(57)【要約】マウスピース(4)につながる投与流路(10)と、薬剤ホルダー(5)と、前記薬剤ホルダー(5)と前記マウスピース(4)との間で、投与流路(10)に配置されたメッシュ部分(7)とを含み、前記メッシュ部分(7)は、ポリオキシメチレンから形成されている、薬剤を投与するための吸入デバイス。
2020533136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マウスピース(4)につながる投与流路(10)と、
薬剤ホルダー(5)と、
前記薬剤ホルダー(5)と前記マウスピース(4)との間で、投与流路(10)に配置されたメッシュ部分(7)とを含み、
前記メッシュ部分(7)は、ポリオキシメチレンから形成されている、薬剤を投与するための吸入デバイス。
【請求項２】
前記薬剤は、１つ以上の活性医薬成分を、単独で、または１つ以上の賦形剤または医薬的に許容される担体と共に含む、請求項１に記載の吸入デバイス。
【請求項３】
前記活性医薬成分は、抗コリン作用薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗狭心症薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、抗感染症薬、ロイコトリエン阻害剤、PDE IV阻害剤、鎮咳薬、利尿薬、ホルモン、クロモリン、治療用タンパク質とペプチド、ワクチン、診断薬、遺伝子治療薬、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の吸入デバイス。
【請求項４】
前記抗コリン作用薬は臭化チオトロピウムである、請求項３に記載の吸入デバイス。
【請求項５】
前記薬剤ホルダー(5)が、ドライパウダー薬剤を含むカプセルを保持するように設計されている、請求項１に記載の吸入デバイス。
【請求項６】
ドライパウダー薬剤は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎または胸部感染症の治療に使用される、請求項４に記載の吸入デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入用の薬剤を投与するためのドライパウダー乾燥粉末吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライパウダー吸入器(DPI)は、より多くの呼吸器疾患に対する最新の治療法として、重要かつますます研究されている方法である。DPIは特定の患者集団にとって有望な選択肢であり、他のタイプの吸入送達システムに関連するいくつかの制限（たとえば、送達される用量の正確性と再現性、コンプライアンスとアドヒアランスの問題、または環境的側面）を克服するのに役立つ。今日、２０種類以上の異なるドライパウダー吸入器が市販されており、局所および／または全身療法のための医薬品有効成分(API)を提供する。
【０００３】
DPIデバイスは、予め規定された用量の薬剤を、肺の末梢気道と肺胞領域に再現性よく送達するように設計されている。空気動力学的中央粒子径(MMAD)が１〜５μｍの粒子は、前述の部位に効果的に沈着することがよく報告されている。粒子のMMADは、その幾何学的直径、密度、および形態に依存するが、これらの特性は一般に製造プロセス中に操作される。粒子間力、すなわち機械的連動、毛細管力、静電力、およびファンデルワールス力により、微粉化された粉末は接着性／凝集性が非常に高く、自然に凝集体を形成する。
【０００４】
患者の吸気気流を利用して前述の粒子間力に打ち勝つために必要なエネルギーを提供するDPIは「パッシブ（受動的）」デバイスと呼ばれ、他のエネルギー源を利用するものは「アクティブ（能動的）」デバイスと呼ばれる。主なエネルギー源として患者の吸気気流を利用する利点の１つは、そのようなデバイスは呼吸で作動することであり、これは、患者が作動および吸気操作を同期させる必要性を本質的に回避する。このアプローチの欠点は、現在利用可能なデバイスがデバイス固有の気流抵抗を示すことであり、これは、喘息やCOPDなどの閉塞性気道疾患に苦しむ患者の集団、高齢者、または非常に若い患者にとってハードルになる可能性のある比較的高い吸気の労力をしばしば必要とする。肺への沈着の程度は、個々の患者の吸気流量にも依存し、この変動のために、効果的に送達される用量の潜在的な差異を引き起こす。
【０００５】
粒子サイズ、形態、形状、および材料などの粉末特性のみならず、相対湿度などの環境要因も、有効な吸入用量を送達するために重要な役割を果たす。凝集の程度は吸入する粉末の画分に悪影響を与え、それは呼吸可能な範囲内にあるため、これらの凝集体は、エアロゾル化と吸入のプロセスより前またはプロセス中に、効果的に解凝集する必要がある。
【０００６】
微粉化された粉末の流動特性はしばしば不十分であるため、ほとんどの製剤は、解凝集および粉末流動を助けるために、薬物粒子と、ラクトースなどの大きな（３０〜９０μｍ）担体粒子との物理的ブレンドから成る。前述の考慮事項に照らして、理想的なDPIは、患者の状態に関係なく、正確な用量を再現性よく提供するだろう。
【０００７】
国際公開第2011/129787号は、吸入器の各構成部品が帯電防止物質および／または抗菌物質でコーティングされていることを特徴とする、ドライパウダー形態の薬剤を送達するための粉末吸入器を開示している。
【０００８】
