(57)【要約】本発明は、概して、重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害、ならびに敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症を含む重症疾患によって生じる重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害の処置または予防のための方法および組成物に関し、特に非経口または経腸栄養補給と３−ヒドロキシブチレートとの組合せの使用に関する。上記状態の理解が大きく進歩したにもかかわらず、上記状態および関連する症状を軽減するための効果的な処置は依然として存在しない。本発明は、これらの課題を解決する手段を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発性神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を予防または改善するために処置する方法での使用のための、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、例えば、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩もしくは（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステル、例えば、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ｒ）−３−ヒドロキシブチルからなる群の３−ヒドロキシブチレート。
【請求項２】
前記３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ患者体重〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、請求項１に記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項３】
前記３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、請求項１に記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項４】
前記３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる、請求項１に記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項５】
前記３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる、請求項１に記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項６】
約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜７９．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜３１．７ｍｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは約３．２ｍｍｏｌ／ｋｇの１日用量で、患者に投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項７】
併用療法において、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の３つの多量栄養素群のうちの１つ、または３つの多量栄養素群のうちの２つ各々、または３つの多量栄養素群の各々の少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個に個々の投薬量にて製剤化されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項８】
併用療法において、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の３つの多量栄養素群のうちの１つ、または３つの多量栄養素群のうちの２つ各々、または３つの多量栄養素群の各々の少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個におよび個々の投薬量にて製剤化されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項９】
併用療法において、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の３つの多量栄養素群のうちの１つ、または３つの多量栄養素群のうちの２つ各々、または３つの多量栄養素群の各々の少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個におよび個々の投薬量にて製剤化されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項１０】
前記患者が、２４．９未満のＢＭＩを有する、請求項１から９のいずれかに記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項１１】
前記患者が、１８．５〜２４．９の間のＢＭＩを有する通常体重の患者である、請求項１から９のいずれかに記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項１２】
前記患者が、１８．５未満のＢＭＩを有する体重不足の患者である、請求項１から９のいずれかに記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項１３】
１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるアジュバント、担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含む、請求項１から９のいずれかに記載の使用のための３−ヒドロキシブチレート。
【請求項１４】
重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発性神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を処置または予防する併用療法での使用のためのパックまたは組成物であって、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、例えば、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩もしくは（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステル、例えば、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ｒ）−３−ヒドロキシブチルと、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる群の多量栄養素、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる群の多量栄養素、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる群の多量栄養素の３つの多量栄養素群のうちの１つ、または３つの多量栄養素群のうちの２つ各々、または３つの多量栄養素群の各々の少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む多量栄養素混合物とを含む、パックまたは組成物。
【請求項１５】
重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発性神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）の障害であって、敗血症（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ａ４１．９）、重症敗血症（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｒ６５．２）および敗血症性ショックを伴う重症敗血症（２０１６／２０１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｒ．６５．２１）からなる群の障害によって引き起こされる、誘導される、または強化される障害を処置または予防する併用療法での使用のための、請求項１４に記載のパックまたは組成物。
【請求項１６】
重症疾患筋疾患２０１６／１７（ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）または重症疾患神経筋障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）の障害によって、引き起こされる、誘導される、または強化される筋力低下（２０１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｍ６２．８１）を予防または改善する併用処置での使用のための、請求項１４から１５のいずれか一項に記載のパックまたは組成物。
【請求項１７】
３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、例えば、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩もしくは（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステル、例えば、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ｒ）−３−ヒドロキシブチルと、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の３つの多量栄養素群のうちの１つ、または３つの多量栄養素群のうちの２つ各々、または３つの多量栄養素群の各々の少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む、多量栄養素混合物とを含む、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の併用療法での使用のためのパックまたは組成物。
【請求項１８】
前記３−ヒドロキシブチレートおよび前記多量栄養素混合物が、一緒に個々の投薬量にて製剤化されている、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項１９】
前記３−ヒドロキシブチレートおよび前記多量栄養素混合物が、別個に個々の投薬量にて製剤化されている、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項２０】
３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ患者体重〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項２１】
３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項２２】
３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項２３】
３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項２４】
前記３−ヒドロキシブチレートが、約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜７９．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜３１．７ｍｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは約３．２ｍｍｏｌ／ｋｇの１日用量で、患者に投与される、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２５】
前記３−ヒドロキシブチレートが、１〜７０グラムと同等の量で前記組成物に存在する、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項２６】
前記３−ヒドロキシブチレートが、５〜６０グラムと同等の量で前記組成物に存在する、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項２７】
前記３−ヒドロキシブチレートが、１０〜５０グラムと同等の量で前記組成物に存在する、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項２８】
前記３−ヒドロキシブチレートが、０．０５〜１０グラムと同等の量で前記組成物に存在する、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項２９】
前記３−ヒドロキシブチレートが、０．０８〜４．１３グラムと同等の量で前記組成物に存在する、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、全身投与のために製剤化されている、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３１】
肝−膵臓−胆道障害を発症も悪化もさせない、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３２】
脂肪肝を発症も悪化もさせないか、または、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）（２０１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｋ７５．８１）を悪化も発症もさせない、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３３】
前記３−ヒドロキシブチレートが、３−ヒドロキシ酪酸エナンチオマー混合物である、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３４】
前記３−ヒドロキシブチレートが、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルである、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３５】
前記３−ヒドロキシブチレートが、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルである、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３６】
前記３−ヒドロキシブチレートが、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩である、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３７】
前記３−ヒドロキシブチレートが、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムである、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３８】
前記３−ヒドロキシブチレートが、Ｄ−β−ヒドロキシ酪酸エステル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ｒ）−３−ヒドロキシブチルである、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項３９】
