(57)【要約】本発明は、１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドを含むオリゴマー化合物、および１つまたは複数の脂質部分を含む組成物であって、前記１つまたは複数の脂質部分が、前記オリゴマー化合物に、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、５〜４０個のモノマーサブユニットを含む、組成物、ならびにその医薬組成物、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたはスタイナート病などの神経筋疾患もしくは筋骨格系疾患の予防または処置におけるそれらの使用に関する。
2020517613.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドを含むオリゴマー化合物であって、好ましくは、５〜４０個のモノマーサブユニットを含む前記オリゴマー化合物；および
ｂ．１つまたは複数の脂質部分
を含む組成物であって、
前記１つまたは複数の脂質部分が、前記オリゴマー化合物に、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結している、組成物。
【請求項２】
前記１つまたは複数の脂質部分が、互いに独立して、脂肪酸部分、脂肪二酸部分、アルキルホスフェート部分およびアルキルホスホネート部分から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記１つまたは複数の脂質部分が、互いに独立して、式（Ｉ）
Ａ−Ｂ−＊  （Ｉ）
（式中、Ａは、Ｃ３〜３２アルキル、Ｃ３〜３２アルケニル、Ｃ３〜３２アルキニル、ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキレン、ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルケニレンまたはＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキニレンであり、Ｂは、Ｃ（Ｏ）、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）または薬学的に許容されるその塩であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）
の部分である、請求項１または請求項２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
前記１つまたは複数の脂質部分が、互いに独立して、式（ａ）〜（ｕ）
ａ．Ｃ３〜３２アルキル−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｂ．Ｃ３〜３２アルケニル−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｃ．Ｃ３〜３２アルキニル−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｄ．Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（ＯＨ）−＊、
ｅ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＯＰ（ＯＨ）−＊、
ｆ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＯＰ（ＯＨ）−＊、
ｇ．Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｈ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｉ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｊ．Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊、
ｋ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊、
ｌ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊、
ｍ．Ｃ３〜３２アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｎ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｏ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｐ．Ｃ３〜３２アルキル−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｑ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｒ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｓ．ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｔ．ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−＊、および
ｕ．ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−＊、
（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記１つまたは複数の脂質部分が、互いに独立して、式（ａ）および（ｂ）
ａ．Ｃ３〜３２アルキル−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｂ．ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−＊
（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表し、好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキルが、非分枝Ｃ３〜３２アルキルであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキルが、奇数の炭素原子を有する非分枝Ｃ３〜３２アルキルであり、好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキレンが、非分枝Ｃ３〜３２アルキレンであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキレンが、奇数の炭素原子を有する非分枝Ｃ３〜３２アルキレンである）
のいずれか１つからの部分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記スペーサーが、式
ａ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−§、
ｂ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（ＯＨ）−§、
ｃ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−§、
ｄ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−§、
ｅ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−§、
ｆ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−§、および
ｇ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−§、
（式中、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＰ（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−（ｋは、１〜８の整数である）によって必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分は、互いに独立して、１つまたは複数の−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＨで必要に応じて置換されており、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記スペーサーが、式
ａ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§
ｂ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§
ｃ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−§
ｄ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｘ−§
（式中、−Ｚ−は、互いに独立して、結合、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、ｋは、互いに独立して、１〜８の整数であり、ｍは、互いに独立して、２〜１２の整数であり、ｎは、互いに独立して、２〜４の整数であり、ｐは、互いに独立して、１〜５の整数であり、ｑは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記１つまたは複数の脂質部分が、互いに独立して、前記オリゴマー化合物に、（ｉ）前記オリゴマー化合物の末端残基、（ｉｉ）前記オリゴマー化合物の５’末端、（ｉｉｉ）前記オリゴマー化合物の３’末端、（ｉｖ）前記オリゴマー化合物の内部残基で連結している、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記オリゴマー化合物が、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記オリゴマー化合物が、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドの１つまたは複数が、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記モノマーサブユニットが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結している、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記複数のヌクレオシド間連結基が、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、前記複数のヌクレオシド間連結基の６個以下が、ホスホロチオエート連結基であり、好ましくは、前記複数のヌクレオシド間連結基の３個以下が、ホスホロチオエート連結基である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記複数のヌクレオシド間連結基のすべてが、ホスホロジエステル連結基である、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記オリゴマー化合物が、配列番号１〜３７の配列のいずれか１つから選択される配列を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物を含み、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、好ましくは、神経筋疾患または筋骨格系疾患の予防、処置または診断における使用のためのものである、医薬組成物。
【請求項１５】
疾患の予防、処置または診断における医薬としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物または請求項１４に記載の医薬組成物であって、好ましくは、前記疾患が、神経筋疾患または筋骨格系疾患であり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、組成物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の陳述
本出願は、２０１７年４月２０日に出願された欧州出願第１７１６７４２７．８号、および２０１７年９月２２日に出願された米国仮出願第６２／５６２，１２４号への優先権を主張し、これらはいずれも、その全体が本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
アンチセンス技術は、特異的な遺伝子産物の発現を減少させるための有効な手段であり、したがって、治療、診断および研究の用途において有用であり得る。一般に、アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物（ヌクレオチドまたはそのアナログの配列）が標的の核酸にハイブリダイズし、転写および／または翻訳などの遺伝子発現の活性または機能をモジュレートすることである。特異的なメカニズムにもかかわらず、その配列特異性から、アンチセンス化合物は、ターゲットバリデーション（target  validation）および遺伝子機能付与（gene  functionalization）のためのツール、ならびに疾患の病態形成に関与する遺伝子の発現を選択的にモジュレートする治療薬として魅力的なものになる。
【０００３】
アンチセンス化合物には、典型的には、標的のＲＮＡに対するヌクレアーゼ耐性、薬物動態または親和性などのヌクレオシドの特性を増強するために、化学修飾されたヌクレオシドが組み込まれる。これらの化学修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）としては、２’−ＯＨ修飾などの天然のＲＮＡの構造修飾、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、およびトリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）、ならびに他の多くのもの（総説：Bennett  CFおよびSwayze  EE、Annu.  Rev.  Pharmacol.  Toxicol.、２０１０年、５０巻、２５９〜２９３頁；Deleavey  GFおよびDamha  M、Chemistry  &  Biology、２０１２年、１９巻、９３７〜９５４頁；Sharma  V.  K.ら、Med.  Chem.  Commun.、２０１４年、５巻、１４５４〜１４７１頁；Sivaら、Nucleic  Acid  Therapeutics、２０１４年、２４巻、６９〜８６頁；Goyenvalle  A.ら、Journal  of  Neuromuscular  Diseases、２０１６年、３巻、１５７〜１６７頁、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。また、ホスホジエステル連結の非架橋酸素原子の１つが硫黄原子で置き換えられている、ホスホロチオエート（ＰＳ）連結などの主鎖の修飾は、オリゴヌクレオチド治療薬において最も幅広く調査されている核酸化学修飾の１つである。
【０００４】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、男児の生児出生３５００人に１人が罹患するＸ連鎖劣性障害である（Emery.  Neuromuscul.  Disord.、１９９１年）。ＤＭＤは、さまざまな組織、特に、横紋筋線維、および中枢神経系の特定の領域のニューロンにおいて見られる巨大タンパク質（４２７ｋＤａ）であるジストロフィンをコードする遺伝子の変異によって引き起こされる（Kunkelら、PNAS.、１９８５年；Muntoni  Fら、Lancet  Neurol.、２００３年）。ジストロフィンは、細胞膜の内表面に近接して位置し、アクチン細胞骨格を、膜のジストロフィン関連糖タンパク質複合体を通して細胞外基質に接続する（Culliganら、１９８８年）。ジストロフィンが欠如すると、筋線維が、特に、機械的応力に対して脆弱になり、ネクロシスの再発サイクルを起こす。結果として、患者は、骨格筋の進行性衰弱を呈し、これは、時間とともに脂肪線維化組織によって置き換わり、１２歳までに歩行の喪失をもたらし、呼吸不全または心筋症のいずれかによって早死が引き起こされる。加えて、ＤＭＤ患者の約３分の１は、ニューロンおよび脳機能の顕著な破壊を示唆する認知機能障害も示す（Bresolinら、Neuromuscul.  Disord.、１９９４年）。
【０００５】
７９個のエクソンからできている主要な１４ｋｂのｍＲＮＡ転写物から翻訳される全長ジストロフィンは、オープンリーディングフレームが保存されていれば、複数のエクソンの欠失を幸運にもサポートすることができる調節タンパク質である（Koenigら、Cell、１９８７年）。この現象は、臨床的に軽度の疾患であるベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）において生じ、これは、オープンリーディングフレームを維持する欠失が、トランケートされた半機能性の形態のジストロフィンの合成をもたらす（Monacoら、Genomics.、１９８８年）。ヒトＤＭＤは、７９個のエクソンにわたって起こる異種の群の変異によって引き起こされるが、発生率が最も高い２つの領域は、エクソン３〜７およびエクソン４５〜５５領域で観察される。Muntoni、Neuromuscul.  Disord.、２００９年、２０巻、３５５〜３６２頁。ＤＭＤは、ジストロフィンｍＲＮＡにおけるアウトオブフレーム欠失によって生じるか、または不適切な停止コドンによって引き起こされる。これは、アウトオブフレームのトランケートされたｍＲＮＡ、不安定で不完全なジストロフィン、最終的にＤＭＤの臨床的所見を生じる。インフレームのトランケートされたｍＲＮＡは、半機能性ジストロフィン、およびベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）として公知のはるかに軽度の形態のミオパチーをもたらす異なる変異から生じることが公知である。そのため、１５年前に、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）を使用することによる選択されたエクソンのスプライシングプロセスの妨害が、ＤＭＤのための適切な治療アプローチである可能性があることが提案された（Matsuo  M.、Brain  Dev.、１９９６年）。ＤＭＤに対するオリゴヌクレオチド治療の目標は、一般に、エクソンスキッピング（例えば、エクソン２３もしくはエクソン５１、または任意のその他のエクソン）を引き起こし、ジストロフィン産生を回復させ、ＤＭＤをＢＭＤに変換することにより、死亡率を低下させ、可能性としては認知を改善することである。ＤＭＤ以外に、本明細書の以下に記載する疾患を含む、多数の他の疾患も、オリゴヌクレオチドを介したエクソンスキッピング手法によって処置することができる。
【０００６】
全長ホスホロチオエート主鎖を有する２’−Ｏ−メチル修飾リボースオリゴマー（２’ＯＭｅ−ＰＳ）およびホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）の２種類の化合物が、アンチセンス誘導エクソンスキッピングのために大規模に試験されている。両種類のアンチセンス分子は、ＤＭＤの動物モデルおよび臨床試験における全身送達後の骨格筋のジストロフィンをレスキューすることが示されている（van  Deutekomら、New.  Engl.  J.  Med.、２００７年；Kinaliら、Lancet  Neurol.、２００９年；Goemansら、New.  Engl.  J.  Med.、２０１１年；Cirakら、Lancet.、２０１１年）。しかしながら、ＤＭＤ患者のエクソン５１を標的とする２’ＯＭｅ−ＰＳおよびＰＭＯのＡＯＮを使用する最近の研究は、おそらくジストロフィンのレスキューのレベルが不十分であるため、著しい臨床的有益性を示すことができなかった（Luら、Mol.  Ther.  Nucleic  Acids、２０１４年）。また、マウスの前臨床研究から、これらの２つの化学物質は、心臓および認知の異常に対処するのに適していなかったことが公知であり、これは、依然として、多くの神経筋障害において成功を収めるための重要な課題を意味する。ＤＭＤのｍｄｘマウスモデルにおけるより最近の研究では、完全なＰＳ主鎖を有するｔｃＤＮＡのＡＯＮにより、エクソン２３の効果的なスキッピングが、２’ＯＭｅ−ＰＳおよびＰＭＯのＡＯＮで達成されたよりも５〜６倍高いレベルになることが実証されている（Goyenvalleら、Nat.  Med.、２０１５年）。
【０００７】
重要なことには、これが、特に、横隔膜および心臓におけるジストロフィンタンパク質レベルのより高いレスキューに変換され、このレベルは、１２週間の処置後の野生型マウスと比較して、それぞれ、５０％および４０％に達した。しかしながら、生体内分布を著しく改善しながら、リン酸エステル主鎖中での酸素から硫黄への置換は、非特異的なタンパク質結合、および自然免疫系の活性化、特に、補体活性化に関与することも示されており、これは、最悪の場合は急性毒性、せいぜい長期毒性をもたらす可能性があり得る（DirinおよびWinkler、Expert  Opin.  Biol.  Ther.、２０１３年）。
このクラスの分子の治療的可能性を損なうか、または少なくとも制限する、この大きなハードルは、本発明者らを、効率がより高く、潜在的に毒性が低い新規物質を探索することに駆り立てている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Bennett  CFおよびSwayze  EE、Annu.  Rev.  Pharmacol.  Toxicol.、２０１０年、５０巻、２５９〜２９３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドを含むオリゴマー化合物、および前記オリゴマー化合物に、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結している１つまたは複数の脂質部分を含む組成物に関する。前記本発明の組成物を使用することによる、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ＣＮＳ関連の徴候、ポンペ病および筋緊張性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１）を含むいくつかの疾患の処置のための方法も開示される。
【００１０】
驚くべきことに、オリゴマー化合物および前記オリゴマー化合物に共有結合によって連結している１つまたは複数の脂質部分を含む本発明の組成物が、前記１つまたは複数の脂質部分を含まないそれらのｔｃＤＮＡ対応物よりも、全身送達後の骨格筋、心臓組織およびＣＮＳへの浸透において、はるかに効率的および活性であることを見出した。後者は、相当するオリゴマーの対応物中に存在するヌクレオシド間連結の性質に関係なく、したがって、対応物が完全なＰＳ主鎖を有するかどうかに関係ない場合であった。また、本発明者らは、本発明の組成物が、心臓組織に効率的に浸透し、したがって、ＰＳヌクレオシド間連結の必要性を回避して、血液脳関門を通過するという予想外の特性を示すことが可能であり、これは、潜在的に、安全性プロファイルを著しく改善し、高い有効性を維持しながら毒性を低下させる。これは、適用される本発明の医薬組成物の投薬量を増加させて、医学的ニーズに合わせ、満足させることを可能にする。
【００１１】
さらにまた、本発明の組成物は、すべての骨格筋、心筋、およびＣＮＳへの静脈内全身適用後に血流で輸送され、これらの組織によって取り込まれることが示されている。このように、本発明の組成物は、特に、全身送達後に、筋肉および心臓細胞において、またはＣＮＳにおいてアンチセンス効果を得るための、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）として、特に有用である。したがって、本発明は、対象の組織または細胞中で異常な遺伝子発現によって引き起こされるいくつかの疾患のための組成物も提供する。この理論に縛られないが、本発明の組成物は、血液のアルブミンと凝集体を形成し、それによって、血流内での本発明の組成物の輸送を確実にするだけでなく、さらに循環半減期、したがって本発明の組成物に対する組織の曝露時間を増加させ、また、血漿中の分解耐性を増強すると考えられる。
【００１２】
また、前記オリゴマー化合物に共有結合によって連結している前記１つまたは複数の脂質部分を含む好ましい本発明の組成物は、前記オリゴマー化合物内のホスホロチオエートヌクレオシド間連結基の数が、ホスホロジエステルヌクレオシド間連結基に有利に減少する場合であっても、有効性は高いままである。したがって、好ましい本発明の組成物、特に、パルミトイル部分などの脂肪酸または脂肪二酸部分を含み、多数のホスホロジエステルヌクレオシド間連結基を含む組成物が、それらに連結した前記脂質部分を有さないそれらの対応するｔｃ−ＤＮＡアナログと比較して、複数の組織において有意に高いレベルのエクソンスキッピングを誘導することを見出した。
【００１３】
したがって、第１の態様では、本発明は、１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドを含むオリゴマー化合物、および１つまたは複数の脂質部分、好ましくは正確に１つの脂質部分を含む組成物であって、前記１つまたは複数の脂質部分が、前記オリゴマー化合物に、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、５〜４０個のモノマーサブユニットを含む、組成物を提供する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、本発明の組成物を含み、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、好ましくは、前記医薬組成物が、神経筋疾患または筋骨格系疾患の予防、処置または診断における使用のためのものであり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、再びさらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、本発明の組成物を含み、さらに薬学的に許容される担体を含む本発明の医薬組成物であって、好ましくは、前記医薬組成物が、神経筋疾患または筋骨格系疾患の処置における使用のためのものであり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、再びさらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、医薬組成物を提供する。
【００１６】
再びさらなる態様では、本発明は、疾患の予防、処置または診断における医薬としての使用のための本発明の組成物であって、好ましくは、前記疾患が、神経筋疾患または筋骨格系疾患であり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、再びさらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、組成物を提供する。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、疾患の処置における医薬としての使用のための本発明の組成物であって、好ましくは、前記疾患が、神経筋疾患または筋骨格系疾患であり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、再びさらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、組成物を提供する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、疾患を処置する方法における使用のための本発明の組成物であって、好ましくは、前記疾患が、神経筋疾患または筋骨格系疾患であり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、再びさらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、組成物を提供する。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、疾患を予防、処置または診断する方法における使用のための本発明の組成物であって、好ましくは、前記疾患が、神経筋疾患または筋骨格系疾患であり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、再びさらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、組成物を提供する。
【００２０】
再びさらなる態様では、本発明は、患者に、治療有効用量の本発明の組成物または本発明の医薬組成物を投与するステップを含む、神経筋疾患または筋骨格系疾患を処置するための方法を提供する。その好ましい実施形態では、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、好ましくは、神経筋疾患または筋骨格系疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される。
【００２１】
本発明のさらなる態様および実施形態は、この説明を続けるにつれて明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ（ＳＹ−０３０８）、ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  Ｍ２３Ｄ（ＳＹ−０２１０）、ＳＹ−０２９９、ＳＹ−０４４２、およびＳＹ−０４５５については２００ｍｇ／ｋｇ／週、ならびにＳＹ−０３４３については１７８ｍｇ／ｋｇ／週の投与量による４週間の処置後の、前脛骨筋（ＴＡ）、腓腹筋（Ｇａｓ）、四頭筋（Ｑｕａｄ）、三頭筋（Ｔｒｉ）、二頭筋（Ｂｉ）、横隔膜（Ｄｉａ）、心臓、皮質、および小脳（Ｃｂｌ）を含むｍｄｘ筋肉およびＣＮＳにおける２３エクソンスキッピングしたジストロフィンｍＲＮＡの検出。エクソン２３スキッピングは、Ｔａｑｍａｎ  ｑＰＣＲによって定量され、内因性対照で正規化した後、エクソン４〜５の発現レベルによって測定された総ジストロフィンのパーセンテージとして表される。群あたりＮ＝４マウス；エラーバーは平均±ＳＥＭである。
【００２３】
【図２−１】プロトロンビン時間と部分トロンボプラスチン時間は、出血の問題を予測するために血液が凝固するのにかかる時間を測定する２つの血液検査である。２ｍｇ／ｍｌの次の配列：ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ（ＳＹ−０３０８、配列番号１）、またはｔｃＤＮＡ−ＰＳ  Ｍ２３Ｄ（ＳＹ−０２１０、配列番号２３）、またはｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＳＹＮ５１（すべてのヌクレオチドがｔｃ−ＤＮＡであり、すべてのヌクレオシド間連結基がＰＳ連結基である配列番号１９）、またはｔｃＤＮＡ−ＰＯ  ＳＹＮ５１（すべてのヌクレオチドがｔｃ−ＤＮＡであり、すべてのヌクレオシド間連結基がＰＯ連結基である配列番号１９）、またはＳＹ−０３４３、またはＳＹ−０４４２、またはＳＹ−０４５５を、５０μｌのクエン酸血漿Ｃと共に３７゜で３０分間インキュベートし、次いで、プロトロンビン時間（ＰＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）アッセイを半自動ＳＴＡＲＴ  ｍａｘ  ｃｏａｇｕｌｏｍｅｔｅｒ（Ｓｔａｇｏ）において製造元の指示に従って実施した（Ａマウス血漿、Ｂヒト血漿）。ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を陰性対照として使用し、陽性対照として、マウスに非常に毒性がある、完全なＰＳ主鎖を有する（ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＳＹＮ５１）を使用した。
【図２−２】同上。
【００２４】
【図３】ＡＯＮ注射の１時間後、補体Ｃ３を測定するために、すべてのマウスから血液試料を採取した。血清試料中の補体活性化は、Ｍｉｃｒｏｖｕｅ  ＰａｎＳｐｅｃｉｆｉｃ−Ｃ３コンバーターおよびＳＣ５ｂ−９  Ｐｌｕｓキット（Ｑｕｉｄｅｌ  Ｃｏ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、  ＵＳＡ）によって決定した。マウスＣ３タンパク質は、Ｃ３コンバーター試薬（Ｐａｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃ３試薬キット、Ｍｉｃｒｏｖｕｅ、Ｑｕｉｄｅｌ）を使用してヒトＳＣ５ｂ９に転換され、次いで、ＳＣ５ｂ９  Ｅｌｉｓａ（Ｑｕｉｄｅｌ）によって検出された。補体活性化は、ＰＢＳ条件でのＣ３のレベルをＣ３の１００％（活性化なし）と考えて、試料中のＣ３の残存レベルのパーセンテージとして表された。
【００２５】
【図４−１】４週間の処置終了時の血清生化学分析。血清アルブミン、クレアチニン、および尿素に有意な変化はなく、腎毒性がないことを示唆している。ほとんどのパルミトイルコンジュゲートＰＯ  Ｍ２３ＤについてのＡＬＰのわずかな上昇のみが観察された。
【図４−２】同上。
【図４−３】同上。
【図４−４】同上。
【００２６】
【図５】２００ｍｇ／ｋｇ／週のＳＹ−０２９９、ＳＹ−０４５５、およびＳＹ−０４４２の投与量による４週間の処置後の、腓腹筋（Ｇａｓ）、横隔膜（Ｄｉａ）、三頭筋（Ｔｒｉ）における、ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙシステムを使用するウエスタンブロットによって定量された回復されたジストロフィンのレベル。
【００２７】
【図６−１】マウスとヒトの血清からの、相互作用する可能性のあるタンパク質の共沈殿に使用されるビオチン化ｔｃＤＮＡオリゴヌクレオチド（Ｍ２３Ｄ）。Ａ：ＳＹ−０４４６；Ａ’：ｔｃＤＮＡ配列の３番目のヌクレオチドが２’ＯＭｅ−Ｕに変更されていることを除いてＳＹ−０４４６のアナログＳＹ−０４４８；Ｂ：ＳＹ−０４４５；Ｃ：ｔｃＤＮＡオリゴヌクレオチドの両端に２つのＰＳが存在することを除いてＳＹ−０４４５のアナログＳＹ−０４４３；Ｄ：ＳＹ−０４５１。パルミトイル残基のないＡＯＮ（ＳＹ−０４４０およびＳＹ−０４２７）の場合、ビオチン部分はＣ３リンカーを介してオリゴヌクレオチドの５’末端に結合した（示さず）。本発明の組成物の特徴付けおよび定義は表３に記載される。
【図６−２】同上。
【００２８】
【図７】図６において列挙および描写したオリゴヌクレオチドを使用してマウス（図Ａ）およびヒト（図Ｂ）血清から回収したタンパク質のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析。２０μｇの固定化ＡＯを５０μＬの１０倍希釈血清中でインキュベートした。
【００２９】
【図８】ヌクレオシド間連結における硫黄の可変含有量を有する以下の配列のプロトロンビン時間と部分トロンボプラスチン時間：ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ（ＳＹ−０３０８、配列番号１）、またはｔｃＤＮＡ−ＰＳ  Ｍ２３Ｄ（ＳＹ−０２１０、配列番号２３）、またはｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＳＹＮ５１（すべてのヌクレオチドがｔｃ−ＤＮＡであり、すべてのヌクレオシド間連結基がＰＳ連結基である配列番号１９）、またはｔｃＤＮＡ−ＰＯ  ＳＹＮ５１（すべてのヌクレオチドがｔｃ−ＤＮＡであり、すべてのヌクレオシド間連結基がＰＯ連結基である配列番号１９）、（ｐ−ＣＣＴＣＧＧＣＴＴＡ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４２）に対応するＭ２３Ｄ−ＰＳ  ２５ｓｂ３；（ｐ−ＣＣＴＣＧＧＣＴＴ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４３）に対応するＭ２３Ｄ−ＰＳ  ３３ｓｂ３；（ｐ−ＣＣＴＣＧＧＣ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４４）に対応するＭ２３Ｄ−ＰＳ  ５０ｓｂ３；（ｐ−ＣＣＴＣＧ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４５）に対応するＭ２３Ｄ−ＰＳ  ６６ｓｂ３、および（ｐ−ＣＣＴ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４６）に対応するＭ２３Ｄ−ＰＳ  ８３ｓｂ３（式中、２つのヌクレオシド間の「＊」は、ホスホロチオエート（phosphorothiate）ヌクレオシド間連結を示し、ｐは、末端リン酸基を表す）。
【００３０】
【図９】オリゴヌクレオチド、ＳＹ−０３５７、ＳＹ−０２９９、ＳＹ−０４４２、ＳＹ−０４５５、ＳＹ−０３４３、およびＳＹ−０４５０の非変性ＰＡＧＥ。マウスで毒性のある完全なＰＳ主鎖を持つオリゴヌクレオチドＳＹ−０２２１（ＣＴＴ  ＴＣＡ  ＴＡＡ  ＴＧＣ  ＴＧＧ  −  配列番号４７）を使用して、ゲル上の多量体バンドの移動を実証する（ＳｔａｉｎｓＡｌｌにより可視化）。
【００３１】
【図１０−１】ＳＹ４４２（図１０Ａ）またはＳＹ４５０（図１０Ｂ）で７２時間、およびＳＹ４４２（図１０Ｃ）またはＳＹ４５０（図１０Ｄ）で２週間、２００ｍｇ／ｋｇで処置したマウス由来のさまざまな組織においてネスティングＲＴ−ＰＣＲより検出されたエクソン２３スキッピング。左のパネルは、エクソン２０と２６との間のＲＴ−ＰＣＲを表しており、スキッピングされていない９０１ｂｐの生成物とスキッピングされた６８８ｂｐの生成物を示す。右側のパネルは、エクソン２０とジャンクション２２〜２４との間の特異的なＲＴ−ＰＣＲを表し、４０１ｂｐのスキッピングされた生成物のみを示す。右側のパネルに示されている特異的なＰＣＲは、スキッピングレベルが低すぎて従来のＲＴ−ＰＣＲで検出できない場合にのみ使用された。
【図１０−２】同上。
【００３２】
【図１１−１】対照としてのＳＹ０２１０（図１１Ｃ）を伴い、ＳＹ４４２（図１１Ａ）またはＳＹ４５０（図１１Ｂ）で７２時間、および対照としてのＳＹ０２１０（図１１Ｆ）を伴い、ＳＹ４４２（図１１Ｄ）またはＳＹ４５０（図１１Ｅ）で２週間、５０ｍｇ／ｋｇで処置したマウス由来のさまざまな組織においてネスティングＲＴ−ＰＣＲより検出されたエクソン２３スキッピング。左のパネルは、エクソン２０と２６との間のＲＴ−ＰＣＲを表しており、スキッピングされていない９０１ｂｐの生成物とスキッピングされた６８８ｂｐの生成物を示す。右側のパネルは、エクソン２０とジャンクション２２〜２４との間の特異的なＲＴ−ＰＣＲを表し、４０１ｂｐのスキッピングされた生成物のみを示す。右側のパネルに示されている特異的なＰＣＲは、スキッピングレベルが低すぎて従来のＲＴ−ＰＣＲで検出できない場合にのみ使用された。
【図１１−２】同上。
【００３３】
【図１２】注射後７２時間および２週間での、２００ｍｇ／ｋｇのｔｃＤＮＡで処置したマウス由来の組織におけるｔａｑｍａｎ  ｑＰＣＲによるエクソン２３スキッピングの定量。
【００３４】
【図１３】注射後７２時間および２週間での、５０ｍｇ／ｋｇのｔｃＤＮＡで処置したマウス由来の組織におけるｔａｑｍａｎ  ｑＰＣＲによるエクソン２３スキッピングの定量。
【００３５】
【図１４】注射後７２時間および２週間でのＳＹ０４４２およびＳＹ０４５０の有効性を比較するプールされたデータ。用量効果は、５０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ（約４倍）で観察され得る。
【００３６】
【図１５】完全なＰＯ化合物と完全なＰＳ化合物とを比較した、２００ｍｇ／ｋｇでのエクソン２３スキッピングの定量。
【００３７】
【図１６】完全なＰＯ化合物と完全なＰＳ化合物とを比較した、５０ｍｇ／ｋｇでのエクソン２３スキッピングの定量。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で使用される見出しは、単に便宜上の理由のためであり、本発明の態様および実施形態のいずれかの開示を限定するものとして解釈されるべきではない。
定義
【００３９】
「オリゴマー化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、ヌクレオシド間連結基によって連結された好ましくは８個またはそれを超えるモノマーサブユニットを含む化合物を指し、前記８個またはそれを超えるモノマーサブユニットの少なくとも２個は、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドである。
【００４０】
「モノマーサブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、α−Ｄ−リボヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシド、α−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシド、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシド、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、ここでは、特に、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドおよび２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシド；ならびにホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシド、ヌクレオシドのミメティック、天然に存在するヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、ここでは、特に、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオチドおよび２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオチド、およびヌクレオチドのミメティックなどのモノマーサブユニットを含み、典型的かつ好ましくは、これらを指す、オリゴマー合成に適したすべての様式のモノマーユニットを含むことを意味する。典型的かつ好ましくは、「モノマーサブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、天然に存在するヌクレオシドおよび修飾ヌクレオシドを指し、ここでは、特に、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドを指し、ならびに天然に存在するヌクレオチドおよび修飾ヌクレオチドを指し、ここでは、特に、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオチド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオチド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオチド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオチド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオチドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオチドを指す。さらに好ましくは、「モノマーサブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、修飾ヌクレオチドを指し、ここでは、特に、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオチドおよび２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオチドを指す。
【００４１】
「脂質部分」という用語は、本明細書で使用される場合、典型的かつ好ましくは、炭化水素、油、脂肪（脂肪酸、グリセリドなど）、ステロール、ステロイドおよびこれらの化合物の誘導体に由来する部分を指す。適切な脂質部分としては、脂肪酸およびそれらの誘導体、炭化水素およびそれらの誘導体、ならびにコレステロールなどのステロールに由来する部分が挙げられる。本明細書で使用される場合、脂質部分という用語はまた、脂質部分および親水性部分の両方を含有する、両親媒性化合物部分も含む。
【００４２】
「炭化水素」という用語は、本明細書で使用される場合、共有結合によって接続された、水素および炭素のみからなる化合物を包含する。この用語は、直（非分枝）鎖および分枝炭化水素を含む開鎖（脂肪族）炭化水素、ならびに飽和だけでなく、モノ−およびポリ不飽和炭化水素を包含する。この用語は、１つまたは複数の芳香環を含有する炭化水素も包含し、好ましくは、この用語は、１つまたは複数の芳香環を含有する炭化水素を除外する。「直（straight）」および「非分枝」という用語は、本明細書において、互換可能に使用される。
【００４３】
「脂肪酸」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボン酸基が末端の炭化水素鎖を指し、前記炭化水素鎖は、典型的かつ好ましくは、典型的には３〜３２個の炭素長のアルキルまたはアルケニルのいずれかであり、したがって、飽和または不飽和であり、１個または複数、好ましくは、１個のカルボキシ基（carboxylic  group）（−ＣＯＯＨ）、１個または複数、好ましくは、１個のＣ１〜３２アルキル、１個または複数、好ましくは、１個のホスフェート基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のホスホネート基（ＨＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のチオホスフェート基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のジチオホスフェート基（ＨＯＰ（Ｓ）（ＳＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のジホスフェート基（ＨＯ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のトリホスフェート基（ＨＯ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）、１個または複数のフェニル基（−Ｃ６Ｈ５）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で置換された１個または複数のフェニル基によって必要に応じて置換されている。脂肪酸が１つまたは複数の二重結合を含有する場合、したがって、不飽和である場合、シスまたはトランスのいずれかの幾何異性の可能性がある。「脂肪酸部分」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義される脂肪酸に由来する部分を指し、前記脂肪酸の１個のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）が、前記脂肪酸部分の−Ｃ（Ｏ）−基になり、また前記脂肪酸部分の−Ｃ（Ｏ）−基であり、この−Ｃ（Ｏ）−基は、本発明に従って、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、前記オリゴヌクレオチドに連結している。好ましくは、「脂肪酸」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボン酸基が末端の炭化水素鎖を指し、前記炭化水素鎖は、典型的かつ好ましくは、典型的には３〜３２個の炭素長のアルキルまたはアルケニルのいずれかであり、したがって、飽和または不飽和であり、１個または複数、好ましくは、１個のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、１個または複数、好ましくは、１個のＣ１〜３２アルキル、１個または複数、好ましくは、１個のホスフェート基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のホスホネート基（ＨＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のチオホスフェート基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のジチオホスフェート基（ＨＯＰ（Ｓ）（ＳＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のジホスフェート基（ＨＯ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のトリホスフェート基（ＨＯ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）、１個または複数のフェニル基（−Ｃ６Ｈ５）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で置換された１個または複数のフェニル基によって必要に応じて置換されている。好ましくは、前記脂肪酸は、偶数の炭素原子を有し、前記脂肪酸のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ���または前記脂肪酸部分の前記−Ｃ（Ｏ）−基の炭素原子は、炭素原子の数のカウントに含まれる。
【００４４】
したがって、脂肪酸は、好ましくは、偶数または奇数、好ましくは、偶数の炭素原子を直鎖（通常、３〜３２個の炭素）中に含有し、飽和または不飽和であり得、さまざまな置換基、好ましくは、１個または複数、好ましくは、１個のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、１個または複数、好ましくは、１個のＣ１〜３２アルキル、１個または複数、好ましくは、１個のホスフェート基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のホスホネート基（ＨＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のチオホスフェート基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のジチオホスフェート基（ＨＯＰ（Ｓ）（ＳＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のジホスフェート基（ＨＯ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のトリホスフェート基（ＨＯ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）、１個または複数のフェニル基（−Ｃ６Ｈ５）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で置換された１個または複数のフェニル基を含有し得るか、またはこれらを含有するように修飾され得る。
【００４５】
「脂肪二酸」という用語は、本明細書において定義される脂肪酸であるが、追加のカルボン酸基をオメガ位に有する脂肪酸を指す。したがって、脂肪二酸は、ジカルボン酸である。「脂肪二酸部分」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義される脂肪二酸に由来する部分を指し、前記脂肪二酸の１個のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）が、前記脂肪二酸部分の−Ｃ（Ｏ）−基になり、また前記脂肪二酸部分の−Ｃ（Ｏ）−基であり、この−Ｃ（Ｏ）−基は、本発明に従って、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、前記オリゴヌクレオチドに連結している。脂肪二酸の好ましい実施形態は、１個または複数、好ましくは、１個のＣ１〜３２アルキル、１個または複数、好ましくは、１個のホスフェート基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のホスホネート基（ＨＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のチオホスフェート基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のジチオホスフェート基（ＨＯＰ（Ｓ）（ＳＨ）Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のジホスフェート基（ＨＯ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のトリホスフェート基（ＨＯ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）、１個または複数、好ましくは、１個のフェニル基（−Ｃ６Ｈ５）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で置換された１個または複数、好ましくは、１個のフェニル基によって必要に応じて置換されている、飽和脂肪二酸である。好ましい例としては、３−ペンタデシルグルタル酸（ＰＤＧ）のような１個のＣ６〜２４アルキルによって必要に応じて置換されているグルタル酸が挙げられる。
【００４６】
「アルキルホスフェート部分」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ３〜３２アルキル−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−の基を指し、前記Ｃ３〜３２アルキルは、独立して、本明細書において定義されるＣ３〜３２アルキルから選択される。
【００４７】
「アルキルホスホネート部分」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ３〜３２アルキル−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−の基を指し、前記Ｃ３〜３２アルキルは、独立して、本明細書において定義されるＣ３〜３２アルキルから選択される。
【００４８】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、不飽和を含有せず、１〜３２個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指し（例えば、（Ｃ１〜３２）アルキルまたはＣ１〜３２アルキル）、これは、単結合によって分子の残部に結合していてもよく、または典型的には、結合する。本明細書に出現するときはいつでも、「１〜３２」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指す。例えば、「１〜３２個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり、最大で３２個の炭素原子を含み得ることを意味するが、この定義は、数値範囲が具体的に指定されていない「アルキル」という用語の存在を網羅することも意図する。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピルと互換可能に使用される；本明細書においてｉＰｒまたはＰｒｉとして、互換可能に略される）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル（１，１−ジメチルエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルと互換可能に使用される）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。本明細書において特に他に明記されない限り、アルキル基は、独立して、アルケニル、アルコキシ、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ６Ｈ４）である、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている。好ましくは、「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義される無置換アルキルを指す。
【００４９】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されるアルキルに由来する、直鎖または分枝鎖の炭化水素のビラジカルを指し、前記アルキルの１個の水素が切断されて、前記アルキレンの２番目のラジカルが生成する。アルキレンの例は、実例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。
【００５０】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含有し、３〜３２個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル基を指し（すなわち、（Ｃ３〜３２）アルケニルまたはＣ３〜３２アルケニル）、これは、単結合によって分子の残部に結合していてもよく、または典型的には、結合する。本明細書に出現するときはいつでも、「３〜３２」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「３〜３２個の炭素原子」は、アルケニル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子などからなり、最大で３２個の炭素原子を含み得ることを意味する。典型的なアルケニル基としては、限定されるものではないが、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニルおよびペンタ−１，４−ジエニルが挙げられる。それぞれの二重結合は、（Ｅ）−または（Ｚ）−配置のいずれかであり得る。したがって、アルケニルは、該当する場合、前記二重結合のそれぞれは、その（Ｅ）−配置、その（Ｚ）−配置、および任意の比率でのそれらの混合物のいずれかを含み得る。本明細書において特に他に明記されない限り、アルケニル基は、独立して、アルケニル、アルコキシ、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ６Ｈ４）である、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている。好ましくは、「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義される無置換アルケニルを指す。
【００５１】
「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されるアルケニルに由来する、直鎖または分枝鎖の炭化水素のビラジカルを指し、前記アルケニルの１個の水素が切断されて、前記アルケニレンの２番目のラジカルが生成する。
【００５２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル基を指す（すなわち、（Ｃ２〜３２）アルキニルまたはＣ２〜３２アルキニル）。本明細書に出現するときはいつでも、「２〜３２」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「２〜３２個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり、最大で３２個の炭素原子を含み得ることを意味する。典型的なアルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。本明細書において特に他に明記されない限り、アルキニル基は、独立して、アルケニル、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ６Ｈ４）である、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている。好ましくは、「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義される無置換アルキニルを指す。
【００５３】
「アルキニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されるアルキニルに由来する、直鎖または分枝鎖の炭化水素のビラジカルを指し、前記アルキニルの１個の水素が切断されて、前記アルキニレンの２番目のラジカルが生成する。
【００５４】
「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合した、１〜３２個の炭素原子の、直鎖、分枝配置およびこれらの組合せを含む、−Ｏ−アルキルの基を指す。例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指し、また、（Ｃ１〜６）アルコキシまたはＯ−Ｃ１〜６アルキルとも称される。
【００５５】
「置換アルコキシ」という用語は、アルキルの構成要素が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を指す。本明細書において特に他に明記されない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立して、アルケニル、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ６Ｈ４）である、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている。
【００５６】
「アシル」という用語は、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−の基を指し、この基は、カルボニル官能基を通じて親構造に結合している。本明細書において特に他に明記されない限り、アシル基のアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立して、アルケニル、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ６Ｈ４）である、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている。
【００５７】
本明細書において特に他に明記されない限り、「アミノ」または「アミン」という用語は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外に２個のＲａ置換基を有する場合、これらは、窒素原子と組み合わされて、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、限定されるものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図する。本明細書において特に他に明記されない限り、アミノ基またはアミン基は、独立して、アルケニル、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ６Ｈ４）である、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている。
【００５８】
「芳香族」または「アリール」または「Ａｒ」という用語は、炭素環式の（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する、６〜１０個の環原子を有する芳香族ラジカル（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）を指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって末尾が「−イル」と命名される、一価の多環式の炭化水素ラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（ｉｄｅｎｅ）」を付加することによって命名され、例えば、２個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書に出現するときはいつでも、「６〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が、６個の環原子、７個の環原子などからなり、最大で１０個の環原子を含み得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環の多環式（すなわち、環原子の隣接するペアを共有する環）の基を含む。
【００５９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリールおよびアルキルが本明細書に開示され、アリールおよびアルキルのそれぞれについての適切な置換基として記載された１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている、（アリール）アルキル−ラジカルを指す。
【００６０】
「カルボキシル」または「カルボキシ（carboxylic）」という用語は、本明細書において互換可能に使用され、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
【００６１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素のみを含有し、飽和または部分的に不飽和であり得る、単環式または多環式のラジカルを指す。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、（Ｃ３〜１０）シクロアルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキル）を含む。本明細書に出現するときはいつでも、「３〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、３個の炭素原子などからなり、最大で１０個の炭素原子を含み得ることを意味する。シクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、以下の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００６２】
「フルオロアルキル」という用語は、上記に定義される１個または複数のフルオロラジカルによって置換された、上記に定義されるアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部は、アルキル基について上記に定義されたように、必要に応じて置換され得る。
【００６３】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくは、ヨウ素を指す。好ましい実施形態では、ハロゲン置換基はヨウ素である。
【００６４】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組合せから選択される１個または複数の骨格鎖原子を有する必要に応じて置換されているアルキルおよびアルケニルラジカルを指す。合計の鎖長を指す、数値範囲が与えられてもよく、例えば、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルは、この例では４個の原子長である。
【００６５】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」または「ＨｅｔＡｒ」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含む、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール）を指し、これは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよい。本明細書に出現するときはいつでも、「５〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子などからなり、最大で１８個の環原子を含み得ることを意味する。自由原子価の原子からの１個の水素原子の除去によって末尾が「−イル」と命名される、一価のヘテロアリールラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（ｉｄｅｎｅ）」を付加することによって命名され、例えば、２個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。
【００６６】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００６７】
「ジアステレオマー」は、化合物が互いに鏡像ではない、２個またはそれよりも多くの不斉中心（centers  of  chirality）を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、ならびに化学的および生物学的反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順下で分離され得る。
【００６８】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００６９】
本明細書において使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、S.P.  Parker編、McRaw-Hiff  Dictionary  of  Chemical  Terms（１９８４年）、McGraw-Hill  Book  Company、New  York；ならびにEliel,  E.およびWilen,  S.、「Stereochemistry  of  Organic  Compounds」、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York、１９９４年に従う。
【００７０】
化学式中の（＊）、（＃）および（§）の記号は、ｉ）結合点、ｉｉ）ラジカル、および／またはｉｉｉ）非共有電子を指定する。
【００７１】
「アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）」という用語は、本明細書で使用される場合、相補的ヌクレオチド配列を有するプレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡと相互作用および／またはハイブリダイズすることによって遺伝子発現を改変する能力がある、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物を指す。
【００７２】
「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学反応を別の未保護の反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物の１つまたは複数の反応部位を選択的にブロックし、次いで、その基を、選択的反応が完了した後に容易に除去または脱保護することができる基を意味することを意図する。さまざまな保護基は、例えば、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、T.  W.  Greeneおよび  P.  G.  M.  Wuts、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York、１９９９年に開示されている。
【００７３】
本明細書において互換可能に使用される「アミノのための保護基」、「アミノ基のための保護基」または「アミノ保護基」という用語は、当技術分野において周知であり、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York（１９９９年）、Greene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、P.  G.  M.  Wuts、第５版、John  Wiley  &  Sons（２０１４年）ならびにCurrent  Protocols  in  Nucleic  Acid  Chemistry、S.  L.  Beaucageら編、２０１２年６月、ここでは特に第２章に詳細に記載されているものを含む。本発明のための適切な「アミノ保護基」としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）；ならびにホルムアミド、アセトアミド、ベンズアミドが挙げられ、典型的かつ好ましくは、独立して、出現する毎に、これらから選択される。
【００７４】
本明細書において互換可能に使用される「ヒドロキシルのための保護基」、「ヒドロキシル基のための保護基」または「ヒドロキシル保護基」という用語は、当技術分野において周知であり、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York（１９９９年）；Greene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、P.  G.  M.  Wuts、第５版、John  Wiley  &  Sons（２０１４年）ならびにCurrent  Protocols  in  Nucleic  Acid  Chemistry、S.  L.  Beaucageら編、２０１２年６月、ここでは特に第２章に詳細に記載されているものを含む。ある特定の実施形態では、本発明の「ヒドロキシル保護基」としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］（ＤＭＴｒ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］（ＭＭＴ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリチル（トリフェニルメチル、Ｔｒ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルなどのシリルエーテル；メチルエーテル、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）が挙げられ、典型的かつ好ましくは、独立して、出現する毎に、これらから選択される。
【００７５】
本発明の「ヒドロキシル保護基」の好ましい例としては、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルホルメート、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、トシレート、トリフレート、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）および４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ピキシル（pixyl））または９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）が挙げられ、独立して、出現する毎に、これらから選択される。
【００７６】
「核酸塩基」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｂｘと略され、修飾されていないか、または天然に存在する核酸塩基だけでなく、修飾されたか、または天然に存在しない核酸塩基、およびこれらの合成ミメティックを指す。核酸塩基は、核酸の複素環式塩基に水素結合する能力がある、１個または複数の原子または原子の群を含有する、任意の複素環式塩基である。
【００７７】
典型的かつ好ましい核酸塩基の例は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、好ましくは、前記プリン塩基は、プリンまたは置換プリンであり、前記ピリミジン塩基は、ピリミジンまたは置換ピリミジンである。より好ましくは、核酸塩基は、（ｉ）アデニン（Ａ）、（ｉｉ）シトシン（Ｃ）、（ｉｉｉ）５−メチルシトシン（ＭｅＣ）、（ｉｖ）グアニン（Ｇ）、（ｖ）ウラシル（Ｕ）、もしくは（ｖｉ）５−メチルウラシル（ＭｅＵ）、または（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）もしくは（ｖｉ）の誘導体である。「（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）の誘導体」および「核酸塩基誘導体」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）の誘導体および核酸塩基誘導体は、それぞれ、当業者に公知であり、例えば、Sharma  V.  K.ら、Med.  Chem.  Commun.、２０１４年、５巻、１４５４〜１４７１頁に記載されており、限定されるものではないが、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−メチルアデニン、２−プロピルアデニンなどのアルキルアデニン、６−メチルグアニン、２−プロピルグアニンなどのアルキルグアニン、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−ハロウラシル、５−ハロシトシン、５−プロピニル（−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）ウラシル、５−プロピニル（−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）シトシンなどのアルキニルピリミジン塩基、６−アゾウラシル、６−アゾシトシン、６−アゾチミン、シュードウラシル（pseudo-uracil）、４−チオウラシル；８−ハロ−、８−アミノ−、８−チオール−、８−チオアルキル−、８−ヒドロキシル−アデニンまたはグアニンなどの８−置換プリン塩基、５−ハロ−、特に、５−ブロモ−、５−トリフルオロメチル−ウラシルまたは−シトシンなどの５−置換ピリミジン塩基；７−メチルグアニン、７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、３−デアザグアニン、３−デアザアデニン、疎水性塩基、無差別塩基（promiscuous  base）、サイズ拡張塩基、またはフッ化塩基が挙げられる。ある特定の実施形態では、核酸塩基としては、限定されるものではないが、１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン、１，３−ジアザフェノチアジン−２−オンまたは９−（２−アミノエトキシ）−１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン（Ｇ−ｃｌａｍｐ）などの三環式ピリミジンが挙げられる。「核酸塩基誘導体」という用語はまた、プリン塩基またはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジンまたは２−ピリドンによって置き換えられたものも含む。本発明のさらなる核酸塩基としては、限定されるものではないが、当業者に公知のもの（例えば、米国特許第３，６８７，８０８号：Swayzeら、The  Medicinal  Chemistry  of  Oligonucleotides,  in  Antisense  a  Drug  Technology、第６章、１４３〜１８２頁（Crooke,  S.T.編、２００８年）；The  Concise  Encyclopedia  Of  Polymer  Science  And  Engineering、Kroschwitz,  J.I.編、John  Wiley  &  Sons、１９９０年、８５８〜８５９頁；Englischら、Angewandte  Chemie,  International  Edition、１９９１年、３０巻（６号）、６１３〜６２３頁；Sanghvi,  Y.S.、Antisense  Research  and  Applications、Crooke,  S.T.およびLebleu,  B.編、CRC  Press、１９９３年、２７３〜３０２頁）が挙げられる。「核酸塩基誘導体」という用語はまた、プリン塩基またはピリミジン塩基が、本発明のスペーサーに相当する部分、特に、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドの内部の前記１つまたは複数の脂質部分を連結するための部分で置換されたものを含む。スペーサーに相当する前記部分の特定の連結は、当業者に公知である。好ましい核酸塩基誘導体としては、メチル化された、アデニン、グアニン、ウラシルおよびシトシン、ならびに核酸塩基誘導体、好ましくは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の核酸塩基誘導体が挙げられ、それぞれのアミノ基、好ましくは、環外のアミノ基は、アシル保護基またはジアルキルホルムアミジノ、好ましくは、ジメチルホルムアミジノ（ＤＭＦ）によって保護され、２−フルオロウラシル、２−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、２，６−ジアミノプリン、アザシトシンなどの核酸塩基誘導体、ならびにシュードイソシトシンおよびシュードウラシルなどのピリミジンアナログがさらに挙げられる。修飾核酸塩基の調製は、当技術分野において公知であり、米国特許第３，６８７，８０８号；米国特許第４，８４５，２０５号；米国特許第５，１３０，３０２号；米国特許第５，１３４，０６６号；米国特許第５，１７５，２７３号；米国特許第５，３６７，０６６号；米国特許第５，４３２，２７２号；米国特許第５，４５７，１８７号；米国特許第５，４５９，２５５号；米国特許第５，４８４，９０８号；米国特許第５，５０２，１７７号；米国特許第５，５２５，７１１号；米国特許第５，５５２，５４０号；米国特許第５，５８７，４６９号；米国特許第５，５９４，１２１号；米国特許第５，５９６，０９１号；米国特許第５，６１４，６１７号；米国特許第５，６４５，９８５号；米国特許第５，７５０，６９２号；米国特許第５，８３０，６５３号；米国特許第５，７６３，５８８号；米国特許第６，００５，０９６号；および米国特許第５，６８１，９４１号に記載されている。
【００７８】
