(57)【要約】  ＣＤＫ４／６阻害剤としての一連の化合物で、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体、それらを含む薬物組成物および癌治療薬の製造におけるそれらの使用を公開した。【化１】2020510083.tif 000516
2020510083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【化１】
2020510083.tif 000365
（ただし、Ｒ１はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基、
【化２】
2020510083.tif 000366
【化３】
2020510083.tif 000367
から選ばれ、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Ａは４〜１１員ヘテロシクロアルキル基であり、
環Ｂは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれ、
前記Ｃ１〜３ヘテロアルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にＮ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）２−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項２】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆから選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項３】
Ｒ１はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、
【化４】
2020510083.tif 000368
【化５】
2020510083.tif 000369
から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項４】
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、
【化６】
2020510083.tif 000370
【化７】
2020510083.tif 000371
【化８】
2020510083.tif 000372
【化９】
2020510083.tif 000373
から選ばれる、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項５】
環Ｂは任意に１、２または３個のＲで置換された、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項６】
環Ｂはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基から選ばれる、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項７】
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、ＣＨ３、
【化１０】
2020510083.tif 000374
【化１１】
2020510083.tif 000375
【化１２】
2020510083.tif 000376
【化１３】
2020510083.tif 000377
【化１４】
2020510083.tif 000378
【化１５】
2020510083.tif 000379
【化１６】
2020510083.tif 000380
【化１７】
2020510083.tif 000381
オキセタニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項８】
Ｒ２はそれぞれ独立にＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、ＣＨ３、
【化１８】
2020510083.tif 000382
【化１９】
2020510083.tif 000383
【化２０】
2020510083.tif 000384
【化２１】
2020510083.tif 000385
【化２２】
2020510083.tif 000386
【化２３】
2020510083.tif 000387
【化２４】
2020510083.tif 000388
【化２５】
2020510083.tif 000389
【化２６】
2020510083.tif 000390
【化２７】
2020510083.tif 000391
【化２８】
2020510083.tif 000392
から選ばれる、請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項９】
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、ＣＨ３、
【化２９】
2020510083.tif 000393
【化３０】
2020510083.tif 000394
【化３１】
2020510083.tif 000395
【化３２】
2020510083.tif 000396
【化３３】
2020510083.tif 000397
【化３４】
2020510083.tif 000398
【化３５】
2020510083.tif 000399
【化３６】
2020510083.tif 000400
【化３７】
2020510083.tif 000401
【化３８】
2020510083.tif 000402
【化３９】
2020510083.tif 000403
【化４０】
2020510083.tif 000404
【化４１】
2020510083.tif 000405
【化４２】
2020510083.tif 000406
から選ばれる、請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項１０】
環Ａは５〜９員ヘテロシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項１１】
構造単位
【化４３】
2020510083.tif 000407
は、
【化４４】
2020510083.tif 000408
【化４５】
2020510083.tif 000409
【化４６】
2020510083.tif 000410
【化４７】
2020510083.tif 000411
【化４８】
2020510083.tif 000412
【化４９】
2020510083.tif 000413
【化５０】
2020510083.tif 000414
【化５１】
2020510083.tif 000415
【化５２】
2020510083.tif 000416
【化５３】
2020510083.tif 000417
【化５４】
2020510083.tif 000418
【化５５】
2020510083.tif 000419
から選ばれる、請求項１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項１２】
構造単位
【化５６】
2020510083.tif 000420
は、
【化５７】
2020510083.tif 000421
【化５８】
2020510083.tif 000422
【化５９】
2020510083.tif 000423
【化６０】
2020510083.tif 000424
【化６１】
2020510083.tif 000425
【化６２】
2020510083.tif 000426
【化６３】
2020510083.tif 000427
【化６４】
2020510083.tif 000428
【化６５】
2020510083.tif 000429
【化６６】
2020510083.tif 000430
【化６７】
2020510083.tif 000431
【化６８】
2020510083.tif 000432
から選ばれる、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項１３】
構造単位
【化６９】
2020510083.tif 000433
は、
【化７０】
2020510083.tif 000434
【化７１】
2020510083.tif 000435
【化７２】
2020510083.tif 000436
【化７３】
2020510083.tif 000437
【化７４】
2020510083.tif 000438
【化７５】
2020510083.tif 000439
【化７６】
2020510083.tif 000440
【化７７】
2020510083.tif 000441
【化７８】
2020510083.tif 000442
【化７９】
2020510083.tif 000443
【化８０】
2020510083.tif 000444
【化８１】
2020510083.tif 000445
【化８２】
2020510083.tif 000446
【化８３】
2020510083.tif 000447
【化８４】
2020510083.tif 000448
【化８５】
2020510083.tif 000449
【化８６】
2020510083.tif 000450
【化８７】
2020510083.tif 000451
【化８８】
2020510083.tif 000452
【化８９】
2020510083.tif 000453
【化９０】
2020510083.tif 000454
【化９１】
2020510083.tif 000455
【化９２】
2020510083.tif 000456
【化９３】
2020510083.tif 000457
【化９４】
2020510083.tif 000458
【化９５】
2020510083.tif 000459
【化９６】
2020510083.tif 000460
【化９７】
2020510083.tif 000461
【化９８】
2020510083.tif 000462
【化９９】
2020510083.tif 000463
【化１００】
2020510083.tif 000464
【化１０１】
2020510083.tif 000465
【化１０２】
2020510083.tif 000466
【化１０３】
2020510083.tif 000467
【化１０４】
2020510083.tif 000468
【化１０５】
2020510083.tif 000469
から選ばれる、請求項１１または１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項１４】
化合物は、
【化１０６】
2020510083.tif 000470
【化１０７】
2020510083.tif 000471
【化１０８】
2020510083.tif 000472
【化１０９】
2020510083.tif 000473
【化１１０】
2020510083.tif 000474
【化１１１】
2020510083.tif 000475
から選ばれ、
ここで、Ｒ２は請求項１、７〜９および１３で定義された通りで、
Ｒは請求項１または２で定義された通りで、
環Ａは請求項１または１０〜１３で定義された通りである、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項１５】
化合物は、
【化１１２】
2020510083.tif 000476
から選ばれ、
ここで、Ｒ１は請求項１、３または４で定義された通りで、
Ｒ２は請求項１、７〜９または１３で定義された通りである、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項１６】
化合物は、
【化１１３】
2020510083.tif 000477
から選ばれ、
ここで、Ｒ２は請求項１、７〜９または１３で定義された通りである、
請求項１５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【請求項１７】
以下の式で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【化１１４】
2020510083.tif 000478
【化１１５】
2020510083.tif 000479
【化１１６】
2020510083.tif 000480
【化１１７】
2020510083.tif 000481
【化１１８】
2020510083.tif 000482
【化１１９】
2020510083.tif 000483
【化１２０】
2020510083.tif 000484
【化１２１】
2020510083.tif 000485
【化１２２】
2020510083.tif 000486
【化１２３】
2020510083.tif 000487
【化１２４】
2020510083.tif 000488
【化１２５】
2020510083.tif 000489
【化１２６】
2020510083.tif 000490
【化１２７】
2020510083.tif 000491
【化１２８】
2020510083.tif 000492
【化１２９】
2020510083.tif 000493
【化１３０】
2020510083.tif 000494
【化１３１】
2020510083.tif 000495
【化１３２】
2020510083.tif 000496
【化１３３】
2020510083.tif 000497
【化１３４】
2020510083.tif 000498
【化１３５】
2020510083.tif 000499
【化１３６】
2020510083.tif 000500
【化１３７】
2020510083.tif 000501
【化１３８】
2020510083.tif 000502
【化１３９】
2020510083.tif 000503
【化１４０】
2020510083.tif 000504
【化１４１】
2020510083.tif 000505
【化１４２】
2020510083.tif 000506
【化１４３】
2020510083.tif 000507
【化１４４】
2020510083.tif 000508
【化１４５】
2020510083.tif 000509
【化１４６】
2020510083.tif 000510
【化１４７】
2020510083.tif 000511
【化１４８】
2020510083.tif 000512
【化１４９】
2020510083.tif 000513
【化１５０】
2020510083.tif 000514
【化１５１】
2020510083.tif 000515
【請求項１８】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
【請求項１９】
癌治療薬の製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体あるいは請求項１８に記載の薬物組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１６年１２月１６日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１６１１１７０５０８．１および２０１７年０９月０４日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１７１０７８７５８３．０の優先権を要求し、その内容をここで本願に取り入れる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ＣＤＫ４／６阻害剤としての一連の化合物に関し、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体、それらを含む薬物組成物および癌治療薬の製造におけるそれらの使用を公開する。
【背景技術】
【０００３】
細胞周期とは、正常に分裂を続ける細胞が前の有糸分裂終了後から次の有糸分裂の終了まで経過する連続的な動的過程である。哺乳動物の細胞周期は、４つの段階からなり、それぞれＧ１期（ＤＮＡ合成前期）、Ｓ期（ＤＮＡ合成期）、Ｇ２期（ＤＮＡ合成後期）およびＭ期（有糸分裂期）に分かれる。Ｍ期の後、細胞質分裂が発生し、２つの子細胞が形成する。細胞周期を経て分裂して形成した新生細胞は再び細胞周期に入るが、Ｇ１後期のある時点（制限点またはＲ点と呼ばれる）で、細胞周期の制御機構は細胞の最終の運命、すなわち、続いて細胞周期の循環に参与するか、それとも活発な増殖状態から静止（Ｇ０）の状態に入るかを決める。細胞周期の制御は、主に一連のセリン／スレオニンキナーゼの影響を受け、このようなセリン／スレオニンキナーゼはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）とも呼ばれ、これらに相応するサイクリン（ｃｙｃｌｉｎ）と結合することによって細胞周期を制御する目的を実現させる。今まで、すでに少なくとも１０種類のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および１５種類のサイクリン（ｃｙｃｌｉｎ）が同定されてきた。ＣＤＫ１とサイクリンＡまたはＢの配位、ＣＤＫ２とサイクリンＡまたはＥの配位、ＣＤＫ３と未知のサイクリンの配位、ＣＤＫ４とサイクリンＤ（１−３）の配位、ＣＤＫ５とサイクリンＤまたはｐ３５Ｎｃｋ５Ａの配位、ＣＤＫ６とサイクリンＤの配位、ＣＤＫ７とサイクリンＨの配位、ＣＤＫ８とサイクリンＣの配位、ＣＤＫ９とサイクリンＴの配位、のような配位複合体が形成する。
【０００４】
癌細胞の異常増殖と正常の細胞周期の失調は、すべてのタイプの癌が共有する特徴である。そのため、細胞周期主要制御因子の阻害剤は注目を集める新規な抗腫瘍標的になっている。細胞周期のＧ１期早期では、ＣＤＫ４／６とサイクリンＤからなる複合体は細胞外成長因子によって活性化され、このような活性化された複合体は網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ）をリン酸化させることによって、リン酸化されていない状態で緊密に結合した転写因子Ｅ２Ｆを放出し、Ｅ２Ｆが活性化してさらに転写し、細胞周期がＲ点を越えてＧ１期からＳ期に進むようにさせる。Ｒ点を越えた後、ほかのサイクリンが順に活性化されることで、細胞周期全体の進行を制御することができ、たとえば、サイクリンＥはＣＤＫ２と結合して細胞がＳ期に入るように制御し、サイクリンＡはＣＤＫ２と結合してＳ期の進行を制御した後、Ｇ２期でサイクリンＡはＣＤＫ１と結合し、最後にサイクリンＢはＣＤＫ１と結合して細胞が有糸分裂期に入るように制御する。ＣＤＫ４／６とサイクリンＤからなる複合体は細胞周期の制御の主要な「マスタースイッチ」で、ＣＤＫ４／６がサイクリンＤ−ＣＤＫ４／６複合体に形成しないように抑制し、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を阻害することで、腫瘍増殖を抑制する目的を実現させるため、ＣＤＫ４／６は重要な抗癌標的になる。
【０００５】
近年、いくつかのＣＤＫ４／６小分子阻害剤はすでに臨床研究段階に入って癌の治療に使用され、単独に投与しても、併用して投与してもよい。II期臨床試験ＰＡＬＯＭＡ−１の中期のデータに基づき、ＦＤＡは２０１５年２月にパルボシクリブ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）の市販の請求を許可し、そしてレトロゾールと併用してＥＲ陽性／ＨＥＲ２陰性の閉経後転移性乳癌の第一選択治療として使用され、パルボシクリブで非小細胞肺癌を治療する研究もIII期臨床段階に入っている。また、III期臨床試験ＭＯＮＡＬＥＥＳＡ−２の研究結果に基づき、米国ＦＤＡは２０１６年８月にＣＤＫ４／６阻害剤リボシクリブ（Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、ＬＥＥ−０１１）の突破的な治療法に認定を授与し、レトロゾールと併用して末期または転移性のホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性の乳癌の第一選択治療に使用することができる。米国イーライリリー社のＣＤＫ４／６阻害剤アベマシクリブ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ、ＬＹ２８３５２１９）もIII期臨床試験ＭＯＮＡＲＣＨ ２の段階で、２０１７年上半期にＭＯＮＡＲＣＨ ２の最終臨床試験の結果が得られることが期待されている。乳癌の治療以外、これらの小分子のヘテロ環化合物は臨床でほかの多くの癌の治療にも使用することができる。これらの特許はＷＯ２０１４１２８５８８（特許文献１）、ＷＯ２０１２０１８５４０（特許文献２）、ＷＯ２０１２１２９３４４（特許文献３）、ＷＯ２０１１１０１４０９（特許文献４）、ＷＯ２０１１１３０２３２（特許文献５）、ＷＯ２０１００７５０７４（特許文献６）、ＷＯ２００９１２６５８４（特許文献７）、ＷＯ２００８０３２１５７（特許文献８）、ＷＯ２００５０９４８３０（特許文献９）、ＷＯ２００５１１７９８０（特許文献１０）、ＷＯ２００３０６２２３６（特許文献１１）を含む。
【化１】
2020510083.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１４１２８５８８
【特許文献２】ＷＯ２０１２０１８５４０
【特許文献３】ＷＯ２０１２１２９３４４
【特許文献４】ＷＯ２０１１１０１４０９
【特許文献５】ＷＯ２０１１１３０２３２
