(57)【要約】【課題】本発明は、対象内に１つ以上の薬物の制御された局所放出用の組成物を提供する。【解決手段】より具体的には、疎水性の水不溶性ポリマーと、低分子量の生体適合性グリコールと、１つ以上の薬物とを含む組成物が、本明細書に記載されている。本明細書に記載された組成物は、必要に応じて、ジブロックコポリマーおよび／または膨潤剤を含んでもよい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、
（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、
（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または前記塩の溶媒和物とを含む組成物。
【請求項２】
さらに、ジブロックコポリマーを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＰＬＧＡは、７５：２５以下の乳酸（ＬＡ）：グリコール酸（ＧＡ）の比を有する請求項１、２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記疎水性の水不溶性ポリマーは、約０．１５〜約０．３ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記疎水性の水不溶性ポリマーは、約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記低分子量の生体適合性グリコールは、約７６ダルトン〜約１，４５０ダルトンの分子量を有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記低分子量の生体適合性グリコールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅＰＥＧ）およびプロピレングリコールから選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記低分子量の生体適合性グリコールは、ＰＥＧおよびｍｅＰＥＧから選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＰＥＧまたはｍｅＰＥＧは、３００ダルトン〜約１，４５０ダルトンの平均分子量を有する請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する前記疎水性の水不溶性ポリマーは、５０：５０のＬＡ：ＧＡ比を有するＰＬＧＡであり、前記低分子量の生体適合性グリコールは、約３００ダルトン〜約１，４５０ダルトンの分子量を有するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ＰＥＧまたはｍｅＰＥＧとＰＬＧＡとの比は、約８０％：２０％〜約４０％：６０％である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＰＥＧまたはｍｅＰＥＧとＰＬＧＡとの比は、約８０％：２０％〜約４０％：６０％である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記低分子量の生体適合性グリコールは、ＰＥＧ３００である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ジブロックコポリマーは、全体の１３％〜２６％であり、前記ジブロックコポリマーは、疎水性の水不溶性ポリマーの代用である請求項２〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ジブロックコポリマーは、１種の疎水性モノマーと１種の親水性モノマーとを有する請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記親水性モノマーは、ＰＥＧおよびＭｅＰＥＧから選択され、疎水性モノマーは、ＰＬＧＡ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）から選択される請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ジブロックコポリマーは、両親媒性である請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ジブロックコポリマーは、ＰＬＬＡ−ｍｅＰＥＧである請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項２０】
１以上の薬物化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または前記塩の溶媒和物は、抗癌剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗線維化剤および鎮痛剤のカテゴリーの１つ以上から選択される請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
１つ以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または前記塩の溶媒和物は、疎水性である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
１つ以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または前記塩の溶媒和物は、親水性である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗がん剤は、アクチノマイシン、全トランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンの1つ以上から選択される請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記麻酔薬は、プロカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン／アメトカイン、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン／キシロカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカインおよびトリメカインの１つ以上から選択される局所麻酔薬である請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物を、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２６】
薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２７】
薬物が使用される病状の治療のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２８】
病状の治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
（ａ）請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物と、（ｂ）使用説明書とを含む、商用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達に適した生分解性ポリマーペーストに関する。より詳細には、本発明は、薬物を制御して放出する注射可能なポリマーペーストに関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願への相互参照  本出願は、２０１７年６月１３日に出願された「薬物送達用のポリマーペースト」という米国仮特許出願第６２／５１８，８００号の利益を主張する。  
【０００３】
前立腺癌
前立腺癌（ＰＣａ）の解剖学的構造および病理は、局所的な治療法に有用である。低リスクの早期局所性のＰＣａは、進行および転移の長期的な確率が低いことが多く、手術または放射線等の治療は、付随する有意な癌に特有の利益が得られず、患者を不必要に治療のリスクに曝すことがある。手術および放射線は、優れた長期の無癌率につながるが、ＰＣａに関連する死は、治療を受けている５〜４８人の患者のうち１人に抑えられると推定される１、２。「過剰治療」のリスクを最小限にするため、早急に治療しない積極的サーベイランス（ＡＳ）は、適当な低〜中リスクの癌の特徴を有する一部の男性にとって、さらに利用される選択肢となっている。
【０００４】
臨床的および病理学的パラメーターに基づいて、ＰＣａに対する成績を評価する大規模研究により、明確に定義されたＰＣａリスクカテゴリが確立された３。ｃＴ１〜ｃＴ２ａ、Ｇｌｅａｓｏｎスコア≦６、ＰＳＡ＜１０として定義される低リスクのＰＣａは、進行および根治的治療の必要性が低く、ＡＳに容易に適応できる。低リスクおよびこれに続く中リスクのＰＣａに対するＡＳは、良好な成績を示しており、５年で男性の最大５０％に過剰治療を回避させ得る４。ＡＳはより低リスクのＰＣａの推移に関する病識を与え、ＰＣａの過剰検出および過剰治療から生じる人々の健康問題も扱う。ＡＳを離脱して最終的な治療を開始する要因としては、血清ＰＳＡ値の上昇、生検での組織学的進行、下部尿路症状の発生、または経過観察時の患者の不安が挙げられる。
【０００５】
ＡＳは過剰治療のリスクを最小限に抑えることを目的とするが、癌が転移しないという前提に基づいており、１〜２年ごとに生検する必要がある。この計画を採用すると、癌が未治療である状態での生活に不安を生じるとともに、患者の３０〜４０％において全腺治療（放射線または手術）が遅れることになる５。低リスクおよび中リスクのＰＣａの一部の男性にとって、ＡＳは望ましくないことがあるが、手術および放射線に関連する短期および長期の合併症は、許容できないリスクを引き起こす。さらに、手術または放射線療法での治癒的治療の利益は、１０年未満の経過観察期間では小さく、よって、目先の利益ではなく疾病管理における生活の質への悪影響に関連する６、７。
【０００６】
このため、ＰＣａに対する低侵襲性の局所療法に対する関心が高まっている８−１０。２つの目標は、癌の局所領域を根絶すること、および正常な膀胱機能、性機能および腸機能を維持することにある。凍結療法１１、１２および高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）１３等のいくつかの低侵襲アブレーション法が開発されており、現在ＦＤＡで承認されている。しかしながら、これらは、良性細胞および癌細胞を無差別に殺傷する切除療法であり、機能障害およびフィステル（瘻孔）を引き起こす可能性がある。
【０００７】
上部尿路上皮癌
尿路上皮癌（ＵＣｓ）は、下部尿路（膀胱または尿道）または上部尿路（ＵＵＴ：腎盂腎杯腔および尿管）に発生する１４。ＵＣｓの９０％超が膀胱に局在し、上部管（ＵＴＣ）で１０％未満が発生する。膀胱癌の患者は、通常、早期疾患、かつ表在性尿路上皮に局在する癌と診断される。これは、尿道を介して診断機器を簡単にアクセスさせ得ることによる。しかしながら、ＵＴＣｓの多くの患者は、早期に診断されず、既に浸潤性疾患に進行していることがある。また、組織が特定の筋系を伴って脆弱であり、生検により常に疾患レベルを正確に説明できるわけでないため、ＵＴＣｓの病期分類も難しい場合がある。
【０００８】
診断された場合、膀胱カフ切除を伴う根治的腎尿管切除術（ＲＮＵ）は、ＵＴＣの標準治療と考えられる１５、１６。この処置としては、腎臓、尿管、膀胱カフの完全切除が挙げられる。腫瘍細胞の流出は、かかる処置において問題となる場合がある。また、多くの患者は、この治療の候補ではない。低リスク疾患の患者には、内視鏡アブレーションまたは部分切除等のより保存的な治療が提供される１４。明らかに、後の診断では、これらのＵＴＣの患者の予後は不良である。特に、シスプラチンをベースとする投薬計画は、片方の腎臓を摘出した場合に悪化することがある腎毒性に関連しているので、これらの患者に対する化学療法の選択は制限される。マイトマイシンＣおよびゲムシタビン等の膀胱癌の治療に使用される他の薬物は、好適な毒性プロファイルを有する。しかしながら、膀胱癌の治療に使用する場合、これらの薬物は、膀胱内（膀胱に直接）に高濃度で送達され、２時間の保持により腫瘍切除後の組織への適正な薬物が取り込まれ得る。最近、薬物ドセタキセルは、膀胱癌を局所的に治療し、全身送達によるＵＴＣを治療する化学療法の選択肢として検討中である。ゲムシタビンとドセタキセルとの組み合わせも、いずれかの薬剤を単独で使用することに対する改良として検討されている１７。
【０００９】
ＵＵＴ組織を薬液で局所的に治療することができないため（腎盂にはアクセス可能であるが、薬液は膀胱に直ぐに流れ込むため）、１つの会社（Ｕｒｏｇｅｎ（商標））がマイトゲルと呼ばれるマイトマイシンのゲル製剤を開発した。このゲルは、体内で熱可逆性ゲル転移を起こすため、液体として注射され、腎盂に半固形状のゲルを形成する。プルロニック系ゲルは、ゆっくりと溶解するが、標的部位において組織に薬物をある程度保持することができる。
【００１０】
慢性陰嚢痛の背景