「ヌクレオシド間連結基」という用語は、本明細書で使用される場合、連結、好ましくは、前記トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドが、さらなるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシド、ペプチド、タンパク質を含む非ヌクレオシドのいずれかとさらに連結することが可能な、当技術分野において公知の任意の連結基を指す。このような可能な連結基を教示する代表的な特許は、限定されるものではないが、米国特許第５，０３４，５０６号；米国特許第５，１６６，３１５号；米国特許第５，１８５，４４４号；米国特許第５，２１４，１３４号；米国特許第５，２１６，１４１号；米国特許第５，２３５，０３３号；米国特許第５，２６４，５６２号；米国特許第５，２６４，５６４号；米国特許第５，４０５，９３８号；米国特許第５，４３４，２５７号；米国特許第５，４６６，６７７号；米国特許第５，４７０，９６７号；米国特許第５，４８９，６７７号；米国特許第５，５４１，３０７号；米国特許第５，５６１，２２５号；米国特許第５，５９６，０８６号；米国特許第５，６０２，２４０号；米国特許第５，６０８，０４６号；米国特許第５，６１０，２８９号；米国特許第５，６１８，７０４号；米国特許第５，６２３，０７０号；米国特許第５，６６３，３１２号；米国特許第５，６３３，３６０号；米国特許第５，６７７，４３７号；米国特許第５，６７７，４３９号；米国特許第５，６４６，２６９号および米国特許第５，７９２，６０８号である。したがって、「ヌクレオシド間連結基」という用語は、リン連結基および非リン連結基を含む。非リン連結基は、リン原子を含有せず、非リン連結基の例としては、それぞれ互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲンで必要に応じて置換されている、アルキル、アリール、好ましくは、フェニル、ベンジルまたはベンゾイル、シクロアルキル、アルキレンアリール、アルキレンジアリール、アルコキシ、アルコキシアルキレン、アルキルスルホニル、アルキン、エーテル；カルボキシル、アミド、アミン、アミノ、イミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルファメート、スルホネート、スルホンアミド、シロキサンまたはこれらの混合物が挙げられ、典型的かつ好ましくは、これらから選択される。典型的かつ好ましくは、前記ヌクレオシド間連結基は、リン連結基であり、前記リン連結基は、ＰＩＩＩまたはＰＶの原子価状態のリン原子を含む部分を指す。さらに好ましくは、前記ヌクレオシド間連結基は、リン連結基である。再びさらに好ましくは、前記ヌクレオシド間連結基は、ホスホジエステル連結基、ホスホトリエステル連結基、ホスホロチオエート連結基、ホスホロジチオエート連結基、ホスホネート連結基、好ましくは、Ｈ−ホスホネート連結基またはメチルホスホネート連結基；ホスホノチオエート連結基、好ましくは、Ｈ−ホスホノチオエート連結基、メチルホスホノチオエート連結基；ホスフィネート連結基、ホスホルチオアミデート連結、ホスホルアミデート連結基またはホスファイト連結基から選択される。別の非常に好ましい実施形態では、前記ヌクレオシド間連結基は、ホスホジエステル連結基、ホスホトリエステル連結基、ホスホロチオエート連結基またはホスホネート連結基から選択され、ホスホネートは、好ましくは、Ｈ−ホスホネート連結基またはメチルホスホネート連結基である。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」という用語は、前記核酸塩基と共有結合によって連結している、核酸塩基および糖を含む化合物を指す。さらに、「ヌクレオシド」という用語は、天然または化学的オリゴマー合成を使用してオリゴマーに組み込むことができる、天然に存在するヌクレオシドもしくは修飾ヌクレオシド、またはヌクレオシドミメティックのすべての様式を含むことを意味する。典型的かつ好ましくは、「ヌクレオシド」という用語は、本明細書で使用される場合、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシドまたはヌクレオシドミメティックを指す。「修飾ヌクレオシド」という用語は、当業者に公知の、本明細書に記載されるヌクレオシドの糖および／または核酸塩基に行われる修飾を含むことを意図する。「ヌクレオシドミメティック」という用語は、糖および核酸塩基を置き換えるために使用されるそれらの構造を含むことを意図する。ヌクレオシドミメティックの例としては、核酸塩基がフェノキサジン部分（例えば、９−（２−アミノエトキシ）−１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン基）で置き換えられ、糖部分がシクロヘキセニルまたはビシクロ［３．１．０］ヘキシル部分で置き換えられたヌクレオシドが挙げられる。「ヌクレオシド」という用語はまた、修飾の組合せ、例えば、２以上の核酸塩基の修飾、２以上の糖の修飾、または少なくとも１つの核酸塩基および少なくとも１つの糖の修飾を含む。
【００８０】
ヌクレオシドの糖としては、限定されるものではないが、単環式、二環式または三環式の環系、好ましくは、三環式もしくは二環式の系、または単環式のリボースもしくはデオキシリボース（de(s)oxyribose）が挙げられる。糖の修飾としては、限定されるものではないが、修飾された立体化学配置、少なくとも１つの基の置換、または少なくとも１つの基の欠失がさらに挙げられる。修飾された糖は、典型的かつ好ましくは、ＲＮＡおよびＤＮＡ中に天然に存在するリボシル部分（すなわち、フラノシル部分）の修飾バージョン、例えば、二環式糖、テトラヒドロピラン、２’−修飾糖、３’−修飾糖、４’−修飾糖、５’−修飾糖または４’−置換糖である。適切な糖修飾の例は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、２’、３’および／または４’置換ヌクレオシド（例えば、４’−Ｓ−修飾ヌクレオシド）；２’−Ｏ−アルキルまたは２’−Ｏ−（置換）アルキル、例えば、２’−Ｏ−メチル，２’−Ｏ−（２−シアノエチル）、２’−Ｏ−（２−メトキシ）エチル（２’−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−（２−チオメチル）エチルなどの２’−Ｏ−修飾ＲＮＡヌクレオチド残基；２’−Ｏ−（ハロアルコキシ）メチル、例えば、２’−Ｏ−（２−クロロエトキシ）メチル（ＭＣＥＭ）、２’−Ｏ−（２，２−ジクロロエトキシ）メチル（ＤＣＥＭ）；２’−Ｏ−アルコキシカルボニル、例えば、２’−Ｏ−［２−（メトキシカルボニル）エチル］（ＭＯＣＥ）、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］（ＭＣＥ）、２’−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル））エチル］（ＤＭＣＥ）、特に、２’−Ｏ−メチル修飾または２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）；あるいはモルホリノ（ＰＭＯ）、カチオン性モルホリノ（ＰＭＯＰｌｕｓ）などの他の修飾糖部分、またはＰＭＯ−Ｘなどの修飾モルホリノ基が挙げられる。「ＰＭＯ−Ｘ」という用語は、３’−蛍光タグ、３’クエンチャー（例えば、３’−カルボキシフルオレセイン、３’−Ｇｅｎｅ  Ｔｏｏｌｓ  Ｂｌｕｅ、３’−リサミン、３’−ダブシル）のような少なくとも１つの３’または５’末端修飾、３’−親和性タグおよび化学連結のための官能基（例えば、３’−ビオチン、３’−第１級アミン、３’−ジスルフィドアミド、３’−ピリジルジチオ）、５’末端修飾（５’−第１級アミン、５’−ダブシル）、３’−アジド、３’−アルキン、５’−アジド、５’−アルキン、あるいは国際公開第２０１１／１５０４０８号および米国特許出願公開第２０１２／００６５１６９号に開示されたものを含む、修飾モルホリノ基を指す。
【００８１】
「二環式糖部分」は、２個の相互接続された環系、例えば、糖部分が、２’−Ｏ−ＣＨ（アルキル）−４’または２’−Ｏ−ＣＨ２−４’基、ロックド核酸（ＬＮＡ）、キシロ−ＬＮＡ、アルファ−Ｌ−ＬＮＡ、ベータ−Ｄ−ＬＮＡ、ｃＥｔ（２’−Ｏ，４’−Ｃ拘束エチル）ＬＮＡ、ｃＭＯＥｔ（２’−Ｏ，４’−Ｃ拘束メトキシエチル）ＬＮＡ、エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、フッ化ＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）、ピラノシル−ＲＮＡ（ｐ−ＲＮＡ）または３’−デオキシピラノシル−ＤＮＡ（ｐ−ＤＮＡ）を有する二環式ヌクレオシドを含む。
【００８２】
好ましい実施形態では、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドである。「オリゴヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ヌクレオシド間連結基によってそれぞれ互いに連結された少なくとも２個のヌクレオシドを含む化合物を指す。したがって、「オリゴヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ヌクレオシド間連結基によって連結された少なくとも２個のヌクレオシドを含むオリゴマー化合物を含み、典型的かつ好ましくは、これらを指し、前記少なくとも２個のヌクレオシドは、独立して、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシドまたはヌクレオシドミメティックから選択される。
【００８３】
オリゴマー化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。一実施形態では、オリゴマー化合物は、二本鎖（すなわち、二重鎖）である。好ましい実施形態では、オリゴマー化合物は、一本鎖である。
【００８４】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、（ｉ）前記オリゴマー化合物の末端残基、（ｉｉ）前記オリゴマー化合物の５’末端、（ｉｉｉ）前記オリゴマー化合物の３’末端、（ｉｖ）前記オリゴマー化合物の内部残基で、前記オリゴマー化合物に連結している。
【００８５】
「’末端」という用語は、オリゴマー化合物の末端（ｅｎｄ）または末端（ｔｅｒｍｉｎｕｓ）を指し、整数（３’、５など）は、オリゴマー化合物のヌクレオシドに含まれる糖の炭素原子を示す。「５’末端基」または「３’末端基」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ、５’末端または３’末端に位置する基を指す。
【００８６】
本明細書において互換可能に使用される「天然」または「天然に存在する」という用語は、天然起源である化合物を指す。
【００８７】
「相補的」という用語は、相補的なヌクレオシドまたはヌクレオチドの間の従来のワトソン・クリック塩基対形成または他の非伝統的な種類の対形成（例えば、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合）のいずれかによって、別の核酸分子と水素結合（複数可）を形成することができる核酸分子を指す。「相補的」（または「特異的にハイブリダイズ可能な」）は、オリゴマー化合物およびプレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ標的の間に安定で特異的な結合が生じるような、十分な程度の相補性または正確な対形成を示す用語である。核酸分子は、特異的にハイブリダイズ可能な標的の核酸配列と１００％の相補性を必要としないことは、当技術分野において理解されている。すなわち、２つまたはそれよりも多くの核酸分子は、完全に相補的でなくてよい。相補性は、第２の核酸分子と水素結合を形成することができる核酸分子中の連続した残基のパーセンテージによって示され得る。例えば、第１の核酸分子が、１０個のヌクレオチドを有し、第２の核酸分子が、１０個のヌクレオチドを有する場合、したがって、第１および第２の核酸分子の間の５、６、７、８、９または１０個のヌクレオチドの塩基の対形成は、それぞれ、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％および１００％の相補性を表す。「完璧に」または「完全に」相補的な核酸分子とは、第１の核酸分子中のすべての連続した残基が、第２の核酸分子中の同じ数の連続した残基と水素結合するものを意味し、いずれかの核酸分子の両方が、同じ数のヌクレオチドを有するか（すなわち、同じ長さを有する）、２つの分子は異なる長さを有する。
【００８８】
「エクソンスキッピング」という用語は、１つまたは複数の相補的アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物を有するプレｍＲＮＡ内のスプライスドナー部位および／またはスプライスアクセプター部位の標的化による、プレｍＲＮＡスプライシングの改変を指す。１つまたは複数のスプライスドナー部位もしくはスプライスアクセプター部位、またはスプライシングの定義に関与するエクソンもしくはイントロン内の任意の他の部位へのスプライソソームのアクセスをブロックすることによって、オリゴヌクレオチドは、スプライシング反応を防ぐことができ、完全にプロセシングされたｍＲＮＡからのエクソンの欠失を引き起こすことができる。エクソンスキッピングは、プレｍＲＮＡの成熟プロセスの間に、核中で達成される。エクソンスキッピングは、プレｍＲＮＡ内のスプライスドナー配列に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用することによって、標的のエクソンのスプライシングに関与する重要な配列のマスキングを含む。例えば、本明細書において提供される前記オリゴマー化合物を含む本発明の組成物は、ジストロフィンのプレｍＲＮＡ内のイントロン／エクソンの接合部でスプライス部位をマスキングすることにより、エクソンスキッピングのために適切に用いられ得、それによって、成熟ｍＲＮＡへのプレｍＲＮＡのプロセシングの間に変異体エクソンの欠失が促進される。
【００８９】
「エクソンインクルージョン」という用語は、エクソンまたはイントロンのスプライシングエンハンサーをブロックし、対応するスプライシングリプレッサーをブロックし、および／または好ましくない二次構造を破壊し、スプライソソームによるエクソンのより効率的な認識およびエクソン発現の回復をもたらすための、標的のプレｍＲＮＡへのアンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基対合などのオリゴヌクレオチド媒介プロセスを指す。
【００９０】
「ｉｎ  ｖｉｖｏ」という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
【００９１】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」という用語は、対象の身体の外で起こる事象を指す。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、生細胞または死細胞が用いられる細胞に基づくアッセイを包含し、また、無傷細胞を用いない無細胞アッセイも包含し得る。
【００９２】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、限定されないが、疾患の処置を含む、意図する適用をもたらすのに十分な、本明細書に記載の化合物または化合物の組合せの量を指す。治療有効量は、意図する適用（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、またはヒト対象および処置される疾患の状態（例えば、対象の体重、年齢および性別）、疾患の状態の重症度、投与の様式などに応じて変更され得、これは、当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の減少）を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、および化合物が運ばれる身体の送達系に応じて変更される。
【００９３】
本明細書において使用される用語としての「治療効果」は、ヒト対象における治療利益および／または予防的利益を包含する。予防的効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延させるか、または除去すること、疾患もしくは状態の症状の開始を遅延させるか、または除去すること、疾患もしくは状態の進行を遅らせ、停止させ、または回復させること、あるいはこれらの任意の組合せを含む。
【００９４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野において公知の、さまざまな有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。具体例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択され、好ましくは、前記薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００９５】
典型的にかつ好ましくは、Ｐ（ＩＩＩ）またはＰ（Ｖ）に結合しており、典型的にかつ好ましくは、前記１つまたは複数の脂質部分のＢ基の一部として前記１つまたは複数の脂質部分中に存在し、あるいは前記スペーサー中に存在し、あるいは典型的にかつ好ましくは、ホスホロチオエートまたはホスホロジエステルから選択される前記ヌクレオシド間連結基の一部として、本発明の前記オリゴマー化合物、好ましくは、本発明の前記オリゴヌクレオチド中に存在する、ヒドロキシル基（ＯＨ）またはチオール基（ＳＨ）の場合では、前記のヒドロキシル基（ＯＨ）またはチオール基（ＳＨ）のそれぞれは、互いに独立して、前記ＯＨ基として、またはＯ−アニオンおよび薬学的に許容されるカチオンなどのそのイオン状態で、あるいは前記ＳＨ基として、またはＳ−アニオンおよび薬学的に許容されるカチオンなどのそのイオン状態で存在することができる。さらに、本発明の組成物における前述の状況の間の任意の組合せおよび任意の平衡の状態が含まれ、特に、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、別のＯＨ基またはＳＨ基などの前記Ｐ（ＩＩＩ）またはＰ（Ｖ）上の酸素または硫黄含有基をさらに考慮に入れると、これは、当業者に公知である。便宜上、本発明の態様および実施形態では、典型的には、前述の状況の１つのみが記載される。例として、本発明の好ましいスペーサーは、＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−§として本明細書に示される。示されるように、限定されるものではないが、水素が酸素に位置するスペーサー、したがって、＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（ＯＨ）（Ｓ）−§およびその薬学的に許容される塩のすべてが本明細書に含まれる。
【００９６】
したがって、典型的にかつ好ましくは、Ｐ（ＩＩＩ）またはＰ（Ｖ）に結合しており、典型的にかつ好ましくは、前記１つまたは複数の脂質部分のＢ基の一部として、前記１つまたは複数の脂質部分中に存在し、あるいは前記スペーサー中に存在し、あるいは典型的にかつ好ましくは、ホスホロチオエートまたはホスホロジエステルから選択される、前記ヌクレオシド間連結基の一部として、本発明の前記オリゴマー化合物、好ましくは、本発明の前記オリゴヌクレオチド中に存在する、ヒドロキシル基（ＯＨ）およびまたはチオール基（ＳＨ）の文脈における薬学的に許容される塩は、前記ＯＨ基または前記ＳＨ基のうちの１個または複数が、互いに独立して、前記ＯＨ基として、またはＯ−アニオンおよびその薬学的に許容されるカチオンなどのそのイオン状態で、あるいは前記ＳＨ基として、またはＳ−アニオンおよび薬学的に許容されるカチオンなどのそのイオン状態で存在し、典型的にかつ好ましくは、前記薬学的に許容されるカチオンが、プロトン化トリメチルアミン、プロトン化ジエチルアミン、プロトン化メチルアミン、アンモニウム、ナトリウムまたはカリウムから選択され、さらに好ましくは前記薬学的に許容されるカチオンがナトリウムである、本発明の組成物を指す。
【００９７】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに不活性成分を含むことを意図する。活性医薬成分のためのこのような薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤が、活性医薬成分と適合しない場合を除き、本発明の治療組成物における使用を企図する。他の薬物などの追加の活性医薬成分も記載の組成物および方法に組み込むことができる。
【００９８】
範囲が、例えば、分子量もしくは化学式などの物理的または化学的特性を記載するために本明細書において使用される場合、範囲およびそれにおける特定の実施形態のすべての組合せおよび下位の組合せを含むことを意図する。数値または数値範囲を指す場合の「約」という用語の使用は、言及される数値または数値範囲が、実験の変動内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は変わり得る。変動は、典型的には、指定の数値（stated  number）または数値範囲の０％〜１５％、０％〜１０％、０％〜５％である。
【００９９】
第１の態様では、本発明は、１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドを含むオリゴマー化合物、および１つまたは複数の脂質部分、好ましくは正確に１つの脂質部分を含む組成物であって、前記１つまたは複数の脂質部分が、前記オリゴマー化合物に、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、５〜４０個のモノマーサブユニットを含む、組成物を提供する。
【０１００】
ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、式（１）の化合物：
【化１】
2020517613.tif 000003
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基であり（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である）；
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４およびｑ５は、それぞれ独立して、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６’からなる群から選択され（式中、ｎは、０〜６であり、Ｒ６’は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜３２アルキル（lkyl）およびＮＨ−Ｃ１〜３２アルキルからなる群から選択される）；
ｚ１およびｚ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、および置換Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から選択される）、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０１】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、ｑ５が、Ｈである、式（１）の化合物を含む。
【０１０２】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、チミン、アデニン、グアニンおよびシトシンからなる群から選択される、式（１）の化合物を含む。実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（１）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（１）の化合物を含む。
【０１０３】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、式（２）の化合物：
【化２】
2020517613.tif 000004
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１０４】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、チミン、アデニン、グアニンおよびシトシンからなる群から選択される、式（２）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（２）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（２）の化合物を含む。
【０１０５】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、式（３）の化合物（Ｃ（６’）−官能化ｔｃ−ＤＮＡとしても公知）：
【化３】
2020517613.tif 000005
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｒ６’は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜３２アルキルからなる群から選択され；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１０６】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、チミン、アデニン、グアニンおよびシトシンからなる群から選択される、式（３）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（３）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（３）の化合物を含む。
【０１０７】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、式（４）の化合物（６’−フルオロ−ｔｃ−ＤＮＡとしても公知）：
【化４】
2020517613.tif 000006
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１０８】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、チミン、アデニン、グアニンおよびシトシンからなる群から選択される、式（４）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（４）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（４）の化合物を含む。
【０１０９】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、式（５）の化合物（２’−フルオロ−ｔｃ−ＤＮＡとしても公知）：
【化５】
2020517613.tif 000007
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１１０】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、チミン、アデニン、グアニンおよびシトシンからなる群から選択される、式（５）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（５）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（５）の化合物を含む。
【０１１１】
したがって、実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物の前記１つまたは複数のヌクレオシドのｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、式（５’）の化合物（２’−フルオロ−ｔｃ−ＡＮＡとしても公知）：
【化６】
2020517613.tif 000008
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１１２】
実施形態では、本発明の組成物のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、チミン、アデニン、グアニンおよびシトシンからなる群から選択される、式（５’）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（５’）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（５’）の化合物を含む。
【０１１３】
オリゴマー化合物での使用のための式（１）および式（２）の化合物の調製の一般的な方法は、当技術分野において公知であり、米国特許出願公開第２０１５／０１４１６３７号、米国特許出願公開第２０１６／０００２２８０号および米国特許出願公開第２０１４／０２９６３２３号に記載の方法を含み、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。ｔｃ−ＤＮＡのための標準的なホスホロアミダイトのビルディングブロックは、当技術分野、例えば、SteffensおよびLeumann、Helv.  Chim.  Acta、１９９７年、８０巻、２４２６〜２４３９頁に記載されている。式（３）の化合物を調製する方法は、例えば、LietardおよびLeumann、J.  Org.  Chem.、２０１２年、７７巻、４５６６〜７７頁に記載されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。式（４）の化合物を調製する方法は、例えば、Medvecky、IstrateおよびLeumann、J.  Org.  Chem.、２０１５年、８０巻、３５５６〜６５頁に記載されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。式（５）および（５’）の化合物を調製する方法は、例えば、Istrate、MedveckyおよびLeumann、Org.  Lett.、２０１５年、１７巻、１９５０〜５３頁に記載されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
２’−修飾ＲＮＡヌクレオシドおよび他のヌクレオシド
実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシドである。
【０１１５】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、式（６）のＲＮＡヌクレオシド（ＲＮＡヌクレオシド）：
【化７】
2020517613.tif 000009
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
である。
【０１１６】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（６）のＲＮＡヌクレオシドである。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（６）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（６）の化合物を含む。
【０１１７】
実施形態では、好ましい本発明の組成物のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、式（７）の化合物（２’−Ｏ−メチル−ＲＮＡヌクレオシド）：
【化８】
2020517613.tif 000010
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１１８】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（７）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（７）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（７）の化合物を含む。
【０１１９】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、式（８）の化合物（２’−Ｏ−プロパルギル−ＲＮＡヌクレオシド）：
【化９】
2020517613.tif 000011
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１２０】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（８）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（８）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（８）の化合物を含む。
【０１２１】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、式（９）の化合物（２’−Ｏ−プロピルアミノ−ＲＮＡヌクレオシド）：
【化１０】
2020517613.tif 000012
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１２２】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（９）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（９）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（９）の化合物を含む。
【０１２３】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、式（１０）の化合物（２’−アミノ−ＲＮＡヌクレオシド）：
【化１１】
2020517613.tif 000013
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１２４】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（１０）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（１０）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（１０）の化合物を含む。
【０１２５】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、式（１１）の化合物（２’−フルオロ−ＲＮＡヌクレオシド）：
【化１２】
2020517613.tif 000014
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１２６】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（１１）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（１１）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（１１）の化合物を含む。
【０１２７】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、式（１１’）の化合物（２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド（２’−ＦＡＮＡ））：
【化１３】
2020517613.tif 000015
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１２８】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（１１’）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（１１’）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（１１’）の化合物を含む。
【０１２９】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、式（１２）の化合物（２’−Ｏ−メトキシエチル−ＲＮＡヌクレオシド、または２’−ＭＯＥヌクレオシド）：
【化１４】
2020517613.tif 000016
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１３０】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（１２）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（１２）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（１２）の化合物を含む。
【０１３１】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、式（１３）の化合物（モルホリノヌクレオシド）：
【化１５】
2020517613.tif 000017
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１３２】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（１３）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（１３）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（１３）の化合物を含む。
【０１３３】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、式（１４）の化合物（ロックド核酸またはＬＮＡヌクレオシド）：
【化１６】
2020517613.tif 000018
（式中、
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１およびＴ２の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ１およびＴ２の他方は、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基である（式中、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は、リン部分である））
を含む。
【０１３４】
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、シトシン、アデニン、グアニンおよびウラシルからなる群から選択される、式（１４）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、修飾塩基である、式（１４）の化合物を含む。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物の２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、Ｂｘが、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である、式（１４）の化合物を含む。
【０１３５】
オリゴマー化合物での使用のための式（６）〜式（１４）の化合物の調製の一般的な方法は、当技術分野において公知であり、米国特許第４，９８１，９５７号；米国特許第５，１１８，８００号；米国特許第５，３１９，０８０号；米国特許第５，３５９，０４４号；米国特許第５，３９３，８７８号；米国特許第５，４４６，１３７号；米国特許第５，４６６，７８６号；米国特許第５，５１４，７８５号；米国特許第５，５１９，１３４号；米国特許第５，５６７，８１１号；米国特許第５，５７６，４２７号；米国特許第５，５９１，７２２号；米国特許第５，５９７，９０９号；米国特許第５，６１０，３００号；米国特許第５，６２７，０５３号；米国特許第５，６３９，８７３号；米国特許第５，６４６，２６５号；米国特許第５，６７０，６３３号；米国特許第５，７００，９２０号；米国特許第５，７９２，８４７号；および米国特許第６，６００，０３２号；米国特許出願公開第２０１５／０１４１６３７号、米国特許出願公開第２０１６／０００２２８０号および米国特許出願公開第２０１４／０２９６３２３号；ならびにRennebergら、J.  Am.  Chem.  Soc.、２００２年、１２４巻、５９９３〜６００２頁に記載の方法を含み、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、
リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド；
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド；
２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシド
好ましくは、２’−Ｏ−Ｎ−Ｃ架橋系を有する２’，４’−ＢＮＡ（２’，４’−ＢＮＡＮＣ）、ＬＮＡ−α−Ｌ−ＬＮＡの立体異性体およびエチレン核酸（ＥＮＡ）ヌクレオシドから選択される、二環式核酸（２’，４’−ＢＮＡ）ヌクレオシド；
ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド；
２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノ（ＦＡＮＡ）ヌクレオシド；
ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシド；ならびに
ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシド
から選択される。
【０１３７】
Biochemistry、２００５年、４４巻、９０４５〜９０５７頁に記載されている他の脂溶性２’−Ｏ−アルキルＲＮＡなどの、本発明のために有用なさらなるヌクレオシドは、当業者に公知である。
【０１３８】
非ヌクレオシド
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物は、当技術分野において非ヌクレオシドリンカー、非ヌクレオチドリンカーおよび非ヌクレオチジルリンカーとしても公知の非ヌクレオシドを含み、これは、例えば、リボフラノン部分の糖炭素の非常に柔軟な代用物であり、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよび本オリゴマー化合物のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドを置き換えるために使用することができる。例としての非ヌクレオチドは、式（１５）に示す１，３−プロパンジオール基であり、これは、２つの例としてのホスホロジエステルヌクレオシド間連結を接続することが示される：
【化１７】
2020517613.tif 000019
【０１３９】
式（１５）中の波線は、本明細書に記載の追加のオリゴマー反復ヌクレオシドおよびヌクレオシド間連結ユニットを示す。
【０１４０】
本発明の非ヌクレオチドは、本明細書に記載のヌクレオシド間連結のいずれかで使用され得、式（１５）に示されるホスホロジエステルヌクレオシド間連結が、１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置き換わる実施形態を含む。
【０１４１】
実施形態では、非ヌクレオチドは、１，３−プロパンジオール基である。オリゴマー化合物への１，３−プロパンジオール基の合成および組み込みは、当技術分野において公知であり、例えば、SeelaおよびKaiser、  Nuc.  Acids  Res.、１９８７年、１５巻、３１１３〜２９頁に記載されている。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結、ホスホロジエステルヌクレオシド間連結またはこれらの混合物によって連結された、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の１，３−プロパンジオール基を含む。
