(57)【要約】【課題】本開示の実施の形態は、反応スクリーニング及び最適化の用途に用いられる装置に関する。【解決手段】装置の一例は、複数の反応容器と、分注サブシステムと、少なくとも１つの反応器モジュールと、分析サブシステムと、自動化サブシステムと、制御回路と、を備える。分注サブシステムは、様々な反応条件を有する複数の反応混合物について、複数の反応容器に試薬を供給する。少なくとも１つの反応器モジュールは、複数の反応容器内で複数の反応を行う。分析サブシステムは、複数の反応容器に含まれる組成を分析する。自動化サブシステムは、実験デザインパラメータに基づいて、複数の反応容器を、分注サブシステム近傍の位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させる。また、制御回路は、分解に基づいて目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別する。【選択図】        図１
2020526751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応スクリーニング及び最適化のための装置であって、
複数の反応容器を備える基板と、
様々な反応条件を有する複数の反応混合物について、前記複数の反応容器に試薬を供給するように構成及び配置される分注サブシステムと、
前記複数の反応容器内において、前記様々な反応条件に応じて、複数の反応を行うように構成及び配置される少なくとも１つの反応器モジュールと、
前記反応が開始した後に、前記複数の反応容器に含まれる組成を分析するように構成及び配置された分析サブシステムであって、前記分析は、１秒当たり１つの反応オーダーの速度で行われる分析サブシステムと、
実験デザインパラメータに基づいて、前記複数の反応容器を、前記分注サブシステム近傍の位置から前記少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させるように構成及び配置される自動化サブシステムと、
閾値期間内に前記複数の反応に対するフィードバック制御のために前記分注サブシステム及び前記自動化サブシステムに実験デザインパラメータを提供し、前記分析サブシステムから受信した組成の分析に基づいて、目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別するように構成及び配置される制御回路と、
を備えることを特徴とする装置。
【請求項２】
前記制御回路は、先の反応結果と、前記分析サブシステムに記憶される最適な反応生成物とを比較に基づいて、複数の追加の反応についての前記様々な反応条件を調整し、修正された実験デザインパラメータとして前記調整した様々な反応条件を前記分注サブシステム及び前記自動化サブシステムに提供することで、前記フィードバック制御を提供するように構成及び配置され、
前記１秒当たり１つの反応オーダーの速度は、１秒当たり１つの反応まで、の速度を含む、
ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記様々な反応条件は、異なる期間、異なる温度に露出することを含み、
前記反応容器は、互いに個別に選択可能であり、
前記自動化サブシステムは、前記複数の反応容器の１つ目を、前記少なくとも１つの反応器モジュールに関連付けされた第１の位置へと選択的に移動させ、前記複数の反応容器の２つ目を、前記少なくとも１つの反応器モジュールに関連付けされた第２の位置へと第２の選択的に移動させ、前記各反応が完了すると、前記複数の反応容器の１つ目及び２つ目のそれぞれを、前記分析サブシステム近傍の位置へと移動させるように構成及び配置される、
ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記分注サブシステムは、インクジェットプリンタ、液体分注器、及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される分注器を備え、
前記分析サブシステムは、液体クロマトグラフィー質量分光計（ＬＣ−ＭＳ）、リアルタイム（ＤＡＲＴ）−質量分光計（ＭＳ）、分光撮像装置、及びそれら組み合わせからなるグループから選択される分析器を備える、
ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記少なくとも１つの反応器モジュールは、複数の反応容器に向けてエネルギー出力を供給して前記複数の反応を行うように構成及び配置されるエネルギーエミッタを備える、ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記分析サブシステムは、各反応混合物に向けて連続的にガスのビームを供給するように構成及び配置されるリアルタイム（ＤＡＲＴ）―質量分光計（ＭＳ）における直接分析を備え、各反応混合物のサンプルを前記ＤＡＲＴ−ＭＳへと運ぶように構成及び配置される、ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記自動化サブシステムは、さらに、前記反応混合物を、前記少なくとも１つの反応器モジュールから前記分析サブシステム近傍の位置へと移動させるように構成及び配置され、
前記分析サブシステムは、前記反応容器の上部と略平行に、前記複数の反応容器のそれぞれに分析ビームを放射するように構成及び配置される、
ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項８】
各反応混合物の前記分析ビームサンプリングに応じて前記制御回路に検出可能な可聴周波数信号を供給するように構成及び配置されるセンサ回路をさらに備え、
前記制御回路は、さらに、前記検出された可聴周波数信号と閾値可聴周波数とを比較し、それによって分析が行われているかを確認するように構成及び配置される、
ことを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記制御回路及び前記自動化サブシステムは、さらに、前記反応容器内において前記複数の反応が行われることに先立って、前記複数の反応容器のそれぞれを封止し、他の試薬を注入して前記反応混合物をサンプリングするための反応の最中に、又は前記少なくとも１つの組成の分析に先立って、前記複数の反応容器を開封するように構成及び配置される、ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの反応器モジュールは、前記複数の反応を、並行して、複数の異なる温度で行うように構成及び配置される複数の反応器モジュールを備え、
前記反応器モジュールは、それぞれ、前記複数の反応混合物の少なくとも一部に熱エネルギーを供給するように構成及び配置される熱エネルギーエミッタを備える、
ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
制御回路を介して、複数の反応容器内で複数の反応を制御するために分注サブシステム及び自動化サブシステムへと複数の実験デザインパラメータを提供し、
前記分注サブシステムによって、及び実験デザインパラメータに応じて、前記複数の反応容器の各反応容器に異なる量の試薬を提供し、
前記自動化サブシステムによって、前記複数の反応容器を、前記分注サブシステム近傍の位置から前記少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させ、
前記少なくとも１つの反応器モジュールによって、前記複数の反応容器内で前記複数の反応を行い、前記複数の反応は、前記実験デザインパラメータによって定義される、異なる温度及び異なる期間の露出を含む様々な反応条件に応じて行われ、
１秒当たり１つの反応オーダーの速度で、前記複数の反応容器内に含まれる組成を分析し、
前記分析に基づいて、目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別する、ことを含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
さらに、前記複数の反応が完了したことに応じて、前記複数の反応容器を分析サブシステム近傍の位置へと選択的に移動させることを含み、
前記分析サブシステムは、前記組成を分析する、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記分注サブシステムを用いて前記異なる量の試薬を供給することは、さらに、前記実験デザインパラメータに応じて、異なる濃度の試薬を有する複数の反応混合物を前記複数の反応容器の異なる反応容器に供給する、ことを含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記目標とする最終生成物について前記最適な反応条件を識別することは、さらに、試薬、試薬の濃度、温度、時間、化学量論、及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される最適化された実験デザインパラメータを識別する、ことを含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記組成の分析に基づいて、前記目標とする最終生成物について修正された最適反応条件に達するように設計された複数の追加の反応について、調整された様々な反応条件を提供し、修正された実験デザインパラメータとして前記調整された様々な反応条件を、前記分注サブシステム及び前記自動化サブシステムに提供する、ことを含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記目標とする最終生成物についての前記修正された最適反応条件を識別することは、追加の試験を行うために前記修正された実験デザインパラメータを用い、当該組成の分析から反応条件をさらに最適化する、ことを含む、ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、前記複数の反応容器のそれぞれに向けてガスのビームを供給することを含み、
前記ガスのビームは、前記複数の反応容器の上部と略平行な角度で向けられ、
前記ガスのビームは、各反応混合物のサンプルを、生成されたイオンに基づいて前記反応容器に含まれる組成を分析するために分析サブシステムに運ぶ、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
反応スクリーニング及び最適化のための装置であって、
個別に選択可能でまた分離可能な複数の反応容器であって、異なる反応条件を有する複数の反応混合物についての実験デザインパラメータに応じてその内部に含まれる試薬を含む複数の反応容器と、
前記様々な反応条件に応じて前記複数の反応容器内で複数の反応を行うように構成並びに配置される少なくとも１つの反応器モジュールであって、前記様々な反応条件は、異なる温度で異なる期間の露出を含む少なくとも１つの反応器モジュールと、
前記反応が開始された後、反応時間のセットの間に、分析ビームを前記複数の反応混合物に選択的に向け、その結果を１秒当たり１つの反応オーダーの速度で分析することにより、前記複数の反応容器内に包まれる組成を分析するように構成及び配置される分析サブシステムと、
自動化サブシステムであって、
前記複数の反応容器を封止し、
前記実験デザインパラメータに基づいて、前記複数の反応容器を、異なる期間に前記少なくとも１つの反応器モジュールに対して選択的に移動させ、
前記複数の反応容器を開封し、前記反応混合物を、前記分析サブシステムの近傍へと選択的に移動させる自動化サブシステムと、
前記複数の反応容器内の前記反応を制御するための自動化サブシステムに実験デザインパラメータを提供し、前記分析サブシステムから受信した前記組成の前記分析に基づいて目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別するように構成及び配置される制御回路と、
を備えることを特徴とする装置。
【請求項１９】
前記自動化サブシステムは、さらに、可動アームと、前記複数の反応容器用のキャップを含むよう構成並びに配置される分配チャンバと、を備え、
前記可動アーム及び前記分配チャンバは、前記複数の反応容器に複数の前記キャップを分配し、前記分配された複数のキャップを用いて前記複数の反応容器を封止するように構成及び配置される、
ことを特徴とする請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
さらに、前記様々な反応条件を有する前記複数の反応混合物について、前記複数の反応容器に試薬を供給するように構成並びに配置される分注サブシステムを備え、
前記自動化サブシステムは、前記複数の反応容器を、前記分注サブシステム近傍の位置から前記少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させるように構成及び配置され、