慢性陰嚢痛（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｃｒｏｔａｌ  ｃｏｎｔｅｎｔｓ  ｐａｉｎ：ＣＳＣＰ）は、すべての年齢の男性を苦しる一般的な存在であり、３０代半ばから後半にピークに達すると報告されている１８、１９。スイスで実施された研究では、年間１００，０００人あたり３５０〜４００症例の推定発生率が報告されている２０。ＣＳＣＰは、少なくとも３ヶ月の精巣、精巣上体、精管または副精巣構造に関係する間欠的または連続的な片側または両側の痛みである２１。ＣＳＣＰの病因は様々であり、陰嚢内の原因および陰嚢外の原因に分類される。陰嚢外の原因としては、腸骨鼠径神経、陰部大腿神経または陰部神経の刺激が挙げられる。これには、鼠径ヘルニア／ヘルニア修復、尿石症または後腹膜腫瘍等が含まれる。陰嚢内の原因としては、感染症、以前の陰嚢手術、精管切除後痛または解剖学的異常が挙げられる。
【００１１】
ＣＳＣＰに対する効果的な治療の選択肢は限られており、データは主に非無作為化の小規模研究からなる。保存的療法としては、痛みの教育およびカウンセリングに加えて、休息支援、氷支援および陰嚢支援が挙げられる。治療用の標準化プロトコルはない２１が、医学的な治療の主力としては、代替の三環系抗うつ薬またはガバペンチンと非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）との併用２２が挙げられる。精巣上体精巣炎が鑑別診断された場合、抗生物質が試用される。この他、非侵襲的な選択肢としては、骨盤底理学療法、鍼治療または経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）が挙げられるが、これらはＣＳＣＰの頻繁または永続的な制御に結び付けられない。リドカインは、精巣痛を有する男性に対する短期的緩和に、ステロイド注射と併用された２３。２００９年の症例報告では仙骨神経刺激の成功例が示されが、この報告を検証した更なる研究はない２４。２０１２年には、パルス高周波アブレーションを使用した慢性精巣痛の治療に関するケースシリーズが報告されたが、これも頻繁または永続的な制御に結びついていない２５。ボツリヌス毒素を使用した精索注射に関する２０１４年の非盲検試験では、最大３か月間のある程度良好な結果が示されたが、６か月の経過観察では、効果が限定的であった２６。最も直近の研究では、慢性精巣痛を有する一部の男性には、ビタミンＢ１２およびテストステロンの過剰投与が有効であると報告されたが、このタイプの治療は、テストステロン治療に関連する前立腺癌のリスク増加に結び付く２７。
【００１２】
外科的管理は、保存的および内科的な治療の適切な試みにも係らず、持続性の陰嚢痛を有する人のために確保されている。過去には、陰嚢痛の手術は、痛みの原因と考えられる陰嚢の領域に焦点を合わせていた。精巣上体摘出術、血管精巣摘除術、精索静脈瘤摘出術および精巣摘除術は、すべて試されたが、侵襲的であり、精巣の喪失のリスクを伴い、長期間の疼痛管理が低い。Ｐｏｌａｃｋｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．による研究では、血管切除術後痛症候群の男性における血管吻合術または血管精巣全摘術は、患者の８２％にある程度の緩和をもたらした２８。精管切除後痛に対する精巣上体切除術は、Ｈｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．によって研究され、痛みスコアの平均減少率が６７％であった２９。精巣上体痛に対する精巣上体切除術は、慢性精巣上体炎と比較して精巣上体嚢胞に対してより著しい疼痛の有意な低下をもたらした３０。
【００１３】
解剖学に基づく外科的介入とは対照的に、顕微外科的精索除神経（ＭＳＣＤ）は、初期精索ブロックに反応する男性の陰嚢内痛の複数の原因に対して、効果的な疼痛緩和を与える。複数の研究により、患者の約７０％（範囲４９−９６％）でＭＳＣＤに対する結果が完全奏効率であることが示されている３１−３５。ＭＳＣＤは、初期の外科的管理ツールとして、または他の外科的介入が失敗した後において利用することができる３６。他の外科的処置と同様に、ＭＳＣＤは、全身麻酔薬の使用を伴うため、精巣萎縮または精巣喪失のリスクと同時に、高価な外科的処置にも係らず持続性疼痛が存在する。
【００１４】
全体的に、ＣＳＣＰの治療は、その多面的な病因および不明瞭な症状のために困難であり、患者および医師に大きな負担を強いている。ＣＳＣＰを有する患者の多くは、未治療の疼痛、複数の医師との相談の要求、仕事の喪失、および麻薬曝露のリスクを抱えている３１。２０１３年欧州泌尿器科学会のガイドラインで強調されるように、慢性陰嚢痛は、「否定的な認知、行動、性的または感情的な結果に結びつく場合が多い」３７。２０１１年の研究では、疼痛を有さない男性と比較して、精巣痛を有する男性は、オーガズム機能、性交満足度および性的欲求のスコアが低下していることがわかった。全体的な性的満足度および国際勃起機能スコアも、このグループにおいて有意に低かった３８。したがって、ＣＳＣＰの管理において、治療薬の効果的な送達に対する未達の臨床的要求が残っている。
【００１５】
ＣＳＣＰの痛みを緩和するには、精索ブロックが有益な治療の選択肢である。疼痛サイクルを打開するのにリドカインの単回局所注射３９は、末梢神経ブロックに対して１００ｍｇ（１％リドカイン１０ｍＬ）の用量で提案されている４０。このリドカインの局所送達は、迅速な効果の発現（３分）と短時間持続（６０〜１２０分）という特徴がある。リドカイン単独の最大投与量の４．５ｍｇ／ｋｇを使用することができ、エピネフリンを追加した場合、この量を６ｍｇ／ｋｇにさらに増加することができる。エピネフリンは、血管収縮剤として作用し、リドカインの全身吸収を遅延させ、作用の持続時間を延長する４１、４２。
【００１６】
血管収縮および血流の低下を含む一般的に望ましくない交感神経刺激性の副作用を引き起こすエピネフリンを使用する代わりに、局所的に存在し、より長期間にわたって少量の薬物を放出するリドカイン用の薬物担体を使用することが好ましい。
【００１７】
従来の化学療法では、切除手術後または転移性疾患を治療するために、薬物が全身的に送達される。しかしながら、局所腫瘍を治療するためのより良い方法は、制御放出薬物製剤を疾患部位に送達することである。標的組織へのアクセスが困難であり、局所的に送達された薬物の溶液が、その領域からかなり迅速に散逸し、殆ど効果をもたらさないため、現在、このように利用可能な製剤は殆ど存在しない。特定の組織（前立腺または上部尿路上皮等）は、患者において日常的にアクセスされ（前立腺の場合は針生検、ＵＵＴの場合は内視鏡検査によって）、局所薬物送達の潜在的な部位を提供する。標的組織が規定された境界を有する臓器に限定されるが、前立腺に対しては、注射可能な徐放性ポリマーペーストが適している。ＵＴＣを治療するために、薬物を腎盂へ直接送達することには、尿管をポリマーペーストで長時間閉鎖することができないため問題がある。この領域への送達には、尿が流れるように短時間で分解または溶解する注射剤を使用する必要があるが、局所組織への取り込みを可能する一部の薬物付加製剤が存在する。
【００１８】
注射可能なポリマーペースト
薬物は、通常、経口または注射により送達され、全身への取り込みと体の大半の部分への循環とを可能にする。例えば、糖尿病に対してはインスリン、心臓病に対してはスタチンのような多くの薬物では、この投与経路が理想的である。しかしながら、多くの疾患は局所性であり、好適な方法は作用部位に薬物を直接送達することである。例えば、慢性局所性疼痛に対する鎮痛剤、局所腫瘍に対する抗癌剤、関節炎および関節痛の症状を緩和するための抗関節炎薬。したがって、特定の身体部位に薬物を送達するために局所的に注射可能なシステムを設計する多くの試みがなされている。この標的アプローチは、薬物を送達する従来の方法にしばしば伴う全身毒性も最小限に抑える可能性がある。抗癌剤の静脈内送達は、しばしば重篤な副作用を引き起こし、全身性の毒性により、通常、薬物の投与量が制限される。局所ポリマー薬物送達システムは、全身性の副作用を軽減し、高局所用量の送達を可能にする。
【００１９】
ＰＬＧＡは、ポリマー薬物送達システムの一般的な構成要素である。これは、ＦＤＡが承認した、乳酸（Ｄ、Ｌ−ＬＡ）およびグリコール酸（ＧＡ）の生体ポリマーであり、薬物送達担体および組織工学の足場の双方として使用される４３、４４。ＰＬＧＡの分解は、限定されないが、ＧＡに対するＬＡの比、結晶化度、ポリマーの重量平均分子量、マトリックスの形状、添加された薬物の種類および量を含む多くの要因に依存する４５、４６。ＧＡに対するＬＡの比は、分解における主要な要因であり、より親水性が高いＧＡの量がより多いポリマーは、一般的に分解が速くなる。ＰＬＧＡの分解生成物は、加水分解生成物のＬＡおよびＧＡである。いずれもクエン酸サイクルに入り、水と二酸化炭素として排出されるか、ＧＡの場合、主に腎臓から変化することなく排出される４６。一時的な炎症のような軽度の毒性が一部のＰＬＧＡベースのインプラントで報告されている４７が、それらは、曝露時間の増加と分解生成物のクリアランスの減少とを反映している可能性がある。
【００２０】
超音波またはＭＲＩ誘導システムにより、針またはカテーテルシステムを標的領域に正確に案内することができるため、注射可能な薬物付加ポリマーペーストは、局所薬物送達に恰好である。その他には、アセトンまたはポリビニルピロリドン等の有機溶媒と、体内に注射されると溶媒の消失により固化する薬物とで構成される注射可能な液体（例えば、Ａｔｒｉｇｅｌ（商標））が記載されている４８。潜在的に敏感な組織領域に有機溶媒を導入すると、不要な局所毒性が誘発されるので、かかるシステムには欠陥がある。ステントの薬物付加ポリマーコーティング、注射可能な小球体４９、血管周囲フィルム５０および注射可能なポリマーペーストを含む局所薬物送達システムが記載されている５１。これらの例では、抗増殖薬パクリタキセルを使用して、再狭窄、癌および関節炎に関連する増殖性の事象を抑制した。
【００２１】
文献に記載された初期のポリマーペーストシステムは、体温を超えると注射（溶融）可能なポリカプロラクトンとメトキシポリエチレングリコールとの混合物に基づくが、薬物を放出するために、３７°Ｃでインプラントに固定された５２。インプラントは脆くて硬く、高温での送達は敏感な部位への注射には不適切であった。室温で注射可能であり、インビボで固体インプラントを形成するトリブロックコポリマーとメトキシポリエチレングリコールとの混合物から作製された注射可能なパクリタキセル付加ポリマーペーストも記載されている５１。薬物パクリタキセルおよびその他の疎水性薬物の放出速度がゆっくり過ぎて、活性薬物の適切な組織レベルに達せず、かつポリマーの分解プロファイルが長過ぎて、再治療注射を潜在的に阻害する限りにおいて、このペーストは十分に機能しなかった。様々な組成のジブロックコポリマーを固体（ペーストではない）小球体に添加することは、以前から記載されている４９。この場合、小球体からのジブロックの消失により、疎水性薬物の放出の増加とともに、マトリックスの水への開放および分解の促進を可能にした。小球体製剤は、ペーストとはまったく異なる。それらは注射下に流動しないので、液体懸濁液で注射する必要がある。そのため、それらは、標的組織領域から容易に散逸することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、制御された薬物送達のための改良されたポリマーペーストに関する。本明細書に記載された組成物は、被験者の体内へのペースト混合物の製剤化および注射を可能にし、それによりペースト混合物が局所部位でインプラントを形成することができる。一態様では、本発明は、選択された低粘度の水不溶性ポリマーを使用して、ペースト製剤の粘度を調整するとともに、付加された薬物（ｄｒｕｇ（ｓ）  ｐａｙｌｏａｄ）の放出速度を調節することにより、ポリマーペースト送達システムからの薬物放出を制御する。ペーストは、必要時に急速に分解し、薬物および／または薬物の組み合わせの放出を制御可能である、柔軟なハイドロゲル様のインプラントを形成する単純なポリマーから製造することができる。本発明は、ＰＥＧおよびＰＬＧＡの規定された比率および組成のみが、インビボでワックス状の薬物送達沈着物を形成するために、効果的に使用することができるという驚くべき発見に基づく。さらに、ジブロックコポリマーの添加により、インサイチュで組成物からの薬物の放出をさらに制御または微調整できることが発見された。  
【００２３】
本明細書では、薬物放出特性が制御された非溶媒系の生分解性ポリマーペーストが提供される。さらに、本明細書に記載されたペースト組成物のいくつかは、注射用として十分に低い粘度を有するが、インビトロでは、薬物拡散による制御された放出を可能にするため、より固い製剤に設計される。これに代えて、粘膜付着性膨潤剤の添加により、膀胱に使用するための製剤の流出時間をさらに遅延させる。  
【００２４】