【特許文献６】ＷＯ２０１００７５０７４
【特許文献７】ＷＯ２００９１２６５８４
【特許文献８】ＷＯ２００８０３２１５７
【特許文献９】ＷＯ２００５０９４８３０
【特許文献１０】ＷＯ２００５１１７９８０
【特許文献１１】ＷＯ２００３０６２２３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
癌およびほかの疾患の治療のためのＣＤＫ４／６阻害剤を開発する過程で多くの努力がされたが、今まで当該標的に対する薬物（パルボシクリブ、Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）は一つしか市販されず、かつ適応症はＥＲ陽性／ＨＥＲ２陰性閉経後転移性の乳癌のみである。ＣＤＫ４／６阻害剤の肺癌の臨床研究はすでにＩＩＩ期臨床に進んでいるが、未だに薬物が市販されていないため、多くの癌（肺癌を含む）を治療する、新規で、より安全で有効なＣＤＫ４／６阻害剤の開発が切望されている。また一方、パルボシクリブは既に市販が許可されたが、既存の文献では、脳への浸透性が劣るため、血液脳関門を通過しにくく、脳転移した癌を治療することができないことが報告された。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
第一の側面では、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体を提供する。
【化２】
2020510083.tif 000004
ただし、
Ｒ１はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基、
【化３】
2020510083.tif 000005
【化４】
2020510083.tif 000006
から選ばれる。
【０００９】
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【００１０】
環Ａは４〜１１員ヘテロシクロアルキル基である。
【００１１】
環Ｂは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００１２】
Ｒはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基から選ばれる。
【００１３】
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれる。
【００１４】
前記Ｃ１〜３ヘテロアルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にＮ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）２−から選ばれる。
【００１５】
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。
【００１６】
本発明の一部の形態において、上記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、
【化５】
2020510083.tif 000007
【化６】
2020510083.tif 000008
から選ばれ、Ｒおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−
【化７】
2020510083.tif 000009
【化８】
2020510083.tif 000010
【化９】
2020510083.tif 000011
【化１０】
2020510083.tif 000012
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１９】
本発明の一部の形態において、上記環Ｂは任意に１、２または３個のＲで置換された、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基から選ばれ、Ｒおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２０】
本発明の一部の形態において、上記環Ｂはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、ＣＨ３、
【化１１】
2020510083.tif 000013
【化１２】
2020510083.tif 000014
【化１３】
2020510083.tif 000015
【化１４】
2020510083.tif 000016
【化１５】
2020510083.tif 000017
【化１６】
2020510083.tif 000018
【化１７】
2020510083.tif 000019
【化１８】
2020510083.tif 000020
オキセタニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基から選ばれ、Ｒおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はそれぞれ独立にＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、ＣＨ３、
【化１９】
2020510083.tif 000021
【化２０】
2020510083.tif 000022
【化２１】
2020510083.tif 000023
【化２２】
2020510083.tif 000024
【化２３】
2020510083.tif 000025
【化２４】
2020510083.tif 000026
【化２５】
2020510083.tif 000027
【化２６】
2020510083.tif 000028
【化２７】
2020510083.tif 000029
【化２８】
2020510083.tif 000030
【化２９】
2020510083.tif 000031
から選ばれ、Ｒおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、ＣＨ３、
【化３０】
2020510083.tif 000032
【化３１】
2020510083.tif 000033
【化３２】
2020510083.tif 000034
【化３３】
2020510083.tif 000035
【化３４】
2020510083.tif 000036
【化３５】
2020510083.tif 000037
【化３６】
2020510083.tif 000038
【化３７】
2020510083.tif 000039
【化３８】
2020510083.tif 000040
【化３９】
2020510083.tif 000041
【化４０】
2020510083.tif 000042
【化４１】
2020510083.tif 000043
【化４２】
2020510083.tif 000044
【化４３】
2020510083.tif 000045
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２４】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは５〜９員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化４４】
2020510083.tif 000046
は、
【化４５】
2020510083.tif 000047
【化４６】
2020510083.tif 000048
【化４７】
2020510083.tif 000049
【化４８】
2020510083.tif 000050
【化４９】
2020510083.tif 000051
【化５０】
2020510083.tif 000052
【化５１】
2020510083.tif 000053
【化５２】
2020510083.tif 000054
【化５３】
2020510083.tif 000055
【化５４】
2020510083.tif 000056
【化５５】
2020510083.tif 000057
【化５６】
2020510083.tif 000058
から選ばれ、Ｒ２およびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化５７】
2020510083.tif 000059
は、
【化５８】
2020510083.tif 000060
【化５９】
2020510083.tif 000061
【化６０】
2020510083.tif 000062
【化６１】
2020510083.tif 000063
【化６２】
2020510083.tif 000064
【化６３】
2020510083.tif 000065
【化６４】
2020510083.tif 000066
【化６５】
2020510083.tif 000067
【化６６】
2020510083.tif 000068
【化６７】
2020510083.tif 000069
【化６８】
2020510083.tif 000070
【化６９】
2020510083.tif 000071
から選ばれ、Ｒ２およびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化７０】
2020510083.tif 000072
は、
【化７１】
2020510083.tif 000073
【化７２】
2020510083.tif 000074
【化７３】
2020510083.tif 000075
【化７４】
2020510083.tif 000076
【化７５】
2020510083.tif 000077
【化７６】
2020510083.tif 000078
【化７７】
2020510083.tif 000079
【化７８】
2020510083.tif 000080
【化７９】
2020510083.tif 000081
【化８０】
2020510083.tif 000082
【化８１】
2020510083.tif 000083
【化８２】
2020510083.tif 000084
【化８３】
2020510083.tif 000085
【化８４】
2020510083.tif 000086
【化８５】
2020510083.tif 000087
【化８６】
2020510083.tif 000088
【化８７】
2020510083.tif 000089
【化８８】
2020510083.tif 000090
【化８９】
2020510083.tif 000091
【化９０】
2020510083.tif 000092
【化９１】
2020510083.tif 000093
【化９２】
2020510083.tif 000094
【化９３】
2020510083.tif 000095
【化９４】
2020510083.tif 000096
【化９５】
2020510083.tif 000097
【化９６】
2020510083.tif 000098
【化９７】
2020510083.tif 000099
【化９８】
2020510083.tif 000100
【化９９】
2020510083.tif 000101
【化１００】
2020510083.tif 000102
【化１０１】
2020510083.tif 000103
【化１０２】
2020510083.tif 000104
【化１０３】
2020510083.tif 000105
【化１０４】
2020510083.tif 000106
【化１０５】
2020510083.tif 000107
【化１０６】
2020510083.tif 000108
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２８】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体は、
【化１０７】
2020510083.tif 000109
【化１０８】
2020510083.tif 000110
【化１０９】
2020510083.tif 000111
【化１１０】
2020510083.tif 000112
【化１１１】
2020510083.tif 000113
【化１１２】
2020510083.tif 000114
から選ばれ、
ここで、Ｒ２、Ｒおよび環Ａは本発明で定義された通りである。
【００２９】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体は、
【化１１３】
2020510083.tif 000115
から選ばれ、
ここで、Ｒ１およびＲ２は本発明で定義された通りである。
【００３０】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体は、
【化１１４】
2020510083.tif 000116
から選ばれ、
ここで、Ｒ２は本発明で定義された通りである。
【００３１】
本発明の一部の形態において、Ｒ１はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基から選ばれ、Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Ａは４〜１１員ヘテロ環基から選ばれ、
環Ｂは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれ、
前記Ｃ１〜３ヘテロアルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、４〜１１員ヘテロ環基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にＮ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）２−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。
【００３２】
本発明の一部の形態において、上記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれる。
【００３４】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）から選ばれ、Ｒおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３５】
本発明の一部の形態において、上記環Ｂは任意に１、２または３個のＲで置換された、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基から選ばれ、Ｒおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３６】
本発明の一部の形態において、上記環Ｂはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、ＣＨ３、
【化１１５】
2020510083.tif 000117
【化１１６】
2020510083.tif 000118
【化１１７】
2020510083.tif 000119
【化１１８】
2020510083.tif 000120
【化１１９】
2020510083.tif 000121
【化１２０】
2020510083.tif 000122
【化１２１】
2020510083.tif 000123
オキセタニル基、ピペラジニル基、モルホリル基から選ばれ、Ｒおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、ＣＨ３、
【化１２２】
2020510083.tif 000124
【化１２３】
2020510083.tif 000125
【化１２４】
2020510083.tif 000126
【化１２５】
2020510083.tif 000127
【化１２６】
2020510083.tif 000128
【化１２７】
2020510083.tif 000129
【化１２８】
2020510083.tif 000130
【化１２９】
2020510083.tif 000131
【化１３０】
2020510083.tif 000132
【化１３１】
2020510083.tif 000133
から選ばれ、Ｒおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、ＣＨ３、
【化１３２】
2020510083.tif 000134
【化１３３】
2020510083.tif 000135
【化１３４】
2020510083.tif 000136
【化１３５】
2020510083.tif 000137
【化１３６】
2020510083.tif 000138
【化１３７】
2020510083.tif 000139
【化１３８】
2020510083.tif 000140
【化１３９】
2020510083.tif 000141
【化１４０】
2020510083.tif 000142
【化１４１】
2020510083.tif 000143
から選ばれる。
【００４０】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは
【化１４２】
2020510083.tif 000144
【化１４３】
2020510083.tif 000145
【化１４４】
2020510083.tif 000146
【化１４５】
2020510083.tif 000147
【化１４６】
2020510083.tif 000148
【化１４７】
2020510083.tif 000149
【化１４８】
2020510083.tif 000150
から選ばれ、ｍはそれぞれ独立に０、１または２から選ばれ、Ｘはそれぞれ独立にＣＨ２、ＮＨまたはＯから選ばれ、Ｙはそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記Ａは
【化１４９】
2020510083.tif 000151
【化１５０】
2020510083.tif 000152
【化１５１】
2020510083.tif 000153
【化１５２】
2020510083.tif 000154
【化１５３】
2020510083.tif 000155
【化１５４】
2020510083.tif 000156
【化１５５】
2020510083.tif 000157
【化１５６】
2020510083.tif 000158
【化１５７】
2020510083.tif 000159
【化１５８】
2020510083.tif 000160
【化１５９】
2020510083.tif 000161
【化１６０】
2020510083.tif 000162
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４２】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１６１】
2020510083.tif 000163
は、
【化１６２】
2020510083.tif 000164
【化１６３】
2020510083.tif 000165
【化１６４】
2020510083.tif 000166
【化１６５】
2020510083.tif 000167
【化１６６】
2020510083.tif 000168
【化１６７】
2020510083.tif 000169
【化１６８】
2020510083.tif 000170
【化１６９】
2020510083.tif 000171
【化１７０】
2020510083.tif 000172
【化１７１】
2020510083.tif 000173
【化１７２】
2020510083.tif 000174
【化１７３】
2020510083.tif 000175
から選ばれ、Ｒ２およびほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４３】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１７４】
2020510083.tif 000176
は、
【化１７５】
2020510083.tif 000177
【化１７６】
2020510083.tif 000178
【化１７７】
2020510083.tif 000179
【化１７８】
2020510083.tif 000180
【化１７９】
2020510083.tif 000181
【化１８０】
2020510083.tif 000182
【化１８１】
2020510083.tif 000183
【化１８２】
2020510083.tif 000184
【化１８３】
2020510083.tif 000185
【化１８４】
2020510083.tif 000186
【化１８５】
2020510083.tif 000187
【化１８６】
2020510083.tif 000188
【化１８７】
2020510083.tif 000189
【化１８８】
2020510083.tif 000190
【化１８９】
2020510083.tif 000191
【化１９０】
2020510083.tif 000192
【化１９１】
2020510083.tif 000193
【化１９２】
2020510083.tif 000194
【化１９３】
2020510083.tif 000195
【化１９４】
2020510083.tif 000196
【化１９５】
2020510083.tif 000197
【化１９６】
2020510083.tif 000198
【化１９７】
2020510083.tif 000199
【化１９８】
2020510083.tif 000200