薬学的に許容されるまたは食品法下で許容される担体をさらに含む、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、集中治療（ＩＣＵ）患者のための算出カロリー標的の１６〜１０６％の間の総カロリー含量を有する、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、２００〜２０００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは９００〜１４００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは９００〜１３００ｋｃａｌ／ｌ、１１００〜１２００ｋｃａｌ／ｌの総カロリー含量を有する、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、０〜１３００ｋｃａｌ／ｌの間、６００〜１３００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは７００〜１２００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは８００〜１１００ｋｃａｌ／ｌ、９００〜１０００ｋｃａｌ／ｌの、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび／またはトリグリセリドのカロリー含量を有する、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、例えば、０〜２ｇ／ｋｇ／日の間での送達に使用するための、０〜３３０ｋｃａｌ／ｌの間、２０〜３３０ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは５０〜３００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは１００〜２５０ｋｃａｌ／ｌ、最も好ましくは１５０〜２００ｋｃａｌ／ｌの、アミノ酸、ペプチドおよび／またはタンパク質のカロリー含量を有する、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、例えば、０．９〜６ｇ／ｋｇ／日の間での送達に使用するための、０〜８００ｋｃａｌ／ｌの間、２００〜８００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは３００〜８００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは４００〜７００ｋｃａｌ／ｌ、最も好ましくは５００〜６００ｋｃａｌ／ｌの、単糖、二糖、オリゴ糖および／または多糖のカロリー含量を有する、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項４５】
前記組成物が、例えば、０〜３．２ｇ／ｋｇ／日の間での送達に使用するための、０〜６００ｋｃａｌ／ｌの間、２００〜６００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは２５０〜５５０ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは３００〜５００ｋｃａｌ／ｌ、最も好ましくは３５０〜４５０ｋｃａｌ／ｌの、脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび／またはトリグリセリドのカロリー含量を有する、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項４６】
前記脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび／またはトリグリセリドが、前記組成物の総カロリー含量の２０〜８０％の間、さらにより好ましくは２５〜４５％、最も好ましくは３０〜４０％を提供する、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項４７】
２４．９未満のＢＭＩを有する患者の処置での使用のための、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
【請求項４８】
１８．５〜２４．９の間のＢＭＩを有する通常体重の患者の処置での使用のための、請求項１４から３８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項４９】
１８．５未満のＢＭＩを有する体重不足の患者の処置での使用のための、請求項１２から３８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症、重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害の改善または予防の処置のための方法および組成物に関し、特に、カルボン酸との非経口または経腸栄養補給の組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
重症疾患は、重要な臓器のサポートを必要とし、それがなければ死に瀕する程の任意の急性の病状として定義される。敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、外傷、大手術または他の重症疾患のいずれによって引き起こされようとも、患者は、重症疾患筋疾患および／または重症疾患多発性神経障害、集中治療室（ＩＣＵ）関連筋力低下（ＩＣＵＡＷ）と呼ばれる臨床症状を患い得る（Ｋｒｅｓｓ  ＪＰ、Ｈａｌｌ  ＪＢ、２０１４年、ＮＥＪＭ、３７０巻（１７号）：１６２６〜３５頁）。ＩＣＵＡＷの有症率は研究集団によって様々であるが、ＩＣＵ患者の最大８０％が筋消耗および／または筋力低下を患うと考えられる。ＩＣＵＡＷは、機械的人工換気からの離脱の困難性、リハビリテーションの遅延および長期の入院、遅い死および生存者のより強度に損なわれた機能的帰結と関連する。急性の重症疾患の間に多量栄養素を非経口的に提供することにより、筋力低下は避けられず、実際に、オートファジーによる筋線維の品質管理のさらなる抑制を経て、有害効果が生じ得る（Ｈｅｒｍａｎｓら、２０１３年、Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ、１巻（８号）：６２１〜９頁；Ｄｅｒｄｅ  Ｓら、２０１２年、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、４０巻（１号）：７９〜８９頁）。
【０００３】
しかしながら、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症、重症疾患筋疾患および重症疾患多発神経障害を含む重症疾患に対する理解が過去数十年において大きく進歩したにもかかわらず、これらの状態を処置するための、またはそれらと関連するＩＣＵＡＷなどの症状を軽減するための効果的な処置が、依然として存在しない。したがって、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症、重症疾患筋疾患および重症疾患多発神経障害の処置のための新しい方法および組成物に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｋｒｅｓｓ  ＪＰ、Ｈａｌｌ  ＪＢ、２０１４年、ＮＥＪＭ、３７０巻（１７号）：１６２６〜３５頁
【非特許文献２】Ｈｅｒｍａｎｓら、２０１３年、Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ、１巻（８号）：６２１〜９頁
【非特許文献３】Ｄｅｒｄｅ  Ｓら、２０１２年、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、４０巻（１号）：７９〜８９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
したがって、本発明の目的は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、重症疾患筋疾患および重症疾患多発神経障害を処置するための方法および組成物を提供することである。本発明の別の目的は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、重症疾患筋疾患および重症疾患多発神経障害と関連する病的状態、より好ましくは筋力低下を減少させることである。
【０００６】
本発明の他の態様によれば、上記方法は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、重症疾患筋疾患および重症疾患多発神経障害を含むがこれらに限定されない、重症疾患と関連する症状の処置のために使用される。
【０００７】
本発明は、一部には、カルボン酸、より好ましくは３−ヒドロキシ酪酸を含有する組成物を、経腸または非経口栄養補給と組み合わせることによって、重症疾患および／または敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、重症疾患筋疾患ならびに重症疾患多発神経障害が、少なくともある程度、予防、処置または治癒できるという発見に基づくものであった。本発明のさらなる適用可能性の範囲は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、の例示のためだけに提供されるものであって、本発明の趣旨および範囲内での各種の変更および修飾は、この詳細な説明から当業者に明らかとなることを理解すべきである。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は両方、例示的および説明的なものに過ぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
【０００８】
本発明は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置の方法であって、それを必要とする対象に、１）３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含む組成物を投与することを含む方法に関する。重症疾患多発神経障害および重症疾患筋疾患は、重症の患者に起こり、すべての四肢および隔膜に関わる、脳神経が比較的温存された、拡散性、対称性、弛緩性の筋力低下の症候群が重なったものである。本発明に好適な塩の例は、薬学的に許容されるまたは食品法下で許容される（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩または（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムであり、本発明に好適なエステルの例は、薬学的に許容されるまたは食品法下で許容される（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ｒ）−３−ヒドロキシブチルである。それを必要とする対象への本発明に好適な投与の例は、１）３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含む非経口組成物の非経口投与、あるいは１）３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステル、を含む経腸組成物の経腸投与である。送達は、連続的またはボーラスによるものとすることができる。
【０００９】
本明細書に記載される本発明の一態様は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置の方法であって、それを必要とする対象に、１）３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含む組成物を投与することを含み、３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ患者体重〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、方法に関する。
【００１０】
本明細書に記載される本発明の別の態様は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置の方法であって、それを必要とする対象に、１）３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含む組成物を投与することを含み、３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、方法に関する。
【００１１】
本明細書に記載される本発明のさらに別の態様は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置の方法であって、それを必要とする対象に、１）３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含む組成物を投与することを含み、３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる、方法に関する。一部の実施形態では、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための本処置は、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の、３−ヒドロキシブチレートの連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる。他の一部の実施形態では、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための本処置は、約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜７９．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜３１．７ｍｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは約３．２ｍｍｏｌ／ｋｇの１日用量で患者に投与される３−ヒドロキシブチレートにより行われる。
【００１２】
出願人は、本明細書に記載される特定の組成物が、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の多量栄養素群のうちの１つの少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個に個々の投薬量にて製剤化されている併用療法において、予想外に高い筋力の改善、および重症疾患筋疾患または神経筋障害または重症疾患多発神経障害の効果的な克服をもたらすことを発見した。したがって、本明細書に記載される本発明の１つの目的は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するためのような処置するための方法であって、それを必要とする対象に、３−ヒドロキシブチレートを含むそのような組成物を投与することを含み、３−ヒドロキシブチレートが、併用療法において、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の多量栄養素群のうちの１つの少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個に個々の投薬量にて製剤化されている、方法に関する。したがって、本明細書に記載される本発明の別の目的は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するためのような処置するための方法であって、それを必要とする対象に、３−ヒドロキシブチレートを含むそのような組成物を投与することを含み、３−ヒドロキシブチレートが、併用療法において、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の多量栄養素群のうちの２つの多量栄養素群各々のうちの少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個に個々の投薬量にて製剤化されている、方法に関する。したがって、本明細書に記載される本発明のさらに別の目的は、重症疾患筋���患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するためのような処置するための方法であって、それを必要とする対象に、３−ヒドロキシブチレートを含むそのような組成物を投与することを含み、３−ヒドロキシブチレートが、併用療法において、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の３つの多量栄養素群の各々の少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個に個々の投薬量にて製剤化されている、方法に関する。
【００１３】
本療法は、痩身の対象の重症疾患において非常に効果的であることが示されている。したがって、本明細書において記載される本発明のある特定の態様は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）の改善または予防のためのような処置するための方法であって、それを必要とする対象に、３−ヒドロキシブチレートを含むそのような組成物を投与することを含み、患者が、２４．９未満のＢＭＩを有するか、患者が、１８．５〜２４．９の間のＢＭＩを有する通常体重の患者であるか、または、患者が、１８．５未満のＢＭＩを有する体重不足の患者である、方法に関する。
【００１４】
本発明の処置の組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるアジュバント、担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含み得る。
【００１５】