体腔等の水性環境に配置すると、低分子量の生体適合性グリコールが、マトリックスから溶出することができ、疎水性の水不溶性ポリマーが、インプラントがワックス状になる半水和状態で部分的に固化することができる。本明細書で使用される低分子量の生体適合性グリコールは、水溶性ポリマーであるが、インプラントの寿命にわたってマトリックスから完全に溶解せず、ワックス形態を生じる。本発明のさらなる態様は、低分子量の生体適合性グリコールと、疎水性の水不溶性ポリマーと、薬物と、必要に応じて、生体適合性ジブロックコポリマーとを含む組成物であって、組成物が室温またはほぼ室温で半固体であり、シリンジを介して被検者に注入可能な組成物を含む。本発明のこの態様は、被験者の特定の注射部位で、薬物の長期の制御放出を提供しつつ、柔軟かつ快適で、組織を圧迫しないという利点を有する。  
【００２５】
また、本発明は、インビトロおよびインビボでインプラントを形成するために、上記組成物を使用する方法を提供する。インビボでの方法としては、薬物含有インプラントを形成する被験者の身体の部位への組成物の注射が挙げられる。  
【００２６】
また、本発明は、本発明に係るインプラント形成用組成物を含む注射デバイスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
第１の態様において、（ａ）約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物を提供する。  
【００２８】
さらなる態様において、（ａ）約０．１５〜約０．５５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。  
【００２９】
さらなる態様において、（ａ）最大約０．５５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１つ以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。
【００３０】
さらなる態様において、（ａ）最大約０．５０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物を提供する。
【００３１】
さらなる態様において、（ａ）最大約６０，０００ダルトンの分子量を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。
【００３２】
さらなる態様において、（ａ）最大約７６，０００ダルトンの分子量を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。
【００３３】
さらなる態様において、（ａ）約４，３００ダルトン〜約６０，０００ダルトンの分子量を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。
【００３４】
さらなる態様において、（ａ）約４，２００ダルトン〜７６，０００ダルトンの分子量を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。  
【００３５】
さらなる態様において、（ａ）約３，２００ダルトン〜８０，０００ダルトンの分子量を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。
【００３６】
さらなる態様において、（ａ）約２，２００ダルトン〜７６，０００ダルトンの分子量を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。
【００３７】
さらなる態様において、（ａ）約２，２００ダルトン〜７０，０００ダルトンの分子量を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。
【００３８】
さらなる態様において、（ａ）約２，２００ダルトン〜６０，０００ダルトンの分子量を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、（ｂ）１，４５０ダルトン以下の分子量を有する低分子量の生体適合性グリコールと、（ｃ）１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物とを含む組成物が提供される。
【００３９】
さらなる態様において、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、本明細書に記載されるような組成物を含む薬学的組成物が提供される。
【００４０】
さらなる態様において、薬剤の製造のための、本明細書に記載されるような組成物の使用が提供される。
【００４１】
さらなる態様において、薬物が使用される病状の治療のための、本明細書に記載されるような組成物の使用が提供される。
【００４２】
さらなる態様において、病状の治療に使用するための、本明細書に記載されるような組成物が提供される。
【００４３】
さらなる態様において、（ａ）本明細書に記載されるような組成物と、（ｂ）使用説明書とを含む商用パッケージが提供される。
【００４４】
組成物は、さらに、ジブロックコポリマーを含む。組成物は、さらに、膨潤剤を含む。組成物は、さらに、ジブロックコポリマーおよび膨潤剤を含む。
【００４５】
約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。約０．２５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。約０．１５〜約０．５５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。約０．１５〜約０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。約０．１０〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。約０．１０〜約０．６ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。約０．１５〜約０．４５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。約０．３ｄＬ／ｇ以下の固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。
【００４６】
疎水性の水不溶性ポリマーは、約２，２００ダルトン〜７０，０００ダルトンの分子量を有する。疎水性の水不溶性ポリマーは、約４，３００ダルトン〜６０，０００ダルトンの分子量を有する。疎水性の水不溶性ポリマーは、約４，２００ダルトン〜６０，０００ダルトンの分子量を有する。疎水性の水不溶性ポリマーは、約４，３００ダルトン〜７０，０００ダルトンの分子量を有する。疎水性水不溶性ポリマーは、約４，３００ダルトン〜７５，０００ダルトンの分子量を有する。疎水性水不溶性ポリマーは、約４，３００ダルトン〜５０，０００ダルトンの分子量を有する。疎水性の水不溶性ポリマーは、約３，３００ダルトン〜６０，０００ダルトンの分子量を有する。疎水性の水不溶性ポリマーは、約２，３００ダルトン〜６０，０００ダルトンの分子量を有する。
【００４７】
ＰＬＧＡは、７５：２５以下の乳酸（ＬＡ）：グリコール酸（ＧＡ）の比を有する。ＰＬＧＡは、６５：３５以下の乳酸（ＬＡ）：グリコール酸（ＧＡ）の比を有する。ＰＬＧＡは、５０：５０以下の乳酸（ＬＡ）：グリコール酸（ＧＡ）の比を有する。ＰＬＧＡは、５０：５０〜７５：２５の乳酸（ＬＡ）：グリコール酸（ＧＡ）の比を有する。ＰＬＧＡは、８５：１５以下の乳酸（ＬＡ）：グリコール酸（ＧＡ）の比を有する。
【００４８】
疎水性の水不溶性ポリマーは、約０．１５〜約０．３ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する。疎水性の水不溶性ポリマーは、約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する。
【００４９】
低分子量の生体適合性グリコールは、約７６ダルトン〜約１，４５０ダルトンの分子量を有する。低分子量の生体適合性グリコールは、約３００ダルトン〜約１，４５０ダルトンの分子量を有する。低分子量の生体適合性グリコールは、約７６ダルトン〜約９００ダルトンの分子量を有する。低分子量の生体適合性グリコールは、約３００ダルトン〜約９００ダルトンの分子量を有する。
【００５０】
低分子量の生体適合性グリコールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅＰＥＧ）およびプロピレングリコールから選択される。低分子量の生体適合性グリコールは、ＰＥＧおよびｍｅＰＥＧである。ＰＥＧまたはｍｅＰＥＧは、３００ダルトン〜１，４５０ダルトンの平均分子量を有する。
【００５１】
組成物は、５０：５０のＬＡ：ＧＡ比を有するＰＬＧＡである、約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、約３００ダルトン〜約１，４５０ダルトンの分子量を有するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧである、低分子量の生体適合性グリコールとを含む。組成物は、６５：３５のＬＡ：ＧＡ比を有するＰＬＧＡである、約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、約３００ダルトン〜約１，４５０ダルトンの分子量を有するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧである、低分子量の生体適合性グリコールとを含む。組成物は、７５：２５のＬＡ：ＧＡ比を有するＰＬＧＡである、約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、約３００ダルトン〜約１，４５０ダルトンの分子量を有するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧである、低分子量の生体適合性グリコールとを含む。組成物は、７５：２５以下のＬＡ：ＧＡ比を有するＰＬＧＡである、約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、約３００ダルトン〜約１，４５０ダルトンのＰＥＧまたはｍｅＰＥＧである、低分子量の生体適合性グリコールとを含む。組成物は、５０：５０のＬＡ：ＧＡ比を有するＰＬＧＡである、約０．１５〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する疎水性の水不溶性ポリマーと、約３００ダルトン〜約９００ダルトンの分子量を有するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧである、低分子量の生体適合性グリコールとを含む。
【００５２】
ＰＬＧＡに対するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧの比は、約８０％：２０％〜約４０％：６０％である。ＰＬＧＡに対するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧの比は、約７０％：３０％〜約４０％：６０％である。ＰＬＧＡに対するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧの比は、約８０％：２０％〜約５０％：５０％である。ＰＬＧＡに対するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧの比は、約６０％：４０％〜約４０％：６０％である。ＰＬＧＡに対するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧの比は、約６０％：４０％〜約５０％：５０％である。
【００５３】
低分子量の生体適合性グリコールは、ＰＥＧ３００である。低分子量の生体適合性グリコールは、ＰＥＧ６００である。低分子量の生体適合性グリコールは、ＰＥＧ９００である。
【００５４】
ジブロックコポリマーは、全ペーストポリマーの１３％〜２６％であり、ジブロックコポリマーは、疎水性の水不溶性ポリマーを代替する。ジブロックコポリマーは、全ペーストポリマーの１３％〜２６％である。ジブロックコポリマーは、全ペーストポリマーの１０％〜３０％であり、ジブロックコポリマーは、疎水性の水不溶性ポリマーを代替する。ジブロックコポリマーは、全ペーストポリマーの５％〜４０％であり、ジブロックコポリマーは、疎水性の水不溶性ポリマーを代替する。
【００５５】
ジブロックコポリマーは、１種の疎水性モノマーと１種の親水性モノマーとを有する。
【００５６】
親水性モノマーは、ＰＥＧおよびＭｅＰＥＧから選択され、疎水性モノマーは、ＰＬＧＡ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）から選択される。親水性モノマーは、ＰＥＧおよびＭｅＰＥＧから選択され、疎水性モノマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）から選択される。親水性モノマーは、ＰＥＧおよびＭｅＰＥＧから選択され、疎水性モノマーは、ＰＬＧＡ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）から選択される。親水性モノマーは、ＭｅＰＥＧであり、疎水性モノマーは、ＰＬＧＡである。親水性モノマーは、ＰＥＧであり、疎水性モノマーは、ＰＬＬＡである。親水性モノマーは、ＰＥＧであり、疎水性モノマーは、ＰＬＧＡである。ジブロックコポリマーは、両親媒性である。ジブロックコポリマーは、ＰＬＬＡ−ｍｅＰＥＧである。ジブロックコポリマーは、ＰＬＬＡ−ＰＥＧである。ジブロックコポリマーは、ＰＬＡ−ｍｅＰＥＧである。ジブロックコポリマーは、ＰＬＡ−ＰＥＧである。
