(57)【要約】  式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を用いてＲＯＳ１キナーゼを阻害するための方法であり、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、ｍ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりである。本明細書で提供される化合物および方法は、癌（例えば、本明細書で定義されるＲＯＳ１関連癌）の治療に有用である。【化１】2020514356.tif 000132
2020514356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、
（ａ）前記患者の前記癌が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していることを検出することと、
（ｂ）前記患者に治療的有効量のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含み、前記ＲＯＳ１阻害剤が、式Ｉの化合物
【化１】
2020514356.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化２】
2020514356.tif 000082
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化３】
2020514356.tif 000083
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、方法。
【請求項２】
第２のＲＯＳ１阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２のＲＯＳ１阻害剤が、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２のＲＯＳ１阻害剤が、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の後に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記第２のＲＯＳ１阻害剤が、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記第２のＲＯＳ１阻害剤が、別々の投薬量として同時に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＡＬＫ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＬＫ阻害剤が、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＡＬＫ阻害剤が、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の後に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＡＬＫ阻害剤が、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記ＡＬＫ阻害剤が、別々の投薬量として同時に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＴＲＫ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＲＫ阻害剤が、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＴＲＫ阻害剤が、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の後に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＴＲＫ阻害剤が、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記ＴＲＫ阻害剤が、別々の投薬量として同時に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、ＲＯＳ１関連癌を有すると同定または診断された患者に、治療的有効量のＲＯＳ１阻害剤を投与することを含み、前記ＲＯＳ１阻害剤が、式Ｉの化合物
【化４】
2020514356.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化５】
2020514356.tif 000085
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化６】
2020514356.tif 000086
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、方法。
【請求項１８】
癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、
（ａ）前記患者の前記癌がＲＯＳ１関連癌であることを検出することと、
（ｂ）ＲＯＳ１関連癌を有すると判定された前記患者に治療的有効量のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含み、前記ＲＯＳ１阻害剤が、式Ｉの化合物
【化７】
2020514356.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化８】
2020514356.tif 000088
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化９】
2020514356.tif 000089
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、方法。
【請求項１９】
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）前記対象に第１のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｃ）前記対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与することであって、前記第２のＲＯＳ１阻害剤は、式Ｉの化合物
【化１０】
2020514356.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化１１】
2020514356.tif 000091
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化１２】
2020514356.tif 000092
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、投与することと、あるいは
（ｄ）前記対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、工程（ａ）の前記第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２０】
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）前記対象に第１のＡＬＫ阻害剤を投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｃ）前記対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Ｉの化合物
【化１３】
2020514356.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化１４】
2020514356.tif 000094
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化１５】
2020514356.tif 000095
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、投与することと、あるいは
（ｄ）前記対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、工程（ａ）の前記第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２１】
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）前記対象に第１のＴＲＫ阻害剤を投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｃ）前記対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Ｉの化合物
【化１６】
2020514356.tif 000096
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化１７】
2020514356.tif 000097
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化１８】
2020514356.tif 000098
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、
投与することと、あるいは
（ｄ）前記対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、工程（ａ）の前記第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２２】
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＯＳ１阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Ｉの化合物
【化１９】
2020514356.tif 000099
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化２０】
2020514356.tif 000100
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化２１】
2020514356.tif 000101
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、
投与することと、あるいは
（ｃ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項２３】
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、かつ第１のＡＬＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）前記対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Ｉの化合物
【化２２】
2020514356.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化２３】
2020514356.tif 000103
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化２４】
2020514356.tif 000104
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、
投与することと、あるいは
（ｃ）前記対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、前記第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２４】
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、かつ第１のＴＲＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）前記対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Ｉの化合物
【化２５】
2020514356.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化２６】
2020514356.tif 000106
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化２７】
2020514356.tif 000107
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、
投与することと、あるいは
（ｃ）前記対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、前記第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２５】
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＯＳ１阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に第２のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、あるいは
（ｃ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２６】
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、かつＡＬＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）前記対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、前記対象にＲＯＳ１阻害剤を投与することと、あるいは
（ｃ）前記対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、以前に投与された前記ＡＬＫ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２７】
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、かつＴＲＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）前記対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、ＲＯＳ１阻害剤を投与することと、あるいは
（ｃ）前記対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、以前に投与された前記ＴＲＫ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。
【請求項２８】
患者を治療する方法であって、患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する前記患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物
【化２８】
2020514356.tif 000108
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化２９】
2020514356.tif 000109
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化３０】
2020514356.tif 000110
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、
方法。
【請求項２９】
患者の治療を選択する方法であって、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断された患者のために、式Ｉの化合物
【化３１】
2020514356.tif 000111
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することを含み、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化３２】
2020514356.tif 000112
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化３３】
2020514356.tif 000113
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、
方法。
【請求項３０】
癌を有する患者の治療を選択する方法であって、
（ａ）前記患者の前記癌がＲＯＳ１関連癌であるかを判定することと、
（ａ）ＲＯＳ１関連癌を有すると判定された患者のために、治療的有効量の式Ｉの化合物
【化３４】
2020514356.tif 000114
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含み、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化３５】
2020514356.tif 000115
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化３６】
2020514356.tif 000116
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、
方法。
【請求項３１】
治療的有効量の式Ｉの化合物
【化３７】
2020514356.tif 000117
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択する方法であって、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化３８】
2020514356.tif 000118
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化３９】
2020514356.tif 000119
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであり、
前記方法は、
（ｃ）ＲＯＳ１関連癌を有する患者を同定することと、
（ｄ）治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために前記患者を選択することと、を含む、方法。
【請求項３２】
治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために癌を有する患者を選択する方法であって、
（ａ）前記患者の前記癌がＲＯＳ１関連癌であるかを判定することと、
（ｂ）治療的有効量の式Ｉの化合物
【化４０】
2020514356.tif 000120
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために、ＲＯＳ１関連癌を有すると判定された患者を選択することと、を含み、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化４１】
2020514356.tif 000121
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化４２】
2020514356.tif 000122
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、もしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、方法。
【請求項３３】
前記患者の前記癌がＲＯＳ１関連癌であることを検出する工程、または前記患者の前記癌がＲＯＳ１関連癌であるかを判定する工程が、前記患者からの試料中のＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項１、１８、および３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者から試料を得ることをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記試料が、生検試料である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記アッセイが、ブレイクアパートＦＩＳＨである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
アッセイが、二重融合ＦＩＳＨである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける前記調節不全が、前記ＲＯＳ１遺伝子の１つ以上の点変異である、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ＲＯＳ１遺伝子における前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：１５、１１８、１０２５、１７３５、１９４８または２０７２のうちの１つ以上において１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＯＳ１タンパク質の翻訳をもたらす、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＲＯＳ１遺伝子における前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸置換：Ａ１５Ｇ、Ｒ１１８Ｎ、Ｇ１０２５Ｒ、Ｔ１７３５Ｍ、Ｒ１９４８ＨまたはＲ２０７２Ｎのうちの１つ以上を有するＲＯＳ１タンパク質の翻訳をもたらす、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＲＯＳ１遺伝子における前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：１９３５、１９４５、１９４６、１９４７、１９４８、１９５１、１９５８、１９５９、１９６１、１９６２、１９７１、１９７４、１９８１、１９８２、１９８６、１９９０、１９９３、１９９４、２０００、２００２、２００４、２００８、２００９、２０１０、２０１１、２０１６、２０１９、２０２０、２０２２、２０２６、２０２８、２０２９、２０３０、２０３２、２０３３、２０３５、２０３６、２０３９、２０４０、２０５２、２０５９、２０６０、２０７５、２０７７、２０７８、２０８７、２０９１、２０９２、２０９４、２０９８、２０９９、２１００、２１０１、２１０６、２１０７、２１１２、２１１３、２１１６、２１２５、２１２７、２１２８、２１３１、２１３４、２１３９、２１４１、２１４２、２１４８、２１５１、２１５４、２１５５、２１６０、２１６５、２１８１、２１８４、２２０１、２２０２、２２０５、２２０７、２２０９、２２１２、２２２３、または２２２４のうちの１つ以上において１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＯＳ１タンパク質の翻訳をもたらす、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
ＲＯＳ１遺伝子における前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸置換：Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４５Ｑ、Ｔ１９４６Ｓ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｌ１９４７Ｍ、Ｒ１９４８Ｓ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｌ１９５１Ｖ、Ｅ１９５８Ｖ、Ｖ１９５９Ｅ、Ｅ１９６１Ｋ、Ｇ１９６２Ｅ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｔ１９８１Ｍ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｌ１９８２Ｒ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｅ１９９０Ｇ、Ｅ１９９０Ｌ、Ｅ１９９３Ｋ、Ｆ１９９４Ｌ、Ｌ２０００Ｖ、Ｓ２００２Ｎ、Ｆ２００４Ｌ、Ｆ２００４Ｉ、Ｆ２００４Ｖ、Ｆ２００４Ｃ、Ｎ２００８Ｈ、Ｉ２００９Ｌ、Ｌ２０１０Ｍ、Ｋ２０１１Ｎ、Ｃ２０１６Ｇ、Ｎ２０１９Ｄ、Ｎ２０１９Ｙ、Ｅ２０２０ｋ、Ｑ２０２２Ｈ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ２０２８Ｍ、Ｍ２０２９Ｋ、Ｅ２０３０Ｋ、Ｇ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｇ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｌ２０３５Ｉ、Ｔ２０３６Ｉ、Ｔ２０３６Ｎ、Ｒ２０３９Ｇ、Ｒ２０３９Ｈ、Ｒ２０３９Ｍ、Ｒ２０３９Ｎ、Ｒ２０３９Ｓ、Ｋ２０４０Ｅ、Ｋ２０４０Ｑ、Ｔ２０５２Ｓ、Ｌ２０５９Ｐ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｃ、Ｆ２０７５Ｉ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｈ２０７７Ｐ、Ｒ２０７８Ｗ、Ｖ２０８７Ｉ、Ｄ２０９１Ｎ、Ｙ２０９２Ｎ、Ｓ２０９４Ｎ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｋ２０９９Ｎ、Ｉ２１００Ｖ、Ｇ２１０１Ａ、Ａ２１０６Ｐ、Ｒ２１０７Ｔ、Ｎ２１１２Ｋ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｒ２１１６Ｔ、Ｒ２１１６Ｋ、Ｖ２１２５Ｇ、Ｖ２１２５Ｌ、Ｗ２１２７Ｇ、Ｗ２１２７＊、Ｍ２１２８Ｔ、Ｅ２１３１Ｄ、Ｅ２１３１Ｋ、Ｍ２１３４Ｉ、Ｔ２１３９Ｉ、Ｔ２１３９Ｓ、Ｑ２１４１Ｈ、Ｓ２１４２Ｙ、Ｇ２１４８Ｅ、Ｉ２１５１Ｎ、Ｉ２１５４Ｍ、Ｌ２１５５Ｓ、Ｑ２１６０Ｈ、Ｈ２１６５Ｄ、Ｅ２１８１Ｄ、Ｒ２１８４Ｔ、Ｅ２２０１Ｄ、Ｒ２２０５Ｉ、Ｔ２２０７Ｉ、Ｈ２２０９Ｐ、Ｑ２２１２Ｈ、Ｑ２２１２Ｐ、Ｌ２２２３＊、またはＮ２２２４Ｋのうちの１つ以上を有するＲＯＳ１タンパク質の翻訳をもたらす、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける前記調節不全が、ＲＯＳ１遺伝子融合である、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＲＯＳ１遺伝子融合が、ＣＤ７４、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＥＺＲ、ＬＲＩＧ３、ＫＤＥＬＲ２、ＣＣＤＣ６、ＦＩＧ、ＧＯＰＣ、ＰＩＳＴ、ＴＰＤ５２Ｌ１、ＣＥＰ８５Ｌ、ＺＣＣＨＣ８、ＣＣＤＣ３０、ＴＦＧ、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＹＷＨＡＥ、ＭＳＮ、ＰＷＷＰ２Ａ、ＦＹＮ、ＭＫＸ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＥＲＣｌ、ＭＹ０５Ａ、ＣＬＩＰ１、ＨＬＡ−Ａ、ＫＩＡＡ１５９８、ＣＬＴＣ、ＬＩＭＡ１、ＮＦｋＢ２、およびＮＣＯＲ２からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＲＯＳ１関連癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、腺癌、小腸腺癌、胆管癌、膠芽腫、卵巣癌、血管癌腫、先天性多形性膠芽腫（ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａ）、甲状腺乳頭癌腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、スピッツ様新生物、未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、およびＢ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択される、請求項１、１８、および３０〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記追加の治療剤が、１つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記追加の治療剤が、別々の投薬量として同時に投与される、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記追加の治療剤が、別々の投薬量として任意の順序で連続して投与される、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記式Ｉの化合物が、以下の式の化合物：
【化４３】
2020514356.tif 000123

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化４４】
2020514356.tif 000124
１とラベル付けされた波線は、環Ａの前記式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
環Ａが、以下の構造を有する環Ａ−１である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【化４５】
2020514356.tif 000125
【請求項５６】
ＸがＣＨである、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
ＸがＮである、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
環Ａが、以下の構造を有する環Ａ−３である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【化４６】
2020514356.tif 000126
【請求項５９】
ＷがＯである、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
ＷがＮＨである、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
ＷがＣＨ２である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
環Ａが、以下の構造を有する環Ａ−２である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【化４７】
2020514356.tif 000127
【請求項６３】
ＹがＦである、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
ＹがＨである、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１がＨである、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１が、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシである、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１がメチルまたはメトキシである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ１がフルオロである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｚが＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ４ａが水素である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ４ａが、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ４ａが（１−６Ｃ）アルキルである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
Ｚが＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｚが＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−である、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ４ｂがＨである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ４ｂが、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃ）アルキルである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ４ｂが、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、およびＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ４ｂが、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、およびＡｒ２（ＳＯ２）−から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃアルキル）スルホニルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ４ｂがＨＯ２ＣＣＨ２−である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８５】
Ｄが炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａが独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、またはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａが独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ２およびＲ２ａがそれぞれ水素である、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ２およびＲ２ａがそれぞれフルオロである、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ２が水素であり、かつＲ２ａがフルオロである、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
Ｒ２が水素であり、かつＲ２ａがＯＨである、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
Ｒ２がＨであり、かつＲ２ａがメチルであるか、またはＲ２およびＲ２ａが共にメチルである、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
Ｒ３およびＲ３ａがＨであるか、または
Ｒ３ａがメチルであり、かつＲ３がＨであるか、または
Ｒ３およびＲ３ａが共にメチルである、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
Ｄが炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成する、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
環Ｂが環Ｂ−１であり、
【化４８】
2020514356.tif 000128
ならびに
Ｒ５およびＲ６が独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−、またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ５が水素であり、かつＲ６がＨ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−、またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
Ｒ６がＨである、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
環Ｂが環Ｂ−２である、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【化４９】
2020514356.tif 000129
【請求項９７】
ｍが０である、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
ｍが１である、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
ｍが２である、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物が、以下の式１−ａの絶対配置を有する、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【化５０】
2020514356.tif 000130
【請求項１０１】
前記化合物が、以下の式１−ｂの絶対配置を有する、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【化５１】
2020514356.tif 000131
【請求項１０２】
