規制毒性；治験実施計画書で禁止されている投与量の減量または２１日より長い治験薬の遅延の要求；治験実施計画書で禁止されている併用薬または患者の病気治療のための治験実施計画書のない化学／生物療法の開始；ＡＥ／ＳＡＥ、病気、または患者の参加を妨げ得るもしくは治療中止を要する病態の発症；治験担当医師の見解。
【０１４４】
患者は、過敏症反応の重症度だけでなく体液貯留の罹患率および重症度を低減するために、ドセタキセル投与前１日に開始して３日間毎日１６ｍｇ（例えば、８ｍｇを１日２回）のデキサメタゾンなどの経口用副腎皮質ステロイド薬を前投与される場合がある。
【０１４５】
副腎皮質ステロイド薬（前投与について記載されている場合を除き）および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を、ＡＥおよび前投与の治療に関する場合を除いて禁止してよい。
【０１４６】
強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を使用すると約２倍ドセタキセル暴露が増大するので、併用薬として強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の使用を禁止してもよい。
【０１４７】
治療レジメンについても制吐薬の前投与はルーチンで投与することはできない。フェーズ２におけるサイクル１の１日目の三重反復ＥＣＧの完遂まで、ベースライン、投与前および投与後における制吐薬の投与を控えるために全ての試みを行うべきである。ＱＴｃ試験を妨げることが原因で、オンダンセトロンおよび他の５ＨＴ３阻害剤を、計画された三重反復ＥＣＧを完遂する時点まで禁止する。サイクル１の１日目の三重反復ＥＣＧの完遂後、制吐薬を必要であれば処方してよい。サイクル１の１日目に制吐薬を必要とする場合では、パロノセトロンを投与するべきであり、入手可能でない場合は、グラニセトロンを投与することができる。制吐薬の使用は記録するべきである。
【０１４８】
ＦＮを有する患者は、標準治療のために抗菌薬を投与されるべきである。Ｇ−ＣＳＦはＦＮ治療に関して認可されておらず、効果がありそうにないので、ＦＮ入院中の治療選択肢として顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）の使用は積極的に勧められない。しかしながら、ＦＮのためのＧ−ＣＳＦ治療を考える場合、治験担当医師はその使用前にメディカルモニターとコンタクトすべきである。Ｇ−ＣＳＦの使用は、患者が非盲検となり治験を中止する理由となる場合がある。ＦＮは、経口で単一温度≧３８．３℃または１時間にわたって≧３８．０℃；好中球減少症＜５００好中球／ｍｃＬまたは＜１０００好中球／ｍｃＬおよび次の４８時間にわたって≦５００／好中球／ｍｃＬへ減少予測されるとして定義される（ＮＣＣＮガイドライン）。
【０１４９】
全患者は、プリナブリン注入の１日目に採取されたサンプルを有する。
【０１５０】
【表２】
2020514412.tif 000003
【０１５１】
全患者は、ドセタキセルの１日目に採取されたサンプルを有する。
【０１５２】
【表３】
2020514412.tif 000004
【０１５３】
本治験で使用される全安全評価は標準であり、すなわち、広く使用され、概して臨床診療または詳細には癌患者のいずれかにおいて、信頼、正確、および関連あるものと認識されている。ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０およびＥＱ−５Ｄ−５Ｌで評価される骨痛に関するアンケートおよび健康関連ＱｏＬアンケートをこの集団における使用にとって有効である。
【０１５４】
実施例２
フェーズ２治験において決定されたＲＰ３Ｄを用いて、フェーズ３治験を行う。以下の診断のうち１つを受けた約１７０名の患者を登録することができる：化学療法の≧１回だが＜５回の治療歴を有する進行性もしくは転移性乳がん；白金療法の不成功後の進行性もしくは転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；またはホルモン不応性（アンドロゲン非依存性）転移性前立腺がん。実施例１から得られたＲＰ３Ｄを本治験で使用する。約１３０名の患者をフェーズ３治験に登録する。各適格患者を、各患者の診断（進行性もしくは転移性乳がん、ＮＳＣＬＣ、またはＨＲＰＣ）に応じて階層化する。同じ確立（１：１比）または６５：６５で患者を無作為に割り当て、群の割り当ておよび計画された介入は以下の通りである：
群１：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）＋プリナブリンにマッチングさせたプラセボ
