(57)【要約】コルヒチンと組み合わせた、既知のケモカインモジュレーター、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）は、ケモカイン受容体活性、インターロイキン１（ＩＬ−１）活性、および／またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性のモジュレーションが有益である疾患／疾病の処置において有用である。とりわけ、そのような疾患／疾病の処置と予防のための組成物と方法が本明細書で提供される。【選択図】図１０Ｄ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における疾患または障害を処置または予防するための方法であって、
（ｉ）コルヒチン、またはその薬学的に許容可能な塩；および
（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを、被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記組み合わせは、相乗的な組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患または障害は、炎症媒介疾患または障害、自己免疫疾患または障害、好中球媒介疾患または障害、あるいは造血性疾患または障害である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
必要とする被験体におけるインターロイキン−１（ＩＬ−１）―またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）―媒介疾患または障害を処置または予防するための方法であって、
（ｉ）コルヒチン、またはその薬学的に許容可能な塩；および
（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせの治療上有効量を、前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５】
前記組み合わせは、相乗的な組み合わせである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＬ−１媒介疾患または障害は、炎症媒介疾患または障害、自己免疫疾患または障害、好中球媒介疾患または障害、あるいは造血性疾患または障害である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＩＬ−１媒介疾患または障害は、炎症媒介疾患または障害、自己免疫疾患または障害、あるいは造血性疾患または障害である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＩＬ−１媒介疾患または障害は、好中球媒介疾患または障害である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項９】
前記炎症媒介疾患または障害は、血管または心血管疾患または障害、神経炎症性疾患または障害、皮膚病または皮膚障害、膵炎、または気道の炎症性またはアレルギー性疾患である、請求項３,６または７に記載の方法。
【請求項１０】
前記血管または心臓血管の疾患または障害は、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、脳卒中、腎動脈狭窄、大動脈瘤、心筋症、高血圧性心疾患、高血圧、高血圧症、心不全、肺性心疾患、心不整脈、心臓リズムの異常、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、弁膜症、先天性心疾患、リウマチ性心疾患、再灌流障害、またはアテローム性動脈硬化症、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経炎症性疾患または障害は、アルツハイマー病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記膵炎は、急性膵炎、慢性膵炎、アルコール誘発性膵炎、胆石誘発性膵炎、薬剤性膵炎、自己免疫性膵炎、手技誘発膵炎、または外傷誘発性膵炎、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記皮膚病または皮膚障害は、酒さ様皮膚炎、湿疹、にきび、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、汎発性膿疱性乾癬、壊疽性膿皮症、頭皮のびらん性膿疱性皮膚症、スイート症候群、腸関連皮膚炎―関節炎症候群、膿疱性乾癬、急性全身性発疹性膿疱症、膿漏性角皮症、スネドンウィルキンソン病、ＩｇＡ天疱瘡、ひだの細菌性膿疱症、乳児性膿疱症、一過性新生児膿疱症、好中球エクリン汗腺炎、リウマチ性好中球性皮膚炎、好中球性蕁麻疹、疱疹状皮膚炎、線形ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、炎症性表皮水疱症、円形脱毛症、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性じんま疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、表皮水疱瘡、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、扁平苔癬、硬化性苔癬、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ムッハ・ハーベルマン病、白斑、または背側手の好中球性皮膚症またはそれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記自己免疫疾患または障害は、膿疱性血管炎、小血管性血管炎、蕁麻疹性血管炎、自己免疫性じんま疹、中型血管炎、関節リウマチ、セリアック病、グレーブス病、シェーグレン症候群、強皮症、甲状腺炎、重症筋無力症、血管炎、アディソン病、自己免疫性肝炎、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、全身性ループス、水疱性全身性エリテマトーデス、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、抗シンセターゼ症候群、オード甲状腺炎、自己免疫性中耳炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性腸症、クローン病、微視的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、または自己免疫性血小板減少性紫斑病である、請求項３，６，または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記造血性疾患または障害は、貧血、血液凝固障害、血小板障害、血液タンパク質障害、赤芽球症、血液腫瘍、ヘモグロビン症、出血性障害、白血球障害、メトヘモグロビン血症、汎血球減少症、赤血球増加症、前白血病、スルフヘモグロビン血症、または血栓症である、請求項３，６，または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１媒介疾患または障害は、気道の疾患、骨および／または関節の疾患、皮膚疾患、消化管の疾患、中枢および／または末梢神経系の疾患、癌、嚢胞性線維症、火傷、慢性皮膚潰瘍、生殖器疾患、再灌流障害、同種移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性ハンセン病、特発性血小板減少症、術後癒着、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、スティル病、辺縁紅斑、未分類の定期的な発熱症候群（Ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｆｅｖｅｒ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、自己炎症症候群、または持続性隆起性紅斑、もしくはそれらの任意の組み合わせである、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
前記気道の炎症性またはアレルギー性疾患は、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α−１−アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、肺線維症、特発性肺線維症、または過敏性気道、もしくはそれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＸＣＲ−阻害剤は、Ｎ−（６−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド：
【化１】
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、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＭＰＯ媒介疾患または障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症、ホジキン病、難治性巨赤芽球性貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成を伴う骨髄線維症、骨髄異形成症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、循環器疾患、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチ（ＲＡ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項２０】
前記炎症媒介疾患または障害は、増加されたＣＸＣＲ−２レベルに関連している、請求項３，６，または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
必要とする被験体における急性炎症のバイオマーカーのレベルを低下させる方法であって、
（ｉ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩；および
（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能塩の組み合わせの治療的有効量を、前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記急性炎症のバイオマーカーは、インスリン、ミエロペルオキシダーゼ、ミクロアルブミン、Ｃ反応性タンパク質、オステオポンチン、グルタチオンＳトランスフェラーゼα、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＮＧＡＬ、ＫＩＭ１、ＭＣＰ−１、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記急性炎症のバイオマーカーは、ミエロペルオキシダーゼ、ＩＬ−１β、またはそれらの組み合わせである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
必要とする被験体におけるケモカイン媒介疾患または障害を処置または予防するための方法であって、
（ｉ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩；および
（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の相乗的な組み合わせの治療的有効量を、前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記ケモカイン媒介疾患または障害は、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎虚血／再灌流障害、末梢肢虚血／再灌流障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗しょう症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、移植再灌流障害、早期移植拒絶、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再灌流障害、片頭痛、ＣＮＳ腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶性関節炎、急性および慢性膵炎、肝虚血／再灌流障害、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、ぶどう膜炎、多発性筋炎、血管炎、にきび、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、腸虚血／再灌流障害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス血症、ハイパーインフレーション、高酸素症誘発性炎症、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再灌流障害、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、継続的な携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エーリキア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不適合、喘鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞の放出、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、角膜血管新生、腫瘍血管新生、癌、または転移である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
被験体における過剰増殖疾病を処置するための方法であって、
（ｉ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩；および
（ｉｉ）Ｎ−（６−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド：
【化２】
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またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせの治療的有効量を、前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記過剰増殖疾病が癌である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、多発性骨髄腫、白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、血液がん、非血液がん、多発性骨髄腫、脳がん、頭頸部がん、肺がん、乳がん、生殖器系のがん、前立腺がん、消化器系のがん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、腎細胞がん、口腔がん、舌がん、口のがん、咽頭のがん、眼と眼窩のがん、呼吸器系のがん、骨および関節のがん、軟部組織のがん、皮膚がん、生殖器系のがん、神経系のがん、リンパ系のがん、内分泌系のがん、食道がん、胃がん、小腸のがん、泌尿器系のがん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、肛門直腸がん、肝臓がん、胆嚢がん、膵臓がん、喉頭がん、気管支がん、心臓がん、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、子宮がん、子宮頸がん、卵巣がん、外陰がん、膣がん、前立腺がん、精巣がん、陰茎がん、膀胱がん、腎臓がん、腎がん、骨盤がん、尿道がん、甲状腺がん、慢性リンパ性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞がん、膠芽腫、軟骨肉腫、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎児性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器がん、多形性膠芽腫、血管芽腫、肝細胞癌、肝癌、カポジ肉腫、大細胞がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起神経膠腫、骨形成肉腫、上皮性卵巣がん、乳頭がん、乳頭状腺癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、黒色腫、小細胞肺がん、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫、またはウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド：
【化３】
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またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
必要とする被験体におけるインターロイキン−１（ＩＬ−１）−またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）−媒介疾患または障害を処置または予防する方法であって、該方法は、医薬組成物の治療有効量を前記被験体に投与することを含み、前記医薬組成物は、ｉ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩；ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、およびｉｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む、方法。
【請求項３１】
ｉ）コルヒチン、またはその薬学的に許容可能な塩；ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、およびｉｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
炎症媒介疾患または障害、自己免疫疾患または障害、好中球媒介疾患または障害、または造血性疾患または障害の処置に使用するための請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）媒介疾患または障害の処置に使用するための請求項３１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、２０１６年３月１１日に提出された米国仮出願第６２／３０７，３４８号の利益を主張する、２０１７年３月９日に提出された３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§３７１ＰＣＴ国際段階出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２１５７０号である、２０１７年４月３日に提出された米国シリアル番号１５／５１６，４６５号の一部継続である、２０１７年９月１２日に提出された米国シリアル番号１５／７０２，６９３号への利益を主張する。先行出願のそれぞれの開示は、この出願の開示の一部と見なされ、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、様々な疾患および障害における免疫および炎症反応において重要な役割を果たす。これらの小さな分泌分子は、保存されたシステインモチーフによって特徴付けられる成長するスーパーファミリーの８〜１４ｋＤａタンパク質である。ケモカインスーパーファミリーは、Ｃ−Ｘ−Ｃ、Ｃ−Ｃ、およびＣ−Ｘ３−Ｃファミリーという特徴的な構造モチーフを示す３つのグループを含む。Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、好中球のいくつかの強力な化学誘引物質および活性化因子が含まれている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、ＣＸＣＲ−２阻害剤化合物および前記化合物を含む医薬組成物が提供される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、被験体における疾患または障害を処置または予防するための方法であって、（ｉ）コルヒチン、またはその薬学的に許容可能な塩；および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを、被験体に投与することを含む、方法を記載する。いくつかの実施形態において、前記組み合わせは、相乗的な組み合わせである。さらなるまたは付加的な実施形態において、前記疾患または障害は、炎症媒介疾患または障害、自己免疫疾患または障害、好中球媒介疾患または障害、あるいは造血性疾患または障害である。
