(57)【要約】本発明は、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体拮抗剤として有用な新規な５−ヒドロキシピリジン系化合物及びそれを含む組成物に関する。本発明に係る化合物は、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体を強力に拮抗する活性があるので、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性に起因する疾患である慢性炎症疾患または神経性疼痛疾患の治療及び予防のための薬剤として有用に使用することができる。【選択図】図２Ａ
2020514346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで表される化合物、その異性体または薬学的に許容可能な塩：
［一般式Ｉ］
2020514346.tif 000080
前記一般式Ｉにおいて、
Ａは、次の化学式１または化学式２で表される置換基のいずれか１つであり、
［化学式１］
2020514346.tif 000081
［化学式２］
2020514346.tif 000082
ｎとｍは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり、
Ｒ１は、水素原子、または非置換又はカルボキシル、スルホニル、チオエーテル、ベンジル又はフェネチルで置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、または非置換又はカルボキシル、スルホニル、シアノ（ｃｙａｎｏ）、アミド、テトラゾリル又は
2020514346.tif 000083
で置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された少なくとも１つの原子を含むヘテロ５員−６員環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、または非置換又はカルボキシルで置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２と共に前記ヘテロ５員−６員環を形成し、
Ｒ４は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、非置換又はフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又は１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルで置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、または
2020514346.tif 000084
である。
【請求項２】
前記一般式Ｉで表される化合物のＡが前記化学式１である場合に、
ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ１は、水素原子、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、メチルスルホニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ベンジル、またはフェネチルであり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、メチルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、シアノ、アミド（−ＣＯＮＨ２）、又は
2020514346.tif 000085
であるか、またはＲ３と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された少なくとも１つの原子を含むヘテロ５員−６員環を形成し；Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル、又はカルボキシルであるか、またはＲ２と共に前記ヘテロ５員−６員環を形成し；Ｒ４は、水素原子、またはＣ１−Ｃ３のアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記一般式Ｉで表される化合物のＡが前記化学式２である場合に、
ｍは、０〜５の整数であり、Ｒ１は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、シアノ、または
2020514346.tif 000086
であり、
Ｒ３は、水素原子、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキル、またはカルボキシル（−ＣＯＯＨ）であり、
Ｒ５は、
2020514346.tif 000087
、
2020514346.tif 000088
、
2020514346.tif 000089
、
2020514346.tif 000090
、
2020514346.tif 000091
、
2020514346.tif 000092
、
2020514346.tif 000093
、
2020514346.tif 000094
、
2020514346.tif 000095
、
2020514346.tif 000096
、
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または
2020514346.tif 000098
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
下記一般式Ｉａで表される５−ヒドロキシピリジン系化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
［一般式Ｉａ］
2020514346.tif 000099
前記式中、Ｒ１は、水素原子、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、メチルスルホニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、メチルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、シアノ、アミド（−ＣＯＮＨ２）、又は
2020514346.tif 000100
であるか、またはＲ３と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された少なくとも１つの原子を含むヘテロ５員−６員環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル、又はカルボキシルであるか、またはＲ２と共に前記ヘテロ５員−６員環を形成し、
Ｒ４は、水素原子、またはＣ１−Ｃ３のアルキルである。
【請求項５】
下記一般式Ｉｂで表される５−ヒドロキシピリジン系化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
［一般式Ｉｂ］
2020514346.tif 000101
前記式中、Ｒ１は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、シアノ、または
2020514346.tif 000102
であり、
Ｒ３は、水素原子、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキル、またはカルボキシル（−ＣＯＯＨ）であり、
Ｒ５は、
2020514346.tif 000103
、
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、
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、
2020514346.tif 000106
、
2020514346.tif 000107
、
2020514346.tif 000108
、
2020514346.tif 000109
、
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、
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、
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、
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または
2020514346.tif 000114
である。
【請求項６】
前記化合物は、下記の一般式Ｉｂ’で表されることを特徴とする、請求項５に記載の５−ヒドロキシピリジン系化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
［一般式Ｉｂ’］
2020514346.tif 000115
前記式中、Ｒ１は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、
2020514346.tif 000116
、
2020514346.tif 000117
、
2020514346.tif 000118
、
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、
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、
2020514346.tif 000121
、
2020514346.tif 000122
、
2020514346.tif 000123
、
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、
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、
2020514346.tif 000126
または
2020514346.tif 000127
である。
【請求項７】
前記一般式Ｉで表される化合物は、下記の化合物群から選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ａ）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｂ）；６−エチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｃ）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｄ）；６−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｅ）；５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｆ）；５−ヒドロキシ−６−イソブチル−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｇ）；６−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｈ）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−フェネチルピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｉ）；３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−２，４，５−トリカルボン酸（１３ｊ）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−（２−（メチルチオ）エチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｋ）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（１３ｌ）；エチル  ４−シアノ−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルニコチネート（１４）；エチル  ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチネート（１５）；４−シアノ−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルニコチン酸（１６）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチン酸（１７）；７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（１８）；８−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェネチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン（１９）；６−（４−メトキシフェネチル）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピリジン−３−オール（２０）；メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２−メチルイソニコチネート（２１ａ）；メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２，５−ジメチルイソニコチネート（２１ｂ）；メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−５−メチル−２−プロピルイソニコチネート（２１ｃ）；３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２−メチルイソニコチン酸（２２ａ）；３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２，５−ジメチルイソニコチン酸（２２ｂ）；３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−５−メチル−２−プロピルイソニコチン酸（２２ｃ）；５−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−６−プロピル−ピリジン−４−カルボキサミド（２３）；
ジメチル  ５−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシベンジル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボキシレート（２６）；５−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシベンジル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボン酸（２７）；メチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（２８）；３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチン酸（２９）；メチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（３０）；（３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メタノール（３１）；４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−３−オール（３２）；３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチンアルデヒド（３３）；エチル  （Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）アクリレート（３４）；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）アクリル酸（３５）；エチル  ３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）プロパノエート（３６）；３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）プロパン酸（３７）；３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチノニトリル（３８）；３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチノニトリル（３９）；（３−（シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イルメトキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メタンアミン（４０）；４−（アミノメチル）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−３−オール（４１）；
Ｎ−（（３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（４２）；Ｎ−（（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（４３）；フェネチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ａ）；オクチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ｂ）；２−フタルイミドエチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ｃ）；４−フタルイミドブチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ｄ）；２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ｅ）；イソプロピル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ｆ）；ペンタン−３−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ｇ）；シクロペンチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ｈ）；テトラヒドロフラン−３−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ｉ）；１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４６ｊ）；ピペリジン−４−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４７）；及びエチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４８）。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、慢性炎症疾患、神経性疼痛疾患又は血小板凝集関連の疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項９】
前記慢性炎症疾患は、変性性関節炎、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または膀胱炎である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記神経性疼痛疾患は、神経因性疼痛、異痛、糖尿病性神経障害、自発痛、過敏性疼痛、幻肢痛、または複合性局所疼痛症候群である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記血小板凝集関連の疾患は、動脈硬化、脳卒中、血栓症、塞栓症、心筋梗塞、粥状硬化症、または末梢血液循環障害である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ｐ２Ｘ受容体の拮抗剤。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む、慢性炎症疾患、神経性疼痛疾患または血小板凝集関連の疾患の治療方法。
【請求項１４】
前記慢性炎症疾患は、変性性関節炎、リウマチ性関節炎、喘息、気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、または膀胱炎であり、
前記神経性疼痛疾患は、神経因性疼痛、異痛、糖尿病性神経障害、自発痛、過敏性疼痛、幻肢痛、または複合性局所疼痛症候群であり、
前記血小板凝集関連の疾患は、動脈硬化、脳卒中、血栓症、塞栓症、心筋梗塞、粥状硬化症、または末梢血液循環障害であることを特徴とする、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を、Ｐ２Ｘ受容体を発現する細胞、組織、または対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に処理する段階を含む、Ｐ２Ｘ受容体の拮抗方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、韓国の未来創造科学部の支援下で課題番号２０１４Ｒ１Ａ２Ａ１Ａ１１０５２３００によってなされたものであって、前記課題の研究管理専門機関は韓国研究財団、研究事業名は、“核心個人研究（成果拡散）”、研究課題名は“神経因性疼痛信号伝達の多重標的制御機序及び薬物設計に関する研究”、主管機関は韓国科学技術院、研究期間は２０１４年１１月０１日〜２０１６年１０月３１日である。
【０００２】
本特許出願は、２０１７年３月１３日に大韓民国特許庁に提出された大韓民国特許出願第１０−２０１７−００３１４１３号に対して優先権を主張し、前記特許出願の開示事項は、本明細書に参照として取り込まれる。
【０００３】
本発明は、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体拮抗剤として使用される新規な５−ヒドロキシピリジン系化合物及びそれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｐ２Ｘ受容体は、細胞外アデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）の結合に反応して活性化されるリガンド開口型陽イオンチャネルである。Ｐ２Ｘ受容体の膜貫通孔（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｒｅ）が開けられると、Ｃａ２＋、Ｎａ＋及びＫ＋のような陽イオンが細胞質に流入して膜脱分極と細胞興奮を誘発するということがよく知られている。哺乳動物において７個のＰ２Ｘ受容体サブタイプが、血管平滑筋、血小板、末梢及び中枢神経系、及び免疫細胞で広範囲に発現され、シナプス伝達、シナプス前調節、平滑筋収縮、細胞増殖及び細胞死、内臓運動性、血小板凝集、味覚、痛覚、及び炎症を含む様々な生理学的過程を媒介する。ゼブラフィッシュＰ２Ｘ４受容体のＸ線結晶構造に対する最近の研究は、Ｐ２Ｘ受容体の共通な位相（ｔｏｐｏｌｏｇｙ）を明らかにしたが、ここには、２つの膜貫通ドメイン（ＴＭ１とＴＭ２）、ＡＴＰ結合部位及び細胞内Ｎ−及びＣ−末端を含有する大きなグリコシル化及びシステインに富む細胞外ループを含む。また、ＡＴＰがｚＰ２Ｘ４受容体に結合するときのゲーティングメカニズムは、結晶構造のアポ（ａｐｏ）状態とオープン（ｏｐｅｎ）状態との間の立体構造の変化によって決定されると知られている。
【０００５】
Ｐ２Ｘ受容体サブタイプの中でＰ２Ｘ３受容体（Ｐ２Ｘ３Ｒ）は、中小径のＣ−及びＡδ−繊維一次求心性ニューロンにおいてホモマー（ｈｏｍｏｍｅｒｉｃ）Ｐ２Ｘ３及びヘテロマー（ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）Ｐ２Ｘ２／３受容体として存在し、これは、疼痛−感知システムに高度の特異性を提供する。ノックアウト（ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ）動物研究を含む多くの研究において、Ｐ２Ｘ３Ｒは、疼痛感知と密接な関連があることを示した。例えば、ＡＴＰまたはＰ２Ｘ３Ｒ−選択的作用剤（ａｇｏｎｉｓｔ）であるαβ−メチレンＡＴＰをラットの後足に投与すると、痛覚作用が誘発され、神経因性または炎症性疼痛モデルにおいて、Ｐ２Ｘ３Ｒのノックアウト、またはＰ２Ｘ３Ｒ選択的アンチセンスＲＮＡ又はｓｉＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ）を用いた動物で疼痛関連の行動が大きく減少した。また、Ｐ２Ｘ３受容体拮抗剤であるＴＮＰ−ＡＴＰ（２’，３’−Ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン−５’−トリホスフェート）及びＰＰＡＤＳを使用して疼痛感覚でのＰ２Ｘ３Ｒの中枢的役割について調べた結果、慢性神経因性疼痛の動物モデルにおいて疼痛反応が減少した。したがって、これらのデータは、Ｐ２Ｘ３Ｒの拮抗作用が慢性疼痛の管理のための潜在的な治療戦略の一つであり得ることを提示する。
【０００６】
過去１０年間、強力かつ選択的なＰ２Ｘ３受容体拮抗剤は、本発明者らを含む製薬産業及び学術機関によって開発された（図１）。アボットラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、慢性及び炎症性疼痛の動物モデルにおいて疼痛減少効果を示す一番目の選択的非ヌクレオチド二重（ｄｕａｌ）Ｐ２Ｘ３−Ｐ２Ｘ２／３拮抗剤であるＡ−３１７４９１（図１の化合物１）を公開した。ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）は、Ｐ２Ｘ３−Ｐ２Ｘ２／３受容体に対する高い効能と選択性を有する最初のアロステリック（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ）拮抗剤として、ジアミノピリミジン（ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）系類似体であるＲＯ−４（図１の化合物２ａ）、ＲＯ−５１（図１の化合物２ｂ）及びＲＯ−８５（図１の化合物３）を報告した。アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、Ｐ２Ｘ３受容体拮抗剤の効能及び物理化学的特性を改善するために、ピロロ−ピリミジノン（ｐｙｒｒｏｌｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）誘導体（図１の化合物４）に対する構造−活性度の関係（ＳＡＲ、ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）の研究を発表した。Ａｆｆｅｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌの臨床薬物候補物質として、強力でかつ経口的に生体適合性の選択的Ｐ２Ｘ３−Ｐ２Ｘ２／３受容体拮抗剤であるＡＦ−２１９は、間質性膀胱炎／膀胱疼痛症候群と慢性咳嗽を含む第２相臨床試験から幾つかの概念立証研究の結果、意味のある薬理効果を示した。本発明者らは、選択的及び非競合的ペプチド拮抗剤であるＳｐｉｎｏｒｐｈｉｎ（図１の化合物５、ＩＣ５０＝８．３ｐＭ）及び５−ヒドロキシピリジン誘導体（図１の化合物７ａ−ｃ）を報告した。これは、非選択的Ｐ２Ｘ拮抗剤であるＰＰＡＤＳ（図１の化合物６ａ）の強いアニオン性リン酸スルホン酸基と不安定なアゾ結合（−Ｎ＝Ｎ−）を、弱いアニオン性カルボン酸及び安定した炭素−炭素結合にそれぞれ変形させることによって開発されたものであった。
【０００７】
本発明者らは、５−ヒドロキシピリジン誘導体（図１の化合物７ａ−ｃ）の薬物特性を最適化するために、様々な位置の炭素に対して様々な置換基を導入した結果、生物学的安定性がさらに高いながらも拮抗作用に優れた、新規なｈＰ２Ｘ３受容体拮抗剤を開発するに至った。
【０００８】
本明細書全体にわたって多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、それ全体として本明細書に参照として挿入され、本発明が属する技術分野のレベル及び本発明の内容がより明確に説明される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、疼痛伝達及び炎症性信号伝達において重要な役割を担当するＰ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体に対する新規な拮抗剤を開発するために鋭意研究努力した。本発明者らは、５−ヒドロキシピリジン誘導体（図１の化合物７ａ−ｃ）の様々な位置の炭素に対して様々な置換基を導入した新規化合物を合成し、その薬物動態学及び効能を試験した結果、生物学的安定性がさらに高いながらも拮抗作用に優れたｈＰ２Ｘ３受容体拮抗剤であることを究明することによって本発明を完成するようになった。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体拮抗剤として使用される新規な５−ヒドロキシピリジン系化合物及びそれを含む薬剤学的組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、前記Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体拮抗剤として使用される新規な５−ヒドロキシピリジン系化合物を含む組成物を対象体に投与する段階を含む慢性炎症疾患、神経性疼痛疾患または血小板凝集関連の疾患の治療方法を提供することである。
【００１２】
本発明の更に他の目的は、前記Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体拮抗剤として使用される新規な５−ヒドロキシピリジン系化合物を含む組成物を、Ｐ２Ｘ受容体を発現する細胞、組織、または対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に処理する段階を含むＰ２Ｘ受容体の拮抗方法を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的及び利点は、下記の発明の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面によってさらに明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一態様によれば、本発明は、下記一般式Ｉで表される化合物、その異性体または薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００１５】
［一般式Ｉ］
2020514346.tif 000003
【００１６】
前記一般式Ｉにおいて、
【００１７】
Ａは、次の化学式１または化学式２で表される置換基のいずれか１つであり、
【００１８】
［化学式１］
2020514346.tif 000004
【００１９】
［化学式２］
2020514346.tif 000005
【００２０】
ｎとｍは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
【００２１】
Ｒ１は、水素原子、または非置換又はカルボキシル、スルホニル、チオエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）、ベンジル又はフェネチルで置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【００２２】
Ｒ２は、水素原子、または非置換又はカルボキシル、スルホニル、シアノ（ｃｙａｎｏ）、アミド、テトラゾリル又は
2020514346.tif 000006
で置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された少なくとも１つの原子を含むヘテロ５員−６員環を形成し；
【００２３】
Ｒ３は、水素原子、または非置換又はカルボキシルで置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２と共に前記ヘテロ５員−６員環を形成し；
【００２４】
Ｒ４は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
【００２５】
Ｒ５は、非置換又はフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又は１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルで置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、または
2020514346.tif 000007
である。
【００２６】
本発明の一具現例によれば、前記一般式ＩのＲ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、メチルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、シアノ、アミド（−ＣＯＮＨ２）、
2020514346.tif 000008
又は
2020514346.tif 000009
であってもよく；
【００２７】
ここで、前記Ｒ５は、
2020514346.tif 000010
、
2020514346.tif 000011
、
2020514346.tif 000012
、
2020514346.tif 000013
、
2020514346.tif 000014
、
2020514346.tif 000015
、
2020514346.tif 000016
、
2020514346.tif 000017
、
2020514346.tif 000018
、
2020514346.tif 000019
、
2020514346.tif 000020
又は
2020514346.tif 000021
であってもよい。
【００２８】
前記一般式Ｉに属する化合物群は、
【００２９】
前記一般式Ｉで表される化合物のＡが前記化学式１である場合に、
【００３０】
ｎは、０〜５の整数であり；Ｒ１は、水素原子、または非置換又はカルボキシル、スルホニル、チオエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）、ベンジル又はフェネチルで置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は、水素原子、または非置換又はカルボキシル、スルホニル、シアノ（ｃｙａｎｏ）、アミド、テトラゾリル又は
2020514346.tif 000022
で置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＲ３と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された少なくとも１つの原子を含むヘテロ５員−６員環を形成し；Ｒ３は、水素原子、または非置換又はカルボキシルで置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２と共に前記ヘテロ５員−６員環を形成し；Ｒ４は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであることを特徴とする化合物群を含む。
【００３１】
また、前記一般式Ｉに属する化合物群は、
【００３２】
前記一般式Ｉで表される化合物のＡが前記化学式２である場合に、
【００３３】
ｍは、０〜５の整数であり；Ｒ１は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素原子、または非置換又はカルボキシル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、シアノ、又は
2020514346.tif 000023
で置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、水素原子、または非置換又はカルボキシルで置換された直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり；前記Ｒ５は、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
2020514346.tif 000034
又は
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であることを特徴とする化合物群を含む。
【００３４】
また、本発明の一具現例によれば、本発明は、下記一般式Ｉａで表される５−ヒドロキシピリジン系化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
［一般式Ｉａ］
2020514346.tif 000036
【００３５】
上記式中、
【００３６】
Ｒ１は、水素原子、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、メチルスルホニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ベンジル、またはフェネチルであり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、メチルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、シアノ、アミド（−ＣＯＮＨ２）、又は
2020514346.tif 000037
であるか、またはＲ３と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択された少なくとも１つの原子を含むヘテロ５員−６員環を形成し；Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル、又はカルボキシルであるか、またはＲ２と共に前記ヘテロ５員−６員環を形成し；Ｒ４は、水素原子、またはＣ１−Ｃ３のアルキルである。
【００３７】
また、本発明の他の具現例によれば、本発明は、下記一般式Ｉｂで表される５−ヒドロキシピリジン系化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【００３８】
［一般式Ｉｂ］
2020514346.tif 000038
【００３９】
前記式中、Ｒ１は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素原子、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、スルホニル（−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、シアノ、または
2020514346.tif 000039
であり；Ｒ３は、水素原子、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキル、またはカルボキシル（−ＣＯＯＨ）であり；Ｒ５は、
2020514346.tif 000040
、
2020514346.tif 000041
、
2020514346.tif 000042
、
2020514346.tif 000043
、
2020514346.tif 000044
、
2020514346.tif 000045
、
2020514346.tif 000046
、
2020514346.tif 000047
、
2020514346.tif 000048
、
2020514346.tif 000049
、
2020514346.tif 000050
または
2020514346.tif 000051
である。
【００４０】
また、本発明の更に他の具現例によれば、本発明は、下記の一般式Ｉｂ’で表されることを特徴とする５−ヒドロキシピリジン系化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【００４１】
［一般式Ｉｂ’］
2020514346.tif 000052
【００４２】
前記式中、Ｒ１は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、水素原子、または直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、
2020514346.tif 000053
、
2020514346.tif 000054
、
2020514346.tif 000055
、
2020514346.tif 000056
、
2020514346.tif 000057
、
2020514346.tif 000058
、
2020514346.tif 000059
、
2020514346.tif 000060
、
2020514346.tif 000061
、
2020514346.tif 000062
、
2020514346.tif 000063
または
2020514346.tif 000064
である。
【００４３】
前記一般式Ｉａに属する化合物には、
【００４４】
５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ａ）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｂ）；６−エチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（６−Ｅｔｈｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｃ）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｄ）；６−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（６−Ｂｕｔｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｅ）；５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｆ）；５−ヒドロキシ−６−イソブチル−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｇ）；６−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（６−Ｂｅｎｚｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｈ）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−フェネチルピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｉ）；３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−２，４，５−トリカルボン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２，４，５−ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｊ）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−（２−（メチルチオ）エチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−（２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｋ��；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−（２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｌ）；エチル  ４−シアノ−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルニコチネート（Ｅｔｈｙｌ  ４−ｃｙａｎｏ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（１４）；エチル  ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチネート（Ｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−４−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（１５）；４−シアノ−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルニコチン酸（４−Ｃｙａｎｏ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１６）；５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−４−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１７）；７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（７−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｆｕｒｏ［３，４−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ）（１８）；８−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェネチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−７−ｍｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ）（１９）；６−（４−メトキシフェネチル）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピリジン−３−オール（６−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ）（２０）；メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２−メチルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ  ）（２１ａ）；メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２，５−ジメチルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（２１ｂ）；メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−５−メチル−２−プロピルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔ���ｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（２１ｃ）；３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２−メチルイソニコチン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２２ａ）；３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２，５−ジメチルイソニコチン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２２ｂ）；３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−５−メチル−２−プロピルイソニコチン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２２ｃ）；及び５−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−６−プロピル−ピリジン−４−カルボキサミド（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−３−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｐｒｏｐｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（２３）が含まれる。
