(57)【要約】本開示は、線維性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための化合物Ｉを投与する方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維性疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患に罹患している対象を治療するための化合物Ｉを投与する方法であって、治療有効量の化合物Ｉを食物と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物Ｉの量が、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物Ｉの量が、１日当たり約２５ｍｇ〜約１６００ｍｇである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物Ｉの量が、１日当たり、約２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１６００ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
化合物Ｉが、１日１回投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
化合物Ｉが、１日２回以上投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記食物が、低脂肪食、中脂肪食または高脂肪食から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記食物が、高脂肪食である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）の同時投与を避けることをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
化合物Ｉの投与前または投与後に、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）の投与を避けることをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
化合物Ｉ療法における薬物バイオアベイラビリティを増加させる方法であって、
治療有効量の化合物Ｉを食物と一緒に対象に投与することを含み、化合物Ｉの前記バイオアベイラビリティが、食物なしで投与された同量の化合物Ｉのバイオアベイラビリティと比較して増加する、方法。
【請求項１２】
前記バイオアベイラビリティを増加させることが、化合物Ｉの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）または吸収の程度（ＡＵＣ０−ｔもしくはＡＵＣ０−∞）を増加させることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記バイオアベイラビリティの増加が、化合物Ｉが食物と一緒に服用された場合、絶食状態の間に服用された同量の化合物Ｉと比較して、約２０％〜約２５０％の範囲のＣｍａｘの増加を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｃｍａｘの増加が、約６４％〜約１２６％の範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記バイオアベイラビリティの増加が、化合物Ｉが食物と一緒に服用された場合、絶食状態の間に服用された同量の化合物Ｉと比較して、約２０％〜約２５０％の範囲のＡＵＣ０−ｔの増加を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＡＵＣ０−ｔの増加が、約３７％〜約１１４％の範囲である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記バイオアベイラビリティの増加が、化合物Ｉが食物と一緒に服用された場合、絶食状態の間に服用された同量の化合物Ｉと比較して、約２０％〜約２５０％の範囲のＡＵＣ０−∞の増加を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＡＵＣ０−∞の増加が、約３５％〜約１０３％の範囲である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物Ｉの量が、１日当たり約２５ｍｇ〜約１６００ｍｇである、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物Ｉの量が、１日当たり、約２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約５７５ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１６００ｍｇである、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物Ｉの量が、１日当たり約４００ｍｇまたは約８００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
化合物Ｉが、１日に少なくとも１回投与される、請求項１１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記食物が、低脂肪食、中脂肪食または高脂肪食から選択される、請求項１１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記食物が、高脂肪食である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
胃酸低減薬の同時投与を避けることをさらに含む、請求項１１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記胃酸低減薬が、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、ヒスタミン２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡ）、もしくは制酸薬、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記胃酸低減薬が、ＰＰＩである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
化合物Ｉ療法を対象に提供するための方法であって、治療有効量の化合物Ｉを前記対象に提供することと、化合物Ｉと同時に胃酸低減薬を服用しないように前記対象に助言することと、を含む、方法。
【請求項２９】
前記胃酸低減薬が、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、ヒスタミン２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡ）、もしくは制酸薬、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記胃酸低減薬が、ＰＰＩである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
化合物Ｉを服用する前または後に前記胃酸低減薬を服用しないように前記対象に助言することをさらに含む、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
化合物Ｉを食物と一緒に服用するように前記対象に助言することをさらに含む、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＰＰＩが、ラベプラゾールである、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
化合物Ｉ療法を提供するための方法であって、治療有効量の化合物Ｉを、４以下の胃内ｐＨを有する対象に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記対象が、３未満の胃内ｐＨを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
化合物Ｉが、食物と一緒に投与される、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
化合物Ｉ療法を対象に提供する方法であって、
前記対象の腎機能を評価することと、
治療有効量の化合物Ｉを前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項３８】
前記対象の腎機能を評価することが、前記対象のクレアチニンクリアランス速度を決定することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、≧９０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、６０〜８９ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、３０〜５９ｍＬ／分および＜５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が、１５〜２９ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が、透析を必要とする末期腎疾患を有していない、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
化合物Ｉの前記投与後に、前記対象の血清クレアチニン（Ｓｃｒ）濃度の変化を監視することをさらに含む、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
化合物Ｉの前記量を調節すること、または化合物Ｉ療法を中止することをさらに含む、請求項３７〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象に化合物Ｉ療法を中止するように助言することをさらに含む、請求項３７〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
抗線維化療法を対象に提供する方法であって、
前記対象の腎機能を評価することと、
前記対象に化合物Ｉを服用しないように助言することと、
化合物Ｉ以外の抗線維化療法を提供することと、を含む、方法。
【請求項４８】
