(57)【要約】  本明細書中で開示されるものは、１日１回の投与で迅速かつ長期持続性の連続的疼痛管理を提供するための複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性セレコキシブを含む医薬組成物である。この医薬組成物は、急性痛緩和のためのより早い作用開始および急性痛緩和のためのＧＩ関連副作用の軽減およびＧＩ関連副作用の軽減を提供する物理化学的特性が向上している。
2020510625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ．セレコキシブ、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む複合セレコキシブの医薬処方物と；
ｉｉ．結晶性セレコキシブと；
ｉｉｉ．任意選択により薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物であって、
次の特性：
ａ）生理的に適切な媒体中で即時に再分散性であること；
ｂ）水中で少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの溶解度を有すること；
ｃ）セレコキシブの医薬処方物が、前記組成物から４５分未満、３０分未満もしくは１５分未満の間に溶解するが、一方で結晶性セレコキシブが連続的に溶解する二相性溶解プロファイルを有すること；
ｄ）生物学的に適切な媒体であるＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦの中で分散される場合、少なくとも０．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、これが４０℃で保存した場合に少なくとも３カ月の時間にわたり低下しないこと；
ｅ）経口投与した場合に、少なくとも６０分未満、４５分未満、３０分未満、２０分未満もしくは１５分未満の間に２５０ｎｇ／ｍＬセレコキシブに到達する血漿レベルを有すること
のうち少なくとも１つを有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、セレコキシブの前記医薬組成物が、
ａ）複合セレコキシブの５０〜２００ｍｇセレコキシブ同等医薬処方物と；
ｂ）５０〜４００ｍｇ結晶性セレコキシブと；
ｃ）任意選択により、４０〜２０，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物であって、セレコキシブの前記医薬処方物が、
ａ）５〜４０重量％のセレコキシブと；
ｂ）４０〜８０重量％のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーと；
ｃ）５〜３０重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記結晶性セレコキシブが、微粉化セレコキシブである、医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物であって、前記微粉化セレコキシブの主要粒子径が３〜１０マイクロメートルの範囲内にある、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の医薬組成物であって、複合セレコキシブの医薬処方物が前記組成物から４５分未満、３０分未満もしくは１５分未満の間に溶解するが、一方で結晶性セレコキシブが連続的に溶解する二相性溶解プロファイルを有する、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組成物であって、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）と比較した場合、作用開始までの時間の短縮を示す、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物であって、ｉ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも２つを有する、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物であって、ｉ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも３つを有する、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物であって、セレコキシブの前記複合医薬処方物および結晶性セレコキシブのブレンドである、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１または１０に記載のセレコキシブの前記複合医薬処方物および結晶性セレコキシブを薬学的に許容可能な賦形剤および担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１または１１に記載のセレコキシブの前記複合医薬処方物および結晶性セレコキシブを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が経口投与のために適切である、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤および即時放出錠の剤型を調製するために適切である、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、請求項１に記載のセレコキシブの前記複合医薬処方物および結晶性セレコキシブの液体分散性顆粒を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１または１１に記載の医薬組成物であって、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛、原発性月経困難症における処置のための医薬の製造での使用のための、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１または１１に記載の医薬組成物の使用であって、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛、原発性月経困難症の処置のための、医薬組成物の使用。
【請求項１７】
請求項１または１１に記載の治療的有効量の医薬組成物の投与を含む、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛、原発性月経困難症の、処置方法。
【請求項１８】
Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）と比較してｔｍａｘおよび作用開始までの時間を短縮させるための方法であって、請求項１１に記載の医薬組成物の経口投与を含む方法。
【請求項１９】
