(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義される通りである）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩、それらの調製のための工程、それらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるそれらの使用を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を対象に投与することによる、代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路に関連する少なくとも１種の疾患、障害または病状を処置する方法をさらに提供する。化合物は、対象における少なくとも１種の神経伝達物質の放出をモジュレートする、ｍＧｌｕＲ７の選択的アゴニストであってよい。  【化１】2020502063.tif 000090 【選択図】なし
2020502063.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020502063.tif 000087
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２もしくは−ＳＯ２Ｒ８を表し；
Ｒ３は、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０もしくは−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは、独立して非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ５は、水素もしくはハロゲンを表す;または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されたるベンジル基と一緒に５〜７員炭素環式もしくは複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式もしくは複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ７は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）メチル、もしくは−ＣＯＲ１２を表す、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルを表し；
Ｒ９は、独立してメチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表す、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１３は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し；
ｍは、０、１、２または３であり；かつ
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはフッ素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表し；
Ｒ７が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくは−ＣＯＲ１２を表す、または２個のＲ７が、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個もしくは３個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換され；
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ１２が、飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個のさらなる環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；かつ
Ｒ１３が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルを表す、先行請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれが、独立して非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９が、独立してメチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表す、または２個のＲ９が、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１個もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ１０が、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；かつ
ｍが、０、１または２である、
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素またはフッ素を表す、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが付着されるベンジル基と一緒に５または６員炭素環式または複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ１１が、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；かつ
ｎが、０、１、２または３である、
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素またはハロゲンを表す、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（シス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド；
（１Ｓ）−２−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ１−（トランス）−｛３−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（アゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；
（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；
ならびにそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物；ならびに前述のいずれかの医薬的に許容できる塩
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化２】
2020502063.tif 000088
（式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｒ２０は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ８または−ＳＲ８を表す）の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2020502063.tif 000089
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に定義される通りである）の化合物またはその塩と反応させること；
および場合によりその後以下の手順：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること、
・任意の保護基を除去すること、
・医薬的に許容できる塩を形成すること、
の１つまたは複数を実行すること、
を含む請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の調製のための工程。
【請求項１１】
医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体、および場合により１種または複数の他の治療薬を伴い、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
アルコール、薬物またはニコチン嗜癖を処置する際の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
難聴または耳鳴りを処置する際の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
統合失調症を処置する際の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路に関連する疾患、障害または病状を処置するための薬剤としての使用のための式：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドを含む化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１７】
ｍＧｌｕＲ７の選択的アゴニストである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
約１ｎＭ〜約３ｎＭ、約２ｎＭ〜約４ｎＭ、約３ｎＭ〜約５ｎＭ、約４ｎＭ〜約６ｎＭ、および約６ｎＭ〜約８ｎＭからなる範囲の群から選択される少なくとも１つの範囲内のＥＣ５０を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
１．８±３．５ｎＭのＥＣ５０を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
６．９±０．８ｎＭのＥＣ５０を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍＧｌｕＲ７のアロステリックアゴニストである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍＧｌｕＲ４またはｍＧｌｕＲ８に対するよりｍＧｌｕＲ７に対しより選択的である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
対象における代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路に関連する疾患、障害、または病状のために対象を処置する方法であって、
（ａ）化合物：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩の治療有効量を前記対象に投与し、それによりｍＧｌｕＲ７を選択的に作動させて（ａｇｏｎｉｚｅ）、前記疾患、障害、または病状を処置すること
を含む、方法。
【請求項２４】
前記化合物により前記対象における神経伝達物質放出をモジュレートして前記疾患、障害、または病状を処置することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記神経伝達物質が、グルタミン酸である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患、障害、または病状が、パーキンソン病；パーキンソン病関連の認知症；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病：筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；双極性障害；統合失調症；外傷後ストレス障害；不安障害；うつ病；アルコール嗜癖；薬物嗜癖；ニコチン嗜癖；難聴；耳鳴り；特発性自閉症；重度新生児脳症；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｘ連鎖性知的障害；てんかん；脳虚血；目の障害；レット症候群；および疼痛からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、約０．００１μＭ〜約０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜約０．１μＭ、約０．１μＭ〜約１．０μＭ、および約１．０μＭ〜約１０μＭからなる群の範囲から選択される濃度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、約０．００１μＭより大きな濃度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、約１μＭ、約５μＭ、および約１０μＭからなる群から選択される濃度で配合される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
化合物：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドおよび医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
式：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドを含む化合物またはその医薬的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは少なくとも１種の鏡像異性体と少なくとも１種のジアステレオ異性体の混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月２日出願の米国特許仮出願第６２／５６６，８３２号および２０１６年１１月１８日出願の英国特許出願第ＧＢ１６１９５１４．１号への優先権を主張するものであり、それらの出願の内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、特に代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路の一方または両方の変化に関連する障害を処置する際の使用のための、クロマンおよびテトラリン誘導体、それらを調製するための工程、それらを含有する医薬組成物ならびに治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ｍＧｌｕＲ７は、広範囲のＣＮＳ発現を有するＧαｉ／ｏ共役受容体である（１３）。しかし、選択的化合物の欠如から、ｍＧｌｕＲ７の治療能力の研究は制限されてきた（１４）。Ｌ−グルタミン酸は、哺乳動物中枢神経系における主要な神経伝達物質であり、イオンチャンネル型および代謝調節型の両方のグルタミン酸受容体を活性化する。Ｌ−グルタミン酸は、学習および記憶（１）、感覚認知、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、ならびに心臓血管機能の調節など、数多くの生理学的機能において中心的役割を担う。したがって、グルタミン酸作動性神経伝達の不均衡が、多くの神経病理学的病状の根底にあることが多い。
【０００４】
代謝型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーであり、配列相同性、推定のシグナル伝達機構および薬理学的特性に基づき、３群に分別されている。Ｉ群は、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含み、これらの受容体は、ホスホリパーゼＣを活性化することが示されている。ＩＩ群は、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、一方でＩＩＩ群は、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む。ＩＩ群およびＩＩＩ群受容体は、サイクリックＡＭＰカスケードの阻害に関連するが、それらのアゴニスト選択性は異なる。
【０００５】
ｍＧｌｕＲ７は、ＧＡＢＡ作動性およびグルタミン酸作動性ニューロンのシナプス間隙でシナプス前性に発現される阻害性ＧＰＣＲである。ｍＧｌｕＲ７は、神経伝達物質放出をモジュレートすることによりニューロン興奮性に影響を及ぼすことができ、それゆえパーキンソン病（２、３）；パーキンソン病関連の認知症（３、４）；アルツハイマー病（５）；ハンチントン型舞踏病（６）；筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症；双極性障害（６、７）；統合失調症、外傷後ストレス障害、不安障害およびうつ病などの精神疾患（１、４、６、８〜１１）；ならびに嗜癖などの多くの神経および精神疾患の魅力的なターゲットである。それらは、加齢に関連する難聴／耳鳴りを処置する際にも有用であり得る（１２）。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ７モジュレータである化合物による先の病状および本明細書に記載される他のものの処置が求められている。本発明は、ｍＧｌｕＲ７のモジュレータを提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書に記載される本発明の様々な実施形態は、式（Ｉ）
【化１】
2020502063.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２もしくは−ＳＯ２Ｒ８を表し；
Ｒ３は、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０もしくは−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル（ｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）およびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは独立して、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ５は、水素もしくはハロゲンを表す；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に５〜７員炭素環式もしくは複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式もしくは複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）メチルもしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルを表し；
Ｒ９は独立して、メチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表すか、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその医薬的に許容できる塩を記載する。
【０００８】
本明細書に記載される化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはフッ素を表す。本明細書に記載される化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表し；Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個もしくは３個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換され；Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表し；Ｒ１２は、飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個のさらなる環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；Ｒ１３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す。本明細書に記載される化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルを表す。
【０００９】
本明細書に記載される化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；Ｒ９は独立して、メチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表すか、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１個もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；ｍは、０、１または２である。
【００１０】
本明細書に記載される化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはフッ素を表す。本明細書に記載される化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に５または６員炭素環式または複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；ｎは、０、１、２または３である。
【００１１】
本明細書に記載される化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ６は、水素またはハロゲンを表す。本明細書に記載される式（Ｉ）で示される化合物の幾つかの実施形態において、
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−［（シス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド；（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド；２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド；（１Ｓ）−２−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；  Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド；２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アセトアミド；２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ１−（トランス）−｛３−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジカルボキサミド；（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（アゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド、ならびにそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物；ならびに前述のいずれかの医薬的に許容できる塩から選択される。
【００１２】
本明細書の本発明の様々な実施形態は、式（ＩＩ）
【化２】
2020502063.tif 000004
（式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｒ２０は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ８または−ＳＲ８を表す）の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2020502063.tif 000005
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に定義される通りである）の化合物またはその塩と反応させること、および場合によりその後、以下の手順
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること、
・任意の保護基を除去すること、
・医薬的に許容できる塩を形成すること、
の１つまたは複数を実行することを含む、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の調製のための工程を提供する。
【００１３】
本明細書の本発明の様々な実施形態は、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体、および場合により１種または複数の他の治療薬を伴って、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。本明細書の本発明の様々な実施形態は、治療における使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。本明細書の本発明の様々な実施形態は、アルコール、薬物またはニコチン嗜癖を処置する際の使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。本明細書の本発明の様々な実施形態は、難聴または耳鳴りを処置する際の使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。本明細書の本発明の様々な実施形態は、統合失調症を処置する際の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１４】
本明細書の本発明の様々な実施形態は、代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路に関連する疾患、障害または病状を処置するための薬剤としての使用のための、式：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドを含む化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１５】
幾つかの実施形態において、化合物は、ｍＧｌｕＲ７の選択的アゴニストである。幾つかの実施形態において、化合物は、約１ｎＭ〜約３ｎＭ、約２ｎＭ〜約４ｎＭ、約３ｎＭ〜約５ｎＭ、約４ｎＭ〜約６ｎＭ、および約６ｎＭ〜約８ｎＭからなる範囲の群から選択される少なくとも１つの範囲内のＥＣ５０を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、１．８±３．５ｎＭのＥＣ５０を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、６．９±０．８ｎＭのＥＣ５０を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、ｍＧｌｕＲ７のアロステリックアゴニストである。幾つかの実施形態において、化合物は、ｍＧｌｕＲ４またはｍＧｌｕＲ８に対するよりｍＧｌｕＲ７に対しより選択的である。
【００１６】
本明細書の本発明の様々な実施形態は、対象において代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路に関連する疾患、障害または病状のために対象を処置する方法であって、化合物：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩の治療有効量を対象に投与し、それによりｍＧｌｕＲ７を選択的に作動させて（ａｇｏｎｉｚｅ）、疾患、障害または病状を処置することを含む、方法を提供する。
【００１７】
幾つかの実施形態において、方法は、化合物により対象における神経伝達物質放出をモジュレートして、疾患、障害、または病状を処置することをさらに含む。方法の幾つかの実施形態において、神経伝達物質は、グルタミン酸である。方法の幾つかの実施形態において、疾患、障害、または病状は、パーキンソン病；パーキンソン病関連の認知症；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病：筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；双極性障害；統合失調症；外傷後ストレス障害；不安障害；うつ病；アルコール嗜癖；薬物嗜癖；ニコチン嗜癖；難聴；耳鳴り；特発性自閉症；重度新生児脳症；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｘ連鎖性知的障害；てんかん；脳虚血；目の障害；レット症候群；および疼痛からなる群から選択される。方法の幾つかの実施形態において、化合物は、約０．００１μＭ〜約０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜約０．１μＭ、約０．１μＭ〜約１．０μＭ、および約１．０μＭ〜約１０μＭからなる群の範囲から選択される濃度を有する。方法の幾つかの実施形態において、化合物は、約０．００１μＭより大きな濃度を有する。方法の幾つかの実施形態において、化合物は、約１μＭ、約５μＭ、および約１０μＭからなる群から選択される濃度を有する。
【００１８】
本明細書の本発明の様々な実施形態は、化合物：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドおよび医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書の本発明の様々な実施形態は、式：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドを含む化合物、またはその医薬的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは少なくとも１種の鏡像異性体と少なくとも１種のジアステレオ異性体の混合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】実施例１６からの化合物（ＣＰＤ１）によるｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ８、ヒトｍＧｌｕＲ７（ｈｕ  ｍＧｌｕＲ７）、およびマウスｍＧｌｕＲ７（ｍｏ  ｍＧｌｕＲ７）の活性化を比較する、ｍＧｌｕＲ７選択性アッセイの結果のグラフである（データは、平均±標準偏差、ｎ＝２）。
【図１Ｂ】ｍＧｌｕＲ７活性因子であるツール化合物：ＣＰＤ  Ａへの試料の応答に及ぼす実施例１６の化合物（ＣＰＤ１）またはＡＭＮ０８２のいずれかでの前処置の影響を比較するインピーダンスアッセイの結果のグラフである。ＡＭＮ０８２（Ｎ，Ｎ’−ジベンズヒドリルエタン−１，２−ジアミン二塩酸塩）は、公知の選択性ｍＧｌｕＲ７アロステリックアゴニストである。
【図２Ａ−２Ｄ】ＣＰＤ１の作用機序を決定するためのヒトｍＧｌｕＲ７を安定発現するＣＨＯ−ＣＲＥ−ｌｕｃ細胞におけるインビトロｃＡＭＰアッセイの結果のグラフである。図２Ａは、オルソステリックなアンタゴニスト：ＬＹ３４１４９５（ＬＹ）の上昇濃度での、非選択性アゴニスト：Ｌ−ＡＰ４の化合物活性を提供する。図２Ｂは、図２Ａに示されるものと同じ濃度のＬＹについての、陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）化合物：ＶＵ０４２２２８８の化合物活性を提供する。図２Ｃは、図２Ａに示されるものと同じ濃度のＬＹについての、アロステリックアゴニスト：ＡＭＮ０８２の化合物活性を提供する。図２Ｄは、図２Ａに示されるものと同じ濃度のＬＹについての、ＣＰＤ１の化合物活性を提供する。
【図３Ａ】マウスシナプトソームにおけるＣＰＤ１についてのグルタミン酸放出アッセイの結果を示すグラフである。
【図３Ｂ】グルタミン酸放出増強アッセイの結果を示すグラフである。
【図３Ｃ】図３Ｃおよび図３Ｄは、マウス海馬切片におけるＳＣ−ＣＡ１経路の電気生理学的記録のグラフを提供する。図３Ｃは、０．５ｍＭ濃度のＬ−ＡＰ４、１μＭ濃度のＣＰＤ１、および５μＭ濃度のＣＰＤ１と接触させた結果としての興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）の細胞内記録の変化を比較するグラフである。
【図３Ｄ】図３Ｃおよび図３Ｄは、マウス海馬切片におけるＳＣ−ＣＡ１経路の電気生理学的記録のグラフを提供する。図３Ｄは、野生型（ＷＴ）ｍＧｌｕＲ７を有するマウス、および５μＭ濃度のＣＰＤ１を接触させたｍＧｌｕＲ７ノックアウトマウスにおけるＥＰＳＣの細胞内記録の変化を比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な記載
Ｉ．緒言
選択的化合物の欠如から、ｍＧｌｕＲ７の治療能力の研究は限定されてきた（１４）。ハイスループットスクリーンで同定された通り、実施例１６における化合物（ＣＰＤ１）により例証されるアゴニストを、それらの薬理学的プロファイルを定義するために様々なアッセイ（組換え体およびネイティブの）においてテストした。
【００２１】
本発明の様々な実施形態において、式（Ｉ）
【化４】
2020502063.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２もしくは−ＳＯ２Ｒ８を表し；
Ｒ３は、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルを表すか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０もしくは−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは独立して、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ５は、水素もしくはハロゲンを表すか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に５〜７員炭素環式もしくは複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式もしくは複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）メチル、もしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルを表し；
Ｒ９は独立して、メチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表すか、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【００２２】
本明細書の文脈において、他に断りがなければ、置換基（アルコキシ基など）における「アルキル」置換基または「アルキル」部分は、直鎖状または分枝状であってよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２  メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００２３】
置換基における「シクロアルキル」置換基または「シクロアルキル」部分は、例えば３〜８個の環炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２４】
置換基における「ヘテロシクロアルキル」置換基または「ヘテロシクロアルキル」部分は、例えば３〜８個の環炭素原子を含有し、１個または複数の（例えば、１、２、３、４、５または６個の）環炭素原子が窒素、酸素および硫黄、特に窒素および酸素から独立して選択される対応する数の環ヘテロ原子により置き換えられる、飽和ヒドロカルビル環を指す。「３〜６員ヘテロシクロアルキル」置換基または部分は、３、４、５または６個の環原子を有し、その少なくとも１個（例えば、１、２、３、４または５個）が環炭素原子であり、少なくとも１個（例えば、１、２、３、４または５個）が窒素、酸素および硫黄、特に窒素および酸素から独立して選択される環ヘテロ原子である。同様に「４〜６員ヘテロシクロアルキル」置換基または部分は、４、５または６個の環原子を有し、その少なくとも１個（例えば、１、２、３、４または５個）が環炭素原子であり、少なくとも１個（例えば、１、２、３、４または５個）が窒素、酸素および硫黄、特に窒素および酸素から独立して選択される環ヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキル置換基または部分の例としては、テトラヒドロフラニル（オキソラニル）、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル（オキサニル）、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２６】
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」置換基／部分は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含む。そのような基／部分の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００２７】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２置換基を指す。同様に用語「メチルアミノ」は、−ＮＨ（ＣＨ３）置換基を指し、用語「ジメチルアミノ」は、−Ｎ（ＣＨ３）２置換基を指す。
【００２８】
用語「オキソ」は、それが付着される炭素原子に二重結合してケトンまたはアルデヒドのカルボニルを形成する、酸素原子を指す。
【００２９】
「飽和または不飽和４〜７員複素環式化合物」は、４、５、６または７個の環原子を含み、１個または複数の（例えば、１、２、３、４、５または６個の）環炭素原子が窒素、酸素および硫黄、特に窒素および酸素から選択される対応する数の環ヘテロ原子により独立して置き換えられる、飽和、部分飽和不飽和または完全不飽和のヒドロカルビル基を意味する。そのような複素環式化合物の例としては、テトラヒドロフラニル（オキソラニル）、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル（オキサニル）、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フリル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、およびテトラジニルが挙げられる。複素環式化合物が置換される場合、置換基（複数可）は任意の適切な環原子に付着され得ることが、理解されなければならない。
【００３０】
「飽和または不飽和３〜７員炭素環式化合物」は、３、４、５、６または７個の環炭素原子を含む飽和、部分不飽和または完全不飽和ヒドロカルビル基を意味する。そのような炭素環式化合物の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、シクロヘプタジエニル、およびシクロヘプタトリエニルが挙げられる。
【００３１】
Ｒ４およびＲ５が、それらが付着されるベンジル基と一緒に５〜７員炭素環式または複素環式化合物を形成する場合、５〜７員炭素環式または複素環式化合物は、少なくとも１つの二重結合を含み、１つまたは２つのさらなる二重結合を場合により含んでよく、それにより環が部分不飽和または完全不飽和であってよい。「５〜７員炭素環式または複素環式化合物」は、１個または複数の（例えば、１、２、３、４、５または６個の）環炭素原子が独立して窒素、酸素および硫黄、特に窒素および酸素から選択される対応する数の環ヘテロ原子により場合により置き換えられる、５、６または７個の環原子を含有するヒドロカルビル基を意味する。
【００３２】
本発明の目的では、部分の組み合わせが、１個の基、例えばアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルまたは（３〜６員ヘテロシクロアルキル）メチルと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基が分子の残り部分に付着される原子を含有する。
【００３３】
式（Ｉ）における任意の化学基または部分が、置換されると記載される場合、置換基の数および性質は立体的に望ましくない組み合わせを回避するように選択されることが、認識されよう。
【００３４】
さらに、本発明は任意の不安定な環または他の構造（例えば、＞ＮＣＨ２Ｎ＜、＞ＮＣＨ２Ｏ−、または＞Ｃ（ＮＲａＲｂ）（ＮＲｃＲｄ）のタイプのアミナール類）または任意のＯ−ＯもしくはＳ−Ｓ結合を含まないことが、認識されよう。
【００３５】
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表す。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素または臭素を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、フッ素または塩素を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素またはフッ素を表す。
【００３６】
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表してよく；ここで、