【０００４】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、必要とする被験体におけるインターロイキン−１（ＩＬ−１）―またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）―媒介疾患または障害を処置または予防するための方法であって、（ｉ）コルヒチン、またはその薬学的に許容可能な塩；および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせの治療上有効な量を、前記被験体に投与することを含む、方法を記載する。いくつかの実施形態において、前記組み合わせは、相乗的な組み合わせである。特定の実施形態において、前記ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０００５】
いくつかの実施形態において、前記ＩＬ−１媒介疾患または障害は、炎症媒介疾患または障害、自己免疫疾患または障害、好中球媒介疾患または障害、あるいは造血性疾患または障害である。ある特定の実施形態において、前記炎症媒介疾患または障害は、血管または心血管疾患または障害、神経炎症性疾患または障害、皮膚病または皮膚障害、膵炎、または気道の炎症性またはアレルギー性疾患である。
【０００６】
いくつかの実施形態において、前記血管または心臓血管の疾患または障害が、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、脳卒中、腎動脈狭窄、大動脈瘤、心筋症、高血圧性心疾患、高血圧、高血圧症、心不全、肺性心疾患、心不整脈、心臓リズムの異常、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、弁膜症、先天性心疾患、リウマチ性心疾患、再灌流障害、またはアテローム性動脈硬化症、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０００７】
ある特定の実施形態において、前記神経炎症性疾患または障害は、アルツハイマー病である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、前記膵炎は、急性膵炎、慢性膵炎、アルコール誘発性膵炎、胆石誘発性膵炎、薬剤性膵炎、自己免疫性膵炎、手技誘発膵炎、または外傷誘発性膵炎、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、前記皮膚病または皮膚障害は、酒さ様皮膚炎、湿疹、にきび、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、汎発性膿疱性乾癬、壊疽性膿皮症、頭皮のびらん性膿疱性皮膚症、スイート症候群、腸関連皮膚炎―関節炎症候群、膿疱性乾癬、急性全身性発疹性膿疱症、膿漏性角皮症、スネドンウィルキンソン病、ＩｇＡ天疱瘡、ひだの細菌性膿疱症、乳児性膿疱症、一過性新生児膿疱症、好中球エクリン汗腺炎、リウマチ性好中球性皮膚炎、好中球性蕁麻疹、疱疹状皮膚炎、線形ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、炎症性表皮水疱症、円形脱毛症、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性じんま疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、表皮水疱瘡、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、扁平苔癬、硬化性苔癬、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ムッハ・ハーベルマン病、白斑、または背側手の好中球性皮膚症またはそれらの任意の組み合わせである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、前記自己免疫疾患または障害は、膿疱性血管炎、小血管性血管炎、蕁麻疹性血管炎、自己免疫性じんま疹、中型血管炎、関節リウマチ、セリアック病、グレーブス病、シェーグレン症候群、強皮症、甲状腺炎、重症筋無力症、血管炎、アディソン病、自己免疫性肝炎、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、全身性ループス、水疱性全身性エリテマトーデス、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、抗シンセターゼ症候群、オード甲状腺炎、自己免疫性中耳炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性腸症、クローン病、微視的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、または自己免疫性血小板減少性紫斑病である。
【００１１】
ある特定の実施形態において、前記造血性疾患または障害は、貧血、血液凝固障害、血小板障害、血液タンパク質障害、赤芽球症、血液腫瘍、ヘモグロビン症、出血性障害、白血球障害、メトヘモグロビン血症、汎血球減少症、赤血球増加症、前白血病、スルフヘモグロビン血症、または血栓症である。
【００１２】
他の実施形態において、前記ＩＬ−１媒介疾患または障害は、気道の疾患、骨および／または関節の疾患、皮膚疾患、消化管の疾患、中枢および／または末梢神経系の疾患、癌、嚢胞性線維症、火傷、慢性皮膚潰瘍、生殖器疾患、再灌流障害、同種移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性ハンセン病、特発性血小板減少症、術後癒着、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、スティル病、辺縁紅斑、未分類の定期的な発熱症候群（Ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｆｅｖｅｒ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、自己炎症症候群、または持続性隆起性紅斑、もしくはそれらの任意の組み合わせである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、前記気道の炎症性またはアレルギー性疾患は、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α−１−アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、肺線維症、特発性肺線維症、または過敏性気道、もしくはそれらの任意の組み合わせである。
【００１４】
他の実施形態において、前記ＭＰＯ媒介疾患または障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症、ホジキン病、難治性巨赤芽球性貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成を伴う骨髄線維症、骨髄異形成症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、循環器疾患、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチ（ＲＡ）である。
【００１５】
本明細書で提供される他の実施形態は、必要とする被験者における炎症媒介疾患または障害もしくは好中球媒介性疾患または障害を処置するための方法であって、（ｉ）コルヒチン、またはその薬学的に許容可能な塩；および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせの治療的有効量を、前記被験体に投与することを含む、方法を記載する。いくつかの実施形態において、前記組み合わせは、相乗的な組み合わせである。ある特定の実施形態において、前記ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、前記炎症媒介疾患または障害は、増加されたＣＸＣＲ−２レベルに関連している。
【００１６】
また、いくつかの実施形態において、必要とする被験体における急性炎症のバイオマーカーのレベルを低下させる方法であって、（ｉ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩；および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能塩の組み合わせの治療的有効量を、前記被験体に投与することを含む、方法が、本明細書に記載される。ある特定の実施形態において、前記ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、前記急性炎症のバイオマーカーは、インスリン、ミエロペルオキシダーゼ、ミクロアルブミン、Ｃ反応性タンパク質、オステオポンチン、グルタチオンＳトランスフェラーゼα、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＮＧＡＬ、ＫＩＭ１、ＭＣＰ−１、またはそれらの任意の組み合わせである。ある特定の実施形態において、急性炎症バイオマーカーは、ミエロペルオキシダーゼ、ＩＬ−１β、またはそれらの組み合わせである。
【００１７】
本明細書で提供される他の実施形態は、必要とする被験体におけるケモカイン媒介疾患または障害を処置または予防するための方法であって、（ｉ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩；および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の相乗的な組み合わせの治療的有効量を、前記被験体に投与することを含む、方法を記載する。ある特定の実施形態において、前記ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、前記ケモカイン媒介疾患または障害は、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎虚血／再灌流障害、末梢肢虚血／再灌流障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗しょう症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、移植再灌流障害、早期移植拒絶、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再灌流障害、片頭痛、ＣＮＳ腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶性関節炎、急性および慢性膵炎、肝虚血／再灌流障害、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、ぶどう膜炎、多発性筋炎、血管炎、にきび、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、腸虚血／再灌流障害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス血症、ハイパーインフレーション、高酸素症誘発性炎症、低酸素血症、低酸素症、肺虚血/再灌流障害、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、継続的な携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エーリキア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不適合、喘鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞の放出、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、角膜血管新生、腫瘍血管新生、癌、または転移である。
【００１９】
本明細書で提供される特定の実施形態は、必要とする被験体における過剰増殖状態を処置するための方法であって、（ｉ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩；および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせの治療的有効量を、前記被験体に投与することを含む、方法を記載する。ある特定の実施形態において、前記ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、前記過剰増殖状態が癌である。特定の実施形態において、前記癌が、多発性骨髄腫、白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、血液がん、非血液がん、多発性骨髄腫、脳がん、頭頸部がん、肺がん、乳がん、生殖器系のがん、前立腺がん、消化器系のがん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、腎細胞がん、口腔がん、舌がん、口のがん、咽頭のがん、眼と眼窩のがん、呼吸器系のがん、骨および関節のがん、軟部組織のがん、皮膚がん、生殖器系のがん、神経系のがん、リンパ系のがん、内分泌系のがん、食道がん、胃がん、小腸のがん、泌尿器系のがん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、肛門直腸がん、肝臓がん、胆嚢がん、膵臓がん、喉頭がん、気管支がん、心臓がん、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、子宮がん、子宮頸がん、卵巣がん、外陰がん、膣がん、前立腺がん、精巣がん、陰茎がん、膀胱がん、腎臓がん、腎がん、骨盤がん、尿道がん、甲状腺がん、慢性リンパ性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞がん、膠芽腫、軟骨肉腫、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎児性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器がん、多形性膠芽腫、血管芽腫、肝細胞癌、肝癌、カポジ肉腫、大細胞がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起神経膠腫、骨形成肉腫、上皮性卵巣がん、乳頭がん、乳頭状腺癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、黒色腫、小細胞肺がん、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫、またはウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００２０】
また、いくつかの実施形態において、医薬組成物であって、薬学的に許容可能な賦形剤および前記ｉ）コルヒチン、またはその薬学的に許容可能な塩；およびｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを含む、医薬組成物が、本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲において説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【図１】化合物１と２に関する好中球とＰＢＭＣ数による細胞移動試験の結果を表す（実施例２を参照）。図１のＡは好中球数を表す。図１のＢはＰＢＭＣ数を表す。
【図２】化合物２を用いた結晶誘発性関節症のネズミの空気嚢モデルからの結果を表す（実施例４を参照）。図２のＡは平均浸出液量を表す。図２のＢは総白血球数を表す。図２のＣは好中球数を表す。
【図３】コルヒチンと組み合わせて化合物２を用いた結晶誘発性関節症のネズミの空気嚢モデルからの結果を表す（実施例５を参照）。図３のＡは平均浸出液量を表す。図３のＢは総白血球数を表す。図３のＣは好中球数を表す。
【図４】化合物２、３、および４を用いた結晶誘発性関節症のネズミの空気嚢モデルからの結果（実施例６を参照）を表す。図４のＡは平均浸出液量を表す。図４のＢは総白血球数を表す。図４のＣは好中球数を表す。
【図５】コルヒチンと組み合わせて化合物３と４を用いた結晶誘発性関節症のネズミの空気嚢モデルからの結果を表す（実施例７を参照）。図５のＡは平均浸出液量を表す。図５のＢは総白血球数を表す。図５のＣは好中球数を表す。
【図６】コルヒチンと組み合わせて化合物３を用いた結晶誘発性関節症のネズミの空気嚢モデルからの結果を表す（実施例８を参照）。図６のＡは平均浸出液量を表す。図６のＢは総白血球数を表す。図６のＣは好中球数を表す。
【図７】コルヒチンと組み合わせて化合物４を用いた結晶誘発性関節症のネズミの空気嚢モデルからの結果を表す（実施例９を参照）。図７のＡは平均浸出液量を表す。図７のＢは総白血球数を表す。図７のＣは好中球数を表す。
【図８】コルヒチンと組み合わせて化合物３と４を用いた結晶誘発性関節症のネズミの空気嚢モデルからの結果を表す（実施例１０を参照）。図８のＡは平均浸出液量を表す。図８のＢは総白血球数を表す。図８のＣは好中球数を表す。
【図９】コルヒチン、化合物４と、実施例９からの群１、２、３、６および１０、および実施例１０からの群１、２、３、６および９のコルヒチン／化合物４の組み合わせの存在下において、ＩＬ−１βおよびＭＰＯ内容物のための滲出の量を表す。図９のＡは、実施例１０におけるＩＬ−１βの量を表す。図９のＢは、例９におけるＩＬ−１βの量を表す。図９のＣは、実施例１０におけるＭＰＯの量を表す。図９のＤは、実施例９におけるＭＰＯの量を表す。
【図１０Ａ】コルヒチン、化合物４と、実施例９からの群１、２、３、６および１０の、および実施例１０からの群１、２、３、６および９のＩＬ−１βおよびＭＰＯの組み合わせの存在下において、滲出の陽性対照（Δ）との差異を表す。図１０Ａは、実施例１０におけるＩＬ−１βの陽性対照からのΔを表す。
【図１０Ｂ】コルヒチン、化合物４と、実施例９からの群１、２、３、６および１０の、および実施例１０からの群１、２、３、６および９のＩＬ−１βおよびＭＰＯの組み合わせの存在下において、滲出の陽性対照（Δ）との差異を表す。図１０Ｂは、実施例９におけるＩＬ−１βの陽性対照からのΔを表す。
【図１０Ｃ】コルヒチン、化合物４と、実施例９からの群１、２、３、６および１０の、および実施例１０からの群１、２、３、６および９のＩＬ−１βおよびＭＰＯの組み合わせの存在下において、滲出の陽性対照（Δ）との差異を表す。図１０Ｃは、実施例１０におけるＭＰＯの陽性対照からのΔを表す。
【図１０Ｄ】コルヒチン、化合物４と、実施例９からの群１、２、３、６および１０の、および実施例１０からの群１、２、３、６および９のＩＬ−１βおよびＭＰＯの組み合わせの存在下において、滲出の陽性対照（Δ）との差異を表す。図１０Ｄは、実施例９におけるＭＰＯの陽性対照からのΔを表す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第７，９６４，６４７号
【特許文献２】米国特許第７，９８１，９３８号
