(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎは、発明の詳細な説明に定義される通り）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。2020533319.tif 000157
2020533319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー(diasteromers)、および互変異性体：
【化１】
2020533319.tif 000128
［式中、
Ａは、
【化２】
2020533319.tif 000129
から選択され、ここで、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２から選択され；Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２から選択され；ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、オキソ、またはＣ３−８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＯＣＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、または３〜８員ヘテロシクリルから選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、もしくはＣ１−６アルコキシルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；または同じ炭素原子に結合している２個のＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１以上のハロまたは重水素で置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成し；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは１以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、同時にＨであることはなく；ただし、Ｒ３およびＲ４の一方が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである場合、他方は−ＯＲ５または−ＮＨＲ５であり；
あるいはＲ３およびＲ３’は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、１以上のＲ６で置換されていてもよい３〜８員複素環式環を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−６アルコキシルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６のそれぞれは独立に、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキニル、またはＣ１−６アルキルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、０、１、または２である]。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、−ＯＨまたはハロから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項４】
Ｒ２のそれぞれが独立にＨ、重水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＯＣＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＲ５、または３〜８員ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項５】
Ｒ２のそれぞれが独立にＨ、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択される、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ３’およびＲ４’が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が独立に、１以上のハロで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルで置換された５〜１２員ヘテロアリール、または−ＯＲ５から選択され；Ｒ３’およびＲ４’が両方ともＨである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項８】
Ｒ５が１以上のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項９】
Ｒ６のそれぞれが独立に重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールのそれぞれは、１以上のハロで置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１１】
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６ハロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルにより置換されていてもよい５〜１２員ヘテロアリールから選択され；Ｒ３’がＨであり；Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロ、−ＯＨ、またはＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい３〜８員複素環式環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が
【化３】
2020533319.tif 000130
［式中、Ｘは、ハロである］
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の構造
【化４】
2020533319.tif 000131
［式中、Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である］
を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が
【化５】
2020533319.tif 000132
［式中、Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である］
から選択される、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ−１）の構造
【化６】
2020533319.tif 000133
（式中、Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である）を有する、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１６】
【表１】
2020533319.tif 000134
2020533319.tif 000135
2020533319.tif 000136
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から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなり、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１８】
対象におけるＩＤＨ突然変異により誘発される疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
前記ＩＤＨ突然変異により誘発される疾患が癌であり、癌は固形腫瘍、神経膠細胞腫、または白血病、リンパ腫、もしくは骨髄腫などの血液系悪性腫瘍から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記癌が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、膠芽腫（ＧＢＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）などの胆管癌、軟骨肉腫、巨細胞腫瘍、腸癌、黒色腫、肺癌、または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
式（ＩＶ）の化合物およびそのラセミ混合物またはエナンチオマー
【化７】
2020533319.tif 000155
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の通りに定義され；Ｒａは、ハロ、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣ１−６アルキル）２、
【化８】
2020533319.tif 000156
から選択され；ＲｂはＨまたはＣ１−６アルキルである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、シクロオレフィン置換複素芳香族化合物およびＩＤＨ突然変異により誘発される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
腫瘍細胞の生き残りの方法は正常細胞とは異なり、エネルギーの摂取および利用もそうである。好気性生物における共通の代謝経路はトリカルボン酸回路であり、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への変換を触媒するイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）が律速段階となる。既知のＩＤＨファミリーは、３つのアイソザイム、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２およびＩＤＨ３を含んでなり、これらは異なるオルガネラに存在し、同じ生物学的機能、すなわち、α−ＫＧの形成の触媒を遂行する。最近の研究では、異型接合性ＩＤＨ１／２突然変異が、ある割合の、神経膠腫（６０〜８０％）、軟骨肉腫（５５％）、急性骨髄性白血病（１５〜２５％）などの様々な腫瘍に存在していたことが示されている。変異型のＩＤＨ１またはＩＤＨ２は、イソクエン酸からα−ＫＧへの変換を触媒する能力を欠くが、α−ＫＧとα−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）との反応を触媒する能力は有する。２−ＨＧの構造はα−ＫＧの構造と類似し、２−ＨＧは、ある程度蓄積すると、多くのα−ＫＧ依存性酵素（例えば、ＴＥＴファミリーのヒストンデメチラーゼおよびメチルシトシンヒドロキシラーゼなど）の活性を競合的に阻害し、従って、ヒストンおよびＤＮＡの脱メチル化を果たし、正常な細胞分化に干渉し、未成熟細胞の増殖をもたらす。
【０００３】
Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社は、２０１３年に雑誌サイエンスにその研究結果を発表している：同社によって開発された変異型ＩＤＨ１酵素阻害剤ＡＧＩ−５１９８(Science, 2013, 340, 626-630)および変異型ＩＤＨ２酵素阻害剤ＡＧＩ−６７８０(Science, 2013, 340, 622-626)は、細胞において変異型ＩＤＨ１／ＩＤＨ２より媒介される２ＨＧの生成を効果的に阻害することができ、異常な増殖中の癌細胞の分化を誘導することができる。変異型ＩＤＨ１遺伝子を有する神経膠腫細胞のＡＧＩ−５１９８による処置および変異型ＩＤＨ２遺伝子を有する白血病細胞のＡＧ−６７８０による処置は両方とも、細胞において成熟マーカーの発現の増強をもたらす。
【０００４】
Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社により開発された変異型ＩＤＨ１阻害剤であるＡＧ−１２０の第Ｉ相臨床試験は、ＩＤＨ１突然変異を有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）患者において、患者の９８％でα−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）レベルが低下していたことが見て取れることを示した。
【０００５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、一般的な血液系悪性腫瘍の中でも制御が最も困難な疾患の一つである。その再発率は高い。この疾患に対する新薬の開発は遅く、有効な薬物療法の欠如を招いている。いくつかの研究が、急性骨髄性白血病患者の約１５％がＩＤＨ２遺伝子突然変異を有することを示した。Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社およびＣｅｌｇｅｎｅ社により開発された変異型ＩＤＨ２阻害剤であるエナシデニブ（旧名ＡＧ−２２１）は、臨床試験においてＩＤＨ２遺伝子突然変異を有する再発性および難治性急性骨髄性白血病に対して有意な効果を示した。
【０００６】
血液系腫瘍、特に、急性骨髄性白血病、神経膠腫およびその他のＩＤＨ突然変異関連腫瘍を有する患者の治療の必要を満たすために、新たなＩＤＨ変異型阻害剤を開発する必要がある。本発明はこれらのニーズに応えるものである。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020533319.tif 000003
および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー(diasteromers)、および互変異性体(and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and/or solvates, racemic mixtures, enantiomers, diasteromers, and tautomers thereof)を提供し、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎは、発明の詳細な説明に定義される通りである。
【０００８】
また、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなり、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を含んでいてもよい医薬組成物も提供される。
【０００９】
また、ＩＤＨ突然変異により誘発される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／または少なくとも１種類のその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法も提供される。
【００１０】
また、ＩＤＨ突然変異により誘発される疾患を治療するための少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／または少なくとも１種類のその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【００１１】
また、ＩＤＨ突然変異により誘発される疾患を治療するための薬剤の製造における、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／または少なくとも１種類のその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本明細書に記載の化合物の製造のための一般合成経路Ｉを示す。
【図２】図２は、本明細書に記載の化合物の製造のための一般合成経路ＩＩを示す。
【図３】図３は、本明細書に記載の化合物の製造のための一般合成経路ＩＩＩを示す。
【図４】図４は、本明細書に記載の化合物の製造のための一般合成経路ＩＶを示す。
【図５】図５は、本明細書に記載の化合物の製造のための一般合成経路Ｖを示す。
【図６】図６は、本明細書に記載の化合物の製造のための一般合成経路ＶＩを示す。
【００１３】
発明の詳細な説明
定義
本願において使用する場合、下記の語、句および記号は一般に、それらが使用される文脈がそうではないことを示す場合を除き、以下に示されるような意味を有するものとする。
【００１４】
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＯＲ４は、酸素を介して結合される。しかしながら、基の結合点が当業者に自明である場合、例えば、ハロ置換基は、「−」の印は省かれることがある。
【００１５】
そうではないことが明示されない限り、用語「１つの(a)」、「１つの(an)」などの使用は１以上を指す。
【００１６】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型の飽和炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを指す。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、ｉ−プロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、ｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、ｉ−ブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、ｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）およびｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）が含まれる。
【００１７】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、１個以上の、例えば、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）および２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型の炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニルを指す。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ビニル、２−プロペニル、および２−ブテニルが含まれる。アルケニルの結合点は、二重結合上にあってもなくてもよい。
【００１８】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、１個以上の、例えば、１、２、または３個の、炭素−炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）および２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素(cabon)原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型の炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニルを指す。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル、および２−ブチニルが含まれる。アルキニルの結合点は、三重結合上にあってもなくてもよい。
【００１９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、好ましくは、フルオロ、クロロおよびブロモ、より好ましくは、フルオロおよびクロロを意味する。
【００２０】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個以上の、例えば、１、２、３、４、または５個の水素原子がハロゲン原子に置き換わり、かつ、２個以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わっている場合には、それらのハロゲン原子は互いに同じであっても異なっていてもよい、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。特定の実施態様では、用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、２個以上、例えば、２、３、４、または５個の水素原子がハロゲン原子に置き換わり、これらのハロゲン原子は同じであっても異なっていてもよい、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。別の実施態様では、用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、２個以上の水素原子、例えば、２、３、４、または５個の水素原子がハロゲン原子に置き換わり、これらのハロゲン原子が互いに異なる、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。ハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記で定義される通り）を指す。アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）が含まれる。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜１２個の環炭素原子、例えば、３〜８個の環炭素原子、５〜７個の環炭素原子、４〜７個の環炭素原子または３〜６個の環炭素原子を有し、１以上の環、例えば、１、２、または３個の環、好ましくは１または２個の環を有し得る飽和または部分不飽和環式炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ３−１２シクロアルキル」は、環内に３〜１２個の炭素原子を含有するシクロアルキルを指す。「シクロアルキル」はまた、縮合もしくは架橋環、またはスピロ環式環も含む。環式基の環は飽和していてもよく、または１個以上の、例えば、１もしくは２個の二重結合（すなわち、部分不飽和）を有するが、完全に共役しておらず、本明細書で定義されるようなアリールではない。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、およびビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エンが含まれる。
【００２３】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、本明細書で使用される場合、３〜１２個の環原子、例えば、３〜８個の環原子、５〜７個の環原子、４〜７個の環原子または３〜６個の環原子を有し、環内にＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個以上の、例えば、１、２または３個の、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である単環式、二環式または三環式飽和または部分不飽和環式ラジカルを指す。複素環基としてはまた、ＮまたはＳヘテロ原子が種々の酸化状態に酸化されていてもよいものも含む。ヘテロシクリルの結合点は、Ｎヘテロ原子または炭素上にあり得る。例えば、「３〜８員ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を含有し、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルを指す。
【００２４】
複素環基としてはまた、少なくとも１つの環がＯ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、かつ、他の環はいずれも本明細書で定義されるようなアリールまたはヘテロアリールでない、縮合もしくは架橋環、またはスピロ環式環も含む。複素環基の環は飽和していてもよく、または１個以上の、例えば、１もしくは２個の二重結合（すなわち、部分不飽和）を有するが、完全に共役しておらず、本明細書で定義されるようなヘテロアリールではない。ヘテロシクリル(heterocycly)基の例としては、限定されるものではないが、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、およびオキサスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。
