(57)【要約】妊娠している女性において子癇前症を検出、予測、監視、または除外するための方法、キット、試験、およびシステムを本明細書に開示する。また、新規診断マーカ、データ分析の方法、アッセイ形式、およびそのようなマーカを用いて、患者試料からのバイオマーカに基づいて、子癇前症を識別または除外するための試験の１つ以上の特性を改善するためのキットを本明細書に提供する。本方法、組成物、システム、およびキットは、子癇前症（ＰｒｅＥ）または非子癇前症（ＮｏｎＰｒｅＥ）などの妊娠している対象の症状を検出または予測するのに好適である。いくつかの実施形態では、子癇前症は、さらに、非常に早期の発症（妊娠の２５週前）、早期発症（妊娠の３４週前）、および晩期発症（妊娠の３４週後）の子癇前症に分割される。【選択図】図１７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
子癇前症の不要な治療を回避するための方法であって、
（ａ）妊娠しているヒトの女性から回収された生体試料を複数の異なるプローブと接触させることであって、前記複数の異なるプローブが、表Ａまたは表Ｂに列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質に対する特異的親和性を有するプローブを含む、接触させることと、
（ｂ）前記複数の異なるプローブの対応するタンパク質への結合に基づいて、前記４つ以上のタンパク質のそれぞれに対する量または濃度を判定することと、
（ｃ）少なくとも部分的に、工程（ｂ）で判定された前記４つ以上のタンパク質の前記量または濃度に基づいて、子癇前症の不要な治療を回避する様式で、前記妊娠しているヒトの治療を進めることと、を含む、方法。
【請求項２】
前記４つ以上のタンパク質が、
（ａ）胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）と、
（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、および（３）デコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記４つ以上のタンパク質が、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記４つ以上のタンパク質が、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記複数の異なるプローブが、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＦＧＦ２１を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の異なるプローブが、エンドグリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、エンドグリンを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記複数の異なるプローブが、プローブデコリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、デコリンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記複数の異なるプローブが、分化のクラスタ２７４（ＣＤ２７４）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＣＤ２７４を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記複数の異なるプローブが、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＨＧＦを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記複数の異なるプローブが、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＴＦＦ２を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記複数の異なるプローブが、パッパリシン−２（ＰＡＰＰ−Ａ２）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記生体試料が、妊娠２０週後に前記妊娠している女性から得られる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記生体試料が、妊娠３０週前に前記妊娠している女性から回収されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
分類子アルゴリズムを前記４つ以上のタンパク質の発現プロファイルに適用することであって、前記分類子アルゴリズムが、指数を計算する、適用することと、
前記指数を基準値と比較して、前記子癇前症の不要な治療を回避するかどうかを決定することと、をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記分類子アルゴリズムが、妊娠期間の補正をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記妊娠期間の補正が、ＬＯＥＳＳ補正を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記分類子アルゴリズムが、ロジスティック回帰を含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記分類子アルゴリズムが、エラスティックネット規則化によるロジスティック回帰を含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記分類子アルゴリズムが、ランダムフォレストを含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記生体試料が、尿、血液、羊水、エキソソーム、血漿、または血清試料である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記生体試料が、前記妊娠しているヒトの女性の血液からのものである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
２０個以下、１５個以下、１０個以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質の量または濃度が決定される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記複数の異なるプローブのうちの１つ以上が、抗体または抗体断片である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記複数の異なるプローブのそれぞれが、抗体または抗体断片である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つの量または濃度が、発光酸素チャネリング免疫測定法を使用して決定される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つの量または濃度が、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法を使用して決定される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つの量または濃度が、近接延伸法（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓｓａｙ）を使用して決定される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つの量または濃度が、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つの量または濃度が、増幅発光近接均一性アッセイを使用して決定される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つの量または濃度が、側方流動アッセイを使用して決定される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記生体試料が、周産期専門医の診療所、分娩室、またはトリアージ（ＥＲ）にいる間の妊娠しているヒトから得られる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記生体試料を複数の異なる反応容器に分離することをさらに含み、前記複数の反応容器が、第１の反応容器、第２の反応容器、第３の反応容器、および第４の反応容器を含み、前記生体試料を前記複数の異なるプローブに接触させることが、ＰｌＧＦに対する特異的親和性を有するプローブを第１の反応容器に送達することと、ｓＦｌｔ１に対する特異的親和性を有するプローブを第２の反応容器に送達することと、ＫＩＭ１に対する特異的親和性を有するプローブを第３の反応容器に送達することと、ＣＬＥＣ４Ａに対する特異的親和性を有するプローブを第４の反応容器に送達することと、を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記生体試料を前記複数の異なるプローブに接触させる工程が、単一の反応容器において行われる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記生体試料が、前記妊娠している女性が子癇前症の１つ以上の症候を示した後に前記妊娠している女性から得られ、前記子癇前症の症候が、（１）高血圧および（２）タンパク尿から選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記試料が、前記妊娠している女性が（１）高血圧および（２）タンパク尿の両方を示した後に前記妊娠している女性から得られたものである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記複数の異なるプローブが、前記４つ以上のタンパク質のそれぞれに対する特異的親和性を有する２つのセットのプローブを含み、前記２つのセットのプローブの各セットが、異なるエピトープに結合する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
妊娠しているヒトの女性からの試料において複数のタンパク質を検出および／または定量化するための、実験室方法などの方法であって、
妊娠しているヒトの女性からの生体試料を複数のプローブに接触させることであって、前記複数のプローブが、表Ａまたは表Ｂに列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質に対する特異的親和性を有するプローブを含む、接触させることと、
前記複数の異なるプローブの対応するタンパク質への結合に基づいて、前記４つ以上のタンパク質の存在および／または分量を検出することと、を含む、方法。
【請求項３８】
前記４つ以上のタンパク質が、
（ａ）胎盤成長因子と、
（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記４つ以上のタンパク質が、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記４つ以上のタンパク質が、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記複数の異なるプローブが、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＦＧＦ２１を含む、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記複数の異なるプローブが、エンドグリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、エンドグリンを含む、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記複数の異なるプローブが、デコリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、デコリンを含む、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記複数の異なるプローブが、分化のクラスタ２７４（ＣＤ２７４）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＣＤ２７４を含む、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記複数の異なるプローブが、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＨＧＦを含む、請求項３７〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記複数の異なるプローブが、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＴＦＦ２を含む、請求項３７〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記複数の異なるプローブが、パッパリシン−２（ＰＡＰＰ−Ａ２）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記４つ以上のタンパク質が、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む、請求項３７〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記生体試料が、妊娠２０週後に前記妊娠しているヒトの女性から回収されている、請求項３７〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記生体試料が、妊娠３０週前に前記妊娠している女性から回収されている、請求項３７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記生体試料が、尿、血液、羊水、エキソソーム、血漿、または血清試料である、請求項３７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記生体試料が、前記妊娠しているヒトの女性の血液からのものである、請求項３７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
２０個以下、１５個以下、１０個以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質の量または濃度が決定される、請求項３７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記複数の異なるプローブのうちの１つ以上が、抗体または抗体断片である、請求項３７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記複数の異なるプローブのそれぞれが、抗体または抗体断片である、請求項３７〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記複数のプローブが、単一の反応容器において前記生体試料またはその画分に接触する、請求項３７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記複数のプローブが、前記４つ以上のタンパク質の各タンパク質に対する個別の反応容器において、前記生体試料またはその画分に接触する、請求項３７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
第２の複数のプローブをさらに含み、前記第２の複数のプローブが、ＰｌＧＦへの結合に特異的なプローブセット、ｓＦｌｔ１への結合に特異的なプローブセット、ＫＩＭ１への結合に特異的なプローブセット、およびＣＬＥＣ４Ａへの結合に特異的なプローブセットを含み、前記第２の複数のプローブが、第１の複数のプローブのそれぞれが結合するエピトープとは異なるエピトープでその対応するタンパク質に結合する、請求項３７〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記試料における少なくとも一対の前記第１および第２の複数のプローブの同じタンパク質分子への同時の結合が、発光酸素チャネリング免疫測定法（ＬＯＣＩ）、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法、増幅発光近接均一性アッセイ、酵素結合免疫吸着測定法、近接延伸法（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓｓａｙ）、または側方流動アッセイによって検出される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
妊娠しているヒト対象を管理し、前記妊娠しているヒト対象を特定の期間子癇前症のリスクがないものとして識別するための方法であって、
（ａ）（１）８０％を上回る特異性および（２）８５％を上回る感受性を有する試験を介して、前記妊娠している対象を、前記特定の期間内に子癇前症を発症するリスクがないものとして識別することであって、前記特定の期間が、１週間〜６週間である、識別することと、
（ｂ）前記妊娠している患者の歩行監視治療を進めることによって、子癇前症について前記患者を治療せずに、前記特定の期間内に子癇前症を発症するリスクがないものとして識別された前記妊娠しているヒト対象を管理することと、を含む、方法。
【請求項６０】
前記試験が、少なくとも８２．０％、少なくとも８４．０％、少なくとも８５．０％、少なくとも８７．０％、少なくとも８８．０％、少なくとも８９．０％、少なくとも９０．０％、少なくとも９０．５％、少なくとも９１．０％、または少なくとも９１．５％の特異性を有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記試験が、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、または少なくとも９５％の感受性を有する、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記試験が、（１）高血圧および（２）タンパク尿のうちの１つ以上を示す、妊娠２０週後に人種的に多様な妊娠している女性のランダムな集団に適用されたときに、少なくとも約９５．０％、９６．０％、９７．０％、９８．０％、９８．２％、９８．４％、９８．５％、９８．７％、９９％、９９．２％、または９９．５％の陰性的中率を有する、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記試験が、（１）高血圧および（２）タンパク尿のうちの１つ以上を示す、妊娠２０週後に人種的に多様な妊娠している女性のランダムな集団に適用されたときに、少なくとも約３０％、少なくとも約３２％、少なくとも約３５％、少なくとも約３７％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約５７％の陽性的中率を有する、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記試験の陰性的中率が、前記試験の陽性的中率よりも高い、請求項５９〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記特定の期間が、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間である、請求項５９〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記試験が、表Ａまたは表Ｂに列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質のうちのそれぞれの量または濃度を決定することを含む、請求項５９〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記４つ以上のタンパク質が、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ−１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記４つ以上のタンパク質が、ＦＧＦ２１をさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
妊娠しているヒト対象を治療する方法であって、
少なくとも部分的に、表Ａまたは表Ｂに列挙された４つ以上のタンパク質についてのレベルの決定から作成されたしるしを得ることと、
少なくとも部分的に、前記得られたしるしに基づいて、前記妊娠しているヒト対象についての臨床計画を変更することと、を含む、方法。
【請求項７０】
前記しるしを得ることが、
ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａについての前記レベルを決定することを含み、前記レベルが、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａのうちのそれぞれの対応するプローブへの結合から決定される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記しるしを得ることが、ＦＧＦ２１についての前記レベルを決定することをさらに含み、ＦＧＦ２１の前記レベルが、ＦＧＦ２１の対応するプローブへの結合から決定される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記妊娠している対象を、子癇前症を有するか、または特定の期間内に子癇前症を発症するリスクが低いものとして分類することをさらに含む、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記妊娠している対象が、本明細書に記載の任意の方法によって分類される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記患者に高血圧薬を投与することをさらに含む、請求項６９〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記高血圧薬が、中心アルファアゴニスト、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、またはベータ遮断薬である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記高血圧薬が、メチルドパ、ラベタロール、ニフェジピン、ベラパミル、クロニジン、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、またはオクスプレノロールである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
混合物であって、
妊娠している女性対象からの流体試料と、
第１の複数の異なるプローブであって、前記第１の複数の異なるプローブが、異なるプローブを含み、それぞれが、表Ａまたは表Ｂに列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質に対する特異的親和性を有する、プローブと、を含む、混合物。
【請求項７８】
前記４つ以上のタンパク質が、
（ａ）胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）と、
（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項７７に記載の混合物。
【請求項７９】
前記４つ以上のタンパク質が、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質をさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記４つ以上のタンパク質が、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項８１】
前記４つ以上のタンパク質が、ＦＧＦ２１を含む、請求項７７〜８０のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項８２】
前記４つ以上のタンパク質が、エンドグリンを含む、請求項７７〜８１のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項８３】
前記４つ以上のタンパク質が、デコリンを含む、請求項７７〜８２のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項８４】
前記４つ以上のタンパク質が、ＣＤ２７４を含む、請求項７７〜８３のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項８５】
前記４つ以上のタンパク質が、ＨＧＦを含む、請求項７７〜８４のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項８６】
前記４つ以上のタンパク質が、ＴＦＦ２を含む、請求項７７〜８５のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項８７】
前記４つ以上のタンパク質が、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む、請求項７７〜８６のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項８８】
前記流体試料が、妊娠２０週後に回収されている、請求項７７〜８７のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項８９】
前記流体試料が、妊娠３０週前に前記妊娠している女性から回収されている、請求項７７〜８８のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項９０】
前記混合物が、前記流体試料において異なるタンパク質に結合するように設計された、２０個以下、１６個以下、１４個以下、１２個以下、１０個以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のセットのプローブを含む、請求項７７〜８９のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項９１】
前記流体試料が、血液、血漿、血清、またはエキソソーム試料からのものである、請求項７７〜９０のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項９２】
前記流体試料が、前記対象が子癇前症の１つ以上の症候を示した後に前記対象から得られたものであり、前記子癇前症の症候が、（１）高血圧および（２）タンパク尿から選択される、請求項７７〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記流体試料が、前記対象が（１）高血圧および（２）タンパク尿の両方を示した後に前記対象から得られたものである、請求項７７〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記第１の複数の異なるプローブが、前記４つ以上のタンパク質のうちのそれぞれに対する特異的親和性を有する第１のセットのプローブと、前記４つ以上のタンパク質のうちのそれぞれに対する特異的親和性を有する第２のセットのプローブと、を含み、前記２つのセットのプローブの各セットが、異なるエピトープに結合する、請求項７７〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記第１のセットのプローブおよび前記第２のセットのプローブが、各タンパク質特異的プローブ対に対する相補的ハイブリダイゼーション領域を含むオリゴヌクレオチド対に接合される、請求項９４に記載の混合物。
【請求項９６】
前記第１のセットのプローブおよび前記第２のセットのプローブが、各タンパク質特異的プローブ対に対する一意のＦＲＥＴ対の蛍光体に接合される、請求王９４に記載の混合物。
【請求項９７】
各タンパク質特異的プローブ対について、１つのプローブは、そのビオチンまたはストレプトアビジン結合類似体に接合される、請求項９４に記載の混合物。
【請求項９８】
（ａ）光増感剤および（ｂ）酸素感受性色素をさらに含み、（ａ）および（ｂ）のうちの一方が、前記第１のセットのプローブに結合することができ、他方が、前記第２のセットのプローブに結合することができる、請求項９４に記載の混合物。
【請求項９９】
前記第１の複数の異なるプローブのうちの１つ以上が、抗体または抗体断片である、請求項７７〜９８のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項１００】
前記第１の複数の異なるプローブのうちのそれぞれが、抗体または抗体断片である、請求項７７〜９９のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項１０１】
複数の反応ウエルを含む反応プレートであって、前記複数の反応ウエルが、
（１）妊娠しているヒト対象からの生体試料の第１の部分であって、前記生体試料が、妊娠の２０週後に妊娠しているヒト対象から得られたものである、第１の部分、および（２）ＰｌＧＦに結合するための第１のセットのプローブを含む第１のウエルと、
（１）前記妊娠しているヒト対象からの前記生体試料の第２の部分、および（２）ｓＦｌｔ１、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、またはデコリンに結合するための第２のセットのプローブを含む第２のウエルと、
（１）前記妊娠しているヒト対象からの前記生体試料の第３の部分、および（２）ＫＩＭ１、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、またはデコリンに結合するための第３のセットのプローブを含む第３のウエルと、
（１）前記妊娠しているヒト対象からの前記生体試料の第４の部分、および（２）ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、またはＨＧＦに結合するための第４のセットのプローブを含む第４のウエルと、を含む、反応プレート。
【請求項１０２】
前記第２のウエルにおける前記第２のセットのプローブが、ｓＦｌｔ１に結合するように構成される、請求項１０１に記載の反応プレート。
【請求項１０３】
前記第３のウエルにおける前記第３のセットのプローブが、ＫＩＭ１に結合するように構成される、請求項１０１または１０２に記載の反応プレート。
【請求項１０４】
前記第４のウエルにおける前記第４のセットのプローブが、ＣＬＥＣ４Ａに結合するように構成される、請求項１０１〜１０３のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１０５】
前記複数のウエルが、第５のウエルを含み、前記第５のウエルが、（１）前記妊娠しているヒト対象からの前記生体試料の第５の部分、および（２）ＦＧＦ２１に結合するための第５のセットのプローブを含む、請求項１０１〜１０４のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１０６】
前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびエンドグリンに結合するためのプローブのセットを含む、請求項１０１〜１０５のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１０７】
前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびデコリンに結合するためのプローブのセットを含む、請求項１０１〜１０６のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１０８】
前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびＣＤ２７４に結合するためのプローブのセットを含む、請求項１０１〜１０７のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１０９】
前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびＨＧＦに結合するためのプローブのセットを含む、請求項１０１〜１０８のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１０】
前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびＴＦＦ２に結合するためのプローブのセットを含む、請求項１０１〜１０９のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１１】
前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびＰＡＰＰ−Ａ２に結合するためのプローブのセットを含む、請求項１０１〜１１０のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１２】
前記生体試料が、妊娠３０週前に前記妊娠している女性から回収されている、請求項１０１〜１１１のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１３】
前記生体試料が、前記妊娠しているヒトの女性の血液からのものである、請求項１０１〜１１２のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１４】
前記反応の前記複数のウエルが、２０個以下、１５個以下、１２個以下、１０個以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質に特異的に結合するためのプローブを含む、請求項１０１〜１１３のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１５】
前記プローブが、抗体または抗体断片を含む、請求項１０１〜１１４のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１６】
前記生体試料が、前記対象が子癇前症の１つ以上の症候を示した後の前記対象からのものであり、前記子癇前症の症候が、（１）高血圧および（２）タンパク尿から選択される、請求項１０１〜１１５のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１７】
前記試料が、前記対象が（１）高血圧および（２）タンパク尿の両方を示した後の前記対象からのものである、請求項１０１〜１１６のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１８】
プローブの各セットが、異なるエピトープに特異的に結合するプローブを含む、請求項１０１〜１１７のいずれか一項に記載の反応プレート。
【請求項１１９】
妊娠している女性対象において子癇前症を除外するためのキットであって、
（ａ）表６および７に列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質のレベルを決定するためのプローブを含み、
（ｂ）前記キットが、２０個以下、１５個以下、１０個以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質のレベルを測定するように設計される、キット。
【請求項１２０】
前記４つ以上のタンパク質が、
（ａ）胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）と、
（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項１１９に記載のキット。
【請求項１２１】
前記４つ以上のタンパク質が、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を含む、請求項１２０に記載のキット。
【請求項１２２】
前記４つ以上のタンパク質が、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む、請求項１１９〜１２１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２３】
前記４つ以上のタンパク質が、ＦＧＦ２１を含む、請求項１１９〜１２２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２４】
前記４つ以上のタンパク質が、エンドグリンを含む、請求項１１９〜１２３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２５】
前記４つ以上のタンパク質が、デコリンを含む、請求項１１９〜１２４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２６】
