(57)【要約】  本発明は、食道癌の処置のためのカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルモジュレーター（Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド（化合物（Ａ））またはその薬学的に許容され得る塩など）またはかかるＣＲＡＣチャネルモジュレーターを含む医薬組成物の使用に関する。【選択図】図１Ａ
2020537655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターを被験体に投与する工程を含む、食道癌を処置する方法。
【請求項２】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミドの塩酸（ＨＣｌ）塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記食道癌が食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記食道癌が食道腺癌（ＥＡＣ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターを、前記食道癌のためのファーストライン治療として投与する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記被験体が切除不能食道癌を罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記被験体がヒトである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターを、前記被験体に、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、または腹腔内経路によって投与する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターを、経口経路によって投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターを、
ｉ）２５〜１０００ｍｇ、
ｉｉ）２５〜８００ｍｇ、
ｉｉｉ）２５〜６００ｍｇ、
ｉｖ）２５〜４００ｍｇ、または
ｖ）２５〜２００ｍｇ
の用量で投与する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記用量が、
ｉ）５０〜１０００ｍｇ、
ｉｉ）５０〜８００ｍｇ、
ｉｉｉ）５０〜６００ｍｇ、
ｉｖ）５０〜４００ｍｇ、または
ｖ）５０〜２００ｍｇ
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記用量が、
ｉ）１００〜１０００ｍｇ、
ｉｉ）１００〜８００ｍｇ、
ｉｉｉ）１００〜６００ｍｇ、
ｉｖ）１００〜４００ｍｇ、または
ｖ）１００〜２００ｍｇ
である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターを単回用量または分割用量として投与する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、ストア作動性カルシウム流入を阻害するか、ＳＯＣＥ単位のアセンブリを妨害するか、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を変化させるか、ＳＴＩＭ１のＯｒａｉ１との機能的相互作用を変化させるか、または前記のいずれかの任意の組み合わせである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、ＳＯＣチャネル細孔遮断薬またはＣＲＡＣチャネル細孔遮断薬である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、細胞内カルシウムを調整する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
１つまたは複数の抗癌処置、１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤、標的療法、または前記のいずれかの任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターを、１つまたは複数の抗癌処置、１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤、または標的療法と共に投与するか、順次投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗癌剤が、ＤＮＡ相互作用剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、代謝拮抗物質、チロシンキナーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、チェックポイントキナーゼ阻害剤、ＥＧＦおよびＨｅｒ２から選択される成長因子受容体に指向するモノクローナル抗体、ＣＤ２０モノクローナル抗体、Ｂ細胞ターゲティングモノクローナル抗体、融合タンパク質、プロテインキナーゼモジュレーター、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）、ｈｙｐｅｒＣＶ  ＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビンの多分割投与）、Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶ  ＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶ  ＡＤ）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ、テムシロリムスおよびボルテゾミブ、ヨウ素−１３１トシツモマブおよびＣＨＯＰ、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）、ＩＣＥ（イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルボプラチン、エトポシド）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、エトポシド）、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫選択性抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）、制吐剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗悪液質剤、または前記のいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗癌処置が、化学療法、放射線療法、生物療法、骨髄移植、幹細胞移植、または前記のいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２３】
食道癌転移細胞の増殖の抑制を必要とする被験体において食道癌転移細胞の増殖を抑制する方法であって、前記被験体にカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターを投与する工程を含む、方法。
【請求項２４】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
食道癌の処置で用いるカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項２７】
カルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤である、請求項２６に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄ）またはその薬学的に許容され得る塩である。
【請求項２９】
Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミドの塩酸（ＨＣｌ）塩である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３０】
前記食道癌が扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３１】
前記食道癌が腺癌（ＥＡＣ）である、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３２】
食道癌のためのファーストライン治療として使用される、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３３】
前記食道癌が切除不能食道癌である、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３４】
前記被験体がヒトである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３５】
前記被験体に、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、または腹腔内経路によって投与する、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３６】
経口経路によって投与する、請求項３５に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３７】
以下：
ｉ）２５〜１０００ｍｇ、
ｉｉ）２５〜８００ｍｇ、
ｉｉｉ）２５〜６００ｍｇ、
ｉｖ）２５〜４００ｍｇ、または
ｖ）２５〜２００ｍｇ
の用量で投与する、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３８】
前記用量が、
ｉ）５０〜１０００ｍｇ、
ｉｉ）５０〜８００ｍｇ、
ｉｉｉ）５０〜６００ｍｇ、
ｉｖ）５０〜４００ｍｇ、または
ｖ）５０〜２００ｍｇ
である、請求項３７に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項３９】
前記用量が、
ｉ）１００〜１０００ｍｇ；
ｉｉ）１００〜８００ｍｇ；
ｉｉｉ）１００〜６００ｍｇ；
ｉｖ）１００〜４００ｍｇ；または
ｖ）１００〜２００ｍｇ
である、請求項３７または３８に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４０】
単回用量または分割用量として投与する、請求項２６〜３９のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４１】
ストア作動性カルシウム流入を阻害するか、ＳＯＣＥ単位のアセンブリを妨害するか、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を変化させるか、ＳＴＩＭ１のＯｒａｉ１との機能的相互作用を変化させるか、または前記のいずれかの任意の組み合わせである、請求項２６〜４０のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４２】
ＳＯＣチャネル細孔遮断薬またはＣＲＡＣチャネル細孔遮断薬である、請求項２６〜４１のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４３】
細胞内カルシウムを調整する、請求項２６〜４０のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４４】
１つまたは複数の抗癌処置、１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤、標的療法、または前記のいずれかの任意の組み合わせと組み合わせて使用される、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４５】