【００２５】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの環が芳香環である１つの環または２つ以上の縮合環からなる６〜１４個の炭素原子の炭素環式炭化水素基を指す。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、インデニル、インダニル、アズレニル、好ましくは、フェニルおよびナフタレニルが含まれる。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、
・５、６または７個の環原子を有し、好ましくは６個の環原子を有し、かつ、環内にＮ、Ｏ、およびＳ（好ましくは、Ｎ）から独立に選択される１個以上の、例えば、１、２または３個の、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、単環式芳香族炭化水素基；および
・８〜１２個の環原子を有し、好ましくは９または１０個の環原子を有し、かつ、環内にＮ、Ｏ、およびＳ（好ましくは、Ｎ）から独立に選択される１個以上の、例えば、１、２、３または４個の、好ましくは、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、これらの環のうち少なくとも１つは芳香族である、二環式芳香族炭化水素基を指す。例えば、二環式ヘテロアリールとしては、５〜６員複素環式芳香環が５〜６員シクロアルキル環と縮合したものが含まれる。
【００２７】
ヘテロアリール基のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、前記ＳおよびＯヘテロ原子は互いに隣接しない。
【００２８】
ヘテロアリール基としてはまた、Ｎヘテロ原子がＮ−オキシドとして存在するもの、例えば、ピリジルＮ−オキシドが含まれる。
【００２９】
ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリダジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル）、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル）、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル）、テトラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリジル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、およびイソキノリニルが含まれる。
【００３０】
「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨラジカルを指す。
【００３１】
「メルカプト」は、本明細書で使用される場合、−ＳＨラジカルを指す。
【００３２】
「オキソ」は、本明細書で使用される場合、＝Ｏラジカルを指す。
【００３３】
本明細書の構造がアステリスク「＊」を含む場合、それは「＊」が付いた化合物のキラル中心がＲ−配置またはＳ−配置のいずれかであることを意味し、「＊」が付いた単一の配置を有する化合物の含量は、少なくとも９０％（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、１００％、また列挙された値の間の任意の値）である。化合物の配置は、当業者により、通常のプロトコールに従い、様々な分析技術、例えば、単結晶Ｘ線結晶学および／または旋光度測定を用いて決定することができる。
【００３４】
本明細書の構造が「（ＲＳ）」を含む場合、それは「（ＲＳ）」が付いた化合物のキラル中心はＲ−配置とＳ−配置の両方を含むことを意味する。
【００３５】
用語「場合による(optional)」または「されていてもよい(optionally)」は、本明細書で使用される場合、続いて記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよく、およびその記載はその事象または状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい(optionally substituted)アルキル」は、本明細書で定義されるような「非置換アルキル」と「置換アルキル」を包含する。１個以上の置換基を含有するいずれの基に関しても、このような基は、立体的に実行不能の、化学的に妥当でない、合成的に実現不可能な、かつ／または本質的に不安定ないずれの置換または置換パターンも導入することは意図されないと、当業者により理解される。
【００３６】
用語「置換された」または「〜で置換された」とは、本明細書で使用される場合、指定の原子または基の１以上の水素が示された置換基の群からの１以上の選択肢に置き換わっている（ただし、その指定の原子の原子価を超えない）ことを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、単一原子の２個の水素はオキソに置き換わっている。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが化学的に妥当かつ安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。化学的に妥当かつ安定な化合物は、反応混合物から化合物の化学構造の同定を可能とするほど十分な単離物が残るように十分ロバストであり、かつ、少なくとも１つの実用的有用性を有する薬剤としての続いての処方を可能とするように十分にロバストである化合物を含意することを意味する。
【００３７】
特に断りのない限り、置換基は、コア構造に対して命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルがあり得る置換基として挙げられている場合、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分であると理解されるべきである。
【００３８】
用語「１個以上の置換基(substitutents)で置換された」とは、本明細書で使用される場合、指定の原子または基の１個以上の水素が、示された置換基の群から選択される１以上の選択肢で独立に置き換わっていることを意味する。いくつかの実施態様では、「１個以上の置換基(substitutents)で置換された」とは、指定の原子または基が、示された置換基の群から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基(substitutents)で置換されていることを意味する。
【００３９】
当業者（「ＰＯＳＩＴＡ」）には、式（Ｉ）の化合物のいくつかは１以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、２個以上の立体異性形で存在することが認識されるであろう。これらの異性体のラセミ化合物、ある鏡像異性体が富化された個々の異性体および混合物、ならびに２つのキラル中心が存在するジアステレオマー、および特定のジアステレオマーが部分的に富化された混合物は本発明の範囲に含まれる。さらに、ＰＯＳＩＴＡには、本発明は個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）、ラセミ混合物または部分的に分割された式（Ｉ）の化合物の混合物および該当する場合には、その個々の互変異性体の総てを含むことが認識されるであろう。
【００４０】
言い換えれば、いくつかの実施態様では、本発明は、様々な「ｅｅ」または「ｄｅ」値として表される種々の立体異性体純度、すなわち、ジアステレオマー純度またはエナンチオマー純度の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の通り）は、少なくとも６０％ｅｅ（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％ｅｅ、またはそれらの列挙された値の間の任意の値）のエナンチオマー純度を有する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の通り）は、１００％ｅｅまでに及ぶ、９９．９％ｅｅを超えるエナンチオマー純度を有する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の通り）は、少なくとも６０％ｄｅ（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％ｄｅ、またはそれらの列挙された値の間の任意の値）のジアステレオマー純度を有する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の通り）は、９９．９％ｄｅを超えるジアステレオマー純度を有する。
【００４１】
用語「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」は、あるエナンチオマーが他に比べてどれだけ存在するかを示す。ＲエナンチオマーとＳエナンチオマーの混合物の場合、エナンチオマー過剰パーセントは、│Ｒ−Ｓ│＊１００として定義され、ここで、ＲおよびＳは、Ｒ＋Ｓ＝１となるような混合物中のエナンチオマーの各モルまたは重量分率である。キラル物質の旋光度のエナンチオマー過剰率パーセントは（［ａ］ｏｂｓ／［ａ］ｍａｘ）＊１００として定義され、ここで、［ａ］ｏｂｓは、エナンチオマーの混合物の旋光度であり、［ａ］ｍａｘは、純粋なエナンチオマーの旋光度である。
【００４２】
用語「ジアステレオマー過剰」または「ｄｅ」は、あるジアステレオマーが他に比べてどれだけ存在するかを示し、エナンチオマー過剰率と同様に定義される。従って、ジアステレオマーＤ１およびＤ２の混合物の場合、ジアステレオマー過剰パーセントは、│Ｄ１−Ｄ２│＊１００として定義される、ここで、Ｄ１およびＤ２は、Ｄ１＋Ｄ２＝１となるような混合物中のジアステレオマーの各モルまたは重量分率である。
【００４３】
ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー過剰率の決定は、当業者に周知の慣例のプロトコールに従うＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィーおよび／または旋光度測定を含む様々な分析技術を用いて達成することができる。
【００４４】
ラセミ化合物は、そのまま使用することもできるし、またはそれらの個々の異性体に分割することもできる。分割により立体化学的に純粋な化合物または１以上の異性体が富化された混合物が得られる。異性体の分離方法は周知であり（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）、キラル吸着剤を用いたクロマトグラフィーなどの物理的方法を含む。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形態で調製することができる。あるいは、個々の異性体は、１０−カンファースルホン酸、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸の個々のエナンチオマーなどのキラル酸とのジアステレオマー塩を形成し、それらの塩を分別結晶させ、次いで、分割された塩基の一方または両方を遊離させ、他方を実質的に含まなくてもよい、すなわち、光学純度が例えば少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．５重量％の所望の立体異性体を含む形態で、一方または両方を得るためにこの工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離することができる。あるいは、ラセミ化合物は、キラル化合物（補助基）と共有結合させてクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離可能なジアステレオマーを生産することができ、その後、ＰＯＳＩＴＡに知られているように、キラル補助基は化学的に除去して純粋なエナンチオマーを得ることができる。
【００４５】
用語「互変異性体」は、本明細書で使用される場合、分子内の２箇所で原子が素早く移動することによって生成する化合物の構造異性体を指す。互変異性体は互いに容易に相互変換し、例えば、エノール形態とケトン形態は典型的な(tipical)互変異性体である。例えば、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、下図に示されるように、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆなどの形態で存在することができ、すなわち、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆの形態の化合物は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体の可能性がある。単一の(signle)互変異性体およびこれらの互変異性体の任意の比の混合物は総て本明細書に記載の化合物に含まれる。
【化２】
2020533319.tif 000004
【００４６】
「薬学的に許容可能な塩」は、非毒性、生物学的に忍容される、またはそうでなければ対象に投与するために生物学的に好適な式（Ｉ）の化合物の遊離形の酸または塩基の塩を意味するものとする。例えば、一般に、S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19、およびHandbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002参照。
【００４７】
加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合には、遊離型の塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性とすることによって得ることができる。逆に、生成物が遊離型の塩基である場合には、酸付加塩、特に、薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を作製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって製造され得る。ＰＯＳＩＴＡならば、非毒性の薬学的に許容可能な酸付加塩を作製するために過度な実験を行わずに使用され得る様々な合成法を認識するであろう。
【００４８】
用語「溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する、従って、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合には、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合には、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する１分子の物質の組合せにより形成され、このような組合せは１以上の水和物、例えば、ヘミ水和物、一水和物、および二水和物、ならびに様々な水和物を形成し得る。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「基」、「ラジカル」および「部分」は同義であり、分子の他のフラグメントと結合可能な分子の官能基またはフラグメントを示すものとする。
【００５０】
用語「有効成分」は、生物活性を有する化学物質を示すために使用される。いくつかの実施態様では、「有効成分」は、薬学的有用性を有する化学物質である。米国では、実用的な薬剤活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏであれまたはｉｎ  ｖｉｖｏであれ、適当な前臨床アッセイによって確立され得る。規制当局、例えば、米国ではＦＤＡによって承認されるのに十分な薬剤活性は、前臨床アッセイよりも高度な標準である。このような薬剤活性のより高度な標準は、その成功は一般に前臨床結果からは合理的に予測できず、ヒトにおける適当かつ成功を得た無作為化二重盲検管理臨床試験によって確立することができる。
【００５１】
疾患または障害の「治療(“treating”, “treat,” or “treatment”)」という用語は、治療利益を達成するという文脈で、１以上の原薬、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を、その疾患もしくは障害を有するか、疾患もしくは障害の症状を有するか、または疾患もしくは障害に対する素因を有する対象に、その疾患もしくは障害、その疾患もしくは障害の症状、またはその疾患もしくは障害に対する素因を治癒させる、回復させる、緩和する、軽減する、変更する、矯正する、修正する、改善する、または影響を与える目的で、投与することを指す。いくつかの実施態様では、疾患または障害は癌である。
【００５２】
用語「処理する」、「接触させる」および「反応させる」とは、化学反応に関して、示されたかつ／または所望の生成物を製造するために適当な条件下で２種類以上の試薬を添加または混合することを意味する。当然のことではあるが、示されたかつ／または所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に加えた２種類の試薬の組合せから直接生じるものでなくてもよく、すなわち、示されたかつ／または所望の生成物の形成を最終的にもたらす混合物中に生成される１以上の中間体であってもよい。
【００５３】
用語「有効な量」は、本明細書で使用される場合、ＩＤＨ突然変異により誘発される疾患または障害に対する治療を必要とする患者に一般に治療利益をもたらすために十分なＩＤＨ突然変異阻害剤の量または用量を指す。本開示の有効成分の有効量または用量は、モデリング、用量漸増試験または臨床試験などの方法により、また、考慮要因、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、疾患または障害の重症度および経過、対象の以前または進行中の療法、対象の健康状態および薬物に対する応答、ならびに主治医の判断を考慮することによって確定され得る。米国では、有効用量の決定は一般に、前臨床試験から予測することが難しい。実際に、用量は完全には予測不能であり、用量は、無作為化二重盲検管理臨床試験で最初に使用した後に新たな予測不能の投与計画を展開することとなる。
【００５４】
例示的用量は、１日当たり対象の体重ｋｇ当たり約０．０００１〜約２００ｍｇの有効薬剤、例えば、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で、毎日１回または分割用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）である。７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、または約０．２〜約５ｇ／日である。ひと度、患者の疾患または障害の改善が起これば、用量は治療を維持するために調節することができる。例えば、用量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として所望の治療効果が維持されるレベルに低減することができる。もちろん、症状が適当なレベルまで緩和されたならば、治療は止めてよい。しかしながら、患者は、症状の再発時には長期間、間欠的処置を必要とする場合がある。
【００５５】
用語「対象」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、限定されるものではないが、ヒト；チンパンジーおよび他の無尾猿などの非ヒト霊長類およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの農用動物；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウス、およびモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などを含む哺乳綱のいずれのメンバーも意味する。非哺乳動物の例としては、限定されるものではないが、鳥類などが含まれる。用語「対象」は、特定の齢または性を表さない。いくつかの実施態様では、対象はヒトである。
【００５６】
一般に、用語「約」は、本明細書において示された値の２０％の変動で上および下の数値を修飾するために使用される。
【００５７】
本明細書で使用され、特に定義されない技術用語および科学用語は、本開示が関係するＰＯＳＩＴＡが一般に理解している意味を有する。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020533319.tif 000005
および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー(diasteromers)、および互変異性体が提供され、式中、
Ａは、
【化４】
2020533319.tif 000006
から選択され、ここで、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２から選択され；Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２から選択され；ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、オキソ、またはＣ３−８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＯＣＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、または３〜８員ヘテロシクリルから選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、もしくはＣ１−６アルコキシルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；または同じ炭素原子に結合している２個のＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１個以上のハロまたは重水素で置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成し；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、１個以上のＲ６で置換されていてもよく；ここで、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は同時にＨであることはなく；ただし、Ｒ３およびＲ４の一方が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである場合、他方は−ＯＲ５または−ＮＨＲ５であり； 