【００５７】
１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物は、抗癌剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗線維症剤および鎮痛剤のカテゴリーのうちの１以上から選択される。１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物は、疎水性である。１以上の薬物化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または上記塩の溶媒和物は、親水性である。
【００５８】
抗癌剤は、アクチノマイシン、全トランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンの１つ以上から選択される。
【００５９】
麻酔薬は、プロカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン／アメトカイン、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン／キシロカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカインおよびトリメカインの１つ以上から選択される局所麻酔薬である。麻酔薬は、プロカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン、プロパラカイン、テトラカイン、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカインおよびトリメカインの１つ以上から選択される局所麻酔薬である。麻酔薬は、リドカインである。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、ＰＬＧＡ、ＰＥＧおよびジブロックコポリマーの異なる重量比を有するポリマーペーストの粘度を示す。
【図２】図２は、いくつかのポリマーペースト混合物からのＰＥＧ３００（商標）の放出を示す。
【図３】図３は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーペーストからの４％のドセタキセル、４％のビカルタミド、および１０％（Ａ）および４％（Ｂ）のＶＰＣ−２７の放出を示す。
【図４】図４は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５７：３７：１３または５０：２４：２６）からのドセタキセル（Ａ）、ビカルタミド（Ｂ）、およびＰＣ−２７（Ｃ）の放出を示す。
【図５】図５は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５７：３７：１３ｗ／ｗ％）からの０．２５％のドセタキセル、４％のビカルタミド、および４％のＶＰＣ−２７の放出を示す。
【図６】図６は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックペーストからのドセタキセル（０．５％）、ビカルタミド（４％）およびＶＰＣ−２７（４％）の放出速度に関して、ＰＬＧＡ：ジブロック比（Ａ）４３％：７％、（Ｂ）３７％：１３％、（Ｃ）３１％：１９％、（Ｄ）２５％：２５％の変化の影響を示す。
【図７】図７は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡポリマーペースト（６３：３７または７６：２４）からのドセタキセル（Ａ）、ビカルタミド（Ｂ）およびＶＰＣ−２７（Ｃ）の放出を示す。
【図８】図８は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡポリマーペースト（５０：５０（Ａ）または５５：４５（Ｂ）または６０：４０）からのドセタキセル（１％）、ビカルタミド（４％）およびＶＰＣ−２７（４％）の放出を示す。
【図９】図９は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）からのラパマイシン（１％）、ドセタキセル（１％）およびＶＰＣ−２７（４％）の放出を示す。
【図１０】図１０は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）からのセファレキシン（Ａ）２％および（Ｂ）４％、６％、８％および１０％の放出を示す。
【図１１】図１１は、種々のペースト形状（円筒状、三日月状および半球状（Ａ））、およびＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）からの異なるリドカイン濃度（２％、４％、６％、８％、１０％（Ｂ））でのリドカインの放出を示す。
【図１２】図１２は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（６３：３７ｗ／ｗ％または５０：３７：１３ｗ／ｗ％）からの１％ドセタキセル（Ａ）、４％エンザルタミド（Ｂ）または４％ＶＰＣ−２７（Ｃ）の放出を示す。
【図１３】図１３は、ジブロックコポリマー（分子量：３３３３、ＰＬＬＡ：４０％、ＭｅＰＥＧ２０００：６０％）によるドセタキセル、ビカルタミドまたはＶＰＣ−２７の可溶化を示す。
【図１４】図１４は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）からのリドカイン（１０％）およびデスオキシメタゾン（１％）の放出を示す。
【図１５】図１５は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡペースト（５０：５０、５５：４５および６０：４０）からのリドカイン（８％）の放出を示す。
【図１６】図１６は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）からのスニチニブ（１％）の放出を示す。
【図１７】図１７は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）からのタムスロシン（２％）の放出を示す。
【図１８】図１８は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）からのリドカイン（８％）、セファレキシン（２％）およびイブプロフェン（５％）の放出を示す。
【図１９】図１９は、マウスにおけるヒト前立腺癌（ＳＴ−ＰＣ３）の指標（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）として、マウス血清ＰＳＡ（Ａ）および絶対腫瘍サイズ（Ｂ）に関して、薬物（すなわち、ドセタキセル（１％）、ビカルタミド（１％）、ＶＰＣ−２７（４％））付加ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）のコントロールペースト（すなわち、薬物なし）に対する効果を示す。ドセタキセルの種々の濃度の影響を決定するための研究。
【図２０】図２０は、マウスにおけるヒト前立腺癌の指標（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）として、マウス血清ＰＳＡ（Ａ）およびの絶対腫瘍サイズ（Ｂ）に関して、ドセタキセルおよび薬物（すなわち、ビカルタミド（４％）およびＶＰＣ−２７（４％））付加ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）のドセタキセルの種々の量（すなわち、０％、０．２５％、０．５％、１％）の効果を示す。
【図２１】図２１は、薬物付加ペースト（１％ドセタキセルおよび４％ビカルタミド、１％ドセタキセル、４％ビカルタミドおよび４％ＶＰＣ−２７、１％ドキセタル、あるいは１％ドセタキセルおよび４％ＶＰＣ−２７）の腫瘍内注射後の、血清ＰＳＡ濃度（Ａ）およびｃｍ３当たりの腫瘍体積（Ｂ）を示す。
【図２２】図２２は、経時的に観察される血清濃度の測定値（Ａ）および半対数プロット（Ｂ）として、リドカインペーストの異なる用量（すなわち、２３ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇ）で、ラットにリドカインペースト（ＰＥＧ／ＰＬＧＡ  ５０／５０中）を局所注射した後のリドカインの全身吸収を示す。
【図２３】図２３は、膨潤剤（すなわち、２％ヒアルロン酸ナトリウム（ＳＨ））および種々の量のジブロックコポリマー（すなわち、１０％、２０％、３０％および４０％）を含有するペーストの吸水率を、ＳＨなしおよびジブロックなしと比較して示す。
【図２４】図２４は、膨潤剤（すなわち、２％ヒアルロン酸ナトリウム（ＳＨ））のありなしおよびジブロックコポリマーのありなしのペーストからの５％ゲムシタビンの放出を示す。ペーストは、高いＰＥＧ３００（商標）含有量（すなわち、５３％、５８％および７６％）であった。
【図２５】図２５は、３頭のブタでの膨潤剤（２％ＳＨ）を含有するゲムシタビンペーストの全身吸収（５Ｆ尿管カテーテルを使用した腎盂内への１５ｍＬの５％ゲムシタビンペーストの投与）を示すために、５％ゲムシタビンペーストをブタ腎盂に注射した後の尿中排泄（Ａ）および５％ゲムシタビンペースト（６８％ＰＥＧ：３０％ＰＬＧＡ）をブタ腎盂に注射した後の血清ゲムシタビン濃度（Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本発明の実施形態では、疎水性の水不溶性ポリマーを使用して、生体適合性ポリマーペーストの粘稠度、およびその後の様々な薬物の放出を制御する。
【００６２】
固有粘度（ＩＶ）は、分子サイズを測定するための粘度測定法である。ＩＶは、キャピラリーを通過する純粋な溶媒の流れ時間に対する、狭いキャピラリーを通過するポリマー溶液の流れ時間に基づく。ＩＶの単位は、通常、グラムあたりのデシリットル（ｄＬ／ｇ）で報告される。ＩＶは、簡便かつ入手が安価であり、再現性を有する。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）は、分子サイズを測定するためのクロマトグラフィー法として使用される。分子サイズは、標準ポリマー（例えば、クロロホルム中のポリスチレン標準）を使用した校正で得られたダルトン単位の分子量（ＭＷ）で表すことができる。スチレンの分子量は１０４ダルトンであり、既知のポリスチレンの標準は容易に入手できる。ＧＰＣで得られたＭＷは、非常に方法に依存しており、研究所同士の間での再現性は低い。これに代えて、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、高温ゲル浸透クロマトグラフィー（ＨＴ−ＧＰＣ）または質量分析（ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ）によって、分子量を測定してもよい。
【００６３】
疎水性の水不溶性ポリマーは、ポリエステルである。疎水性の水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）であり、ＬＡ：ＧＡの比は、７５：２５以下である。ＬＡ：ＧＡの比は約５０：５０である。これらの実験で使用したＰＬＧＡを提供するＤｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）は、５０：５０および６５：３５のＬＡ：ＧＡポリマーについて、ダルトン単位での分子量に対するヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中のｄＬ／ｇでの固有粘度（ＩＶ）をフラフで示している。同様に、Ｄｕｒｅｃｔ（商標）は、７５：２５ＰＬＧＡおよび８５：１５ＰＬＧＡについて、ｄＬ／ｇでのＩＶ値を計算する場合、溶媒としてクロロホルムを使用した。ＩＶとダルトン単位での分子量との関係は、ＬＡ：ＧＡの比によって異なる。本明細書で記載する場合、０．１５〜０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度は、任意の範囲であるが、０．２５〜０．５ｄＬ／ｇ範囲のＩＶも適切であろう。これに代えて、範囲は約０．１５ｄＬ／ｇ〜約０．５ｄＬ／ｇでもよい。
【００６４】