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）メチル、もしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子（特に、窒素および酸素原子）から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子（例えば、１、２、３、４または５個のさらなる環ヘテロ原子）を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルを表し；
Ｒ１２は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子（特に、窒素および酸素原子）から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３、４、５または６個の環ヘテロ原子）を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換され；
Ｒ１３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表し；ここで、
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、もしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子（特に、窒素および酸素原子）から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子（例えば、１、２、３、４または５個のさらなる環ヘテロ原子）を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ１２は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子（特に、窒素および酸素原子）から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３、４、５または６個の環ヘテロ原子）を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換され；
Ｒ１３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す。
【００３８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表し；ここで、
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１、２もしくは３個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ１２は、飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ１３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す。
【００３９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表し；ここで、
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ１２は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されるフェニルを表し；
Ｒ１３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す。
【００４０】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表す。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルもしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子（特に、窒素および酸素原子）から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子（例えば、１、２、３、４または５個のさらなる環ヘテロ原子）を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換される。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１、２もしくは３個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換される。
【００４３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成しり、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。
【００４４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくは−ＣＯＲ１２を表すか、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。
【００４５】
一実施形態において、２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に場合により置換されるアゼチジン
【化５】
2020502063.tif 000007
（ここで−−−−−は、それによりアゼチジンが分子の残り部分に付着される結合を表す）
を形成する。
【００４６】
別の実施形態において、２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に
【化６】
2020502063.tif 000008
（ここで−−−−−は、それにより複素環式化合物が分子の残り部分に付着される結合を表す）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和５員複素環式化合物を形成する。
【００４７】
別の実施形態において、２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に
【化７】
2020502063.tif 000009
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、ここで−−−−−は、それにより複素環式化合物が分子の残り部分に付着される結合を表す）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和６員複素環式化合物を形成する。
【００４８】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、メチルまたはエチルを表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、メチルを表す。
【００４９】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ１２は、飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。
【００５０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１２は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されるフェニルを表す。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルを表す。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ１２は、
【化８】
2020502063.tif 000010
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−、好ましくは−Ｏ−であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和５員複素環式化合物を表す。
【００５３】
別の実施形態において、Ｒ１２は、
【化９】
2020502063.tif 000011
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和６員複素環式化合物を表す。
【００５４】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ１３は独立して、水素、メチルまたはエチルを表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ１３は独立して、水素またはメチルを表す。
【００５５】
Ｒ３は、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルを表してよい。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルを表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素またはメチルを表す。
【００５６】
本発明の一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に＝Ｏを形成する。
【００５７】
Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０もしくは−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表してよく、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは独立して、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換され；ここで、
Ｒ９は独立して、メチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表すか、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子（特に、窒素および酸素原子）から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子（例えば、１、２、３、４または５個の環ヘテロ原子）を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換され；
Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子（特に、窒素および酸素原子）から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３、４、５または６個の環ヘテロ原子）を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換され；
ｍは、０、１、２または３である。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；ここで、
Ｒ９は独立して、メチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表すか、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
ｍは、０、１または２である。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分のそれぞれは独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され；ここで、
Ｒ９は独立して、メチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表すか、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
ｍは、０、１または２である。
【００６０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル部分は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され；ここで、
２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和または不飽和４、５または６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
ｍは、０、１または２である。
【００６１】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。
【００６２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分のそれぞれは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。
【００６３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル部分は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、非置換のメチル）または−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、アルキル部分は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。
【００６５】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ９は、メチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表すか、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される１もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。
【００６６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ９は、メチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表すか、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。
【００６７】
別の好ましい実施形態において、２個のＲ９は、それらが付着する窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１または２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和または不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。
【００６８】
一実施形態において、２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に場合により置換されるアゼチジン
【化１０】
2020502063.tif 000012
（ここで−−−−−は、それによりアゼチジンが分子の残り部分に付着される結合を表す）
を形成する。
【００６９】
別の実施形態において、２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に
【化１１】
2020502063.tif 000013
（ここで−−−−−は、それにより複素環式化合物が分子の残り部分に付着される結合を表す）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和５員複素環式化合物を形成する。
【００７０】
別の実施形態において、２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に
【化１２】
2020502063.tif 000014
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、ここで−−−−−は、それにより複素環式化合物が分子の残り部分に付着される結合を表す）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和６員複素環式化合物を形成する。
【００７１】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。
【００７２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。
【００７３】
一実施形態において、Ｒ１０は、
【化１３】
2020502063.tif 000015
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−、好ましくは−Ｏ−であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和５員複素環式化合物を表す。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ１０は、
【化１４】
2020502063.tif 000016
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和６員複素環式化合物を表す。
【００７５】
本発明の別の好ましい実施形態において、ｍは、０、１または２である。別の好ましい実施形態において、ｍは、０または１である。別の好ましい実施形態において、ｍは、１である。別の好ましい実施形態において、ｍは、０である。
【００７６】
Ｒ５は、水素またはハロゲンを表してよい。本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素、フッ素、塩素または臭素を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素、フッ素または塩素を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素またはフッ素を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素を表す。
【００７７】
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に５〜７員炭素環式または複素環式化合物を形成してよく、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子（特に、窒素および酸素原子）から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３、４、５または６個の環ヘテロ原子）を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換され；ここで
Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子（特に、窒素および酸素原子）から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３、４、５または６個の環ヘテロ原子）を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３、４、５、６または７個の置換基）で置換され；
ｎは、０、１、２または３である。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に５または６員炭素環式または複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；ここで
Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
ｎは、０、１、２または３である。
【００７９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、複素環式化合物は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；ここで
Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
ｎは、０、１、２または３である。
【００８０】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に５または６員炭素環式または複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【００８１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に６員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、複素環式化合物は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に
【化１５】
2020502063.tif 000017
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−である）から選択される、場合により置換される５員複素環式化合物を形成する。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されるベンジル基と一緒に
【化１６】
2020502063.tif 000018
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−である）から選択される、場合により置換される６員複素環式化合物を形成する。
【００８４】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。
【００８５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ１１は、
【化１７】
2020502063.tif 000019
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−、好ましくは−Ｏ−であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和５員複素環式化合物を表す。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ１１は、
【化１８】
2020502063.tif 000020
（ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される）
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和６員複素環式化合物を表す。
【００８８】
本発明の別の好ましい実施形態において、ｎは、０、１または２である。別の好ましい実施形態において、ｎは、０または１である。別の好ましい実施形態において、ｎは、１である。
【００８９】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表す。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルを表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素またはハロゲンを表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素または臭素を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素、フッ素または塩素を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素またはフッ素を表す。別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素を表す。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｏ−を表す。別の実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−を表す。
【００９１】
本発明の化合物の例としては、
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（シス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド；
（１Ｓ）−２−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ１−（トランス）−｛３−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（アゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド
（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；
ならびにそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物；ならびに前述のいずれかの医薬的に許容できる塩が挙げられる。
【００９２】
先に列挙された化学物質のそれぞれは本発明の特定の独立した態様を表すことが、留意されなければならない。
【００９３】
ＩＩ．調製方法
本発明は、式（ＩＩ）
【化１９】
2020502063.tif 000021
（式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｒ２０は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ８または−ＳＲ８を表す）の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）
【化２０】
2020502063.tif 000022
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、先の式（Ｉ）に定義された通りである）の化合物またはその塩（例えば、塩酸塩）と反応させること、および場合によりその後、以下の手順
・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること、
・任意の保護基を除去すること、
・医薬的に許容できる塩を形成すること、
の１個または複数を実行することを含む、先に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の調製のための工程をさらに提供する。
【００９４】
上記の工程は、簡便には式（ＩＩ）のアミンを、
（１）室温〜６０℃でのジクロロメタンなどの溶媒中のＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；または
（２）室温〜６０℃でのジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中の無水プロピルホスホン酸とトリエチルアミン、
などのカップリング試薬の存在下で、式（ＩＩＩ）のカルボン酸と混和し、その後、必要に応じて任意の保護基を除去することにより、都合よく実行されてよい。
【００９５】
Ｒ２０は、−ＳＲ８を表してよい。−ＳＲ８は、例えばジクロロメタンなどの溶媒中のメタ−クロロ過安息香酸での処置により、−ＳＯ２Ｒ８に変換されてよい。
【００９６】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、公知の化合物であるか、または当該技術分野で公知の工程により調製されてよい。
【００９７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、それぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の化合物に変換されてよい。例えばヒドロキシル置換基（−ＯＨ）は、
（１）ジメチルホルムミドなどの溶媒中で例えば水素化ナトリウムなどで処置し、その後、ヨウ化メチルで処置すること、あるいはアセトニトリルなどの溶媒中でヨウ化メチルおよび酸化銀で処置することにより、−ＯＭｅに；
（２）ジクロロメタンなどの溶媒中で例えば水素化ナトリウムで処置し、その後、（ブロモメチル）シクロプロパンで処置することにより、−ＯＣＨ２−シクロプロピルに；
（３）テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後メタンアミンで処置することにより、−ＮＨＭｅに；
（４）テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、メタンチオール酸ナトリウムおよび１５−クラウン−５で処置することにより、−ＳＭｅに；
（５）テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、ピロリジンで処置することにより、ピロリジン−１−イルに；
（６）テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩およびトリエチルアミンで処置することにより、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルに、
（７）テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イドおよび１８−クラウン−６で処置することにより、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルに；
（８）テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イドおよび１８−クラウン−６で処置し、その後、エタノールなどの溶媒中でメタンアミンで処置することにより、
【化２１】
2020502063.tif 000023
に、
変換されてよい。
【００９８】
臭素置換基（−Ｂｒ）は、
（１）ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で例えばカルボン酸セシウムおよび２−メチルピリミジン−４−オールで処置することにより、−Ｏ−（２−メチルピリミジン−４−イル）に；
（２）ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で例えば炭酸セシウムおよびピリジン−２−オールで処置することにより、−Ｏ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）に
変換されてよい。
【００９９】
カルボニル置換基（Ｃ＝Ｏ）は、
（１）ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば臭化メチルマグネシウムで処置することにより、Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）に；
（２）エタノールなどの溶媒中で例えばメタンアミンで処置し、その後、ＮａＢＨ４で処置することにより、ＣＨ（ＮＨＭｅ）に、
変換されてもよい。
【０１００】
本発明の工程において、試薬中のフェノール、ヒドロキシルまたはアミン基などの特定の官能基は、保護基により保護される必要があり得ることは、当業者に認識されよう。したがって、式（Ｉ）の化合物の調製は、適当な段階で、１つまたは複数の保護基の導入および／または除去を含んでよい。
【０１０１】
官能基の保護および脱保護は、例えばＪ．Ｗ．Ｆ．  ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３），「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」；「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）；および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐ．  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｔｈｉｅｍｅ（２００５）に記載される。
【０１０２】
先の式（Ｉ）の化合物は、その医薬的に許容し得る塩、好ましくはギ酸塩、ヘミギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩に変換されてよい。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩の形態である。
【０１０３】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の放射線標識を担ってよい。そのような放射線標識は、式（Ｉ）の化合物の合成において放射線標識含有試薬を用いることにより導入されてよく、または式（Ｉ）の化合物を放射性金属原子に結合し得るキレート化部分にカップリングすることにより導入されてもよい。化合物のそのような放射性標識バージョンは、例えば診断造影試験において、用いられてよい。
【０１０４】
他に断りがなければ、本明細書で特定される任意の原子は、前述の原子の同位体であってもよい。例えば用語「水素」は、１Ｈ、２Ｈおよび３Ｈを包含する。同様に炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを包含するものと理解されなければならず、窒素原子は、１４Ｎおよび１５Ｎを包含するものと理解されなければならず、酸素原子は、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏを包含すると理解されなければならない。
【０１０５】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されてよい。本明細書で用いられる「同位体標識された」化合物は、分子内の特定の原子位置での特定の核種の存在率が、天然に存在するレベルを超えて上昇されるものである。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、本発明の態様を形成する水和物または溶媒和物の形態であってよい。そのような溶媒和物は、非限定的にアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む、一般的な有機溶媒で形成されてよい。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物が、立体異性体形態で存在できる場合、本発明は式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体（アトロプ異性体など）、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することが、理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物の使用もまた、本発明の態様を形成する。鏡像異性的に純粋な形態が、特に望ましい。「鏡像異性的に純粋な」は、化合物の単一鏡像異性体の少なくとも７５％ｗ（重量％）、特に少なくとも９０％ｗ、より特別には少なくとも９５％ｗの存在を表す。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、これらのいずれかの非晶質、多形形態または混合物であってよく、それらのそれぞれは、本発明の態様を形成する。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、化合物は、式：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩を含む。
【０１１０】
ＩＩＩ．疾患、障害、または病状の処置
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩は、医薬としての活性を有し、代謝型グルタミン酸受容体７により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路の一方または両方の変化に関連する病状または障害を処置する際に用いられてよい。
【０１１１】
したがって本発明は、治療における使用のための、特に代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）に関連する病状の処置のための、本明細書の先に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【０１１２】
本発明はまた、代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）に関連する病状の処置のための薬剤の調製のための、本明細書の先に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１１３】
本発明はさらに、本明細書の先に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、代謝型グルタミン酸受容体７に関連する病状の処置の方法の実施形態を提供する。幾つかの実施形態において、化合物は、代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路に関連する疾患、障害または病状の処置のための薬剤としての使用のための、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である。
【０１１４】
あるいは、本明細書における本発明の様々な実施形態において、中枢神経系の疾患、障害または病状の処置のための薬剤としての、式：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドを含む化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、化合物は、ｍＧｌｕＲ７の選択的アゴニストである。特定の実施形態において、化合物は、ｍＧｌｕＲ４またはｍＧｌｕＲ８に対するよりもｍＧｌｕＲ７に対しより選択的である。幾つかの実施形態において、化合物は、約１ｎＭ〜約３ｎＭ、約２ｎＭ〜約４ｎＭ、約３ｎＭ〜約５ｎＭ、約４ｎＭ〜約６ｎＭ、および約６ｎＭ〜約８ｎＭからなる範囲の群から選択される少なくとも１つの範囲内のＥＣ５０を有する。特定の実施形態において、化合物は、１．８＋３．５ｎＭのＥＣ５０を有する。特定の実施形態において、化合物は、６．９＋０．８ｎＭのＥＣ５０を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、ｍＧｌｕＲ７のアロステリックアゴニストである。
【０１１６】
加えて、本明細書における本発明の様々な実施形態は、対象における中枢神経系の疾患、障害、または病状のために対象を処置する方法であって、化合物：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩の治療有効量を対象に投与し、それによりｍＧｌｕＲ７を選択的に作動させて、疾患、障害または病状を処置することを含む、方法を含む。方法は、化合物により対象における神経伝達物質放出をモジュレートして、疾患、障害、または病状を処置することをさらに含む。例えば神経伝達物質は、グルタミン酸である。
【０１１７】
本明細書の文脈において、用語「治療」はまた、反することが具体的に示されない限り、「予防」を含む。用語「治療の」および「治療的に」は、それに応じて解釈されなければならない。
【０１１８】
予防は、問題となる障害もしくは病状の過去のエピソードに見舞われた人、または他の方法で障害もしくは病状のリスクが高いと判断された人の処置に特に妥当であると予測される。特定の障害または病状を発症するリスクのある人としては、概して、障害もしくは病状の家族歴を有する人、または遺伝子検査もしくはスクリーニングにより疾患もしくは病状を特に発症し易いことが同定された人、または障害の前駆期にある人が挙げられる。
【０１１９】
用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、本明細書に記載される病状の改善を包含する。用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、本明細書に記載される病状の状態または進行の緩徐化、中断、停止、制御または終了を提供する全ての工程を包含するが、必ずしも全ての症状の全体的排除または病状の治癒を示すものではない。用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、そのような病状の治療的および予防的処置を包含するものとする。
【０１２０】
本明細書で用いられる用語「病状」、「障害」および「疾患」は、任意の不健康な状態または異常な状態に関する。用語「代謝型グルタミン酸受容体７に関連する病状」は、ｍＧｌｕＲ７のモジュレーションが治療上の利益を提供し得る病状、障害および疾患を包含し、その例としては、
（１）神経系の障害：パーキンソン病関連の認知症を含むパーキンソン病；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病：筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；双極性障害；ならびに統合失調症、外傷後ストレス障害、不安障害およびうつ病（例えば、大うつ病性障害）などの精神医学的障害；
（２）嗜癖性障害：アルコール嗜癖、薬物嗜癖またはニコチン嗜癖；
（３）聴覚障害：年齢、騒音または外傷により誘発された難聴および／または耳鳴り；ならびに
