(57)【要約】ヒトパピローマウイルス（HPV）16 E6およびHPV16 E7を含むHPV16を認識するまたはそれと結合する結合分子などの、TCRまたはその抗原結合フラグメントならびに抗体およびその抗原結合フラグメントなどの結合分子が、提供される。そのような結合分子を含有する操作された細胞、結合分子または操作された細胞を含有する組成物、ならびに結合分子、操作された細胞、または組成物の投与などの処置方法も、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、SEQ ID NO：691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、999、もしくは1390のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、もしくは1380のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1185）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、A、G、V、Q、M、またはEであり；X3は、S、G、N、A、Y、R、またはPであり；X4は、E、S、A、G、F、N、D、V、P、L、I、M、またはRであり；X5は、R、N、H、T、D、G、S、P、L、Q、またはFであり；X6は、G、H、A、S、T、または不在であり；X7は、T、S、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、T、G、S、D、F、Y、A、またはNであり；X11は、Y、F、Q、R、またはNであり；X12は、K、Q、またはDであり；X13は、Y、L、T、M、F、またはVであり；X14は、I、T、S、R、Y、またはVであり；
Vα領域が、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10KX12I（SEQ ID NO：1186）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、 X1は、A、またはVであり；X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、T、R、またはPであり；X4は、E、A、G、F、V、P、I、D、またはSであり；X5は、R、H、T、A P、S、G、またはFであり；X6は、G、H、L、T、S、またはA、不在であり；X7は、S、T、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、T、または不在であり；X10は、F、Y、またはNであり；X12は、Y、T、またはLであり；
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9YKYI（SEQ ID NO：1187）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、 X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、またはRであり；X4は、E、G、V、P、I、またはDであり；X5は、R、T、P、S、G、またはFであり；X6は、G、T、S、または不在であり；X7は、S、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、T、または不在であり；
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1188）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、G、V、Q、またはMであり；X3は、G、A、Y、S、N、またはRであり；X4は、S、G、L、I、M、またはRであり；X5は、N、D、G、S、L、Q、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、S、D、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、K、またはQであり；X13は、L、またはVであり；X14は、S、T、またはVであり；
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13T（SEQ ID NO：1189）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、G、V、またはQであり；X3は、G、Y、S、またはNであり；X4は、S、L、またはMであり；X5は、N、G、L、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、S、または不在であり；X10は、S、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、K、またはQであり；X13は、L、またはVであり；
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7YKLS（SEQ ID NO：1190）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、G、またはVであり；X3は、A、またはYであり；X4は、G、S、またはRであり；X5は、D、またはSであり；X6は、N、または不在であり；X7は、D、または不在である、
請求項1記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
Vβ領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1200）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、S、V、またはIであり；X3は、S、N、またはAであり；X4は、R、V、S、L、P、G、I、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、R、T、またはSであり；X6は、L、G、A、D、R、V、または不在であり；X7は、G、D、R、S、T、または不在であり；X8は、S、または不在であり；X9は、S、H、G、V、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、G、またはKであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、T、またはIであり；
Vβ領域が、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1201）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X4は、R、V、S、L、G、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、T、またはSであり；X6は、A、L、R、D、G、または不在であり；X7は、G、D、T、または不在であり；X8は、S、または不在であり；X9は、S、H、G、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、またはGであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、またはTであり； 
Vβ領域が、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10TQY（SEQ ID NO：1202）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X4は、R、L、またはGであり；X5は、F、V、T、またはYであり；X6は、L、またはA、不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、S、G、または不在であり；X9は、T、G、P、またはSであり；X10は、D、またはEである、
請求項1または2記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1185）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、A、G、V、Q、M、またはEであり；X3は、S、G、N、A、Y、R、またはPであり；X4は、E、S、A、G、F、N、D、V、P、L、I、M、またはRであり；X5は、R、N、H、T、D、G、S、P、L、Q、またはFであり；X6は、G、H、A、S、T、または不在であり；X7は、T、S、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、T、G、S、D、F、Y、A、またはNであり；X11は、Y、F、Q、R、またはNであり；X12は、K、Q、またはDであり；X13は、Y、L、T、M、F、またはVであり；X14は、I、T、S、R、Y、またはVであり；
Vα領域が、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10KX12I（SEQ ID NO：1186）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X1は、A、またはVであり；X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、T、R、またはPであり；X4は、E、A、G、F、V、P、I、D、またはSであり；X5は、R、H、T、A P、S、G、またはFであり；X6は、G、H、L、T、S、またはA、不在であり；X7は、S、T、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、T、または不在であり；X10は、F、Y、またはNであり；X12は、Y、T、またはLであり；
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9YKYI（SEQ ID NO：1187）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、またはRであり；X4は、E、G、V、P、I、またはDであり；X5は、R、T、P、S、G、またはFであり；X6は、G、T、S、または不在であり；X7は、S、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、T、または不在であり；
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1188）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、G、V、Q、またはMであり；X3は、G、A、Y、S、N、またはRであり；X4は、S、G、L、I、M、またはRであり；X5は、N、D、G、S、L、Q、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、S、D、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、K、またはQであり；X13は、L、またはVであり；X14は、S、T、またはVであり；
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13T（SEQ ID NO：1189）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、G、V、またはQであり；X3は、G、Y、S、またはNであり；X4は、S、L、またはMであり；X5は、N、G、L、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、S、または不在であり；X10は、S、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、K、またはQであり；X13は、L、またはVであり；
Vα領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7YKLS（SEQ ID NO：1190）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、G、またはVであり；X3は、A、またはYであり；X4は、G、S、またはRであり；X5は、D、またはSであり；X6は、N、または不在であり；X7は、D、または不在である、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vβ領域が、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1200）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X2は、S、V、またはIであり；X3は、S、N、またはAであり；X4は、R、V、S、L、P、G、I、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、R、T、またはSであり；X6は、L、G、A、D、R、V、または不在であり；X7は、G、D、R、S、T、または不在であり；X8は、S、または不在であり；X9は、S、H、G、V、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、G、またはKであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、T、またはIであり；
Vβ領域が、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1201）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X4は、R、V、S、L、G、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、T、またはSであり；X6は、A、L、R、D、G、または不在であり；X7は、G、D、T、または不在であり；X8は、S、または不在であり；X9は、S、H、G、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、またはGであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、またはTであり；
Vβ領域が、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10TQY（SEQ ID NO：1202）を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含み、
配列中、X4は、R、L、またはGであり；X5は、F、V、T、またはYであり；X6は、L、またはA、不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、S、G、または不在であり；X9は、T、G、P、またはSであり；X10は、D、またはEである、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、SEQ ID NO：694、712、729、744、762、776、788、802、818、832、846、858、870、882、896、911、926、940、952、964、976、988、もしくは1002のいずれかに示される相補性決定領域3（CDR-3）またはそれと少なくとも60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％もしくは95％の配列同一性を示す配列を含む；
Vβ領域が、SEQ ID NO：703、721、736、753、769、782、794、809、825、840、852、864、876、888、902、919、932、946、958、970、982、994、もしくは1010のいずれかに示される相補性決定領域3（CDR-3）またはそれと少なくとも60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％もしくは95％の配列同一性を示す配列を含む、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
Vα領域が、
配列中、X1は、N、S、D、T、またはVであり；X2は、S、V、R、T、またはIであり；X3は、M、F、G、S、N、A、L、V、またはPであり；X4は、F、S、N、A、または不在であり；X5は、D、S、Q、Y、N、V、T、またはPであり；X6は、Y、S、R、N、G、またはTである、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO：1191）を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／または
配列中、X1は、I、V、L、G、N、T、Y、またはMであり；X2は、S、V、Y、L、P、F、I、またはTであり；X3は、S、Y、K、L、T、またはFであり；X4は、I、G、N、A、S、または不在であり；X5は、S、D、または不在であり；X6は、K、G、N、S、D、T、またはEであり；X7は、D、E、G、A、K、L、またはNであり；X8は、K、V、D、P、N、T、L、またはMである、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8（SEQ ID NO：1192）を含む相補性決定領域2（CDR-2）
を含む、
請求項1〜6のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
Vβ領域が、
配列中、X2は、G、またはNであり；X3は、H、またはDであり；X4は、T、L、N、またはVであり；X5は、A、S、Y、またはTである、アミノ酸配列SX2X3X4X5（SEQ ID NO：1203）を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／または
配列中、X1は、F、またはYであり；X2は、Q、Y、またはNであり；X3は、G、N、R、またはYであり；X4は、N、G、E、またはTであり；X5は、S、E、A、またはGであり；X6は、A、E、I、またはQである、アミノ酸配列 X1X2X3X4X5X6 （SEQ ID NO：1204）を含む相補性決定領域2（CDR-2）
を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、
ペプチドエピトープが、E7(11-19)
2020537515.tif 000154
であるまたはそれを含む、
請求項1〜8のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
Vα領域が、SEQ ID NO：694、712、729、744、762、776、788、802、818、832、846、858、870、882、896、911、926、940、952、964、976、988もしくは1002のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987もしくは999のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：703、721、736、753、769、782、794、809、825、840、852、864、876、888、902、919、932、946、958、970、982、994、1010、もしくは1381のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、もしくは1380のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、
請求項1〜9のいずれか一項記載のTCRまたは抗原結合フラグメント。
【請求項１１】
Vα領域が、
SEQ ID NO：171、692、710、727、742、760、171、800、816、570、909、938、151、もしくは1000のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／または
SEQ ID NO：172、693、711、728、743、761、172、801、817、831、571、910、939、152、もしくは1001のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）
をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１２】
Vβ領域が、
SEQ ID NO：701、719、154、751もしくは139のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／または
SEQ ID NO：702、720、155、752、140もしくは918のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）
を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１３】
Vα領域が、SEQ ID NO：692、693、および694のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：701、702および703のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：710、711、および712のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：719、720および721のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：727、728および729のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および736のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：742、743および744のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：751、752および753のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：760、761および762のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：719、720および769のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：171、172および776のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および782のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：742、743および788のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、140および794のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：800、801および802のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：751、752および809のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：816、817および818のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および825のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：816、831および832のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および840のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：171、172および846のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および852のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：816、831および858のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および864のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：727、728および870のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および876のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：570、571および882のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：719、720および888のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：816、817および896のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：701、702および902のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：909、910および911のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：701、702および919のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：727、728および926のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および932のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：938、939および940のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および946のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：727、728および952のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および958のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：151、152および964のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：719、720および970のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：727、728および976のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および982のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：710、711および988のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：719、729および994のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：1000、1001および1002のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、1009および1010のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；または
Vα領域が、SEQ ID NO：171、172、および1391のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および1381のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項1〜12のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１４】
Vα領域が、SEQ ID NO：691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、999、もしくは1390のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；かつ／または
Vβ領域が、SEQ ID NO：700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、もしくは1380のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項1〜13のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１５】
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：691および700のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：709および718のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：726および735のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：741および750のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：759および768のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：775および781のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：787および793のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：799および808のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：815および824のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：830および839のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：845および851のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：857および863のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：869および875のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：881および887のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：895および901のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：908および917のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：925および931のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：937および945のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：951および957のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：963および969のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：975および981のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：987および993のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：999および1008のアミノ酸配列をそれぞれ含む；または
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：1390および1380のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項1〜14のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１６】
アルファ鎖が、アルファ定常（Cα）領域をさらに含む、かつ／またはベータ鎖が、ベータ定常（Cβ）領域をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１７】
CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、請求項16記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１８】
Cα領域が、SEQ ID NO：262、833、1012、1014、1015、1017、もしくは1018に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO：263、1013もしくは1016に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項16または17記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１９】
CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、請求項16記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２０】
Cα領域が、SEQ ID NO：212、213、215、217、218、220もしくは524のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO：214、216、631もしくは889のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項16または19記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２１】
(a）アルファ鎖が、
SEQ ID NO：687、705、722、737、755、771、783、795、811、826、841、853、865、877、891、904、921、933、947、959、971、983、995、1386のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1049、1051、1055、1057、1059、1061、1063、1065、1067、1069、1071、1073、1075、1077、1079、1081、1083、1085、1087、1089、1091のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
(b）ベータ鎖が、
SEQ ID NO：696、714、731、746、764、777、789、804、820、835、847、859、871、883、897、913、927、941、953、965、977、989、1004、もしくは1376のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1050、1052、1056、1058、1060、1062、1064、1066、1068、1070、1072、1074、1076、1078、1080、1082、1084、1086、1088、1090もしくは1092に示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、
請求項1〜20のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２２】
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：687および696のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：705および714のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：722および731のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：737および746のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：755および764のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：771および777のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：783および789のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：795および804のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：811および820のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：826および835のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：841および847のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：853および859のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：865および871のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：877および883のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：891および897のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：904および913のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：921および927のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：933および941のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：947および953のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：959および965のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：971および977のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：983および989のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：995および1004のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：1386および1376のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項1〜20のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２３】
α鎖および／またはβ鎖中に1つまたは複数の修飾を含むことにより、TCRまたはその抗原結合フラグメントが細胞において発現された場合に、細胞における1つまたは複数の修飾を含有しないTCRまたはその抗原結合フラグメントの発現とそれぞれ比較して、TCR α鎖およびβ鎖と内因性TCR α鎖およびβ鎖との間の誤対合の頻度が減少する、TCR α鎖およびβ鎖の発現が増加する、ならびに／またはTCR α鎖およびβ鎖の安定性が増加する、請求項1〜19のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２４】
1つまたは複数の修飾が、Cα領域および／またはCβ領域における1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または挿入である、請求項23記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２５】
1つまたは複数の修飾が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を導入するための置換を含む、請求項23または24記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２６】
SEQ ID NO：212、213、217、218、もしくは524に示される番号付けで48位に対応する位置、またはSEQ ID NO：215もしくは220に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含む、Cα領域；および／あるいは
SEQ ID NO：214もしくは216に示される番号付けで57位に対応する位置、またはSEQ ID NO：631もしくは889に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含む、Cβ領域
を含む、請求項1〜16、19および23〜25のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２７】
Cα領域が、
ベータ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含む、SEQ ID NO：196、198、200、201、203、もしくは525のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む；かつ／あるいは
Cβ領域が、
アルファ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有する、SEQ ID NO：197、199、632、もしくは890のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、
請求項16、19、および23〜26のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２８】
コドン最適化されたヌクレオチド配列によってコードされる、請求項1〜27のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２９】
(a）アルファ鎖が、
SEQ ID NO：688、706、723、738、756、772、784、796、812、827、842、854、866、878、892、905、922、934、948、960、972、984、996、もしくは1387のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1129、1131、1133、1135、1137、1139、1141、1143、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、もしくは1385のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
(b）ベータ鎖が、
SEQ ID NO：697、715、732、747、765、778、790、805、821、836、848、860、872、884、898、914、928、942、954、966、978、990、1005、もしくは1377のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1130、1132、1134、1136、1138、1140、1142、1144、1146、1148、1150、1152、1154、1156、1158、1160、1162、1164、1166、1168、1170、1172、1174、もしくは1375に示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、
請求項1〜19および23〜28のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３０】
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：688および697のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：706および715のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：723および732のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：738および747のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：756および765のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：772および778のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：784および790のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：796および805のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：812および821のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：827および836のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：842および848のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：854および860のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：866および872のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：878および884のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：892および898のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：905および914のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：922および928のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：934および942のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：948および954のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：960および966のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：972および978のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：984および990のアミノ酸配列をそれぞれ含む；または
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：996および1005のアミノ酸配列をそれぞれ含む；または
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：1387および1377のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項1〜19および23〜29のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３１】
アルファおよび／またはベータ鎖が、シグナルペプチドをさらに含む、請求項1〜30のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３２】
アルファ鎖が、SEQ ID NO：181、184、187、189、190、192、193、310、もしくは311のいずれかに示されるアミノ酸配列を含むシグナルペプチドを含む；かつ／または
ベータ鎖が、SEQ ID NO：182、185、186、188、191、もしくは194のいずれかに示されるアミノ酸配列を含むシグナルペプチドを含む、
請求項31記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３３】
単離または精製または組換えされている、請求項1〜32のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３４】
ヒトである、請求項1〜33のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３５】
モノクローナルである、請求項1〜34のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３６】
単鎖である、請求項1〜35のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３７】
2つの鎖を含む、請求項1〜35のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３８】
抗原特異性が、少なくとも部分的にCD8非依存性である、請求項1〜37のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３９】
MHC分子が、HLA-A2分子である、請求項9〜38のいずれか一項記載のTCRまたは抗原結合フラグメント。
【請求項４０】
請求項1〜39のいずれか一項記載のTCRもしくはその抗原結合フラグメントまたはそのアルファもしくはベータ鎖をコードする、核酸分子。
【請求項４１】
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列および／またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列が、SEQ ID NO：1049、1051、1055、1057、1059、1061、1063、1065、1067、1069、1071、1073、1075、1077、1079、1081、1083、1085、1087、1089、もしくは1091のいずれかに示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む；
ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列が、SEQ ID NO：1050、1052、1056、1058、1060、1062、1064、1066、1068、1070、1072、1074、1076、1078、1080、1082、1084、1086、1088、1090もしくは1092に示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
請求項40記載の核酸分子。
【請求項４２】
ヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、請求項40記載の核酸分子。
【請求項４３】
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列および／またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列が、SEQ ID NO：1129、1131、1133、1135、1137、1139、1141、1143、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、もしくは1385のいずれかに示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む；
ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列が、SEQ ID NO：1130、1132、1134、1136、1138、1140、1142、1144、1146、1148、1150、1152、1154、1156、1158、1160、1162、1164、1166、1168、1170、1172、1174、もしくは1375に示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
請求項40または42記載の核酸分子。
【請求項４４】
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列およびベータ鎖をコードするヌクレオチド配列が、リボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられている、請求項40〜43のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項４５】
リボソームスキッピングを引き起こすペプチドが、P2AもしくはT2Aペプチドであり、かつ／またはSEQ ID NO：204もしくは211に示されるアミノ酸配列を含む、請求項44記載の核酸分子。
【請求項４６】
SEQ ID NO：448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、もしくは1382のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項40〜45のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項４７】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、SEQ ID NO：477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661もしくは676のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667もしくは685のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項４８】
Vα領域が、
配列中、X2は、V、またはMであり；X4は、P、またはDであり；X6は、N、またはRである、アミノ酸配列AX2RX4AX6NNDMRを含む相補性決定領域3（CDR-3）
を含む、請求項47記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項４９】
Vβ領域が、
配列中、X4は、L、F、またはPであり；X7は、R、またはQであり；X12は、Q、またはLである、アミノ酸配列ASSX4WGX7SNQPX12Hを含む相補性決定領域3（CDR-3）
を含む；または
Vβ領域が、
配列中、X4は、L、またはRであり；X5は、W、またはQであり；X6は、G、またはPであり；X7は、R、またはSであり；X8は、S、または不在である、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8SGNTIYを含む相補性決定領域3（CDR-3）
を含む、
請求項47または48記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５０】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、
配列中、X2は、V、またはMであり；X4は、P、またはDであり；X6は、N、またはRである、アミノ酸配列AX2RX4AX6NNDMRを含む相補性決定領域3（CDR-3）
を含む、TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５１】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vβ領域が、
配列中、X4は、L、F、またはPであり；X7は、R、またはQであり；X12は、Q、またはLである、アミノ酸配列ASSX4WGX7SNQPX12Hを含む相補性決定領域3（CDR-3）
を含む；または
Vβ領域が、
配列中、X4は、L、またはRであり；X5は、W、またはQであり；X6は、G、またはPであり；X7は、R、またはSであり；X8は、S、または不在である、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8SGNTIYを含む相補性決定領域3（CDR-3）
を含む、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５２】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、SEQ ID NO：478、493、505、511、523、539、555、572、588、600、612、624、638、650、662もしくは679のいずれかに示される相補性決定領域3（CDR-3）、またはそれと少なくとも60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％もしくは95％の配列同一性を示す配列を含む；
Vβ領域が、SEQ ID NO：486、499、517、531、548、563、581、594、606、618、630、644、656、670もしくは686のいずれかに示される相補性決定領域3（CDR-3）、またはそれと少なくとも60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％もしくは95％の配列同一性を示す配列を含む、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５３】
Vα領域が、
配列中、X1は、N、S、D、T、またはVであり；X2は、S、V、R、T、またはIであり；X3は、M、F、G、S、N、A、L、V、またはPであり；X4は、F、S、N、A、または不在であり；X5は、D、S、Q、Y、N、V、T、またはPであり；X6は、Y、S、R、N、G、またはTである、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO：1191）を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／または
配列中、X1は、I、V、L、G、N、T、Y、またはMであり；X2は、S、V、Y、L、P、F、I、またはTであり；X3は、S、Y、K、L、T、またはFであり；X4は、I、G、N、A、S、または不在であり；X5は、S、D、または不在であり；X6は、K、G、N、S、D、T、またはEであり；X7は、D、E、G、A、K、L、またはNであり；X8は、K、V、D、P、N、T、L、またはMである、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8（SEQ ID NO：1192）を含む相補性決定領域2（CDR-2）
を含む、請求項47〜52のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５４】
Vβ領域が、
配列中、X2は、G、またはNであり；X3は、H、またはDであり；X4は、T、L、N、またはVであり；X5は、A、S、Y、またはTである、アミノ酸配列SX2X3X4X5（SEQ ID NO：1203）を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／または
配列中、X1は、F、またはYであり；X2は、Q、Y、またはNであり；X3は、G、N、R、またはYであり；X4は、N、G、E、またはTであり；X5は、S、E、A、またはGであり；X6は、A、E、I、またはQである、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO：1204）を含む相補性決定領域2（CDR-2）
を含む、請求項47〜53のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５５】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、E6(29-38) TIHDIILECV（SEQ ID NO：233）であるまたはそれを含む、請求項47〜54のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５６】
Vα領域が、SEQ ID NO：478、493、505、511、523、539、555、572、588、600、612、624、638、650、662もしくは679のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661もしくは676のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：486、499、517、531、548、563、581、594、606、618、630、644、656、670もしくは686のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）またはSEQ ID NO：483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667もしくは685のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、
請求項47〜55のいずれか一項記載のTCRまたは抗原結合フラグメント。
【請求項５７】
Vα領域が、
SEQ ID NO：136、161、165、537、570、142、171もしくは677のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／または
SEQ ID NO：137、162、166、538、571、143、172もしくは678のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）
をさらに含む、請求項47〜56のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５８】
Vβ領域が、
SEQ ID NO：484、148、546、561、579、168、668もしくは154のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／または
SEQ ID NO：485、149、547、562、580、169、669もしくは155のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）
を含む、請求項47〜56のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項５９】
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137および478のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：484、485および486のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：161、162および493のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149および499のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：165、166および505のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149および499のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：161、162および511のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149および517のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137および523のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149および531のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：537、538、および539のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：546、547および548のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137および555のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：561、562および563のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：570、571および572のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：579、580および581のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137および600のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149および594のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137および600のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149および606のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137および612のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149および618のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137および624のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：168、169および630のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：142、143および638のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：561、562および644のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：171、172および650のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149および656のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137および662のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：668、669および670のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；または
Vα領域が、SEQ ID NO：677、678および679のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155および686のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項47〜58のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６０】
Vα領域が、SEQ ID NO：477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661もしくは676のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；かつ／または
Vβ領域が、SEQ ID NO：483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667もしくは685のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項47〜59のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６１】
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：477および483のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：492および498のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：504および498のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：510および516のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：522および530のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：536および545のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：554および560のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：569および578のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：587および593のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：599および605のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：611および617のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：623および629のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：637および643のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：649および655のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：661および667のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：676および685のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項47〜60のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６２】
アルファ鎖が、アルファ定常（Cα）領域をさらに含む、かつ／またはベータ鎖が、ベータ定常（Cβ）領域をさらに含む、請求項47〜61のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６３】
CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、請求項62記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６４】
Cα領域が、SEQ ID NO：262、833、1012、1014、1015、1017、もしくは1018に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO：263、1013もしくは1016に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項62または63記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６５】
CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、請求項62記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６６】
Cα領域が、SEQ ID NO：212、213、215、217、218、220もしくは524のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO：214、216、631もしくは889のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項62または65記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６７】
(a）アルファ鎖が、
SEQ ID NO：473、488、500、506、518、532、550、565、583、595、607、619、633、645、657もしくは672のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：389、430、1019、1021、1023、1025、1027、1029、1031、1033、1035、1037、1039、1041、1043もしくは1045のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
(b）ベータ鎖が、
SEQ ID NO：479、494、512、526、541、556、574、589、601、613、625、639、651、663もしくは681のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：390、431、1020、1022、1024、1026、1028、1030、1032、1034、1036、1038、1040、1042、1044もしくは1046に示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、
請求項47〜66のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６８】
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：473および479のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：488および494のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：500および494のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：506および512のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：518および526のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：532および541のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：550および556のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：565および574のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：583および589のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：595および601のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：607および613のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：619および625のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：633および639のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：645および651のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：657および663のアミノ酸配列をそれぞれ含む；または
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：672および681のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項47〜67のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項６９】
α鎖および／またはβ鎖中に1つまたは複数の修飾を含むことにより、TCRまたはその抗原結合フラグメントが細胞において発現された場合に、細胞における1つまたは複数の修飾を含有しないTCRまたはその抗原結合フラグメントの発現とそれぞれ比較して、TCR α鎖およびβ鎖と内因性TCR α鎖およびβ鎖との間の誤対合の頻度が減少する、TCR α鎖およびβ鎖の発現が増加する、ならびに／またはTCR α鎖およびβ鎖の安定性が増加する、請求項47〜68のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７０】
1つまたは複数の修飾が、Cα領域および／またはCβ領域における1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または挿入である、請求項69記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７１】
1つまたは複数の修飾が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を導入するための置換を含む、請求項69または70記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７２】
SEQ ID NO：212、213、217、218、もしくは524に示される番号付けで48位に対応する位置、またはSEQ ID NO：215もしくは220に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含む、Cα領域；および／あるいは
SEQ ID NO：214もしくは216に示される番号付けで57位に対応する位置、またはSEQ ID NO：631もしくは889に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含む、Cβ領域
を含む、請求項47〜62、65および69〜71のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７３】
Cα領域が、
ベータ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含む、SEQ ID NO：196、198、200、201、203、もしくは525のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む；かつ／あるいは
Cβ領域が、
アルファ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有する、SEQ ID NO：197、199、632、もしくは890のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、
請求項62、65、および69〜72のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７４】
コドン最適化されたヌクレオチド配列によってコードされる、請求項47〜73のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７５】
(a）アルファ鎖が、
SEQ ID NO：474、489、501、507、519、533、551、566、584、596、608、620、634、646、658もしくは673のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1097、1099、1101、1103、1105、1107、1109、1111、1113、1115、1117、1119、1121、1123、1125もしくは1127のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
(b）ベータ鎖が、
SEQ ID NO：480、495、513、527、542、557、575、590、602、614、626、640、652、664もしくは682のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1098、1100、1102、1104、1106、1108、1110、1112、1114、1116、1118、1120、1122、1124、1126もしくは1128に示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、
請求項47〜62、65、および69〜74のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７６】
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：474および482のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：489および497のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：501および497のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：507および515のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：519および529のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：533および544のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：551および559のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：566および577のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：584および592のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：596および604のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：608および616のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：620および628のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：634および642のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：646および654のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：658および666のアミノ酸配列をそれぞれ含む；または
アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：673および684のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項47〜62、65、および69〜75のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７７】
アルファおよび／またはベータ鎖が、シグナルペプチドをさらに含む、請求項47〜76のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７８】
アルファ鎖が、SEQ ID NO：181、184、187、189、190、192、193、310、もしくは311のいずれかに示されるアミノ酸配列を含むシグナルペプチドを含む；かつ／または
ベータ鎖が、SEQ ID NO：182、185、186、188、191、もしくは194のいずれかに示されるアミノ酸配列を含むシグナルペプチドを含む、
請求項77記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項７９】
単離または精製または組換えされている、請求項47〜78のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項８０】
ヒトである、請求項47〜79のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項８１】
モノクローナルである、請求項47〜80のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項８２】
単鎖である、請求項47〜81のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項８３】
2つの鎖を含む、請求項47〜81のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項８４】
抗原特異性が、少なくとも部分的にCD8非依存性である、請求項47〜83のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項８５】
MHC分子が、HLA-A2分子である、請求項47〜84のいずれか一項記載のTCRまたは抗原結合フラグメント。
【請求項８６】
請求項47〜85のいずれか一項記載のTCRもしくはその抗原結合フラグメントまたはそのアルファもしくはベータ鎖をコードする、核酸分子。
【請求項８７】
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列および／またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列が、SEQ ID NO：389、430、1019、1021、1023、1025、1027、1029、1031、1033、1035、1037、1039、1041、1043もしくは1045のいずれかに示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む；
ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列が、SEQ ID NO：390、431、1020、1022、1024、1026、1028、1030、1032、1034、1036、1038、1040、1042、1044もしくは1046に示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
請求項86記載の核酸分子。
【請求項８８】
ヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、請求項86記載の核酸分子。
【請求項８９】
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列および／またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列が、SEQ ID NO：1097、1099、1101、1103、1105、1107、1109、1111、1113、1115、1117、1119、1121、1123、1125もしくは1127のいずれかに示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む；
ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列が、SEQ ID NO：1098、1100、1102、1104、1106、1108、1110、1112、1114、1116、1118、1120、1122、1124、1126もしくは1128に示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
請求項86または88記載の核酸分子。
【請求項９０】
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列およびベータ鎖をコードするヌクレオチド配列が、リボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられている、請求項86〜89のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項９１】
リボソームスキッピングを引き起こすペプチドが、P2AもしくはT2Aペプチドである、かつ／またはSEQ ID NO：204もしくは211に示されるアミノ酸配列を含む、請求項90記載の核酸分子。
【請求項９２】
SEQ ID NO：432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446もしくは447のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項86〜91のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項９３】
合成である、請求項40〜46および86〜92のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項９４】
cDNAである、請求項40〜46および86〜93のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項９５】
（a）請求項1〜39および47〜85のいずれか一項記載のTCRもしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、または請求項40〜46および86〜94のいずれか一項記載の核酸分子、および
（b）該核酸配列に連結した1つまたは複数のホモロジーアームであって、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数の領域に相同な配列を含む、1つまたは複数のホモロジーアーム
を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項９６】
以下を含む、ポリヌクレオチド：
（a）T細胞受容体（TCR）の一部をコードする核酸配列であって、以下をコードする、核酸配列：
（i）請求項1〜14、21〜23、28〜39、47〜61、67〜69および74〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントの可変ベータ（Vβ）と、定常ベータ（Cβ）とを含むT細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖；および
（ii）請求項1〜14、21〜23、28〜39、47〜61、67〜69および74〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントの可変アルファ（Vα）を含むT細胞受容体アルファ（TCRα）鎖の一部であって、完全長TCRα鎖よりも短い、TCRα鎖の一部
ならびに
（b）該核酸配列に連結した1つまたは複数のホモロジーアームであって、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数の領域に相同な配列を含む、1つまたは複数のホモロジーアーム。
【請求項９７】
TCRα鎖が、定常アルファ（Cα）を含み、
TCRまたはその抗原結合フラグメントが前記ポリヌクレオチドを導入された細胞から発現される場合、該Cαの少なくとも一部が、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされている、請求項96記載のポリヌクレオチド。
【請求項９８】
（a）の核酸配列および1つまたは複数のホモロジーアームの1つが、一緒になって、天然Cαの完全長よりも短いCαをコードするヌクレオチドの配列を含み、
TCRまたはその抗原結合フラグメントが前記ポリヌクレオチドを導入された細胞から発現される場合、該Cαの少なくとも一部が、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされている、請求項96または97記載のポリヌクレオチド。
【請求項９９】
TCRβ鎖をコードする核酸配列が、TCRα鎖の一部をコードする核酸配列の上流にある、請求項96〜98のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１００】
（a）の核酸配列が、イントロンを含まない、請求項96〜99のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０１】
（a）の核酸配列が、T細胞、任意でヒトT細胞の内因性ゲノムTRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームに対して外因性またはそれと異種である配列である、請求項96〜100のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０２】
（a）の核酸配列が、1つまたは複数のホモロジーアーム中に含まれるTRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数のエクソンまたはその部分配列、任意で、エクソン1またはその部分配列とインフレームである、請求項96〜101のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０３】
Cαの一部が、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされ、Cαのさらなる一部が、（a）の核酸配列によってコードされ、ここで、天然Cαの完全長よりも短い、請求項97〜102のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０４】
Cαのさらなる一部が、SEQ ID NO：348に示される配列の残基3から残基3155までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列、あるいはSEQ ID NO：348に示される配列の残基3から残基3155までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはこれを超える配列同一性を示す配列、あるいはその部分配列によってコードされる、請求項103記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０５】
Cαのさらなる一部が、SEQ ID NO：1364に示される配列、またはSEQ ID NO：1364と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはこれを超える配列同一性を示す配列、またはその部分配列によってコードされる、請求項103または104記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０６】
（a）の核酸配列によってコードされる、Cαのさらなる一部および／またはCβ領域が、天然Cα領域および／または天然Cβ領域と比較して、1つまたは複数の修飾、任意で、1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または挿入を含み、任意で、1つまたは複数の修飾が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を導入する、請求項103〜105のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０７】
1つまたは複数のホモロジーアームが、5'ホモロジーアームおよび／または3'ホモロジーアームを含む、請求項95〜106のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０８】
5'ホモロジーアームが、
(a）SEQ ID NO：1343に示される配列と、少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％ またはこれを超える配列同一性を示す配列の、150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個、または少なくとも150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個の連続するヌクレオチドを含む配列；
(b）SEQ ID NO：1343に示される配列の150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個、または少なくとも150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個の連続するヌクレオチドを含む配列；あるいは
(c）SEQ ID NO：1343に示される配列
を含む、請求項95〜107のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０９】
3'ホモロジーアームが、
(a）SEQ ID NO：1344に示される配列と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはこれを超える配列同一性を示す配列の150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個、または少なくとも150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個の連続するヌクレオチドを含む配列；
(b）SEQ ID NO：1344に示される配列の150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個、または少なくとも150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個の連続するヌクレオチドを含む配列；あるいは
(c）SEQ ID NO：1344に示される配列
を含む、請求項95〜108のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１０】
（a）請求項1〜39および47〜86のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合部分をコードする核酸配列、または請求項40〜46および86〜92のいずれか一項記載の核酸分子、ならびに
（b）該核酸配列に連結した1つまたは複数のホモロジーアームであって、T細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数の領域に相同な配列を含む、1つまたは複数のホモロジーアーム
を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項１１１】
以下を含む、ポリヌクレオチド：
（a）T細胞受容体（TCR）の一部をコードする核酸配列であって、以下をコードする、核酸配列：
（i）請求項1〜14、21〜23、28〜39、47〜61、67〜69および74〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントの可変アルファ（Vα）と、定常アルファ（Cα）とを含むT細胞受容体アルファ（TCRα）鎖；ならびに
（ii）請求項1〜14、21〜23、28〜39、47〜61、67〜69および74〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントの可変ベータ（Vβ）を含むT細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖の一部であって、完全長TCRβ鎖よりも短い、TCRβ鎖の一部
ならびに
（b）該核酸配列に連結した1つまたは複数のホモロジーアームであって、T細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数の領域に相同な配列を含む、1つまたは複数のホモロジーアーム。
【請求項１１２】
TCRβ鎖が、定常ベータ（Cβ）を含み、
TCRまたはその抗原結合フラグメントが前記ポリヌクレオチドを導入された細胞から発現される場合、該Cβの少なくとも一部が、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされている、請求項111記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１３】
（a）の核酸配列および1つまたは複数のホモロジーアームの1つが、一緒になって、天然Cβの完全長よりも短いCβをコードするヌクレオチドの配列を含み、
TCRまたはその抗原結合フラグメントが前記ポリヌクレオチドを導入された細胞から発現される場合、該Cβの少なくとも一部が、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされている、請求項111または112記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１４】
TCRα鎖をコードする核酸配列が、TCRβ鎖の一部をコードする核酸配列の上流にある、請求項111〜113のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１５】
（a）の核酸配列が、イントロンを含まない、請求項111〜114のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１６】
（a）の核酸配列が、T細胞、任意でヒトT細胞の内因性ゲノムTRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームに対して外因性またはそれと異種である配列である、請求項111〜115のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１７】
（a）の核酸配列が、1つまたは複数のホモロジーアーム中に含まれるTRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数のエクソンまたはその部分配列、任意で、エクソン1またはその部分配列とインフレームである、請求項111〜116のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１８】
Cβの一部が、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされ、Cβのさらなる一部が、（a）の核酸配列によってコードされ、ここで、天然Cβの完全長よりも短い、請求項111〜117のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１９】
Cβのさらなる一部が、
SEQ ID NO：349に示される配列の残基3から残基1445までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列、またはSEQ ID NO：349に示される配列の残基3から残基1445までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはこれを超える配列同一性を示す配列、またはその部分配列；あるいは
SEQ ID NO：1047に示される配列の残基3から残基1486までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列、あるいはSEQ ID NO：1047に示される配列の残基3から残基1486までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはこれを超える配列同一性を示す配列、またはその部分配列
によってコードされる、請求項118記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２０】
（a）の核酸配列によってコードされる、Cβのさらなる一部および／またはCα領域が、天然Cβ領域および／または天然Cα領域と比較して、1つまたは複数の修飾、任意で、1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または挿入を含み、任意で、1つまたは複数の修飾が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を導入する、請求項118または119記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２１】
1つまたは複数のホモロジーアームが、5'ホモロジーアームおよび／または3'ホモロジーアームを含む、請求項110〜120のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２２】
（a）の核酸配列が、1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントを含む、請求項95〜121のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２３】
マルチシストロン性エレメントが、TCRαまたはその一部をコードする核酸配列と、TCRβまたはその一部をコードする核酸配列との間に位置する、請求項122記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２４】
1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントが、TCRもしくはTCRの一部をコードする核酸配列またはTCRをコードする核酸分子の上流にある、請求項122または123記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２５】
1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントが、リボソームスキップ配列であるまたはそれを含み、任意で、リボソームスキップ配列が、T2A、P2A、E2A、またはF2Aエレメントである、請求項122〜124のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２６】
（a）の核酸配列が、前記ポリヌクレオチドを導入された細胞から発現された場合、TCRの制御発現と機能的に連結された1つまたは複数の異種または調節制御エレメントを含んでいる、請求項95〜125のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２７】
1つまたは複数の異種調節または制御エレメントが、プロモーター、エンハンサー、イントロン、ポリアデニル化シグナル、コザックコンセンサス配列、スプライスアクセプター配列および／またはスプライスドナー配列を含む、請求項126記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２８】
異種調節または制御エレメントが、異種プロモーター、任意でヒト伸長因子1アルファ（EF1α）プロモーターもしくはMNDプロモーターまたはその変種を含む、請求項126または127記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２９】
直鎖状ポリヌクレオチド、任意で、二本鎖ポリヌクレオチドまたは一本鎖ポリヌクレオチドである、請求項95〜128のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
【請求項１３０】
請求項40〜46および86〜94のいずれか一項記載の核酸分子または請求項95〜129のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項１３１】
発現ベクターである、請求項130記載のベクター。
【請求項１３２】
ウイルスベクターである、請求項130または131記載のベクター。
【請求項１３３】
ウイルスベクターが、レトロウイルスベクターである、請求項132記載のベクター。
【請求項１３４】
ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項132または133記載のベクター。
【請求項１３５】
レンチウイルスベクターが、HIV-1に由来する、請求項134記載のベクター。
【請求項１３６】
ウイルスベクターが、ガンマレトロウイルスベクターである、請求項132または133記載のベクター。
【請求項１３７】
ウイルスベクターが、AAVベクターである、請求項132記載のベクター。
【請求項１３８】
AAVベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7またはAAV8ベクターより選択される、請求項137記載のベクター。
【請求項１３９】
請求項40〜46および86〜94のいずれか一項記載の核酸分子、請求項95〜129のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、または請求項130〜138のいずれか一項記載のベクターを含む、操作された細胞。
【請求項１４０】
請求項1〜39および47〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント、任意で、請求項1〜39および47〜85のいずれか一項記載の組換えTCRまたは抗原結合フラグメントを含む、操作された細胞。
【請求項１４１】
内因性T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子および／またはT細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を含む、請求項139または140記載の操作された細胞。
【請求項１４２】
TRBC遺伝子が、T細胞受容体ベータ定常部1（TRBC1）またはT細胞受容体ベータ定常部2（TRBC2）遺伝子の一方または両方である、請求項141記載の操作された細胞。
【請求項１４３】
隣接するTRACおよび／もしくはTRBC遺伝子を含有しない；TRACおよび／もしくはTRBC遺伝子を含有しない；機能的TRACおよび／もしくはTRBC遺伝子を含有しない；かつ／あるいは内因性TRACもしくはTRBCの遺伝子産物を発現しない、検出可能なレベルで発現しない、または野生型レベルの20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％もしくは1％未満を発現する、請求項141または142記載の操作された細胞。
【請求項１４４】
TCRまたはその抗原結合フラグメント、任意で、組換えTCRまたはその抗原結合フラグメントを含む、操作された細胞であって、