１つまたは複数の抗癌処置、１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤、または標的療法と共に投与するか、順次投与する、請求項４４に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４６】
前記抗癌剤が、ＤＮＡ相互作用剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、代謝拮抗物質、チロシンキナーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、チェックポイントキナーゼ阻害剤、ＥＧＦおよびＨｅｒ２から選択される成長因子受容体に指向するモノクローナル抗体、ＣＤ２０モノクローナル抗体、Ｂ細胞ターゲティングモノクローナル抗体、融合タンパク質、プロテインキナーゼモジュレーター、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）、ｈｙｐｅｒＣＶ  ＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビンの多分割投与）、Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶ  ＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶ  ＡＤ）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ、テムシロリムスおよびボルテゾミブ、ヨウ素−１３１トシツモマブおよびＣＨＯＰ、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）、ＩＣＥ（イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルボプラチン、エトポシド）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、エトポシド）、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫選択性抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）、制吐剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗悪液質剤、または前記のいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項４４または４５に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４７】
前記抗癌処置が、化学療法、放射線療法、生物療法、骨髄移植、幹細胞移植、または前記のいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項４４または４５に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４８】
被験体における食道癌転移細胞の増殖の抑制で用いるカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項４９】
カルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤である、請求項４８に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項５０】
Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項４８または４９に記載のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター。
【請求項５１】
カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターおよび薬学的に許容され得る担体を含む、食道癌の処置で用いる医薬組成物。
【請求項５２】
カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤である、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記カルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーターが、Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項５１または５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤をさらに含む、請求項５１〜５３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０１７年１０月１７日出願のインド仮特許出願第２０１７４１０３６８０９号（本明細書中で参考として援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、食道癌の処置のためのカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルモジュレーター（Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド（化合物（Ａ））またはその薬学的に許容され得る塩など）またはかかるＣＲＡＣチャネルモジュレーターを含む医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
食道癌（ＥＣ）は、食道−咽頭と胃との間を通る食物のパイプ−に生じるがんである。多くの場合、症状には、嚥下困難および体重減少がある。他の症状には、嚥下の際の疼痛、嗄声、鎖骨周囲のリンパ節（「腺」）の腫大、乾性咳嗽が含まれ、喀血または吐血する可能性もある。Ｆｅｒｒｉ，ＦＦ，ｅｔ  ａｌ．（２０１２），”Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ”  ｅｎｔｒｙ，ｐ．３８９−３９１  Ｆｅｒｒｉ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖｉｓｏｒ  ２０１３，Ｍｏｓｂｙ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を参照のこと。
【０００４】
ＥＣの２つの主なサブタイプは、開発途上国でより一般的な食道扁平上皮癌（しばしば、ＥＳＣＣと略される）および先進国でより一般的な食道腺癌（ＥＡＣ）である。あまり一般的でないタイプもいくつかある。扁平上皮癌は、食道を覆っている上皮細胞から生じる。腺癌は、食道の下部の１／３に存在する腺細胞から生じ、この部分は、しばしば既に腸細胞型（バレット食道として公知の容態）に置き換えられている。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，ＥＡ，ｅｔ  ａｌ．（２０１４），”Ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｃａｎｃｅｒ”，ｉｎ  Ｓｔｅｗａｒｔ，ＢＷ；Ｗｉｌｄ，ＣＰ，Ｗｏｒｌｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２０１４，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ｐｐ．５２８−５４３を参照のこと。扁平細胞型の原因は、タバコ、アルコール、非常に熱い飲み物、貧しい食生活、およびビンロウジの種子の咀嚼が含まれる。腺癌型の最も一般的な原因は、喫煙、肥満、および胃酸の逆流である。Ｚｈａｎｇ，ＨＺ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｕｎ  ２０１２），”Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａｓｉａｎ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，”  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３１（６）：２８１−６を参照のこと。
【０００５】
食道癌は、現在の治療アプローチでは難治性であることが多く、予後不良である。世界中で、毎年ほぼ４０万の新規の食道癌の症例が診断されている−これは８番目に多く見られるがんであり、癌に関連する死亡率の６番目に多く見られる原因である。
【０００６】
食道癌の発症率は、地域および人種的背景によって大きく異なる。扁平上皮癌（ＳＣＣ）の発症率がわずかに減少しているのに対して、下部食道または食道胃接合部の腺癌の発生率は、西洋諸国において過去３０年にわたって大幅に増加している。以前は、食道の腺癌は、全食道腫瘍の１０％未満を占めていたが、最近の研究において、現在、食道腫瘍の少なくとも４０％が腺癌であることが示されている。
【０００７】
腺癌の発生率の上昇についての理由はあまり理解されていないが、肥満、胃食道逆流、およびバレット上皮が一因である可能性がある。対照的に、食道および頭頸部のＳＣＣのリスクは、喫煙およびアルコール消費に関連している。Ｋａｔｓｕｈｉｋｏ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；３（４）：１５３−１６１を参照のこと。
【０００８】
食道癌は、最も一般的な癌の１つであり、予後および死亡率に関して重篤な悪性疾患と見なされている。診断と治療には多くの進歩が見られるにもかかわらず、食道癌は依然として高悪性度の疾患であり、局所領域および遠隔での再発の高さならびに全生存率の低さを特徴とする。切除可能な食道癌、特に腺癌の処置においては、手術が主な手段である。手術は過去において食道癌の治癒の主力と見なされてきたが、手術は依然として遠隔制御および完全切除率に問題がある。食道切除後の術後死亡率および再発率が高いので、手術を併用するか併用しない併用化学放射線療法（ＣＣＲＴ）などの集学的管理の調査が進められている。しかし、食道癌の最も適切な処置法は依然として議論の余地がある。
【０００９】
過去１０年間に、ＣＣＲＴの治癒可能性を調査するいくつかの研究において、手術が治癒的治療の不可欠な要素であるという考えが検証されてきた。処置の決定に関与する要因には、開始時の臨床病期、原発巣の位置、および組織学が含まれる。Ｍｉａｏ−Ｆｅｎ  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１７，ＤＯＩ：１０．１０３９／ｓｒｅｐ４６１３９を参照のこと。
【００１０】
食道癌の発症率の上昇と予後不良は、世界的な公衆衛生上の主な問題である。２０１３年に、米国において食道癌と新規に診断された症例数は１７，９９０例であり、患者のたった１５％しか生存しないと推定された。過去数十年においてＳＣＣの症例数は着実に減少しているが、腺癌（ＡＣ）の発症率は、西欧諸国において驚くべき速度（６倍超）で増加している。ＳＣＣとＡＣとでは根本的な病因学因子および腫瘍発生が大幅に異なる。喫煙およびアルコール、頭頸部癌の病歴、ならびにヒト乳頭腫ウイルス感染がＳＣＣのリスク因子であり；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）および肥満がＡＣリスクの増加に関連している。ＳＣＣは、未変性の扁平上皮を起源とする前癌異形成病変から発症するのに対して、ＡＣの発症は、ＧＥＲＤに応答して生じる腸化生病変（バレット食道、ＢＥ）から開始される。
【００１１】
外科的切除に加えて、ＳＣＣ患者またはＡＣ患者のいずれかのための現在の標準的なケアは、シスプラチンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を用いた化学療法、ならびにオキサリプラチンおよびイリノテカンなどの他の薬剤との併用である。不運なことに、疾患の進行期の患者の大部分は、５年生存率が依然として１５％未満であるので、これらの処置から利益を得ることができず、より効果的な治療が強く望まれている。それ故、ＳＣＣおよびＡＣの根底にある分子の変化を同定し、２つのタイプの食道癌を区別するために分子シグネチャーを特徴付けることが急務である。Ａｂｂｅｓ  Ｂｅｌｋｈｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．の総説（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６（３）：１３４８−１３５８）は、臨床開発における標的療法をまとめており、食道ＳＣＣおよびＡＣにおける新規の治療標的の可能性について提案している。
