(57)【要約】  本発明は、ポリマー化学に、特に、全血及び他の体液、特に血漿、リンパ等から、並びに無機塩も含有するタンパク質水溶液及び有機化合物水溶液から、サイトカイン及び菌体内毒素を選択的に除去することを意図するポリマー吸着材に、並びにこのような吸着材料を生成する方法、及び前記ポリマー吸着材を用いて液体を吸着処置する方法に関する。技術的な結果は、サイトカインと菌体内毒素との両方を除去することができる吸着材を提供すること、前記化合物に対するポリマー吸着材の選択性を向上させること、及び前記吸着材を生成する単純且つ効果的な方法を提供することにある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー吸着材を生成する方法であって、以下の工程:
1種又は複数のモノマーを重合又は共重合させる工程であり、前記1種又は複数のモノマーを、少なくとも1種のポリマー性両親媒性化合物、及び少なくとも1種のポロゲンと混合し、絶えず混合しながら、得られた混合物に少なくとも1種の重合開始剤を加えることによる、重合又は共重合させる工程、
重合させる工程の結果得たペレットを、分散媒から分離する工程、
重合ペレットを、触媒の存在下、熱力学的に好適な溶媒中、架橋剤によって架橋させる工程、
得られた超架橋ポリマーペレットをすすぎ、モノマー残留物、重合開始剤残留物、架橋剤残留物、及び触媒残留物を除去する工程、並びに
得られた吸着材を乾燥させる工程
を含み、
重合ペレットを分散媒から分離する工程が、18℃〜23℃の範囲の温度を有する冷水を、重合の結果得た反応混合物に、1:2の反応混合物:水の体積比で加え、次いでデカンテーションすることによって実施され、得られたペレットを20℃〜80℃で乾燥させ、架橋剤によって架橋させることを特徴とし、
前記1種又は複数のモノマーが、スチレン;ジビニルベンゼン;スチレンとジビニルベンゼンとの混合物;スチレンとエチレングリコールジメタクリレートとの混合物;ビニルトルエンとジビニルベンゼンとの混合物;スチレンとジビニルベンゼンとの混合物を含む群から選択され、モノマー混合物の総体積に対して10体積%以下の、N-ビニルピロリドン、1-ビニルイミダゾール、アリルグリシジルエーテルからなる群から選択される少なくとも1種のモノマーを更に含有する、
方法。
【請求項２】
前記1種又は複数のモノマーとして、スチレンとジビニルベンゼンとの混合物を使用し、スチレン:ジビニルベンゼン比が、スチレンとジビニルベンゼンとの混合物の総体積に対して、99.9:0.01体積%〜0.01:99.9体積%の範囲であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
モノマー混合物が、スチレンとジビニルベンゼンとの混合物に加えて、モノマー混合物の総体積に対して10体積%以下の、N-ビニルピロリドン、1-ビニルイミダゾール、アリルグリシジルエーテルからなる群から選択される少なくとも1種のモノマーを含有することを特徴とする、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
ポリマー性両親媒性化合物が、ゼラチン、アルブミン、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシエチルセルロース塩、ヒアルロン酸塩、ポリ(マレイン酸)塩、マレイン酸/アクリル酸コポリマー塩、マレイン酸/メタクリル酸コポリマー塩、ポリ(イタコン酸)塩、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリルアミド)、アクリルアミド/アクリル酸コポリマー塩、メタクリルアミド/メタクリル酸コポリマー塩、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)、ポリ(ジメチルアミノエチルアクリレート)、ポリ(ジエチルアミノエチルメタクリレート)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール/ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリアクリル酸塩、ポリ(メタクリル酸)塩、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ポリマー性両親媒性化合物として、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、又はポリ(エチレングリコール)を使用し、好ましくはポリマー性両親媒性化合物としてポリ(ビニルアルコール)を使用することを特徴とする、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
ポロゲンとして、3〜18個の炭素原子を有する少なくとも1種の脂肪族アルコールを使用することを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ポロゲンとしてイソアミルアルコール又はドデカノールを使用し、好ましくはポロゲンとしてドデカノールを使用することを特徴とする、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
フリーラジカル重合プロセスにおいて重合開始剤として機能する任意の化合物を、重合開始剤として使用することを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
重合開始剤として、過酸化ベンゾイル又はアゾビスイソブチロニトリルを使用することを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
架橋剤が、クロロメチルメチルエーテル、塩化チオニル、p-キシレンジクロリド、トリス(クロロメチル)-トリメチルベンゼン、ビス(クロロメチル)ジフェニルブタン、1,4-ビス(クロロメチル)ビフェニル、ジメトキシメタン、クロロホルム、及びこれらの任意の混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
架橋剤として、塩化チオニル、クロロホルム、クロロメチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、又はp-キシレンクロリドを使用することを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
熱力学的に好適な溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、及びこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
熱力学的に好適な溶媒として、1,2-ジクロロエタンを使用することを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ポリマーペレットを架橋させる工程で使用される触媒が、塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化亜鉛、及び塩化チタン(IV)を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ポリマー性両親媒性化合物を水中に溶解させることによって、溶液1を調製する工程;重合開始剤を1種又は複数のモノマーに加えること及び得られた溶液にポロゲンを加えることによって、溶液2を調製する工程;溶液1と溶液2とを混合し、重合を開始する工程を更に含むことを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
60℃〜90℃の範囲の温度で2〜12時間、好ましくは60℃で6時間、重合を実施することを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
重合中の回転速度を、得られるエマルションが液滴を有し、得られるポリマーペレットが1μm〜1.5mm、好ましくは50μm〜1000μm(1mm)、最も好ましくは100μm〜800μmのサイズとなるように制御することを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
重合中の回転速度が、500rpm、好ましくは100rpm〜500rpm、最も好ましくは120rpm〜160rpmに達しうることを特徴とする、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ポリマー性両親媒性化合物を、モノマー又はモノマー混合物の総質量に対して、0.25質量%〜5.00質量%、好ましくはモノマー又はモノマー混合物の総質量に対して、1.00質量%〜5.00質量%、又は1.00質量%〜4.00質量%、又は1.00質量%〜3.00質量%、又は1.00質量%〜2.00質量%、最も好ましくはモノマー又はモノマー混合物の総質量に対して、1.00質量%〜1.50質量%の範囲の量で使用することを特徴とする、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
得られた超架橋ポリマーペレットを、塩素イオンがすすぎ水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐことを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ポロゲンを、使用するモノマー又はモノマー混合物の総体積に対して、5体積%〜200体積%、好ましくは30体積%〜200体積%、又は50体積%〜200体積%、又は50体積%〜150体積%、又は75体積%〜100体積%の範囲の量で使用することを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
架橋剤を、得られたポリマーの量に対して、10モル%〜500モル%、好ましくは25モル%〜500モル%、又は50モル%〜500モル%、又は75モル%〜500モル%、又は100モル%〜500モル%、又は150モル%〜500モル%、又は200モル%〜500モル%、又は10モル%〜450モル%、又は25モル%〜450モル%、又は50モル%〜400モル%、又は100モル%〜350モル%、又は150モル%〜300モル%、又は150モル%〜250モル%の範囲の量で使用することを特徴とする、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
熱力学的に好適な溶媒を、得られたポリマーの総体積に対して、200体積%〜1000体積%、好ましくは250体積%〜1000体積%、又は300体積%〜1000体積%、又は350体積%〜1000体積%、又は450体積%〜1000体積%、又は500体積%〜1000体積%、又は550体積%〜1000体積%、又は600体積%〜1000体積%、又は700体積%〜1000体積%、又は200体積%〜900体積%、又は200体積%〜800体積%、又は200体積%〜700体積%、又は200体積%〜600体積%、又は200体積%〜500体積%の範囲の量で使用することを特徴とする、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
架橋触媒を、得られたポリマーの量に対して、0.1モル%〜5.0モル%、好ましくは1.0モル%〜5.0モル%、若しくは1.5モル%〜5.0モル%、若しくは2.0モル%〜5.0モル%、若しくは2.5モル%〜5.0モル%、若しくは3.0モル%〜5.0モル%、若しくは3.5モル%〜5.0モル%、若しくは4.0モル%〜5.0モル%、若しくは0.1モル%〜4.5モル%、若しくは1.0モル%〜4.5モル%、若しくは1.0モル%〜4.0モル%、若しくは1.5モル%〜3.5モル%、若しくは2.0モル%〜3.0モル%の範囲の量、又は上の範囲内、中間の範囲内、若しくは組み合わせた範囲内の任意の量で使用することを特徴とする、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
C1〜C18脂肪族化合物から選択される少なくとも1種のN-アシル化剤又はN-アルキル化剤によって任意に改質された、アンモニア、メチルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、2-エタノールアミン、イミダゾール、1-メチルイミダゾール、2-メチルイミダゾール、ヒスタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、ε-ポリリジン、ジエチレントリアミン、ジエチレンテトラミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ポリエチレンポリアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリミキシンB、コリスチンを含む群から選択される少なくとも1種のリガンドによって、超架橋ポリマーベースの吸着材を改質する工程を更に含むことを特徴とする、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも1種のリガンドが、塩化アセチル、無水酢酸、塩化プロピオニル、プロピオン酸無水物、塩化ブチリル、塩化バレロイル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプタノイル、塩化オクタノイル、塩化ノナノイル、塩化デカノイル、塩化ウンデカノイル、塩化ドデカノイル、塩化トリデカノイル、塩化テトラデカノイル、塩化ペンタデカノイル、塩化ヘキサデカノイル、塩化ヘプタデカノイル、塩化オクタデカノイルを含む群から選択される少なくとも1種のN-アシル化剤によって改質されることを特徴とする、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも1種のリガンドが、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ヨウ化エチル、ブロモエタン、1-ブロモプロパン、1-クロロプロパン、2-ブロモプロパン、2-クロロプロパン、1-ブロモブタン、1-クロロブタン、1-ブロモペンタン、1-クロロペンタン、1-ブロモ-2-メチルプロパン、1-クロロ-2-メチルプロパン、1-ブロモ-3-メチルブタン、1-クロロ-3-メチルブタン、1-ブロモヘキサン、1-クロロヘキサン、1-ブロモヘプタン、1-クロロヘプタン、1-ブロモオクタン、1-クロロオクタン、1-ブロモノナン、1-クロロノナン、1-ブロモデカン、1-クロロデカン、1-ブロモウンデカン、1-クロロウンデカン、1-ブロモドデカン、1-クロロドデカン、1-ブロモトリデカン、1-クロロトリデカン、1-ブロモテトラデカン、1-クロロテトラデカン、1-ブロモペンタデカン、1-クロロペンタデカン、1-ブロモヘキサデカン、1-クロロヘキサデカン、1-ブロモヘプタデカン、1-クロロヘプタデカン、1-ブロモオクタデカン、1-クロロオクタデカンを含む群から選択される少なくとも1種のN-アルキル化剤によって改質されることを特徴とする、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