前記４つ以上のタンパク質が、ＣＤ２７４を含む、請求項１１９〜１２５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２７】
前記４つ以上のタンパク質が、ＨＧＦを含む、請求項１１９〜１２６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２８】
前記４つ以上のタンパク質が、ＴＦＦ２を含む、請求項１１９〜１２７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２９】
前記４つ以上のタンパク質が、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む、請求項１１９〜１２８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１３０】
イムノアッセイを実行するための指示をさらに含む、請求項１１９〜１２９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１３１】
前記キットが、酵素結合免疫吸着測定法キットである。請求項１１９〜１３０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１３２】
前記プローブのうちの１つ以上が、基板に取り付けられる、請求項１１９〜１３１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１３３】
前記キットが、側方流動イムノアッセイのためのものである、請求項１１９〜１３２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１３４】
妊娠している女性対象において特定の期間子癇前症を除外するためのシステムであって、
プロセッサと、
生体試料において少なくとも４つのタンパク質のレベルを入力するための入力モジュールであって、前記少なくとも４つのタンパク質が、表６および７から選択される、入力モジュールと、
前記プロセッサによって実行されたときに、前記少なくとも４つのタンパク質の入力レベルに対して第１のアルゴリズムを行う指示を含むコンピュータ可読媒体と、
前記少なくとも４つのタンパク質の入力レベルに基づいて１つ以上のしるしを提供する出力モジュールであって、前記１つ以上のしるしが、少なくとも特定の期間、子癇前症を有しない対象を示す、出力モジュールと、を含む、システム。
【請求項１３５】
それぞれの前記少なくとも４つのタンパク質に対するプローブをさらに含む、請求項１３４に記載のシステム。
【請求項１３６】
前記システムが、１５個以下、１０個以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質についての入力レベルに基づいて前記１つ以上のしるしを出力するように設計される、請求項１３４または１３５に記載のシステム。
【請求項１３７】
前記少なくとも４つのタンパク質が、
（ａ）胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）と、
（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項１３４〜１３６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３８】
前記少なくとも４つのタンパク質が、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を含む、請求項１３４〜１３７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３９】
前記少なくとも４つのタンパク質が、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む、請求項１３４〜１３８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４０】
前記少なくとも４つのタンパク質が、ＦＧＦ２１を含む、請求項１３４〜１３９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４１】
前記少なくとも４つのタンパク質が、デコリンを含む、請求項１３４〜１４０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４２】
前記少なくとも４つのタンパク質が、ＣＤ２７４を含む、請求項１３４〜１４１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４３】
前記少なくとも４つのタンパク質が、ＨＧＦを含む、請求項１３４〜１４２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４４】
前記少なくとも４つのタンパク質が、ＴＦＦ２を含む、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４５】
前記少なくとも４つのタンパク質が、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む、請求項１３４〜１４４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４６】
前記アルゴリズムが、妊娠期間に基づく補正を含む、請求項１３４〜１４５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４７】
前記アルゴリズムが、ロジスティック回帰を含む、請求項１３４〜１４６のいずれか一項に記載のシステム。妊娠しているヒト対象を、特定の期間内に子癇前症を有しない、かつ／または発症することはないものとして分類するための方法であって、
子癇前症についての１つ以上の症候またはリスク因子を有するものと識別された妊娠しているヒト対象からの試料を得ることと、
タンパク質の発現プロファイル得るために試験を行うことであって、前記タンパク質の発現プロファイルが、表ＡおよびＢから２つ以上のタンパク質のレベルを含む、行うことと、
分類子アルゴリズムを前記発現プロファイルに適用することであって、前記分類子アルゴリズムが、指数を計算する、適用することと、
前記指数を基準値と比較して、前記妊娠しているヒト対象を、前記特定の期間内に子癇前症を有しない、かつ／または発症することがないものとして分類すべきがどうかを決定することと、を含む、方法。
【請求項１４８】
前記試験が、
少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８５％、少なくとも８７％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％の特異性、および
少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８５％、少なくとも８７％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％の感受性を有する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記１つ以上の症候が、高血圧およびタンパク尿の一方または両方を含む、請求項１４７または１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記特定の期間が、１〜６週（例えば、１〜４週）である、請求項１４７〜１４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記タンパク質の発現プロファイルが、表ＡおよびＢからの３つ以上のタンパク質のレベルを含む、請求項１４７〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記タンパク質の発現プロファイルが、表ＡおよびＢからの４つ以上のタンパク質のレベルを含む、請求項１４７〜１５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記タンパク質の発現プロファイルが、表ＡおよびＢからの５つ以上のタンパク質のレベルを含む、請求項１４７〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
１５個、１０個、８つ、または６つ以下のタンパク質の発現プロファイルが決定される、請求項１４７〜１５３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年９月１３日に出願された、「ＰＲＥＣＣＬＡＭＰＳＩＡ  ＭＡＲＫＥＲＳ」と題された、米国仮特許出願第６２／５５８，１８４号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
子癇前症は、妊娠の深刻な多系合併症である。障害の発症は、一般に、すべての妊娠のうちの２％〜８％であると考えられており、障害は、母親および幼児の両方について有意な罹患率および死亡率のリスクを保有する。子癇前症は、母体／胎児死亡の２番目に大きい原因であり、毎年医療費におよそ２０億ドルかかっている。米国では、毎年、子癇前症（妊娠の２０か月後の高血圧および／またはタンパク尿）の標準的な症候を有するおよそ１００万人の女性が存在する。
【０００３】
子癇前症の原因（複数可）および病因は、依然として不確かであり、疾患の標準的な臨床症候を使用した子癇前症の識別（または除外）は、理想的でない。標準的な臨床症候の提示は、非常に変わりやすい可能出会いがあり、症候は、慢性高血圧、妊娠高血圧、一時的な高血圧、および妊娠糖尿病などの他の明確な障害を示す可能性がある。現在の実験室試験（例えば、タンパク尿についての試験）は、不正確である傾向があり得るか、または障害の進行の比較的遅い時期の間のみの子癇前症の検出に有効である。妊娠している女性が子癇前症を有するか、または有していないかどうかをより信頼可能に決定するための方法は、他のものの中でも特に、（１）より時宜を得た診断をもたらし、（２）診断の正確さを改善し、かつ／または（３）子癇前症の治療を含む女性の不要な治療を防止し得る。
【０００４】
参照による組み込み
本明細書に記述されているすべての公報、特許、および特許出願は、各個々の公報、特許、または特許出願が、特にかつ個々に、参照により組み込まれると示されているものと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
本明細書に記載の発明の特徴は、添付の請求項に特に記載されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原則が利用される例示的な実施形態を記載している以下の詳細な記載、および以下の添付の図面を参照することによって得られるであろう。
【０００６】
【図１Ａ】実施例３に提示される対象となるマーカについての初期の分散分析に基づくスクリーニングからのＬｏｇＷｏｒｔｈ対効果量の図を示す。
【図１Ｂ】子癇前症と非子癇前症との間を区別するためのマーカについてのデータ拡散の例示を提供する。
【図２】サブコホートについてのｓＦｌｔ１／ＰｌＧＦ比の予測的有用性に基づく４つのサブコホート（Ａ＝非ＰｒｅＥ／真の陰性、Ｂ＝ＰｒｅＥ／真の陽性、Ｃ＝ＰｒｅＥ／偽の陰性、Ｄ＝非ＰｒｅＥ／偽の陽性）に分割された実施例３で識別される上位９つのバイオマーカの散布図を示す。
【図３】文献で識別された候補分析物のフィブロネクチン、ｓＦｌｔ１、ＰｌＧＦ、およびＰＡＰＰ−Ａについて図２の４つのサブコホート分析と同様の４つのサブコホート分析を示す。
【図４】実施例７の多変量段階的反応に基づく分析において識別された上位９つの予測因子から構築された、非子癇前症対子癇前症についてのロジスティック回帰モデルについてのＲＯＣ曲線および要約統計量を示す。
【図５】ｓＦｌｔ１およびＰｌＧＦプラス実施例３で識別された上位２つの予測因子から構築された、非子癇前症（非ＰｒｅＥ）対子癇前症（ＰｒｅＥ）についての実施例７で構築されたロジスティック回帰モデルについてのＲＯＣ曲線および要約統計量を示す。
【図６】本開示の方法を実行するためのシステムを示す。
【図７】サブコホートによって提示された発現レベル（Ａ＝非ＰｒｅＥ／真の陰性、Ｂ＝ＰｒｅＥ／真の陽性、Ｃ＝ＰｒｅＥ／偽の陰性、Ｄ＝非ＰｒｅＥ／偽の陽性）を含む、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）による追加の候補バイオマーカの単一分析を示す。
【図８】サブコホートによって提示された発現レベル（Ａ＝非ＰｒｅＥ／真の陰性、Ｂ＝ＰｒｅＥ／真の陽性、Ｃ＝ＰｒｅＥ／偽の陰性、Ｄ＝非ＰｒｅＥ／偽の陽性）を含む、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）による追加の候補バイオマーカの単一分析を示す。
【図９】サブコホートによって提示された発現レベル（Ａ＝非ＰｒｅＥ／真の陰性、Ｂ＝ＰｒｅＥ／真の陽性、Ｃ＝ＰｒｅＥ／偽の陰性、Ｄ＝非ＰｒｅＥ／偽の陽性）を含む、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）による追加の候補バイオマーカの単一分析を示す。
【図１０】サブコホートによって提示された発現レベル（Ａ＝非ＰｒｅＥ／真の陰性、Ｂ＝ＰｒｅＥ／真の陽性、Ｃ＝ＰｒｅＥ／偽の陰性、Ｄ＝非ＰｒｅＥ／偽の陽性）を含む、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）による追加の候補バイオマーカの単一分析を示す。
【図１１】サブコホートによって提示された発現レベル（Ａ＝非ＰｒｅＥ／真の陰性、Ｂ＝ＰｒｅＥ／真の陽性、Ｃ＝ＰｒｅＥ／偽の陰性、Ｄ＝非ＰｒｅＥ／偽の陽性）を含む、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）による追加の候補バイオマーカの単一分析を示す。
【図１２】サブコホートによって提示された発現レベル（Ａ＝非ＰｒｅＥ／真の陰性、Ｂ＝ＰｒｅＥ／真の陽性、Ｃ＝ＰｒｅＥ／偽の陰性、Ｄ＝非ＰｒｅＥ／偽の陽性）を含む、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）による追加の候補バイオマーカの単一分析を示す。
【図１３Ａ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｂ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｃ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｄ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｅ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｆ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｇ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｈ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｉ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｊ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１３Ｋ】子癇前症試料および非子癇前症試料の両方において子癇前症を検出するために識別された上位１１個のマーカの発現レベルのログ変換を図示する。
【図１４】バイオマーカ（ＰｌＧＦ）発現レベルの妊娠期間補正を行うためにＬｏｅｓｓモデルが使用される例示的な手順を図示する。
【図１５】非子癇前症試料を含む偽の陰性試料クラスタを示、非子癇前症（−）、子癇前症（＋）、偽の陽性（Ｏ）、および偽の陰性（Ｘ）の試料の主成分分析のグラフを図示する。
【図１６】子癇前症の病態生理における様々なマーカについての例示的な機能的役割を示す図表である。
【図１７】子癇前症の識別に好適なバイオマーカモデルを構築するための方法のフロー図表を提供する。
【図１８−１】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−５】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−６】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−７】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−８】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−９】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１０】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１１】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１２】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１３】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１４】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１５】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１６】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１７】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１８】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−１９】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２０】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２１】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２２】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２３】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２４】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２５】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２６】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２７】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２８】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−２９】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３０】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３１】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３２】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３３】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３４】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３５】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３６】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３７】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３８】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−３９】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４０】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４１】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４２】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４３】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４４】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４５】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４６】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４７】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４８】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−４９】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−５０】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−５１】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−５２】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−５３】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−５４】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−５５】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１８−５６】本明細書に開示のいくつかの実施形態において使用するための様々な抗体または他の抗原結合剤を列挙する。
【図１９】子癇前症を除外するための「積み重ね」決定構造についてのフロー図を提供する。
【図２０】様々なマーカが子癇前症を除外するための直交情報を明らかにする程度を、カラーを介して示す図である。
【図２１】子癇前症を除外するための様々な個々のバイオマーカの相対的な予測的重みを示す図表である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
疾患の標準的な臨床症候を使用した子癇前症の検出は、エラーを生じやすく、患者にとって非常に有害な結果となるリスクがあり、誤診のために医療システムにさらなる負担をかける。タンパク尿の測定は、不正確（例えば、偽の陰性および偽の陽性）である傾向があり、子癇前症合併症は、タンパク尿が顕著になる前に生じる場合があり、子癇前症の臨床提示は、非常に変わりやすい可能性があり（重度、急速な進行、および早期発症〜晩期発症、およびそれほど重度でない）、症候（高血圧、タンパク尿、または両方）は、より積極的でない治療コースを利用することができる他の明確な障害（慢性高血圧、妊娠高血圧、一時的な高血圧、および妊娠糖尿病）を示す場合がある。したがって、単に子癇前症の疑いがあるだけの患者が過剰に治療される大きなリスクがあり（例えば、早期に分娩または誘導され、それによって幼児を不要に早産合併症のリスクにさらす、かつ／または母親を不要に手術合併症のリスクにさらす）、静かにまたは急速に進行する子癇前症を有する患者が不十分に積極的に治療されるリスクがある（例えば、幼児を子宮内胎児発育遅延または死のリスクにさらす、母親を子癇発作、腎臓または肝臓損傷、肺水腫、常位胎盤早期剥離、および昏睡などの子癇前症性続発症のリスクにさらす）。
【０００８】
換言すると、高血圧およびタンパク尿は、単に、実際の子癇前症の疾患工程の下流の結果を反映しているだけである。子癇前症の従来の診断は、唯一の信頼できる治療が分娩であるため、疾患の隠蔽につながる。子癇前症の検出の改善のため、子癇前症と関連する機能障害性血管新生工程への調査を行って、子癇前症のより良好かつ／またはより直接的な指標を発見した。この調査の１つの手段は、子癇前症を識別するための方法として患者の血清におけるｓＦｌｔ１／ＰｌＧＦ比の使用につながった（例えば、Ｚｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ２７４（２０１７）：１３−２２  ｏｒ  Ｖｅｒｌｏｈｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．６３（２０１４）：３４６−５２を参照されたい）。しかしながら、この方法は、最大８０％の感受性および７８．３％の特異性を有するのみであるため、かなりの割合の偽の陰性および陽性を伴い、子癇前症の診断を除外し、過剰治療／治療が困難な状況を回避する際にこれを限定的な使用にする。
【０００９】
したがって、妊娠している患者における子癇前症の検出または予測を改善するための方法、組成物、システム、およびキット、具体的には、高い陰性的中率での子癇前症を可能にし、かつ／または医療従事者が長時間の子癇前症の診断を除外することを可能にする方法、組成物、システム、およびキットが必要である。
【００１０】
本開示は、子癇前症のリスクを評価するための改善された特性を有する１つ以上の試験を提供し、試験は、子癇前症の治療をされるべきでない対象を識別する（例えば、いくつかの例では、子癇前症の１つ以上の徴候、症候、またはリスク因子を示すが、子癇前症の治療をされるべきでない対象を識別する）ために使用され得る。いくつかの実施形態では、この試験は、複数マーカ血清または血漿タンパク質アッセイである。いくつかの実施形態では、試験は、多重血清／血漿タンパク質アッセイである。子癇前症と関連する１つ以上の症候は、糖尿病（例えば、妊娠、Ｉ型またはＩＩ型）、正常なグルコースレベルよりも高い、高血圧（例えば、慢性または非慢性）、過剰なまたは突然の体重増加、正常な体重よりも高い、肥満、正常な肥満度指数（ＢＭＩ）よりも高い、異常な体重増加、異常な血圧、水毒、遺伝因子、異常なタンパク尿、頭痛、浮腫、異常なタンパク質／クレアチニン比、異常な血小板数、ストレス、未産、異常なパパニコロー試験の結果（子宮頸部細胞診）、以前の子癇前症事例（例えば、ＰｒｅＥの個人歴）、子癇前症の家族歴、以前の妊娠における子癇前症、腎臓疾患、血栓形成傾向、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００１１】
本開示は、子癇前症を有するか、またはその治療を必要とする患者を除外するなど、対象における子癇前症のリスクを評価するための試験、システム、および方法を提供する。いくつかの実施形態では、試験を使用して、子癇前症と関連する１つ以上の症候またはリスク因子を有する患者が子癇前症について治療されるべきかどうかを判別する。子癇前症と関連する１つ以上の症候またはリスク因子は、糖尿病（例えば、妊娠、Ｉ型またはＩＩ型）、正常なグルコースレベルより高い、高血圧（例えば、慢性または非慢性）、過剰なまたは突然の体重増加、正常な体重よりも高い、肥満、正常な肥満度指数（ＢＭＩ）よりも高い、異常な体重増加、異常な血圧、水毒、遺伝因子、異常なタンパク尿、頭痛、浮腫、異常なタンパク質／クレアチニン比、異常な血小板数、ストレス、未産、異常なパパニコロー試験の結果（子宮頸部細胞診）、以前の子癇前症事例（例えば、ＰｒｅＥの個人歴）、子癇前症の家族歴、以前の妊娠における子癇前症、腎臓疾患、血栓形成傾向、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において別の言い方をすれば、本明細書に開示の試験を使用して、症候を示す（かつ／または子癇前症についての１つ以上のリスク因子を有する）が、早産を必要とする可能性の高い子癇前症を有しない、妊娠している女性を識別することができる。いくつかの実施形態では、試験は、症候を示している患者、または識別されるリスク（または識別可能な）リスク因子がほとんどないか、もしくは全くない患者に対して使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「１つ」、「１つ」、および「その」という単数形は、別段文脈が明確に示していない限り、複数の参照を含む。
【００１３】
「高血圧」という用語は、異常に高い血圧を指す。高血圧は、１４０ｍｍＨｇを上回る座位収縮期血圧（ｓＳＢＰ）または９０ｍｍＨｇを上回る座位拡張期血圧（ｓＤＢＰ）を参照することによってなど、任意の好適な様式で識別され得る。高血圧は、さらに、１４０〜１４９ｍｍＨｇのｓＳＢＰまたは９０〜９９ｍｍＨｇのｓＤＢＰを示すクラス１、および１６０ｍｍＨｇを上回るｓＳＢＰまたは１００ｍｍＨｇを上回るｓＤＢＰを示すクラス２を有する、クラス１またはクラス２の高血圧に分類され得る。（例えば、Ｔｈｅ  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ．ＪＡＭＡ  ２００３；２８９：２５６０−７１．を参照されたい）他の好適な基準を使用して、１３０ｍｍＨｇを上回る座位収縮期血圧および／または９０ｍｍＨｇを上回る座位拡張期血圧を有するなど、高血圧を識別することができる。高血圧はまた、２０１７  ＡＨＡガイドラインに従って決定され得る（Ｗｈｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１７  ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＡＡＰＡ／ＡＢＣ／ＡＣＰＭ／ＡＧＳ／ＡＰｈＡ／ＡＳＨ／ＡＳＰＣ／ＮＭＡ／ＰＣＮＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（２０１７），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０１７．１１．００６を参照されたい）。このようなガイドラインは、「正常な」血圧を、１２０／８０ｍｍＨｇ未満、「上昇した」血圧を、１２０〜１２９ｍｍＨｇの収縮期および８０ｍｍＨｇ未満の拡張期として、「ステージ１」を、１２０〜１３９ｍｍＨｇの収縮期または８０〜８９ｍｍＨｇの拡張期として、「ステージ２」を、少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期または少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期として、「高血圧性クリーゼ」を、１８０を超える収縮期および／または１２０を超える拡張期として識別する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「タンパク尿」という用語は、尿中の異常なたんぱく質の存在として定義される。いくつかの指標色素および試薬を使用して、タンパク尿を半定量的に（例えば、ブロモフェノールブルー）測定することができる。いくつかの実施形態では、尿中のタンパク質の濃度は、半定量的な「尿試験紙」分析によって決定することができ、陰性、トレース（１０〜２０ｍｇ／ｄＬ）、１＋（〜３０ｍｇ／ｄＬ）、２＋（〜１００ｍｇ／ｄＬ）、３＋（〜３００ｍｇ／ｄＬ）、または４＋（〜１，０００ｍｇ／ｄＬ）として等級付けることができ、２＋は、一般に、問題のあるタンパク尿についての閾値として使用される。代替的なスキームでは、尿中のタンパク質の濃度はまた、２４時間あたりの尿の回収として測定することができ、３００ｍｇ以上のタンパク質は、タンパク尿を示す。代替的なスキームでは、尿中のタンパク質の濃度は、スポット尿試料において測定することができ、デシリットルあたり３０ｍｇ以上のタンパク質は、タンパク尿を示す。さらに代替的なスキームでは、タンパク尿はまた、尿中のタンパク質／クレアチニン比（Ｐｒ／Ｃｒ）として発現され得、≧０．３のＰｒ／Ｃｒ比は、問題のあるタンパク尿を示す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「その抗体または断片」という用語は、最広義の意味で使用され、少なくとも２つの完全な抗体、および抗体断片から形成される完全なモノクロ−ナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を包含する。抗体断片は、抗原結合活性を保持する完全な抗体の一部分を含み、例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆ（ａｂｃ）２、およびＦｖ断片、ならびに二重特異性抗体、直鎖状抗体、ｓｃＦｖｓ、および抗体断片から形成された多特異性抗体が含まれる。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「アプタマ」という用語は、意図される標的物質と共に複合体を形成することができるオリゴヌクレオチドを指す。このような複合体の形成は、標的を伴い得る他の材料がアプタマに対して複雑でないという意味で標的特異的である。複合体の形成および親和性は、程度の問題であるが、この文脈において、「標的特異的」とは、アプタマが、汚染または「標的外」材料に結合するよりも非常に高程度の親和性を有する標的に結合することを意味すると認識される。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「子癇前症」（または「ＰｒｅＥ」）という用語は、母親における異常な胎盤形成、機能障害性栄養芽層発展、欠陥のある胎盤性血管新生、および全身性炎症反応の増強から生じると考えられる複数の臓器系を伴う妊娠特異的障害を指す。子癇前症は、治療されない場合、子癇発作、ＨＥＬＬＰ症候群、出血性または虚血性脳卒中、肝臓損傷、急性腎臓傷害、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に進行し得る。したがって、子癇前症は、高血圧およびタンパク尿などの症候と共に現れることが多いが、単純な血管緊張障害および腎機能障害（治療されない場合に生じる非重複セットの合併症によって証拠として）とは区別されるため、血管緊張障害および腎機能障害自体を反映している症候は、子癇前症についての理想的な予測／診断値ではない。さらに、子癇前症の病態生理に関する情報は、例えば、Ｐｈｉｐｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １１（２０１６）：１１０２−１１１３に見られ得る。いくつかの実施形態では、子癇前症の従来の診断は、上記に定義される高血圧およびタンパク尿が同時に検出された場合に行われる。他の実施形態では（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ；Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１２２（２０１３）：１１２２−３１（参照により明確に本明細書に組み込まれる））、子癇前症の従来の診断は、高血圧（以前に正常な血圧を有する女性における妊娠の２０週後から少なくとも４時間離れた２つの場合に対する、収縮期の１４０ｍｍＨｇ以上の血圧、もしくは拡張期の９０ｍｍＨｇ以上の血圧、または数分の短い間隔内の、収縮期の１６０ｍｍＨｇ以上の血圧、もしくは拡張期の１１０ｍｍＨｇ以上の血圧）およびタンパク尿（測定または推定される２４時間あたり３００ｍｇの尿回収、または０．３以上のタンパク質・クレアチニン比、または１＋の尿試験紙の読み取り）の同時の検出時に、または（ａ）血液血小板数がミリリットルあたり１００，０００未満であるか、（ｂ）血清クレアチニンが患者について１．１ｍｇ／ｄＬ未満または２倍のベースラインであるか、または（ｃ）肝臓トランスアミナーゼの血液濃度が正常の２倍以上である場合に、タンパク質尿素の不存在下で新たに発症した高血圧時に）行われる。いくつかの場合では、子癇前症は、タンパク質尿素の診断、例えば、他の末期の臓器損傷の証拠が存在することなしに行われる。
【００１８】
「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物を含み得る。したがって、本明細書に記載の方法は、ヒトおよび獣医学的疾患および動物モデルの両方に適用可能である。好ましい対象は、「患者」、すなわち、疾患または症状に対する医療を受けている、生きているヒトである。これには、病理の徴候について調査されている、定義された疾患を有しない人が含まれる。
【００１９】
「ＦＲＥＴ対」という用語は、色素分子のうちの一方が、他方が光を放出し（ドナー色素）、２つの色素がエネルギー移動を許容する距離で空間的に分離される波長で光（アクセプタまたはクエンチャ色素）を吸収する一対の色素分子を指し、開示される実施形態は、概して、互いに約５０、２０、または１０オングストローム内など、約１００オングストローム内である（例えば、同じ基板部分に結合されたため）。ドナー色素の励起は、ＦＲＥＴ機構を通してアクセプタ色素の励起につながり、およびより低いレベルの蛍光がドナー色素から観察される。ＦＲＥＴの効率は、色素間の距離、ドナー色素の量子収率、ドナー色素の蛍光寿命、およびドナーの発光スペクトルおよびアクセプタの吸収スペクトルの重複に依存する。
