(57)【要約】  本発明は、カナグリフロジンの投与を含む、心血管リスク因子及び／又は心血管疾患の進行を低減、予防、又は減速させるための方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の心血管イベントを低減又は予防するための方法であって、
それを必要とする患者に、治療有効量のカナグリフロジンを投与することを含み、
前記それを必要とする患者が、２型糖尿病と診断されている患者であり、
前記患者が、１つ以上の併発又は併存する心血管リスク因子又は心血管疾患の症状を更に示すか、又はそれと診断されている、方法。
【請求項２】
１つ以上の主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）を低減又は予防するための方法であって、
それを必要とする患者に、治療有効量のカナグリフロジンを投与することを含み、
前記それを必要とする患者が、２型糖尿病と診断されている患者であり、
前記患者が、１つ以上の併発又は併存する心血管リスク因子又は心血管疾患の症状を更に示すか、又はそれと診断されている、方法。
【請求項３】
前記２型糖尿病と診断された患者が、７．０％以上かつ１０．５％以下の範囲のＨｂＡ１ｃ測定値を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、微量アルブミン尿症又は顕性アルブミン尿症と更に診断されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上の心血管リスク因子が、肥満症、高血圧症、高脂血症、高トリグリセリド、微量アルブミン尿症、及び顕性アルブミン尿症からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の心血管リスク因子が、肥満症、高血圧症、高脂血症、及び高トリグリセリドからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記心血管疾患が、非致死性心筋梗塞の既往症、非致死性心臓発作の既往症、末梢動脈疾患、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患、心不整脈（洞性頻脈を除く）、心筋症、狭心症、心不全、及び冠状静脈弁疾患からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記心血管リスク又は心血管疾患が、心不全、冠動脈血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、及び高血圧からなる群から選択される１つ以上のものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記心血管イベントが、心血管を原因とする入院、非致死性心筋梗塞、非致死性虚血又は心臓発作、及び心血管死亡からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記カナグリフロジンが、約５０〜約５００ｍｇの範囲内の量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲内の量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
安全かつ効果的である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、心血管を原因とする入院、非致死性心筋梗塞、非致死性心臓発作、及び心血管死亡からなる群から選択される心血管イベントに対する患者のハザード比（ＨＲ）を、約０．９５〜約０．６０の範囲内の値に低減させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、有害心血管イベントの予測される重大度を低減させるか、有害心血管イベントから予測される死亡率を減少させるか、又は心血管疾患の進行を減少させるかする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、被験者の予測寿命、有害心血管イベントどうしの間の予測される時間、又は被験者における心血管インターベンションの有効性を増加させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、心血管死亡、非致死性心筋梗塞、心臓発作、非致死性心臓発作、非致死性入院、及び心血管死亡からなる群から選択される１つ以上のイベントが最初に発生するまでの時間を増加させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、治療時に、
ａ）現在心血管疾患にり患していること又は心血管疾患にり患している可能性が高いこと、
ｂ）うっ血性心不全であること、
ｃ）心血管疾患の家族歴があること、
ｄ）現在喫煙者であること、
ｅ）心血管疾患に遺伝的にかかりやすいこと、
ｆ）心不整脈に現在かかっている又は過去にかかっていたこと、
ｇ）心房細動、心室細動、又は頻脈性不整脈にかかっているか又は過去にかかっていたこと、
ｈ）洞性頻脈にかかっていないこと、
ｉ）不安定性狭心症にかかっていること、
ｊ）高血圧症にかかっていること、
ｋ）心臓発作にかかったことがあるか、又は心臓発作のリスクが高まっていること、
ｌ）動脈瘤にかかっていること、並びに／又は
ｍ）中性脂肪値が高いこと、ＬＤＬ値が高いこと、及び／若しくはＨＤＬ値が低いこと、
のうちの１つ以上の特徴を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、心血管疾患の確定診断を受けているか、又は心血管疾患の可能性が高いかのいずれかであって、
更に、前記患者が、
ａ）記録された心筋梗塞の既往症、
ｂ）冠状動脈血管再建術の治療歴、
ｃ）頚動脈又は末梢血管再建術の治療歴、
ｄ）虚血性変化を伴う狭心症、
ｅ）段階的運動試験におけるＥＣＧの変化、
ｆ）心臓画像検査での陽性、
ｇ）０．９未満の足関節・上腕血圧指数、及び／又は
ｈ）冠動脈、頚動脈、又は下肢動脈の５０％を超える狭窄症、
のうちの少なくとも１つを有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、
（ａ）心筋梗塞、
（ｂ）狭心症の既往症、
（ｃ）脳血管疾患の既往症、
（ｄ）心臓発作の既往症、
（ｅ）洞性頻脈以外の頻脈の既往症、
又は（ｆ）肥満手術の計画、心臓手術の計画、若しくは冠動脈形成術の計画、
のうちの１つ以上を有していたことがある、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２０】
本明細書に記載されたような治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は米国特許仮出願第６２／５１８，５４７号（２０１７年６月１２日出願）に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、カナグリフロジンの投与を含む、心血管リスク因子及び／又は心血管疾患の進行を低減、予防、又は減速させるための方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
心血管疾患（ＣＶＤ）は、心臓又は血管を含む、疾患の一種類である。
【０００４】
血管に関わる多くの心血管疾患が存在する。これらは血管疾患として知られており、冠動脈疾患（冠状動脈性心疾患及び虚血性心疾患としても知られており、狭心症、心筋梗塞などを含むがこれらに限定されない）、末梢動脈疾患（血液を腕及び脚に供給する血管疾患）、脳血管疾患（脳卒中又は虚血を含む脳に血液を供給する血管の疾患）、腎動脈狭窄、大動脈瘤を含むものである。
【０００５】
心臓に関わる多くの心血管疾患が存在するが、それらには、心筋症、（心筋の疾患）、高血圧性心疾患（高血圧又は高血圧症から派生する心臓の疾患）、心不全（組織の代謝要件を満たすのに十分な血液を組織に供給することができない、心臓の能力不足によって引き起こされる臨床症候群）、肺性心疾患（呼吸系が関わる、心臓の右側の不全）、不整脈（心リズムの異常）、炎症性心疾患、心内膜炎（心臓の内層、すなわち心内膜、最も一般的には心臓弁に関わる心内膜の炎症）、炎症性心肥大、心筋炎（心筋、すなわち心臓の筋肉部分の炎症）、心臓弁膜症、先天性心疾患（出生時に存在する心臓の構造奇形）、リウマチ性心疾患（リウマチ熱による心筋及び心臓弁の損傷）が含まれる。
【０００６】
疾患の背後にあるメカニズムは、その疾患に応じて変化するものであるが、心疾患には、例えば以下のような多くのリスク因子が存在する：年齢、性別、喫煙、運動不足、過剰なアルコール消費、不健康な食事、肥満、心血管疾患の遺伝的素因及び家族歴、血圧の上昇（高血圧症）、血糖値の上昇（２型糖尿病を含む）、血中コレステロールの上昇（高脂血症）、心理社会的因子、貧困及び低教育状態、並びに空気汚染。各リスク因子の個々の寄与は、異なるコミュニティ又は民族群どうしの間で異なるが、これらのリスク因子の全体的な寄与は、非常に一貫している。例えば年齢、性別、又は家族歴／遺伝的素因などの、上記のリスク因子の一部は、変えることのできないものであるが、多くの重要な心血管リスク因子は、ライフスタイルの変化、社会的な変化、薬物治療（例えば、高血圧症、高脂血症、及び糖尿病の予防）によって改めることが可能である。
【０００７】
冠動脈疾患、心臓発作、及び末梢動脈疾患には、アテローム性動脈硬化症を伴い、アテローム性動脈硬化症の方は、とりわけ、高血圧、喫煙、糖尿病、運動不足、肥満、高い血中コレステロール、貧弱な食事、及び過剰なアルコール消費によって引き起こされ得る。高血圧は、心血管疾患（ＣＶＤ）による死亡例のうちの１３％を引き起こし、その一方で、タバコは９％、糖尿病は６％、運動不足は６％、そして肥満は５％を引き起こしている。
【０００８】
現在心血管疾患を患っていること、あるいは過去に心血管イベント（例えば、心臓麻痺又は心臓発作）を経験していることは、将来心血管イベントに見舞われることの最も強い予測因子である。年齢、性別、喫煙、血圧、血中脂質、及び糖尿病は、心血管疾患にかかったことがないという人々における、将来の心血管疾患にり患することについての重要な予測因子である。これらの測定値、及び時にはその他のものを組み合わせて、ある個人が心血管疾患にかかる将来のリスクを推定するための複合リスクスコアとしてもよい。それぞれの利点については議論されているものの、多数のリスクスコアが存在する。他の診断試験及びバイオマーカーは評価の最中であるが、現在のところ、それらを日常的に使用することを裏付ける、明確な証拠が欠如している。これらには、家族歴、冠動脈の石灰化スコア、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）、足関節・上腕血圧指数、リポタンパク質サブクラス及び粒子濃度、リポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ及びＢ、フィブリノゲン、白血球数、ホモシステイン、Ｎ末端プロ脳ナトリウム利尿ペプチド、並びに腎臓機能のマーカーが挙げられる。高い血中リン濃度もまた、リスクの増加に関連する。
【０００９】
心血管疾患（ＣＶＤ）の９０％が防止可能であると推定されている。アテローム性動脈硬化症の予防には、健康な食事の摂取、運動、タバコの煙の回避、及びアルコール摂取の制限を通じた、リスク因子の改善を伴う。例えば高血圧、血中脂肪、及び糖尿病などのリスク因子を治療することも有益である。心血管疾患（ＣＤＶ）以外の点では健康な人々がアスピリンを使用した場合の効果については、その利益は不明瞭である。
【００１０】
心血管疾患は、世界での死亡の主な原因である。これは、世界の、アフリカ以外の全ての地域において当てはまる。世界全体で、２０１５年には、１７９０万人（３２．１％）の死亡を引き起こし、この数は、１９９０年の１２３０万人（２５．８％）から上昇している。冠動脈疾患及び心臓発作は、男性の心血管疾患（ＣＶＤ）による死亡原因の８０％、女性における心血管疾患（ＣＶＤ）による死亡原因の７５％を占める。大部分の心血管疾患は、高齢者に影響を及ぼす。米国では、２０歳から４０歳の人の１１％が心血管疾患（ＣＶＤ）にかかっているが、４０歳から６０歳の人では３７％、６０歳から８０歳の人では７１％、８０歳を超える人では８５％が、心血管疾患（ＣＶＤ）にかかっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そのため、２型糖尿病とそれに併発する又は併存する心血管疾患とにかかっている患者、又は２型糖尿病にかかっていて、それに併発する又は併存する心血管疾患のリスクを有する患者に対する、安全かつ有効な更なる治療法に対する必要性が依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、１つ以上の心血管イベントを低減又は予防するための方法を対象とし、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量のカナグリフロジンを投与することを含み、
それを必要とする患者が、２型糖尿病と診断されている患者であり、患者が、１つ以上の併発又は併存する心血管リスク因子又は心血管疾患の症状を更に示すか、又はそれと診断されている。