あるいはＲ３およびＲ３’は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、１個以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、１個以上のＲ６で置換されていてもよい３〜８員複素環式環を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−６アルコキシルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６のそれぞれは独立に、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキニル、またはＣ１−６アルキルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、０、１、または２である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨまたはハロから選択される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、−ＯＨまたはハロから選択される。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は−ＯＨである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はＦである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、同じ炭素原子に結合している２個のＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１個以上のＦで置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成する。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、同じ炭素原子に結合している２個のＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＯＣＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＲ５、または３〜８員ヘテロシクリルから選択される。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、または−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ１−４アルキル）から選択される。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択される。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２のそれぞれは独立に、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒなどのハロから選択される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２はＦである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、３、または４である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、または２である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、１個以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ３’およびＲ４’は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択される。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３’およびＲ４’は、両方ともＨである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、または３〜１２員ヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは１個以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ３’およびＲ４’は、両方ともＨである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３およびＲ４は独立に、１個以上の(one ore more)ハロで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルで置換された５〜１２員ヘテロアリール、または−ＯＲ５から選択され；Ｒ３’およびＲ４’は、両方ともＨである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３およびＲ４は独立に、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ３’およびＲ４’は、両方ともＨである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６ハロアルキルで置換された５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ４はＣ１−６アルコキシルであり；Ｒ３’およびＲ４’は、両方ともＨである。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３は、ＣＦ３で置換された５〜７ヘテロアリール(5-7 heteroaryl)、Ｒ４はＣ１−６アルコキシルであり；Ｒ３’およびＲ４’は、両方ともＨである。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルで置換されていてもよい５〜１２員ヘテロアリールから選択され；Ｒ３’はＨであり；Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロ、−ＯＨ、またはＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい３〜８員複素環式環を形成する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ５は、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ６のそれぞれは独立に、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールのそれぞれは、１個以上のハロで置換されていてもよい。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ６のそれぞれは独立に、重水素、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択される。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ６のそれぞれは独立に、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキルから選択される。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ６のそれぞれは独立に、重水素、ハロ、またはＣ１−６ハロアルキルから選択される。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｎは１である。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ７およびＲ８は独立に、ハロまたは−ＣＮから選択される。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｆまたは−ＣＮから選択される。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【化５】
2020533319.tif 000007
から選択され、式中、Ｘはハロであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（Ｉ）は、式（Ｉ−１）であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りである。
【化６】
2020533319.tif 000008
【００９２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（Ｉ）は、式（Ｉ−１ａ）であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りである。
【化７】
2020533319.tif 000009
【００９３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（Ｉ）は、式（Ｉ−１ｂ）であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りである。
【化８】
2020533319.tif 000010
【００９４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（Ｉ）は、式（ＩＩ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｎおよびＡは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である。
【化９】
2020533319.tif 000011
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ＸはＦである。
【００９６】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はＦである。
【００９７】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は−ＯＨである。
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは０である。
【００９９】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは１である。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは２である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＩ）は、
【化１０】
2020533319.tif 000012
から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＩ）は、式（ＩＩ−１）であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である。
【化１１】
2020533319.tif 000013
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＩ）は、式（ＩＩ−１ａ）であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である。
【化１２】
2020533319.tif 000014
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＩ）は、式（ＩＩ−１ｂ）であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である。
【化１３】
2020533319.tif 000015
【０１０５】
式（ＩＩ−１）〜式（ＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ＸはＦである。
【０１０６】
式（ＩＩ−１）〜式（ＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はＦである。
【０１０７】
式（ＩＩ−１）〜式（ＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は−ＯＨである。
【０１０８】
式（ＩＩ−１）〜式（ＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは０である。
【０１０９】
式（ＩＩ−１）〜式（ＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは１である。
【０１１０】
式（ＩＩ−１）〜式（ＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは２である。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｎおよびＡは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；ｖは０、１、または２である。
【化１４】
2020533319.tif 000016
【０１１２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ＸはＦである。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はＦである。
【０１１４】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は−ＯＨである。
【０１１５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは０である。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは１である。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは２である。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｖは０である。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｖは１である。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｖは２である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＩＩ）は、
【化１５】
2020533319.tif 000017
から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；ｖは０、１、または２である。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＩＩ）は、式（ＩＩＩ−１）であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；ｖは０、１、または２である。
【化１６】
2020533319.tif 000018
【０１２３】
式（ＩＩＩ−１）〜式（ＩＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ＸはＦである。
【０１２４】
式（ＩＩＩ−１）〜式（ＩＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はＦである。
【０１２５】
式（ＩＩＩ−１）〜式（ＩＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は−ＯＨである。
【０１２６】
式（ＩＩＩ−１）〜式（ＩＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは０である。
【０１２７】
式（ＩＩＩ−１）〜式（ＩＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは１である。
【０１２８】
式（ＩＩＩ−１）〜式（ＩＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは２である。
【０１２９】
式（ＩＩＩ−１）〜式（ＩＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ｖは０である。
【０１３０】
式（ＩＩＩ−１）〜式（ＩＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ｖは１である。
【０１３１】
式（ＩＩＩ−１）〜式（ＩＩＩ−５）の化合物のいくつかの実施態様では、ｖは２である。
【０１３２】
また、実験の節で符番されるような化合物１〜８７、８９〜１８４、１８６〜３０１から選択される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。
【０１３３】
別の側面では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなり、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を含んでいてもよい、医薬組成物が提供される。
【０１３４】
別の側面では、対象においてＩＤＨ突然変異により誘発される疾患を治療する方法であって、必要とする対象に、前記対象においてＩＤＨ突然変異により誘発されるα−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）の増加を阻害するために有効な量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１３５】
別の側面では、対象においてＩＤＨ突然変異により誘発される疾患を治療する方法であって、必要とする対象に、前記対象においてＩＤＨ突然変異により誘発されるα−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）の増加を阻害するために有効な量の、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１３６】
別の側面では、対象においてＩＤＨ突然変異により誘発されるα−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）の増加を阻害することによってＩＤＨ突然変異により誘発される疾患を治療するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１３７】
別の側面では、ＩＤＨ突然変異により誘発される疾患を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１３８】
いくつかの実施態様では、ＩＤＨ突然変異は、ＩＤＨ１遺伝子の突然変異である。
【０１３９】
いくつかの実施態様では、ＩＤＨ突然変異は、ＩＤＨ２遺伝子の突然変異である。
【０１４０】
いくつかの実施態様では、ＩＤＨ突然変異は、ＩＤＨ１−Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ遺伝子の突然変異である。
【０１４１】
いくつかの実施態様では、ＩＤＨ突然変異により誘発される疾患は癌である。
【０１４２】
いくつかの実施態様では、癌は、固形癌、神経膠細胞腫、または血液系悪性腫瘍、例えば、白血病、リンパ腫、または骨髄腫から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施態様では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、膠芽腫（ＧＢＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、胆管癌、例えば、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、巨細胞腫瘍、腸癌、黒色腫、肺癌、または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される。
【０１４４】
別の側面では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）の製造(mamufacutre)において使用され得る式（ＩＶ）の化合物および／またはその塩、および／またはそれらのラセミ混合物またはエナンチオマーが提供され、
【化１７】
2020533319.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｒａは、ハロ、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣ１−６アルキル）２、
【化１８】
2020533319.tif 000020
から選択され；ＲｂはＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１４５】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒａは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣ１−６アルキル）２、
【化１９】
2020533319.tif 000021
から選択され；ＲｂはＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１４６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒａは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｂ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］２、
【化２０】
2020533319.tif 000022
から選択される。
【０１４７】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＶ）は、式（ＩＶ−１）であり、式中、ｍは０、１、または２である。
【化２１】
2020533319.tif 000023
【０１４８】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＶ）は、式（ＩＶ−２）であり、式中、Ｘはハロであり；ｍは０、１、または２である。
【化２２】
2020533319.tif 000024
【０１４９】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＶ）は、式（ＩＶ−３）であり、式中、Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である。
【化２３】
2020533319.tif 000025
【０１５０】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は−ＯＨまたはオキソである。
【０１５１】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、ＸはＦである。
【０１５２】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは０である。
【０１５３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは１である。
【０１５４】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｐは２である。
【０１５５】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＶ）の化合物は、以下から選択される。
【化２４】
2020533319.tif 000026
【０１５６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化２５】
2020533319.tif 000027
【０１５７】
開示されるいくつかの実施態様の一般合成法(General Synthetic Methods for Disclosed Embodiments)
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またその薬学的に許容可能な塩は、市販の出発材料から本特許出願の開示と合わせて当技術分野で周知の方法によって合成することができる。図１〜６は、本明細書に記載の化合物の製造のための一般法を示す。
【０１５８】
図１に示されるように、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンとＲ３およびＲ３’で置換されたアミンとの置換反応により、式１−１の化合物が得られる。式１−１の化合物とＲ４およびＲ４’で置換されたアミンとの置換反応により、式１−２の化合物が得られる。好適なパラジウム試薬の触媒作用下での式１−２の化合物と式（ＩＶ）で示される中間体との鈴木のカップリング反応により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒａ、ｍ、およびｎが本明細書で定義される通りである本明細書に記載されるような式（Ｉ−１）の化合物が得られる。Ｐｄにより触媒されるＣ−Ｃカップリング反応は好適な条件下で行うことができ、使用する溶媒は、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンと水の混合物などの極性溶媒から選択することができ、使用する塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などから選択することができ、使用する触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などから選択することができる。
【０１５９】
スキーム２に示されるように、好適なパラジウム試薬の触媒作用下での式１−１の化合物と式（ＩＶ）で示される中間体との鈴木のカップリング反応により、式２−１の化合物が得られる。式２−１の化合物とＲ４およびＲ４’で置換されたアミンとの置換反応により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒａ、ｍ、およびｎが本明細書で定義されるような本明細書に記載の式（Ｉ−１）の化合物が得られる。