複合医薬処方物が、早い疼痛緩和を生じさせるセレコキシブの即時の吸収を保証するが、一方で結晶成分が遅延吸収および長期鎮痛作用に関与している、配合剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の医薬組成物であって、２５０ｎｇ／ｍＬより高いセレコキシブの血漿濃度が、６０分未満、４５分未満、３０分未満、２０分未満もしくは１５分未満の間に達成される、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医薬組成物であって、前記血漿濃度が、少なくとも１２時間維持される、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その開示が本明細書中でその全体として記載された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年１２月１４日提出の米国仮特許出願第６２／４３４，１７３号明細書および２０１７年５月５日提出の米国仮特許出願第６２／５０２，１７０号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
本明細書中では、１日１回の投与で迅速かつ長期持続性の連続的疼痛管理を提供するための、複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性非複合セレコキシブの混合物を含む医薬組成物が開示される。この医薬組成物は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛、原発性月経困難症の処置において有用である。本医薬組成物を製造する方法がさらに開示される。
【背景技術】
【０００３】
セレコキシブの化学名は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドであり、ジアリール置換ピラゾールである。分子式はＣ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓであり、分子量は３８１．３８であり、化学構造は次のとおりである：
【化１】
2020510625.tif 000003
【０００４】
セレコキシブは白色粉末であり；水中で不溶性であり；メタノールおよびクロロホルム中で可溶性である。
【０００５】
ＣＥＬＥＢＲＥＸ経口カプセルは、クロスカルメロースナトリウム、食用インク、ゼラチン、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む不活性成分と一緒に、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇの何れかのセレコキシブを含有する。
【０００６】
ＣＥＬＥＢＲＥＸは、動物モデルにおいて抗炎症、鎮痛および解熱活性を示す非ステロイド性抗炎症薬である。ＣＥＬＥＢＲＥＸの作用機序は、主にシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害を介してプロスタグランジン合成の阻害によるものであると考えられ、ヒトにおける治療濃度では、ＣＥＬＥＢＲＥＸはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）アイソザイムを阻害しない。動物結腸腫瘍モデルにおいて、ＣＥＬＥＢＲＥＸは、腫瘍の発生率および多発性を低下させる。
【０００７】
セレコキシブは経口投与からおよそ３時間後にピーク血漿レベルに到達する。空腹状態下で、ピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）は両者とも、２００ｍｇＢＩＤまでおおよそ用量に比例し；より高い用量では、ＣｍａｘおよびＡＵＣは比例の場合の上昇に満たない。絶対的バイオアベイラビリティ研究は行われていない。複数回投与では、第５日に、または第５日の前に定常状態に到達する。
【０００８】
ＣＥＬＥＢＲＥＸカプセルが高脂肪食とともに摂取された場合、ピーク血漿レベルが約１〜２時間遅延し、１０％〜２０％の総吸収（ＡＵＣ）の上昇を伴った。空腹状態下では、２００ｍｇを上回る用量で、ＣｍａｘおよびＡＵＣは比例上昇未満であり、これは水性媒体中での薬物の溶解度が低いがゆえであると思われる。
【０００９】
アルミニウムおよびマグネシウム含有制酸薬とのＣＥＬＥＢＲＥＸの同時投与の結果、血漿セレコキシブ濃度が低下し、Ｃｍａｘが３７％、ＡＵＣが１０％低下した。食事のタイミングにかかわらず、１日２回、２００ｍｇ以下の用量でＣＥＬＥＢＲＥＸが投与され得る。吸収を向上させるためには、より高い用量（１日２回４００ｍｇ）を投与すべきである。
【００１０】
健康な成人ボランティアにおいて、セレコキシブの全体的な全身曝露（ＡＵＣ）は、無傷のカプセルで、またはアップルソース上に散布されたカプセル内容物としてセレコキシブを投与した場合、同等であった。アップルソース上のカプセル内容物の投与後、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘまたはｔ１／２において顕著な変化はなかった。
【００１１】
健康な対象において、セレコキシブは、臨床用量範囲内でタンパク質結合性が高い（〜９７％）。インビトロ研究から、セレコキシブが、主にアルブミンに結合し、それより少ない程度でα１−酸糖タンパク質に結合することが示される。定常状態での分布の見かけの体積（Ｖｓｓ／Ｆ）はおよそ４００Ｌであり、このことから、組織への広範な分布が示唆される。セレコキシブは赤血球細胞に選択的に結合しない。
【００１２】
セレコキシブ代謝には主にＣＹＰ２Ｃ９が介在する。３つの代謝産物、一級アルコール、対応するカルボン酸およびそのグルクロニド抱合体がヒト血漿中で同定されている。これらの代謝産物はＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤として不活性である。
【００１３】
セレコキシブは主に肝臓代謝により排除され、尿および糞便中で回収される未変化薬物は僅かしかない（＜３％）。放射性標識薬物の単回経口投与後、その用量のおよそ５７％が糞便中で排出され、２７％が尿中に排出された。尿および糞便の両方の中の主な代謝産物はカルボン酸代謝産物（用量の７３％）であり、グルクロニドのうち少量は尿中でも見られた。薬物の溶解度が低いことによって吸収過程が長くなり、それにより最終半減期（ｔ１／２）の決定がより変化し易くなると思われる。有効な半減期は、空腹状態下でおよそ１１時間である。見かけの血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は約５００ｍＬ／ｍｉｎである。
【００１４】