国際公開第2002/028368号は、ポリオキシメチレン(POM)から形成された１つまたはいくつかの部品を含んでもよい吸入デバイスを開示している。
【０００９】
米国特許出願公開第2011000/0297151号は、様々な部品を備えた吸入デバイスについて開示しており、吸入器の個々の部品を製造するプラスチックは、ポリマー、熱可塑性重縮合物、重付加物、変性天然物質またはゴムまたはこれらのプラスチックの混合物である。好ましいのは、ポリオレフィン、塩化ビニルポリマー、スチレンポリマー、ポリアセタール、ポリアミド、熱可塑性ポリエステルおよびポリアリルエーテルまたはこれらのプラスチックの混合物である。これらのプラスチックの例は、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリオキシメチレン、ポリアセタール、アクリロニトリル/ブタジエン/スチレン(ABS)、アクリロニトリル/スチレン/アクリル酸エステル(ASA)、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ブチレンテレフタレート)またはポリ(フェニレンエーテル)である。
【００１０】
国際公開第2015/128789号は吸入デバイスを開示しており、デバイスは、任意の適切な材料から形成できる。好ましくは、デバイスは、プラスチック、例えばABS（アクリロニトリルブタジエンスチレン）、PC（ポリカーボネート）、PA（ポリアセタール）またはPS（ポリスチレン）、またはそれらの混合物から、もしくは、デルリンまたはステンレス鋼などの帯電防止材料から形成される。
【００１１】
米国特許第9,010,323号は、薬剤を投与するためのふるい部を有する吸入器を開示している。マウスピースにつながる吸引空気チャネル、受容チャンバ内で移動可能な物質供給容器、および受容チャンバとマウスピースとの間で吸引空気チャネル内に配置されたふるい部を有する吸入装置であって、ふるい部は、保持縁部と、保持縁部内の断面領域に含まれるふるい領域と、片側に突出しかつ平坦部分を有する突出領域とを含む。
【００１２】
一般に、粉末吸入デバイスは、粉末医薬の単回用量または複数回用量のいずれかを、カプセルから吸入するために使用される。デバイスは、粉末薬剤を含むカプセルを保持する薬剤ホルダーを有するように構成される。デバイスに備えられた穿孔機構がカプセルを穿孔して、吸入プロセス中にユーザーが吸い込んだ空気の中に薬剤を分散させることができる。吸気力によって、カプセルが振動し、または乱流が発生して、凝集性粉末を含むカプセルが空になり、メッシュとマウスピースを介して投与される。空になったカプセルはデバイス内に残り、次にデバイスを使用する前に廃棄される。
【００１３】
吸入デバイスが、吸入において十分な量の薬剤を患者に送達することが潜在的に望ましい。カプセルの内容物および吸入デバイス内の内容物の残量を放出する能力は、吸入デバイスの効率を決定する。吸入デバイス内のメッシュ部分（またはメッシュ部品：mesh part）は、メッシュホルダーによって保持されたディスペンサーフローチャネルに配置されており、そのメッシュ部分が、吸入用の微粒子画分（fine particle fraction）を改善し、空気動力学的直径の中央値を低下させることも潜在的に望ましい。メッシュ部分とメッシュホルダーは、製造者にとって容易になるように、単一部品に成型されていてもよい。同時に、それは薬剤ホルダー内のカプセルの回転運動を支援して、大量の微粒子を含む高品質のエアロゾルを提供する。
【００１４】
解凝集のメカニズム、エアロゾル化、用量計測精度、および患者間での変動性に応じて、ドライパウダー吸入器は様々な性能レベルを示す。具体的なAPIに関連した多種多様な用途により、異なる特徴を備えた様々なデバイスが存在する。
【００１５】
本発明は、ドライパウダー製剤の分散と解凝集とが改善された、カプセルから粉末薬剤を吸入するためのポリオキシメチレン(POM)から形成されたメッシュ部分を備える吸入デバイスを開示する。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の一態様によれば、薬剤を投与するための吸入デバイスであって、マウスピース(4)につながる投与流路（またはディスペンサーフローチャネル）(10)と、薬剤ホルダー(5)と、前記薬剤ホルダー(5)と前記マウスピース(4)との間で投与流路(10)に配置されたメッシュ部分(7)を含み、前記メッシュ部分(7)はポリオキシメチレンから形成されている吸入デバイスが提供される。
【００１７】
本発明の別の態様では、チオトロピウムまたは薬学的に許容されるチオトロピウムの塩を投与するための吸入デバイスであって、マウスピース(4)につながる投与流路（またはディスペンサーフローチャネル）(10)と、薬剤ホルダー(5)と、前記薬剤ホルダー(5)と前記マウスピース(4)との間で投与流路(10)に配置されたメッシュ部分(7)を含み、前記メッシュ部分(7)はポリオキシメチレンから形成されている吸入デバイスが提供される。
【００１８】
本発明の特定の実施形態では、臭化チオトロピウムを投与するための吸入デバイスであって、マウスピース(4)につながる投与流路（またはディスペンサーフローチャネル）(10)と、薬剤ホルダー(5)と、前記薬剤ホルダー(5)と前記マウスピース(4)との間で投与流路(10)に配置されたメッシュ部分(7)を含み、前記メッシュ部分(7)はポリオキシメチレンから形成されている吸入デバイスが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、投与流路（またはディスペンサーフローチャネル）内に配置されたメッシュ部分を有する吸入器の断面図を示す。