前記制御回路は、前記分注サブシステムに前記実験デザインパラメータを提供するように構成及び配置され、
前記実験デザインパラメータは、試薬の識別、前記複数の反応容器のそれぞれについての試薬の濃度、及び前記様々な反応条件を含む、
ことを特徴とする請求項１８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、国防高等研究計画局から与えられた契約番号Ｗ９１１ＮＦ−１６−Ｃ−００５１における政府支援の下でなされたものである。政府は、本発明に所定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品等の有機化合物は、複数の化学的ステップを含む合成経路によって調製することが可能である。目標とする化合物を調合するために、複数の妥当性のある戦略が、生成を行う化学者及び化学データにアクセスする計算機システムを利用することでデザインできる。所望の化合物に到達するための反応経路を含む最適な合成戦略を有効にすることは、時間を要する。例えば、最適な合成戦略を見つけることは、異なる経路の広大な組み合わせによる潜在的な合成アプローチの合計リストの徹底的なサーチを含んでいないとしても、数年間の研究を要する。合成経路の確立は、医薬品、化学プローブ、診断、高エネルギー材料、及び重合体等の新規の複合有機化合物を開発するコストの増加をもたらす。一例として、製薬会社は、医薬品の経済的かつ実行可能な合成を発見し、その後、製造価格を下げるためにプロセスを最適化する努力を継続して行うことに、５年から２０年の時間、百万から数億の予算をかける。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、上記の課題、及び特定の目標のために目標とする最終生成物（例えば、化合物）への反応経路の反応スクリーニング及び最適化に関する他の課題を解決することを目標とする。
【０００４】
本開示の様々な様態は、同時に、１つ以上の目標及び／又は一度に１つ以上の様々な反応状態のために、目標とする最終生成物に到達するための反応を最適化することに用いられる装置及びその方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
様々な具体的な実施の形態において、装置は、複数の反応容器と、分注サブシステムと、少なくとも１つの反応器モジュールと、自動化サブシステムと、制御回路と、を備える。反応容器は、基板を備える又は当該基板内に含まれる。分注サブシステムは、様々な反応条件を有する複数の反応混合物について、複数の反応容器に試薬を供給する。少なくとも１つの反応器モジュールは、複数の反応容器内において様々な反応条件に応じて複数の反応を行う。例えば、少なくとも１つの反応器モジュールは、複数の反応容器に向けてエネルギー出力を供給し、それによって複数の反応を行うエネルギーエミッタを備える。様々な反応条件は、温度、時間、試薬の濃度、試薬、及びその他のバリエーションを含む。分析サブシステムは、反応が開始した後、また任意に反応時間のセットの間の任意の時間において複数の反応容器に含まれる反応混合物（例えば、反応物、副生成物、最終生成物、副産物）の組成を分析する。当該分析は、１秒（又はそれ以上）当たり１つの反応オーダー及び又はそれ以上の反応の速度で行われる。自動化サブシステムは、実験デザインパラメータ（例えば、様々な反応条件を定義する）に基づいて、複数の反応容器を、分注サブシステム近傍の位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させる。制御回路は、閾値期間内に複数の反応に対するフィードバック制御のため、及び分析サブシステムから受信した組成の分析に基づいて、目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別するために、分注サブシステム及び自動化サブシステムに実験デザインパラメータを提供する。
【０００６】
より具体的な実施の形態において、制御回路によって提供されるフィードバック制御は、先の反応結果と分析サブシステムに記憶される最適な反応生成物収率との比較に基づいて、複数の追加の反応について様々な反応条件を調整する。例えば、制御回路は、分注サブシステム及び自動化サブシステムに、瞬時的又は略瞬時的であり得る、修正された実験デザインパラメータとして、調整された様々な反応条件を提供する。
【０００７】
複数の反応混合物は、同一又は異なる追加の反応条件（例えば、同一の温度、同一の露出時間、又は温度及び／若しくは露出時間の様々な組み合わせ）に露出される。具体例として、様々な反応条件は、異なる期間、異なる温度で露出することを含んでよい。少なくとも１つの反応器モジュールは、複数の反応器モジュール、又は複数の反応を並行して、複数の異なる温度で行う異なるゾーンを有する１つの反応器モジュールを備え、各反応器モジュールは、複数の反応混合物の少なくとも一部に向けて熱エネルギーを供給する熱エネルギーエミッタを備える。当該例示的な実施の形態において、反応容器は、互いに個別に選択可能であり、自動化サブシステムは、複数の反応容器の１つ目を、少なくとも１つの反応器モジュールに関連付けされた第１の位置へと選択的に移動させ、複数の反応容器の２つ目を、少なくとも１つの反応器モジュールに関連付けされた第２の位置へと選択的に移動させ、各反応が完了に応じて、複数の反応容器の１つ目及び２つ目のそれぞれを、分析サブシステム近傍の位置へと移動させる。他の実施の形態において、反応容器又はサブセットは、基板上に配置されてよく、基板は（全体として）反応器モジュールへと移動させられて温度に露出される。
【０００８】
自動化サブシステムは、反応容器、反応混合物、基板、又は他の構成要素（例えば、キャップ）を、装置に関連する様々な位置へと移動可能である。反応混合物は、反応を行うために、分注サブシステム近傍の位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと移動させられる。自動化サブシステムは、加えて、反応混合物（全て又は選択したもの）を、追加の試薬を添加するために分注サブシステムへと、及び／又は分析サブシステムへと戻して良い。例えば、自動化サブシステムは、反応混合物を、少なくとも１つの反応器モジュールから分析サブシステム近傍の位置へと移動させ、分析システムは、複数の反応容器のそれぞれに向けて、当該反応容器の上部に略平行に分析ビームを放射する。より具体的な実施の形態において、制御回路及び自動化サブシステムは、反応容器内で複数の反応が行われる前に複数の反応容器のそれぞれを封止し、他の試薬を注入して反応混合物のサンプリングをするための反応の最中、又は反応混合物（例えば、反応物、副生成物、最終生成物、及び副産物）の組成を分析する前に、複数の反応容器のそれぞれを開封する。さらに、装置は、任意に、反応容器及びキャップを自動化サブシステムに分配するために用いられる１つ以上の分配チャンバを備える。
【０００９】
分注システムは、インクジェットプリンタ、液体分注器、及びそれらの組み合わせを備える。例えば、インクジェットプリンタは、８チャンネルプリンタヘッド、９チャンネルプリンタヘッド、又は９６チャンネルプリンタヘッド等のプリンタヘッドであって、反応容器に試薬を分注するために用いられるプリンタヘッドを備える。
【００１０】
分析サブシステムは、液体クロマトグラフィー質量分光計（ＬＣ−ＭＳ）、リアルタイム（ＤＡＲＴ）−質量分光計（ＭＳ）、分光撮像装置、及びそれら組み合わせを含んでよい。例えば、ＤＡＲＴ−ＭＳの一つの構成要素は、各反応混合物に向けて連続的にガスのビームを供給し、ＤＡＲＴ−ＭＳの他の構成要素に各反応混合物のサンプルを運ぶ。当該ビームは、例えば、垂線に対して０から４５度の角度で、反応容器の上部に向けて供給される。当該ビームは、分析が行われていることを確認するために用いられる検出可能な可聴周波数となる又は生じさせる。ある具体的な実施の形態において、装置は、さらに、各反応混合物の分析ビームサンプリングに応じて制御回路に検出可能な可聴周波数信号を供給するセンサ回路を備え、制御回路は、検出された可聴周波数信号と閾値可聴周波数とを比較し、それによって分析が行われているかを確認する。他の実施の形態において、装置は、（例えば、各）反応容器の視覚画像を取得し、当該視覚画像から分析が行われているかを確認することに用いられる撮像回路を備える。
【００１１】
本開示の他の関連する具体的な実施の形態は、個別に選択可能及び分離可能な複数の反応容器と、少なくとも１つの反応器モジュールと、分析サブシステムと、自動化サブシステムと、制御回路と、を備える装置に関する。複数の反応容器は、様々な反応条件を有する複数の反応混合物についての実験デザインパラメータに応じた試薬をその内部に含む。少なくとも１つの反応器モジュールは、様々な反応条件に応じて複数の反応容器内で複数の反応を行い、様々な反応条件は、異なる温度、異なる期間での露出を含む。分析サブシステムは、反応が開始された後及び反応時間のセットの間に、分析ビームを複数の反応混合物に選択的に向け、その結果を１秒以上当たり１つの反応オーダー等の毎秒１つの反応の速度で分析することにより、複数の反応容器内に含まれる反応混合物（例えば、反応物、副生成物、最終生成物、及び副産物）の組成を分析する。自動化サブシステムは、複数の反応容器を封止し、実験デザインパラメータに基づいて、異なる期間に少なくとも１つの反応器モジュールに対して複数の反応容器を選択的に移動させ、複数の反応容器を開封し、反応の後に反応混合物を分析サブシステムの近傍へと選択的に移動させる。制御回路は、複数の反応容器内の反応を制御するため、及び分析サブシステムから受信した組成の分析に基づいて目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別するために、自動化サブシステムに実験デザインパラメータを提供する。
【００１２】
自動化回路は、さらに、具体的な態様において、可動アームと、分配チャンバと、を備える。分配チャンバは、複数の反応容器用のキャップを含む。可動アーム及び分配チャンバは、複数の反応容器に複数のキャップを分配し、分配された複数のキャップを用いて複数の反応容器を封止する。以下にさらに説明するように、可動アームは、反応容器を選択するために用いられるヘッドアセンブリと、ヘッドアセンブリを移動させることに用いられるリンク及びパワージョイントの相互結合されたセットを備える。
【００１３】
具体的な実施の形態において、上記の装置は、さらに、様々な反応条件を有する複数の反応混合物について、複数の反応容器に試薬を供給する分注サブシステムを備える。自動化サブシステムは、複数の反応容器を、分注サブシステム近傍の位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させる。また、制御回路は、分注サブシステムに実験デザインパラメータを提供し、実験デザインパラメータは、試薬の識別、複数の反応容器のそれぞれの試薬の濃度、及び他の様々な反応条件を含む。
【００１４】
本開示の具体的な実施の形態は、上記の装置を用いる方法を対象とする。当該方法は、制御回路を介して、複数の反応容器内で複数の反応を制御するために分注サブシステム及び自動化サブシステムに複数の実験デザインパラメータを提供する、ことを含んでよい。当該方法は、また、分注サブシステムによって、及び実験デザインパラメータに応じて、複数の反応容器の各反応容器に異なる量の試薬を供給する、ことを含んでよい。自動化サブシステムは、複数の反応が行われる複数の反応容器を、分注サブシステム近傍の位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させる。例えば、複数の反応は、実験デザインパラメータによって定義される異なる温度及び異なる期間の露出を含む様々な反応条件に応じて、複数の反応容器内で、少なくとも１つの反応器容器で行われる。当該方法は、さらに、１秒当たり１つの反応オーダー（まで、又はそれ以上）の速度で複数の反応容器内に含まれる組成を分析し、分析に基づいて目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別する、ことを含む。
【００１５】
上記のように、ある様態において、方法は、さらに、複数の反応が完了したことに応じて、複数の反応容器を、分析サブシステム近傍の位置へと選択的に移動させる、ことを含む。分析サブシステムは、複数の反応容器のそれぞれに向けて移動可能なガスのビームを供給する。ガスのビームは、複数の反応容器の上部に対して略平行な角度で向けられ、ガスビームは、生成されたイオンに基づいて、反応容器内に含まれる組成を分析するために、反応混合物のサンプルを分析サブシステムへと運ぶ。
【００１６】
様々な関連する様態において、方法は、実験デザインパラメータに応じて、異なる濃度の試薬を有する複数の反応混合物を、複数の反応容器の異なる反応容器に供給することで、異なる量の試薬を供給する、ことを含む。試薬は、実験を通じて同じ時間又は異なる時間に供給される。
【００１７】
