(57)【要約】癌を処置するのに役立つ化合物と上記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。特定の癌は、ＹＡＰ／ＴＡＺによって媒介されるもの、あるいは、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの間の相互作用によって調節されるものを含む。【選択図】図１
2020533280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
【化１】
2020533280.tif 000458
式中、
ここで、
【化２】
2020533280.tif 000459
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環、あるいは少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環であり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、あるいは、−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
ｍは０、１、２、３、４、あるいは５であり；
Ｌ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０シクロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０シクロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
ＲはＮＨＲ１またはＲ１であり；
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
【化３】
2020533280.tif 000460
は、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−（ＳＯ２）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは、
【化４】
2020533280.tif 000461
であり；
ｎは０、１、２、３、４、あるいは５であり；および、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
【化５】
2020533280.tif 000462
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
【化６】
2020533280.tif 000463
は、１−４のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−２のＳ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
【化７】
2020533280.tif 000464
は、
【化８】
2020533280.tif 000465
であり、
Ｚ１は−Ｎ−、−ＣＨ−、あるいは−Ｃ−であり；
Ｚ２はそれぞれ独立して、−ＣＲｚ、−ＣＨＲｚ−、−Ｃ（Ｒｚ）２−、−ＮＲｚ−、−Ｎ−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり；
−−はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり；
ただし、５員の複素環が少なくとも１つのＮ原子を含有するとする、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
【化９】
2020533280.tif 000466
は、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のイミダゾリジニル、置換または非置換のピラゾリジニル、置換または非置換のオキサゾリジニル、置換または非置換のイソキサゾリジニル、置換または非置換のチアゾリジニル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリジニルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
【化１０】
2020533280.tif 000467
は、
【化１１】
2020533280.tif 000468
である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
【化１２】
2020533280.tif 000469
は、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、あるいは置換または非置換のジチアゾリルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
【化１３】
2020533280.tif 000470
は、
【化１４】
2020533280.tif 000471
である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
【化１５】
2020533280.tif 000472
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
【化１６】
2020533280.tif 000473
は、１または２のＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環である、請求項１または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
【化１７】
2020533280.tif 000474
は、
【化１８】
2020533280.tif 000475
であり；
Ｚ２はそれぞれ独立してＣＲｚまたはＮであり；および、
少なくとも１つのＺ２はＮである、請求項１または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
【化１９】
2020533280.tif 000476
は、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリミジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニルである、請求項１または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
【化２０】
2020533280.tif 000477
は、
【化２１】
2020533280.tif 000478
である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
化合物が式（Ｉａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【化２２】
2020533280.tif 000479
式中、Ｚ１は−Ｎ−、−ＣＨ−、あるいは−Ｃ−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
【化２３】
2020533280.tif 000480
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環であり、および、少なくとも１つのＮ原子はＺ１に隣接している、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
【化２４】
2020533280.tif 000481
は、
【化２５】
2020533280.tif 000482
であり；
Ｚ１は−Ｎ−、−ＣＨ−、あるいは−Ｃ−であり；
Ｚ２はそれぞれ独立して、ＣＲｚ、ＮＲｚ、Ｎ、Ｏ、あるいはＳであり；
−−はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり；
ただし、５員の複素環が少なくとも１つのＮ原子を含有するとする、請求項１４または１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
【化２６】
2020533280.tif 000483
は、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のイミダゾリジニル、置換または非置換のピラゾリジニル、置換または非置換のオキサゾリジニル、置換または非置換のイソキサゾリジニル、置換または非置換のチアゾリジニル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリジニルである、請求項１４または１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
【化２７】
2020533280.tif 000484
は、
【化２８】
2020533280.tif 000485
である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
【化２９】
2020533280.tif 000486
は、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、あるいは置換または非置換のジチアゾリルである、請求項１４または１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
【化３０】
2020533280.tif 000487
は、
【化３１】
2020533280.tif 000488
である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
【化３２】
2020533280.tif 000489
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環であり、および、少なくとも１つのＮ原子はＺ１に隣接している、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
【化３３】
2020533280.tif 000490
は、
【化３４】
2020533280.tif 000491
であり；および、
Ｚ２はそれぞれ独立してＣＲｚまたはＮである、請求項１４または２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
【化３５】
2020533280.tif 000492
は、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリミジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニルである、請求項１４または２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
【化３６】
2020533280.tif 000493
は、
【化３７】
2020533280.tif 000494
である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１−２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニルである、請求項２５または２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒｚはそれぞれ−Ｌ１−Ｙ１である、請求項１−２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｌ１は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
および、Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒｚはそれぞれ−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２である、請求項１−２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｌ２は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり：
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、
Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ｌ２は存在せず、
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、
Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
【化３８】
2020533280.tif 000495
は、
【化３９】
2020533280.tif 000496
である、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
【化４０】
2020533280.tif 000497
は、
【化４１】
2020533280.tif 000498
である、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
ＲはＮＨＲ１であり；および、
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１−３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニルである、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
ＲはＲ１であり；および、
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１−３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニルである、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
【化４２】
2020533280.tif 000499
は、
【化４３】
2020533280.tif 000500
である、請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
化合物が式（Ｉｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化４４】
2020533280.tif 000501
【請求項４１】
【化４５】
2020533280.tif 000502
は、
【化４６】
2020533280.tif 000503
である、請求項３９または４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
【化４７】
2020533280.tif 000504
は、
【化４８】
2020533280.tif 000505
である、請求項３９または４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
【化４９】
2020533280.tif 000506
は、
【化５０】
2020533280.tif 000507
である、請求項３９または４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
【化５１】
2020533280.tif 000508
は、
【化５２】
2020533280.tif 000509
である、請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
化合物が式（Ｉｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化５３】
2020533280.tif 000510
【請求項４６】
【化５４】
2020533280.tif 000511
は、
【化５５】
2020533280.tif 000512
である、請求項４４または４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
【化５６】
2020533280.tif 000513
は、
【化５７】
2020533280.tif 000514
である、請求項４４または４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
【化５８】
2020533280.tif 000515
は、
【化５９】
2020533280.tif 000516
である、請求項４４または４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−（ＳＯ２）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１−４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
化合物が式（Ｉｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化６０】
2020533280.tif 000517
【請求項５１】
化合物が式（Ｉｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化６１】
2020533280.tif 000518
【請求項５２】
化合物が式（Ｉｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化６２】
2020533280.tif 000519
【請求項５３】
化合物が式（Ｉｇ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化６３】
2020533280.tif 000520
【請求項５４】
化合物は、約３．０００μＭ以下のＩＣ５０を示す、請求項１−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５５】
化合物または薬学的に許容可能な塩であって、
前記化合物は、表１からの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５６】
薬学的に許容可能な賦形剤、および請求項１−５５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項５７】
被験体の癌を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１−５５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５４８，０３７号の利益を主張するものであり、これは全体として引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＹＡＰとＴＡＺはＨｉｐｐｏ経路ネットワークの転写コアクチベーターであり、細胞の増殖、移動、およびアポトーシスを調節する。Ｈｉｐｐｏ経路の阻害は、核へのＹＡＰ／ＴＡＺの転位を促し、ここで、ＹＡＰ／ＴＡＺは、転写エンハンサー関連ドメイン（ＴＥＡＤ）転写因子に相互作用し、および、標的遺伝子の発現を同時活性化して細胞増殖を促す。Ｈｉｐｐｏ経路ネットワークの１つ以上のメンバーにおけるＹＡＰとＴＡＺおよび／または突然変異の過剰活性化は、多くの癌に関与している。ＹＡＰ／ＴＡＺの阻害剤、あるいはＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの間の相互作用を調節する阻害剤などのＨｉｐｐｏ経路ネットワークの１つ以上のメンバーに関連する阻害剤が本明細書に記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、ベンゾスルホニル化合物と上記化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、主題の化合物は癌の処置に有用である。
【０００４】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供され：
【０００５】
【化１】
2020533280.tif 000003
式中、
【０００６】
【化２】
2020533280.tif 000004
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環、あるいは少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環であり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、あるいは、−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
ｍは０、１、２、３、４、あるいは５であり；
Ｌ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０シクロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０シクロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
ＲはＮＨＲ１またはＲ１であり；
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
【０００７】
【化３】
2020533280.tif 000005
は、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−（ＳＯ２）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは、
【０００８】
【化４】
2020533280.tif 000006
であり；
ｎは０、１、２、３、４、あるいは５であり；および、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、
【００１０】
【化５】
2020533280.tif 000007
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、
【００１２】
【化６】
2020533280.tif 000008
は、１−４のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−２のＳ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、
【００１４】
【化７】
2020533280.tif 000009
は、
【００１５】
【化８】
2020533280.tif 000010
であり、
Ｚ１は、−Ｎ−、−ＣＨ−、あるいは−Ｃ−であり；
Ｚ２はそれぞれ独立して、−ＣＲｚ、−ＣＨＲｚ−、−Ｃ（Ｒｚ）２−、−ＮＲｚ−、−Ｎ−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
−−はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり；
ただし、５員の複素環が少なくとも１つのＮ原子を含有するとする。
【００１６】
いくつかの実施形態において、
【００１７】
【化９】
2020533280.tif 000011
は、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のイミダゾリジニル、置換または非置換のピラゾリジニル、置換または非置換のオキサゾリジニル、置換または非置換のイソキサゾリジニル、置換または非置換のチアゾリジニル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリジニルである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、
【００１９】
【化１０】
2020533280.tif 000012
は、
【００２０】
【化１１】
2020533280.tif 000013
である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、
【００２２】
【化１２】
2020533280.tif 000014
は、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、あるいは置換または非置換のジチアゾリルである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、
【００２４】
【化１３】
2020533280.tif 000015
は、
【００２５】
【化１４】
2020533280.tif 000016
である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、
【００２７】
【化１５】
2020533280.tif 000017
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、
【００２９】
【化１６】
2020533280.tif 000018
は、１または２のＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、
【００３１】
【化１７】
2020533280.tif 000019
は、
【００３２】
【化１８】
2020533280.tif 000020
であり、Ｚ２はそれぞれ独立してＣＲｚまたはＮであり；
および、少なくとも１つのＺ２はＮである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、
【００３４】
【化１９】
2020533280.tif 000021
は、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリミジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニルである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、
【００３６】
【化２０】
2020533280.tif 000022
は、
【００３７】
【化２１】
2020533280.tif 000023
である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有し：
【００３９】
【化２２】
2020533280.tif 000024
式中、Ｚ１は−Ｎ−、−ＣＨ−、あるいは−Ｃ−である。いくつかの実施形態において、
【００４０】
【化２３】
2020533280.tif 000025
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環であり、および、少なくとも１つのＮ原子はＺ１に隣接している。
【００４１】
いくつかの実施形態では、
【００４２】
【化２４】
2020533280.tif 000026
は、
【００４３】
【化２５】
2020533280.tif 000027
であり；
式中、Ｚ１は−Ｎ−、−ＣＨ−、あるいは−Ｃ−であり；
Ｚ２はそれぞれ独立して、ＣＲｚ、ＮＲｚ、Ｎ、Ｏ、あるいはＳであり；
−−はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり；
ただし、５員の複素環が少なくとも１つのＮ原子を含有するとする。
【００４４】
いくつかの実施形態において、
【００４５】
【化２６】
2020533280.tif 000028
は、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のイミダゾリジニル、置換または非置換のピラゾリジニル、置換または非置換のオキサゾリジニル、置換または非置換のイソキサゾリジニル、置換または非置換のチアゾリジニル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリジニルである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、
【００４７】
【化２７】
2020533280.tif 000029
は、
【００４８】
【化２８】
2020533280.tif 000030
である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、
【００５０】
【化２９】
2020533280.tif 000031
は、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、あるいは置換または非置換のジチアゾリルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、
【００５２】
【化３０】
2020533280.tif 000032
は、
【００５３】
【化３１】
2020533280.tif 000033
である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、
【００５５】
【化３２】
2020533280.tif 000034
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環であり、および、少なくとも１つのＮ原子はＺ１に隣接している。
【００５６】
いくつかの実施形態では、
【００５７】
【化３３】
2020533280.tif 000035
は、
【００５８】
【化３４】
2020533280.tif 000036
であり、および、Ｚ２はそれぞれ独立してＣＲｚまたはＮである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、
【００６０】
【化３５】
2020533280.tif 000037
は、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリミジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニルである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、
【００６２】
【化３６】
2020533280.tif 000038
は、
【００６３】
【化３７】
2020533280.tif 000039
である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニルである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ−Ｌ１−Ｙ１である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；および、Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在せず、Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、
【００６８】
【化３８】
2020533280.tif 000040
は、
【００６９】
【化３９】
2020533280.tif 000041
である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、
【００７１】
【化４０】
2020533280.tif 000042
は、
【００７２】
【化４１】
2020533280.tif 000043
である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ＲはＮＨＲ１であり；および、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニルである。いくつかの実施形態では、ＲはＲ１であり；および、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニルである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、
【００７５】
【化４２】
2020533280.tif 000044
は、
【００７６】
【化４３】
2020533280.tif 000045
である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００７８】
【化４４】
2020533280.tif 000046
【００７９】
いくつかの実施形態において、
【００８０】
【化４５】
2020533280.tif 000047
は、
【００８１】
【化４６】
2020533280.tif 000048
である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、
【００８３】
【化４７】
2020533280.tif 000049
は、
【００８４】
【化４８】
2020533280.tif 000050
である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、
【００８６】
【化４９】
2020533280.tif 000051
は、
【００８７】
【化５０】
2020533280.tif 000052
である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、
【００８９】
【化５１】
2020533280.tif 000053
は、
【００９０】
【化５２】
2020533280.tif 000054
である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００９２】
【化５３】
2020533280.tif 000055
【００９３】
いくつかの実施形態において、
【００９４】
【化５４】
2020533280.tif 000056
は、
【００９５】
【化５５】
2020533280.tif 000057
である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、
【００９７】
【化５６】
2020533280.tif 000058
は、
【００９８】
【化５７】
2020533280.tif 000059
である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、
【０１００】
【化５８】
2020533280.tif 000060
は、
【０１０１】
【化５９】
2020533280.tif 000061
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−（ＳＯ２）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１０２】
【化６０】
2020533280.tif 000062
【０１０３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１０４】
【化６１】
2020533280.tif 000063
【０１０５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１０６】
【化６２】
2020533280.tif 000064
【０１０７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｇ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１０８】
【化６３】
2020533280.tif 000065
【０１０９】
いくつかの実施形態において、化合物は、約３．０００μＭ以下のＩＣ５０を示す。
【０１１０】
他の態様では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、表１の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１１】
他の態様では、薬学的に許容可能な賦形剤、および、本明細書に開示される化合物のいずれか１つまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１２】
本明細書では、被験体の癌を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物のいずれか１つの治療上有効な量の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
【０１１３】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
本開示の様々な態様が、添付の請求項において具体的に明記されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：
【図１】Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワークの概略図を例証する。濃い灰色の影のついたＨｉｐｐｏ経路構成要素は、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を阻害する成分を示す。薄い灰色の影のついたＨｉｐｐｏ経路構成要素は、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を促進する成分を示す。先の尖った矢印と先の尖っていない矢印はそれぞれ、活性化相互作用と阻害的な相互作用を示す。略語：α−ＣＡＴ（α−カテニン）、ＡＪＵＢ（Ａｊｕｂａ）、ＡＭＯＴ（アンジオモチン（Ａｎｇｉｏｍｏｔｉｎ））、β−ＴＲＣＰ（β−トランスデューシンリピート含有タンパク質）、ＣＫ１（カゼインキナーゼ１）、ＣＲｂ（Ｃｒｕｍｂｓ）、Ｅ−ＣＡＤ（Ｅ−カドヘリン）、ＥＸ（拡張した）、ＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）、ＨＩＰＫ（ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ）、ＫＩＢＲＡ（腎臓脳）、ＬＡＴＳ（大きな腫瘍抑制因子）、ＬＧＬ（Ｌｅｔｈａｌ  ｇｉａｎｔ  ｌａｒｖａｅ）、ＭＡＳＫ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｎｋｙｒｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ＫＨ）、ＭＥＲ（マーリン）、ＭＯＢ（Ｍｐｓ  ｏｎｅ  ｂｉｎｄｅｒ）、ＭＳＴ（Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｓｔｅｒｉｌｅ  ２０  ｌｉｋｅ）、ＰＡＬＳ（Ｌｉｎ−７関連タンパク質）、ＰＡＴＪ（Ｐａｌｓ１関連密着結合タンパク質）、ＰＰ２Ａ（タンパク質脱リン酸化酵素２Ａ）、ＰＴＰＮ１４（チロシンホスファターゼタンパク質非受容体１４型）、ＲＡＳＳＦ（Ｒａｓ関連因子）、ＳＡＶ（Ｓａｌｖａｄｏｒ）、ＳＣＲＩＢ（Ｓｃｒｉｂｂｌｅ）、ＳＩＫ（塩誘導可能なキナーゼ）、ＴＡＯ（１００１のアミノ酸タンパク質）、ＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター）、ＴＥＡＤ（ＴＥＡドメインタンパク質）、ＶＧＬ４（Ｖｅｓｔｉｇｉａｌ−ｌｉｋｅ  ４）、ＷＢＰ２（ＷＷドメイン結合タンパク質２）、ＹＡＰ（Ｙｅｓ関連タンパク質）、ＺＯ（密着帯）、ＺＹＸ（Ｚｙｘｉｎ）。
【図２】Ｇアルファタンパク質によって調節されたＨｉｐｐｏシグナル伝達経路の概略図を例証する。
【発明を実施するための形態】
【０１１５】
特定の用語
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、主題が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な記載と以下の詳細な記載は典型的で説明的なものに過ぎず、任意の主題に限定されるものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、いくつかの実施形態において、範囲および量は、「約（ａｂｏｕｔ）」の特定の値または範囲として表される。「約」は正確な量も含んでいる。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」と「５μＬ」も意味する。一般に、用語「約」は、実験誤差内にあると予測される量を含む。
【０１１７】
本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【０１１８】
本明細書で使用されるように、用語「個体」、「被験体」、および「患者」は任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非ヒトである。いかなる用語も、医療従事者（例えば、医師、正看護婦、ナース−プラクティショナー、医師助手、病棟勤務員、またはホスピス職員）の監督（例えば、持続的または断続的）を特徴とする状況を必要とせず、またはこれに限定されない。
【０１１９】
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【０１２０】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１２１】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【０１２２】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１２３】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【０１２４】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【０１２５】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【０１２６】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す
【０１２７】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【０１２８】
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１２９】
「アルコキシ」は、アルキルが上に定義されるようなアルキル鎖である、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【０１３０】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１３１】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１３２】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合させ、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。いくつかの実施形態において、分子の残り、およびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１３３】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５乃至１８の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＣＮ、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【０１３４】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
【０１３５】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【０１３６】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【０１３７】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように、随意に置換される。
【０１３８】
「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみからなる、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、いくつかの実施形態では、３〜１５の炭素原子を有する、縮合した環系または架橋した環系を含む。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは飽和される（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）か、あるいは不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜８つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜７つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜６つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜４つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）を含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、用語「カルボシクリル」は、以下から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【０１３９】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【０１４０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【０１４１】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【０１４２】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは、いくつかの実施形態では、縮合した環系または架橋した環系を含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは飽和される（つまり、単結合のみを含む）か、あるいは不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したヘテロシクリルは「ヘテロシクロアルキル」とも呼ばれる。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、以下から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるヘテロシクリルラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−Ｒｂ−ＣＮ  、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、���テロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【０１４３】
「ヘテロアルキル」とは、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素から選択されたアルキル基を指す（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、あるいはこれらの組み合わせ）。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について定義されるように随意に置換される。
【０１４４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【０１４５】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【０１４６】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３乃至１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、いくつかの実施形態において、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テ���ラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、以下から選択される、上に定義されるような１つ以上の置換基によって随意に置換されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【０１４７】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【０１４８】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【０１４９】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは上に定義される通りである。
【０１５０】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【０１５１】
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【０１５３】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む：
【０１５４】
【化６４】
2020533280.tif 000066
【０１５５】
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載がその事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【０１５６】
「薬学的に許容可能な塩」とは酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩と薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【０１５７】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等の有機酸で形成され、および、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルフォン酸、サリチル酸などを含む、塩も含まれる。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）」を参照）。いくつかの実施形態において、塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って塩を生成するために、遊離塩基形態を所望の酸の十分な量と接触させることにより調製される。
【０１５８】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンから形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、および３級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【０１５９】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「軽減する」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、いくつかの実施形態では、患者が基礎疾患に罹っているにもかかわらず、患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な利益について、いくつかの実施形態では、組成物は、たとえ、疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
【０１６０】
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物へと変換され得る化合物を示すことを意味している。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、被験体に投与される際には不活性であるが、例えば、加水分解により、活性化合物へとインビトロで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１  ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【０１６１】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７のなかで提供されており、文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。
【０１６２】
「プロドラッグ」という用語は、任意の共有結合された担体を含むことも意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
【０１６３】
化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ベンゾスルホニル化合物である。
【０１６４】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
【０１６５】
【化６５】
2020533280.tif 000067
式中、
【０１６６】
【化６６】
2020533280.tif 000068
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環、あるいは少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環であり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、あるいは、−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
ｍは０、１、２、３、４、あるいは５であり；
Ｌ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０シクロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０シクロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
ＲはＮＨＲ１またはＲ１であり；
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
【０１６７】
【化６７】
2020533280.tif 000069
は、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−（ＳＯ２）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは、
【０１６８】
【化６８】
2020533280.tif 000070
であり；
ｎは０、１、２、３、４、あるいは５であり；および、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、
【０１７０】
【化６９】
2020533280.tif 000071
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、
【０１７２】
【化７０】
2020533280.tif 000072
は、１−４のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−２のＳ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、
【０１７４】
【化７１】
2020533280.tif 000073
は、
【０１７５】
【化７２】
2020533280.tif 000074
であり、
Ｚ１は、−Ｎ−、−ＣＨ−、あるいは−Ｃ−であり；
Ｚ２はそれぞれ独立して、−ＣＲｚ、−ＣＨＲｚ−、−Ｃ（Ｒｚ）２−、−ＮＲｚ−、−Ｎ−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
−−はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり；
ただし、５員の複素環が少なくとも１つのＮ原子を含有するとする。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、
【０１７７】
【化７３】
2020533280.tif 000075
は、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のイミダゾリジニル、置換または非置換のピラゾリジニル、置換または非置換のオキサゾリジニル、置換または非置換のイソキサゾリジニル、置換または非置換のチアゾリジニル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリジニルである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、
【０１７９】
【化７４】
2020533280.tif 000076
は、
【０１８０】
【化７５】
2020533280.tif 000077
である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、
【０１８２】
【化７６】
2020533280.tif 000078
は、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、あるいは置換または非置換のジチアゾリルである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、
【０１８４】
【化７７】
2020533280.tif 000079
は、
【０１８５】
【化７８】
2020533280.tif 000080
である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、
【０１８７】
【化７９】
2020533280.tif 000081
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、
【０１８９】
【化８０】
2020533280.tif 000082
は、１または２のＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、
【０１９１】
【化８１】
2020533280.tif 000083
は、
【０１９２】
【化８２】
2020533280.tif 000084
であり、Ｚ２はそれぞれ独立してＣＲｚまたはＮであり；
および、少なくとも１つのＺ２はＮである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、
【０１９４】
【化８３】
2020533280.tif 000085
は、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリミジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニルである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、
【０１９６】
【化８４】
2020533280.tif 000086
は
【０１９７】
【化８５】
2020533280.tif 000087
である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有し：
【０１９９】
【化８６】
2020533280.tif 000088
式中、Ｚ１は−Ｎ−、−ＣＨ−、あるいは−Ｃ−である。いくつかの実施形態において、
【０２００】
【化８７】
2020533280.tif 000089
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の５員の複素環であり、および、少なくとも１つのＮ原子はＺ１に隣接している。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、
【０２０２】
【化８８】
2020533280.tif 000090
は、
【０２０３】
【化８９】
2020533280.tif 000091
であり；
式中、Ｚ１は−Ｎ−、−ＣＨ−、あるいは−Ｃ−であり；
Ｚ２はそれぞれ独立して、ＣＲｚ、ＮＲｚ、Ｎ、Ｏ、あるいはＳであり；
−−はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり；
ただし、５員の複素環が少なくとも１つのＮ原子を含有するとする。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、
【０２０５】
【化９０】
2020533280.tif 000092
は、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のイミダゾリジニル、置換または非置換のピラゾリジニル、置換または非置換のオキサゾリジニル、置換または非置換のイソキサゾリジニル、置換または非置換のチアゾリジニル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリジニルである。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、
【０２０７】
【化９１】
2020533280.tif 000093
は、
【０２０８】
【化９２】
2020533280.tif 000094
である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、
【０２１０】
【化９３】
2020533280.tif 000095
は、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、あるいは置換または非置換のジチアゾリルである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、
【０２１２】
【化９４】
2020533280.tif 000096
は、
【０２１３】
【化９５】
2020533280.tif 000097
である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、
【０２１５】
【化９６】
2020533280.tif 000098
は、少なくとも１つのＮ原子を含有する置換または非置換の単環の６員のヘテロアリール環であり、および、少なくとも１つのＮ原子はＺ１に隣接している。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、
【０２１７】
【化９７】
2020533280.tif 000099
は、
【０２１８】
【化９８】
2020533280.tif 000100
であり、および、Ｚ２はそれぞれ独立してＣＲｚまたはＮである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、
【０２２０】
【化９９】
2020533280.tif 000101
は、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリミジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、
【０２２２】
【化１００】
2020533280.tif 000102
は、
【０２２３】
【化１０１】
2020533280.tif 000103
である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニルである。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ−Ｌ１−Ｙ１である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；および、Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在せず、Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、
【０２２８】
【化１０２】
2020533280.tif 000104
は、
【０２２９】
【化１０３】
2020533280.tif 000105
である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、
【０２３１】
【化１０４】
2020533280.tif 000106
は、
【０２３２】
【化１０５】
2020533280.tif 000107
である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ＲはＮＨＲ１であり；および、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニルである。いくつかの実施形態では、ＲはＲ１であり；および、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニルである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、
【０２３５】
【化１０６】
2020533280.tif 000108
は、
【０２３６】
【化１０７】
2020533280.tif 000109
である。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０２３８】
【化１０８】
2020533280.tif 000110
【０２３９】
いくつかの実施形態では、
【０２４０】
【化１０９】
2020533280.tif 000111
は、
【０２４１】
【化１１０】
2020533280.tif 000112
である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、
【０２４３】
【化１１１】
2020533280.tif 000113
は、
【０２４４】
【化１１２】
2020533280.tif 000114
である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、
【０２４６】
【化１１３】
2020533280.tif 000115
は、
【０２４７】
【化１１４】
2020533280.tif 000116
である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、
【０２４９】
【化１１５】
2020533280.tif 000117
は、
【０２５０】
【化１１６】
2020533280.tif 000118
である。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０２５２】
【化１１７】
2020533280.tif 000119
【０２５３】
いくつかの実施形態では、
【０２５４】
【化１１８】
2020533280.tif 000120
は、
【０２５５】
【化１１９】
2020533280.tif 000121
である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、
【０２５７】
【化１２０】
2020533280.tif 000122
は、
【０２５８】
【化１２１】
2020533280.tif 000123
である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、
【０２６０】
【化１２２】
2020533280.tif 000124
は、
【０２６１】
【化１２３】
2020533280.tif 000125
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−（ＳＯ２）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ４、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０２６２】
【化１２４】
2020533280.tif 000126
【０２６３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０２６４】
【化１２５】
2020533280.tif 000127
【０２６５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０２６６】
【化１２６】
2020533280.tif 000128
【０２６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｇ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０２６８】
【化１２７】
2020533280.tif 000129
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０２７０】
【表１−１】
2020533280.tif 000130
【０２７１】
【表１−２】
2020533280.tif 000131
【０２７２】
【表１−３】
2020533280.tif 000132
【０２７３】
【表１−４】
2020533280.tif 000133
【０２７４】
【表１−５】
2020533280.tif 000134
【０２７５】
【表１−６】
2020533280.tif 000135
【０２７６】
【表１−７】
2020533280.tif 000136
【０２７７】
【表１−８】
2020533280.tif 000137
【０２７８】
【表１−９】
2020533280.tif 000138
【０２７９】
【表１−１０】
2020533280.tif 000139
【０２８０】
【表１−１１】
2020533280.tif 000140
【０２８１】
【表１−１２】
2020533280.tif 000141
【０２８２】
【表１−１３】
2020533280.tif 000142
【０２８３】
【表１−１４】
2020533280.tif 000143
【０２８４】
【表１−１５】
2020533280.tif 000144
【０２８５】
【表１−１６】
2020533280.tif 000145
【０２８６】
【表１−１７】
2020533280.tif 000146
【０２８７】
【表１−１８】
2020533280.tif 000147
【０２８８】
【表１−１９】
2020533280.tif 000148
【０２８９】
【表１−２０】
2020533280.tif 000149
【０２９０】
【表１−２１】
2020533280.tif 000150
【０２９１】
【表１−２２】
2020533280.tif 000151
【０２９２】
【表１−２３】
2020533280.tif 000152
【０２９３】
【表１−２４】
2020533280.tif 000153
【０２９４】
【表１−２５】
2020533280.tif 000154
【０２９５】
【表１−２６】
2020533280.tif 000155
【０２９６】
【表１−２７】
2020533280.tif 000156
【０２９７】
【表１−２８】
2020533280.tif 000157
【０２９８】
【表１−２９】
2020533280.tif 000158
【０２９９】
【表１−３０】
2020533280.tif 000159
【０３００】
化合物の調製物
本明細書に記載される反応物において使用される化合物は、商業上利用可能な化学物質からおよび／または化学文献に記載される化合物から出発する、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（ＷａｔｅＲｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
【０３０１】
当業者に既知の方法は、様々な参考図書およびデータベースを通じて確認される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  ”Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  ”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、以下を含む：Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  ＣａＲｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  全８巻の“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ；全５５巻の“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；  および、全７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．