【特許文献３】ＷＯ２００４／０１１４４３
【特許文献４】ＷＯ２００６／０２４８２３
【特許文献５】ＷＯ２０１０／００７４２７
【特許文献６】ＷＯ２０１２／００７７４８
【特許文献７】ＷＯ２０１３／００８００２
【特許文献８】ＷＯ２００９／０３９０９１
【特許文献９】ＷＯ２００９／０７３６８３
【特許文献１０】米国特許第８，７４８，６０３号
【特許文献１１】米国特許第８，７３５，４１３号
【非特許文献１】Ｔｅｒｋａｌｔａｕｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，  （１９８８），  Ｖｏｌ  ４１，  （Ｎｏ  ５）  ｐｐ  ９００−９０９
【非特許文献２】Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９８；  １１０：  ９０−９４
【非特許文献３】”Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ａｒｃｈ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｈｅｒ  Ｅｘｐ（Ｗａｒｓｚ），２００９，５７（３），１６５−１７６
【非特許文献４】“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＩＬ−１  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ“，  Ｆｒｏｎｔ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２０１４，５（１１４），１−１１
【非特許文献５】“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：  ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”，Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．，２００６，４：４８
【非特許文献６】“Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８７，２０９５−２１４７
【非特許文献７】Ｅｌａｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １  ｉｎ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６；１２，１０８８−１０９６
【非特許文献８】“ＩＬ−１  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｒ  ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２００３，１００，２６４５−２６５０
【非特許文献９】“Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８７，２０９５−２１４７
【非特許文献１０】Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１２３：５０５−５１０
【非特許文献１１】Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０；８９（９）：６３８−４４．
【非特許文献１２】Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２００８；２２３：２０−３８．
【非特許文献１３】Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  ２０１０；１１（１１）：１２１１−１２２０．
【非特許文献１４】Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ａｎｄ  Ｈａｚｅｎ，  “Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ“  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．  ２００５，２５，１１０２−１１１１
【非特許文献１５】Ａｍ．  Ｊ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｒｅｓ．２０１４；６（１）：１６−２７．
【非特許文献１６】Ｔｉｎｇ−Ｃｈａｏ  Ｃｈｏｕ，  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５８：６２１−６８１  （２００６）
【非特許文献１７】Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ４６：２５５−２７８  （１９９７）
【非特許文献１８】Ｄｗｙｅｒ  ＆  Ｙｕ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２０１４），  ２４（５），  ５１９
【非特許文献１９】Ｊ．  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６；１３６：１６３−１４５
【非特許文献２０】Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９；１２９：３１−４０．
【非特許文献２１】Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７；１２７（６）：１２９２−１３０８．
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
用語「被験体」は、疾患などに苦しむ個体に関して本明細書に使用されるように、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００２４】
用語「有効な量」、「治療上有効な量」、または、「薬学的に有効な量」は、本明細書で使用されるように、特定の疾患または疾病を処置または予防するのに十分である、少なくとも１つの投与されている薬剤または化合物の量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化である。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定される。
【００２５】
薬剤または治療薬の「準治療量（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）」は、その薬剤または治療薬に対する有効量未満の量であるが、有効な量または準治療量の別の薬剤または治療薬と組み合わせたときに、例えば、結果として生じる有効な効果の相乗効果または副作用の低減が要因で、医師に望まれる結果をもたらすことができる。
【００２６】
薬剤または治療薬の「相乗的に有効な」治療量は、別の薬剤または治療薬の有効な量または準治療量と組み合わせたときに、２つの薬剤または治療薬のそれぞれの予測される付加的な効果よりも大きな効果をもたらす量である。用語「より大きな効果」とは、処置される障害の症状の減少だけでなく、改善された副作用プロフィール、改善された耐用性、改善された患者のコンプライアンス、改善された効能、あるいは他の改善された臨床の結果を包含する。
【００２７】
組み合わせて（同時または連続であろうと）使用される２つ以上の薬学的に有効な成分の効果に適用されるような用語「相乗的な」「相乗的に」は、２つの薬剤の予測される付加的な効果より大きな効果を指す。
【００２８】
用語「約」は定められた数または値の±１０％を指す。
【００２９】
本明細書の文脈において、用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、反対に具体的な指示がない限り、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」を含む。「治療的」および「治療上」の用語は、それに応じて解釈されなければならない。
【００３０】
薬剤
コルヒチン
コルヒチンは、急性通風発赤の予防と同様に、急性通風発赤（および、関連する症状）を処置するために使用される。コルヒチンが鎮痛剤でも尿酸排泄薬でもなく、慢性痛風性関節炎への進行を防がない場合、それは、急性の発作の発生率を低下させ、かつ残った苦痛を軽減するのを助ける予防的、抑制的な効果を有する。
【００３１】
コルヒチンは胃腸管から迅速に吸収される。ピーク濃度は０．５〜２時間で生じる。薬とその代謝産物は、白血球、腎臓、肝臓、脾臓、および腸管に分布する。コルヒチンは肝臓で代謝され、主として糞便で排出され、１０−２０％は変化することなく尿で除去される。
【００３２】
ＣＯＬＣＲＹＳ（コルヒチン、ＵＳＰ）は急性通風発赤の予防と処置の両方について示される（コルヒチンの処方情報または、特許文献１と特許文献２を参照）。コルヒチンの処方情報は以下を要求する：急性通風発赤の予防のために０．６ｍｇを日に一度または二度、最大投与量で１．２ｍｇ／日；および、急性通風発赤の処置のために、痛風発赤の最初の兆候時に１．２ｍｇ、その１時間後に０．６ｍｇ。
【００３３】
コルヒチンを摂取する一般的な副作用は、下痢、吐き気、嘔吐、腹痛、および咽喉頭痛を含む。コルヒチンの使用に関する警告は血液疾患（骨髄抑制、白血球減少症、顆粒球減少、血小板減少症および再生不良性貧血）；Ｐ−マニャン徴候および／またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤（結果としてもたらされる生命を脅かす相互作用および死亡）、および神経筋の毒性（横紋筋変性を含む筋毒性）を有する薬物相互作用を含む。
【００３４】
コルヒチン治療の最も頻繁に報告された有害な副作用は、消化器系であって、特に、下痢；痙攣を有する腹痛；吐き気；および嘔吐である。あまり頻繁ではないか、あるいはめったに報告されないコルヒチン治療に関連する有害な副作用は、食欲不振、無顆粒球症、アレルギー性皮膚炎、アレルギー反応、脱毛症、血管浮腫、再生不良性貧血、骨髄抑制、筋疾患、神経障害、発疹、血小板減少性障害、およびじん麻疹を含む。
【００３５】
コルヒチンに関する臨床試験研究（特許文献１）は、コルヒチンの「標準の」投与量レジメン（急性の痛風発作の発症時に投与された１．２ｍｇと、その後、６時間にわたって毎時間０．６ｍｇ）は、プラセボよりも多くの胃腸の副作用（７３％対１９％）と、プラセボより多くの下痢（７３％対１４％）を引き起こしたことを示した。重症の下痢が患者の１９％で生じ、嘔吐は患者の１５％で生じた。「低」投与量レジメン（急性の痛風発作の発症時に投与された１．２ｍｇのコルヒチンと、その１時間後に０．６ｍｇ）は、プラセボよりも多くの胃腸の副作用（２４％対１９％）と、プラセボよりも多くの下痢（２２％対１４％）を引き起こした。急性痛風性関節炎の発作を処置または予防するために使用されるコルヒチンの「標準」投与量は、苦痛が軽減されるまでか、あるいは下痢が続いて起こるまで、１．０−１．２ｍｇ、典型的にはその後、毎時間０．５−０．６ｍｇであった（「下痢用の投与量（ｄｉａｒｒｈｅａｌ  ｄｏｓｅ）」）。胃腸の不快感または下痢がある場合、投薬が止められるべきである。（アヘン製剤は下痢を制御するために必要かもしれない。）その後の発作では、患者は、下痢用の投与量には至らないようにするのに十分なほど正確に薬物治療要件を判断することができなければならない。発作の間に疼痛と炎症を制御するのに必要とされるコルヒチンの総量は、４−８ｍｇの範囲であると考えられていた。コルヒチンの経過間の３日間の間隔は累積的な毒性の可能性を最小限に抑えるために考案されたものであった。
【００３６】
ＣＸＣＲ−２阻害剤
ケモカインは、様々な疾患や障害における免疫と炎症反応で重要な役割を果たす。これらの小さな分泌された分子は、保存されたシステインモチーフを特徴とする８−１４ｋＤａのタンパク質の成長しているスーパーファミリーである。
【００３７】
ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造的なモチーフを示す３つの群、Ｃ−Ｘ−Ｃ、Ｃ−Ｃ、およびＣ−Ｘ３−Ｃのファミリーを含む。Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインはいくつかの有力な化学誘引剤と、インターロイキン８（ＩＬ−８）と好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）などの好中球の活性剤を含んでいる。
【００３８】
研究は、ケモカインの作用が、Ｇタンパク質共役型受容体、その中でも（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに関して）指定されたＣＸＣＲ−１、ＣＸＣＲ−２、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４、およびＣＸＣＲ−５のサブファミリーによって媒介されることを実証した。ＩＬ−８のみが、およびＩＬ−８受容体を結合する特定の他のＣ−Ｘ−Ｃケモカインがヒト好中球を化学誘引すると知られている。現在までに同定されたヒトＣ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体（ＣＸＣＲ−１、２、３、４、および５）のうち、ＣＸＣＲ−１とＣＸＣＲ−２だけが高親和性ＩＬ−８受容体として作用する。好中球を化学誘引するＣ−Ｘ−Ｃケモカインは、特定の配列モチーフを共有する。これらの受容体を調節する薬剤が免疫性および炎症性の関連する障害と疾患の処置に役立つことになるので、これらの受容体は薬剤開発の優れた標的を表す。
【００３９】
ＣＸＣＲ−２はＩ−Ｌ８受容体である。ＣＸＣＲ−２を結合するケモカインは、急性痛風における好中球の炎症に必要とされる（非特許文献１）。尿酸塩結晶は体液と細胞の炎症性のメディエーターの合成と放出を刺激するため、極度の炎症性の発作を開始、増幅、および保持することができる。好中球の関節滑膜炎は急性の痛風発作の特徴である。好中球は正常な滑液ではまれである。過飽和な細胞外液からの尿酸ナトリウム一水和物（ＭＳＵＭ）結晶は滑膜組織に沈着し、これは常在性の単核食細胞と滑膜表層細胞を活性化して、好中球のケモタキシン−ＩＬ−８および密接に関連する好中球走化性のＣ−Ｘ−Ｃケモカインを放出させる。新しく生成された好中球のケモタキシンは好中球の遊出を指示する。ＭＳＵＭ結晶は２つの広いメカニズムによって食細胞と相互作用する。最初に、結晶はオプソニン化されたおよび貪食された粒子として細胞を活性化し、食細胞反応と炎症性メディエータの放出を誘発する。次に、尿酸塩結晶は脂質膜とタンパク質に直接、相互作用して、複数のシグナル伝達経路の活性化をもたらす。これらの工程は結晶により引き起こされたインターロイキン（ＩＬ）−８発現に必要不可欠である。ＩＬ−８は、急性痛風と偽痛風の両方中の滑液中に豊富である。結晶により活性化された常在性単核の食細胞と滑膜表層細胞によるＩＬ−８（および他の好中球の走化性Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン）の迅速な放出は、急性痛風を引き起こす。いったん、滑膜組織において、好中球は、Ｃ５ａ、ロイコトリエンＢ４、血小板活性化因子、ＩＬ−１、およびＩＬ−８などの化学誘引剤の濃度勾配に従う。これらの因子のうち、ＩＬ−８は好中球の侵入に中心的な役割を果たし、尿酸塩結晶に応じて単球の好中球の走化性活性のおよそ９０％を占める。
【００４０】
ＩＬ−８に対する特定の好中球の反応を抑えるコルヒチンの能力は、急性痛風における、その予防的および治療的な特性に寄与することができると仮定されている。ＩＬ−８またはその受容体ＣＸＣＲ−２の中和は、ＩＬ−８により誘発された好中球の炎症過程を実質的に減少させ、痛風における潜在的な治療の標的を提供することもある。
【００４１】
いくつかの例では、ＣＸＣＲ−２によって媒介された角化細胞の活性化は、皮膚科学の疾患（例えば乾癬）中で観察された特徴的な表皮の変化の一因となる。ＣＸＣＲ−２の増加した発現は、乾癬の表皮中で観察されており、乾癬の超増殖の一因となると示されている（非特許文献２）。本明細書で提供される、いくつかの実施形態は、皮膚科学の疾患または障害の処置のために、単独でまたは第２の薬剤（例えばコルヒチン）と組み合わせてＣＸＣＲ−２阻害材を記載する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、以下の表で提供される以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属する疾患を処置するのに有用であっても良く、より好都合なことには、標的ケモカイン受容体はＣＸＣＲ−２受容体である。いくつかの実施形態において、化合物１、２、３、および４はＣＸＣＲ−２阻害剤である。
【００４３】
【表１】
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【００４４】
いくつかの実施形態において、化合物、１、２、３、および４、またはその薬学的に許容可能な塩は、医薬品として、とりわけ、ケモカイン受容体（特にＣＸＣＲ−２）活性のモジュレーターとして有用であり、ケモカインの過度か無秩序な産生によって悪化するか引き起こされるヒトとヒト以外の動物の疾病／疾患の処置（治療的または予防的）で使用されることもある。特別の実施形態において、疾病／疾患は痛風発赤である。したがって、本発明は、治療において使用される化合物１、２、３、および４、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、治療において使用される、化合物４、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４５】
化合物３（Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド）および、化合物４（Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル））−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド）は、ピリミジニルスルホンアミドであり、ケモカイン受容体のモジュレーターとして有益である。
【００４６】
特許文献３は、ケモカイン受容体のモジュレーターとして使用されるピリミジニルスルホンアミド誘導体を記載している。
【００４７】
化合物３のインビトロの効能とＰＫパラメーターは、特許文献４と特許文献５に記載される。化合物３は、ラットでの優れたバイオアベイラビリティー（４９％）、イヌでの長い半減期、優れた可溶特性、および高い効能を示す。化合物３はＣＯＰＤに関して第ＩＩ相試験中であった。化合物３の調製は、６つの結晶の形態に加えて、特許文献６に記載される。
【００４８】
化合物４の調製は、いくつかの特徴的な結晶の形態に加えて、特許文献７に記載される。
【００４９】
他のＣＸＣＲ−２阻害剤の例はとしては、限定されないが、ＡＺＤ−８３０９、ＡＺ−１０３９７７６７、エルブリキシン、ダニリキシン、ナバリキシン、レパリキシン、ラダリキシン、およびメラキシンが挙げられる。他のＣＸＣＲ−２阻害剤の追加の例としては、限定されないが、以下の表の中の化合物が挙げられる：
【００５０】
【表２−１】
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【００５１】
【表２−２】
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【００５２】
【表２−３】
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【００５３】
【表２−４】
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【００５４】
【表２−５】
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【００５５】
【表２−６】
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【００５６】
【表２−７】
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【００５７】
