(57)【要約】  本出願は、腫瘍を撮像および／または検出するための組成物および方法に関する。ある実施形態では、該撮像および／または検出は、腫瘍関連マクロファージを標的としている。幾つかの実施形態では、マンノシル化されたデキストラン構造が、腫瘍関連マクロファージを標的とする、および／または検出するために使用される。幾つかの実施形態では、腫瘍は、１つまたはそれ以上の内臓の腫瘍であることもある。幾つかの実施形態では、検出されおよび／または標的とされる腫瘍は、１つまたはそれ以上の転移性腫瘍であることもある。
2020528059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたはそれ以上の原発性腫瘍を検出するために使用される組成物であって、マンノシル化されたデキストラン化合物を含む前記組成物。
【請求項２】
１つまたはそれ以上の転移性腫瘍を検出するために使用される組成物であって、マンノシル化されたデキストラン化合物を含む前記組成物。
【請求項３】
検出は、マンノシル化されたデキストラン構造の、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）およびＣＤ２０６を発現している他の腫瘍関連免疫細胞への局在化を通して達成される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
転移は肝転移であることがある、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
腫瘍を撮像するために使用される組成物であって、マンノシル化されたデキストラン構造である前記組成物。
【請求項６】
腫瘍を撮像するために使用される組成物であって、デキストラン骨格を有しないマンノシル化された組成物である前記組成物。
【請求項７】
撮像は、乳癌と関連しない腫瘍のためである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
１つまたはそれ以上の腫瘍を撮像するための：９９ｍＴｃチルマノセプトを含む組成物であって、１つまたはそれ以上の腫瘍を撮像するために使用される前記組成物。
【請求項９】
グルコース部分で構成されるマンノシル化されたデキストラン分子構造を含む組成物であって：
デキストランで構成される骨格、デキストラン骨格のグルコース部分に取り付けられた少なくとも１つの連結鎖、少なくとも１つの連結鎖の部分に取り付けられた少なくとも１つのマンノース糖；
および少なくとも１つの連結鎖に取り付けられた１つまたはそれ以上の診断部分
を含む前記組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの連結鎖は、いかなるマンノース部分によっても占められていない、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの他の糖部分は、少なくとも１つの連結鎖に付加されることができて、少なくとも１つの他の糖は、マンノース部分、診断または治療部分のいずれによっても占められていない、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
治療剤をさらに含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
腫瘍を撮像する方法であって：
１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の診断部分が取り付けられたデキストラン骨格を含む化合物を、対象に投与すること；
およびＸ線に基づくコンピュータ技術（ＣＴ）を用いる、単一光子放射のコンピュータ技術（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して、前記対象を撮像すること
を含み；
像は、対象における１つまたはそれ以上の腫瘍における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む、前記腫瘍を撮像する方法。
【請求項１４】
腫瘍を撮像する方法であって：
１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の診断部分が取り付けられたデキストラン骨格を含む化合物を対象に投与すること；
およびＸ線に基づくコンピュータ技術（ＣＴ）を用いない、単一光子放射のコンピュータ技術（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して、前記対象を撮像すること
を含み；
像は、対象における１つまたはそれ以上の腫瘍における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む
前記腫瘍を撮像する方法。
【請求項１５】
対象の撮像は、平面的ガンマ撮像を使用して行うことができて、像は、対象における１つまたはそれ以上の腫瘍における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
乳癌の結果ではない腫瘍を撮像するための、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
化合物は治療剤をさらに含む、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
腫瘍を撮像する方法であって：
１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の治療部分が取り付けられたデキストラン骨格を含む化合物を対象に投与すること；
およびＸ線に基づくコンピュータ技術（ＣＴ）を用いる、単一光子放射のコンピュータ技術（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して、前記対象を撮像すること
を含み、
像は、対象における１つまたはそれ以上の腫瘍における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む、前記腫瘍を撮像する方法。
【請求項１９】
腫瘍を撮像する方法であって：
１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の治療部分が取り付けられたデキストラン骨格を含む化合物を対象に投与すること；
およびＸ線に基づくコンピュータ技術（ＣＴ）を用いない、単一光子放射のコンピュータ技術（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して、前記対象を撮像すること
を含み、
像は、対象における１つまたはそれ以上の腫瘍における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む、前記腫瘍を撮像する方法。
【請求項２０】
対象の撮像は、平面的ガンマ撮像を使用して行われることができて、像は、対象における１つまたはそれ以上の腫瘍における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む、請求項１８〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
乳癌の結果でない腫瘍を撮像するための、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
腫瘍を撮像または検出するための組成物であって、腫瘍が、任意の解剖学的箇所で検出されるかまたは撮像されることができる前記組成物。
【請求項２３】
検出されおよび／または撮像される腫瘍は内臓の腫瘍である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
検出されおよび／または撮像される腫瘍は転移性腫瘍である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
内臓の腫瘍は、肺、結直腸、腎臓、卵巣、前立腺、精巣、膵の癌、リンパ腫等からなる群から選択される癌の結果である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
内臓の腫瘍は原発性腫瘍である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
転移性腫瘍は、肺、結直腸、腎臓、卵巣、前立腺、精巣、膵の癌、リンパ腫等からなる群から選択される癌の結果である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
転移性腫瘍は、原発性癌と同じ組織タイプにある、請求項２４または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
転移性腫瘍は原発性癌と異なる組織にある、請求項２４または２７に記載の組成物。
【請求項３０】
１つまたはそれ以上の腫瘍を検出するために組成物を使用する方法であって、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の組成物を使用する、前記方法。
【請求項３１】
１つまたはそれ以上の転移した腫瘍を検出するための：９９ｍＴｃチルマノセプトを含む組成物であって、１つまたはそれ以上の転移した腫瘍を検出するために使用される前記組成物。
【請求項３２】
組成物であって、腫瘍のサイズを、その質量およびサイズを推定することを含めて定量化するために使用される前記組成物。
【請求項３３】
組成物であって、腫瘍関連マクロファージを撮像するための前記組成物。
【請求項３４】
組成物であって：
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を撮像するための診断部分を含む前記組成物。
【請求項３５】
腫瘍外縁部を決定するために使用されることはない、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３６】
工程は、腫瘍外縁部を決定することを含まない、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
手術中に使用されることはない、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３８】
撮像または検出は手術中ではない、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
樹状細胞を標的とすることに使用されない、請求項２２に記載の組成物。
【請求項４０】
組成物であって：
腫瘍関連マクロファージを標的とするために使用されるマンノシル化された炭水化物構造を含む前記組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の組成物を使用する方法であって、樹状細胞を標的とすることを含まない、前記方法。
【請求項４２】
組成物であって：
１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の診断部分を有するデキストラン骨格を含む前記組成物。
【請求項４３】
組成物であって、１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の治療部分を有するデキストラン骨格を含む前記組成物。
【請求項４４】
腫瘍で活性化されたマクロファージを標的とするために使用される、請求項４２または４３に記載の組成物。
【請求項４５】
方法であって：
１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の診断部分を有する炭水化物骨格を含む組成物を、対象に投与する工程；
ＳＰＥＣＴ／ＣＴを使用して、対象を撮像する工程；
および腫瘍関連マクロファージの存在を決定する工程
を含む前記方法。
【請求項４６】
腫瘍関連マクロファージの数を定量化する工程をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
腫瘍の存在を同定する工程をさらに含む、請求項４５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前から存在する腫瘍の転移を同定する工程をさらに含む、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
治療剤を腫瘍に投与するために、治療剤を含む本明細書に記載される組成物を投与する工程をさらに含む、請求項４５〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
治療剤を転移した腫瘍に投与するために、治療剤を含む本明細書に記載される組成物を投与する工程をさらに含む、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
投与が静脈内である、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
組成物は、９９ｍＴｃ、２１０Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、１３１Ｂａ、１４０Ｂａ、１１Ｃ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１５３Ｇｄ、８８Ｙ、９０Ｙ、９１Ｙ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、１１５ｍＩｎ、１８Ｆ、１３Ｎ、１０５Ｒｈ、１５３Ｓｍ、６７Ｃｕ、６４Ｃｕ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、２２３Ｒａ、６２Ｒｂ、１８６Ｒｅおよび１８８Ｒｅ、３２Ｐ、３３Ｐ、４６Ｓｃ、４７Ｓｃ、７２Ｓｅ、７５Ｓｅ、３５Ｓ、８９Ｓｒ、１８２Ｔａ、１２３ｍＴｅ、１２７Ｔｅ、１２９Ｔｅ、１３２Ｔｅ、６５Ｚｎおよび８９Ｚｒ、および９５Ｚｒからなる群から選択される診断部分を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項５３】
診断部分は６８Ｇａである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
診断部分は９９ｍＴｃである、請求項５２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
マクロファージは、広範囲の活性化された表現型を獲得することができるかまたはそれらの局所環境からの刺激に応答して、それらの活性化された表現型を変化させることができる。変化する表現型を有する活性化されたマクロファージが最初に認識されたときに、これらの異なる活性化された表現型の状態は、活性化されたＴヘルパー細胞のＴｈ１／Ｔｈ２パラダイムに類似する、炎症誘発性（「活性化された」または「Ｍ１」と称することができる）かまたは創傷治癒性（「別の様式で活性化された」、「免疫を抑制する」または「Ｍ２」と称することもできる）のいずれかに分類された。マクロファージの活性化された表現型は、高度に多様であることができて、Ｍ１およびＭ２のいずれかとするマクロファージ活性化された状態の単純な二分する分類は、マクロファージが可能とする表現型の適応性の豊富さを正確に表すとは考えられない。
【０００２】