【０１４２】
代替の非ヌクレオシドはまた、各種の長さのエチレングリコールオリゴマーなどの本発明のオリゴマー化合物で使用され得る（すなわち、１、２、３またはそれよりも多くのエチレングリコール単位が連結して、単一の非ヌクレオシドを形成する）。各種の適切なエチレングリコール基は、例えば、PilsおよびMicura、Nuc.  Acids  Res.、２０００年、２８巻、１８５９〜６３頁に記載されている。非ヌクレオシドの合成および使用は、例えば、米国特許第５，５７３，９０６号にも記載されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４３】
ヌクレオシド間連結基
実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のヌクレオシド間結合基は、独立して、ホスホロチオエート連結、ホスホロジチオエート連結、ホスホロジエステル連結、ホスホトリエステル連結、アミノアルキルホスホトリエステル連結、メチルホスホネート連結、アルキルホスホネート連結、５’−アルキレンホスホネート連結、ホスホネート連結、ホスフィネート連結、ホスホルアミデート連結、３’−アミノホスホルアミデート連結、アミノアルキルホスホルアミデート連結、チオノホスホルアミデート連結、チオノアルキルホスホネート連結、チオノアルキルホスホトリエステル連結、セレノホスフェート連結およびボラノホスフェート連結からなる群から選択される。
【０１４４】
好ましい実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のヌクレオシド間連結は、独立して、ホスホロチオエート連結およびホスホロジエステル連結からなる群から選択される。実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のヌクレオシド間連結は、ホスホロジエステル連結のみを含む。
【０１４５】
例としてのホスホロチオエート連結は、式（１６）：
【化１８】
2020517613.tif 000020
に示される。
【０１４６】
例としてのホスホロジエステル連結は、式（１７）：
【化１９】
2020517613.tif 000021
に示される。
【０１４７】
式（１６）および式（１７）中の波線は、本明細書に記載の追加のオリゴマー反復ヌクレオシドおよびヌクレオシド間連結を表す。
【０１４８】
オリゴマー化合物での使用のためのヌクレオシド間連結の調製の一般的な方法は、当技術分野において公知であり、米国特許第３，６８７，８０８号；米国特許第４，４６９，８６３号；米国特許第４，４７６，３０１号；米国特許第５，０２３，２４３号；米国特許第５，１７７，１９６号；米国特許第５，１８８，８９７号；米国特許第５，２６４，４２３号；米国特許第５，２７６，０１９号；米国特許第５，２７８，３０２号；米国特許第５，２８６，７１７号；米国特許第５，３２１，１３１号；米国特許第５，３９９，６７６号；米国特許第５，４０５，９３９号；米国特許第５，４５３，４９６号；米国特許第５，４５５，２３３号；米国特許第５，４６６，６７７号；米国特許第５，４７６，９２５号；米国特許第５，５１９，１２６号；米国特許第５，５３６，８２１号；米国特許第５，５４１，３０６号；米国特許第５，５５０，１１１号；米国特許第５，５６３，２５３号；米国特許第５，５７１，７９９号；米国特許第５，５８７，３６１号；米国特許第５，１９４，５９９号；米国特許第５，５６５，５５５号；米国特許第５，５２７，８９９号；米国特許第５，７２１，２１８号；米国特許第５，６７２，６９７号および米国特許第５，６２５，０５０号に記載の方法を含み、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。ホスホロチオエートは、例えば、Krotzら、Org.  Proc.  R&D、２００４年、８巻、８５２〜５８頁に記載されているフェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ）化学を使用して、例えば、３’−から５’−伸長サイクルの４つの反応（脱トリチル化、カップリング、ＰＡＤＳを使用する硫化およびキャッピング、続いて、脱保護、支持体からの切断、ならびに精製のステップ）を使用する固相合成の一部として、ホスフェートトリエステルから調製され得る。
【０１４９】
「リン部分」という用語は、本明細書で使用される場合、ＰＩＩＩまたはＰＶの原子価状態のリン原子を含む部分を指し、これは、式（１８）
【化２０】
2020517613.tif 000022
（式中、
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅを表すか、あるいはＷは、電子対を表し；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＳＨ、ＳＲ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルであり；Ｒ５は、互いにそれぞれ独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルで必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；互いにそれぞれ独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルで必要に応じて置換されている、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンジアリール；アセチル；ヒドロキシル保護基であり；Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキル；シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで必要に応じて置換されている、アリール；アミノ保護基であるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成し、好ましくは、前記複素環式環は、ピロリジニル（pyrollidinyl）、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびホモピペラジンから選択され、前記複素環式環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ８は、チオール保護基であり；波線は、式（１）〜式（１４）のいずれか１つにおける、または式によって本明細書に明確に示されないヌクレオシドについては類似の様式の前記ＯＲ２基の酸素との結合を示す）によって表される。Ｗが、Ｏ、ＳまたはＳｅを表す場合、その結果、前記リン部分内の前記Ｐ原子は、そのＰＶの原子価状態にある。Ｗが、電子対を表す場合、その結果、前記リン部分内の前記Ｐ原子は、そのＰＩＩＩの原子価にある。式（１８）の部分は、任意の可能な立体異性体を含む。さらに、式（１８）によって表される前記部分には、それらの塩が含まれ、典型的かつ好ましくは、前記塩は、無機塩基またはアミンでの処理の際に形成され、典型的かつ好ましくは、（互いに独立して）前記Ｒ３およびＲ４である、ＯＨ基またはＳＨ基との反応に由来する塩である。ＯＨ基またはＳＨ基との前記塩形成をもたらす好ましい無機塩基またはアミンは、当技術分野において周知であり、典型的かつ好ましくは、トリメチルアミン、ジエチルアミン、メチルアミンまたは水酸化アンモニウムである。本発明に含まれるこれらのリン部分はまた、適切な場合、「Ｏ−ＨＢ＋」（式中、前記ＨＢ＋は、形成される対カチオンを指す）として略される。
【０１５０】
「リン部分」という用語は、本明細書で使用される場合、ホスホネート、ホスファイトトリエステル、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスフェートトリエステル、ホスフェートジエステル、チオホスフェートエステル、ジチオホスフェートエステルまたはホスホロアミダイトに由来する部分を含み、典型的かつ好ましくは、出現する毎に、独立して、これらから選択される。このように、実施形態では、式（１）〜式（１４）のいずれか１つにおける、または式によって本明細書に明確に示されないヌクレオシドについては類似の様式の前記ＯＲ２は、出現する毎に、独立して、ホスホネート、ホスファイトトリエステル、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスフェートトリエステル、ホスフェートジエステル、チオホスフェートエステル、ジチオホスフェートエステルまたはホスホロアミダイトから選択される。本発明において使用可能なさらなるリン部分は、Tetrahedron  Report  Number  309（BeaucageおよびIyer、Tetrahedron、１９９２年、４８巻、２２２３〜２３１１頁）に開示されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
「リン部分」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、式（１）〜（１４）のいずれか１つにおいて、または任意の式によって本明細書に明確に示されないヌクレオシドについては類似の様式の定義されるＲ２基を指し、ＰＩＩＩまたはＰＶの原子価状態のリン原子を含み、これは、式（１９）、式（２０）または式（２１）
【化２１】
2020517613.tif 000023
（式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、Ｙは、好ましくは、ＯまたはＳであり、より好ましくは、Ｙは、Ｏであり；Ｒ５およびＲ５’は、独立して、出現する毎に、互いに独立して、水素、互いにそれぞれ独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルで必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；互いにそれぞれ独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルで必要に応じて置換されている、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンジアリール；ヒドロキシル保護基であり；Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ９アルキル；シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで必要に応じて置換されている、アリール、好ましくは、フェニル；アミノ保護基であるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成し、好ましくは、前記複素環式環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびホモピペラジンから選択され、前記複素環式環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ８は、チオール保護基であり；波線は、式（１）〜式（５）のいずれか１つにおける前記ＯＲ２基の酸素との結合を示す）
によってのいずれかで、出現する毎に、独立して表される。
組成物
【０１５２】
したがって、第１の態様では、本発明は、１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドを含むオリゴマー化合物、および１つまたは複数の脂質部分、好ましくは正確に１つの脂質部分を含む組成物であって、前記１つまたは複数の脂質部分が、前記オリゴマー化合物に、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、５〜４０個のモノマーサブユニットを含む、組成物を提供する。
【０１５３】
一実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分、脂肪二酸部分、グリセロ脂質部分、グリセロリン脂質部分、スフィンゴ脂質部分、リン脂質、アルキルホスフェート部分およびアルキルホスホネート部分から選択される。
【０１５４】
一実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分、脂肪二酸部分、リン脂質、アルキルホスフェート部分およびアルキルホスホネート部分から選択される。
【０１５５】
１つの好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分である。別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪二酸部分である。別の実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、グリセロ脂質部分である。別の実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、グリセロリン脂質部分である。別の実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、スフィンゴ脂質部分である。別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、アルキルホスフェート部分である。別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、アルキルホスホネート部分である。
【０１５６】
一実施形態では、１つまたは複数の脂質部分は、ｐＨ７．４で、負に帯電しており、典型的には、前記ｐＨ７．４は、生理学的なｐＨに相当する。
【０１５７】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分、脂肪二酸部分、アルキルホスフェート部分およびアルキルホスホネート部分から選択される。
【０１５８】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分または脂肪二酸部分である。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分であり、前記脂肪酸部分は、飽和脂肪酸部分である。別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分であり、前記脂肪酸部分は、不飽和脂肪酸部分である。
【０１６０】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪二酸部分であり、前記脂肪二酸部分は、飽和脂肪二酸部分である。別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪二酸部分であり、前記脂肪二酸部分は、不飽和脂肪二酸部分である。
【０１６１】
非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分であり、前記脂肪酸部分は、飽和の非分枝脂肪酸部分である。
【０１６２】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分であり、前記脂肪酸部分は、飽和の非分枝脂肪酸に由来する。好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪二酸部分であり、前記脂肪二酸部分は、飽和の非分枝脂肪二酸に由来する。
【０１６３】
非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分または脂肪二酸部分であり、前記脂肪酸部分は、飽和の非分枝脂肪酸部分であり、前記脂肪二酸部分は、飽和の非分枝脂肪二酸部分である。
【０１６４】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（Ｉ）
Ａ−Ｂ−＊  （Ｉ）
（式中、Ａは、Ｃ３〜３２アルキル、Ｃ３〜３２アルケニル、Ｃ３〜３２アルキニル、ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキレン、ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルケニレンまたはＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキニレンであり、Ｂは、Ｃ（Ｏ）、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）または薬学的に許容されるその塩であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）
の部分である。
【０１６５】
さらに好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ａ）〜（ｕ）
ａ．Ｃ３〜３２アルキル−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｂ．Ｃ３〜３２アルケニル−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｃ．Ｃ３〜３２アルキニル−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｄ．Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（ＯＨ）−＊、
ｅ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＯＰ（ＯＨ）−＊、
ｆ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＯＰ（ＯＨ）−＊、
ｇ．Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｈ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｉ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｊ．Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊、
ｋ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊、
ｌ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊、
ｍ．Ｃ３〜３２アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｎ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｏ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｐ．Ｃ３〜３２アルキル−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｑ．Ｃ３〜３２アルケニル−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｒ．Ｃ３〜３２アルキニル−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−＊、
ｓ．ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｔ．ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−＊、および
ｕ．ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−＊
（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つから選択される。
【０１６６】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキル−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１６７】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルケニル−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１６８】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキニル−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１６９】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（ＯＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７０】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルケニル−ＯＰ（ＯＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７１】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキニル−ＯＰ（ＯＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７２】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７３】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルケニル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７４】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキニル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７５】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７６】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルケニル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７７】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキニル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７８】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１７９】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルケニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１８０】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１８１】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキル−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１８２】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルケニル−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１８３】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキニル−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１８４】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１８５】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１８６】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含む。
【０１８７】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ａ）〜式（ｄ）
ａ．Ｃ３〜３２アルキル−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｂ．ＨＯＯＣ−Ｃ３〜３２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−＊、
ｃ．Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−＊
ｄ．Ｃ３〜３２アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−＊
（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つからの部分であり、好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキルは、非分枝Ｃ３〜３２アルキルであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキルは、奇数の炭素原子を有する非分枝Ｃ３〜３２アルキルであり、好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキレンが、非分枝Ｃ３〜３２アルキレンであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキレンが、奇数の炭素原子を有する非分枝Ｃ３〜３２アルキレンである。
【０１８８】
さらに好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキル−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキルは、非分枝Ｃ３〜３２アルキルであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキルは、奇数の炭素原子を有する非分枝Ｃ３〜３２アルキルである。
【０１８９】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキル−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含み、前記Ｃ３〜３２アルキルは、非分枝Ｃ３〜３２アルキルである。
【０１９０】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルキル−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含み、前記Ｃ３〜３２アルキルは、奇数の炭素原子を有する非分枝Ｃ３〜３２アルキルである。
【０１９１】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルケニル−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルケニルは、分枝Ｃ３〜３２アルケニルであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルケニルは、奇数の炭素原子を有する分枝Ｃ３〜３２アルケニルである。
【０１９２】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルケニル−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含み、前記Ｃ３〜３２アルケニルは、分枝Ｃ３〜３２アルケニルである。
【０１９３】
好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３〜３２アルケニル−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記組成物は、正確に１つの脂質部分を含み、前記Ｃ３〜３２アルケニルは、奇数の炭素原子を有する分枝Ｃ３〜３２アルケニルである。
【０１９４】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、飽和Ｃ８〜２６脂肪酸部分であり、好ましくは、前記飽和Ｃ８〜２６脂肪酸部分は、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、リグノセリン酸（Ｃ２２）またはセロチン酸（Ｃ２４）に由来する。
【０１９５】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、飽和脂肪酸部分であり、好ましくは、前記飽和脂肪酸部分は、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、リグノセリン酸（Ｃ２２）およびセロチン酸（Ｃ２４）に由来する。
【０１９６】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、パルミチン酸（Ｃ１６）またはステアリン酸（Ｃ１８）に由来する飽和脂肪酸部分であり、好ましくは、前記１つまたは複数の脂質部分は、パルミチン酸（Ｃ１６）に由来する飽和脂肪酸部分である。
【０１９７】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、不飽和Ｃ１４〜２２脂肪酸部分であり、好ましくは、前記不飽和Ｃ１４〜２２脂肪酸部分は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸に由来する。さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、パルミトレイン酸に由来する飽和脂肪酸部分である。
【０１９８】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、不飽和脂肪酸部分であり、前記不飽和脂肪酸部分は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸に由来する。
【０１９９】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、オレイン酸に由来する不飽和脂肪酸部分である。
【０２００】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）−Ｃ３〜３２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の部分であり、好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキレンは、非分枝Ｃ３〜３２アルキレンであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３〜３２アルキレンは、奇数の炭素原子を有する非分枝Ｃ３〜３２アルキレンである。
【０２０１】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）−（ＣＨ２）ｒ−（ＣＨ）（Ｃ５〜２５アルキル）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表し、ｒは、互いに独立して、１〜３の整数であり、ｔは、互いに独立して、１〜３の整数である）の部分である。
【０２０２】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）−（ＣＨ２）ｒ−（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表し、ｒは、互いに独立して、１〜３の整数であり、ｓは、互いに独立して、４〜２４の整数であり、ｔは、互いに独立して、１〜３の整数である）の部分である。
【０２０３】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）−（ＣＨ２）ｒ−（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表し、ｒは、互いに独立して、１または２の整数であり、ｓは、互いに独立して、５〜１９の整数であり、ｔは、互いに独立して、１または２の整数である）の部分である。
【０２０４】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）−（ＣＨ２）ｒ−（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表し、ｒは、１であり、ｓは、互いに独立して、４〜２４、好ましくは、５〜１９の整数であり、ｔは、１である）の部分である。
【０２０５】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）−（ＣＨ２）ｒ−（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表し、ｒは、１であり、ｓは、互いに独立して、５〜１９、好ましくは、１１〜１７の整数であり、ｔは、１である）の部分である。
【０２０６】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）−（ＣＨ２）ｒ−（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表し、ｒは、１であり、ｓは、１５であり、ｔは、１である）の部分である。
【０２０７】
このように、さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、３−ペンタデシルグルタル酸（ＰＤＧ）である。
【０２０８】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記脂質部分は、前記オリゴマー化合物に直接連結している。
【０２０９】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、前記オリゴマー化合物に、スペーサーを介して連結している。
【０２１０】
実施形態では、前記スペーサーは、５〜３０個のＣ原子、好ましくは、５〜２５個のＣ原子、より好ましくは、５〜２０個のＣ原子、最も好ましくは、５〜１７個のＣ原子を有する。追加の実施形態では、前記スペーサーは、４〜２０個のヘテロ原子、好ましくは、４〜１８個のヘテロ原子、より好ましくは、４〜１４個のヘテロ原子、最も好ましくは、４〜１２個のヘテロ原子を有する。特に好ましいヘテロ原子の例は、Ｎ原子およびＯ原子である。Ｈ原子はヘテロ原子ではない。
【０２１１】
好ましい実施形態では、前記スペーサーは、式
＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−§、
＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（ＯＨ）−§、
＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−§、
＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−§、
＃−ＳＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−§、
＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−§、
＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−§、および
＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−§
（式中、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＰ（ＯＨ）Ｏ−、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−（ｋは、１〜８の整数である）によって、必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分は、互いに独立して、１つまたは複数の−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＨで必要に応じて置換されており（したがって、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分中の１個または両方の、好ましくは、１個の水素原子は、互いに独立して、１つまたは複数の−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＨで必要に応じて置換されていることを意味する）、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２１２】
非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、式
ａ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−§、
ｂ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（ＯＨ）−§、
ｃ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−§、
ｄ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−§、
ｅ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−§、
ｆ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−§、および
ｇ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−§
（式中、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２１３】
非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、式
ａ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−§、
ｂ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（ＯＨ）−§、
ｃ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−§、
ｄ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−§、
ｅ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−§、
ｆ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−§、および
ｇ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−§
（式中、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＰ（ＯＨ）Ｏ−、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−（ｋは、１〜８の整数である）によって、必要に応じて置き換えられており、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２１４】
非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、式
ａ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−§、
ｂ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（ＯＨ）−§、
ｃ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−§、
ｄ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−§、
ｅ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−§、
ｆ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−§、および
ｇ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−§
（式中、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＰ（ＯＨ）Ｏ−、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−（ｋは、１〜８の整数である）によって、必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分は、互いに独立して、１つまたは複数の−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＨで必要に応じて置換されており、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２１５】
非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、式
ａ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−§、
ｂ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（ＯＨ）−§、
ｃ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−§、
ｄ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−§、