（４）その他：特発性自閉症；重度新生児脳症；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｘ連鎖性知的障害（Ｘ連鎖精神遅滞症）；てんかん；脳虚血；目の障害；レット症候群（１７）；および疼痛（例えば、炎症性疼痛または神経因性疼痛）、
が挙げられる。
【０１２１】
統合失調症は、陰性症状（引きこもり、快感消失、意欲消失および無感動など）と陽性症状（幻覚、妄想および偏執病を含む）の組み合わせ、および著しい失認（実行機能の欠陥など）を特徴とする体を衰弱させる精神医学的障害である。実行機能（ＥＦ）は、「我々に行動応答の自発的制御を発動させる、能力の組み合わせ。これらの機能は、人間が計画を開発および実行すること、類似物を作製すること、社会規範に従うこと、問題を解決すること、予想外の状況に適応すること、多くの作業を同時に実行すること、およびエピソードを時間および場所で探知することを可能にする。ＥＦは、配分性注意および持続性注意、ワーキングメモリ（ＷＭ）、セットシフティング、柔軟性、計画性、および目標指向行動の調節を含み、外的事象への反応のみならず、内的目標および状態にも関連して行動または思考するヒトの能力の根底にある脳の機能と定義できる」と定義されている（Ｏｒｅｌｌａｎａ  ｇ．  ａｎｄ  Ｓｌａｃｈｅｖｓｋｙ  Ａ．，  ２０１３．  Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｆｒｏｎｔ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ４，  ３５）。
【０１２２】
したがって本発明はまた、本明細書の先に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、精神医学的障害、特に統合失調症に関連する陰性症状、陽性症状および／または認知欠陥を処置する方法を提供する。
【０１２３】
上述の治療的使用の場合、投与される投与量はもちろん、用いられる化合物、投与様式、所望の処置および指示された障害により変動するであろう。例えば本発明の化合物の日用量は、吸入の場合、０．０５マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）〜１００マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）の範囲であってよい。あるいは化合物が、経口投与される場合、本発明の化合物の日用量は、０．０１マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）〜１００マイクログラム／キログラム体重（mｇ／ｋｇ）の範囲であってよい。
【０１２４】
ＩＶ．医薬組成物
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩は、単独で用いられてよいが、一般には式（Ｉ）化合物／塩（有効成分）が医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体を伴う医薬組成物の形態で投与されるであろう。
【０１２５】
それゆえ本発明はさらに、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体を伴う、本明細書の先に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２６】
本発明はさらに、本明細書の先に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製のための工程を提供する。
【０１２７】
適切な医薬的配合物の選択および調製についての従来の手順は、例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ”，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｕｌｔｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  １９８８に記載される。
【０１２８】
本発明の医薬組成物中で用いられ得る医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体は、医薬配合物の分野で従来から用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロカミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、経直腸、経鼻、口腔、経膣で、または埋め込まれたリザーバーを介して投与されてよい。経口投与が、好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の従来からある非毒性の医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体を含有してよい。本明細書で用いられる用語：非経口は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内注射または輸液技術を包含する。
【０１３０】
医薬組成物は、滅菌注射可能調製物の形態で、例えば滅菌注射可能水性または油性懸濁液としてであってよい。懸濁液は、適切な分散または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って配合されてよい。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってよい。中でも、用いられ得る許容できる希釈剤および溶媒は、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された不揮発油が、溶媒または懸濁媒体して従来から用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の非刺激性不揮発油が、用いられてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容できる油であるため、注射可能な剤の調製物において有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、非限定的にカプセル、錠剤、粉末、顆粒、ならびに水性懸濁液および溶液を含む、任意の経口的に許容できる投与剤型で経口投与されてよい。これらの投与剤型は、医薬配合の技術分野で周知の技術に従って調製される。経口使用のための錠剤の場合、一般に用いられる担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、有効成分は、乳化剤および懸濁剤と混和される。所望なら、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤が、添加されてよい。
【０１３２】
本発明の医薬組成物はまた、経直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、有効成分を、室温では固体であるが直腸温では液体でありそれゆえ直腸で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、調製できる。そのような材料としては、カカオ脂、ビーズワックスおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、鼻内エアロゾルまたは吸入により投与されてよい。そのような組成物は、医薬配合物の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール、もしくは他の適切な防腐剤、生物学的利用性を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化もしくは分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製されてよい。
【０１３４】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０．０５〜８０％ｗ、より好ましくは０．１０〜７０％ｗ、より好ましくは０．１０〜５０％ｗの有効成分を含む（全てが総組成物に基づく重量％値）。
【０１３５】
本発明の化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩）はまた、先の病状の処置に用いられる他の化合物と併せて投与されてもよい。
【０１３６】
それゆえ本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは配合物が先に示された病状の１つまたは複数の処置のための別の１種または複数の治療薬と共に投与される併用療法にさらに関する。そのような治療薬は、以下のもの：
（ｉ）抗嗜癖薬、例えばアルコール嗜癖性のためのアカンプロサート、ジスルフィラム、ナルトレキソンおよびナルメフェン、ならびに薬物、特にコカイン嗜癖性のためのガバペンチン、モダフィニル、トピラマート、ビガバトリンおよびバクロフェンなど；
（ｉｉ）抗うつ薬、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エラザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チアネプチン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ボルチオキセチン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、ブレクスピプラゾール、カルバマゼピン、カリプラジン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、ルラシドン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、クエチアピン、リスペリドン、セルトインドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロン酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジクロナピン、ジプラシドン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｉｖ）抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など。抗不安薬の例としては、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロラゼパム、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、プラゾシン、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、およびゾラゼパム、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｖ）抗けいれん薬、例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリギン、レベトリラセタムおよびガバペンチン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬、例えばＬ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、デプレニル、セレギリンおよびラサギリンなどのモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ-Ｂ）阻害剤、エンタカポンまたはトルカポンなどのカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、アデノシンＡ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ボツリヌス・トキシンＡ、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、トピラマート、ゾルミトリプタン、およびゾミトリプタン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｉｘ）卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、シチコリン、デスモテプラーゼ、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｘ）尿失禁治療薬、例えばダリフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、デュロキセチン、ファルボキセート、ミラベグロン、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、およびトルテロジン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｘｉ）神経障害痛治療薬、例えばカプサイシン、ガバペンチン、リドダーム、およびプレガバリン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、およびパラセタモール、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えばアロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エスゾピクロン、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、ロレジプロン（ｌｏｒｅｄｉｐｌｏｎ）、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルール、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン（ｒａｌｍｅｔｅｏｎ）、ロレタミド、スボレキサント、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロン酸塩、バルプロ酸、およびベラパミル、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体（複数可）および／または代謝産物（複数可）など；
（ｘｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えばＷＯ９９／０５１３４およびＷＯ０２／０８２１２に開示される化合物など；
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２アゴニスト；
（ｘｖｉｉ）アルファ７ニコチンアゴニスト、例えばＷＯ９６／００６０９８、ＷＯ９７／０３０９９８、ＷＯ９９／００３８５９、ＷＯ００／０４２０４４、ＷＯ０１／０２９０３４、ＷＯ０１／６０８２１、ＷＯ０１／３６４１７、ＷＯ０２／０９６９１２、ＷＯ０３／０８７１０２、ＷＯ０３／０８７１０３、ＷＯ０３／０８７１０４、ＷＯ２００４／０１６６１７、ＷＯ２００４／０１６６１６、およびＷＯ２００４／０１９９４７に開示されるものなど；
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲ１阻害剤、および
（ｘｉｘ）デルタオピオイドアゴニスト、例えばＷＯ９７／２３４６６およびＷＯ０２／０９４７９４に開示される化合物など、
から選択されてよい。
【０１３７】
その様な組み合わせ製品は、本明細書に記載される投与量範囲内の本発明の化合物と、認可された投与量範囲内の他の医薬活性剤とを用いる。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物は、治療有効性の転帰をもたらす任意の経路により投与されてよい。これらは、腸内、胃腸内、硬膜外、経口、経皮、硬膜外（硬膜上）、脳内（大脳の内部へ）、脳室内（脳室の内部へ）、皮膚上（皮膚への塗布）、皮内（皮膚のみの内部へ）、皮下（皮膚の下へ）、鼻内投与（鼻腔内へ）、静脈内（静脈の中へ）、動脈内（動脈の中へ）、筋肉内（筋肉の中へ）、髄腔内（脊柱管の中へ）、腹腔内（腹腔の中への輸液または注射）、膀胱内注入、羊膜外投与、経皮（全身分布のための無傷の皮膚を介した拡散）、経粘膜（粘膜を通した拡散）、吹送法（スノーティング）、舌下、鼓室内、浣腸、点眼薬（結膜上へ）、または点耳薬を含むが、これらに限定されない。具体的実施形態において、組成物は、それらを血液脳関門、血管性関門または他の上皮性関門を透過させる方法で投与されてよい。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１  ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５  ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日を送達するのに十分な投与レベルで１日１回または数回投与されて、所望の効果を得てよい。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日ごと、毎週、２週ごと、３週ごと、または４週ごとに送達されてよい。幾つかの実施形態において、所望の投与量は、反復投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはより多くの投与）を利用して送達されてよい。反復投与が利用される場合、本明細書に記載されるものなどの分割投与レジメンが用いられてよい。
【０１４０】
本明細書で用いられる「分割用量」は、２以上の用量への単一単位用量または総日用量の分割、例えば単一単位用量の２回以上の投与である。本明細書で用いられる「単一単位用量」は、１用量／１回／単一経路／単一接触点、即ち単回投与事象で投与される任意の治療薬の用量である。本明細書で用いられる「総日用量」は、２４時間の期間に与えられる、または処方される量である。それは、単一単位用量として投与されてよい。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物は、分割用量で対象に投与される。
【０１４１】
少なくとも１つの範囲内のＥＣ５０が、約１ｎＭ〜約３ｎＭ、約２ｎＭ〜約４ｎＭ、約３ｎＭ〜約５ｎＭ、約４ｎＭ〜約６ｎＭ、および約６ｎＭ〜約８ｎＭからなる範囲の群から選択される。幾つかの実施形態において、化合物は、１．８＋３．５ｎＭのＥＣ５０を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、６．９＋０．８ｎＭのＥＣ５０を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、ｍＧｌｕＲ７のアロステリックアゴニストである。幾つかの実施形態において、化合物は、ｍＧｌｕＲ４またはｍＧｌｕＲ８に対するよりもｍＧｌｕＲ７に対しより選択的である。
【０１４２】
幾つかの実施形態において、対象における代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路に関連する疾患、障害または病状のために対象を処置する方法は、化合物：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩の治療有効量を対象に投与し、それによりｍＧｌｕＲ７を選択的に作動させて、疾患、障害または病状を処置することを含む。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、方法は、化合物により対象における神経伝達物質放出をモジュレートして、疾患、障害、または病状を処置することをさらに含む。方法の幾つかの実施形態において、神経伝達物質は、グルタミン酸である。方法の幾つかの実施形態において、疾患、障害、または病状は、パーキンソン病；パーキンソン病関連の認知症；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病：筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；双極性障害；統合失調症；外傷後ストレス障害；不安障害；うつ病；アルコール嗜癖；薬物嗜癖；ニコチン嗜癖；難聴；耳鳴り；特発性自閉症；重度新生児脳症；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｘ連鎖性知的障害；てんかん；脳虚血；目の障害；レット症候群；および疼痛からなる群から選択される。方法の幾つかの実施形態において、化合物は、約０．００１μＭ〜約０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜約０．１μＭ、約０．１μＭ〜約１．０μＭ、および約１．０μＭ〜約１０μＭからなる群の範囲から選択される濃度で配合される。方法の幾つかの実施形態において、化合物は、約０．００１μＭより大きな濃度を有する。方法の幾つかの実施形態において、化合物は、約１μＭ、約５μＭ、および約１０μＭからなる群から選択される濃度を有する。
【０１４４】
実施例
本発明をここに、用いられる出発原料および試薬が市販の供給業者から入手可能であるか文献の手順を介して調製される、以下の例示的実施例を参照することによりさらに説明する。
【０１４５】
実験手順
１．核磁気共鳴法（ＮＭＲ）
ＮＭＲスペクトルを、述べられる通り４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで、および他に断りがなければ３００．３Ｋ、２９８．２Ｋまたは２９３Ｋで記録し、化学シフト（δ）を、パートパーミリオンで報告する。スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＴｏｐＳｐｉｎ  ２．１ソフトウエアにより制御される機器と共に５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ（商標）４００  ＡＶＡＮＣＥ機器を用いて、またはＢｒｕｋｅｒ  ＴｏｐＳｐｉｎ  ３．２ソフトウエアにより制御される機器と共に５ｍｍ  ＢＢＦＯスマートプローブもしくは５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  ４００  ＡＶＡＮＣＥ−ＩＩＩ  ＨＤ機器により、またはＢｒｕｋｅｒ  Ｔｏｐｓｐｉｎ  ３．０ソフトウエアにより制御される機器と共に５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  ４００  ＡＶＡＮＣＥ−ＩＩＩ機器により、またはＢｒｕｋｅｒ  ＴｏｐＳｐｉｎ  １．３ソフトウエアにより制御される機器と共に５ｍｍ  ＤＵＬプローブを取り付けた、もしくはＢｒｕｋｅｒ  Ｔｏｐｓｐｉｎ  ３．２ソフトウエアにより制御される５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  ３００  ＭＨｚ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩ機器により、またはＷｉｎｄｏｗｓ  ７ワークステーションで動作するＤｅｌｔａ４．３．６ソフトウエアにより制御される機器と共に５ｍｍ  ４０ＴＨ５プローブを取り付けたＪＥＯＬ  ４００Ｌａｍｂｄａ機器により、記録した。
【０１４６】
２．精製
純度を、以下のうちの１つまたは複数を利用して評価した：
・  ５０または６０℃で運転される、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、ＨＳＳまたはＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ内径×５０ｍｍ長）を具備したＷａｔｅｒｓ（商標）Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いる、広範囲の波長、通常は２２０〜４５０ｎｍでのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出による超高速高分離液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）。移動相は典型的には、０．１％ギ酸、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または０．０２５％アンモニアのいずれかを含有する水と混合されるアセトニトリルで構成された。質量スペクトルを、大気圧イオン化を利用するＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤシングル四重極質量分析装置で記録した。
・  ５０℃で運転される、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、ＨＳＳまたはＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ内径×５０ｍｍ長）を具備したＬａｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウエアにより制御されるＳｈｉｍａｄｚｕ（商標）Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２  ＵＰＬＣを用いた広範囲の波長、通常は２２０〜４５０ｎｍでのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＵＰＬＣ。移動相は典型的には、０．１％ギ酸、０．１％ＴＦＡまたは０．０２５％アンモニアのいずれかを含有する水と混合されるアセトニトリルで構成された。質量スペクトルを、ＤＵＩＳイオン化を利用するＳｈｉｍａｄｚｕシングル四重極質量分析装置で記録した。
・  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  （２．７μｍ、３．０ｍｍ内径×５０ｍｍ長）を具備したＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＩｎｆｉｎｉｔｙシリーズＬＣを用いる、広範囲の波長、通常は２１０〜３１５ｎｍでのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＵＰＬＣ。移動相は典型的には、いずれかの０．１％ギ酸を含有する水と混合されるアセトニトリルで構成された。質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を利用するＡＰＩ  ２０００質量分析装置で記録した。
【０１４７】
化合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  （商標）ＰｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジもしくはＫｉｎｅｓｉｓ（商標）Ｔｅｌｏｓシリカカートリッジを用いるシリカゲルでの、またはＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨカートリッジを用いた塩基性シリカでの順相クロマトグラフィーを利用して、あるいはＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジを用いる逆相クロマトグラフィー法により、またはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２もしくは  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｓｔｒａｔａ  ＡＢＷキャッチ−リリースカートリッジにより、あるいは分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、精製した。
【０１４８】
分取ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）１１００シリーズシステムまたはＷａｔｅｒｓ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＬＣ／ＭＳシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ｓｅｍｉ  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣシステムを用いて、典型的にはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）またはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）  ５μｍマテリアルズなどのＷａｔｅｒｓ  １９ｍｍ内径×２５０ｍｍ長  Ｃ１８カラムを用いて室温で実施した。移動相は典型的には、他に断りがなければ、０．１％ギ酸または０．１％アンモニアのいずれかを含有する水と混合されるアセトニトリルで構成された。
【０１４９】
３．超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
ＳＦＣキラル分離を、流速３０ｍＬ／分、温度４０℃および圧力１００バールを利用するＷａｔｅｒｓ  ｐｒｅｐ３０／ＭＳシステムで、または流速６０ｍＬ／分、温度４０℃および圧力１００バールを利用するＳｅｐｉａｔｅｃ  ｐｒｅｐ１００システムで実施した。移動相は典型的には、超臨界ＣＯ２およびメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの極性溶媒で構成された。カラムの型および溶離液は、個々の実施例に詳述される。
【０１５０】
本明細書で用いられる「室温」は、約１８℃〜約２５℃の範囲の温度を意味する。
【０１５１】
４．略語
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
１５−クラウン−５：１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン
１８−クラウン−６：１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：１−［Ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
【０１５２】
５．ｃＡＭＰアッセイ
化合物活性を、ｃＡＭＰレポーター遺伝子アッセイ（Ｓｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ｈｕ／ｍｏ  ｍＧｌｕＲ７を安定発現するＣＨＯ−ＣＲＥ−ｌｕｃ細胞で計測した。選択性を、ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して、安定なＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ４細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）およびＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ８一過性発現細胞で評価した。
【０１５３】
６．インピーダンスアッセイ
安定なＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ７細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を化合物とプレインキュベートし（ＥＣ８０、１時間）、洗浄し、３０分後に、ツールのｍＧｌｕＲ７活性化因子（ＣＰＤ  Ａ）の添加によるインピーダンス変化を計測した（Ｃｅｌｌｋｅｙ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）。
【０１５４】
７．グルタミン酸放出アッセイ
マウス皮質シナプトソームからの刺激誘導性グルタミン酸放出を、蛍光に基づくグルタミン酸デヒドロゲナーゼアッセイを利用してモニタリングした［３］。化合物を阻害または増強モードでそれぞれ１または１０分間インキュベートした。
【０１５５】
８．電気生理学的検査
細胞内記録を、マウス海馬切片におけるＳＣ刺激後にＣＡ１錐体細胞から作成した。化合物を切片に１０分間塗布し、記録を４５分間にわたり作成した。ｍＧｌｕＲ７  ＫＯマウスを、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｐｈｅｎｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  から得た。
【０１５６】
９．化合物
Ｌ−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸（本明細書では「Ｌ−ＡＰ４」）が、本明細書の実験で用いた非選択性アゴニストであった。Ｌ−ＡＰ４は、ＩＵＰＡＣ名：（２Ｓ）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸およびＣＡＳ番号２３０５２−８１−５を有する。
【０１５７】
ＬＹ３４１４９５（本明細書では「ＬＹ」とも称される）が、本明細書の実験で用いたオルソステリックアンタゴニストであった。ＬＹ３４１４９５は、ＩＵＰＡＣ名：２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−カルボキシシクロプロピル］−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−Ｄ−アラニンおよびＣＡＳ番号２０１９４３−６３−７を有する。
【０１５８】
ＶＵ０４２２２８８が、本明細書の実験で用いた陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）化合物であった。ＶＵ０４２２２８８は、ＩＵＰＡＣ名：Ｎ−［３−クロロ−４−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドおよびＣＡＳ番号１６３０９３６−９５−６を有する。
【０１５９】
中間体
中間体Ａ１：３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩
【化２２】
2020502063.tif 000024
【０１６０】
ステップ（ｉ）３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（９０．５ｇ、４０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロホルム（１５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（３０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を１８時間、加熱還流した。反応物を冷却し、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．５７  −  ４．７５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０２  −  ７．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５１  −  ７．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９１  −  ７．９８  （ｍ，  １  Ｈ）
【０１６２】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２２４
【０１６３】
ステップ（ｉｉ）：３−アミノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Ｎ２下でＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（４６．８ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、アジ化ナトリウム（２０．１ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温に昇温し、１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。水性物を２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ／水と共に摩砕し、濾過し乾燥して、表題化合物を与えた。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ３．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ），  ７．３３  −  ７．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５７  −  ７．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２１  −  ８．３０  （ｍ，  １  Ｈ）
【０１６５】
ステップ（ｉｉｉ）：３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の３−アミノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、７２ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）で処理した。Ｐｄ／ｃ（１０％  ｗｔ／ｗｔ、６．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中でスラリー化し、反応物に添加した。反応容器の排気および水素の再充填を３回実施し、室温で２２時間撹拌した。反応物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し濾液を真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ３．５７  −  ３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１０  −  ４．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．１５  −  ６．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８１  −  ６．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９６  −  ７．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２０  −  ７．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３４  −  ７．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）
【０１６７】
中間体Ａ２およびＡ３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバマート（単一ジアステレオマー）
【化２３】
2020502063.tif 000025
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩（中間体Ａ１、２１．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１９．１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（２１．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水に分配した。有機物を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗製の材料を、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０１６８】
中間体Ａ２  −  最初に溶出するピーク  −  ラセミ体のシス型
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．４１  （ｓ，  ９  Ｈ），  ３．７１  −  ３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９２  −  ４．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５４  −  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５３  −  ５．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２８  −  ６．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７５  −  ６．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１５  −  ７．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２３  −  ７．３０  （ｍ，  １  Ｈ）
【０１６９】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２６６
【０１７０】
中間体Ａ３  −  ２番目に溶出するピーク  −  ラセミ体のトランス型
