(57)【要約】本開示は、一部、Ｂ形肝炎ウイルスＣｐに対して、アロステリックエフェクター特性を有する化合物（Ｉ）を調製する方法を提供する。2020510059.tif 000061本開示は、例えば、Ｂ型肝炎コアタンパク質モジュレーターを調製する方法、例えば、二量体、多量体として、およびＨＢＶコアのタンパク質シェルとして見出されているタンパク質である、Ｂ型肝炎ウイルスのＣｐに対するアロステリックエフェクター特性を有することができる化合物を調製する方法を提供する。例えば、Ｂ型肝炎などのウイルス感染を処置するのに有用となり得る化合物を調製する方法が、本明細書において提供される。
2020510059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物：
【化３７】
2020510059.tif 000039
［式中、ｗは、０、１または２であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）、フェニルおよび４〜６員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニルおよび４〜６員の単環式ヘテロアリールは、Ｒ１１からそれぞれ独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい］
を調製する方法であって、
式ＩＩの化合物：
【化３８】
2020510059.tif 000040
をアミド化して、式ＩＩＩの化合物：
【化３９】
2020510059.tif 000041
を得る工程、
前記式ＩＩＩの化合物を酸化して、式ＩＶの化合物：
【化４０】
2020510059.tif 000042
を得る工程、
前記式ＩＶの化合物を環化して、式Ｖのチアゾール化合物：
【化４１】
2020510059.tif 000043
を得る工程、
前記式Ｖの化合物を加水分解して、式ＶＩの化合物：
【化４２】
2020510059.tif 000044
を得る工程、および
前記式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの三環式化合物：
【化４３】
2020510059.tif 000045
［式中、ｗは、０、１または２であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい］
とカップリングさせて、前記式Ｉの化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物をアミド化する工程が、前記式ＩＩの化合物にアミン塩基およびアシル化剤を接触させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アシル化剤が、酸無水物または酸塩化物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アシル化剤がトリフルオロ酢酸無水物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式ＩＩＩの化合物を酸化する工程が、前記式ＩＩＩの化合物にクロムをベースとする酸化試薬を接触させる工程を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記クロムをベースとする酸化試薬が、ジョーンズ試薬である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式ＩＶの化合物を環化する工程が、前記式ＩＶの化合物にチオ化試薬を接触させる工程を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記チオ化試薬が、五硫化二リンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｖの化合物を加水分解する工程が、前記式Ｖの化合物に水性アミン塩基を接触させる工程を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記水性アミン塩基が、水性メチルアミンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式ＶＩの化合物を前記式ＶＩＩの化合物とカップリングさせる工程が、カップリング剤の存在下で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール／エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素、フッ化物、塩化物、メチルおよびメトキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１がトリフルオロメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記式ＶＩの化合物が、
【化４４】
2020510059.tif 000046
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、
【化４５】
2020510059.tif 000047
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式ＶＩＩＩによって表される化合物：
【化４６】
2020510059.tif 000048
［式中、ｗは、０、１または２であり、
Ａは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群からそれぞれ独立して選択される、１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から出現毎に独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から出現毎に独立して選択され、Ｃ１〜３アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよいか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成していてもよい］
を調製する方法であって、
式ＩＸの化合物：
【化４７】
2020510059.tif 000049
を式Ｘの化合物：
【化４８】
2020510059.tif 000050
とカップリングさせて、式ＸＩの化合物：
【化４９】
2020510059.tif 000051
を得る工程、
前記式ＸＩの化合物を必要に応じて酸化して、式ＸＩＩの化合物：
【化５０】
2020510059.tif 000052
［式中、ｗは、１または２である］
を得る工程、
前記式ＸＩＩの化合物を還元して、式ＸＩＩＩの化合物：
【化５１】
2020510059.tif 000053
［式中、ｗは、１または２である］
を得る工程、
前記式ＸＩＩＩの化合物を加水分解して、式ＸＩＶの化合物：
【化５２】
2020510059.tif 000054
を得る工程、
前記式ＸＩＶの化合物を環化して、式ＶＩＩの三環式化合物：
【化５３】
2020510059.tif 000055
を得る工程、および
前記式ＶＩＩの化合物をアミド化して、前記式ＶＩＩＩの化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項１９】
前記式ＩＸの化合物を前記式Ｘの化合物とカップリングさせる工程が、塩基の存在下で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が炭酸セシウムである、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式ＸＩの化合物を酸化する工程が、前記式ＸＩの化合物に過酸化水素水を接触させる工程を含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記式ＸＩの化合物を酸化する工程が、前記式ＸＩの化合物にメタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）触媒を接触させる工程を含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記式ＸＩＩの化合物を還元する工程が、水素ガス下で、前記式ＸＩＩの化合物にＰｄ／Ｃを接触させる工程を含む、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記式ＸＩＩＩの化合物を加水分解する工程が、前記式ＸＩＩＩの化合物に水性塩基を接触させる工程を含む、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記水性塩基が水性水酸化リチウムである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式ＸＩＶの化合物を環化する工程が、前記式ＸＩＶの化合物にカルボジイミダゾールを接触させる工程を含む、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記式ＶＩＩの化合物をアミド化する工程が、前記式ＶＩＩの化合物に、カップリング剤の存在下で、Ａ−ＣＨ２−ＮＨ２により表される一級アミンを接触させる工程を含む、請求項１８〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール／エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記一級アミンが、
【化５４】
2020510059.tif 000056
［式中、Ｒｆは、１個または複数のフッ素原子により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである］によって表される、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記一級アミンが、
【化５５】
2020510059.tif 000057
である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記式ＶＩＩの化合物が、
【化５６】
2020510059.tif 000058
である、請求項１８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
【化５７】
2020510059.tif 000059
である、請求項１８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法によって調製される、
【化５８】
2020510059.tif 000060
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年３月１３日に出願された米国仮出願第６２／４７０，５６０号に対する優先権および利益を主張する。この米国仮出願は、その全体が参照により組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ウイルス性肝炎を引き起こし、この肝炎はさらに、慢性肝疾患を招き得、肝硬変および肝臓がん（肝細胞癌）のリスクを高め得る。世界的に、約２０億人がＨＢＶに感染しており、約３億６千万人が慢性的に感染しており、毎年、ＨＢＶ感染症による死亡者は５０万人を超える。ＨＢＶは、体液によって母親から子どもへ、性交によって、および血液製剤を介して伝播し得る。また、ＨＢＶ陽性の母親から生まれた子どもは、誕生時にワクチン接種しない限り、感染し得る。
【０００３】
肝炎ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質（ＨＢｓＡｇ）が点在している脂質エンベロープから構成されている。コアは、１２０種のコアタンパク質（Ｃｐ）二量体から構成されたタンパク質シェルまたはカプシドから構成され、それによって、弛緩型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ウイルスゲノムならびにウイルスおよび宿主タンパクを含有する。感染細胞において、ゲノムは、宿主細胞核内に、共有結合によって閉環した環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）として見出される。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡのため、したがってウイルスタンパク質のための鋳型である。細胞質において、Ｃｐは、全長ウイルスＲＮＡの複合体（いわゆるプレゲノムＲＮＡまたはｐｇＲＮＡおよびウイルスポリメラーゼ（Ｐ））の周囲に集合する。集合した後、Ｐは、カプシドの範囲内でｐｇＲＮＡをｒｃＤＮＡに逆転写して、ＤＮＡが充填されたウイルスコアを作製する。
【０００４】
現在のところ、慢性ＨＢＶは、主に、ウイルスを抑制するヌクレオシ（チ）ド類似体（例えば、エンテカビル）で処置されるが、患者は、処置を受け続け、処置を長年受けても感染症は排除されない。患者がヌクレオチド類似体を摂取し始めると、ほとんどの患者は、ヌクレオチド類似体を摂取し続けなければならず、またはウイルスリバウンドに対して生命に関わる免疫応答を生じる可能性があるというリスクに曝されなければならい。さらに、ヌクレオシ（チ）ド治療は、抗ウイルス薬物耐性を発生させ得る。
【０００５】