【００２０】
「光増感剤」という用語は、生体分子に対する光化学効果を有する反応種（例えば、酸素について）を生成する、光活性化化合物、または光活性化化合物の生物学的前駆体を指す。
【００２１】
「酸素感受性色素」という用語は、分子酸素に結合した後にその蛍光強度もしくは放出最大値を変更する蛍光色素（このような色素はＦＯＣＩアッセイに対して使用される）、または分子酸素に結合した後に光を放出する化学発光色素（このような色素はＬＯＣＩアッセイに対して使用される）を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アフィマ」という用語は、抗体と同様の特異性および親和性を有する標的分子に結合する小さく高度に安定したタンパク質を指す。
【００２３】
「子癇前症の不要な治療」という用語は、医療従事者が、様々なタンパク質バイオマーカの濃度の量の判定に基づく試験など、本明細書に記載の試験または手順の結果を考慮したときに、統計的に言うと、正当化されない子癇前症の治療を指し得る。このような不要な治療は、子癇前症についての１つ以上の症候またはリスク因子に基づく早期の誘導を含み得る。
【００２４】
対象
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、妊娠の任意の段階の妊娠しているヒト対象の症状を検出または予測するのに有用である。他の実施形態では、妊娠しているヒト対象は、妊娠の２０週目後である。他の実施形態では、妊娠しているヒト対象は、妊娠の第１のまたは第２の３か月の後である。いくつかの実施形態では、妊娠しているヒト対象は、妊娠の２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、２５週目、２６週目、２７週目、２８週目、２９週目、３０週目、３１週目、３２週目、３３週目、３４週目、３５週目、３６週目、３７週目、３８週目、３９週目、４０週目、４１週目、または４２週目後である。
【００２５】
本方法、組成物、システム、およびキットは、子癇前症（ＰｒｅＥ）または非子癇前症（ＮｏｎＰｒｅＥ）などの妊娠している対象の症状を検出または予測するのに好適である。いくつかの実施形態では、子癇前症は、さらに、非常に早期の発症（妊娠の２５週前）、早期発症（妊娠の３４週前）、および晩期発症（妊娠の３４週後）の子癇前症に分割される。典型的には、妊娠している患者が高血圧または腎臓の症候を示さないとき、患者は、ＮｏｎＰｒｅＥと考えられる。さらに、妊娠している患者が、タンパク尿の徴候を有さない高血圧の症候のみを示している場合、患者は、概して、子癇前症を有することのみを疑われる。しかしながら、タンパク尿の測定が不正確である傾向がある（例えば、偽の陰性および偽の陽性）ため、子癇前症合併症は、タンパク尿が大きくなる前に生じる可能性があり、子癇前症の臨床提示は、非常に変化する可能性があり（重度、急速な進行、および早期発症〜晩期発症およびそれほど重度でないまで）、症候（高血圧、タンパク尿、または両方）は、異なる治療コースを利用することができる他の明確な障害を示し得る。したがって、単に子癇前症の疑いがあるだけの患者が不要に治療される（例えば、早期に分娩／誘発され、幼児を早産合併症のリスクにさらすか、または母親を手術合併症のリスクにさらす）大きなリスクがあり、静かにまたは急激に進行する子癇前症を有する患者が不十分に積極的に治療される（例えば、幼児を子宮内胎児発育遅延または死のリスクにさらす、母親を子癇発作、腎臓または肝臓損傷、肺水腫、常位胎盤早期剥離、および昏睡などの子癇前症続発症のリスクにさらす）リスクがある。
【００２６】
したがって、対象は、既知のリスク因子を有しないか、またはＰｒｅＥなどの症状について１つ以上のリスク因子を有する妊娠している女性であり得る。いくつかの例では、高血圧および／またはタンパク尿は、子癇前症のリスクがある対象を示し得る。いくつかの例では、子癇前症のリスクのある対象は、尿試験紙アッセイによって２＋（１００ｍｇ／ｄＬ）以上、２４時間あたり３００ｍｇ以上の尿回収、スポット尿試料においてデシリットルあたり３０ｍｇ以上のタンパク質、またはミリモルあたり≧３０ｍｇの尿中のＰｒ／Ｃｒ比として測定された尿タンパク質含有量を有し得る。いくつかの例では、子癇前症のリスクがある対象は、１４０ｍｍＨｇを上回る座位収縮期血圧（ｓＳＢＰ）、または９０ｍｍＨｇを上回る座位拡張期血圧（ｓＤＢＰ）、または両方を有し得る。いくつかの例では、ｓＦｌｔ１／ＰｌＧＦ比を使用して、子癇前症のリスクのある対象を識別することができる（例えば、Ｚｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ２７４（２０１７）：１３−２２  ｏｒ  Ｖｅｒｌｏｈｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．６３（２０１４）：３４６−５２を参照されたい）。いくつかの例では、高血圧およびタンパク尿の両方を使用して、子癇前症のリスクのある対象を識別することができる。いくつかの例では、（ａ）血液血小板数がミリリットルあたり１００，０００未満であること、（ｂ）血清クレアチニンが患者について１．１ｍｇ／ｄＬを上回るかまたは２倍のベースラインであること、または（ｃ）肝臓トランスアミナーゼの血液濃度が正常の２倍以上であることから選択される１つ以上の症候と組み合わせて、新たに発症した高血圧を使用して、子癇前症のリスクのある対象を識別することができる。
【００２７】
試料
妊娠の状態または結果を検出、診断、監視、予測、または評価するために、妊娠している対象において分子（例えば、核酸、タンパク質など）を検出するための方法を、本開示に記載する。いくつかの場合では、分子は、循環分子である（例えば、細胞に結合されず、血液、血液血漿、または血液血清などの体液中を自由に循環する）。いくつかの場合では、分子は、血液の細胞質、内皮、または臓器細胞中に発現される。いくつかの場合では、分子は、血液の表面、内皮、または臓器細胞上に発現される。
【００２８】
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムを使用して、１つ以上の対象から１つ以上の試料を分類することができる。試料は、試験される対象の組織、細胞、核酸、遺伝子、遺伝子断片、発現生成物、タンパク質、ポリペプチド、エキソソーム、遺伝子発現生成物、または遺伝子発現生成物断片を含有する任意の材料であり得る。試料は、組織、細胞、血漿、血清、または細胞からの、または個体の細胞に由来する任意の他の生物学的材料を含み得るがこれらに限定されない。試料は、細胞または組織の異種または同種割合であり得る。試料は、無細胞であるか、または細胞が枯渇した流体（例えば、血漿または血清）流体であり得る。いくつかの場合では、試料は、単一の患者からのものである。いくつかの場合では、本方法は、例えば、タンパク質アッセイなどに対する大規模並列多重発現分析を介して、複数の試料を一度で分析することを含む。
【００２９】
試料は、好ましくは、体液である。体液は、唾液、尿、血液、および／または羊水であり得る。試料は、血漿、血清、またはエキソソームなど、これらの流体のうちのいずれかの画分であり得る（例示的なエキソソーム単離技術は、例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．７（２０１７）：７８９−８０４に見られ得る）。好ましい実施形態では、試料は、血液試料、血漿試料、または血清試料である。
【００３０】
試料は、本明細書に記載の分析方法に好適な資料を提供し得る任意の方法を使用して得られ得る。試料は、咽頭スワブ、頬側スワブ、気管支洗浄、尿回収、頸部の掻き取り、頸膣部試料の分泌回収（例えば、Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌスポンジなどの眼科用スポンジで）、唾液の回収、または糞便の回収などの非侵襲的方法によって得られ得る。試料は、採血などの最小侵襲的方法によって得られ得る。試料は、静脈穿刺によって得られ得る。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「試料を得ること」は、直接または間接的に試料を得ることを含む。いくつかの実施形態では、試料は、その後、試料からバイオマーカを取得する同じ関係者によって対象（例えば、試験実験室）から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、対象（例えば、内科医、看護師、瀉血専門医、または介護士）からそれを回収した別の実体から受容される（例えば、試験実験室によって）。いくつかの実施形態では、試料は、個別の実体（例えば、試験実験室）の方向下で医療従事者によって対象から採取され、その後、当該実体（例えば、試験実験室）に提供される。いくつかの実施形態では、試料は、自宅にいる対象または対象の介護士によって採取され、その後、試料からバイオマーカデータを取得する関係者（例えば、試験実験室）に提供される。生体試料の自己または自宅回収に好適な様々なキットが、商業的かつ文献に記載されており、例えば、ＵＳ２０１７００２３４４６Ａ１およびＵＳ４７７７９６４Ａを参照されたい。
【００３２】
試料データ
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、１つ以上の試料またはそれらの使用に関するデータを含み得る。データは、本明細書に記載の様々なタンパク質など、１つ以上のバイオマーカの量または濃度を表し得る。別の言い方をすれば、データは、タンパク質またはポリペプチドの発現レベルデータであり得る。本明細書に記載のバイオマーカの発現レベルデータは、タンパク質アレイ、プロテオミクス、発現プロテオミクス、質量分析（例えば、液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）、選択的反応モニタリング（ＳＲＭ）、定期ＭＲＭ、定期ＳＲＭ）、２Ｄ  ＰＡＧＥ、３Ｄ  ＰＡＧＥ、電気泳動、プロテオミクスチップ、プロテオミクスマイクロアレイ、エドマン分析、直接または間接的ＥＬＩＳＡ、免疫吸着アッセイ、イムノＰＣＲ（例えば、Ｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２５８（１９９２）：１２０−２．を参照されたい）、近接延伸法（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓｓａｙ）（例えば、Ｔｈｏｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１１（２０１３）：２５３、ＵＳ２０１３０２８８２４９Ａ１、ＵＳ９７７７３１５Ｂ２を参照されたい）、ルミネックスアッセイ、またはアルファスクリーンなどの同種（例えば、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｔｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５，（２００８）、ＵＳ５８９８００５Ａ、ＵＳ５８６１３１９Ａを参照されたい）、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ、例えば、ＵＳ２０１３０２０３０６８Ａ１およびＷＯ１９９８０１５８３０Ａ２を参照されたい）、時間分解蛍光（ＴＲＦ）、蛍光酸素チャネリングイムノアッセイ（ＦＯＣＩ）、または発光酸素チャネリング免疫測定法（ＬＯＣＩ（商標）、例えば、例示的な方法および試薬について、Ｕｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．９１（１９９４）：５４２６−５４３０またはＵｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＣｌｉｎＣｈｅｍ．１９９６  Ｓｅｐ；４２（９）：１５１８−２６を参照されたい）によって決定され得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物、方法、およびデバイスは、様々なサンドイッチ、競合的、または非競合的アッセイ形式におけるラベル付き分子を使用して、本明細書に記載のバイオマーカの発現レベルを決定する。このような方法は、本明細書に記載のタンパク質のうちの１つ以上の存在または量に関連するシグナルを作成する。好適なアッセイ形式はまた、クロマトグラフィ、質量分析、およびタンパク質「ブロッティング」方法を含む。さらに、バイオセンサ、光学イムノアッセイ、免疫吸着アッセイ、および酵素イムノアッセイなどの特定の方法およびデバイスを用いて、ラベル付き分子を必要とせずに、分析物の存在または量を決定し得る。酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）の実施例には、化学発光酵素イムノアッセイ、電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）、および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）が含まれ、これらは、さらに、Ｋｕｈｌｅ，Ｊｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｌａｔｆｏｒｍｓ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔ  ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｓａｍｐｌｅｓ：ＥＬＩＳＡ，ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｓｉｍｏａ．”Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （ＣＣＬＭ）５４．１０（２０１６）：１６５５−１６６１．に記載されている。Ａｂｂｏｔｔ  ＡＸＳＹＭ（登録商標）、ＩＭｘ（登録商標）、またはＣｏｍｍａｎｄｅｒ（登録商標）システム、Ｂｉｏｌｏｇ  ２４ｉ（登録商標）またはＣＬＣ４８０システム、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）、ＡＣＣＥＳＳ  ２（登録商標）、またはＵｎｉｃｅｌ  Ｄｘｌ  ６００／８００システム、ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ  ＶＩＤＡＳ（登録商標）またはミニＶＩＤＡＳ（登録商標）システム、Ｃｈｉｍｅｒａ  Ｂｉｏｔｅｃ  ＧｍｂＨ  Ｉｍｐｅｒａｃｅｒ（登録商標）アッセイ、Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ  ＳＴＲＡＴＵＳ（登録商標）システム、ＤｉａＳｏｒｉｎ  ＬＩＡＩＳＯＮ  ＸＬ（登録商標）またはＥＴＩ−Ｍａｘ  ３００システム、Ｄｙｎｅｘ  Ａｇｉｌｉｔｙ（登録商標）システム、Ｇｏｌｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｔｈｕｎｄｅｒｂｏｌｔ（登録商標）分析器、Ｇｙｒｏｌａｂ  ｘＰｌｏｒｅ／ｘＰａｎｄ（登録商標）システム、Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ  ＥＬＩＳＡ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ、Ｏｒｔｈｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｖｉｔｒｏｓ（登録商標）ＥＣＬまたは３６００システム、Ｈａｍｉｌｔｏｒｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ  ＥＬＩＳＡ  ＮＩＭＢＵＳまたはＳＴＡＲｌｅｔシステム、Ｌｕｍｉｎｅｘ  ｘＭＡＰ（登録商標）システム、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＬＰＨＡｓｃｒｅｅｎ（登録商標）またはＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）、Ｐｈａｄｉａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  １００Ｅ、２５０、１０００、２５００、または５０００、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ  ＳＩＭＯＡ（登録商標）システム、Ｑｕｉｄｅｌ  Ｓｏｆｉａ（登録商標）２  ＰＯＣシステム、Ｒａｄｉｏｍｅ���ｅｒ  ＡＱＴ９０  Ｆｌｅｘシステム、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＥｌｅｃＳｙｓ（登録商標）２０１０、Ｃｏｂａｓ（登録商標）４０００／６０００／８０００分析器、またはＩｎｔｅｇｒａ（登録商標）４００  Ｐｌｕｓ、分析器のｃ１１１、ｃ３１１、ｃ５０１、ｃ５０２ファミリー、Ｓｅｉｋｉｓｕｉ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＦａｓｔＰａｃｋ（登録商標）ＩＰ自動化システム、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｖｉｓｔａ（登録商標）１５００システム、ＤＰＣ  Ｉｍｍｕｌｉｔｅ  １０００／２０００システム、またはＤＣＡ  Ｖａｎｔａｇｅ（登録商標）分析器、Ｓｉｎｇｕｌｅｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ（ＳＭＣ（商標））アッセイ、Ｓｔｒａｔｕｓ（登録商標）ＣＳ  Ａｃｕｔｅ  Ｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｙｓｍｅｘ  Ｅｕｒｏｌｙｓｅｒ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＭＧＣ  ２４０  Ｂｅｎｃｈｔｏｐ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＩＡ（登録商標）−３６０またはＡＩＡ−６００ＩＩシステム、ＵｎｉＣｅｌ  Ｄｘｌ  ８６０ｉ  Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＵｎｉＣｅｌ  ＤｘＣ  ６８０ｉ  Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｃｃｅｓｓ／Ａｃｃｅｓｓ  ２  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、６００  Ａｃｃｅｓｓ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、６００ｉ  Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｄｘｌ  ８００  Ａｃｃｅｓｓ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＤｘＣ  ８８０ｉ  Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ、およびＶｉｔａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＰａｔｈＦａｓｔ（登録商標）ポイントオブケア化学発光イムノアッセイ分析器を含むがこれらに限定されない、これらのイムノアッセイを行うためのロボット器具は、市販されている。しかしながら、いかなる好適なイムノアッセイ、例えば、酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、競合的結合アッセイなどを用いることができる。
【００３４】
他の例示的な分析システムには、例えば、１つ以上の放射線の供給源および／またはさらに１つの検出器を含む、光学システムなどのアッセイシステムを含む。このようなシステムは、例えば、試料を照明する光源、試料によって放出される光を検出するように構成された検出器（例えば、蛍光分光法）、光学密度（例えば、試料を通過する光の部分）、および／または試料によって回折される光（例えば、回折光学）を使用し得る。分析システムは、例えば、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）を使用し得る。分析システムは、例えば、ＬＯＣＩ（発光酸素チャネリング）、ＦＯＣＩ（蛍光酸素チャネリング）、またはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎを使用し得る。分析技術は、試料の分析／アッセイ前または中に試料を培養および／または希釈することを伴い得る。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物、方法、およびデバイスは、蛍光酸素チャネリングイムノアッセイ（ＦＯＣＩ）組成物および方法を使用する。ＦＯＣＩは、概して、米国特許第５，８０７，６７５号、第５，６１６，７１９号、および第７，６３５，５７１号に記載されており、これらの内容全体が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。いくつかの実施形態では、分析物に結合することができ、光増感剤を含む、第１の分析物結合剤が、蛍光色素を含む第２の分析物結合剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤の光増感剤は、励起状態で一重項酸素を作成し、それによって第２の分析物結合剤の蛍光色素に、一重項酸素と反応する際に蛍光を放出させる。いくつかの実施形態では、放出された蛍光を検出して、例えば、分析物の存在および／または不存在を決定し、かつ／または試料中の分析物を定量化および／または分析することができる。いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、分析物（例えば、タンパク質）の同じ領域（例えば、エピトープ）に結合する。例えば、いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、同じ種類の分析物結合部分または試薬（例えば、同じ抗体）を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、分析物（例えば、タンパク質）の個別の領域（例えば、エピトープ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、空間的に重ならない分析物（例えば、タンパク質）の個別の領域に結合する。いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤および第２の分析物結合剤は、分析物結合剤の両方が分析物に結合された場合に、第１の分析物結合剤の光増感剤によって作成された一重項酸素が、第２の分析物結合剤の蛍光色素に非常に近接するように構成されている。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の分析物結合剤（複数可）は、抗原結合剤（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の分析物結合剤（複数可）は、アフィマである。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の分析物結合剤（複数可）は、抗原結合剤およびアプタマである。いくつかの実施形態では、光増感剤および蛍光色素の両方が、ビーズの形態で提供される。
【００３６】
いくつかの場合では、アレイは、異なる粒子またはビーズに取り付けられた異なるプローブ（例えば、抗体、ｓｃＦｖｓ、Ｆａｂ断片）を使用することができる。このようなアレイでは、プローブが粒子またはビーズに取り付けられる同一性は、コード化システムから決定可能であり得る。プローブは、抗体もしくは抗原結合断片またはそれらの誘導体であり得る。
【００３７】
試料に関するデータを、１つ以上の対照試料に関するデータと比較し得る。いくつかの場合では、対照試料は、異なる時点での同じ患者からの試料であり得る。いくつかの場合では、１つ以上の対照試料は、健康な対象、不健康な対象、またはそれらの組み合わせからの１つ以上の試料を含み得る。１つ以上の対照試料は、健康な対象、子癇前症以外の妊娠関連の症状を有する対象、妊娠関連の症状と共に慢性症状を有する対象、または慢性症状のみを有する対象からの１つ以上の試料を含み得る。
【００３８】
いくつかの例では、様々な資料についての発現レベルデータを使用して、本明細書に提供されるアルゴリズムまたは分類子を展開または訓練する。対象が妊娠している女性などの患者であるいくつかの例では、遺伝子発現レベルが、患者からの試料において測定され、分類子またはアルゴリズム（例えば、訓練されたアルゴリズム）は、子癇前症などの妊娠関連の症状のリスクを検出、予測、監視、除外、または推定するために、得られたデータに適用される。
【００３９】
いくつかの場合では、発現レベルの分析は、最初に、いくつかの個々のバイオマーカのうちのそれぞれの発現レベルの測定を提供する。発現レベルは、バイオマーカの濃度に関して絶対的であり得るか、または試料における別のバイオマーカに対する対象となる発現生成物の関連する濃度に関して相対的であり得る。例えば、タンパク質の相対的な発現レベルは、試料におけるハウスキーピングまたは構造タンパク質の発現レベルに関して発現され得る。相対的な発現レベルはまた、同じアレイに結合された示差的にラベル付けられた試料を号時に分析することによって決定され得る。発現レベルはまた、例えば、シグナル強度に関して、任意単位で発現され得る。
【００４０】
分類子および分類子プローブセット
１つ以上の分類子を含む分類システムの使用を本明細書に開示する。いくつかの例では、分類子は、両方向分類子である。いくつかの例では、二元分類子は、妊娠している患者からの試料を、子癇前症（ＰｒｅＥ）および非子癇前症（非ＰｒｅＥ）を含む２つのクラスのうちの１つに分類し得る。いくつかの例では、分類子を使用して、子癇前症についての治療を必要としないものとして対象を分類し得る。いくつかの例では、多方向分類子を使用し得る（例えば、子癇前症、非子癇前症、および不明）。
【００４１】
分類子および／または分類子プローブセット（例えば、抗体セット）を使用して、子癇前症について治療される患者からのものとして試料を規定または除外のいずれかを行うことができる。例えば、分類子を使用して、健康な対象からのものとして試料を分類することができる。代替的に、分類子を使用して、不健康な対象からのものとしてしりょ試料を分類することができる。代替的に、またはさらに、分類子を使用して、子癇前症について治療されるべき対象からのものであるとして試料を規定または除外のいずれかを行うことができる。
【００４２】
データ分析システムおよび方法
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、アルゴリズムまたはそれらの使用を含み得る。１つ以上のアルゴリズムを使用して、１つ以上の対象から１つ以上試料を分類することができる。１つ以上のアルゴリズムを、１つ以上の試料からのデータに適用することができる。データは、バイオマーカ発現データを含み得る。
【００４３】
本明細書に開示の方法は、１つ以上の対象からの１つ以上の試料に分類を割り当てることを含み得る。分類の試料への割り当ては、アルゴリズムを発現レベルに適用することを含み得る。いくつかの場合では、遺伝子発現レベルは、子癇前症、子癇、非子癇前症、慢性高血圧、妊娠高血圧、またはＨＥＬＬＰ（溶血、肝臓酵素の上昇、および低血小板数、例えば、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１４２（１９８２）：１５９−６７を参照されたい）症候群を含む症状のうちの１つとして試料を分類するための訓練されたアルゴリズムを含むデータ分析システムに入力される。いくつかの実施形態では、アルゴリズムは、その実行の一部として、試料についての指数を計算し、試料指数を閾値と比較することができ、所定の関係は、特定の分類に属する試料の可能性を示し得る。
【００４４】
アルゴリズムは、試料の分類および／または信頼レベルを含むその出力の記録を提供し得る。いくつかの例では、アルゴリズムの出力は、子癇前症、子癇、慢性高血圧、妊娠高血圧、またはＨＥＬＬＰ症候群を含む症状を有する対象の可能性であり得る。
【００４５】
データ分析システムは、訓練されたアルゴリズムであり得る。アルゴリズムは、直鎖状分類子を含み得る。いくつかの例では、直鎖状分類子は、直鎖状判別分析、フィッシャの直鎖状判別子、ナイーブベイズ分類子、ロジスティック回帰、パーセプトロン、サポートベクターマシン、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む。直鎖状分類子は、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）アルゴリズムであり得る。アルゴリズムは、二元分類子を含み得る。二元分類子は、１つ以上の決定木、ランダムフォレスト、ベイジアンネットワーク、サポートベクターマシン、ニューラルネットワーク、またはロジスティック回帰アルゴリズムを含み得る。
【００４６】
アルゴリズムは、１つ以上の直鎖状判別分析（ＬＤＡ）、基礎パーセプトロン、エラスティックネット、ロジスティック回帰、（カーネル）サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、斜方直鎖状判別分析（ＤＬＤＡ）、Ｇｏｌｕｂ分類子、Ｐａｒｚｅｎに基づく（カーネル）フィッシャ判別分類子、ｋ−最近接反復ＲＥＬＩＥＦ、分類木、最大尤度分類子、ランダムフォレスト、直近重心、マイクロアッセイの予測分析（ＰＡＭ）、ｋ−中央クラスタリング、Ｆｕｚｚｙ  Ｃ−中央クラスタリング、ガウシアン混合物モデル、段階的反応（ＧＲ）、勾配ブースティング方法（ＧＢＭ）、エラスティックネットロジスティック回帰、ロジスティック回帰、またはそれらの組み合わせを含み得る。アルゴリズムは、斜方直鎖状判別分析（ＤＬＤＡ）アルゴリズムを含み得る。アルゴリズムは、直近重心アルゴリズムを含み得る。アルゴリズムは、ランダムフォレストアルゴリズムを含み得る。いくつかの実施形態では、子癇前症および非子癇前症の判別について、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、および勾配ブースティング方法（ＧＢＭ）の性能は、直鎖状判別分析（ＬＤＡ）、ニューラルネットワーク、およびサポートベクターマシン（ＳＶＭ）の性能よりも優れている。
【００４７】
バイオマーカ／遺伝子発現生成物
「バイオマーカ」という用語は、いくつかの生体状態または症状の測定可能な指標を指す。いくつかの例では、バイオマーカは、対象において見られる物質、物質の分量、またはいくつかの他の指標であり得る。例えば、バイオマーカは、試料におけるタンパク質および／または他の遺伝子発現生成物の量であり得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカは、完全長の非変性タンパク質である。他の実施形態では、バイオマーカは、代替的にスライスされたか、翻訳後に切断されたか、または翻訳後に化学的に変性された（例えば、メチル化、リン酸化、グリコシル化、ホルミル化など）タンパク質である。
【００４８】
本明細書に記載の方法、組成物、およびシステムはまた、識別、診断、分類、治療の目的のための、または別様に、ＮｏｎＰｒｅＥ、ＰｒｅＥ、慢性高血圧、妊娠高血圧、またはＨＥＬＬＰ症候群を含む妊娠している患者の様々な症状を特徴付けるための、バイオマーカパネルおよび／または遺伝子発現生成物の使用に関する。生体試料を分類するのに有用なバイオマーカおよび／または遺伝子発現生成物のセット、ならびにそのようなバイオマーカのセットを得る方法を提供する。多くの場合、パネルにおける遺伝子発現バイオマーカのレベルのパターン（シグネチャとしても知られる）は、１つ以上の参照試料から決定され、次に、これを使用して、試験試料シグネチャと参照試料シグネチャとの間の類似性の尺度などによって、試験試料におけるバイオマーカの同じパネルのシグネチャを評価する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、組成物、およびシステムは、子癇前症の１つ以上の病態生理学的特徴（様々な病態生理学的特徴または子癇前症を示す図１６を参照されたい）に関連するバイオマーカの特定の機能的クラスに属する１つ以上のバイオマーカの検出を伴い得る。図１６は、子癇前症に関連すると考えられる様々な病態生理学的特徴、および関連するバイオマーカを示しているが、病態生理およびマーカ間の関係を記載するために多数の他の方法が可能である。例えば、ＫＩＭ−１、ＣＤ２７４、およびデコリンは、タンパク質に関連する腎臓損傷と考えられ得る。同様に、ｓＦｌｔ１、エンドグリン、パッパリシン２、およびデコリンは、血管新生関連のタンパク質と考えられ得る。当業者であれば、様々な他の分類スキームが同様に使用され得ることを認識するであろう。
【００５０】
理論に限定されることを望まないが、子癇前症は、異常なトロホブラスト浸潤から発生すると考えられ、これが、不完全ならせん動脈再モデル化および胎盤の血流低下をもたらし、この胎盤の血液低下が、複数の体組織における機能障害をトリガし、子癇前症の徴候および症候を引き起こす。このような機能障害性システムは、例えば、それらのうちの多くが、子癇前症の異常な生理機能に応答して胎盤によって放出され、母親の体における血管恒常性を乱す、前および抗血管新生因子における不均衡によって明らかであるように、胎盤性血流低の結果として、血管新生および内皮機能を含み得る。ＳＦＬＴ１（可溶性ＦＭＳ様チロシンキナーゼ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、およびＰｌＧＦに対する細胞表面受容体として作用し、出産期に向かって減少し、胎児の血管系の成長に重要な役割を果たすチロシン−タンパク質キナーゼ）、ＰｌＧＦ（胎盤成長因子、内皮細胞成長、増殖、および移動を刺激する妊娠３０週でピークになる血管新生誘導タンパク質）、ＤＣＮ（細胞外マトリクスの機能的構成要素であり、ＥＣＭ分子に結合することによる細胞修復および細胞接着および移動の制御に役割を果たすデコリン）、ＥＮＧ（その可溶性形態において、ｓＥＮＧが、強力な抗血管新生分子であり、ＴＧＦ−β１結合を阻害することによって作用するエンドグリン）、およびＦＧＦ２１（胎盤性合胞体栄養細胞において発現されることが実証されており、アディポカインおよびグルコース輸送の調整器の両方である、線維芽細胞成長因子２１）は、子癇前症における血管新生機能障害のマーカであると考えられる。別のこのような機能障害性システムは、胎盤の血流低下から生じ、酸化ストレス因子の上方制御につながる酸素シグナル伝達である。ＫＩＭ−１（腎臓傷害分子−１）は、その発現が、近位腎尿細管細胞における局所的な低酸素状態／局所貧血に応答して増加することが知られているため、子癇前症における酸素シグナル伝達の機能障害のマーカであると考えられる。別のこのような機能障害性システムは、免疫反応の変化であり、これは、それらの血流低下の結果としての胎盤性組織の炎症からもたらされ得る。ＣＬＥＣ４Ａ（ナイーブＴｈ細胞のＴｈ１およびＴｈ２エフェクタ細胞への分極化の均衡を維持する、Ｃ型レクチンドメインファミリーメンバＡ）、ＴＦＦ２（炎症中の粘膜表面上で上方制御された、トレフォイル因子２）、およびＣＤ２７４／ＰＤ−Ｌ１（分化のクラスタ２７４またはプログラムされた死リガンド１）は、子癇前症における機能障害性免疫反応のマーカであると考えられる。これらのシステムは、互いに相互作用し、互いを増幅させると考えられ、子癇前症から得られ得る、幅広い母体の血管機能障害および臓器損傷をもたらす。
【００５１】
本明細書の方法は、以下の表（表Ａ）に列挙された１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【表１】
2020533595.tif 000003
【００５２】
本明細書の方法は、以下の表（表Ｂ）に列挙された１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【表２】
2020533595.tif 000004
【００５３】