本開示はまた、一態様では、それを必要とする対象の重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を予防または改善する処置での使用のための、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルからなる群の３−ヒドロキシブチレートに関する。ある特定の実施形態では、これらの薬学的に許容されるまたは食品法下で許容される塩は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩または（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムである。さらに別の実施形態では、薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるエステルは、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ｒ）−３−ヒドロキシブチルである。本発明の特定の態様は、それを必要とする対象の重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を予防または改善する処置での使用のための３−ヒドロキシブチレートのことであり、３−ヒドロキシブチレートによる処置は、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ患者体重〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンによって行われる。本発明の別の特定の態様は、それを必要とする対象の重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を予防または改善する処置での使用のための３−ヒドロキシブチレートのことであり、３−ヒドロキシブチレートによる処置は、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンによって行われる。本発明のさらに別の特定の態様は、それを必要とする対象の重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を予防または改善する処置での使用のための３−ヒドロキシブチレートのことであり、３−ヒドロキシブチレートによる処置は、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲によって行われる。本発明のさらに別の特定の態様は、それを必要とする対象の重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉ��  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を予防または改善する処置での使用のための３−ヒドロキシブチレートのことであり、３−ヒドロキシブチレートによる処置は、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲によって行われる。本発明のさらに別の特定の態様は、それを必要とする対象の重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防する処置での使用のための３−ヒドロキシブチレートのことであり、３−ヒドロキシブチレートは、約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜７９．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜３１．７ｍｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは約３．２ｍｍｏｌ／ｋｇの１日用量で患者に投与される。
【００１６】
本出願人らは、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物も施している重病の対象において、３−ヒドロキシブチレートによる処置が劇的に効率的であることを見出した。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置での使用のための本発明の３−ヒドロキシブチレートであり、３−ヒドロキシブチレートは、併用療法において、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の３つの多量栄養素群のうちの１つ、または３つの多量栄養素群のうちの２つ各々、または３つの多量栄養素群の各々の少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個に個々の投薬量にて製剤化されている。
【００１８】
痩身の重症対象が、本発明の３−ヒドロキシブチレートによる処置の必要性が高いことが見出され、本療法が、重症の痩身の対象において非常に効果的であることが示された。したがって、本発明の目的は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置を使用するための３−ヒドロキシブチレートを提供するために使用することであり、患者は、２４．９未満のＢＭＩを有する。本発明の別の目的は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置を使用するための３−ヒドロキシブチレートを提供することであり、患者は、１８．５〜２４．９の間のＢＭＩを有する通常体重の患者である。本発明のさらに別の態様は、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置を使用するための３−ヒドロキシブチレートを提供することであり、患者は、１８．５未満のＢＭＩを有する体重不足の患者である。本発明による使用のための３−ヒドロキシブチレートを含む組成物のこの３−ヒドロキシブチレートは、１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるアジュバント、担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含むことができる。
【００１９】
本開示はまた、別の態様では、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発性神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を処置または予防する併用療法での使用のためのパックまたは組成物であって、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、例えば、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩もしくは（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステル、例えば、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ｒ）−３−ヒドロキシブチルと、１）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに２）脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに３）単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の３つの多量栄養素群のうちの１つ、または３つの多量栄養素群のうちの２つ各々、または３つの多量栄養素群の各々の少なくとも１つの多量栄養素メンバーを含む多量栄養素混合物とを含む、パックまたは組成物に関する。このパックは、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）の障害の処置または予防する併用療法での使用のためのものであり得、障害は、敗血症（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ａ４１．９）、重症敗血症（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｒ６５．２）、敗血症性ショックを伴う重症敗血症（２０１６／２０１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｒ．６５．２１）からなる群の障害によって引き起こされる、誘導される、または強化されるものであり、あるいは、パックは、重症疾患筋疾患２０１６／１７（ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）または重症疾患神経筋障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）の障害によって引き起こされる、誘導される、または強化される筋力低下（２０１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｍ６２．８１）を予防または改善する併用処置での使用のためのものであり得る。
【００２０】
重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を処置するかまたは予防する併用療法での使用のための本発明のそのようなパックまたは組成物は、一緒に個々の投薬量にて製剤化されている３−ヒドロキシブチレートおよび前記多量栄養素混合物を含むことができる。
【００２１】
特定の態様では、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を処置または予防する併用療法での使用のためのパックまたは組成物は、３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ患者体重〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンによって実施できるよう設計される。
さらに別の特定の態様では、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を処置または予防する併用療法での使用のためのパックまたは組成物は、３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンによって実施できるよう設計される。
【００２２】
さらに別の特定の態様では、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を処置または予防する併用療法での使用のためのパックまたは組成物は、３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．０８ｇ／ｋｇ〜４．１３ｇ／ｋｇ患者体重の連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲によって実施できるよう設計される。
【００２３】
さらに別の特定の態様では、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を処置または予防する併用療法での使用のためのパックまたは組成物は、３−ヒドロキシブチレートによる処置が、２４時間当たり０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重〜３９．７ｍｍｏｌ／ｋｇ患者体重の連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲によって実施できるよう設計される。
【００２４】
本発明はまた、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置での使用のためのパックまたは組成物であって、パックが、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含み、約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜７９．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜３１．７ｍｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは約３．２ｍｍｏｌ／ｋｇの１日用量で、患者への３−ヒドロキシブチレートの投与が設計される、パックまたは組成物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置での使用のためのパックまたは組成物であって、パックが、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含み、３−ヒドロキシブチレートが、１〜７０グラムと同等の量で前記組成物に存在する、パックまたは組成物を提供する。
【００２６】
本発明はまた、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置での使用のためのパックまたは組成物であって、パックが、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含み、３−ヒドロキシブチレートが、５〜６０グラムと同等の量で前記組成物に存在する、パックまたは組成物を提供する。
【００２７】
本発明はまた、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置での使用のためのパックまたは組成物であって、パックが、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含み、３−ヒドロキシブチレートが、１０〜５０グラムと同等の量で前記組成物に存在する、パックまたは組成物を提供する。
【００２８】
本発明はまた、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置での使用のためのパックまたは組成物であって、パックが、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含み、３−ヒドロキシブチレートが、０．０５〜１０グラムと同等の量で前記組成物に存在する、パックまたは組成物を提供する。
【００２９】
本発明はまた、重症疾患筋疾患（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１）、重症疾患多発神経障害（２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１）または重症疾患神経筋障害（ＣＩＮＭ）を改善または予防するための処置での使用のためのパックまたは組成物であって、パックが、３−ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含み、３−ヒドロキシブチレートが、０．０８〜４．１３グラムと同等の量で前記組成物に存在する、パックまたは組成物を提供する。特定の態様では、前記組成物は、全身投与のために製剤化されている。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を使用することにより、肝−膵臓−胆道障害を発症も悪化もさせない。より特定の実施形態では、組成物を使用することにより、脂肪肝を発症も悪化もさせないか、または非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）（２０１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｋ７５．８１）を悪化も発症もさせない。
【００３１】
本発明は、本明細書において以下の詳細な説明および添付の図面からより完全に理解されるが、それらは例示を目的とするものであり、したがって、本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１ＡＢ】図１は、マウスの身体組成を示す。（ａ）ＣＬＰ誘導された重症疾患の５日後の体重（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｂ）５日間の実験中の体重減少（ＡＮＯＶＡ  ｐ＝０．４）。（ｃ）ＤＥＸＡによって測定された最終の体脂肪量を（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｄ）５日間の重症疾患中の体脂肪量の減少（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。白、健常な痩身マウス（ｎ＝８）；濃い灰色、摂食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝７）、薄い灰色、絶食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝９）；白＋ドット、健常な肥満マウス（ｎ＝９）；濃い灰色＋ドット、摂食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝１０）；薄い灰色＋ドット、絶食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝９）。［ＤＥＸＡ：二重−エネルギー−Ｘ線−吸光光度分析、ＣＬＰ：腸管穿孔モデル、ｃｔｒｌ：健常な対照動物、ｆｅｄ：非経口的に摂食、ｆａｓｔ：絶食］