セレコキシブを取り巻く主要な医学的関心は吸収が遅いことに関するものであり、セレコキシブの初回通過代謝の変動し易さによって、急性痛の処置のためのその有用性が制限される。現在の処方物の２００ｍｇの単回投与が行われる場合、経口投与から３時間後にピーク血漿レベルに到達するが、早くも１時間で疼痛緩和が開始され得る。高脂肪食とともに摂取した場合、ピーク血漿レベルは約１〜２時間遅延し、総吸収（ＡＵＣ）が１０％〜２０％増加する。これはこの時間を短縮する痛み止め薬なので、ピーク血漿濃度の遅延を排除することは有利であり得る。
【００１５】
先行する従来のセレコキシブ処方物および入手可能な薬物送達システムと関連する問題を克服するために、複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性セレコキシブを含むセレコキシブの新規な医薬組成物を調製した。この医薬処方物は、複合処方物を介してのセレコキシブの即時の吸収を保証して早い疼痛緩和を生じさせるが、一方で結晶成分が遅延吸収および長期鎮痛作用に関与している。
【００１６】
これらの問題を克服しようとするために様々なストラテジーが使用されており、例えば米国特許公開第２０１３０３３８１３１号明細書、国際公開第２００９１１４６９５号パンフレット、米国特許第７８７９３６０号明細書、米国特許公開第２００９００９８２００号明細書、国際公開第２００３０８００２７号パンフレット、米国特許公開第２０１５００１１５１４号明細書、米国特許第６９６４９７８号明細書、同第７２２０８６７号明細書、国際公開第２００１０４２２２１号パンフレット、同第２００１０９５８７７号パンフレット、同第２００１０９１７５０号パンフレット、同第２０１４０１８９３２号パンフレット、同第２００４０７８１６３号パンフレット、同第２００４０４７７５２号パンフレット、同第２００７０１０５５９号パンフレット、同第２０１３１３２４５７号パンフレットおよび同第２００１０４１７６０号パンフレットを参照のこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本明細書中で開示されるのは、セレコキシブの複合医薬処方物および結晶性セレコキシブの混合物を含む医薬組成物であり；前記の医薬組成物は、それらが次の特性：
ａ）生理的に適切な媒体中で即時に再分散されること；
ｂ）水中で少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの溶解度を有すること；
ｃ）セレコキシブの複合医薬処方物が本組成物から４５分以内に溶解するが、一方で結晶性セレコキシブが連続的に溶解する二相性溶解プロファイルを有すること；
ｄ）生物学的に適切な媒体である空腹時における人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）もしくは空腹時における人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中で分散される場合、少なくとも０．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、これが４０℃で保存した場合に少なくとも３カ月の時間にわたり低下しないこと；
ｅ）経口投与した場合、６０分未満で２５０ｎｇ／ｍＬセレコキシブに到達する血漿レベルを有すること
のうち少なくとも１つを保持することを特徴とする。
【００１８】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、単にある一定の実施形態を例示するに過ぎず、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。これらは、当業者に対して具体的な様式を説明するためのものであることとする。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、セレコキシブ医薬組成物、複合セレコキシブ医薬処方物および結晶性（微粉化）セレコキシブの溶解プロファイルを示す。
【図２】図２は、セレコキシブ医薬組成物の累積溶解を示す。
【図３】図３は、様々なセレコキシブ組成物：微粉化セレコキシブ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、複合セレコキシブ処方物およびセレコキシブ医薬処方物のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図４】図４は、４０℃で保存した場合のｔ＝０およびｔ＝１２カ月でのセレコキシブ医薬組成物および４０℃で保存した場合のｔ＝３カ月での複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図５】図５は、分散顆粒として経口による以下の試験品目：複合医薬処方物（２．５ｍｇ／ｋｇ）、微粉化セレコキシブ（５ｍｇ／ｋｇ）、本明細書中で記載したような医薬組成物（２．５ｍｇ医薬処方物および５ｍｇ／ｋｇ結晶性微粉化セレコキシブ）を高脂肪食に続いてビーグル犬（Ｎ＝４）に投与した後のセレコキシブの血漿濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一実施形態において、前記の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【００２１】
一実施形態において、セレコキシブの前記の複合医薬処方物は、３０分以内に本組成物から溶解する。
【００２２】
一実施形態において、セレコキシブの前記の複合医薬処方物は、１５分以内に本組成物から溶解する。
【００２３】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、４５分未満で到達する。
【００２４】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、３０分未満で到達する。
【００２５】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、２０分未満で到達する。
【００２６】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、１５分未満で到達する。
【００２７】
一実施形態において、前記の血漿濃度は、少なくとも１２時間維持される。
【００２８】
複合セレコキシブを含むこの複合医薬処方物は、早い疼痛緩和を生じさせるセレコキシブの即時の吸収を保証するが、一方で結晶成分が遅延吸収および長期鎮痛作用に関与している。
【００２９】
早い疼痛緩和および持続性セレコキシブ溶解を保証するために、複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性セレコキシブの組み合わせのみによって、この医薬組成物の経口投与後の少なくとも１２時間にわたり治療的血漿レベルを維持するための少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬである初期治療的血漿レベルを送達する医薬組成物が得られることが分かっている。
【００３０】