目標とする最終生成物について最適な反応条件を識別することは、さらに、試薬、試薬の濃度、温度、時間、化学量論、及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される最適化された実験デザインパラメータを識別する、ことを含んでよい。最適化された反応条件は、フィードバックを提供することでさらに最適化されてよい。例えば、方法は、反応容器に含まれる組成の分析に基づいて、目標とする最終生成物のために修正された最適反応条件に達するように設計された複数の追加の反応について調整された様々な反応条件を提供し、修正された実験デザインパラメータとして、調整された様々な反応条件を、分注サブシステム及び自動化サブシステムに供給する、ことを含む。修正された実験デザインパラメータを用いて、装置は、追加の試験を行い、組成の分析から反応条件をさらに最適化する。
【００１８】
本開示に係る実施の形態は、開示する特定の実施の形態の全ての組み合わせを含む。本発明のさらなる実施の形態及び利用可能性の全範囲は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、当業者にとって本発明の技術的範囲内における様々な変更及び応用が詳細な説明から明らかとなるので、詳細な説明及び具体的な例は、本発明の好適な実施の形態を示し、説明の目的のためのみのものである。本明細書における引用を含む全ての発行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体を参照として本明細書に組み込まれる。
【００１９】
添付の図面とともに以下の詳細な説明を考慮することで、様々な例示的な実施の形態についての理解がより完全なものとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、様々な実施の形態に係る、反応スクリーニング及び最適化を行う装置の一例を示す。
【図２】図２Ａ〜２Ｅは、様々な実施の形態に係る、反応スクリーニング及び／又は最適化を行う装置の一例を示す。
【図３】図３Ａ〜３Ｄは、様々な実施の形態に係る、反応容器を、分注サブシステム近傍の位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと移動させる自動化サブシステムの一例を示す。
【図４】図４は、様々な実施の形態に係る、反応最適化方法の一例を示す。
【図５】図５は、様々な実施の形態に係る、反応スクリーニング及び最適化を行うために用いられる装置の構成要素の一例を示す。
【図６】図６Ａ〜６Ｆは、様々な実施の形態に係る、反応容器の一例を示す。
【図７】図７Ａ〜７Ｂは、様々な実施の形態に係る、基板の一例を示す。
【図８】図８は、様々な実施の形態に係る、装置を用いる具体的な一例を示す。
【図９】図９Ａ〜９Ｃは、様々な実施の形態に係る、分注サブシステムの一例を示す。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｂは、様々な実施の形態に係る、分析サブシステムの一例を示す。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｂは、様々な実施の形態に係る、実験例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書において説明する様々な実施の形態は、応用及び代替的な形態へと変更可能であり、その様態を、図面に例として示し、また以下に詳細に説明する。しかしながら、その意図は本発明を特定の実施の形態に限定することではない。対照的に、その意図は、特許請求の範囲によって画定される様態を含む本開示の技術的範囲内の全ての応用、均等、及び代替をカバーすることである。また、本明細書を通じて用いる用語「例」は、限定ではなく、例示のみを目標とするものである。
【００２２】
本開示の様態は、目標とする最終生成物の反応条件についての反応スクリーニング及び最適化を行うために用いられる様々な装置に適用可能である。ある実施の形態において、反応混合物を、空間的、一時的、及び量的な制御、反応条件制御、並びにインライン分析とともに得るために用いる。ある具体的な実施の形態において、上記の制御は、先の反応の結果のフィードバックに基づいた機械学習式反応デザインとともに用いられ、１秒当たり１つの反応オーダーの速度で組成を分析することに用いることができる。本発明は、当該用途に必ずしも限定されず、本コンテキストを用いた様々な実施例の説明を介して本発明の様々な様態が理解され得る。
【００２３】
従って、以下の詳細な説明において、様々な具体的な詳細は、本明細書で説明する特定の実施例を示す。しかしながら、当業者にとっては、以下に示す全ての具体的な特定の詳細なしでもその他の１つ以上の実施例及び／又はこれらのバリエーションが実行し得る点、明らかである。他の例において、よく知られている特徴については詳細に説明しないことで、本明細書における一例に関する詳細な説明を明確化する。理解の容易化のため、同一の要素又は同一の要素の追加の一例を参照するように、異なる図面において同一の参照番号を付与する場合がある。
【００２４】
本開示に係る様々な実施の形態は、目標とする最終生成物についての反応スクリーニング及び最適化を行う技法を対象とし、当該技法は、特定の反応条件を利用する反応経路を識別する。反応は、複数の入力（例えば、反応条件）を有することができ、所望の出力（例えば、目標を達成する最終生成物）を提供する。反応条件の一例は、温度、試薬濃度、又は化学量論、ｐＨ、時間、及びその他の条件を含む。出力は、例えば、特定の製造収率、選択性、純度、時間及び／又はコスト、その他の目標等の特定の目標、を示すかそれによって形成される最終生成物を含む。反応条件は、出力に影響を与える点、理解されるところである。反応の最適化は、最適な手法で少なくとも１つの目標を達成する反応条件のセットを識別するプロセスを指す。本開示に係る実施の形態は、同時に１つ以上の目標及び／又は１つ以上の様々な反応条件について目標とする最終生成物に達する反応の最適化に関する。
【００２５】
複雑な有機化合物等の目標とする最終生成物についての最適な合成戦略を識別することは、しばしば数年間の研究を要し、また、アプローチの合計リストの徹底的なサーチを含んでいない場合がある。複数の例では、少量の反応混合物を作りオフライン分析のためアリコートの除去により反応をモニタすることにより、反応がスクリーニングされる。反応スクリーニングを最適化する時間は、反応のデザイン及び選択のための時間、合計反応時間、試薬を順序付けし、組み合わせ、かつ調合するための時間、反応混合物を調合する時間及び労力、及び、反応の組成を分析する時間に影響される。例えば、試薬の順序付け、組み合わせ、計量、及び調合は、数週間のリードタイムを要する。反応、分析、及び結果の解析が続いて行われる、試薬の移動、計量、溶解、反応容器への供給の人の手による調合は、化学者が行なうことが可能な反応の数を限定してしまう大がかりな作業である。人の手によるプロセスは、効率的な化学者であれば、しばしば１日当たり１〜１０の反応を行うことができる。本開示に係る実施の形態は、予測化学経路のコンピュータ支援デザインを介した液体取り扱いロボット工学及びオンライン解析を含む装置に関し、これは、様々な割合で数十から数百の試薬及び溶媒を取得及び調製することを含む。装置の一例は、試薬の組み合わせを分注する分注サブシステムと、装置（あるいは、代替的に、多重ステップ合成又は機能的なスクリーニング用の装置を介した再計算）を介して反応の連続的なプロセスを許容する個別又はバッチ反応のための反応容器と、を備える。装置は、さらに、反応条件を制御する少なくとも１つの反応モジュールと、反応容器内に含まれる（反応混合物の）組成を分析するためのインライン分析サブシステムと、反応及び分析を介して反応混合物の移動を制御する自動化サブシステムと、を備える。様々な具体的な実施の形態においては、装置の異なる構成要素に対して、複数の反応混合物のための様々な反応条件等の実験デザイン（ＤＯＥ）を提供するため制御回路を用いる。制御回路は、分解結果を解析し、リアルタイムで試薬及び他の反応条件を最適化することが可能である。
【００２６】
上記のように、様々な実施の形態に係る装置の一例は、制御回路と、分注サブシステムと、自動化サブシステムと、少なくとも１つの反応器モジュールと、分析サブシステムと、プレート等の基板上に任意に配置可能な複数の容器と、を備える。分注サブシステムは、様々な反応条件を有する複数の反応混合物用の複数の反応容器に試薬を供給する。少なくとも１つの反応器モジュールは、複数の反応容器内で、様々な反応条件に応じて複数の反応を行う。反応器モジュールは、エネルギー出力（例えば、熱）を複数の反応容器に供給し、それによって複数の反応を行うヒータ、オーブン、マイクロ波又は光の源等のエネルギーエミッタ（例えば、熱エネルギーツール/ラジエータ）を備える。具体的な実施の形態において、様々な反応条件は、温度、時間、試薬の濃度、試薬、その他のバリエーションを含んでよい。分析サブシステムは、反応が開始した後、任意に、１セットの反応時間において複数の反応容器に含まれる組成を分析する。当該分析は、１秒当たり１つの反応オーダーの速度、例えば、１秒以上当たり１つ以上の反応速度で行うことができる。自動化サブシステムは、様々な反応条件を含む実験デザインパラメータに基づいて、複数の反応容器を、分注サブシステムに近傍の位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させる。制御回路は、閾値時間内に複数の反応のフィードバック制御するために分注サブシステム及び自動化システムに実験デザインパラメータを提供し、分析サブシステムから受信した組成の分析に基づいて、目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別する。
【００２７】
具体的な実施の形態においては、分注サブシステムは、インクジェットプリンタ及び／又は他の液体分注器を備える。インクジェットプリンタは、制御された手法で試薬を供給可能である。より詳細には、インクジェットプリンタにより、供給量は、少なく（例えば、ピコリットルからマイクロリットル）かつ正確となり得る。これは、最小量の試薬及び溶媒を用いて化学者が最適化を行えるようにする。さらに、試薬当たりの供給率は、ミリ秒単位で、試験のための試薬の組み合わせが容易となる。様々な実施の形態においては、インクジェットプリンタ用のプリンタヘッドは、様々な粘性をもって試薬をプリントするために用いる使い捨て及び一度切りの使い切りプリンタヘッドであってよい。しかしながら、実施の形態は、インクジェットプリンタに限定されず、さらに詳細に説明する液体分注器の使用を含んでよい。
【００２８】
同様に、異なる種類の分析サブシステムを用いることが可能である。例えば、分析サブシステムは、液体クロマトグラフィー質量分光計（ＬＣ−ＭＳ）、リアルタイム（ＤＡＲＴ）質量分光計（ＭＳ）、分光撮像装置、及びその他の種類の分析器を備える。ＭＳは、高速反応性を提供するが、他の分光及び分析システムを採用することも可能である。
【００２９】
複数の反応混合物は、同一の温度及び／若しくは同一時間、又は温度及び時間の様々な組み合わせ（例えば、異なる時間で同一の温度、同一時間で同一の温度、同一の時間で異なる温度、及び／又は異なる時間で異なる温度）で露出可能である。具体的な実施の形態において、様々な反応条件は、異なる時間で異なる温度への露出を含み、反応容器は、互いに独立して選択可能である。当該例示的な実施の形態において、自動化サブシステムは、複数の反応容器の１つ目を、少なくとも１つの反応器モジュールに関連する第１の位置へと選択的に移動させ、複数の反応容器の２つ目を、少なくとも１つの反応器モジュールに関連する第２の位置に選択的に移動させ、それぞれの反応が完了した後、分析サブシステムの近傍位置に１つ目及び２つ目の複数の反応容器のそれぞれを移動させる。少なくとも１の反応器モジュールは、複数の異なる温度で並行して複数の反応を行う複数の反応器モジュール又は領域を含むことができ、各反応器モジュールは、複数の反応混合物の少なくとも一部へ熱エネルギーを提供する熱エネルギーエミッタ等の、エネルギーエミッタを含む。他の実施の形態において、反応容器又はサブセットは、基板上に配置することができ、基板は（全体として）反応器モジュールへと移動されて、温度に露出される。
【００３０】