ｅ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−§、
ｆ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−§、および
ｇ．＃−ＮＨ−Ｃ２〜１２アルキレン−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−§
（式中、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル、トリアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スクシンイミジル、−ＯＰ（ＯＨ）Ｏ−、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−（ｋは、１〜８の整数である）によって必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ２〜１２アルキレン中の１つまたは複数の−ＣＨ２−部分は、互いに独立して、１つまたは複数の−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＨで必要に応じて置換されており、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２１６】
さらなる非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、式
ａ．−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
ｂ．−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−、
ｃ．−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
ｄ．−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−、
ｅ．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−、
ｆ．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−、
ｇ．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
ｈ．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−、
ｉ．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−、
ｊ．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｒＸ−
（式中、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して、１〜８の整数であり、ｍは、互いに独立して、２〜１２の整数であり、ｎは、互いに独立して、２〜４の整数であり、ｐは、互いに独立して、１〜５の整数であり、ｑは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数である）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２１７】
さらなる非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、式
ａ．＃−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−§、
ｂ．＃−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§、
ｃ．＃−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−§、
ｄ．＃−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§、
ｅ．＃−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−§、
ｆ．＃−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−§、
ｇ．＃−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−§、
ｈ．＃−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§、
ｉ．＃−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§、
ｊ．＃−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｒ−Ｘ−§
（式中、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（ＯＨ）（Ｓ）またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して、１〜８の整数であり、ｍは、互いに独立して、２〜１２の整数であり、ｎは、互いに独立して、２〜４の整数であり、ｐは、互いに独立して、１〜５の整数であり、ｑは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２１８】
さらなる非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、式
ａ．−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−
ｂ．−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−
ｃ．−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−
ｄ．−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｘ−
（式中、−Ｚ−は、互いに独立して、結合、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、ｋは、互いに独立して、１〜８の整数であり、ｍは、互いに独立して、２〜１２の整数であり、ｎは、互いに独立して、２〜４の整数であり、ｐは、互いに独立して、１〜５の整数であり、ｑは、互いに独立して、１〜６、好ましくは、３または６の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数である）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２１９】
さらなる非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、式
ａ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§
ｂ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§
ｃ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−§
ｄ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｘ−§
（式中、−Ｚ−は、互いに独立して、結合、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、ｋは、互いに独立して、１〜８の整数であり、ｍは、互いに独立して、２〜１２の整数であり、ｎは、互いに独立して、２〜４の整数であり、ｐは、互いに独立して、１〜５の整数であり、ｑは、互いに独立して、１〜６、好ましくは、３または６の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２２０】
別の好ましい実施形態では、スペーサーは、式
ａ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§
ｂ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§
ｃ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−§
ｄ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｘ−§
（式中、−Ｚ−は、互いに独立して、結合、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、ｋは、互いに独立して、１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して、４〜８の整数であり、ｎは、互いに独立して、２〜４の整数であり、ｐは、互いに独立して、１または２の整数であり、ｑは、互いに独立して、１〜６の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２２１】
別の好ましい実施形態では、スペーサーは、式
ａ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§
ｂ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§
ｃ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−§
ｄ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｘ−§
（式中、−Ｚ−は、互いに独立して、結合、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して、１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して、４〜８の整数であり、ｎは、２であり、ｐは、１であり、ｑは、互いに独立して、１〜６の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２２２】
別の好ましい実施形態では、スペーサーは、式
ａ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§
ｂ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§
ｃ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−§
ｄ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｘ−§
（式中、−Ｚ−は、互いに独立して、結合、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して、１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して、４〜８の整数であり、ｎは、２であり、ｐは、１であり、ｑは、互いに独立して、１〜６の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２２３】
別の非常に好ましい実施形態では、スペーサーは、式
ａ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§
ｂ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§
ｃ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−§
ｄ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｘ−§
（式中、−Ｚ−は、互いに独立して、結合、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）であり、ｋは、互いに独立して、１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して、４〜８の整数であり、ｎは、２であり、ｐは、１であり、ｑは、互いに独立して、１〜６の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２２４】
別の非常に好ましい実施形態では、スペーサーは、式
ａ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§
ｂ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§
ｃ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−§
ｄ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｘ−§
（式中、−Ｚ−は、互いに独立して、結合、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して、１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して、４〜８の整数であり、ｎは、２であり、ｐは、１であり、ｑは、互いに独立して、１〜６の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２２５】
別の非常に好ましい実施形態では、スペーサーは、式
ａ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§
ｂ．＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−§
ｃ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−§
ｄ．＃−Ｚ［−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−］ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｋ−Ｘ−§
（式中、−Ｚ−は、互いに独立して、結合、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−Ｃ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、１であり、ｍは、６であり、ｎは、２であり、ｐは、１であり、ｑは、互いに独立して、１〜６の整数であり、ｒは、互いに独立して、１〜３、好ましくは、１または２の整数であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）
のいずれか１つを含み、好ましくは、独立して、式のいずれか１つから選択される。
【０２２６】
別の非常に好ましい実施形態では、スペーサーは、＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§を含む、好ましくは＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§である（式中、−Ｚ−は、結合を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｍは、６であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）。
【０２２７】
別の非常に好ましい実施形態では、スペーサーは、＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§を含む、好ましくは＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§である（式中、−Ｚ−は、結合を表し、Ｘは、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｍは、６であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）。
【０２２８】
別の非常に好ましい実施形態では、スペーサーは、＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§を含む、好ましくは＃−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−§である（式中、−Ｚ−は、結合を表し、Ｘは、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）であり、ｍは、６であり、前記（＃）は、前記脂質部分との共有結合による連結点を表し、前記（§）は、前記オリゴマー化合物との共有結合による連結点を表す）。
【０２２９】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、前記オリゴマー化合物に、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分を通して、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、典型的かつ好ましくは、前記１つもしくは複数の脂質部分または前記スペーサーによって構成され、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または前記−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に連結している。
【０２３０】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、前記オリゴマー化合物に、（ｉ）前記オリゴマー化合物の末端残基、（ｉｉ）前記オリゴマー化合物の５’末端、（ｉｉｉ）前記オリゴマー化合物の３’末端、（ｉｖ）前記オリゴマー化合物の内部残基で連結している。
【０２３１】
別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、前記の正確に１つの脂質部分は、互いに独立して、前記オリゴマー化合物に、前記オリゴマー化合物の末端残基で連結している。
【０２３２】
別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、前記の正確に１つの脂質部分は、互いに独立して、前記オリゴマー化合物に、前記オリゴマー化合物の５’末端で連結している。
【０２３３】
別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、前記の正確に１つの脂質部分は、互いに独立して、前記オリゴマー化合物に、前記オリゴマー化合物の３’末端で連結している。
【０２３４】
別の好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、前記の正確に１つの脂質部分は、互いに独立して、前記オリゴマー化合物に、前記オリゴマー化合物の内部残基で連結している。
【０２３５】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは正確に１つの脂質部分は、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドに、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−または−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）−または−ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−部分を通して、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、典型的かつ好ましくは、前記１つもしくは複数の脂質部分または前記スペーサーによって構成され、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または前記−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−または前記−ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）−または前記−ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または前記−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に連結している。
【０２３６】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、正確に１つの脂質部分は、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドに、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分を通して、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または前記−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に連結しており、典型的にかつ好ましくは、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または前記−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分は、前記１つまたは複数の脂質部分または前記スペーサーによって構成される。
【０２３７】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、正確に１つの脂質部分は、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドに、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−部分を通して、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に連結しており、典型的にかつ好ましくは、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−部分は、前記１つまたは複数の脂質部分または前記スペーサーによって構成される。
【０２３８】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、正確に１つの脂質部分は、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドに、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−部分を通して、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基に連結しており、典型的にかつ好ましくは、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−部分は、前記１つまたは複数の脂質部分または前記スペーサーによって構成される。
【０２３９】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、正確に１つの脂質部分は、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドに、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−部分を通して、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−部分は、前記オリゴマー化合物の３’末端ＯＨ基に連結しており、典型的にかつ好ましくは、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−部分は、前記１つまたは複数の脂質部分または前記スペーサーによって構成される。
【０２４０】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、正確に１つの脂質部分は、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドに、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分を通して、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、前記−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に連結しており、典型的かつ好ましくは、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分は、前記１つまたは複数の脂質部分または前記スペーサーによって構成される。
【０２４１】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、正確に１つの脂質部分は、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドに、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分を通して、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、前記−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基に連結しており、典型的かつ好ましくは、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分は、前記１つまたは複数の脂質部分または前記スペーサーによって構成される。
【０２４２】
別の非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、正確に１つの脂質部分は、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドに、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分を通して、直接またはスペーサーを介してのいずれかで、共有結合によって連結しており、前記−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−部分は、前記オリゴマー化合物の３’末端ＯＨ基に連結しており、典型的かつ好ましくは、前記−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−部分は、前記１つまたは複数の脂質部分または前記スペーサーによって構成される。
【０２４３】
別の好ましい実施形態では、前記組成物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドは含まない。
【０２４４】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドは含まない。
【０２４５】
別の好ましい実施形態では、前記組成物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含む。
【０２４６】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含む。
【０２４７】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、すべてのヌクレオシドの５０％またはそれよりも多くのヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドである。
【０２４８】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、すべてのヌクレオシドの６０％またはそれよりも多くのヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドである。
【０２４９】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、すべてのヌクレオシドの７０％またはそれよりも多くのヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドである。
【０２５０】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、すべてのヌクレオシドの７５％またはそれよりも多くのヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドである。
【０２５１】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、すべてのヌクレオシドの８０％またはそれよりも多くのヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドである。
【０２５２】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、すべてのヌクレオシドの８５％またはそれよりも多くのヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドである。
【０２５３】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、すべてのヌクレオシドの９０％またはそれよりも多くのヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドである。
【０２５４】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、すべてのヌクレオシドの９５％またはそれよりも多くのヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドである。
【０２５５】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、
ｉ．２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド；
ｉｉ．リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド；
ｉｉｉ．デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド；
ｉｖ．ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド；
ｖ．ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド；
ｖｉ．２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド；
ｖｉｉ．ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシド；および
ｖｉｉｉ．ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシド
から選択される。
【０２５６】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシドである。
【０２５７】
別の好ましい実施形態では、前記２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、自己相補的なワトソン・クリック塩基対を形成する、少なくとも２つの隣接する位置に組み込まれる。
【０２５８】
別の好ましい実施形態では、前記２’−修飾−ＲＮＡヌクレオシドは、自己相補的なワトソン・クリック塩基対を形成する、３つまたはそれよりも多くの隣接する位置に組み込まれる。
【０２５９】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシドである。
【０２６０】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシドである。
【０２６１】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシドである。
【０２６２】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシドである。
【０２６３】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシドである。
【０２６４】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドである。
【０２６５】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドである。
【０２６６】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、
ｉ．ＲＮＡヌクレオシド；
ｉｉ．２’−Ｏ−メチル−ＲＮＡヌクレオシド；
ｉｉｉ．２’−Ｏ−プロパルギル−ＲＮＡヌクレオシド；
ｉｖ．２’−Ｏ−プロピルアミノ−ＲＮＡヌクレオシド；
ｖ．２’−Ｏ−アミノ−ＲＮＡヌクレオシド；
ｖｉ．２’−フルオロ−ＲＮＡヌクレオシド；
ｖｉｉ．２’−Ｏ−メトキシエチル−ＲＮＡヌクレオシド；
ｖｉｉｉ．モルホリノヌクレオシド；および
ｉｘ．ロックド核酸ヌクレオシド
から選択される。
【０２６７】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ＲＮＡヌクレオシドである。
【０２６８】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’−Ｏ−メチル−ＲＮＡヌクレオシドである。
【０２６９】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’−Ｏ−プロパルギル−ＲＮＡヌクレオシドである。
【０２７０】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’−Ｏ−プロピルアミノ−ＲＮＡヌクレオシドである。
【０２７１】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’−Ｏ−アミノ−ＲＮＡヌクレオシドである。
【０２７２】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’−フルオロ−ＲＮＡヌクレオシドである。
【０２７３】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’−Ｏ−メトキシエチル−ＲＮＡヌクレオシドである。
【０２７４】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、モルホリノヌクレオシドである。
【０２７５】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ロックド核酸ＲＮＡヌクレオシドである。
【０２７６】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、標的配列に相補的である。
【０２７７】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、４０個までのモノマーサブユニット、好ましくは、３０個までのモノマーサブユニット、より好ましくは、３０個までのモノマーサブユニット、再びより好ましくは、２０個までのモノマーサブユニットまたは１５個までのモノマーサブユニットの長さを有する。さらなる実施形態では、前記オリゴマーは、５〜４０個のモノマーサブユニット、好ましくは、８〜３０個のモノマーサブユニット、より好ましくは、８〜２５個のモノマーサブユニット、再びより好ましくは、８〜２０個のモノマーサブユニットを含む。
【０２７８】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のヌクレオチドを含み、好ましくは、前記オリゴマー化合物は、１０〜３０個のヌクレオチドを含み、さらに好ましくは、前記オリゴマー化合物は、１０〜２５個のヌクレオチドを含む。
【０２７９】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドであり、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドを含み、好ましくは、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含む。別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドであり、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドを含み、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットは、ヌクレオシド間連結基によって連結している。
【０２８０】
別の好ましい実施形態では、前記モノマーサブユニットは、互いに独立して、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシドおよびヌクレオシドのミメティックから選択され、好ましくは、前記天然に存在するヌクレオシド、前記修飾ヌクレオシドおよび前記ヌクレオシドのミメティックは、互いに独立して、三環式ヌクレオシド、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択される。
【０２８１】
別の好ましい実施形態では、前記モノマーサブユニットは、互いに独立して、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシドおよびヌクレオシドのミメティックから選択され、好ましくは、前記天然に存在するヌクレオシド、前記修飾ヌクレオシドおよび前記ヌクレオシドのミメティックは、互いに独立して、三環式ヌクレオシド、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、前記モノマーサブユニットは、複数のヌクレオシド間連結基によって連結している。
【０２８２】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドの１つまたは複数が、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記モノマーサブユニットが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、好ましくは、前記オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドである。
【０２８３】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドの１つまたは複数が、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記モノマーサブユニットが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、好ましくは、前記オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドである。
【０２８４】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドの１つまたは複数が、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、好ましくは、前記オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドである。
【０２８５】
別の好ましい実施形態では、前記組成物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドは含まない。別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドは含まない。別の好ましい実施形態では、前記組成物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含む。別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含む。
【０２８６】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドを含む。別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含む。
【０２８７】
別の好ましい実施形態では、前記１つもしくは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド、または前記１つもしくは複数のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドおよびｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記１つまたは複数のヌクレオシドは、複数のヌクレオシド間連結基によって連結している。
【０２８８】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、すべての前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２８９】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、１個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２９０】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、多くても５個、好ましくは、多くても４個、さらに好ましくは、多くても３個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、前記多くても５個、好ましくは、多くても４個、さらに好ましくは、多くても３個のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２９１】