ヌクレオシ（チ）ド類似体に対してＦＤＡによって認可された唯一の代替は、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンαを用いる処置である。残念ながら、有害事象の発生率およびインターフェロンαのプロファイルによって、認容性が低下し得、多くの患者は、治療を完了することができない。さらに、インターフェロン治療の過程に対して持続的な臨床応答を有する可能性が高いのは、患者のわずかなサブセットだけであるため、わずかなパーセンテージの患者だけが、インターフェロン治療に適しているとみなされる。その結果として、インターフェロンに基づく治療は、処置のために選択される、診断を受けたすべての患者のうち、わずかなパーセンテージだけにおいて使用される。
【０００６】
したがって、現在のＨＢＶ処置は、対症的なものから経過観察まで様々であり得る。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症候を処置するが、感染症は無処置のままとなる。インターフェロンαは、重症の副作用を伴い、患者の認容性が低く、限られた処置戦略としてごく一部の患者でしか成功していない。したがって、ウイルス感染、例えばＢ型肝炎を処置することが可能な化合物を作製する一層、有効な方法が、継続的に明白に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本開示は、例えば、Ｂ型肝炎コアタンパク質モジュレーターを調製する方法、例えば、二量体、多量体として、およびＨＢＶコアのタンパク質シェルとして見出されているタンパク質である、Ｂ型肝炎ウイルスのＣｐに対するアロステリックエフェクター特性を有することができる化合物を調製する方法を提供する。例えば、Ｂ型肝炎などのウイルス感染を処置するのに有用となり得る化合物を調製する方法が、本明細書において提供される。
【０００８】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物：
【化１】
2020510059.tif 000003
（式中、ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、以下に定義されている通りである）
を調製する方法が、本明細書において提供される。
【０００９】
ある特定の他の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物：
【化２】
2020510059.tif 000004
（式中、ｗおよびＡは、以下に定義されている通りである）
を調製する方法が、本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
ここで、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記載する。本発明をさらに記載する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられているある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りを考慮し、当業者によって理解される通りに読み取られるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１１】
定義
本明細書で企図される通り、用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、文脈によって別段明示されない限り、単数および複数の言及を含む。
【００１２】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキル基として、本明細書でそれぞれＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ２〜６アルキルと呼ばれる、１〜６個、１〜４個、１〜３個または２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐の炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基として、本明細書でそれぞれＣ２〜６アルケニルおよびＣ３〜４アルケニルと呼ばれる、２〜６個または３〜４個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素に結合している直鎖または分岐のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基として、本明細書でそれぞれＣ１〜６アルコキシおよびＣ２〜６アルコキシと呼ばれる、１〜６個または２〜６個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基として、本明細書でそれぞれＣ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６アルキニルと呼ばれる、２〜６個または３〜６個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「炭素環式基」は、本明細書で使用される場合、本明細書でそれぞれＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルと呼ばれる、例えば３〜６個または４〜６個の炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」または「複素芳香族基」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含有する、単環式芳香族の５〜６員の環系を指す。前記ヘテロアリール環は、可能な場合、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてよい。ヘテロアリール環の例として、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、当該技術分野において認識されており、環構造に１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄が含まれている、飽和または部分的に不飽和の４〜７員の環構造を指す。ヘテロシクリル環は、可能な場合、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてよい。ヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を指す。
【００２１】
「処置」は、本明細書で使用される場合、ウイルス感染症を含めた、病理、疾患、障害、過程、状態または事象の軽減、防止、逆転、緩和または制御を含む。この文脈では、用語「処置」はさらに、ウイルス感染症の進行を阻害、遮断、逆転、制限または制御するための薬物の使用を包含すると理解されるべきである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの医薬化合物および必要に応じて薬学的に許容される担体を含む、物質の組成物を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「医薬化合物」または「薬物」は、遊離化合物、その治療上適切な塩、溶媒和物、例えば水和物、化合物もしくはその塩の特定の結晶形、または化合物の治療上適切なプロドラッグを指す。
【００２４】
「薬学的にまたは薬理学的に許容される」は、適宜、動物またはヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性の、または他の厄介な反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与では、調製物は、生物製剤標準のＦＤＡ局（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）によって求められる無菌性、発熱性、ならびに一般的安全性および純度基準を満たすべきである。
【００２５】
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、本明細書で使用される場合、薬学的投与と適合性がある任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤等を指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、または増強された治療機能を提供する他の活性化合物を含有することができる。
【００２６】
開示されている方法の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得、したがって立体異性体として存在することができる。用語「立体異性体」は、本明細書で使用される場合、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン（stereogenic）炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって指定することができるが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびこれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。
【００２７】
開示されている方法の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有し得、したがって、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。記号
【化３】
2020510059.tif 000005
は、本明細書に記載される場合、単結合、二重結合または三重結合であってよい結合を示す。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を図示している構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。あるいは、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。
【００２８】
開示されている方法の化合物は、炭素環式環または複素環式環を含有し得、したがって、環の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、炭素環式環または複素環式環を図示している構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基はまた、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで用語「ｃｉｓ」は、環の面の同じ側にある置換基を表し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が、環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と指定される。
【００２９】
開示されている方法の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉中心もしくはステレオジェン中心を含有する市販の出発材料から合成により、またはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法を行うことによって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマー混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマー混合物を、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助基から遊離させること、（２）光学的に活性な分割剤を用いて塩を形成すること、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムで光学エナンチオマー混合物を直接的に分離すること、または（４）立体選択的な化学的もしくは酵素的試薬を使用して、動力学的に分割することによって例示される。ラセミ混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、それらの構成成分であるエナンチオマーに分割することができる。新しい立体中心を作製する間、または既存の立体中心を変換する間に、単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する、化学反応または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助基の使用を伴い得る。例えば、CarreiraおよびKvaerno、Classics  in  Stereoselective  Synthesis、Wiley-VCH:  Weinheim、２００９年参照。
【００３０】
開示されている方法の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等と共に溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を包含することが企図される。一実施形態では、化合物は、非晶質である。一実施形態では、化合物は、単一の多形である。別の実施形態では、化合物は、多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は、結晶形である。