マクロファージは、マクロファージのマンノース受容体（ＣＤ２０６）をコードする遺伝子を発現する。骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）（および幾つかの樹状細胞）を含むがリンパ球を含まない、マクロファージ以外の幾種かの他の骨髄腫に由来する細胞もＣＤ２０６を発現する。重要なこととして、ＣＤ２０６の発現レベルは、マクロファージがある活性化された表現型の状態に達したときに、大きく変化して上昇することができる。常にまたは必ずではないが一般的に、Ｍ２様の活性化された表現型の状態にあるマクロファージは、Ｍ１様の活性化された状態にあるマクロファージで観察されるＣＤ２０６の発現レベルと比較して高レベルのＣＤ２０６を発現する。腫瘍で活性化されたマクロファージ（ＴＡＭ）は、最も頻繁にＭ２様であり、ＣＤ２０６を高度に発現する。したがって、腫瘍は、大部分、ＴＡＭ、ＭＤＳＣ、および可能性として、高レベルのマクロファージマンノース受容体（ＣＤ２０６）を発現する樹状細胞を含む多数の細胞を含有する。
【０００３】
マクロファージのマンノース受容体（ＣＤ２０６）は、８個の炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）を有する膜貫通Ｃ−タイプのレクチンタンパク質である。ＣＤ２０６のＣＢＤの幾つかを除く全てのＣＢＤ結合マンノースは、他の糖類とも結合する。単一のマンノース分子（マンノースモノマー）およびマンノース以外の糖類のモノマーはＣＤ２０６に対して低親和性を有することが認められている。ＣＤ２０６上の多くのＣＢＤと相互作用することができる多くのマンノース部分を有するリガンドは、ＣＤ２０６と非常に高い親和性の相互作用を形成することができて、したがって、本明細書に記載される組成物は、ＣＤ２０６およびＣＤ２０６を発現しているマクロファージと高い親和性の相互作用を有することができる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＴＡＭのＣＤ２０６に対して高い親和性を有することができる。ＣＤ２０６とそのリガンドとの高親和性の結合は、ＣＤ２０６のリガンドと複数のＣＢＤで発揮される糖類の間の多価相互作用によることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射後２４時間における４Ｔ１．２腫瘍（Ｔ）を有するＢａｌｂ／ｃマウスの側面図を示す図である。腸からの自家蛍光を（Ｉ）と標識。
【図２】Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射後２４時間における４Ｔ１．２腫瘍（Ｔ）を有するＢａｌｂ／ｃマウスの背面図を示す図である。
【図３】Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射後２４時間における４Ｔ１．２腫瘍（Ｔ）を有するＢａｌｂ／ｃマウスの背面図を示す図である。
【図４】４Ｔ１．２腫瘍（Ｔ）を有するＢａｌｂ／ｃマウスの側面図を示す図である。この動物は、Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されなかった（自家蛍光の対照）。腸からの自家蛍光を（Ｉ）と標識。
【図５】図１に示された、Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されたマウスからの解剖された肝臓（Ｌ）、腎臓（Ｋ）、脾臓（Ｓ）および腫瘍（Ｔ）からのＣｙ５．５の蛍光強度を示す擬色像を示す図である。
【図６】結直腸癌および播種性肝転移を有する対象に対する９９ｍＴｃチルマノセプトの投与後に達成された結果と比較した、フルデオキシグルコース（ＦＤＧ）の投与後に達成された結果のＰＥＴ／ＣＴを示す図である。
【図７】結直腸癌および播種性肝転移を有する第２の対象に対する９９ｍＴｃチルマノセプトの投与後に達成された結果と比較した、ＦＤＧの投与後に達成された結果のＰＥＴ／ＣＴを示す図である。
【図８】本明細書に記載された方法のために使用することができる組成物の実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
チルマノセプト（登録商標）（Ｌｙｍｐｈｏｓｅｅｋ（登録商標）、（９９ｍ）Ｔｃ−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）−マンノシルデキストラン）は、１０ｋＤデキストラン骨格に構築されてキレート剤ＤＴＰＡとコンジュゲートされたマンノシル化されたデキストラン分子構造である。チルマノセプトは、ＣＤ２０６に高親和性のリガンドであるように特異的にデザインされている。本発明で具体化された組成物は、アミン末端の連結鎖、または本明細書に記載される他の取付け機構を通してデキストラン骨格に取り付けられた平均約１７個のマンノースおよび５個のＤＴＰＡ部分を有することができる。ある実施形態は、デキストラン骨格に任意のマンノースの空間的配置を変化させることを含むことができる。例えば、マンノースは、あらゆる第３のデキストラン分子に取り付けることができる。本明細書に記載される実施形態は、デキストラン骨格に４個と２５個の間のマンノースを含むことができる。幾つかの実施形態は、２５個を超えるマンノースを含むことができる。ある実施形態では、チルマノセプトを含むがこれに限定されない、本明細書に記載されるもののような、複合糖質の原子価および幾何学的形状が、ＣＤ２０６に対する結合親和性を改善するために変化されている。ＤＴＰＡ部分は、チルマノセプトが、６．０２時間の半減期を有するテクネチウムのガンマ放射性の準安定同位体、９９ｍテクネチウムのイオンを含む種々の放射性イオンで効率的に標識されることを可能にすることもできる。複数のマンノース部分を有する実施形態は、チルマノセプトとＣＤ２０６の間で観察された高い親和性相互作用（ＫＤ＝３×１０−１１）のようなＣＤ２０６との高い親和性の多価相互作用を可能にすることができる。ＣＤ２０６に結合した後、本明細書に記載の組成物は、受容体に媒介されるエンドサイトーシスにより、ＣＤ２０６を発現している細胞中に内在化される。
【０００６】
ＣＤ２０６を高度に発現しているマクロファージ（およびＭＤＳＣ）は、種々の疾患過程に関与する種々の組織中で集合して豊富に見出される。腫瘍関連マクロファージに加えて、ＣＤ２０６を発現している細胞が豊富な１種のそのような疾病は癌である。ある本明細書に記載される実施形態は、癌細胞のようなＣＤ２０６発現細胞を標的とするための組成物を使用する。さらに記載されるように、これらのＣＤ２０６発現細胞を標的とすることにより、これらの細胞は、撮像されて定量化され、および／または本明細書に記載の組成物を使用して処置されることができる。ある実施形態は、腫瘍に進入してＣＤ２０６を標的とする組成物を通してＣＤ２０６発現細胞に局在化して内在化することができる組成物を血液循環中に注入する（または本明細書に記載のもしくは当業者により理解される他の手段によって、血液循環中に放出される）ことを含むことができる。腫瘍に局在化されたチルマノセプトが９９ｍテクネチウムで標識されていれば、腫瘍は、腫瘍中における９９ｍテクネチウムのＣＤ２０６を標的とする組成物の局在化に基づいて、種々のＸ線撮影検査手段により可視化することができる。他の放射性同位体、蛍光性マーカー、または他のレポーター基が、９９ｍテクネチウムを置換することができて、本明細書でさらに記載される同様なＸ線撮影検査の撮像性能を提供する。放射性同位体は、当業者により理解されるリンカー方法またはＤＴＰＡを用いるキレート化を使用して、マンノシル化されたデキストラン分子構造に取り付けることができる。
【０００７】
本明細書に記載の組成物を製造するためのある実施形態は、放射性同位体をキレート剤（ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ以外の他のキレート剤であることもできる）で取り付けることを含む。ある組成物は、キレート化ではない取り付け方法を使用してマンノシル化されたデキストラン構造で放射性同位体を取り付けることにより製造することができる。本明細書に記載の組成物は、放射性同位体でない検出可能な部分を有するマンノシル化されたデキストラン構造であることができる。例えば、マンノシル化されたデキストラン構造は、蛍光性部分で標識されることができる。そのような蛍光性構造は、ＴＡＭおよびＭＤＳＣ上のＣＤ２０６とのその相互作用および結合に基づいて、腫瘍に局在化させるために使用することができる。したがって、腫瘍に局在化された蛍光性構造は、適当な励起により、ヒト観察者（彼らの眼で見る）によるかまたは適当な蛍光性放出波長を検出することができるカメラによる検出および撮像で可視化することができる。本明細書に記載される実施形態は、ＣＤ２０６発現細胞を標的とする組成物を含むことができて、そこで、蛍光性部分で標識された組成物は、ＣＤ２０６に結合する。ある組成物では、該組成物は、腫瘍を検出するために使用することができる。幾つかの実施形態では、組成物は、腫瘍のサイズを測定するために使用することができる。ある実施形態では、組成物は、治療剤を腫瘍および／または癌細胞に送達するために使用することができる。
【０００８】
ある実施形態は、１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の診断部分が取り付けられたデキストラン骨格を含む化合物を含む。実施形態は、請求項１に記載の化合物を含むことができて、該化合物は式（ＩＩ）の化合物である：
【化１】
2020528059.tif 000003
（式中、ｎは１またはそれ以上であり、および各Ｘは、独立にＨ、Ｌ１−Ａ、またはＬ２−Ｒであり；各Ｌ１およびＬ２は独立にリンカーであり；各Ａは、検出部分またはＨを独立に含み；各Ｒは、ＣＤ２０６を標的とする部分またはＨを独立に含み、；およびここで、少なくとも１つのＲはＣＤ２０６を標的とする部分であり、および少なくとも１つのＡは診断部分である）。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＲは、マンノース、フコース、およびｎ−アセチルグルコサミンからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＡはガンマ−放射剤である。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、および１２３Ｉからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、同位体であることができる。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、９９ｍＴｃ、２１０Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、１３１Ｂａ、１４０Ｂａ、１１Ｃ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１５３Ｇｄ、８８Ｙ、９０Ｙ、９１Ｙ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、１１５ｍＩｎ、１８Ｆ、１３Ｎ、１０５Ｒｈ、１５３Ｓｍ、６７Ｃｕ、６４Ｃｕ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、２２３Ｒａ、６２Ｒｂ、１８６Ｒｅおよび１８８Ｒｅ、３２Ｐ、３３Ｐ、４６Ｓｃ、４７Ｓｃ、７２Ｓｅ、７５Ｓｅ、３５Ｓ、８９Ｓｒ、１８２Ｔａ、１２３ｍＴｅ、１２７Ｔｅ、１２９Ｔｅ、１３２Ｔｅ、６５Ｚｎおよび８９Ｚｒ、９５Ｚｒからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＬ１は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される３個までのヘテロ原子によって場合により中断されるＣ２〜１２炭化水素鎖である。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＬ１は、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑＮＨ−を含み、ここで、ｐおよびｑは、整数１から５である。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＬ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される９個までのヘテロ原子によって場合により中断されるＣ２〜１２炭化水素鎖である。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＬ２は、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑＮＨ−を含み、ここで、ｐおよびｑは、独立に整数１から５である。ある実施形態では、少なくとも１つのＡは、コンピュータによる断層撮像（ＣＴ）のために適当な造影剤であり、および少なくとも１つのＡは、ヨード化された分子、イッテルビウムおよびジスプロシウムからなる群から選択される。
【０００９】
定義
本明細書において使用される、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般名、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、または命名法のためのＣＡＳ推薦を使用して与えられる。１つまたはそれ以上の立体化学的特徴が存在する場合には、立体化学のためのＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇルールが、立体化学的順位、Ｅ／Ｚ表記等を表すために使用される。当業者は、名称が与えられれば、命名協定を使用した化合物の構造の系統的分類によるか、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）のような市販のソフトウェアによるかのいずれかで、化合物の構造を容易に確認することができる。
【００１０】
本明細書において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそうでないことを指示していない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ａ官能基」、「ａｎアルキル」、または「ａ残基」への言及は、２つ以上のそのような官能基、アルキル、または残基等の混合体を含む。
【００１１】
特に断りのない限り、本明細書における、組成物中の特定の要素または成分の重量部に対する言及は、明白に他のように記載されていない限り、重量部が表現される組成物または物品中における、要素または成分と任意の他の要素または成分との間の重量関係を表す。したがって、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含有する化合物中には、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在しており、追加の成分が該化合物中に含有されているかどうかにかかわらず、そのような比で存在する。
【００１２】
成分の重量パーセント（ｗｔ．％）は、特に断りのない限り、成分が含まれる調合物または組成物の合計重量に基づく。
【００１３】