【００１３】
本発明は、１つ以上のＭＡＣＥ（主要心血管イベント）を低減又は予防するための方法を対象とし、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量のカナグリフロジンを投与することを含み、
それを必要とする患者が、２型糖尿病と診断されている患者であり、患者が、１つ以上の併発又は併存する心血管リスク因子又は心血管疾患の症状を更に示すか、又はそれと診断されている。
【００１４】
本発明は更に、主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスクが高まっている患者を治療する方法を更に対象とし、その方法は、ＭＡＣＥのリスクが高まっている患者の治療法を選択することと、患者に治療有効量のカナグリフロジンを投与することと、を含み、ＭＡＣＥのリスクが高まっている患者が更に、２型糖尿病とすでに診断されており、かつ治療上有効な量のカナグリフロジンが、高まっているＭＡＣＥのリスクを低減させるのに十分である。
【００１５】
本発明は、１つ以上の心血管イベントを低減又は予防するための方法を対象とし、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量のカナグリフロジンを投与することを含み、
それを必要とする患者が、２型糖尿病と診断されている患者であり、患者が、１つ以上の併発又は併存する心血管リスク因子又は心血管疾患の症状を更に示すか、又はそれと診断されており、
心血管イベント（低減又は予防されるべき）が、心血管を原因とする入院、非致死性心筋梗塞、非致死性虚血又は心臓発作、及び心血管死亡（突然の心臓死を含むが、これらに限定されない）からなる群から選択される。
【００１６】
本発明は、１つ以上の心血管イベントを低減又は予防するための方法を更に対象とし、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量のカナグリフロジンを投与することを含み、
それを必要とする患者が、２型糖尿病と診断されている患者であり、患者が、微量アルブミン尿症（ＡＣＲが３０ｍｇ／ｇ以上かつ３００ｍｇ／ｇ以下）又は顕性アルブミン尿症（ＡＣＲが３００ｍｇ／ｇ超）と更に診断され、更に、患者が、１つ以上の併発又は併存する心血管リスク因子又は心血管疾患の症状を更に示すか、又はこれらと診断されていて、
心血管イベント（低減又は予防されるべき）が、心血管を原因とする入院、非致死性心筋梗塞、非致死性虚血又は心臓発作、及び心血管死亡（突然の心臓死を含むが、これらに限定されない）からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】心血管転帰を評価するための、事前に明示された仮説の試験計画を詳述するフローチャートを示す。
【図２ａ】糖化ヘモグロビンに対するカナグリフロジンの効果を示す。
【図２ｂ】体重に対するカナグリフロジンの効果を示す。
【図２ｃ】収縮期（最高）血圧に対するカナグリフロジンの効果を示す。
【図２ｄ】拡張期（最低）血圧に対するカナグリフロジンの効果を示す。
【図３】心血管転帰、腎臓転帰、入院という転帰、及び死亡という転帰に対するカナグリフロジンの効果を示す。
【図４ａ】心血管転帰及び腎臓転帰に対するカナグリフロジンの効果を示し、より具体的には、心血管が原因の死亡、非致死性発作の発症、又は非致死性心筋梗塞の発症について示す。
【図４ｂ】心血管転帰及び腎臓転帰に対するカナグリフロジンの効果を示し、より具体的には、心血管が原因の死亡について示す。
【図４ｃ】心血管転帰及び腎臓転帰に対するカナグリフロジンの効果を示し、より具体的には、非致死性発作の発症について示す。
【図４ｄ】心血管転帰及び腎臓転帰に対するカナグリフロジンの効果を示し、より具体的には、非致死性心筋梗塞の発症について示す。
【図４ｅ】心血管転帰及び腎臓転帰に対するカナグリフロジンの効果を示し、より具体的には、心不全による入院について示す。
【図４ｆ】心血管転帰及び腎臓転帰に対するカナグリフロジンの効果を示し、より具体的には、全ての原因による死亡率について示す。
【図４ｇ】心血管転帰及び腎臓転帰に対するカナグリフロジンの効果を示し、より具体的には、アルブミン尿症の進行について示す。
【図４ｈ】心血管転帰及び腎臓転帰に対するカナグリフロジンの効果を示し、より具体的には、腎臓複合イベントについて示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、１つ以上の心血管イベントを低減又は予防するための方法を対象とするが、その方法は、本明細書により詳細に記載されるように、それを必要とする患者に、治療有効量のカナグリフロジンを投与することを含むものである。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は、心血管イベント、心血管が原因の入院、非致死性心筋梗塞、非致死性の虚血性イベント若しくは虚血発作、又は心血管死亡を低減又は予防するための方法を対象とする。特定の実施形態では、本発明は、１つ以上のＭＡＣＥ（主要有害心イベント）を低減又は予防するための方法を対象とする。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、心血管に関する症状又はイベントによる入院を低減又は予防するための方法を対象とする。特定の実施形態では、本発明は２型糖尿病及びそれに併発する又は併存する１つ以上の心血管リスク因子又は心血管疾患と診断された患者において、その少なくとも約２％、３％、５％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２８％、又は３０％が心血管を原因として入院するのを予防するための方法を対象とする。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は、非致死性心筋梗塞を低減又は予防するための方法を対象とする。特定の実施形態では、本発明は、２型糖尿病及びそれに併発する又は併存する１つ以上の心血管リスク因子又は心血管疾患と診断された患者において、その少なくとも約２％、３％、５％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２８％、又は３０％が非致死性心筋梗塞を起こすのを予防するための方法を対象とする。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、非致死性虚血イベント又は虚血発作を低減又は予防するための方法を対象とする。特定の実施形態では、本発明は、２型糖尿病及びそれに併発する又は併存する１つ以上の心血管リスク因子又は心血管疾患と診断された患者において、その少なくとも約２％、３％、５％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２８％、又は３０％が非致死性の虚血性イベント又は虚血発作を起こすのを予防するための方法を対象とする。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、心血管死亡を低減又は予防するための方法を対象とする。特定の実施形態では、本発明は、２型糖尿病、及びそれに併発する又は併存する１つ以上の心血管リスク因子又は心血管疾患と診断された患者において、その少なくとも約２％、３％、５％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２８％、又は３０％が心血管を原因として死亡するのを予防するための方法を対象とする。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量のカナグリフロジンを患者に投与することを含む、２型糖尿病患者を治療するための安全かつ有効な方法を対象とする。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、患者が、心血管が原因の入院、心血管イベント、又は心血管死亡を起こすリスクを減少させる方法であって、治療有効量のカナグリフロジンを患者に投与することを含む方法を対象とし、
その患者は、２型糖尿病と診断されており、かつその患者は、高血圧症又は高血圧（例えば、収縮期高血圧、拡張期高血圧、又は１４０／９０ｍｍＨｇ超、好ましくは約１４５／９５ｍｍＨｇ超の血圧）、高コレステロール（高脂血症）、高ＬＤＬレベル、低ＨＤＬレベル、高トリグリセリド、肥満（例えば、３０超のＢＭＩで定義されるもの、好ましくは４０超のＢＭＩによって定義される病的肥満）、心血管疾患（例えば、既往症としての心筋梗塞、狭心症、心不全、心臓発作）、微量アルブミン尿症（例えば、３０ｍｇ／ｇ以上かつ３００ｍｇ／ｇ以下のＡＣＲによって定義されるもの）、顕性アルブミン尿症（例えば、３００ｍｇ／ｇ超のＡＣＲによって定義されるもの）、末梢血管疾患（例えば、頚動脈狭窄症、大腿動脈狭窄症）、現在又は過去の喫煙、心血管疾患の家族歴、及び男性であることからなる群から選択される１つ以上の心血管リスク因子を有すると更に診断されるか又はその症状を示す。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、心不全（クラスＩ〜クラスＩＶ、好ましくはクラスＩＩからクラスＩＶ、より好ましくはクラスＩＩＩ又はクラスＩＶを含む）にかかっている患者における心血管イベントを予防又は低減するための方法を対象とし、心不全は、以下のうちの１つ以上によって示される：
ａ）うっ血性心不全の既往歴、又は現在の症状、
ｂ）最小限の労作によって起こる心不全の症状、
ｃ）心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡクラスＩＶの心不全による患者の入院、
ｅ）ＮＹＨＡクラスＩＩＩの心不全による患者の入院、
ｆ）ＮＹＨＡクラスＩＩの心不全による患者の入院
ｇ）ＮＹＨＡクラスＩの心不全による患者の入院、又は
ｈ）心不全の治療のための入院又は静脈内治療を必要とする、最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、うっ血性心不全にかかっている患者における、心血管イベントを予防又は低減するための方法を対象とし、うっ血性心不全は、
ａ）安定な血行力学的条件におけるうっ血性心不全、
ｂ）安定な血行力学的条件における、０．３５未満に低下した左室駆出分画によって定義されるうっ血性心不全、
ｃ）安定な血行力学的条件における、ＮＹＨＡクラスＩとして定義されるうっ血性心不全、
ｄ）安定な血行力学的条件における、ＮＹＨＡクラスＩＩとして定義されるうっ血性心不全、
ｅ）安定な血行力学的条件における、ＮＹＨＡクラスＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全、又は
ｆ）安定な血行力学的条件における、ＮＹＨＡクラスＩＶとして定義されるうっ血性心不全、である。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、２型糖尿病及び併発性又は併存性のうっ血性心不全（例えば、ＮＹＨＡクラスＩＶ、ＮＹＨＡクラスＩＩＩ、ＮＹＨＡクラスＩＩ及びＮＹＨＡクラスＩを含む）と診断された患者における、心血管イベントを予防又は低減するための方法を対象とする。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、不安定な血行力学的条件における心不全にかかっている患者における、心血管イベントを予防又は低減するための方法を対象とし、不安定な血行力学的条件における心不全は、以下のいずれかによって定義され得る：
ａ）安静時に、又は最小限の労作によって、心不全の症状を悪化させること、
ｂ）安静時のうっ血性心不全の既往症、又は現在の症状、
ｃ）先月、すなわち治療又は心不全による入院開始前の月に、最小限の労作によって起きた心不全の症状、
ｄ）ＮＹＨＡクラスＩＶ、
ｅ）ＮＹＨＡクラスＩＩＩ、
ｆ）ＮＹＨＡクラスＩＩ、
ｇ）ＮＹＨＡクラスＩ、又は