【表２−８】
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【００５８】
またさらなる態様では、本発明は、結晶性関節症疾患、痛風、痛風性関節炎、および痛風発赤の処置のための薬剤として使用するために、前条に定義された、化合物１、２、３または４、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００５９】
さらなる態様では、本発明は、治療で使用される薬剤の製造において、前条に定義された、化合物１、２、３、または４、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００６０】
さらなる態様では、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患あるいは疾病の処置のための薬剤の製造において、前条に定義された、化合物１、２、３、または４、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００６１】
またさらなる態様では、本発明は、結晶性関節症疾患、痛風、痛風性関節炎、および痛風発赤の処置のための薬剤の製造において、前条で定義された、化合物１、２、３、または４、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００６２】
方法
本明細書の記載は、結晶性関節症疾患、痛風、痛風性関節炎、または痛風発赤に苦しんでいる、あるいはそれらのリスクのある患者において、それらを処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のＣＸＣＲ−２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、化合物１、２、３あるいは４、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は化合物３あるいは４、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は化合物４またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６３】
結晶性関節症疾患
結晶性関節症は、１つ以上の関節における小さな結晶の蓄積に特徴付けられる関節障害（関節症）のクラスである。偏光顕微鏡法は、尿酸一ナトリウム、ピロリン酸カルシウム（軟骨石灰化または偽痛風）、カルシウムハイドロキシアパタイト、およびシュウ酸カルシウムを含む様々な微結晶の同定を可能にする。結晶性関節症を進行させる危険因子としては、肥満、腎不全、リン酸塩過剰血症、上皮小体機能亢進症、高カルシウム血症、および組織損傷（異栄養性石灰化）などが挙げられる。
【００６４】
被験体にＣＸＣＲ−２阻害剤を投与することによって、結晶性関節症を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症を処置する方法は、被験体に、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、結晶性関節症を処置する方法は、被験体に、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００６５】
本明細書の記載は、被験体に、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩；または、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより結晶性関節症疾患を処置する方法である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、結晶性関節症は、尿酸一ナトリウム結晶性疾患、尿酸結晶性疾患、ピロリン酸カルシウム疾患、カルシウム結晶性疾患、塩基性リン酸カルシウムヒドロキシ−アパタイト沈着症、石灰性関節周囲炎、シュウ酸カルシウムリン酸アルミニウム沈着症、キサンチン沈着症、システイン／シスチン沈着症、シャルコー・ライデン疾患、あるいはリゾホスホリパーゼ沈着症である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症は尿酸一ナトリウム結晶性疾患である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症は尿酸結晶性疾患である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症はピロリン酸カルシウム疾患である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症はカルシウム結晶性疾患である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症は塩基性リン酸カルシウムヒドロキシ−アパタイト沈着症である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症は石灰性関節周囲炎である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症はシュウ酸カルシウムリン酸アルミニウム沈着症である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症はキサンチン沈着症である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症はシステイン／シスチン沈着症である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症はシャルコー・ライデン疾患である。いくつかの実施形態において、結晶性関節症はリゾホスホリパーゼ沈着症である。
【００６７】
結晶の蓄積を特徴とする疾患
被験体にＣＸＣＲ−２阻害剤を投与することにより、１つ以上の関節における結晶の蓄積によって特徴づけられる疾患を処置する方法も本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、１つ以上の関節における結晶の蓄積を特徴とする疾患を処置する方法は、被験体にＣＸＣＲ−２阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、１つ以上の関節における結晶の蓄積を特徴とする疾患を処置する方法は、被験体に、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００６８】
また、被験体に１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）または、その薬学的に許容可能な塩；または、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによる１つ以上の関節における結晶の蓄積により特徴づけられる疾患を処置する方法が本明細書に記載される。
【００６９】
痛風
痛風は、尿酸の蓄積（尿酸の生産過剰あるいはより一般的には尿酸を排泄する腎臓の能力の低下による）によって引き起こされた疾患であり、関節および周囲組織における結晶の沈着を引き起こし、炎症反応を誘発する。急性痛風性関節炎（あるいは「痛風発赤」または「痛風発作」）は疼痛の突然の発作であり、夜に頻繁に発症し、通常は１つだけあるいは少数の関節しか含まず、足の親指、膝、または足首の関節は最もしばしば罹患する。痛みはずきずきしたり、激しかったり、ヒリヒリしたり、激烈に痛かったりと評されている。発症した関節は、温かさまたは熱さ、発赤、圧痛、腫脹および／または剛性の兆候を示すこともある。微熱があることもある。発症した領域を動かすときは常に、関節の内部の結晶が激しい苦痛を引き起こす。発症した関節の周囲の組織の炎症は皮膚を腫脹させ、かつ柔らかくなって、最も軽い圧力でも痛みを感じることもある。
【００７０】
慢性痛風は、関節痛の繰り返しの発作を含み、それはしばしば長く続く。一年以内の複数回の痛風発作は関節変形と関節の可動の制限をもたらしかねない。痛風結節と呼ばれる尿酸沈着は、軟骨組織、腱、および軟組織で発症するが、通常は、患者が長年その病気に苦しんだ後にのみ発症する。沈着は腎臓でも生じて、慢性腎不全を引き起こすことがある。
【００７１】
痛風発赤
被験体にＣＸＣＲ−２阻害剤を投与することにより、被験体によって経験される痛風発赤を処置する方法も本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、被験体が経験する痛風発赤を処置する方法は、被験体に、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体が経験する痛風発赤を処置する方法は、被験体に、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００７２】
また、被験体に１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）または、その薬学的に許容可能な塩；または、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによる被験体によって経験された痛風発赤を処置する方法が本明細書に記載される。
【００７３】
さらに、被験体にＣＸＣＲ−２阻害剤を投与することにより、痛風または痛風発赤の初期症状を経験する被験体の症状の軽減の速度を増大させる方法も本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、痛風発赤または痛風の初期症状を経験する被験体の症状の軽減の速度を増大させる方法は、被験体に、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、痛風発赤または痛風の初期症状を経験する被験体の症状の軽減の速度を増大させる方法は、被験体に、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００７４】
さらに、被験体に１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩；（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、痛風または痛風発赤の初期症状を経験する被験体の症状の軽減の速度を増大させる方法も本明細書に記載される。
【００７５】
被験体にＣＸＣＲ−２阻害剤を投与することにより、被験体が経験する痛風発赤の持続期間または強度を減少させる方法も本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、被験体が経験する痛風発赤の持続期間と強度を減少させる方法は、被験体に、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体が経験する痛風発赤の持続期間と強度を減少させる方法は、被験体に、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００７６】
被験体に１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩；（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより被験体が経験する痛風発赤の持続期間または強度を減少させる方法も本明細書で記載される。
【００７７】
さらに、被験体にＣＸＣＲ−２阻害剤を投与することによって、痛風発赤の発生を防ぐか減少させる方法も記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、痛風発赤の発生を防ぐか減少させる方法は、被験体に、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、痛風発赤の発生を防ぐか減少させる方法は、被験体に、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００７８】
被験体に１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩、または、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって痛風発赤の発生を予防するか減少する方法が本明細書に記載される。
【００７９】
いくつかの例では、痛風発赤の増大は、組織沈着物からの尿酸塩の動態化を引き起こす血清尿酸レベルの変化によって、痛風治療（例えば、尿酸低下治療）の開始後に生じる。いくつかの例では、予防的な治療は尿酸低下治療の最初の６か月の間は有益である。被験体にＣＸＣＲ−２阻害剤を投与することによって、痛風治療に関連付けられる痛風発赤の発生を防ぐか減少させる方法が記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、痛風治療に関連付けられる痛風発赤の発生を防ぐか減少させる方法は、被験体に、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、痛風治療に関連付けられる痛風発赤の発生を防ぐか減少させる方法は、被験体に、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、痛風治療は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、ＵＲＡＴ１阻害剤、尿酸排泄剤、尿酸オキシダーゼ酵素、ＰＮＰ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、あるいはその組み合わせを用いる処置を含む。いくつかの実施形態において、痛風治療は、アロプリノール、フェブキソスタット、ウリカーゼ、ペグ化ウリカーゼ、ラスブリカーゼ、プロベネシッド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、フェノフィブラート、レシヌラド、ｚｕｒａｍｐｉｃ（登録商標）、Ｖｅｒｉｎｕｒａｄ、アルハロフェナート、経口ブシラミン、あるいはこれらの組み合わせから選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、尿酸低下治療の最初の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月間、予防的に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、尿酸低下治療の最初の６か月間、予防的に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、尿酸低下治療の最初の３−６か月間、予防的に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、尿酸低下治療の最初の６−９か月間、予防的に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、尿酸低下治療の最初の９−１２か月の間予防的に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、尿酸低下治療の最初の３−９か月間、予防的に投与される。
【００８１】
また、被験体に、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩；または（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって痛風治療に関連付けられる痛風発赤の発生を予防するか減少する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、痛風治療は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、ＵＲＡＴ１阻害剤、尿酸排泄剤、尿酸オキシダーゼ酵素、ＰＮＰ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、あるいはその組み合わせを用いる処置を含む。いくつかの実施形態において、痛風治療は、アロプリノール、フェブキソスタット、ウリカーゼ、ペグ化ウリカーゼ、ラスブリカーゼ、プロベネシッド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、フェノフィブラート、レシヌラド、ｚｕｒａｍｐｉｃ（登録商標）、Ｖｅｒｉｎｕｒａｄ、アルハロフェナート、経口ブシラミン、あるいはこれらの組み合わせから選択される。
【００８２】
インターロイキン１（ＩＬ−１）またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）媒介疾患
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、患者のＩＬ−１および／またはのＭＰＯ媒介疾患または障害を処置する方法を記載し、該方法は、治療上有効な量のＣＸＣＲ−２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ＩＬ−１および／またはＭＰＯ媒介疾患または障害を処置する方法を記載し、該方法は治療上有効な量のｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩；および、ｉｉ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。本明細書で提供されるいくつかの実施形態において、ＩＬ−１および／またはＭＰＯ媒介疾患または障害を処置するのに有効な、ＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が提供される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態において、ｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩；およびｉｉ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が提供され、該組成物は、ＩＬ−１および／またはＭＰＯ媒介疾患または障害の処置に有用である。
【００８３】
インターロイキン１（ＩＬ−１）は、ＩＬ−１型のＩ型受容体（ＩＬ−１ＲＩ）を介して信号伝達する２つの別個のリガンド（ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）から成る。ＩＬ−１アゴニストとアンタゴニストとの間の平衡は、様々な心血管の状態において必須の役割を果たす。例えば、心筋梗塞の後で、ＩＬ−１は炎症反応を調節し、マトリックス・メタロプロテイナーゼの発現の増強による有害なリモデリングの進行に関与する。さらに、ＩＬ−１シグナル伝達は、心筋収縮能を抑え、心筋の肥大を促進し、心筋細胞アポトーシスを誘導することによる、心不全の病因における媒介物質でありうる。Ｂｕｊａｋ  ＆  Ｆｒａｎｇｏｇｉａｎｎｉｓ（非特許文献３）による検討は、心臓病においてＩＬ−１シグナル伝達の重要な役割を示すデータを要約する。ＩＬ−１は、主として局所的なサイトカイン・ネットワークを誘導し、および影響を受けた部位への炎症性細胞浸潤を増強し、およびＥＣおよび白血球の上での接着分子発現を拡張させることにより、炎症を起こし広める。
【００８４】
カナキヌマブは、１つの選択的で高親和性を有するＩＬ−１βの阻害剤、即ち炎症性のアテローム性動脈硬化症の連続した進行を誘発すると知られる炎症性の経路における重要なサイトカインである。カナキヌマブは、維持された時間にわたりＩＬ−１βの動作を遮断することにより働き、それによって、その過剰産生によって引き起こされる炎症を阻害する。
【００８５】
６年にわたる１０，０００以上の患者を含む、最近の第３相試験（ＣＡＮＴＯＳ）は、事前の心臓発作および炎症性のアテローム性動脈硬化症を伴った患者において、カナキヌマブが主要で有害な心血管系事象（ＭＡＣＥ）のリスクを減少させたことを示した。
【００８６】