前記化合物が、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記化合物が、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／４７２，１８５号の優先権を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、化合物、および化合物を含む薬学的組成物、ならびに治療における化合物の使用が提供される。より具体的には、本明細書では、ＲＯＳ１タンパク質キナーゼ阻害を示し、癌の治療に有用な特定の大環状化合物が提供される。
【背景技術】
【０００３】
ＲＯＳ１は、ＡＬＫと密接に関連する受容体チロシンキナーゼであり、ＡＬＫと同様に、様々な癌で融合タンパク質を作り出すゲノム再編成を受ける（Ｄａｖｉｅｓ  ＫＤおよびＤｏｅｂｅｌｅ  ＲＣ（２０１３）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ１９：４０４０−４０４５）。これらの融合タンパク質が発癌ドライバーとして作用し、ＲＯＳ１阻害が、ＲＯＳ１融合を発現する細胞では抗増殖性であることが、十分に確立されている（Ｄａｖｉｅｓ  ＫＤ、Ｌｅ  ＡＴ、Ｔｈｅｏｄｏｒｏ  ＭＦ、Ｓｋｏｋａｎ  ＭＣ、Ａｉｓｎｅｒ  ＤＬら、（２０１２）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ１８：４５７０−４５７９）。したがって、ＲＯＳ１を標的とした治療は、まもなくこの患者集団の標準治療になると思われる。しかし、様々な癌における他のキナーゼ阻害剤での経験に基づくと、ＲＯＳ１阻害に対する後天的耐性が生じる得ることが十分に予想され、これにより、最終的に、患者の治療選択肢が制限される。
【発明の概要】
【０００４】
現在、大環状化合物はＲＯＳ１キナーゼの阻害剤であり、様々な癌の治療に有用であることが見出されている。ＲＯＳ１の阻害剤である化合物は、ＲＯＳ１阻害に対する耐性を示す癌を含む複数の種類の癌の治療に有用であり得る。
【０００５】
したがって、本開示の一態様では、提供される方法は、ＲＯＳ１阻害剤の投与を含み、このＲＯＳ１阻害剤は、式Ｉの化合物
【化１】
2020514356.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、ｍ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、一般式：
【化２】
2020514356.tif 000004

を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、環Ａ、Ｗ、ｍ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＺは、本明細書で定義されるとおりである。
【０００７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０００８】
本明細書では、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法が提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）癌が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを判定することと、
（ｂ）癌が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると判定された場合、治療的有効量のＲＯＳ１阻害剤を患者に投与すること、ここで、ＲＯＳ１阻害剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０００９】
本明細書では、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法が提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）癌が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していることを検出することと、
（ｂ）患者に治療的有効量のＲＯＳ１阻害剤を投与すること、ここで、ＲＯＳ１阻害剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１０】
本明細書では、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、ＲＯＳ１関連癌を有すると同定または診断された患者に、治療的有効量のＲＯＳ１阻害剤を投与することを含む方法も提供され、ここで、ＲＯＳ１阻害剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１１】
本開示のいくつかの実施形態では、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法が提供される。この方法は以下を含む：
（ａ）患者の癌がＲＯＳ１関連癌であるかを判定することと、
（ｂ）ＲＯＳ１関連癌を有すると判定された患者に治療的有効量のＲＯＳ１阻害剤を投与すること、ここで、ＲＯＳ１阻害剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１２】
本開示のいくつかの実施形態では、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法が提供される。この方法は以下を含む：
（ａ）患者の癌がＲＯＳ１関連癌であることを検出することと、
（ｂ）患者に治療的有効量のＲＯＳ１阻害剤を投与すること、ここで、ＲＯＳ１阻害剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１３】
本明細書では、癌を有する対象を治療する方法がさらに提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）第１のＲＯＳ１阻害剤を対象に投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｃ）対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＯＳ１阻害剤を対象に投与すること、ここで、第２のＲＯＳ１阻害剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、投与すること、あるいは
（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ａ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること。
【００１４】
本明細書では、癌を有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）第１のＡＬＫ阻害剤を対象に投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｃ）対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、あるいは
（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ａ）の第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を投与すること。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本明細書では、癌を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）第１のＴＲＫ阻害剤を投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｃ）対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、あるいは
（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、工程（ａ）の第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
【００１６】
本明細書では、癌を有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）癌を有し、かつ以前に第１のＲＯＳ１阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞もしくは腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）対象が、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｃ）対象が、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
【００１７】
さらに本明細書では、癌を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）癌を有し、かつ以前に第１のＡＬＫ阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、あるいは
（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本明細書では、癌を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）癌を有し、かつ以前に第１のＴＲＫ阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、あるいは
（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
【００１９】
本明細書では、癌を有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）癌を有し、かつ以前に第１のＲＯＳ１阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）対象が、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＯＳ１阻害剤を対象に投与すること、あるいは
（ｃ）対象が、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞もしくは腫瘍に付与する１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
【００２０】
さらに本明細書では、癌を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）癌を有し、かつ以前にＡＬＫ阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、ＲＯＳ１阻害剤を対象に投与すること、あるいは
（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与されたＡＬＫ阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
【００２１】
いくつかの実施形態では、癌を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）癌を有し、かつ以前にＴＲＫ阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
（ｂ）対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、ＲＯＳ１阻害剤を対象に投与すること、あるいは
（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与されたＴＲＫ阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
【００２２】
本明細書では、患者を治療する方法も提供され、この方法は、患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者に治療的有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００２３】
本明細書ではさらに、患者のための治療を選択する方法も提供され、この方法は、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断された患者について、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、癌を有する患者のための治療を選択する方法が本明細書で提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）患者の癌がＲＯＳ１関連癌であるかを判定することと、
（ｂ）ＲＯＳ１関連癌を有すると判定された患者について、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択すること。
【００２５】
本明細書では、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）ＲＯＳ１関連癌を有する患者を同定することと、
（ｂ）治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択すること。
【００２６】
本明細書ではさらに、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために癌を有する患者を選択する方法が提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）患者の癌がＲＯＳ１関連癌であるかを判定することと、
（ｂ）治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の投与を含む治療のためにＲＯＳ１関連癌を有すると判定された患者を選択すること。
【００２７】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されている。当技術分野で知られている他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に説明を目的としており、限定を意図するものではない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
【００２８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書では、一般式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル環を含有する構造を有する化合物：
【化３】
2020514356.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を使用するための方法が提供され、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化４】
2020514356.tif 000006
１とラベル付けされた波線は、環Ａの環Ｂへの結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化５】
2020514356.tif 000007
３とラベル付けされた波線は、環Ａへの結合点を示し、４とラベル付けされた波線は、式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｄは炭素または窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【００３０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−２であり：
【化６】
2020514356.tif 000008
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して（１−３Ｃ）アルキルであり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成する。
【００３１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化７】
2020514356.tif 000009
式中、Ｘ、ＹおよびＲ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。式Ｉのいくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。式Ｉのいくつかの実施形態では、ＹはＦである。いくつかの実施形態では、ＹはＨである、いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシである。特定の一例はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。
【００３２】
構造Ａ−１で表される場合の環Ａの特定の例は、以下の構造を含む。
【化８】
2020514356.tif 000010
【００３３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−２であり、
【化９】
2020514356.tif 000011
式中、ＹはＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、ＹはＦである。いくつかの実施形態では、ＹはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は（１−３Ｃ）アルコキシである。特定の一例はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。
【００３４】
環Ａ−２で表される場合の環Ａの特定の例は、以下の構造を含む。
【化１０】
2020514356.tif 000012
【００３５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−３であり、
【化１１】
2020514356.tif 000013
式中、ＹおよびＲ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。いくつかの実施形態では、ＹはＦである。いくつかの実施形態では、ＹはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は（１−３Ｃ）アルコキシである。特定の一例はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。
【００３６】
環Ａ−３で表される場合の環Ａの特定の例は、以下の構造を含む。
【化１２】
2020514356.tif 000014
【００３７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＷはＯである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＷはＮＨである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ＷはＣＨ２である。
【００４０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキルもしくはＯＨ（ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない）であり、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、メチルまたはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならない。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａは共にＨである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、かつＲ２ａはＦである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａは共にＦである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、かつＲ２ａはＯＨである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、かつＲ２ａはメチルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａは共にメチルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ３ａは共にＨである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは（１−３Ｃ）アルキルである。例としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は（１−３Ｃ）アルキルである。例としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは（１−３Ｃ）アルキルであり、かつＲ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはメチルであり、かつＲ３はＨである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３は共に（１−３Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａは共にメチルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、および３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、または３−ヒドロキシプロピルであり、かつＲ３ａはＨである。
【００５４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｄは炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａ  およびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環を形成する。ヘテロアリール環の例には、ピリジルおよびピラゾリル環が含まれる。ヘテロアリール環の具体例には、以下の構造が含まれる：
【化１３】
2020514356.tif 000015
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはＨである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは（１−６Ｃ）アルキルである。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルが含まれる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例には、フルオロメチルおよび２−フルオロエチルが含まれる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例には、ジフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチルが含まれる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例には、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）である。例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、および３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）である。例には、２，３−ジヒドロキシプロピルが含まれる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはＨまたは（１−６Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはＨまたはＭｅである。
【００６４】
＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−で表される場合のＺの一例は、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂはＨである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは（１−６Ｃ）アルキルである。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂはメチルである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂはフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例には、フルオロメチルおよび２−フルオロエチルが含まれる。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂはジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例には、ジフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチルが含まれる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例には、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、およびＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−である。例には、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、および（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）−が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−である。例には、シクロプロピルＣ（Ｏ）−、シクロブチルＣ（Ｏ）−、シクロペンチルＣ（Ｏ）−およびシクロヘキシルＣ（Ｏ）−が含まれる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂはＡｒ１Ｃ（Ｏ）−である。一例はフェニルＣ（Ｏ）−である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂはＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、およびＡｒ２（ＳＯ２）−から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、（１−６Ｃアルキル）スルホニルである。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルが含まれる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニルである。例には、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、およびシクロヘキシルスルホニルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルスルホニルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ａｒ２（ＳＯ２）−である。一例はフェニルスルホニルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、ＨＯ２ＣＣＨ２−である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−である。例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、および（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｚは＊−ＯＣ（＝Ｏ）−である。
【００８５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ｂは環Ｂ−１であり：
【化１４】
2020514356.tif 000016
式中、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、かつＲ６は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、（１−３Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素であり、かつＲ６は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、（１−３Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６が独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素であり、かつＲ６がＨ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、かつＲ６は、Ｈ、Ｆ、またはメチルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＦである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、かつＲ６はメチルである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は共にＨである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は共にＦである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は共にメチルである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、ＯＨおよびＦから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される環Ｂ−１であるが、２つのＯＨ置換基は同じ環炭素原子上にない。
【００９６】
環Ｂ−１で表される場合の環Ｂの特定の例には、以下の構造が含まれる。
【化１５】
2020514356.tif 000017
【００９７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ｂは、以下の式を有する環Ｂ−２である。
【化１６】
2020514356.tif 000018
【００９８】
いくつかの実施形態では、ｍは０である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ｍは２である。
【０１０１】
本明細書では、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、式中、
環Ｂは環Ｂ−１であり、
【化１７】
2020514356.tif 000019
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化１８】
2020514356.tif 000020
１とラベル付けされた波線は、環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄは炭素であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、
または、Ｒ２およびＲ３は存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合する原子と一緒になって、１〜２個の環窒素原子を有する二価の５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１０２】
本明細書では、一般式ＩＡの化合物
【化１９】
2020514356.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物も提供され、式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化２０】
2020514356.tif 000022
１とラベル付けされた波線は、環Ａの前記式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、ここで、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、式ＩＡは、式中、
環Ａは、以下の構造で表される環Ａ−１であり、
【化２１】
2020514356.tif 000023
１とラベル付けされた波線は、環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｗは、ＯまたはＮＨであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素への結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。
【０１０４】
式ＩＡのいくつかの実施形態では、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、式ＩＡは、式中、
環Ａは、以下の構造で表される環Ａ−２であり、
【化２２】
2020514356.tif 000024
１とラベル付けされた波線は、環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１、または２であり、
ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素への結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、式ＩＡは、式中、
環Ａは、以下の構造で表される環Ａ−３であり、
【化２３】
2020514356.tif 000025
１とラベル付けされた波線は、環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
ＷはＯであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＯＣ（＝Ｏ）−または＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素への結合点を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、式ＩＡは、式中、
環Ａは、以下の構造で表される環Ａ−１であり、
【化２４】
2020514356.tif 000026
１とラベル付けされた波線は、環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
ＷはＯであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素への結合点を示し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。
【０１０８】
一般式ＩＡのいくつかの実施形態では、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
【化２５】
2020514356.tif 000027
１とラベル付けされた波線は、環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１がＨであり、
ＷはＯまたはＣＨ２であり、環ＡがＡ−２の場合、ＷはＣＨ２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３はＨまたは（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素へのＺの結合点を示し、
Ｒ４ａはＨであり、
Ｒ４ｂは（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈまたはハロゲンである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、式ＩＡは、式中、
環Ａは、以下の構造で表される環Ａ−１であり、
【化２６】
2020514356.tif 000028
１とラベル付けされた波線は、環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｗは、ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３はＨまたは（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素への結合点を示し、
Ｒ４ａはＨであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈまたはハロゲンである。
【０１１０】