得られた吸着材をふるいにかけ、300μm〜1.0mm、又は300μm〜800μm、又は300μm〜500μmの範囲の粒径を有するサイズ画分を得る工程を更に含むことを特徴とする、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ポリマー吸着材を生成する方法であって、以下の工程:
1種又は複数のモノマーを重合又は共重合させる工程であり、前記1種又は複数のモノマーを、少なくとも1種のポリマー性両親媒性化合物、及び少なくとも1種のポロゲンと混合し、絶えず混合しながら、得られた混合物に少なくとも1種の重合開始剤を加えることによる、重合又は共重合させる工程、
重合させる工程の結果得たペレットを、分散媒から分離する工程、
重合ペレットを、触媒の存在下、熱力学的に好適な溶媒中、架橋剤によって架橋させる工程、
得られた超架橋ポリマーペレットをすすぎ、モノマー残留物、重合開始剤残留物、架橋剤残留物、及び触媒残留物を除去する工程、並びに
得られた吸着材を乾燥させる工程
を含み、
重合ペレットを分散媒から分離する工程が、濾過し、分離したペレットを60℃〜70℃の範囲の温度を有する熱水によって1:1〜1:4の範囲のペレット:水の体積比ですすぎ、次いでペレットを18℃〜23℃の範囲の温度を有する冷水によって1:1〜1:4の範囲のペレット:水の体積比ですすぎ、次いでモノマー残留物を除去するためにアセトンによって1:1〜1:4の範囲のペレット:アセトンの体積比ですすぎ、水が6〜7のpHに達するまで水によってすすぎ、次いですすいだペレットを20℃〜80℃で乾燥させ、架橋剤によって架橋させることによって実施されることを特徴とし、
前記1種又は複数のモノマーが、スチレン;ジビニルベンゼン;スチレンとジビニルベンゼンとの混合物;スチレンとエチレングリコールジメタクリレートとの混合物;ビニルトルエンとジビニルベンゼンとの混合物;スチレンとジビニルベンゼンとの混合物を含む群から選択され、モノマー混合物の総体積に対して10体積%以下の、N-ビニルピロリドン、1-ビニルイミダゾール、アリルグリシジルエーテルを含む群から選択される少なくとも1種のモノマーを更に含有する、
方法。
【請求項３０】
前記1種又は複数のモノマーとして、スチレンとジビニルベンゼンとの混合物を使用し、スチレン:ジビニルベンゼン比が、スチレンとジビニルベンゼンとの混合物の総体積に対して、99.9:0.01体積%〜0.01:99.9体積%の範囲であることを特徴とする、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
モノマー混合物が、スチレンとジビニルベンゼンとの混合物に加えて、モノマー混合物の総体積に対して10体積%以下の、N-ビニルピロリドン、1-ビニルイミダゾール、アリルグリシジルエーテルを含む群から選択される少なくとも1種のモノマーを含有することを特徴とする、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
ポリマー性両親媒性化合物が、ゼラチン、アルブミン、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシエチルセルロース塩、ヒアルロン酸塩、ポリ(マレイン酸)塩、マレイン酸/アクリル酸コポリマー塩、マレイン酸/メタクリル酸コポリマー塩、ポリ(イタコン酸)塩、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリルアミド)、アクリルアミド/アクリル酸コポリマー塩、メタクリルアミド/メタクリル酸コポリマー塩、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)、ポリ(ジメチルアミノエチルアクリレート)、ポリ(ジエチルアミノエチルメタクリレート)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール/ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリアクリル酸塩、ポリ(メタクリル酸)塩、及びこれらの任意の混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ポリマー性両親媒性化合物として、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、又はポリ(エチレングリコール)を使用し、好ましくはポリマー性両親媒性化合物としてポリ(ビニルアルコール)を使用することを特徴とする、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
ポロゲンとして、3〜18個の炭素原子を有する少なくとも1種の脂肪族アルコールを使用することを特徴とする、請求項29から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ポロゲンとしてイソアミルアルコール又はドデカノールを使用し、好ましくはポロゲンとしてドデカノールを使用することを特徴とする、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
フリーラジカル重合プロセスにおいて重合開始剤として機能する任意の化合物を、重合開始剤として使用することを特徴とする、請求項29から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
重合開始剤として、過酸化ベンゾイル又はアゾビスイソブチロニトリルを使用することを特徴とする、請求項29から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
架橋剤が、クロロメチルメチルエーテル、塩化チオニル、p-キシレンジクロリド、トリス(クロロメチル)-トリメチルベンゼン、ビス(クロロメチル)ジフェニルブタン、1,4-ビス(クロロメチル)ビフェニル、ジメトキシメタン、クロロホルム、及びこれらの任意の混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項29から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
架橋剤として、塩化チオニル、クロロホルム、クロロメチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、又はp-キシレンクロリドを使用することを特徴とする、請求項29から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
熱力学的に好適な溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、及びこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項29から39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
熱力学的に好適な溶媒として、1,2-ジクロロエタンを使用することを特徴とする、請求項29から40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ポリマーペレットを架橋させる工程で使用される触媒が、塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化亜鉛、及び塩化チタン(IV)を含む群から選択されることを特徴とする、請求項29から41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ポリマー性両親媒性化合物を水中に溶解させることによって、溶液1を調製する工程;重合開始剤を1種又は複数のモノマーに加えること及び得られた溶液にポロゲンを加えることによって、溶液2を調製する工程;溶液1と溶液2とを混合し、重合を開始する工程を更に含むことを特徴とする、請求項29から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
60℃〜90℃の範囲の温度で2〜12時間、好ましくは60℃で6時間、重合を実施することを特徴とする、請求項29から43のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
重合中の回転速度を、得られるエマルションが小滴を有し、得られるポリマーペレットが1μm〜1.5mm、好ましくは50μm〜1000μm(1mm)、最も好ましくは100μm〜800μmのサイズとなるように制御することを特徴とする、請求項29から44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
重合中の回転速度が、500rpm、好ましくは100rpm〜500rpm、最も好ましくは120rpm〜160rpmに達しうることを特徴とする、請求項29から45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
ポリマー性両親媒性化合物が、モノマー又はモノマー混合物の総質量に対して、0.25質量%〜5.00質量%、好ましくはモノマー又はモノマー混合物の総質量に対して、1.00質量%〜5.00質量%、又は1.00質量%〜4.00質量%、又は1.00質量%〜3.00質量%、又は1.00質量%〜2.00質量%、最も好ましくはモノマー又はモノマー混合物の総質量に対して、1.00質量%〜1.50質量%の範囲の量であることを特徴とする、請求項29から46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
得られた超架橋ポリマーペレットを、塩素イオンがすすぎ水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐことを特徴とする、請求項29から47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ポロゲンを、使用するモノマー又はモノマー混合物の総体積に対して、5体積%〜200体積%、好ましくは30体積%〜200体積%、又は50体積%〜200体積%、又は50体積%〜150体積%、又は75体積%〜100体積%の範囲の量で使用することを特徴とする、請求項29から48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
架橋剤を、得られたポリマーの量に対して、10モル%〜500モル%、好ましくは25モル%〜500モル%、又は50モル%〜500モル%、又は75モル%〜500モル%、又は100モル%〜500モル%、又は150モル%〜500モル%、又は200モル%〜500モル%、又は10モル%〜450モル%、又は25モル%〜450モル%、又は50モル%〜400モル%、又は100モル%〜350モル%、又は150モル%〜300モル%、又は150モル%〜250モル%の範囲の量で使用することを特徴とする、請求項29から49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
熱力学的に好適な溶媒を、得られたポリマーの総体積に対して、200体積%〜1000体積%、好ましくは250体積%〜1000体積%、又は300体積%〜1000体積%、又は350体積%〜1000体積%、又は450体積%〜1000体積%、又は500体積%〜1000体積%、又は550体積%〜1000体積%、又は600体積%〜1000体積%、又は700体積%〜1000体積%、又は200体積%〜900体積%、又は200体積%〜800体積%、又は200体積%〜700体積%、又は200体積%〜600体積%、又は200体積%〜500体積%の範囲の量で使用することを特徴とする、請求項29から50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
架橋触媒を、得られたポリマーの量に対して、0.1モル%〜5.0モル%、好ましくは1.0モル%〜5.0モル%、若しくは1.5モル%〜5.0モル%、若しくは2.0モル%〜5.0モル%、若しくは2.5モル%〜5.0モル%、若しくは3.0モル%〜5.0モル%、若しくは3.5モル%〜5.0モル%、若しくは4.0モル%〜5.0モル%、若しくは0.1モル%〜4.5モル%、若しくは1.0モル%〜4.5モル%、若しくは1.0モル%〜4.0モル%、若しくは1.5モル%〜3.5モル%、若しくは2.0モル%〜3.0モル%の範囲の量、又は上の範囲内、中間の範囲内、若しくは組み合わせた範囲内の任意の量で使用することを特徴とする、請求項29から51のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
