(57)【要約】  本発明は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、その必要のある対象に、ゲボキズマブ又は体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、前記対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記対象は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象は、カナキヌマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
体重１ｋｇ当たり約２〜５ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、カナキヌマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブが投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
カナキヌマブは、非経口的に、適宜、静脈内に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
カナキヌマブは、１０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、スクロース、ヒスチジン、及びポリソルベート８０を含む還元製剤において投与され、前記製剤のｐＨは、６．１〜６．９である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、ゲボキズマブを投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象は、ゲボキズマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ゲボキズマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、ゲボキズマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ゲボキズマブは、非経口的に投与される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む使用。
【請求項１６】
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための医薬の製造のためのカナキヌマブの使用であって、前記対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む使用。
【請求項１７】
前記対象は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、請求項１５〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記対象は、カナキヌマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
体重１ｋｇ当たり約２〜５ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、カナキヌマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブが、前記対象に投与される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
カナキヌマブは、非経口的に、適宜、静脈内に投与される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
カナキヌマブは、１０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、スクロース、ヒスチジン、及びポリソルベート８０を含む還元製剤において投与され、前記製剤のｐＨは、６．１〜６．９である、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、ゲボキズマブを投与することを含む使用。
【請求項２５】
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための医薬の製造のためのゲボキズマブの使用であって、前記対象にゲボキズマブを投与することを含む使用。
【請求項２６】
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、請求項２４〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記対象は、ゲボキズマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
ゲボキズマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、ゲボキズマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
ゲボキズマブは、非経口的に投与される、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、アルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するためのＩＬ−ｌβ結合抗体カナキヌマブ及びゲボキズマブの新規な使用及び投薬プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
過剰にアルコールを摂ることは、西洋諸国において肝臓疾患の主な原因となっている。アルコールがどのように肝臓に損傷を与えるかは完全には理解されていないが、習慣的なアルコールの消費は、炎症促進性サイトカインの分泌、酸化ストレス、脂質過酸化、及びアセトアルデヒドによる毒性をもたらし、肝臓細胞の炎症、アポトーシス、最終的には線維症をもたらす。アルコール性肝臓疾患について最も広く認識されている３つの段階は、アルコール性脂肪肝又はアルコール性肝臓脂肪症、アルコール性肝炎、及びアルコール性肝硬変である。大量飲酒家の少なくとも８０％は、脂肪症を発症し、１０〜３５％は、アルコール性肝炎を発症し、およそ１０％は、肝硬変を発症する。アルコール性脂肪肝とも呼ばれるアルコール性肝臓脂肪症では、１つの大きなトリグリセリド閉鎖が、病変した肝細胞の細胞質の大部分を占めている。この状態は、節制によって元へ戻せるが、過剰なアルコール摂取が続くと、肝硬変に進行する可能性がある。アルコール性肝炎は、アルコール性肝臓疾患の第２の主な段階であり、アルコールの過剰摂取により、脂肪症に炎症及び壊死が付随し、かなりの死亡リスクが伴う。アルコール性肝硬変は、アルコール性肝臓疾患の最も重症で末期の段階であり、肝機能の進行性の損失に至る線維症によって特徴づけられる。
【０００３】
ＩＬ−１βは、傷害、感染症、及び炎症に応じて、様々な細胞型、特に単核食細胞によって産生される炎症促進性サイトカインである。アルコール性肝臓疾患では、ＩＬ−１βは、代謝障害、線維形成、星細胞活性化、及び門脈圧亢進に至る、肝臓の炎症の重要な一因であることが示された。したがって、ＩＬ−１βは、アルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための有望な治療標的になる。
【０００４】
現在、アルコール性肝炎に推奨される治療の選択肢には、プレドニゾロンが含まれるが、この選択肢には、感染症の発生率を高くするリスクが伴い、９０日の時点での延命効果をもたらさない。
【０００５】
したがって、アルコール性肝炎による影響を予防する及び／又は回復させる新たな方法について緊急の必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、一態様では、本発明は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む方法に関する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するためのカナキヌマブであって、対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含むカナキヌマブに関する。
【０００８】
さらに別の態様では、本発明は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための医薬の製造のためのカナキヌマブの使用であって、対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む使用に関する。
【０００９】
本発明はまた、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、対象にゲボキズマブを投与することを含む方法にも関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための医薬として使用するためのゲボキズマブであって、対象にゲボキズマブを投与することを含むゲボキズマブに関する。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための医薬の製造のためのゲボキズマブの使用であって、対象にゲボキズマブを投与することを含む使用に関する。
【００１２】
本発明のさらなる特徴及び利点は、下記の説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