ｈ）心不全の治療のための入院又は静脈内治療を必要とする、最近の代償不全。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、主要心血管イベントの前兆となる、１つ以上の診断指標を好適に調節（又は改善）する方法を対象とする。そのような診断指標は多数あり、例えば、血圧、トレドミル試験、トロポニン試験、液量、心拍出量、駆出分画、心筋症、心臓肥大症、ＥＣＧの異常、外部酸素依存性、利尿剤必要量、心不全による入院、不安定なプラーク、狭心症、不整脈、ＱＴ時間、高トリグリセリド、高ＬＤＬ値、又は低ＨＤＬ値などが挙げられる。特定の実施形態では、患者における主要心血管イベントの前兆となる診断指標のこのような好ましい調節は、主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスクのレベルが同じ患者であって、本明細書に提供される方法に従ってカナグリフロジンを投与することによる治療を受けていない患者におけるＭＡＣＥの前兆となる診断指標に対して、少なくとも又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の調節であり得る。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明の方法は、例えば、ある特定の心血管イベント又はその転帰（例えば、心血管死亡、非致死性心筋梗塞、心臓発作、致死性心臓発作、非致死性心臓発作、非致死性ＨＵＳＡ（不安定性狭心症による入院）、冠動脈血行再建術、及び／又はあらゆる死亡）について、患者にあるハザード比（ＨＲ）（業界標準により、治療を受けた患者群におけるリスクをプラシーボを投与された患者群のリスクと比較したもの）をもたらすが、そのハザード比は、約１．０〜約０．５０の範囲、又はその範囲中の任意の量若しくは範囲であり、好ましくは、約０．９０〜約０．６０の範囲内、より好ましくは約０．９０〜約０．７５の範囲、より好ましくは約０．８５〜約０．６５の範囲であり、例えば、約１．０、０．９９、０．９８、０．９７、０．９６、０．９５、０．９４、０．９３、０．９２、０．９１、０．９０、０．８９、０．８８、０．８７、０．８６、０．８５、０．８４、０．８３、０．８２、０．８１、０．８０、０．７９、０．７８、０．７７、０．７６、０．７５、０．７４、０．７３、０．７２、０．７１、０．７０、０．６９、０．６８、０．６７、０．６６、０．６５、０．６４、０．６３、０．６２、０．６１、０．６０、０．５９、０．５８、０．５７、０．５６、０．５５、０．５４、０．５３、０．５２、０．５１、若しくは０．５０未満であり、又は前述の値のうちのいずれか２つによって定義される任意の範囲である。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明の方法によって提供される１つ以上の改善（例えば、１つ以上のＭＡＣＥのリスクの低減、有害心血管イベントの予測される重大度の低下、有害心血管イベントによる予測される死亡率の低下、患者の心血管疾患の進行の減少、患者の予測寿命の増加、又は心血管有害イベントが次に発生するまでの予測される時間の増加、患者における心血管インターベンションの有効性の向上、又は主要心血管イベントの前兆となる診断指標における好ましい変化）は、カナグリフロジンの投与の中断後、ある期間継続し得る。特定の実施形態では、この期間は、少なくとも約１、２、３、４、５、若しくは６ヶ月間、又は０．５、１、２、３、４、若しくは５年間、又は１〜６ヶ月の間、１ヶ月〜１年の間、４ヶ月〜２年の間、又は６ヶ月〜５年の間である。
【００３３】
本発明の特定の実施形態では、本発明の方法によって提供される１つ以上の改善（例えば、１つ以上のＭＡＣＥのリスクの低減、有害心血管イベントの予測される重大度の低下、有害心血管イベントによる予測される死亡率の低下、患者の心血管疾患の進行の減少、患者の予測寿命の増加、又は心血管有害イベントが次に発生するまでの予測される時間の増加、患者における心血管インターベンションの有効性の向上、又は主要心血管イベントの前兆となる診断指標における好ましい変化）は、対照集団と比較（例えば、カナグリフロジンを投与された患者とプラシーボを投与された患者との間の比較）して、治療を受けた患者集団において見られる。特定の実施形態では、上記２つの患者集団の間で、又はわずか約２４週間のうちに、好ましくはわずか約６〜１２週間のうちに改善（例えば、ＭＡＣＥの転帰における）が観察され得る。
【００３４】
本発明の特定の実施形態では、それ（１つ以上の心血管イベントを低減又は予防すること）を必要とする患者は、２型糖尿病と診断された患者であり、かつそれに併発する又は併存する１つ以上の心血管リスク因子又は心血管疾患の症状を更に示しているか、又はそのように診断された患者である。
【００３５】
本発明の特定の実施形態では、２型糖尿病と診断された患者は、７．０％以上かつ１０．５％以下の範囲のＨｂＡ１ｃ測定値を有する。
【００３６】
本発明の特定の実施形態では、患者は年齢が３０歳超であり、少なくとも非致死性心筋梗塞、非致死性心臓発作の既往症を有するか、又は症候性のアテローム性動脈硬化性血管疾患の既往症を有する。本発明の特定の実施形態では、患者は年齢が５０歳超であり、血管疾患の２つ以上のリスク因子（尿中アルブミン対クレアチニンの比が高いことを含むがこれらに限定されない）を呈するか又は示す。
【００３７】
本発明の特定の実施形態では、上記の１つ以上の心血管リスク因子は、高血圧（例えば、上昇した収縮期血圧、上昇した拡張期血圧、又は約１４５／９５ｍｍＨｇ超の血圧）、高コレステロール（高脂血症）、高ＬＤＬレベル、低ＨＤＬレベル、高トリグリセリド、肥満（例えば、３０超のＢＭＩで定義されるもの、好ましくは４０超のＢＭＩによって定義される病的肥満）、心血管疾患（例えば、既往症としての心筋梗塞、狭心症、心不全、心臓発作）、微量アルブミン尿症（例えば、３０ｍｇ／ｇ以上かつ３００ｍｇ／ｇ以下のＡＣＲによって定義されるもの）、顕性アルブミン尿症（例えば、３００ｍｇ／ｇ超のＡＣＲによって定義されるもの）、末梢血管疾患（例えば、頚動脈狭窄症、大腿動脈狭窄症）、現在又は過去の喫煙、心血管疾患の家族歴、及び男性であることからなる群から独立して選択される。
【００３８】
本発明の特定の実施形態では、患者は、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２超、好ましくは約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２超のｅＧＦＲ測定値を有する。本発明の特定の実施形態では、患者は、約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満、及び約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２超のｅＧＦＲ測定値を有する。
【００３９】
本発明の特定の実施形態では、心血管疾患は、心不全（うっ血性心不全を含むが、これらに限定されない）、心不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈（洞性頻脈ではないもの）、狭心症（不安定性狭心症を含むが、これらに限定されない）及び高血圧症からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の特定の実施形態では、患者は、１回以上の冠動脈バイパス又はステントによる治療歴を有する。本発明の特定の実施形態では、患者は、１回以上の静脈血栓塞栓症又は肺塞栓症の既往症を有する。本発明の特定の実施形態では、患者は、１回以上の非致死性心臓発作の既往症を有する。本発明の特定の実施形態では、患者は、１回以上の非致死性心筋梗塞の既往症を有する。
【００４１】
本発明の特定の実施形態では、患者は、３０ｍｇ／ｇ以上かつ３００ｍｇ／ｇ以下のＡＣＲ測定値を有する（すなわち、患者は微量アルブミン尿症と診断される）。本発明の特定の実施形態では、患者は、３００ｍｇ／ｇ超のＡＣＲ測定値を有する（すなわち、患者は、顕性アルブミン尿症と診断される）。
【００４２】
本発明の特定の実施形態では、それ（１つ以上の心血管イベントを低減又は予防すること）を必要とする患者は、２型糖尿病と診断された患者であり、微量アルブミン尿症（ＡＣＲが３０ｍｇ／ｇ以上かつ３００ｍｇ／ｇ以下）又は顕性アルブミン尿症（ＡＣＲが３００ｍｇ／ｇ超）と更に診断され、かつそれに併発する又は併存する１つ以上の心血管リスク因子又は心血管疾患の症状を更に示しているか、又はそのように診断された患者である。
【００４３】
本発明の特定の実施形態では、患者は、２型糖尿病を有し、治療時に以下の特徴のうちの１つ以上を更に有する：ａ）現在心血管疾患を患っているか又は心血管疾患である可能性が高いこと、ｂ）うっ血性心不全であること、ｃ）心血管疾患の家族歴があること、ｄ）現在喫煙者であること、ｅ）心血管疾患に遺伝的にかかりやすいこと、ｆ）心不整脈に現在かかっている又は過去にかかっていたこと、ｇ）心房細動、心室細動、又は頻脈性不整脈にかかっているか又は過去にかかっていたこと、ｈ）洞性頻脈にかかっていないこと、ｉ）不安定性狭心症にかかっていること、ｊ）高血圧症にかかっていること、ｋ）心臓発作にかかったことがあるか、又は心臓発作のリスクが高まっていること、ｌ）動脈瘤にかかっていること、及び／又はｍ）中性脂肪値が高いこと、ＬＤＬ値が高いこと、及び／又はＨＤＬ値が低いこと。
【００４４】
本発明の特定の実施形態では、患者は、心管疾患と確認診断されているか、又は心血管疾患の可能性が高いかのいずれかであり、更に、その患者は、以下のうちの少なくとも１つ以上を有する：ａ）記録された心筋梗塞の既往症、ｂ）冠状動脈血管再建術の治療歴、ｃ）頚動脈又は末梢血管再建術の治療歴、ｄ）虚血性変化を伴う狭心症、ｅ）段階的運動試験におけるＥＣＧの変化、ｆ）心臓画像検査での陽性、ｇ）０．９未満の足関節・上腕血圧指数、及び／又はｈ）冠動脈、頚動脈、又は下肢動脈の５０％を超える狭窄症。
【００４５】
本発明の特定の実施形態では、患者は、以下のものの１つ以上を有する：（ａ）心筋梗塞、（ｂ）狭心症の既往症、（ｃ）脳血管疾患の既往症、（ｄ）心臓発作の既往症、（ｅ）洞性頻脈以外の頻脈の既往症、又は（ｆ）肥満手術、心臓手術、又は冠動脈形成術の計画。
【００４６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを低減する。
【００４７】
本発明の特定の実施形態では、主要心血管イベントは、心血管死亡、非致死性心筋梗塞、心不整脈、又は非致死性心臓発作である。本発明の特定の実施形態では、主要心血管イベントは、心血管死亡である。本発明の特定の実施形態では、心血管死亡は、致死性心筋梗塞及び／又は心臓発作から生じる。本発明の特定の実施形態では、主要心血管イベントは非致死性心臓発作である。本発明の特定の実施形態では、主要な有害心血管イベントは、非致死性心筋梗塞である。
【００４８】
本発明の特定の実施形態では、本方法は、有害心血管イベントの予測される重大度を低減する。本発明の特定の実施形態では、本方法は、有害心血管イベントに起因する予測される死亡率を減少させる。本発明の特定の実施形態では、本方法は、被験者の予測寿命を増加させる。本発明の特定の実施形態では、本方法は、有害心血管イベントどうしの間の予測される時間を増加させる。本発明の特定の実施形態では、本方法は、被験者における心血管インターベンションの有効性を高める。本発明の特定の実施形態では、方法は、主要心血管イベントの前兆となる診断指標を良好に調節する。本発明の特定の実施形態では、本方法は、心血管疾患の進行を減少させる。
【００４９】
本発明の特定の実施形態では、上記の有害な転帰は、ＭＡＣＥ（心血管（ＣＶ）死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）、心臓発作、致死性心臓発作、非致死性心臓発作を含む）、非致死性ＨＵＳＡ（不安定性狭心症による入院）、冠動脈血管再建術、及び／又は死因を問わない総死亡率からなる群から選択される１つ以上のイベントである。
【００５０】
本発明の特定の実施形態では、本方法は、（心血管（ＣＶ）死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）、心臓発作、致死性心臓発作、非致死性心臓発作を含む）、非致死性ＨＵＳＡ（不安定性狭心症による入院）、冠動脈血管再建術、及び／又は死因を問わない総死亡率からなる群から選択される１つ以上のイベントの、最初の発生までの時間を増加させる。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明の方法は、有害心血管イベントの予測される重大度を低減するか、又は有害心血管イベントに起因する予測される死亡率を減少させるか、又は心血管疾患の進行を減少させる。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明の方法は、被験者の予測寿命、有害心血管イベントどうしの間の予測される時間、又は被験者における心血管インターベンションの有効性を増加させる。
【００５３】
本発明の特定の実施形態では、本方法は、被験者における主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスク、有害心血管イベントの予測される重大度、有害心血管イベントに起因する予測される死亡率、及びそれらを組み合わせたもののうちの１つ以上を減少させるが、リスク、予測される重大度、又は予測される死亡率の低減は、主要心血管イベントのリスク、有害心血管イベントの予測される重大度、有害心血管イベントに起因する予測される死亡率のレベルが同じ被験者でありながら、カナグリフロジンの投与による治療を受けていない被験者に対して、少なくとも又は少なくとも約２％、３％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％の減少である。
【００５４】
本発明の特定の実施形態では、本方法は、患者における心血管疾患の進行を減少させるのに有効であり、心血管疾患の進行の減少は、心血管疾患の進行が同じレベルの患者でありながら、カナグリフロジンの投与による治療を受けていない患者に対して、少なくとも又は少なくとも約２％、３％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％の減少である。
【００５５】