C1〜C18脂肪族化合物から選択される少なくとも1種のN-アシル化剤又はN-アルキル化剤によって任意に改質された、アンモニア、メチルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、2-エタノールアミン、イミダゾール、1-メチルイミダゾール、2-メチルイミダゾール、ヒスタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、ε-ポリリジン、ジエチレントリアミン、ジエチレンテトラミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ポリエチレンポリアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリミキシンB、コリスチンを含む群から選択される少なくとも1種のリガンドによって、超架橋ポリマーベースの吸着材を改質する工程を更に含むことを特徴とする、請求項29から52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも1種のリガンドが、塩化アセチル、無水酢酸、塩化プロピオニル、プロピオン酸無水物、塩化ブチリル、塩化バレロイル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプタノイル、塩化オクタノイル、塩化ノナノイル、塩化デカノイル、塩化ウンデカノイル、塩化ドデカノイル、塩化トリデカノイル、塩化テトラデカノイル、塩化ペンタデカノイル、塩化ヘキサデカノイル、塩化ヘプタデカノイル、塩化オクタデカノイルを含む群から選択される少なくとも1種のN-アシル化剤によって改質されることを特徴とする、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも1種のリガンドが、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ヨウ化エチル、ブロモエタン、1-ブロモプロパン、1-クロロプロパン、2-ブロモプロパン、2-クロロプロパン、1-ブロモブタン、1-クロロブタン、1-ブロモペンタン、1-クロロペンタン、1-ブロモ-2-メチルプロパン、1-クロロ-2-メチルプロパン、1-ブロモ-3-メチルブタン、1-クロロ-3-メチルブタン、1-ブロモヘキサン、1-クロロヘキサン、1-ブロモヘプタン、1-クロロヘプタン、1-ブロモオクタン、1-クロロオクタン、1-ブロモノナン、1-クロロノナン、1-ブロモデカン、1-クロロデカン、1-ブロモウンデカン、1-クロロウンデカン、1-ブロモドデカン、1-クロロドデカン、1-ブロモトリデカン、1-クロロトリデカン、1-ブロモテトラデカン、1-クロロテトラデカン、1-ブロモペンタデカン、1-クロロペンタデカン、1-ブロモヘキサデカン、1-クロロヘキサデカン、1-ブロモヘプタデカン、1-クロロヘプタデカン、1-ブロモオクタデカン、1-クロロオクタデカンを含む群から選択される少なくとも1種のN-アルキル化剤によって改質されることを特徴とする、請求項53に記載の方法。
【請求項５６】
得られた吸着材をふるいにかけ、300μm〜1.0mm、又は300μm〜800μm、又は300μm〜500μmの範囲の粒径を有するサイズ画分を得る工程を更に含むことを特徴とする、請求項29から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
体液、無機塩を含有するタンパク質水溶液及び/又は有機化合物水溶液を含む群から選択される流体から、サイトカイン及び菌体内毒素を吸着除去するための吸着材であって、請求項1から56のいずれか一項に従って生成され、610〜1025m2/gの比表面積、170〜5990EU/mLの菌体内毒素に対する吸着容量、3.4〜17.2mg/gのミオグロビンに対する吸着容量、1.1〜2.3mL/gの質量当たりの膨潤、0%〜5.6%の溶血活性を有することを特徴とする、吸着材。
【請求項５８】
1μm〜1.5mm、好ましくは50μm〜1000μm(1mm)、最も好ましくは100μm〜800μmの範囲のサイズを有するペレットからなることを特徴とする、請求項57に記載の吸着材。
【請求項５９】
300μm〜1.0mm、又は300μm〜800μm、又は300μm〜500μmの範囲のサイズを有するペレットからなることを特徴とする、請求項57に記載の吸着材。
【請求項６０】
体液、無機塩を含有する、タンパク質及び/又は有機化合物の水溶液を含む群から選択される流体から、サイトカイン及び菌体内毒素を吸着除去する方法であって、前記流体を請求項57から59のいずれか一項に記載の吸着材と接触させる工程を含む、方法。
【請求項６１】
処理する流体が体液であることを特徴とする、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
処理する体液が、血液、リンパ、血漿、脳脊髄液、又は腹腔液であることを特徴とする、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
処理する流体が、1時間〜12時間、好ましくは2時間〜4時間の間、前記吸着材との接触を保つことを特徴とする、請求項60
から62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
処理する体液を患者の体から採取し、外部回路において、前記吸着材を充填したカートリッジを通過させ、請求項57から59のいずれか一項に記載の吸着材と接触させた後、体へ戻すことを特徴とする、請求項61又は62に記載の方法。
【請求項６５】
カートリッジを通る流体の流速が50mL/分〜250mL/分の範囲であり、流体の圧力が100mmHg〜400mmHgに達することを特徴とする、請求項64に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ポリマー化学に、特に、全血及び他の体液、特に血漿、リンパ等から、並びに無機塩も含有するタンパク質水溶液及び有機化合物水溶液から、サイトカイン及び菌体内毒素を選択的に除去するように設計された吸着材料に、並びにこのような吸着材料を生成する方法、及びこのような吸着材料を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
敗血症は、重度の感染症によって引き起こされる、生命を脅かす状態である。ほとんどの場合、敗血症は、大怪我、重度の火傷、化膿プロセス、又は類似の状態の、合併症であり末期の段階である。炎症反応は、炎症誘発性及び抗炎症性の伝達物質及びアジュバントの複雑な免疫経路によって調節される。これらの経路の公知の代表としては、限定するものではないが、次の物質のリスト:サイトカイン、亜酸化窒素、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板活性化因子、プロスタグランジン、キニン、補体因子、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、プロテアーゼ、アラキドン酸の代謝物、プロスタサイクリン、β-エンドルフィン、アナンダミド、ヒスタミン、ブラジキニン、及びセロトニンが挙げられる。
【０００３】
菌体内毒素(リポ多糖)、免疫細胞上に位置するToll様受容体4リガンドは、サイトカイン合成における第1のトリガーである。少数の最初の因子(免疫応答トリガー)はサイトカイン濃度を増加させ、それによって複雑な免疫経路が始動する。この経路は、多発性血栓症(multiple thrombosis)による健康な組織及び器官の損傷(多臓器不全症候群)、並びに死をもたらす。
【０００４】
制御されない、非局所的な炎症プロセスは、組織、器官、及び系への深刻な損傷を招き、死をもたらしうる。上述のサイトカインは、細菌感染症に応答して、マクロファージ、単球、及びリンパ球によって生成される、タンパク質の1つのクラスである。サイトカインは、様々な異なる細胞を使用して、それら自身の合成及び他のサイトカインの生成を促進することができる。この状態は「サイトカイン放出症候群」と(「サイトカインストーム」とも)呼ばれる。サイトカインは通常、非常に低い濃度で血中に存在する。敗血症は、サイトカインの過剰生成を招く。
【０００５】
リポ多糖は、約10-11g/Lの低濃度において、炎症反応を誘導することができる。リポ多糖は界面活性種であり、水溶液中、可変の組成でミセル及び凝集体を形成する。これらの超分子構造は、血球及び血漿タンパク質、並びに金属カチオンを含みうる。この事実のため、全血中の内毒素濃度を、発病レベル未満に低下させることは、非常に複雑な問題である。
【０００６】
血液吸着(hemosorption)は、患者の血液又は血漿から、有毒物質を直接抽出する治療である。血液を静脈から採取し、吸着カラムを通過させ、循環系へ戻す。この方法は、敗血症、中毒、及びショックを処置するために広く適用されている。
【０００７】
2つのタイプの吸着材が、敗血症の場合の血液吸着のために、現在使用されている。タイプ1は、非特異的吸着材、活性炭、多孔質ポリマー材料である。これらは発達した多孔質構造を有し、広い範囲の有毒物質を結合することができ、多様な外因性及び内因性の有機物質を、血液から同時に除去する。タイプ2は、特異的な構造を有する有機分子(リガンド)を、不活性基材に固定することによって生成される、特異的選択的吸着材である。リガンドは、特定の毒物に特異的である。これらは、生物学的(抗体)又は合成物であってもよい。
【０００８】
先行技術としては、タイプ1及びタイプ2の吸着材に関するいくつかの情報源が挙げられる。
【０００９】
特に、先行技術の特許WO2003097112は、菌体内毒素(リポ多糖、LPS)を、水溶液及び体液から、担体に共有結合的に固定されているLPS結合リガンドを使用して除去する方法を提案している。
【００１０】
WO2003097112によれば、多様な構造の分岐が少ない有機オリゴアミンが、リガンドとして使用される。同時に、特許WO2003097112は、このようなリガンドを生成する方法を開示しておらず、このようなリガンドを含有する吸着材の吸着活性を実証するであろう例を記載していない。
【００１１】
WO2003097112によれば、アガロース、デキストリン、セルロース、又はデンプン等の不溶性バイオポリマー粒子、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール等の不溶性合成ポリマー粒子、並びにガラス、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、及び他の金属酸化物等の無機材料。
【００１２】
WO2003097112によれば、WO2003097112に開示されている吸着材料及びその使用方法は、体液からの菌体内毒素の除去のためのみに有効である。
【００１３】
しかし、全身性炎症反応の発現は、炎症反応を調節する広範囲のサイトカインによって影響されるため、敗血症の場合には、血液から菌体内毒素のみを除去することは、有効な治療選択肢ではない。更に、WO2003097112によって提案される吸着材料は、生体適合性の要件を満足せず、血液吸着の間に全血と接触することを意味するものではない。
【００１４】
別の特許、US2002146413は、ポリジビニルベンゼンポリマーベースの二重多孔性ポリマー吸着材を使用する、生物の解毒の方法を記載している。
【００１５】
しかし、この方法は複数の欠点を有する。この方法に用いる血液吸着材(hemosorbent)の表面は疎水性であり、低い生体適合性を有し、接触時に血液の凝固を引き起こし、後の血餅形成を招きうる。生体適合性を増大させるため、US2002146413の著者は、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコールを使用して、これらの粒子を親水性にすることを提案している。しかし、新しい吸着材料の生成段階の追加は、新しい技術的課題を生じる。更に、この処理は利用可能な細孔体積を低減させ、その結果、材料の吸着容量が低下する。US2002146413には、吸着容量についての正確なデータは開示されていなかった。
【００１６】
先行技術としてはまた、特許US20050061742A1も挙げられ、これは、二重多孔性超架橋(hypercrosslinked)ポリスチレンベースのポリマー吸着材を使用する、生物の解毒の方法を提案している。US20050061742A1に開示されている吸着材、その生成方法、及びその使用方法は、本発明者らが権利を主張する発明に最も近い均等物である。
【００１７】
この文献は、発達した多孔質構造、高い吸着容量、及び優れた血液適合性を有する、超架橋ポリスチレンベースの吸着材料の権利を主張している。この種の材料は、1969年に、V. A. Davankov及びM. P. Tsyurupaによって、最初に記載されている(Davankovら、米国特許第3,729,457号、1973年4月; Reactive Polymers、13、27〜42頁、1990)。この種のポリマーは、熱力学的に好適な溶媒の存在下、二官能性剛直架橋剤による、ポリスチレン鎖の架橋を完結することによって得られる。前駆体ポリスチレンは、この溶媒に可溶であるか、又はこの溶媒中で膨潤するべきである。最終生成物は、発達した多孔質構造(800〜1000m2/g)を有するポリマーであり、水を含めた任意の溶媒中で膨潤させることができる。
【００１８】
US20050061742A1に開示されている吸着材は、ポロゲン(例えば、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、及びポリスチレンの他のθ-溶媒、又はポリスチレンに好適な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ジクロロエテン、ジクロロプロペン、テトラクロロエチレン、ジオキサン、ジクロロカルベンと、ポリスチレンを溶解させることができない物質、例えば脂肪族炭化水素、アルコール、酸との混合物であるθ-溶媒)の存在下、且つラジカル重合開始剤(例えば、過酸化ベンゾイル)の存在下、水と有機溶媒との2相系中、100〜500rpmの速度で混合しながら、スチレン及びジビニルベンゼン等のアルケンモノマーを重合させることによって生成するポリマーをベースとする。このモードにおける重合(「懸濁重合」)は、多孔質構造を有する、規則的な球状ポリマー粒子の形成をもたらす。
【００１９】
この後、ポリスチレン鎖は、過剰な二官能性求電子性架橋剤中、予備膨潤状態で架橋され、フリーデルクラフツ反応機構によって、近くに位置する溶媒和ポリスチレンポリマー鎖間に剛直な架橋の形成をもたらす。
【００２０】
US20050061742A1によれば、ポリマー架橋は、いずれの改質剤も存在せずに実施され、超架橋構造は、ポリマー吸着ビーズの体積全体にわたって、一様に分布する。US20050061742A1に開示される吸着材は、良好な血液適合性、及び8〜29kDaの範囲の分子質量を有する、サイトカインを含めたタンパク質分子に対する高い吸着容量を特徴とする。同時に、この吸着材の菌体内毒素の除去効率は限定的である。(Nagaki M、Hughes R D、Lau J Y、Williams R、Removal of endotoxin and cytokines by adsorbents and the effect of plasma protein binding、Int J Artif Organs 1月 1991年;14(1):43〜50頁)。