５０：５０ＰＬＧＡを使用する場合、０．１５〜０．２５ｄＬ／ｇの範囲は、約４，３００ダルトン〜約６，７００ダルトンの範囲にほぼ等しく、０．２５〜０．５ｄＬ／ｇの範囲は、約６，７００ダルトン〜約２６，６００ダルトンの範囲にほぼ等しい。６５：３５ＰＬＧＡを使用する場合、０．１５〜０．２５ｄＬ／ｇの範囲は、約６，５００ダルトン〜約１４，２００ダルトンの範囲にほぼ等しく、０．２５〜０．５ｄＬ／ｇの範囲は、約１４，２００ダルトン〜約３９，０００ダルトンの範囲にほぼ等しい。０．１５〜０．５ｄＬ／ｇのより広い範囲は、５０：５０ＰＬＧＡでは約４，３００ダルトン〜約２６，６００ダルトン、６５：３５ＰＬＧＡでは約６，５００ダルトン〜約３９，０００ダルトンに等しい。従って、ＰＬＧＡのダルトン範囲は、４，３００〜約３９，０００である。これに代えて、ＰＬＧＡのダルトン範囲は、７５：２５（すなわち、最大５６，５００ダルトンの分子量）を使用する場合、４，３００〜約４０，０００またはそれ以上である。５０：５０、６５：３５および７５：２５のＬＡ：ＧＡポリマーの場合、０．５ｇ／ｄＬのＩＶは、２６，６００、３９，０００および５６，５００の分子量にほぼ対応する。試験すると、０．２５ｄＬ／ｇのＩＶを有するＤｕｒｅｃｔ（商標）５０：５０は、約６，７００ダルトンであり、０．４７ｄＬ／ｇのＩＶを有するＤｕｒｅｃｔ（商標）７５：２５は、約５５，０００ダルトンであり、０．５５ｄＬ／ｇ〜０．７５ｄＬ／ｇのＩＶを有するＤｕｒｅｃｔ（商標）８５：１５は、約７６，０００ダルトン〜約１１７，０００ダルトンの範囲である。
【００６５】
Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）によって提供されるＩＶのダルトン単位への計算は、次の通りである（ＬＡ：ＧＡの各比率について）。５０：５０の場合、０．２５ｄＬ／ｇのＩＶは、約６，７００ダルトンであり、０．３５ｄＬ／ｇのＩＶは、約１２，９００ダルトンであり、０．４５ｄＬ／ｇのＩＶは、約２１，１００であり、０．５５ｄＬ／ｇのＩＶは、約３１，１００であり、０．６５ｄＬ／ｇのＩＶは、約４３．５００ダルトンである。６５：３５の場合、０．１５ｄＬ／ｇのＩＶは、約６，５００ダルトンであり、０．２５ｄＬ／ｇのＩＶは、約１４，２００ダルトンであり、０．３５ｄＬ／ｇのＩＶは、約２３，７００ダルトンであり、０．４５ｄＬ／ｇのＩＶは、約３４，６００ダルトンであり、０．５５ｄＬ／ｇのＩＶは、約４７，０００ダルトンであり、０．６５ｄＬ／ｇのＩＶは、約６０，５００ダルトンである。７５：２５の場合、０．１５ｄＬ／ｇのＩＶは、約１１，２００ダルトンであり、０．２５／０．３ｄＬ／ｇのＩＶは、約２３，８００ダルトンであり、０．３５／０．４ｄＬ／ｇのＩＶは、約３９，０００ダルトンであり、０．４５／０．５ｄＬ／ｇのＩＶは、約５６，５００ダルトンであり、０．５５／０．６ｄＬ／ｇのＩＶは、約７６，０００ダルトンである。
【００６６】
特に関心があるのは、０．１５ｄＬ／ｇ〜０．２５ｄＬ／ｇのＩＶ（すなわち、４，３００ダルトン〜６，７００ダルトンの分子量）を有するＬＡ：ＧＡの比が５０：５０のＰＬＧＡペーストである。しかしながら、０．２５ｄＬ／ｇ〜０．５ｄＬ／ｇのＩＶ（すなわち、約６，７００〜約２６，６００ダルトンの分子量）を有するＬＡ：ＧＡの比が５０：５０のＰＬＧＡペーストも有用である。
【００６７】
ＰＬＧＡポリマーの分子量は、ＩＶ＝０．１５〜０．５ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）として報告されている。ＰＬＧＡポリマーＩＶは、＜０．３ｄＬ／ｇである。ＰＬＧＡポリマー密度は、０．１５〜０．２５ｄＬ／ｇである。ＬＡ：ＧＡの５０：５０比および０．３ｄＬ／ｇ未満の固有粘度を有するＰＬＧＡの低分子量型は、緩和な加熱により低分子量の生体適合性グリコールと完全に混和され、室温で粘性または液体ペーストのいずれをも形成する。高粘度ペーストの場合、最大０．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０：５０比のＰＬＧＡ材料は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とともに使用される。これらの適用では、１４５０未満の分子量を有するＰＥＧまたはｍｅＰＥＧが使用される。低分子量の生体適合性グリコールは、約７６〜約１４５０の分子量を有する。ＰＥＧまたはｍｅＰＥＧは、３００〜１４５０の平均分子量を有する。
【００６８】
低分子量の生体適合性グリコールを使用して、ＰＬＧＡを流動化してペーストとし、インプラントに固定する。低分子量の生体適合性グリコールとしては、ＰＥＧ、ｍｅＰＥＧおよびプロピレングリコールが挙げられる。ＰＥＧ系グリコール（すなわち、ｍｅＰＥＧまたはＰＥＧ）は、最大１４５０の分子量を有する。これに代えて、ＰＥＧ系賦形剤は、≦９００の分子量を有する。さらに、これに代えて、ＰＥＧ系賦形剤は、約３００の分子を有する。ＰＥＧ３００（商標）は、生体適合性があり、肝臓その他での必要な分解を要することなく、腎臓を介して直接除去される。
【００６９】
ＰＬＧＡ：ＰＥＧペーストには、様々な薬物が付加され、約１〜２か月の期間にわたって付加された薬物の放出を制御可能である。低分子量のジブロックコポリマーも、ＰＬＧＡ：ＰＥＧ組成物中で相分離することなく、全組成物の粘度を僅かに変化させるのみで、必要に応じて混合される。ジブロックコポリマーの存在は、ポリマーマトリックスからの薬物放出のさらなる制御（加速）を可能にし、ゆっくり放出される特定の薬物がより迅速に放出される。
【００７０】
ジブロックコポリマーは、２つの異なるタイプのモノマーからなる。モノマーは疎水性である。モノマーは親水性である。ジブロックコポリマーは、１種の疎水性モノマーと１種の親水性モノマーとを含む。ジブロックコポリマーは、両親媒性である。親水性モノマーは、例えば、ＰＥＧまたはＭｅＰＥＧである。疎水性モノマーは、例えば、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＬＡまたはＰＣＬである。以下の表１は、特性および有用な特徴を決定するために作製および試験された一連の組成物を示す。  
【００７１】
表１は、試験された様々のポリマー組成物の例を示す。
【表１】
2020523303.tif 000003
【００７２】
本明細書に記載される薬物送達組成物は、様々な「ペースト」形態で存在する。ペースト形態としては、使用されるポリマー、使用されるポリマーの量および温度に応じて、液状ペースト、ペーストまたはワックス状ペーストが挙げられる。  
【００７３】
本明細書に記載される薬物送達組成物は、必要に応じて、数時間〜数ヶ月にわたって１つ以上の薬物を放出する。本明細書に記載される組成物は、対象に対して１つ以上の薬物の局所送達するために使用される。これらの組成物を使用して送達される薬物としては、限定されず、抗癌薬、抗炎症剤、抗菌剤、抗線維症剤、鎮痛剤が挙げられる。本発明の組成物とともに使用される抗癌剤としては、ドセタキセル、パクリタキセル、マイトマイシン、シスプラチン、エトポシドビンカ薬物、ドキソルビシン薬物、ラパマイシン、カンプトテシン、ゲムシタビン、フィナステリド（または他の細胞毒性薬物）；ビカルタミド、エンザルタミド、ＶＰＣ−２７、タモキシフェン、スニチニブ、エルロチニブが挙げられる。抗癌生物剤は、抗体に基づく治療等の製剤中でも使用され、その例としては、ハーセプチン、アバスチン、エルビタックス、あるいは放射性標識抗体またはＰＳＭＡ放射性リガンド等の標的放射線療法が挙げられる。抗炎症剤としては、イブプロフェンのような非ステロイド薬類、プレドニゾンのようなステロイド類が挙げられる。局所鎮痛剤または局所麻酔剤としては、例えば、プロカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン／アメトカイン、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン／キシロカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカインおよびトリメカインの１つ以上が挙げられる。抗生物質としては、ペニシリン、セファレキシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、マクロダンチン等が挙げられる。薬物は、疎水性または親水性である。特定の薬剤は、ドセタキセル、ＶＰＣ−２７、ビカルタミド、セファレキシン（Ａ）、スニチニブ、タムスロシン、デソキシメタゾン、ゲムシタビン、ラパマイシンおよびイブプロフェンの１つ以上から選択される。  
【００７４】
疎水性薬物は、疎水性の水不溶性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）に強い親和性で結合できるため、インプラントからの緩徐な溶出と制御された放出とが可能である。かかる薬物は、ペースト混合物中で（少なくとも部分的に）溶解する傾向にある。親水性薬物は、ペーストに混合されるが、マトリックスは水性環境で部分的に水和されるため、これらの薬物はインプラントから迅速に溶出する。局所感染を治療するために、抗菌剤がペーストに含有される場合等の状況によって望ましい場合があり、抗菌剤での治療計画に合わせて７日間で全ての薬物がペーストから消失するのが好ましい。
【００７５】
薬物送達組成物は、様々な疾患または状態を治療または予防するために調製および利用される。治療することができる疾患または状態としては、例えば、癌、疼痛、炎症状態、線維症状態、良性腫瘍（良性前立腺過形成を含む。）、および感染が挙げられる。
【００７６】
局所麻酔剤は、通常、アミノアミドおよびアミノエステルの２つのクラスのいずれかに分類される。殆どの局所麻酔剤には、接尾辞「−ｃａｉｎｅ」が付されている。アミノエステルグループの局所麻酔剤は、プロカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、およびテトラカイン／アメトカインの１つ以上から選択される。アミノアミドグループの局所麻酔剤は、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン／キシロカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、およびトリメカインの１つ以上から選択される。局所麻酔剤も組み合わせ（例えば、リドカイン／プリロカインまたはリドカイン／テトラカイン）可能である。
【００７７】
さらに、注射に使用される局所麻酔剤は、血管収縮剤と混合して滞留時間を延長することができ、血管収縮剤と組み合わせ（例えば、塩酸プリロカインおよびエピネフリンの組み合わせ、リドカイン、ブピバカインおよびエピネフリンの組み合わせ、リドカインおよびエピネフリンの組み合わせ、またはアルチカインおよびエピネフリンの組み合わせ）て使用すると、局所麻酔剤の最大用量を高められる。
【００７８】
本明細書に記載される組成物で使用される抗癌剤は、アルキル化剤（二官能性および単官能性）、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤、エポチロン、トポイソメラーゼ阻害剤（ＩおよびII）、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体および前駆体類似体、ペプチド抗生物質、プラチナ系薬剤、ビンカアルカロイドおよびレチノイドとして分類される。アルキル化剤は、二官能性のアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルおよびメルファラン）または単官能性のアルキル化剤（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ニトロソウレアおよびテモゾロミド）である。アントラサイクリンとしては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンおよびバルルビシンが挙げられる。細胞骨格破壊剤またはタキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサンおよびタキソテールである。エポチロンは、エポチロンまたは関連する類似体である。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタットまたはロミデプシンである。トポイソメラーゼＩの阻害剤としては、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。トポイソメラーゼIIの阻害剤としては、エトポシド、テニポシドまたはタフルポシドが挙げられる。キナーゼ阻害剤は、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブまたはビスモデギブから選択される。ヌクレオチド類似体および前駆体類似体は、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン／チオグアニンから選択される。ペプチド抗生物質は、ブレオマイシンまたはアクチノマイシンと同類である。プラチナ系薬剤は、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンから選択される。レチノイドは、トレチノイン、アリトレチノインまたはベキサロテンである。ビンカアルカロイドおよび誘導体は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される。
【００７９】