前記対象が、線維性疾患に罹患している、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
薬学的組成物、添付文書、および容器を含むキットであって、前記薬学的組成物が治療有効量の化合物Ｉを含む、キット。
【請求項５１】
前記添付文書が、前記薬学的組成物を食物と一緒に服用するように対象に助言する、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
前記添付文書が、化合物Ｉと同時に胃酸低減薬を服用しないように前記対象に助言する、請求項５０または５１に記載のキット。
【請求項５３】
前記添付文書が、化合物Ｉと同時にプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）を服用しないように前記対象に助言する、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記添付文書が、医療提供者に、副作用を監視し、腎機能障害を有する対象において必要に応じて投与量の変更または中止を検討するように助言する、請求項５０に記載のキット。
【請求項５５】
前記添付文書が、医療提供者に、前記薬学的組成物を、透析を必要とする末期腎疾患を有する対象に投与しないように助言する、請求項５０に記載のキット。
【請求項５６】
前記薬学的組成物が、１単位当たり約２５ｍｇ〜約１６００ｍｇの化合物Ｉを含む単位剤形を含む、請求項５０〜５５のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／４２８，１６３号および２０１６年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／４３２，４２５号の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張し、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、化合物Ｉを投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物Ｉは、以下の構造を有する経口利用可能な低分子である。
【化１】
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化合物Ｉは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性病態生理を示すいくつかの異なる適応症において治療的価値を有する。
【０００４】
特発性肺線維症は、主に中年および高齢の患者に発生する病因不明の疾患であり、これは肺の進行性線維症を特徴とし、肺機能不全および死をもたらす。線維症は、臨床的に不可逆的な過程であると長い間考えられてきたので、治療は伝統的に症状および合併症を管理することに集中しており、その状態の進行を著しく遅らせる見込みはほとんどない。長年にわたり、主力の治療法は、典型的には、抗炎症剤、免疫抑制剤、および抗酸化剤であった。ＩＰＦおよび他の線維性状態の治療におけるこれらの治療法の有効性は、最小限かつ変動しやすいようであり、これらの副作用は、多くの場合、患者によってほとんど許容されない。
【０００５】
新規の治療法の選択肢は、ごく最近利用可能になった。ピルフェニドンおよびニネタニブは、両方ともＩＰＦの治療に使用することが承認されている。新規の抗線維化薬を開発するための現在の研究努力は、根底にある分子病原性プロセスに関連すると提唱されている複数のメカニズムを標的としている。この状況の変化により、新規の単一薬物または追加の経路を標的とする併用療法で達成可能であり得るものに対する希望および期待が高まっている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
現在、予期せぬ食物効果が、化合物Ｉ療法で確認されている。本明細書に記載されているのは、食物と一緒に化合物Ｉを投与することが、薬物のバイオアベイラビリティを予想外に増加させ、好ましい食物効果を示すことを明らかにした臨床試験である。例えば、高脂肪食か低脂肪食のいずれかと一緒に化合物Ｉを投与することにより、薬物のＣｍａｘおよびＡＵＣが向上し、それによって治療の効果が向上する。
【０００７】
本開示のいくつかの実施形態は、線維性疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患に罹患している患者を治療するための化合物Ｉを投与する方法であって、治療有効量の化合物Ｉを食物と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【０００８】
本開示のいくつかの実施形態は、線維性疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患に罹患している対象を治療するための化合物Ｉ療法における薬物バイオアベイラビリティを増加させる方法であって、治療有効量の化合物Ｉを食物と一緒に対象に投与することを含み、化合物Ｉのバイオアベイラビリティが、食物なしで投与された同量の化合物Ｉのバイオアベイラビリティと比較して増加する、方法に関する。
【０００９】
本開示のいくつかの実施形態は、化合物Ｉ療法を対象に提供する方法であって、治療有効量の化合物Ｉを対象に提供することと、化合物Ｉと同時に胃酸低減薬を服用しないように対象に助言することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、胃酸低減薬は、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）である。本開示のいくつかの実施形態は、化合物Ｉ療法を対象に提供する方法であって、治療有効量の化合物Ｉを対象に提供することと、化合物Ｉの用量調整を必要とし得る化合物Ｉと同時にＰＰＩを服用することを対象に助言することと、を含む、方法に関する。本開示のいくつかの実施形態は、化合物Ｉ療法をＰＰＩを服用している対象に提供する方法であって、治療有効量の化合物ＩをＰＰＩを服用している対象に提供することを含み、ＰＰＩを服用している対象における化合物Ｉの治療有効量が、ＰＰＩを服用していない対象における化合物Ｉの治療有効量よりも多い、方法に関する。
【００１０】
本開示のいくつかのさらなる実施形態は、化合物Ｉ療法を提供するための方法であって、治療有効量の化合物Ｉを、４以下の胃内ｐＨを有する対象に投与することを含む、方法に関する。
【００１１】
本開示のいくつかのさらなる実施形態は、化合物Ｉ療法を対象に提供する方法であって、対象の腎機能を評価することと、治療有効量の化合物Ｉを対象に投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象の腎機能を評価することが、対象のクレアチニンクリアランス速度を決定することを含む。いくつかの実施形態では、対象の腎機能が、治療有効量の化合物Ｉを対象に投与する前に評価される。いくつかの実施形態では、対象の腎機能が、治療有効量の化合物Ｉを対象に投与した後に評価される。
【００１２】
本開示のいくつかのさらなる実施形態は、抗線維化療法を対象に提供する方法であって、対象の腎機能を評価することと、化合物Ｉを服用しないように対象に助言することと、化合物Ｉ以外の抗線維化療法を提供することと、を含む、方法に関する。
【００１３】
本開示のいくつかのさらなる実施形態は、薬学的組成物、添付文書、および容器を含むキットであって、薬学的組成物が治療有効量の化合物Ｉを含む、キットに関する。
【００１４】
本明細書に記載の方法またはキットの任意の実施形態では、１日当たりの化合物Ｉの有効量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇである。いくつかのさらなる実施形態では、投与される化合物Ｉの量は、１日当たり約２５ｍｇ〜約１６００ｍｇである。いくつかのさらなる実施形態では、投与される化合物Ｉの量は、１日当たり、約２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、もしくは約１６００ｍｇ、または上記値のいずれか２つで定義される範囲内である。
【００１５】
本明細書に記載の方法の任意の実施形態では、治療される対象は、線維性疾患、特に特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本明細書に記載されている臨床試験の多重上昇投与量（ＭＡＤ）の部分におけるスクリーニングおよび投与前のベースラインの組み合わせからの血清クレアチニンの平均変化を示す。
【００１７】
【図２】本明細書に記載の臨床試験のＭＡＤ部分におけるスクリーニングレベルからのクレアチニン濃度の平均変化を示す。分析訪問は、１日目（Ｄ１）、５日目（Ｄ５）、７日目（Ｄ７）、１０日目（Ｄ１０）およびフォローアップ時（ＦＵ）に行った。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に記載の様々な実施形態は、化合物Ｉを食物と一緒に投与することによって化合物Ｉのバイオアベイラビリティを高める方法を提供する。化合物Ｉのバイオアベイラビリティを増加させることは様々な利点を有する。例えば、バイオアベイラビリティの増加はより効果的な投薬をもたらし得る。いくつかの実施形態では、より効果的な投与により、より低用量の化合物Ｉを個体に投与することが可能になる。いくつかの実施形態では、食物と一緒の化合物Ｉの投与はまた、化合物Ｉまたは他の薬物に関連する副作用の頻度および／または重症度を軽減することができる。
【００１９】
本明細書で使用されている節の見出しは、組織化目的だけのためであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２０】
本明細書で使用される場合、一般的な略語は以下のように定義される。
【表Ａ】