【００２１】
菌体内毒素(リポ多糖)は、血中及び他の水溶液中に、多様な組成及び構造(300〜1000kDa)の凝集体、ミセル、及びベシクルの形態で存在する界面活性剤である。これらの超分子構造は、血漿タンパク質、及び金属イオンも含有しうる。リポ多糖の最も保存的な部分は、ホスホリル基及び疎水性アルキル置換基を含有する「リピドA」断片である。疎水性マトリクスを有する吸着材は、リポ多糖を結合することが知られている(Chuichi Hirayama、Masayo Sakata、Chromatographic removal of endotoxin from protein solutions by polymer particles、Journal of Chromatography B、781 (2002) 419〜432頁、及びF. B. Anspach、Endotoxin removal by affinity sorbents、J. Biochem. Biophys. Methods 49 (2001) 665〜681頁を参照されたい)。
【００２２】
したがって、リポ多糖を結合する材料は、疎水性表面と、容易に接近可能な体積とを有する大きな細孔を有するであろう。リポ多糖菌体内毒素は、pg/mL程度の低い濃度においてさえ生理学的に活性であり(免疫系を活性化し、サイトカイン発現を増加させることができる)、完全で効率的な内毒素の除去という問題は、極めて重要であることに注目するべきである。
【００２３】
したがって、サイトカインと菌体内毒素との両方を除去することができ、高い血液適合性を有する、新しい血液吸着材が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】WO2003097112
【特許文献２】US2002146413
【特許文献３】US20050061742A1
【特許文献４】米国特許第3,729,457号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Reactive Polymers、13、27〜42頁、1990
【非特許文献２】Nagaki M、Hughes R D、Lau J Y、Williams R、Removal of endotoxin and cytokines by adsorbents and the effect of plasma protein binding、Int J Artif Organs 1月 1991年;14(1):43〜50頁
【非特許文献３】Chuichi Hirayama、Masayo Sakata、Chromatographic removal of endotoxin from protein solutions by polymer particles、Journal of Chromatography B、781 (2002) 419〜432頁
【非特許文献４】F. B. Anspach、Endotoxin removal by affinity sorbents、J. Biochem. Biophys. Methods 49 (2001) 665〜681頁
【非特許文献５】V. V. Kireev、Macromolecules、Vysshaya shkola、Moscow、1992、120〜128頁
【非特許文献６】Cationic polystyrene spheres for removal of anionic contaminants in white water of papermaking // He Xiao、Beihai He、Liying Qian、Junrong Li、Journal of Applied Polymer Science、132 (5)、2015年2月5日
【非特許文献７】Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁
【非特許文献８】Synthesis of Functional Polymers by Post-Polymerization Modification // Marc A. Gauthier Dr.、Matthew I. Gibson Dr.、Harm-Anton Klok Prof. Dr. Angewandte Chemie、48巻、1号、2008年12月22日、48〜58頁
【非特許文献９】Standing on the shoulders of Hermann Staudinger: Post-polymerization modification from past to present // Kemal Arda Gunay、Patrick Theato、Harm-Anton Klok、Journal of Polymer Science part A、51巻、2013年1月、1〜28頁
【非特許文献１０】Amidomethylation of Vinyl Aromatic Polymers with N-Methylol-2-chloroacetamide // Kazuo Teramoto、Yoshiaki Nakamoto。Polymer Journal、34巻、No. 5、363〜369頁、(2002)
【非特許文献１１】TORAYMYXIN PMX-20R体外血液灌流カートリッジについてのマニュアル、2006
【非特許文献１２】OFS(ロシア薬局方)「1.2.4.0006.15 Bacterial endotoxins」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の目的は、高い血液適合性を有し、且つ血液、リンパ、血漿等の体液から、並びに無機塩も含有するタンパク質及び有機化合物の水溶液を含めた水溶液から、前記流体の他の成分の組成及び構造に影響を及ぼすことなく、サイトカインと菌体内毒素との両方を除去することができる、新しい吸着材を提供することである。
【００２７】
この発明の別の目的は、上述の吸着材を生成する、容易、単純、且つ効果的な方法を提供することである。
【００２８】
この発明の別の目的は、菌体内毒素(リポ多糖)及びサイトカイン等の汚染から、無機塩も含有するタンパク質及び有機化合物の水溶液を洗浄する、並びに血液、リンパ、血漿等の体液を洗浄する、容易且つ単純な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
これらの目的は、血液、リンパ、血漿等の体液から、並びに無機塩も含有するタンパク質及び有機化合物の水溶液を含めた水溶液から、サイトカインと菌体内毒素との両方を選択的に結合することができるポリマー吸着材を生成する、新しい方法を提供することによって解決される。
【００３０】
これらの目的は、特許請求の範囲に記載の方法によって生成し、610〜1025m2/gの比表面積、170〜5990EU/mLの菌体内毒素に対する吸着容量、3.4〜17.2mg/gのミオグロビンに対する吸着容量、1.1〜2.3mL/gの質量当たりの膨潤、0%〜5.6%の溶血活性、及び1〜1500μmのペレットサイズを特徴とする、新しいポリマー吸着材を提供することによっても解決される。
【００３１】
これらの目的は、サイトカインと菌体内毒素とを吸着除去する新しい方法であって、特許請求範囲に記載の吸着材と、以下の流体:体液、無機塩を含有するタンパク質及び/又は有機化合物の水溶液の任意の1つとを接触させることを含む、方法を提供することによっても解決される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
したがって、本発明の一態様は、ポリマー吸着材を生成する方法であって、以下の工程: 
1種又は複数のモノマーを重合又は共重合させる工程であり、前記1種又は複数のモノマーを、少なくとも1種のポリマー性両親媒性化合物、及び少なくとも1種のポロゲンと混合し、絶えず混合しながら、得られた混合物に少なくとも1種の重合開始剤を加えることによる、重合又は共重合させる工程、
重合させる工程の結果得たペレットを、分散媒から分離する工程、
重合ペレットを、触媒の存在下、熱力学的に好適な溶媒中、架橋剤によって架橋させる工程、
得られた超架橋ポリマーペレットをすすぎ、モノマー残留物、重合開始剤残留物、架橋剤残留物、及び触媒残留物を除去する工程、並びに
得られた吸着材を乾燥させる工程
を含み、
重合ペレットを分散媒から分離する工程が、18℃〜23℃の範囲の温度を有する冷水を、重合反応混合物に、1:1〜1:4の範囲の反応混合物:水の体積比で加え、次いでデカンテーションすることによって実施されることを特徴とする、
方法に関する。得られたペレットを20℃〜80℃で乾燥させ、架橋剤によって架橋させる。
【００３３】
本発明の別の態様は、ポリマー吸着材を生成する方法であって、以下の段階:
1種又は複数のモノマーを重合又は共重合させる段階であり、前記1種又は複数のモノマーを、少なくとも1種のポリマー性両親媒性化合物、及び少なくとも1種のポロゲンと混合し、絶えず混合しながら、得られた混合物に少なくとも1種の重合開始剤を加えることによる、重合又は共重合させる段階、
重合させる段階の結果得たペレットを、分散媒から分離する段階、
ポリマーペレットを、触媒の存在下、熱力学的に好適な溶媒中、架橋剤によって架橋させる段階、
得られた超架橋ポリマーペレットをすすぎ、モノマー残留物、重合開始剤残留物、架橋剤残留物、及び触媒残留物を除去する段階、並びに
得られた吸着材を乾燥させる段階を含み、
重合ペレットを分散媒から分離する段階は、濾過し、分離したペレットを60℃〜70℃の範囲の温度を有する熱水によって、1:1〜1:4の範囲のペレット:水の体積比ですすぎ、次いでペレットを、18℃〜23℃の範囲の温度を有する冷水によって、1:1〜1:4の範囲のペレット:水の体積比ですすぎ、次いでモノマー残留物を除去するためにアセトンによって1:1〜1:4の範囲のペレット:アセトンの体積比ですすぎ、水が6〜7のpHに達するまで水によってすすぎ、次いですすいだペレットを、20℃〜80℃で乾燥させ、架橋剤によって架橋させることによって実施されることを特徴とする、方法に関する。
【００３４】
特許請求の範囲に記載の方法において、1種又は複数のモノマーは、スチレン、α-メチルスチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ビニルナフタレン、ビニルトルエン、ビニルベンジルアルコール、N-ビニルピロリドン、ビニルホルムアミド、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、グリシジルメタクリレート、酢酸ビニル、塩化ビニル、アリルアミン、アリルグリシジルエーテル、エチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、N,N-ビスメタクリルアミド、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、ビニルアクリルアミド、及びこれらの混合物から選択することができる。
【００３５】
好ましいモノマーは、スチレン;ジビニルベンゼン;ビニルピロリドン;ジエチルアミノエチルメタクリレート;エチレングリコールジメタクリレート;アリルグリシジルエーテル;メチルメタクリレート;グリシジルメタクリレート;スチレンとジビニルベンゼンとの混合物;スチレンとエチレングリコールジメタクリレートとの混合物;スチレンとジビニルベンゼンとN-ビニルピロリドンとの混合物;スチレンとジビニルベンゼンと1-ビニルイミダゾールとの混合物;ビニルトルエンとジビニルベンゼンとの混合物から選択され、スチレン、ジビニルベンゼン、又はスチレンとジビニルベンゼンとの混合物の総体積に対して、スチレン:ジビニルベンゼン比が99.9:0.01体積%〜0.01:99.9体積%、好ましくは90:10体積%〜10:90体積%、若しくは80:20体積%〜20:80体積%、若しくは70:30体積%〜30:70体積%、若しくは40:60体積%〜60:40体積%であるスチレンとジビニルベンゼンとの混合物、又は比が上の範囲の中間のものの範囲内であるスチレンとジビニルベンゼンとの混合物、又は上の範囲とその限界とを組み合わせることによって得られる比を有するスチレンとジビニルベンゼンとの混合物がより好ましい。
【００３６】
いくつかの実施形態では、モノマーの混合物は、上のスチレンとジビニルベンゼンとの混合物に加えて、モノマー混合物の総体積に対して、10体積%以下、好ましくは0.01体積%〜10体積%、若しくは1体積%〜10体積%、若しくは2体積%〜10体積%、若しくは5体積%〜10体積%、若しくは0.01体積%〜9体積%、若しくは0.01体積%〜8体積%、若しくは0.01体積%〜7体積%、若しくは0.01体積%〜6体積%、若しくは0.01体積%〜5体積%、又は上の範囲内、中間の範囲内、若しくは前記範囲とその限界とを組み合わせることによって得られる範囲内の任意の量の、α-メチルスチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ビニルナフタレン、ビニルトルエン、ビニルベンジルアルコール、N-ビニルピロリドン、2-ビニルピリジン、4-ビニルピリジン、ビニルホルムアミド、1-ビニルイミダゾール、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、グリシジルメタクリレート、酢酸ビニル、塩化ビニル、アリルアミン、ジアリルアミン、アリルグリシジルエーテル、エチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、N,N-ビスメタクリルアミド、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、ビニルアクリルアミド、及びこれらの混合物から選択される少なくとも1種のモノマーを含有しうる。
【００３７】
スチレンとエチレングリコールジメタクリレートとの混合物を使用する場合、スチレン:エチレングリコールジメタクリレートの比は、上のスチレン:ジビニルベンゼンの比と同じであるべきである。
【００３８】
ビニルトルエンとジビニルベンゼンとの混合物を使用する場合、ビニルトルエン:ジビニルベンゼンの比は、上のスチレン:ジビニルベンゼンの比と同じであるべきである。
【００３９】