本明細書において使用される用語「場合による」または「場合により」は、それに続いて記載される事象または状況が、起こることもあり、または起こらないこともあって、その記載が、前記事象または状況が起こる事例およびそれが起こらない事例を含むことを意味する。
【００１４】
本明細書において使用される用語「対象」は、魚、鳥、爬虫類のような哺乳動物、または両生類であることができる。したがって、本明細書に開示の方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、テンジクネズミまたは齧歯目であることができる。該用語は、特定の年齢または性を表さない。したがって、成人および新生児の対象、ならびに胎児が、雄（男性）か雌（女性）かにかかわらず、包含されることが意図される。一態様において、対象は哺乳動物である。患者とは、疾患または障害に悩まされている対象を指す。用語「患者」はヒトおよび獣医学的対象を含む。
【００１５】
本明細書において使用される用語「処置」とは、疾患、病理学的状態、または障害を、治癒させる、軽快させる、安定化する、または予防する意図をもって、患者に医学的に対処することを指す。この用語は、積極的処置、すなわち、特に疾患、病理学的状態、または障害の改善に向けられた処置を含み、原因の処置、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の原因の除去に向けられた処置も含む。それに加えて、この用語は、一時抑えの処置、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために計画された処置；予防的処置、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の発生を最少化するか、または部分的にもしくは完全に抑制することに向けられた処置；および支援処置、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の改善に向けられた別の特定の治療法を補完するために使用される処置を含む。種々の態様で、該用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象の任意の処置を包含し：（ｉ）疾患にかかりやすくなっている可能性があるが、それにかかっていると未だ診断されていない対象で疾患が起こることを予防すること；（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわち、その発生を阻止すること；または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を起こさせることを含む。一態様において、対象は、霊長類のような哺乳動物であり、さらなる態様では、対象はヒトである。用語「対象」は、飼いならされた動物（例えば、ネコ、イヌ、その他）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、その他）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、テンジクネズミ、ショウジョウバエ、その他）も含む。
【００１６】
本明細書において使用される用語「予防する」または「予防すること」は、あることが特に進行作用により起こることを、阻む、そむける、未然に防ぐ、先を見越して処理する、やめさせる、妨げることを指す。低下、抑制または予防が本明細書で使用される場合、特に他のように指示されない限り、他の２つの語の使用も明白に開示されていることが理解される。
【００１７】
本明細書において使用される、語句「障害のための処置が必要と同定された」等は、障害のための処置の必要性に基づいた対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者によりより早期の診断に基づいて障害のための処置の必要があると同定されて、その後障害のための処置を受けることができる。同定は、一態様において、診断する人によって異なって実施されることがあると考えられる。さらなる態様では、同定が、その後投与する人によって実施されることは可能と考えられる。
【００１８】
本明細書において使用される用語「投与すること」および「投与」は、医薬製剤を対象に提供する任意の方法を指す。そのような方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、皮内投与、バッカル投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉投与、および皮下投与のような注射可能な投与を含む非経口投与を含むが、これらに限定されない。投与は、連続的または断続的にすることができる。
【００１９】
本明細書において使用される用語「接触させる」は、開示された化合物および細胞、標的受容体（例えば、ＣＤ２０６または他の受容体）、または他の生物学的存在物を、該化合物が標的の活性に影響することができるような様式で、直接；すなわち、標的自体と相互作用することにより、または間接的に；すなわち、標的の活性がそれに依存する別の分子、共同因子、因子、もしくはタンパク質との相互作用により、のいずれかで、一緒にすることを指す。
【００２０】
本明細書において使用される用語「有効量」および「効果的な量」とは、所望の結果を達成するために、または望ましくない状態に対して効果を有するために十分な量を指す。例えば、任意の特定の対象に対する特異的な有効量は、診断される障害および障害の重症度；使用される特定の組成物；年齢、体重、一般的健康、性および患者の食事；投与の時；投与経路；使用される特定の化合物の排泄速度；診断されてからの時間；使用される特定の化合物との組合せでまたは同時に使用される薬物および医療技術で周知の同様な因子を含む種々の因子に依存するであろう。例えば、化合物の用量を、所望の診断の効果を達成するために必要なレベル未満のレベルで出発して、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増大させることは、十分当技術内である。所望であれば、効果的な毎日の用量を、投与の目的のために、複数の用量に分割することができる。その結果として、単回の用量の組成物は、毎日の用量を満たすような量またはそれらの約数を含有することができる。投薬は、任意の禁忌の事象で個々の医師により調節されることができる。投薬量は変えることができて、１回またはそれ以上の投与量を毎日１日または数日の間投与することができる。指針は、所与のクラスの薬学製品のために適当な投薬量についての文献で見出すことができる。
【００２１】
本明細書において使用される用語「非侵襲的」とは、任意の器具の対象中への挿入または導入を含まない技法を指すことができる。例えば、診断部分を有する診断剤の投与は、本明細書に記載されるような対象に注射されることができて、次に本明細書に記載される撮像、測定、分析技法を、本明細書に記載される方法を実行するために使用することができる。用語「非侵襲的」は、該用語を本明細書で使用される文脈で考えれば、当業者には明らかであろう。
【００２２】
用語「薬学的に許容される」は、生物学的にまたは他の点でも望ましくないことがない、すなわち、許容されないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こさないかまたは有害な様式で相互作用しない材料を記載する。
【００２３】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容される担体」は、滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌散剤を指す。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のような）、カルボキシメチルセルロースおよび適当なそれらの混合物、植物油（オリーブ油のような）およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤も含有することができる。微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のような種々の抗菌および抗黴剤の含有により確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等のような等張化剤を含むことも望ましい。注射用剤形の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせるアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような薬剤の含有により成し遂げることができる。注射用デポーの形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）のような生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作られる。薬物のポリマーに対する比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度を、制御することができる。デポー注射用製剤は、薬物を、身体の組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルションに捕捉することによっても製造することができる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または滅菌薬剤を使用の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことにより、滅菌することができる。適当な不活性な担体は、ラクトースのような糖類を含むことができる。
【００２４】
「アルキル」は、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等のような基により例示することができる。アルキル基は、置換されていることもまたは非置換のこともある。２個以上の置換基が存在することもできる。置換基は、それ自体が置換されていることもある。置換されている場合には、置換基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、イミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシルであるが、これらに限定されない。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【００２５】
「アルケニル」は、直鎖および分枝鎖基を含む、不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルケニル部分は、少なくとも１つのアルケンを含有しなければならない。「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル等のような基により例示することができる。アルケニル基は、置換されていることもあり非置換のこともある。２個以上の置換基が存在することもできる。置換されている場合には、置換基は、好ましくは、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシである。置換基は、それ自体が置換されていることもある。置換基は、アルケン自体におよび隣接メンバーの原子にまたはアルケニル部分に置かれることもできる。「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」は、２から４個の炭素原子を含有するアルケニル基を指す。
【００２６】
「アルキニル」は、直鎖および分枝鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルキニル部分は、少なくとも１つのアルキンを含有しなければならない。「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル等のような基により例示することができる。アルキニル基は、置換されていることも非置換であることもある。２個以上の置換基が存在することもできる。置換されている場合には、置換基は、好ましくは、アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシルまたはヒドロキシルである。置換基は、それ自体が置換されていることもある。置換基は、アルキン自体にはなくて、アルキニル部分の隣接メンバーの原子にある。「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」は、２から４個の炭素原子を含有するアルキニル基を指す。
【００２７】
「アシル」または「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキル；アルケニル；アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロ炭素環；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルは、カルボニル部分が１〜４個の炭素原子のアルキル鎖により先行される基を指す。
【００２８】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、アシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、炭素環；ヘテロ炭素環；ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００２９】
「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ’を指し、ここで、各Ｒ’は、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。２個のＲ’基が、それ自体で連結されて環を形成していることもある。Ｒ’基は、それ自体がさらに置換されていることもあり、その場合グアニジニルとしても知られる基が、特に、用語「アミノ」の下で考えられる。
【００３０】
「アリール」は、芳香族炭素環基を指す。「アリール」は、フェニルにより例示することができる。アリール基は、置換されていることも非置換であることもある。２個以上の置換基が存在することもできる。置換基は、それ自体が置換されていることもある。置換されている場合には、置換基は、好ましくは、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、またはヒドロキシルであるが、これらに限定されない。
【００３１】
「カルボキシル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを指す。
【００３２】
「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００３３】
「カルボニルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’を指し、ここで、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。２個のＲ’基が、それ自体で連結されて環を形成していることもある。