【０３０２】
いくつかの例では、特定の類似した反応物は、ほとんどの公共の図書館や大学図書館で利用可能な米国化学学会のケミカル・アブストラクト・サービスによって調製された既知の化学製品の索引を介して、および、ライン・データベース（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡のこと）で特定される。知られてはいるがカタログ販売されていない化学製品は、カスタム化学合成会社によって調製され、薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くはカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、実施例の段落で記載されるように調製される。
【０３０４】
本明細書で開示された化合物のさらなる形態異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、幾何異性体として存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上の二重結合を持つ。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、および、エピマーのすべての形状と、それらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオイソマー化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマーを分離して、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することによって分けられる。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の相違に基づいて分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
【０３０５】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは本明細書で列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に取り替えられるという事実がある。いくつかの実施形態では、本開示の化合物に組み込まれる同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本明細書に記載される化合物と、その代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体は、本開示の範囲内である。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）、および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体が、調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、ジューテリウム（つまり、２Ｈ）などの重同位体による置換によって、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体で標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団あるいは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。
【０３０７】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本開示の化合物の最終的な分離および精製中に、あるいは、塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、こうした形成された塩を分離させることによって、インサイツで調製される。
【０３０９】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は溶媒和物として存在する。本開示は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本開示は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０３１０】
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、あるいはメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【０３１１】
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本開示は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本開示は、そのようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは化合物を含み、ここで、アミノ酸残基、あるいは、２またはそれ以上（例えば、２、３、または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、あるいはカルボン酸基に共有結合される、アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然発生のアミノ酸を含み、さらに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シツルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、および、メチオニンスルホンを含む。他の実施形態では、プロドラッグは化合物を含み、ここで、核酸残基あるいは２またはそれ以上（例えば、２、３または４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本開示の化合物に共有結合されている。
【０３１３】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、金属塩、および、スルホン酸エステルを含んでいる。いくつかの実施形態では、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、または、カルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化される。特定の例では、これらのプロドラッグ部分はすべて、限定されないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸の官能基を含む基を取り込む。
【０３１４】
ヒドロキシプロドラッグは、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，  １９，  １１５」に概説されるように、限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、およびジスルフィドを含有するエステル、エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、ならびにホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む。
【０３１５】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基および基の組み合わせ：
【０３１６】
【化１２８】
2020533280.tif 000160
同様に、スルホンアミドおよびホスホンアミドを含む。
【０３１７】
特定の例において、芳香環部分の任意の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それゆえ、芳香環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、または、除去する。
【０３１８】
代謝物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、様々な代謝反応に対して感受性がある。したがって、いくつかの実施形態では、この構造への適切な置換基の取り込みは、代謝経路を減らすか、最小限に抑えるか、除去する。特定の実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲンまたはアルキル基である。
【０３１９】
追加のまたは更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要とする生物体への投与後に代謝されることで代謝物を生成し、この代謝物は使用されることで所望の治療効果を含む所望の効果を生み出す。
【０３２０】
医薬組成物
ある実施形態では、本明細書に記載されるような阻害化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される置換された化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  （２００５））に記載されるような選択された投与経路と標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。その開示は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３２１】
したがって、本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０３２２】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０３２３】
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる医薬組成物を提供する。
【０３２４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の１つ以上の工程で作られる汚染中間物または副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満または約１％未満または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０３２５】
こうした製剤は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または、静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルの投与に適したものを含むが、いかなる所定のケースの投与の最も適切な形態は、処置されている疾病の程度と重症度、および使用されている特別な化合物の性質とに依存する。例えば、開示される組成物は、単位投与量として製剤化され、および／または、経口または皮下の投与のために製剤化される。
【０３２６】
いくつかの例では、典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用され、これは、外部、腸内、または非経口の用途に適した有機または無機の担体または賦形剤と混ぜ合わせて、活性成分として開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成される。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。
【０３２７】
錠剤などの固体の組成物を調製するために、いくつかの例では、主要な活性成分は、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合されて、開示された化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。こうした予備処方組成物を均質と呼ぶときには、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物全体に平等に分散していることを意味する。
【０３２８】
経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、散剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混ぜられる：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような、充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンのような希釈剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）四級アンモニウム化合物のような吸収促進物質；（７）例えば、アセチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンとベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ  ｃｌａｙ）のような吸収性物質；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、組成物は、実施形態によっては、緩衝剤も含む。同様のタイプの固体の組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトースまたは乳糖として上記のような賦形剤を使用する、ソフトまたはハードゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用される。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、錠剤は、圧縮または成形によって、随意に１つ以上の副成分を含んで作られる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することによって作られる。錠剤と、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体の剤形は、腸溶コーティングや製剤処方の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて随意にスコア化または調製される。
【０３３０】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な水性の溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および、散剤を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。対象の組成物に加えて、液体の剤形は、当該技術分野で共通して使用される不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚、オリーブ、カスター、および胡麻の油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせなどを含み得る。
【０３３１】
懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天とトラガント、およびその混合物としての懸濁化剤を随意に含む。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、直腸または膣内の投与のための製剤は坐薬として提示され、これは、対象組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチレートを含む１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製され、室温では固体であるが体温では液体であるため、体腔中で溶けて活性な薬剤を放出する。
【０３３３】
対象組成物の経皮的な投与のための剤形は、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ、および吸入薬を含んでいる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および、実施形態によっては必要とされる保存剤、緩衝剤、または噴射剤と随意に混ぜられる。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、対象組成物に加えて、賦形剤、例えば、動物性脂肪と植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛と、またはこれらの混合物を含む。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、散剤と噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、あるいはこうした物質の混合物を含む。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａＲｂｏｎｓ）と、ブタンやプロパンなどの揮発性の非置換型の炭化水素といった従来の噴射剤を含むこともある。
【０３３６】
本明細書に開示される組成物と化合物は、エアロゾルによって選択的に投与される。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形微粒子を調製することにより遂行される。非水性の（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液を使用することができる。音波噴霧器は、実施形態によっては対象組成物に含まれる化合物の分解を引き起こす、薬剤の剪断（ｓｈｅａｒ）に対する露出を最小限に抑えるため、使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体と安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液または懸濁液を処方することによって作られる。担体と安定化剤は特別な対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖、または糖アルコールを含んでいる。エアロゾルは一般に等張液から調製される。
【０３３７】
非経口適用に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶液または非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、あるいは使用の直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の散剤と組み合わせて対象組成物を含み、これらは、対象となるレシピエントの血液または懸濁化剤または増粘剤によって製剤を等張にする、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、溶質を随意に含む。
【０３３８】
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルを含む。いくつかの実施形態では、適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
【０３３９】
さらに、開示された化合物および腸溶性の材料；ならびにその薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む経腸医薬製剤も企図される。腸溶性の材料とは、胃の酸性環境下で実質的に不溶性であるとともに特定のｐＨの腸液で圧倒的に可溶性であるポリマーを指す。小腸は胃と大腸の間に胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含んでいる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。これに応じて、腸溶性の材料は、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または、約１０．０のｐＨまでは水に溶けない。典型的な腸溶性の材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸セルローストリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、酢酸セルローススクシナート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、プロピオン酸セルロースフタレート、セルロースアセテートマレイン酸塩、セルロースアセテートセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチルのコポリマー、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）のコポリマー、エチルメタクリレート−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、セラック、およびコーパルコロホニー（ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、およびいくつかの市販の腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、および、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上記の材料の各々の溶解度は知られているか、あるいは容易にインビトロで測定可能である。前述は可能な材料の一覧であるが、本開示の利益を受ける当業者は、それが包括的なものではなく、本開示の目的を満たす他の腸溶性の材料があることを認識するであろう。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、健康状態、年齢、および用量を決定するために当業者が使用する他の因子に依存して異なる。
【０３４１】
いくつかの例では、医薬組成物は、医療業界の当業者によって決定されるような、治療される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの幅がある。
【０３４３】
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワーク
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワーク（Ｓａｌｖａｄｏｒ／Ｗａｒｔｓ／Ｈｉｐｐｏ（ＳＷＨ）経路としても知られている）は、細胞の増殖、死、および分化の主要制御因子である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワークの主な機能は、転写コアクチベーターＹｅｓ関連タンパク質（ＹＡＰ）およびそのパラログ、ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター（ＴＡＺ；ＷＷＴＲ１としても知られている）（図１）を負に調節することである。Ｈｉｐｐｏキナーゼカスケードは、その細胞質の保持と分解を促進することにより、ＹＡＰ／ＴＡＺをリン酸化および阻害し、それによって、ＹＡＰ／ＴＡＺ制御下で調節された成長促進機能を阻害する。非リン酸化／脱リン酸化状態において、ＹＡＰ１またはＹＡＰ６５としても知られているＹＡＰは、ＴＡＺと一緒に、核へ輸送され、ここで、それらは、転写因子のＴＥＡＤファミリーと相互作用することで増殖と移動を促進するとともにアポトーシスを阻害する遺伝子をアップレギュレートする。いくつかの例では、増殖、移動、および抗アポトーシスに関与するこうした遺伝子の無秩序なアップレギュレーションは、癌の発症につながる。いくつかの例では、ＹＡＰ／ＴＡＺの過剰発現は癌に関連付けられる。
【０３４４】
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の追加のコアメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＭＳＴ１／２（ショウジョウバエ中のＨｉｐｐｏ／Ｈｐｏのホモログ）、Ｌａｔｓ１／２（Ｗａｒｔｓ／Ｗｔｓのホモログ）、および、これらのアダプタータンパク質Ｓａｖ１（Ｓａｌｖａｄｏｒ／Ｓａｖのホモログ）とＭｏｂ（ＭＯＢＫＬ１ＡおよびＭＯＢＫＬ１Ｂ；Ｍａｔｓのホモログ）をそれぞれ含む（図１）。一般的に、ＭＳＴ１／２キナーゼは、足場タンパク質Ｓａｖ１と複合体を形成し、これがＬａｔｓ１／２キナーゼをリン酸化して活性化する。Ｌａｔｓ１／２も足場タンパク質Ｍｏｂによって活性化される。その後、活性化されたＬａｔｓ１／２は、ＹＡＰあるいはそのパラログＴＡＺをリン酸化して不活性化する。ＹＡＰ／ＴＡＺのリン酸化は、その核外輸送、細胞質内での保持、および、ユビキチンプロテアソーム系による分解を引き起こす。
【０３４５】
いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２は［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフにおいてＹＡＰをリン酸化する。ＹＡＰは５つの［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフを含み、Ｘは任意のアミノ酸残基を表示する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの１つ以上においてＹＡＰをリン酸化する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの５つすべてにおいてＹＡＰをリン酸化する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はＳ１２７のアミノ酸位置でリン酸化する。ＹＡＰ  Ｓ１２７のリン酸化は、１４−３−３のタンパク質結合を促し、ＹＡＰの細胞質隔離を引き起こす。Ｓ１２７位置でのＹＡＰの突然変異は、それによって１４−３−３とのその相互作用を妨害し、その後、核移行を促進する。
【０３４６】
さらなるリン酸化がＹＡＰ中のＳ３８１アミノ酸位置で生じる。Ｓ３８１位置およびＴＡＺ中の対応する部位上でのＹＡＰのリン酸化は、分解モチーフ中のＣＫ１δ／εによるさらなるリン酸化事象の両方のタンパク質を刺激し、これは、その後、ＹＡＰのポリユビキチン化と分解に結びつく、β−ＴＲＣＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼとの相互作用のシグナルを送る。
【０３４７】
いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２は［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフにおいてＴＡＺをリン酸化する。ＴＡＺは４つの［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフを含み、ここで、Ｘは任意のアミノ酸残基を示す。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの１つ以上においてＴＡＺをリン酸化する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの４つすべてにおいてＴＡＺをリン酸化する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はＳ８９のアミノ酸位置でリン酸化する。ＴＡＺ  Ｓ８９のリン酸化は、１４−３−３のタンパク質結合を促し、ＴＡＺの細胞質隔離を引き起こす。Ｓ８９位置でのＴＡＺの突然変異は、それによって１４−３−３とのその相互作用を妨害し、その後、核移行を促す。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、リン酸化されたＹＡＰ／ＴＡＺは細胞質内で蓄積し、ＳＣＦβ−ＴＲＣＰにより媒介されたユビキチン化とその後のプロテアソーム分解を経る。いくつかの例では、Ｓｋｐ、Ｃｕｌｌｉｎ、Ｆ−ｂｏｘ含有複合体（ＳＣＦ複合体）は、多タンパク質Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体であり、これは、Ｆ−ｂｏｘファミリーメンバータンパク質（例えば、Ｃｄｃ４）、Ｓｋｐ１、架橋タンパク質、および、Ｅ２−ユビキチン結合酵素と相互作用する小さなＲＩＮＧフィンガードメインを含有するＲＢＸ１を含む。場合によっては、Ｆ−ｂｏｘは、４０を超えるメンバーを含み、ここで、例示的なメンバーは、Ｆ−ｂｏｘ／ＷＤリピート含有タンパク質１Ａ（ＦＢＸＷ１Ａ、βＴｒＣＰ１、Ｆｂｘｗ１、ｈｓＳｌｉｍｂ、ｐｌｋａｐｐａＢａｌｐｈａ−Ｅ３受容体サブユニット）およびＳ期キナーゼ関連タンパク質２（ＳＫＰ２）を含む。いくつかの実施形態において、ＳＣＦ複合体（例えば、ＳＣＦβＴｒＣＰ１）は、ＹＡＰ／ＴＡＺ基質へのユビキチンの転移を触媒するために、Ｅ１ユビキチン活性化酵素とＥ２ユビキチン結合酵素とに相互作用する。例示的なＥ１ユビキチン活性化酵素は、以下の遺伝子によってコードされたものを含む：ＵＢＡ１、ＵＢＡ２、ＵＢＡ３、ＵＢＡ５、ＵＢＡ５、ＵＢＡ７、ＡＴＧ７、ＮＡＥ１、およびＳＡＥ１。例示的なＥ２ユビキチン結合酵素は、以下の遺伝子によってコードされたものを含む：ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｂ、ＵＢＥ２Ｃ、ＵＢＥ２Ｄ１、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｅ１、ＵＢＥ２Ｅ２、ＵＢＥ２Ｅ３、ＵＢＥ２Ｆ、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｇ２、ＵＢＥ２Ｈ、ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＥ２Ｊ１、ＵＢＥ２Ｊ２、ＵＢＥ２Ｋ、ＵＢＥ２Ｌ３、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＢＥ２Ｍ、ＵＢＥ２Ｎ、ＵＢＥ２Ｏ、ＵＢＥ２Ｑ１、ＵＢＥ２Ｑ２、ＵＢＥ２Ｒ１、ＵＢＥ２Ｒ２、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＢＥ２Ｔ、ＵＢＥ２Ｕ、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＢＥ２Ｖ２、ＵＢＥ２Ｚ、ＡＴＧ２、ＢＩＲＣ５、および  ＵＦＣ１。いくつかの実施形態において、ユビキチン化されたＹＡＰ／ＴＡＺはさらに、２６Ｓプロテアソームを介して分解プロセスを経る。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路は、制御因子（図１）の複数の異なるファミリーによって調節されたアップストリームである。いくつかの例では、Ｈｉｐｐｏ経路は、Ｇタンパク質およびその共役受容体、Ｃｒｕｍｂｓ複合体、ＭＳＴキナーゼの上流の制御因子、および接着結合によって調節される。
【０３５０】
ＴＥＡＤとのＹＡＰ／ＴＡＺ相互作用
いくつかの実施形態において、非リン酸化および／または脱リン酸化ＹＡＰ／ＴＡＺは、核に蓄積する。核内では、ＹＡＰ／ＴＡＺは、転写因子（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、あるいはＴＥＡＤ４）のＴＥＡＤファミリーと相互作用して、ＣＴＦＧ、Ｃｙｒ６１、およびＦＧＦ１などの抗アポトーシスと増殖に関与する遺伝子を活性化する。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの間の相互作用を調節する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＴＥＡＤ、ＹＡＰ、あるいはＴＡＺに結合し、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの間の相互作用を防ぐ。ＹＡＰ／ＴＡＺの調節はＧタンパク質／ＧＰＣＲを媒介とした。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路は、タンパク質のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と、Ｇタンパク質（グアニンヌクレオチド結合タンパク質としても知られている）ファミリーによって調節される（図２）。Ｇタンパク質はＧＰＣＲを介して細胞外の刺激を細胞へ伝達する分子スイッチである。いくつかの例では、２つのクラスのＧタンパク質：単量体低分子量ＧＴＰアーゼとヘテロ三量体Ｇタンパク質複合体がある。いくつかの例では、複合体の後者のクラスは、α（Ｇα）、β（Ｇβ）、およびγ（Ｇγ）のサブユニットを含む。場合によっては、複数のクラスのＧαサブユニット：Ｇｑ／１１α、Ｇ１２／１３α、Ｇｉ／ｏα（Ｇ阻害、Ｇその他）、および、Ｇｓα（Ｇ刺激）がある。
【０３５３】
いくつかの例では、Ｇｉα（Ｇ阻害）、Ｇｏα（Ｇその他）、Ｇｑ／１１α、およびＧ１２／１３α共役ＧＰＣＲは、ＹＡＰ／ＴＡＺを活性化して核移行を促す。他の例では、Ｇｓα（刺激的なｇ）つながれたＧＰＣＲはＹＡＰ／ＴＡＺ分解に結びついて、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を抑える。
【０３５４】
場合によっては、Ｇｉα（Ｇ阻害）、Ｇｏα（Ｇその他）、Ｇｑ／１１α、およびＧ１２／１３α共役ＧＰＣＲは、Ｌａｔｓ１／２活性の抑制によってＹＡＰ／ＴＡＺを活性化する。対照的に、Ｇｓαは、いくつかの実施形態では、Ｌａｔｓ１／２活性を誘発し、それによって、ＹＡＰ／ＴＡＺ分解を促進する。
【０３５５】
Ｇｑファミリー
Ｇｑα（Ｇｑ／１１タンパク質としても知られている）は、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）シグナル伝達経路と、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の活性化による細胞内貯蔵からのカルシウム（Ｃａ２＋）放出に関与する。活性化されたＰＬＣは、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）を、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）とＩＰ３に加水分解する。いくつかの例では、ＩＰ３は細胞質を介してＥＲあるいは筋細胞の場合には筋小胞体（ＳＲ）へと拡散し、その後、イノシトール三リン酸受容体（ＩｎｓＰ３Ｒ）に結合する。これがＣａ２＋チャネルである。場合によっては、結合は、Ｃａ２＋チャネルの開口を引き起こし、それによってＣａ２＋の細胞質への放出を増やす。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、Ｇｑαと相互作用するＧＰＣＲとしては、限定されないが；５−ヒドロキシトリプタミン受容体（５−ＨＴ受容体）型５−ＨＴ２および５−ＨＴ３；α−１アドレナリン受容体；バソプレシン１型受容体１Ａおよび１Ｂ；アンギオテンシンＩＩ受容体１型；カルシトニン受容体；ヒスタミンＨ１受容体；代謝型グルタミン酸受容体（群Ｉ）；ムスカリン受容体Ｍ１、Ｍ３、およびＭ５；ならびに、微量アミン関連受容体１が挙げられる。
【０３５７】
いくつかの例では、複数の型のＧｑα：Ｇｑ、Ｇｑ／１１、Ｇｑ／１４、およびＧｑ／１５がある。Ｇｑタンパク質はＧＮＡＱによってコードされる。Ｇｑ／１１はＧＮＡ１１によってコードされる。Ｇｑ／１４はＧＮＡ１４によってコードされる。Ｇｑ／１５はＧＮＡ１５によってコードされる。
【０３５８】
いくつかの例では、Ｇｑα遺伝子の突然変異あるいは修飾は、癌に関連付けられてきた。確かに、試験は、Ｇｑαの突然変異がブドウ膜黒色腫（ＵＭ）腫瘍形成を促進することを示している。いくつかの例では、ＵＭの事例の約８０％は、ＧＮＡＱおよび／またはＧＮＡ１１に突然変異を含有すると検出されている。
【０３５９】
いくつかの例では、Ｇｑα遺伝子の突然変異あるいは修飾は先天性疾患に関連付けられてきた。いくつかの例では、Ｇｑαの突然変異は、ポートワイン母斑および／またはスタージ・ウェーバー症候群などの先天性疾患で観察されてきた。いくつかの例では、ポートワイン母斑の事例の約９２％は、ＧＮＡＱに突然変異を抱えている。いくつかの例では、スタージ・ウェーバー症候群の約８８％は、ＧＮＡＱに突然変異を抱えている。
【０３６０】
Ｇ１２／１３ファミリー
Ｇ１２／１３αは、細胞におけるアクチン細胞骨格リモデリングを調節し、グアニンヌクレオチド交換因子を介して細胞プロセスを制御する。ＧＥＦは、様々な細胞内シグナル伝達経路における分子スイッチとして作用する低分子量ＧＴＰアーゼの活性化に関与している。低分子量ＧＴＰアーゼの例は、細胞の分化、増殖、細胞骨格の構成、小胞輸送、および核輸送に関与する、Ｒａｓ関連ＧＴＰアーゼスーパーファミリー（例えば、Ｃｄｃ４２などのＲｈｏファミリー）を含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、Ｇ１２／１３αに相互作用するＧＰＣＲは、限定されないが、プリン受容体（例えば、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６）；ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１およびＭ３；トロンビン受容体［プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）−１、ＰＡＲ−２］；トロンボキサン（ＴＸＡ２）；スフィンゴシン１−リン酸塩（例えば、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５）；リゾホスファチド酸（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）；アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）；セロトニン（５−ＨＴ２ｃおよび５−ＨＴ４）；ソマトスタチン（ｓｓｔ５）；エンドセリン（ＥＴＡおよびＥＴＢ）；コレシストキニン（ＣＣＫ１）；Ｖ１ａバソプレシン受容体；Ｄ５ドーパミン受容体；ｆＭＬＰホルミルペプチド受容体；ＧＡＬ２ガラニン受容体；ＥＰ３プロスタノイド受容体；Ａ１アデノシン受容体；α１アドレナリン受容体；ＢＢ２ボンベシン受容体；Ｂ２ブラジキニン受容体；カルシウム感知受容体；ＫＳＨＶ−ＯＲｆ７４ケモカイン受容体；ＮＫ１タキキニン受容体；および、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）受容体を含む。
【０３６２】
いくつかの例では、Ｇ１２／１３αは、ＧＮＡ１２とＧＮＡ１３によってそれぞれコードされるＧ１２型とＧ１３型へさらに細分化される。
【０３６３】
Ｇｉ／ｏファミリー
Ｇｉ／ｏα（Ｇ阻害、Ｇその他）（Ｇｉ／Ｇ０あるいはＧｉタンパク質としても知られている）は、ＡＴＰをｃＡＭＰに変換するアデニレートシクラーゼ活性の阻害を介して、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からの３’，５’−環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の産生を抑える。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、Ｇｉαと相互作用するＧＰＣＲとしては、限定されないが、５−ヒドロキシトリプタミン受容体（５−ＨＴ受容体）型５−ＨＴ１および５−ＨＴ５；Ｍ２とＭ４などのムスカリン性アセチルコリン受容体；Ａ１およびＡ３などのアデノシン受容体；α２Ａ、α２Ｂ、および、α２Ｃなどのアドレナリン受容体；アペリン受容体；カルシウム感知受容体；カンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２；ケモカインＣＸＣＲ４受容体；ドーパミンＤ２、Ｄ３、およびＤ４；ＧＡＢＡＢ受容体；グルタミン酸受容体、例えば、代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、代謝型グルタミン酸受容体３（ｍＧｌｕＲ３）、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）、代謝型グルタミン酸受容体６（ｍＧｌｕＲ６）、代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）、および、代謝型グルタミン酸受容体８（ｍＧｌｕＲ８）；Ｈ３およびＨ４受容体などのヒスタミン受容体；メラトニン受容体、例えば、メラトニン受容体１型（ＭＴ１）、メラトニン受容体２型（ＭＴ２）、およびメラトニン受容体３型（ＭＴ３）；ＮＩＡＣＲ１およびＮＩＡＣＲ２などのナイアシン受容体；δ、κ、μなどのオピオイド受容体、ならびにノシセプチン受容体；プロスタグランジン受容体、例えば、プロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１）、プロスタグランジンＥ受容体３（ＥＰ３）、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）、およびトロンボキサン受容体（ＴＰ）；ソマトスタチン受容体ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４、およびｓｓｔ５；ならびに、微量アミン関連受容体８が挙げられる。
【０３６５】
いくつかの例では、複数の型のＧｉα：Ｇｉα１、Ｇｉα２、Ｇｉα３、Ｇｉα４、Ｇｏα、Ｇｔ、Ｇｇｕｓｔ、およびＧｚがある。Ｇｉα１はＧＮＡＩ１によってコードされる。Ｇｉα２はＧＮＡＩ２によってコードされる。Ｇｉα３はＧＮＡＩ３によってコードされる。Ｇｏα（ａｏサブユニット）はＧＮＡＯ１によってコードされる。ＧｔはＧＮＡＴ１とＧＮＡＴ２によってコードされる。ＧｇｕｓｔはＧＮＡＴ３によってコードされる。ＧｚはＧＮＡＺによってコードされる。
【０３６６】
Ｇｓファミリー
Ｇｓα（Ｇ刺激、Ｇｓアルファサブユニット、あるいはＧｓタンパク質としても知られている）は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を３’，５’−環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）とピロリン酸塩に変換する、アデニレートシクラーゼの活性化を介してｃＡＭＰ依存性経路を活性化する。いくつかの実施形態において、Ｇｓαと相互作用するＧＰＣＲとしては、限定されないが、５−ヒドロキシトリプタミン受容体（５−ＨＴ受容体）型５−ＨＴ４、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７；副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ受容体）（メラノコルチン受容体２あるいはＭＣ２Ｒとしても知られている）；アデノシン受容体Ａ２ａ型およびＡ２ｂ型；アルギニンバソプレシン受容体２（ＡＶＰＲ２）；β−アドレナリン受容体β１、β２、およびβ３；カルシトニン受容体；カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体；副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体；Ｄ１およびＤ５などのドーパミン受容体Ｄ１様ファミリー受容体；濾胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨ受容体）；胃抑制ポリペプチド受容体；グルカゴン受容体；ヒスタミンＨ２受容体；黄体形成ホルモン／コリオゴナドトロピン受容体；ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、およびＭＣ５Ｒなどのメラノコルチン受容体；副甲状腺ホルモン受容体１；プロスタグランジン受容体Ｄ２型およびＩ２型；セクレチン受容体；チロトロピン受容体；ならびに、微量アミン関連受容体１；および、ハコクラゲのオプシンが挙げられる。
【０３６７】
いくつかの例では、２つの型のＧｓα：ＧとＧｏｌｆがある。ＧｓはＧＮＡＳによってコードされる。ＧｏｌｆはＧＮＡＬによってコードされる。
【０３６８】
Ｈｉｐｐｏシグナルネットワークのさらなる制御因子
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなる制御因子は、Ｃｒｕｍｂｓ（ＣＲｂ）複合体である。Ｃｒｕｍｂｓ複合体は細胞極性と細胞形の鍵となる調節因子である。いくつかの例では、Ｃｒｕｍｂｓ複合体は、細胞極性で機能する多タンパク質複合体を組み立てる膜貫通ＣＲｂタンパク質を含む。いくつかの例では、ＣＲｂ複合体は、Ｈｉｐｐｏ経路成分と相互作用するアダプタータンパク質のアンジオモチン（ＡＭＯＴ）ファミリーのメンバーを補充する。いくつかの例では、試験は、ＡＭＯＴはＹＡＰに直接結合し、ＹＡＰリン酸化を促進し、および、その核局在化を阻害することを示している。
【０３６９】
いくつかの例では、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなる制御因子は、ＭＳＴキナーゼファミリーの制御因子を含む。ＭＳＴキナーゼは、アクチン細胞骨格の保全性をモニタリングする。いくつかの例では、制御因子はＴＡＯキナーゼと細胞極性キナーゼＰＡＲ−１を含む。
【０３７０】
いくつかの例では、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなる制御因子は、接着結合の分子を含む。いくつかの例では、Ｅ−カドヘリン（Ｅ−ｃａｄ）は、ＭＳＴ活性の調節を介してＹＡＰの核局在化と活性を抑える。いくつかの実施形態において、Ｅ−ｃａｄ関連タンパク質α−カテニンは、細胞質中のＹＡＰ／１４−３−３複合体の隔離を介してＹＡＰを調節する。他の例では、Ａｊｕｂａタンパク質ファミリーメンバーは、Ｌａｔｓ１／２キナーゼ活性と相互作用し、それによって、ＹＡＰ／ＴＡＺの不活性化を防ぐ。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、ＹＡＰ／ＴＡＺと直接的あるいは間接的に相互作用する追加のタンパク質としては、限定されないが、マーリン、プロトカドヘリンＦａｔ１、ＭＡＳＫ１／２、ＨＩＰＫ２、ＰＴＰＮ１４、ＲＡＳＳＦ、ＰＰ２Ａ、塩誘導性キナーゼ（ＳＩＫ）、Ｓｃｒｉｂｂｌｅ（ＳＣＲＩＢ）１、Ｓｃｒｉｂｂｌｅ関連タンパク質Ｄｉｓｃｓ  ｌａｒｇｅ（Ｄｌｇ）、ＫＩＢＲＡ、ＰＴＰＮ１４、ＮＰＨＰ３、ＬＫＢ１、Ａｊｕｂａ、および、ＺＯ１／２が挙げられる。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ＰＤＺの結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターの阻害剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターのリン酸化を増やすか、あるいは、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターの脱リン酸化を減らす。いくつかの実施形態において、化合物は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターのユビキチン化を増やすか、あるいは、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターの脱ユビキチン化を減らす。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、Ｈｉｐｐｏ経路により囲まれた、あるいは、Ｈｉｐｐｏ経路に関連する、タンパク質の１つ以上の阻害剤である。いくつかの例では、１つ以上のタンパク質は、図１および／または２に示されるタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇタンパク質および／またはその共役ＧＰＣＲの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ、Ｇｑ／１１、Ｇｑ／１４、および、Ｇｑ／１５などのＧｑαファミリータンパク質；Ｇ１２およびＧ１３などのタンパク質のＧ１２／１３αファミリー；あるいは、Ｇｉα１、Ｇｉα２、Ｇｉα３、Ｇｉα４、Ｇｏα、Ｇｔ、Ｇｇｕｓｔ、および、Ｇｚなどのタンパク質のＧｉαファミリーの阻害剤であるいくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ／１１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ／１４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ／１５の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇ１２の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇ１３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα２の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｏαの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｔの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｇｕｓｔの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｚの阻害剤である。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｈｉｐｐｏ経路のコアタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｓａｖ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｍｏｂの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ＹＡＰの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ＴＡＺの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ＴＥＡＤの阻害剤である。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ユビキチン化とプロテアソーム分解経路に関連するタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、プロテアソーム分解経路タンパク質（例えば、２６Ｓプロテアソーム）の阻害剤である。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、タンパク質のＲａスーパーファミリーのタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、タンパク質のＲｈｏファミリーのタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｃｄｃ４２の阻害剤である。
【０３７７】
Ｃｄｃ４２は低分子量ＧＴＰアーゼのＲａｓスーパーファミリーのメンバーである。具体的には、Ｃｄｃ４２は、ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーに属しており、ここで、ファミリーメンバーは、遺伝子転写、細胞間接着、および細胞周期進行などの多様で重要な細胞のプロセスに関与する。Ｃｄｃ４２は細胞成長と極性に関与し、いくつかの例では、Ｃｄｃ４２はグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）によって活性化される。場合によっては、Ｃｄｃ４２の阻害剤は本明細書で開示される化合物である。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、脱ユビキチン化酵素の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はシステインプロテアーゼあるいはメタロプロテアーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はユビキチン特異的プロテアーゼの阻害剤である。ＵＳＰ４７は、システインプロテアーゼのユビキチン特異的プロテアーゼ（ＵＳＰ／ＵＢＰ）スーパーファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物はＵＳＰ４７の阻害剤である。
【０３７９】
本明細書で提供されるさらなる実施形態は、上に明記される特定の実施形態の１つ以上の組み合わせを含む。
【０３８０】
疾患
癌
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は癌を処置するのに有用である。いくつかの実施形態において、癌は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターの活性化によって媒介される。いくつかの実施形態において、癌は、ＹＡＰ／ＴＡＺのＴＥＡＤとの相互作用の調節によって媒介される。いくつかの実施形態では、癌は、突然変異体Ｇα−タンパク質を特徴とする。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇｑ、Ｇ１１、Ｇｉ、Ｇｏ、およびＧｓから選択される。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１２である。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１３である。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｑである。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１１である。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｉである。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｏである。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｓである。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの例では、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの例では、固形腫瘍は肉腫または癌腫である。いくつかの例では、固形腫瘍は肉腫である。いくつかの例では、固形腫瘍は癌腫である。
【０３８２】
例示的な肉腫としては、限定されないが、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉種、エナメル上皮腫、血管肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、軟部組織の明細胞肉腫、脱分化型脂肪肉腫、デスモイド、線維形成性小円形細胞腫瘍、胎児性横紋筋肉腫、類上皮線維肉腫、類上皮性血管内皮腫、類上皮肉腫、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、腎外ラブドイド腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、巨細胞腫、血管周囲細胞腫、乳児線維肉腫、炎症性筋線維芽腫瘍、カポジ肉腫、骨の平滑筋肉腫、脂肪肉腫、骨の脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性間葉腫、悪性末梢神経鞘腫、間葉性軟骨肉腫、粘液線維肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液炎症性線維芽肉腫（ｍｙｘｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）、血管周囲類上皮細胞分化を有する新生物、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、血管周囲類上皮細胞分化を有する新生物、骨膜性骨肉腫、多形性脂肪肉腫、多形性横紋筋肉腫、ＰＮＥＴ／骨外性ユーイング腫瘍、横紋筋肉腫、円形細胞脂肪肉腫、小細胞骨肉腫、単発性線維性腫瘍、滑膜肉腫、および、血管拡張性骨肉腫が挙げられる。
【０３８３】
例示的な癌腫としては、限定されないが、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（すなわち、肝内胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、ファロピウス管癌、消化器癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、および外陰癌が挙げられる。いくつかの事例では、肝臓癌は原発性肝癌である。
【０３８４】
いくつかの例では、癌は、ブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、および髄膜腫から選択される。場合によっては、癌は、ブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、あるいは髄膜腫である。場合によっては、癌はブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、あるいは肝臓癌である。場合によっては、癌はブドウ膜黒色腫である。場合によっては、癌は中皮腫である。場合によっては、癌は食道癌である。場合によっては、癌は肝臓癌である。場合によっては、癌は原発性肝癌である。
【０３８５】
いくつかの例では、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、あるいはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例では、血液悪性腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。例示的なＴ細胞悪性腫瘍としては、限定されないが、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｎｏｔ  ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、および、処置に関連したＴ細胞リンパ腫が挙げられる。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。例示的なＢ細胞悪性腫瘍としては、限定されないが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクＣＬＬ、および非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫が挙げられる。いくつかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、あるいはリンパ腫様肉芽腫症である。
【０３８７】
いくつかの例では、癌は再発性または難治性の癌である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の固形腫瘍は、再発性または難治性の肉腫、あるいは、再発性または難治性の細胞腫である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性の細胞腫は、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（すなわち、肝内胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、ファロピウス管癌、消化器癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、および外陰癌が挙げられる。
【０３８８】
いくつかの例では、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性ブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、および髄膜腫から選択される。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、あるいは髄膜腫である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、あるいは肝臓癌である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性のブドウ膜黒色腫である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の中皮腫である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の食道癌である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の肝臓癌である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の原発性肝癌である。
【０３８９】
いくつかの例では、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液悪性腫瘍は、再発性または難治性の白血病、再発性または難治性のリンパ腫、再発性または難治性の骨髄腫、再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫、再発性または難治性のホジキンリンパ腫、再発性または難治性のＴ細胞悪性腫瘍、あるいは再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例では、再発性または難治性の血液悪性腫瘍は、再発性または難治性のＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例では、再発性または難治性の血液悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクＣＬＬ、あるいは非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、あるいはリンパ腫様肉芽腫症である。
【０３９０】
いくつかの例では、癌は転移性癌である。いくつかの例では、転移性癌は転移性の固形腫瘍である。いくつかの例では、転移性の固形腫瘍は、転移性の肉腫または転移性の癌腫である。いくつかの実施形態では、転移性の細胞腫としては、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（すなわち、肝内胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、ファロピウス管癌、消化器癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、および外陰癌が挙げられる。
【０３９１】
いくつかの例では、転移性の癌は、転移性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、および髄膜腫から選択される。場合によっては、転移性の癌は、転移性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、あるいは髄膜腫である。場合によっては、転移性の癌は、転移性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、あるいは肝臓癌である。場合によっては、転移性の癌は転移性のブドウ膜黒色腫である。場合によっては、転移性の癌は転移性の中皮腫である。場合によっては、転移性の癌は転移性の食道癌である。場合によっては、転移性の癌は転移性の肝臓癌である。場合によっては、転移性の癌は転移性の原発性肝癌である。
【０３９２】
いくつかの例では、転移性の癌は転移性の血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、転移性の血液悪性腫瘍は、転移性の白血病、転移性のリンパ腫、転移性の骨髄腫、転移性の非ホジキンリンパ腫、転移性のホジキンリンパ腫、転移性のＴ細胞悪性腫瘍、あるいは転移性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例では、転移性の血液悪性腫瘍は転移性のＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例では、転移性の血液悪性腫瘍は、転移性のＢ細胞悪性腫瘍、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクＣＬＬ、あるいは非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、あるいはリンパ腫様肉芽腫症である。
【０３９３】
先天性疾患
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は先天性疾患を処置するのに有用である。いくつかの実施形態において、先天性疾患は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写活性化補助因子（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を持つ転写活性化補助因子の活性化により媒介される。いくつかの実施形態において、先天性疾患は、突然変異体Ｇα−タンパク質により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇｑ、Ｇ１１、Ｇｉ、Ｇｏ、およびＧｓから選択される。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１２である。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１３である。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｑである。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１１である。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｉである。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｏである。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｓである。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、先天性疾患は、遺伝的異常、子宮内環境、形態形成に関連するエラー、感染症、親の生殖細胞系列に対する後成的な修飾、または染色体異常の結果である。典型的な先天性疾患には、限定されないが、スタージ−ウェーバー症候群、ブドウ酒様斑点、ホールトーオーラム症候群、腹壁欠損、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、ビオチニダーゼ欠損、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、唇裂、口蓋裂、先天性副腎過形成、先天性心臓疾患、先天性甲状腺機能低下症、先天性筋ジストロフィー、嚢胞性繊維症、ダウン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脆Ｘ症、フリードライヒ運動失調、ガラクトース血症、異常血色素症、クラッベ病、肢帯筋ジストロフィー、中位鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損、重症筋無力症、神経管欠損、フェニルケトン尿症、ポンペ病、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）、スティックラー症候群（または遺伝性進行性関節眼疾患）、脊髄筋萎縮症、および三染色体性１８が挙げられる。いくつかの実施形態において、先天性疾患はスタージ−ウェーバー症候群またはブドウ酒様斑点である。いくつかの実施形態において、先天性疾患はスタージ−ウェーバー症候群である。いくつかの実施形態において、先天性疾患はブドウ酒様斑点である。
【実施例】
【０３９５】
これら実施例は例示目的のためだけに提供され、本明細書に提供される請求の範囲を制限するものではない。
【０３９６】
略語のリスト
上記で使用されるように、および本開示の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ  アセトニトリル
Ａｃ  アセチル
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ  シクロヘキシル
℃  摂氏温度
ＤＢＡまたはｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ  ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ  ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆまたはｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｅｑ  当量
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ  ヘルツ
ＬＡＨ  無水アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ／ｚ  質量電荷比
Ｍ  モル
Ｍｅ  メチル
ＭｅＩ  ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｕｍｏｌ  マイクロモル
ｕＬ  マイクロリットル
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭＳ  質量分析
ＭｓＣｌメタンスルホニルクロリド
ＭＷ  マイクロウェーブ照射
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＭ  Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＥ  石油エーテル
Ｐｈ  フェニル
分取ＨＰＬＣ  分取高圧液体クロマトグラフィー
分取ＴＬＣ  分取薄層クロマトグラフィー
Ｐｙ  ピリジン
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ  保持時間
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ  トリメチルシリルクロリド
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ  ＩＩ  クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
【０３９７】
Ｉ．化学合成
別段の明記のない限り、市販の供給業者から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
【０３９８】
実施例１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）
【０３９９】
【化１２９】
2020533280.tif 000161
【０４００】
化合物１の調製：
【０４０１】
【化１３０】
2020533280.tif 000162
【０４０２】