【０１６０】
スキーム３に示されるように、好適なパラジウム試薬の触媒作用下での式１−２の化合物と式（ＩＶ−１）で示される中間体との鈴木のカップリング反応により、式３−１の化合物が得られる。Ｐｄにより触媒されるＣ−Ｃカップリング反応は、好適な条件下で行うことができ、使用する溶媒は、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンと水の混合物などの極性溶媒から選択することができ、使用する塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などから選択することができ、使用する触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などから選択することができる。式３−１の化合物の還元により、本明細書に記載されるような式（Ｉ−１ａ）の化合物が得られる。
【０１６１】
スキーム４に示されるように、好適なパラジウム試薬の触媒作用下での式１−１の化合物と式（ＩＶ−１）で示される中間体との鈴木のカップリング反応により、式４−１の化合物が得られる。式４−１の化合物の還元により、式４−２の化合物が得られる。式４−２の化合物とＲ４およびＲ４’で置換されたアミンとの置換反応により、本明細書に記載されるような式（Ｉ−１ａ）の化合物が得られる。
【０１６２】
スキーム５に示されるように、好適なパラジウム試薬の触媒作用下での式１−２の化合物と式（ＩＶ−２）で示される中間体との鈴木のカップリング反応により、式５−１の化合物が得られる。ＴＨＦ、ＤＣＭなどの好適な極性溶媒中、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡなどの塩基の存在下での、ＮＦＳＩなどのハロゲン化試薬を用いた式５−１の化合物のハロゲン化により、式５−２の化合物が得られる。式５−２の化合物の還元により、本明細書に記載されるような式（ＩＩ−１ａ）の化合物が得られる。
【０１６３】
スキーム６に示されるように、式３−１の化合物をＮａＢＤ４、重水素化ボランなどの重水素化試薬と反応させると、本明細書に記載されるような式（Ｉ−１ｂ）の化合物が得られる。
【０１６４】
このようにして得られた化合物の置換基は、他の所望の化合物を得るためにさらに修飾することができる。合成化学変換は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);ならびにL. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびその後続版に記載されている。
【０１６５】
使用前に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化または他の好適な方法によって精製することができる。
【０１６６】
医薬組成物および実用的有用性
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載されるもののいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物を処方するために単独で、または１以上の付加的有効成分と組み合わせて使用される。医薬組成物は、（ａ）有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）とを含んでなる。
【０１６７】
薬学的に許容可能な担体とは、その組成物の有効成分と適合し（かつ、いくつかの実施態様では、それらの有効成分を安定化でき）かつ治療される対象に有害でない担体を指す。例えば、シクロデキストリン（本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩と特定の、より可溶性の高い複合体を形成する）などの可溶化剤は、有効成分の送達に医薬賦形剤として使用することができる。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃイエロー＃１０などの色素が含まれる。好適な薬学的に許容可能な担体は、当技術分野の標準的な参照テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences, A. Osolに開示されている。
【０１６８】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載されるもののいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、経口、局所、直腸、非経口、吸入スプレー、または埋め込み型リザーバーなどの種々の既知の様式で投与することができる。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１６９】
本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉末、液体製剤、または坐剤の形態で調製することができる。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、静脈内注入、局所的投与、または経口投与用に処方される。
【０１７０】
経口組成物は、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、エマルション、および水性懸濁液、分散剤および溶液を含むいずれの経口的に許容可能な投与形であってもよい。錠剤向けの慣用担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。錠剤には一般に、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が添加される。カプセル剤形での経口投与の場合、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液またはエマルションが経口投与される場合には、有効成分を、乳化剤または沈殿防止剤と合わせた油相に懸濁または溶解させることができる。所望により、ある種の甘味剤、香味剤、または着色剤を添加することができる。
【０１７１】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、錠剤中に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの量で存在し得る。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、カプセル剤中に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの量で存在し得る。
【０１７２】
無菌注射組成物（例えば、水性または油性懸濁液）は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）および沈殿防止剤を用い、当技術分野で公知の技術に従って処方することができる。無菌注射中間体はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な薬学的に許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌硬化油が溶媒または懸濁媒体（例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド）として従来から使用されている。オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型などの天然の薬学的に許容可能な油類と同様に、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸も注射可能物質の中間体として有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤も含有し得る。
【０１７３】
吸入組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知の他の可溶化もしくは分散剤を用い、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１７４】
局所組成物は、オイル、クリーム、ローション、軟膏などの形態で処方することができる。組成物に好適な担体としては、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖脂肪または油類、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２を超える）が含まれる。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な担体は、有効成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、保湿剤および酸化防止剤、ならびに色または香りを付与する薬剤もまた、所望により含めてよい。加えて、経皮的浸透促進剤をそれらの局所用処方物に使用してもよい。このような促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および同第４，４４４，７６２号に見出すことができる。
【０１７５】
クリームは鉱油、自己乳化性密蝋および水の混合物から処方することができ、混合物にアーモンド油など、少量の油に溶解された有効成分が混合される。このようなクリームの一例は、重量で約４０部の水、約２０部の密蝋、約４０部の鉱油および約１部のアーモンド油を含むものである。軟膏は、アーモンド油などの植物油中の有効成分の溶液を温かい軟パラフィンと混合し、その混合物を放冷することによって処方され得る。このような軟膏の一例は、約３０重量％のアーモンド油および約７０重量％の白色軟パラフィンを含むものである。
【０１７６】
ＩＤＨ突然変異の阻害において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の実用的有用性を評価するために、好適なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用することができる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩はさらに、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイによって癌治療におけるさらなる実用的有用性に関して検討することができる。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、癌を有する動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、その治療効果を評価することができる。前臨床結果が奏効を示せば、ヒトなどの動物に対する投与範囲および投与経路を予測することができる。
【０１７７】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、癌を有する対象において、有益な治療効果または予防効果を証明しようとする臨床試験に値するために十分な前臨床実用的有用性を有することが示され得る。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、用語「癌」は、制御を欠いたまたは調節不全の細胞増殖、細胞分化の低下、周囲組織への不適当な浸潤能、および／または異所部位において新たな成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。用語「癌」としては、限定されるものではないが、固形腫瘍および血液系悪性腫瘍が含まれる。用語「癌」は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。用語「癌」はさらに、原発性および転移性癌を包含する。
【０１７９】
固形腫瘍の限定されない例としては、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を含む乳癌；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌；例えば転移性腎細胞癌を含む腎臓癌；肝細胞癌；例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含む肺癌；例えば進行性上皮または原発性腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；例えば頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；例えば悪性黒色腫を含む皮膚癌；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌；例えば神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形性膠芽腫、および成人退形成性星状細胞腫を含む脳腫瘍；骨癌；軟組織肉腫；および甲状腺癌が含まれる。
【０１８０】
血液系悪性腫瘍の限定されない例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；急速進行型ＣＭＬおよび芽球期ＣＭＬ（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキンリンパ腫；濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンストロームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ならびに骨髄増殖性症候群が含まれる。
【０１８１】
いくつかの実施態様では、例示的血液系悪性腫瘍としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ならびにホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのリンパ腫が含まれる。
【０１８２】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容可能な塩は、例えば、癌を有する対象において、有益な治療効果または予防効果を達成するために使用することができる。
【０１８３】
加えて、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載されるもののいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩は、癌の治療において、付加的有効成分と組み合わせて使用してもよい。付加的有効成分は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩とは別に併用投与されてもよいし、または定用量合剤製品などの本開示に従う医薬組成物中にこのような成分とともに含まれてもよい。例示的実施態様では、付加的有効成分は、別の変異型ＩＤＨ阻害剤など、ＩＤＨ突然変異により誘発される疾患の治療に有効であることが知られているかもしくは見出されているもの、または特定の疾患に関連する別の標的に対して有効な化合物である。この組合せは、有効性を高める（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の効力または有効性を増強する化合物を組み合わせて含むことによる）、１以上の副作用を軽減する、または本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の必要用量を低減する働きをし得る。
【０１８４】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載されるもののいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩は、抗新生物薬と組み合わせて投与される。本明細書で使用される場合、用語「抗新生物薬」は、癌を治療する目的で癌を有する対象に投与されるいずれの薬剤も指す。抗新生物薬の非限定例としては、放射線療法；免疫療法；ＤＮＡ傷害化学療法薬；および細胞複製を中断させる化学療法薬が含まれる。
【０１８５】
ＤＮＡ傷害化学療法薬の限定されない例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類似体または代謝産物、ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、およびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン(decarbazine)、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）；ブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター・フリーラジカル発生剤；およびヌクレオシド模倣薬（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン(capecitibine)、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、アザシチジン（ＶＩＤＡＺＡ（商標））；メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）が含まれる。
【０１８６】
細胞複製を中断させる化学療法薬としては、パクリタキセル、ドセタキセル、および関連の類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン(vinblastin)、および関連の類似体；サリドマイドおよび関連の類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦ−κＢ阻害剤；癌で過剰発現されるタンパク質に結合し、それにより、細胞複製を下方調節する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ）；ならびに癌において下方調節、過剰発現または活性化され、その阻害が細胞複製を下方調節することが知られるタンパク質または酵素の他の阻害剤が含まれる。
【実施例】
【０１８７】
以下の実施例は、例示であることが意図され、何ら限定するものと見なされるべきではない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して精度を確保すべく努力をしたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されなければならない。特に断りのない限り、部は重量部であり、温度はセ氏度であり、圧力は大気圧またはその付近である。総てのＭＳデータはａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０またはａｇｉｌｅｎｔ  １１００で決定した。総てのＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ機を用いて得た。本明細書に使用した、中間体を除く総ての試薬は市販されている。試薬を除く総ての化合物名はＣｈｅｍｄｒａｗ  １２．０によって得た。
【０１８８】
本明細書に開示された構造のいずれかに空原子価を有する原子が存在する場合、その空原子価(balance)は、便宜上省略された水素原子である。
【０１８９】
本願では、構造と化合物の名称が一致しない場合、その２つが両方ともその化合物に与えられている場合、文脈がその化合物の構造が不適切であり、名称が適切であることを示さない限り、化合物の構造に従う。
【０１９０】
下記の実施例では、以下の省略形を用いる。
【０１９１】
【表１】
2020533319.tif 000028
2020533319.tif 000029
【０１９２】
実施例１
中間体の製造
中間体Ｉ−１
３−（４−クロロ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オールおよび
中間体Ｉ−６１
（＊）３−（４−クロロ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化２６】
2020533319.tif 000030
【０１９３】
（Ａ）２−フルオロ−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ａ１）
ＭｅＣＮ（１．２Ｌ）中、シクロヘキサン−１，３−ジオン（３０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）およびセレクトフルオル（商標）（９４．８ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、７０℃で９６時間撹拌した。次に、この混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．２Ｌ）に溶解させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物Ａ１を白色固体として得た（７．７ｇ、収率：２２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １３１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
（Ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル（Ａ２）
窒素雰囲気下、化合物Ａ１（２０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却した。次に、ＤＩＥＡ（４１５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（５４０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、それを水の添加により急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、化合物Ａ２を黄色油状物として得た（２２０ｍｇ、収率：５２．５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２６３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
（Ｃ）（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ａ３）
乾燥ＴＨＦ中、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（９．１ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（７．３７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物Ａ３を無色の油状物として得た（７．８ｇ、収率：６０．６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
（Ｄ）（Ｒ）−３−（４−クロロ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ａ４）
窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、化合物Ａ２（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温に冷却し、次いで、化合物Ａ３（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および水（８ｍＬ）を順に加えた。この反応物を８０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物Ａ４を白色固体として得た（０．８ｇ、収率：１５．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
（Ｅ）３−（４−クロロ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オール（Ｉ−１）
フラスコに化合物Ａ４（１１５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１２６９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、Ｉ−１を白色固体として得た（８００ｍｇ、収率：６８．９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３４１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