【００３４】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」は、アリール置換基が、アルキル基を通して結合しているようなアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」は、ベンジルにより例示することができる。
【００３５】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基が、アルキル基を通して結合しているようなヘテロアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。
【００３６】
「炭素環基」または「シクロアルキル」は、一価の飽和または不飽和炭化水素環を意味する。炭素環基は、単環式であるか、または融合、スピロ、または架橋二環式環系である。単環式炭素環基は、環中に３から１０個の炭素原子、好ましくは４から７個の炭素原子、およびより好ましくは５から６個の炭素原子を含有する。二環式炭素環基は、環中に８から１２個の炭素原子、好ましくは９から１０個の炭素原子を含有する。炭素環基は、置換されていることも非置換であることもある。２個以上の置換基が存在することもある。置換基はそれ自体が置換されていることもある。好ましい炭素環基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルを含む。より好ましい炭素環基は、シクロプロピルおよびシクロブチルを含む。最も好ましい炭素環基はシクロプロピルである。炭素環基は芳香族ではない。
【００３７】
本明細書においても使用される場合、用語「診断すること」は、病態の存在または非存在を決定すること、ならびに患者における以前確認された病態の状態を決定または確認することを意味する。例えば、癌の場合には、診断することという用語は、患者における、癌の存在または非存在、癌のステージ、および／または前癌状態の存在、非存在の検出、もしくはステージを決定することを包含する。以前に確認された病態の状態を決定することは、病態（例えば、マクロファージが関連する障害）の、進行、進行がないこと、退行または寛解を決定することも含む。
【００３８】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの部分を指す。好ましくは、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【００３９】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、炭素環中に１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリールは、置換されていることも非置換であることもある。２個以上の置換基が存在することもある。置換されている場合には、置換基は、それ自体が置換されていることもある。好ましい置換基は、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるが、これらに限定されない。好ましいヘテロ芳香族基は、テトラゾイル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジル、およびフラニルを含む。より好ましいヘテロ芳香族基は、ベンゾチオフラニル；チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、およびピリジルを含む。
【００４０】
「ヘテロ原子」は、ヘテロ環式基またはヘテロ芳香族基の環または異成分からなる基の鎖中の炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素、イオウ、および酸素原子からなる群から選択される。２個以上のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有することもある。
【００４１】
「ヘテロ炭素環基」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環式」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する一価の飽和または不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロ炭素環基は、単環式であるか、または融合、スピロ、または架橋二環式環系である。単環式ヘテロ炭素環基は、環中に、３から１０個の炭素原子、好ましくは４から７個の炭素原子、およびより好ましくは５から６個の炭素原子を含有する。二環式ヘテロ炭素環基は、環中に、８から１２個の炭素原子、好ましくは９から１０個の炭素原子を含有する。ヘテロ炭素環基は、置換されていることも非置換であることもある。２個以上の置換基が存在することもある。置換基は、それ自体が置換されていることもある。好ましいヘテロ炭素環基は、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、ピペリジル、およびホモピペリジルを含む。より好ましいヘテロ炭素環基は、ピペリジル、およびホモピペリジルを含む。最も好ましいヘテロ炭素環基はピペリジルである。ヘテロ炭素環基は芳香族ではない。
【００４２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨからなる化学的存在物を意味する。アルコールはヒドロキシ基を含有する。ヒドロキシ基は、遊離であることも保護されていることもある。ヒドロキシの代替的名称はヒドロキシルである。
【００４３】
「連結鎖／連結鎖（複数）」および「リンカー／リンカー（複数）」は、本明細書で互換的に使用されることがある。用語「連結鎖」または「連結鎖（複数）」は、マンノースのような標的とする部分について使用される取付け部分を指してしばしば使用される。用語「リンカー」または「リンカー（複数）」は、リンカーの化学ならびに診断および／または治療部分ならびに前記薬剤の送達と関連する追加の性質を組み込むことができる診断および／または治療部分のために使用される取付け部分を指して使用することができる。これらの用語は、本明細書で互換的に使用されることができるが、それらの意味は、それが使用される文脈を考慮すれば、当業者には明らかであろう。
【００４４】
「メンバー原子」は、炭素、窒素、酸素またはイオウ原子を意味する。メンバー原子は、それらの正常の原子価まで置換されることができる。置換が明記されていなければ、原子価のために要求される置換基は水素である。
【００４５】
「環」は、メンバー原子の環状の集まりを意味する。環は、炭素環、芳香族、またはヘテロ環式またはヘテロ芳香族であることができて、置換されていることも非置換であることもあり、飽和であることも不飽和であることもある。２個以上の置換基が存在することもある。環の主鎖との接合は、融合であることもスピロ環状であることもある。環は単環式であることも二環式であることもある。環は、少なくとも３個のメンバー原子および最大で１０個のメンバー原子を含有する。単環式環は、３から７個のメンバー原子を含有することができて、二環式環は、８から１２個のメンバー原子を含有することができる。二環式環は、それ自体で融合していることもあり、またはスピロ環状であることもある。
【００４６】
「チオアルキル」は、基−Ｓ−アルキルを指す。
【００４７】
「チルマノセプト」は、ＬＹＭＰＨＯＳＥＥＫ（登録商標）化合物の非放射性標識された前駆体を指すことができる。本明細書に記載の組成物は、マンノシルアミノデキストランであることができる。それらは、デキストラン骨格を有することができて、複数のアミノ末端のリンカー（−Ｏ（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２）が、コアのグルコース要素に取り付けられている。それに加えて、マンノース部分は、多くのリンカーのアミノ基にコンジュゲートすることができて、キレート化剤のジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）は、マンノースを含有していない他のリンカーのアミノ基にコンジュゲートすることができる。本明細書に記載の組成物は、デキストラン骨格を有することができて、その中で、複数のグルコース残基がアミノ末端のリンカーを含む：
【化２】
2020528059.tif 000004
【００４８】
マンノース部分は、アミジンリンカーを通してリンカーのアミノ基にコンジュゲートすることができる：
【化３】
2020528059.tif 000005
【００４９】
キレート化剤ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）は、アミドリンカーを通してリンカーのアミノ基にコンジュゲートすることができる：
【化４】
2020528059.tif 000006
【００５０】
米国でＬＹＭＰＨＯＳＥＥＫ（登録商標）に対して承認された処方の情報に記載されているように、チルマノセプトは、デキストラン３−［（２−アミノエチル）チオ］プロピル１７−カルボキシ−１０，１３，１６−トリス（カルボキシメチル）−８−オキソ−４−チア−７，１０，１３，１６−テトラアザヘプタデカ−１−イル３−［［２−［［１−イミノ−２−（Ｄ−マンノピラノシルチオ）エチル］アミノ］エチル］チオ］プロピルエーテル錯体という化学名を有し、以下の分子式：［Ｃ６Ｈ１０Ｏ５］ｎ・（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ９Ｓ９９ｍＴｃ）ｂ・（Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２）ｃ・（Ｃ５Ｈ１１ＮＳ）ａを有し、３〜８個のコンジュゲートＤＴＰＡ分子；１２〜２０個のコンジュゲートマンノース分子；および遊離のままの０〜１７個のアミン側鎖を含有する。チルマノセプトは、以下の一般的構造：
【化５】
2020528059.tif 000007
を有する。
【００５１】
グルコースのある部分は、取り付けられたアミノ末端のリンカーを有することができない。
【００５２】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基を指し、ここで、Ｒ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環、ヘテロ炭素環；ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００５３】
「スルホニルアミノ」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’基を指し、ここで、各Ｒ’は、独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００５４】
本明細書に記載される化合物は、１つまたはそれ以上の二重結合を含有することができて、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の配座異性体を生じさせる可能性がある。特に断らない限り、本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
【００５５】
特に断らない限り、実線としてのみ示されておよび楔または断続線として示されていない化学結合を有する式は、各可能な異性体、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびラセミまたはスカレミック混合物のような異性体の混合物を考慮している。本明細書に記載される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含有することができて、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる可能性がある。特に断らない限り、本発明は、全てのそのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を製造するために使用される合成手順の過程の間に、または当業者に知られたラセミ化またはエピマー化手順を使用して、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
【００５６】
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性の形態で存在する。光学活性化合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳが、そのキラル中心（単数または複数）について分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の様子を表示するために使用され、（−）またはｌで該化合物は左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付けられた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが、互いに重ね合わすことができない鏡像であることを除いて同一である。特異的立体異性体は、エナンチオマーと称することもできて、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物の多くは、１つまたはそれ以上のキラル中心を有することができて、それ故異なるエナンチオマーの形態で存在することができる。所望であれば、キラル炭素は、アステリスク（＊）で表すことができる。開示された式で、キラル炭素への結合が直線で描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）の両方の配置、したがって、両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物が、式内に包含されていると理解される。当技術分野で使用されるように、キラル炭素について、絶対配置を特定することが所望である場合、キラル炭素への結合の一方を、楔として描くことができて（面より上の原子に対する結合）および他方を短い平行な線の列または楔であるとして描くことができる（面より下の原子に対する結合）。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇのシステムを、キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を帰属させるために使用することができる。
【００５７】
本明細書に記載される化合物は、それらの天然同位体の存在量および非天然の存在量の両方で原子を含むことができる。開示された化合物は、１個またはそれ以上の原子が通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、記載された化合物と同一の、同位体標識されたまたは同位体で置換された化合物であることができる。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、イオウ、フッ素および塩素の同位体を含む。化合物は、前に言及された同位体および／または他の原子の他の同位体を含有するそれらのプロドラッグをさらに含み、前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。ある同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチル化された、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出可能なことのために使用することができる。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きい代謝性安定性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した投薬必要性から生じたある利点を提供することができて、それ故、幾つかの状況で好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物およびそれらのプロドラッグは、非同位体標識された試薬を、容易に入手できる同位体標識された試薬で置換することによる下の手順を実施することにより、一般的に製造することができる。