本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される１つ以上のバイオマーカから（例えば、これらからの分析に基づいて）症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される２つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される３つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される１つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される２つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される３つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される４つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される５つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂにおいて識別されるすべてのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される３つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される４つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される５つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される６つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される７つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される８つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される９つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される１０個以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａおよび表Ｂから選択される１１個以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【００５４】
本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される１つ以上のバイオマーカおよび表Ｂから選択される１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される２つ以上のバイオマーカおよび表Ｂから選択される１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つ以上のバイオマーカおよび表Ｂから選択される１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される４つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される２つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される３つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される４つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される５つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される６つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される１つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される２つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される３つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される４つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される５つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される６つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つのバイオマーカおよび表Ｂから選択される７つのバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される１つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される２つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される２つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される２つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される２つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される１つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される２つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される１つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される３つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される２つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される３つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される３つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される１つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される３つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される１つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される４つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される２つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される４つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される３つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される４つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。本明細書に提供されている方法は、表Ａから選択される１つ以下のバイオマーカおよび表Ｂから選択される４つ以下のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法は、ｓＦＬＴ−１、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＣＬＥＣ４ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、およびデコリンを含むマーカのパネルから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【００５６】
本明細書に提供されている方法は、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａ、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびＦＧＦ２１、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびＣＤ２７４、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびエンドグリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびデコリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、およびエンドグリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、およびＣＤ２７４、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、およびＣＤ２７４、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、およびデコリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、およびＣＤ２７４、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、およびデコリン、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびエンドグリン、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、およびデコリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、およびデコリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４１、およびエンドグリン、またはＨＧＦ、ＳＹＮＤ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびＦＧＦ２１から（例えば、これらからの分析に基づいて）症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【００５７】
本明細書に提供されている方法は、任意選択的に、ＰｌＧＦ：ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、またはデコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２と組み合わせた以下の４つのバイオマーカのセットから（例えば、これらからの分析に基づいて）症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【００５８】
本明細書に提供されている方法は、任意選択的に、ＰｌＧＦ：ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、デコリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、またはＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２と組み合わせて以下の３つのバイオマーカのセットから（例えば、これらからの分析に基づいて）症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【００５９】
本明細書に提供されている方法は、任意選択的に、ＰｌＧＦ：ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＫＩＭ１、デコリン、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＦＧＦ２１、デコリン、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、エンドグリン、ＣＤ２７４、エンドグリン、ＨＧＦ、エンドグリン、ＴＦＦ２、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、デコリン、ＨＧＦ、デコリン、ＴＦＦ２、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２と組み合わせて以下の３つのバイオマーカのセットから（例えば、これらからの分析に基づいて）症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【００６０】
本明細書に提供されている方法は、以下のバイオマーカのセット：ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、デコリン、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＫＩＭ１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、デコリン、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、デコリン、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、デコリン、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、デコリン、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、デコリン、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、デコリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、デコリン、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＫＩＭ１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＴＦＦ２から（例えば、これらからの分析に基づいて）症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。
【００６１】
本明細書に提供されている方法は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２（ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド２）、ＣＤ１３４（分化のクラスタ１３４）、ＤＣＮ、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、ＮＯＳ３（一酸化窒素合成酵素３）、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１（タンパク質１を含有するｃｕｂドメイン）、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ（成長因子アルファを変換する）、ＵＰＡ（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子）、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ（Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＣ）、ＺＢＴＢ１６（１６を含む亜鉛フィンガおよびＢＴＢドメイン）、ＡＰＬＰ１（アミロイドベータ前駆体様タンパク質１）、ＤＰＰ７（ジペプチジルペプチダーゼ７）、ＧＲＡＰ２（ＧＲＢ２関連のアダプタタンパク質２）、ＩＴＧＢ７（インテグリンサブユニットベータ７）、ＰＡＧ１（スフィンゴ糖脂質マイクロドメイン１を含むリン酸化タンパク質膜アンカ）、ＴＦＦ２、ＡＭＮ（羊膜関連膜貫通タンパク質）、ＣＡＰＧ（キャッピングアクチンタンパク質、ゲルソリン様）、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ（チロシン−タンパク質キナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ）、ＫＩＭ１、ＰＧＦ（胎盤成長因子）、ＥＲＢＢ４（Ｅｒｂ−Ｂ２受容体チロシンキナーゼ４）、ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質Ｎｍｂ）、ＰＰＹ（膵臓ポリペプチド）、またはＳＹＮＤ１（シンデカン１）、およびそれらの任意の組み合わせ（「グループ１」）から選択される１つ以上のバイオマーカから症状を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせ．から選択される１つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１１個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１２個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１３個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１４個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１５個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１６個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１７個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１８個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧ
Ｆ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１９個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１９個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１８個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１７個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１６個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１５個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１４個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１３個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１２個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１１個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のバイオマーカから検出され得る。
【００６２】
本明細書に提供されている方法は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせ（「グループ２」）から選択される１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１１個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１２個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１３個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１４個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１５個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１６個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１７個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１８個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１９個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１９個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１８個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１７個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１６個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１５個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１４個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１３個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１２個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１１個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、表４、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のバイオマーカから検出され得る。
【００６３】
本明細書に提供されている方法は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせ（「グループ３」）から選択される１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１１個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１２個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１３個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１４個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１５個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１６個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１７個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１８個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１９個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１９個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１８個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１７個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１６個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１５個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１４個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１３個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１２個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表４、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１１個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２、表３、または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のバイオマーカから検出され得る。
【００６４】
本明細書に提供されている方法は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせ（「グループ４」）から選択される１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、または１９個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、または１１個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２または表５、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のバイオマーカから検出され得る。
【００６５】
本明細書に提供されている方法は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせ（「グループ５」）から選択される１つ以上のバイオマーカから症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、または１９個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、または１１個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される９つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される８つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される７つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される６つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される５つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される４つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される３つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、ＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、
ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、またはＳＹＮＤ１、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のバイオマーカから検出され得る。
【００６６】
本明細書に提供されている方法は、表５から選択される１つ以上のバイマ−化から症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される１つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される２つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される３つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される４つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される５つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される６つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される９つのバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される８つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される７つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される６つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される５つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される４つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される３つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表５から選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、または９個のバイオマーカから検出され得る。
【００６７】
本明細書に提供されている方法は、表２から選択される１つ以上のバイマ−化から症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される１つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される２つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される３つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される４つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される５つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される６つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される９つのバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される８つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される７つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される６つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される５つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される４つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される３つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表２から選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、または９個のバイオマーカから検出され得る。
【００６８】
本明細書に提供されている方法は、表３から選択される１つ以上のバイマ−化から症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、４から選択される１つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、４から選択される２つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、４から選択される３つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される４つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される５つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される６つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される７つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される８つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される９つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される１０個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、または１９個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、または１１個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される１０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される９つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される８つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される７つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される６つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される５つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される４つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される３つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表３から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のバイオマーカから検出され得る。
【００６９】
本明細書に提供されている方法は、表４から選択される１つ以上のバイマ−化から症状（例えば、子癇前症）を識別または除外することを含み得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、５から選択される１つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、５から選択される２つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、５から選択される３つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される４つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される５つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される６つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される７つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される８つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される９つ以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される１０個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、または１９個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される１０個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される９つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される８つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される７つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される６つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される５つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される４つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される３つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表４から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のバイオマーカから検出され得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法は、（ａ）文献において報告されている既知の子癇前症候補バイオマーカ（ＰＡＰＰ−Ａ、ｓＦｌｔ１、ＰｌＧＦ、またはフィブロネクチンなど）、（ｂ）本明細書で特に識別された子癇前症バイオマーカ（グループ１、グループ２、グループ３、グループ４、グループ５、表２、表３、表４、または表５から選択されるものなど）、または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の任意の組み合わせから選択される１つ以上のバイオマーカから症状（子癇前症など）を検出することを含み得る。他の実施形態では、本明細書に提供されている方法は、（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）から選択される２つ以上、３つ以上、４つ以上の、５つ以上の、６つ以上、または７つ以上のバイオマーカから症状（子癇前症など）を検出すすることを含み得る。他の実施形態では、本明細書に提供されている方法は、（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）から選択される１０個以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、４つ以下、または３つ以下のバイオマーカから症状（子癇前症など）を検出することを含み得る。他の実施形態では、本明細書に提供されている方法は、（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）またはから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のバイオマーカから症状（子癇前症など）を検出することを含み得る。