【図２】図２はメッシュ部分の断面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、マウスピース(4)につながる投与流路（またはディスペンサーフローチャネル）(10)と、薬剤ホルダー(5)と、前記薬剤ホルダー(5)と前記マウスピース(4)との間で投与流路(10)内に配置されたメッシュ部分(7)を含む、薬剤を投与するための吸入デバイスに関し、前記メッシュ部分(7)はポリオキシメチレンから形成されている。
【００２１】
一般に、効果的な吸入のためには、十分な量の薬剤が肺に吸収されなければならない。吸入されるドライパウダー薬剤が均一かつ均質な粒子サイズ分布を有する場合、患者の肺への十分な量の薬剤の送達および吸収が可能である。ドライパウダー吸入では、カプセルの水分率、静電力、ドライパウダー粒子間のエネルギー交換などの要因により、カプセル内でドライパウダー薬剤の凝集体が形成される。これらの凝集は、カプセル内のドライパウダー薬剤の粒子サイズ分布に影響する。均一または均質な粒子サイズ分布を有していないドライパウダー薬剤の吸入は、患者への十分な量の薬剤を送達できないという結果をもたらす。
【００２２】
肺の気管支または肺胞領域への送達に適した粉末状薬剤粒子は、空気動力学的直径が１０マイクロメートル未満、好ましくは６マイクロメートル未満である。粗い粒子、つまり空気動力学的直径が大きい粒子は、吸入中に患者の肺に到達する前に、鼻腔、口、喉などの気道の他の部分に捕まるだろう。カプセル内のドライパウダー薬剤中に形成される凝集体はサイズが大きくなり得るので、それらによって、患者に十分な量の薬剤を送達できなくなる可能性がある。この点で、ドライパウダー薬剤中に形成されたこれらの凝集体は、患者に送達される前に、吸入器内で解凝集されなければならない。
【００２３】
驚くべきことに、メッシュ部分がポリオキシメチレンから形成された場合、吸入中に薬剤ホルダーに効果的な乱流が生じて、薬物の分散が改善され、微粒子画分が高くなり、効果的な吸入になることがわかった。
【００２４】
図１を参照すると、前述の国際公開第2015/128789号において基本的に知られている粉末吸入器が、断面で示されている。さらなる詳細については、その国際公開公報を参照されたい。当該公報は、参照して本明細書に組み込まれ、これには、当該公報からの特徴を、本出願の特許請求の範囲に組み込むことに関する情報が含まれる。
【００２５】
詳細には、薬剤ディスペンサーの基本構成は、ハウジング(1)、蓋(2)、作動ボタン(3)、マウスピース(4)、薬剤ホルダー(5)、軸(6)、メッシュ部分(7)、針(8)、ばね(9)、投与流路(10)、メッシュホルダー(11)を有する。
【００２６】
さらに、マウスピース(4)の内側に隣接しているのは、投与流路(10)であり、中に薬剤キャリアが存在する薬剤ホルダー(5)と結合（merge）している。薬剤ホルダー(5)と投与流路(10)との間には、メッシュホルダー(11)によって投与流路(10)内に保持されたメッシュ部分(7)が設けられている。
【００２７】
本発明は、国際公開第2015/128789号に開示されたデバイスにおいて、「ポリオキシメチレン」から形成されたメッシュ部品を備えている。ポリオキシメチレンから形成されたメッシュは、吸入中のドライパウダー製剤の分散と解凝集を改善する。それはまた、気流の方向に沿った、薬剤ホルダー内でのカプセルの連続的な回転運動に寄与する。
【００２８】
ポリオキシメチレンは表面エネルギーが低い材料であり、ポリオキシメチレンから形成されたメッシュを使用すると、静電引力が減少するため、微粒子画分(fine particle fraction：FPF)が向上し、放出されるエアロゾルのMMADが低下する。
【００２９】
吸入器は、上述の国際公開公報に開示されているように操作されてカプセルを穿孔し、その間に患者が吸入すると外部空気が空気入口を通って薬剤ホルダーに入り、吸入器内のドライパウダー薬剤を同伴する空気流中に乱流を生じる。
【００３０】
本明細書に開示されるドライパウダー吸入器は、様々な構造的構成を有し、肺または経口投与のために粉末またはカプセルまたはそれらの混合物を投与することに使用できる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ドライパウダー吸入器は、薬剤キャリアを収容するための薬剤ホルダー(5)を含む。より具体的な実施形態では、薬剤部分(medicament portion)を担持する薬剤キャリアは、カプセルの形態にされる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、メッシュ部分(7)は、メッシュホルダー(11)によって投与流路(10)内に保持される。さらなる実施形態では、メッシュ部分(10)は、薬剤ホルダー(5)とマウスピース(4)との間に配置される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、薬剤キャリアがカプセルなどの固体形態である場合、投与流路(10)は出口チャネルの形態にすることができる。
【００３４】
「マウスピース」という用語は、患者が薬剤を吸入できる要素（または部品：element）を意味するために使用される。一態様では、吸入は、経口手段によるものであり、患者はマウスピースを口の中に配置する。