【化１９９】
2020510083.tif 000201
【化２００】
2020510083.tif 000202
【化２０１】
2020510083.tif 000203
【化２０２】
2020510083.tif 000204
【化２０３】
2020510083.tif 000205
【化２０４】
2020510083.tif 000206
【化２０５】
2020510083.tif 000207
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４４】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、
【化２０６】
2020510083.tif 000208
【化２０７】
2020510083.tif 000209
【化２０８】
2020510083.tif 000210
【化２０９】
2020510083.tif 000211
から選ばれ、
ここで、Ｒ２、環Ａは本発明で定義された通りである。
【００４５】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、
【化２１０】
2020510083.tif 000212
から選ばれ、
ここで、Ｒ２は本発明で定義された通りである。
【００４６】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体は、
【化２１１】
2020510083.tif 000213
【化２１２】
2020510083.tif 000214
【化２１３】
2020510083.tif 000215
【化２１４】
2020510083.tif 000216
【化２１５】
2020510083.tif 000217
【化２１６】
2020510083.tif 000218
【化２１７】
2020510083.tif 000219
【化２１８】
2020510083.tif 000220
【化２１９】
2020510083.tif 000221
【化２２０】
2020510083.tif 000222
【化２２１】
2020510083.tif 000223
【化２２２】
2020510083.tif 000224
【化２２３】
2020510083.tif 000225
【化２２４】
2020510083.tif 000226
【化２２５】
2020510083.tif 000227
【化２２６】
2020510083.tif 000228
【化２２７】
2020510083.tif 000229
【化２２８】
2020510083.tif 000230
【化２２９】
2020510083.tif 000231
【化２３０】
2020510083.tif 000232
【化２３１】
2020510083.tif 000233
【化２３２】
2020510083.tif 000234
【化２３３】
2020510083.tif 000235
【化２３４】
2020510083.tif 000236
【化２３５】
2020510083.tif 000237
【化２３６】
2020510083.tif 000238
【化２３７】
2020510083.tif 000239
【化２３８】
2020510083.tif 000240
【化２３９】
2020510083.tif 000241
【化２４０】
2020510083.tif 000242
【化２４１】
2020510083.tif 000243
【化２４２】
2020510083.tif 000244
【化２４３】
2020510083.tif 000245
【化２４４】
2020510083.tif 000246
【化２４５】
2020510083.tif 000247
【化２４６】
2020510083.tif 000248
【化２４７】
2020510083.tif 000249
【化２４８】
2020510083.tif 000250
から選ばれる。
【００４７】
本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせからなる。
【００４８】
また、本発明は、治療有効量の上記のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００４９】
また、本発明は、癌治療薬の製造における、上記の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体あるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。
【００５０】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００５１】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
【００５２】
好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。
【００５３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、塩基（たとえばアミン）の無機酸または有機酸の塩、酸（たとえばカルボン酸）のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
【００５４】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
【００５５】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
【００５６】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
別途に説明しない限り、
楔形実線結合
【化２４９】
2020510083.tif 000251
および
楔形点線結合
【化２５０】
2020510083.tif 000252
で一つの立体中心の絶対配置を、
棒状実線結合
【化２５１】
2020510083.tif 000253
および
棒状点線結合
【化２５２】
2020510083.tif 000254
で一つの立体中心の相対配置を、
波線
【化２５３】
2020510083.tif 000255
で
楔形実線結合
【化２５４】
2020510083.tif 000256
または
楔形点線結合
【化２５５】
2020510083.tif 000257
を、あるいは、
波線
【化２５６】
2020510083.tif 000258
で
棒状実線結合
【化２５７】
2020510083.tif 000259
および
棒状点線結合
【化２５８】
2020510083.tif 000260
を表す。
【００５９】
本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００６１】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【００６２】
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」とは二重結合または環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【００６３】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つまたは複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【００６４】
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」または「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」または「（±）」はラセミを表す。
【００６５】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【００６６】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つの鏡像異性体を豊富に含む」または「鏡像異性体が豊富に含まれる」とは、含まれる一つの異性体または鏡像異性体の含有量が１００％未満で、かつ当該異性体または鏡像異性体の含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上である。
【００６７】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」または「鏡像異性体の過剰量」とは、二つの異性体または二つの鏡像異性体の間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体または鏡像異性体の含有量が９０％で、もう一方の異性体または鏡像異性体の含有量が１０％である場合、異性体または鏡像異性体の過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【００６８】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。
【００６９】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、ミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。
【００７１】
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
【００７２】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
【００７３】
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００７４】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００７５】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００７６】
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【００７７】
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【００７８】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。
【００７９】
一つの置換基の結合は交差に一つの環における２つの原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよい。挙げられた置換基に対してどの原子を通して化学構造一般式に連結するか明示しない場合、具体的に挙げられていないが含まれる化合物も含め、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。たとえば、
構造単位
【化２５９】
2020510083.tif 000261
または
【化２６０】
2020510083.tif 000262
は、シクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。
【００８０】
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
【化２６１】
2020510083.tif 000263
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化２６２】
2020510083.tif 000264
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化２６３】
2020510083.tif 000265
を構成してもよい。
【００８１】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００８２】
別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【００８３】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
【００８４】
ヘテロ環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
【００８５】
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、単不飽和または多不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ１−Ｃ１２は１〜１２個の炭素原子を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、単不飽和または多不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３和−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【００８７】
別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基および２−ピペラジル基を含む。
【００８８】
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【００８９】
特別に定義しない限り、「アルケニル基」とは鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。
【００９０】
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
【００９１】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。
【００９４】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１〜３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
【００９７】
別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【００９８】
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【００９９】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【０１０２】
本発明は略号を使用する。ＭｅＣＮはアセトニトリルを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、ＡｃＯＨは酢酸を、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、Ｈ２Ｏは水を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｂｎはベンジル基を、両者ともアミン保護基を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＭｎＯ２は二酸化マンガンを、ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを、ＮａＨは水素化ナトリウムを、ＭｅＭｇＢｒはメチルマグネシウムブロミドを、ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はトリフェニルホスフィンパラジウムを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２はビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリドを、ＰＯは経口投与を、Ｘｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを、ＢＩＮＡＰは（±）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ１は（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリドを、Ｘｐｈｏｓ−ＰＤ−Ｇ２は（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリドを、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３は（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートを、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドを、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを、Ｂｒ２は液体臭素を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌは塩酸ヒドロキシアミンを、ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムを、Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムを、ＯｓＯ４は四酸化オスミウムを、ＮａＩＯ４は過ヨウ素酸ナトリウムを、ＤＡＳＴはジエチルアミノ三フッ化硫黄を、ＰＯは胃内投与を、ＱＤは毎日１回を表す。
【０１０３】
技術効果
本発明の化合物はＣＤＫ４およびＣＤＫ６キナーゼに顕著な阻害活性を有する。同時に、本発明の化合物はＨ３５８肺癌細胞に顕著な増殖阻害活性を有する。本発明の一部の化合物は参照化合物パルボシクリブよりも高いＮＣＩ−Ｈ３５８細胞の増殖の阻害活性を有する。
【０１０４】
参照化合物パルボシクリブおよびＬＹ２８３５２１９と比べ、本発明の化合物は高い浸透性を有し、かつ体内における吸収および輸送が排出輸送体に影響される可能性が低い。より良い浸透性は本発明の化合物が体内組織（たとえば肺部）における分布がより多いようにさせ、より良い体内抗腫瘍治療効果をもたらす。同時に、より良い浸透性は本発明の化合物が血液脳関門を通過することを可能にさせ、脳転移の癌（肺癌を含む）を治療する目的を達成させる。
【０１０５】
本発明の化合物はパルボシクリブよりも高い動態学的溶解度を有する。動態学的溶解度は体外および体内の生物試験のデータをより良く理解するに役立つ。また、本発明の化合物はヒト、ラット、マウスの体内の肝臓ミクロソームにおける安定性が良く、かつそのクリアランスが低い。結腸・直腸癌ＨＣＴ−１１６皮下移植モデルの試験において、本発明の化合物は動物の体重減少が少なく、本発明の化合物がより良い安定性を有することを示す。
【０１０６】
本発明の化合物はＬＵ−０１−０３９３肺癌患者からのヒト由来腫瘍組織の異種移植（ＰＤＸ）に基づいたモデルにおいて顕著な抗腫瘍活性を示した。本発明の一部の化合物は腫瘍体積の増加速度を抑制する面において参照化合物パルボシクリブの効果に相当するが、その投与量は参照化合物の１／２のみが必要である。同じ投与量において、本発明の化合物がより優れた抗腫瘍活性を有することがわかる。投与の点から、患者の投与量を低下させ、コンプライアンスを向上させることができる。また、非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ３５８皮下移植モデルの試験において、同じ投与量の条件で、本発明の化合物を投与する場合、動物の体重が顕著に低下することなく、段々に増加する傾向にあり、本発明の化合物が既存技術に相当するか、それ以上の安全性を有することが示唆される。以上のように、本発明の化合物は既存技術よりも優れた薬物になる将来性がある。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【０１０８】
本発明の化合物は一連の合成工程によって製造することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、環Ａおよび環Ｂは前記の定義と同様である。
【０１０９】
反応スキーム１：式（Ｉ）で表される化合物の調製
【化２６４】
2020510083.tif 000266
【０１１０】
ヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）にＮ−ＢｏｃまたはＮ−Ｂｎ保護基がない場合、反応スキーム１で示される以上の反応において、２−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−オン（Ａ）とヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）を反応させて式（Ｉ）で表される化合物を得る。当該反応には、適切な触媒（たとえば酢酸パラジウム）、適切な配位子（たとえばＸｐｈｏｓ）、適切な塩基（たおえば炭酸セシウム）、適切な溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）が要求され、反応スキーム１から、当該反応は高温で行われることが好適である。
【０１１１】
ヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）にＮ−ＢｏｃまたはＮ−Ｂｎ保護基がある場合、反応スキーム１で示される以下の反応において、式（Ｉ）で表される化合物は２−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−オン（Ａ）とヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）を反応させてを得ることもできるが、Ｂｏｃ基は強酸の条件（たとえばトリフルオロ酢酸）で脱離させることが必要で、一方、Ｂｎ基は還元の条件（たとえば湿潤パラジウム炭素／ギ酸アンモニウム）で脱離させることが必要で、最後に脱保護した中間体は還元の条件（たとえばシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で還元アミン化反応させるか、アルカリ性の条件（たとえば炭酸カリウム）で求核置換反応させると、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【０１１２】
反応スキーム２：２−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−オン（Ａ）の調製
【化２６５】
2020510083.tif 000267
【０１１３】
Ｒ１がアセチル基である場合、反応スキーム２で示される以上の反応において、２−クロロ−３−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−オン（Ｃ）とスズ試薬（Ｄ）をカップリング反応させて化合物（Ｅ）を得る。当該反応には、適切な触媒（たとえばＰｄ（ＰＰｈ３）４）、適切な溶媒（たとえばトルエン）が要求される。反応スキーム２から、当該反応は高温で行われることが好適である。その後、化合物（Ｅ）を強酸性の条件（たとえばトリフルオロ酢酸）で脱保護反応させ、２−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−オン（Ａ）を得る。
【０１１４】
Ｒ１がジフルオロメチル基である場合、反応スキーム２で示される以下の反応において、２−クロロ−３−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−オン（Ｃ）とビニルホウ素試薬（Ｆ）をカップリング反応させて化合物（Ｇ）を得るが、当該反応には、適切な触媒（たとえばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、適切な塩基（たとえば炭酸セシウム）、適切な溶媒（たとえば１，４−ジオキサン／水）が要求される。反応スキーム２から、当該反応は高温で行われることが好適である。酸化剤が存在する条件で、化合物（Ｇ）を酸化反応させて化合物（Ｈ）を調製するが、当該反応には、適切な酸化剤（たとえば過ヨウ素酸ナトリウム）が要求される。その後、化合物（Ｈ）とフッ化試薬（Ｉ）を反応させ、２−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−オン（Ａ）を得るが、当該反応には、適切なフッ化試薬（たとえばＤＡＳＴ）が要求される。
【０１１５】
反応スキーム３：２−クロロ−３−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−オン（Ｃ）の調製
【化２６６】
2020510083.tif 000268
【０１１６】
スキーム３で示される反応において、４，６−ジクロロニコチン酸エステル（Ｊ）を一つの１級アミンと反応させて化合物（Ｋ）を得るが、当該反応には、適切な塩基（たとえばトリエチルアミン）、適切な溶媒（たとえばアセトニトリル）が要求される。また、化合物（Ｋ）を還元反応させて化合物（Ｌ）を得る。当該反応には、適切な還元剤（たとえばＤＩＢＡＬ−Ｈ）、適切な溶媒（たとえば無水テトラヒドロフラン）が要求される。化合物（Ｍ）は化合物（Ｌ）から酸化反応させて調製することができるが、当該反応には、適切な酸化剤（たとえば活性二酸化マンガン）が要求される。化合物（Ｍ）をメチルマグネシウムブロミドと求核付加反応させて化合物（Ｎ）を得るが、当該反応には、適切な溶媒（たとえば無水テトラヒドロフラン）が要求され、反応スキーム３から、当該反応は低温で行われることが好適である。化合物（Ｎ）を酸化反応させて化合物（Ｏ）を得るが、当該反応には、適切な酸化剤（たとえば活性二酸化マンガン）が要求される。化合物（Ｑ）は化合物（Ｏ）から環化試薬（Ｐ）と縮合・環化反応させて調製することができるが、当該反応には、適切な環化試薬（たとえばホスホノ酢酸トリエチル、酢酸エチル）、適切な塩基（たとえば水素化ナトリウム、ＬｉＨＭＤＳ）、適切な試薬（たとえばテトラヒドロフラン）が要求され、反応スキーム３から、当該反応は高温で行われることが好適である。その後、化合物（Ｑ）をハロゲン化反応させて化合物（Ｃ）を得るが、ハロゲン化試薬はＢｒ２、ＮＢＳまたはＮＩＳでもよく、当該反応には、適切な溶媒（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）が要求される。
【０１１７】
反応スキーム４：ヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）の調製
【化２６７】
2020510083.tif 000269
【０１１８】
反応スキーム４で示される反応において、ヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）は以下の２つの方法によって調製することができる。１）２，５−ジブロモピラジン（Ｒ）における１つの臭素原子をまずホウ酸エステル化合物（Ｓ）とパラジウムによる触媒の条件でカップリング反応させ、化合物（Ｔ）を得る。化合物（Ｔ）をまずパラジウムによる触媒の条件でジフェニルメチルイミン（Ｕ）と反応させた後、アルカリ性の条件で塩酸ヒドロキシアミンと反応させて化合物（Ｖ）を得、最後に化合物（Ｖ）から二重結合の還元によってヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）を得る。２）２，５−ジブロモピラジン（Ｒ）における１つの臭素原子をまず市販または合成のアミン（Ｗ）で置換し、化合物（Ｘ）を得る。化合物（Ｘ）は２つの方法によってヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）を調製することができる。（１）化合物（Ｘ）をまずパラジウムによる触媒の条件でジフェニルメチルイミン（Ｕ）と反応させた後、アルカリ性の条件で塩酸ヒドロキシアミンと反応させてヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）を得る。（２）化合物（Ｘ）はパラジウムによる触媒の条件でＬｉＨＭＤＳと反応させてヘテロ環芳香族アミン（Ｂ）を得る。
【０１１９】
スキームＡ
中間体Ａおよび中間体Ｂの合成：
【化２６８】
2020510083.tif 000270
【０１２０】
第１工程：
【化２６９】
2020510083.tif 000271
４，６−ジクロロニコチン酸エチル（化合物１）（１０．００ｇ，４５．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトニトリル（１００．００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．６２ｇ，１３６．３２ｍｍｏｌ，３．００当量）およびシクロペンチルアミン（３．８７ｇ，４５．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣでは出発原料が残ったことが示され、さらに反応混合物を５０℃に加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で完全に反応したことが示された。混合物を濃縮し、得られた粗製品を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、目的化合物（化合物２）（９．５０ｇ，３５．３５ｍｍｏｌ，収率：７７．８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．０（Ｍ＋１）
【０１２１】
第２工程：
【化２７０】
2020510083.tif 000272
−３０℃で、窒素ガスの保護下において、６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）ニコチン酸エチル（化合物２）（９．５０ｇ，３５．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ，７０．７０ｍＬ，２．００当量）を滴下し、滴下終了後、反応混合物を２５℃に昇温させ、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で完全に反応したことが示された。混合物を０℃に冷却し、飽和の硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチングし、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物（化合物３）（７．５０ｇ，３３．０８ｍｍｏｌ，収率：９３．５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）
【０１２２】
第３工程：
【化２７１】
2020510083.tif 000273
（６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−ピリジン−３−イル）メタノール（化合物３）（７．５０ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（８０．００ｍＬ）溶液に、活性二酸化マンガン（２８．７６ｇ、３３０．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で完全に反応したことが示された。反応混合物をろ過し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、目的化合物（化合物４）（７．００ｇ，３１．１５ｍｍｏｌ，収率：９４．１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．４８（ｍ，６Ｈ）
【０１２３】
第４工程：
【化２７２】
2020510083.tif 000274
−１０℃で、窒素ガスの保護下において、６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）ニコチンアルデヒド（化合物４）（７．０ｇ，３１．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（７０．００ｍＬ）溶液に、ゆっくりメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ，２５．９６ｍＬ，２．５０当量）を滴下し、滴下終了後、反応混合物を同温度で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で完全に反応したことが示された。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチングし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物（化合物５）（６．７０ｇ，２７．８３ｍｍｏｌ，収率：８９．３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１２４】
第５工程：
【化２７３】
2020510083.tif 000275
１−（６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−ピリジン−３−イル）エタノール（化合物５）（６．７０ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（７０．００ｍＬ）溶液に、活性二酸化マンガン（２４．２０ｇ、２７８．３０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れ、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣでは出発原料が残ったことが示され、さらに反応混合物を５０℃に加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で完全に反応したことが示された。反応混合物を２０℃に冷却し、ろ過してケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、目的化合物（化合物６）（６．００ｇ，２５．１４ｍｍｏｌ，収率：９０．３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ）
【０１２５】
第６工程：
【化２７４】
2020510083.tif 000276
０℃で、窒素ガスの保護下においてホスホノ酢酸トリエチル（１４．６５ｇ，６５．３６ｍｍｏｌ，２．６０当量）のテトラヒドロフラン（６０．００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２．６１ｇ，６５．３６ｍｍｏｌ，２．６０当量，６０％純度）を分けて入れ、反応混合物を同温度で２０分間撹拌した後、反応混合物に１−（６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（化合物６）（６．００ｇ，２５．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。滴下終了後、反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で完全に反応したことが示された。反応混合液を２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）によって精製し、目的化合物（化合物７）（５．００ｇ，３．１９ｍｍｏｌ，収率：７５．７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．００（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．０（Ｍ＋１）
【０１２６】
第７工程：
【化２７５】
2020510083.tif 000277
中間体Ａ
７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（化合物７）（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（２０．００ｍＬ）溶液に、順に酢酸ナトリウム（１．２５ｇ，１５．２２ｍｍｏｌ，４．００当量）および液体臭素（１．２２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。当該反応混合物を７０℃に加熱し、２０時間撹拌し、反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、目的化合物（中間体Ａ）（１．１０ｇ，３．２２ｍｍｏｌ，収率：８４．５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ）
【０１２７】
第８工程：
【化２７６】
2020510083.tif 000278
窒素ガスの保護下において、３−ブロモ−７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（化合物８）（５００．００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５．００ｍＬ）溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５８０．０１ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，１．１０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６８．７１ｍｇ、１４６．００μｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）によって精製し、目的化合物（化合物９）（４００．００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，収率：８２．３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１（Ｍ＋１）
【０１２８】
第９工程：
【化２７７】
2020510083.tif 000279
中間体Ｂ
７−クロロ−１−シクロペンチル−３−（１−エトキシビニル）−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（化合物９）（４００．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を入れ、当該反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）およびＬＣＭＳのいずれでも完全に反応したことが示された。反応液を濃縮した後、水（５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製し、目的化合物（中間体Ｂ）（３００．００ｍｇ，９８４．３５μｍｏｌ，収率：８１．９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．２（Ｍ＋１）
【実施例】
【０１２９】
実施例１
【化２７８】
2020510083.tif 000280
【０１３０】
第１工程：
【化２７９】
2020510083.tif 000281
２，５−ジブロモピラジン（１０．００ｇ，４２．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）の１−メチルピロリジン−２−オン（１００．００ｍＬ）溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７．８３ｇ，４２．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（８．７２ｇ，６３．０６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で完全に反応したことが示された。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで（２００ｍＬ×２）抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）によって精製し、目的化合物（１１．００ｇ，３２．０５ｍｍｏｌ，収率：７６．２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
【０１３１】
第２工程：
【化２８０】
2020510083.tif 000282
窒素ガスの保護下において、４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０．００ｇ，２９．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（２．５４ｇ，８．７４ｍｍｏｌ，０．３０当量）のトルエン（１００．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，６０．００ｍＬ，２．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．６０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ，０．１０当量）を入れ、反応混合物を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合液を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を濃縮し、得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し、目的化合物（５．００ｇ，１７．９０ｍｍｏｌ，収率：６１．４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
第３工程：
【化２８１】
2020510083.tif 000283
３−アセチル−７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（中間体Ｂ）（１００．００ｍｇ、３２８．１２μｍｏｌ、１．００当量）、４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３７．４８ｍｇ，４９２．１７μｍｏｌ，１．５０当量）およびカリウム ｔ−ブトキシド（１１０．４５ｍｇ，９８４．３５μｍｏｌ，３．００当量）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）溶液に、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２５．８２ｍｇ，３２．８１μｍｏｌ，０．１０当量）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で原料が完全に反応したことが示された。反応液を室温に冷却して濃縮し、得られた粗製品を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的化合物（４０．００ｍｇ，７３．０４μｍｏｌ，収率：２２．２６％）を得た。
【０１３３】
第４工程：
【化２８２】
2020510083.tif 000284