【図１ＣＤ】同上
【図２ＡＢ】図２は、マウスの骨格筋量および横断面積を示す。（ａ）前脛骨筋の乾燥重量（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｂ）ヒラメ筋の乾燥重量（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。白、健常な痩身マウス（ｎ＝８）；濃い灰色、摂食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝７）；薄い灰色、絶食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝９）；白＋ドット、健常な肥満マウス（ｎ＝９）；濃い灰色＋ドット、摂食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝１０）；薄い灰色＋ドット、絶食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝９）。（ｃ）骨格筋の筋繊維の横断面積（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。横断面積を、各動物について、１０００ピクセルのブロックにおいて分類する。グラフは、各カテゴリーにおける筋線維のパーセンテージの平滑化曲線を示し、灰色の点線、健常な動物；黒色の線、ＣＬＰマウス。統計的な差異は、筋繊維の横断面積の平均を反映する。摂食および絶食させたＣＬＰマウスは、類似であるとしてグループ化した（痩身ＣＬＰはｐ＝０．３、肥満ＣＬＰはｐ＝０．４）。［ＣＬＰ：腸管穿孔モデル、ｃｔｒｌ：健常な対照動物、ｆｅｄ：非経口的に摂食、ｆａｓｔ：絶食］
【図２Ｃ】同上
【図３ＡＢ】図３は、マウスの骨格筋萎縮およびオートファジーを示す。（ａ）Ｆｂｘｏ３２の相対的ｍＲＮＡ発現（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｂ）Ｔｒｉｍ６３の相対的ｍＲＮＡ発現（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｃ）２０Ｓ−プロテアソームの活性（ＡＮＯＶＡ  ｐ＝０．９）。（ｄ）カテプシン活性（ＡＮＯＶＡ  ｐ＝０．４）。（ｅ）Ａｔｇ７の相対的ｍＲＮＡ発現（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｆ）Ａｔｇ５の相対的ｍＲＮＡ発現（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｇ）ウエスタンブロットにより検出されたＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉタンパク質比（ＡＮＯＶＡ  ｐ＝０．４）。（ｈ）ウエスタンブロットによって測定されたｐ６２のタンパク質レベル（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。遺伝子発現データは、Ｒｎ１８ｓ遺伝子発現に対して正規化された、痩身の健常な対照の変化倍数の平均値として表す。タンパク質レベルは、痩身の健常な対照の変化倍数の平均値として示す。白、健常な痩身マウス（ｎ＝８）；濃い灰色、摂食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝７）；薄い灰色、絶食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝９）；白＋ドット、健常な肥満マウス（ｎ＝９）；濃い灰色＋ドット、摂食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝１０）；薄い灰色＋ドット、絶食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝９）。［ｄｗ：乾燥重量、ＣＬＰ：腸管穿孔モデル、ｃｔｒｌ：健常な対照動物、ｆｅｄ：非経口的に摂食、ｆａｓｔ：絶食］
【図３ＣＤ】同上
【図３ＥＦ】同上
【図３ＧＨ】同上
【図４】図４は、マウスの筋肉および肝臓中のトリグリセリド含量を示す。（ａ）骨格筋組織のトリグリセリド含量（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ、ｐ≦０．０１）。（ｂ）肝臓中トリグリセリド含量（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ、ｐ≦０．０１）。白、健常な痩身マウス（ｎ＝８）；濃い灰色、摂食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝７）；薄い灰色、絶食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝９）；白＋ドット、健常な肥満マウス（ｎ＝９）；濃い灰色＋ドット、摂食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝１０）；薄い灰色＋ドット、絶食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝９）。［ｄｗ：乾燥重量、ＣＬＰ：腸管穿孔モデル、ｃｔｒｌ：健常な対照動物、ｆｅｄ：非経口的に摂食、ｆａｓｔ：絶食］
【図５ＡＢ】図５は、マウスの脂肪酸代謝を示す。（ａ）血清中脂肪酸濃度（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｂ）Ｃｄ３６の相対的ｍＲＮＡ発現（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｃ）Ｈｍｇｃｓ２の相対的ｍＲＮＡ発現（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｄ）ケトン体の血清中濃度（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。遺伝子発現データは、Ｒｎ１８ｓ遺伝子発現に対して正規化された、痩身の健常な対照の変化倍数の平均値として表す。白、健常な痩身マウス（ｎ＝８）；濃い灰色、摂食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝７）；薄い灰色、絶食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝９）；白＋ドット、健常な肥満マウス（ｎ＝９）；濃い灰色＋ドット、摂食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝１０）；薄い灰色＋ドット、絶食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝９）。［ＣＬＰ：腸管穿孔モデル、ｃｔｒｌ：健常な対照動物、ｆｅｄ：非経口的に摂食、ｆａｓｔ：絶食、３−ＨＢ：３−ヒドロキシ酪酸］
【図５ＣＤ】同上
【図６ＡＢ】図６は、マウスのグリセロール代謝を示す。（ａ）血清中グリセロール濃度（ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．０１）。（ｂ）Ａｑｐ９の相対的ｍＲＮＡレベル（ＡＮＯＶＡ  ｐ＝０．４）。（ｃ）Ｇｋの相対的ｍＲＮＡレベル（ＡＮＯＶＡ  ｐ＝０．０４）。遺伝子発現データは、Ｒｎ１８ｓ遺伝子発現に対して正規化された、痩身の健常な対照の変化倍数の平均値として表す。白、健常な痩身マウス（ｎ＝８）；濃い灰色、摂食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝７）；薄い灰色、絶食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝９）；白＋ドット、健常な肥満マウス（ｎ＝９）；濃い灰色＋ドット、摂食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝１０）；薄い灰色＋ドット、絶食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝９）。［ＣＬＰ：腸管穿孔モデル、ｃｔｒｌ：健常な対照マウス、ｆｅｄ：非経口的に摂食、ｆａｓｔ：絶食］
【図６Ｃ】同上
【図７ＡＢ】図７は、マウスの筋力を示す。長指伸筋（ＥＤＬ）のｅｘ  ｖｉｖｏでの力測定。（ａ）乾燥重量（ＡＮＯＶＡ  ｐ＝０．０４）。（ｂ）ピーク時のテタニー性筋張力（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。（ｃ）初期の筋力のパーセンテージとしての１０分後の疲労からの回復（ＡＮＯＶＡ  ｐ≦０．０１）。白色、ペアフィーディングした（ｐａｉｒ−ｆｅｄ）健常な痩身マウス（ｎ＝１７）；濃い灰色、摂食させた痩身ＣＬＰマウス（ｎ＝１５）；白色＋ドット、ペアフィーディングした健常な肥満マウス（ｎ＝１５）；濃い灰色＋ドット、摂食させた肥満ＣＬＰマウス（ｎ＝１５）。［ＣＬＰ：腸管穿孔モデル、ｃｔｒｌ：健常な対照動物、ＰＦ：ペアフィーディング、ｆｅｄ：非経口的に摂食］
【図７Ｃ】同上
【図８】図８は、長期の重症の患者の筋肉横断面積を示す。（ａ）痩身（ＢＭＩ≦２５；ｎ＝５１）および過体重／肥満（ＢＭＩ＞２５；ｎ＝５１）の長期の重症の患者、ならびに痩身（ｎ＝１１）および過体重／肥満（ｎ＝９）の健常な対照からの、ｉｎ  ｖｉｖｏ生検の外側広筋の筋線維横断面積。（ｂ）痩身（ｎ＝４３）および過体重／肥満（ｎ＝４３）の長期の重症の患者、ならびに痩身（ｎ＝４）および過体重／肥満（ｎ＝７）の健常な対照からの、検死生検の腹直筋の筋線維横断面積。横断面積を、１０００ピクセルのブロックにおいて分類する。グラフは、各カテゴリーにおける筋繊維のパーセンテージの平滑化曲線を示し、重症の患者（黒色の線）および健常な対照（灰色の点線）に分けた。統計的な差異は、小さい筋繊維（＜２０００）の割合の変化を反映する。
【図９】図９は、長期の重症のマウスにおける筋力低下に対する３−ヒドロキシブチレート投与の効果を示す。長指伸筋（ＥＤＬ）のｅｘ  ｖｉｖｏでの力測定。白色、健常な対照マウス（ｎ＝１５）；薄い灰色、非経口的に摂食させた重症のマウス（ｎ＝１６）；濃い灰色、３−ヒドロキシブチレートの毎日の皮下注射を受けた、非経口的に摂食させた重症のマウス（ｎ＝１４）；濃い灰色＋ドット、３−ヒドロキシブチレートを毎日の皮下注射を受けた、絶食させた重症のマウス（ｎ＝１４）。［ＰＮ＝非経口栄養；３ＨＢ＝３−ヒドロキシブチレート］。
【図１０】図１０は、長期の重症のマウスにおける、３−ヒドロキシブチレート注射の５日目における死亡率に対する効果を示す。黒色の線、健常な対照マウス（１５／１５の生存数）；灰色の線、非経口的に摂食させた重症のマウス（１７／２０の生存数）；一点鎖線、３−ヒドロキシブチレートを受けた、非経口的に摂食させた重症のマウス（１７／２１の生存数）；点線、３−ヒドロキシブチレートを受けた、絶食させた重症のマウス（１４／２２の生存数）。［ＰＮ＝非経口栄養；３ＨＢ＝３−ヒドロキシブチレート］。
【図１１】図１１は、長期の重症のマウスにおける筋消耗に対する３−ヒドロキシブチレート投与の効果を示す。（ａ）長指伸筋（ＥＤＬ）の乾燥重量、（ｂ）前脛骨筋の乾燥重量。白色、健常な対照マウス（ｎ＝１５）；薄い灰色、非経口的に摂食させた重症のマウス（ｎ＝１７）；濃い灰色、３−ヒドロキシブチレートの毎日の皮下注射を受けた、非経口的に摂食させた重症のマウス（ｎ＝１７）；濃い灰色＋ドット、３−ヒドロキシブチレートの毎日の皮下注射を受けた、絶食させた重症のマウス（ｎ＝１４）。［ＰＮ＝非経口栄養；３ＨＢ＝３−ヒドロキシブチレート］。
【図１２】図１２は、長期の重症のマウスにおける、筋力低下に対するケトン食の効果を示す。長指伸筋（ＥＤＬ）のｅｘ  ｖｉｖｏでの力測定。白色、健常な対照マウス（ｎ＝１７）；薄い灰色、非経口的に摂食させた重症のマウス（ｎ＝１６）；濃い灰色、脂質富化ケトン食を食べた重症のマウス（ｎ＝１５）。［ＰＮ＝非経口栄養；Ｌｉｐｉｄ＝脂質富化ケトン食］。
【図１３】図１３は、長期の重症のマウスにおける筋消耗に対するケトン食の効果を示す。（ａ）長指伸筋（ＥＤＬ）の乾燥重量、（ｂ）前脛骨筋の乾燥重量。白色、健常な対照マウス（ｎ＝２４）；薄い灰色、非経口的に摂食させた重症のマウス（ｎ＝２３）；濃い灰色、脂質富化ケトン食を食べた重症のマウス（ｎ＝２３）。［ＰＮ＝非経口栄養；Ｌｉｐｉｄ＝脂質富化ケトン食］。
【図１４】図１４は、長期の重症のマウスにおける３−ヒドロキシブチレートの循環を示す。白色、健常な対照マウス（ｎ＝２４）；薄い灰色、非経口的に摂食させた重症のマウス（ｎ＝２３）；濃い灰色、脂質富化ケトン食を食べた重症のマウス（ｎ＝２３）。［ＰＮ＝非経口栄養；Ｌｉｐｉｄ＝脂質富化ケトン食］。
【図１５】図１５は、長期の重症のマウスにおける肝脂肪症に対するケトン食の効果を示す。肝臓中トリグリセリド含量として示す肝脂肪症。白色、健常な対照マウス（ｎ＝２４）；薄い灰色、非経口的に摂食させた重症のマウス（ｎ＝２３）；濃い灰色、脂質富化ケトン食を食べた重症のマウス（ｎ＝２３）。［ＰＮ＝非経口栄養；Ｌｉｐｉｄ＝脂質富化ケトン食］。
【図１６ＡＢ】図１６は、長期の重症のマウスにおける筋消耗に対する、異なる組成の非経口栄養によるケトン補給の効果を示す。（Ａ）長指伸筋（ＥＤＬ）の湿重量。（Ｂ）ＥＤＬ筋のｅｘ  ｖｉｖｏでの絶対力測定。（Ｃ）ＥＤＬ筋のｅｘ  ｖｉｖｏでの比力測定。白色、健常な対照マウス（ｎ＝１５）；ピンク色、ＴＰＮ＋３ＨＢの重症のマウス（ｎ＝１６）；茶色、ＬＩＰＩＤ＋３ＨＢの重症のマウス（ｎ＝１６）、緑色、ＡＡ＋３ＨＢの重症のマウス（ｎ＝１６）；青色、ＧＬＵＣ＋３ＨＢの重症のマウス（ｎ＝１７）。＄、ｐ？０．０５健常な対照と異なる。
【図１６Ｃ】同上
【発明を実施するための形態】
【００３３】
詳細な説明
定義
本発明を記載する際、以下の用語を用い、以下に示すように定義するものとする。
本願で意味するカロリー標的とは、カロリー必要量×補正理想体重（Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  Ｉｄｅａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｗｅｉｇｈｔ）として算出されるカロリー標的である。理想体重を算出するための式は、女性患者の場合、４５．５＋［０．９１×（身長（ｃｍ）−１５２．４）］、男性患者の場合、５０＋［０．９１×（身長（ｃｍ）−１５２．４）］である。ＢＭＩ＜１８．５の場合、補正理想体重は（理想体重＋実体重）／２であり、２７≧ＢＭＩ≧１８．５の場合、補正理想体重は理想体重であり、ＢＭＩ＞２７の場合、補正理想体重は理想体重×１．２である。６０歳を超えた女性患者のカロリー必要量は２４ｋｃａｌ／ｋｇ／日であり、６０歳を超えた男性患者のカロリー必要量は３０ｋｃａｌ／ｋｇ／日であり、６０歳以下の女性の患者のカロリー必要量は３０ｋｃａｌ／ｋｇ／日であり、６０歳以下の男性患者のカロリー必要量は３６ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。
【００３４】
小児ＩＣＵ患者の場合のカロリー必要量が、成人と異なる点に留意すべきであり、例えば、小児ＩＣＵ患者のカロリー必要量は、体重０〜１０ｋｇの場合１００Ｃａｌ／ｋｇ／日、体重１０〜２０ｋｇの場合１０００＋（１０ｋｇを超えると５０／ｋｇ）、体重２０ｋｇ超の場合１５００＋（２０ｋｇを超えると２０／ｋｇ）である。同様に、医療用組成物中の、特許請求された比の、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物が、小児ＩＣＵ患者にも適応できると理解すべきである。
【００３５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈上特に明記されてしない限り、複数の指示物が含まれることに留意すべきである。用語「約」は、特に一定量に関するときは、プラスマイナス５パーセントの偏差を包含することを意味する。
【００３６】
用語「対象」、「個体」および「患者」は本明細書において交換可能に使用され、ヒト、ならびに非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜、例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマ；家庭用の哺乳動物、例えばイヌおよびネコ；齧歯動物、例えばマウス、ネズミおよびモルモットを含む実験動物；家庭用、野性のおよび狩猟用を含む鳥類、例えばニワトリ、シチメンチョウおよび他の家禽鳥類、カモ、ガチョウなど、ならびにトランスジェニック動物を含む他の霊長類を含むが、これらに限定されない、任意の動物を指す。一部の場合では、本発明の方法は、実験動物に、獣医学用途に、および疾患の動物モデルの開発における使用を見出す。好ましくは、患者はヒトである。
【００３７】