工程１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ１（１０ｍＬ）中の化合物１−１（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および２−メチルプロパン−２−アミン（３３４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（４６１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。結果として得た混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、所望の化合物が見出され、全ての出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物１−２（５５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、９４％の収率）を得て、これを更に精製することなく直接使用した。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ４．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４０３】
工程２：５−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］−２Ｈ−テトラゾール
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物１−２（４５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびシクロヘキシルアミン（８７０ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１ｍＬ、５．０ｅｑ）の溶液を、２時間かけて１４０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、８５％の所望の化合物が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を組み合わせ、冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製することで、化合物１−３（５８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８６１  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ  ３３５．１７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３３５．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１−３（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（１４４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（１７４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として得た混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、９３％の所望の化合物が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、９３％の収率）を得た。粗製生成物（２３０ｍｇ）を更に精製することなく直接使用した。１２０ｍｇの粗製生成物をＨＰＬＣにより精製することで化合物１（９０．５２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝２．２００  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３７８．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ８．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４０５】
実施例２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２）
【０４０６】
【化１３１】
2020533280.tif 000163
【０４０７】
化合物２の調製：
【０４０８】
【化１３２】
2020533280.tif 000164
【０４０９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２−１（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および２−ブロモエタノール（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。結果として得た混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７５％の所望の化合物が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、茶色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより精製することで化合物２（２３ｍｇ、５４ｕｍｏｌ、２６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝２．１６０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓ  ４２２．２１，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４１０】
実施例３：Ｎ−シクロヘキシル−２−（５−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−３−イル）−４−（メチルスルホニル）アニリン（化合物３）
【０４１１】
【化１３３】
2020533280.tif 000165
【０４１２】
化合物３の調製：
【０４１３】
【化１３４】
2020533280.tif 000166
【０４１４】
化合物３−１Ａ（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、ピリジン（１ｍＬ）中の化合物３−１（２０ｍｇ、６４ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁させ、結果として生じる混合物を凍結乾燥して溶媒残留物を完全に除去して、かつ、表題化合物（２．１６ｍｇ、９．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．３５６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ  ３３５．１３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５８．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  −  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．３１  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４１５】
実施例４：Ｎ−シクロヘキシル−４−（メチルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（化合物４）
【０４１６】
【化１３５】
2020533280.tif 000167
【０４１７】
化合物４の調製：
【０４１８】
【化１３６】
2020533280.tif 000168
【０４１９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４−１（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＮａＮ３（１０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下、２５℃で一度にＮＨ４Ｃｌ（８４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を１６時間かけて１３０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、化合物４−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物にＥＡ（３５ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）により洗浄し、その後、ブライン（２５ｍＬ＊２）により洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４７．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  １．１９７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ，  ３２１．１５  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４５  −  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  −  １．１９  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４２０】
実施例５：Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（メチルスルホニル）アニリン（化合物５）
【０４２１】
【化１３７】
2020533280.tif 000169
【０４２２】
化合物５の調製：
【０４２３】
【化１３８】
2020533280.tif 000170
【０４２４】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５−１（３０ｍｇ、９３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下、２０℃で一度にＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＣＨ３Ｉ（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８．７ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発原料が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの小さなピークが検出されたことを示した。ＴＣＬは、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。ＬＣＭＳは、８８％の所望の生成物が見出されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５（８．８４ｍｇ、２６．４ｕｍｏｌ、２８．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８１０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ，  ３３５．１４  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０，  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．２７  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４２５】
実施例６：Ｎ−シクロヘキシル−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−（メチルスルホニル）アニリン（化合物６）
【０４２６】
【化１３９】
2020533280.tif 000171
【０４２７】
化合物６の調製：
【０４２８】
【化１４０】
2020533280.tif 000172
【０４２９】
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の中の６−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および６−１ａ（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発原料が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、その後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を加え、濾過して、茶色がかった黒色の液体を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、化合物６が得られた（２．０６ｍｇ、５．５ｕｍｏｌ、４．２％の収率、ＨＣｌ）ことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７５２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ，  ３３４．１５  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８０，  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．２６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４３０】
実施例７：Ｎ−シクロヘキシル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（メチルスルホニル）アニリン（化合物７）
【０４３１】
【化１４１】
2020533280.tif 000173
【０４３２】
化合物７の調製：
【０４３３】
【化１４２】
2020533280.tif 000174
【０４３４】
Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）の中の７−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および７−１ａ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、１３．２ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物７−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、その後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を加え、濾過して、茶色がかった黒色の液体を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物７（４．７０ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、９．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７３７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ，  ３３３．１５  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０，  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  −  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  −  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４３  −  １．１５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４３５】
実施例８：Ｎ−シクロヘキシル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（メチルスルホニル）アニリン（化合物８）
【０４３６】
【化１４３】
2020533280.tif 000175
【０４３７】
化合物８の調製：
【０４３８】
【化１４４】
2020533280.tif 000176
【０４３９】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチルスルホニル−アニリン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−１（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＭＳＣｌ（５４３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ、２．５ｅｑ）および８−１ａ（２３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、１．２ｅｑ）の混合物を、Ｎ２の下、０℃で５分間撹拌した。混合物にＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物８−１のＭＳを示さなかったが、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出された。反応混合物を追加の飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）により抽出した。有機質相をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、８−２（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１１３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８２９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ，  ３３１．０２  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋および３３３．９  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【０４４０】
工程２：Ｎ−シクロヘキシル−４−メチルスルホニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
ジオキサン（７ｍＬ）中の８−２（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および８−２ａ（５９４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下、１４℃で一度にＡｃＯＫ（３４４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。結果として得た混合物をＮ２の下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで８−３（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、６３．１％の収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．９３１  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ３０ＢＮＯ４Ｓ，  ３７９．２０  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
工程３：Ｎ−シクロヘキシル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−４−メチルスルホニル−アニリン
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）の中の８−３（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および８−３ａ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ３（１６ｍｇ、２１ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、その後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を加え、濾過して、茶色がかった黒色の液体を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、化合物８が得られた（２．２０ｍｇ、６．４ｕｍｏｌ、３．０％の収率、）ことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８３５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ，  ３３３．１５  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．４２  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４４２】
実施例９：Ｎ−シクロヘキシル−４−（メチルスルホニル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン（化合物９）およびＮ−シクロヘキシル−４−（メチルスルホニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（化合物１３）
【０４４３】
【化１４５】
2020533280.tif 000177
【０４４４】
化合物９および化合物１３の調製：
【０４４５】
【化１４６】
2020533280.tif 000178
【０４４６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物９−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）、および化合物９−２Ａ（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２２ｕＬ、２．５ｅｑ）の混合物に、ＣｕＩ（１１ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。反応混合物をＮ２の下、１２０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、１８％＋１４％の所望の化合物が発見されたこと（ｍ／ｚ＝３２０．９；ＲＴ：０．７４３および０．８３４分）、および出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物９（７ｍｇ、２２ｕｍｏｌ、１５％の収率）および化合物１３（６ｍｇ、１９ｕｍｏｌ、１２％の収率）を得た。
【０４４７】
化合物９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７５４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３２０．１３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４４８】
化合物１３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８３０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３２０．１３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  −  １．３０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４４９】
実施例１０：Ｎ−シクロヘキシル−４−（メチルスルホニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（化合物１０）
【０４５０】
【化１４７】
2020533280.tif 000179
【０４５１】
化合物１０の調製：
【０４５２】
【化１４８】
2020533280.tif 000180
【０４５３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１０−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）、および化合物１０−２ａ（５１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の混合物に、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。反応混合物をＮ２の下、１２０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、８８％の所望の化合物が発見されたこと（ｍ／ｚ＝３２０．０；ＲＴ：０．８０３分）、および出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８２０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ  ３１９．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３１９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７４  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．２５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４５４】
実施例１１：Ｎ−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（メチルスルホニル）アニリン（化合物１１）
【０４５５】
【化１４９】
2020533280.tif 000181
【０４５６】
化合物１１の調製：
【０４５７】
【化１５０】
2020533280.tif 000182
【０４５８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１１−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１１−２Ａ（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の混合物に、ＣｕＩ（１５ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。反応混合物をＮ２の下、１２０℃で３２時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の５０％が発見されたこと（ｍ／ｚ＝３１９．９；ＲＴ：０．６４２分）、および出発物質の３９％が残ったことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１（２０ｍｇ、６１ｕｍｏｌ、４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６４９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ  ３１９．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３１９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  −  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  −  １．０８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４５９】
実施例１２：Ｎ−シクロヘキシル−４−（メチルスルホニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（化合物１２）
【０４６０】
【化１５１】
2020533280.tif 000183
【０４６１】
化合物１２の調製：
【０４６２】
【化１５２】
2020533280.tif 000184
【０４６３】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物１２−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）、および化合物１２−２ａ（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）の混合物に、ＣｕＩ（６ｍｇ、３０ｕｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＬ−プロリン（７ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。反応混合物をＮ２の下、１２０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出され、出発物質が残ったことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を組み合わせ、分取ＴＬＣにより精製することで、化合物１２（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７３２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３２０．１３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４６４】
実施例１３：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１４）
【０４６５】
【化１５３】
2020533280.tif 000185
【０４６６】
化合物１４の調製：
【０４６７】
【化１５４】
2020533280.tif 000186
【０４６８】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物１４−１（３０ｍｇ、８９ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、化合物１４−１ａ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｕＬ、１．５ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（２４．６５ｍｇ、０．１８ｕｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をマイクロウェーブの下、８０℃で０．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１４（６．１３ｍｇ、１６．８ｕｍｏｌ、１８．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８５０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３６４．１７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｂｒ  ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５１  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０４６９】
実施例１４：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）
【０４７０】
【化１５５】
2020533280.tif 000187
【０４７１】
化合物１５の調製：
【０４７２】
【化１５６】
2020533280.tif 000188
【０４７３】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物１５−１（３０ｍｇ、８９ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、１５−１ａ（１２ｍｇ、９８ｕｍｏｌ、９ｕＬ、１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１ｕｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をマイクロウェーブの下、８０℃で０．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１５（３．０６ｍｇ、８．１ｕｍｏｌ、９．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８８５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３７８．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  −  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８  −  １．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４７４】
実施例１５：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１６）
【０４７５】
【化１５７】
2020533280.tif 000189
【０４７６】
化合物１６の調製：
【０４７７】
【化１５８】
2020533280.tif 000190
【０４７８】
化合物１６−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２４．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（６９．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９３．７ｕＬ、４．０ｅｑ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（２４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を真空下で脱気し、Ｏ２で数回パージした。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、および所望のＭＳシグナルが検出されなかったことを示した。（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２４．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の追加を行った。反応物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルが検出されたことを示した。反応物を濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１６（３．１０ｍｇ、７．１ｕｍｏｌ、５．３％の収率）を得た。１ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、所望の生成物が得られることを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８９０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６ＳＯ２Ｆ  ４３０．１６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  −  ８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４７９】
実施例１６：３−（２−シクロブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１７）
【０４８０】
【化１５９】
2020533280.tif 000191
【０４８１】
化合物１７の調製：
【０４８２】
【化１６０】
2020533280.tif 000192
【０４８３】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１７−１（３０．０ｍｇ、８９．２ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および化合物１７−２（１８．１ｍｇ、０．１３ｕｍｏｌ、１２．６ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気にて、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１７（２．０１ｍｇ、５．２ｕｍｏｌ、５．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．９００  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３９０．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ２．１６  −  １．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４８４】
実施例１７：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１８）
【０４８５】
【化１６１】
2020533280.tif 000193
【０４８６】
化合物１８の調製：
【０４８７】
【化１６２】
2020533280.tif 000194
【０４８８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１８−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の撹拌溶液に、化合物１８−１ａ（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１９ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。結果として得た混合物を３時間かけて８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、８０％の所望の化合物が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を冷却した。反応物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、混合物を得た。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１８（３０ｍｇ、７４ｕｍｏｌ、５０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８７９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ  ４０４．２０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  −  ５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４８９】
実施例１８：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１９）
【０４９０】
【化１６３】
2020533280.tif 000195
【０４９１】
化合物１９の調製：
【０４９２】
【化１６４】
2020533280.tif 000196
【０４９３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１９−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の撹拌溶液に、化合物１９−１ａ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２１ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。結果として得た混合物を８０℃で３時間加熱した。反応物をＬＣＭＳによりモニタリングし、出発物質は完全に消費された。混合物を冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、混合物を得た。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１９（２０ｍｇ、４２．７ｕｍｏｌ、２９％の収率）および１９−２の粗製物（１２ｍｇ）を得た。粗製物１９−２を、分取ＨＰＬＣにより再精製した（７ｍｇ、１１．９ｕｍｏｌ、７．９９％の収率、ＨＣｌ塩）。
【０４９４】
化合物１９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８７９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２Ｓ  ４４４．１７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  −  １．２０  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４９５】
実施例１９：３−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２０）
【０４９６】
【化１６５】
2020533280.tif 000197
【０４９７】
化合物２０の調製：
【０４９８】
【化１６６】
2020533280.tif 000198
【０４９９】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２０−１（３０．０ｍｇ、８０．５ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の混合物に、２０−２（２０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１４ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として得た混合物をＮ２の下で、１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２０（２．０７ｍｇ、４．８ｕｍｏｌ、６．０％の収率）を得て、これをＬＣＭＳ、１Ｈ  ＮＭＲ、およびＮＯＥにより確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．９０６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  ４２６．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５００】
化合物２０−３（７．５４ｍｇ、１４．６ｕｍｏｌ、１８．１％の収率）を得て、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  １．０２９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ５１６．２３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５１７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３５  −  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５０１】
実施例２０：３−（２−ブチルテトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物２１）
【０５０２】
【化１６７】
2020533280.tif 000199
【０５０３】
化合物２１の調製：
【０５０４】
【化１６８】
2020533280.tif 000200
【０５０５】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２１−１（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および１−ブロモブタン（２０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１６．０ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をマイクロウェーブ条件の下、８０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２１−１の２３％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣＭＳ上で示し、所望の化合物の６８％を検出した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２１（１２．９１ｍｇ、３２．９ｕｍｏｌ、２２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８７２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３９２．２０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９３．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９−１．３６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５０６】
実施例２１：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２２）
【０５０７】
【化１６９】
2020533280.tif 000201
【０５０８】
化合物２２の調製：
【０５０９】
【化１７０】
2020533280.tif 000202
【０５１０】
２２−１（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＣＨ３Ｉ（３１．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１３．９ｕＬ、１．５ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（４１．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブの下、１００℃で０．５時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物を得た。化合物２２（１４．５ｍｇ、４１．３ｕｍｏｌ、２７．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７７３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３５０．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１３  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５１１】
化合物２２−２（２．３ｍｇ、６．４ｕｍｏｌ、４．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８２８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３６４．１７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．４０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５１２】
実施例２２：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２３）
【０５１３】
【化１７１】
2020533280.tif 000203
【０５１４】
化合物２３の調製：
【０５１５】
【化１７２】
2020533280.tif 000204
【０５１６】
化合物２３−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）、２３−１ａ（２８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（６９．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９３．７ｕＬ、４．０ｅｑ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３６．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物を真空下で脱気し、Ｏ２で数回パージした。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、および所望のＭＳシグナルが検出されなかったことを示した。２３−１ａ（２８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の追加を行った。反応物を２５℃で更に１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの１０％が検出されたことを示した。反応物を濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２３（１．９０ｍｇ、４．４ｕｍｏｌ、３．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８８４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６ＳＯ２Ｆ  ４３０．１６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −１．４０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５１７】
実施例２３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２４）
【０５１８】
【化１７３】
2020533280.tif 000205
【０５１９】
化合物２４の調製：
【０５２０】
【化１７４】
2020533280.tif 000206
【０５２１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２４−１（１０ｍｇ、３０ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、２４−１ａ（９ｍｇ、３６ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（６ｍｇ、４５ｕｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２４（２．０９ｍｇ、４．１ｕｍｏｌ、７．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８５０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓ  ５０５．２５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５２８．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  −  ５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  −  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５２２】
実施例２４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（化合物２５）
【０５２３】
【化１７５】
2020533280.tif 000207
【０５２４】
化合物２５の調製：
【０５２５】
【化１７６】
2020533280.tif 000208
【０５２６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ピリジン（１６ｍＬ）中の２５−１（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物に、２５−１ａ（３．９６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。混合物を３０℃で撹拌し、かつ２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物２５−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機質相をブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。２５−２（５．５０ｇ、粗製）を赤色油として得て、これを更に生成することなく次の工程に使用した。
【０５２７】
工程２：３−［５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（メチルスルファモイル）フェニル］テトラゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２５−２（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および２５−３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質だけが残ったことを示した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを持つ１つの主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の５２％が見出されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、化合物２５（１４．２ｍｇ、２８．８ｕｍｏｌ、２２．６％の収率）を確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８４２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３３Ｎ７Ｏ４Ｓ，  ４９１．２３  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５１４．１  ［Ｍ＋２３］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  −  ５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  −  ４．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２７  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１１  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４８  −  １．３６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５２８】
実施例２５：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２６）
【０５２９】
【化１７７】
2020533280.tif 000209
【０５３０】
化合物２６の調製：
【０５３１】
【化１７８】
2020533280.tif 000210
【０５３２】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２６−１（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および２−ヨードプロパン２６−１ａ（３０．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１７．８ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をマイクロウェーブ条件の下、８０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１の３９％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣＭＳ上で示し、所望の化合物の５５％を検出した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２６（１８．８６ｍｇ、４９．８ｕｍｏｌ、２８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８３５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３７８．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２−１．３６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５３３】
実施例２６：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２７）
【０５３４】
【化１７９】
2020533280.tif 000211
【０５３５】
化合物２７の調製：
【０５３６】
【化１８０】
2020533280.tif 000212
【０５３７】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２７−１（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および２７−１ａ（２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１９．４ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２７−１の３５％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣＭＳ上で示し、所望の化合物の４０％を検出した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２７（６．５３ｍｇ、１６．６ｕｍｏｌ、９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８６３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３９２．２０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３−１．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５３８】
実施例２７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２８）
【０５３９】
【化１８１】
2020533280.tif 000213
【０５４０】
化合物２８の調製：
【０５４１】
【化１８２】
2020533280.tif 000214
【０５４２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２８−１（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、化合物２８−１ａ（２５１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１６時間かけて８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の５８％が見出され、出発物質の３５％が残ったことを示した。結果として得た混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の５８％が見出され、出発物質の３５％が残ったことを示した。混合物を冷却し、水（８ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（８ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（８ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４７％の収率）を得た。生成物（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより再精製することで、化合物２８（９．６４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８８０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓ  ５１９．２６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５４２．１  ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  −  ４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３５  −  ２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４８  −  １．３４  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５４３】
実施例２８：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２９）
【０５４４】
【化１８３】
2020533280.tif 000215
【０５４５】
化合物２９の調製：
【０５４６】
【化１８４】
2020533280.tif 000216
【０５４７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２９−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、化合物２９−１ａ（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の６６％が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２９（２０ｍｇ、４６ｕｍｏｌ、３１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６８７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４２７．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８８  −  ８．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８６  −  ７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ５Ｈ）。
【０５４８】
実施例２９：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３０）
【０５４９】
【化１８５】
2020533280.tif 000217
【０５５０】
化合物３０の調製：
【０５５１】
【化１８６】
2020533280.tif 000218
【０５５２】
ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）中の３０−１（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮することで生成物（１３０ｍｇの粗製物）を得た。生成物（１００ｍｇ）を更に精製することなく直接使用した。生成物（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３０（１１．２６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６５５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４１９．２１，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５１  −  ９．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  −  ５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４８  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．３１  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｓ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．２６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５５３】
実施例３０：３−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３１）
【０５５４】
【化１８７】
2020533280.tif 000219
【０５５５】
化合物３１の調製：
【０５５６】
【化１８８】
2020533280.tif 000220
【０５５７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物３１−１（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物３１−１ａ（３５３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、３１−２（４１０ｍｇ、７８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８９２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓ  ５１９．２６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５４２．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５５８】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ジオキサン／ＨＣｌ（８ｍＬ）中の化合物３１−２（４１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３１−３（３５０ｍｇ、９７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６４６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４１９．２１，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
工程３：３−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物３１−３（４０ｍｇ、８８ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アセチル（６．９ｍｇ、８８ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を滴下で、０℃で加えた。反応混合物を最大２０℃まで暖め、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物３１（１４．４７ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７４７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｓ  ４６１．２２，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  −  ５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  −  １．８５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８０  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．２０  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０５６０】
実施例３１：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）
【０５６１】
【化１８９】
2020533280.tif 000221
【０５６２】
化合物３２の調製：
【０５６３】
【化１９０】
2020533280.tif 000222
【０５６４】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物３２−１（４０ｍｇ、８８ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＭｓＣｌ（１０ｍｇ、８８ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を滴下で、０℃で加えた。反応混合物を最大２０℃まで暖め、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物３２（１９．０６ｍｇ、４４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７７４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓ２  ４９７．１９，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４９８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  −  ５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５  −  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  −  ２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  −  １．１７  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０５６５】
実施例３２：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３３）
【０５６６】
【化１９１】
2020533280.tif 000223
【０５６７】
化合物３３の調製：
【０５６８】
【化１９２】
2020533280.tif 000224
【０５６９】
化合物３３−１（４０ｍｇ、８８ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）、化合物３３−１Ａ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４．０ｍｇ、４．４ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の溶液に、キサントホス（７．６ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）中、Ｎ２の下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物３３（５．１２ｍｇ、１１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６８５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ８Ｏ２Ｓ  ４９６．２４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４９７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  −  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２８  −  ８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  −  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５６  −  ２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．２４  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５７０】