（1）細胞が、T細胞受容体アルファ定常領域（TRAC）遺伝子および／もしくはT細胞受容体ベータ定常領域（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を含む、かつ／あるいは内因性TRACもしくはTRBCの遺伝子産物を発現しない、または検出可能なレベルで発現しない、または野生型レベルの20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％もしくは1％未満を発現し；
（2）TCRもしくはその抗原結合フラグメント、または組換えTCRもしくはその抗原結合フラグメントが、請求項1〜39および47〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント、任意で、請求項1〜39および47〜85のいずれか一項記載の組換えTCRまたは抗原結合フラグメントを含む、
操作された細胞。
【請求項１４５】
TCRまたはその抗原結合フラグメント、任意で、組換えTCRまたはその抗原結合フラグメントを含む、操作された細胞であって、
（1）細胞が、T細胞受容体アルファ定常領域（TRAC）遺伝子および／もしくはT細胞受容体ベータ定常領域（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を含む、かつ／あるいは内因性TRACまたはTRBCの遺伝子産物を発現しない、または検出可能なレベルで発現しない、または野生型レベルの20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％もしくは1％未満を発現し；
（2）TCRもしくはその抗原結合フラグメント、または組換えTCRまたはその抗原結合フラグメントが、
（a）SEQ ID NO：117、119もしくは295のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、可変アルファ（Vα）領域；およびSEQ ID NO：118、120、もしくは296のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、可変ベータ（Vβ）領域；ならびに／あるいは
（b）SEQ ID NO：153、159、もしくは301のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：117、119、もしくは295のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、Vα領域；およびSEQ ID NO：156もしくは160のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：118、120、もしくは296のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、Vβ領域
を含む、操作された細胞。
【請求項１４６】
Vα領域が、SEQ ID NO：151もしくは157のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはSEQ ID NO：152もしくは158のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：154に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはSEQ ID NO：155に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含む、
請求項145記載の操作された細胞。
【請求項１４７】
Vα領域およびVβ領域が以下を含む、請求項145または146記載の操作された細胞：
SEQ ID NO：151、152、および153のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3、ならびにVβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
SEQ ID NO：157、158、および159のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3、ならびにVβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および160のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；または
SEQ ID NO：151、152、および301のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3、ならびにVβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む。
【請求項１４８】
Vα領域が、SEQ ID NO：117、119、もしくは295のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；かつ／または
Vβ領域が、SEQ ID NO：118、120、もしくは296のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項145〜147のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１４９】
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：117、および118もしくは296のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：119および120のアミノ酸配列をそれぞれ含む；または
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：295、および118もしくは296のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項145〜148のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１５０】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、E7(11-19) YMLDLQPET（SEQ ID NO：236）であるまたはそれを含む、請求項145〜149のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１５１】
TCRまたはその抗原結合フラグメント、任意で、組換えTCRまたはその抗原結合フラグメントを含む、操作された細胞であって、
（1）細胞が、T細胞受容体アルファ定常領域（TRAC）遺伝子および／またはT細胞受容体ベータ定常領域（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を含む、かつ／あるいは内因性TRACまたはTRBCの遺伝子産物を発現しない、または検出可能なレベルで発現しない、または野生型レベルの20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％もしくは1％未満を発現し；
（2）TCRもしくはその抗原結合フラグメント、または組換えTCRもしくはその抗原結合フラグメントが、
（a）SEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、可変アルファ（Vα）領域；および／あるいはSEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Vβ領域；ならびに／あるいは
（b）SEQ ID NO：138、144、147、163、167、173、304、もしくは308のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、Vα領域；およびSEQ ID NO：141、146、150、164、170、174、305、もしくは309のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、Vβ領域
を含む、操作された細胞。
【請求項１５２】
Vα領域が、SEQ ID NO：136、142、161、165、171、302、もしくは306のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）、またはSEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1；および／またはSEQ ID NO：137、143、162、166、172、303、もしくは307のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）、またはSEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2をさらに含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：139、145、148、もしくは168のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）、またはSEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1；および／またはSEQ ID NO：140、149、もしくは169のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）、またはSEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2をさらに含む、
請求項151記載の操作された細胞。
【請求項１５３】
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137、および138のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、140、および141のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：142、143、および144のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：145、140、および146のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137、および147のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および150のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：161、162、および163のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および164のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：165、166、および167のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：168、169、および170のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：171、172、および173のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および174のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：302、303、および304のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、140、および305のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む； 
Vα領域が、SEQ ID NO：306、307、および308のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および309のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項151または152記載の操作された細胞。
【請求項１５４】
Vα領域が、SEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；かつ／または
Vβ領域が、SEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項151〜153のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１５５】
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：111および112のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：113および114のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：115および116のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：121および122のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：123および124のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：125および126のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：297および298のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：299および300のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項151〜154のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１５６】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、E6(29-38) TIHDIILECV（SEQ ID NO：233）であるまたはそれを含む、請求項151〜155のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１５７】
アルファ鎖が、アルファ定常（Cα）領域をさらに含む、かつ／またはベータ鎖が、ベータ定常（Cβ）領域をさらに含む、請求項145〜156のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１５８】
遺伝子産物が、TRACまたはTRBC遺伝子によってコードされるmRNAまたはタンパク質である、請求項143〜157のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１５９】
遺伝子破壊が、TRACまたはTRBC遺伝子の領域中に変異または欠失を含み、変異または欠失が、遺伝子のコード領域、任意で初期コード領域内である；遺伝子のエクソン1内である；遺伝子の開始コドンから500、400、300、200、100、もしくは50塩基対以内のコード領域中である；SEQ ID NO：1053および1259〜1315のいずれかより選択される配列を有するガイドRNA（gRNA）標的指向ドメインの標的指向部位と相補的であり、かつ／もしくはSEQ ID NO：1053および1259〜1315より選択される配列を有する標的指向ドメインが特異的にハイブリダイズする、標的部位配列内である；ならびに／またはSEQ ID NO：1048および1229〜1258のいずれかより選択される配列を有するgRNA標的指向ドメインの標的指向部位と相補的であり、かつ／もしくはSEQ ID NO：1048および1229〜1258より選択される配列を有する標的指向ドメインが特異的にハイブリダイズする、標的部位配列内である、請求項141〜158のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１６０】
遺伝子破壊が、
（a）TRAC遺伝子および／もしくはTRBC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインを有する少なくとも1つのgRNA、または
（b）少なくとも1つのgRNAをコードする少なくとも1つの核酸
を含む、1種または複数種の作用物質によって引き起こされる、請求項141〜159のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１６１】
1種または複数種の作用物質が、
Cas9分子と、TRAC遺伝子および／またはTRBC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインを有する少なくとも1つのgRNAとの、少なくとも1つの複合体
を含む、請求項141〜160のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１６２】
少なくとも1つのgRNAが、TRAC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインを含み、標的指向ドメインが、
2020537515.tif 000155
より選択される配列を含む、請求項160または161のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１６３】
gRNAが、TRBC遺伝子の、任意でTRBC1およびTRBC2遺伝子の一方または両方における、標的ドメインと相補的な標的指向ドメインを含み、標的指向ドメインが、
2020537515.tif 000156
2020537515.tif 000157
より選択される配列を含む、請求項160〜162のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１６４】
T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子およびT細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を含む；かつ／または
1種もしくは複数種の作用物質が、TRAC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインを有する少なくとも1つのgRNAを含む作用物質、およびTRBC遺伝子、任意で、TRBC1遺伝子およびTRBC2遺伝子の一方または両方の標的ドメインと相補的な標的ドメインを有する少なくとも1つのgRNAを含む作用物質を含む、
請求項141〜163のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１６５】
標的指向ドメインが、TRAC遺伝子の標的ドメインと相補的な配列を含み、標的指向ドメインが、配列
2020537515.tif 000158
を含む、請求項159〜164のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１６６】
標的指向ドメインが、TRBC遺伝子の標的ドメインと相補的な配列を含み、標的指向ドメインが、配列
2020537515.tif 000159
を含む、請求項159〜165のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１６７】
gRNAが、第一の相補性ドメイン、第一の相補性ドメインと相補的な第二の相補性ドメイン、近位ドメインおよび任意で尾部ドメインをさらに含む、請求項159〜166のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１６８】
第一の相補性ドメインおよび第二の相補性ドメインが、連結ドメインによりつながっている、請求項167記載の操作された細胞。
【請求項１６９】
ガイドRNAが、3‘ポリA尾部および5'アンチリバースキャップアナログ（ARCA）キャップを含む、請求項167または168記載の操作された細胞。
【請求項１７０】
Cas9分子が、酵素的に活性なCas9である、161〜169のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１７１】
Cas9分子が、黄色ブドウ球菌（S. aureus）Cas9分子である、請求項161〜170のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１７２】
Cas9分子が、化膿レンサ球菌（S. pyogenes）Cas9である、請求項161〜171のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１７３】
T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子座の遺伝子破壊を含む、請求項141〜172のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１７４】
内因性TRAC遺伝子座が、TRAC遺伝子座での、任意でHDRを介した、TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする核酸配列の組込みによりさらに修飾されている、請求項141〜173のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１７５】
内因性TRAC遺伝子座が、任意で相同組換え修復（HDR）を介した、TCRまたはその抗原結合フラグメントの一部をコードする導入遺伝子配列の組込みによりさらに修飾されている、請求項141〜173のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１７６】
請求項1〜39および47〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする修飾TRAC遺伝子座を含む、操作された細胞。
【請求項１７７】
内因性TRAC遺伝子座が、TCRの一部をコードする導入遺伝子配列の組込みにより修飾されており、導入遺伝子配列が、
（i）請求項1〜14、21〜23、28〜39、47〜61、67〜69および74〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントの可変ベータ（Vβ）と、定常ベータ（Cβ）とを含むT細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖；ならびに
（ii）請求項1〜14、21〜23、28〜39、47〜61、67〜69および74〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントの可変アルファ（Vα）を含むT細胞受容体アルファ（TCRα）鎖の一部
をコードし、TCRの定常アルファ（Cα）の少なくとも一部が、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされる、
修飾TRAC遺伝子座を含む操作された細胞。
【請求項１７８】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、Cαを含み、Cαの少なくとも一部が、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされる、請求項174〜176のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１７９】
修飾TRAC遺伝子座が、（i）TCRの一部をコードする導入遺伝子配列と、（ii）内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列とのインフレーム融合を含む、請求項174〜178のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８０】
導入遺伝子配列が、3'UTRまたはイントロンをコードする配列を含まない、請求項175、177および179のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８１】
オープンリーディングフレームまたはその部分配列が、内因性TRAC遺伝子座の3'UTRを含む、請求項177〜180のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８２】
導入遺伝子配列が、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームのエクソン1の最も5'側のヌクレオチドの下流かつエクソン1の最も3'側のヌクレオチドの上流に組み込まれている、請求項176、177、および179〜181のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８３】
Cαの少なくとも一部が、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームの少なくともエクソン2〜4によってコードされる、請求項177〜182のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８４】
Cαの少なくとも一部が、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームのエクソン1およびエクソン2〜4の少なくとも一部によってコードされる、請求項177〜183のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８５】
導入遺伝子配列が、T細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖および／またはTCRアルファ可変領域（Vα）をコードする、請求項175、177および179〜184のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８６】
T細胞受容体ベータ定常領域（TRBC）遺伝子座、任意で、TRBC1またはTRBC2遺伝子座の遺伝子破壊をさらに含む、請求項173〜185のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８７】
T細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子座の遺伝子破壊を含む、請求項141〜173のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８８】
内因性TRBC遺伝子座が、TRBC遺伝子座での、任意でHDRを介した、TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする核酸配列の組込みによりさらに修飾されている、請求項141〜173のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１８９】
内因性TRBC遺伝子座が、任意で相同組換え修復（HDR）を介した、TCRまたはその抗原結合フラグメントの一部をコードする導入遺伝子配列の組込みによりさらに修飾されている、請求項141〜173のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１９０】
請求項1〜39および47〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする修飾TRBC遺伝子座を含む、操作された細胞。
【請求項１９１】
内因性TRBC遺伝子座が、TCRの一部をコードする導入遺伝子配列の組込みにより修飾されており、導入遺伝子配列が、
（i）請求項1〜14、21〜23、28〜39、47〜61、67〜69および74〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントの可変アルファ（Vα）と、定常アルファ（Cα）とを含むT細胞受容体アルファ（TCRα）鎖；および
（ii）請求項1〜14、21〜23、28〜39、47〜61、67〜69および74〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントの可変ベータ（Vβ）を含むT細胞受容体β（TCRβ）鎖の一部
をコードし、TCRの定常ベータ（Cβ）の少なくとも一部が、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされる、
修飾TRBC遺伝子座を含む操作された細胞。
【請求項１９２】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、Cβを含み、Cβの少なくとも一部が、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされる、請求項188〜190のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１９３】
修飾TRBC遺伝子座が、（i）TCRの一部をコードする導入遺伝子配列と、（ii）内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列とのインフレーム融合を含む、請求項188〜192のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１９４】
導入遺伝子配列が、3'UTRまたはイントロンをコードする配列を含まない、請求項189、191および193のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１９５】
オープンリーディングフレームまたはその部分配列が、内因性TRBC遺伝子座の3'UTRを含む、請求項192〜194のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１９６】
導入遺伝子配列が、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームのエクソン1の最も5'側のヌクレオチドの下流かつエクソン1の最も3'側のヌクレオチドの上流に組み込まれている、請求項189、191および193〜195のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１９７】
Cβの少なくとも一部が、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームの少なくともエクソン2〜4によってコードされる、請求項191〜196のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１９８】
Cβの少なくとも一部が、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームのエクソン1およびエクソン2〜4の少なくとも一部によってコードされる、請求項191〜197のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１９９】
導入遺伝子配列が、T細胞受容体アルファ（TCRα）鎖および／またはTCRベータ可変領域（Vβ）をコードする、請求項189、191および193〜198のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２００】
TRBC遺伝子座が、T細胞受容体ベータ定常部1（TRBC1）またはT細胞受容体ベータ定常部2（TRBC2）遺伝子座の一方または両方である、請求項187〜199のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２０１】
T細胞受容体アルファ定常領域（TRAC）遺伝子座の遺伝子破壊をさらに含む、請求項188〜200のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２０２】
TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする導入遺伝子配列または核酸配列が、1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントを含む、請求項174〜186および188〜201のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２０３】
1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントが、TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする導入遺伝子配列または核酸配列の上流にある、請求項202記載の操作された細胞。
【請求項２０４】
マルチシストロン性エレメントが、TCRαまたはその一部をコードする核酸配列と、TCRβまたはその一部をコードする核酸配列との間に位置する、請求項174〜186および188〜203のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２０５】
1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントが、リボソームスキップ配列であるまたはそれを含み、任意で、リボソームスキップ配列が、T2A、P2A、E2A、またはF2Aエレメントである、請求項174〜186および188〜204のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２０６】
TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする導入遺伝子配列または核酸配列が、操作された細胞を導入された細胞から発現された場合、TCRの制御発現と機能的に連結された1つまたは複数の異種または調節制御エレメントを含んでいる、請求項174〜186および188〜205のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２０７】
1つまたは複数の異種調節または制御エレメントが、プロモーター、エンハンサー、イントロン、ポリアデニル化シグナル、コザックコンセンサス配列、スプライスアクセプター配列および／またはスプライスドナー配列を含む、請求項206記載の操作された細胞。
【請求項２０８】
異種調節または制御エレメントが、異種プロモーター、任意でヒト伸長因子1アルファ（EF1α）プロモーターもしくはMNDプロモーターまたはその変種を含む、請求項206または207記載の操作された細胞。
【請求項２０９】
TCRもしくはその抗原結合フラグメントまたはその一部が、細胞とは異種である、請求項139〜208のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２１０】
細胞株である、請求項139〜209のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２１１】
対象から得られた初代細胞である、請求項139〜210のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２１２】
対象が、哺乳動物対象である、請求項211記載の操作された細胞。
【請求項２１３】
対象が、ヒトである、請求項211または212記載の操作された細胞。
【請求項２１４】
T細胞である、請求項139〜213のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項２１５】
T細胞が、CD8+である、請求項214記載の操作された細胞。
【請求項２１６】
T細胞が、CD4+である、請求項214記載の操作された細胞。
【請求項２１７】
請求項130〜138のいずれか一項記載のベクターを細胞内にインビトロまたはエクスビボで導入する工程を含む、請求項139〜216のいずれか一項記載の細胞を産生するための方法。
【請求項２１８】
請求項1〜39および47〜85のいずれか一項記載のTCRもしくはその抗原結合フラグメントをコードする核酸分子、請求項40〜46および86〜94のいずれか一項記載の核酸分子、請求項95〜129のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、または請求項130〜138のいずれか一項記載のベクターを細胞内にインビトロまたはエクスビボで導入する工程を含む、細胞を産生するための方法。
【請求項２１９】
ベクターが、ウイルスベクターであり、導入する工程が、形質導入によって実行される、請求項217または218記載の方法。
【請求項２２０】
細胞内に1種または複数種の作用物質を導入する工程をさらに含み、
1種または複数種の作用物質のそれぞれが、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子および／またはT細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を独立して誘導可能である、請求項217〜219のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２１】
（i）請求項1〜39および47〜85のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする核酸分子、請求項40〜46および86〜94のいずれか一項記載の核酸分子、請求項95〜129のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、または請求項130〜138のいずれか一項記載のベクターを細胞内に導入する工程；ならびに
（ii）1種または複数種の作用物質を細胞内に導入する工程であって、1種または複数種の作用物質のそれぞれが、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子および／またはT細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を独立して誘導可能である、工程
を含む、操作された細胞を産生するための方法。
【請求項２２２】
TRBC遺伝子が、T細胞受容体ベータ定常部1（TRBC1）またはT細胞受容体ベータ定常部2（TRBC2）遺伝子の一方または両方である、請求項221記載の方法。
【請求項２２３】
遺伝子破壊を誘導可能な1種または複数種の作用物質が、標的部位と特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を含む、請求項221〜222のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２４】
遺伝子破壊を誘導可能な1種または複数種の作用物質が、
（a）DNA標的指向タンパク質およびヌクレアーゼを含む、融合タンパク質、または
（b）RNAによってガイドされるヌクレアーゼ
を含む、請求項223記載の方法。
【請求項２２５】
DNA標的指向タンパク質またはRNAによってガイドされるヌクレアーゼが、TRACおよび／またはTRBC遺伝子内の標的部位に特異的な、ジンクフィンガータンパク質（ZFP）、TALタンパク質、またはクラスター化して規則的な配置の短い回文配列核酸（CRISPR）関連ヌクレアーゼ（Cas）を含む、請求項224記載の方法。
【請求項２２６】
1種または複数種の作用物質が、標的部位と特異的に結合する、それを認識する、またはそれにハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、TALエフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、または およびCRISPR-Cas9の組合せを含む、請求項225記載の方法。
【請求項２２７】
1種または複数種の作用物質のそれぞれが、少なくとも1つの標的部位と相補的な標的指向ドメインを有するガイドRNA（gRNA）を含む、請求項225または226記載の方法。
【請求項２２８】
TRBC遺伝子が、T細胞受容体ベータ定常部1（TRBC1）またはT細胞受容体ベータ定常部2（TRBC2）遺伝子の一方または両方である、請求項217〜227のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２９】
遺伝子破壊が、
（a）TRAC遺伝子および／もしくはTRBC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインを有する少なくとも1つのgRNA、または
（b）少なくとも1つのgRNAをコードする少なくとも1つの核酸
を含む、1種または複数種の作用物質によって引き起こされる、請求項221〜228のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３０】
1種または複数種の作用物質が、gRNAおよびCas9タンパク質を含むリボ核タンパク質（RNP）複合体として導入される、請求項229記載の方法。
【請求項２３１】
RNPが、エレクトロポレーション、パーティクルガン、リン酸カルシウムトランスフェクション、細胞圧縮または圧搾を介して導入される、請求項230記載の方法。
【請求項２３２】
RNPが、エレクトロポレーションを介して導入される、請求項230または231記載の方法。
【請求項２３３】
1種または複数種の作用物質が、gRNAおよび／またはCas9タンパク質をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドとして導入される、請求項227〜232のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３４】
1種または複数種の作用物質が、
Cas9分子と、TRAC遺伝子および／またはTRBC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインを有する少なくとも1つのgRNAとの、少なくとも1つの複合体
を含む、請求項220〜233のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３５】
1種または複数種の作用物質が、
Cas9分子と、（1）TRAC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインであって、SEQ ID NO：1048および1229〜1258のいずれかより選択される配列を含む、標的指向ドメイン；ならびに、（2）TRBC遺伝子、任意で、TRBC1およびTRBC2遺伝子の一方もしくは両方の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインであって、SEQ ID NO：1053および1259〜1315のいずれかより選択される配列を含む、標的指向ドメイン、の一方または両方である標的指向ドメインを有するgRNAとの、少なくとも1つの複合体
を含む、請求項220〜234のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３６】
標的指向ドメインが、TRAC遺伝子の標的ドメインと相補的な配列を含み、標的指向ドメインが、配列
2020537515.tif 000160
を含む、請求項229〜235のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３７】
標的指向ドメインが、TRBC遺伝子の標的ドメインと相補的な配列を含み、標的指向ドメインが、配列
2020537515.tif 000161
を含む、請求項229〜236のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３８】
ガイドRNAが、第一の相補性ドメイン、第一の相補性ドメインと相補的な第二の相補性ドメイン、近位ドメインおよび任意で尾部ドメインをさらに含む、請求項229〜237のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３９】
第一の相補性ドメインおよび第二の相補性ドメインが、連結ドメインによりつながっている、請求項238記載の方法。
【請求項２４０】
ガイドRNAが、3'ポリA尾部および5'アンチリバースキャップアナログ（ARCA）キャップを含む、請求項239のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４１】
Cas9分子が、酵素的に活性なCas9である、226〜240のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４２】
Cas9分子が、黄色ブドウ球菌Cas9分子である、請求項226〜241のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４３】
Cas9分子が、化膿レンサ球菌Cas9である、請求項226〜241のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４４】
複数の操作された細胞中の細胞の少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも90％もしくは少なくとも95％、または35％超、40％超、45％超、50％超、55％超、60％超、65％超、70％超、75％超、80％超、90％超もしくは95％超が、TRAC遺伝子および／またはTRBC遺伝子内に遺伝子破壊を含む、請求項220〜243のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４５】
複数の操作された細胞中の細胞の少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、もしくは少なくとも98％、または90％超、95％超、96％超、97％超、もしくは98％超が、TRAC遺伝子および／またはTRBC遺伝子内に遺伝子破壊を含む、請求項220〜244のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４６】
複数の操作された細胞中の細胞の少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％もしくは少なくともこれより多くが、または5％超、10％超、15％超、20％超、25％超、30％超、40％超、50％超もしくはこれより多くが、導入されたTCRもしくはその抗原結合フラグメントを発現し、かつ／またはHPVタンパク質、任意で、HPV E6もしくはHPV E7と抗原結合を示す、請求項217〜245のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４７】
複数の操作された細胞中の細胞の少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％もしくは少なくともこれより多くが、または5％超、10％超、15％超、20％超、25％超、30％超、40％超、50％超もしくはこれより多くが、導入されたTCRもしくはその抗原結合フラグメントを発現し、かつ／またはHPVタンパク質、任意で、HPV E6もしくはHPV E7と抗原結合を示す、請求項217〜245のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４８】
複数の操作された細胞中の細胞の少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％もしくは少なくともこれより多くが、または5％超、10％超、15％超、20％超、25％超、30％超、40％超、50％超もしくはこれより多くが、導入されたTCRもしくはその抗原結合フラグメントを発現し、かつ／またはHPVタンパク質、任意で、HPV E6もしくはHPV E7と抗原結合を示す、請求項217〜247のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４９】
1種または複数種の作用物質および核酸分子、ポリヌクレオチドまたはベクターが、同時にまたは任意の順序で順次に導入される、請求項220〜248のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５０】
核酸分子、ポリヌクレオチドまたはベクターが、1種または複数種の作用物質の導入後に導入される、請求項220〜251のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５１】
核酸分子、ポリヌクレオチドまたはベクターが、作用物質の導入の直後、または作用物質の導入の、約30秒、1分、2分、3分、4分、5分、6分、6分、8分、9分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、90分、2時間、3時間もしくは4時間後に導入される、請求項250記載の方法。
【請求項２５２】
請求項139〜216のいずれか一項記載の操作された細胞
を含む、組成物。
【請求項２５３】
請求項217〜251のいずれか一項記載の方法を使用して作製された、操作された細胞
を含む、組成物。
【請求項２５４】
組成物中の操作された細胞の少なくとも70％、75％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％が、内因性T細胞受容体アルファ定常領域（TRAC）遺伝子および／もしくはT細胞受容体ベータ定常領域（TRBC）遺伝子中に、もしくはその遺伝子の、遺伝子破壊を含む；かつ／または
組成物中の操作された細胞の少なくとも80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％が、内因性TRACもしくはTRBC遺伝子の遺伝子産物を発現しないもしくはその検出可能なレベルを発現しない、
請求項252または253記載の組成物。
【請求項２５５】
TCRまたはその抗原結合フラグメントをそれぞれ含む複数の操作された細胞を含む、組成物であって、
（1）組成物中の操作された細胞の少なくとも70％、75％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％が、内因性T細胞受容体アルファ定常領域（TRAC）遺伝子および／もしくはT細胞受容体ベータ定常領域（TRBC）遺伝子中に、もしくはその遺伝子の、遺伝子破壊を含む、かつ／または組成物中の操作された細胞の少なくとも80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％が、内因性TRACもしくはTRBC遺伝子の遺伝子産物を発現しないもしくはその検出可能なレベルを発現しない；ならびに
（2）TCRまたはその抗原結合フラグメントが、
（a）SEQ ID NO：117、119もしくは295のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、可変アルファ（Vα）領域；およびSEQ ID NO：118、120、もしくは296のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、可変ベータ（Vβ）領域；ならびに／あるいは
（b）SEQ ID NO：153、159、もしくは301のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：117、119、もしくは295のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、Vα領域；およびSEQ ID NO：156もしくは160のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：118、120、もしくは296のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、Vβ領域
を含む、組成物。
【請求項２５６】
Vα領域が、SEQ ID NO：151もしくは157のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはSEQ ID NO：152もしくは158のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含む；ならびに／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：154に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはSEQ ID NO：155に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含む、
請求項255記載の組成物。
【請求項２５７】
Vα領域およびVβ領域が以下を含む、請求項255または256記載の組成物：
SEQ ID NO：151、152、および153のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3、ならびにVβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
SEQ ID NO：157、158、および159のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3、ならびにVβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および160のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；または
SEQ ID NO：151、152、および301のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3、ならびにVβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む。
【請求項２５８】
Vα領域が、SEQ ID NO：117、119、もしくは295のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；かつ／または
Vβ領域が、SEQ ID NO：118、120、もしくは296のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項255〜257のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５９】
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：117、および118もしくは296のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：119および120のアミノ酸配列をそれぞれ含む；または
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：295、および118もしくは296のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項255〜258のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６０】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、E7(11-19) YMLDLQPET（SEQ ID NO：236）であるまたはそれを含む、請求項255〜259のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６１】
TCRまたはその抗原結合フラグメントをそれぞれ含む複数の操作された細胞を含む、組成物であって、
（1）組成物中の操作された細胞の少なくとも70％、75％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％が、内因性T細胞受容体アルファ定常領域（TRAC）遺伝子および／もしくはT細胞受容体ベータ定常領域（TRBC）遺伝子中に、もしくはその遺伝子の、遺伝子破壊を含む、かつ／または組成物中の操作された細胞の少なくとも80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％が、内因性TRACもしくはTRBC遺伝子の遺伝子産物を発現しないもしくはその検出可能なレベルを発現しない；ならびに
（2）TCRもしくはその抗原結合フラグメント、または組換えTCRもしくはその抗原結合フラグメントが、
（a）SEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、可変アルファ（Vα）領域；および／またはSEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Vβ領域；ならびに／あるいは
（b）SEQ ID NO：138、144、147、163、167、173、304、もしくは308のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、Vα領域；およびSEQ ID NO：141、146、150、164、170、174、305、もしくは309のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、Vβ領域
を含む、組成物。
【請求項２６２】
Vα領域が、SEQ ID NO：136、142、161、165、171、302、もしくは306のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）、またはSEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1；および／またはSEQ ID NO：137、143、162、166、172、303、もしくは307のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）、またはSEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2をさらに含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：139、145、148、168のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）、またはSEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1；および／またはSEQ ID NO：140、149、もしくは169のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）、またはSEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2をさらに含む、
請求項261記載の組成物。
【請求項２６３】
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137、および138のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、140、および141のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：142、143、および144のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：145、140、および146のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137、および147のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および150のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：161、162、および163のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および164のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：165、166、および167のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：168、169、および170のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：171、172、および173のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および174のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：302、303、および304のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、140、および305のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：306、307、および308のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および309のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項261または262記載の組成物。
【請求項２６４】
Vα領域が、SEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；かつ／または
Vβ領域が、SEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項261〜263のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６５】
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：111および112のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：113および114のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：115および116のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：121および122のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：123および124のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：125および126のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：297および298のアミノ酸配列をそれぞれ含む；
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO：299および300のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項261〜264のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６６】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、E6(29-38) TIHDIILECV（SEQ ID NO：233）であるまたはそれを含む、請求項261〜265のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６７】
アルファ鎖が、アルファ定常（Cα）領域をさらに含む、かつ／またはベータ鎖が、ベータ定常（Cβ）領域をさらに含む、請求項255〜266のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６８】
組成物中の細胞の少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、もしくは少なくとも98％、または90％超、95％超、96％超、97％超、もしくは98％超が、内因性TRAC遺伝子および／もしくはTRBC遺伝子の遺伝子破壊を含有する、かつ／または内因性TRACもしくはTRBC遺伝子の遺伝子産物を発現しないもしくはその検出可能なレベルを発現しない、請求項252〜267のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６９】
組成物中の細胞の少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、もしくは少なくとも98％、または70％超、75％超、80％超、85％超、90％超、95％超、96％超、97％超、もしくは98％超が、
（i）操作されたもしくは組換えTCRまたはその抗原結合フラグメントを発現し、
（ii）内因性TRAC遺伝子および／もしくはTRBC遺伝子の遺伝子破壊を含有する、かつ／または内因性TRACもしくはTRBC遺伝子の遺伝子産物を発現しないもしくはその検出可能なレベルを発現しない、請求項252〜268のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７０】
TRBC遺伝子が、T細胞受容体ベータ定常部1（TRBC1）またはT細胞受容体ベータ定常部2（TRBC2）遺伝子の一方または両方である、請求項254〜259のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７１】
遺伝子産物が、TRACまたはTRBC遺伝子によってコードされるmRNAまたはタンパク質である、請求項254〜260のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７２】
操作された細胞が、CD4+および／またはCD8+ T細胞を含む、請求項252〜271のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７３】
操作された細胞が、CD4+およびCD8+ T細胞を含む、請求項252〜272のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７４】
請求項215記載の操作されたCD8+細胞および請求項216記載の操作されたCD4+細胞を含む、組成物。
【請求項２７５】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、少なくとも部分的にCD8非依存性であるMHC分子に関連してHPV 16のペプチドエピトープと結合またはそれを認識する、請求項252〜274のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７６】
CD8+細胞およびCD4+細胞が、同じTCRもしくはその抗原結合フラグメントにより操作されており、かつ／またはMHC分子に関連してHPV 16の同じペプチドエピトープと結合もしくはそれを認識するTCRもしくはその抗原結合フラグメントによりそれぞれ操作されている、請求項272〜275のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７７】
遺伝子破壊が、TRACまたはTRBC遺伝子の領域中に変異または欠失を含み、変異または欠失が、遺伝子のコード領域、任意で初期コード領域内である；遺伝子のエクソン1内である；遺伝子の開始コドンから500、400、300、200、100、もしくは50塩基対以内のコード領域中である；SEQ ID NO：1053および1259〜1315のいずれかより選択される配列を有するgRNA標的指向ドメインの標的指向部位と相補的であり、かつ／もしくはNO：1053および1259〜1315より選択される配列を有する標的指向ドメインが特異的にハイブリダイズする、標的部位配列内である；ならびに／またはSEQ ID NO：1048および1229〜1258のいずれかより選択される配列を有するgRNA標的指向ドメインの標的指向部位と相補的であり、かつ／もしくはSEQ ID NO：1048および1229〜1258より選択される配列を有する標的指向ドメインが特異的にハイブリダイズする、標的部位配列内である、
請求項254〜276のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７８】
操作された細胞の少なくとも1つが、請求項139〜216のいずれか一項記載の細胞である、請求項274〜277記載の組成物。
【請求項２７９】
遺伝子破壊が、
（a）TRAC遺伝子および／もしくはTRBC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインを有する少なくとも1つのgRNA、または
（b）少なくとも1つのgRNAをコードする少なくとも1つの核酸
を含む、1種もしくは複数種の作用物質によって引き起こされる、請求項252〜278のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８０】
1種または複数種の作用物質が、gRNAおよびCas9タンパク質を含むリボ核タンパク質（RNP）複合体として導入される、請求項279記載の組成物。
【請求項２８１】
RNPが、エレクトロポレーション、パーティクルガン、リン酸カルシウムトランスフェクション、細胞圧縮または圧搾を介して導入される、請求項280記載の組成物。
【請求項２８２】
RNPが、エレクトロポレーションを介して導入される、請求項280または281記載の組成物。
【請求項２８３】
1種または複数種の作用物質が、gRNAおよび／またはCas9タンパク質をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドとして導入される、請求項279〜282のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８４】
1種または複数種の作用物質が、
Cas9分子と、TRAC遺伝子および／またはTRBC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインを有する少なくとも1つのgRNAとの、少なくとも1つの複合体
を含む、請求項279〜283のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８５】
1種または複数種の作用物質が、
Cas9分子と、（1）TRAC遺伝子の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインであって、SEQ ID NO：1048および1229〜1258のいずれかより選択される配列を含む、標的指向ドメイン；ならびに（2）TRBC遺伝子、任意で、TRBC1およびTRBC2遺伝子の一方もしくは両方の標的ドメインと相補的な標的指向ドメインであって、SEQ ID NO：1053および1259〜1315のいずれかより選択される配列を含む、標的指向ドメイン、の一方または両方である標的指向ドメインを有するgRNAとの、少なくとも1つの複合体
を含む、請求項279〜284のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８６】
標的指向ドメインが、TRAC遺伝子の標的ドメインと相補的な配列を含み、標的指向ドメインが、配列
2020537515.tif 000162
を含む、請求項279〜285のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８７】
標的指向ドメインが、TRBC遺伝子の標的ドメインと相補的な配列を含み、標的指向ドメインが、配列
2020537515.tif 000163
を含む、請求項279〜286のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８８】
ガイドRNAが、第一の相補性ドメイン、第一の相補性ドメインと相補的な第二の相補性ドメイン、近位ドメインおよび任意で尾部ドメインをさらに含む、請求項279〜287のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８９】
第一の相補性ドメインおよび第二の相補性ドメインが、連結ドメインによりつながっている、請求項288記載の組成物。
【請求項２９０】
ガイドRNAが、3'ポリA尾部および5'アンチリバースキャップアナログ（ARCA）キャップを含む、請求項289のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９１】
Cas9分子が、酵素的に活性なCas9である、279〜290のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９２】
Cas9分子が、黄色ブドウ球菌Cas9分子である、請求項279〜291のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９３】
Cas9分子が、化膿レンサ球菌Cas9である、請求項279〜291のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９４】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項252〜293のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９５】
HPV関連疾患または障害を有する対象に、請求項139〜216のいずれか一項記載の操作された細胞を投与する段階を含む、処置方法。
【請求項２９６】
HPV関連疾患または障害を有する対象に、請求項252〜294のいずれか一項記載の組成物を投与する段階を含む、処置方法。
【請求項２９７】
疾患または障害が、HPV16に関連する、請求項295または296記載の方法。
【請求項２９８】
疾患または障害が、がんである、請求項295〜297のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９９】
対象が、ヒトである、請求項295〜298のいずれか一項記載の方法。
【請求項３００】
HPV関連疾患または障害を処置することに使用するための、請求項252〜294のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３０１】
HPV関連疾患または障害の処置のための医薬の製造のための、請求項252〜294のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項３０２】
疾患または障害が、HPV16に関連する、請求項300記載の組成物または請求項301記載の使用。
【請求項３０３】
疾患または障害が、がんである、請求項300〜302のいずれか一項記載の組成物または使用。
【請求項３０４】
対象が、ヒトである、請求項300〜303のいずれか一項記載の組成物または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年10月3日に出願された「HPV-SPECIFIC BINDING MOLECULES」という名称の米国仮出願第62／567,750号、2017年12月11日に出願された「HPV-SPECIFIC BINDING MOLECULES」という名称の米国仮出願第62／597,411号、および2018年４月５日に出願された「HPV-SPECIFIC BINDING MOLECULES」という名称の米国仮出願第62／653,529号に基づく優先権を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
配列表の参照による組み入れ
本出願は、電子形式の配列表と共に出願される。この配列表は、2018年9月28日に作成されたサイズ2,288,524バイトの735042014140SeqList.txtという名称のファイルとして提供される。この配列表の電子形式での情報は、その全体で参照により組み入れられる。
【０００３】
分野
本開示は、いくつかの局面では、主要組織適合抗原複合体（MHC）分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E6またはE7のペプチドエピトープを認識またはそれと結合する結合分子などの結合分子に関する。特に、本開示は、HPV16 E6またはE7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識する、その抗原結合フラグメントを含むT細胞受容体（TCR）または抗体に関する。本開示は、さらに、そのような結合分子、例えば、TCRまたは抗体（および該抗体を含有するキメラ抗原受容体）を含む操作された細胞、ならびに養子細胞療法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
ヒトパピローマウイルス（HPV）は、場合により皮膚と皮膚との接触によって伝染する可能性がある、ヒト対象の間で一般的なウイルスであり、一般的な性行為感染ウイルスである。HPV16などのHPVのある特定のサブタイプは、子宮頸がんおよび他のがんなどの、ある特定のがんをもたらすことができる。場合によっては、がんは、HPV腫瘍性タンパク質E6および／またはE7の発現に関連することができる。例えば、HPV E6および／またはE7は、細胞成長の制御に関与する腫瘍抑制因子シグナル伝達経路を標的とすることによってがんの進行の一因となる場合がある。HPV16発現細胞またはがんを標的とする、ある特定の治療剤が利用可能であるが、HPV16に対する改良された作用物質が必要である。そのような必要性に合致する態様が提供される。
【発明の概要】
【０００５】
概要
T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントが、本明細書において提供される。いくつかの態様では、TCRは、可変アルファ（Vα）領域を含有するアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含有するベータ鎖とを含有し、その際、Vα領域は、SEQ ID NO：691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、999、もしくは1390のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する；かつ／あるいはVβ領域は、SEQ ID NO：700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、もしくは1380のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。
【０００６】
いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1185）［配列中、X2は、A、G、V、Q、M、またはEであり；X3は、S、G、N、A、Y、R、またはPであり；X4は、E、S、A、G、F、N、D、V、P、L、I、M、またはRであり；X5は、R、N、H、T、D、G、S、P、L、Q、またはFであり；X6は、G、H、A、S、T、または不在であり；X7は、T、S、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、T、G、S、D、F、Y、A、またはNであり；X11は、Y、F、Q、R、またはNであり；X12は、K、Q、またはDであり；X13は、Y、L、T、M、F、またはVであり；X14は、I、T、S、R、Y、またはVである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10KX12I（SEQ ID NO：1186）［配列中、X1は、A、またはVであり；X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、T、R、またはPであり；X4は、E、A、G、F、V、P、I、D、またはSであり；X5は、R、H、T、A P、S、G、またはFであり；X6は、G、H、L、T、S、またはA、不在であり；X7は、S、T、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、T、または不在であり；X10は、F、Y、またはNであり；X12は、Y、T、またはLである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9YKYI（SEQ ID NO：1187）［配列中、X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、またはRであり；X4は、E、G、V、P、I、またはDであり；X5は、R、T、P、S、G、またはFであり；X6は、G、T、S、または不在であり；X7は、S、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、T、または不在である］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1188）［配列中、X2は、G、V、Q、またはMであり；X3は、G、A、Y、S、N、またはRであり；X4は、S、G、L、I、M、またはRであり；X5は、N、D、G、S、L、Q、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、S、D、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、K、またはQであり；X13は、L、またはVであり；X14は、S、T、またはVである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13T（SEQ ID NO：1189）［配列中、X2は、G、V、またはQであり；X3は、G、Y、S、またはNであり；X4は、S、L、またはMであり；X5は、N、G、L、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、S、または不在であり；X10は、S、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、K、またはQであり；X13は、L、またはVである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7YKLS（SEQ ID NO：1190）［配列中、X2は、G、またはVであり；X3は、A、またはYであり；X4は、G、S、またはRであり；X5は、D、またはSであり；X6は、N、または不在であり；X7は、D、または不在である］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。
【０００７】
いくつかの態様では、Vβ領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1200）［配列中、X2は、S、V、またはIであり；X3は、S、N、またはAであり；X4は、R、V、S、L、P、G、I、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、R、T、またはSであり；X6は、L、G、A、D、R、V、または不在であり；X7は、G、D、R、S、T、または不在であり；X8は、S、または不在であり；X9は、S、H、G、V、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、G、またはKであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、T、またはIである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vβ領域は、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1201）［配列中、X4は、R、V、S、L、G、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、T、またはSであり；X6は、A、L、R、D、G、または不在であり；X7は、G、D、T、または不在であり；X8は、S、または不在であり；X9は、S、H、G、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、またはGであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、またはTである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vβ領域は、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10TQY（SEQ ID NO：1202）［配列中、X4は、R、L、またはGであり；X5は、F、V、T、またはYであり；X6は、L、またはA、不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、S、G、または不在であり；X9は、T、G、P、またはSであり；X10は、D、またはEである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。
【０００８】
可変アルファ（Vα）領域を含有するアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含有するベータ鎖とを含有するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントが、本明細書において提供され、その際、Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1185）［配列中、X2は、A、G、V、Q、M、またはEであり；X3は、S、G、N、A、Y、R、またはPであり；X4は、E、S、A、G、F、N、D、V、P、L、I、M、またはRであり；X5は、R、N、H、T、D、G、S、P、L、Q、またはFであり；X6は、G、H、A、S、T、または不在であり；X7は、T、S、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、T、G、S、D、F、Y、A、またはNであり；X11は、Y、F、Q、R、またはNであり；X12は、K、Q、またはDであり；X13は、Y、L、T、M、F、またはVであり；X14は、I、T、S、R、Y、またはVである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10KX12I（SEQ ID NO：1186）［配列中、X1は、A、またはVであり；X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、T、R、またはPであり；X4は、E、A、G、F、V、P、I、D、またはSであり；X5は、R、H、T、A P、S、G、またはFであり；X6は、G、H、L、T、S、またはA、不在であり；X7は、S、T、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、T、または不在であり；X10は、F、Y、またはNであり；X12は、Y、T、またはLである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9YKYI（SEQ ID NO：1187）［配列中、X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、またはRであり；X4は、E、G、V、P、I、またはDであり；X5は、R、T、P、S、G、またはFであり；X6は、G、T、S、または不在であり；X7は、S、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、T、または不在である］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1188）［配列中、X2は、G、V、Q、またはMであり；X3は、G、A、Y、S、N、またはRであり；X4は、S、G、L、I、M、またはRであり；X5は、N、D、G、S、L、Q、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、S、D、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、K、またはQであり；X13は、L、またはVであり；X14は、S、T、またはVである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13T（SEQ ID NO：1189）［配列中、X2は、G、V、またはQであり；X3は、G、Y、S、またはNであり；X4は、S、L、またはMであり；X5は、N、G、L、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、G、または不在であり；X9は、G、S、または不在であり；X10は、S、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、K、またはQであり；X13は、L、またはVである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vα領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7YKLS（SEQ ID NO：1190）［配列中、X2は、G、またはVであり；X3は、A、またはYであり；X4は、G、S、またはRであり；X5は、D、またはSであり；X6は、N、または不在であり；X7は、D、または不在である］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。
【０００９】
可変アルファ（Vα）領域を含有するアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含有するベータ鎖とを含有するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントが、本明細書において提供され、その際、Vβ領域は、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1200）［配列中、X2は、S、V、またはIであり；X3は、S、N、またはAであり；X4は、R、V、S、L、P、G、I、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、R、T、またはSであり；X6は、L、G、A、D、R、V、または不在であり；X7は、G、D、R、S、T、または不在であり；X8は、S、または不在であり；X9は、S、H、G、V、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、G、またはKであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、T、またはIである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vβ領域は、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1201）［配列中、X4は、R、V、S、L、G、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、T、またはSであり；X6は、A、L、R、D、G、または不在であり；X7は、G、D、T、または不在であり；X8は、S、または不在であり；X9は、S、H、G、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、またはGであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、またはTである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；Vβ領域は、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10TQY（SEQ ID NO：1202）［配列中、X4は、R、L、またはGであり；X5は、F、V、T、またはYであり；X6は、L、またはA、不在であり；X7は、G、または不在であり；X8は、S、G、または不在であり；X9は、T、G、P、またはSであり；X10は、D、またはEである］を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。
【００１０】
可変アルファ（Vα）領域を含有するアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含有するベータ鎖とを含有するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントが、本明細書において提供され、その際、Vα領域は、SEQ ID NO：694、712、729、744、762、776、788、802、818、832、846、858、870、882、896、911、926、940、952、964、976、988、もしくは1002のいずれかに示される相補性決定領域3（CDR-3）またはそれと少なくとも60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％もしくは95％の配列同一性を示す配列を含有する；Vβ領域は、SEQ ID NO：703、721、736、753、769、782、794、809、825、840、852、864、876、888、902、919、932、946、958、970、982、994、もしくは1010のいずれかに示される相補性決定領域3（CDR-3）またはそれと少なくとも60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％もしくは95％の配列同一性を示す配列を含有する。
【００１１】
いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO：1191）［配列中、X1は、N、S、D、T、またはVであり；X2は、S、V、R、T、またはIであり；X3は、M、F、G、S、N、A、L、V、またはPであり；X4は、F、S、N、A、または不在であり；X5は、D、S、Q、Y、N、V、T、またはPであり；X6は、Y、S、R、N、G、またはTである］を含有する相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはアミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8（SEQ ID NO：1192）［配列中、X1は、I、V、L、G、N、T、Y、またはMであり；X2は、S、V、Y、L、P、F、I、またはTであり；X3は、S、Y、K、L、T、またはFであり；X4は、I、G、N、A、S、または不在であり；X5は、S、D、または不在であり；X6は、K、G、N、S、D、T、またはEであり；X7は、D、E、G、A、K、L、またはNであり；X8は、K、V、D、P、N、T、L、またはMである］を含有する相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【００１２】
いくつかの態様では、Vβ領域は、アミノ酸配列SX2X3X4X5（SEQ ID NO：1203）［配列中、X2は、G、またはNであり；X3は、H、またはDであり；X4は、T、L、N、またはVであり；X5は、A、S、Y、またはTである］を含有する相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはアミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO：1204）［配列中、X1は、F、またはYであり；X2は、Q、Y、またはNであり；X3は、G、N、R、またはYであり；X4は、N、G、E、またはTであり；X5は、S、E、A、またはGであり；X6は、A、E、I、またはQである］を含有する相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【００１３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、E7(11-19) YMLDLQPET（SEQ ID NO：236）であるまたはそれを含む。
【００１４】
本明細書において提供されるTCRのいくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：694、712、729、744、762、776、788、802、818、832、846、858、870、882、896、911、926、940、952、964、976、988もしくは1002のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987もしくは999のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含有する；かつ／あるいはVβ領域は、SEQ ID NO：703、721、736、753、769、782、794、809、825、840、852、864、876、888、902、919、932、946、958、970、982、994、1010、もしくは1381のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、もしくは1380のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含有する。
【００１５】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：692、710、727、742、760、171、800、816、570、909、938、151、もしくは1000のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはSEQ ID NO：693、711、728、743、761、172、801、817、831、571、910、939、152、もしくは1001のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含む。
【００１６】
いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：701、719、154、751もしくは139のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはSEQ ID NO：702、720、155、752、140もしくは918のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【００１７】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：692、693、および694のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：701、702および703のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：710、711、および712のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、720および721のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：727、728および729のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および736のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：742、743および744のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：751、752および753のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：760、761および762のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、720および769のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：171、172および776のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および782のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：742、743および788のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：139、140および794のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：800、801および802のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：751、752および809のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：816、817および818のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および825のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：816、831および832のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および840のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：171、172および846のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および852のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：816、831および858のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および864のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：727、728および870のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および876のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：570、571および882のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、720および888のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：816、817および896のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：701、702および902のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：909、910および911のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：701、702および919のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：727、728および926のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および932のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：938、939および940のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および946のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：727、728および952のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および958のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：151、152および964のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、720および970のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：727、728および976のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および982のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：710、711および988のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、729および994のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：1000、1001および1002のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：139、1009および1010のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。
【００１８】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、999、もしくは1390のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；かつ／またはVβ領域は、SEQ ID NO：700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、もしくは1380のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。
【００１９】
いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：691および700のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：709および718のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：726および735のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：741および750のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：759および768のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：775および781のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：787および793のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：799および808のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：815および824のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：830および839のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：845および851のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：857および863のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：869および875のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：881および887のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：895および901のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：908および917のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：925および931のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：937および945のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：951および957のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：963および969のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：975および981のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：987および993のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：999および1008のアミノ酸配列をそれぞれ含む；またはVαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：1390および1380のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
【００２０】
いくつかの態様では、アルファ鎖は、アルファ定常（Cα）領域をさらに含む、かつ／またはベータ鎖は、ベータ定常（Cβ）領域をさらに含む。
【００２１】
いくつかの態様では、CαおよびCβ領域は、マウス定常領域である。いくつかの態様では、Cα領域は、SEQ ID NO：262、833、1012、1014、1015、1017、1018、もしくは1362に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する；かつ／あるいはCβ領域は、SEQ ID NO：263、1013もしくは1016に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。
【００２２】
いくつかの態様では、CαおよびCβ領域は、ヒト定常領域である。いくつかの態様では、Cα領域は、SEQ ID NO：212、213、215、217、218、220もしくは524のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する；かつ／あるいはCβ領域は、SEQ ID NO：214、216、631もしくは889のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。
【００２３】
いくつかの態様では、a）アルファ鎖は、SEQ ID NO：687、705、722、737、755、771、783、795、811、826、841、853、865、877、891、904、921、933、947、959、971、983、995、もしくは1386のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1049、1051、1055、1057、1059、1061、1063、1065、1067、1069、1071、1073、1075、1077、1079、1081、1083、1085、1087、1089、もしくは1091のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいはベータ鎖は、SEQ ID NO：696、714、731、746、764、777、789、804、820、835、847、859、871、883、897、913、927、941、953、965、977、989、1004、もしくは1376のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1050、1052、1056、1058、1060、1062、1064、1066、1068、1070、1072、1074、1076、1078、1080、1082、1084、1086、1088、1090もしくは1092に示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【００２４】