【００３１】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に列挙されるものと同一である、開示されている方法の同位体的標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数のＨ原子が重水素で置き換えられていることができる。
【００３２】
開示されている方法のある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）を用いる置換によって、より高い代謝安定性から得られる、ある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の低減）をもたらすことができ、したがって、ある状況において好ましくあり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、非同位体標識された試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、本明細書の実施例に開示されているものに類似の手順に従って調製することができる。
【００３３】
用語「治療上適切な塩」は、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性であり、障害の処置に適しており、それらの所期の使用に有効な、医薬化合物の塩または双性イオンを指す。塩は、例えば、化合物の最終的な単離および精製の間に、または別個に、化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、適切な溶媒、例えばそれに限定されるものではないが、メタノールおよび水に溶解させ、少なくとも１当量の酸、例えば塩酸を用いて処理することができる。得られた塩は、沈殿させ得、濾過によって単離し得、減圧下で乾燥させることができる。あるいは、溶媒および過剰の酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩（form  ate）、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。化合物のアミノ基は、塩化アルキル、臭化アルキル、およびヨウ化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル等で四級化することもできる。
【００３４】
塩基付加塩は、例えば、医薬化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボキシル基を、適切な塩基、例えば金属カチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、または有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって調製することができる。第四級アミン塩は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等から誘導することができる。
【００３５】
用語「治療上適切なプロドラッグ」は、対象の組織と接触させて使用するのに適しており、それらの所期の使用に対して有効なプロドラッグまたは双性イオンを指す。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば血中での加水分解によって医薬化合物に変換される化合物を指す。用語「プロドラッグ」は、それに限定されるものではないが、「治療上適切なエステル」として公知の置換基を含有する化合物を指す。用語「治療上適切なエステル」は、利用可能な炭素原子上で親分子に付加されているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療上適切なエステル」は、１つまたは複数の利用可能なアリール、シクロアルキルおよび／または複素環基上で親分子に付加されているアルコキシカルボニル基を指す。治療上適切なエステルを含有する化合物は、一例であり、プロドラッグとみなされる化合物の範囲を限定することを企図しない。プロドラッグエステル基の例として、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当技術分野で公知の他のこのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、共に参照によって本明細書に組み込まれる、T.  HiguchiおよびV.  Stella、Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems、A.C.S.  Symposium  Seriesの第１４巻、およびEdward  B.  Roche編、Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年に見出すことができる。
【００３６】
用語「医薬有効量」および「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与された場合、所望の治療効果または応答を誘発する医薬製剤の量を指す。
【００３７】
用語「モジュレートすること」とは、例えば、増加、増強、阻害、低下および抑制を包含する。用語「増加」および「増強」は、直接的または間接的手段のどちらかによって、正味の上昇を引き起こすことを意味する。本明細書で使用する場合、用語「阻害」および「低下」は、直接的または間接的手段のどちらかによって、正味の低下を引き起こすことを包含する。
【００３８】
理論によって拘泥されないが、開示されている方法の化合物は、ＨＢＶ感染の中心的なウイルスコアタンパク質であって、シェル、またはカプシドに多量化するウイルスコアタンパク質の多量化を最終的に標的とすることができ、かつ／または開示されている方法の化合物は、ウイルスコアタンパク質と、宿主またはウイルスの核酸、宿主タンパク質または他のウイルスタンパク質などの他のマクロ分子との相互作用を、例えば、最終的に標的とすることができる。例えば、開示されている方法の化合物は、一部の実施形態では、ＣｐＡＭ、すなわちコアタンパク質アロステリック改質剤と見なすことができる。コアタンパク質とのＣｐＡＭ相互作用により、Ｃｐ二量体のアセンブリ活性形態がアロステリックとして有利になり得、不適切な時機または場所でウイルスカプシドアセンブリをもたらし得るか、または非標準的なサブユニット間相互作用をもたらし得、すべてが、不完全なカプシドとなる。ＣｐＡＭは、さらにまたは代替として、カプシドまたは他の多量体と比較して、二量体として利用可能なＣｐの濃度または性質を改変することにより、カプシドアセンブリの「上流」の工程に影響を及ぼすことがある。開示されている方法の化合物またはＣｐＡＭは、一部の実施形態では、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）転写、ＲＮＡ安定性および／またはタンパク質−タンパク質相互作用のモジュレートなどの、ウイルスアセンブリの上流の機能に有意に影響を及ぼし得る。
【００３９】
Ｂ型肝炎コアタンパク質モジュレーター
一実施形態では、式Ｉによって表される化合物：
【化４】
2020510059.tif 000006
（式中、ｗは、０、１または２であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）、フェニルおよび４〜６員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニルおよび４〜６員の単環式ヘテロアリールは、Ｒ１１からそれぞれ独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（式中、ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい）
を調製する方法であって、
式ＩＩの化合物：
【化５】
2020510059.tif 000007
をアミド化して、式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2020510059.tif 000008
を得る工程、
式ＩＩＩの化合物を酸化して、式ＩＶの化合物：
【化７】
2020510059.tif 000009
を得る工程、
式ＩＶの化合物を環化して、式Ｖのチアゾール化合物：
【化８】
2020510059.tif 000010
を得る工程、
式Ｖの化合物を加水分解して、式ＶＩの化合物：
【化９】
2020510059.tif 000011
を得る工程、および
式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの三環式化合物：
【化１０】
2020510059.tif 000012
（式中、ｗは、０、１または２であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい）
とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る工程
を含む方法が本明細書において提供される。
【００４０】
ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物をアミド化する工程は、例えば、式ＩＩの化合物にアミン塩基およびアシル化剤を接触させる工程を含んでもよい。例えば、アシル化剤は、例えば、酸無水物または酸塩化物であってもよい。例えば、アシル化剤は、例えば、トリフルオロ酢酸無水物であってもよい。一実施形態では、アミン塩基は、例えば、トリエチルアミンであってもよい。
【００４１】
他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物を酸化する工程は、例えば、式ＩＩＩの化合物にクロムをベースとする酸化試薬を接触させる工程を含んでもよい。例えば、クロムをベースとする酸化試薬は、例えば、ジョーンズ試薬であってもよい。
【００４２】
一部の実施形態では、式ＩＶの化合物を環化する工程は、例えば、式ＩＶの化合物にチオ化試薬（thionating  reagent）を接触させる工程を含んでもよい。例えば、チオ化試薬は、例えば、五硫化二リンであってもよい。
【００４３】
ある特定の実施形態では、式Ｖの化合物を加水分解する工程は、例えば、式Ｖの化合物に水性アミン塩基を接触させる工程を含んでもよい。例えば、水性アミン塩基は、例えば、水性メチルアミンであってもよい。
【００４４】
さらなる実施形態では、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物とカップリングさせる工程は、例えば、カップリング剤の存在下で行ってもよい。例えば、カップリング剤は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール／エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩であってもよい。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、例えば、水素、フッ化物、塩化物、メチルおよびメトキシからなる群から独立して、例えば、選択されてもよい。
【００４６】
実施形態では、Ｒ１は、例えば、トリフルオロメチルであってもよい。例えば、式ＶＩの化合物は、
【化１１】
2020510059.tif 000013
であってもよい。
【００４７】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば、
【化１２】
2020510059.tif 000014
であってもよい。
【００４８】
同様に、式ＶＩＩＩによって表される化合物：
【化１３】
2020510059.tif 000015
（式中、ｗは、０、１または２であり、
Ａは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群からそれぞれ独立して選択される、１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から出現毎に独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から出現毎に独立して選択され、Ｃ１〜３アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよいか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成していてもよい）
を調製する方法であって、
式ＩＸの化合物：
【化１４】
2020510059.tif 000016
を式Ｘの化合物：
【化１５】
2020510059.tif 000017
とカップリングさせて、式ＸＩの化合物：
【化１６】
2020510059.tif 000018
を得る工程、
式ＸＩの化合物を必要に応じて酸化して、式ＸＩＩの化合物：
【化１７】
2020510059.tif 000019
（式中、ｗは、１または２である）
を得る工程、
式ＸＩＩの化合物を還元して、式ＸＩＩＩの化合物：
【化１８】