【００１２】
食道癌の処置は進歩しているが、大きな課題も残されている。したがって、食道癌の処置および／または回復のための薬物の要求は依然として満たされておらず、緊急を要する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明は、食道癌（食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）が含まれる）の処置のためのカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルモジュレーター（ＣＲＡＣチャネル阻害剤など）の使用に関する。
【００１４】
本発明者らは、驚くべきことに、ＣＲＡＣチャネル阻害剤Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド（化合物（Ａ）、以下に示す）が食道癌（食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）が含まれる）に対して優れた活性を示すことを見出した。
【化１】
2020537655.tif 000003
【００１５】
１つの実施形態は、食道癌（ＥＳＣＣなど）の処置のためのＣＲＡＣチャネルモジュレーター（ＣＲＡＣチャネル阻害剤など）の使用である。好ましい実施形態は、食道癌（ＥＳＣＣなど）の処置のためのＣＲＡＣチャネル阻害剤である化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩の使用である。ＣＲＡＣチャネルモジュレーターを、ファーストライン治療またはセカンドライン治療として投与することができる。
【００１６】
別の実施形態は、被験体に有効量のＣＲＡＣチャネルモジュレーターを投与する工程を含む、被験体の食道癌を処置する方法である。１つの実施形態では、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターは、ＣＲＡＣチャネル阻害剤である。
【００１７】
好ましい実施形態は、被験体（好ましくは、ヒト被験体）に有効量の化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む、被験体（好ましくは、ヒト被験体）の食道癌を処置する方法である。
【００１８】
さらに別の実施形態は、被験体に有効量のＣＲＡＣチャネルモジュレーターを投与することによって食道癌を罹患した被験体（好ましくは、ヒト被験体）においてＣＲＡＣチャネルを調整する方法である。１つの好ましい実施形態では、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターは、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００１９】
さらに別の実施形態は、被験体に有効量のＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）を投与する工程を含む、被験体（好ましくは、ヒト被験体）において食道癌転移性細胞増殖を阻害（または抑制）する方法である。
【００２０】
本発明の１つの目的は、被験体の、特にヒト被験体の処置のための本明細書中に記載の使用に関する。
【００２１】
本発明の１つの目的は、食道癌の処置を意図する薬物の調製のための化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩の使用である。
【００２２】
本発明の１つの目的は、薬物が経口経路によって投与されることによって使用されることが意図される、食道癌の処置が意図される薬物の調製のための化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩の使用である。
【００２３】
１つの好ましい実施形態では、食道癌は食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である。
【００２４】
別の実施形態では、食道癌は食道腺癌（ＥＡＣ）である。
【００２５】
さらに別の実施形態では、被験体は、切除不能食道癌を罹患している。
【００２６】
１つの好ましい実施形態では、化合物（Ａ）を、化合物（Ａ）の塩酸塩として投与する。例えば、化合物（Ａ）を、Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド塩酸塩として投与することができる。
【００２７】
ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）を、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、または腹腔内経路によって被験体に投与することができる。１つの好ましい実施形態では、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターを経口投与する。
【００２８】
１つの実施形態では、ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）を、食道癌のためのファーストライン治療として投与する。
【００２９】
別の実施形態では、ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）を、食道癌のためのセカンドライン治療として投与する。
【００３０】
さらに別の実施形態では、本明細書中に記載のＣＲＡＣチャネルモジュレーターの使用において、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターを、抗癌処置、１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤、標的療法、または任意の組み合わせもしくは前述のうちのいずれかと組み合わせて使用する（共に投与するか、順次投与する）。
【００３１】
さらに別の実施形態では、本明細書中に記載の方法において、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターを、抗癌処置、１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤、標的療法、または任意の組み合わせもしくは前述のうちのいずれかと組み合わせて使用する（共に投与するか、順次投与する）。
【００３２】
適切な抗癌処置には、放射線療法が含まれる。適切な細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、および抗癌剤には、ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（ＣＰＴ−１１またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イクサベピロン）（天然または合成のいずれか）など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；ならびに代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）として販売）、およびエルロチニブ（ＯＳＩ−７７４としても公知）など）；血管形成阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；成長因子受容体に指向するＨｅｒ１／２阻害剤およびモノクローナル抗体（エルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）など）、ならびに他のプロテインキナーゼモジュレーターが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
さらに別の実施形態は、食道癌のファーストライン治療での使用に適切な化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３４】
さらに別の実施形態は、切除不能食道癌のセカンドライン治療での使用に適切な化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３５】
さらに別の実施形態は、食道癌転移性細胞増殖の阻害（または抑制）に適切な化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３６】
さらに別の実施形態は、ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（ＣＲＡＣチャネル阻害剤（好ましくは、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩）など）、および任意選択的な１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む、食道癌の処置のための医薬組成物である。
【００３７】
１つの好ましい実施形態では、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターは、化合物（Ａ）の塩酸（ＨＣｌ）塩である。
【００３８】
１つの実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、または抗癌剤をさらに含む。
【００３９】
１つの実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の抗癌処置、１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤、標的療法、または任意の組み合わせもしくは前述のうちのいずれかとの組み合わせにおいて有用である。ＣＲＡＣチャネルモジュレーターを、１つまたは複数の抗癌処置、１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤、標的療法、または任意の組み合わせもしくは前述のうちのいずれかと共にまたは順次使用することができる。
【００４０】
１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適切である。より好ましい実施形態では、経口投与のための医薬組成物におけるＣＲＡＣチャネルモジュレーターは、化合物（Ａ）の塩酸塩である。
【００４１】
別の実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩を、２５〜１０００ｍｇ、好ましくは２５〜８００ｍｇ、２５〜６００ｍｇ、２５〜４００ｍｇ、または２５〜２００ｍｇの用量で投与する。
【００４２】
さらに別の実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩を、５０〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜８００ｍｇ、５０〜６００ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、または５０〜２００ｍｇの用量で投与する。
【００４３】
１つの好ましい実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩を、１００〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜８００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、または１００〜２００ｍｇの用量で投与する。
【００４４】