【００５８】
化学物質は、多形性形態または変態と称される配置の異なる状態で存在する固体を形成することが知られている。多形性の物質の異なる変態は、それらの物理的性質が大きく異なることができる。本発明による化合物は、異なる多形性形態で存在することができて、特定の変態が準安定であることが可能である。特に断らない限り、本発明は、全てのそのような可能な多形性形態を含む。
【００５９】
本発明で開示された、ある材料、化合物、組成物、および成分は、市販で得られるかまたは当業者に一般的に知られている技法を使用して、容易に合成することができる。例えば、開示された化合物および組成物の製造で使用される出発原料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ウィスコンシン州）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ＭｏｒｒｉｓＰｌａｉｎｓ、ニュージャージー州）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ペンシルバニア州）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州）のような商業的供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）；Ｒｏｄｄの  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻および補巻（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）；Ｍａｒｃｈの  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）；およびＬａｒｏｃｋの  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）のような参考文献で説明されている手順に従って、当業者に知られている方法により製造されるかのいずれかである。
【００６０】
明白に他のように明記されていない限り、本明細書で説明される任意の方法は、その工程が特定の順で実施されることが必要であると解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の請求項がその工程により続けられる順序を実際に挙げていないかまたは工程が特定の順序に限定されるべきことが、請求項または記載で他のように特に言明されていない場合、順序が推論されることは、あらゆる点で決して意図されない。このことは：工程の配列または操作の流れに関する論理の事項；文法的編成または句読点から誘導される平易な意味；および明細書に記載される実施形態の数またはタイプを含む、解釈のためのどのような可能な不明確な基準に対しても成り立つ。
【００６１】
本発明の組成物を製造するために使用される成分ならびに本明細書で開示された方法の中で使用されるべき組成物それ自体が開示される。これらのおよび他の材料が本明細書で開示されて、これらの材料の組合せ、部分集合、相互作用、群、その他が開示される場合、これらの化合物の各種々の個々のおよび集合的組合せおよび並べ替えへの特定の論及は、明示的に開示することができないが、各々が特異的に考慮されて本明細書に記載されることは理解される。例えば、特定の化合物が開示されて論じられるおよび該化合物を含む多くの分子に生じさせることができる多くの変態が論じられる場合、特に反対のことが指示されていない限り、可能な化合物および変態の各々およびあらゆる組合せおよび並べ替えが特に考慮される。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラスが開示されたなら、ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスおよび組合せ分子の例、Ａ−Ｄが開示されたならば、その場合には、たとえ、各々が個々に挙げられていなくても、各々が個々におよびまとめて考慮され、組合せ、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されたと考えられることを意味する。同様に、これらの任意の部分集合または組合せも開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの部分群が開示されたとみなされるであろう。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法における工程を含むが、これらに限定されない本出願の全ての態様に適用される。したがって、実施することができる種々の追加の工程があるならば、これらの追加工程の各々を、本発明の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組合せで実施することができると理解される。
【００６２】
本明細書で開示された組成物は、ある機能を有すると理解される。開示された機能を実行するためのある構造の要件が本明細書で開示されて、開示された構造と関連する同じ機能を実行することができる種々の構造があること、およびこれらの構造が典型的には同じ結果を通常は達成するであろうということが理解される。
【００６３】
化合物
本発明の実施形態は、１種またはそれ以上の活性な薬学的成分を送達するために取り付けられたＣＤ２０６を標的とする部分（例えばマンノース）を含むことができるポリマー（例えば炭水化物）骨格を含む担体構造を使用することができる。そのような構造の例は、マンノシルアミノデキストラン（ＭＡＤ）を含み、それは、骨格のグルコース残基にマンノース分子をコンジュゲートさせた、および骨格の他のグルコース残基に活性薬学的成分をコンジュゲートさせたデキストラン骨格を含むことができる。チルマノセプトはＭＡＤの特定の例である。ＤＴＰＡがコンジュゲートしていないチルマノセプトであるチルマノセプトの誘導体はＭＡＤのさらなる例である（ｍ−チルマノセプトと称されることもある）。
【００６４】
幾つかの実施形態では、本発明は、デキストランを主とする部分または１つもしくはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分を有する骨格を含む化合物を提供する。デキストランを主とする部分は、参照によってその全体で本明細書に組み入れる米国特許第６，４０９，９９０号（‘９９０特許）に記載されているものと同様なデキストラン骨格を一般的に含む。したがって、該骨格は、主としてα−１，６グリコシド結合により連結された複数のグルコース部分（すなわち、残基）を含む。α−１，４および／またはα−１，３結合のような他の連結が存在することもある。幾つかの実施形態では、あらゆる骨格部分が置換されているとは限らない。幾つかの実施形態では、ＣＤ２０６を標的とする部分は、デキストラン骨格のグルコース残基の約１０％と約５０％の間、またはグルコース残基の約２０％と約４５％の間、またはグルコース残基の約２５％と約４０％の間で取り付けられている。幾つかの実施形態では、３個のグルコース残基が全て置換されていることもある。幾つかの実施形態では、４個のグルコース残基が全て置換されていることもある。幾つかの実施形態では、５個のグルコース残基が全て置換されていることもある。幾つかの実施形態は、３個のグルコース残基毎に位置する１個のマンノースを含むことができる。幾つかの実施形態は、４個のグルコース残基毎に位置する１個のマンノースを含むことができる。幾つかの実施形態は、５個のグルコース残基毎に位置する１個のマンノースを含むことができる。幾つかの実施形態では、デキストランを主とする部分は、約５０〜１００キロドルトン（ｋＤａ）である。デキストランを主とする部分は、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、または少なくとも約９０ｋＤａであることができる。デキストランを主とする部分は、約１００ｋＤａ未満、約９０ｋＤａ未満、約８０ｋＤａ未満、約７０ｋＤａ未満、または約６０ｋＤａ未満であることができる。幾つかの実施形態では、デキストラン骨格は、約１ｋＤａと約５０ｋＤａの間の分子量（ＭＷ）を有するが、一方、他の実施形態では、デキストラン骨格は、約５ｋＤａと約２５ｋＤａの間のＭＷを有することができる。複数の実施形態で、デキストラン骨格は、約１０ｋＤａのような約８ｋＤａと約１５ｋＤａの間のＭＷを有することができる。一方、他の実施形態ではデキストラン骨格は、約２ｋＤａのような約１ｋＤａと約５ｋＤａの間のＭＷを有することができる。組成物のある実施形態は、約１から約５ｋＤａ、約１から約１０ｋＤａ、約１から約１５ｋＤａ、約５から約１２ｋＤａ、約５から約１０ｋＤａの間の骨格を含むことができて、それらの間で変化する。幾つかの実施形態では、組成物は、約３から約７個の間のマンノース分子、約５から約１０個のマンノース分子、約１０から約１５個のマンノース分子、約１５から約２０個のマンノース分子、約１６から約１７個のマンノース分子を含むことができて、それらの間で変化する。幾つかの実施形態では、骨格は、約１から約３ｋＤａであることができて、約３から約７個のマンノース分子をさらに含むことができる。幾つかの実施形態では、骨格は、約１０ｋＤａであることができて、約１５から約２０個、または約１６から約１７個のマンノース分子をさらに含むことができる。１実施形態は、約１０ｋＤａである骨格を含むことができて、約１６から約１７個のマンノース分子をさらに含む。そのような構成は、予想外に卓越したおよび改善された溶解度、改善された透明性、改善された注射可能性および分布を有する。
【００６５】
幾つかの実施形態は、デキストラン骨格でない骨格を含むこともある。幾つかの実施形態は、デキストランを含まない単糖を主とする骨格を含むこともある。本明細書に記載される炭水化物を主とする担体分子の骨格は、デキストラン以外のグリカンを含むことができて、ここで、グリカンは、複数の単糖残基（すなわち、糖残基または変態された糖残基）を含む。ある実施形態では、グリカン骨格は、十分な単糖残基、ならびに場合により１つまたはそれ以上のアミノ酸、ポリペプチドおよび／または脂質のような基を有して、約１から約５０ｋＤａのＭＷを示す。該グリカンはオリゴ糖または多糖類を含むことができる。当業者により認識されるように、本明細書に含有される開示を考慮すれば、「デキストラン」骨格に言及するとき、本明細書に記載される化合物中において、他の単糖残基が置換されていることが考えられる。ＣＤ２０６を標的とするために使用される炭水化物骨格を主とする担体分子の追加の記載は、ＰＣＴ出願の米国特許出願第２０１７／０５５２１１号に記載されており、それは、参照によってその全体で本明細書に組み入れる。
【００６６】
骨格が１個またはそれ以上の第一級炭水化物（単糖類）とコンジュゲートされている任意の実施形態で、そのような炭水化物は：フコース、アラビノース、アロース、アルトロース、グルコース、ガラクトース、グルコース、ガラクトサミン、ｎ−アセチルガラクトサミン、ハメロース、リキソース、レボグルコースノン、マンノース、マンニトール、マンノサミン、ｎ−アセチルマンノサミン、リボース、ラムノース、トレオース、タロース、キシロースおよび前述の２種以上の組合せの１つまたはそれ以上を含む任意の種々の糖および変態された糖残基（例えば、硫酸化された、臭素化された、または窒素化された糖残基）を含むことができる。ある実施形態では、本発明における組成物の骨格は、グルコースを含まない、任意の適当なポリマーであることがある炭水化物部分を含むこともある。これらの部分は、例えば、フコース、ｎ−アセチルグルコースアミン、ｎ−アセチルガラクトースアミン、ガラクトース、ニューラミネート等を含むことができるが、これらに限定されない。骨格は、不均一で、糖および／または炭水化物の２種以上の種を含有することもある。
【００６７】
本明細書に記載される組成物、キット、診断方法、および治療方法で使用される担体分子は、診断用および／または治療用の部分（例えば、細胞傷害性薬剤）を送達するために使用される。担体分子は、検出可能な部分が該分子に、直接または間接的に（例えば、連結鎖を使用して）のいずれかで取り付けられることを可能にする１つまたはそれ以上の特徴を含む。幾つかの実施形態では、炭水化物を主とする骨格は、約１ｋＤａと約５０ｋＤａの間のＭＷを有するが、他の実施形態では、炭水化物を主とする骨格は、約５ｋＤａと約２５ｋＤａの間のＭＷを有する。さらに他の実施形態では、炭水化物を主とする骨格は、約１０ｋＤａのような約８ｋＤａと約１５ｋＤａの間のＭＷを有する。一方、他の実施形態では、炭水化物を主とする骨格は、約２ｋＤａのような約１ｋＤａと約５ｋＤａの間のＭＷを有する。炭水化物を主とする骨格のＭＷは、インフラマソームに媒介される障害に基づいて選択することができる。それに加えて、‘９９０特許のデキストラン骨格と異なって、本明細書に記載される炭水化物を主とする骨格は、架橋を有しないことが必要であるとは限らず、より大きいＭＷ骨格（＞５０ｋＤａ）が幾つかの事例で使用されている。
【００６８】
任意の種々の検出可能部分を、種々の目的で、担体分子に、直接または間接的に取り付けることができる。本明細書において使用される用語「検出可能部分」または「診断部分」（これらの用語は互換的に使用されることがある）は：（１）担体分子に取付けすることができる；（２）ヒトに毒性でない；および（３）直接または間接的に検出可能なシグナル、特に、測定可能であるだけでなく、その強度が検出可能部分の量と関連する（例えば、比例する）シグナルを提供する原子、同位体、または化学構造を意味する。シグナルは、分光学的、電気、光学、磁性、聴覚型の、放射性シグナル、または触接検出手段を含む任意の適当な手段により、ならびに本明細書に記載される測定方法により検出することができる。
【００６９】
適当な検出可能部分は、放射性同位体（放射性核種）、蛍光団、化学発光剤、生物発光剤、磁性部分（常磁性部分を含む）、金属（例えば、造影剤として使用するため）、ＲＦＩＤ部分、酵素的反応体、比色放出剤、染料、および粒子形成剤を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
特定の例として、適当な診断部分は：
−  ガドリニウム（Ｇｄ３＋）のような磁性共鳴撮像（ＭＲＩ）、常磁性および超常磁性酸化鉄のような超常磁性材料のために適当な造影剤；
−  ヨード化された分子、イッテルビウムおよびジスプロシウムのようなコンピュータによる断層（ＣＴ）撮像のために適当な造影剤；