環Ａが環Ａ−１である式ＩＡのいくつかの実施形態では、ＸはＮである。環Ａが環Ａ−１である式ＩＡのいくつかのそのような実施形態では、ＷはＯである。環Ａが環Ａ−１である式ＩＡのいくつかの実施形態では、ＷはＣＨ２である。環Ａが環Ａ−１である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａはＨである。環ＩＡが環Ａ−１である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、またはＯＨである。環Ａが環Ａ−１である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ３は（１−３Ｃ）アルキルである。環Ａが環Ａ−１である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。環Ａが環Ａ−１である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−である。環Ａが環Ａ−１である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はＨである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、式ＩＡは、式中、
環Ａは、以下の構造で表される環Ａ−２であり、
【化２７】
2020514356.tif 000029
１とラベル付けされた波線は、環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｗは、ＣＨ２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３はＨまたは（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素への結合点を示し、
Ｒ４ａはＨであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈまたはハロゲンである、化合物を含む。
【０１１２】
環Ａが環Ａ−２である式ＩＡのいくつかの実施形態では、ＹはＦである。環Ａが環Ａ−２である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａはＨである。環ＩＡが環Ａ−２である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈまたは（１−３Ｃ）アルキルである。環Ａが環Ａ−２である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ３は（１−３Ｃ）アルキルである。環Ａが環Ａ−２である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。環Ａが環Ａ−２である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はＨである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式ＩＡは、式中、
環Ａは、以下の構造で表される環Ａ−３であり、
【化２８】
2020514356.tif 000030
１とラベル付けされた波線は、環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、２とラベル付けされた波線は、環ＡのＷへの結合点を示し、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１がＨであり、
ＷはＯであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａの両方がＯＨとはならず、
Ｒ３はＨまたは（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、Ｒ３を保持する炭素への結合点を示し、
Ｒ４ａはＨであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈまたはハロゲンである、化合物を含む。
【０１１４】
環Ａが環Ａ−３である式ＩＡのいくつかの実施形態では、ＹはＦである。環Ａが環Ａ−３である式ＩＡのいくつかの実施形態では、ＹはＨである。環Ａが環Ａ−３である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａはＨである。環ＩＡが環Ａ−３である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈまたは（１−３Ｃ）アルキルである。環Ａが環Ａ−３である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ３は（１−３Ｃ）アルキルである。環Ａが環Ａ−３である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。環Ａが環Ａ−３である式ＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はＨである。
【０１１５】
本明細書で提供される特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミもしくはジアステレオマー混合物などの異性体の混合物として、またはエナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態で、調製および単離できることが理解されよう。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本明細書で提供される化合物のすべての立体異性形態が本開示の一部を形成することが意図される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、環Ｂが環Ｂ−１である一般式Ｉの化合物は、式１−ａの絶対配置を有する：
【化２９】
2020514356.tif 000031
【０１１７】
いくつかの実施形態では、環Ｂが環Ｂ−１である一般式Ｉの化合物は、式１−ｂの絶対配置を有する：
【化３０】
2020514356.tif 000032
【０１１８】
本明細書に示される構造において、特定のいずれのキラル原子の立体化学が特定されていない場合、すべての立体異性体が企図され、本開示の化合物として含まれる。特定の配置を表す実線のくさびまたは破線で立体化学が特定されている場合、その立体異性体はそのように特定および定義される。
【０１１９】
本明細書で使用される「（１−３Ｃ）アルキル」および「（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ１〜３個の炭素原子および１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、およびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用される「フルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、水素の１つがフッ素原子で置き換えられた、本明細書で定義される１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。
【０１２１】
本明細書で使用される「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、水素の２つがフッ素原子で置き換えられた、本明細書で定義される１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。
【０１２２】
本明細書で使用される「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、水素の３つがフッ素原子で置き換えられた、本明細書で定義される１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。
【０１２３】
本明細書で使用される「ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）」という用語は、水素の１つがヒドロキシ（ＯＨ）基で置き換えられた、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。
【０１２４】
本明細書で使用される「ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル」という用語は、水素の２つがヒドロキシ（ＯＨ）基で置き換えられた、ただし、これらのヒドロキシ基は同じ炭素原子上にはない、本明細書で定義される２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。
【０１２５】
本明細書で使用される「（１−６Ｃアルキル）スルホニル」という用語は、ラジカルが硫黄原子上にあり、（１−６Ｃアルキル）部分が上記で定義されたものである、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２  −基を指す。例には、メチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）およびエチルスルホニル（ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２−）が含まれる。
【０１２６】
本明細書で使用される「（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル」という用語は、ラジカルが硫黄原子上にある、（３−６Ｃシクロアルキル）ＳＯ２−基を指す。一例は、シクロプロピルスルホニルである。
【０１２７】
本明細書で使用される「（１−３Ｃ）アルコキシ」および「（１−６Ｃ）アルコキシ」という用語は、ラジカルが酸素原子上にある、それぞれ１〜３個の炭素原子または１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが含まれる。
【０１２８】
「ハロゲン」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１２９】
式Ｉの化合物の非限定的な例には、表１のものが含まれる。
【表１−１】
2020514356.tif 000033
【表１−２】
2020514356.tif 000034
【表１−３】
2020514356.tif 000035
【表１−４】
2020514356.tif 000036
【表１−５】
2020514356.tif 000037
【表１−６】
2020514356.tif 000038
【表１−７】
2020514356.tif 000039
【表１−８】
2020514356.tif 000040
【表１−９】
2020514356.tif 000041
【表１−１０】
2020514356.tif 000042
【表１−１１】
2020514356.tif 000043
【表１−１２】
2020514356.tif 000044
【０１３０】
式Ｉの特定の化合物は、式Ｉのさらなる化合物の調製のための中間体として使用できることも理解されよう。
【０１３１】
式Ｉの化合物には、その塩が含まれる。特定の実施形態では、塩は薬学的に許容される塩である。さらに、式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、かかる化合物の他の塩を含む。
【０１３２】
「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分、および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【０１３３】
さらに、式Ｉの化合物およびそれらの塩は溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、そのような溶媒和物は本開示の範囲内に含まれることが理解されるであろう。
【０１３４】
本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、特に式Ｉの化合物に関して言及される場合、原子は、天然に存在するかもしくは合成的に産生された、天然存在度を伴うかもしくは同位体濃縮形態の、その原子のすべての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及される場合、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈもしくはそれらの混合物を指すことが理解される。炭素が言及される場合、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。窒素が言及される場合、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。酸素が言及される場合、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。また、フルオロが言及される場合、それは、１８Ｆ、１９Ｆ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の１つで置換された放射性化合物を含む、１つ以上の原子の１つ以上の同位体およびその混合物を含む化合物も含む。放射性標識化合物は、治療剤、例えば、癌治療剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断剤、例えば、生体内造影剤として有用である。本開示の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
【０１３５】
本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその塩は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる米国特許第８，９３３，０８４号に記載されるように調製することができる。例えば、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスは、以下を含むことができる：
（ａ）式中、Ｚが＊−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびｍが式Ｉについて定義されたとおりである、式Ｉの化合物については、カップリング試薬および塩基の存在下で、式ＩＩ
【化３１】
2020514356.tif 000045
式中、Ｐ１がＨであるかもしくはカルボキシル保護基である、式ＩＩを有する対応する化合物を環化すること、または
（ｂ）式中、ＷがＯであり、環Ａが式Ａ−１であり、
【化３２】
2020514356.tif 000046
ＸがＮであり、環Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびｍが式Ｉについて定義されたとおりである、式Ｉの化合物については、塩基の存在下で、式ＩＩＩ
【化３３】
2020514356.tif 000047
式中、ｎが１、２、３もしくは４であり、Ｌ１が脱離基もしくは原子である、式ＩＩＩを有する対応する化合物を環化すること、または
（ｃ）式中、ＷがＣＨ２であり、環Ａが式Ａ−２であり、
【化３４】
2020514356.tif 000048
環Ｂ、Ｚ、Ｄ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびｍが式Ｉについて定義したとおりである、式Ｉの化合物については、塩基の存在下で、式ＩＶ
【化３５】
2020514356.tif 000049
式中、Ｌ２が脱離基もしくは原子である、式ＩＶを有する対応する化合物を環化すること、または
（ｄ）式中、Ｚが＊−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびｍが式Ｉについて定義されたとおりである、式Ｉの化合物については、塩基およびカップリング試薬の存在下で、式Ｖ
【化３６】
2020514356.tif 000050
を有する対応する化合物を環化すること、または
（ｅ）式中、Ｚが＊−ＮＨＣＨ２−であり、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびｍが式Ｉについて定義されたとおりである、式Ｉの化合物については、還元剤の存在下で、式ＶＩ
【化３７】
2020514356.tif 000051
を有する対応する化合物を環化すること、または
（ｆ）式中、Ｚが＊−ＮＨＣＨ２−であり、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびｍが式Ｉについて定義されたとおりである、式Ｉの化合物については、トリフェニルホスフィンの存在下で、式ＶＩＩ
【化３８】
2020514356.tif 000052
を有する対応する化合物を環化すること、または
（ｇ）式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、ｍ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＲ３ａが式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｚが＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−であり、かつＲ４ｂが（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、もしくはＡｒ２（ＳＯ２）−である、式Ｉの化合物については、塩基の存在下で、式ＶＩＩＩ
【化３９】
2020514356.tif 000053
を有する対応する化合物と、式中、Ｌ３が脱離原子である、式（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、（１−６Ｃアルキル）（ＳＯ２）−Ｌ３、（３−６Ｃシクロアルキル）（ＳＯ２）−Ｌ３、もしくはＡｒ２（ＳＯ２）−Ｌ３を有する試薬とをそれぞれカップリングさせること、または
（ｈ）式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびｍが式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｚが＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−であり、Ｒ４ｂが（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−である、式Ｉの化合物については、塩基の存在下で、式ＶＩＩＩ
【化４０】
2020514356.tif 000054
を有する化合物と、式（１−６Ｃアルキル）Ｎ＝Ｃ＝Ｏを有する試薬とを反応させること、または
（ｉ）式中、Ｒ２がＦであり、Ｒ２ａがＨであり、環Ａ、環Ｂ、Ｚ、Ｗ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびｍが式Ｉについて定義したとおりである、式Ｉの化合物については、式ＩＸ
【化４１】
2020514356.tif 000055
を有する対応する化合物と、フッ素化試薬とを反応させること、
（ｊ）式中、ＷがＯであり、環Ａが式Ａ−１であり、
【化４２】
2020514356.tif 000056
ＸがＣＨであり、Ｙ、Ｒ１、Ｄ、環Ｂ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびｍが式Ｉについて定義したとおりである、式Ｉの化合物については、塩基の存在下で、式Ｘ
【化４３】
2020514356.tif 000057
式中、ｎは１、２、３もしくは４であり、Ｌ１は脱離基もしくは原子である、式Ｘを有する対応する化合物を環化すること、ならびに
場合により任意の保護基を除去し、場合によりその塩を調製すること。
【０１３６】
上記方法（ａ）〜（ｊ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１である。
【化４４】
2020514356.tif 000058
Ｄは炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは独立して、Ｈ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキルもしくはＯＨであり（ただし、Ｒ２およびＲ２ａは両方がＯＨとはならない）、Ｒ３はＨ、（１−３Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、環Ａ、Ｗ、ｍ、Ｚ、Ｙ、Ｒ３ａ、Ｒ５およびＲ６は式Ｉについて定義したとおりである。
【０１３７】
方法（ａ）に関しては、環化は、例えばカルボン酸を活性化剤で処理し、続いて塩基の存在下でアミンを添加することにより、従来のアミド結合形成条件を使用して実施することができる。適切な活性化剤には、ＥＤＣＩ、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＨＡＴＵ、およびＨＯＢｔが含まれる。適切な塩基には、アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または過剰のアンモニアが含まれる。適切な溶媒には、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、およびＤＭＦが含まれる。
【０１３８】
方法（ｂ）および（ｃ）に関しては、脱離原子Ｌ１およびＬ２は、例えば、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩなどのハロゲン原子であり得る。あるいは、Ｌ１およびＬ２は、脱離基、例えば、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えば、メシレートもしくはトシレート基であり得る。適切な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。適切な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはアセトンなどの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、高温、例えば５０〜１５０℃、例えば８５℃で都合よく実施することができる。
【０１３９】
方法（ｄ）に関しては、適切なカップリング試薬には、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＤＩＥＣ、および当業者に周知の任意の他のアミドカップリング試薬が含まれる。適切な塩基には、ＤＩＥＡおよびトリエチルアミンなどの第三級アミン塩基が含まれる。都合のよい溶媒には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＤＣＥが含まれる。
【０１４０】
方法（ｅ）に関しては、適切な還元剤には、Ｍｅ４Ｎ（ＯＡｃ）３ＢＨ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が含まれる。適切な溶媒には、アセトニトリル、ＴＨＦ、およびＤＣＥなどの中性溶媒が含まれる。この反応は周囲温度で都合よく実施することができる。
【０１４１】
方法（ｆ）に関しては、特定の実施形態では、トリフェニルホスフィン試薬は、ポリスチレンに結合したＰＰｈ３樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｙｓｔｅｍｓによりＰＳ−ＰＰｈ３として販売されている）の形態で使用される。この反応は周囲温度で都合よく実施される。適切な溶媒には、例えば、ＤＣＭなどの中性溶媒が含まれる。
【０１４２】
方法（ｇ）に関しては、脱離原子Ｌ３は、ハロゲン、例えばＣｌまたはＢｒであってもよい。適切な塩基には、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどの第三級アミン塩基が含まれる。この反応は周囲温度で都合よく実施される。
【０１４３】
方法（ｈ）に関しては、適切な塩基には、ＤＩＥＡおよびトリエチルアミンなどの第三級アミン塩基が含まれる。この反応は周囲温度で都合よく実施される。
【０１４４】
方法（ｉ）に関しては、フッ素化試薬は、例えば、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（商標））または三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）であってもよい。適切な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、およびトルエンが含まれる。この反応は周囲温度で都合よく実施される。
【０１４５】
方法（ｊ）に関しては、塩基は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの、例えばアルカリ金属炭酸塩であり得る。都合の良い溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）またはトルエンなどの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度〜還流の温度、例えば８５℃で都合よく実施することができる。
【０１４６】
上記の方法のいずれかに記載の化合物中のアミン基は、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２ｎｄｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９１により記載されているような任意の都合の良いアミン保護基で保護されてもよい。アミン保護基の例には、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が含まれる。同様に、カルボキシル基は、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２ｎｄｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９１により記載されているような任意の都合の良いカルボキシル保護基で保護されてもよい。カルボキシル保護基の例には、メチル、エチルおよびｔ−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキル基が含まれる。アルコール基は、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２ｎｄｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９１により記載されているような任意の都合の良いアルコール保護基で保護されてもよい。アルコール保護基の例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。
【０１４７】
ＲＯＳ１阻害剤として作用する試験化合物の能力は、実施例Ａに記載のアッセイにより実証され得る。ＩＣ５０値を表１７に示す。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｌ２０２６Ｍの阻害は、野生型ＲＯＳ１について観察されたものと同様であるか、またはより良好である。例えば、Ｌ２０２６Ｍの阻害は、野生型ＲＯＳ１の阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（すなわち、化合物は野生型ＲＯＳ１およびＬ２０２６Ｍに対して同様に強力である）。いくつかの実施形態では、Ｌ２０２６Ｍの阻害は、野生型ＲＯＳ１の阻害とほぼ同じである。いくつかの実施形態では、Ｌ２０２６Ｍの阻害は、野生型ＲＯＳ１の阻害の約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＬ２０２６Ｍ  ＲＯＳ１キナーゼについての選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＯＳ１変異細胞に対して選択的な細胞毒性を示す。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｄ２０３３Ｎの阻害は、野生型ＲＯＳ１について観察されたものと同様であるか、またはより良好である。いくつかの実施形態では、Ｄ２０３３Ｎの阻害は、野生型ＲＯＳ１の阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（すなわち、化合物は野生型ＲＯＳ１およびＤ２０３３Ｎに対して同様に強力である）。いくつかの実施形態では、Ｄ２０３３Ｎの阻害は、野生型ＲＯＳ１の阻害とほぼ同じである。いくつかの実施形態では、Ｄ２０３３Ｎの阻害は、野生型ＲＯＳ１の阻害の約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＤ２０３３Ｎ  ＲＯＳ１キナーゼについての選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＯＳ１変異細胞に対して選択的な細胞毒性を示す。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、ＲＯＳ１関連疾患および障害、例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌などの増殖性障害などの、ＲＯＳ１キナーゼ阻害剤で治療できる疾患および障害の治療に有用である。
【０１５１】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的措置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不能に関わらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つもしくは複数の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的もしくは全体的）を含むが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存の延長も意味し得る。
【０１５２】
本明細書で使用される「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌（ＲＯＳ１関連癌）を有するとして同定または診断されている（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて決定される）。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを用いて決定される）。対象は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて陽性として同定される）。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。対象は、その腫瘍が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する対象であり得る（例えば、腫瘍が、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いてそのようなものとして同定される場合）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＯＳ１関連癌を有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および場合により、その臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、患者は小児患者である。
【０１５３】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、以下：新生児（出生から生後１ヶ月まで）、乳幼児（１ヶ月から２歳まで）、児童（２歳から１２歳まで）、および青少年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く））を含む様々な下位集団にさらに分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ、Ａｒｖｉｎ  ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２；およびＡｖｅｒｙ  ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ  ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２ｎｄ  Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生から生後２８日まで、生後２９日から２歳未満、２歳から１２歳未満、または１２歳から２１歳（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生から生後２８日まで、生後２９日から１歳未満、生後１ヶ月から生後４ヶ月未満、生後３ヶ月から生後７ヶ月未満、生後６ヶ月から１歳未満、１歳から２歳未満、２歳から３歳未満、２歳から７歳未満、３歳から５歳未満、５歳から１０歳未満、６歳から１３歳未満、１０歳から１５歳未満、または１５歳から２２歳未満である。
【０１５４】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書で定義される疾患および障害（例えば、癌）を予防するのに有用である。本明細書で使用される「予防する」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態、またはその症状の全体または一部の発症、再発または拡大の予防を意味する。
【０１５５】
本明細書で使用される「ＲＯＳ１関連疾患または障害」という用語は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ（本明細書では、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそのいずれかの（例えば、１つもしくは複数）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、ＲＯＳ１キナーゼドメイン、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のいずれかの種類の）に関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＲＯＳ１関連疾患または障害の非限定的な一例には、癌が含まれる。
【０１５６】
本明細書で使用される「ＲＯＳ１関連癌」という用語は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ（本明細書では、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有する癌を指す。ＲＯＳ１関連癌の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【０１５７】
「ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子転座、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における欠失、１つ以上の点変異を伴うＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、または野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較してＲＯＳ１タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸が欠失したＲＯＳ１タンパク質をもたらすＲＯＳ１ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、あるいは細胞中のＲＯＳ１タンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＲＯＳ１タンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）の活性において病的な増大を生じさせる、ＲＯＳ１遺伝子の過剰発現をもたらすか、または細胞中のＲＯＳ１遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらす、ＲＯＳ１遺伝子増幅、を指す。別の例として、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＯＳ１タンパク質をコードするＲＯＳ１遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＯＳ１の第１の部分と、ＲＯＳ１ではないパートナータンパク質の第２の部分とを含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＯＳ１遺伝子の別の非ＲＯＳ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表２に記載されている。ＲＯＳ１キナーゼタンパク質の点変異の非限定的な例は、表３および表３ａに記載されている。ＲＯＳ１キナーゼタンパク質の変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異である。ＲＯＳ１阻害剤耐性変異の非限定的な例を表４に示す。
【０１５８】
ＲＯＳ１核酸またはタンパク質を指す場合の「野生型」または「野生の型」という用語は、ＲＯＳ１関連疾患、例えば、ＲＯＳ１関連癌を有しない（および場合によりＲＯＳ１関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＲＯＳ１関連疾患に罹患している疑いがない）対象において見出されるか、またはＲＯＳ１関連疾患、例えば、ＲＯＳ１関連癌を有しない（および場合によりＲＯＳ１関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＲＯＳ１関連疾患に罹患している疑いがない）対象からの細胞または組織において見出される、核酸（例えば、ＲＯＳ１遺伝子もしくはＲＯＳ１ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＯＳ１タンパク質）を表す。
【０１５９】
「規制当局」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な一例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