別の非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、多くても３個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、前記多くても３個のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２９２】
別の非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、多くても２個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、前記多くても２個のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２９３】
別の非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、多くても１個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、前記多くても１個のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２９４】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、１個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記ヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２９５】
別の非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、１個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記ヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２９６】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、１個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外の前記ヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシドおよび２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２９７】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、２個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数の複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、前記２個のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドが、独立して、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドである。
【０２９８】
別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基、ホスホロジチオエート連結基、およびホスホロジエステル連結基、ホスホトリエステル連結基、アミノアルキルホスホトリエステル連結基、メチルホスホネート連結基、アルキルホスホネート連結基、５’−アルキレンホスホネート連結基、ホスホネート連結基、ホスフィネート連結基、ホスホルアミデート連結基、３’−アミノホスホルアミデート連結基、アミノアルキルホスホルアミデート連結基、チオノホスホルアミデート連結基、チオノアルキルホスホネート連結基、チオノアルキルホスホトリエステル連結基、セレノホスフェート連結基、またはボラノホスフェート連結基から選択される。
【０２９９】
別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択される。
【０３００】
別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の５０％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の４５％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の４０％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の３５％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の３３％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の３０％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の２５％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の２０％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の２０％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の１５％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の１０％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の５％以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基のいずれも（０％）、ホスホロチオエート連結基ではない。
【０３０１】
別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の８個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の７個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の６個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の５個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の４個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の３個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の２個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の１個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基のいずれも（ゼロ／０）、ホスホロチオエート連結基ではない。
【０３０２】
別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、前記複数のヌクレオシド間連結基の３０％以下が、ホスホロチオエート連結基である。
【０３０３】
別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも５０％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも５５％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも６０％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも６５％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも６６％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも７０％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも７５％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも８０％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも８５％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも９０％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも９５％が、ホスホロジエステル連結基である。別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基のすべて（１００％）が、ホスホロジエステル連結基である。
【０３０４】
別の好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基の少なくとも８０％は、ホスホロジエステル連結基であり、好ましくは、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択される。
【０３０５】
別の非常に好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、前記複数のヌクレオシド間連結基の６個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の非常に好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、前記複数のヌクレオシド間連結基の５個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の非常に好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、前記複数のヌクレオシド間連結基の４個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の非常に好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、前記複数のヌクレオシド間連結基の３個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の非常に好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、前記複数のヌクレオシド間連結基の２個以下が、ホスホロチオエート連結基である。別の非常に好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、前記複数のヌクレオシド間連結基の１個以下が、ホスホロチオエート連結基である。
【０３０６】
別の非常に好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロジエステル連結基から選択される。したがって、別の非常に好ましい実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基のすべてが、ホスホロジエステル連結基である。
【０３０７】
別の非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、多くても３個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結され、前記多くても３個のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドであり、前記複数のヌクレオシド間連結基が、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、６個以下、好ましくは、５個以下、さらに好ましくは、４個以下、再びさらに好ましくは、３個以下、さらに好ましくは、２個以下、さらに好ましくは、１個以下の前記複数のヌクレオシド間連結基が、ホスホロチオエート連結基である。非常に好ましいその実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基のすべてが、独立して、ホスホロジエステル連結基から選択される。
【０３０８】
別の非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、多くても２個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結され、前記多くても２個のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドであり、前記複数のヌクレオシド間連結基が、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、６個以下、好ましくは、５個以下、さらに好ましくは、４個以下、再びさらに好ましくは、３個以下、さらに好ましくは、２個以下、さらに好ましくは、１個以下の前記複数のヌクレオシド間連結基が、ホスホロチオエート連結基である。非常に好ましいその実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基のすべてが、独立して、ホスホロジエステル連結基から選択される。
【０３０９】
別の非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、５〜４０個のモノマーサブユニットを含み、前記モノマーサブユニットが、ヌクレオシドであり、多くても１個の前記ヌクレオシドが、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドであり、すべての他の前記ヌクレオシドが、前記１つまたは複数のトリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドであり、前記ヌクレオシドが、複数のヌクレオシド間連結基によって連結しており、前記多くても１個のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドが、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドから選択され、好ましくは、前記オリゴマー化合物が、オリゴヌクレオチドであり、前記複数のヌクレオシド間連結基が、独立して、ホスホロチオエート連結基およびホスホロジエステル連結基から選択され、６個以下、好ましくは、５個以下、さらに好ましくは、４個以下、再びさらに好ましくは、３個以下、さらに好ましくは、２個以下、さらに好ましくは、１個以下の前記複数のヌクレオシド間連結基が、ホスホロチオエート連結基である。非常に好ましいその実施形態では、前記複数のヌクレオシド間連結基のすべてが、独立して、ホスホロジエステル連結基から選択される。
【０３１０】
別の好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、直接のｔｃ−ＤＮＡからｔｃ−ＤＮＡへの直接のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有しない。
【０３１１】
以下の表は、本発明の非常に好ましい実施形態を提供する。
【０３１２】
【表１−１】
2020517613.tif 000024
【表１−２】
2020517613.tif 000025
【０３１３】
好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、表１に列挙されたオリゴマー化合物から選択され、典型的かつ好ましくは、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３１４】
好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１〜２２の配列のいずれか１つから選択され、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１〜２２の配列のいずれか１つから選択され、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡであり、配列番号１〜２２の配列の前記ヌクレオシド間連結基のそれぞれは、ホスホロジエステル連結基である。
【０３１５】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１の配列を含み、好ましくは、配列番号１の配列である。
【０３１６】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２の配列を含み、好ましくは、配列番号２の配列である。
【０３１７】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３の配列を含み、好ましくは、配列番号３の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３の配列を含み、好ましくは、配列番号３の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３１８】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号４の配列を含み、好ましくは、配列番号４の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号４の配列を含み、好ましくは、配列番号４の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３１９】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号５の配列を含み、好ましくは、配列番号５の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号５の配列を含み、好ましくは、配列番号５の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３２０】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号６の配列を含み、好ましくは、配列番号６の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号６の配列を含み、好ましくは、配列番号６の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３２１】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号７の配列を含み、好ましくは、配列番号７の配列である。
【０３２２】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号８の配列を含み、好ましくは、配列番号８の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号８の配列を含み、好ましくは、配列番号８の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３２３】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号９の配列を含み、好ましくは、配列番号９の配列である。
【０３２４】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１０の配列を含み、好ましくは、配列番号１０の配列である。
【０３２５】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１１の配列を含み、好ましくは、配列番号１１の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１１の配列を含み、好ましくは、配列番号１１の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３２６】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１２の配列を含み、好ましくは、配列番号１２の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１２の配列を含み、好ましくは、配列番号１２の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３２７】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１３の配列を含み、好ましくは、配列番号１３の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１３の配列を含み、好ましくは、配列番号１３の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３２８】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１４の配列を含み、好ましくは、配列番号１４の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１４の配列を含み、好ましくは、配列番号１４の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３２９】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１５の配列を含み、好ましくは、配列番号１５の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１５の配列を含み、好ましくは、配列番号１５の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３３０】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１６の配列を含み、好ましくは、配列番号１６の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１６の配列を含み、好ましくは、配列番号１６の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３３１】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１７の配列を含み、好ましくは、配列番号１７の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１７の配列を含み、好ましくは、配列番号１７の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３３２】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１８の配列を含み、好ましくは、配列番号１８の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１８の配列を含み、好ましくは、配列番号１８の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３３３】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１９の配列を含み、好ましくは、配列番号１９の配列である。
【０３３４】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２０の配列を含み、好ましくは、配列番号２０の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２０の配列を含み、好ましくは、配列番号２０の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３３５】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２１の配列を含み、好ましくは、配列番号２１の配列である。
【０３３６】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２２の配列を含み、好ましくは、配列番号２２の配列である。
【０３３７】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、表２に列挙されたオリゴマー化合物から選択され、典型的かつ好ましくは、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３３８】
非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１〜３７の配列のいずれか１つから選択される。
【０３３９】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１〜３７の配列のいずれか１つから選択され、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３４０】
【表２−１】
2020517613.tif 000026
【表２−２】
2020517613.tif 000027
【表２−３】
2020517613.tif 000028
【０３４１】
さらに非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１〜３７のいずれか１つから選択される配列であり、配列番号１〜２２の配列の前記ヌクレオシド間連結基のそれぞれは、ホスホロジエステル連結基であり、好ましくは、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。さらに非常に好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号１〜３７のいずれか１つから選択される配列であり、配列番号１〜２２の配列の前記ヌクレオシド間連結基のそれぞれは、ホスホロジエステル連結基であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３４２】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２３の配列を含み、好ましくは、配列番号２３の配列である。
【０３４３】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２４の配列を含み、好ましくは、配列番号２４の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２４の配列を含み、好ましくは、配列番号２４の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３４４】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２５の配列を含み、好ましくは、配列番号２５の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２５の配列を含み、好ましくは、配列番号２５の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３４５】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２６の配列を含み、好ましくは、配列番号２６の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２６の配列を含み、好ましくは、配列番号２６の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３４６】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２７の配列を含み、好ましくは、配列番号２７の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２７の配列を含み、好ましくは、配列番号２７の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３４７】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２８の配列を含み、好ましくは、配列番号２８の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２８の配列を含み、好ましくは、配列番号２８の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３４８】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２９の配列を含み、好ましくは、配列番号２９の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号２９の配列を含み、好ましくは、配列番号２９の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３４９】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３０の配列を含み、好ましくは、配列番号３０の配列である。さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３０の配列を含み、好ましくは、配列番号３０の配列であり、前記２’−修飾−ＲＮＡは、２’−ＯＭｅ−ＲＮＡである。
【０３５０】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３１の配列を含み、好ましくは、配列番号３１の配列である。
【０３５１】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３２の配列を含み、好ましくは、配列番号３２の配列である。
【０３５２】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３３の配列を含み、好ましくは、配列番号３３の配列である。
【０３５３】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３４の配列を含み、好ましくは、配列番号３４の配列である。
【０３５４】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３５の配列を含み、好ましくは、配列番号３５の配列である。
【０３５５】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３６の配列を含み、好ましくは、配列番号３６の配列である。
【０３５６】
さらに好ましい実施形態では、前記オリゴマー化合物は、配列番号３７の配列を含み、好ましくは、配列番号３７の配列である。
【０３５７】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、表３に列挙される組成物のいずれか１つから選択される。
【０３５８】
【表３−１】
2020517613.tif 000029
【表３−２】
2020517613.tif 000030
【表３−３】
2020517613.tif 000031
【表３−４】
2020517613.tif 000032
【化２２】
2020517613.tif 000033
【０３５９】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０２９９を含み、好ましくは、ＳＹ−０２９９である。
【０３６０】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０３４３を含み、好ましくは、ＳＹ−０３４３である。
【０３６１】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０３５７を含み、好ましくは、ＳＹ−０３５７である。
【０３６２】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４２７を含み、好ましくは、ＳＹ−０４２７である。
【０３６３】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４４０を含み、好ましくは、ＳＹ−０４４０である。
【０３６４】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４４２を含み、好ましくは、ＳＹ−０４４２である。
【０３６５】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４４３を含み、好ましくは、ＳＹ−０４４３である。
【０３６６】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４４４を含み、好ましくは、ＳＹ−０４４４である。
【０３６７】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４４５を含み、好ましくは、ＳＹ−０４４５である。
【０３６８】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４４６を含み、好ましくは、ＳＹ−０４４６である。
【０３６９】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４４８を含み、好ましくは、ＳＹ−０４４８である。
【０３７０】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４５０を含み、好ましくは、ＳＹ−０４５０である。
【０３７１】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４５１を含み、好ましくは、ＳＹ−０４５１である。
【０３７２】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４５５を含み、好ましくは、ＳＹ−０４５５である。
【０３７３】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４５７を含み、好ましくは、ＳＹ−０４５７である。
【０３７４】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４５８を含み、好ましくは、ＳＹ−０４５８である。
【０３７５】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４５９を含み、好ましくは、ＳＹ−０４５９である。
【０３７６】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４６０を含み、好ましくは、ＳＹ−０４６０である。
【０３７７】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４８７を含み、好ましくは、ＳＹ−０４８７である。
【０３７８】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４８８を含み、好ましくは、ＳＹ−０４８８である。
【０３７９】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４８９を含み、好ましくは、ＳＹ−０４８９である。
【０３８０】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９０を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９０である。
【０３８１】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９１を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９１である。
【０３８２】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９２を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９２である。
【０３８３】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９３を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９３である。
【０３８４】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９４を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９４である。
【０３８５】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９５を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９５である。
【０３８６】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９６を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９６である。
【０３８７】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９７を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９７である。
【０３８８】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９８を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９８である。
【０３８９】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４９９を含み、好ましくは、ＳＹ−０４９９である。
【０３９０】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０４８７を含み、好ましくは、ＳＹ−０４８７である。
【０３９１】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５００を含み、好ましくは、ＳＹ−０５００である。
【０３９２】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５０１を含み、好ましくは、ＳＹ−０５０１である。
【０３９３】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５０２を含み、好ましくは、ＳＹ−０５０２である。
【０３９４】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５０３を含み、好ましくは、ＳＹ−０５０３である。
【０３９５】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５０４を含み、好ましくは、ＳＹ−０５０４である。
【０３９６】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５０５を含み、好ましくは、ＳＹ−０５０５である。
【０３９７】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５０６を含み、好ましくは、ＳＹ−０５０６である。
【０３９８】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５０７を含み、好ましくは、ＳＹ−０５０７である。
【０３９９】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５０８を含み、好ましくは、ＳＹ−０５０８である。
【０４００】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５０９を含み、好ましくは、ＳＹ−０５０９である。
【０４０１】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１０を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１０である。
【０４０２】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１１を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１１である。
【０４０３】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１２を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１２である。
【０４０４】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１３を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１３である。
【０４０５】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１４を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１４である。
【０４０６】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１５を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１５である。
【０４０７】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１６を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１６である。
【０４０８】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１７を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１７である。