一実施形態において、複合セレコキシブの前記の医薬処方物は、セレコキシブ、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００３１】
一実施形態において、複合セレコキシブの前記の医薬処方物は、
ａ．５〜４０重量％のセレコキシブ、その塩またはそれらの誘導体と；
ｂ．４０〜８０重量％のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーと；
ｃ．１〜３０重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、を含み、
前記の医薬処方物の粒子径は、２００ｎｍ未満である。
【００３２】
一実施形態において、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの前記のコポリマーは、コポビドンである。
【００３３】
一実施形態において、前記のコポリマー中のビニルピロリドンおよびビニルアセテートの比率は、ＶＰ：ＶＡ＝６０：４０である。
【００３４】
一実施形態において、前記の結晶性セレコキシブは、微粉化セレコキシブである。
【００３５】
一実施形態において、前記の微粉化セレコキシブは、５〜５０マイクロメートルの範囲内の粒子径を有する。
【００３６】
一実施形態において、複合セレコキシブの前記の医薬処方物は、水中で少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの溶解度を有する。
【００３７】
一実施形態において、複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性非複合セレコキシブの混合物を含む前記の医薬組成物は：複合セレコキシブの医薬処方物が４５分未満の間に本組成物から溶解するが、一方で結晶性セレコキシブが本医薬組成物から連続的に溶解する二相性溶解プロファイルを有する。
【００３８】
一実施形態において、セレコキシブの前記の複合医薬処方物は、３０分未満の間に本組成物から溶解する。
【００３９】
一実施形態において、セレコキシブの前記の複合医薬処方物は、１５分未満の間に本組成物から溶解する。
【００４０】
一実施形態において、セレコキシブ血漿レベルは、複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性非複合セレコキシブの混合物を含む前記の医薬組成物の投与後６０分未満で治療的数値の２５０ｎｇ／ｍＬに到達する。
【００４１】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、４５分未満で到達する。
【００４２】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、３０分未満で到達する。
【００４３】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、２０分未満で到達する。
【００４４】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、１５分未満で到達する。
【００４５】
一実施形態において、複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性非複合セレコキシブの混合物を含む前記の医薬組成物は、現在利用可能な処方物と比較して、急性痛緩和のためにより早い作用開始をもたらし、ＧＩ関連副作用を軽減する。
【００４６】
一実施形態において、前記の複合体は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも２つを保持する。
【００４７】
一実施形態において、前記の複合体は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも３つを保持する。
【００４８】
一実施形態において、前記の医薬組成物は、複合している５０〜２００ｍｇセレコキシブおよび５０〜４００ｍｇ結晶性セレコキシブを含む。
【００４９】
一実施形態において、前記の医薬組成物は、複合セレコキシブである７５〜１２５ｍｇセレコキシブおよび７５〜１２５ｍｇ結晶性セレコキシブを含む。
【００５０】
一実施形態において、複合セレコキシブの前記の医薬処方物は、セレコキシブを含有する２−プロパノール溶液およびビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーをラウリル硫酸ナトリウムを含有する水溶液と一緒に混合することによって調製する。
【００５１】
一実施形態において、医薬組成物は、複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性セレコキシブの混合物を薬学的に許容可能な担体と一緒に含む前記の医薬処方物を含む。
【００５２】
一実施形態において、前記の組成物は、追加の薬学的賦形剤をさらに含む。
【００５３】
一実施形態において、前記の医薬組成物は、経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所的、頬側、鼻腔または局所投与に適切である。
【００５４】
一実施形態において、前記の組成物は、経口投与のために適切である。
【００５５】
一実施形態において、前記の医薬組成物は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛、原発性月経困難症における処置のための医薬の製造での使用のためのものである。
【００５６】
一実施形態において、前記の医薬組成物は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛、原発性月経困難症の処置のために使用される。
【００５７】
一実施形態において、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛、原発性月経困難症における処置の方法は、治療的有効量の本明細書中に記載のような医薬組成物の投与を含む。
【００５８】
一実施形態において、市販のＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）と比較してセレコキシブの治療的有効投与量を減少させるための方法は、本明細書中で記載のような医薬組成物の経口投与を含む。
【００５９】
一実施形態において、治療的に有効なセレコキシブ血漿レベル（２５０ｎｇ／ｍＬ）には、本明細書中で記載のような前記の医薬処方物の経口投与後６０分未満の間に到達する。
【００６０】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、４５分未満で到達する。
【００６１】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、３０分未満で到達する。