本明細書に記載される組成物とともに使用される抗癌剤は、アクチノマイシン、全トランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンの１つ以上から選択される。これに代えて、抗癌剤は、生物学的薬剤であってもよく、ハーセプチン（トラスツズマブ）、アド−トラスツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブ、アバスチン、エルビタックス、または放射性標識抗体またはＰＳＭＡ放射性リガンド等の標的放射線療法から選択される。抗癌剤は、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）拮抗剤またはチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。抗血管新生剤は、アバスチン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）拮抗剤またはチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）から選択できる。Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）等の免疫モジュレーター。
【００８０】
本明細書で使用される「薬物」とは、小分子および生物学的薬物（例えば、タンパク質、ペプチド、核酸）を含む任意の治療分子（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｏｉｅｔｙ）を指す。さらに、生物学的薬物は、抗体および抗原を含むことを意味する。本明細書で使用されるように、薬物なる用語は、特定の実施形態では、任意の治療分子または治療分子のサブセットを含む。例えば、潜在的に重複するサブセットの１つ以上に限定されず、疎水性薬物、親水性薬物、癌治療剤、局所麻酔剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、または局所および／または持続放出の恩恵を受ける可能性のある薬物の１つ以上の薬物である。
【００８１】
本明細書で使用される「抗体」は、免疫グロブリンのスーパーファミリーに属するポリペプチドである。特に、「抗体」としては、免疫グロブリン分子または免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片（すなわち、抗原結合部位を含む分子）、免疫グロブリン重鎖（アルファ（α）、ミュー（μ）、デルタ（δ）またはイプシロン（ε））またはその可変ドメイン（ＶＨドメイン）、免疫グロブリン軽鎖（カッパ（κ）またはラムダ（λ））またはその可変ドメイン（ＶＬドメイン）、または免疫グロブリン分子または免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片をエンコードするポリヌクレオチドが挙げられる。抗体としては、単鎖抗体（免疫グロブリン軽鎖または免疫グロブリン重鎖）、単一ドメイン抗体、抗体可変フラグメント（Ｆｖ）、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖジッパー、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆａｂフラグメント（例えば、ＣＬＶＬまたはＣＨＶＨ）、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体が挙げられる。本明細書で使用する場合、「抗原」とは、任意のエピトープ結合断片および上記のいずれかをエンコードするポリヌクレオチド（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を指す。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「ペースト」とは、付与される負荷および温度に応じて、固体および液体の特性を有する、本明細書で記載される任意の組成物である。具体的には、ペーストの粘度は、室温で約０．１〜約２００パスカル秒（Ｐａ・ｓ）の範囲であればよく、当業者に知られている任意の方法によって測定される。多数のタイプの粘度計およびレオメーターが当技術分野で知られている。例えば、コーンおよびプレートレオメーター（すなわち、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ（商標）、ＭＣＲ５０２）。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「膨潤剤」とは、膨潤剤が混合されたペーストが水性環境に配置されると、本明細書に記載されるようなペーストの体積を増加させる生体適合性剤を包含することを意味する。膨潤剤は、ヒアルロン酸塩（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）、またはポリアクリル酸誘導体（例えば、カルボマー）から選択される。膨潤剤は、注射可能な組成物についての使用に有利に認められる。また、ペーストの注射性能を妨げない（例えば、粒子が粗過ぎず、沈殿せず、再分散し易い）膨潤剤を使用することは有益であろう。膨潤剤が、本明細書に記載されるように、ペーストのポリマーの全体的な％を減少させることなく（すなわち、ペースト全体に対して少ない割合で）、適量の膨潤を提供することができる場合も有利である。さらに、高比率での膨潤および急速な膨潤特性（例えば、注射後数分以内での膨潤）を示す膨潤剤が有益であろう。
【００８４】
方法
ペースト調製
ペーストは、ポリマーをガラス瓶に秤量し、６０℃で攪拌することにより調製した。ポリマーは、均一な溶融物を形成した。薬物を添加する場合、ポリマーペーストの調製後に添加する。ペーストポリマー（すなわち、疎水性の水不溶性ポリマー、低分子量の生体適合性グリコール、および使用する場合、ジブロックコポリマーおよび／または膨潤剤）の値は、薬物と混合する前に、１００％から合計％として準備される。薬物が添加される場合、それに関連する％は、薬物を含有する組成物全体のパーセントであり、「薬物添加前ペースト（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ  ｐａｓｔｅ）」成分の％は、薬物を添加する前のそれらの割合に基づく。例えば、４％は、１００ｇペースト中での４ｇの薬物を意味する。薬物は、水簸または乳鉢および乳棒を使用して混合された。
【００８５】
ペーストの注射性能は、多くのパラメーター（すなわち、針サイズ、針長、体積、組織背圧、ペーストを投与する人の力）に依存する。通常、１４ゲージの針を使用して、ペーストをシリンジ内に容易に吸引し、１８ゲージまたはさらに小さい針を使用して、小さい圧力で組織ゾーンに容易に注射されることが好ましい。しかしながら、特定の用途および針のゲージによっては、より高粘度のペースト（すなわち、注射がより困難）が好適な場合がある。  
【００８６】
粘度測定  コーンプレートレオメーター（Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ（商標）、ＭＣＲ５０２）を使用して粘度測定を行い、一定温度でのせん断速度の関数として記録された。  
【００８７】
膨潤剤を含有するペーストによる吸水  乳鉢および乳棒を使用して、膨潤剤（ヒアルロン酸ナトリウム）にベースペースト（ＰＥＧ：ＰＬＧＡ）の量を増加させつつ混合することにより、膨潤剤を含有するペーストを調製した。各ペースト製剤について、約２０ｍｇのペーストサンプル（ｎ＝３）をフィルター膜（０．４５μｍ）上に計量し、３７℃の水に浸した後、繰り返し計量した。各時点で、過剰の水は、真空ポンプを使用して慎重に除去された。
【００８８】
インビトロ薬物放出分析
インビトロ放出試験用に薬剤付加ペーストを分注することができる。ペースト（５０〜１００ｍｇ）を試験管の底部に配置し、放出媒体を添加する（５〜１０ｍＬ、ｓｉｎｋ条件）。放出媒体は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１０ｍＭ、ｐＨ７．４）または１％アルブミンを含有するＰＢＳである。試験管は、試験終了まで３７℃のインキュベーター内に保持される。放出サンプルを適切な時点で採取し、完全な放出媒体（上澄み）と交換され、紫外線（ＵＶ）検出によって逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＵＶ）を使用して総薬物について分析する。
【００８９】
表１．ＲＰ−ＨＰＬＣで使用されるクロマトグラフィーパラメータ
【表１】
2020523303.tif 000004
【００９０】
表２．移動相、保持時間、および実験薬物に対するＵＶ検出波長 
【表２】
2020523303.tif 000005
【００９１】
腫瘍内ペースト注射  無胸腺オスｎｕ／ｎｕマウス（去勢されていない）の左側腹部に、マトリゲル（商標）に懸濁した４×１０６ＬＮＣａｐ細胞を皮下注射した。単一部位の腫瘍がキャリパー測定により１５０〜２００ｍｍ３に達すると、治療の割り当てを開始した。２１ゲージの針を使用して、薬物付加ペースト（３０μＬ）を腫瘍内に注射した。血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを経時的に測定し、腫瘍サイズをモニタした。  
【００９２】
別の実験では、腫瘍が１００ｍｍ３のサイズに達すると、５〜６匹の動物の群に、３０〜４０μＬのペーストを腫瘍内に投与した。腫瘍の成長および血清ＰＳＡレベルを、続く１２週間モニタした。ラットの皮下へのペーストの局所送達。  
【００９３】
各群６匹の５群のラット（オス、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（商標））の脇腹に、ペースト製剤（０．１ｍＬ）を１回皮下注射した。ペースト製剤は、ＰＥＧ３００（商標）とＰＬＧＡとの５０：５０混合物がベースとされた。リドカインは、ペースト１ｇ当たり８０、１００、１２０、１４０および１６０ｍｇでペーストに混合された。各グループに対応する用量は、１ｋｇあたり２３、２９、３６、４０および４５ｍｇのリドカインであった。
【００９４】
注射後０、０．２５、１、４、２４、４８、１６８、３３６、５０４および６７２時間に、４週間にわたって伏在静脈から血液を採取した。ラット血清中のリドカイン濃度を、超高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＵＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して決定した。その後、Ｐｈｏｅｎｉｘ６４（商標）（Ｂｕｉｌｄ６．３．０．３９５）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３（商標）を使用して、各データセットに非コンパートメント分析を適用し、関連する薬物動態パラメーターを決定した。
【００９５】
ペーストの腎盂注射
尿管カテーテルの留置後、３頭のブタの腎盂内に１〜２ｍＬの高分子ペーストを注射した。尿管カテーテルの抜去後、尿道カテーテルを配置し、２４時間にわたって３時間間隔で尿を採取した。２４時間にわたって耳静脈から血液を採取し、超高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＵＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して、ゲムシタビン濃度を決定した。
【実施例】
【００９６】
実施例１．ＰＬＧＡ、ＰＥＧおよびジブロックコポリマーの異なる比率を使用して製造されたポリマーペーストの粘度
ポリマーペーストは、２または３つの構成要素：ポリ−（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、（ＤＬ−ラクチド）−メトキシポリエチレングリコール（ＰＤＬＬＡ−ｍｅＰＥＧ）と呼ばれるＤＬ−ラクチド（ＤＬＬＡ）（必要に応じて）およびポリメトキシポリエチレングリコール（ｍｅＰＥＧ）のジブロックコポリマー、および分子量３００Ｄａを有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００（商標））からなる生体適合性製剤である。ヘラでの水簸によりペーストに、薬物または薬物混合物を混合することができ、ペーストは２０Ｇ針を介して注射することができる。ＰＬＧＡは、等量のＬＡおよびＧＡ（５０：５０のポリ［ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド］）で構成され、１〜２か月の分解時間を有する。ポリマー薬物送達ペーストは、３７℃で注射可能な粘性溶液である。水性組織環境への注射後、ペーストは、ワックス状の固体に変化し、混合された薬物の持続放出プラットフォームとして機能する。
【００９７】
異なる重量比のＰＬＧＡ（Ｄｕｒｅｃｔ（商標）、アラバマ州）（ＩＶ＝０．１５〜０．２５ｄＬ／ｇ、ＬＡとＧＡとの５０：５０比）、３００Ｄａの分子量を有するＰＥＧ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、米国）、およびジブロックコポリマー（自社で合成、ＭＷ＝３３３３Ｄａ、４０％ＰＬＬＡおよび６０％メトキシポリエチレングリコール（ｗ：ｗ）を含む。）を使用して、ポリマーペーストを製造した。ジブロックコポリマーを使用して、ポリマーペーストの分解プロファイルおよび薬物の放出プロファイルを調整する。ジブロックコポリマーは、両親媒性の特性により、疎水性の薬物のカプセル化に役立つ。水溶液において、ジブロックは、親水性のＰＥＧまたはｍｅＰＥＧ鎖に囲まれたポリ（ＤＬ乳酸）（ＰＤＬＬＡ）コア中に、疎水性の薬物を受け入れ可能なミセル中に自発的に配置することができる５３−５５。