【０４０９】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１８を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１８である。
【０４１０】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５１９を含み、好ましくは、ＳＹ−０５１９である。
【０４１１】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５２０を含み、好ましくは、ＳＹ−０５２０である。
【０４１２】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５２１を含み、好ましくは、ＳＹ−０５２１である。
【０４１３】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５２２を含み、好ましくは、ＳＹ−０５２２である。
【０４１４】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５２３を含み、好ましくは、ＳＹ−０５２３である。
【０４１５】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５２４を含み、好ましくは、ＳＹ−０５２４である。
【０４１６】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５２５を含み、好ましくは、ＳＹ−０５２５である。
【０４１７】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５２６を含み、好ましくは、ＳＹ−０５２６である。
【０４１８】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５２７を含み、好ましくは、ＳＹ−０５２７である。
【０４１９】
さらに非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＳＹ−０５４３を含み、好ましくは、ＳＹ−０５４３である。
【０４２０】
疾患を処置する方法
本明細書の記載の組成物は、疾患を処置するための方法において使用することができる。一部の実施形態では、疾患は、エクソンスキッピングするオリゴマー化合物を使用して処置され得る疾患である。一部の実施形態では、疾患は、アンチセンス媒介のエクソンインクルージョンオリゴマー化合物を使用して処置され得る疾患である。本発明の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、血液脳関門を通過し、したがって、中枢神経系の疾患、行動障害、精神障害および／または疾患の行動症状の処置において有用である。一部の実施形態では、疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。一部の実施形態では、疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、てんかん、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪ）、メンケス病またはハンチントン病（ＨＤ）である。一部の実施形態では、疾患は、小脳の機能に影響を及ぼす疾患であり、限定されるものではないが、運動失調が挙げられる。一部の実施形態では、疾患は、扁桃体の機能に影響を及ぼす疾患であり、限定されるものではないが、ウルバッハ・ビーテ病が挙げられる。一部の実施形態では、疾患は、海馬の機能に影響を及ぼす疾患であり、限定されるものではないが、記憶喪失が挙げられる。一部の実施形態では、処置される疾患は、精神障害または行動障害であり、限定されるものではないが、気分障害、認知症、不安、双極性障害、統合失調症、睡眠障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）および抑うつ障害が挙げられる。
【０４２１】
本発明の一部の実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、睡眠障害および／または認知障害、ならびにこれらに関連する症状を処置するために使用される。一部の実施形態では、睡眠障害は、不眠症または徐波睡眠妨害である。一部の実施形態では、認知障害は、統合失調症である。処置される疾患が統合失調症である場合、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方が処置され得る。一部の実施形態では、統合失調症の陽性症状は、幻覚、妄想、または論理的思考プロセスにおける妨害である。一部の実施形態では、統合失調症の陰性症状としては、動機付けの欠如、自発性の欠如、抽象的思考の不能、気分表現の欠如、認知の欠如、喜びを感じる能力の欠如、感情の平坦化、アロギー、意欲消失、怒り、不安および抑うつを含む不快な気分、睡眠パターンの乱れ、不十分な衝動制御、判断力の欠如、ペーシングまたはロッキングなどの異常な精神運動活動、ならびに遅発性ジスキネジアなどの運動障害が挙げられる。一部の実施形態では、言語記憶、言語流暢性、記憶固定および実行機能などの認知の領域は、本発明の１つまたは複数のオリゴヌクレオチド化合物の投与によって改善される。一部の実施形態では、本発明の１つまたは複数のオリゴヌクレオチド化合物の投与により、徐波睡眠が増加し、それによって、認知が改善する。一部の実施形態では、疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病および筋緊張性ジストロフィー１型からなる群から選択される。デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３）および他の疾患の処置のためにｔｃ−ＤＮＡオリゴヌクレオチドを使用する方法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９８１，９５７号；米国特許第５，１１８，８００号；米国特許第５，３１９，０８０号；米国特許第５，３５９，０４４号；米国特許第５，３９３，８７８号；米国特許第５，４４６，１３７号；米国特許第５，４６６，７８６号；米国特許第５，５１４，７８５号；米国特許第５，５１９，１３４号；米国特許第５，５６７，８１１号；米国特許第５，５７６，４２７号；米国特許第５，５９１，７２２号；米国特許第５，５９７，９０９号；米国特許第５，６１０，３００号；米国特許第５，６２７，０５３号；米国特許第５，６３９，８７３号；米国特許第５，６４６，２６５号；米国特許第５，６７０，６３３号；米国特許第５，７００，９２０号；米国特許第５，７９２，８４７号；および米国特許第６，６００，０３２号；ならびに米国特許出願公開第２０１５／０１４１６３７号、米国特許出願公開第２０１６／０００２２８０号、米国特許出願公開第２０１４／０２９６３２３号および米国特許出願公開第２０１２／０１４９７５６号に記載されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４２２】
表Ａは、本発明の組成物が有用である、ある特定の神経変性疾患およびそれらの標的のリストを提供する。
【表Ａ】
2020517613.tif 000034
【０４２３】
示した疾患または障害の処置、予防および／または管理における本明細書に記載の組成物の有効性は、当技術分野において公知の各種のモデルを使用して試験することができ、これは、ヒト疾患の処置のためのガイダンスを提供する。エクソンスキッピングするオリゴマー化合物を使用して処置され得る疾患のためのモデルは、例えば、Sivaら、Nucleic  Acid  Therapeutics、２０１４年、２４巻、６９〜８６頁に記載されている。アンチセンス媒介エクソンインクルージョンオリゴマー化合物を使用して処置され得る疾患のためのモデルは、例えば、HuaおよびKrainer、Methods  Mol.  Biol.、２０１２年、８６７巻、３０７〜３２３頁に記載されている。
【０４２４】
ＤＭＤのための遺伝動物モデルは当技術分野において公知である。ｍｄｘマウスは、全長野生型ジストロフィンタンパク質の合成を不可能にする、ジストロフィン遺伝子のエクソン２３にナンセンス変異を持つ。Groundsら、Neurobiol.  Dis.、２００８年、３１巻、１〜１９頁。ＧＲＭＤ（ゴールデンレトリーバー筋ジストロフィー）イヌモデルは、リーディングフレームを破壊するイントロン６のスプライス部位の変異のために、機能性ジストロフィンが欠如する。ＧＲＭＤモデルでは、ヒトＤＭＤと同様に、進行性の線維の分解が、著しい筋内膜および筋周囲の線維症を伴う骨格筋系の崩壊をもたらす。ＤＭＤのための他のモデルとしては、ジストロフィン／ユートロフィンのダブルノックアウトマウス、ヒト化ＤＭＤマウス、ｍｄｘ５２マウス（マウスＤＭＤにおけるエクソン５２の欠失を持つ）および４ＣＶマウス（エクソン５３におけるナンセンス変異を持つ）が挙げられる。Goyenvalleら、Mol.  Ther.、２０１０年、１８巻、１９８〜０５頁；Bremmer-Boutら、Mol.  Ther.、２００４年、１０巻、２３２〜２４０頁；Aokiら、Mol.  Ther.、２０１０年、１８巻、１９９５〜２００５頁；Mitrpantら、J.  Gene.  Med.、２００９年、１１巻、４６〜５６頁。
【０４２５】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、染色体５ｑ１１．２−１３．３にマッピングされた生存運動ニューロン遺伝子（ＳＭＮ１）の欠失から生じる遺伝性疾患のクラスである。全体として、ＳＭＡは、脊髄および脳幹の運動ニューロンの喪失によって特徴付けられ、神経の接触の喪失から筋萎縮が生じる。各種のＳＭＡは、約６，０００人に１人の発生率を有する。ウェルドニッヒ・ホフマン病または重度の小児ＳＭＡとしても公知のＩ型ＳＭＡは、生後１年以内の乳児に影響を及ぼし、一般に致死的である。中等度ＳＭＡとしても公知のＩＩ型ＳＭＡは、小児に影響を及ぼし、筋衰弱を引き起こして、患者は、立ち上がることも歩くことも不可能だが、座ることは可能であり得るにもかかわらず、年齢とともに衰弱が増加する。ＩＩＩ型ＳＭＡの患者は、その発育のいくらかの時点で歩くことが可能である。
【０４２６】
ＳＭＡは、機能性ＳＭＮ１遺伝子の喪失、およびＳＭＮ２タンパク質がＳＭＮ１の喪失を補うことができないように、エクソン７の実質的なスキッピングおよび低レベルの機能性タンパク質のみの産生を引き起こすＳＭＮ２パラログのエクソン７における変異によって引き起こされる。Cartegniら、Am.  J.  Hum.  Genet.、２００６年、７８巻、６３〜７７頁。ＳＭＡの処置のためのオリゴヌクレオチド媒介エクソンインクルージョン法が探索されており、ＳＭＮ２遺伝子内のイントロンサイレンシング配列および／または末端ステムループ配列をマスキングして、エクソン７によってコードされるアミノ酸配列を含む、修飾された機能性ＳＭＮ２タンパク質を得ることによって、ＳＭＮ２における有害な変異を代償する方法を含み、これは、非機能性ＳＭＮ１タンパク質を少なくとも部分的に補う能力がある。例えば、国際公開第２０１０／１１５９９３Ａ１号を参照のこと、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。ＳＭＡ以外に、本明細書に記載のこれらの疾患を含む、多数の他の疾患も、本発明の組成物によって提供されるエクソンインクルージョンアプローチによって潜在的に処置され得る。
【０４２７】
したがって、本発明は、本発明の組成物を含み、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、好ましくは、前記医薬組成物が、神経筋疾患または筋骨格系疾患の予防、処置または診断における使用のためのものであり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、なおさらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、医薬組成物を提供する。
【０４２８】
本発明は、さらに本発明の組成物を含み、さらに薬学的に許容される担体を含む本発明の医薬組成物であって、好ましくは、前記医薬組成物が、神経筋疾患または筋骨格系疾患の処置における使用のためのものであり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、再びさらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、医薬組成物を提供する。
【０４２９】
本発明は、さらに疾患の予防、処置または診断における医薬としての使用のための本発明の組成物であって、好ましくは、前記疾患が、神経筋疾患または筋骨格系疾患であり、さらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性自律神経失調症、脊髄性筋萎縮症、毛細血管拡張性運動失調症、グリコシル化の先天性障害、前頭側頭型認知症、第１７染色体に関連するパーキンソニズム、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症１型、ペリツェウス・メルツバッハ病、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択され、再びさらに好ましくは、前記神経筋疾患または前記筋骨格系疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ポンペ病、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２、または近位型筋強直性ミオパチー）および筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１、またはスタイナート病）から選択される、組成物を提供する。
【実施例】
【０４３０】
本明細書に包含される実施形態は、ここで、以下の実施例を参照して説明される。これらの例は、例示のみを目的として提供されており、本明細書に包含される開示は、これらの実施例に限定されると決して解釈されるべきではなく、むしろ本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意かつすべての変形形態を包含すると解釈されるべきである。
材料および方法
【０４３１】
動物：ｍｄｘマウス（Bulfieldら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、１９８４年、８１巻、１１８９〜１１９２頁；Ryder-Cookら、EMBO  J.、１９８８年、７巻、３０１７〜３０２１頁）は、ポリペプチド鎖の中途終止を引き起こすジストロフィン遺伝子のエクソン２３内に１塩基置換を有し（Sicinskiら、Science、１９８９年、２４４巻、１５７８〜１５８０頁）、そのために、全長の４２７ｋＤａのジストロフィンの筋肉アイソフォームが産生されない。しなしながら、異なるプロモーター（点変異の３’側にある）から産生される他のアイソフォームは影響を受けない。変異体は生存可能かつ生殖可能である。明らかな症状はなく、機械的または化学的な傷害によって筋肉の損傷が引き起こされない限り、生涯を通じて機械的に損なわれることはない（Reimannら、Neuromusc.  Disord.、２０００年、１０巻、２７６〜２８２頁；Connollyら、Neuromusc.  Disord.、２００１年、１１巻、７０３〜７１２頁）。
【０４３２】
組織学的レベルでは、ｍｄｘは、後に続くスカベンジャー細胞の浸潤を伴う多数の壊死性線維で特徴付けられるジストロフィー筋肉の古典的な特徴を示す（Coultonら、Neuropathol.  Appl.  Neurobiol.、１９８８年、１４巻、２９９〜３１４頁）。しかしながら、ＤＭＤとは異なり、効率的な未知の代償メカニズムが変性を中和し、したがって再生プロセスを維持し、絶え間ない機械的損傷を回復させる。復帰変異体線維の数は少なく、通常は全線維の約１％で存在するが、その数はマウスの年齢とともに増加する（Luら、J.  Cell.  Biol、２０００年、１４８巻、９８５〜９９５頁）。エクソンフェージング（ｐｈａｓｉｎｇ）によると、ｍＲＮＡスプライシングの過程でエクソン２３をスキッピングすることにより、短縮化ジストロフィンの翻訳が可能である。
【０４３３】
オリゴヌクレオチド合成：ｉｎ  ｖｉｖｏ実験のためのオリゴヌクレオチドは、Ａｅｋｔａ  Ｏｌｉｇｏ  Ｐｉｌｏｔ  １０シンセサイザーとＮｉｔｔｏＰｈａｓｅ（登録商標）ＵｎｙＬｉｎｋｅｒ（商標）２００、ユニバーサル固体支持体を使用して２６０μｍｏｌスケールで合成された。３’末端に１つもしくは複数の脂質部分および／または前記スペーサーを含む本発明の組成物の場合、対応する、修飾された、典型的にかつ好ましくはＦｍｏｃ保護されたホスホロアミダイトが合成の最初のサイクルで導入された。典型的には２．２当量のホスホロアミダイトと４分のカップリング時間を使用した改変合成サイクルを用いた。５’末端に前記１つまたは複数の脂質部分および／またはスペーサーを含む本発明の組成物の場合、対応する修飾されたホスホロアミダイトが最後のサイクルで使用された。Ｆｍｏｃおよびシアノエチル保護基を除去するために、ＭｅＣＮ中の２０％ジエチルアミンで固体支持体を処理した。
【０４３４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験のためのオリゴヌクレオチドは、Ｅｘｐｅｄｉｔｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍとユニバーサル固体支持体であるＨｉｇｈ  Ｌｏａｄ  Ｇｌｅｎ  ＵｎｙＳｕｐｐｏｒｔ（商標）を使用して１μｍｏｌスケールで合成された。３’末端に前記脂質部分および／またはスペーサーを含む本発明の組成物の場合、対応する修飾されたホスホロアミダイトが合成の最初のサイクルで導入された。３’末端に前記ビオチン部分および／またはスペーサーを含む本発明の組成物の場合、合成の最初のサイクルで対応するビオチンホスホロアミダイトが導入され、合成の第２のサイクルでのＣ４スペーサーホスホロアミダイト、および合成の第３のサイクルでの対応する、典型的かつ好ましくはＦｍｏｃ保護されたスペーサーホスホロアミダイトが後に続いた。典型的には９当量のホスホロアミダイトと３．５分のカップリング時間を使用した改変合成サイクルを用いた。５’末端に前記１つまたは複数の脂質部分および／またはスペーサーを含む本発明の組成物の場合、対応する修飾されたホスホロアミダイトが最後のサイクルで使用された。Ｆｍｏｃおよびシアノエチル保護基を除去するために、ＭｅＣＮ中の２０％ジエチルアミンで固体支持体を処理した。
【０４３５】
脱保護は、固体支持オリゴヌクレオチドを飽和ＮＨ４ＯＨとともに６５℃で３時間加熱することにより実施した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、混合物の最終組成が０．４Ｍ  ＮａＯＨおよび６０％ＭｅＯＨになるように４Ｍ  ＮａＯＨおよびＭｅＯＨを添加し、周囲温度でさらに２．５時間処理を続けた。固体を濾別し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１で洗浄し、２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４の添加により濾液を中和した。得られた粗オリゴヌクレオチドの溶液を、ＴＦＦを使用して水に対して脱塩し、凍結乾燥した。１つまたは複数の−ＣＯＯＨ官能基を含む本発明の組成物の場合、これまでに記載された条件（Surzhikovら、Nucleic  Acids  Res.、２０００年、２８巻、ｅ２９頁）を使用した。
【０４３６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ実験のためのオリゴヌクレオチドは、アイソクラチックＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１０×１５０ｍｍ）により、酢酸アンモニウム緩衝液中の４２％ＭｅＣＮ（ｐＨ７）を使用して、７５℃において流速４ｍＬ／分で精製した。十分な純度の生成物（＞７０％ＦＬＰ）を含有する画分を合わせて、部分的に凍結乾燥した。約２０当量のＮａＣｌを溶液に添加し、続いて、これをＴＦＦを使用して水に対して脱塩した。
【０４３７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験のためのオリゴヌクレオチドは、アイソクラチックＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）により、重炭酸アンモニウム緩衝液中の約３０％ｉＰｒＯＨ（ｐＨ７）を使用して、６０℃において流速１ｍＬ／分で精製した。十分な純度の生成物を含有する画分を合わせ、続いて溶離液としての水とともにＳＥＣ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＨｉＰｒｅｐ  ２６／１０）を使用して脱塩した。
【０４３８】
脂質部分のオリゴマー化合物への連結：本発明に従って、固体支持体上で直接に、または溶液中のいずれかで、前記１つまたは複数の脂質部分をオリゴヌクレオチドに連結するための複数のアプローチが存在する。これらのアプローチは、当業者に周知であり、文献に広範に記載されている古典的なコンジュゲーション化学に従う（Bioconjugate  Techniques、Greg  T.  Hermanson、Pierce  Biotechnology;Singh、Chem.  Soc.  Rev.、２０１０年、３９巻、２０５４〜２０７０頁；H.  Rosemeyer、Chem.  Biodiversity、２００５年、２巻、９７７〜１０６２頁）。示されるように、３’末端または５’末端に前記１つまたは複数の脂質部分および／またはスペーサーを含む本発明の組成物の場合、対応する修飾された、典型的にかつ好ましくはＦｍｏｃ保護またはＭＭＴｒ保護されたホスホロアミダイトが合成の最初のサイクルまたは最後のサイクルに導入された。
【０４３９】
式（Ｉ）Ａ−Ｂ−＊（式中、前記アスタリスク（＊）は、本発明による、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合による連結点を表す）の前記１つまたは複数の脂質部分を連結するための典型的にかつ好ましい連結手順は、以下を含むが、これらに限定されない。
ｉ．  Ｂが好ましくはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）であり、さらに好ましくはＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）である場合、以下の反応スキームに従って、オリゴマー化合物の５’末端とオリゴヌクレオチドとをそれぞれ連結する：
５’−ＨＯ−ＯＬＩＧＯ−３’＋Ａ−Ｏ−Ｐ（Ｏ−ＰＧ）−Ｘ  →  ５’−Ａ−Ｏ−Ｐ（Ｏ−ＰＧ）−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’＋ＨＸ
続いてＰ（ＩＩＩ）をＰ（Ｖ）に酸化し、ここで、Ｘは適切な脱離基であり、ＰＧは適切な保護基である；
ｉｉ．  Ｂが好ましくはＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）である場合、以下の反応スキームに従って、ホスホロアミデート化学を介して、オリゴマー化合物の５’末端とオリゴヌクレオチドとをそれぞれ連結する：
５’−ＨＯ−ＯＬＩＧＯ−３’  →  ５’−Ｈ−（Ｏ−ＰＧ）（Ｏ）Ｐ−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’
５’−Ｈ−（Ｏ−ＰＧ）（Ｏ）Ｐ−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’  ＋  Ｈ２Ｎ−Ａ  →  ５’−Ａ−ＮＨ−（Ｏ−ＰＧ）（Ｏ）Ｐ−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’（ここで、ＰＧは適切な保護基である）；
ｉｉｉ．  Ｂが好ましくはＮＨ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）である場合、以下の反応スキームに従って、ホスホロアミデート化学を介して、オリゴマー化合物の５’末端とオリゴヌクレオチドとをそれぞれ連結する：
５’−ＨＯ−ＯＬＩＧＯ−３’  →  ５’−Ｘ−Ｐ（Ｏ−ＰＧ）−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’
５’−Ｘ−Ｐ（Ｏ−ＰＧ）−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’  ＋  Ｈ２Ｎ−Ａ  →  ５’−Ａ−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＰＧ）−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’
続いて適切な硫黄移動試薬を使用してＰ（ＩＩＩ）をＰ（Ｖ）に酸化し、ここで、ＰＧは適切な保護基である；
ｉｖ．  Ｂが好ましくはＮＨ−Ｃ（Ｏ）である場合、以下の反応スキームに従って、カルバメート化学を介して、オリゴマー化合物の５’末端とオリゴヌクレオチドとをそれぞれ連結する：
５’−ＨＯ−ＯＬＩＧＯ−３’  →  ５’−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’
５’−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’  ＋  Ｈ２Ｎ−Ａ  →  ５’−Ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’  ＋  ＨＸ
（ここで、Ｘは適切な脱離基である）；または
５’−ＨＯ−ＯＬＩＧＯ−３’  ＋  ＯＣＮ−Ａ  →  ５’−Ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＯＬＩＧＯ−３’。
【０４４０】
上述の連結手順は、典型的にはそれぞれ逆転した５’→３’オリゴマー化合物およびオリゴヌクレオチド合成の際に、それぞれオリゴマー化合物およびオリゴヌクレオチドの３’末端への連結にも適用可能である。
【０４４１】
例として：ＳＹ−０４５７、ＳＹ−０４５８、ＳＹ−０４５９、およびＳＹ−０４６０などの好ましい本発明の組成物の合成のために、ＤＩＰＥＡ（１５当量）の存在下でＤＭＳＯ中の１０当量のＮＨＳ−エステルを利用する固体支持体上で、または３７℃での１：１のＤＭＳＯ／緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３  ｐＨ８．５）中の３×１０当量のＮＨＳ−エステルを利用する溶液中で、対応するＮＨＳ−エステルとアミノ修飾オリゴヌクレオチドの反応により脂質部分をコンジュゲートさせた。
【０４４２】
さらなる例として：配列番号１のオリゴマー化合物（完全なＰＯヌクレオシド間連結基を有する）に、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基への−ＮＨ−Ｃ６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−または−ＮＨ−Ｃ６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）−スペーサーのいずれかによって連結した前記１つの脂質部分としてパルミトイル残基を含むＳＹ−０２９９、ＳＹ−０３４３、ＳＹ−０４４２、およびＳＹ−０４５５などの好ましい本発明の組成物の合成のために、５’−Ｐａｌｍｉｔａｔｅ−ＣＥ−Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ（Ｌｉｎｋ、Ｐ／Ｎ  ２１９９）が、最後のサイクルでホスホロアミダイトとして使用された。ＳＹ−０３４３およびＳＹ−０２９９の３’末端に結合した部分、すなわち−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）−（ＣＨ２）４ＮＨ２部分は、対応するＦｍｏｃ保護ホスホロアミダイトの、第１のヌクレオチドの３’末端のＯＨ基へのカップリングによる、合成の最初のサイクルに導入された。
【０４４３】
本発明の特定の好ましい組成物および実験セクションで使用される組成物は、本明細書全体で典型的に使用されるそれらの名称および略語をそれぞれさらに参照することにより、表３で特に特徴付けられる。
【０４４４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＤＡＤ−ＭＳによるオリゴヌクレオチドの分析：分析ＨＰＬＣには以下のパラメーターが使用された。１．７μｍの粒経のＣ１８カラムを使用した。カラム温度は７５℃に設定した。移動相Ａは、４００ｍＭヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）および１５ｍＭトリエチルアミン＋１０％メタノールであった。移動相Ｂはメタノールであった。３２〜５２％の移動相Ｂの勾配を適用した。流速を０．２５ｍＬ／分に設定した。オリゴヌクレオチドは、２６０ｎｍのＵＶ光度計および飛行時間型質量分析計を使用して検出した。
【０４４５】
多量体の検出：ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）実験を実施して、自己多量体を検出した。以下の化学物質を使用した：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、（ＴＣＩ  Ａ０３２１）；酢酸（Ｍｅｒｃｋ  １．０００６３）；アクリルアミド／ビス溶液（Bis  solution）、２９：１（４０％、Ｓｅｒｖａ  １０６８０．０１）；テトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｔ９２８１）；過硫酸アンモニウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ２４８６１４）；およびグリセロール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｇ９０１２）。緩衝液Ａは、６０ｇのＴｒｉｓを２００ｍＬの水に溶解して調製した。氷酢酸（約２５〜３０ｍＬ）でｐＨを７．４に調整する。溶液を水で５００ｍＬに希釈し、＋４℃で保存する。１６ｍＬの緩衝液Ａを水で８００ｍＬに希釈することによって、緩衝液Ｂを調製した。過硫酸アンモニウム１０％（ｗ／ｖ）は、過硫酸アンモニウム１００ｍｇを水０．９ｍＬに溶解して調製した。ゲルの調製は、以下の溶液をガラスビーカー中で混合することにより実施された：９．４ｍＬのアクリルアミド／ビス溶液；１５ｍＬの水；５００μＬの緩衝液Ａ；１２５μＬの１０％（ｗ／ｖ）過硫酸アンモニウム、および３８μＬのＴＥＭＥＤ。試験溶液は、１０％グリセロール中１ｍｇ／ｍＬで、１０μＬを適用した（１０μｇのオリゴヌクレオチドに相当）。移動前の設定は、緩衝液Ｂで４０分／９０Ｖであった。移動の設定は、９０分／９０Ｖまたは１５分／９０Ｖに加えて、緩衝液Ｂで４５〜６０分／１２０Ｖであった。５〜７μＬの６×  ＤＮＡローディング色素もまた移動した。ゲルをＴＬＣプレートに置き、２５４ｎｍのＵＶ光の下で検査することにより、検出を実施した。その後、製造元のプロトコールに従って、Ｓｔａｉｎｓ−Ａｌｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１−エチル−２−［３−（１−エチルナフト［１，２−ｄ］チアゾリン−２−イリデン）−２−メチルプロペニル］ナフト［１，２−ｄ］チアゾリウムブロミド、３，３’−ジエチル−９−メチル−４，５，４’、５’−ジベンゾチアカルボシアニン）による染色を実施した。
【０４４６】
オリゴヌクレオチドと相互作用するタンパク質の単離：血液タンパク質の単離は、ストレプトアビジンビーズ（高キャパシティストレプトアビジンアガロース（High  Capacity  Streptavidin  Agarose）、Ｐｉｅｒｃｅ）に固定化したビオチン化オリゴヌクレオチドを使用して実施した。ビオチン化オリゴヌクレオチドをビーズ（２０μｇのオリゴヌクレオチドに対して１０μｌのビーズ）に３０分間固定化し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で３回洗浄することにより過剰のオリゴヌクレオチドを除去した。このように調製したビーズを５〜５０μｌのマウスまたはヒトの血清と１時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳ中で４回連続して洗浄することにより、非結合タンパク質を除去した。最後の洗浄後、沈殿したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによるさらなる分析のためにＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液に溶解するか、またはＯＲＢＩ−ＴＲＡＰ機器での質量分析による分析のためにトリプシンで直接消化した。
【０４４７】
市販のヒト血清（ＳＩＧＭＡ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）または規制ガイドラインに従って取得した健康なヒト成人由来の血清試料を実験で使用した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血液試料は、尾静脈または眼窩後叢（retro-orbital  plexus）から採取した。動物を含むすべての手順は、本発明者らの研究所の動物倫理委員会のガイドラインに従って実施した。
【０４４８】
ＯｒｂｉＴｒａｐテクノロジーを使用した質量分析による捕捉タンパク質の同定：質量分析による分析のために、沈殿したタンパク質を、１００ｍＭ炭酸アンモニウムｐＨ８．０および５００ｎｇのトリプシン（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｇｒａｄｅ  Ｔｒｙｐｓｉｎ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を含有する緩衝液中のトリプシンにより３７℃で１６時間直接消化し、使用するまで−２０℃で保存した。ＺｉｐＴｉｐ  μ−Ｃ１８ピペットチップ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してペプチド混合物を脱塩し、逆相Ｃ１８カラム（Ｅａｓｙ−Ｃｏｌｕｍｎ  Ｐｒｏｘｅｏｎ  Ｃ１８、Ｌ  １５  ｃｍ、ＩＤ  ７５μｍ）を備えたＥａｓｙ  ｎａｎｏ−ＬＣ  Ｐｒｏｘｅｏｎシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で分離した。溶出液は、ＬＴＱ  ＶｅｌｏｓＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）でモニタリングされ、タンデムＭＳ（ＭＳ／ＭＳ）データは、これまでに記載されたように（Ｒｏｕｉｌｌｏｎ、２０１５年）、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースを使用して、組織内Ｍａｓｃｏｔ検索サーバー（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２．３．２  ２１３バージョン）とカップリングされたＰｒｏｔｅｏｍｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒ  １．４ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって処理された。同定された各タンパク質の相対存在量は、Ｐｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ＬＣ  ＭＳソフトウェア（Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ、４．０バージョン）を使用した無標識定量により推定された。Ｐｒｏｇｅｎｅｓｉｓ分析におけるタンパク質の相対量を反映する平均正規化存在量（ＡＮＡ）を使用して、ベクターに結合したタンパク質の量を比較した。
【０４４９】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分離後のタンパク質同定：タンパク質同定は、以前に記載されたように実施された（Denard、Proteomics、２００９年、９巻、３６６６〜３６７６頁）。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（４〜１２％勾配、ＮｕＰＡＧＥ  Ｎｏｖｅｘ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  Ｇｅｌ  １．０  ｍｍ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で単離したタンパク質を分離した後、クマシーブルー（ＩｎｓｔａｎｔＢｌｕｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔａｉｎ、Ｅｘｐｅｄｉｏｎ）で染色することによりゲルを可視化し、目的のバンドをさらなる分析のためにスライスした。ゲルスライスを１ｍｌの９６％のＣＨ２ＣＨＯＨ中で１０分間洗浄した後、アルコールを注意深く除去し、１００ｍＭ炭酸アンモニウムｐＨ８．０および１００ｎｇのトリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含有する溶液２０μｌで置き換えた。試料を３７℃で１６時間消化し、使用するまで−２０℃で保存した。ＺｉｐＴｉｐ  μ−Ｃ１８ピペットチップ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してペプチド混合物を脱塩し、８０％アセトニトリル、０．１％ギ酸中のα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸（ＨＣＣＡ）（５μｇ）マトリックスとともにＭＡＬＤＩプラークに置いた（deposed）。
【０４５０】
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析は、ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ／ＴＯＦ  ＡＢＩ  ４８００＋（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）で実施した。すべてのスペクトルは、ポジティブリフレクターモードで取得した。得られた質量リストは、組織内のＭａｓｃｏｔ検索サーバー（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２．３．２  ２１３バージョン）およびＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースのヒト／マウス、メチオニンの部分酸化を考慮した１つの切れ残った切断部位および５０ｐｐｍの質量許容差設定（mass  tolerance  setting）を使用して検索された。
【０４５１】
ＡＯＮの全身投与：動物の処置は、国内および欧州の法律に従って実施され、フランス政府（Ｍｉｎｉｓｔｅｒｅ  ｄｅ  ｌ’Ｅｎｓｅｉｇｎｅｍｅｎｔ  Ｓｕｐｅｒｉｅｕｒ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ、Ａｕｔｏｒｉｓａｔｉｏｎ  ＡＰＡＦｉＳ  ＃６５１８）によって承認された。Ｍｄｘ（Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｃ−Ｄｍｄｍｄｘ／Ｊ）とＣ５７ＢＬ／１０マウスを、Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ２Ｃａｒｅ，  ＵＦＲ  ｄｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｄｅ  ｌａ  ｓａｎｔｅ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ  ｄｅ  Ｖｅｒｓａｉｌｌｅｓ  Ｓａｉｎｔ  Ｑｕｅｎｔｉｎの本発明者らの動物施設で交配させ、標準的な１２時間の明／暗サイクルで維持され、食料と水を自由に摂取させた。出生後４〜５週目にマウスを引き離し、ケージごとに２〜５匹の個体を収容した。
【０４５２】
６〜８週齢のｍｄｘマウスに、４〜１２週間の範囲の期間で週１回、１．５〜２％イソフルランを使用した全身麻酔下で、異なるＡＯＮ（１５ｍｅｒまたは１３ｍｅｒ、ＰＯまたはＰＳ、コンジュゲートまたは非コンジュゲート）を眼窩後洞に静脈内注射した。同等の体積の滅菌生理食塩水を投与された、年齢を一致させたＣ５７／ＢＬ１０（ＷＴ）群とｍｄｘ群を対照として含めた。最初の注射の１時間後、補体Ｃおよびサイトカイン／ケモカインレベルを測定するために、すべてのマウスから血液試料を収集した。追加の血液試料は、６回目の注射（治療の中間）の１週間後および治療終了の１週間後に収集された。次いで、２４時間にわたって尿を採取するために、マウスを代謝ケージに入れた。最後の注射の２週間後に動物を屠殺した。筋肉および組織を採取し、液体窒素で冷却したイソペンタン中で瞬間凍結し、さらなる分析まで−８０℃で保存した。試料のサイズとｎ値は、各図の凡例に示される。研究者らは、ＲＮＡおよびタンパク質分析について盲検化された。
【０４５３】