【００３５】
「効果的な乱流」という用語は、患者が吸入したときに吸入器のカプセルチャンバーに入る空気流によって運ばれるドライパウダー形態の薬剤中に形成された解凝集を確実にする乱流を指す。
【００３６】
「効果的な吸入」という用語は、効果的な治療に必要な十分な量の薬剤が患者の肺に送達される吸入を指す。
【００３７】
本発明の吸入器の薬剤ホルダーの出口は、乱流空気流の生成を確実にして、ドライパウダー薬剤中に形成された解凝集を促進し、そして患者への効果的な送達を提供する。ドライパウダー薬剤を同伴する気流内に生成された乱流は、カプセルチャンバーが中央にある領域で、薬剤ホルダーの出口での圧力増加をもたらす。したがって、ここでの圧力はマウスピースの出口での圧力と比較して高くなり、この圧力差により、ドライパウダー薬剤が高圧から低圧に移動するため、ドライパウダー薬剤を同伴する空気流の送出が容易になる。さらに、ドライパウダー薬剤を同伴する空気流で生成された乱流のために、ドライパウダー薬剤中の凝集体が解凝集され、空気流によって同伴されたドライパウダー薬剤が患者に送達される。
【００３８】
ポリオキシメチレンから形成されたメッシュ部分は、薬剤ホルダーに入る空気流に同伴されるドライパウダー薬剤中の凝集体の解凝集を提供することに加えて、静電気力によって引き起こされる薬剤ホルダーの出口での薬剤粒子の蓄積、そして投与流路の入口での蓄積を防止する。ドライパウダー薬剤を同伴する気流が薬剤ホルダーを出た後、それは吸入器の投与流路およびマウスピースを通過し、そして患者に到達して均一かつ均質な粒子サイズ分布でドライパウダー薬剤を送達する。
【００３９】
本発明の吸入器は、カプセルに含まれるドライパウダー薬剤の吸入を確実にするために、様々な構成要素から構成される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、薬剤は、単独で、または吸入に適した１つ以上の賦形剤または担体と共に送達されてもよい。適した賦形剤または担体には、これらに限定されないが、多糖類（すなわち、デンプン、セルロースなど）、ラクトース、グルコース、マンニトール、アミノ酸、およびマルトデキストリンなどの有機賦形剤、ならびに炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ナトリウムステアリルおよび塩化ナトリウムなどの無機賦形剤が含まれる。好ましい実施形態では、担体または賦形剤はラクトースである。
【００４１】
粉末状の薬剤の粒子および／または賦形剤の粒子は、従来の技術、例えば、微粉化、粉砕またはふるい分けによって製造できる。さらに、薬剤および／または賦形剤の粉末は、特定の密度、サイズ範囲、または特性により設計されてもよい。粒子は、活性剤、界面活性剤、壁形成材料(wall forming materials)、または当業者により望ましいと考えられる他の成分を含んでもよい。
【００４２】
本明細書に記載の吸入デバイスは、これらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)気管支炎または胸部感染症を含む呼吸器疾患の治療および予防に使用できる。
【００４３】
吸入デバイスは、手持ち式ディスペンサーにすることができ、片手で操作できる。吸入デバイスは、円形、非円形、細長い形状、楕円形、またはその他の形状にできる。吸入デバイスは、平坦表面または静止（または安静：resting）表面を含むことができる。吸入デバイスの少なくとも一部は、ユーザーが握りやすいように成形できる。吸入デバイスは、ハウジングまたはディスケットアセンブリを含むことができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ハウジングは、カプセルを穿孔するための少なくとも１つの穿刺要素を含むことができる。より具体的な実施形態では、ハウジングは、少なくとも２つの穿刺要素を含むことができる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、カプセルは、薬剤を単独で含むか、または吸入に適した１つ以上の賦形剤または担体と共に送達される。いくつかの実施形態では、カプセルは、単一の活性医薬成分を含む薬剤を含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、２つ以上の活性医薬成分を含む薬剤を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、吸入器は、これらに限定されないが、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリカーボネート／アクリロニトリルブタジエンスチレンターポリマーブレンド(PC/ABS)、ポリオキシメチレン、ナイロン、シリコーンゴムなどを含む、同じまたは異なる材料から形成された様々な構成要素から構成される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、カプセルという用語は、広く理解されることを意図しており、粉末医薬組成物に適切な任意の容器を含む。カプセルは、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、またはプラスチックを含む任意の適切な材料から形成されてもよい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、カプセルは、１つ以上の活性医薬成分(API)を単独で、または１つ以上の薬学的に許容される担体と共に含んでいる薬剤を含む。活性医薬成分および医薬上許容される担体は、微粉化、非微粉化の形態またはそれらの混合物で存在してもよい。