【０１６０】
本明細書では、癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法が、提供される。例えば、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする患者においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、ａ）患者からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＯＳ１遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表２に記載される。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、ＴＰＭ３−ＲＯＳ１、またはＳＤＣ４−ＲＯＳ１の１つである。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１キナーゼタンパク質の点変異、挿入、および／または欠失を含む。ＲＯＳ１キナーゼタンパク質の点変異の非限定的な例は、表３および表３ａに記載される。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質の点変異、挿入、および／または欠失は、Ａ１５Ｇ、Ｒ１１８Ｎ、Ｇ１０２５Ｒ、Ｔ１７３５Ｍ、Ｒ１９４８Ｈ、およびＲ２０７２Ｎからなる群から選択される点変異である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１６１】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）は、血液癌である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えばＲＯＳ１関連癌）は、肺癌（例えば、小細胞肺癌腫または非小細胞肺癌腫）、甲状腺乳頭癌腫、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、肺腺癌、細気管支肺細胞癌腫、多発性内分泌新生物２Ａもしくは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡもしくはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、乳頭状腎細胞癌腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または子宮頸癌である。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期の癌、副腎皮質癌腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌腫、心臓腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胆管癌、非浸潤性乳管癌腫、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、知覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、唇および口腔癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨癌腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、正中線癌腫、口腔癌、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血球血症、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口癌、口腔癌、口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体癌、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、扁平上皮頸部癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺（ｔｈｙｍｏｍａおよびｔｈｙｍｉｃ）癌腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、原発未知癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌である血液癌）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液癌のさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＯＳ１関連癌である固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌腫、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば、肺腺癌腫、小細胞肺癌腫）、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌腫、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６を参照されたい。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌を含む）、結腸直腸癌、胃癌、腺癌（例えば、小腸腺癌を含む）、胆管癌、膠芽腫、卵巣癌、血管癌腫、先天性多形性膠芽腫（ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａ）、甲状腺乳頭癌腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、スピッツ様新生物、未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、およびＢ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【０１６６】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、ＲＯＳ１関連癌の治療にも有用である。
【０１６７】
したがって、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌、例えば、本明細書で開示される例示的なＲＯＳ１関連癌のいずれかを有するとして診断または同定された患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法が、提供される。
【０１６８】
ＲＯＳ１キナーゼ、ＲＯＳ１遺伝子の調節不全、またはそのいずれかの（１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＯＳ１キナーゼ、ＲＯＳ１遺伝子、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＯＳ１キナーゼ、ＲＯＳ１遺伝子、またはＲＯＳ１キナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座には、ＲＯＳ１キナーゼドメインが関与する転座が含まれ、変異には、ＲＯＳ１リガンド結合部位が関与する変異が含まれ、増幅は、ＲＯＳ１遺伝子のものであり得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＯＳ１キナーゼの過剰発現（例えば、自己分泌活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、キナーゼドメイン部分、またはキナーゼ活性を示すことができる部分を含む、ＲＯＳ１遺伝子またはその一部を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＯＳ１遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＲＯＳ１パートナータンパク質に由来の残基を含む融合タンパク質である遺伝子転座の結果であり、最小限の機能的ＲＯＳ１キナーゼドメインを含む。
【０１７１】
ＲＯＳ１融合タンパク質の非限定的な例を表２に示す。
【０１７２】
【表２−１】
2020514356.tif 000059
【表２−２】
2020514356.tif 000060
１ＤａｖｉｅｓおよびＤｏｂｅｌｅ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１９（１５）：４０４０−５、２０１３。
２Ｒｉｍｋｕｎａｓら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１８：４４４９−５８、２０１２。
３Ｚｈｕら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ、９７：４８−５０、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｌｕｎｇｃａｎ．２０１６．０４．０１３、２０１２。
４Ｇｉａｃｏｍｉｎｉら、ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅ．ｔ、９（４）：ｅ１００３４６４、２０１３。
５Ｓａｂｏｒｏｗｓｋｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１１０（４８）：１９５１３−１９５１８、２０１３。
６Ｃｏｃｃｅら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、５５（９）：６７７−８７、２０１６。
７Ｒｉｔｔｅｒｈｏｕｓｅら、Ｔｈｙｒｏｉｄ、２６（６）：７９４−７、２０１６．
８Ｄａｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、８：５１−６０、ｄｏｉ：１０．４１３７／ＣＧＭ．Ｓ３２８０１、２０１５。
９Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６９（１）：７２−８３、２０１６。
１０Ｆｕら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、１０（４）：ｅ０１２４３５４、２０１５。
１１Ｏｕら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ、８８（３）：３５２−４、２０１５。
１２Ｈｏｒｎｉｃｋら、Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．、２８（５）：７３２−９、２０１５。
１３Ｚｈｅｎｇら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．、（１２）：１４７９−８４、２０１４。
１４Ａｉｓｎｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１２（１）：１１１−８、２０１４。
１５Ｌｅｅら、Ｃａｎｃｅｒ、１１９（９）：１６２７−１６３５、２０１３。
１６Ｂｉｒｃｈら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、６（１２）：ｅ２８２５０、２０１１。
１７Ｗｅｉｓｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍ．、５：３１１６、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ４１１６、２０１４。
１８米国特許出願公開第２０１６／００３２３９６（Ａ１）号。
１９ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１４／１３０９７５（Ａ１）号。
２０オーストラリア特許出願公開第ＡＵ２０１５／１０１７２２（Ａ４）号
２１Ｃｒｅｓｃｅｎｚｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．、２７（４）：５１６−３２、２０１５。
２２Ｓｃｈｒｏｃｋら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２７、Ｓｕｐｐｌ＿６、６１３Ｏ、２０１６。
２４Ｎａｋａｎｏら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｖｏｌ．６４、Ｓ５４−Ｓ５５  Ｓｕｐｐｅ．４．Ｏ１３−１−７、２０１７。
２５Ｃｏｕｔｓら、Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．３０、Ｎｏ．５、ｐｐ．ｅ６１、２０１７。
２６Ｉｋｅｄａら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２８（ｓｕｐｐｌ＿１０）：ｘ１−ｘ６．１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｘ６５２、２０１７。
２７Ｍｕｒａｋａｍｉら、Ｂｌｏｏｄ、ｂｌｏｏｄ−２０１７−０７−７９８１５７；ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１７−０７−７９８１５７、２０１８。
２８ＥＰ特許出願公開第ＥＰ３２６６７９５（Ａ１）号
２９米国特許公開第ＵＳ９７８２４００（Ｂ２）号
３０ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１０／０９３９２８号
３１Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２２（１２）：１４７８−１４９０、ｄｏｉ：１０．１６３４／ｔｈｅｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０１７−０２４２、２０１７。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＯＳ１キナーゼにおける１つ以上の欠失、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＯＳ１キナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＲＯＳ１キナーゼに由来の１つ以上の残基の欠失を含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＯＳ１キナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＯＳ１キナーゼの産生をもたらす、ＲＯＳ１遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表３に列挙されている点変異を参照されたい）。
【０１７５】
【表３】
2020514356.tif 000061
１米国特許出願公開第２０１６／００３２４０４（Ａ１）号。
２ｄｅ  Ｓｍｉｔｈら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．、ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１２２３８、２０１６。
３Ｑｉｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３５：１５＿ｓｕｐｐｌ、ｅ２２５０７−ｅ２２５０７、２０１７。
４ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１６／１８７５０８（Ａ２）号
５Ｇａｉｎｏｒら、ＪＣＯ  Ｐｒｅｃｉｓ  Ｏｎｃｏｌ．１０．１２００／ＰＯ．１７．０００６３、２０１７。
６Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ：ｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｇｅｎｏｍｅ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／
７Ｗａｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ、Ｐｏｋｆｕｌａｍ、Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ  ＳＡＲ（論文）．ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．５３５３／ｔｈ＿ｂ５６５９７２３から取得。
【０１７６】
さらなる例示的なＲＯＳ１変異は、表３ａで提供される。
【表４−１】
2020514356.tif 000062
【表４−２】
2020514356.tif 000063
【表４−３】
2020514356.tif 000064
１Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１６−０９１７、２０１６。
２Ａｗａｄら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３６８（２５）：２３９５−４０１、２０１３。
３Ｚｏｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１１２（１１）：３４９３−８、２０１５。
４Ｓｏｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２１（１０）：２３７９−８７、２０１５。
５Ｋａｔａｙａｍａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２１（１）：１６６−７４、２０１５。
６ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１４／１３４０９６（Ａ１）号。
７ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１４／１５２７７７（Ａ２）号。
８Ｄｒｉｌｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２２（１０）：２３５１−８、２０１６。
９Ｄａｖａｒｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１１２（３９）：Ｅ５３８１−９０、２０１５。
１０Ｄａｖａｒｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１１０（４８）：１９５１９−２４、２０１３。
１１Ｇａｉｎｏｒら、ＪＣＯ  Ｐｒｅｃｉｓ  Ｏｎｃｏｌ．１０．１２００／ＰＯ．１７．０００６３、２０１７。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、（野生型ＲＯＳ１キナーゼと比較して）少なくとも１つの残基が欠失した、ＲＯＳ１キナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＲＯＳ１の選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらす、ＲＯＳ１ｍＲＮＡにおけるスプライスバリエーションを含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、（野生型ＲＯＳ１キナーゼと比較して）少なくとも１つの残基が付加された、ＲＯＳ１キナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＲＯＳ１の選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらす、ＲＯＳ１ｍＲＮＡにおけるスプライスバリエーションを含む。
【０１７８】
本明細書で定義される「ＲＯＳ１キナーゼ阻害剤」には、ＲＯＳ１阻害活性を示す任意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は、野生型および／または変異体ＲＯＳ１キナーゼに対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＯＳ１キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＯＳ１キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物である。
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「第１のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤」または「第１のＲＯＳ１阻害剤」は、本明細書で定義されるＲＯＳ１キナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は含まない。本明細書で使用される場合、「第２のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤」または「第２のＲＯＳ１阻害剤」は、本明細書で定義されるＲＯＳ１キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、第２のＲＯＳ１阻害剤は、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない。本明細書で提供される方法において複数のＲＯＳ１阻害剤が存在する場合（例えば、本明細書で提供される方法において、第１および第２のＲＯＳ１阻害剤の両方が存在する場合）、２つのＲＯＳ１阻害剤は異なる（例えば、第１および第２のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は異なる）。本明細書で提供されるように、異なるＲＯＳ１阻害剤は互いに構造的に異なる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＯＳ１キナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、または挿入、または欠失を有するＲＯＳ１キナーゼの産生をもたらす、ＲＯＳ１遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。場合によっては、結果として生じるＲＯＳ１キナーゼは、野生型ＲＯＳ１キナーゼまたは同じ変異を含まないＲＯＳ１キナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。そのような変異は、場合により、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して、ＲＯＳ１キナーゼを有する癌細胞または腫瘍の感受性を低下させない（例えば、特定のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含まない癌細胞または腫瘍と比較して）。そのような実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、第１のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤が存在する場合、野生型ＲＯＳ１キナーゼまたは同じ変異を持たないＲＯＳ１キナーゼと比較して、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、および第１のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤のＫＤの増加の１つ以上を有するＲＯＳ１キナーゼをもたらし得る。
【０１８１】
他の実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＯＳ１キナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＯＳ１キナーゼの産生をもたらし、かつ野生型ＲＯＳ１キナーゼまたは同じ変異を含まないＲＯＳ１キナーゼと比較して式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性を増大させる、ＲＯＳ１遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。そのような実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下において、式Ｉの同じ化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下での野生型ＲＯＳ１キナーゼまたは同じ変異を持たないＲＯＳ１キナーゼと比較して、Ｖｍａｘの増加、Ｋｍの減少、およびＫＤの減少の１つ以上を有するＲＯＳ１キナーゼをもたらし得る。
【０１８２】
ＲＯＳ１阻害剤耐性変異の例には、例えば、ゲートキーパー残基、Ｐループ残基、ＤＦＧモチーフもしくはその付近にある残基、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基を含むがこれらに限定されない、ＲＯＳ１キナーゼの三次構造のＡＴＰ結合部位およびその付近における点変異、挿入、または欠失が含まれ得る。これらのタイプの変異のさらなる例には、活性化ループの残基、活性化ループの付近にあるかまたはそれと相互作用する残基、活性または不活性の酵素立体配座に寄与する残基を含むがこれらに限定されない、酵素活性および／または薬物結合に影響を与える可能性のある残基における変化、Ｃヘリックスを進めるループおよびＣヘリックスにおける変異、欠失、および挿入を含む変化が含まれる。変更され得る特定の残基または残基領域（例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異）は、ヒト野生型ＲＯＳ１タンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて表４に挙げられたものを含むが、これらに限定されない。これらの残基への変更には、単一または複数のアミノ酸の変更、配列内または配列に隣接する挿入、および配列内または配列に隣接する欠失が含まれ得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物は、既存の薬物治療（例えば、ＡＬＫキナーゼ阻害剤、ＴＲＫキナーゼ阻害剤、他のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤、例えば、第１および／または第２のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤）と組み合わせて投与することによるか、または既存の薬物治療に対するフォローアップ療法として、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＯＳ１阻害剤に対する耐性増大をもたらす、例えば、アミノ酸位置２０３２（例えば、Ｇ２０３２Ｒ）、アミノ酸位置２０２６（例えば、Ｌ２０２６Ｍ）、アミノ酸位置２０３３（例えば、Ｄ２０３３Ｎ）での置換、および／または表４に列挙されている１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異をもたらす）を有する癌を発症している患者の治療に有用である。例示的なＡＬＫキナーゼ阻害剤は本明細書に記載されている。例示的なＴＲＫキナーゼ阻害剤は本明細書に記載されている。例示的な第１および第２のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択することができる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異（第１または第２のＲＯＳ１阻害剤に対する耐性の増加をもたらす、例えば、アミノ酸位置２０３２（例えば、Ｇ２０３２Ｒ）、アミノ酸位置２０２６（例えば、Ｌ２０２６Ｍ）、アミノ酸位置２０３３（例えば、Ｄ２０３３Ｎ））での置換）を有するとして同定された癌の治療に有用である。ＲＯＳ１阻害剤耐性変異の非限定的な例を表４に列挙する。
【０１８５】
【表５−１】
2020514356.tif 000065
【表５−２】
2020514356.tif 000066
【表５−３】
2020514356.tif 000067
１Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１６−０９１７、２０１６。
２Ａｗａｄら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３６８（２５）：２３９５−４０１、２０１３。
３Ｚｏｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１１２（１１）：３４９３−８、２０１５。
４Ｓｏｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２１（１０）：２３７９−８７、２０１５。
５Ｋａｔａｙａｍａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２１（１）：１６６−７４、２０１５。
６ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１４／１３４０９６（Ａ１）号。
７ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１４／１５２７７７（Ａ２）号。
８Ｄｒｉｌｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２２（１０）：２３５１−８、２０１６。
９Ｄａｖａｒｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１１２（３９）：Ｅ５３８１−９０、２０１５。
１０Ｄａｖａｒｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１１０（４８）：１９５１９−２４、２０１３。
１１Ｇａｉｎｏｒら、ＪＣＯ  Ｐｒｅｃｉｓ  Ｏｎｃｏｌ．１０．１２００／ＰＯ．１７．０００６３、２０１７。
【０１８６】
ＲＯＳ１癌原遺伝子は、様々な腫瘍型で発現しており、チロシンキナーゼインスリン受容体遺伝子のｓｅｖｅｎｌｅｓｓサブファミリーに属する。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、チロシンキナーゼ活性を持つＩ型内在性膜タンパク質である。ＲＯＳ１は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）タンパク質と構造的に類似している。ＲＯＳ１を含む遺伝子再編成は、様々な癌で特定されている。小分子チロシンキナーゼ阻害剤であるクリゾチニブは、ＲＯＳ１陽性またはＡＬＫ陽性の腫瘍を有する転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の治療のために承認されている。ＲＯＳ１遺伝子融合の最も前臨床的および臨床的な研究は肺癌で行われているが、ＲＯＳ１融合は、卵巣癌腫、肉腫、胆管癌などを含む複数の他の腫瘍組織で検出されている。
【０１８７】
ＡＬＫは、インスリン成長因子受容体スーパーファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。ＡＬＫは、神経系の発達に役割を果たすと考えられている。ＥＭＬ４、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＬＣ１、およびＴＲＫ融合遺伝子（ＴＦＧ）など、様々なＡＬＫ遺伝子融合が記載されている。そのような融合産物は、キナーゼの活性化および発癌をもたらす。未分化リンパ腫キナーゼ遺伝子（ＡＬＫ）の再編成を宿す非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の阻害剤である小分子チロシンキナーゼ阻害剤クリゾチニブに感受性がある。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、癌がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌の標準治療である上記の療法または治療剤のいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、癌がＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、ＡＬＫ関連癌）の標準治療である上記の療法または治療剤のいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、癌がＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、ＴＲＫ関連癌）の標準治療である上記の療法または治療剤のいずれか１つを含む。
【０１８９】
本明細書で使用される「ＡＬＫ関連癌」という用語は、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有する癌を指す。例示的なＡＬＫ関連癌が本明細書で提供される。
【０１９０】
「ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子転座、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における欠失、１つ以上の点変異を伴うＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、または野生型ＡＬＫタンパク質と比較してＡＬＫタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸が欠失したＡＬＫタンパク質をもたらすＡＬＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、あるいは細胞中のＡＬＫタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＡＬＫタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）の活性において病的な増大を生じさせる、ＡＬＫ遺伝子の過剰発現をもたらすか、または細胞中のＡＬＫ遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらす、ＡＬＫ遺伝子増幅、を指す。別の例として、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＡＬＫタンパク質をコードするＡＬＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＡＬＫの第１の部分と、ＡＬＫではないパートナータンパク質の第２の部分とを含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＡＬＫ遺伝子の別の非ＡＬＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表５に記載されている。ＡＬＫキナーゼタンパク質の変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＡＬＫ阻害剤耐性変異である。
【０１９１】
ＡＬＫ核酸またはタンパク質を指す場合の「野生型」または「野生の型」という用語は、ＡＬＫ関連疾患、例えば、ＡＬＫ関連癌を有しない（および場合によりＡＬＫ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＡＬＫ関連疾患に罹患している疑いがない）対象において見出されるか、またはＡＬＫ関連疾患、例えば、ＡＬＫ関連癌を有しない（および場合によりＡＬＫ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＡＬＫ関連疾患に罹患している疑いがない）対象からの細胞または組織において見出される、核酸（例えば、ＡＬＫ遺伝子もしくはＡＬＫ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＡＬＫタンパク質）を表す。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＡＬＫ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＡＬＫパートナータンパク質に由来の残基を含む融合タンパク質である遺伝子転座の結果であり、最小限の機能的ＡＬＫキナーゼドメインを含む。
【０１９３】
ＡＬＫ融合タンパク質の非限定的な例を表５に示す。
【０１９４】
【表６−１】
2020514356.tif 000068
【表６−２】
2020514356.tif 000069
【表６−３】
2020514356.tif 000070
＊多数の異なるＡＬＫ−ＥＭＬ４融合バリアント：１、２、３ａ、３ｂ、４、５ａ、５ｂ、６、７、８ａ、８ｂ、４’、５’が存在する（Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２７（３）：ｉｉｉ６−ｉｉｉ２４、２０１６）
１ＨａｌｌｂｅｒｇおよびＰａｌｍｅｒ、Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２７（Ｓｕｐｐｌ３）：ｉｉｉ４−ｉｉｉ１５．ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｗ３０１、２０１６。
２米国特許公開第９，４６９，８７６（Ｂ２）号。
３米国特許出願公開第２０１６／０１４５２３７（Ａ１）号。
４米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３（Ａ１）号。
５米国特許出願公開第２０１６／００１００６８（Ａ１）号。
６米国特許出願公開第２０１６／００００９７８５（Ａ１）号。
７欧州特許出願公開第２９８６７３６（Ａ２）号。