自動化サブシステムは、反応容器、反応混合物、基板、又は他の構成要素（例えば、キャップ）を、装置に関連する様々な位置へと移動させることが可能である。例えば、自動化サブシステムは、反応の間に、反応混合物を、分注サブシステム近傍の位置から反応を行うための少なくとも１つの反応器モジュール又は任意の位置へと移動させることが可能である。自動化サブシステムは、また、反応混合物（全て、又は選択したもの）を、追加の試薬を加えるために分注サブシステムへと及び／又は分析のために分析サブシステムへと戻すことがさらに可能である。具体的な実施の形態においては、自動化サブシステムは、反応混合物を、少なくとも１つの反応器モジュールから分析サブシステムの近傍位置へと移動させ、分析サブシステムは、複数の反応容器のそれぞれに分析光を放射し、当該ビームは、反応混合物のサンプルを分析サブシステムの検出部へとブロー可能な位置である反応容器の上部と略平行である。より詳細な実施の形態において、制御回路及び自動化サブシステムは、反応容器内で複数の反応が行われる前に複数の反応容器のそれぞれを封止し、他の試薬を注入して反応混合物をサンプリングするための反応の最中、又は組成の分析の前に、複数の反応容器のそれぞれを開封する。さらに、装置は、自動化サブシステムに反応容器及びキャップを分配するために用いられる１つ以上の分配チャンバを任意で備えてもよい。
【００３１】
自動化回路は、具体的な実施の形態において、可動アームと、分配チャンバと、を備える。分配チャンバは、複数の反応容器用の複数のキャップを備える。可動アームと分配チャンバとは、複数のキャップを複数の反応容器に分配し、分配されたキャップを用いて複数の反応容器を封止する。以下に詳細に説明するように、可動アームは、反応容器を選択するために用いられるヘッドアセンブリと、ヘッドアセンブリを移動させるために用いられるリンク及びパワージョイントの相互連結されたセットと、を備えることができるが、実施の形態はこれに限定されない。
【００３２】
他の関連する具体的な実施の形態において、装置は、個別に選択可能及び分離可能な複数の反応容器と、少なくとも１つの反応器モジュールと、分析サブシステムと、自動化サブシステムと、制御回路と、を備える。複数の反応容器は、様々な反応条件を有する複数の反応混合物についての実験デザインパラメータに応じて含まれる試薬をその内部に含む。少なくとも１つの反応器モジュールは、様々な反応条件に応じて複数の反応容器内で複数の反応を行う。分析サブシステムは、反応が開始した後で反応時間のセットの間の任意の時点に複数の反応容器に含まれる組成（例えば、反応混合物の反応中間体又は最終生成物の形成）を、分析ビームを選択的に複数の反応混合物に供給して１秒当たり１つの反応オーダーの速度でその結果を分析することで分析する。自動化サブシステムは、複数の反応容器を封止し、実験デザインパラメータに基づく異なる期間において、複数の反応容器を、少なくとも１つの反応器モジュールに対して選択的に移動させ、複数の反応容器を開封し、分析サブシステムの近傍に選択的に移動させる。制御回路は、複数の反応容器内での反応を制御するための実験デザインパラメータを自動化サブシステムに供給し、分析サブシステムから受信した組成の分析に基づいて目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別する。上記の装置は、上記のように試薬を供給する分注サブシステムをさらに備えてよい。
【００３３】
具体的な実施の形態は、上記装置を用いる方法に関する。この方法は、複数の反応容器内で複数の反応を制御するために、制御回路を介して分注サブシステム及び自動化サブシステムに複数の実験デザインパラメータを提供する、ことを含む。この方法は、さらに、分注サブシステムによって及び実験デザインパラメータに応じて、複数の反応容器のそれぞれの反応容器に異なる量の試薬を供給する、ことを含む。サブシステムは、複数の反応容器を、分注サブシステムの近傍位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させることができ、実験デザインパラメータ及び少なくとも１つの反応器モジュールによって画定される、異なる温度及び異なる時間での露出を含む様々な反応条件に応じて複数の反応容器内で複数の反応を行う。この方法は、さらに、１秒当たり１つの反応オーダーの速度で複数の反応容器内に含まれる組成を分析し、分析に基づいて目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別する、ことを含む。
【００３４】
目標とする最終生成物は、２つ以上の別個の要素からなる有機化合物等の組成を含む又は指す。それについて、異なる合成経路が、１つ以上の化学ステップを介して達するようにデザインされる。反応スクリーニング及び最適化は、目標とする最終生成物を提供する最適化された反応経路を識別するための様々な反応条件のスクリーニングを含む又は指す。上記のように、分注サブシステムは、試薬を反応容器に供給する装置を含む又は指す。制御回路は、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、タブレット、及びその他の計算機等の少なくとも１つのメモリ回路に接続された少なくとも１つの処理回路を含む又は指す。様々な実施の形態において、制御回路は、有線又は無線で装置の他の構成要素と通信する。この点、制御回路は、反応が生じる場所と同一又は異なる場所に配置可能である。反応器モジュールは、反応混合物を、温度等の１つ以上のエネルギー源（例えば、エネルギー値）に露出するように構成される装置を含む又は指し、それにより、反応を行う。自動化サブシステムは、合成経路の至る所で反応混合物を移動させる機械式（及び電気式）システムを含む又は指す。分析サブシステムは、反応が開始した後に組成を分析する装置を含む又は指す。
【００３５】
様々な実施の形態において、上記の装置は、例えば１秒当たり１つまでの反応等の、１秒当たり１つの反応オーダーのスループットを有する。一例として、それぞれが一つの目標とする最終生成物を生成する５つのステップを含む合成経路について、当該例示的な装置は、２時間未満、例えば、１時間と４０分未満で潜在的な経路を調べて特定の反応条件を有する最適な経路を識別することに用いることができる。対照的に、従来の方法は、単一の合成経路を最適化するために１月から数ヶ月を要し、複数の合成経路を最適化するために数ヶ月から数年を要する。本明細書で用いるように、１秒当たり１つの反応オーダーの速度は、例えば、１秒当たり１.５反応から１．５秒当たり１反応、及び／又は１秒当たり１つまでの反応を達成可能な速度範囲（例えば、装置の最大速度又は達成可能な速度）を含む又は指す。様々な実施の形態において、例えば、２秒当たり１つの反応、５秒当たり１つの反応、その他の速度のように、様々な速度を達成可能である。用語「まで」あるいは「オーダーで」は、限定を意図しておらず、様々な実施の形態は、当該速度を達成可能であり、さらに１秒当たり１つの反応より早い又は遅い速度を達成可能な装置を含んでよい。
【００３６】
特定の速度のスループットに加えて、本開示に係る装置は、フィードバック制御を提供するために用いることが可能である。フィードバック制御は、分析の後に閾値時間未満（例えば、瞬時あるいは略瞬時）で制御回路の処理回路に供給され、進歩的な反応デザイン及び最適化に用いることが可能である。より詳細には、フィードバックは、リアルタイム反応モニタリングに基づいて、試薬の注入以外のオペレータの介入なく最終生成物の反応条件及び機能的な活動を最適化するための実験の次のセットを判別するために制御回路によって用いることが可能である。当該システムは、様々な特定の実施の形態において、反応、分析、フィードバック、及び実験の繰り返しを試薬の注入以外の人間の介在なしで実行することが可能である。反応スクリーニング及び最適化に加えて、装置は、化学薬品を合成し、かつ機能的な分析において化学薬品を分析するために用いることが可能である。当該実施の形態においては、１つのプロセスで化学的構造及び活動を全て最適化可能である。
【００３７】
図面を参照し、図１は、様々な実施の形態に係る、反応スクリーニング及び最適化を行う装置の一例を示す。装置１００は、複数の反応容器１１２と、制御回路１０２と、分注サブシステム１０４と、自動化サブシステム１０６と、少なくとも１つの反応器モジュール１０８と、分析サブシステム１１０と、を備える。装置１００は、目標とする最終生成物の合成デザインに用いることが可能である。より詳細には、様々な反応条件を有する複数の合成経路を調べることができ、目標とする最終生成物に達するために反応条件のスクリーニング又は最適化に用いることができる。
【００３８】
異なる実験デザインパラメータ１０１は、装置１００の制御回路１０２に入力され、目標とする最終生成物に達するように様々な反応条件を有する複数の合成経路を調べるために用いることが可能である。実験デザインパラメータは、また、ＤＯＥ情報とも称され、値の異なる組み合わせを有する反応条件の複数のセットを含む。様々な反応条件の一例は、試薬が加えられる場合、試薬、試薬の濃度、又は化学量論、時間、温度、その他の条件であり、当該値は、実験の条件の異なる行為又は値（例えば、５０度及び１００度）を含む。本開示に係る、あるＤＯＥ情報は、１つの反応時の条件の最適化の適用を除去可能である。例えば、４つの実験デザインパラメータ（ｎｎ）についてのＤＯＥ情報を、２５６の可能性から３２の実験又は反応混合物に減らすことが可能である。ＤＯＥ情報は、制御装置回路１０２のメモリ回路内のデータとしてデザインして記憶することが可能である。
【００３９】
制御回路１０２は、実験デザインパラメータ１０１を受信し、分注サブシステム１０４及び自動化サブシステム１０６等の装置１００の他の構成要素に実験デザインパラメータの少なくとも一部（例えば、反応条件のセット）を提供し、様々な反応条件に基づいて反応を制御する。例えば、実験デザインパラメータ１０１は、様々な反応条件を定義することが可能であり、組成、溶媒、化学量論の範囲、時間、及び温度条件、並びに標準化された量のリストを含んでよい。ＤＯＥ情報は、行うべき実験を含むテーブルを備えるか、提供される。具体的な実施の形態において、制御回路１０２は、ファイルを生成し、試薬を分配させるために分注サブシステム１０４に送信可能である。例えば、制御回路１０２は、分注サブシステム１０４に、試薬及び特定の濃度の組み合わせを提供可能であり、自動化サブシステム１０６に、反応混合物の露出時間の識別（あるいは、反応を行うための特定の温度又は他の種類のエネルギーに各反応混合物を露出する特定の時間）を提供可能である。自動化サブシステム１０６には、１つの反応器モジュール１０８（又はそのゾーン）が反応混合物を露出するように構成される温度か、どの反応器モジュール又はゾーンに各反応容器を供給するか、及び／又はどの位の時間か、等の情報が提供される。
【００４０】
複数の反応容器１１２は、目標とする最終生成物を生成するようにデザインされる反応に加えられる試薬を含むように構成される。個別の薬瓶又はウェル等の様々な種類の反応容器１１２が用いられる。ある実施の形態において、反応容器１１２は、ウェルが形成されたプレート及び／又は薬瓶を配置可能なスペース（例えば、開口）を有する基板１１４上に配置可能である、又はその一部を形成する。基板１１４は、様々な形態を採用可能である。例えば、基板１１４は、水平かつウェルを組込むテープ、例えばテフロン（登録商標）又はステンレススチールのメッシュ等の試薬を収集して混合する吸収性材料、又は混合物を収容するウェルとして形成されてもよい複数の容器を含む。別の一例としては、パラジウム又は他の反応性金属メッシュを用いることで触媒化学物質を観察することが可能である。様々な実施の形態において、反応容器１１２は、互いに独立して選択可能（例えば、薬瓶）であり、異なる合成経路に選択的に移動させられることが可能である。他の実施の形態において、少なくとも反応容器１１２のサブセットは、互いに結合され（例えば、プレート上のウェル）、合成経路に互いに移動する。
【００４１】
実験デザインパラメータ１０１によって定義された様々な条件に基づく分注サブシステム１０４は、様々な反応条件を有する複数の反応混合物について、複数の反応容器１１２に試薬を供給する。より詳細には、複数の反応混合物は、異なる量又は濃度の１セットの試薬、及び／又は異なる試薬を含む。分注サブシステム１０４の一例は、インクジェットプリンタ又は液体分注器を含む。さらに図示して本明細書で説明するように、インクジェットプリンタは、インクジェットのプリンティングに基づいて試薬を供給する。インクジェットプリンタの一例は、９−チャンネル、１２−チャンネル、９６−チャンネル等の複数チャンネルプリント式プリントヘッドを用いて、ピコリットルからマイクロリットルの量をマイクロリットルプレートに供給可能である。各プリントヘッドは、特定の試薬を含むことができる。インクジェットプリンタは、例えば、１秒当たり１つの反応のレートで反応混合物をプリント可能である。また、装置１００に試薬を直接注入することが可能である。例えば、装置１００に、マトリックスチューブ内に注入した事前計量済みの試薬を入力することが可能である。事前計量済みの試薬は、試薬位置トラッキングのためにバーコードが付与された９６のチューブトレイホルダ内で形成され、任意に、インクジェットプリンタのプリントヘッド上に直接搭載可能なスリット−セプタム管キャプによって密閉され得る。分注器の一例は、インクジェットプリンタと、プリントヘッドと、を備える。
【００４２】