アルコール性肝炎は、臨床検査の異常によって疾患にかかっている状態であることが単に示されるだけの軽度の肝炎から黄疸（ビリルビンの滞留によって引き起こされる黄色の皮膚）、肝性脳症（肝不全によって引き起こされる神経学的な機能障害）、腹水症（腹部における液体の蓄積）、出血性食道静脈瘤（食道における拡張蛇行静脈）、血液凝固異常、及び昏睡などのような合併症を伴う重症肝機能障害までの範囲にわたり得る。患者が飲酒を止めれば、アルコール性肝炎は元へ戻せるが、肝炎は、消散するのに通常数か月を要する。アルコール性肝炎は、肝臓の瘢痕及び肝硬変に至ることがある。肝臓組織学的検査の典型的な所見は、肝細胞壊死及び風船様変性並びにアルコール性マロリーヒアリン体（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｍａｌｌｏｒｙ’ｓ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｂｏｄｙ）（線維症の徴候である細胞中間径フィラメントタンパク質の異常な凝集）を含む。胆汁うっ滞は、顕著である。疾患の重症度は、Ｍａｄｄｒｅｙの判別関数（ｍＤＦ）（ビリルビン及びプロトロンビン時間に基づく）、Ｇｌａｓｇｏｗアルコール性肝炎スコア（年齢、白血球数、尿素、プロトロンビン時間、及びビリルビンに基づく）、又は末期肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア（クレアチニン、ビリルビン、及びＩＮＲに基づく）に従って分類することができる（Ｌｕｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３６０（２６），２７５８−２７６９；Ｖｅｒｇｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１７  Ａｐｒ；１５２（５）：１０６８−１０７７．ｅ４）。アルコール性肝炎は、ｍＤＦが≧３２である場合、重症であるとして分類される。
【００１４】
本発明は、とりわけ、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
カナキヌマブ（国際一般名（ＩＮＮ）番号８８３６）は、その全体が参照によって本明細書により援用される国際公開第０２／１６４３６号パンフレットにおいて開示される。カナキヌマブは、ＩｇＧ１／ｋアイソタイプの完全ヒトモノクローナル抗ヒトＩＬ−１β抗体であり、ＩＬ−１βによって促進される炎症疾患の治療のために商標Ｉｌａｒｉｓ（登録商標）下で承認されている。それは、ヒトＩＬ−１βに結合するように設計されており、それによってサイトカインのその受容体との相互作用を遮断する。高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）及び他の炎症マーカーのレベルを下げる際にカナキヌマブを使用するＩＬ−１β媒介性の炎症の拮抗作用は、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）及び関節リウマチを有する患者において急性期反応を示した。
【００１６】
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、対象にゲボキズマブを投与することを含む方法もまた、提供される。
【００１７】
ゲボキズマブ（ＸＯＭＡ−０５２）は、ＩＬ−１βによって促進される炎症疾患の治療のために開発された、インターロイキン−１βに対するＩｇＧ２アイソタイプの高親和性ヒト化モノクローナル抗体である。ゲボキズマブは、ＩＬ−１βのそのシグナル伝達受容体への結合を調整する。ゲボキズマブは、その全体が参照によって本明細書により援用される国際公開第２００７／００２２６１号パンフレットにおいて開示される。
【００１８】
アルコール性肝炎は、ビリルビンの上昇によって特徴づけられ、これは、胆管閉塞がない状態での肝臓の代謝機能障害を表す。したがって、一実施形態は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用である。別の実施形態は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用である。
【００１９】
したがって、血清ビリルビンレベルの減少は、肝臓の代謝機能の回復を示す。一実施形態は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンベースラインレベル及びカナキヌマブの第１の投与の少なくとも７日後にベースラインと比較して血清ビリルビンの＞２５％の減少を有する対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用である。別の実施形態は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンベースラインレベル及びゲボキズマブの第１の投与の少なくとも７日後にベースラインと比較して血清ビリルビンの＞２５％の減少を有する対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用である。
【００２０】
長年にわたる過剰なアルコール摂取は、アルコール性肝臓疾患及びアルコール性肝炎に至ることがある。本明細書において使用されるように、過剰なアルコール摂取は、男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取量によって特徴づけられる。したがって、一実施形態は、過剰なアルコールを消費している男性又は女性の対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記男性対象は、１日当たり＞８０ｇのアルコールを消費している又は前記女性対象は、１日当たり＞６０ｇのアルコールを消費している、使用である。別の実施形態は、過剰なアルコールを消費している男性又は女性の対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、前記男性対象は、１日当たり＞８０ｇのアルコールを消費している又は前記女性対象は、１日当たり＞６０ｇのアルコールを消費している、使用である。
【００２１】
末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）は、慢性肝臓疾患の重症度を判定するためのスコアリングシステムである。ＭＥＬＤは、生存を予測するために、血清ビリルビン、血清クレアチニン、及びプロトロンビン時間国際標準比（ＩＮＲ）について患者の値を使用し、式：
ＭＥＬＤ＝３．７８×ｌｎ［血清ビリルビン（ｍｇ／ｄＬ）］＋１１．２×ｌｎ［ＩＮＲ］＋９．５７×ｌｎ［血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）］＋６．４３
に従って計算される。
【００２２】
【表１】
2020533353.tif 000002
【００２３】
したがって、一実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記対象は、カナキヌマブの投与前に≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアによって特徴づけられる、使用である。別の実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、前記対象は、ゲボキズマブの投与前に≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアによって特徴づけられる、使用である。
【００２４】
Ｍａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）は、アルコール性肝炎における重症度及び予後を評価するためのモデルであり、アルコール性肝炎におけるステロイド治療の効能を評価する。ｍＤＦスコアは、対象の短期の予後、特に３０日又は９０日以内の死亡率を予測するのに有用な統計モデルである。３２以上のスコアは、不良な予後を意味し、３０日の死亡率は、３５％〜４５％の間の範囲にわたる。ｍＤＦは、式：
ｍＤＦ＝４．６×（プロトロンビン時間（ＰＴ患者−ＰＴコントロール）＋血清ビリルビン（μｍｏｌ／ｌ）／１７．１
に従って計算される。
【００２５】
したがって、一実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコアによって特徴づけられる、使用である。別の実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、前記対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコアによって特徴づけられる、使用である。
【００２６】
したがって、一実施形態では、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアによって特徴づけられる、使用が提供される。別の実施形態では、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、前記対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアによって特徴づけられる、使用が提供される。
【００２７】
一実施形態では、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するためのカナキヌマブであって、前記対象は、カナキヌマブを受けていない対象と比較して、カナキヌマブの第１の投与の９０日後に死亡のリスクが低下した、カナキヌマブが提供される。一実施形態では、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するためのゲボキズマブであって、前記対象は、ゲボキズマブを受けていない対象と比較して、ゲボキズマブの第１の投与の９０日後に死亡のリスクが低下した、ゲボキズマブが提供される。
【００２８】
Ｇｌａｓｇｏｗアルコール性肝炎スコア（ＧＡＨＳ）は、死亡のリスクのある患者を識別するために使用することができる（Ｆｏｒｒｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｇｕｔ，５６：１７４３−１７４６）。スコアは、下記の表に従ってそれぞれのパラメータに対して与えられており、総スコアが計算される。９以上のスコアにより、最も死亡のリスクがある患者が特定される。