【００４９】
本発明で使用できる１つ以上の活性医薬成分(API)は、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛剤；例えばジルチアゼムなどの狭心症用製剤；例えばクロモグリケート（例えばナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例えばナトリウム塩として）などの抗アレルギー薬；例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジンなどの抗感染症薬；例えばメタピリレンなどの抗ヒスタミン剤；例えばベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例えばプロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例えばフメタ酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えばアセトニドとして）または6α、9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステルなどの抗炎症剤；例えばノスカピンなどの鎮咳薬；例えばアルブテロール（例えば遊離塩基または硫酸として）、サルメテロール（例えばキシナホエートとして）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例えばフマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブトール（例えば酢酸塩として）、レプロテロール（例えば塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張剤；例えば2R,3R,4S,5R)-2-[6-アミノ-2-(1S-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-プリン-9-イル]-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール（例えばマレイン酸塩として）などのアデノシン2aアゴニスト；例えば(2S)-3-[4-({[4-(アミノカルボニル)-1-ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]-2-[((2S-)-4-メチル-2-{[2-(2メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロパン酸（例えば遊離酸またはカリウム塩として）などのα4インテグリン阻害剤、例えばアミロリドなどの利尿薬；例えばイプラトロピウム（例えば臭化物として）、チオトロピウム（例えば臭化物として）、アトロピンまたはオキシトロピウムなどの抗コリン作用薬；例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン；例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン；例えばインスリンまたはグルカゴンなどの治療用タンパク質およびペプチド； ワクチン、診断薬、遺伝子治療薬から選択される。当業者には、適切な場合、薬剤が塩の形態（例えば、アルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩として）またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用して、薬剤の活性および／または安定性を最適化できることは明らかであろう。
【００５０】
いくつかの実施形態では、薬剤は、態様において、単剤療法（すなわち、単一の活性薬剤含有）製品であっても、またはそれは、併用療法（すなわち、複数の活性薬剤含有）製品であってもよい。適切な薬剤または併用療法製品の薬剤成分は、典型的には、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、特に吸入コルチコステロイド(ICS)またはNSAID）、抗コリン剤（例えば、M1、M2、M1／M2またはM3受容体拮抗薬、特に長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)、他のβ2-アドレナリン受容体作動薬、特に長時間作用型β2-作動薬(LABA)）、抗感染症薬（例えば抗生物質または抗ウイルス薬など）、および抗ヒスタミン薬からなる群から選択される。すべての適切な組み合わせが想定される。本発明はまた、典型的には二重または三重のLAMA、LABA、ICSの組み合わせの併用療法製品を提供する。
【００５１】