アテローム性動脈硬化事象の第２次予防のためのサイトカインを基礎とした治療としてのインターロイキン−１βの特定な標的化は、いくつかの観察例にある。炎症性サイトカインインターロイキン−１βは、前凝固剤活性の誘導、血管内皮細胞への単球および白血球付着の促進および血管平滑筋細胞の発育を含む、アテローム性血栓性のプラークの進行において多彩な役割を果たす。マウスにおいて、インターロイキン−１β欠損は病変形成を減少する。しかし、コレステロールを与えられたブタにおいて、外生のインターロイキン−１βへの曝露は脈管内膜の内側の肥厚を増大する。ＮＯＤのような受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、インターロイキン−１β、コレステロール結晶によって促進されたプロセス、好中球の細胞外のトラップ、組織低酸素症、および動脈内のアテローム性動脈硬化症の焦点となる発達を促進すると知られる動脈のフローパターンを活性化する。このインターロイキン−１βの活性化は、下流インターロイキン６受容体シグナル伝達経路を刺激する。それはアテローム性血栓症のための潜在的な原因の経路として、メンデルの無作為化試験に関係があるとされてきた。より最近では、並体結合のマウスにおける試験およびクローンの造血における試験は、インターロイキン−１βを骨髄活性化がアテローム性動脈硬化症を加速するプロセスと関連付けてきた。さらに、インターロイキン−１βに影響を与える特異的なインフラマソーム遺伝子モジュールの発現は、高齢の患者の任意の原因および増加したアテローム性動脈硬化症による死亡に関連付けられてきた。
【００８７】
炎症促進性の媒介物質は、最近、腫瘍媒介された血管新生において重要な役割を果たすと示された。また、それらの機能の遮断は腫瘍進行を抑制する場合がある（非特許文献４）。
【００８８】
ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）は、ＩＬ−１への自然発生の阻害剤であり、活性化を引き起こすことなく、ＩＬ−１受容体に結合することにより作用する。タンパク質ＩＬ−１ｒａは、マウスの異種移植片モデルにおける、腫瘍成長、血管新生および転移を減少させることが示された。癌細胞は直接ＩＬ−１をもたらすか、または、そうするために腫瘍微小環境内に細胞を誘導することができる（非特許文献５）；試験は、肉腫、卵巣がん及び移行細胞の癌を含むヒトおよび動物の癌細胞株において恒常的なＩＬ−１βタンパク質産生を証明した（非特許文献６）。
【００８９】
いくつかの例では、腫瘍微小環境内における高いＩＬ−１濃度は、より有毒な腫瘍表現型に関連付けられている。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１のアップレギュレートされた固形腫瘍は乳がん、結腸がん、肺がん、頭頚部がんおよび黒色腫を含む。いくつかの例では、ＩＬ−１を産生する腫瘍を持った患者は悪い予後を持っている。Ｅｌａｒａｊ．ｅｔ  ａｌ．（非特許文献７）は、リアルタイムの量的逆転写酵素ＰＣＲを介して、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの遺伝子発現のために、黒色腫、非小細胞がん、結腸、および扁平上皮がん細胞株を評価し、および、これら細胞株のいくつかが、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βの大幅に増大させられたコピー数を示すことを見いだした。ＩＬ−１の発現パターンは変動する；それは自己分泌または傍分泌の様式において発現される。試験は、ＩＬ−１の腫瘍成長、転移および血管新生における役割を決定した（非特許文献８；非特許文献９）。
【００９０】
ＩＬ−１は、また炎症性の皮膚病（例えば乾癬などの超増殖の炎症性の疾病）の病因において重要な役割を果たす。例えば、未関与の皮膚と比較して、ＩＬ−１βの増加したレベルは、乾癬の病変内で検出された。試験は、ＩＬ−１βが、超増殖の炎症性の皮膚改質の生成に決定的に関係することを実証した（非特許文献１０）。マウスにおける実験は、表皮角化細胞が、大量のＩＬ−１αを分泌する場合があること、ＩＬ−１αは皮膚における炎症反応を誘導することも明らかにした（非特許文献１１）。ＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ１ＲＮ）をコードする遺伝子における多形は、早発性の乾癬、円形脱毛症および皮膚エリテマトーデスに関連付けられる（非特許文献１２）。さらに、主要な表皮の炎症促進性のサイトカイン類インターロイキン（ＩＬ）１α（ＩＬ−１α）および１β（ＩＬ−１β）の過剰発現は、乾癬、アトピー性皮膚炎、好中球の皮膚病、皮膚光毒性および皮膚がんにおける症状の悪化および疾患進行と正に関連付けられる。ＩＬ−１β、およびインターロイキン１受容体Ｉ（ＩＬ−１ＲＩ）は、いくつかの自己炎症性皮膚疾患の治療の標的として使用された（非特許文献１３）。いくつかの例では、ＩＬ−１系の調節異常は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および皮膚エリテマトーデスなどの皮膚科学の疾患または障害の進行をもたらす。
【００９１】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、好中球の走化性または好中球の移動の阻害に有用な化合物を記載する。走化性は、感染症の部位の白血球の動員、人体の全体にわたるリンパ球の輸送、および神経系の発達におけるニューロンの細胞のパターニングを含む、多くの多様な生理学的なプロセスにおける重大な役割を果たす。進行および生理機能における走化性の必須の役割のために、不適当に誘導された細胞運動は、いくつかの例において、腫瘍成長、癌転移、炎症媒介疾患または障害、自己免疫疾患または障害、およびケモカイン媒介疾患を含む、多様な病理学的な疾病を引き起こす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物（例えば、単独でまたはコルヒチンと組み合わせた化合物４）は、腫瘍成長、癌、炎症媒介疾患または障害、自己免疫疾患または障害、およびケモカイン媒介疾患の処置に有用である。
【００９２】
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は免疫応答において役割を果たし、いくつかの反応性の酸化剤種の形成を触媒し、それは炎症中に組織損傷に起因する。ＭＰＯに触媒された経路経由の反応性の酸化剤種の生成は、アテローム性動脈硬化症を含む炎症性の疾病から結果としてもたらされる組織損傷に起因する炎症性の事象に影響を与える。ＭＰＯに触媒された反応は、アテローム性動脈硬化のプロセスの開始、伝播および急性合併の段階の間を含む、循環器疾患の発達の全体にわたるアテローム性生成促進的な生物活性に起因した。ＭＰＯ経路の構成要素は、アテローム性動脈硬化の循環器疾患を予防するための治療介入の標的を示す（非特許文献１４）。
【００９３】
ＭＰＯのレベルの上昇は、皮膚科学の障害に関連付けられた。例えば、認識可能なアテローム性動脈硬化の病変を持った、およびその病変のない乾癬患者のＭＰＯの大幅に高い血清レベルが観察された。乾癬非病変および非乾癬皮膚に比較されるように、ＣＤ１１ｂ＋白血球による病変の皮膚におけるＭＰＯの過剰発現が観察された（非特許文献１５）。
【００９４】
２０１５年において、アメリカでは７５０，０００、ＥＵでは５８０，０００、全世界では７００万を超える心臓発作があった。標準処置にもかかわらず、事前の心臓発作の持病があった患者は、二次的な主要で有害な心血管イベント（ＭＡＣＥ、心血管による死亡、致命的ではないＭＩおよび致命的ではない脳卒中の複合）の、より高い進行中のリスクを経験する。ここで、リスクは、炎症性のアテローム性動脈硬化症に関連付けられる増加した炎症に関係がある。実際に、心臓発作で生き残る患者の２５％は５年内に他のイベントを経験する。炎症性のアテローム性動脈硬化症の人々の再発性のＭＡＣＥは、増加した罹患率、死亡率、生活の質の減少に関連付けられ、世界中の患者およびヘルスケア・システムに主要な経済的負担を現出する。
【００９５】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、被験体または患者におけるバイオマーカーのレベルを下げるための組成物および方法を記載する。いくつかの実施形態において、減少されたバイオマーカーは、インスリン、ミエロペルオキシダーゼ、ミクロアルブミン、Ｃ反応性タンパク質、オステオポンチン、グルタチオンＳトランスフェラーゼα、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＮＧＡＬ、ＫＩＭ１、ＭＣＰ−１、またはそれらの任意の組み合わせである。他の実施形態において、本明細書に記載された組成物および方法は、ミエロペルオキシダーゼおよびＩＬ−１βのレベルを下げる。特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物および方法は、ＩＬ−１のレベルを下げる。特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物および方法は、ＩＬ−１βのレベルを下げる。他の実施形態において、本明細書に記載された組成物および方法は、ミエロペルオキシダーゼのレベルを下げる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物および方法は、インターロイキン１（ＩＬ−１）媒介疾患または障害の処置または予防に有用である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、炎症媒介疾患または障害、自己免疫疾患または障害、または造血の疾患または障害である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、血管または循環器疾患または障害、神経炎症疾患または障害、皮膚科学の疾患または皮膚病、膵臓炎または、気道の炎症性またはアレルギー性疾患である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物および方法は、炎症媒介疾患または障害、または好中球媒介疾患または障害の処置に有用である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、血管または循環器の疾患または障害である。特定の実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、脳卒中、腎動脈狭窄、大動脈瘤、心筋症、高血圧性心疾患、高血圧、高血圧症、心不全、肺性心疾患、心不整脈、心臓リズムの異常、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、弁膜症、先天性心疾患、リウマチ性心疾患、再灌流障害、またはアテローム性動脈硬化症、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は神経炎症の疾患または障害である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害はアルツハイマー病である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は膵臓炎である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は急性膵炎、慢性膵炎、アルコール誘発性膵炎、胆石誘発性膵炎、薬剤性膵炎、自己免疫性膵炎、手技誘発膵炎、または外傷誘発性膵炎、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、皮膚科学の疾患または皮膚病である。いくつかの実施形態において、皮膚科学の障害は超増殖の炎症性の皮膚病または障害である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、酒さ様皮膚炎、湿疹、にきび、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、汎発性膿疱性乾癬、壊疽性膿皮症、頭皮のびらん性膿疱性皮膚症、スイート症候群、腸関連皮膚炎―関節炎症候群、膿疱性乾癬、急性全身性発疹性膿疱症、膿漏性角皮症、スネドンウィルキンソン病、ＩｇＡ天疱瘡、ひだの細菌性膿疱症、乳児性膿疱症、一過性新生児膿疱症、好中球エクリン汗腺炎、リウマチ性好中球性皮膚炎、好中球性蕁麻疹、疱疹状皮膚炎、線形ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、炎症性表皮水疱症、円形脱毛症、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性じんま疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、表皮水疱瘡、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、扁平苔癬、硬化性苔癬、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ムッハ・ハーベルマン病、白斑、または背側手の好中球性皮膚症またはそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態において、皮膚科学の疾患または皮膚障害は、酒さ様皮膚炎、にきび、化膿性汗腺炎、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、皮膚科学の疾患または皮膚障害は、壊疽性膿皮症である。いくつかの実施形態において、皮膚科学の疾患または皮膚病は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または皮膚のエリテマトーデスである。いくつかの実施形態において、皮膚科学の疾患または皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、好中球性皮膚症または皮膚光毒性である。いくつかの実施形態において、皮膚科学の疾患または皮膚障害は、乾癬またはアトピー性皮膚炎である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、自己免疫疾患または障害である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、膿疱性血管炎、小血管性血管炎、蕁麻疹性血管炎、自己免疫性じんま疹、中型血管炎、関節リウマチ、セリアック病、グレーブス病、シェーグレン症候群、強皮症、甲状腺炎、重症筋無力症、血管炎、アディソン病、自己免疫性肝炎、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、全身性ループス、水疱性全身性エリテマトーデス、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、抗シンセターゼ症候群、オード甲状腺炎、自己免疫性中耳炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性腸症、クローン病、微視的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、または自己免疫性血小板減少性紫斑病である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は造血の疾患または障害である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、貧血、血液凝固障害、血小板障害、血液タンパク質障害、赤芽球症、血液腫瘍、ヘモグロビン症、出血性障害、白血球障害、メトヘモグロビン血症、汎血球減少症、赤血球増加症、前白血病、スルフヘモグロビン血症、または血栓症である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、気道の疾患、骨および／または関節の疾患、皮膚疾患、消化管の疾患、中枢および／または末梢神経系の疾患、癌、嚢胞性線維症、火傷、慢性皮膚潰瘍、生殖器疾患、再灌流障害、同種移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性ハンセン病、特発性血小板減少症、術後癒着、敗血症、敗血症性ショック、ベーチェット病、スティル病、辺縁紅斑、未分類の定期的な発熱症候群（Ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｆｅｖｅｒ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、自己炎症症候群、または持続性隆起性紅斑、もしくはそれらの任意の組み合わせである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、気道の炎症性またはアレルギー性疾患である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１媒介疾患または障害は、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α−１−アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、肺線維症、特発性肺線維症、または過敏性気道、もしくはそれらの任意の組み合わせである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＭＰＯ媒介疾患または障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症、ホジキン病、難治性巨赤芽球性貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成を伴う骨髄線維症、骨髄異形成症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、循環器疾患、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチ（ＲＡ）である。
【０１０６】
本明細書で提供される特定の実施形態は、ケモカイン媒介疾患の処置または予防のための組成物および方法を記載する。いくつかの実施形態において、ケモカイン媒介疾患または障害は、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎虚血／再灌流障害、末梢肢虚血／再灌流障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗しょう症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、移植再灌流障害、早期移植拒絶、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再灌流障害、片頭痛、ＣＮＳ腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶性関節炎、急性および慢性膵炎、肝虚血／再灌流障害、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、ぶどう膜炎、多発性筋炎、血管炎、にきび、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、腸虚血／再灌流障害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス血症、ハイパーインフレーション、高酸素症誘発性炎症、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再灌流障害、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、継続的な携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エーリキア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不適合、喘鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞の放出、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、角膜血管新生、腫瘍血管新生、癌、または転移である。