本発明の特定の実施形態では、本方法は、患者の予想寿命を増加させること、又は有害心血管イベントが次回発生するまでの予想される時間を増加させることに有効であり、この増加は、主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスクのレベルが同じでありながら、カナグリフロジンの投与による治療を受けていない患者に対して、少なくとも又は少なくとも約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１４ヶ月、１６ヶ月、１８ヶ月、２０ヶ月、又は２４ヶ月である。
【００５６】
本発明の特定の実施形態では、本方法は、患者における心血管インターベンションの有効性を増加させるが、この増加は、主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスクのレベルが同じで、同じ心血管介入を受けていながら、カナグリフロジンの投与による治療を受けていない患者における心血管介入の予想される有効性に対して、少なくとも又は少なくとも約２％、３％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％である。
【００５７】
本発明の特定の実施形態では、本方法は、主要心血管イベントの前兆となる診断指標を良好に調節するが、その好ましい調節は、主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスクのレベルが同じでありながら、カナグリフロジンの投与による治療を受けていない患者における主要心血管イベントの前兆となる診断指標に対して、少なくとも又は少なくとも約２％、３％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％の調節である。
【００５８】
カナグリフロジンは、本明細書に記載されているような治療又は予防を必要とするときにはいつでも、任意の組成物で、当該技術分野において確立されている薬物投与法に従って投与してよい。
【００５９】
投与すべき最適な（カナグリフロジンの）用量は、当業者が容易に決定し得るものであり、かつ、例えば、投与方法、調製物の強度、及び疾病の病状の進行度によって様々に変化する。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与回数をはじめとする、治療を受ける特定の患者に関連する因子により、結果として投与量の調整が必要になる。
【００６０】
特定の実施形態では、本発明は、心血管イベントを治療又は予防する方法を対象とし、カナグリフロジンが、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の投与量で、好ましくは、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、及び約５００ｍｇからなる群から選択される投与量で投与される。
【００６１】
定義
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「カナグリフロジン」は、以下の式（Ｉ−Ｘ）の化合物を意味するものとする：
【００６２】
【化１】
2020523408.tif 000002
又は、式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態を意味するものとする。
【００６３】
式（Ｉ−Ｘ）の化合物は、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター（例えばＳＧＬＴ２など）に対して阻害活性を示し、本明細書に参照により組み込まれる、Ｎｏｍｕｒａ，Ｓ．らによる米国特許出願公開第２００５／０２３３９８８（Ａ１）号（２００５年１０月２０日公開）に開示されているようなプロセスに従って調製され得る。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、用語『カナグリフロジン」は、立体異性体の混合物又は各々純粋な異性体若しくは実質的に純粋な異性体を更に含むものとする。更に、用語「カナグリフロジン」は、これらの分子内塩、水和物、溶媒和物又は多形体を含む。
【００６５】
１つの実施形態では、用語「カナグリフロジン」は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００８／０６９３２７号に記載されるとおり、式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態を意味する。
【００６６】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「治療する」、及び「治療」などの用語は、疾病、病状、又は障害の治療を目的とする、被験体又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状又は合併症の発生の予防、症状又は合併症の緩和、又は疾病、病状、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「その進行を遅延させる」及び「その進行を減速させる」は、（ａ）疾患、状態若しくは障害の１つ若しくは２つ以上の症状若しくは合併症の発症を遅延させる若しくは減速させること、（ｂ）疾患、状態若しくは障害の１つ若しくは２つ以上の新しい／更なる症状若しくは合併症の発症を遅延させる若しくは減速させること、及び／又は（ｃ）疾患、状態若しくは障害の当該疾患、状態若しくは障害の後期若しくはより深刻な形態への進行を遅延させる若しくは減速させること、を含むものとする。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「予防すること」及び「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度を低減すること、（ｂ）１つ以上の症状の重大度を低減すること、（ｃ）別の症状の発現を遅延させる若しくは回避すること、及び／又は（ｄ）障害若しくは病状の発現の遅延させる若しくは回避することを含むものとする。
【００６９】
本発明が予防の方法を目的とする場合、それを必要とする被験者（すなわち、予防を必要とする被験者又は患者）が、予防される障害、疾患、若しくは状態のうち少なくとも１つの症状を経験又は示したことのある任意の被験者又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）を含むものであることを当業者は認識するであろう。更に、それ（予防の方法）を必要とする被験者又は患者は、加えて、予防される障害、疾患、又は病状の任意の症状も示していないが、上記障害、疾患、又は病状の進行のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって判断されている被験者又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）であり得る。例えば、特に限定されるものではないが、被験者の、家族歴、素因、併発（重複）疾患又は併発（重複）状態、遺伝子検査などを含む被験者の医療歴の結果として、被験者又は患者を、障害、疾患、又は状態の発現の危険性がある（それ故に予防又は予防的治療の必要がある）とみなし得る。
【００７０】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
【００７１】
用語「正常血糖値」は、被験者が、７０ｍｇ／ｄＬ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）超及び１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の正常範囲内の空腹時血中グルコース濃度、並びに１４０ｍｇ／ｄＬ未満の食後２時間のグルコース濃度を有する状態として定義される。
【００７２】
用語「高血糖症」は、被験者が、正常範囲を超える１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）超の空腹時血中グルコース濃度を有する状態として定義される。
【００７３】
用語「低血糖症」は、被験者が、正常範囲を下回る、具体的には７０ｍｇ／ｄＬ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の血中グルコース濃度を有する状態として定義される。
【００７４】
用語「食後高血糖症」は、被験者が、２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）超の食後２時間の血中グルコース又は血清中グルコース濃度を有する状態として定義される。
【００７５】
用語「空腹時血糖異常」又は「ＩＦＧ」は、対象が、１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ（すなわち、５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲内の空腹時血中グルコース濃度又は空腹時血清中グルコース濃度を有する状態として定義される。「正常な空腹時グルコース」を有する被験者は、１００ｍｇ／ｄＬよりも小さい、すなわち、５．６ｍｍｏｌ／Ｌよりも小さい空腹時グルコース濃度を有する。
【００７６】
用語「耐糖能異常」又は「ＩＧＴ」は、被験者が、１４０ｍｇ／ｄＬ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）超及び２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の食後２時間の血中グルコース又は血清中グルコース濃度を有する状態として定義される。異常な耐糖能、すなわち、食後２時間の血中グルコース又は血清中グルコース濃度は、断食後に７５ｇのグルコースを摂取した２時間後の１ｄＬの血漿当たりのグルコースの血糖レベル（単位ｍｇ）として測定され得る。「正常な耐糖能」を有する被験者は、１４０ｍｇ／ｄＬ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも小さい食後２時間の血中グルコース又は血清中グルコース濃度を有する。
【００７７】
用語「高インスリン血症」は、インスリン抵抗性を有し、正常血糖値を有するか又は有しない被験者が、インスリン抵抗性なしで、１．０未満（男性に関して）又は０．８未満（女性に関して）のウエストヒップ比を有する正常で引き締まった個人の濃度を超えて上昇した空腹時又は食後血清又は血漿インスリン濃度を有する状態として定義される。
【００７８】
用語「インスリン抵抗性」は、グルコース負荷に対する正常な応答を超えた循環インスリンレベルが、血糖正常状態を維持するために必要とされる状態として定義される（Ｆｏｒｄ  Ｅ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＭＡ，（２００２年）２８７：３５６〜９）。インスリン抵抗性を測定する方法は、正常血糖高インスリンクランプ試験である。インスリン対グルコースの比率は、組み合わされたインスリン−グルコース注入技術の範囲内で決定される。グルコース吸収が調査した背景集団の第一四分位数未満である場合、インスリン抵抗性があることがわかる（ＷＨＯの定義）。クランプ試験よりもかなり容易なものは、いわゆる最小モデルであり、経静脈内ブドウ糖負荷試験中、血中インスリン及びグルコース濃度が一定の時間間隔で測定され、これらからインスリンが計算される。この方法では、肝臓インスリン抵抗性と末梢インスリン抵抗性とを区別することが不可能である。
【００７９】
一般に、インスリン抵抗性を評価するために、他のパラメータが日々の臨床業務で使用される。好ましくは、患者の中性脂肪濃度は、例えば、中性脂肪レベルの上昇がインスリン抵抗性の存在と有意に相関する場合に使用される。
【００８０】
ＩＧＴ若しくはＩＦＧ又は２型糖尿病の発症の疾病素質を有する患者は、高インスリン血症を伴う正常血糖値を有する患者であり、定義により、インスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を有する典型的な患者は、通常、体重過多又は肥満である。インスリン抵抗性が検出され得る場合、これは、前糖尿病の存在の特に強力な指標である。したがって、グルコース恒常性を維持するために、個人は、健康な個人の２〜３倍多くのインスリンを必要とし得るが、これは、いかなる臨床症状ももたらさない。
【００８１】
用語「前糖尿病」は、個人が２型糖尿病を発症しやすい状態である。前糖尿病は、耐糖能異常の定義を、１００ｍｇ／ｄＬの正常範囲上限内の空腹時血糖（Ｊ．Ｂ．Ｍｅｉｇｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００３；５２：１４７５〜１４８４）及び空腹時高インスリン血症（血漿インスリン濃度の上昇）を有する個人を含むことにまで広げる。深刻な健康への脅威として前糖尿病を同定するための科学的及び医学的基礎は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓによって共同で発行された「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｒ  Ｄｅｌａｙ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」と題する見解報告書で説明される（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００２；２５：７４２〜７４９）。インスリン抵抗性を有する可能性がある個体は、以下の特質：１）体重過多又は肥満、２）高血圧、３）高脂血症、４）ＩＧＴ若しくはＩＦＧ又は２型糖尿病と診断された１人以上の一等親血縁者、のうちの２つ以上を有する個体である。