【００２９】
【表２】
2020533353.tif 000003
【００３０】
Ｇｌａｓｇｏｗアルコール性肝炎スコア（ＧＡＨＳ）は、下記の表において詳述されるように生存率と相関する。
【００３１】
【表３】
2020533353.tif 000004
【００３２】
したがって、ＧＡＨＳスコアを改善することが本発明の一態様となる。一実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記対象は、カナキヌマブの第１の投与の前と比較した、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも４２日、又は少なくとも９０日のＧＡＨＳスコアの低下によって特徴づけられる、使用である。別の実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、対象の体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記対象は、カナキヌマブの第１の投与の前と比較した、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも４２日、又は少なくとも９０日のＧＡＨＳスコアの低下によって特徴づけられる、使用である。別の実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、前記対象は、ゲボキズマブの第１の投与の前と比較した、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも４２日、又は少なくとも９０日のＧＡＨＳスコアの低下によって特徴づけられる、使用である。
【００３３】
Ｌｉｌｌｅスコアは、アルコール性肝炎を有する患者における死亡率を予測し、これは、第一選択ステロイド療法に応答しない。Ｌｉｌｌｅスコアは、下記の式に従って計算される。
Ｅｘｐ（−Ｒ）／［１＋ｅｘｐ（−Ｒ）］
Ｒ＝［３．１９−（０．１０１＊年齢）］＋（１．４７＊ｇ／ｄＬでのベースライン時のアルブミン）＋［０．２８２１５＊（ｍｇ／ｄＬでのベースライン時のビリルビン−８日目のビリルビン）］−［０．２０６＊（ベースライン時のクレアチニン＞＝１．３ｍｇ／ｄＬの場合）］−［０．１１１１５＊ｍｇ／ｄＬでのビリルビンベースライン］−（０．００９６＊ベースライン時の秒でのプロトロンビン時間）
【００３４】
したがって、Ｌｉｌｌｅスコアを改善することが本発明の一態様となる。一実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記対象は、カナキヌマブの第１の投与の前と比較した、少なくとも７日のＬｉｌｌｅスコアの低下によって特徴づけられる、使用である。別の実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、対象の体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記対象は、カナキヌマブの第１の投与の前と比較した、少なくとも７日のＬｉｌｌｅスコアの低下によって特徴づけられる、使用である。さらに別の実施形態では、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、ゲボキズマブを投与することを含み、前記対象は、ゲボキズマブの第１の投与の前と比較した、少なくとも７日のＬｉｌｌｅスコアの低下によって特徴づけられる、使用が提供される。
【００３５】
腎機能障害は、肝傷害の一般的な合併症であり、急性腎障害（ＡＫＩ）に至ることがある。急性腎障害は、
・４８時間以内の１リットル当たり２６マイクロモル以上の血中クレアチニンの上昇
・過去７日間以内に５０％以上、血中クレアチニンが徐々に上昇する、又は
・６時間超の毎時１ｋｇ当たり０．５ｍｌを上回る尿量
として定義される。
【００３６】
本発明の一態様は、アルコール性肝炎を有する対象において急性腎障害のリスクを減少させることである。したがって、一実施形態は、患者においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記対象は、カナキヌマブの第１の投与の９０日以内に急性腎障害に罹患するリスクが減少した、使用である。別の実施形態は、患者においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、対象の体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記対象は、カナキヌマブの第１の投与の９０日以内に急性腎障害に罹患するリスクが減少した、使用である。別の実施形態では、患者においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、対象にゲボキズマブを投与することを含み、前記対象は、ゲボキズマブの第１の投与の９０日以内に急性腎障害に罹患するリスクが減少した、使用が提供される。
【００３７】
肝傷害は、肝生検によって判定することができ、これは、患者の凝固についての体質に依存して、経皮的又は経頸静脈的ルートを介して得られてもよい。小葉の炎症が、判定されてもよい。門脈域又は等価物が、多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は脂肪症について判定されてもよい。肝生検からの組織学的検査を評価するスコアリングシステムは、アルコール性肝炎患者の予後、特に９０日の死亡率を判定するために使用されてもよい。適したスコアリングシステムは、アルコール性肝炎組織学的スコア（ＡＨＨＳ）（Ａｌｔａｍｉｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，（２０１４）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．，１４６（５），１２３１−９．ｅ１−６）及びＮｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ（ＮＡＳ）である。
【００３８】
本発明の一態様は、アルコール性肝炎を有する対象において肝臓の炎症を減少させることである。一実施形態では、アルコール性肝炎の組織学的改善は、カナキヌマブの第１の投与から少なくとも４週間（２８日）後に判定される小葉の炎症における低下によって特徴づけられる。別の実施形態では、アルコール性肝炎の組織学的改善は、ゲボキズマブの第１の投与から少なくとも４週間（２８日）後に判定される小葉の炎症における低下によって特徴づけられる。本発明のある態様では、アルコール性肝炎の組織学的改善は、多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は肝臓細胞の脂肪症などのようなアルコール性肝炎の個々の要素の消散によって特徴づけられ、カナキヌマブの第１の投与又はゲボキズマブの第１の投与の少なくとも４週間（２８日）後に肝生検によって検出される。一実施形態では、患者においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するためのカナキヌマブであって、対象の体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記対象は、カナキヌマブの第１の投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される肝臓の組織学的改善を有する、カナキヌマブが提供される。別の実施形態では、患者においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するためのゲボキズマブであって、対象にゲボキズマブを投与することを含み、前記対象は、ゲボキズマブの第１の投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される肝臓の組織学的改善を有する、ゲボキズマブが提供される。前記組織学的改善は、小葉の炎症の低下を含んでいてもよい。代替の又はさらなる実施形態では、前記組織学的改善はまた、多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は脂肪症などのような、アルコール性肝炎の個々の要素の消散を含んでいてもよい。
【００３９】
ＴＮＦ−α系を標的にする、アルコール性肝炎における抗サイトカイン療法による以前の研究は、感染症のリスクの増加により、またもしかするとＴＮＦ−αによってもたらされる再生シグナルの除去により、延命効果を示さなかった（Ｂｏｅｔｔｉｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３５（６）：１９５３−６０）。アルコール性肝炎における感染症の全体的なリスクは、２０〜３０％であるが、これは、血液中の治療前細菌１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）が＞１８．５ｐｇ／ｍｌである場合に、プレドニゾロンなどのような免疫抑制薬により治療される患者において３〜４倍増加する（Ｖｅｒｇｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。したがって、細菌感染症の高リスク対象は、予防的抗生物質を受けてもよい。本明細書において、細菌感染症の高リスクは、＞１８．５ｐｇ／ｍｌの血液中の１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）のレベルによって特徴づけられる。
【００４０】