２５℃で、４−（５−（（３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０．００ｍｇ、１０９．５６μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れ、混合物を０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物の塩酸塩（２２．７８ｍｇ，５０．９０μｍｏｌ，収率：４６．４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．４４−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋１）
【０１３４】
実施例２
【化２８３】
2020510083.tif 000285
２５℃で、３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−［（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−２−オン（１５０．００ｍｇ、３３５．１７μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロエタン（２．００ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（５５３．６６ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ，７００．８３μＬ，１５．００当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１３．１１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは約２６％の目的化合物が検出されたことが示された。混合物を濃縮し、得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し、目的化合物（１４．３５ｍｇ，２７．７１μｍｏｌ，収率：８．２７％，純度：９１．８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．３（Ｍ＋１）
【０１３５】
実施例３
【化２８４】
2020510083.tif 000286
実施例３の合成は実施例２を参照する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋１）
【０１３６】
実施例４
【化２８５】
2020510083.tif 000287
２５℃で、３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−［（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−２−オン（１５０．００ｍｇ、３３５．１７μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液に、（１−エトキシシクロプロピルオキシ）トリメチルシラン（２９２．１２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，３３５．７７μＬ，５．００当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３．１９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは原料が完全に消耗されなかったことが示された。反応混合物を６０℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣＭＳでは目的化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濃縮し、得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し、目的化合物（３１．９８ｍｇ，６５．１７μｍｏｌ，収率：１９．４４％，純度：９９．３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．５６−０．４５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．３（Ｍ＋１）
【０１３７】
実施例５
【化２８６】
2020510083.tif 000288
実施例５の合成は実施例２を参照する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．３（Ｍ＋１）
【０１３８】
実施例６
【化２８７】
2020510083.tif 000289
実施例６の合成は実施例２を参照する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝１９．４，６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋１）
【０１３９】
実施例７
【化２８８】
2020510083.tif 000290
実施例７の合成は実施例２を参照する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．３（Ｍ＋１）
【０１４０】
実施例８
【化２８９】
2020510083.tif 000291
【０１４１】
第１工程：
【化２９０】
2020510083.tif 000292
（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８４１．９４ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）の１−メチルピロリジン−２−オン（１０．００ｍＬ）溶液に、２，５−ジブロモピラジン（１．００ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（８７１．５１ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物を室温に冷却して水（１００ｍＬ）で希釈し、さらに酢酸エチルで（５０ｍＬ×３）抽出した。合併した有機相を順に水（５０ｍＬ×３）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、目的化合物（９００．００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，収率：５９．９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４２】
第２工程：
【化２９１】
2020510083.tif 000293
窒素ガスの保護下において、（２Ｒ）−４−（５−ブロモピラジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９００．００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，１．００当量）の１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に、ジフェニルメチルイミン（５０２．３７ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ，４６５．１６μＬ，１．１０当量）、炭酸セシウム（１．６４ｇ，５．０４ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６．５６ｍｇ，２５２．００μｍｏｌ，０．１０当量）およびＢＩＮＡＰ（３１３．７３ｍｇ，５０４．００μｍｏｌ，０．２０当量）を入れた。混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１〜１０：１）によって精製し、目的化合物（８５０．００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，収率：７３．７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４３】
第３工程：
【化２９２】
2020510083.tif 000294
（２Ｒ）−４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８５０．００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（１８３．０９ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシアミン（２３２．６５ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ，１．８０当量）を入れ、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製し、目的化合物（１６０．００ｍｇ，５４５．４０μｍｏｌ，収率：２９．３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４４】
第４工程：
【化２９３】
2020510083.tif 000295
窒素ガスの保護下において、（２Ｒ）−４−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１６０．００ｍｇ，５４５．４０μｍｏｌ，１．００当量）および３−アセチル−７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（中間体Ｂ）（１６６．２２ｍｇ、５４５．４０μｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）溶液に、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（４６．１７ｍｇ，５４．５４μｍｏｌ，０．１０当量）およびカリウム ｔ−ブトキシド（１２２．４０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。混合物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取ＴＬＣによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、目的化合物（２００．００ｍｇ，３１３．３５μｍｏｌ，収率：５７．４５％、純度：８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．２（Ｍ＋１）
【０１４５】
第５工程：
【化２９４】
2020510083.tif 000296
【０１４６】
２０℃で、（２Ｒ）−４−（５−（（３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジアザナフタレン−７−イル）アミノ）ピラジン−２−イル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２００．００ｍｇ、３１３．３５μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を入れ、１５分間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を乾燥まで濃縮し、得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物の塩酸塩（６６．９１ｍｇ，１２３．９４μｍｏｌ，収率：３９．５５％、純度：９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋１）；ＳＦＣ（ＡＤ−３Ｓ＿４＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相Ａ：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン含有）；移動相Ｂ：ＣＯ２；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２８０ｎｍ）：ＲＴ＝２．８３４ｍｉｎ
【０１４７】
実施例９
【化２９５】
2020510083.tif 000297
実施例９の出発原料は（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルで、その合成方法は実施例８を参照する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋１）；ＳＦＣ（ＡＤ−３Ｓ＿４＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相Ａ：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン含有）；移動相Ｂ：ＣＯ２；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２８０ｎｍ）：ＲＴ＝３．２８４ｍｉｎ
【０１４８】
実施例１０
【化２９６】
2020510083.tif 000298
３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−［［５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１，６−ナフチリジン−２−オン（２００．００ｍｇ、４３３．３１μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０．００ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３５１．６８ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ，３２２．６４μＬ，１０．００当量）、酢酸（５００．００μＬ）および湿潤パラジウム炭素（１００．００ｍｇ）を入れた。反応瓶に順に窒素ガスおよび水素ガスで３回吹いた。水素ガスの圧力（５０Ｐｓｉ）を維持し、反応液を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し、目的化合物（４２．６６ｍｇ，８８．３１μｍｏｌ，収率：２０．３８％，純度：９８．４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，３Ｈ），５．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．３（Ｍ＋１）
【０１４９】
実施例１１
【化２９７】
2020510083.tif 000299
３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−［［５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１，６−ナフチリジン−２−オン（１００．００ｍｇ、２１６．６６μｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（１０．００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４９．７２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，５．００当量）および２−ヨードプロパン（７３６．６０ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ，４３３．２９μＬ，２０．００当量）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳでは約１３．５％の原料が残り、かつ約７５．５％の目的化合物が生成したことが示された。反応混合物を２０℃に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し、目的化合物（９．００ｍｇ，１７．８７μｍｏｌ，収率：８．２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．３（Ｍ＋１）
【０１５０】
実施例１２
【化２９８】
2020510083.tif 000300
実施例１２の合成は実施例１を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．４４−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．５５−５．４５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．３（Ｍ＋１）
【０１５１】
実施例１３
【化２９９】
2020510083.tif 000301
実施例１３の合成は実施例１を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．４３−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋１）
【０１５２】
実施例１４
【化３００】
2020510083.tif 000302
３−アセチル−１−シクロペンチル−７−［［５−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（１００．００ｍｇ、１８６．３１μｍｏｌ、１．００当量）、ホルムアルデヒド溶液（２７．９７ｍｇ，９３１．５５μｍｏｌ，２５．６６μＬ，５．００当量）および酢酸（４４．７５ｍｇ，７４５．２４μｍｏｌ，４２．６２μＬ，４．００当量）のジクロロエタン（１．００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８．７２ｍｇ，４６５．７７μｍｏｌ，２．５０当量）を入れた。反応液を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを９に調整した。得られた水相をジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し、目的化合物（３１．００ｍｇ，６１．５６μｍｏｌ，収率：３３．０４％，純度：９７．２２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋１）
【０１５３】
実施例１５
【化３０１】
2020510083.tif 000303
実施例１５の合成は実施例１１を参照する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．８６−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．３（Ｍ＋１）
【０１５４】
実施例１６
【化３０２】
2020510083.tif 000304
実施例１６の合成は実施例１を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋１）
【０１５５】
実施例１７
【化３０３】
2020510083.tif 000305
実施例１７の合成は実施例１を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．３（Ｍ＋１）
【０１５６】
実施例１８
【化３０４】
2020510083.tif 000306
実施例１８の合成は実施例１１を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．２（Ｍ＋１）
【０１５７】
実施例１９
【化３０５】
2020510083.tif 000307
実施例１９の合成は実施例１および実施例２を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．４４−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７−１．９２（ｍ，１０Ｈ），１．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．１（Ｍ＋１）
【０１５８】
実施例２０
【化３０６】
2020510083.tif 000308
実施例２０の合成は実施例１１を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２（Ｍ＋１）
【０１５９】
実施例２１
2020510083.tif 000309
実施例２１の合成は実施例１を参照し、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．２（Ｍ＋１）
【０１６０】
実施例２２
【化３０７】
2020510083.tif 000310
【０１６１】
第１工程：
【化３０８】
2020510083.tif 000311
２，５−ジブロモピラジン（１．００ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）の１−メチルピロリドン（１０．００ｍＬ）溶液に、１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（９０８．５５ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（８７０．７２ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物に水（１５ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチルで（３０ｍＬ×３）抽出した。合併した有機相を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製し、目的化合物（９５２．００ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ，収率：５６．４７％，純度：９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．６８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．０（Ｍ＋１）