【００４５】
前記一般式ＩｂまたはＩｂ’に属する化合物には、
【００４６】
ジメチル  ５−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシベンジル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−６−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２６）；５−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシベンジル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−６−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（２７）；メチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（２８）；３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２９）；メチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（３０）；（３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メタノール（３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ）（３１）；４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−３−オール（４−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ）（３２）；３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチンアルデヒド（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｌｄｅｈｙｄｅ）（３３）；エチル  （Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）アクリレート（Ｅｔｈｙｌ  （Ｅ）−３−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｒｙｌａｔｅ）（３４）；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）アクリル酸（（Ｅ）−３−（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（３５）；エチル  ３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）プロパノエート（Ｅｔｈｙｌ  ３−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（３６）；３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）プロパン酸（３−（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（３７）；３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチノニトリル（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（３８）；３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチノニトリル（３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（３９）；（３−（シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イルメトキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メタンアミン（（３−（Ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−２，４−ｄｉｅｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）  ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（４０）；４−（アミノメチル）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−３−オール（４−（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ）（４１）；
Ｎ−（（３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（Ｎ−（（３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（４２）；Ｎ−（（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（Ｎ−（（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（４３）；フェネチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ａ）；オクチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｏｃｔｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｂ）；２−フタルイミドエチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｃ）；４−フタルイミドブチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｂｕｔｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｄ）；２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｅ）；イソプロピル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｆ）；ペンタン−３−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｐｅｎｔａｎ−３−ｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｇ）；シクロペンチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（���−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｈ）；テトラヒドロフラン−３−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｉ）；１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（１−（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｊ）；ピペリジン−４−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４７）；及びエチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４８）が含まれる。
【００４７】
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、当該技術分野における通常の方法によって薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に製造されてもよい。
【００４８】
塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈殿させることによって製造する。同モル量の化合物及水中の酸又はアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、続いて前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引濾過させることができる。
【００４９】
このとき、遊離酸としては、有機酸及び無機酸を使用することができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、スズ酸などを使用することができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などを使用することができる。
【００５０】
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を製造することができる。アルカリ金属またはアルカリ土金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、特に、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上好適であり、また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
【００５１】
前記の一般式（Ｉ）の構造を有する５−ヒドロキシピリジン系化合物の薬学的に許容可能な塩は、特に指示されない限り、一般式（Ｉ）の構造を有する５−ヒドロキシピリジン系化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウム及びカリウム塩が含まれ、アミノ基のその他の薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロブロミド、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、スクシナート、シトラート、タータラート、ラクタート、マンデラート、メタンスルホネート（メシラート）及びｐ−トルエンスルホネート（トシラート）塩があり、当業界で知られた塩の製造方法や製造過程を通じて製造することができる。
【００５２】
また、前記の一般式（Ｉ）の構造を有する５−ヒドロキシピリジン系化合物は、非対称中心を有するので、異なる鏡像異性体の形態で存在し得、一般式（Ｉ）の構造を有する５−ヒドロキシピリジン系化合物の全ての光学異性体、及びＲ又はＳ型立体異性体、及びこれらの混合物も、本発明の範疇内に含まれるものとする。本発明は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性体の形態、１つ以上の部分立体異性体の形態、またはこれらの混合物の用途を含み、当業界で知られた異性体の分離方法や製造過程を含む。
【００５３】
本発明の他の目的は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供することであり、下記の反応式に示された方法によって化学的に合成できるが、これらの例のみに限定されるものではない。
【００５４】
下記の反応式は、本発明の代表的な化合物の製造方法を製造段階別に示すものであって、本発明の様々な化合物は、反応式１〜８の合成過程で使用される試薬、溶媒及び反応順序を変えるなどの小さな変更で製造され得る。
【００５５】
本発明のいくつかの化合物は、反応式の範疇に含まれない過程によって合成され、このような化合物に対する詳細な合成過程は、これらのそれぞれの実施例に説明されている。
【００５６】
（反応式１）３，４−ジカルボキシピリジン誘導体（３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の製造
【００５７】
【化１】
2020514346.tif 000065
【００５８】
前記反応式１での試薬及び条件：（ａ）ＥＤＣ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、２ｈ、５５−９９％；（ｂ）Ｐ２Ｏ５、ＣＨＣｌ３、ｒｅｆｌｕｘ、５ｈ、５８−９９％；（ｂ’）ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ、ｉｏｄｉｎｅ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１２ｈ、５０−６３％；（ｃ）ｄｉｍｅｔｈｙｌｍａｌｅａｔｅ、ｎｅａｔ、ｒｅｆｌｕｘ、５ｈ、２１−５２％；（ｄ）Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝３：１、ＲＴ、４ｈ、６３−８８％；（ｅ）２０％  ＫＯＨ（ａｑ）、ＲＴ、６ｈ、３５−９０％。
【００５９】
（反応式２）５−ヒドロキシピリジン誘導体（５−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の製造（化合物１６〜１９）
【００６０】
【化２】
2020514346.tif 000066
前記反応式２での試薬及び条件：（ａ）ｃｉｓ−ｂｅｔａｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ、ｎｅａｔ、ｒｅｆｌｕｘ、５ｈ、２７−５５％；（ｂ）ｓｏｄｉｕｍ  ａｚｉｄｅ、ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＤＭＦ、９０℃、１２ｈ、４８−６２％；（ｃ）２０％  ＫＯＨ（ａｑ）、ＲＴ、６ｈ、３０−５２％；（ｄ）ｍａｌｅｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ｂｅｎｚｅｎｅ、６０℃、２ｈ、４３−５４％；（ｅ）ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒａｔｅ（ａｑ）、ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ、ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、ｒｅｆｌｕｘ、２ｈ、３５−４６％；（ｆ）ｍｅｔｈｙｌ  ｖｉｎｙｌ  ｓｕｌｆｏｎｅ、ｎｅａｔ、ｒｅｆｌｕｘ、５ｈ、４９−５５％。
【００６１】
（反応式３）５−ヒドロキシピリジン誘導体（５−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の製造（化合物２１〜２３）
【００６２】
【化３】
2020514346.tif 000067
【００６３】
前記反応式３での試薬及び条件：（ａ）ｍｅｔｈｙｌ  ａｃｒｙｌａｔｅ、ｎｅａｔ、５ｈ、３７−４６％；（ａ’）ｍｅｔｈｙｌ  ｃｒｏｔｏｎａｔｅ、ｎｅａｔ、５ｈ、３２−５２％；（ｂ）２０％  ＫＯＨ（ａｑ）、ＲＴ、６ｈ、４０−５７％；（ｃ）３０％  ａｍｍｏｎｉａ（ａｑ）、ＲＴ、１２ｈ、３２−４５％。
【００６４】
（反応式４）５−ヒドロキシピリジン誘導体（５−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の製造（化合物２６〜２９、３３〜３７）
【００６５】
【化４】
2020514346.tif 000068
【００６６】
前記反応式４での試薬及び条件：（ａ）Ｐ２Ｏ５、ＣＨＣｌ３、ｒｅｆｌｕｘ、５ｈ、８５−９９％；（ｂ）ｍｅｔｈｙｌｃｒｏｔｏｎａｔｅ、ｎｅａｔ、ｒｅｆｌｕｘ、５ｈ、２２−５２％；（ｃ）ｂｅｎｚｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ、Ｋ２ＣＯ３、ａｃｅｔｏｎｅ、ｒｅｆｌｕｘ、２ｈ、７３−９６％；（ｄ）ＬＡＨ、ｅｔｈｅｒ、０℃、１ｈ、６７−８８％；（ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＲＴ、０．５ｈ、５４−９１％；（ｆ）ＭｎＯ２、ＤＣＭ、ＲＴ、２ｈ、６６−８５％；（ｇ）ＮａＨ、ｔｒｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔａｔｅ、ＴＨＦ、ＲＴ、１ｈ、６３−７８％；（ｈ）２０％  ＫＯＨ（ａｑ）、ＲＴ、６ｈ、３７−９４％；（ｉ）ｄｉｍｅｔｈｙｌｍａｌｅａｔｅ、ｎｅａｔ、ｒｅｆｌｕｘ、５ｈ、３２−５４％。
【００６７】
（反応式５）５−ヒドロキシピリジン誘導体（５−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の製造（化合物３８〜４３）
【００６８】
【化５】
2020514346.tif 000069
【００６９】
前記反応式５での試薬及び条件：（ａ）ｍｅｔｈｙｌｃｒｏｔｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ、ｎｅａｔ、ｒｅｆｌｕｘ、５ｈ、５２−７４％；（ｂ）ｂｅｎｚｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ、Ｋ２ＣＯ３、ａｃｅｔｏｎｅ、ｒｅｆｌｕｘ、２ｈ、６２−８６％；（ｃ）ＬＡＨ、ｅｔｈｅｒ、０℃、１ｈ、５２−７４％；（ｄ）ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１ｈ、６１−７７％；（ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＲＴ、０．５ｈ、６０−９１％。
【００７０】
（反応式６）化合物４６ａ−ｊの製造
【００７１】
【化６】
2020514346.tif 000070
【００７２】
前記反応式６での試薬及び条件：（ａ）２０％  ＫＯＨ、ｍｅｔｈａｎｏｌ、１，４−ｄｉｏｘａｎｅ、５０℃、２ｄ、６３％；（ｂ）ａｌｋｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃、５ｈ、３５−８９％；（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（１ａｔｍ）、ＤＣＭ、ｍｅｔｈａｎｏｌ、ＲＴ、３０ｍｉｎ、２２−８９％。
【００７３】
前記化合物４５ａ−ｊ及び化合物４６ａ−ｊの置換基Ｒは、次の表１の通りである：
【００７４】
【表１】
2020514346.tif 000071
【００７５】
（反応式７）５−ヒドロキシピリジン誘導体（５−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の製造（化合物４７）
【００７６】
【化７】
2020514346.tif 000072
【００７７】
前記反応式７のｂｏｃ−脱保護の試薬及び条件：２０％  ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１ｈ、６７％。
【００７８】
（反応式８）５−ヒドロキシピリジン誘導体（５−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の製造（化合物４８）
【００７９】
【化８】
2020514346.tif 000073
【００８０】
前記反応式８のディールスアルダー（ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）反応の試薬及び条件：ｅｔｈｙｌ  ｃｒｏｔｏｎａｔｅ、ｎｅａｔ、５ｈ、４２％
【００８１】
本発明の一般式Ｉで表される化合物は、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体に対する強力な拮抗作用を示すので、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性に起因する疾患、例えば、変性性関節炎、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、膀胱炎などの慢性炎症疾患；神経因性疼痛、異痛、糖尿病性神経障害、自発痛、過敏性疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群などの神経性疼痛疾患、または動脈硬化、脳卒中、血栓症、塞栓症、心筋梗塞、粥状硬化症、末梢血液循環障害などの血小板凝集関連の疾患などを予防または治療することができる製剤として有用に使用できる。
【００８２】
したがって、本発明は、前記一般式Ｉの化合物を有効成分として含有した、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性に起因する慢性炎症疾患、神経性疼痛疾患または血小板凝集関連の疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
【００８３】
本願で定義されるＰ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性に起因する慢性炎症疾患は、例えば、変性性関節炎、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、膀胱炎を含み、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性に起因する神経性疼痛疾患は、例えば、神経因性疼痛、異痛、糖尿病性神経障害、自発痛、過敏性疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群などを含み、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性に起因する血小板凝集関連の疾患は、例えば、動脈硬化、脳卒中、血栓症、塞栓症、心筋梗塞、粥状硬化症、末梢血液循環障害などを含む。
【００８４】
したがって、本発明は、一般式Ｉの構造を有するピリジンカルボン酸系化合物を有効成分として含む、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体に対する拮抗剤を提供する。
【００８５】
本発明者は、新規な５−ヒドロキシピリジン系化合物がＰ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体に対して強力な拮抗活性を示すことを、クローンされたマウスＰ２Ｘ１及びヒトＰ２Ｘ３受容体で発現されたアフリカツメガエル卵母細胞（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｏｏｃｙｔｅ）において２−電極電圧クランプアッセイ法（ＴＥＶＣ）を用いて確認し、ヒトＰ２Ｘ７受容体で発現されたヒトＨＥＫ２９３細胞に対するエチジウムブロマイドの蓄積を分析することによって、本発明の化合物がＰ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性に起因する疾患である慢性炎症疾患、神経性疼痛疾患または血小板凝集関連の疾患の治療及び予防薬剤として開発可能性が高いことを確認し、本発明を完成するようになった。
【００８６】
更に他の態様として、本発明は、ピリジンカルボン酸系化合物を含む、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性に起因する疾患を予防、治療するための薬剤学的組成物、及びピリジンカルボン酸系化合物を使用して前記疾病を治療する方法に関する。
【００８７】
本発明における用語「予防」とは、５−ヒドロキシピリジン系化合物を含む組成物の投与によりＰ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性と関連する全ての疾病の発症を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、前記薬剤学的組成物の投与によりＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ７受容体活性と関連する全ての疾病を好転又は有利に変化させるあらゆる行為を意味する。
【００８８】
本発明の５−ヒドロキシピリジン系化合物を含む組成物及び治療方法は、ヒトだけでなく、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性と関連するあらゆる疾病が発症し得る牛、馬、羊、豚、ヤギ、ラクダ、カモシカ、犬、猫などの哺乳動物にも使用可能である。
【００８９】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の構造を有する５−ヒドロキシピリジン系化合物を有効成分として含む、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性と関連するあらゆる疾病の治療及び予防のための薬学的組成物を提供する。
【００９０】
本発明の化合物を含む組成物は、通常の方法による適切な担体、賦形剤または希釈剤をさらに含むことができる。
【００９１】
本発明の組成物に含まれ得る担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物を含む組成物は、それぞれ、通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態に剤形化して使用されてもよい。
【００９３】
詳しくは、製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調剤することができる。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて調剤することができる。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用可能である。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当し、一般的に使用される単純希釈剤である水、流動パラフィン以外に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤及び坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されてもよい。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用されてもよい。
【００９４】
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び期間に応じて異なるが、当業者によって適切に選択され得る。しかし、好ましい効果のために、本発明の化合物は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの量を一日に一回又は数回に分けて投与することができる。組成物における本発明の化合物は、全体組成物の総重量に対して、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜１重量％の量で存在しなければならない。
【００９５】
また、本発明の化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩の形態で使用されてもよく、また、単独で、または他の薬学的活性化合物との結合だけでなく適当な集合で使用されてもよい。
【００９６】
本発明の薬学的組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に様々な経路で投与することができる。投与のすべての方式は予想可能であり、例えば、経口、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与することができる。
【００９７】
本発明の更に他の態様によれば、本発明は、上述した本発明の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む、慢性炎症疾患、神経性疼痛疾患または血小板凝集関連の疾患の治療方法を提供する。
【００９８】
本発明の一具現例によれば、前記慢性炎症疾患は、変性性関節炎、リウマチ性関節炎、喘息、気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、または膀胱炎であってもよいが、これに制限されるものではない。
【００９９】
本発明の他の一具現例によれば、前記神経性疼痛疾患は、神経因性疼痛、異痛、糖尿病性神経障害、自発痛、過敏性疼痛、幻肢痛、または複合性局所疼痛症候群であってもよい。
【０１００】
本発明の更に他の一具現例によれば、前記血小板凝集関連の疾患は、動脈硬化、脳卒中、血栓症、塞栓症、心筋梗塞、粥状硬化症、または末梢血液循環障害であってもよい。
【０１０１】
本明細書で使用される用語、「投与」又は「投与する」は、本発明の組成物の治療的有効量を、前記組成物を必要とする対象体（個体）に直接的に投与することによって、対象体の体内で同じ量が形成されるようにすることをいう。
【０１０２】
組成物の「治療的有効量」は、組成物を投与しようとする対象体に治療的又は予防的効果を提供するのに十分な組成物の含量を意味し、これに「予防的有効量」を含む意味である。また、本明細書で使用される用語、「対象体」は、ヒト、マウス、ラット、ギニーピッグ、ハムスター、犬、猫、馬、牛、豚、猿、チンパンジー、ヒヒまたは赤毛猿などの哺乳類を含む。具体的には、本発明の対象体はヒトである。
【０１０３】
本発明の前記慢性炎症疾患、神経性疼痛疾患または血小板凝集関連の疾患の治療方法は、本発明の一態様である慢性炎症疾患、神経性疼痛疾患または血小板凝集関連の疾患の薬剤学的組成物を投与する段階を含む方法であるので、重複する内容については、本明細書の記載の過度な複雑性を避けるために省略する。
【０１０４】
本発明の更に他の態様によれば、本発明は、上述した本発明の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を、Ｐ２Ｘ受容体を発現する細胞、組織、または対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に処理する段階を含むＰ２Ｘ受容体の拮抗方法を提供する。
【０１０５】
本明細書において、前記「対象体」は、Ｐ２Ｘ受容体を発現する対象体であり、対象体の意味は、上述の通りである。また、前記「組織」は、上述したＰ２Ｘ受容体を発現する対象体の組織を意味し、前記「細胞」は、上述したＰ２Ｘ受容体を発現する対象体から由来した細胞だけでなく、Ｐ２Ｘ受容体を発現するように形質転換された真核細胞（酵母細胞、昆虫細胞など）及び原核細胞（大腸菌など）の細胞を含む。また、前記細胞又は組織は、対象体の体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に含まれている状態であるか、又は、上述した対象体から分離された状態（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｓｕｂｊｅｃｔ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）であってもよい。
【０１０６】
本明細書において、前記用語「処理」は、細胞及び組織の場合、本発明の組成物を含む溶液（例えば、蒸留水、リン酸緩衝液、細胞及び組織培養用培養液）を、細胞及び組織に接触させるか、又は、培養することを含む。また、対象体の場合、前記用語「処理」は、本発明の組成物を対象体に「投与」することを含む。
【０１０７】
本発明の前記Ｐ２Ｘ受容体の拮抗方法は、本発明の一態様である上述した本発明の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を処理する段階を含む方法であるので、重複する内容については、本明細書の記載の過度な複雑性を避けるために省略する。
【発明の効果】
【０１０８】
本発明は、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体拮抗剤として有用な新規な５−ヒドロキシピリジン系化合物及びそれを含む薬学的組成物を提供するものであって、本発明に係る化合物は、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体を強力に拮抗するので、Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ３受容体活性に起因する疾患である慢性炎症疾患または神経性疼痛疾患の治療及び予防のための薬剤として有用に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】従来に開発されたＰ２Ｘ受容体に対する拮抗剤、及び本発明者らが報告したＰ２Ｘ受容体拮抗剤を示す図である。
【図２】本発明の化合物２９のＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体に対する拮抗活性度を示す図である（２ａ：ｈＰ２Ｘ３Ｒ、２ｂ：ｒＰ２Ｘ３／３）。
【図３】プレガバリン、ＡＦ３５３及び化合物２９の硬膜内投与によるＳＮＬラットの抗異痛効果を示す図である。逃避閾値（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）又は最大可能効果（ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ）の百分率（１μｇでの％  ＭＰＥ）は、各実験グループに対して、５〜６匹のラットの平均±ＳＥＭを示す。ビヒクル（対照群）対比、＊Ｐ＜０．０５。
【図４】化合物２８の静脈内投与によるＳＮＬラットの抗異痛効果を示す図である。逃避閾値又は最大可能効果の百分率は、各実験グループに対して５〜６匹のラットの平均±ＳＥＭを示す。ビヒクル（対照群）対比、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図５】化合物２８の静脈内投与によるＣＩＰＮラットの抗異痛効果を示す図である。逃避閾値又は最大可能効果の百分率は、各実験グループに対して５〜６匹のラットの平均±ＳＥＭを示す。ビヒクル（対照群）対比、＊Ｐ＜０．００１。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないということは、当業界で通常の知識を有する者にとって自明である。
【０１１１】
参考例１．実験の準備など
【０１１２】
略語
本実験で使用する略語の定義は、以下の通りである。
ＡＣＮ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ；
ＡＮＯＶＡ、ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ；
ＡＴＰ、ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ；
ＢＢＢ、ｂｌｏｏｄ  ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ；
ＢｚＡＴＰ、２’（３’）−Ｏ−（４−ｂｅｎｚｏｙｌｂｅｎｚｏｙｌ）−ＡＴＰ；
ＣＩＰＮ、ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ；
ＣＹＰ、ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０；
ＤＭＳＯ、ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ；
ＦＢＳ、ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ；
ｉ．ｐ．、ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；
ｉ．ｖ．、ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；
ＭＰＥ、ｍａｘｉｍａｌ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ；
ＮｅＰ、ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ；
ＰＢＳ、ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ；
ＰＥＧ、ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ；
Ｐ２ＸＲ、Ｐ２Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；
ＳＡＲ、ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ；
ＳＮＬ、ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ；
ＴＥＶＣ、ｔｗｏ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｃｌａｍｐ；
ＴＭ、ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ
【０１１３】
化学分析
【０１１４】
１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚのＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ３００ＷＢ分光器または４００ＭＨｚのＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ  ４００Ｐ分光器から得、スペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤ３ＯＤから得た。化学的移動は、内部標準であるテトラメチルシランと比較して、δ単位及びｐｐｍ単位で与えられる。データは、次のように報告された：化学的移動（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｈｉｆｔ）、統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）、多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）（ｓ，ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ，ｄｏｕｂｌｅｔ；ｔ，ｔｒｐｉｌｅｔ；ｍ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ；ｂｒ，ｂｒｏａｄ）。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚ単位で報告された。質量分光法は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ及びＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）機器で行われた。追加的に、選択された化合物の高解像度質量分析（ｍ／ｚ）は、韓薬振興財団（長興郡）でＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）により分析された。
【０１１５】
全ての最終化合物の純度は、ＨＰＬＣによって決定された（特に言及がない限り、少なくとも９５％の純度）。純度の決定は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  Ｃ１８分析カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、１００オングストローム）を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ  ＨＰＬＣシステムにおいて２つの溶媒システムで行った。溶媒システムは、０．１％ギ酸水溶液（Ｈ２Ｏ）：ＣＨ３ＣＮ＝９０：１０〜０：１００の比率で１ｍＬ／ｍｉｎの流速で３０分にわたって流すものとした。ピーク（ｐｅａｋ）は、ダイオードアレイ検出器を用いてＵＶ吸収によって検出された。
【０１１６】
実施例１．化合物１０ａ−ｋの製造のための一般的な手順
【０１１７】
３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸８（１．０当量）、様々な１次アミン化合物９ａ−ｋ（１．０当量）、及びＥＤＣ（２．０当量）の無水ジクロロメタン混合物に、トリエチルアミン（１．０当量）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和水性重炭酸ナトリウム水溶液で希釈させた。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせられた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させた後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物１０ａ−ｋを粘性オイルとして収得した。
【０１１８】
化合物１０ａ−ｋの具体的な製法及び物性は、次の通りである。
【０１１９】
１−１．エチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］アセテート（Ｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］ａｃｅｔａｔｅ）（１０ａ）中間体の製造
【０１２０】
前記の化合物（１０ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びグリシンエチルエステル（ｇｌｙｃｉｎｅ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（０．７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から製造した。
【０１２１】
Yield 1.4g (97%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.48-2.95 (2H, m, 2xCH2), 3.78 (3H , s, CH3O), 4.00 (2H, d, J = 5.1Hz, CH2), 4.20 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 6.00-6.08 (1H, m, NH), 6.79-6.85 (2H, m, phenyl), 7.12 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 266.3 [M+H].