【０１０７】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態において、被験体における過剰増殖状態を処置するための組成物および方法が記載される。いくつかの実施形態において、超増殖の疾病は癌である。いくつかの実施形態において、癌は、多発性骨髄腫、白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、血液がん、非血液がん、多発性骨髄腫、脳がん、頭頸部がん、肺がん、乳がん、生殖器系のがん、前立腺がん、消化器系のがん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、腎細胞がん、口腔がん、舌がん、口のがん、咽頭のがん、眼と眼窩のがん、呼吸器系のがん、骨および関節のがん、軟部組織のがん、皮膚がん、生殖器系のがん、神経系のがん、リンパ系のがん、内分泌系のがん、食道がん、胃がん、小腸のがん、泌尿器系のがん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、肛門直腸がん、肝臓がん、胆嚢がん、膵臓がん、喉頭がん、気管支がん、心臓がん、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、子宮がん、子宮頸がん、卵巣がん、外陰がん、膣がん、前立腺がん、精巣がん、陰茎がん、膀胱がん、腎臓がん、腎がん、骨盤がん、尿道がん、甲状腺がん、慢性リンパ性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞がん、膠芽腫、軟骨肉腫、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎児性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器がん、多形性膠芽腫、血管芽腫、肝細胞癌、肝癌、カポジ肉腫、大細胞がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起神経膠腫、骨形成肉腫、上皮性卵巣がん、乳頭がん、乳頭状腺癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、黒色腫、小細胞肺がん、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫、またはウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、癌は、乳がん、結腸がん、肺がん、頭頚部がんおよび黒色腫である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物および方法は腫瘍成長を抑えるか減少させる。さらなるまたは追加の実施形態において、腫瘍はＩＬ−１アップレギュレートされた腫瘍である。場合によっては、腫瘍はＩＬ−１産生する腫瘍である。
【０１０８】
組み合わせ
さらに併用療法も本明細書に記載され、ここで、本明細書で開示されるＣＸＣＲ−２阻害剤のいずれか１つまたはその薬学的に許容可能な塩は、追加の治療剤と、および／または結晶性関節症、痛風、痛風性関節炎、あるいは痛風発赤の処置のための薬剤と同時にあるいは連続して投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、結晶性関節症、痛風、痛風性関節炎、あるいは痛風発赤の処置のための追加の薬剤と同時にあるいは連続して投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、コルヒチンと同時にまたは連続して投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、化合物１、２、３、あるいは４、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定な実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、化合物４またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１０９】
また、被験体に同時にまたは連続して、（ｉ）コルヒチン；および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤の組み合わせを投与することによって急性痛風発赤を処置するための方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、組み合わせは相乗的な組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、本明細書に開示された化合物の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、０．６ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ、１．１ｍｇ、１．０ｍｇ、０．９ｍｇ、０．８ｍｇ、０．７ｍｇ、０．６ｍｇ、０．５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、当該方法は、約１．２ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇ、または約０．１ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．０５〜０．５５ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．２〜０．４ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．１〜０．３ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。
【０１１１】
また、被験体に、同時にまたは連続して（ｉ）コルヒチン；および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤の組み合わせを投与することによって、痛風発赤を予防する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、組み合わせは相乗的な組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、本明細書に開示された化合物の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、０．６ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ、１．１ｍｇ、１．０ｍｇ、０．９ｍｇ、０．８ｍｇ、０．７ｍｇ、０．６ｍｇ、０．５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、当該方法は、約１．２ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇ、または約０．１ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．０５〜０．５５ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．２〜０．４ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．１〜０．３ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。
【０１１３】
被験体に、同時にまたは連続して（ｉ）コルヒチン；および、（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤の組み合わせを投与することにより、被験体におけるコルヒチンの治療指数を改善する方法も本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、組み合わせは相乗的な組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、本明細書に開示された化合物の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、０．６ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ、１．１ｍｇ、１．０ｍｇ、０．９ｍｇ、０．８ｍｇ、０．７ｍｇ、０．６ｍｇ、０．５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、当該方法は、約１．２ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇ、または約０．１ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．０５〜０．５５ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．２〜０．４ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．１〜０．３ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。
【０１１５】
被験体に、同時にまたは連続して（ｉ）コルヒチン、および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤の組み合わせを、投与することによる被験体における痛風発赤の予防と処置のための方法も本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、被験体は成人である。いくつかの実施形態において、組み合わせは相乗的な組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、本明細書に開示された化合物の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、０．６ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ、１．１ｍｇ、１．０ｍｇ、０．９ｍｇ、０．８ｍｇ、０．７ｍｇ、０．６ｍｇ、０．５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、当該方法は、約１．２ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇ、または約０．１ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．０５〜０．５５ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．２〜０．４ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．１〜０．３ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。
【０１１７】
さらに、ここで、本明細書で開示されるＣＸＣＲ−２阻害剤のいずれか１つまたはその薬学的に許容可能な塩が、追加の治療剤と、および／またはＩＬ−１および／またはＭＰＯ媒介疾患あるいは障害の処置のための薬剤と同時にあるいは連続して投与される併用療法も本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、ＩＬ−１および／またはＭＰＯ媒介疾患あるいは障害の処置のための追加の薬剤と同時にあるいは連続して投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、コルヒチンと同時にあるいは連続して投与される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、化合物１、２、３、あるいは４、またはその薬学的に許容可能な塩である。特定な実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は化合物４またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１８】
被験体に、（ｉ）コルヒチン、および（ｉｉ）ＣＸＣＲ−２阻害剤の組み合わせを、同時にまたは連続して投与することにより被験体におけるＩＬ−１および／またはＭＰＯ媒介疾患または障害を処置するための方法も本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、組み合わせは相乗的な組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、本明細書に開示された化合物の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、０．６ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、１．２ｍｇ、１．１ｍｇ、１．０ｍｇ、０．９ｍｇ、０．８ｍｇ、０．７ｍｇ、０．６ｍｇ、０．５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ未満のコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、当該方法は、約１．２ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇ、または約０．１ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．０５〜０．５５ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．２〜０．４ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、約０．１〜０．３ｍｇのコルヒチンを投与する工程を含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、コルヒチンとＣＸＣＲ−２阻害剤の組み合わせの投与は、相乗効果をもたらす。明細書において使用されるように、用語「相乗作用」、「相乗的に」、「相乗効果の」、またはその他の文法上の同義語は、任意の２つ以上の単一の治療の予想される相加効果よりも有効な、治療（例えばコルヒチンおよびＣＸＣＲ−２阻害剤）の組み合わせを指す。例えば、治療の組み合わせの相乗効果は、より低用量の１つ以上の治療薬の使用、および／または被験体への前記治療薬のより低頻度の投与を可能にする。低用量で治療薬を投与すること、および／または治療薬を低頻度で投与することができることから、ＩＬ−１、またはＭＰＯ媒介疾患などの与えられた疾患の予防、管理、処置、または改善における前記治療薬の効果を減らすことなく、被験体への治療薬の投与に関連する毒性を減らす。加えて、相乗効果は、ＩＬ−１またはＭＰＯ媒介疾患などの与えられた疾患の予防、管理、処置または改善における治療の改善された効果を結果としてもたらすことができる。治療薬の組み合わせの相乗効果は、任意の単一の治療薬の使用に関連付けられる有害なまたは望まれない副作用を回避または低減することができる。組み合わせの「相乗効果」、「相乗作用」、または「相乗的な」効果は、非特許文献１６および／または非特許文献１７により本明細書で決定することができる。組み合わせの「相乗効果」、「相乗作用」、または「相乗的な」効果を決定する方法について参照により本明細書に組み込まれている、非特許文献１６および、非特許文献１７を参照。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、化合物３あるいは化合物４などのＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の同時投与は、第２の有効な薬剤（コルヒチンなど）の低用量投与の必要性をもたらす。いくつかの実施形態において、第２の有効な薬剤（コルヒチンなど）と、化合物３あるいは化合物４などのＣＸＣＲ−２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩との同時投与は、疾患や障害を処置するための化合物３あるいは化合物４などのＣＸＣＲ−２阻害剤または、その薬学的に許容可能な塩の低用量投与の必要性をもたらす。いくつかの実施形態において、化合物３あるいは化合物４などのＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の同時投与は、痛風発赤を処置または予防するためのコルヒチンの低用量投与の必要性をもたらす。いくつかの実施形態において、化合物３あるいは化合物４などのＣＸＣＲ−２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩の同時投与は、ＩＬ−１および／またはＭＰＯ媒介疾患または障害を処置または予防するためのコルヒチンの低用量投与の必要性をもたらす。いくつかの実施形態において、コルヒチンおよび／ＣＸＣＲ−２阻害剤の低用量投与は準治療量の有効な量である。
【０１２２】
多くの併用療法の効果を予言するのは困難である。例えば、互いに相互に作用して治療有効性を低下させたり、望ましくない副作用を引き起こしたりする薬物も中にはある。こうした薬物は典型的には、拮抗作用を有するものとして分類される。他の複合薬の組み合わせは個々の薬物の合計としてその治療有効性を明示する。こうした組み合わせは相加効果を有するものとして分類される。さらに他の複合薬の組み合わせは、個々の薬物の合計よりも大きな治療指数をもたらす。これらは相乗効果を有するものとして分類される。
【０１２３】
相乗効果を有する併用療法は、多くの理由で非常に望ましい。例えば、相乗的な併用療法での各成分は、単独療法（つまり、単一の薬の投与）での個々の薬物の治療用量よりも低い量で使用される。さらに、副作用のリスクおよび／または重症度は、各薬物の量を減らすことにより著しく低下させることができる。さらに、併用療法は、処置の全体的な効果を著しく増加させることもある。
【０１２４】
併用療法の相乗作用は、副作用が極端であるか重篤である、および／または、単独療法の効能が望ましいものよりも少ない処置において特に役に立つ。
【０１２５】
医薬組成物
本明細書に記載された化合物、化合物形態および組成物は、標準的な薬務に従って、単独で、または医薬組成物中の薬学的に許容可能なアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物のいずれか１つなどのＣＸＣＲ−２阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、または担体と関連して含む医薬組成物が、本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、医薬組成物はコルヒチンをさらに含む。
【０１２７】