群２：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（実験２からのＲＰ３Ｄ）＋ペグフィルグラスチムにマッチングさせたプラセボ
【０１５５】
実施例１で得られたＲＰ３Ｄを受けている全患者からのデータを一次および二次治験エンドポイントを評価するためにプールする。
【０１５６】
サイクル１〜４は、ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２を２１日毎の１日目に６０分にわたって静注により投与することからなる。各サイクルの１日目、患者は、ドセタキセルの注入投与後６０分に、二重盲検法で３０分（±５分）にわたってプリナブリンまたはプラセボの単回投与量を静脈内投与される。各サイクルの２日目、化学療法完了後≧２４時間に、全患者は、二重盲検法でペグフィルグラスチム（６ｍｇ）またはプラセボ（皮下注射）の単回投与量を投与される。
【０１５７】
化学療法サイクルが３週間より長く遅延する場合、患者は試験から退かされる。サイクル中に重大な有害事象が起こる場合、ドセタキセルの投与量を次のサイクルで２０％減らしてもよい。１回のみドセタキセルの投与量を減らすことが可能である。プリナブリンまたはペグフィルグラスチムでは投与量を減らすことはできない。
【０１５８】
プリナブリンまたはプラセボの投与後に収縮期血圧が、＞１６０ｍｍＨｇへ増加することが観察される場合、経口用アムロジピン１０ｍｇまたは均等なカルシウムチャネル遮断薬をその後の各投与前に投与すべきである。収縮期血圧が２００ｍｍＨｇ超に増加する場合、施設の実施毎にニトロプルシドまたは類似のレジメンで処置すべきである。高血圧症を上手く処置することができる場合、患者は、治験担当医師の裁量により試験を継続することができる。
【０１５９】
初期に治験を中止する患者を含む全患者は、治験薬の最終の投与後３０日間（±７日間）安全追跡調査来院を完遂する。追跡調査来院は、進行中の治療関連ＡＥをモニターするために必要である。臨床検査結果（血液学および血清化学）を中央検査機関により収集する。ベースラインにおいてのみ、尿検査を行う。ＣＤ３４＋数を蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）法により確立する。
【０１６０】
ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（ＲＰ３Ｄ）対ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）で治療された、化学療法の≧１回だが＜５回の治療歴を有する進行性もしくは転移性乳がん患者；白金療法の不成功後の進行性もしくは転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者；またはホルモン不応性（アンドロゲン非依存性）転移性前立腺がん患者の治療サイクル１における重度好中球減少症持続期間（ＤＳＮ）を比較するため、好中球数をベースライン；サイクル１中、１日目、２日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目の投与前において評価する。
【０１６１】
化学療法の≧１回だが＜５回の治療歴を有する進行性もしくは転移性乳がん患者；白金療法の不成功後の進行性もしくは転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者；またはホルモン不応性（アンドロゲン非依存性）転移性前立腺がん患者におけるドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（ＲＰ３Ｄ）対ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）間の評価をするため、以下のパラメータを決定する：
１）  サイクル１〜４における８日目および１５日目のグレード４の好中球減少症（好中球絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０９／Ｌ）の罹患率
２）  サイクル１〜４における発熱性好中球減少症（ＦＮ）（ＡＮＣ＜０．５×１０９／Ｌおよび体温≧３８．３℃）の罹患率
３）  サイクル１中の好中球最下点
４）  サイクル１〜４における感染が確認された感染症の罹患率
５）  サイクル１〜４におけるＦＮが理由の入院の頻度および期間
６）  健康関連生活の質（ＱｏＬ）
７）  好中球減少症の治療としてペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチムの使用
８）  抗菌剤使用の頻度
９）  ドセタキセル投与遅延、投与量の減量、および／または投与中止の頻度
【０１６２】
治療の安全なプロファイルを決定するため、以下のパラメータを測定する：
１）  有害事象（ＡＥ）／重大な有害事象（ＳＡＥ）の頻度、発生率、および重症度