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【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「食物と一緒に」は、一般に、化合物Ｉ投与の約１時間前から化合物Ｉ投与の約２時間後までの間の期間中に食物を摂取した状態を意味すると定義される。いくつかの実施形態では、食物は、胃の中で迅速に溶解して吸収されることのない、十分な嵩および脂肪含有量を有する固体の食物である。好ましくは、食物は、朝食、昼食、または夕食などの食事である。いくつかの実施形態では、食物は、少なくとも約１００カロリー、約２００カロリー、約２５０カロリー、約３００カロリー、約４００カロリー、約５００カロリー、約６００カロリー、約７００カロリー、約８００カロリー、約９００カロリー、約１０００カロリー、約１２５０カロリー、約１５００カロリーである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「高脂肪食」は、脂肪が食事の総カロリー含有量の約５０％以上を占める食事を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「中脂肪食」は、脂肪が食事の総カロリー含有量の約２６〜４９％を占める食事を指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「低脂肪食」は、脂肪が食事の総カロリー含有量の約２５％以下を占める食事を指す。
【００２５】
「食物なし」、「絶食」、または「空腹時」という用語は、化合物Ｉ投与の約１時間前から化合物Ｉ投与の約２時間後までの期間内に食物を摂取しなかった状態を意味すると定義される。いくつかの実施形態では、食物は、化合物Ｉを投与する前の約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間摂取されなかった。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「経口剤形」という用語は、当業者によって理解されるその通常の意味を有し、したがって、非限定的な例として、ピル、タブレット、コア、カプセル、カプレット、ルースパウダー、溶液、および懸濁液を含む、ヒトに投与可能な形態の１つ以上の薬物の製剤を含む。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「食物効果」という用語は、投与後の薬物の吸収に影響を及ぼし得る現象を指す。食物効果は、吸収が減少した場合に「負」、または吸収が増加した場合に「正」と指定され得、バイオアベイラビリティの増加として現れ得る（例えば、ＡＵＣによって反映される通り）。食物効果はまた、全吸収とは無関係に、最高濃度（Ｃｍａｘ）または最高濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）の変化を指し得る。結果として、いくつかの薬物は、好ましくは、最適な所望の効果を達成するために、絶食状態か摂食状態のいずれかで服用され得る。本明細書で使用される場合、用語「食物と一緒に」および「摂食」は、互換的に使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「食物なし」、「絶食」、および「空腹時」は、互換的に使用され得る。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「腎機能障害」という用語は、以下の表にまとめられた、ＦＤＡ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｒｅｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  −  Ｓｔｕｄｙ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ｄｏｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ（２０１０年３月２２日）に定義された腎機能障害を指す。
【表Ｂ】
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【００２９】
本明細書で使用される場合、「薬物動態プロファイル」または「薬物動態」という用語は、当業者によって理解される通り、これらの通常の意味を有し、したがって、非限定的な例として、対象への薬物の投与後の、経時的な薬物の濃度プロット（例えば、血漿、血清または組織）から得られる曲線の特性が含まれる。したがって、薬物動態プロファイルは、適切な集団に投与された場合に特定の薬物または剤形の薬物動態を特徴付けるために使用することができる薬物動態パラメータまたは一連のパラメータを含む。いくつかの実施形態では、適切な集団は、腎機能障害のある患者、肝機能障害のある患者、老人、または小児などとして定義されてもよい。様々な薬物動態パラメータが当業者に知られており、濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）、時間ゼロから最後の定量可能なサンプル時間までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、時間ゼロから無限まで外挿した濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）、１日２回投与に関する定常状態の投与間隔での濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）または時間ゼロから１２時間までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１２）、投与後の最高濃度（例えば、血漿／血清）（Ｃｍａｘ）、投与後の最低濃度（例えば、血漿／血清）（Ｃｍｉｎ）、および投与後の最高濃度（例えば、血漿／血清）に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）が含まれる。ＡＵＣｌａｓｔは、投与時から最後の定量可能な濃度時までの血漿濃度対時間曲線下面積を示す。薬物動態パラメータは、当業者に周知の様々な方法で、例えば、単回投与または定常状態で測定されてもよい。１つ以上の薬物動態パラメータ（例えば、Ｃｍａｘ）の違いは、２つの製剤間または２つの投与方法間の薬物動態学的差異を示し得る。
【００３０】
用語「患者」または「対象」は、ヒト患者を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「提供する」という行為は、本明細書に記載の組成物を供給、獲得、または投与すること（自己投与を含む）を含む。
【００３２】
本明細書で使用される場合、薬物を「投与する」という用語は、個人が自分自身で薬物を入手し、服用することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、個人が薬局から薬物を入手し、本明細書で提供される方法に従って薬物を自己投与する。
【００３３】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、治療方法は、スイス型用途クレームなどの用途クレームを代替的に伴うことがある。例えば、組成物を用いて線維性疾患を治療する方法は、線維性疾患、特にＩＰＦの治療のための薬剤の製造における組成物の使用、または線維性疾患、特にＩＰＦの治療のための組成物の使用を代替的に伴うことがある。
【００３４】
当業者には、例えば本明細書に記載の実施例に記載した通り、薬物動態パラメータが、当業者に周知であり、受け入れられている臨床試験方法を使用して対照標準と比較することによって決定され得ることが理解されるであろう。薬物の薬物動態は、患者によって変動し得るので、そのような臨床試験は、一般に、複数の患者および得られたデータの適切な統計分析（例えば、９０％信頼度のＡＮＯＶＡ）を含む。当業者には理解される通り、薬物動態パラメータの比較は用量調整ベースであり得る。
【００３５】
本開示のいくつかの実施形態は、線維性疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患に罹患している対象を治療するための化合物Ｉを投与する方法であって、治療有効量の化合物Ｉを食物と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【００３６】
本明細書で開示される方法は、化合物Ｉを食物と一緒に患者または対象に投与することを含む。化合物Ｉは、１日のいつでも、食物と一緒に投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、食物は、化合物Ｉ投与の約１時間前から化合物Ｉ投与の約２時間後までの期間中のいつでも摂取することができる。いくつかの実施形態では、食物は、化合物Ｉ投与の前の約１時間、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分、または約５分という期間内に摂取することができる。いくつかの実施形態では、食物は、化合物Ｉ投与の後の約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、または約２時間という期間内に摂取することができる。いくつかの実施形態では、患者への化合物Ｉの投与は、食物摂取の直後（例えば、食物摂取後約１分以内）から食物摂取後約１時間までである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、食物の摂取と実質的に同時に投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、投与される化合物Ｉの量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇである。いくつかのさらなる実施形態では、投与される化合物Ｉの量は、１日当たり約２５ｍｇ〜約１６００ｍｇである。いくつかのさらなる実施形態では、投与される化合物Ｉの量は、１日当たり、約２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、もしくは約１６００ｍｇ、または上記値のいずれか２つで定義される範囲内である。一実施形態では、化合物Ｉは、１日当たり４００ｍｇ投与される。別の実施形態では、化合物Ｉは、１日当たり５５０ｍｇ投与される。さらに別の実施形態では、化合物Ｉは、１日当たり８００ｍｇ投与される。
【００３８】