−  ９９ｍＴｃ、２１０Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、１３１Ｂａ、１４０Ｂａ、１１Ｃ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１５３Ｇｄ、８８Ｙ、９０Ｙ、９１Ｙ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、１１５ｍＩｎ、１８Ｆ、１３Ｎ、１０５Ｒｈ、１５３Ｓｍ、６７Ｃｕ、６４Ｃｕ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、２２３Ｒａ、６２Ｒｂ、１８６Ｒｅおよび１８８Ｒｅ、３２Ｐ、３３Ｐ、４６Ｓｃ、４７Ｓｃ、７２Ｓｅ、７５Ｓｅ、３５Ｓ、８９Ｓｒ、１８２Ｔａ、１２３ｍＴｅ、１２７Ｔｅ、１２９Ｔｅ、１３２Ｔｅ、６５Ｚｎおよび８９Ｚｒ、９５Ｚｒ；または他のキレート可能な同位体（単数または複数）のようなシンチグラフの撮像（またはシンチグラフィー）のために適当な放射性同位体；
−  ９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、および１２３Ｉのような単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために適当なガンマ−放射剤。
−  光学撮像のために適当な染料および蛍光剤
−  １８Ｆ、１３Ｎ、６４Ｃｕ、２２３Ｒｂのような陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のために適当な薬剤
を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
診断または治療部分は、直接取付けによるかまたは担体分子に取り付けられたキレート化剤を使用するような種々の方法で、担体分子に取り付けることができる。幾つかの実施形態では、診断または治療部分は、担体骨格に取り付けられた連結鎖（複数）を使用して取り付けることができる。その後で、および記載されるように、直接攻撃によるような結び目が、１つまたはそれ以上の連結鎖のアミノ基にコンジュゲートすることができて、それに診断または治療部分を結合するために使用することができる。幾つかの事例で、グルコース部分は、取り付けられたアミノチオール連結鎖を有しなくてもよいことが注目されるべきである。ある実施形態は、単一のタイプの診断または治療部分または異なる診断および／または治療部分の混合物を含むこともある。例えば、本明細書に開示された化合物の実施形態は、ＭＲＩのために適当な造影剤およびシンチグラフ撮像のために適当な放射性同位体、および本明細書に記載される診断および／または治療部分のさらなる組合せを含むこともある。幾つかの実施形態では、ガリウム（例えば、６８Ｇａ）が、像分解の卓越した結果のために好ましいこともある。
【００７２】
１つまたはそれ以上の診断または治療部分は、適当なキレート化剤を使用して１つまたはそれ以上の連結鎖に取り付けることができる。適当なキレート化剤は、例えば、テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、メルカプトアセチルグリシルグリシル−グリシン（ＭＡＧ３）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、ジメルカプトコハク酸、ジフェニルエチレンジアミン、ポルフィリン、イミドジ酢酸、およびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のような当業者に知られているものまたは今後開発されるものを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
組成物のある実施形態は、約１から約５ｋＤａ、約１から約１０ｋＤａ、約１から約１５ｋＤａ、約５から約１２ｋＤａ、約５から約１０ｋＤａの間、およびその間の範囲にある骨格を含むことができる。幾つかの実施形態では、組成物は、約２から約７個の間のマンノース分子、約５から約１０個のマンノース分子、約１０から約１５個のマンノース分子、約１５から約２８個のマンノース分子、約１６から約１７個のマンノース分子、およびその間の範囲を含むこともある。幾つかの実施形態では、骨格は、約１から約３ｋＤａであることもあり、さらに約３から約７個のマンノース分子を含むこともある。幾つかの実施形態では、骨格は、約１０ｋＤａであることもあり、さらに約１５から約から約２０個、または約１６から約１７個のマンノース分子を含むこともある。
【００７４】
幾つかの実施形態では、ＣＤ２０６を標的とする部分は、マンノース、フコース、フコイド、ガラクトース、ｎ−アセチルガラクトサミン、およびｎ−アセチルグルコサミンおよびこれらの組合せから選択されるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、標的とする部分は、デキストラン骨格のグルコース残基の約１０％と約５０％の間、またはグルコース残基の約２０％と約４５％の間、またはグルコース残基の約２５％と約４０％の間に取り付けられる。（合成技法は若干の変動性を生じるであろうから、本明細書で言及されるＭＷ、ならびにデキストラン骨格に取り付けられた受容体基質、リンカー、および診断部分のコンジュゲーションの数および程度は、担体分子の所与の量の平均量に言及していることに注意すべきである）。
【００７５】
幾つかの実施形態では、１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の検出標識は、デキストランを主とする部分にリンカーを通して取り付けられる。リンカーは、骨格部分の約５０％から約１００％または約７０％から約９０％に取り付けられることもある。複数のリンカーを有する実施形態では、リンカーが同じであることも異なっていることもある。幾つかの実施形態では、リンカーは、アミノ末端のリンカーである。幾つかの実施形態では、リンカーは−Ｏ（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ−を含むことができる。幾つかの実施形態では、リンカーは、炭素、酸素、イオウ、窒素およびリンから選択される１から２０個のメンバー原子の鎖であることができる。リンカーは、直鎖であることも分枝であることもある。リンカーは、ハロ基、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルのようなアルキル基、Ｃ１〜４アルケニルのようなアルケニル基、Ｃ１〜４アルキニルのようなアルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、ニトロ基、アジドアルキル基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、ヘテロ環式基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、−ＮＨ−ＮＨ２；＝Ｎ−Ｈ；＝Ｎ−アルキル；−ＳＨ；−Ｓ−アルキル；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ）−等を含むが、これらに限定されない１個またはそれ以上の置換基で置換されていることもある。他の適当なリンカーは、当業者に知られている。
【００７６】
幾つかの実施形態では、１つまたはそれ以上の診断および／または治療部分を、生分解性リンカーを通して取り付けることができる。幾つかの実施形態では、生分解性リンカーは、ヒドラゾン部分のような酸に敏感な部分を含む。ある実施形態では、リンカーは、リンカーに取り付けられた生分解性部分を含む。
【００７７】
幾つかの実施形態では、治療および診断方法で使用される担体分子および本明細書に記載の組成物は、担体分子に、検出可能な部分の位置でまたはそれらと関連してのいずれかで取り付けられた治療剤を含むことができる。本明細書において使用される用語「治療剤」は、疾患または他の状態を治癒させるかまたは排除することに効果的な原子、同位体、または化学構造、そのうえに、疾患または他の状態の有害な効果を低下させ、進行を遅らせまたは軽快させることに効果的なものを意味する。治療剤は、細胞傷害性薬剤を含むことができる。
【００７８】
幾つかの実施形態で、治療剤は、マクロファージおよび周囲のマクロファージ環境中の組織を殺害する能力を有する高エネルギー殺害同位体を含む。適当な放射性同位体には：２１０／２１２／２１３／２１４Ｂｉ、１３１／１４０Ｂａ、１１／１４Ｃ、５１Ｃｒ、６７／６８Ｇａ、１５３Ｇｄ、９９ｍＴｃ、８８／９０／９１Ｙ、１２３／１２４／１２５／１３１Ｉ、１１１／１１５ｍＩｎ、１８Ｆ、１３Ｎ、１０５Ｒｈ、１５３Ｓｍ、６７Ｃｕ、６４Ｃｕ、１６６Ｈｏ、２２３Ｒｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅおよび１８８Ｒｅ、３２／３３Ｐ、４６／４７Ｓｃ、７２／７５Ｓｅ、３５Ｓ、１８２Ｔａ、１２３ｍ／１２７／１２９／１３２Ｔｅ、６５Ｚｎおよび８９／９５Ｚｒが含まれる。
【００７９】
幾つかの実施形態では、治療剤は：Ｂｉ、Ｂａ、Ｍｇ、Ｎｉ、Ａｕ、Ａｇ、Ｖ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｗ、Ｔｉ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｏｓ、Ｓｎ、Ｂｒ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｌｉ、Ｓｂ、Ｆ、Ｃｒ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｉ、Ｒｈ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓ、ＺｎおよびＺｒからなる群から選択されるが、これらに限定されない非放射性種を含む。
【００８０】
幾つかの実施形態では、治療剤は、細胞分裂抑制剤、アルキル化剤、抗代謝剤、抗増殖剤、チューブリン結合剤、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、アントラサイクリン薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオシド、プテリジン薬物、ジイネン（ｄｉｙｎｅｎｅ）、ポドフィロトキシン、毒性酵素、および放射線感受性増強薬からなる群から選択することができる。例として、治療剤は、メクロレタミン、トリエチレンホスホロアミド、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、トリアジクオン、ニトロソ尿素化合物、アドリアマイシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ドキソルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ミトラマイシン、ストレプトニグリン、ジクロロメトトレキセート、ミトマイシンＣ、アクチノマイシン−Ｄ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、フトラフール、６−メルカプトプリン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、エトポシドホスフェート、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン、ビンデシン、リューロシン、タキソール、タキサン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、テノポシド、コルチシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロパノロール、ピューロマイシン、リシンサブユニットＡ、アブリン、ジフテリア毒素、ボツリヌム、シアンギノシン、サキシトキシン、シガトキシン、破傷風、テトロドトキシン、トリコテセン、ベルコロゲン、コルチコステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、アロマターゼ抑制剤、カリケアマイシン、エスペラマイシン、およびダイネマイシンからなる群から選択することができる。
【００８１】
治療剤がホルモンまたはホルモンアンタゴニストであることができる実施形態では、治療剤は、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン、メドロプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、テストステロン、およびアミノグルテチミドからなる群から選択されることもある。
【００８２】
治療剤がプロドラッグである実施形態では、治療剤は、より活性な細胞傷害性遊離薬物に変化することができる、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、（−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロサイトシネム、および５−フルオロウリジンプロドラッグからなる群から選択されることもある。
【００８３】
治療剤は、種々の方法で担体分子に取り付けることができる。幾つかの実施形態では、１つまたはそれ以上の連結鎖を骨格分子にコンジュゲートさせることができて、キレート化剤は、１つまたはそれ以上の連結鎖に（例えば、アミノ末端の連結鎖（複数）のアミノ基に）コンジュゲートすることができる。キレート化剤は、治療剤をそれに結合するために使用することができる。適当なキレート化剤は、当業者に知られているものまたは今後開発されるもの、例えば、テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、メルカプトアセチルグリシルグリシル−グリシン（ＭＡＧ３）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、ジメルカプトコハク酸、ジフェニルエチレンジアミン、ポルフィリン、イミドジ酢酸、およびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のようなものを含む。
【００８４】
本明細書に記載される高分子化合物は、任意の種々の薬学的に許容される担体および媒体を使用して、種々の方法で投与することができる。例えば、取り付けられた１つまたはそれ以上の検出可能部分および／または治療剤を有する担体分子を、薬学的に許容される担体との組合せで含む医薬製剤は、静脈注射、皮下注射、皮内注射、実質組織導入、吸入、肺洗浄、坐薬、または経口、舌下、脳内、眼内、鼻腔内、または耳内の導入により投与することができる。
【００８５】
結核を診断および／または処置するための実施形態では、検出可能部分は６８Ｇａを含み、治療剤は６８Ｇａおよび／またはＧａを含む。複数の実施形態で、結核の診断および処置の両方のための組成物が提供されて、ここで、６８ＧａおよびＧａ（すなわち非放射性Ｇａ）の両方が担体分子にコンジュゲートされる。
【００８６】