2020510059.tif 000020
（式中、ｗは、１または２である）
を得る工程、
式ＸＩＩＩの化合物を加水分解して、式ＸＩＶの化合物：
【化１９】
2020510059.tif 000021
を得る工程、
式ＸＩＶの化合物を環化して、式ＶＩＩの三環式化合物：
【化２０】
2020510059.tif 000022
を得る工程、および
式ＶＩＩの化合物をアミド化して、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程
を含む方法が本明細書において提供される。
【００４９】
ある特定の実施形態では、式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物とカップリングさせる工程は、例えば、塩基の存在下で行ってもよい。例えば、塩基は、例えば、炭酸セシウムであってもよい。
【００５０】
一部の実施形態では、式ＸＩの化合物を酸化する工程は、例えば、式ＸＩの化合物に過酸化水素水を接触させる工程を含んでもよい。他の実施形態では、式ＸＩの化合物を酸化する工程は、例えば、式ＸＩの化合物にメタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）触媒を接触させる工程を含んでもよい。
【００５１】
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物を還元する工程は、例えば、水素ガス下で、式ＸＩＩの化合物に、例えばＰｄ／Ｃを接触させる工程を含んでもよい。
【００５２】
ある特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物を加水分解する工程は、例えば、式ＸＩＩＩの化合物に水性塩基を接触させる工程を含んでもよい。例えば、水性塩基は、例えば、水性水酸化リチウムであってもよい。
【００５３】
別の実施形態では、式ＸＩＶの化合物を環化する工程は、例えば、式ＸＩＶの化合物に、例えば、カルボジイミダゾールを接触させる工程を含んでもよい。
【００５４】
他の実施形態では、式ＶＩＩの化合物をアミド化する工程は、例えば、式ＶＩＩの化合物に、カップリング剤の存在下で、Ａ−ＣＨ２−ＮＨ２により表される一級アミンを接触させる工程を含んでもよい。例えば、カップリング剤は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール／エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩であってもよい。
【００５５】
実施形態では、一級アミンは、例えば、
【化２１】
2020510059.tif 000023
（式中、Ｒｆは、１個または複数のフッ素原子により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである）によって表すことができる。
【００５６】
例えば、一級アミンは、例えば、
【化２２】
2020510059.tif 000024
であってもよい。
【００５７】
ある特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、例えば、
【化２３】
2020510059.tif 000025
であってもよい。
【００５８】
一実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、
【化２４】
2020510059.tif 000026
であってもよい。
【００５９】
同様に、本明細書において開示されている方法によって調製される、
【化２５】
2020510059.tif 000027
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【実施例】
【００６０】
本明細書において開示されている手順は、本明細書に含まれている教示、および当分野で公知の合成手順に基づいた、いくつかの方法で行うことができる。下記の合成法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含めた、提唱されるあらゆる反応条件は、別段指定されない限り、その反応に対して標準の条件となるように選択できることを理解されたい。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提唱された試薬および反応と適合すべきであることが、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と適合性がない置換基は、当業者に明らかであり、したがって代替方法が示される。実施例のための出発材料は、市販されているか、または標準の方法によって公知の材料から容易に調製される。中間体として、例えば、本明細書において開示されている合成スキームの部分として特定されている化合物の少なくとも一部は、本発明の化合物として企図されている。
【００６１】
以下に記載されている手順では、反応への望ましくないその関与を回避するため、反応性置換基（ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基またはカルボキシル基など）を保護する必要があることがある。このような基の組込み、ならびにそれらの基の導入および除去に必要な方法は、当業者に公知である（例えば、Greene,  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis.  第４版（２００７年）を参照されたい）。脱保護工程は、保護基の除去によって開示されている方法の化合物がもたらされるよう、合成の最終工程となってもよい。以下のスキームにおいて使用される出発原料は、購入することができるか、または化学文献に記載されている方法により、もしくは当業者により公知の方法を使用して、それらを改良することによって調製することができる。これらの工程が行われる順序は、導入される基、および使用される試薬に応じて様々となり得るが、当業者には明白である。
【００６２】
開示されている方法のある特定の反応は、塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基の例は、例えば、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＳｒＣＯ３、ＢａＣＯ３およびそれらの水和物などの炭酸塩；ならびに例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＮＨ４ＯＨおよびそれらの水和物などの水酸化物；ならびにメチルアミン、トリメチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリンおよびモルホリン誘導体などのアミンを含むことができるが、これらに限定されない。
【００６３】
アミノ部分をカルボン酸部分とカップリングさせてアミドを形成する工程を含む、開示されている方法のある特定の反応は、活性化剤（単数または複数）の存在下で行ってもよい。このような活性化剤の例は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカルボジイミド；ならびに、例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などのトリアゾールを含むことができるが、これらに限定されない。他の活性化剤は、例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵおよびＰｙＢＯＰを含むことができるが、これらに限定されない。
【００６４】
（実施例１）
（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタンアミンの合成
【化２６】
2020510059.tif 000028
【００６５】
工程１：１，３−ビストリフルオロアセトアミド−２−プロパノール（１−２）の調製：
表題化合物を、以下の通り、Org.Lett.  ２００８年、１０巻、２９３５〜２９３８頁の補足情報項に記載されている手順に準拠して調製した。１，３−ジアミノプロパン−２−オール（１ｋｇ、１．１１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３８ｋｇ；３．３３ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１３．３Ｌ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（７ｋｇ、４．６６ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５Ｌ）溶液を滴下して加えた。２時間後、この反応混合物を室温まで温め、１４時間、撹拌した。揮発性物質を除去して、残留物を酢酸エチル（２０Ｌ）に溶解し、水性飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで逐次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させてろ過し、濃縮すると固体が得られた。この固体を石油エーテル（２Ｌ）に懸濁し、ろ過して乾燥すると、２ｋｇの表題化合物が得られた。1H-NMR  (DMSO-d6,  300  MHZ):  δ  9.43  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  7.77  (bs,  1H),  3.76  (m,  4H);  LCMS-CPI  m/z:  283.1  [M+H+].
【００６６】
工程２：１，３−ビストリフルオロアセトアミドプロパン−２−オン（１−３）の調製：
１０℃のビストリフルオロアセトアミドプロパン−２−オール（２ｋｇ、７．０９ｍｏｌ）の撹拌したアセトン（２０Ｌ）溶液に、温度を１０〜３５℃に維持しながら、ジョーンズ試薬（三酸化クロム（１．３４７ｋｇ、１３．４７ｍｏｌ）の予め冷却した水（２．６９５Ｌ）溶液に、硫酸（１．２４７Ｌ）を滴下添加することにより新しく調製した）を３時間かけて加えた。この反応混合物をさらに３時間、撹拌し、室温まで温めて、一晩、撹拌した。この反応混合物をろ過して、クロムの塩をアセトン（１０Ｌ）により洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、石油エーテルで洗浄して乾燥すると、１．４９ｋｇの表題化合物が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。1H-NMR  (DMSO-d6,  300  MHZ):  δ  9.74  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  4.25  (md,  J  =  5.4  Hz,  4H);  LCMS-CPI  m/z:  281.1  [M+H+].
【００６７】
工程３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）エタンチオアミド（１−４）の調製：
２０Ｌの丸底フラスコに、１，３−ビストリフルオロアセトアミドプロパン−２−オン（８００ｇ；２．８６ｍｏｌ）のトルエン溶液を投入し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付けた。この溶液を１０時間、加熱して還流し、室温まで冷却した。五硫化二リン（１．９ｋｇ；８．５７ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２時間、加熱して還流した。この反応混合物を、室温まで冷却して、ろ過した。フィルターケーキをトルエン（４Ｌ）により洗浄し、合わせたろ液を濃縮すると、８００ｇの表題化合物が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。1H-NMR  (CDCl3,  300  MHZ):  δ  8.32  (bs,  1H),  7.92  (s,  1H),  5.14  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H);  LCMS-CPI  m/z:  295.1  [M+H+].
【００６８】
工程４：（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタンアミン（１−５）の調製：
２Ｌのオートクレーブ中で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）エタンチオアミド（６００ｇ、２．０４ｍｏｌ）に、水性メチルアミン（４０％、１．５８Ｌ、２０．４ｍｏｌ）を加え、８０℃で１４時間、加熱した。このオートクレーブを室温まで冷却し、２時間、開放状態にした。この反応混合物をジクロロメタン（４×３００ｍｌ）により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると油状残留物が得られた。この残留物を高真空下、８０℃で蒸留すると、１６０ｇの表題化合物が得られた。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.92  (s,  1H),  6.80  (br  s,  2H),  4.01  (s,  2H).