いくつかの態様では、アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：687および696のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：705および714のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：722および731のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：737および746のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：755および764のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：771および777のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：783および789のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：795および804のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：811および820のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：826および835のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：841および847のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：853および859のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：865および871のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：877および883のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：891および897のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：904および913のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：921および927のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：933および941のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：947および953のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：959および965のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：971および977のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：983および989のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：995および1004のアミノ酸配列をそれぞれ含む；またはアルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：1386および1376のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
【００２５】
いくつかの態様では、TCRまたは抗原結合フラグメントは、α鎖および／またはβ鎖中に1つまたは複数の修飾を含むことにより、TCRまたはその抗原結合フラグメントが細胞において発現された場合に、1つまたは複数の修飾を含有しないTCRまたはその抗原結合フラグメントの細胞における発現とそれぞれ比較して、TCR α鎖およびβ鎖と内因性TCR α鎖およびβ鎖との間の誤対合の頻度が減少する、TCR α鎖およびβ鎖の発現が増加する、ならびに／またはTCR α鎖およびβ鎖の安定性が増加する。いくつかの態様では、1つまたは複数の修飾は、Cα領域および／またはCβ領域における1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または挿入である。いくつかの態様では、1つまたは複数の修飾は、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を導入するための置換を含む。
【００２６】
いくつかの態様では、TCRは、SEQ ID NO：212、213、217、218、もしくは524に示される番号付けで48位に対応する位置またはSEQ ID NO：215もしくは220に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含有するCα領域；および／あるいはSEQ ID NO：214もしくは216に示される番号付けで57位に対応する位置またはSEQ ID NO：631もしくは889に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含有するCβ領域を含む。いくつかの態様では、Cα領域は、ベータ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を含有する、SEQ ID NO：196、198、200、201、203、もしくは525のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する；かつ／あるいはCβ領域は、アルファ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を含有する、SEQ ID NO：197、199、632、もしくは890のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。
【００２７】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、コドン最適化されたヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの態様では、a）アルファ鎖は、SEQ ID NO：688、706、723、738、756、772、784、796、812、827、842、854、866、878、892、905、922、934、948、960、972、984、996、もしくは1387のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1129、1131、1133、1135、1137、1139、1141、1143、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、もしくは1385のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいはベータ鎖は、SEQ ID NO：697、715、732、747、765、778、790、805、821、836、848、860、872、884、898、914、928、942、954、966、978、990、1005、もしくは1377のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1130、1132、1134、1136、1138、1140、1142、1144、1146、1148、1150、1152、1154、1156、1158、1160、1162、1164、1166、1168、1170、1172、1174、もしくは1375に示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【００２８】
いくつかの態様では、アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：688および697のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：706および715のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：723および732のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：738および747のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：756および765のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：772および778のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：784および790のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：796および805のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：812および821のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：827および836のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：842および848のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：854および860のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：866および872のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：878および884のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：892および898のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：905および914のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：922および928のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：934および942のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：948および954のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：960および966のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：972および978のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：984および990のアミノ酸配列をそれぞれ含む；またはアルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：996および1005のアミノ酸配列をそれぞれ含む；またはアルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：1387および1377のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
【００２９】
いくつかの態様では、アルファおよび／またはベータ鎖は、シグナルペプチドをさらに含む。
【００３０】
いくつかの態様では、アルファ鎖は、SEQ ID NO：181、184、187、189、190、192、193、310、もしくは311のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するシグナルペプチドを含む；かつ／またはベータ鎖は、SEQ ID NO：182、185、186、188、191、もしくは194のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するシグナルペプチドを含む。
【００３１】
いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、単離または精製または組換えされている。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、ヒトである。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、モノクローナルである。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、単鎖である。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、2つの鎖を含む。
【００３２】
提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントのいくつかの態様では、抗原特異性は、少なくとも部分的にCD8非依存性である。
【００３３】
提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントのいくつかの態様では、MHC分子は、HLA-A2分子である。
【００３４】
本明細書記載のTCRもしくはその抗原結合フラグメントまたはそのアルファもしくはベータ鎖のいずれかをコードする核酸分子もまた、本明細書において提供される。
【００３５】
いくつかの態様では、核酸分子は、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列および／またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含有し、その際、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：1049、1051、1055、1057、1059、1061、1063、1065、1067、1069、1071、1073、1075、1077、1079、1081、1083、1085、1087、1089、もしくは1091のいずれかに示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む；ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：1050、1052、1056、1058、1060、1062、1064、1066、1068、1070、1072、1074、1076、1078、1080、1082、1084、1086、1088、1090もしくは1092に示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００３６】
いくつかの態様では、ヌクレオチド配列は、コドン最適化されている。
【００３７】
いくつかの態様では、核酸分子は、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列および／またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含有し、その際、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：1129、1131、1133、1135、1137、1139、1141、1143、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、もしくは1385のいずれかに示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む；ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：1130、1132、1134、1136、1138、1140、1142、1144、1146、1148、1150、1152、1154、1156、1158、1160、1162、1164、1166、1168、1170、1172、1174、もしくは1375に示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００３８】
いくつかの態様では、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列およびベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、リボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられている。いくつかの態様では、リボソームスキッピングを引き起こすペプチドは、P2AもしくはT2Aペプチドであり、かつ／またはSEQ ID NO：204もしくは211に示されるアミノ酸配列を含む。
【００３９】
いくつかの態様では、核酸分子は、SEQ ID NO：448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、もしくは1382のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含有する。
【００４０】
可変アルファ（Vα）領域を含有するアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含有するベータ鎖とを含有する、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントもまた、本明細書において提供され、その際、Vα領域は、SEQ ID NO：477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661もしくは676のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する；かつ／またはVβ領域は、SEQ ID NO：483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667もしくは685のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。
【００４１】
いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列AX2RX4AX6NNDMR［配列中、X2は、V、またはMであり；X4は、P、またはDであり；X6は、N、またはRである］（SEQ ID NO：1221）を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、アミノ酸配列ASSX4WGX7SNQPX12H［配列中、X4は、L、F、またはPであり；X7は、R、またはQであり；X12は、Q、またはLである］（SEQ ID NO：1216）を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；またはVβ領域は、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8SGNTIY［配列中、X4は、L、またはRであり；X5は、W、またはQであり；X6は、G、またはPであり；X7は、R、またはSであり；X8は、S、または不在である］（SEQ ID NO：1217）を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。
【００４２】
可変アルファ（Vα）領域を含有するアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含有するベータ鎖とを含有するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントもまた、本明細書において提供され、その際、Vα領域は、アミノ酸配列AX2RX4AX6NNDMR［配列中、X2は、V、またはMであり；X4は、P、またはDであり；X6は、N、またはRである］（SEQ ID NO：1221）を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。
【００４３】
可変アルファ（Vα）領域を含有するアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含有するベータ鎖とを含有するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントもまた、本明細書において提供され、その際、Vβ領域は、アミノ酸配列ASSX4WGX7SNQPX12H［配列中、X4は、L、F、またはPであり；X7は、R、またはQであり；X12は、Q、またはLである］（SEQ ID NO：1216）を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する；またはVβ領域は、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8SGNTIY［配列中、X4は、L、またはRであり；X5は、W、またはQであり；X6は、G、またはPであり；X7は、R、またはSであり；X8は、S、または不在である］（SEQ ID NO：1217）を含有する相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。
【００４４】
可変アルファ（Vα）領域を含有するアルファ鎖と可変ベータ（Vβ）領域を含有するベータ鎖とを含有するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントもまた、本明細書において提供され、その際、Vα領域は、SEQ ID NO：478、493、505、511、523、539、555、572、588、600、612、624、638、650、662もしくは679のいずれかに示される相補性決定領域3（CDR-3）、またはそれと少なくとも60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％もしくは95％の配列同一性を示す配列を含有する；Vβ領域は、SEQ ID NO：486、499、517、531、548、563、581、594、606、618、630、644、656、670もしくは686のいずれかに示される相補性決定領域3（CDR-3）、またはそれと少なくとも60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％もしくは95％の配列同一性を示す配列を含有する。
【００４５】
本明細書提供のいくつかの態様のいずれかでは、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO：1191）［配列中、X1は、N、S、D、T、またはVであり；X2は、S、V、R、T、またはIであり；X3は、M、F、G、S、N、A、L、V、またはPであり；X4は、F、S、N、A、または不在であり；X5は、D、S、Q、Y、N、V、T、またはPであり；X6は、Y、S、R、N、G、またはTである］を含有する相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはアミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8（SEQ ID NO：1192）［配列中、X1は、I、V、L、G、N、T、Y、またはMであり；X2は、S、V、Y、L、P、F、I、またはTであり；X3は、S、Y、K、L、T、またはFであり；X4は、I、G、N、A、S、または不在であり；X5は、S、D、または不在であり；X6は、K、G、N、S、D、T、またはEであり；X7は、D、E、G、A、K、L、またはNであり；X8は、K、V、D、P、N、T、L、またはMである］を含有する相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【００４６】
本明細書提供のいくつかの態様のいずれかでは、Vβ領域は、アミノ酸配列SX2X3X4X5（SEQ ID NO：1203）［配列中、X2は、G、またはNであり；X3は、H、またはDであり；X4は、T、L、N、またはVであり；X5は、A、S、Y、またはTである］を含有する相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはアミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO：1204）［配列中、X1は、F、またはYであり；X2は、Q、Y、またはNであり；X3は、G、N、R、またはYであり；X4は、N、G、E、またはTであり；X5は、S、E、A、またはGであり；X6は、A、E、I、またはQである］を含有する相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【００４７】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープは、E6(29-38) TIHDIILECV（SEQ ID NO：233）であるまたはそれを含む。
【００４８】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：478、493、505、511、523、539、555、572、588、600、612、624、638、650、662もしくは679のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661もしくは676のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含有する；かつ／またはVβ領域は、SEQ ID NO：486、499、517、531、548、563、581、594、606、618、630、644、656、670もしくは686のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域3（CDR-3）またはSEQ ID NO：483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667もしくは685のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含有する。
【００４９】
いくつかの態様では、Vα領域はまた、SEQ ID NO：136、161、165、537、570、142、171もしくは677のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはSEQ ID NO：137、162、166、538、571、143、172もしくは678のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【００５０】
いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：484、148、546、561、579、168、668もしくは154のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域1（CDR-1）；および／またはSEQ ID NO：485、149、547、562、580、169、669もしくは155のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有する相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【００５１】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：136、137および478のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：484、485および486のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：161、162および493のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149および499のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：165、166および505のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149および499のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：161、162および511のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149および517のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：136、137および523のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149および531のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：537、538、および539のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：546、547および548のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：136、137および555のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：561、562および563のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：570、571および572のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：579、580および581のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：136、137および600のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149および594のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：136、137および600のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149および606のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：136、137および612のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149および618のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：136、137および624のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：168、169および630のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：142、143および638のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：561、562および644のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：171、172および650のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149および656のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；Vα領域は、SEQ ID NO：136、137および662のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：668、669および670のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；またはVα領域は、SEQ ID NO：677、678および679のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有し、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155および686のアミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。
【００５２】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661もしくは676のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する；かつ／またはVβ領域は、SEQ ID NO：483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667もしくは685のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含有するCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。
【００５３】
いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：477および483のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：492および498のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：504および498のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：510および516のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：522および530のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：536および545のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：554および560のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：569および578のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：587および593のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：599および605のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：611および617のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：623および629のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：637および643のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：649および655のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：661および667のアミノ酸配列をそれぞれ含む；VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：676および685のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
【００５４】
いくつかの態様では、アルファ鎖は、アルファ定常（Cα）領域をさらに含む、かつ／またはベータ鎖は、ベータ定常（Cβ）領域をさらに含む。
【００５５】
いくつかの態様では、CαおよびCβ領域は、マウス定常領域である。
【００５６】
いくつかの態様では、Cα領域は、SEQ ID NO：262、833、1012、1014、1015、1017、1018、もしくは1362に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する；かつ／またはCβ領域は、SEQ ID NO：263、1013もしくは1016に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。
【００５７】
いくつかの態様では、CαおよびCβ領域は、ヒト定常領域である。いくつかの態様では、Cα領域は、SEQ ID NO：212、213、215、217、218、220もしくは524のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する；かつ／またはCβ領域は、SEQ ID NO：214、216、631もしくは889のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。
【００５８】
いくつかの態様では、a）アルファ鎖は、SEQ ID NO：473、488、500、506、518、532、550、565、583、595、607、619、633、645、657もしくは672のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：389、430、1019、1021、1023、1025、1027、1029、1031、1033、1035、1037、1039、1041、1043もしくは1045のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいはベータ鎖は、SEQ ID NO：479、494、512、526、541、556、574、589、601、613、625、639、651、663もしくは681のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：390、431、1020、1022、1024、1026、1028、1030、1032、1034、1036、1038、1040、1042、1044もしくは1046に示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【００５９】
いくつかの態様では、アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：473および479のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：488および494のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：500および494のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：506および512のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：518および526のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：532および541のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：550および556のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：565および574のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：583および589のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：595および601のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：607および613のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：619および625のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：633および639のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：645および651のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：657および663のアミノ酸配列をそれぞれ含む；またはアルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：672および681のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
【００６０】
いくつかの態様では、TCRまたは抗原結合フラグメントは、α鎖および／またはβ鎖中に1つまたは複数の修飾を含むことにより、TCRまたはその抗原結合フラグメントが細胞において発現された場合に、1つまたは複数の修飾を含有しないTCRまたはその抗原結合フラグメントの細胞における発現とそれぞれ比較して、TCR α鎖およびβ鎖と内因性TCR α鎖およびβ鎖との間の誤対合の頻度が減少する、TCR α鎖およびβ鎖の発現が増加する、ならびに／またはTCR α鎖およびβ鎖の安定性が増加する。いくつかの態様では、1つまたは複数の修飾は、Cα領域および／またはCβ領域における1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または挿入である。いくつかの態様では、1つまたは複数の修飾は、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を導入するための置換を含む。いくつかの態様では、SEQ ID NO：212、213、217、218、もしくは524に示される番号付けで48位に対応する位置、またはSEQ ID NO：215もしくは220に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含有するCα領域；および／あるいはSEQ ID NO：214もしくは216に示される番号付けで57位に対応する位置、またはSEQ ID NO：631もしくは889に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含有するCβ領域を含有すること。
【００６１】
いくつかの態様では、Cα領域は、ベータ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有する、SEQ ID NO：196、198、200、201、203、もしくは525のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する；かつ／あるいはCβ領域は、アルファ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有する、SEQ ID NO：197、199、632、もしくは890のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。
【００６２】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、コドン最適化されたヌクレオチド配列によってコードされる。
【００６３】
いくつかの態様では、a）アルファ鎖は、SEQ ID NO：474、489、501、507、519、533、551、566、584、596、608、620、634、646、658もしくは673のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1097、1099、1101、1103、1105、1107、1109、1111、1113、1115、1117、1119、1121、1123、1125もしくは1127のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいはベータ鎖は、SEQ ID NO：480、495、513、527、542、557、575、590、602、614、626、640、652、664もしくは682のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：1098、1100、1102、1104、1106、1108、1110、1112、1114、1116、1118、1120、1122、1124、1126もしくは1128に示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【００６４】
いくつかの態様では、アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：474および482のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：489および497のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：501および497のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：507および515のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：519および529のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：533および544のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：551および559のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：566および577のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：584および592のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：596および604のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：608および616のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：620および628のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：634および642のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：646および654のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：658および666のアミノ酸配列をそれぞれ含む；またはアルファおよびベータ鎖は、SEQ ID NO：673および684のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
【００６５】
いくつかの態様では、アルファおよび／またはベータ鎖は、シグナルペプチドをさらに含む。いくつかの態様では、アルファ鎖は、SEQ ID NO：181、184、187、189、190、192、193、310、もしくは311のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するシグナルペプチドを含む；かつ／またはベータ鎖は、SEQ ID NO：182、185、186、188、191、もしくは194のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するシグナルペプチドを含む。
【００６６】
いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、単離または精製または組換えされている。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、ヒトである。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、モノクローナルである。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、単鎖である。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、2つの鎖を含む。
【００６７】
提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントのいくつかの態様では、抗原特異性は、少なくとも部分的にCD8非依存性である。
【００６８】
提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントのいくつかの態様では、MHC分子は、HLA-A2分子である。
【００６９】
本明細書記載のTCRもしくはその抗原結合フラグメントまたはそのアルファもしくはベータ鎖のいずれかをコードする核酸分子もまた、本明細書において提供される。
【００７０】
いくつかの態様では、提供される核酸分子は、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列および／またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含有し、その際、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：389、430、1019、1021、1023、1025、1027、1029、1031、1033、1035、1037、1039、1041、1043もしくは1045のいずれかに示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む；ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：390、431、1020、1022、1024、1026、1028、1030、1032、1034、1036、1038、1040、1042、1044もしくは1046に示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００７１】
いくつかの態様では、ヌクレオチド配列は、コドン最適化されている。
【００７２】
いくつかの態様では、提供される核酸分子は、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列および／またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含有し、その際、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：1097、1099、1101、1103、1105、1107、1109、1111、1113、1115、1117、1119、1121、1123、1125もしくは1127のいずれかに示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む；ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：1098、1100、1102、1104、1106、1108、1110、1112、1114、1116、1118、1120、1122、1124、1126もしくは1128に示される配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００７３】
いくつかの態様では、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列およびベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、リボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられている。いくつかの態様では、リボソームスキッピングを引き起こすペプチドは、P2AもしくはT2Aペプチドである、かつ／またはSEQ ID NO：204もしくは211に示されるアミノ酸配列を含む。
【００７４】
いくつかの態様では、提供される核酸分子は、SEQ ID NO：432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446もしくは447のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含有する。
【００７５】
いくつかの態様では、核酸は、合成である。いくつかの態様では、核酸は、cDNAである。
【００７６】
（a）本明細書提供のTCRもしくはその抗原結合部分のいずれか1つをコードする、または本明細書提供の提供されるTCRもしくはその抗原結合フラグメントのいずれかをコードする核酸分子を含有する核酸配列、および（b）核酸配列に連結した1つまたは複数のホモロジーアームであって、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数の領域に相同な配列を含む1つまたは複数のホモロジーアームを含有するポリヌクレオチドもまた、本明細書において提供される。
【００７７】
（a）T細胞受容体（TCR）の一部をコードする核酸配列であって、（i）本明細書提供のTCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つの可変ベータ（Vβ）と、定常ベータ（Cβ）とを含むT細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖；および（ii）本明細書提供のTCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つの可変アルファ（Vα）を含むT細胞受容体アルファ（TCRα）鎖の一部であって、完全長TCRα鎖よりも短い、TCRα鎖の一部をコードする核酸配列、ならびに
（b）核酸配列に連結した1つまたは複数のホモロジーアームであって、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数の領域に相同な配列を含む、1つまたは複数のホモロジーアーム
を含有するポリヌクレオチドもまた、本明細書において提供される。
【００７８】
本明細書提供のポリヌクレオチドのいずれかのいくつかの態様では、TCRα鎖は、定常アルファ（Cα）を含み、TCRまたはその抗原結合フラグメントがポリヌクレオチドを導入された細胞から発現される場合、Cαの少なくとも一部は、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされている。本明細書提供のポリヌクレオチドのいずれかのいくつかの態様では、（a）の核酸配列および1つまたは複数のホモロジーアームの1つは、一緒になって、天然Cαの完全長よりも短いCαをコードするヌクレオチド配列を含み、その際、TCRまたはその抗原結合フラグメントがポリヌクレオチドを導入された細胞から発現される場合、Cαの少なくとも一部は、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされている。いくつかの態様では、TCRβ鎖をコードする核酸配列は、TCRα鎖の一部をコードする核酸配列の上流にある。
【００７９】
本明細書提供のポリヌクレオチドのいずれかのいくつかの態様では、（a）の核酸配列は、イントロンを含まない。いくつかの態様では、（a）の核酸配列は、T細胞、任意でヒトT細胞の内因性ゲノムTRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームに対して外因性またはそれと異種である配列である。いくつかの態様では、（a）の核酸配列は、1つまたは複数のホモロジーアーム中に含まれるTRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つもしくは複数のエクソンまたはその部分配列、任意で、エクソン1またはその部分配列とインフレームである。いくつかの態様では、Cαの一部は、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされ、Cαのさらなる一部は、（a）の核酸配列によってコードされ、その際、Cαのさらなる一部は、天然Cαの完全長よりも短い。いくつかの態様では、Cαのさらなる一部は、SEQ ID NO：348に示される配列の残基3から残基3155までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列、あるいはSEQ ID NO：348に示される配列の残基3から残基3155までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはこれを超える配列同一性を示す配列、あるいはその部分配列によってコードされる。いくつかの態様では、Cαのさらなる一部は、SEQ ID NO：1364に示される配列、またはSEQ ID NO：1364と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはこれを超える配列同一性を示す配列、またはその部分配列によってコードされる。いくつかの態様では、（a）の核酸配列によってコードされる、Cαのさらなる一部および／またはCβ領域は、天然Cα領域および／または天然Cβ領域と比較して、1つまたは複数の修飾、任意で1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または挿入を含み、任意で、1つまたは複数の修飾は、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を導入する。
【００８０】
本明細書提供のポリヌクレオチドのいずれかのいくつかの態様では、1つまたは複数のホモロジーアームは、5'ホモロジーアームおよび／または3'ホモロジーアームを含む。いくつかの態様では、5'ホモロジーアームは、a）SEQ ID NO：1343に示される配列と、少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはこれを超える配列同一性を示す配列の150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個または少なくとも150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個の連続するヌクレオチドを含む配列；b）SEQ ID NO：1343に示される配列の150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個または少なくとも150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個の連続するヌクレオチドを含む配列；あるいはc）SEQ ID NO：1343に示される配列を含む。いくつかの態様では、3'ホモロジーアームは、a）SEQ ID NO：1344に示される配列と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはこれを超える配列同一性を示す配列の150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個または少なくとも少なくとも150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個の連続するヌクレオチドを含む配列；b）SEQ ID NO：1344に示される配列の150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個または少なくとも150、200、250、300、350、400、450、500、550、もしくは600個の連続するヌクレオチドを含む配列；あるいはc）SEQ ID NO：1344に示される配列を含む。
【００８１】
（a）本明細書におけるTCRもしくは抗原結合フラグメントの任意の1つをコードする核酸配列、またはTCRもしくはその抗原結合フラグメントをコードする本明細書提供の核酸分子の任意の1つ、および（b）核酸配列に連結した1つまたは複数のホモロジーアームであって、T細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数の領域に相同な配列を含む1つまたは複数のホモロジーアームを含有するポリヌクレオチドが、本明細書において提供される。
【００８２】
（a）T細胞受容体（TCR）の一部をコードする核酸配列であって、（i）本明細書提供のTCRまたはその抗原結合フラグメントの任意の1つの可変アルファ（Vα）と、定常アルファ（Cα）とを含むT細胞受容体アルファ（TCRα）鎖；および（ii）TCRまたはその抗原結合フラグメントの任意の1つの可変ベータ（Vβ）を含むT細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖の一部であって、完全長TCRβ鎖よりも短い、TCRβ鎖の一部をコードする核酸配列、ならびに
（b）核酸配列に連結した1つまたは複数のホモロジーアームであって、T細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数の領域に相同な配列を含む、1つまたは複数のホモロジーアーム
を含有するポリヌクレオチドが、本明細書において提供される。
【００８３】
提供されるポリヌクレオチドのいずれかのいくつかの態様では、TCRβ鎖は、定常ベータ（Cβ）を含み、TCRまたはその抗原結合フラグメントがポリヌクレオチドを導入された細胞から発現される場合、Cβの少なくとも一部は、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされている。いくつかの態様では、（a）の核酸配列および1つまたは複数のホモロジーアームの1つは、一緒になって、天然Cβの完全長よりも短いCβをコードするヌクレオチド配列を含み、その際、TCRまたはその抗原結合フラグメントがポリヌクレオチドを導入された細胞から発現される場合、Cβの少なくとも一部は、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされている。いくつかの態様では、TCRα鎖をコードする核酸配列は、TCRβ鎖の一部をコードする核酸配列の上流にある。
【００８４】
提供されるポリヌクレオチドのいずれかのいくつかの態様では、（a）の核酸配列は、イントロンを含まない。いくつかの態様では、（a）の核酸配列は、T細胞、任意でヒトT細胞の内因性ゲノムTRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームに対して外因性またはそれと異種である配列である。いくつかの態様では、（a）の核酸配列は、1つまたは複数のホモロジーアーム中に含まれるTRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームの1つまたは複数のエクソンまたはその部分配列、任意で、エクソン1またはその部分配列とインフレームである。いくつかの態様では、Cβの一部は、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされ、Cβのさらなる一部は、（a）の核酸配列によってコードされ、その際、Cβのさらなる一部は、天然Cβの完全長よりも短い。いくつかの態様では、Cβのさらなる一部は、SEQ ID NO：349に示される配列の残基3から残基1445までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列、あるいはSEQ ID NO：349に示される配列の残基3から残基1445までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはこれを超える配列同一性を示す配列、またはその部分配列；あるいはSEQ ID NO：1047に示される配列の残基3から残基1486までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列、あるいはSEQ ID NO：1047に示される配列の残基3から残基1486までのヌクレオチドまたはその1つもしくは複数のエクソンの配列と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはこれを超える配列同一性を示す配列、またはその部分配列によってコードされる。いくつかの態様では、（a）の核酸配列によってコードされる、Cβのさらなる一部および／またはCα領域は、天然Cβ領域および／または天然Cα領域と比較して、1つまたは複数の修飾、任意で、1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、または挿入を含み、任意で、1つまたは複数の修飾は、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を導入する。
【００８５】
提供されるポリヌクレオチドのいずれかのいくつかの態様では、1つまたは複数のホモロジーアームは、5'ホモロジーアームおよび／または3'ホモロジーアームを含む。
【００８６】
提供されるポリヌクレオチドのいずれかのいくつかの態様では、（a）の核酸配列は、1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントを含む。いくつかの態様では、マルチシストロン性エレメントは、TCRαまたはその一部をコードする核酸配列と、TCRβまたはその一部をコードする核酸配列との間に位置する。いくつかの態様では、1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントは、TCRもしくはTCRの一部をコードする核酸配列またはTCRをコードする核酸分子の上流にある。いくつかの態様では、1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントは、リボソームスキップ配列であるまたはそれを含み、任意でその際、リボソームスキップ配列は、T2A、P2A、E2A、またはF2Aエレメントである。
【００８７】
提供されるポリヌクレオチドのいずれかのいくつかの態様では、（a）の核酸配列は、ポリヌクレオチドを導入された細胞から発現された場合に、TCRの制御発現と機能的に連結される1つまたは複数の異種または調節制御エレメントを含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の異種調節または制御エレメントは、プロモーター、エンハンサー、イントロン、ポリアデニル化シグナル、コザックコンセンサス配列、スプライスアクセプター配列および／またはスプライスドナー配列を含む。いくつかの態様では、異種調節または制御エレメントは、異種プロモーター、任意でヒト伸長因子1アルファ（EF1α）プロモーターもしくはMNDプロモーターまたはその変種を含む。
【００８８】
いくつかの態様では、提供されるポリヌクレオチドは、直鎖状ポリヌクレオチド、任意で、二本鎖ポリヌクレオチドまたは一本鎖ポリヌクレオチドである。
【００８９】
本明細書記載の核酸分子のいずれかまたは本明細書記載のポリヌクレオチドのいずれかを含有するベクターもまた、本明細書において提供される。いくつかの態様では、ベクターは、発現ベクターである。いくつかの態様では、ベクターは、ウイルスベクターである。いくつかの態様では、ウイルスベクターは、レトロウイルスベクターである。いくつかの態様では、ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの態様では、レンチウイルスベクターは、HIV-1に由来する。提供されるベクターのいずれかのいくつかの態様では、ウイルスベクターは、AAVベクターである。いくつかの態様では、AAVベクターは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7またはAAV8ベクターより選択される。
【００９０】
操作された細胞もまた、本明細書において提供される。いくつかの態様では、提供される操作された細胞は、本明細書提供の核酸分子のいずれか、本明細書提供ポリヌクレオチドのいずれか、または本明細書提供のベクターのいずれかを含有する。
【００９１】
操作された細胞もまた、本明細書において提供される。いくつかの態様では、提供される操作された細胞は、本明細書記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれかを含有する。
【００９２】
いくつかの態様では、提供される操作された細胞は、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子および／またはT細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を含有する。いくつかの態様では、TRBC遺伝子は、T細胞受容体ベータ定常部1（TRBC1）またはT細胞受容体ベータ定常部2（TRBC2）遺伝子の一方または両方である。
【００９３】
TCRまたはその抗原結合フラグメント、任意で、組換えTCRまたはその抗原結合フラグメントを含有する操作された細胞もまた、本明細書において提供され、その際、（1）細胞は、T細胞受容体アルファ定常領域（TRAC）遺伝子および／もしくはT細胞受容体ベータ定常領域（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を含む、かつ／あるいは内因性TRACもしくはTRBCの遺伝子産物を発現しない、または検出可能なレベルで発現しない、または野生型レベルの20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、もしくは1％未満を発現し；（2）TCRもしくはその抗原結合フラグメント、または組換えTCRもしくはその抗原結合フラグメントは、本明細書提供のTCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つ、任意で、組換えTCRまたは抗原結合フラグメントを含む。いくつかの態様では、操作された細胞は、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子座の遺伝子破壊を含む。
【００９４】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、内因性TRAC遺伝子座は、TRAC遺伝子座での、任意で相同組換え修復（HDR）を介した、TCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つをコードする核酸配列の組込みによりさらに修飾されている。いくつかの態様では、内因性TRAC遺伝子座は、任意で相同組換え修復（HDR）を介した、TCRまたはその抗原結合フラグメントの一部をコードする導入遺伝子配列の組込みによりさらに修飾されている。
【００９５】
本明細書提供のTCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つをコードする修飾TRAC遺伝子座を含む操作された細胞もまた、本明細書において提供される。
【００９６】
修飾TRAC遺伝子座を含む操作された細胞もまた、本明細書において提供され、その際、内因性TRAC遺伝子座は、TCRの一部をコードする導入遺伝子配列の組込みによって修飾され、導入遺伝子配列は、（i）TCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つの可変ベータ（Vβ）と、定常ベータ（Cβ）とを含むT細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖；ならびに（ii）TCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つの可変アルファ（Vα）を含むT細胞受容体アルファ（TCRα）鎖の一部をコードし、その際、TCRの定常アルファ（Cα）の少なくとも一部は、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされる。
【００９７】
提供される操作された細胞の任意の態様のいくつかでは、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、Cαを含み、Cαの少なくとも一部は、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされる。いくつかの態様では、修飾TRAC遺伝子座は、（i）TCRの一部をコードする導入遺伝子配列と、（ii）内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列とのインフレーム融合を含む。いくつかの態様では、導入遺伝子配列は、3'UTRまたはイントロンをコードする配列を含まない。いくつかの態様では、オープンリーディングフレームまたはその部分配列は、内因性TRAC遺伝子座の3'UTRを含む。
【００９８】
提供される操作された細胞の任意の態様のいくつかでは、導入遺伝子配列は、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームのエクソン1の最も5'側のヌクレオチドの下流かつエクソン1の最も3'側のヌクレオチドの上流に組み込まれる。いくつかの態様では、Cαの少なくとも一部は、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームの少なくともエクソン2〜4によってコードされる。いくつかの態様では、Cαの少なくとも一部は、内因性TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレームのエクソン1およびエクソン2〜4の少なくとも一部によってコードされる。
【００９９】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、導入遺伝子配列は、T細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖および／またはTCRアルファ可変領域（Vα）をコードする。
【０１００】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、操作された細胞は、T細胞受容体ベータ定常領域（TRBC）遺伝子座、任意でTRBC1またはTRBC2遺伝子座の遺伝子破壊をさらに含む。
【０１０１】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、操作された細胞は、T細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子座の遺伝子破壊を含む。いくつかの態様では、内因性TRBC遺伝子座は、TRBC遺伝子座での、任意でHDRを介した、TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする核酸配列の組込みによってさらに修飾されている。いくつかの態様では、内因性TRBC遺伝子座は、任意で相同組換え修復（HDR）を介した、TCRまたはその抗原結合フラグメントの一部をコードする導入遺伝子配列の組込みによってさらに修飾されている。
【０１０２】
TCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つをコードする修飾TRBC遺伝子座を含有する操作された細胞が、本明細書において提供される。
【０１０３】
修飾TRBC遺伝子座を含有する操作された細胞が、本明細書において提供され、その際、内因性TRBC遺伝子座は、TCRの一部をコードする導入遺伝子配列であって、（i）TCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つの可変アルファ（Vα）可変アルファ（Vα）と、定常アルファ（Cα）とを含むT細胞受容体アルファ（TCRα）鎖；および（ii）TCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれか1つの可変ベータ（Vβ）を含むT細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖の一部をコードする導入遺伝子配列の組込みにより修飾されており、その際、TCRの定常ベータ（Cβ）の少なくとも一部は、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされる。
【０１０４】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、Cβを含み、Cβの少なくとも一部は、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列によってコードされる。いくつかの態様では、修飾TRBC遺伝子座は、（i）TCRの一部をコードする導入遺伝子配列と、（ii）内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームまたはその部分配列とのインフレーム融合を含む。いくつかの態様では、導入遺伝子配列は、3'UTRまたはイントロンをコードする配列を含まない。いくつかの態様では、オープンリーディングフレームまたはその部分配列は、内因性TRBC遺伝子座の3'UTRを含む。いくつかの態様では、導入遺伝子配列は、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームのエクソン1の最も5'側のヌクレオチドの下流かつエクソン1の最も3'側のヌクレオチドの上流に組み込まれる。いくつかの態様では、Cβの少なくとも一部は、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームの少なくともエクソン2〜4によってコードされる。いくつかの態様では、Cβの少なくとも一部は、内因性TRBC遺伝子座のオープンリーディングフレームのエクソン1およびエクソン2〜4の少なくとも一部によってコードされる。
【０１０５】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、導入遺伝子配列は、T細胞受容体アルファ（TCRα）鎖および／またはTCRベータ可変領域（Vβ）をコードする。
【０１０６】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、TRBC遺伝子座は、T細胞受容体ベータ定常部1（TRBC1）またはT細胞受容体ベータ定常部2（TRBC2）遺伝子座の一方または両方である。いくつかの態様では、操作された細胞は、T細胞受容体アルファ定常領域（TRAC）遺伝子座の遺伝子破壊をさらに含む。
【０１０７】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする導入遺伝子配列または核酸配列は、1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントを含む。いくつかの態様では、1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントは、TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする導入遺伝子配列または核酸配列の上流にある。いくつかの態様では、マルチシストロン性エレメントは、TCRαまたはその一部をコードする核酸配列と、TCRβまたはその一部をコードする核酸配列との間に位置する。いくつかの態様では、1つまたは複数のマルチシストロン性エレメントは、リボソームスキップ配列であるまたはそれを含み、任意でその際、リボソームスキップ配列は、T2A、P2A、E2A、またはF2Aエレメントである。
【０１０８】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする導入遺伝子配列または核酸配列は、操作された細胞を導入された細胞から発現された場合、TCRの制御発現と機能的に連結された1つまたは複数の異種または調節制御エレメントを含んでいる。いくつかの態様では、1つまたは複数の異種調節または制御エレメントは、プロモーター、エンハンサー、イントロン、ポリアデニル化シグナル、コザックコンセンサス配列、スプライスアクセプター配列および／またはスプライスドナー配列を含む。いくつかの態様では、異種調節または制御エレメントは、異種プロモーター、任意でヒト伸長因子1アルファ（EF1α）プロモーターもしくはMNDプロモーターまたはその変種を含む。
【０１０９】
提供される操作された細胞のいずれかのいくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、細胞とは異種である。いくつかの態様では、操作された細胞は、細胞株である。いくつかの態様では、操作された細胞は、対象から得られた初代細胞である。いくつかの態様では、対象は、哺乳動物対象である。いくつかの態様では、対象は、ヒトである。いくつかの態様では、操作された細胞は、T細胞である。いくつかの態様では、T細胞は、CD8+である。いくつかの態様では、T細胞は、CD4+である。
【０１１０】
本明細書記載のベクターのいずれかを細胞内にインビトロまたはエクスビボで導入することを含む、本明細書記載の操作された細胞のいずれかを産生するための方法もまた、本明細書において提供される。いくつかの態様では、ベクターは、ウイルスベクターであり、導入することは、形質導入によって実行される。
【０１１１】
本明細書提供のTCRもしくはその抗原結合フラグメントのいずれか1つをコードする核酸分子、本明細書提供の核酸分子のいずれか1つ、本明細書提供のポリヌクレオチドのいずれか1つ、または本明細書提供のベクターのいずれか1つを細胞内にインビトロまたはエクスビボで導入することを含む、細胞を産生するための方法がまた、本明細書において提供される。
【０１１２】
いくつかの態様では、本明細書提供の方法は、細胞内に1種または複数種の作用物質を導入することを含み、その際、1種または複数種の作用物質のそれぞれが、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子および／またはT細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を独立して誘導可能である。いくつかの態様では、遺伝子破壊を誘導可能な1種または複数種の作用物質は、標的部位に特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を含む。いくつかの態様では、遺伝子破壊を誘導可能な1種または複数種の作用物質は、（a）DNA標的指向タンパク質およびヌクレアーゼを含有する、融合タンパク質、または（b）RNAによってガイドされるヌクレアーゼ、を含む。いくつかの態様では、DNA標的指向タンパク質またはRNAによってガイドされるヌクレアーゼは、TRACおよび／またはTRBC遺伝子内の標的部位に特異的な、ジンクフィンガータンパク質（ZFP）、TALタンパク質、またはクラスター化して規則的な配置の短い回文配列核酸（CRISPR）関連ヌクレアーゼ（Cas）を含む。いくつかの態様では、1種または複数種の作用物質は、標的部位に特異的に結合する、それを認識する、またはそれにハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、TALエフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、および／またはCRISPR-Cas9の組合せを含む。いくつかの態様では、1種または複数種の作用物質のそれぞれは、少なくとも1つの標的部位と相補的な標的指向ドメインを有するガイドRNA（gRNA）を含む。
【０１１３】
いくつかの態様では、1種または複数種の作用物質は、gRNAおよびCas9タンパク質を含有するリボ核タンパク質（RNP）複合体として導入される。いくつかの態様では、RNPは、エレクトロポレーション、パーティクルガン、リン酸カルシウムトランスフェクション、細胞圧縮または圧搾を介して導入される。いくつかの態様では、RNPは、エレクトロポレーションを介して導入される。
【０１１４】
いくつかの態様では、1種または複数種の作用物質は、gRNAおよび／またはCas9タンパク質をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドとして導入される。
【０１１５】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様では、1種または複数種の作用物質および核酸分子、ポリヌクレオチドまたはベクターが、同時にまたは任意の順序で順次に導入される。いくつかの態様では、核酸分子、ポリヌクレオチドまたはベクターは、1種または複数種の作用物質の導入後に導入される。いくつかの態様では、核酸分子、ポリヌクレオチドまたはベクターは、作用物質の導入の直後、または約30秒、1分、2分、3分、4分、5分、6分、6分、8分、9分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、90分、2時間、3時間もしくは4時間後に導入される。
【０１１６】
組成物もまた、本明細書において提供される。いくつかの態様では、組成物は、本明細書記載の操作された細胞のいずれかを含有する。いくつかの態様では、操作された細胞は、CD4+および／またはCD8+ T細胞を含む。いくつかの態様では、操作された細胞は、CD4+およびCD8+ T細胞を含む。
【０１１７】
組成物もまた、本明細書において提供される。いくつかの態様では、組成物は、本明細書記載の任意の操作されたCD8+細胞および任意の操作されたCD4+細胞を含有する。
【０１１８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、少なくとも部分的にCD8非依存性であるMHC分子に関連してHPV16のペプチドエピトープと結合またはそれを認識する。いくつかの態様では、CD8+細胞およびCD4+細胞は、同じTCRもしくはその抗原結合フラグメントにより操作されており、かつ／またはMHC分子に関連してHPV 16の同じペプチドエピトープと結合もしくはそれを認識するTCRもしくはその抗原結合フラグメントによりそれぞれ操作されている。
【０１１９】
いくつかの態様では、本明細書提供の組成物のいずれかはまた、薬学的に許容される賦形剤を含有する。
【０１２０】
処置方法もまた、本明細書において提供される。いくつかの態様では、提供される処置方法は、HPV関連疾患または障害を有する対象に、本明細書記載の操作された細胞のいずれかを投与することを含む。
【０１２１】
処置方法もまた、本明細書において提供される。いくつかの態様では、提供される処置方法は、HPV関連疾患または障害を有する対象に、本明細書記載の組成物のいずれかを投与することを含む。いくつかの態様では、疾患または障害は、HPV 16に関連する。いくつかの態様では、疾患または障害は、がんである。いくつかの態様では、対象は、ヒトである。
【０１２２】
本明細書において、HPVに関連する疾患または障害の処置に使用するための、本明細書記載の組成物のいずれかなどの組成物も提供される。
【０１２３】
本明細書において、HPVに関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造のための、本明細書提供の組成物のいずれかなどの、組成物の使用も提供される。いくつかの態様では、疾患または障害は、HPV16に関連する。いくつかの態様では、疾患または障害は、がんである。いくつかの態様では、対象は、ヒトである。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】様々な評価時点でのカスパーゼ陽性標的細胞のパーセントに基づく、SiHa細胞またはCaski標的細胞とインキュベートした例示的なTCRを発現するモノクローナルT細胞株の溶解活性を示す。具体的には、修飾型TCR 5および修飾型TCR 12を発現するT細胞株について結果を示す。
【図２】図2A〜図2Lは、CD4+Jurkat由来細胞株(陰性対照CD4+)、様々なE6(29-38)特異的TCRを発現するCD4+Jurkat由来細胞株(CD4+TCR-E6(29))、外因性CD8も発現するCD4+Jurkat由来細胞株(CD8)、または外因性CD8および様々なE6(29-38)特異的TCRも発現するCD4+Jurkat由来細胞株(CD8+TCR-E6(29))による四量体結合についてのフローサイトメトリー結果を示す。具体的には、参照TCR、修飾型TCR 5、修飾型TCR 4、修飾型TCR 3および修飾型TCR 8について結果を示す。
【図３】図3A〜図3Dは、CD4+Jurkat由来細胞株(陰性対照CD4+)、様々なE7(11-19)特異的TCRを発現するCD4+Jurkat由来細胞株(CD4+TCR-E7(11-19))、外因性CD8も発現するCD4+Jurkat由来細胞株(CD8)、または外因性CD8および様々なE7(11-19)特異的TCRも発現するCD4+Jurkat由来細胞株(CD8+TCR-E7(11-19))による四量体結合についてのフローサイトメトリー結果を示す。具体的には、修飾型TCR 7および修飾型TCR 12について結果を示す。
【図４】図4A〜図4Bは、CD4+Jurkat由来細胞株(陰性対照CD4+)、様々なE7(86-93)特異的TCRを発現するCD4+Jurkat由来細胞株(CD4+TCR-E7(86-93))、外因性CD8も発現するCD4+Jurkat由来細胞株(CD8)、または外因性CD8および様々なE7(86-93)特異的TCRも発現するCD4+Jurkat由来細胞株(CD8+TCR-E7(86-93))による四量体結合についてのフローサイトメトリー結果を示す。具体的には、修飾型TCR 11について結果を示す。
【図５】図5A〜5Cは、四量体結合についてならびに外因性CD8および様々なE6(29-38)特異的TCRも発現するJurkat由来細胞株、CD8+細胞におけるフローサイトメトリー結果を示す。TCR 9、TCR 13、TCR 14、HLA-A2/E6(29-38)に結合することができる参照TCR(参照TCR)およびモックトランスフェクションした細胞(モック)(図5A)；TCR 17、TCR 21、TCR 22、参照TCRおよびモック(図5B)；ならびにTCR 18、TCR 23、TCR 24およびTCR 27(図5C)について結果を示す。図5D〜5Fは、四量体結合についてならびに外因性CD8および様々なE6(29-38)特異的TCRも発現するJurkat由来細胞株におけるフローサイトメトリー結果を示す。TCR 15、TCR 16、TCR 17、TCR 19、TCR 20およびTCR 21(図5D)；TCR 18、TCR 23、TCR 24、TCR 27およびTCR 28(図5E)；ならびにTCR 25、TCR 26、TCR 29およびTCR 30(図5F)について結果を示す。
【図６】図6A〜6Gは、四量体結合についてならびに外因性CD8および様々なE7(11-19)特異的TCRも発現するJurkat由来細胞株におけるフローサイトメトリー結果を示す。TCR 12およびモックトランスフェクションした細胞(モック)(図6A)；TCR 31、TCR 32、TCR 33およびTCR 34(図6B)；TCR 12、TCR 49、TCR 50およびTCR 51(図6C)；TCR 35、TCR 36、TCR 37、TCR 38、TCR 53およびTCR 54(図6D)；TCR 39、TCR 40、TCR 41、TCR 42、TCR 43およびTCR 44(図6E)；ならびにTCR 45、TCR 46、TCR 47、TCR 48、TCR 54およびTCR 55(図6F)について結果を示す。図6Gは、組換えTCRを発現するように操作された細胞における四量体結合についての対応するフローサイトメトリーの結果を示す。これらの組換えTCRは、CD8依存性の四量体結合（左、TCR49）またはCD8非依存性の四量体結合（右、TCR37）を示すことが観察された。
【図７】図7Aおよび7Bは、フローサイトメトリーを使用してCD3発現を調べることにより測定された、初代T細胞における内因性TCR遺伝子についてのノックアウト効率を示す。
【図８】図8Aは、対照細胞（内因性TCR WT）と比較して、内因性TCR遺伝子を標的指向するRNPをエレクトロポレーションされた細胞（内因性TCR KO）における内因性TCRについてのノックアウト効率を評価するためのフローサイトメトリーの結果を示す。図8Bは、CD4およびCD8細胞におけるTCR発現およびE6四量体結合についての代用マーカーの発現を評価するフローサイトメトリー分析の結果を示す。図8Cは、TCR 16および31についての内因性TCR（内因性TCR WT）細胞および内因性TCR KO（内因性TCR KO）細胞によるIFNγの産生をモック形質導入対照と比較したものを示す。
【図９】図9A〜9Jは、種々の例示的な組換えTCRを発現するように操作された細胞における抗原特異的標的細胞と共にインキュベーション後のE7(11-19)四量体の結合、細胞溶解活性およびインターフェロン-ガンマの産生により評価された、TCRの発現を示す。図9A（TCR 49）、図9D（TCR 53）および図9G（TCR 37）は、E7(11-19)四量体結合により評価されたTCRの発現を示す。図9B（TCR 49）、図9E（TCR 53）、図9H（TCR 37）および図9J（TCR 37）は、NucRed光シグナルの減少によりモニタリングされた細胞溶解活性を示す。図9C（TCR 49）、図9F（TCR 53）、図9I（TCR 37）および図9J（TCR 37）は、抗原特異的標的細胞と共にインキュベーション後のTCR発現細胞によるインターフェロン-ガンマ産生を示す。
【図１０】図10A〜10Bは、E7(11-19)四量体結合により評価された、内因性TCR遺伝子を維持した細胞と比較した、内因性TCR遺伝子のノックアウトを有する細胞における例示的なTCRの発現を示す。
【図１１】図11A〜11Bは、T2ペプチドをパルスされた細胞と共にインキュベーション後のインターフェロンガンマ産生により評価された、内因性TCR遺伝子を維持した細胞と比較した、内因性TCR遺伝子のノックアウトを有する細胞における例示的なTCRのペプチド感受性の評価を示す。
【図１２】図12Aは、ライブセルイメージングを使用して2時間毎に標的細胞の溶解を、標的の減少によって測定したことを示す。図12B〜12Cは、内因性TCR遺伝子を維持した細胞と比較した、内因性TCR遺伝子のノックアウトを有する細胞における例示的なTCRの細胞溶解活性およびインターフェロンガンマサイトカイン産生の評価を示す。
【図１３】CD4+組換えTCR発現細胞単独（逆三角）、CD8+組換えTCR発現細胞単独（三角）、またはCD4+組換えTCR発現細胞とCD8+組換えTCR発現細胞との混合物（四角）を投与された、皮下UPCI：SCC152（ATCC（登録商標）CRL-3240（商標））腫瘍を有するマウスモデルにおける経時的な腫瘍体積の変化を、いかなる処置も受けなかったマウス（丸）と比較したものを示す。
【図１４】図14A〜14Gは、いくつかの例示的なgRNAの表示である。図14Aは、二重鎖構造としての、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）（S. pyogenes）に部分的に由来する（またはそれからの配列に部分的に基づきモデル化された）モジュラーgRNA分子（出現順にそれぞれ国際PCT公報番号WO2015161276のSEQ ID NO：42および43）を示す。図14Bは、二重鎖構造としての、化膿レンサ球菌に部分的に由来する単分子（またはキメラ）gRNA分子（国際PCT公報番号WO2015161276のSEQ ID NO：44）を示す。図14Cは、二重鎖構造としての、化膿レンサ球菌に部分的に由来する単分子gRNA分子（国際PCT公報番号WO2015161276のSEQ ID NO：45）を示す。図14Dは、二重鎖構造としての、化膿レンサ球菌に部分的に由来する単分子gRNA分子（国際PCT公報番号WO2015161276のSEQ ID NO：46）を示す。図14Eは、二重鎖構造としての、化膿レンサ球菌に部分的に由来する単分子gRNA分子（国際PCT公報番号WO2015161276のSEQ ID NO：47）を示す。図14Fは、二重鎖構造としての、ストレプトコッカス サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）（S. thermophilus）に部分的に由来するモジュラーgRNA分子（出現順にそれぞれ国際PCT公報番号WO2015161276のSEQ ID NO：48および49）を示す。図14Gは、化膿レンサ球菌およびS.サーモフィルスのモジュラーgRNA分子（出現順にそれぞれ国際PCT公報番号WO2015161276のSEQ ID NO：50〜53）のアライメントを示す。
【図１５】図15A-15Ｇは、Chylinskiら（RNA Biol. 2013； 10(5)： 726-737）からのCas9配列のアライメントを示す。N末端RuvC様ドメインを四角で囲み、「y」で示す。その他の2つのRuvC様ドメインを四角で囲み、「b」で示す。HNH様ドメインを四角で囲み、「g」で示す。Sm：S.ミュータンス（S. mutans）（SEQ ID NO：1331）；Sp：化膿レンサ球菌（SEQ ID NO：1332）；St：S.サーモフィルス（SEQ ID NO：1333）； Li： L.イノキュア（L. innocua）（SEQ ID NO：1334）。モチーフ：これは、4つの配列に基づくモチーフである：4つの配列のすべてで保存されている残基をアミノ酸一文字表記で表示する；「*」は、4つの配列のいずれかの対応する位置に見られる任意のアミノ酸を示し、「-」は、任意のアミノ酸、例えば20種の天然アミノ酸のいずれかを示す。
【図１６】図16A〜16Cは、化膿レンサ球菌および髄膜炎菌（Neisseria meningitides）（N. meningitidis）からのCas9配列のアライメントを示す。N末端RuvC様ドメインを四角で囲み、「Y」で示す。その他の2つのRuvC様ドメインを四角で囲み「B」で示す。HNH様ドメインを四角で囲み「G」で示す。Sp：化膿レンサ球菌；Nm：髄膜炎菌。モチーフ：これは、2つの配列に基づくモチーフである：両方の配列で保存されている残基をアミノ酸一文字表記で表示する；「*」は、2つの配列のいずれかの対応する位置に見られる任意のアミノ酸を示し；「-」は、任意のアミノ酸、例えば、20種の天然アミノ酸のいずれかを示し、「-」は、任意のアミノ酸、例えば、20種の天然アミノ酸のいずれか、または不在を示す。
【図１７】図17Aは、内因性TCRコード遺伝子のノックアウトに供され、様々な発現方法を用いてTCR 49を発現するように操作されたT細胞についての、フローサイトメトリーにより評価されたCD8と、例示的な組換えTCR（TCR 49）により認識される抗原と複合体化したペプチド-MHC四量体との表面発現を示す。組換えTCRコード配列のランダム組込みのためのレンチウイルス形質導入に供された細胞（「TCR 49 レンチ」）、TRACのランダム組込みおよびCRISPR/Cas9介在ノックアウト（KO）に供された細胞（「TCR 49 レンチKO」）；またはヒトEF1αプロモーターの制御下で組換えTCRコード配列のTRAC遺伝子座でHDRによる標的指向組込みに供された細胞（TCR 49 HDR KO）。図17Bおよび17Cは、TCR 49を発現するように操作されたCD8+ T細胞におけるペプチド-MHC四量体の結合の細胞表面発現の平均蛍光強度（MFI；図17B）および変動係数（細胞集団内のシグナルの標準偏差をそれぞれの集団における平均シグナルで割ったもの；図17C）を示す。
【図１８】図18A〜18Cは、組換えTCRまたはペプチド-MHC四量体に特異的な抗Vベータ22抗体を使用した、TCR（TCR 49）についての染色および受容体密度を示す。
【図１９】2人のドナーから作製された、上記の様々な組換えTCR 49発現CD8+ T細胞の平均細胞溶解活性を示すが、この活性は、上記のエフェクター細胞を、HPV 16 E7を発現している標的細胞と共に10：1、5：1および2.5：1のエフェクター対標的（E：T）比でインキュベートした後に、モック形質導入対照と比較し、上記の各群についてVベータ22発現（組換えTCR特異的染色）に対して正規化した、死滅％の曲線下面積（AUC）により表す。HPV 16 E7に結合可能であるがマウスCαおよびCβ領域を含有する参照TCRをコードするレンチウイルスを形質導入されたCD8+細胞を対照（「レンチ参照」）として評価した。
【図２０】上記の様々な組換えTCR 49発現CD8+ T細胞による平均IFNγ分泌（pg/mL）を示す。
【図２１】図21Aおよび21Bは、内因性TCRコード遺伝子のノックアウトに供され、様々な発現方法を用いて組換えT細胞受容体（TCR）を発現するように操作されたT細胞について、フローサイトメトリーにより評価された、CD8、CD3、Vベータ22（組換えTCR特異的染色）および組換えTCRにより認識される抗原と複合体化したペプチド-MHC四量体の表面発現を示す：TRACおよびTRBCのCRISPR/Cas9介在ノックアウト（KO）に供された細胞（「TCRαβ KO」）または内因性TCRの発現を維持している細胞（「TCRαβ WT」）；EF1αまたはMNDプロモーターに連結した組換えTCRコード配列のTRAC遺伝子座でのHDRによる標的指向組込みに供された細胞（「HDR EF1α」または「HDR MND」）；組換えTCRコード配列のランダム組込みのためのレンチウイルス形質導入に供された細胞（「レンチ ヒト」）、マウス定常ドメインを含有する組換えTCRコード配列のランダム組込みのためのレンチウイルス形質導入に供された細胞（「レンチ マウス」）、または対照としてのモック形質導入に供された細胞（「モック形質導入」）。図21Cおよび21Dは、上記の様々な発現方法を用いて組換えT細胞受容体（TCR）を発現するように操作されたCD8+（図21C）またはCD4+（図21D）T細胞におけるVベータ22の細胞表面発現およびペプチド-MHC四量体の結合の幾何平均蛍光強度（gMFI）を示す。図21Eおよび21Fは、上記の様々な発現方法を用いて組換えT細胞受容体（TCR）を発現するように操作されたCD8+ T細胞におけるペプチド-MHC四量体の発現（図21E）およびVベータ22の結合（図21F）についての変動係数（細胞集団内のシグナルの標準偏差をそれぞれの集団における平均シグナルで割ったもの）を示す。
【図２２】図22A〜22Cは、内因性TCRコード遺伝子のノックアウトに供され、様々な発現方法を用いて組換えT細胞受容体（TCR）を発現するように操作されたT細胞について、フローサイトメトリーにより評価されたCD3およびCD8の表面発現を示す：TRAC、TRBCもしくはTRACおよびTRBCの両方がCRISPR/Cas9介在ノックアウト（KO）に供された細胞；P2Aリボソームスキップ配列を使用してEF1αプロモーター、MNDプロモーターもしくは内因性TCRアルファプロモーターに連結した組換えTCRコード配列のTRAC遺伝子座でのHDRによる標的指向組込みに供された細胞（それぞれ「HDR EF1α」、「HDR MND」もしくは「HDR P2A」）または対照としてのモック形質導入に供された細胞（「モック形質導入」）（図22A）；内因性TCRの発現を維持し、EF1αプロモーター（「レンチEF1α」）もしくはMNDプロモーター（「レンチMND」）に連結した、または代用マーカーとしての短縮型受容体をコードする配列と共にEF1αプロモーター（「レンチEF1α/t受容体」）に連結した、組換えTCRコード配列のランダム組込みのためのレンチウイルス形質導入に供された細胞、または対照としてのモック形質導入に供された細胞（「モック」）（図22B）。図22Cは、上記群のそれぞれにおけるCD8+細胞に占めるCD3+CD8+細胞のパーセンテージを示す。
【図２３】図23A〜23Cは、内因性TCRコード遺伝子のノックアウトに供され、様々な発現方法を用いて組換えT細胞受容体（TCR）を発現するように操作されたT細胞について、フローサイトメトリーにより評価されたペプチド−MHC四量体の結合およびCD8の表面発現を示す：TRAC、TRBCもしくはTRACおよびTRBCのCRISPR/Cas9介在ノックアウト（KO）に供された細胞；P2Aリボソームスキップ配列を使用してEF1αプロモーター、MNDプロモーターもしくは内因性TCRアルファプロモーターに連結した組換えTCRコード配列のTRAC遺伝子座でのHDRによる標的指向組込みに供された細胞（それぞれ「HDR EF1α」、「HDR MND」もしくは「HDR P2A」）または対照としてのモック形質導入に供された細胞（「モック形質導入」）（図23A）；内因性TCRの発現を維持し、EF1αプロモーター（「レンチEF1α」）もしくはMNDプロモーター（「レンチMND」）に連結した、または代用マーカーとしての短縮型受容体をコードする配列と共にEF1αプロモーターに連結した（「レンチEF1α/t受容体」）組換えTCRコード配列のランダム組込みのためのレンチウイルス形質導入に供された細胞、または対照としてのモック形質導入に供された細胞（「モック」）（図23B）。図23Cは、上記群のそれぞれにおいて7日目および13日目にCD8+細胞に占める四量体+CD8+細胞のパーセンテージを示す。
【図２４】図24A〜24Dは、内因性TCRコード遺伝子のノックアウトに供され、様々な発現方法を用いて組換えT細胞受容体（TCR）を発現するように操作されたT細胞について、フローサイトメトリーにより評価されたVベータ22（組換えTCR特異的染色）およびCD8の表面発現を示す：TRAC、TRBCもしくはTRACおよびTRBCの両方のCRISPR/Cas9介在ノックアウト（KO）に供された細胞；P2Aリボソームスキップ配列を使用してEF1αプロモーター、MNDプロモーターもしくは内因性TCRアルファプロモーターに連結した組換えTCRコード配列のTRAC遺伝子座でのHDRによる標的指向組込みに供された細胞（それぞれ「HDR EF1α」、「HDR MND」もしくは「HDR P2A」）または対照としてのモック形質導入に供された細胞（「モック形質導入」）（図24A）；内因性TCRの発現を維持し、EF1αプロモーター（「レンチEF1α」）もしくはMNDプロモーター（「レンチMND」）に連結した、または代用マーカーとしての短縮型受容体をコードする配列と共にEF1αプロモーターに連結した（「レンチEF1α／受容体」）組換えTCRコード配列のランダム組込みのためのレンチウイルス形質導入に供された細胞、または対照としてのモック形質導入に供された細胞（「モック」）（図24B）。図24Cおよび24Dは、上記群のそれぞれにおいて7日目および13日目にCD8+細胞に占めるVベータ22+CD8+細胞のパーセンテージ（図24C）およびCD4+細胞に占めるVベータ22+CD4+細胞のパーセンテージ（図24D）を示す。
【図２５】上記のエフェクター細胞を、HPV 16 E7を発現している標的細胞と共に10：1、5：1および2.5：1のエフェクター対標的（E：T）比でインキュベートすることからの、上記の様々な組換えTCR発現CD8+T細胞の細胞溶解活性を、死滅％の曲線下面積（AUC）で表し、モック形質導入対照と比較し、各群についてのVベータ22発現に対して正規化して示す。HPV 16 E7と結合可能であるが、マウスCαおよびCβ領域を含有する参照TCRをコードするレンチウイルスを形質導入されたCD8+細胞を対照（「レンチマウス E7参照」）として評価した。
【図２６】上記のエフェクター細胞を、HPV 16 E7を発現している標的細胞と共に10：1および2.5：1のエフェクター対標的（E：T）比でインキュベートすることからの、上記の様々な組換えTCR発現CD8+ T細胞によるIFNγ分泌（pg/mL）を示す。HPV 16 E7と結合可能であるがマウスCαおよびCβ領域を含有する参照TCRをコードするレンチウイルスを形質導入されたCD8+細胞を対照（「レンチ マウス E7参照」）として評価した。
【図２７】様々な機能アッセイにおける上記の様々な組換えTCR発現T細胞の相対活性を示すヒートマップを示す。10：1、5：1および2.5：1のE：T比での死滅％のAUC（「AUC」）、7および13日目のCD8+細胞における四量体結合（「四量体CD8」）、抗原ペプチドをパルスされたSCC152細胞またはT2標的細胞を使用する増殖アッセイ（「CTVカウント」）およびCD8+細胞からのIFNγ分泌（「CD8分泌IFNg」）。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
詳細な説明
I. T細胞受容体および他のHPV特異的結合分子
本明細書において、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16のペプチドエピトープ、例えば、HPV16 E6またはE7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識する結合分子などの結合分子が提供される。そのような結合分子は、HPV16 E6またはHPV16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識するための抗原特異性を示すT細胞受容体（TCR）およびその抗原結合フラグメントならびに抗体およびその抗原結合フラグメントを含む。いくつかの態様では、結合分子をコードする核酸分子、結合分子を含有する操作された細胞、組成物およびそのような結合分子、操作された細胞または組成物を投与することを含む処置方法も提供される。
【０１２６】
HPVは、大部分の子宮頸がん症例における起炎生物であり、肛門、膣、外陰、陰茎、および中咽頭がん、ならびに他のがんに関係づけられている。一般的に、HPVゲノムは、細胞形質転換および複製に関与するタンパク質をコードする6つのオープンリーディングフレーム（E1、E2、E4、E5、E6およびE7）を含有する前領域、ならびにウイルスカプシドタンパク質をコードする2つのオープンリーディングフレーム（L1およびL2）を含有する後領域を含有する。一般に、E6およびE7は、細胞周期の調節に影響を与え、がん形成の一因となり得るがん遺伝子である。例えば、E6遺伝子産物は、p53の分解を引き起こすことができ、E7遺伝子産物は、網膜芽細胞腫（Rb）の不活性化を引き起こすことができる。
【０１２７】
いくつかの局面では、TCRもしくはその抗原結合フラグメントもしくは抗HPV16抗体、例えばその抗体フラグメント、およびキメラ受容体、例えばTCR様CARなどの、前記の1つもしくは複数を含有するキメラ分子などのタンパク質を含めた、提供されるHPV16結合分子ならびに／またはTCRもしくはCARを発現している操作された細胞は、HPV16 E6タンパク質由来のペプチドエピトープと結合する。いくつかの局面では、TCRもしくはその抗原結合フラグメントもしくは抗HPV16抗体、例えば、抗体フラグメントおよびキメラ受容体、例えばTCR様CARなどのそれを含有するタンパク質を含めた、提供されるHPV16結合分子ならびに／またはTCRもしくはCARを発現している操作された細胞は、HPV16 E7タンパク質由来のペプチドエピトープと結合する。
【０１２８】
いくつかの局面では、結合分子は、MHCクラスI分子などのMHC分子に関連してHPV16 E6またはE7エピトープを認識またはそれと結合する。いくつかの局面では、MHCクラスI分子は、HLA-A2分子であり、その任意の1つまたは複数のサブタイプ、例えばHLA-A*0201、*0202、*0203、*0206、または*0207を含む。場合により、異なる集団の間でサブタイプの頻度に差があり得る。例えば、いくつかの態様では、HLA-A2陽性白人集団の95％よりも多くがHLA-A*0201であり、一方で中国人集団における頻度は、HLA-A*0201が約23％、HLA-A*0207が45％、HLA-A*0206が8％およびHLA-A*0203が23％と報告されている。いくつかの態様では、MHC分子は、HLA-A*0201である。
【０１２９】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：232〜239のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するペプチドエピトープなどおよび下の表1に示すような、HPV16 E6またはHPV16 E7のエピトープまたは領域を認識またはそれと結合する。
【０１３０】
（表１）HPV-16のエピトープ
2020537515.tif 000002