さらに、いくつかの実施形態において、コルヒチンとＣＸＣＲ−２阻害剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、または担体と関連して含む医薬組成物も本明細書で記載される。さらに、治療上有効な量のコルヒチンと、治療上有効な量のＣＸＣＲ−２阻害剤を含む医薬組成物が本明細書で開示される。さらに、準治療的に有効な量のコルヒチンと、準治療的に有効な量のＣＸＣＲ−２阻害剤を含む医薬組成物が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は固定された投与量の組み合わせを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は約０．１ｍｇ−約０．５ｍｇのコルヒチンおよびＣＸＣＲ−２阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、あるいは約０．５ｍｇのコルヒチンと、ＣＸＣＲ−２阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は約０．１ｍｇ−約０．６ｍｇのコルヒチンと、ＣＸＣＲ−２阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、あるいは約０．６ｍｇのコルヒチンと、ＣＸＣＲ−２阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は約０．１ｍｇ−約１．０ｍｇのコルヒチンと、ＣＸＣＲ−２阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、または約１．０ｍｇのコルヒチンと、ＣＸＣＲ−２阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、コルヒチンの０．５ｍｇ未満と、ＣＸＣＲ−２阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、本明細書に開示された化合物の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素（化合物１）、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２）、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は障害の処置のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物の障害の処置のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ヒトの障害の処置のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、結晶性関節症の処置または予防のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の関節における結晶の蓄積を特徴とする疾患の処置または予防のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、痛風、痛風性関節炎、および痛風発赤の処置または予防のためのものである。
【０１３０】
投与の様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは０．０５〜８０％ｗ、さらにより好ましくは０．１０〜７０％ｗ、またさらにより好ましくは０．１０〜５０％ｗの活性成分を含み、すべての重量パーセントは組成物全体を基礎としている。
【０１３１】
さらに、ＣＸＣＲ−２阻害剤（例えば、化合物３または４）あるいはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製のプロセスも本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾル、および乾燥粉末製剤の形で局所的に（例えば、肺および／または気道に、あるいは皮膚に）投与されるか、あるいは、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態で経口投与によって、溶液または懸濁液の形態で非経口的投与によって、皮下投与によって、あるいは坐薬の形態で直腸投与によって、あるいは経皮的に、全身に投与される。好都合なことに、化合物３または化合物４、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
【０１３２】
投与の様式
本明細書に記載された化合物、化合物形態および組成物は、標準的な薬務に従って、単独で、または医薬組成物中の薬学的に許容可能なアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本明細書に記載された医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液としての経口投与、無菌液、懸濁液またはエマルジョンとしての非経口注入、軟膏またはクリームとしての局所投与、または坐剤としての直腸投与に適した形態である。医薬組成物は、実施形態によっては、正確な投与量の単回の投与に適した単位用量形態である。医薬組成物は、活性成分として本明細書に記載されるとおりの化合物または化合物形態と、従来の医薬担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、これらの組成物は、他のまたは追加の薬剤または医薬製剤、担体、アジュバントなどを含む。
【０１３４】
医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、製薬分野の当業者に既知または明白な方法のいずれかによって、特定の量の活性化合物で調製される。
【０１３５】
投与量
投与される医薬組成物の量は、最初に、処置されている哺乳動物による。医薬組成物がヒト被験体に投与される例において、一日の投与量は、処方する医師によって決定され、投与量は一般に、個々の患者の年齢、性別、食事、体重、全体的な健康および反応、患者の症状の重症度、処置されている詳細な徴候または疾病、処置されている徴候または疾病の重症度、投与時間、投与経路、組成物の性質、排泄速度、薬物の組み合わせ、および、処方する医師の裁量に応じて変化する。さらに、投与ルートは疾病とその重症度に依存して変わる。医薬組成物は実施形態によっては、単位用量形態である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含んでいる単位投与量へ細分される。特定の状況のための適切な投与量の決定は当該技術分野の範囲内である。便宜上、いくつかの実施形態において、毎日の投与量の合計は分割され、必要に応じて、その日に複数回に分けて投与される。投与の量と頻度は上に記載されたような因子を考慮して担当する臨床医師の判断によって調節される。したがって、投与される医薬組成物の量は状況によって変動する可能性がある。いくつかの例では、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは十二分に適切であるが、その一方で、他の場合では、例えば、一日を通して投与するために、さらに大量の投与量を複数回の少量の投与量に分割することによって、どんな有害な副作用も引き起こすことなく、大量の投与がなされる。化合物が唯一の治療ではない併用適用では、少量の化合物を投与しても、依然として治療または予防効果を有することができる。
【０１３６】
キット
本明細書に記載される、化合物、化合物の形態、組成物および方法は、本明細書に記載される疾患および障害などの処置のためのキットを提供する。こうしたキットは、容器内の本明細書に記載された化合物、化合物形態、または組成物、および随意に、本明細書に記載される様々な方法や手法に従ってキットの使用を教示する説明書を含む。そのようなキットは、実施形態によっては、組成物の活性および／または利点を示すか確立し、および／または、投薬、投与、副作用、薬物相互作用、あるいは医療従事者にとって有用な他の情報を記載する、科学参考文献、添付文書材料、臨床試験結果、および／または上記の要約などの情報も含む。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用する研究とヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づく場合がある。本明細書に記載されたキットは、医師、看護師、薬剤師、処方集役人などを含む医療従事者に、提供され、販売され、および／または促進される。キットは、実施形態によっては、消費者にも直接販売される。
【０１３７】
本明細書に記載された化合物のいずれか１つなどのＣＸＣＲ−２阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物またはキットが本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、キットはコルヒチンをさらに含む。
【０１３８】
本明細書に記載された化合物のいずれか１つなどのＣＸＣＲ−２阻害剤と、痛風発赤を処置するためのＣＸＣＲ−２阻害剤の投与のための説明書を含む痛風発赤を経験する被験体を処置するための組成物およびキットが本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（２−（（２，３−ジフルオロベンジル）チオ）−６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤は、Ｎ−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）オキシ）−２−（（４−フルオロベンジル）チオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（化合物４）またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、キットはコルヒチンをさらに含む。
【０１３９】
ある実施形態において、ＣＸＣＲ−２阻害剤、二重の低密度ポリエチレンビニール袋、およびＨＤＰＥ容器を含む組成物またはキットが提供される。さらなる実施形態において、組成物あるいはキットはさらに、ホイル袋（例えば、熱密封された無水のホイルバッグなどの無水のホイルバッグ）を含む。いくつかの実施形態において、組成物またはキットはさらに乾燥剤を含み、さらに別の実施形態において、乾燥剤は必要とされない、および／または存在しない。いくつかの例では、そのようなパッキングは、ＣＸＣＲ−２阻害剤の安定性を改善する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物、化合物形態、および医薬組成物は、診断のために、および研究試薬として利用される。例えば、いくつかの実施形態において、化合物、化合物形態、および医薬組成物は、単独で、あるいは他の化合物と組み合わせて、差異の解析および／または組み合わせ解析ツールとして使用されることにより、細胞と組織内で発現された遺伝子の発現パターンを解明する。１つの非限定的な例として、１つ以上の化合物で処置された細胞または組織内の発現パターンは、化合物で処置されてない対照細胞または対照組織と比較され、生じたパターンは、例えば、それらが疾患の関連性、シグナル伝達経路、細胞の局在性、発現レベル、検査された遺伝子のサイズ、構造、あるいは機能に関係することから、異なるレベルの遺伝子発現に関して解析される。こうした分析は、刺激された細胞あるいは刺激されていない細胞で、および発現パターンに影響を与える他の化合物がある状態またはない状態で行われる。
【０１４１】
ヒト処置に有用であることに加えて、本明細書に記載される化合物、化合物の形態および医薬組成物はまた、動物の獣医学的処置に有用である。
【０１４２】
以下に提供される実施例および調製物はさらに、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法を例証および例示する。以下の例と調製の範囲によっていかなる方法でも本発明の範囲が限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【０１４３】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、いかなる方法でもその範囲を制限するように解釈されるべきではない。とりわけ、処理条件は単なる例示に過ぎず、当業者によって容易に変えることができる。
【０１４４】
本明細書で他に示されない限り、または他に文脈によって明確に否定されない限り、本明細書に記載された方法はすべて、適切な順序で実行され得る。ありとあらゆる例、あるいは本明細書で提供される例示的な言葉（例えば「〜など」）の使用は、単に本発明をより良く例証するようにと意図したものに過ぎず、それ以外に主張されない限り本発明の範囲を限定するものではない。別段の定めのない限り、本明細書に記載される技術的かつ科学的な用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【０１４５】
本発明の実施形態は本明細書に記載される。こうした実施形態の変更形態は、前述の記載を読むと当業者には明白になるものであってもよい。発明者らは、当業者が必要に応じてそうした変更形態を使用することを期待しており、発明者らは、本明細書に具体的に記載された通り以外に、本発明が実施されることを意図している。これに応じて、本発明は、本明細書に詳述された主題のすべての改良物と等価物を含んでいる。さらに、あらゆる可能な変更形態の上記の要素の任意の組み合わせは、別段の定めのない限り、または、さもなければ文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明により包含される。
【０１４６】
実施例１：試験化合物
化合物１、２、３、および４は、単独で、あるいはコルヒチンと組み合わせて、結晶性関節症の疾患モデルにおいて試験された。
【０１４７】
【表３】
2020533332.tif 000012
【０１４８】
コルヒチンはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手された。化合物１、２、３、および４は、ＣＸＣＲ−２を阻害することが示された（非特許文献１８）。化合物１は以前に記載されており（例えば、特許文献８を参照）、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから得られた。化合物２は以前に記載されており（例えば、特許文献９を参照）、Ｍｅｄｃｈｅｍ  Ｅｘｐｒｅｓｓから得られた。化合物３は以前に記載されており、特許文献１０に示される通りに調製された。化合物４はスキーム１（以下）と特許文献１１で示される通りに調製された。
【０１４９】
【化１】
2020533332.tif 000013
【０１５０】
実施例２：細胞移動アッセイ（インビトロ炎症）
【０１５１】
実施例２Ａ：Ｌｅｕｋｏｐａｃｋからの単球分離
【０１５２】
主要な血中単球（ＰＭＢＣ）は、正常なドナーからの末梢血のリンパ細胞層（バフィーコート）から得られた。各ｌｅｕｋｏｐａｃｋ（Ｉｎｔｅｒｓｔａｔｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｂａｎｋ）は等量のＰＢＳで希釈し、３５ｍＬの血液調製物を１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の上に重ねて置いた。チューブを室温で３０分間、間断なく７００ｘｇで遠心分離にかけた。
【０１５３】
バフィーコートインタフェースを取り除き、ＰＢＳ（４０ｍＬ）に加え、３００ｘｇで遠心分離にかけた。細胞ペレット中の任意の赤血球は、室温で１０分間、赤血球溶解緩衝液（１０ｍＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で細胞をインキュベートすることにより溶解させた。溶解後、ＰＢＳ（４０ｍＬ）を加え、細胞を２００ｘｇで５分間遠心分離にかけた。ペレットをＰＢＳで一度洗浄し、完全なＲＰＭＩ中で再懸濁し、ＢＤＦａｌｃｏｎ（商標）１００ｍｍの組織培養皿（Ｃａｔ．Ｎｏ．３５３００３）に播種した。１時間後に培地を吸引し、粘着細胞（主に単球）を、細胞スクレーパーを使用して収集し、走化性アッセイで使用した。
【０１５４】
実施例２Ｂ：走化性アッセイ
【０１５５】
走化性は、ｈＦＮでコーティングされた３μｍの孔部を備えるＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  ＦｌｕｏｒｏＢｌｏｋ  Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌインサート（Ｃａｔ．Ｎｏ．３５１１６１あるいは３５１１６２）を用いて、４８ウェルプレートにおいてアッセイされた。簡潔に言えば、新鮮に隔離された単球を、２×１０６細胞／ｍｌの密度で走化性アッセイ緩衝液（０．１％のＢＳＡで補充されたＨＢＳＳ）中で再懸濁した。３７°Ｃ、５％のＣＯ２で４０分間、１．０μＭのＣａｌｃｅｉｎ  ＡＭで細胞を標識した。インキュベーション後、細胞を一度洗浄し、２．０×１０６細胞／ｍｌの密度でアッセイ緩衝液中で再懸濁した。標識した細胞懸濁液を挿入物（２５０μｌ／ウェル）に加え、わきに置いた。別のＢＤＦａｌｃｏｎ（商標）４８ウェルの平底プレートにおいて、化合物１または化合物２（７５０μｌ、１０Μｍ）を加えた。細胞を含むマルチウェル挿入物を、化学誘引剤を含むプレートに優しく下ろして、すぐに底の蛍光プレートリーダーに入れた。挿入物の底面へ移動した細胞から放射された蛍光は、様々な時間点で測定された。Ｃａｌｃｅｉｎ  ＡＭで標識された細胞を、４８５／５３０ｎｍ（Ｅｘ／Ｅｍ）波長で読み取った。
【０１５６】
尿酸一ナトリウム結晶条件培地を使用した。化合物１を１０μＭで使用する。化合物２を１０μＭで使用する。
【０１５７】
実施例２Ｃ：結果
【０１５８】
好中球数は図１のＡにおいてグラフで提示され、これにより、化合物１と化合物２は（ＭＳＵ条件培地における）好中球中の移動の有意な阻害を提供することが示される。ＰＢＭＣ数は図１のＢにおいてグラフで提示され、これは化合物１と２はＰＢＭＣにおける移動での有意な阻害を提供することを示す。
【０１５９】
実施例３：結晶性関節症のラットの空気嚢モデルに関する基本手順
【０１６０】
実施例３Ａ：試薬の調製
【０１６１】
尿酸一ナトリウム（ＭＳＵ）：水酸化ナトリウム（４０ｇ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を脱イオン化した水（１００ｍＬ、ｄＨ２Ｏ）に溶かして、１０Ｎ溶液を得た。尿酸（１６ｇ、Ｓｉｇｍａ）を、水酸化ナトリウム溶液（１１．８ｍＬ、１０Ｎ）を含む脱イオン化水（３４００  ｍＬ）に加え、一定して撹拌しながら６０°Ｃまで加熱した。ｐＨを１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液で８．９まで調整した。結果として生じた透明な溶液を４−８°Ｃに冷まし、結晶の形成をもたらした。これをろ過によって単離し、脱イオン化された水（１Ｌ）で３回洗浄し、３７°Ｃで乾燥させた。乾燥した尿酸一ナトリウム結晶をふるいにかけて、貯蔵用の気密容器へ入れた。尿酸一ナトリウム（１０ｇ）を注入用の無菌の食塩水（１Ｌ、０．９％、ＵＳＰ、Ｈｏｓｐｉｒａ）中で懸濁し、撹拌プレート上に置いて、一定の１０ｍｇ／ｍＬの均質懸濁液を維持した。
【０１６２】
ビヒクル：ビヒクルとして使用される０．４％の溶液を提供するために、メチルセルロース（０．４ｇ、Ｓｉｇｍａ）を脱イオン化された水（１００ｍＬ）に溶かした。
【０１６３】
コルヒチン：１ｍｇ／ｍＬの溶液を提供するために、コルヒチン（７ｍｇ、Ｓｉｇｍａ）を無菌の食塩水（７ｍＬ）に溶かした。
【０１６４】
ヘパリン処理された生理食塩水：無菌の塩化ナトリウム溶液（４００ｍＬ、０．９％）にヘパリン（０．４ｍＬ、１０，０００Ｕ／ｍｌ、ＡＰＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を加えることにより、ヘパリン化した食塩水（１０Ｕ／ｍＬ）を調製した。
【０１６５】
試験化合物：試験化合物をビヒクル中に懸濁させて、所望の濃度を得て、それに応じて希釈した。例えば、３０ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得るために、試験化合物（１０２．５ｍｇ）をビヒクル（３．４１７ｍＬ）中で懸濁した。３ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得るために、３０ｍｇ／ｍＬの懸濁液の０．３ｍＬをビヒクル（２．７ｍＬ）に加えた。０．３ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得るために、３ｍｇ／ｍＬの懸濁液の０．３ｍＬをビヒクル（２．７ｍＬ）に加えた。
【０１６６】
実施例３Ｂ：ラット
【０１６７】
オスのスプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１６０−１８０ｇ）を受け取り、個々に検査し、各々のケージに５匹のラットを収容した。動物は疾患または苦痛の臨床的兆候のない、明白な健康状態にあった。ラットは毎日検査をして隔離し、識別目的のために耳に切痕を残し、首の頂部を剪毛した。