【００６９】
（実施例２）
代替経路による（２−エチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２−７）の合成：
【化２７】
2020510059.tif 000029
【００７０】
工程１：２−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（２−２）の合成：
２−クロロ酢酸エチル２−１（５ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（３．０３ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌したジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、１０分間、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４９ｇ、４５．０８ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、室温まで温め、２４時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物のｐＨを５Ｎ  ＨＣｌを使用して、約６に調整した。得られた固体をろ過して、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）により洗浄し、真空で乾燥すると、化合物２−２（６ｇ）が淡褐色シロップ状物として得られた。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：２１．４９％＋７５．５８％；１４９．０（Ｍ＋−１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ０．５６分、０．７７分、５Ｍｍ  水性ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ０．８ｍＬ／分）。
【００７１】
工程２：２−エチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（２−３）の合成：
化合物２−２（１ｇ）の撹拌したエタノール（２５ｍＬ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、プロパンチオアミド（５９４ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、乾燥硫酸マグネシウム（４ｇ）を室温で加え、２４時間、加熱して還流した。この反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により希釈した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物２−３（３３０ｍｇ、２７％）が褐色シロップ状物として得られた。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.29  (s,  1H),  4.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.04  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.31  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  1.29  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【００７２】
工程３：（２−エチルチアゾール−５−イル）メタノール（２−４）の合成：
水素化アルミニウムリチウム（２０５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、不活性雰囲気下、０℃で化合物２−３（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を０℃に冷却して、２０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチして、セライトに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物２−４（３１０ｍｇ、８０％）が淡黄色固体として得られた。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.51  (s,  1H),  4.82  (s,  2H),  3.01  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.38  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【００７３】
工程４：５−（クロロメチル）−２−エチルチアゾール（２−５）の合成：
化合物２−４（３００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の溶液に、不活性雰囲気下、０℃で、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１９ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温め、２時間、撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物２−５（５００ｍｇ、粗製）が淡黄色シロップ状物として得られた。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：３０．７１％；１６２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ  ２．１４分。０．０２５％水性ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  ０．０２５％水性ＴＦＡで１．２ｍＬ／分）。
【００７４】
工程５：５−（アジドメチル）−２−エチルチアゾール（２−６）の合成：
化合物２−５（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温でアジ化ナトリウム（２９４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間、加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）により希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物２−６（２５０ｍｇ、７１％）が淡黄色シロップ状物として得られた。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.56  (s,  1H),  4.49  (s,  2H),  3.03  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.40  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【００７５】
工程６：（２−エチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２−７）の合成：
化合物２−６（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中の溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（７８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、２時間、撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去すると、粗製物が得られた。トルエン（２×５ｍＬ）を使用して得られた固体をさらに乾燥すると、粗製アミンが得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に粗生成物を溶解し、不活性雰囲気下、０℃で１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、３０分間、撹拌した。揮発性物質を真空で除去して粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）およびペンタン（５ｍＬ）により磨砕すると、化合物２−７（１８０ｍｇ、６８％）がオフホワイトの固体として得られた。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.48  (br  s,  3H),  7.74  (s,  1H),  4.25  (q,  J  =  5.5  Hz,  2H),  2.98  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.28  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【００７６】
（実施例３）
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（３−７）の合成：
【化２８】
2020510059.tif 000030
【００７７】
工程１：４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−ニトロ安息香酸メチル（３−３）の調製：
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（３００ｇ、１．０当量）およびチオサリチル酸メチル（２７８．７ｇ、１．１当量）の撹拌したＤＭＦ（１．８Ｌ）溶液に、０〜５℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（５８９ｇ、１．２当量）を数回に分けて加えた。この反応混合物を０〜５℃で３０分間、撹拌し、２時間かけて室温まで温めて、室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を１０〜１５℃まで冷却して水（２６Ｖ）により希釈し、３０分間、撹拌した。この固体をろ過により採集し、水（２０Ｖ）およびｎ−ヘプタン（１０Ｖ）で洗浄して、減圧下、５０℃未満で乾燥した。乾燥固体を９０〜９５℃でｎ−ヘプタン（１０Ｖ）に懸濁してスラリーを形成し、３５〜４０℃に冷却した。この固体をろ過により採集し、ｎ−ヘプタン（５Ｖ）で洗浄し、減圧下で８時間、乾燥すると、表題化合物３−３が得られた。収率：（９２．９６％）、純度：９９．０１％。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.85  (s,  1H),  7.99-7.92  (m,  2H),  7.66-7.56  (m,  3H),  6.93  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.94  (s,  3H),  3.79  (s,  3H);  LCMS-ESI  m/z:  348  [M+H+].
【００７８】
工程２：４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）−３−ニトロ安息香酸メチル（３−４）の調製：
酸化方法Ａ：
４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−ニトロ安息香酸メチル（２．３Ｋｇ、１．０当量）の撹拌したＡｃＯＨ（２３Ｌ、１０Ｖ）溶液に、８５℃で３０％水性Ｈ２Ｏ２（２５Ｌ、１０Ｖ）を加えた。この反応混合物を８５℃で１０時間、撹拌し、３０％水性Ｈ２Ｏ２（２３Ｌ、１０Ｖ）の第２の分量を加え、９０℃で１０時間、撹拌した。３０％水性Ｈ２Ｏ２（１１．５Ｌ、５Ｖ）の第３の分量を加え、４時間、撹拌した。この反応混合物を約１５℃に冷却し、この固体をろ過により採集して、水（２３Ｌ、１０Ｖ）により洗浄し、５０℃未満で、減圧下で１０時間、乾燥すると、２．１４ｋｇの表題化合物が得られた。ＨＰＬＣ分析により、一酸化スルホキシドを０．４６％含む、９８．５５％純度であることが示された。1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHZ):  δ  8.51  (s,  1H),  8.39-8.41  (dd,  J  =  1.5,  8.5  HZ,  1H),  8.16-8.18  (dd,  J  =  2.0,  7.5  HZ,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.5  HZ,  1H),  7.91-7.94  (m,  2H),  7.86-7.88  (m,  1H),  3.93  (s,  3H),  3.67  (s,  3H);  LCMS-ESI  m/z:  397  [M+NH4+],  m/z:  402  [M+Na+].
【００７９】
酸化方法Ｂ：
４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−ニトロ安息香酸メチル（３００．０ｇ、１．０当量）の撹拌したＣＨ２Ｃｌ２：アセトン：Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ：１．５Ｌ：３．０Ｌ）溶液に、室温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム（４６１．０ｇ、２．５当量）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（６０ｍｇ、０．０００３当量）を加えた。５時間後、アセトンおよびＣＨ２Ｃｌ２を５０℃未満の真空蒸留により除去した。反応混合物を水（１．５Ｌ、５Ｖ）により希釈し、室温で２〜３時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して、フィルターケーキを水（３．０Ｌ、１０Ｖ）により洗浄し、５０〜５５℃で真空下、１２〜１６時間、乾燥すると、３１５ｇの表題化合物が得られた。ＨＰＬＣ分析により、９９．９％の純度であることが示された。生成物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳによって、方法Ａによって得られたものと同一であることを確認した。
【００８０】
工程３：３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）安息香酸メチル（３−５）の調製：
４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）−３−ニトロ安息香酸メチル（１００．０ｇ、１．０当量）の撹拌したＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ、２５Ｖ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウエット、２６．０ｇ、２６重量％）を加えた。この反応混合物をオートクレーブ中、１０ｋｇ／ｃｍ２のＨ２下で２２時間、撹拌した。この反応混合物をセライトによりろ過し、フィルターケーキを２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１００Ｖ）で洗浄した。合わせたろ液を約２Ｖまで濃縮し、ｎ−ヘプタン（５Ｖ）により希釈して濃縮した。ｎ−ヘプタン（５Ｖ）の第２の分量を加え、この反応混合物を室温で２〜３時間、撹拌した。この固体をろ過により採集し、５０℃未満で減圧下、１０時間、乾燥すると、表題化合物３−５が８０．０ｇ（８７％）得られた。ＨＰＬＣ分析により、９７．７５％の純度であることが示された。1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHZ):  δ  8.14  (d,  J  =  7.5  HZ,  1H),  7.80  (t,  J  =  7.5  HZ,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.74-7.76  (m,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.19-7.21  (dd,  J  =  1.5,  8.0  Hz,  1H),  6.38  (s,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.83  (s,  3H);  LCMS-ESI  m/z:  350  [M+H+],  m/z:  372  [M+Na+].