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．３９  （ｓ，  ９  Ｈ），  ３．６０  −  ３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８  −  ３．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０８  −  ４．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３９  −  ４．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５４  −  ５．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７２  −  ６．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８８  −  ６．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１１  −  ７．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２９  −  ７．３８  （ｍ，  １  Ｈ）
【０１７１】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２６６
【０１７２】
中間体Ａ：（シス）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩
【化２４】
2020502063.tif 000026
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバマート（中間体Ａ２、０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４．７５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を２．５時間室温に昇温させた。反応物を真空濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥと共に摩砕し、濾過し乾燥して、表題化合物を与えた。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．５８  −  ３．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０９  −  ４．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２５  −  ４．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７９  −  ４．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ６．７７  −  ６．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９２  −  ７．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１８  −  ７．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３４  −  ７．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）
【０１７４】
ＭＳ  ＥＳ＋：    １６６
【０１７５】
中間体Ｂ：（トランス）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩
【化２５】
2020502063.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバマート（中間体Ａ３、０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いて、（シス）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩（中間体Ａ）に記載された通り調製した。粗製の材料を、ＴＢＭＥとの摩砕により精製して、表題化合物を与えた。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５３  −  ４．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１０  −  ４．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．６１  −  ４．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．３３  −  ６．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７１  −  ７．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１４  −  ７．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３２  −  ７．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）
【０１７７】
ＭＳ  ＥＳ＋：  １６６
【０１７８】
中間体Ｃ：３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール
【化２６】
2020502063.tif 000028
【０１７９】
ステップ（ｉ）：３−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中の臭化第二銅（４０．３ｇ、１８０．４ｍｍｏｌ）を加熱還流した。クロロホルム（７５ｍＬ）中の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液を、高温の臭化銅溶液に滴下し、その後、還流しながら一晩撹拌した。混合物を室温に放冷し、珪藻土のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０１８０】
ＥＳ＋  ＝  ２４５
【０１８１】
ステップ（ｉｉ）：  ３−アミノ−６−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２０分間かけて少しずつアジ化ナトリウム（５．９７ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により収集しジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を与えた。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ４．６２  （ｂｒ．  ｓ，  ２  Ｈ），  ７．５０  −  ７．８０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １  Ｈ）
【０１８３】
ＥＳ＋  ＝  １８０
【０１８４】
ステップ（ｉｉｉ）：３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３−アミノ−６−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／ｃ（１０％  ｗｔ／ｗｔ、４００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（１．２５  Ｍ、２０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を排気し水素を再充填し、室温で１時間撹拌した。さらに、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（１．２５  Ｍ、２０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。さらなるＰｄ／ｃ（１０％  ｗｔ／ｗｔ、４００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温でさらに４日間撹拌した。反応物を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空濃縮した。水を残渣に添加し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨをおよそ９に調整した。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、濾過し濾液を真空濃縮し、その後、０−１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０１８５】
ＥＳ＋  ＝  １８４
【０１８６】
中間体Ｄ：（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド
【化２７】
2020502063.tif 000029
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として無水メタンスルホン酸（１１７ｍｇ、０．６７３  ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例１、１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３６ｍＬ、１．００９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を０℃に温め、３０分間撹拌した。ナトリウムメタンチオラート（１１８ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（７４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間室温に昇温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機物を収集し、乾燥し（相分離器）真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０１８７】
ＭＳ  ＥＳ−：  ３２６
【０１８８】
中間体Ｅ１：エチル  ２−ブロモ−２−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アセタート
【化２８】
2020502063.tif 000030
【０１８９】
ステップ（ｉ）：エチル  ２−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アセタート
濃硫酸（１．５ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の２−［２−（カルボキシメチル）フェニル］酢酸（２５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流し、室温に放冷した。反応物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．７０  （ｓ，  ４  Ｈ）  ４．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０８  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  ７．００  −  ７．４９  （ｍ，  ４  Ｈ）
【０１９１】
ステップ（ｉｉ）：エチル  ２−ブロモ−２−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アセタート
ＮＢＳ（０．７１２ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中のエチル  ２−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アセタート（１．００ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＡＩＢＮ（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １．０３  −  １．３５  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．４４  −  ３．８１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．００  −  ４．３８  （ｍ，  ４  Ｈ）  ５．５２  −  ５．８６  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．０２  −  ７．８６  （ｍ，  ４  Ｈ）
【０１９３】
中間体Ｅ２：２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
【化２９】
2020502063.tif 000031
【０１９４】
ステップ（ｉ）：エチル  ２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシラート
エチル  ２−ブロモ−２−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アセタート（中間体Ｅ１，  ８．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、（アミノメチル）シクロプロパン（２．６ｇ、３６．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６５ｍＬ）を試験管内でひとまとめにし密閉し、１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、０−２０％  ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．１９  −  ０．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．４３  −  ０．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９０  −  １．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．２２  −  ３．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５３  −  ３．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８４  −  ３．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０５  −  ４．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１４  −  ７．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２５  −  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３８  −  ７．４６  （ｍ，  １  Ｈ）
【０１９６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２７４
【０１９７】
ステップ（ｉｉ）：２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の中のエチル  ２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシラート（４．８２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。水性ＨＣｌをｐＨ７まで添加し、得られた固体を濾過し、トルエンと共沸させ、真空乾燥して、表題化合物を与えた。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．０５  −  ０．５０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ０．８６  −  １．０２  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．６３  −  ２．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１２  −  ３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６３  −  ３．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．７８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０２  −  ７．１９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．３３  −  ７．４３  （ｍ，  １  Ｈ）
【０１９９】
ＥＳ−：  ２４４
【０２００】
中間体Ｅ３およびＥ４：（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オンおよび（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン
【化３０】
2020502063.tif 000032
−１０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（中間体Ｅ２、１６．７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（９．７３ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）で、続いて塩化ピバロイル（７．５３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）で、滴下処理した。反応物を−１０℃で１時間撹拌した。別のフラスコにおいて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０．３２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５  Ｍ、２４．５ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。溶液を、−７８℃の予め反応させた酸、ＴＥＡおよび塩化ピバロイルの溶液にカニューレ注入し、反応物を１８時間室温に昇温させた。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を収集し、２Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残渣を、１７−３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２０１】
中間体Ｅ３  −  最初に溶出するジアステレオマー（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．２２  −  ０．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．４４  −  ０．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９３  −  １．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６２  −  ２．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９５  −  ３．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３９  −  ３．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８９  −  ４．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０６  −  ４．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１９  −  ４．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４２  −  ４．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１７  −  ７．２６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２８  −  ７．３７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．５３  −  ７．６１  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２０３】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４０５  
【０２０４】
中間体Ｅ４  −２番目に溶出するジアステレオマー（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．１５  −  ０．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．３５  −  ０．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４８  −  ０．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８３  −  １．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５９  −  ２．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７５  −  ２．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８９  −  ３．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８１  −  ３．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１８  −  ４．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２９  −  ４．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６９  −  ４．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７３  −  ６．８４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０５  −  ７．２３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２６  −  ７．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６６  −  ７．７６  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２０６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４０５
【０２０７】
中間体Ｅ５：（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（単一鏡像異性体）
【化３１】
2020502063.tif 000033
０℃でＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン（中間体Ｅ３  ５．００ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、続いてＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％  、１１．２２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を、滴下により添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、１８時間室温に昇温させた。チオ硫酸ナトリウム溶液を注意深く添加し、水性ＨＣｌでｐＨをｐＨ４〜５に調整した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）真空濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと共に摩砕して、表題化合物を与えた。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．１７  −  ０．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．３３  −  ０．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８８  −  １．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１５  −  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２０  −  ７．３５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４２  −  ７．４８  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２０９】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２４６
【０２１０】
中間体Ｅ：（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（実施例４０）
【化３２】
2020502063.tif 000034
ＨＡＴＵ（１８６ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を、  ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１Ｓ）−２−（シクロプロピル−メチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸  （中間体Ｅ５、１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、（トランス）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩（中間体Ｂ、６７．３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４２ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、乾燥し（相分離器）真空濃縮した。得られた残渣を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ０．００  −  ０．５２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．６６  −  ０．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７  −  ３．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３５  −  ３．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３  −  ３．９８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０８  −  ４．５０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．５６  −  ５．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８１  −  ７．５５  （ｍ，  ８  Ｈ），  ８．４８  −  ８．６５  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２１２】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９３
【０２１３】
中間体Ｆ１：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
【化３３】
2020502063.tif 000035
【０２１４】
ステップ（ｉ）：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５  Ｍ溶液、３４．７５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７０℃でＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１４．０ｇ、７９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。その間に、ＴＥＡ（２０ｇ、１９７．５１ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１３．４ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間撹拌した。塩化ピバロイル（１８．９６ｇ、１５８．０１ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて滴下し、その後、０℃で１時間撹拌した。その後、ベンジルオキサゾリジノン溶液をカニューレにより−７０℃で予め調製された酸無水物溶液に移し、−７０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ひとまとめにした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、０−７％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．８５  −  ３．０３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．０９  −  ４．２９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．３１  −  ４．３９  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．６２  −  ４．７０  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．０９  −  ７．２１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．２２  −  ７．３６  （ｍ，  ５  Ｈ）
【０２１６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１４
【０２１７】
ステップ（ｉｉ）：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６２．３ｍＬ、６２．３０ｍｍｏｌ）を、−７０℃でＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１３ｇ、４１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加し、１時間撹拌した。その後、ヨウ化メチル（２９．５０ｇ、２０７．６０ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、混合物を０℃に昇温させ、３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ひとまとめにした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、０−４％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．９３  −  ３．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．１６  −  ４．２３  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．２４  −  ４．３２  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．６２  −  ４．６９  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９３  −  ５．０１  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．０９  −  ７．１８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．１９  −  ７．３８  （ｍ，  ７  Ｈ）
【０２１９】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２８
【０２２０】
ステップ（ｉｉｉ）：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
水酸化リチウム（２．１５ｇ、５１．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３６０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（８．５ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、過酸化水素（２４ｍＬ、２０７．９ｍｍｏｌ）を０℃で緩やかに添加し、０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を氷酢酸でｐＨ５に酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。残渣をアセトニトリルで凍結乾燥して、表題化合物を与えた。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１０  −  ７．１９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．２８  −  ７．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）  １２．３７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）
【０２２２】
中間体Ｆ２：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（実施例４１）
【化３４】
2020502063.tif 000036
ＨＡＴＵ（７１３ｍｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（シス）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩（中間体Ａ、２５８ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体Ｆ１、２６３ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に添加した。相を分離し、水性物をＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥し（相分離器）、真空濃縮した。粗生成物を、５−９５％メタノール／水（０．１％アンモニア含む）溶出するＣ１８シリカの逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  １．３５  −  １．５１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５１  −  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８０  −  ３．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０３  −  ４．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２９  −  ４．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６４  −  ４．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．９９  −  ６．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７８  −  ６．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９０  −  ６．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９８  −  ７．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２０  −  ７．３４  （ｍ，  ４  Ｈ）
【０２２４】
ＭＳ  ＥＳ−：  ３１４
【０２２５】
中間体Ｆ：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド
【化３５】
2020502063.tif 000037
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の無水メタンスルホン酸（３４５ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（中間体Ｆ２、３１２ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４１４  ｍｌ，  ２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、−５℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のナトリウムメタンチオラート（３４７ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．９７９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。反応物を−５℃で１時間撹拌した。更なるナトリウムメタンチオラート（１３９ｍｇ、１．９７９  ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．３９２ｍＬ、１．９７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を−５℃で３０分間撹拌し、その後、室温に昇温させて、１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥し（相分離器）真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０２２６】
ＭＳ  ＥＳ−：  ３４４
【０２２７】
中間体Ｇ１：（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸
【化３６】
2020502063.tif 000038
２−（４−クロロフェニル）酢酸（１５．４０ｇ、９０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体Ｆ１）について記載された通り調製した。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２２  −  ７．３５  （ｍ，  ４  Ｈ）  
【０２２９】
ＭＳ  ＥＳ−：  １８３
【０２３０】
中間体Ｇ：（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド
【化３７】
2020502063.tif 000039
（シス）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩（中間体Ａ、１７２ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（中間体Ｇ１、１９２ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（中間体Ｆ）について記載された通り調製して、表題化合物を与えた。
【０２３１】
ＭＳ  ＥＳ−：  ３６０
【０２３２】