本明細書で使用する用語「非経口的」または「非経口投与」は、注射による製品の投与、例えば静脈への（静脈内投与）、筋肉への（筋内投与）、皮下への（皮下投与）注射または腹腔内注射を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される用語「経腸的」または「経腸投与」は、胃または腸への製品の、例えば経管栄養による、または経口投与（例えば摂食）による導入を指す。特に経腸投与とは、経管による胃または腸への製品の導入を指す。
【００３９】
用語「敗血症」は、ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅｓの２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ａ４１．９として記載されており、血液または組織における細菌またはそれらの毒素の存在を意味する。
【００４０】
用語「重症敗血症」は、ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅｓの２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｒ６５．２として記載されており、感染部位から離れた臓器の機能不全と関連する敗血症を意味する。
【００４１】
用語「敗血症性ショックを伴う重症敗血症」は、２０１６／２０１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｒ．６５．２１として記載されており、敗血症による生命を脅かす低血圧（ショック）を意味する。用語「重症疾患筋疾患」は、ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅｓの２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ７２．８１として記載されている。用語「重症疾患多発性神経障害」は、ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅｓの２０１６／１７  ＩＣＤ−１０−ＣＭ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｄｅ  Ｇ６２．８１として記載されている。重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害は両方とも、重症の患者に起こり、すべての四肢および隔膜に関わる、脳神経が比較的温存された、拡散性、対称性、弛緩性の筋力低下の症候群を指す。重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害は、類似する兆候および症状を有し、しばしば特殊な電気生理学的試験または筋肉および神経の生検を主な基礎として区別される。
【００４２】
本明細書で使用する用語「重症の患者」は、最も広義には、疾患または傷害により急性の生命を脅かす単一または多臓器系の不全が持続しているかまたはそれが持続するリスクを有する患者、手術を受けて合併症を併発している患者、ならびにこの１週間の間に重要臓器において手術を受けたかまたはこの１週間の間に大手術を受けた患者を指す。本明細書で使用する用語「重症の患者」は、より限定的な意味では、疾患もしくは傷害により急性の生命を脅かす単一もしくは多臓器系の不全が持続しているかもしくはそれが持続するリスクを有する患者、または手術を受けて合併症がを併発している患者を指す。本明細書で使用する用語「重症の患者」は、よりさらに限定的な意味では、疾患または傷害により急性の生命を脅かす単一または多臓器系の不全が持続しているかまたはそれが持続するリスクを有する患者を指す。同様に、これらの定義は、「患者の重症疾患」および「患者は重症である」などの類似の表現にも適用される。
【００４３】
本明細書で使用する用語「集中治療室」（本明細書においてＩＣＵと称される）は、重症の患者が処置される、病院の部門を指す。もちろん、これは国によって、さらには病院によっても異なり得る、病院の前記部門は、「集中治療室」の名称またはその訳語もしくは派生語を、必ずしも公式に有していなくてもよい。もちろん、同じまたは類似する活動がそこで行われる場合、用語「集中治療室」はまた、療養施設、診療所、例えば個人的な診療所）なども網羅する。
【００４４】
用語「脂質」は、水などの極性溶媒において不溶性である脂肪または脂肪様の物質を指す。用語「脂質」は、真脂肪（例えば脂肪酸およびグリセロールのエステル）、脂質（リン脂質、セレブロシド、ワックス）、ステロール（コレステロール、エルゴステロール）およびリポタンパク質（例えばＨＤＬ、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ）を含むものとする。
【００４５】
用語「ＢＭＩ」または「ボディマスインデックス」は、体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）の比を指し、対象が体重不足、正常、過体重、肥満、または重度に肥満であるか否かを定義するために使用することができる。典型的には、ＷＨＯ基準によれば、対象は、＜１８．５のＢＭＩを有する場合、体重不足、１８．５〜２４．９のＢＭＩを有する場合、正常、２５〜２９．９のＢＭＩを有する場合、過体重、３０〜３４．９のＢＭＩを有する場合、クラスＩ肥満、３５〜３９．９のＢＭＩを有する場合、クラスＩＩ肥満、および＞４０のＢＭＩを有する場合、クラスＩＩＩまたは重度に肥満である。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「処置」、「処置すること」などは、所望の薬理的および／または生理的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその兆候を完全にもしくは部分的に予防するという意味で予防的であってもよく、ならびに／または、疾患および／もしくは疾患に起因する有害効果を部分的にもしくは完全に治癒するという意味で治療的であってもよい。本明細書で使用する「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置を網羅し、（ａ）生存期間を増加させること、（ｂ）疾患による死のリスクを減少させること、（ｃ）疾患の素因になり得るが疾患を有すると未だ診断されていない対象で疾患が生じるのを予防すること、（ｄ）疾患を阻害すること、すなわちその発生を停止すること（例えば疾患進行の速度を減少させること）、および（ｅ）疾患を緩和すること、すなわち疾患を後退させること、（ｆ）（例えば１つまたは複数の兆候において）患者の状態を改善することなどを含む。
【００４７】
本明細書で使用する用語「投与」は、患者への少なくとも１つの治療罪の送達をさす。
【００４８】
「薬学的に許容されるまたは食品法下で許容される塩」としては、アミノ酸塩；無機酸によって調製される塩、例えば塩化物塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化物塩および硝酸塩）；または前述のいずれかの対応する無機酸の形態から調製される塩、例えば塩酸塩など；または有機酸によって調製される塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、サリチル酸塩およびステアリン酸塩；ならびにエストレート塩、グルセプト酸塩およびラクトビオン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるカチオンを含有する塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（置換アンモニウムを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるエステル」は、単独で、または別の置換基と組み合わせてのいずれかで、カルボン酸のエステルを意味し、分子中のカルボキシル官能基のいずれかが、アルコキシカルボニル官能基により置き換えされ、エステルのＲ部分が、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アルコキシアシル（例えばアセトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えばフェニル）、必要に応じてハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシによって置換されている、から選択される。他の適切なプロドラッグエステルは、参照により本明細書に組み込まれるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）に見出すことができる。そのような薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるエステルは、哺乳動物に注射され、カルボン酸の酸形態に変換されたとき、通常、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解される。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるまたは食品法下で許容される担体媒体」は、所望の特定の剤形に適する、あらゆるすべての溶媒、希釈剤、他の液状ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性成分、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１５版、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．  １９７５年）は、医薬組成物を製剤化する際に使用する各種のビヒクルまたは担体、およびその調製のための公知の技術を開示する。その使用は、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と適合しない（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じさせるか、またはそうでなければ医薬組成物の任意の他の構成成分と有害な様式で相互作用することによる）場合を除き、本発明の範囲内である。
【００５１】
本発明
以下の発明の詳細な説明では、添付の図面を参照する。異なる図面の同じ参照番号は、同じまたは同様の要素を指す。また、以下の詳細な説明は本発明を限定しない。その代わり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物によって定義される。
【００５２】
いくつかの文献を本明細書の文章全体にわたって引用する。本明細書において文献のそれぞれ（任意の製造業者の仕様書、説明書などを含む）は参照により本明細書に組み込まれるが、引用されるいかなる文献も、本発明の先行技術であることを承認するものではない。
【００５３】
本発明は、特定の実施形態に関して、およびある特定の図面を参照して記載するが、本発明はそれらに限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。記載される図面は、概略図のみであり、非限定的である。図面において、説明のために、一部の要素のサイズを誇張して、縮尺で描いていない場合がある。寸法および相対寸法は、本発明の実施のための実際の縮図に対応していない。
【００５４】
さらに、本明細書中および特許請求の範囲中の用語「第１の」、「第２の」、「第３の」などは、同様な要素を区別するために使用され、順序または時系列を必ずしも記載するものではない。そのように使用される用語は、適切な状況下では交換可能であり、本明細書に記載される本発明の実施形態が、本明細書に記載または例示されるのとは別の順序で操作が可能であることを理解すべきである。さらに、本明細書中および特許請求の範囲中の用語「頂部」、「底部」、「上部」、「下部」などは、説明目的として使用されるものであり、必ずしも相対的位置を記載するものではない。
【００５５】
そのように使用される用語は、適切な状況下では交換可能であり、本明細書に記載される本発明の実施形態が、本明細書に記載または例示されるのとは別の方向に操作が可能であることを理解すべきである。
【００５６】
特許請求の範囲で使用する用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）は、その後に列挙される手段に限定するものと解釈すべきではなく、他の要素またはステップを除外しない。したがって、言及されたように、述べられた特色、整数、ステップまたは構成成分の存在を特定するものであるが、１つまたは複数の他の特色、整数、ステップもしくは構成成分、またはその群の存在または追加を排除するものではないと解釈すべきである。したがって、「手段ＡおよびＢを含む装置」という表現の範囲は、構成成分ＡおよびＢのみからなる装置に限定されるべきではない。本発明に関しては、それは、装置唯一の関連する構成成分がＡおよびＢであることを意味する。
【００５７】
本明細書全体にわたる「一実施形態」または「１つの実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体にわたる各種の場所での語句「一実施形態では」または「１つの実施形態では」の出現は、すべてが必ずしも同じ実施形態に言及しているわけではないが、そうであってもよい。さらに、特定の特色、構造または特徴は、任意の好適な様式で組み合わせることができ、それは本開示の１つまたは複数の実施形態から、当業者に自明である。
【００５８】
同様に、本開示を合理化し、１つまたは複数の発明の態様の理解を助ける目的として、本発明の例示的な実施形態の説明において、各種の本発明の特色を、単一の実施形態、図またはその説明中において一緒にグループ化する場合があることを認識すべきである。しかしながら、本開示のこの方法は、特許請求された本発明が各請求項において明記されるよりも多くの特色を必要とする意図を反映するものであると解釈されるべきではない。むしろ、以下の特許請求の範囲に反映されるように、本発明の態様は、上記で開示された単一の実施形態のすべての特色を要件とするものではない。したがって、詳細な説明に続く特許請求の範囲は、本明細書によりこの詳細な説明に明示的に組み込まれ、各請求項は本発明の個々の実施形態として単独で成立する。
【００５９】
さらに、本明細書に記載される一部の実施形態が、他の実施形態では含まれない他の特色を一部含むが、異なる実施形態の特色の組合せは、本発明の範囲内にあることを意味し、当業者により理解されるように、異なる実施形態を形成する。例えば、以下の特許請求の範囲では、特許請求される実施形態のいずれかを、任意の組合せで使用することができる。
【００６０】
本明細書に記載される説明において、多数の具体的な詳細が記載される。しかしながら、本発明の実施形態は、これらの具体的な詳細なしに実施できるものと理解される。他の例では、本説明の理解が不明瞭にならないために、周知の方法、構造および技術は詳細に示さなかった。
【００６１】
本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書に開示される本発明の実施から、当業者にとって自明となる。
【００６２】
本明細書および例は、例示としてのみ考えることを意図している。
【００６３】
いずれの請求項も、本発明の実施形態として本明細書に組み込まれる。したがって、特許請求の範囲は、説明の一部であり、さらなる説明であり、本発明の好ましい実施形態に追加される。
【００６４】
各請求項は、本発明の特定の実施形態を述べる。
【００６５】
本発明の目的に従い、本明細書において具現化され、広義に記載されるように、本発明は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症、重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害からなる群の障害を有する患者の身体的状態の処置での使用のための、１）カルボン酸と、２）アミノ酸、ペプチド、タンパク質、脂肪酸、グリセロール、グリセリド、トリグリセリド、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖、またはそれらの組合せからなる群の化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物とを含む経腸または非経口組成物を提供するために広く示されている。
【００６６】
例示的なカルボン酸は、アセト酢酸、乳酸、プロピオン酸、３−ヒドロキシプロパン酸、マロン酸、ヒドロキシペンタン酸、酪酸、β−メチル酪酸、β−ヒドロキシβ−メチル酪酸、エリスロース、トレオース、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、Ｌ−β−ヒドロキシ酪酸、Ｄ−β−ヒドロキシ酪酸、ＤＬ−β−ヒドロキシ酪酸、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルである。好ましい実施形態では、カルボン酸は、アセト酢酸、ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸およびＬ−β−ヒドロキシ酪酸、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルからなる群から選択される。