（Ｆ）（＊）３−（４−クロロ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オール（Ｉ−６１）
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌ（Ｓ）−ＣＢＳ／ＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を氷浴冷却温度下で(under ice bath cooling℃)加え、次いで、２ｍｏｌ／Ｌ  ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ／ＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２分間撹拌した後、上記の溶液にＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ａ４（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴冷却温度下で(under ice bath cooling℃)１時間撹拌した後、この反応混合物にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を回収した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、中間体Ｉ−６１を白色固体として得た（３６０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３４１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
下表の化合物を、ＰＯＳＩＴＡに認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、中間体Ｉ−１の手順に従って製造した。
【０２００】
【表２】
2020533319.tif 000031
【０２０１】
中間体Ｉ−２
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化２７】
2020533319.tif 000032
密閉試験管に化合物Ａ３（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（８７２ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を順に加え、この混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、中間体Ｉ−２を白色固体として得た（３．８ｇ、収率：１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２８４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、中間体Ｉ−２の手順に従って製造した。
【０２０３】
【表３】
2020533319.tif 000033
2020533319.tif 000034
2020533319.tif 000035
【０２０４】
中間体Ｉ−３
６−クロロ−Ｎ２，Ｎ４−ビス（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化２８】
2020533319.tif 000036
０℃で、フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．８４ｇ、１０ｍｍｏ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（２．９９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．１７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配水／ＭｅＯＨ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、中間体Ｉ−３を黄色固体として得た（２．５０ｇ、収率：７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３３８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、中間体Ｉ−３の手順に従って製造した。
【０２０６】
【表４】
2020533319.tif 000037
【０２０７】
中間体Ｉ−４
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）イソブチルアミド
【化２９】
2020533319.tif 000038
塩化イソブチリル（５ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、真空で濃縮乾固し、Ｎ−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）イソブチルアミドを黄色固体として得た。次に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に、上記で得られたＮ−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）イソブチルアミド、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（９００ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３４ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を水の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、中間体Ｉ−４（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３１２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
中間体Ｉ−２６およびＩ−２７
光学的に純粋なジアステレオ異性体、３−（４−クロロ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化３０】
2020533319.tif 000039
中間体Ｉ−２６およびＩ−２７は、キラルＨＰＬＣ（キラルＨＭＰＬ条件：カラム：ＡＳ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘプタン／イソプロパノール＝８０：２０；流速：０．５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ）を用いた中間体Ｉ−２５の分割により得られた。第１の溶出液から得られた異性体（ＲＴ＝１．７０３分）をＩ−２６と呼称したｄｅ％＝１００％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。第２の溶出液から得られた異性体（ＲＴ＝２．０６７分）をＩ−２７と呼称したｄｅ％＝９９．４％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
中間体Ｉ−４１
６−クロロ−Ｎ２−（プロパン−２−イル−ｄ７）−Ｎ４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化３１】
2020533319.tif 000040
【０２１０】
（Ａ）４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ａ５）
０℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物Ａ５を白色固体として得た（２．６８ｇ、収率：８６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３０９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
（Ｂ）６−クロロ−Ｎ２−（プロパン−２−イル−ｄ７）−Ｎ４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
密閉試験管に、化合物Ａ５（４６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、プロパン−ｄ７−２−アミン塩酸塩（１５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を順に加えた。この混合物を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、中間体Ｉ−４１を白色固体として得た（４８５ｍｇ、収率：９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３４０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
下表の化合物を、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、中間体Ｉ−４１の手順に従って製造した。
【０２１３】
【表５】
2020533319.tif 000041
【０２１４】
中間体Ｉ−４６
２−（（４−（Ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
【化３２】
2020533319.tif 000042
【０２１５】
（Ａ）Ｏ−（Ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ヒドロキシルアミン（Ａ６）
０℃で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．９２ｇ、５ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン（０．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物Ａ６を無色の油状物として得た（０．８３ｇ、収率：８０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２３７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
（Ｂ）２−（（４−（Ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
密閉試験管に、化合物Ａ６（０．８３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−アミノイソニコチノニトリル（０．４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．７７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を順次加えた。この混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、中間体Ｉ−４６を黄色固体として得た（１０９ｍｇ、収率：８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３２０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、中間体Ｉ−４６の手順に従って製造した。
【０２１８】
【表６】
2020533319.tif 000043
【０２１９】
中間体Ｉ−８８
２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン
【化３３】
2020533319.tif 000044
窒素雰囲気下、フラスコに、化合物Ａ２（８０ｇ、３０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（７４．８ｇ、７６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．４Ｌ）を順に加えた。この混合物を９０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１で溶出）により精製し、中間体Ｉ−８８を黄色固体として得た（７６ｇ、収率１００％）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １５９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．４７−  ２．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０２２０】
実施例２
化合物１〜８７、８９〜１８４、１８６〜３０１の合成
化合物１
２−フルオロ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化３４】
2020533319.tif 000045
【０２２１】
（Ａ）（Ｒ）−２−フルオロ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１）
窒素雰囲気下、フラスコに、化合物Ａ２（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２０６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を順に加え、還流下で１６時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、  中間体Ｉ−２（２３８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を順に加え、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物Ｂ１を白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率：５２．８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３６２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
（Ｂ）２−フルオロ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
フラスコに、化合物Ｂ１（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃に冷却した。次に、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物１を白色固体として得た（６１ｍｇ、収率：７６．３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９９−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０２２３】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物１の手順に従って製造した。
【０２２４】
【表７】
2020533319.tif 000046
2020533319.tif 000047
2020533319.tif 000048
2020533319.tif 000049
2020533319.tif 000050
【０２２５】
化合物３５
６−（２，３−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化３５】
2020533319.tif 000051
【０２２６】
０℃で、化合物１（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＤＡＳＴ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、収率：７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．１５−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０２２７】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物３５の手順に従って製造した。
【０２２８】
【表８】
2020533319.tif 000052
【０２２９】
化合物３９
（＊）３−（４，６−ビス（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘプタ−２−エン−１−オール
【化３６】
2020533319.tif 000053
窒素雰囲気下、１ｍｏｌ／Ｌ（Ｓ）−ＣＢＳ／ＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を氷浴冷却温度下で(under ice bath cooling℃)乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、次いで、この溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ／ＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、３−（４，６−ビス（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘプタ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ−１０、６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌを用い、化合物１の手順に従って製造）を滴下し、この混合物を氷浴中で１時間撹拌した。次に、この反応混合物にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を回収した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：１０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．５２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，３Ｈ）。
【０２３０】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物３９の手順に従って製造した。
【０２３１】
【表９】
2020533319.tif 000054
2020533319.tif 000055
2020533319.tif 000056
2020533319.tif 000057
2020533319.tif 000058
2020533319.tif 000059
【０２３２】
化合物８２および８３
（＊）３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘキサ−２−エン−６，６−Ｄ２−１−オールおよび
３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１，６，６−Ｄ３−１−オール
【化３７】
2020533319.tif 000060
【０２３３】
（Ａ）３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン−６，６−Ｄ２
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ−３、１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌを用い、化合物１の手順に従って製造）の溶液に、Ｄ２Ｏ（２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。次に、溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（６４ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
（Ｂ）（＊）３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−６，６−Ｄ２−１−オール
化合物８２は、化合物３９の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．００−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０２３５】
（Ｃ）３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１，６，６−Ｄ３−１−オール
化合物８３は、ＮａＢＤ４を用い、化合物１工程（Ｂ）の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．００−４．８７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０２３６】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物８２の手順に従って製造した。
【０２３７】
【表１０】
2020533319.tif 000061
【０２３８】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物８３の手順に従って製造した。
【０２３９】
【表１１】
2020533319.tif 000062
【０２４０】
化合物９３
（＊）３−（４−アミノ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化３８】
2020533319.tif 000063
【０２４１】
（Ａ）（Ｒ）−２−フルオロ−３−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ２）
標題化合物Ｂ２は、中間体Ｉ−５５を用い、化合物１の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
（Ｂ）（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ３）
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中、化合物Ｂ２（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で４時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物Ｂ３を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
（Ｃ）（＊）３−（４−アミノ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物９３は、化合物３９の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３２２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
【０２４４】
化合物９５および９６
光学的に純粋なジアステレオ異性体、２，６−ジフルオロ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化３９】
2020533319.tif 000064
【０２４５】
（Ａ）２，６−ジフルオロ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ４）
窒素雰囲気下、１ｍｏｌ／ＬのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１４．８５ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、化合物１２３（１．２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ中、ＮＦＳＩ（３．１２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下し、次いで、この混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加により急冷した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物Ｂ４を白色固体として得た（１９０ｍｇ、収率：１５．２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