したがって、一実施形態では、カナキヌマブは、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用され、抗生物質は、カナキヌマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与され、対象は、＞１８．５ｐｇ／ｍｌの血液中の１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）のレベルによって特徴づけられる細菌感染症の高リスク対象である。別の実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために使用するためのカナキヌマブであって、抗生物質は、カナキヌマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与される、カナキヌマブを提供する。別の実施形態では、アルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するためのゲボキズマブであって、抗生物質は、ゲボキズマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与され、対象は、＞１８．５ｐｇ／ｍｌの血液中の１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）のレベルによって特徴づけられる細菌感染症の高リスク対象である、ゲボキズマブが提供される。別の実施形態は、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するためのゲボキズマブであって、抗生物質は、ゲボキズマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与される、ゲボキズマブを提供する。適した抗生物質は、コアモキシクラブ（ｃｏ−ａｍｏｘｙｃｌａｖ）又はシプロフロキサシンを含んでいてもよい。
【００４１】
重症アルコール性肝炎は、死亡率が高く、コルチコステロイドは、数十年間、治療の主力であった。肝臓移植は、可能性として、患者、たとえばステロイド非応答者である患者に長期的な利益をもたらすことができる。本発明の一態様では、カナキヌマブ又はゲボキズマブは、アルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために使用され、肝臓移植の発生頻度の低下がもたらされる。
【００４２】
本発明の一態様では、カナキヌマブは、アルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために使用される。ある実施形態では、カナキヌマブは、アルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために対象に体重１ｋｇ当たり約２〜５ｍｇ又は体重１ｋｇ当たり約３〜５ｍｇ又は体重１ｋｇ当たり約２〜４ｍｇで投与される。別の実施形態では、カナキヌマブは、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために使用され、対象の体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。別の実施形態では、カナキヌマブは、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために使用され、対象の体重１ｋｇ当たり２ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。別の実施形態では、カナキヌマブは、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために使用され、対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。別の実施形態では、カナキヌマブは、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために使用され、対象の体重１ｋｇ当たり４ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。別の実施形態では、カナキヌマブは、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために使用され、対象の体重１ｋｇ当たり５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。本発明の様々な実施形態では、カナキヌマブ又はゲボキズマブは、非経口的に、たとえば静脈内に又は皮下に投与することができる。適宜、カナキヌマブ又はゲボキズマブは、抗体の最高血清レベルに達する時間を最小限にするように静脈内に投与される。その代わりに、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ又は約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ又は約４５０ｍｇ〜約６００ｍｇの用量のカナキヌマブが、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために皮下に投与されてもよい。その代わりに、６００ｍｇ以下の用量のカナキヌマブが、対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するために皮下に投与されてもよい。
【００４３】
アルコール性肝炎を有する対象を含むアルコール性肝臓疾患患者では、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のレベルが、一般に上昇しており、これは肝臓細胞傷害の徴候である。したがって、一実施形態では、患者においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記患者の体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、カナキヌマブの初回用量及び追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、使用が提供される。一実施形態は、前記患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、初回用量及び追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる。カナキヌマブの前記初回及び追加用量は、皮下に投与されてもよい。カナキヌマブの前記初回用量は、静脈内に投与されてもよく、カナキヌマブの前記追加用量は、皮下に投与されてもよい。カナキヌマブの前記初回及び追加用量は、静脈内に投与されてもよい。
【００４４】
別の実施形態は、患者においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、前記患者にゲボキズマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、ゲボキズマブの初回用量及び追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、使用を提供する。ゲボキズマブの前記初回及び追加用量は、皮下に投与されてもよい。ゲボキズマブの前記初回用量は、静脈内に投与されてもよく、ゲボキズマブの前記追加用量は、皮下に投与されてもよい。ゲボキズマブの前記初回及び追加用量は、静脈内に投与されてもよい。
【００４５】
カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、５０〜３００ｍＭスクロース、１０〜５０ｍＭヒスチジン、及び０．０１〜０．１％界面活性剤を含む還元製剤において投与することができ、製剤のｐＨは、５．５〜７．０である。カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、２７０ｍＭスクロース、３０ｍＭヒスチジン、及び０．０６％ポリソルベート２０又は８０を含む還元製剤において投与することができ、製剤のｐＨは、６．５である。
【００４６】
カナキヌマブはまた、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、クエン酸、ヒスチジン、及びコハク酸ナトリウムからなる群から選択される緩衝系、スクロース、マンニトール、ソルビトール、塩酸アルギニンからなる群から選択される安定剤、並びに界面活性剤を含む液体製剤において投与することもでき、製剤のｐＨは、５．５〜７．０である。カナキヌマブはまた、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、５０〜３００ｍＭマンニトール、１０〜５０ｍＭヒスチジン、及び０．０１〜０．１％界面活性剤を含む液体製剤において投与することもでき、製剤のｐＨは、５．５〜７．０である。カナキヌマブはまた、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、２７０ｍＭマンニトール、２０ｍＭヒスチジン、及び０．０４％ポリソルベート２０又は８０を含む液体製剤において投与することもでき、製剤のｐＨは、６．５である。
【００４７】
さらなる実施形態：
Ａ１．対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む方法。
Ａ２．対象は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、実施形態Ａ１に記載の方法。