２）  骨痛の頻度、発生率、および重症度
３）  全身寛容（身体検査および安全臨床検査）
【０１６３】
化学療法サイクルが３週間より長く遅延する場合、患者は試験から退かされる。サイクル中に重大な有害事象が起こる場合、ドセタキセルの投与量を次のサイクルで２０％減らしてもよい。１回のみドセタキセルの投与量を減らすことが可能である。プリナブリンまたはペグフィルグラスチムでは投与量を減らすことはできない。
【０１６４】
プリナブリンまたはプラセボの投与後に収縮期血圧が、＞１６０ｍｍＨｇへ増加することが観察される場合、経口用アムロジピン１０ｍｇまたは均等なカルシウムチャネル遮断薬をその後の各投与前に投与すべきである。収縮期血圧が２００ｍｍＨｇ超に増加する場合、施設の実施毎にニトロプルシドまたは類似のレジメンで処置すべきである。高血圧症を上手く処置することができる場合、患者は、治験担当医師の裁量により試験を継続することができる。
【０１６５】
患者は、過敏症反応の重症度だけでなく体液貯留の罹患率および重症度を低減するために、ドセタキセル投与前１日に開始して３日間毎日１６ｍｇ（例えば、８ｍｇを１日２回）のデキサメタゾンなどの経口副腎皮質ステロイド薬を前投与されるべきである（タキソテール（登録商標）添付文書参照）。プレドニゾンの同時使用を投与されたホルモン不応性転移性前立腺がんに関して、推奨される前投与レジメンは、ドセタキセル注入前１２時間、３時間および１時間において経口デキサメタゾン８ｍｇである。
【０１６６】
実施例３
フェーズ２治験における８日目／サイクル１のＡＮＣデータおよび観察された好中球値の生成のために以下の方法（下記）を用いてＤＳＮを得る。実施例１のフェーズ２治験で測定された８日目好中球値は、ドセタキセル治療後の好中球数の最下点とおおよそ一致することが分かる。治験は、プリナブリン治療患者における時間／好中球回復曲線の形状がフィルグラスチムおよびそのバイオシミラーに対する時間／好中球回復曲線と区別できない。
【０１６７】
フィルグラスチムおよびそのバイオシミラーを用いた治験では、治験実施計画書に適合した対象集団（Per Protocol dataset）についてサイクル１におけるＡＮＣの時間経過を、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２６：
１９４８−１９５３，  ２０１５、この目的のためその全文を参照することにより本明細書に組み入れられる、に記載されている治験中に見出すことができる。２１日間の追跡調査来院期間の間のＡＮＣの平均値および標準偏差を参考文献から得ることができる。コンピュータシミュレーションプログラムを使用して、出版物と同じ２１日間の追跡調査来院期間の平均値および標準偏差を漸近的に有する無作為ＡＮＣデータを生成することができる。それから、シミュレーションは、重度好中球減少症（すなわち、ＤＳＮ）を罹患している予想される日数も生成するだろう。
【０１６８】
デミング回帰を使用して、シミュレートされた最下点およびＤＳＮ間の比例関係を算出することができる。シミュレートされた最下点およびＤＳＮ間の順位相関をプリナブリン（＋ドセタキセル）およびドセタキセル単独の場合のＤＳＮを算出することができる。治験では、好中球数を８日目で得るが、これはドセタキセル投与後に好中球最下点が起こる時点とおおよそ一致している。観察された８日目好中球（最下点）値を上記比例関係（デミング回帰）でコンピュータ処理して各患者についてＤＳＮを算出する。これらの方法を用いて、算出された平均ＤＳＮはプリナブリン＋ドセタキセル群については０．０６５日であり、ドセタキセル単独については１．０７６日である。ドセタキセルを投与されている患者のフィルグラスチムでのデータ（Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９，４３：２５７−２６２）に基づいて、推定では、サイクル１におけるグレード４の好中球減少症は、プリナブリン＋ドセタキセルに対してＧ−ＣＳＦ＋ドセタキセルで２倍の高い頻度で起こり、Ｇ−ＣＳＦ＋ドセタキセル併用については０．１３日の推定平均ＤＳＮをもたらす。
【０１６９】
治験は、プリナブリンおよびペグフィルグラスチム間の最大の許容される差としてサイクル１のＤＳＮにおける０．６５日（非劣性マージン）の差（群２−群１）を利用してよい。非劣性検定は、帰無仮説Ｈ０を評価することができる：対立仮説Ｈ１に対する真の差（群２−群１）≧０．６５：真の差（群２−群１）＜０．６５サイクル１の場合、プリナブリンは、ペグフィルグラスチムに対して非劣性とみなすことができる、グレード４の好中球減少症の平均期間の真の差に関する両側９５％信頼区間の上限は、＜０．６５日である。患者のサンプルサイズは、概説したようにサンプルサイズ考察に基づく。
【０１７０】