特許請求の範囲に記載の上の方法におけるポリマー性両親媒性化合物は、ゼラチン、アルブミン、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシエチルセルロース塩、ヒアルロン酸塩、ポリ(マレイン酸)塩、マレイン酸/アクリル酸コポリマー塩、マレイン酸/メタクリル酸コポリマー塩、ポリ(イタコン酸)塩、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリルアミド)、アクリルアミド/アクリル酸コポリマー塩、メタクリルアミド/メタクリル酸コポリマー塩、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)、ポリ(ジメチルアミノエチルアクリレート)、ポリ(ジエチルアミノエチルメタクリレート)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール/ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリアクリル酸塩、ポリ(メタクリル酸)塩、及びこれらの混合物から選択されうる。好ましいポリマー性両親媒性化合物は、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールである。最も好ましい化合物は、ポリビニルアルコールである。
【００４０】
3〜18個の炭素原子を有する任意の脂肪族アルコール、及びその混合物が、特許請求の範囲に記載の方法において、ポロゲンとして使用されうる。イソアミルアルコール、又はドデカノールは、ポロゲンとして好ましい。ドデカノールは、最も好ましいポロゲンである。
【００４１】
フリーラジカル重合プロセスにおいて重合開始剤として機能する任意の化合物が、特許請求の範囲に記載の方法において、重合開始剤として使用されうる。これらの化合物の例は、特に、「Vysshaya shkola」により出版されたV. V. Kireevによる論文「Macromolecules」、Moscow、1992、120〜128頁に見出すことができる。本発明において、水酸化ベンゾイル、又はアゾビスイソブチロニトリルが、重合開始剤として好ましくは使用される。
【００４２】
特許請求の範囲に記載の方法における架橋剤は、クロロメチルメチルエーテル、塩化チオニル、p-キシレンジクロリド、トリス(クロロメチル)-トリメチルベンゼン、ビス(クロロメチル)ジフェニルブタン、1,4-ビス(クロロメチル)ビフェニル、ジメトキシメタン、クロロホルム、及びこれらの任意の混合物から選択されうる。好ましい架橋剤は、塩化チオニル、クロロホルム、クロロメチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、又はp-キシレンジクロリドである。
【００４３】
特許請求の範囲に記載の方法における熱力学的に好適な溶媒は、トルエン、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、及びこれらの混合物から選択されうる。好ましい溶媒は、1,2-ジクロロエタンである。
【００４４】
ポリマーペレットの架橋のための触媒は、塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化亜鉛、及び塩化チタン(IV)から選択されうる。
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態は、追加の段階:ポリマー性両親媒性化合物を水中に溶解させることによって、溶液1を調製する段階;重合開始剤を1種又は複数のモノマーに加えること及び得られた溶液にポロゲンを加えることによって、溶液2を調製する段階;溶液1と溶液2とを混合し、重合を開始する段階を含んでもよい。
【００４６】
特許請求の範囲に記載の方法のいくつかの実施形態では、60℃〜90℃の範囲の温度で2〜12時間、好ましくは60℃で6時間、重合を実施する。
【００４７】
特許請求の範囲に記載の方法のいくつかの実施形態では、重合中の回転速度を、得られるエマルションが小滴を有し、得られるポリマーペレットが1μm〜1.5mm、好ましくは50μm〜1000μm(1mm)、最も好ましくは100μm〜800μmのサイズとなるように制御する。
【００４８】
特許請求の範囲に記載の方法のいくつかの実施形態では、重合中の回転速度は、500rpm、好ましくは100rpm〜500rpm、最も好ましくは120rpm〜160rpmに達しうる。
【００４９】
特許請求の範囲に記載の方法のいくつかの実施形態は、得られた吸着材ペレットをふるいにかけ、所望のサイズ画分を得る追加の段階を含んでもよい。好ましくは、ふるいにかける段階は、1.0mm、0.8mm、0.5mm、及び/又は0.3mmのメッシュサイズを有する標準シーブを使用して実施される。最も好ましいふるいにかける段階は、300μm〜1.0mm、又は300μm〜800μm、又は300μm〜500μmのサイズを有するサイズ画分を得ることができる、標準シーブのセットを用いて実施される。
【００５０】
本発明によれば、ポリマー性両親媒性化合物が、使用するモノマー又はモノマー混合物の総質量に対して、0.25質量%〜5.00質量%、好ましくはモノマー又はモノマー混合物の総質量の1.00質量%〜5.00質量%、又は1.00質量%〜4.00質量%、又は1.00質量%〜3.00質量%、又は1.00質量%〜2.00質量%、最も好ましくはモノマー又はモノマー混合物の総質量の1.00質量%〜1.50質量%の範囲の量で使用されうる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、得られた超架橋ポリマーのペレットを、アセトン及び水ですすぎ、すすぐ水が塩素イオンを含有する限り、モノマー残留物、重合開始剤残留物、架橋剤残留物、及び触媒残留物が除去される。
【００５２】
本発明によれば、ポロゲンが、使用するモノマー又は使用するモノマー出発混合物の総体積に対して、5体積%〜200体積%、好ましくは30体積%〜200体積%、若しくは50体積%〜200体積%、若しくは50体積%〜100体積%、若しくは75体積%〜100体積%の範囲の量、又は上の範囲内、中間の範囲内、若しくは上の範囲とその限界とを組み合わせることから得られる範囲内の任意の量で使用されうる。
【００５３】
本発明によれば、架橋剤が、重合又は共重合の間に得たポリマーの総量に対して、10モル%〜500モル%、好ましくは25モル%〜500モル%、若しくは50モル%〜500モル%、若しくは75モル%〜500モル%、若しくは100モル%〜500モル%、若しくは150モル%〜500モル%、若しくは200モル%〜500モル%、若しくは10モル%〜450モル%、若しくは25モル%〜450モル%、若しくは50モル%〜400モル%、若しくは100モル%〜350モル%、若しくは150モル%〜300モル%、若しくは150モル%〜250モル%の範囲の量、又は上の範囲内、中間の範囲内、若しくは上の範囲とその限界とを組み合わせることから得られる範囲内の任意の量で使用されうる。
【００５４】
本発明によれば、熱力学的に好適な溶媒が、重合又は共重合の間に得たポリマーの総体積に対して、200体積%〜1000体積%、好ましくは250体積%〜1000体積%、若しくは300体積%〜1000体積%、若しくは350体積%〜1000体積%、若しくは450体積%〜1000体積%、若しくは500体積%〜1000体積%、若しくは550体積%〜1000体積%、若しくは600体積%〜1000体積%、若しくは700体積%〜1000体積%、若しくは200体積%〜900体積%、若しくは200体積%〜800体積%、若しくは200体積%〜700体積%、若しくは200体積%〜600体積%、若しくは200体積%〜500体積%の範囲の量、又は上の範囲内、中間の範囲内、若しくは上の範囲とその限界とを組み合わせることから得られる範囲内の任意の量で使用されうる。
【００５５】
本発明によれば、架橋触媒が、重合又は共重合の間に得たポリマーの量に対して、0.1モル%〜5.0モル%、好ましくは1.0モル%〜5.0モル%、若しくは1.5モル%〜5.0モル%、若しくは2.0モル%〜5.0モル%、若しくは2.5モル%〜5.0モル%、若しくは3.0モル%〜5.0モル%、若しくは3.5モル%〜5.0モル%、若しくは4.0モル%〜5.0モル%、若しくは0.1モル%〜4.5モル%、若しくは1.0モル%〜4.5モル%、若しくは1.0モル%〜4.0モル%、若しくは1.5モル%〜3.5モル%、若しくは2.0モル%〜3.0モル%の範囲の量、又は上の範囲内、中間の範囲内、若しくは上の範囲とその限界とを組み合わせることから得られる範囲内の任意の量で使用されうる。
【００５６】
特許請求の範囲に記載の方法のいくつかの好ましい実施形態は、以下の一覧:ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ヨウ化エチル、ブロモエタン、1-ブロモプロパン、1-クロロプロパン、2-ブロモプロパン、2-クロロプロパン、1-ブロモブタン、1-クロロブタン、1-ブロモペンタン、1-クロロペンタン、1-ブロモ-2-メチルプロパン、1-クロロ-2-メチルプロパン、1-ブロモ-3-メチルブタン、1-クロロ-3-メチルブタン、1-ブロモヘキサン、1-クロロヘキサン、1-ブロモヘプタン、1-クロロヘプタン、1-ブロモオクタン、1-クロロオクタン、1-ブロモノナン、1-クロロノナン、1-ブロモデカン、1-クロロデカン、1-ブロモウンデカン、1-クロロウンデカン、1-ブロモドデカン、1-クロロドデカン、1-ブロモトリデカン、1-クロロトリデカン、1-ブロモテトラデカン、1-クロロテトラデカン、1-ブロモペンタデカン、1-クロロペンタデカン、1-ブロモヘキサデカン、1-クロロヘキサデカン、1-ブロモヘプタデカン、1-クロロヘプタデカン、1-ブロモオクタデカン、1-クロロオクタデカン、塩化アセチル、無水酢酸、塩化プロピオニル、プロピオン酸無水物、塩化ブチリル、塩化バレロイル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプタノイル、塩化オクタノイル、塩化ノナノイル、塩化デカノイル、塩化ウンデカノイル、塩化ドデカノイル、塩化トリデカノイル、塩化テトラデカノイル、塩化ペンタデカノイル、塩化ヘキサデカノイル、塩化ヘプタデカノイル、塩化オクタデカノイルを含むがこれらに限定されない、C1〜C18脂肪族化合物から選択される少なくとも1種のN-アシル化剤又はN-アルキル化剤によって任意に改質された、アンモニア、メチルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、2-エタノールアミン、イミダゾール、1-メチルイミダゾール、2-メチルイミダゾール、ヒスタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、ε-ポリリジン、ジエチレントリアミン、ジエチレンテトラミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ポリエチレンポリアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリミキシンB、コリスチンから選択される少なくとも1種のリガンドによって、超架橋ポリマーベースの吸着材を改質する、追加の工程を含んでもよい。
【００５７】
本発明による、上のリガンドによって超架橋ポリマーベースの吸着材を改質する方法は、例えば、
1.Cationic polystyrene spheres for removal of anionic contaminants in white water of papermaking // He Xiao、Beihai He、Liying Qian、Junrong Li、Journal of Applied Polymer Science、132 (5)、2015年2月5日
2.Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁
から公知である。
【００５８】
しかし、本発明は、これらの改質方法に限定されない。本質的に、本発明による特許請求の範囲に記載の吸着材は、先行技術から公知であり、本発明による特許請求の範囲に記載の吸着材を構成するモノマーを含む、又は同モノマーからなるポリマーに好適な、任意のポリマー改質方法によって改質することができる。このような方法の例は、例えば、Synthesis of Functional Polymers by Post-Polymerization Modification // Marc A. Gauthier Dr.、Matthew I. Gibson Dr.、Harm-Anton Klok Prof. Dr. Angewandte Chemie、48巻、1号、2008年12月22日、48〜58頁; Standing on the shoulders of Hermann Staudinger: Post-polymerization modification from past to present // Kemal Arda Gunay、Patrick Theato、Harm-Anton Klok、Journal of Polymer Science part A、51巻、2013年1月、1〜28頁; Amidomethylation of Vinyl Aromatic Polymers with N-Methylol-2-chloroacetamide // Kazuo Teramoto、Yoshiaki Nakamoto。Polymer Journal、34巻、No. 5、363〜369頁、(2002)において示される。
【００５９】
本発明の別の態様は、特許請求の範囲に記載の方法によって生成し、610〜1025m2/gの比表面積、170〜5990EU/mLの菌体内毒素に対する吸着容量、3.4〜17.2mg/gのミオグロビンに対する吸着容量、1.1〜2.3mL/gの質量当たりの膨潤、0%〜5.6%の溶血活性を特徴とする、ポリマー吸着材に関する。
【００６０】
実施形態の1つでは、特許請求の範囲に記載の吸着材は、1μm〜1500μmのペレットサイズを特徴とする。
【００６１】
実施形態のいくつかでは、特許請求の範囲に記載の吸着材は、50μm〜1000μm(1mm)、好ましくは100μm〜800μmのペレットサイズを特徴としうる。
【００６２】
最も好ましい実施形態では、特許請求の範囲に記載の吸着材は、300μm〜1.0mm、又は300μm〜800μm、又は300μm〜500μmの範囲のサイズを有するペレットからなる。