中間体ＨおよびＩ：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（単一立体異性体）
【化３８】
2020502063.tif 000040
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（中間体Ｆ２）を、０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２３３】
中間体Ｈ  −  最初に溶出する立体異性体
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．８３  −  ３．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９６  −  ４．１３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．４１  −  ４．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．６２  −  ５．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８５  −  ６．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０８  −  ７．２７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．３６  −  ７．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０２３４】
中間体Ｉ  −  ２番目に溶出する立体異性体
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．８０  −  ３．９５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０２  −  ４．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５４  −  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．６４  −  ５．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７４  −  ６．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８７  −  ６．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０８  −  ７．２３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２６  −  ７．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３４  −  ７．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０２３５】
中間体Ｊ１：エチル  ２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）アセタート
【化３９】
2020502063.tif 000041
１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（２．０１２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を、窒素下でクロロベンゼン（３５０ｍＬ）中のＮＢＳ（１４．８０ｇ、８３ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−（４−フルオロフェニル）アセタート（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水に分配した。  相を分離し、水性物をＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機物を水で、その後、ブラインで洗浄し、乾燥し（相分離器）真空濃縮した。粗生成物を、０−５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ４．１５  −  ４．２９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．３７  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４９  −  ７．６２  （ｍ，  ２  Ｈ）
【０２３７】
中間体Ｊ：リチオ  ２−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセタート
【化４０】
2020502063.tif 000042
【０２３８】
ステップ（ｉ）：エチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセタート
炭酸セシウム（０．５０５ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル  ２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）アセタート（０．１８４ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩（０．１２５ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水に分配した。  相を分離し、乾燥し（相分離器）真空濃縮した。粗生成物を、０−２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δｐｐｍ  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．１３  −  ３．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２６  −  ３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４８  −  ３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８５  −  ３．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０７  −  ４．２３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．８０  −  ４．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０３  −  ７．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３５  −  ７．４６  （ｍ，  ２  Ｈ）
【０２４０】
ステップ（ｉｉ）：リチオ  ２−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセタート
水酸化リチウム（１Ｍ水性、０．３７４ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセタート（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。更なるＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水酸化リチウム（０．３７４ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０２４１】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２９４
【０２４２】
中間体Ｋ１：エチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート
【化４１】
2020502063.tif 000043
エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（１２．４６ｇ、６２．２  ｍｍｏｌ）を用いて、エチル  ２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）アセタート（中間体Ｊ１）について記載された通り調製した。粗生成物を、０−５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．１３  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１１  −  ７．１８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２８  −  ７．３６  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．６０  −  ７．７０  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２４４】
中間体Ｋ：リチオ  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセタート
【化４２】
2020502063.tif 000044
エチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体Ｋ１、０．１９６ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を用いて、リチオ  ２−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセタート（中間体Ｊ）について記載された通り調製して、表題化合物を与えた。
【０２４５】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１２
【０２４６】
中間体Ｌ１：２−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
【化４３】
2020502063.tif 000045
【０２４７】
ステップ（ｉ）：エチル  ２−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシラート
エチル  ２−ブロモ−２−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アセタート（中間体Ｅ１、１３．３６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．０ｇ、５７．８２ｍｍｏｌ）、３−フルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（４．７ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を試験管中でひとまとめにし密閉し、１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、０−２０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．８８  −  ２．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５  −  ３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８７  −  ３．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０６  −  ４．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３２  −  ４．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２２  −  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０２４９】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２８０
【０２５０】
ステップ（ｉｉ）：２−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（３３ｍＬ）中のエチル  ２−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシラート（４．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。水性ＨＣｌをｐＨ７まで添加し、得られた固体を濾過し、トルエンと共沸し真空乾燥して、表題化合物を与えた。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ  １．８８  −  ２．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２６  −  ３．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３２  −  ３．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４１  −  ３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８７  −  ４．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３２  −  ４．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０８  −  ７．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１９  −  ７．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４４  −  ７．５４  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２５２】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２５２
【０２５３】
中間体Ｌ２およびＬ３：（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（３−フルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オンおよび（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（３−フルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン
【化４４】
2020502063.tif 000046
−１０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（中間体Ｌ１、４．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながらＴＥＡ（７．２７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）で、次に塩化ピバロイル（０．１０５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を−１０℃で３０分間撹拌した。−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中に（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５１ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を含有する第二のフラスコを、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５  Ｍ  、５．７２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。上記の混合された酸無水物の冷却溶液（−７８℃）に、得られた溶液をカニューレ注入した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、４時間放置して室温に昇温させた。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を回収し、１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸塩およびブラインで洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残渣を、２０−３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２５４】
中間体Ｌ２  −  最初に溶出するジアステレオマー：（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（３−フルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １．９３  −  ２．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７７  −  ２．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１  −  ３．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８３  −  ３．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１５  −  ４．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３９  −  ４．６３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１６  −  ７．２６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２８  −  ７．３９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．５２  −  ７．５９  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２５５】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１１
【０２５６】
中間体Ｌ３  −  ２番目に溶出するジアステレオマー：（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（３−フルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １．８８  −  ２．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６０  −  ２．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７４  −  ２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２９  −  ３．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７６  −  ３．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１６  −  ４．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３２  −  ４．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４６  −  ４．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６９  −  ４．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７１  −  ６．８４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０９  −  ７．２３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２４  −  ７．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６４  −  ７．７４  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２５７】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１１
【０２５８】
中間体Ｌ：（１Ｓ）−２−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
【化４５】
2020502063.tif 000047
０℃のＴＨＦ（５５ｍＬ）  および水（１８ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル］−２−（３−フルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン（中間体Ｌ２、１．７２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３５２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）で、続いてＨ２Ｏ２・Ｈ２Ｏ（３．４７ｍＬ、３３．５２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、その後、室温に温め、１８時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウムで注意深くクエンチし、ｐＨをｐＨ１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）真空濃縮した。水性物を真空濃縮し、有機層をひとまとめにし、１％ＡｃＯＨを含む１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δｐｐｍ  １．８７  −  ２．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３１  −  ３．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８８  −  ３．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３１  −  ４．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１５  −  ７．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２５  −  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４５  −  ７．５３  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２６０】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２５２
【０２６１】
中間体Ｍ：２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
【化４６】
2020502063.tif 000048
エチル  ２−ブロモ−２−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アセタート（中間体Ｅ１、１０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を用いて、２−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（中間体Ｌ１）について記載された通り調製して、表題化合物を与えた。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．０３  −  １．２６  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．３１  −  １．４４  （ｍ，  １  Ｈ）  １．４９  −  １．５９  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７５  −  １．９０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．６８  −  ２．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０８  −  ３．２９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．６２  −  ３．８４  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．５９  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．００  −  ７．１６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．２８  −  ７．３５  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２６３】
ＥＳ−：  ２８８
【０２６４】
中間体Ｎ：３−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
【化４７】
2020502063.tif 000049
エチル  ２−ブロモ−２−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アセタート（中間体Ｅ１、１０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）および２−ピコリルアミン（３．９４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を用いて、２−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸  （中間体Ｌ１）について記載された通り調製して、表題化合物を与えた。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ３．３４  −  ３．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７７  −  ３．９７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．５９  （ｓ，  １  Ｈ）  ５．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０１  −  ７．３２  （ｍ，  ６  Ｈ）  ７．６０  −  ７．７１  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３６  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０２６６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２８３
【０２６７】
中間体Ｏ：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸
【化４８】
2020502063.tif 000050
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％  分散液、５．８８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（１４．２７ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）  を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水性物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥し（相分離器）真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δｐｐｍ  ０．１０  −  ０．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．４５  −  ０．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．００  −  １．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２４  −  ３．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９９  −  ７．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３９  −  ７．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．７２  −  ９．２２  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２６９】
ＭＳ  ＥＳ−：２２３
【０２７０】
中間体Ｐ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］酢酸
【化４９】
2020502063.tif 000051
【０２７１】
ステップ（ｉ）：エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アセタート
炭酸セシウム（６４２ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（１０  ｍｌ）中のエチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体Ｋ１、５００ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）および２−メチルピリミジン−４−オール（２１７ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水／ブライン（５０：５０）に分配した。相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。ひとまとめにした有機物を水／飽和ブライン（５０：５０）で洗浄し、乾燥し（相分離器）真空濃縮した。粗生成物を、４０−７０％アセトニトリル／水（０．０５％アンモニア含む）で溶出するＣ１８シリカの逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．１１  −  １．１８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．５０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．０９  −  ４．２８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．５０  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９０  −  ６．９４  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３８  −  ７．４５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．６０  −  ７．７１  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．４８  −  ８．５２  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２７３】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３０９
【０２７４】
ステップ（ｉｉ）：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］酢酸
ＬｉＯＨ（３９．６ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）を、窒素下で水（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の中のエチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アセタート（２５５ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭと５％クエン酸に分配した。相を分離し、水性物をＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機物を５％クエン酸で洗浄し、乾燥し（相分離器）真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ２．５２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１６  −  ７．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３４  −  ７．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６０  −  ７．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０２７６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２８１
【０２７７】
中間体Ｑ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）酢酸
【化５０】
2020502063.tif 000052
【０２７８】
ステップ（ｉ）：エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセタート
炭酸セシウム（１．３７４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル  ２−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（中間体Ｋ１、１．０７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−オール（０．４１３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルとブライン／水（１：１）に分配した。相を分離し、水性物を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機物をブライン／水（１：１）で洗浄し、乾燥し（相分離器）真空濃縮した。粗生成物を０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．１４  −  １．２３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．１７  −  ４．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．２４  −  ６．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４４  −  ６．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１４  −  ７．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３５  −  ７．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４５  −  ７．５５  （ｍ，  ２  Ｈ）  
【０２８０】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２９４
【０２８１】
ステップ（ｉｉ）：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）酢酸
ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、窒素下で水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の中のエチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセタート（５５０ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、ｐＨ２まで２Ｍ  ＨＣｌを添加し、酢酸エチルを添加し相を分離した。水性物をさらに酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機物を水で洗浄し、乾燥し（相分離器）真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ６．２０  −  ６．２９  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．４１  −  ６．５０  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．５８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０１−７．２３  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３１  −  ７．５８  （ｍ，  ４  Ｈ）  １３．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）
【０２８３】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２６６
【０２８４】
中間体Ｒ：（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【化５１】
2020502063.tif 000053
無水メタンスルホン酸（２２１ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のドライアイス／アセトン冷却溶液の（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（中間体Ｆ２、２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２６５ｍＬ、１．９０３ｍｍｏｌ）に添加した。冷却浴を氷／水浴に切り替えた。３０分後に、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（５８７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（８３８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間室温に昇温させた。反応混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相を０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２８５】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４４５
【０２８６】
中間体Ｓ：（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩
【化５２】
2020502063.tif 000054
【０２８７】
ステップ（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバマート
ヨウ化メチル（１．１７３  ｍｌ、１８．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバマート（中間体Ａ３、１．９９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および酸化銀（２．０８６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を、暗所で密封されたフラスコ中で室温で２日間撹拌した。さらなる酸化銀（２．０８６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．１７３  ｍｌ、１８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２日間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールで洗浄し真空濃縮して、表題化合物を与えた。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．４０  （ｓ，  ９  Ｈ）  ３．３９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．８１  −  ３．９０  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９８  −  ４．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．１５  −  ４．２３  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．７５  −  ６．８５  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８９  −  ６．９８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２７  −  ７．３３  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２８９】
ステップ（ｉｉ）：（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩
塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（６．４９  ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０  ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバマート（１．４５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空濃縮し、トルエンと共沸し真空オーブンで乾燥して、表題化合物を与えた。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ３．４５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．７１  −  ３．８０  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０７  −  ４．１９  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．２６  −  ４．３８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．７８  −  ６．９５  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．９８  −  ７．０６  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２７  −  ７．４２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）
【０２９１】
ＭＳ  ＥＳ＋：  １４８  （−ＯＣＨ３）
【０２９２】
実施例１：（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【化５３】
2020502063.tif 000055
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％、１．８５  ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（シス）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩（中間体Ａ、２５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（２４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を室温で５分間撹拌した。ＴＥＡ（１．７３ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。相を分離し、有機物を更なる飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、その後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）真空濃縮した。残渣を、０−１％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４４  −  １．４８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７５  −  ３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  −  ３．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０１  −  ４．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２１−４．２３  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．５２  −  ４．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７６  −  ６．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１４  −  ７．３６  （ｍ，  ７  Ｈ），  ７．６４  −  ７．６５  （ｍ，  １  Ｈ）
【０２９４】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２９８
【０２９５】
実施例２：（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【化５４】
2020502063.tif 000056
（トランス）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール塩酸塩（中間体Ｂ、２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（２３９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例１）に記載された通り調製した。粗製の材料を、０−１％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーと、その後のアセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．２５  −  １．３８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６５  −  ３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８１  −  ４．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．２７  −  ４．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５５  −  ５．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７４  −  ６．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８６  −  ６．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１３  −  ７．３９  （ｍ，  ７  Ｈ），  ７．９８  −  ８．１３  （ｍ，  １  Ｈ）  
【０２９７】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２９８
【０２９８】
実施例３：（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【化５５】
2020502063.tif 000057
３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（中間体Ｃ、５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（４３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例１）について記載された通り調製した。粗製の材料を、０−０．５％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーと、その後のアセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．２７  −  １．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７６  −  ３．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９７  −  ４．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４４  −  ４．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．７１  −  ５．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７４  −  ６．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９７  −  ７．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  −  ７．４１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．６９  −  ７．８０  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３００】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３３８  （Ｍ＋Ｎａ）
【０３０１】
実施例４：（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【化５６】
2020502063.tif 000058
ＨＡＴＵ（１１９８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（４５１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１５３ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を撹拌し、５分間放置した。３−アミノクロマン−４−オン塩酸塩（５９９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、（５０−１００％  ［１：１  ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ］／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．３１  −  １．４２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７１  −  ３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１８  −  ４．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３６  −  ４．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７８  −  ４．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０３  −  ７．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２１  −  ７．４１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．５６  −  ７．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７３  −  ７．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．３４  −  ８．４４  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３０３】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ２９６
【０３０４】
実施例５および６：（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（単一立体異性体）
【化５７】
2020502063.tif 000059
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例２）  をキラルＳＦＣ（１４％ＥｔＯＨ、ＩＣカラム）により精製して、表題化合物を与えた。
【０３０５】
１．実施例５  −  最初に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．６６  −  ３．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９０  −  ３．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．００  −  ４．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１３  −  ４．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２６  −  ４．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７８  −  ６．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８８  −  ６．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１４  −  ７．２８  （ｍ，  ７  Ｈ），  ８．０２  −  ８．０８  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３０６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２０
【０３０７】
２．実施例６  −  ２番目に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．６６  −  ３．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８６  −  ３．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０５  −  ４．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３９  −  ４．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７５  −  ６．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８８  −  ６．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１４  −  ７．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２５  −  ７．３６  （ｍ，  ５  Ｈ），  ８．０２  −  ８．１０  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３０８】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２０
【０３０９】
実施例７および８：（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（単一立体異性体）
【化５８】
2020502063.tif 000060
臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ）（０．２４８ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を、窒素下のドライアイス／アセトン浴において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド  （実施例４、１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を撹拌し、１８時間室温に昇温させた。混合物を水でクエンチし、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、３０−７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣を、キラルＳＦＣ（２０％  ＭｅＯＨ、ＡＤカラム）により精製して、表題化合物を与えた。
【０３１０】
１．実施例７  −  最初に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．４８  −  ３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９６  −  ４．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３２  −  ４．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．４０  −  ５．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７７  −  ６．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９１  −  ６．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１６  −  ７．３０  （ｍ，  ７  Ｈ），  ７．３５  −  ７．４２  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３１１】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３３４
【０３１２】
２．実施例８  −  ２番目に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５０  −  ３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８  −  ３．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３４  −  ４．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．４９  −  ５．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８１  −  ６．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９６  −  ７．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１９  −  ７．２９  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．３０  −  ７．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４３  −  ７．５０  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３１３】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３３４
【０３１４】
実施例９および１０：（２Ｓ）−Ｎ−［（シス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド（単一立体異性体）
【化５９】
2020502063.tif 000061
メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％）（２ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）の中の（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例４、２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物を５日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５１ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた残渣を、キラルＳＦＣ（３０％ＩＰＡ、ＩＣカラム）によりさらに精製して、表題化合物を与えた。
【０３１５】
１．実施例９  −  最初に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４７  −  ３．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５３  −  ３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８４  −  ３．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１３  −  ４．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３７  −  ４．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．０８  −  ６．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７９  −  ６．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８５  −  ６．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１４  −  ７．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２１  −  ７．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２８  −  ７．３６  （ｍ，  ５  Ｈ）
【０３１６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１１
【０３１７】
２．実施例１０  −  ２番目に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５７  −  ３．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７０  −  ３．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０９  −  ４．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３８  −  ４．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．１６  −  ６．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７７  −  ６．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８６  −  ６．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１３  −  ７．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２４  −  ７．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２７  −  ７．３７  （ｍ，  ５  Ｈ）
【０３１８】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１１
【０３１９】
実施例１１：（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（単一立体異性体）
【化６０】
2020502063.tif 000062
ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、２８ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例２、２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素下で撹拌し、３０分間室温に昇温させた。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．０４６ｍＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を５分間撹拌し、室温に１時間、昇温させた。反応混合物を水でクエンチし、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた残渣を、キラルＳＦＣ（１０％ＥｔＯＨ、ＡＤカラム）により精製して、表題化合物を２番目に溶出する立体異性体として与えた。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６５  −  ３．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９９  −  ４．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１０  −  ４．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８０  −  ６．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９３  −  ６．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１７  −  ７．３４  （ｍ，  ７  Ｈ），  ８．１４  −  ８．２３  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３２１】
ＭＳ  ＥＳ−：  ３１０
【０３２２】
実施例１２および１３：（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（単一立体異性体）
【化６１】
2020502063.tif 000063
ｍＣＰＢＡ（１４５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド（中間体Ｄ、１１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１．５時間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥し（相分離器）真空濃縮した。粗生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３２３】
１．実施例１２  −  最初に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６４  −  ３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１４  −  ４．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３６  −  ４．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．６０  −  ４．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８６  −  ６．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１１  −  ７．２２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．２５  −  ７．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．４８  −  ８．６０  （ｍ，  １  Ｈ）  
【０３２４】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６０
【０３２５】
２．実施例１３  −  ２番目に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．２１  −  １．３１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６４  −  ３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０２  −  ４．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３２  −  ４．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５１  −  ４．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８９  −  ７．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  −  ７．３６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．４０  −  ７．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．５４  −  ８．６４  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３２６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６０
【０３２７】
実施例１４：（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド
【化６２】
2020502063.tif 000064
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として無水メタンスルホン酸（１１７ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を、  窒素下でＴＨＦ（２ｍＬ）中の−７８℃の（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例１、１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３６ｍＬ、１．００９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を０℃に昇温させ、反応物を３０分間撹拌した。メタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．８４１ｍＬ、１．６８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間室温に昇温させた。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機物を収集し、乾燥し（相分離器）真空濃縮した。粗生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．２５  −  １．３４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２２  −  ２．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３４  −  ３．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６５  −  ３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８  −  ３．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９９  −  ４．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１２  −  ４．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７７  −  ６．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８５  −  ６．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１０  −  ７．３５  （ｍ，  ７  Ｈ），  ７．９４  −  ８．０４  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３２９】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３１１
【０３３０】
実施例１５：（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
【化６３】
2020502063.tif 000065
ヨードメタン（０．０４３  ｍｌ、０．６８８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（中間体Ｅ、１３５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）  および酸化銀（３９９ｍｇ、１．７２０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。バイアルを密閉しホイルに包み、室温で４日間撹拌した。さらなるヨードメタン（０．０４３ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）および酸化銀（３９９ｍｇ、１．７２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ０．０１  −  ０．４８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．６５  −  ０．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６  −  ３．２９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３５  −  ３．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７９  −  ４．２７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．２３  −  ５．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８６  −  ７．５７  （ｍ，  ８  Ｈ），  ８．５７  −  ８．７５  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３３２】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４０７
【０３３３】
実施例１６および１７：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（単一立体異性体）
【化６４】
2020502063.tif 000066
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（中間体Ｆ、３４２ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（単一立体異性体）（実施例１２および１３）  について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３３４】
１．実施例１６  −  最初に溶出するピークは、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（ＣＰＤ１または化合物１）を表す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δｐｐｍ  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４４  −  ３．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１８  −  ４．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５８  −  ４．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．９４  −  ６．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８６  −  ６．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９７  −  ７．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０９  −  ７．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２７  −  ７．３７  （ｍ，  ２  Ｈ）
【０３３５】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７８
【０３３６】
２．実施例１７  −  ２番目に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δｐｐｍ  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４４  −  ３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１０  −  ４．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３１  −  ４．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５４  −  ４．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．９９  −  ６．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９２  −  ７．１０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２１  −  ７．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３２  −  ７．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４５  −  ７．５１  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３３７】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３７８
【０３３８】
実施例１８および１９：（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（単一立体異性体）
【化６５】
2020502063.tif 000067
（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（実施例１５）を、キラルＳＦＣ（３２％  ＭｅＯＨ、Ｌｕｘ−Ｃ４カラム）  により精製して、表題化合物を与えた。
【０３３９】