【０１３１】
いくつかの態様では、結合分子、例えば、TCRもしくはその抗原結合フラグメントまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、単離または精製または組換えされている。いくつかの局面では、結合分子、例えば、TCRもしくはその抗原結合フラグメントまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、ヒトTCRもしくはその抗原結合フラグメントまたはヒト抗体もしくはその抗原結合フラグメントである。いくつかの態様では、結合分子は、モノクローナルである。いくつかの局面では、結合分子は、単鎖である。他の態様では、結合分子は、2つの鎖を含有する。いくつかの態様では、結合分子、例えば、TCRもしくはその抗原結合フラグメントまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、細胞表面に発現される。
【０１３２】
いくつかの局面では、提供される結合分子は、記載されるような特定のエピトープとの結合性、および／または特定の結合親和性を含めた結合特性などの、1つまたは複数の特定の機能的特徴を有する。
【０１３３】
A. T細胞受容体（TCR）
いくつかの態様では、HPV16のエピトープまたは領域を認識またはそれと結合する結合分子は、T細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントである。
【０１３４】
いくつかの態様では、「T細胞受容体」または「TCR」は、可変αおよびβ鎖（それぞれTCRαおよびTCRβとしても知られている）もしくは可変γおよびδ鎖（それぞれTCRγおよびTCRδとしても知られている）、またはその抗原結合部分を含有する分子であって、MHC分子と結合したペプチドと特異的に結合可能な分子である。いくつかの態様では、TCRは、αβ形である。典型的には、αβおよびγδ形で存在するTCRは、一般的に構造が類似しているが、それらを発現しているT細胞は、別個の解剖学的位置または機能を有し得る。TCRは、細胞表面にまたは可溶性形態で見出すことができる。一般的にTCRは、主要組織適合抗原複合体（MHC）分子と結合した抗原を認識することを一般的に担うT細胞（またはTリンパ球）の表面に見出される。
【０１３５】
特に述べないかぎり、「TCR」という用語は、完全TCRおよびその抗原結合部分または抗原結合フラグメントを包含すると理解すべきである。いくつかの態様では、TCRは、α鎖およびβ鎖を含有するTCRなどの、無傷または完全長TCRである。いくつかの態様では、TCRは、完全長TCRよりも小さいが、MHC分子において結合した特定のペプチドと結合する、例えばMHC-ペプチド複合体と結合する、抗原結合部分である。場合により、TCRの抗原結合部分またはフラグメントは、完全長または無傷TCRの構造ドメインの一部だけを含有する可能性があるが、それでも、完全TCRが結合するMHC-ペプチド複合体などのペプチドエピトープと結合することが可能である。場合により、抗原結合部分は、TCRの可変α（Vα）鎖および可変β（Vβ）鎖などのTCRの可変ドメイン、または特異的MHC-ペプチド複合体と結合するための結合部位を形成するために十分なその抗原結合フラグメントを含有する。
【０１３６】
いくつかの態様では、TCRの可変ドメインは、一般的に抗原認識ならびに結合能ならびにペプチド、MHCおよび／またはMHC-ペプチド複合体の特異性への主要な寄与因子である相補性決定領域（CDR）を含有する。いくつかの態様では、TCRのCDRまたはその組み合わせは、所与のTCR分子の抗原結合部位の全てまたは実質的に全てを形成する。TCR鎖の可変領域内の様々なCDRは、CDRと比較してTCR分子間でより小さい多様性を一般的に示すフレームワーク領域（FR）によって一般的に隔てられている（例えば、Jores et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 87:9138, 1990；Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988を参照されたく、Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003も参照されたい）。いくつかの態様では、CDR3が、抗原結合性もしくは特異性を担う主なCDRであり、または所与のTCR可変領域上の3つのCDRの中で抗原認識および／もしくはペプチド-MHC複合体のプロセシング済みペプチド部分との相互作用に最も重要である。いくつかの状況では、アルファ鎖のCDR1は、ある特定の抗原ペプチドのN末端部分と相互作用することができる。いくつかの状況では、ベータ鎖のCDR1は、ペプチドのC末端部分と相互作用することができる。いくつかの状況では、CDR2は、MHC-ペプチド複合体のMHC部分との相互作用またはその認識に最も強く寄与する、またはそれを担う主CDRである。いくつかの態様では、β鎖の可変領域は、一般的に超抗原の結合に関与し、抗原を認識しない、さらなる超可変領域（CDR4またはHVR4）を含有することができる（Kotb (1995) Clinical Microbiology Reviews, 8:411-426）。
【０１３７】
いくつかの態様では、TCRのα鎖および／またはβ鎖は、定常ドメイン、膜貫通ドメインおよび／または短い細胞質尾部も含有することができる（例えば、Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 4:33, 1997を参照されたい）。いくつかの局面では、TCRの各鎖（例えばアルファまたはベータ）は、1つのN末端免疫グロブリン可変ドメイン、1つの免疫グロブリン定常ドメイン、膜貫通領域、およびC末端に短い細胞質尾部を有することができる。いくつかの態様では、TCRは、例えば細胞質尾部を介して、シグナル伝達の媒介に関与するCD3複合体のインバリアントタンパク質と関連している。場合により、その構造のせいで、TCRはCD3のような他の分子およびそのサブユニットと関連することが可能になる。例えば、膜貫通領域と共に定常ドメインを含有するTCRは、該タンパク質を細胞膜に固定し、CD3シグナル伝達機構または複合体のインバリアントサブユニットと関連し得る。CD3シグナル伝達サブユニット（例えば、CD3γ、CD3δ、CD3εおよびCD3ζ鎖）の細胞内尾部は、1つまたは複数の免疫受容活性化チロシンモチーフまたはITAMを含有し、一般的にTCR複合体のシグナル伝達能に関与する。
【０１３８】
TCRの様々なドメインまたは領域を決定または同定することは、当業者のレベルの範囲内である。場合により、ドメインまたは領域の正確な遺伝子座は、特定のドメインを説明するために使用される特定の構造的もしくは相同性モデリングまたは他の特徴に応じて変動することができる。TCRのドメイン編成を説明するために使用されるSEQ ID NOとして示される特定の配列への参照を含むアミノ酸への参照は、例証目的であり、提供される態様の範囲を限定するつもりはないことが理解されている。場合により、特定のドメイン（例えば、可変または定常）は、数個のアミノ酸（1、2、3または4つなど）だけ長いまたは短いことができる。いくつかの局面では、TCRの残基は、公知である、またはInternational Immunogenetics Information System （IMGT）番号付けシステムに従って同定することができる（例えば、www.imgt.orgを参照されたく；Lefranc et al. (2003) Developmental and Comparative Immunology, 2&；55-77；およびThe T Cell Factsbook 2nd Edition, Lefranc and LeFranc Academic Press 2001も参照されたい）。このシステムを使用して、TCR Vα鎖および／またはVβ鎖内のCDR1配列は、残基番号27〜38（両端の数字を含む）の間に存在するアミノ酸に対応し、TCR Vα鎖および／またはVβ鎖内のCDR2配列は、残基番号56〜65（両端の数字を含む）の間に存在するアミノ酸に対応し、TCR Vα鎖および／またはVβ鎖内のCDR3配列は、残基番号105〜117（両端の数字を含む）の間に存在するアミノ酸に対応する。
【０１３９】
いくつかの態様では、TCRのα鎖およびβ鎖は、それぞれ定常ドメインをさらに含有する。いくつかの態様では、α鎖定常ドメイン（Cα）およびβ鎖定常ドメイン（Cβ）は、個別に、ヒトまたはマウスなどの哺乳動物の定常ドメインである。いくつかの態様では、定常ドメインは、細胞膜に隣接する。例えばいくつかの場合では、2つの鎖によって形成されるTCRの細胞外部分は、2つの膜近位定常ドメインおよび2つの膜遠位可変ドメインを含有し、それらの可変ドメインは、それぞれCDRを含有する。
【０１４０】
いくつかの態様では、CαおよびCβドメインはそれぞれ、ヒトのCαドメインおよびヒトCβドメインである。いくつかの態様では、Cαは、TRAC遺伝子（IMGT命名）によってコードされる、またはその変異体である。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：213もしくは220に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：213もしくは220と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列を有するかまたはそれを含む。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：212、215もしくは217に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：212、215もしくは217と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列を有するかまたはそれを含む。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：212、213、215、217、220、もしくは524のいずれかに示されるアミノ酸配列を有するかまたはそれを含む。いくつかの態様では、Cβは、TRBC1もしくはTRBC2遺伝子（IMGT命名）によってコードされる、またはその変異体である。いくつかの態様では、Cβは、SEQ ID NO:214、216、631、もしくは889に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：214、216、631、もしくは889と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列を有するかまたはそれを含む。いくつかの態様では、Cβは、SEQ ID NO：214、216、631、または889に示されるアミノ酸配列を有するかまたはそれを含む。
【０１４１】
いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントのいずれかは、ヒト／マウスキメラTCRであることができる。場合により、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、マウス定常領域を含むアルファ鎖および／またはベータ鎖を含む。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：262、317、833、1012、1014、1015、1017もしくは1018に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：262、317、833、1012、1014、1015、1017もしくは1018と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含むマウス定常領域である。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：262、317、833、1012、1014、1015、1017または1018に示されるアミノ酸配列であるまたはそれを含む。いくつかの態様では、Cβは、SEQ ID NO：263、109、1013もしくは1016に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：263、109、1013もしくは1016と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含むマウス定常領域である。いくつかの態様では、Cβは、SEQ ID NO：263、109、1013または1016に示されるアミノ酸配列であるまたはそれを含む。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：262もしくは1014に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：262もしくは1014と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含み、かつ／あるいはCβは、SEQ ID NO：263に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：263と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含む。いくつかの態様では、Cαおよび／またはCβは、国際公開公報第2015／184228号、国際公開公報第2015／009604号および国際公開公報第2015／009606号に記載された任意のCαおよび／またはCβであるまたはそれを含む。
【０１４２】
いくつかの態様では、本明細書におけるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、アルファ鎖および／またはベータ鎖の変異体、例えば、マウス定常領域を含むアルファおよび／またはベータ鎖を含む。いくつかの態様では、変異体は、アルファまたはベータ鎖の定常領域に1、2、3、4つまたはより大きいアミノ酸置換を有する本明細書記載のTCRのいずれかのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、変異体は、定常領域に1、2、3、4つまたはより大きいアミノ酸置換を有する本明細書記載の定常領域のいずれかのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、置換アミノ酸配列を含むTCR（またはその機能的部分）は、非置換アミノ酸配列を含む親TCRと比較して、HPV16標的の認識増加、宿主細胞による発現増加、および抗腫瘍活性の増加のうちの1つまたは複数を有利に提供する。
【０１４３】
いくつかの態様では、TCR αおよびβ鎖のマウス定常領域の置換アミノ酸配列、それぞれSEQ ID NO：1015および1016は、非置換マウス定常領域アミノ酸配列SEQ ID NO：1014および263の全部または一部にそれぞれ対応し、SEQ ID NO：1015は、SEQ ID NO：1014と比較したときに1、2、3、または4つのアミノ酸置換を有し、SEQ ID NO：1016は、SEQ ID NO：263と比較したときに1つのアミノ酸置換を有する。いくつかの態様では、TCRの変異体は、（a）SEQ ID NO：1015（アルファ鎖の定常領域）［配列中、（i）48位のXは、ThrまたはCysであり；（ii）位置112のXは、Ser、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Met、またはTrpであり；（iii）位置114のXは、Met、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Met、またはTrpであり；（iv）位置115のXは、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Met、またはTrpである］；および（b）SEQ ID NO：1016（ベータ鎖の定常領域）［配列中、位置56のXは、SerまたはCysである］のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：1015に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：1015と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含み、かつ／あるいはCβは、SEQ ID NO：1016に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：1016と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含む。
【０１４４】
いくつかの態様では、TCRは、例えば1つまたは複数のジスルフィド結合によって連結した2つの鎖、αおよびβのヘテロダイマーであり得る。いくつかの態様では、TCRの定常ドメインは、システイン残基がジスルフィド結合を形成し、それにより、TCRの2つの鎖を連結している、短い結合配列を含有し得る。いくつかの態様では、TCRは、TCRが定常ドメインに2つのジスルフィド結合を含有するようにαおよびβ鎖のそれぞれに追加的なシステイン残基を有し得る。いくつかの態様では、定常および可変ドメインのそれぞれは、システイン残基によって形成されるジスルフィド結合を含有する。
【０１４５】
いくつかの態様では、TCRは、1つまたは複数の導入されたジスルフィド結合を含有することができる。いくつかの態様では、天然ジスルフィド結合は、存在しない。いくつかの態様では、天然鎖内ジスルフィド結合を形成する1つまたは複数の天然システイン（例えば、α鎖およびβ鎖の定常ドメイン中）は、セリンまたはアラニンなどの別の残基に置換される。いくつかの態様では、導入されたジスルフィド結合は、α鎖およびβ鎖の定常ドメイン中などのアルファおよびベータ鎖上の非システイン残基をシステインに変異させることによって形成することができる。TCR αおよびβ鎖における対向するシステインは、置換TCRのTCR αおよびβ鎖の定常領域を相互に連結し、非置換ヒト定常領域または非置換マウス定常領域を含むTCRに存在しないジスルフィド結合を提供する。いくつかの態様では、組換えTCRに非天然システイン残基が存在すること（例えば、1つまたは複数の非天然ジスルフィド結合を生じる）は、組換えTCRが導入された細胞において、天然TCR鎖を含有するミスマッチTCR対が発現するよりも所望の組換えTCRが産生することに有利に働くことができる。
【０１４６】
TCRの例示的な非天然ジスルフィド結合は、国際公開公報PCT WO2006／000830およびWO2006／037960に記載されている。いくつかの態様では、システインは、SEQ ID NO：212、213、217、もしくは524のいずれかに示されるCα、またはSEQ ID NO：214もしくは216に示されるCβの番号付けに関してCα鎖の残基Thr48およびCβ鎖の残基Ser57で、Cα鎖の残基Thr45およびCβ鎖のSer77で、Cα鎖の残基Tyr10およびCβ鎖のSer17で、Cα鎖の残基Thr45およびCβ鎖のAsp59で、ならびに／またはCα鎖の残基Ser15およびCβ鎖のGlu15に導入または置換することができる。いくつかの態様では、TCRの変異体は、SEQ ID NO：1014の天然Thr48およびSEQ ID NO：263の天然Ser57の一方または両方がCysにより置換されている、システイン置換されたキメラTCRである。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：1017に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：1017と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含み、かつ／あるいはCβは、SEQ ID NO：1016に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：1013と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含む。
【０１４７】
いくつかの態様では、提供されるシステイン変異のいずれかは、別の配列、例えば上記マウスCαおよびCβ配列における対応する位置に作製することができる。アミノ酸位置が、配列表に示される配列などの開示された配列におけるアミノ酸位置に「対応する」という詳述などの、タンパク質の位置に関連する「対応する」という用語は、構造的配列アライメントに基づく、またはGAPアルゴリズムなどの標準的なアライメントアルゴリズムを使用する、開示された配列とのアライメントの際に同定されるアミノ酸位置を表す。例えば、対応する残基は、本明細書記載の構造アライメント方法による、参照配列と、SEQ ID NO：212、213、215、217、220、もしくは524のいずれかに示されるCα配列、またはSEQ ID NO：214、216、631、もしくは889に示されるCβ配列とのアライメントにより決定することができる。配列を整列させることにより、当業者は、例えば保存されたおよび同一のアミノ酸残基をガイドとして使用して、対応する残基を同定することができる。
【０１４８】
いくつかの態様では、変異体は、αおよびβ鎖の一方または両方の定常領域の膜貫通（TM）ドメインにおける1、2または3つのアミノ酸を疎水性アミノ酸により置換して疎水性アミノ酸置換TCRを提供することを含む。TCRのTMドメインにおける疎水性アミノ酸置換は、TMドメインにおいて疎水性アミノ酸置換を欠如するTCRと比較して、TCRのTMドメインの疎水性を増加させ得る。いくつかの態様では、TCRの変異体は、SEQ ID NO：1014の天然Ser112、Met114、およびGly115のうちの1、2、または3つを含み、それらの残基は、独立して、Gly、Ala、Val、Leu、He、Pro、Phe、Met、またはTrpで；例えばLeu、Ile、またはValで置換されている場合がある。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：1018に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：1018と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含み、かつ／あるいはCβは、SEQ ID NO：263に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：263と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含む。
【０１４９】
いくつかの態様では、変異体は、αおよびβ鎖の一方または両方の定常領域の膜貫通（TM）ドメインにおける1、2、または3つのアミノ酸の、疎水性アミノ酸による置換と組み合わせて、αおよびβ鎖の一方または両方の定常領域にシステイン置換を含む。いくつかの態様では、変異体は、SEQ ID NO：1014の天然Thr48がCysにより置換されている；SEQ ID NO：1014の天然Ser112、Met114、およびGly115のうちの1、2、または3つが独立してGly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Met、またはTrpにより、例えばLeu、Ile、またはValにより置換されている；ならびにSEQ ID NO：19の天然Ser56がCysにより置換されている。いくつかの態様では、Cαは、SEQ ID NO：833に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：833と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含み、かつ／あるいはCβは、SEQ ID NO：1013に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：1013と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれよりも大きい配列同一性を示すアミノ酸配列であるまたはそれを含む。
【０１５０】
提供されるTCRの例示的な配列（例えばCDR、Vαおよび／またはVβならびに定常領域配列）を下に記載する。
【０１５１】
いくつかの態様では、TCRは、完全長TCRである。いくつかの態様では、TCRは、抗原結合部分である。いくつかの態様では、TCRは、ダイマー性TCR（dTCR）である。いくつかの態様では、TCRは、単鎖TCR（sc-TCR）である。TCRは、細胞結合型または可溶性形態であり得る。いくつかの態様では、TCRは、細胞表面に発現された細胞結合型である。
【０１５２】
いくつかの態様では、dTCRは、提供されるTCR α鎖可変領域配列に対応する配列が、TCR α鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のN末端に融合されている第一のポリペプチド、および提供されるTCR β鎖可変領域配列に対応する配列が、TCR β鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のN末端に融合されている第二のポリペプチドを含有し、第一および第二のポリペプチドは、ジスルフィド結合によって連結されている。いくつかの態様では、結合は、天然ダイマー性αβTCRに存在する天然鎖間ジスルフィド結合に対応することができる。いくつかの態様では、鎖間ジスルフィド結合は、天然TCR中に存在しない。例えば、いくつかの態様では、1つまたは複数のシステインをdTCRポリペプチド対の定常領域細胞外配列に組み入れることができる。場合により、天然および非天然ジスルフィド結合の両方が望ましい場合がある。いくつかの態様では、TCRは、膜に固定するための膜貫通配列を含有する。
【０１５３】
いくつかの態様では、dTCRは、可変αドメイン、定常αドメインおよび定常αドメインのC末端に結合した第一のダイマー化モチーフを含有する、提供されるTCR α鎖、ならびに可変βドメイン、定常βドメインおよび定常βドメインのC末端に結合した第一のダイマー化モチーフを含む、提供されるTCR β鎖を含有し、その際、第一および第二のダイマー化モチーフは、容易に相互作用して、第一のダイマー化モチーフにおけるアミノ酸と第二のダイマー化モチーフにおけるアミノ酸との間にTCR α鎖とTCR β鎖とを一緒に連結する共有結合を形成する。
【０１５４】
いくつかの態様では、TCRは、MHC-ペプチド複合体と結合可能な、α鎖およびβ鎖を含有するアミノ酸単鎖であるscTCRである。典型的には、scTCRは、当業者に公知の方法を用いて作製することができる。例えば、国際公開公報PCT WO96／13593、WO96／18105、WO99／18129、WO04／033685、WO2006／037960、WO2011／044186；米国特許第7,569,664号；およびSchlueter, C. J. et al. J. Mol. Biol. 256, 859 (1996)を参照されたい。
【０１５５】
いくつかの態様では、scTCRは、提供されるTCR α鎖可変領域配列に対応するアミノ酸配列によって構成される第一のセグメント、提供されるTCR β鎖可変領域配列が、TCR β鎖定常ドメイン細胞外配列に対応するアミノ酸配列のN末端と融合したものに対応するアミノ酸配列によって構成される第二のセグメント、および第一のセグメントのC末端を第二のセグメントのN末端に連結しているリンカー配列を含有する。
【０１５６】
いくつかの態様では、scTCRは、提供されるTCR β鎖可変領域に対応するアミノ酸配列によって構成される第一のセグメント、提供されるTCR α鎖可変領域配列が、TCR α鎖定常ドメイン細胞外配列に対応するアミノ酸配列のN末端と融合したものに対応するアミノ酸配列によって構成される第二のセグメント、および第一のセグメントのC末端を第二のセグメントのN末端に連結しているリンカー配列を含有する。
【０１５７】
いくつかの態様では、scTCRは、提供されるα鎖可変領域配列がα鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端と融合したものによって構成される第一のセグメント、ならびに提供されるβ鎖可変領域配列がβ鎖細胞外定常配列および膜貫通配列のN末端と融合したものによって構成される第二のセグメント、ならびに任意で、第一のセグメントのC末端を第二のセグメントのN末端に連結しているリンカー配列を含有する
【０１５８】
いくつかの態様では、scTCRは、提供されるTCR β鎖可変領域配列がβ鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端と融合したものによって構成される第一のセグメント、ならびに提供されるα鎖可変領域配列がα鎖細胞外定常配列および膜貫通配列のN末端と融合したものによって構成される第二のセグメント、ならびに任意で、第一のセグメントのC末端を第二のセグメントのN末端に連結しているリンカー配列を含有する。
【０１５９】
いくつかの態様では、scTCRがMHC-ペプチド複合体と結合するために、αおよびβ鎖は、対形成しなければならず、それにより、その可変領域配列はそのような結合のために配向する。scTCRにおけるαおよびβの対形成を促進する様々な方法は、当技術分野において周知である。いくつかの態様では、α鎖とβ鎖を連結してポリペプチド単鎖を形成するリンカー配列が含まれる。いくつかの態様では、リンカーは、α鎖のC末端とβ鎖のN末端との間、またはその逆の距離にわたるために十分な長さを有するべきである一方で、リンカーの長さは、標的ペプチド-MHC複合体とのscTCRの結合を遮断または減少させるほどは長くない。
【０１６０】
いくつかの態様では、第一および第二のTCRセグメントを連結するscTCRのリンカーは、ポリペプチド単鎖を形成可能であるが、一方でTCRの結合特異性を保持する任意のリンカーであることができる。いくつかの態様では、リンカー配列は、例えば式-P-AA-P-［式中、Pはプロリンであり、AAは、アミノ酸がグリシンおよびセリンであるアミノ酸配列を表す］を有し得る。いくつかの態様では、第一および第二のセグメントは、対形成することにより、その可変領域配列はそのような結合のために配向する。したがって、リンカーは、場合により第一のセグメントのC末端と第二のセグメントのN末端との間、またはその逆の距離にわたるために十分な長さを有するが、標的リガンドとのscTCRの結合を遮断または減少させるほどは長くない。いくつかの態様では、リンカーは、約10から45個のアミノ酸、例えば10から30個のアミノ酸または26から41個のアミノ酸残基、例えば29、30、31または32個のアミノ酸を含有することができる。いくつかの態様では、リンカーは、式-PGGG-(SGGGG)n-P-［式中、nは5または6であり、Pはプロリンであり、Gはグリシンであり、Sはセリンである］（SEQ ID NO：266）を有する。いくつかの態様では、リンカーは、配列
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を有する。
【０１６１】
いくつかの態様では、scTCRは、アミノ酸単鎖の残基間にジスルフィド結合を含有し、ジスルフィド結合は、場合により単鎖分子のα領域とβ領域との間の対形成の安定性を促進することができる（例えば米国特許第7,569,664号を参照されたい）。いくつかの態様では、scTCRは、α鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域残基を単鎖分子のβ鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域残基に連結しているジスルフィド共有結合を含有する。いくつかの態様では、ジスルフィド結合は、天然dTCRに存在する天然ジスルフィド結合に対応する。いくつかの態様では、天然TCR中のジスルフィド結合は存在しない。いくつかの態様では、ジスルフィド結合は、例えば1つまたは複数のシステインをscTCRポリペプチドの第一および第二の鎖領域の定常領域細胞外配列に組み入れることにより、導入された非天然ジスルフィド結合である。例示的なシステイン変異には、上記のいずれかが含まれる。場合により、天然および非天然ジスルフィド結合の両方が存在し得る。
【０１６２】
いくつかの態様では、scTCRは、そのC末端に融合された異種ロイシンジッパーが鎖の会合を容易にする、非ジスルフィド結合短縮TCRである（例えば国際公開公報PCT WO99／60120を参照されたい）。いくつかの態様では、scTCRは、ペプチドリンカーを介してTCRβ可変ドメインと共有結合的に連結したTCRα可変ドメインを含有する（例えば、国際公開公報PCT WO99／18129を参照されたい）。
【０１６３】
いくつかの態様では、dTCRまたはscTCRを含めた、提供されるTCRのいずれかを、T細胞表面に活性TCRをもたらすシグナル伝達ドメインと連結することができる。いくつかの態様では、TCRは、細胞表面に発現される。いくつかの態様では、TCRは、膜貫通配列に対応する配列を実際に含有する。いくつかの態様では、膜貫通ドメインは、正電荷を帯びている。いくつかの態様では、膜貫通ドメインは、CαまたはCβ膜貫通ドメインであることができる。いくつかの態様では、膜貫通ドメインは、非TCR起源、例えば、CD3z、CD28またはB7.1からの膜貫通領域であることができる。いくつかの態様では、TCRは、細胞質配列に対応する配列を実際に含有する。いくつかの態様では、TCRは、CD3zシグナル伝達ドメインを含有する。いくつかの態様では、TCRは、CD3とTCR複合体を形成可能である。
【０１６４】
いくつかの態様では、TCRは、可溶性TCRである。いくつかの態様では、可溶性TCRは、WO99／60120またはWO03／020763に記載の構造を有する。いくつかの態様では、TCRは、例えばそれが発現される細胞への膜固定を許すために、膜貫通配列に対応する配列を含有しない。いくつかの態様では、TCRは、細胞質配列に対応する配列を含有しない。
【０１６５】
1. 例示的なTCR
いくつかの態様では、MHCに関連してHPV16のペプチドエピトープ（例えば、HPV16 E6のペプチドエピトープまたはHPV16 E7のペプチドエピトープ）と結合またはそれを認識する、提供されるTCRまたはその抗原結合フラグメントは、個別に記載されたようなアルファおよび／もしくはベータ鎖可変（VαもしくはVβ）領域配列のいずれか、またはそのような鎖の十分な抗原結合部分を含有するTCR、またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの態様では、提供される抗HPV16 TCRまたはその抗原結合フラグメント（例えば抗HPV16 E6または抗HPV16 E7 TCR）は、記載のようなCDR-1、CDR-2および／またはCDR-3を含有するVα領域配列またはその十分な抗原結合部分を含有する。いくつかの態様では、提供される抗HPV16 TCRまたはその抗原結合フラグメント（例えば、抗HPV16 E6または抗HPV16 E7 TCR）は、記載のようなCDR-1、CDR-2および／またはCDR-3を含有するVβ領域配列または十分な抗原結合部分を含有する。いくつかの態様では、抗HPV16 TCRまたはその抗原結合フラグメント（例えば抗HPV16 E6または抗HPV16 E7 TCR）は、記載のようなCDR-1、CDR-2および／またはCDR-3を含有するVα領域配列を含有し、記載のようなCDR-1、CDR-2および／またはCDR-3を含有するVβ領域配列を含有する。提供されるTCRの中には、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一の配列を有するTCRも含まれる。
【０１６６】
いくつかの態様では、TCRは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18（SEQ ID NO：1365）［配列中、X1は、A、I、またはVであり；X2は、M、L、V、EまたはAであり；X3は、R、L、N、またはSであり；X4は、E、V、P、T、F、I、RまたはAであり；X5は、G、I、L、A、P、R、D、またはHであり；X6は、R、T、G、S、NまたはHであり；X7は、G、R、A、N、または不在であり；X8は、T、G、または不在であり；X9は、不在、AまたはGであり；X10は、不在またはGであり；X11は、不在またはGであり；X12は、不在またはTであり；X13は、F、Y、A、Sまたは不在であり；X14は、G、Y、またはNであり；X15は、F、G、T、N、Q、またはYであり；X16は、K、P、V、NまたはAであり；X17は、T、L、またはFであり；X18は、I、V、T、H、またはNである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１６７】
いくつかの態様では、TCRは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18（SEQ ID NO：251）［配列中、X1は、A、I、またはVであり；X2は、M、L、V、EまたはSであり；X3は、R、L、N、Q、PまたはSであり；X4は、E、V、P、T、F、I、R、G、SまたはAであり；X5は、G、I、L、A、P、R、D、不在またはHであり；X6は、R、T、G、S、N、不在またはAであり；X7は、G、R、N、または不在であり；X8は、T、G、または不在であり；X9は、不在、またはAであり；X10は、不在またはGであり；X11は、不在またはGであり；X12は、不在またはTであり；X13は、F、Y、Sまたは不在であり；X14は、G、Y、不在またはNであり；X15は、F、G、T、N、Q、またはYであり；X16は、K、P、V、NまたはAであり；X17は、T、L、またはFであり；X18は、I、V、T、H、FまたはNである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１６８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：138、144、147、153、159、163、167、173、175、301、304、308、478、493、505、511、523、539、555、572、588、600、612、624、638、650、662、679、694、712、729、744、762、776、788、802、818、832、846、858、870、882、896、911、926、940、952、964、976、988、もしくは1002のいずれかに示されるアミノ酸配列、あるいはそのような配列と少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：111、113、115、117、119、121、123、125、127、295、297、299、477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661、676、691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、もしくは999のいずれかに示されるアミノ酸配列内、またはそのような配列と少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％同一な配列内に含有されるCDR3を含有するVα領域を含有する。
【０１６９】
いくつかの態様では、TCRは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15（SEQ ID NO：1366）［配列中、X1は、AまたはSであり；X2は、S、I、またはVであり；X3は、S、T、またはVであり；X4は、H、P、L、Y、T、D、またはQであり；X5は、L、G、W、F、S、またはRであり；X6は、A、G、L、S、またはTであり；X7は、G、E、A、T、R、または不在であり；X8は、不在またはGであり；X9は、不在またはGであり；X10は、不在、F、G、T、S、またはAであり；X11は、T、N、H、A、S、またはFであり；X12は、G、T、Q、D、Y、またはLであり；X13は、E、P、T、GまたはWであり；X14は、L、A、Q、Y、またはKであり；X15は、F、H、Y、またはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０１７０】
いくつかの態様では、TCRは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15（SEQ ID NO：261）［配列中、X1は、AまたはSであり；X2は、S、I、またはVであり；X3は、S、T、またはVであり；X4は、H、P、L、Y、T、D、またはFであり；X5は、L、G、W、F、S、TまたはRであり；X6は、A、G、L、S、またはTであり；X7は、G、E、A、T、R、Qまたは不在であり；X8は、不在またはGであり；X9は、不在またはGであり；X10は、不在、F、G、T、S、またはRであり；X11は、T、N、H、A、S、RまたはEであり；X12は、G、T、Q、D、Y、またはRであり；X13は、E、P、T、またはGであり；X14は、L、A、Q、またはYであり；X15は、F、H、Y、またはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０１７１】
ある場合には、TCRは、SEQ ID NO：141、146、150、156、160、164、170、174、178、305、309、486、499、517、531、548、563、581、594、606、618、630、644、656、670、686、703、721、736、753、769、782、794、809、825、840、852、864、876、888、902、919、932、946、958、970、982、994、1010、もしくは1381のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。いくつかの態様では、TCRは、SEQ ID NO：112、114、116、118、120、122、124、126、128、296、298、300、483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667、685、700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、もしくは1380のいずれかに示されるアミノ酸配列内、あるいはそのような配列と少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％同一な配列内に含有されるCDR3を含有するVβ領域を含有する。
【０１７２】
いくつかの局面では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7（SEQ ID NO：1367）［配列中、X1は、T、D、N、またはVであり；X2は、IまたはSであり；X3は、S、D、A、P、またはMであり；X4は、G、Q、P、または不在であり；X5は、T、S、I、またはFであり；X6は、D、Y、Q、T、またはSであり；X7は、Y、G、N、またはQである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）をさらに含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8（SEQ ID NO：247）［配列中、X1は、G、Q、I、V、またはMであり；X2は、L、S、Q、Y、F、T、またはGであり；X3は、T、G、S、またはFであり；X4は、Y、S、N、I、または不在であり；X5は、不在またはDであり；X6は、不在、E、Q、S、M、またはKであり；X7は、S、Q、R、G、D、またはNであり；X8は、N、E、M、T、またはKである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含有する。
【０１７３】
いくつかの局面では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7（SEQ ID NO：243）［配列中、X1は、T、D、N、SまたはVであり；X2は、IまたはSであり；X3は、S、D、A、P、NまたはYであり；X4は、G、Q、P、または不在であり；X5は、T、S、I、またはFであり；X6は、D、Y、Q、T、PまたはSであり；X7は、Y、G、N、A、SまたはQである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）をさらに含有する。
【０１７４】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：136、142、151、157、161、165、171、302、306、537、570、677、692、710、727、742、760、800、816、909、938、もしくは1000のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。いくつかの局面では、Vα領域は、SEQ ID NO：111、113、115、117、119、121、123、125、127、295、297、299、477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661、676、691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、もしくは999のいずれかに示されるアミノ酸配列内、あるいはそのような配列と少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR-1を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：137、143、152、158、162、166、172、303、307、538、571、678、693、711、728、743、761、801、817、831、910、939、もしくは1001のいずれかに示されるアミノ酸配列、あるいはそのような配列と少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：111、113、115、117、119、121、123、125、127、295、297、299、477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661、676、691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、もしくは999のいずれかに示されるアミノ酸配列内、あるいはそのような配列と少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR-2を含有する。
【０１７５】
いくつかの局面では、Vβ領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5（SEQ ID NO：1369）［配列中、X1は、S、M、またはLであり；X2は、G、E、D、N、またはQであり；X3は、HまたはVであり；X4は、V、N、E、L、またはTであり；X5は、S、R、N、Y、A、またはMである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）をさらに含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7（SEQ ID NO：1368）［配列中、X1は、F、Y、S、またはAであり；X2は、Q、Y、V、またはNであり；X3は、N、D、G、F、またはQであり；X4は、不在またはGであり；X5は、E、V、N、K、またはSであり；X6は、A、K、G、またはEであり；X7は、Q、M、T、I、またはAである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含有する。
【０１７６】
いくつかの局面では、Vβ領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5（SEQ ID NO：254）［配列中、X1は、S、またはMであり；X2は、G、E、D、N、またはQであり；X3は、HまたはVであり；X4は、V、N、E、L、またはTであり；X5は、S、R、N、Y、またはMである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）をさらに含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、アミノ酸配列X1X2X3GX5X6X7（SEQ ID NO：257）［配列中、X1は、F、S、またはAであり；X2は、Q、Y、V、またはNであり；X3は、N、D、G、またはQであり；X5は、E、V、N、またはSであり；X6は、A、K、G、またはEであり；X7は、Q、M、T、I、またはAである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含有する。
【０１７７】
場合によっては、Vβ領域は、SEQ ID NO：139、145、148、154、168、176、484、546、561、579、668、701、719、もしくは751のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。いくつかの局面では、Vβ領域は、SEQ ID NO：112、114、116、118、120、122、124、126、128、296、298、300、483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667、685、700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、もしくは1380のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR-1を含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：140、149、155、169、177、485、547、562、580、669、702、720、752、918、もしくは1009のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：112、114、116、118、120、122、124、126、128、296、298、300、483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667、685、700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、もしくは1380のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR-2を含有する。
【０１７８】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：111、113、115、117、119、121、123、125、127、295、297、299、477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661、676、691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、もしくは999のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。場合によっては、Vβ領域は、SEQ ID NO：112、114、116、118、120、122、124、126、128、296、298、300、483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667、685、700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、もしくは1008のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含有する。いくつかの態様では、TCRは、そのようなVα鎖配列のいずれかを含むアルファ鎖およびそのようなVβ鎖配列のいずれかを含有する。
【０１７９】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントのアルファ鎖は、アルファ定常（Cα）領域またはその部分をさらに含有する。いくつかの局面では、ベータ鎖は、ベータ定常（Cβ）領域またはその部分をさらに含有する。したがって、いくつかの態様では、TCR、例えば、HPV16 E6またはE7 TCRまたはその抗原結合フラグメントは、可変アルファ（Vα）領域およびアルファ定常（Cα）領域もしくはその部分を含むアルファ鎖ならびに／または可変ベータ（Vβ）領域およびベータ定常領域（Cβ）もしくはその部分を含むベータ鎖を含有する。
【０１８０】
場合により、CαおよびCβ領域は、マウス定常領域である。いくつかの態様では、Cα領域は、SEQ ID NO：262もしくは317に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含有する。場合により、Cβ領域は、SEQ ID NO：263もしくは109に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含有する。
【０１８１】
いくつかの態様では、CαおよびCβ領域は、ヒト定常領域である。いくつかのそのような態様では、Cα領域は、SEQ ID NO：212、213、215、217、218、220、もしくは524のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む。いくつかの局面では、Cβ領域は、SEQ ID NO：214、216、631、もしくは889に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含有する。
【０１８２】
いくつかの態様では、Cαおよび／またはCβ領域は、例えば、1つまたは複数の非天然システイン残基の組み入れにより修飾されている。いくつかの態様では、定常領域は、ヒト定常領域の修飾形態である（例えば、SEQ ID NO：212、213、215、217、218、220、もしくは524のいずれかに示されるCα領域、および／またはSEQ ID NO:214、216、631、もしくは889に示されるCβ領域と比較して、修飾されている。いくつかの態様では、修飾は、SEQ ID NO：212、213、217、218もしくは524のいずれかに示されるCαまたはSEQ ID NO：214もしくは216に示されるCβの番号付けに関して、Cα鎖の残基Thr48および／もしくはCβ鎖のSer57、Cα鎖の残基Thr45および／もしくはCβ鎖のSer77、Cα鎖の残基Tyr10および／もしくはCβ鎖のSer17、Cα鎖の残基Thr45およびCβ鎖のAsp59ならびに／またはCα鎖の残基Ser15およびCβ鎖のGlu15でのシステインの導入による。対応する残基は、参照配列を、SEQ ID NO：212、213、217、218、524、214もしくは216のいずれかと整列させることによって同定することができる。例えば、Cα鎖におけるThr48は、SEQ ID NO：215または220に示される配列中のThr49と整列またはそれに対応し、Cβ鎖におけるSer57は、SEQ ID NO:631または889に示される配列中のSer58と整列またはそれに対応する。いくつかのそのような態様では、Cα領域は、残基48（または対応する残基、例えば残基49）に非天然システインを含有し、SEQ ID NO：196、198、200、201、203、もしくは525のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有し、導入された1つまたは複数の非天然システイン残基を含有する配列を含む。いくつかの局面では、Cβ領域は、残基57（または対応する残基、例えば残基58）に非天然システインを含有し、SEQ ID NO：197、199、632、890、もしくは1363に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有し、1つまたは複数の非天然システイン残基を含有する配列を含有する。
【０１８３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：18、28、38、48、58、68、78、88、98、287、もしくは291に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むアルファ鎖および／あるいはSEQ ID NO：22、32、42、52、62、72、82、92、102、285、289、293、479、494、512、526、541、556、574、589、601、613、625、639、651、663、681、696、714、731、746、764、777、789、804、820、835、847、859、871、883、897、913、927、941、953、965、977、989、1004、もしくは1376に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むベータ鎖を含む。
【０１８４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：19、29、39、49、59、69、79、89、99、284、288、292、474、489、501、507、519、533、551、566、584、596、608、620、634、646、658、673、688、706、723、738、756、772、784、796、812、827、842、854、866、878、892、905、922、934、948、960、972、984、996、もしくは1387に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むアルファ鎖および／あるいはSEQ ID NO：23、33、43、53、63、73、83、93、103、286、290、294、480、495、513、527、542、557、575、590、602、614、626、640、652、664、682、697、715、732、747、765、778、790、805、821、836、848、860、872、884、898、914、928、942、954、966、978、990、1005、もしくは1377に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むベータ鎖を含む。
【０１８５】
いくつかの態様では、TCRのアルファ鎖および／またはベータ鎖は、シグナルペプチド（リーダー配列とも呼ばれる）を含むヌクレオチド配列によってコードされる。そのようなシグナルペプチドの非限定的な例は、SEQ ID NO：181〜182、184〜194、310、311、487、540、549、564、573、582、671、680、695、704、713、730、745、754、763、770、803、810、819、834、903、912、920、1003、もしくは1011のいずれかに示されるアミノ酸配列を有するまたは含むシグナルペプチドである。いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、a）SEQ ID NO：318、319、322、323、326、327、330、331、334、335、338、339、130、131、134、135、195、205、222、242、253、256、313、314、475、476、490、491、502、503、508、509、520、521、534、535、552、553、567、568、585、586、597、598、609、610、621、622、635、636、647、648、659、660、674、675、689、690、707、708、724、725、739、740、757、758、773、774、785、786、797、798、813、814、828、829、843、844、855、856、867、868、879、880、893、894、906、907、923、924、935、936、949、950、961、962、973、974、985、986、997、998、1388、1389に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むアルファ鎖および／あるいはb）SEQ ID NO：320、321、324、325、328、329、332、333、336、337、110、129、132、133、179、180、206、221、246、250、260、312、315、316、481、482、496、497、514、515、616、528、529、543、544、558、559、576、577、591、592、603、604、615、627、628、641、642、653、654、665、666、683、684、698、699、716、717、733、734、748、749、766、767、779、780、791、792、806、807、822、823、837、838、849、850、861、862、873、874、885、886、899、900、915、916、929、930、943、944、955、956、967、968、979、980、991、992、1006、1007、もしくは1378〜1379に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むベータ鎖をコードするヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの態様では、アルファ鎖およびベータ鎖は、本明細書の他の箇所に記載されたいずれかのように、リンカーを介して結合されることができる。
【０１８６】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：232〜234のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するペプチドエピトープなどのHPV16 E6のエピトープまたは領域を認識またはそれと結合する。場合により、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列TIHDIILECV（SEQ ID NO：233）を含むエピトープE6(29-38)を、認識またはそれと結合しない。場合によっては、HPV16 E6由来のペプチドエピトープを認識またはそれと結合するTCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：232またはSEQ ID NO：234に示される配列であるまたはそれを含む。
【０１８７】
いくつかの局面では、TCRまたは抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：235〜239のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するペプチドエピトープなどのHPV16 E7タンパク質のエピトープまたは領域を認識またはそれと結合する。いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列YMLDLQPET（SEQ ID NO：236）を含むエピトープE7(11-19)を、認識またはそれと結合しない。場合により、HPV16 E7由来のペプチドは、SEQ ID NO：235に示される配列であるまたはそれを含有する。
【０１８８】
a.  HPV 16 E6(29-38)
一部の例では、TCRは、E6(29-38) TIHDIILECV（SEQ ID NO：233）であるまたはそれを含有するHPV16 E6に由来するペプチドエピトープを認識またはそれと結合する。いくつかの態様では、TCRは、MHCクラスIなどのMHC、例えばHLA-A2に関連してHPV16 E6(29-38)を認識またはそれと結合する。いくつかの態様では、HPV 16 E6は、SEQ ID NO：264に示される配列を含有する。
【０１８９】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18（SEQ ID NO：1370）［配列中、X1は、A、I、またはVであり；X2は、M、L、SまたはVであり；X3は、R、L、QまたはNであり；X4は、E、V、T、P、GまたはFであり；X5は、G、I、L、A、不在またはPであり；X6は、R、T、G、不在またはSであり；X7は、G、R、または不在であり；X8は、T、G、または不在であり；X9は、不在またはAであり；X10は、不在またはGであり；X11は、不在またはGであり；X12は、不在またはTであり；X13は、不在またはSであり；X14は、G、Y、不在またはNであり；X15は、F、G、NまたはTであり；X16は、K、NまたはPであり；X17は、TまたはLであり；X18は、I、F、VまたはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１９０】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18（SEQ ID NO：248）［配列中、X1は、A、I、またはVであり；X2は、M、L、SまたはVであり；X3は、R、L、QまたはNであり；X4は、E、V、T、P、GまたはFであり；X5は、G、I、L、A、不在またはPであり；X6は、R、T、G、不在またはSであり；X7は、G、R、または不在であり；X8は、T、G、または不在であり；X9は、不在またはAであり；X10は、不在またはGであり；X11は、不在またはGであり；X12は、不在またはTであり；X13は、不在またはSであり；X14は、G、Y、不在またはNであり；X15は、F、G、NまたはTであり；X16は、K、NまたはPであり；X17は、TまたはLであり；X18は、I、V、FまたはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１９１】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18（SEQ ID NO：1205）［配列中、X1は、A、I、またはVであり；X2は、M、L、A、V、S、またはEであり；X3は、R、L、N、S、Q、K、G、またはWであり；X4は、E、V、P、T、F、A、G、N、D、またはLであり；X5は、G、I、D、L、A、P、H、N、R、T、または不在であり；X6は、G、N、R、T、M、S、P、または不在であり；X7は、G、V、D、L、Q、T、R、N、または不在であり；X8は、T、D、S、L、G、または不在であり；X9は、A、G、Q、または不在であり；X10は、G、または不在であり；X11は、G、または不在であり；X12は、T、または不在であり；X13は、S、A、T、G、または不在であり；X14は、G、Y、T、N、A、W、または不在であり；X15は、F、G、N、T、Y、D、S、R、Q、またはEであり；X16は、K、P、A、N、D、またはQであり；X17は、L、M、I、V、またはTであり；X18は、I、T、V、N、F、R、またはQである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１９２】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18（SEQ ID NO：1220）［配列中、X1は、A、I、またはVであり；X2は、M、L、A、V、S、またはEであり；X3は、R、L、N、S、Q、K、G、またはWであり；X4は、E、V、P、T、F、A、G、N、D、またはLであり；X5は、G、I、D、L、A、P、N、R、T、または不在であり；X6は、G、N、R、T、M、S、P、または不在であり；X7は、G、V、D、L、Q、T、R、または不在であり；X8は、T、D、S、L、G、または不在であり；X9は、A、G、Q、または不在であり；X10は、G、または不在であり；X11は、G、または不在であり；X12は、T、または不在であり；X13は、S、A、T、G、または不在であり；X14は、G、Y、T、N、A、W、または不在であり；X15は、F、G、N、T、Y、D、S、R、Q、またはEであり；X16は、K、P、A、D、またはQであり；X17は、L、M、I、V、またはTであり；X18は、I、T、V、F、R、またはQである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１９３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16LT（SEQ ID NO：1206）［配列中、X1は、A、I、またはVであり；X2は、L、M、V、またはEであり；X3は、L、R、N、G、またはSであり；X4は、V、T、F、N、E、P、G、またはLであり；X5は、I、A、P、N、G、またはTであり；X6は、R、G、S、またはTであり；X7は、G、R、L、V、またはTであり；X8は、T、G、L、または不在であり；X9は、A、G、Q、または不在であり；X10は、G、または不在であり；X11は、G、または不在であり；X12は、T、または不在であり；X13は、S、T、またはGであり；X14は、Y、A、G、またはNであり；X15は、G、S、N、R、またはEであり；X16は、K、またはQである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１９４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AMRX4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15（SEQ ID NO：1207）［配列中、X4は、E、T、A、D、またはLであり；X5は、G、A、N、またはRであり；X6は、R、G、R、T、M、またはSであり；X7は、G、V、D、L、または不在であり；X8は、T、D、または不在であり；X9は、G、または不在であり；X10は、S、T、G、または不在であり；X11は、G、Y、N、A、またはWであり；X12は、F、G、N、D、S、またはYであり；X13は、K、D、Qであり；X14は、T、L、M、またはIであり；X15は、I、T、R、またはQである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１９５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15KX17X18（SEQ ID NO：1208）［配列中、X1は、I、またはVであり；X2は、L、またはVであり；X3は、L、N、またはRであり；X4は、V、F、またはGであり；X5は、I、P、G、またはTであり；X6は、R、S、P、またはGであり；X7は、G、R、Q、T、またはVであり；X8は、T、G、S、またはLであり；X9は、A、G、Q、または不在であり；X10は、G、または不在であり；X11は、G、または不在であり；X12は、T、または不在であり；X13は、G、またはSであり；X14は、Y、またはNであり；X15は、G、Q、またはEであり；X17は、V、またはLであり；X18は、I、またはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１９６】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2RX4AX6NNDMR（SEQ ID NO：1221）［配列中、X2は、V、またはMであり；X4は、P、またはDであり；X6は、N、またはRである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０１９７】
いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7（SEQ ID NO：1371）［配列中、X1は、T、D、またはNであり；X2は、I、またはSであり；X3は、S、D、またはAであり；X4は、G、Q、P、または不在であり；X5は、T、S、またはIであり；X6は、D、Y、またはQであり；X7は、Y、G、N、またはQである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7（SEQ ID NO：240）［配列中、X1は、T、D、SまたはNであり；X2は、I、またはSであり；X3は、S、D、N、YまたはAであり；X4は、G、Q、P、または不在であり；X5は、T、S、FまたはIであり；X6は、D、Y、PまたはQであり；X7は、Y、G、N、A、SまたはQである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7（SEQ ID NO：1209）［配列中、X1は、T、N、D、またはSであり；X2は、S、I、またはRであり；X3は、D、S、M、A、Y、N、またはGであり；X4は、Q、G、P、または不在であり；X5は、S、T、F、I、またはNであり；X6は、Y、D、Q、P、N、またはEであり；X7は、G、Y、N、S、またはAである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。
【０１９８】
いくつかの例では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8（SEQ ID NO：1372）［配列中、X1は、G、Q、I、またはVであり；X2は、L、S、Q、またはYであり；X3は、T、G、またはSであり；X4は、Y、S、または不在であり；X5は、不在またはDであり；X6は、不在、E、Q、またはSであり；X7は、S、Q、R、またはGであり；X8は、NまたはEである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。いくつかの例では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8（SEQ ID NO：244）［配列中、X1は、G、Q、I、M、YまたはVであり；X2は、L、S、Q、TまたはYであり；X3は、T、G、LまたはSであり；X4は、Y、S、N、Aまたは不在であり；X5は、不在、A、またはDであり；X6は、不在、E、Q、TまたはSであり；X7は、S、Q、R、LまたはGであり；X8は、N、VまたはEである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。いくつかの例では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8（SEQ ID NO：1210）［配列中、X1は、Q、G、I、V、Y、M、R、またはNであり；X2は、G、L、S、Q、Y、T、N、またはVであり；X3は、S、T、L、またはKであり；X4は、Y、I、S、A、N、F、または不在であり；X5は、D、A、または不在であり；X6は、E、K、Q、S、T、G、D、または不在であり；X7は、Q、S、N、R、G、L、またはDであり；X8は、N、K、E、V、またはLである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【０１９９】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10X11X12X13（SEQ ID NO：1373）［配列中、X4は、H、P、L、またはYであり；X5は、L、G、W、F、またはSであり；X6は、A、G、またはLであり；X7は、G、E、A、T、または不在であり；X8は、F、G、T、またはSであり；X9は、T、N、H、またはAであり；X10は、G、T、Q、D、またはYであり；X11は、E、P、T、またはGであり；X12は、L、A、Q、またはYであり；X13は、F、H、Y、またはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２００】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13（SEQ ID NO：258）［配列中、X3は、SまたはTであり；X4は、H、P、L、FまたはYであり；X5は、L、G、W、F、TまたはSであり；X6は、A、G、またはLであり；X7は、G、E、A、T、Qまたは不在であり；X8は、F、G、T、RまたはSであり；X9は、T、N、H、R、EまたはAであり；X10は、G、T、Q、D、RまたはYであり；X11は、E、P、T、またはGであり；X12は、L、A、Q、またはYであり；X13は、F、H、Y、またはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２０１】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15（SEQ ID NO：1211）［配列中、X1は、A、S、またはVであり；X2は、S、A、またはVであり；X3は、S、V、R、またはQであり；X4は、H、P、Q、L、Y、G、T、F、S、R、またはEであり；X5は、L、G、R、W、F、S、V、T、Y、Q、または不在であり；X6は、A、G、L、T、E、P、または不在であり；X7は、G、T、A、R、Q、N、S、または不在であり；X8は、G、S、または不在であり；X9は、Gまたは不在であり；X10は、F、G、A、S、T、R、Q、L、または不在であり；X11は、T、N、F、A、R、S、G、または不在であり；X12は、G、T、L D、Y、N、Q、S、またはEであり；X13は、E、W、T、G、K、N、またはPであり；X14は、L、A、K、Q、Y、またはIであり；X15は、F、H、Y、T、またはIである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２０２】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15（SEQ ID NO：1222）［配列中、X1は、A、S、またはVであり；X2は、S、A、またはVであり；X3は、S、R、またはQであり；X4は、H、P、Q、L、Y、G、T、F、S、R、またはEであり；X5は、L、G、R、W、F、S、V、T、Y、Q、または不在であり；X6は、A、G、L、E、P、または不在であり；X7は、G、T、A、R、Q、N、S、または不在であり；X8は、G、S、または不在であり；X9は、Gまたは不在であり；X10は、F、G、A、S、T、R、Q、L、または不在であり；X11は、T、N、F、A、R、S、G、または不在であり；X12は、G、T、L D、Y、N、Q、S、またはEであり；X13は、E、W、T、G、K、N、またはPであり；X14は、L、A、K、Q、Y、またはIであり；X15は、F、H、Y、T、またはIである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２０３】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1212）［配列中、X4は、H、P、Q、L、Y、F、R、またはEであり；X5は、L、G、R、W、F、S、V、T、Y、またはQであり；X6は、A、G、L、E、またはPであり；X7は、G、T、A、R、Q、S、または不在であり；X8は、G、S、または不在であり；X9は、F、G、A、S、T、R、L、または不在であり；X10は、T、N、A、F、R、S、またはGであり；X11は、G、T、L、D、Y、Q、S、E、またはNであり；X12は、E、W、T、G、P、またはKであり；X13は、L、A、K、Q、Y、またはIであり；X14は、F、H、Y、またはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２０４】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13QY（SEQ ID NO：1213）［配列中、X1は、AまたはSであり；X2は、S、V、またはAであり；X3は、SまたはVであり；X4は、L、Y、P、またはSであり；X5は、W、F、V、L、またはYであり；X6は、G、T、またはAであり；X7は、A、R、Q、S、または不在であり；X8は、Gまたは不在であり；X9は、Gまたは不在であり；X10は、S、T、R、またはGであり；X11は、T、A、R、S、またはNであり；X12は、D、Y、T、またはGであり；X13は、TまたはEである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２０５】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2SX4X5X6X7X8X9X10X11X12X13QY（SEQ ID NO：1223）［配列中、X1は、AまたはSであり；X2は、SまたはAであり；X4は、L、Y、P、またはSであり；X5は、W、F、V、L、またはYであり；X6は、GまたはAであり；X7は、A、R、Q、S、または不在であり；X8は、Gまたは不在であり；X9は、Gまたは不在であり；X10は、S、T、R、またはGであり；X11は、T、A、R、S、またはNであり；X12は、D、Y、T、またはGであり；X13は、TまたはEである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２０６】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12F（SEQ ID NO：1214）［配列中、X3は、S、Q、またはRであり；X4は、H、P、T、またはEであり；X5は、L、G、W、またはFであり；X6は、A、G、または不在であり；X7は、G、N、S、R、または不在であり；X8は、F、G、Q、L、A、または不在であり；X9は、T、N、またはAであり；X10は、G、T、N、またはEであり；X11は、E、N、またはKであり；X12は、L、A、またはQである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２０７】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8NYX11YT（SEQ ID NO：1215）［配列中、X4は、LまたはRであり；X5は、SまたはTであり；X6は、G、T、またはAであり；X7は、Tまたは不在であり；X8は、Gまたは不在であり；X11は、Gまたは不在である］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２０８】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASSX4WGX7SNQPX12H（SEQ ID NO:1216）［配列中、X4は、L、F、またはPであり；X7は、RまたはQであり；X12は、QまたはLである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２０９】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8SGNTIY（SEQ ID NO:1217）［配列中、X4は、LまたはRであり；X5は、WまたはQであり；X6は、GまたはPであり；X7は、RまたはSであり；X8は、Sまたは不在である］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２１０】
場合によっては、Vβ領域は、アミノ酸配列X1X2HX4X5（SEQ ID NO：252）［配列中、X1は、SまたはMであり；X2は、G、E、D、またはNであり；X4は、V、N、またはEであり；X5は、S、R、N、またはYである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。場合によっては、Vβ領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO：1218）［配列中、X1は、S、M、D、またはLであり；X2は、G、E、D、N、Q、S、またはFであり；X3は、H、V、Y、N、またはQであり；X4は、A、S、F、または不在であり；X5は、W V、N、E、T、P、Y、K、D、またはLであり；X6は、S、R、A、N、Y、M、またはTである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。
【０２１１】
場合により、Vβ領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO：255）［配列中、X1は、FまたはSであり；X2は、Q、Y、またはVであり；X3は、N、D、またはGであり；X4は、EまたはVであり；X5は、A、K、またはGであり；X6は、Q、M、またはTである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。場合により、Vβ領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7（SEQ ID NO：1219）［配列中、X1は、F、Y、S、A Mであり；X2は、N、Q、V、T、Y、またはAであり；X3は、N、D、E、S、G、I、F、Q、またはLであり；X4は、G、A、N、または不在であり；X5は、E、K、V、E、S、T、G、またはNであり；X6は、A、E、K、G、L、D、V、またはNであり；X7は、Q、M、T、A、V、E、P、D、またはIである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【０２１２】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：138、144、147、163、167 173、304、308、478、493、505、511、523、539、555、572、588、600、612、624、638、650、662、もしくは679のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。いくつかの例では、Vα領域は、SEQ ID NO：111、113、115、121、123 125、297、299、477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661、もしくは676のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR3を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：136、142、161、165 171、302、306、537、570、もしくは677のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）をさらに含有する。いくつかの局面では、Vα領域は、SEQ ID NO：111、113、115、121、123 125、297、299、477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661、もしくは676のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR-1を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：137、143、162、166、172、303、307、538、571、もしくは678のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含有する。場合により、Vα領域は、SEQ ID NO：111、113、115、121、123 125、297、299、477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661、もしくは676のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR-2を含有する。
【０２１３】
いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：141、146、150、164、170 174、305、309、486、499、517、531、548、563、581、594、606、618、630、644、656、670、もしくは686のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：112、114、116、122、124 126、298、300、483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667、もしくは685のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR3を含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：139、145、148、168、484、546、561、579、もしくは668のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。場合によっては、Vβ領域は、SEQ ID NO：112、114、116、122、124 126、298、300、483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667、もしくは685のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR-1を含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：140、149、169、485、547、562、580、もしくは669のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含有する。いくつかの例では、Vβ領域は、SEQ ID NO：112、114、116、122、124 126、298、300、483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667、もしくは685のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列内に含有されるCDR-2を含有する。
【０２１４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、142、161、165、171、302、306、537、570、もしくは677のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）、SEQ ID NO：137、143、162、166、172、303、307、538、571、もしくは678のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）、および／またはSEQ ID NO：138、144、147、163、167 173、304、308、478、493、505、511、523、539、555、572、588、600、612、624、638、650、662、もしくは679のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：139、145、148、168、484、546、561、579、もしくは668のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）、SEQ ID NO：140、149、169、485、547、562、580、もしくは669のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）、および／またはSEQ ID NO：141、146、150、164、170 174、305、309、486、499、517、531、548、563、581、594、606、618、630、644、656、670、もしくは686のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２１５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、137、および138のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：139、140、および141のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２１６】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：142、143、および144のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：145、140、および146のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２１７】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：136、137、および147のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および150のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０２１８】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：161、162、および163のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および164のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０２１９】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：165、166、および167のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：168、169、および170のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０２２０】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：171、172、および173のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および174のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０２２１】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：302、303、および304のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：139、140、および305のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０２２２】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：306、307、および308のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および309のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０２２３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、137、および478のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：484、485、および486のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２２４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：161、162、および493のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および499のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２２５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：165、166、および505のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および499のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２２６】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：161、162、および511のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および517のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２２７】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、137、および523のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および531のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２２８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：537、538、および539のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：546、547、および548のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２２９】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、137、および555のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：561、562、および563のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３０】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：570、571、および572のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：579、580、および581のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３１】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、137、および588のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および594のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３２】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、137、および600のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および606のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、137、および612のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および618のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、137、および624のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：168、169、および630のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：142、143、および638のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：561、562、および644のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３６】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：171、172、および650のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：148、149、および656のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３７】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：136、137、および662のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：668、669、および670のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：677、678、および679のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および686のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２３９】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：111、113、115、121、123 125、297、299、477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661、または676のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかの局面では、Vβ領域は、SEQ ID NO：112、114、116、122、124 126、298、300、483、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667、または685のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０２４０】
いくつかの態様では、TCRまたは抗原結合フラグメントは、表2に示される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域；ならびに表2に示される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVβ領域を含む。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。そのようなCDRを含有する例示的なTCR、または本明細書の他の箇所に記載されるそれらの修飾バージョンも表2に示す。
【０２４１】
（表２）HPV16 E6(29-38) TCRのCDRのSEQ ID NO
2020537515.tif 000004
【０２４２】
場合によっては、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：111および112のアミノ酸配列をそれぞれ含有するVαおよびVβ領域を含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：113および114のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：115および116のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：121および122のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの局面では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：123および124のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの例では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：125および126のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの例では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：297および298のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの例では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：299および300のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：477および483のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの例では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：492および498のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：504および498のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合によっては、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：510および516のアミノ酸配列をそれぞれ含有するVαおよびVβ領域を含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：522および530のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの例では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：536および545のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：554および560のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合によっては、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：569および578のアミノ酸配列をそれぞれ含有するVαおよびVβ領域を含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：587および593のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの例では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：599および605のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：611および617のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：623および629のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合によっては、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：637および643のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：649および655のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの例では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：661および667のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：676および685のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０２４３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントのアルファ鎖は、Cα領域もしくはその部分をさらに含有し、かつ／またはベータ鎖は、Cβ領域もしくはその部分をさらに含有する。いくつかの態様では、Cα領域またはその部分は、SEQ ID NO：212、213、215、218、もしくは524のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む。いくつかの局面では、Cβ領域は、SEQ ID NO：214、216、もしくは631に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含有する。いくつかの態様では、Cαおよび／またはCβ領域は、例えば本明細書記載のいずれかなどの、1つまたは複数の非天然システイン残基の組み入れにより、修飾されている。いくつかの態様では、Cα領域またはその部分は、残基48に非天然システインを含有し、SEQ ID NO：196、198、201、203、もしくは525のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列であって、導入された非天然システイン残基（例えばCys48）を含有するアミノ酸配列を含む。いくつかの局面では、Cβ領域は、残基57に非天然システインを含有し、SEQ ID NO：197、199、もしくは632に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含有する。
【０２４４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：18、28、38、68、78、88、287、291、473、488、500、506、518、532、550、565、583、595、607、619、633、645、657、もしくは672に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むアルファ鎖および／あるいはSEQ ID NO：22、32、42、72、82、92、289、293、479、494、512、526、541、556、574、589、601、613、625、639、651、663、もしくは681に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むベータ鎖を含む。
【０２４５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：19、29、39、69、79、89、288、292、474、489、501、507、519、533、551、566、584、596、608、620、634、646、658、もしくは673に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むアルファ鎖および／あるいはSEQ ID NO：23、33、43、73、83、93、290、294、480、495、513、527、542、557、575、590、602、614、626、640、652、664、もしくは682に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むベータ鎖を含む。
【０２４６】
いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、表3または表4に示されるSEQ ID NOに対応するアミノ酸配列を含有する。いくつかの局面では、TCRは、表3または表4に示されるSEQ ID NOに対応する配列などの、定常アルファおよび定常ベータ領域配列を含有する。場合により、TCRは、表3または4に示されるSEQ ID NOに対応する配列などの、可変および定常鎖を含む完全配列を含有する（「完全」）。いくつかの態様では、可変および定常領域を含有する完全配列は、シグナル配列も含み、したがって、表3または4に示されるSEQ ID NOに対応する配列を含む（「完全+シグナル」）。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。そのような配列を含有する例示的なTCR、または本明細書の他の箇所に記載されるそれらの修飾バージョンも、それぞれ表3および4に示される。