データは、ＦＮはＤＳＮと相関していることを示唆している。ドセタキセル単独療法（１００ｍｇ／ｍ２）＋Ｇ−ＣＳＦの場合のＦＮの発症頻度はサイクル１において１％であると報告されている。ドキソルビシンおよびＧ−ＣＳＦと併用されたドセタキセルの場合のサイクル１におけるＦＮ発症頻度は約３％であり、これは、Ｈｏｌｍｅｓ  Ｆａ，ｅｔ
ａｌ；Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００２；２０：７２７−７３１によれば、１日のＤＳＮに変えることになる。これらのデータに基づけば、ドセタキセル単独療法＋Ｇ−ＣＳＦのメジアンＤＳＮは約１日になると推定される。
【０１７１】
ドセタキセル単独療法（Ｇ−ＣＳＦなし）の場合のＦＮの発症頻度は、１００ｍｇ／ｍ２のドセタキセル投与量におけるサイクル１において１１％（全サイクルで１７％）であり、６０ｍｇ／ｍ２のより低いドセタキセル投与量における全サイクルでは１９．８％である。ＦＮパーセンテージは、７５ｍｇ／ｍ２のドセタキセルの場合、約１２．７％である。ＦＮのこの範囲ならびにＦＮおよびＤＳＮ間の関係に基づけば、推定では、Ｇ−ＣＳＦを用いない７５ｍｇ／ｍ２の投与量においてドセタキセル単独療法の場合、メジアンＤＳＮは４〜５日と推定される。
【０１７２】
タキソテール／アドリアマイシン／シクロホスファミド（ＴＡＣ）化学療法は、Ｇ−Ｃ
ＳＦ治療を受けていない乳がん患者における７日のメジアンＤＳＮを誘導することができるが、一方、Ｇ−ＣＳＦ治療は、ペグフィルグラスチム治験において示されたように１．４日（９５％ＣＩ：１．０７〜１．６９）までこの化学療法に対するメジアンＤＳＮを減少させる。これに基づけば、１日の非劣性限界を誘導する。
【０１７３】
データおよび計算に基づいて、０．６５の非劣性マージンは妥当であり、ザルシオ（登録商標）概要説明書におけるＤＳＮの７日に対する１日の比として、ＤＳＮのおおよそのメジアン４．５日と一致する。０．６５日の差は臨床的に意味があると見なされないので、０．６５日の非劣性マージンを正当化することもできる。
【０１７４】
一次エンドポイントを、正確ｔ−検定を用いて解析することができる。グレード４の好中球減少症以外のエンドポイントのため、９５％信頼区間（ＣＩ）および仮説検定を算出するために従来の方法（すなわち、漸近正規性を推定）に基づくことができる。ＡＮＣ最下点、二次エンドポイントを、ウィルコクソン順位和検定を用いて解析することができる。連続変数および割合を、正確確率ｔ−検定を用いて解析することができる。カテゴリカルデータを、ノンパラメトリック統計法を用いて解析することができる。
【０１７５】
探索的解析のため、連続変数および割合を、正確ｔ−検定を用いて解析する。カテゴリカルデータを、ノンパラメトリック統計法を用いて解析する。
【０１７６】
安全解析のため、連続変数および割合を、正確ｔ−検定を用いて解析する。カテゴリカルデータを、ノンパラメトリック統計法を用いて解析する。
【０１７７】
実施例４
ドセタキセル骨髄抑制化学療法を受けている固形腫瘍の患者におけるペグフィルグラスチムに対するプリナブリンの場合の重度好中球減少症持続期間を評価する無作為二重盲検試験を行った。患者は無作為に以下の群（それぞれのサンプルサイズを有する）に割り当てられた：群１：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）（ｎ＝１４）；群２：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ２）（ｎ＝１４）；群３：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（１０ｍｇ／ｍ２）（ｎ＝１４）；および群４：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（５ｍｇ／ｍ２）（ｎ＝１３）。得られた結果を図１および表４に示している。
【０１７８】
【表４】
2020514412.tif 000005
【０１７９】
図１に示されるように、ペグフィルグラスチム群における好中球数は、初期に増加してから１０日後に下落し初め、一方、プリナブリン群における好中球数は１０日目に再び上昇し始めた。結果は、化学療法薬により誘発された好中球減少症の治療にプリナブリンは効果的であることを示した。プリナブリンおよびペグフィルグラスチムは、好中球減少症を低減する異なるプロファイルを有し、最下点時点はペグフィルグラスチムに対してプリナブリンについては異なり、２つの薬剤を併用して使用し、好中球数レベルを継続的に維
持することができることを示唆した。結果は、好中球減少症治療に必要とされるＧ−ＣＳＦ製剤またはプリナブリンの量を、併用の補助機能のために減らすことができることも示唆した。
【０１８０】