１．実施例１８  −  最初に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ０．０１  −  ０．３３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．５５  −  ０．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９８  −  ３．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．８０  −  ４．１６  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８２  −  ６．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０９  −  ７．２８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４２  −  ７．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．６０  −  ８．７２  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３４０】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４０７
【０３４１】
２．実施例１９  −  ２番目に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ０．１１  −  ０．５１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．８３  −  ０．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７  −  ３．２８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．３４  −  ３．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７８  −  ３．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０２  −  ４．２６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８４  −  ６．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９７  −  ７．３４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ８．５６  −  ８．６６  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３４２】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４０７
【０３４３】
実施例２０および２１：（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（単一立体異性体）
【化６６】
2020502063.tif 000068
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（中間体Ｇ、２３４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（単一立体異性体）（実施例１２および１３）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３４４】
１．実施例２０  −  最初に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８  −  ３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１７  −  ４．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３４  −  ４．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．６０  −  ４．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８８  −  ６．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  −  ７．３５  （ｍ，  ６  Ｈ），  ８．５３  −  ８．６３  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３４５】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９４
【０３４６】
２．実施例２１  −  ２番目に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６６  −  ３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０４  −  ４．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３２  −  ４．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５０  −  ４．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８９  −  ７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２７  −  ７．３８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４１  −  ７．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．６１  −  ８．６７  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３４７】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３９４
【０３４８】
実施例２２：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（単一立体異性体）
【化６７】
2020502063.tif 000069
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として無水メタンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（中間体Ｈ、１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃に３０分間、温めた。メタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．７９３ｍＬ、１．５８６ｍｍｏｌ）  を添加し、反応物を室温に１８時間、温めた。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機物を乾燥し（相分離器）、真空濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ    １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３３  −  ３．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６８  −  ３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９９  −  ４．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１８  −  ４．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７８  −  ６．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８５  −  ６．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０２  −  ７．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１２  −  ７．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２０  −  ７．３１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．９７  −  ８．０３  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３５０】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２９
【０３５１】
実施例２３：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（単一立体異性体）
【化６８】
2020502063.tif 000070
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（中間体Ｉ、１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（単一立体異性体）（実施例２２）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ    １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．０８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４３  −  ３．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６７  −  ３．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８７  −  ３．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０１  −  ４．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１２  −  ４．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７６  −  ６．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８８  −  ６．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０６  −  ７．２０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２７  −  ７．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．９９  −  ８．０６  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３５３】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３２９
【０３５４】
実施例２４：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化６９】
2020502063.tif 000071
（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩（中間体Ｓ、３３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびリチウム  ２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）アセタート（中間体Ｊ、５５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例４）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ２．８６  −  ３．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２７  −  ３．３２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４８  −  ３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９９  −  ４．２９  （ｍ，  ５  Ｈ），  ４．７６  −  ４．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８５  −  ７．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０５  −  ７．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２１  −  ７．３２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．３４  −  ７．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７７  −  ７．９８  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３５６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４５５
【０３５７】
実施例２５：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化７０】
2020502063.tif 000072
（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩（中間体Ｓ、３３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびリチウム  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）アセタート  （中間体Ｋ、２２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例４）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ２．８８  −  ３．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１  −  ３．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３５  −  ３．５２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ４．０６  −  ４．２８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．３５  −  ４．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８０  −  ４．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８３  −  ７．５９  （ｍ，  ８  Ｈ），  ７．９３  −  ８．１９  （ｍ，  １  Ｈ）  
【０３５９】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４７３
【０３６０】
実施例２６および２７：（１Ｓ）−２−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（単一立体異性体）
【化７１】
2020502063.tif 000073
（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩（中間体Ｓ、４３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−２−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸  （中間体Ｌ、５０ｍｇ、０．１９９  ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド（実施例４）について記載された通り調製した。粗製の材料を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、キラルＳＦＣ（２３％  ＭｅＯＨ、ＩＤカラム）により精製して、表題化合物を与えた。
【０３６１】
１．実施例２６  −  最初に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．５３  −  １．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１１  −  ３．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３７  −  ３．４８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．８６  −  ３．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０２  −  ４．１７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．１９  −  ４．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８９  −  ７．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１５  −  ７．３５  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４４  −  ７．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．７６  −  ８．８２  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３６２】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１３
【０３６３】
２．実施例２７  −  ２番目に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．７３  −  １．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１２  −  ３．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３９  −  ３．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３  −  ３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８２  −  ３．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０７  −  ４．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２０  −  ４．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３２  −  ４．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４３  −  ４．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９０  −  ６．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．００  −  ７．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１２  −  ７．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２０  −  ７．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２７  −  ７．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．６７  −  ８．７４  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３６４】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４１３
【０３６５】
実施例２８：Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
【化７２】
2020502063.tif 000074
Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．２３１ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−オキソ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（中間体Ｍ，  ０．０７５ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩（中間体Ｓ、０．０６１ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。さらなるＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２３１  ｍｌ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、乾燥し（相分離器）真空濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ０．９５  −  １．５２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５４  −  １．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７１  −  ２．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４  −  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３５  −  ３．６０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６８  −  ４．３１  （ｍ，  ７  Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８８  −  ７．０７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１２  −  ７．４８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ８．６３  −  ８．８０  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３６７】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４５１
【０３６８】
実施例２９：Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
【化７３】
2020502063.tif 000075
３−オキソ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（中間体Ｎ、０．０７５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）および（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩（中間体Ｓ、０．０６３ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（実施例２８）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δｐｐｍ  ３．２５  −  ３．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３９  −  ３．５３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．９２  −  ３．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０９  −  ４．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．４５  −  ４．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．９７  −  ５．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８４  −  ７．３６  （ｍ，  １０  Ｈ），  ７．５３  −  ７．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．３０  −  ８．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．５５  −  ８．６５  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３７０】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４４４
【０３７１】
実施例３０：２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド
【化７４】
2020502063.tif 000076
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（中間体Ｏ、０．１ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）および（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩（中間体Ｓ、０．１０６ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（実施例２８）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ０．０１  −  ０．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２８  −  ０．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７６  −  １．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４  −  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３５  −  ３．３８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０６  −  ４．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．８０  −  ４．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８２  −  ７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０８  −  ７．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２３  −  ７．４４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．７４  −  ７．９６  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３７３】
ＭＳ  ＥＳ−：  ３８４
【０３７４】
実施例３１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アセトアミド
【化７５】
2020502063.tif 000077
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸（中間体Ｐ、０．０６６ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩（中間体Ｓ、０．０５６ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（実施例２８）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ２．３２  −  ２．５０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３３  −  ３．４２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０３  −  ４．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７５  −  ７．０１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０５  −  ７．３８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．４３  −  ７．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．３８  −  ８．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．５７  −  ８．７５  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３７６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４４２
【０３７７】
実施例３２：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド
【化７６】
2020502063.tif 000078
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（中間体Ｑ、０．０７５ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン塩酸塩（中間体Ｓ、０．０６７ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（実施例２８）について記載された通り調製した。粗製の材料を、０−１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δｐｐｍ  ３．４７  −  ３．５３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０６  −  ４．４６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．０４  −  ６．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２８  −  ６．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．６９  −  ７．０４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．０９  −  ７．５４  （ｍ，  ６  Ｈ）
【０３７９】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４２７
【０３８０】
実施例３３および３４：Ｎ１−（トランス）−｛３−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジカルボキサミド（単一立体異性体）
【化７７】
2020502063.tif 000079
メタンアミン（水中４０％、０．５４３ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）  を、エタノール（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（１，３−ｄｉｏｘｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体Ｒ、６２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３８１】
１．実施例３３  −  最初に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．６５  −  ３．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９３  −  ４．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１１  −  ４．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．１１  −  ５．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７５  −  ６．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８８  −  ６．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．００  −  ７．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１２  −  ７．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２４  −  ７．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３２  −  ７．５３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ８．１３  −  ８．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．５４  −  ８．６２  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３８２】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４７６
【０３８３】
２．実施例３４  −  ２番目に溶出するピーク
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．６７  −  ３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８５  −  ３．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０５  −  ４．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．１４  −  ５．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７５  −  ６．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８９  −  ６．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０７  −  ７．１８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．３０  −  ７．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３９  −  ７．５３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ８．０５  −  ８．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．２５  −  ８．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．７１  −  ８．８０  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３８４】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４７６
【０３８５】
実施例３５：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（単一立体異性体）
【化７８】
2020502063.tif 000080
無水メタンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（中間体Ｉ、１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）のドライアイス／アセトン冷却溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。冷却浴を氷浴に切り替えた。３０分後に、ピロリジン（０．１３２ｍＬ、１．５８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を  氷浴内で３０分間撹拌し、その後、室温に昇温させ、２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．６１  −  １．７０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３７  −  ２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６６  −  ２．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３０  −  ３．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３５  −  ３．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３  −  ３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  −  ４．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２２  −  ４．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．７７  −  ６．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０６  −  ７．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１５  −  ７．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２８  −  ７．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０３８７】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３６９
【０３８８】
実施例３６：（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（アゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（単一立体異性体）
【化７９】
2020502063.tif 000081