しかしながら、実施の形態は、インクジェットプリンタに限定されておらず、様々な異なる分注サブシステムを含んでよい。例えば、分注サブシステムは、自動化サブシステム１０６及び／又は手動分注器（例えば、ピペット）に提供されるプレート及び／又は薬瓶を充填するように用いることが可能な液体分注器を備えてよい。
【００４３】
装置１００は、熱エネルギーツール又はラジエータ等のエネルギー出力（例えば、熱）を反応混合物に供給して複数の反応を行うエネルギーエミッタを有する少なくとも１つの反応器モジュール１０８を備える。エネルギーエミッタの一例は、ヒータ、オーブン、マイクロ波、又は光の源、を含む。各反応器モジュールは、特別の温度を供給する、あるいは異なるように反応を行う（例えば、異なる光又はマイクロ波を供給）ように構成される少なくとも１つのゾーンを有する。例えば、少なくとも１つの反応器モジュール１０８は、様々な反応条件に応じて複数の反応容器１１２内で複数の反応を行う。複数の実施の形態において、装置１００は、１つのゾーンを有するか、あるいは単一の温度を提供するように構成される１つの反応器モジュールを備える。代替的及び／又は追加的に、１つの反応器モジュールは、複数のゾーンを有することができる、及び／又は装置は、それぞれ１つ以上のゾーンを有する複数の反応器モジュールを備えることができ、複数の異なる温度（例えば、２以上、６、９６等）を提供するように用いられる。当該例示的な実施の形態において、少なくとも１つの反応器モジュール１０８は、異なる温度に、及び、任意に、異なる期間で反応混合物を露出することにより、反応容器１１２内で複数の反応を行うことが可能である。異なる期間は、当該異なる期間の終わりに、１つ以上の反応容器１１２を、少なくとも１つの反応器モジュール１０８から移動させる自動化サブシステム１０６を介して提供可能である。異なるゾーン又は異なる反応モジュールは、複数の異なる温度（又は他の種類のエネルギー）で、複数の反応を並行して行うよう用いることが可能である。さらに図示して本明細書で詳細に説明するように、反応器モジュールは、自動化サブシステム１０６によって反応器モジュールに供給される反応容器１１２の少なくとも１つのサブセットを含む。
【００４４】
自動化サブシステム１０６は、反応容器１１２及び／又は反応容器１１２内の反応混合物を、実験プランニングデザインパラメータ１０１に基づいて選択的に移動可能である。より詳細には、自動化サブシステム１０６は、反応容器１１２を、分注サブシステム１０４の近傍位置から反応を行うための少なくとも１つの反応器モジュール１０８へと移動させる。本明細書にさらに示すように、自動化サブシステム１０６は、反応容器１１２及び／又は反応混合物を選択的に移動させるために用いられる可動アーム（例えば、ロボットアーム）及び他の移動可能な構成要素を備えてよい。ある具体的な実施の形態においては、この移動は、異なる反応器モジュール又はゾーンへの並びに／又は異なる期間の、異なる反応混合物（例えば容器）の移動を選択することを含んでよい。当該手法においては、反応混合物は、分注サブシステム１０４によって分配されて反応を行うための少なくとも１つの反応器モジュール１０８に、また任意に、異なる期間に、移動される。自動化サブシステム１０６は、さらに、反応混合物を、含まれる組成を分析するために分析サブシステム１１０近傍の位置へと移動させるが、実施の形態はこれに限定されず、当該移動は、本明細書でさらに説明する他の機構を用いて行われ得る。組成は、反応物、副生成物、最終生成物、及び副産物並びにその組み合わせを含んでよい。
【００４５】
具体的な例として、さらに以下に説明するように、個別に選択可能な反応容器及び複数の温度を提供するための複数の反応器モジュール又はゾーンを有する装置に関して、様々な反応条件は、異なる期間、異なる温度に露出することを含む。自動化サブシステム１０６は、第１の温度に容器の第１のサブセットを露出するために、複数の反応容器の第１のサブセットを、少なくとも１つの反応器モジュール１０８に関連する第１の位置へと選択的に移動させ、第１とは異なる第２の温度に反応容器の第２のサブセットを露出するために、反応容器の第２のサブセットを、少なくとも１つの反応器モジュール１０８の第２の位置へと移動させる。第１及び第２のサブセットにおける各反応容器は、各反応の完了により、あるいは実験デザインパラメータ１０１によって定義されるように、分析サブシステム１１０近傍の位置へと移動される。当該移動は、自動化サブシステム１０６、及び／又は、本明細書でさらに説明するようにコンベアベルト等の追加の構成要素によって行われる。
【００４６】
複数の実施の形態において、自動化サブシステム１０６は、（制御回路１０２による制御に基づいて）反応容器１１２内で反応混合物を封止及び/又は開封することが可能である。例えば、自動化サブシステム１０６により、実験デザインパラメータ１０１に基づいて、反応容器１１２内で行われている複数の反応の前に複数の反応容器１１２のそれぞれが封止され、他の試薬を注入して反応混合物をサンプリングするための反応の最中、又は組成の分析に先立って、開封される。例えば、自動化サブシステム１０６は、可動アームと、分配チャンバと、を備える。分配チャンバは、反応容器１１２用の複数のキャップを備えることが可能である。可動アームは、分配チャンバとともに、複数の反応容器１１２のそれぞれにキャップを分配し、当該キャップを用いて反応容器を封止可能である。本明細書でさらに図示するように、その後にキャップを開封するためのツールを備える、又は当該ツールへのアクセスを有する。
【００４７】
分析サブシステム１１０は、反応が開始した後に（及び、実験デザインパラメータ１０１によって定義された１セットの反応時間における任意の時間に）、複数の反応容器１１２に含まれる組成を分析する。当該組成は、例えば、製造収率、選択性、コスト、純度、ｍ／ｚ値、及び様々な組み合わせ等の特定の目標又は目標のセットについて分析される。一例として、最終生成物は、収率、純度、及びコストについて分析され、１つ以上の目標を最適化するために修正された反応条件が生成される。当該分析は、１秒当たり１つの反応オーダー（例えば、１秒以上当たり１つまでの反応、及び／又は上記の範囲）の速度であってよい。分析サブシステムの一例は、９６のウェルプレートを介した又はＵＶプレートレーダーを介した（この場合、プレートは薬瓶を含まない又は透明薬瓶を含む）液体クロマトグラフィー質量分光計（ＬＣ−ＭＳ）、個別の薬瓶を介した分光イメージ（例えば、ＵＶ−Ｖｉｓ薬瓶、ＦT―ＩＲセル等）、及び直接分析リアルタイム（ＤＡＲＴ）質量分光計（ＭＳ）、及びそれらの様々な組み合わせを含む。
【００４８】
様々な具体的な実施の形態において、分析サブシステム１１０は、各反応混合物表面に向けてガスのビームを連続して供給し、各反応混合物のサンプルをＤＡＲＴ−ＭＳのＭＳ内に運ぶＤＡＲＴ源（例えば、ＤＡＲＴ−ＭＳ）を備える。分析ビームは、具体的な実施の形態において、イオン源（例えば、ＤＡＲＴ−ＭＳについてのガスのビーム）であり、反応容器１１２の上部と略平行に（例えば、垂線に対する角度で）複数の反応容器のそれぞれに照射されるが、実施の形態はこれに限定されない。ガスのビームは、複数の反応容器１１２の上部に対する角度で向けられ、ガスビームは、生成されたイオンに基づいて反応容器に含まれる組成を分析する分析サブシステム１１０（例えば−ＭＳ内）の別の構成要素へと、反応混合物のサンプルを運ぶ。角度は、天井に対して垂線が延伸する状態で、０度を含んでよい。このように、例えば、５及び１０μＬから２０μＬまで（あるいは薬瓶の最大量）の液体等を有する反応容器１１２が開封され、薬瓶に渡ってＭＳ内にＤＡＲＴヘッドを向ける。ビームは、反応容器１１２の垂線に対して０から４５度の間の角度で向けられる。
【００４９】
ある実施の形態において、ガスのビームの角度は、検出可能な可聴周波数信号を生成可能である。当該例示的な実施の形態において、装置１００は、任意に、制御回路１０２に、検出可能な可聴周波数信号に応じて信号を出力するセンサ回路を備えてよい。センサ回路は、応答により信号を供給することが可能であり、これは、分析ビームが各反応混合物をサンプリングしているか（否か）を確認するために用いられる。例えば、制御回路１０２は、検出された可聴周波数信号を、（サンプリングを示す）閾値可聴信号と比較し、そこから分析が生じているかを確認可能である。他の実施の形態において、装置１００は、反応容器１１２の視覚映像を取得し、視覚映像から分析が生じているかを確認する画像取得回路を備える。
【００５０】
具体的な実施の形態において、最終生成物又は他の化合物は、例えば最終生成物の選択性及び収率定義等の目標として、目標とする最終生成物又は目標とする化合物と比較される。分析サブシステム１１０は、制御回路１０２に、組成の分析を提供する。制御回路１０２は、組成の分析に基づいて、目標とする最終生成物について最適な反応条件を（様々な反応条件の中から）識別する。より詳細には、最適な反応条件は、目標とする最終生成物に達するための様々な反応条件内の反応条件の１セットを含み、これは、試薬、試薬の濃度、温度、時間、化学量論、及びそれらの組み合わせを含んでよい。
【００５１】
上述のように、制御回路１０２は、さらに、閾値時間内の複数の反応についてのフィードバック制御を提供可能である。フィードバック制御は、先の反応結果を、分析サブシステム１１０に記憶された最適な反応生成物収率との比較に基づいて、複数の追加の反応についての様々な反応条件を調整し、修正された実験デザインパラメータ（例えば、新しい複数の反応条件のセット）として調整された様々な反応条件を、分注サブシステム１０４及び自動化サブシステム１０６に調整された様々な反応条件を提供することを含む又はそれらによって提供される。閾値期間は、ある具体的な実施の形態において、瞬時的又は略瞬時的な制御を含んでよい。調整された様々な条件は、目標とする最終生成物及び／又は他の目標とする組成（例えば、１以上の目標を最適化）について修正された最適な反応条件に達するようにデザインされた複数の追加の反応のためのものである。制御回路１０２は、修正された実験デザインパラメータとしてフィードバック制御、例えば、調整された様々な反応条件を、分注サブシステム１０４及び自動化サブシステム１０６に、供給可能である。装置１００は、追加の試験を行い、さらに組成の分析から反応条件を最適化するために修正された実験デザインパラメータを用いる。
【００５２】
フィードバック制御は、機械学習を用いて調整された様々な条件を提供可能である。例えば、制御回路１０２は、酵素を阻害する、抗菌剤として作用する、特定の反応を引き起こす、等の分子特性のデータとともにトレーニングされ、分子が関連する特性を有するかを予測する。時間の経過とともに、制御回路１０２は、当該トレーニングを更新し、どのような反応条件及び／又はその値が特定の目標に影響するかを予測する。上記のように、制御回路１０２は、時間の経過とともに更新され、１つ以上の目標について調整された様々な反応条件を提供し、反応条件をさらに最適化するように、そのトレーニングを利用する。
【００５３】
具体的な例として、上記の具体的な例と一致するが、複数の反応容器１１２は、個別及び分離可能な反応容器を備える。自動化サブシステム１０６は、反応容器１１２を、分注サブシステム１０４近傍の基板１１４内に配置する。分注サブシステム１０４は、実験デザインパラメータ１０１に応じて複数の反応容器のそれぞれに異なる量で試薬を分配する。反応混合物を含む複数の反応容器１１２は、自動化サブシステム１０６によって、例えば、上記及びさらに説明するキャップによって封止される。反応容器１１２は、自動化サブシステム１０６によって、分注サブシステム１０４近傍の基板１１４から少なくとも１つの反応器モジュール１０８へと移動される。自動化サブシステム１０６は、特定の容器を、異なる温度に関連付けされた異なるゾーン又は反応器モジュールへと移動させる。例えば、複数の反応容器の第１のサブセットは、第１の温度（例えば、５０℃）に反応混合物を露出することで反応容器の第１のサブセット内で反応を行う第１のゾーン及び／又は第１の反応器モジュールに移動される。反応容器の第２のサブセットは、第２の温度（例えば、７５℃）に反応容器の第２のサブセットを露出する第２のゾーン及び／又は第２の反応器モジュールに移動される。第３のサブセットは、第３のゾーン及び／又は第３の反応器モジュールに移動され、第３の温度に露出される。実施の形態は、３つのゾーン、反応器モジュール、及び／又は温度に限定されず、３つ以上又は以下、例えば、１、２、４、５、６、２０等のゾーン、反応器モジュール、及び／又は温度を含む。
【００５４】