【００７１】
臨床／治療用途
本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットを使用して、妊娠している患者の症状を検出、診断、予測、または監視することができる。いくつかの例では、本明細書に記載の方法、組成物、システム、およびキットは、臨床治療決定を行う際に有用であり得る情報を医療従事者に提供する。臨床および治療決定は、特定の治療を続ける決定、特定の治療を変更する決定、特定の治療の投薬量を変える決定、特定の治療を停止または終了する決定、治療の頻度を変える決定、新たな治療を導入する決定、新たな治療を導入して現在の治療と組み合わせて使用する決定、または上記の任意の組み合わせを含み得る。いくつかの例では、行われる医療行為は、経過観察または同じもしくは異なる性質の１つ以上の追加の診断試験の投与を含み得る。いくつかの場合では、臨床決定は、分娩を誘発しないため、または対象の歩行監視を進めるために行われ得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、実験的設定、例えば、臨床試行において適用され得る。いくつかの例では、本明細書に提供されている方法を使用して、血管新生／抗血管新生薬、化合物、または治療細胞型などの実験薬で治療されている妊娠している患者を監視することができる。いくつかの例では、本明細書に提供されている方法は、子癇前症のリスクを低減するために、対象に実験薬（例えば、アゴニスト、拮抗薬、ペプチド模倣、タンパク質、ペプチド、核酸、治療細胞、小分子、または他の薬物候補）を投与することができるかどうかを決定するために有用であり得る。したがって、本明細書に記載の方法は、対象を実験薬で有効に治療することができるかどうかを決定する際に、かつ子癇前症のリスクについて対象を監視するために有用であり得る。
【００７２】
妊娠している患者の症状の検出／診断
本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、妊娠している患者が試験の時に有する症状など、妊娠している患者の症状を検出、診断、または除外するのに特に有用である。本発明の方法により検出、診断、または除外され得る例示的な方法は、子癇前症を含む。本明細書に提供される方法、組成物、システム、およびキットはまた、子癇前症、高血圧、妊娠高血圧、またはＨＥＬＬＰ症候群の診断を規定または除外するために、妊娠している患者について回収された他の標準的な臨床データとの組み合わせにおいて有用であり得る。本明細書に提供されている方法は、試験前に子癇前症と関連する１つ以上の新たに発症した症候（例えば、高血圧、タンパク尿、低血小板数、血清クレアチニンレベルの上昇、肝臓酵素の上昇、肺水腫、または脳／視覚症候）を示し、そのため患者が子癇前症を有すると疑われる、妊娠している患者に特に有用である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、将来における特定の日数の間、子癇前症の診断を除外することができる。いくつかの例では、将来における特定の日数は、１〜３０日である。いくつかの例では、将来における特定の日数は、少なくとも１日である。いくつかの例では、将来における特定の日数は、最大でも３０日である。いくつかの例では、将来における特定の日数は、１日〜５日、１日〜１０日、１日〜３０日、５日〜１０日、５日〜３０日、または１０日〜３０日である。いくつかの例では、将来における特定の日数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日である。いくつかの好ましい実施形態では、将来における特定の日数は、５日〜１０日である。他の好ましい実施形態では、将来における特定の日数は、５、６、７、８、９、または１０日である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、入院および早期の分娩について母親を除外することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、将来における特定の週数について子癇前症の診断を除外することができる。いくつかの例では、特定の週数は、少なくとも１週である。いくつかの例では、特定の週数は、少なくとも２週である。いくつかの例では、特定の週数は、少なくとも３週である。いくつかの例では、特定の週数は、少なくとも４週である。いくつかの例では、特定の週数は、少なくとも５週である。いくつかの例では、特定の週数は、少なくとも６週である。いくつかの例では、特定の週数は、最大でも１週である。いくつかの例では、特定の週数は、最大でも２週である。いくつかの例では、特定の週数は、最大でも３週である。いくつかの例では、特定の週数は、最大でも４週である。いくつかの例では、特定の週数は、最大でも５週である。いくつかの例では、特定の週数は、最大でも６週である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、特定のＰＰＶを有する将来における特定の週数の間の子癇前症の診断を除外することができる。いくつかの場合では、陽性的中率（ＰＰＶ）は、少なくとも約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、または５７％、またはこれらの値の間の任意の範囲である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、特定のＮＰＶを有する将来における特定の週数の間の子癇前症の診断を除外することができる。ＮＰＶは、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５．２％、９５．５％、９５．７％、９６％、９６．２％、９６．５％、９６．７％、９７％、９７．２％、９７．５％、９７．７％、９８％、９８．２％、９８．５％、９８．７％、９９％、９９．２％、９９．５％、９９．７％、または９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、特定のＡＵＣを有する将来における特定の週数の間の子癇前症の診断を除外することができる。いくつかの場合では、ＡＵＣは、少なくとも約５０％、５３％、５５％、５７％、６０％、６３％、６５％、６７％、７０％、７２％、７５％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、特定のＡＵＰを有する将来における特定の週数の間の子癇前症の診断を除外することができる。ＡＵＰは、少なくとも約５０％、５３％、５５％、５７％、６０％、６３％、６５％、６７％、７０％、７２％、７５％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。
【００７８】
妊娠している患者の症状の診断、検出、または除外は、患者に投与される不要な侵襲的医療介入の数を制限し、かつ／または薬物療法（抗けいれん薬、抗高血圧薬、中心アルファアゴニスト、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤）などの代替的なより侵襲的でない治療介入を示す際に特に有用であり得る。例えば、本明細書に提供されている方法は、妊娠している患者における子癇前症の診断を除外する高い信頼を介して子癇前症を有すると疑われる患者において早期の帝王切開分娩または分娩誘発の使用を制限、遅延、または除去することができる（例えば、本明細書に提供される方法、組成物、システム、およびキットの高い陰性的中率を介して）。
【００７９】
さらなる実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、単独で、または血圧測定、尿タンパク質測定、血液血小板計数、血清クレアチニンレベル測定、クレアチニンクリアランス測定、尿タンパク質／クレアチニン比測定、血清トランスアミナーゼレベル測定、血清ＬＤＨレベル測定、血清ビリルビンレベル測定、またはドプラ超音波指数（例えば、子宮動脈指数）を含むがこれらに限定されない、妊娠している患者の症状を検出、診断、または除外するために現在使用されている他の標準的な診断方法と組み合わせて、使用され得る。例えば、妊娠している患者における高血圧は、慢性高血圧、妊娠高血圧、または子癇前症などの症状を示す場合があり、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットを介した子癇前症の診断の除外は、患者を慢性高血圧または妊娠高血圧と共に正しく診断することを可能にする。
【００８０】
妊娠している患者の症状の予測
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法は、症状（例えば、高血圧またはタンパク尿）と関連する症状または症候の実際の発症前に子癇前症を予測することができる。いくつかの例では、本明細書に提供されている方法は、症状と関連する症状または症候の発症の少なくとも１日、１週、２週、３週、１か月、２か月前に、妊娠している患者における子癇前症または他の障害を予測することができる。他の例では、本明細書に提供されている方法は、発症の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１日前に、妊娠している患者における子癇前症または他の障害を予測することができる。他の例では、本明細書に提供されている方法は、発症の少なくとも１、２、３、または４か月前に、妊娠している患者における子癇前症または他の障害を予測することができる。
【００８１】
妊娠している患者の症状の監視
妊娠している患者の症状を監視するための方法、システム、キット、および組成物を本明細書に提供する。多くの場合、監視は、一連の非侵襲的な試験、一連の最小侵襲的な試験（例えば、採血）、またはそれらのいくつかの組み合わせなどの一連の試験によって行われる。好ましくは、監視は、一連の非侵襲的な試験または一連の最小侵襲的な試験（例えば、採血）を施すことによって行われる。
【００８２】
いくつかの例では、妊娠している患者は、本明細書に記載の方法を使用して、必要に応じて（例えば、必要性を基準として）監視される。さらにまたは代替的に、妊娠している患者は、毎週、毎月、または任意の予め特定された間隔で監視され得る。いくつかの例では、妊娠している患者は、少なくとも２４時間ごとに１回監視される。いくつかの例では、妊娠している患者は、少なくとも１日〜３０日ごとに１回監視される。いくつかの例では、妊娠している患者は、少なくとも１日ごとに１回監視される。いくつかの例では、妊娠している患者は、少なくとも最大でも３０日ごとに１回監視される。いくつかの例では、妊娠している患者は、１日〜５日、１日〜１０日、１日〜１５日、１日〜２０日、１日〜２５日、１日〜３０日、５日〜１０日、５日〜１５日、５日〜２０日、５日〜２５日、５日〜３０日、１０日〜１５日、１０日〜２０日、１０日〜２５日、１０日〜３０日、１５日〜２０日、１５日〜２５日、１５日〜３０日、２０日〜２５日、２０日〜３０日、または２５日〜３０日ごとに少なくとも（任意選択的に、平均して）１回監視される。いくつかの例では、妊娠している患者は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、２９、３０または３１日ごとに少なくとも１回監視される。いくつかの例では、妊娠している患者は、１、２、または３か月ごとに少なくとも１回監視される。いくつかの例では、妊娠している患者は、本明細書に記載の方法を介して、１週、１０日、２週、３週、または１か月以下の頻度で監視される。換言すると、本明細書に記載の方法のうちのいくつかの予測値は、少なくとも１週、少なくとも１０日、少なくとも２週、少なくとも３週、または少なくとも１か月の間の臨床使用のものであり得る。
【００８３】
いくつかの例では、患者におけるバイオマーカ発現レベルは、例えば、子癇前症（例えば、高血圧またはタンパク尿）と関連する１つ以上の症候の検出後１週、２週、３週、または４週以内に測定され得る。いくつかの方法では、バイオマーカ発現レベルは、一定の間隔で、例えば、受胎後１週、２週、３週、１か月、２か月または３か月ごとに、第２の３か月の開始後、第３の３か月の開始後、または妊娠の２０週後に、無期限に、または症状の証拠が観察されるまでのいずれかで決定される。いくつかの方法では、バイオマーカ発現レベルは、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、または４２週後に一定の間隔で決定される。症状の証拠が観察された場合、監視の頻度が増加されることがある。いくつかの方法では、発現レベルのベースライン値は、症候の発症後の発現レベルの決定と組み合わせて、子癇前症（例えば、高血圧またはタンパク尿）と関連する１つ以上の症候の検出前に、対象において決定される。
【００８４】
治療決定／計画
妊娠している患者の症状を診断、予測、除外、または監視した結果は、治療計画の決定または監視など、臨床または治療決定を報告するのに有用であり得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、試料データを取得し、かつ／または子癇前症を有するものとして患者からの試料を分類する実体は、内科医、介護士、または治療を行う医療機関以外のものである。いくつかの実施形態では、試料データ（例えば、表Ａ、Ｂ、２、３、４、および５からの２つ以上のタンパク質のレベルのレベル）を取得し、（少なくとも部分的に）複数のタンパク質バイオマーカのレベルに基づいて指数を計算し、かつ／または子癇前症のリスクを決定する実体は、第三者試験サービスである。したがって、いくつかの実施形態では、治療計画の決定または監視は、第１に、例えば（これらに限定されない）、子癇前症のリスクがあるかもしくはないものとしての試料の分類、子癇前症を有する妊娠している患者のリスク、子癇前症に関連する資料からの複数のタンパク質バイオマーカのレベル（例えば、表Ａ、Ｂ、２、３、４、および５からの２つ以上のタンパク質のレベル）、または妊娠している患者が早期に分娩する可能性を含み得る、第三者試験サービスから情報を受信することを含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、試料データを取得し、試料から患者の早産のリスクを決定し、かつ／または早産の有意なリスクを有するものとして患者からの試料を分類する実体は、治療を行う実体と同じ実体である。
【００８７】
いくつかの例では、治療計画の決定は、治療薬を投与することを含み得る。いくつかの例では、治療計画の決定は、治療計画を変更、継続、開始、または停止することを含む。いくつかの例では、治療計画の決定は、疾患または症状（例えば、子癇前症、子癇、妊娠高血圧、高血圧、またはＨＥＬＬＰ症候群）を治療することを含む。いくつかの例では、治療は、抗高血圧治療である。いくつかの例では、治療は、抗シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）治療である。いくつかの例では、治療は、抗けいれん治療である。
【００８８】
治療計画の変更は、治療を終了することを含み得る。治療計画の変更は、治療の投薬量を変えることを含み得る。治療計画の変更は、治療の頻度を変えることを含み得る。治療計画の変更は、異なる治療を投与することを含み得る。いくつかの例では、妊娠している患者の症状を診断、予測、または監視する結果は、帝王切開分娩などの治療決定を報告するのに有用であり得る。治療決定の他の例は、子宮頸部熟化および／または分娩誘発であり得る。子宮頸部熟化および／または分娩誘発のために使用され得る薬剤の例には、プロスタグランジン、ミソプロストール、ミフェプリストン、リラキシン、およびオキシトシンが含まれる。治療決定の他の例は、帝王切開分娩であり得る。
【００８９】
治療計画の例は、抗高血圧特性を有する化合物もしくは薬剤（例えば、メチルドパなどの中心アルファアゴニスト、クロニジン、ジアゾキシド、ヒドララジン、およびプラゾシンなどの血管拡張薬、ニフェジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、ラベタロールなどのアルファ遮断薬、またはオクスプレノロールなどのベータ遮断薬）、抗シクロオキシゲナーゼ活性を有する化合物もしくは薬剤（例えば、アセチルサリチル酸）、または抗けいれん活性を有する化合物（例えば、フェニトインまたは硫酸マグネシウム）を投与することを含み得る。これらの化合物は、単独でまたは組み合わせて使用され得る。
【００９０】
いくつかの場合では、治療計画の変更は、子癇前症の不要な治療を回避する様式で、当該妊娠しているヒトの治療を進めることを含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、子癇前症のリスクがないものとして識別された妊娠しているヒト対象の管理は、歩行の監視、または子癇前症を治療するための任意の薬物の投与を控えることを含む。いくつかの例では、子癇前症について治療されるべきではない患者ではないと識別された患者において、高血圧薬（分娩ではなく）が、患者に処方および／または投与され得る。
【００９１】
感受性、特異性、ＮＰＶ、ＰＰＶ、ＡＵＣ、ＡＵＰ、および正確さ
試料を識別、分類（または分類を除外）、または特徴付ける際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、本明細書に開示の方法を使用して少なくとも約８０％の特異性を有することによって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、本方法の特異性は、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、本方法の特異性は、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、本方法の特異性は、少なくとも約９５％である。本方法の特異性は、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示の方法を使用して少なくとも８０％の感受性を与える試料を識別、分類（または分類を除外）、または特徴付ける方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法の感受性は、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態では、本方法の感受性は、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、本方法の感受性は、少なくとも９５％である。本方法の感受性は、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。
【００９３】
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、妊娠の状態もしくは結果（例えば、子癇前症）を監視または予測するか、あるいは試料を識別または試料の分類を除外する現在の方法の正確さを改善することができる。本明細書に開示の方法、キット、およびシステムの正確さは、少なくとも約５０％、５３％、５５％、５７％、６０％、６３％、６５％、６７％、７０％、７２％、７５％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。
【００９４】
試料を識別、分類（または分類を除外）、または特徴付ける際に使用するための方法、キット、およびシステムは、９０％以上の陰性的中率（ＮＰＶ）を有することによって特徴付けられ得る。ＮＰＶは、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５．２％、９５．５％、９５．７％、９６％、９６．２％、９６．５％、９６．７％、９７％、９７．２％、９７．５％、９７．７％、９８％、９８．２％、９８．５％、９８．７％、９９％、９９．２％、９９．５％、９９．７％、または９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。ＮＰＶは、９５％以上であり得る。ＮＰＶは、９６％以上であり得る。ＮＰＶは、９７％以上であり得る。ＮＰＶは、９８％以上であり得る。
【００９５】
試料（例えば、子癇前症について）を識別、分類（または分類を除外）、または特徴付ける際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、および／またはシステムは、本明細書に開示の方法を使用して、少なくとも約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、または５７％、またはこれらの値の間の任意の範囲の陽性的中率（ＰＰＶ）を有することによって特徴付けられ得る。
【００９６】
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、妊娠の状態または結果（例えば、子癇前症）を監視または予測するか、あるいは試料を識別または試料の分類を除外する現在の方法のＡＵＣを改善することができる。本明細書に開示の方法、キット、およびシステムのＡＵＣは、少なくとも約５０％、５３％、５５％、５７％、６０％、６３％、６５％、６７％、７０％、７２％、７５％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。
【００９７】
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、妊娠の状態または結果（例えば、子癇前症）を監視または予測するか、あるいは試料を識別または試料の分類を除外する現在の方法のＡＵＰを改善することができる。本明細書に開示の方法、キット、およびシステムのＡＵＰは、少なくとも約５０％、５３％、５５％、５７％、６０％、６３％、６５％、６７％、７０％、７２％、７５％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。
【００９８】
妊娠の状態または結果の診断、予後、および／または監視を、それらを必要とする対象において行う際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、少なくとも約８０％、８２％、８５％、８７％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはこれらの値の間の任意の範囲の正確さを有することによって特徴付けられ得る。
【００９９】
妊娠の状態または結果の診断、予後、および／または監視を、それらを必要とする対象において行う際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、少なくとも約８０％、８２％、８５％、８７％、９０％、９２％、９５％、または９７％、またはこれらの値の間の任意の範囲の特異性を有することによって特徴付けられ得る。
【０１００】
妊娠の状態または結果の診断、予後、および／または監視を、それらを必要とする対象において行う際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、少なくとも約８０％、８２％、８５％、８７％、９０％、９２％、９５％、または９７％、またはこれらの値の間の任意の範囲の感受性を有することによって特徴付けられ得る。
【０１０１】
妊娠の状態または結果の診断、予後、および／または監視を、それらを必要とする対象において行う際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、９０％以上の陰性的中率（ＮＰＶ）を有することによって特徴付けられ得る。ＮＰＶは、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５．２％、９５．５％、９５．７％、９６％、９６．２％、９６．５％、９６．７％、９７％、９７．２％、９７．５％、９７．７％、９８％、９８．２％、９８．５％、９８．７％、９９％、９９．２％、９９．５％、９９．７％、または９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。ＮＰＶは、９５％以上であり得る。ＮＰＶは、９６％以上であり得る。ＮＰＶは、９７％以上であり得る。ＮＰＶは、９８％以上であり得る。
【０１０２】
妊娠の状態または結果の診断、予後、および／または監視を、それらを必要とする対象において行う際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、少なくとも約８０％の陽性的中率（ＰＰＶ）を有することによって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、妊娠の状態または結果の診断、予後、および／または監視を、それらを必要とする対象において行う際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、少なくとも約８５％の陽性的中率（ＰＰＶ）を有することによって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、妊娠の状態または結果の診断、予後、および／または監視を、それらを必要とする対象において行う際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、少なくとも約９０％の陽性的中率（ＰＰＶ）を有することによって特徴付けられ得る。ＰＰＶは、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９５．２％、９５．５％、９５．７％、９６％、９６．２％、９６．５％、９６．７％、９７％、９７．２％、９７．５％、９７．７％、９８％、９８．２％、９８．５％、９８．７％、９９％、９９．２％、９９．５％、９９．７％、または９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。ＰＰＶは、９５％以上であり得る。ＰＰＶは、９８％以上であり得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象、好ましくは、妊娠している対象における子癇前症を確認するための試験であって、試験が、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５．２％、９５．５％、９５．７％、９６％、９６．２％、９６．５％、９６．７％、９７％、９７．２％、９７．５％、９７．７％、９８％、９８．２％、９８．５％、９８．７％、９９％、９９．２％、９９．５％、９９．７％、または９９．９％、またはこれらの値の間の任意の範囲のＮＰＶを有する子癇前症を有する対象から、子癇前症を有しないが、子癇前症と関連する１つ以上の症候を有する対象を判別することができる、試験を提供する。子癇前症と関連する１つ以上の症候は、糖尿病（例えば、妊娠、Ｉ型またはＩＩ型）、正常なグルコースレベルより高い、高血圧（例えば、慢性または非慢性）、過剰なまたは突然の体重増加、正常な体重よりも高い、肥満、正常な肥満度指数（ＢＭＩ）よりも高い、異常な体重増加、異常な血圧、水毒、遺伝因子、異常なタンパク尿、頭痛、浮腫、異常なタンパク質／クレアチニン比、異常な血小板数、ストレス、未産、異常なパパニコロー試験の結果（子宮頸部細胞診）、以前の子癇前症事例（例えば、ＰｒｅＥの個人歴）、子癇前症の家族歴、以前の妊娠における子癇前症、腎臓疾患、血栓形成傾向、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。妊娠期間はまた、子癇前症を除外するための試験などの試験において使用され得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも７９％の感受性および少なくとも９４％の特異性を有する方法、キット、システム、または試験を提供する。いくつかの実施形態では、方法、キット、システム、または試験は、少なくとも８２％の感受性および少なくとも８０％の特異性を有する。いくつかの実施形態では、試験の方法、キット、システムは、少なくとも９０％の感受性および少なくとも８０％の特異性を有する。
【０１０５】
コンピュータプログラム
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、少なくとも１つのコンピュータプログラム、またはその使用を含み得る。コンピュータプログラムは、特定のタスクを行うために書かれた、デジタル処理デバイスのＣＰＵ（すなわち、プロセッサ）において実行可能な一連の指示を含み得る。コンピュータ可読指示は、特定のタスクを行うか、または特定の中小データ型を実行する、関数、オブジェクト、アプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）、データ構造などのプログラムモジュールとして実行され得る。本明細書に提供される開示に鑑みて、当業者であれば、コンピュータプログラムが、様々なバージョンの様々な言語で書かれ得ることを認識するであろう。
【０１０６】
コンピュータ可読指示の機能は、様々な環境において必要に応じて組み合わせるか、または分配され得る。コンピュータプログラムは、通常、１つの場所または複数の場所からの一連の指示を提供するであろう。
【０１０７】
さらに、１つ以上の試料およびそれらの使用を分類する（または分類を除外する）ためのシステムを本明細書に開示する。本システムは、（ａ）実行可能な指示を行うように構成された動作システムおよびメモリデバイスを含むデジタル処理デバイスと、（ｂ）対象からの試料を分類するためにデジタル処理デバイスによって実行可能な指示を含むコンピュータプログラムであって、（ｉ）対象からの試料から１つ以上のバイオマーカのバイオマーカ発現プロファイルを受信するように構成された第１のソフトウエアモジュール、（ｉｉ）対象からのバイオマーカ発現プロファイルを分析するように構成された第２のソフトウエアモジュール、および（ｉｉｉ）分類システムに基づいて対象からの試料を分類するように構成された第３のソフトウエアモジュールを含む、コンピュータプログラムと、を含み得る。いくつかの実施形態では、分類システムは、２つのクラスを含む。他の実施形態では、分類システムは、２つ以上のクラスを含む。クラスの内の少なくとも２つは、子癇前症、非子癇前症（例えば、少なくともある期間）、正常な妊娠、合併症を伴う妊娠、および妊娠高血圧から選択され得る。対象からのバイオマーカ発現プロファイルの分析は、アルゴリズムを適用することを含み得る。バイオマーカ発現プロファイルの分析は、対象からバイオマーカ発現プロファイルを正規化することを含み得る。
【０１０８】
図６は、セレクタセットの生成、および／またはデータ分析のためなど、本開示の方法を実行するためにプログラムされるか、または別様に構成されるコンピュータシステム（また、本明細書では「システム」）４０１を示す。システム４０１は、中央処理装置（ＣＰＵ、また、本明細書では「プロセッサ」および「コンピュータプロセッサ」）４０５を含み、これは、単芯または多芯プロセッサ、または平行処理のための複数のプロセッサであり得る。システム４０１はまた、メモリ４１０（例えば、ランダムアクセスメモリ、読み取り専用メモリ、フラッシュメモリ）、電子記憶装置４１５（例えば、ハードディスク）、１つ以上の他のシステムと通信するための通信インターフェース４２０（例えば、ネットワークアダプタ）、およびキャッシュ、他のメモリ、データ記憶および／または電子ディスプレイアダプタなどの周辺デバイス４２５を含む。メモリ４１０、記憶装置４１５、インターフェース４２０、および周辺デバイス４２５は、マザーボードなどの通信バス（実線）を通してＣＰＵ４０５と通信する。記憶装置４１５は、データを記憶するためのデータ記憶装置（またはデータ保管場所）であり得る。システム４０１は、通信インターフェース４２０の助けを借りて、コンピュータネットワーク（「ネットワーク」）４３０に動作可能に連結される。ネットワーク４３０は、インターネット、インターネットおよび／もしくはエクストラネット、またはインターネットと通信するイントラネットおよび／もしくはエクストラネットであり得る。いくつかの例では、ネットワーク４３０は、テレコミュニケーションおよび／またはデータネットワークである。ネットワーク４３０は、クラウドコンピューティングなどのコンピューティングの分配を可能にし得る１つ以上のコンピュータを含み得る。いくつかの例では、ネットワーク４３０は、システム４０１の助けを借りて、システム４０１に連結されたデバイスがクライアントまたはサーバとして行為することを可能にし得るピアツーピアネットワークを実装することができる。
【０１０９】
システム４０１は、処理システム４３５と通信する。処理システム４３５は、本明細書に開示の方法を実行するように構成され得る。いくつかの例では、処理システム４３５は、マイクロ流体ｑＰＣＲシステムである。他の例では、処理システム４３５は、アルファスクリーンまたは他のプレートリーダである。他の例では、処理システム４３５は、ＦＡＣＳ選別器または分析器である。処理システム４３５は、ネットワーク４３０を通して、または直接（例えば、有線、無線）接続によって、システム４０１と通信し得る。いくつかの実施形態では、処理システムからの未加工データ（例えば、バイオマーカ発現プロファイル）は、処理（例えば、試料分類または特定の分類の可能性の決定）のためのシステムにネットワークを通して更新される。このデータ転送は、直接（例えば、ＦＴＰ、ＴＣＰ、または処理システム４３５とシステム４０１との間の他の直接ネットワーク接続）、または間接的な（例えば、システム４０１によってアクセスされ得るクラウド記憶システムへの転送）であり得る。
【０１１０】
本明細書に記載の方法は、例えば、メモリ４１０または電子記憶装置４１５上など、システム４０１の電子記憶場所上に記憶された機械（またはコンピュータプロセッサ）実行可能なコード（またはソフトウエア）の方法によって実装され得る。使用中、コードは、プロセッサ４０５によって実行され得る。いくつかの例では、コードは、記憶装置４１５から検索され得、プロセッサ４０５による容易なアクセスのためのメモリ４１０上に記憶され得る。いくつかの状況では、電子記憶装置４１５は、排除することができ、機械実行可能な指示は、メモリ４１０に記憶される。
【０１１１】
デジタル処理デバイス
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、デジタル処理デバイス、またはその使用を含み得る。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、デバイスの機能を実行する１つ以上のハードウエア中央処理装置（ＣＰＵ）を含む。またさらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、さらに、実行可能な指示を行うように構成された動作システムを含む。いくつかの実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、コンピュータネットワークに接続される。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂにアクセスするようにインターネットに接続される。またさらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、クラウドコンピューティングインフラストラクチャに接続される。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、イントラネットに接続される。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、データ記憶デバイスに接続される。
【０１１２】