【０２４７】
（表３）HPV16 E6(29-38) TCR天然型のSEQ ID NO
2020537515.tif 000005
【０２４８】
（表４）HPV16 E6(29-38) TCR修飾型のSEQ ID NO
2020537515.tif 000006
【０２４９】
b.  HPV 16 E7(11-19)
一部の例では、TCRは、E7(11-19) YMLDLQPET（SEQ ID NO：236）であるまたはそれを含有するHPV 16 E7由来のペプチドエピトープを認識またはそれと結合する。いくつかの態様では、TCRは、MHCクラスIなどのMHC、例えば、HLA-A2に関連してHPV 16 E7(11-19)を認識またはそれと結合する。いくつかの態様では、HPV 16 E7は、SEQ ID NO：265に示される配列を含有する。
【０２５０】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11（SEQ ID NO：249）［配列中、X1は、AまたはVであり；X2は、EまたはVであり；X3は、SまたはPであり；X4は、I、SまたはRであり；X5は、R、GまたはDであり；X6は、G、AまたはNであり；X7は、F、不在またはYであり；X8は、GまたはTであり；X9は、T、QまたはNであり；X10は、V、KまたはNであり；X11は、LまたはF、X12=H、I、またはVである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2SX4X5X6X7X8X9X10X11（SEQ ID NO：1374）［配列中、X1は、AまたはVであり；X2は、EまたはVであり；X4は、IまたはRであり；X5は、RまたはDであり；X6は、GまたはNであり；X7は、FまたはYであり；X8は、NまたはQであり；X9は、VまたはNであり；X10は、LまたはFであり；X11は、HまたはVである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０２５１】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO:1183）［配列中、X1は、VまたはAであり；X2は、V、A、G、Q、M、またはEであり；X3は、S、G、A、N、Y、R、T、またはPであり；X4は、E、A、S、G、R、F、N、D、V、P、L、I、またはMであり；X5は、R、N、H、T、D、G、S、A、P、L、Q、またはFであり；X6は、G、H、N、A、S、L、T、または不在であり；X7は、T、S、G、または不在であり；X8は、Gまたは不在であり；X9は、G、Y、N、S、または不在であり；X10は、T、G、S、D、F、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、F、Y、Q、N、またはRであり；X12は、N、K、Q、またはDであり；X13は、Y、L、T、F、M、またはVであり；X14は、I、T、S、V、R、またはYである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０２５２】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列VVX3X4X5X6X7X8GX10X11X12X13（SEQ ID NO:1184）［配列中、X3は、S、N、またはTであり；X4は、RまたはFであり；X5は、DまたはAであり；X6は、NまたはLであり；X7は、Tまたは不在であり；X8は、YまたはGであり；X10は、QまたはFであり；X11は、NまたはKであり；X12は、FまたはTであり；X13は、VまたはIである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０２５３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO:1185）［配列中、X2は、A、G、V、Q、M、またはEであり；X3は、S、G、N、A、Y、R、またはPであり；X4は、E、S、A、G、F、N、D、V、P、L、I、M、またはRであり；X5は、R、N、H、T、D、G、S、P、L、Q、またはFであり；X6は、G、H、A、S、T、または不在であり；X7は、T、S、G、または不在であり；X8は、Gまたは不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、T、G、S、D、F、Y、A、またはNであり；X11は、Y、F、Q、R、またはNであり；X12は、K、Q、またはDであり；X13は、Y、L、T、M、F、またはVであり；X14は、I、T、S、R、Y、またはVである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０２５４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10KX12I（SEQ ID NO:1186）［配列中、X1は、AまたはVであり；X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、T、R、またはPであり；X4は、E、A、G、F、V、P、I、D、またはSであり；X5は、R、H、T、A P、S、G、またはFであり；X6は、G、H、L、T、S、A、または不在であり；X7は、S、T、または不在であり；X8は、Gまたは不在であり；X9は、G、T、または不在であり；X10は、F、Y、またはNであり；X12は、Y、T、またはLである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０２５５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9YKYI（SEQ ID NO:1187）［配列中、X2は、A、V、またはEであり；X3は、S、N、またはRであり；X4は、E、G、V、P、I、またはDであり；X5は、R、T、P、S、G、またはFであり；X6は、G、T、S、または不在であり；X7は、Sまたは不在であり；X8は、Gまたは不在であり；X9は、Tまたは不在である］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０２５６】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO:1188）［配列中、X2は、G、V、Q、またはMであり；X3は、G、A、Y、S、N、またはRであり；X4は、S、G、L、I、M、またはRであり；X5は、N、D、G、S、L、Q、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、Gまたは不在であり；X8は、Gまたは不在であり；X9は、G、N、S、または不在であり；X10は、S、D、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、KまたはQであり；X13は、LまたはVであり；X14は、S、T、またはVである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０２５７】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13T（SEQ ID NO:1189）［配列中、X2は、G、V、またはQであり；X3は、G、Y、S、またはNであり；X4は、S、L、またはMであり；X5は、N、G、L、またはRであり；X6は、A、S、G、または不在であり；X7は、Gまたは不在であり；X8は、Gまたは不在であり；X9は、G、S、または不在であり；X10は、S、Y、A、N、または不在であり；X11は、Y、Q、またはRであり；X12は、KまたはQであり；X13は、LまたはVである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０２５８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7YKLS（SEQ ID NO:1190）［配列中、X2は、GまたはVであり；X3は、AまたはYであり；X4は、G、S、またはRであり；X5は、DまたはSであり；X6は、Nまたは不在であり；X7は、Dまたは不在である］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVα領域を含有する。
【０２５９】
いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列X1SX3X4X5X6（SEQ ID NO：241）［配列中、X1は、DまたはVであり；X3は、SまたはPであり；X4は、SまたはFであり；X5は、TまたはSであり；X6は、YまたはNである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO:1191）［配列中、X1は、N、S、D、T、またはVであり；X2は、S、V、R、T、またはIであり；X3は、M、F、G、S、N、A、L、V、またはPであり；X4は、F、S、N、A、または不在であり；X5は、D、S、Q、Y、N、V、T、またはPであり；X6は、Y、S、R、N、G、またはTである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。
【０２６０】
場合により、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7（SEQ ID NO：245）［配列中、X1は、IまたはMであり；X2は、FまたはTであり；X3は、SまたはFであり；X4は、NまたはSであり；X5は、MまたはEであり；X6は、DまたはNであり；X7は、MまたはTである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8（SEQ ID NO:1192）［配列中、X1は、I、V、L、G、N、T、Y、またはMであり；X2は、S、V、Y、L、P、F、I、またはTであり；X3は、S、Y、K、L、T、またはFであり；X4は、I、G、N、A、S、または不在であり；X5は、S、D、または不在であり；X6は、K、G、N、S、D、T、またはEであり；X7は、D、E、G、A、K、L、またはNであり；X8は、K、V、D、P、N、T、L、またはMである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【０２６１】
いくつかの局面では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2TX4RX6X7YX9X10X11（SEQ ID NO：259）［配列中、X2は、SまたはIであり；X4は、TまたはDであり；X6は、SまたはTであり；X7は、SまたはNであり；X9は、EまたはGであり；X10は、QまたはYであり；X11は、YまたはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２６２】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1193）［配列中、X2は、S、M、I、K、またはVであり；X3は、S、T、N、またはAであり；X4は、R、V P、S、T、G、L、A、I、またはDであり；X5は、F、G、R、Y、S、L、V、またはTであり；X6は、L、G、D、A、S、T、V、R、または不在であり；X7は、G、D、R、S、T、または不在であり；X8は、Sまたは不在であり；X9は、S、H、G、R、V、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、Y、N、G、またはPであり；X11は、D、Y、N、E、K、またはGであり；X12は、T、E、G、またはKであり；X13は、Q、Y、A、またはLであり；X14は、Y、F、T、またはIである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２６３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2TX4X5X6X7X8X9X10X11X12（SEQ ID NO：1194）［配列中、X2は、S、M、I、またはKであり；X4は、P、T、G、A、S、またはDであり；X5は、RまたはSであり；X6は、D、G、S、T、またはVであり；X7は、R、S、または不在であり；X8は、T、Y、G、N、またはSであり；X9は、Y、N、またはKであり；X10は、EまたはGであり；X11は、Q、A、またはYであり；X12は、Y、F、またはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２６４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1195）［配列中、X2は、S、M、I、またはKであり；X3は、S、T、A、またはNであり；X4は、R、V、S、P、T、G、L、またはAであり；X5は、F、G、R、Y、S、V、またはTであり；X6は、L、G、D、A、S、T、V、または不在であり；X7は、G、D、R、T、または不在であり；X8は、Sまたは不在であり；X9は、S、H、G、R、V、T、L、または不在であり；X10は、T、S、Y、A、N、G、またはPであり；X11は、D、Y、N、K、E、またはGであり；X12は、TまたはEであり；X13は、Q、A、またはLであり；X14は、YまたはFである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２６５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11QY（SEQ ID NO：1196）［配列中、X2は、S、M、I、またはKであり；X3は、S、T、A、またはNであり；X4は、R、P、S、G、L、A、またはTであり；X5は、F、R、Y、V、またはTであり；X6は、L、D、A、S、T、V、または不在であり；X7は、G、R、または不在であり；X8は、S、G、V、または不在であり；X9は、T、A、G、N、S、またはPであり；X10は、D、Y、またはEであり；X11は、TまたはEである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２６６】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X91YEQY（SEQ ID NO：1197）［配列中、X2は、S、M、I、またはKであり；X3は、S、T、A、またはNであり；X4は、P、S、G、T、またはAであり；X5は、RまたはYであり；X6は、D、A、S、T、またはVであり；X7は、Rまたは不在であり；X8は、G、V、または不在であり；X9は、S、T、A、またはNである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２６７】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASTX4X5X6X7X8X9X10X11EX13X14（SEQ ID NO：1198）［配列中、X4は、T、P、またはGであり；X5は、RまたはSであり；X6は、S、D、G、またはVであり；X7は、Dまたは不在であり；X8は、Sまたは不在であり；X9は、S、R、または不在であり；X10は、S、T、Y、またはGであり；X11は、Y、N、またはKであり；X13は、QまたはAであり；X14は、YまたはFである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２６８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8YGYT（SEQ ID NO：1199）［配列中、X2は、SまたはIであり；X3は、SまたはTであり；X4は、L、A、またはDであり；X5は、L、T、またはRであり；X6は、L、T、またはRであり；X7は、G、D、または不在であり；X8は、AまたはNである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２６９】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列AX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1200）［配列中、X2は、S、V、またはIであり；X3は、S、N、またはAであり；X4は、R、V、S、L、P、G、I、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、R、T、またはSであり；X6は、L、G、A、D、R、V、または不在であり；X7は、G、D、R、S、T、または不在であり；X8は、Sまたは不在であり；X9は、S、H、G、V、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、G、またはKであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、T、またはIである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２７０】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14（SEQ ID NO：1201）［配列中、X4は、R、V、S、L、G、またはAであり；X5は、F、G、Y、L、V、T、またはSであり；X6は、A、L、R、D、G、または不在であり；X7は、G、D、T、または不在であり；X8は、Sまたは不在であり；X9は、S、H、G、T、D、L、または不在であり；X10は、T、S、A、G、P、N、またはYであり；X11は、D、Y、E、G、またはNであり；X12は、T、E、G、またはTであり；X13は、Q、Y、またはLであり；X14は、Y、F、またはTである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２７１】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ASSX4X5X6X7X8X9X10TQY（SEQ ID NO：1202）［配列中、X4は、R、L、またはGであり；X5は、F、V、T、またはYであり；X6は、L、A、または不在であり；X7は、Gまたは不在であり；X8は、S、G、または不在であり；X9は、T、G、P、またはSであり；X10は、DまたはEである］を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有するVβ領域を含有する。
【０２７２】
いくつかの態様では、Vβ領域は、アミノ酸配列SX2X3X4X5（SEQ ID NO:1203）［配列中、X2は、GまたはNであり；X3は、HまたはDであり；X4は、T、L、N、またはVであり；X5は、A、S、Y、またはTである］を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。
【０２７３】
いくつかの態様では、Vβ領域は、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6（SEQ ID NO:1204）［配列中、X1は、FまたはYであり；X2は、Q、Y、またはNであり；X3は、G、N、R、またはYであり；X4は、N、G、E、またはTであり；X5は、S、E、A、またはGであり；X6は、A、E、I、またはQである］を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【０２７４】
いくつかの局面では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、701、719、または751に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：155、702、720、752、918、または1009に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【０２７５】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：153、159、301、694、712、729、744、762、776、788、802、818、832、846、858、870、882、896、911、926、940、952、964、976、988、1002、もしくは1391のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：117、119、295、691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、999、もしくは1390のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一なCDR3配列を含有する。
【０２７６】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：151、157、171、692、710、727、742、760、800、816、909、938、もしくは1000のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）をさらに含有する。いくつかの局面では、Vα領域は、SEQ ID NO：152、158、172、693、711、728、743、761、801、817、831、910、939、もしくは1001のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）をさらに含有する。
【０２７７】
いくつかの局面では、Vβ領域は、SEQ ID NO：156、160、703、721、736、753、769、782、794、809、825、840、852、864、876、888、902、919、932、946、958、970、982、994、1010、もしくは1381のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）、またはSEQ ID NO：118、120、296、700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、1380のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一なCDR3配列を含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、701、719、もしくは751に示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。場合によっては、Vβ領域は、SEQ ID NO：155、702、720、752、918、もしくは1009に示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【０２７８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：151、152、および153のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２７９】
いくつかの局面では、Vα領域は、SEQ ID NO：157、158、および159のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような局面では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および160のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８０】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：151、152、および301のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８１】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：692、693、および694のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：701、702、および703のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８２】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：710、711、および712のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、720、および721のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：727、728、および729のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および736のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：742、743、および744のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：751、752、および753のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：760、761、および762のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、720、および769のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８６】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：171、172、および776のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および782のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８７】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：742、743、および788のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：139、140、および794のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：800、801、および802のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：751、752、および809のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２８９】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：816、817、および818のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および825のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９０】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：816、831、および832のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および840のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９１】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：171、172、および846のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および852のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９２】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：816、833、および858のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および864のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：727、728、および870のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および876のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：570、571、および882のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、720、および888のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：816、817、および896のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：701、702、および902のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９６】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：909、910、および911のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：701、918、および919のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９７】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：727、728、および926のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および932のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：938、939、および940のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および946のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０２９９】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：727、728、および952のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および958のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０３００】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：151、152、および964のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、720、および970のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０３０１】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：727、728、および976のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および982のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０３０２】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：710、711、および988のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：719、720、および994のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０３０３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：1000、1001、および1002のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：139、1009、および1010のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０３０４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：171、172、および1391のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域を含有する。いくつかのこのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：154、155、および1381のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。そのような配列と少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％同一な配列もまた、提供されるTCRに含まれる。
【０３０５】
場合によっては、Vα領域は、SEQ ID NO：117、119、295、691、709、726、741、759、775、787、799、815、830、845、857、869、881、895、908、925、937、951、963、975、987、999、または1390のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。場合により、Vβ領域は、SEQ ID NO：118、120、296、700、718、735、750、768、781、793、808、824、839、851、863、875、887、901、917、931、945、957、969、981、993、1008、または1380のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０３０６】
いくつかの態様では、TCRまたは抗原結合フラグメントは、表5に示される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域ならびに表5に示される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVβ領域を含む。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。そのようなCDRを含有する例示的なTCR、または本明細書の他の箇所に記載されるそれらの修飾バージョンも、表5に示される。
【０３０７】
（表５）HPV16 E7(11-19) TCRのCDRのSEQ ID NO
2020537515.tif 000007
【０３０８】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：117、および118または296のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ含有するVαおよびVβ領域を含有する。いくつかの局面では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：119および120のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの局面では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：295、および118または296のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：691および700のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合によっては、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：709および718のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの局面では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：726および735のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：741および750のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：759および768のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの局面では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：775および781のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：787および793のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの例では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：799および808のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：815および824のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合によっては、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：830および839のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：845および851のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの局面では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：857および863のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：869および875のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合によっては、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：881および887のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：895および901のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの局面では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：908および917のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：925および931のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合によっては、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：937および945のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの例では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：951および957のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：963および969のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合によっては、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：975および981のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。場合により、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：987および993のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：999および1008のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、SEQ ID NO：1390および1380のアミノ酸配列をそれぞれ含有する。
【０３０９】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントのアルファ鎖は、Cα領域もしくはその部分をさらに含有し、かつ／またはベータ鎖は、Cβ領域もしくはその部分をさらに含有する。いくつかの態様では、Cα領域またはその部分は、SEQ ID NO：213、217、218、もしくは524のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む。いくつかの局面では、Cβ領域は、SEQ ID NO：214、216、631、もしくは889に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含有する。いくつかの態様では、Cαおよび／またはCβ領域は、例えば本明細書記載のいずれかなどの、1つまたは複数の非天然システイン残基の組み入れにより修飾されている。いくつかの態様では、Cα領域またはその部分は、残基48に非天然システインを含有し、SEQ ID NO：196、200、201、203、もしくは525のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列であって、導入された非天然システイン残基（例えばCys48）を含有する配列を含む。いくつかの局面では、Cβ領域は、残基57に非天然システインを含有し、SEQ ID NO：197、199、890、もしくは1363に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含有する。
【０３１０】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：48、58、283、687、705、722、737、755、771、783、795、811、826、841、853、865、877、891、904、921、933、947、959、971、983、もしくは995に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むアルファ鎖および／あるいはSEQ ID NO：52、285、62、696、714、731、746、764、777、789、804、820、835、847、859、871、883、897、913、927、941、953、965、977、989、もしくは1004に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むベータ鎖を含む。
【０３１１】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：49、59、284、688、706、723、738、756、772、784、796、812、827、842、854、866、878、892、905、922、934、948、960、972、984、もしくは996に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むアルファ鎖および／あるいはSEQ ID NO：53、63、286、697、715、732、747、765、778、790、805、821、836、848、860、872、884、898、914、928、942、954、966、978、990、もしく1005に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むベータ鎖を含む。
【０３１２】
いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、表6または表7に示されるSEQ ID NOに対応するアミノ酸配列を含有する。いくつかの局面では、TCRは、定常アルファおよび定常ベータ領域配列、例えば表6または表7に示されるSEQ ID NOに対応するものを含有する。場合により、TCRは、可変および定常鎖、例えば表6または表7に示されるSEQ ID NOに対応する配列を含む完全配列を含有する（「完全」）。いくつかの態様では、可変および定常領域を含有する完全配列は、シグナル配列も含み、したがって、表6または表7に示されるSEQ ID NOに対応する配列を含む（「完全+シグナル」）。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。そのような配列を含有する例示的なTCR、または本明細書の他の箇所に記載されるそれらの修飾バージョンも、それぞれ表6および7に示される。
【０３１３】
（表６）HPV16 E7(11-19) TCR天然型のSEQ ID NO
2020537515.tif 000008
【０３１４】
（表７）HPV16 E7(11-19) TCR修飾型のSEQ ID NO
2020537515.tif 000009
【０３１５】
c. HPV16 E7(86-93)
場合により、TCRは、E7(86-93) TLGIVCPI（SEQ ID NO：235）であるまたはそれを含有するHPV16 E7由来のペプチドエピトープを認識またはそれと結合する。いくつかの態様では、TCRは、MHCクラスI、例えばHLA-A2などのMHCに関連してHPV16 E7(86-93)を認識またはそれと結合する。
【０３１６】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：175に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。いくつかの態様では、Vα領域は、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一なCDR3配列を含有する。いくつかの局面では、Vα領域は、SEQ ID NO：142に示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。いくつかの局面では、Vα領域は、SEQ ID NO：143に示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含む。
【０３１７】
いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：178に示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域3（CDR-3）を含有する。場合により、Vβ領域は、SEQ ID NO:176に示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域1（CDR-1）を含有する。いくつかの局面では、Vβ領域は、SEQ ID NO：177に示されるアミノ酸配列、またはそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む相補性決定領域2（CDR-2）を含有する。
【０３１８】
いくつかの態様では、Vα領域は、SEQ ID NO：142、143、および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかのそのような態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：176、177、および178のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を有するものも含まれる。
【０３１９】
いくつかの局面では、Vα領域は、SEQ ID NO：127に示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。いくつかの態様では、Vβ領域は、SEQ ID NO：128に示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有されるCDR-1、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０３２０】
いくつかの態様では、TCRまたは抗原結合フラグメントは、表8に示される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVα領域ならびに表8に示される相補性決定領域1（CDR-1）、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含有するVβ領域を含む。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。そのようなCDRを含有する例示的なTCR、または本明細書の他の箇所に記載されるそれらの修飾バージョンも、表8に示される。
【０３２１】
（表８）HPV16 E7(86-93) TCRのCDRのSEQ ID NO
2020537515.tif 000010
【０３２２】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：127および128のアミノ酸配列をそれぞれ含むVαおよびVβ領域を含有する。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。
【０３２３】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントのアルファ鎖は、Cα領域もしくはその部分をさらに含有し、かつ／またはベータ鎖は、Cβ領域もしくはその部分をさらに含有する。いくつかの態様では、Cα領域またはその部分は、SEQ ID NO：212、213もしくは217のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含む。いくつかの局面では、Cβ領域は、SEQ ID NO：214、もしくは216に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含有する。いくつかの態様では、Cαおよび／またはCβ領域は、例えば本明細書記載のいずれかなどの、1つまたは複数の非天然システイン残基の組み入れにより修飾されている。いくつかの態様では、Cα領域またはその部分は、残基48に非天然システインを含有し、SEQ ID NO：200に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列であって、導入された非天然システイン残基（例えばCys48）を含有する配列を含む。いくつかの局面では、Cβ領域は、残基57に非天然システインを含有し、SEQ ID NO：197もしくは199に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含有する。
【０３２４】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：98に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むアルファ鎖および／あるいはSEQ ID NO：102に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むベータ鎖を含む。
【０３２５】
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO：99に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むアルファ鎖および／あるいはSEQ ID NO：103に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えばそのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99％の同一性を有する配列を含むベータ鎖を含む。
【０３２６】
いくつかの態様では、VαおよびVβ領域は、表9または表10に示されるSEQ ID NOに対応するアミノ酸配列を含有する。いくつかの局面では、TCRは、定常アルファおよび定常ベータ領域配列、例えば表9または表10に示されるSEQ ID NOに対応するものを含有する。場合により、TCRは、可変および定常鎖を含む完全配列、例えば表9または表10に示されるSEQ ID NOに対応する配列を含有する（「完全」）。いくつかの態様では、可変および定常領域を含有する完全配列は、シグナル配列も含み、したがって、表9または表10に示されるSEQ ID NOに対応する配列を含む（「完全+シグナル」）。提供されるTCRの中に、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99％同一な配列を含有するものも含まれる。そのような配列を含有する例示的なTCR、または本明細書の他の箇所に記載されるそれらの修飾バージョンも、それぞれ表9および10に示される。
【０３２７】
（表９）HPV16 E7(86-93) TCR天然型のSEQ ID NO
2020537515.tif 000011
【０３２８】
（表１０）HPV16 E7(86-93) TCR修飾型のSEQ ID NO
2020537515.tif 000012
【０３２９】
2. 変異体 & 修飾
いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRまたはその抗原結合抗原結合フラグメントは、修飾されるかまたは修飾されている。ある特定の態様において、結合分子、例えばTCRまたはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の結合分子、例えばTCRの配列と比較して、1以上のアミノ酸バリエーション、例えば、置換、欠失、挿入、および/または突然変異を含む。例示的な変異体は、結合分子の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善するように設計されたものを含む。結合分子のアミノ酸配列変異体を、結合分子をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによってまたはペプチド合成によって調製してよい。そのような修飾は、例えば、結合分子のアミノ酸配列内からの残基の欠失、および/またはそこへの残基の挿入および/またはその中での残基の置換を含む。最終構築物が所望の特徴、例えば抗原結合を保有するという条件の下、最終構築物に到達するように、欠失、挿入、および置換を任意に組み合わせることができる。
【０３３０】
いくつかの態様において、変更された特性を有する、例えばMHC分子に関連して特異的ペプチドに対するより高い親和性を有するTCRを作製するために、指向性進化法が使用される。いくつかの態様において、指向性進化は、酵母ディスプレイ(Holler et al. (2003) Nat Immunol, 4, 55-62; Holler et al. (2000) Proc Natl Acad Sci U S A, 97, 5387-92)、ファージディスプレイ(Li et al. (2005) Nat Biotechnol, 23, 349-54)、またはT細胞ディスプレイ(Chervin et al. (2008) J Immunol Methods, 339, 175-84)を非限定的に含むディスプレイ法によって達成される。いくつかの態様において、ディスプレイアプローチは、公知、親もしくは参照TCRを操作することまたは修飾することを伴う。例えば、場合によっては、参照TCR、例えば本明細書に提供されるいずれかを、CDRの1以上の残基が突然変異された突然変異誘発TCRを生産するための鋳型として使用することができ、そして、所望の変更された特性を有する、例えばMHC分子に関連してペプチドエピトープに対するより高い親和性を有する突然変異体が選択される。
【０３３１】
ある特定の態様において、結合分子、例えばTCRまたはその抗原結合フラグメントは、例えば、本明細書に記載の結合分子、例えばTCRの配列と比較して、および/または天然レパートリー、例えばヒトレパートリーの配列と比較して、1以上のアミノ酸置換を含む。置換突然変異誘発のための関心対象の部位は、CDR、FRおよび/または定常領域を含む。アミノ酸置換を、関心対象の結合分子に導入し、生成物を、所望の活性、例えば、保持された/改善された抗原親和性もしくはアビディティ、減少された免疫原性、改善された半減期、CD8非依存的結合もしくは活性、表面発現、TCR鎖対合の促進および/または他の改善された特性もしくは機能についてスクリーニングしてよい。
【０３３２】
いくつかの態様において、親結合分子、例えばTCRのCDR内の1以上の残基が置換される。いくつかの態様において、置換を行って、配列または配列中の位置を、生殖系列配列、例えば生殖系列(例えば、ヒト生殖系列)に見いだされる結合分子配列に戻して、例えば、免疫原性の可能性を、例えば、ヒト対象への投与の際に低減させる。
【０３３３】
ある特定の態様において、置換、挿入、または欠失は、そのような変更が結合分子、例えばTCRまたはその抗原結合フラグメントの抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、1以上のCDR内で起こってよい。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的変更(例えば、本明細書に提供される通りの保存的置換)をCDR中で行ってよい。そのような変更は、例えば、CDR中の抗原接触残基の外側であってよい。本明細書に提供される可変配列のある特定の態様において、各CDRは、変更されてないか、または1、2もしくは3つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
【０３３４】
アミノ酸配列挿入は、1個の残基から100以上の残基を含有するポリペプチドまでの長さの範囲のアミノおよび/またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。
【０３３５】
いくつかの局面において、TCRまたはその抗原結合フラグメントが細胞中で発現された場合に、TCRアルファ鎖およびベータ鎖と内因性TCRアルファ鎖およびベータ鎖との間の誤対合の頻度が低減される、TCRアルファ鎖およびベータ鎖の発現が増加される、ならびに/またはTCRアルファ鎖およびベータ鎖の安定性が増加されるように、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アルファ鎖および/またはベータ鎖中に1以上の修飾を含有してよい。
【０３３６】
いくつかの態様において、TCRは、α鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基をβ鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基に連結する共有ジスルフィド結合を導入するために、1以上の非天然システイン残基を含有する。いくつかの態様において、TCRポリペプチドの第一および第二のセグメントの定常領域細胞外配列に、1以上のシステインを組み込むことができる。非天然システイン残基を導入するためのTCRにおける例示的な非限定修飾は、本明細書に記載される(また、国際PCT第WO2006/000830号および第WO2006037960号も参照のこと)。場合によっては、天然および非天然の両方のジスルフィド結合が望ましい場合がある。いくつかの態様において、天然TCR中の鎖間ジスルフィド結合が存在しないように、TCRまたは抗原結合フラグメントが修飾される。
【０３３７】
いくつかの態様において、より多くの数の疎水性残基を含有するようにTCRの定常領域の膜貫通ドメインを修飾することができる(例えば、Haga-Friedman et al. (2012) Journal of Immunology, 188:5538-5546を参照のこと)。いくつかの態様において、TCR α鎖の膜貫通領域は、SEQ ID NO:212、213、215、217、220、または524のいずれかに示されるCαのナンバリングを参照して、S116L、G119VまたはF120Lに対応する1以上の突然変異を含有する。
【０３３８】
いくつかの態様において、TCRを発現する細胞は、TCR、例えば短縮型の細胞表面受容体、例えば短縮EGFR(tEGFR)を発現させるための細胞の形質導入または操作を確認するために使用され得るマーカー、例えば細胞表面マーカーをさらに含む。例示的な代用マーカーは、短縮型の細胞表面ポリペプチド、例えば、非機能性であり、完全長型の細胞表面ポリペプチドによって伝達されるシグナルもしくは普通は伝達されるシグナルを伝達しないもしくは伝達不能であり、かつ／またはインターナリゼーションしないもしくはインターナリゼーション不能である短縮型を含むことができる。例示的な短縮型の細胞表面ポリペプチドには、短縮型の成長因子または他の受容体、例えば短縮型ヒト上皮成長因子受容体2（tHER2）、短縮型上皮成長因子受容体（tEGFR、例示的なtEGFR配列は、SEQ ID NO：273もしくは343に示される）もしくは前立腺特異膜抗原（PSMA）またはその修飾型が含まれる。tEGFRは、tEGFR構築物により操作された細胞およびコードされる外因性タンパク質を同定もしくは選択するために、ならびに／またはコードされる外因性タンパク質を発現している細胞を取り出すもしくは分離するために使用することができる、抗体セツキシマブ（Erbitux（登録商標））または他の治療用抗EGFR抗体もしくは結合分子により認識されるエピトープを含有する場合がある。米国特許第8,802,374号およびLiu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34(4): 430-434を参照されたい）。いくつかの局面では、マーカー、例えば代用マーカーは、CD34、NGFR、CD19または短縮型CD19、例えば、短縮型非ヒトCD19、または上皮成長因子受容体（例えば、tEGFR）の全部または部分（例えば、短縮型）を含む。いくつかの態様では、マーカーは、蛍光タンパク質、例えば緑色蛍光タンパク質（GFP）、強化緑色蛍光タンパク質（EGFP）、例えばsuper-fold GFP（sfGFP）、赤色蛍光タンパク質（RFP）、例えばtdTomato、mCherry、mStrawberry、AsRed2、DsRedまたはDsRed2、シアン蛍光タンパク質（CFP）、青緑色蛍光タンパク質（BFP）、強化青色蛍光タンパク質（EBFP）、および黄色蛍光タンパク質（YFP）、ならびに蛍光タンパク質の種変種、モノマー変種、ならびにコドン最適化および／または強化変種を含むその変種であるまたはそれを含む。いくつかの態様では、マーカーは、ルシフェラーゼ、大腸菌（E. coli）からのlacZ遺伝子、アルカリホスファターゼ、分泌型胚性アルカリホスファターゼ（SEAP）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）などの酵素であるまたはそれを含む。例示的な発光レポーター遺伝子には、ルシフェラーゼ（luc）、β-ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）、β-グルクロニダーゼ（GUS）またはその変種が含まれる。
【０３３９】
いくつかの態様では、マーカーは、選択マーカーである。いくつかの態様では、選択マーカーは、外因性作用物質または薬物に対する耐性を付与するポリペプチドであるまたはそれを含む。いくつかの態様では、選択マーカーは、抗生物質耐性遺伝子である。いくつかの態様では、選択マーカーは、哺乳動物細胞に抗生物質耐性を付与する抗生物質耐性遺伝子である。いくつかの態様では、選択マーカーは、ピューロマイシン耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、ブラストサイジン耐性遺伝子、ネオマイシン耐性遺伝子、ジェネテシン耐性遺伝子もしくはゼオシン耐性遺伝子またはその修飾型であるまたはそれを含む。
【０３４０】
いくつかの局面において、マーカーは、CD34、NGFR、または上皮成長因子受容体(例えば、tEGFR)の全てまたは一部(例えば、短縮形態)を含む。いくつかの態様において、マーカーをコードする核酸は、リンカー配列、例えば切断可能リンカー配列、例えばT2Aをコードするポリヌクレオチドに機能的に連結される。WO2014031687を参照のこと。いくつかの態様において、T2A、P2Aまたは他のリボソームスイッチによって隔てられたTCRおよびEGFRtをコードする構築物の導入は、同じ構築物から2つのタンパク質を発現させることができるので、そのような構築物を発現する細胞を検出するためのマーカーとしてEGFRtを使用することができる。使用することができる例示的なそのようなマーカーを以下に記載する。
【０３４１】
いくつかの態様において、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、コドン最適化されるまたはコドン最適化されているヌクレオチド配列によってコードされる。例示的なコドン最適化された変異体を本明細書の他の箇所に記載する。
【０３４２】
B. 抗体
いくつかの態様において、結合分子は、TCRに関して上記した通りのCDRのいずれか1以上を含有する、抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【０３４３】
いくつかの態様において、抗体または抗原結合フラグメントは、表2、表5、または表8に示される通りの、アルファ鎖に含有されるCDR1、CDR2および/またはCDR3ならびにベータ鎖に含有されるCDR1、CDR2および/またはCDR3を含有する、可変重鎖および軽鎖を含有する。また、中でも、提供される抗体または抗原結合フラグメントは、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99%同一である配列を含有するものである。
【０３４４】
いくつかの態様において、抗体または抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:111、113、115、121、123、125、297、299、477、492、504、510、522、536、554、569、587、599、611、623、637、649、661、または676のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有されるCDR-1、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含む相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3を含有する可変領域を含有する。いくつかの局面において、抗体または抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:112、114、116、122、124、126、298、300、483、498、498、516、530、545、560、578、593、605、617、629、643、655、667、または685のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有されるCDR-1、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含む相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3を含有する可変領域を含有する。また、中でも、提供される抗体または抗原結合フラグメントは、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99%同一である配列を含有するものである。
【０３４５】
いくつかの態様において、提供される抗体または抗体断片は、ヒト抗体である。いくつかの態様において、提供される抗体または抗体断片は、生殖系列ヌクレオチドヒト重鎖Vセグメントによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有する部分、生殖系列ヌクレオチドヒト重鎖Dセグメントによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の同一性を有する部分、および/または生殖系列ヌクレオチドヒト重鎖Jセグメントによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の同一性を有する部分を含有するVH領域を含有し；かつ/または、生殖系列ヌクレオチドヒトカッパもしくはラムダ鎖Vセグメントによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の同一性を有する部分、および/または生殖系列ヌクレオチドヒトカッパもしくはラムダ鎖Jセグメントによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の同一性を有する部分を含有するVL領域を含有する。いくつかの態様において、VH領域の部分は、CDR-H1、CDR-H2および/またはCDR-H3に対応する。いくつかの態様において、VH領域の部分は、フレームワーク領域1(FR1)、FR2、FR2および/またはFR4に対応する。いくつかの態様において、VL領域の部分は、CDR-L1、CDR-L2および/またはCDR-L3に対応する。いくつかの態様において、VL領域の部分は、FR1、FR2、FR2および/またはFR4に対応する。
【０３４６】
いくつかの態様において、抗体または抗原結合フラグメントは、ヒト生殖系列遺伝子セグメント配列を含有するフレームワーク領域を含有する。例えば、いくつかの態様において、抗体または抗原結合フラグメントは、フレームワーク領域、例えばFR1、FR2、FR3およびFR4が、ヒト生殖系列抗体セグメント、例えばVおよび/またはJセグメントによってコードされるフレームワーク領域と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有する、VH領域を含有する。いくつかの態様において、ヒト抗体は、フレームワーク領域、例えばFR1、FR2、FR3およびFR4が、ヒト生殖系列抗体セグメント、例えばVおよび/またはセグメントによってコードされるフレームワーク領域と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有する、VL領域を含有する。例えば、いくつかのそのような態様において、VHおよび/またはVL配列のフレームワーク配列は、ヒト生殖系列抗体セグメントによってコードされるフレームワーク領域と比較して、10以下のアミノ酸、例えば9、8、7、6、5、4、3、2または1以下のアミノ酸が異なる。いくつかの態様において、抗体およびその抗原結合フラグメント、例えばTCR様抗体は、MHC分子、例えばMHCクラスIに関連してペプチドエピトープを特異的に認識する。場合によっては、MHCクラスI分子は、HLA-A2分子、例えばHLA-A2*01である。
【０３４７】
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、HPV16 E6のエピトープまたは領域、例えばSEQ ID NO:232〜234のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するペプチドエピトープを認識するかまたはそれに結合する。場合によっては、HPV16 E6に由来するペプチドエピトープを認識するかまたはそれに結合するTCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:233に示される配列であるかまたはそれを含む。
【０３４８】
いくつかの局面において、TCRまたは抗原結合フラグメントは、HPV16 E7タンパク質のエピトープまたは領域、例えばSEQ ID NO:235〜239のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するペプチドエピトープを認識するかまたはそれに結合する。いくつかの態様において、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列YMLDLQPET(SEQ ID NO：236)を含むエピトープE7(11-19)を認識することもそれに結合することもない。場合によっては、HPV16 E7に由来するペプチドは、SEQ ID NO:235に示される配列であるかまたはそれを含有する。
【０３４９】
したがって、いくつかの態様において、機能的抗体断片を含む、抗HPV抗体が提供される。いくつかの態様において、抗体VHおよび/もしくはVLドメイン、またはその抗原結合部位は、HPV 16のペプチドエピトープに特異的に結合することができる。いくつかの態様において、抗体は、可変重鎖および可変軽鎖、例えばscFvを含む。抗体は、HPV、例えばHPV 16 E6またはHPV 16 E7に特異的に結合する抗体を含む。中でも、提供される抗HPV抗体は、ヒト抗体である。抗体は、単離された抗体を含む。また、そのような抗体を含有する分子、例えば、単鎖タンパク質、融合タンパク質、および/または組換え受容体、例えばキメラ受容体(抗原受容体を含む)が提供される。
【０３５０】
用語「抗体」は、本明細書において、最も広い意味で使用され、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体、例えば、無傷抗体および機能的(抗原結合)抗体断片、例えば、抗原結合性断片(Fab)断片、F(ab')2断片、Fab'断片、Fv断片、組換えIgG(rIgG)断片、抗原に特異的に結合することができる可変重鎖(VH)領域、単鎖可変断片(scFv)を含む単鎖抗体断片、および単一ドメイン抗体(例えば、sdAb、sdFv、ナノボディ)断片を含む。この用語は、遺伝子操作されたおよび/またはそれ以外の方法で修飾された形態の免疫グロブリン、例えば、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体、多重特異性、例えば二重特異性の抗体、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ、タンデム ジ-scFv、タンデム トリ-scFvを包含する。他に明示のない限り、用語「抗体」は、その機能的抗体断片を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、無傷または完全長抗体、例えば、任意のクラスまたはサブクラスの抗体、例えば、IgGおよびそのサブクラス、IgM、IgE、IgA、およびIgDも包含する。
【０３５１】
いくつかの態様において、抗体の重鎖および軽鎖は、完全長であることも、抗原結合部分(Fab、F(ab’)2、Fvまたは単鎖Fv断片(scFv))であることもできる。他の態様において、抗体重鎖定常領域は、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEから選ばれ、特定すると、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4、より特定すると、IgG1(例えば、ヒトIgG1)から選ばれる。別の態様において、抗体軽鎖定常領域は、例えば、カッパまたはラムダ、特定するとカッパから選ばれる。
【０３５２】
中でも、提供される抗体は、抗体断片である。「抗体断片」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の一部を含む無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片の例は、Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab')2；ダイアボディ；線状抗体；可変重鎖(VH)領域、単鎖抗体分子、例えばscFvおよび単一ドメインVH単一抗体；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体を含むが、これらに限定されない。特定の態様において、抗体は、可変重鎖領域および/または可変軽鎖領域、例えばscFvを含む、単鎖抗体断片である。
【０３５３】
用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体、例えば抗体断片に関して使用されるとき、抗原への抗体の結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン(それぞれ、VHおよびVL)は、一般に、各ドメインが4つの保存されたフレームワーク領域(FR)および3つのCDRを含む類似の構造を有する(例えば、Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)を参照のこと)。抗原結合特異性を付与するのに、単一VHまたはVLドメインで十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体を、その抗原に結合する抗体由来のVHまたはVLドメインを使用して単離して、それぞれ、相補的なVLまたはVHドメインのライブラリーをスクリーニングしてもよい。例えば、Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)を参照のこと。
【０３５４】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む抗体断片である。ある特定の態様において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である。
【０３５５】
無傷抗体のタンパク分解消化ならびに組換え宿主細胞による生産を非限定的に含む様々な技術によって抗体断片を製造することができる。いくつかの態様において、抗体は、組換え生産された断片、例えば、天然に存在しない配置を含む断片、例えば、2以上の抗体領域または鎖が合成リンカー、例えばペプチドリンカーによって接続されているもの、および/または天然に存在する無傷抗体の酵素消化によって生産され得ないものである。いくつかの局面において、抗体断片は、scFvである。
【０３５６】
中でも、提供される抗HPV抗体は、ヒト抗体である。「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって生産される、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体をコードする配列(ヒト抗体ライブラリーを含む)を利用する非ヒト供給源によって生産される抗体のものに対応するアミノ酸配列を有する抗体である。この用語は、非ヒト抗原結合領域を含む非ヒト抗体のヒト化形態、例えば全てまたは実質的に全てのCDRが非ヒトであるものを除外する。この用語は、ヒト抗体の抗原結合フラグメントを含む。
【０３５７】
「ヒト化」抗体は、全てまたは実質的に全てのCDRアミノ酸残基が非ヒトCDRに由来しかつ全てまたは実質的に全てのFRアミノ酸残基がヒトFRに由来する、抗体である。ヒト化抗体は、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を場合により含んでよい。非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けて、典型的には非ヒト親抗体の特異性および親和性を保持しながらもヒトに対する免疫原性が低減された、非ヒト抗体の変異体を指す。いくつかの態様において、ヒト化抗体中のいくつかのFR残基は、非ヒト抗体(例えば、CDR残基が由来する抗体)由来の対応する残基で置換されて、例えば、抗体特異性または親和性が回復または改善される。
【０３５８】
抗原チャレンジに応答して無傷ヒト抗体またはヒト可変領域を有する無傷抗体を産生するよう修飾されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって、ヒト抗体を調製してよい。そのような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置換するか、または染色体外に存在するもしくは動物の染色体にランダムに組み込まれている、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有する。そのようなトランスジェニック動物では、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般に不活化されている。ヒト抗体はまた、ヒトレパートリーに由来する抗体コード配列を含有する、ファージディスプレイおよび無細胞ライブラリーを含むヒト抗体ライブラリーに由来してもよい。
【０３５９】
中でも、提供される抗体は、モノクローナル抗体断片を含む、モノクローナル抗体である。用語「モノクローナル抗体」は、本明細書において使用される場合、実質的に同種の抗体の集団から得られるかまたはその集団内の抗体を指し、すなわち、その集団を含む個々の抗体は、天然に存在する突然変異を含有するまたはモノクローナル抗体調製物の生産の間に生じる可能な変異体(そのような変異体は一般に微量で存在する)を除いて、同一である。典型的には異なるエピトープに対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一のエピトープに対して指向する。この用語は、任意の特定の方法による抗体の生産を要するものとして解釈されるべきではない。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマからの作製、組換えDNA法、ファージディスプレイ法および他の抗体ディスプレイ法を非限定的に含む、多様な技術によって製造されてよい。
【０３６０】
本明細書において使用される場合、抗体の「対応する形態」への言及は、2つの抗体の特性または活性を比較するとき、抗体の同じ形態を使用して特性が比較されることを意味する。例えば、抗体が、第一の抗体の対応する形態の活性と比較して、より大きな活性を有すると述べられている場合、その抗体の特定の形態、例えばscFvが、第一の抗体のscFv形態と比較して、より大きな活性を有することを意味する。
【０３６１】
「エフェクター機能」は、抗体アイソタイプと共に変動する、抗体のFc領域に起因する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例は、C1q結合および補体依存性細胞傷害(CDC)；Fc受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)；食作用；細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体)のダウンレギュレーション；ならびにB細胞活性化を含む。
【０３６２】
いくつかの態様において、抗体、例えば抗体断片は、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部、例えば1以上の定常領域ドメインを含有してよい。いくつかの態様において、定常領域は、軽鎖定常領域および/または重鎖定常領域1(CH1)を含む。いくつかの態様において、抗体は、CH2および/またはCH3ドメイン、例えばFc領域を含む。いくつかの態様において、Fc領域は、ヒトIgG、例えばIgG1またはIgG4のFc領域である。
【０３６３】
用語「Fc領域」は、本明細書において、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列Fc領域および変異体Fc領域を含む。一態様において、ヒトIgG重鎖Fc領域は、Cys226から、またはPro230から、重鎖のカルボキシル末端まで伸長している。しかしながら、Fc領域のC末端リジン(Lys447)は、存在してもしなくてもよい。本明細書において他に指定のない限り、Fc領域または定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991に記載の通りのEUインデックスとも呼ばれるEUナンバリングシステムに従う。
【０３６４】
用語「完全長抗体」、「無傷抗体」、および「全抗体」は、本明細書において互換的に使用され、天然抗体構造に実質的に類似した構造を有するまたは本明細書に定義する通りのFc領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【０３６５】
「単離された」抗体は、その天然環境の構成要素から分離されているものである。いくつかの態様において、抗体は、例えば、電気泳動(例えば、SDS-PAGE、等電点電気泳動(IEF)、キャピラリー電気泳動)またはクロマトグラフ(例えば、イオン交換または逆相HPLC)によって決定した場合に、95%または99%超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法に関する概説については、例えば、Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)を参照のこと。
【０３６６】
1. 変異体および修飾
ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の抗体の配列と比較して、1以上のアミノ酸バリエーション、例えば、置換、欠失、挿入、および/または突然変異を含む。例示的な変異体は、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善するように設計されたものを含む。抗体のアミノ酸配列変異体を、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによってまたはペプチド合成によって調製してよい。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内からの残基の欠失、および/またはそこへの残基の挿入および/またはその中での残基の置換を含む。最終構築物が所望の特徴、例えば抗原結合を保有するという条件の下、最終構築物に到達するように、欠失、挿入、および置換を任意に組み合わせることができる。
【０３６７】
ある特定の態様において、抗体は、例えば、本明細書に記載の抗体配列と比較して、および/または天然レパートリー、例えばヒトレパートリーの配列と比較して、1以上のアミノ酸置換を含む。置換突然変異誘発のための関心対象の部位は、CDRおよびFRを含む。アミノ酸置換を、関心対象の抗体に導入し、生成物を、所望の活性、例えば、保持された/改善された抗原結合、減少された免疫原性、改善された半減期、および/または改善されたエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害(ADCC)または補体依存性細胞傷害(CDC)を促進する能力についてスクリーニングしてよい。
【０３６８】
いくつかの態様において、親抗体(例えば、ヒト化またはヒト抗体)のCDR内の1以上の残基が置換される。いくつかの態様において、置換を行って、配列または配列中の位置を、生殖系列配列、例えば生殖系列(例えば、ヒト生殖系列)に見いだされる抗体配列に戻して、例えば、免疫原性の可能性を、例えば、ヒト対象への投与の際に低減させる。
【０３６９】
いくつかの態様において、変更は、体細胞成熟プロセスの間に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされるCDR「ホットスポット」残基(例えば、Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)を参照のこと)、および/または抗原に接触する残基において行われ、得られた変異体VHまたはVLが結合親和性について試験される。二次ライブラリーからの構築および再選択による親和性成熟が、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))に記載されている。親和性成熟のいくつかの態様において、任意の様々な方法（例えば、エラープローンPCR、チェーンシャッフリングまたはオリゴヌクレオチド指向突然変異誘発）によって、成熟のために選択された可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリーを作製して、所望の親和性を有する任意の抗体変異体を同定するためにスクリーニングしてよい。多様性を導入する別の方法は、いくつかのCDR残基(例えば、一度に4〜6残基)が無作為化されるCDR指向アプローチを伴う。抗原結合に関与するCDR残基を、例えばアラニンスキャニング突然変異誘発またはモデリングを使用して、具体的に同定してよい。特に、CDR-H3およびCDR-L3がしばしば標的とされる。
【０３７０】
ある特定の態様において、置換、挿入、または欠失は、そのような変更が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、1以上のCDR内で起こってよい。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的変更(例えば、本明細書に提供される通りの保存的置換)をCDR中で行ってよい。そのような変更は、例えば、CDR中の抗原接触残基の外側であってよい。上に提供される変異体VHおよびVL配列のある特定の態様において、各CDRは、変更されてないか、または1、2もしくは3つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
【０３７１】
アミノ酸配列挿入は、1個の残基から100以上の残基を含有するポリペプチドまでの長さの範囲のアミノおよび/またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例は、N末端メチオニル残基を有する抗体を含む。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体のNまたはC末端に抗体の血清半減期を増加させる酵素またはポリペプチドを融合させたものを含む。
【０３７２】
ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、例えば、ある特定の細胞株を使用して、例えば、アミノ酸配列を変更することによって1以上のグリコシル化部位を除去もしくは挿入することによっておよび/またはグリコシル化部位に付着されたオリゴ糖を修飾することによって、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変更される。
【０３７３】
例示的な修飾、変異体、および細胞株は、例えば、特許公報第US 2003/0157108、US 2004/0093621、US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 米国特許出願第US 2003/0157108 A1号, Presta, L;およびWO 2004/056312 A1, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006);およびWO2003/085107); WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); 米国特許第6,602,684号(Umana et al.);およびUS 2005/0123546 (Umana et al.); WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.);ならびにWO 1999/22764 (Raju, S.)に記載されている。
【０３７４】
中でも、修飾された抗体は、Fc領域に1以上のアミノ酸修飾を有するもの、例えば、1以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列または定常領域の他の部分(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 Fc領域)を有するものである。
【０３７５】
そのような修飾を、例えば、半減期を改善する、Fc受容体の1以上のタイプへの結合を変更する、および/またはエフェクター機能を変更するために行うことができる。
【０３７６】
また、中でも、変異体は、システイン操作抗体、例えば「thioMAb」および他のシステイン操作変異体であって、接近可能な部位に、例えば作用物質およびリンカー-作用物質のコンジュゲーションに使用して免疫コンジュゲートを生産するための反応性チオール基を作製するために、抗体の1以上の残基がシステイン残基で置換されているものである。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,855,275号および第7,521,541号に記載されている。
【０３７７】
いくつかの態様において、抗体は、水溶性ポリマーを含む追加の非タンパク質性部分を含有するように修飾される。例示的なポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロイルプロピレンオキシド(prolypropylene oxide)/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドが、その水中安定性が原因で製造において有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、分岐していても分岐していなくてもよい。抗体に付着されるポリマーの数は、変動してよく、1を超えるポリマーが付着される場合、これらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/またはタイプを、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が既定の条件下で治療に使用されるかどうかなどを非限定的に含む考慮事項に基づいて決定することができる。
【０３７８】
2. TCR様CAR
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、組換え受容体、例えば抗原受容体の一部として、細胞上に発現される。中でも、抗原受容体は、機能的な非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)である。一般に、MHC分子に関連してペプチドに対して指向するTCR様特異性を示す抗体または抗原結合フラグメントを含有するCARを、TCR様CARと称してもよい。
【０３７９】
したがって、中でも、提供される結合分子、例えば、HPV 16 E6またはE7結合分子は、抗原受容体、例えば、提供される抗体、例えばTCR様抗体の1つを含むものである。いくつかの態様において、抗原受容体および他のキメラ受容体、例えば提供される抗HPV 16 E6もしくはE7抗体または抗体断片、例えばTCR様抗体を含有する抗原受容体は、HPV16 E6またはE7の領域またはエピトープに特異的に結合する。中でも、抗原受容体は、機能的な非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)である。また、CARを発現する細胞、ならびに、養子細胞療法、例えばHPV 16 E6またはE7発現に関連する疾患および障害の処置におけるその使用が提供される。
【０３８０】
したがって、例えば、MHC分子に関連してディスプレイまたは提示されたときにT細胞エピトープまたはペプチドエピトープに対して、T細胞受容体特異性を示す非TCR分子を含有するTCR様CARが本明細書に提供される。いくつかの態様において、TCR様CARは、抗体またはその抗原結合部分、例えばTCR様抗体、例えば本明細書に記載のものを含有することができる。いくつかの態様において、抗体またはその抗体結合部分は、MHC分子に関連して特異的ペプチドエピトープに対して反応性であり、ここで、抗体または抗体断片は、MHC分子に関連して特異的ペプチドを、MHC分子単独、特異的ペプチド単独、場合によっては、MHC分子に関連して無関係のペプチドと区別することができる。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、T細胞受容体より高い結合親和性を示すことができる。
【０３８１】
CARを含む例示的な抗原受容体、およびそのような受容体を操作して細胞に導入する方法は、例えば、国際特許出願公開番号WO2000/14257、WO2013/126726、WO2012/129514、WO2014/031687、WO2013/166321、WO2013/071154、WO2013/123061、米国特許出願公開番号US2002/131960、US2013/287748、US2013/0149337、米国特許第6,451,995号、第7,446,190号、第8,252,592号、第8,339,645号、第8,398,282号、第7,446,179号、第6,410,319号、第7,070,995号、第7,265,209号、第7,354,762号、第7,446,191号、第8,324,353号、および第8,479,118号、ならびに欧州特許出願番号EP2537416号に記載されているもの、および/または、Sadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338; Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39; Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75に記載されているものを含む。いくつかの局面において、抗原受容体は、米国特許第7,446,190号に記載の通りのCAR、および国際特許出願公報第WO2014/055668 A1に記載されているものを含む。例示的なCARは、前述の公報のいずれか、例えばWO2014/031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第7,446,190号、米国特許第8,389,282号などに開示されている通りのCAR、および、抗原結合部分、例えばscFvが抗体、例えば本明細書に提供される通りの抗体に置き換わっているCARを含む。
【０３８２】
いくつかの態様において、CARは、一般に、1以上の細胞内シグナル伝達成分に、いくつかの局面においてはリンカーおよび/または膜貫通ドメインを介して連結されている、細胞外抗原(またはリガンド)結合ドメイン(MHC分子に関連してペプチドに特異的な抗体またはその抗原結合フラグメントのようなものを含む)を含む。いくつかの態様において、そのような分子は、典型的には、天然の抗原受容体、例えばTCRを通じたシグナル、および場合により、共刺激受容体と組み合わせたそのような受容体を通じたシグナルを、模倣または近似することができる。
【０３８３】
いくつかの態様において、CARは、典型的には、その細胞外部分に1以上の抗原結合分子、例えば1以上の抗原結合フラグメント、ドメイン、もしくは部分、または1以上の抗体可変ドメイン、および/または抗体分子を含む。いくつかの態様において、CARは、抗体分子の抗原結合部分(1または複数)、例えばモノクローナル抗体(mAb)の可変重(VH)鎖および可変軽(VL)鎖に由来する単鎖抗体断片(scFv)を含む。いくつかの態様において、CARは、TCR様抗体、例えば、MHC分子に関連して細胞表面上に提示されるペプチドエピトープを特異的に認識する抗体または抗原結合フラグメント(例えば、scFv)を含有する。
【０３８４】
いくつかの局面において、抗原特異的結合成分、または認識成分は、1以上の膜貫通および細胞内シグナル伝達ドメインに連結される。いくつかの態様において、CARは、CARの細胞外ドメインに融合された膜貫通ドメインを含む。一態様において、天然ではCAR中のドメインの1つに会合している膜貫通ドメインが使用される。場合によっては、膜貫通ドメインは、そのようなドメインが同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合するのを回避するように選択されるかまたはアミノ酸置換によって修飾されて、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が最小限に抑えられる。
【０３８５】
膜貫通ドメインは、いくつかの態様において、天然または合成源のいずれかに由来する。供給源が天然である場合、ドメインは、いくつかの局面において、任意の膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来する。膜貫通領域は、T細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154に由来するものを含む(すなわち、少なくともその膜貫通領域を含む)。代替的に、膜貫通ドメインは、いくつかの態様において、合成物である。いくつかの局面において、合成膜貫通ドメインは、ロイシンおよびバリンなどの主に疎水性の残基を含む。いくつかの局面において、フェニルアラニン、トリプトファンおよびバリンのトリプレットが合成膜貫通ドメインの各端に見いだされる。
【０３８６】
いくつかの態様において、短いオリゴペプチドまたはポリペプチドリンカー、例えば、2〜10アミノ酸長のリンカー、例えばグリシンおよびセリン、例えばグリシン-セリンダブレットを含有するものが存在し、CARの膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインとの間で連結を形成する。
【０３８７】
いくつかの態様において、CAR、例えばTCR様CAR、例えばその抗体部分は、免疫グロブリン定常領域またはその変異体もしくは修飾型の少なくとも一部、例えばヒンジ領域、例えばIgG4ヒンジ領域、ならびに/またはCH1/CLおよび/もしくはFc領域であってもまたはそれを含んでいてもよいスペーサーをさらに含む。いくつかの態様において、定常領域または部分は、ヒトIgG、例えばIgG4またはIgG1のものである。いくつかの局面において、定常領域の部分は、抗原認識成分、例えばscFvと膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域としての役割を果たす。スペーサーは、スペーサーの非存在と比較して、抗原結合後に細胞の増加された応答性を提供する長さのスペーサーであることができる。いくつかの例では、スペーサーは、12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であるか、または12アミノ酸長以下である。例示的なスペーサーは、少なくとも約10〜229アミノ酸、約10〜200アミノ酸、約10〜175アミノ酸、約10〜150アミノ酸、約10〜125アミノ酸、約10〜100アミノ酸、約10〜75アミノ酸、約10〜50アミノ酸、約10〜40アミノ酸、約10〜30アミノ酸、約10〜20アミノ酸、または約10〜15アミノ酸を有するもの、および列挙した範囲のいずれかの終点間の任意の整数を含むものを含む。いくつかの態様において、スペーサー領域は、約12アミノ酸以下、約119アミノ酸以下、または約229アミノ酸以下を有する。例示的なスペーサーは、IgG4ヒンジ単独、CH2およびCH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジ、またはCH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジを含む。例示的なスペーサーは、Hudecek et al. (2013) Clin. Cancer Res., 19:3153または国際特許出願公開番号WO2014/031687に記載されているものを含むが、これらに限定されない。
【０３８８】
いくつかの態様において、定常領域または部分は、ヒトIgG、例えばIgG4またはIgG1のものである。いくつかの態様において、スペーサーは、配列ESKYGPPCPPCP(SEQ ID NO:268に示される)を有し、かつ、SEQ ID NO:269に示される配列によってコードされる。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:270に示される配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:271に示される配列を有する。いくつかの態様において、定常領域または部分は、IgDのものである。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:272に示される配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:268、270、271、または272のいずれかと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する。
【０３８９】
抗原認識ドメインは、一般に、1以上の細胞内シグナル伝達成分、例えば、CARの場合にはTCR複合体などの抗原受容体複合体を通じた活性化を模倣するおよび/または別の細胞表面受容体を介してシグナルを伝える、シグナル伝達成分に連結される。したがって、いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、1以上の膜貫通および細胞内シグナル伝達ドメインに連結される。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、細胞外ドメインに融合される。一態様において、天然では受容体、例えばCAR中のドメインの一つに会合している膜貫通ドメインが使用される。場合によっては、膜貫通ドメインは、そのようなドメインが同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合するのを回避するように選択されるかまたはアミノ酸置換によって修飾されて、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が最小限に抑えられる。
【０３９０】
膜貫通ドメインは、いくつかの態様において、天然または合成源のいずれかに由来する。供給源が天然である場合、ドメインは、いくつかの局面において、任意の膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来する。膜貫通領域は、T細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD 16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154に由来するものを含む(すなわち、少なくともその膜貫通領域を含む)。代替的に、膜貫通ドメインは、いくつかの態様において、合成物である。いくつかの局面において、合成膜貫通ドメインは、ロイシンおよびバリンなどの主に疎水性の残基を含む。いくつかの局面において、フェニルアラニン、トリプトファンおよびバリンのトリプレットが合成膜貫通ドメインの各端に見いだされる。いくつかの態様において、連結は、リンカー、スペーサー、および/または膜貫通ドメインによるものである。
【０３９１】
中でも、細胞内シグナル伝達ドメインは、天然の抗原受容体を通じたシグナル、共刺激受容体と組み合わせたそのような受容体を通じたシグナル、および/または共刺激受容体単独を通じたシグナルを模倣または近似するものである。いくつかの態様において、短いオリゴペプチドまたはポリペプチドリンカー、例えば、2〜10アミノ酸長のリンカー、例えばグリシンおよびセリン、例えばグリシン-セリンダブレットを含有するものが存在し、CARの膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインとの間で連結を形成する。
【０３９２】
CARは、一般に、少なくとも1つの細胞内シグナル伝達成分を含む。いくつかの態様において、CARは、TCR複合体の細胞内成分、例えばT細胞活性化および細胞傷害を媒介するTCR CD3+鎖、例えば、CD3ゼータ鎖を含む。したがって、いくつかの局面において、抗原結合分子は、1以上の細胞シグナル伝達モジュールに連結される。いくつかの態様において、細胞シグナル伝達モジュールは、CD3膜貫通ドメイン、CD3細胞内シグナル伝達ドメイン、および/または他のCD膜貫通ドメインを含む。いくつかの態様において、CARは、1以上の追加の分子、例えばFc受容体γ、CD8、CD4、CD25、またはCD16の一部をさらに含む。例えば、いくつかの局面において、CARは、CD3-ゼータ(CD3-ζ)またはFc受容体γとCD8、CD4、CD25またはCD16との間にキメラ分子を含む。
【０３９３】
いくつかの態様において、CARのライゲーションによって、CARの細胞質ドメインまたは細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫細胞、例えば、CARを発現するように操作されたT細胞の正常なエフェクター機能または応答の少なくとも1つを活性化する。例えば、いくつかの状況において、CARは、T細胞の機能、例えば細胞溶解活性またはTヘルパー活性、例えばサイトカインまたは他の因子の分泌を誘導する。いくつかの態様において、抗原受容体成分または共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインの短縮型部分が、例えばエフェクター機能シグナルを伝達する場合に、無傷免疫刺激鎖の代わりに使用される。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメイン(1つまたは複数)は、T細胞受容体(TCR)の細胞質配列を含み、いくつかの局面において、天然の状況においてそのような受容体と協力して抗原受容体会合後にシグナル伝達を開始するように働く共受容体の細胞質配列、および/またはそのような分子の任意の誘導体もしくは変異体、および/または同じ機能的能力を有する任意の合成配列も含む。
【０３９４】
天然TCRに関連して、完全活性化は、一般に、TCRを通じたシグナル伝達だけでなく共刺激シグナルも必要とする。したがって、いくつかの態様において、完全活性化を促進するために、二次シグナルまたは共刺激シグナルを発生させるための成分もCARに含まれる。他の態様において、CARは、共刺激シグナルを発生させるための成分を含まない。いくつかの局面において、追加のCARが同じ細胞において発現され、二次シグナルまたは共刺激シグナルを発生させるための成分を提供する。いくつかの局面において、細胞は、一次シグナルを誘導するシグナル伝達ドメインを含有する第一のCARと、第二の抗原に結合し、共刺激シグナルを発生させるための成分を含有する第二のCARを含む。例えば、第一のCARは、活性化CARであることができ、第二のCARは、共刺激CARであることができる。いくつかの局面において、両CARは、細胞において特定のエフェクター機能を誘導するためにライゲーションされなければならず、このことによって、標的とされている細胞タイプに対する特異性および選択性を提供することができる。
【０３９５】
T細胞活性化は、いくつかの局面において、2つのクラスの細胞質シグナル伝達配列:TCRを通じて抗原依存的一次活性化を開始するもの(一次細胞質シグナル伝達配列)、および抗原非依存的に二次シグナルまたは共刺激シグナルを提供するように働くもの(二次細胞質シグナル伝達配列)によって媒介されると説明される。いくつかの局面において、CARは、そのようなシグナル伝達成分の一方または両方を含む。
【０３９６】
いくつかの局面において、CARは、TCR複合体の一次活性化を調節する一次細胞質シグナル伝達配列を含む。共刺激的に働く一次細胞質シグナル伝達配列は、免疫受容体活性化チロシンモチーフまたはITAMとして知られるシグナル伝達モチーフを含有してよい。一次細胞質シグナル伝達配列を含有するITAMの例は、TCRまたはCD3ゼータ、FcRガンマ、CD3ガンマ、CD3デルタまたはCD3イプシロンに由来するものを含む。いくつかの態様において、CAR中の細胞質シグナル伝達分子は、CD3ゼータに由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、その部分、または配列を含有する。