（Ｂ）２，６−ジフルオロ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物９５および９６は、化合物３９の手順に従って製造し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１で溶出）により精製した。
化合物９５、Ｒｆ  ≒  ０．５５、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．１３（ｓ、６Ｈ）。
化合物９６、Ｒｆ  ≒  ０．５０、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０２４７】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物９５および９６の手順に従って製造した。
【０２４８】
【表１２】
2020533319.tif 000065
2020533319.tif 000066
2020533319.tif 000067
注：化合物２３０および２３１は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０−０：１００で溶出）によって得た。第１の溶出液から得られた化合物を化合物２３０と呼称し、第２の溶出液から得られた化合物を化合物２３１と呼称した。
【０２４９】
化合物２４２、２６６〜２６９
光学的に純粋なジアステレオ異性体、３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−Ｄ−１−オール
【化４０】
2020533319.tif 000068
【０２５０】
（Ａ）３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オン
化合物２４２は、化合物２９５および対応する試薬を用い、化合物９５および９６の工程Ａの手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４３４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．３１−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｂｒ、１Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０２５１】
（Ｂ）光学的に純粋なジアステレオ異性体、３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オン
化合物２４２は、光学的に純粋なジアステレオ異性体対としての化合物２４６および２４７を得るためのキラルＨＰＬＣにより分離した（キラルＨＭＰＬ条件：カラム：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ）；移動相：ｎ−ヘプタン／イソプロパノール＝８０／２０；流速：０．５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶出（化合物２４６：ＲＴ＝２．０２５分、ｄｅ％＝１００％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４３４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。第２の溶出（化合物２４７：ＲＴ＝２．０８３分、ｄｅ％＝１００％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４３４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５２】
（Ｃ）光学的に純粋なジアステレオ異性体、３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−Ｄ−１−オール
化合物２６６および２６７は、化合物２４６およびＮａＢＤ４を用い、化合物１の手順に従って製造し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製した。
化合物２６６：Ｒｆ  ≒  ０．５５、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４３７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９３−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
化合物２６７：Ｒｆ  ≒  ０．５０、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４３７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９５−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．５７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０２５３】
化合物２６８および２６９は、化合物２４７およびＮａＢＤ４を用い、化合物１の手順に従って製造し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製した。
化合物２６８：Ｒｆ  ≒  ０．５５、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４３７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９３−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
化合物２６９：Ｒｆ  ≒  ０．５０、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４３７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９５−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．５７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０２５４】
化合物９４
２，６，６−トリフルオロ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化４１】
2020533319.tif 000069
【０２５５】
（Ａ）（Ｒ）−２，６，６−トリフルオロ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ５）
窒素雰囲気下、ＴＨＦ中１ｍｏｌ／ＬのＬｉＨＭＤＳ溶液（１４．８５ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、化合物１２３（１．２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、この混合物に、ＴＨＦ中、ＮＦＳＩ（３．１２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いで、この反応物をゆっくり室温に温め、さらに３時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加により急冷した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物Ｂ５を白色固体として得た（２５ｍｇ、収率：１．９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３９８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
（Ｂ）２，６，６−トリフルオロ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物９４は、化合物Ｂ５および対応する試薬を用い、化合物３９の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４００．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９７−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０２５７】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物９４の手順に従って製造した。
【０２５８】
【表１３】
2020533319.tif 000070
【０２５９】
化合物２３４
３−（４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化４２】
2020533319.tif 000071
【０２６０】
（Ａ）（Ｒ）−３−（４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ７）
標題化合物Ｂ７は、化合物Ｂ６（中間体Ｉ−７７用い、化合物１の手順に従って製造）および対応する試薬を用い、化合物９４の工程Ａの手順に従って製造した。
【０２６１】
（Ｂ）３−（４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物２３４は、化合物Ｂ７および対応する試薬を用い、化合物１の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９９−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１３−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０２６２】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物２３４の手順に従って製造した。
【０２６３】
【表１４】
2020533319.tif 000072
【０２６４】
化合物２５９
３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化４３】
2020533319.tif 000073
【０２６５】
（Ａ）（Ｒ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フルオロシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−Ｎ２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（Ｂ９）
Ｎ２下、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、化合物Ｂ８（中間体Ｉ−９：７５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌを用い、化合物３９に従って製造）およびＥｔ３Ｎ（３７１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、０〜５℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＴＢＳＯＴｆ（７２６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。次に、それを水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、化合物Ｂ９を黄色油状物として得た（９５８ｍｇ、収率：１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
（Ｂ）３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１０）
Ｎ２下、乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、化合物Ｂ９（９５８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中、セレクトフルオル（商標）（７７８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０〜５℃で滴下し、２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、化合物Ｂ１０を白色固体として得た（５１２ｍｇ、収率：６６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６７】
（Ｃ）（Ｒ）−３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１１）
Ｎ２下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、化合物Ｂ１０（５１２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（３．４７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。次に、この混合物にＮＦＳＩ（３８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、この反応物を２時間撹拌した。反応が完了した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてこの反応を急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、化合物Ｂ１１を黄色固体として得た（２３０ｍｇ、収率：４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
（Ｄ）３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物２５９は、化合物Ｂ１１および対応する試薬を用い、化合物３９の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４４８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．９１−４．８１（ｓ、１Ｈ），４．２６−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０２６９】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物２５９の手順に従って製造した。
【０２７０】
【表１５】
2020533319.tif 000074
【０２７１】
化合物２７４
３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−Ｄ−１−オール
【化４４】
2020533319.tif 000075
【０２７２】
（Ａ）３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１２）
Ｎ２下、中間体Ｉ−３７（４．１７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ−８８（４．３２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＰｄＣｌ４（２２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＰＰＳ（４０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、化合物Ｂ１２を黄色固体として得た（４．９８ｇ、収率：９３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３５６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
（Ｂ）３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１３）
標題化合物Ｂ１３は、化合物Ｂ１２および対応する試薬を用い、化合物２５９の工程ＡおよびＢの手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３７４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
（Ｃ）３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１４）
標題化合物Ｂ１４は、化合物Ｂ１３および対応する試薬を用い、化合物２５９の工程ＡおよびＢの手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３９２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
（Ｄ）３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−Ｄ−１−オール
化合物２７４は、化合物Ｂ１４、ＮａＢＤ４および対応する試薬を用い、化合物１の工程Ｂの手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．３３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０２７６】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物２７４の手順に従って製造した。
【０２７７】
【表１６】
2020533319.tif 000076
2020533319.tif 000077
【０２７８】
化合物２９７
２，６，６−トリフルオロ−３−（４−（メトキシアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化４５】
2020533319.tif 000078
【０２７９】
（Ａ）（Ｒ）−３−（４−クロロ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１６）
標題化合物Ｂ１６は、中間体Ａ４および対応する試薬を用い、化合物２７４の工程ＢおよびＣの手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３７５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
（Ｂ）（Ｒ）−２，６，６−トリフルオロ−３−（４−（メトキシアミノ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１７）
標題化合物Ｂ１７は、化合物Ｂ１６および対応する試薬を用い、化合物１９０の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３８６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
（Ｃ）２，６，６−トリフルオロ−３−（４−（メトキシアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物２９７は、化合物Ｂ１７および対応する試薬を用い、化合物１の工程Ｂの手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３８８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０２８２】
化合物２８０
３−（４−アミノ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化４６】
2020533319.tif 000079
【０２８３】
（Ａ）（Ｒ）−２−フルオロ−３−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１８）
標題化合物Ｂ１８は、中間体Ｉ−１０５および対応する試薬を用い、化合物１の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４４０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
（Ｂ）（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ１９）
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中、化合物Ｂ１８（１．４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を回収し、減圧下で濃縮し、標題化合物Ｂ１９を黄色固体として得（８００ｍｇ、収率７９％）、これを精製せずに次工程で使用した。
【０２８５】
（Ｃ）３−（４−アミノ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物２８０は、化合物Ｂ１９および対応する試薬を用い、化合物２７４の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３５８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０２８６】
化合物２８４
３−（４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化４７】
2020533319.tif 000080
【０２８７】
（Ａ）３−（４，６−ビス（（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ２０）
標題化合物Ｂ２０は、中間体Ｉ−１０６および対応する試薬を用い、化合物１の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５４２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
（Ｂ）３−（４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ２１）
標題化合物Ｂ２１は、化合物Ｂ２０および対応する試薬を用い、化合物２８０の工程Ｂの手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２２４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
（Ｃ）３−（４，６−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ２２）
標題化合物Ｂ２２は、化合物Ｂ２１および対応する試薬を用い、化合物２７４の工程ＢおよびＣの手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
（Ｄ）３−（４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ２３）
濃ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、化合物Ｂ２２（４１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。有機層を回収し、真空下で濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨおよび水で溶出）により精製し、標題化合物Ｂ２３を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：６９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２６０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
（Ｅ）３−（４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物２８４は、化合物Ｂ２３および対応する試薬を用い、化合物１の工程Ｂの手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２６２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．３３−４．２０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】
化合物９９
３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化４８】
2020533319.tif 000081
【０２９３】