本明細書の記載によると、好適なデジタル処理デバイスには、非限定的な例示の方法により、サーバコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、ノートブックコンピュータ、サブノートブックコンピュータ、ネットブックコンピュータ、ノートパッドコンピュータ、セットトップコンピュータ、手持ちコンピュータ、インターネットアプライアンス、モバイルスマートフォン、タブレットコンピュータ、携帯情報端末、ビデオゲームコンソール、および車両が含まれる。当業者であれば、多くのスマートフォンが、本明細書に記載のシステムにおいて使用するのに好適であることを認識するであろう。当業者であれば、任意選択的なコンピュータネットワーク接続性を有するセレクトテレビ、ビデオプレイヤ、デジタル音楽プレイヤが、本明細書に記載のシステムにおいて使用するのに好適であることを認識するであろう。好適なタブレットコンピュータには、当業者に知られているブックレット、スレート、および変換可能な構成を有するタブレットコンピュータが含まれる。
【０１１３】
デジタル処理デバイスは、通常、実行可能な指示を行うように構成された動作システムを含むであろう。動作システムは、例えば、デバイスのハードウエアを管理し、アプリケーションの実行のためのサービスを提供する、プログラムおよびデータを含む、ソフトウエアである。当業者であれば、好適なサーバ動作システムが、非限定的な例示の方法により、ＦｒｅｅＢＳＤ、ＯｐｅｎＢＳＤ、ＮｅｔＢＳＤ（登録商標）、Ｌｉｎｕｘ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｍａｃ  ＯＳ  Ｘ  Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、Ｏｒａｃｌｅ（登録商標）Ｓｏｌａｒｉｓ（登録商標）、Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、およびＮｏｖｅｌｌ（登録商標）ＮｅｔＷａｒｅ（登録商標）を含むことを認識するであろう。当業者であれば、好適な個人コンピュータ動作システムが、非限定的な例示の方法により、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｍａｃ  ＯＳ  Ｘ（登録商標）、ＵＮＩＸ（登録商標）、およびＧＮＵ／Ｌｉｎｕｘ（登録商標）などのＵＮＩＸ様動作システムを含むことを認識するであろう。いくつかの実施形態では、動作システムは、クラウドコンピューティングによって提供される。また、当業者であれば、好適なモバイルスマートフォン動作システムが、非限定的な例示の方法により、Ｎｏｋｉａ（登録商標）Ｓｙｍｂｉａｎ（登録商標）ＯＳ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＯＳ（登録商標）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎ  Ｍｏｔｉｏｎ（登録商標）ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ  ＯＳ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｐｈｏｎｅ（登録商標）ＯＳ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｍｏｂｉｌｅ（登録商標）ＯＳ、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、およびＰａｌｍ（登録商標）ＷｅｂＯＳ（登録商標）を含むことを認識するであろう。
【０１１４】
デバイスは、一般に、記憶および／またはメモリデバイスを含む。記憶および／またはメモリデバイスは、一時的または永久的にデータまたはプログラムを記憶するために使用される１つ以上の物理的装置である。いくつかの実施形態では、デバイスは、揮発性メモリであり、記憶された情報を維持するための電力を必要とする。いくつかの実施形態では、デバイスは、非揮発性メモリであり、デジタル処理デバイスに給電されない場合に記憶された情報を保持する。さらなる実施形態では、非揮発性メモリは、フラッシュメモリを含む。いくつかの実施形態では、非揮発性メモリは、動的ランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、非揮発性メモリは、強誘電体ランダムアクセスメモリ（ＦＲＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、非揮発性メモリは、相変化ランダムアクセスメモリ（ＰＲＡＭ）を含む。他の実施形態では、デバイスは、非限定的な例示の方法により、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュメモリデバイス、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光学ディスクドライブ、およびクラウドコンピューティングベースの記憶装置を含む、記憶デバイスである。さらなる実施形態では、記憶および／またはメモリデバイスは、本明細書に開示されるものなど、デバイスの組み合わせである。
【０１１５】
ユーザに視覚情報を送信するためのディスプレイは、通常、初期化されるであろう。ディスプレイの例には、陰極線管（ＣＲＴ、液晶表示器（ＬＣＤ）、薄膜トランジスタ液晶ディスプレイ（ＴＦＴ−ＬＣＤ、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイが含まれる。様々なさらなる実施形態では、ＯＬＥＤディスプレイ上に、パッシブマトリクスＯＬＥＤ（ＰＭＯＬＥＤ）またはアクティブマトリクスＯＬＥＤ（ＡＭＯＬＥＤ）ディスプレイがある。いくつかの実施形態では、ディスプレイは、プラズマディスプレイ、ビデオプロジェクタ、または本明細書に開示のデバイスなどのデバイスの組み合わせであり得る。
【０１１６】
デジタル処理デバイスは、通常、ユーザからの情報を受信するための入力デバイスを含むであろう。入力デバイスは、例えば、キーボード、非限定的な例示の方法により、マウス、トラックボール、トラックパッド、ジョイスティック、ゲームコントローラ、またはスタイラス、タッチスクリーン、またはマルチタッチスクリーン、音声もしくは他の音入力を捕捉するためのマイクロフォン、動作もしくは視覚入力を捕捉するためのビデオカメラ、または本明細書に開示されるデバイスなどのデバイスの組み合わせを含む、ポインティングデバイスであり得る。
【０１１７】
非一時的コンピュータ可読保存媒体
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、好ましくは、ネットワークを介したデジタル処理デバイスに接続された、本明細書に記載の試験を行い、これを分析するための動作システムによって実行可能な指示を含むプログラムによりコードされた１つ以上の非一時的コンピュータ可読記憶媒体を含み得る。コンピュータ可読保存媒体は、任意選択的に、デジタル処理デバイスから取り外し可能なデジタルデバイスの有形構成要素である。コンピュータ可読保存媒体には、非限定的な例示の方法により、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、ｆｌａｓｈメモリデバイス、固体回路記憶装置、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光学ディスクドライブ、クラウドコンピューティングシステム、およびサービスなどが含まれる。いくつかの例では、プログラムおよび指示は、永久的に、実質的に永久的に、半永久的に、または非一時的に、媒体上でコードされる。
【０１１８】
非一時的コンピュータ可読保存媒体は、分類システムを作成または使用するためにプロセッサによって実行可能な指示を含むコンピュータプログラムと共にコードされ得る。記憶媒体は、（ａ）２つ以上の対照試料の１つ以上の臨床特徴の、コンピュータメモリにおけるデータベースであって、（ｉ）２つ以上の対照試料が、２つ以上対象からのものであり得、（ｉｉ）２つ以上の対照試料が、２つ以上のクラスを含む分類システムに基づいて示差的に分類され得る、データベースと、（ｂ）２つ以上の対照試料の１つ以上の臨床特徴を比較するように構成された第１のソフトウエアモジュールと、（ｃ）１つ以上の臨床特徴の比較に基づいて分類子セットを生成するように構成された第２のソフトウエアモジュールと、を含み得る。クラスのうちの少なくとも２つは、子癇前症、非子癇前症、正常な妊娠、合併症を伴う妊娠、および妊娠高血圧から選択され得る。
【０１１９】
抗原検出（例えば、抗体）
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗原結合試薬を使用して、本明細書で識別されるバイオマーカのうちのいずれかを検出する。いくつかの実施形態では、抗原結合試薬は、抗体（モノクロ−ナルまたはポリクローナル）、抗体の抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆ（ａｂｃ）２、またはＦｖ断片）、または抗体誘導体（例えば、二重特異性抗体、直鎖状抗体、またはｓｃＦｖ）であり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗原検出部分は、図１８からの抗体である。いくつかの実施形態では、抗原結合試薬は、図１８に提供される抗体のうちのいずれかの抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆ（ａｂｃ）２、またはＦｖ断片）または抗体誘導体（例えば、二重特異性抗体、直鎖状抗体、またはｓｃＦｖ）である。
【０１２０】
キット
いくつかの実施形態では、本開示は、子癇前症の検出について本明細書に含まれるバイオマーカのセットのうちのいずれかの分析のためのアッセイキットを提供する。いくつかの場合では、アッセイキットは、１つ以上の抗原結合試薬（例えば、図１８に提供されるモノクロ−ナルもしくはポリクローナル抗体、または図１８に提供される抗体の抗原結合断片もしくは抗体誘導体）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗原結合試薬は、以下に提示される抗原／バイオマーカに対する特異性を有する抗原結合試薬の組み合わせを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、提供されているアッセイキットは、以下のセット：ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａ、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびＦＧＦ２１、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびＣＤ２７４、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびエンドグリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびデコリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、およびエンドグリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、およびＣＤ２７４、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、およびＣＤ２７４、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、およびデコリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、およびＣＤ２７４、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、およびデコリン、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびエンドグリン、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、およびデコリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、およびデコリン、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４１、およびエンドグリン、またはＨＧＦ、ＳＹＮＤ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ｓＦｌｔ．１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、およびＦＧＦ２１のうちの１つにおいてそれぞれのバイオマーカに対して特異的な少なくとも１つの抗体、抗体断片、または抗体誘導体を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、提供されているアッセイキットは、任意選択的にＰｌＧＦと組み合わせて、以下の４つのバイオマーカのセット：ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、またはデコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２のうちの１つにおいてそれぞれのバイオマーカに対して特異的な少なくとも１つの抗体、抗体断片、または抗体誘導体を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、提供されているアッセイキットは、任意選択的にＰｌＧＦと組み合わせて以下の３つのバイオマーカのセット：ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、デコリン、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＳＦＬＴ１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、デコリン、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、デコリン、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、デコリン、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、デコリン、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、デコリン、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、デコリン、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、デコリン、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、ＣＤ２７４、エンドグリン、デコリン、ＨＧＦ、エンドグリン、デコリン、ＴＦＦ２、エンドグリン、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、デコリン、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、デコリン、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２、またはＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２のうちの１つにおいてそれぞれのバイオマーカに対して特異的な少なくとも１つの抗体、抗体断片、または抗体誘導体を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、提供されているアッセイキットは、任意選択的にＰｌＧＦと組み合わせて、以下の２つのセット：ＳＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＳＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＳＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＳＦＬＴ１、エンドグリン、ＳＦＬＴ１、デコリン、ＳＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＳＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＳＦＬＴ１、ＴＦＦ２、ＳＦＬＴ１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＫＩＭ１、エンドグリン、ＫＩＭ１、デコリン、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＫＩＭ１、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＣＬＥＣ４Ａ、エンドグリン、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＦＧＦ２１、エンドグリン、ＦＧＦ２１、デコリン、ＦＧＦ２１、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＦＧＦ２１、ＰＡＰＰ．Ａ２、エンドグリン、デコリン、エンドグリン、ＣＤ２７４、エンドグリン、ＨＧＦ、エンドグリン、ＴＦＦ２、エンドグリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、デコリン、ＨＧＦ、デコリン、ＴＦＦ２、デコリン、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＨＧＦ、ＴＦＦ２、ＨＧＦ、ＰＡＰＰ．Ａ２、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ．Ａ２のうちの１つにおいてそれぞれのバイオマーカに対して特異的な少なくとも１つの抗体、抗体断片、または抗体誘導体を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、提供されているアッセイキットは、以下のセット：ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＫＩＭ１、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、デコリン、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ｓＦＬＴ１、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＫＩＭ１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、デコリン、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、デコリン、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、デコリン、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、デコリン、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、デコリン、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、デコリン、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、デコリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、デコリン、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰｌＧＦ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＫＩＭ１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＦＧＦ２１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＣＤ２７４、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、デコリン、ＴＦＦ２のうちの１つにおいてそれぞれのバイオマーカに対して特異的な少なくとも１つの抗体、抗体断片、または抗体誘導体を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、提供されるアッセイキットは、単一の反応での（例えば、同じ輸液室において）分析物すべての検出に好適な多重同種バイオマーカアッセイに好適である。このようなアッセイでは、個別のエピトープに結合する複数の抗体または抗原検出試薬が、同じ分析物／バイオマーカに対して提供され、分析物／バイオマーカの同じ分子に対する両方の結合の同時の結合／相互作用の検出が、試料において分析物／バイオマーカを検出する機能を果たす。したがって、このようなキットは、各分析物に対して２つの抗体または抗原結合試薬を提供する。
【０１２７】
ＴＲ−ＦＲＥＴによって検出可能な多重同種バイオマーカアッセイの場合、このようなキットは、相補的対のＦＲＥＴ色素に接合された各分析物に対する一対の抗体または抗原結合試薬を提供し、対のうちの１つの抗体または抗原結合試薬は、ＦＲＥＴドナーに接合され、他方は、ＦＲＥＴアクセプタに接合される。ＬＯＣＩによって検出可能な多重同種バイオマーカアッセイの場合、このようなキットは、一対の抗体または抗原結合試薬を提供し、対のうちの１つの抗体または抗原結合試薬は、光増感剤に接合され、対のうちの他方の抗体または抗原結合試薬は、酸素感受性色素に接合される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、提供されるアッセイキットは、個別の反応において（例えば、個別の輸液室において）分析物すべての検出に好適な多重非同種バイオマーカアッセイに好適である。このようなアッセイ（例えば、サンドイッチＥＬＩＳＡ）のいくつかの実施形態では、基板に取り付けられた（例えば、マルチウエルプレートのウエルにおいて、または側方流動アッセイレーンにおいて）バイオマーカの関連するセットに対する抗体または抗原結合試薬が提供される。基板に取り付けられた、提供されるバイオマーカのうちのそれぞれに対する第２の遊離抗体も提供され、この抗体は、ラベル付けされ得るか（例えば、蛍光色素により、化学発光酵素、または発光酵素により）、またはラベル付けされない場合がある。ラベル付けされない抗体が提供された場合に、第２の遊離抗体に対して結合特異性を有する二次的なラベル付け（例えば、蛍光色素により、化学発光酵素、または発光酵素により）抗体または抗原結合試薬が提供される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、キットは、第三者プラットフォームについて試験するための試薬を有する１つ以上のカートリッジを含む生体外診断キットとして使用するためのものである。第三者から回収されたデータは、サーバ（クラウド）にアップロードされ、モデル／アルゴリズムを課すことができ、結果は、医師または他の医療従事者と共有することができる。キットはまた、使用のための指示を含み得る。
【０１３０】
例示的な実施形態
いくつかの態様では、本開示は、子癇前症の不要な治療を回避するための方法であって、（ａ）妊娠しているヒトの女性から回収されている生体試料を複数の異なるプローブと接触させることであって、複数の異なるプローブが、表Ａまたは表Ｂに列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質について特異的親和性を有するプローブを含む、接触させることと、（ｂ）複数の異なるプローブの対応するタンパク質への結合に基づいて、４つ以上のタンパク質のうちのそれぞれについての量または濃度を決定することと、（ｃ）少なくとも部分的に、工程（ｂ）で決定された４つ以上のタンパク質の量または濃度に基づいて、子癇前症の不要な治療を回避する様式で当該妊娠している人の治療を進めることと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、（ａ）胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）、（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質、および（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、さらに、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＦＧＦ２１を含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、エンドグリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、エンドグリンを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、デコリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、デコリンを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、分化のクラスタ２７４（ＣＤ２７４）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＣＤ２７４を含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＨＧＦを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＴＦＦ２を含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、パッパリシン−２（ＰＡＰＰ−Ａ２）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠２０週後に妊娠している女性から得られる。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠３０週前に妊娠している女性から回収された。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、分類子アルゴリズムを４つ以上のタンパク質の発現プロファイルに適用することであって、分類子アルゴリズムが指数を計算する、適用することと、指数を基準値と比較して、子癇前症の不要な治療を回避するべきかどうかを決定することと、を含む。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、さらに、妊娠期間についての補正を含む。いくつかの実施形態では、妊娠期間についての補正は、ＬＯＥＳＳ補正を含む。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、ロジスティック回帰を含む。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、エラスティックネット規則化を有するロジスティック回帰を含む。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、ランダムフォレストを含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、尿、血液、羊水、エキソソーム、血漿、または血清試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠しているヒトの女性の血液からのものである。いくつかの実施形態では、２０個以下、１５個以下、１０個以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質の量または濃度を決定する。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブのうちの１つ以上は、抗体、抗体断片、または抗体誘導体である。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブのうちのそれぞれが、抗体、抗体断片、または抗体誘導体である。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つ（またはすべて（例えば、ＳＹＮＤ１および／またはＣＬＥＣ４Ａ））の量または濃度は、発光酸素チャネリング免疫測定法を使用して決定される。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つ（またはすべて）の量または濃度は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法を使用して決定される。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つ（またはすべて）の量または濃度は、近接延伸法（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓｓａｙ）を使用して決定される。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つ（またはすべて）の量または濃度は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つ（またはすべて）の量または濃度は、増幅発光近接均一性アッセイを使用して決定される。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質のうちの少なくとも１つ（またはすべて）の量または濃度は、側方流動アッセイを使用して決定される。いくつかの実施形態では、生体試料は、周産期専門医の診療所、分娩室、またはトリアージ（ＥＲ）にいる間の妊娠しているヒトから得られる。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、生体試料を複数の異なる反応容器に分離することを含み、複数の反応容器が、第１の反応容器、第２の反応容器、第３の反応容器、および第４の反応容器を含み、生体試料を複数の異なるプローブと接触させることが、第１の反応容器においてＰＩＧＦに対する特異的親和性を有するプローブを送達することと、ｓＦｌｔ１に対する特異的親和性��有するプローブを第２の反応容器に送達することと、ＫＩＭ１に対する特異的親和性を有するプローブを第３の反応容器に送達することと、ＣＬＥＣ４Ａに対する特異的親和性を有するプローブを第４の反応容器に送達することと、を含む。いくつかの実施形態では、生体試料を複数の異なるプローブに接触させる工程は、単一の反応容器において生じる。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠している女性が子癇前症の１つ以上の症候を示した後に妊娠している女性から得られ、子癇前症の症候は、（１）高血圧および（２）タンパク尿から選択される。いくつかの実施形態では、試料は、妊娠している女性が（１）高血圧および（２）タンパク尿の両方を示した後に妊娠している女性から得られた。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、４つ以上のタンパク質のうちのそれぞれに対する特異的親和性を有する２つのセットのプローブを含み、２つのセットのプローブの各セットは、異なるエピトープに結合する。
【０１３１】
いくつかの態様では、本開示は、妊娠しているヒトの女性からの試料において複数のタンパク質を検出および／または定量化するための実験室方法などの方法であって、本方法が、妊娠しているヒトの女性からの生体試料を複数のプローブと接触させることであって、複数のプローブが、表Ａまたは表Ｂに列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質に対する特異的親和性を有するプローブを含む、接触させることと、複数の異なるプローブの対応するタンパク質への結合に基づいて、４つ以上のタンパク質の存在および／または分量を検出することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、（ａ）胎盤成長因子、（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質、および（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、さらに、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＦＧＦ２１を含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、エンドグリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、エンドグリンを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、デコリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、デコリンを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、分化のクラスタ２７４（ＣＤ２７４）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＣＤ２７４を含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＨＧＦを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＴＦＦ２を含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、パッパリシン−２（ＰＡＰＰ−Ａ２）に対する特異的親和性を有するプローブを含み、４つ以上のタンパク質は、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠２０週後に妊娠しているヒトの女性から回収された。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠３０週前に妊娠している女性から回収された。いくつかの実施形態では、生体試料は、尿、血液、羊水、エキソソーム、血漿、または血清試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠しているヒトの女性の血液からのものである。いくつかの実施形態では、２０個以下、１５個以下、１０個以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質の量または濃度を決定する。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブのうちの１つ以上は、抗体、抗体断片、または抗体誘導体である。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブのうちのそれぞれが、抗体、抗体断片、または抗体誘導体である。いくつかの実施形態では、複数のプローブは、単一の反応容器において生体試料またはその画分に接触する。いくつかの実施形態では、複数のプローブは、４つ以上のタンパク質の各タンパク質についての個別の反応容器において生体試料またはその画分に接触する。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、第２の複数のプローブを含み、第２の複数のプローブは、ＰｌＧＦに結合するのに特異的なプローブセット、ｓＦｌｔ１に結合するのに特異的なプローブセット、ＫＩＭ１に結合するのに特異的なプローブセット、およびＣＬＥＣ４Ａに結合するのに特異的なプローブセットを含み、第２の複数のプローブは、第１の複数のプローブのうちのそれぞれが結合するエピトープとは異なるエピトープで対応するタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、発光酸素チャネリング免疫測定法（ＬＯＣＩ）、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ、増幅発光近接均一性アッセイ、酵素結合免疫吸着測定法、近接延伸法（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓｓａｙ）、または側方流動アッセイによって、少なくとも一対の第１および第２の複数のプローブの試料における同じタンパク質分子との同時の結合が検出される。
【０１３２】