【００９８】
成分をガラスバイアル内に秤量し、３７℃で一晩撹拌して、均質な混合物を形成した。コーンプレートレオメーター（Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ（商標）、ＭＣＲ５０２）を使用して粘度測定を行い、一定温度でせん断速度として記録した。ＰＥＧおよびＰＬＧＡで構成されるペーストは、低ＰＬＧＡ含有量で非常に低い粘度を有するため、８０％ＰＥＧのペーストの粘度は１Ｐａ・ｓ未満であった。図１は、ＰＬＧＡの濃度が増加すると、４０％ＰＥＧおよび６０％ＰＬＧＡ組成物について、ペースト粘度が１００Ｐａ・ｓを超えるまで非常に急速に上昇したことを示す。また、図１は、ＰＬＧＡの代わりに、ジブロックコポリマーを添加すると、粘度が大幅に低下する結果、５０％ＰＥＧおよび３７％ＰＬＧＡを伴う１３％ジブロックにおいて、粘度が１０Ｐａ・ｓ未満になり、２６％ジブロックを使用してさらに低下したことも示す。
【００９９】
実施例２．ポリマーペーストからのＰＥＧ３００（商標）の放出
実施例１に記載されるように、ＰＬＧＡ、ＰＥＧおよびジブロックコポリマーからポリマーペーストの７つの組成物を製造した。７つの異なるポリマーペーストのそれぞれについて、各バイアルを僅かな角度で保持することによって、８×１００ｍｇを８×２０ｍｌの事前に計量したシンチレーションバイアルの角部に計量した。バイアルを依然角度を保ったまま、各バイアルに１０ｍｌの水を加え、水に曝されている間、ペーストがバイアルの角部に残るようにした。１０分後、各ペーストの外表面が僅かに白くなり、ペーストの硬化が示され、その後、バイアルを垂直位置に向け直した。この手順により、水の乱流に曝された際の硬化ペーストの早すぎる破壊を防止した。バイアルに蓋をして、３７℃のオーブンに入れた。任意の時点でバイアルを取り出し、水を吸引し、内容物を３７℃のインキュベーターで１時間乾燥させた後、室温で１日真空乾燥しました。次いで、バイアルを再計量して、ポリマーペーストから水に溶解した水溶性ポリマー（ＰＥＧまたはジブロック）の重量損失を決定した。図２は、ＰＥＧまたはジブロックの殆どが２日までに放出されたことを示す。放出された％ポリマーの値は、各製剤中に存在するＰＥＧおよびジブロックの初期重量とほぼ一致した。
【０１００】
実施例３．ポリマーペーストからのドセタキセル、ＶＰＣ−２７およびビカルタミドの放出
実施例１に記載された方法を使用して、ＰＬＧＡ（５０：５０  ＩＶ＝０．１５〜０．２５ｄＬ／ｇ）およびＰＥＧ３００（商標）の５０：５０、５５：４５、６０：４０の重量比組成、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックの５０：３７：１３比、またはＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックの５０：２４：２６比から、ポリマーペーストを製造した。ジブロックコポリマーの存在により、薬物放出のより詳細な制御が可能になる。このジブロックコポリマーは、薬物がコアに分配され、見かけの溶解度を増加させ得る疎水性コアを有するジブロックミセルを形成することにより、疎水性薬物の水溶性を増加させることを上述した。ペーストへの適用では、水がペーストマトリックスに入ると、水溶性ジブロックが溶解し始め、分子レベルで分散した薬物は、ジブロック環境で「ミセル化」され、薬物放出が増加する。薬物ＶＰＣ−２７、ビカルタミドまたはドセタキセルは、標準的なスパチュラ水簸技術によって混合しつつ、種々の重量比でペーストに直接添加された。一般的な方法のセクション（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）に記載される説明に従って、薬物放出を検討した。
【０１０１】
図３は、５０：５０（ＰＥＧ：ＰＬＧＡ）ペーストからのＶＰＣ−２７、ドセタキセル、およびビカルタミドの放出を示す。ドセタキセル（４％ｗ／ｗ）およびビカルタミド（４％ｗ／ｗ）は、同様のプロファイルで放出され、５日間にわたって放出が急速に生じ（１０％の薬物が放出）、その後４０日間にわたってよりゆっくりとした徐放が続き、カプセル化された薬物のさらに２０％が放出された（図３Ａ）。ＶＰＣ−２７（１０％ｗ／ｗ）は、ペーストからゆっくりと放出され、４５日目までの放出がカプセル化された薬物全体の約１５％に達した（図３Ａ）。ＶＰＣ−２７の濃度が４％に減少したとき、ドセタキセルおよびビカルタミドの放出プロファイルは、互いに類似していたが、１０％ＶＰＣ−２７を含有するペーストよりも全体的に少しゆっくりであった。しかしながら、ＶＰＣ−２７の放出速度は、４％ｗ／ｗの薬物付加を使用した他の２つの薬物とほぼ同じであった（図３Ｂ）。
【０１０２】
図４は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックペースト５０：３７：１３ｗ／ｗ％または５０：２４：２６ｗ／ｗ％からのドセタキセル、ビカルタミドおよびＶＰＣ−２７の放出を示す。図４Ａは、１３％および２６％のジブロック付加ペーストからのドセタキセルの放出速度が、図３に示す５０：５０ペースト混合物（ジブロックなし）と比較して増加することを示す。図４Ａは、さらに１０日目までに、図３に示す５０：５０ペーストから１７％未満が放出されたのに対し、１３％および２６％のジブロックペーストからカプセル化されたドセタキセルの４０〜６０％が放出されたことを示す。ジブロックコポリマーのＰＥＧ：ＰＬＧＡペーストへの添加は、ビカルタミド（図４Ｂ）およびＶＰＣ−２７（図４Ｃ）の放出速度に関して同様の効果があった。１０日目までに、ジブロックのなしの５０：５０ペーストからの両方の薬物の放出が１７％未満であったのに対し、１３％のジブロック付加で両方の薬物の放出が約６０％であり、２６％のジブロック含有ペーストでは約１００％であった。
【０１０３】
図５は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックペースト（５０：３７：１３ｗ／ｗ％）からのドセタキセル（０．２５％）、ビカルタミド（４％）およびＶＰＣ−２７（４％）ｗ／ｗ）の放出を示す。薬物放出は、１日以内の小さな急速放出と、次の３５日間にわたる薬物のゆっくりとした放出によって特徴付けられた。１日後、２４％のドセタキセル、８％のビカルタミド、１２％のＶＰＣ−２７が放出され、続いて徐放され、３５日目に、３２％のドセタキセル、１６％のビカルタミドおよび１９％のＶＰＣ−２７に達した（図５）。
【０１０４】
図６は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックペースト（５０：Ｙ：Ｘｗ／ｗ％）からのドセタキセル（０．５％）、ビカルタミド（４％）およびＶＰＣ−２７（４％）の放出速度に関して、ＰＬＧＡ：ジブロックペースト比の変化による影響を示す。ジブロック（Ｘ）を７、１３、１９から２５％まで変化させ、ＰＬＧＡ（Ｙ）はそれに応じて４３、３７、３１から２５％ｗ／ｗ％まで変化させた。
【０１０５】
図６は、ジブロックペースト含有量を増加させ（７％、１３％、１９％、２５％）、ＰＬＧＡ含有量を減少させることによって、薬物放出速度が増加したことを示す。例えば、低ジブロック濃度では、ドセタキセルは、１日目に２０％で急速に放出され、２１日目には３４％に達した（図６Ａ）。一方、高ジブロック濃度では、ドセタキセルは、１日目に６７％で急速に放出され、２１日目には７８％に達した（図６Ｄ）。効果は、ビカルタミドについても同様に顕著であり、ＶＰＣ−２７についてはより顕著であった（図６）。
【０１０６】
図７は、多量のＰＥＧが、ＰＥＧ：ＰＬＧＡペースト（６３：３７または７６：２４）からのドセタキセル（４％）、ビカルタミド（４％）およびＶＰＣ−２７（４％）の放出速度にどのように影響するのかを示す。ＰＬＧＡに対するＰＥＧの比率が高過ぎると、ＰＬＧＡが過度に分散し、粘着性固体を形成できないため、ペーストが非常に流動性になり、インビボで崩壊する傾向にある。ドセタキセルは、高ＰＥＧ含有ペーストから迅速に放出され、１１日目には４０％〜５０％の放出薬物に達した（図７Ａ）。ビカルタミドもＶＰＣ−２７も高ＰＥＧペーストのいずれからも迅速に放出されなかったが、放出は、継続的であり、２８日後でも連続した（図７Ｂおよび７Ｃ）。１１日目には、いずれの高ＰＥＧペースト製剤からの薬物放出は、ビカルタミドおよびＶＰＣ−２７の両方について２２％未満であった。
【０１０７】
図８は、ジブロックなしのＰＥＧ：ＰＬＧＡペーストからのドセタキセル（１％）、ビカルタミド（４％）およびＶＰＣ−２７（４％）の放出プロファイルを示す。５０：５０、５５：４５、６０：４０のＰＥＧ：ＰＬＧＡ（ｗ／ｗ％）で、３つのペーストを調製した。ペーストは、粘着性を保持し、薬物の放出は、ＰＥＧ含有量の増加とともに増加した。１８日目には、５０：５０ペーストでの３つの薬物の放出は約２〜５％、５５：４５ペーストについては約１０％、６０：４０ペーストについては１０〜２０％であった。
【０１０８】
実施例４．ポリマーペーストからのラパマイシンの放出
５０％ＰＥＧ３００、３７％ＰＬＧＡ（ＩＶ  ０．１５、５０：５０比）および１３％ジボックコポリマーで構成され、ドセタキセル、ラパマイシンおよびＶＰＣ−２７（それぞれ１％、１％および４％ｗ／ｗ）の薬物混合物を含有するポリマーペーストを、一般的な方法のセクションで記載したように製造した。上述したように、薬物放出実験を実施した（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）。
【０１０９】
図９は、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックペースト（５０：３７：１３）からのドセタキセル、ラパマイシンおよびＶＰＣ−２７の放出速度を示す。ドセタキセルは、持続して放出され、８日目には略４５％の薬物放出に達した。ＶＰＣ−２７は、同様に放出され、８日目には略２０％の放出に達した。ラパマイシンは、非常にゆっくり放出され、８日目でもカプセル化された薬物の僅か４％しか放出されなかった。
【０１１０】
実施例５．ポリマーペーストからのセファレキシンの放出
５０％ＰＥＧ３００、３７％ＰＬＧＡ（ＩＶ  ０．１５、５０：５０比）および１３％ジボックコポリマーで構成され、２〜１９％でのセファレキシン付加ポリマーペーストを、実施例１および３で記載されたように調製した。セファレキシンについて、この薬物は水溶性であるため、アルブミンはＰＢＳに含まなかった。一般的な方法のセクション（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）に記載された説明に従って、薬物放出を検討した。図１０は、セファレキシンがポリマーペーストから迅速に放出され、ほぼ全ての薬物が１日目で薬物付加ペーストから放出されたことを示す。
【０１１１】
実施例６．ポリマーペーストからのリドカインの放出に関するペースト形状および薬物付加の影響
２〜１０％ｗ／ｗでのリドカイン（非ＨＣｌ形態）付加ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックペースト（５０：３７：１３）を上述したように混合した。種々のペーストの形状を実現するために、８％ｗ／ｗのペーストをシリンジに入れ、１００ｍｇのサンプルを１８ゲージの針を介して、冷却された（約２℃）２０ｍｌのガラスシンチレーションバイアルの底部に、傾斜したバイアルの下角部には円筒状または三日月状として、またはバイアルの底部の中央には半球状の「小塊」として押し出した。低温は、この温度で非常に粘性の高いペーストの形状を維持するのに役立った。１０ｍｌの冷却されたＰＢＳを非常に穏やかに加え、バイアルを１０分間放置して、ペーストの外面を若干白色化した。その後、バイアルを３７°Ｃのインキュベーターに配置した。所定の時点で、１０ｍｌのＰＢＳを除去し、別の１０ｍｌの室温のＰＢＳに交換した。一般的な方法のセクション（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）に記載された説明に従って、薬物放出を検討した。
【０１１２】
リドカインは、２日目には約５０％〜７０％の急速相で、全ての幾何学的形態から放出された（図１１Ａ）。その後、特に半球状の場合、放出速度がゆっくりとなり、この形状の場合、７日目までに、三日月状および円筒状のそれぞれから８８％および９２％が放出されたのに対して、約６５％の薬物が放出された。全てのペースト形状は、７〜２８日間で少量のリドカインを放出した。異なる％ｗ／ｗでの付加を使用したリドカインの放出速度は、類似しており、図１１Ｂに示される。
【０１１３】
実施例７．ポリマーペーストからのドセタキセル、ＶＰＣ−２７およびエンザルタミドの放出