（Ａ）３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｂ２４）
密閉試験管に、３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ−３、７００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌを用い、化合物１の手順に従って製造）、ＮＣＳ（２２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を順に加えた。この混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、標題化合物Ｂ２４を白色固体として得た（３２０ｍｇ、収率４２．２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４５０．１、４５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
（Ｂ）３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−シクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物９９は、化合物Ｂ２４および対応する試薬を用い、化合物３９の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．０２−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０２９５】
化合物１２２
（Ｒ）−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン
【化４９】
2020533319.tif 000082
フラスコに、中間体Ｉ−２（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（３９１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（３５０ｍｇ、収率５７．９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．００（ｓ、１Ｈ），５．０５−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０２９６】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物１２２の手順に従って製造した。
【０２９７】
【表１７】
2020533319.tif 000083
【０２９８】
化合物１２４
３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化５０】
2020533319.tif 000084
【０２９９】
フラスコに、化合物１２２（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（３５３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２１０ｍｇ、収率：８３．３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３４６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１９−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０３００】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物１２４の手順に従って製造した。
【０３０１】
【表１８】
2020533319.tif 000085
2020533319.tif 000086
2020533319.tif 000087
【０３０２】
化合物１３８
（Ｒ）−６−（３，３−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化５１】
2020533319.tif 000088
密閉試験管に、化合物１２２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（１ｍＬ）、ＢＡＳＴ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：３８．１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．００−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０３０３】
下表の化合物１３９は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物１３８の手順に従って製造した。
【０３０４】
【表１９】
2020533319.tif 000089
【０３０５】
化合物１４０
６−（３−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ４−ビス（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化５２】
2020533319.tif 000090
ＣＨ３Ｉ（４ｍＬ）中、化合物１２６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：５８．３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２７−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ、３Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０３０６】
化合物１４１
６−（３−（ジメチルアミノ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ４−ビス（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化５３】
2020533319.tif 000091
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中、化合物１２６（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴冷却温度下で（under ice bath cooling℃）ＳＯＣｌ２（１６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。次に、この溶液を密閉試験管に装填し、塩酸ジメチルアミン（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率：１８．９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２７−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．８９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０３０７】
下表の化合物１４２は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物１４１の手順に従って製造した。
【０３０８】
【表２０】
2020533319.tif 000092
【０３０９】
化合物１４３
３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化５４】
2020533319.tif 000093
氷浴冷却温度下で(under ice bath cooling℃)、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（対応する中間体および試薬を用いて化合物１２２の手順に従って製造、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１４２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．２５ｍＬ）を加えた。この混合物を還流下で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率：８．６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４６８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１０（ｓ、１Ｈ），５．０５−４．８８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０３１０】
化合物１４４
３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−オール
【化５５】
2020533319.tif 000094
【０３１１】
（Ａ）（Ｒ）−Ｎ２−イソプロピル−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル）−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（Ｂ２５）
窒素雰囲気下、フラスコに、中間体Ｉ−２（３２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物Ｂ２５を白色固体として得た。
【０３１２】
（Ｂ）（Ｒ）−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−オン（Ｂ２６）
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中、化合物Ｂ２５の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。反応が完了した後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物Ｂ２６を黄色固体として得た（２００ｍｇ、収率：５１．５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３４４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
（Ｃ）３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−オール
化合物１４４は、化合物Ｂ２６および対応する試薬を用い、化合物１２４の手順に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３４６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２７−６．９６（ｍ，１Ｈ）．），５．０８−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０３１４】
下表の化合物１４５は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物１４４の手順に従って製造した。
【０３１５】
【表２１】
2020533319.tif 000095
【０３１６】
化合物１５２
２−フルオロ−３−（４−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化５６】
2020533319.tif 000096
密閉試験管に、中間体Ｉ−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を順に加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率：２３．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），５．２２−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０３１７】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物１５２の手順に従って製造した。
【０３１８】
【表２２】
2020533319.tif 000097
2020533319.tif 000098
2020533319.tif 000099
2020533319.tif 000100
2020533319.tif 000101
【０３１９】
化合物１８６
６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ４−ビス（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化５７】
2020533319.tif 000102
窒素雰囲気下、フラスコに、中間体Ｉ−３（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順に加えた。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１５４ｍｇ、収率：９０．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ、１Ｈ），５．０７−４．７６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０３２０】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物１８６の手順に従って製造した。
【０３２１】
【表２３】
2020533319.tif 000103
【０３２２】
化合物１９０
（Ｒ）−６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化５８】
2020533319.tif 000104
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、中間体Ｉ−２２（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（２０１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下、１５０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１８ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３３０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３２−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０３２３】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物１９０の手順に従って製造した。
【０３２４】
【表２４】
2020533319.tif 000105
【０３２５】
化合物２０６および２０７
３−（５−フルオロ−４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オールおよび
３−（５−フルオロ−２，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化５９】
2020533319.tif 000106
【０３２６】
（Ａ）２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４，Ｎ６−ビス（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンと６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２，Ｎ４−ビス（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの混合物
窒素雰囲気下、２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（１．１２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（２．５１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．２２ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）の混合物をマイクロ波下、２００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をそのままＲＰ−Ｃ１８カラムに注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配水／ＭｅＯＨ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、生成物を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率４．２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３５４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
（Ｂ）３−（５−フルオロ−４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンと３−（５−フルオロ−２，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンの混合物
窒素雰囲気下、工程（Ａ）で得られた生成物（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波下、１３０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：６３．２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２８】
（Ｃ）３−（５−フルオロ−４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オールおよび３−（５−フルオロ−２，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
化合物２０６および２０７は、工程（Ｂ）で得られた３−（５−フルオロ−４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンと３−（５−フルオロ−２，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンの混合物および対応する試薬を用い、化合物１２４の手順に従って製造し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製した。
化合物２０６、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，６Ｈ），
化合物２０７、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．４７−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、３Ｈ），１．３２（ｄ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２９】
下表の化合物は、ＰＯＳＩＴＡに認識されている適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、上記の手順に従って製造した。
【０３３０】
【表２５】
2020533319.tif 000107
2020533319.tif 000108
2020533319.tif 000109
【０３３１】
化合物１９７および１９８
光学的に純粋なジアステレオ異性体、３−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６，６−トリフルオロシクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化６０】
2020533319.tif 000110
化合物１９６は、光学的に純粋なジアステレオ異性体対としての化合物１９７および１９８７を得るためのキラルＨＰＬＣにより分割した（キラルＨＰＬＣ条件：調製装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ  ｖｐ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘプタン／イソプロパノール＝９０／１０；流速：４０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃）。第１の溶出液（ＲＴ＝４．２０３分）を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物１９７と呼称する化合物を得たｄｅ％＝９９．２７％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４５４．１  ［Ｍ＋１］＋。第２の溶出液（ＲＴ＝５．９０６分）を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＰＥ／ＥＡ＝１００：０−０：１００で溶出）により精製し、化合物１９８と呼称する化合物を得たｄｅ％＝９７．８２％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４５４．２  ［Ｍ＋１］＋。
化合物１９７：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．００−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
化合物１９８：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．００−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０３３２】
下表の化合物は、対応する化合物を用い、適当なＨＰＬＣ条件（流速：０．５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ）下で、化合物１９７および１９８の手順に従って製造した。：
【０３３３】
【表２６】
2020533319.tif 000111
2020533319.tif 000112
2020533319.tif 000113
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2020533319.tif 000119
【０３３４】
実施例３  ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ細胞活性の蛍光測定
材料：
Ｕ８７ＭＧＲ１４０Ｑ細胞：Ｕ８７ＭＧ細胞はＡＴＣＣセルバンクから購入し、その後、ＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ突然変異を含有するプラスミドでトランスフェクトし、実験のためにＲ１４０Ｑ突然変異を安定発現するモノクローナル細胞を単離した。これらの細胞を、１０％ＦＢＳを含有するＭＥＭ培地で培養した。
【０３３５】
９６ウェルプレートａ：Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、カタログ番号３５３０７２；
９６ウェルプレートｂ：Ｔｈｅｒｍｏ、カタログ番号２４９９５２；
９６ウェルプレートｃ：Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号６７５０７６。
【０３３６】
溶液調製：
酵素反応溶液：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ  ｐＨ８．８アッセイバッファー中、１ｍＭのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、０．６ｎｇ／μＬのＤ−２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ（Ｄ２ＨＧＤＨ）、０．８Ｕ／ｍＬのリポアミダーゼデヒドロゲナーゼ（Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ）および６０μＭのレサズリン。
【０３３７】