実施例３３：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３４）
【０５７１】
【化１９３】
2020533280.tif 000225
【０５７２】
化合物３４の調製：
【０５７３】
【化１９４】
2020533280.tif 000226
【０５７４】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物３４−１（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物３４−２（４５．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２４．９ｕＬ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９３．７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）およびＣｕＩ（１１．３ｍｇ、５９．４ｕｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気にて、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物を濾過することで粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより生成して、化合物３４（６．４８ｍｇ、１５．１ｕｍｏｌ、１０．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８３９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  ４１２．１７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５８  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．２８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５７５】
実施例３４：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３５）
【０５７６】
【化１９５】
2020533280.tif 000227
【０５７７】
化合物３５の調製：
【０５７８】
【化１９６】
2020533280.tif 000228
【０５７９】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、２６．１ｅｑ）中の化合物３５−１（０．３１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。ＴＬＣは、所望の化合物が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮することで、粗製物化合物３５（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、８４．９％の収率、ＨＣｌ）を得た。残留物を更に精製することなく直接使用した。粗製生成物（１５．０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６４３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４０５．１９，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．２７  （ｍ，  ５Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  −  ５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８１  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １．５７  −  １．３７  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５８０】
実施例３５：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３６）
【０５８１】
【化１９７】
2020533280.tif 000229
【０５８２】
化合物３６の調製：
【０５８３】
【化１９８】
2020533280.tif 000230
【０５８４】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物３６−１（３０ｍｇ、７３．９ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および化合物３６−２（１８．９ｍｇ、０．１１ｕｍｏｌ、１１．１ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気にて、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物を濾過することで粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより生成して、化合物３６（２．４８ｍｇ、５．３ｕｍｏｌ、７．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６５９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４４７．６０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  −  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６３  −  ２．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５８５】
実施例３６：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−フェニルピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３７）
【０５８６】
【化１９９】
2020533280.tif 000231
【０５８７】
化合物３７の調製：
【０５８８】
【化２００】
2020533280.tif 000232
【０５８９】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物３７−１（３０ｍｇ、７３．９ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物３７−２（１８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３８．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５１．５ｕＬ、４．０ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（２０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気にて、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３７（４．９ｍｇ、１０．２ｕｍｏｌ、１３．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．９１２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４８１．２３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８２  −  ６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９４  −  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  −  ２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．２７  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５９０】
実施例３７：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３８）
【０５９１】
【化２０１】
2020533280.tif 000233
【０５９２】
化合物３８の調製：
【０５９３】
【化２０２】
2020533280.tif 000234
【０５９４】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物３８−１（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物３８−２（４３．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６１．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８３．３ｕＬ、４．０ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気にて、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物を濾過することで粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより生成して、化合物３８（９．２４ｍｇ、１８．６ｕｍｏｌ、１５．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８４５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４９５．２４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４９６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ８．６３  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５４  −  ２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．３４  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５９５】
実施例３８：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３９）
【０５９６】
【化２０３】
2020533280.tif 000235
【０５９７】
化合物３９の調製：
【０５９８】
【化２０４】
2020533280.tif 000236
【０５９９】
ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の３９−１（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０４．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に、３９−２（２９．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で加えた。結果として得た混合物を１５℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１６％の所望の化合物が存在し、および６６％の出発物質が残ったことを示した。更に３９−２（６０ｍｇ）を加えた。混合物を１５℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物３９（２．２０ｍｇ、５．３ｕｍｏｌ、４．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８２８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  ４１８．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  −  ５．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．３６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６００】
化合物３９−３（６．４３ｍｇ、１２．８ｕｍｏｌ、１２．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．９１０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２Ｆ６Ｎ６Ｏ２Ｓ  ５００．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５０１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．３５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６０１】
実施例３９：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（２−フルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４０）
【０６０２】
【化２０５】
2020533280.tif 000237
【０６０３】
化合物４０の調製：
【０６０４】
【化２０６】
2020533280.tif 000238
【０６０５】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４０−１（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に、４０−１ａ（１６．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。結果として得た混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨＰＬＣによって確認した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物４０（４．４８ｍｇ、１１．７ｕｍｏｌ、１０．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７７９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２Ｓ  ３８２．１６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  −  ５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０３  −  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３２  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６０６】
実施例４０：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４１）
【０６０７】
【化２０７】
2020533280.tif 000239
【０６０８】
化合物４１の調製：
【０６０９】
【化２０８】
2020533280.tif 000240
【０６１０】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４１−１（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）およびＫ２ＣＯ３（５９．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の混合物に、４１−２（３０．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２０ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２の下で、４０℃で１７時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄して、ＨＰＬＣによりチェックした。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物４１（６．６１ｍｇ、１４．９ｕｍｏｌ、１３．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８６８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２Ｓ  ４４４．１７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  −  ７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９７  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  １．３５  −  １．２２  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０６１１】
化合物４１−３（６．７２ｍｇ、１２．２ｕｍｏｌ、１１．３％の収率）を得て、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．９８８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ５５２．２１，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５５３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０６１２】
実施例４１：３−（２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４２）
【０６１３】
【化２０９】
2020533280.tif 000241
【０６１４】
化合物４２の調製：
【０６１５】
【化２１０】
2020533280.tif 000242
【０６１６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４２−１（３０ｍｇ、６８ｕｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２４ｕＬ、２．５ｅｑ）を加えた。その後、塩化アセチル（６ｍｇ、８１ｕｍｏｌ、６ｕＬ、１．２ｅｑ）を混合物に加えた。溶液を１０℃で０．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４２（９．２１ｍｇ、２０．６ｕｍｏｌ、３０．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７２２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２９Ｎ７Ｏ３Ｓ  ４４７．２１，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  −  ５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  −  ３．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５８  −  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  −  ２．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２３  −  ２．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８９  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  −  １．３５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６１７】
実施例４２：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４３）
【０６１８】
【化２１１】
2020533280.tif 000243
【０６１９】
化合物４３の調製：
【０６２０】
【化２１２】
2020533280.tif 000244
【０６２１】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４３−１（３０ｍｇ、６８ｕｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２４ｕＬ、２．５ｅｑ）を加えた。その後、メタンスルホニルクロリド（９ｍｇ、８１ｕｍｏｌ、６ｕＬ、１．２ｅｑ）を混合物に加えた。溶液を１０℃で０．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４３（３．７１ｍｇ、７．７ｕｍｏｌ、１１．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７５４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ７Ｏ４Ｓ２  ４８３．１７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  −  ５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  −  ２．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．４１  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６２２】
実施例４３：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４４）
【０６２３】
【化２１３】
2020533280.tif 000245
【０６２４】
化合物４４の調製：
【０６２５】
【化２１４】
2020533280.tif 000246
【０６２６】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物４４−１（３０．０ｍｇ、８９．２ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および化合物４４−２（１６．７ｍｇ、０．１３ｕｍｏｌ、９．５ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気にて、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４４（６．１６ｍｇ、１６．２ｕｍｏｌ、１８．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７２５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  ３８０．１６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  −  ４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  −  ４．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．３５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６２７】
実施例４４：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４５）
【０６２８】
【化２１５】
2020533280.tif 000247
【０６２９】
化合物４５の調製：
【０６３０】
【化２１６】
2020533280.tif 000248
【０６３１】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の化合物４５−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）、４５−１ａ（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、およびＣｕ２Ｏ（１ｍｇ、６．７０ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の溶液を真空下で脱気し、Ｏ２により数回パージした。混合物を１００℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの〜６０％が検出されたことを示した。反応物を濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４５（２．３０ｍｇ、５．６ｕｍｏｌ、４．２％の収率）を得た。ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、所望の生成物が得られることを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．７７９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７ＳＯ２  ４１３．１６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  −  ８．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６３２】
実施例４５：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４６）およびイソプロピル４−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物４７）
【０６３３】
【化２１７】
2020533280.tif 000249
【０６３４】
化合物４６および化合物４７の調製：
【０６３５】
【化２１８】
2020533280.tif 000250
【０６３６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４６−１（３０ｍｇ、６６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の撹拌溶液に、化合物４６−２ａ（１１ｍｇ、６６ｕｍｏｌ、７ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を８０℃で５時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（３ｍＬ）に注ぎ、結果として生じる混合物を５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物４６（６ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、２０％の収率）および化合物４７（１．４９ｍｇ、３ｕｍｏｌ、５％の収率）を得た。
【０６３７】
化合物４６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６４７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４６１．２６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０６３８】
化合物４７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８６４８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓ  ５０５．２５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５２８．１  ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４  −  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３５  −  ２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０６３９】
実施例４６：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４８）
【０６４０】
【化２１９】
2020533280.tif 000251
【０６４１】
化合物４８の調製：
【０６４２】
【化２２０】
2020533280.tif 000252
【０６４３】
工程１：２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズイミドアミド
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の化合物４８−１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびヒドロキシルアミン（１１８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、その後、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、４８−２（９０ｍｇ、８１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６０４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ  ３２６．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、ピリジン（１ｍＬ）中の化合物４８−２（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物４８（１２．１８ｍｇ、２８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  １．２４２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ  ３５０．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１２  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３４  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６４５】
実施例４７：３−（２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４９）
【０６４６】
【化２２１】
2020533280.tif 000253
【０６４７】
化合物４９の調製：
【０６４８】
【化２２２】
2020533280.tif 000254
【０６４９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４９−１（２５ｍｇ、５８ｕｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３３ｕＬ、４ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下、１５℃で一度に４９−１ａ（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９ｕＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の６４％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、生成物が化合物４９（２．１３ｍｇ、４．７ｕｍｏｌ、８．０％の収率）であったことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７０９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓ，  ４３３．１９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋  ａｎｄ  ４５６．１［Ｍ＋２３］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０，  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  −  ５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  −  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  −  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．３１  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６５０】
実施例４８：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５０）
【０６５１】
【化２２３】
2020533280.tif 000255
【０６５２】
化合物５０の調製：
【０６５３】
【化２２４】
2020533280.tif 000256
【０６５４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５０−１（２５ｍｇ、５８ｕｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３３ｕＬ、４ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下、１５℃で一度に５０−１ａ（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、４７ｕＬ、１０．５ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物５０−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の５４％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、生成物が化合物５０（４．３９ｍｇ、９．４ｕｍｏｌ、１６．０％の収率）であったことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７４９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２７Ｎ７Ｏ４Ｓ２，  ４６９．１６  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０，  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  −  ５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  −  ４．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６５５】
実施例４９：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−フェニルアゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５１）
【０６５６】
【化２２５】
2020533280.tif 000257
【０６５７】
化合物４９の調製：
【０６５８】
【化２２６】
2020533280.tif 000258
【０６５９】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５１−１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および５１−１ａ（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。混合物を２０℃で５０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物５１−１の２４％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣＭＳ上で示し、所望の化合物の４０％を検出した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を水（５ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出し、組み合わせた有機質相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の３５％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、生成物が化合物５１（２．０４ｍｇ、４．３ｕｍｏｌ、３．７％の収率）であったことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８８５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓ，  ４６７．２１  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  −  ６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９３  −  ５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，，  ２Ｈ），  ４．５０  −  ４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  −  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０５  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．２８  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６６０】
実施例５０：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５２）
【０６６１】
【化２２７】
2020533280.tif 000259
【０６６２】
化合物５２の調製：
【０６６３】
【化２２８】
2020533280.tif 000260
【０６６４】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の５２−１（３０ｍｇ、７０ｕｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）およびＫ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の混合物に、５２−１ａ（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮ２の下で一度に加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、所望のＭＳが検出されなかったことを示した。反応混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、２時間かけて６０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、化合物５２−１の３０％が残ったことを示した。様々な新たなピークがＬＣＭＳ上で示され、所望の化合物の２５％が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去した。残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、生成物が化合物５２（３．５５ｍｇ、８．２ｕｍｏｌ、１１．７％の収率）であったことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６６３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３１Ｎ７Ｏ２Ｓ，  ４３３．２３  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １３．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．４０  （ｍ，  １１Ｈ）。
【０６６５】
実施例５１：３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５３）
【０６６６】
【化２２９】
2020533280.tif 000261
【０６６７】
化合物５３の調製：
【０６６８】
【化２３０】
2020533280.tif 000262
【０６６９】
工程１：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピペリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物５３−１（０．２６ｇ、５００ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１Ｍ、２ｍＬ、４．０ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の９５％が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を淡黄色固形物として得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）により希釈し、ＭｅＯＨの大半を減圧下で除去し、残りの水性のものを凍結乾燥して、化合物５３−２（２１０ｍｇ、４６０  ｕｍｏｌ、９２％の収率、ＨＣｌ）を得た。２０ｍｇの固形物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、５３−２（２．１９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．０８９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４１９．５４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２０．０  ［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  １．２３  −  ２．２７  （ｍ，  １６  Ｈ），  ２．３３  −  ２．５８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３６  −  ３．５２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．２９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ５．０４  −  ５．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０６７０】
工程２：３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物５３−２（３０ｍｇ、６５．８ｕｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｍｇ、１９７ｕｍｏｌ、２７．５ｕＬ、３ｅｑ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（６．７ｍｇ、６５．８ｕｍｏｌ、６．２ｕＬ、１ｅｑ）を０℃で一度に加え、１５分間撹拌した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の８５％が検出されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油として残留物（２５ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５３（２．４１ｍｇ、５．１ｕｍｏｌ、７．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．０４７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｓ  ４６１．５８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６２．１  ［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｔ＝８０℃）  δ  １．２９  −  １．５４  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．５７  −  １．７６  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７９  −  １．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９５  −  ２．０７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．２３  −  ２．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ４  Ｈ），  ３．２７  −  ３．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９  −  ３．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．８８  −  ５．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８９  −  ７．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０６７１】
実施例５２：３−（２−（アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５４）
【０６７２】
【化２３１】
2020533280.tif 000263
【０６７３】
化合物５４の調製：
【０６７４】
【化２３２】
2020533280.tif 000264
【０６７５】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５４−１（１２ｍｇ、２４．４ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、４９２ｅｑ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の９２％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、生成物が化合物５４（４．３０ｍｇ、１０．１ｕｍｏｌ、４１．２％の収率、ＨＣｌ）であったことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６４６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓ，  ３９１．１８  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９６  −  ９．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  −  ６．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  −  ４．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．２９  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６７６】
実施例５３：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５５）
【０６７７】
【化２３３】
2020533280.tif 000265
【０６７８】
化合物５５の調製：
【０６７９】
【化２３４】
2020533280.tif 000266
【０６８０】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の化合物５５−１（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物２（３０．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、およびＮａ２ＣＯ３（２６．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５５（５．２５ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ、１１．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６９５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３４６．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．０６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６８１】
実施例５４：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５６）
【０６８２】
【化２３５】
2020533280.tif 000267
【０６８３】
化合物５６の調製：
【０６８４】
【化２３６】
2020533280.tif 000268
【０６８５】
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物５６−１（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物５６−２（２１．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、およびＮａ２ＣＯ３（２６．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５６（２．５１ｍｇ、７．２ｕｍｏｌ、５．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７９３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３４６．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ９．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．３６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６８６】
実施例５５：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５７）
【０６８７】
【化２３７】
2020533280.tif 000269
【０６８８】
化合物５７の調製：
【０６８９】
【化２３８】
2020533280.tif 000270
【０６９０】
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）の中の化合物５７−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、化合物５７−１ａ（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５７（２．０６ｍｇ、５．９ｕｍｏｌ、４．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７８４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３４８．１６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６９１】
実施例５６：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５８）
【０６９２】
【化２３９】
2020533280.tif 000271
【０６９３】
化合物５８の調製：
【０６９４】
【化２４０】
2020533280.tif 000272
【０６９５】
工程１：３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物５８−１（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、３．７ｍＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、表題化合物（９５０ｍｇ、９７％の収率）を得た。
【０６９６】
工程２：３−ブロモ−４―（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の化合物５８−２（９５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物５８−２Ａ（８７９ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、２．５ｅｑ）の溶液を、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（１．２ｇ、９８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８０１  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  ３４７．２７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
工程３：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物５８−３（２３０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物５８−３Ａ（２５２ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３３ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、およびＡｃＯＫ（１３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、９５℃に加熱し、Ｎ２の下で１６時間、９５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（２４０ｍｇ、９２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８８６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ３１ＢＮ２Ｏ４Ｓ  ３９４．３４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
工程４：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の中の、化合物５８−４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物５８−４Ａ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、およびＮａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を脱気し、その後、Ｎ２の下で１６時間、１００℃で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（５ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物５８（２．１３ｍｇ、４．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７４０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ３４９．４５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  −  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１１  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．２８  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６９９】
実施例５７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物５９）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物６０）
【０７００】
【化２４１】
2020533280.tif 000273
【０７０１】
化合物５９および化合物６０の調製：
【０７０２】
【化２４２】
2020533280.tif 000274
【０７０３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
化合物５９−１（３．５０ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（７３１．１ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、１５℃で１６時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳ値が検出されたことを示した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊４）により抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、圧力下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、無色の油として化合物５９−２（１．８０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、５０．９％の収率）を得て、これを静置後に凝固させた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１７  −  １．５８  （ｍ，  １２  Ｈ），  １．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．９４  −  ３．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．６４  −  ３．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０７０４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の化合物５９−２（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（９９５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、およびＴＥＡ（１．０１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、２．００ｅｑ）の混合物を、Ｎ２の下で５分間、０℃で撹拌した。その後、ＤＭＡＰ（６０．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳ値が検出されたことを示した。反応混合物を水（３５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、無色の油として化合物５９−３（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２８．３％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３８  −  １．４７  （ｍ，  １１  Ｈ）  １．６７  −  １．８６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１４  −  ３．４５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４４  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０７０５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物５９）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物６０）
化合物５９−３ａ（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物５９−３（６３．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（８２．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中でマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブの下、８０℃で１時間加熱した。その後、密封管をマイクロウェーブの下、１２０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、化合物３が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過した。濾液物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物５９（４．３３ｍｇ、８．０ｕｍｏｌ、５．４％の収率）および化合物６０（５．４７ｍｇ、１０．５ｕｍｏｌ、７．１％の収率）を得た。
【０７０６】
化合物５９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．４０５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓ  ５１９．６６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６４．０  ［Ｍ−５５］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２７  −  １．５７  （ｍ，  １７  Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  １．８３  −  １．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９４  −  ２．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．２２  −  ３．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２９  −  ４．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６６  （  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７７  −  ４．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７０  −  ７．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）。
【０７０７】
化合物６０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．４８５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓ  ５１９．６６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６４．０  ［Ｍ−５５］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４５  （ｓ，  １４  Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．９１  −  ２．１６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５３  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１５  −  ４．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）。
【０７０８】
実施例５８：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物６１）
【０７０９】
【化２４３】
2020533280.tif 000275
【０７１０】
化合物６１の調製：
【０７１１】
【化２４４】
2020533280.tif 000276
【０７１２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物６１−１（３０ｍｇ、６５．８ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の混合物に、化合物６１−１ａ（１６．８ｍｇ、９８．７ｕｍｏｌ、９．９ｕＬ、１．５ｅｑ）をＮ２の下、１５℃で一度に加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の８４％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油として残留物（１８ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６１（２．１０ｍｇ、４．４ｕｍｏｌ、６．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．４５７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４６１．６２，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６２．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０７１３】
実施例５９：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６２）
【０７１４】
【化２４５】
2020533280.tif 000277
【０７１５】
化合物６２の調製：
【０７１６】
【化２４６】
2020533280.tif 000278
【０７１７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６２−１（２０ｍｇ、４３．９ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（１３．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１８．３ｕＬ、３．０ｅｑ）の混合物に、ＭｓＣｌ（０．１６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、３１．８ｅｑ）を０℃で一度に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の６２％が検出されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残留物（２１ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６２（２．４９ｍｇ、５．０ｕｍｏｌ、１１．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．１７１  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓ２  ４９７．６３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４９８．０  ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２４  −  １．５１  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．５８  （ｓ，  １  Ｈ），  １．６７  −  １．８５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２４  −  ２．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３６  −  ３．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３  −  ３．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８０，  ３．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９７，  ４．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９１，  ２．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０７１８】
実施例６０：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−フェニルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６３）
【０７１９】
【化２４７】
2020533280.tif 000279
【０７２０】
化合物６３の調製：
【０７２１】
【化２４８】
2020533280.tif 000280