投薬は、１日当たり１回または２回または３回であってもよく、１回に１つ以上の単位を投与する。いくつかの実施形態では、１日当たりの化合物Ｉの有効摂取量は、１日を通して適切な間隔をあけて別々に投与される、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、またはそれ以上の用量として投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉは１日１回投与される。いくつかの他の実施形態では、化合物Ｉは１日２回以上投与される。一実施形態では、化合物Ｉは１日２回投与される。別の実施形態では、化合物Ｉは１日３回投与される。いくつかの実施形態では、各用量は、１、２、３またはそれ以上の単位剤形を含む。例えば、いくつかの実施形態では、１つ以上の単位を、１日に１回以上対象に投与する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、１日を通して間隔をあけて複数の用量として投与され、各用量は治療有効量の化合物Ｉを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは１日当たり１回食物と一緒に投与される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、１単位当たり約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物Ｉを含む単位剤形で対象に投与される。一実施形態では、化合物Ｉは、１カプセル剤または１錠剤当たり約２５ｍｇの化合物Ｉを含む単位剤形で対象に投与される。別の実施形態では、化合物Ｉは、１カプセル剤または１錠剤当たり約２００ｍｇの化合物Ｉを含む単位剤形で対象に投与される。本明細書で使用される場合、用語「単位剤形」は、ヒトおよび動物の対象のための単位投与量として適切な物理的に別々の単位であって、各単位が、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと共に、所望の効果を生じるのに十分な量の計算された所定量の化合物Ｉを含有する単位を指す。いくつかの実施形態では、単位剤形は、例えば、丸剤、カプセル剤、または錠剤である。一実施形態では、単位剤形は、錠剤である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、方法は、治療上許容される量の化合物Ｉを投与することを含む。本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、確認された疾患もしくは状態を治療、緩和、もしくは予防するのに十分か、または検出可能な治療効果を示すのに十分な化合物Ｉの量を指す。この効果は、当該技術分野で周知の任意の手段により検出されてもよい。いくつかの実施形態では、対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康状態；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存し得る。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技量および判断の範囲内にある慣用実験により決定されてもよい。
【００４１】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、食物は、低脂肪食、中脂肪食または高脂肪食から選択される。一実施形態では、食物は高脂肪食である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、方法は、胃酸低減治療薬の同時投与を避けることを含む。いくつかの実施形態では、胃酸低減治療薬は、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、ヒスタミン２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡ）、および／または制酸薬である。いくつかの実施形態では、胃酸低減治療薬は、ＰＰＩである。いくつかの実施形態では、ＰＰＩは、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、およびデクスランソプラゾールから選択される。いくつかの実施形態では、胃酸低減治療薬は、Ｈ２ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＲＡは、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジンから選択される。いくつかの実施形態では、胃酸低減治療薬は、制酸薬である。いくつかの実施形態では、制酸薬は、水酸化アルミニウム／炭酸アルミニウム、水酸化カルシウム／炭酸カルシウム、および次サリチル酸ビスマスから選択される。いくつかの実施形態では、方法は、胃酸低減薬を服用している患者に、再酸性化化合物および化合物Ｉを投与することを含む。いくつかの実施形態では、再酸性化化合物は、ベタイン塩酸塩およびグルタミン酸塩酸塩から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）の同時投与を避けること、例えば、約６．０、５．０、４．０、３．０、２．０、もしくは１．０以上の、または上記値のいずれか２つで定義される範囲の２４時間平均胃内ｐＨを引き起こすＰＰＩの同時投与を避けることを含む。一実施形態では、４以上の２４時間平均胃内ｐＨを引き起こすＰＰＩを避ける必要がある。別の実施形態では、３以上の２４時間平均胃内ｐＨを引き起こすＰＰＩを避ける必要がある。いくつかのさらなる実施形態では、方法は、化合物Ｉの投与の前または後に、プロトンポンプ阻害薬の投与を避けることを含む。
【００４３】
本開示のいくつかの実施形態は、線維性疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患に罹患している対象を治療するための化合物Ｉ療法における薬物バイオアベイラビリティを増加させる方法であって、治療有効量の化合物Ｉを食物と一緒に対象に投与することを含み、化合物Ｉのバイオアベイラビリティが、食物なしで投与された同量の化合物Ｉのバイオアベイラビリティと比較して増加する、方法に関する。
【００４４】
バイオアベイラビリティの増加は、ＡＵＣまたはＣｍａｘの増加などの、当業者に周知の１つ以上の測定値を使用して決定することができ、これらはそれぞれ独立して、約、少なくとも、または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％もしくはそれ以上の増加、またはこれらの値のいずれか２つで定義される範囲内（例えば、５％〜５００％、１０％〜４００％、または２０％〜３００％）の増加であり得、これらの増加は、対照の治療（例えば、絶食状態または異なる摂食状態）と比較した場合のものである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのバイオアベイラビリティを増加させることは、化合物Ｉの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）または吸収の程度（ＡＵＣ０−ｔもしくはＡＵＣ０−∞）を増加させることを含む。
【００４５】
いくつかのそのような実施形態では、バイオアベイラビリティの増加は、化合物Ｉを食物と一緒に服用した場合に、絶食状態で服用した同量の化合物Ｉと比較して約１０％〜約４００％、約１５％〜約３００％、または約２０％〜約２５０％の範囲の化合物ＩのＣｍａｘの増加を含む。いくつかのさらなる実施形態では、化合物ＩのＣｍａｘの増加は、約２０％〜約２００％、約４０％〜約１５０％、または約６０％〜約１２５％の範囲である。一実施形態では、化合物ＩのＣｍａｘの増加は、約６４％である。別の実施形態では、Ｃｍａｘの増加は、約６９％である。さらに別の実施形態では、Ｃｍａｘの増加は、約１２６％である。
【００４６】
いくつかのそのような実施形態では、バイオアベイラビリティの増加は、化合物Ｉを食物と一緒に服用した場合に、絶食状態で服用した同量の化合物Ｉと比較して約１０％〜約４００％、約１５％〜約３００％、または約２０％〜約２５０％の範囲の化合物ＩのＡＵＣ０−ｔの増加を含む。いくつかのさらなる実施形態では、化合物ＩのＡＵＣ０−ｔの増加は、２０％〜約２００％、約２５％〜約１５０％、または約３０％〜約１２５％の範囲である。一実施形態では、化合物ＩのＡＵＣ０−ｔの増加は、約３７％である。別の実施形態では、ＡＵＣ０−ｔの増加は、約４９％である。さらに別の実施形態では、ＡＵＣ０−ｔの増加は、約１１４％である。
【００４７】
いくつかのそのような実施形態では、バイオアベイラビリティの増加は、化合物Ｉを食物と一緒に服用した場合に、絶食状態で服用した同量の化合物Ｉと比較して約１０％〜約４００％、約１５％〜約３００％、または約２０％〜約２５０％の範囲の化合物ＩのＡＵＣ０−∞の増加を含む。いくつかのさらなる実施形態では、化合物ＩのＡＵＣ０−∞の増加は、２０％〜約２００％、約２５％〜約１５０％、または約３０％〜約１２５％の範囲である。一実施形態では、化合物ＩのＡＵＣ０−∞の増加は、約３５％である。別の実施形態では、ＡＵＣ０−∞の増加は、約４６％である。さらに別の実施形態では、ＡＵＣ０−∞の増加は、約１０３％である。
【００４８】
本開示のいくつかの実施形態は、対象に化合物Ｉ療法を提供する方法であって、対象に治療有効量の化合物Ｉを提供することと、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）を化合物Ｉと同時に服用しないように対象に助言することと、を含む、方法に関する。本開示のいくつかの他の実施形態は、対象に化合物Ｉ治療を提供する方法であって、対象に治療有効量の化合物Ｉを提供することと、化合物Ｉの服用の前または後にプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）を服用しないように対象に助言することと、を含む、方法に関する。本開示のいくつかの実施形態は、対象に化合物Ｉ治療を提供する方法であって、対象に治療有効量の化合物Ｉを提供することと、４以上の２４時間平均胃内ｐＨを引き起こすプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）を化合物Ｉと同時に服用しないように対象に助言することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ療法中に、約６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、５．０、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１、３．０、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、もしくは１．０以上の、または上記値のいずれか２つで定義される範囲の２４時間平均胃内ｐＨを引き起こすものを含む、ＰＰＩを避ける必要がある。一実施形態では、４．０以上の２４時間平均胃内ｐＨを引き起こすＰＰＩを避ける必要がある。別の実施形態では、３．０以上の２４時間平均胃内ｐＨを引き起こすＰＰＩを避ける必要がある。一実施形態では、ＰＰＩは、ラベプラゾールである。いくつかの実施形態では、方法は、化合物Ｉを食物と一緒に服用するように対象に助言することをさらに含む。