いくつかの態様では、本開示は、妊娠しているヒト対象を管理し、子癇前症のリスクがないものとして特定の期間妊娠しているヒト対象を識別するための方法であって、（ａ）（１）８０％を上回る特異性および（２）８５％を上回る感受性を有する試験を介して、妊娠している対象を、特定の期間内に子癇前症を発症するリスクがないものとして識別することであって、特定の期間が、１週間〜６週間である、識別することと、（ｂ）当該妊娠している患者の歩行監視治療を進めることによって、子癇前症について患者を治療せずに、特定の期間内に子癇前症を発症するリスクがないものとして識別された妊娠しているヒト対象を管理することと、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、試験は、少なくとも８２．０％、少なくとも８４．０％、少なくとも８５．０％、少なくとも８７．０％、少なくとも８８．０％、少なくとも８９．０％、少なくとも９０．０％、少なくとも９０．５％、少なくとも９１．０％、または少なくとも９１．５％の特異性を有する。いくつかの実施形態では、試験は、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、または少なくとも９５％の感受性を有する。いくつかの実施形態では、試験は、（１）高血圧および（２）タンパク尿のうちの１つ以上を示す妊娠２０週後の人種的に多様な妊娠している女性のランダムンな集団に適用された場合に、少なくとも約９５．０％、９６．０％、９７．０％、９８．０％、９８．２％、９８．４％、９８．５％、９８．７％、９９％、９９．２％、または９９．５％の陰性的中率を有する。いくつかの実施形態では、試験は、（１）高血圧および（２）タンパク尿のうちの１つ以上を示す妊娠２０週後の人種的に多様な妊娠している女性のランダムンな集団に適用された場合に、少なくとも約３０％、少なくとも約３２％、少なくとも約３５％、少なくとも約３７％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約５７％の陽性的中率を有する。いくつかの実施形態では、試験の陰性的中率は、試験の陽性的中率よりも高い。いくつかの実施形態では、特定の期間は、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間である。いくつかの実施形態では、試験は、表Ａまたは表Ｂに列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質のうちのそれぞれの量または濃度を決定することを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ−１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、さらに、ＦＧＦ２１を含む。
【０１３３】
いくつかの態様では、本開示は、妊娠しているヒト対象を治療する方法であって、少なくとも部分的に、表Ａまたは表Ｂに列挙された４つ以上のタンパク質についてのレベルの決定から作成されたしるしを得ることと、少なくとも部分的に得られたしるしに基づいて、妊娠しているヒト対象についてのリン両計画を変更することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、しるしを得ることは、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａについてのレベルを決定することを含み、レベルは、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａのうちのそれぞれの対応するプローブへの結合から決定される。いくつかの実施形態では、しるしを得ることは、さらに、ＦＧＦ２１についてのレベルを決定することを含み、ＦＧＦ２１のレベルは、ＦＧＦ２１の対応するプローブへの結合から決定される。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、特定の期間内に子癇前症を有するか、または子癇前症を発症するリスクが低いものとして妊娠している対象を分類（または分類を除外）することを含む。いくつかの実施形態では、妊娠している対象は、本明細書に記載の任意の方法によって分類される。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、高血圧薬を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、高血圧薬は、中心アルファアゴニスト、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、またはベータ遮断薬である。いくつかの実施形態では、高血圧薬は、メチルドパ、ラベタロール、ニフェジピン、ベラパミル、クロニジン、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、またはオクスプレノロールである。
【０１３４】
いくつかの態様では、本開示は、妊娠している女性対象からの流体試料、第１の複数の異なるプローブを含む混合物であって、第１の複数の異なるプローブが、異なるプローブを含み、それぞれが、表Ａまたは表Ｂに列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質について特異的親和性を有する、混合物を提供する。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、（ａ）胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）、（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質、ならびに（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、さらに、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＦＧＦ２１を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、エンドグリンを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、デコリンを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＣＤ２７４を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＨＧＦを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＴＦＦ２を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む。いくつかの実施形態では、流体試料は、妊娠２０週後に回収された。いくつかの実施形態では、流体試料は、妊娠３０週前に妊娠している女性から回収された。いくつかの実施形態では、混合物は、流体試料において異なるタンパク質に結合するように設計された、２０個以下、１６個以下、１４個以下、１２個以下、１０個以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のセットのプローブを含む。いくつかの実施形態では、流体試料は、血液、血漿、血清、またはエキソソーム試料からのものである。いくつかの実施形態では、流体試料は、対象が子癇前症の１つ以上の症候を示した後に対象から得られ、子癇前症の症候は、（１）高血圧および（２）タンパク尿から選択される。いくつかの実施形態では、流体試料は、対象が（１）高血圧および（２）タンパク尿の両方を示した後に対象から得られた。いくつかの実施形態では、第１の複数の異なるプローブは、４つ以上のタンパク質のうちのそれぞれに対する特異的親和性を有する第１のセットのプローブと、４つ以上のタンパク質のうちのそれぞれに対する特異的親和性を有する第２のセットのプローブと、を含み、２つのセットのプローブの各セットは、異なるエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、第１のセットのプローブおよび第２のセットのプローブは、各タンパク質特異的プローブ対に対する相補的ハイブリダイゼーション領域を含有するオリゴヌクレオチド対に接合される。いくつかの実施形態では、第１のセットのプローブおよび第２のセットのプローブは、各タンパク質特異的プローブ対に対する一意のＦＲＥＴ対の蛍光体に接合される。いくつかの実施形態では、各タンパク質特異的プローブ対について、１つのプローブは、そのビオチンまたはストレプトアビジン結合類似体に接合される。いくつかの実施形態では、混合物は、さらに、（ａ）光増感剤、および（ｂ）酸素感受性色素を含み、（ａ）および（ｂ）のうちの一方は、第１のセットのプローブに結合することができ、他方は、第２のセットのプローブに結合することができる。いくつかの実施形態では、第１の複数の異なるプローブのうちの１つ以上は、抗体、抗体断片、または抗体誘導体である。いくつかの実施形態では、第１の複数の異なるプローブのうちのそれぞれは、抗体、抗体断片、または抗体誘導体である。
【０１３５】
いくつかの態様では、本開示は、複数の反応ウエルを含む反応プレートであって、複数の反応ウエルが、（１）妊娠しているヒト対象からの生体試料の第１の部分であって、生体試料が、妊娠の２０週後に妊娠しているヒト対象から得られた第１の部分、および（２）ＰＩＧＦに結合するための第１のセットのプローブを含む第１のウエルと、（１）妊娠しているヒト対象からの生体試料の第２の部分、および（２）ｓＦｌｔ１、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、またはデコリンに結合するための第２のセットのプローブを含む第２のウエルと、（１）妊娠しているヒト対象からの生体試料の第３の部分、および（２）ＫＩＭ１に結合するための第３のセットのプローブ、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、またはデコリンを含む第３のウエルと、（１）妊娠しているヒト対象からの生体試料の第４の部分、および（２）ＣＬＥＣ４Ａ、ＦＧＦ２１、ＴＦＦ２、またはＨＧＦに結合するための第４のセットのプローブと、を含む、反応プレートを提供する。いくつかの実施形態では、第２のウエルにおける第２のセットのプローブは、ｓＦｌｔ１に結合するように構成される。いくつかの実施形態では、第３のウエルにおける第３のセットのプローブは、ＫＩＭ１に結合するように構成される。いくつかの実施形態では、第４のウエルにおける第４のセットのプローブは、ＣＬＥＣ４Ａに結合するように構成される。いくつかの実施形態では、複数のウエルは、第５のウエルを含み、第５のウエルは、（１）妊娠しているヒト対象からの生体試料の第５の部分、および（２）ＦＧＦ２１に結合するための第５のセットのプローブを含む。いくつかの実施形態では、複数の反応ウエルは、ウエルを含み、ウエルは、生体試料の一部分、およびエンドグリンに結合するためのプローブのセットを含む。いくつかの実施形態では、複数の反応ウエルは、ウエルを含み、ウエルは、生体試料の一部分、およびデコリンに結合するためのプローブのセットを含む。いくつかの実施形態では、複数の反応ウエルは、ウエルを含み、ウエルは、生体試料の一部分、およびＣＤ２７４に結合するためのプローブのセットを含む。いくつかの実施形態では、複数の反応ウエルは、ウエルを含み、ウエルは、生体試料の一部分、およびＨＧＦに結合するためのプローブのセットを含む。いくつかの実施形態では、複数の反応ウエルは、ウエルを含み、ウエルは、生体試料の一部分、およびＴＦＦ２に結合するためのプローブのセットを含む。いくつかの実施形態では、複数の反応ウエルは、ウエルを含み、ウエルは、生体試料の一部分、およびＰＡＰＰ−Ａ２に結合するためのプローブのセットを含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠３０週前に妊娠している女性から回収された。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠しているヒトの女性の血液からのものである。いくつかの実施形態では、反応の複数のウエルは、２０個以下、１５個以下、１２個以下、１０個以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質に特異的に結合するためのプローブを含む。いくつかの実施形態では、プローブは、抗体、抗体断片、または抗体誘導体を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、対象が子癇前症の１つ以上の症候を示した後の対象からのものであり、子癇前症の症候は、（１）高血圧および（２）タンパク尿から選択される。いくつかの実施形態では、試料は、対象が（１）高血圧および（２）タンパク尿の両方を示した後の対象からのものである。いくつかの実施形態では、プローブの各セットは、異なるエピトープに特異的に結合するプローブを含む。
【０１３６】
いくつかの態様では、本開示は、妊娠している女性対象における子癇前症を除外するためのキットであって、キットが、（ａ）表ＡおよびＢに列挙されたタンパク質から選択される４つ以上のタンパク質のレベルを決定するためのプローブを含み、（ｂ）キットが、２０個以下、１５個以下、１０個以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質のレベルを測定するように設計される、キットを提供する。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、（ａ）胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）、（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質、ならびに（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＦＧＦ２１を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、エンドグリンを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、デコリンを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＣＤ２７４を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＨＧＦを含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＴＦＦ２を含む。いくつかの実施形態では、４つ以上のタンパク質は、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む。いくつかの実施形態では、キットは、さらに、イムノアッセイを実行するための指示を含む。いくつかの実施形態では、キットは、酵素結合免疫吸着測定法キットである。いくつかの実施形態では、プローブのうちの１つ以上が、基板に取り付けられる。いくつかの実施形態では、キットは、側方流動イムノアッセイのためのものである。
【０１３７】
いくつかの態様では、本開示は、妊娠している女性対象における子癇前症を特定の期間除外するためのシステムであって、プロセッサと、生体試料における少なくとも４つのタンパク質のレベルを入力するための入力モジュールであって、少なくとも４つのタンパク質が表ＡおよびＢから選択される、入力モジュールと、プロセッサによって実施された場合に、少なくとも４つのタンパク質の入力レベルに対して第１のアルゴリズムを行う指示を含む、コンピュータ可読媒体と、少なくとも４つのタンパク質の入力レベルに基づいて１つ以上のしるしを提供する出力モジュールであって、１つ以上のしるしが少なくとも特定の期間、子癇前症を有しない対象を示す、出力モジュールと、を含む、システムを提供する。いくつかの実施形態では、本システムは、さらに、それぞれの少なくとも４つのタンパク質に対するプローブを含む。いくつかの実施形態では、本システムは、１５個以下、１０個以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、または４つ以下のタンパク質についての出力レベルに基づいて１つ以上のしるしを出力するように設計される。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのタンパク質は、（ａ）胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）、（ｂ）可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、エンドグリン、パッパリシン２（ＰＡＰＰ−Ａ２）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の血管新生関連のタンパク質、ならびに（ｃ）（１）腎臓傷害分子−１（ＫＩＭ１）、（２）プログラム細胞死１リガンド１（ＣＤ２７４）、およびデコリンからなる群から選択される１つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのタンパク質は、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバＡ（ＣＬＥＣ４Ａ）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのタンパク質は、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、ＫＩＭ１、およびＣＬＥＣ４Ａを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのタンパク質は、ＦＧＦ２１を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのタンパク質は、デコリンを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのタンパク質は、ＣＤ２７４を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのタンパク質は、ＨＧＦを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのタンパク質は、ＴＦＦ２を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのタンパク質は、ＰＡＰＰ−Ａ２を含む。いくつかの実施形態では、アルゴリズムは、妊娠期間に基づく補正を含む。いくつかの実施形態では、アルゴリズムは、ロジスティック回帰を含む。
【０１３８】
一態様では、本開示は、特定の期間内に子癇前症を有するか、または発症する女性の対象のリスクを評価するための方法であって、（ａ）妊娠している女性対象から試料を得ることと、（ｂ）妊娠している女性対象に由来する試料から複数のタンパク質のレベルを測定することであって、複数のタンパク質の少なくとも２つが、表２、３、４、および５からなる群（「グループ２」）から選択される、測定することと、（ｃ）少なくとも部分的に、複数のタンパク質のレベルに基づいて指数を計算することと、（ｄ）指数に基づいて女性の対象における子癇前症を有するか、または発症するリスクを決定することであって、特定の期間が少なくとも１週である、決定することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、試料は、尿、血液、羊水、子宮頚膣、エキソソーム、血漿、または血清試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血液試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血清試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血漿試料である。いくつかの実施形態では、試料からの複数のタンパク質のレベルの測定は、タンパク質を、各タンパク質に特異的な複数のプローブと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、プローブは、抗体を含み得る。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質のうちの少なくとも２つは、グループ２から選択される。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質のうちの少なくとも３つは、グループ２から選択される。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質のうちの少なくとも４つは、グループ２から選択される。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質のうちの少なくとも５つは、グループ２から選択される。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質のうちの少なくとも６つは、グループ２から選択される。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質のうちの少なくとも７つは、グループ２から選択される。いくつかの実施形態では、レベルは、１０個以下のタンパク質について測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、９つ以下のタンパク質について測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、８つ以下のタンパク質について測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、７つ以下のタンパク質について測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、６つ以下のタンパク質について測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、５つ以下のタンパク質について測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、４つ以下のタンパク質について測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、３つ以下のタンパク質について測定される。いくつかの実施形態では、試料は、対象が子癇前症のうちの１つ以上の症候を示した後に対象から得られ、子癇前症の症候は、（１）高血圧および（２）タンパク尿から選択される。いくつかの実施形態では、試料は、対象が（１）高血圧および（２）タンパク尿の両方を示した後に対象から得られた。いくつかの実施形態では、試料は、妊娠の２０週後に対象から得られる。いくつかの実施形態では、女性の対象における子癇前症のリスクの識別は、指数を閾値と比較することを含む。いくつかの実施形態では、指数と閾値との間の所定の関係が示され、高血圧およびタンパク尿の両方を有する妊娠している女性の公正な割合に対して使用された場合に、対象のうちの少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、または少なくとも９９％が子癇前症を有しないか、またはこれを発症しない陰性的中率を有する。いくつかの実施形態では、指数と閾値との間の所定の関係が示され、対象のうちの少なくとも９０％が、子癇前症を有しない、またはこれを発症しない陰性的中率を有する。いくつかの実施形態では、陰性的中率は、ｓＦＬＴ−１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、およびＰＡＰＰ−Ａのうちの１つ以上のみを測定する任意の試験の任意の陰性的中率よりも高い。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質は、可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（「ｓＦＬＴ−１」）を含み、指数は、部分的に、対象におけるｓＦＬＴ−１のレベルに基づいて計算される。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質は、胎盤成長因子（「ＰｌＧＦ」）を含み、指数は、部分的に、試料におけるＰｌＧＦのレベルに基づいて計算される。いくつかの実施形態では、指数は、少なくとも部分的に、ｓＦＬＴ−１およびＰｌＧＦの両方のレベルに基づいて計算される。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質は、妊娠関連の血漿のタンパク質Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）を含み、指数は、部分的に、試料におけるＰＡＰＰ−Ａのレベルに基づいて計算される。いくつかの実施形態では、指数は、グループ１のタンパク質、ｓＦＬＴ−１、ＰｌＧＦ、エンドグリン、およびＰＡＰＰ−Ａよりもタンパク質を有しないレベルに基づいて計算される。いくつかの実施形態では、複数のタンパク質のレベルは、イムノアッセイを介して決定される。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのタンパク質のレベルは、１つ以上の酵素結合免疫吸着測定法によって決定される。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのタンパク質のレベルは、１つ以上の発光酸素チャネリング免疫測定法（ＬＯＣＩ）によって決定される。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのタンパク質のレベルは、質量分析、ＥＬＩＳＰＯＴ、ナノ粒子、またはラジオイムノアッセイのうちの１つ以上によって決定される。いくつかの実施形態では、試料は、周産期専門医の診療所、分娩室、またはトリアージ（ＥＲ）における対象から得られる。
【０１３９】
さらなる態様では、本開示は、妊娠している女性対象が子癇前症を現在有するか、または特定の期間内にこれを発症する（または発症しない）かどうかを評価するための方法であって、本方法が、高血圧およびタンパク尿の両方を有する妊娠している女性対象に由来する第１の試料に対して二値分類試験を行うことを含み、試験が、第１の試料において１つ以上のタンパク質のレベルを測定することを含み、１つ以上のタンパク質が、表２、３、４、および５からなる群から選択され、特定の期間が、１週間〜６週間であり、試験が、高血圧およびタンパク尿の両方を有する妊娠している女性の公正な割合に対して使用された場合に、９０％を超える陰性的中率を有する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、二値分類試験は、コンピュータ実行二元分類アルゴリズムである。いくつかの実施形態では、二値分類試験は、決定木、ランダムフォレスト、ベイジアンネットワーク、サポートベクターマシン、ニューラルネットワーク、直鎖状判別分析（ＬＤＡ）、勾配ブースティング方法（ＧＢＭ）、エラスティックネットロジスティック回帰、またはロジスティック回帰試験である。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、対象からの試料を得ることを含む。いくつかの実施形態では、試料は、尿、血液、羊水、エキソソーム、血漿、または血清試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血清試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血漿試料である。いくつかの実施形態では、二値分類試験は、高血圧およびタンパク尿の両方を有する妊娠している女性の公正な割合に対して使用される場合に、少なくとも８５％の予測力を有する。いくつかの実施形態では、二値分類試験は、その陽性的中率よりも大きい陰性的中率を有する。いくつかの実施形態では、二値分類試験は、少なくとも８５％の特異性を有する。いくつかの実施形態では、二値分類試験は、少なくとも８５％の感受性を有する。いくつかの実施形態では、特定の期間は、１０日〜３週である。
【０１４０】
別の態様では、本開示は、子癇前症を有するか、または特定の期間内に子癇前症を発症するリスクが低いものとして妊娠しているヒト対象を分類する方法であって、（ａ）高血圧またはタンパク尿を有するものとして識別された妊娠しているヒト対象から試料を得ることと、（ｂ）試験を行って、タンパク質の発現プロファイルを得ることであって、タンパク質の発現プロファイルが、表２、３、４、および５から２つ以上のタンパク質のレベルを含む、得ることと、（ｃ）分類子アルゴリズムを発現プロファイルに適用することであって、分類子アルゴリズムが、指数を計算する、適用することと、妊娠しているヒト対象が子癇前症を有するか、またはこれを発症するリスクが低いかどうかを決定することと、を含む、方法を提供する。
【０１４１】
別の態様では、本開示は、治療の方法であって、（ａ）本明細書に記載の任意の方法に従って子癇前症を有するか、またはこれを発症するリスクが低いものとして妊娠している対象を分類することと、（ｂ）分類に基づいて対象のための治療計画を変更することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、妊娠している女性対象が、特定の期間、子癇前症を発症しないことを試験が示す場合に、患者に高血圧薬を投与することを含む。いくつかの実施形態では、高血圧薬は、中心アルファアゴニスト、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、またはベータ遮断薬である。いくつかの実施形態では、高血圧薬は、メチルドパ、ラベタロール、ニフェジピン、ベラパミル、クロニジン、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、またはオクスプレノロールである。
【０１４２】
また別の態様では、本開示は、女性の対象における子癇前症の存在または不存在を確認するためのキットであって、キットが、（ａ）表２、３、４、および５からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を検出するための試薬と、任意選択的に、（ｂ）ＰｌＧＦおよび／またはｓＦＬＴ−１を検出するための試薬であって、キットが、１０個以上のタンパク質のレベルを測定するように設計される、試薬と、を含む、キットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、さらに、ＰＡＰＰ−Ａのレベルを測定するための試薬を含む。いくつかの実施形態では、キットは、酵素結合免疫吸着測定法キットである。
【０１４３】
別の態様では、本開示は、妊娠している対象が、子癇前症を有するか、または特定の期間内に子癇前症を発症する可能性を評価するためのシステムであって、（ａ）妊娠している対象からの試料における１つ以上のタンパク質に選択的に結合する第１の薬剤であって、１つ以上のタンパク質が、グループ２からなる群から選択される、第１の薬剤と、（ｂ）任意選択的に、胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）に選択的に結合する第２の薬剤と、（ｃ）任意選択的に、可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ−１）に選択的に結合する第３の薬剤と、（ｄ）任意選択的にＰｌＧＦ、任意選択的にｓＦｌｔ−１、および表２、３、４、および５からなる群からの１つ以上のタンパク質のレベルを入力するための入力モジュールと、（ｄ）プロセッサと、（ｅ）プロセッサによって実行された場合に、任意選択的にＰｌＧＦ、任意選択的にｓＦｌｔ−１、およびグループ２からの１つ以上のタンパク質の入力レベルに対して第１のアルゴリズムを行う指示を含むコンピュータ可読媒体と、（ｆ）任意選択的にＰｌＧＦ、任意選択的にｓＦｌｔ−１、およびグループ２からの１つ以上のタンパク質の入力レベルに基づいて１つ以上のしるしを提供する出力モジュールであって、１つ以上のしるしが、妊娠している対象における子癇前症の存在または不存在を表す、出力モジュールと、を含む、システムを提供する。一実施形態では、第１および第２の薬剤は、同じタンパク質に結合しない。別の実施形態では、システムは、１０個以下のタンパク質についての入力レベルに基づいて１つ以上のしるしを出力するように設計される。
【０１４４】
別の態様では、本開示は、妊娠している対象が、子癇前症を有するか、または特定の期間内に子癇前症を発症する可能性を評価するコンピュータ実行方法であって、（ａ）コンピュータで、妊娠している対象から血漿または血清試料に由来する発現レベルデータを受信することと、（ｂ）コンピュータによって、分類子アルゴリズムを、分類ルールまたはクラス確率方程式を使用して妊娠している対象から血漿または血清試料に由来する発現レベルデータに適用することと、（ｃ）コンピュータによって、分類ルールまたはクラス確率方程式を使用して、試料についての分類を出力することであって、分類が、８０パーセントを超える陰性的中率を有する子癇前症を有する可能性を有するものとして試料を分類し、妊娠している対象が、高血圧またはタンパク尿を有する、出力することと、を含む、コンピュータ実行方法を提供する。いくつかの実施形態では、発現レベルデータは、表２、３、４、および５からなる群から選択されるタンパク質のレベルを含む。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、ロジスティック回帰である。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、決定木、ランダムフォレスト、ベイジアンネットワーク、サポートベクターマシン、ニューラルネットワーク、またはロジスティック回帰アルゴリズムである。
【実施例】
【０１４５】
実施例１〜７は、子癇前症の治療の必要性を除外するために使用され得るマーカを識別するための最初のより小さい研究設計を記載している。実施例８〜１６は、例えば、子癇前症の１つ以上の症候を有する女性と関連するリスクを評価する文脈において、バイオマーカおよびバイオマーカの組み合わせの識別に関する追加の情報を提供した、後続のより大きい研究を記載している。
【０１４６】
実施例１−初期予備研究設計
バイオマーカ分析についての血清および尿の試料は、Ｚｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ＮＥＪＭ  ２７４（２０１７）：１３−２２）によって記載されるｓＦｌｔ／ＰｌＧＦ比方法に関する改善された性能を有する、子癇前症の検出または除外を改善するバイオマーカを、とりわけ識別するように設計された、Ｐｒｏｇｅｎｉｔｙ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ見本調達研究から得られた。より具体的には、子癇前症が疑われる（新たに発症した症候、血圧の上昇、タンパク尿、浮腫などに基づいて）１８歳以上（第１の訪問で妊娠の２０週〜３９週）の妊娠している女性が、参加するために選択された。人口学的履歴、病歴、および分娩歴、併用薬、体重、身長、血圧、ならびに他の臨床情報のリストの回収、ならびにバイオマーカアッセイにおいて使用するための血液および尿試料を得ることを含む、ベースライン手順を行った。実行後、研究におけるすべての患者が、１４日（＋／−３日）ごとに中間調査訪問を受けた。ＰｒｅＥを発症した患者について、ベースライン試料採取からの時間（数日における）、診断時の妊娠期間、および疾患の重症度を記録した。分娩前または分娩時に子癇前症を発症しなかった患者は、陰性−ＰＲＥ−Ｅ対照（ＮｏｎＰｒｅＥ）群に含まれた。これらの陰性ＰＲＥ−Ｅ対照について、ベースライン試料採取から分娩または経過観察不能のいずれかまでの時間（数日における）を記録した。
【０１４７】
中間研究訪問は、１４日［＋／−３日］ごとに行われ、対象が、１）妊娠３７週に到達するか、２）ＰｒｅＥを発症するか、３）分娩するか、または４）経過観察不能のいずれかになるまで継続された。
【０１４８】
分娩結果（母体および新生児の臨床情報）を、研究に参加したすべての対象にういて回収した。さらに、分娩による入院中に可能である場合、分娩時の分析のために、血液および尿試料を回収した。
【０１４９】
さらなる分析のための使用の発見セットは、妊娠３７週前に分娩したかどうかに基づいて非子癇前症または子癇前症に分けられた合計７０個の試料：４０個の非子癇前症（ＮｏｎＰｒｅＥ）および３０個の子癇前症（ＰｒｅＥ）から構成された。７０個の試料を、子癇前症の状態およびｓＦｌｔ／ＰｌＧＦ比が予測されたか否かに基づいて、さらに４つのサブコホート：（Ａ）出産期に分娩し、子癇前症と診断されなかった対照患者（真の陰性および偽の陽性、ｎ＝２０）、（Ｂ）３８以上のｓＦｌｔ／ＰｌＧＦ比を有する子癇前症を有すると臨床的に診断された患者（真の陽性、ｎ＝２０）、（Ｃ）３８未満のｓＦｌｔ／ＰｌＧＦ比を有する子癇前症を有すると臨床的に診断された患者（偽の陰性、ｎ＝１０）、および（Ｄ）出産期に分娩し、３８以上のｓＦｌｔ／ＰｌＧＦ比を有する子癇前症を有すると診断されなかった患者（偽の陽性、ｎ＝２０）にグループ分けした。
【０１５０】
現在の研究についてのサブコホート統計の比較を、表１に提供する。ツァイスラ研究におけるように、ｓＦｌｔ１／ＰｌＧＦ比の基準に基づく高程度の偽の分類を観察した：子癇前症を有するとして比によって識別された患者のかなりの割合が、偽の陽性であり、子癇前症を実際に発症した患者のかなりの割合が、比によって検出されなかった（偽の陰性）。
【表３】
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【０１５１】
診断基準