【０７２２】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６３−１（４０ｍｇ、８７．７ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）および化合物６３−１ａ（３２．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（４５．４ｍｇ、０．３５ｍｏｌ、６１．１ｕＬ、４ｅｑ）をＯ２の下、１５℃で一度に加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の４０％が検出されたことを示した。反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、生成物（３４ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製することで、不純な生成物（９ｍｇ）を更に得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製することで、化合物６３（２．２３ｍｇ、４．５ｕｍｏｌ、５．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．０７０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４９５．６４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４９６．１  ［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３３  −  １．４４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４８  −  １．７２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．８１  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  １．８８  −  ２．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２  −  ２．１４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２９  −  ２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４２  −  ２．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９４  −  ３．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４１  −  ３．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．９８  −  ５．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２７  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０７２３】
実施例６１：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６４）
【０７２４】
【化２４９】
2020533280.tif 000281
【０７２５】
化合物６４の調製：
【０７２６】
【化２５０】
2020533280.tif 000282
【０７２７】
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物６４−１（４０ｍｇ、０．１２ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物６４−１ａ（６３．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ  ＩＩ（９．１ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を１５℃で一度に加えた。混合物を３７℃で２２時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の４３％が検出されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６４（２．３４ｍｇ、６．８ｕｍｏｌ、４．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．２８０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ  ３４５．４６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４６．０  ［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２４  −  １．５０  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．７１  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．４３  −  ３．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５９，  ４．８３，  １．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９１，  ２．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  −  ７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５３  −  ８．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ９．２５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０７２８】
実施例６２：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６５）
【０７２９】
【化２５１】
2020533280.tif 000283
【０７３０】
化合物６５の調製：
【０７３１】
【化２５２】
2020533280.tif 000284
【０７３２】
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物６５−１（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物６５−１ａ（２１．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下、Ｋ３ＰＯ４（３Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を１５℃で一度に加えた。混合物を１５℃で５分間撹拌し、その後、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ  ＩＩ（９．１ｍｇ、１１．５ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、化合物１の３１％が残り、所望の生成物の２２％が検出されたことを示した。結果として生じる反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６５（３．３４ｍｇ、９．８ｕｍｏｌ、４．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  １．９３３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ  ３４５．４６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４６．０  ［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０９  −  １．２８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３３  −  １．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．６９  −  １．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．００  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５５，  ３．０１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．３０  −  ３．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２  −  ７．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０７３３】
実施例６３：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６６）
【０７３４】
【化２５３】
2020533280.tif 000285
【０７３５】
化合物６６の調製：
【０７３６】
【化２５４】
2020533280.tif 000286
【０７３７】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物６６−１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物６６−１Ａ（４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、ＨＣｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ＣｕＢｒ（２．４ｍｇ、１７ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応混合物を空気中で、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物６６（２８．０７ｍｇ、２４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７０５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ  ３４９．４５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  −  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  −  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．２８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０７３８】
実施例６４：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物６７）
【０７３９】
【化２５５】
2020533280.tif 000287
【０７４０】
化合物６７の調製：
【０７４１】
【化２５６】
2020533280.tif 000288
【０７４２】
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の中の、化合物６７−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物６７−１Ａ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、およびＮａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を脱気し、その後、Ｎ２の下で１６時間、１００℃で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（５ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物６７（６．７５ｍｇ、１５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７４２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ  ３６３．４８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．２９  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０７４３】
実施例６５：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６８）
【０７４４】
【化２５７】
2020533280.tif 000289
【０７４５】
化合物６８の調製：
【０７４６】
【化２５８】
2020533280.tif 000290
【０７４７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物６８−１（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、化合物６８−１ａ（１７８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＫＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物６８−２（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５８％の収率）を得た。
【０７４８】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（６ｍＬ）中の化合物６８−２（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ、６７ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣは、出発物質が消費され、より大きな極性を持つ新たなスポットが観察されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、化合物６８−３（１７０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
【０７４９】
工程３：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物６８−３（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液に、３−ブロモピリジン（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、４８ｕＬ、１．３ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、７．７ｕｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、キサントホス（１３ｍｇ、２３ｕｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６８（８．６６ｍｇ、１７．９ｕｍｏｌ、４．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６７０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ２Ｓ  ４８２．２２，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  −  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  −  ６．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２  −  ５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  −  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  −  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０７５０】
実施例６６：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６９）
【０７５１】
【化２５９】
2020533280.tif 000291
【０７５２】
化合物６９の調製：
【０７５３】
【化２６０】
2020533280.tif 000292
【０７５４】
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物６９−１（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物６９−２（２１．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、およびＮａ２ＣＯ３（２６．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６９（４．９９ｍｇ、１４．４ｕｍｏｌ、１１．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７４８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３４６．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ９．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．３５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０７５５】
実施例６７：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７０）
【０７５６】
【化２６１】
2020533280.tif 000293
【０７５７】
化合物７０の調製：
【０７５８】
【化２６２】
2020533280.tif 000294
【０７５９】
ジオキサン（４ｍＬ）中の７０−１（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、１５ｕｍｏｌ、０．０８ｅｑ）およびキサントホス（１６  ｍｇ、２８ｕｍｏｌ、０．１５ｅｑ）および３−ブロモピリジン（７０−１ａ）（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮ２の下で一度に撹拌した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、生成物が化合物７０（２．７３ｍｇ、５．８ｕｍｏｌ、３．１％の収率）であったことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．０８３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ８Ｏ２Ｓ，  ４６８．２１  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  −  ８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  −  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．００  −  ５．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  −  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  −  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０５  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．２７  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０７６０】
実施例６８：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物７１）
【０７６１】
【化２６３】
2020533280.tif 000295
【０７６２】
化合物７１の調製：
【０７６３】
【化２６４】
2020533280.tif 000296
【０７６４】
ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中の化合物７１−１（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物７１−２（３０．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８１．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（７４．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、および２，２’−ビピリジン（６９．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気にて、６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物７１（２．３３ｍｇ、６．２ｕｍｏｌ、２．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８１３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３７６．１７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ５Ｈ），  ０．８５  −  ０．５７  （ｍ，  ４Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７１  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７５  −  ０．６３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０７６５】
実施例６９：４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７２）
【０７６６】
【化２６５】
2020533280.tif 000297
【０７６７】
化合物７２の調製：
【０７６８】
【化２６６】
2020533280.tif 000298
【０７６９】
工程１：３−シアノ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の化合物７２−１Ａ（９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の撹拌溶液に、化合物７２−１（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（１００ｍｇ、６５％の収率）を得た。
【０７７０】
工程２：４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物７２−２（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮａＮ３（５９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、およびＮＨ４Ｃｌ（４９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６９７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３７２．１２，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
工程３：４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
７２−３（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＣＨ３Ｉ（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブ下で、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物７２（１５．３４ｍｇ、１６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７３５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３８６．１３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  −  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５  −  ２．０１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６８  −  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７７２】
実施例７０：４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７３）
【０７７３】
【化２６７】
2020533280.tif 000299
【０７７４】
化合物７３の調製：
【０７７５】
【化２６８】
2020533280.tif 000300
【０７７６】
工程１：３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の化合物７３−１ａ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の撹拌溶液に、化合物７３−１（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（７０ｍｇ、６５％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７００  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ  ３２９．１０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７７】
工程２：４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物７３−２（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮａＮ３（４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、およびＮＨ４Ｃｌ（３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液を、１２０℃で５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７０１  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３７２．１２，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
工程３：４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
７３−３（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＣＨ３Ｉ（４００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブ下で、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物７３（９．８３ｍｇ、１４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７３３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３８６．１３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１１  −  １．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０７７９】
実施例７１：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピペリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７４）および４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７５）
【０７８０】
【化２６９】
2020533280.tif 000301
【０７８１】
化合物７４および化合物７５の調製：
【０７８２】
【化２７０】
2020533280.tif 000302
【０７８３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物７４−１（０．７５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．７４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、およびＴＥＡ（０．７５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、２．０ｅｑ）の混合物を、Ｎ２の下で５分間、０℃で撹拌した。その後、ＤＭＡＰ（４５．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。３７３ｍｇの４−メチルベンゼンスルホニルクロリドおよびＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、その後、混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、無色の油として化合物７４−２（８４１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、６３．５％の収率）を得て、これを静置後に凝固させた。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  −  １．５１  （ｍ，  １０  Ｈ），  １．６５  −  １．９９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３３  −  ３．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０７８４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７４−２ａ（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物７４−２（２９５．８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３２８．７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を一度に加えた。混合物を１２０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、その後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、淡黄色油として生成物（１７５ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製することで、化合物７４−３（１１ｍｇ、２０．１ｕｍｏｌ、３．４％の収率）および７４−４（６５ｍｇ、１２１．３ｕｍｏｌ、２０．４％の収率）を得た。
【０７８５】
化合物７４−３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．４０５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓ  ５１９．６６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６４．０  ［Ｍ−５５］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２８  −  １．５３  （ｍ，  １４  Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８８  （ｓ，  １  Ｈ），  １．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．２４  −  ３．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１９  −  ４．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．６１  −  ４．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７９  −  ５．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）。
【０７８６】
化合物７４−４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．４６１  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓ  ５１９．６６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４６４．０  ［Ｍ−５５］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５  −  １．５３  （ｍ，  １５  Ｈ），  １．６３  −  １．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７８  −  １．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３６  −  ２．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５４  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９１  −  ４．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．８０  −  ４．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０７８７】
工程３：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピペリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７４）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物７４−３（１１ｍｇ、２１．２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ、４７．２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の９８％が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物７４（２．４７ｍｇ、５．２ｕｍｏｌ、２４．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．０８３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４１９．５４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．２８  −  １．５９  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６２  −  １．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３，  ３．７６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．９０  −  ２．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３  −  ２．２６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．３７  −  ２．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３５  −  ３．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６０  −  ３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９３，  ９．４１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０６，  ３．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０７８８】
工程４：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７５）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物７４−４（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ、１６．０ｅｑ）を一度に加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の９９％が検出されたことを示し、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、化合物７５（６２ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。１２ｍｇの生成物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈されて、その後、大半の溶媒を減圧下で除去し、残りの水層を凍結乾燥して、化合物７５（２．３２ｍｇ、ＨＣｌ）を得た。残りの生成物（５０ｍｇ）を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０７８９】
化合物７５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．０５３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓ  ４１９．５４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．６０  −  １．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  −  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７９０】
実施例７２：３−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物７６）
【０７９１】
【化２７１】
2020533280.tif 000303
【０７９２】
化合物７６の調製：
【０７９３】
【化２７２】
2020533280.tif 000304
【０７９４】
ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）の混合溶液中の化合物７６−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および７６−１ａ（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。結果として生じる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の４４％が形成されたことを示した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＨＰＬＣは、所望の生成物の６１％が検出されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、化合物７６（６．７６ｍｇ、１８．６ｕｍｏｌ、１４．６％の収率）を確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６３２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ，  ３６０．１６  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６１．０［Ｍ＋２３］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．００，  ８．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  −  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  −  １．２７  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０７９５】
実施例７３：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７７）
【０７９６】
【化２７３】
2020533280.tif 000305
【０７９７】
化合物７７の調製：
【０７９８】
【化２７４】
2020533280.tif 000306
【０７９９】
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の溶液中の化合物７７−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物７７−１ａ（３０．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１８．３ｕＬ、１．５ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６５．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の４９％が検出されたことを示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、生成物（９２ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製することで生成物（１５．５４ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製することで、化合物７７（６．９ｍｇ、１８．１ｕｍｏｌ、７．１％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  １．９４１  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ  ３４５．４６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２，  １．５１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７８，  １．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６５，  ４．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．２１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０４  −  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０８００】
実施例７４：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７８）
【０８０１】
【化２７５】
2020533280.tif 000307
【０８０２】
化合物７８の調製：
【０８０３】
【化２７６】
2020533280.tif 000308
【０８０４】
ジオキサン（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の溶液中の化合物７８−１（２５ｍｇ、６３．４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物７８−１ａ（１６．４ｍｇ、９５．１ｕｍｏｌ、１０．６ｕＬ、１．５ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をＮ２の下で、室温で一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の３３％が検出され、化合物７８−１が完全に消費されたことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物（４８ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物７８（１０．５ｍｇ、２９．３ｕｍｏｌ、３３．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．０５５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ  ３５９．１７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  −  １．２７  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０８０５】
実施例７５：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物７９）
【０８０６】
【化２７７】
2020533280.tif 000309
【０８０７】
化合物７９の調製：
【０８０８】
【化２７８】
2020533280.tif 000310
【０８０９】
ジオキサン（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の溶液中の化合物７９−１（２５ｍｇ、６３．４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物７９−１ａ（１６．７ｍｇ、９５．１ｕｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をＮ２の下で、室温で一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の３３％が検出され、化合物７９−１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を別のバッチと組み合わせ、混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物（５１ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物７９（１５．２ｍｇ、４１．７ｕｍｏｌ、４７．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．１７２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓ  ３６３．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４６  （ｄ，  Ｊ＝４．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９１，  ２．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  ４．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９７  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８，  ４．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  −  １．３５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０８１０】
実施例７６：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物８０）
【０８１１】
【化２７９】
2020533280.tif 000311
【０８１２】
化合物８０の調製：
【０８１３】
【化２８０】
2020533280.tif 000312
【０８１４】
ジオキサン（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の溶液中の化合物８０−１（２５ｍｇ、６３．４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物８０−１ａ（１７．９ｍｇ、９５．１ｕｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をＮ２の下で、室温（１５℃）で一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、所望の生成物の３９％が検出され、化合物８０−１が完全に消費されたことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物（４２ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物８０（８．２ｍｇ、２１．７ｕｍｏｌ、２４．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ２．０４９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ  ３７５．１６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４，  １．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９１，  ２．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９３  −  ２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１６，  ４．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  −  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  １．３１  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０８１５】
実施例７７：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物８１）
【０８１６】
【化２８１】
2020533280.tif 000313
【０８１７】
化合物８１の調製：
【０８１８】
【化２８２】
2020533280.tif 000314
【０８１９】
工程１：２−（５−ヨード−２−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物８１−１（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、化合物８１−１ａ（１１６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＫＦ（９８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物８１−２（１５０ｍｇ、２８％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０８２０】
工程２：４−ヨード−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の中の化合物８１−２（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｆｅ（８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、およびＮＨ４Ｃｌ（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、化合物８１−３（８５ｍｇ、９４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７３５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ７ＩＮ４  ２８５．９７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２８６．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２１】
工程３：Ｎ−シクロヘキシル−４−ヨード−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物８１−３（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物８１−３ａ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、およびＴＭＳＣｌ（５７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の混合物をＮ２の下で、０℃で１０時間撹拌した。ＮａＢＨ４（８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物８１−４（５０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。
【０８２２】
工程４：メチル３−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）スルホニル）プロパノエート
８１−４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物８１−４ａ（７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、およびＣｕＩ（１２９ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブの下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ＊２）により抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物８１−５（４０ｍｇ、７５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８１３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ  ３９２．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２３】
工程５：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の中の化合物８１−５（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、その後、溶媒を除去して残留物を得た。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）で溶解した。ＭｅＮＨ２（２Ｍ、０．１５ｍＬ、３．０ｅｑ）、ＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、およびＮＣＳ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に除去した。化合物８１（２６．５９ｍｇ、７７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７９２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ  ３３５．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３３５．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．２８  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０８２４】
実施例７８：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物８２）
【０８２５】
【化２８３】
2020533280.tif 000315
【０８２６】
化合物８２の調製：
【０８２７】
【化２８４】
2020533280.tif 000316
【０８２８】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の化合物８２−１（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物８２−２（１６．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．４ｍｇ、１０．１４ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、およびＮａ２ＣＯ３（２１．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出されたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物８２（６．６４ｍｇ、１８．８６ｕｍｏｌ、１８．６０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６３４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３４８．１６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１２  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  −  １．２５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０８２９】
実施例７９：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物８３）
【０８３０】
【化２８５】
2020533280.tif 000317
【０８３１】
化合物８３の調製：
【０８３２】
【化２８６】
2020533280.tif 000318
【０８３３】
工程１：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物８３−１ｂ（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＮａＨ（６９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、６０％の純度、３ｅｑ）をＮ２の下で、０℃で一度に加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、ＣＨ３Ｉ（２４６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で加え、混合物を１５℃に暖め、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを持つ１つの主要なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、化合物８３−１ａ（１３０ｍｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０８３４】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−［６−（ジメチルアミノ）−２−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）の混合溶液中の化合物８３−１ａ（３３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および化合物８３−１（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｍｇ、１０ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＨＰＬＣは、所望の生成物の６８％が検出されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、化合物８３（４．８１ｍｇ、１２ｕｍｏｌ、１１．８％の収率）を確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．７５５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ，  ３８８．１９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１７  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．２０  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０８３５】
実施例８０：３−（４−アミノピリジン−２−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物８４）
【０８３６】
【化２８７】
2020533280.tif 000319
【０８３７】
化合物８４の調製：
【０８３８】
【化２８８】
2020533280.tif 000320
【０８３９】
ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５）の混合溶媒中の化合物８４−１（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物８４−１ａ（２２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、Ｎ２の下で一度に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の４０％が形成されたことを示した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＨＰＬＣは、所望の生成物の６０％が検出されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、白色固形物が化合物８４（１４．２５ｍｇ、３９ｕｍｏｌ、３９％の収率）であったことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６１８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ，  ３６０．１６  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．００，  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．００，  ５．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０５  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  −  １．２５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０８４０】
実施例８１：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物８５）
【０８４１】
【化２８９】
2020533280.tif 000321
【０８４２】
化合物８５の調製：
【０８４３】
【化２９０】
2020533280.tif 000322
【０８４４】
工程１：６−ブロモ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−アミン
Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３０３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ジオキサン（６ｍＬ）中の化合物８５−１ｃ（１１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）およびピリジン（１８５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）の溶液に加えた。反応混合物を１５°Ｃで１５分間撹拌した。化合物８５−１ｂ（１００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、反応物を１００°Ｃに加熱し、Ｏ２（１５Ｐｓｉ）下で１００°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されなかったことを示した。ＴＬＣは、化合物８５−１ｃが残り、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカクロマドグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲは、生成物が化合物８５−１ａ（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１１．９％の収率）であることを確認した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２０  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０８４５】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド
Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）の混合溶媒中の化合物８５−１ａ（３１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および化合物８５−１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＮ２下で一度に加えた。混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＨＰＬＣは、所望の生成物の６６％が検出されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、生成物が化合物８５（９．９４ｍｇ、２６ｕｍｏｌ、２６．２％の収率）であることを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６６４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３７４．１８  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  −  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１７  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  −  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０８４６】
実施例８２：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物８６）
【０８４７】
【化２９１】
2020533280.tif 000323
【０８４８】
化合物８６の調製：
【０８４９】
【化２９２】
2020533280.tif 000324
【０８５０】
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の８６−１（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ塩）および化合物８６−１ａ（２７．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９．９ｍｇ、０．１１０ｕｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（５６．７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、７６．４ｕＬ、４ｅｑ）を、Ｏ２下で１５°Ｃで一度に加えた。混合物を３０°Ｃで８８時間撹拌した。混合物を３０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、その後、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで黄色の油（３７ｍｇ）として生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで不純な生成物（６．５３ｍｇ）を得て、それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで化合物８６（２．９１ｍｇ、５．９ｕｍｏｌ、５．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ２．２４７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ８Ｏ２Ｓ  ４９６．２４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．９９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２２  −  １．４４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０８５１】
実施例８３：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物８７）
【０８５２】
【化２９３】
2020533280.tif 000325
【０８５３】
化合物８７の調製：
【０８５４】
【化２９４】
2020533280.tif 000326
【０８５５】
工程１：２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−４−アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物８７−１ｂ（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＮａＨ（９２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を、Ｎ２下で０°Ｃで一度に加えた。その混合物を０°Ｃで１５分間撹拌し、その後、ＣＨ３Ｉ（０．６３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ、７．６８ｅｑ）を０°Ｃで加え、その後、混合物を１５°Ｃに暖めて、１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層を、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物８７−１ａ（１３０ｍｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５０，  ６．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ６Ｈ）． 
【０８５６】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）の溶剤中の化合物８７−１ａ（３８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および化合物１（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）をＮ２下で一度に加えた。混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは化合物８７（５．８８ｍｇ、１５ｕｍｏｌ、１４．９％の収率）を確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６４２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ，  ３８８．１９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０，  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０，  ６．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．３１  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０８５７】