【００６７】
より特定の実施形態では、カルボン酸はアセト酢酸（また二酢酸）であり、式ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＨを有する有機化合物である。それは最も単純なベータ−ケト酸基であり、本クラスの他のメンバーと同様、不安定である。非常に安定であるメチルおよびエチルエステルは、色素に対する前駆体として工業的に大規模生産される。アセト酢酸は弱酸である。それは脂肪酸をアセチルＣｏＡに分解し、ＴＣＡサイクル中間体（特に解糖系に由来するピルビン酸から形成されるオキザロ酢酸）を枯渇させる場合、肝臓により産生される内因性ケトン体の１つとして、ヒトを含む様々な動物において生化学的に重要なものである。それは、プロセスにおいて、水分子を放出する縮合反応を介して２つの酢酸分子が接合する生成物として見られるが、それはアセト酢酸分子を形成する方法の１つに過ぎない。ヒトの体内において、アセト酢酸の大部分はベータ−ヒドロキシ酪酸、脳のための豊富なエネルギー源に変換されるが、血液脳関門を通過する能力が不十分なため、脂肪酸そのものに直接作用することができない。アセト酢酸の大部分は、哺乳動物の身体においてベータ−ヒドロキシ酪酸に変換される。
【００６８】
さらに別の特定の実施形態では、カルボン酸はβ−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸としても公知の、式ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈを有する、有機化合物であるベータ−ヒドロキシ酸であり、その共役塩基はベータ−ヒドロキシブチレート、３−ヒドロキシブチレートとしても公知である。β−ヒドロキシ酪酸は、２つのエナンチオマーである、Ｄ−β−ヒドロキシ酪酸およびＬ−β−ヒドロキシ酪酸を有するキラル化合物である。その酸化型およびポリマー誘導体が天然に広く存在する。
【００６９】
一実施形態では、経腸または非経口組成物は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症、重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害からなる群の障害を有する患者の筋力低下を予防または改善するための処置での使用が意図されている。他の実施形態では、経腸または非経口組成物は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症、重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害からなる群の障害を有する患者の、筋消耗にもかかわらず筋力低下を予防または改善するための処置での使用が意図されている。
【００７０】
本発明のさらに別の実施形態では、組成物は、肝−膵臓−胆道障害を発症も悪化もさせることなく使用される。より特定の実施形態では、組成物は、脂肪肝を発症も悪化もさせることなく使用される。
【００７１】
本発明の他の実施形態では、経腸または非経口組成物は、薬学的に許容されるまたは食品法下で許容される担体をさらに含む。
【００７２】
本発明の一実施形態では、経腸または非経口組成物は、集中治療（ＩＣＵ）患者のための算出カロリー標的の１６〜１０６％の間の総カロリー含量を有する。本発明の一実施形態では、経腸または非経口組成物は、２００〜２０００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは９００〜１４００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは９００〜１３００ｋｃａｌ／ｌ、１１００〜１２００ｋｃａｌ／ｌの総カロリー含量を有する。
【００７３】
別の特定の実施形態では、組成物は、６００〜１３００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは７００〜１２００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは８００〜１１００ｋｃａｌ／ｌ、９００〜１０００ｋｃａｌ／ｌの単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび／またはトリグリセリドのカロリー含量を有する。別の特定の実施形態では、組成物は、２０〜３３０ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは５０〜３００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは１００〜２５０ｋｃａｌ／ｌ、最も好ましくは１５０〜２００ｋｃａｌ／ｌのアミノ酸、ペプチドおよび／またはタンパク質のカロリー含量を有する。
【００７４】
さらに別の特定の実施形態では、組成物は、２００〜８００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは３００〜８００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは４００〜７００ｋｃａｌ／ｌ、最も好ましくは５００〜６００ｋｃａｌ／ｌの単糖、二糖、オリゴ糖および／または多糖のカロリー含量を有する。
【００７５】
さらに別の特定の実施形態では、組成物は、２００〜６００ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは２５０〜５５０ｋｃａｌ／ｌの間、さらにより好ましくは３００〜５００ｋｃａｌ／ｌ、最も好ましくは３５０〜４５０ｋｃａｌ／ｌの脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび／またはトリグリセリドのカロリー含量を有する。
【００７６】
別の実施形態では、脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび／またはトリグリセリドは、前記組成物の総カロリー含量の２０〜８０％の間、さらにより好ましくは２５〜４５％、最も好ましくは３０〜４０％を提供する。
【００７７】
ある特定の実施形態では、カルボン酸もしくはそのカルボキシレート、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルが、約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜７９．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〜３１．７ｍｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは約３．２ｍｍｏｌ／ｋｇの１日用量で患者に投与され、さらなる化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物が、ＩＣＵ患者のための算出カロリー標的の１０〜１００％の用量で、患者に投与される。
【００７８】
より特定の実施形態では、本投与は、経腸または非経口的で、１日〜数日間に１回〜数回、患者の８４％について１４日間未満である。
【００７９】
ある特定の実施形態では、組成物は、２４．９未満のＢＭＩを有する患者の処置において、より特には１８．５〜２４．９の間のＢＭＩを有する通常体重の患者の処置において、または１８．５未満のＢＭＩを有する体重不足の患者の処置において使用される。
【００８０】
一態様では、本発明は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症、重症疾患筋疾患および重症疾患多発神経障害を予防および処置するための方法を提供する。方法は、１）カルボン酸と、２）アミノ酸、ペプチド、タンパク質、脂肪酸、グリセロール、グリセリド、トリグリセリド、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖、またはそれらの組合せからなる群の化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物とを含む経腸または非経口組成物を投与することを含む。カルボン酸は、アセト酢酸、乳酸、プロピオン酸、３−ヒドロキシプロパン酸、マロン酸、ヒドロキシペンタン酸、酪酸、β−メチル酪酸、β−ヒドロキシβ−メチル酪酸、エリスロース、トレオース、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸およびＬ−β−ヒドロキシ酪酸、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルからなる群から選択され得る。好ましい実施形態では、カルボン酸は、アセト酢酸、ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸およびＬ−β−ヒドロキシ酪酸、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルからなる群から選択される。
【００８１】
カロリー標的は、カロリー必要量×補正理想体重（Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  Ｉｄｅａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｗｅｉｇｈｔ）として算出され得る。理想体重を算出するための式は、女性患者の場合、４５．５＋［０．９１×（身長（ｃｍ）−１５２．４）］、男性患者の場合、５０＋［０．９１×（身長（ｃｍ）−１５２．４）］である。ＢＭＩ＜１８．５の場合、補正理想体重は（理想体重＋実体重）／２であり、２７≧ＢＭＩ≧１８．５の場合、補正理想体重は理想体重であり、ＢＭＩ＞２７の場合、補正理想体重は理想体重×１．２である。６０歳を超えた女性患者のカロリー必要量は２４ｋｃａｌ／ｋｇ／日であり、６０歳を超えた男性患者のカロリー必要量は３０ｋｃａｌ／ｋｇ／日であり、６０歳以下の女性患者のカロリー必要量は３０ｋｃａｌ／ｋｇ／日であり、６０歳以下の男性患者のカロリー必要量は３６ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。
【００８２】
他の実施形態では、本発明は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症、重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害からなる群の障害を有する患者の筋力低下を予防または改善するための処置のための方法であって、経腸または非経口組成物を投与することを含む方法を含む。
【００８３】
さらに別の実施形態では、本発明は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを伴う重症敗血症、重症疾患筋疾患および重症疾患多発性神経障害からなる群の障害を有する患者の筋力低下を、筋消耗にもかかわらず予防または改善するための処置のための方法あって、経腸または非経口組成物を投与することを含む方法を含む。
【００８４】
ある特定の実施形態にでは、方法は、２４．９未満のＢＭＩを有する患者の処置において、より特には１８．５〜２４．９の間のＢＭＩを有する通常体重の患者の処置において、または１８．５未満のＢＭＩを有する体重不足の患者の処置において使用される。
【００８５】
ある特定の実施形態にでは、方法は、１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるアジュバント、担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含む。
【００８６】
本発明の特定および好ましい態様を、添付の独立および従属請求項において示す。従属請求項の特色は、独立請求項の特色、および適宜他の従属請求項の特色と組み合わせることができ、特許請求の範囲に明記されているもののみに限らない。
【００８７】
したがって、詳細な説明に続く特許請求の範囲は、本明細書により明示的に詳細な説明に組み込まれ、各請求項は本発明の個々の実施形態として単独で成立する。
【実施例】
【００８８】
本発明を、その好ましい実施形態の以下の実施例によってさらに例示し得るが、これらの実施例は説明のみを目的として含まれ、特に明記されない限り、本発明の範囲を限定することを意図しないことを理解すべきである。
【００８９】
材料および方法
動物モデルのセットアップ
食餌誘導性肥満：雄性１２週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｎｖｉｅｒ  ＳＡＳ  Ｃｈａｓｓａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）に、１２週間、標準的な餌料（１０％脂肪、Ｅ１５７４５−０４、ｓｓｎｉｆｆ、Ｓｏｅｓｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を自由摂取させるか、または高脂肪食（４５％脂肪、Ｅ１５７４４−３４、ｓｓｎｉｆｆ）を自由摂取させた。体重を毎週定量した。１２週間の給餌の間に、体重が３０ｇ超４５ｇ未満に達した（病的な肥満関連代謝変動を回避するために）、高脂肪食で飼育した動物のみを研究に含めた。尾部血糖測定では、すべてのマウスが、肥満誘導性食餌の間、正常血糖のままであることが示された（Ａｃｃｕ−ｃｈｅｃｋ、Ｒｏｃｈｅ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
【００９０】
マウス実験１：２４週齢の痩身および肥満動物を、「健常な対照」（痩身の健常なマウス（ｎ＝８）および肥満の健常なマウス（ｎ＝９））、または「ＣＬＰ」にランダムに割り当てた。ＣＬＰ群を、絶食させたＣＬＰまたは摂食させたＣＬＰ群にランダムに細分化した。ＣＬＰ誘導性敗血症性重症疾患モデル、および動物の栄養プロトコールは、以前に詳細に報告されている（Ｍａｒｑｕｅｓら、２０１３年、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ、１７巻（５号）：Ｒ１９３）。全身、脂肪および除脂肪体重は、試験開始時（−２日目）および５日目の実験終了時に、ＤＥＸＡスキャンによって定量した。５日間の重症疾患の後、動物を断頭によって屠殺し、重要臓器を取り出し、液体窒素中、急速凍結させ、−８０℃で貯蔵したか、またはパラホルムアルデヒド中で保存した。痩身ＣＬＰ動物において、９／１５の絶食、および７／１１の摂食させたマウスは５日目まで生存した。肥満ＣＬＰ動物において、９／１０の絶食、および１０／１８の摂食させたマウスは５日目まで生存した。
【００９１】
マウス実験２：本発明者らは、痩身および食餌誘導性肥満のＣＬＰマウスにおいて、ｅｘ  ｖｉｖｏで筋力を検査した。実験的セットアップはマウス実験１と同様にした。マウスを「健常な対照」または「ＣＬＰ」にランダムに割り当てた。実験１で、本発明者らは、筋消耗が栄養補給に関係なく発生することを観察したことから、今回は非経口的にペアフィーディングした痩身（ｎ＝１７）および肥満（ｎ＝１５）の健常なマウスでのみ比較した。５日目までに、１５／１８の痩身、および１５／１８の肥満のＣＬＰマウスが生存した。５日後にｅｘ  ｖｉｖｏ筋力測定のために、動物を深く麻酔し、両後肢から長指伸筋（ＥＤＬ）を慎重に摘出した。
【００９２】
マウスの身体および組織の組成および質量
体液含量における潜在的な病気または蘇生術関連の変化を制御するため、凍結乾燥プロセスにより単離した組織の乾燥重量を得た。筋繊維の横断面積（ＣＳＡ）を、社内的に設計したアルゴリズムを用い、ヘマトキシリンおよびエオシン染色したパラフィン切片のデジタル鏡検イメージで定量した。さらに、筋繊維の退化、壊死および炎症の存在を組織学的に評価した。組織のトリグリセリド含量は、業務用の比色アッセイ（トリグリセリド定量キット、Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）により決定した。
【００９３】
マウスにおける脂肪酸、グリセロールおよびケトン体の循環
遊離脂肪酸、グリセロールおよび３−ヒドロキシブチレート（３−ＨＢ）の血清中濃度を、市販のアッセイキット（遊離脂肪酸蛍光定量アッセイキット、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ、ＵＳＡ；グリセロールアッセイキット、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ；ＥｎｚｙＣｈｒｏｍケトン体アッセイキット、ＢｉｏＡｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）で決定した。
【００９４】
マウス組織における遺伝子発現およびタンパク質発現分析