Ａ３．対象は、カナキヌマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられる過剰なアルコール摂取の病歴を有する、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ４．対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコアを有する、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ５．対象は、カナキヌマブの投与前に≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ６．対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ７．対象は、カナキヌマブの第１の投与から少なくとも４週間（２８日）で判定される小葉の炎症の低下を有する、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ８．対象は、多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は肝臓細胞の脂肪症などのようなアルコール性肝炎の個々の要素の消散を有し、消散は、カナキヌマブの第１の投与の少なくとも４週間（２８日）後に肝生検によって検出される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ９．抗生物質は、カナキヌマブの第１の投与後、少なくとも１４日間、前記患者に投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１０．対象は、＞１８．５ｐｇ／ｍｌの血液中の１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）のレベルによって特徴づけられる細菌感染症の高リスク対象であり、抗生物質は、カナキヌマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１１．体重１ｋｇ当たり約２〜５ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、カナキヌマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、初回用量及び追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１２．体重１ｋｇ当たり２ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１３．体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１４．体重１ｋｇ当たり４ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１５．体重１ｋｇ当たり５ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１６．カナキヌマブは、非経口的に投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１７．カナキヌマブは、静脈内に又は皮下に投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１８．カナキヌマブは、１０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、スクロース、ヒスチジン、及びポリソルベート８０を含む還元製剤において投与され、製剤のｐＨは、６．１〜６．９である、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ１９．カナキヌマブは、静脈内に投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
Ａ２０．カナキヌマブは、皮下に投与される、実施形態Ａ１〜Ａ１８のいずれかに記載の方法。
Ｂ１．対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、ゲボキズマブを投与することを含む方法。
Ｂ２．対象は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、実施形態Ｂ１に記載の方法。
Ｂ３．対象は、ゲボキズマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、実施形態Ｂ１〜Ｂ２のいずれかに記載の方法。
Ｂ４．対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコアを有する、実施形態Ｂ１〜Ｂ３のいずれかに記載の方法。
Ｂ５．対象は、ゲボキズマブの投与前に≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｂ１〜Ｂ４のいずれかに記載の方法。
Ｂ６．対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｂ１〜Ｂ５のいずれかに記載の方法。
Ｂ７．対象は、ゲボキズマブの第１の投与から少なくとも４週間（２８日）で判定される小葉の炎症の低下を有する、実施形態Ｂ１〜Ｂ６のいずれかに記載の方法。
Ｂ８．対象は、多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は肝臓細胞の脂肪症などのようなアルコール性肝炎の個々の要素の消散を有し、消散は、ゲボキズマブの第１の投与の少なくとも４週間（２８日）後に肝生検によって検出される、実施形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれかに記載の方法。
Ｂ９．抗生物質は、カナキヌマブの第１の投与後、少なくとも１４日間、前記患者に投与される、実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれかに記載の方法。
Ｂ１０．対象は、＞１８．５ｐｇ／ｍｌの血液中の１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）のレベルによって特徴づけられる細菌感染症の高リスク対象であり、抗生物質は、ゲボキズマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与される、実施形態Ｂ１〜Ｂ９のいずれかに記載の方法。
Ｂ１１．ゲボキズマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、ゲボキズマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、初回用量及び追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、実施形態Ｂ１〜Ｂ１０のいずれかに記載の方法。
Ｂ１２．ゲボキズマブは、非経口的に投与される、上記の実施形態Ｂ１〜Ｂ１１のいずれかに記載の方法。
Ｂ１３．ゲボキズマブは、静脈内に又は皮下に投与される、上記の実施形態Ｂ１〜Ｂ１２のいずれかに記載の方法。
Ｂ１４．ゲボキズマブは、静脈内に投与される、上記の実施形態Ｂ１〜Ｂ１３のいずれかに記載の方法。
Ｂ１５．ゲボキズマブは、皮下に投与される、上記の実施形態Ｂ１〜Ｂ１３のいずれかに記載の方法。
Ｃ１．対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するためのカナキヌマブであって、対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含むカナキヌマブ。
Ｃ２．対象におけるアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための医薬の製造のためのカナキヌマブの使用であって、対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む使用。
Ｃ３．対象は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、実施形態Ｃ１〜Ｃ２のいずれかに記載の使用。
Ｃ４．対象は、カナキヌマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられる過剰なアルコール摂取の病歴を有する、実施形態Ｃ１〜Ｃ３のいずれかに記載の使用。
Ｃ５．対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコアを有する、実施形態Ｃ１〜Ｃ４のいずれかに記載の使用。
Ｃ６．対象は、カナキヌマブの投与前に≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｃ１〜Ｃ５のいずれかに記載の使用。
Ｃ７．対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｃ１〜Ｃ６のいずれかに記載の使用。
Ｃ８．対象は、カナキヌマブの第１の投与から少なくとも４週間（２８日）で判定される小葉の炎症の低下を有する、実施形態Ｃ１〜Ｃ７のいずれかに記載の使用。
Ｃ９．対象は、多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は肝臓細胞の脂肪症などのようなアルコール性肝炎の個々の要素の消散を有し、消散は、カナキヌマブの第１の投与の少なくとも４週間（２８日）後に肝生検によって検出される、実施形態Ｃ１〜Ｃ８のいずれかに記載の使用。
Ｃ１０．カナキヌマブの第１の投与後、少なくとも１４日間、抗生物質を投与することを含む、実施形態Ｃ１〜Ｃ９のいずれかに記載の使用。
Ｃ１１．対象は、＞１８．５ｐｇ／ｍｌの血液中の１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）のレベルによって特徴づけられる細菌感染症の高リスク対象であり、抗生物質は、カナキヌマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与される、実施形態Ｃ１〜Ｃ１０のいずれかに記載の使用。
Ｃ１２．体重１ｋｇ当たり約２〜５ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、カナキヌマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、初回用量及び追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、実施形態Ｃ１〜Ｃ１１のいずれかに記載の使用。