当業者に知られているかまたはその後発見される種々の他のリンカーが−Ｏ（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２の代わりに（またはそれに加えて）使用される。これらは、例えば、ｒが２から１２であるアルキレンジアミン（Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２）；ｒが２から１２であるアミノアルコール（ＨＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２）；ｒがｒ２から１２であるアミノチオール（ＨＳ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２）；カルボキシが場合により保護されたアミノ酸；エチレンおよびポリエチレングリコール（Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ここで、ｎは１〜４である）のような二官能性リンカー基を含む。適当な二官能性ジアミンは、エチレンジアミン、１，３−プロパンジアミン、１，４−ブタンジアミン、スペルミジン、２，４−ジアミノ酪酸、リジン、３，３’−ジアミノジプロピルアミン、ジアミノプロピオン酸、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、２−（４−アミノフェニル）エチルアミン、および同様な化合物を含む。β−アラニン、γ−アミノ酪酸またはシステインのような１つもしくはそれ以上のアミノ酸、またはジ−もしくはトリ−アラニンのようなオリゴペプチドも、二官能性リンカー分子として使用することができる。
【００８７】
他の二官能性リンカーは：
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−、ここで、ｒは２〜５である、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−、ここで、ｒは２〜５である、
−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、
−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、ここでｒは１〜５である、
−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−、ここでｒは２〜５である、
−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、ここでｒは１〜５である、
−Ｓ−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、
−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、および
−ＮＨ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ２Ｈ）−
を含む。
【００８８】
本発明で有用な構造の例は、チルマノセプトおよびｍ−チルマノセプトのようなマンノシルアミノデキストラン（ＭＡＤ）を含む。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＣＤ２０６を標的とする部分が取り付けられたデキストランを主とする部分は、式（Ｉ）の化合物であることができる：
【化６】
2020528059.tif 000008
（式中、＊は、診断または治療部分を取り付けることができる点を示す）。ある実施形態では、診断または治療部分は、リンカーを通して取り付けることができる。ある実施形態では、ｘは、約１０から約２５の間、約５から約２５の間、約１０から約２０の間、約１５から約２５の間、約１５から約２０の間であることができて、それらの間で変化する。幾つかの実施形態では、ｙは、約３５と約７０との間、約４０と約７０との間、約５０と約６５との間であることができてそれらの間で変化する。幾つかの実施形態では、ｚは、約４０から約７０の間、約５０から約６５の間、約５０から約６０の間であることができて、それらの間で変化する。
【００８９】
他の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であることができる：
【化７】
2020528059.tif 000009
（式中、
各Ｘは、独立にＨ、Ｌ１−Ａ、またはＬ２−Ｒであり；各Ｌ１およびＬ２は、独立にリンカーであり；
各Ａは、独立に検出標識またはＨを含み；
各Ｒは、独立にＣＤ２０６を標的とする部分またはＨを含み；および
ｎは１以上の整数である）。
【００９０】
ある実施形態では、Ｌ１は上で記載されたリンカーである。ある実施形態では、Ｌ２は上で記載されたリンカーである。
【００９１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の投薬は、約５〜５００μｇの間の化合物、約２００〜３００μｇの間の化合物、約１００〜３００μｇの間の化合物、約１００〜２００μｇの間の化合物、約５０〜４００μｇの化合物、約１２５〜１７５μｇの化合物、約１５０μｇの化合物を含むことができて、それらの間で変化する。ある実施形態では、放射性標識の量は、変化することができて用量の放射能に影響する。例えば、約０．１〜５０ｍＣｉ、約０．５〜１０ｍＣｉ、約１０〜５０ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ、約５〜２５ｍＣｉ、約１〜１５ｍＣｉの放射能、およびそれらの間で変化する。
【００９２】
合成
本発明の化合物は、開示されたスキームで示された反応を使用することにより、それに加えて文献で知られている、実験の部で例示された、または当業者には明らかな他の標準的操作で製造することができる。以下の例は、本発明がより完全に理解されるために提供され、例示にすぎず、限定するものと解釈されるべきではない。明確にするために、複数の置換基が本明細書で開示された定義の下に可能とされる場合に、比較的少ない置換基を有する例が示されている。
【００９３】
開示された各方法は、追加の工程、操作、および／または成分をさらに含むことができると考えられる。任意の１つまたはそれ以上の工程、操作、および／または成分が、場合により本発明から省略されることができるということも考えられる。開示された方法は、開示された化合物を提供するために使用することができると理解される。開示された方法の生成物は、開示された組成物、キット、および使用で使用することができることも理解される。
【００９４】
本発明の化合物は、当業者に知られている任意の数の方法により合成することができる。例えば、リンカー２は、無水コハク酸環を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートにより開環させることにより合成することができる。生じたカルボン酸は、ＥＤＣカップリング試薬を使用して、対応するＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルに変換される。次に、ＭＡＤは、リンカー２とアミド連結を形成させることにより官能化される。次に、Ｂｏｃ保護基を、希酸性状態下で（典型的にはＤＭＳＯ中３０〜４０％のトリフルオロ酢酸）除去して４を得ることができる。希酸性状態は、デキストラン骨格中に存在するグリコシド連結のいかなる望ましくない開裂も避けるために必要とされる。生じた官能化されたＭＡＤはサイズ排除濾過により精製することができる。
【００９５】
【化８】
2020528059.tif 000010
【００９６】
スキーム１：ＭＡＤの変態のための合成経路Ａ
あるいは、本発明による化合物は、スキーム２に従って合成することができる。ＭＡＤの遊離の第一級アミン基は、無水状態で過剰のラクトンと反応させることができる。未反応のラクトンが、減圧下で除去されて変態されたＭＡＤ６を得ることができる。対応するヒドラジン誘導体７は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用して、還元的アミノ化反応により製造することができる。
【００９７】
【化９】
2020528059.tif 000011
【００９８】
スキーム２：ＭＡＤの変態のための合成経路Ｂ
診断および／または治療部分のＭＡＤ誘導体４または７へのコンジュゲーションは、スキーム３で示されたようであることができる。ＭＡＤ誘導体４または７は、無水酸性条件または水性酸性条件下におけるヒドラゾン連結の形成により、診断または治療部分にコンジュゲートすることができる。本明細書に記載される組成物の実施形態の例を図８に示す。
【００９９】
当業者は、本開示を考慮して、本発明の化合物を合成する他の方法を認識することができる。
【０１００】
本明細書において使用される、マンノシル化されたデキストランの分子構造（ＭＤＭＣ）は、以下の特性を共有する化合物のクラスであることができる：
１．  デキストランで構成される骨格、
２．  デキストラン骨格のグルコース部分に取り付けられた分子連結鎖（複数）、
３．  分子連結鎖（複数）の部分に取り付けられたマンノース糖類、
４．  マンノース部分により占められていない分子連結鎖（複数）に取り付けられた、１つまたはそれ以上の診断および／または治療部分、
５．  マンノースに加えて他の糖部分が、マンノース部分または診断および／もしくは治療部分のいずれにも占められていない分子連結鎖（複数）に、場合により付加されることもある。
【０１０１】
実施形態は、チルマノセプトが上に構築される１０キロドルトンのデキストランを含むが、これに限定されない変化するサイズのデキストラン骨格上に構築されたマンノシル化されたデキストラン構造も含むこともできる。異なるサイズのマンノシル化されたデキストラン構造は、有用性が変化する異なる性能特性を示すことができる。例えば、マンノシル化された構造は、小さいほど、腫瘍中により容易に侵入することができて、より大きい腫瘍局在化およびより大きい腫瘍特異的シグナル（放射性または蛍光性のいずれか）を提供する。構造は小さいほど、より急速に尿中に排泄されることもできて、該構造の血漿滞留時間が短縮されると期待されるであろう。このより短い血漿滞留時間は、腫瘍撮像と関連する非特異的バックグラウンドを低下させると期待されるであろう。あるいは、１０キロドルトンを超えて大きいデキストラン骨格上に構築されたマンノシル化されたデキストランは、チルマノセプトよりも長い血漿滞留時間を有することができる。より長い血漿滞留時間は、該構造が腫瘍に進入および侵入する機会を増大させることができて、該構造がよりゆっくりと腫瘍に侵入するとはいえ、より大きい腫瘍特異的シグナルを生じる。
【０１０２】
実施形態は、マンノース部分の数が、ＣＤ２０６および／または腫瘍関連マクロファージとの高い親和性の相互作用を容易にするほど十分である限り、マンノース部分の数が変化するマンノシル化されたデキストラン構造を含むこともできる。それに加えて、実施形態は、チルマノセプトで使用されるアミン末端の連結鎖（複数）を含むが、これに限定されない任意の化学的組成物の化学的連結鎖（複数）またはリンカーにより、マンノース部分、ＤＴＰＡおよび／または任意の他の化学部分（単数または複数）が、デキストラン骨格に取り付けられたマンノシル化されたデキストラン構造を含むことができる。
【０１０３】
本明細書に記載の組成物は、原発性腫瘍および転移を検出するために使用されることもある。この検出は、マンノシル化されたデキストラン構造の腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）および腫瘍と関連する、ＣＤ２０６を発現している他の免疫細胞への局在化を通して達成することができる。ある実施形態では、転移は肝転移であることもある。ある実施形態では、本明細書に記載される組成物は、腫瘍を撮像するために使用することができる。幾つかの実施形態では、撮像は、乳癌と関連しない腫瘍のためである。
【０１０４】
本明細書に記載されるある実施形態は：９９ｍＴｃチルマノセプトを含む腫瘍を撮像するための組成物を含むことができて、前記組成物は、腫瘍を撮像するために使用される。幾つかの実施形態は、１つまたはそれ以上の腫瘍を撮像するための：９９ｍＴｃチルマノセプトを含む組成物を含み、前記組成物は１つまたはそれ以上の腫瘍を撮像するために使用される。
【０１０５】
幾つかの実施形態は：デキストランで構成されている骨格、デキストラン骨格のグルコース部分に取り付けられた少なくとも１つの連結鎖、少なくとも１つの連結鎖の部分に取り付けられた少なくとも１つのマンノース糖；および少なくとも１つの連結鎖に取り付けられた１つまたはそれ以上の検出部分を含む、グルコース部分で構成されたマンノシル化されたデキストラン分子構造を含む。ある実施形態では、少なくとも１つの連結鎖はいかなるマンノース部分によっても占められていない。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの他の糖部分が少なくとも１つの連結鎖に付加されることができて、ここで、少なくとも１つの他の糖は、マンノース部分、診断または治療部分のいずれかによって占められていない。
【０１０６】
ある実施形態は：１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の診断部分が取り付けられたデキストラン骨格を含む化合物を対象に投与すること；ならびにＸ線に基づくコンピュータ技術（ＣＴ）を用いるかまたは用いない、単一光子放射のコンピュータ技術（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）（すなわち、ＳＰＥＣＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＣＴ）を使用して、前記対象を撮像することを含む、腫瘍を撮像する方法であって、像が対象における１つまたはそれ以上の腫瘍における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む方法を含む。幾つかの実施形態では、対象の撮像は、平面的ガンマ撮像を使用して行うことができて、像は、対象における１つまたはそれ以上の腫瘍における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む。ある実施形態では、方法は、乳癌の結果ではない腫瘍を撮像するためである。ある実施形態では、組成物は治療剤をさらに含む。
【０１０７】
ある実施形態は：１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の治療部分が取り付けられたデキストラン骨格を含む化合物を、対象に投与すること；ならびにＸ線に基づくコンピュータ技術（ＣＴ）を用いるかまたは用いない、単一光子放射のコンピュータ技術（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）（すなわち、ＳＰＥＣＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＣＴ）を使用して、前記対象を撮像することを含む、腫瘍を撮像する方法であって、像が対象における１つまたはそれ以上の腫瘍中における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む方法を含む。幾つかの実施形態では、対象の撮像は、平面的ガンマ撮像を使用して行われることができて、像は、対象における１つまたはそれ以上の腫瘍における前記化合物の取り込みの視覚的表示を含む。ある実施形態では、該方法は乳癌の結果ではない腫瘍を撮像するためである。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、腫瘍は、任意の解剖学的箇所で検出されるかまたは撮像されることができる。ある実施形態では、検出されるかおよび／または撮像される腫瘍は内臓の腫瘍である。ある実施形態では、検出されるかおよび／または撮像される腫瘍は転移性腫瘍である。ある実施形態では、内臓の腫瘍は、肺、結直腸、腎臓、卵巣、前立腺、精巣、膵の癌、リンパ腫等から選択される群から選ばれる癌の結果である。ある実施形態では、内臓の腫瘍は原発性腫瘍である。ある実施形態では、転移性腫瘍は、肺、結直腸、腎臓、卵巣、前立腺、精巣、膵の癌、リンパ腫等から選択される群から選ばれる癌の結果である。幾つかの実施形態では、転移性腫瘍は、原発性癌と同じ組織タイプで生じることもある（例えば、肝臓内転移）。ある実施形態では、転移性腫瘍は、前から存在していた原発性癌と異なる組織中にある（例えば、転移性腫瘍は、肝臓で検出されるにも拘らず、対象は、最初に結直腸の癌と関連する１つまたはそれ以上の腫瘍を有することがある）。