【００８１】
工程４：３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）スルホニル）安息香酸（３−６）の調製：
３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）安息香酸メチル（１．５Ｋｇ、１．０当量）の撹拌したＴＨＦ（２０Ｖ）溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０当量）の水（１０Ｖ）溶液を加えた。４５℃で１２時間、撹拌した後、ＴＨＦを蒸留により除去した。反応混合物を、水（５Ｖ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６Ｖ）により抽出した。この水層を１０℃まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ（８Ｖ）でｐＨ２へと酸性にして、１０〜１５℃で２時間、撹拌した。水層をろ過して、フィルターケーキを水（２×２０Ｖ）およびヘプタン（２×５Ｖ）により洗浄し、５０℃未満で、減圧下、２６時間、乾燥すると、１．３０ｋｇの表題化合物（６５．０２％）および１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（３４．７０％）の混合物が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）スルホニル）安息香酸の特徴付け：1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHZ):  δ  13.6  (bs  2H),  8.07  (d,  J  =  7.5  HZ,  1H),  7.74-7.76  (m,  2H),  7.68  (t,  J  =  7.5  HZ,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.13-7.15  (dd,  J  =  1.5,  8.0  Hz,  1H),  6.39  (bs,  2H);  LCMS-ESI  m/z:  322  [M+H+],  m/z:  344  [M+Na+].
【００８２】
工程５：１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（３−７）の調製：
工程５の粗生成物の混合物（６０．０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１５Ｖ）中の撹拌溶液に、１５〜２０℃でＣＤＩ（３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１８時間、撹拌した。この反応混合物を水（１５Ｖ）により希釈し、ＴＨＦを減圧下で除去した。この反応混合物を水（２Ｖ）およびＥｔＯＡｃ（５Ｖ）によりさらに希釈し、１５〜２０分間、撹拌した。粗製懸濁液をろ過して、フィルターケーキをとっておいた。ろ液の有機層および水層を分離し、水層を１５〜２０℃で、５Ｎ  ＨＣｌ（６Ｖ）でｐＨ２へと酸性にして沈殿物を得た。水層をろ過して、フィルターケーキを水（５Ｖ）により洗浄し、減圧下で２時間、乾燥した。２つのフィルターケーキを一緒にして、０℃で１０％水性ＮａＯＨ（６Ｖ）中、１〜２時間、撹拌すると、透明な溶液が得られた。この溶液を、５〜１０℃で、５Ｎ  ＨＣｌ（５〜６Ｖ）によりｐＨ２へと酸性にすると、沈殿物が得られた。この沈殿物をろ過して、フィルターケーキを水（１０Ｖ）により洗浄し、５０〜５５℃で減圧下、２４時間、乾燥すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.65  (br  s,  1H),  11.55  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.03-7.82  (m,  6H).
【００８３】
工程３、４および５を一緒にした３工程の短縮方法（telescoping  method）
４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）−３−ニトロ安息香酸メチル（１００．０ｇ、１．０当量）の撹拌したＴＨＦ（０．５Ｌ、５Ｖ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウエット、１０．０ｇ、１０重量％）を加えた。この反応混合物をオートクレーブ中、１０ｋｇ／ｃｍ２の圧力のＨ２下で２０時間、撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、この反応の完了、および９８．６２％の生成物純度であることが示された。この反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキを熱ＴＨＦ（１０Ｖ）で洗浄し、合わせたろ液を次の工程に直接、使用した。
【００８４】
上記の合わせたろ液（約１．７Ｌ）に、水（０．８Ｌ、１０Ｖ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９６．１ｇ、１０当量）を加えた。４５〜５０℃で１６〜１８時間、撹拌した後、ＴＨＦ層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（５Ｖ）で洗浄した。水層を、室温で５Ｍ  ＨＣｌ（５〜６Ｖ）によりｐＨ２へと酸性にし、１０〜１５℃の発熱を観察した。この水層を、室温で１〜２時間、撹拌して、ろ過した。このフィルターケーキを水（１５Ｖ）およびｎ−ヘプタン（１０Ｖ）により洗浄し、真空下、５０〜５５℃未満で、１６〜１８時間、乾燥すると、粗製固体が得られ、これを次の工程に直接、使用した。
【００８５】
上記の粗製物質（６５．０ｇ、１．０当量）の撹拌したＴＨＦ（１５Ｖ）溶液に、１５〜２０℃でＣＤＩ（３．０当量）を加えた。この反応混合物を３０分間かけて、室温まで温め、１８時間、撹拌した。この反応混合物を水（１５Ｖ）により希釈し、ＴＨＦを減圧下で除去した。この反応混合物を水（２Ｖ）およびＥｔＯＡｃ（５Ｖ）により希釈し、１５〜２０分間、撹拌してろ過し、フィルターケーキをとっておいた。ろ液の有機層および水層を分離し、水層を１５〜２０℃で、５Ｎ  ＨＣｌ（６Ｖ）を用いてｐＨ２へと酸性にして沈殿物を得た。水層をろ過して、フィルターケーキを水（５Ｖ）により洗浄し、減圧下で２時間、乾燥した。
【００８６】
２つのフィルターケーキを一緒にして、０℃で１０％水性ＮａＯＨ（６Ｖ）中、１〜２時間、撹拌すると、透明な溶液が得られた。この溶液を５〜１０℃で、５Ｎ  ＨＣｌ（５〜６Ｖ）を用いてｐＨ２へと酸性にすると、沈殿物が得られた。この沈殿物をろ過して、フィルターケーキを水（１０Ｖ）により洗浄し、５０〜５５℃で減圧下、２４時間、乾燥すると、１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシドが得られた。1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHZ):  δ  13.6  (bs  2H),  11.54  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.5  HZ,  1H),  7.97-8.01  (m,  2H),  7.94  (s,  1H),  7.84-7.93  (m,  3H),  6.39  (bs,  2H);  LCMS-ESI  m/z:  302  [M-H-].
【００８７】
（実施例４）
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシドの合成：
【化２９】
2020510059.tif 000031
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド３−７（３０．０ｇ、１．０当量）の撹拌したＤＭＦ（３００ｍＬ、１０Ｖ）溶液に、０〜５℃で窒素下、Ｎ−メチルモルホリン（４３．５ｍＬ、４．０当量）、２−トリフルオロメチル−５−アミノメチルチアゾール（２５．２ｇ、１．４当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２８．４ｇ、１．５当量）およびＨＯＢｔ（２０．２ｇ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。反応混合物を水（３０Ｖ）により希釈すると、懸濁液が得られ、これを室温で２〜３時間、撹拌した。この懸濁液をろ過して、フィルターケーキを水（２×１０Ｖ）により洗浄し、４５℃未満で真空下、２４時間、乾燥すると、粗製固体が得られた。この粗製固体に、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１００：１０）Ｖ）および活性炭（１５重量％）を加えた。この反応混合物を６０〜６５℃で３時間、撹拌し、３５〜４０℃まで冷却し、セライトによりろ過した。得られたろ液を３Ｖまで濃縮し、ｎ−ヘプタン（５Ｖ）で希釈して、室温で１〜２時間、撹拌し、ろ過した。このフィルターケーキをｎ−ヘプタン（５Ｖ）により洗浄し、５０℃未満で、真空下、８〜１０時間、乾燥すると、表題化合物が７５％収率で得られた。ＨＰＬＳ分析により、９９．７０％の純度であることが示された。ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４６７．０；測定値：４６８．３；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.50  (s,  1H),  9.56  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.08-8.04  (m,  2H),  7.98  (td,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  2H),  7.94-7.83  (m,  3H),  7.81  (dd,  J  =  8.2,  1.4  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  5.5  Hz,  2H).
【００８８】
（実施例５）
１−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５，−ジオキシド（５−７）：
【化３０】
2020510059.tif 000032
【００８９】
工程１：２−フルオロ−６−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ）安息香酸メチルの合成：
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（４．５ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温で２−フルオロ−６−メルカプト安息香酸メチル（４．６ｇ、粗製）、炭酸セシウム（１１ｇ、３３．９１ｍｍｏｌ）を加え、６０〜６５℃まで加熱して、２時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（６００ｍＬ）により希釈し、１時間、撹拌した。析出した固体をろ過して、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×２０ｍＬ）で磨砕し、真空で乾燥すると、化合物２５（７ｇ、８５％）が黄色固体として得られた。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.65  (s,  1H),  8.08  (dd,  J  =  8.6,  1.9  Hz,  1H),  7.79-7.72  (m,  1H),  7.67-7.61  (m,  2H),  7.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.72  (s,  3H).