８Ｋａｔａｙａｍａら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２１（１０）：２２２７−３５、Ｍａｙ２０１５。
９Ｄａｃｉｃら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１６：ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１２７０５。
１０Ｇｕら、Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ、９（１）：６６、２０１６。
１１Ｈａｙａｓｈｉら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ、６（８）：ｅ４５６、２０１６。
１２Ｗｏｎら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ、１６：５６８、２０１６。
１３Ｍａら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１６、ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１０５６０。
１４Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｍｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５（１）：６１−６３、２０１６。
１５Ａｌｉら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、２１（６）：７６２−７０、２０１６。
１６Ｓｈａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、７６（１６）：４８５０−６０、２０１６。
１７Ｃａｊａｉｂａら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、５５（１０）：８１４−７、２０１６。
１８Ｈａｉｎｓｗｏｒｔｈら、Ｄｒｕｇｓ  Ｒｅａｌ  Ｗｏｒｌｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ、３：１１５−１２０、２０１６。
１９Ｙａｋｉｒｅｖｉｃｈら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２２（１５）：３８３１−４０、２０１６。
２０Ｋｕｓａｎｏ、ＡｍＪ．Ｓｕｒｇ  Ｐａｔｈｏｌ．４０（６）：７６１−９、２０１６。
２１Ｋｉｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ、４８（１）：２９８−４０２、２０１６。
２２Ｒｏｓｅｎｂａｕｍら、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．９６、ｓｕｐｐ．ＳＵＰＰＬ．１、ｐｐ．４８１Ａ−４８２Ａ、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：１９１４、１０５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、２０１６。
２３Ｐａｎら、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．９６、ｓｕｐｐ．ＳＵＰＰＬ．１、ｐｐ．３６７Ａ、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：１４５０、１０５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、２０１６。
２４Ｙａｋｉｒｅｖｉｃｈら、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．９６、ｓｕｐｐ．ＳＵＰＰＬ．１、ｐｐ．２０９Ａ、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：８２７、１０５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、２０１６。
２５Ｙｉｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３４、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１５、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：ｅ２０５０６、２０１６Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、２０１６。
２６Ｇｒｏｉｓｂｅｒｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３４、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１５、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：１１０４６、２０１６Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、２０１６。
２７Ｉｈｕｅｇｂｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３４、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１５、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：ｅ２０６４３、２０１６Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、２０１６。
２８Ｔａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３４、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１５、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：９０６４、２０１６Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、２０１６。
２９Ｗｌｏｄａｒｓｋａら、Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．１２６（２３）：３６５４、５７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、２０１５。
３０Ｇｒｏｉｓｂｅｒｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３４、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１５；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：１１０４６；２０１６  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ＡＳＣＯ２０１６、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ．３−７  Ｊｕｎｅ  ２０１６。
３１Ｖａｎｄｅｎら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２７、ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ６．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：４２７ＰＤ’４１ｓｔ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ、ＥＳＭＯ  ２０１６；Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ；７−１１  Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１６。
３２Ｃｈｍｉｅｌｅｃｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１７  Ｊａｎ  ９．  ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１６−１１０６。
３３Ｈｏｌｌａら、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｍｏｌ  Ｃａｓｅ  Ｓｔｕｄ、２０１７  Ｊａｎ；３（１）：ａ００１１１５．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｍｃｓ．ａ００１１１５。
３４Ｙｕら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１６  Ｄｅｃ  １０．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１３８８６。
３５Ｃｕｉら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６  Ｄｅｃ  １．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１３７４１。
３６Ｐａｎａｇｏｐｏｕｌｏｓら、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ２９：１４１５−１４２３、２０１６
３７Ｌｉら、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．２０１７Ｊａｎ；１２（１）：９４−１０１．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｔｈｏ．２０１６．０８．１４５。
３８欧州特許出願第ＥＰ２５５８４９０Ｂ１号。
３９ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１７００１４９１Ａ２号。
４０Ｃｈｍｉｅｌｅｃｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．７６、Ｎｏ．１４、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＬＢ−１７８。１０７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＡＡＣＲ．Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ．Ａｐｒｉｌ  １６−２０  ２０１６。
４１Ｍａｊｗｅｓｋａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．７６、Ｎｏ．１４、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：３１９０。１０７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＡＡＣＲ．Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ．Ａｐｒｉｌ１６−２０  ２０１６。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＡＬＫキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、または挿入、または欠失を有するＡＬＫキナーゼの産生をもたらす、ＡＬＫ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ関連癌は、１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性変異（ＡＬＫ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす）を有するとして同定されている。
【０１９７】
トロポミオシン関連キナーゼ（ＴＲＫ）は、複数の組織型で見出されるニューロトロフィン受容体の受容体チロシンキナーゼファミリーである。ＴＲＫ癌原遺伝子ファミリーの３つのメンバー、それぞれ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子によりコードされるＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣが記載されている。ＴＲＫ受容体ファミリーは、神経シナプスの成長と機能、記憶の発達、維持、および虚血または他のタイプの損傷後のニューロンの保護を含むニューロンの発達に関与する（Ｎａｋａｇａｗａｒａ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１６９：１０７−１１４、２００１）。
【０１９８】
ＴＲＫはもともと、結腸直腸癌細胞株から、トロポミオシン−３（ＴＰＭ３）遺伝子由来の５’配列と、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体１型遺伝子（ＮＴＲＫ１）の３’領域によりコードされるキナーゼドメインとを含む癌遺伝子融合体として同定された（Ｐｕｌｃｉａｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ３００：５３９−５４２、１９８２；Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａら、Ｎａｔｕｒｅ３１９：７４３−７４８、１９８６）。ＴＲＫ遺伝子融合は、腫瘍の成長を駆動することが示されており、かつ標的薬物によって臨床で首尾よく阻害され得るＡＬＫおよびＲＯＳ１に関与するものなどのように、他の発癌性融合の十分に確立されたパラダイムに従う（Ｓｈａｗら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７１：１９６３−１９７１、２０１４；Ｓｈａｗら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７０：１１８９−１１９７、２０１４）。発癌性ＴＲＫ融合は、癌細胞の増殖を誘発し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）やＡＫＴなどの重要な癌関連下流シグナル伝達経路に関与する（Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．５：２５−３４、２０１５）。ＮＴＲＫ１およびその関連ＴＲＫファミリーメンバーであるＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３が関与する多数の発癌性再編成が記載されている（Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．５：２５−３４、２０１５；Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１９：１４６９−１４７２、２０１３）。多数の異なる５’遺伝子融合パートナーが同定されているが、すべてがフレーム内の無傷のＴＲＫキナーゼドメインを共有している。癌を治療するために、様々な異なるＴｒｋ阻害剤が開発されている（例えば、米国特許出願公開第６２／０８０，３７４号、国際出願公開第ＷＯ１１／００６０７４号、同第ＷＯ１１／１４６３３６号、同第ＷＯ１０／０３３９４１号、および同第ＷＯ１０／０４８３１４号、および米国特許第８，９３３，０８４号、同第８，７９１，１２３号、同第８，６３７，５１６号、同第８，５１３，２６３号、同第８，４５０，３２２号、同第７，６１５，３８３号、同第７，３８４，６３２号、同第６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号、および同第５，８４４，０９２号を参照されたい）。
【０１９９】
本明細書で使用される「ＴＲＫ関連癌」という用語は、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有する癌を指す。例示的なＴＲＫ関連癌が本明細書で提供される。
【０２００】
「ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＴＲＫ遺伝子転座、野生型ＴＲＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＴＲＫタンパク質の発現をもたらすＴＲＫ遺伝子における欠失、１つ以上の点変異を伴うＴＲＫタンパク質の発現をもたらすＴＲＫ遺伝子における変異、または野生型ＴＲＫタンパク質と比較してＴＲＫタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸が欠失したＴＲＫタンパク質をもたらすＴＲＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、あるいは細胞中のＴＲＫタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＴＲＫタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）の活性において病的な増大を生じさせる、ＴＲＫ遺伝子の過剰発現をもたらすか、または細胞中のＴＲＫ遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらす、ＴＲＫ遺伝子増幅、を指す。別の例として、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＴＲＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＴＲＫタンパク質をコードするＴＲＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＴＲＫの第１の部分と、ＴＲＫではないパートナータンパク質の第２の部分とを含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＴＲＫ遺伝子の別の非ＴＲＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表６〜８に記載されている。ＴＲＫキナーゼタンパク質の変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＴＲＫ阻害剤耐性変異である。
【０２０１】
ＴＲＫ核酸またはタンパク質を指す場合の「野生型」または「野生の型」という用語は、ＴＲＫ関連疾患、例えば、ＴＲＫ関連癌を有しない（および場合によりＴＲＫ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＴＲＫ関連疾患に罹患している疑いがない）対象において見出されるか、またはＴＲＫ関連疾患、例えば、ＴＲＫ関連癌を有しない（および場合によりＴＲＫ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＴＲＫ関連疾患に罹患している疑いがない）対象からの細胞または組織において見出される、核酸（例えば、ＴＲＫ遺伝子もしくはＴＲＫ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＴＲＫタンパク質）を表す。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＴＲＫ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＴＲＫパートナータンパク質に由来の残基を含む融合タンパク質である遺伝子転座の結果であり、最小限の機能的ＴＲＫキナーゼドメインを含む。例えば、表６〜８を参照されたい。
【０２０３】
【表７−１】
2020514356.tif 000071
【表７−２】
2020514356.tif 000072
【表７−３】
2020514356.tif 000073
ＡＣｒｅａｎｃｉｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．３６５（１）：１０７−１１１、２０１５．Ｊ
Ｂ米国特許出願公開第２０１５／０３１５６５７号。
Ｃ米国特許出願公開第２０１５／０２８３１３２号。
ＤＥｇｒｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７５（１５Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４７９３、２０１５。
Ｅ米国特許出願公開第２０１５／００７３０３６号。
ＦＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１５／１８４４４３（Ａ１）号。
ＧＨａｌｌｅｒら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ２３８．５（２０１６）：７００−７１０。
ＨＷｏｎｇら、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２０１６；１０８：ｄｊｖ３０７。
ＩＨａｌｌｅｒら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２３８（５）：７００−１０。
ＪＧａｎｇら、Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１６  Ａｐｒ；２９（４）：３５９−６９。
ＫＫｏｎｉｃｅｋら、Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．７６、Ｎｏ．１４、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：２６４７；１０７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＡＡＣＲ  ２０１６．Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ；１６−２０  Ａｐｒ  ２０１６。
ＬＤｔｉｌｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．７６、Ｎｏ．１４、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＴ００７；１０７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＡＡＣＲ  ２０１６．Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ；１６−２０  Ａｐｒ  ２０１６。
【０２０４】
【表８−１】
2020514356.tif 000074
【表８−２】
2020514356.tif 000075
ＡＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１５／１８３８３６（Ａ１）号
ＢＤｒｉｌｏｎら、Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１６  Ｍａｙ；２７（５）：９２０−６。
ＣＹｕｚｕｇｕｌｌｕら、Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｃｏｖ．２：１６０３０、２０１６。
ＤＮｉら、Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７  Ｊａｎ；１９（１）：２２−３０。
ＥＬｉｎら、Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌ、Ｖｏｌ．１８、ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ３、ｐｐ．ｉｉｉ５８、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＨＧ−４８；１７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ＩＳＰＮＯ  ２０１６．Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、ＵＫ、１２  Ｊｕｎ  ２０１６−１５  Ｊｕｎ  ２０１６。
【０２０５】
【表９−１】
2020514356.tif 000076
【表９−２】
2020514356.tif 000077
ＡＴａｎｎｅｎｂａｕｍら、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｍｏｌ．Ｃａｓｅ  Ｓｔｕｄ．１：ａ０００４７１、２０１５。
Ｂ米国特許出願公開第２０１５／０３１５６５７号。
ＣＹｅｈら、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２４０（３）：２８２−９０、２０１６
ＤＭｏｎｔａｌｌｉら、Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｍｅｄ．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｏｐ．１２４９１、２０１６
ＥＡｌａｓｓｉｒｉら、Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１６  Ａｕｇ；４０（８）：１０５１−６１。
ＦＮａｇａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１６  Ａｕｇ；６３（８）：１４６８−７０。
ＧＣｈｉｎｔａｋｕｎｔｌａｗａｒら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ．２０１６  Ｍａｙ；１２１（５）：５４２−５４９．ｅ１。
Ｈ米国特許出願公開第ＵＳ１５０３０７１３（Ａ）号。
Ｉ米国特許出願公開第ＵＳ９４４７１３５（Ｂ２）号。
ＪＳｋａｌｏｖａら、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ３０、Ｓ２７−Ｓ４３、２０１７。
ＫＨｙｒｃｚａら、Ｖｏｌ．４６９、Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１、ｐｐ．Ｓ１７．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＯＦＰ−１９９７−７；３１ｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ２８ｔｈ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、  Ｃｏｌｏｇｎｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ．２５−２９Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１６。
ＬＳｉｍｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．４，Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：Ｐ２８０；３１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、ＳＩＴＣ  ２０１６．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＤ；９−１３  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１６。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、ＴＲＫ遺伝子、ＴＲＫキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＴＲＫキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、または挿入、または欠失を有するＴＲＫキナーゼの産生をもたらす、ＴＲＫ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、ＴＲＫ関連癌は、１つ以上のＴＲＫ阻害剤耐性変異（ＴＲＫ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす）を有するとして同定されている。
【０２０８】
したがって、本明細書では、癌を有すると診断された（または癌を有するとして同定された）患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。本明細書では、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断された患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法も、提供される。いくつかの実施形態では、患者または患者からの生検試料において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断された患者。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、癌はＲＯＳ１関連癌である。例えば、ＲＯＳ１関連癌は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
【０２０９】
また、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法も提供され、この方法は、（ａ）患者の癌が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）癌が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると判定された場合、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物を投与することと、を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、１つ以上の追加の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＡＬＫ阻害剤、および／またはＴＲＫ阻害剤）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＡＬＫ阻害剤、および／またはＴＲＫ阻害剤）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＡＬＫ阻害剤、および／またはＴＲＫ阻害剤）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の後に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＡＬＫ阻害剤、および／またはＴＲＫ阻害剤）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＯＳ１阻害剤で以前に治療されたか、または別の抗癌治療、例えば、別の抗癌剤での治療、腫瘍の切除または放射線療法で以前に治療された。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、またはその両方で以前に治療された。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＯＳ１関連癌を有するとして判定されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、癌はＲＯＳ１関連癌である。例えば、ＲＯＳ１関連癌は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
【０２１０】
患者が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料でアッセイを行い、次いで、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして判定された患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物を投与（具体的または選択的に投与）することを含む、患者を治療する方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、１つ以上の追加の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＡＬＫ阻害剤、および／またはＴＲＫ阻害剤）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＡＬＫ阻害剤、および／またはＴＲＫ阻害剤）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、（例えば、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）、ＡＬＫ阻害剤、および／またはＴＲＫ阻害剤）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の後に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＡＬＫ阻害剤、および／またはＴＲＫ阻害剤）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＯＳ１阻害剤で以前に治療されたか、または別の抗癌治療、例えば、別の抗癌剤での治療、腫瘍の切除または放射線療法で以前に治療された。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、またはその両方で以前に治療された。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＯＳ１関連癌を有する疑いのある患者、ＲＯＳ１関連癌の１つ以上の症状を呈する患者、またはＲＯＳ１関連癌を発症する危険性が高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および／または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（例えば、ブレイクアパートＦＩＳＨまたは二重融合ＦＩＳＨ）を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。これらの方法で使用できるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイも当技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。
【０２１１】
また、患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施する工程を介して、ＲＯＳ１関連癌を有すると同定または診断された患者においてＲＯＳ１関連癌の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的組成物も提供され、このアッセイでは、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現または活性またはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＯＳ１関連の癌を有することを同定するものである。また、患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料についてアッセイを実施する工程を介して、ＲＯＳ１関連癌を有すると同定または診断された患者においてＲＯＳ１関連癌を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的組成物の使用も提供され、このアッセイでは、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現または活性またはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＯＳ１関連の癌を有することを同定するものである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態は、患者が、アッセイの実施を通じて、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定されていることと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物を投与される必要があることを、患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および／または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（例えば、ブレイクアパートＦＩＳＨまたは二重融合ＦＩＳＨ）を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。
【０２１２】
また、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必要とする患者またはＲＯＳ１関連癌を有するとして同定もしくは診断された患者の癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。また、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断された患者の癌を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。いくつかの態様では、癌は、ＲＯＳ１関連癌、例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するＲＯＳ１関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者または試料由来の生検試料において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断されている。本明細書で提供されるように、ＲＯＳ１関連癌には、本明細書に記載されているもの、および当技術分野で知られているものが含まれる。