Ｃ１３．体重１ｋｇ当たり２ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、実施形態Ｃ１〜Ｃ１２のいずれかに記載の使用。
Ｃ１４．体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、実施形態Ｃ１〜Ｃ１３のいずれかに記載の使用。
Ｃ１５．体重１ｋｇ当たり４ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、実施形態Ｃ１〜Ｃ１４のいずれかに記載の使用。
Ｃ１６．体重１ｋｇ当たり５ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、実施形態Ｃ１〜Ｃ１５のいずれかに記載の使用。
Ｃ１７．カナキヌマブは、非経口的に投与される、実施形態Ｃ１〜Ｃ１６のいずれかに記載の使用。
Ｃ１８．カナキヌマブは、静脈内に又は皮下に投与される、実施形態Ｃ１〜Ｃ１７のいずれかに記載の使用。
Ｃ１９．カナキヌマブは、１０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、スクロース、ヒスチジン、及びポリソルベート８０を含む還元製剤において投与され、製剤のｐＨは、６．１〜６．９である、実施形態Ｃ１〜Ｃ１８のいずれかに記載の使用。
Ｃ２０．カナキヌマブは、静脈内に投与される、実施形態Ｃ１〜Ｃ１９のいずれかに記載の使用。
Ｃ２１．カナキヌマブは、皮下に投与される、実施形態Ｃ１〜Ｃ１９のいずれかに記載の使用。
Ｄ１．対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するためのゲボキズマブであって、ゲボキズマブを投与することを含むゲボキズマブ。
Ｄ２．対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための医薬の製造のためのゲボキズマブの使用であって、対象にゲボキズマブを投与することを含む使用。
Ｄ３．対象は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、実施形態Ｄ１〜Ｄ２のいずれかに記載の使用。
Ｄ４．対象は、ゲボキズマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、実施形態Ｄ１〜Ｄ３のいずれかに記載の使用。
Ｄ５．対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコアを有する、実施形態Ｄ１〜Ｄ４のいずれかに記載の使用。
Ｄ６．対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｄ１〜Ｄ５のいずれかに記載の使用。
Ｄ７．対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｄ１〜Ｄ６のいずれかに記載の使用。
Ｄ８．対象は、ゲボキズマブの第１の投与から少なくとも４週間（２８日）で判定される小葉の炎症の低下を有する、実施形態Ｄ１〜Ｄ７のいずれかに記載の使用。
Ｄ９．対象は、多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は肝臓細胞の脂肪症などのようなアルコール性肝炎の個々の要素の消散を有し、消散は、ゲボキズマブの第１の投与の少なくとも４週間（２８日）後に肝生検によって検出される、実施形態Ｄ１〜Ｄ８のいずれかに記載の使用。
Ｄ１０．ゲボキズマブの第１の投与後、少なくとも１４日間、抗生物質を投与することを含む、実施形態Ｄ１〜Ｄ９のいずれかに記載の使用。
Ｄ１１．対象は、＞１８．５ｐｇ／ｍｌの血液中の１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）のレベルによって特徴づけられる細菌感染症の高リスク対象であり、抗生物質は、ゲボキズマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与される、実施形態Ｄ１〜Ｄ１０のいずれかに記載の使用。
Ｄ１２．ゲボキズマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、ゲボキズマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、初回用量及び追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、実施形態Ｄ１〜Ｄ１１のいずれかに記載の使用。
Ｄ１３．ゲボキズマブは、非経口的に投与される、実施形態Ｄ１〜Ｄ１２のいずれかに記載の使用。
Ｄ１４．ゲボキズマブは、皮下に又は静脈内に投与される、実施形態Ｄ１〜Ｄ１３のいずれかに記載の使用。
Ｄ１５．ゲボキズマブは、静脈内に投与される、実施形態Ｄ１〜Ｄ１４のいずれかに記載の使用。
Ｄ１６．ゲボキズマブは、皮下に投与される、実施形態Ｄ１〜Ｄ１４のいずれかに記載の使用。
Ｅ１．対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するための、カナキヌマブ及び少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリヤ、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物であって、対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む医薬組成物。
Ｅ２．対象は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、実施形態Ｅ１に記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ４．対象は、カナキヌマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられる過剰なアルコール摂取の病歴を有する、実施形態Ｅ１〜Ｅ３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ５．対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコアを有する、実施形態Ｅ１〜Ｅ４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ６．対象は、カナキヌマブの投与前に≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ７．対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｅ１〜Ｅ６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ８．対象は、カナキヌマブの第１の投与から少なくとも４週間（２８日）で判定される小葉の炎症の低下を有する、実施形態Ｅ１〜Ｅ７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ９．対象は、多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は肝臓細胞の脂肪症などのようなアルコール性肝炎の個々の要素の消散を有し、消散は、カナキヌマブの第１の投与の少なくとも４週間（２８日）後に肝生検によって検出される、実施形態Ｅ１〜Ｅ８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１０．カナキヌマブの第１の投与後、少なくとも１４日間、抗生物質を投与することを含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１１．対象は、＞１８．５ｐｇ／ｍｌの血液中の１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）のレベルによって特徴づけられる細菌感染症の高リスク対象であり、抗生物質は、カナキヌマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１０のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１２．体重１ｋｇ当たり約２〜５ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、カナキヌマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、初回用量及び追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、実施形態Ｅ１〜Ｅ１１のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１３．体重１ｋｇ当たり２ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１２のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１４．体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１５．体重１ｋｇ当たり４ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１６．体重１ｋｇ当たり５ｍｇのカナキヌマブが、対象に投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１７．カナキヌマブは、非経口的に投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１８．カナキヌマブは、静脈内に又は皮下に投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１９．カナキヌマブは、１０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、スクロース、ヒスチジン、及びポリソルベート８０を含む還元製剤において投与され、製剤のｐＨは、６．１〜６．９である、実施形態Ｅ１〜Ｅ１８に記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ２０．カナキヌマブは、静脈内に投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ２１．カナキヌマブは、皮下に投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ１．対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際に使用するための、ゲボキズマブ及び少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリヤ、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物であって、ゲボキズマブを投与することを含む医薬組成物。