【００６３】
本発明の別の態様は、体液、無機塩を含有する、タンパク質及び/又は有機化合物の水溶液から選択される流体から、サイトカイン及び菌体内毒素を吸着除去する方法であって、前記流体を特許請求の範囲に記載の吸着材と接触させることを含む、方法に関する。
【００６４】
吸着除去の方法の好ましい実施形態では、処理する流体は体液である。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、処理する体液は、血液、リンパ、血漿、脳脊髄液、腹腔液でありうる。
【００６６】
特許請求の範囲に記載の方法は、タンパク質の水溶液、多糖の水溶液、医薬品及びその前駆体を構成する合成有機化合物の水溶液、輸液、培養液を処理するのに好適である。
【００６７】
吸着除去方法の好ましい実施形態では、処理する流体は、1時間〜12時間、好ましくは2時間〜4時間の間、特許請求の範囲に記載の吸着材との接触を保つ。
【００６８】
吸着除去方法の好ましい実施形態では、処理する体液を患者の体から採取し、外部回路において、特許請求の範囲に記載の吸着材を充填したカートリッジを通過させ、特許請求の範囲に記載の吸着材と接触させた後、体へ戻す。
【００６９】
特許請求の範囲に記載の吸着除去方法のいくつかの好ましい実施形態では、カートリッジを通る流体の流速は、50mL/分〜250mL/分であってよい。流体の圧力は、100mmHg〜400mmHgに達しうる。特許請求の範囲に記載の吸着除去方法のこの態様及び他の詳細は、先行技術における同様の吸着除去方法についての利点の形態と同一である(TORAYMYXIN PMX-20R体外血液灌流カートリッジについてのマニュアル、2006を参照されたい)。
【００７０】
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、ポリマー生成中に存在した、ゼラチン、アルブミン、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシエチルセルロース塩、ヒアルロン酸塩、ポリ(マレイン酸)塩、マレイン酸/アクリル酸コポリマー塩、マレイン酸/メタクリル酸コポリマー塩、ポリ(イタコン酸)塩、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリルアミド)、アクリルアミド/アクリル酸コポリマー塩、メタクリルアミド/メタクリル酸コポリマー塩、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)、ポリ(ジメチルアミノエチルアクリレート)、ポリ(ジエチルアミノエチルメタクリレート)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール/ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリアクリル酸塩、ポリ(メタクリル酸)塩、及びこれらの混合物から選択される、1種又は複数のポリマー性両親媒性化合物の存在下、ポリマーを架橋させることができるという点で、特許請求の範囲に記載の吸着材生成方法は、先行技術における方法とは異なると考える。本発明の著者らは、差異は特有の吸着材生成の方法に由来すると考える。特許請求の範囲に記載の方法では、得られた架橋前のポリマーのペレットは、重合反応混合物(特に、上述のポリマー性両親媒性化合物を含有する)に冷水(18℃〜23℃、反応混合物:水の体積比1:2)を加え、デカンテーションすることによって反応混合物から分離し;得られたペレットは、20℃〜80℃で乾燥させ、架橋剤によって架橋し;或いは、ポリマーペレットは、濾過し、得られたペレットを熱水(60℃〜70℃、ペレット:水の体積比1:1〜1:4)によってすすぎ、ペレットを冷水(18℃〜23℃、ペレット:水の体積比1:1〜1:4)によってすすぎ、アセトンによってペレット:アセトンの体積比1:1〜1:4ですすいでモノマー残留物を除去し、水が6〜7のpHに達するまで水ですすぐことによって分離する。すすいだペレットを20℃〜80℃で乾燥させ、架橋剤によって架橋させる。いかなる特定の理論
にも束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、上述の生成方法の詳細によって、特有の超架橋ポリマー構造を有するペレットが得られると考える。特に、ポリマーの架橋中にポリマー性両親媒性化合物(界面活性剤)が存在することによって、ペレット表面及び大きな細孔(20nm以上)に架橋剤の小さな分子が接近可能であることが妨げられるようである。これらのポリマー性界面活性剤の分子は、大きな(20nm以上)細孔及びペレット表面に優先的に吸着するのに十分に大きく、より小さな細孔には吸着せず、より小さな細孔を閉塞しない。同時に、これらの界面活性剤は、その後の吸着材ペレットのすすぎ中に除去することができる。したがって、特許請求の範囲に記載の方法は、超架橋ポリマーベースの吸着材の生体適合性を向上させるために界面活性剤を用いず、最終生成物を構成しないという点で、公知の先行する血液適合性吸着材生成の方法とは異なる。代わりに、界面活性剤を補助プロセス材料として用い、界面活性剤は基材材料と共有結合を形成せず、基材材料と疎水性-親水性結合を形成せず、体液と接触せず、吸着プロセスに関与しない。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、このアプローチによって、類似の材料の細孔モルフォロジーとは異なる、特有の細孔モルフォロジーを有する超架橋ポリマーベースの吸着材を生成することができると考える。本発明の著者らは、特許請求の範囲に記載の吸着材における上述の詳細のため、リポ多糖を吸着する大きな(20nm以上)細孔の表面領域は、架橋剤の輸送がより遅くなるため、より低い架橋度及びより高い疎水性を特徴とすると考える。同時に、特許請求の範囲に記載の方法によって得る材料は、先行技術の方法によって得る超架橋ポリスチレンと同程度に血液適合性である。このアプローチによって、血液適合性、及びより小さい細孔における吸着によるサイトカイン吸着を損なうことなく、より効率的にリポ多糖を吸着できることが示されている。
【００７１】
したがって、本発明者らは、上の各要因の組合せによって、高い血液適合性、及びサイトカインと菌体内毒素との両方の高選択的吸着を有する吸着材を得ることができると考える。
【００７２】
上に記載したように、本発明の技術的結果は、多様な流体から、サイトカインと菌体内毒素との両方を選択的に除去することができる、高い血液適合性を有するポリマー吸着材を生成する容易で効果的な方法であり、別の技術的な結果は、特許請求の範囲に記載の方法によって得る、上の特質を特徴とする新しいポリマー吸着材である。特許請求の範囲に記載の吸着材は、イオン性及び疎水性結合の両方を、菌体内毒素と形成することができ、それによって様々な外部条件の範囲(溶液濃度、pH、イオン強度)下で、相乗効果及び材料の高い吸着容量が得られる。本発明の別の技術的な結果は、特許請求の範囲に記載のポリマー吸着材を用いる、流体から、サイトカインと菌体内毒素とを吸着除去する新しい方法である。特許請求の範囲に記載の吸着材の特徴によって、別々のサイトカイン除去及び菌体内毒素除去のプロセスを排除する、より容易でより信頼性の高い流体処理が可能になる。これによって流体の損失が減少し、特許請求の範囲に記載の方法を実施する装置についてのプロセス要件が低下し、処理中に流体を汚染するリスクが低下する。
【実施例】
【００７３】
後続の実施例は、純粋に説明のためのものである。これらは、特許請求の範囲に記載の発明が、特許請求の範囲に記載の技術的結果を得る、実現可能な方式であることを実証するために示す。いかなる状況であっても、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載の発明の範囲及び本質を限定するものではない。
【００７４】
(実施例1)
錨型撹拌機、還流凝縮器、及び温度計を備える2L三つ口フラスコに1Lの水を入れる。ポリマー性両親媒性化合物として使用される3.3gのポリエチレングリコール(Mw 4000)を、60℃で撹拌しながら水に溶解させる。得られた透明溶液(溶液1)を室温に冷却する。初期モノマー混合物として使用される170mLのスチレンを、別の容器に入れる。重合開始剤として使用される3.3gの過酸化ベンゾイルを、スチレンに溶解させる。得られた溶液(溶液2)に、ポロゲンとして使用するために110mLのイソアミルアルコールを加える。130rpm〜135rpmで撹拌しながら、溶液2を溶液1に加える。加熱を開始する。形成する液滴のサイズは、視覚的に、又は顕微鏡によって制御する。必要な場合、撹拌速度を調整し、液滴のサイズを意図するペレットサイズと等しく保つことができる。80℃において6時間、絶えず撹拌し、重合を実施する。得られたペレットを熱水(60℃〜70℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いで冷水(18℃〜23℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いでアセトン(1:1〜1:3のペレット:アセトンの体積比)によってすすぎ、モノマー残留物を除去する。次いで、水が6又は7のpHに達するまで、ペレットを水ですすぐ。次いで、すすいだペレットを、乾燥キャビネット中で80℃で乾燥させる。
【００７５】
(実施例2)
錨型撹拌機、還流凝縮器、及び温度計を備える2L三つ口フラスコに1Lの水を入れる。ポリマー性両親媒性化合物として使用される3.1gのポリビニルアルコール(Mw 28000)を、60℃で撹拌しながら水に溶解させる。得られた透明溶液(溶液1)を室温に冷却する。初期モノマー混合物として使用される170mLのジビニルベンゼンを、別の容器に入れる。重合開始剤として使用される3.3gのアゾビスイソブチロニトリルを、ジビニルベンゼンに溶解させる。得られた溶液に、ポロゲンとして使用される120mLのドデカノールを加える(溶液2)。130rpm〜135rpmで撹拌しながら、溶液2を溶液1に加える。加熱を開始する。形成する液滴のサイズは、視覚的に、又は顕微鏡によって制御する。必要な場合、撹拌速度を調整し、液滴のサイズを意図するペレットサイズと等しく保つことができる。80℃で6時間、絶えず撹拌し、重合を実施する。得られたペレットを熱水(60℃〜70℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いで冷水(18℃〜23℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いでアセトン(1:1〜1:3のペレット:アセトンの体積比)によってすすぎ、モノマー残留物を除去する。次いで、水が6又は7のpHに達するまで、ペレットを水ですすぐ。次いで、すすいだペレットを、乾燥キャビネット中で80℃で乾燥させる。
【００７６】
(実施例3)
錨型撹拌機、還流凝縮器、及び温度計を備える2L三つ口フラスコに1Lの水を入れる。ポリマー性両親媒性化合物として使用される3.5gのポリビニルピロリドン(Mw 40000)を、60℃で撹拌しながら水に溶解させる。得られた透明溶液(溶液1)を室温に冷却する。初期モノマー混合物として使用される、155mLのスチレン及び15mLのジビニルベンゼンを、別の容器に入れる。重合開始剤として使用される3.3gの過酸化ベンゾイルを、混合物に溶解させる。得られた溶液に、ポロゲンとして使用される170mLのイソアミルアルコールを加える(溶液2)。130rpm〜135rpmで撹拌しながら、溶液2を溶液1に加える。加熱を開始する。形成する液滴のサイズは、視覚的に、又は顕微鏡によって制御する。必要な場合、撹拌速度を調整し、液滴のサイズを意図するペレットサイズと等しく保つことができる。80℃において6時間、絶えず撹拌し、重合を実施する。得られたペレットを熱水(60℃〜70℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いで冷水(18℃〜23℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いでアセトン(1:1〜1:3のペレット:アセトンの体積比)によってすすぎ、モノマー残留物を除去する。次いで、水が6又は7のpHに達するまで、ペレットを水ですすぐ。次いで、すすいだペレットを、乾燥キャビネット中で80℃で乾燥させる。
【００７７】
(実施例4)
錨型撹拌機、還流凝縮器、及び温度計を備える2L三つ口フラスコに1Lの水を入れる。ポリマー性両親媒性化合物として使用される3.3gのポリビニルアルコール(Mw 28000)を、60℃で撹拌しながら水に溶解させる。得られた透明溶液(溶液1)を室温に冷却する。初期モノマー混合物として使用される、140mLのスチレン、15mLのジビニルベンゼン、及び15mLのN-ビニルピロリドンを、別の容器に入れる。重合開始剤として使用される3.3gのアゾビスイソブチロニトリルを、混合物に溶解させる。得られた溶液に、ポロゲンとして使用される90mLのドデカノールを加える(溶液2)。130rpm〜135rpmで撹拌しながら、溶液2を溶液1に加える。加熱を開始する。形成する液滴のサイズは、視覚的に、又は顕微鏡によって制御する。必要な場合、撹拌速度を調整し、液滴のサイズを意図するペレットサイズと等しく保つことができる。80℃で6時間、絶えず撹拌し、重合を実施する。得られたペレットを熱水(60℃〜70℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いで冷水(18℃〜23℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いでアセトン(1:1〜1:3のペレット:アセトンの体積比)によってすすぎ、モノマー残留物を除去する。次いで、水が6又は7のpHに達するまで、ペレットを水ですすぐ。次いで、すすいだペレットを、乾燥キャビネット中で20℃で乾燥させる。
【００７８】
(実施例5)