タンパク尿（尿試験紙による２＋タンパク質のカットオフ、尿回収の２４時間あたり≧３００ｍｇのタンパク質、スポット尿試料におけるデシリットル当たり≧３０ｍｇのタンパク質、またはミリモルあたり≧３０ｍｇのタンパク質のクレアチニンに対する比により定義される）を伴う高血圧（ｓＳＢＰ＞１４０ｍｍＨｇまたはｓＤＢＰ＞９０ｍｍＨｇまたは両方）の新たな発症に基づいて、子癇前症が疑われる患者を診断した。子癇前症の疑いについてのｓＦｌｔ／ＰｌＧＦ基準は、３８以上のｓＦｌｔ／ＰｌＧＦであった。分析の目的のために、早期に分娩した子癇前症が疑われると診断された患者を、実際の子癇前症（真の陽性）として分類した。分析の目的のために、早期に分娩しなかった子癇前症が疑われると診断された患者を、合併症を伴う妊娠（偽の陽性）として分類した。
【０１５２】
研究からの患者についての除外基準は。男性、妊娠していない、１８歳未満または４５歳を上回る年齢、多胎妊娠を有する妊娠、２０未満または３９週を上回る妊娠期間を有する妊娠、または既知の胎児異常を有する妊娠を含んだ。
【０１５３】
実施例２−タンパク質バイオマーカの定量化
６８人の患者からの標準的な手順に従って回収された血清試料（１つの非子癇前症および１つの子癇前症試料は、品質管理チェックを満たさなかった）を、遡及的に．分析した。簡単に言うと、充填された赤い上血液回収管を、３０〜６０分間室温で凝固させ、１３００ｇで２０分遠心分離して塊を除去し、次に、等分して−８０℃未満で長期保存した。溶血、血液回収の日および時間、ならびに凍結の日および時間を記録した。疑いのあるバイオマーカの単一の分析物分析（フィブロネクチン、ＰｌＧＦ、ｓＦｌｔ１、およびＰＡＰＰ−Ａの）、ならびに炎症、免疫反応、腫瘍、臓器損傷、免疫腫瘍、および代謝に関連するタンパク質の公正なパネル分析（各パネルにおいて９２個のバイオマーカを含む）の両方を行った。ＰｌＧＦは、単一の分析物分析および公正なパネル分析の両方において表され、ｓＦｌｔ１、ＰＡＰＰ−Ａ、およびフィブロネクチンは表されなかった。
【０１５４】
単一の候補分析物分析
ｓＦｌｔ１、ＰＡＰＰ−Ａ、ＰｌＧＦ、およびフィブロネクチンの単一の分析物を、ビオチン／フルオレセインに基づくアルファスクリーン（商標）アッセイによって測定した。ビオチンおよびフルオレセインでラベル付けされた抗体を、毎回、１２５μｌの希釈緩衝液との２．５抗体混合物を組み合わせ、混合物を氷上に置くことによって新たに調製した。この近接混合物を、標準的な白い９６ウエルプレートの単一のウエル（Ｂｉｏｒａｄ、Ｈｅｍｅｌ  Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ、ＵＫ）、続いて２μｌの標的抗原または試料中に置き、必要に応じて、１×血清希釈緩衝液（ＳＤＢ  ＩＩ、４４８３０１３、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で適切に希釈した。どのタンパク質対照（ＮＰＣ）も、２μｌの近接混合物および２μｌの１×ＳＤＢ  ＩＩからならない。プレートを、ＰＸ１  ＰＣＲプレートシーラ（Ｂｉｏｒａｄ、Ｈｅｍｅｌ  Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ，ＵＫ）を有する光学的に透明な熱シールを使用して封止し、７８０ｇで２分間遠心分離し（Ｒｏｔｉｎａ  ３８０Ｒ  Ｈｅｔｔｉｃｈ  Ｚｅｎｔｒｉｆｕｇｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、２０℃で１時間培養した。シールの除去後、１６μｌの抗フルオレセインアクセプタビーズ（１０μｇｓ）およびＳｔ／．ＡＶ増感剤ビーズ（２μｇｓ）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウエルに加え、プレートを再び封止し、以前のように回転させ、３７℃で６０分間培養を行った。標準的なアルファスクリーンリーダ上でアッセイを読み取った。
【０１５５】
公正な多重分析物分析
バイオマーカの公正な発見について、近接延伸法（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓｓａｙ）を使用した。各パネルタンパク質に対して特異的な一対のオリゴヌクレオチド接合抗体を、１μＬの血清に加えた。非常に近接したヌクレオチド対のハイブリダイゼーション、続いて伸長反応によって、抗体−タンパク質抗体サンドイッチを検出し、一意の連続した生成物を作成した。次に、これらの連続物を、マイクロ流体ｑＰＣＲによって定量化した。炎症、免疫反応、腫瘍、臓器損傷、免疫腫瘍、および代謝に関与するマーカを含む合計５５２個の明確なマーカレベルを、このアッセイで測定した。
【０１５６】
実施例３−非子癇前症を子癇前症から区別するための単一のタンパク質スクリーニング
５５２個のマーカのうちのそれぞれについて分散分析を使用した非子癇前症対子癇前症の反応スクリーニングを行い、ＦＤＲ  ＬｏｇＷｏｒｔｈ＞２を有意として定義した。ＦＤＲ  ＬｏｇＷｏｒｔｈ対効果量のプロット（図１Ａ）を作成して、非子癇前症対ＰｒｅＥを区別するために単一のバイオマーカの値を分析した。３つのバイオマーカ（ＣＬＥＣ４Ａ、ＳＹＮＤ１、およびＰｌＧＦ）は、有意（＞２）についてのＦＤＲ  ＬｏｇＷｏｒｔｈ基準を満たし、６つの追加のバイオマーカ（ＰＧＦ、ＦＥＳ、ＴＧＦ−アルファ２、ＡＰＬＰ１、ＫＩＭ１、およびＮＯＳ３２）は、バイオマーカのうちの大部分よりも有意なＦＤＲ  ＬｏｇＷｏｒｔｈを示している。これらの上位に区別されたマーカの要約を、表２に提供し、非子癇前症対子癇前症についての上位３つのバイオマーカのうちのそれぞれにゆいてのデータ拡散の視覚的表示を、図１Ｂに示す。
【表４】
2020533595.tif 000006
【０１５７】
実施例４−実施例３からの９つのバイオマーカのサブコホート分析
実施例３で識別された上位９つのバイオマーカのうちのそれぞれの発現レベルを、実施例１で識別された各サブコホートにおけるそれらの発現レベルに対してさらに分析した（Ａ＝非ＰｒｅＥ／真の陰性、Ｂ＝ＰｒｅＥ／真の陽性、Ｃ＝ＰｒｅＥ／偽の陰性、Ｄ＝非ＰｒｅＥ／偽の陽性）。結果を図２にグラフで提示する。ｓＦｌｔ１／ＰｌＧＦ比アッセイの高い偽の陽性／陰性割合と一致して、ＰｌＧＦ（図２、右上のパネル）は、ＡをＢから区別する場合であっても、ＣおよびＤグループについて不良な判別力を示す。しかしながら、他のバイオマーカ（ＣＬＥＣ４Ａ、図２、左上およびＳＹＮＤ１、図２、中央）は、ＡおよびＢのコホートならびにＣおよびＤのコホートの間で区別する能力を示す。
【０１５８】
実施例５−予測バイオマーカのランダムブートストラップフォレスト識別
実施例３の方法に対する代替物として、ランダムブートストラップフォレスト予測因子スクリーニングを、多重スクリーニングにおいて評価される５５２個の公正なバイオマーカからの発現レベルデータに対して行った。寄与によってランク付けされたこの方法によって発見された上位２０個の予測因子を表３に示す。
【表５】
2020533595.tif 000007
【０１５９】
実施例６−単一の候補分析物の４つのコホート分析
以前の作業で識別された候補分析物：ｓＦｌｔ１、ＰｌＧＦ（例えば、Ｚｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ２７４（２０１７）：１３−２２）、ＰＡＰＰ−Ａ（例えば、Ｓｐｅｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｎａｔ  Ｄｉａｇｎ．２８（２００８）：７−１０．を参照された）、およびフィブロネクチン（例えば、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６５（１９９１）：８９５−９０１を参照されたい）を、上記のように４つのコホート分析によって測定および分析した。分析の散布図を図３に示す。すべてが、非子癇前症対子癇前症（Ａ対Ｂ）を区別する能力を示すが、ＡおよびＣ、ＢおよびＤの対がより類似しているため（理想的な関係がＡ〜Ｂ、Ｃ〜Ｄであるべきである場合）、すべてがコホートの混同を示す。
【０１６０】
実施例７−子癇前症についての複数予測因子モデルの展開
ランダムブートストラップフォレスト予測因子スクリーニング（１０ラウンド）を、単一の包括的なデータセット（５５６個のマーカ）への４つの候補バイオマーカ発現レベルと組み合わされた多重分析において分析された５５２個のバイオマーカ発現レベルに適用した。この分析から得られた上位５０個のマーカを、中央ランクによって表３に表示し、上の列は、上位１０個のマーカを表し、２番目の列は、第２の１０個のマーカを表すなどである。
【表６】
2020533595.tif 000008
【０１６１】
公正な様式でのロジスティックモデルの可能性のある構成要素を識別するために、次に、これらのマーカの上位１９個を、段階的反応（ＧＲ）モデルに適合させ、次に、２５０個のブートストラップに適合させた。これは、ｐ値＜１を有した（それらがブートストラップ試料から構築された＞５０％の２５０モデルにおいて非ゼロ係数を有したことを意味する）９つのマーカ（ＣＡＰＧ、ＺＢＴＢ１６、ＳＹＮＤ１、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＴＧＦアルファ２、ｕＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＰＧＦ、およびＡＭＮ）をもたらした。これらのマーカを表５に提示する。
【表７】
2020533595.tif 000009
【０１６２】
表５の９つの予測因子を使用して、非子癇前症を子癇前症から区別するために構築されたロジスティック回帰モデルについての要約統計量およびＲＯＣ曲線を、図４に提示する。この研究において作成されたデータに適用された場合、モデルは、０．９９２のＡＵＣを有した。このデータのＲＯＣ曲線からの仮推定値は、９５％の特異性値についておよそ９０％の特異性を与える。
【０１６３】
比較のために、ＣＬＥＣ４ＡおよびＳＹＮＤ１（実施例３で識別された上位２つの単一のマーカ）の追加と共に、Ｚｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．からの２つの候補マーカ（ｓＦｌｔ１、ＰｌＧＦ）を使用して、追加のロジスティック回帰モデルを行った。これら４つのマーカを使用して、非子癇前症を子癇前症から区別するために構築されたロジスティック回帰モデルについての要約統計量およびＲＯＣ曲線を、図５に提示する。この研究において作成されたデータに適用された場合、モデルは、０．９０８のＡＵＣを有した。
【０１６４】
実施例８−追加のバイオマーカ分析
実施例２のようなＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイ、および実施例４のようにサブコホートによって提示される発現レベルを使用して、血清試料に対して、追加の候補バイオマーカＣＣＬ２、ＣＤ１３４、ＤＣＮ、ＨＧＦ、ＮＯＳ３、ＰｌＧＦ、ＣＤ２７４、ＣＤＣＰ１、ＦＧＦ−２１、ＴＧＦａ、ＵＰＡ、ＣＬＥＣ４Ａ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＺＢＴＢ１６、ＡＰＬＰ１、ＤＰＰ７、ＧＲＡＰ２、ＩＴＧＢ７、ＰＡＧ１、ＴＦＦ２、ＡＭＮ、ＣＡＰＧ、ＣＬＥＣ１Ａ５、ＦＥＳ、ＫＩＭ１、ＰＧＦ、ＥＲＢＢ４、ＧＰＮＭＢ、ＰＰＹ、およびＳＹＮＤ１の追加の単一分析を行った。バイオマーカ発現レベルの散布図を、図７〜１２に提示する。
【０１６５】
実施例９−研究設計の拡張
子癇前症についてのバイオマーカをさらに識別および検証するために、実施例１と同じ包含／除外基準を使用した拡張された研究を行った。使用される工程の概要は、バイオマーカのレベルが決定される１０１、方法１００を示す図１７のフロー図表に記載されており、得られたデータは、ログ変換１０２および妊娠期間についてのＬｏｅｓｓ補正１０３を受ける。次に、機械学習１０４を使用して、子癇前症に対する治療を行う必要のない対象を識別するのに好適なアルゴリズムを決定する。患者から回収された試料の分類を、表６に詳述する。フィルタ処理した（重複する試料を除去した）後、研究から回収された本物の（−）および本物の（＋）の試料を、（−）と（＋）との試料比を保存しながら、７５／２５比に従って訓練および試験セットにさらに分離した。本物のＰｒｅＥ陽性（＋）試料は、臨床的に２０１３  ＡＣＯＧ基準を使用した、早期に分娩した（すなわち、３７週未満の妊娠期間における）患者からのものであり、試料は、臨床診断後および分娩前に回収され、試料は、子癇前症の診断の２週以内に回収された。本物のＰｒｅＥ陰性（−）試料は、現在の妊娠において子癇前症の臨床診断を有しなかった、正常満期出産（すなわち、３７週以降の妊娠期間の分娩）で出産した、ＡＣＯＧ  ２０１３ガイドラインによって定義される子癇前症の症候のうちの少なくとも１つを有する患者からのものであり、試料は、妊娠期間３８週前に回収された。
【表８】
2020533595.tif 000010
【０１６６】
本物のＰｒｅＥ陽性（＋）試料は、２０１３  ＡＣＯＧ基準を使用して臨床的に診断された早期に分娩した患者からのものである。本物のＰｒｅＥ陰性（−）試料は、２０１３  ＡＣＯＧ基準に従って少なくとも１つの症状を示したが、正期に分娩した。（＋）または（−）カテゴリに適合しなかった試料を、アルゴリズム展開および試験から除外した。このコホートについての民族性／人種情報を、表６Ａに提供する。
【表９】
2020533595.tif 000011
【０１６７】
実施例１０子癇前症についてのナイーブ多変量モデルの展開
一連の１６個のマーカ（ＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、ＦＧＦ−２１、ＦＮ、ＤＣＮ、ＳＹＮＤ１、ＣＤ−２７４、ＴＦＦ−２、ＰＡＰＰ−Ａ、ＡＤＡＭ−１２、ｓＦＬＴ１、ＰＡＰＰ−Ａ２、ＥＮＧ、およびＵＰＡ）を、実施例９の本物の（＋）および（−）試料に対する高スループットタンパク質の発現の階層的クラスタリングによって選択した（本物の基準は、実施例９と同じである）。選択後、各分析物のタンパク質レベルについてのアッセイを展開し、それらの二変数相互作用期間を有し、かつ有しないログ（タンパク質レベル）またはログ比（タンパク質レベル）を、特徴としてこれらのマーカについて使用して、子癇前症を予測するナイーブ多変量モデルを構築した。実施例９に記載された「訓練」セットにおけるログ変換された発現データのセットから始まり、モデルは、（ＲＦ）を使用して構築されたランダムフォレスト、ＧＢＭ（勾配ブースティング・マシン）、および電気ネットロジスティック回帰（「Ｅｎｅｔ  ＬＲ」）アルゴリズムであった。１６個の発現マーカの完全なセットと関連して、以下の手順を使用した。
１）試料を、１０：１の比でのさらなる「訓練」および「試験」のサブセットにランダムに分けた。
２）訓練セットをダウンサンプリングして、クラスを平衡化した。
３）感受性について最適化するために１０倍の交差検証を行った。
４）工程２〜３を、２５回繰り返した。
５）工程１〜４を、４０回繰り返した。
６）５８のｓＦｌｔ１／ＰｌＧＦ発現比のみを使用して、子癇前症を検出する「ベースライン」モデルと比較して、各アルゴリズムアプローチについてＮＰＶ、ＰＰＶ、感受性、特異性、ＡＵＣ、およびＡＵＰ（精度再現率曲線下の面積）を報告した。この手順から得られた各ナイーブアルゴリズムおよびそれらの寄与についての特長を、表７に示し、性能特性を、表８を提示する。
【表１０】
2020533595.tif 000012
【表１１】
2020533595.tif 000013
【０１６８】
新規モデルはすべて、特異性およびＰＰＶにおいて改善を示した。
【０１６９】
偽の陰性検出（ＮＰＶ／感受性）。を改善するために、最初に、アルゴリズム最適化を行った。各アルゴリズムの性能を、「偽の陰性」カテゴリからの個々の試料において検査した。１０／２０個の試料を、ＲＦ／ＧＢＭ／ＬＲによって陰性として分類し、７／２０つの試料を、ＧＢＭ／ＬＲによって陰性として分類し、２／２０つのみの試料を、ＬＲによって陰性として分類した。
【０１７０】
したがって、エラスティックネットロジスティック回帰およびランダムフォレストの組み合わせを伴う「積み重ね」構造を、偽の陰性を低減するための方法として調査した。積み重ねモデルの性能を、表８に示す。子癇前症を診断または除外する際に使用するための積み重ねモデルの例示的な説明を、図１９に示す。仮定されるように、積み重ねモデル構造は、感受性、ＮＰＶ、およびＡＵＣ対個々のモデル、ならびにｓＦｌｔ１／ＰｌＧＦモデルを改善した。
【０１７１】
モデル性能特性の静的かをさらに改善するために、次に、特徴の最適化を行った。
【０１７２】
Ｉ．合理的な選択およびクラスタリングを使用した特徴選択
第１の適用されたアプローチは、検出を改善するために、特徴として遺伝子をより合理的に選択することを求めた。各バイオマーカの特徴の倍数上方制御／下方制御を、「偽の陰性試料」においてグラフで分析した。この分析を、図２０に例示する。これらの試料について、ＰｌＧＦ、ＥＮＤ、ＰＡＰＰ−Ａ２、およびｓＦｌｔ１はすべて、低いシグナル（倍数発現の変化に関して）、これは、子癇前症試料のサブセットの検出について不十分であることを示唆している。しかしながら、ＫＩＭ−１、ＦＧＦ−２１、およびＣＬＥＣ４Ａは、偽の陰性および真の陰性試料の両方においてシグナルを有し、これは、それらが子癇前症試料のすべてのサブセットの検出を広く検出し得ることを示唆している。したがって、ＫＩＭ−１、ＦＧＦ−２１、およびＣＬＥＣ４Ａのみを特徴として使用して、正規のＥｎｅｔおよび「積み重ね」ＲＦ／Ｅｎｅｔモデルの両方を構築した（表８を参照されたい）。このモデルは、ＮＰＶにおける改善、および感受性対ｓＦｌｔ１／ＰｌＧＦベースラインモデルにおける何らかの改善をマークしており、ＫＩＭ−１、ＦＧＦ−２１、およびＣＬＥＣ４Ａを使用したモデルが、子癇前症の検出の感受性を改善することを確認している。
【０１７３】
ＩＩ．主成分分析を使用した特徴選択
第２の適用されたアプローチは、特徴として主成分を検査し（発現データに対して行われたＰＣＡから）、本物の陽性試料における各主成分のシグナルを検査した（本物の基準は、実施例９と同じである）。この分析は、第１の４つの主成分（ＰＣ１、ＰＣ２、ＰＣ４、およびＰＣ９）が変動の６１．５％を説明し、特にＰＣ４は、偽の陰性試料ＰＣ１およびＰＣ２におけるシグナルがそうでないことを示した。このシグナルのうちの大部分は、ＰＣ４に対する誘因であるＣＬＥＣ４Ａ、ＨＧＦ、ＦＧＦ２１、ＫＩＭ１、およびＴＦＦ２から生じるように思われた。４つの主成分が分類についての最小のセットを形成するとの想定に基づいて、上記に使用される同じアルゴリズムを使用して、上位４つの主成分を使用したモデルを作成した。これらのアルゴリズムを使用して構築されたモデルの性能を、表９に提示する。上位４つの主成分を特徴として使用した積み重ねモデルは、ＮＰＶ、ＰＰＶ、特異性、感受性、およびＡＵＣにおける改善された特性対ｓＦｌｔ１／ＰｌＧＦモデルを示した。
【表１２】
2020533595.tif 000014
【０１７４】
ＩＩＩ．Ｌａｓｓｏ−ＬＲを使用した特徴選択
第３のアプローチは、普遍的な偽の陰性および偽の陽性の除去後に試料発現データの完全なセットに対してＬａｓｓｏ−ＬＲを利用して、性能を最適化するバイオマーカの特徴のセットを識別した（最小２つの予測方法による偽の陰性が＞＝０．９であると試料の頻度が報告された場合に普遍的な偽の陰性として、かつ最小３つの予測方法による偽の陽性が＞＝０．８であると試料の頻度が報告された場合に普遍的な偽の陰性として、試料が指定される）。Ｌａｓｓｏ−ＬＲを行い（アルファ＝１、ラムダ＝０．０１を使用して）、１０個の異なるシードについて１０倍の交差検証を５００回繰り返して、図２１に提示された特徴のランク付けを作成した。これらのマーカの上位１１個について子癇前症対非子癇前症試料における発現レベルのグラフを、図１３に提示する。これらのランク付けから上位２〜１０個の特徴を使用して、ＬＲモデルを作成し、その性能を、表１０に提示する。
【表１３】
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【０１７５】
４〜５つの特徴（ＰｌＧＦ／ｓＦＬＴ１／ＫＩＭ１／ＣＬＥＣ４ＡまたはＰｌＧＦ／ｓＦＬＴ１／ＫＩＭ１／ＣＬＥＣ４Ａ／ＣＤ２７４）を使用して、感受性を最大化し、その後、追加のタンパク質のマーカ特徴が、感受性の減少を引き起こした。いずれかのうち、５つ目のマーカのうちのいずれがモデルにおける感受性および他のパラメータに最も寄与するかを推定するために、４つのマーカの組み合わせ（ＰｌＧＦ／ｓＦＬＴ１／ＫＩＭ１／ＣＬＥＣ４Ａ）プラス５つ目のマーカのすべての組み合わせ（ＣＤ２７４またはＴＦＦ２またはＡＤＡＭ１２またはＤＣＮまたはＥＮＤまたはＨＧＦまたはＦＧＦ２１またはＰＡＰＰ−Ａ１またはＦＮまたはＳＹＮＤ１またはＵＰＡまたはＰＡＰＰ−Ａ）を使用したモデルを作成し、それらの性能特性を比較した（表１１）。
【表１４】
2020533595.tif 000016
【０１７６】
実施例１１妊娠期間依存的発現についての最適化多変量モデルの補正
次に、実施例１０で展開および評価されたモデルを試験して、ロジスティック回帰の適用前のバイオマーカ発現レベルのＬｏｅｓｓモデル調節の追加を介した妊娠期間の包含が、モデルの性能パラメータを改善するかどうかを調べた。図１４は、Ｌｏｅｓｓモデルを使用して、バイオマーカ（ＰｌＧＦ）発現レベルの妊娠期間補正を行う例示的な手順を図示し、図１７は、これがモデル構築ワークフローに組み込まれ得る手順を例示する。表１２は、Ｌｏｅｓｓ妊娠期間（ＧＡ）を補正したモデルおよび補正していないモデルの性能パラメータを図示し、「Ｌｏｅｓｓ  ＧＡ除去」は、妊娠期間を占めるモデルに対応し、「ＧＡ除去なでぃ」は、妊娠期間を占めないモデルに対応する。表１２は、５つおよび４つのバイオマーカモデルについて、妊娠期間の補正が、モデルの性能パラメータを改善することを実証している。
【表１５】
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【０１７７】
実施例１２分類が困難な試料の再分類時の最適化多変量モデルの性能（判定）
実施例１２を通したモデル構築／分析において、子癇前症研究からの試料のうちのいくつかを、反対の臨床ラベルを有するにもかかわらず、子癇前症について陰性または陽性としてモベルによって分類した。これらの試料のうちの３０個を、臨床医による盲検様式において子癇前症について再評価し、３０個の試料のうちの９つは、ラベルを変更した。独立した専門医のグループを用いて、本物のＰｒｅＥ陽性およびＰｒｅＥ陰性試料の初期拡張研究分類状態を判定および確認または変更した（本物の基準は、実施例９と同じである）。利用可能な臨床データに適用されるＡＣＯＧ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ）ガイドラインに基づく予め設定された基準に従って、見直しを行った。この更新された患者割合に対して訓練されたモデルの性能パラメータを、計算し、表１３に示す。
【表１６】
2020533595.tif 000018
【０１７８】
それにもかかわらず、臨床医による判定後、偽の陰性として高い頻度を有する４つの試料の分類を続けた。これらの４つの高い頻度の偽の陰性を欠いている、更新された患者割合に対して訓練することによって、再びモデルを再構築した（最小２つの予測方法による偽の陰性が＞＝０．９であると試料の頻度が報告された場合の普遍的な偽の陰性として試料を設計した）。これらの更新されたモデルについての性能パラメータは、表１４に提示され、訓練パラダイムからのこれらの偽の陰性試料の除外が、ＡＵＰおよびＡＵＣに関するモデル性能を改善することを示唆している。
【表１７】
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【０１７９】
実施例１３閾値調節時の最適化多変量モデルの性能
次に、いくつかの値を使用して感受性閾値を調節して、最高の性能のモデルの特異性閾値を最適化することができるかどうかを調べた。いくつかの異なる閾値を有するモデルの結果を、表１５に提示する。結果は、特異性を８１．７％までトレードダウンさせて、感受性を最大９４．７７％増加させることができることを実証している。
【表１８】
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【０１８０】
実施例１４分娩時間分析における最適化多変量モデルの性能
上位５つまたは４つのバイオマーカを特徴として使用したＥｎｅｔ−ＬＲモデルの性能を、分娩から１、２、４、または６週の妊娠している患者からの試料において評価した。各シナリオにおけるモデルについての性能特性を、表１２に提示する。概して、感受性およびＰＰＶは、分娩時間の増加に従って減少し、特異性およびＮＰＶは、分娩時間と共に増加した。
【表１９】
2020533595.tif 000021
【０１８１】
実施例１５最高の性能のモデルにおける高徴候マーカの互換性
この分析で発見された最高の性能のマーカ、ｓＦＬＴ−１、ＫＩＭ−１、およびＣＬＥＣ−４Ａを検査して、この研究で発見された他のより低い徴候のマーカの組み合わせをそれらと置換することができるかどうかを調べた。
【０１８２】
ｓＦＬＴ−１について、エンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、およびデコリンの組み合わせは、ｓＦＬＴ−１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ−１、およびＣＬＥＣ−４Ａを伴うものと同様の性能特性を有するモデルを生成することができることが発見された。表１７の結果は、ｓＦＬＴ−１と置換されたエンドグリン、ＰＡＰＰ−Ａ２、およびデコリンを伴うモデルが、ＡＵＣ／ＡＵＰの微量の喪失のみを有する、ｓＦＬＴ−１を伴うものと同様の性能特性を有することを実証している。
【表２０】
2020533595.tif 000022
【０１８３】
ＫＩＭ−１について、ＣＤ２７４および／またはデコリンとの置換物は、同様の性能パラメータを有するが、デコリンを有しないＣＤ２７４のみを伴うモデルは、ＣＤ２７４を有しないデコリンのみを伴うものよりも優位に良好なＡＵＰを有することが発見された（表１８を参照されたい）。
【表２１】
2020533595.tif 000023
【０１８４】
ＣＬＥＣ４Ａについて、ＣＬＥＣ４ＡをＦＧＦ２１、ＴＦＦ２および／またはＨＧＦと置換したモデルは、同様の性能特性をもたらすことが発見された（表１９）。表１９はまた、これらのモデルのうち、ＨＧＦまたはＦＧＦ２１を使用したものは、ＴＦＦ２を使用したものよりも優位に優れたＡＵＰ／ＡＵＣを有することを実証している。
【表２２】
2020533595.tif 000024
【０１８５】
実施例１６高性能モデルの独立したコホート検証
実施例１および実施例９に記載のように回収された患者の試料の独立したコホートを使用して、以前の実施例において展開された高性能モデルの性能を検証した。これらは、元々、４５１個の試料からなり、子癇前症試料について、３４２個の本物の陽性または陰性に低減された（３０８個の本物の陰性および３４個の本物の陽性）。独立した専門医のグループを用いて、本物のＰｒｅＥ陽性およびＰｒｅＥ陰性試料の初期の拡張された研究分類状態を判定および確認または変更した判定手順（実施例１２のように）後に、このコホートは、最終セットの３３１個の患者試料に低減され、２２１個は、子癇前症についての本物の陰性であり、３２個は、子癇前症についての本物の陽性である。３３１個の患者試料に対する検証について選択されるモデルを表２０に示す。表２０では、訓練セットからのデータの除外が示されており、最小２つの予測方法による偽の陰性が＞＝０．９であると試料の頻度が報告された場合、試料は、偽の陰性（ＦＮ）と称され、最小３つの予測方法による偽の陽性が＞＝０．８であると試料の頻度が報告された場合、試料は、偽の要請（ＦＰ）と称される。
【表２３−１】
2020533595.tif 000025
【表２３−２】
2020533595.tif 000026
【０１８６】
表２０において構築されたモデルの性能パラメータについての検証データを表２１に示す。モデルが性能によってランク付けされた場合、４．１モデル（ｓＦＬＴ−１、ＰｌＧＦ、ＫＩＭ１、およびＥＮＤを使用した、偽の陽性および陰性試料の除外を含む、０．３のカットオフを使用した、および妊娠期間についてのｌｏｅｓｓ補正を使用した、Ｅｎｅｔロジスティック回帰）は、最高の性能を有する。注目すべきことに、この独立したコホートに対する上位３つのモデルのＡＵＣは、以前の例（例えば、実施例１４）に見られる性能と一致（同等またはより良好）である。
【表２４】
2020533595.tif 000027
【０１８７】
この正の性能データに基づいて、追加の２９個のモデルを構築し（合計４４個を作成する）、独立したコホートに対する性能特性を計算し、表２２に提示する。モデル係数（ロジスティック回帰の場合における各特徴／バイオマーカについての「ベータ」値、およびランダムフォレストまたはＧＢＭの場合における各特徴／バイオマーカについての「特徴重要性」値）と共に、各モデルで使用される対応するバイオマーカ／特徴を表２３に提示する。「積み重ね」モデルが提示される場合、各工程についての関連する係数は、表２３の個別の列に分離される。
【表２５−１】
2020533595.tif 000028
【表２５−２】
2020533595.tif 000029
【表２６−１】
2020533595.tif 000030
【表２６−２】
2020533595.tif 000031
【表２６−３】
2020533595.tif 000032
【表２６−４】
2020533595.tif 000033
【表２６−５】
2020533595.tif 000034
【表２６−６】
2020533595.tif 000035
【表２６−７】
2020533595.tif 000036
【表２６−８】
2020533595.tif 000037
【０１８８】
この例における検証のために使用される３３１人の患者試料セットについての民族性情報を表２４に提供する。
【表２７】
2020533595.tif 000038
【０１８９】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され、記載されているが、当業者であれば、このような実施形態が例示の方法のみによって提供されることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、および置換が、これより、本発明から逸脱することなく当業者に生じるであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替物が、本発明の実践において用いられ得ることが理解されるべきである。以下の請求項が、本発明の範囲を定義し、これらの請求項およびそれらの等価物の範囲内の方法および構造が、それによって変換されることが意図される。
【図１Ａ】
2020533595.tif 000039
【図１Ｂ】
2020533595.tif 000040
【図２】
2020533595.tif 000041
【図３】
2020533595.tif 000042
【図４】
2020533595.tif 000043
【図５】
2020533595.tif 000044
【図６】
2020533595.tif 000045
【図７】
2020533595.tif 000046
【図８】
2020533595.tif 000047
【図９】
2020533595.tif 000048
【図１０】
2020533595.tif 000049
【図１１】
2020533595.tif 000050
【図１２】
2020533595.tif 000051
【図１３Ａ】
2020533595.tif 000052
【図１３Ｂ】
2020533595.tif 000053
【図１３Ｃ】
2020533595.tif 000054
【図１３Ｄ】
2020533595.tif 000055
【図１３Ｅ】
2020533595.tif 000056
【図１３Ｆ】
2020533595.tif 000057
【図１３Ｇ】
2020533595.tif 000058
【図１３Ｈ】
2020533595.tif 000059
【図１３Ｉ】
2020533595.tif 000060
【図１３Ｊ】
2020533595.tif 000061
【図１３Ｋ】
2020533595.tif 000062
【図１４】
2020533595.tif 000063
【図１５】
2020533595.tif 000064
【図１６】
2020533595.tif 000065
【図１７】
2020533595.tif 000066
【図１８−１】
2020533595.tif 000067
【図１８−２】
2020533595.tif 000068
【図１８−３】
2020533595.tif 000069
【図１８−４】
2020533595.tif 000070
【図１８−５】
2020533595.tif 000071
【図１８−６】
2020533595.tif 000072
【図１８−７】
2020533595.tif 000073
【図１８−８】
2020533595.tif 000074
【図１８−９】
2020533595.tif 000075
【図１８−１０】
2020533595.tif 000076
【図１８−１１】
2020533595.tif 000077
【図１８−１２】
2020533595.tif 000078
【図１８−１３】
2020533595.tif 000079
【図１８−１４】
2020533595.tif 000080
【図１８−１５】
2020533595.tif 000081
【図１８−１６】
2020533595.tif 000082
【図１８−１７】
2020533595.tif 000083
【図１８−１８】
2020533595.tif 000084
【図１８−１９】
2020533595.tif 000085
【図１８−２０】
2020533595.tif 000086
【図１８−２１】
2020533595.tif 000087
【図１８−２２】
2020533595.tif 000088
【図１８−２３】
2020533595.tif 000089
【図１８−２４】
2020533595.tif 000090
【図１８−２５】
2020533595.tif 000091
【図１８−２６】
2020533595.tif 000092
【図１８−２７】
2020533595.tif 000093
【図１８−２８】
2020533595.tif 000094
【図１８−２９】
2020533595.tif 000095
【図１８−３０】
2020533595.tif 000096
【図１８−３１】
2020533595.tif 000097
【図１８−３２】
2020533595.tif 000098
【図１８−３３】
2020533595.tif 000099
【図１８−３４】
2020533595.tif 000100
【図１８−３５】
2020533595.tif 000101
【図１８−３６】
2020533595.tif 000102
【図１８−３７】
2020533595.tif 000103
【図１８−３８】
2020533595.tif 000104
【図１８−３９】
2020533595.tif 000105
【図１８−４０】
2020533595.tif 000106
【図１８−４１】
2020533595.tif 000107
【図１８−４２】
2020533595.tif 000108
【図１８−４３】
2020533595.tif 000109
【図１８−４４】
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【図１８−４５】
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【図１８−４６】
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【図１８−４７】
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【図１８−４８】
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【図１８−４９】
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【図１８−５０】
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【図１８−５１】
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【図１８−５２】
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【図１８−５３】
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【図１８−５４】
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【図１８−５５】
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【図１８−５６】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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