実施例５
フェーズ２およびフェーズ３部の多施設無作為試験を行う。フェーズ２部は無作為化され非盲検である。プリナブリンＲＰ３Ｄ投与量の選択は、ＰＫおよびＰＤ評価からの公平な測定に基づき、これらの評価は非盲検デザインにより影響を受けない。非盲検として治験のフェーズ２部の完結は、治験実施の複雑さを減らし、Ｇ−ＣＳＦを投与する翌日に対するプリナブリン投与の同日（すなわち、化学療法投与の日）のＱｏＬによる評価を可能とするために決定された。フェーズ３部は二重盲検である。推定総数１８０名の乳がん患者を、本治験のフェーズ２およびフェーズ３部に登録することができた。患者は地域により層別する（中国および日本対世界のその他の地域）。
【０１８１】
患者は、３週間毎（２１日間）にドセタキセル／ドキソルビシン／シクロホスファミドベースの化学療法レジメンの４サイクルまでを受ける。サイクル１の１日目に、全患者は、ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）、ドキソルビシン（５０ｍｇ／ｍ２）、およびシクロホスファミド（５００ｍｇ／ｍ２）−タキソテール、アドリアマイシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）を受ける。
【０１８２】
サイクル２〜４の間に、ドキソルビシン成分を治験担当医師の裁量で省いてもよい、すなわち、ＴＡＣの代わりにＴＣを投与することができる。
【０１８３】
全患者の適格性を２８日のスクリーニング期間中に決定する。
【０１８４】
プリナブリンはヒトのドセタキセル誘発性好中球減少症に対する有効性を示し、かつ、プリナブリンの有益な効果はＴＡＣレジメンの２つの他成分を用いる非臨床試験において示されるので、プリナブリンはＴＡＣにより誘発される好中球減少症を寛解することが期待される。このような理由で、フェーズ２部はパラレルデザインを有する（すなわち、治療が患者の群を分離する）。
【０１８５】
フェーズ２（非盲検）：フェーズ２では、約６０名の乳がん患者を登録する。患者を無作為に治療群の１つに割り当て、約２０名の患者を群１に登録し、１５名の患者を群２〜群４のそれぞれに登録し、群の割り当ておよび計画された介入は以下の通りである：群１：ＴＡＣ＋ペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）；群２：ＴＡＣ＋プリナブリン（１０ｍｇ／ｍ２）；群３：ＴＡＣ＋プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ２）；群４：ＴＡＣ＋プリナブリン（３０ｍｇ／ｍ２）。表５は、異なる群に関する治療計画を示す。
【０１８６】
【表５】
2020514412.tif 000006
【０１８７】
加えて、約３０名の乳がん患者を登録する：約１８名の患者が群２、３、および４のそれぞれにＴＡＣ（またはサイクル２〜４についてＴＣ）＋単独療法のプリナブリンを無作為に投与される時点で、群当たり約１０名のさらなる患者を登録して同じＴＡＣ（またはサイクル２〜４についてＴＣ）およびプリナブリン治療＋ペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）を投与される。患者は、以下の治療群の１つに無作為に割り当てられる：
【０１８８】
ＴＡＣ＋プリナブリン（１０ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）
【０１８９】
ＴＡＣ＋プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）
【０１９０】
ＴＡＣ＋プリナブリン（３０ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）
【０１９１】
探索安全評価における患者は、群２、３、および４においてＴＡＣおよび単独療法のプリナブリンを投与されている患者と同じ計画に従う。
【０１９２】
総数６０名の患者が登録され、フェーズ２の各群における少なくとも１つの治療サイクルを完了する場合、治験を登録まで一時的に閉鎖することもできる。治験がフェーズ２における登録まで一時的に閉鎖される時点で、ＰＫ／ＰＤ解析を行ってＲＰ３Ｄを決定する。ＰＫ／ＰＤ解析を、フェーズ２の６０名の患者が少なくとも１つのサイクル１を完遂した時点で独立した集団により行う。
【０１９３】
フェーズ２（非盲検）では、サイクル１〜４は、２１日毎１日目に静脈内投与されるＴＡＣ（またはサイクル２〜４についてはＴＣ）からなる。群２および３の患者は、１日目のＴＡＣ（またはサイクル２〜４についてはＴＣ）注入の終了後３０分に、３０分（±５分）にわたってプリナブリンの単回投与量を投与される。各サイクルの２日目（化学療法完了後≧２４時間）に、群１の患者は、非盲検治療においてペグフィルグラスチムの単回投与量（６．０ｍｇ）（皮下注射）を投与される。