【００４９】
本開示のいくつかのさらなる実施形態は、化合物Ｉ療法を提供するための方法であって、治療有効量の化合物Ｉを、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、もしくは１．０以下の、または上記値のいずれか２つで定義される範囲の胃内ｐＨを有する対象に投与することを含む、方法に関する。本開示のいくつかのさらなる実施形態は、化合物Ｉ療法を提供するための方法であって、治療有効量の化合物Ｉを、３．０以下の胃内ｐＨを有する対象に投与することを含む、方法に関する。本開示のいくつかのさらなる実施形態は、化合物Ｉ療法を提供するための方法であって、治療有効量の化合物Ｉを、２．０以下の胃内ｐＨを有する対象に投与することを含む、方法に関する。いくつかのそのような実施形態では、胃内ｐＨは、２４時間平均胃内ｐＨである。いくつかの他の実施形態では、胃内ｐＨは、１２時間平均胃内ｐＨ、８時間平均胃内ｐＨ、６時間平均胃内ｐＨ、または４時間平均胃内ｐＨとして測定される。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、化合物Ｉを食物と一緒に投与してもよい。
【００５０】
本開示のいくつかのさらなる実施形態は、化合物Ｉ療法を対象に提供する方法であって、対象の腎機能を評価することと、治療有効量の化合物Ｉを対象に投与することと、を含む、方法に関する。この評価の目的は、化合物Ｉの腎作用、例えば、化合物Ｉ療法が任意の腎機能障害を引き起こす可能性があるかどうかを決定することである。
【００５１】
急性腎機能障害（ＡＫＩ）は、４８時間以内に≧０．３ｍｇ／ｄＬ（≧２６．５μｍｏｌ／Ｌ）  の血清クレアチニン（ＳＣｒ）の増加、ベースラインの１．５倍以上のＳＣｒの増加、これは７日前以内に発生したと知られるかもしくは推定される、または尿量が６時間で＜０．５ｍＬ／ｋｇ／ｈとして、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（２０１２）２、８−１２）によって定義されている。ＡＫＩは、以下の基準に従って重症度が段階分けされている。
【表Ｃ】
2020502054.tif 000006
【００５２】
いくつかの実施形態では、対象の腎機能を評価することが、対象のクレアチニンクリアランス速度を決定することを含む。いくつかの実施形態では、対象のクレアチニンクリアランス速度が、治療有効量の化合物Ｉを対象に投与する前に評価される。いくつかの実施形態では、対象のクレアチニンクリアランス速度が、治療有効量の化合物Ｉを対象に投与した後に評価される。いくつかの実施形態では、対象のクレアチニンクリアランス速度が、治療有効量の化合物Ｉを対象に投与する前および後に評価される。いくつかのそのような実施形態では、対象は、≧９０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する。いくつかの他の実施形態では、対象は、６０〜８９ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する。いくつかのさらなる実施形態では、対象は、３０〜５９ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する。さらにいくつかのさらなる実施形態では、対象は、１５〜２９ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する。いくつかの実施形態では、対象は、透析を必要とする末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または腎不全を有さない。いくつかの実施形態では、方法は、化合物Ｉの投与後に、対象の血清クレアチニン（Ｓｃｒ）濃度の変化を監視することをさらに含む。いくつかのさらなる実施形態では、化合物Ｉの投与後に、対象のＳｃｒの増加が監視される。特定の一実施形態では、対象のＳｃｒは、ベースラインから≧０．３ｍｇ／ｄＬの増加が測定される。別の実施形態では、対象のＳｃｒは、ベースラインから≧３０％の増加率が測定される。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、対象のＳｃｒのベースラインからの変化率が、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、または２００％を超える場合は、化合物Ｉの量を調整すること、または化合物Ｉ療法を中止することをさらに含む。あるいは、対象のＳｃｒのベースラインからの増加が、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、または４．０ｍｇ／ｄＬを超える場合は、化合物Ｉの量を調整すること、または化合物Ｉ療法を中止することが必要とされ得る。いくつかの実施形態では、方法は、化合物Ｉ療法を中止するように対象に助言することをさらに含む。
【００５３】
本開示のいくつかのさらなる実施形態は、抗線維化療法を対象に提供する方法であって、対象の腎機能を評価することと、化合物Ｉを服用しないように対象に助言することと、化合物Ｉ以外の抗線維化療法を提供することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象の腎機能が、抗線維化療法を対象に提供する前に評価される。いくつかの実施形態では、対象の腎機能が、抗線維化療法を対象に提供した後に評価される。いくつかの実施形態では、対象の腎機能が、抗線維化療法を対象に提供する前および後に評価される。
【００５４】
本明細書に記載の方法の任意の実施形態では、対象は線維性疾患に罹患している。特定の一実施形態では、対象は特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している。
【００５５】
本開示のいくつかのさらなる実施形態は、薬学的組成物、添付文書、および容器を含むキットであって、薬学的組成物が治療有効量の化合物Ｉを含む、キットに関する。いくつかの実施形態では、添付文書が、薬学的組成物を食物と一緒に服用するように対象に助言する。いくつかのさらなる実施形態では、添付文書が、化合物Ｉと同時にプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）を服用しないように対象に助言する。一実施形態では、添付文書が、ＰＰＩが４．０以上の２４時間平均胃内ｐＨを引き起こすことを避けるように助言する。別の実施形態では、添付文書が、ＰＰＩが３．０以上の２４時間平均胃内ｐＨを引き起こすことを避けるように助言する。一実施形態では、ＰＰＩは、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、およびデクスランソプラゾールから選択される。一実施形態では、ＰＰＩは、ラベプラゾールである。キットは、化合物Ｉを含む１つ以上の単位剤形を含んでもよい。単位剤形は経口製剤であってもよい。例えば、単位剤形は、丸剤、錠剤、またはカプセル剤を含んでもよい。キットは、複数の単位剤形を含んでもよい。いくつかの実施形態では、単位剤形は容器内にある。いくつかの実施形態では、剤形は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む単一の経口剤形である。いくつかのさらなる実施形態では、添付文書が、医療提供者に、異常および／または副作用を監視し、腎機能障害を有する対象において必要に応じて投与量の変更を検討するか、または中止するように助言する。いくつかの実施形態では、異常および／または副作用は、正常範囲外の臨床検査値を含む。いくつかの実施形態では、正常範囲外の臨床検査値は、クレアチニンクリアランスである。いくつかの実施形態では、正常範囲外の臨床検査値は、血清クレアチニンである。いくつかのさらなる実施形態では、添付文書が、医療提供者に、薬学的組成物を、透析を必要とする末期腎疾患を有する対象に投与しないように助言する。いくつかのさらなる追加の実施形態では、添付文書が、軽度の腎機能障害を有する患者において用量調整が必要でないことを医療提供者に助言する。いくつかのさらなる追加の実施形態では、添付文書が、中等度から重度の腎機能障害を有する患者において薬学的組成物を慎重に使用する必要があることを医療提供者に助言する。いくつかのさらなる追加の実施形態では、添付文書が、中等度の腎機能障害を有する患者において薬学的組成物を慎重に使用する必要があることを医療提供者に助言する。いくつかのさらなる追加の実施形態では、添付文書が、重度の腎機能障害を有する対象に薬学的組成物を投与しないように医療提供者に助言する。
【００５６】
本明細書に開示される方法、組成物およびキットは情報を含んでもよい。情報は、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形態であってもよく、その通知はヒトまたは動物への投与のための薬物の形態の政府機関による認可を反映する。そのような情報は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局により認可されたラベル、または認可された製品挿入物であってもよい。情報は、用量および剤形、投与スケジュールおよび投与経路、有害事象、禁忌、警告および事前注意、薬物相互作用、ならびに特定の集団における使用（例えば、全体が参照により本明細書に組込まれる２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§２０１．５７を参照されたい）に関する必要な情報を含み得、いくつかの実施形態では、薬物の販売のために薬物上に存在させるか、またはそれと関連させることが必要である。いくつかの実施形態では、キットは、米国食品医薬品局などの政府機関の認可を必要とし、その規制を受ける処方薬の販売のためのものである。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、米国における、消費者へのキットの販売のための、ＦＤＡなどの当局により要求されるラベルまたは製品挿入物を含む。好ましい実施形態では、情報は、化合物Ｉを、食物、好ましくは食事と一緒に服用するように個人に指示する。情報はまた、化合物Ｉを服用するのと同時または前または後に、プロトンポンプ阻害薬を服用することを避けるように個人に指示してもよい。いくつかの実施形態では、情報は、医療提供者に、異常および／または副作用を監視し、腎機能障害を有する対象において必要に応じて投与量の変更または中止を検討するように指示し、かつ／または透析を必要とする末期腎疾患を有する対象に化合物Ｉを投与しないように指示する。いくつかの実施形態では、情報は、医療提供者に、異常および／または副作用を監視するように指示し、かつ軽度の腎機能障害を有する患者において用量調整が不要であることを指示する。いくつかの実施形態では、情報は、医療提供者に、異常および／または副作用を監視するように指示し、かつ中等度から重度の腎機能障害を有する患者において化合物Ｉを慎重に使用する必要があることを指示する。いくつかの実施形態では、情報は、医療提供者に、異常および／または副作用を監視するように指示し、かつ中等度の腎機能障害を有する患者において化合物Ｉを慎重に使用する必要があることを指示する。いくつかの実施形態では、情報は、医療提供者に、異常および／または副作用を監視するように指示し、かつ重度の腎機能障害を有する対象に薬学的組成物を投与しないように指示する。