【０３９７】
いくつかの態様において、CARは、共刺激受容体のシグナル伝達ドメインおよび/または膜貫通部分、例えばCD28、4-1BB、OX40、DAP10、およびICOSを含む。いくつかの局面において、同じCARは、活性化成分および共刺激成分の両方を含む；他の局面において、あるCARによって活性化ドメインが提供されるが、別の抗原を認識する別のCARによって共刺激成分が提供される。
【０３９８】
いくつかの態様において、あるCAR内に活性化ドメインが含まれるが、別の抗原を認識する別のキメラ受容体によって共刺激成分が提供される。いくつかの態様において、CARは、活性化または刺激CAR、および共刺激受容体を含み、両方とも同じ細胞上に発現される(WO2014/055668を参照のこと)。いくつかの局面において、HPV 16 E6またはE7抗体を含有する受容体は、刺激または活性化CARである；他の局面において、それは、共刺激受容体である。いくつかの態様において、細胞は、阻害CAR(iCAR、Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (December, 2013)を参照のこと)、例えば、HPV 16 E6またはHPV16 E7以外のペプチドエピトープを認識する阻害受容体をさらに含み、それによって、HPV 16標的指向CARを通じて送達された活性化シグナルが、阻害CARのそのリガンドへの結合によって減少または阻害され、例えば、オフターゲット効果が低減される。
【０３９９】
いくつかの態様において、提供されるTCRまたは他の結合分子を発現する細胞は、追加の受容体、例えば共刺激もしくは生存促進シグナルを送達することができる受容体、例えば共刺激受容体(WO2014/055668を参照のこと)、および/または、阻害シグナルの結果を遮断もしくは変化させる受容体、例えば典型的には免疫チェックポイントもしくは他の免疫抑制分子を介して送達されるもの、例えば腫瘍微小環境で発現されるものを、例えば、そのような操作された細胞の増加された有効性を促進するためにさらに発現する。例えば、Tang et al., Am J Transl Res. 2015; 7(3): 460-473を参照のこと。いくつかの態様において、細胞は、細胞上もしくはその内部に発現されるかまたはそれによって分泌されて、例えば微小環境において機能を促進することができる、1以上の他の外因性または組換えまたは操作された成分、例えば1以上の外因性因子および/または共刺激リガンドをさらに含んでよい。例示的なそのようなリガンドおよび成分は、例えば、TNFRおよび/もしくはIgファミリー受容体またはリガンド、例えば、41BBL、CD40、CD40L、CD80、CD86、サイトカイン、ケモカイン、ならびに/または抗体もしくは他の分子、例えばscFvを含む。例えば、特許出願公報第WO2008121420 A1、WO2014134165 A1、US20140219975 A1を参照のこと。いくつかの態様において、細胞は、1以上の阻害受容体((iCAR、Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (December, 2013)を参照のこと)、例えば、疾患もしくは病態に関連しないまたは細胞内もしくは細胞上に発現されない、リガンドまたは抗原に結合するものを含む。
【０４００】
ある特定の態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3(例えば、CD3-ゼータ)細胞内ドメインに連結されたCD28膜貫通およびシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ細胞内ドメインに連結されたキメラCD28およびCD137(4-1BB、TNFRSF9)共刺激ドメインを含む。
【０４０１】
いくつかの態様において、CARは、1以上、例えば2以上の共刺激ドメインおよび活性化ドメイン、例えば一次活性化ドメインを細胞質部分に包含する。例示的なCARは、CD3-ゼータ、CD28、および4-1BBの細胞内成分を含む。
【０４０２】
いくつかの態様において、CARまたは他の抗原受容体を発現する細胞は、受容体、例えば短縮型の細胞表面受容体、例えば短縮EGFR(tEGFR)を発現する細胞の形質導入または操作を確認するために使用され得るマーカー、例えば細胞表面マーカーをさらに含む。例示的な代用マーカーは、短縮型の細胞表面ポリペプチド、例えば、非機能性であり、完全長型の細胞表面ポリペプチドによって伝達されるシグナルもしくは普通は伝達されるシグナルを伝達しないもしくは伝達不能であり、かつ／またはインターナリゼーションしないもしくはインターナリゼーション不能である短縮型を含むことができる。例示的な短縮型の細胞表面ポリペプチドには、短縮型の成長因子または他の受容体、例えば短縮型ヒト上皮成長因子受容体2（tHER2）、短縮型上皮成長因子受容体（tEGFR、例示的なtEGFR配列は、SEQ ID NO：273もしくは343に示される）もしくは前立腺特異膜抗原（PSMA）またはその修飾型が含まれる。tEGFRは、tEGFR構築物により操作された細胞およびコードされる外因性タンパク質を同定もしくは選択するために、ならびに／またはコードされる外因性タンパク質を発現している細胞を取り出すもしくは分離するために使用することができる、抗体セツキシマブ（Erbitux（登録商標））または他の治療用抗EGFR抗体もしくは結合分子により認識されるエピトープを含有する場合がある。米国特許第8,802,374号およびLiu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34(4): 430-434を参照されたい）。いくつかの局面では、マーカー、例えば代用マーカーは、CD34、NGFR、CD19または短縮型CD19、例えば、短縮型非ヒトCD19、または上皮成長因子受容体（例えば、tEGFR）の全部または部分（例えば、短縮型）を含む。いくつかの態様では、マーカーは、蛍光タンパク質、例えば緑色蛍光タンパク質（GFP）、強化緑色蛍光タンパク質（EGFP）、例えばsuper-fold GFP（sfGFP）、赤色蛍光タンパク質（RFP）、例えばtdTomato、mCherry、mStrawberry、AsRed2、DsRedまたはDsRed2、シアン蛍光タンパク質（CFP）、青緑色蛍光タンパク質（BFP）、強化青色蛍光タンパク質（EBFP）、および黄色蛍光タンパク質（YFP）、ならびに蛍光タンパク質の種変種、モノマー変種、ならびにコドン最適化および／または強化変種を含むその変種であるまたはそれを含む。いくつかの態様では、マーカーは、ルシフェラーゼ、大腸菌からのlacZ遺伝子、アルカリホスファターゼ、分泌型胚性アルカリホスファターゼ（SEAP）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）などの酵素であるまたはそれを含む。例示的な発光レポーター遺伝子には、ルシフェラーゼ（luc）、β-ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）、β-グルクロニダーゼ（GUS）またはその変種が含まれる。
【０４０３】
いくつかの態様では、マーカーは、選択マーカーである。いくつかの態様では、選択マーカーは、外因性作用物質または薬物に対する耐性を付与するポリペプチドであるまたはそれを含む。いくつかの態様では、選択マーカーは、抗生物質耐性遺伝子である。いくつかの態様では、選択マーカーは、哺乳動物細胞に抗生物質耐性を付与する抗生物質耐性遺伝子である。いくつかの態様では、選択マーカーは、ピューロマイシン耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、ブラストサイジン耐性遺伝子、ネオマイシン耐性遺伝子、ジェネテシン耐性遺伝子もしくはゼオシン耐性遺伝子またはその修飾型であるまたはそれを含む。
【０４０４】
いくつかの局面において、マーカーは、CD34、NGFR、または上皮成長因子受容体(例えば、tEGFR)の全てまたは一部(例えば、短縮形態)を含む。いくつかの態様において、マーカーをコードする核酸は、リンカー配列、例えば切断可能リンカー配列、例えばT2Aをコードするポリヌクレオチドに機能的に連結される。WO2014031687を参照のこと。いくつかの態様において、T2Aリボソームスイッチによって隔てられたCARおよびEGFRtをコードする構築物の導入は、同じ構築物から2つのタンパク質を発現させることができるので、そのような構築物を発現する細胞を検出するためのマーカーとしてEGFRtを使用することができる。いくつかの態様において、マーカー、および場合によりリンカー配列は、公開された特許出願第WO2014031687に開示されているいずれかであることができる。例えば、マーカーは、場合によりリンカー配列、例えばT2A切断可能リンカー配列に連結された、短縮型EGFR(tEGFR)であることができる。短縮型EGFR(例えば、tEGFR)のための例示的なポリペプチドは、SEQ ID NO:273もしくは343に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO:273もしくは343と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。例示的なT2Aリンカー配列は、SEQ ID NO:211もしくは274に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO:211もしくは274と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。
【０４０５】
いくつかの態様において、マーカーは、T細胞上に天然に見いだされないかまたはT細胞の表面上に天然に見いだされない、分子、例えば細胞表面タンパク質、またはその一部である。
【０４０６】
いくつかの態様において、分子は、非自己分子、例えば非自己タンパク質、すなわち、細胞が養子移入される宿主の免疫系によって「自己」と認識されない分子である。
【０４０７】
いくつかの態様において、マーカーは、治療機能を果たさず、かつ/または、遺伝子操作するための、例えば首尾良く操作された細胞を選択するためのマーカーとして使用する以外の作用をもたらさない。他の態様において、マーカーは、治療用分子であっても、ある所望の効果を別の方法で発揮する分子、例えば、細胞がインビボで遭遇するリガンド、例えば、養子移入時に細胞の応答を増強および/または減弱するための、ならびにリガンドに遭遇するための共刺激分子または免疫チェックポイント分子であってもよい。
【０４０８】
場合によっては、CARは、第一、第二、および/または第三世代CARと称される。いくつかの局面において、第一世代CARは、抗原結合時に、CD3鎖によって誘導されるシグナルしか提供しないCARである；いくつかの局面において、第二世代CARは、そのようなシグナルおよび共刺激シグナルを提供するCAR、例えば、CD28またはCD137などの共刺激受容体由来の細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARである；いくつかの局面において、第三世代CARは、いくつかの局面において、異なる共刺激受容体の複数の共刺激ドメインを含むCARである。
【０４０９】
いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、本明細書に記載のTCR様抗体またはフラグメントを含有する細胞外部分および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、抗体またはフラグメントは、scFvを含み、細胞内ドメインは、ITAMを含有する。いくつかの局面において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインを連結する膜貫通ドメインを含む。いくつかの局面において、膜貫通ドメインは、CD28の膜貫通部分を含有する。細胞外ドメインおよび膜貫通部は、直接的または間接的に連結することができる。いくつかの態様において、細胞外ドメインおよび膜貫通部は、スペーサー、例えば本明細書記載のいずれかによって連結される。いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、T細胞共刺激分子の細胞内ドメインを、例えば膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に含有する。いくつかの局面において、T細胞共刺激分子は、CD28または41BBである。
【０４１０】
例えば、いくつかの態様において、CARは、本明細書に提供される通りのTCR様抗体、例えば抗体フラグメントと、CD28の膜貫通部分またはその機能的変異体であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメインと、CD28のシグナル伝達部分またはその機能的変異体およびCD3ゼータのシグナル伝達部分またはその機能的変異体を含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。いくつかの態様において、CARは、本明細書に提供される通りのTCR様抗体、例えば抗体フラグメントと、CD28の膜貫通部分またはその機能的変異体であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメインと、4-1BBのシグナル伝達部分またはその機能的変異体およびCD3ゼータのシグナル伝達部分またはその機能的変異体を含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。いくつかのそのような態様において、CARは、Ig分子、例えばヒトIg分子の一部、例えばIgヒンジ、例えばIgG4ヒンジ、例えばヒンジのみのスペーサーを含有するスペーサーをさらに含む。
【０４１１】
いくつかの態様において、受容体、例えばTCR様CARの膜貫通ドメインは、ヒトCD28の膜貫通ドメイン(例えば、アクセッション番号P01747.1)またはその変異体、例えばSEQ ID NO:275に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO:275と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む膜貫通ドメインである。いくつかの態様において、CARの膜貫通ドメイン含有部分は、SEQ ID NO:276に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO:276と少なくとももしくは約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０４１２】
いくつかの態様において、CAR、例えばTCR様CARの細胞内シグナル伝達成分は、ヒトCD28の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能的変異体もしくは部分、例えば、天然CD28タンパク質の位置186〜187がLLからGGへ置換されたドメインを含有する。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:277もしくは278に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO:277もしくは278と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの態様において、細胞内ドメインは、4-1BBの細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン(例えば(アクセッション番号Q07011.1)またはその機能的変異体もしくは部分、例えば、SEQ ID NO:279に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO:279と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。
【０４１３】
いくつかの態様において、CAR、例えばTCR様CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトCD3ゼータ刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能的変異体、例えばヒトCD3ζのアイソフォーム3の112 AA細胞質ドメイン(アクセッション番号:P20963.2)または米国特許第:7,446,190もしくは米国特許第8,911,993に記載の通りのCD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む。例えば、いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:280、281、もしくは282のアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:280、281、もしくは282と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。
【０４１４】
いくつかの局面において、スペーサーは、IgGのヒンジ領域のみ、例えばIgG4またはIgG1のヒンジのみ、例えばSEQ ID NO:268に示されるヒンジのみのスペーサーを含有する。他の態様において、スペーサーは、場合によりCH2および/またはCH3ドメインに連結された、Igヒンジ、例えばIgG4由来ヒンジであるかまたはそれを含有する。いくつかの態様において、スペーサーは、例えばSEQ ID NO:271に示される、CH2およびCH3ドメインに連結された、Igヒンジ、例えばIgG4ヒンジである。いくつかの態様において、スペーサーは、例えばSEQ ID NO:270に示される、CH3ドメインのみに連結された、Igヒンジ、例えばIgG4ヒンジである。いくつかの態様において、スペーサーは、グリシン-セリンリッチ配列または他のフレキシブルリンカー、例えば公知のフレキシブルリンカーであるかまたはそれを含む。
【０４１５】
例えば、いくつかの態様において、TCR様CARは、TCR様抗体またはフラグメント、例えば本明細書に提供されるいずれか(scFvを含む)と、スペーサー、例えばIg-ヒンジを含有するスペーサーのいずれかと、CD28膜貫通ドメインと、CD28細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、TCR様CARは、TCR様抗体またはフラグメント、例えば本明細書に提供されるいずれか(scFvを含む)と、スペーサー、例えばIg-ヒンジを含有するスペーサーのいずれかと、CD28膜貫通ドメインと、CD28細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、そのようなTCR様CAR構築物はさらに、T2Aリボソームスキップエレメントおよび/またはtEGFR配列を、例えば、CARの下流に含む。
【０４１６】
いくつかの態様において、そのようなCAR構築物はさらに、T2Aリボソームスキップエレメントおよび/またはtEGFR配列、例えばSEQ ID NO:211もしくは274に示されるものおよびSEQ ID NO:273もしくは343に示されるtEGFR配列、またはSEQ ID NO:211、273、343、もしくは274と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を、例えば、CARの下流に含む。
【０４１７】
いくつかの態様において、CARは、HPV 16 E6またはE7抗体またはフラグメント、例えばHPV16 E6またはE7抗体のいずれか(本明細書に記載のsdAb(例えば、VH領域のみを含有する)およびscFvを含む)と、スペーサー、例えばIg-ヒンジを含有するスペーサーのいずれかと、CD28膜貫通ドメインと、CD28細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、CARは、HPV 16抗体またはフラグメント、例えばHPV 16 E6またはE7抗体のいずれか(本明細書に記載のsdAbおよびscFvを含む)と、スペーサー、例えばIg-ヒンジを含有するスペーサーのいずれかと、CD28膜貫通ドメインと、CD28細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、そのようなCAR構築物はさらに、T2Aリボソームスキップエレメントおよび/またはtEGFR配列を、例えば、CARの下流に含む。
【０４１８】
3. 結合分子および操作された細胞の例示的な特徴
いくつかの局面において、提供される結合分子、例えばTCRまたはTCR様CARは、1以上の特定された機能的特徴、例えば、特定のエピトープへの結合を含む結合特性、オフターゲット結合もしくは活性の欠如および/または特定の結合親和性を有する。いくつかの態様において、提供されるTCRの特徴のいずれか1以上を、TCRを発現させることによって、例えば、TCRをコードする1以上の核酸をT細胞、例えば初代T細胞またはT細胞株に導入することによって評価することができる。いくつかの態様において、T細胞株は、Jurkat細胞またはJurkat由来細胞株である。例示的なJurkat由来細胞株は、Jurkat白血病細胞株を放射線突然変異誘発で処理してOKT3モノクローナル抗体で陰性選択することによって産生される、J.RT3-T3.5(ATCC(登録商標)TIB-153(商標))細胞株である(Weiss & Stobo, J. Ex. Med. 160(5):1284-1299 (1984)を参照のこと)。
【０４１９】
いくつかの態様において、提供される結合分子は、HPV16のペプチドエピトープ、例えば上記したようなHPV 16 E6またはE7のエピトープに、多数の公知の方法のいずれかによって測定した場合に少なくともある特定の親和性で結合することができる。いくつかの態様において、ペプチドエピトープは、MHC分子またはリガンドに関連してのペプチドである。いくつかの態様において、親和性は、平衡解離定数(KD)または会合定数(ka)によって表される。いくつかの態様において、親和性は、EC50によって表される。
【０４２０】
いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRは、ペプチドエピトープ、例えばMHC分子と複合体化されたペプチドエピトープに、105 M-1に等しいまたはそれより大きい親和性またはKA(すなわち、1/M単位の特定の結合相互作用の平衡会合定数；二分子の相互作用と仮定すると、この会合反応についての結合速度(on-rate)[konまたはka]と解離速度(off-rate)[koffまたはkd]の比に等しい)で結合、例えば特異的に結合する。いくつかの態様において、TCRまたはそのフラグメントは、ペプチドエピトープに対して10-5 Mに等しいまたはそれより低いKD(すなわち、M単位の特定の結合相互作用の平衡解離定数；二分子の相互作用と仮定すると、この会合反応についての解離速度[koffまたはkd]と結合速度[konまたはka]の比に等しい)の結合親和性を示す。例えば、平衡解離定数KDは、10-5 Mもしくは約10-5 Mから、10-12 Mもしくは約10-12 Mまでの範囲、例えば10-6 Mもしくは約10-6 Mから、10-10 Mもしくは約10-10 Mまでの範囲、10-7 Mもしくは約10-7 Mから、10-11 Mもしくは約10-11 Mまでの範囲、10-6 Mもしくは約10-6 Mから、10-8 Mもしくは約10-8 Mまでの範囲、または10-7 Mもしくは約10-7 Mから、10-8 Mもしくは約10-8 Mまでの範囲である。結合速度(会合速度定数；konまたはka；1/Ms単位)および解離速度(解離速度定数；koffまたはkd；1/s単位)を、当技術分野において公知のアッセイ法のいずれか、例えば、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して決定することができる。
【０４２１】
いくつかの態様において、結合親和性を、高親和性としてまたは低親和性として分類してよい。場合によっては、低〜中程度の親和性結合を示す結合分子(例えば、TCR)は、最大107 M-1、最大106 M-1、最大105 M-1のKAを示す。場合によっては、特定のエピトープへの高親和性結合を示す結合分子(例えば、TCR)は、そのようなエピトープと少なくとも107 M-1、少なくとも108 M-1、少なくとも109 M-1、少なくとも1010 M-1、少なくとも1011 M-1、少なくとも1012 M-1、または少なくとも1013 M-1のKAで相互作用する。いくつかの態様において、HPV 16 E6またはE7のペプチドエピトープへの結合分子の結合親和性(EC50)および/または解離定数は、0.1nMもしくは約0.1nMから、1μMまで、1nMもしくは約1nMから、1μMまで、1nMもしくは約1nMから、500nMまで、1nMもしくは約1nMから、100nMまで、1nMもしくは約1nMから、50nMまで、1nMもしくは約1nMから、10nMまで、10nMもしくは約10nMから、500nMまで、10nMもしくは約10nMから、100nMまで、10nMもしくは約10nMから、50nMまで、50nMもしくは約50nMから、500nMまで、50nMもしくは約50nMから、100nMまで、または100nMもしくは約100nMから、500nMまで、である。ある特定の態様において、HPV 16 E6またはE7のペプチドエピトープへの結合分子の結合親和性(EC50)および/または解離定数は、1μM、500nM、100nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、19nM、18nM、17nM、16nM、15nM、14nM、13nM、12nM、11nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、もしくは1nM、またはそれ未満、あるいは約1μM、500nM、100nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、19nM、18nM、17nM、16nM、15nM、14nM、13nM、12nM、11nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、もしくは1nM、またはそれ未満である。
【０４２２】
結合親和性を評価するためのおよび/または結合分子が特定のリガンド(例えば、MHC分子に関連してのペプチド)に特異的に結合するかどうかを決定するための多様なアッセイが公知である。標的ポリペプチドのT細胞エピトープに対する結合分子、例えばTCRの結合親和性を、例えば、当技術分野において周知である多数の結合アッセイのいずれかを使用することによって決定することは、当業者の技能の範囲内である。例えば、いくつかの態様において、BIAcore機器を使用して、2つのタンパク質間の複合体の結合定数を決定することができる。複合体についての解離定数を、緩衝液がチップ上を通過するときの時間に関する屈折率の変化をモニタリングすることによって決定することができる。あるタンパク質の別のものへの結合を測定するための他の好適なアッセイは、例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)および放射免疫測定法(RIA)などの免疫測定法、または、蛍光、UV吸収、円偏光二色性、もしくは核磁気共鳴(NMR)を通じたタンパク質の分光もしくは光学特性の変化をモニタリングすることによる結合の決定を含む。他の例示的なアッセイは、ウエスタンブロット、ELISA、分析用超遠心法、分光法および表面プラズモン共鳴(Biacore(登録商標))分析(例えば、Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949; Wilson, Science 295:2103, 2002; Wolff et al., Cancer Res. 53:2560, 1993；および米国特許第5,283,173号、第5,468,614号、または等価物を参照のこと)、フローサイトメトリー、配列決定および発現された核酸の他の検出法を含むが、これらに限定されない。一例では、TCRに対する見かけの親和性は、様々な濃度の四量体への結合を、例えば、標識四量体を使用したフローサイトメトリーによって評価することによって測定される。一例では、TCRの見かけのKDは、広範な濃度の標識四量体の2倍希釈物を使用し、続いて、非線形回帰による結合曲線の決定によって測定され、見かけのKDは、半最大結合をもたらすリガンドの濃度として決定される。
【０４２３】
いくつかの態様において、結合分子は、HPV 16 E6またはE7陰性細胞、例えば、HPV 16 E6もしくはE7を発現することが公知および/または本明細書に記載の特定の細胞ならびにHPV 16 E6もしくはE7を発現しないことが公知の特定の細胞と比較して、HPV 16 E6またはE7を発現する細胞の抗原認識について結合優先性を示す。いくつかの態様において、HPV 16 E6またはE7を発現しない細胞と比較して、HPV 16 E6またはE7を発現する細胞への有意に高い結合度が測定された場合に、結合優先性が観察される。いくつかの態様において、例えば、フローサイトメトリーに基づくアッセイでの平均蛍光強度および/または解離定数またはEC50によって測定した場合に検出される、HPV 16 E6またはE7を発現しない細胞と比較したHPV 16 E6またはE7を発現する細胞への結合度の倍率変化は、少なくともまたは約1.5、2、3、4、5、6以上である。
【０４２４】
いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRは、交差反応性またはオフターゲット結合、例えば望ましくないオフターゲット結合、例えば健康なまたは正常な組織または細胞中に存在する抗原へのオフターゲット結合を示さない。いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRは、ただ1つのペプチドエピトープまたは抗原複合体を認識、例えばそれに特異的に結合する、例えば、SEQ ID NO:232〜239のいずれかに示される特定のHPV 16 E6もしくはE7エピトープまたはその抗原複合体のみを認識する。したがって、いくつかの態様において、提供される結合分子、例えばTCRは、例えば非標的ペプチドエピトープの認識に起因する、不要な副作用を引き起こすリスクの低減を有する。
【０４２５】
いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRは、SEQ ID NO:232〜239のいずれかに示されるHPV 16 E6またはE7エピトープの配列関連ペプチドエピトープを認識しない、例えばそれに特異的に結合しない、すなわち、SEQ ID NO:232〜239のいずれかに示されるHPV 16 E6またはE7エピトープと共通のいくつかのアミノ酸を有するエピトープを認識しない、例えば、エピトープが配列されたときにそのようなエピトープと1、2、3、4、5または6アミノ酸残基が異なるエピトープを認識しない。いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRは、SEQ ID NO:232〜239のいずれかに示されるHPV 16 E6またはE7エピトープの配列に無関係なエピトープを認識しない、すなわち、SEQ ID NO:232〜239のいずれかに示されるHPC 16 E6またはE7エピトープと比較して、配列が実質的に異なる、例えば、エピトープが配列されたときにそのようなエピトープと6、7、8、9、10以上のアミノ酸残基が異なるエピトープを認識しない。いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRは、異なるMHCアレルに関連して、例えばHLA-A2以外のMHCアレルに関連してSEQ ID NO:232〜239のいずれかに示されるHPV 16 E6またはE7エピトープを認識しない。
【０４２６】
典型的には、結合分子、例えばTCRの、ペプチドエピトープ、例えばMHCと複合体化されたペプチドエピトープへの特異的結合は、1以上の相補性決定領域(CDR)を含有する抗原結合部位の存在によって支配される。一般に、特異的に結合するとは、特定のペプチドエピトープ、例えばMHCと複合体化されたペプチドエピトープが、MHC-ペプチド分子が結合し得る唯一のものであることを意味するものではないと理解される。なぜなら他の分子との非特異的な結合相互作用も生じ得るからである。いくつかの態様において、MHC分子に関連してペプチドへの結合分子の結合は、そのような他の分子、例えばMHC分子に関連して別のペプチドまたはMHC分子に関連して無関係の(対照)ペプチドへの結合より高い親和性での結合であり、例えば、そのような他の分子への結合親和性より少なくとも約2倍、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、または少なくとも約100倍高い。
【０４２７】
いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRを、当技術分野において公知の多数のスクリーニングアッセイのいずれかを使用して安全性またはオフターゲット結合活性について評価することができる。いくつかの態様において、特定の結合分子、例えばTCRへの免疫応答の生成を、標的ペプチドエピトープを発現しないことが公知の細胞、例えば正常組織に由来する細胞、1以上の異なるMHCタイプを発現する同種細胞株、または他の組織もしくは細胞供給源の存在下で測定することができる。いくつかの態様において、細胞または組織は、正常細胞または組織を含む。例えば、場合によっては、細胞または組織は、脳、筋肉、肝臓、結腸、腎臓、肺、卵巣、胎盤、心臓、膵臓、前立腺、上皮もしくは皮膚、精巣、副腎、腸、骨髄または脾臓を含むことができる。いくつかの態様において、細胞への結合を2次元培養において試験することができる。いくつかの態様において、細胞への結合を3次元培養において試験することができる。いくつかの態様において、対照として、組織または細胞は、標的エピトープを発現することが公知のものであることができる。免疫応答を、例えば、T細胞などの免疫細胞の活性化(例えば、細胞傷害性活性)、サイトカイン(例えば、インターフェロンガンマ)の産生、またはシグナル伝達カスケードの活性化を評価することによって、直接的または間接的に評価することができる。
【０４２８】
いくつかの態様において、特定の標的エピトープを使用したヒトゲノムの相同性検索を実施することによって潜在的なオフターゲットを同定して、例えば、潜在的な配列関連エピトープを同定することができる。場合によっては、タンパク質配列データベースを分析して、標的ペプチドエピトープに対して類似性を有するペプチドを同定することができる。いくつかの態様において、関心対象の潜在的な配列関連エピトープの同定を容易にするために、結合モチーフを最初に同定することができる。いくつかの態様において、結合モチーフを、標的エピトープ(例えば、SEQ ID NO:232〜239のいずれかに示されるHPV 16 E6またはE7エピトープ)のペプチド検索、例えばアラニン突然変異誘発検索によって同定して、結合分子によって認識される結合モチーフを同定することができる。例えば、WO2014/096803を参照のこと。いくつかの態様において、標的ペプチドの突然変異誘発によって結合モチーフを同定することができ、それによって、各アミノ酸またはそのサブセットが別のアミノ酸残基に変化した一連の突然変異体が作製され、その活性を元の標的エピトープと比べて試験し、結合に関与するかまたはそれに必要な残基が同定される。いくつかの態様において、標的エピトープの各位置におけるアミノ酸残基が全て代わりのアミノ酸に突然変異された一連の突然変異体を製造してよい。場合によっては、結合モチーフ(すなわち、結合を容認しないが結合に関与するかまたはそれに必要なアミノ酸残基)が同定されたら、結合モチーフを含有するタンパク質についてタンパク質データベースを検索してよい。
【０４２９】
いくつかの態様において、好適なタンパク質データベースは、UniProtKB/Swiss-Prot (http://www.uniprot.org/)、Protein Information Resource (PI R) (http://pir.georgetown.edu/pirwww/index.shtml)、および/またはReference Sequence (RefSeq) (www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq)を含むが、これらに限定されない。ペプチドモチーフについての検索は、ExPASY(http://www.expasy.org/)などのバイオインフォマティクス情報サイト(bioinformatics resource sites)に見いだされ得る多数のツールのいずれか1つを使用して行ってよい。例えば、検索ツールScanPrositeは、UniProtKB/Swiss-Prot Protein Knowledgebaseにおける全てのタンパク質配列においてユーザーが定義したモチーフを同定する(De Castro et al. Nucleic acids Res. 2006 Jul 1; 34 (Web Server issue):W362-5)。場合によっては、ヒト起源のペプチド、または、通常ヒトに存在する生物、例えばウイルスもしくは細菌病原体、または常在細菌のペプチドについて検索を行ってよい。
【０４３０】
いくつかの態様において、潜在的なオフターゲットエピトープが同定された場合、標的ペプチドエピトープへの結合を好ましくは高親和性で維持しながらも、もはやオフターゲットペプチドへいかなる交差反応性もないように、結合分子、例えばTCRを再設計することができる。例えば、WO 03/020763に記載されている方法を使用した突然変異誘発によってT細胞受容体を再設計することができる。
【０４３１】
いくつかの態様において、結合分子は、例えば、結合分子、例えばTCRを含む操作された細胞は、HPV 16への免疫応答を誘発する。いくつかの態様において、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)は、結合分子、例えばTCRを含有する細胞が標的細胞、例えばHPV 16、例えばHPV 16 E6またはHPV 16 E7を発現するものと接触されたとき活性化され得る。例えば、TCRを含有する細胞は、標的細胞、例えば、HPV 16を発現する、例えば、HPV 16 E6またはE7を発現する細胞の溶解を誘導し得る。いくつかの局面において、結合分子の、例えば結合分子、例えばTCRまたはCARを発現する細胞の免疫応答を誘発する能力を、サイトカイン放出を測定することによって決定することができる。いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRまたはCARを発現する細胞との共培養または該細胞への曝露に応答して、HPV 16、例えばHPV 16 E6またはHPV 16 E7を発現することが公知の適切な標的細胞によって細胞が刺激されたときに多様なサイトカインが放出される。そのようなサイトカインの非限定例は、IFN-γ、TNF-α、およびGM-CSFを含む。HPV 16を発現することが公知の例示的な細胞は、CaSki細胞(ATCC No. CRL-1550、組み込まれたHPV16の約600コピーを含有する)、または、関連するMHC分子および対応するペプチドエピトープ、例えばHPV 16 E6またはE7エピトープ、例えばSEQ ID NO:232〜239に示されるもののいずれかを発現する他の腫瘍細胞を含むが、これらに限定されない。
【０４３２】
いくつかの態様において、CTL活性化を決定することができる。CTLの活性をアッセイするための多様な技術が存在する。いくつかの態様において、放射標識された標的細胞、例えば特異的ペプチドパルス標的を溶解するCTLの存在について培養物をアッセイすることによって、CTL活性を評価することができる。これらの技術は、標的細胞をNa2、51CrO4または3H-チミジンなどの放射性核種で標識し、標的細胞からの放射性核種の放出または保持を細胞死の指数として測定することを含む。いくつかの態様において、CTLは、適切な標的細胞、例えば関連するMHC分子および対応するペプチドエピトープを発現する腫瘍細胞によって刺激されたときに、多様なサイトカインを放出することが知られており、サイトカイン放出を測定することによってそのようなエピトープ特異的CTLの存在を決定することができる。そのようなサイトカインの非限定例は、IFN-γ、TNF-α、およびGM-CSFを含む。これらのサイトカインのためのアッセイは、当技術分野において周知であり、それらの選択は、当業者に委ねられる。CTL反応性の尺度として標的細胞死およびサイトカイン放出の両方を測定するための方法論は、Coligan, J. E.ら(Current Protocols in Immunology, 1999, John Wiley & Sons, Inc., New York)に示されている。
【０４３３】
いくつかの態様において、サイトカイン産生を免疫応答の指標として測定することができる。場合によっては、そのような測定されたサイトカインは、非限定的に、インターロイキン-2(IL-2)、インターフェロン-ガンマ(IFNγ)、インターロイキン-4(IL-4)、TNF-アルファ、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-10(IL-10)、インターロイキン-12(IL-12)またはTGF-ベータを含むことができる。サイトカインを測定するアッセイは、当技術分野において周知であり、非限定的に、ELISA、細胞内サイトカイン染色、サイトメトリビーズアレイ、RT-PCR、ELISPOT、フローサイトメトリー、および、関連するサイトカインに応答する細胞が試験試料の存在下で応答性(例えば、増殖)について試験されるバイオアッセイを含む。
【０４３４】
いくつかの態様において、結合分子に曝露される細胞、例えば、結合分子、例えばTCRまたはCARを含有する細胞は、例えばT細胞アッセイを使用して、免疫学的読み出しについて評価される。いくつかの態様において、結合分子を含有する細胞は、CD8+T細胞応答を活性化することができる。一態様において、CD8+T細胞応答を、51Cr放出を介した標的細胞溶解またはインターフェロンガンマ放出の検出を非限定的に含むアッセイを使用して、例えば酵素結合免疫吸着スポットアッセイ(ELISA)、細胞内サイトカイン染色またはELISPOTによって、CTL反応性をモニタリングすることによって評価することができる。いくつかの態様において、結合分子は、例えば、結合分子、例えばTCRまたはCARを含有する細胞は、CD4+T細胞応答を活性化することができる。いくつかの局面において、CD4+T細胞応答を、例えば細胞DNAへの[3H]-チミジンの組み入れによっておよび/またはサイトカインの産生によって増殖を測定するアッセイによって、例えばELISA、細胞内サイトカイン染色またはELISPOTによって評価することができる。場合によっては、サイトカインは、例えば、インターロイキン-2(IL-2)、インターフェロン-ガンマ(IFN-ガンマ)、インターロイキン-4(IL-4)、TNF-アルファ、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-10(IL-10)、インターロイキン-12(IL-12)またはTGFベータを含むことができる。いくつかの態様において、結合分子によるペプチドエピトープ、例えばMHCクラスIIエピトープの認識または結合は、CD4+T細胞応答および/またはCD8+T細胞応答を誘発または活性化することができる。
【０４３５】
いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRまたはその抗原結合フラグメントの結合特異性および/または機能(例えば、HPV 16への免疫応答を誘発する能力)は、少なくとも部分的にCD8非依存的である。場合によっては、MHC分子に関連してのペプチドのTCR認識およびその後のT細胞活性化は、CD8共受容体の存在下で容易になる。例えば、CD8共受容体会合は、低〜中程度のTCR親和性相互作用および/またはT細胞活性化を容易にすることができる(例えば、Kerry et al. J. Immunology (2003) 171(9): 4493-4503およびRobbins et al. J Immunology (2008) 180(9): 6116-6131を参照のこと)。中でも、提供される結合分子は、HPV E6またはE7ペプチドエピトープに対してCD8非依存的結合を示す分子、例えばTCRである。いくつかの態様において、そのような結合分子、例えばTCRは、CD8共発現の存在を必要とするTCRまたはその抗原結合フラグメントより高い機能的アビディティまたは親和性を有し得る。いくつかの局面において、提供されるCD8非依存的結合分子、例えばTCRを、CD8を発現しない細胞、例えばT細胞において発現または操作することができ、例えば、CD4+細胞において発現または操作することができる。いくつかの態様において、中でも、提供される操作されたCD8を発現しない細胞、例えばCD4+細胞は、MHC分子に関連してペプチドに対して、CD8+T細胞上に発現される同じ結合分子(例えば、TCRまたはその抗原結合フラグメント)の少なくともまたは少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以上の結合特異性、親和性および/またはアビディティを示す組換え結合分子、例えばTCRまたは抗原結合フラグメントを発現する細胞である。
【０４３６】
II. 核酸、ベクターおよび発現の方法
また、提供される結合分子、例えば、TCRもしくはその抗原結合フラグメントまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはそのような抗体を含有するCAR、例えば本明細書に記載のもののいずれかをコードする核酸が提供される。核酸は、例えば骨格修飾を有するものを含む、天然のおよび/または天然に存在しないヌクレオチドおよび塩基を包含するものを含んでよい。用語「核酸分子」、「核酸」、および「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用してよく、ヌクレオチドのポリマーを指す。そのようなヌクレオチドのポリマーは、天然のおよび/または非天然のヌクレオチドを含有してよく、DNA、RNA、およびPNAを含むが、これらに限定されない。「核酸配列」は、核酸分子またはポリヌクレオチドを含むヌクレオチドの直鎖状配列を指す。
【０４３７】
いくつかの態様において、結合分子、例えばTCR、またはその抗原結合部分は、1以上の特性、例えば結合特性が変更された、組換え生産された天然タンパク質またはその突然変異形態であってよい。いくつかの局面において、核酸は、合成核酸である。場合によっては、核酸は、cDNAであるかまたはそれを含有する。いくつかの局面において、核酸分子を、本明細書に記載の構築物において使用するために、例えばコドン最適化のために修飾することができる。場合によっては、ベクターへのクローニングの目的のために末端制限部位配列を含有するように、配列を設計することができる。
【０４３８】
いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRをコードする核酸分子を、多様な供給源から、例えば、所与の細胞(1つまたは複数)内のまたはそれから単離されたコード核酸のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅によって得ることができる。いくつかの態様において、TCRは、生物学的供給源から、例えば細胞から、例えばT細胞(例えば、細胞傷害性T細胞)、T細胞ハイブリドーマまたは他の公的に入手可能な供給源から得られる。いくつかの態様において、TCRは、様々な動物種、例えばヒト、マウス、ラット、または他の哺乳動物の1つに、例えば一般にヒトに由来してよい。いくつかの態様において、末梢血単核細胞(PBMC)または腫瘍浸潤リンパ球(TIL)に存在するT細胞を含むT細胞を、インビボ単離された細胞から、例えば正常(または健康な)対象または疾患対象から得ることができる。いくつかの態様において、T細胞は、培養T細胞ハイブリドーマまたはクローンであることができる。例えば、いくつかの態様において、TCRをコードするベクターを作製するために、αおよびβ鎖を、関心対象のTCRを発現するT細胞クローンから単離された総cDNAからPCR増幅して、発現ベクターにクローニングすることができる。いくつかの態様において、αおよびβ鎖を合成によって作製することができる。いくつかの態様において、αおよびβ鎖が同じベクターにクローニングされる。
【０４３９】
いくつかの態様において、TCRまたはその抗原結合部分を、TCRの配列の知識から合成によって作製することができる。
【０４４０】
いくつかの態様において、核酸分子は、アルファ鎖をコードする核酸配列および/またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含有する。
【０４４１】
いくつかの態様において、アルファ鎖をコードする核酸配列は、以下の1つを含む:SEQ ID NO:20の残基61〜816、SEQ ID NO:30の残基58〜804、SEQ ID NO:40の残基61〜825、SEQ ID NO:50の残基64〜813、SEQ ID NO:60の残基64〜816、SEQ ID NO:70の残基58〜807、SEQ ID NO:80の残基61〜825、SEQ ID NO:90の残基67〜831、SEQ ID NO:100の残基58〜801、SEQ ID NO:183の残基64〜810、SEQ ID NO:202の残基58〜801、SEQ ID NO:219の残基67〜813、その縮重配列またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を有する配列。いくつかの局面において、ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、以下の1つを含む:SEQ ID NO:17の残基58〜936、SEQ ID NO:16の残基58〜930、SEQ ID NO:24の残基58〜939、SEQ ID NO:34もしくは44の残基64〜930、SEQ ID NO:55の残基58〜933、SEQ ID NO:64の残基58〜927、SEQ ID NO:74の残基64〜936、SEQ ID NO:84の残基58〜933、SEQ ID NO:94の残基63〜930、SEQ ID NO:104の残基46〜936、SEQ ID NO:108の残基58〜933、その縮重配列またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を有する配列。
【０４４２】
いくつかの態様において、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列および/またはベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、コドン最適化される。典型的には、コドン最適化は、選択されたコドンのパーセンテージを、過剰になることも律速になることもないように、公表されたヒト転移RNAの存在度と均衡させることを伴う。ほとんどのアミノ酸は1を超えるコドンによってコードされ、コドン使用頻度は生物ごとに異なるので、場合によっては、これが必要になり得る。トランスフェクトされた遺伝子と宿主細胞との間でのコドン使用頻度の相違は、核酸構築物のタンパク質発現および免疫原性に対して効果を有することができる。一般に、コドン最適化のために、ヒト使用頻度と均衡したコドンが選択されるように、コドンが選ばれる。典型的には、アミノ酸に対するコドンの冗長性は、異なるコドンが1つのアミノ酸をコードするようなものである。いくつかの態様において、置き換えのためのコドンを選択する際には、コドン変化がアミノ酸配列に影響を及ぼさないように、得られる突然変異がサイレント突然変異であることが望ましい場合がある。一般に、コドンの最後のヌクレオチドは、アミノ酸配列に影響を及ぼすことなく、不変のままであることができる。
【０４４３】
場合によっては、アルファ鎖をコードする核酸配列は、以下の1つを含有する:SEQ ID NO:10の残基67〜825、SEQ ID NO:11の残基58〜813、SEQ ID NO:12の残基64〜822、SEQ ID NO:21の残基61〜825、SEQ ID NO:31の残基58〜813、SEQ ID NO:41の残基61〜834、SEQ ID NO:51の残基63〜822、SEQ ID NO:61の残基64〜825、SEQ ID NO:71の残基58〜816、SEQ ID NO:81の残基61〜834、SEQ ID NO:91の残基67〜840、SEQ ID NO:101の残基58〜810、その縮重配列またはそれとなくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を有する配列。いくつかの例では、ベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、以下の1つを含有する:SEQ ID NO:7の残基58〜930、SEQ ID NO:8の残基58〜936、SEQ ID NO:9の残基58〜933、SEQ ID NO:25の残基58〜939、SEQ ID NO:35、45、もしくは95の残基64〜930、SEQ ID NO:54もしくは85の残基58〜933、SEQ ID NO:65の残基58〜927、SEQ ID NO:75の残基64〜936、SEQ ID NO:105の残基46〜936、その縮重配列またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を有する配列。
【０４４４】
いくつかの態様において、TCRのアルファ鎖および/またはベータ鎖をコードする核酸分子は、表11に示されるSEQ ID NOに対応する核酸配列を含む。また、中でも、TCRをコードする提供される核酸分子は、そのような配列と少なくともまたは約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99%同一である配列を含有するものである。また、そのような配列によってコードされる例示的なTCR、またはそれらの修飾型も表11に示される。
【０４４５】
（表１１）HPV16 E6 & E7 TCRヌクレオチドSEQ ID NO
2020537515.tif 000013
2020537515.tif 000014
【０４４６】
また、そのような核酸分子を含有するベクターまたは構築物が提供される。いくつかの態様において、ベクターまたは構築物は、アルファ鎖および/またはベータ鎖をコードするヌクレオチドに機能的に連結された1以上のプロモーターを含有する。いくつかの態様において、プロモーターは、1または2以上の核酸分子に機能的に連結される。
【０４４７】
いくつかの態様において、ベクターまたは構築物は、1以上の核酸分子の発現を駆動する単一プロモーターを含有することができる。いくつかの態様において、そのようなプロモーターは、マルチシストロン性(バイシストロン性またはトリシストロン性、例えば、米国特許第6,060,273号を参照のこと)であることができる。例えば、いくつかの態様において、転写単位を、IRES(内部リボソーム進入部位)を含有するバイシストロン性単位として操作することができ、それによって、単一プロモーターからのメッセージによって遺伝産物(例えば、TCRのアルファ鎖および/またはベータ鎖をコードする)の共発現が可能になる。代替的に、場合によっては、単一プロモーターは、自己切断ペプチド(例えば、T2A)またはプロテアーゼ認識部位(例えば、フーリン)をコードする配列によって互いに隔てられた2または3つの遺伝子(例えば、TCRのアルファ鎖および/またはベータ鎖をコードする)を単一オープンリーディングフレーム(ORF)に含有するRNAの発現を指令し得る。したがって、ORFは、翻訳中(2A、例えばT2Aの場合)または翻訳後のいずれかに個々のタンパク質に切断される単一ポリタンパク質をコードする。場合によっては、ペプチド、例えばT2Aは、リボソームに2AエレメントのC末端でのペプチド結合の合成をスキップさせ(リボソームスキッピング)、2A配列の端と次のペプチド下流との間を隔てさせることができる(例えば、de Felipe. Genetic Vaccines and Ther. 2:13 (2004)およびdeFelipe et al. Traffic 5:616-626 (2004)を参照のこと)。リボソームスキッピングを誘導することができるものを含む2A切断ペプチドの例は、Thosea asignaウイルス(T2A、例えば、SEQ ID NO:211または274)、ブタテッショウウイルス-1(P2A、例えば、SEQ ID NO:204または345)、ウマ鼻炎Aウイルス(E2A、例えば、SEQ ID NO:346)および口蹄疫ウイルス由来の2A配列(F2A、例えば、SEQ ID NO:344)であり、米国特許公報第2007/0116690号に記載の通りである。
【０４４８】
場合によっては、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列およびベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、内部リボソーム進入部位(IRES)をコードするヌクレオチド配列またはリボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられる。場合によっては、アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列およびベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、リボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられる。いくつかのそのような場合では、リボソームスキッピングを引き起こすペプチドは、P2AまたはT2Aペプチドであり、かつ/または、SEQ ID NO:204、211、274もしくは345に示されるアミノ酸配列を含有する。いくつかの局面において、リボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードするヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:4、5、6、207、208、209、または210、347、1096、1179、1180、または1181に示される配列を含有する。
【０４４９】
いくつかの態様において、アルファ鎖をコードする核酸配列およびベータ鎖をコードするヌクレオチド配列は、内部リボソーム進入部位(IRES)をコードするヌクレオチド配列またはリボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられて任意の順序で存在する。例えば、いくつかの態様において、核酸分子は、ベータ鎖をコードする核酸配列、IRESをコードする核酸配列またはリボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列、例えば本明細書に記載のP2AまたはT2A配列、およびアルファ鎖をその順序でコードする核酸配列を含む。他の態様において、核酸分子は、アルファ鎖をコードする核酸配列、IRESをコードする核酸配列またはリボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列、およびベータ鎖をその順序でコードする核酸配列を含有する。
【０４５０】
したがって、いくつかの局面において、核酸分子は、ベータ鎖、IRESまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチド、およびアルファ鎖をその順序で含むポリペプチドをコードする。他の局面において、核酸分子は、アルファ鎖、IRESまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチド、およびベータ鎖をその順序で含むポリペプチドをコードする。
【０４５１】
いくつかの態様において、核酸分子は、表12に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有する配列を含有するポリペプチドをコードする。いくつかの態様において、核酸分子は、SEQ ID NO:1、2、3、27、37、47、57、67、77、87、97、107、223、224、225、226、227、228、229、230、231、340〜342、350〜388、391〜429、もしくは1383〜1384のいずれかに示されるポリペプチド、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有する配列をコードする。いくつかの態様において、核酸分子は、SEQ ID NO:13、14、15、26、36、46、56、66、76、86、96、106、432〜472のいずれかに示される核酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有する配列を含む。
【０４５２】
また、提供される核酸のいずれかによってコードされる配列を含有するポリペプチドが提供される。いくつかの局面において、ポリペプチドは、表12に示されるSEQ ID NOに対応するアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドは、SEQ ID NO 1、2、3、27、37、47、57、67、77、87、97、107、223、224、225、226、227、228、229、230、231、340〜342、350〜388、391〜429、もしくは1383〜1384のいずれかに示される配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有する配列を含む。また、例示的なそのようなTCR、またはそれらの修飾バージョンも表12に示される。
【０４５３】
（表１２）HPV16 E6 & E7 TCR SEQ ID NO
2020537515.tif 000015
2020537515.tif 000016
【０４５４】
いくつかの態様において、核酸分子は、リンカー、例えばリボソームスキッピングを引き起こす切断可能リンカー配列またはペプチド配列、例えばT2AまたはP2AによってCARからまたはTCR鎖から隔てられたマーカー(例えば、記載の通りのEGFRtまたは他のマーカー)をさらにコードしてよい。
【０４５５】
いくつかの態様において、コードマーカー配列がアルファおよび/またはベータ配列の3’、アルファおよび/またはベータ配列の5’、および/またはアルファ配列とベータ配列との間のいずれかにあるように構築物を任意の順序で配置させることができ、その場合、場合によっては、隔てられる各成分は、切断可能リンカー配列またはリボソームスキッピングを引き起こすペプチド(例えば、T2AまたはP2A)またはIRESによって隔てられる。いくつかの態様において、核酸分子は、マーカー(例えば、EGFRt)、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)、ベータ鎖、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)、およびアルファ鎖をその順序でコードする核酸配列を含有する。いくつかの態様において、核酸分子は、マーカー(例えば、EGFRt)、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)、アルファ鎖、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)、およびベータ鎖をその順序でコードする核酸配列を含有する。いくつかの態様において、核酸分子は、ベータ鎖、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)、アルファ鎖、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)およびマーカー(例えば、EGFRt)をその順序でコードする核酸配列を含有する。いくつかの態様において、核酸分子は、アルファ鎖、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)、ベータ鎖、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)およびマーカー(例えば、EGFRt)をその順序でコードする核酸配列を含有する。いくつかの態様において、核酸分子は、アルファ鎖、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)、マーカー(例えば、EGFRt)、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)およびベータ鎖をその順序でコードする核酸配列を含有する。いくつかの態様において、核酸分子は、ベータ鎖、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)、マーカー(例えば、EGFRt)、切断可能リンカーまたはリボソームスキップ配列(例えば、T2AまたはP2A)およびアルファ鎖をその順序でコードする核酸配列を含有する。
【０４５６】
いくつかの態様において、T2Aリボソームスイッチによって隔てられたCARおよびEGFRtをコードする構築物の導入は、同じ構築物から2つのタンパク質を発現させることができるので、そのような構築物を発現する細胞を検出するためのマーカーとしてEGFRtを使用することができる。
【０４５７】
核酸は、それぞれTCRまたは抗体の可変アルファ(Vα)領域または可変軽(VL)領域を含むアミノ酸配列をコードしてよい。場合によっては、核酸は、それぞれTCRまたは抗体の可変ベータ(Vβ)領域または可変重(VH)領域を含むアミノ酸配列をコードする。さらなる態様において、そのような核酸を含む1以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。
【０４５８】
また、ベクター、例えば本明細書に記載の核酸のいずれかを含有するものが提供される。いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRの一方または両方の鎖をコードする核酸(1つまたは複数)が、好適な発現ベクター(1つまたは複数)にクローニングされる。発現ベクターは、任意の好適な組換え発現ベクターであることができ、これを使用して任意の好適な宿主を形質転換またはそれにトランスフェクトすることができる。好適なベクターは、伝播および拡大のためもしくは発現のためまたは両方のために設計されたもの、例えばプラスミドおよびウイルスを含む。いくつかの態様において、ベクターは、発現ベクターである。
【０４５９】
いくつかの態様において、ベクターは、pUC系(Fermentas Life Sciences)、pBluescript系(Stratagene, LaJolla, Calif.)、pET系(Novagen, Madison, Wis.)、pGEX系(Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)、またはpEX系(Clontech, Palo Alto, Calif.)のベクターであることができる。場合によっては、バクテリオファージベクター、例えばλG10、λGT11、λZapII(Stratagene)、λEMBL4、およびλNM1149を使用することもできる。いくつかの態様において、植物発現ベクターを使用することができ、pBI01、pBI101.2、pBI101.3、pBI121およびpBIN19(Clontech)を含む。いくつかの態様において、動物発現ベクターは、pEUK-Cl、pMAMおよびpMAMneo(Clontech)を含む。場合によっては、ベクターは、ウイルスベクターである。いくつかのそのような局面において、ウイルスベクターは、レトロウイルスベクター、例えばレンチウイルスベクターである。場合によっては、レンチウイルスベクターは、HIV-1に由来する。
【０４６０】
いくつかの態様において、標準的な組換えDNA技術を使用して組換え発現ベクターを調製することができる。いくつかの態様において、ベクターは、必要に応じて、かつ、ベクターがDNAベースであるかRNAベースであるかを考慮して、ベクターが導入される宿主のタイプ(例えば、細菌、真菌、植物、または動物)に特異的な調節配列、例えば転写および翻訳開始および終結コドンを含有することができる。いくつかの態様において、ベクターは、結合分子、例えばTCR、抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列に機能的に連結される非天然プロモーターを含有することができる。いくつかの態様において、プロモーターは、非ウイルスプロモーターまたはウイルスプロモーター、例えばサイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、SV40プロモーター、RSVプロモーター、およびマウス幹細胞ウイルスの長い末端反復に見いだされるプロモーターであることができる。当業者に公知の他のプロモーターも想定される。
【０４６１】
また、結合分子(抗原結合フラグメントを含む)を製造する方法が提供される。いくつかの態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。結合分子の組換え生産のために、結合分子、例えば、上記の通りの結合分子をコードする核酸を単離して、宿主細胞におけるさらなるクローニングおよび/または発現のために1以上のベクターに挿入してよい。そのような核酸は、従来の手順を使用して(例えば、TCRのアルファおよびベータ鎖または抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)容易に単離および配列決定してよい。いくつかの態様において、上に提供される通りの結合分子をコードする核酸を含む宿主細胞を、結合分子の発現に好適な条件下で培養すること、および場合により、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から結合分子を回収することを含む、結合分子を製造する方法が提供される。
【０４６２】
1つのそのような態様において、宿主細胞は、TCRまたはその抗原結合フラグメントのVβ領域を含むアミノ酸配列をコードする核酸およびTCRまたはその抗原結合フラグメントのVα領域を含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクターを含む(例えば、該ベクターで形質転換されている)。別のそのような態様において、宿主細胞は、抗体またはその抗原結合フラグメントのVHおよび抗体またはその抗原結合フラグメントのVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクターを含む(例えば、該ベクターで形質転換されている)。いくつかの局面において、宿主細胞は、TCRまたはその抗原結合フラグメントのVα領域を含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一のベクターおよびTCRまたはその抗原結合フラグメントのVβ領域を含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二のベクターを含む(例えば、該ベクターで形質転換されている)。他の局面において、宿主細胞は、抗体またはその抗原結合フラグメントのVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一のベクターおよび抗体またはその抗原結合フラグメントのVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二のベクターを含む(例えば、該ベクターで形質転換されている)。
【０４６３】
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、結合分子をコードするベクターのための好適なクローニングまたは発現宿主であり、ヒト細胞においてクローニングまたは発現を模倣または近似するようグリコシル化経路が修飾されている真菌および酵母株を含む。Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)、およびLi et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)を参照のこと。
【０４６４】
ポリペプチドを発現させるために使用され得る例示的な真核生物細胞は、COS 7細胞を含むCOS細胞；293-6E細胞を含む293細胞；CHO-S、DG44. Lec13 CHO細胞、およびFUT8 CHO細胞を含むCHO細胞；PER.C6(登録商標)細胞；およびNSO細胞を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様において、特定の真核生物宿主細胞は、結合分子に所望の翻訳後修飾を加えるその能力に基づいて選択される。例えば、いくつかの態様において、CHO細胞は、293細胞において産生された同じポリペプチドより高いレベルのシアリル化を有するポリペプチドを産生する。いくつかの態様において、結合分子は、無細胞系で産生される。例示的な無細胞系は、例えば、Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)に記載されている。
【０４６５】
III. T細胞受容体を同定および作製するための方法
いくつかの態様において、標的抗原に対して指向するT細胞受容体を同定および作製するための方法が提供される。いくつかの局面において、該方法は、関心対象の疾患または病態を有する正常ドナーまたは患者に由来するものを含むT細胞、例えば初代T細胞を含有する生物学的試料を、多回の抗原曝露および評価のラウンドに供することを伴う。いくつかの局面において、該ラウンドは、人工のまたは操作された抗原提示細胞、例えば所望のペプチド抗原がパルスされた自己樹状細胞または他のAPCを使用して、MHC、例えばクラスIまたはII MHC上の提示を促進することを伴う。いくつかの局面において、多回の抗原曝露ラウンドが行われ、いくつかの局面において、1以上のラウンド後に、例えば、所望の抗原(例えば、ペプチド-MHC四量体)に結合する能力に基づいてT細胞が選別される。いくつかの局面において、選別は、フローサイトメトリーによって行われる。いくつかの局面において、所望の抗原に結合すると見なされる細胞(陽性画分)および抗原に結合しないと見なされる細胞に由来する細胞が、例えば、単一細胞配列決定法によって評価される。いくつかの局面において、該方法は、単一細胞レベルで、各試料中に存在するTCR対を配列決定および同定する。いくつかの局面において、該方法は、試料中に存在する所与のTCR対のコピー数を定量することができ、よって、所与の試料中の所与のTCRの、別の試料に対する存在度、および/またはその濃縮度、例えば陽性(抗原結合)画分中の、例えば1以上のラウンドにわたる、例えば陰性画分と比較した場合の濃縮度または存在度を評価することができる。いくつかの局面において、そのようなアッセイを実施して、例えばMHC-I分子上に提示されかつ生存しているヒトパピローマウイルス16または18ペプチド抗原、例えばE6またはE7に由来するペプチド、例えばE6(29-38)またはE7(11-19)ペプチドに特異的に結合するおよび/または多回の抗原刺激ラウンド後に経時的に濃縮された、抗原特異的T細胞受容体(TCR)を作製する。いくつかの局面において、クローンT細胞株を作製し、個々の対になったTCRアルファおよびベータ鎖の配列ならびに様々な集団中のその存在度を、ハイスループット対TCR配列決定を使用して単一細胞基準で決定した。
【０４６６】
いくつかの局面において、ペプチドパルスされたHLA:A02:01APCを、HPV 16 E6(29-38)ペプチド(TIHDIILECV; SEQ ID NO:233)またはE7(11-19)ペプチド(YMLDLQPET; SEQ ID NO:236)を用いて作製した。正常ヒトドナー由来の自己CD8+T細胞を、ペプチドパルスされた細胞と複数回ラウンドにわたってインキュベートし、ペプチド負荷された自己MHC四量体への結合に基づいて選択を行った。
【０４６７】
いくつかの局面において、細胞を、多回の、例えば合計2回または3回以上の刺激ラウンドに、ペプチドパルスされた細胞の存在下で供した(例えば、3回のラウンドにわたって特定のペプチド濃度1000ng/mLを維持した)。1回以上の刺激ラウンドの後、例えば刺激ラウンドの第一回後および/または第二および第三回後、フローサイトメトリーによって、細胞を、それぞれ適切な四量体を含有するペプチド-MHC四量体への結合について陽性および陰性の集団へ選別した。ラウンドの各々または1回以上のラウンドの後、例えば第二回および第三回後の、四量体に陽性および陰性の集団の細胞を、いくつかの局面において、単一細胞TCR配列決定へ供して、異なる集団中の個々のTCRの存在および頻度、ならびに多回の抗原刺激ラウンドにわたるTCRクローンの持続を評価する。
【０４６８】
いくつかの局面において、1回以上のラウンド後の陽性および陰性画分由来の細胞集団(すなわち、例えば、フローサイトメトリーによって決定した場合に、それぞれ、関連する抗原、例えばペプチド-MHC、例えば負荷された四量体への結合について、陽性および陰性染色に基づいてフローサイトメトリーによって選別された)を、TCRアルファおよびベータ鎖対についてハイスループット単一細胞配列決定へ供する。ハイスループット単一細胞TCR配列決定を、いくつかの局面において、公開されたPCT特許出願公開番号WO2012/048340、WO2012/048341およびWO2016/044227に一般に記載されている通り実施する。したがって、配列決定法は、いくつかの局面において、単一細胞液滴および試料および分子バーコードを用いて、単一開始組成物中に存在する多数(例えば、数百万)の単一細胞ごとにTCRアルファおよびベータ鎖配列の個々の対を単一細胞レベルで同定し、評価される様々な集団中の各TCR対の存在度を評価する。TCR対を単一細胞レベルで同定および定量する能力は、いくつかの態様において、個々の陽性および陰性画分ごとの様々なTCR対ごとの頻度の評価を可能にし、多回の抗原刺激ラウンドにわたるTCRの濃縮および持続を評価する。
【０４６９】
いくつかの局面において、該方法は、少なくとも1回、いくつかの局面において、複数の多回の刺激ラウンド後の抗原結合、例えばペプチド結合画分中に濃縮されたTCR対を作製、同定、単離および/または選択する。いくつかの局面において、TCRは、抗原曝露ラウンド1、2および/または3、いくつかの局面において、少なくとも多回のラウンドに、存在するおよび/もしくは所望の存在度で存在する、ならびに/または、その後に優先的に濃縮される。いくつかの局面において、TCRは、集団中に、多回の抗原曝露ラウンド後に経時的に濃縮される。また、そのような方法を使用して作製または同定されたTCR、例えばそのような特性、例えば多回の抗原曝露ラウンドにわたり生存および/または拡大する能力を、例えばペプチドパルスされたAPCアッセイにおいて有するTCRが提供される。
【０４７０】
IV. 操作された細胞
また、細胞、例えば本明細書に記載の結合分子を含有するように操作されている細胞が提供される。また、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有するおよび/またはそのような細胞が濃縮された組成物、例えば、結合分子を発現する細胞が、組成物中の総細胞の少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上のパーセントを構成するかまたはある特定のタイプの細胞、例えばT細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞である組成物が提供される。いくつかの態様において、細胞は、初代T細胞である。中でも、組成物は、投与のための、例えば養子細胞療法のための薬学的組成物および製剤である。また、細胞および組成物を対象、例えば患者に投与するための治療法が提供される。
【０４７１】
したがって、また、結合分子を発現する遺伝子操作された細胞が提供される。細胞は、一般に、真核生物細胞、例えば哺乳動物細胞であり、典型的には、ヒト細胞である。いくつかの態様において、細胞は、血液、骨髄、リンパ液、またはリンパ系器官に由来し、免疫系の細胞、例えば自然または適応免疫の細胞、例えば骨髄性またはリンパ系細胞(リンパ球を含む)、典型的にはT細胞および/またはNK細胞である。他の例示的な細胞は、幹細胞、例えば、誘導多能性幹細胞(iPSC)を含む複能性および多能性幹細胞を含む。細胞は、典型的には、初代細胞、例えば対象から直接単離されたものおよび/または対象から単離され凍結されたものである。いくつかの態様において、細胞は、T細胞または他の細胞タイプ、例えば全T細胞集団、CD4+細胞、CD8+細胞の1以上のサブセット、およびそれらの亜集団、例えば、機能、活性化状態、成熟、分化能、拡大、再循環、局在、および/もしくは持続能、抗原特異性、抗原受容体のタイプ、特定の器官もしくはコンパートメント中の存在、マーカーもしくはサイトカイン分泌プロファイル、ならびに/または分化度によって定義されたものを含む。処置すべき対象に関して、細胞は、同種および/または自己であってよい。中でも、該方法は、既製の方法を含む。いくつかの局面において、例えば既製の技術について、細胞は、多能性および/または複能性、例えば幹細胞、例えば誘導多能性幹細胞(iPSC)である。いくつかの態様において、該方法は、対象から細胞を単離すること、それらを本明細書に記載の通り調製すること、処理すること、培養すること、および/または操作すること、ならびに凍結保存の前または後にそれらを同じ患者に再導入することを含む。
【０４７２】
中でも、T細胞ならびに/またはCD4+および/もしくはCD8+T細胞のサブタイプおよび亜集団は、ナイーブT(TN)細胞、エフェクターT細胞(TEFF)、メモリーT細胞およびそのサブタイプ、例えば幹細胞メモリーT(TSCM)、セントラルメモリーT(TCM)、エフェクターメモリーT(TEM)、または最終分化エフェクターメモリーT細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、未熟T細胞、成熟T細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、粘膜関連不変T(MAIT)細胞、天然に存在するおよび適応制御性T(Treg)細胞、ヘルパーT細胞、例えばTH1細胞、TH2細胞、TH3細胞、TH17細胞、TH9細胞、TH22細胞、濾胞ヘルパーT細胞、アルファ/ベータT細胞、ならびにデルタ/ガンマT細胞である。
【０４７３】
いくつかの態様において、細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞である。いくつかの態様において、細胞は、単球または顆粒球、例えば、骨髄性細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、マスト細胞、好酸球、および/または好塩基球である。
【０４７４】
いくつかの態様において、細胞は、遺伝子操作を介して導入された1以上の核酸を含み、それによって、そのような核酸の組換えまたは遺伝子操作された産物を発現する。いくつかの態様において、核酸は、異種であり、すなわち、細胞または細胞から得られた試料中、例えば、別の生物または細胞(例えば、操作されている細胞および/またはそのような細胞が由来する生物中に通常見いだされない)から得られたものに一般的に存在しない。いくつかの態様において、核酸は、天然に存在しない、例えば自然に見いだされない核酸であり、複数の異なる細胞タイプ由来の様々なドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含むものを含む。
【０４７５】
いくつかの態様において、提供される細胞、および/またはそのような細胞を含有する組成物中の、遺伝子および/または遺伝子産物(および/またはその発現)が、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊される。そのような遺伝子および/または遺伝子産物は、いくつかの局面において、TCRアルファ定常領域(TRAC)および/またはTCRベータ定常領域(TRBC；ヒトではTRBC1またはTRBC2によってコードされる)をコードする遺伝子(またはその産物)の1以上を含み、例えば、細胞、例えばT細胞、および/またはその鎖における内因性TCRの発現を低減または防止する。いくつかの態様において、遺伝子および/または遺伝子産物、例えばTRACおよび/またはTRBCが、本明細書に提供される操作された細胞のいずれかおよび/または本明細書に提供される操作された細胞を産生するための方法のいずれかにおいて、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊される。いくつかの態様において、操作された細胞および/または該方法によって産生される操作された細胞は、本明細書に記載の結合分子を発現するように操作されている細胞、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有するおよび/またはそのような細胞が濃縮された組成物である。いくつかの態様において、遺伝子および/または遺伝子産物、例えばTRACおよび/またはTRBCが、初代T細胞において、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊され、初代T細胞、例えば、本明細書に記載の結合分子、例えばTCRのいずれかを発現するように操作された初代T細胞における内因性TCRの発現が、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊される。
【０４７６】
いくつかの態様において、TCRまたはその鎖、ドメインおよび/もしくは領域をコードする内因性遺伝子の低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊は、本明細書に記載（例えば以下のセクションV）の任意の方法またはプロセスによって実行される。
【０４７７】
A. 遺伝子操作のための細胞の調製
いくつかの態様において、操作された細胞の調製は、1以上の培養工程および/または調製工程を含む。結合分子、例えばTCRまたはCARの導入のための細胞は、試料、例えば生物学的試料、例えば、対象から得られるまたはそれに由来するものから単離されてよい。いくつかの態様において、細胞が単離される対象は、疾患または病態を有するものまたは細胞療法を必要とするものまたは細胞療法が投与されるものである。対象は、いくつかの態様において、特定の治療的介入、例えば、細胞が単離され、処理され、および/または操作される養子細胞療法を必要とするヒトである。
【０４７８】
したがって、細胞は、いくつかの態様において、初代細胞、例えば初代ヒト細胞である。試料は、対象から直接採取される組織、流体、および他の試料、ならびに、1以上の処理工程、例えば分離、遠心分離、遺伝子操作(例えば、ウイルスベクターを用いた形質導入)、洗浄、および/またはインキュベーションから生じる試料を含む。生物学的試料は、生物学的供給源から直接得られる試料または処理されている試料であることができる。生物学的試料は、体液、例えば血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿および汗、組織および器官試料(それらに由来する処理試料を含む)を含むが、これらに限定されない。
【０４７９】
いくつかの局面において、細胞が由来または単離される試料は、血液もしくは血液由来試料であるか、または、アフェレーシスもしくは白血球アフェレーシス産物であるかもしくはそれに由来する。例示的な試料は、全血、末梢血単核細胞(PBMC)、白血球、骨髄、胸腺、組織生検、腫瘍、白血病、リンパ腫、リンパ節、消化管関連リンパ系組織、粘膜関連リンパ系組織、脾臓、他のリンパ系組織、肝臓、肺、胃、腸、結腸、腎臓、膵臓、乳房、骨、前立腺、子宮頸部、精巣、卵巣、扁桃腺、もしくは他の器官、および/またはそれらに由来する細胞を含む。試料は、細胞療法、例えば養子細胞療法に関連して、自己源および同種源由来の試料を含む。
【０４８０】
いくつかの態様において、細胞は、細胞株、例えばT細胞株に由来する。細胞は、いくつかの態様において、異種源から、例えば、マウス、ラット、ヒト以外の霊長類、またはブタから得られる。
【０４８１】
いくつかの態様において、細胞の単離は、1以上の調製工程および/または非親和性に基づく細胞分離工程を含む。いくつかの例では、細胞は、洗浄、遠心分離、および/または1以上の試薬の存在下でインキュベートされて、例えば、不要な成分を除去、所望の成分を濃縮、特定の試薬に感受性の細胞を溶解または除去する。いくつかの例では、細胞は、1以上の特性、例えば密度、付着特性、サイズ、特定の成分への感受性および/または耐性に基づいて分離される。
【０４８２】
いくつかの例では、対象の循環血液由来の細胞が、例えば、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシスによって得られる。試料は、いくつかの局面において、T細胞、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球、赤血球、および/または血小板を含むリンパ球を含有し、いくつかの局面において、赤血球および血小板以外の細胞を含有する。
【０４８３】
いくつかの態様において、対象から収集される血液細胞が、洗浄されて、例えば、血漿画分が除去され、細胞がその後の処理工程のために適切な緩衝液または媒体中に入れられる。いくつかの態様において、細胞は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄される。いくつかの態様において、洗浄液は、カルシウムおよび/またはマグネシウムおよび/または多くのもしくは全ての二価カチオンを欠いている。いくつかの局面において、洗浄工程は、半自動「フロースルー」遠心分離(例えば、Cobe 2991細胞プロセッサー、Baxter)で製造業者の説明書に従って達成される。いくつかの局面において、洗浄工程は、タンジェンシャルフロー濾過(TFF)によって製造業者の説明書に従って達成される。いくつかの態様において、細胞は、洗浄後に、例えばCa++/Mg++不含PBSなどの多様な生体適合性緩衝液中に再懸濁される。ある特定の態様において、血液細胞試料の成分が除去され、細胞が培養培地中に直接再懸濁される。
【０４８４】
いくつかの態様において、該方法は、密度に基づく細胞分離法、例えば、赤血球の溶解とPercollまたはFicoll勾配を通す遠心分離による末梢血からの白血球の調製を含む。
【０４８５】
いくつかの態様において、単離法は、1以上の特異的分子、例えば表面マーカー、例えば表面タンパク質、細胞内マーカー、または核酸の細胞中の発現または存在に基づく異なる細胞タイプの分離を含む。いくつかの態様において、そのようなマーカーに基づく任意の公知の分離法を使用してよい。いくつかの態様において、分離は、親和性または免疫親和性に基づく分離である。例えば、単離は、いくつかの局面において、1以上のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの細胞の発現または発現レベルに基づく細胞および細胞集団の分離であって、例えば、そのようなマーカーに特異的に結合する抗体または結合パートナーとのインキュベーションと、それに一般に続く、抗体または結合パートナーに結合している細胞の洗浄工程および抗体または結合パートナーに結合していない細胞からの分離による分離を含む。
【０４８６】
そのような分離工程は、試薬に結合している細胞がさらなる使用のために保持される陽性選択、および/または、抗体もしくは結合パートナーに結合していない細胞が保持される陰性選択に基づくことができる。いくつかの例では、両画分がさらなる使用のために保持される。いくつかの局面において、不均一な集団中の細胞タイプを特異的に同定する抗体が利用可能でないことで、所望の集団以外の細胞によって発現されるマーカーに基づいて分離が最も良く行われる場合に、陰性選択が特に有用であり得る。
【０４８７】
分離は、特定の細胞集団または特定のマーカーを発現する細胞の100％の濃縮または除去をもたらす必要はない。例えば、特定のタイプの細胞、例えばあるマーカーを発現する細胞の陽性選択または濃縮は、そのような細胞の数またはパーセンテージを増加させることを指すが、該マーカーを発現していない細胞の完全な不在をもたらす必要はない。同様に、特定のタイプの細胞、例えばあるマーカーを発現する細胞の陰性選択、除去、または枯渇は、そのような細胞の数またはパーセンテージを減少させることを指すが、そのような細胞全ての完全な除去をもたらす必要はない。
【０４８８】
いくつかの例では、1つの工程から陽性または陰性選択された画分が、別の分離工程、例えばその後の陽性または陰性選択に供される、多回ラウンドの分離工程が行われる。いくつかの例では、複数のマーカーを発現する細胞を、例えば、それぞれが陰性選択のために標的とされたマーカーに特異的な複数の抗体または結合パートナーと細胞をインキュベートすることによって、単一の分離工程で同時に枯渇させることができる。同様に、様々な細胞タイプ上に発現される複数の抗体または結合パートナーと細胞をインキュベートすることによって、複数の細胞タイプを同時に陽性選択することができる。
【０４８９】
例えば、いくつかの局面において、1以上の表面マーカーに陽性またはそれらを高レベルで発現する細胞などのT細胞の特異的亜集団、例えば、CD28+、CD62L+、CCR7+、CD27+、CD127+、CD4+、CD8+、CD45RA+、および/またはCD45RO+T細胞が、陽性または陰性選択技術によって単離される。
【０４９０】
例えば、CD3+、CD28+T細胞を、抗CD3/抗CD28コンジュゲート磁性ビーズ(例えば、DYNABEADS(登録商標) M-450 CD3/CD28 T Cell Expander)を使用して陽性選択することができる。
【０４９１】
いくつかの態様において、単離は、陽性選択による特定の細胞集団の濃縮、または陰性選択による特定の細胞集団の枯渇によって行われる。いくつかの態様において、陽性または陰性選択は、陽性または陰性選択された細胞上にそれぞれ発現される1以上の表面マーカー(マーカー+)または相対的により高いレベルで発現される1以上の表面マーカー(マーカーhigh)に特異的に結合する1以上の抗体または他の結合物質と細胞をインキュベートすることによって達成される。
【０４９２】
いくつかの態様において、T細胞は、非T細胞、例えばB細胞、単球、または他の白血球、例えばCD14上に発現されるマーカーの陰性選択によってPBMC試料から分離される。いくつかの局面において、CD4+またはCD8+選択工程が、CD4+ヘルパーおよびCD8+細胞傷害性T細胞を分離するために使用される。そのようなCD4+およびCD8+集団は、1以上のナイーブ、メモリー、および／もしくはエフェクターT細胞亜集団上に発現されるかまたは相対的により高い程度発現されるマーカーについての陽性または陰性選択によって、さらに亜集団に選別することができる。
【０４９３】
いくつかの態様において、CD8+細胞は、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、および／またはセントラルメモリー幹細胞について、例えば、それぞれの亜集団に関連する表面抗原に基づく陽性または陰性選択によって、さらに濃縮または枯渇される。いくつかの態様において、セントラルメモリーT(TCM)細胞の濃縮は、投与後の長期生存、拡大、および／または生着を改善するなどの有効性を増加させるために行われ、有効性は、いくつかの局面において、そのような亜集団において特にロバストである。Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82; Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701を参照のこと。いくつかの態様において、TCMが濃縮されたCD8+T細胞とCD4+T細胞を組み合わせることは、有効性をさらに高める。
【０４９４】
態様において、メモリーT細胞は、CD8+末梢血リンパ球のCD62L+サブセットおよびCD62L-サブセットの両方に存在する。PBMCを、例えば抗CD8および抗CD62L抗体を使用して、CD62L-CD8+画分および/またはCD62L+CD8+画分について濃縮または枯渇させることができる。
【０４９５】
いくつかの態様において、セントラルメモリーT(TCM)細胞の濃縮は、CD45RO、CD62L、CCR7、CD28、CD3、および/またはCD127の陽性または高い表面発現に基づく；いくつかの局面において、それは、CD45RAおよび/またはグランザイムBを発現するかまたは高度に発現する細胞の陰性選択に基づく。いくつかの局面において、TCM細胞が濃縮されたCD8+集団の単離は、CD4、CD14、CD45RAを発現する細胞の枯渇、およびCD62Lを発現する細胞の陽性選択または濃縮によって行われる。一局面において、セントラルメモリーT(TCM)細胞の濃縮は、CD4発現に基づいて選択された細胞の陰性画分で開始して行われ、陰性画分は、CD14およびCD45RAの発現に基づく陰性選択、およびCD62Lに基づく陽性選択に供される。そのような選択は、いくつかの局面において、同時に行われ、他の局面においては、いずれかの順序で逐次的に行われる。いくつかの局面において、また、CD8+細胞集団または亜集団の調製に使用される同じCD4発現に基づく選択工程を使用して、CD4+細胞集団または亜集団を作製することで、CD4に基づく分離からの陽性画分および陰性画分の両方が、場合により1以上のさらなる陽性または陰性選択工程の後で、保持され、該方法のその後の工程に使用される。
【０４９６】
特定の例では、PBMCの試料または他の白血球試料がCD4+細胞の選択に供され、この場合、陰性画分および陽性画分の両方が保持される。次いで、陰性画分は、CD14およびCD45RAの発現に基づく陰性選択に、およびセントラルメモリーT細胞、例えばCD62LまたはCCR7に特徴的なマーカーに基づく陽性選択に供され、この場合、陽性および陰性選択は、いずれかの順序で行われる。
【０４９７】
CD4+Tヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ、セントラルメモリー、およびエフェクター細胞に選別される。CD4+リンパ球は、標準的な方法によって得ることができる。いくつかの態様において、ナイーブCD4+Tリンパ球は、CD45RO-、CD45RA+、CD62L+、CD4+T細胞である。いくつかの態様において、セントラルメモリーCD4+細胞は、CD62L+およびCD45RO+である。いくつかの態様において、エフェクターCD4+細胞は、CD62L-およびCD45RO-である。
【０４９８】
一例では、陰性選択によってCD4+細胞を濃縮するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的には、CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR、およびCD8に対する抗体を含む。いくつかの態様において、抗体または結合パートナーは、陽性および／または陰性選択のための細胞の分離を可能にするように、固体支持体またはマトリックス、例えば磁性ビーズまたは常磁性ビーズに結合される。例えば、いくつかの態様において、細胞および細胞集団は、免疫磁気(または親和性磁気)分離技術を使用して分離または単離される(Methods in Molecular Medicine, vol. 58: Metastasis Research Protocols, Vol. 2: Cell Behavior In Vitro and In Vivo, p 17-25 Edited by: S. A. Brooks and U. Schumacher (著作権) Humana Press Inc., Totowa, NJに概説されている)。
【０４９９】
いくつかの局面において、分離されるべき細胞の試料または組成物は、小型の磁化可能材料または磁気応答性材料、例えば磁気応答性粒子またはマイクロ粒子、例えば常磁性ビーズ(例えば、DynalbeadsまたはMACSビーズなど)とインキュベートされる。磁気応答性材料、例えば粒子は、一般に、分離することが望ましい、例えば陰性または陽性選択をすることが望ましい1種の細胞、複数の細胞、または細胞の集団上に存在する分子、例えば表面マーカーに特異的に結合する結合パートナー、例えば抗体に直接的または間接的に付着される。
【０５００】
いくつかの態様において、磁性粒子またはビーズは、特異的結合メンバー、例えば抗体または他の結合パートナーに結合された磁気応答性材料を含む。磁気分離法において使用される多くの周知の磁気応答性材料がある。好適な磁性粒子は、参照によって本明細書に組み入れられるMoldayの米国特許第4,452,773号、および欧州特許明細書EP 452342 Bに記載されているものを含む。コロイドサイズの粒子、例えばOwenの米国特許第4,795,698号、およびLibertiらの米国特許第5,200,084号に記載されているものは、他の例である。
【０５０１】
インキュベーションは、一般に、磁性粒子またはビーズに付着されている、抗体もしくは結合パートナー、またはそのような抗体または結合パートナーに特異的に結合する分子、例えば二次抗体もしくは他の試薬が、存在するならば試料内の細胞上の細胞表面分子に特異的に結合する条件下で行われる。
【０５０２】
いくつかの局面において、試料が磁場中に置かれ、磁気応答性または磁化可能粒子を付着させた細胞が、磁石に引き寄せられ、未標識の細胞から分離される。陽性選択のために、磁石に引き寄せられた細胞が保持され；陰性選択のために、引き寄せられなかった細胞(未標識の細胞)が保持される。いくつかの局面において、陽性選択と陰性選択の組み合わせが同じ選択工程中に実施され、この場合、陽性画分および陰性画分が保持され、さらに処理されるか、またはさらなる分離工程に供される。
【０５０３】
ある特定の態様において、磁気応答性粒子は、一次抗体もしくは他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素、またはストレプトアビジンでコーティングされる。ある特定の態様において、磁性粒子は、1以上のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングを介して細胞に付着される。ある特定の態様において、ビーズではなく細胞が、一次抗体または結合パートナーで標識され、次いで、細胞タイプに特異的な二次抗体または他の結合パートナー(例えば、ストレプトアビジン)でコーティングされた磁性粒子が加えられる。ある特定の態様において、ストレプトアビジンでコーティングされた磁性粒子が、ビオチン化一次抗体または二次抗体と共に使用される。
【０５０４】
いくつかの態様において、磁気応答性粒子は、その後にインキュベート、培養および/または操作されるべき細胞に付着したままにされ；いくつかの局面において、粒子は、患者への投与のために細胞に付着したままにされる。いくつかの態様において、磁化可能粒子または磁気応答性粒子は、細胞から除去される。細胞から磁化可能粒子を除去するための方法は、公知であり、例えば、競合非標識抗体、磁化可能粒子または切断可能リンカーにコンジュゲートされた抗体などの使用を含む。いくつかの態様において、磁化可能粒子は、生分解性である。
【０５０５】
いくつかの態様において、親和性に基づく選択は、磁気活性化細胞選別(MACS)(Miltenyi Biotec, Auburn, CA)を介したものである。磁気活性化細胞選別(MACS)システムは、磁化粒子を付着させた細胞の高純度選択を可能にする。ある特定の態様において、MACSは、外部磁場の適用後に非標的種および標的種が逐次的に溶出される方式で作動する。すなわち、磁化粒子に付着した細胞はその場に保たれ、一方で、未付着種は溶出される。次いで、この第一の溶出工程が完了した後、磁場内に補足されて溶出が防止された種が、溶出および回収できるようなある様式で、遊離される。ある特定の態様において、非標的細胞が標識され、不均一な細胞集団から枯渇される。
【０５０６】
ある特定の態様において、単離または分離は、該方法の単離、細胞調製、分離、処理、インキュベーション、培養、および/または製剤化工程の1以上を実施する、システム、デバイス、または装置を使用して行われる。いくつかの局面において、システムを使用して、これらの工程の各々を閉鎖環境または無菌環境中で行って、例えば、誤差、ユーザーの取り扱い、および/または汚染を最小限にする。一例では、システムは、国際特許出願公開番号WO2009/072003、またはUS 2011/0003380 A1に記載の通りのシステムである。
【０５０７】
いくつかの態様において、システムまたは装置は、統合型もしくは自己充足型システムで、および/または自動化もしくはプログラム可能な様式で、単離、処理、操作、および製剤化工程の1以上、例えば全てを行う。いくつかの局面において、システムまたは装置は、処理、単離、操作、および製剤化工程の様々な局面をユーザーがプログラム、制御、結果の評価、および/または調整することを可能にするシステムまたは装置と通信している、コンピューターおよび/またはコンピュータープログラムを含む。
【０５０８】
いくつかの局面において、分離および/または他の工程は、例えば、閉鎖された無菌系の臨床規模レベルでの細胞の自動分離のために、CliniMACSシステム(Miltenyi Biotec)を使用して行われる。構成要素は、統合型マイクロコンピューター、磁気分離ユニット、蠕動ポンプ、および様々なピンチバルブを含むことができる。統合型コンピューターは、いくつかの局面において、機器の全ての構成要素を制御し、反復手順を標準化シーケンスで実行するようシステムに指令する。磁気分離ユニットは、いくつかの局面において、可動式永久磁石、および選択カラム用のホルダーを含む。蠕動ポンプは、チュービングセットを通過する流速を制御し、ピンチバルブと一緒になって、システムを通過する緩衝液の制御流動および細胞の連続的懸濁を保証する。
【０５０９】
CliniMACSシステムは、いくつかの局面において、無菌の非発熱性溶液中に供給された抗体カップリング型の磁化可能粒子を使用する。いくつかの態様において、細胞を磁性粒子で標識した後に、細胞が洗浄され、過剰な粒子が除去される。次いで、細胞調製バッグがチュービングセットに接続され、次にチュービングセットが、緩衝液を含有するバッグおよび細胞収集バッグに接続される。チュービングセットは、プレカラムおよび分離カラムを含めた組み立て済みの無菌チュービングからなり、1回のみの使用型である。分離プログラムの開始後に、システムは、細胞試料を分離カラム上に自動的に装填する。標識された細胞は、カラム内に保持され、一方で、未標識の細胞は、一連の洗浄工程によって除去される。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法と共に使用するための細胞集団は、未標識であり、カラム内に保持されない。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法と共に使用するための細胞集団は、標識されており、カラム内に保持される。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法と共に使用するための細胞集団は、磁場の除去後にカラムから溶出され、細胞収集バッグ内に収集される。
【０５１０】
ある特定の態様において、分離および/または他の工程は、CliniMACS Prodigyシステム(Miltenyi Biotec)を使用して行われる。CliniMACS Prodigyシステムは、いくつかの局面において、遠心分離による細胞の自動洗浄および分画を可能にする細胞処理ユニットを備える。CliniMACS Prodigyシステムはまた、供給源の細胞産物の肉眼的な層を見分けることによって最適な細胞分画エンドポイントを決定する搭載カメラおよび画像認識ソフトウェアを含むこともできる。例えば、末梢血を、赤血球、白血球、および血漿層に自動的に分離してよい。CliniMACS Prodigyシステムはまた、例えば細胞分化および拡大、抗原負荷、および長期細胞培養などの細胞培養プロトコルを達成する、統合型細胞培養チャンバーを含むこともできる。入力ポートは、培地の無菌除去および補充を可能にすることができ、統合型顕微鏡を使用して細胞をモニタリングすることができる。例えば、Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660, Terakuraet al. (2012) Blood.1:72-82、およびWang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701を参照のこと。
【０５１１】
いくつかの態様において、本明細書に記載の細胞集団は、複数の細胞表面マーカーが染色された細胞が流体流で運ばれるフローサイトメトリーを介して収集および濃縮(または枯渇)される。いくつかの態様において、本明細書に記載の細胞集団は、分取規模の(FACS)選別を介して収集および濃縮(または枯渇)される。ある特定の態様において、本明細書に記載の細胞集団は、FACSに基づく検出システムと組み合わせた微小電気機械システム(MEMS)チップの使用によって収集および濃縮(または枯渇)される(例えば、WO 2010/033140, Cho et al. (2010) Lab Chip 10, 1567-1573；およびGodin et al. (2008) J Biophoton. 1(5):355-376を参照のこと。どちらの場合も、細胞を複数のマーカーで標識することができ、詳細に定義されたT細胞サブセットを高純度で単離することが可能である。
【０５１２】
いくつかの態様において、抗体または結合パートナーは、陽性および/または陰性選択のための分離を容易にするために、1以上の検出可能なマーカーで標識される。例えば、分離は、蛍光標識抗体への結合に基づいてよい。いくつかの例では、1以上の細胞表面マーカーに特異的な抗体または他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、例えば、分取規模(FACS)を含む蛍光活性化細胞選別(FACS)および/または例えばフローサイトメトリー検出システムと組み合わせた微小電気機械システム(MEMS)チップによって流体流中で行われる。そのような方法は、複数のマーカーに基づく陽性および陰性選択を同時に可能にする。
【０５１３】
いくつかの態様において、調製法は、単離、インキュベーションおよび/または操作の前または後のいずれかで細胞を凍結、例えば凍結保存するための工程を含む。いくつかの態様において、凍結およびその後の解凍工程は、細胞集団中の顆粒球およびある程度まで単球を除去する。いくつかの態様において、細胞は、例えば血漿および血小板を除去するための洗浄工程の後に、凍結溶液中に懸濁される。任意の多様な公知の凍結溶液およびパラメーターが、いくつかの局面において使用されてよい。一例は、20% DMSOおよび8%ヒト血清アルブミン(HSA)を含有するPBS、または他の好適な細胞凍結媒体を使用することを伴う。次いで、これは、DMSOおよびHSAの最終濃度がそれぞれ10%および4%となるように媒体で1:1に希釈される。次いで、細胞は、1分間あたり1℃の速度で-80℃まで凍結され、液体窒素貯蔵タンクの気相中で貯蔵される。
【０５１４】
いくつかの態様において、提供される方法は、培養(cultivation)、インキュベーション、培養(culture)、および/または遺伝子操作工程を含む。例えば、いくつかの態様において、枯渇された細胞集団および培養開始組成物をインキュベートおよび/または操作するための方法が提供される。
【０５１５】
したがって、いくつかの態様において、細胞集団は、培養開始組成物中でインキュベートされる。インキュベーションおよび/または操作は、ユニット、チャンバー、ウェル、カラム、チューブ、チュービングセット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、または細胞を培養(culture)もしくは培養(cultivation)するための他の容器などの培養槽中で行われてよい。