【００６２】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、２０分未満で到達する。
【００６３】
一実施形態において、前記の血漿レベルに、１５分未満で到達する。
【００６４】
一実施形態において、食物摂取は化合物の初期吸収および有効なセレコキシブ血漿レベル（２５０ｎｇ／ｍＬ）に到達するのに要する時間に影響を及ぼさない。
【００６５】
一実施形態において、前記の複合体は、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）と比較して摂食／空腹効果の低減を示す。
【００６６】
一実施形態において、前記の複合体は、セレコキシブの既存の処方物より早い１２分で作用開始をもたらす。
【００６７】
一実施形態において、本明細書中に記載の医薬組成物は、早い疼痛緩和ならびに持続性セレコキシブ溶解を保証するために、医薬組成物の経口投与後の少なくとも１２時間にわたり治療的血漿レベルを維持するための２５０ｎｇ／ｍＬである初期治療的血漿レベルを送達する。
【００６８】
一実施形態において、本明細書中に記載の前記の医薬組成物は：複合セレコキシブの医薬処方物が６０分以内に本組成物から溶解するが、一方で結晶性セレコキシブが連続的に溶解する二相性溶解プロファイルを有する。
【００６９】
一実施形態において、セレコキシブの前記の複合医薬処方物は、４５分未満の間に本組成物から溶解する。
【００７０】
一実施形態において、セレコキシブの前記の複合医薬処方物は、３０分未満の間に本組成物から溶解する。
【００７１】
一実施形態において、セレコキシブの前記の複合医薬処方物は、２０分未満の間に本組成物から溶解する。
【００７２】
一実施形態において、セレコキシブの前記の複合医薬処方物は、１５分未満の間に本組成物から溶解する。
【００７３】
一実施形態において、複合セレコキシブの医薬処方物は、生理的に適切な媒体中で即時に再分散性である。
【００７４】
一実施形態において、複合セレコキシブの医薬処方物は、水中で少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの溶解度を有する。
【００７５】
一実施形態において、複合セレコキシブの医薬処方物は、生物学的に適切な媒体であるＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ中で分散される場合、少なくとも０．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、これが４０℃で保存した場合に少なくとも３カ月の時間にわたり低下しない。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、補助物質、担体、活性薬剤またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、何らかのタイプの癌の処置に有用な薬剤を含み得る。
【００７７】
本明細書中で記載のような本医薬組成物は、（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所的、頬側、鼻腔および局所投与からなる群から選択される投与のために；（ｂ）液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥処方物、錠剤、カプセルからなる群から選択される剤型に；（ｃ）制御放出処方物、即時溶解処方物、遅延放出処方物、徐放処方物、パルス放出処方物および即時放出および制御放出混合型処方物からなる群から選択される剤型に；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の何らかの組み合わせに処方され得る。
【００７８】
本組成物は、固体、液体、局所における経口投与（粉末、軟膏またはドロップ）または局所投与などのための様々なタイプの薬学的に許容可能な賦形剤を添加することによって処方され得る。
【００７９】
一実施形態において、本剤型は固体剤型である。
【００８０】
経口投与のための固体剤型としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末（サシェ）、腔内崩壊錠、即時放出錠および顆粒が挙げられるが限定されない。このような固体剤型において、セレコキシブの医薬組成物は、次のもの：１つ以上の不活性賦形剤（または担体）：（ａ）充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール，ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなど；（ｂ）甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸など；（ｃ）結合剤、例えばセルロース誘導体、アクリル酸誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン誘導体、デキストロース、デキストレート、デキストリン、マルトース、マルトデキストリンなど；（ｄ）崩壊剤、例えばクロスポビドン、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウムおよび他のセルロース誘導体、デンプングリコール酸ナトリウムおよび他のデンプン誘導体、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど；（ｅ）溶解遅延剤、例えばアクリレート、セルロース誘導体、パラフィンなど；（ｆ）吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物など；（ｇ）湿潤剤、例えばポリソルベート、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（ｈ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸およびその誘導体、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、中鎖トリグリセリドなど、またはそれらの混合物のうち少なくとも１つと混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤型は緩衝剤も含み得る。
【００８１】
一実施形態において、剤型は、液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤および即時放出錠である。
【００８２】
一実施形態において、前記の複合セレコキシブおよび結晶性セレコキシブならびに任意選択により前記の賦形剤は、一緒にブレンドされる、一緒に顆粒化される、またはそれらの組合せである。
【００８３】