別の実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩を、２５〜１０００ｍｇ／日、好ましくは５０〜５００ｍｇ／日の用量、より好ましくは１００〜４００ｍｇ／日の用量で投与する。
【００４５】
化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩を、単回用量または分割用量として投与する。
【００４６】
別の実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩を、１日１回投与する。
【００４７】
さらに別の実施形態では、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩を、１日２回投与する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１Ａ】図１Ａは、ビヒクルと比較した化合物Ａの実施例２に記載の腫瘍容積によって測定した抗腫瘍活性のグラフである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ビヒクルと比較した化合物Ａの実施例２に記載の腫瘍重量によって測定した抗腫瘍活性のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、主題が属する分野で一般的に理解されている意味を有する。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、このセクションに記載の定義が優先される。ＵＲＬまたは他のかかる識別子またはアドレスを参照する場合、かかる識別子は一般に変化し、インターネット上の特定の情報は出入りするが、インターネットを検索することによって同等の情報が見出されると理解される。その参照は、かかる情報が利用可能であり、かつ普及していることの証左である。
【００５０】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は例示および説明のみを目的としており、いかなる主題も制限しないと理解すべきである。別段の具体的な記載がない限り、本出願において、単数形の使用には複数形が含まれる。文脈上他の意味を明確に示さない限り、本明細書中で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には複数形が含まれることに注意しなければならない。本出願において、別段の記載が無い限り、「または」の使用は、「および／または」を意味する。さらに、用語「含まれること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形態（「〜が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「〜が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」など）の使用は、制限ではない。
【００５１】
標準的な化学用語および分子生物学用語の定義は、参考文献（Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ”ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ”のＡ巻（２０００）およびＢ巻（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋおよび”ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＣＥＬＬ  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ”（２００７），Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋが含まれるが、これらに限定されない）に見出される。別段の指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法は、本明細書中に開示の実施形態の範囲内にあることが意図される。
【００５２】
特定の定義が提供されていない限り、本明細書中に記載の分析化学、医学、および製薬化学と併せて使用される命名法、ならびにその実験手順および実験技術は、一般に使用されているものである。いくつかの実施形態では、化学分析、薬学的調製、製剤化、および送達、ならびに患者の処置のために標準的な技術を使用している。他の実施形態では、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために標準的な技術を使用している。一定の実施形態では、反応および生成技術を、製造者の仕様のキットを使用するか、本明細書中に記載のように実施する。前述の技術および手順を、一般に、従来の方法で、本明細書全体にわたって引用および議論されている種々の一般的でより具体的な参考文献に記載のように実施する。
【００５３】
さらに、本明細書中に記載のＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）およびその薬学的に許容され得る塩が含まれる）には、１つまたは複数の同位体が富化された原子（例えば、水素の重水素への置換）の存在のみが異なる化合物が含まれる。
【００５４】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、以下の哺乳動物クラスの任意のメンバーが含まれるが、これらに限定されない：ヒト、非ヒト霊長類（チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種など）；家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなど）；愛玩動物（ウサギ、イヌ、およびネコなど）；および実験動物（げっ歯類（ラット、マウス、およびモルモットなど）が含まれる）。非哺乳動物の例には、鳥類および魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に提供される方法、使用、および組成物の１つの好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００５５】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、本明細書中で使用される場合、疾患、障害、または容態の症状の緩和、寛解、または回復、さらなる症状の防止、症状の根底にある原因の回復または防止、疾患、障害、または容態の抑制（例えば、疾患、障害、または容態の発症の抑止）、疾患、障害、または容態の軽減、疾患、障害、または容態の退行、疾患、障害、または容態に原因する容態の軽減、または疾患、障害、または容態の症状の停止（予防的および／または治療的）が含まれる。
【００５６】
用語「ファーストライン治療」は、疾患のために最初に施される処置を指す。これは、標準的な一連の処置の一部であることが多い（手術後の化学療法および照射など）。単独で使用される場合、ファーストライン治療は、最良の処置として受け入れられている治療である。この治療では疾患が治癒しないか重篤な副作用を引き起こす場合、他の処置を付加するか、代わりに使用することができる。これは、導入療法、一次療法、および一次処置とも呼ばれる。
【００５７】
用語「セカンドライン治療」は、最初の処置（ファーストライン治療）の効果が不十分であるか、十分な有効性が得られなくなった場合に施される処置を指す。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、用語「標的タンパク質」は、本明細書中に記載の化合物（ＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質を調整することができる化合物など）によって結合することができるか、この化合物と相互作用することができるタンパク質またはタンパク質の一部を指す。一定の実施形態では、標的タンパク質はＳＴＩＭタンパク質である。他の実施形態では、標的タンパク質はＯｒａｉタンパク質であり、さらに他の実施形態では、化合物は、ＳＴＩＭタンパク質およびＯｒａｉタンパク質の両方を標的にする。
【００５９】
用語「ＳＴＩＭタンパク質」は、小胞体または原形質膜内に存在する任意のタンパク質を指し、ＣＲＡＣチャネルによる細胞へのカルシウム流入速度の増大を活性化する（ＳＴＩＭは、間質相互作用分子を指す）。本明細書中で使用される場合、「ＳＴＩＭタンパク質」には、哺乳動物ＳＴＩＭ−１（ヒトおよびげっ歯類（例えば、マウス）ＳＴＩＭ−１など）、キイロショウジョウバエＤ−ＳＴＩＭ、線虫Ｃ−ＳＴＩＭ、ガンビアハマダラカＳＴＩＭ、ならびに哺乳動物ＳＴＩＭ−２（ヒトおよびげっ歯類（例えば、マウス）ＳＴＩＭ−２など）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載のように、かかるタンパク質は、ストア作動性カルシウム流入もしくはその調整、細胞質カルシウムの緩衝化および／または細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）中のカルシウムレベルの調整または前述のストア中への、ストアの範囲内での、もしくはストアからのカルシウムの移動に関連し、関与し、そして／または提供するものとして特定されている。
【００６０】
「活性化する」または「活性化」は、ＳＴＩＭタンパク質がＣＲＡＣチャネルによる細胞中へのカルシウム流を情報制御するか、刺激するか、増強するか、そうでなければ容易にする能力を意味すると認識されるであろう。直接または間接的な分子相互作用によってＳＴＩＭタンパク質とＣＲＡＣチャネルとの間にクロストークが生じ得ることが想定される。適切には、ＳＴＩＭタンパク質は、ＣＲＡＣチャネルに関連するか、ごく接近している膜貫通タンパク質である。
【００６１】
ＳＴＩＭ１は、ＣＲＡＣチャネル活性化の不可欠な構成要素であることが当該分野で知られている。本発明者らにより、ＳＴＩＭ１およびＳＴＩＭ２が一定のＥＳＣＣ細胞株中で発現されることが観察された。さらに、ＣＲＡＣＭ１／Ｏｒａｉ１およびＣＲＡＣＭ３／Ｏｒａｉ３は、一定のＥＳＣＣ細胞株で過剰に発現される。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望まないが、ＣＲＡＣおよびＳＴＩＭタンパク質は、以下の様式でＥＳＣＣ細胞における増殖経路の活性化に寄与する可能性がある：（ｉ）ＥＳＣＣ細胞におけるＳＴＩＭの過剰な調節異常により、ＳＴＩＭの原形質膜蓄積が不正確になること、および（ｉｉ）原形質膜で、ＳＴＩＭがＣＲＡＣを活性化し（直接または間接的な相互作用による）、それにより、細胞中へのカルシウムインフラックスが過剰になり、転写が促進され、ＥＳＣＣ細胞が増殖し、浸潤するようになる。それ故、ＣＲＡＣチャネルまたはＳＴＩＭ経路の阻害は、ＥＳＣＣの有効な処置方法である。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「Ｏｒａｉタンパク質」には、Ｏｒａｉ１（ＷＯ０７／０８１，８０４号に記載の配列番号１）、Ｏｒａｉ２（ＷＯ０７／０８１，８０４号に記載の配列番号２）、またはＯｒａｉ３（ＷＯ０７／０８１，８０４号に記載の配列番号３）が含まれる。Ｏｒａｉ１核酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ−０３２７９０に対応し、Ｏｒａｉ２核酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＢＣ０６９２７０に対応し、Ｏｒａｉ３核酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ−１５２２８８に対応する。本明細書中で使用される場合、Ｏｒａｉは、Ｏｒａｉ遺伝子のうちのいずれか１つを指す（例えば、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、およびＯｒａｉ３（ＷＯ０７／０８１，８０４号の表Ｉを参照のこと））。本明細書中に記載のように、かかるタンパク質は、ストア作動性カルシウム流入もしくはその調整、細胞質カルシウムの緩衝化および／または細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）中のカルシウムレベルの調整または前述のストア中への、ストアの範囲内での、もしくはストアからのカルシウムの移動に関連し、関与し、そして／または提供するものとして特定されている。別の実施形態では、Ｏｒａｉタンパク質を、タグ分子、ほんの一例として、酵素断片、タンパク質（例えば、ｃ−ｍｙｃまたは他のタグタンパク質またはその断片）、酵素タグ、蛍光タグ、フルオロフォアタグ、発色団タグ、ラマン活性化タグ、化学発光タグ、量子ドットマーカー、抗体、放射性タグ、またはその組み合わせで標識することができる。