【０５１６】
いくつかの態様において、細胞は、遺伝子操作前にまたは遺伝子操作と併せて、インキュベートおよび/または培養される。インキュベーション工程は、培養(culture)、培養(cultivation)、刺激、活性化、および/または伝播を含むことができる。いくつかの態様において、組成物または細胞は、刺激条件または刺激物質の存在下でインキュベートされる。そのような条件は、集団中の細胞の増殖、拡大、活性化、および/もしくは生存を誘導するように、抗原曝露を模倣するように、かつ/または、遺伝子操作のため、例えば抗原受容体の導入のために細胞を予備刺激するように設計された条件を含む。
【０５１７】
条件は、特定の培地、温度、酸素含量、二酸化炭素含量、時間、作用物質、例えば栄養分、アミノ酸、抗生物質、イオン、ならびに/または刺激因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、および細胞を活性化するように設計された任意の他の作用物質の1以上を含むことができる。
【０５１８】
いくつかの態様において、刺激条件または刺激物質は、TCR複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる、1以上の作用物質、例えばリガンドを含む。いくつかの局面において、作用物質は、T細胞におけるTCR/CD3細胞内シグナル伝達カスケードを始めるかまたは開始する。そのような作用物質は、抗体、例えばTCR成分および／もしくは共刺激受容体に特異的な抗体、例えば、抗CD3を含むことができる。いくつかの態様において、刺激条件は、共刺激受容体、例えば抗CD28を刺激することができる、1以上の作用物質、例えばリガンドを含む。いくつかの態様において、そのような作用物質および/またはリガンドは、ビーズなどの固体支持体に結合されても、かつ/または、1以上のサイトカインであってもよい。場合により、拡大法は、培養培地に抗CD3および/または抗CD28抗体を(例えば、少なくとも約0.5ng/mlの濃度で)加える工程をさらに含んでよい。いくつかの態様において、刺激物質は、IL-2、IL-15および/またはIL-7を含む。いくつかの局面において、IL-2濃度は、少なくとも約10ユニット/mLである。
【０５１９】
いくつかの局面において、インキュベーションは、例えば、Riddellらへの米国特許第6,040,177号、Klebanoff et al.(2012) J Immunother. 35(9): 651-660, Terakuraet al. (2012) Blood.1:72-82、および/またはWang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701に記載されているような技術に従って行われる。
【０５２０】
いくつかの態様において、T細胞は、培養開始組成物フィーダー細胞、例えば非分裂末梢血単核細胞(PBMC)に(例えば、得られた細胞集団が、拡大されるべき出発集団中の各Tリンパ球について少なくとも約5、10、20、または40以上のPBMCフィーダー細胞を含有するように)添加し；培養物を(例えば、T細胞数を拡大させるために十分な時間)インキュベートすることによって、拡大される。いくつかの局面において、非分裂フィーダー細胞は、ガンマ照射PBMCフィーダー細胞を含むことができる。いくつかの態様において、PBMCは、細胞分裂を防止するために約3000〜3600radの範囲のガンマ線で照射される。いくつかの局面において、フィーダー細胞は、T細胞集団の添加前に培養培地に添加される。
【０５２１】
いくつかの態様において、刺激条件は、ヒトTリンパ球の成長に好適な温度、例えば、少なくともセ氏約25度、一般に少なくとも約30度、一般にセ氏37度または約37度を含む。場合により、インキュベーションは、非分裂EBV形質転換リンパ芽球様細胞(LCL)をフィーダー細胞として添加することをさらに含んでよい。LCLに、約6000〜10,000radの範囲のガンマ線を照射することができる。LCLフィーダー細胞は、いくつかの局面において、任意の適切な量で、例えば少なくとも約10:1のLCLフィーダー細胞と出発Tリンパ球の比で提供される。
【０５２２】
態様において、抗原特異的T細胞、例えば抗原特異的CD4+および/またはCD8+T細胞は、ナイーブまたは抗原特異的Tリンパ球を抗原で刺激することによって得られる。例えば、抗原特異的T細胞株またはクローンは、感染した対象からT細胞を単離し、該細胞をサイトメガロウイルス抗原でインビトロ刺激することによって、同抗原に対して作製することができる。
【０５２３】
B. 遺伝子操作のためのベクターおよび方法
また、結合分子を発現させるためのおよびそのような結合分子を発現する遺伝子操作された細胞を産生するための、方法、核酸、組成物、およびキットが提供される。遺伝子操作は、一般に、結合分子、例えばTCRまたはCAR、例えばTCR様CARをコードする核酸を、例えばレトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換によって細胞に導入することを伴う。
【０５２４】
いくつかの態様において、遺伝子移入は、最初に、細胞を刺激し、例えば、細胞を、例えばサイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定した場合に、増殖、生存、および/または活性化などの応答を誘導する刺激と組み合わせ、続いて、活性化された細胞に形質導入し、臨床用途に十分な数まで培養で拡大させることによって達成される。
【０５２５】
いくつかの状況において、刺激因子(例えば、リンホカインまたはサイトカイン)の過剰発現が対象に対して毒性であり得る。したがって、いくつかの状況において、操作された細胞は、例えば養子免疫治療において投与されたときに、インビボで細胞を陰性選択に対して感受性にする遺伝子セグメントを含む。例えば、いくつかの局面において、細胞は、投与された患者のインビボ状態の変化の結果として細胞が排除できるように操作される。陰性選択可能な表現型は、投与された作用物質、例えば化合物に対する感受性を付与する遺伝子の挿入から生じ得る。陰性選択可能な遺伝子は、ガンシクロビル感受性を付与する単純ヘルペスウイルスI型チミジンキナーゼ(HSV-I TK)遺伝子(Wigler et al., Cell 2 :223, I977)；細胞ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT)遺伝子、細胞アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(APRT)遺伝子、細菌シトシンデアミナーゼ(Mullen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:33 (1992))を含む。
【０５２６】
いくつかの局面において、細胞は、サイトカインまたは他の因子の発現を促進するようにさらに操作される。遺伝子操作された成分を導入するための様々な方法が周知であり、提供される方法および組成物と共に使用してよい。例示的な方法は、ウイルス、例えばレトロウイルスまたはレンチウイルス、形質導入、トランスポゾン、およびエレクトロポレーションを介した方法を含む、結合分子をコードする核酸を移入するための方法を含む。
【０５２７】
いくつかの態様において、組換え核酸は、組換え感染性ウイルス粒子、例えば、シミアンウイルス40(SV40)、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)に由来するベクターを使用して細胞に移入される。いくつかの態様において、組換え核酸は、組換えレンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター、例えばガンマレトロウイルスベクターを使用してT細胞に移入される(例えば、Koste et al. (2014) Gene Therapy 2014 Apr 3. doi: 10.1038/gt.2014.25; Carlens et al. (2000) Exp Hematol 28(10): 1137-46; Alonso-Camino et al. (2013) Mol Ther Nucl Acids 2, e93; Park et al., Trends Biotechnol. 2011 November 29(11): 550-557を参照のこと)。
【０５２８】
いくつかの態様において、レトロウイルスベクター、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス(MoMLV)、骨髄増殖性肉腫ウイルス(myeloproliferative sarcoma virus)(MPSV)、マウス胚性幹細胞ウイルス(MESV)、マウス幹細胞ウイルス(MSCV)、脾フォーカス形成ウイルス(SFFV)、またはアデノ随伴ウイルス(AAV)に由来するレトロウイルスベクターは、長い末端反復配列(LTR)を有する。ほとんどのレトロウイルスベクターは、マウスレトロウイルスに由来する。いくつかの態様において、レトロウイルスは、任意のトリ類または哺乳動物細胞供給源に由来するものを含む。レトロウイルスは、典型的には、両種指向性であり、このことは、レトロウイルスが、ヒトを含む、いくつかの種の宿主細胞に感染できることを意味する。一態様において、発現させようとする遺伝子はレトロウイルスgag配列、pol配列、および/またはenv配列に置き換わる。多数の例示的なレトロウイルス系が記載されている(例えば、米国特許第5,219,740号；第6,207,453号；第5,219,740号；Miller and Rosman (1989) BioTechniques 7:980-990; Miller, A. D. (1990) Human Gene Therapy 1:5-14; Scarpa et al. (1991) Virology 180:849-852; Burns et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8033-8037；およびBoris-Lawrie and Temin (1993) Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109)。
【０５２９】
レンチウイルス形質導入法は、公知である。例示的な方法は、例えば、Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701; Cooper et al. (2003) Blood. 101:1637-1644; Verhoeyen et al. (2009) Methods Mol Biol. 506: 97-114；およびCavalieri et al. (2003) Blood. 102(2): 497-505に記載されている。
【０５３０】
いくつかの態様において、組換え核酸は、エレクトロポレーションを介してT細胞に移入される(例えば、Chicaybam et al, (2013) PLoS ONE 8(3): e60298およびVan Tedeloo et al. (2000) Gene Therapy 7(16): 1431-1437を参照のこと)。いくつかの態様において、組換え核酸は、転位を介してT細胞に移入される(例えば、Manuri et al. (2010) Hum Gene Ther 21(4): 427-437; Sharma et al. (2013) Molec Ther Nucl Acids 2, e74；およびHuang et al. (2009) Methods Mol Biol 506: 115-126を参照のこと)。免疫細胞において遺伝物質を導入および発現する他の方法は、リン酸カルシウムトランスフェクション(例えば、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. N.Y.に記載の通り)、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション；タングステン粒子によって促進されるマイクロパーティクルボンバードメント(Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990))；およびリン酸ストロンチウムDNA共沈殿(Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987))を含む。
【０５３１】
結合分子または組換え産物をコードする核酸の移入のための他のアプローチおよびベクターは、例えば、国際特許出願公開番号WO2014/055668、および米国特許第7,446,190号に記載されているものである。
【０５３２】
中でも、追加の核酸、例えば、導入のための遺伝子は、Lupton S. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6 (1991)；およびRiddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338 (1992)に記載のように、療法の有効性を改善するための、例えば、移入された細胞の生存および/または機能を促進することによって療法の有効性を改善するための遺伝子；細胞の選択および/または評価のための、例えば、インビボ生存または局在化を評価するための遺伝子マーカーを提供するための遺伝子；安全性を改善する、例えば、細胞をインビボでの陰性選択に対して感受性にすることによって安全性を改善する遺伝子がある；また、ドミナント陽性選択マーカーと陰性選択マーカーとの融合に由来する二機能性の選択可能な融合遺伝子の使用について説明しているLuptonらによるPCT/US91/08442およびPCT/US94/05601の公報も参照のこと。例えば、Riddellらの米国特許第6,040,177号14〜17段を参照のこと。
【０５３３】
したがって、いくつかの態様において、操作された細胞、例えば、本明細書に記載の通りの結合分子(例えば、TCRもしくはその抗原結合フラグメントまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメント)、核酸、またはベクターを含有するものが提供される。いくつかの局面において、細胞は、インビトロまたはエクスビボで細胞を本明細書に記載のベクターで形質導入することによって生産される。いくつかの局面において、細胞は、T細胞、例えばCD8+またはCD4+T細胞である。いくつかの態様において、結合分子は、細胞に対して異種である。
【０５３４】
場合によっては、操作された細胞は、HPV16 E6に由来するペプチドエピトープを認識するかまたはそれに結合する異種TCRまたはその抗原結合フラグメントを含有する。場合によっては、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列TIHDIILECV(SEQ ID NO：233)を含むエピトープE6(29-38)を認識することもそれに結合することもない。場合によっては、HPV16 E6に由来するペプチドエピトープを認識するかまたはそれに結合するTCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:232またはSEQ ID NO:234に示される配列であるかまたはそれを含む。
【０５３５】
いくつかの態様において、操作された細胞は、HPV16 E7に由来するペプチドエピトープを認識するかまたはそれに結合する異種TCRまたはその抗原結合フラグメントを含有する。いくつかの態様において、TCRまたはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列YMLDLQPET(SEQ ID NO：236)を含むエピトープE7(11-19)を認識することもそれに結合することもない。場合によっては、HPV16 E7に由来するペプチドエピトープを認識するかまたはそれに結合するTCRまたはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:235〜239のいずれかに示される配列であるかまたはそれを含有する。場合によっては、HPV16 E7に由来するペプチドは、SEQ ID NO:235に示される配列であるかまたはそれを含有する。
【０５３６】
V.  T細胞受容体（TCR）をコードする内因性遺伝子を編集するための方法および標的指向組込みによって結合分子を発現するように細胞を操作するための方法
いくつかの局面において、提供される結合分子、例えば、組換えT細胞受容体（TCR）またはその断片もしくは鎖は、操作された細胞、例えば、操作されたT細胞において、発現される。いくつかの態様において、例えば、養子細胞療法のための、本明細書に提供される、記載される結合分子、例えば、組換えTCRまたはその断片もしくは鎖のいずれかを発現する遺伝子操作されたT細胞、さらには、関連する組成物、方法、使用、ならびに該方法を実施するために使用されるキットおよび製造品が提供される。いくつかの局面において、操作された細胞における1つまたは複数の内因性遺伝子および／または遺伝子産物（および／またはその発現）が、例えば、遺伝子編集によって修飾される。いくつかの局面において、遺伝子編集は、相同組換え修復（HDR）などの方法を介して、1つもしくは複数の内因性遺伝子産物（および／またはその発現）の低減、欠失、排除、ノックアウトもしくは破壊、および／または、外因性、異種もしくは導入遺伝子配列、例えば、結合分子（例えば、組換えTCR）をコードする配列の標的指向組込みをもたらす。いくつかの態様において、免疫細胞が、結合分子、例えば、組換えTCRのいずれかを発現するように操作され、そして、結合分子、例えば、組換えTCRをコードする配列を、HDRなどの遺伝子編集法を介して特定の遺伝子座に標的指向させることができる。
【０５３７】
いくつかの態様において、提供される細胞および／またはそのような細胞を含有する組成物中の、1つまたは複数の内因性遺伝子および／または遺伝子産物（および／またはその発現）が、例えば、DNA切断などの遺伝子破壊の導入によって、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊される。いくつかの態様において、遺伝子および／または遺伝子産物が、本明細書に提供される結合分子、例えば、組換えTCRのいずれかを発現するように操作されている細胞のいずれかにおいて、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊される。いくつかの態様において、本明細書に記載の結合分子、例えば、組換えTCRを発現するように操作されている細胞、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有するおよび／またはそのような細胞が濃縮された組成物が提供される。
【０５３８】
いくつかの態様において、提供される細胞および／またはそのような細胞を含有する組成物における1つまたは複数の内因性遺伝子および／もしくは遺伝子産物（および／またはその発現）が、TCRアルファ定常領域（TRAC）および／またはTCRベータ定常領域（TRBC；ヒトではTRBC1またはTRBC2によってコードされる）をコードする遺伝子（またはその産物）の1つもしくは複数を含み、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊され、例えば、細胞、例えばT細胞、および／またはその鎖における内因性TCRの発現を低減または防止する。いくつかの態様において、遺伝子および／または遺伝子産物、例えばTRACおよび／またはTRBCが、本明細書に提供される操作された細胞のいずれかおよび／または本明細書に提供される操作された細胞を産生するための方法のいずれかにおいて、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊される。いくつかの態様において、操作された細胞および／または該方法によって産生される操作された細胞は、本明細書に記載の結合分子を発現するように操作されている細胞、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有するおよび／またはそのような細胞が濃縮された組成物である。いくつかの態様において、遺伝子および／または遺伝子産物、例えばTRACおよび／またはTRBCが、初代T細胞において、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊され、初代T細胞、例えば、本明細書に記載されるT細胞受容体のいずれかを発現するように操作された初代T細胞における内因性TCRの発現が低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊される。
【０５３９】
いくつかの態様において、遺伝子編集（例えば、HDRを介した）は、(i）免疫細胞に、T細胞受容体アルファ（TCRα）鎖のドメインもしくは領域をコードする遺伝子および／またはT細胞受容体ベータ（TCRβ）鎖のドメインもしくは領域をコードする1つもしくは複数の遺伝子内の1つまたは複数の標的部位の遺伝子破壊を誘導可能な1種または複数種の作用物質を導入する工程；ならびに、(ii）免疫細胞に、結合分子、例えば、組換えTCRまたはその鎖、例えば、提供される組換えTCRのいずれかをコードする導入遺伝子を含むポリヌクレオチド、例えば、鋳型ポリヌクレオチドを導入する工程であって、結合分子、例えば、組換えTCRまたはその鎖をコードする導入遺伝子が、相同組換え修復（HDR）を介して、少なくとも1つの標的部位の1つまたはその近くに標的指向される、工程を伴う。
【０５４０】
いくつかの局面において、結合分子、例えば、組換えTCRまたはその鎖をコードする導入遺伝子配列(本明細書において外因性または異種核酸配列とも呼ばれる）および遺伝子破壊の領域に相同な配列を含有する、ポリヌクレオチド、例えば、鋳型ポリヌクレオチドを、内因性TRACおよび／またはTRBC遺伝子座に遺伝子破壊を含有する細胞に導入することができる。いくつかの局面において、目的とされる遺伝子破壊、例えば、DNA切断の存在下、核酸配列をDNA修復鋳型として使用して、導入遺伝子配列、例えば、結合分子（例えば、組換えTCRまたはその鎖）をコードする核酸配列を効果的にコピーして、目的とされる遺伝子破壊の部位またはその近くに、HDRによって、標的部位を取り囲む内因性遺伝子配列と鋳型ポリヌクレオチドに含まれる5'ホモロジーアームおよび／または3'ホモロジーアームとの間の相同性に基づいて、それを組み込むことができる。
【０５４１】
いくつかの態様において、遺伝子操作された細胞は、提供される結合分子、例えば、組換えTCRまたはその断片のいずれかをコードする核酸配列を含有するTRACおよび／またはTRBC遺伝子座を含有するように修飾される。いくつかの局面において、遺伝子操作された細胞におけるTRACおよび／またはTRBC遺伝子座は、例えば、遺伝子編集によって、結合分子、例えば、組換えTCRまたはその鎖をコードする導入遺伝子配列(TCRαまたはTCRβ定常ドメインを通常コードする内因性TRACおよび／またはTRBC遺伝子座に組み込まれる）を含むように修飾される。いくつかの態様において、遺伝子編集は、TCRαまたはTCRβ定常ドメインをコードする内因性遺伝子の1つまたは複数における目的とされる遺伝子破壊と、結合分子、例えば、組換えTCRまたはその鎖をコードする導入遺伝子を含有する1つまたは複数の鋳型ポリヌクレオチドを使用した相同依存性修復（HDR）を誘導し、それによって、TRACおよび／またはTRBC遺伝子座における導入遺伝子の組込みを目的とすることを伴う。いくつかの態様において、導入遺伝子は、組換えTCRの一部をコードし、TCRオープンリーディングフレームおよび／または遺伝子座にインフレームに組み込まれる。一定の態様において、導入遺伝子は、組換えTCRの一部をコードし、TCR定常ドメインをコードする内因性オープンリーディングフレーム内にインフレームに挿入される。いくつかの態様において、遺伝子座への導入遺伝子の組込みは、完全組換えTCRを修飾し、かつ／または、完全組換えTCRをコードする修飾された遺伝子座をもたらす。
【０５４２】
A.  内因性TCRをコードする遺伝子の遺伝子破壊
いくつかの態様において、目的とされる遺伝子破壊は、内因性T細胞受容体（TCR）の1つまたは複数のドメイン、領域および／または鎖をコードする内因性遺伝子で起こる。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、TCRαおよび／またはTCRβをコードする内因性遺伝子座を標的とする。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、TCRα定常ドメイン(ヒトではTRAC）および／またはTCRβ定常ドメイン(ヒトではTRBC1またはTRBC2）をコードする遺伝子を標的とする。
【０５４３】
いくつかの態様において、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊のために標的とされる遺伝子および／または遺伝子産物は、TCRまたはその鎖、ドメインおよび／もしくは領域をコードする内因性遺伝子である。いくつかの態様において、破壊のための標的部位は、T細胞受容体アルファ定常（TRAC）遺伝子中にある。いくつかの態様において、破壊のための標的部位は、T細胞受容体ベータ定常1（TRBC1）またはT細胞受容体ベータ定常2（TRBC2）遺伝子中にある。いくつかの態様において、1つまたは複数の標的部位は、TRAC遺伝子中およびTRBC1遺伝子とTRBC2遺伝子の一方または両方中にある。
【０５４４】
いくつかの態様において、内因性TCR Cαは、TRAC遺伝子によってコードされる(IMGT命名法）。ヒトT細胞受容体アルファ定常鎖（TRAC）遺伝子座の例示的なヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：348（NCBI Reference Sequence：NG_001332.3、TRAC）に示される。いくつかの態様において、内因性TCR Cβは、TRBC1またはTRBC2遺伝子によってコードされる（IMGT命名法）。ヒトT細胞受容体ベータ定常鎖1（TRBC1）遺伝子座の例示的なヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：349（NCBI Reference Sequence：NG_001333.2、TRBC1）に示され；ヒトT細胞受容体ベータ定常鎖2（TRBC2）遺伝子座の例示的なヌクレオチド配列は、SEQ ID NO：1047（NCBI Reference Sequence：NG_001333.2、TRBC2）に示される。
【０５４５】
いくつかの態様において、内因性TCR Cαは、TRAC遺伝子によってコードされる(IMGT命名法）。ヒトT細胞受容体アルファ鎖定常ドメイン（TRAC）遺伝子座の例示的な配列は、SEQ ID NO：348（NCBI Reference Sequence：NG_001332.3、TRAC）に示される。一定の態様において、遺伝子破壊は、TRAC遺伝子座、その近く、またはその内部を標的とする。特定の態様において、遺伝子破壊は、TRAC遺伝子座のオープンリーディングフレーム、その近く、またはその内部を標的とする。一定の態様において、遺伝子破壊は、TCRα定常ドメインをコードするオープンリーディングフレーム、その近く、またはその内部を標的とする。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、SEQ ID NO：348に示される核酸配列、または、SEQ ID NO：348に示される核酸配列の全部もしくは一部に対して70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％もしくは99.9％または少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％もしくは99.9％の配列同一性（例えば、500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500もしくは4,000または少なくとも500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500もしくは4,000の連続したヌクレオチド）を有する配列を有する遺伝子座、その近く、またはその内部を標的とする。
【０５４６】
ヒトでは、TRACの例示的なゲノム遺伝子座は、4つのエクソンおよび3つのイントロンを含有するオープンリーディングフレームを含む。TRACの例示的なmRNA転写物は、ヒトゲノムバージョンGRCh38（UCSC Genome Browser on Human Dec. 2013 (GRCh38/hg38) Assembly）を基準にして、フォーワード鎖上、第14番染色体座標：22,547,506〜22,552,154に相当する配列にまたがることができる。表13は、例示的なヒトTRAC遺伝子座の転写物のオープンリーディングフレームのエクソンおよびイントロンの座標ならびに未翻訳領域を示す。
【０５４７】
（表１３）例示的なヒトTRAC遺伝子座のエクソンおよびイントロンの座標（GRCh38、第14番染色体、フォーワード鎖）
2020537515.tif 000017
【０５４８】
いくつかの態様において、内因性TCR Cβは、TRBC1またはTRBC2遺伝子によってコードされる（IMGT命名法）。ヒトT細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン1（TRBC1）遺伝子座の例示的な配列は、SEQ ID NO：349（NCBI Reference Sequence：NG_001333.2、TRBC1）に示され；ヒトT細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン2（TRBC2）遺伝子座の例示的な配列は、SEQ ID NO：1047（NCBI Reference Sequence：NG_001333.2、TRBC2）に示される。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、TRBC1遺伝子座、その近く、またはその内部を標的とする。特定の態様において、遺伝子破壊は、TRBC1遺伝子座のオープンリーディングフレーム、その近く、またはその内部を標的とする。一定の態様において、遺伝子破壊は、TCRβ定常ドメインをコードするオープンリーディングフレーム、その近く、またはその内部を標的とする。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、SEQ ID NO：349に示される核酸配列、または、SEQ ID NO：349に示される核酸配列の全部もしくは一部に対して70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％もしくは99.9％または少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％もしくは99.9％の配列同一性（例えば、500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500もしくは4,000または少なくとも500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500もしくは4,000の連続したヌクレオチド）を有する配列を有する遺伝子座、その近く、またはその内部を標的とする。
【０５４９】
ヒトでは、TRBC1の例示的なゲノム遺伝子座は、4つのエクソンおよび3つのイントロンを含有するオープンリーディングフレームを含む。TRBC1の例示的なmRNA転写物は、ヒトゲノムバージョンGRCh38（UCSC Genome Browser on Human Dec. 2013 (GRCh38/hg38) Assembly）を基準にして、フォーワード鎖上、第7番染色体座標：142,791,694〜142,793,368に相当する配列にまたがることができる。表14は、例示的なヒトTRBC1遺伝子座の転写物のオープンリーディングフレームのエクソンおよびイントロンの座標ならびに未翻訳領域を示す。
【０５５０】
（表１４）例示的なヒトTRBC1遺伝子座のエクソンおよびイントロンの座標（GRCh38、第7番染色体、フォーワード鎖）
2020537515.tif 000018
【０５５１】
特定の態様において、遺伝子破壊は、TRBC2遺伝子座、その近く、またはその内部を標的とする。特定の態様において、遺伝子破壊は、TRBC2遺伝子座のオープンリーディングフレーム、その近くまたはその内部を標的とする。一定の態様において、遺伝子破壊は、TCRβ定常ドメインをコードするオープンリーディングフレーム、その近く、またはその内部を標的とする。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、SEQ ID NO：1047に示される核酸配列、または、SEQ ID NO：1047に示される核酸配列の全部もしくは一部に対して70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％もしくは99.9％または少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％もしくは99.9％の配列同一性（例えば、500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500もしくは4,000または少なくとも500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500もしくは4,000の連続したヌクレオチド）を有する配列を有する遺伝子座、その近く、またはその内部を標的とする。
【０５５２】
ヒトでは、TRBC2の例示的なゲノム遺伝子座は、4つのエクソンおよび3つのイントロンを含有するオープンリーディングフレームを含む。TRBC2の例示的なmRNA転写物は、ヒトゲノムバージョンGRCh38（UCSC Genome Browser on Human Dec. 2013 (GRCh38/hg38) Assembly）を基準にして、フォーワード鎖上、第7番染色体座標：142,801,041〜142,802,748に相当する配列にまたがることができる。表15は、例示的なヒトTRBC2遺伝子座の転写物のオープンリーディングフレームのエクソンおよびイントロンの座標ならびに未翻訳領域を示す。
【０５５３】
（表１５）例示的なヒトTRBC2遺伝子座のエクソンおよびイントロンの座標（GRCh38、第7番染色体、フォーワード鎖）
2020537515.tif 000019
【０５５４】
いくつかの態様において、破壊またはノックアウトのために標的とされる遺伝子（1つまたは複数）は、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座の1つまたは複数にあるかまたはそれらの近くにある。いくつかの態様において、TRAC遺伝子がノックアウトされる。いくつかの態様において、TRBC1遺伝子がノックアウトされる。いくつかの態様において、TRBC2遺伝子がノックアウトされる。いくつかの態様において、TRAC遺伝子およびTRBC1遺伝子がノックアウトされる。いくつかの態様において、TRAC遺伝子およびTRBC2遺伝子がノックアウトされる。いくつかの態様において、TRAC遺伝子およびTRBC1遺伝子とTRBC2遺伝子の両方が、例えば、TRBC1とTRBC2との間で保存されている配列を標的として、ノックアウトされる。
【０５５５】
いくつかの態様において、内因性TCR発現を低減または防止することは、操作されたTCRおよび内因性TCRの鎖間の誤対合のリスクまたは機会を低減させ、それによって、望ましくないもしくは意図しない抗原認識および／もしくは副作用のより高いリスクを潜在的にもたらし得、かつ／または所望の外因性TCRの発現レベルを低減させ得る、新たなTCRを生み出すことができる。いくつかの局面において、内因性TCR発現を低減または防止することは、細胞における操作されたTCRの発現を、TCRの発現が低減または防止されない細胞と比較して、増加させる、例えば1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍またはそれより多く増加させることができる。例えば、いくつかの場合に、操作されたTCRまたは組換えTCRの最適以下の発現は、細胞表面上での複合体の発現を可能にするのに関与する不変CD3シグナル伝達分子について、内因性TCRとのおよび／または誤対合した鎖を有するTCRとの競合に起因して起こり得る。
【０５５６】
いくつかの態様において、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊は、遺伝子破壊、切断、二本鎖切断（DSB）および／またはニックをゲノムDNA中の標的部位に導入することができる1種または複数種の作用物質の使用を伴い、様々な細胞のDNA修復機構による修復後に低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊をもたらす。
【０５５７】
いくつかの態様において、切断を導入することができる1種または複数種の作用物質は、ゲノム中、例えば、TRACおよび／またはTRBC遺伝子中の標的部位に特異的に結合する、またはそれにハイブリダイズする、DNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を含む。いくつかの局面において、TCRをコードする内因性遺伝子を標的とする切断、例えば、DNA破壊は、例えばキメラまたは融合タンパク質において遺伝子編集ヌクレアーゼにカップリングされたまたはそれと複合体化されたタンパク質または核酸を使用して達成される。いくつかの態様において、切断を導入することができる1種または複数種の作用物質は、DNA標的指向タンパク質およびヌクレアーゼまたはRNAによってガイドされるヌクレアーゼを含む融合タンパク質を含む。
【０５５８】
いくつかの態様において、低減、欠失、排除、ノックアウトまたは破壊は、遺伝子編集法によって、例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN）、TALENまたはCRISPR/Cas系を、TCR遺伝子を切断する操作された単一ガイドRNAと共に使用して行われる。いくつかの態様において、内因性TCRの発現を低減させることは、特異的TCR（例えば、TCR-αおよびTCR-β）をコードする標的核酸に対する阻害核酸分子を使用して行われる。いくつかの態様において、阻害核酸は、低分子干渉RNA（siRNA）、マイクロRNA適応shRNA、低分子ヘアピンRNA（shRNA）、ヘアピンsiRNA、マイクロRNA（miRNA前駆体）またはマイクロRNA（miRNA）であるかまたはそれを含有するかまたはコードする。内因性TCR発現を低減または防止するための例示的な方法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第9,273,283号；米国公開番号US2014/0301990；およびPCT公開番号WO2015/161276を参照のこと。
【０５５９】
いくつかの態様において、目的とされる切断を導入することができる作用物質は、DNA標的指向タンパク質およびヌクレアーゼまたはRNAによってガイドされるヌクレアーゼを含む融合タンパク質などの様々な成分を含む。いくつかの態様において、目的とされる切断は、ヌクレアーゼ、例えばエンドヌクレアーゼに融合された1つまたは複数のジンクフィンガータンパク質（ZFP）または転写活性化因子様エフェクター（TALE）などのDNA結合タンパク質を含むDNA標的指向分子を使用して行われる。いくつかの態様において、目的とされる切断は、クラスター化して規則的な配置の短い回文核酸（CRISPR）関連ヌクレアーゼ（Cas）系（Casおよび／またはCfp1を含む）などのRNAによってガイドされるヌクレアーゼを使用して行われる。いくつかの態様において、目的とされる切断は、切断を導入することができる作用物質、例えば、少なくとも1つの標的部位、遺伝子またはその一部の配列を標的指向するように特異的に操作および／または設計された、DNA結合標的指向ヌクレアーゼおよび遺伝子編集ヌクレアーゼ、例えばジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）および転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、およびRNAによってガイドされるヌクレアーゼ、例えばCRISPR関連ヌクレアーゼ（Cas）系を含む、配列特異的または標的指向ヌクレアーゼを使用して行われる。
【０５６０】
1.  操作されたヌクレアーゼ
いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、例えば、TRACおよび／またはTRBC遺伝子におけるまたはその近くの少なくとも1つの標的部位を特異的に標的指向する。いくつかの態様において、作用物質は、標的部位（1つまたは複数）に特異的に結合するか、それを認識するか、またはそれにハイブリダイズする、ZFN、TALENまたはCRISPR/Cas9組み合わせを含む。いくつかの態様において、CRISPR/Cas9系は、特異的切断をガイドする操作されたcrRNA/tracr RNA（「単一ガイドRNA」）を含む。いくつかの態様において、作用物質は、Argonaute系に基づくヌクレアーゼを含む（例えば、T.サーモフィルス(T. thermophilus）由来、「TtAgo」として公知、(Swarts et al. (2014) Nature 507(7491): 258-261）。
【０５６１】
ジンクフィンガータンパク質（ZFP）、転写活性化因子様エフェクター（TALE）、およびCRISPR系結合ドメインを、所定のヌクレオチド配列に、例えば天然に存在するZFPまたはTALEタンパク質の認識らせん領域の操作（1つまたは複数のアミノ酸の変更）を介して、結合するように「操作」することができる。操作されたDNA結合タンパク質（ZFPまたはTALE）は、天然に存在しないタンパク質である。合理的な設計基準は、置換規則の適用ならびに既存のZFPおよび／またはTALE設計および結合データの情報を記憶するデータベース内で情報を処理するためのコンピュータアルゴリズムを含む。例えば、米国特許第6,140,081号；第6,453,242号；および第6,534,261号を参照されたい；また、WO 98/53058；WO 98/53059；WO 98/53060；WO 02/016536およびWO 03/016496ならびに米国公開番号20110301073も参照のこと。例示的なZFN、TALEおよびTALENは、例えば、Lloyd et al., Frontiers in Immunology, 4(221):1-7 (2013)に記載されている。
【０５６２】
いくつかの態様において、操作されたジンクフィンガータンパク質、TALEタンパク質またはCRISPR/Cas系は、天然に見いだされず、その生産結果は主に、ファージディスプレイ、相互作用トラップまたはハイブリッド選択などの経験プロセスに由来する。例えば、米国特許第5,789,538号；米国特許第5,925,523号；米国特許第6,007,988号；米国特許第6,013,453号；米国特許第6,200,759号；WO 95/19431；WO 96/06166；WO 98/53057；WO 98/54311；WO 00/27878；WO 01/60970；WO 01/88197およびWO 02/099084を参照されたい。
【０５６３】
いくつかの態様において、操作されたZFNによる切断のためにTRACおよび／またはTRBC遺伝子を標的とすることができる。内因性T細胞受容体（TCR）遺伝子を標的指向する例示的なZFNは、例えば、US 2015/0164954、US 2011/0158957、US 2015/0056705、US 8956828およびTorikawa et al. (2012) Blood 119:5697-5705に記載されているものを含み、それらの開示は、参照によってその全体が組み入れられる。
【０５６４】
いくつかの態様において、操作されたTALENによる切断のためにTRACおよび／またはTRBC遺伝子を標的とすることができる。内因性T細胞受容体（TCR）遺伝子を標的とする例示的なTALENは、例えば、WO 2017/070429、WO 2015/136001、US20170016025およびUS20150203817に記載されているものを含み、それらの開示は、参照によってその全体が組み入れられる。
【０５６５】
2.  CRISPRに関連する方法
いくつかの態様において、クラスター化して規則的な配置の短い回文反復配列（CRISPR）およびCRISPR関連（Cas）タンパク質を使用した切断のためにTRACおよび／またはTRBC遺伝子を標的とすることができる。Sander and Joung, (2014) Nature Biotechnology, 32(4): 347-355を参照のこと。いくつかの態様において、「CRISPR系」は、総称して、Cas遺伝子をコードする配列、tracr（トランス活性化CRISPR）配列（例えば、tracrRNAまたは活性な部分tracrRNA）、tracr-mate配列（内因性CRISPR系の文脈で「直列反復配列（direct repeat）およびtracrRNAによって処理された部分的な直列反復配列を包含する）、ガイド配列（内因性CRISPR系の文脈で「スペーサー」とも称される）、ならびに／またはCRISPR座由来の他の配列および転写物を含む、CRISPR関連（「Cas」）遺伝子の発現またはその活性の指令に関与する転写物および他のエレメントを指す。
【０５６６】
いくつかの局面において、CRISPR/CasヌクレアーゼまたはCRISPR/Casヌクレアーゼ系は、DNAに配列特異的に結合する非コードガイドRNA（gRNA）、およびヌクレアーゼ機能を有するCasタンパク質（例えば、Cas9）を含む。
【０５６７】
いくつかの態様において、遺伝子編集は、目的とされる遺伝子座に挿入もしくは欠失、または目的とされる遺伝子座の「ノックアウト」およびコードされたタンパク質の発現の排除をもたらす。いくつかの態様において、遺伝子編集は、CRISPR/Cas9系を使用した非相同末端結合（NHEJ）によって達成される。いくつかの態様において、1つまたは複数のガイドRNA（gRNA）分子を、1つまたは複数のCas9ヌクレアーゼ、Cas9ニッカーゼ、酵素的に不活性なCas9またはそのバリアントと共に使用することができる。gRNA分子（1つまたは複数）およびCas9分子（1つまたは複数）の例示的な特徴が以下に記載される。
【０５６８】
いくつかの態様において、CRISPR/Casヌクレアーゼ系は、以下の少なくとも1つを含む：TRAC遺伝子の標的部位と相補的である標的指向ドメインを有するガイドRNA（gRNA）；TRBC1遺伝子およびTRBC2遺伝子の一方または両方の標的部位と相補的である標的指向ドメインを有するgRNA；またはgRNAをコードする少なくとも1つの核酸。
【０５６９】
いくつかの態様において、ガイド配列、例えばガイドRNAは、標的部位配列、例えば、ヒトにおけるTRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子中の標的部位と十分な相補性を有する少なくとも1つの配列部分、例えば、標的指向ドメインを含む、任意のポリヌクレオチド配列であり、標的部位で標的配列とハイブリダイズして、標的配列へのCRISPR複合体の配列特異的結合を指令する。いくつかの態様において、CRISPR複合体の形成に関連して、「標的部位」（「標的位置」、「標的DNA配列」または「標的場所」としても公知）は、相補性を有するようにガイド配列が設計された配列を指し、ここで、標的配列と、ガイドRNAのドメイン、例えば標的指向ドメインとの間のハイブリダイゼーションは、CRISPR複合体の形成を促進することができる。ハイブリダイゼーションを引き起こし、CRISPR複合体の形成を促進するのに十分な相補性があれば、完全な相補性が必ずしも必要なわけではない。いくつかの態様において、ガイド配列は、ガイド配列内の二次構造の程度を低減するように選択される。二次構造は、任意の好適なポリヌクレオチドフォールディングアルゴリズムによって決定してよい。
【０５７０】
いくつかの局面において、ガイド配列と組み合わせた（および場合により複合体化された）CRISPR酵素（例えば、Cas9ヌクレアーゼ）が細胞に送達される。例えば、CRISPR系の1つまたは複数のエレメントは、I型、II型またはIII型CRISPR系に由来する。例えば、CRISPR系の1つまたは複数のエレメントは、化膿レンサ球菌、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）または髄膜炎菌などの内因性CRISPR系を含む特定の生物に由来する。
【０５７１】
いくつかの態様において、標的部位（例えば、ヒトにおけるTRAC、TRBC1および／またはTRBC2）に特異的なガイドRNA（gRNA）が、RNAガイドヌクレアーゼ、例えば、Casと共に使用され、DNA切断が標的部位または標的位置に導入される。gRNAおよび例示的な標的指向ドメインを設計するための方法は、例えば、国際PCT公開番号WO2015/161276に記載されているものを含むことができる。標的指向ドメインを、Cas9ヌクレアーゼを標的部位または標的位置に標的指向させるために使用されるgRNAに組み入れることができる。
【０５７２】
標的配列の選択および検証方法ならびにオフターゲット分析は、例えば、Mali et al., 2013 Science 339(6121): 823-826; Hsu et al. Nat Biotechnol, 31(9): 827-32; Fu et al., 2014 Nat Biotechnol, doi: 10.1038/nbt.2808. PubMed PMID: 24463574; Heigwer et al., 2014 Nat Methods 11(2):122-3. doi: 10.1038/nmeth.2812. PubMed PMID: 24481216; Bae et al., 2014 Bioinformatics PubMed PMID: 24463181; Xiao A et al., 2014 Bioinformatics PubMed PMID: 24389662に記載されている。CRISPRゲノム編集のためのゲノムワイドgRNAデータベースが公的に利用可能であり、それは、ヒトゲノムまたはマウスゲノムにおける遺伝子の構成的エクソンを標的指向する例示的な単一ガイドRNA（sgRNA）配列を含有する（例えば、genescript.com/gRNA-database.htmlを参照のこと；また、Sanjana et al. (2014) Nat. Methods, 11:783-4も参照のこと）。いくつかの局面において、gRNA配列は、非標的部位または位置へのオフターゲット結合が最小の配列であるかまたはそれを含む。
【０５７３】
a）ガイドRNA（gRNA）分子
いくつかの態様において、作用物質は、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座の領域を標的指向するgRNAを含む。「gRNA分子」は、標的核酸（例えば、細胞のゲノムDNA上の遺伝子座）へのgRNA分子/Cas9分子複合体の特異的標的指向またはホーミングを促進する核酸を指す。gRNA分子は、本明細書においてときに「キメラ」gRNAと呼ばれる単分子（単一RNA分子を有する）であっても、モジュラー（1超の、典型的には2つの別々のRNA分子を含む）であってもよい。
【０５７４】
いくつかの例示的なgRNA構造が、その上に示されるドメインと共に、図14A〜14Gに提供される。理論に束縛されるものではないが、gRNAの活性形態の3次元形態、または鎖内もしくは鎖間相互作用に関しては、高い相補性の領域はときに、図14A〜14Gに二重鎖として示され、他の描写は本明細書に提供される。
【０５７５】
いくつかの場合に、gRNAは、5'から3'へ：標的核酸、例えば、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子由来の配列（それぞれ、SEQ ID NO：348、349および1047に示されるコーディング配列）に相補的である、標的指向ドメイン；第一の相補性ドメイン；連結ドメイン；第二の相補性ドメイン（第一の相補性ドメインに相補的である）；近位ドメイン；および場合により尾部ドメインを含む、単分子またはキメラgRNAである。
【０５７６】
他の場合に、gRNAは、第一および第二の鎖を含むモジュラーgRNAである。これらの場合、第一の鎖は、好ましくは、5'から3'へ：標的指向ドメイン（標的核酸、例えば、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子由来の配列に相補的である；コーディング配列は、それぞれ、SEQ ID NO：348、349および1047に示される）および第一の相補性ドメインを含む。第二の鎖は、一般に、5'から3'へ：場合により5'伸長ドメイン；第二の相補性ドメイン；近位ドメイン；および場合により尾部ドメインを含む。
【０５７７】
いくつかの場合に、gRNAは、5'から3'へ：例えばTRAC遺伝子座由来の配列内の標的部位または位置を標的指向する、標的指向ドメイン（SEQ ID NO：348に示されるヒトTRAC遺伝子座の例示的なヌクレオチド配列；NCBI参照配列：NG_001332.3、TRAC；本明細書の表13に記載の例示的なゲノム配列）；第一の相補性ドメイン；連結ドメイン；第二の相補性ドメイン（第一の相補性ドメインに相補的である）；近位ドメイン；および場合により尾部ドメインを含む、単分子またはキメラgRNAである。いくつかの場合に、gRNAは、5'から3'へ:例えばTRBC1またはTRBC2遺伝子座由来の配列内の標的部位または位置を標的指向する、標的指向ドメイン（SEQ ID NO：349に示されるヒトTRBC1遺伝子座の例示的なヌクレオチド配列；NCBI参照配列：NG_001333.2、TRBC1；本明細書の表14に記載の例示的なゲノム配列；SEQ ID NO：1047に示されるヒトTRBC2遺伝子座の例示的なヌクレオチド配列；NCBI参照配列：NG_001333.2、TRBC2；本明細書の表15に記載の例示的なゲノム配列）；第一の相補性ドメイン；連結ドメイン；第二の相補性ドメイン（第一の相補性ドメインに相補的である）；近位ドメイン；および場合により尾部ドメインを含む、単分子またはキメラgRNAである。
【０５７８】
他の場合に、gRNAは、第一および第二の鎖を含むモジュラーgRNAである。これらの場合に、第一の鎖は、好ましくは、5'から3'へ：標的指向ドメイン（例えばTRAC遺伝子座（SEQ ID NO：348に示されるヒトTRAC遺伝子座の例示的なヌクレオチド配列；NCBI参照配列：NG_001332.3、TRAC；本明細書の表13に記載の例示的なゲノム配列）またはTRBC1またはTRBC2遺伝子座（SEQ ID NO：349に示されるヒトTRBC1遺伝子座の例示的なヌクレオチド配列；NCBI参照配列：NG_001333.2、TRBC11；本明細書の表14に記載の例示的なゲノム配列；SEQ ID NO：1047に示されるヒトTRBC2遺伝子座の例示的なヌクレオチド配列；NCBI参照配列：NG_001333.2、TRBC2）由来の配列内の標的部位または位置を標的指向する）；および第一の相補性ドメインを含む。第二の鎖は、一般に、5'から3'へ：場合により5'伸長ドメイン；第二の相補性ドメイン；近位ドメイン；および場合により尾部ドメインを含む。
【０５７９】
これらのドメインを、以下に簡潔に記述する。
【０５８０】
（1）標的指向ドメイン
図14A〜14Gは、標的指向ドメインの配置の例を提供する。
【０５８１】
標的指向ドメインは、標的核酸上の標的配列に相補的である、例えば、少なくとも80、85、90、95、98または99％相補的である、例えば、完全に相補的である、ヌクレオチド配列を含む。標的配列を含む標的核酸の鎖は、本明細書において、標的核酸の「相補鎖」と呼ばれる。標的指向ドメインの選択についての指針は、例えば、Fu Y et al., Nat Biotechnol 2014 (doi: 10.1038/nbt.2808)およびSternberg SH et al., Nature 2014 (doi: 10.1038/nature13011)に見いだすことができる。
【０５８２】
標的指向ドメインは、RNA分子の部分であり、それゆえに塩基ウラシル（U)を含む一方で、gRNA分子をコードする任意のDNAは、塩基チミン（T）を含む。理論に束縛されるものではないが、ある態様において、標的指向ドメインと標的配列との相補性は、gRNA分子／Cas9分子複合体と標的核酸との相互作用の特異性に寄与すると考えられる。標的指向ドメインおよび標的配列対において、標的指向ドメイン中のウラシル塩基が標的配列中のアデニン塩基と対合することが理解される。ある態様において、標的ドメインはそれ自体、5'から3'の方向で、随意の二次ドメイン、およびコアドメインを含む。ある態様において、コアドメインは、標的配列と完全に相補的である。ある態様において、標的指向ドメインは、5〜50ヌクレオチド長である。標的指向ドメインが相補的である標的核酸の鎖は、本明細書において、相補鎖と呼ばれる。ドメインのヌクレオチドの一部または全部は、例えば、分解への感受性を低くする、生体適合性を改善するなどの、修飾を有することができる。非限定例として、標的ドメインの骨格は、ホスホロチオアートまたは他の修飾（1つまたは複数）で修飾することができる。いくつかの場合に、標的指向ドメインのヌクレオチドは、2'修飾、例えば、2-アセチル化、例えば、2'メチル化、または他の修飾（1つまたは複数）を含むことができる。
【０５８３】
様々な態様において、標的指向ドメインは、16〜26ヌクレオチド長である（すなわち、標的指向ドメインは、16ヌクレオチド長、または17ヌクレオチド長、または18、19、20、21、22、23、24、25もしくは26ヌクレオチド長である）。
【０５８４】
（2）例示的な標的指向ドメイン
いくつかの態様において、T細胞標的ノックアウト位置がTRACコーディング領域、例えば、初期コーディング領域であり、1超のgRNAが、切断、例えば、2つの一本鎖切断もしくは2つの二本鎖切断、または一本鎖切断と二本鎖切断の組み合わせの位置を決定するために使用され、例えば、1つまたは複数のインデルを、標的核酸配列中に生み出すとき、各ガイドRNAは、国際PCT公開番号WO2015161276の表25A〜Gまたは表29の1つから独立して選択される。
【０５８５】
別の態様において、T細胞標的ノックアウト位置がTRACコーディング領域、例えば、初期コーディング領域であり、1超のgRNAが、切断、例えば、2つの一本鎖切断もしくは2つの二本鎖切断、または一本鎖切断と二本鎖切断の組み合わせの位置を決定するために使用され、例えば、1つまたは複数のインデルを、標的核酸配列中に生み出すとき、各ガイドRNAは、切断が10％を超える効率で生成されるように、国際PCT公開番号WO2015161276の表25A〜Gまたは表29の1つから独立して選択される。
【０５８６】
ある態様において、T細胞標的ノックアウト位置がTRBCコーディング領域、例えば、初期コーディング領域であり、1超のgRNAが、切断、例えば、2つの一本鎖切断もしくは2つの二本鎖切断、または一本鎖切断と二本鎖切断の組み合わせの位置を決定するために使用され、例えば、1つまたは複数のインデルを、標的核酸配列中に生み出すとき、各ガイドRNAは、国際PCT公開番号WO2015161276の表26A〜Gまたは表27の1つから独立して選択される。
【０５８７】
ある態様において、T細胞標的ノックアウト位置がTRBCコーディング領域、例えば、初期コーディング領域であり、1超のgRNAが、切断、例えば、2つの一本鎖切断もしくは2つの二本鎖切断、または一本鎖切断と二本鎖切断の組み合わせの位置を決定するために使用され、例えば、1つまたは複数のインデルを、標的核酸配列中に生み出すとき、各ガイドRNAは、切断が10％を超える効率で生成されるように、国際PCT公開番号WO2015161276の表26A〜Gまたは表27の1つから独立して選択される。
【０５８８】
いくつかの態様において、例示的なガイドRNA標的指向ドメイン配列は、国際PCT公開番号WO2015161276に記載されているもののいずれかを含む。いくつかの態様において、例示的なガイドRNA配列は、国際PCT公開番号WO2015161276に示される表を参照して以下に記載され、その内容は、その全体が本明細書に組み入れられる。
【０５８９】
国際PCT公開番号WO2015161276の表25Aは、第一段のパラメーターに従って選択される化膿レンサ球菌のCas9を使用してTRAC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、開始コドンの下流のコーディング配列の最初の500bp以内に結合し、良好な直交度を有する。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する化膿レンサ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、化膿レンサ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。ある態様において、2つのgRNAを使用して、2つのCas9ヌクレアーゼまたは2つのCas9ニッカーゼを標的指向させ、例えば、A群からの標的指向ドメインを有するgRNAは、国際PCT公開番号WO2015161276の表25-1に示されるように、B群からの標的指向ドメインを有するgRNAと対合することができる。
【０５９０】
国際PCT公開番号WO2015161276の表25Bは、第二段のパラメーターに従って選択される化膿レンサ球菌のCas9を使用してTRAC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、開始コドンの下流のコーディング配列の最初の500bp以内に結合し、良好な直交度は必要ない。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する化膿レンサ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、化膿レンサ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０５９１】
国際PCT公開番号WO2015161276の表25Cは、第一段のパラメーターに従って選択される黄色ブドウ球菌のCas9を使用してTRAC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、コーディング配列の最初の500bp以内で選択され、高いレベルの直交度を有し、NNGRRT PAMを含有した。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する黄色ブドウ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、黄色ブドウ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。ある態様において、2つのgRNAを使用して、2つのCas9ヌクレアーゼまたは2つのCas9ニッカーゼを標的指向させ、例えば、国際PCT公開番号WO201516127の表25-2に示されるように、A群からの標的指向ドメインを有するgRNAは、B群からの標的指向ドメインを有するgRNAと対合することができる。
【０５９２】
国際PCT公開番号WO2015161276の表25Dは、第二段のパラメーターに従って選択される黄色ブドウ球菌のCas9を使用してTRAC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、コーディング配列の最初の500bp以内で選択され、直交度のレベルは必要なく、NNGRRT PAMを含有した。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する黄色ブドウ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、黄色ブドウ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０５９３】
国際PCT公開番号WO2015161276の表25Eは、第三段のパラメーターに従って選択される黄色ブドウ球菌のCas9を使用してTRAC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、下流のコーディング配列の残部内で選択され、NNGRRT PAMを含有した。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する黄色ブドウ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、黄色ブドウ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０５９４】
国際PCT公開番号WO2015161276の表25Fは、第一段のパラメーターに従って選択される髄膜炎菌のCas9を使用してTRAC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、開始コドンの下流のコーディング配列の最初の500bp以内に結合し、良好な直交度を有する。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する髄膜炎菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、髄膜炎菌のニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０５９５】
国際PCT公開番号WO2015161276の表25Gは、第二段のパラメーターに従って選択される髄膜炎菌のCas9を使用してTRAC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、開始コドンの下流のコーディング配列の最初の500bp以内に結合し、良好な直交度は必要ない。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する髄膜炎菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、髄膜炎菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０５９６】
国際PCT公開番号WO2015161276の表26Aは、第一段のパラメーターに従って選択される化膿レンサ球菌のCas9を使用してTRBC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、開始コドンの下流のコーディング配列の最初の500bp以内に結合し、良好な直交度を有する。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する化膿レンサ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、化膿レンサ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。ある態様において、2つのgRNAを使用して、2つのCas9ヌクレアーゼまたは2つのCas9ニッカーゼを標的指向させ、例えば、国際PCT公開番号WO201516127の表26-1に示されるように、A群からの標的指向ドメインを有するgRNAは、B群からの標的指向ドメインを有するgRNAと対合することができる。
【０５９７】
国際PCT公開番号WO2015161276の表26Bは、第二段のパラメーターに従って選択される化膿レンサ球菌のCas9を使用してTRBC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、開始コドンの下流のコーディング配列の最初の500bp以内に結合し、良好な直交度は必要ない。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する化膿レンサ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、化膿レンサ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０５９８】
国際PCT公開番号WO2015161276の表26Cは、第一段のパラメーターに従って選択される黄色ブドウ球菌のCas9を使用してTRBC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、コーディング配列の最初の500bp以内で選択され、高いレベルの直交度を有し、N GRRT PAMを含有した。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する黄色ブドウ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、黄色ブドウ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。ある態様において、2つのgRNAを使用して、2つのCas9ヌクレアーゼまたは2つのCas9ニッカーゼを標的指向させ、例えば、国際PCT公開番号WO201516127の表26-2に示されるように、A群からの標的指向ドメインを有するgRNAは、B群からの標的指向ドメインを有するgRNAと対合することができる。
【０５９９】
国際PCT公開番号WO2015161276の表26Dは、第二段のパラメーターに従って選択される黄色ブドウ球菌のCas9を使用してTRBC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、コーディング配列の最初の500bp以内で選択され、直交度のレベルは必要なく、NNGRRT PAMを含有した。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する黄色ブドウ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、黄色ブドウ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０６００】
国際PCT公開番号WO2015161276の表26Eは、第三段のパラメーターに従って選択される黄色ブドウ球菌のCas9を使用してTRBC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、下流のコーディング配列の残部内で選択され、NNGRRT PAMを含有した。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する黄色ブドウ球菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、黄色ブドウ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０６０１】
国際PCT公開番号WO2015161276の表26Fは、第一段のパラメーターに従って選択される髄膜炎菌のCas9を使用してTRBC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、開始コドンの下流のコーディング配列の最初の500bp以内に結合し、良好な直交度を有する。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する髄膜炎菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、髄膜炎菌のニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０６０２】
国際PCT公開番号WO2015161276の表26Gは、第二段のパラメーターに従って選択される髄膜炎菌のCas9を使用してTRBC遺伝子をノックアウトするための標的指向ドメインを提供する。標的指向ドメインは、開始コドンの下流のコーディング配列の最初の500bp以内に結合し、良好な直交度は必要ない。本明細書において、標的指向ドメインが相補的塩基対合を通じて標的ドメインにハイブリダイズすることが想定される。表中の標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する髄膜炎菌のCas9分子と共に使用することができる。ある態様において、二重標的化を使用して、髄膜炎菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向されるという条件で、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。
【０６０３】
いくつかの態様において、標的配列（標的ドメイン）は、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座、例えば、それぞれSEQ ID NO：348、349および1047に示されるTRAC、TRBC1および／またはTRBC2コーディング配列の任意の部分にあるかまたはそれらの近くにある。いくつかの態様において、標的指向ドメインに相補的な標的核酸は、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2などの関心対象の遺伝子の初期コーディング領域に位置する。初期コーディング領域を標的とすることを使用して、関心対象の遺伝子をノックアウト（すなわち、その発現を排除）することができる。いくつかの態様において、関心対象の遺伝子の初期コーディング領域は、開始コドン（例えば、ATG）直後、または開始コドンの500bp以内（例えば、500、450、400、350、300、250、200、150、100、50bp、40bp、30bp、20bp、または10bp未満）の配列を含む。特定の例では、標的核酸は、開始コドンの200bp、150bp、100bp、50bp、40bp、30bp、20bpまたは10bp以内にある。いくつかの例では、gRNAの標的指向ドメインは、標的核酸、例えば、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座中の標的核酸上の標的配列に相補的である、例えば、少なくとも80、85、90、95、98または99％相補的である、例えば、完全に相補的である。
【０６０４】
いくつかの態様において、遺伝子破壊、例えば、DNA切断は、コーディング領域（例えば、例えば開始コドンから500bp以内の初期コーディング領域、または、例えば開始コドンから最初の500bp下流の残りのコーディング配列）の開始またはそれに接近したところを標的とする。いくつかの態様において、遺伝子破壊、例えば、DNA切断は、関心対象の遺伝子、例えば、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2の初期コーディング領域（転写開始部位直後の、コーディング配列の第一のエクソン以内、または転写開始部位の500bp以内（例えば、500、450、400、350、300、250、200、150、100または50bp未満）、または開始コドンの500bp以内（例えば、500、450、400、350、300、250、200、150、100または50bp未満）の配列を含む）を標的とする。
【０６０５】
いくつかの態様において、標的部位は、内因性TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座のエクソン内にある。一定の態様において、標的部位は、内因性TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座のイントロン内にある。いくつかの局面において、標的部位は、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座の調節または制御エレメント、例えば、プロモーター、5'未翻訳領域（UTR）または3'UTR内にある。一定の態様において、標的部位は、内因性TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座のオープンリーディングフレーム内にある。特定の態様において、標的部位は、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座のオープンリーディングフレーム内にあるエクソン内にある。
【０６０６】
特定の態様において、遺伝子破壊、例えば、DNA切断は、関心対象の遺伝子または遺伝子座、例えば、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2のオープンリーディングフレームまたはその内部を標的とする。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、関心対象の遺伝子または遺伝子座のオープンリーディングフレーム内のイントロンまたはその内部を標的とする。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、関心対象の遺伝子または遺伝子座のオープンリーディングフレーム内のエクソン内を標的とする。
【０６０７】
特定の態様において、遺伝子破壊、例えば、DNA切断は、イントロンまたはその内部を標的とする。一定の態様において、遺伝子破壊、例えば、DNA切断は、エクソンまたはその内部を標的とする。いくつかの態様において、遺伝子破壊、例えば、DNA切断は、関心対象の遺伝子、例えば、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2のエクソンまたはその内部を標的とする。
【０６０８】
いくつかの態様において、遺伝子破壊、例えば、DNA切断は、TRAC遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座のエクソン内を標的とする。一定の態様において、遺伝子破壊は、TRAC遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座の第一のエクソン、第二のエクソン、第三のエクソンまたは第四のエクソン内である。特定の態様において、遺伝子破壊は、TRAC遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座の第一のエクソン内である。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、TRAC遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座中の第一のエクソンの5'端から500塩基対（bp）下流内である。特定の態様において、遺伝子破壊は、エクソン1の最も5'側のヌクレオチドとエクソン1の最も3'側のヌクレオチドの上流との間である。一定の態様において、遺伝子破壊は、TRAC遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座中の第一のエクソンの5'端から400bp、350bp、300bp、250bp、200bp、150bp、100bpまたは50bp下流内である。特定の態様において、遺伝子破壊は、TRAC遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座中の第一のエクソンの5'端から1bpと400bpの間、50と300bpの間、100bpと200bpの間または100bpと150bpの間で下流である。一定の態様において、遺伝子破壊は、TRAC遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座中の第一のエクソンの5'端から100bpと150bpの間で下流である。
【０６０９】
特定の態様において、遺伝子破壊、例えば、DNA切断は、TRBC遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座、例えば、TRBC1および／またはTRBC2のエクソン内を標的とする。一定の態様において、遺伝子破壊は、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座の第一のエクソン、第二のエクソン、第三のエクソンまたは第四のエクソン内である。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座の第一のエクソン内である。一定の態様において、遺伝子破壊は、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座の第一のエクソン、第二のエクソン、第三のエクソンまたは第四のエクソン内である。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、エクソン1の最も5'側のヌクレオチドとエクソン1の最も3'側のヌクレオチドの上流との間である。特定の態様において、遺伝子破壊は、TRBC遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座の第一のエクソン内である。いくつかの態様において、遺伝子破壊は、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座中の第一のエクソンの5'端から400bp、350bp、300bp、250bp、200bp、150bp、100bpまたは50bp下流内である。特定の態様において、遺伝子破壊は、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座中の第一のエクソンの5'端から1bpと400bpの間、50と300bpの間、100bpと200bpの間または100bpと150bpの間で下流である。一定の態様において、遺伝子破壊は、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子、オープンリーディングフレームまたは遺伝子座中の第一のエクソンの5'端から100bpと150bpの間で下流である。
【０６１０】
いくつかの態様において、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2のノックアウトまたはノックダウンのための標的指向ドメインは、SEQ ID NO：1048、1053、1229〜1315のいずれかから選択される配列であるかまたはそれを含む。
【０６１１】
ヒトTRAC、TRBC1またはTRBC2の遺伝子破壊を目的とするためのgRNA内に含有される例示的な標的指向ドメインは、例えば、WO2015/161276、WO2017/193107、WO2017/093969、US2016/272999およびUS2015/056705に記載されているもの、または前述したものに記載される標的指向配列に結合することができる標的指向ドメインを含む。化膿レンサ球菌または黄色ブドウ球菌のCas9などのCas9ヌクレアーゼを使用してヒトTRAC遺伝子座の遺伝子破壊を目的とするためのgRNA内に含有される例示的な標的指向ドメインは、以下の表16に示されるドメインのいずれかを含むことができる。
【０６１２】
（表１６）例示的なTRAC gRNA標的指向ドメイン配列
2020537515.tif 000020
【０６１３】
化膿レンサ球菌または黄色ブドウ球菌のCas9などのCas9ヌクレアーゼを使用してヒトTRBC1またはTRBC2遺伝子座の遺伝子破壊を目的とするためのgRNA内に含有される例示的な標的指向ドメインは、以下の表17に示されるドメインのいずれかを含むことができる。
【０６１４】
（表１７）例示的なTRBC1またはTRBC2 gRNA標的指向ドメイン配列
2020537515.tif 000021
2020537515.tif 000022
【０６１５】
いくつかの態様において、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2を標的とするためのgRNAは、本明細書に記載される、もしくは、他の箇所、例えば、WO2015/161276、WO2017/193107、WO2017/093969、US2016/272999およびUS2015/056705に記載されているいずれか、または前述したものに記載される標的配列に結合することができる標的指向ドメインであることができる。いくつかの態様において、TRAC遺伝子座中のCRISPR/Cas9 gRNAによって標的とされる配列は、
2020537515.tif 000023
である。いくつかの態様において、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座中のCRISPR/Cas9 gRNAによって標的とされる配列は、
2020537515.tif 000024
である。いくつかの態様において、TRAC遺伝子座中の標的部位を標的とするためのgRNA標的指向ドメイン配列は、
2020537515.tif 000025
である。いくつかの態様において、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座中の標的部位を標的とするためのgRNA標的指向ドメイン配列は、
2020537515.tif 000026
である。
【０６１６】
いくつかの態様において、TRAC遺伝子座を標的とするためのgRNAは、配列
2020537515.tif 000027
（SEQ ID NO：1350に示される；太字および下線部は、TRAC遺伝子座中の標的部位に相補的である）のインビトロ転写によって得るか、または化学合成することができ、ここで、gRNAは、配列
2020537515.tif 000028
（SEQ ID NO：1351に示される；Osborn et al., Mol Ther. 24(3):570-581 (2016)を参照のこと）を有していた。他の例示的なgRNA配列、もしくはgRNA中に含有される標的指向ドメインならびに／または内因性TCR遺伝子、例えば、TRACおよび／もしくはTRBC遺伝子を遺伝子編集および／もしくはノックアウト標的とする他の方法は、例えば、米国公開番号US2011/0158957、US2014/0301990、US2015/0098954、US2016/0208243；US2016/272999およびUS2015/056705；国際PCT公開番号WO2014/191128、WO2015/136001、WO2015/161276、WO2016/069283、WO2016/016341、WO2017/193107およびWO2017/093969；ならびにOsborn et al. (2016) Mol. Ther. 24(3):570-581に記載されているいずれかを含む。公知の方法のいずれかを使用することで、本明細書に提供される態様において、例えば、細胞株および／または初代T細胞における操作のために使用することができる、TCRドメインまたは領域をコードする内因性遺伝子の切断を生成させることができる。
【０６１７】
いくつかの態様において、標的指向ドメインは、化膿レンサ球菌のCas9、黄色ブドウ球菌のCas9を使用して、または髄膜炎菌のCas9を使用して、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子をノックアウトするためのドメインを含む。
【０６１８】
いくつかの態様において、標的指向ドメインは、化膿レンサ球菌のCas9を使用してTRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子をノックアウトするためのドメインを含む。標的指向ドメインのいずれかを、二本鎖切断（Cas9ヌクレアーゼ）または一本鎖切断（Cas9ニッカーゼ）を生成する化膿レンサ球菌のCas9分子と共に使用することができる。
【０６１９】
ある態様において、二重標的化を使用して、化膿レンサ球菌のCas9ニッカーゼを反対側のDNA鎖に相補的である2つの標的指向ドメインと共に使用することによって反対側のDNA鎖上に2つのニックを生み出し、例えば、任意のマイナス鎖標的指向ドメインを含むgRNAは、プラス鎖標的指向ドメインを含む任意のgRNAと対合し得る。いくつかの態様において、PAMが外側に向きかつgRNAの5'端間の距離が0〜50bpになるように2つのgRNAがDNA上に配向される。ある態様において、2つのgRNAを使用して、2つのCas9ヌクレアーゼまたは2つのCas9ニッカーゼを、例えば、2つの異なるgRNA分子によってガイドされるCas9分子／gRNA分子複合体の対を使用して標的指向して、標的ドメインの反対の鎖上の2つの一本鎖切断で標的ドメインを切断する。いくつかの態様において、2つのCas9ニッカーゼは、HNH活性を有する分子、例えば、不活性化されたRuvC活性を有するCas9分子、例えば、D10に変異、例えば、D10A変異を有するCas9分子、RuvC活性を有する分子、例えば、不活性化されたHNH活性を有するCas9分子、例えば、H840に変異、例えば、H840Aを有するCas9分子、またはRuvC活性を有する分子、例えば、不活性化されたHNH活性を有するCas9分子、例えば、N863に変異、例えば、N863Aを有するCas9分子を含むことができる。いくつかの態様において、2つのgRNAの各々は、D10A Cas9ニッカーゼと複合体化される。
【０６２０】
（3）第一の相補性ドメイン
図14A〜14Gは、第一の相補性ドメインの例を提供する。第一の相補性ドメインは、以下に記載の第二の相補性ドメインと相補性であり、一般に、第二の相補性ドメインに対して、少なくともいくつかの生理学的条件下で二重鎖領域を形成するのに十分な相補性を有する。第一の相補性ドメインは、典型的には、5〜30ヌクレオチド長であり、5〜25ヌクレオチド長、7〜25ヌクレオチド長、7〜22ヌクレオチド長、7〜18ヌクレオチド長または7〜15ヌクレオチド長であり得る。様々な態様において、第一の相補性ドメインは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25ヌクレオチド長である。
【０６２１】
典型的には、第一の相補性ドメインは、第二の相補性ドメイン標的と正確な相補性を有しない。いくつかの態様において、第一の相補性ドメインは、第二の相補性ドメインの対応するヌクレオチドと相補的ではない1、2、3、4または5つのヌクレオチドを有することができる。例えば、第一の相補性ドメインの1、2、3、4、5または6つ（例えば、3つ）のヌクレオチドのセグメントは、二重鎖で対となり得ず、非二重鎖領域またはループアウト領域を形成し得る。いくつかの例では、不対領域またはループアウト領域、例えば、3つのヌクレオチドのループアウトが、第二の相補性ドメイン上に存在する。この不対領域は、場合により、第二の相補性ドメインの5'端から1、2、3、4、5または6つ、例えば、4つのヌクレオチドから始まる。
【０６２２】
第一の相補性ドメインは、5'から3'の方向で：5'サブドメイン、中央サブドメインおよび3'サブドメインである、3つのサブドメインを含むことができる。ある態様において、5'サブドメインは、4〜9、例えば、4、5、6、7、8または9ヌクレオチド長である。ある態様において、中央サブドメインは、1、2または3、例えば、1ヌクレオチド長である。ある態様において、3'サブドメインは、3〜25、例えば、4〜22、4〜18もしくは4〜10、または3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24もしくは25ヌクレオチド長である。
【０６２３】
いくつかの態様において、第一および第二の相補性ドメインは、二重鎖形成したときに、例えば、gRNA配列中に11の対ヌクレオチドを含む（1つの対形成鎖に下線、1つに太字）。
2020537515.tif 000029
【０６２４】
いくつかの態様において、第一および第二の相補性ドメインは、二重鎖形成したときに、例えば、gRNA配列中に15の対ヌクレオチドを含む（1つの対形成鎖に下線、1つに太字）。
2020537515.tif 000030
【０６２５】
いくつかの態様において、第一および第二の相補性ドメインは、二重鎖形成したときに、例えば、gRNA配列中に16の対ヌクレオチドを含む（1つの対形成鎖に下線、1つに太字）。
2020537515.tif 000031
【０６２６】
いくつかの態様において、第一および第二の相補性ドメインは、二重鎖形成したときに、例えば、gRNA配列中に21の対ヌクレオチドを含む（1つの対形成鎖に下線、1つに太字）。
2020537515.tif 000032
【０６２７】
いくつかの態様において、ヌクレオチドが、例えば、gRNA配列中で、ポリUトラクトが除去されるように交換される（交換されたヌクレオチドに下線）。
2020537515.tif 000033
【０６２８】
第一の相補性ドメインは、天然に存在する第一の相補性ドメインと相同性を有するか、またはそれに由来することができる。ある態様において、それは、本明細書に開示される第一の相補性ドメイン、例えば、化膿レンサ球菌、黄色ブドウ球菌、髄膜炎菌またはS.サーモフィルスの第一の相補性ドメインと少なくとも50％の相同性を有する。
【０６２９】
第一の相補性ドメインのヌクレオチドの1つもしくは複数またはその全てさえも、標的指向ドメインについて上で考察されたラインに沿って修飾を有することができることが留意されるべきである。
【０６３０】
（4）連結ドメイン
図14A〜14Gは、連結ドメインの例を提供する。
【０６３１】
単分子またはキメラgRNAでは、連結ドメインは、単分子gRNAの第一の相補性ドメインと第二の相補性ドメインとを連結する役割を果たす。連結ドメインは、第一および第二の相補性ドメインを共有結合または非共有結合によって連結することができる。ある態様において、連結は、共有結合である。ある態様において、連結ドメインは、第一および第二の相補性ドメインを共有結合によってカップリングする（例えば、図14B〜14Eを参照のこと）。ある態様において、連結ドメインは、第一の相補性ドメインと第二の相補性ドメインとの間を介在する共有結合であるかまたはそれを含む。典型的には、連結ドメインは、1つまたは複数、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10ヌクレオチドを含むが、様々な態様において、リンカーは、20、30、40、50またはさらには100ヌクレオチド長であることができる。
【０６３２】
モジュラーgRNA分子では、2つの分子は、相補性ドメインのハイブリダイゼーションによって会合し、連結ドメインが存在しない場合がある。例えば、図14Aを参照されたい。
【０６３３】
幅広い種類の連結ドメインが単分子gRNA分子における使用に適する。連結ドメインは、共有結合からなるか、または、1もしくは数ヌクレオチド、例えば、1、2、3、4もしくは5ヌクレオチド長ほどの短さであることができる。ある態様において、連結ドメインは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20もしくは25またはそれより長いヌクレオチド長である。ある態様において、連結ドメインは、2〜50、2〜40、2〜30、2〜20、2〜10または2〜5ヌクレオチド長である。ある態様において、連結ドメインは、天然に存在する配列、例えば、第二の相補性ドメインに対して5'側にあるtracrRNAの配列と相同性を共有するか、またはそれに由来する。ある態様において、連結ドメインは、本明細書に開示される連結ドメインと少なくとも50％の相同性を有する。
【０６３４】
第一の相補性ドメインとの関連で上に考察したように、連結ドメインのヌクレオチドの一部または全部は、修飾を含むことができる。
【０６３５】
（5）5'伸長ドメイン
いくつかの場合に、モジュラーgRNAは、第二の相補性ドメインに対して5'側にある、本明細書において5'伸長ドメインと呼ばれる、追加の配列を含むことができる（例えば、図14Aを参照のこと)。ある態様において、5'伸長ドメインは、2〜10、2〜9、2〜8、2〜7、2〜6、2〜5または2〜4ヌクレオチド長である。ある態様において、5'伸長ドメインは、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10またはそれより長いヌクレオチド長である。
【０６３６】
（6）第二の相補性ドメイン
図14A〜14Gは、第二の相補性ドメインの例を提供する。第二の相補性ドメインは、第一の相補性ドメインと相補性であり、一般に、第二の相補性ドメインに対して、少なくともいくつかの生理学的条件下で二重鎖領域を形成するのに十分な相補性を有する。いくつかの場合に、例えば、図14A〜14Bに示されているように、第二の相補性ドメインは、第一の相補性ドメイン、例えば、二重鎖領域からループアウトする配列との相補性を欠く配列を含むことができる。
【０６３７】
第二の相補性ドメインは、5〜27ヌクレオチド長であり得るが、いくつかの場合には、第一の相補性領域よりも長いものであり得る。例えば、第二の相補性ドメインは、7〜27ヌクレオチド長、7〜25ヌクレオチド長、7〜20ヌクレオチド長または7〜17ヌクレオチド長であることができる。より一般には、相補性ドメインは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26ヌクレオチド長であり得る。
【０６３８】
ある態様において、第二の相補性ドメインは、5'から3'の方向で：5'サブドメイン、中央サブドメインおよび3'サブドメインである、3つのサブドメインを含む。ある態様において、5'サブドメインは、3〜25、例えば、4〜22、4〜18もしくは4〜10、または3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24もしくは25ヌクレオチド長である。ある態様において、中央サブドメインは、1、2、3、4または5、例えば、3、ヌクレオチド長である。ある態様において、3'サブドメインは、4〜9、例えば、4、5、6、7、8または9ヌクレオチド長である。
【０６３９】
ある態様において、第一の相補性ドメインの5'サブドメインおよび3'サブドメインは、それぞれ、第二の相補性ドメインの3'サブドメインおよび5'サブドメインと相補的、例えば、完全に相補的である。
【０６４０】
第二の相補性ドメインは、天然に存在する第二の相補性ドメインと相同性を共有するか、またはそれに由来することができる。ある態様において、それは、本明細書に開示される第二の相補性ドメイン、例えば、化膿レンサ球菌、黄色ブドウ球菌、髄膜炎菌またはS.サーモフィルスの第一の相補性ドメインと少なくとも50％の相同性を有する。
【０６４１】
第二の相補性ドメインのヌクレオチドの一部または全部は、修飾、例えば、本明細書のセクションVIIIに見られる修飾を有することができる。
【０６４２】
（7）近位ドメイン
図14A〜14Gは、近位ドメインの例を提供する。
【０６４３】
ある態様において、近位ドメインは、5〜20ヌクレオチド長である。ある態様において、近位ドメインは、天然に存在する近位ドメインと相同性を共有するか、またはそれに由来することができる。ある態様において、それは、本明細書に開示される近位ドメイン、例えば、化膿レンサ球菌、黄色ブドウ球菌、髄膜炎菌またはS.サーモフィルスの近位ドメインと少なくとも50％の相同性を有する。
【０６４４】
近位ドメインのヌクレオチドの一部または全部は、上記のラインに沿って修飾を有することができる。
【０６４５】
（8）尾部ドメイン
図14A〜14Gは、尾部ドメインの例を提供する。
【０６４６】
図14Aおよび図14B〜14Fにおける尾部ドメインの調査によって分かる通り、広範囲の尾部ドメインがgRNA分子における使用に適する。様々な態様において、尾部ドメインは、0（存在しない）、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10ヌクレオチド長である。一定の態様において、尾部ドメインヌクレオチドは、天然に存在する尾部ドメインの5'端からの配列に由来するか、またはそれと相同性を共有する（例えば、図14Dまたは14Eを参照のこと）。尾部ドメインはまた、場合により、互いに相補的でありかつ少なくともいくつかの生理学的条件下で二重鎖領域を形成する配列を含む。
【０６４７】
尾部ドメインは、天然に存在する近位尾部ドメインと相同性を共有するか、またはそれに由来することができる。非限定例として、本開示の様々な態様に係る所与の尾部ドメインは、本明細書に開示される天然に存在する尾部ドメイン、例えば、化膿レンサ球菌、黄色ブドウ球菌、髄膜炎菌またはS.サーモフィルスの尾部ドメインと少なくとも50％の相同性を共有し得る。
【０６４８】
一定の場合には、尾部ドメインは、インビトロまたはインビボ転写法に関連する3'端にヌクレオチドを含む。gRNAのインビトロ転写にT7プロモーターが使用されるとき、これらのヌクレオチドは、DNA鋳型の3'端の前に存在する任意のヌクレオチドであり得る。インビボ転写にU6プロモーターが使用されるとき、これらのヌクレオチドは、配列UUUUUUであり得る。代わりのポリIIIプロモーターが使用されるとき、これらのヌクレオチドは、様々な数であってもウラシル塩基であってもよく、または代わりの塩基を含んでもよい。
【０６４９】
非限定例として、様々な態様において、近位および尾部ドメインは、一緒になって、以下の配列を含む。
2020537515.tif 000034
【０６５０】
ある態様において、尾部ドメインは、例えば、U6プロモーターが転写に使用される場合、3'配列UUUUUUを含む。
【０６５１】
ある態様において、尾部ドメインは、例えば、H1プロモーターが転写に使用される場合、3'配列UUUUを含む。
【０６５２】
ある態様において、尾部ドメインは、例えば、使用されるポリIIIプロモーターの終結シグナルに応じて、可変数の3'Uを含む。
【０６５３】
ある態様において、尾部ドメインは、T7プロモーターが使用される場合、DNA鋳型に由来する可変の3'配列を含む。
【０６５４】
ある態様において、尾部ドメインは、例えば、RNA分子を生成するためにインビトロ転写が使用される場合、DNA鋳型に由来する可変の3'配列を含む。
【０６５５】
ある態様において、尾部ドメインは、例えば、転写を駆動するためにポリIIプロモーターが使用される場合、DNA鋳型に由来する可変の3'配列を含む。
【０６５６】
ある態様において、gRNAは、以下の構造を有する：
5'[標的指向ドメイン]-[第一の相補性ドメイン]-[連結ドメイン]-[第二の相補性ドメイン]-[近位ドメイン]-[尾部ドメイン]-3'
ここで、標的指向ドメインは、コアドメインおよび場合により二次ドメインを含み、10〜50ヌクレオチド長であり；第一の相補性ドメインは、5〜25ヌクレオチド長であり、ある態様において、本明細書に開示される参照の第一の相補性ドメインと少なくとも50、60、70、80、85、90、95、98または99％の相同性を有し；連結ドメインは、1〜5ヌクレオチド長であり；近位ドメインは、5〜20ヌクレオチド長であり、ある態様において、本明細書に開示される参照近位ドメインと少なくとも50、60、70、80、85、90、95、98または99％の相同性を有し；そして、尾部ドメインは存在しないかまたはヌクレオチド配列が1〜50ヌクレオチド長であり、ある態様において、本明細書に開示される参照尾部ドメインと少なくとも50、60、70、80、85、90、95、98または99％の相同性を有する。
【０６５７】
（9）例示的なキメラgRNA
ある態様において、単分子またはキメラgRNAは、好ましくは5'から3'へ：例えば、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26ヌクレオチドを含む、標的指向ドメイン（標的核酸に相補的である）；第一の相補性ドメイン；連結ドメイン；第二の相補性ドメイン（第一の相補性ドメインに相補的である）；近位ドメイン；および尾部ドメインを含み、ここで、（a）近位および尾部ドメインは、一緒になって、少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50もしくは53ヌクレオチドを含み；（b）第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50もしくは53ヌクレオチドがあり；または（c）第一の相補性ドメインのその対応するヌクレオチドに相補的である第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも16、19、21、26、31、32、36、41、46、50、51もしくは54ヌクレオチドがある。
【０６５８】
ある態様において、（a）、（b）または（c）に由来する配列は、天然に存在するgRNAの対応する配列とまたは本明細書に記載されるgRNAと、少なくとも60、75、80、85、90、95または99％の相同性を有する。ある態様において、近位および尾部ドメインは、一緒になって、少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50または53ヌクレオチドを含む。ある態様において、第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50または53ヌクレオチドがある。ある態様において、第一の相補性ドメインのその対応するヌクレオチドに相補的である第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも16、19、21、26、31、32、36、41、46、50、51または54ヌクレオチドがある。ある態様において、標的指向ドメインは、標的ドメインと相補性を有する16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26ヌクレオチド（例えば、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26の連続したヌクレオチド)を含むか、それを有するか、またはそれからなり、例えば、標的指向ドメインは、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26ヌクレオチド長である。
【０６５９】
ある態様において、単分子またはキメラgRNA分子（標的指向ドメイン、第一の相補性ドメイン、連結ドメイン、第二の相補性ドメイン、近位ドメインおよび場合により尾部ドメインを含む）は、以下の配列を含み、その中で、標的指向ドメインは、20個のNとして描写されるが、どんな配列でもよく、長さが16〜26ヌクレオチドの範囲であることができ、そして、gRNA配列の後に、U6プロモーターのための終結シグナルとして役立つが、存在しないかまたは数個であるかのいずれかであることができる6個のUが続く：
2020537515.tif 000035
。ある態様において、単分子またはキメラgRNA分子は、化膿レンサ球菌のgRNA分子である。
【０６６０】
いくつかの態様において、単分子またはキメラgRNA分子（標的指向ドメイン、第一の相補性ドメイン、連結ドメイン、第二の相補性ドメイン、近位ドメインおよび場合により尾部ドメインを含む）は、以下の配列を含み、その中で、標的指向ドメインは、20個のNとして描写されるが、どんな配列でもよく、長さが16〜26ヌクレオチドの範囲であることができ、そして、gRNA配列の後に、U6プロモーターのための終結シグナルとして役立つが存在しないかまたは数個であるかのいずれかであることができる6個のUが続く：
2020537515.tif 000036
。ある態様において、単分子またはキメラgRNA分子は、黄色ブドウ球菌のgRNA分子である。
【０６６１】
いくつかの態様において、例示的なキメラgRNA中の標的指向ドメインは、SEQ ID NO：1048、1053、1229〜1315のいずれかから選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、例示的なキメラgRNA中の標的指向ドメインは、表16または17に示される配列のいずれかから選択される配列であるかまたはそれを含む。
【０６６２】
例示的なキメラgRNAの配列および構造はまた、図14A〜14Bに示される。
【０６６３】
（10）例示的なモジュラーgRNA
ある態様において、モジュラーgRNAは、第一の鎖および第二の鎖を含む。第一の鎖は、好ましくは、5'から3'へ；例えば、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26ヌクレオチドを含む、標的指向ドメイン；第一の相補性ドメインを含む。第二の鎖は、好ましくは、5'から3'へ：場合により5'伸長ドメイン；第二の相補性ドメイン；近位ドメイン；および尾部ドメインを含み、ここで：（a）近位および尾部ドメインは、一緒になって、少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50もしくは53ヌクレオチドを含み；（b）第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50もしくは53ヌクレオチドがあり；または（c）第一の相補性ドメインのその対応するヌクレオチドに相補的である第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも16、19、21、26、31、32、36、41、46、50、51もしくは54ヌクレオチドがある。
【０６６４】
ある態様において、（a）、（b）または（c）に由来する配列は、天然に存在するgRNAの対応する配列とまたは本明細書に記載されるgRNAと、少なくとも60、75、80、85、90、95または99％の相同性を有する。ある態様において、近位および尾部ドメインは、一緒になって、少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50または53ヌクレオチドを含む。ある態様において、第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50または53ヌクレオチドがある。
【０６６５】
ある態様において、第一の相補性ドメインのその対応するヌクレオチドに相補的である第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも16、19、21、26、31、32、36、41、46、50、51または54ヌクレオチドがある。
【０６６６】
ある態様において、標的指向ドメインは、標的ドメインと相補性を有する16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26ヌクレオチド（例えば、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26の連続したヌクレオチド)を有するかまたはそれからなり、例えば、標的指向ドメインは、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26ヌクレオチド長である。
【０６６７】
いくつかの態様において、例示的なモジュラーgRNA中の標的指向ドメインは、SEQ ID NO：1048、1053、1229〜1315のいずれかから選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、例示的なキメラgRNA中の標的指向ドメインは、表16または17に示される配列のいずれかから選択される配列であるかまたはそれを含む。
【０６６８】
b）Cas9