Ｆ２．対象は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、実施形態Ｆ１に記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ３．対象は、ゲボキズマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、実施形態Ｆ１〜Ｆ２のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ４．対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコアを有する、実施形態Ｆ１〜Ｆ３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ５．対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｆ１〜Ｆ４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ６．対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、実施形態Ｆ１〜Ｆ５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ７．対象は、ゲボキズマブの第１の投与から少なくとも４週間（２８日）で判定される小葉の炎症の低下を有する、実施形態Ｆ１〜Ｆ６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ８．対象は、多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は肝臓細胞の脂肪症などのようなアルコール性肝炎の個々の要素の消散を有し、消散は、ゲボキズマブの第１の投与の少なくとも４週間（２８日）後に肝生検によって検出される、実施形態Ｆ１〜Ｆ７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ９．ゲボキズマブの第１の投与後、少なくとも１４日間、抗生物質を投与することを含む、実施形態Ｆ１〜Ｆ８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ１０．対象は、＞１８．５ｐｇ／ｍｌの血液中の１６ＳリボソームＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）のレベルによって特徴づけられる細菌感染症の高リスク対象であり、抗生物質は、ゲボキズマブの第１の投与後、少なくとも１４日間投与される、実施形態Ｆ１〜Ｆ９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ１１．ゲボキズマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、ゲボキズマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、初回用量及び追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、実施形態Ｆ１〜Ｆ１０のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ１２．ゲボキズマブは、非経口的に投与される、実施形態Ｆ１〜Ｆ１１のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ１３．ゲボキズマブは、皮下に又は静脈内に投与される、実施形態Ｆ１〜Ｆ１２のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ１４．ゲボキズマブは、静脈内に投与される、実施形態Ｆ１〜Ｆ１３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
Ｆ１５．ゲボキズマブは、皮下に投与される、実施形態Ｆ１〜Ｆ１３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
【００４８】
当業者は、本文で教示される特徴、態様、及び実施形態がすべて、互いに組み合わせ可能であることを理解し、本文の様々な箇所からの特徴及び／又は実施形態を組み合わせる特定の態様が、当業者に十分に開示されていると見なされるであろう。
【００４９】
さらなる実施形態は、上記に記載される医薬組成物及び使用の方法を含み、それぞれの実施形態は、そのような組み合わせが実施形態についての記載と矛盾しない程度まで、１つ又はそれ以上の他の実施形態と組み合わせられてもよいことが理解されるべきである。上記に提供される実施形態が、実施形態の組み合わせの結果としての実施形態を含むすべての実施形態を含むよう理解されることがさらに理解されるべきである。
【００５０】
一般事項：
本明細書において参照される特許、公開特許出願、刊行物、参考文献、及び他の資料はすべて、それらの全体が本明細書において参照によって援用される。
【００５１】
本明細書において使用されるように、本発明の説明に関する用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その」並びに類似する指示は、特に指定のない限り又は文脈によって明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を包含することが解釈されたい。
【００５２】
用語「又は」は、文脈によって明らかに指定されない限り、用語「及び／又は」を意味するように本明細書において使用され、また、それと区別なく使用される。
【００５３】
「約」及び「およそ」は、一般に、測定法の性質又は精度を考慮に入れて、測定される数量について許容され得る程度の誤差を意味するものとする。誤差の例示的な程度は、所定の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。投薬量を「約」特定の量と本明細書において記載する場合、実際の投薬量は、指定の量から１０％まで変動することができ、「約」についてのこういった利用は、所定の投薬形態での正味の量が、投与される化合物のインビボにおける効果に実質的に影響を与えることなく、様々な理由で、意図される量とわずかに異なっていてもよいことを認めるものである。
【００５４】
本明細書において使用されるように、用語「４週間」（２８日）は、４週間の３日前及び４週間の３日後まで及ぶ期間を含む（４週間＋／−３日又は２８日＋／−３日）。
【００５５】
本明細書において使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、たとえば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、排他的にＸからなって（ｃｏｎｓｉｓｔ）もよい又はさらなるもの、たとえばＸ＋Ｙを含んで（ｉｎｃｌｕｄｅ）いてもよい。
【００５６】
本明細書において使用されるように、化合物、たとえばカナキヌマブ又はゲボキズマブなどのようなＩＬ−１β結合抗体に関連する用語「投与すること」は、その必要のある対象に、送達の任意のルートによって、たとえば非経口的に、たとえば皮下に又は静脈内にその化合物を送達することを指すために使用される。
【００５７】
本明細書において使用されるように、用語「患者」及び「対象」は、任意のヒト患者又はヒト対象を含み、区別なく使用することができる。一実施形態では、対象は、ヒト、たとえばアルコール性肝炎に罹患しているに罹患しているヒトである。別の実施形態では、前記対象は、急性アルコール性肝炎及び／又は重症アルコール性肝炎に罹患している。前記患者は、急性アルコール性肝炎及び／又は重症アルコール性肝炎のために入院していた場合がある。
【００５８】
本明細書において使用されるように、対象は、そのような対象（患者）がそのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において利益を得る場合、治療「を必要としている」。
【００５９】
本明細書において使用されるように、用語「ベースライン」は、カナキヌマブの投与前の又はゲボキズマブの投与前の患者の所定のパラメータ又は状態を表わす。
【００６０】
本明細書において使用されるように、「治療すること」又は「治療する」は、疾患、状態、又は障害を根絶することを目的とした患者の管理及びケアを示し、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を軽減するための又は疾患、状態、若しくは障害を排除するためのカナキヌマブ又はゲボキズマブの投与を含む。
【００６１】
本明細書において使用されるように、用語「軽減する」又は「軽減すること」は、障害のサイン又は症状の重症度が減少するプロセスを示すことが意図される。重要なことには、サイン又は症状は、排除されることはないが、軽減することができる。カナキヌマブ又はゲボキズマブの投与は、サイン又は症状の排除に至ってもよい又は至ることがあるが、排除は必要とされない。有効投薬量は、サイン又は症状の重症度を減少させることが期待されるべきである。