【００６３】
用語「断片」または「誘導体」は、タンパク質（例えば、ＳＴＩＭ、Ｏｒａｉ）について言及する場合、少なくとも１つのアッセイにおいて未変性タンパク質（複数可）と本質的に同一の生物学的な機能または活性を保持するタンパク質またはポリペプチドを意味する。例えば、言及したタンパク質の断片または誘導体は、例えば、カルシウムインフラックスアッセイによって決定したところ、未変性タンパク質の活性の少なくとも約５０％、未変性タンパク質の活性の少なくとも７５％または少なくとも約９５％を保持していることが好ましい。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、「回復」は、疾患もしくは容態の改善または疾患もしくは容態に関連する症状の少なくとも一部の軽減を指す。本明細書中で使用される場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害、または容態の症状の回復は、化合物または組成物の投与に寄与するか関連する永続的または一時的、持続的または一過性の、重症度の任意の低下、発症の遅延、進行の遅滞、または持続時間の短縮を指す。
【００６５】
用語「調整する」は、本明細書中で使用される場合、標的タンパク質の活性を変化させために（ほんの一例として、標的の活性を阻害するため、または標的の活性を制限または低下させるためが含まれる）、標的タンパク質と直接または間接的に相互作用することを意味する。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「モジュレーター」は、標的（例えば、標的タンパク質）の活性を変化させる化合物を指す。例えば、いくつかの実施形態では、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下での活性の規模と比較して、標的の一定の活性の規模を増加または減少させる。一定の実施形態では、モジュレーターは、標的の１つまたは複数の活性の規模を減少させる阻害剤であり、一定の実施形態では、阻害剤は、標的の１つまたは複数の活性を完全に防止する。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、細胞内カルシウムに関連する「調整」は、細胞内カルシウムの任意の変化または調整（細胞質および／または細胞内カルシウム貯蔵オルガネラ（例えば、小胞体）中のカルシウム濃度の変化、または細胞中への、細胞から、および細胞の範囲内でのカルシウム流動態の変化が含まれるが、これらに限定されない）を指す。態様では、調整は低下を指す。
【００６８】
ＳＯＣチャネル活性またはＣＲＡＣチャネル活性を「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」、これらの活性の「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、またはこれらの活性の「阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ストア作動性カルシウムチャネル活性またはカルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性の阻害を指す。
【００６９】
製剤、組成物、または成分に関連する用語「許容され得る」は、本明細書中で使用される場合、治療される被験体の全身健康に持続的な有害作用を持たないことを意味する。
【００７０】
「薬学的に許容され得る」は、本明細書中で使用される場合、化合物の生物学的な活性または性質を抑止せず、かつ比較的無毒性である材料（担体または希釈剤など）を指す（すなわち、望ましくない生物学的影響を生じたり、組成物中に含まれる組成物のいかなる成分とも有害な様式で相互作用したりせずに個体に材料が投与される）。
【００７１】
本発明の一部を形成する薬学的に許容され得る塩には、無機塩基由来の塩（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎなど）；有機塩基の塩（Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミンなど）；アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノールのようなキラル塩基、天然アミノ酸の塩（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、リジン、アルギニン、およびセリンなど）；本発明の化合物の、ハロゲン化アルキルおよびアルキルスルファート（ＭｅＩおよび（Ｍｅ）２ＳＯ４など）との第四級アンモニウム塩、非天然アミノ酸の塩（Ｄ−異性体または置換アミノ酸など）；グアニジン、置換グアニジン（ここで、置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニルから選択される）、アンモニウム塩または置換アンモニウム塩、およびアルミニウム塩が含まれる。塩には、適切な場合、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩である、酸付加塩が含まれ得る。薬学的に許容され得る溶媒和物は、水和物であり得るか、アルコールなどの他の結晶化溶媒を含み得る。
【００７２】
用語「医薬組成物」は、１つまたは複数の他の化学成分（担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤など）と共にＣＲＡＣチャネルモジュレーターを含む組成物を指す。
【００７３】
本発明の化合物および医薬組成物を、種々の投与経路（静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺、および局所への投与が含まれるが、これらに限定されない）によって投与することができる。
【００７４】
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書中で使用される場合、治療される疾患または容態の１つまたは複数の症状をある範囲まで軽減するのに十分な薬剤または化合物の投与量を指す。結果は、疾患の兆候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生体システムの任意の他の望ましい変化である。例えば、治療で使用される「有効量」は、病徴を臨床的に有意に減少させるために必要な本発明の化合物の量である。いくつかの実施形態では、任意の個別の症例における適切な「有効」量を、用量漸増研究などの技術を使用して判定する。
【００７５】
用語「増強する」または「増強」は、本明細書中で使用される場合、効力または所望の効果の持続時間のいずれかの増加または延長を意味する。したがって、治療剤の効果の増強に関して、用語「増強」は、効力または持続時間（システムに対する他の治療剤の効果）のいずれかを増加または延長させる能力を指す。「増強有効量」は、本明細書中で使用される場合、所望のシステムにおける別の治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。
【００７６】
用語「担体」は、本明細書中で使用される場合、細胞または組織への化合物の組み込みを容易にする比較的無毒の化学物質または薬剤を指す。
【００７７】
用語「希釈剤」は、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される化学物質を指す。いくつかの実施形態では、希釈剤は、より安定な環境を提供するので、化合物を安定化させるために使用される。緩衝液に溶解される塩（ｐＨの調節または維持もする）は、希釈剤（リン酸緩衝生理食塩水が含まれるが、これらに限定されない）として利用される。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、「細胞内カルシウム」は、細胞内での位置が特定されない細胞内に存在するカルシウムを指す。対照的に、カルシウムに関する「サイトゾル」または「細胞質」は、細胞質内に存在するカルシウムを指す。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、細胞内カルシウムに対する効果は、細胞内カルシウムの任意の態様の任意の変化（細胞内カルシウムのレベルおよび位置ならびに細胞または細胞内カルシウムストアまたはオルガネラ中への、前述のストアまたはオルガネラからの、もしくは前述のストアまたはオルガネラの範囲内でのカルシウムの移動の変化が含まれるが、これらに限定されない）である。例えば、いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムに対する効果は、性質（例えば、動態、感受性、速度、振幅、および電気生理学的特徴など）、細胞またはその一部で生じるカルシウムのフラックスまたは移動の変化である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムに対する効果は、任意の細胞内カルシウム調整プロセス（ストア作動性カルシウム流入、サイトゾルカルシウムの緩衝化、ならびに細胞内カルシウムストア中のカルシウムレベル、または前述のストア中への、前述のストアからの、もしくは前述のストアの範囲内でのカルシウムの移動が含まれる）の変化である。これらの態様のうちのいずれかは、種々の方法（カルシウムまたは他のイオン（特に、陽イオン）レベル、カルシウムまたは他のイオン（特に、陽イオン）の移動、カルシウムまたは他のイオン（特に、陽イオン）レベルの周期的変動、カルシウムまたは他のイオン（特に、陽イオン）のフラックスの動態、および／または膜を介したカルシウムまたは他のイオン（特に、陽イオン）の輸送の評価が含まれるが、これらに限定されない）で評価される。変化は、統計的に有意な任意のかかる変更である。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、試験細胞および対照細胞中の細胞内カルシウムが異なると言われる場合、かかる相違は統計的有意差である。
【００８０】