適した抗炎症剤には、コルチコステロイドおよびNSAIDが含まれる。適したコルチコステロイドは、経口および吸入コルチコステロイドおよびそれらのプロドラッグであり、それらは抗炎症活性を有する。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えばフロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキコート、RPR-106541、およびST-126が含まれる。好ましいコルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 Sフルオロメチルエステルおよび6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、より好ましくは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルが含まれる。
【００５２】
適したNSAIDには、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤（例えばテオフィリン、PDE4阻害剤または混合PDE3／PDE4阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン2aアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト）またはサイトカイン合成の阻害剤が含まれる。適した他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストには、サルメテロール（例えばキシナホエートとして）、サルブタモール（例えば硫酸塩または遊離塩基として）、ホルモテロール（例えばフマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩が含まれる。
【００５３】
適した抗コリン作用薬は、ムスカリン受容体のアンタゴニストとして作用するそれらの化合物、特にM1およびM2受容体のアンタゴニストであるそれらの化合物である。例示的な化合物には、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどによって例示されるベラドンナ植物のアルカロイドが含まれる；これらの化合物は通常、第三級アミンである塩として投与される。
【００５４】
特に適した抗コリン作用薬には、Atroventの名称で販売されているイプラトロピウム（例えば臭化物として）、オキシトロピウム（例えば臭化物として）およびチオトロピウム（例えば臭化物として）が含まれる。メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピンまたはバルピン(Valpin)50、臭化クリジニウム、臭化クリプロニウム(ロビナール：Robinul)、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート（米国特許第2,918,408号）、塩化トリジヘキシエチル、およびメチル硫酸ヘキソシクリウムも興味深い。シクロペントレート塩酸塩、トロピカミド、トリヘキシルフェニジル塩酸塩、ピレンゼピン、テレンゼピン、またはメトクトラミン、および国際公開第01/04118号に開示されている化合物も参照されたい。
【００５５】
適した抗ヒスタミン剤（H1受容体拮抗薬とも呼ばれる）には、H1受容体を阻害し、ヒトでの使用に安全であることが知られている多数の拮抗薬のいずれか１つ以上が含まれる。これらはすべて、ヒスタミンとH1受容体との相互作用の可逆的で競合的な阻害剤である。例には、エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンが含まれる。さらに、他の第１世代の抗ヒスタミン薬には、ピペリジンとフェノチアジンに基づくものとして特徴付けることができるものが含まれる。鎮静作用のない第２世代の拮抗薬は、コアエチレン基（アルキルアミン）を保持するか、ピペリジンまたはピペリジンで第３アミン基を模倣するという点で、同様の構造活性相関を有している。典型的な拮抗薬は以下の通りである：エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリナート。エチレンジアミン：ピリラミン酸、トリペレンアミンHCI、およびトリペレンアミンクエン酸塩。アルキルアミン：クロロフェニラミンとその塩（マレイン酸塩など）、およびアクリバスチン。ピペラジン：ヒドロキシジンHCI、ヒドロキシジンパモエート、シクリジンHCI、乳酸シクリジン、メクリジンHCI、およびセチリジンHCI。ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンHCI、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、およびテルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは他の薬学的に許容される塩。
【００５６】
塩酸アゼラスチンは、PDE4阻害剤と組み合わせて使用できるさらに別のH1受容体拮抗薬である。特に適した抗ヒスタミン剤には、メタピリレンおよびロラタジンが含まれる。コンビネーションプロダクト（または配合剤）に関して、共製剤の適合性は、一般に、既知の方法による実験に基づいて決定され、選択した種類の薬剤投与動作(medicament dispenser action)に依存するだろう。
【００５７】