【００９０】
工程２：２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−６−フルオロ安息香酸メチルの合成：
オートクレーブ中で、２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−６−フルオロ安息香酸メチル（７．０９ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）の撹拌したＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を加え、８０ｐｓｉの水素下で、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物をセライトに通してろ過し、４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると粗生成物が得られ、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）により磨砕して真空で乾燥すると、２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−６−フルオロ安息香酸メチル（５ｇ、７８％）がオフホワイトの固体として得られた。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.45-7.36  (m,  3H),  7.19-7.11  (m,  2H),  6.68  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  5.71  (s,  2H),  3.90  (s,  3H),  3.83  (s,  3H).
【００９１】
工程３：２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−６−フルオロ安息香酸の合成：
２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−６−フルオロ安息香酸メチル（５ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、９０ｍＬ）溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（３．１３ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、撹拌して、５時間、８０℃まで加熱した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ約４へと酸性にした。析出した固体をろ過して真空で乾燥すると、２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−６−フルオロ安息香酸（４ｇ、８７％）がオフホワイトの固体として得られた。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  12.89  (br  s,  1H),  7.42-7.36  (m,  2H),  7.35-7.31  (m,  1H),  7.14  -7.08  (m,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.75  (br  s,  2H).
【００９２】
工程４：１−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（５−６）の合成：
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−６−フルオロ安息香酸（４ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温でＣＤＩ（１０．５６ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を加え、２６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物を氷冷水（８０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ約４へと酸性にした。析出した固体をろ過して真空で乾燥すると、１−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（３．３ｇ、８８％）がオフホワイトの固体として得られた。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.33  (br  s,  2H),  11.00  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.69-7.67  (m,  2H),  7.53-7.47  (m,  1H),  7.42-7.39  (m,  1H),  7.35-7.29  (m,  1H).
【００９３】
工程６：１−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（５−７）：
１−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸の試料を、実施例３に詳述した類似の酸化条件（方法Ａおよび方法Ｂ）下で処理し、表題化合物が得られた。
【００９４】
（実施例６）
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（６−２）を経由する１１−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド：
【化３１】
2020510059.tif 000033
工程１：１１−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（６−２）の合成：
三環式チオエーテルカルボン酸６−１を、実施例３および実施例６に記載されている手順に準拠して得た。
実施例４に記載されている実験手順に従い、三環式コア酸３−７を６−１に置き換えて、アミド６−２を得た。1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.77  (s,  1H),  9.38  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.72-7.66  (m,  3H),  7.60  (dd,  J  =  8.0,  1.8  Hz,  1H),  7.53  (td,  J  =  7.1,  1.6  Hz,  1H),  7.50-7.43  (m,  2H),  4.72  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H);  LCMS:  m/z:  435.9  [M+H+].
【００９５】
工程２：１１−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド：
対応するスルホン化合物への化合物６−２中のスルフィド官能基の変換を、実施例３の方法Ａまたは方法Ｂで詳述した酸化条件を使用することにより達成した。
【００９６】
（実施例７）
９−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（７−９）の合成：
【化３２】
2020510059.tif 000034
【００９７】
工程１：１−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ニトロベンゼン（７−２）の合成：
１，３−ジクロロ−２−ニトロベンゼン７−１（５ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌した濃硫酸（１５０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（４．６ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、６０℃まで加熱して、１６時間、撹拌した。この反応物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物１２８（４．９ｇ、７０％）が得られた。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.11  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H).
【００９８】
工程２：３−アミノ−２、４−ジクロロ安息香酸メチル（７−３）の合成：
鋼製ボンベ中で、化合物７−２（７．５ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）の撹拌したＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（４：１、１００ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温でトリエチルアミン（１２ｍＬ、８３．３３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．５３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、ＣＯガス雰囲気（１５０ｐｓｉ）下、１００℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、化合物７−３（５ｇ、８２％）が得られた。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.34  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.79  (s,  2H),  3.83  (s,  3H).
【００９９】
工程３：２，４−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（７−４）の合成：
化合物７−３（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌した氷酢酸（２５ｍＬ）溶液に、０℃で３０％Ｈ２Ｏ２（２５ｍＬ）を加え、室温まで温めて、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物７−４（４．１ｇ、７３％）が褐色固体として得られた。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.11  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.96  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H).  
【０１００】
工程４：２−クロロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−ニトロ安息香酸メチル（７−５）の合成：
化合物７−４（４．１ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で２−メルカプト安息香酸メチル（２．７５ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めて、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物７−５（１ｇ、１６％）が白色固体として得られた。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.08  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.98  (dd,  J  =  7.8,  1.5  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.58-7.52  (m,  1H),  7.43  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.0,  0.6  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.86  (s,  3H).
【０１０１】
工程５：３−アミノ−２−クロロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）安息香酸メチル（７−６）の合成：
化合物７−５（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（１０ｍＬ）溶液に、室温で鉄粉（７３４ｍｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで加熱し、４時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物７−６（７００ｍｇ、７６％）が褐色シロップ状物として得られた。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.97  (br  d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.47-7.42  (m,  2H),  7.26  (br  t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.65  (br  d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.76-5.73  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.87  (s,  3H);  LC-MS:  90.61%;  351.8  (M++1);（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ  ２．８２分。０．０２５％水性ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  ０．０２５％水性ＴＦＡ、１．２ｍＬ／分）。
【０１０２】
工程６：３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−クロロ安息香酸（７−７）の合成：
化合物７−６（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の溶液に、室温で１０分間で水酸化リチウム一水和物（８３７ｍｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物７−７（５００ｍｇ、７８％）が白色固体として得られた。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.29  (br  s,  2H),  7.97  (dd,  J  =  7.8,  1.4  Hz,  1H),  7.44-7.38  (m,  2H),  7.26-7.21  (m,  1H),  6.95  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.62  (br  s,  2H);  LC-MS:  94.65%;  323.9  (M++1);（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ  １．９８分。０．０２５％水性ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  ０．０２５％水性ＴＦＡ、１．２ｍＬ／分）。
【０１０３】
工程７：９−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（７−８）の合成：
化合物７−７（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温でＣＤＩ（２．３０ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌを使用して、約２に調整した。析出した固体をろ過して、ヘキサン（２０ｍＬ）により洗浄し、真空で乾燥すると、化合物７−８（３００ｍｇ、６９％）がオフホワイトの固体として得られた。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.62  (  br  s,  1H),  10.41  (s,  1H),  7.72-7.63  (m,  2H),  7.58-7.54  (m,  1H),  7.53-7.46  (m,  3H);  LC-MS:  93.51%;  305.9  (M++1);（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ  ２．０２分。０．０２５％水性ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  ０．０２５％水性ＴＦＡ、１．２ｍＬ／分）。
【０１０４】
工程８：９−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（７−９）の合成：
化合物７−８（２９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、２０ｍＬ）中の溶液に、室温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム（６２２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（１０．７０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、揮発性物質を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物７−９（２３０ｍｇ、７２％）が褐色固体として得られた。ＴＬＣ：４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  14.08  (br  s,  1H),  11.13  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.98-7.89  (m,  3H),  7.85  (dd,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H);  LC-MS:  99.61%;  335.9  (M-1)+;（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ  １．１５分。２．５ｍＭ水性ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ水性ＮＨ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分）。
【０１０５】
（実施例８）
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（８−９）の合成：共通中間体
【化３３】
2020510059.tif 000035
【０１０６】
工程１：１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（８−２）の合成：