【０１２２】
１−２．エチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］プロパノエート（Ｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１０ｂ）中間体の製造
【０１２３】
前記の化合物（１０ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（５．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びＬ−アラニンエチルエステル（Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）から製造した。
【０１２４】
Yield 7.3g (82%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.35 (3H, d, J = 7.2Hz, CH3), 2.53 (2H, t, J = 6.9Hz, CH2), 2.88 (2H, t, J = 6.9Hz, CH2), 3.79 (3H, s, CH3O), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 4.52-4.59 (1H, m, CH), 5.96 (1H, d, J = 5.4Hz, NH), 6.82-7.19 (4H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 280.2 [M+H].
【０１２５】
１−３．メチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］ブタノエート（Ｍｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］ｂｕｔａｎｏａｔｅ）（１０ｃ）中間体の製造
【０１２６】
前記の化合物（１０ａ−ｏ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（０．９６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＤＬ−２−アミノ酪酸メチルエステル（ＤＬ−２−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（０．８１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１２７】
Yield 1.4g (92%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.79 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.47-1.69 (2H, m, CH2), 2.31-2.40 (2H, m, CH2), 2.66-2.74 (2H, m, CH2), 3.57 (3H, s, CH3O), 3.67 (3H, s, CH3O), 4.07-4.15 (1H, m, CH), 6.76-6.81 (2H, m, phenyl) , 7.04-7.10 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 280.2 [M+H].
【０１２８】
１−４．エチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］ペンタノエート（Ｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］ｐｅｎｔａｎｏａｔｅ）（１０ｄ）中間体の製造
【０１２９】
前記の化合物（１０ａ−ｏ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（２．９、１７ｍｍｏｌ）及びＬ−ノルバリンエチルエステル（Ｌ−ｎｏｒｖａｌｉｎｅ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１３０】
Yield 5.2g (99%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.88 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.11-1.23 (2H, m, CH2), 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.53-1.57 (2H, m, CH2), 1.69-1.77 (2H, m, CH2), 2.44-2.56 (2H, m, CH2), 2.88-2.95 (2H, m, CH2), 3.78 (3H, s, CH3O), 4.17 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 4.55-4.60 (1H, m, CH), 5.84-5.86 (1H, m, NH), 6.81 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.11 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 308.3 [M+H].
【０１３１】
１−５．メチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］ヘキサノエート（Ｍｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］ｈｅｘａｎｏａｔｅ）（１０ｅ）中間体の製造
【０１３２】
前記の化合物（１０ａ−ｏ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＤＬ−ノルロイシンメチルエステル（ＤＬ−ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１３３】
Yield 0.79 (89%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.85 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.12-1.16 (2H, m, CH2), 1.21-1.28 (2H, m, CH2), 1.54-1.58 (1H, m, CH), 1.71-1.75 (1H, m, CH), 2.43-2.51 (2H, m, CH2), 2.87-2.92 (2H, m, CH2), 3.71 (3H, s, CH3O), 3.76 (3H, s, CH3O), 4.55-4.60 (1H, m, CH), 5.81-5.83 (1H, m, NH), 6.79-6.82 (2H, m, phenyl), 7.10-7.12 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 308.1 [M+H].
【０１３４】
１−６．エチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］−３−メチル−ブタノエート（Ｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｕｔａｎｏａｔｅ）（１０ｆ）中間体の製造
【０１３５】
前記の化合物（１０ａ−ｏ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（２．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＬ−バリンエチルエステル（Ｌ−ｖａｌｉｎｅ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１３６】
Yield 5.00g (99%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.82-0.86 (6H, m, 2xCH3) 1.29 (3H, t, J = 6.8Hz, CH3), 2.07-2.12 (1H, m, CH), 2.48-2.59 (2H, m, CH2), 2.90-2.94 (2H, m, CH2), 3.78 (3H, s, CH3O), 4.16-4.22 (2H, m, CH2), 4.52-4.55 (1H, m, CH), 5.84-5.86 (1H, m, NH), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 308.7 [M+H].
【０１３７】
１−７．エチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］−４−メチル−ペンタノエート（Ｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｅｎｔａｎｏａｔｅ）（１０ｇ）中間体の製造
【０１３８】
前記の化合物（１０ａ−ｏ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＬ−ロイシンエチルエステル（Ｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１３９】
Yield 4.9g (99%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.92 (6H, t, J = 6.4Hz, 2xCH3) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.42-1.48 (2H, m, CH2), 1.53-1.57 (1H, m, CH), 2.43-2.53 (2H, m, CH2), 2.87-2.94 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, s, CH3O), 4.13 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 4.57 (1H,m, CH), 5.71-5.73 (1H, m, NH), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.10 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 322.7 [M+H].
【０１４０】
１−８．エチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニル−プロパノエート（Ｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１０ｈ）中間体の製造
【０１４１】
前記の化合物（１０ａ−ｏ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニンエチルエステル（Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１４２】
Yield 4.60g (99%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 1.22 (3H, t, J = 6.8Hz, CH3) 2.42-2.50 (2H, m, CH2), 2.86-2.91 (2H, m, CH2), 3.06-3.07 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, s, CH3O), 4.13-4.19 (2H, m, CH2), 4.86-4.88 (1H, m, CH), 5.84-5.86 (1H, m, NH), 6.81-6.85 (2H, m, phenyl), 6.95-6.98 (2H, m, phenyl), 7.09-7.13 (2H, m, phenyl), 7.22-7.25 (3H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 356.3 [M+H].
【０１４３】
１−９．エチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］−４−フェニル−ブタノエート（Ｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］−４−ｐｈｅｎｙｌ−ｂｕｔａｎｏａｔｅ）（１０ｉ）中間体の製造
【０１４４】
前記の化合物（１０ａ−ｏ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＤ−ホモフェニルアラニンエチルエステル（Ｄ−ｈｏｍｏｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１４５】
Yield 2.40g (55%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3) 1.87-2.16 (2H, m, CH2), 2.41-2.56 (4H, m, 2xCH2), 2.86-2.93 (2H, m, CH2), 3.73 (3H, s, CH3O), 4.14 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 4.62-4.68 (1H, m, CH), 5.90 (1H, m, NH), 6.81 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.11-7.15 (4H, m, phenyl), 7.18-7.21 (1H, m, phenyl), 7.26-7.30 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 370.3 [M+H].
【０１４６】
１−１０．ジエチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］プロパンジオエート（Ｄｉｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏａｔｅ）（１０ｊ）中間体の製造
【０１４７】
前記の化合物（１０ａ−ｏ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びジエチルアミノマロン酸（ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｏｍａｌｏｎａｔｅ）（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１４８】
Yield 4.40g (92%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.27 (6H, t, J = 7.2Hz, 2xCH3), 2.53-2.57 (2H, m, CH2), 2.88-2.92 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, m, CH3), 4.21-4.28 (4H, m, 2xCH2), 5.12-5.13 (1H, m, CH), 6.80-6.82 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.10-7.12 (2H, d, J = 6.8Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 338.1 [M+H].
【０１４９】
１−１１．エチル  ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ］−４−メチルスルファニル−ブタノエート（Ｅｔｈｙｌ  ２−［３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ］−４−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−ｂｕｔａｎｏａｔｅ）（１０ｋ）中間体の製造
【０１５０】
前記の化合物（１０ａ−ｏ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物８（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＤＬ−メチオニンエチルエステル（ＤＬ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１５１】
Yield 4.7g (99%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 1.31 (3H, t, J = 6.8Hz, CH3), 2.08 (3H, s, CH3S), 2.10-2.15 (2H, m, CH2), 2.31-2.61 (4H, m, 2xCH2), 2.91-2.99 (2H, m, CH2), 3.82 (3H, s, CH3O), 4.22-4.26 (2H, q, J = 6.8Hz, CH2), 4.69-4.73 (1H, m, CH), 6.06-6.08 (1H, m, NH), 6.85-6.88 (2H, m, phenyl), 7.15-7.17 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 340.2 [M+H].
【０１５２】
実施例２．化合物１１ａ−ｋの製造のための一般的な手順
【０１５３】
乾燥されたジクロロメタン中の化合物１０ａ−ｋ（１．０当量）の溶液に五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（２．０当量）を添加した。混合物を５時間還流させ、室温に冷却させた後、２０％ＫＯＨ水溶液を処理し、３０分間激しく撹拌した。混合物を分別漏斗に移した後、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせられた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させた後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物１１ａ−ｋを粘性オイルとして収得した。
【０１５４】
２−１．５−エトキシ−２−（４−メトキシフェネチル）オキサゾール（５−Ｅｔｈｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ）（１１ａ）の製造
【０１５５】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ａ（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（２．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１５６】
Yield 1.3g (99%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.01 (3H, s, CH3), 3.94 (2H, s, CH2), 4.05 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 7.23-34 (5H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 248.3 [M+H].
【０１５７】
２−２．５−エトキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−４−メチルオキサゾール（５−Ｅｔｈｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｏｘａｚｏｌｅ）（１１ｂ）の製造
【０１５８】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ｂ（６．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（１３ｇ、４４ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１５９】
Yield 5.3g (91%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.01 (3H, s, CH3), 2.83 (2H, t, J = 6.0Hz, CH2), 2.90 (2H, t, J = 6.0Hz, CH2), 4.05(3H, s, OCH3), 4.32 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 6.81 (2H, d, J = 8.7Hz, phenyl), 7.10 (2H, d, J = 8.7Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 262.4 [M+H]
【０１６０】
２−３．４−エチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェネチル）オキサゾール（４−Ｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ）（１１ｃ）の製造
【０１６１】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ｃ（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（２．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１６２】
Yield 1.1g (88%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.38 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 2.83-3.00 (4H, m, 2xCH2), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.84 (3H, s, OCH3), 6.79-6.85 (2H, m, phenyl), 7.06-7.13 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 262.4 [M+H].
【０１６３】
２−４．５−エトキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−４−プロピルオキサゾール（５−Ｅｔｈｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−４−ｐｒｏｐｙｌｏｘａｚｏｌｅ）（１１ｄ）の製造
【０１６４】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ｄ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１６５】
Yield 0.55g (58%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.83-0.96 (3H, m, CH3), 1.25-1.37 (3H, m, CH3), 1.52-1.64 (2H, m, CH2), 2.25-2.36 (2H, m, CH2), 2.80-3.00 (4H, m, 2xCH2), 3.77 (3H, s, CH3O), 4.01-4.12 (2H, m, CH2), 6.75-6.84 (2H, m, phenyl), 7.03-7.13 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 290.0 [M+H].
【０１６６】
２−５．４−ブチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェネチル）オキサゾール（４−Ｂｕｔｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ）（１１ｅ）の製造
【０１６７】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ｅ（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１６８】
Yield 0.67g (91%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.88 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.29-1.34 (2H, m, CH2), 1.52-1.58 (2H, m, CH2), 2.84-2.89 (2H, m, CH2), 2.93-2.98 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, s, CH3O), 3.84 (3H, s, CH3O), 6.80-6.82 (2H, m, phenyl), 7.08-7.10 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 290.2 [M+H].
【０１６９】
２−６．５−エトキシ−４−イソプロピル−２−（４−メトキシフェネチル）オキサゾール（５−Ｅｔｈｏｘｙ−４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ）（１１ｆ）の製造
【０１７０】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ｆ（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１７１】
Yield 2.4g (84%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 1.18-1.20 (6H, m, 2xCH3), 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.74-2.81 (1H, m, CH), 2.84-2.89 (2H, m, CH2), 2.93-2.98 (2H, m, CH2), 3.78 (3H, s, CH3O), 4.11 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 6.81 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 290.7 [M+H].
【０１７２】
２−７．５−エトキシ−４−イソブチル−２−（４−メトキシフェネチル）オキサゾール（５−Ｅｔｈｏｘｙ−４−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ）（１１ｇ）の製造
【０１７３】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ｇ（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１７４】
Yield 2.7g (94%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.89 (6H, d, J = 6.8Hz, 2xCH3), 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.40-1.53 (2H, m, CH2), 1.53-1.58 (1H, m, CH), 2.44-2.57 (2H, m, CH2), 2.89-2.96 (2H, m, CH2), 3.78 (3H, s, CH3O), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 5.72-5.74 (1H, m, NH), 6.82 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.12 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 303.8 [M+H].
【０１７５】
２−８．４−ベンジル−５−エトキシ−２−（４−メトキシフェネチル）オキサゾール（４−Ｂｅｎｚｙｌ−５−ｅｔｈｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ）（１１ｈ）の製造
【０１７６】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ｈ（５．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（８．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１７７】
Yield 4.0g (82%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.86-2.98 (2H, m, 2xCH2), 3.73 (2H, s, CH2), 3.79 (3H, s, CH3O), 4.05 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 6.81 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.19-7.31 (5H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 338.4 [M+H].
【０１７８】
２−９．５−エトキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−４−フェネチルオキサゾール（５−Ｅｔｈｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−４−ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｏｘａｚｏｌｅ）（１１ｉ）の製造
【０１７９】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ｉ（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１８０】
Yield 2.3g (98%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 1.20 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3) 2.65 (2H, m, CH2), 2.88-3.01 (4H, m, 2xCH2), 3.79 (3H, s, CH3O), 3.82 (2H, q, J = 7.2Hz, CH3), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.13 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.15-7.19 (3H, m, phenyl), 7.24-7.28 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 352.4 [M+H].
【０１８１】
２−１０．エチル  ５−エトキシ−２−（４−メトキシフェネチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｅｔｈｙｌ  ５−ｅｔｈｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１１ｊ）の製造
【０１８２】
トリフェニルホスフィン（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン溶液に、ヨード（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、及び化合物１０ｊ（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン溶液を添加した。混合物を一晩中室温で撹拌した後、水で洗浄した。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させた後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物１１ｊを粘性オイルとして収得した。
【０１８３】
Yield 1.6g (63%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.40 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.93-2.96 (4H, m, 2xCH2), 3.77 (3H, s, CH3), 4.31 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 4.38 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 6.81 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 320.2 [M+H].
【０１８４】
２−１１．５−エトキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾール（５−Ｅｔｈｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−４−（２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｅｔｈｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ）（１１ｋ）の製造
【０１８５】
前記の化合物（１１ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１０ｋ（４．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（７．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１８６】
Yield 2.7g (61%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.32 (3H, t, J = 6.0Hz, CH3), 2.01 (3H, s, CH3), 2.91 (2H, t, J = 5.4Hz, CH2), 3.04 (2H, t, J = 5.4Hz, CH2), 3.91 (3H, s, COOCH3), 4.06 (2H, q, J = 6.0Hz, CH2), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz, phenyl), 7.95 (2H, d, J = 8.1Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 322.5 [M+H].
【０１８７】
実施例３．化合物１２ａ−ｋの製造のための一般的な手順
【０１８８】
マレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（２．０当量）を純粋な１１ａ−ｋ（１．０当量）に添加した。混合物を５時間還流させ、室温に冷却させた。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈させた後、ジクロロメタンで３回抽出した。混合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させた後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物１２ａ−ｋを粘性オイルとして収得した。
【０１８９】
３−１．ジメチル  ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ａ）の製造
【０１９０】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ａ（０．８４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（０．８５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１９１】
Yield 0.35g (30%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 2.92 (4H, s, 2xCH2), 3.78 (3H, s, CH3O), 3.89 (3H, s, CH3O), 3.96 (3H, s, CH3O), 6.81-6.83 (2H, m, phenyl), 7.09-7.11 (2H, m, phenyl), 8.53 (1H, s, CH); MS (ESI): m/z = 346.3 [M+H].
【０１９２】
３−２．ジメチル  ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｂ）の製造
【０１９３】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｂ（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１９４】
Yield 0.56g (37%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.02 (3H, s, CH3), 3.04 (2H, t, J = 4.8Hz, CH2), 3.32 (2H, t, J = 4.8Hz, CH2), 3.79 (3H, s, CH3O), 4.00 (3H, s, CH3O), 4.08 (3H, s, CH3O), 6.83 (2H, d, J = 5.4Hz, phenyl), 7.27 (1H, d, J = 5.4Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 360.4 [M+H].
【０１９５】
３−３．ジメチル  ６−エチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ６−ｅｔｈｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｃ）の製造
【０１９６】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｃ（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（１．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）から製造された。
【０１９７】
Yield 0.83g (52%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.86-2.97 (6H, m, 3xCH2), 3.77 (3H, s, CH3O), 3.86 (3H, s, CH3O), 3.93 (3H, s, CH3O), 6.78-6.84 (2H, m, phenyl), 7.07-7.14 (2H, m, phenyl), 10.53 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 373.5 [M+H].
【０１９８】
３−４．ジメチル  ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｄ）の製造
【０１９９】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｄ（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（０．４８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から製造された。
【０２００】
Yield 0.23g (30%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.98 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.69-1.78 (2H, m, CH2), 2.25-2.36 (2H, m, CH2), 2.85-2.93 (6H, m, 3xCH2), 3.78 (3H, s, CH3O), 3.85 (3H, s, CH3O), 3.93 (3H, s, CH3O), 6.77-6.84 (2H, m, phenyl), 7.06-7.14 (2H, m, phenyl), 10.52 (1H, s, CH); MS (ESI): m/z = 388.2 [M+H].
【０２０１】
３−５．ジメチル  ６−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ６−ｂｕｔｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｅ）の製造
【０２０２】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｅ（０．６７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（０．５５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から製造された。
【０２０３】
Yield 0.24g (27%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.92 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.36-1.44 (2H, m, CH2), 1.64-1.71 (2H, m, CH2), 2.86-2.93 (6H, m, 3xCH2), 3.78 (3H, s, CH3O), 3.85 (3H, s, CH3O), 3.92 (3H, s, CH3O), 6.78-6.81 (2H, m, phenyl), 7.08-7.11 (2H, m, phenyl), 10.51 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 402.1 [M+H].
【０２０４】
３−６．ジメチル  ５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｆ）の製造
【０２０５】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｆ（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）から製造された。
【０２０６】
Yield 0.56g (21%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 1.23-1.33 (6H, m, 2xCH3), 2.89-2.96 (4H, m, CH2), 3.51-3.56 (1H, m, CH), 3.77 (3H, s, CH3O), 3.85 (3H, s, CH3O), 3.92 (3H, s, CH3O), 6.79 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 10.55 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 387.7 [M+H].
【０２０７】
３−７．ジメチル  ５−ヒドロキシ−６−イソブチル−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｇ）の製造
【０２０８】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｇ（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）から製造された。
【０２０９】
Yield 0.86g (34%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.97 (6H, d, J = 6.8Hz, 2xCH3), 2.15-2.22 (1H, m, CH), 2.77 (2H, d, J = 7.2Hz, CH2), 2.92 (4H, s, CH2), 3.77 (3H, s, CH3O), 3.85 (3H, s, CH3O), 3.93 (3H, s, CH3O), 6.80 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl) 7.10 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 10.50 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 401.7 [M+H].
【０２１０】
３−８．ジメチル  ６−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ６−ｂｅｎｚｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｈ）の製造
【０２１１】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｈ（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）から製造された。
【０２１２】
Yield 1.4g (27%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 2.90-2.96 (4H, m, 2xCH2), 3.78 (3H, s, CH3O), 3.85 (3H, s, CH3O), 3.91 (3H, s, CH3O), 4.24 (2H, s, CH2), 6.80 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.18-7.34 (4H, m, CH), 10.51 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 436.3 [M+H].