錨型撹拌機、還流凝縮器、及び温度計を備える2L三つ口フラスコに1Lの水を入れる。ポリマー性両親媒性化合物として使用される3.3gのポリエチレングリコール(Mw 4000)を、60℃で撹拌しながら水に溶解させる。得られた透明溶液(溶液1)を室温に冷却する。初期モノマー混合物として使用される、140mLのスチレン、15mLのジビニルベンゼン、及び15mLの1-ビニルイミダゾールを、別の容器に入れる。重合開始剤として使用される3.3gの過酸化ベンゾイルを、混合物に溶解させる。得られた溶液に、ポロゲンとして使用される150mLのイソアミルアルコールを加える(溶液2)。130rpm〜135rpmで撹拌しながら、溶液2を溶液1に加える。加熱を開始する。形成する液滴のサイズは、視覚的に、又は顕微鏡によって制御する。必要な場合、撹拌速度を調整し、液滴のサイズを意図するペレットサイズと等しく保つことができる。80℃で6時間、絶えず撹拌し、重合を実施する。得られたペレットを熱水(60℃〜70℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いで冷水(18℃〜23℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いでアセトン(1:1〜1:3のペレット:アセトンの体積比)によってすすぎ、モノマー残留物を除去する。次いで、水が6又は7のpHに達するまで、ペレットを水ですすぐ。次いで、すすいだペレットを、乾燥キャビネット中で50℃で乾燥させる。
【００７９】
(実施例6)
錨型撹拌機、還流凝縮器、及び温度計を備える2L三つ口フラスコに1Lの水を入れる。ポリマー性両親媒性化合物として使用される3.3gのポリビニルピロリドン(Mw 40000)を、60℃で撹拌しながら水に溶解させる。得られた透明溶液(溶液1)を室温に冷却する。初期モノマー混合物として使用される、155mLのスチレン及び15mLのエチレングリコールジメタクリレートを、別の容器に入れる。重合開始剤として使用される3.3gの過酸化ベンゾイルを、混合物に溶解させる。得られた溶液に、ポロゲンとして使用される160mLのドデカノールを加える(溶液2)。130rpm〜135rpmで撹拌しながら、溶液2を溶液1に加える。加熱を開始する。形成する液滴のサイズは、視覚的に、又は顕微鏡によって制御する。必要な場合、撹拌速度を調整し、液滴のサイズを意図するペレットサイズと等しく保つことができる。80℃で6時間、絶えず撹拌し、重合を実施する。得られたペレットを熱水(60℃〜70℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いで冷水(18℃〜23℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いでアセトン(1:1〜1:3のペレット:アセトンの体積比)によってすすぎ、モノマー残留物を除去する。次いで、水が6又は7のpHに達するまで、ペレットを水ですすぐ。次いで、すすいだペレットを、乾燥キャビネット中で70℃で乾燥させる。
【００８０】
(実施例7)
錨型撹拌機、還流凝縮器、及び温度計を備える2L三つ口フラスコに1Lの水を入れる。ポリマー性両親媒性化合物として使用される3.3gのポリビニルアルコール(Mw 28000)を、60℃で撹拌しながら水に溶解させる。得られた透明溶液(溶液1)を室温に冷却する。初期モノマー混合物として使用される、140mLのスチレン、15mLのジビニルベンゼン、及び15mLのアリルグリシジルエーテルを、別の容器に入れる。重合開始剤として使用される3.3gの過酸化ベンゾイルを、混合物に溶解させる。得られた溶液に、ポロゲンとして使用される85mLのイソアミルアルコールを加える(溶液2)。130rpm〜135rpmで撹拌しながら、溶液2を溶液1に加える。加熱を開始する。形成する液滴のサイズは、視覚的に、又は顕微鏡によって制御する。必要な場合、撹拌速度を調整し、液滴のサイズを意図するペレットサイズと等しく保つことができる。80℃で6時間、絶えず撹拌し、重合を実施する。得られたペレットを熱水(60℃〜70℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いで冷水(18℃〜23℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いでアセトン(1:1〜1:3のペレット:アセトンの体積比)によってすすぎ、モノマー残留物を除去する。次いで、水が6又は7のpHに達するまで、ペレットを水ですすぐ。次いで、すすいだペレットを、乾燥キャビネット中で60℃で乾燥させる。
【００８１】
(実施例8)
錨型撹拌機、還流凝縮器、及び温度計を備える2L三つ口フラスコに1Lの水を入れる。ポリマー性両親媒性化合物として使用される3.5gのポリエチレングリコール(Mw 4000)を、60℃で撹拌しながら水に溶解させる。得られた透明溶液(溶液1)を室温に冷却する。初期モノマー混合物として使用される、155mLのビニルトルエン及び15mLのジビニルベンゼンを、別の容器に入れる。重合開始剤として使用される3.3gのアゾビスイソブチロニトリルを、混合物に溶解させる。得られた溶液に、ポロゲンとして使用される140mLのドデカノールを加える(溶液2)。130rpm〜135rpmで撹拌しながら、溶液2を溶液1に加える。加熱を開始する。形成する液滴のサイズは、視覚的に、又は顕微鏡によって制御する。必要な場合、撹拌速度を調整し、液滴のサイズを意図するペレットサイズと等しく保つことができる。80℃で6時間、絶えず撹拌し、重合を実施する。得られたペレットを熱水(60℃〜70℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いで冷水(18℃〜23℃、1:1〜1:3のペレット:水の体積比)によって、次いでアセトン(1:1〜1:3のペレット:アセトンの体積比)によってすすぎ、モノマー残留物を除去する。次いで、水が6又は7のpHに達するまで、ペレットを水ですすぐ。次いで、すすいだペレットを、乾燥キャビネット中で20℃で乾燥させる。
【００８２】
(実施例9)
架橋剤として使用される180gのクロロメチルメチルエーテル、及び溶媒として使用される540mLの乾燥1,2-ジクロロエタンを、錨型撹拌機と、温度計と、ガス状塩化水素吸収系に接続された塩化カルシウム管を有する還流凝縮器とを備える三つ口フラスコ中で混合する。105gの実施例1による乾燥マクロ孔質コポリマーを、ゆっくりと撹拌しながら、得られた溶液に加える。反応混合物を、氷によって+5℃に冷却する。触媒として使用される100gの塩化スズ(IV)を、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加える。混合物を80℃に加熱する。80℃で8時間〜10時間、反応を実施する。ペレットを室温に冷却し、塩素イオンが水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐ。
【００８３】
(実施例10)
架橋剤として使用される180gのクロロメチルメチルエーテル、及び溶媒として使用される540mLの乾燥1,2-ジクロロエタンを、錨型撹拌機と、温度計と、ガス状塩化水素吸収系に接続された塩化カルシウム管を有する還流凝縮器とを備える三つ口フラスコ中で混合する。105gの実施例2による乾燥マクロ孔質コポリマーを、ゆっくりと撹拌しながら、得られた溶液に加える。反応混合物を、氷によって+5℃に冷却する。触媒として使用される45.3gの塩化亜鉛を、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加える。混合物を80℃に加熱する。80℃で8時間〜10時間、反応を実施する。ペレットを室温に冷却し、塩素イオンが水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐ。
【００８４】
(実施例11)
架橋剤として使用される180gのクロロメチルメチルエーテル、及び溶媒として使用される540mLの乾燥1,2-ジクロロエタンを、錨型撹拌機と、温度計と、ガス状塩化水素吸収系に接続された塩化カルシウム管を有する還流凝縮器とを備える三つ口フラスコ中で混合する。105gの実施例3による乾燥マクロ孔質コポリマーを、ゆっくりと撹拌しながら、得られた溶液に加える。反応混合物を、氷によって+5℃に冷却する。触媒として使用される89.2gの塩化鉄(III)を、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加える。混合物を80℃に加熱する。80℃で8時間〜10時間、反応を実施する。ペレットを室温に冷却し、塩素イオンが水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐ。
【００８５】
(実施例12)
架橋剤として使用される453gのp-キシレンジクロリド、及び溶媒として使用される540mLの乾燥1,2-ジクロロエタンを、錨型撹拌機と、温度計と、ガス状塩化水素吸収系に接続された塩化カルシウム管を有する還流凝縮器とを備える三つ口フラスコ中で混合する。105gの実施例4による乾燥マクロ孔質コポリマーを、ゆっくりと撹拌しながら、得られた溶液に加える。反応混合物を、氷によって+5℃に冷却する。触媒として使用される47.3gの塩化アルミニウムを、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加える。混合物を80℃に加熱する。80℃で8時間〜10時間、反応を実施する。ペレットを室温に冷却し、塩素イオンが水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐ。
【００８６】
(実施例13)
架橋剤として使用される453gのp-キシレンジクロリド、及び溶媒として使用される540mLの乾燥1,2-ジクロロエタンを、錨型撹拌機と、温度計と、ガス状塩化水素吸収系に接続された塩化カルシウム管を有する還流凝縮器とを備える三つ口フラスコ中で混合する。105gの実施例5による乾燥マクロ孔質コポリマーを、ゆっくりと撹拌しながら、得られた溶液に加える。反応混合物を、氷によって+5℃に冷却する。触媒として使用される45.3gの塩化亜鉛を、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加える。混合物を80℃に加熱する。80℃で8時間〜10時間、反応を実施する。ペレットを室温に冷却し、塩素イオンが水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐ。
【００８７】
(実施例14)
架橋剤として使用される172gのジメトキシメタン、及び溶媒として使用される540mLの乾燥1,2-ジクロロエタンを、錨型撹拌機と、温度計と、ガス状塩化水素吸収系に接続された塩化カルシウム管を有する還流凝縮器とを備える三つ口フラスコ中で混合する。105gの実施例6による乾燥マクロ孔質コポリマーを、ゆっくりと撹拌しながら、得られた溶液に加える。反応混合物を、氷によって+5℃に冷却する。触媒として使用される89.2gの塩化鉄(III)を、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加える。混合物を80℃に加熱する。80℃で8時間〜10時間、反応を実施する。ペレットを室温に冷却し、塩素イオンが水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐ。
【００８８】
(実施例15)
架橋剤として使用される172gのジメトキシメタン、及び溶媒として使用される540mLの乾燥1,2-ジクロロエタンを、錨型撹拌機と、温度計と、ガス状塩化水素吸収系に接続された塩化カルシウム管を有する還流凝縮器とを備える三つ口フラスコ中で混合する。105gの実施例7による乾燥マクロ孔質コポリマーを、ゆっくりと撹拌しながら、得られた溶液に加える。反応混合物を、氷によって+5℃に冷却する。触媒として使用される100gの塩化スズ(IV)を、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加える。混合物を80℃に加熱する。80℃で8時間〜10時間、反応を実施する。ペレットを室温に冷却し、塩素イオンが水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐ。
【００８９】
(実施例16)
架橋剤として使用される180gのクロロメチルメチルエーテル、及び溶媒として使用される540mLの乾燥1,2-ジクロロエタンを、錨型撹拌機と、温度計と、ガス状塩化水素吸収系に接続された塩化カルシウム管を有する還流凝縮器とを備える三つ口フラスコ中で混合する。105gの実施例8による乾燥マクロ孔質コポリマーを、ゆっくりと撹拌しながら、得られた溶液に加える。反応混合物を、氷によって+5℃に冷却する。触媒として使用される45.3gの塩化亜鉛を、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加える。混合物を80℃に加熱する。80℃で8時間〜10時間、反応を実施する。ペレットを室温に冷却し、塩素イオンが水中に残らなくなるまで、アセトン及び水ですすぐ。
【００９０】
(実施例17)
10mLの実施例3による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of  α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gのイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【００９１】
(実施例18)
10mLの実施例9による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gの2-メチルイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【００９２】
(実施例19)
10mLの実施例10による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gの2-メチルイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【００９３】
(実施例20)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gの2-メチルイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【００９４】
(実施例21)
10mLの実施例12による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gの2-メチルイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【００９５】