【０１６２】
第２工程：
【化３０９】
2020510083.tif 000312
窒素ガスの保護下において、１−ベンジル−７−（５−ブロモピラジン−２−イル）−ジアザスピロ［４．４］ノナン（８００．００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）のトルエン（１０．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，５．３６ｍＬ，２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９６．２５ｍｇ，２１４．３１μｍｏｌ，０．１０当量）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１８６．５３ｍｇ，６４２．９３μｍｏｌ，０．３０当量）を入れた。反応混合物を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で完全に反応したことが示された。反応液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機相に飽和フッ化カリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れ、得られた混合液を３０℃で１６時間撹拌した。上記混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製し、目的化合物（７００．００ｍｇ，粗製品）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．３（Ｍ＋１）
【０１６３】
第３工程：
【化３１０】
2020510083.tif 000313
５−（１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピラジン−２−アミン（４００．００ｍｇ、１．２９μｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、３−アセチル−７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（中間体Ｂ）（４７２．８０ｍｇ，１．５５μｍｏｌ，１．２０当量）およびカリウム ｔ−ブトキシド（４３５．１９ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ，３．００当量）およびＸｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１９１．０１ｍｇ，２５８．５６μｍｏｌ，０．２０当量）を入れた。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、目的化合物（１１０．００ｍｇ，粗製品）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．２（Ｍ＋１）
【０１６４】
第４工程：
【化３１１】
2020510083.tif 000314
３−アセチル−７−［［５−（１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−シクロペンチル−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（５．００ｍｇ、８．６５μｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）およびメタノール（２．００ｍＬ）混合溶液に、パラジウム炭素（５．００ｍｇ）を入れた。水素ガスの圧力（１５Ｐｓｉ）を維持し、反応混合物を３０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物の塩酸塩（５５０．００μｇ，１．０５μｍｏｌ，収率：１２．１３％、純度：９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，５Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，８Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．２（Ｍ＋１）
【０１６５】
実施例２３
【化３１２】
2020510083.tif 000315
実施例２３の合成は実施例１を参照する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋１）
【０１６６】
実施例２４
【化３１３】
2020510083.tif 000316
実施例２４の合成は実施例８を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋１）
【０１６７】
実施例２５
【化３１４】
2020510083.tif 000317
実施例２５の合成は実施例１を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１４．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．３（Ｍ＋１）
【０１６８】
実施例２６
【化３１５】
2020510083.tif 000318
【０１６９】
第１工程：
【化３１６】
2020510083.tif 000319
２５℃で、４−ピペリドン−１−カルボン酸ベンジル（１０．００ｇ，４２．８７ｍｍｏｌ，８．５５ｍＬ，１．００当量）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９．５８ ｇ，５１．４４ｍｍｏｌ，１．２０当量）および酢酸（２．５７ｇ，４２．８７ｍｍｏｌ，２．４５ｍＬ，１．００当量）のメタノール（１００．００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．７１ｇ，１０７．１８ｍｍｏｌ，２．５０当量）を入れ、反応混合物を２０時間撹拌した。ＬＣＭＳでは目的化合物が生成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈した。得られた有機相を順に水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製し、目的化合物（１４．００ｇ，２７．６５ｍｍｏｌ，収率：６４．５０％，純度：７９．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１６−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，１１Ｈ）
【０１７０】
第２工程：
【化３１７】
2020510083.tif 000320
２５℃で、４−（１−ベントキシカルボニル−４−ピペリジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９．００ｇ，２２．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（９０．００ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１．００ｇ）を入れた。懸濁液を真空で脱気し、そして水素ガスで吹いた。水素ガスの圧力（１５Ｐｓｉ）を維持し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳでは原料が完全に消耗されて目的化合物のＭＳが検出されたことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物（５．２５ｇ，１９．４９ｍｍｏｌ，収率：８７．４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．１（Ｍ＋１）
【０１７１】
第３工程：
【化３１８】
2020510083.tif 000321
４−（４−ピペリジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２．２７ｇ，８．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）および２，５−ジブロモピラジン（２．００ｇ，８．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）のジメチルスルホキシド（３０．００ｍＬ）と水（６．００ｍＬ）の混合溶液に、炭酸カリウム（１．２８ｇ，９．２５ｍｍｏｌ，１．１０当量）を入れ、反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳでは原料が完全に消耗されて目的化合物のＭＳが検出されたことが示された。反応混合物を２５℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を入れ、そして得られた混合物を３０分間撹拌した後、ろ過した。ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、そして順に水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物（１．９２ｇ，４．４１ｍｍｏｌ，収率：５２．４１％，純度：９７．８８％）を得たが、当該産物は精製する必要がなく、そのまま次の工程の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．０（Ｍ＋１）
【０１７２】
第４工程：
【化３１９】
2020510083.tif 000322
窒素ガスの保護下において、４−［１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．５０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（２９９．７３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，０．３０当量）のトルエン（１５．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，７．０９ｍＬ，２．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１５．３４ｍｇ，３４４．３６μｍｏｌ，０．１０当量）を入れ、反応混合物を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳでは原料の大半が消耗されて目的化合物のＭＳが検出されたことが示された。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチングした後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１０％のクエン酸水溶液でｐＨ２に調整した後、分液し、水相を１０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、ろ過した。得られたケーキを真空乾燥した後、目的化合物（６７２．００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，収率：５３．７２％，純度：１００％）を得たが、当該産物は精製する必要がなく、そのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋１）
【０１７３】
第５工程：
【化３２０】
2020510083.tif 000323
窒素ガスの保護下において、４−［１−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３００．００ｍｇ，８２７．６５μｍｏｌ，１．００当量）、３−アセチル−７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（中間体Ｂ）（２５２．２４ｍｇ、８２７．６５μｍｏｌ、１．００当量）およびカリウム ｔ−ブトキシド（２７８．６１ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ，３．００当量）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（３５．０３ｍｇ，４１．３８μｍｏｌ，０．０５当量）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳでは原料の大半が消耗されて目的化合物のＭＳが検出されたことが示された。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させた後、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、目的化合物（６３．００ｍｇ，８２．８７μｍｏｌ，収率：１０．０１％，純度：８２．９７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１．３（Ｍ＋１）
【０１７４】
第６工程：
【化３２１】
2020510083.tif 000324
２５℃で、４−［１−［５−［（３−アセチル−１−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アミノ］ピラジン−２−イル］−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６３．００ｍｇ、８２．８７μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ，１６２．９８当量）を入れ、反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳでは原料が完全に消耗されて目的化合物のＭＳが検出されたことが示された。反応混合物を濃縮し、得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物の塩酸塩（１３．００ｍｇ，１９．３４μｍｏｌ，収率：２３．３４％，純度：９５．２３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．４３（ｍ，９Ｈ），３．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．３（Ｍ＋１）
【０１７５】
実施例２７
【化３２２】
2020510083.tif 000325
実施例２７の合成は実施例２６を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．３（Ｍ＋１）
【０１７６】
実施例２８
【化３２３】
2020510083.tif 000326
【０１７７】
第１工程：
【化３２４】
2020510083.tif 000327
窒素ガスの保護下において、２，５−ジブロモピラジン（２．００ｇ，８．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）の１，４−ジオキサン（２０．００ｍＬ）と水（２．００ｍＬ）の混合溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２．６０ｇ，８．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）、リン酸カリウム（３．５７ｇ，１６．８２ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０７．６０ｍｇ，４２０．５０μｍｏｌ，０．０５当量）を入れた。反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）で完全に反応したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製し、目的化合物（１．６０ｇ，粗製品）を得た。
【０１７８】
第２工程：
【化３２５】
2020510083.tif 000328
窒素ガスの保護下において、４−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）溶液に、ジフェニルメチルアミン（８７９．１５ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ，８１４．０３μＬ，１．１０当量）、炭酸セシウム（２．８７ｇ，８．８２ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９９．０１ｍｇ，４４１．００μｍｏｌ，０．１０当量）およびＢＩＮＡＰ（２７４．６０ｍｇ，４４１．００μｍｏｌ，０．１０当量）を入れた。反応液を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物を２０℃に冷却し、そしてジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し、目的化合物（１．４０ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，収率：７１．１２％，純度：９８．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【０１７９】
第３工程：
【化３２６】
2020510083.tif 000329
２５℃で、４−［５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５００．００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（１１０．２７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．２０当量）および塩酸ヒドロキシアミン（１４０．１２ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，１．８０当量）を入れ、そして３０分間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的化合物（１９０．００ｍｇ，６８７．５８μｍｏｌ，収率：６１．３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
【０１８０】
第４工程：
【化３２７】
2020510083.tif 000330
【０１８１】
４−（５−アミノピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１８０．００ｍｇ，６５１．４０μｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に、湿潤パラジウム炭素（１００．００ｍｇ）を入れた。２５℃で、水素ガスの圧力（１５Ｐｓｉ）を維持し、反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは約６０％の原料が残ったことが示され、反応化合物を当該条件で続いて１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物（１６０．００ｍｇ，５７４．８２μｍｏｌ，収率：８８．２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【０１８２】
第５工程：
【化３２８】
2020510083.tif 000331
【０１８３】
窒素ガスの保護下において、４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１５０．００ｍｇ，５３８．８９μｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）溶液に、、３−アセチル−７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（中間体Ｂ）（１６４．２４ｍｇ、５３８．８９μｍｏｌ、１．００当量）、カリウム ｔ−ブトキシド（１２０．９４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＸｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（４５．６１ｍｇ，５３．８９μｍｏｌ，０．１０当量）を入れた。反応混合物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物を２５℃に冷却し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、目的化合物（９２．００ｍｇ，１６８．２９μｍｏｌ，収率：３１．２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．４，３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，８Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，１Ｈ）
【０１８４】
第６工程：
【化３２９】
2020510083.tif 000332