【０２１３】
３−９．ジメチル  ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−フェネチルピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｉ）の製造
【０２１４】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｉ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（０．７１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から製造された。
【０２１５】
Yield 0.36g (28%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 2.91 (4H, s, 2xCH2), 3.03-3.07 (2H, m, CH2), 3.21-3.25 (2H, m, CH2), 3.79 (3H, s, CH3O), 3.87 (3H, s, CH3O), 3.95 (3H, s, CH3O), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.12 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.27-7.30 (5H, m, CH), 10.56 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 450.2 [M+H].
【０２１６】
３−１０．２−エチル  ４，５−ジメチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−２，４，５−トリカルボキシレート（２−Ｅｔｈｙｌ  ４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２，４，５−ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｊ）の製造
【０２１７】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｊ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（０．７８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から製造された。
【０２１８】
Yield 0.32g (24%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.50-2.59 (2H, m, CH2), 3.16-3.23 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, s, CH3O), 3.78 (3H, s, CH3O), 3.81 (3H, s, CH3O), 4.20-4.29 (2H, m, CH2), 6.80-6.84 (2H, m, phenyl), 7.06-7.12 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 416.0[M - H].
【０２１９】
３−１１．ジメチル−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−（２−メチルスルファニルエチル）ピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−６−（２−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｋ）の製造
【０２２０】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｋ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（０．７８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から製造された。
【０２２１】
Yield 0.47g (36%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 2.18 (3H, s, CH3S), 2.89- 2.97 (6H, m, 3xCH2), 3.19-3.23 (2H, m, CH2), 3.79 (3H, s, CH3O), 3.87 (3H, s, CH3O), 3.95 (3H, s, CH3O), 6.82 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.10 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 10.57 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 420.3 [M+H].
【０２２２】
３−１２．ジメチル  ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−（２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１２ｌ）の製造
【０２２３】
化合物１２ｋ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を溶解させたメタノール：テトラヒドロフラン（３：１、０．５ｍＬ）溶液に、オキソン（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））（２２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解させた水（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムに注ぎ、クロロホルムで抽出した。
【０２２４】
合わせられた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮させた後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物１２ｌを粘性オイルとして収得した。
【０２２５】
Yield 48mg (88%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 2.80-2.82 (2H, m, CH2), 2.89-2.91 (2H, m, CH2), 2.99 (3H, s, CH3S) 3.17-3.20 (2H, m, CH2), 3.44-3.48 (2H, m, CH2), 3.66 (3H, s, CH3O), 3.72 (3H, s, CH3O), 3.77 (3H, s, CH3O), 6.85-6.88 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.02-7.04 88 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 452.0 [M+H].
【０２２６】
実施例４．化合物１３ａ−ｌの製造のための一般的な手順
【０２２７】
化合物１２ａ−１を２０％ＫＯＨ水溶液に溶解した溶液を、６時間激しく撹拌した。酸性化のために、濃縮ＨＣｌ溶液を混合物に添加した。沈殿した生成物を過量の水及びクロロホルムで濾過した。その後、生成物を乾燥させて、化合物１３ａ−１を白色固体として収得した。
【０２２８】
４−１．５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ａ）の製造
【０２２９】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ａ（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２３０】
Yield 0.11g (52%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ ppm 2.79-3.00 (4H, m, 2xCH2), 3.71 (3H, s, CH3O), 6.82-6.85 (2H, m, phenyl), 7.09-7.12 (2H, m, phenyl), 8.30 (1H, s, CH); MS (ESI): m/z = 318.2 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C16H15NO6): calcd. 318.0972, found. 318.0957; Purity 98.1%.
【０２３１】
４−２．５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｂ）の製造
【０２３２】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｂ（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２３３】
Yield 0.12g (65%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 2.25 (3H, s, CH3), 2.80-2.95 (4H, m, 2xCH2), 3.80 (3H, s, CH3O), 6.91 (2H, d, J = 8.7Hz, phenyl), 7.21 (2H, d, J =8.7Hz, phenyl); 13C-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 19.07, 35.48, 37.68, 55.43, 114.12, 120.40, 128.32, 129.68, 135.06, 142.99, 144.39, 157.83, 166.88, 171.98, 175.15; MS (ESI): m/z = 332.3 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C17H17NO6): calcd. 332.1129, found. 332.1115; Purity 98.1%.
【０２３４】
４−３．６−エチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（６−Ｅｔｈｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｃ）の製造
【０２３５】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｃ（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２３６】
Yield 97mg (35%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.43-2.92 (6H, m, 3xCH2), 3.67 (3H, s, CH3O), 6.79-6.85 (2H, m, phenyl), 7.02-7.08 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 345.7 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C18H19NO6): calcd. 346.1285, found. 346.1266; Purity 97.1%.
【０２３７】
４−４．５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｄ）の製造
【０２３８】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｄ（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２３９】
Yield 0.10g (51%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.54-1.64 (2H, m, CH2), 2.73-2.80 (4H, m, 2xCH2), 2.85-2.89 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3O), 6.78-6.85 (2H, m, phenyl), 7.02-7.08 (2H, m, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.8, 21.1, 31.3, 34.4, 34.7, 55.2, 113.9, 114.0, 123.8, 129.3, 129.4, 132.4, 149.9, 157.9, 167.3, 167.8; MS (ESI): m/z = 359.8 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C19H21NO6): calcd. 360.1442, found. 360.1421; Purity 97.3%.
【０２４０】
４−５．６−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（６−Ｂｕｔｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｅ）の製造
【０２４１】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｅ（０．２４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２４２】
Yield 0.12g (57%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.84 (3H, t, J= 7.2Hz, CH2), 1.24-1.30 (2H, m, CH2), 1.51-1.55 (2H, m, CH2), 2.45-2.47 (2H, m, CH2), 2.76-2.82 (2H, m, CH2), 2.85-2.90 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3O), 6.80-6.82 (2H, m, phenyl), 7.03-7.05 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 374.1 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C20H23NO6): calcd. 374.1598, found.374.1575; Purity 97.4%.
【０２４３】
４−６．５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｆ）の製造
【０２４４】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｆ（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２４５】
Yield 0.14g (52%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 1.16-1.18 (6H, m, 2xCH3), 2.81-2.90 (4H, m, CH2), 3.37-3.43 (1H, m, CH), 3.67 (3H, s, CH3O), 6.79 (2H, d, J = 8Hz, phenyl), 7.04 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 22.3, 27.8, 34.1, 34.6, 37.8, 55.1, 114.0, 124.0, 129.4, 132.2, 149.1, 157.9, 167.2, 167.7; MS (ESI): m/z = 359.5 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C19H21NO6): calcd. 360.1442, found. 360.1423; Purity 96.1%.
【０２４６】
４−７．５−ヒドロキシ−６−イソブチル−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｇ）の製造
【０２４７】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｇ（０．８６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２４８】
Yield 0.35g (43%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 0.82 (6H, d, J = 6.8Hz, 2xCH3), 1.99-2.02 (1H, m, CH), 2.68 (2H, m, CH2), 2.78-2.92 (4H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3O), 6.82 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.04 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 374.5 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C20H23NO6): calcd. 374.1598, found. 374.1572; Purity 98.0%.
【０２４９】
４−８．６−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（６−Ｂｅｎｚｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｈ）の製造
【０２５０】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｈ（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２５１】
Yield 0.39g (90%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 2.80-2.92 (4H, m, 2xCH2), 3.68 (3H, s, CH3O), 4.13 (2H, s, CH2), 6.78 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.04 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.15-7.26 (5H, m, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 34.7, 35.5, 36.7, 55.4, 114.3, 126.9, 128.9, 129.1, 129.7, 133.0, 138.1, 149.4, 158.1, 168.1, 168.4; MS (ESI): m/z = 408.2 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C23H21NO6): calcd. 408.1442, found. 408.1442; Purity 98.6%.
【０２５２】
４−９．５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−フェネチルピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｉ）の製造
【０２５３】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｉ（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２５４】
Yield 88mg (63%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 2.72-2.76 (2H, m, CH2), 2.84-2.92 (4H, m, 2xCH2), 3.06-3.10 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3O), 6.81 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.04 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.16-7.20 (3H, m, phenyl), 7.25-7.28 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 421.0 [M - H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C24H23NO6): calcd. 422.1598, found. 422.1572; Purity 95.0%.
【０２５５】
４−１０．３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−２，４，５−トリカルボン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２，４，５−ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｊ）の製造
【０２５６】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｊ（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２５７】
Yield 0.10g (55%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.66-2.70 (2H, m, CH2), 3.05-3.09 (2H, m, CH2), 3.65 (3H, s, CH3), 6.78 (2H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 7.06 (2H, d, J = 8.0Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 362.1 [M+H].
【０２５８】
４−１１．５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−（２−（メチルチオ）エチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−（２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｋ）の製造
【０２５９】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｋ（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２６０】
Yield 0.22g (52%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 2.06 (3H, s, CH3S), 2.76- 2.90 (6H, m, 3xCH2), 3.04-3.08 (2H, m, CH2), 3.68 (3H, s, CH3O), 6.81 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl), 7.05 (2H, d, J = 8.4Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 392.4 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C19H21NO6S): calcd. 392.1162, found. 392.1142; Purity 95.4%.
【０２６１】
４−１２．５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−（２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３ｌ）の製造
【０２６２】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１２ｌ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）から製造された。
【０２６３】
Yield 32mg (47%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 2.80-2.83 (2H, m, CH2), 2.85-2.87 (2H, m, CH2), 3.00 (3H, s, CH3S), 3.16-3.20 (2H, m, CH2), 3.43-3.47 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3O), 6.80-6.82 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl), 7.06-7.08 (2H, d, J = 8.8Hz, phenyl);13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 24.0, 34.5, 36.2, 40.4, 51.1, 55.1, 113.9, 122.0, 128.3, 129.3, 129.4, 133.3, 147.3, 157.7, 168.3, 168.6; MS (ESI): m/z = 423.8 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C19H21NO8S): calcd. 424.1061, found. 424.1038; Purity 96.8%.
【０２６４】
実施例５．エチル  ４−シアノ−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルニコチネート（Ｅｔｈｙｌ  ４−ｃｙａｎｏ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（１４）の製造
【０２６５】
前記の化合物（１２ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｂ（０．４９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びエチル−ｃｉｓ−ベータ−シアノアクリレート（ｅｔｈｙｌ  ｃｉｓ−ｂｅｔａ−ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）（０．２３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）から製造された。
【０２６６】
Yield 0.18g (27%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.58 (3H, s, CH3), 2.88-2.95 (2H, m, CH2), 3.17-3.21 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, s, CH3), 4.38-4.34 (2H, m, CH2), 6.79-6.81 (2H, m, phenyl), 7.08-7.11 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 341.5 [M+H].
【０２６７】
実施例６．エチル  ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチネート（Ｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−４−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（１５）の製造
【０２６８】
化合物１４（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した混合物を、丸底フラスコに入れ、９０℃で一夜撹拌した。反応完了後、反応混合物を冷却させた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１７ｍＬ）を添加して沈殿物の形成を誘導した。沈殿した生成物を濾過して収得した。収得された沈殿物を過量の水及びクロロホルムで洗浄した。その後、生成物を乾燥させて、化合物１５を白色固体として収得した。
【０２６９】
Yield 95mg (48%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.96 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 2.52 (3H, s, CH3), 2.80-2.85 (2H, m, CH2), 2.88-2.96 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3), 4.05-4.12 (2H, m, CH2), 6.80-6.82 (2H, m, phenyl), 7.05-7.08 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 384.3 [M+H].
【０２７０】
実施例７．４−シアノ−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルニコチン酸（４−Ｃｙａｎｏ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１６）の製造
【０２７１】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１４（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）から製造された。
【０２７２】
Yield 30mg (30 %); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.44 (3H, s, CH3), 2.83-2.87 (2H, m, CH2), 3.03-3.07 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3), 6.78-6.82 (2H, m, phenyl), 7.04-7.10 (2H, m, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 17.4, 35.1, 37.8, 55.2, 113.8, 113.9, 114.0, 122.6, 129.3, 129.4, 133.3, 146.9, 157.7, 169.1; MS (ESI): m/z = 311.3 [M - H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C17H16N2O4): calcd. 313.1183, found. 313.1167; Purity 97.6%.
【０２７３】
実施例８．５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェネチル）−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−４−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１７）の製造
【０２７４】
前記の化合物（１３ａ−ｌ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物１５（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）から製造された。
【０２７５】
Yield 31mg (30%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.51 (3H, s, CH3), 2.81-2.86 (2H, m, CH2), 2.92-2.97 (2H, m, CH2), 3.68 (3H, s, CH3), 6.80-6.84 (2H, m, phenyl), 7.08-7.11 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 354.4 [M - H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C17H17N5O4): calcd. 356.1353, found. 356.1335; Purity 98.7%.
【０２７６】
実施例９．７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（７−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｆｕｒｏ［３，４−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ）（１８）の製造
【０２７７】
化合物１１ｂ（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をベンゼン（６ｍＬ）に溶解した混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を冷却させた。沈殿した生成物を濾過して収得した。収得された沈殿物を過量のジエチルエーテルで洗浄した。その後、生成物を乾燥させて化合物１８を得た。
【０２７８】
Yield 0.32g (54%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.52 (3H, s, CH3), 2.82-2.86 (2H, m, CH2), 3.16-3.20 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3), 6.79-6.81 (2H, m, phenyl), 7.09-7.11 (2H, m, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 16.6, 34.8, 35.3, 55.5, 114.2, 114.4, 123.9, 129.6, 132.9, 147.3, 158.2, 167.5, 168.1; MS (ESI): m/z = 314.3 [M+H].
【０２７９】
実施例１０．８−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェネチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−７−ｍｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ）（１９）の製造
【０２８０】
ヒドラジン水和物（３６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を水（４００μＬ）に溶解させた溶液に、化合物１８（０．２９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を溶解させた酢酸（３００μＬ）を滴加した。酢酸ナトリウム無水物（０．０９８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応完了後、反応混合物を冷却させた。生成された混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させた後、クロロホルム／メタノール＝１０：１のシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物１９を収得した。
【０２８１】
Yield 0.14g (46%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.47 (3H, s, CH3), 2.79-2.83 (2H, m, CH2), 3.51-3.55 (2H, m, CH2), 3.73 (3H, s, CH3), 6.77-6.79 (2H, m, phenyl), 7.18-7.20 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 328.1 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C17H17N3O4): calcd. 328.1292, found. 328.1277; Purity 95.1%.
【０２８２】
実施例１１．６−（４−メトキシフェネチル）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピリジン−３−オール（６−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ）（２０）の製造
【０２８３】
１２ａ−ｋの合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｂ（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びメチルビニルスルホン（０．４１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）から合成した。
【０２８４】
Yield 0.30g (49%); 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 2.49 (3H, s, CH3), 2.88 (2H, m, CH2), 2.98 (2H, m, CH2), 3.22 (3H, s, SCH3), 3.72 (3H, s, OCH3), 6.76-6.81 (2H, m, phenyl), 7.02-7.06 (2H, m, phenyl), 7.31 (1H, s, phenyl); MS (ESI): m/z = 322.2 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C16H19NO4S): calcd. 322.1108, found. 322.1100; Purity 96.8%.
【０２８５】
実施例１２．メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２−メチルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（２１ａ）の製造
【０２８６】
１２ａ−ｋの合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｂ（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（０．６８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）から合成した。
【０２８７】
Yield 0.43g (37%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.54 (3H, s, CH3), 2.91-3.01 (4H, m, 2xCH2), 3.77 (3H, s, CH3O), 3.95 (3H, s, CH3O), 6.79-6.84 (2H, m, phenyl), 7.09-7.14 (2H, m, phenyl), 7.24 (1H, s, phenyl), 10.43 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 302.1 [M+H].
【０２８８】
実施例１３．メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２，５−ジメチルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（２１ｂ）の製造
【０２８９】
１２ａ−ｋの合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｂ（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びクロトン酸メチル（０．９３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）から合成した。
【０２９０】
Yield 0.49g (35%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.36 (3H, s, CH3), 2.51 (3H, s, CH3), 2.84-2.92 (2H, m, CH2), 3.00-3.08 (2H, m, CH2), 3.79 (3H, s, CH3O), 3.99 (3H, s, CH3O), 6.80-6.85 (2H, m, phenyl), 7.10-7.16 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 316.2 [M+H].
【０２９１】
実施例１４．メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−５−メチル−２−プロピルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（２１ｃ）の製造
【０２９２】
１２ａ−ｋの合成のための一般的な手順に従って、化合物１１ｄ（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びクロトン酸メチル（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）から合成した。
【０２９３】
Yield 0.64g (34%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.98 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.68-1.76 (2H, m, CH2), 2.33 (3H, s, CH3), 2.78-2.85 (2H, m, CH2), 2.85-2.93 (2H, m, CH2), 3.00-3.07 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, s, CH3O), 3.97 (3H, s, CH3O), 6.79-6.82 (2H, m, phenyl), 7.08-7.12 (2H, m, phenyl), 10.21 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 344.0 [M+H].
【０２９４】
実施例１５．３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２−メチルイソニコチン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２２ａ）の製造
【０２９５】
２０％ＫＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）に化合物２１ａ（０．１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、６時間激しく撹拌した。酸性化のために、混合物に濃いＨＣｌ溶液を添加し、混合物を真空濃縮させた。ＫＣｌ塩を濾過して除去した。その後、濾液を真空濃縮させ、残留物をクロロホルム／メタノール＝２０：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物２２ａを収得した。
【０２９６】
Yield 87mg (48%;) 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) 2.51 (3H, s, CH3), 2.74-2.82 (2H, m, CH2), 3.15-3.20 (2H, m, CH2), 3.71 (3H, s, CH3O), 6.80-6.86 (2H, m, phenyl), 7.11-7.16 (2H, m, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 14.9, 34.4, 55.1, 114.0, 122.9, 129.5, 132.2, 144.6, 157.8, 167.9; MS (ESI): m/z = 288.2 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C16H17NO4): calcd. 288.1230, found. 288.1213; Purity 97.3%.
【０２９７】
実施例１６．３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−２，５−ジメチルイソニコチン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２２ｂ）の製造
【０２９８】
化合物２２ａの合成過程によって２１ｂ（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）から合成した。
【０２９９】
Yield 27mg (43%;) 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.41 (3H, s, CH3), 2.43 (3H, s, CH3), 2.71-2.78 (2H, m, CH2), 2.93-3.01 (2H, m, CH2), 3.68 (3H, s, CH3O), 6.80-6.85 (2H, m, phenyl), 7.06-7.12 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 302.1 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C17H19NO4): calcd. 302.1387, found. 302.1370; Purity 95.2%.
【０３００】
実施例１７．３−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェネチル）−５−メチル−２−プロピルイソニコチン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２２ｃ）の製造
【０３０１】
化合物２２ａの合成過程によって２１ｃ（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）から合成した。
【０３０２】
Yield 54mg (47%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.85 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.51-1.61 (2H, m, CH2), 2.46 (3H, s, CH3), 2.62-2.70 (2H, m, CH2), 2.72-2.79 (2H, m, CH2), 2.87-2.97 (2H, m, CH2), 3.00-3.07 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3O), 6.76-6.81 (2H, m, phenyl), 7.03-7.08 (2H, m, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 14.1, 15.8, 21.3, 33.0, 34.2, 36.2 55.1, 113.8, 125.9, 129.5, 129.6, 133.8, 145.0, 146.0, 157.6, 172.4; MS (ESI): m/z = 329.9 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C19H23NO4): calcd. 330.1700, found. 330.1681; Purity 96.9%.
【０３０３】
実施例１８．５−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−６−プロピル−ピリジン−４−カルボキサミド（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−［２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−３−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｐｒｏｐｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（２３）の製造
【０３０４】
化合物２１ｃ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３０％アンモニア水（３．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応終了後、生成された混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させた後、クロロホルム／メタノール＝２０：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物２３を収得した。
【０３０５】
Yield 16mg (32%); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.54-1.63 (2H, m, CH2), 2.07 (3H, s, CH3), 2.60-266 (2H, m, CH2), 2.77-2.82 (4H, m, 2xCH2), 3.67 (3H, s, CH3O), 6.77-6.82 (2H, m, phenyl), 7.09-7.13 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 328.9 [M+H].
【０３０６】
実施例１９．エチル  ２−（２−（３−フェノキシフェニル）アセトアミド）ペンタノエート（Ｅｔｈｙｌ  ２−（２−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｐｅｎｔａｎｏａｔｅ）（２４）の製造
【０３０７】
化合物（１０ａ−ｋ）の合成のための一般的な手順に従って、３−フェノキシフェニル酢酸（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＬ−ノルバリンエチルエステル（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）から製造した。
【０３０８】
Yield 5.2g (86 %); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.87 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.16-1.28 (2H, m, CH2), 1.24 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.52-1.62 (2H, m, CH2), 1.71-1.82 (2H, m, CH2), 3.54 (3H, t, CH3), 4.11-4.20 (2H, m, CH2), 4.52-4.60 (2H, m, CH2), 5.88-5.95 (1H, m, NH), 6.89-6.95 (2H, m, phenyl), 6.98-7.03 (3H, m, phenyl), 7.07-7.13 (1H, m, phenyl), 7.28-7.36 (3H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 355.9 [M+H].
【０３０９】
実施例２０．５−エトキシ−２−（３−フェノキシベンジル）−４−プロピルオキサゾール（５−Ｅｔｈｏｘｙ−２−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−４−ｐｒｏｐｙｌｏｘａｚｏｌｅ）（２５）の製造
【０３１０】
化合物１１ａ−ｋの合成のための一般的な手順に従って、化合物２４（４．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（７．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）から合成した。
【０３１１】
Yield 4.8g (97%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.91 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.55-1.63 (2H, m, CH2), 2.31-2.35 (2H, m, CH2), 3.91 (2H, s, CH2), 4.01-4.10 (2H, m, CH2), 6.90-6.94 (1H, m, phenyl), 6.90-6.94 (1H, m, phenyl), 6.96-7.02 (3H, m, phenyl), 7.06-7.13 (1H, m, phenyl), 7.22-7.29 (1H, m, phenyl), 7.29-7.35 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 337.9 [M+H].