以前に記載したように、骨格筋および肝臓のメッセンジャーＲＮＡを単離し、業務用のＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｓｓａｙｓに従い、リアルタイムでｃＤＮＡを定量した（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）。データをリボソーム１８Ｓ（Ｒｎ１８ｓ）遺伝子発現に対して正規化し、対照の変化倍数の平均値として表した。微小管関連タンパク質１Ａ／１Ｂ−軽鎖３（ＬＣ３）−Ｉ、ＬＣ３−ＩＩ（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈからのＡｂ）およびｐ６２タンパク質（Ｎｏｖｕｓ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＣＯ、ＵＳＡからのＡｂ）のレベルを、ウエスタンブロットにより、腓腹筋において定量した。データは、対照の平均値と比較して表した。業務用のキットを使用して、前脛骨筋のホモジネート中のプロテアソーム（２０Ｓ−プロテアソーム活性アッセイ、ＩｎｎｏＺｙｍｅ）およびカテプシンＢ／Ｌ活性（カテプシンＬ活性キット、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を測定した。
【００９５】
患者の研究
筋繊維ＣＳＡ：ＩＣＵ滞在８±１日目のＩＣＵ患者の大腿四頭筋の外側広筋からｉｎ  ｖｉｖｏ骨格筋針生検を得た（Ｃａｓａｅｒ  Ｍら、２０１１年、ＮＥＪＭ、３６５巻（６号）：５０６〜１７頁；Ｈｅｒｍａｎｓ  Ｇら、２０１３年、Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ、１巻（８号）：６２１〜９頁）。健常な参照として、鼠径部のヘルニア形成に対する軽微な泌尿器学的介入または手術を受けている健常な個体から、ｉｎ  ｖｉｖｏで外側広筋針生検（ｎ＝２０）が入手可能であった。健常なボランティアは、ＩＣＵ患者に匹敵する人口統計学的属性を有した。発明者らは、筋線維ＣＳＡを入手可能であった１２２人の患者から（Ｈｅｒｍａｎｓら、２０１３年、Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ、１巻（８号）：６２１〜９頁）、５１人の痩身の患者（ＢＭＩ≦２５ｋｇ／ｍ２）および５１人の過体重／肥満の患者（ＢＭＩ＞２５ｋｇ／ｍ２）を選択し、ロジスティック回帰（１対１の最近傍マッチング、置換なし、０．２のキャリパーあり）により得られた傾向スコアの使用とマッチさせた。この傾向スコアマッチングにおいて、以下のベースライン特徴を使用した：性別、年齢、悪性病変の存在、糖尿病、入院時のＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアおよびランダム化。次に、発明者らは、筋繊維ＣＳＡを入手可能であった、死の直後に回収した検死腹直筋骨格筋生検を調査した（Ｄｅｒｄｅ  Ｓら、２０１２年、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、４０巻（１号）：７９〜８９頁）。１４８個の入手可能な生検のから、４３個の痩身、および４個３の過体重／肥満の患者を、第１のセットと同様に傾向スコアとマッチさせた。健常な参照として、匹敵する人口統計学的属性を有する重症でない個体から、ｉｎ  ｖｉｖｏ腹直筋生検（ｎ＝１１）を入手可能であった。
筋力低下：８±１日目に依然としてＩＣＵにいる完全に協力的な患者において、筋肉の強度を、ＭＲＣ合計スコアによって定量した（Ｈｅｒｍａｎｓら、２０１３年、Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ、１巻（８号）：６２１〜９頁）。ＩＣＵ滞在に対するランダム化された介入の効果による考えられるバイアスを補正するため、ＩＣＵから退院した患者のランダムな試料を、ランダム化後の８±１日目に通常の病棟において評価した。ＭＲＣ合計スコアが４８未満である場合、臨床的に関連する虚弱と診断した。入院後８±１日目に試験した３５２人の患者のうち、１３９人の痩身、および１３９人の過体重／肥満の患者を、第１のセットと同様に傾向スコアとマッチさせた。１３９人の痩身の患者のうち、７４人の患者は通常の病棟で、６５人はＩＣＵで試験した。１３９人の過体重／肥満の患者のうち、７６人の患者は病棟で、６３人はＩＣＵで試験した。
【００９６】
統計
正規分布したデータを、多重比較のためのＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後検定による一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ）と比較した。これが結果的に正規分布になる場合、非正規分布したデータは、対数または（二乗）平方根変換後のパラメトリック検定により分析した。割合の比較は、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定を使用して行った。連続的に非正規分布したデータは、ノンパラメトリックＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定と比較した。両側ｐ値≦０．０５は、統計的に有意とみなした（Ｓｔａｔｖｉｅｗ  ５．０．１、ＪＭＰ  ８．０．１およびＳＰＳＳ  ２２を使用した）。データを、中央値、四分位数間範囲ならびに１０および９０パーセンタイルを有するボックスプロットとして、または平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す箱ひげ図として示す。ＡＮＯＶＡまたはＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙのｐ値を図の凡例に示す。事後ｐ値＜０．１を図中にプロットする。
【００９７】
研究の承認
すべての動物は、「実験動物取扱原則（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）」（米国医学研究学会（Ｕ．Ｓ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ））および「実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）」（アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ））に従い処置した。これらの動物研究のプロトコールは、動物実験に関する倫理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（プロジェクト番号Ｐ０５１／２０１０およびＰ０５０／２０１５）により承認された。ヒト研究の研究プロトコールは、ＫＵ  Ｌｅｕｖｅｎの施設内倫理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄ）（ＭＬ１８２０、ＭＬ２７０７、ＭＬ４１９０、ＭＬ１０９４）により承認された。患者の近親者からおよび健常なボランティアから、書面でのインフォームドコンセントを得た。
【００９８】
（実施例１）
マウス研究−身体の組成
本発明者らは、重症疾患の間、過剰な脂肪組織から動員された脂肪が、外因性の多量栄養素よりも効率的に重要臓器にエネルギーを提供でき、これが除脂肪組織の消耗を予防し得ると仮定した。本発明者らは、中心的にカテーテル処置された、腸管穿孔モデル（ＣＬＰ）誘導性敗血症性重症疾患のマウスモデルにおいて、およびヒト研究において、本仮説を試験した。それぞれ絶食および非経口栄養補給を含む、痩身および発症前の肥満マウスにおいて、による、体重および組成、筋消耗および低下に対する５日間の重症疾患の効果を比較した。さらに、マッチングした痩身および過体重／肥満の重症の患者において、本発明者らは、２つの筋肉群（外側広筋および腹直筋）の筋生検における筋消耗および筋肉の強度のマーカーを比較し、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＭＲＣ）合計スコアにより定量した。
【００９９】
ＣＬＰ以前では、体重は、痩身マウスよりも肥満マウスでは著しく高かった（３５．３±０．５ｇ対２９．４±０．６ｇ、ｐ＜０．０００１）。これは、痩身マウスと比較して、肥満マウスで体脂肪量が高い一方（９．０±０．６ｇ対４．７±０．２ｇ、ｐ＜０．０００１）、除脂肪体重が、肥満および痩身マウスで等しかった（２３．５±０．４ｇ対２２．７±０．４ｇ、ｐ＝０．２）ことに起因した。
【０１００】
ＣＬＰ誘導性重症疾患の５日後、すべての動物は同程度に体重を減少させ、ゆえに体重は肥満ＣＬＰマウスが痩身ＣＬＰマウスよりも依然として高いままだった（図１ａ〜ｂ）。重症疾患はまた体脂肪量の減少をもたらしたが、肥満ＣＬＰマウスでは、痩身ＣＬＰマウスよりも５日間の疾患により体脂肪量を２倍よりも多く減少させた（図１ｃ〜ｄ）。痩身および肥満ＣＬＰマウスの両方において、体重および体脂肪量の減少は、非経口栄養補給による影響を受けなかった（図１）。重症疾患は、単離された前脛骨筋およびヒラメ筋の乾燥重量の減少により示されるように、肥満マウスにおいてではなく、痩身マウスにおいて除脂肪組織の減少をもたらした（図２ａ〜ｂ）。これは、肥満ＣＬＰマウスではなく、痩身マウスにおける前脛骨筋の筋繊維ＣＳＡの減少と一致していた（図２ｃ）。したがって、筋繊維の平均サイズは、肥満ＣＬＰマウスにおいて、痩身ＣＬＰマウスよりも大きかった（図２ｃ）。重症疾患の間の絶食は、さらに筋肉の乾燥重量を減少させる傾向があったが（図２ａ〜ｂ）、より小型の筋繊維の発生が、摂食および絶食させた動物の両方おいて存在した（図２ｃ）。
【０１０１】
（実施例２）
マウス研究−骨格筋萎縮およびオートファジーのマーカー
本発明者らは、観察された肥満ＣＬＰマウスにおける筋肉量および筋線維サイズの維持を、萎縮経路の活性化の低下が説明できるか否か、調査した。筋タンパク質含量は、痩身の健常な対照マウスと比較して、痩身の摂食させたＣＬＰマウスにおいて減少する傾向があり（８３．９±８．３μｇ／ｍｇ対５５．１±１０．１μｇ／ｍｇ、ｐ＝０．０６）、痩身の絶食させたＣＬＰマウスにおいては減少した（５０．４±１１．１μｇ／ｍｇ対痩身の健常な対照、ｐ＝０．０１）。対照的に、肥満ＣＬＰマウスでは筋タンパク質含量が維持された（１０８．１±２０．８μｇ／ｍｇ対７６．１±１４．８μｇ／ｍｇ（摂食させたＣＬＰマウス、ｐ＝０．８）および６３．５±６．６μｇ／ｍｇ（絶食させたＣＬＰマウス、ｐ＝０．１））。ユビキチン−プロテアソームシステムのマーカー遺伝子発現であるＦｂｘｏ３２およびＴｒｉｍ６３は、痩身および肥満ＣＬＰマウスにおいて上方制御された（図３ａ〜ｂ）。絶食させた痩身ＣＬＰマウスは、Ｆｂｘｏ３２およびＴｒｉｍ６３発現のさらなる増加を示した（図３ａ〜ｂ）。タンパク質分解酵素２０Ｓ−プロテアソームの活性は、重症疾患による影響を受けなかった（図３ｃ）。対照的に、カテプシン活性は痩身ＣＬＰマウスにおいて増加した一方、この増加は肥満ＣＬＰマウスにおいて減衰する傾向があった（図３ｄ）。痩身および肥満の健常な対照動物と比較して、絶食により痩身および肥満ＣＬＰマウスの両方のカテプシン活性がさらに増加した（図３ｄ）。
【０１０２】
Ａｔｇ７の遺伝子発現は、痩身および肥満ＣＬＰマウスの両方において上昇したが、絶食させた痩身ＣＬＰマウスにおいて最も顕著であった（図３ｅ）。対照的に、Ａｔｇ５遺伝子発現は、絶食させた痩身ＣＬＰマウスにおいて増加しただけだった（図３ｆ）。オートファゴソーム形成のマーカーであるＬＣ３タンパク質比（ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ）は、重症疾患の５日後において影響を受けないと考えられた（図３ｇ）。不十分に活性化されたオートファジーのマーカーとして使用したｐ６２のタンパク質レベルは、肥満に関係なく、またはマウスを絶食させたか非経口栄養補給を受けたか否かに関係なく、ＣＬＰマウスにおいて上昇した（図３ｈ）。
【０１０３】
筋肉量の維持における線維症の増加またはミオスタチン関連の肥大の関与を除外するため、本発明者らは、線維形成遺伝子Ｃｏｌ１ａ１およびＳ１００ａ４、筋肉成長阻害因子Ｍｓｔｎならびに肥大マーカーＩｇｆ１の遺伝子発現を定量した。これらのマーカーは、病気による影響をあまり受けなかった。しかしながら、絶食させた痩身ＣＬＰマウスは、健常なマウスおよび絶食させた肥満ＣＬＰマウスよりも低いＣｏｌ１ａ１および高いＭｓｔｎ遺伝子発現レベルを示した。痩身および肥満ＣＬＰマウスの筋肉の組織学的分析は、線維症（それぞれ６３％および７１％、ｐ＝０．６）および筋膜炎（それぞれ１１％および６％、ｐ＝０．８）の類似する徴候を示した。また、構造的な異常（それぞれ５８％および６５％、ｐ＝０．６）および壊死の徴候（それぞれ１６％および６％、ｐ＝０．３）が、痩身および肥満ＣＬＰマウスにおいて同様に観察された。
【０１０４】
（実施例３）
マウス研究−異所性トリグリセリド含量
脂質含有量に対する効果が肥満ＣＬＰマウスの筋肉量の維持に寄与し得るか否かを決定するため、筋肉中のトリグリセリド含量を定量した。健常な痩身および肥満のマウスが同等の筋肉中トリグリセリド含量を有したのに対し、栄養摂取に関係なく、痩身ＣＬＰマウスにおいて筋肉中トリグリセリド含量は減少した（図４ａ）。対照的に、筋肉中トリグリセリド含量は、摂食および絶食させた肥満ＣＬＰマウスにおいて維持された（図４ａ）。さらに、前脛骨筋の筋肉量は、筋肉中トリグリセリド含量と顕著に相関した（Ｒ＝０．４９８、ｐ＝０．０００２）。
【０１０５】
次に、本発明者らは、同等の効果が肝臓において存在するか否かを調査した。健常な痩身および肥満のマウスは、同等の肝臓中トリグリセリド含量を有し（図４ｂ）、病的な肥満関連の脂肪肝による潜在的な有害な特色が存在しないことを確認した。栄養摂取に関係なく、肝臓トリグリセリド含量は痩身ＣＬＰマウスにおいて減少した一方、摂食および絶食させた肥満ＣＬＰマウスにおいては維持された（図４ｂ）。
【０１０６】
（実施例４）
マウス研究−脂肪酸およびグリセロール代謝のマーカー
肥満ＣＬＰマウスにおける体脂肪量の減少促進（図１ｂ）および異所性（筋肉および肝臓）脂肪の維持が（図４）観察されたことは、ＣＬＰ誘導性重症疾患の間、多くの脂肪が肥満ＣＬＰマウスの脂肪組織から動員されたことを示す。したがって、本発明者らは、続けて、脂肪酸およびグリセロールの循環レベルならびにこれらの基質の肝摂取および代謝のマーカーを定量した。血清中脂肪酸濃度は、痩身ＣＬＰマウスでは対照と異ならなかった。対照的に、肥満ＣＬＰマウスにおいて、脂肪酸の血清中濃度は低下した（肥満の健常な対照マウスでは１３８４．４±２２１．３μＭ対肥満ＣＬＰマウスでは８０４．９±７６．８μＭ、ｐ＝０．００７）（図５ａ）。脂肪酸トランスポーターであるＣｄ３６の肝臓での遺伝子発現は、痩身（健常、絶食させたＣＬＰおよび摂食させたＣＬＰ）マウスと比較して、肥満（健常、絶食させたＣＬＰおよび摂食させたＣＬＰ）マウスにおいて顕著に増加した（図５ｂ）。β−酸化の最初の酵素であるＡｃａｄｌの肝臓での遺伝子発現は、痩身、肥満、健常およびＣＬＰマウスにおいて同等であった（データ示さず）。しかしながら、ケトゲネシスの第１のステップを触媒するミトコンドリア酵素をコードするＨｍｇｃｓ２（の肝臓での遺伝子発現は、痩身ＣＬＰ動物において減少した一方（痩身の健常な対照マウスでは１．０±０．１対痩身ＣＬＰマウスでは０．６±０．１；ｐ＝０．０１）、その発現は肥満ＣＬＰマウスにおいて不変だった（図５ｃ）。したがって、肥満ＣＬＰマウスは、痩身ＣＬＰマウスよりも高いＨｍｇｃｓ２遺伝子発現を示した。この遺伝子発現の違いは、痩身ＣＬＰマウスにおけるよりも肥満ＣＬＰマウスにおける高い血清中ケトン体（３−ＨＢ）濃度と一致した（図５ｄ）。
【０１０７】
健常な痩身マウスは、健常な肥満マウスよりも低い血清中グリセロール濃度を有した。痩身マウスでは重症疾患により循環グリセロールが変化しなかった一方、肥満ＣＬＰマウスではグリセロールの血清中濃度は重症疾患の５日後に減少した（図６ａ）。肝臓にグリセロールを導くアクアグリセロポリン膜チャネルであるＡｑｐ９の遺伝子発現は不変だった（図６ｂ）。しかしながら、グリセロールからグルコースへの肝臓における変換の律速酵素をコードするＧｋの遺伝子発現は、痩身マウスと比較して肥満マウスにおいてより高かった（図６ｃ）。全体として、これらのパラメーターは、痩身または肥満ＣＬＰマウスのいずれにおいても、栄養摂取の影響を受けなかった（図５および６）。
【０１０８】
（実施例５）
マウス研究−筋肉の強度および疲労からの回復
重症疾患の５日後、肥満マウスではなく痩身マウスのみでＥＤＬの質量が減少した（図７ａ）。
【０１０９】
痩身および肥満の健常な対照マウスは、同等の単収縮張力（３９．２±１．９ｍＮ対４３．９±４．６ｍＮ；ｐ＝０．５）、テタニー性張力（２１３．３±９．５ｍＮ対２０３±１５．４ｍＮ；ｐ＝０．４）および疲労回復率（４２％対３８％；ｐ＝０．２）を有した（図７）。痩身および肥満ＣＬＰマウスにおいて、ピークの単収縮張力は不変だった（データ示さず）。しかしながら、痩身ＣＬＰマウスは痩身対照マウスよりも低いピークのテタニー性張力および低い疲労からの回復を示したが、肥満ＣＬＰマウスはピークのテタニー性張力を維持し、疲労からの回復は肥満の健常な対照マウスと同等だった（図７ｂ〜ｃ）。痩身ＣＬＰマウスと比較して、肥満ＣＬＰマウスは、より高いピークのテタニー性張を有する傾向があり、より良好な疲労からの回復を示した（図７ｂ〜ｃ）。