【００５７】
いくつかの実施形態は、食物と一緒に同量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を服用することと比較して、化合物Ｉを食物と一緒に服用すると化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティが増加するという情報を含み、好ましくは印刷される。
【００５８】
説明書および／または情報は、好適な媒体もしくは基質（例えば、情報が印刷された１つもしくは複数の紙片）に印刷された情報、コンピューターで読み取り可能な媒体（例えば、情報が記録されたディスケット、ＣＤ等）、またはインターネットを介して接続可能なウェブサイトアドレスを含む種々の形態で存在してもよい。印刷された情報は、例えば、薬物製品に伴うラベルで提供されてもよく、薬物製品のための容器上に提供されてもよく、薬物製品と共に包装されてもよく、もしくは薬物製品と分けて別で患者に与えられてもよく、または患者が自主的に情報を入手することができる様式（例えば、ウェブサイト）で提供されてもよい。印刷された情報はまた、患者の治療に関与する医療従事者に提供されてもよい。いくつかの実施形態では、情報は口頭で人に提供される。
【００５９】
いくつかの実施形態は、商業的販売に適した治療用パッケージを含む。いくつかの実施形態は、容器を含む。容器は、任意の従来の形状または薬学的に許容される材料から作られた当分野で周知の形態、例えば、紙もしくは段ボール箱、ガラス製もしくはプラスチック製のボトルもしくはジャー、再密閉可能な袋（例えば、異なる容器に入れるための錠剤の「リフィル」を保持するため）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の用量を含むブリスターパック中にあってもよい。使用される容器は、含まれる正確な剤形に依存してもよく、例えば、従来の段ボール箱は、一般には、液体懸濁液を保持するために使用されないであろう。単一の剤形を市販するために単一の包装中に一緒に、２つ以上の容器を使用することができることが実現可能である。例えば、錠剤をボトルに含有させ、次いで箱の中に含有させてもよい。
【００６０】
情報は、例えば、本明細書に記載の剤形を含有するボトルに接着して添付されるラベル（例えば処方ラベルまたは別のラベル）に記載することによって、単位用量パケットを含む箱の内などの、文書による包装挿入物として容器内に含めることによって、箱面に印刷するなど容器に直接適用することによって、または例えば、ヒモ、コードもしくは他の線、飾りひももしくはテザー型デバイスを介してボトルの首に固定された指示カードとして結ぶか、またはテープで固定することにより付着させることによって、容器に伴ってもよい。情報は、単位用量パックまたはブリスターパックまたはブリスターカード上に直接印刷されてもよい。
【００６１】
薬学的組成物
いくつかの実施形態は、以下を含む薬学的組成物を含む。（ａ）安全かつ治療有効量の本明細書に記載の化合物Ｉ（多形体、およびそれらの溶媒和物を含む）、またはその医薬上許容される塩。  （ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせ。
【００６２】
上記の有用な化合物は、様々な状態または障害の治療に使用するための薬学的組成物に製剤化することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に開示されているものなどの、標準的な薬学的製剤化技術を使用し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６３】
上記の有用な選択された化合物に加えて、いくつかの実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、哺乳動物への投与に適した、１つ以上の適合性の固体もしくは液体の充填希釈剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書で使用される場合、「適合性」という用語は、組成物のその成分が、本発明の化合物と、および互いに、通常の使用状態で組成物の薬学的有効性を実質的に低下させる相互作用がないような様式で、混合可能であることを意味する。薬学的に許容される担体は、当然のことながら、これらが治療される好ましくは動物、好ましくは哺乳動物への投与に適するように、十分に高純度で、十分に低毒性でなければならない。
【００６４】
薬学的に許容される担体には、例えば、固体または液体の充填剤、希釈剤、水溶性増大物質（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｅｓ）、界面活性剤、およびカプセル化物質が含まれる。薬学的に許容される担体またはその成分として役立ち得る物質のいくつかの例は、乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；着香剤；錠剤化剤、安定化剤；抗酸化剤；保存剤；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。
【００６５】
化合物の阻害活性を実質的に妨害しない、薬学的に活性な物質が任意で含まれてもよい。化合物と共に使用される担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための物質の実用量を提供するのに十分な量である。本明細書に記載の方法において有用な剤形を調製するための技法および組成物は、以下の引用文献に記載されており、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０  （Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  ２００２）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ  （１９８９）、およびＡｎｓｅｌ，  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００４）。
【００６６】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤および原薬粉末などの固体形態を含む、様々な経口剤形を使用することができる。錠剤は、適当な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動性誘導剤（ｆｌｏｗ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、および融解剤を含有する、圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、または多重圧縮錠剤であり得る。液体経口剤形には、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および着香剤を含有する、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性製剤が含まれる。
【００６７】
経口投与用の単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知である。錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロースなどの不活性希釈剤、デンプン、ゼラチンおよびショ糖などの結合剤、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤としての従来の薬学的に適合性の補助剤を含む。混合粉末の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用することができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤を加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツ風味などの甘味料および着香剤は、チュアブル錠のための有用な補助剤である。カプセル剤は、典型的には、１つ以上の上記固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、費用、および貯蔵中の安定性などの二次的考察に依存するが、これは重大ではなく、当業者であれば容易に行うことができる。
【００６８】
経口組成物には、液剤、エマルジョン、懸濁剤なども含まれる。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび懸濁剤のための典型的な担体成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状ショ糖、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤のために、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、典型的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、上記の甘味料、着香剤および着色剤などの１つ以上の成分も含有してもよい。
【００６９】
そのような組成物はまた、本発明の化合物が所望の局所適用の近くで、または所望の作用を延長するため様々な時間に、消化管内に放出されるように、従来の方法、典型的にはｐＨまたは時間依存的コーティングによりコーティングされてもよい。そのような剤形は、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックスおよびセラックの１つ以上を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書に記載の組成物は、他の活性薬物を任意で含んでもよい。