多種多様な種のCas9分子を本明細書に記載される方法および組成物において使用することができる。化膿レンサ球菌、黄色ブドウ球菌、髄膜炎菌およびS.サーモフィルスのCas9分子が本明細書の開示の多くの対象である一方で、本明細書に列記される他の種のCas9タンパク質の、それに由来するまたはそれに基づくCas9分子も同様に使用することができる。言い換えれば、本明細書の記載の多くが化膿レンサ球菌、黄色ブドウ球菌、髄膜炎菌およびS.サーモフィルスのCas9分子を使用する一方で、他の種由来のCas9分子をそれらと置き換えることができる。そのような種は、アシドボラクス・アベナエ（Acidovorax avenae)、アクチノバチルス・プルロニューモニアエ（Actinobacillus pleuropneumoniae)、アクチノバチルス・サクシノゲネス（Actinobacillus succinogenes)、アクチノバチルス・スイス（Actinobacillus suis)、アクチノミセス属種（Actinomyces sp.)、シクリフィルス・デニトリフィカンス（Cycliphilus denitrificans)、アミノモナス・パウシボランス（Aminomonas paucivorans)、バチルス・セレウス（Bacillus cereus)、バチルス・スミシイ（Bacillus smithii)、バチルス・チューリンギエンシス（Bacillus thuringiensis)、バクテロイデス属種（Bacteroides sp.)、ブラストピレルラ・マリナ（Blastopirellula marina)、ブラディリゾビウム属種（Bradyrhizobium sp.)、ブレビバチルス・ラテロスポラス（Brevibacillus laterosporus)、カンピロバクター・コリ（Campylobacter coli)、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・ラリ（Campylobacter lari)、カンジダツス・プニセイスピリルム（Candidatus puniceispirillum)、クロストリジウム・セルロリチカム（Clostridium cellulolyticum)、クロストリジウム・パーフリンゲンス（Clostridium perfringens)、コリネバクテリウム・アクコレンス（Corynebacterium accolens)、コリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheria)、コリネバクテリウム・マトルコチイ（Corynebacterium matruchotii)、ディノロセオバクター・シバエ（Dinoroseobacter shibae)、ユウバクテリウム・ドリクム（Eubacterium dolichum)、ガンマプロテオバクテリア綱（Gammaproteobacterium)、グルコンアセトバクター・ジアゾトロフィクス（Gluconacetobacter diazotrophicus)、ヘモフィルス・パラインフルエンザエ（Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・スプトラム（Haemophilus sputorum)、ヘリコバクター・カナデンシス（Helicobacter canadensis)、ヘリコバクター・シナエディ（Helicobacter cinaedi)、ヘリコバクター・ムステラエ（Helicobacter mustelae)、イリオバクター・ポリトロパス（Ilyobacter polytropus)、キンゲラ・キンガエ（Kingella kingae)、ラクトバチルス・クリスパータス（Lactobacillus crispatus)、リステリア・イバノビイ（Listeria ivanovii)、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes)、リステリア科細菌（Listeriaceae bacterium)、メチロシスチス属種（Methylocystis sp.)、メチロシナス・トリコスポリウム（Methylosinus trichosporium)、モビルンカス・ムリエリス（Mobiluncus mulieris)、ナイセリア・バシリフォルミス（Neisseria bacilliformis)、ナイセリア・シネレア（Neisseria cinerea)、ナイセリア・フラベッセンス（Neisseria flavescens)、ナイセリア・ラクタミカ（Neisseria lactamica)、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis)、ナイセリア属種（Neisseria sp.)、ナイセリア・ワズワーシイ（Neisseria wadsworthii)、ニトロソモナス属種（Nitrosomonas sp.)、パルビバクラム・ラバメンチボランス（Parvibaculum lavamentivorans)、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida)、ファスコラークトバクテリウム・スクシナテュテンス（Phascolarctobacterium succinatutens)、ラルストニア・シジジイ（Ralstonia syzygii)、ロドシュードモナス・パルストリス（Rhodopseudomonas palustris)、ロドブラム属種（Rhodovulum sp.)、シモンシエラ・ムエレリ（Simonsiella muelleri)、スフィンゴモナス属種（Sphingomonas sp.)、スポロラクトバチルス・ビネア（Sporolactobacillus vineae)、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Staphylococcus lugdunensis)、ストレプトコッカス属種（Streptococcus sp.)、サブドリグラヌルム属種（Subdoligranulum sp.)、チストレラ・モビリス（Tistrella mobilis)、トレポネーマ属種（Treponema sp.)、またはベルミネフロバクター・エイセニア（Verminephrobacter eiseniae)を含む。
【０６６９】
Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、その用語が本明細書において使用される場合、gRNA分子と相互作用することができ、gRNA分子と協調して、標的ドメインおよびPAM配列を含む部位に誘導するかまたは局在する、分子またはポリペプチドを指す。Cas9分子およびCas9ポリペプチドは、その用語が本明細書において使用される場合、天然に存在するCas9分子、ならびに、例えば、少なくとも1つのアミノ酸残基が、参照配列、例えば、最も類似する天然に存在するCas9分子またはSEQ ID NO：1331〜1336、1338、1340および1341に示されるアミノ酸の配列と異なる、操作された、変更されたまたは修飾されたCas9分子またはCas9ポリペプチドを指す。
【０６７０】
（1）Cas9ドメイン
結晶構造が、2つの異なる天然に存在する細菌のCas9分子（Jinek et al., Science, 343(6176):1247997, 2014）およびガイドRNAとの化膿レンサ球菌のCas9（例えば、crRNAおよびtracrRNAの合成融合物)について決定されている（Nishimasu et al., Cell, 156:935-949, 2014;およびAnders et al., Nature, 2014, doi: 10.1038/nature13579）。
【０６７１】
天然に存在するCas9分子は、2つのローブ：認識（REC）ローブおよびヌクレアーゼ（NUC）ローブ、を含み；その各々はさらに、本明細書に記載されるドメインを含む。本開示を通して使用される各ドメインによって包含されるドメイン命名法およびアミノ酸残基のナンバリングは、Nishimasuらによって記載されている通りである。アミノ酸残基のナンバリングは、化膿レンサ球菌由来のCas9に関するものである。
【０６７２】
RECローブは、アルギニンリッチブリッジヘリックス（BH）、REC1ドメインおよびREC2ドメインを含む。RECローブは、他の既知のタンパク質と構造類似性を共有せず、このことは、それがCas9特異的な機能的ドメインであることを示している。BHドメインは、長いα−らせんおよびアルギニンリッチ領域であり、化膿レンサ球菌のCas9の配列のアミノ酸60〜93を含む。REC1ドメインは、gRNAまたはtracrRNAなどの反復：抗反復二重鎖の認識に重要であり、それゆえ、標的配列を認識することによってCas9活性にとって不可欠である。REC1ドメインは、化膿レンサ球菌のCas9の配列のアミノ酸94〜179および308〜717に2つのREC1モチーフを含む。これらの2つのREC1ドメインは、直線的一次構造においてREC2ドメインによって隔てられることによって、三次構造においてはアセンブルしてREC1ドメインを形成する。REC2ドメインまたはその部分もまた、反復：抗反復二重鎖の認識において役割を果たし得る。REC2ドメインは、化膿レンサ球菌のCas9の配列のアミノ酸180〜307を含む。
【０６７３】
NUCローブは、RuvCドメイン（本明細書においてRuvC様ドメインとも呼ばれる)、HNHドメイン（本明細書においてHNH様ドメインとも呼ばれる)、およびPAM相互作用（PI)ドメインを含む。RuvCドメインは、レトロウイルスインテグラーゼスーパーファミリーメンバーと構造類似性を共有し、標的核酸分子の一本鎖、例えば、非相補鎖を切断する。RuvCドメインは、化膿レンサ球菌のCas9の配列のそれぞれアミノ酸1〜59、718〜769および909〜1098にある三分割RuvCモチーフ（RuvCI、RuvCIIおよびRuvCIIIであり、これらは、当技術分野において一般に、RuvCIドメインまたはN末端RuvCドメイン、RuvCIIドメインおよびRuvCIIIドメインと呼ばれることが多い）からアセンブルされる。REC1ドメインと同様に、3つのRuvCモチーフは、一次構造において他のドメインによって直線上では隔てられているが、三次構造では、3つのRuvCモチーフはアセンブルしてRuvCドメインを形成する。HNHドメインは、HNHエンドヌクレアーゼと構造類似性を共有し、標的核酸分子の一本鎖、例えば、相補鎖を切断する。HNHドメインは、RuvCIIモチーフとRuvCIIIモチーフとの間にあり、化膿レンサ球菌のCas9の配列のアミノ酸775〜908を含む。PIドメインは、標的核酸分子のPAMと相互作用し、化膿レンサ球菌のCas9の配列のアミノ酸1099〜1368を含む。
【０６７４】
（a）RuvC様ドメインおよびHNH様ドメイン
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、HNH様ドメインおよびRuvC様ドメインを含む。ある態様において、切断活性は、RuvC様ドメインおよびHNH様ドメインに依存する。Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、以下のドメインの1つまたは複数を含むことができる：RuvC様ドメインおよびHNH様ドメイン。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドであり、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、RuvC様ドメイン、例えば、以下に記載のRuvC様ドメイン、および／またはHNH様ドメイン、例えば、以下に記載のHNH様ドメインを含む。
【０６７５】
（b）RuvC様ドメイン
ある態様において、RuvC様ドメインは、標的核酸分子の一本鎖、例えば、非相補鎖を切断する。Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、1超のRuvC様ドメイン（例えば、1、2、3またはそれより多いRuvC様ドメイン）を含むことができる。ある態様において、RuvC様ドメインは、少なくとも5、6、7、8アミノ酸長であるが、20、19、18、17、16または15以下のアミノ酸長である。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、約10〜20アミノ酸、例えば、約15アミノ酸長のN末端RuvC様ドメインを含む。
【０６７６】
（c）N末端RuvC様ドメイン
いくつかの天然に存在するCas9分子は、1超のRuvC様ドメインを含み、切断はN末端RuvC様ドメインに依存する。したがって、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、N末端RuvC様ドメインを含むことができる。
【０６７７】
（d）追加のRuvC様ドメイン
N末端RuvC様ドメインに加えて、Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、1つまたは複数の追加のRuvC様ドメインを含むことができる。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、2つの追加のRuvC様ドメインを含むことができる。好ましくは、追加のRuvC様ドメインは、少なくとも5アミノ酸長であり、例えば、15未満のアミノ酸長、例えば、5〜10アミノ酸長、例えば、8アミノ酸長である。
【０６７８】
（e）HNH様ドメイン
ある態様において、HNH様ドメインは、一本鎖の相補性ドメイン、例えば、二本鎖の核酸分子の相補鎖を切断する。ある態様において、HNH様ドメインは、少なくとも15、20、25アミノ酸長であるが、40、35または30以下のアミノ酸長、例えば、20〜35アミノ酸長、例えば、25〜30アミノ酸長である。例示的なHNH様ドメインは、以下に記載される。
【０６７９】
ある態様において、HNH様ドメインは、切断可能である。
【０６８０】
ある態様において、HNH様ドメインは、切断不能である。
【０６８１】
（2）Cas9活性
（a）ヌクレアーゼおよびヘリカーゼ活性
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、標的核酸分子を切断することができる。典型的には、野生型Cas9分子は、標的核酸分子の両方の鎖を切断する。Cas9分子およびCas9ポリペプチドを操作し、ヌクレアーゼ切断（または他の性質)を変更して、例えば、ニッカーゼであるか標的核酸を切断する能力を欠いた、Cas9分子またはCas9ポリペプチドを提供することができる。標的核酸分子を切断することができるCas9分子またはCas9ポリペプチドは、本明細書においてeaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドと呼ばれる。
【０６８２】
ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、以下の活性の1つまたは複数を含む：
ニッカーゼ活性、すなわち、核酸分子の一本鎖、例えば、非相補鎖または相補鎖を切断する能力；
二本鎖ヌクレアーゼ活性、すなわち、二本鎖の核酸の両方の鎖を切断する能力および二本鎖切断を生じる能力（これは、ある態様において、2つのニッカーゼ活性が存在することである）；
エンドヌクレアーゼ活性；
エキソヌクレアーゼ活性；および
ヘリカーゼ活性、すなわち、二本鎖の核酸のらせん構造をほどく能力。
【０６８３】
ある態様において、酵素的に活性なまたはeaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、両方の鎖を切断して、二本鎖切断をもたらす。ある態様において、eaCas9分子は、一本の鎖、例えば、gRNAがハイブリダイズする鎖、またはgRNAがハイブリダイズする鎖に相補的な鎖だけを切断する。ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、HNH様ドメインに関連する切断活性を含む。ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、N末端RuvC様ドメインに関連する切断活性を含む。ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、HNH様ドメインに関連する切断活性およびN末端RuvC様ドメインに関連する切断活性を含む。ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、活性なまたは切断可能なHNH様ドメインおよび不活性なまたは切断不能なN末端RuvC様ドメインを含む。ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、不活性なまたは切断不能なHNH様ドメインおよび活性なまたは切断可能なN末端RuvC様ドメインを含む。
【０６８４】
いくつかのCas9分子またはCas9ポリペプチドは、gRNA分子と相互作用する能力、およびgRNA分子と連動してコア標的ドメインに局在する能力を有するが、標的核酸を切断することができない、または効率的な速度で切断することができない。切断活性を全く有しないまたはほとんど有しないCas9分子は、本明細書においてeiCas9分子またはeiCas9ポリペプチドと呼ばれる。例えば、eiCas9分子またはeiCas9ポリペプチドは、本明細書に記載されるアッセイによって測定した場合に、切断活性を欠いているか、または、参照Cas9分子もしくはeiCas9ポリペプチドの切断活性より実質的に少ない、例えば、その20、10、5、1もしくは0.1％未満の切断活性を有し得る。
【０６８５】
（b）標的指向およびPAM
Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、ガイドRNA（gRNA）分子と相互作用することができ、gRNA分子と協調して、標的ドメインおよびPAM配列を含む部位に局在する、ポリペプチドである。
【０６８６】
ある態様において、標的核酸と相互作用してそれを切断するeaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドの能力は、PAM配列依存的である。PAM配列は、標的核酸中の配列である。ある態様において、標的核酸の切断は、PAM配列から上流で起こる。異なる細菌種由来のeaCas9分子は、異なる配列モチーフ（例えば、PAM配列）を認識することができる。ある態様において、化膿レンサ球菌のeaCas9分子は、配列モチーフNGG、NAG、NGAを認識して、標的核酸配列の切断をその配列から1〜10、例えば、3〜5塩基対上流で指令する。例えば、Mali et al., Science 2013; 339(6121): 823-826を参照されたい。ある態様において、S.サーモフィルスのeaCas9分子は、配列モチーフNGGNGおよび／またはNNAGAAW（W=AまたはT）を認識して、標的核酸配列の切断をこれらの配列から1〜10、例えば、3〜5塩基対上流で指令する。例えば、Horvath et al., Science 2010; 327(5962):167-170およびDeveau et al., J Bacteriol 2008; 190(4): 1390-1400を参照されたい。ある態様において、S.ミュータンス（S. mutans）のeaCas9分子は、配列モチーフNGGおよび／またはNAAR（R=AまたはG）を認識して、コア標的核酸配列の切断をこの配列から1〜10、例えば、3〜5塩基対上流で指令する。例えば、Deveau et al., J Bacteriol 2008; 190(4): 1390-1400を参照されたい。ある態様において、黄色ブドウ球菌のeaCas9分子は、配列モチーフNNGRR（R=AまたはG）を認識して、標的核酸配列の切断をその配列から1〜10、例えば、3〜5塩基対上流で指令する。ある態様において、黄色ブドウ球菌のeaCas9分子は、配列モチーフNNGRRT（R=AまたはG）を認識して、標的核酸配列の切断をその配列から1〜10、例えば、3〜5塩基対上流で指令する。ある態様において、黄色ブドウ球菌のeaCas9分子は、配列モチーフNNGRRV（R=AまたはG）を認識して、標的核酸配列の切断をその配列から1〜10、例えば、3〜5塩基対上流で指令する。ある態様において、髄膜炎菌のeaCas9分子は、配列モチーフNNNNGATTまたはNNNGCTT（R=AまたはG、V=A、GまたはC）を認識して、標的核酸配列の切断をその配列から1〜10、例えば、3〜5塩基対上流で指令する。例えば、Hou et al., PNAS Early Edition 2013, 1-6を参照されたい。PAM配列を認識するCas9分子の能力は、例えば、Jinek et al., Science 2012 337:816に記載されている形質転換アッセイを使用して判定することができる。前述の態様において、Nは、任意のヌクレオチド残基、例えば、A、G、CまたはTのいずれかであることができる。
【０６８７】
本明細書において考察される通り、Cas9分子を操作して、Cas9分子のPAM特異性を変更することができる。
【０６８８】
例示的な天然に存在するCas9分子は、Chylinski et al., RNA Biology 2013 10:5, 727-737に記載されている。そのようなCas9分子は、クラスター1-78細菌ファミリーのCas9分子を含む。
【０６８９】
例示的な天然に存在するCas9分子は、クラスター1細菌ファミリーのCas9分子を含む。例は、化膿レンサ球菌（例えば、系統SF370、MGAS10270、MGAS10750、MGAS2096、MGAS315、MGAS5005、MGAS6180、MGAS9429、NZ131およびSSI-1）、S.サーモフィルス（例えば、系統LMD-9）、S.シュードポルシナス（S. pseudoporcinus）（例えば、系統SPIN 20026）、S.ミュータンス（例えば、UA159、系統NN2025）、S.マカカエ（S. macacae）（例えば、系統NCTC11558）、S.ガロリティカス（S. gallolyticus）（例えば、系統UCN34、ATCC BAA-2069)、S.エキンス（S. equines)（例えば、系統ATCC 9812、MGCS 124)、S.ディスガラクティエ（S. dysdalactiae）（例えば、系統GGS 124)、S.ボビス（S. bovis）（例えば、系統ATCC 700338）、S.アンギノーサス（S. anginosus）（例えば、系統F0211）、S.アガラクチア（S. agalactiae）（例えば、系統NEM316、A909）、リステリア・モノサイトゲネス（例えば、系統F6854）、リステリア・イノキュア（Listeria innocua）（L. innocua、例えば、系統）Clip11262、エンテロコッカス・イタリクス（Enterococcus italicus）（例えば、系統DSM 15952）、またはエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）（例えば、系統1,231,408）のCas9分子を含む。別の例示的なCas9分子は、髄膜炎菌のCas9分子である（Hou et al., PNAS Early Edition 2013, 1-6）。
【０６９０】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
本明細書に記載される任意のCas9分子配列、または天然に存在するCas9分子配列、例えば、本明細書に列記されるまたはChylinski et al., RNA Biology 2013 10:5, 727-737; Hou et al., PNAS Early Edition 2013, 1-6に記載されている種由来のCas9分子；SEQ ID NO：1331〜1334（S.ミュータンス(SEQ ID NO：1331)；化膿レンサ球菌（SEQ ID NO：1332）；S.サーモフィルス（SEQ ID NO：1333）；L.イノキュア（SEQ ID NO：1334））と比較したときに、
60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％または99％の相同性を有する；アミノ酸残基の2、5、10、15、20、30または40％以下が異なる；
上記の配列と、少なくとも1、2、5、10または20アミノ酸、但し100、80、70、60、50、40または30以下のアミノ酸が異なる；またはそれと同一である。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、以下の活性の1つまたは複数を含む：ニッカーゼ活性；二本鎖切断活性（例えば、エンドヌクレアーゼおよび／またはエキソヌクレアーゼ活性）；ヘリカーゼ活性；またはgRNA分子と一緒になって標的核酸に誘導する能力。
【０６９１】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、図15A〜15Gのコンセンサス配列のアミノ酸配列を含み、ここで、「*」は、S.ミュータンス（SEQ ID NO：1331）；化膿レンサ球菌（SEQ ID NO：1332）；S.サーモフィルス（SEQ ID NO：1333）；L.イノキュア（SEQ ID NO：1334）のCas9分子のアミノ酸配列中の対応する位置に見られる任意のアミノ酸を示し、「-」は、任意のアミノ酸を示す。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列の配列と、少なくとも1アミノ酸残基、但し2、3、4、5、6、7、8、9または10以下のアミノ酸残基が異なる。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、図16A〜16CのSEQ ID NO：1336のアミノ酸配列を含み、ここで、「*」は、化膿レンサ球菌（SEQ ID NO：1336）または髄膜炎菌（SEQ ID NO：1335）のCas9分子のアミノ酸配列中の対応する位置に見られる任意のアミノ酸を示し、「-」は、任意のアミノ酸を示し、「-」は、任意のアミノ酸または不在を示す。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、図16A〜16Cに開示されるSEQ ID NO：1335または1336の配列と、少なくとも1アミノ酸残基、但し2、3、4、5、6、7、8、9または10以下のアミノ酸残基が異なる。
【０６９２】
多数のCas9分子の配列の比較は、一定の領域が保存されていることを示す。これらは、以下の通り特定される：
領域1（残基1〜180、または、領域1'の場合は、残基120〜180）
領域2（残基360〜480）；
領域3（残基660〜720）；
領域4（残基817〜900）；および
領域5（残基900〜960）。
【０６９３】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、領域1〜5を、生物学的に活性な分子、例えば、本明細書に記載される少なくとも1つの活性を有するCas9分子を提供するのに十分な追加のCas9分子配列と一緒に含む。ある態様において、領域1〜6の各々は、独立に、本明細書に記載されるCas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、図15A〜15Gまた図16A〜16Cからの配列の対応する残基と50％、60％、70％または80％の相同性を有する。
【０６９４】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、領域1と呼ばれるアミノ酸配列（化膿レンサ球菌のCas9のアミノ酸配列のアミノ酸1〜180と50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％または99％の相同性を有する（ナンバリングは、図15A〜15Gのモチーフ配列に従う；図15A〜15Gの4つのCas9配列中の残基の52％が保存されている）；化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸1〜180と、少なくとも1、2、5、10または20アミノ酸、但し90、80、70、60、50、40または30以下のアミノ酸が異なる；または化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列の1〜180と同一である）を含む。
【０６９５】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、領域1'と呼ばれるアミノ酸配列（化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸120〜180と55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％または99％の相同性を有する（図15A〜15Gの4つのCas9配列中の残基の55％が保存されている）；化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸120〜180と、少なくとも1、2または5アミノ酸、但し35、30、25、20または10以下のアミノ酸が異なる；または化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列の120〜180と同一である）を含む。
【０６９６】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、領域2と呼ばれるアミノ酸配列（化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸360〜480と50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％または99％の相同性を有する（図11A〜11Gの4つのCas9配列中の残基の52％が保存されている）；化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸360〜480と、少なくとも1、2または5アミノ酸、但し35、30、25、20または10以下のアミノ酸が異なる；または化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列の360〜480と同一である）を含む。
【０６９７】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、領域3と呼ばれるアミノ酸配列（化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸660〜720と55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％または99％の相同性を有する（図15A〜15Gの4つのCas9配列中の残基の56％が保存されている）；化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸660〜720と、少なくとも1、2または5アミノ酸、但し35、30、25、20または10以下のアミノ酸が異なる；または化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列の660〜720と同一である）を含む。
【０６９８】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、領域4と呼ばれるアミノ酸配列（化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸817〜900と50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％または99％の相同性を有する（図11A〜11Gの4つのCas9配列中の残基の55％が保存されている）；化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸817〜900と、少なくとも1、2または5アミノ酸、但し35、30、25、20または10以下のアミノ酸が異なる；または化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列の817〜900と同一である）を含む。
【０６９９】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、領域5と呼ばれるアミノ酸配列（化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸900〜960と50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％または99％の相同性を有する（図15A〜15Gの4つのCas9配列中の残基の60％が保存されている）；化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列のアミノ酸900〜960と、少なくとも1、2または5アミノ酸、但し35、30、25、20または10以下のアミノ酸が異なる；または化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンスまたはL.イノキュアのCas9のアミノ酸配列の900〜960と同一である）を含む。
【０７００】
（3）操作されたまたは変更されたCas9分子およびCas9ポリペプチド
本明細書に記載されるCas9分子およびCas9ポリペプチド、例えば、天然に存在するCas9分子は、ニッカーゼ活性、ヌクレアーゼ活性（例えば、エンドヌクレアーゼおよび／またはエキソヌクレアーゼ活性）；ヘリカーゼ活性；gRNA分子と機能的に会合する能力；ならびに核酸上の部位を標的指向（またはそれに局在）する能力（例えば、PAM認識および特異性）を含む多数の性質のいずれかを保有することができる。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、これらの性質の全てまたは一部を含むことができる。典型的な態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、gRNA分子と相互作用する能力、およびgRNA分子と協調して核酸中のある部位に局在する能力を有する。他の活性、例えば、PAM特異性、切断活性またはヘリカーゼ活性は、Cas9分子およびCas9ポリペプチドにおいてより広範に変動することができる。
【０７０１】
Cas9分子は、操作されたCas9分子および操作されたCas9ポリペプチドを含む（「操作された」は、本文脈において使用される場合、単に、Cas9分子またはCas9ポリペプチドが、参照配列と異なることを意味し、プロセスまたは起源の制限がないことを暗示する）。操作されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、変更された酵素的性質、例えば、変更されたヌクレアーゼ活性（天然に存在するCas9分子または他の参照Cas9分子と比べて）または変更されたヘリカーゼ活性を含むことができる。本明細書において考察される通り、操作されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、ニッカーゼ活性（二本鎖ヌクレアーゼ活性とは対照的に）を有することができる。ある態様において、操作されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、例えば、1つもしくは複数または任意のCas9活性に対して有意な効果を及ぼさずに、そのサイズを変更する変更、例えば、そのサイズを低減させるアミノ酸配列の欠失を有することができる。ある態様において、操作されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、PAM認識に影響を及ぼす変更を含むことができる。例えば、操作されたCas9分子を変更することで、内因性の野生型PIドメインによって認識されるもの以外のPAM配列を認識することができる。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、天然に存在するCas9分子とは配列が異なり得るが、1つまたは複数のCas9活性に有意な変更を有しない。
【０７０２】
所望の性質を備えたCas9分子またはCas9ポリペプチドを、多数の方法で、例えば、親の、例えば、天然に存在するCas9分子またはCas9ポリペプチドの変更によって作製して、所望の性質を有する変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドを提供することができる。例えば、親のCas9分子、例えば、天然に存在するまたは操作されたCas9分子に対して1つまたは複数の変異または差異を導入することができる。そのような変異および差異は、置換（例えば、保存的置換または非必須アミノ酸の置換）；挿入；または欠失を含む。ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、参照、例えば、親のCas9分子に対して1つまたは複数の変異または差異、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、30、40または50の変異、但し200、100または80未満の変異を含むことができる。
【０７０３】
ある態様において、変異（1つまたは複数）は、Cas9活性、例えば、本明細書に記載されるCas9活性に対して実質的な効果を有しない。ある態様において、変異（1つまたは複数）は、Cas9活性、例えば、本明細書に記載されるCas9活性に対して実質的な効果を有する。
【０７０４】
（a）非切断性および修飾された切断性のCas9分子およびCas9ポリペプチド
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、天然に存在するCas9分子と異なる、例えば、最も近い相同性を有する天然に存在するCas9分子と異なる切断性を含む。例えば、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、天然に存在するCas9分子、例えば、化膿レンサ球菌のCas9分子と以下の通り異なり得る：例えば、減少または増加した二本鎖の核酸の切断を、例えば、天然に存在するCas9分子（例えば、化膿レンサ球菌のCas9分子）と比べて調節する能力（エンドヌクレアーゼおよび／またはエキソヌクレアーゼ活性）；例えば、減少または増加した核酸の一本鎖、例えば、核酸分子の非相補鎖または核酸分子の相補鎖の切断を、例えば、天然に存在するCas9分子（例えば、化膿レンサ球菌のCas9分子）と比べて調節する能力（ニッカーゼ活性）；または核酸分子、例えば、二本鎖または一本鎖の核酸分子を切断する能力を排除することができる。
【０７０５】
（b）修飾された切断性のeaCas9分子およびeaCas9ポリペプチド
ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、以下の活性の1つまたは複数を含む：N末端RuvC様ドメインに関連する切断活性；HNH様ドメインに関連する切断活性；HNH様ドメインに関連する切断活性およびN末端RuvC様ドメインに関連する切断活性。
【０７０６】
ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、活性なまたは切断可能なHNH様ドメインおよび不活性なまたは切断不能なN末端RuvC様ドメインを含む。例示的な不活性なまたは切断不能なN末端RuvC様ドメインは、N末端RuvC様ドメイン中にアスパラギン酸の変異を有することができ、例えば、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列の9位にあるアスパラギン酸またはSEQ ID NO：1336の10位にあるアスパラギン酸を、例えば、アラニンで置換することができる。ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、N末端RuvC様ドメインが野生型と異なり、標的核酸を切断しないか、または、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定した場合に、参照Cas9分子の切断活性よりも有意に少ない効率で、例えば、その20、10、5、1または.1％未満の切断活性で切断する。参照Cas9分子は、天然に存在する修飾されていないCas9分子、例えば、化膿レンサ球菌またはS.サーモフィルスのCas9分子などの天然に存在するCas9分子であることができる。ある態様において、参照Cas9分子は、最も近い配列同一性または相同性を有する天然に存在するCas9分子である。
【０７０７】
ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、不活性なまたは切断不能なHNHドメインおよび活性なまたは切断可能なN末端RuvC様ドメインを含む。例示的な不活性なまたは切断不能なHNH様ドメインは、以下の1つまたは複数に変異を有することができる：HNH様ドメイン中のヒスチジン、例えば、図15A〜15Gの856位に示されるヒスチジンを、例えば、アラニンで置換することができ；HNH様ドメイン中の1つもしくは複数のアスパラギン、例えば、図15A〜15Gの870位および／または図15A〜15Gの879位に示されるアスパラギンを、例えば、アラニンで置換することができる。ある態様において、eaCas9は、HNH様ドメインが野生型と異なり、標的核酸を切断しないか、または、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定した場合に、参照Cas9分子の切断活性よりも有意に少ない効率で、例えば、その20、10、5、1または0.1％未満の切断活性で切断する。参照Cas9分子は、天然に存在する修飾されていないCas9分子、例えば、化膿レンサ球菌またはS.サーモフィルスのCas9分子などの天然に存在するCas9分子であることができる。ある態様において、参照Cas9分子は、最も近い配列同一性または相同性を有する天然に存在するCas9分子である。
【０７０８】
ある態様において、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドは、不活性なまたは切断不能なHNHドメインおよび活性なまたは切断可能なN末端RuvC様ドメインを含む。例示的な不活性なまたは切断不能なHNH様ドメインは、以下の1つまたは複数に変異を有することができる：HNH様ドメイン中のヒスチジン、例えば、図15A〜15Gの856位に示されるヒスチジンを、例えば、アラニンで置換することができ；HNH様ドメイン中の1つもしくは複数のアスパラギン、例えば、図15A〜15Gの870位および／または図15A〜15Gの879位に示されるアスパラギンを、例えば、アラニンで置換することができる。ある態様において、eaCas9は、HNH様ドメインが野生型と異なり、標的核酸を切断しないか、または、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定した場合に、参照Cas9分子の切断活性よりも有意に少ない効率で、例えば、その20、10、5、1または0.1％未満の切断活性で切断する。参照Cas9分子は、天然に存在する修飾されていないCas9分子、例えば、化膿レンサ球菌またはS.サーモフィルスのCas9分子などの天然に存在するCas9分子であることができる。ある態様において、参照Cas9分子は、最も近い配列同一性または相同性を有する天然に存在するCas9分子である。
【０７０９】
（c）標的核酸の一方または両方の鎖を切断する能力における変更
ある態様において、例示的なCas9活性は、PAM特異性、切断活性およびヘリカーゼ活性の1つまたは複数を含む。変異（1つまたは複数）が、例えば、1つまたは複数のRuvC様ドメイン、例えば、N末端RuvC様ドメイン；HNH様ドメイン；RuvC様ドメインおよびHNH様ドメインの外側の領域中に存在することができる。いくつかの態様において、変異（1つまたは複数）がRuvC様ドメイン、例えば、N末端RuvC様ドメイン中に存在する。いくつかの態様において、変異（1つまたは複数）がHNH様ドメイン中に存在する。いくつかの態様において、変異がRuvC様ドメイン、例えば、N末端RuvC様ドメイン、およびHNH様ドメインの両方に存在する。
【０７１０】
化膿レンサ球菌の配列に関するRuvCドメインまたはHNHドメイン中に作製され得る例示的な変異は、D10A、E762A、H840A、N854A、N863Aおよび／またはD986Aを含む。
【０７１１】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、参照Cas9分子と比べてRuvCドメインおよび／またはHNHドメイン中に1つまたは複数の差異を含むeiCas9分子またはeiCas9ポリペプチドであり、eiCas9分子またはeiCas9ポリペプチドは、核酸を切断しないか、または、野生型よりも、例えば、切断アッセイ（例えば、本明細書に記載されるような)において野生型と比べたときに有意に少ない効率で切断し、本明細書に記載されるアッセイによって測定した場合に参照Cas9分子の50、25、10または1％未満で切断する。
【０７１２】
特定の配列、例えば、置換が、1つまたは複数の活性、例えば標的指向活性、切断活性などに影響を及ぼし得るかどうかを、例えば、変異が保存的であるかどうかを評価することによってまたはセクションIVに記載される方法によって、評価または予測することができる。ある態様において、「非必須」アミノ酸残基は、Cas9分子の文脈で使用される場合、Cas9分子の野生型配列、例えば、天然に存在するCas9分子、例えば、eaCas9分子から、Cas9活性（例えば、切断活性）を無効にすることなしに、またはより好ましくはCas9活性を実質的に変更することなしに変更できる残基であるが、「必須」アミノ酸残基を変化させることは、活性（例えば、切断活性）の実質的な喪失をもたらす。
【０７１３】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、天然に存在するCas9分子と異なる、例えば、最も近い相同性を有する天然に存在するCas9分子と異なる切断性を含む。例えば、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、天然に存在するCas9分子、例えば、黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌またはC.ジェジュニ（C. jejuni）のCas9分子と以下の通り異なり得る：例えば、減少または増加した二本鎖切断の切断を、例えば、天然に存在するCas9分子（例えば、黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌またはC.ジェジュニのCas9分子）と比べて調節する能力（エンドヌクレアーゼおよび／またはエキソヌクレアーゼ活性）；例えば、減少または増加した核酸の一本鎖、例えば、核酸分子の非相補鎖または核酸分子の相補鎖の切断を、例えば、天然に存在するCas9分子（例えば、黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌またはC.ジェジュニのCas9分子）と比べて調節する能力（ニッカーゼ活性）；または核酸分子、例えば、二本鎖または一本鎖の核酸分子を切断する能力を排除することができる。
【０７１４】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、以下の活性の1つまたは複数を含むeaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドである：RuvCドメインに関連する切断活性；HNHドメインに関連する切断活性；HNHドメインに関連する切断活性およびRuvCドメインに関連する切断活性。
【０７１５】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、核酸分子（二本鎖または一本鎖のいずれかの核酸分子）を切断しないか、または、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定した場合に、参照Cas9分子の切断活性よりも有意に少ない効率で、例えば、その20、10、5、1または0.1％未満の切断活性で核酸分子を切断する、eiCas9分子またはeaCas9ポリペプチドである。参照Cas9分子は、天然に存在する修飾されていないCas9分子、例えば、化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、黄色ブドウ球菌、C.ジェジュニまたは髄膜炎菌のCas9分子などの天然に存在するCas9分子であることができる。ある態様において、参照Cas9分子は、最も近い配列同一性または相同性を有する天然に存在するCas9分子である。ある態様において、eiCas9分子またはeiCas9ポリペプチドは、RuvCドメインに関連する切断活性およびHNHドメインに関連する切断活性を大幅に欠いている。
【０７１６】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列に示される化膿レンサ球菌の固定されたアミノ酸残基を含むeaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドであり、図15A〜15GまたはSEQ ID NO：1336に開示されるコンセンサス配列中の「-」によって表される1つまたは複数の残基（例えば、2、3、5、10、15、20、30、50、70、80、90、100、200のアミノ酸残基)に化膿レンサ球菌のアミノ酸配列と異なる1つまたは複数のアミノ酸を有する（例えば、置換を有する）。
【０７１７】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、以下の配列を含む；
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列の固定された配列に対応する配列が、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の固定された残基の1、2、3、4、5、10、15または20％以下で異なる；
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「*」によって特定される残基に対応する配列が、天然に存在するCas9分子、例えば、化膿レンサ球菌のCas9分子の対応する配列由来の「*」残基の1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35または40％以下で異なる；および
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「-」によって特定される残基に対応する配列が、天然に存在するCas9分子、例えば、化膿レンサ球菌のCas9分子の対応する配列由来の「-」残基の5、10、15、20、25、30、35、40、45、55または60％以下で異なる。
【０７１８】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列に示されるS.サーモフィルスの固定されたアミノ酸残基を含むeaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドであり、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「-」によって表される1つまたは複数の残基（例えば、2、3、5、10、15、20、30、50、70、80、90、100、200のアミノ酸残基)にS.サーモフィルスのアミノ酸配列と異なる1つまたは複数のアミノ酸を有する（例えば、置換を有する）。
【０７１９】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、以下の配列を含む：
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列の固定された配列に対応する配列が、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の固定された残基の1、2、3、4、5、10、15または20％以下で異なる；
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「*」によって特定される残基に対応する配列が、天然に存在するCas9分子、例えば、S.サーモフィルスのCas9分子の対応する配列由来の「*」残基の1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35または40％以下で異なる；および
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「-」によって特定される残基に対応する配列が、天然に存在するCas9分子、例えば、S.サーモフィルスのCas9分子の対応する配列由来の「-」残基の5、10、15、20、25、30、35、40、45、55または60％以下で異なる。
【０７２０】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列に示されるS.ミュータンスの固定されたアミノ酸残基を含むeaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドであり、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「-」によって表される1つまたは複数の残基（例えば、2、3、5、10、15、20、30、50、70、80、90、100、200のアミノ酸残基)にS.ミュータンスのアミノ酸配列と異なる1つまたは複数のアミノ酸を有する（例えば、置換を有する）。
【０７２１】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、以下の配列を含む：
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列の固定された配列に対応する配列が、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の固定された残基の1、2、3、4、5、10、15または20％以下で異なる；
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「*」によって特定される残基に対応する配列が、天然に存在するCas9分子、例えば、S.ミュータンスのCas9分子の対応する配列由来の「*」残基の1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35または40％以下で異なる；および
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「-」によって特定される残基に対応する配列が、天然に存在するCas9分子、例えば、S.ミュータンスのCas9分子の対応する配列由来の「-」残基の5、10、15、20、25、30、35、40、45、55または60％以下で異なる。
【０７２２】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列に示されるL.イノキュア（L. innocula）の固定されたアミノ酸残基を含むeaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドであり、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「-」によって表される1つまたは複数の残基（例えば、2、3、5、10、15、20、30、50、70、80、90、100、200のアミノ酸残基)にL.イノキュアのアミノ酸配列と異なる1つまたは複数のアミノ酸を有する（例えば、置換を有する）。
【０７２３】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチドは、以下の配列を含む：
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列の固定された配列に対応する配列が、図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の固定された残基の1、2、3、4、5、10、15または20％以下で異なる；
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「*」によって特定される残基に対応する配列が、天然に存在するCas9分子、例えば、L.イノキュアのCas9分子の対応する配列由来の「*」残基の1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35または40％以下で異なる；および
図15A〜15Gに開示されるコンセンサス配列中の「-」によって特定される残基に対応する配列が、天然に存在するCas9分子、例えば、L.イノキュアのCas9分子の対応する配列由来の「-」残基の5、10、15、20、25、30、35、40、45、55または60％以下で異なる。
【０７２４】
ある態様において、変更されたCas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子は、例えば、2以上の異なるCas9分子またはCas9ポリペプチドの、例えば、異なる種の2以上の天然に存在するCas9分子の融合物であることができる。例えば、ある種の天然に存在するCas9分子の断片を、第二の種のCas9分子の断片に融合させることができる。一例として、N末端RuvC様ドメインを含む化膿レンサ球菌のCas9分子の断片を、HNH様ドメインを含む化膿レンサ球菌以外の種（例えば、S.サーモフィルス)のCas9分子の断片に融合させることができる。
【０７２５】
（d）PAM認識が変更されたまたはPAM認識のないCas9分子
天然に存在するCas9分子は、例えば、化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、S.ミュータンス、黄色ブドウ球菌および髄膜炎菌について上記した特定のPAM配列、例えばPAM認識配列を認識することができる。
【０７２６】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、天然に存在するCas9分子と同じPAM特異性を有する。他の態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドは、天然に存在するCas9分子に関連しないPAM特異性、または最も近い配列相同性を有する天然に存在するCas9分子に関連しないPAM特異性を有する。例えば、天然に存在するCas9分子を変更することにより、例えば、PAM認識を変更する、例えば、Cas9分子またはCas9ポリペプチドが認識するPAM配列を変更して、オフターゲット部位を減少させるおよび／もしくは特異性を向上させるか；またはPAM認識要件を排除することができる。ある態様において、Cas9分子を変更することにより、例えば、PAM認識配列の長さを増加させ、および／またはCas9特異性を高いレベルの同一性に向上させ、例えば、オフターゲット部位を減少させて、特異性を増加させる。ある態様において、PAM認識配列の長さは、少なくとも4、5、6、7、8、9、10または15アミノ酸長である。
【０７２７】
異なるPAM配列を認識するおよび／またはオフターゲット活性が低減したCas9分子またはCas9ポリペプチドを、指向性進化を使用して作製することができる。Cas9分子の指向性進化に使用できる例示的な方法および系は、例えば、Esvelt et al. Nature 2011, 472(7344): 499-503に記載されている。候補Cas9分子を評価することができる。
【０７２８】
（4）Cas9分子をコードする核酸
Cas9分子またはCas9ポリペプチド、例えば、eaCas9分子またはeaCas9ポリペプチドをコードする核酸が本明細書に提供される。
【０７２９】
Cas9分子またはCas9ポリペプチドをコードする例示的な核酸は、Cong et al., Science 2013, 399(6121):819-823; Wang et al., Cell 2013, 153(4):910-918; Mali et al., Science 2013, 399(6121):823-826; Jinek et al., Science 2012, 337(6096):816-821に記載されている。Cas9分子またはCas9ポリペプチドをコードする別の例示的な核酸は、WO2015161276の図8に黒色で示される。
【０７３０】
ある態様において、Cas9分子またはCas9ポリペプチドをコードする核酸は、合成核酸配列であることができる。例えば、合成核酸分子を化学的に修飾することができる。ある態様において、Cas9 mRNAは、以下の性質の1つまたは複数、例えば、全てを有する：Cas9 mRNAはキャッピングされる、ポリアデニル化される、5-メチルシチジンおよび／またはシュードウリジンで置換される。
【０７３１】
加えてまたは代替的に、合成核酸配列を、コドン最適化することができ、例えば、少なくとも1つの非共通コドンまたは低共通コドンが共通コドンに置き換えられている。例えば、合成核酸は、例えば哺乳動物発現系（例えば本明細書に記載される）における発現のために最適化された、最適化メッセンジャーmRNAの合成を指令することができる。
【０７３２】
加えてまたは代替的に、Cas9分子またはCas9ポリペプチドをコードする核酸は、核局在化配列（NLS）を含み得る。核局在化配列は、当技術分野において公知である。
【０７３３】
SEQ ID NO：1337は、化膿レンサ球菌のCas9分子をコードする例示的なコドン最適化核酸配列である。SEQ ID NO：1338は、化膿レンサ球菌のCas9分子の対応するアミノ酸配列である。SEQ ID NO：1339は、髄膜炎菌のCas9分子をコードする例示的なコドン最適化核酸配列である。SEQ ID NO：1340は、髄膜炎菌のCas9分子の対応するアミノ酸配列である。SEQ ID NO：1341は、黄色ブドウ球菌のCas9のCas9分子をコードする例示的なコドン最適化核酸配列である。SEQ ID NO：1342は、黄色ブドウ球菌のCas9分子のアミノ酸配列である。
【０７３４】
上のCas9配列のいずれかがC末端でペプチドまたはポリペプチドと融合される場合、終止コドンが除去されることが理解される。
【０７３５】
（5）他のCas分子およびCasポリペプチド
本明細書に開示される発明を実施するために様々なタイプのCas分子またはCasポリペプチドを使用することができる。いくつかの態様において、II型Cas系のCas分子が使用される。他の態様において、他のCas系のCas分子が使用される。例えば、I型Cas分子を使用しても、III型Cas分子を使用してもよい。例示的なCas分子（およびCas系）は、例えば、Haft et al., PLoS Computational Biology 2005, 1(6): e60 and Makarova et al., Nature Review Microbiology 2011, 9:467-477に記載されており、両方の参考文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例示的なCas分子（およびCas系）はまた、表18に示される。
【０７３６】
（表１８）Cas系
2020537515.tif 000037
2020537515.tif 000038
2020537515.tif 000039
2020537515.tif 000040
【０７３７】
c）Cpf1
いくつかの態様において、ガイドRNAまたはgRNAは、Cas9またはCpf1などのRNAガイドヌクレアーゼの、細胞におけるゲノムまたはエピソーム配列などの標的配列への特異的な会合標的指向を促進する。一般に、gRNAは、単分子（単一RNA分子を含み、代替的にキメラと呼ばれる）であることも、モジュラー（1超、典型的には2つのcrRNAおよびtracrRNAなどの別々のRNA分子を含み、これらは、通常、例えば二重鎖形成によって互いに会合する）であることもできる。gRNAおよびそれらの成分部分は、文献を通して、例えば、Briner et al. (Molecular Cell 56(2), 333-339, October 23, 2014 (Briner)、それは参照により組み入れられる）、およびCotta-Ramusinoに記載されている。
【０７３８】
ガイドRNAは、単分子であるかモジュラーであるか問わず、一般に、標的に完全にまたは部分的に相補的である標的指向ドメインを含み、典型的には、10〜30ヌクレオチド長であり、一定の態様において、16〜24ヌクレオチド長（例えば、16、17、18、19、20、21、22、23または24ヌクレオチド長）である。いくつかの局面において、標的指向ドメインは、Cas9 gRNAの場合はgRNAの5'末端またはその近くにあり、Cpf1 gRNAの場合は3'末端またはその近くにある。前述の説明は、Cas9と使用するためのgRNAに重点を置いているが、これまでに記載されているものといくつかの点で異なるgRNAを利用する他のRNAガイドヌクレアーゼが発見または発明されている（または将来的にそうされ得る）ことが認識されるべきである。例えば、Cpf1（「PrevotellaおよびFranciscella 1由来のCRISPR」）は、機能するためにtracrRNAを必要としない最近発見されたRNAガイドヌクレアーゼである（Zetsche et al., 2015, Cell 163, 759-771 October 22, 2015 （Zetsche I)、参照により本明細書に組み入れられる）。Cpf1ゲノム編集系において使用するためのgRNAは、一般に、標的指向ドメインおよび相補性ドメイン（代替的に「ハンドル」と呼ばれる）を含む。また、Cpf1と使用するためのgRNAにおいて、標的指向ドメインは、通常、Cas9 gRNAとの関連で上記したような5'端ではなくむしろ3'端またはその近くに存在する（ハンドルは、Cpf1 gRNAの5'端またはその近くにある）ことも留意されるべきである。
【０７３９】
異なる原核生物種由来のgRNA間、またはCpf1 gRNAとCas9 gRNAとの間に構造的差異が存在し得るが、gRNAが作動する原理は一般に一致している。この作動の一貫性のため、gRNAは、大まかに、それらの標的指向ドメイン配列によって定義することができ、当業者であれば、単分子もしくはキメラgRNAまたは1つもしくは複数の化学修飾および／もしくは配列修飾（置換、追加のヌクレオチド、短縮など）を含むgRNAを含めた任意の好適なgRNAに、所与の標的指向ドメイン配列を組み込むことができることが認識されよう。したがって、本開示のいくつかの局面において、gRNAは、それらの標的指向ドメイン配列の点でのみ記載され得る。
【０７４０】
より一般に、本開示のいくつかの局面は、複数のRNAガイドヌクレアーゼを使用して実行できる、系、方法および組成物に関する。別途規定のない限り、gRNAという用語は、特定の種のCas9またはCpf1と適合性であるgRNAだけでなく、任意のRNAガイドヌクレアーゼと共に使用できる任意の好適なgRNAを包含すると理解されるべきである。例証として、gRNAという用語は、一定の態様において、クラス2 CRISPR系、例えばII型もしくはV型CRISPR系において生じる任意のRNAガイドヌクレアーゼ、またはそれに由来するもしくは適合されたRNAガイドヌクレアーゼと使用するためのgRNAを含むことができる。
【０７４１】
このセクションにおいて考察される一定の例示的な修飾を、5'端もしくはその近く（例えば、5'端の1〜10、1〜5または1〜2ヌクレオチド内)および／または3'端もしくはその近く（例えば、3'端の1〜10、1〜5または1〜2ヌクレオチド内）を非限定的に含め、gRNA配列内の任意の位置に含めることができる。いくつかの場合に、修飾は、Cas9 gRNAの反復-抗反復二重鎖、Cas9もしくはCpf1 gRNAのステムループ構造、および／またはgRNAの標的指向ドメインなどの機能的モチーフ内に位置付けられる。
【０７４２】
RNAガイドヌクレアーゼは、Cas9およびCpf1などの天然に存在するクラス2 CRISPRヌクレアーゼだけでなく、それに由来するかまたはそれから得られる他のヌクレアーゼも含むが、それらに限定されない。機能的な点で、RNAガイドヌクレアーゼは、（a）gRNAと相互作用する（例えば、それと複合体化する）；および（b）gRNAと一緒になって、（i）gRNAの標的指向ドメインに相補的な配列、場合により、（ii）「プロトスペーサー隣接モチーフ」または「PAM」と呼ばれる追加の配列（以下により詳しく説明される）を含むDNAの標的領域と会合し、場合により切断または修飾する、ヌクレアーゼとして定義される。以下の例が示すように、RNAガイドヌクレアーゼは、大まかに、同じPAM特異性または切断活性を共有する個々のRNAガイドヌクレアーゼ間に変更が存在したとしても、それらのPAM特異性および切断活性によって定義することができる。当業者であれば、本開示のいくつかの局面は、一定のPAM特異性および／または切断活性を有する任意の好適なRNAガイドヌクレアーゼを使用して実行できる、系、方法および組成物に関することが認識されよう。この理由から、別途規定のない限り、RNAガイドヌクレアーゼという用語は、総称として理解されるべきであり、RNAガイドヌクレアーゼの任意の特定のタイプ（例えば、Cas9対Cpf1）、種（例えば、化膿レンサ球菌対黄色ブドウ球菌）または変異（例えば、完全長対短縮型または分割型；天然に存在するPAM特異性対操作されたPAM特異性など）に限定されるべきではない。
【０７４３】
PAMおよびプロトスペーサーの特異的な配列配向を認識することに加えて、RNAガイドヌクレアーゼは、いくつかの態様において、特異的なPAM配列を認識することもできる。黄色ブドウ球菌のCas9は、例えば、一般に、NNGRRTまたはNNGRRVのPAM配列を認識し、ここで、N残基は、gRNA標的指向ドメインによって認識される領域のすぐ3'側にある。化膿レンサ球菌のCas9は、一般に、NGG PAM配列を認識する。そして、F.ノビシダ（F. novicida）のCpf1は、一般に、TTN PAM配列を認識する。
【０７４４】
TTTN PAM配列を含むcrRNAおよび二本鎖（ds）DNA標的との複合体であるアシダミノコッカス属種（Acidaminococcus sp.）のCpf1の結晶構造は、Yamanoら（Cell. 2016 May 5; 165(4): 949-962 (Yamano)、参照により本明細書に組み入れられる）によって解決されている。Cpf1は、Cas9のように、2つのローブを有する：REC（認識）ローブ、およびNUC（ヌクレアーゼ）ローブ。RECローブは、任意の既知のタンパク質構造との類似性を欠いたREC1およびREC2ドメインを含む。NUCローブは、その一方で、3つのRuvCドメイン（RuvC-I、-IIおよび-III）およびBHドメインを含む。しかしながら、Cas9とは対照的に、Cpf1 RECローブは、HNHドメインを欠いており、既知のタンパク質構造との類似性も欠いた他のドメイン：構造的にユニークなPIドメイン、3つのWedge（WED）ドメイン（WED-I、-IIおよび-III）、およびヌクレアーゼ（Nuc）ドメインを含む。
【０７４５】
Cas9およびCpf1は、構造および機能に関して類似しているが、一定のCpf1活性は、いかなるCas9ドメインとも似ていない構造ドメインによって媒介されることが認識されるべきである。例えば、標的DNAの相補鎖の切断は、Cas9のHNHドメインと配列的かつ空間的に異なるNucドメインによって媒介されることが明らかである。追加的に、Cpf1 gRNAの非標的指向部分（ハンドル）は、Cas9 gRNAにおいて反復：抗反復二重鎖によって形成されるステムループ構造ではなくむしろシュードノット構造をとる。
【０７４６】
RNAガイドヌクレアーゼ、例えば、Cas9、Cpf1をコードする核酸またはその機能的断片が本明細書に提供される。RNAガイドヌクレアーゼをコードする例示的な核酸は、過去に記載されている（例えば、Cong 2013; Wang 2013; Mali 2013; Jinek 2012を参照のこと）。
【０７４７】
3. ゲノム編集法および送達法
a）ゲノム編集アプローチ
一般に、本明細書に記載される方法による任意の遺伝子の変更を任意の機序によって媒介できること、そして、任意の方法が特定の機序に限定されないことが理解されるべきである。遺伝子の変更に関連することができる例示的な機序は、非相同末端結合（例えば、古典的または代替的）、マイクロホモロジー媒介末端結合（MMEJ）、相同組換え修復（例えば、内因性ドナー鋳型媒介性）、合成依存的単鎖アニーリング（SDSA）、一本鎖アニーリング、一本鎖侵入、一本鎖切断修復（SSBR）、ミスマッチ修復（MMR）、塩基除去修復（BER）、鎖間架橋（ICL）、損傷乗り越え合成（TLS）、または誤りのない複製後修復（PRR）を含むが、それらに限定されない。TRAC、TRBC1および／またはTRBC2の1つまたは全ての一方または両方のアレルを標的とするノックアウトのための例示的な方法が本明細書に記載される。
【０７４８】
（1）遺伝子標的指向のためのNHEJアプローチ
本明細書に記載される通り、ヌクレアーゼ誘導性の非相同末端結合（NHEJ）を使用して、遺伝子特異的ノックアウトを目的とすることができる。また、ヌクレアーゼ誘導性のNHEJを使用して、関心対象の遺伝子中の配列挿入を除去（例えば、欠失）することもできる。
【０７４９】
理論に束縛されるものではないが、ある態様において、本明細書に記載される方法に関連するゲノム変更は、ヌクレアーゼ誘導性のNHEJおよびNHEJ修復経路のエラーを起こしやすい性質に依存すると考えられる。NHEJは、2つの端を接続することによってDNA中の二本鎖切断を修復する；しかしながら、一般に、2つの適合可能な端が、正確にはこれらが二本鎖切断によって形成されたときに、完全に結合する場合にのみ、元々の配列が復元される。二本鎖切断のDNA端は、端の再接続の前に一方または両方の鎖にヌクレオチドの付加または除去がもたらされる、酵素的プロセシングの対象であることが多い。これによって、NHEJ修復の部位において、DNA配列中に挿入および／または欠失（インデル）変異の存在がもたらされる。これらの変異の3分の2は、典型的には、リーディングフレームを変更し、それゆえ、非機能的タンパク質を生産する。追加的に、リーディングフレームを維持するがかなりの量の配列を挿入または欠失させる変異は、タンパク質の機能を破壊することができる。重要な機能的ドメイン中の変異の方がタンパク質の重要でない領域中の変異よりも耐容性が低い可能性が高いので、これは遺伝子座依存的である。NHEJによって生成されるインデル変異は、本来予測不可能である；しかしながら、所与の切断部位では、おそらくはマイクロホモロジーの小さな領域に起因して、一定のインデル配列が優先され、集団中に多く出現する。欠失の長さは、幅広く；最も一般的には1〜50bpの範囲で変動し得るが、100〜200bp超にも容易に達し得る。挿入は、より短い傾向があり、切断部位を直接取り囲む配列の短い重複を含むことが多い。しかしながら、大きな挿入を達成することが可能であり、これらの場合、挿入された配列は、ゲノムの他の領域までまたは細胞中に存在するプラスミドDNAまで至ることが多い。
【０７５０】
NHEJは変異原性プロセスであるため、特定の最終配列の作製が不要である限り、NHEJを使用して小さい配列モチーフを欠失させることもできる。二本鎖切断が短い標的配列の近傍を標的とする場合、NHEJ修復によって引き起こされる欠失変異は、多くの場合に望ましくないヌクレオチドに及び、それゆえそれを除去する。より大きなDNAセグメントの欠失については、その配列の各側に1つずつ、2つの二本鎖切断を導入することで、端間でNHEJが生じ、介在配列全体を除去することができる。いくつかの態様において、gRNAの対を使用して、2つの二本鎖切断を導入し、2つの切断間で介在配列の欠失をもたらすことができる。
【０７５１】
これらのアプローチは共に、特異的DNA配列を欠失させるために使用することができる；しかしながら、NHEJのエラーを起こしやすい性質は、なおも修復部位にインデル変異を生じさせ得る。
【０７５２】
二本鎖切断性eaCas9分子および一本鎖またはニッカーゼeaCas9分子の両方を本明細書に記載される方法および組成物において使用して、NHEJ媒介性インデルを生成させることができる。関心対象の遺伝子、例えば、コーディング領域、例えば、遺伝子の初期コーディング領域を標的とするNHEJ媒介性インデルを使用して、関心対象の遺伝子をノックアウトすることができる（すなわち、その発現を排除することができる）。例えば、関心対象の遺伝子の初期コーディング領域は、転写開始部位直後の、コーディング配列の第一のエクソン以内、または転写開始部位の500bp以内（例えば、500、450、400、350、300、250、200、150、100または50bp未満）の配列を含む。
【０７５３】
ある態様において、NHEJ媒介性インデルは、1つまたは複数のT細胞発現遺伝子、例えば、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2に導入される。該遺伝子を標的指向する個々のgRNAまたはgRNA対は、Cas9二本鎖ヌクレアーゼまたは一本鎖ニッカーゼと一緒に提供される。
【０７５４】
（2）標的位置に対する二本鎖または一本鎖切断の配置
NHEJ媒介性インデルを誘導するためにgRNAおよびCas9ヌクレアーゼが二本鎖切断を生成する態様において、gRNA、例えば、単分子（またはキメラ）またはモジュラーgRNA分子は、標的位置のヌクレオチドに接近したところに1つの二本鎖切断を位置付けるように構成される。ある態様において、切断部位は、標的位置から0〜30bp（例えば、標的位置から30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1bp未満）離れている。
【０７５５】
NHEJ媒介性インデルを誘導するために2つのgRNAがCas9ニッカーゼと複合体化して2つの一本鎖切断を誘導する態様において、2つのgRNA（例えば、独立に、単分子（またはキメラ）またはモジュラーgRNA）は、標的位置のヌクレオチドのNHEJ修復をもたらすため2つの一本鎖切断を位置付けるように構成される。ある態様において、gRNAは、本質的に二本鎖切断を模倣して、異なる鎖上の同じ位置に、または互いから数ヌクレオチド以内に切断を位置付けるように構成される。ある態様において、近い方のニックは、標的位置から0〜30bp（例えば、標的位置から30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1bp未満）離れており、そして、2つのニックは、互いに25〜55bp以内（例えば、25〜50、25〜45、25〜40、25〜35、25〜30、50〜55、45〜55、40〜55、35〜55、30〜55、30〜50、35〜50、40〜50 、45〜50、35〜45または40〜45bp）にあり、互いから100bp以下（例えば、90、80、70、60、50、40、30、20または10bp以下）離れている。ある態様において、gRNAは、標的位置のヌクレオチドのいずれかの側に一本鎖切断を置くように構成される。
【０７５６】
二本鎖切断性eaCas9分子および一本鎖またはニッカーゼeaCas9分子の両方を本明細書に記載される方法および組成物において使用して、標的位置の両側の切断を生成させることができる。二本鎖または対をなす一本鎖切断を標的位置の両側に生成させて、2つの切断間の核酸配列を除去してよい（例えば、2つの切断間の領域が欠失する）。ある態様において、2つのgRNA（例えば、独立に、単分子（またはキメラ）またはモジュラーgRNA）は、標的位置の両側に二本鎖切断を位置付けるように構成される。ある代替的な態様において、3つのgRNA（例えば、独立に、単分子（またはキメラ）またはモジュラーgRNA）は、標的位置のいずれかの側に、二本鎖切断を位置付け（すなわち、1つのgRNAがCas9ヌクレアーゼと複合体化する）、2つの一本鎖切断または対をなす一本鎖の切断を位置付ける（すなわち、2つのgRNAがCas9ニッカーゼと複合体化する）ように構成される。別の態様において、4つのgRNA（例えば、独立に、単分子（またはキメラ）またはモジュラーgRNA）は、標的位置のいずれかの側に2対の一本鎖の切断を生成する（すなわち、2対の2つのgRNAがCas9ニッカーゼと複合体化する）ように構成される。二本鎖切断（1つまたは複数）または対における2つの一本鎖ニックの近い方は、理想的には、標的位置の0〜500bp以内（例えば、標的位置から450、400、350、300、250、200、150、100、50または25bp以下）にある。ニッカーゼが使用されるとき、対における2つのニックは、互いに25〜55bp以内（例えば、25〜50、25〜45、25〜40、25〜35、25〜30、50〜55、45〜55、40〜55、35〜55、30〜55、30〜50、35〜50、40〜50、45〜50、35〜45または40〜45bp）にあり、互いに100bp以下（例えば、90、80、70、60、50、40、30、20または10bp以下）離れている。
【０７５７】
（3）目的とされるノックダウン
遺伝子をDNAレベルで変異させることによって発現を永続的に排除または低減させるCRISPR/Cas媒介性遺伝子ノックアウトと異なり、CRISPR/Casノックダウンは、人工転写因子の使用を通じた、遺伝子発現の一過性の低減を可能にする。Cas9タンパク質の両方のDNA切断ドメイン中の重要な残基を変異させること（例えば、D10AおよびH840A変異）は、触媒的に不活性なCas9（dead Cas9またはdCas9としても知られているeiCas9）の生成をもたらす。触媒的に不活性なCas9は、gRNAと複合体化し、gRNAの標的指向ドメインによって指定されたDNA配列に局在するが、しかしながら、標的DNAを切断しない。エフェクタードメイン、例えば、転写抑制ドメインへのdCas9の融合は、gRNAによって指定された任意のDNA部位へのエフェクターの動員を可能にする。コーディング配列中の初期領域に動員されたときにeiCas9それ自体が転写を遮断できることが示されている一方で、転写抑制ドメイン（例えば、KRAB、SIDまたはERD）をCas9に融合してそれを遺伝子のプロモーター領域に動員することによって、よりロバストな抑制を達成することができる。プロモーターのDNAseI超感受性領域を標的指向することは、より効率的な遺伝子抑制または活性化をもたらし得る可能性が高いが、このことは、これらの領域が、Cas9タンパク質に接近可能となる可能性がより高く、また内因性転写因子のための部位を保有する可能性がより高いためである。とりわけ遺伝子抑制について、本明細書では、内因性転写因子の結合部位を遮断することが遺伝子発現のダウンレギュレーションを支援するだろうと想定される。別の態様において、eiCas9をクロマチン修飾タンパク質に融合させることができる。クロマチン状態を変更することは、標的遺伝子の減少した発現をもたらすことができる。
【０７５８】
ある態様において、gRNA分子を、既知の転写応答エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサーなど）、既知の上流活性化配列（UAS）、および／または標的DNAの発現を制御できると考えられる未知もしくは既知の機能の配列に対して標的指向することができる。
【０７５９】
ある態様において、CRISPR/Cas媒介性遺伝子ノックダウンを使用して、1つまたは複数のT細胞発現遺伝子の発現を低減させることができる。2つのT細胞発現遺伝子、例えば、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子のいずれか2以上をノックダウンするために本明細書に記載されるeiCas9またはeiCas9融合タンパク質が使用される態様において、両方または全ての遺伝子を標的指向する個々のgRNAまたはgRNA対は、eiCas9またはeiCas9融合タンパク質と一緒に提供される。
【０７６０】
（4）一本鎖アニーリング
一本鎖アニーリング（SSA）は、標的核酸中に存在する2つの反復配列間の二本鎖切断を修復する別のDNA修復プロセスである。SSA経路によって利用される反復配列は、一般に、30超のヌクレオチド長である。切断端における切除が生じ、標的核酸の両方の鎖上に反復配列を露出させる。切除後、反復配列を含有する一本鎖オーバーハングがRPAタンパク質で被覆されて、反復配列の、例えば、それら自体との不適切なアニーリングが防止される。RAD52は、オーバーハング上の反復配列の各々に結合し、その配列をアラインして、相補的反復配列のアニーリングが可能となる。アニーリング後、オーバーハングの一本鎖フラップが切断される。新たなDNA合成が任意のギャップを埋め、ライゲーションがDNA二重鎖を復元する。プロセシングの結果として、2つの反復間のDNA配列が欠失する。欠失の長さは、利用される2つの反復の位置、および切除の経路またはプロセッシビティを含む多くの因子に依存し得る。
【０７６１】
HDR経路と対照的に、SSAは、標的核酸配列を変更または修正するのに鋳型核酸を必要としない。代わりに、相補的反復配列が利用される。
【０７６２】
（5）他のDNA修復経路
（a）SSBR（一本鎖切断修復）
ゲノム中の一本鎖切断（SSB）は、上で考察されたDSB修復機序とは別個の機序であるSSBR経路によって修復される。SSBR経路は、4つの主要な段階を有する：SSB検出、DNA端末プロセシング、DNAギャップ充填、およびDNAライゲーション。より詳細な説明は、Caldecott, Nature Reviews Genetics 9, 619-631 (August 2008)に与えられ、ここに概要が与えられる。
【０７６３】
第一の段階では、SSBが生じたら、PARP1および／またはPARP2が切断を認識し、修復機構を動員する。DNA切断におけるPARP1の結合および活性は、一過性であり、損傷におけるSSBrタンパク質複合体の限局的蓄積または安定性を促進することによってSSBrを加速させるように思われる。議論の余地はあるが、これらのSSBrタンパク質の中で最重要であるのは、XRCC1であり、これは、DNAの3'端および5'端のクリーニングに関与するタンパク質を含めたSSBrプロセスの複数の酵素的成分と相互作用して、それを安定化させ、それを刺激する、分子スキャフォールドとして機能する。例えば、XRCC1は、端末プロセシングを促進する数種のタンパク質（DNAポリメラーゼベータ、PNK、ならびに3つのヌクレアーゼAPE1、APTXおよびAPLF）と相互作用する。APE1は、エンドヌクレアーゼ活性を有する。APLFは、エンドヌクレアーゼ活性および3'から5'方向のエキソヌクレアーゼ活性を示す。APTXは、エンドヌクレアーゼ活性および3'から5'方向のエキソヌクレアーゼ活性を有する。
【０７６４】
全部ではないとしても大多数のSSBの3'および／または5'末端は「損傷を受けている」ため、この末端プロセシングは、SSBRの重要な段階である。末端プロセシングは、一般に、末端がライゲーションできるように、損傷を受けた3'端をヒドロキシル化状態に回復させ、および／または損傷を受けた5'端をリン酸部分に回復させることを伴う。損傷を受けた3'末端をプロセシングできる酵素は、PNKP、APE1およびTDP1を含む。損傷を受けた5'末端をプロセシングできる酵素は、PNKP、DNAポリメラーゼベータおよびAPTXを含む。LIG3（DNAリガーゼIII）もまた、端末プロセシングに関与することができる。ひとたび端がクリーニングされたら、ギャップ充填が起こり得る。
【０７６５】
DNAギャップ充填段階で、典型的に存在するタンパク質は、PARP1、DNAポリメラーゼベータ、XRCC1、FEN1（フラップエンドヌクレアーゼ1）、DNAポリメラーゼデルタ／イプシロン、PCNAおよびLIG1である。短いパッチ修復および長いパッチ修復の2つのギャップ充填様式がある。短いパッチ修復は、欠損している単一ヌクレオチドの挿入を伴う。いくつかのSSBでは、「ギャップ充填」は、2以上のヌクレオチドを転置し続けるだろう（最大12塩基の転置が報告されている）。FEN1は、転置された5'残基を除去するエンドヌクレアーゼである。Pol βを含む複数のDNAポリメラーゼは、SSBの修復に関与し、DNAポリメラーゼの選択は、SSBの起源およびタイプによって影響を受ける。
【０７６６】
第四段階では、LIG1（リガーゼI）またはLIG3（リガーゼIII）などのDNAリガーゼが、端の接続を触媒する。短いパッチ修復はリガーゼIIIを使用し、長いパッチ修復はリガーゼIを使用する。
【０７６７】
時に、SSBRは、複製共役される。この経路は、CtIP、MRN、ERCC1およびFEN1の1つまたは複数を伴うことができる。SSBRを促進し得る追加の因子は、aPARP、PARP1、PARP2、PARG、XRCC1、DNAポリメラーゼb、DNAポリメラーゼd、DNAポリメラーゼe、PCNA、LIG1、PNK、PNKP、APE1、APTX、APLF、TDP1、LIG3、FEN1、CtIP、MRNおよびERCC1を含む。
【０７６８】
（b）MMR（ミスマッチ修復）
細胞は、3つの除去修復経路：MMR、BERおよびNERを含有する。除去修復経路は、典型的にはDNAの一本鎖上の損傷を認識して、次いでエキソ／エンドヌクレアーゼが損傷を除去し、DNAポリメラーゼによって順次充填され、最終的にリガーゼによってシールされる、1〜30ヌクレオチドのギャップを残すという共通の特徴を有する。より詳細な全体像は、Li, Cell Research (2008) 18:85-98に与えられ、ここに概要が提供される。
【０７６９】
ミスマッチ修復（MMR）は、誤対合したDNA塩基上で作動する。
【０７７０】
MSH2/6またはMSH2/3複合体は共に、ミスマッチ認識および修復の開始において重要な役割を果たすATPases活性を有する。MSH2/6が、塩基-塩基ミスマッチを優先的に認識して、1または2ヌクレオチドの誤対合を特定する一方で、MSH2/3は、より大きなID誤対合を優先的に認識する。
【０７７１】
hMLH1は、hPMS2とヘテロ二量体化して、ATPase活性を保有しかつMMRの複数の工程に重要であるhMutLαを形成する。これは、EXO1が関与する3'ニック誘導MMRにおいて重要な役割を果たす、PCNA／複製因子C（RFC）依存性エンドヌクレアーゼ活性を保有する（EXO1は、HRおよびMMRの両方に参加する）。これは、ミスマッチが誘発する切除の終了を調節する。リガーゼIは、この経路の関連リガーゼである。MMRを促進し得る追加の因子は、EXO1、MSH2、MSH3、MSH6、MLH1、PMS2、MLH3、DNA Pol d、RPA、HMGB1、RFCおよびDNAリガーゼIを含む。
【０７７２】
（c）塩基除去修復（BER）
塩基除去修復（BER）経路は、細胞周期全体を通じて活性であり；それは、ゲノムからの小さな非らせん歪み塩基損傷を除去することを主に担う。対照的に、関連ヌクレオチド除去修復経路（次のセクションで考察される）は、嵩高いらせん歪み損傷を修復する。より詳細な説明は、Caldecott, Nature Reviews Genetics 9, 619-631 (August 2008)に与えられ、ここに概要が与えられる。
【０７７３】
DNA塩基損傷時に、塩基除去修復（BER）が開始されて、プロセスは、5つの主要な工程に簡略化され得る：（a）損傷を受けたDNA塩基の除去；（b）後続の塩基部位の切開；（c）DNA端のクリーンアップ；（d）修復ギャップ内への修正ヌクレオチドの挿入；および（e）DNA骨格中の残りのニックのライゲーション。これらの最終工程は、SSBRと類似する。
【０７７４】
第一工程では、損傷特異的DNAグリコシラーゼが、塩基を糖リン酸骨格に連結しているN-グリコシド結合の切断を通じて、損傷を受けた塩基を切除する。次いで、関連リアーゼ活性があるAPエンドヌクレアーゼ-1（APE1）または二機能性DNAグリコシラーゼがホスホジエステル骨格を切開して、DNA一本鎖切断（SSB）を生じた。BERの第三工程は、DNA端のクリーンアップを伴う。BERの第四工程は、新たな相補的ヌクレオチドを修復ギャップ中に付加するPol βによって実施され、最終工程で、XRCC1/リガーゼIIIがDNA骨格中の残りのニックをシールする。これは、損傷を受けたDNA塩基の大部分（約80％）が修復される、短いパッチBER経路を完了する。しかしながら、工程3の5'端が、末端プロセシング活性に対して抵抗性であれば、Pol βによる1個のヌクレオチド挿入に続いて、ポリメラーゼは複製的DNAポリメラーゼであるPol δ/εに切り替わり、次にそれが、DNA修復ギャップ中に約2〜8個のさらなるヌクレオチドを付加する。これは、5'フラップ構造を作り出し、それは、プロセッシビティ因子である増殖性細胞核抗原（PCNA）との会合でフラップエンドヌクレアーゼ-1（FEN-1）によって認識され、切除される。次いで、DNAリガーゼIが、DNA骨格中の残りのニックをシールして、長いパッチBERを完了する。BER経路を促進し得る追加の因子は、DNAグリコシラーゼ、APE1、Polb、Pold、Pole、XRCC1、リガーゼIII、FEN-1、PCNA、RECQL4、WRN、MYH、PNKPおよびAPTXを含む。
【０７７５】
（d）ヌクレオチド除去修復（NER）
ヌクレオチド除去修復（NER）は、DNAから嵩高いらせん歪み損傷を除去する重要な切除機序である。NERに関する追加の詳細は、Marteijn et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 15, 465-481 (2014)に与えられ、ここに概要が与えられる。NERは、2つのより小さな経路：全ゲノムNER（GG-NER）および転写共役修復NER（TC-NER）を包含する広域経路である。GG-NERおよびTC-NERは、DNA損傷を認識するために異なる因子を使用する。しかしながら、これらは、損傷切開、修復およびライゲーションに同じ機構を利用する。
【０７７６】
ひとたび損傷が認識されたら、細胞は、損傷を含有する短い一本鎖のDNAセグメントを除去する。エンドヌクレアーゼXPF/ERCC1およびXPG（ERCC5によってコードされる）は、損傷のいずれかの側で損傷を受けた鎖を切ることによって損傷を除去し、22〜30ヌクレオチドの一本鎖ギャップを生じる。次に、細胞は、DNAギャップ充填合成およびライゲーションを実施する。このプロセスに関与するのは、PCNA、RFC、DNA Pol δ、DNA Pol εまたはDNA Pol κおよびDNAリガーゼIまたはXRCC1／リガーゼIIIである。ライゲーション工程の実施のために、自己複製細胞が、DNA pol εおよびDNAリガーゼIを使用する傾向がある一方で、非自己複製細胞は、DNA Pol δ、DNA Pol κおよびXRCC1／リガーゼIII複合体を使用する傾向がある。
【０７７７】
NERは、以下の因子を伴うことができる：XPA-G、POLH、XPF、ERCC1、XPA-GおよびLIG1。転写共役NER（TC-NER）は、以下の因子を伴うことができる：CSA、CSB、XPB、XPD、XPG、ERCC1およびTTDA。NER修復経路を促進し得る追加の因子は、XPA-G、POLH、XPF、ERCC1、XPA-G、LIG1、CSA、CSB、XPA、XPB、XPC、XPD、XPF、XPG、TTDA、UVSSA、USP7、CETN2、RAD23B、UV-DDB、CAK部分複合体、RPAおよびPCNAを含む。
【０７７８】
（e）鎖間架橋（ICL）
ICL修復経路と呼ばれる専用の経路が鎖間架橋を修復する。異なるDNA鎖中の塩基間の鎖間架橋、または共有結合架橋が、複製または転写中に起こり得る。ICL修復は、特に、核酸分解活性、損傷乗り越え合成（TLS）およびHDRである、複数の修復プロセスの協調を伴う。ヌクレアーゼが、架橋塩基のいずれかの側のICLを切除するように動員される一方で、TLSおよびHDRは、協調して、切られた鎖を修復する。ICL修復は、以下の因子を伴うことができる：エンドヌクレアーゼ、例えば、XPFおよびRAD51C、エンドヌクレアーゼ、例えば、RAD51、損傷乗り越えポリメラーゼ、例えば、DNAポリメラーゼゼータおよびRev1）、およびファンコーニ貧血（FA）タンパク質、例えば、FancJ。
【０７７９】
（f）他の経路
哺乳動物においていくつかの他のDNA修復経路が存在する。
【０７８０】
損傷乗り越え合成（TLS）は、欠陥複製事象後に残される一本鎖切断の修復経路であり、損傷乗り越えポリメラーゼ、例えば、DNA pol ζおよびRev1を伴う。
【０７８１】
誤りのない複製後修復（PRR）は、欠陥複製事象後に残される一本鎖切断の別の修復経路である。
【０７８２】
（6）ゲノム編集法におけるgRNAの例
本明細書に記載されるようなgRNA分子のいずれかを、二本鎖切断または一本鎖切断を生成する任意のCas9分子と共に使用して、標的核酸の配列、例えば、標的位置または標的遺伝子シグネチャーを変更することができる。いくつかの例では、標的核酸は、TRAC、TRBC1および／またはTRBC2遺伝子座、例えば、記載の通りのいずれかにまたはその近くにある。いくつかの態様において、gRNA分子などのリボ核酸分子およびCas9タンパク質またはそのバリアントなどのタンパク質が、本明細書に提供される操作された細胞のいずれかに導入される。これらの方法に有用なgRNA分子は、以下に記載される。
【０７８３】
ある態様において、gRNA、例えば、キメラgRNAは、以下の性質の1つまたは複数を含むように構成される；
a）gRNAが、例えば、二本鎖切断を作るCas9分子を標的とするときに、二本鎖切断を、（i）標的位置の50、100、150、200、250、300、350、400、450もしくは500ヌクレオチド以内に、または（ii）その標的位置が末端の削り込みの領域内になるように十分に近くに位置付けることができる；
b）gRNAが、少なくとも16ヌクレオチドの標的指向ドメイン、例えば、（i）16、（ii）17、（iii）18、（iv）19、（v）20、（vi）21、（vii）22、（viii）23、（ix）24、（x）25または（xi）26ヌクレオチドの標的指向ドメインを有する；そして
c）
（i）近位および尾部ドメインは、一緒になって、少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50もしくは53ヌクレオチド、例えば、天然に存在する化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、黄色ブドウ球菌または髄膜炎菌の尾部および近位ドメイン由来の少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50もしくは53ヌクレオチド、またはそれらと1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10以下のヌクレオチドが異なる配列を含む；
（ii）第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50もしくは53ヌクレオチド、例えば、天然に存在する化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、黄色ブドウ球菌または髄膜炎菌のgRNAの対応する配列由来の少なくとも15、18、20、25、30、31、35、40、45、49、50もしくは53ヌクレオチド、またはそれらと1、2、3、4、5；6、7、8、9もしくは10以下のヌクレオチドが異なる配列がある；
（iii）第一の相補性ドメインのその対応するヌクレオチドに相補的である第二の相補性ドメインの最後のヌクレオチドの3'側に少なくとも16、19、21、26、31、32、36、41、46、50、51もしくは54ヌクレオチド、例えば、天然に存在する化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、黄色ブドウ球菌または髄膜炎菌のgRNAの対応する配列由来の少なくとも16、19、21、26、31、32、36、41、46、50、51もしくは54ヌクレオチド、またはそれらと1、2、3、4、5；6、7、8、9もしくは10以下のヌクレオチドが異なる配列がある；
（iv）尾部ドメインは、少なくとも10、15、20、25、30、35または40ヌクレオチド長であり、例えば、それは、天然に存在する化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、黄色ブドウ球菌または髄膜炎菌の尾部ドメイン由来の少なくとも10、15、20、25、30、35もしくは40ヌクレオチド、またはそれらと1、2、3、4、5；6、7、8、9もしくは10以下のヌクレオチドが異なる配列を含む；または
（v）尾部ドメインは、天然に存在する尾部ドメイン、例えば、天然に存在する化膿レンサ球菌、S.サーモフィルス、黄色ブドウ球菌または髄膜炎菌の尾部ドメインの15、20、25、30、35、40ヌクレオチドまたはその対応する部分の全てを含む。
【０７８４】
ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（i）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（ii）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（iii）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（iv）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（v）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（vi）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（vii）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（viii）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（ix）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（x）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aおよびb（xi）を含むように構成される。ある態様において、gRNAは、性質：aお苣뎁銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚胣抁臣袂臣掳苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯榈볯誁苣뎁袼覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯榈볯誁苣뎁袼楩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼楩볯誁苣뎁袼覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯榈覼臣袂臣掳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯榈楩볯誁苣뎁袼覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯榈楩볯誁苣뎁袼楩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼癩볯誁苣뎁袼覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯榈覼臣袂臣掳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯皈볯誁苣뎁袼覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯皈볯誁苣뎁袼楩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼楶볯誁苣뎁袼覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯皈覼臣袂臣掳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯皈楩볯誁苣뎁袼覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯皈楩볯誁苣뎁袼楩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼楶楩볯誁苣뎁袼覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣��ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯皈楩覼臣袂臣掳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯榈覼臣袂臣掳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼硩볯誁苣뎁袼楩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼覼臣袂臣掳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼覼臣袂臣掳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯碈覼臣袂臣掳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼楸볯誁苣뎁袼楩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒膀뻤袁臣膀苣ꆃ菣枩乒꾁胣ꖻ룤꺁胦ꪳ臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣鮼戼㹲 愠볯枉乒꺁룤릖臣龁臣ꆸ雦꾁胣设臣낁胣肸鳦階裥궖苣鲽苣䎋獡蚈귥銂꣦蒚臣馁苣ꢁ臣ꮁ胣肸鳦階裥궖苣膀볯榈볯馨髧趽뷧꺁〵胣ㆁ〰胣ㆁ〵胣㊁〰胣㊁〵胣㎁〰胣㎁〵胣㒁〰胣㒁〵苣鞁臣꾁〵貃苣것苣膃菣ꖻ蛥ꮁ胣뺁臣꾁볯榈覼臣꺁꣦蒚뷤꺽臣ꮜꯧ꺁觥誂뻨뾁臣颠鿥薆臣ꪁ苣袂臣ꮁ跥蚈臣醿臣ꮁ뷤꺽믤醁苣鎁臣貁臣趁苣鮼戼㹲 戠볯肸雦뺁臣꾁룤릖臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ貃苣것苣膃菣꺁꣦蒚賦醐菣ꆃ苣뎃胣设臣낁胣袼覼㘱胣袼楩볯ㆉ膀볯榈楩볯ㆉ膀볯榈覼㤱胣袼覼〲胣袼楶볯㊉膀볯皈楩볯㊉膀볯皈楩覼㌲胣袼硩볯㊉膀볯碈볯㊉뺁臣꾁볯碈覼㘲菣꾂菣ꪂ菣覃臣馨髧螌郥覃菣ꒂ菣銂鳦馁苣鮼臣鞁臣㲦牢ਾ†覼戼㹲 †袼覼뿨趽臣袂臣뺰菩覃菣ꒂ菣꾁胣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ膀㠱胣㊁膀㔲胣㎁膀ㄳ胣㎁膀〴胣㒁膀㤴胣㖁节臣辁臣㖯貃苣것苣膃菣膀뻤袁臣膀ꓥ뚄臣颭鳥馁苣隌蛨것菣떂郧貏胣厁떂菣ꊃ菣ꎂ菣릂胣蒻觨隃菣Ꚃ郧貏臣龁臣蒫蛨躂迨꺁菣벃菣誁苣뎁뿨趽菣ꆃ苣뎃铧ꖝ臣醰臣辁臣节㔱胣ㆁ膀〲胣㊁膀〳胣㎁膀㔳胣㒁膀㔴胣㒁膀〵苣鞁臣꾁㌵菣꾂菣ꪂ菣覃胣뺁臣꾁臣貂苣ꢁ膀膀膀膀鮼膀膀膀节臣辁臣ㆯꖻ룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃臣낕臣讂藩鞈苣ꮐ苣鮼戼㹲 †袼楩볯견뫤꺁鯧鲣胦覃菣ꒂ菣꺁鳦貾臣貃苣것苣膃菣꺁✳臥ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ膀㠱胣㊁膀㔲胣㎁膀ㄳ胣㎁膀〴胣㒁膀㤴胣㖁节臣辁臣㖯貃苣것苣膃菣膀뻤袁臣膀ꓥ뚄臣颭鳥馁苣隌蛨것菣떂郧貏胣厁떂菣ꊃ菣ꎂ菣릂胣蒻觨隃菣Ꚃ郧貏臣龁臣蒫蛨躂迨꺁剧䅎臣뺯뿥馁苣超裥놔鷦꺁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ膀㠱胣㊁膀㔲胣㎁膀ㄳ胣㎁膀〴胣㒁��膀㤴胣㖁节臣辁臣㖯貃苣것苣膃菣膀臣龁臣鶁苣覂臣ㆨ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁볯㚛胣㞁胣㢁胣㦁苣鞁臣꾁〱믤许臣貃苣것苣膃菣貁闧ꪁ苣超裥貁臣讂볯㲛牢ਾ††볯榈楩볯견룤꺁鯧鲣胦覃菣ꒂ菣꺁臣꺁꿥鲿臣讂菣꾂菣ꪂ菣覃臣뢛ꏨ蒚臣芁苣견뫤꺁鯧鲣胦覃菣ꒂ菣꺁鳦貾臣貃苣것苣膃菣꺁✳臥ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ膀㤱胣㊁膀㘲胣㎁膀㈳胣㎁膀ㄴ胣㒁膀〵胣㖁节臣辁臣㖯貃苣것苣膃菣膀뻤袁臣膀ꓥ뚄臣颭鳥馁苣隌蛨것菣떂郧貏胣厁떂菣ꊃ菣ꎂ菣릂胣蒻觨隃菣Ꚃ郧貏臣龁臣蒫蛨躂迨꺁剧䅎臣뺯뿥馁苣超裥놔鷦꺁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ膀㤱胣㊁膀㘲胣㎁膀㈳胣㎁膀ㄴ胣㒁膀〵胣㖁节臣辁臣㖯貃苣것苣膃菣膀臣龁臣鶁苣覂臣ㆨ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁볯㚛胣㞁胣㢁胣㦁苣鞁臣꾁〱믤许臣貃苣것苣膃菣貁闧ꪁ苣超裥貁臣讂볯㲛牢ਾ††볯榈覼냥ꢃ菣ꆃ苣뎃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ膀㔱胣㊁膀㔲胣㎁膀㔳臣龁臣㒯貃苣것苣膃菣랕臣芁苣膀뻤袁臣膀臣貂臣膀ꓥ뚄臣颭鳥馁苣隌蛨것菣떂郧貏胣厁떂菣ꊃ菣ꎂ菣릂胣蒻觨隃菣Ꚃ郧貏臣龁臣蒫蛨躂迨꺁냥ꢃ菣ꆃ苣뎃铧ꖝ臣醰臣辁臣节〱胣ㆁ膀〲胣㊁膀〳胣㎁节臣辁臣㒯貃苣것苣膃菣膀臣龁臣鶁苣覂臣ㆨ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁볯㚛胣㞁胣㢁胣㦁苣鞁臣꾁〱믤许臣貃苣것苣膃菣貁闧ꪁ苣超裥銂郥肂볯뺁臣꾁戼㹲 †袼覼냥ꢃ菣ꆃ苣뎃臣膀ꓥ뚄臣颭鳥馁苣뺰菩覃菣ꒂ菣膀뻤袁臣膀ꓥ뚄臣颭鳥馁苣隌蛨것菣떂郧貏胣厁떂菣ꊃ菣ꎂ菣릂胣蒻觨隃菣Ꚃ郧貏臣龁臣蒫蛨躂迨꺁냥ꢃ菣ꆃ苣뎃臣ㆮ膀〲胣㊁膀〳胣㎁膀〴菣꾂菣ꪂ菣覃臣龁臣鶁臣뺯뿥馁苣ꢃ裥꺁藥ꚁ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚臣袂臣抳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚臣袂臣抳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼誁苣뎁袼楩覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼誁苣뎁袼癩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚臣袂臣抳볯皈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚臣袂臣抳볯皈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼誁苣뎁袼楶覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼誁苣뎁袼楶楩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚臣袂臣抳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼誁苣뎁袼覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣��臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼誁苣뎁袼楸볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚臣袂臣掳苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼膀誁苣뎁銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼覼臣袂臣掳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼覼臣袂臣掳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯榈覼臣袂臣掳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼楩볯誁苣뎁袼楩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼楩覼臣袂臣掳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼楩覼臣袂臣掳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯榈覼臣袂臣掳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼癩볯誁苣뎁袼楩볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼覼臣袂臣掳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼覼臣袂臣掳볯榈覼苣ꮐ苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣芀臣讂藦颧臣誁臣ꚁ胣极乒꾁胣Ꞁ돨骼袼覼胣抁볯皈覼臣袂臣掳볯榈볯銂郥肂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣芁苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀剧䅎臣膀胦ꪳ볯憚볯榈볯膀袼楶볯誁苣뎁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