実施例８４：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物８８）
【０８５８】
【化２９５】
2020533280.tif 000327
【０８５９】
化合物８８の調製：
【０８６０】
【化２９６】
2020533280.tif 000328
【０８６１】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−メチル−ピリジン−４−アミン
Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３０３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ジオキサン（６ｍＬ）中の化合物８８−１ｃ（１１６ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）およびピリジン（１８５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ、１．４０ｅｑ）の溶液に加えた。反応混合物を１５°Ｃで１５分間撹拌した。化合物８８−１ｂ（１００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、反応物を１００°Ｃに加熱し、Ｏ２（１５Ｐｓｉ）下で１００°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されなかったことを示した。ＴＬＣは、化合物８８−１ｃが残り、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカクロマドグラフィーによって精製した１Ｈ  ＮＭＲは、生成物が８８−１ａ（３５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１１．２％の収率）であったことを確認した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２０，  ５．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２０  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０８６２】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−［４−（メチルアミノ）−２−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド
Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）の混合溶媒中の化合物８８−１ａ（２９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および化合物８８−１（４０ｍｇ、１０１．４４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．４ｍｇ、１０ｕｍｏｌ、０．１ｅｑをＮ２下で一度に加えた。混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（７ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、生成物が化合物８８（８．０７ｍｇ、２０．９ｕｍｏｌ、２０．６％の収率）であったことを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６３０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ，  ３７４．１８  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１０，  ８．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．００，  ５．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  −  ４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．３０  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０８６３】
実施例８５：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物８９）
【０８６４】
【化２９７】
2020533280.tif 000329
【０８６５】
化合物８９の調製：
【０８６６】
【化２９８】
2020533280.tif 000330
【０８６７】
工程１：１−（５−ヨード−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物８９−１（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、化合物８９−１ａ（１１６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＫＦ（９８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を７０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物８９−２（２００ｍｇ、３７％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）． 
【０８６８】
工程２：４−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の化合物８９−２（２００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｆｅ（１７７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（１６９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液を、８０°Ｃで４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、表題化合物８９−３（１８０ｍｇ、９９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６５４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ７ＩＮ４  ２８５．９７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２８６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６９】
工程３：Ｎ−シクロヘキシル−４−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物８９−３（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物８９−３ａ（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＴＭＳＣｌ（９５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の混合物を、Ｎ２下で０°Ｃで１０分間撹拌した。ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えて、反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物８９−４（１２０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８６８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ４  ３６８．０５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７０】
工程４：メチル３−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）スルホニル）プロパノアート
化合物８９−４（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物８９−４ａ（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびＣｕＩ（１５５ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロ波下で、１１０°Ｃで１時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物８９−５（６０ｍｇ、９４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ  ３９２．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７１】
工程５：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物８９−５（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２０°Ｃで１時間撹拌し、その後、溶媒を取り除いて残留物を得た。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈した。ＭｅＮＨ２（２Ｍ、０．２３ｍＬ、３．０ｅｑ）、ＴＥＡ（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＮＣＳ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、反応混合物を２０°Ｃで３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）において再懸濁し、結果として生じる混合物を乾燥するまで凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に取り除いた。化合物８９（１６．１３ｍｇ、３１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７３９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ  ３３５．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３３５．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  −  １．１１  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０８７２】
実施例８６：Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（フェニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９０）
【０８７３】
【化２９９】
2020533280.tif 000331
【０８７４】
化合物９０の調製：
【０８７５】
【化３００】
2020533280.tif 000332
【０８７６】
工程１：４−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド９０−１（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＢｎＮＨ２（６００．２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、６１０．６３ｕＬ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（５６６．８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、７７９．７１ｕＬ、１．２ｅｑ）を１５°Ｃで一度に加えた。混合物を１２０°Ｃで３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の生成物の９３％が形成されたことを示した。結果として生じる黄色の混合物を他のバッチと組み合わせて、水（１５ｍＬ）およびＥＡ（８０ｍＬ）で希釈して分離した。分離した有機質層をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色の残留物Ａを得た。残留物ＡをＥＡ：ＰＥ＝１：２の溶媒（１５ｍＬ）の混合物溶液で粉砕して、その後、濾過した。濾過ケークをＥＡ：ＰＥ＝１：２の溶媒（２５ｍＬ）の混合物溶液で洗浄し、乾燥させて、化合物９０−２（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、７１．１２％の収率）を得た。濾液を濃縮して、残留物Ｂを得た。残留物Ｂをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物９０−２（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２１．３２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９  −  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．３３  （ｍ，  ３Ｈ）． 
【０８７７】
工程２：４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物９０−２（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮａＮ３（６４７．２ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下で、１５°Ｃで１度にＮＨ４Ｃｌ（５３２．５ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１６時間かけて１３０°Ｃに加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の生成物の９０％が形成されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、形成された多くの固形物と共に０．５ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）加えた。その後、混合物を濾過した。濾過ケークを水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物９０−３（１．２ｇ、粗製物）を得た。
【０８７８】
工程３：４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物９０−３（０．６６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（３９７．３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下で、１５°Ｃで一度にＭｅＩ（２７２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物をマイクロ波下で８０°Ｃで２５分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の生成物の７１％が形成されたことを示した。混合物を他のバッチと組み合わせて、水（１５ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、分離し、いくつかの固形物を形成した。その後、混合物を濾過した。濾過ケークを水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物９０−４（０．２９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、４２．２２％の収率）を得た。濾液をブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで化合物９０−４（０．９ｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０８７９】
工程４：４−アミノ−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物９０−４（０．９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、乾燥したＰｄ／Ｃ（０．４５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１０％の純度、０．５ｅｑ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、０．２１ｍＬ、１ｅｑ）を１５°Ｃで加えた。結果として生じる暗色の混合物を脱気してＨ２で補充することを３回繰り返し、その後、４５ＰｓｉのＨ２下で３０°Ｃで１６時間撹拌した。ＴＬＣは、混合物が完全であり、新たなスポットが形成されたことを示した。暗色の混合物をセライトのパッドに通して濾過した。ろ過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮することで化合物９０−５（０．５５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、７１．８７％の収率、ＨＣｌ）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０８８０】
工程５：Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（フェニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
トルエン（１ｍＬ）中の化合物９０−５（２０ｍｇ、７４．５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）、ヨードベンゼン（３０．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１６ｕＬ、２ｅｑ）およびＫ３ＰＯ４（４７．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．８ｍｇ、７．４ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびキサントホス（８．６ｍｇ、１４．９ｕｍｏｌ、０．２ｅｑ）を窒素下で１５°Ｃで加えた。結果として生じる混合物を脱気して窒素で補充することを３回繰り返し、その後、Ｎ２下で１１０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の生成物の３８％が形成されたことを示した。ＴＬＣは、反応が完全であり、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を他のバッチと組み合わせて、セライトのパッドに通して濾過した。ろ過ケーキをＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣによって精製し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物９０（５．４６ｍｇ、１５．９ｕｍｏｌ、２１．２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  １．４６５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３４４．１１，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４５．０  ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  −  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０８８１】
実施例８７：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９１）
【０８８２】
【化３０１】
2020533280.tif 000333
【０８８３】
化合物９１の調製：
【０８８４】
【化３０２】
2020533280.tif 000334
【０８８５】
工程１：２−フルオロ−５−（メチルスルファモイル）安息香酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９１−１（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、９１−１ａ（２Ｍ、６．３ｍＬ、３ｅｑ）をＮ２雰囲気下で０°Ｃで加えた。混合物をこの温度で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１が完全に消費され、２４７のＭＳを持つ１つの主なピークが検出された（サンプルがＭｅＯＨにおいて溶解された）ことを示した。反応物をＨＣｌ（５ｍＬ、２Ｍ）の添加によりクエンチし、分離した。有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物９１−２（９１０ｍｇ、粗製物）を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ４．４，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０８８６】
工程２：メチル−２−フルオロ−５−（メチルスルファモイル）ベンゾエート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９１−２（９１０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３８．２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２０．８ｕＬ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を８０°Ｃで４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物９１−３（９００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、９３．３％の収率）を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ４．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０８８７】
工程３：メチル２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（メチルスルファモイル）ベンゾエート
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のメチル９１−３（９００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、９１−３ａ（７２２．０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ、８３３．３ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を１３０°Ｃで４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは５０％の所望のＭＳを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物９１−４（７５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、５９．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８２４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ  ３２６．１３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２３  −  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  −  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ）． 
【０８８８】
工程４：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の９１−４（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（２４．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、６０％の純度、２．０ｅｑ）を０°Ｃで加え、その混合物をこの温度で３０分間撹拌した。その後、９１−４ａ（４５．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、その混合物を１０−１５°Ｃにまで暖めて、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物９１−４の〜３９％が残ったことを示した。様々な新たなピークがＬＣＭＳで示され、所望の化合物の〜３７％が検出された。反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過することで残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物９１（１９．１０ｍｇ、４５．９１ｕｍｏｌ、１５％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  １．２３４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ  ３５０．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．３０  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０８８９】
実施例８８：Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９２）
【０８９０】
【化３０３】
2020533280.tif 000335
【０８９１】
化合物９２の調製：
【０８９２】
【化３０４】
2020533280.tif 000336
【０８９３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物９２−１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）および化合物９２−１ａ（５６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、２．２５ｅｑ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で一度に加えた。反応混合物を２５°Ｃで４２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の２６％が残っており、所望の生成物の３２％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の３０％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の３９％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲならびにＨＭＢＣは、生成物が化合物９２（９．６４ｍｇ、２２．９ｕｍｏｌ、１７．５％の収率）であることを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８０８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ４１２．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０，  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４３  −  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０８９４】
実施例８９：Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９３）
【０８９５】
【化３０５】
2020533280.tif 000337
【０８９６】
化合物９３の調製：
【０８９７】
【化３０６】
2020533280.tif 000338
【０８９８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物９３−１（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）およびの化合物９３−１ａ（５６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、２．２５ｅｑ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で一度に加えた。反応混合物を２５°Ｃで４２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の４７％が残っており、所望の生成物の２３％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の１８％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の２６％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、生成物が化合物９３（６．０６ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ、１１．２％の収率）であることを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７８９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ４１２．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０，  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０８９９】
実施例９０：Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９４）
【０９００】
【化３０７】
2020533280.tif 000339
【０９０１】
化合物９４の調製：
【０９０２】
【化３０８】
2020533280.tif 000340
【０９０３】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物９４−１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）および化合物９４−１ａ（６１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、２．２６ｅｑ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で一度に加えた。混合物を１２°Ｃで６４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の３６％が残っており、所望の生成物の２３％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の１７％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の１８％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、生成物が化合物９４（５．３５ｍｇ、１２．５ｕｍｏｌ、９．５％の収率）であることを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８１５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ，  ４２８．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２０，  ９．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  −  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９０４】
実施例９１：Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９５）
【０９０５】
【化３０９】
2020533280.tif 000341
【０９０６】
化合物９５の調製：
【０９０７】
【化３１０】
2020533280.tif 000342
【０９０８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物９５−１および化合物９５−２（３５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物９５−１ａ（３７０．４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．５  ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３５４．２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、その後、ＤＩＥＡ（５０４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、０．６８ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、−３０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物をろ過して濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物９５（３８．３５ｍｇ、９２．９９ｕｍｏｌ、７．１５％の収率）を得た。１ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、所望の生成物が得られたことを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７８４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ４１２．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０，  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９０９】
実施例９２：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９６）
【０９１０】
【化３１１】
2020533280.tif 000343
【０９１１】
化合物９６の調製：
【０９１２】
【化３１２】
2020533280.tif 000344
【０９１３】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物９６−１（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）、化合物９６−１ａ（１２５ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液を、Ｏ２下で３０°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、残留物を得た。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）において再懸濁し、結果として生じる混合物を乾燥するまで凍結乾燥させて、溶媒残留物を完全に取り除いた。化合物９６（１４．０４ｍｇ、１０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７８４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  ４１２．０９，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４１  −  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９１４】
実施例９３：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９７）
【０９１５】
【化３１３】
2020533280.tif 000345
【０９１６】
化合物９７の調製：
【０９１７】
【化３１４】
2020533280.tif 000346
【０９１８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物９７−１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）および化合物９７−１ａ（５６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、２．２５ｅｑ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で一度に加えた。反応混合物を２５°Ｃで４２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の２６％が残っており、所望の生成物の３２％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の３０％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の３９％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物９７（２．８０ｍｇ、６．７ｕｍｏｌ、５．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ４１２．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．００，  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  −  ４．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９１９】
実施例９４：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９８）
【０９２０】
【化３１５】
2020533280.tif 000347
【０９２１】
化合物９８の調製：
【０９２２】
【化３１６】
2020533280.tif 000348
【０９２３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物９８−１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）および化合物９８−１ａ（５６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、２．２５ｅｑ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で一度に加えた。反応混合物を２５°Ｃで４２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の４７％が残っており、所望の生成物の２３％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の１８％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の２６％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物９８（２．２２ｍｇ、５．４ｕｍｏｌ、４．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ４１２．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  −  ４．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９２４】
実施例９５：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９９）
【０９２５】
【化３１７】
2020533280.tif 000349
【０９２６】
化合物９９の調製：
【０９２７】
【化３１８】
2020533280.tif 000350
【０９２８】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物９９−１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）および化合物９９−１ａ（６１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、２．２６ｅｑ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で一度に加えた。混合物を１２°Ｃで６４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の４６％が残っており、所望の生成物の１５％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の１１％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の９％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物９９（２．８９ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ、４．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７６９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ，  ４２８．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０，  ９．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９２９】
実施例９６：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１００）
【０９３０】
【化３１９】
2020533280.tif 000351
【０９３１】
化合物１００の調製：
【０９３２】
【化３２０】
2020533280.tif 000352
【０９３３】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物１００−１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）および化合物１００−１ａ（６１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、２．２６ｅｑ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で一度に加えた。混合物を１２°Ｃで６４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の３６％が残っており、所望の生成物の２３％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の１７％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の１８％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１００（２．６１ｍｇ、５．７３ｕｍｏｌ、４．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７６４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ，  ４２８．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１０，  ８．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９３４】
実施例９７：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０１）
【０９３５】
【化３２１】
2020533280.tif 000353
【０９３６】
化合物１０１の調製：
【０９３７】
【化３２２】
2020533280.tif 000354
【０９３８】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物１０１−１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）および化合物１０１−１ａ（６１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、２．２６ｅｑ）の懸濁液に、Ｏ２（１５Ｐｓｉ）Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０２９７ｍｍｏｌ、２．２７  ｅｑ）を下で一度に加えた。反応混合物を１２°Ｃで６４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の４５％が残っており、所望の生成物の１６％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の１２％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の１４％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０１（２．８６ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ、４．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７５４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ，  ４２８．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１０，  ８．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５０，  ８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  −  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９３９】
実施例９８：Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０２）
【０９４０】
【化３２３】
2020533280.tif 000355
【０９４１】
化合物１０２の調製：
【０９４２】
【化３２４】
2020533280.tif 000356
【０９４３】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物１０２−１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）および化合物１０２−１ａ（６１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、２．２６ｅｑ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４  ｍｇ、０２９７ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で一度に加え、その反応混合物を１２°Ｃで６４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の４５％が残っており、所望の生成物の１６％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の１２％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の１４％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０２（４．８４ｍｇ、１１．３ｕｍｏｌ、８．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８０８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ，  ４２８．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１０，  ８．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９４４】
実施例９９：Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０３）
【０９４５】
【化３２５】
2020533280.tif 000357
【０９４６】
化合物１０３の調製：
【０９４７】
【化３２６】
2020533280.tif 000358
【０９４８】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物１０３−１（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．３６ｅｑ）および化合物１０３−１ａ（６１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、２．２６ｅｑ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で一度に加えた。混合物を１２°Ｃで６４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の４６％が残っており、所望の生成物の１５％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の１１％が検出されたことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の９％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０３（３．６５ｍｇ、８．５ｕｍｏｌ、６．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８２４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ，  ４２８．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０，  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９４９】
実施例１００：４−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０４）および４−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０６）
【０９５０】
【化３２７】
2020533280.tif 000359
【０９５１】
化合物１０４および化合物１０６の調製：
【０９５２】
【化３２８】
2020533280.tif 000360
【０９５３】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１０４−１（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）および化合物１０４−１ａ（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１１７ｕＬ、３．０ｅｑ）をＯ２（１５ｐｓｉ）下で加えた。混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の６％が検出され、出発物質の３０％が残ったことを示した。化合物１０４−１ａ（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１１６ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で、３５°Ｃで３６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。生成物を単離し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１０４（４ｍｇ、１１ｕｍｏｌ、５％の収率）および化合物１０６（１０ｍｇ）を得た。化合物１０６を分取ＴＬＣにより精製することで、化合物１０６（６．０ｍｇ、１６ｕｍｏｌ、７％の収率）を得た。
【０９５４】
化合物１０４：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３８０．０９，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９５５】
化合物１０６：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６７７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３８０．０９，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  −  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９５６】
実施例１０１：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−１，３、４−オキザジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０５）
【０９５７】
【化３２９】
2020533280.tif 000361
【０９５８】
化合物１０５の調製：
【０９５９】
【化３３０】
2020533280.tif 000362
【０９６０】
工程１：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の化合物１０５−１（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、化合物１０５−２（３６．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３５．７ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣは、新たなスポットが現われ、出発原料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０５−３（０．１ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、５０．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６６５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ  ３２６．１４  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０９６１】
工程２：３−（アセトアミドカルバモイル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の化合物１０５−４（３６．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３２．８ｕＬ、１．５ｅｑ）およびＴＥＡ（６２．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８５．３ｕＬ、２．０ｅｑ）の溶液に、化合物１０５−３（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣは新たなスポットが現れたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０５−５（７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６２．０％の収率）を得た。残留物をさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７２３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ  ３６８．１５  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０９６２】
工程３：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１０５−５（２０．０ｍｇ、５４．２ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）、およびバージェス試薬（５１．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）においてマイクロ波管に取り上げた。密封管をマイクロ波下で、９０°Ｃで１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が発見されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０５（１．７０ｍｇ、４．８５ｕｍｏｌ、８．９４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．４７９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ  ３５０．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３４  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０９６３】
実施例１０２：４−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０７）および４−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０８）
【０９６４】
【化３３１】
2020533280.tif 000363
【０９６５】
化合物１０７および化合物１０８の調製：
【０９６６】
【化３３２】
2020533280.tif 000364
【０９６７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１０７−１（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１０７−１ａ（３２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＥＡ（７８．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、３ｅｑ）の混合物の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５５．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。その反応をＯ２で３回脱気して、２５°Ｃで３６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの９％および２０％が検出されたことを示した。反応物をろ過して濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１０８（１２．３７ｍｇ、３２．５２ｕｍｏｌ、１６．０４％の収率）および化合物１０７（６．５７ｍｇ、１７．２７ｕｍｏｌ、８．５２％の収率）を得た。１ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、所望の生成物が得られたことを確認した。
【０９６８】
化合物１０７：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６８４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ３８０．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８０．９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  −  ６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９６９】
化合物１０８：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ３８０．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８０．８０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０，  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．００，  ２．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６１  −  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４９  −  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９７０】
実施例１０３：４−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０９）および４−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１０）
【０９７１】
【化３３３】
2020533280.tif 000365
【０９７２】
化合物１０９および化合物１１０の調製：
【０９７３】
【化３３４】
2020533280.tif 000366
【０９７４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１０９−１（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、の化合物１０９−１ａ（３２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＥＡ（７８．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、３ｅｑ）の混合物の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５５．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。その反応をＯ２で３回脱気して、２５°Ｃで３６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの７％および４％が検出されたことを示した。反応物をろ過して濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１１０（２．２２ｍｇ、５．８４ｕｍｏｌ、２．９％の収率）および化合物１０９（４．３１ｍｇ、１１．３３ｕｍｏｌ、５．６％の収率）を得た。ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、所望の生成物が得られたことを確認した。
【０９７５】
化合物１０９：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６７１  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ３８０．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８０．８０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０，  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  −  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９７６】
化合物１１０：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７３３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ３８０．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４３．９０  ［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０，  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  −  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４１  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０９７７】
実施例１０４：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１１１）
【０９７８】
【化３３５】
2020533280.tif 000367
【０９７９】
化合物１１１の調製：
【０９８０】
【化３３６】
2020533280.tif 000368
【０９８１】
工程１：４−ブロモ−１−シクロプロピル−イミダゾール
ＤＣＥ（２５．０ｍＬ）の１１１−１ｃ（５００．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１１１−１ｂ（５８４．４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、１，１０−フェナントロリン（６１３．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（９４０．３ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（６１７．９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、脱気してＮ２でパージすることを３回繰り返し、その後、混合物をＮ２雰囲気下で、７０°Ｃで８時間撹拌した。ＴＬＣは、１１１−１ｃの５０％が残り、より低い極性を持つ１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＥを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１１１−１ａ（７０．０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、１１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３−０．９４  （ｍ，  ４Ｈ）． 
【０９８２】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２．０  ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の１１１−１（１３９．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、１１１−１ａ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７．０ｍｇ、３２．０ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０９．０ｍｇ  ０．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物を、脱気してＮ２でパージすることを３回繰り返し、その後、混合物をＮ２雰囲気下で１００°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１１１−１が完全に消費されたことを示した。様々な新たなピークがＬＣＭＳ上で示され、所望の化合物の２７％が検出された。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１１（７．８２ｍｇ、２０．４６ｕｍｏｌ、６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７１６ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３７４．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｓ，  １Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０９８３】
実施例１０５：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１１２）
【０９８４】
【化３３７】
2020533280.tif 000369
【０９８５】
化合物１１２の調製：
【０９８６】
【化３３８】
2020533280.tif 000370
【０９８７】
工程１：３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の化合物１１２−１（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、５．９ｍＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２０°Ｃで４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、化合物１１２−２（１．５ｇ、９６％の収率）を得た。
【０９８８】
工程２：３−ブロモ−４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）の化合物１１２−２（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物１１２−２ａ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の溶液は、１４０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１１２−３（１．８ｇ、９３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７９４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  ３４６．０４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３４８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０９８９】