【００７１】
当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく多数の様々な修正を行うことができることが理解されるであろう。したがって、本明細書に開示された本発明の実施形態は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図していないことを明確に理解されたい。本明細書で言及されたいずれの参考文献も、本明細書で論じられた物質のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００７２】
健常成人対象８０人において、化合物Ｉの第１相無作為化盲検プラセボ対照安全性、忍容性、および薬物動態試験を実施した。
【００７３】
方法論
この試験は、健常人における化合物Ｉの単回投与（パートＡ）および反復投与（パートＢ）の安全性、忍容性、および薬物動態（ＰＫ）を評価するための無作為化盲検プラセボ対照上昇用量試験であった。さらに、単回用量の化合物Ｉの忍容性およびＰＫに対する、標準的な高脂肪の朝食、標準的な低脂肪の朝食、ならびにプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）の前処置および同時投与の効果を、パートＡの２つのグループで調べた。全ての対象は、適切な数の２５ｍｇか２００ｍｇ錠剤のいずれかとして投与される、化合物Ｉの全用量を受けた。高脂肪の朝食は、以下を含んでいた：総エネルギー：８９５キロカロリー、総脂肪量：６１ｇ、総タンパク質：４１ｇ、総炭水化物：４６ｇ。低脂肪の朝食は、以下を含んでいた：総エネルギー：６１１キロカロリー、総脂肪量：１４．７ｇ、総タンパク質：２０．３ｇ、総炭水化物：１０６．３ｇ。
【００７４】
パートＡ−単回漸増投与（ＳＡＤ）：
パートＡでは、５６人の対象が６つのグループ（グループＡ１からＡ６）で試験され、グループＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５およびＡ６はそれぞれ８人の対象（６人は化合物Ｉを受け、２人はプラセボを受けた）からなり、グループＡ４は１６人の対象（１２人は化合物Ｉを受け、４人はプラセボを受けた）からなる。第１の用量グループ（Ａ１）は、残りのグループの４８時間前に投薬された２人の対象（１人の対象は化合物Ｉを受け、１人の対象はプラセボを受けた）のセンチネルコホートを含んだ。
【００７５】
グループＡ１からＡ６の全ての対象は、治療期間１に参加し、絶食治療レジメンを受けた。治療期間１では、対象は、−１日目（投与前日）から４日目（投与後７２時間）まで臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に居住した。治療期間１では、全ての用量を、少なくとも８時間の一晩絶食後に、１日目の朝に投与した。グループＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ６において、各対象は、試験中、単回用量の化合物Ｉ（グループＡ１に２５ｍｇ、グループＡ２に７５ｍｇ、グループＡ３に２００ｍｇ、およびグループＡ６に１６００ｍｇ）またはプラセボ（無作為化スケジュールに従って）のみを受けた。
【００７６】
グループＡ４については、治療期間１中の用量（４００ｍｇの化合物Ｉまたはプラセボ）を１日目の朝に絶食状態で投与した。治療期間２の用量を、１日目の朝に、高脂肪標準朝食を開始して３０分後に、また完了して約１０分以内に投与した。治療期間３中の用量を、１日目の朝に、低脂肪標準食を開始して３０分後に、また完了して約１０分以内に投与した。治療期間４中の用量は、一晩の絶食後、およびＰＰＩ（ラベプラゾール２０ｍｇ）の３日間の投与後（３日間［ＱＤ］投与として与えられ、最終ＰＰＩ用量は１日目の試験薬投与の２時間前）に投与された。グループＡ４の対象は、各対象が最大４の単回投与量の化合物Ｉまたはプラセボを受けるように、全ての治療期間において同じ化合物Ｉまたはプラセボ治療を受けた。
【００７７】
グループＡ５については、治療期間１中の用量（８００ｍｇの化合物Ｉまたはプラセボ）を１日目の朝に絶食状態で投与し、治療期間２中の用量を１日目の朝に低脂肪標準朝食を開始して３０分後に投与し、治療期間３中の用量を、１日目に、低脂肪食後およびＰＰＩ（ラベプラゾール２０ｍｇ）の３日間の投与後（３ＱＤ投与として与えられ、最終ＰＰＩ用量は１日目の試験薬投与の２時間前）に投与した。グループＡ５の対象は、各対象が最大３の単回投与量の化合物Ｉまたはプラセボを受けるように、全ての治療期間において同じ化合物Ｉまたはプラセボ治療を受けた。
【００７８】
グループＡ４については、各対象は、それぞれ最低７日間で隔てられた、３つの追加の治療期間に参加した。グループＡ４は、治療期間２、３、および４の−１日目から４日目までＣＲＵに居住した。グループＡ５については、各対象は、それぞれ最低７日間で隔てられた、２つの追加の治療期間に参加した。グループＡ５は、治療期間２および３の−１日目から４日目までＣＲＵに居住した。全ての対象は、試験治療の最終投与後５〜１４日の間に追跡検診のために戻った。
【００７９】
パートＡでは、治療期間１の全用量を、少なくとも８時間の一晩絶食後に投与した。Ａ４コホートについては、治療期間２および３において、用量は、高脂肪朝食または低脂肪朝食を開始して３０分後および完了して約１０分後に投与された。治療期間４では、用量は、一晩の絶食後およびＰＰＩ投与後に投与された（ＰＰＩは、−２日目に開始して、最終用量が１日目の化合物Ｉ投与の２時間前で、ラベプラゾール２０ｍｇを３回で構成された）。グループＡ５については、治療期間２中の用量を、１日目の朝に、低脂肪標準朝食を開始して３０分後および完了して約１０分後に投与し、治療期間３中の用量を、１日目に、低脂肪食後およびＰＰＩの３日間の投与後（３ＱＤ投与として与えられ、最終ＰＰＩ用量は１日目の試験薬投与の２時間前）に投与した。
【００８０】
絶食状態での単回投与後の化合物ＩのＰＫパラメータの概要を表１にまとめる。
【表１】
2020502054.tif 000007
【００８１】
全ての用量についての血漿濃度対時間のプロットは、急速な吸収相によって特徴付けられた。Ｔｍａｘ中央値の結果は、１．３〜２．５時間の範囲で全用量にわたってほぼ同様であったが、より高い用量レベル（２００〜１６００ｍｇ）では個々のｔｍａｘ範囲が増加する傾向があり、ｔｍａｘは、２５ｍｇ用量と７５ｍｇ用量との間で観察された２．５時間という最も遅い時点と比較して６時間遅く発生する。ｔ１／２の平均は、２５ｍｇおよび７５ｍｇ用量について類似しており、それぞれ３．６時間および５．０時間の値（２．１〜９．６時間の範囲）であり、２００、４００、および８００ｍｇの用量では、それぞれ１０．２、１１．７、および１１．３時間（４．１〜２７．０時間の範囲）に増加した。最も多い用量の１６００ｍｇでは、ｔ１／２の幾何平均は、１９．８時間（１３．８〜２４．０時間の範囲）であった。
【００８２】
用量正規化ＰＫパラメータをＡＮＯＶＡを使用して分析した。ＡＵＣおよびＣｍａｘに基づく、２つの最低用量レベル（２５ｍｇと７５ｍｇ）の間の全身曝露の増加は線形ＰＫと一致し、用量の３倍の増加が、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘにおいて、それぞれ２．９倍、２．８倍、および２．５倍の増加をもたらす。より多い用量レベルの２００〜８００ｍｇの間では、ＡＵＣおよびＣｍａｘの値が比例的ではない形で増加する傾向があった。８００ｍｇの用量レベルでは、用量の３２．０倍の増加により、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘにおいて、それぞれ１６．４倍、１７．１倍、および６．５倍の増加という結果になった。１６００ｍｇの投与後、８００ｍｇの投与と比較して、ＡＵＣおよびＣｍａｘの有意な増加は無かった。
【００８３】
摂食状態および絶食状態において、またラベプラゾール（ＰＰＩ）と共に、４００ｍｇおよび８００ｍｇを単回投与した後の化合物ＩのＰＫパラメータの概要を以下の表２に示す。
【表２】
2020502054.tif 000008
【００８４】
食物効果
高脂肪食摂食状態で４００ｍｇの化合物Ｉを投与した後、低脂肪食摂食状態および絶食状態（ｔｍａｘの中央値２．５時間、１．０〜４．３時間の範囲）と比較して、ｔｍａｘが１．０時間遅れた（ｔｍａｘの中央値３．５時間、１．５〜６．０時間の範囲）。表２を参照されたい。Ｃｍａｘの達成後、血漿化合物Ｉ濃度は、絶食状態と摂食状態の両方において二相性の様式で減少した。全身曝露は高脂肪食摂食状態でより高く、絶食に対する摂食の割合が、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘについては、それぞれ１４９．０％、１４５．８％、および１６８．９％であった（表３）。低脂肪食摂食状態で４００ｍｇの化合物Ｉを投与した後、全身曝露が増加し、絶食に対する摂食の割合が、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘでは、それぞれ１３７．１％、１３４．７％、および１６４．４％であった（表３）。４００ｍｇの化合物Ｉにおける高脂肪食摂食状態と低脂肪食摂食状態との統計的比較は、同様の曝露を示し、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞  、およびＣｍａｘについて、それぞれ１０８．７％、１０８．２％、および１０２．７％の割合であった（表３）。
【００８５】
低脂肪食摂食状態で８００ｍｇの化合物Ｉを投与した後、ｔｍａｘの中央値は１．２５時間遅延した。ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘによって測定される、低脂肪食摂食状態での化合物Ｉへの全身曝露は増加し、絶食に対する摂食の割合が、それぞれ２１４．０％、２０３．３％、および２２５．５％であった（表３）。
【００８６】
４００ｍｇおよび８００ｍｇの化合物Ｉ両方の投与後、絶食状態において、わずかにより長いｔ１／２の傾向があり、ｔ１／２の幾何平均値は、それぞれ１１．７時間および１１．３時間であった。これは、幾何平均が７．５〜８．７時間の範囲である高脂肪食摂食状態および低脂肪食摂食状態との比較である。
【表３】
2020502054.tif 000009