細胞内カルシウムの調整は、細胞内カルシウムの任意の変化または調節（細胞質および／または細胞内カルシウム貯蔵オルガネラ（例えば、小胞体）中のカルシウムの濃度またはレベルの変化、細胞または細胞内カルシウムストアもしくはオルガネラ中への、前述の細胞またはストアもしくはオルガネラからの、および前述の細胞またはストアもしくはオルガネラの範囲内へのカルシウムの移動の変化、細胞の範囲内のカルシウムの位置の変化、ならびに細胞中への、細胞からの、および細胞の範囲内でのカルシウムフラックスの動態もしくは他の性質の変化が含まれるが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、ストア作動性カルシウム流入、サイトゾルカルシウムの緩衝化、細胞内カルシウムストアまたはオルガネラ中のカルシウムレベル、または前述のストアまたはオルガネラ中への、前述のストアまたはオルガネラからの、または前述のストアまたはオルガネラの範囲内でのカルシウムの移動、および／または基底もしくは静止期のサイトゾルカルシウムレベルの変化または調節（例えば、低減または阻害）を含む。細胞内カルシウムの調整は、受容体介在性イオン（例えば、カルシウム）の移動、セカンドメッセンジャー作動型イオン（例えば、カルシウム）の移動、カルシウムの細胞中へのインフラックスもしくは細胞からのエフラックス、および／またはイオン（例えば、カルシウム）の細胞内区画（例えば、エンドソームおよびリソソームが含まれる）中への取り込みもしくは細胞内区画からの放出の変化または調節を含む。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、タンパク質間の関係および細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の態様に関する「〜に関与する」は、細胞中のタンパク質の発現または活性が低減するか、変化するか、消失するときに、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の１つまたは複数の態様が付随するか関連して低減、変化、または消失することを意味する。かかる発現または活性の変化または低減は、タンパク質をコードする遺伝子の発現の変化またはタンパク質レベルの変化によって生じる。したがって、細胞内カルシウムの態様（例えば、ストア作動性カルシウム流入など）の態様に関与するタンパク質は、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の態様を提供するか関与するタンパク質である。例えば、ストア作動性カルシウム流入を提供するタンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質である。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、カルシウムチャネルの構成要素であるタンパク質は、チャネルを形成する多タンパク質複合体に関与するタンパク質である。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、細胞中への「陽イオン流入」または「カルシウム流入」は、細胞内の位置（細胞質など）中へのまたは細胞内オルガネラもしくは貯蔵部位の内腔中への陽イオン（カルシウムなど）の流入を指す。したがって、いくつかの実施形態では、陽イオン流入は、例えば、細胞外媒体または細胞内オルガネラもしくは貯蔵部位から細胞質中への陽イオンの移動、または細胞質もしくは細胞外媒体から細胞内オルガネラもしくは貯蔵部位中への陽イオンの移動である。細胞内オルガネラもしくは貯蔵部位から細胞質中へのカルシウムの移動を、オルガネラまたは貯蔵部位からの「カルシウム放出」とも呼ぶ。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、「免疫細胞」には、免疫系細胞および免疫応答において機能または活性を果たす細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、形質細胞、白血球、抗原提示細胞、およびナチュラルキラー細胞などであるが、これらに限定されない）が含まれる。
【００８５】
「ストア作動性カルシウム流入」または「ＳＯＣＥ」は、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出が原形質膜を横切るイオンインフラックスと協調される機序を指す。
【００８６】
細胞カルシウムホメオスタシスは、細胞内カルシウムのレベルおよび移動の調節に関与する制御システムの総括の結果である。細胞カルシウムホメオスタシスは、少なくともその一部が、カルシウム結合ならびに原形質膜を横切る細胞中へのおよび細胞からのならびに細胞の範囲内でのカルシウムの移動、細胞内オルガネラ（例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア、およびエンドサイトーシスオルガネラ（エンドソームおよびリソソームが含まれる）が含まれる）の膜を横切るカルシウムの移動によって達成される。
【００８７】
細胞膜を横切るカルシウムの移動は、特殊タンパク質によって行われる。例えば、細胞外間隙由来のカルシウムは、種々のカルシウムチャネルおよびナトリウム／カルシウム交換輸送体を介して細胞に進入し、カルシウムポンプおよびナトリウム／カルシウム交換輸送体によって細胞から能動的に押し出される。カルシウムはまた、イノシトール三リン酸またはリアノジン受容体を介して内部ストアから放出され、カルシウムポンプによってこれらのオルガネラによって取り込まれる可能性が高い。
【００８８】
カルシウムは、いくつかの一般的なチャネルクラスのうちのいずれか（電位作動型カルシウム（ＶＯＣ）チャネル、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルが含まれるが、これらに限定されない）および逆モードで作動するナトリウム／カルシウム交換輸送体によって細胞に進入する。ＶＯＣチャネルは、膜脱分極によって活性化され、このチャネルは神経細胞および筋細胞のような興奮性細胞で認められ、大部分の非興奮性細胞中では認められない。いくつかの条件下では、Ｃａ２＋はまた、逆モードで作動するＮａ＋−Ｃａ２＋交換輸送体を介して細胞に進入する。
【００８９】
エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを介して細胞外媒体からカルシウムを取り込む別のプロセスを提供する。さらに、いくつかの細胞（例えば、外分泌細胞）は、エキソサイトーシスを介してカルシウムを放出する。
【００９０】
サイトゾルカルシウム濃度は、哺乳動物細胞において通常はおよそ０．１μＭと推定される静止期レベルに厳格に制御されているのに対して、細胞外カルシウム濃度は、典型的には、約２ｍＭである。この厳格な制御により、原形質膜および細胞内オルガネラ膜を横切る一過性のカルシウム流を介した細胞中へのおよび細胞の範囲内でのシグナル伝達が容易になる。細胞中には細胞内カルシウムシグナルを形作り、静止期の低い細胞質カルシウム濃度を維持するのに役立つ細胞内カルシウム輸送系および緩衝系が多数存在する。静止期の細胞では、基底カルシウムレベルの維持に関与する主な構成要素は、小胞体および原形質膜におけるカルシウムポンプおよびカルシウム漏出である。静止期サイトゾルカルシウムレベルの妨害により、かかるシグナルが伝達され、いくつかの細胞プロセスが欠損する。例えば、細胞増殖は、カルシウムシグナル伝達配列の延長を伴う。他の細胞プロセスには、分泌、シグナル伝達、および受精が含まれるが、これらに限定されず、カルシウムシグナル伝達を伴う。
【００９１】
ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する細胞表面受容体は、細胞内および細胞外の供給源からサイトゾルＣａ２＋シグナルを生成する。初期の一過性の［Ｃａ２＋］ｉ（細胞内カルシウム濃度）の上昇は小胞体（ＥＲ）からのＣａ２＋の放出に起因し、この放出は、ＰＬＣ生成物であるイノシトール−１，４，５−三リン酸（Ｐ３）によって誘発され、このＰ３はＥＲ中でＩＰ３受容体を操作する（Ｓｔｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３０６，６７−６９，１９８３）。その後の原形質膜を横切る持続的なＣａ２＋流入期が、原形質膜中の固有のストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル（免疫細胞の場合、ＳＯＣチャネルは、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルである）を介して保証される。ストア作動型Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）は、Ｃａ２＋ストア自体の使用によってストアへの補充を補助するように原形質膜中のＣａ２＋チャネルを活性化するプロセスである（Ｐｕｔｎｅｙ，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，７，１−１２，１９８６；Ｐａｒｅｋｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７５７−８１０；２００５）。ＳＯＣＥは、単純にストアを補充するためにＣａ２＋を提供するだけでなく、それ自体が持続的にＣａ２＋シグナルを生成し、遺伝子発現、細胞代謝、およびエキソサイトーシスなどの不可欠な機能を調節する（Ｐａｒｅｋｈ  ａｎｄ  Ｐｕｔｎｅｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５，７５７−８１０（２００５）。
【００９２】
リンパ球および肥満細胞では、抗原またはＦｃ受容体が活性すると、細胞内ストアからＣａ２＋が放出され、原形質膜中のＣＲＡＣチャネルを介してＣａ２＋が流入する。その後の細胞内Ｃａ２＋の上昇により、カルシニューリン（転写因子ＮＦＡＴを制御するホスファターゼ）が活性化される。静止期細胞では、ＮＦＡＴはリン酸化されて細胞質中に存在するが、カルシニューリンによって脱リン酸化されたときにＮＦＡＴは核に移動し、刺激条件および細胞型に応じて異なる遺伝子プログラムを活性化する。感染への応答および移植片拒絶中に、ＮＦＡＴは、「エフェクター」Ｔ細胞の核内の転写因子ＡＰ−１（Ｆｏｓ−Ｊｕｎ）と提携し、それにより、サイトカイン遺伝子（Ｔ細胞増殖を制御する遺伝子）および活性な免疫応答を編成する他の遺伝子をトランス活性化する（Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９７；１５：７０７−４７）。対照的に、自己抗原を認識するＴ細胞では、ＮＦＡＴは、ＡＰ−１の非存在下で活性化され、自己免疫応答を抑制する「アネルギー」としても公知の転写プログラムを活性化する（Ｍａｃｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｃｅｌｌ．２００２  Ｊｕｎ．１４；１０９（６）：７１９−３１）。自己反応性エフェクターＴ細胞によって媒介される自己免疫を抑制する制御性Ｔ細胞として公知のＴ細胞のサブクラスでは、ＮＦＡＴは転写因子ＦＯＸＰ３と提携して抑制機能を担う遺伝子を活性化する（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６  Ｊｕｌ．２８；１２６（２）：３７５−８７；Ｒｕｄｅｎｓｋｙ  Ａ  Ｙ，Ｇａｖｉｎ  Ｍ，Ｚｈｅｎｇ  Ｙ．Ｃｅｌｌ．２００６  Ｊｕｌ．２８；１２６（２）：２５３−２５６）。
【００９３】
小胞体（ＥＲ）は、種々のプロセスを実行する。ＥＲは、アゴニスト感受性のＣａ２＋ストアおよびシンクの両方の役割を果たし、その内腔でタンパク質の折りたたみ／プロセシングが起こる。それ故、多数のＣａ２＋依存性シャペロンタンパク質は、新規に合成されたタンパク質が正確に折りたたまれて、適切な目的地に送られることを確実にする。ＥＲはまた、小胞輸送、ストレスシグナルの放出、コレステロール代謝の制御、およびアポトーシスに関与する。これらのプロセスの多くは腔内Ｃａ２＋を必要とし、タンパク質折りたたみ、ＥＲストレス応答、およびアポトーシスは全て長期間のＥＲのＣａ２＋枯渇によって誘導される可能性が高い。Ｃａ２＋の供給源としてのその役割のために、刺激後にＥＲのＣａ２＋含有量が低下することは明確である。しかし、ＥＲ機能を完全に保存するために、Ｃａ２＋含有量が低すぎるほど低下しないか、低いレベルを維持することが不可欠である。したがって、ＥＲへのＣａ２＋の補充は、全ての真核細胞における中心的プロセスである。ＥＲのＣａ２＋含有量の低下が原形質膜中のストア作動性Ｃａ２＋チャネルを活性化させるので、このＣａ２＋流入経路の主な機能は、適切なタンパク質の合成および折りたたみに必要なＥＲのＣａ２＋レベルの維持であると考えられる。しかし、ストア作動性Ｃａ２＋チャネルは、他の重要な役割を有する。
【００９４】
ストア作動性カルシウム流入は、肥満細胞中でストアを空にするプロセスによってＣａ２＋電流が活性化されることが証明された電気生理学的研究によって理解され、この電流は、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋電流またはＩＣＲＡＣと呼ばれている。ＩＣＲＡＣは、非電位活性化型であり、内向き整流性であり、かつＣａ２＋に顕著な選択性を示す。ＩＣＲＡＣは、主に造血を起源とするいくつかの細胞型で見出される。ＩＣＲＡＣは、ストア作動性電流のみではなく、現在、ストア作動性インフラックスが細胞型によって異なる性質を有するＣａ２＋透過性チャネルのファミリーを含むことが明らかである。ＩＣＲＡＣは、報告された最初のストア作動性Ｃａ２＋電流であり、依然としてストア作動性インフラックス研究のための一般的なモデルである。