工程３：４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２５ｍＬ）中の化合物１１２−３（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１１２−３ａ（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＡｃＯＫ（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、９５°Ｃに加熱して、Ｎ２下で９５°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１１２−４（１．６ｇ、７０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８７６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ３１ＢＮ２Ｏ４Ｓ  ３９４．２１，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０９９０】
工程４：４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１１２−５（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、６０％の純度、１．２ｅｑ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を最大２０°Ｃにまで温め、その後、２０°Ｃで０．５時間撹拌した。その混合物を０°Ｃに冷却し、その後、化合物１１２−５ａ（６３７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を２０°Ｃで２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、残留物を得た。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再び懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥することにより、溶媒残留物を完全に除去した。表題化合物１１２−６（１５０ｍｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０９９１】
工程５：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物１１２−４（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１１２−６（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＮ２下で加えた。反応混合物を１００°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再び懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥することにより、溶媒残留物を完全に除去した。化合物１１２（３３．８０ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６４１  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３６２．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１３  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４５  −  １．３４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０９９２】
実施例１０６：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１１３）
【０９９３】
【化３３９】
2020533280.tif 000371
【０９９４】
化合物１１３の調製：
【０９９５】
【化３４０】
2020533280.tif 000372
【０９９６】
工程１：４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物１１３−１ｃ（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（１６３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、６０％の純度、１．２ｅｑ）を０°Ｃで加えた。混合物を０°Ｃで３０分間撹拌した。その後、化合物１１３−１ｂ（４６０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、３５１ｕＬ、１．１ｅｑ）を混合物に加えた。溶液を最大２０°Ｃにまで温めて１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、所望のＭＳが観察されなかったことを示した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を溶液に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を精製することで、化合物１１３−１ａ（１００ｍｇ、５２８．９５ｕｍｏｌ、１５．５５％の収率）を得た。それはＨＮＭＲおよびＨＭＢＣによって確認された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）． 
【０９９７】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１１３−１ａ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、化合物１１３−１（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ、２６．５ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、０．５３ｍｏｌ、２ｅｑ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を１００°Ｃで１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発原料が消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応溶液を濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１３（９．０７ｍｇ、２３．６１ｕｍｏｌ、８．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６４９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ９Ｏ  ３７６．１９，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１  （ｂｒ  ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｂｒ  ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４６  −  １．２７  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０９９８】
実施例１０７：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１１４）
【０９９９】
【化３４１】
2020533280.tif 000373
【１０００】
化合物１１４の調製：
【１００１】
【化３４２】
2020533280.tif 000374
【１００２】
工程１：５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１１４−１（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、６０％の純度、１．２ｅｑ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を最大２０°Ｃにまで温め、その後、２０°Ｃで０．５時間撹拌した。その混合物を０°Ｃに冷却し、その後、化合物１１４−１ａ（６３７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を２０°Ｃで２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物を得た。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再び懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥することにより、溶媒残留物を完全に除去した。表題化合物（６０ｍｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【１００３】
工程２：４−（シクロヘキシルアミノ）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物１１４−３（１２０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１１４−２（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１  ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、１５ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＮ２下で加えた。反応混合物を１００°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再び懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥することにより、溶媒残留物を完全に除去した。化合物１１４（３７．８６ｍｇ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６３０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３６２．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  −  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  −  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  −  １．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【１００４】
実施例１０８：３−（２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１５）
【１００５】
【化３４３】
2020533280.tif 000375
【１００６】
化合物１１５の調製：
【１００７】
【化３４４】
2020533280.tif 000376
【１００８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１１５−１（２０ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１１５−１ａ（９．１ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＰＰｈ３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をＮ２下で０°Ｃでゆっくりと加えた。反応混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１１５（６．７６ｍｇ、２５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８５７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ  ５３２．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５３３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１００９】
実施例１０９：３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１６）
【１０１０】
【化３４５】
2020533280.tif 000377
【１０１１】
化合物１１６の調製：
【１０１２】
【化３４６】
2020533280.tif 000378
【１０１３】
工程１：５−ヨード−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１１６−１（４５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１１６−１ａ（４２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（４０２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＯ２下で加えた。反応混合物を２５°Ｃで７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物１１６−２（１８０ｍｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  １Ｈ）． 
【１０１４】
工程２：メチル３−（（３−シアノ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）スルホニル）プロパノアート
化合物１１６−２（１３０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１１６−２ａ（１７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびＣｕＩ（３１９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロ波下で、１１０°Ｃで１時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。その懸濁液を濾過し、濾液を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物１１６−３（１１０ｍｇ、８０％の収率）を得た。
【１０１５】
工程３：３−シアノ−Ｎ−メチル−４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド）
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１１６−３（１１０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２０°Ｃで１時間撹拌し、その後、それを取り除いて残留物を得た。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）で溶解した。ＭｅＮＨ２（２Ｍ、０．４０ｍＬ、３．０ｅｑ）、ＴＥＡ（１３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＮＣＳ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、反応混合物を２０°Ｃで３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物１１６−４（８０ｍｇ、８４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【１０１６】
工程４：Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１１６−４（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１００°Ｃで２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、表題化合物１１６−５（８５ｍｇ、９５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  ３９８．０８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１０１７】
工程５：３−（２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１１６−５（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１１６−５ａ（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＰＰｈ３（１２８ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をＮ２下で０°Ｃでゆっくりと加えた。反応混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１１６−６（７０ｍｇ、７８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８６５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ  ５３２．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５３３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５  −  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【１０１８】
工程６：３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１１６−６（４０ｍｇ、７５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ、２０％の純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）の下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再び懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥することにより、溶媒残留物を完全に除去した。化合物１１６（６．６７ｍｇ、２０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ  ４４２．１０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９２  −  ４．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【１０１９】
実施例１１０：４−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１７）
【１０２０】
【化３４７】
2020533280.tif 000379
【１０２１】
化合物１１７の調製：
【１０２２】
【化３４８】
2020533280.tif 000380
【１０２３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１１７−１（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１１７−１ａ）（４１．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（５７．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、７７．９０ｕＬ、３ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４０．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５  ｅｑ）を加えた。その反応物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの５０％が検出されたことを示した。反応物をろ過して濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１７（８．７４ｍｇ、２４．１２ｕｍｏｌ、１６．１８％の収率）を得た。ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、所望の生成物が得られたことを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２Ｓ，  ３６２．１０  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  −  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  −  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１０２４】
実施例１１１：４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１８）および４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１９）
【１０２５】
【化３４９】
2020533280.tif 000381
【１０２６】
化合物１１８の調製：
【１０２７】
【化３５０】
2020533280.tif 000382
【１０２８】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１１８−１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１  ｅｑ）の混合物の溶液に、Ｎ２下で、化合物１１８−１ａ（３９．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５０．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、その後、ＤＩＥＡ（４８．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６４．９２ｕＬ、２ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の５．６％および５０％が検出されたことを示した。反応物をろ過して濃縮した。残留物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えて、ろ過することで、化合物１１８（１８．８３ｍｇ、５０．３０ｕｍｏｌ、２７％の収率）を得た。濾液を濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１９（２．８５ｍｇ、７．８６ｕｍｏｌ、４．２％の収率）を得た。
【１０２９】
化合物１１８：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７３３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２Ｓ，  ３６２．１０  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５  −  ７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１０３０】
化合物１１９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６７９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２Ｓ，  ３６２．１０  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  −  ７．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４０  −  ４．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１０３１】
実施例１１２：４−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２０）
【１０３２】
【化３５１】
2020533280.tif 000383
【１０３３】
化合物１２０の調製：
【１０３４】
【化３５２】
2020533280.tif 000384
【１０３５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１２０−１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で、（２−フルオロフェニル）ボロン酸１２０−１ａ（３９．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５０．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、その後、ＤＩＥＡ（４８．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６４．９２ｕＬ、２ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、所望の生成物の２％が検出されたことを示した。反応物を２５°Ｃで１６時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの５％が検出されたことを示した。反応物を２５°Ｃで４８時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、所望の生成物の３％および８％が検出されたことを示した。反応物をろ過して濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２０（２．０４ｍｇ、５．６３ｕｍｏｌ、３．０％の収率）を得た。ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７３５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２Ｓ，  ３６２．１０  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１０３６】
実施例１１３：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２１）
【１０３７】
【化３５３】
2020533280.tif 000385
【１０３８】
化合物１２１の調製：
【１０３９】
【化３５４】
2020533280.tif 000386
【１０４０】
工程１：３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１２１−１（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、３．７ｍＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２５°Ｃで２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、表題化合物１２１−２（９５０ｍｇ、９７％の収率）を得た。
【１０４１】
工程２：４−（ベンジルアミノ）−３−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の化合物１２１−２（８５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物１２１−２ａ（６７９ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、１４０°Ｃで１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物１２１−３（１．０ｇ、８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７９８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  ３５４．００，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５６．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１０４２】
工程３：４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１２１−３（８５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２１−３ａ（９１１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＡｃＯＫ（４７０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、９０°Ｃに加熱し、Ｎ２下で９０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物１２１−４（８００ｍｇ、６８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８２７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２７ＢＮ２Ｏ４Ｓ  ４０２．１８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１０４３】
工程４：４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物１２１−４（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２１−４ａ（３０８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０１ｍｇ、８７．０ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＮ２下で加えた。反応混合物を９０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。結果として生じる混合物を乾燥するまで凍結乾燥して、溶媒残留物を完全に取り除いた。表題化合物１２１−５（１８０ｍｇ、２８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．５９２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３５６．１３，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【１０４４】
工程５：４−アミノ−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１２１−５（１７０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１．０  ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％の純度）およびＨＣｌ（２４２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、２３６．７９ｕＬ、３６％の純度、５．０ｅｑ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＨ２（４５ｐｓｉ）下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過したものを濃縮して、表題化合物１２１−６（１４０ｍｇ、粗製）を得た。
【１０４５】
工程６：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１２１−６（１４０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２１−６ａ（１５０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１１５ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）において再懸濁し、結果として生じる混合物を乾燥するまで凍結乾燥させて、溶媒残留物を完全に取り除いた。化合物１２１（１６．２０ｍｇ、３９．４７ｕｍｏｌ、７．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６５３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４１０．１０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．３８  −  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１０４６】
実施例１１４：４−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２２）
【１０４７】
【化３５５】
2020533280.tif 000387
【１０４８】
化合物１２２の調製：
【１０４９】
【化３５６】
2020533280.tif 000388
【１０５０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１２２−１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１２２−１ａ、４４．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５０．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、その後、Ｎ２下でＤＩＥＡ（７２．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、９７．３８  ｕＬ、３ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の７．６％および５５％が検出されたことを示した。反応物をろ過して濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２２（２１．１ｍｇ、５４．９２ｕｍｏｌ、２９．４７％の収率）を得た。１ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、所望の生成物が得られたことを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ３８０．１０  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  −  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１０５１】
実施例１１５：３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２３）
【１０５２】
【化３５７】
2020533280.tif 000389
【１０５３】
化合物１２３の調製：
【１０５４】
【化３５８】
2020533280.tif 000390
【１０５５】
工程１：Ｎ（２−ブロモフェニル）アセトアミド
Ａｃ２Ｏ（５４．５ｇ、５３４ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）の撹拌溶液に、２−ブロモアニリン（４０．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、０°Ｃで加え、その後、反応混合物を８０°Ｃで１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。石油エーテル（８０ｍＬ）を残留物に加え、その後、懸濁液を２５°Ｃで０．５時間撹拌した。その懸濁液を濾過して、表題化合物１２３−２（４８ｇ、９６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）
【１０５６】
工程２：４−アセトアミド−３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド
ＨＳＯ３Ｃｌ（２４．１ｇ、２０７ｍｍｏｌ、４．４ｅｑ）の撹拌溶液に、化合物１２３−２（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０°Ｃで加えた。添加後、反応混合物を８０°Ｃで４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を氷（３００ｇ）に加え、その後、最大２５°Ｃに温めた。懸濁液をＥＡ（３＊８０ｍＬ）で抽出して、表題化合物１２３−３（１２ｇ、粗製物）を得た。
【１０５７】
工程３：Ｎ−（２−ブロモ−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物１２３−３（１２．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、３８．４ｍＬ、２．０ｅｑ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を２５°Ｃで０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。ＥＡ（２５ｍＬ）を粗製生成物に加えて、その後懸濁液を濾過して、表題化合物１２３−４（４．７ｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）
【１０５８】
工程４：４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の化合物１２３−４（４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、１００°Ｃで１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を、水性のＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）を用いてｐＨ＝９まで塩基性に変化させ、結果として生じる懸濁液をＥＡ（１５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、表題化合物１２３−５（３．９ｇ、９５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【１０５９】
工程５：３−ブロモ−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物１２３−５（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２３−５ａ（４．２ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．７ｇ、４４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物をＯ２下で、２５°Ｃで４０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１２３−５の〜５０％が残り、所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥＡ（１２０ｍＬ）を加え、その後、懸濁液を濾過した。有機質層を水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、混合物として表題化合物を得た。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物１２３−６（６２０ｍｇ、１０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【１０６０】
工程６：Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物１２３−６（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２３−６ａ（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、１８ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＡｃＯＫ（７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、９０°Ｃに加熱し、Ｎ２下で９０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１２３−６が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製することで、表題化合物１２３−７（８０ｍｇ、４８、％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  １２Ｈ）． 
【１０６１】
工程７：３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の化合物１２３−７（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２３−７ａ（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、８．８ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＮ２でパージすることを数回繰り返した。反応混合物を９０°Ｃで、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物７が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製することで、粗製生成物として化合物１２３を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２３（４．６８ｍｇ、６．２、％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．６６８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４２４．１２，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６  −  １．５２  （ｍ，  ３Ｈ）．
【１０６２】
実施例１１６：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２４）
【１０６３】
【化３５９】
2020533280.tif 000391
【１０６４】
化合物１２４の調製：
【１０６５】
【化３６０】
2020533280.tif 000392
【１０６６】
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の化合物１２４−１（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２４−１ａ（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＮ２でパージすることを数回繰り返した。反応混合物を９０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１２４−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２４（１２．４０ｍｇ、１１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６５０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４１０．１０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１０６７】
実施例１１７：３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２５）
【１０６８】
【化３６１】
2020533280.tif 000393
【１０６９】
化合物１２５の調製：
【１０７０】
【化３６２】
2020533280.tif 000394
【１０７１】
工程１：Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１２５−１（３８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２５−１ａ（３５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、４６ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＡｃＯＫ（１８２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、９０°Ｃに加熱して、Ｎ２下で、９０°Ｃで１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製することで、表題化合物１２５−２（３１０ｍｇ、７３％の収率）を得た。
【１０７２】
工程２：３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の化合物１２５−２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２５−２ａ（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、１１ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＮ２でパージすることを数回繰り返した。反応混合物を９０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１２５−２が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２５（１５．５６ｍｇ、１６．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６６４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４２４．１２，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１０７３】
実施例１１８：３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２６）
【１０７４】
【化３６３】
2020533280.tif 000395
【１０７５】
化合物１２６の調製：
【１０７６】
【化３６４】
2020533280.tif 000396
【１０７７】
工程１：４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール
１，２−ジクロルエタン（１５０ｍＬ）中の化合物１２６−１（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２６−１ａ（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６．２ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２、２’−ビピリジン（５．３ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および炭酸カリウム（９．４ｇ  ６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、７０°Ｃで１６時間撹拌した。ＴＬＣは１つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＥＡ（２２０ｍＬ）を加え、その後、懸濁液を濾過した。有機質層を減圧下で濃縮した。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（１５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、粗製生成物として表題化合物１２６−２を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製することで、表題化合物１２６−２（１．２ｇ、１８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  −３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６  −  ０．９０  （ｍ，  ４Ｈ）． 
【１０７８】
工程２：３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の化合物１２６−３（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２６−３ａ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．９ｍｇ、７．７ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＮ２でパージすることを数回繰り返した。反応混合物を９０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１２６−３が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製することで、粗製生成物として化合物１２６を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物１２６（５．３９ｍｇ、７．４％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６７７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４３６．１２，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５８  −  ９．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １５．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５  −  １．０５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【１０７９】
実施例１１９：３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２７）
【１０８０】
【化３６５】
2020533280.tif 000397
【１０８１】
化合物１２７の調製：
【１０８２】
【化３６６】
2020533280.tif 000398
【１０８３】
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の化合物１２７−１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２７−１ａ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、１１ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＮ２でパージすることを数回繰り返した。反応混合物を９０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１２７−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製することで、粗製生成物として化合物１２７を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物１２７（１９．１８ｍｇ、１８％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６７５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４３６．１２，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１９  −  ８．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７  −  １．０６  （ｍ，  ４Ｈ）．
【１０８４】
実施例１２０：Ｎ−メチル−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−（４−フェニルアニリノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２８）およびＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−（４−フェニルアニリノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２９）
【１０８５】
【化３６７】
2020533280.tif 000399
【１０８６】
化合物１２８および化合物１２９の調製：
【１０８７】
【化３６８】
2020533280.tif 000400
【１０８８】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１２８−１および化合物１２８−１ａ（７０ｍｇ、０．２６ｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１２８−１ｂおよびＣｕ（ＯＡｃ）２（７１．１ｍｇ、０．３９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、ＤＩＥＡ（６７．４ｍｇ、０．５２ｍｏｌ、９１ｕＬ、２ｅｑ）を加えた。その後、懸濁液を真空下で脱気してＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の４１％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物は分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、化合物１２８（２３．０７ｍｇ、２１．０％の収率）が得られたことを確認した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、化合物１２９（２．０２ｍｇ、１．８％の収率）が得られたことを確認した。化合物１２８：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８０９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ４２０．１４  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２０．９［Ｍ＋Ｈ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．化合物１２９：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８５６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ４３４．１５  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３５．０［Ｍ＋Ｈ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ６Ｈ）．
【１０８９】
実施例１２１：Ｎ−メチル−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−（４−フェノキシアニリノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３０）
【１０９０】
【化３６９】
2020533280.tif 000401
【１０９１】
化合物１３０の調製：
【１０９２】
【化３７０】
2020533280.tif 000402
【１０９３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）の化合物１３０−１（７０ｍｇ、０．２６ｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１３０−１ａ（５５．８ｍｇ、０．２６ｍｏｌ、１ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（７１．１ｍｇ、０．３９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物を、ＤＩＥＡ（６７．４ｍｇ、０．５２ｍｏｌ、９１ｕＬ、２ｅｑ）加えた。懸濁液を真空下で脱気してＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の３７％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよびＨ  ＮＭＲは、化合物１３０（２２．０２ｍｇ、１９．３％の収率）が得られたことを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８０４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ，  ４３６．４９ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４５９．０［Ｍ＋Ｎａ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２４  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１０９４】
実施例１２２：Ｎ−メチル−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−（３−フェニルアニリノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３１）およびＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−（３−フェニルアニリノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３２）
【１０９５】
【化３７１】
2020533280.tif 000403
【１０９６】
（化合物１３１）および（化合物１３２）の調製：
【１０９７】
【化３７２】
2020533280.tif 000404
【１０９８】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物１３１−１（７０ｍｇ、０．２６ｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１３１−１ａ（１．００ｅｑ）、化合物１３１−１ｂ（５１．７ｍｇ、０．２６ｍｏｌ、１ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（７１．１ｍｇ、０．３９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、ＤＩＥＡ（６７．４ｍｇ、０．５２ｍｏｌ、９１ｕＬ、２ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の２２％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物は分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳおよびＨ  ＮＭＲは、化合物１３１（９．８６ｍｇ、８．９％の収率）が得られたことを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８０７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ４２０．４９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１．９，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳおよびＨ  ＮＭＲは、化合物１３２（４．１８ｍｇ、３．７％の収率）が得られたことを確認した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８５３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ，  ４３４．５１  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ６Ｈ）．
【１０９９】
実施例１２３：３−（５−アミノ−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物１３３）
【１１００】
【化３７３】
2020533280.tif 000405
【１１０１】
化合物１３３の調製
【１１０２】
【化３７４】
2020533280.tif 000406
【１１０３】
工程１：メチル５−（メチルスルファモイル）−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾエート
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１３３−１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＫＯＡｃ（７１．９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびキサントホス（１４．１ｍｇ、２４．４ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．４ｍｇ、２４．４ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＣＯでパージすることを数回繰り返した。混合物をＣＯ（４５ｐｓｉ）下で、８０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。ＭｅＯＨを除去した。残留物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１３３−２（８０ｍｇ、粗製）を得た。
【１１０４】
工程２：３−（ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の化合物１３３−２（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．０３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、８５％の溶液、８４．９０ｅｑ）を加えた。反応物を８０°Ｃで５時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の４０％が検出されたことを示した。反応物を濃縮した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：１）によって精製することで、化合物１３３−３（１５ｍｇ、１８．０％の収率）を得た。
【１１０５】
工程３：［［５−（メチルスルファモイル）−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾイル］アミノ］チオ尿素
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１３３−３（１５ｍｇ、３８．６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、イソチオシアナトトリメチルシラン（５．０７ｍｇ、３８．６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応物を５０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、所望の生成物が検出されたことを示した。イソチオシアナトトリメチルシラン（１０ｍｇ）を加えた。反応物を５０°Ｃで１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の９５％が検出されたことを示した。反応物を濃縮した。化合物１３３−４（１５ｍｇ、８２．４％の収率）を次の工程に直接使用した。
【１１０６】
工程４：３−（５−アミノ−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物１３３−４（１５ｍｇ、３３．５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９．６ｍｇ、５０．３ｕｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を１００°Ｃで２時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の７４％が検出されたことを示した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３＊５ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１３３（２．３８ｍｇ、１７．２％の収率）を得た。１ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、所望の生成物が得られたことを示した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７０９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ  ４１３．０８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  −  ７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．５０  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【１１０７】
実施例１２４：Ｎ−メチル−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−（３−フェノキシアニリノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３４）およびＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−（３−フェノキシアニリノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３５）
【１１０８】
【化３７５】
2020533280.tif 000407
【１１０９】
化合物１３４および化合物１３５の調製：
【１１１０】
【化３７６】
2020533280.tif 000408
【１１１１】
工程１：１−ブロモ−３−フェノキシ−ベンゼン
Ｅｔ３Ｎ（５．８５ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ、８．１ｍＬ、１０ｅｑ）中のＰｈ３ＳｎＣｌ（１．１１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）および化合物１３４−１（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４１９．９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。反応物を２５°Ｃで２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：３、ＵＶ）は、出発物質が検出され、新たなスポットが検出されたことを示した。反応物をろ過し、１Ｎの水性のＨＣｌでｐＨを７に調整した。水層をＥＡ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５）によって精製することで、化合物１３４−２（０．２ｇ、粗製物）を得た。
【１１１２】
工程２：Ｎ−メチル−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−（３−フェノキシアニリノ）ベンゼンスルホンアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−（３−フェノキシアニリノ）ベンゼンスルホンアミド
ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１３４−３および化合物１３４−３ａ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（５１．５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、１−ブロモ−３−フェノキシ−ベンゼン（６９．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＸＰｈｏｓ（１３．３ｍｇ、２７．９ｕｍｏｌ、０．１５ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．５ｍｇ、９．３ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気してＮ２でパージすることを３回繰り返した。混合物をＮ２下で８０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｐ１の３５％およびＰ２の３０％が検出されたことを示した。反応物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１３４（５．７６ｍｇ、７．１％の収率）および化合物１３５（２．１２ｍｇ、２．５％の収率）を得た。化合物１３４：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７９８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ，  ４３６．１３  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３６．９［Ｍ＋Ｈ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１，  ４．８９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  −  ７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．化合物１３５：ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８４２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ，  ４５０．１５  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９１，  ２．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ６Ｈ）．
【１１１３】
実施例１２５：３−［２−［（２−フルオロフェニル）メチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物１３６）
【１１１４】
【化３７７】
2020533280.tif 000409
【１１１５】
化合物１３６の調製：
【１１１６】
【化３７８】
2020533280.tif 000410