一実施形態において、前記の剤型は、充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール，ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどの群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に複合セレコキシブのブレンドおよび／または顆粒化医薬処方物および結晶性セレコキシブを含む。
【００８４】
一実施形態において、前記の剤型は、甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒にセレコキシブのブレンドおよび／または顆粒化医薬処方物および結晶性セレコキシブを含む。
【００８５】
さらに本明細書中で開示されるのは、
ａ．５〜９５％の複合セレコキシブの医薬処方物と；
ｂ．５〜９５％の結晶性セレコキシブと；
ｃ．５〜９５％の充填剤または増量剤と；
ｄ．０．５〜２５％の結合剤と；
ｅ．０．００１〜１５％の甘味料、香味剤および香料と；
ｆ．５〜９５％の崩壊剤と、
を含む液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤および即時放出錠であり、前記の液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤および即時放出錠は、液体中で１０分以内に崩壊する。
【００８６】
一実施形態において、前記の崩壊時間は、０．１分〜１０分である。
【００８７】
一実施形態において、前記の崩壊時間は、０．１分〜５分である。
【００８８】
一実施形態において、前記の崩壊時間は、０．１分〜３分である。
【００８９】
一実施形態において、前記の崩壊時間は、０．１分〜１分である。
【００９０】
一実施形態において、複合セレコキシブ処方物の前記の液体分散性顆粒は、湿式または乾式プロセスにより得られる。
【００９１】
一実施形態において、複合セレコキシブ処方物の前記の液体分散性顆粒のＨａｕｓｎｅｒ比は１．２５未満である。
【００９２】
一実施形態において、複合セレコキシブ処方物の前記の液体分散性顆粒のＨａｕｓｎｅｒ比は１．００〜１．１１である。
【００９３】
一実施形態において、複合セレコキシブ処方物の前記の液体分散性顆粒の粒子径（Ｄ（９０））は２０００マイクロメートル未満である。
【００９４】
一実施形態において、前記の複合セレコキシブ処方物の液体分散性顆粒の６０〜８０％は１６０〜８００マイクロメートルのサイズ範囲である。
【００９５】
一実施形態において、前記の液体は、水、唾液、他の生理学的または生物学的に許容可能な流体または液体である。
【００９６】
一実施形態において、剤型は、液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤および即時放出錠である。
【００９７】
一実施形態において、前記の液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤または即時放出錠は、充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール，ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプンなどの群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性セレコキシブを含む。
【００９８】
一実施形態において、前記の液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤または即時放出錠は、甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性セレコキシブを含む。
【００９９】
一実施形態において、前記の液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤または即時放出錠は、崩壊剤、例えば架橋結合ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ダイズ多糖類、コロイド状二酸化ケイ素などの群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に複合セレコキシブの医薬処方物および結晶性セレコキシブを含む。
【０１００】
さらに本明細書中で開示されるのは、
ａ．５〜９５％の複合セレコキシブの安定した医薬処方物と；
ｂ．５〜９５％の結晶性セレコキシブと；
ｃ．０．５〜９５％の充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール，ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプンと；
ｄ．０．００１〜１５％の甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、ソーマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸と；
ｅ．０．５〜２５％の湿潤剤、例えばドクサートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム塩化物、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエテレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｌｅｎｅ）アルキルフェニルエテルスム（ａｌｋｙｌｐｈｅｎｙｌｅｔｈｅｒｓｍ）ポロクサマー、ポリオキシエテレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｌｅｎｅ）脂肪酸グリセリド、ソルビタンエステルと；
ｆ．５〜９５％の崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ダイズ多糖類、コロイド状二酸化ケイ素と、を含む液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、錠剤、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤および即時放出錠であり、
前記の液体分散性顆粒、サシェ、口腔内崩壊錠、咀嚼錠、液剤用錠剤、懸濁剤用錠剤および即時放出錠は、１０分以内に崩壊する。
【０１０１】
一実施形態において、前記の崩壊時間は、０．１分〜１５分である。
【０１０２】
一実施形態において、前記の崩壊時間は、０．１分〜５分である。
【０１０３】
一実施形態において、前記の崩壊時間は、０．１分〜１分である。
【０１０４】
一実施形態において、前記の液体分散性顆粒は、湿式または乾式プロセスにより得られる。
【０１０５】