【０２１３】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌を有するとして同定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＯＳ１関連癌（例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌）を有する疑いがある。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする患者においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、ａ）患者からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＯＳ１遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表２に記載される。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、ＴＰＭ３−ＲＯＳ１、またはＳＤＣ４−ＲＯＳ１である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１キナーゼタンパク質の点変異、挿入、および／または欠失を含む。ＲＯＳ１キナーゼタンパク質の点変異の非限定的な例は、表３および表３ａに記載される。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。ＲＯＳ１阻害剤耐性変異の非限定的な例を表４に示す。いくつかの態様では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、およびＤ２０３３Ｎからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて決定される。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて決定される。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０２１４】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を患者が有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が、本明細書で提供される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または組成物の１つ以上で治療される必要があることを示す。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌は、規制当局承認済みの、例えば、ＦＤＡ承認済みの、アッセイまたはキットを用いて決定される。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認済みの、例えば、ＦＤＡ承認済みの、アッセイまたはキットを用いて決定される。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０２１５】
本明細書では、患者を治療する方法も提供され、この方法は、患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者に治療的有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者においてＲＯＳ１関連癌を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、患者から得られた試料について実施して、患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定する工程と、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして患者が同定されたという情報を患者の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録する工程と、をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および／または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（例えば、ブレイクアパートＦＩＳＨまたは二重融合ＦＩＳＨ）を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。
【０２１６】
本明細書では、対象を治療する方法も提供される。この方法は、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定することを含む。この方法は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性における調節不全は、ＲＯＳ１融合タンパク質（例えば、本明細書に記載のＲＯＳ１融合タンパク質のいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体転座である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１融合は、ＳＬＣ３４Ａ２融合、ＣＤ７４融合、ＥＺＲ融合、ＴＰＭ３融合、またはＳＤＣ４融合から選択することができる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＲＯＳ１遺伝子の１つ以上の点変異（例えば、本明細書に記載のＲＯＳ１点変異の１つ以上のいずれか）である。ＲＯＳ１遺伝子の１つ以上の点変異は、例えば、以下のアミノ酸置換：Ａ１５Ｇ、Ｒ１１８Ｎ、Ｇ１０２５Ｒ、Ｔ１７３５Ｍ、Ｒ１９４８ＨおよびＲ２０７２Ｎの１つ以上を有するＲＯＳ１タンパク質の翻訳をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異のいずれかの組み合わせ）である。ＲＯＳ１遺伝子の１つ以上の点変異は、例えば、以下のアミノ酸置換：Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２ＲおよびＤ２０３３Ｎの１つ以上を有するＲＯＳ１タンパク質の翻訳をもたらすことができる。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＡＬＫ阻害剤、および／またはＴＲＫ阻害剤）を投与することをさらに含む。
【０２１７】
また、ＲＯＳ１関連癌を有すると同定または診断された患者のための治療を選択する方法（例えば、インビトロ法）も提供される。いくつかの実施形態は、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含むことができる。例えば、選択された治療は、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含むことができる。いくつかの実施形態は、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定する工程と、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして、ＲＯＳ１関連癌を有するとして判定された患者を同定および診断する工程と、をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、癌は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するＲＯＳ１関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者由来の生検試料において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断されている。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１関連癌は、本明細書に記載の癌または当技術分野で知られている癌である。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および／または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（例えば、ブレイクアパートＦＩＳＨまたは二重融合ＦＩＳＨ）を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０２１８】
本明細書では、患者の治療を選択する方法も提供され、この方法は、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異）を有するかどうかを判定する工程と、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして、ＲＯＳ１関連癌を有するとして判定された患者を同定または診断する工程と、を含む。いくつかの実施形態は、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含む。例えば、選択された治療は、ＲＯＳ１関連癌を有するとして同定または診断された患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および／または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（例えば、ブレイクアパートＦＩＳＨまたは二重融合ＦＩＳＨ）を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０２１９】
また、本明細書では、治療のために患者を選択する方法も提供され、この方法は、ＲＯＳ１関連癌を有する患者を選択、同定、または診断することと、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択することと、を含む。いくつかの実施形態は、ＲＯＳ１関連癌を有するとして患者を同定または診断することは、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定する工程と、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして、ＲＯＳ１関連癌を有するとして判定された患者を同定または診断する工程と、を含むことができる。いくつかの実施形態では、治療を選択する方法は、ＲＯＳ１関連癌の様々な治療の実施を含む臨床研究の一部として使用することができる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１関連癌は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および／または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（例えば、ブレイクアパートＦＩＳＨまたは二重融合ＦＩＳＨ）を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。
【０２２０】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料を用いて、患者がＲＯＳ１遺伝子、またはＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために使用されるアッセイは、例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および／または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（例えば、ブレイクアパートＦＩＳＨもしくは二重融合ＦＩＳＨ）、蛍光顕微鏡法、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲに基づく増幅（例えば、ＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）を含み得る。当技術分野で周知のように、アッセイは、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて、典型的に実施される。アッセイは、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための、当技術分野で知られている他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書に引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＯＳ１関連癌を有する疑いのある患者、ＲＯＳ１関連癌の１つ以上の症状を呈する患者、および／またはＲＯＳ１関連癌を発症する危険性が高い患者）である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検など様々に呼ばれる）を使用して同定されることができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕら、「Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ  ｂｅｃｏｍｅ  ａ  ｒｅａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して、総腫瘍量および／またはＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検は、対象から比較的簡単に（例えば、単純な採血を介して）得られた生体試料で実施することができ、一般的に、腫瘍量および／またはＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来法よりも低侵襲である。いくつかの実施形態では、液体生検は、従来法よりも初期の段階で、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ分析などの高感度検出技法の使用）を使用して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定することができる。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の間の任意の数）は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のいずれかを使用して検出することができる。液体生検を使用して、限定されないが、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再編成）、挿入、欠失、またはそのいずれかの組み合わせを含む、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。いくつかの実施形態では、生殖細胞系変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、体細胞変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異（例えば、癌などの疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に施された治療に応答して生じる耐性変異）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて同定された、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、対象に存在する癌細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の型のＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して同定された遺伝子変異を使用して、特定の治療のための候補として対象を同定することができる。例えば、対象における、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療に対して応答性があり得ることを示すことができる。
【０２２３】
診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、複数の時点で、液体生検を実施して、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異の発生を含むがこれらに限定されない、１つ以上の臨床的に関連のあるパラメータを決定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に実施され、第２の時点は、治療が実施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用して、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が豊富に減少するか、もしくは検出できないかを）を評価することができ、または治療の結果として生じた耐性変異の存在を判定することができる。いくつかの実施形態では、対象に施される治療は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０２２４】
内科的腫瘍学の分野では、癌を有する各患者を治療するために、異なる治療形態の組み合わせを使用するのが通例である。内科的腫瘍学において、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、手術、放射線療法、および化学療法剤、例えば、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。したがって、式Ｉの化合物は、癌治療のアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法または治療剤、例えば、同じまたは異なる作用機序により作用する化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
【０２２５】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、治療的有効量の、１つ以上のさらなる療法または治療剤（例えば、化学療法剤）から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。
【０２２６】
さらなる治療剤の非限定的な例には、他のＲＯＳ１標的治療剤（すなわち、第１もしくは第２のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤）、ＡＬＫ標的治療剤（例えば、ＡＬＫキナーゼ阻害剤）、受容体チロシンキナーゼ標的治療剤（例えば、ＴＲＫキナーゼ阻害剤）、キナーゼ標的治療剤、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の調節因子（例えば、ｏｂａｔａｃｌａｘ）、細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的治療剤、免疫療法を含む免疫標的剤、および放射線療法が含まれる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、他のＲＯＳ１標的治療剤は、ＲＯＳ１阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＲＯＳ１標的治療的阻害剤は、ＲＯＳ１キナーゼに対して選択的である。例示的なＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＯＳ１キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＯＳ１キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０２２８】
ＲＯＳ１標的治療剤の非限定的な例には、（Ｅ）−５−クロロ−２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）ヒドラジニル）−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１６、１２３、８０−８９）；アレクチニブ；ブリガチニブ；カボザンチニブ；セリチニブ；クリゾチニブ；エントレクチニブ；フォレチニブ；ハービマイシンＡ；ロルラチニブ；ロルラチニブ脱メチルアナログ；メレスチニブ；ＡＳＰ３０２６（ＮＣＴ０１２８４１９２；Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ）；ＡＺＤ３６３４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびＡＳＰ３０２６（Ａｓｔｒｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ標的治療剤は、ＡＬＫ阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＬＫ標的治療阻害剤は、ＡＬＫキナーゼに対して選択的である。例示的なＡＬＫキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＡＬＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＡＬＫキナーゼ阻害剤は、アッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＡＬＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０２３０】
ＡＬＫ標的治療剤の非限定的な例には、「Ａｍｇｅｎ３６」；「Ａｍｇｅｎ４９」；「Ｃｅｐｈａｌｏｎ３０」；「Ｃｈｕｇａｉ１３ｄ」；４−アリールアミノピリミジン誘導体（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、１２３，８０−９９を参照されたい）；アレクチニブ；抗ＡＬＫモノクローナル抗体；ブリガチニブ；セリチニブ；クリゾチニブ；ドルソモルフィン；エンサルチニブ；エントレクチニブ；ガネテスピブ；ロルラチニブ；ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＩＰＩ−５０４（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）；ＴＳＲ−０１１（Ｔｅｓａｒｏ、Ｉｎｃ．）；ＣＴ−７０７（Ｃｅｎｔａｕｒｕｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；ＡＵＹ９２２；ＴＥＷ−７１９７（Ｍｅｄｐａｃｔｏ）；ＣＥＰ−２８１２２（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＣＥＰ−３７４４０（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＳＰ３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ）；１７−ＡＡＧ；ＩＰＩ−５０４；ＧＳＫ１８３８７０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＫＲＣＡ０００８；ＡＺＤ３４６３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；「３−３９」（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＬＤＮ１９３１８９；ＳＢ５２５３３４；ＳＢ５０５１２４；およびＴＡＥ６８４が含まれる。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ標的治療剤は、ＴＲＫ阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害薬（例えば、ＴＲＫ標的治療剤）である。いくつかの実施形態では、ＴＲＫ標的治療阻害剤は、ＴＲＫキナーゼに対して選択的である。例示的なＴＲＫキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＴＲＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、アッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＴＲＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。例えば、ＴＲＫ阻害剤アッセイは、米国特許第８，９３３，０８４号（例えば、実施例ＡまたはＢ）で提供されるもののいずれかであり得る。
【０２３２】
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−ｌ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−ｌ−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）尿素、ＡＧ８７９、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺ６２３、ＤＳ−６０５１、Ｇｏ６９７６、ＧＮＦ−５８３７、ＧＴｘ−１８６、ＧＷ４４１７５６、ＬＯＸＯ−１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＴＰＸ−０００５、およびＴＳＲ−０１１が含まれる。さらなるＴｒｋ標的治療剤には、米国特許第８，４５０，３２２号；同第８，５１３，２６３号；同第８，９３３，０８４号；同第８，７９１，１２３号；同第８，９４６，２２６号；同第８，４５０，３２２号；同第８，２９９，０５７号；および同第８，９１２，１９４号；米国公開第２０１６／０１３７６５４号；同第２０１５／０１６６５６４号；同第２０１５／００５１２２２号；同第２０１５／０２８３１３２号；および同第２０１５／０３０６０８６号；国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号；同第ＷＯ２０１０／０４８３１４号；同第ＷＯ２０１６／０７７８４１号；同第ＷＯ２０１１／１４６３３６号；同第ＷＯ２０１１／００６０７４号；同第ＷＯ２０１０／０３３９４１号；同第ＷＯ２０１２／１５８４１３号；同第ＷＯ２０１４／０７８４５４号；同第ＷＯ２０１４／０７８４１７号；同第ＷＯ２０１４／０７８４０８号；同第ＷＯ２０１４／０７８３７８号；同第ＷＯ２０１４／０７８３７２号；同第ＷＯ２０１４／０７８３３１号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２８号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２５号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２３号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２２号；同第ＷＯ２０１５／１７５７８８号；同第ＷＯ２００９／０１３１２６号；同第ＷＯ２０１３／１７４８７６号；同第ＷＯ２０１５／１２４６９７号；同第ＷＯ２０１０／０５８００６号；同第ＷＯ２０１５／０１７５３３号；同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号；同第ＷＯ２０１３／１８３５７８号；および同第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に記載のものが含まれ、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３３】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国公開第．２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６／１３１９５２号に見出されることができ、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１−１４１，２０１５に記載されているＧＮＦ−４２５６；およびＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０−１４５，２０１２に記載されているＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３４】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に記載されているものが含まれ、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ１１７（６）：１３２１−１３９１，２０１１に記載のＡＺ６２３；Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７−４８３，２０１５に記載のＡＺＤ６９１８；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７−４８６，２０１２に記載のＡＺ６４；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．８：１８１８−１８２７，２００９に記載のＡＺ−２３（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）；およびＡＺＤ７４５１；が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３５】
Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第７，６１５，３８３号；同第７，３８４，６３２号；同第６，１５３，１８９号；同第６，０２７，９２７号；同第６，０２５，１６６号；同第５，９１０，５７４号；同第５，８７７，０１６号；および同第５，８４４，０９２号に記載されているものを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３６】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ７２：６７２−６７９，１９９７に記載のＣＥＰ−７５１；Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２−５４８，２０１５に記載のＣＴ３２７；国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に記載の化合物；米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２９９９号に記載の化合物；米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物；国際公開第ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載の化合物；米国特許第９，２４２，９７７号に記載の化合物；米国公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；国際公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号に記載の化合物；米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１−７４４，２０１４に記載の化合物；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５−３１９，２００９に記載の化合物；（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えばＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２−５６７，２０１５に記載のＧＮＦ−８６２５、（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピぺリジン−４−オール；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ−１８６および他のもの；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１−２）：２０１−２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン）；４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２−４６８４，２００８に記載のＡＺ−２３（（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジ−２，４−ジアミン））；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ）；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９−９２４，１９９９に記載のＧｏ６９７６（５，６，７，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）；ＩＪＡＥ１１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）−３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン）；Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３記載のミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）（Ｐ���Ａ−８４８１２５ＡＣ）；ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）；アルチラチニブ（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−ａｓ−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）；ドバチニブ（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン  モノ２−ヒドロキシプロパノエート水和物）；シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ＯＮＯ−５３９０５５６；レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；およびＶＳＲ−９０２Ａ；が含まれ、上記の参考文献のすべては、参照によりそのすべてが本明細書に組み込まれる。
【０２３７】
Ｔｒｋ阻害剤の、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイを使用して試験することができる。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、および他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセリチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ−０８８、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＰＦ４７７７３６（（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
【０２３９】
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９５６５５９、ＢＭＳ−９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＡＭＰ−２２４、およびペンブロリズマブが含まれる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
【０２４１】
血管新生標的治療剤の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれる。
【０２４２】