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド  （中間体Ｉ、１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．１０７ｍＬ、１．５８６ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（実施例３５）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．８４  −  １．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０１  −  ３．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１０  −  ３．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３５  −  ３．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６５  −  ３．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８４  −  ３．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２２  −  ４．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７８  −  ６．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０３  −  ７．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  −  ７．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２８  −  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０３９０】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３５５
【０３９１】
実施例３７：（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（単一立体異性体）
【化８０】
2020502063.tif 000082
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド  （中間体Ｉ、１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．７９３ｍＬ、１．５８６ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（実施例３５）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．２６  −  １．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６  Ｈ），  ３．５９  −  ３．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．２１  −  ４．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７３  −  ６．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８７  −  ６．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０９  −  ７．２０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．３０  −  ７．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．０９  −  ８．１８  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３９３】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３４３
【０３９４】
実施例３８：（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（単一立体異性体）
【化８１】
2020502063.tif 000083
無水メタンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（中間体Ｉ、１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）のドライアイス／アセトン冷却溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。冷却浴を氷浴に切り替えた。１５分後に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２２８ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２１ｍＬ、１．５８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、その後、室温に昇温させ、２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相をアセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．１２  −  ２．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６３  −  ２．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７７  −  ２．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９２  −  ３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１７  −  ３．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５３  −  ３．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３  −  ３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９３  −  ４．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１７  −  ４．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８１  −  ６．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８７  −  ６．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０７  −  ７．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１９  −  ７．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２７  −  ７．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０３９６】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ４０５
【０３９７】
実施例３９：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（単一立体異性体）
【化８２】
2020502063.tif 000084
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（中間体Ｉ、１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１３９ｍＬ、１．５８６ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド（実施例３５）について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニウムを含む）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を与えた。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．４０  −  ２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５３  −  ２．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４３  −  ３．５８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６０  −  ３．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８０  −  ３．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９２  −  ４．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１７  −  ４．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７４  −  ６．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８６  −  ６．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０７  −  ７．２１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２９  −  ７．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０３９９】
ＭＳ  ＥＳ＋：  ３８５
【０４００】
実施例４０：ｍＧｌｕＲ７アッセイにより示される生物学的有効性
ｍＧｌｕＲ７を活性化する被験化合物の能力を、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生を減少させるそれらの能力により計測した。化合物を、ＣＲＥ−ｌｕｃレポーター遺伝子およびヒトｍＧｌｕＲ７遺伝子を発現する安定なＣＨＯ細胞株を使用して、ＣＲＥ指向性ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイで評価した。この細胞株において、ｃＡＭＰの産生はルシフェラーゼ遺伝子の転写を刺激しおよびルシフェラーゼ活性をその後、発光酵素アッセイで測定した（Ｓｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ  ａｓｓａｙ；  Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２５５０）。ｍＧｌｕＲ７の活性化は、フォルスコリン刺激による発光シグナルを減少させた。
【０４０１】
アッセイの前日に、化合物を３８４ウェルプレートにおいてＤＭＳＯで系列希釈し（１００×最終アッセイ濃度（ＦＡＣ））、プレートをその後、使用まで室温（ＲＴ）の暗室に貯蔵した。細胞を、白色透明底３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３７０７）に１２．５ｋ／ウェルで播種し、室温で１時間放置し、その後一晩インキュベートした（３７℃）。翌日、ＤＭＳＯ化合物のプレートを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１０５８０２１）で１：２０（５×ＦＡＣ）に希釈した。生育培地を細胞プレートから除去し、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ  １５μｌに交換し、５×化合物プレートから５μｌを添加し、１５分間インキュベートした（３７℃）。フォルスコリン（Ｓｉｇｍａ  Ｆ３９１７）をその後ウェルに添加し（２．５μＭを５μｌ）、プレートを５時間インキュベートした（３７℃）。このインキュベートの間に、Ｓｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ基質試薬を３７℃に温めた。この試薬のアリコット（１１ｍｌ；−２０℃で貯蔵）を、凍結乾燥基質１バイアルの内容物をＳｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ緩衝液１００ｍｌに溶解することにより調製した。基質２５μｌの添加を全てのウェルで実施し、プレートをプレートシェーカー上で、室温で３０分間インキュベートした（３００ｒｐｍ；暗室）。発光をその後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０４０２】
化合物活性を、１０点のハーフログ濃度−応答範囲を利用して検査し、各濃度を２ウェルずつテストした。発光値を、「最大」（フォルスコリンのみ）および「最小」（ツールｍＧｌｕＲ７アゴニストの存在下でのフォルスコリン）対照に正規化した。ＥＣ５０値を、このデータから、非線形回帰および４パラメータ曲線フィッティングを利用して得た。実施例の化合物のＥＣ５０値を、表１に示す。
【表１】
2020502063.tif 000085
【０４０３】
実施例４２：実施例１６での化合物の選択性および減感作プロファイル
実施例１６での化合物：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド（ＣＰＤ１）は、図１Ａおよび表２に示される通り、ヒトおよびマウス試料中のｍＧｌｕＲ７では完全なアゴニストであるが、ｍＧｌｕＲ４およびｍＧｌｕＲ８では活性がないことを観察した（データは、図１Ａおよび表２において、平均±標準偏差、ｎ＝２である）。ｍＧｌｕＲ７の活性化を、フォルスコリン刺激による発光シグナルの減少により測定した。図１Ａに示される通り、ヒトｍＧｌｕＲ７およびマウスｍＧｌｕＲ７の活性化は、フォルスコリン刺激による発光シグナルを減少させた。フォルスコリン刺激による発光シグナルは、ｍＧｌｕＲ４およびｍＧｌｕＲ８では減少しなかった。
【表２】
2020502063.tif 000086
【０４０４】
速度論的インピーダンスアッセイにおいて、ＡＭＮ０８２での前処置（１時間）は、ＣＰＤ  Ａへの後の応答をかなり減少させることが観察された（Ｅｍａｘが７５％低下し、ＥＣ５０が５倍増加した）が、実施例１６の化合物での前処置は、ＣＰＤ  Ａへの応答を変化させなかった。結果を図１Ｂに示す。
【０４０５】
実施例４３：実施例１６の化合物についてのインビトロ作用機序
実施例１６の化合物の作用機序を、オルソステリックアンタゴニストＬＹ３４１４９５（ＬＹ）の存在下で活性をテストすることにより決定した。ＬＹ濃度の上昇は、図２Ａに示されるオルソステリックアンタゴニストの能力および図２Ｂに示されるＰＡＭのＥｍａｘを低下したが、アロステリックアゴニストについては、影響が認められなった（図２Ｃ参照）。ＣＰＤ１活性は、図２Ｄに示される通りＬＹにより影響されず、ＬＹがアロステリックアゴニストでもあることを示唆した。
【０４０６】
実施例４４：グルタミン酸放出のモジュレーションおよびシナプス可塑性
短時間のインキュベーション（１分間）では、図３Ａに示される通り、ＣＰＤ１はマウス皮質シナプトソームからのグルタミン酸放出を３０％減少させることが観察された（ＥＣ５０３４ｎＭ）。より長時間の暴露では（１０分間）、図３Ｂに示される通り、ＣＰＤ１はグルタミン酸放出を９２％増進することが観察された。図３Ｃにおけるマウス海馬切片からの電気生理学的記録は、ＣＰＤ１が興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）に対し二峰性の影響を有し、最初に低下させ、その後、増強することを示した。対照的にＣＰＤ１は、図３Ｄに示される通り、ｍＧｌｕＲ７  ＫＯマウスの切片では不活性のようであった。
【０４０７】
ＣＰＤ１は、強力（低ｎＭ）かつ選択的な（ｍＧｌｕＲ４、８に対して）ｍＧｌｕＲ７アゴニストであり、ＡＭＮ０８２と同様に、アロステリックに作用する。ＡＭＮ０８２と対照的に、インビトロ減感作の効果は、ＣＰＤ１では観察されなかった。ネイティブ組織では、ＣＰＤ１は、神経伝達物質放出およびシナプス活性をモジュレートし、Ｌ−ＡＰ４（非選択性アゴニスト）と類似のプロファイルを有した。Ｌ−ＡＰ４とは異なり、シナプス活性に及ぼすＣＰＤ１の影響は、完全にｍＧｌｕＲ７特異的であることが観察された。
【０４０８】
参考資料
本明細書で引用された参考資料を、以下に列挙する。引用された各参考資料は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０４０９】
１．  Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｒ．Ｍ．，  Ｆｉｎｇｅｒ  Ｂ．Ｃ．，  Ｆｌｏｒ  Ｐ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｃｒｙａｎ  Ｊ．Ｆ．，  ２０１０．  Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ７：  ａｔ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｍｏｔｉｏｎ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ６３９  （１−３），  １２３−３１
２．  Ｋｏｎｉｅｃｚｎｙ  Ｊ．  ａｎｄ  Ｌｅｎｄａ  Ｔ．，  ２０１３  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＧｌｕＲ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｏ  ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ−ｌｉｋｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＡＭＮ０８２．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐ．，  ６５  （５），  １１９４−１２０３
３．  Ｇｒｅｃｏ  Ｂ．，  Ｌｏｐｅｚ  Ｓ．，  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｕｔｔｅｎ  Ｈ．  ａｎｄ  Ｆｌｏｒ  Ｐ．Ｊ．，  ２０１０．  Ａｍａｌｒｉｃ  Ｍ．  Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｍｏｔｏｒ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，  ３３２  （３），  １０６４−７１
４．  Ｂｒａｄｌｅｙ  Ｓ．Ｒ．，  Ｓｔａｎｄａｅｒｔ  Ｄ．Ｇ．，  Ｌｅｖｅｙ  Ａ．Ｉ．  ａｎｄ  Ｃｏｎｎ  Ｐ．Ｊ．，  １９９９．  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒｏｕｐ  ＩＩＩ  ｍＧｌｕＲｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉａ  ｗｉｔｈ  ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，  ８６８，  ５３１−４
５．  Ｃｏｎｎ  Ｐ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ  Ｃ．Ｍ．，  ２００６．  ｍＧｌｕＲ７’ｓ  ｌｕｃｋｙ  ｎｕｍｂｅｒ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，  １０３  （２），  ２５１−２
６．  Ｈｏｖｅｌｓｏ  Ｎ．，  Ｓｏｔｔｙ  Ｆ．，  Ｍｏｎｔｅｚｉｎｈｏ  Ｌ．，  Ｐｉｎｈｅｉｒｏ  Ｐ．，  Ｈｅｒｒｉｋ  Ｋ．  ａｎｄ  Ｍｏｒｋ  Ａ．，２０１２．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １０  （１），  １２−４８
７．  Ｋａｎｄａｓｗａｍｙ  Ｒ．，  ＭｃＱｕｉｌｌｉｎ  Ａ．，  Ｃｕｒｔｉｓ  Ｄ．  ａｎｄ  Ｇｕｒｌｉｎｇ  Ｈ．，  ２０１４．  Ａｌｌｅｌｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  ＤＮＡ  Ｒｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｐｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＧＲＭ７  Ｇｅｎｅ  Ｌｏｃｕｓ  ｉｎ  Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｂ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｇｅｎｅｔ．，  １６５  （４），  ３６５−７２
８．  Ｐａｌｕｃｈａ−Ｐｏｎｉｅｗｉｅｒａ  Ａ．，  Ｓｚｅｗｃｚｙｋ  Ｂ．  ａｎｄ  Ｐｉｌｃ  Ａ，  ２０１４．  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＧｌｕ５  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＭＴＥＰ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍＧｌｕ７  ａｇｏｎｉｓｔ  ＡＭＮ０８２  ｉｎ  ｔｈｅ  ＦＳＴ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ８２，  ５９−６８
９．  Ｐａｌｕｃｈａ  Ａ．，  Ｋｌａｋ  Ｋ．，  Ｂｒａｎｓｋｉ  Ｐ．，  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｕｔｔｅｎ  Ｈ．，  Ｆｌｏｒ  Ｐ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｉｌｃ  Ａ．，  ２００７．  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＧｌｕ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）．，  １９４  （４），  ５５５−６２
１０．  Ｋａｌｉｎｉｃｈｅｖ  Ｍ．，  Ｒｏｕｉｌｌｉｅｒ  Ｍ．，  Ｇｉｒａｒｄ  Ｆ．，  Ｒｏｙｅｒ−Ｕｒｉｏｓ  Ｉ．，  Ｂｏｕｒｎｉｑｕｅ  Ｂ．，  Ｆｉｎｎ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３．  ＡＤＸ７１７４３，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ７：  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，  ３４４  （３），  ６２４−３６
１１．  Ｂｏｌｏｎｎａ  Ａ．Ａ．，  Ｋｅｒｗｉｎ  Ｒ．Ｗ．，  Ｍｕｎｒｏ  Ｊ．，  Ａｒｒａｎｚ  Ｍ．Ｊ．，  Ｍａｋｏｆｆ  Ａ．Ｊ．，  ２００１．  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｓ  ｆｏｒ  ｍＧｌｕＲ  ｔｙｐｅｓ  ７  ａｎｄ  ８：  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．，  ４７  （１），  ９９−１０３
１２．  Ｆｒｉｅｄｍａｎ，  Ｒ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９．  ＧＲＭ７  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｃｏｎｆｅｒ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １８（４），  ７８５−７９６
１３．  Ｂｒａｄｌｅｙ  Ｓ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ７１：  ６３６−４５
１４．  Ｐａｌａｚｚｏ  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）．  Ｃｕｒｒ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４：  ５０４−５１３
１５．  Ｍａｒｔｉｎ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８５：  １７９０７−１７９１．７
１６．  Ａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１７）．  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＶＵ６００５６４９，  ａ  ＣＮＳ  Ｐｅｎｅｔｒａｎｔ  ｍＧｌｕ７／８  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＰＡＭ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ．  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ＤＯＩ：  １０．１０２１／ａｃｓｍｅｄｃｈｅｍｌｅｔｔ．７ｂ００３１７
【図１Ａ】
2020502063.tif 000091
【図１Ｂ】
2020502063.tif 000092
【図２Ａ】
2020502063.tif 000093
【図２Ｂ】
2020502063.tif 000094
【図２Ｃ】
2020502063.tif 000095
【図２Ｄ】
2020502063.tif 000096
【図３Ａ】
2020502063.tif 000097
【図３Ｂ】
2020502063.tif 000098
【図３Ｃ】
2020502063.tif 000099
【図３Ｄ】
2020502063.tif 000100
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月15日(2019.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ＷＯ２００７／０２５７０９は、グルタミン酸作動性、ＧＡＢＡ作動性および／またはモノアミン作動性シグナル伝達経路の不規則性に関連する障害の処置、ならびにｍＧｌｕＲ７により全てまたは一部が調節される神経系の障害の処置に適し得るジアミンに関する。Ｃｅｃｃｈｉら（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  １９９４，  ｖｏｌ．  ２９，２５９〜２６７ページ）は、一連の置換フェニルエタノールアミノテトラリンについて、それらのａｔｙｐｉｃａｌ  β−アドレナリン受容体を選択的に刺激する能力を評価した。ＷＯ１９９６／３０３３３は、Ｄ３受容体のモジュレータとして、具体的には抗精神病薬として適し得る２環式アミン誘導体に関する。
ｍＧｌｕＲ７は、広範囲のＣＮＳ発現を有するＧαｉ／ｏ共役受容体である（１３）。しかし、選択的化合物の欠如から、ｍＧｌｕＲ７の治療能力の研究は制限されてきた（１４）。Ｌ−グルタミン酸は、哺乳動物中枢神経系における主要な神経伝達物質であり、イオンチャンネル型および代謝調節型の両方のグルタミン酸受容体を活性化する。Ｌ−グルタミン酸は、学習および記憶（１）、感覚認知、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、ならびに心臓血管機能の調節など、数多くの生理学的機能において中心的役割を担う。したがって、グルタミン酸作動性神経伝達の不均衡が、多くの神経病理学的病状の根底にあることが多い。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020502063.tif 000101
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２もしくは−ＳＯ２Ｒ８を表し；
Ｒ３は、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０もしくは−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは、独立して非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ５は、水素もしくはハロゲンを表す；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着されたるベンジル基と一緒に５〜７員炭素環式もしくは複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式もしくは複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ７は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）メチル、もしくは−ＣＯＲ１２を表す、または２個のＲ７は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メチルを表し；
Ｒ９は、独立してメチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表す、または２個のＲ９は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される１個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和４〜７員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され；
Ｒ１３は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し；
ｍは、０、１、２または３であり；かつ
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはフッ素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ８を表し；
Ｒ７が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくは−ＣＯＲ１２を表す、または２個のＲ７が、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個もしくは３個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換され；
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ１２が、飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個のさらなる環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよび−ＣＯＮ（Ｒ１３）２から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；かつ
Ｒ１３が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルを表す、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ１０または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ１０を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれが、独立して非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９が、独立してメチル、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表す、または２個のＲ９が、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される１個もしくは２個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ１０が、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和４、５もしくは６員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；かつ
ｍが、０、１または２である、
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素またはフッ素を表す、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが付着されるベンジル基と一緒に５または６員炭素環式または複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ１１および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ１１が、飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され；かつ
ｎが、０、１、２または３である、
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素またはハロゲンを表す、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（シス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェニルプロパンアミド；
（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］アセトアミド；
（１Ｓ）−２−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（オキサン−４−イル）メチル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ１−（トランス）−｛３−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（アゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トランス）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］プロパンアミド；
（１Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド；
ならびにそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物；ならびに前述のいずれかの医薬的に許容できる塩
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化２】
2020502063.tif 000102
（式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｒ２０は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ８または−ＳＲ８を表す）の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2020502063.tif 000103
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に定義される通りである）の化合物またはその塩と反応させること；
および場合によりその後以下の手順：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること、
・任意の保護基を除去すること、
・医薬的に許容できる塩を形成すること、
の１つまたは複数を実行すること、
を含む請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の調製のための工程。
【請求項１１】
医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体、および場合により１種または複数の他の治療薬を伴い、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
アルコール、薬物またはニコチン嗜癖を処置する際の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
難聴または耳鳴りを処置する際の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
統合失調症を処置する際の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路に関連する疾患、障害または病状を処置するための薬剤としての使用のための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩であって、前記化合物は（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１７】
ｍＧｌｕＲ７の選択的アゴニストである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
約１ｎＭ〜約３ｎＭ、約２ｎＭ〜約４ｎＭ、約３ｎＭ〜約５ｎＭ、約４ｎＭ〜約６ｎＭ、および約６ｎＭ〜約８ｎＭからなる範囲の群から選択される少なくとも１つの範囲内のＥＣ５０を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
１．８±３．５ｎＭのＥＣ５０を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
６．９±０．８ｎＭのＥＣ５０を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍＧｌｕＲ７のアロステリックアゴニストである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍＧｌｕＲ４またはｍＧｌｕＲ８に対するよりｍＧｌｕＲ７に対しより選択的である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
対象における代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびＧＡＢＡ作動性シグナル伝達経路に関連する疾患、障害、または病状のために対象を処置する方法であって、
（ａ）請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療有効量を前記対象に投与し、前記化合物は（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩であり、それによりｍＧｌｕＲ７を選択的に作動させて（ａｇｏｎｉｚｅ）、前記疾患、障害、または病状を処置すること
を含む、方法。
【請求項２４】
前記化合物により前記対象における神経伝達物質放出をモジュレートして前記疾患、障害、または病状を処置することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記神経伝達物質が、グルタミン酸である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患、障害、または病状が、パーキンソン病；パーキンソン病関連の認知症；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病：筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；双極性障害；統合失調症；外傷後ストレス障害；不安障害；うつ病；アルコール嗜癖；薬物嗜癖；ニコチン嗜癖；難聴；耳鳴り；特発性自閉症；重度新生児脳症；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｘ連鎖性知的障害；てんかん；脳虚血；目の障害；レット症候群；および疼痛からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、約０．００１μＭ〜約０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜約０．１μＭ、約０．１μＭ〜約１．０μＭ、および約１．０μＭ〜約１０μＭからなる群の範囲から選択される濃度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、約０．００１μＭより大きな濃度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、約１μＭ、約５μＭ、および約１０μＭからなる群から選択される濃度で配合される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物が、（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは少なくとも１種の鏡像異性体と少なくとも１種のジアステレオ異性体の混合物である、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【国際調査報告】
2020502063.tif 000104
2020502063.tif 000105
2020502063.tif 000106