【０１９４】
探索ＰＫ／ＰＤ目的のため、以下の群を群当たり約１０名の患者を加える：ＴＡＣ＋プリナブリン（１０ｍｇ／ｍ２）；ＴＡＣ＋プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）；ＴＡＣ＋プリナブリン（３０ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）。
【０１９５】
フェーズ３（二重盲検）：ＲＰ３Ｄが上記のようにフェーズ２  ＰＫ／ＰＤ解析に基づいて決定されるまで、フェーズ３は開始しない；ＲＰ３Ｄはフェーズ３において投与されるプリナブリン投与量のみである。
【０１９６】
フェーズ３では、約１２０名の乳がん患者を登録することができる。患者を無作為に治療群の１つに割り当て、約６０名の患者を各群に登録し、群の割り当ておよび計画された介入は以下の通りである：群１：ＴＡＣ＋ペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）＋プリナブリンにマッチングされたプラセボ；群２：ＴＡＣ＋プリナブリン（ＲＰ３Ｄ）＋ペグフィルグラスチムにマッチングされたプラセボ。
【０１９７】
フェーズ３（二重盲検治療）では、サイクル１〜４は、２１日毎の１日目に静脈内投与されるＴＡＣ（またはサイクル２〜４についてはＴＣ）からなる。患者は、ＴＡＣ（またはサイクル２〜４についてはＴＣ）注入の終了後３０分に、二重盲検法で３０分（±５分）にわたってプリナブリンまたはプラセボの単回投与量を静脈内投与される。各サイクルの２日目、化学療法完了後≧２４時間に、全患者は、二重盲検法でペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）またはプラセボ（皮下注射）の単回投与量を投与される。
【０１９８】
プリナブリンまたはマッチングプラセボ：プリナブリンを、１０、２０、または３０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。フェーズ３のため、マッチングプラセボを同量で投与する。
【０１９９】
ペグフィルグラスチムまたはマッチングプラセボ：ペグフィルグラスチムを、単回投与用シリンジ製剤として６ｍｇの投与量で投与する。フェーズ３のため、マッチングプラセボを同量で投与する。
【０２００】
ペグフィルグラスチムの推奨投与量は、成人において化学療法サイクル毎に１回投与される単回皮下注射６．０ｍｇである。細胞毒性化学療法の投与の前１４日間からその投与
後２４時間まで、ペグフィルグラスチムを投与しない。
【０２０１】
ドセタキセル：ドセタキセルを、７５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。この臨床治験実施計画書により処方される投与量（７５ｍｇ／ｍ２）で施設の実験計画書によって１時間の静注で投与を行うべきである。デキサメタゾン（８ｍｇ１日２回または施設基準により投与される１日１６ｍｇ）を、ドセタキセル注入前の日、注入の日（１日目）、および注入後の日（２日目）に投与する。
【０２０２】
ドキソルビシン：ドキソルビシンを、５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。ドキソルビシンは、心毒性の可能性がある。ドキソルビシンの心毒性の危険性は、ドキソルビシンの生涯累積投与量と共に増大する。ドキソルビシン投与量および本治験の計画において、患者は、症候性心機能不全の閾値未満である体表面積当たり２４０ｍｇ／ｍ２の累積ドキソルビシン投与量を投与される。ドキソルビシン心毒性に関する施設基準により患者をモニターすべきである。
【０２０３】
サイクル２〜４の間に、ドキソルビシン成分を治験担当医師の裁量で省いてもよい、すなわち、ＴＡＣの代わりにＴＣを投与することができる。
【０２０４】
シクロホスファミド：シクロホスファミドを、５００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。
【０２０５】
ＴＡＣレジメン：全患者は、ＴＡＣ化学療法の３週サイクルを受けた。各サイクルでは、１５分の静注として投与されたドキソルビシン（５０ｍｇ／ｍ２）を第一に投与し、直後に３０分の静注として投与されたシクロホスファミド（５００ｍｇ／ｍ２）を投与し、それから、１時間の静注として投与されたドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）を投与した（述べた注入時間はおおよそ）。早期乳がんのためのアジュバント治療としてＴＡＣ化学療法を受けている患者は、ＴＡＣ化学療法の４サイクル、および治験担当医師の裁量によりＴＡＣ化学療法の６サイクルまでを受けるべきである（すなわち、治験実施計画書の４サイクル完了後、これらの患者はＴＡＣ化学療法を継続して受けるが好中球減少症を予防するために非盲検のペグフィルグラスチムと共に受ける）。