【０３１２】
実施例２１．ジメチル  ５−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシベンジル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボキシレート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−６−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２６）の製造
【０３１３】
化合物１２ａ−ｋの合成のための一般的な手順に従って、化合物２５（２．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（２．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）から合成した。
【０３１４】
Yield 1.0g (37 %); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.94 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.64-1.75 (2H, m, CH2), 2.81-2.87 (2H, m, CH2), 3.78 (3H, s, CH3O), 3.92 (3H, s, CH3O), 4.02 (2H, s, CH2), 6.78-6.83 (2H, m, phenyl), 6.88-6.91 (1H, m, phenyl), 6.94-6.99 (2H, m, phenyl), 7.05-7.10 (1H, m, phenyl), 7.17-7.22 (1H, m, phenyl), 7.27-7.33 (2H, m, phenyl), 10.33 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 436.8 [M+H].
【０３１５】
実施例２２．５−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシベンジル）−６−プロピルピリジン−３，４−ジカルボン酸（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−６−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（２７）の製造
【０３１６】
化合物（１３ａ−１）の合成のための一般的な手順に従って、化合物２６（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）から合成した。
【０３１７】
Yield 33mg (38 %); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 0.86 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.55-1.65 (2H, m, CH2), 2.71-2.78 (2H, m, CH2), 4.03 (2H, s, CH2), 6.78-6.82 (1H, m, phenyl), 6.87-6.89 (1H, m, phenyl), 6.94-6.98 (3H, m, phenyl), 7.10-7.15 (1H, m, phenyl), 7.23-7.29 (1H, m, phenyl), 7.33-7.39 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 407.8 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C23H21NO6): calcd. 408.1442, found. 408.1423; Purity 99.0%.
【０３１８】
実施例２３．メチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（２８）の製造
【０３１９】
化合物１２ａ−ｋの合成のための一般的な手順に従って、化合物２５（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びクロトン酸メチル（２．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）から合成した。
【０３２０】
Yield 0.92g (22 %); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.96 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.64-1.75 (2H, m, CH2), 2.32 (3H, s, CH3), 2.77-2.84 (2H, m, CH2), 3.95 (3H, s, CH3O), 4.16 (2H, s, CH2), 6.76-6.80 (2H, m, phenyl), 6.84-6.87 (1H, m, phenyl), 6.93-6.97 (2H, m, phenyl), 7.04-7.09 (1H, m, phenyl), 7.15-7.20 (1H, m, phenyl), 7.26-7.32 (2H, m, phenyl), 10.32 (1H, s, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 14.2, 15.5, 21.6, 33.6, 52.8, 116.6, 118.7, 119.1, 123.9, 125.9, 130.4, 131.3, 142.1, 145.8, 148.0, 148.8, 156.9, 157.2, 167.6; MS (ESI): m/z = 392.0 [M+H].
【０３２１】
実施例２４．３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチン酸（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２９）の製造
【０３２２】
化合物２２ａの合成のための一般的な手順に従って、化合物２８（０．６７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）から合成した。
【０３２３】
Yield 0.31g (48 %); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 0.84 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.50-1.65 (2H, m, CH2), 2.29 (3H, s, CH3), 2.68-2.82 (2H, m, CH2), 4.12 (2H, s, CH2), 6.77-6.82 (2H, m, phenyl), 6.84-6.87 (1H, m, phenyl), 6.91-6.96 (2H, m, phenyl), 7.06-7.12 (1H, m, phenyl), 7.23-7.28 (1H, m, phenyl), 7.30-7.36 (2H, m, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 14.1, 16.0, 21.5, 31.4, 117.0, 118.5, 119.2, 123.6, 124.1, 130.4, 130.5, 130.7, 156.8, 157.4, 168.7; MS (ESI): m/z = 377.9 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C23H23NO4): calcd. 378.1700, found. 378.1674; Purity 95.6%.
【０３２４】
実施例２５．メチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｍｅｔｈｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（３０）の製造
【０３２５】
Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の存在下で、化合物２８（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、ベンジルブロマイド（０．７３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させた。反応完了後、反応混合物を冷却させ、ＮＨ４Ｃｌで中性化した後、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させた後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物３０を収得した。
【０３２６】
Yield 1.8g (73%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.65-1.77 (2H, m, CH2), 2.12 (3H, s, CH3), 2.73-2.80 (2H, m, CH2), 3.82 (3H, s, CH3), 4.13 (2H, s, CH2), 4.89 (2H, s, CH2), 6.78-6.86 (2H, m, phenyl), 6.89-6.93 (1H, m, phenyl), 6.94-7.00 (2H, m, phenyl), 7.05-7.10 (1H, m, phenyl), 7.17-7.24 (1H, m, phenyl), 7.27-7.38 (3H, m, phenyl) ), 7.38-7.39 (2H, m, phenyl) ), 7.39-7.41 (2H, m, phenyl) ; MS (ESI): m/z = 482.2 [M+H].
【０３２７】
実施例２６．（３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メタノール（（３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ）（３１）の製造
【０３２８】
０℃で化合物３０（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶解させた溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．２３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解させた懸濁液を、０．５時間にわたって滴加した。添加が完了した後、反応混合物を、０℃でＮ２大気下で１時間撹拌した。未反応のＬｉＡｌＨ４を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチング（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）させ、反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせられた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通じて濾過させた。濾過された混合物を真空濃縮させ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物３１を収得した。
【０３２９】
Yield 0.35g (75%); 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ ppm 0.88 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.54-1.65 (2H, m, CH2), 2.12 (3H, s, CH3), 2.67-2.75 (2H, m, CH2), 4.15 (2H, s, CH2), 4.68 (2H, s, CH2), 4.90 (2H, s, CH2), 6.67-6.70 (1H, m, phenyl), 6.75-6.78 (1H, m, phenyl), 6.87-6.92 (3H, m, phenyl), 7.02-7.08 (1H, m, phenyl), 7.19-7.24 (1H, m, phenyl), 7.26-7.41 (5H, m, phenyl), 7.43-7.47 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 454.9 [M+H].
【０３３０】
実施例２７．４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−３−オール（４−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ）（３２）の製造
【０３３１】
化合物３１（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２大気下で０．５時間撹拌した。反応完了後、混合物を、セライトパッドを通じて濾過した。濾液を真空濃縮させ、クロロホルム／メタノール＝２０：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物３２を収得した。
【０３３２】
Yield 50mg (62%); 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ ppm 0.91 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.52-1.66 (2H, m, CH2), 2.05 (3H, s, CH3), 2.62-2.76 (2H, m, CH2), 3.20-3.25 (2H, m, CH2), 4.08 (2H, s, CH2), 4.81 (3H, s, CH3), 6.62-6.66 (1H, m, phenyl), 6.73-6.77 (1H, m, phenyl), 6.81-6.91 (3H, m, phenyl), 7.02-7.08 (1H, m, phenyl), 7.16-7.22 (1H, m, phenyl), 7.25-7.32 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 364.1 [M+H].
【０３３３】
実施例２８．３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチンアルデヒド（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｌｄｅｈｙｄｅ）（３３）の製造
【０３３４】
化合物３２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解させ、活性化された二酸化マンガン（８５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を、Ｎ２大気下で室温で２時間激しく撹拌した。反応完了後、混合物を、セライトパッドを通じて濾過した。濾液を真空濃縮させ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーした。
【０３３５】
Yield 43mg (85%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.96 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.64-1.75 (2H, m, CH2), 2.45 (3H, s, CH3), 2.77-2.86 (2H, m, CH2), 4.16 (2H, s, CH2), 6.77-6.82 (2H, m, phenyl), 6.85-6.91 (1H, m, phenyl), 6.92-6.95 (1H, m, phenyl), 6.95-6.98 (1H, m, phenyl), 7.04-7.10 (1H, m, phenyl), 7.15-7.23 (1H, m, phenyl), 7.26-7.34 (2H, m, phenyl), 10.42 (1H, s, CHO); MS (ESI): m/z = 361.7 [M+H].
【０３３６】
実施例２９．エチル  （Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）アクリレート（Ｅｔｈｙｌ  （Ｅ）−３−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｒｙｌａｔｅ）（３４）の製造
【０３３７】
ＮａＨ（６０％オイル懸濁液５．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させた懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（ｔｒｉｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔａｔｅ）（２４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。５分間撹拌した後、化合物３３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解させた無水ＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応完了後、生成された混合物をジクロロメタンで希釈させ、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーした。
【０３３８】
Yield 33mg (70%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.69 (2H, q, J = 7.6Hz, CH2), 2.13 (3H, s, CH3), 2.71-2.79 (2H, m, CH2), 4.11 (2H, s, CH2), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 6.38 (1H, d, J = 16.4Hz, =CH), 6.75-6.80 (2H, m, phenyl), 6.80-6.82 (1H, m, phenyl), 6.92-6.98 (2H, m, phenyl), 7.02-7.09 (1H, m, phenyl), 7.14-7.21 (1H, m, phenyl), 7.26-7.33 (2H, m, phenyl), 7.64 (1H, d, J = 16.4Hz, =CH); MS (ESI): m/z = 432.0 [M+H].
【０３３９】
実施例３０．（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）アクリル酸（（Ｅ）−３−（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（３５）の製造
【０３４０】
化合物２２ａの合成のための一般的な手順に従って、化合物３４（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（７ｍＬ）から合成した。
【０３４１】
Yield 12mg (37%); 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ ppm 0.90 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.56 (2H, q, J = 7.6Hz, CH2), 2.11 (3H, s, CH3), 2.70-2.77 (2H, m, CH2), 4.09 (2H, s, CH2), 6.61-6.78 (3H, m, phenyl & =CH), 6.86-6.92 (3H, m, phenyl), 7.04-7.08 (1H, m, phenyl), 7.14-7.24 (1H, m, phenyl), 7.26-7.31 (2H, m, phenyl), 7.56 (1H, d, J = 16.4Hz, =CH); MS (ESI): m/z = 403.6 [M+H].
【０３４２】
実施例３１．エチル  ３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）プロパノエート（Ｅｔｈｙｌ  ３−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（３６）の製造
【０３４３】
化合物３２の合成過程によって化合物３４（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）から合成した。
【０３４４】
Yield 59mg (59%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.96 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.61-1.72 (2H, m, CH2), 2.06 (3H, s, CH3), 2.62-2.70 (2H, m, CH2), 2.73-2.82 (2H, m, CH2), 2.86-2.92 (2H, m, CH2), 4.09 (2H, s, CH2), 4.14 (2H, q, J = 7.2Hz, CH2), 6.74-6.84 (2H, m, phenyl), 6.92-6.97 (2H, m, phenyl), 7.03-7.09 (1H, m, phenyl), 7.14-7.20 (1H, m, phenyl), 7.26-7.28 (1H, m, phenyl), 7.28-7.32 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 434.0 [M+H].
【０３４５】
実施例３２．３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）プロパン酸（３−（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（３７）の製造
【０３４６】
化合物２２ａの合成のための一般的な手順に従って、化合物３６（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２０％ＫＯＨ水溶液（７ｍＬ）から合成した。
【０３４７】
Yield 52mg (94%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.59-1.70 (2H, m, CH2), 2.17 (3H, s, CH3), 2.51-2.59 (2H, m, CH2), 2.80-2.90 (2H, m, CH2), 2.96-3.06 (2H, m, CH2), 4.21 (2H, s, CH2), 6.55-6.60 (1H, m, phenyl), 6.79-6.84 (2H, m, phenyl), 6.88-6.93 (2H, m, phenyl), 7.06-7.12 (1H, m, phenyl), 7.23-7.34 (3H, m, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 14.3, 14.5, 21.9, 22.2, 33.0, 33.7, 116.5, 118.7, 119.1, 123.9, 130.3, 130.5, 142.6, 146.1, 156.9, 157.1, 174.7; MS (ESI): m/z = 406.1 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C25H27NO4): calcd. 406.2013, found. 406.1990; Purity 97.8%.
【０３４８】
実施例３３．３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチノニトリル（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（３８）の製造
【０３４９】
化合物１２ａ−ｋの合成のための一般的な手順に従って、化合物２５（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びメチルクロトノニトリル（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）から合成された。
【０３５０】
Yield 0.36g (67%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.91 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.64-1.74 (2H, m, CH2), 2.34 (3H, s, CH3), 2.74-2.81 (2H, m, CH2), 4.09 (2H, m, CH2), 6.78-6.82 (2H, m, phenyl), 6.85-6.88 (1H, m, phenyl), 6.93-6.98 (2H, m, phenyl), 7.06-7.12 (1H, m, phenyl), 7.17-7.22 (1H, m, phenyl), 7.27-7.33 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 359.1 [M+H];
【０３５１】
実施例３４．３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチノニトリル（３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（３９）の製造
【０３５２】
化合物３０の合成過程によって化合物３８（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びベンジルブロマイド（８０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）から合成した。
【０３５３】
Yield .025g (99%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.90 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.60-1.70 (2H, m, CH2), 2.39 (3H, s, CH3), 2.69-2.77 (2H, m, CH2), 4.14 (2H, s, CH2), 5.08 (2H, s, CH2), 6.79-6.85 (2H, m, phenyl), 6.89-6.90 (1H, m, phenyl), 6.94-6.99 (2H, m, phenyl), 7.06-7.11 (1H, m, phenyl), 7.18-7.24 (1H, m, phenyl), 7.28-7.34 (2H, m, phenyl), 7.36-7.44 (3H, m, phenyl), 7.46-7.51 (2H, m, phenyl) ; MS (ESI): m/z = 449.1 [M+H].
【０３５４】
実施例３５．（３−（シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イルメトキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メタンアミン（（３−（Ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−２，４−ｄｉｅｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（４０）の製造
【０３５５】
化合物３１の合成手順に従って、化合物３９（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＬｉＡｌＨ４（０．２３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から合成した。
【０３５６】
Yield 33mg (66%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.94 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.68-1.79 (2H, m, CH2), 2.19 (3H, s, CH3), 2.74-2.82 (2H, m, CH2), 3.83 (2H, s, CH2), 4.14 (2H, s, CH2), 4.86 (2H, s, CH2), 6.78-6.84 (2H, m, phenyl), 6.90-6.98 (3H, m, phenyl), 7.04-7.09 (1H, m, phenyl), 7.16-7.22 (1H, m, phenyl), 7.26-7.33 (2H, m, phenyl), 7.35-7.47 (5H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 455.2 [M+H].
【０３５７】
実施例３６．４−（アミノメチル）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−３−オール（４−（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ）（４１）の製造
【０３５８】
化合物３２の合成過程によって化合物４０（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）から合成した。
【０３５９】
Yield 67mg (71%); 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ ppm 0.91 (3H, t, J = 7.2Hz, CH3), 1.54-1.65 (2H, m, CH2), 2.03 (3H, s, CH3), 2.64-2.75 (2H, m, CH2), 4.03-4.09 (4H, m, 2xCH2), 6.62-6.66 (2H, m, phenyl), 6.74-6.77 (1H, m, phenyl), 6.82-6.90 (2H, m, phenyl), 7.04-7.08 (1H, m, phenyl), 7.16-7.21 (1H, m, phenyl), 7.30-7.36 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 363.06 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C23H26N2O2): calcd. 363.2067, found. 363.2043; Purity 96.6%.
【０３６０】
実施例３７．Ｎ−（（３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（Ｎ−（（３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−  ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（４２）の製造
【０３６１】
化合物４０（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却させ、メタンスルホニルクロライド（７μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮させた後、クロロホルム／メタノール＝２０：１でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物４２を収得した。
【０３６２】
Yield 26mg (67%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz, CH3), 1.70-1.80 (2H, m, CH2), 2.19 (3H, s, CH3), 2.62 (3H, s, CH3), 2.79-2.85 (2H, m, CH2), 4.13-4.17 (4H, m, 2xCH2), 4.86-4.90 (2H, m, CH2), 6.75-6.83 (2H, m, phenyl), 6.88-6.92 (1H, m, phenyl), 6.93-6.98 (2H, m, phenyl), 7.05-7.10 (1H, m, phenyl), 7.17-7.23 (1H, m, phenyl), 7.27-7.33 (2H, m, phenyl) , 7.37-7.44 (3H, m, phenyl) , 7.37-7.44 (2H, m, phenyl); MS (ESI): m/z = 531.1 [M+H].
【０３６３】
実施例３８．Ｎ−（（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルピリジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（Ｎ−（（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（４３）の製造
【０３６４】
化合物３２の合成過程によって、化合物４２（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ）から化合物４３を合成した。
【０３６５】
Yield 11mg (62%); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 0.96 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.63-1.74 (2H, m, CH2), 2.19 (3H, s, CH3), 2.72-2.77 (2H, m, CH2), 2.82 (3H, s, CH3), 4.12 (2H, s, CH2), 4.33 (2H, s, CH2), 6.74-6.81 (2H, m, phenyl), 6.85-6.88 (1H, m, phenyl), 6.92-6.96 (2H, m, phenyl), 7.04-7.10 (1H, m, phenyl), 7.16-7.21 (1H, m, phenyl), 7.26-7.32 (2H, m, phenyl); 13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 14.4, 14.6, 21.8, 34.2, 38.3, 41.4, 116.4, 118.9, 119.1, 123.9, 124.0, 129.2, 130.2, 130.5, 131.7, 142.9, 147.0, 148.0, 157.0, 157.1; MS (ESI): m/z = 441.0 [M+H]; HRMS (ESI) [M+H]+ (C24H28N2O4S): calcd. 441.1843, found. 441.1818; Purity 98.3%.
【０３６６】
実施例３９．３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシルベンジル）−２−プロピルイソニコチン酸（３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（４４）の製造
【０３６７】
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に化合物３０（１２０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、２０％ＫＯＨ水溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２日間激しく撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を塩水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過した後、真空濃縮させた後、クロロホルム：メタノール＝１０：１の溶離液でシリカゲル上でクロマトグラフィーして、化合物４４（７４．４ｍｇ）を収得した。
【０３６８】
Yield 63%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.82 (3H, t, J = 7.3Hz, CH3), 1.50-1.59 (2H,m, J = 7.0Hz, 7.3Hz, 7.9Hz, CH2), 2.07(3H,s,CH3), 2.57(2H,t, J = 7.3Hz, 7.9Hz, CH2), 4.00 (2H,s,CH2), 4.99 (2H,s,CH2), 6.80 (2H,d, J = 7.9Hz, phenyl), 6.85 (1H, s, phenyl), 6.98 (2H, d, J = 7.9Hz, phenyl), 7.12 (1H, t, J = 7.3Hz, 7.6Hz, phenyl), 7.25-7.33 (2H, m, J = 7.6Hz, phenyl), 7.37 (4H, t, J = 7.3Hz, phenyl), 7.44 (2H, d, J = 7.6Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 468.1 [M+H].
【０３６９】
実施例４０．化合物４５ａ−ｊの製造のための一般的な手順
【０３７０】
化合物４４（１．０当量）を２０％ＤＭＦに溶解させた溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．０当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。様々なアルキルハライド（３．０当量）を反応混合物に添加し、５０℃で一晩中撹拌した。常温に冷却させた後、反応混合物を塩水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、混合物を真空で濃縮させ、ｎ−ヘキサン：ＥＡ＝５：１の溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４５ａ−ｊを収得した。
【０３７１】
４０−１．フェネチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ａ）の製造
【０３７２】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（２０．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（２４．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、３．０当量）との間の反応によって化合物４５ａ（１９．１ｍｇ）を収得した。
【０３７３】
Yield 77%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz, CH3),1.69-1.75(2H,m, J = 7.6Hz, CH2),2.00(3H,s,CH3),2.77(2H,t,J = 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),2.94(2H,t,J = 7.0Hz, 7.3Hz, CH2),4.12(2H,s,CH2),4.64(2H,t, J = 7.0Hz, 7.3Hz, CH2),4.88(2H,s,CH2),6.83(1H,d, J = 7.9Hz, phenyl), 6.86 (1H, s, phenyl), 6.91 (1H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 6.98 (2H, d, J = 7.9Hz, phenyl), 7.08 (1H, t, J = 7.3Hz, 7.6Hz, phenyl), 7.16-7.25 (5H, br, phenyl), 7.27-7.41 (8H, br, phenyl); MS (MALDI-TOF): m/z = 571.5 [M+H].
【０３７４】
４０−２．オクチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｏｃｔｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ｂ）の製造
【０３７５】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−ブロモオクタン（３７．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、３．０当量）との間の反応によって化合物４５ｂ（３２．７ｍｇ）を収得した。
【０３７６】
Yield 88%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.85 (3H, t, J = 7.0Hz, CH3),0.93(3H,t,J = 7.6Hz, CH3),1.21-1.31(10H,br,CH2),1.59-1.73(4H,m,J = 6.7Hz, 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),2.12(3H,s,CH3),2.76(2H,t,J = 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),4.13(2H,s,CH2),4.24(2H,t,J = 6.7Hz, CH2),4.90(2H,s,CH2),6.81(1H,d,J = 8.0Hz, phenyl), 6.86 (1H, s, phenyl), 6.91 (1H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 6.97 (2H, d, J = 7.3Hz, 7.6Hz, phenyl), 7.07 (1H, t, J = 7.6Hz, phenyl), 7.20 (1H, d, J = 7.9Hz, phenyl), 7.28-7.42 (7H, br, phenyl); MS (MALDI-TOF): m/z = 579.5 [M+H].