標準曲線保存溶液：２−ＨＧナトリウム塩の標品を無血清ＭＥＭ培地で連続希釈し、標準曲線保存溶液を作製した。最終勾配濃度は、５００μＭ、１６７μＭ、５６μＭ、１８．５μＭ、６μＭ、２μＭ、０．７μＭ、０．２μＭである。
【０３３８】
方法：
１００μＬのＵ８７ＭＧＲ１４０Ｑ細胞を９６ウェルプレートａに、ウェル当たり６×１０４／ｍＬの密度で播種した。このプレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートし、次いで、無血清ＭＥＭで希釈した１０μＬ／ウェルの試験化合物溶液（試験化合物の終濃度：１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４１μＭ、０．０１４μＭおよび０．００５μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である）または１０μＬの対照溶液（終濃度０．５％のＤＭＳＯを含有する無血清ＭＥＭ培地）を加え、７２時間インキュベートした。
【０３３９】
９６ウェルプレートａの各ウェルから、５０μＬの培養上清を９６ウェルプレートｂの対応するウェルに移し、同時に９６ウェルプレートｂの他のウェルに５０μＬの標準曲線保存溶液を加えた。次に、１０μｌの３６０ｍＭ塩酸を総てのウェルに加えた。振盪および混合の後に、プレートを氷上に１０分間置き、その後、１０μｌの４２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基を加えた。振盪および混合の後に、プレートを氷上にさらに５分間置いた。次に、プレートを２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。
【０３４０】
遠心分離後、９６ウェルプレートｂの各ウェルから２０μＬの上清を９６ウェルプレートｃに移した。さらに８０μＬの酵素反応溶液を各ウェルに加え、２５℃で９０分間インキュベートした。
【０３４１】
検出：
プレートｃをＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００リーダー装置にて励起５４４ｎｍおよび発光５９０ｎｍで測定した。対応する２−ＨＧ濃度に対する蛍光値の標準曲線を作成し、化合物の各濃度点に対応する２−ＨＧ濃度を計算した後、阻害率を計算し、データを、ＸＬｆｉｔ５（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）ソフトウエアを用いて分析してＩＣ５０値を得た。
【０３４２】
阻害率は次のように計算した。
阻害率（ＩＨ％）＝（１−試験化合物処理細胞の２−ＨＧ濃度／対照細胞の２−ＨＧ濃度）×１００％
【０３４３】
下記は本実施例で測定された本発明のいくつかの化合物の活性値である。
【０３４４】
【表２７】
2020533319.tif 000120
2020533319.tif 000121
2020533319.tif 000122
【０３４５】
実施例４  ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ細胞活性の蛍光測定
ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ変異型プラスミドでトランスフェクトされたＵ８７ＭＧＲ１３２Ｈ細胞における本発明の化合物の２−ＨＧ阻害活性を、実施例３の方法に従って測定した。
【０３４６】
下記は本実施例で測定された本発明のいくつかの化合物の活性値である。
【０３４７】
【表２８】
2020533319.tif 000123
2020533319.tif 000124
【０３４８】
実施例５  肝ミクロソームにおける代謝安定性試験
材料：
雄ＣＤ１マウス肝ミクロソームは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  （Ｓｈａｎｇｈａｉ）  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．により供給された。雄ＳＤラット肝ミクロソームは、米国のＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴにより供給された。
【０３４９】
フェナセチン、グルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ−６−ＰＤ）、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州、ＵＳＡ）により供給された。
【０３５０】
溶液調製：
試験化合物の１０ｍＭ保存溶液：一定量の試験化合物を秤量し、一定容量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて１０ｍＭの試験化合物の保存溶液を得る。
【０３５１】
反応終結溶液：一定量の内部標準としてのフェナセチンを秤量し、アセトニトリルに溶解させて１０００ｎｇ／ｍＬの反応終結溶液を得、使用まで室温で保存した。
【０３５２】
試験方法：
試験化合物の保存溶液を有機溶液（通常、化合物溶液によって種々の割合のアセトニトリル、メタノールおよび水の混合物）で指定の濃度に希釈して終濃度を１μＭとし、最終インキュベーション系において有機溶媒の含量を１％以下とした（ＤＭＳＯの場合、コントールマージンは０．１％であった）。１００ｍＭのＮＡＤＰ、５００ｍＭのＧ−６−Ｐおよび１００Ｕ／ｍＬのＧ−６−ＰＤＨを混合し、超純水で希釈して１ｍＭのＮＡＤＰ、５ｍＭのＧ−６−Ｐおよび１Ｕ／ｍＬのＧ−６−ＰＤを含有するＮＡＤＰＨ再生系を得、これを３７℃の水浴で１０分間プレインキュベートし、次いで、反応系に添加するまで氷上で冷却した。２０ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームを２００ｍＭのＰＢＳと混合し、超純水で希釈し、最終インキュベーション系において肝ミクロソームおよびＰＢＳの濃度をそれぞれ０．５ｍｇ／ｍＬおよび５０ｍＭとした。希釈した肝ミクロソームをＮＡＤＰＨ再生溶液と混合した後、一定容量の１００ｍＭ  ＥＤＴＡおよび３００ｍＭ  ＭｇＣｌ２（最終インキュベーション系のＥＤＴＡおよびＭｇＣｌ２の濃度はそれぞれ１ｍＭおよび３ｍＭである）を加え、このインキュベーション系を３７℃の水浴中に置いた。試験化合物の保存溶液を添加することによってインキュベーションを開始し、３０分間維持した。インキュベーションを、反応終結溶液を添加することによって終了させた。０分サンプルは、反応終結溶液をインキュベーション系に添加した直後に試験化合物の保存溶液を添加してその系を水浴中に置くことによって調製した。終了させたインキュベーション混合物をボルテックスにかけ、４４００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために上清を採取した。
【０３５３】
分析方法：
試験化合物の濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。化合物と指標としての内部標準のピーク面積比を用い、０分サンプルと比べた場合の３０分のインキュベーション後の残留化合物のパーセンテージを計算し、化合物の代謝安定性を評価した。
【０３５４】
上記試験によれば、本発明の化合物は、良好な代謝安定性を示した。本発明のいくつかの例示的化合物の代謝安定性は次の通りである。
【０３５５】
【表２９】
2020533319.tif 000125
【０３５６】
実施例６  溶解度の測定
１．サンプル溶液の調製
サンプル標準溶液：  約３〜５ｍｇの試験化合物を正確に秤量し、５ｍＬのサンプル管に加え、５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。１時間、振盪および音波処理を施した。
【０３５７】
ｐＨ２．１のサンプル溶液：  約１ｍｇの試験化合物を正確に秤量し、１ｍＬのサンプル管に加え、１ｍＬのｐＨ２．１リン酸ナトリウムバッファーを加えた。振盪した。溶液が視覚的に透明であれば、溶液中に明らかな不溶物が見られるまでこの溶液に試験化合物を加えた。１時間音波処理を施した。
【０３５８】
ｐＨ７．４のサンプル溶液：  約１ｍｇの試験化合物を正確に秤量し、１ｍＬのサンプル管に加え、１ｍＬのｐＨ７．４リン酸ナトリウムバッファーを加えた。振盪した。溶液が視覚的に透明であれば、溶液中に明らかな不溶物が見られるまでこの溶液に試験化合物を加えた。１時間音波処理を施した。
【０３５９】
２．測定
１ｍＬのサンプル標準溶液を正確にピペットでＨＰＬＣ管に取った。ピーク面積をＨＰＬＣにより決定した。
【０３６０】
０．５ｍＬのｐＨ２．１サンプル溶液をシリンジフィルターで濾過し、正確にピペットでＨＰＬＣ管に取り、０．５ｍＬのｐＨ２．１リン酸ナトリウムバッファーを正確に加えた。振盪した。ピーク面積をＨＰＬＣにより決定した。
【０３６１】
０．５ｍＬのｐＨ７．４サンプル溶液をシリンジフィルターで濾過し、正確にピペットでＨＰＬＣ管に取り、０．５ｍＬのｐＨ７．４リン酸ナトリウムバッファーを正確に加えた。振盪した。ピーク面積をＨＰＬＣにより決定した。
【０３６２】
ＨＰＬＣ条件：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８  ５ｕ  ４．６＊１５０ｍｍ
移動相：
相Ａ：水（０．１％ギ酸含有）
相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸含有）
勾配表
【０３６３】
【表３０】
2020533319.tif 000126
【０３６４】
３．計算
ｐＨ２．１およびｐＨ７．４リン酸ナトリウムバッファー中の試験化合物の溶解度を下式によって計算した。
ｐＨ２．１のサンプル溶解度（ｍｇ／ｍＬ）＝２×Ａ×Ｙ÷Ｘ
ｐＨ７．４のサンプル溶解度（ｍｇ／ｍＬ）＝２×Ａ×Ｚ÷Ｘ
ここで、
Ａ：サンプル標準溶液中の試験化合物の濃度ｍｇ／ｍＬ；
Ｘ：サンプル標準溶液のピーク面積；
Ｙ：ｐＨ２．１サンプル溶液のピーク面積；
Ｚ：ｐＨ７．４サンプル溶液のピーク面積。
【０３６５】
本発明のいくつかの例示的化合物の溶解度は次の通りである。
【０３６６】
【表３１】
2020533319.tif 000127
【図１】
2020533319.tif 000158
【図２】
2020533319.tif 000159
【図３】
2020533319.tif 000160
【図４】
2020533319.tif 000161
【図５】
2020533319.tif 000162
【図６】
2020533319.tif 000163
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月29日(2020.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020533319.tif 000164
および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー(diasteromers)、および互変異性体が提供され、式中、
Ａは、
【化４】
2020533319.tif 000165
から選択され、ここで、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２から選択され；Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２から選択され；ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、オキソ、またはＣ３−８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＯＣＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、または３〜８員ヘテロシクリルから選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、もしくはＣ１−６アルコキシルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；または同じ炭素原子に結合している２個のＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１個以上のハロまたは重水素で置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成し；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、１個以上のＲ６で置換されていてもよく；ここで、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は同時にＨであることはなく；ただし、Ｒ３およびＲ４の一方が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである場合、他方は−ＯＲ５または−ＮＨＲ５であり；
あるいはＲ３およびＲ３’は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、１個以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、１個以上のＲ６で置換されていてもよい３〜８員複素環式環を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−６アルコキシルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６のそれぞれは独立に、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−６アルキルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、０、１、または２である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３は、ＣＦ３で置換された５〜７員ヘテロアリール(5-7 heteroaryl)、Ｒ４はＣ１−６アルコキシルであり；Ｒ３’およびＲ４’は、両方ともＨである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（ＩＩＩ）は、
【化１５】
2020533319.tif 000166
から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りであり；Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；ｖは０、１、または２である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
【表１】
2020533319.tif 000167
2020533319.tif 000168
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー(diasteromers)、および互変異性体：
【化１】
2020533319.tif 000169
［式中、
Ａは、
【化２】
2020533319.tif 000170
から選択され、ここで、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２から選択され；Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２から選択され；ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、オキソ、またはＣ３−８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＯＣＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、または３〜８員ヘテロシクリルから選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、もしくはＣ１−６アルコキシルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；または同じ炭素原子に結合している２個のＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１以上のハロまたは重水素で置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成し；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは１以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、同時にＨであることはなく；ただし、Ｒ３およびＲ４の一方が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである場合、他方は−ＯＲ５または−ＮＨＲ５であり；
あるいはＲ３およびＲ３’は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、１以上のＲ６で置換されていてもよい３〜８員複素環式環を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−６アルコキシルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６のそれぞれは独立に、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−６アルキルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、０、１、または２である]。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、−ＯＨまたはハロから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項４】
Ｒ２のそれぞれが独立にＨ、重水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＯＣＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＲ５、または３〜８員ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項５】
Ｒ２のそれぞれが独立にＨ、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択される、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、１以上のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ３’およびＲ４’が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が独立に、１以上のハロで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルで置換された５〜１２員ヘテロアリール、または−ＯＲ５から選択され；Ｒ３’およびＲ４’が両方ともＨである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項８】
Ｒ５が１以上のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項９】
Ｒ６のそれぞれが独立に重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールのそれぞれは、１以上のハロで置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１１】
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６ハロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルにより置換されていてもよい５〜１２員ヘテロアリールから選択され；Ｒ３’がＨであり；Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロ、−ＯＨ、またはＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい３〜８員複素環式環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が
【化３】
2020533319.tif 000171
［式中、Ｘは、ハロである］
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の構造
【化４】
2020533319.tif 000172
［式中、Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である］を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が
【化５】
2020533319.tif 000173
［式中、Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である］から選択される、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ−１）の構造
【化６】
2020533319.tif 000174
（式中、Ｘはハロであり；ｐは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２である）を有する、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。
【請求項１６】
【表１】
2020533319.tif 000175
2020533319.tif 000176
2020533319.tif 000177
2020533319.tif 000178
2020533319.tif 000179
2020533319.tif 000180
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2020533319.tif 000185
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2020533319.tif 000187
2020533319.tif 000188
2020533319.tif 000189
2020533319.tif 000190
2020533319.tif 000191
2020533319.tif 000192
2020533319.tif 000193
2020533319.tif 000194
2020533319.tif 000195
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなり、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１８】
対象におけるＩＤＨ突然変異により誘発される疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
前記ＩＤＨ突然変異により誘発される疾患が癌であり、癌は固形腫瘍、神経膠細胞腫、または白血病、リンパ腫、もしくは骨髄腫などの血液系悪性腫瘍から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記癌が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、膠芽腫（ＧＢＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）などの胆管癌、軟骨肉腫、巨細胞腫瘍、腸癌、黒色腫、肺癌、または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
式（ＩＶ）の化合物およびそのラセミ混合物またはエナンチオマー
【化７】
2020533319.tif 000196
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の通りに定義され；Ｒａは、ハロ、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣ１−６アルキル）２、
【化８】
2020533319.tif 000197
から選択され；ＲｂはＨまたはＣ１−６アルキルである］。
【国際調査報告】
2020533319.tif 000198
2020533319.tif 000199
2020533319.tif 000200