上述した方法を使用して、ＰＥＧ３００（商標）およびＰＬＧＡ（５０：５０  ＩＶ＝０．１５）の６３：３７組成またはＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックの５０：３７：１３比から、ポリマーペーストを製造した。薬物ＶＰＣ−２７、エンザルタミドまたはドセタキセルを、標準的なスパチュラ水簸技術で混合することにより、種々の重量比でペーストに直接添加した。一般的な方法のセクション（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）に記載された説明に従って、薬物放出を検討した。図１２に示すように、全ての薬物は、高ＰＥＧ含有量のペーストよりもジブロック含有ペーストからより迅速に放出された。高ＰＥＧ含有量のＰＥＧ：ＰＬＧＡペースト（６３：３７）から、ＶＰＣ−２７は、明らかな放出の急速相を伴うことなく、ゆっくりと放出された（図１２Ｃ）が、ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロック含有ペースト（５０：３７：１３）からは急速相が生じ、結果として５０日目までに薬物の略３５％が放出された（図１２Ｃ）。ドセタキセルは、両方のペーストから良好に放出され（５０日目までに約５０％が放出された）（図１２Ａ）、エンザルタミドは、カプセル化された薬物全体の約４０％が５０日目まで放出された（図１２Ｂ）。
【０１１４】
実施例８．ジブロックコポリマーによる薬物の可溶化
ジブロックコポリマー（分子量３３３３、ＰＬＬＡ  ４０％、ＭｅＰＥＧ２０００  ６０％）を、０〜４５ｍｇ／ｍｌの濃度の様々な量で、２ｍｌガラスバイアルに計量した。薬剤ドセタキセル、ビカルタミドおよびＶＰＣ−２７を、アセトニトリルのストック溶液から１：９（薬物１部、ジブロックコポリマー９部）の薬物ポリマー比で添加し、約１ｍｌを追加した。全ての内容物は溶液中にあり、バイアルは窒素下で穏やかに加熱した後、一晩真空乾燥した。その後、バイアルを３７℃に加温し、３７℃の１ｍｌのＰＢＳを添加した。バイアルをボルテックスして内容物を溶解した後、内容物を微量遠心機により１５０００ｒｐｍで遠心分離し、０．２μｍフィルターでろ過して透明な溶液を得た。次に、一般的な方法のセクションに記載されたＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、各溶液中の各薬物の濃度を測定した（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）。図１３に示すように、薬物はジブロックコポリマーによって効果的に可溶化された。ＶＰＣ−２７およびドセタキセルの場合、３．５〜５ｍｇ／ｍｌの範囲の薬物濃度が達した。２０ｍｇ／ｍｌのジブロック濃度を超えると、図１３に示すように、ビカルタミドは溶液中に保持されなかった。
【０１１５】
実施例９．ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックペースト（５０：３７：１３）からのリドカイン（１０％）およびデスオキシメタゾン（１％）の放出
リドカインを１０％で、デスオキシメタゾンを１％で使用して、実施例７のように、ペーストを製造した。上述したように、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して薬物放出を測定した（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）。
【０１１６】
図１４は、リドカインが１日目での５０％の急速放出および３５日目までに８０％に達する徐放を伴って、上記で観察されたのと同様に放出されたことを示す。同様に、デスオキシメタゾンは、１日目に５０％の急速に放出され、３５日目までに１００％の放出に達した。注射可能なリドカインペーストは、局所注射部位の近くに薬物を保持し、リドカインの全身摂取を遅延させる。推奨される薬物付加は１０％であり、最大注射可能量は、最大単回投与量３００ｍｇ未満に留めるために、精索内への３ｇのペーストである必要がある。リドカインは、持続的に放出され、ペーストは劣化する。
【０１１７】
実施例１０．ジブロックなしの様々なＰＥＧ：ＰＬＧＡペーストからのリドカインの放出
実施例１で記載されるように、ペーストを製造した。図１５は、ジブロックなしのＰＥＧ：ＰＬＧＡペーストからのリドカイン放出を示す。５０：５０、５５：４５、６０：４０ＰＥＧ：ＰＬＧＡ（ｗ／ｗ％）および８％リドカイン（ｗ／ｗ）で、３つのペーストを調製した。ペーストは粘着性を維持し、薬物放出は高い薬物含有量のペーストにおいて速かった。ＰＥＧ含有量が少ないと、急速放出の量が僅かに減少し、１８日目までに全てのペーストから１００％のリドカインが放出された。
【０１１８】
実施例１１．ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３）からのスニチニブの放出
実施例７のように、ペーストを製造し、薬物スニチニブを１％ｗ／ｗで添加した。上述のように、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して薬物放出を測定した（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）。スニチニブの放出が図１６に示し、３５％の放出を伴う１日目の急速相と、４４日目に約５５％に達する徐放相とによって特徴付けられる。
【０１１９】
実施例１２．ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３）からのタムスロシンの放出
実施例６に記載されたように、タムソリンを２％ｗ／ｗでＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３  ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロック）に付加した。上述のように、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して薬物放出を測定した（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）。タムスロシンの放出が図１７に示され、１日目の４７％の急速相によって特徴付けられる。放出は６日目までに７０％、２１日目までに８０％に達する。
【０１２０】
実施例１３．ＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３）からのリドカイン（８％）、セファレキシン（２％）およびイブプロフェン（５％）の放出
実施例３で上述したように、３つの薬物をペーストに添加した。リドカイン、セファレキシンおよびイブプロフェンについてのＨＰＬＣ分析は、上述した一般的なクロマトグラフ設定を使用して実施された（インビトロ薬物放出分析、表１および表２）。３つの薬物の放出を図１８に示す。セファレキシンは非常に迅速に放出され、３日目に８０％で最大に達した。リドカインおよびイブプロフェンの放出は同様であり、１日目で５４％の薬物の急速放出と、続く３５日目までに約７０％に達する１０〜１５日間にわたるゆっくりとした薬物放出とによって特徴付けられた。
【０１２１】
実施例１４．マウスにおけるヒト前立腺癌腫瘍の成長に対する薬物添加ポリマーペーストの影響
ドセタキセル（１％）、ビカルタミド（１％）およびＶＰＣ−２７（４％）を含有するＰＥＧ：ＰＬＧＡ：ジブロックポリマーペースト（５０：３７：１３）を、上述のように製造し、腫瘍内に注射された（腫瘍内ペースト注射を参照、図１９）。
【０１２２】
別の実験では、マウスのグループを、ドセタキセル単独、ビカルタミドおよびドセタキセル、ドセタキセルおよびＶＰＣ−２７または３つの全ての薬剤を含有する製剤で治療した。ドセタキセルおよびビカルタミドの両方またはドセタキセル単独を投与された治療グループは、ゆっくりとした腫瘍の成長を示し、ＶＰＣ−２７も含有するペーストを投与されたグループよりも血清ＰＳＡレベルの遅延した増加を示した。
【０１２３】
実施例１６．インビボでのリドカインの局所放出および血清からの喪失
各グループに６匹を含む５群のラット（オス、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）の脇腹に、１回のペースト製剤（０．１ｍＬ）の皮下注射を行った。ペースト製剤は、ＰＥＧ３００（商標）およびＰＬＧＡの５０：５０混合物をベースとした。リドカインは、ペースト１ｇあたり８０、１００、１２０、１４０および１６０ｍｇでペーストに混合された。各グループに対応する用量は、１ｋｇあたり２３、２９、３６、４０および４５ｍｇのリドカインであった。ペーストを３７℃で加温すると溶解する小さな結晶が認められる１６０ｍｇ／ｇレベルを除き、リドカインは全ての濃度で溶解して透明なペーストを形成した。全ての製剤は投与前に３７℃に加温され、注射はスムーズであった。
【０１２４】
血清中に検出された全身リドカインの濃度は非常に低かった（図２２Ａおよび２２Ｂ参照）。各グループの血清で検出された最大濃度は、全ての試験強度で５μｇ／ｍＬまたは５０００ｎｇ／ｍＬの治療範囲の上限を全て下回った。８０、１００、１２０、１４０、１６０ｍｇ／ｇのペースト製剤の最大血清濃度は、それぞれ５５７．２６±８１．１５、５７８．９０±１６２．５９、６３８．０３±１９０．６１、８５５．９８±１９６．１８、１１４８．８８±８３８．９７ｎｇ／ｍＬであった。最高投与レベル（１６０ｍｇ／ｇペーストまたは４５ｍｇ／ｋｇ）は、従来のリドカイン溶液を使用して、ヒトに局所投与されたリドカインの用量（４．５ｍｇ／ｋｇ）の１０倍であるためである。
【０１２５】
実施例１７．ペースト中の膨潤剤の使用
６８％ＰＥＧ３００（商標）、３０％ＰＬＧＡおよび２％の膨潤剤を使用して、ペーストを製造した。薬剤には、カルボキシメチルセルロース、カルボマーまたはヒアルロン酸ナトリウムが含まれた。これらのペーストは、長さ７０ｃｍの５Ｆ尿管カテーテルを介して効果的に注射された。水中では、明らかに膨潤挙動が観察された。
【０１２６】
薬剤ゲムシタビンは、ヒアルロン酸ナトリウム含有ペーストに５％（ｍ／ｍ）で混合された。５Ｆカテーテルを介して、このペーストをブタの腎盂に注射した。尿中のゲムシタビンレベルは、初期では高く、５〜７時間後に横這いになった（図２５Ａ参照）。血清ゲムシタビンレベルは、非常に低かったが、全てのブタで検出可能であった（図２５Ｂ参照）。ペーストは尿管の閉塞を引き起こさず、抜去後の尿道カテーテル上にペーストの破片が検出された。
【０１２７】
実施例１８．ゲムシタビン放出に対する膨潤剤、ヒアルロン酸ナトリウムの使用
２％のヒアルロン酸ナトリウム（ＳＨ）を含有し、ジブロックコポリマーの量を増加させたペーストを調製して、これらのペーストの膨潤および劣化を１時間にわたって観察した。ＳＨの含有は、水中でのペーストの急速な膨潤と関連した。
【０１２８】
図２３に示すように、２％ＳＨを含有するペーストは、水との接触後に急速に膨潤した。０および１０％のジブロックを含有するペーストは、高いジブロックコポリマー含有量であるペーストよりも少ない水を吸収した。さらに、これらのペーストも観察時間にわたって崩壊しなかった。２０、３０および４０％のジブロックコポリマーを含有するペーストは、即座に水を吸収して初期重量の約２倍になった。２０％ペーストは少なくとも１時間にわたってその重量を保持するが、３０％および４０％ＤＢペーストは１時間で初期重量の３０および１００％を喪失した。全体として、ＤＢの量が多い程、吸水および膨潤がより速くなり、迅速にペーストが崩壊することを可能とする。
【０１２９】
実施例１９．様々のポリマーペーストからのゲムシタビンの放出
図２４に示すように、ジブロックコポリマーを含有しないペーストは、高ＰＥＧ３００レベル（すなわち、７６％）および低ＰＬＧＡ（すなわち、２２％）である場合を除き、ゲムシタビンの遅延放出を示した。他の全ての組成物は、０〜４．５時間で急速放出し、その後持続放出を示した。
【０１３０】
本明細書では、本発明の様々の実施形態を開示するが、当業者の共通の一般的知識に従って、本発明の範囲内で多くの適合および修正を行うことができる。そのような修正は、実質的に同じ方法で同じ結果を達成するために、本発明の任意の態様の既知の同等物の置換を含む。数値範囲には、範囲を規定する数値が含まれる。本明細書では、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という語は、「含むが、これに限定されない」という語句と実質的に同等の開放された用語として使用され、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」という語は対応する意味を有する。本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「ａ  ｔｈｉｎｇ」への言及には、そのようなものが複数含まれる。本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明の実施形態に対する先行技術であることを認めるものではない。本発明は、実施例および図面を参照して実質的に上述されたすべての実施形態および変形を含む。
【０１３１】
参考文献
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【国際調査報告】
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