４−［５−［（３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジアザナフタレン−７−イル）アミノ］ピペラジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８７．００ｍｇ、１５９．１５μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５００．００μＬ）を入れた。反応液を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物の塩酸塩（３７．５８ｍｇ，７０．６１μｍｏｌ，収率：４４．３６％，純度：９７．５９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．０１（ｍ，１０Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋１）
【０１８５】
実施例２９
【化３３０】
2020510083.tif 000333
実施例２９の合成は実施例１を参照し、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，４Ｈ），４．８８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５  （ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３（Ｍ＋１）
【０１８６】
実施例３０
【化３３１】
2020510083.tif 000334
実施例３０の合成は実施例１を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．１（Ｍ＋１）
【０１８７】
スキームＢ
【化３３２】
2020510083.tif 000335
【０１８８】
実施例３１
【化３３３】
2020510083.tif 000336
【０１８９】
第１工程：
【化３３４】
2020510083.tif 000337
【０１９０】
窒素ガスの保護下において、３−ブロモ−７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（中間体Ａ）（３．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．２６ｇ，９．４３ｍｍｏｌ，１．２０当量）および炭酸セシウム（５．１２ｇ，１５．７２ｍｍｏｌ，２．００当量）のジオキサン（３０．００ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）の混合溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７５．７６ｍｇ，３９２．８８μｍｏｌ，０．０５当量）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物を２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を入れ、濃縮してジオキサンを除去した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）によって精製し、目的化合物（化合物９）（１．００ｇ，３．４６ｍｍｏｌ，収率：４４．０３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１（Ｍ＋１）
【０１９１】
第２工程：
【化３３５】
2020510083.tif 000338
７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−３−ビニル−１，６−ナフチリジン−２−オン（化合物９）（７００．００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（８．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）の混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．５６ｇ，７．２７ｍｍｏｌ，４０２．９７μＬ，３．００当量）および四酸化オスミウム（２４．６５ｍｇ、９６．９６μｍｏｌ，５．０３μＬ，０．０４当量）を入れ、混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで完全に反応したことが示された。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ろ液を酢酸エチルで（２０ｍＬ×２）抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、目的化合物（化合物１０）（５６０．００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，収率：７９．６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ）
【０１９２】
第３工程：
【化３３６】
2020510083.tif 000339
２５℃で、７−クロロ−１−シクロペンチル1−４−メチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボアルデヒド（化合物１０）（５６０．００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（６．００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１．５６ｇ，９．６５ｍｍｏｌ，１．２７ｍＬ，５．００当量）を入れ、反応混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、目的化合物（化合物１１）（５００．００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ，収率：８２．８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）
【０１９３】
第４工程：
【化３３７】
2020510083.tif 000340
窒素ガスの保護下において、７−クロロ−１−シクロペンチル−３−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，６−ナフチリジン−２−オン（化合物１１）（１００．００ｍｇ、３１９．７５μｍｏｌ、１．００当量）、４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０７．１８ｍｇ，３８３．７１μｍｏｌ，１．２０当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２０８．３６ｍｇ，６３９．５１μｍｏｌ，２．００当量）、Ｘｐｈｏｓ（１５．２４ｍｇ，３１．９８μｍｏｌ，０．１０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３．５９ｍｇ，１５．９９μｍｏｌ，０．０５当量）を入れ、反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物を３０℃に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、目的化合物（化合物１２）（１６．７０ｍｇ，３０．０６μｍｏｌ，収率：９．４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１（Ｍ＋１）
【０１９４】
第５工程：
【化３３８】
2020510083.tif 000341
３０℃で、４−［５−［［１−シクロペンチル−３−（ジフルオロメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−７−イル］アミノ］ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０．００ｍｇ、３６．００μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を入れ、反応液を０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を除去した。得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物の塩酸塩（１５．００ｍｇ，２８．０３μｍｏｌ，収率：７７．８６％、純度：９８．７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１（Ｍ＋１）
【０１９５】
実施例３２
【化３３９】
2020510083.tif 000342
１−シクロペンチル−３−（ジフルオロメチル）−４−メチル−７−［（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−２−オン（１７７．００ｍｇ、３８８．５８μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロエタン（５．００ｍＬ）溶液に、アセトン（１１２．８４ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１４２．８４μＬ，５．００当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０５．８９ｍｇ，９７１．４５μｍｏｌ，２．５０当量）および酢酸（４６．６７ｍｇ，７７７．１６μｍｏｌ，４４．４５μＬ，２．００当量）を入れた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは原料が完全に消耗されて目的化合物のＭＳが検出されたことが示された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物の塩酸塩（４９．６７ｍｇ，８５．４９μｍｏｌ，収率：２２．００％，純度：９８．１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．０（Ｍ＋１）
【０１９６】
実施例３３
【化３４０】
2020510083.tif 000343
３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−［（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−２−オン（０．２ｇ、４４６．８９μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に２−ブロモエタノール（７２．６０ｍｇ，５８０．９６μｍｏｌ，４１．２５μＬ，１．３当量）および炭酸ナトリウム（１４２．１０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，３．０当量）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し、目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．４（Ｍ＋１）
【０１９７】
実施例３４
【化３４１】
2020510083.tif 000344
３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−［（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−２−オン（２００ｍｇ、４４６．８９μｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（６４．３７ｍｇ，４４６．８９μｍｏｌ，１当量，塩酸塩）および炭酸ナトリウム（１４２．１０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，３当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（１３．４０ｍｇ，８９．３８μｍｏｌ，０．２当量）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．５（Ｍ＋１）
【０１９８】
実施例３５
【化３４２】
2020510083.tif 000345
【０１９９】
第１工程：
【化３４３】
2020510083.tif 000346
【０２００】
３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−［（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−２−オン（０．１５ｇ、３３５．１７μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（９０．１３ｍｇ，４０２．２１μｍｏｌ，１．２当量）および炭酸ナトリウム（１０６．５７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，３．０当量）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳでは原料が反応して目的化合物の生成が検出されたことが示された。反応混合物をろ過し、目的化合物のＤＭＦ溶液を得たが、さらに精製せずに、そのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１．５（Ｍ＋１）
【０２０１】
第２工程：
【化３４４】
2020510083.tif 000347
Ｎ−［２−［４−［５−［（３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アミノ］ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル］エチル］カルボン酸ｔ−ブチル（１９７．９９ｍｇ、３３５．１７μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れ、反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳでは原料が完全に転化しなかったが、大量の目的産物が生成したことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．４（Ｍ＋１）
【０２０２】
実施例３６
【化３４５】
2020510083.tif 000348
（３６ａ）
または、
【化３４６】
2020510083.tif 000349
（３６ｂ）
【０２０３】
Ｏ−エチルヒドロキシアミン塩酸塩（１３０．７８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，６当量）のピリジン（２ｍＬ）溶液に３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−［（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−２−オン（０．１ｇ、２２３．４５μｍｏｌ、１当量）を入れ、反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応混合物を２０℃に冷却し、乾燥まで濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）によって精製し、目的化合物３６ａまたは３６ｂの塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．３（Ｍ＋１）；目的化合物のＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．０８８ｍｉｎ
【０２０４】
薬理の部分
本発明に係る化合物はＣＤＫ４／６阻害剤である。以下の実験結果によって、本特許で挙げられた化合物が確かにＣＤＫ４／６阻害剤で、かつ潜在的な抗癌薬として有用であることが実証された。ここで使用されるＩＣ５０とはある試薬で最大抑制の５０％に達した時の相応する当該試薬の濃度である。
【０２０５】
実験例１：酵素活性測定
実験材料：
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１，ＣＤＫ６／サイクリンＤ１（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。ＵＬｉｇｈｔで標識されたポリペプチド基質であるＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１およびＵＬｉｇｈｔ−ＭＢＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。ユウロピウムで標識された抗ミエリン塩基性タンパク質抗体およびユウロピウムで標識されたウサギ由来抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多標識分析計によってシグナルの検出が行われた（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【０２０６】
実験方法：
検出される化合物を３倍希釈し、１０の濃度勾配を含み、最終の濃度範囲は５μＭ〜０．２５ｎＭである。
【０２０７】
・ＣＤＫ４／サイクリンＤ１の酵素反応系
標準のＬａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ方法は、０．３ｎＭ ＣＤＫ４／サイクリンＤ１タンパク質、５０ｎＭ ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１ポリペプチド、および３５０μＭ ＡＴＰを含む、１０μＬの酵素反応系によって行われた。それぞれ酵素緩衝液に溶解させ、緩衝液の成分は、ｐＨ７．５のヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸溶液５０ｍＭ、エチレンジアミン四酢酸１ｍＭ、塩化マグネシウム１０ｍＭ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、ジチオトレイトール２ｍＭを含む。反応を開始させた後、トップヒートシールＴｏｐＳｅａｌ−ＡでＯｐｔｉＰｌａｔｅ３８４ウェルプレートを密封し、室温で１８０分間インキュベートした。
【０２０８】
・ＣＤＫ６／サイクリンＤ１の酵素反応系
標準のＬａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ方法は、０．８ｎＭ ＣＤＫ６／サイクリンＤ１タンパク質、５０ｎＭ ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１ポリペプチド、および２５０μＭ ＡＴＰを含む、１０μＬの酵素反応系によって行われた。それぞれ酵素緩衝液に溶解させ、緩衝液の成分は、ｐＨ７．５のヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸溶液５０ｍＭ、エチレンジアミン四酢酸１ｍＭ、塩化マグネシウム１０ｍＭ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、ジチオトレイトール２ｍＭを含む。反応を開始させた後、トップヒートシールＴｏｐＳｅａｌ−ＡでＯｐｔｉＰｌａｔｅ３８４ウェルプレートを密封し、室温で１８０分間インキュベートした。
【０２０９】
酵素反応停止緩衝液を用意し、１倍希釈の検出緩衝液でＥＤＴＡを溶解させ、停止反応を室温で５分間行った。それぞれＣＤＫ４／サイクリンＤ１およびＣＤＫ６／サイクリンＤ１反応に５μＬの検出混合液（それぞれユウロピウムで標識された抗ミエリン塩基性タンパク質抗体およびユウロピウムで標識されたウサギ由来抗体で配合されたもの）を入れた。室温で６０ｍｉｎインキュベートし、時間分解の蛍光共鳴エネルギー転移原理に基づいてＥｎｖｉｓｉｏｎ装置によって反応のシグナルを検出した。
【０２１０】
データ解析：
方程式（Ｍａｘ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００％で原始データを抑制率に換算し、ＩＣ５０の値は４パラメーターで曲線フィッティングして得られた（ＸＬＦＩＴ５において２０５モードで得られた、ｉＤＢＳ）。表１は本発明の化合物のＣＤＫ４／ＣＤＫ６キナーゼに対する阻害活性を示す。
【０２１１】
実験結果：
表１に示す。
【０２１２】
実験結論：
本発明の化合物はＣＤＫ４およびＣＤＫ６キナーゼに顕著な阻害活性を有する。
【０２１３】
実験例２：細胞活性測定
実験材料：
ＲＰＭＩ １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−２２４０００８９）、牛胎児血清（Ｇｉｂｃｏ−１００９９１４１）、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質（Ｈｙｃｌｏｎｅ−ＳＶ３００１０）、Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−３５０５００７９）。ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞系は薬明康徳の生物部の細胞ライブラリーからのものである。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多標識分析計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【０２１４】
実験方法：