本明細書中で記載されたセレコキシブの医薬組成物は、（１）物理学的および化学的安定性、（２）即時再分散性、（３）治療時間枠でのコロイド溶液または分散液中での安定性、（４）従来のセレコキシブ処方物と比較した、見かけの溶解度および透過性の向上、（５）急性痛に対する作用開始までの時間の短縮、（６）経口バイオアベイラビリティ、（７）特に作用開始までの時間に関する摂食／空腹効果の低減および（８）Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）と比較した、良好な加工能に関連する改善を示す。
【０１０６】
一実施形態において、前記の組成物は、水および生物学的に適切な媒体、例えば；生理食塩水溶液、ｐＨ＝１．６のＨＣｌ溶液、ＦｅｓｓｉＦおよびＦａｓｓｉＦ媒体および胃腸液中でのセレコキシブの固形医薬組成物の良好な／即時的な再分散性および治療時間枠でのコロイド溶液および／または分散液中での適切な安定性を有する。
【０１０７】
一実施形態において、前記の組成物は、見かけの溶解度およびＰＡＭＰＡ透過性が向上している。いくつかの実施形態において、前記の組成物の見かけの溶解度および透過性は、それぞれ少なくとも１ｍｇ／ｍＬおよび０．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓである。
【０１０８】
別の実施形態において、このセレコキシブ医薬組成物は、薬物動態性能が向上している。本複合セレコキシブ処方物は、現在の経口処方物と比較した場合、作用開始までの時間の短縮を示す。
【実施例】
【０１０９】
次の例によって具体的な非限定実施形態をさらに示す。
【０１１０】
セレコキシブ医薬処方物
複合セレコキシブ医薬処方物の溶液混合物を混合プロセスによって調製した。１０ｍｇ／ｍＬセレコキシブ４０ｍｇ／ｍＬコポビドン（ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）を含有する２−プロパノール性溶液（溶液１）を、２０ｍｇ／ｍＬラウリル硫酸ナトリウムを含有する水溶液（溶液２）と混合した。大気圧および周囲温度で溶液混合物を生成させた。これらの溶液（溶液１および溶液２）の流速比は、それぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎおよび２０ｍＬ／ｍｉｎであった。
【０１１１】
複合セレコキシブ医薬処方物の溶液は、１７．５ｍｇ／ｍＬセレコキシブ、７０ｍｇ／ｍＬコポビドン（ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）および４．３７５ｍｇ／ｍＬラウリル硫酸ナトリウムを２：１の容積比を有する２−プロパノールおよび水溶媒混合液中に溶解させることによって調製した。溶解プロセスは、大気圧および周囲温度下で攪拌しながら行った。
【０１１２】
溶液混合物および複合セレコキシブ医薬処方物の溶液をどちらも噴霧乾燥した（Ｙａｍａｔｏ  ＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）。使用した生成パラメータは、Ｔｉｎｌｅｔ＝９５℃、乾燥気流＝０．８〜０．８５ｍ３／ｍｉｎ、溶液供給速度＝６〜２０ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧圧＝１ｂａｒ、Ｔｏｕｔ＝６０〜７０℃であった。噴霧乾燥処方物を顆粒化し、インビボのイヌＰＫ試験のために使用した。
【０１１３】
調製した複合セレコキシブ医薬処方物は、５〜４０重量％のセレコキシブ、４０〜８０重量％のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー（コポピドン）ならびに１〜３０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含んでいた。
【０１１４】
複合セレコキシブ医薬処方物の液体分散性顆粒剤は乾式プロセスにより得た。固形セレコキシブ医薬処方物から均一寸法および質量の成形体を調製した。適切なメッシュサイズ内で顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。その後、顆粒を薬学的に許容可能な賦形剤と混合した。
【０１１５】
固形複合セレコキシブ医薬処方物を薬学的に許容可能な賦形剤と混合した。その後、この複合セレコキシブの医薬処方物を含む粉末混合物から、均一寸法および質量の成形体を調製した。適切なメッシュサイズ内で顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。
【０１１６】
４〜２３ｍｍ径の平板な工具を使用して、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む４００〜３０００ｍｇ固形複合セレコキシブ医薬処方物を圧縮することにより、液体分散性顆粒を調製し、０．１〜４．５トン負荷で押した。顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。１６０〜８００マイクロメートル粒子径を達成するために適切なメッシュサイズで篩にかけることにより、顆粒の粒子径を調節した。
【０１１７】
セレコキシブ医薬組成物
セレコキシブの医薬組成物を含有する液体分散性顆粒は、複合セレコキシブ処方物および未加工もしくは顆粒化微粉化セレコキシブの顆粒をブレンドすることによって調製した。微粉化セレコキシブ顆粒は、１５．８ｍｍ径の平板な工具を使用して、１ｇ微粉化セレコキシブを圧縮することにより調製し、１．５トン負荷で押した。最大８００マイクロメートル粒子径を備える顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。この医薬組成物は、複合セレコキシブ医薬処方物からの５０〜２００ｍｇセレコキシブ同等物および５０〜４００ｍｇ結晶性セレコキシブを含んでいた。未加工微粉化セレコキシブの粒子径は０．５〜５０ミクロンであった。
【０１１８】
セレコキシブ医薬組成物の見かけの溶解度の向上
ＵＶ−ＶＩＳ分光法によって室温、２５１ｎｍでこの複合セレコキシブ医薬処方物、結晶性（微粉化）セレコキシブ、顆粒化微粉化セレコキシブおよびセレコキシブ医薬組成物の見かけの溶解度を測定した。複合セレコキシブ医薬処方物の１０ｍｇセレコキシブ同等物および２０ｍｇ顆粒化微粉化セレコキシブを含むブレンドを調製した。試料は超純水中で１〜５０ｍｇ／ｍＬセレコキシブ同等濃度範囲で分散させた。１００ｎｍ使い捨てシリンジフィルターにより、得られた溶液をろ過した。ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度法によってろ液中のセレコキシブ含量を測定し、見かけの溶解度を計算した。ろ液は、１００ｎｍ孔サイズフィルターを使用してろ過して除去できなかったセレコキシブ粒子を含有し得る。
【０１１９】
超純水中で５０ｍｇ／ｍＬセレコキシブ同等処方物が分散された場合、複合セレコキシブ医薬処方物の見かけの溶解度は、それぞれ少なくとも３４ｍｇ／ｍＬであった。
【０１２０】