【００８２】
用語「２型糖尿病（Type 2 diabetes）」及び「２型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus）」は、被験者が、最小で２つの独立した場合において測定されたとき、１２５ｍｇ／ｄＬ（６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）超の空腹時（すなわち、８時間カロリー摂取なし）血中グルコース又は血清中グルコース濃度を有する状態として定義される。血中グルコース値の測定は、定期的な医学分析における標準的な手順である。２型糖尿病はまた、対象が６．５％以上のＨｂＡ１ｃ、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）中の２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上の２時間血漿グルコース、又は高血糖症又は高血糖緊急症の古典的症状と併せた２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上のランダムグルコース濃度を有する状態として定義される。明白な高血糖症の非存在下で、大部分の診断試験と同様に、糖尿病の試験結果診断は、検査過誤を除外するために繰り返されるべきである。ＨｂＡ１ｃの評価は、全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（ＮＧＳＰ）によって認定され、かつ糖尿病のコントロールと合併症に関する試験（ＤＣＣＴ）リファレンスアッセイに標準化されるか又はそれに遡ることが可能な方法を使用して実施されるべきである。ＯＧＴＴが実施される場合、糖尿病患者の血糖レベルは、７５ｇのグルコースが空腹に摂取された２時間後に１ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）の血漿あたり２００ｍｇのグルコースを超える。ブドウ糖負荷試験において、７５ｇのグルコースが、最低８時間、典型的には１０〜１２時間の絶食後に試験される患者に経口投与され、血糖レベルは、グルコース摂取直前並びにグルコース摂取の１及び２時間後に記録される。健康な被験者において、グルコース摂取前の血糖レベルは、１ｄＬの血漿当たり６０〜１１０ｍｇになり、グルコース摂取の１時間後に１ｄＬ当たり２００ｍｇ未満、及び２時間後に１ｄＬ当たり１４０ｍｇ未満になる。２時間後、値が１４０〜２００ｍｇである場合、これは、異常な耐糖能と見なされる。
【００８３】
用語「末期２型糖尿病」は、長期持続型糖尿病、二次的薬物性障害、インスリン療法の適応、並びに潜在的には、微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症又は冠動脈心疾患（ＣＨＤ）への進行を有する患者を含む。
【００８４】
用語「ＨｂＡ１ｃ」は、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化の産物を指す。その決定は、当業者に周知である。糖尿病の治療の監視において、ＨｂＡ１ｃ値は、非常に重要である。その産生が血糖レベル及び赤血球の寿命によって本質的に決まるため、「血糖の記憶」という意味でのＨｂＡ１ｃは、先行する４〜６週間の平均血糖レベルを反映する。ＨｂＡ１ｃ値が糖尿病の集中治療によって一貫して良好に調節されている（すなわち、試料中６．５％未満の総ヘモグロビン）糖尿病患者は、糖尿病性細小血管症に対して有意により良好に保護される。例えば、メトホルミン単独では、糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃ値の約１．０〜１．５％の平均的な改善を達成する。このＨｂＡ１Ｃ値の低減は、６．５％未満、好ましくは６％未満のＨｂＡ１ｃの所望の標的範囲を達成するためには、全ての糖尿病患者において十分ではない。
【００８５】
用語「メタボリックシンドローム」、「シンドロームＸ」（代謝障害の文脈で使用される場合）、及び「代謝異常症候群」は、基本的特徴がインスリン抵抗性である複合症候群を指す（Ｌａａｋｓｏｎｅｎ  Ｄ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ２００２；１５６：１０７０〜７）。ＡＴＰ  ＩＩＩ／ＮＣＥＰガイドライン（Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）ＪＡＭＡ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００１）２８５：２４８６−２４９７）によると、メタボリックシンドロームの診断は、以下のリスク因子のうちの３つ又は４つ以上が存在する場合に下される：
１．男性において４０インチ超又は約１０２ｃｍ超、及び女性において３５インチ超又は約９４ｃｍ超の胴囲として定義される腹部肥満症、
２．約１５０ｍｇ／ｄＬ以上の中性脂肪、
３．男性において約４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性において約５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロール、
４．約１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧（約１３０以上の ＳＢＰ又は約８５以上の ＤＢＰ）、
５．約１００ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中グルコース。
【００８６】
メタボリックシンドローム又はシンドロームＸと診断された患者が本発明の方法内に含まれることが意図される。
【００８７】
ヒト患者についていう、用語「肥満度指数」又は「ＢＭＩ」は、ＢＭＩがｋｇ／ｍ２の単位を有するように、メートルでの身長の二乗で割ったキログラムでの体重として定義される。用語「体重過多」は、白色人種の成人個体が２５ｋｇ／ｍ２以上及び３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する状態として定義される。アジア系の被験者においては、用語「体重過多」は、２３ｋｇ／ｍ２以上及び２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する状態として定義される。用語「体重過多」及び「肥満予備軍」は、同じ意味で用いられる。
【００８８】
用語「肥満症」は、白色人種の成人個体が３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態として定義される。ＷＨＯの定義によると、肥満症という用語は、以下のとおりに分類され得る。用語「肥満１度」は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上であるが３５ｋｇ／ｍ２未満である状態であり、用語「肥満２度」は、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２以上であるが４０ｋｇ／ｍ２未満である状態であり、用語「肥満３度」は、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ２以上である状態である。アジア系の被験者においては、用語「肥満症」は、成人個体が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態として定義される。アジア人における肥満症は、以下のとおりに更に分類され得る。用語「肥満１度」は、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上であるが３０ｋｇ／ｍ２未満である状態であり、用語「肥満２度」は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上である状態である。
【００８９】
用語「内臓型肥満症」は、男性において１．０以上及び女性において０．８以上のウエストヒップ比が測定される状態として定義される。これは、インスリン抵抗性及び前糖尿病の発症のリスクを定義する。用語「腹部肥満症」は、通常、胴囲が男性において４０インチ超又は１０２ｃｍ超であり、女性において３５インチ又は超９４ｃｍ超である状態として定義される（集団の正常な範囲に関して、例えば、「Ｊｏｉｎｔ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ（ＩＤＦ，ＮＨＬＢＩ，ＡＨＡ，ＷＨＯ，ＩＡＳ，ＩＡＳＯ），Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００９；１２０：１６４０〜１６４５」）。
【００９０】
用語「病的肥満症」は、本明細書において、白人種の個人が４０超のＢＭＩを有するか、又は３５超のＢＭＩ及び糖尿病又は高血圧症等の併存疾患を有する状態として定義される（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｅｐｉｄｅｍｉｃ：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ａ  ＷＨＯ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ．Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｅｃｈ  Ｒｅｐ  Ｓｅｒ．２０００；８９４：ｉ〜ｘｉｉ，１〜２５３を参照されたい）。
【００９１】
一般的に使用される定義によると、収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０ｍｍＨｇの値を超える場合、かつ拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０ｍｍＨｇの値を超える場合に、高血圧症が診断される。患者が顕性糖尿病を患っている場合、収縮期血圧を１３０ｍｍＨｇ未満のレベルまで低減し、かつ拡張期血圧が８０ｍｍＨｇ未満のレベルまで低減することが、現在推奨されている。
【００９２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「心血管リスク因子」としては、高血圧又は高血圧症（例えば、収縮期高血圧、拡張期高血圧、又は約１４５／９５ｍｍＨｇ超の血圧）、高コレステロール値（高脂血症）、高ＬＤＬ値、低ＨＤＬレベル、高トリグリセリド、肥満（例えば、３０超のＢＭＩ、好ましくは４０超のＢＭＩによって定義される病的肥満）、心血管疾患（既往症としての心筋梗塞、狭心症、心不全、心臓発作を含むがこれらに限定されない）、微量アルブミン尿症（例えば、３０ｍｇ／ｇ以上かつ３００ｍｇ／ｇ以下のＡＣＲによって定義される）、顕性アルブミン尿症（例えば、３００ｍｇ／ｇ超のＡＣＲによって定義される）、末梢血管疾患（頸動脈狭窄症、大腿動脈狭窄症などを含むがこれらに限定されない）、根底にある構造的心疾患、心房細動、頻脈、冠状動脈疾患、非リウマチ性心臓弁疾患、虚血性起源の拡張型心筋症、心房細動又はフルッターのアブレーション（カテーテルアブレーション又は心内膜心筋アブレーションを含むがこれに限定されない）、心房細動又はフルッター以外の上室性頻脈、心臓弁手術の治療歴、非虚血性拡張型心筋症、肥大性心筋症、リウマチ性弁疾患、持続性心室性頻脈症、先天性心筋症、アブレーション（心房細動又はフルッター以外の頻脈のためのカテーテルアブレーションを含むが、これらに限定されない）、心室細動、少なくとも１つの心臓装置（心臓刺激装置、埋め込み型除細動器（「ＩＣＤ」）などを含むが、これらに限定されない）、現在の喫煙及び過去の喫煙歴、及び男性であることが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
特定の実施形態では、心血管リスク因子としては、高血圧（例えば、収縮期高血圧、拡張期高血圧、又は約１４５／９５ｍｍＨｇ超の血圧）、高コレステロール（高脂血症）、高ＬＤＬレベル、低ＨＤＬレベル、高トリグリセリド、肥満（例えば、３０超のＢＭＩで定義されるもの、好ましくは４０超のＢＭＩによって定義される病的肥満）、心血管疾患（既往症としての心筋梗塞、狭心症、心不全、心臓発作が挙げられるが、これらに限定されない）、微量アルブミン尿症（例えば、３０ｍｇ／ｇ以上かつ３００ｍｇ／ｇ以下のＡＣＲによって定義されるもの）、顕性アルブミン尿症（例えば、３００ｍｇ／ｇ超のＡＣＲによって定義されるもの）が挙げられる。
【００９４】
特定の実施形態では、上記の１つ以上の心血管リスク因子は、本明細書に詳述されるＣＡＮＶＡＳ又はＣＡＮＶＡＳ−Ｒ臨床試験を完了させた患者集団において同定された心血管リスク因子から選択される。