【０１１０】
（実施例６）
患者研究−筋消耗および筋力低下
本発明者らは、次に、筋消耗および筋力低下の減衰が、肥満／過体重対痩身の長期の重症の患者にも存在するか否かを評価した。外側広筋の筋繊維ＣＳＡは、痩身および過体重／肥満の健常なボランティアにおいて同等であった。しかしながら、筋繊維は、健常なボランティアにおいてよりも、痩身の長期の重症の患者において、筋繊維サイズ分布のヒストグラムでの左方シフトにより示されるように著しく小さかった（図８ａ）。対照的に、過体重／肥満の重症の患者では、健常な対照と比較して、それらの筋繊維サイズが維持され、それにより、痩身の重症の患者と比較してより大きな筋繊維が生じた（図８ａ）。これらの所見は、検死腹直筋生検の第２のセットにおいて確認された（図８ｂ）。さらに、痩身の長期の重症の患者よりも、過体重／肥満の長期の重症の患者では、筋力低下を患うことが少なかった（１２％対２４％：ｐ＝０．００４）。
【０１１１】
実施例１〜６において、本発明者らは、重症になる以前に肥満であることにより、筋消耗および筋力低下から保護されることを、マウスおよびヒトにおいて示した。肥満マウスでは、痩身の重症のマウスと比較して、絶食させたか非経口的な栄養摂取を受けたか否かに関係なく、筋肉量および筋線維サイズがより良好に維持されることが示された。さらに、肥満ＣＬＰマウスでは筋肉の強が維持された。重症疾患の間の栄養ではなく、肥満が、脂質および筋繊維のタンパク質の減少を減衰させ、脂肪組織からの脂肪の動員および代謝を増加させた。過体重／肥満の長期の重症の患者のヒト筋生検において、筋繊維サイズは、痩身の患者よりも維持されると考えられた。さらに、ＩＣＵへの入院の１週間後に評価して、痩身の患者よりも、過体重／肥満の患者では、筋力低下を患うことが少なかった。
【０１１２】
重症疾患は、筋肉量の減少および筋力低下の発生を誘導することが公知である（Ｋｒｅｓｓ  ＪＰ、Ｈａｌｌ  ＪＢ、２０１４年、ＮＥＪＭ、３７０巻（１７号）：１６２６〜３５頁）。重症疾患の間の筋消耗および筋力低下の基礎となる複数の機構が同定されたが、重症疾患関連の筋消耗および筋力低下を予防する効率的な療法は実現が難しいままである。したがって、肥満が、除脂肪組織の消耗だけではなく、重症疾患の間の筋力低下も防ぐという所見は注目すべきである。
【０１１３】
本発明者らは、重症のマウスの筋肉におけるユビキチン−プロテアソームおよびオートファジー−リソソーム経路のマーカーの増加を観察した。肥満は、重症疾患の５日後にカテプシン活性の増加を減衰させる傾向があった。さらに、痩身の重症のマウスにおいて、絶食がオートファジーマーカーのさらなる顕著な増加を誘導した一方で、この絶食による反応が肥満の重症のマウスにおいて存在しなかった。ユビキチン−プロテアソーム経路に加えて、不十分に活性化されたオートファジーもまた、筋消耗および筋力低下の発生において鍵となる役割を果たし得る（Ｈｅｒｍａｎｓら、２０１３年、Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ、１巻（８号）：６２１〜９頁）。不十分なオートファジー活性化は、上昇したｐ６２タンパク質レベルおよびＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ比の不適当な上昇によって特徴付けられる。本発明者らは、痩身および肥満ＣＬＰマウスの筋肉における変化のないＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ比およびオートファジー関連遺伝子Ａｔｇ５およびＡｔｇ７の発現の増加の存在下でのｐ６２蓄積を観察した。ユビキチン−プロテアソーム経路の所見と同様、肥満ではなく痩身の重症の動物のみが、絶食に応答してオートファジー遺伝子のさらなる上方制御を示した。組織学的分析は、以前のヒトおよび齧歯類の観察と一致する、本発明者らのマウスモデルにおける筋肉異常（例えば筋細胞壊死、線維症および筋膜炎）の存在を示した。しかしながら、組織学的マーカー、ならびに線維形成および筋肥大マーカーの遺伝子発現は、重症疾患の間、肥満の存在による影響を受けなかったことから、これらの経路が肥満の重症のマウスの筋肉量の維持に寄与しないことが示された。肥満ＣＬＰマウスの筋タンパク質および貯蔵された異所性（筋肉および肝臓）トリグリセリドの維持は、肥満マウスが、痩身マウスとは対照的に、重症疾患の間、他の貯蔵エネルギーを使用できることを示す。痩身マウスと比較して、肥満マウスの重症疾患の間、全体脂肪量が、異所性脂肪の維持に付随してより減少したという観察は、より多くの脂質が肥満ＣＬＰマウスにおいて貯蔵されていた脂肪組織から放出されたことを示す。理論的には、エネルギー消費のために十分利用可能な循環脂肪酸およびグリセロールは、重要臓器において貯蔵されるエネルギー基質、例えば構造脂質およびタンパク質の利用の必要性を減少させる。しかしながら、肥満ＣＬＰマウスは、痩身ＣＬＰマウスよりも高い循環脂肪酸および遊離グリセロールを示さなかった。おそらく、本発明者らは、初期の時点における循環脂質の上昇を見落としていた。他方、肥満では、循環脂肪酸およびグリセロールのターンオーバー速度が影響を受けることが示されており、したがって、肝臓によるこれらの基質の代謝の増加が、それらの血清中濃度を低下させ得る。本発明者らは、マウス研究において、すべての肥満マウスにおける上昇した脂肪酸およびグリセロールターンオーバー速度のそのような徴候が、栄養または病気に影響を受けなかったことを実際に観察した。肥満ＣＬＰマウスの循環ケトン体の増加は、脂肪酸代謝の強化をさらに示す。したがって、肥満マウスは痩身マウスと比較して、長期の重症疾患への異なる代謝応答を有すると考えられる。まとめ��と、本発明者らの所見は、肥満の重症のマウスが脂肪組織からの脂肪を優先して使用する一方で、痩身の重症のマウスが異所に貯蔵された脂質およびタンパク質を利用できることを示し得る。おそらく、脂肪組織に貯蔵された過剰トリグリセリドを動員させることと、これらの貯蔵からの脂肪酸およびグリセロールの代謝の強化の組合せが、重症疾患の間、筋肉組織に貯蔵されたタンパク質およびトリグリセリドの使用を予防または減少させると考えられる。グリセロールおよび脂肪酸の代謝は実際に、グルコースおよびケトン体の産生を通じて不可欠なエネルギーを発生させることができる。さらに、ケトン体は筋消耗の減衰に直接関与する場合もあり、これは膵臓がんの悪液質において観察されたものと同等である（Ｓｈｕｋｉａ  ＳＫら、２０１４年、Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２巻：１８頁）。
【０１１４】
重症の患者への非経口栄養の投与が筋消耗および悪化した筋力低下さえも減衰させ得ないことが、以前に実証されている（Ｈｅｒｍａｎｓら、２０１３年、Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ、１巻（８号）：６２１〜９頁；Ｄｅｒｄｅ  Ｓら、２０１２年、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、４０巻（１号）：７９〜８９頁）。本発明者らの今回の観察は、脂肪組織から放出される内因性の脂質の使用が、筋消耗に反作用し得ることを示す。
【０１１５】
（実施例７）
マウス研究−Ｄ，Ｌ−３−ヒドロキシブチレートの投与の効果
痩身マウスとは対照的に、肥満マウスは、重症の時に筋消耗および筋力低下を著しく患わず、それらが疾患の間、ケトン体である３−ヒドロキシブチレートのより高い血清中レベルを示すとの観察から、本発明者らは、痩身の重症のマウスへの３−ヒドロキシブチレートの投与が筋消耗および筋力低下を予防できるか否かを評価した。骨格筋内において、３−ヒドロキシブチレートがエネルギー源として効果的に使用されることが示され、高度に訓練されたアスリートの身体持久力が改善されることが見出された。また、ケトン体が筋萎縮を阻害し得るという証拠も存在する。したがって、本発明者らは、痩身の重症のマウスへの３−ヒドロキシブチレートの投与が筋消耗および筋力低下を予防できると仮定した。
【０１１６】
本発明者らは、敗血症（腸管穿孔モデル、ならびにそれに続く蘇生術および集中的な医療ケア）により引き起こされた長期の重症疾患の有効なマウスモデルにおける筋消耗および筋力低下に対する、Ｄ，Ｌ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩の皮下投与の効果を研究した。非経口的に摂食および絶食させた状態における介入について研究した。
【０１１７】
筋肉の機能を、単離された長指伸筋（ＥＤＬ）において定量した。非経口的に摂食させたマウス（ＰＮ）の重症疾患では、健常な対照の５７％に、ＥＤＬにより発生する絶対最大力が減少した（ｐ＜０．０００１）（図９）。しかしながら、非経口的に摂食させた重症のマウスに、７５ｍｇのＤ，Ｌ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩（ＰＮ＋３ＨＢ）のボーラスを１日２回、皮下に与えた場合、最大筋力が健常な対照の８３％に劇的に改善された（ｐ＜０．０００１）（図９）。対照的に、絶食させた重症のマウスでは、１日２回、７５ｍｇのＤ，Ｌ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩のボーラス（絶食＋３ＨＢ）により、死亡リスクが増加し（図１０）、生存数において、最大筋力が健常な対照マウスの力の３３％に減少した（ｐ＜０．０００１）（図９）。
【０１１８】
筋消耗を、単離された骨格筋の乾燥重量の定量によって評価した。ヒドロキシブチレート処置または栄養レジメンに関係なく、ＥＤＬの筋肉重量は、すべての重症のマウスにおいて減少した（健常な対照マウスの２．７±０．３ｍｇと比較して、ＰＮでは１．９±０．３ｍｇ、ＰＮ＋３ＨＢでは２．１±０．３ｍｇ、および絶食＋３ＨＢでは２．０±０．４ｍｇ；ｐ＜０．０００１）（図１１Ａ）。また、やはりヒドロキシブチレート処置および栄養補給レジメンに関係なく、大前脛骨筋の重量は、健常な対照と比較して、重症のマウスのすべての群において著しく減少した（ＰＮでは９．０±１．２ｍｇ、ＰＮ＋３ＨＢでは８．９±１．４ｍｇ、および絶食＋３ＨＢでは８．４±１．８ｍｇ、健常な対照の１２．４±１．３ｍｇに対して；ｐ＜０．０００１）（図１１Ｂ）。
【０１１９】
第２の実験において、本発明者らは、敗血症により引き起こされる長期の重症疾患のマウスモデルにおける筋消耗および筋力低下に対する、脂質富化ケトン食（９０％の脂質、１０％のグルコース）の効果を、標準的なＰＮ（３５％の脂質、４９％のグルコース、１６％のタンパク質）と比較した。ＰＮマウスにおいて、重症疾患により、健常な対照の５８％に、ＥＤＬによって発生する絶対最大力が減少した一方（ｐ＜０．０００１）、脂質富化食でのマウス（Ｌｉｐｉｄ）では、健常な対照の７３％に高度に改善された最大力が示された（ｐ＝０．０４）（図１２）。栄養レジメンに関係なく、ＥＤＬの筋肉乾燥重量は、すべての重症のマウスにおいて減少した（健常な対照の４．３±１ｍｇと比較して、ＰＮでは２．９±０．６ｍｇ、Ｌｉｐｉｄでは２．９±０．６ｍｇ；ｐ＜０．０００１）（図１３Ａ）。また、前脛骨筋の乾燥重量は、すべての重症のマウスにおいて同様に減少した（ＰＮでは９．６±ｍｇおよびＬｉｐｉｄでは１０．２±１．８ｍｇ、健常な対照の１２．７±３．４ｍｇに対して；ｐ≦０．００１）（図１３Ｂ）。脂質富化食は、０．８±０．６ｍＭに３−ヒドロキシブチレートの循環を増加させた（ＰＮ重症のマウスおよび健常な対照と比較してｐ＜０．０００１）（図１４）。逆に、Ｌｉｐｉｄ重症マウスの肝臓は、ＰＮ重症マウスおよび健常な対照よりも７倍高いトリグリセリドを含有した（ｐ＜０．０００１）（図１５）。この好適でない脂肪肝は、重症疾患の間の脂質富化ケトン食の治療可能性を制限する。
【０１２０】
結論として、非経口的に摂食させたマウスへのＤ，Ｌ−３−ヒドロキシブチレートの日々の補給は、長期の敗血症誘導性重症疾患の間、筋消耗ではなく筋力低下を大幅に予防した。筋消耗ではなく筋力低下に対する同様の予防効果は、脂質富化食の投与によっても観察されたが、代償として好適でない脂肪肝が見られた。
【０１２１】
（実施例８）
エネルギー実験
Ｄ，Ｌ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩（３ＨＢ）と個々の標準的な非経口栄養（脂質、タンパク質、グルコース）の多量栄養素構成成分との、筋力低下に対する効果において任意の潜在的な共同作用があるか否かを調査するため、本発明者らは、さらなる動物実験を行った。本発明者らは、敗血症（腸管穿孔モデル、ならびにそれに続く蘇生術および集中的な医療ケア）によって引き起こされた長期の（５日間）重症疾患の有効なマウスモデルを再び使用した。重症のマウスに、１日２回、標準的な全非経口栄養（３ＨＢ＋ＴＰＮ、グルコース、脂質およびアミノ酸の混合物）、グルコース注入（３ＨＢ＋ＧＬＵＣ）、脂質−低グルコース注入（３ＨＢ＋ＬＩＰ）またはアミノ酸−低グルコース注入（３ＨＢ＋ＡＡ）と組み合わせて、７５ｍｇの３ＨＢのボーラス注射を与えた［組成については表１］。
【０１２２】
筋肉量および機能を、単離された長指伸筋（ＥＤＬ）において定量した。全ＥＤＬの筋肉重量は、３ＨＢと組み合わせた非経口栄養組成物に関係なく、すべての重症のマウスにおいて同様に減少した（図１６Ａ）。対照的に、筋力は、病気群の間で異なる影響を受けた（図１６Ｂ）。ＴＰＮ＋３ＨＢ群のマウスは、本発明者らの以前の知見と同様、健常な対照（２７８±１７ｍＮ、ｐ＜０．００２）の最大筋力の７６％（２１２±１４ｍＮ）に達した。対照的に、ＧＬＵＣ＋３ＨＢ、ＬＩＰＩＤ＋３ＨＢおよびＡＡ＋３ＨＢ群により達する最大力は、ＴＰＮ＋３ＨＢ群（ｐ≦０．０５）よりも顕著に低く、それぞれ、健常な対照（ｐ＜０．０００１）の最大筋力の６２％（１７３±１３ｍＮ）、５７％（１５８±１６ｍＮ）および５６％（１５５±１５ｍＮ）であった。比最大筋力（全ＥＤＬ重量について補正）は、ＴＰＮ＋３ＨＢと健常な対照との間で同等であったが、ＧＬＵＣ＋３ＨＢ、ＬＩＰＩＤ＋３ＨＢおよびＡＡ＋３ＨＢ群において同様に対照よりも低かった（図１６Ｃ）。
【０１２３】
結論として、本発明者らは、全非経口栄養へのＤ，Ｌ−３−ヒドロキシブチレート（３ＨＢ）の日々の補給が、長期の敗血症誘導性重症疾患の間、筋消耗ではなく筋力低下を大幅に予防することを確認することができた。重要なことに、ケトン補給による筋力低下の改善は、グルコース、脂質およびアミノ酸のバランス混合物を含む全非経口栄養と組み合わされた場合に観察されるだけであった（図１６）。
【表１】
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【図１ＡＢ】
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【図１ＣＤ】
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【図２ＡＢ】
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【図２Ｃ】
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【図３ＡＢ】
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【図３ＣＤ】
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【図３ＥＦ】
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【図３ＧＨ】
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【図４】
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【図５ＡＢ】
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【図５ＣＤ】
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【図６ＡＢ】
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【図６Ｃ】
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【図７ＡＢ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６ＡＢ】
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【図１６Ｃ】
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【国際調査報告】
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