【１１１７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１３６−１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１３６−１ａ（６２．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（６０．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７１．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物をＯ２下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３６（５２．５４ｍｇ、３７．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  １．０４５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓ  ５０６．１１，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５０７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ３  Ｈ）  ，７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，７．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
【１１１８】
実施例１２６：３−［２−［（２−フルオロフェニル）メチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物１３７）
【１１１９】
【化３７９】
2020533280.tif 000411
【１１２０】
化合物１３７の調製：
【１１２１】
【化３８０】
2020533280.tif 000412
【１１２２】
工程１：Ｎ（２−ブロモフェニル）アセトアミド
Ａｃ２Ｏ（４１．０ｇ、４０１ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）の撹拌溶液に、化合物１３７−１（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０°Ｃで加え、その後、反応混合物を８０°Ｃで１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応物１が完全であり、より大きな極性を持つ１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＰＥ（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、化合物１３７−２（３４．５ｇ、９２．４％の収率）を得た。
【１１２３】
工程２：４−アセトアミド−３−ブロモ−塩化ベンゼンスルホニル
ＨＳＯ３Ｃｌ（９３．６ｇ、８０３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の撹拌溶液に、化合物１３７−２（３４．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０°Ｃで加えた。添加後、反応混合物を８０°Ｃで６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、出発物質が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を氷（４００ｇ）に加え、その後、最大２５°Ｃに温めた。懸濁液をＥＡ（３＊４００ｍＬ）で抽出して、化合物１３７−３（３５ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．４９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６，  １．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３  Ｈ）． 
【１１２４】
工程３：Ｎ−［２−ブロモ−４−（メチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の化合物１３７−３（３３．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、１０６ｍＬ、２．０ｅｑ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を２５°Ｃで０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。ＥＡ（３０ｍＬ）を粗製生成物に加え、その後、懸濁液をろ過して、化合物１３７−４（１２．０ｇ、３７．１％の収率）を得た。
【１１２５】
工程４：Ｎ−［２−シアノ−４−（メチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１３７−４（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＣｕＣＮ（１．７５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その後、混合物を１２０°Ｃで１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物を水（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜１：１）によって精製することで、化合物１３７−５（９００ｍｇ、５４．６％の収率）を得た。
【１１２６】
工程５：Ｎ−［４−（メチルスルファモイル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１３７−５（９００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（５７０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（６９０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１２０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１３７−５が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物をＨＣｌ（１５ｍＬ、１Ｍ）に滴下で加え、その後、懸濁液をろ過して、表題化合物１３７−６（７５０ｍｇ、７１．２％の収率）を得た。
【１１２７】
工程６：Ｎ−［２−［２−［（２−フルオロフェニル）メチル］テトラゾール−５−イル］−４−（メチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド
化合物１３７−６（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１３７−６ａ（３１９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。封管をマイクロ波下で８０°Ｃで１時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応物１３７−６が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、反応物１３７−６が残り、より低い極性を持つ１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜２：１）によって精製することで、化合物１３７−７（５４０ｍｇ、７９．１％の収率）を得た。
【１１２８】
工程７：４−アミノ−３−［２−［（２−フルオロフェニル）メチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
化合物１３７−７（４４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、８．８ｍＬ、４８．５ｅｑ）を加えた。混合物を１００°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１３７−７が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。その混合物をＮａＯＨ（６Ｍ）でｐＨ＝８に調整し、その後、懸濁液をＥＡ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、化合物１３７−８（３４０ｍｇ、８６．２％収率）を得た。
【１１２９】
工程８：３−［２−［（２−フルオロフェニル）メチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１３７−８（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１３７−８ａ（６２．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（６０．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７１．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物をＯ２下で２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１３７−８が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１３７（２３．０ｍｇ、１６．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  １．０４２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓ５０６．１１，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５０７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ，７．２６  （ｓ，  ７  Ｈ）  ，７．１９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，５．９４  （ｓ，  ２  Ｈ）  ，４．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ，１．２５  （ｓ，  １  Ｈ）．
【１１３０】
実施例１２７：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３８）
【１１３１】
【化３８１】
2020533280.tif 000413
【１１３２】
化合物１３８の調製
【１１３３】
【化３８２】
2020533280.tif 000414
【１１３４】
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の化合物１３８−１（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１３８−ａ（６６．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６３．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１１２．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２下で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、組み合わせた有機質層をＮａＣｌ（８ｍＬ＊３）で洗浄し、その後、真空中で濃縮して粗製生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１３８（７．８８ｍｇ、５．５％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８３３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  ４５４．１４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４５５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０−８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．５３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【１１３５】
実施例１２８：４−（４−クロロアニリノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３９）
【１１３６】
【化３８３】
2020533280.tif 000415
【１１３７】
化合物１３９の調製：
【１１３８】
【化３８４】
2020533280.tif 000416
【１１３９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１３９−１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１３９−１ａ（５８．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６８．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（９７．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、４ｅｑ）の混合物を、脱気してＯ２でパージすることを３回繰り返し、その後、混合物をＯ２雰囲気下で２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１３９（５ｍｇ、６．９％の収率）が得られ、ＬＣＭＳおよびＨ  ＮＭＲによって確認された。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６５７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ  ３７６．０８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９８．９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．８３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３１  −  ７．３９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８８  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．
【１１４０】
実施例１２９：４−（３，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４０）
【１１４１】
【化３８５】
2020533280.tif 000417
【１１４２】
化合物１４０の調製：
【１１４３】
【化３８６】
2020533280.tif 000418
【１１４４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１４０−１（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１４０−１ａ（４２．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＤＩＥＡ（５８．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、７８ｕＬ、４ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（４０．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を、脱気してＯ２でパージすることを３回繰り返し、その後、その混合物をＯ２雰囲気下で２５°Ｃで１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１４０（５．８ｍｇ、１２．５％の収率）が得られ、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによって確認された。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６５７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４１０．０４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．８７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．１０  −  ７．１６  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．８３，  ８．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９８  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．８９  −  ９．０４  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．９８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．
【１１４５】
実施例１３０：Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４−［３−（トリフルオロメチルスルファニル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物１４１）
【１１４６】
【化３８７】
2020533280.tif 000419
【１１４７】
化合物１４１の調製：
【１１４８】
【化３８８】
2020533280.tif 000420
【１１４９】
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１４１−１（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１４１−１ａ（３４．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＸＰｈｏｓ（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（４６．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＮ２下で加えた。混合物を１００°Ｃで１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物をＥＡ（３０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６６２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ：  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２  ４４２．０７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  −  ７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  −  ２．５７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【１１５０】
実施例１３１：４−（３，５−ジクロロアニリノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４２）
【１１５１】
【化３８９】
2020533280.tif 000421
【１１５２】
化合物１４２の調製：
【１１５３】
【化３９０】
2020533280.tif 000422
【１１５４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１４２−１（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１４２−１ａ（７１．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６８．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１２１．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、５ｅｑ）をＯ２下で、２５°Ｃで一度に加えた。その混合物を１５ＰＳＩ下で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物をＥＡ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その混合物を濾過、濾過ケークをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１４２（１２．８ｍｇ、１５．２％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６４７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ：  Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４１０．０４，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  −  ７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【１１５５】
実施例１３２：４−（３−クロロアニリノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４３）
【１１５６】
【化３９１】
2020533280.tif 000423
【１１５７】
化合物１４３の調製：
【１１５８】
【化３９２】
2020533280.tif 000424
【１１５９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１４３−１（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１４３−１ａ（５８．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６８．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１２１．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、５ｅｑ）をＯ２下で、２５°Ｃで一度に加えた。混合物を、１５ｐｉｓ下で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物をＥＡ（３０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を濾過し、および、濾過ケークをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物１４３（２２．０２ｍｇ、２８．４％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６１６  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ：  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ  ３７６．０８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３７６．９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４６  −  ２．４３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【１１６０】
実施例１３３：Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物１４４）
【１１６１】
【化３９３】
2020533280.tif 000425
【１１６２】
化合物１４４の調製：
【１１６３】
【化３９４】
2020533280.tif 000426
【１１６４】
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１４４−１（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１４４−１ａ（３４．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２０ｕＬ、１．２ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＸＰｈｏｓ（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（４６．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＮ２下で加えた。混合物を１００°Ｃで１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物をＥＡ（３０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物１４４（３．０３ｍｇ、５．６％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６７２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ：  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２  ４４２．０７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＯＤ３）  δ  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ８．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【１１６５】
実施例１３４：Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４−（３，４，５−トリクロロアニリノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４５）
【１１６６】
【化３９５】
2020533280.tif 000427
【１１６７】
化合物１４５の調製：
【１１６８】
【化３９６】
2020533280.tif 000428
【１１６９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１４５−１（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１４４−１ａ（５０．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＤＩＥＡ（５８．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、７８．４８ｕＬ、４ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（４０．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を、２５°Ｃで３分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。その混合物をＥ７８６８−１２７と組み合わせた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１４５（５．５ｍｇ、１０．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６７８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４４４．００  ｆｏｕｎｄ  ４４６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．４６  −  ２．４７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．８６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．３２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．４６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９０  −  ８．００  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．９１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ９．２３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．
【１１７０】
実施例１３５：４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４６）
【１１７１】
【化３９７】
2020533280.tif 000429
【１１７２】
化合物１４６の調製：
【１１７３】
【化３９８】
2020533280.tif 000430
【１１７４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１４６−１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１４６−１ａ（９６．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＤＩＥＡ（９７．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、４ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（６８．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を、２５°Ｃで３分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１４６（１７ｍｇ、１８．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７２８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４７８．０９，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４７９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．８４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．４５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５８  −  ７．６１  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．６３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．７４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．８２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ９．２５  −  ９．５７  （ｍ，  １  Ｈ）  ．
【１１７５】
実施例１３６：４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４７）
【１１７６】
【化３９９】
2020533280.tif 000431
【１１７７】
化合物１４７の調製：
【１１７８】
【化４００】
2020533280.tif 000432
【１１７９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１４７−１（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１４７−１ａ（８４．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６８．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１２１．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、５ｅｑ）を、Ｏ２下で、２５°Ｃで一度に加えた。その混合物を１５Ｐｓｉ下で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物をＥＡ（３０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物１４７（６．９８ｍｇ、７．７％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６６２  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ：  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４４４．０６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  −  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【１１８０】
実施例１３７：４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ−メチル−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４８）
【１１８１】
【化４０１】
2020533280.tif 000433
【１１８２】
化合物１４８の調製：
【１１８３】
【化４０２】
2020533280.tif 000434
【１１８４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１４８−１（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１４８−１ａ（８４．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６８．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１２１．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、５ｅｑ）をＯ２下で、２５°Ｃで一度に加えた。その混合物を１５Ｐｓｉ下で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物をＥＡ（３０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物１４８（６．０２ｍｇ、６．７％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６６８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ：  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４４４．０６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【１１８５】
実施例１３８：４−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４９）
【１１８６】
【化４０３】
2020533280.tif 000435
【１１８７】
化合物１４９の調製：
【１１８８】
【化４０４】
2020533280.tif 000436
【１１８９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１４９−１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１４９−１ａ（４４．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５１．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＥＡ（９７．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、４ｅｑ）の混合物を、脱気してＯ２でパージすることを３回繰り返した。その後、混合物をＯ２雰囲気下で、２５°Ｃで３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、その混合物をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１４９（６ｍｇ、８．４％の収率）が得られた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６２５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ  ３７８．１０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４００．９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  −  ８．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１１９０】
実施例１３９：Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５０）およびＮ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５１）
【１１９１】
【化４０５】
2020533280.tif 000437
【１１９２】
化合物１５０および化合物１５１の調製：
【１１９３】
【化４０６】
2020533280.tif 000438
【１１９４】
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物１５０−１（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１５０−１ａ（４６７．８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液に、ＨＯＡｃ（１６９．１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３ｅｑ）をＮ２下で、２５°Ｃで加えた。添加後、混合物を２５°Ｃで３時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ４（１０６．５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０°Ｃで加えた。結果として生じる混合物を２５°Ｃで２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ＵＶ２５４）は、反応物が完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、所望の化合物の〜８３％が検出されたことを示した（ｍ／ｚ＝４３９．０；ＲＴ：０．６７分）。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物１５０（３６．７ｍｇ、９．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．８１４  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４１６．４６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｓ，  １Ｈ），  １．８７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．化合物１５１（７８．５ｍｇ、１９．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ＝  ０．８１５  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４１６．４６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  −  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  −  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  −  １．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【１１９５】
実施例１４０：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５２）
【１１９６】
【化４０７】
2020533280.tif 000439
【１１９７】
化合物１５２の調製：
【１１９８】
【化４０８】
2020533280.tif 000440
【１１９９】
工程１：Ｎ（２−ブロモフェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１５２−１（２０ｇ、１１６．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１４．２４ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、１．２ｅｑ）およびＤＭＡＰ（７１０．１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、〜９５％の望ましいＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１５２−２（２３ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７１３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ  ２１２．９８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２００】
工程２：４−アセトアミド−３−ブロモベンゼン−１−塩化スルホニル
０°ＣのＨＳＯ３Ｃｌ（１３９．８ｇ、１．２ｍｏｌ、７９．９ｍＬ、１１．１ｅｑ）中の化合物１５２−２（２３ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、８０°Ｃで４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が残り、所望の生成物の〜３０％が検出されたことを示した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１５２−３（１６ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７０３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ  ２１２．９８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２１３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２０１】
工程３：Ｎ−（２−ブロモ−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１５２−３（１６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１．０  ｅｑ）溶液に、メチルアミン（２Ｍ、１２７．９ｍＬ、５．０ｅｑ）を０°Ｃで加えた。その混合物を２５°Ｃで３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物が完全に消費され、３つの新たなスポットが検出されたことを示した。所望の生成物の〜６０％がＬＣＭＳで検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除去した。残留物をフラッシュシリカクロマドグラフィーで精製した。化合物１５２−４（５ｇ、２５．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．５６８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ  ３０５．９７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３０６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２０２】
工程４：４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の化合物１５２−４（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、脱気してＮ２でパージすることを３回繰り返し、その後、その混合物をＮ２雰囲気下で、１００°Ｃで３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、所望の生成物の〜９７％が検出されたことを示した。反応混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３固形物で９〜１０に調整し、その後、混合物を濾過し、および濾過ケークを真空中で乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１５２−５（４ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．５６８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  ２６３．９６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２６４．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【１２０３】
工程５：３−ブロモ−Ｎ−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１５２−５（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８２２．１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（９７４．９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、２．０ｅｑ）および５ａ（８５９．２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が残り、所望の生成物の〜２０％が検出されたことを示した。ＴＬＣは、反応物が残り、３つの新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物をろ過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマドグラフィーで精製した。化合物１５２−６（２００ｍｇ、６．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ２．２１０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  ４０７．９８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２０４】
工程６：Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１５２−６（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＡｃＯＫ（９５．９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．９ｍｇ、２４．４ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および化合物１５２−６ａ（１８６．１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を９０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、所望の生成物の〜４０％が検出されたことを示した。反応混合物をろ過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１５２−７（４００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．９１９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４５６．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４５６．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２０５】
工程７：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物１５２−７（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．０ｍｇ、２１．９ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８５．６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および化合物１５２−７ａ（１５１．６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を９０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、所望の生成物の４０％が検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１５２（１．３４ｍｇ、７．２４ｅ−１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６６９  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４２２．１０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【１２０６】
実施例１４１：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５３）
【１２０７】
【化４０９】
2020533280.tif 000441
【１２０８】
化合物１５３の調製：
【１２０９】
【化４１０】
2020533280.tif 000442
【１２１０】
工程１：Ｎ（２−ブロモフェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物の１５３−１（２０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（１４．２ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、１．２ｅｑ）およびＤＭＡＰ（７１０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、〜９５％の望ましいＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１５３−２（２３ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７１３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ  ２１２．９８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２１１】
工程２：４−アセトアミド−３−ブロモベンゼン−１−塩化スルホニル
化合物１５３−２（２３ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、化合物１５３−２ａ（１３９．８ｇ、１．２ｍｏｌ、７９．９ｍＬ、１１．１ｅｑ）を０°Ｃで加えた。混合物を８０°Ｃで４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が残り、〜３０％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１５３−３（１６ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．７０３  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ  ２１２．９８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２１３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２１２】
工程３：Ｎ−（２−ブロモ−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１５３−３（１６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０°Ｃでメチルアミン（２Ｍ、１２７．９ｍＬ、５．０ｅｑ）を加えた。混合物を２５°Ｃで３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物１５３−３が完全に消費され、３つの新たなスポットが検出されたことを示した。〜６０％の所望の生成物がＬＣＭＳで検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物をフラッシュシリカクロマドグラフィーで精製した。化合物１５３−４（５ｇ、２５．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．５６８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ  ３０５．９７，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３０６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２１３】
工程４：４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の化合物１５３−４（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、脱気してＮ２でパージすることを３回繰り返し、その後、混合物をＮ２雰囲気下で、１００°Ｃで３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、〜９７％の望ましい生成物が検出されたことを示した。反応混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３固形物で９〜１０に調整し、その後、混合物を濾過し、および濾過ケークを真空中で乾燥させた。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１５３−５（４ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．５６８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  ２６３．９６，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２６４．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【１２１４】
工程５：３−ブロモ−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１５３−５（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８２２．１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（９７４．９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、２．０ｅｑ）および化合物１５３−５ａ（８５９．６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気で、２５°Ｃで１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物が残り、３つの新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物をろ過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマドグラフィーで精製した。化合物１５３−６（１５０ｍｇ、５．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ２．１９０  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  ４０７．９８，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２１５】
工程６：Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１５３−６（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．４ｍｇ、１８．３  ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＡｃＯＫ（７１．９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および化合物１５３−６ａ（１３９．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を９０°Ｃで６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の４０％が検出されたことを示した。反応混合物をろ過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマドグラフィーで精製した。化合物１５３−７（５０ｍｇ、２９．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．９０７  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４５６．１５，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【１２１６】
工程７：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物１５３−７（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０ｍｇ、５．５ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７１．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および化合物１５３−７ａ（３７．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を９０°Ｃで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、反応物が完全に消費され、４０％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１５３（５．５９ｍｇ、１１．１％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  ＝  ０．６９８  ｍｉｎ，  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ４２２．１０，  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．８６  −  １３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ７．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  −  ２．５２  （ｍ，  ３Ｈ）． 
【１２１７】
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ａ１：ＹＡＰレポーターアッセイ
３８４のウェルプレート中の８ＸＴＢＤルシフェラーゼレポーターおよびｐＲＬＴＫで安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、４通りの、３μＭ（アッセイプレートの最終濃度）、１：３の希釈、および１０ポイントから開始する、試験化合物で処置した。３７℃および５％のＣＯ２の化合物で２４時間インキュベートした後、細胞を溶解し、８ＸＴＢＤ駆動ホタルルシフェラーゼならびに対照のＴＫ駆動ウミシイタケルシフェラーゼ活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  ルシフェラーゼ・レポーター・アッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して測定した。
【１２１８】
試薬：この試験に使用された試薬は以下の通りである：ＤＭＥＭ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃  １１９６００７７、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｅ２９８０、ピューロマイシンジヒドロクロリド：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ａ１１１３８０３、３８４のウェルプレート：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−６００７４８０（Ｌ−グルタミン）：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−２５０３０１６４、ヒグロマイシンＢ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１０６８７０１０、およびペニシリン・ストレプトマイシン：Ｍｅｒｋ−ＴＭＳ−ＡＢ２−Ｃ。
【１２１９】
媒体：このアッセイに使用された媒体は以下の通りであった：培養培地：ＤＭＥＭ＋１ｕｇ／ｍＬのピューロマイシン＋２００ｕｇ／ｍＬのヒグロマイシン（１０％のＦＢＳ＋１ｍＭのＬ−グルタミンを有する）；および、アッセイ培地：ＤＭＥＭ（１０％のＦＢＳ＋１ｍＭのＬ−グルタミン＋１ｘＰ／Ｓを有する）。
【１２２０】
細胞プレーティング：適切な培地を水浴によって３７℃に温めた：培養培地、アッセイ培地、１＊Ｄ−ＰＢＳ、０．０５％のトリプシン−ＥＤＴＡ。全ての培地を除去した後に細胞をトリプシン処理し、その後、１＊滅菌Ｄ−ＰＢＳで洗浄し、次に、２ｍｌの０．０５％のトリプシン−ＥＤＴＡで洗浄した。その後、細胞を室温で１時間インキュベートした。その後、１０ｍｌ／７５ｃｍ２のフラスコアッセイ培地を各フラスコに加えた。その後、１０ｍｌのピペットを使用して、凝集塊が完全なくなるまで、細胞を培地において穏やかに再び懸濁した。その後、細胞を５０ｍｌの遠心分離管に移し、８００ｒｐｍで遠心分離機に５分間かけた。培地を除去し、細胞をアッセイ培地で再び懸濁した。細胞密度（細胞／ｍｌ）を計算するために細胞のアリコートを使用した。その後、細胞懸濁液を、アッセイ培地で６ｘ１０４細胞／ｍｌの濃度に希釈した。その後、５０ｕｌの細胞懸濁液を３８４のウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−６００７４８０）（３ｘ１０３の細胞／ウェル）に蒔き、細胞を３７℃で５％のＣＯ２のインキュベータにおいてインキュベートした。
【１２２１】
化合物処理：午後（３−４時間のプレートのインキュベーション）に、３ｕＭ（アッセイプレートの最終濃度）、１：３の希釈、１０ポイント、４通りから開始する、試験化合物をＥｃｈｏによって加えた。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベータに２４時間置いた。
【１２２２】
検出：Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液の１本のボトルの内容物をＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質の１本のボトルに移すことによって、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を調製して、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を作った。基質が完全に溶解するまで、転倒混和によって混合した。混合した後、試薬を１５ｍｌの管に等分した。午後（２４時間の化合物処理後）に、３８４のウェルプレート中のＤＭＥＭ＋培地をマイクロプレートウォシャーによって吸引した。
【１２２３】
ホタルルシフェラーゼ活性の測定：２０ｕｌのＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を３８４のウェルプレートに加えた。プレートを光から保護し、アッセイへの干渉を妨げる。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離機にかけた後に、プレートを１分間振盪させた。少なくとも１０分待った後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによってホタルの発光を測定した。
【１２２４】
ウミシイタケルシフェラーゼ活性の測定：２０ｕｌのＳｔｏｐ−Ｇｌｏ試薬を３８４のウェルプレートに加えた。プレートを１分間振盪させて、その後、１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離機にかけた。少なくとも１０分間待った後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによってウミシイタケの発光を測定した。
【１２２５】
ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケルシフェラーゼの活性の化合物ＩＣ５０および最大の阻害が個別に報告された。ホタルルシフェラーゼ活性についてのＩＣ５０が下記の表に示される。
【１２２６】
【表２−１】
2020533280.tif 000443
【１２２７】
【表２−２】
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【１２２８】
【表２−３】
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【１２２９】
【表２−４】
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【１２３０】
【表２−５】
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【１２３１】
【表２−６】
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【１２３２】
【表２−７】
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【１２３３】
【表２−８】
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【１２３４】
【表２−９】
2020533280.tif 000451
【１２３５】
【表２−１０】
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【１２３６】
【表２−１１】
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【１２３７】
【表２−１２】
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【１２３８】
【表２−１３】
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【１２３９】
【表２−１４】
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【１２４０】
【表２−１５】
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【１２４１】
実施例Ａ２：腫瘍抑制アッセイ
腫瘍抑制アッセイのための本明細書に記載される手順は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４３７５２（国際公開第２０１３／１８８１３８号）において記載される通りである。マウス手順は、承認された動物プロトコルのガイドラインに従って、および方法に基づいて実行される。細胞を９０％＞コンフルエンスに成長させた後、これらの細胞をトリプシン処理によって採取し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で洗浄し、５０％のマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で補足したＰＢＳにおいて再度懸濁した。１つの注入箇所当たり２００μＬなど、適切な量の細胞を投与のために調製した。免疫不全マウスの側背部位に皮下注射した。本明細書に記載される化合物のいずれか１つは適宜に製剤化され、その後、適切な用量で投与される。対照のマウスはビヒクルのみを受けた。平均腫瘍直径（腫瘍の２つの垂直軸が測定される）を記録する。データは、（［幅］２ｘ長さ／２）によって推定される腫瘍容積で表される。一対の両側スチューデントのｔ検定を実行して、統計的有意差に到達する。
【１２４２】
実施例Ａ３：細胞増殖アッセイ
薬物処理の２４時間前に、癌細胞株を３８４のウェルプレートに蒔く。２通りの、３μＭ（アッセイプレートの最終濃度）、１：３の希釈、および１０ポイントから開始する、試験化合物での様々な時間にわたるインキュベーション後、製造者のプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率測定キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）およびＣｌｉｃｋ−ｉＴ  ＥｄＵ  ＨＣＳアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、生存細胞および増殖細胞の数を決定する。用量反応曲線を使用して、試験化合物のＩＣ５０値および最大の％阻害を算出する。
【１２４３】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみのためのものであり、当業者に示唆される様々な修正または変更は、本出願の精神および範囲、ならびに添付された請求項の範囲内に含まれるべきものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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