【００９５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「心血管リスクを低減する（こと）」は、心血管疾患の症状又は特徴を低減すること、心血管疾患の進行を停止又は減速させること、及び／又は心血管疾患に関連するリスク因子のうちのいずれか１つ以上の進行を停止させる、遅延させる、又は制御することを含むものとする。
【００９６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「心血管疾患」としては、非致死性心筋梗塞の既往症、非致死性心臓発作（虚血）、末梢動脈疾患、高血圧性心疾患、虚血性心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患、心不整脈（洞性頻脈以外）、心筋症、狭心症（不安定性狭心症を含むがこれに限定されない）、心不全（入院を必要とする心不全、うっ血性心不全などを含むが、これらに限定されない）及び冠状静脈弁疾患が挙げられるものとするが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明の特定の実施形態では、上記の１つ以上の心血管疾患は、本明細書に詳述されるＣＡＮＶＡＳ又はＣＡＮＶＡＳ−Ｒ臨床試験を完了させた患者集団において同定された心血管疾患から選択される。
【００９８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「主要心血管イベント（「ＭＡＣＥ」）」は、３つの主要な測定値、すなわち非致死性心筋梗塞（「ＭＩ」）、非致死性心臓発作、及び心血管死亡を含むものとする。当業者であれば、これらの主要心血管イベントは、重篤な虚血イベントを代表し、心血管転帰試験において広く使用されているエンドポイントであることを認識するであろう。
【００９９】
本発明の特定の実施形態では、主要心血管イベントは、心血管死亡である。本発明の特定の実施形態では、心血管死亡は、致死性心筋梗塞及び／又は致死性心臓発作に起因する死を含む。
【０１００】
本発明の特定の実施形態では、主要心血管イベントは非致死性心臓発作である。本発明の特定の実施形態において、主要心血管イベントは、非致死性心筋梗塞である。本発明の特定の実施形態では、主要心血管イベントは心不整脈である。本発明の特定の実施形態では、主要心血管イベントは、不安定性狭心症から心筋梗塞又は死への進行を更に含む。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「心血管イベント」としては、心血管を原因とする入院、非致死性心筋梗塞、非致死性虚血又は心臓発作、及び心血管死亡を含むものとするが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「心血管イベントのリスクを低減する」は、非致死性心筋梗塞のリスクを低減すること、非致死性虚血イベント又は心臓発作のリスクを低減すること、１つ以上の心臓症状又はイベントによる入院のリスクを低減すること、又は心血管死亡のリスクを低減すること、のうちの１つ以上を含むものとする。
【０１０３】
用語「心血管を原因とする入院」は、以下の病理のうちの少なくとも１つによって引き起こされる入院を意味する（Ｈｏｈｎｌｏｓｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｒｃｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年１月、第１９巻、第１号、６９〜７３頁）：アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞又は不安定性狭心症、安定製狭心症又は不定型胸郭痛、失神、一過性虚血イベント又は脳卒中（頭蓋内出血を除く）、心房細動及び他の上室リズム障害、非致死性心停止、心臓移植を除く心血管手術、心臓移植、心臓刺激装置（ペースメーカー）、移植可能な除細動器（「ＩＣＤ」）又は他の心臓装置の移植、経皮的な冠状動脈、脳血管、又は末梢血管形成術、動脈圧の変動（低血圧、高血圧、失神を除く高血圧）、心血管感染、大量のブリーディング／出血（２つ以上の血球ペレットを要するもの又は何らかの頭蓋内出血）、肺塞栓症又は深部静脈血栓症、心臓に起因する急性肺浮腫又は呼吸困難を含むうっ血性心不全の悪化。
【０１０４】
心血管を原因とする入院の予防は、一過性虚血イベント、心血管虚血、又は脳卒中による入院の予防を更に含むものとする。
【０１０５】
本発明の方法においては、心血管を原因とする入院の予防は、上記の病理のうちのいずれか１つ以上に起因する、心血管を原因とする入院の予防として理解され得る。
【０１０６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「死亡」又は「死」は等価であり、心血管に関する原因、心血管に関しない原因、又は未知の原因のいずれかに起因する死亡を含む。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「心血管死亡」は、例えば、何らかの心血管に関する原因に起因する死亡（心血管に関しない原因による死亡を除くあらゆる死亡）を含むが、その例としては、以下の原因に起因する死亡が挙げられる：
ａ）大動脈解離／大動脈瘤、
ｂ）心タンポナーデ、
ｃ）心臓発生ショック、
ｄ）うっ血性心不全、
ｅ）経皮的心血管形成手術又は心血管外科的処置中の死、
ｆ）心筋梗塞又は不安定性狭心症（不整脈を除く心筋梗塞の合併症を含む）、
ｇ）肺塞栓症又は末梢動脈塞栓症、
ｈ）心臓発作（虚血）、
ｉ）心臓突然死（例えば、無証人死又は収縮停止とのみ記録されるもの）、
ｊ）多形性心室頻脈と更に分類される心室性不整脈、心室性期外収縮、心室細動、心室性頻脈症（非持続性及び持続性心室性頻脈症）、又は他の心室性不整脈、及び
ｋ）未知の原因。
【０１０８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「突然死」は、一般に、新しい症状の出現の１時間以内に起こる死亡、又は警告なしの予想外の死亡を指す。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「冠状動脈疾患」又は「冠状動脈性心疾患」は、以下のものを指す：
ａ）冠動脈疾患：急性心筋梗塞及び／若しくは有意な（約７０％以下）冠動脈狭窄の記録された既往症、並びに／又は血管再建手術の治療歴（経皮的冠形成術、冠動脈内へのステント移植、冠動脈バイパス移植など）、並びに／又は運動負荷試験での陽性及び／若しくは心臓潅流の核スキャンでの陽性、並びに
ｂ）虚血性拡張型心筋症：冠動脈疾患から派生する臨床的に重大な左心室拡張。
【０１１０】
当業者であれば、「心血管を原因とする入院及び／又は心血管死亡の予防」は、心血管を原因とする入院及び／又は心血管死亡のリスクの低減、又は心血管を原因とする入院の必要性の低減及び／又は心血管死亡の低減をもたらすことを認識するであろう。
【０１１１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「構造的心疾患」は、冠状動脈性心疾患及び／又は虚血性拡張型心筋症及び／又は非虚血性拡張型心筋症及び／又はリウマチ性心臓弁膜症及び／又は非リウマチ性心臓弁膜症及び／又は肥大型心筋症及び／又は４５％未満のＬＶＥＦ、及び／又はうっ血性心不全の既往症を含むものとするが、うっ血性心不全は、例えばＮＹＨＡ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩＩとして、又は０．３５未満に低下した左心室駆出分画によって定義され得る。
【０１１２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「腎障害」は、腎機能及び／又は腎過剰濾過に関連する又は影響する、何らかの障害を意味するものとする。腎障害としては、尿中アルブミンレベルの上昇、血清中アルブミン／クレアチニン比の上昇、微量アルブミン尿症、顕性アルブミン尿症、腎過剰濾過による損傷、糖尿病性ニューロパシー（過剰濾過性糖尿病性ニューロパシー）、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、腎同種移植性過剰濾過、補償的過剰濾過、過剰濾過慢性腎疾患、過剰濾過性急性腎不全、及び肥満が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＮＫＦ）のＫｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＫＤＯＱＩ）の、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅによれば、微量アルブミン尿症は、アルブミンクレアチニン比（ＡＣＲ）が３０ｍｇ／ｇと３００ｍｇ／ｇとの間にある被験者（患者）において診断され、顕性アルブミン尿症は、アルブミンクレアチニン比（ＡＣＲ）が３００ｍｇ／ｇを超える被験者（患者）において診断される。
【０１１４】
用語「過剰濾過」は、腎糸球体の濾過速度の上昇として定義される。一態様では、過剰濾過は、本明細書で以下に記載される方法を使用して測定したとき、約１２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上、特に約１４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の全腎臓濾過速度として定義される。過剰濾過はまた、性別、年齢、体重、身長、及びＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢの使用（Ｍｅｌｓｏｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０１１；ＤＯＩ：１０．２３３７／ｄｃ１１−０２３５）の使用の有無で調整後の、調査対象集団における、約９０番目より大きい、又は約９５番目より大きい百分位数に関連づけられた絶対糸球体濾過量（ＧＦＲ）して定義されてもよい。
【０１１５】
用語「糸球体濾過量（ＧＦＲ）」は、腎（腎臓）糸球体毛管からボーマン嚢内に濾過された流体の単位時間当たり体積として定義される。糸球体濾過量（ＧＦＲ）は、全体的な腎臓機能を示す。糸球体濾過量（ＧＦＲ）は、血液中に定常レベルを有し、自由に濾過されるが、腎臓によって再吸収されたり、分泌されたりしない任意の化学物質を測定することによって計算することができる。したがって測定される速度は、尿中の、計算可能な体積の血液に由来する物質の量である。ＧＦＲは、典型的には、時間当たりの体積を単位として、例えば、ミリリットル／分で記録され、以下の式を使用することができる：
【０１１６】
【数１】
2020523408.tif 000003
【０１１７】
ＧＦＲは、イヌリンを血漿中に注入することによって決定することができる。イヌリンは、糸球体濾過後に腎臓によって再吸収されず、分泌されないため、イヌリンの排出速度は、水と溶質の糸球体フィルタを通過する濾過速度に正比例する。通常値は、ＧＦＲ＝９０〜１２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２、特にＧＦＲ＝１００〜１２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２である。ＧＦＲを決定する他の原理は、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ、［１２５Ｉ］イオタラメート又はイオヘキシルを測定することを含む。
【０１１８】
「推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）」は、例えば、以下すべて当該技術においては既知の、慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ−ＥＰＩ）式、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式、又は腎臓疾患における食事の修正（ＭＤＲＤ）式に基づいて、血清クレアチニン値からのスクリーニングで導出されるものとして定義される。正常な腎機能を有する被検体は、９０ｍＬ／分以上のｅＧＦＲを有するものとして定義される。６０ｍＬ／分以上９０ｍＬ／分未満のｅＧＦＲで定義される、腎機能の軽度の障害を有する被験体。３０ｍＬ／分以上６０ｍＬ／分未満のｅＧＦＲで定義される、中程度の障害を有する被験体。１５ｍＬ／分以上３０ｍＬ／分未満のｅＧＦＲで定義される、重度の障害を有する被験体。
【０１１９】
用語「腎過剰濾過損傷」は、腎損傷の病因における他の慢性腎疾患リスク因子と共同して作用することを認めた上で、多くの場合、更なる腎損傷への連鎖的イベントの早期のリンクである腎過剰濾過によって主として引き起こされる腎損傷の発現として定義される。