また、様々な実施の形態において、サブセットの各反応混合物は、異なる期間、各温度に露出される。例えば、自動化サブシステム１０６は、実験デザインパラメータ１０１に基づいて異なる時間において少なくとも１つの反応器モジュール１０８から反応容器を選択的に移動可能（例えば、温度への露出から離脱）である。上記の提供される例を用いると、第１のサブセット内の第１の反応容器は、第１の期間（例えば、２分）の露出の後に第１のゾーン及び／又は第１の反応器モジュールから離脱させられ、第１のサブセット内の第２の反応容器は、第２の期間（例えば、２分２０秒）の露出の後に第１のゾーン及び／又は第１の反応器モジュールから離脱させられる。実施の形態はこのような場合に限定されておらず、複数の反応が完了したことに応じて、複数の反応容器が同時に又は異なる時間に、分析サブシステム１１０近傍の位置へと移動されてもよい。例えば、自動化サブシステム１０６は、複数の反応容器１１２を開封し、反応混合物を、分析サブシステム１１０近傍に選択的に移動可能である。次に、分析サブシステム１１０は、目標とする最終生成物と比較することで組成を分析可能である。様々な実施の形態において、反応容器１１２は、反応容器１１２からキャップを取り外す（例えば、反応容器１１２を封止するキャップを取り外す）か、又は反応容器１１２の封止に穴をあけることで開封可能である。例えば、反応容器１１２は、生成物の取り出し及び分析を容易にするために穿孔可能な穿孔位置を有するシールを含んでよい。
【００５５】
当該移動は、自動化サブシステム１０６によって行うことが可能である。例えば、ＤＡＲＴ−ＭＳと接続することに関して、９６ウェルのプレート等の基板１１４上に反応容器１１２を配置可能である。自動化サブシステム１０６は、反応容器１１２を封止し、ＤＯＥ情報によって定義された少なくとも１つの反応器モジュール１０８を封止した反応容器を置き、次に、それらを少なくとも１つの反応器モジュール１０８から除去する。自動化サブシステム１０６は、反応容器１１２の封止を開け（又は開封位置に置き）、次に、ＤＡＲＴインレットの前に開封した反応容器を連続して位置させる。例えば、自動化サブシステム１０６は、本明細書でさらに示すＤＡＲＴインレットの前へと反応容器を連続して運ぶコンベアに、開封した反応容器を配置可能である。
【００５６】
多数の実施の形態において、１つ以上の合成反応経路は、異なる時間において試薬を加える、ことを含む。当該実施の形態において、１つ以上の反応容器は、少なくとも１つの反応器モジュール１０８から移動されて開封されるかキャップが外され、１つ以上の追加の試薬を注入するために分注サブシステム１０４に戻され、任意に、再度封止されてさらに反応を行うために少なくとも１つの反応器モジュール１０８のうちの１つへ戻される。自動化サブシステム１０６は、反応容器を、少なくとも１つの反応器モジュール１０８及び／又は分注サブシステム１０４からＤＡＲＴ−ＭＳの前の位置へと選択的に移動させる。別の実施の形態において、反応容器は、基板１１４又は追加の基板、例えば、ウェルプレートに戻され、次に、ＤＡＲＴ−ＭＳの前に薬瓶を配置するために、基板がＸ−Ｙステージ内で移動させられる。
【００５７】
上記の一例では、ＤＡＲＴ−ＭＳを用いることを説明したが、実施の形態は、ＤＡＲＴ−ＭＳ、異なる温度及び時間を含む様々な反応条件、及び／又は個別に移動可能な反応容器に限定されない。例えば、反応化合物は、上記のように、個別の反応容器内に注入され、キャップがされ、反応させられる。自動化サブシステム１０６は、キャップが外される又は開封（例えば、穿孔）された反応容器を基板１１４上に又は当該基板に対して再度置くことが可能であり、反応化合物は、ＬＣ−ＭＳで直接サンプリング可能である。他の実施の形態において、反応容器は、個別に選択可能及び／又は移動可能な薬瓶ではない。例えば、試薬は、マイクロタイターウェルプレート等のウェルを有する基板１１４に直接注入可能である。基板１１４（例えば、プレート）は、従来の固体プレートである、又はプレートはＵＶプレートリーダと互換性を有する。ある実施の形態において、装置１００は、全てのウェルを同一の温度及び同一の時間で露出するスクリーニングモードで稼動する。スクリーニングモードにおいて、入力される試薬のバリエーションは、どの化学的性質が作用するかを識別するために試験される。分注サブシステム１０４は、試薬をウェルプレートに注入する。例えば、プレートは、プロセス（必要な場合）のため少なくとも１つの反応器モジュール１０８へと移送され、次に、ＬＣ−ＭＳオートサンプラーに置かれる。他の実施の形態において、試薬は、透明なマイクロタイタープレートに注入される。反応化合物は、反応条件の１セットで反応させられ、迅速なＵＶ／Ｖｉｓアセスメントのためにプレートリーダ上に置かれる。他の具体的な実施の形態において、個別の反応容器１１２は、試薬が注入され、個別に反応させられ（最適化）、次に、上記のようにＵＶ／Ｖｉｓ分析のために透過プレート上に再度置かれる透明な薬瓶を含む。
【００５８】
図２Ａは、様々な実施の形態に係る、装置の別の一例を示す。図１に示しまた当該図を参照して説明したように、装置２２９は、制御回路２２２と、少なくとも１つの反応器モジュール２２８と、自動化サブシステムと、分注サブシステム２２６と、分析サブシステム２２４と、を備える。説明の明確化のため、自動化サブシステム（例えば可動アーム）は図２Ａ内に図示しない。自動化サブシステムがアクセス可能なスペースは、領域２３１によって画定される。
【００５９】
装置２２９は、任意の複数の分配チャンバ２３０及び２３２を備える。第１の分配チャンバ２３０は、複数の反応容器を含んでよく、反応容器を分注サブシステム２２６近傍の基板に分配することに用いることが可能である。例えば、第１の分配チャンバ２３０に第１のコンベアを結合可能である。第１の分配チャンバ２３０は、一度に１つずつ、基板の近傍へと反応容器を移動させる第１のコンベアに反応容器を分配する。自動化サブシステムは、分注サブシステム２２６による試薬の分散のため、基板に各容器を置く。第２の分配チャンバ２３２は、反応容器用の複数のキャップを含む。可動アームは、第２の分配チャンバ２３２とともに、複数の反応容器のそれぞれにキャップを分配可能である。例えば、第２のコンベアに第２の分配チャンバ２３２を結合し、１度に１つずつ、基板の近傍へキャップを移動させる第２のコンベアにキャップを分配する。自動化サブシステムは、反応容器が基板上に位置する間（又は反応器モジュールへ移動された後）に、キャップを用いて反応容器に封止することができ、異なる温度に反応容器を露出させるために用いられる異なるゾーン又は異なる反応器モジュールへの移動のように、少なくとも１つの反応器モジュールに反応容器を移動する。
【００６０】
自動化サブシステムは、追加で、分析サブシステム２２４近傍の反応容器を移動可能である。具体的な実施の形態において、分析システム２２４は、第３のコンベアに結合される。自動化サブシステムは、選択的にキャップを外すか、又は開封し、反応容器を、（任意に、ＤＯＥ情報に応じて異なる時間に）第３のコンベアへと移動させる。反応容器は、連続的に、上記のようなＤＡＲＴ−ＭＳヘッド２２３によって供給されるイオンビーム等の分析サブシステム２２４の分析ビーム近傍に配置される。
【００６１】
図２Ｂは、様々な実施の形態に係る、自動化サブシステムを備える装置の一例を示す。図示するように、装置２２９の自動化サブシステムは、モーター等のアクチュエータ２４３に結合される可動アーム２４４を備える。可動アーム２４４は、一端にヘッドアセンブリ２４５を備え、他端がアクチュエータ２４３に結合される。ヘッドアセンブリ２４５は、反応容器及び／又は基板を選択的にピックアップし、反応容器又は基板を、少なくとも１つの反応器モジュール２２８、コンベア、及び／又は分析サブシステム２２４近傍へと移動させる。可動アーム２４４は、アクチュエータ２４３からの力によって移動可能なリンク及びパワージョイントの１つ以上の相互連結されたセットを含む。アクチュエータ２４３は、可動アーム２４４及び／又はヘッドアセンブリ２４５を、移動を実現するように電気エネルギーを変換することでパワー源を介して移動制御する。装置２２９の制御回路２２２は、制御回路２２２から供給される命令に応じて移動を行うための信号を供給するために用いられる追加のプロセスリソースを含むアクチュエータ２４３及び／又は自動化サブシステムに信号を提供することが可能である。
【００６２】
様々な実施の形態において、可動アーム２４４及びアクチュエータ２４３は、ｘ又はｙ方向（例えば、第１の方向２４１）に可動アーム２４４が移動することを許容し、可動アーム２４４は、さらに、ヘッドアセンブリ２４５を、ｘ、ｙ、及びｚ方向（例えば、方向２４１、２６２、及び２６３）に移動させることが可能である。当該実施の形態において、可動アームは、ロボットアームを備える。例えば、装置２２９の様々な構成要素、例えば、分注サブシステム２２６、分析サブシステム２２４、少なくとも１つの反応器モジュール２２８、及び任意であるが１つ以上の分配チャンバ２３０、２３２等を、フレームワーク２３９に搭載可能である。より具体的には、１セットのトラック２４０は、フレームワーク２３９に搭載され、アクチュエータがトラック２４０のセットに結合されるが、実施の形態はこれに限定されない。
【００６３】
他の具体的な実施の形態において、ロボットアームに代えて、可動アーム２４４は、当該可動アームがｘ及び／又はｙ方向（例えば、図１０に示す）へと可動アーム２４４が移動することを許容するガントリに結合される。ガントリは、フレームワーク２３９に搭載されて第１の方向２４１、例えば、ｘ又はｙ方向に延伸するトラック２４０のセットを備える、又は結合される。フレームワーク２３９は、トラック２４０のセットに対して直交するが、実施の形態はこれに限定されず、フレームワークのトラックのセットに対する角度は任意である。トラック２４０のセットは互いに平行であり、アクチュエータ２４３は、可動アーム２４４が結合された状態のトラック２４０のセットに搭載される。アクチュエータ２４３（従って可動アーム２４４）は、第１の方向２４１にトラック２４０のセットに沿って移動可能である。可動アーム２４４は、２つ以上の方向２４１、２６２、及び２６３（例えばｘ、ｙ、及び／又はｚ）に、ヘッドアセンブリ２４５が移動することを許容し、二次元及び三次元方向に、ヘッドアセンブリ２４５がトラック２４０のセット間及びその外側の異なる場所へ移動することを許容する。本明細書にさらに示すように、ヘッドアセンブリ２４５は、特定の反応容器及び／又は基板を選択（例えば、ピックアップ）し、選択した反応容器又は基板を別の位置に移動可能である。可動アーム２４４及びヘッドアセンブリ２４５は、従って、反応容器、反応混合物、基板及び／又はキャップを、装置２２９の様々な部分へと、移動可能である。
【００６４】
ヘッドアセンブリ２４５は、本明細書でさらに詳細に示すように、反応容器、基板及び／又はキャップをつかみ、かつそれらと相互に作用するように用いられるインターフェイスツールを備える。具体的な実施の形態において、ヘッドアセンブリ２４５は、可動アーム２４４（例えば、ロボットアーム）の１つ以上のリンク及び／又はパワージョイントを結合する。インターフェイスツールは、部材を別の位置に移動させる、キャップで反応容器を封止する、キャップを取り外す、等の様々な部材と相互作用を行う。具体的な実施の形態において、インターフェイスツールは、正及び／又は負の圧力を加えて反応容器、基板を移動させ、及び／又は反応容器を封止又は開封することに用いられる圧力源を有する。具体的な例として、ヘッドアセンブリ２４５は、反応容器の近傍（例えば、上）に位置する場合、反応容器を選択（例えば、吸引）し、別の位置へと移動させるために負圧を供給し、反応容器をリリースするために負圧を除去する、及び／又は正圧を加える。キャップが反応容器の上部の近傍に位置する場合、キャップに圧力を加えることで反応容器に封止することが可能である。しかしながら、実施の形態はこれに限定されず、ある実施の形態において、ヘッドアセンブリ２４５は、反応容器、基板、及び／又はキャップをつかみ、それを移動させるロボットハンド又はグリッパを形成する複数のリンク、任意にジョイント（例えば指のような部材）を有するインターフェイスツールを備える。追加で、可動アーム２４４は、説明したよりも多く又は少ないリンク又はジョイントのセットを含んでよい。
【００６５】
様々な実施の形態において、ガントリは、様々な機構、例えば、ガントリに結合された１つ以上のロータ（例えば、トラック２４０のセット）及びアクチュエータ２４３等を用いて可動アーム２４４及びヘッドアセンブリ２４５を異なる位置へと移動させるように用いることが可能である。例えば、ロータの回転は、アクチュエータ２４３及びそれに結合された可動アーム２４４を第１の方向２４１へと移動させる。可動アーム２４４は、ヘッドアセンブリ２４５の追加的な移動を提供可能である。当業者に知られている他の移動構造には、回転ホイール若しくは他の種類の回転部材、ギア、及び又は回転ギアシステム、プーリー、クランク及びシャフト及び／又はクランクシャフト及びロッド、カラー、カップリング、カム、クラッチ、フライホイール、シャフトエンド、スピンドル、歯合ギア、及び水平若しくは垂直のシャフト、その他の種類の機構が含まれる。
【００６６】