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、免疫療法は細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプロイセルＴである（ＡＰＣ８０１５；Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ７１（１）：１０１−１０８）。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標），Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標），Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツブマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ−９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ−２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ−１；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、免疫療法には毒素が含まれる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、免疫療法はサイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ−２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ−７）療法、またはエリスロポエチン−アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡに基づく免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡに基づく免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ１０（１１）：３１４６−５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ３：２６を参照されたい）。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ−ＶＥＣ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、癌ワクチンである。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ  ＨＢ（登録商標）またはＧＩ−１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＬＶＡＣ−ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ−１２０１、ヘプコルテスペンリジムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）−Ｌ（Ｈｅｐｋｏ−Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ  ＣＴＮ１４０１、ＰｒＣａ  ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）−Ｌ（ＨＳ−１１０）である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト−Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３−６７）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、免疫原性個人用新生抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔら．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ５４７：２１７−２２１；Ｓａｈｉｎら．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ５４７：２２２−２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ−ＰＶ−０１である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＤＮＡに基づくワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡに基づくワクチンは、マンマグロビン−Ａ  ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍら．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル−Ｔから選択される。
【０２５６】
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨード療法、外部ビーム放射線照射、およびラジウム２２３療法が含まれる。
【０２５７】
さらなるキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号；同第７，８６３，２８９号；同第８，０２６，２４７号；同第８，５０１，７５６号；同第８，５５２，００２号；同第８，８１５，９０１号；同第８，９１２，２０４号；同第９，２６０，４３７号；同第９，２７３，０５１号；米国公開第ＵＳ２０１５／００１８３３６号；国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号；同第ＷＯ２００７／００２４３３号；同第ＷＯ２００８／０８０００１号；同第ＷＯ２００８／０７９９０６号；同第ＷＯ２００８／０７９９０３号；同第ＷＯ２００８／０７９９０９号；第ＷＯ２００８／０８００１５号；同第ＷＯ２００９／００７７４８号；同第ＷＯ２００９／０１２２８３号；同第ＷＯ２００９／１４３０１８号；同第ＷＯ２００９／１４３０２４号；同第ＷＯ２００９／０１４６３７号；２００９／１５２０８３号；同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号；同第ＷＯ２０１２／１０９０７５号；同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号；同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号；同第ＷＯ２００７／１１０３４４号；同第ＷＯ２００９／０７１４８０号；同第ＷＯ２００９／１１８４１１号；同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号；同第ＷＯ２０１０／１４５９９８号；同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号；同第ＷＯ２０１２／１０１０３２号；同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号；同第ＷＯ２０１２／１４３２４８号；同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号；同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号；同第ＷＯ２０１３／１０２０５９号；同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号；同第ＷＯ２０１３／０５０４４６号；同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号；同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号；同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載のものが含まれ、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５８】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０；ＷＯ２０１６／０２２５６９；ＷＯ２０１６／０１１１４１；ＷＯ２０１６／０１１１４４；ＷＯ２０１６／０１１１４７；ＷＯ２０１５／１９１６６７；ＷＯ２０１２／１０１０２９；ＷＯ２０１２／１１３７７４；ＷＯ２０１５／１９１６６６；ＷＯ２０１５／１６１２７７；ＷＯ２０１５／１６１２７４；ＷＯ２０１５／１０８９９２；ＷＯ２０１５／０６１５７２；ＷＯ２０１５／０５８１２９；ＷＯ２０１５／０５７８７３；ＷＯ２０１５／０１７５２８；ＷＯ／２０１５／０１７５３３；ＷＯ２０１４／１６０５２１；およびＷＯ２０１４／０１１９００に記載のものが含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキナーゼ阻害剤は、２つ以上のキナーゼに対して活性を有し得る（すなわち、マルチキナーゼ阻害剤であり得る）。本明細書の方法において複数の作用機序が列挙されている場合（例えば、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、またはＴＲＫキナーゼ阻害）、列挙された化合物のそれぞれは、互いに構造的に異なる（例えば、ＲＯＳ１阻害剤およびＴＲＫ阻害剤は同じ化合物ではない）。
【０２６０】
したがって、本明細書では、癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）場合により癌の治療のために同時、別個または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤の量は、共に癌を治療するのに有効である、癌を治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法も提供される。
【０２６１】
これらの追加の治療剤は、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、および／または当業者に既知の標準的な薬務に従って同じまたは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物の１つ以上の用量と共に投与されてもよい。
【０２６２】
また、本明細書では、（ｉ）癌の治療を必要とする患者において癌を治療するための薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、本明細書に記載されているか、もしくは当該分野において既知である例示的な追加の治療剤のいずれか）と、（ｃ）場合により癌の治療のために同時、別個または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤の量が、共に癌を治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）かかる組み合わせを含む薬学的組成物；（ｉｉｉ）癌を治療するための医薬の調製のためのかかる組み合わせの使用；（ｉｖ）同時、別個、もしくは連続的に使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む市販パッケージまたは製品；ならびに癌の治療を必要とする患者における癌の治療方法；が提供される。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの態様では、癌は、ＲＯＳ１関連癌、例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するＲＯＳ１関連癌である。
【０２６３】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、複数の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）が両方とも単一の組成物または投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）が、それらが、それらを必要とする患者に、同時に、同時的に、または様々な時間間隔限度（例えば、１時間、１日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月）を伴って連続して、投与可能であり、そのような投与が、患者の体内で有効なレベルの２つ以上の化合物をもたらすような、別々の組成物または投薬量として製剤化されることを意味する。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２６４】
したがって、本明細書では、癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）場合により癌の治療のために同時、別個または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤の量は、共に癌を治療するのに有効である、癌を治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として任意の順序で連続して、共同的に治療的有効量で、例えば、一日もしくは断続的な投薬量で、投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、組み合わされた投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、癌はＲＯＳ１関連癌である。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するＲＯＳ１関連癌。
【０２６５】
本明細書では、ＲＯＳ１が介在する疾患または障害の治療を必要とする患者において、ＲＯＳ１が介在する疾患または障害を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法も、提供される。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１が介在する疾患または障害は、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。ＲＯＳ１が介在する疾患または障害は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＲＯＳ１の発現または活性に直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害または状態を含むことができる。いくつかの実施形態では、疾患は、癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）である。いくつかの実施形態では、癌は、本明細書に記載の癌またはＲＯＳ１関連癌のいずれかである。
【０２６６】
腫瘍形成の遺伝的根拠は、異なる癌の型によって異なり得るが、転移に必要な細胞および分子機序はすべての固形腫瘍型で類似しているようだ。転移カスケードの間、癌細胞は、成長抑制応答を失い、接着性の改変を受け、細胞外マトリックス成分を分解することのできる酵素を生成する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を介した循環への浸潤、コロニーを形成し得る有利に遠い部位での腫瘍細胞の遊走および血管外遊出につながる。多くの遺伝子が転移のプロモーターまたはサプレッサとして同定されている。
【０２６７】
したがって、本明細書では、癌の転移の徴候を阻害、防止、防止の補助、または軽減することを必要とする患者において、癌の転移の徴候を阻害、防止、防止の補助、または軽減する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法も、提供される。そのような方法は、本明細書に記載の１つ以上の癌の治療に使用することができる。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第ＷＯ２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。いくつかの実施形態では、癌はＲＯＳ１関連癌である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、化学療法剤、例えば、キナーゼ阻害剤、例えば、第１または第２のＲＯＳ１キナーゼ阻害剤を含む、追加の療法または別の治療剤と組み合わせて使用される。
【０２６８】
「転移」という用語は、当技術分野で既知の用語であり、対象または患者の原発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。
【０２６９】
また、ＲＯＳ１関連癌を有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を低下させる方法も提供され、これには、ＲＯＳ１関連癌を有する患者を選択、同定、または診断することと、ＲＯＳ１関連癌を有するとして選択、同定、または診断された患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、が含まれる。また、ＲＯＳ１関連癌を有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を低下させる方法も提供され、これには、ＲＯＳ１関連癌を有する患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶解物を投与すること、が含まれる。ＲＯＳ１関連癌を有する患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性の減少は、治療前の患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較するか、あるいは治療を受けていない、または異なる治療を受けた同様または同一のＲＯＳ１関連癌を有する患者または患者集団と比較することができる。いくつかの態様では、ＲＯＳ１関連癌は、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するＲＯＳ１関連癌である。
【０２７０】
「転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、対象または患者において原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を形成し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。癌を有する対象または患者において転移を発症する危険性を低減するための方法が、本明細書に記載されている。
【０２７１】
「さらなる転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍と、原発腫瘍から離れた部位に１つ以上のさらなる腫瘍（ここで、１つ以上のさらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む）とを有する対象または患者が、原発腫瘍から離れた１つ以上のさらなる腫瘍を発症し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞が含まれる。さらなる転移を発症する危険性を低減する方法は、本明細書に記載されている。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＲＯＳ１阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＲＯＳ１阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＲＯＳ１阻害剤による治療に対してより耐性になる場合に有用な方法を、以下に記載する。例えば、以下：１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、癌を有する対象を治療する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＯＳ１阻害剤と組み合わせて投与される。また、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有するとして同定された対象を治療する方法であって、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＯＳ１阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。
【０２７３】
例えば、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｂ）の後に、（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｂ）の後に、（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表２の１つ以上の融合タンパク質、および／または１つ以上のＲＯＳ１キナーゼタンパク質点変異、挿入、および／または欠失（例えば、表３または表３ａの１つ以上の点変異）を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｂ）の後に、（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表４の１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、ＴＰＭ３−ＲＯＳ１、またはＳＤＣ４−ＲＯＳ１の１つ以上を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｂ）の後に、（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、もしくはＤ２０３３Ｎを有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。
【０２７４】
例えば、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＯＳ１阻害剤が、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｂ）の後に、（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＯＳ１阻害剤が、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｂ）の後に、（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表２の１つ以上の融合タンパク質、および／または１つ以上のＲＯＳ１キナーゼタンパク質点変異、挿入、および／または欠失（例えば、表３または表３ａの１つ以上の点変異）を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＯＳ１阻害剤が、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｂ）の後に、（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表４の１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、ＴＰＭ３−ＲＯＳ１、もしくはＳＤＣ４−ＲＯＳ１の１つ以上を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＯＳ１阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＯＳ１阻害剤が、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｂ）の後に、（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、もしくはＤ２０３３Ｎを有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。
【０２７５】
別の一例として、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、治療的有効量の、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表２の１つ以上の融合タンパク質、および／または１つ以上のＲＯＳ１キナーゼタンパク質点変異、挿入、および／または欠失（例えば、表３または表３ａの１つ以上の点変異）を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｂ）の後に、（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表４の１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、ＴＰＭ３−ＲＯＳ１、もしくはＳＤＣ４−ＲＯＳ１の１つ以上を検出することと、（ｂ）対象に、治療的有効量の、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＯＳ１阻害剤耐性変異Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、もしくはＤ２０３３Ｎの１つ以上を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与すること、をさらに含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与することであって、第２のＲＯＳ１阻害剤が、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される、投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、治療的有効量の、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与することであって、第２のＲＯＳ１阻害剤が、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される、投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表２の１つ以上の融合タンパク質、および／または１つ以上のＲＯＳ１キナーゼタンパク質点変異、挿入、および／または欠失（例えば、表３または表３ａの１つ以上の点変異）を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表４の１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与することであって、第２のＲＯＳ１阻害剤が、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される、投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、ＴＰＭ３−ＲＯＳ１、もしくはＳＤＣ４−ＲＯＳ１の１つ以上を検出することと、（ｂ）対象に、治療的有効量の、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＯＳ１阻害剤耐性変異Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、もしくはＤ２０３３Ｎの１つ以上を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与することであって、第２のＲＯＳ１阻害剤が、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される、投与すること；または（ｅ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与すること、をさらに含む。
【０２７７】
また、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。また、方法は、（（ｂ）後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、第２の式Ｉの化合物、ＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、もしくはその薬学的に許容される塩）もしくは抗癌療法（例えば、手術もしくは放射線）と組み合わせて、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加の用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、治療的有効量の、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。また、方法は、（（ｂ）後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、第２の式Ｉの化合物、ＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、もしくはその薬学的に許容される塩）もしくは抗癌療法（例えば、手術もしくは放射線）と組み合わせて、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加の用量を投与すること、をさらに含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、表２の１つ以上のＲＯＳ１融合タンパク質、および／または１つ以上のＲＯＳ１キナーゼタンパク質点変異、挿入、および／または欠失（例えば、表３または表３ａの１つ以上の点変異）を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。また、方法は、（（ｂ）後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表４の１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、第２の式Ｉの化合物、ＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、もしくはその薬学的に許容される塩）もしくは抗癌療法（例えば、手術もしくは放射線）と組み合わせて、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加の用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される第２のＲＯＳ１阻害剤は、工程（ｄ）で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＯＳ１関連癌の治療を必要とする対象においてＲＯＳ１関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、ＴＰＭ３−ＲＯＳ１、もしくはＳＤＣ４−ＲＯＳ１の１つ以上を検出することと、（ｂ）対象に、治療的有効量の、実施例番号２、３、７、９、１４、１９、２０、２２、３３−Ａ、３３−Ｂ、３５、３６、および４５から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む方法が、提供される。また、方法は、（（ｂ）後に、）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＯＳ１阻害剤耐性変異Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、もしくはＤ２０３３Ｎの１つ以上を有するかどうかを判定すること；および（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、第２の式Ｉの化合物、ＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、もしくはその薬学的に許容される塩）もしくは抗癌療法（例えば、手術もしくは放射線）と組み合わせて、対象に、工程（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加の用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エントレクチニブ、フォレチニブ、ロルラチニブ、およびメセスチニブからなる群から選択される第２のＲＯＳ１阻害剤は、工程（ｄ）で投与される。
【０２７９】
以下：１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択すること、を含む、癌を有する対象を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＯＳ１阻害剤と組み合わせて投与される。１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有するとして同定された対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択すること、を含む、癌を有する対象のための治療を選択する方法も提供される。第１のＲＯＳ１阻害剤を単独療法として含まない治療のために、癌を有する対象を選択する方法も提供され、この方法は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療のために同定された対象を選択することと、を含む。第１のＲＯＳ１阻害剤を単独療法として含まない治療のために、癌を有する対象を選択する方法も提供され、この方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有するとして同定された対象を選択すること、を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。
【０２８０】
癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＯＳ１阻害剤による治療に対して陽性反応を示す可能性を判定する方法も提供され、この方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかを判定することと、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＲＯＳ１阻害剤による治療に対する陽性反応を有する可能性が低い（すなわち、陰性反応を有する可能性が高い）ことを判定することと、を含む。癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＯＳ１阻害剤による治療に対して陽性反応を示す可能性を判定する方法も提供され、この方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかを判定することと、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有しない対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象と比較して、単独療法としての第１のＲＯＳ１阻害剤による治療に対する陽性反応を有する可能性が高いことを判定することと、を含む。癌を有する対象において、単独療法としての第１のＲＯＳ１阻害剤による治療の有効性を予測する方法も提供され、この方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての第１のＲＯＳ１阻害剤による治療が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、を含む。癌を有する対象において、単独療法としての第１のＲＯＳ１阻害剤による治療の有効性を予測する方法も提供され、この方法は、単独療法としての第１のＲＯＳ１阻害剤による治療が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定すること、を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。
【０２８１】
癌を有する対象の治療方法も提供され、この方法は、（ａ）ある期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年）の間、対象に、第１のＲＯＳ１阻害剤を投与すること；（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ａ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象に追加用量の工程（ａ）の第１のＲＯＳ１阻害剤を投与する場合、対象には、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）も投与することができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤）であり得る。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＲＯＳ１阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３２のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。
【０２８２】
癌を有する対象の治療方法も提供され、この方法は、（ａ）ある期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年）の間、対象に、第１のＡＬＫ阻害剤を投与すること；（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ａ）の第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象に追加用量の工程（ａ）の第１のＡＬＫ阻害剤を投与する場合、対象には、別の抗癌剤（例えば、第２のＡＬＫ阻害剤、第１のＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）も投与することができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＡＬＫ阻害剤（例えば、第２のＡＬＫ阻害剤）であり得る。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＡＬＫ阻害剤であり得る。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は別のＲＯＳ１阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。
【０２８３】