(実施例22)
10mLの実施例13による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gの2-メチルイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【００９６】
(実施例23)
10mLの実施例14による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gの2-メチルイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【００９７】
(実施例24)
10mLの実施例15による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gの2-メチルイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【００９８】
(実施例25)
10mLの実施例16による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gの2-メチルイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【００９９】
(実施例26)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。0.7mLの飽和アンモニア水を加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１００】
(実施例27)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。3.6mLの飽和メチルアミン水溶液を加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１０１】
(実施例28)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。1.7mLのオクタデシルアミンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１０２】
(実施例29)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。3.8mLの飽和ジメチルアミン水溶液を加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１０３】
(実施例30)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。3.8mLの飽和ジエチルアミン水溶液を加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO.4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１０４】
(実施例31)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。1.85mLのエチレンジアミンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１０５】
(実施例32)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。1.95mLのエタノールアミンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１０６】
(実施例33)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2gの1-メチルイミダゾールを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１０７】
(実施例34)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2.2gのヒスタミンを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１０８】
(実施例35)
10mLの実施例10による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2.3gのL-ヒスチジンを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１０９】
(実施例36)
10mLの実施例10による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。1.8gのL-リジンを加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１０】
(実施例37)
10mLの実施例10による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。1.8gのポリ(ε-リジン)を加える。沸騰させながら48時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１１】
(実施例38)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2.6mLのジエチレントリアミンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１２】
(実施例39)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。3.1mLのトリエチレンテトラアミンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１３】
(実施例40)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。3.7mLのN1-ウンデシルカルボニルテトラエチレンペンタミンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１４】
(実施例41)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2.6mLのポリエチレンポリアミンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１５】
(実施例42)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。2.3mLのポリエチレンイミンを加える。室温において6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１６】
(実施例43)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。0.5gのキトサンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１７】
(実施例44)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。0.3gのポリミキシンBを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１８】
(実施例45)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。0.3gのε-ポリリジンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１１９】
(実施例46)
10mLの実施例11による乾燥ポリマーを、100mL丸底フラスコに入れる。ポリマーは反応性官能基を含有するべきである(例えば、塩化メチル基、臭化メチル基、ヨウ化メチル基、スルホクロリド基、塩化スルホニル基、塩化ホスホリル基、スルホ基、カルボキシ基、ホルミル基、塩化カルボニル基等、これらは任意に公知の方法によって、例えばSynthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene // M. A. Petit、J. Jozefonvicz。Journal of Applied Polymer Science、21巻、10号、1977年10月、2589〜2596頁によって導入される)。溶媒として使用するために20mLのエタノールを加える。反応混合物を、室温で湿潤状態に15分間放置する。0.3gのコリスチンを加える。室温で6時間、反応を実施する。吸着材を、クラス3の多孔性(ISO 4793、16μm〜40μm)を有するフリットガラスフィルター上に移し、濾過し、エタノールですすぎ(8・15mL)、空気乾燥する。
【０１２０】
(実施例47〜54)
実施例47〜54におけるポリマーペレットの生成は、以下:実施例1〜9において記載されているように、重合が完了した後、得られたポリマーペレットを、水(18℃〜23℃、1:2の反応混合物:水の体積比)を反応混合物に加え、デカンテーションし、乾燥させることによって分離することを除いて、対応する実施例1〜8における手順に従う。
【０１２１】
(実施例55〜62)
実施例47〜54によるポリマーペレットを、対応する実施例9〜16における手順によって架橋させる。
【０１２２】
(実施例63〜92)
実施例47〜54による吸着材を、対応する実施例17〜46における手順によって改質する。
【０１２３】
吸着材の特性
吸着材の比表面積を、以下の手順によって決定した。吸着材サンプルを、真空下で、50℃で24時間脱気した。
【０１２４】
比表面積は、-195.75℃で、窒素吸着法によって決定した。計算についてはBET理論を使用した。得たデータをtable 1(表1)に示す。
【０１２５】
菌体内毒素に対する吸着材の吸着容量を、以下の手順によって決定した。7.5mLの全血を、標準菌体内毒素(大腸菌(E. Coli) O13:H10)サンプルによって汚染し、400EU/mLの内毒素濃度を得た。汚染血液を、湿潤血液吸着材の0.5mLサンプルに加えた。得られた懸濁液を、ボルテックスミキサー上で、500rpmで1時間撹拌した。
【０１２６】
血液を3500rmp(1000g)で10分遠心分離し、前処理をした。菌体内毒素含有量を、OFS(ロシア薬局方)「1.2.4.0006.15 Bacterial endotoxins」に準拠して、PYROCHROME試薬を使用したエンドポイントクロモジェニックLALアッセイの分光光度法によって決定した。
【０１２７】
菌体内毒素を含まない全血からの血漿を、ネガティブコントロールサンプルとして使用した。
【０１２８】
400EU/mLの菌体内毒素によって汚染した全血からの血漿を、ポジティブコントロールサンプルとして使用した。吸着材容量は、
【０１２９】
【数１】
2020523197.tif 000002
【０１３０】
(式中、
C0は血液中の初期内毒素濃度(400EU/mL)であり、
Cは吸着後の内毒素濃度であり、
Vbは循環血液体積(7.5mL)であり、
Vsは吸着材体積(0.5mL)である)
として決定した。
【０１３１】
ミオグロビンに対する吸着材の吸着容量を、以下の手順によって決定した。吸着材を秤量し、エタノールですすぎ、次いで分光光度法によって制御しながら、溶媒が完全に置換されるまで、過剰量の脱イオン水によってすすぐ。水残留物は、低真空中、フリットガラスフィルター上で除去する。吸着材サンプル(250mg〜275mg)を、リン酸緩衝液(pH7.4、0.05M)中のミオグロビン溶液(0.2mg/mL)に入れる。混合物を、ボルテックスミキサー上で激しく混合しながら、室温で4時間インキュベートする。分光光度測定を、410nmで実施する。吸着活性は、mg/mLで記録する。得たデータをtable 1(表1)に示す。
【０１３２】
吸着材の質量当たりの膨潤を、以下の手順によって決定した。過剰量のトルエンを、ポリマーの少量のサンプル(0.4g〜0.5g)に加える。ポリマーを12時間放置し、膨潤させる。次いで、ポリマーを多孔質底チューブに移す。過剰な溶媒を濾過により除去する。チューブを密閉し、4000rpmで15分遠心分離し、ペレット間の液体残留物を除去する。膨潤サンプルを、予備秤量した秤量瓶に素早く移す。秤量瓶を閉じ、秤量する。次いでポリマーを、質量が落ち着くまで、乾燥キャビネット中で100℃で乾燥させる。質量当たりの膨潤は、1gの乾燥ポリマーが吸収する溶媒体積(mL)として計算する。計算については、以下の式:
【０１３３】
【数２】
2020523197.tif 000003
【０１３４】
(式中、
Xは質量当たりの膨潤(mL/g)であり、
m1は膨潤ポリマーの質量(g)であり、
m0は乾燥ポリマーの質量(g)であり、
dは溶媒密度(g/mL)である)
を使用した。
【０１３５】
得たデータをtable 1(表1)に示す。
【０１３６】
吸着材の溶血効果は、以下の手順によって決定した。
【０１３７】
全血のサンプルを、ポリマーの少量のサンプル(0.4g〜0.5g)に加えた。混合物を室温で60分間インキュベートした。次いで、混合物を3500rpm(1000g)で10分間遠心分離した。411nm波長において、遊離ヘモグロビン吸収を決定した。溶血性レベルは、
【０１３８】
【数３】
2020523197.tif 000004
【０１３９】
(式中、
Aは411nmにおけるサンプルの吸収であり、
A0は411nmにおけるネガティブコントロールサンプルの吸収であり、
A1は411nmにおけるポジティブコントロールサンプルの吸収である)
として計算した。
【０１４０】
全血からの血漿を、室温で60分間インキュベートし、ネガティブコントロールサンプルとして使用した。
【０１４１】
0.9mLの全血を、100μLの10% Triton X-100溶液によって処理し、室温で60分間インキュベートし、遠心分離した。ヘモグロビン含有量を、標準手順によって決定した。
【０１４２】
【表１Ａ】
2020523197.tif 000005
【０１４３】
【表１Ｂ】
2020523197.tif 000006
【０１４４】
【表１Ｃ】
2020523197.tif 000007
【国際調査報告】
2020523197.tif 000008
2020523197.tif 000009
2020523197.tif 000010