超純水中で２ｍｇ／ｍＬ濃度で再分散された場合、結晶性（微粉化）セレコキシブの見かけの溶解度は、２．８５μｇ／ｍＬであった。
【０１２１】
超純水中で２ｍｇ／ｍＬ濃度で再分散された場合、顆粒化（微粉化）セレコキシブの見かけの溶解度は、０．４７μｇ／ｍＬであった。
【０１２２】
超純水中で２０ｍｇ／ｍＬセレコキシブ同等濃度で再分散された場合、セレコキシブ医薬組成物の見かけの溶解度は、少なくとも５．９８ｍｇ／ｍＬであった。
【０１２３】
セレコキシブ医薬組成物の溶解プロファイル改善
超純水中でセレコキシブ医薬組成物、複合セレコキシブ医薬処方物および顆粒化（微粉化）セレコキシブを分散させることによって、比較溶解試験を行った（図１）。調査した医薬組成物のブレンドは、複合化されている１０ｍｇセレコキシブおよび２０ｍｇ顆粒化微粉化セレコキシブを含んでいた。セレコキシブの調査した濃度は、各場合に単独もしくは組み合わせて、複合医薬処方物については１ｍｇ／ｍＬおよび顆粒状（微粉化）セレコキシブについては２ｍｇ／ｍＬであった。
【０１２４】
医薬組成物を対象に累積薬物溶解試験を実施した（図４）。調査した医薬組成物のブレンドは、複合セレコキシブ医薬処方物の１０ｍｇセレコキシブ同等物および２０ｍｇ顆粒化微粉化セレコキシブを含んでいた。溶出媒体は、２ｍｇ／ｍＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４および０．５ｍｇ／ｍＬラウリル硫酸ナトリウムを含有する生物学的に適切な媒体であるＦａＳＳＩＦであった。最初に３０ｍｇブレンドを２０ｍＬ溶出媒体中に溶解させ、３００ｒｐｍで３分間振とうした。振とう後、このブレンドを１分間、３６００ｒｐｍで遠心した。遠心後、１５ｍＬ流体を最上部から取り出した。１００ｎｍ使い捨てシリンジフィルターにより、得られた溶液をろ過した。ＲＰ−ＨＰＬＣ測定法によってろ液中のセレコキシブ含量を測定し、溶存セレコキシブ濃度を計算した。ろ液は、１００ｎｍ孔サイズフィルターを使用してろ過して除去できなかったセレコキシブ粒子を含有し得る。沈下状態を維持するために、溶出媒体を１５ｍＬ新鮮ＦａＳＳＩＦと取り替えた。放出された薬物量は、上記の工程を繰り返すことによって４分毎に決定した。
【０１２５】
比較インビトロＰＡＭＰＡアッセイ
セレコキシブ医薬組成物、複合セレコキシブ医薬処方物、結晶性（微粉化）セレコキシブおよびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）のＰＡＭＰＡ透過性を測定して比較した。ＰＡＭＰＡ透過性測定は、Ｓ．Ｂｅｎｄｅｌｓら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３（２００６）ｐｐ２５２５）に基づく修飾を用いて、Ｍ．Ｋａｎｓｉら．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，（１９９８）ｐｐ１００７）により記載のように行った。ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＵＳＡ）により支持される２０％ダイズレシチンを用いて９６ウェルプレートアッセイ中でドデカンから構成される人工膜を横切る透過性を測定した。レシーバ区画は、１％ドデシル硫酸ナトリウムを補給したリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．０）であった。室温でアッセイを行い；温置時間は、超純水中で４時間または人工唾液中でそれぞれ１０〜２０および３０分間であった。レシーバ区画中の濃度はＵＶ−ＶＩＳ分光光度法（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｇｅｎｅｓｙｓ  Ｓ１０）により決定した。ドナー区画中のセレコキシブ濃度は、医薬組成物については０．２５〜３ｍｇ／ｍＬであり、他の全ての場合には０．２５〜２ｍｇ／ｍＬであった。医薬組成物のブレンドは、複合セレコキシブ医薬処方物の１０ｍｇセレコキシブ同等物および２０ｍｇ顆粒化微粉化セレコキシブを含んでいた。
【０１２６】
セレコキシブ医薬組成物のＰＡＭＰＡ透過性は、水、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ中に再分散させた場合には０．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓを上回ったが、Ｃｅｌｅｂｒｅｘについては０．２ｘ１０−６ｃｍ／ｓを下回った。水、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ媒体中のセレコキシブ医薬処方物のＰＡＭＰＡ透過性は、１．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓを上回った。水、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ媒体中の結晶性（微粉化）セレコキシブのＰＡＭＰＡ透過性は、０．２ｘ１０−６ｃｍ／ｓを下回った（図３）。
【０１２７】
セレコキシブ固形医薬組成物の安定性
セレコキシブ医薬組成物のＰＡＭＰＡ透過性を使用して、本医薬組成物の物理学的安定性を監視した。異なる条件で保管後、ＰＡＭＰＡ透過性を測定した。４０℃で３カ月間保管したところ、試験した何れの条件下でも測定したＰＡＭＰＡ透過性の顕著な低下は示されなかった（図４）。
【０１２８】
インビボ薬物動態学
大型動物におけるインビボＰＫ試験
顆粒化複合医薬処方物、微粉化セレコキシブおよび本医薬組成物を使用したビーグル犬試験を行った。試験品目は、分散顆粒（複合医薬処方物（２．５ｍｇ／ｋｇ）、微粉化セレコキシブ（５ｍｇ／ｋｇ）、医薬組成物（２．５ｍｇ複合医薬処方物＋５ｍｇ／ｋｇ微粉化セレコキシブ）をビーグル犬に高脂肪食後に経口投与した。医薬処方物からのセレコキシブの吸収は速く、１２分間でｔ２５０ｎｇ／ｍＬとなり、４５分間でｔｍａｘに到達した。微粉化化合物についてのセレコキシブの吸収は遅く、４５分間でｔ２５０ｎｇ／ｍＬおよび２時間でｔｍａｘに到達したが、後の時点に血漿濃度は、医薬処方物について観察された血漿濃度を超えた。本医薬組成物は、医薬処方物または微粉化セレコキシブを用いた場合と比較して、１２分間でｔ２５０ｎｇ／ｍＬを伴う急速な初期吸収および後の時点でのより高い血漿濃度の両方を生じさせた（図５）。
【０１２９】
前述の記載から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確認し得、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な使用および条件に適合させるために様々な変更および改変をなし得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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