【０１０９】
本明細書に記載されるある実施形態は、１つまたはそれ以上の転移した腫瘍を検出するための：９９ｍＴｃチルマノセプトを含む組成物を含み、前記組成物は、１つまたはそれ以上の転移した腫瘍を検出するために使用される。ある実施形態は、腫瘍のサイズを、その質量およびサイズを推定することを含めて定量化するために使用される組成物を含むことができる。
【０１１０】
ある実施形態は、腫瘍関連マクロファージを撮像するための組成物を含むことができる。ある実施形態は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を撮像するための診断部分を含む組成物を含むことができる。ある実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、腫瘍外縁部を決定するためには使用されない。ある実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、手術中には使用されない。ある実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法が、樹状細胞を標的として使用されることはない。
【０１１１】
ある実施形態は、マンノシル化されたデキストラン構造を含む組成物を含むことができる。ある実施形態は、１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の診断部分が取り付けられたデキストラン骨格を含む組成物を含むことができる。ある実施形態は、１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の治療部分が取り付けられたデキストラン骨格を含む組成物を含むことができる。ある方法は、１つまたはそれ以上のＣＤ２０６を標的とする部分および１つまたはそれ以上の診断部分を有するデキストラン骨格を含む組成物を対象に投与する工程；ＳＰＥＣＴ／ＣＴを使用して対象を撮像する工程；および腫瘍関連マクロファージの存在を決定する工程を含むことができる。ある実施形態は、腫瘍関連マクロファージの数を定量化する工程をさらに含むことがある。ある実施形態は、腫瘍の存在を同定する工程を含む。ある実施形態は、前から存在する腫瘍の転移を同定する工程を含む。ある実施形態は、治療剤を腫瘍に投与するために、治療剤を含む本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む。ある実施形態は、治療剤を転移した腫瘍に投与するための治療剤を含む本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。
【実施例１】
【０１１２】
最初の実験で、乳癌の同系の４Ｔ１．２／Ｂａｌｂ−ｃマウスモデルを、蛍光性部分Ｃｙ５．５で標識されたチルマノセプトの特異的局在化について評価した。プロトコルにより、４匹の６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに、培養で成長した４Ｔ１細胞を、それらの肩甲骨間の上背部に皮下注射により接種した。腫瘍が直径約０．５〜１．０ｃｍの間に達したときに、３匹のマウスのそれらの尾静脈中に、シアニン５．５（Ｃｙ５．５）で標識された４μｇ（０．２ｎＭ）のチルマノセプトを静脈内注射した。チルマノセプト１分子当たり約１．５Ｃｙ５．５部分があった。注射の２４時間後に、動物を人道的に安楽死させて、Ｃｙ５．５特異的蛍光について評価した。４Ｔ１．２腫瘍を宿したが、Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されなかった１匹の動物も人道的に安楽死させて、自家蛍光について評価して、自家蛍光の対照として役立てた。動物を、６４０ｎｍの励起源に対する露出下で、蛍光について検査した。動物の像を図１から図４までに示す。動物の全体像を得て、その後、マウスを剖検して個々の器官を露出させ、それを次に別々に撮像した。
【０１１３】
図４に示された動物は、Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されておらず、自家蛍光の対照としての役をする。この像は、動物の毛皮からおよびその腹部からも出る自家蛍光を示す。動物の剖検は、観察された腹部からの蛍光は、腸からの自家蛍光の結果、おそらく、それらの食事の食べ物の調合の結果であったことを明らかにした。全て４匹の動物は、それらの毛皮および腸の自家蛍光を示し、それは、Ｃｙ５．５−チルマノセプトへのそれらの露出とは関連しない。Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されなかった動物の背部にある腫瘍は、自家蛍光を示さなかった。動物４匹（Ｃｙ５．５−チルマノセプトなし）の像は、Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されたマウス３匹の全てにおいて、Ｃｙ５．５に媒介される蛍光が、Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されたマウスから全ての腫瘍の皮膚および毛皮を通して観察されたことにおいて、他の３匹のマウスの像と顕著に異なり、Ｃｙ５．５−チルマノセプトの腫瘍への検出可能な局在化を明確に示した。図１〜４は、マウスで観察されたＣｙ５．５蛍光の擬色表示であり、黄色が毛皮の自家蛍光（赤色）より約３倍強い。
【０１１４】
Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されたマウスを解剖して、それらの器官および腫瘍を、Ｃｙ５．５に媒介された蛍光について評価した。静脈内に９９ｍＴｃチルマノセプトを注射された野生型健常ラットで実施された以前に完了した体内分布研究から、注射された用量の有意の部分が肝臓、腎臓および脾臓の、多数のＣＤ２０６を発現している細胞が正常に在住していることが知られている器官に速やかに局在化することが知られている。これらの器官に局在化しない注射された９９ｍＴｃチルマノセプトの大部分は、尿中に排出される。ラットで実施されたこれらの研究で、９９ｍＴｃチルマノセプトの、いかなる他の器官よりはるかに高い肝臓への局在化があり、脾臓よりも腎臓に多く局在化した。Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射された、ラットからの体内分布の結果と一致する全３匹のマウスにおいて、Ｃｙ５．５−チルマノセプトの肝臓、腎臓および脾臓への有意の局在化があり、肝臓が最高密度の局在化を示し、腎臓が、次に脾臓が続いた。図５で、マウス＃１からのこれらの３種の器官の蛍光（図１）を、マウス＃１の解剖された腫瘍と比較する。腫瘍からの蛍光は、脾臓から発する蛍光とほぼ同等であった。同様な結果が、Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射された他の２匹のマウスから取り出された器官および腫瘍について観察された。重要なこととして、Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されなかった第４のマウスの肝臓、腎臓、脾臓および腫瘍の自家蛍光の測定は、Ｃｙ５．５−チルマノセプトを注射されたマウスの器官および腫瘍で観察された蛍光のレベルが、注射されなかったマウスからのこれらの組織について観察された自家蛍光をほぼ超える大きさのオーダーであることを示した。
【０１１５】
ある実施形態では、組成物および方法は、腫瘍を撮像するために使用することができる。ある実施形態は、非悪性の腫瘍細胞を撮像するために使用されることもある。ある実施形態では、本発明で使用される組成物および方法は、ＰＥＴ走査を使用しない。ある実施形態は、ＳＰＥＣＴ撮像を使用することがある。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、本明細書に記載されるどのような撮像目的のためにも、いかなる抗体フラグメントの使用も排除する。幾つかの実施形態では、患者は、２４時間以内に複数の注射を受けることができる。ある実施形態では、患者は、いかなるアレルギー反応も経験することなく、数回の注射を受けることもある。幾つかの本明細書に記載される実施形態は、免疫療法レジームの性能を予測するために使用されることもある。幾つかの実施形態では、腫瘍中におけるＣＤ２０６  ＴＡＭの密度は、特定の免疫療法に対する患者の応答を予測するために使用されることもある。
【実施例２】
【０１１６】
同時発生の肝転移を有する２名の結直腸の癌（ＣＲＣ）患者が、９９ｍＴｃチルマノセプトの静脈注射を与えられた後、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像を取られた。９９ｍＴｃチルマノセプトが、５０μｇ／２ｍＣｉの９９ｍＴｃ用量で第１の対象に投与された。第２の対象は、２００μｇ／２ｍＣｉの９９ｍＴｃ用量で投与される９９ｍＴｃチルマノセプトを受けた。それに加えて、各対象は、肝臓病変を同定するために、ＦＤＧ投与後にＰＥＴ／ＣＴ撮像を使用して、最初にスクリーニングされた。次に９９ｍＴｃチルマノセプトが投与され、次に対象の腹部のＰＥＴ／ＣＴ撮像を、注射の４〜６時間後に撮った。安全性の追跡調査を、注射後２から８日の間実施した。
【０１１７】
第１の対象は、局在化および播種性の肝転移が同時に発生した転移性ＣＲＣを有する２６歳の女性であった。第１の対象の先行するＰＥＴ／ＣＴ（予備的処置）走査は、７〜９個の病変を示した。第１の対象は、ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴの１０日前および９９ｍＴｃチルマノセプトを受ける１４日前に、１２回の化学療法セッションのうち凡そ９回を受けた。対象の肝臓を含む腹部のＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ像で、２か所の肝転移が観察された。ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴで観察されたよりも大きい転移の領域で、９９ｍＴｃチルマノセプトの局在化があった。図６は、ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴの投与後に達成された結果を、９９ｍＴｃチルマノセプトの投与後に達成された結果と比較して示す。この例の結果は、静脈内に投与された９９ｍＴｃチルマノセプトの用量の安全性および許容性を示す。
【０１１８】
９９ｍＴｃチルマノセプトのＩＶ注射も十分許容された。有害な薬物反応は観察されなかった。ＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴ像（１Ａ、赤円）は、右肝葉中の単一の代謝的に活性な腫瘍病巣を示す。付随して起こる炎症性活性が食道下部で同定される（１Ａ、青円）。９９ｍＴｃチルマノセプト−ＳＰＥＣＴ／ＣＴ像（１Ｂ、緑円）が、他の腫瘍における先行した組織学的アセスメントに加えて、転移周囲におけるＴＡＭの存在（ＣＤ２０６＋マクロファージ）を示唆する。
【０１１９】
図６中のＡと標識された円は、ＦＤＧの投与および撮像から得られた対象１の肝臓の右肝葉中の単一の代謝的に活性な腫瘍病巣を示す。図６中に示されたＢと標識された円は、ＦＤＧの投与の撮像から得られた食道下部で付随して起こる炎症性活性と対応する。図６中に示されるＣと標識された円は、肝転移周囲におけるＴＡＭの存在を示し、それは先行する他の腫瘍の組織学的アセスメントに基づく。
【０１２０】
第２の対象は、局在化および播種性の肝転移が同時発生した、転移性結直腸癌を有する５９歳の女性であった。ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ像は、対象の化学療法の第２のラウンド後１０日に得られて、１か所の肝転移が認められた。第２の対象は、９９ｍＴｃチルマノセプトを受ける１０日前に彼女の化学療法の第３のラウンドを受けた。転移周囲の局在化が認められた。図７は、９９ｍＴｃチルマノセプトの投与と比較された、ＦＤＧの投与から得られた比較結果を示す。図７中でＡと標識された矢印で同定される円は、Ｆ−１８  ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ撮像を使用して得られた腫瘍細胞の同定を示す。図７の下半分で示される像は、９９ｍＴｃチルマノセプトを使用する撮像から得られた像を含有する。図７中の矢印で標識されたＢは、腫瘍塊の病巣を指し、および周囲のより暗い領域は、肝臓中の転移周囲のＴＡＭの存在を示す。この実験で、先行する組織学的アセスメントは、これらのより暗い領域は、事実、転移周囲のＴＡＭであるという結論を可能にして、撮像が９９ｍＴｃチルマノセプトおよび本開示に記載された他の組成物を使用した場合における、転移および腫瘍病巣を同定することができる本発明の改善された能力を示した。
【０１２１】
本明細書で論じたような、９９ｍＴｃチルマノセプトを含むマンノシル化された構造およびＦＤＧは、両方共、腫瘍の生物学および進行に関係するマーカー分子である。図６に示された結果は、９９ｍＴｃチルマノセプト結合が、肝転移周囲のＴＡＭを検出することができることを示す。転移した肝臓ＣＲＣにおけるＴＡＭ撮像の診断の、予後の、および治療的意味の決定は保留されるが、マンノシル化されたものを主とする薬剤は、治療的有効搭載量でＴＡＭを標的とすることに役立つこともあり、その場合、応答は、マンノシル化された構造の撮像により、直接モニターすることができる。
【０１２２】
腫瘍の検出および処置のための数種の組成物および方法が、上で詳細に論じられたが、論じられた組成物、特徴、構成、および組成物を使用する方法は、上で提供された状況にのみ限定されるものではないことが理解されるべきである。
【図１】
2020528059.tif 000012
【図２】
2020528059.tif 000013
【図３】
2020528059.tif 000014
【図４】
2020528059.tif 000015
【図５】
2020528059.tif 000016
【図６】
2020528059.tif 000017
【図７】
2020528059.tif 000018
【図８】
2020528059.tif 000019
【国際調査報告】
2020528059.tif 000020
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