【０２０６】
ＴＡＣは、ＦＮの原因となる高い危険性（＞２０％）を有する。ＮＣＣＮガイドラインは、ＴＡＣなどのハイリスクレジメンを有する治療患者の骨髄増殖因子サポートを含むルーチン、一次予防法を推奨する。サイクル２〜４の間に、ドキソルビシン成分を治験担当医師の裁量で省いてもよい、すなわち、ＴＡＣの代わりにＴＣを投与してもよい。
【０２０７】
投与中断および変更：ＣＴＣＡＥ、ｖ４．０３に従って全てのＡＥを評価すべきである。複数の毒性の場合では、観察された最も高いＡＥに従って投与の遅延および変更を行うべきである。
【０２０８】
プリナブリンまたはペグフィルグラスチムでは投与量を減らすことはできない。
【０２０９】
初期に治験を中止する患者を含む全患者は、治験薬の最終の投与後２８日間（±７日間）安全追跡調査来院を完遂する。治験担当医師の意見で、ＴＡＣ（またはＴＣ）の４サイクル以上で患者が利益を得ている場合、安全追跡調査来院の完遂まで５サイクル目を開始しない（この場合、安全追跡調査来院はサイクル４の２１日目である）。追跡調査来院は、進行中の治療関連ＡＥをモニターするために必要である。治験薬最終投与（ＥＯＴ）来院時グレード≧２の薬剤関連毒性を経験している全患者はＡＥがグレード≦１へ回復するまで少なくとも毎月追跡調査されるべきであり、事象は長期になると考えられるか、または患者は他の抗がん治療を受ける。追跡調査評価の方法は、治験担当医師の裁量による（例えば、患者の施設来院または電話）。
【０２１０】
臨床検査サンプル（血液学および血清化学）を収集し、中央検査機関に送付する。安全な臨床検査は各サイクルの１日目の治療前に必要であり、地域の検査機関により収集することができるが；計画評価および手順表に従って全ての他の計画された血液サンプルは中央検査機関の評価のため入手されなければならない。尿検査を、スクリーニング時に行う（および臨床的に指定された場合他の時点で）。ＣＤ３４＋数を蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）法により測定する。
【０２１１】
初期に治験を中止する患者を含む全患者は、治験薬の最終の投与後２８日間（±７日間）安全追跡調査来院を完遂する。追跡調査来院は、進行中の治療関連ＡＥをモニターするために必要である。ＥＯＴ来院時グレード≧２の薬剤関連毒性を経験している全患者はＡＥがグレード１へ回復するまで少なくとも毎月追跡調査され、事象は長期になると考えられるか、または患者は他の抗がん治療を受ける。追跡調査評価の方法は、治験担当医師の裁量による（例えば、患者の施設来院または電話）。
【０２１２】
患者は、本治験の治験薬の４サイクルまで治療を継続し、その後、患者は、治験担当医師の裁量により非盲検ＴＡＣ（またはＴＣ）および非盲検ペグフィルグラスチムを継続してもよい。患者は、治験薬の最終の投与後、２８日（±７日）の安全追跡調査来院を完遂する。治験担当医師の意見で、ＴＡＣ（またはＴＣ）の４サイクル以上で患者が利益を得ている場合、安全追跡調査来院の完遂まで５サイクル目を開始しない（この場合、安全追跡調査来院はサイクル４の２１日目である）。
【０２１３】
本試験の治験薬の４サイクルまでの治療は以下のことのいずれか１つが起こるまで継続することができる：ＴＡＣ添付文書に記載されているような薬剤関連ＡＥ、これはさらに投与することを防止するか、あるいは２１日より長いＴＡＣ化学療法の投与遅延の原因となるかのいずれか（ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド添付文書参照）；治験実施計画書で禁止されている投与量の減量または２１日より長い治験薬の遅延の要求；治験実施計画書で禁止されている併用薬または患者の病気治療のための治験実施計画書のない化学／生物療法の開始；ＳＡＥ／ＡＥ、病気、または患者の参加を妨げ得るもしくは治療中止を要する病態の発症；治験担当医師の意見；スポンサーの決定；または同意の自主撤回。
【０２１４】
化学療法中の特定のグレード３または４のＡＥの発生は、投与量の減量、遅延、または中止を必要とする。化学療法中に重大なＡＥが起こる場合、ＴＡＣの投与量を添付文書に従って減量または変更してよい（ドセタキセル添付文書、ドキソルビシン添付文書、およびシクロホスファミド添付文書）。投与日に患者が活動性感染症に罹患している場合、これは抗菌薬で充分に治療されなければならず；治験薬の投与は感染が回復するまで控えなければならない。
【０２１５】