【０３７７】
４０−３．２−フタルイミドエチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｅｔｈｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ｃ）の製造
【０３７８】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（４８．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、３．０当量）との間の反応によって化合物４５ｃ（２６．０ｍｇ）を収得した。
【０３７９】
Yield = 63%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz, CH3),1.65-1.71(2H,m,J = 7.6Hz, CH2),2.09(3H,s,CH3),2.72(2H,t,J = 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),4.00(2H,t,J = 5.5Hz, CH2),4.11(2H,s,CH2),4.49(2H,t,J = 5.5Hz, 5.8Hz, CH2),4.85(2H,s,CH2),6.82(1H,d,J = 8.2Hz, phenyl), 6.85 (1H, s, phenyl), 6.89 (1H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 6.98 (2H, d, J = 8.0Hz, phenyl), 7.08 (1H, t, J = 7.3Hz, phenyl), 7.21 (1H, d, J = 7.6Hz, 7.9Hz, phenyl), 7.30-7.38 (7H, br, phenyl), 7.67-7.71 (2H, m, J = 2.4Hz, 3.0Hz, phthalimidyl), 7.76-7.80 (2H, m, J = 2.4Hz, 3.0Hz, phthalimidyl); MS (ESI): m/z = 640.9 [M+H].
【０３８０】
４０−４．４−フタルイミドブチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｂｕｔｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ｄ）の製造
【０３８１】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（４．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、３．０当量）との間の反応によって化合物４５ｄ（３８．６ｍｇ）を収得した。
【０３８２】
Yield = 89%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz, CH3),1.67-1.74(6H,br,J = 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),2.12(3H,s,CH3),2.76(2H,t,J = 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),3.63(2H,t,J = 6.4Hz, CH2),4.13(2H,s,CH2),4.27(2H,t,J = 5.8Hz, CH2),4.90(2H,s,CH2),6.82(1H,d,J = 8.2Hz, phenyl), 6.87 (1H, s, phenyl), 6.92 (1H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 6.98 (2H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 7.08 (1H, t, J = 7.3Hz, phenyl), 7.21 (1H, d, J = 7.6Hz, 7.9Hz, phenyl), 7.30-7.41 (7H, br, phenyl), 7.70-7.73 (2H, m, J = 2.1Hz, 3.1Hz, 3.4Hz, phthalimidyl), 7.81-7.84 (2H, m, J = 3.1Hz, phthalimidyl); MS (ESI): m/z = 669.0 [M+H].
【０３８３】
４０−５．２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ｅ）の製造
【０３８４】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮ−（２−クロロエチル）ピロリジンハイドロクロライド（３２．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、３．０当量）との間の反応によって化合物４５ｅ（２６．７ｍｇ）を収得した。
【０３８５】
Yield = 74%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz, 7.6Hz, CH3),1.65-1.74(6H,br,CH2),2.15(3H,s,CH3),2.48(3H,s,CH3),2.71-2.78(4H,br,CH2),4.13(2H,s,CH2),4.39(2H,t,J = 6.1Hz, CH2),4.92(2H,s,CH2),6.82(1H,d, J = 8.2Hz, phenyl), 6.87 (1H, s, phenyl), 6.92 (1H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 6.98 (2H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 7.09 (1H, t, J = 7.3Hz, phenyl), 7.22 (1H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 7.30-7.43 (7H, br, phenyl); MS (ESI): m/z = 565.0 [M+H].
【０３８６】
４０−６．イソプロピル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ｆ）の製造
【０３８７】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１９．２μｌ（０．１９２ｍｍｏｌ）の２−ヨードプロパンと反応させて、化合物４５ｆを収得した。
【０３８８】
Yield 22.8mg (70%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm7.41-7.43(2H,m,phenyl),7.35-7.39(2H,m,phenyl),7.29-7.34(3H,m,phenyl),7.21(1H,t, J = 7.8Hz, phenyl), 7.06-7.10 (1H, m, phenyl), 6.97-6.99 (2H, m, phenyl), 6.93 (1H, d, J = 6.9Hz, phenyl), 6.81-6.83 (1H, m, phenyl), 5.24-4.27 (1H, m, J = 6.4Hz, CH), 4.93 (2H, s, CH2),4.14(2H,s,CH2),2.73-2.77(2H,m,CH2),2.14(3H,s,CH3),1.28(6H,d, J = 6Hz, CH3),0.93(3H,m,CH3);MS (ESI): m/z = 509.5 [M+H].
【０３８９】
４０−７．ペンタン−３−イル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｐｅｎｔａｎ−３−ｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ｇ）の製造
【０３９０】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を２４．０μｌ（０．１９２ｍｍｏｌ）の３−ブロモペンタンと反応させて、化合物４５ｇを収得した。
【０３９１】
Yield 12.2mg (35%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm7.39-7.42(3H,m,phenyl),7.36-7.38(1H,m,phenyl),7.33-7.36(1H,m,phenyl),7.29-7.31(2H,m,phenyl),7.22(1H,t, J = 7.9Hz, phenyl), 7.06-7.10 (1H, m, J = 7.6Hz, phenyl), 6.97-6.99 (2H, m, phenyl), 6.93-6.94 (1H, m, J = 7.6Hz, phenyl), 6.88 (1H, t, J = 2.0Hz, pheynl), 6.81-6.84 (1H, m, phenyl), 4.96-5.02 (1H, m, J = 6.4Hz, CH), 4.92 (2H, s, CH2),4.14(2H,s,CH2),2.73-2.77(2H,m,CH2),2.16(3H,s,CH3),1.69-1.74(2H,m, J = 8.0Hz, CH2),1.58-1.65(4H,m, J = 6.4Hz, CH2),0.93(3H,t, J = 7.6Hz, CH3),0.87(6H,t, J = 7.2Hz, CH3);MS (ESI): m/z = 537.2 [M+H].
【０３９２】
４０−８．シクロペンチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ｈ）の製造
【０３９３】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を４１．１μｌ（０．３８４ｍｍｏｌ、６．０当量）のブロモシクロペンタンと反応させて、化合物４５ｈを収得した。
【０３９４】
Yield 20.2mg (59%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm7.39-7.43(3H,m,phenyl),7.33-7.37(2H,m,phenyl),7.30-7.33(2H,m,phenyl),7.22(1H,t, J = 8Hz, phenyl), 7.07-7.10 (1H, m, J = 7.2Hz, phenyl), 6.97-7.00 (2H, m, phenyl), 6.92-6.94 (1H, m, phenyl), 6.88 (1H, t, J = 1.6Hz, phenyl), 6.81-6.84 (1H, m, phenyl), 5.36-5.41 (1H, m, J = 3.2Hz, CH), 4.92 (2H, s, CH2),4.13(2H,s,CH2),2.74-2.77(2H,m, J = 8Hz, CH2),2.14(3H,s,CH3),1.85-1.92(4H,m,CH2),1.65-1.76(4H,m,CH2),1.25(2H,s,CH2),0.94(3H,t, J = 7.2Hz, CH3); MS (ESI): m/z = 535.1 [M+H].
【０３９５】
４０−９．テトラヒドロフラン−３−イル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ｉ）の製造
【０３９６】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３６．２μｌ（０．３８４ｍｍｏｌ、６．０当量）の３−ブロモヒドロフランと反応させて、化合物４５ｉを収得した。
【０３９７】
Yield 11.7mg (89%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm7.39-7.41(3H,m,phenyl),7.36(1H,t, J = 2Hz, phenyl), 7.33-7.35 (1H, m, phenyl), 7.31-7.32 (1H, m, phenyl), 7.30 (1H, t, J = 2Hz, phenyl), 7.22 (1H, t, J = 8Hz, phenyl), 7.07-7.11 (1H, m, J = 7.6Hz, phenyl), 6.97-7.00 (2H, m, phenyl), 6.91-6.94 (1H, m, phenyl), 6.87 (1H, t, J = 2Hz, phenyl), 6.81-6.84 (1H, m, phenyl), 5.44-5.48 (1H, m, J = 4.4Hz, CH), 4.92 (2H, s, CH2),4.14(2H,s,CH2),3.84-3.92(2H,m,CH2),3.77-3.82(2H,m,CH2),2.75-2.79(2H,m,J = 7.6Hz, 2Hz, CH2),2.14(3H,s,CH3),1.96-2.03(2H,br,CH2),1.68-1.78(2H,m, J = 1.6Hz, 8Hz, CH2),0.943(3H,t, J = 7.2Hz, CH3);MS (ESI): m/z = 537.6 [M+H].
【０３９８】
４０−１０．１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（１−（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４５ｊ）の製造
【０３９９】
前記の化合物（４５ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４４（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０１．４ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ、６．０当量）のブロモシクロペンタンと反応させて、化合物４５ｊを収得した。
【０４００】
Yield 27.8mg (67%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm7.39-7.41(4H,m,phenyl),7.35-7.37(1H,m,phenyl),7.30-7.34(2H,m,phenyl),7.22(1H,t, J = 8Hz, phenyl), 7.07-7.11 (1H, m, J = 1.2Hz, 7.6Hz, phenyl), 6.97-6.99 (2H, m, J = 1.2Hz, 7.6Hz, phenyl), 6.92-6.95 (1H, m, J = 1.2Hz, 7.6Hz, phenyl), 6.87-6.88 (1H, m, J = 1.6Hz, phenyl), 6.81-6.84 (1H, m, J = 0.8Hz, 7.6Hz, phenyl), 5.11-5.16 (1H, m, J = 3.6Hz, CH), 4.91 (2H, s, CH2),4.14(2H,s,CH2),3.60-3.70(2H,br,CH2),3.13-3.20(2H,m, J = 3.6Hz, 9.2Hz, CH2),2.75-2.79(2H,m, J = 2Hz, 8Hz, CH2),2.14(3H,s,CH3),1.79-1.88(2H,br,CH2),1.72-1.76(2H,m, J = 1.6Hz, 7.6Hz, CH2),1.57-1.58(2H,d, J = 5.2Hz, CH2),1.44-1.46(9H,m,CH3),0.95(3H,t, J = 7.2Hz, CH3); MS (ESI): m/z = 649.5 [M+H].
【０４０１】
実施例４１．化合物４６ａ−ｊの製造のための一般的な手順
【０４０２】
化合物４５ａ−ｊ（１．０当量）をＤＣＭ／メタノール（１：３）混合溶液に溶解させた溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ２（１ａｔｍ）大気下で３０分間室温で撹拌した。セライトフィルター（ｃｅｌｉｔｅ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過した後、真空で濃縮させ、ｎ−ヘキサン：ＥＡ＝３：１の溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４６ａ−ｊを収得した。
【０４０３】
４１−１．フェネチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ａ）の製造
【０４０４】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ａ（１６．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を反応させて化合物４６ａ（３．０ｍｇ）を収得した。
【０４０５】
Yield 22%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.96 (3H, t, J = 7.3Hz, CH3),1.56(3H,s,CH3),1.69-1.75(2H,m, J = 7.6Hz, CH2),2.21(3H,s,CH3),2.80(2H,t,J = 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),3.08(2H,t,J = 7.0Hz, CH2),4.14(2H,s,CH2),4.62(2H,t, J = 7.0Hz, CH2),6.79(2H,s,phenyl),6.85(1H,d, J = 7.6Hz, phenyl), 6.96 (2H, d, J = 8.5Hz, phenyl), 7.08 (1H, t, J = 7.3Hz, 7.6Hz, phenyl), 7.16-7.25 (5H, br, phenyl), 7.27-7.41 (8H, br, phenyl); MS (ESI): m/z = 481.9 [M+H].
【０４０６】
４１−２．オクチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｏｃｔｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｂ）の製造
【０４０７】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ｂ（３２．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を反応させて化合物４６ｂ（１５．４ｍｇ）を収得した。
【０４０８】
Yield 56%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.87 (3H, t, J = 6.7Hz, 7.0Hz, CH3),0.96(3H,t,J = 7.3Hz, 7.6Hz, CH3),1.23-1.42(10H,br,CH2),1.66-1.77(4H,m,J = 7.0Hz, 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),2.35(3H,s,CH3),2.81(2H,t,J = 6.7Hz, 7.0Hz, CH2),4.16(2H,s,CH2),4.36(2H,t,J = 6.7Hz, CH2),4.90(2H,s,CH2),6.79(2H,d,J = 8.0Hz, phenyl), 6.95 (2H, d, J = 7.3Hz, phenyl), 7.06 (1H, t, J = 7.3Hz, phenyl) , 7.18 (1H, t, J = 7.6Hz, 7.9Hz, phenyl), 7.29 (1H, t, J = 7.3Hz, phenyl); MS (MALDI-TOF): m/z = 489.4 [M+H].
【０４０９】
４１−３．２−フタルイミドエチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｃ）の製造
【０４１０】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ｃ（２１．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を反応させて化合物４６ｃ（１７．６ｍｇ）を収得した。
【０４１１】
Yield = 98%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz, CH3),1.65-1.71(2H,m,J = 7.3Hz, 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),2.25(3H,s,CH3),2.80(2H,t,J = 7.6Hz, CH2),4.13(4H,br,CH2),4.64(2H,t,J = 4.8Hz, 5.8Hz, CH2),6.78(2H,s,phenyl),6.84(1H,d,J = 7.6Hz, phenyl), 6.96 (2H, d, J = 8.5Hz, phenyl), 7.08 (1H, t, J = 7.3Hz, 7.6Hz, phenyl), 7.17 (1H, t, J = 7.6Hz, phenyl), 7.30 (2H, t, J = 7.3Hz, phenyl), 7.71-7.74 (2H, m, J = 2.4Hz, 3.0Hz, phthalimidyl), 7.82-7.86 (2H, m, J = 2.4Hz, 3.0Hz, phthalimidyl); MS (ESI): m/z = 550.9 [M+H].
【０４１２】
４１−４．４−フタルイミドブチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（４−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｂｕｔｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｄ）の製造
【０４１３】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ｄ（３３．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）から化合物４６ｄ（２２．７ｍｇ）を収得した。
【０４１４】
Yield = 79%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.96 (3H, t, J = 7.3Hz, CH3),1.67-1.73(2H,m,J = 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),1.82-1.84(4H,br,CH2),2.33(3H,s,CH3),2.81(2H,t,J = 7.6Hz, CH2),3.75(2H,t,J = 6.4Hz, CH2),4.16(2H,s,CH2),4.27(2H,t,J = 5.8Hz, CH2),6.78(2H,d,J = 8.5Hz, phenyl), 6.86 (1H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 6.96 (2H, d, J = 8.5Hz, phenyl), 7.07 (1H, t, J = 7.3Hz, phenyl), 7.19 (1H, d, J = 7.6Hz, 7.9Hz, phenyl), 7.30 (2H, t, J = 7.3Hz, 7.6Hz, phenyl), 7.69-7.73 (2H, m, J = 2.1Hz, 3.1Hz, 3.4Hz, phthalimidyl), 7.81-7.84 (2H, m, J = 3.1Hz, phthalimidyl), 10.41 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 578.9 [M+H].
【０４１５】
４１−５．２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｅ）の製造
【０４１６】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ｅ（２３．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）から化合物４６ｅ（７．４ｍｇ）を収得した。
【０４１７】
Yield = 37%; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz, 7.6Hz, CH3),1.64-1.71(2H,m,J = 7.3Hz, 7.6Hz, CH2),1.85-1.89(4H,br,CH2),2.18(3H,s,CH3),2.62-2.71(4H,br,CH2),2.78(2H,t,J = 7.6Hz, 7.9Hz, CH2),2.84(2H,t,J = 5.2Hz, 5.8Hz, CH2),4.10(2H,s,CH2),4.56(2H,t,J = 5.2Hz, 6.1Hz, CH2),6.78(1H,d,J = 7.9Hz, phenyl), 6.84 (1H, s, phenyl), 6.88 (1H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 6.96 (2H, d, J = 7.6Hz, phenyl), 7.07 (1H, t, J = 7.3Hz, phenyl), 7.18 (1H, t, J = 7.6Hz, 7.9Hz, phenyl), 7.30 (2H, t, J = 7.3Hz, 7.6Hz, phenyl); MS (ESI): m/z = 475.0 [M+H].
【０４１８】
４１−６．イソプロピル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｆ）の製造
【０４１９】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ｆ（２０．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）から化合物４６ｆを収得した。
【０４２０】
Yield 13.0 mg (78%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm10.43(1H,s,OH),7.28-7.32(2H,m,phenyl),7.20(1H,t,J = 7.8Hz, phenyl), 7.05-7.09 (1H, m, phenyl), 6.95-6.98 (2H, m, phenyl), 6.88 (1H, d, J = 7.3Hz, phenyl), 6.78-6.82 (2H, m, phenyl), 5.30-5.35 (1H, m, CH), 4.17 (2H, s, CH2),2.81(2H,dd,J = 6.9Hz, 8.7Hz, CH2),2.35(3H,s,CH3),1.66-1.75(2H,m,CH2),1.39(6H,d,J = 6.4Hz, CH3),0.97(3H,t,J = 7.6, CH3);MS (ESI): m/z = 419.6 [M+H].
【０４２１】
４１−７．ペンタン−３−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｐｅｎｔａｎ−３−ｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｇ）の製造
【０４２２】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ｇ（９．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から化合物４６ｇを収得した。
【０４２３】
Yield 5.6mg (70%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm10.56(1H,s,OH),7.28-7.32(2H,m,phenyl),7.20(1H,t,J=8Hz,phenyl),7.05-7.10(1H,m,J = 7.2Hz, phenyl), 6.95-6.98 (2H, m, phenyl), 6.88-6.90 (1H, m, phenyl), 6.82 (1H, t, J = 1.6Hz, phenyl), 6.79-6.81 (1H, m, phenyl), 5.12-5.15 (1H, m, J = 6.4Hz, CH), 4.17 (2H, s, CH2),2.80-2.84(2H,m,J = 7.6Hz, CH2),2.37(3H,s,CH3),1.67-1.76(4H,m,J = 7.6Hz, CH2),1.69-1.73(2H,m,CH2),0.97(3H,t,J = 7.6Hz, CH3),0.95(6H,t,J = 7.6Hz, CH3);MS (ESI): m/z = 447.7 [M+H].
【０４２４】
４１−８．シクロペンチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｈ）の製造
【０４２５】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ｈ（１５．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）から化合物４６ｈを収得した。
【０４２６】
Yield 11.7mg (89%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm10.57(1H,s,OH),7.28-7.32(2H,m,J = 7.6Hz, phenyl), 7.20 (1H, t, J = 8Hz, phenyl), 7.06-7.10 (1H, m, J = 7.2Hz, phenyl), 6.95-6.98 (2H, m, phenyl), 6.87-6.89 (1H, m, phenyl), 6.80-6.82 (1H, m, phenyl), 6.78-6.79 (1H, m, phenyl), 5.48-5.52 (1H, m, J = 2.8Hz, CH), 4.17 (2H, s, CH2),2.80-2.84(2H,m,J = 7.6Hz, CH2),2.34(3H,s,CH3),1.94-1.97(2H,m,CH2),1.83-1.88(4H,m,CH2),1.68-1.73(4H,m,CH2),0.97(3H,t,J = 7.2Hz, CH3); MS (ESI): m/z = 445.7 [M+H].
【０４２７】
４１−９．テトラヒドロフラン−３−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｉ）の製造
【０４２８】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ｉ（２２．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から化合物４６ｉを収得した。
【０４２９】
Yield 7.6mg (56%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm10.33(1H,s,OH),7.29-2.33(2H,m,J = 2Hz, 7.6Hz, phenyl), 7.17-7.22 (1H, m, J = 1.2Hz, 8Hz, phenyl), 7.06-7.10 (1H, m, J = 1.2Hz, 7.6Hz, phenyl), 6.95-6.97 (2H, J = 1.2Hz, 7.6Hz, phenyl), 6.87-6.89 (1H, m, J = 7.6Hz, phenyl), 6.80-6.82 (1H, m, phenyl), 6.78 (1H, m, phenyl) 5.58-5.62 (1H, m, J = 2Hz, CH), 4.17 (2H, s, CH2),3.97-4.00(2H,m,CH2),3.93-3.96(2H,m,J = 4.4Hz, CH2),2.80-2.84(2H,m,J = 2Hz, 7.6Hz, CH2),2.36(3H,s,CH3),2.25-2.35(1H,m,J = 2.4Hz, 6Hz, CH2),2.17(1H,s,CH2),1.67-1.75(2H,m,J = 1.6Hz, 7.6Hz, CH2),0.969(3H,t,J = 7.2Hz, CH3); MS (ESI): m/z = 447.6 [M+H].
【０４３０】
４１−１０．１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（１−（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４６ｊ）の製造
【０４３１】
前記の化合物（４６ａ−ｊ）の合成のための一般的な手順に従って、化合物４５ｊ（１０．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から化合物４６ｊを収得した。
【０４３２】
Yield 13.1mg (67%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm10.44(1H,s,OH),7.28-7.33(2H,m,J = 2.4Hz, 7.2Hz, phenyl), 7.18-7.22 (1H, m, J = 7.6Hz, phenyl), 7.06-7.10 (1H, m, J = 1.2Hz, 7.6Hz, phenyl), 6.95-7.00 (2H, m, J = 1.2Hz, 7.6Hz, phenyl), 6.88 (1H, d, J = 8Hz, phenyl), 6.79-6.83 (2H, m, phenyl), 5.27-5.34 (1H, br, CH), 4.17 (2H, s, CH2),3.66-3.76(2H,br,CH2),3.31-3.40(2H,br,CH2),2.80-2.84(2H,m,J = 8Hz, CH2),2.37(3H,s,CH3),1.95-2.04(2H,br,CH2),1.73-1.82(2H,br,CH2),1.68-1.72(2H,m,J = 1.2Hz, 8Hz, CH2),1.47(9H,s,CH3),0.97(3H,t,J = 7.2Hz, CH3);MS (ESI): m/z = 560.1 [M ― H].