血清および尿の分析：血液試料は、全身麻酔下で尾の出血から収集された。血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ビリルビン、クレアチニン、尿素、およびアルブミンのレベルの分析は、Ｍａｒｙ  Ｌｙｏｎ  Ｃｅｎｔｒｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｈａｒｗｅｌｌ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫの病理検査室によって実施された。血清中のサイトカインおよびケモカインのレベルは、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）テクノロジーを使用したマルチプレックスアッセイによって分析された。製造元の指示に従って、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  Ｐｒｏマウスサイトカイン１０−Ｐｌｅｘイムノアッセイパネル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳおよびＴＮＦ−αのレベルを検出した。Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  ＭＡＧＰＩＸ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘリーダーを使用してイムノアッセイを読み取り、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  ｍａｎａｇｅｒ  ６．１ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｆｒａｎｃｅ）で結果を分析した。
【０４５４】
尿は、２４時間にわたって代謝ケージを使用して、冷蔵管（４℃）で直接収集した。収集後、尿を１０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を一定分量とり、さらなる分析のために−８０℃で凍結した。尿中クレアチニンは、クレアチニンアッセイキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用して製造元の指示に従って測定された。尿試料中の総タンパク質は、これまでに記載されたように測定された（Swayzeら、Nucleic  Acids  Res.、２００７年、３５巻、６８７〜７００頁）。簡潔に述べると、タンパク質は、４０μＬのｄＨ２Ｏおよび２００μＬの予め冷却したアセトンを１０μＬの尿に添加することにより、尿試料から沈殿させた。次に、試料を−２０℃で３０分間インキュベートした後、１４，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。ペレットを４０μｌのｄＨ２Ｏに再懸濁し、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用してタンパク質濃度を測定した。尿試料からのアルブミンは、製造元の指示に従って、アルブミンＥＬＩＳＡキット（Ｂｅｔｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、ＴＸ）を使用して測定した。急性腎傷害（ＡＫＩ）バイオマーカーのレベルは、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）テクノロジーを使用したマルチプレックスアッセイによって分析された。マルチプレックス腎臓傷害パネル（ＭＫＩ１ＭＡＧ−９４Ｋ、ＭＫＩ２ＭＡＧ−９４Ｋ、Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を製造元の指示に従って使用して、β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、レニン、腎傷害分子１（ＫＩＭ−１）、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、シスタチンＣ、上皮成長因子（ＥＧＦ）、リポカリン−２−ＮＧＡＬ、クラステリン、およびオステオポンチン（ＯＰＮ）のレベルを測定した。Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  ＭＡＧＰＩＸ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘリーダーを使用して結果を読み取り、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  ｍａｎａｇｅｒ  ６．１ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｆｒａｎｃｅ）で分析した。
【０４５５】
補体活性化のアッセイ：マウス血清試料中の補体活性化は、Ｍｉｃｒｏｖｕｅ  ＰａｎＳｐｅｃｉｆｉｃ−Ｃ３コンバーターおよびＳＣ５ｂ−９  Ｐｌｕｓキット（Ｑｕｉｄｅｌ  Ｃｏ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、ＵＳＡ）によって測定した。簡潔に述べると、マウスＣ３タンパク質は、Ｃ３コンバーター試薬（Ｐａｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃ３試薬キット、Ｍｉｃｒｏｖｕｅ、Ｑｕｉｄｅｌ）を使用してヒトＳＣ５ｂ９に転換され、次に、ＳＣ５ｂ９  Ｅｌｉｓａ（Ｑｕｉｄｅｌ）によって検出する。
【０４５６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ補体活性化研究のために、ＡＯＮ分子をプールされた正常ヒト血清（１：１０）（Ｓｅｒａｌａｂ、ＵＫ）とともに３７℃で４５分間インキュベートした。補体活性化の決定は、ヒトＳＣ５ｂ−９  Ｐｌｕｓキット（Ｑｕｉｄｅｌ  Ｃｏ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して評価した。５ｍｇ／ｍｌザイモサン（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）を陽性対照として使用した。補体活性化は、ＰＢＳ条件でのＣ３のレベルをＣ３の１００％（活性化なし）と考えて、試料中のＣ３の残存レベルのパーセンテージとして表された。
【０４５７】
凝固アッセイ：マウスの血液試料を、３．２％クエン酸ナトリウムを含む管に収集した。全血試料を２，５００×ｇで１５分間遠心分離した後、すぐに血漿を分離し、使用するまで−８０℃で保存した。２ｍｇ／ｍＬのｔｃＤＮＡ−ＡＯＮを５０μＬのクエン酸血漿Ｃとともに３７℃で３０分間インキュベートした後、プロトロンビン時間（ＰＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）アッセイを、製造元の指示に従って、半自動ＳＴＡＲＴmax  凝固計（Ｓｔａｇｏ）で実施した。
【０４５８】
ＲＮＡ分析：製造元の指示（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）に従って、ＴＲＩｚｏｌ試薬を使用して凍結切片採取中に収集された介在筋肉切片から全ＲＮＡを単離した。以下の外部プライマーを使用する５０μＬの反応物で、Ａｃｃｅｓｓ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）を使用したＲＴ−ＰＣＲ分析に、５００ｎｇの全ＲＮＡのアリコートを使用した：
Ｅｘ  ２０Ｆｏ  （５’−ＣＡＧＡＡＴＴＣＴＧＣＣＡＡＴＴＧＣＴＧＡＧ−３’  −  配列番号３８）およびＥｘ  ２６Ｒｏ  （５’−ＴＴＣＴＴＣＡＧＣＴＴＧＴＧＴＣＡＴＣＣ−３’  −  配列番号３９）。
【０４５９】
ｃＤＮＡ合成は４５℃で４５分間行い、その後直接に、９５℃（３０秒）、５５℃（１分）、および７２℃（２分）の３０サイクルのプライマリーＰＣＲを実施した。これらの反応物の２μＬは、次に、以下の内部プライマーを使用して、９５℃（３０秒）、５５℃（１分）、および７２℃（２分）の２２サイクルでネステッドＰＣＲで再増幅した：
Ｅｘ  ２０Ｆｉ  （５’−ＣＣＣＡＧＴＣＴＡＣＣＡＣＣＣＴＡＴＣＡＧＡＧＣ−３’  −  配列番号４０）およびＥｘ  ２６Ｒｉ  （５’−ＣＣＴＧＣＣＴＴＴＡＡＧＧＣＴＴＣＣＴＴ−３’  −  配列番号４１）。
【０４６０】
ＰＣＲ生成物は、２％アガロースゲルで分析された。エクソン２３スキッピングは、これまでに記載されたようにＴａｑｍａｎ定量的ＲＴ−ＰＣＲでも測定された（Goyenvalleら、Hum.  Mol.  Genet.、２０１２年、２１巻、２５５９〜２５７１頁；Straubら、Lancet  Neurol.、２０１６年、１５巻、８８２〜８９０頁）。
【０４６１】
また、これまでに記載されたように腎皮質試料から全ＲＮＡを単離し（Frazierら、Toxicol.Pathol.、２０１４年、４２巻、９２３〜９３５頁）、以下の腎傷害バイオマーカー（ＫＩＢ）遺伝子に対して定量的ＲＴ−ＰＣＲを実施した：インターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）、インターロイキン６（ＩＬ６）、グランザイムＢ（Ｇｚｍｂ）、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ケモカインリガンド２（Ｃｃｌ２）、ケモカインリガンド３（Ｃｃｌ３）、β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、腎傷害分子１（ＫＩＭ−１）、レニン１（Ｒｅｎ１）、および上皮成長因子（ＥＧＦ）。
【０４６２】
統計学的分析：データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）で分析され、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして示す。「ｎ」は１群あたりのマウスの数を指す。統計的有意性の比較は、ノンパラメトリックＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定によって評価された。有意レベルは、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１に設定された。
【０４６３】
本明細書に記載されるように、本発明の組成物に含まれるオリゴマー化合物は、好ましい実施形態では、特異的なｍＲＮＡまたはプレｍＲＮＡと相補的であるように設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）である。本発明の化合物のこの好ましいクラスは、多くの疾患の処置に使用することができる。以下に提供される例示的な疾患は本発明を限定するものではなく、提供される本発明の組成物は、ＡＯＮの投与により処置可能なあらゆる疾患の処置に使用することができる。
【０４６４】
（実施例１）
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの処置のための本発明の組成物
有効性の評価
成体ｍｄｘマウスを、４週間にわたって毎週、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン２３のドナースプライス部位（Ｍ２３Ｄ：＋２−１１）を標的とする種々の１３−ｍｅｒのＡＯＮ、すなわちＳＹ−０３０８、ＳＹ−０２１０、ならびに本発明のＳＹ−０２９９、ＳＹ−０３４３、ＳＹ−０４４２、およびＳＹ−０４５５のいずれかの静脈内注射によって処置した。ＳＹ−０３０８（本明細書で交換可能に「ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ」とも呼ばれる）は、すべてのヌクレオチドがｔｃ−ＤＮＡであり、すべてのヌクレオシド間連結基がホスホロジエステル連結基であり、ｐが５’末端のリン酸部分である、配列番号１のｐ−ＣＣＴＣＧＧＣＴＴＡＣＣＴ−ＯＨに対応する。ＳＹ−０２１０（本明細書で交換可能に「ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  Ｍ２３Ｄ」とも呼ばれる）は、すべてのヌクレオチドがｔｃ−ＤＮＡであり、すべてのヌクレオシド間連結基がホスホロチオエート連結基であり、ｐが５’末端のリン酸部分である、配列番号１のｐ−ＣＣＴＣＧＧＣＴＴＡＣＣＴ−ＯＨに対応する。本発明の組成物ＳＹ−０３４３は、本明細書において「Ｐａｌｍ−２ＰＳ−ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ」と交換可能に呼ばれ、以下に示される：
【化２３】
2020517613.tif 000035
【０４６５】
本発明の組成物ＳＹ−０４４２は、本明細書において「Ｐａｌｍ−１ＰＳ−ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ」と交換可能に呼ばれ、以下に示される：
【化２４】
2020517613.tif 000036
【０４６６】
本発明の組成物ＳＹ−０２９９は、本明細書において「Ｐａｌｍ−２ＰＯ−ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ」と交換可能に呼ばれ、以下に示される：
【化２５】
2020517613.tif 000037
【０４６７】
本発明の組成物ＳＹ−０４５５は、本明細書において「Ｐａｌｍ−１ＰＯ−ｔｃＤＮＡ／２ＯＭｅ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ」と交換可能に呼ばれ、以下に示される：
【化２６】
2020517613.tif 000038
【０４６８】
ＳＹ−０３０８、ＳＹ−０２１０、ＳＹ−０２９９、ＳＹ−０４４２およびＳＹ−０４５５は２００ｍｇ／ｋｇ体重／週の用量で使用され、ＳＹ−０３４３は１７８ｍｇ／ｋｇ体重／週の用量で使用された。最後の注射の２週間後、筋肉を採取し、ＲＮＡ試料を定量的ＲＴ−ＰＣＲで分析して、ジストロフィン遺伝子のエクソン２３のスキッピングレベルを決定し（図１）、回復したジストロフィンのレベルをｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙシステムを使用するウエスタンブロットで定量した（図５）。図１は、スキッピングのレベルが、ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３ＤよりもパルミトイルコンジュゲートＡＯＮの方が常に一貫して高かったことを示す。エクソン２３スキッピングのレベルは、パルミトイルコンジュゲートＡＯＮで処置したマウスの組織のほとんどで、ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  Ｍ２３Ｄ  ＡＯＮで処置した組織と比較して高く、心臓、皮質、および小脳で最も顕著な差異があった。エクソン２３スキッピングしたジストロフィンｍＲＮＡのパーセンテージは、いくつかの骨格筋と心臓で１５％の値を超えていた。心臓については、ＳＹ−０２９９、ＳＹ−０３４３、ＳＹ−０４４２、およびＳＹ−０４５５の各々のＳＹ−０３０８またはＳＹ−０２１０に対する変化倍率は、それぞれ４．４〜９．２および４．０〜８．５であった。重要なことに、パルミトイルコンジュゲートＡＯＮでの４週間の処置後すぐに皮質および小脳でスキッピングが明らかに検出されたが、他の２つの化合物ではまだ検出されなかった。
【０４６９】
したがって、ヌクレオシド間連結基がＰＯであるパルミトイルコンジュゲートｔｃＤＮＡ  ＡＯＮは、ＰＳ結合を含むかまたは含まない裸のｔｃＤＮＡ等価ＡＯＮよりも効率的である。
【０４７０】
この実施例は、前記５’−パルミトイル−Ｃ６−アミノ脂質部分およびスペーサーと連結したアンチセンスオリゴマーを含み、完全なＰＯ主鎖を有する本発明の組成物（パルミトイルコンジュゲートＰＯ  Ｍ２３Ｄ）の全身送達が、ＰＯまたはＰＳのいずれかの主鎖を有するｔｃＤＮＡでできた同等の配列と比較して、ジストロフィンのより大きな救済を可能にしたことを示している。
【０４７１】
毒性の評価
マウスにおけるジストロフィンの（Ｍ２３Ｄ：＋２−１１）領域を標的とする３種類のＡＯＮによる実験の経過中に、顕著な臨床徴候は観察されなかった。しかしながら、急性の有害作用は、目的の他の配列、例えば、本明細書ではＳＹＮ５１と呼ばれる、ヒトジストロフィンのエクソン５１を標的とする（Ｈ５１：＋６７＋８１  −  ＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡ  −  配列番号１９）で観察されている。したがって、本明細書で交換可能に「ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＳＹＮ５１」とも呼ばれ、配列番号１９のｐ−ＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ−ＯＨに対応し、すべてのヌクレオチドがｔｃ−ＤＮＡであり、すべてのヌクレオシド間連結基がホスホロチオエート連結基であり、ｐが５’末端のリン酸部分である、ＳＹ−０２０６は、さらなる臨床開発を脅かす。歴史的には、ＰＯヌクレオシド間連結基はＰＳヌクレオシド間連結基で置換され、オリゴマーを安定化させ、それらの分解を防止していた。ｔｃＤＮＡオリゴヌクレオチドは非常に安定しているため、ＰＳ修飾によるＰＯの修飾および置換はアプリオリに必要ではないが、それにもかかわらず、図１に示すように、そのような修飾は、全身送達後のｔｃＤＮＡ−ＰＳ生体内分布を大幅に増加させ、ｔｃＤＮＡ−ＰＯと比較して、より優れた広範なスキッピング効果を可能にした。この現象は、ＰＳ残基の血清タンパク質との相互作用の増加による可能性があった。
【０４７２】
毒性のｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＡＯＮの主要な急性作用の１つは、それらが血液凝固、血栓症、および補体活性化を引き起こしたことであった。
【０４７３】
ここでは、本発明者らは、２つの補完的な血液凝固試験、プロトロンビン時間（ＰＴ）と部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を使用して、種々のｔｃＤＮＡ  ＡＯＮ、すなわちＳＹ−０３０８（ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ）、ＳＹ−０２１０（ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  Ｍ２３Ｄ）、ＳＹ−０３４３（Ｐａｌｍ−２ＰＳ−ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ）、ＳＹ−０４４２（Ｐａｌｍ−１ＰＳ−ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ）、ＳＹ−０４５５（Ｐａｌｍ−１ＰＯ−ｔｃＤＮＡ／２ＯＭｅ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ）、ＳＹ−０２０６（ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＳＹＮ５１）、およびＳＹ−０２５２によって引き起こされる潜在的な出血の問題をチェックした。本明細書で交換可能に「ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  ＳＹＮ５１」とも呼ばれるＳＹ−０２５２は、すべてのヌクレオチドがｔｃ−ＤＮＡであり、すべてのヌクレオシド間連結基がホスホロジエステル連結基であり、ｐが５’末端のリン酸部分である、配列番号１９のｐ−ＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ−ＯＨに対応する。ＳＹＮ５１は、ＰＳ結合の存在下でマウスに非常に有毒な配列として知られている。
【０４７４】
図２は、ＰＴとａＰＴＴのプロファイルがマウスとヒトの血漿で非常に類似していたことを示す。どちらの場合も、ＰＯ結合を含むｔｃＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３ＤならびにｔｃＤＮＡ−ＰＯ  ＳＹＮ５１およびパルミトイルコンジュゲートＡＯＮ）は、プロトロンビン時間（ＰＴ）の有意な変化を引き起こさなかったが、ＰＳ結合を含むｔｃＤＮＡは、特にｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＳＹＮ５１はＰＴを増加させ、静脈注射後、マウスに常に急性毒性を引き起こした。さらに、ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＡＯＮはまた、特にヒト血漿で、ＳＹＮ５１配列を持つｔｃＤＮＡ−ＰＯと同様にａＰＴＴを強く増加させた（図２Ｄ）。種々のＡＯＮによって引き起こされる臨床徴候を考慮すると、ＰＴ試験は、少なくともマウスでは急性の有害作用の大きさを反映していることが明らかになった。すべてのｔｃＤＮＡ−ＰＯ  ＡＯＮはマウスで安全であり、ＰＴを増加させなかった。一方、ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  Ｍ２３ＤはＰＴのわずかな増加を引き起こしただけであり、毒性が決して言及されなかったが、ｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＳＹＮ５１はＰＴの強い増加をもたらし、非常に毒性であった。
【０４７５】
図８は、ＰＴとａＰＴＴがオリゴヌクレオチドの主鎖のＰＳ連結の低減に比例して減少することを示す。ここでは、本発明者らは、さまざまな量のヌクレオシド間ＰＳ連結を持つｔｃ−ＤＮＡ  Ｍ２３Ｄ配列を使用し、したがって、Ｍ２３Ｄ−ＰＳ  ２５ｓｂ３は（ｐ−ＣＣＴＣＧＧＣＴＴＡ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４２）に対応し、Ｍ２３Ｄ−ＰＳ  ３３ｓｂ３は（ｐ−ＣＣＴＣＧＧＣＴＴ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４３）に対応し、Ｍ２３Ｄ−ＰＳ  ５０ｓｂ３は（ｐ−ＣＣＴＣＧＧＣ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４４）に対応し、Ｍ２３Ｄ−ＰＳ  ６６ｓｂ３は（ｐ−ＣＣＴＣＧ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４５）に対応し、Ｍ２３Ｄ−ＰＳ  ８３ｓｂ３は（ｐ−ＣＣＴ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ  −  配列番号４６）に対応し、ここで、２つのヌクレオシド間の「＊」はホスホロチオエート（phosphorothiate）ヌクレオシド間連結を示し、ｐは末端リン酸基を表す。これまでに示されたように、ａＰＴＴ試験はＰＴよりＰＳの含有量に対して高感度であり、６つのヌクレオシド間ＰＳ（化合物Ｍ２３Ｄ−ＰＳ  ５０ｓｂ３）でその最大測定時間に達する。ＰＳ連結の数が少ない場合、ＰＴとａＰＴＴに非常に限られた増加を誘導するにすぎない。
【０４７６】
補体活性化は、２００ｍｇ／ｋｇの高用量でのＡＯＮの全身注射後のマウスでも試験された。
【０４７７】
図３は、ヌクレオシド間連結基としてホスホロジエステル連結基を含む安全なＡＯＮ、具体的にｔｃＤＮＡ−ＰＯ  Ｍ２３Ｄ、ｔｃ−ＤＮＡ−ＰＳ  Ｍ２３Ｄ、ｔｃＤＮＡ−ＰＯ  ＳＹＮ５１、ならびに本発明のパルミトイルコンジュゲートＡＯＮ（ＳＹ−０２９９、ＳＹ−０３４３、ＳＹ−０４４２、およびＳＹ−０４５５）が補体カスケードを有意に活性化しなかったことを示す。毒性のｔｃＤＮＡ−ＰＳ  ＳＹＮ５１のみがＣ３の切断を明確に活性化した（５０％）。安全と見なされたｔｃＤＮＡ−ＰＳ  Ｍ２３Ｄは、依然として、Ｃ３の消費をわずかに活性化したことに留意されたい。
【０４７８】
化合物ＳＹ−０２９９、ＳＹ−０３４３、ＳＹ−０４４２、およびＳＹ−０４５５による４週間の処置の終了時に血清が収集され、血清生化学が評価された（図４）。血清アルブミン、クレアチニン、および尿素に有意な変化はなく、腎毒性がないことを示唆している。ほとんどのパルミトイルコンジュゲートＰＯ  Ｍ２３ＤについてのＡＬＰのわずかな上昇のみが観察された（図４Ｅ）。
【０４７９】
したがって、示されたように、前記５’−パルミトイル−Ｃ６−アミノ脂質部分およびスペーサーと連結したアンチセンスオリゴマーを含み、完全なＰＯ主鎖を有する本発明の組成物（パルミトイルコンジュゲートＰＯ  Ｍ２３Ｄ、ＳＹ−０３４３）の全身送達が、ＰＯまたはＰＳのいずれかの主鎖を有するｔｃＤＮＡでできた同等の配列と比較して、ジストロフィンのより大きな救済を可能にした。さらに、前記本発明の組成物（ＳＹ−０２９９、ＳＹ−０３４３、ＳＹ−０４４２、およびＳＹ−０４５５）およびＡＯＮは、それぞれ、全身送達後の血液区画において有害な結果を引き起こさない。さらに、ＡＯＮのリン酸主鎖における硫黄の欠如により、血清タンパク質の非特異的結合が大幅に低減したため、補体活性化および／または凝固の有害作用のリスクが大幅に低減した。ＰＯであるヌクレオシド間連結基を有するパルミトイルコンジュゲートｔｃＤＮＡ  ＡＯＮなどの少なくとも１つの脂質部分を含む本発明の組成物は、脂肪酸を含む低水溶性の分子の天然の担体であるアルブミンおよびリポタンパク質などの血清タンパク質に優先的に結合すると現在考えられる分子を含有するＰＯ−ｔｃＤＮＡに新しい特性を付与した。さらに、また要約すると、上記の結果は、凝固特性を改変するｔｃＤＮＡ  ＡＯＮがまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで補体カスケードを全身的に活性化することも指摘する。ＰＴＴ値の有意な増加（＞１８０秒）は潜在的なリスクの徴候であり、ＰＴ値も劇的に増加する（＞１００秒）と現実のものとなる。最後に、ｔｃＤＮＡ−ＰＯおよび本発明の組成物Ｐａｌｍ−ｔｃＤＮＡ−ＰＯは、それらの関連するｔｃＤＮＡ−ＰＳよりもはるかに安全である。
（実施例２）
共沈殿実験とプロテオミクス
【０４８０】
目的のオリゴヌクレオチドは、ストレプトアビジンビーズを使用することによる潜在的に相互作用する血清タンパク質のその後の共沈殿のために、ビオチン化コンジュゲートとして合成された。この研究で使用されたビオチン化誘導体は、ＳＹ−０４４０、ＳＹ−０４２７、ＳＹ−０４４６、ＳＹ−０４４８、ＳＹ−０４４５、ＳＹ−０４４３、およびＳＹ−０４５１であり、これらは表３で定義および特徴付けがなされ、図６に示す。
【０４８１】
ストレプトアビジンビーズ上に固定化されたビオチン化オリゴヌクレオチドを、血清の存在下で１時間インキュベートした。ビーズを低速遠心分離によって収集し、洗浄してから、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、およびＳＤＳ−ＰＡＧＥ／ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによるさらなるタンパク質分析のために適切な緩衝液に可溶化した。
【０４８２】
図７は、この研究で使用したオリゴヌクレオチドについてのマウスおよびヒト血清からのタンパク質回収のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を例示する。ＳＹ−０４４０、すなわち完全なＰＳを有するｔｃＤＮＡ  Ｍ２３Ｄは、そのｔｃＤＮＡ−ＰＯ同等物であるＳＹ−０４２７よりもはるかに多くの血清タンパク質を保持しているようであった。この結果は、さまざまな配列（Ｍ２３Ｄ、ＳＹＮ５１、およびＰｏｌｙ  Ｔ）および主鎖の化学物質（ＤＮＡ、ｔｃＤＮＡ、２’ＯＭｅ−ＰＳ、およびＰＭＯ）を使用したこれまでの研究（示さず）と一致しており、ＰＳ結合を欠くオリゴマーは血清タンパク質に有意に結合しなかったことを示し、タンパク質吸着はチオホスフェート主鎖のレベルで優先的に発生し、コンセンサス配列モチーフに関与しないことを示唆する。
【０４８３】
一般的に、本発明者らは、ｔｃＤＮＡ−ＰＳオリゴヌクレオチドは補体経路と凝固に関連する多くのタンパク質に結合することを見出した。Ｏｒｂｉｔｒａｐ分析により、ｔｃＤＮＡ−ＰＳオリゴヌクレオチドは、レクチン経路を介した自然免疫に有益なマンノース結合タンパク質（ＭＢＬ）を保持していることが明らかになった。ＭＢＬはフィコリンとも複合体を形成するＭＡＳＰ（ＭＢＬ関連セリンプロテアーゼ  −  ＭＡＳＰ−１；−２；−３）に結合する。ＭＢＬがその標的（例えば、表面のマンノース）に結合する場合、ＭＡＳＰタンパク質は血液タンパク質Ｃ４をＣ４ａとＣ４ｂとに切断するように機能する。次いで、Ｃ４ｂ断片は表面に結合し、Ｃ３コンバターゼの形成を開始することができる。ＭＢＬ／ＭＡＳＰ−１複合体は、トロンビン様活性をも有する（トロンビンはフィブリンを凝固して血液凝固を開始する）。これらのタンパク質はすべて、ｔｃＤＮＡ−ＰＳ試料で見出されたが、ＰＳヌクレオチド間連結を欠くオリゴヌクレオチドとの複合体では見つからなかった。
【０４８４】
図７に示すように、本発明のｔｃＤＮＡ−パルミトイルコンジュゲートは、タンパク質回収の匹敵するパターンを示し、これは、裸のｔｃＤＮＡ−ＰＳおよびｔｃＤＮＡ−ＰＯで得られたものとは非常に異なっていた。ｔｃＤＮＡ−ＰＯが一貫して有意に血清タンパク質に結合していなかったという事実を考慮すると、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ’、およびＤ分子について得られたパターンは、それらのパルミトイルおよびアルキルホスフェート部分が大きく寄与した可能性があった。マウスおよびヒトの血清から回収された主要タンパク質のＳＤＳ−ＰＡＧＥ  ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ  ＭＳ分析により、主なタンパク質はアルブミンおよびすべて脂質の輸送に関与するＬＤＬ（低密度リポタンパク質）およびＨＤＬ（高密度リポタンパク質）複合体のリポタンパク質成分であることが示された（表４および表５）。
【０４８５】
【表４】
2020517613.tif 000039
【０４８６】
【表５】
2020517613.tif 000040
【０４８７】
一見したところ、ｔｃＤＮＡ配列の３’末端のＣ７部分は血清タンパク質の結合に有意に寄与しないが（Ａ（ＳＹ−０４４６）をＢ（ＳＹ−０４４５）と比較）、Ｂは、マウスにおいて、より二量体のアルブミンを保持していた。ＢとＣ（ＳＹ−０４４３）との比較は、ｔｃＤＮＡ配列の両端にチオホスフェートが存在してもタンパク質結合を増強しなかったことを示し、全く逆に、ヒト血清中の一部のタンパク質（Ｈ因子および補体Ｃ３の断片）がわずかに減少している。Ａ’（ＳＹ−０４４８）分子は、Ａ’では配列の３番目のヌクレオチドが２’ＯＭｅ−Ｕに置き換えられていたことを除いて、Ａに類似していた。Ａ／Ａ’プロファイルは、マウスの条件ではほぼ同一であったが、ヒトの血清にはいくつかの相違があり、特に、Ａ’はより少ないＨ因子と補体Ｃ３を保持したことを示し、おそらくより良好な安全性プロファイルの可能性を示唆している。最後に、Ｃ７とＣ６との両方を欠くＤ分子（ＳＹ−０４５１）は、ＡおよびＡ’と比較してわずかに少ないアルブミンとＨＤＬ成分とを保持しているため、以前は限界であったバンドの強度の増加によって示されるように、さらなるタンパク質への余地が残されていた。
【０４８８】
Ｃ７モチーフは最初に導入され、さらなる組織特異的標的化のためのリガンドのグラフト化を可能にした。本発明者らの研究では、Ｃ７部分が血清タンパク質の保持に影響を及ぼさないことが示されたが、ＡＯＮの３’末端でそれを維持して化合物のサイズを拡大し、それによって、そのプレｍＲＮＡ標的のレベルの立体障害を改善することが依然として有利である可能性がある。化合物の反対側では、Ｃ６によるｔｃＤＮＡ配列の５’末端からパルミトイル部分を離すと、脂肪酸輸送に関与するアルブミンとリポタンパク質複合体との優先的な結合が増加するようである。
（実施例３）
ヒト血清中の本発明の組成物の安定性
【０４８９】
ヒト血清中の好ましい本発明の組成物の安定性は、オリゴヌクレオチドＳＹ−０３４３、ＳＹ−０４４２、ＳＹ−０２９９、ＳＹ−０４５０、ＳＹ−０４５５、およびＳＹ−０３５７で研究された。本発明の組成物は、表３に定義および特徴付けがなされている。
【０４９０】
ヒト血清４０μＬ、オリゴヌクレオチドストック溶液、２０μＬ（ＰＢＳ中）（２倍）、およびｍｉｌｌｉＱ水で構成される混合物（総体積８０μＬ）を０．２ｍＬのＰＣＲバイアル中で調製し、オリゴヌクレオチドの最終濃度を２μＭにして３７℃でインキュベートした。４、２４、および１２０時間後にアリコートを取り出した。混合物をＰＣＲバイアル中で、プロテイナーゼＫ（８０μＬの混合物、１００μＬのプロテイナーゼＫ緩衝液２倍（２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．５、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．４％ＳＤＳ）、２０μＬのプロテイナーゼＫ（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２中２０ｍｇ／ｍＬ）によって、５５℃で２時間消化した。次いで、混合物を室温に冷却し、遠心分離（１３４００ｒｐｍ、１０分）し、上清を収集した。次いで、ＳＰＥのために５０μＬのアリコートを採取し、５０μＬの０．２Ｍ  ＴＥＡＢ緩衝液で希釈した。３０分後、５０μＬのＣｏｎｄｉ溶液（１５ｍＭ  Ｅｔ３Ｎ、１００ｍＭ  ＨＦＩＰ）を添加した。ＳＰＥカラム（Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ  １ｃｃ（１０ｍｇ）抽出カートリッジ、Ｗａｔｅｒｓ  １８６０００３８３）は、１ｍＬのＭｅＯＨと２×５００μＬのＣｏｎｄｉ溶液を連続して通過させることにより馴化した。上述の試験溶液をＳＰＥカラムに定量的に適用し、２×２５０μＬのＣｏｎｄｉ溶液と３００μＬのＴＥＡＢ（０．２Ｍ）溶液とを通過させることにより、カラムを連続的に洗浄した。オリゴヌクレオチドを２×２００μＬの溶離用液（Ｃｏｎｄｉ溶液／ＭｅＯＨ４：６）と１５０μＬのＭｅＯＨとを適用して洗い流し、溶出液を収集する。溶出液をｓｐｅｅｄ−ｖａｃで凍結乾燥して乾固し、その後１００μＬのｍｉｌｌｉＱ水で希釈した。次いで、混合物をＨＰＬＣ−ＤＡＤ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＯＳＴ  Ｃ１８、１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ、移動相Ａ：４００ｍＭ  ＨＦＩＰ、１５ｍＭ  ＴＥＡ  ＋  １０％メタノール、移動相Ｂ：メタノール、流速０．２ｍＬ／分、７０℃）で分析した。
【０４９１】
表６および表７に記載されているように、ヒト血清中でのインキュベーション後の主な分解生成物は、試験されたすべての配列について、以下に示すように、親オリゴヌクレオチドであった。
【化２７】
2020517613.tif 000041
【０４９２】
他の分解生成物は有意な量で検出されなかった。特に、１２０時間後に、ｔｃ−ヌクレオシドと２’−ＯＭｅヌクレオシドとの間の切断（配列ＳＹ−０４５５）および３’末端でのＣ７−アミノ基の切断（配列ＳＹ−０３４３、ＳＹ−０２９９、ＳＹ−０３５７）は観察されなかった。オリゴヌクレオチドとスペーサー／脂質部分との間にＰＯ連結を有する配列は、それらのＰＳの対応物と比較して、ヒト血清ではかなり不安定であった。２４時間後、かなりの量のスペーサー／脂質部分が切断され、１２０時間後にＰＯを介して連結した配列には元のオリゴヌクレオチドがほとんど存在しなかったが、ＰＳリンカーを介して接続する脂肪酸の場合は、２４時間と１２０時間後に、それぞれ約１および８％のスペーサー／脂質部分のみが切断された。
【０４９３】
【表６】
2020517613.tif 000042
【０４９４】
【表７】
2020517613.tif 000043
（実施例４）
多量体の同定
【０４９５】
ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）実験を実施して、自己多量体を検出した。以下の化学物質が使用された：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、（ＴＣＩ  Ａ０３２１）；酢酸（Ｍｅｒｃｋ  １．０００６３）；アクリルアミド／ビス溶液、２９：１（４０％、Ｓｅｒｖａ  １０６８０．０１）；テトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｔ９２８１）；過硫酸アンモニウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ２４８６１４）；およびグリセロール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｇ９０１２）。緩衝液Ａは、６０ｇのＴｒｉｓを２００ｍＬの水に溶解して調製した。氷酢酸（約２５〜３０ｍＬ）でｐＨを７．４に調整する。溶液を水で５００ｍＬに希釈し、＋４℃で保存する。１６ｍＬの緩衝液Ａを水で８００ｍＬに希釈することによって、緩衝液Ｂを調製した。過硫酸アンモニウム１０％（ｗ／ｖ）は、過硫酸アンモニウム１００ｍｇを水０．９ｍＬに溶解して調製した。ゲルの調製は、以下の溶液をガラスビーカーで混合することにより実施された：９．４ｍＬのアクリルアミド／ビス溶液；１５ｍＬの水；５００μＬの緩衝液Ａ；１２５μＬの１０％（ｗ／ｖ）過硫酸アンモニウム、および３８μＬのＴＥＭＥＤ。試験溶液は、５０％グリセロール中２ｍｇ／ｍＬで、１０μＬを適用した（１０μｇのオリゴヌクレオチドに相当）。移動前の設定は、緩衝液Ｂで４０分／９０Ｖであった。移動の設定は、９０分／９０Ｖまたは１５分／９０Ｖに加えて、緩衝液Ｂで４５〜６０分／１２０Ｖであった。５〜７μＬの６×ＤＮＡローディング色素もまた移動した。ゲルをＴＬＣプレートに置き、２５４ｎｍのＵＶ光の下で検査することにより、検出を実施した。その後、製造元のプロトコールに従って、Ｓｔａｉｎｓ−Ａｌｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１−エチル−２−［３−（１−エチルナフト［１，２−ｄ］チアゾリン−２−イリデン）−２−メチルプロペニル］ナフト［１，２−ｄ］チアゾリウムブロミド、３，３’−ジエチル−９−メチル−４，５，４’，５’−ジベンゾチアカルボシアニン）による染色を実施した。
【０４９６】
前述のように、急性毒性を有するｔｃ−ＤＮＡオリゴヌクレオチドは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動実験で４０〜６０ＢＰのレベルで移動する追加のバンドを示すことが観察された。このかなり鋭いバンドは、オリゴヌクレオチドの多量体（例えば、二重鎖（duplex）、三量体、またはより大きな凝集体）であることが提案された。研究されたオリゴヌクレオチドのいずれかの多量体バンドの明らかな出現が全くないゲル電気泳動実験の結果を図９に示す。多量体バンドの例として、ｉｎ  ｖｉｖｏで毒性を示したオリゴヌクレオチドＳＹ−０２２１も示されている。
（実施例５）
マウスＭ２３Ｄサロゲート配列で実施されたエクソン２３スキッピング研究
【０４９７】
ＳＹ０４４２およびＳＹ０４５０は、エクソン２３スキッピングの有効性に関するさらなる調査のために選択された。ＳＹ０２１０（完全なＰＳ）およびＳＹ０３０８（完全なＰＯ）は、本明細書で詳述するいくつかの実験の対照として使用された。これらの実験の目的は、組織における有効性とｔｃＤＮＡ含有量を試験し、試験化合物の潜在的な毒性を決定することである。
【０４９８】
Ｍｄｘ２３マウスに５０ｍｇ／ｋｇ／週または２００ｍｇ／ｋｇ／週で化合物を４週間注射した。群１は最後の注射の７２時間後に分析され、群２は最後の注射の２週間後に分析された。実施例１および２で論じたｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびマウスモデル研究が実施され、結果はそれらの実施例と一致した。
【０４９９】
ネステッドＲＴ−ＰＣＲを使用して、エクソン２３スキッピングレベルを評価した。マウスモデルでの特定の組織から総ＲＮＡを抽出し、ＳＳＩＩＩ  ｃＤＮＡ合成キットを使用して逆転写した。エクソン２０と２６との間でＲＴ−ＰＣＲが実施され、スキッピングされた生成物のみを検出する特異的ＲＴ−ＰＣＲも実施された。図１０Ａ〜Ｄは、７２時間（図１０Ａおよび１０Ｂ）および２週間（図１０Ｃおよび１０Ｄ）での２００ｍｇ／ｋｇ／週についてのＲＴ−ＰＣＲの結果を実証している。化合物で処置されたすべての筋肉のエクソン２３スキッピング生成物に対応する明らかなバンドが観察できる。スキッピングレベルは、すべての場合に心臓で特に高く表れる。特異的なネステッドＰＣＲを使用して、エクソン２３スキッピングがＣＮＳ、消化管の平滑筋、および網膜でも検出された。５０ｍｇ／ｋｇ／週コホートでも同様の結果が得られた（図１１）。
【０５００】
エクソン２３のスキッピングは、より感度の高いｔａｑｍａｎ  ｑＰＣＲプロトコールを使用してさらにより正確に定量された。図１２Ａおよび１２Ｂは、２００ｍｇ／ｋｇ（図１２Ａ）および５０ｍｇ／ｋｇ（図１２Ｂ）コホート全体で同様の結果を実証する。７２時間コホートと２週間コホートとの間で計算された比率は、ほとんどの場合、各用量でＳＹ０４４２およびＳＹ０４５０のそれぞれについて１に近かった：
【表８】
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【０５０１】
ＳＹ０４４２とＳＹ０４５０との間でエクソンスキッピングの比率も算出され、ＳＹ０４４２は一般にＳＹ０４５０よりもスキッピングの全体的なレベルがわずかに高いことが実証された：
【表９】
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【０５０２】
データは図１４でさらに操作され、注射後７２時間および２週間でのＳＹ０４４２およびＳＹ０４５０の有効性を比較するプールされたデータを示した。用量効果は、５０ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇ（約４倍）との間で観察され得る。完全なＰＯ化合物と完全なＰＳ化合物とを比較した、２００ｍｇ／ｋｇ（図１５）および５０ｍｇ／ｋｇ（図１６）でのエクソン２３スキッピングの定量もまた測定された。
【０５０３】
最も強力な化合物を同定するために、組織で見つかった化合物の有効性／量の比を２００ｍｇ／ｋｇについて算出した：
【表１０】
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【０５０４】
５０ｍｇ／ｋｇについても算出した：
【表１１】
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【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月27日(2019.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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