１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン８−１（５ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）に、０℃でアルゴン雰囲気下、濃硫酸：トリフルオロ酢酸（１：２、４５ｍＬ）を加えた。これにＮ−ブロモスクシンイミド（８．６１ｇ、４８．３７ｍｍｏｌ）を１５分間で小分けにして加え、室温まで温めて、５時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、析出した固体をろ過して、水（１００ｍＬ）により洗浄し、真空で乾燥すると、粗製物が得られた。この粗製物を、１〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物８−２（５．１ｇ、６８％）が得られた。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.96  (dd,  J  =  8.9,  5.2  Hz,  1H),  7.47  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  22.35  (m,  3H);
【０１０７】
工程２：２−（（４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェニル）チオ）安息香酸メチル（８−３）の合成：
化合物８−２（５．１ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で炭酸セシウム（１０．６２ｇ、３２．６７ｍｍｏｌ）、２−メルカプト安息香酸メチル１（４．０３ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）を加え、２時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）により希釈し、析出した固体をろ過してヘキサン（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥すると、化合物８−３（７．０ｇ、８４％）がオフホワイトの固体として得られた。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.09-7.85  (m,  2H),  7.55-7.46  (m,  2H),  7.34  (td,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  6.81  (dd,  J  =  8.2,  0.8  Hz,  1H),  3.87  (s,  3H),  2.35  (s,  3H);  LC-MS:  98.98%;  383.2  (M+2)+;（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５ｕｍ）；ＲＴ  ４．９９分。２．５ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）。
【０１０８】
工程３：２−（（２−アミノ−４−ブロモ−３−メチルフェニル）チオ）安息香酸メチル（８−４）の合成：
化合物８−３（７ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（１００ｍＬ）溶液に、室温で鉄粉（１０．２ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（２×１００ｍＬ）により洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物８−４（５．８ｇ、９０％）がオフホワイトの固体として得られた。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９８．３１％；３５３．９（Ｍ＋＋２）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ  ３．０６分。０．０２５％水性ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  ０．０２５％水性ＴＦＡ、１．２ｍＬ／分）。
【０１０９】
工程４：２−（（２−アミノ−４−ブロモ−３−メチルフェニル）チオ）安息香酸（８−５）の合成：
化合物８−４（４．８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、１２０ｍＬ）溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（１．７２ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ約４〜５へと酸性にした。得られた固体をろ過して、（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥すると、化合物８−５（４ｇ、８７％）がオフホワイトの固体として得られた。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９８．８２％；３３９．９（Ｍ＋＋２）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ  ２．６７分。０．０２５％水性ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  ０．０２５％水性ＴＦＡ、１．２ｍＬ／分）。
【０１１０】
工程５：８−ブロモ−９−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（８−６）の合成：
化合物８−５（４．７ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温でＣＤＩ（１３．５０ｇ、８３．３２ｍｍｏｌ）を加え、２４時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌを使用して、約２に調整した。析出した固体をろ過して、水（５０ｍＬ）により洗浄し、真空で乾燥すると、化合物８−６（３ｇ、６８％）が白色固体として得られた。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.36  (s,  1H),  7.68-7.63  (m,  1H),  7.54  -  7.49  (m,  1H),  7.49  -  7.36  (m,  4H),  2.41  (s,  3H);
【０１１１】
工程６：９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸メチル（８−７）の合成：
鋼製ボンベ中で、化合物８−６（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌したＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温でｄｐｐｆ（２５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．１５ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、ＣＯガス雰囲気（１５０ｐｓｉ）下、１００℃まで加熱し、２４時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトによりろ過した。このろ液を真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、化合物８−７（１．１ｇ、７９％）が得られた。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９８．１８％；２９９．９（Ｍ＋１）＋；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ  ２．３８分。０．０２５％水性ＴＦＡ＋５％  ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％  ０．０２５％水性ＴＦＡ、１．２ｍＬ／分）。
【０１１２】
工程７：９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸メチル５，５−ジオキシド（８−８）の合成：
１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、４０ｍＬ）中の化合物８−７（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に、室温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．３５ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、この反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）により希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物８−８（１ｇ、８３％）が白色固体として得られた。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.87  (s,  1H),  7.95-7.84  (m,  4H),  7.83  -  7.78  (m,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  3.85  (s,  3H),  2.45  (s,  3H);  LC-MS:  98.10%;  332.0  (M+1)+;（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ  ２．１６分。０．０２５％水性ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％水性ＴＦＡ、１．２ｍＬ／分）。
【０１１３】
工程８：９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（８−９）の合成：
化合物８−８（１．０７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、１８ｍＬ）中の溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（４０７ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めて、１６時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌで約２へと酸性にした。析出した固体をろ過して、水（５０ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）により洗浄し、真空で乾燥すると、８−９（９５０ｍｇ、９３％）が白色固体として得られた。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  3.63  (br  s,  1H),  10.85  (s,  1H),  7.96-7.84  (m,  4H),  7.83  -7.78  (m,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  2.48  (s,  3H);  LC-MS:  98.67%;  317.9  (M+1)+;（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ  １．８１分。０．０２５％水性ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％水性ＴＦＡ、１．２ｍＬ／分）。
【０１１４】
（実施例９）
９−メチル−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（９−２）：
【化３４】
2020510059.tif 000036
【０１１５】
経路１、工程１：化合物８−７ａを、化合物８−７から、そのメチルエステルを加水分解することにより得た。実施例４に記載されているアミド形成手順に従い、酸３−７を８−７ａに置き換えて、化合物９−１を得た。1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  10.24  (s,  1H),  9.15  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.67-7.63  (m,  1H),  7.54-7.49  (m,  2H),  7.48-7.41  (m,  2H),  7.11  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.69  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.28  (s,  3H);  LCMS:  m/z  448.1  [M-H]-.
【０１１６】
経路１、工程２：実施例３に記載されている酸化条件（方法Ａまたは方法Ｂ）に９−１の試料を施すと、化合物９−２になった。1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.86  (br  s,  1H),  9.30  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.95-7.84  (m,  4H),  7.80  (td,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.72  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.31  (s,  3H);  LCMS:  m/z:  481.1  [M+H]+.
【０１１７】
代替として、化合物９−２を、実施例４に記載されているアミドカップリング条件を使用して、酸８−９の試料とアミン１−５との反応により生成して得た。
【０１１８】
（実施例１０）
Ｎ−（（２−エチルチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１０）：
【化３５】
2020510059.tif 000037
代替として、表題化合物１０を、実施例４に記載されているアミドカップリング条件を使用して、酸３−７の試料とアミン２−７との反応により生成して得た。1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  11.52  (s,  1H),  9.40  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.97  (t,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.90  (t,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.87-7.81  (m,  2H),  7.78  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  4.58  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.89  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.23  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H);  LCMS:  m/z:  427.9  [M=H]+.
【０１１９】
（実施例１１）
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５−オキシド（１１−３）：
【化３６】
2020510059.tif 000038
【０１２０】
工程１：１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５−オキシド（８９）の合成
１１−１（実施例３、５、７、８に記載されている手順に従うことによって同様に得た）（２．５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸（１．５９ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を加え、４８時間、撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を、揮発性物質を真空で除去し、粗製物を得た。この粗製物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）、イソプロパノール（１０ｍＬ）により磨砕すると、化合物１１−２（２．３ｇ、８７％）が白色固体として得られた。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．０５ｍＬ  ＣＨ３ＣＯＯＨ（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  13.36  (br  s,  1H),  11.08  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.92-7.87  (m,  1H),  7.85-7.66  (m,  3H),  7.63  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H);
【０１２１】
工程２：１１−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５−オキシドを、実施例４に記載されている手順に従い、１１−１およびアミン１−５のカップリングにより調製した。1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.06  (s,  1H),  9.46  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.2,  1.5  Hz,  1H),  7.84-7.77  (m,  2H),  7.76-7.68  (m,  3H),  7.63  (td,  J  =  7.5,  1.3  Hz,  1H),  4.72  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H);  LCMS:  m/z:  451.9  [M+H]+.
【０１２２】
参照による組込み
以下に列挙される項目を含めた、本明細書で言及されたあらゆる刊行物および特許文書は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許文書が、参照によって具体的に個々に組み込まれるかのように、それらの全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書の任意の定義を含めて、本願が優先する。
【０１２３】
均等物
本発明の具体的な実施形態を論じてきたが、先の明細書は、例示的であり、制限的なものではない。本発明の多くの変更形態が、本明細書を再考察する際に、当業者に明らかとなろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の完全な範囲と共に参照し、本明細書を、このような変更形態と共に参照することによって決定されるべきである。
【０１２４】
別段指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件等を表すあらゆる数値は、あらゆる場合において、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、そうでないと示されない限り、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似である。
【国際調査報告】
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