図２Ｂ示すガントリは、フレームワーク２３９に１セットのトラック２４０を搭載させるが、実施の形態はこれに限定されない。例えば、単一トラックがフレームワーク２３９間にあってよく、第１の方向２４１に延伸する。自動化サブシステムのアクチュエータ２４３又は他の構成要素は、１つ以上のロータ、スライド、又は上記の他の移動機構を介して単一のトラックに沿って取り付けられて移動可能である。加えて、様々な実施の形態は、ガントリを含まなくてもよく、可動アーム２４４及びアクチュエータ２４３（例えば、ロボットアームを形成）によって移動を提供することが可能である。
【００６７】
上記のように、可動アーム２４４及び／又はヘッドアセンブリ２４５の移動は、様々な手法で提供可能である。ある具体的な実施の形態において、当該移動は、ガントリのトラック２４０のセット（又は単一のトラック）に沿ってアクチュエータ２４３を移動することなく提供され得る。当該移動は、例えば、可動アーム２４４（例えば、円運動で回転するロボットアーム）の回転移動によって提供可能である。例えば、人間の肘のように、可動アーム２４４は、アクチュエータ２４３に、ねじれる、揺スイングする、及び/又は曲がる回動ジョイントを介して結合される。可動アーム２４４は、回動ジョイントを介して異なる位置にヘッドアセンブリ２４５を移動させることにより、反応容器、基板、及び／又はキャップの上記の移動、及びその他の機能を提供可能である。様々な実施の形態は、上記の組み合わせを含んでよい。
【００６８】
可動アーム２４４は、具体的な実施の形態において、可動アーム２４４及びヘッドアセンブリ２４５を装置２２９内で位置合わせすることに用いられる初期位置を有する。初期位置は、装置２２９が試験を行っていない場合に、可動アーム２４４及び／又はヘッドアセンブリ２４５が移動又は位置する装置２２９内の所定の位置（例えば、ホームあるいはゼロ位置）を含む。具体的な実施の形態において、初期位置は、具体的なＸ，Ｙ、及びＺ座標位置を含む。
【００６９】
図２Ｃは、様々な実施の形態に係る、並列オペレーティング反応器モジュールの一例を示す。上記のように、本明細書に示す装置は、反応スクリーニング及び最適化に用いることが可能である。当該装置は、ＤＯＥ制御２８９（例えば、ＤＯＥ情報を供給する制御回路を介して）に応じて反応容器２９０内に反応混合物の試薬を供給する。試薬の扱い及び供給２９１は、様々なインクジェットプリンタ等のマルチポートポンプシステムを含む。様々な実施の形態において、プリントヘッド又はポンプは使い捨てである。試薬の扱いは、１秒当たり１つの反応オーダー又はより速い速度で反応混合物をプリント可能である。図示するように、反応プロセスは、個別の反応の評価を許容し、ある特定の実施の形態において、複数の反応器モジュール２９２を介して複数の様々な反応条件の並列プロセスを許容する。２９３における組成の分析は、試薬の供給と類似する時間スケールで行うことができ、サンプルの扱いを減らすことが可能である。加えて、当該分析は、化学物質のデータベース構築等を介した機械学習を用いて、複数ステップ経路について反応スクリーニングプロセスの自動化を許容するフィードバックを制御可能にする。最適化は、最適な反応生成物収率、コスト、反応のための時間及び／又は他のパラメータ等の１つ以上の目標のためである。
【００７０】
図２Ｄは、様々な実施の形態に係る、装置の一例を示す。図示するように、装置は、自動化サブシステム２１５（図２Ｄに示すように少なくともその一部）に加えて、反応容器を移動させるために用いる１つ以上のコンベア２１９及び２２１を備える。本開示に係る装置は、任意に、上記のように反応容器及びキャップを分配するために用いられる２つ以上の分配チャンバ２１７及び２１６を備える。例えば、第１の分配チャンバ２１７は、反応容器を分注サブシステム（図示せず）の近傍へと移動させる第１のコンベア２１９に反応容器を分配する。自動化サブシステムは、任意に、（図２Ｄには示さないが）分注サブシステムが試薬を注入して複数の反応混合物を形成するように反応容器を基板へと移動させる。第２の分配チャンバ２１６は、反応容器を分散及び封止するためのキャップを（任意に、第２のコンベアに）分配する。自動化サブシステム２１５は、ガントリと、可動アームと、を備える。ガントリは、１つ以上の温度及び１つ以上の異なる期間で反応混合物を露出するために、反応容器を少なくとも１つの反応器モジュール２１３（及び任意に異なるゾーン）へと選択的に移動させるために用いられるヘッドアセンブリを有する可動アームに結合されるｘ−ｙステージを備える。上記のように、アクチュエータは、ガントリ（例えば、ｘ−ｙステージ）及び可動アームを移動させるための力を供給し、またヘッドアセンブリによって反応容器を選択するために用いることが可能である。自動化サブシステム２１５は、反応容器のキャップを外し、組成の分析のために反応混合物を分析サブシステム２１１へと移動させる別のコンベア２２１に反応容器を移動（又は反応混合物を基板へと移動）可能である。
【００７１】
図２Ｅは、様々な実施の形態に係る、自動化サブシステムの配置とともに図２Ａ-２Ｂの装置の一例を示す。自動化サブシステムは、図示及び上記のように、装置全体にわたって反応容器を選択的に移動可能な可動アーム（例えば、ロボットアーム）を備える。より詳細には、図２Ｅは、図２Ａ-２Ｂに示しかつ上述した装置と同一の装置の実験例に関する画像である。
【００７２】
図３Ａ-３Ｄは、様々な実施の形態に係る、反応容器を分注サブシステム近傍の位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと移動させる自動化サブシステムの一例を示す。自動化サブシステムは、図２Ａ-２Ｂを参照して上述したように、装置の一部となる。図示するように、自動化サブシステムは、第１の反応容器３４８を少なくとも１つの反応器モジュールに関連した第１の位置３５０へと移動させ、第２の反応容器３４９を少なくとも１つの反応器モジュールに関連した第２の位置３５１へと移動させることが可能である。第１及び第２の位置３５０及び３５１は、同一の反応器モジュール若しくは反応器モジュールのゾーン（例えば、同一の温度で露出される）、又は異なる反応器モジュール若しくは反応器モジュールのゾーン（例えば、異なる温度又は他のエネルギーソースに露出される）に関連付けされる。
【００７３】
より詳細には、図３Ａに示すように、可動アーム３４４は、分注サブシステム（例えば、分注サブシステム基板の近傍の基板３４７）近傍に位置する第１の反応容器３４８を選択するために用いられる自動化システムのヘッドアセンブリ３４５を含み、図３Ｂに示すように、第１の反応容器３４８を、少なくとも１つの反応器モジュール３２８に関連した第１の位置３５０へと移動させる。図３Ｃに示すように、ヘッドアセンブリ３４５を備える可動アーム３４４は、分注サブシステム（例えば、分注サブシステム基板の近傍の基板３４７）の近傍に位置する第２の反応容器３４９を選択可能であり、図３Ｄに示すように、第２の反応容器３４９を、少なくとも１つの反応器モジュール３２８に関連した第２の位置３５１へと移動させる。
【００７４】
図４は、様々な実施の形態に係る、反応最適化のための方法の一例を示す。実験デザインパラメータは、制御回路に入力され、４４０において、複数の反応容器内の複数の反応を制御するため分注サブシステム及び自動化サブシステムに供給される。上述のように、実験デザインパラメータは、複数の反応についての反応条件の複数のセットを含む。各反応は、複数の反応が目標とする最終生成物に達するため様々な反応条件を有するように、反応条件の値の異なる組み合わせを有する。一例として、様々な反応条件は、異なる温度５０度及び１００度を含み、また５０:５０、７５:２５、及び２５:７５といった試薬Ａと試薬Ｂとの異なる濃度を含む場合、実験デザインパラメータは、５０度で試薬Ａ及び試薬Ｂが５０:５０、５０度で試薬Ａ及び試薬Ｂが７５:２５、５０度で試薬Ａ及び試薬Ｂが２５:７５、１００度で試薬Ａ及び試薬Ｂが５０:５０、１００度で試薬Ａ及び試薬Ｂが７５:２５、及び１００度で試薬Ａ及び試薬Ｂが２５:７５、等の様々な条件の反応を含む。図示するように、反応は、反応条件の組み合わせの繰り返しを含まなくともよい。当業者にとって理解されるように、上記の提供された例は、２つのバリエーションを有する２つの条件を含み、結果として６つの反応を得るが、実施の形態はこれに限定されておらず、各反応条件について、多数の様々な条件及び多数のバリエーションが含まれてよい。加えて、最適な条件を識別するために、様々な反応条件の各組み合わせを生成しなくともよい。例えば、組み合わせ（例えば、反応条件のセット）は、２５６の可能性を３２の実験（又は様々な条件のセット）に減らす等、扱いやすいセットに減らしてよい。反応によって形成された組成は、複数のセット内の反応条件から最適な反応条件を決定するために分析可能である。
【００７５】
実験デザインパラメータに基づいて、方法は、４４２において、反応容器に試薬を供給する、ことを含む。当該供給は、分注サブシステムによって、及び実験プランニング法パラメータに応じて、複数の反応容器のそれぞれの反応容器に異なる量（例えば、濃度）で試薬を供給する、ことを含む。具体的な実施の形態において、自動化サブシステムは、試薬の供給のため基板（例えば９６ウェルのプレート）内の各反応容器を供給（例えば、配置）し、供給の後に、分配されたキャップを用いて各反応容器を封止する可能である。
【００７６】
方法は、さらに、４４４において、自動化サブシステムによって、複数の反応容器を、分注サブシステム近傍の位置から少なくとも１つの反応器モジュールへと選択的に移動させる、ことを含む。選択的な移動は、様々な具体的な実施の形態において、基板全体又は個別の反応容器を移動させる、ことを含む。例えば、自動化サブシステムは、第１の反応容器を、少なくとも１つの反応器モジュール、例えば、反応器モジュールの第１のゾーン又は第１の反応器モジュールへと移動させることにより、反応混合物を選択的に移動可能である。第１の反応容器は、第１のゾーン又は第１の反応器モジュールが反応混合物を露出可能な第１の温度を有する反応条件のセットに関連付けされる。異なる反応容器及び／又は反応混合物を、当該反応化合物を異なる温度に露出可能な反応器モジュールの異なるゾーン又は異なる反応器モジュールへと移動可能である。上記の提供された例を用いて、第２の反応容器は、反応混合物を第２の温度に露出する反応器モジュールの第２のゾーン又は第２の反応器モジュールに移動される。４４６において、全ての反応混合物が移動されたか否かの判別を行うことが可能である。各反応混合物が移動されていない場合、方法は、全ての混合物が４４４において移動されるまで、追加の反応混合物を選択的に移動させる、ことを含む。
【００７７】
上述のように、複数の反応は、少なくとも１つの反応器モジュールが行う。少なくとも１つの反応器モジュールは、様々な反応条件に応じて１つ以上の温度に１つ以上の反応混合物を露出可能である。具体的な実施の形態において、複数の反応は、実験デザインパラメータによって定義されるように、異なる温度及び／又は異なる期間（及び、任意に、異なる時間に試薬を加える）への露出を含む様々な反応条件に応じて行われる。
【００７８】
装置は、４４８において、反応が完了しているか否かを判別可能である。反応が完了していないとの判別に応じて、方法は、４５３において、どのような追加のステップを４５１において実行するか（制御回路によって）判別する、ことを含む。当該追加のステップは、追加の試薬を添加する、温度に反応混合物を露出することを継続する、別の温度に反応混合物を露出する、及び／又はその他の行為を含む。例えば、追加のステップが反応混合物に試薬を加えることを含む場合、方法は、任意に、キャップを外すこと又は反応容器（もし封止されているのであれば）を開封し、反応容器又は反応混合物を分注サブシステム近傍の基板へと移動させ、反応容器に追加の試薬を注入する、ことを含む。反応容器は、（反応が完了している場合に）少なくとも１つの反応容器又は分析サブシステムのいずれかへと選択的に移動される。
【００７９】
実験デザインパラメータに応じて反応が完了したことに応じて、４５０において、反応混合物及び／又は反応容器は、少なくとも１つの反応器モジュールから分析サブシステムへと選択的に移動される。上述のように、当該移動は、自動化サブシステムの稼働アーム及び／又はコンベアによって行われる。ある具体的な実施の形態において、自動化サブシステムは、分析及び／又は移動に先立って、反応容器を開封（例えば、キャップを外す）する。当該分析は、上述のように、ＬＣ−ＭＳ及び／又はＤＡＲＴ−ＭＳ等の分析サブシステムによって行われる。組成は、生成物収率及び純度等の１つ以上の目標について分析可能である。
【００８０】
４５２において、各反応容器/反応が分析されたかが判別される。そうでない場合、反応容器は、さらに、４５０において分析のために移動される。全ての組成が分析されたとの判別に応じて、４５４において、方法は、さらに、分析に基づいて目標とする最終生成物についての最適な反応条件を識別する、ことを含む。最適化された反応条件は、反応条件の複数のセットから１つ以上の目標（例えば、収率及び/又はコスト）の最適値で目標とする最終生成物に達する様々な反応条件からの反応条件の値のセットを含む。