【００６２】
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容されるキャリヤ、希釈剤、若しくは賦形剤」又は「キャリヤ、希釈剤、若しくは賦形剤」は、医薬組成物の調製又は使用において有用な物質を指し、これは、組成物を増強する若しくは安定させる又は組成物の調製を容易にするために使用することができる。薬学的に許容されるキャリヤは、溶剤、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びにその他同種のものを含み、たとえば、当業者らに知られているように、必要に応じて、生理学的に適合性で、動物又はヒトに投与された場合に薬害、アレルギー性、又は他の有害反応をもたらさない、適した希釈剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤、乳化剤、塩、薬安定剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、調味料、色素、及びその組み合わせ、溶剤、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びにその他同種のものを含む（たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。任意の従来の媒体又は作用物質が活性化合物と不適合性である場合を除いて、本明細書において記載される組成物におけるその使用が想定される。
【００６３】
本明細書において使用される用語「医薬組成物」は、それらの所望の活性に最も適した物理的位置への投与、たとえば全身投与に適した形態をした、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリヤを含めたＩＬ−１β結合抗体、たとえばカナキヌマブ又はゲボキズマブを指す。用語「医薬組成物」は、対象を冒している特定の疾患、たとえばアルコール性肝炎を治療するために対象、たとえば哺乳動物又はヒトに投与されることになる、少なくとも１つの治療剤、好ましくはＩＬ−１β結合抗体、たとえばカナキヌマブ又はゲボキズマブを含有する混合物又は溶液を指す。
【００６４】
本発明の範囲を限定することを決して意図するものではないが、本発明は、下記の実施例の説明を介してさらに記載される。
【実施例】
【００６５】
アルコール性肝炎を有する患者においてカナキヌマブの効能、安全性、及び忍容性を評価する多施設二重盲検無作為化（１：１）プラセボ対照試験
選択基準
本研究への選択に適格なアルコール性肝炎患者は、下記の基準をすべて満たさなければならない：
・スクリーニング時、１８歳以上の男性及び女性の患者
・スクリーニング時、臨床的アルコール性肝炎：
○血清ビリルビン＞８０μｍｏｌ／Ｌ
○スクリーニング訪問前６週間以内にアルコール過剰（男性＞８０ｇ／日、女性＞６０ｇ／日）の病歴
・ベースライン訪問時、入院から４週間未満
・ベースライン訪問時、ｍＤＦ≧３２及びＭＥＬＤ≦２５
・あらゆる判定が実行される前に、書面のインフォームドコンセントが得られなければならない。
・出産の可能性のある女性は、有効な避妊法を使用しなければならない
【００６６】
除外基準
・無作為化／ベースライン訪問前の＞６週間、アルコール節制
・ベースライン訪問前の＞３か月、臨床的に明らかな黄疸の持続
・次のものを含む肝臓疾患の他の原因：
○慢性ウイルス性肝炎（Ｂ型又はＣ型肝炎）の証拠
○胆管閉塞
○肝細胞癌
・現時点での悪性疾患の証拠（非メラニン性皮膚癌を除く）
・研究への以前の登録又は入院の６週間以内にプレドニゾロン若しくはペントキシフィリン（ＰＴＸ）のいずれかの使用
・ＡＳＴ＞５００Ｕ／Ｌ又はＡＬＴ＞３００Ｕ／Ｌ（アルコール性肝炎と適合しない）
・血清クレアチニン＞２２０μｍｏｌ／Ｌ（２．５ｍｇ／ｄＬ）を有する又は腎補助を必要とする患者（乏尿−無尿（ｏｌｉｇｏ−ａｎｕｒｉｃ）であり、クレアチニン＞２２０μｍｏｌ／Ｌ（２．５ｍｇ／ｄＬ）を有する又は腎補助を必要とし、適切な蘇生療法を１週間以下の間、受けるであろう患者。これらの患者はその後、再度スクリーニングされ、一旦適格基準を満たせば、無作為化が検討されてもよい）。
・強心補助（ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｓｕｐｐｏｒｔ）（アドレナリン又はノルアドレナリン）に依存している患者。テルリプレシンは許可される。
・入院中の静脈瘤出血
・未治療の敗血症
【００６７】
敗血症
標準治療に従って、すべての患者は、無作為化前に感染症についてスクリーニングされる。感染症の診断は、Ｂａｊａｊらによって概説される基準に基づき、胸部Ｘ線、尿検査（尿検査陽性である場合、中間尿（ＭＳＵ）培養）、腹水穿刺（腹水症が存在する場合）、及び発熱の場合、血液培養を含む。培養陽性並びに感染症の臨床的又は放射線的サイン及び臨床的な疑いによる抗生物質の開始は、敗血症として記録される。
【００６８】
血液培養陰性の発熱及び白血球増加は、アルコール性肝炎と共存することがよくある所見であるので、それらだけでは活動性敗血症のサインと見なされない。敗血症の証拠を有する患者は、再スクリーニング前に適切な抗生物質により最低２日間治療される。一旦地域の治験責任医師（ＰＩ）が、敗血症は抑制されていると見なしたら、患者は、再度スクリーニングされ、適格である場合、無作為化されてもよい。ベースラインで感染症を有する患者は、治療開始後２週間、抗生物質治療を継続するべきである。
【００６９】
細菌ＤＮＡは、スクリーニング時に全血サンプル（ＥＤＴＡチューブ）で測定される。細菌ＤＮＡ（１６Ｓ  ｒＤＮＡ）＞１８．５ｐｇ／ｍｌを有することがわかった患者は、カナキヌマブ又はプラセボに無作為化されるかどうかに関係なく、最初の１４日間の治療の間、予防的抗生物質（コアモキシクラブ又はシプロフロキサシン）により治療される。患者は、ベースライン時及び毎週、感染症についてスクリーニングされる。
【００７０】
治療
患者は、組織学的検査結果が入手可能になる前に算入し、無作為化し、治療する。組織学的検査が陰性である場合、患者は中止する。
【００７１】
一用量の３ｍｇ／ｋｇカナキヌマブ又は同等のプラセボを、ベースライン時に（１日目）静脈内に投与する。
【００７２】
２８日目にＡＳＴ＞２×ＵＬＮを有する患者は、２８日目に静脈内に（ｉ．ｖ．）投与される第２の用量の３ｍｇ／ｋｇ治験薬を受ける：
・ベースラインでプラセボを受けた患者は、プラセボを受ける。
・ベースラインでカナキヌマブを受けた患者は、カナキヌマブを受ける。
【００７３】
主要エンドポイント
ベースラインと比較した、カナキヌマブの初回投与後２８日目の肝生検でのアルコール性肝炎の組織学的改善。組織学的改善は、細胞型に関係なく小葉の炎症における低下として定義される。
【００７４】
副次的エンドポイント
・ベースラインから２８日目までの肝臓組織学的検査でのアルコール性肝炎の個々要素（多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は脂肪症）の消散
・ベースラインから２８日目までのアルコール性肝炎組織学的スコア（ＡＨＨＳ）の要素における変化（Ａｌｔａｍｉｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．，１４６（５），１２３１−９．ｅ１−６）
・ベースラインから２８日目までの非アルコール性脂肪性肝疾患活性スコア（ＮＡＳ）のスコアの要素における変化
・ベースライン〜２８日目の間の肝静脈圧勾配（ＨＶＰＧ）における変化
・ベースラインから７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目までの血清ＣＫ１８−Ｍ３０／Ｍ６５の変化
・ベースラインから７、１４、２８、２１、４２、及び９０日目までの血清ビリルビンにおける変化
・ベースラインから７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目までのＭＥＬＤスコアにおける変化
・ベースラインから７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目までのＧｌａｓｇｏｗアルコール性肝炎スコア（ＧＡＨＳ）における変化
・ベースラインから７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目までのｍＤＦスコアにおける変化
・７日目のＬｉｌｌｅスコア
・ベースライン時に全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する患者における７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目のＳＩＲＳの消散
ＳＩＲＳは、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｓｔ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ／Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅに従い、下記のうちの２つ以上の基準の存在が必要とされる：
体温＜３６℃又は＞３８℃
心拍数＞９０回／分
呼吸数＞２０回／分又は静脈ｐＣＯ２＜３２ｍｍＨｇ
白血球数＞１２，０００／ｍｍ３若しくは＜４，０００／ｍｍ３又は杆状核球＞１０％
・ベースライン時にＳＩＲＳを有していなかった患者における７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目のＳＩＲＳの発生
・９０日目の死亡の率
・９０日間における感染症及び敗血症の発生
・９０日間における急性腎障害の発生
・９０日間における静脈瘤出血、腹水症、又は脳症の発生
【国際調査報告】
2020533353.tif 000005
2020533353.tif 000006