【０１２０】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられている／いないに関わらず、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。更に、より正確な記載を提供するために、本明細書において、定量的表現の一部は、約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として列挙される。範囲が列挙される場合、その範囲は、列挙されている上限及び下限に限定されず、むしろ約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、又はその範囲内の任意の量若しくは範囲を含むことが理解される。
【０１２１】
カナグリフロジンを有効成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術によって、１種類以上の化合物を製薬担体とよく混合することによって調製され得る。担体は、望ましい投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて、様々な形態をとってよい。それゆえに、例えば懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。経口固形製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶剤でコーティングされてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水から構成され、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加されてもよい。注射用の懸濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
【０１２２】
そのような医薬組成物を調製するために、有効成分としてのカナグリフロジンは、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば、経口又は筋肉内等の非経口に応じて様々な形態をとることができる。組成物を経口剤形態で調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣又は腸溶剤コーティングしてもよい。非経口用の担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯など毎に、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量ユニット当たり、約２５〜約５００ｍｇのカナグリフロジンを含有し、あるいはその範囲中の任意の量若しくは範囲（好ましくは、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、及び約３００ｍｇからなる群から選択される）のカナグリフロジンを含有する。しかし、患者の要求、治療する状態の重大度、及び用いる化合物に応じて投薬量を変えてよい。連日投与又は間欠投与のいずれを用いてもよい。
【０１２３】
好ましくは、医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。錠剤のような固体組成物の製造に関しては、主要な有効成分（例えばカナグリフロジン）を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物の均質混合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。特定の実施形態では、２つの活性成分が、例えば二相錠剤製剤のように一緒に配合され得る。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセルのような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に約２５〜約５００ｍｇ又はその範囲内の任意の量若しくは範囲のカナグリフロジンを含有する、上述の種類の単位剤形に細分される。組成物の錠剤若しくは丸剤は、コーティングされ、又は他の方法により調合され、持続的作用の利点を付与する投薬剤形を提供し得る。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。
【０１２４】
本発明の新規組成物を経口投与又は注射により組み込み得る液剤の剤形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び、綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくはピーナッツ油などの食用油による、香味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の製薬用賦形剤が挙げられる。水性懸濁液用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、又はゼラチンが挙げられる。
【０１２５】
本明細書に記載される方法はまた、カナグリフロジン、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して実施されてもよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、固体形態、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル（各々、即時放出、持効性及び徐放製剤を含む）、顆粒及び粉末、並びに液体形態、例えば、溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、及び懸濁液が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルジョン、及び懸濁液が挙げられる。
【０１２６】
有利なことに、カナグリフロジンは、１回に１日投薬量を投与してもよく、又は全１日投薬量を１日２回、３回若しくは４回に分割して投与してもよい。
【０１２７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の際には、活性薬剤成分（例えば、カナグリフロジン）をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬学的に許容される好不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた、その混合物に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
液体は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与には、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物を調製するには、有効成分として、カナグリフロジンを、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とよく混合されるが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）において所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３０】
薬学的組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって出版された、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集の、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３、Ａｖｉｓら編集の、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎら編集の、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２等の多くの出版物に記載されており、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【０１３２】
以下に詳述する臨床研究の観点から、特定の例（例えば、一次エンドポイント）において、「心血管イベント又は心血管死亡」の予防は、複合基準又は組み合わせたエンドポイントと呼ばれるものを構成する。
【実施例１】
【０１３３】
ＣＡＮＶＡＳ及びＣＡＮＶＡＳ−Ｒ臨床試験
２回の臨床試験を完了して、カナグリフロジンの心血管安全性及び効能を評価し、潜在的利益がどのように既知のリスクに対してバランスし得るかを評価した。前記試験（名称ＣＡＮＶＡＳ及びＣＡＮＶＡＳ−Ｒ）のための完全なプロトコル（これらのプロトコルはそれぞれ、本明細書にその全体が組み込まれる）は、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（より具体的には、それぞれ、以下のＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１０３２６２９？ｔｅｒｍ＝ｃａｎｖａｓ＆ｒａｎｋ＝１及びｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１９８９７５４？ｔｅｒｍ＝ｃａｎｖａｓ−ｒ＆ｒａｎｋ＝１）に見出すことができる。
【０１３４】
参加者
参加者は、２型糖尿病（≧７．０％以上かつ＜１０．５％以下の糖化ヘモグロビン）を有する男性及び女性であり、症候性のアテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往症を有する３０歳以上の男女か、又は心血管疾患に対する以下の２つ以上のリスク因子を有する、５０歳以上の男女かのいずれかであった：１０年以上にわたって糖尿病である、１つ以上の抗高血圧剤を利用して収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ超である、
現在喫煙者である、微量アルブミン尿症若しくは顕性アルブミン尿症である、又は高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール値が１ｍｍｏｌ／Ｌ未満である。参加者は、進入時の推定糸球体濾過量が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２超であり、かつ以下の表１に列挙される基準に従うことが求められた。
【０１３５】
【表１−１】
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【０１３６】
【表１−２】
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【０１３７】
【表１−３】
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【０１３８】
【表１−４】
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【０１３９】
試験プロトコルの概要
すべての潜在的参加者は、２週間の単純盲検のプラシーボ準備期間を終了した。無作為化は、無作為に並べ替えられたブロックを使用して試験スポンサーが準備した、コンピュータ生成無作為化スケジュールを使用して、相互作用型ウェブレスポンスシステムを通じて一元的に行われた。ＣＡＮＶＡＳの参加者は、カナグリフロジン３００ｍｇ、カナグリフロジン１００ｍｇ、又は対応するプラシーボに、１：１：１の割合で無作為に割り当てられた。また、ＣＡＮＶＡＳ−Ｒの参加者は、カナグリフロジン又は対応するプラシーボに１：１の比で割り当てられたが、投与量は、初回量が１日あたり１００ｍｇで、１３週目からは、３００ｍｇまで任意で増加させた。試験の完了まで、参加者及び全ての研究スタッフには、個々がどの取り扱いに割り当てられているかを伏せておいた。血糖管理及び他のリスク因子制御のための他のバックグラウンド療法は、レニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害を含む地元の指針と一致して制定された最良の慣行に従って使用した。
【０１４０】
無作為化後の、対面での追跡調査を、最初の１年間は３回の訪問を、その後は６ヶ月間隔でスケジューリングし、対面での評価どうしの間に電話での追跡調査を交互になるように行った。全ての追跡調査は、一次及び二次転帰イベント及び重大な有害イベントについての問い合わせを含んだ。尿中アルブミン：クレアチニンの比が、ＣＡＮＶＡＳ−Ｒでは２６週毎に測定し、またＣＡＮＶＡＳでは第１２週目に測定した後、毎年１回測定した。糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の推定を用いた血清クレアチニン測定は、両方の試験において少なくとも２６週間毎に行われた。途中で治験を中断した個人も可能な限り、スケジューリングされた追跡調査を継続し、２０１６年１１月〜２０１７年２月に及ぶ最終的な追跡調査ウィンドウの間に、完全な転帰データを得るべく、大いに努力した。
【０１４１】
転帰
一次転帰は、心血管死亡、非致死性心筋梗塞、又は非致死性心臓発作の複合であった。二次転帰は、総死亡、心血管死亡、アルブミン尿症の進行、並びに心臓不全のための心血管死亡及び入院の複合であった。アルブミン尿症の等級の進行は、尿中アルブミンの３０％超の上昇、及び正常な尿中アルブミン状態から微量アルブミン尿症若しくは顕性アルブミン尿症への変化、又は微量アルブミン尿症から顕性アルブミン尿症への変化として定義された。逐次試験が全ての場合には有意ではなかった場合には、残りの転帰が、統合されたデータセットにおける探索変数として評価するためにスケジューリングされた。