【００９５】
処置方法および使用
本明細書中に記載の処置方法および使用では、１つまたは複数のさらなる活性薬剤を、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩と共に投与することができる。例えば、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたは複数の抗癌処置（化学療法、放射線療法、生物療法、骨髄移植、幹細胞移植、または任意の他の抗癌治療など）、または単独または組み合わせた１つまたは複数の細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、もしくは抗癌剤、または標的療法（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（フルダラビン、シスプラチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、またはドキソルビシンなど）；アルキル化剤（シクロホスファミドなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（ＣＰＴ−１１またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イクサベピロン）（天然または合成のいずれか）など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；ならびに代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）；他のチロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）として販売）、およびエルロチニブ（ＯＳＩ−７７４としても公知）など）；血管形成阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；成長因子受容体に指向するＨｅｒ１／２阻害剤、チェックポイントキナーゼ阻害剤、およびモノクローナル抗体（エルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）など）；ＣＤ２０モノクローナル抗体（リツキシマブ、ウブリキシツマブ（ＴＧＲ−１１０１）、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ；Ｉｎｔｒａｃｅｌ）、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＧＡ１０１（オビヌツズマブ）、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ、ＬＹ２４６９２９８、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，Ｍｅｎｔｒｉｋ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＲＯ１３１９２１、トシツモマブ、ベルツズマブ（ｈＡ２０、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、イブリツモマブ−チウキセタン、ＢＬＸ−３０１（Ｂｉｏｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、およびＰＲＯ７０７６９（ＷＯ２００４／０５６３１２号に記載）など）；他のＢ細胞ターゲティングモノクローナル抗体（ベリムマブなど）、アタシセプトまたは融合タンパク質（ブリシビモドおよびＢＲ３−Ｆｃなど）、他のモノクローナル抗体（アレムツズマブなど）、ならびに他のプロテインキナーゼモジュレーターなどであるが、これらに限定されない）との組み合わせ（共にまたは順次投与する）において有用である。
【００９６】
本明細書中に記載の処置方法および使用には、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩と共に投与すべき１つまたは複数のさらなる活性薬剤の使用も含まれる。例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶ  ＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビンの多分割投与）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶ  ＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶ  ＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））；ヨウ素−１３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびエトポシド）。
【００９７】
ＣＲＡＣモジュレーター（化合物（Ａ）およびその薬学的に許容され得る塩が含まれる）はまた、１つまたは複数のステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、または免疫選択性抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）との組み合わせ（共にまたは順次投与する）において有用である。
【００９８】
本発明によれば、ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）を、上記の病態のうちの１つに有用な１つまたは複数の他の活性成分（例えば、制吐剤、鎮痛剤、抗炎症剤、または抗悪液質剤）と組み合わせて投与することもできる。
【００９９】
ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）を放射線処置と組み合わせることも可能である。
【０１００】
ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）を、手術（手術前、手術後、または手術中が含まれる）と組み合わせることも可能である。
【０１０１】
これらの処置を、同時、個別、順次、および／または時間的に間隔を開けて施すことができる。
【０１０２】
ＣＲＡＣモジュレーター
ＣＲＡＣモジュレーターは、当該分野で公知の任意のものであり得る（国際公開番号ＷＯ２０１１／０４２７９８号（本明細書中で参考として援用される）に記載のものなど）。ＣＲＡＣモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）は、ストア作動性カルシウム流入を阻害し、ＳＯＣＥ単位のアセンブリを妨害し、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を変化させ、ＳＴＩＭ１のＯｒａｉ１との機能的相互作用を変化させることができる。ＣＲＡＣチャネルモジュレーターはＳＯＣチャネル細孔遮断薬であり、ＣＲＡＣチャネル細孔遮断薬である。
【０１０３】
本明細書中に記載の化合物は、細胞内カルシウムを調整し、細胞内カルシウムの調整に有益な効果が得られる疾患、障害、または容態の処置で用いられる。１つの実施形態では、本明細書中に記載の発明の化合物は、ストア作動性カルシウム流入を阻害する。１つの実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調整することができる本発明の化合物は、ＳＯＣＥ単位のアセンブリを妨害する。別の実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調整することができる本発明の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を変化させる。１つの実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調整することができる本発明の化合物は、ＳＴＩＭ１のＯｒａｉ１との機能的相互作用を変化させる。他の実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調整することができる本発明の化合物は、ＳＯＣチャネル細孔遮断薬である。他の実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調整することができる本発明の化合物は、ＣＲＡＣチャネル細孔遮断薬である。
【０１０４】
１つの態様では、細胞内カルシウムレベルを調整することができる本発明の化合物は、活性化ＳＯＣチャネルに直接関連する電気生理学的電流（ＩＳＯＣ）を阻害する。１つの態様では、細胞内カルシウムレベルを調整することができる化合物は、活性化ＣＲＡＣチャネルに直接関連する電気生理学的電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
【０１０５】
化合物（Ａ）（Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド）およびその塩を、国際出願番号ＷＯ２０１１／０４２７９８号に記載のように調製することができる。
【０１０６】
化合物（Ａ）およびその塩は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体中のタンパク質の少なくとも一部の活性を調整するか、前述の少なくとも一部の相互作用を調整するか、前述の少なくとも一部に結合するか、前述の少なくとも一部と相互作用する。１つの実施形態では、本明細書中に記載の発明の化合物は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体中のタンパク質の少なくとも一部の活性を調整するか、前述の少なくとも一部の相互作用を調整するか、前述の少なくとも一部に結合するか、前述の少なくとも一部と相互作用する。１つの実施形態では、本明細書中に記載の発明の化合物は、機能的なストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。別の実施形態では、本明細書中に記載の発明の化合物は、活性化ストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。さらなる実施形態では、ストア作動性カルシウムチャネル複合体は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体である。
【０１０７】
医薬組成物
医薬組成物は、ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（好ましくは、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩などのＣＲＡＣチャネル阻害剤）および任意選択的な１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含み得る。
【０１０８】
１つの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量のＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）を含む。医薬組成物は、１つまたは複数の本明細書中に記載のさらなる有効成分を含み得る。
【０１０９】
薬学的担体および／または賦形剤を、希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤、制御放出マトリックス、着色剤、香味料、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および前述のいずれかの任意の組み合わせから選択することができる。
【０１１０】
医薬組成物を、単独または１つまたは複数の他の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。必要に応じて、ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（複数可）および他の薬剤（複数可）を、混合して調製物にすることができるか、個別または同時に組み合わせて使用するために、両方の成分を個別の調製物に製剤化することができる。