コンビネーションプロダクトの医薬成分は、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドまたはNSAID）、抗コリン剤（例えば、M1、M2、M1／M2またはM3受容体拮抗薬）、その他のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）、および抗ヒスタミン薬からなる群から適切に選択される。すべての適切な組み合わせが想定される。
【００５８】
典型的には、共製剤適合成分は、β2-アドレナリン受容体アゴニストおよびコルチコステロイドを含む；そして共製剤不適合成分は、PDE-4阻害剤、抗コリン作動薬またはそれらの混合物を含む。β2 -アドレナリン受容体アゴニストは、例えば、サルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）またはサルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）またはホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）であってもよい。コルチコステロイドは、例えば、ベクロメタゾンエステル（例えば、ジプロピオネート）またはフルチカゾンエステル（例えば、プロピオネート）またはブデソニドであってもよい。
【００５９】
一例では、共製剤適合性成分は、プロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロール、またはその塩（特に、キシナホ酸塩）を含み、共製剤不適合性成分は、PDE-4阻害剤、抗コリン作用薬（例えば、臭化イプラトロピウムまたは臭化チオトロピウム）またはそれらの混合物を含む。
【００６０】
別の例では、共製剤適合性成分は、ブデソニドおよびホルモテロール（例えばフマル酸塩として）を含み、共製剤不適合性成分はPDE-4阻害剤、抗コリン作動薬（例えば臭化イプラトロピウムまたは臭化チオトロピウム）またはそれらの混合物を含む。
【００６１】
本明細書に開示された本発明の範囲は、本明細書に記載された特定の実施形態によって限定されるべきではないと意図されている。本発明の様々な実施形態が前述されてきたが、それらは例としてのみ提示されており、それに限定するものではないことに留意されたい。本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書の開示に従って、開示された実施形態に対する多様な変更を行うことができる。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において良好に機能するために本発明者らによって発見された技術を表しており、したがって、その実施のための好ましい実施態様(mode)を構成すると見なすことができると当業者に理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態において多くの変更を行い、かつ同様または類似の結果をも得ることができることを理解すべきである。
【００６３】
（実施例１）
１．臭化チオトロピウムの量を乳糖一水和物と共に秤量し、６０番ＳＳふるいにかける。
２．ステップ１のブレンド（混合物）を高せん断力ブレンダー(Pharmaconnect TRV)に投入し、３分間混合する。
３．ステップ２のブレンド（混合物）を、適切なカプセル充填機を使用して空のHPMCカプセルに充填する。
【００６４】
カプセル回転プロファイルは、Next Generation Impactor (NGI)を使用して、臭化チオトロピウムを含む５つのカプセルのそれぞれから、それぞれ３９Ｌ／分で６．２秒間（４Ｌの空気量に相当）で２回吸入した後に生成された。表１および表２は、ポリオキシメチレンのメッシュを使用することにより、臭化チオトロピウムを含むカプセルの連続回転が得られることを示している。所定の条件下での分析結果は次のとおりである。
【００６５】
【表１】
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【００６６】
【表２】
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【００６７】
表３：Next Generation Impactor (NGI)を使用した、２種類の異なるメッシュ材料の吸入器からの臭化チオトロピウムの沈着プロファイル
空気動力学的粒子サイズ分布(APSD)プロファイルは、Next Generation Impactor (NGI)を使用して、臭化チオトロピウムを含む５つのカプセルのそれぞれから、それぞれ３９Ｌ／分で６．２秒間（４Ｌの空気量に相当）で２回吸入した後に生成された。
NGIの個々のステージに沈着した臭化チオトロピウムを、適切な希釈液で別々に抽出して測定し、HPLC法を用いて定量した。CITDASソフトウェアを使用して、インパクターサイズ質量(Impactor Sized Mass: ISM)、微粒子含有量(Fine Particle Dose)、および微粒子画分(Fine Particle Fraction)を計算した。所定の条件下での分析結果は次のとおりである。
【００６８】
【表３】
2020533136.tif 000005
【００６９】
ポリオキシメチレンのメッシュ材料の吸入器は、沈着プロファイルにおける微粒子含有量と微粒子画分との増加をもたらす。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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