【０１４２】
評価のために事前に指定された探索心血管転帰は、非致死性心筋梗塞、非致死的な心臓発作、及び心不全に起因する入院であった。またキーとなる予め指定された腎臓に関する探索終末点はアルブミン尿症の後退（等級の進行に関して定義された基準に匹敵する基準を使用して行う）と、少なくとも２回の連続的な測定の間続く、４０％のｅＧＦＲの低減を含む腎複合体、腎補充療法（透析又は移植）の必要性、又は腎死（主因を腎臓とする死として定義される）である。全ての入院の評価もまた、事前に指定された。
【０１４３】
全ての主要な心血管イベント、腎転帰、及び死亡に加えて、選択された安全転帰は、エンドポイント審判委員会によって承認された。心血管及び腎臓転帰に対する観察された効果を理解するのを助けるために、心血管リスクの中間マーカーと抗高血糖剤の必要条件とを評価した。安全性の分析は、ＭｅｄＤＲＡ辞書の最新版を使用してコード化された有害イベントの安全性分析であった。骨折については、一次事前規定分析は、外傷の少ない骨折イベントについてであったが、全ての骨折についての二次分析も行われた。切断については総体的に評価したが、足首の上及び下の症例の数も報告した。
【０１４４】
臨床治験に適用された心血管、腎、及び死亡の原因の基準（ＭＡＣＥ基準を含む）は、臨床試験プロトコル（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖから入手できる）において詳細に概説されており、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４５】
統計分析
一次仮説試験は、完全統合データセット及び治療意図アプローチを使用して、全てのカナグリフロジン対プラシーボに関して、一次転帰についてのハザード比（ＨＲ）の非劣性を１．３のマージンで試験した。プラシーボと比較して、ＨＲの９５％信頼区間（ＣＩ）の上限が１．３未満でる場合に心血管安全性が実証され、上限が１．０未満でもある場合に、優位性が実証された。仮説試験は、図１のフローチャートに示されるように、かつ以下の表２に列挙される値に基づいて、一次安全仮説及び優位性のための各後続の試験の条件が満たされるように連続的にスケジューリングされた。
【０１４６】
【表２】
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【０１４７】
正式の仮説試験に加えて、全ての無作為化された参加者を含む完全統合データセットに基づいて、心血管転帰、腎転帰、死、及び入院に関して補足的な一連の調査分析を予め指定した。ハザード比、９５％  ＣＩ、及びＰ値は、全てのカナグリフロジン群を合わせたもの対プラシーボについて、心血管疾患の治験及び既往症による階層化を用いて、コックス回帰モデルを使用して推定した。
【０１４８】
有効性のＰ値は、仮説が証明された場合にのみ報告された。一次転帰のために、多重帰属計算によって欠落したデータを補完するための帰属計算を用いた補足分析を行った。シーケンスにおける他の転帰の仮説試験は、最初に有意ではない結果が出た場合には行わなかった。全ての後続の及び探索転帰について、報告はＨＲ推定値及び名目９５％  ＣＩに制限された。追跡調査の１０００患者−年当たりの、年間発生率を計算し、利益又は害を示唆する所見を有する転帰に対する、過剰な利益又はリスクが推定された。アルブミン尿症の分析は、持続的な進行又は退行の証拠を有する個人に対して実施された感度分析を用いて、少なくとも１つの機会に進行又は退行をした個人に基づくものであった。特に他に指定のない限り、治療中分析（試験薬投与中又は試験薬中断から３０日以内に安全転帰を経験した患者に基づく）は、安全評価に使用された主要なアプローチであった。例外は、骨折、切断、悪性腫瘍、及び糖尿病性ケトアシドーシスの転帰の場合であり、分析は、全ての投与された患者における任意の時点で全てのイベントを含んだ。連続的な転帰に対するカナグリフロジンの効果を、観察された全ての縦断的データを利用し、ランダムで欠落を推測する混合モデルを用いて評価した。全ての転帰分析について、２つの寄与治験にわたる治療効果の均質性を試験した。
【０１４９】
結果のまとめ
１０，１４２人の治験参加者が存在した（４３３０人がＣＡＮＶＡＳに、５８１２人がＣＡＮＶＡＳ−Ｒに参加した）。１０，１４２人の参加者中、９７３４人（９６．０％）が研究を完了した（すなわち、９７３４人が、生存した状態で、最終的な追跡調査ウィンドウの間に安全性及び有効性の転帰について評価を受けた参加者であったか、又はこれに先立って死亡した参加者であった）。１０，１４２人の参加者中１０，１００人（９９．６％）については、その生死が確認された。平均（中央値）追跡調査期間は、１８８．２（１２６．１）週間であり、無作為化群にいては同等の平均患者追跡調査期間であった。しかしＣＡＮＶＡＳ−Ｒ（１０８．０週間）と比較して、ＣＡＮＶＡＳにおける平均追跡調査期間（２９５．９週）がより大きくなった。カナグリフロジンが割り当てられた２９．２％の個人、及びプラシーボを割り当てられた２９．９％の個人が、無作為化治療を早期に中断した。
【０１５０】
参加者の平均年齢は６３．３歳であり、３５．８％が女性であり、糖尿病の平均罹患期間は１３．５年であり、平均ｅＧＦＲは７６．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり、平均ＵＡＣＲは１３．０ｍｇ／ｍｍｏｌであった。ベースライン時点で、２２．６％が微量アルブミン尿症にかかっており、７．５％が顕性アルブミン尿症にかかっており、６５．６％がアテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往症を有していた。ＣＡＮＶＡＳ−Ｒの参加者の７７％は、最後の研究訪問までに、用量を３００ｍｇに増やした。患者は、血糖値及び心血管リスクの管理のための他の治療法で良好に治療された。ベースライン時点での特性は、以下の表３に示されるように、カナグリフロジン群においてプラシーボ群と比較してバランスをとっており、また、ＣＡＮＶＡＳとＣＡＮＶＡＳ−Ｒとにわたって、直接的に比較可能としていた。
【０１５１】
【表３】
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ＳＤ、標準偏差；ＧＬＰ−１、グルカゴン様ペプチド−１；ＤＰＰ−４、ジペプチジルペプチダーゼ−４；ＲＡＡＳ、レニンアンギオテンシンアルドステロン系；ＢＰ、血圧；ＨＤＬ、高密度リポタンパク質；ＬＤＬ、低密度リポタンパク質；ｅＧＦＲ、推定糸球体濾過量。
＊１人の参加者は、２つの異なる部位で無作為化され、第１の無作為化のみがＩＴＴ分析セットに含まれる。
†アメリカ先住民又はアラスカ先住民、ハワイ先住民又は他の太平洋諸島民、多重オリジン、その他、及び不明を含む。
‡一部の参加者は、１種類以上のアテローム性動脈硬化性疾患を有していた。
§プロトコルに定義されているとおり。
｜｜ｅＧＦＲカテゴリーの値は、カナグリフロジンについての人数５７９４人、プラシーボについての人数４３４６人、及び全集団の人数１０１４０人に基づいて計算された。
¶アルブミン尿症のカテゴリーの値は、カナグリフロジンについての人数５７４０人、プラシーボについての人数４２９３人、及び全集団の人数１００３３人に基づいて計算された。
【０１５２】
心血管リスクの中間マーカー
ＣＡＮＶＡＳ及びＣＡＮＶＡＳ−Ｒ臨床試験を組み合わせた（ｎ＝１０，１４２）試験における、糖化されたヘモグロビン、体重、収縮期血圧、及び拡張期血圧に対するカナグリフロジンの効果は、図２ａ〜２ｄに示されているようなものであった。
【０１５３】
カナグリフロジンをプラシーボと比較した場合、糖化ヘモグロビンにおける平均差は−０．５８％（９５％  ＣＩ：−０．６１％〜−０．５６％）であり、体重の平均差は−１．６０ｋｇ（９５％  ＣＩ：−１．７０〜−１．５１ｋｇ）であり、収縮期血圧における平均差は−３．９３ｍｍＨｇ（９５％  ＣＩ：−４．３０〜−３．５６ｍｍＨｇ）であった。なおすべての場合について、Ｐ＜０．００１であった。追跡調査期間中の他の抗高血糖剤の使用は、プラシーボ群と比較して、カナグリフロジン群で９．３％低くなった（９５％  ＣＩ：−１１．０〜−７．６％）。
【０１５４】
心血管転帰、死亡、及び入院
カナグリフロジン群においては、プラシーボ群よりも有意に少ない一次転帰イベント（心血管死亡、非致死性心筋梗塞、又は非致死性心臓発作の複合）が発生した（１０００患者−年あたり、２６．９対３１．５件、ＨＲ（ハザード比）：０．８６、９５％  ＣＩ：０．７５〜０．９７；非劣性に対するＰ＜０．０００１、優位性に対するＰ＝０．０１５８）。消失イベントの補完が行われた場合には、一次転帰に対する影響は同じであった（ＨＲ：０．８５、９５％  ＣＴ：０．７５〜０．９７）。ベースライン時点での利尿症の使用の有無によって定義されるサブセットを除いて、広範な予め指定されたサブグループにわたって、広範に一貫した効果が存在した（均質性に対するＰ＝０．０００１）。試験シーケンスにおける第１の二次転帰については、優位性は示されなかった（全死亡に対するＰ＝０．２４５）ので、仮説検証試験は中止した。致死性二次転帰について、名目効果の推定値は、全原因死亡に対しては、ＨＲ：０．８７（９５％  ＣＩ：０．７４〜１．０１）であり、心血管死亡に対しては、ＨＲ：０．８７（９５％  ＣＩ：０．７２〜１．０６）である。一次、致死的、又は探索的な心血管転帰に対する、ＣＡＮＶＡＳ治験とＣＡＮＶＡＳ−Ｒ治験との間の効果の差を裏付ける証拠は存在しなかった。カナグリフロジン対プラシーボの、心血管転帰に対する効果は、図３、図４ａ〜４ｈ（時間の関数として）に示され、かつ下記の表４に示されるようなものであった。
【０１５５】
【表４】
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‡ＣＡＮＶＡＳ及びＣＡＮＶＡＳ−Ｒの均質性に対するＰ値。
【０１５６】
腎転帰
アルブミン尿症の等級の進行は、カナグリフロジンに無作為化された参加者において、プラシーボに無作為化された参加者においてよりもより稀に起こり（１０００患者−年あたり８９．４対１２８．７）、これは０．７３のＨＲに対応し（９５％  ＣＩ：０．６７〜０．７９）、ＣＡＮＶＡＳ−Ｒでの効果（ＨＲ：０．６４、９５％  ＣＩ：０．５７〜０．７３）の方が、ＣＡＮＶＡＳでの効果（ＨＲ：０．８０、９５％  ＣＩ：０．７２〜０．９０）と比べて大きくなった（均質性に対するＰ＝０．０２）。ｅＧＦＲ、末期腎疾病、又は腎性死の継続的４０％減少の複合転帰は、カナグリフロジンに無作為化された参加者の中で、プラシーボに無作為化された参加者の中よりもより稀に起こり（１０００患者−年あたり、５．５対９．０）、これは０．６０のＨＲ（９５％  ＣＩ：０．４７〜０．７７）に対応した。カナグリフロジン対プラシーボの、腎転帰に対する効果は、以下の表５に示すとおりであった。
【０１５７】
【表５】
2020523408.tif 000011
＊−４０％のｅＧＦＲの減少及びクレアチニンの倍増は持続される（３０日を超えて間を空けた少なくとも２回の連続した測定において、ともに見られることとして定義された）必要があった。
＊＊−ＲＲＴ（腎補充療法）の必要性は、末期の腎臓疾患のためにそれが必要になることであり、少なくとも３０日間にわたって、透析又は移植が必要であることとして定義され、専門家の委員会によって判定された。腎死亡とは、エンドポイント判定委員会によって定義されるように、直接の原因が腎である死亡である。プラシーボ群の全員では、３人だけが腎死亡した。
血清クレアチニンを倍増することによって、ｅＧＦＲの４０％減少が置換された場合の結果は、実質的に異なるものではなかった。
‡ＣＡＮＶＡＳ及びＣＡＮＶＡＳ−Ｒの均質性に対するＰ値。
§Ｇａｉｌ−Ｓｉｍｏｎ  Ｐ値。
【０１５８】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【図１】
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【図２ａ】
2020523408.tif 000013
【図２ｂ】
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【図２ｃ】
2020523408.tif 000015
【図２ｄ】
2020523408.tif 000016
【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
2020523408.tif 000019
【図４ｃ】
2020523408.tif 000020
【図４ｄ】
2020523408.tif 000021
【図４ｅ】
2020523408.tif 000022
【図４ｆ】
2020523408.tif 000023
【図４ｇ】
2020523408.tif 000024
【図４ｈ】
2020523408.tif 000025
【国際調査報告】
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