１）３８４ウェルマイクロプレートの外周ウェルに１００μＬのリン酸塩緩衝液を入れ、それぞれほかのウェルに４０μＬのＮＣＩ−Ｈ３５８細胞懸濁液を入れ、それに２５０個のＮＣＩ−Ｈ３５８細胞が含まれた。その後、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
２）Ｅｃｈｏで被験化合物に対して３倍勾配希釈を行い、各化合物を１０の濃度勾配（２５μＭから１．２７ｎＭまで希釈した）に希釈してそれぞれ１００ｎＬで細胞プレートの相応するウェルに入れた後、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに戻して７日培養した。
３）細胞プレートに２０μＬ／ウェルのＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を入れ、室温で光を避けて１０分間振とうし、発光シグナルを安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多標識分析計によって数値を読み取った。
【０２１５】
データ解析：
方程式（Ｍａｘ−Ｓａｍｐｌｅ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００％で原始データを抑制率に換算し、ＩＣ５０の値は４パラメーターで曲線フィッティングして得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ−− Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅのフィッティング式で算出した）。表１は本発明の化合物のＨ３５８細胞の増殖に対する阻害活性を示す。
【０２１６】
実験結果：
表１に示す。
【０２１７】
実験結論：
本発明の化合物はＮＣＩ−Ｈ３５８肺癌細胞の増殖に対して参照化合物パルボシクリブよりも優れた阻害活性を有する。
【０２１８】
【表１】
2020510083.tif 000350
【０２１９】
実験例３：Ｃａｃｏ−２細胞の両方向の浸透性の評価実験
実験目的：
Ｃａｃｏ−２細胞は小腸吸収の研究に幅広く使用される体外モデルで、ヒトの結腸癌細胞である。単層Ｃａｃｏ−２細胞モデルは小腸吸収過程における能動・受動輸送プロセスの評価に幅広く使用されている。本実験は本発明の化合物および参照化合物パルボシクリブとＬＹ２８３５２１９のＣａｃｏ−２細胞モデルを通過する両方向の浸透性の測定に使用されるものである。
【０２２０】
実験操作：
実験の標準条件は以下の通りである：
−測定濃度：２μＭ（ＤＭＳＯ≦１％）；
−重複：ｎ＝２；
−方向：両方向輸送、Ａ→Ｂ（細胞内→細胞外）とＢ→Ａ（細胞外→細胞内）の両方向を含む；
−インキュベート時間：単一の時点、２時間；
−輸送緩衝液：ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４；
−インキュベート条件：３７℃、５％ ＣＯ２。
【０２２１】
インキュベート終了後、ドナーウェルおよびレシーバーウェルにおけるサンプル溶液を取ってすぐに内部標準品を含有する冷アセトニトリル溶液と混合した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって被験化合物のすべてのサンプル（初期ドナー液、ドナーウェル上清液、レシーバー液を含む）における濃度を分析した。そして、見かけ浸透係数、排出比などのパラメーターを計算した。
【０２２２】
実験結果：
表２に示す。表２は本発明の化合物および参照化合物パルボシクリブとＬＹ２８３５２１９のＣａｃｏ−２単層細胞における浸透係数を示す。
【０２２３】
実験結論：
参照化合物パルボシクリブおよびＬＹ２８３５２１９と比べ、本発明の化合物は高い浸透性を有し、かつ体内における吸収および輸送が排出輸送体に影響される可能性が低い。より良い浸透性は本発明の化合物が体内組織（たとえば肺部）における分布がより多いようにさせ、より良い体内抗腫瘍治療効果をもたらす。同時に、より良い浸透性は本発明の化合物が血液脳関門を通過することを可能にさせ、脳転移肺癌を治療する目的を達成させる。
【０２２４】
【表２】
2020510083.tif 000351
【０２２５】
実験例４：溶解度実験
（１）動態学的溶解度実験
実験目的：
通常の生物選別の分析条件で、化合物の動態学的溶解度を測定した。
【０２２６】
検出原理：
動態学的溶解度はｐＨに関連し、通常、測定溶液のｐＨも７．４とされる。本実験はフラスコ振とう法、ＨＰＬＣによって測定した。各化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭの保存液を配合し、リン酸塩緩衝液で理論濃度２００μＭ（２％ ＤＭＳＯ含有）に希釈した。室温で振とうして２４時間平衡化させ、吸引ろ過し、上清液を取り、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析・検出した。
【０２２７】
実験操作：
動態学的溶解度の測定溶液
緩衝液（ｐＨ７．４）
５０ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４。
【０２２８】
標準溶液の調製：
５０％のアセトニトリル溶液と５０％の緩衝溶液を混合し、希釈液を得た。
１０ｍＭ（１０μＬ／化合物）保存液を４９０μＬの希釈液に入れ、２００μＭの検出標準溶液に混合した。
１０倍または２００倍の量の希釈液で２００μＭの紫外検出標準液を希釈し、２０μＭ、１μＭの紫外標準溶液を得た。
１、２０および２００μＭの紫外標準溶液を動態学的溶解性試験の標準溶液とした。
【０２２９】
方法：
サンプルを調製し、振とう・ろ過した。
化合物をＤＭＳＯで溶解させて１０ｍＭの保存液に調製した。保存液は少なくとも１００μＬである。アミオダロン塩酸塩、カルバマゼピン、クロラムフェニコールを溶解度試験のＱＣとした。
それぞれ精密に４９０μＬの溶解媒体（緩衝液）を量って２ｍＬの９６ウェルプレートに入れた。
被験化合物およびＱＣの保存液を１０μＬずつ溶解媒体（緩衝液）に入れ、相応する動態学的溶解度溶液はｐＨ７．４で、試験化合物の理論最大濃度は２００μＭで、ＤＭＳＯ ２％を含有する。瓶に蓋をした。理論上の被験化合物の最大濃度は２００μＭである。より高い理論最高濃度が必要であれば、保存液の濃度を増加する必要がある。
室温で６００回／分の回転数で、シェーカーで２４時間振とうした。
サンプルを９６ウェルろ過プレートに移し、吸引ろ過した。
ＨＰＬＣ−ＵＶによって化合物のろ液の濃度を測定した。
【０２３０】
ＱＣサンプル：
【０２３１】
【表３】
2020510083.tif 000352
【０２３２】
データ解析：
低濃度から高濃度まで３つの紫外標準液をＨＰＬＣに注入した後、被験化合物のろ液の測定サンプルを注入した。測定サンプルを平行に２本仕込んだ。紫外スペクトルのピークを積分した。標準曲線をシミュレートしてサンプルの動態学的溶解度を計算した。
【０２３３】
実験結果：
表４に示す。表４は本発明の化合物および参照化合物パルボシクリブの動態学的溶解度のデータを示す。
【０２３４】
実験結論：
参照化合物パルボシクリブと比べ、本発明の化合物はより高い動態学的溶解度を有する。
【０２３５】
【表４】
2020510083.tif 000353
【０２３６】
（２）熱力学的溶解度実験
実験目的：
本実験はろ過およびＨＰＬＣ方法によって精確に確実に化合物の熱力学的溶解度を測定することができる。
【０２３７】
検出原理：
フラスコ振とう法およびＨＰＬＣによって化合物の熱力学的溶解度を測定する。化合物の溶解度は化合物の薬物選別および化合物の動物およびヒトの体内における薬物吸収に影響する一つの重要な属性である。化合物の溶解度を検出するには、まず、当該化合物の飽和溶液を得た後、ＨＰＬＣによって定量的に検出する。
【０２３８】
実験操作：
熱力学的溶解度溶液
緩衝液（ｐＨ７．４）
５０ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ値７．４。
【０２３９】
標準溶液の調製：
５０％のアセトニトリル溶液と５０％の緩衝溶液を混合し、希釈液を得た。
１０ｍＭ（１０μＬ／化合物）保存液を希釈液（４９０μＬ／化合物）に入れ、２００μＭの紫外検出標準液に混合した。
１０倍または１００倍の量の希釈液で２００μＭの紫外検出標準液を希釈し、２０μＭ、２μＭの紫外標準溶液を得た。
２、２０および２００μＭの紫外標準溶液を熱力学的溶解性試験の標準サンプルとした。
【０２４０】
方法：
サンプルを調製し、振とう・ろ過した。
２ｍｇ以上のサンプル粉末を量ってＷｈａｔｍａｎ ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐの小瓶に入れた。複数の緩衝溶液においてサンプルの熱力学的溶解度を測定する必要があれば、各測定にはそれぞれ独立した小瓶が必要である。
それぞれ４５０μＬの緩衝液（ｐＨ値７．４）を各Ｗｈａｔｍａｎ ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐ小瓶に添加した。
緩衝液を入れた後、振とうの過程においてろ過網が緩衝溶液と接触するように、Ｗｈａｔｍａｎ ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐろ過付きのピストン蓋を取り付けて液面の上方まで押した。
ボルテックスで溶解度サンプルを２分間振とうした。そして溶液の挙動を記録した。
５５０回／分の速度で室温（約２２〜２５℃）で２４時間振とうした。
Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐｓろ過蓋を底部まで押し、サンプル溶解度溶液のろ液を得た。すべてのサンプルの小瓶は前後の不溶物を濾過し、そしてその浸出現象をチェックする必要がある。
緩衝液を５０倍に希釈してサンプル希釈液を得た。
低濃度から高濃度まで３つの紫外標準液をＨＰＬＣに注入した後、被験化合物の希釈液および上清を注入した。被験サンプルは２回仕込んだ。
紫外スペクトルのピークを積分した。標準曲線をシミュレートしてサンプルの熱力学的溶解度を計算した。
【０２４１】
ＱＣサンプル：
【０２４２】
【表５】
2020510083.tif 000354
【０２４３】
実験結果：
表６に示す。表６は本発明の化合物および参照化合物パルボシクリブの熱力学的溶解度のデータを示す。
【０２４４】
実験結論：
参照化合物パルボシクリブと比べ、本発明の化合物はより高い熱力学的溶解度を有する。
【０２４５】
【表６】
2020510083.tif 000355
【０２４６】
実験例５：ラット、マウスおよびヒトの肝臓ミクロソームの代謝安定性の実験
実験目的：
本試験は被験物のラット、マウスおよびヒトの肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の測定に使用される。
【０２４７】
実験操作：
１）被験化合物の濃度は１μＭで、還元型補酵素II再生系の作用下でタンパク質濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームとともに３７度水浴の条件でインキュベートした。
２）陽性対照は、テストステロン（３Ａ４基質）、プロパフェノン（２Ｄ６基質）、ジクロフェナク（２Ｃ９基質）を含む。陽性対照のインキュベート条件は化合物のインキュベート条件と同様にした。
３）反応時点は０、５、１０、２０、３０および６０分で、相応する時点で内部標準品を含有する停止液で反応を停止させた。還元型補酵素II再生系の作用がない場合、化合物を同様にミクロソームと６０分間インキュベートして陰性対照とした。
４）各時点は単一の点（ｎ＝１）である。
５）サンプルはＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定し、かつ化合物の濃度は化合物のピーク面積と内部標準品のピーク面積の比（非標準曲線）として表す。
６）項目の報告のまとめでは、半減期およびクリアランスを計算する。
７）以下の式はクリアランスの計算に使用された。
【数１】
2020510083.tif 000356
【数２】
2020510083.tif 000357
注：
ａ）ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ：インキュベート時のタンパク質濃度
【０２４８】
肝重量体重比：ラット、マウスおよびヒトのパラメーターはそれぞれ４０ｇ／ｋｇ、８８ｇ／ｋｇおよび２０ｇ／ｋｇである。
【数３】
2020510083.tif 000358
で肝臓全体におけるクリアランスを計算した：
【数４】
2020510083.tif 000359
注：
ａ）ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ：ミクロソーム；
ｂ）ｌｉｖｅｒ：肝臓；
ｃ）ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ：体重；
【０２４９】
実験結果：
実験結果は表７に示す。
【０２５０】
実験結論：
本発明の化合物はヒト、ラット、マウスの体内の肝臓ミクロソームにおける安定性が参照化合物ＬＹ２８３５２１９およびパルボシクリブよりも顕著に良い。
【表７】
2020510083.tif 000360
【０２５１】
実験例６：体内薬物効果の研究（１）
ＬＵ−０１−０３９３肺癌患者からのヒト由来腫瘍組織の異種移植（ＰＤＸ）に基づいた皮下移植ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいて体内薬物効果の実験を行った。
【０２５２】
実験操作：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスは、雌、６〜８週、体重約１７〜２１ｇで、マウスを特殊な病原体がない環境で、かつ単独の通風かごに置いた（各かごに５匹ずつ）。すべてのかごは、下地を敷いて水を置き、使用前に消毒した。すべての動物は自由に標準認証の商業実験室で飲食することができた。北京Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，ＬＴＤから購入されたマウスは計３６匹研究に使用された。各マウスは右側の背部に腫瘍ＬＵ−０１−０３９３ ＦＰ４切片（２０〜３０ｍｍ３）を皮下移植し、腫瘍の生長に使用した。平均腫瘍体積が約１５０〜２００ｍｍ３に達した時点で投与を開始した。被験化合物を毎日経口投与し、投与量は表２に示す。腫瘍体積は毎週２回ノギスで測定し、体積はｍｍ３で表し、以下の式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２で計算し、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径である。抗腫瘍効果は化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理動物の平均腫瘍増加体積で割ることによって決まる。
【０２５３】
実験結果：
表８に示す。
【０２５４】
実験結論：
本発明の化合物はＬＵ−０１−０３９３肺癌患者からのヒト由来腫瘍組織の異種移植（ＰＤＸ）に基づいたモデルにおいて顕著な抗腫瘍活性を示した。表８に示すように、実験開始から２０日後、未投与動物群の腫瘍体積は最初の１４４ｍｍ３から４３７ｍｍ３に生長し、同期の実施例１がある動物群の腫瘍体積は最初の１４４ｍｍ３から徐々に２１２ｍｍ３に生長し、生長速度は参照化合物パルボシクリブがある群に近かったが、実施例１の投与量（６０ｍｇ／ｋｇ）は参照化合物パルボシクリブ（１２０ｍｇ／ｋｇ）の半分のみで、これによって本発明の化合物の抗腫瘍活性が参照化合物よりも良いことがわかる。
【０２５５】
【表８】
2020510083.tif 000361
【０２５６】
実験例７：体内薬物効果の研究（２）
非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ３５８を皮下移植したモデルＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいて体内薬物効果の実験を行った。
【０２５７】
実験操作：
実施例３の実験動物の情報は以下の通りである。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスは、雌、６〜８週、体重約１７〜２０ｇで、マウスを特殊な病原体がない環境で、かつ単独の通風かごに置いた（各かごに３〜５匹ずつ）。すべてのかごは、下地を敷いて水を置き、使用前に消毒した。すべての動物は自由に標準認証の商業実験室で飲食することができた。北京Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．， ＬＴＤから購入されたマウスは計８６匹研究に使用された。実施例３４の実験動物の情報は以下の通りである。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスは、雌、６〜８週、体重約１６〜１８ｇで、マウスを特殊な病原体がない環境で、かつ単独の通風かごに置いた（各かごに４匹ずつ）。すべてのかごは、下地を敷いて水を置き、使用前に消毒した。すべての動物は自由に標準認証の商業実験室で飲食することができた。上海霊暢生物科技有限公司から購入されたマウスは計５６匹研究に使用された。
【０２５８】
各マウスは右側の背部にＮＣＩ−Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植し、腫瘍の生長に使用した。平均腫瘍体積が約１００〜２００ｍｍ３に達した時点で投与を開始した。被験化合物を毎日経口投与し、実施例３および実施例３４の投与量はそれぞれ表９および表１０に示す。腫瘍体積は毎週２回ノギスで測定し、体積はｍｍ３で表し、以下の式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２で計算し、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径である。抗腫瘍効果は化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理動物の平均腫瘍増加体積で割ることによって決まり、化合物の安全性は化合物で処理された動物の体重変化によって決まる。
【０２５９】
実験結果：
表９および表１０に示す。
【０２６０】
実験結論：
本発明の化合物は非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ３５８モデルにおいて顕著な抗腫瘍活性を示し、かつ良い安全性を有する。また、このモデルにおいて、本発明の化合物の抗腫瘍作用は投与量に依存する傾向がある。
【０２６１】
【表９】
2020510083.tif 000362
【０２６２】
【表１０】
2020510083.tif 000363
【０２６３】
ＴＧＩ：Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（腫瘍増殖抑制率）。ＴＧＩ（％）＝［（１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
【０２６４】
実験例８：体内薬物効果の研究（３）
結腸・直腸癌ＨＣＴ−１１６を皮下移植したモデルＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいて体内薬物効果の実験を行った。
【０２６５】
実験操作：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスは、雌、６〜８週、体重約１８〜２２ｇで、マウスを特殊な病原体がない環境で、かつ単独の通風かごに置いた（各かごに３〜５匹ずつ）。すべてのかごは、下地を敷いて水を置き、使用前に消毒した。すべての動物は自由に標準認証の商業実験室で飲食することができた。上海霊暢実験動物有限公司から購入されたマウスは計４８匹研究に使用された。０．２ｍＬの５×１０６個のＨＣＴ−１１６細胞を各ヌードマウスの右側の背部に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約１３２ｍｍ３に達したら群分けして投与した。被験化合物を毎日経口投与し、投与量は表８に示す。腫瘍体積は毎週２回ノギスで測定し、体積はｍｍ３で表し、以下の式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２で計算し、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径である。抗腫瘍効果は化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理動物の平均腫瘍増加体積で割ることによって決まる。
【０２６６】
実験結果：
表１１に示す。
【０２６７】
実験結論：
本発明の化合物は結腸・直腸癌ＨＣＴ−１１６モデルにおいて良い抗腫瘍活性および高い安全性を示す。
【０２６８】
【表１１】
2020510083.tif 000364
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月18日(2019.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
薬剤としての、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
【国際調査報告】
2020510083.tif 000517
2020510083.tif 000518
2020510083.tif 000519
2020510083.tif 000520