【０４３３】
実施例４２．ピペリジン−４−イル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４７）の製造
【０４３４】
化合物４６ｊ（１．０当量）を、ＤＣＭで希釈された２０％ＴＦＡ中に溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンを使用して抽出した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させた。残余物を、ｎ−ヘキサン：ＥＡ＝５：１を溶離剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０４３５】
Yield 5.9mg (67%); 1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm7.28-7.33(2H,m,J = 7.6Hz, phenyl), 7.20 (1H, t, J = 8Hz, phenyl), 7.06-7.10 (1H, m, J = 1.2Hz, 7.2Hz, phenyl), 6.95-6.98 (2H, m, J = 1.2Hz, 7.2Hz, phenyl), 6.88-6.90 (1H, m, J = 7.2Hz, 6.78-6.84 (2H, m, phenyl), 5.22-5.29 (1H, br, CH), 4.17 (2H, s, CH2),3.10-3.18(2H,br,CH2),2.86-2.92(2H,br,CH2),2.80-2.84(2H,m,J = 2Hz, 7.6Hz, CH2),2.38(3H,s,CH3),2.04(2H,s,CH2),1.70-1.74(4H,m,J = 2Hz, 7.6Hz, CH2),0.97(3H,t,J = 7.2Hz, CH3); MS (ESI): m/z = 461.1 [M+H].
【０４３６】
実施例４３．エチル  ３−ヒドロキシ−５−メチル−６−（３−フェノキシベンジル）−２−プロピルイソニコチネート（Ｅｔｈｙｌ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４８）の製造
【０４３７】
前記化合物１２ａ−ｋの合成のための次の一般的な手順に従って、化合物２５（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びクロトン酸エチル（０．９０μＬ、７．２ｍｍｏｌ）から合成された。
【０４３８】
Yield 0.62g (42 %); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δppm 0.95 (3H, t, J = 7.6Hz, CH3), 1.30 (3H, m, CH3), 1.64-1.73 (2H, m, CH2), 2.39 (3H, s, CH3), 2.77-2.84 (2H, m, CH2), 4.16(2H, s, CH2), 4.21-4.29 (2H, m, CH2), 6.73-6.79 (2H, m, phenyl), 6.83-6.86 (1H, m, phenyl), 6.92-6.96 (2H, m, phenyl), 7.02-7.08 (1H, m, phenyl), 7.13-7.18 (1H, m, phenyl), 7.25-7.31 (2H, m, phenyl), 10.31 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 406.3 [M+H].
【０４３９】
実験例１．受容体拮抗作用の試験
【０４４０】
前記実施例で準備された化合物の（１）組換えマウスＰ２Ｘ１及びヒトＰ２Ｘ３受容体に対する拮抗活性、及び（２）ヒトＰ２Ｘ７受容体でのエチジウムブロマイドの蓄積に及ぼす影響を試験するために、下記のような実験を行った。
【０４４１】
１−１．組換えｍＰ２Ｘ１及びｈＰ２Ｘ３受容体に対する受容体２−電極電圧−クランプアッセイ
【０４４２】
アフリカツメガエル卵母細胞（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｏｏｃｙｔｅｓ）を分離し、２７０Ｕ／ｍｇコラゲナーゼと共に２３〜２４℃で１．５時間培養した。濾胞を除去した（ｄｅｆｏｌｉｃｕｌａｔｅｄ）卵母細胞は、Ｂａｒｔｈ溶液で１８℃に維持された。１日後、それぞれの濾胞を除去した卵母細胞に、ｍＰ２Ｘ１とｈＰ２Ｘ３受容体ｃＲＮＡ（４０ｎＬ、１μｇ／ｍＬ）を細胞質に微細注入し、Ｂａｒｔｈ溶液で１８℃で２４時間培養した。ｃＲＮＡが注入された卵母細胞を、４℃で１２日間保管した。２−電極電圧−クランプ技術（Ａｘｏｃｌａｍｐ  ２Ｂ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）は、ｃＲＮＡ注入卵母細胞を用いてＡＴＰ−活性化膜電流（Ｖｈ＝７０ｍＶ）を記録した。電圧−記録（１−２ＭΩチップ抵抗）及び電流−記録微細電極（５ＭΩチップ抵抗）は、３．０ＭのＫＣｌを含有した。卵母細胞はｐＨ７．５に調整され、１１０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１．８ｍＭのＢａＣｌ２を含有したリンガー溶液（１８℃で５ｍＬ／分）を連続して過注入（ｓｕｐｅｒｆｕｓｅｄ）する電気生理学的チャンバに入れた。誘発された電流を誘導するために、２μＭのＡＴＰを６０〜１２０秒間過注入し、２０分間洗浄した。データ分析のために、ＡＴＰ−誘発電流をｐＨ７．５で標準化した。前記化合物を、ＡＴＰ露出の２０分前に、電気生理学的チャンバで固定された卵母細胞に適用した。ＩＣ５０値（ＡＴＰ反応を５０％阻害する化合物の濃度）は、化学式ｌｏｇ（Ｉ／Ｉｍａｘ−１）を用いて設計されたヒルプロット（Ｈｉｌｌ  ｐｌｏｔ）によって決定され、ここで、Ｉは、拮抗剤の存在下でＡＴＰ−誘発電流である。データは、互いに異なる卵母細胞の集団（ｂａｔｃｈ）から平均±ＳＥＭ（ｎ≧３）で表現された。
【０４４３】
１−２．ｈＰ２Ｘ７発現ＨＥＫ２９３細胞においてエチジウムブロマイド蓄積試験
【０４４４】
ヒトＰ２Ｘ７受容体（ｈＰ２Ｘ７Ｒ）で安定的に形質転換されたＨＥＫ２９３細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン及び抗生剤（５０Ｕ／ｍＬペニシリン及び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン）で補充されたＤＭＥＭで、３７℃で５％ＣＯ２の加湿大気の条件下で維持させた。ＢｚＡＴＰ−誘導気孔の形成は、ｈＰ２Ｘ７−発現ＨＥＫ２９３細胞でエチジウムの細胞吸収を測定することによって、蛍光プレートリーダを用いて測定した。ｈＰ２Ｘ７発現ＨＥＫ２９３細胞を、適切な分析緩衝液で１回洗浄し、これもまた、以降の分析を行う前に除去した。全ての研究は室温で行われ、最終分析体積は１００μＬであった。前記細胞を１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．６ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＤ−グルコース及び０．５ｍＭのＣａＣｌ２（ｐＨ７．４）からなる分析緩衝液に２．５×１０６細胞／ｍＬで再び懸濁させ、２８０ｍＭスクロースまたは１４０ｍＭのＮａＣｌで補充した。
【０４４５】
本発明の５−ヒドロキシル−ピリジン誘導体及び基準化合物（ＡＺＤ９０５６）の拮抗活性を決定するために、これらの化合物を１０μＭでＢｚＡＴＰと共に細胞に加え、予備培養は行わなかった。加湿された５％ＣＯ２大気で２時間培養した後、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＦＬ６００蛍光プレートリーダ（５３０ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの放出波長）で蛍光を測定することによって、エチジウム染料の吸収を観察した。結果は、ＢｚＡＴＰのみで刺激したときのエチジウムブロマイドの最大累積量に対する相対的な百分率で表示した。
【０４４６】
１−３．インビトロＰ２Ｘ受容体拮抗性に関する化学構造−活性度の関係
【０４４７】
本発明で合成された化合物の構造−活性度の関係（ＳＡＲ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を調べるために、組換えｍＰ２Ｘ１またはｈＰ２Ｘ３をそれぞれ発現するＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞で２−電極電圧クランプ（ＴＥＶＣ）検定により拮抗活性を評価した。ｈＰ２Ｘ７Ｒ拮抗活性は、組換えヒトＰ２Ｘ７Ｒを安定的に発現するヒトＨＥＫ２９３細胞でエチジウムイオン蓄積アッセイを用いて評価した。化合物１、ＮＦ−４４９及びＡＺＤ９０５６を、ｍＰ２Ｘ１、ｈＰ２Ｘ３及びｈＰ２Ｘ７Ｒのそれぞれに対する陽性対照拮抗剤として共に試験した。
【０４４８】
本発明者らは、阻害性疼痛信号活性において、ｈＰ２Ｘ３Ｒに対するＩＣ５０値が６０ｎＭである強力な拮抗剤化合物７ｃを報告したことがあるが、化合物７ｃのインビトロ代謝安定性は極めて低く（％Ｓ９ミクロソーム分画と共に３０分培養した後の残存％）、おそらく４−アルデヒド基のためであると推定された。したがって、本発明者らは、４−アルデヒド基の変形を含め、５−ヒドロキシピリジン骨格の３、４及び６位置で残基（ｍｏｉｅｔｙ）の組み合わせを最適化しようと努力した。
【０４４９】
結果は表２に示した。
【０４５０】
【表２】
2020514346.tif 000074
【０４５１】
表２は、Ｒ１の変化による３，４−ジカルボキシピリジン（３，４−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）誘導体のｍＰ２Ｘ１、ｈＰ２Ｘ３及びｈＰ２Ｘ７受容体に対する拮抗効果を示すものである。
【０４５２】
ａＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞で発現された組換えＰ２Ｘ受容体で２μＭのＡＴＰによって誘発されたイオン電流反応、及び、ｍＰ２Ｘ１受容体及びｈＰ２Ｘ３受容体に対して１μＭｂ、１０μＭｃまたはＩＣ５０値ｄで前記表の化合物の％抑制効果を測定した（平均±ＳＥＭ、ｎ≧３）。ｈＰ２Ｘ７−発現ＨＥＫ２９３細胞でエチジウムブロマイドｅ蓄積を測定し、１０μＭの前記表の化合物による蓄積阻害％を評価した（平均±ＳＥＭ、ｎ≧３）。ｆ本発明者らは、以前の研究でＩＣ５０値を報告した。ｇ１（Ａ−３１７４９１、ｈＰ２Ｘ３受容体に対するＩＣ５０値＝９７ｎＭ）、ｈＮＦ−４４９（ｒＰ２Ｘ１受容体に対するＩＣ５０値＝２８０ｐＭ）、ｉＡＺＤ９０５６（ｈＰ２Ｘ１受容体に対するＩＣ５０値＝１３ｎＭ）が報告された。
【０４５３】
前記表１に示したように、３，４−ジカルボキシピリジン誘導体の６番炭素位置で置換体のＰ２ＸＲ拮抗効果を、様々なアルキル基、芳香族及び負電荷原子含有基に対して調べた。直線炭素鎖の長さによる誘導体のＳＡＲ分析において、ｈＰ２Ｘ３Ｒ拮抗活性は、炭素鎖が０から４まで増加するにつれて増加した。特に、炭素鎖の長さが３及び４である化合物１３ｄ及び１３ｅは、化合物１３ａ〜１３ｃと比較して４〜５倍増加し、非常に増加したＩＣ５０値を示した（それぞれ９３及び９５ｎＭ）。興味深いことに、ｍＰ２Ｘ１Ｒ拮抗作用の順序は、ｈＰ２Ｘ３Ｒと比較して逆方向であり、ｍＰ２Ｘ１Ｒでの効能が、６番炭素位置での炭素鎖の長さ及び体積を増加させるほど、順次に著しく減少することを示した。したがって、ｈＰ２Ｘ３Ｒ対ｍＰ２Ｘ１Ｒに対する約１００倍の選択性（化合物１３ｄ及び１３ｅ）が、非選択的化合物である化合物１３ａ及び化合物１３ｂから炭素鎖の長さを０〜４の間で最適化することによって達成された。
【０４５４】
６番炭素位置でイソプロピル（化合物１３ｆ）またはイソブチル（化合物１３ｇ）のような、体積の大きい炭素鎖で置換する場合、化合物１３ｆのｈＰ２Ｘ３Ｒでの活性（ＩＣ５０＝４６６ｎＭ）は、化合物１３ｂ（６−メチル類似体）の活性とほぼ同様であり、その一方で、化合物１３ｇは、拮抗作用が著しく減少（３２％抑制、１μＭ）して、一定の距離を有する狭い結合ポケット（ｎａｒｒｏｗ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｃｋｅｔ）があることを示唆した。したがって、６番炭素位置で互いに異なる炭素鎖を有する非極性フェニル基を有する化合物１３ｈ及び化合物１３ｉは、７００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有するｈＰ２Ｘ３Ｒに対してさらに弱い拮抗効果を示した。カルボン酸（１３ｊ）、スルフィド（１３ｋ）及びスルホン（１３ｌ）のような６番炭素位置で互いに異なる静電気的電位を有する誘導体は、化合物１３ｄと比較して、ｈＰ２Ｘ３Ｒ拮抗活性に対して有利な影響を提供せず、受容体内の対応する結合ポケットが拮抗効果において６番炭素位置の置換体の立体支配（ｓｔｅｒｉｃ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）に基づいて主に接近し得ることを示唆した。
【０４５５】
本発明者らは、次に、３、４位置でカルボン酸残基の位置特恵及び生体同位元素置換を調べた。また、様々な電子効果のために、化合物１８−２３（表３）のように、追加的な変形を試みた。
【０４５６】
結果は表３に表した。
【０４５７】
【表３】
2020514346.tif 000075
【０４５８】
表３はピリジンの様々な変化による５−ヒドロキシピリジン誘導体のｍＰ２Ｘ１、ｈＰ２Ｘ３及びｈＰ２Ｘ７受容体に対する拮抗効果を示すものである。
【０４５９】
Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞で発現された組換えＰ２Ｘ受容体で２μＭのＡＴＰによって誘発されたイオン電流反応、及び、ｍＰ２Ｘ１受容体及びｈＰ２Ｘ３受容体に対して１μＭｂ、１０μＭまたはＩＣ５０値で前記表の化合物の％抑制効果を測定した（平均±ＳＥＭ、ｎ≧３）。ｅＨＰ２Ｘ７−発現ＨＥＫ２９３細胞でエチジウムブロマイド蓄積を測定し、１０μＭの前記表の化合物による蓄積阻害％を評価した（平均±ＳＥＭ、ｎ≧３）。
【０４６０】
前記表３に示したように、本発明者らは、水素結合受容体（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄ  ａｃｃｅｐｔｏｒ）として、ニトリル基（化合物１６）とメタンスルホニル基（化合物２０）を導入し、４−カルボン酸基の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）としてテトラゾール（化合物１７）を導入した結果、Ｐ２Ｘ１ＲとＰ２Ｘ３Ｒに対する拮抗作用が著しく減少した。Ｐ２Ｘ３ＲのＡＴＰ結合部位でリシン残基と相互作用する可能性がある、マレイン酸無水物（ｍａｌｅｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（化合物１８）及びピリダジン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）（化合物１９）のような融合された複素環基を有する誘導体は、また、拮抗的活性の有意的な損失を示した。
【０４６１】
このような結果は、４番炭素位置で適切な程度の酸性作用基が受容体での結合に必須であり得ることを示唆するものである。したがって、化合物１３のジカルボン酸基の極性陰性特性（ｐｏｌａｒ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を減少させることを目的で、３番炭素位置で−Ｈまたは−ＣＨ３でカルボン酸の変形がなされた。
【０４６２】
ピリジンの４番炭素位置においてモノ−カルボン酸類似体である化合物２２ａは、３，４−ジカルボン酸類似体である１３ｂ（ＩＣ５０＝４６０ｎＭ）と比較して、ｈＰ２Ｘ３Ｒに対する拮抗活性がほぼ２倍減少するものと示された一方、３−メチルピリジン−４−カルボン酸誘導体である化合物２２ｂ（ＩＣ５０＝３８４ｎＭ）は、ｈＰ２Ｘ３Ｒ拮抗活性を維持した。化合物２２ｂの６−メチル基を６−ｎ−プロピル基（化合物２２ｃ、ＩＣ５０＝３０３ｎＭ）に代替してｈＰ２Ｘ３Ｒに対する効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を増加させようとする試みは、拮抗活性において若干の増加のみを生じさせた。酸性はさらに少ないが、類似のＨ−結合供与体特性を有する４−カルボキサミド（４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）誘導体である化合物２３（ＩＣ５０＝７０９ｎＭ）の場合、ｈＰ２Ｘ３Ｒで拮抗活性が２倍減少した。このような結果は、ｈＰ２Ｘ３Ｒで拮抗活性においてＨ−結合相互作用よりも、４番炭素位置でのファルマコホア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）との可能なイオン相互作用（ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｏｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）がより一層重要であり得ることを示唆する。
【０４６３】
次に、本発明者らは、改善された選択性プロファイルを有するｐ−メトキシフェネチル基（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）に対する代案的なファルマコホア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）として、以前に報告された、ピリジン残基の２番炭素位置にｍ−フェノキシフェニル基（ｍ−ｐｈｅｏｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）を導入した（表４）。結果は表４に示した。
【０４６４】
【表４】
2020514346.tif 000076
【０４６５】
表４はピリジンの２番炭素でｍ−フェノキシフェニル基の変化による５−ヒドロキシピリジン誘導体のｍＰ２Ｘ１、ｈＰ２Ｘ３及びｈＰ２Ｘ７受容体に対する拮抗効果を示すものである。
【０４６６】
ａＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞で発現された組換えＰ２Ｘ受容体で２μＭのＡＴＰによって誘発されたイオン電流反応、及び、ｍＰ２Ｘ１受容体及びｈＰ２Ｘ３受容体に対して１μＭｂ、１０μＭまたはＩＣ５０値で化合物の％抑制効果を測定した（平均±ＳＥＭ、ｎ≧３）。ｅｈＰ２Ｘ７−発現ＨＥＫ２９３細胞でエチジウムブロマイド蓄積を測定し、１０μＭの前記表の化合物による蓄積阻害％を評価した（平均±ＳＥＭ、ｎ≧３）。
【０４６７】
しかし、化合物２７（ＩＣ５０＝３０１ｎＭ）のような３，４−ジカルボキシ−２−ｍ−フェノキシフェニル誘導体は、相応する２−ｐ−メトキシフェネチル類似体、化合物１３ｄと比較して、ｈＰ２Ｘ３Ｒ拮抗効果またはｍＰ２Ｘ１Ｒに対する選択性を向上させなかった。
【０４６８】
また、本発明者らは、極性を減少させるために、化合物２７の３−カルボン酸の代わりに−ＣＨ３（化合物２９）を導入した。化合物２２ｃ及び化合物１３ｄの場合とは異なり、４−カルボキシ−３−メチル−２−ｍ−フェノキシフェニル誘導体（化合物２９、ＩＣ５０＝２４５ｎＭ）は、化合物２７のｈＰ２Ｘ３Ｒ拮抗効能を維持した。
【０４６９】
さらに、化合物２９はまた、生理学的にさらに関連性のある受容体である、異種（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ）ｒＰ２Ｘ２／３受容体に対する拮抗効果を示した（図２）。
【０４７０】
４−プロペン酸（４−ｐｒｏｐｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３５）や４−プロピオン酸（４−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３７）、４−ニトリル（化合物３８）、４−メチルアミン（化合物４１）及び４−メタンスルホンアミド（化合物４３）のような炭素鎖−延長カルボン酸を含め、化合物２９の４番炭素位置で他の置換体の効果に対するさらに多くの探求が行われた。しかし、全ての化合物は、ｈＰ２Ｘ３Ｒに対して１μＭの濃度で５０％未満の抑制を示した。したがって、ピリジン環の４番炭素位置でｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅに対する結合パートナーは、狭い結合ポケットとのイオン相互作用の性質を有するアミノ酸で構成され得ると推測される。５−ヒドロキシピリジン誘導体をｍＰ２Ｘ１受容体及びｈＰ２Ｘ７受容体に対するサブタイプ選択性について評価した。その結果、表３及び表４の１０μＭの濃度の全ての化合物は、ｍＰ２Ｘ１Ｒに対して０〜４３％の抑制活性のみを示し、ｈＰ２Ｘ７Ｒに対する非活性（ｉｎａｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）を示した。
【０４７１】
新規なｈＰ２Ｘ３受容体拮抗剤の中で、インビボ神経疼痛（ＮｅＰ）動物モデルにおいて機能的活性をさらに評価するために、化合物２９を選択した。より一層強力な拮抗剤として示された化合物１３ｄは、初期の動物実験でインビボ効能が弱くて除外した。これは、恐らく高い極性の物理化学的性質のためであると考えられる。
【０４７２】
実験例２．薬物動態学（ＰＫ）及びｈＥＲＧチャネル試験
【０４７３】
２−１．薬物動態学の試験方法
【０４７４】
実験動物
【０４７５】
７〜８週齢の雄ＳＤラット（体重２５０〜２９０ｇ）をＳＡＭＴＡＣＯ（京畿道烏山）から購入し、商業用ラット飼料（ＳＡＭＴＡＣＯ、Ｏｓａｎ、Ｋｙｕｎｇｋｉ−Ｄｏ、韓国）と水は自由給餌した。ラットは、１２±１２時間の明暗周期下で、２３±２℃の温度及び５０〜６０％の相対湿度でケージ当たり３匹ずつ収容した。実験は、少なくとも１週間、前記の条件下で順応させた後に開始した。ラットを実験開始１２時間前に絶食させ、水道水は自由給餌した。化合物２８を、５ｍｇ／ｋｇの容量で尾静脈に投与した。静脈内投与０．５、２、４及び８時間後、各動物を頸椎脱臼により犠牲にした。血液サンプルを１２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、分析するまで直ちに−７０℃で保管した。血液サンプルの収集後、脳を収集した。脳組織を正確に称量し、４倍の体積の蒸留水を入れて均質化させた（ＩＫＡ  Ｔ１０  ｂａｓｉｃ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ、ＩＫＡ、Ｓｔａｕｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。均質化された脳サンプルを、１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、５００μｌの分取液を分析するまで−２０℃で保管した。サンプルの定量化は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを用いて行った。ＨＰＬＣシステムは、バイナリポンプ（モデルＧ４２２０Ａ）、自動サンプラ（モデルＧ４２２６Ａ）及びオーブン（モデルＧ１３１６Ｃ）のカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ｓｅｒｉｅｓ  ｒａｐｉｄ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＬＣシステムで構成される。質量分光計分析は、エレクトロスプレーイオン化源（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｓｏｕｒｃｅ）が装着されたＳｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−ｔｒａｐ（登録商標）質量分析器（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｓｃｉｅｘ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）を使用して行われた。データの収集及び定量化は、ＡＢ  ＳＣＩＥＸのＡｎａｌｙｓｔソフトウェアバージョン１．６を使用して行われた。クロマトグラフィー分離は、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８（２．０×１００ｍｍ、３μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＵＳＡ）を使用して行われた。移動相は、ＡＣＮ（０．１％ギ酸）及び水（０．１％ギ酸）（５０：５０、ｖ／ｖ）で構成された。流速は０．２５ｍＬ／分とし、注入体積は５μＬに設定した。質量分析は、陽イオンモードで多重反応モニタリング（ＭＲＭ）スキャンを使用して最適化されて行われた。ｍ／ｚ遷移は、化合物２８の場合、３９２．１→３６０．２に、化合物２９の場合、３７８．２→３６０．２に設定した。血漿及び脳均質試料の準備は、アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿を含む。１．５ｍＬのポリエチレンマイクロチューブで、５０μＬの血漿または組織均質液に５μＬのＩＳ（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ、１０μｇ／ｍｌ）を添加した。次に、１５０μlのアセトニトリル（抽出溶媒）をチューブに添加した。３０秒間ボルテックスした後、混合物を１２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。１０μＬの上澄液をＨＰＬＣカラムに直接注入した。
【０４７６】
ミクロソームの安定性（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）
【０４７７】