【００８７】
プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）効果
絶食状態で、２０ｍｇのラベプラゾール（ＱＤ×３）と組み合わせて４００ｍｇの化合物Ｉを単回投与後、化合物Ｉは、４００ｍｇの化合物Ｉを単独で投与した場合の結果（ｔｍａｘの中央値が２．５時間、１．０〜４．３時間の範囲）と同様に、ｔｍａｘの中央値が２．５時間（１．５〜４．０時間の範囲）となり急速に吸収された。Ｃｍａｘに達した後、化合物Ｉは、絶食状態単独で見られたものと同様の幾何平均ｔ１／２で二相性低下を示し、それぞれ１０．５時間および１１．７時間であった。
【００８８】
化合物Ｉ４００ｍｇの単回用量を、絶食状態でラベプラゾール（２０ｍｇＱＤ×３）と組み合わせて投与した場合、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘが減少し、ＰＰＩを組み合わせない投与に対するＰＰＩを組み合わせた投与の比が、それぞれ８６．４％、８７．２％、および８３．６％であり、９０％ＣＩは全ての比較において１００％を除いた（表４）。ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘに基づく対象間変動は、化合物Ｉを単独で投与した後および絶食状態でラベプラゾールと同時投与したときに低く、それぞれＡＵＣについて１９．０％〜２３．２％、Ｃｍａｘについて１３．１％〜１９．３％の範囲であった（表２）。
【００８９】
化合物Ｉ８００ｍｇの単回用量を、低脂肪食摂食状態でラベプラゾール（２０ｍｇＱＤ×３）と組み合わせて投与した場合、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘが減少し、ＰＰＩを組み合わせない投与に対するＰＰＩを組み合わせた投与の比が、それぞれ７６．５％、７７．２％、および７５．０％であった（表４）。これらの結果は、増加した胃のｐＨ（胃酸の減少）が、化合物Ｉの吸収においていくつかの障害をもたらすことを示す。最高血漿中濃度までの時間は、ラベプラゾールとの同時投与後に遅延し、単独で投与した場合の１．８時間（１．５〜４．０時間の範囲）と比較して、ｔｍａｘの中央値が３．０時間（２．５〜４．０時間の範囲）であった。
【表４】
2020502054.tif 000010
【００９０】
パートＢ−反復漸増投与（ＭＡＤ）：
パートＢでは、２４人の対象が３つのグループ（グループＢ１からＢ３）で試験され、各グループは８人の対象からなった（６人は化合物Ｉを受け、２人はプラセボを受けた）。パートＢの投与量、投与頻度、期間、および食事の状態は、パートＡおよびＢから入手可能なＰＫ、安全性、および忍容性データの検討に基づいて決定された。
【００９１】
パートＢの全ての用量は、低脂肪食の投与後に投与された。グループＢ１およびグループＢ３では、化合物Ｉ（グループＢ１については２００ｍｇ、グループＢ３については２７５ｍｇ）またはプラセボを、１〜６日目に１日２回（ＢＩＤ）および７日目の朝に１回投与した。グループＢ２では、対象は、１〜７日目に５２５ｍｇの化合物ＩまたはプラセボのＱＤ投与を受けた。
【００９２】
パートＢでは、各対象は１治療期間に参加した。対象は、−１日目（投与１日前）から１０日目の朝（７日目の最終投与の７２時間後）までＣＲＵに居住した。全ての対象は、最終投与後５〜１４日の間に追跡検診のために戻った。
【００９３】
パートＢでは、全ての用量が、低脂肪食の後に投与された。１日目および７日目（投与後のＰＫサンプリングのある日）に、対象は投与の３０分前に低脂肪朝食を開始し、食事を完了するために１５分与えられ、投与は朝食終了後約１５分で行われた。投与２〜６日目に、対象は投与前１時間以内に朝食を完了させた。夕方の用量については、対象に標準的な食事を与え、投与の１〜２時間前に食事を完了させた。
【００９４】
２００ｍｇ  ＢＩＤ、２７５ｍｇ  ＢＩＤ、および５２５ｍｇ  ＱＤで化合物Ｉを単回および反復投与した後、ｔｍａｘの中央値が投与後１日目に２．３〜３．５時間、投与後７日目に２．８〜４．０時間であり、化合物Ｉは容易に吸収された。７日目に、化合物Ｉの血漿濃度は、Ｃｍａｘの達成後に概ね二相性の様式で減少し、２００ｍｇおよび２７５ｍｇのＢＩＤ用量レベルでのｔ１／２幾何平均値は、それぞれ４．９時間（個々の値が３．５〜６．３時間の範囲）および５．６時間（個々の値が３．６〜１２．１時間の範囲）であり、５２５ｍｇ  ＱＤでは６．３時間（個々の値が３．７〜１１．２時間の範囲）であった（表５）。
【００９５】
２００ｍｇ  ＢＩＤおよび５２５ｍｇ  ＱＤの投与レジメンの間で、ＡＵＣ０−∞のほぼ用量比例的な増加があり、用量の２．６倍の増加が幾何平均ＡＵＣ０−∞の  ２．５倍の増加をもたらした。２００ｍｇおよび２７５ｍｇのＢＩＤ用量では、用量の１．４倍の増加に対して幾何平均Ｃｍａｘの１．２倍の増加があった。２００ｍｇ  ＢＩＤおよび２７５ｍｇ  ＢＩＤならびに５２５ｍｇ  ＱＤの反復投与後、化合物Ｉの定常状態血漿濃度は、一般に２日以内に達成された。７日目に、反復ＢＩＤ投与後、化合物Ｉの蓄積のいくつかの証拠があり、２００ｍｇ  ＢＩＤ用量では幾何平均ＲＡＡＵＣ値が１．１（０．９〜１．３の範囲）、２７５ｍｇのＢＩＤ用量レベルでは幾何平均ＲＡＡＵＣ値が１．５（１．１〜１．９の範囲）、５２５ｍｇのＱＤ用量レベルでは幾何平均ＲＡＡＵＣ値が１．３（１．０〜１．６の範囲）であった。異なる投与レジメンについて予想される通り、ＢＩＤ投与レジメンについてＱＤレジメンと比較して、より高いトラフ濃度が達成され、７日目の平均投与前化合物Ｉ濃度が、２００ｍｇ  ＢＩＤ、２７５ｍｇＢＩＤ、および５２５ｍｇ  ＱＤ用量について、それぞれ１６８０、３２６０、および８９７ｎｇ／ｍＬであった。
【表５】
2020502054.tif 000011
【００９６】
血清クレアチニン（Ｓｃｒ）の観察
試験の両方のパートにおける様々なＰＫパラメータの測定に加えて、対象の血清クレアチニン濃度の変化もまた、この試験において評価した。表６Ａおよび表６Ｂは、該当する場合には、各処置グループにおけるＳＡＤ試験における対象についての平均のスクリーニングおよび投与前の値からの血清クレアチニンの濃度変化および変化率を要約する。表７Ａおよび表７Ｂは、ＭＡＤ試験における対象についての平均のスクリーニングおよび投与前の値からの血清クレアチニンの濃度変化および変化率を要約する。血清クレアチニンの正常の上限（ＵＬＮ）を超える増加が、試験のパートＡ（ＳＡＤ）およびパートＢ（ＭＡＤ）の両方で観察された。試験のパートＡでは、２００ｍｇ以上の用量の曝露の約２１％に変化が観察された。試験のパートＢでは、全ての用量レベルにわたって対象の約５６％に変化が観察された。ＭＡＤ試験における対象の２５％は、Ｓｃｒにおいてベースラインからの≧０．３ｍｇ／ｄＬの平均変化を有し、ＭＡＤ試験における対象の５０％は、ベースラインからの≧３０％の平均変化率を有した。試験のパートＢでは、２人の対象（２７５ｍｇ  ＢＩＤ）が、５日目に臨床的に有意なクレアチニン増加のＴＥＡＥを経験した。試験のＭＡＤパートにおける、まとめたスクリーニングおよび投与前のベースラインからの血清クレアチニンの平均変化を図１に示す。さらに、試験のＭＡＤ部分における、まとめたスクリーニングおよび投与前の濃度からのクレアチニン濃度の平均変化を図２に示す。
【表６Ａ】
2020502054.tif 000012
【表６Ｂ】
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【表７Ａ】
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【表７Ｂ】
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【００９７】
結論
化合物Ｉは、絶食状態において化合物Ｉの単回経口投与後に急速に吸収され、ｔｍａｘの中央値が１．３〜２．５時間の範囲であった。幾何平均ｔ１／２は、２５ｍｇおよび７５ｍｇの化合物Ｉの用量では同様であり、２００ｍｇ用量レベルでの１０．２時間から１６００ｍｇ用量レベルでの１９．８時間までの範囲の用量の増加で増加する傾向があった。
【００９８】
全身曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、２５〜７５ｍｇでは用量比例的に増加し、その後２００ｍｇ以上の用量では比例的増加よりも少ない増加が観察された。８００〜１６００ｍｇの用量では、ＡＵＣおよびＣｍａｘの増加がなく、可飽和吸収を反映している。全身曝露における比例的増加よりも少ない増加は、尿中に排泄された化合物Ｉの割合の用量依存的減少（２５ｍｇでの７６．９％から１６００ｍｇでの９．１％）によって反映されている。
【００９９】
低脂肪食摂食状態では、化合物Ｉは、１．０〜４．０時間の範囲のｔｍａｘ値で急速に吸収された。高脂肪食摂食状態では、ｔｍａｘは増加し、１．５〜６．０時間の範囲であった。高脂肪食摂食状態での化合物Ｉの投与は、絶食状態から、ＡＵＣ０−∞およびＡＵＣ０−ｔにおいて、それぞれ４５．８％および４９．０％の増加、またＣｍａｘにおいて６８．９％の増加をもたらした。低脂肪食摂食状態での投与もまた全身曝露を増加させ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘが、それぞれ３７．１％、３４．７％、および６４．４％増加した。
【０１００】
ラベプラゾールとの薬物−薬物相互作用が観察され、低脂肪食摂食状態でのラベプラゾール２０ｍｇ（ＱＤ×３）の前処置および同時投与が、化合物Ｉ単独と比較して、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、およびＣｍａｘにおいて、それぞれ２３．５％、２２．８％、および２５．０％の減少をもたらした。
【０１０１】
２００ｍｇおよび２７５ｍｇ  ＢＩＤならびに５２５ｍｇ  ＱＤで化合物Ｉを反復投与した後、２日以内に定常状態に達した。７日目までに最小の蓄積の証拠があった（ＢＩＤレジメンについては１．１〜１．５倍の蓄積、ＱＤレジメンについては１．３倍の蓄積）。ＱＤ投与レジメンと比較して、ＢＩＤについては、より高いトラフおよびより低いピーク濃度が観察された。
【０１０２】
試験のパートＢでは、２人の対象（２７５ｍｇ  ＢＩＤ）が、５日目に臨床的に有意な血清クレアチニン濃度増加のＴＥＡＥを経験した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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