【０１１１】
医薬組成物を、１つまたは複数の活性薬剤と共に、または順次投与することができる。必要に応じて、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターおよび他の薬剤（複数可）を同時投与することができるか、両方の構成要素を組み合わせとして使用するために順次投与することができる。
【０１１２】
本明細書中に記載のＣＲＡＣチャネルモジュレーターおよび医薬組成物を、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターを作用部位に送達させることができる任意の経路（経口、鼻腔内、局所（例えば、経皮）、十二指腸内、非経口（静脈内、動脈内、筋肉内、血管内、腹腔内、または注射もしくは注入が含まれる）、皮内、乳房内、髄腔内、眼内、眼球後、肺内（例えば、エアロゾル化薬物）もしくは皮下（長期放出のためのデポー投与、例えば、脾膜、脳、または角膜への包埋が含まれる）、舌下、肛門、直腸、膣、または外科的移植（例えば、脾膜、脳、または角膜への包埋）など）によって投与することができる。
【０１１３】
医薬組成物を、固体、半固体、液体、または気体の形態で投与することができるか、乾燥粉末（凍結乾燥形態など）であってよい。医薬組成物を、送達に都合の良い形態で包装することができる（例えば、カプセル、サシェ、カシェ、ゼラチン、ペーパー、錠剤、坐剤、ペレット、丸薬、トローチ、およびロゼンジなどの固体投薬形態が含まれる）。包装のタイプは、一般に、所望の投与経路に依存するであろう。経皮製剤であるような植込み型徐放製剤も意図される。
【０１１４】
医薬組成物は、例えば、経口投与に適切な形態（錠剤、カプセル、丸薬、散剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤など）、非経口注射に適切な形態（滅菌溶液、懸濁剤、または乳剤など）、局所投与に適切な形態（軟膏もしくはクリームなど）、または直腸投与に適切な形態（坐剤など）であり得る。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適切な単位投薬形態であり得る。
【０１１５】
経口固体投薬形態は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８９，“Ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｉｎｃｌｕｄｅ  ｔａｂｌｅｔｓ，ｃａｐｓｕｌｅｓ，ｐｉｌｌｓ，ｔｒｏｃｈｅｓ  ｏｒ  ｌｏｚｅｎｇｅｓ，ａｎｄ  ｃａｃｈｅｔｓ  ｏｒ  ｐｅｌｌｅｔｓ”に記載されている。また、リポソームカプセル化またはプロテノイドカプセル化を使用して、組成物を製剤化することができる（例えば、米国特許第４，９２５，６７３号で報告されたプロテノイドミクロスフェアなど）。リポソームカプセル化は、種々のポリマーを用いて誘導体化されたリポソームを含み得る（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号）。医薬組成物は、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターおよび胃内での分解から保護し、生物学的に活性な材料を腸内に放出させる不活性成分を含み得る。
【０１１６】
ＣＲＡＣチャネルモジュレーター（化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩など）の投与量は、処置される哺乳動物、障害または容態の重症度、投与率、化合物の体内動態、および担当医の裁量に依存する。しかし、有効投薬量は、単回用量または分割用量で約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量であろう。有効量の本発明の化合物を、単回用量または複数回用量（例えば、２回または３回／日）のいずれかで投与することができる。
【０１１７】
用語「同時投与」、「〜と組合わせて投与する」、およびこれらの文法上の等価物は、本明細書中で使用される場合、２つまたはそれを超える薬剤の両方および／またはこれらの代謝産物が動物内に同時に存在するような２つまたはそれを超える薬剤の被験体への投与を含む。同時投与には、個別の組成物での同時期の投与、個別の組成物での異なる時間の投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
【０１１８】
より好ましくは、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターは、化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩である。１つの好ましい実施形態では、化合物（Ａ）は、その塩酸塩の形態である（例えば、Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド塩酸塩）。例えば、１つの実施形態では、医薬組成物は、Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド塩酸塩を含む。
【０１１９】
本発明のさらなる実施形態は、治療有効量の本明細書中に記載の医薬組成物を必要とする被験体（好ましくは、ヒト被験体）に投与する工程を含む、食道癌を処置する方法に関する。
【０１２０】
本発明のさらなる実施形態は、食道癌（食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）または食道腺癌（ＥＡＣ）など）を処置するための医薬の作製のための本明細書中に記載の医薬組成物の使用に関する。
【０１２１】
本明細書中に記載の以下の一般的な方法論は、ＣＲＡＣチャネルモジュレーター使用の様式およびプロセスを提供し、この方法論は、本発明を制限するよりもむしろ例示している。本発明の目的を達成し、それを果たすために、提供した方法論のさらなる修正およびさらなる新規の方法も考えることができる。したがって、本明細書によって定義される本発明の主旨および範囲内にある他の実施形態が存在し得ると理解すべきである。
【０１２２】
投与経路
本発明の方法および使用では、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターおよび医薬組成物を、種々の経路で投与することができる。例えば、ＣＲＡＣチャネルモジュレーターおよび医薬組成物は、注射または経口、経鼻、経皮、もしくは他の投与形態（例えば、静脈内、皮内、筋肉内、乳房内、腹腔内、髄腔内、眼内、眼球後、肺内（例えば、エアロゾル化薬物）もしくは皮下注射（長期放出のためのデポー投与、例えば、脾膜、脳、または角膜への包埋が含まれる）、舌下、肛門、もしくは膣投与、または外科的移植（例えば、脾膜、脳、または角膜への包埋）が含まれる）のためのものであり得る。処置は、一定期間にわたる単回用量または複数回用量からなり得る。一般に、本発明の方法は、上記のように、有効量のＣＲＡＣチャネルモジュレーターを１つまたは複数の薬学的に許容され得る希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、および／または担体と共に投与する工程を含む。
【０１２３】
本発明を、ここに、生物学的実施例によってさらに例示する。
【０１２４】
実施例
食道癌への化合物（Ａ）の効果を示す生物学的評価
実施例１
種々のヒトＥＳＣＣ細胞株における化合物（Ａ）の抗増殖効果（ＭＴＴアッセイ）
ＥＳＣＣ細胞株（ＫＹＳＥ−３０、ＫＹＳＥ−１５０、ＫＹＳＥ−７９０、およびＫＹＳＥ−７０）を９６ウェルプレートにプレートし、所望の濃度の化合物Ａと４８〜７２時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）を添加した。プレートを振盪機上に５分間置いてホルマザンと混合し、分光光度計にて５６０ｎＭでの光学密度を測定した。データを、ＩＣ５０濃度の計算のためにＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してプロットした。
【０１２５】
結果：この細胞生存度分析での化合物（Ａ）についてのＩＣ５０値は、以下の表に示すとおりである。        
【０１２６】
【表１】
2020537655.tif 000004
【０１２７】
実施例２
食道癌異種移植片における化合物（Ａ）の抗腫瘍効果。
化合物（Ａ）の抗腫瘍効果を、ＫＹＳＥ−１５０マウス異種移植片モデルにおいて判定した。簡潔に述べれば、１０６個の細胞を、側腹部に注射した。マウスを体重に応じて５匹から構成される２群にランダム化した。腫瘍細胞注射の１週間後、マウスに、ビヒクルまたは２０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）のいずれかを２日毎に２週間腹腔内投与した。研究期間の終了時に、動物を屠殺し、腫瘍を採取した。
【０１２８】
試験した用量で、化合物（Ａ）は、ビヒクル処置した対照群と比較して腫瘍成長を有意に減少させた。
【０１２９】
結果：化合物（Ａ）は、図１Ａおよび１Ｂに示すように食道癌の動物モデルにおける可能性を実証し、データは、食道癌処置における化合物Ａの治療可能性を示す。
【０１３０】
実施例３
ＮＦ−кＢ／ｐ６５の核への移動に対する化合物（Ａ）の効果
化合物（Ａ）を、ＥＳＣＣ細胞における血清刺激の際の核性因子κＢ（ＮＦ−κＢ／ｐ６５）核移行の阻止について試験した。ＫＹＳＥ−１５０細胞を、０．１％ＦＢＳを補足した培地中で２４時間飢餓状態にした。飢餓状態下で、ＮＦ−кＢ／ｐ６５の蛍光シグナル（緑色）のほとんどが、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２染色された核と共存することなくサイトゾル中に排他的に示された（疑似カラー赤色）。１０％ＦＢＳでの１時間の刺激の際に、ＮＦ−кＢ／ｐ６５は核へ移行されるようであり、これは約８４％のＫＹＳＥ−１５０細胞における核の共存によって証明された。２０μＭ  ＢＴＰ−２または１０μＭ化合物（Ａ）のいずれかでの処置により、ＮＦ−κＢ／ｐ６５が核に局在化した細胞の数が、それぞれ８．５３％および１０．５２％に減少した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究と一致して、腫瘍組織の免疫蛍光染色では、核ＮＦ−κＢ／ｐ６５陽性細胞数が対照動物の４１％と比較して化合物（Ａ）群でたった９％であることも実証された。ＮＦ−κＢ／ｐ６５の標的であるサイクリンＤ１の発現も、対照群の動物から取り出した腫瘍と比較して、化合物（Ａ）処置動物から取り出した腫瘍において劇的に低下した。
【０１３１】
結果：化合物（Ａ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびＥＳＣＣ細胞でのｉｎ  ｖｉｔｒｏの両方においてＮＦ−кＢ／ｐ６５シグナル伝達経路を阻止することが実証された。
【０１３２】
本発明を特定の実施形態を参照して記載しているが、これらの実施形態が本発明の原理および適用の例示にすぎないと理解すべきである。したがって、上記の本発明の主旨および範囲を逸脱することなく例示的な実施形態に多数の修正を加えることができ、他の構成を考案できると理解すべきである。添付の明細書が本発明の範囲を定義し、これらの明細書の範囲内の方法および構造ならびにこれらの同等物が本発明の対象とされることが意図される。
【０１３３】
本出願で引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各刊行物、特許、および特許出願が具体的かつ個別に本明細書中で参考として援用されることが示されたのと同程度に本明細書中で参考として援用される。
【図１】
2020537655.tif 000005
【国際調査報告】
2020537655.tif 000006
2020537655.tif 000007
2020537655.tif 000008