化合物の代謝安定性をラットの肝ミクロソーム（ＲＬＭ、Ｒａｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ）において評価した。１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）にミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌ）と試験化合物（１μＭ）を３７℃で５分間シェイクして（１００ｒｐｍ）予備培養した。代謝反応は、ＮＡＤＰＨ生成システム（６０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４、１．３ｍＭのＮＡＤＰ、３．３ｍＭのｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、０．３μＬのｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（０．４Ｕ／ｍＬ）、及び３．３ｍＭの塩化マグネシウム）に処理し、３７℃で培養した。１００μＬの分取液を０、１０、２０、３０及び６０分に回収し、２倍の体積の氷−コールドアセトニトリル（ＡＣＮ）を添加して反応を終結させた。ボルテックス及び４℃で１５分間遠心分離（１４０００ｒｐｍ）して混合した後、上層液を液体クロマトグラフィーバイアルに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムで分析した。
【０４７８】
血漿タンパク質結合（ｐｌａｓｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ）
【０４７９】
血漿タンパク質結合は、迅速平衡透析（ＲＥＤ、ｒａｐｉｄ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｄｉａｌｙｓｉｓ）方法により測定した。化合物のＤＭＳＯストック溶液を１０ｍＭ濃度に製造し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）を入れた５０％血漿で５μＭの濃度に希釈した。血漿試料（１００μＬ）とＰＢＳ（３００μＬ）をそれぞれ、試料チャンバと緩衝チャンバに加えた後、ＲＥＤ装置を作動させて３７℃で４時間振盪培養器で培養した。透析後、チャンバの各面から５０μl分取量を収集した。５０μＬのブランク血漿（ｂｌａｎｋ  ｐｌａｓｍａ）を緩衝液試料に添加し、５０μlのＰＢＳをまた血漿試料に添加した。内部標準を含有するアセトニトリル２００μＬを各試料に添加した。前記試料を３２００ｇで２０分間４℃で遠心分離した。上澄液を収得し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムで分析した。
【０４８０】
血漿タンパク質結合率は、次のように計算された：
【０４８１】
自由形態（Ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ、％）＝（緩衝チャンバ／血漿チャンバ）×１００
【０４８２】
結合形態（Ｂｏｕｎｄ  ｆｏｒｍ、％）＝１００−自由形態（％）。
【０４８３】
ＰＡＭＰＡ（ｐａｒａｌｌｅｌ  ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ）分析
【０４８４】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍｇ／ｍＬの濃度になるようにした。この化合物ストック溶液をＰＢＳ緩衝液で１００倍に希釈し、混合して、最終濃度１００μｇ／ｍＬの２次ストック溶液を製造した。２次ストック溶液（２００μＬ）をＳ７ドナーウェル（ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）に添加した。試験化合物をｐＨ７．４で分析した。それぞれのアクセプターウェル（ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｗｅｌｌ、ｐＩＯＮ）の底にあるフィルターは、５μＬのＧＩＴ−Ｏ脂質（ｐＩＯＮ）を添加することによって濡らされ、アクセプターウェルは、ドナーウェル（ｄｏｎｏｒ  ｗｅｌｌ、ｐＩＯＮ）と同じｐＨでシンクバッファー（２００μＬ、ｐＩＯＮ）で充填された。アクセプターフィルタープレートを用心深くドナープレート上に置きＧｕｔ−ＢＯＸ（ｐＩＯＮ）で４時間培養した。
【０４８５】
浸透時間（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）後、ＵＶプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２００  ＰＲＯ；ＴＥＣＡＮ、Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、ＣＨＥ）を使用して定量化して、基準ウェルだけでなく、アクセプター及びドナーウェルの化合物濃度を決定した。有効透水係数（Ｐｅ、ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）は、ＰＡＭＰＡエクスプローラソフトウェア（バージョン３．６．０．７、ｐＩＯＮ）によって計算された。化合物は、３回ずつ繰り返して分析された。ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）は、高透水率の基準として使用された。
【０４８６】
ＣＹＰ抑制分析（ＣＹＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）
【０４８７】
ＣＹＰ４５０（１Ａ２、２Ｃ９、３Ａ４）酵素分析は、９６−ウェルブラックプレートにおいてＶｉｖｉｄ（登録商標）  ＣＹＰ４５０スクリーニングキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ、ＣＡ）で蛍光分析を使用して若干修正された製造社の指針に従って行われた。分析は、室温で行われ、最終分析容量は１００μＬであった。代表的な化合物及び公知のＣＹＰ４５０抑制剤（１Ａ２：α−ｎａｐｈｔｏｐｌａｖｏｎｅ；２Ｃ９：ｓｕｌｆａｐｈｅｎａｚｏｌｅ；３Ａ４：ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）をＤＭＳＯで最終濃度が１０μＭになるように準備した。
【０４８８】
マスター予備混合物（酵素（０．５ｎｍｏｌ組換えヒトＣＹＰ４５０酵素）／ＮＡＤＰ再生溶液（ｐＨ８．０、１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４溶液に溶解した３３３ｍＭのｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、３０Ｕ／ｍＬのｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ））をＣＹＰ４５０反応緩衝液（２００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ８．０）で準備した。前記マスター予備混合物（ｍａｓｔｅｒ  ｐｒｅ−ｍｉｘｔｕｒｅ）を９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、ビヒクルＤＭＳＯ（対照群）及び試験化合物を添加した後、バックグラウンドリーディングのために、プレートで１０分間予備培養した。次に、ＣＹＰ４５０基質／ＮＡＤＰ＋混合物の添加を通じて酵素反応を直ちに開始した。４０分間培養した後、ＣＨＡＭＥＬＥＯＮＴＭマルチ−テクノロジープレートリーダで生産物（ｐｒｏｄｕｃｔ）の蛍光を測定した（２Ｃ９、３Ａ４：５３０ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの放出波長、１Ａ２：４１５ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの放出波長）。試験化合物がＣＹＰ４５０（１Ａ２、２Ｃ９、３Ａ４）に及ぼす影響を酵素活性の百分率で示した。
【０４８９】
２−２．ｈＥＲＦチャネル試験方法
【０４９０】
ｈＥＲＧ  Ｋ＋チャネルのコンベンショナルパッチ−クランプ分析（ｈＥＲＧ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ａｓｓａｙ）
【０４９１】
誘導性Ｔｅｔ−Ｏｎ遺伝子発現システム（ＣＨＯ−Ｋ１  Ｔｅｔ−Ｏｎ  ｈＥＲＧ細胞）を通じてｈＥＲＧチャネルを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をＩｏｎＧａｔｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＧｍｂＨ（フランクフルト、ドイツ）から購入した。ＣＨＯ−Ｋ１  Ｔｅｔ−Ｏｎ  ｈＥＲＧ細胞を選択抗生剤、ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  Ｇ４１８（２００μｇ／ｍＬ）、ハイグロマイシン（２００μｇ／ｍＬ）及びピューロマイシン（２μｇ／ｍＬ）だけでなく、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、ファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（２．５μｇ／ｍＬ）を含むＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ）培地で、３７℃で５％ＣＯ２の加湿条件で培養した。細胞は、３日ごとにトリプシン−ＥＤＴＡ処理で継代した。ｈＥＲＧチャネル発現のために、５μｇ／ｍＬのドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を成長培地に添加してＴｅｔ−Ｏｎ遺伝子発現を誘導した。自動パッチクランプ記録のために、ＣＨＯ−Ｋ１  Ｔｅｔ−Ｏｎ  ｈＥＲＧ細胞を１００−ｍｍ培養皿に培養した。５０〜８０％コンフルエンシの細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで処理して収穫し、２回洗浄した後、１．５×１０６細胞／ｍＬの最終細胞密度で細胞外溶液に再懸濁させた。細胞は、ドキシサイクリンの添加後、約２０〜３２時間の間、全細胞記録に使用した。
【０４９２】
自動化されたパッチ−クランプ装置であるＮＰＣ−１６  Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を全細胞記録に使用した。５０ＫＣｌ、６０ＫＦ、１０ＮａＣｌ、２ＭｇＣｌ２、２０ＥＧＴＡ及び１０ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含む（ｍＭ単位）細胞内溶液で全細胞電流を記録した：１４０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、２ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、５ブドウ糖及び１０ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む（ｍＭ単位）細胞外溶液で全細胞電流を記録した。安定したシール（ｓｅａｌ）形成を助けるために、シール形成ステップでのみ、８０ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、３５ＣａＣｌ２、１０ＭｇＣｌ２及び１０ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むシールエンハンサー（ｓｅａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）を使用した。全細胞記録に先立ち、外部シール強化溶液（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｓｅａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を前記の細胞外溶液に交換した。
【０４９３】
並列ＥＰＣ−１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ／Ｐｆａｌｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してｈＥＲＧチャネル電流を記録し、４−極ベッセル（Ｂｅｓｓｅｌ）フィルターで低域通過（１０ｋＨｚ）フィルタリング（Ｌｏｗ−ｐａｓｓ  ｆｉｌｔｅｒ）を行った。細胞懸濁液とパッチ溶液は、微細加工された（ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ）使い捨てチップ（ＮＰＣ−１６Ｃｈｉｐ，Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にある４個の記録用ウェルに自動的に追加された。
【０４９４】
抑制定数（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）を得るために、ｈＥＲＧテール電流は、２０秒のスイープ間隔で−８０ｍＶの保持電位で＋２０ｍＶの脱分極電位が５００ｍｓの間先行した、５００ｍｓの間の−５０ｍＶまでの再分極段階によって誘発された。Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ／Ｐｆａｌｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して全体セル電流を収集し、５ｋＨｚでデジタル化した。４μl／ｓの速度で４倍の容量の溶液（４０μl）を用いるＮＰＣ−１６  Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒの４個のピペットチップを通じて、各遮断剤を含有する細胞外溶液に細胞外溶液を交換し、ｈＥＲＧテール電流をモニタリングすることによって、遮断剤結合が平衡に到達するまで１００〜２００秒間、交換された遮断剤溶液をパッチクランプ細胞に添加した。全細胞記録は、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ／Ｆｉｔｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ／Ｐｆａｌｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＩＧＯＲ  Ｐｒｏ（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ，ＵＳＡ）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて分析した。
【０４９５】
２−３．本発明の化合物２９のインビトロ薬物動態学及びｈＥＲＧチャネル試験の結果
【０４９６】
ＣＹＰ酵素（３Ａ４、２Ｃ９及び１Ａ２）に対するインビトロ抑制活性の評価において、化合物２９は弱い抑制効果を示し、ｈＥＲＧチャネルに対するインビトロ抑制活性の評価において、化合物２９は抑制活性を示さなかった。これは、化合物２９が薬剤−薬剤間の相互作用及び心臓毒性に関して合理的なプロファイルを有するということを意味する（表５）。
【０４９７】
【表５】
2020514346.tif 000077
【０４９８】
表５は、インビトロ薬物動態学（ＰＫ）及びｈＥＲＧチャネルの研究を示すものである。  
【０４９９】
しかし、化合物２９は、強い血漿タンパク質結合（＞９９％）、低い代謝安定性（３０分後＜５％）、低い細胞透過性（ｌｏｇ  Ｐｅ＝−７．０４）を示した。したがって、生体内で化合物２９に転換可能な相応するメチルエステル類似体（化合物２８）は、改善された代謝安定性（３０分後に３３％残留する）及び血漿タンパク質結合性を有し、中間の細胞透過性（ｌｏｇ  Ｐｅ＝−４．８）を有するものと示された。それだけでなく、化合物２９の腹腔内、静脈内投与によっても神経疼痛動物モデルにおいて抗異痛効果がなかったので、化合物２８のインビボ効能を評価することに決定した。
【０５００】
実験例３．本発明の化合物のインビボ効能の試験方法
【０５０１】
３−１．インビボ効能の評価方法
【０５０２】
以前に報告されたプロトコルに従って、ラットを用いて抗異痛効果（機械的異痛、ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ）を評価した。逃避閾値（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を評価するために、ラット（ｎａｉｖｅ、ＳＮＬ及びＣＩＰＮ）を個別プラスチックケージのプラスチックメッシュ底に位置させた。ラットを３０分間環境に適応させ、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）または静脈内尾静脈投与後、検査を行った。対照群は、実験群と同じ量のビヒクル（食塩水またはＤＭＳＯの髄腔内投与、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ：ＰＢＳ＝１：６：３の静脈投与ｖ／ｖ％）が投与された。機械的逃避閾値の評価は、‘ｕｐ  ａｎｄ  ｄｏｗｎ方法’を用いて、ケージの下のメッシュ底にある穴を介してラットの後足に、較正された（ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ）フォンフレイフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）の適用に対する反応で測定した。連続した８個のフォンフレイフィラメント（０．４、０．７、１．２、２．０、３．６、５．５、８．５、及び１５ｇ）を、頭が曲げられた状態で後足の足の裏の下面に垂直に５秒間適用した。活発な後退または足をぴくりとすることは陽性反応と見なした。１５ｇフォンフレイフィラメントの圧力を加えるときにラットから反応がないと、カットオフ値として用いられた。明確な異痛を有するラット（即ち、機械的逃避閾値：ＳＮＬ後、４ｇ未満、又は、ＣＩＰＮ後、５ｇ未満）のみを対象として試験した。実験が終了したラットは、セボフルラン（ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ）の過剰投与を通じて安楽死させた。フォンフレイフィラメントテストの逃避閾値データは、％ＭＰＥ＝［（ｐｏｓｔ−ｄｒｕｇ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ−ｐｏｓｔ−ｉｎｊｕｒｅｄ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）／（ｃｕｔｏｆｆ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ−ｐｏｓｔ−ｉｎｊｕｒｅｄ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）×１００］公式によって最大可能効果（％ＭＰＥ、ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ）］に換算した。用量−反応（ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ）データは、Ｓｃｈｅｆｆｅ’ｓ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ  ｔｅｓｔとワンウェイ分散分析（ＡＮＯＶＡ、ｏｎｅ−ｗａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）を用いて分析した。
【０５０３】
３−２．化合物２９の神経疼痛動物モデルにおけるインビボ効能の評価
【０５０４】
化合物２９の抗異痛効能は、脊髄神経結紮（ＳＮＬ、ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ）で髄腔内投与後、フォンフレイ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）方法を用いて評価された。化合物２９の結果は、ＳＮＬラットで抗異痛効果の指標として足逃避閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）の増加を示した（図４）。
【０５０５】
化合物２９の抗異痛効能（１μｇ（０．００２６μｍｏｌ）でＭＰＥ％＝５８±１９）は、Ｐ２Ｘ３受容体拮抗剤であるＡＦ３５３の抗異痛効能（１μｇ（０．００２３μｍｏｌ）でＭＰＥ％＝３２±１１）よりも強力であると示され、ＳＮＬラットでカルシウムチャネル調節剤であるプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）（１μｇ（０．００６３μｍｏｌ）でＭＰＥ％＝６５±９）と比較して同等な抗異痛効能を示した。しかし、ＮｅＰ動物モデルに腹腔内投与及び静脈内投与時の薬理学的活性は示されなかった。
【０５０６】
３−３．化合物２８の神経疼痛動物モデルにおけるインビボ効能の評価
【０５０７】
化合物２９の脳髄腔内投与が、ＮｅＰラットで強力な抗異痛効果を示したが、化合物２９の静脈内注射は抗異痛効果を提供しなかった。最近、ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．は、炎症性疼痛動物モデルで必ずしも必要なわけではないが、Ｐ２Ｘ３受容体拮抗剤が神経病症疼痛でａｎｔｉ−ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅに効果的になるためには、血液脳関門（ＢＢＢ，ｂｌｏｏｄ  ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ）に浸透できなければならないと報告したことがある。したがって、化合物２９は、静脈注射によるＮｅＰ動物モデルでＢＢＢを通過して抗異痛効果を奏するには過度に極性（ｐｏｌａｒ）であった可能性がある。化合物２９のＢＢＢ浸透のための物理化学的性質を改善するために、ＣＮＳで化合物２９に転換されて抗異痛効果を示すことができる、化合物２９のメチルエステル誘導体（化合物２８）を用いてプロドラッグ戦略を研究した。
【０５０８】
結果は表６に示した。
【０５０９】
【表６】
2020514346.tif 000078
【０５１０】
表６は、ラットで化合物２８（５ｍｇ／ｋｇ）の静脈投与後、化合物２８（ｐｒｏｄｒｕｇ）及び化合物２９（活性型）の濃度（平均±標準偏差）及び比率（ｂｒａｉｎ  ｔｏ  ｐｌａｓｍａ、平均±標準偏差）を示すものである。
【０５１１】
前記表６に示したように、化合物２８の静脈投与０．５時間後、脳組織での濃度（１．１１μＬ／ｇ組織、表６）は、化合物２９の濃度（０．０２２μＬ／ｇ組織、表６）よりも５０倍さらに高く、化合物２８の脳対血漿（ｂｒａｉｎ  ｔｏ  ｐｌａｓｍａ）の比率（１．１３−１．７９、表６）は、化合物２９（０．２５未満、表６）よりも４．５〜７倍さらに高かった。したがって、本発明者らは、ＳＮＬラット及び化学療法で誘発された末梢神経病症（ＣＩＰＮ、ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）ラットを含む、ＮｅＰ動物モデルにおいて、化合物２８の腹腔内投与のインビボの薬理学的効果を調べた。その結果、ＳＮＬラットで２．６２ｍｇ／ｋｇ（図４）及びＣＩＰＮラットで２．９３ｍｇ／ｋｇ（図５）のＥＤ５０値を有する強力な抗異痛効果を観察した。前記結果は、化合物２８のＢＢＢ浸透、代謝安定性及び血漿タンパク質結合特性に対する物理化学的特性の全般的な改善が静脈内注射によるＮｅＰ動物モデルにおける強力な抗異痛効能を可能にするということを示した。化合物２８のインビボ効能は、現在、ＮｅＰに対する臨床薬物であるプレガバリン（ＥＤ５０＝４．２１ｍｇ／ｋｇ）及びトラマドール（ＥＤ５０＝４．６７ｍｇ／ｋｇ）の報告された効能よりもさらに高かった。
【０５１２】
３−４．化合物４６ａ−ｉ、４７及び４８のインビボ効能の評価
【０５１３】
血液脳関門の透過率、ＣＮＳで化合物２９への転換可能性などを考慮して、様々なエステル（ｅｓｔｅｒ）基を導入した化合物２９のプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇ）である化合物４６ａ−ｉ、４７、４８を開発した。当該薬物は、神経因性疼痛動物モデルであるＳＮＬ及びＣＩＰＮラットで静脈内注射後、薬理学的調査を進行した。その結果、表７の化合物４６ａ−ｉ、４７、４８は、ＳＮＬラットで２．３１〜３．６４ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する抗異痛効能が観察され、ＣＩＰＮラットで２．９３〜３．９４ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する抗異痛効能が観察された。
【０５１４】
【表７】
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【０５１５】
実験例４．本発明の化合物の行動学的効能試験
【０５１６】
４−１．行動学的効能試験方法
【０５１７】
追加的なラットは、髄腔内又は静脈内尾静脈投与後、５、１０、２０、３０、４０、５０及び６０分に行動変化を評価するために、用いられた薬物の最高用量が投与された。運動機能は、正向及び位置−ステップ反射（ｒｉｇｈｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｌａｃｉｎｇ−ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｒｅｆｌｅｘｅ）を用いて検査した。正向反射は、ラットの背中をテーブル側に水平に位置させ、即刻的な協応により体を捻って正向に立ち直るか否かで評価した。位置−ステップ反射は、テーブルの縁部に沿って後足を背中側に引くことによって誘導した。ラットは、正常に歩くための姿勢で前足を前方に置こうとする。耳介（Ｐｉｎｎａ）及び角膜反射も評価して、存在または不存在と判定した。蛇行運動や震えのような他の異常な行動も評価した。
【０５１８】
４−２．行動学的効能評価の結果
【０５１９】
髄腔内または静脈内投与後、化合物２８及び化合物２９の行動反応を分析した結果、この研究で使用された最大投与量で正向及び位置−ステップ反射が正常であり、耳介（ｐｉｎｎａ）及び角膜反射が存在することが確認された。また、明白な異常行動変化は観察されなかった。
【０５２０】
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述は、単に好ましい具現例に過ぎず、これによって本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の特許請求の範囲とその等価物によって定義される。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図１ｅ】
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【図１ｆ】
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【図１ｇ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【国際調査報告】
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