【０１６８】
０日目：ラットに麻酔をかけ（イソフルラン）、首の頂部を７０％のイソプロピルアルコール（Ｂｕｔｌｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｐｐｌｙ）で洗浄し、その後、ポビドンヨード溶液（Ｒｉｃｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）で洗浄した。無菌の空気（３０ｍＬ、０．２μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、３０ｍＬの注射器に固定された２３Ｇｘ１１／２インチの針を使って皮下に注入した。何の有害な反応も観察されなければ、ラットをいつもの住居に戻した。
【０１６９】
３日目：ラットに麻酔をかけ（イソフルラン）、首の頂部を７０％のイソプロピルアルコール（Ｂｕｔｌｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｐｐｌｙ）で洗浄し、その後、ポビドンヨード溶液（Ｒｉｃｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）で洗浄した。無菌の空気（１５ｍＬ、０．１１μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、２０ｍＬの注射器に固定された２３Ｇｘ１１／２インチの針を使って皮下に注入した。何の有害な反応も観察されなければ、ラットをいつもの住居に戻した。
【０１７０】
ラットの体重を測り、平均体重に基づいて処置群へ分類した。
【０１７１】
適切なように、ラットに試験化合物またはビヒクル（生理食塩水のみ）を経口投薬した。
【０１７２】
適切なように、ラットにコルヒチン（１ｍＬ／ｋｇ）を皮下注射した。
【０１７３】
適切なように、ラットにコルヒチン（皮下注射された）と組み合わせて、試験化合物（経口投与）を投薬した。
【０１７４】
ＳＣ注射の３０分後、あるいはＰＯ投薬の２時間後に、ＭＳＵ（１５ｍＬ）を、２０ｍＬの注射器に適合させた１８Ｇｘ２インチの針を使用して、空気小袋に注射した。対照群は１５ｍＬの無菌の食塩水（ビヒクル）を注射された。注入部位を閉じ（コロジオン、Ｍａｃｒｏｎ）、有害な作用が見られなかったラットをケージに戻した。
【０１７５】
実施例３Ｃ：サンプル
【０１７６】
ＭＳＵ／生理食塩水注射の４時間後に、ラットに麻酔をかけ、ヘパリン処理された食塩水（５ｍＬ、１０Ｕ／ｍＬ）を空気嚢に注入した。空気嚢を優しくマッサージし、６ｍＬの注射器に適合させた１４Ｇｘ１インチの針を使用して、内容物を即座に取り除き、浸出物量を記録した。浸出物のアリコートを、総白血球数（ＷＢＣ）測定のための緑のエッペンドルフチューブに移した。ＭＳＵ結晶を１０分間沈降させた後、浸出物のアリコートを、差異の白血球計数のためにヘパリン処理されたｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に移した。浸出物の剰余を遠心分離にかけ、上澄みのアリコートを、標識された透明なエッペンドルフチューブに分注して、−８０°Ｃで保存した。ラットを失血させてあらかじめ冷やしておいた血清分離器チューブへ入れ、血清になるまで処理して、０．５ｍＬのアリコートを、標識されたエッペンドルフチューブ中で−８０°Ｃで保存した。
【０１７７】
実施例４：ラット空気嚢モデル中の化合物２
【０１７８】
化合物２を、実施例２に記載されたプロトコルに従って試験した。６０匹のラットを用いて、１０匹の動物の６つの群に以下のように分割した：
【０１７９】
【表４】
2020533332.tif 000014
【０１８０】
結果−平均浸出量（図２のＡ）、総白血球数（図２のＢ）、および好中球数（図２のＣ）は、以下の表で提供され、図２に提示される。
【０１８１】
【表５】
2020533332.tif 000015
【０１８２】
実施例５：ラット空気嚢モデル中でコルヒチンと組み合わせる化合物２
【０１８３】
化合物２を、実施例２に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。９０匹のラットを用いて、１０匹の動物の９つの群に以下のように分割した：
【０１８４】
【表６】
2020533332.tif 000016
【０１８５】
結果−平均浸出量（図３のＡ）、総白血球数（図３Ｂ）、および好中球数（図３Ｃ）は、以下の表で提供され、図３のＡ−図３のＣに提示される。
【０１８６】
【表７】
2020533332.tif 000017
【０１８７】
実施例６：ラットの空気嚢モデルにおける化合物２、化合物３、および、化合物４
【０１８８】
化合物２、化合物３、および、化合物４を、実施例２に記載されたプロトコルに従って試験した。
１００匹のラットを用いて、１０匹の動物の１０の群に以下のように分割した：
【０１８９】
【表８】
2020533332.tif 000018
【０１９０】
結果−平均浸出量（図４のＡ）、総白血球数（図４のＢ）、および好中球数（図４のＣ）は、以下の表で提供され、図４のＡ−図４のＣに提示される。
【０１９１】
【表９】
2020533332.tif 000019
【０１９２】
実施例７：ラットの空気嚢モデル中でコルヒチンと組み合わせる化合物３と化合物４
【０１９３】
化合物３と化合物４を、実施例２に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。１００匹のラットを用いて、１０匹の動物の１０の群に以下のように分割した：
【０１９４】
【表１０】
2020533332.tif 000020
【０１９５】
結果−平均浸出量（図５のＡ）、総白血球数（図５のＢ）、および好中球数（図５のＣ）は、以下の表で提供され、図５のＡ−図５のＣに提示される。
【０１９６】
【表１１】
2020533332.tif 000021
【０１９７】
実施例８：ラットの空気嚢モデル中でコルヒチンと組み合わせる化合物３
【０１９８】
化合物３を、実施例２に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。１００匹のラットを用いて、１０匹の動物の１０の群に以下のように分割した：
【０１９９】
【表１２】
2020533332.tif 000022
【０２００】
結果−平均浸出量（図６のＡ）、総白血球数（図６のＢ）、および好中球数（図６のＣ）は、以下の表で提供され、図６のＡ−図６のＣ（群１、２、３、６、および１０）に提示される。
【０２０１】
【表１３】
2020533332.tif 000023
【０２０２】
実施例９：ラットの空気嚢モデル中でコルヒチンと組み合わせる化合物４
【０２０３】
化合物４を、実施例２に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。１００匹のラットを用いて、１０匹の動物の１０の群に以下のように分割した：
【０２０４】
【表１４】
2020533332.tif 000024
【０２０５】
結果−平均浸出量（図７のＡ）、総白血球数（図７のＢ）、および好中球数（図７のＣ）は、以下の表で提供され、図７のＡ−図７のＣ（群１、２、３、６、および１０）に提示される。
【０２０６】
【表１５】
2020533332.tif 000025
【０２０７】
実施例１０：治療モデル中でコルヒチンと組み合わせる化合物３と化合物４
【０２０８】
化合物３と化合物４を、実施例２に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。１４０匹のラットを用いて、１０匹の動物の１４の群に以下のように分割した：
【０２０９】
【表１６】
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【０２１０】
結果−平均浸出量（図８のＡ）、総白血球数（図８のＢ）、および好中球数（図８のＣ）は、以下の表で提供され、図８のＡ−図８のＣ（群１、２、３、６、９、１１、および１４）に提示される。
【０２１１】
【表１７】
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【０２１２】
実施例１１：インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）およびミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の測定
【０２１３】
プレートの準備
１．  担体蛋白質のないＰＢＳにおいて捕捉抗体を（生成物データシートにおいて述べられたワーキング濃度に）希釈する。希釈される捕捉抗体の１つのウェル当たり１００μＬで、９６ウェル・マイクロプレートをすぐに被覆する。プレートに封をして、室温に一晩インキュベートする。
２．  各ウェルを吸引し、洗浄緩衝液により洗浄する。合計３つの洗浄に対してこのプロセスを２回繰り返す。噴出ボトル、マニホールド・ディスペンサーまたは自動洗濯機を使用して、洗浄緩衝液（４００μＬ）で各ウェルを充填することにより洗浄する。各工程の液体の完全な除去は良好な成績にとって不可欠である。最後の洗浄後、吸引することにより、またはプレートを逆さまにし清潔なペーパータオルに対してそれを吸収させることにより、全ての残余の洗浄緩衝液を取り除く。
３．  生成物データシートにおいて推奨されるようにマイクロプレートの各ウェルを遮断する。最小限１時間室温でインキュベートする。
４．  工程２におけるような吸引／洗浄を繰り返す。これで、プレートはサンプルを加える準備ができる。
【０２１４】
アッセイ手順
１．  １つのウェル当たり１００μＬのサンプルまたは標準物質を、試薬希釈剤または適切な希釈剤に加える。粘着ストリップで覆い、室温で２時間インキュベートする。
２．  プレート準備の工程２におけるように吸引／洗浄を繰り返す。
３．  試薬希釈剤に希釈された１００μＬの検出抗体、（生成物データシートにおいて推奨されたように）を各ウェルに添加する。新しい粘着ストリップで覆い、室温で２時間インキュベートする。
４．  プレート準備の工程２におけるように吸引／洗浄を繰り返す。
５．  ストレプトアビジンＨＲＰのワーキング希釈液１００μＬを各ウェルに加える。プレートを覆い、室温で２０分間インキュベートする。直射日光下にプレートを配置しない。
６．  工程２におけるように吸引／洗浄を繰り返す。
７．  基質溶液１００μＬを各ウェルに加える。室温で２０分間インキュベートする。直射日光下にプレートを配置しない。
８．  停止液５０μＬを各ウェルに加える。徹底的な混合を確かなものにするためにプレートを軽くたたく。
９．  ４５０ｎｍにセットされたマイクロプレート・リーダーを使用して、各ウェルの光密度をただちに判定する。波長校正が可能な場合は、５４０ｎｍまたは５７０ｎｍにセットする。波長校正が可能でない場合は、４５０ｎｍの読み取り値から５４０ｎｍまたは５７０ｎｍの読み取り値を引く。この引き算は、プレートにおける光学的欠陥を修正する。校正の無い４５０ｎｍで直接なされた読み取り値は、より高度であり、あまり正確ではない場合がある。
【０２１５】
実施例１２：滲出における、ＩＬ−１βおよびＭＰＯの測定
【０２１６】
実施例９および１０からの選択群よりの滲出が、ＩＬ−１βおよびＭＰＯ内容物に対して実施例１１において記載されるように検査された。群１、２、３、６および１０（実施例９）、群１、２、３、６および９（実施例１０）に対するＩＬ−１βおよびＭＰＯ（ｐｇ／ｍＬ）の量（およびΔ−陽性対照との差異）は、表において下に提供され、図９のＡ−図９のＤおよび図１０Ａ−図１０Ｄにおいてグラフで示される。
【０２１７】
【表１８】
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【０２１８】
【表１９】
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【０２１９】
実施例１３：細胞移動アッセイ（エクスビボ  培養された好中球）
【０２２０】
実施例１３Ａ：走化性アッセイ
【０２２１】
トランズウェルプレートおよびＣｙＱＵＡＮＴ定量化における走化性
【０２２２】
走化性は、マウス骨髄由来のエクスビボ培養された好中球を有する９６ウェルプレートにおいて、以下に記載される手順に従ってアッセイされた。
【０２２３】
アッセイ手順
１．  ウェル当り１×１０６の成熟した好中球を６ウェルのプレートに播種する。（５ｍＬの成長媒体中の２×１０５細胞／ｍＬ）１つの薬物濃度当たり１ウェル。
２．  各ウェルに対し適切な容積の薬物またはＤＭＳＯ（対照）を加える。
３．  ３７の°Ｃ／５％  ＣＯ２において、３０分間プレートをインキュベートする。
４．  継代接種によって細胞を採取して氷上の分離された１５ｍＬのコニカルチューブへ入れ、１２５０ｒｐｍで５分間、遠心分離機にかける。
５．  細胞を、血清−およびフェノールレッドなしのＩＭＤＭの中で、１×１０５細胞／５０μＬで再撹拌する。
６．  繰り返しピペットを使用して、１５０μＬの媒体をトランズウェルプレートの底部チャンバーに加える（下に示されたレイアウト）。
ｉ．血清かつフェノールレッドなしのＩＭＤＭ（バックグラウンド）
ｉｉ．血清かつフェノールレッドなしのＩＭＤＭ  ＋  １％の確認されたＦＢＳ（負の対照）
ｉｉｉ．血清かつフェノールレッドなしのＩＭＤＭ  ＋  １％の確認されたＦＢＳ＋１００ｎｇ／ｍＬのＫＣ
７．  底プレート上に上部チャンバーを適用して、適切なウェルへ５０μＬの細胞を慎重に加える。
８．  プレートをカバーして、２時間３７°Ｃ／５％  ＣＯ２においてインキュベートする。
９．  インキュベーション時間の終わりに、全ての材料を解凍し、暗所でＣｙＱＵＡＮＴ溶液を調製する。すなわち、１５ｍＬの溶液を調製するために、６０μＬのＣｙＱＵＡＮＴ  核酸染色および３００のμＬのＣｙＱＵＡＮＴ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒを、１５ｍＬの１Ｘ  ＨＢＳＳに添加する。
１０．  インキュベーション時間の終わりに、慎重に上部チャンバーを取り外し、１５０μＬのＣｙＱＵＡＮＴ溶液を、繰り返しピペットを使用して各々底部ウェルに添加する。
１１．  １時間３７°Ｃ／５％  ＣＯ２においてインキュベートする。
１２．  インキュベーション時間の終わりに、プレート・リーダーのためのプロトコルを作成する−励起／放射：４８５／５２８ｎｍ  ゲイン：８５−９０。
１３．  インキュベーションが完了した後、蓋を取り除き、プレート・リーダーにおいてプレートを配置して、蛍光信号を読み取る。
【０２２４】
【表２０】
2020533332.tif 000030
【０２２５】
実施例１３Ｂ：結果
【０２２６】
３つの濃縮の化合物４が試験され、ＤＭＳＯ（希釈剤／対照）に比較された凡そのパーセンテージ反応は、以下のとおりだった：１μＭ：〜７５％；１０μＭ：〜４０％，１００μＭ：〜３５％。１μＭの最低濃縮であっても、化合物４は、好中球の走化性の少なくとも２５％の阻害を引き起こし、または、対照と比較して、細胞の７５％のみが移動した。したがって、化合物４は、好中球における移動の有意な阻害を示した。これらの結果は、低濃度であっても、化合物４の用量依存性のある阻害反応と効果を確証する。
【０２２７】
実施例１３Ｃ：走化性アッセイ
【０２２８】
走化性は、マウス骨髄由来のエクスビボ培養された好中球を有する９６ウェルプレートにおいて、コルヒチンを用いる実施例１３Ａにおいて明らかにされた手順に従ってアッセイされる。
【０２２９】
実施例１３Ｄ：走化性アッセイ
【０２３０】
走化性は、マウス骨髄由来のエクスビボ培養された好中球を有する９６ウェルプレートにおいて、コルヒチンおよび化合物の４の組み合わせを用いる実施例１３Ａにおいて明らかにされた手順にしたがってアッセイされる。
【０２３１】
実施例１４：皮膚疾患の処置のための試験
【０２３２】
実施例１４Ａ：マウスモデル
【０２３３】
皮膚のヒト化された乾癬およびアトピー性皮膚炎マウスモデル（非特許文献１９において記載されていた）は、化合物４の効果を、単独でおよびコルヒチンと組み合わせて実証するために使用される。他のマウスモデルは、感作物質の上皮性の適用によって誘導されたマウスモデル、トランスジェニックおよびノックアウトマウス、およびアトピー性皮膚炎および乾癬の自然発症のマウスモデルを含む。（非特許文献２０、非特許文献２１）
【０２３４】
実施例１４Ｂ：インビボ効果スクリーニングのためのイミキモド誘発性乾癬マウスモデル
【０２３５】
５％のＩＭＱクリームは、５日間マウスの皮膚および／または耳に対して毎日塗られ、その結果、紅斑、皮膚落屑および皮膚肥厚を引き起こす。組織学的に、過パラ角化症および錯角化症と同様に炎症細胞の浸潤などのいかなる表皮の変化も、ＩＭＱに処置された皮膚において顕著である。ＩＭＱクリームの局所適用は、脾臓およびリンパ節の拡大を引き起こし、影響を受けた皮膚組織においてＩＬ−２３、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７などのサイトカインのレベルを増大する。化合物４は、ＩＭＱに誘導された乾癬マウスモデルにおける様々な投与量において、コルヒチンの存在する状態およびない状態において試験される。適切なように、ラットに化合物４またはビヒクル（生理食塩水のみ）を経口投薬する。適切なように、ラットにコルヒチン（１ｍＬ／ｋｇ）で皮下注射する。適切なように、ラットにコルヒチン（皮下注射された）と組み合わせて、化合物４（経口投与）を投薬する。
【０２３６】
実施例１４Ｃ：コルヒチンと組み合わせた化合物４による乾癬の患者を処置するための臨床試験
【０２３７】
この試験の目的は、軽症から重症の乾癬の患者において、局所的に適用された、または経口的に投与されたコルヒチンと化合物４の組み合わせの、第一に安全性および耐容性、第二に効果を評価することである。登録された患者は、最大６％のＢＳＡ（身体の各側面において最小０．５％のＢＳＡ、および肘と膝を除く各側面において少なくとも２ｘ２ｃｍの最小限の１つのプラーク）に影響を与える数か月以上の安定したプラーク乾癬の臨床診断を有する１８−６５歳の健康な男性および女性の患者である。この試験は、二重盲検の、無作為化した、患者のプラセボ比較試験であり、患者は２８日間処置され７日の追跡が加えられる。処置期間中に、患者は、安全性、耐容性および効果評価のために試験センターを毎週訪れる。これらの試験訪問日に、血液は、その朝の局所または経口投与の適用前に採取される。効果はＰＧＡ、標的の病変評価およびＢＳＡによって評価される。安全性は、バイタルサイン、ＥＣＧ、ＡＥおよび、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣｏ−ｔを介した血漿ＰＫによって評価される。
【０２３８】
主要評価項目：局所的に適用された、または経口的に投与されたコルヒチンおよび化合物４の組み合わせの安全性および耐容性を評価する、および血漿中濃度に基づいて薬物動態を評価すること。
【０２３９】
副次的評価項目：軽度から中度の乾癬を有する患者において、局所的に適用された、または経口的に投与されたコルヒチンおよび化合物４の組み合わせの効果の最初の評価を得ること。
【図１】
2020533332.tif 000034
【図２】
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【図３】
2020533332.tif 000036
【図４】
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【図５】
2020533332.tif 000038
【図６】
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【図７】
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【図８】
2020533332.tif 000041
【図９】
2020533332.tif 000042
【図１０Ａ】
2020533332.tif 000043
【図１０Ｂ】
2020533332.tif 000044
【図１０Ｃ】
2020533332.tif 000045
【図１０Ｄ】
2020533332.tif 000046
【国際調査報告】
2020533332.tif 000047
2020533332.tif 000048