ＴＡＣ化学療法の投与量変更：患者がＦＮの発症または感染が確認された感染症を経験する場合では、ドセタキセルを、その後のサイクルにおいては６０ｍｇ／ｍ２まで減量するべきである。グレード３または４の吐き気がある場合、予防的治療にもかかわらず嘔吐症状または下痢症を経験し、その後のサイクルにおいてはドキソルビシンを４０ｍｇ／ｍ２まで減量するべきである。グレード３または４の口内炎については、その後のサイクルにおいてドセタキセルを６０ｍｇ／ｍ２まで減量するべきである。ドセタキセルの減量投与の後でも口内炎が起こる場合、その後のサイクルにおいてドキソルビシンを４０ｍｇ／ｍ２まで減量するべきである。グレード３または４の神経障害がある場合、患者を治験から退かせるべきである。
【０２１６】
他の毒性については、グレード１へ回復するまで最大２週間治療を持続し、その後のサ
イクルについては毒性に応じ適切に変更された投与量で再治療する。連続した２週間より長く治療を継続する場合、患者を、前のサイクルの投与量でドセタキセルおよびシクロホスファミドのみで治療する（すなわち、ドキソルビシンを省略するＴＣ）か、あるいは治験担当医師の裁量により治験治療から退かせられるかのどちらかであり得る。
【０２１７】
薬物動態：母集団薬物動態解析アプローチを使用して、治験のフェーズ２部のサイクル１におけるＴＡＣ１０、２０、および３０ｍｇ／ｍ２の投与後のプリナブリンおよびＴＡＣの薬物動態を特徴付けすることができる。フェーズ２における薬物動態患者はＰＤ評価に参加する。ＰＤ評価は、治験のフェーズ２部のサイクル１における血圧およびＤＳＮを含む。
【０２１８】
毒性のために減量された治療投与量は再漸増されるべきでない。サイクル２〜４の間に、ドキソルビシン成分を治験担当医師の裁量で省いてもよい、すなわち、ＴＡＣの代わりにＴＣを投与する。万が一治療サイクル中に患者が治験を中止したら、患者は標準的治療に従ってその医師によりモニターされ続け、プリナブリンまたはペグフィルグラスチムでは投与量の減量は許されない。患者または治験担当医師の便宜のため、または管理上の理由（例えば、休日のため診療所の閉鎖）のため、サイクル２〜４の治験薬投与を±２日まで調節することができる。
【０２１９】
実施例６
Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）およびプリナブリンの併用を、化学療法または放射線療法により誘発された好中球減少症の低減におけるその効果に関して試験する。骨髄抑制化学療法または放射線療法を受けているがん患者は以下の群に割り当てられる：群（１）約１ｍｇ〜２５ｍｇの範囲（例えば、０．１ｍｇ〜６ｍｇ、１ｍｇ〜５．５ｍｇ、２ｍｇ〜５．５ｍｇ、２ｍｇ〜４ｍｇ、３ｍｇ〜６ｍｇ、３ｍｇ〜５．５ｍｇ、４ｍｇ〜５．５ｍｇ、または６ｍｇ未満）のＧ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）および約１ｍｇ／ｍ２〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲（例えば、１〜２０、１〜３０、５〜１０、５〜３０、５、１０、２０、３０ｍｇ／ｍ２）のプリナブリンの併用の投与；群（２）Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）単独の投与；群（３）プリナブリン単独の投与；ならびに群（４）プラセボの投与。
【０２２０】
プリナブリンまたはマッチングプラセボ：選択された投与量（例えば、１〜２０、１〜３０、５〜１０、５〜３０、５、１０、２０、３０ｍｇ／ｍ２）でプリナブリンを投与する。１つのコントロール群では、マッチングプラセボを同量で投与する。ペグフィルグラスチムまたはマッチングプラセボ：単回投与用シリンジ製剤として選択された投与量（例えば、０．１ｍｇ〜６ｍｇ、１ｍｇ〜５．５ｍｇ、２ｍｇ〜５．５ｍｇ、２ｍｇ〜４ｍｇ、３ｍｇ〜６ｍｇ、３ｍｇ〜５．５ｍｇ、４ｍｇ〜５．５ｍｇ、または６ｍｇ未満）でペグフィルグラスチムを皮下投与する。別のコントロール群では、マッチングプラセボを同量で投与する。
【０２２１】
母集団薬物動態解析アプローチを使用して、化学療法または放射線療法の投与後のプリナブリンおよびペグフィルグラスチムの薬物動態を特徴付けることができる。薬物動態解析評価は、治験の様々なサイクルにおける血圧およびＤＳＮを含む。
【０２２２】
Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）およびプリナブリンの併用は、好中球減少症、特に重度グレード３／４の好中球減少症の低減に効果的であり、該併用は患者の好中球数を維持して化学療法治療の継続を可能とすることができると期待される。
【図１】
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【国際調査報告】
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