癌を有する対象の治療方法も提供され、この方法は、（ａ）ある期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年）の間、対象に、第１のＴＲＫ阻害剤を投与すること；（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ａ）の第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象に追加用量の工程（ａ）の第１のＴＲＫ阻害剤を投与する場合、対象には、別の抗癌剤（例えば、第２のＴＲＫ阻害剤、第１のＲＯＳ１阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）も投与することができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＴＲＫ阻害剤（例えば、第２のＴＲＫ阻害剤）であり得る。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＴＲＫ阻害剤であり得る。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は別のＲＯＳ１阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、第１のＴＲＫ阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。
【０２８４】
癌を有する対象の治療方法も提供され、この方法は、（ａ）ある期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年）の間、対象に、第１のＲＯＳ１阻害剤を投与すること；（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与すること；または（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程（ａ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象に、工程（ａ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与する場合、対象には別の抗癌剤を投与することもできる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）であり得る。
【０２８５】
癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）を有する対象を治療する方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＯＳ１阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、を含む。いくつかの実施形態では、対象に、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与する場合、対象には、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）も投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤）であり得る。工程（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２８６】
癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）を有する対象を治療する方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＡＬＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象に、対象に以前に投与された第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を投与する場合、対象には、別の抗癌剤（例えば、第２のＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、第１のＲＯＳ１阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）も投与することができる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＡＬＫ阻害剤（例えば、第２のＡＬＫ阻害剤）であり得る。工程（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＡＬＫ阻害剤であり得る。工程（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は別のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２８７】
癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）を有する対象の治療方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＴＲＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを判定すること；および（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象に、対象に以前に投与された第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を投与する場合、対象には、別の抗癌剤（例えば、第２のＴＲＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、第１のＲＯＳ１阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）も投与することができる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＴＲＫ阻害剤（例えば、第２のＴＲＫ阻害剤）であり得る。工程（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＴＲＫ阻害剤であり得る。工程（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は別のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２８８】
癌を有する対象を治療する方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＯＳ１阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、第２のＲＯＳ１阻害剤を投与すること；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与すること、を含む。いくつかの実施形態では、対象に、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を投与する場合、対象には別の抗癌剤を投与することもできる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）であり得る。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２８９】
癌を有する対象を治療する方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＡＬＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、ＲＯＳ１阻害剤を投与すること；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象に、対象に以前に投与された第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を投与する場合、対象には別の抗癌剤を投与することもできる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、ＲＯＳ１阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）であり得る。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＡＬＫ阻害剤であり得る。
【０２９０】
癌を有する対象の治療方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＴＲＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを判定すること；および（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象に、ＲＯＳ１阻害剤を投与すること；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象に、対象に以前に投与された第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を投与する場合、対象には別の抗癌剤を投与することもできる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、ＲＯＳ１阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）であり得る。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＴＲＫ阻害剤であり得る。
【０２９１】
癌を有する対象のための治療を選択する方法も提供され、この方法は、（ａ）ある期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年）の間、対象に、第１のＲＯＳ１阻害剤を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること；または（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象のために、工程（ａ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を選択すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤）であり得る。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＯＳ１阻害剤は、工程（ａ）で投与される第１のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２９２】
癌を有する対象のための治療を選択する方法も提供され、この方法は、（ａ）ある期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年）の間、対象に、第１のＡＬＫ阻害剤を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること；または（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない有しない癌細胞を有する場合、対象のために、工程（ａ）の第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を選択すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤であり得る。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与された第１のＡＬＫ阻害剤である。
【０２９３】
癌を有する対象のための治療を選択する方法も提供され、この方法は、（ａ）ある期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年）の間、対象に、１用量以上の第１のＴＲＫ阻害剤を投与すること；（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること；または（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象のために、工程（ａ）の第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を選択すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤であり得る。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与された第１のＴＲＫ阻害剤である。
【０２９４】
癌を有する対象のための治療を選択する方法も提供され、この方法は、（ａ）ある期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年）の間、対象に、第１のＲＯＳ１阻害剤を投与すること；（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＯＳ１阻害剤を選択すること；または（ｄ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象のために、工程（ａ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を選択すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、別のＲＯＳ１は、工程（ａ）で投与される第１のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２９５】
癌を有する対象のための治療を選択する方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＯＳ１阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと；（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することか；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を選択することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤）である。工程（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＯＳ１阻害剤は、工程（ａ）で投与される第１のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２９６】
癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）を有する対象のための治療を選択する方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＡＬＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量を選択すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＡＬＫ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、対象には、方法は、別の抗癌剤（例えば、第２のＡＬＫ阻害剤、ＴＲＫ阻害剤、第１のＲＯＳ１阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＡＬＫ阻害剤（例えば、第２のＡＬＫ阻害剤）であり得る。工程（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＡＬＫ阻害剤であり得る。工程（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は別のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２９７】
癌（例えば、ＲＯＳ１関連癌）を有する対象のための治療を選択する方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＴＲＫ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること；および（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量を選択すること、を含む。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＴＲＫ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、別の抗癌剤（例えば、第２のＴＲＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、第１のＲＯＳ１阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＴＲＫ阻害剤（例えば、第２のＴＲＫ阻害剤）であり得る。工程（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、工程（ａ）で投与される第１のＴＲＫ阻害剤であり得る。工程（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は別のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２９８】
癌を有する対象のための治療を選択する方法も提供され、この方法は、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＯＳ１阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと；（ｂ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、対象のために、第２のＲＯＳ１阻害剤を選択することか；または（ｃ）対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量を選択することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＯＳ１阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する耐性増強を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、当該分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、別の抗癌剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、別のＲＯＳ１は、工程（ａ）で投与される第１のＲＯＳ１阻害剤であり得る。
【０２９９】
また、第１のＲＯＳ１阻害剤に対してある耐性を有する癌を発症する対象の危険性を判定する方法も提供され、この方法は、対象から得られた試料中の細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＯＳ１阻害剤に対してある耐性を有する癌を発症する可能性が高いとして同定することと、を含む。また、第１のＲＯＳ１阻害剤に対してある耐性を有する癌を発症する対象の危険性を判定する方法も提供され、この方法は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＯＳ１阻害剤に対してある耐性を有する癌を発症する可能性が高いとして同定すること、を含む。また、第１のＲＯＳ１阻害剤に対してある耐性を有する癌の存在を判定する方法も提供され、この方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、第１のＲＯＳ１阻害剤に対してある耐性を有することを判定することと、を含む。また、対象において第１のＲＯＳ１阻害剤に対してある耐性を有する癌の存在を判定する方法も提供され、この方法は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、第１のＲＯＳ１阻害剤に対してある耐性を有する癌を有することを判定すること、を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙される１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎを含むことができる。
【０３００】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、第１のＲＯＳ１阻害剤による治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与するＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、表４に列挙されたＲＯＳ１阻害剤耐性変異のいずれかであり得る（例えば、アミノ酸位置２０２６、２０３２、または２０３３のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、またはＤ２０３３Ｎ）。
【０３０１】
癌を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性反応を示す可能性を判定する方法も提供され、この方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかを判定することと、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する陽性反応を有する可能性が高いことを判定すること、を含む。癌を有する対象が、単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性反応を示す可能性を判定する方法も提供され、この方法は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する陽性反応を有する可能性が高いことを判定すること、を含む。癌を有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法も提供され、この方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効であり得るを判定することと、を含む。癌を有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法も提供され、この方法は、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効であり得ることを判定すること、を含む。
【０３０２】
ＲＯＳ１阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で既知のＲＯＳ１阻害剤のいずれか）に対する癌細胞または腫瘍の耐性レベルを決定する方法は、当技術分野で既知の方法を用いて決定できる。例えば、ＲＯＳ１阻害剤に対する癌細胞の耐性レベルは、癌細胞の生存能力についてのＲＯＳ１阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で既知のＲＯＳ１阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を決定することにより評価できる。他の例では、ＲＯＳ１阻害剤に対する癌細胞の耐性レベルは、ＲＯＳ１阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＯＳ１阻害剤のいずれか）の存在下で癌細胞の成長速度を決定することにより評価できる。他の例では、ＲＯＳ１阻害剤に対する癌細胞の耐性レベルは、ＲＯＳ１阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＯＳ１阻害剤のいずれか）での治療の間、経時的に、対象中の１つ以上の腫瘍の量または大きさを測定することにより評価できる。他の例では、ＲＯＳ１阻害剤に対する癌細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異の１つ以上を含むＲＯＳ１キナーゼ（すなわち、対象の癌細胞または腫瘍において発現される、同じＲＯＳ１キナーゼ）の活性を測定することにより間接的に評価できる。ＲＯＳ１阻害剤に対する、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞または腫瘍の耐性レベルは、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞または腫瘍（例えば、同じＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞、いずれのＲＯＳ１阻害剤耐性変異も有しない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＯＳ１タンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルに関連している。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有する癌細胞もしくは腫瘍の決定された耐性レベルは、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞もしくは腫瘍（例えば、同じＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有しない癌細胞、いずれのＲＯＳ１阻害剤耐性変異も有しない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＯＳ１タンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルの、約１％超、約２％超、約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、約１０％超、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、約１８０％超、約１９０％超、約２００％超、約２１０％超、約２２０％超、約２３０％超、約２４０％超、約２５０％超、約２６０％超、約２７０％超、約２８０％超、約２９０％超、または約３００％超であり得る。
【０３０３】
細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、細胞におけるＲＯＳ１キナーゼ活性を阻害する方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触はインビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触はインビボであり、方法は、ＲＯＳ１キナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞である。いくつかの実施形態では、癌細胞は、本明細書に記載の任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌細胞はＲＯＳ１関連癌細胞である。
【０３０４】
細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＲＯＳ１キナーゼ活性を阻害する方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触はインビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触はインビボであり、方法は、ＲＯＳ１キナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物癌細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物癌細胞は、本明細書に記載の任意の癌である。いくつかの実施形態では、哺乳動物癌細胞は、ＲＯＳ１関連癌細胞である。
【０３０５】
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＯＳ１キナーゼを本明細書で提供される化合物と「接触させる」ことは、ＲＯＳ１キナーゼを有するヒトなどの個体または患者に本明細書で提供される化合物を投与することと、例えば、本明細書で提供される化合物を、ＲＯＳ１キナーゼを含有する細胞または精製調製物を含有する試料中に導入することと、を含む。
【０３０６】
また、本明細書では、インビトロまたはインビボにおいて細胞増殖を阻害する方法も提供され、この方法は、有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を細胞に接触させることを含む。
【０３０７】
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とする患者に投与された場合、（ｉ）ＲＯＳ１キナーゼ関連疾患もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させる、のに十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする患者の同一性（例えば、体重）などの因子に応じて変化し得るが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定されることができる。
【０３０８】
医薬として使用される場合、式Ｉの化合物は、薬学的組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身治療が望ましいかどうかに応じて、および治療する領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜適用を含む）、肺内（例えば、ネブライザーによる、気管内もしくは鼻腔内を含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹入）、経口または非経口であり得る。経口投与には、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与用に製剤化された剤形が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内への投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要または望ましい場合がある。
【０３０９】
本明細書では、有効成分として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する薬学的組成物も提供される。いくつかの実施形態では、組成物は局所投与に適している。本明細書で提供される組成物の製造において、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つとき、賦形剤は有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であることができる。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳化液、溶液、シロップ、エアルゾル（固体としてまたは液体媒体中にある）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。
【０３１０】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、各投薬量が約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投薬量として適切な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性物質（すなわち、本明細書で提供される式Ｉの化合物）を含有する。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するだろう。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するだろう。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するだろう。
【０３１４】
活性化合物は、広い用量範囲にわたって効果的であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解されよう。
【０３１５】
本明細書では、治療的有効量の本明細書で提供される化合物を含む薬学的組成物を含有する１つ以上に容器を含む、例えば、癌または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などのＲＥＴ関連疾患または障害の治療において有用な薬学的キットが提供される。そのようなキットは、当業者に容易に理解されるように、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器（複数可）等などの、１つ以上の様々な従来の薬学的キット成分をさらに含むことができる。キットには、添付文書またはラベルとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書を含めることもできる。
【０３１６】
当業者は、適切な周知のおよび一般に容認されている細胞および／または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
【０３１７】
当業者はさらに、健康な患者および／または所定の障害を患っている患者における、ヒト初回投与を含むヒト臨床試験、用量範囲および有効性試験が、臨床および医学分野において周知の方法によって成し遂げられ得ることを認識するだろう。
【実施例】
【０３１８】
実施例Ａ．ＲＯＳ１キナーゼの阻害
野生型および例示的な変異ＲＯＳ１キナーゼを阻害する化合物の効力は、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦキナーゼ−ＴＫアッセイ技術を使用して決定された。アッセイは、５ｎＭの野生型ＲＯＳ１（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ−Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｒ１４−１１Ｇ）、５ｎＭのＧ２０３２Ｒ  ＲＯＳ１（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ−Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｒ１４−１２ＢＧ）、５ｎＭのＬ２０２６Ｍ  ＲＯＳ１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、ｐ１９６５）、または５ｎＭのＤ２０３３Ｎ  ＲＯＳ１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、ｐ１９９４）を含んだ。各キナーゼは、８μＬの容量の、２５ｍＭのＭＯＰＳ［ｐＨ７．４］、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および２％のＤＭＳＯからなるバッファー中、２５０ｎＭのＴＫ−基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６２ＴＫ０ＰＥＣ）および１ｍＭのＡＴＰ、ならびに試験化合物と共にインキュベートされる。化合物は、ＤＭＳＯ中、４倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。２２℃で１２０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出バッファー（ＣｉｓＢｉｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６２ＴＫ０ＰＥＣ）中３１．３ｎＭのＳａ−ＸＬ６６５および１Ｘ  ＴＫ−Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを含有する８μＬのクエンチ溶液を添加することにより、反応をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して、ＨＴＲＦ二重波長検出により、反応の程度を測定し、レシオメトリック排出係数を使用して制御パーセント（ＰＯＣ）を計算した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣを測定し、酵素の不在下で０ＰＯＣを測定した。ＰＯＣ値を、４パラメーターロジスティック曲線に適用し、ＩＣ５０値を、曲線が５０ＰＯＣと交差する点に基づいて計算する。
【０３１９】
表９は、このアッセイにおいて試験した化合物の平均ＩＣ５０値を提供する。
【０３２０】
【表１０−１】
2020514356.tif 000078
【表１０−２】
2020514356.tif 000079
【表１０−３】
2020514356.tif 000080
【０３２１】
他の実施形態
本発明は、その詳細な記載と合わせて説明されてきたが、上述の記載は、説明を意図したものであり、添付の特許請求の範囲の範疇により定義される本発明の範囲を制限するものではないということが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範疇内である。
【配列表】
2020514356000001.app
【国際調査報告】
2020514356.tif 000133
2020514356.tif 000134
2020514356.tif 000135
2020514356.tif 000136
2020514356.tif 000137
2020514356.tif 000138
2020514356.tif 000139