【００８１】
様々な実施の形態において、フィードバック制御が提供される。例えば、フィードバック制御は、分析された組成に基づいて試験すべき追加の様々な形態を識別する、等の４５６において更なる最適化を行うかを識別すること、を含む。具体的な実施の形態において、結果は、分析サブシステム及び／又は制御回路に記憶された最適な反応生成物収率と比較可能である。これ以上の最適化を行わないとの判断に応じて、プロセスは４５９において終了する。更なる最適化に応じて、４５８において、制御回路は、先の反応結果と分析サブシステム及び／又は制御回路に記憶された最適な反応生成物収率（あるいは他の目標）との比較に基づいて、複数の追加の反応について様々な反応条件を調整し、修正された実験デザインパラメータとして分注サブシステム及び自動化サブシステムに調整された様々な反応条件を提供する。修正された実験デザインパラメータは、追加の試験を行い、さらに、目標とする最終生成物の形成のための反応条件を最適化するため用いられる。一例として、最終生成物等の組成は、収率、選択性及びコストについて分析され、反応条件がさらに収率、選択性、及びコストの目標のセットを最適化するため生成される。
【００８２】
図４の実施の形態は、反応を行うため異なる温度を適用すると説明したが、実施の形態はこれに限定されておらず、同一の温度の利用、及び／又はマイクロ波若しくは光等の異なるエネルギー源の利用を含んでよい。
【００８３】
図５は、様々な実施の形態に係る、反応スクリーニング及び最適化を行うために用いられる装置の構成要素の一例を示す。より詳細には、図５は、図４で示されるようなプロセスに関与する構成要素を示す。図示するように、実験デザインパラメータを定義するために、５７０において、化学プランニングが行われる。具体的な実施の形態において、化学プランニングは、対象とする分子から実験的な方法の発展を介してプロセスを自動化する化学合成経路及び方法を、コンピュータを用いて生成すること、を含む。化学プランニングは、予測される収率及びコストを考慮可能である。
【００８４】
より具体的な実施の形態において、化学プランニングは、グラフィカルユーザインターフェイス（ＧＵＩ）を介して動作する別の統合されたシステムの使用を含む。当該技法は、より少ない試薬及び／又はより効率的な合成変換を伴う新規な化学成分（ＮＣＥ）又は既知の化合物の新規な合成手順についての合成化学戦略及び手順を生成するために用いることが可能である。当該方法は、化学変換及びプロセス変数の主要な原因となる採点機能を用いて、最適な経路について合成化学反応のコンピュータ計算ネットワークを検索し、反応の成功又は収率を評価するために反応パターンテンプレート及び機械学習分類器を用いて新たな仮定の化学反応を生成し、機械学習に適した反応の新たなコンピュータ計算表示を進展させ、コンピュータ計算上生成した反応についての実験的方法を自動開発する、ことを含む。化学プランニングは、目標とする最終生成物の反応条件について反応スクリーニング及び最適化を行う装置、例えば上記のような装置、に入力される実験デザインパラメータを定義するため用いられる。例えば、以下にさらに説明するように、実験デザインパラメータは、可能性のある合成経路を調べ、実験デザインパラメータにおいて提供されたもののうちの特定の反応条件を有する最適な経路を識別するために用いられる装置に入力され、任意に、退行的反応デザイン及び最適化についてのフィードバック制御を供給するため用いられる。
【００８５】
上記のように、化学プランニングに基づいて、実験デザインパラメータは、５７２において定義される。上記のように、実験デザインパラメータは、複数の様々な反応条件に応じて目標とする最終生成物に達するための１セットの合成経路を含む。様々な反応条件の一例は、温度又は他のエネルギー源、時間、及び試薬の濃度であるが、実施の形態はこれらに限定されない。実験デザインパラメータは、試薬の分配を制御し、かつ反応を行うために用いられる装置の制御回路へ入力又は提供される。
【００８６】
具体的な実施の形態において、制御回路は、インターフェイス５７４を介して、分注サブシステムに反応混合物のセット（例えば、異なる濃度の試薬）を供給する。５７６において、分注サブシステムは、実験デザインパラメータに応じて反応混合物を分配する。例えば自動化サブシステムを介して、５７８において、反応混合物を含む反応容器が封止され、５８０において、少なくとも１つの反応器モジュールに移動される。少なくとも１つの反応器モジュールは、実験デザインパラメータに応じて１つ以上の期間、１つ以上の温度（又は他のエネルギー源）に反応容器を露出する。反応容器に含まれる反応混合物の結果として得られた組成は、複数の様々な反応条件から最適な反応条件を識別するために、５８２において、分析サブシステムによって分析される。制御回路は、任意に、さらなるフィードバック制御として分析を用いることが可能である。上記のように、分析された組成は、目標とする最終生成物についての反応条件をさらに最適化するために行われる１つ以上の追加の試験を自動的にデザインするように用いることが可能である。
【００８７】
図６Ａから６Ｆは、様々な実施の形態に係る、反応容器の一例を示す。より具体的には、図６Ａから６Ｂは、テーパ状でキャップ６０１を有する反応容器の一例６０３を示す。反応容器６０３は、反応混合物を保持可能なキャビティ６０２を有する。キャップがされると、反応容器６０３は、２０ｕＬの容量を反応混合物に提供（例えば、図６Ｂに示すキャビティ６０４）するが、実施の形態はこれに限定されない。図６Ｃは、いくつかのより具体的な実施の形態において、自動化サブシステムによって行われ得る容器を形成する方法の一例を示す。図示するように、ブランク材料からテーパ状の反応容器を生成するためにパンチが用いられる。
【００８８】
図６Ｄから６Ｅは、様々な実施の形態に係る、反応容器にキャップを取り付ける又は取り外すためのツールの一例を示す。ある具体的な実施の形態において、反応容器は、プロトタイプの（５ｍｍ開口の）ＨａｓｔｅＬＬｏｙＣ２７６容器を含む。図６Ｄに示すように、反応容器は、圧力、及び／又はシーリングによって封止することが可能である。反応容器は、ガラス、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、パーフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）、ＳＳ、ＤｕｒｓａｎコーティングされたＳＳ、等の様々な材料から形成可能である。反応容器は、図６Ｅに示すツールを用いて自動化サブシステム等によって開封可能である。
【００８９】
多数の具体的な実施の形態において、反応容器は、セルフシール、又は自動化サブシステムによって封止される薬瓶である。薬瓶は、ＰＥＥＫから形成され、０.０００５"の公差のようにコンピュータ数値制御（ＣＮＣ）の機械加工がなされる。他の実施の形態において、ＰＥＥＫから形成される薬瓶は、射出鋳型によって生成され、合致及び封止について適切な公差でスケールされる。反応容器は、スタンダード９６ウェルプレートアッセイ又は他の種のフォーマット（例えば、３８４ウェル）内にフィットするように設計される。薬瓶の内部は、例えば、スケールされると２５ｕＬで２倍（例えば、２ｘ）のヘッドスペース（例えば、５０ｕＬの合計量）等の容量を試薬に対して許容するように生成される。しかしながら、実施の形態はそれに限定されず、薬瓶は、キャップ又は容器の内部からより多くの材料を取り除くことによって任意の容量となり得る。
【００９０】
薬瓶シールは、（低い）表面粗さを有する２つの合致面を有し、キャップに適切な力（例えば、１０ＬＢＦ）に加えると、キャップは、薬瓶内に試薬を十分に封止する（例えば、界面シール）。合致面の表面積、表面粗さ、材料係数、及び機械加工公差は、全て、高圧シールを形成する役割を果たす。キャップと薬瓶との間のシールは、ある具体的な実施の形態において、平方インチ（ｐｓｉ）当たり３００重量ポンドの圧力を保持するように設計される。
【００９１】
薬瓶からキャップを取り除くことは、図６Ｅに示すようなツールを介した２つのフランジ間のくさび力を含む。これは、自動化サブシステムに、ねじ回転又は圧着ツールなしでキャップを取り外すことを可能とする。多数の具体的な実施の形態において、薬瓶は、シールを穿孔することで反応容器を開封して生成物の取り出し及び分析（例えば、ＬＣＭＳ）を容易にするように、上部、側面、又は底部のいずれかに穿孔可能な位置を有してよい。
【００９２】
図６Ｆは、様々な実施の形態に係る、反応容器の一例を寸法とともに図示する。ただし、実施の形態はこれに限定されない。当該実施の形態において、反応容器のチャンバの体積は、（３／２）２（３.１４１５）２.８２９＝２０ｍｍ３である。当該例示的な実施の形態において、反応容器は、３００ｐｓｉで封止可能であるが、実施の形態はそれに限定されない。
【００９３】
実施の形態は、図６Ａから６Ｆに示す反応容器に限定されない点、理解されるところである。例えば、反応容器は、圧着ツールを用いて封止される、アルミニウム（又は他の材料）のキャップを備えたガラス（又はプラスチック）の薬瓶を含む。他の実施の形態において、反応容器は、図７Ａから７Ｂ等に示す様な基板のウェル（例えば、プレート分析）である。
【００９４】
図７Ａから７Ｂは、様々な実施の形態に係る基板の一例を示す。例えば、図７Ａは、個別の反応容器を保持するように構成されるキャビティ（例えば、開口）を有する基板の一例７０８を示す。図７Ｂは、上記のようにマイクロタイタープレート等のウェルを有する基板の一例７１０を示す。
【００９５】
図８は、様々な実施の形態に係る、装置を用いる具体例を示す。装置は、制御インターフェイス８２３を提供する上記の制御回路と、少なくとも１つの反応器モジュール８２７と、自動化サブシステムと、分析サブシステム（例えば、ＤＡＲＴ−ＭＳ８２９）と、分注サブシステム（例えば、インクジェットプリンタ８２５）と、を備える。図示する具体的な装置は、ＤＡＲＴ−ＭＳ８２９、インクジェットプリンタ８２５、及び並列操作される複数の反応器モジュールを有する。実施の形態はこれに限定されないが、各反応器モジュールは、合計で３つの異なる温度である異なる温度（又は他のエネルギー源）に各反応混合物を露出可能である。制御回路は、閾値期間内にフィードバック制御を供給可能であり、これは、略瞬時的である。上述のように、組成は、例えば製造収率及びコスト等の特定の目標又は目標のセットについて分析可能であり、さらに特定の目標又は目標のセットを最適化するためにフィードバックを用いる。図８に示す具体例として、組成は、収率、純度。及びコストについて分析され、さらに目標の１つ以上のセットを最適化するために修正された反応条件が生成される。具体的な実施の形態において、組成は、粘性、純度、選択性、及びｍ／ｚ値について分析される。
【００９６】
図８の実施の形態は、ＤＡＲＴ−ＭＳ及び並列の反応器モジュールを示すが、実施の形態はこれに限定されない。例えば、ある実施の形態において、複数のインクジェットプリンタのアレイを介してテーププリント基板のリールが送り出される。基板のスポット又はウェルにおいて、制御回路によって指示されたとおりに試薬がプリントされる。テープは、反応（例えば、温度に露出）を行うために少なくとも１つの反応器モジュールを介して移動され、次に、分析サブシステムに移動させられる。他の実施の形態は、ＬＣ−ＭＳ分析、異なるゾーンを有する反応器モジュール、他の種の分注サブシステム、及び様々な追加の自動化回路やハードウェアを備える。
【００９７】
図９Ａから９Ｃは、様々な実施の形態に係る、分注サブシステムの一例を示す。図９Ａは、インクジェットサブシステム９３３の一例を示す。図９Ｂは、８チャンネルプリンタヘッド９３７による試薬供給のために第１の方向に移動される基板の一例を示す。図９Ｃは、９６チャンネルのプリンタヘッド９３９の一例及び試薬供給のために第１の方向に移動される基板を示す。図９Ｂから９Ｃに示す基板は、ウェル及び／又は薬瓶等の複数の反応容器を備え、分注サブシステム（及び／又はある実施の形態においては自動化サブシステム）のステージによって移動される。
【００９８】
図１０Ａから１０Ｂは、様々な実施の形態に係る、分析サブシステムの一例を示す。例えば、図１０Ａは、ＤＡＲＴ−ＭＳの一例を示す。ＤＡＲＴ−ＭＳは質量分析においてイオン源を使用して動作する点、理解され得るところである。ＤＡＲＴイオン源は、各反応混合物に連続して向けられるガスのビームを供給し、ＤＡＲＴ−ＭＳ、例えば、質量分光計（ＭＳ）の入力口へ、各反応混合物のサンプルを戻す。反応容器は、大気圧条件下でＤＡＲＴイオン源の前方で、例えば反応混合物（例えば、個別の反応容器、又は複数の容器を含む基板）の移動を介して自動化サブシステムによってコンベアに渡される、及び／又は自動化サブシステム自体の可動アームによって渡される。ＭＳは、それから生成されたイオンに基づいて、例えば、反応物、副生成物、最終生成物、副産物等の反応混合物の組成を分析する。ＤＡＲＴ−ＭＳは、高速応答（１〜３つのサンプル／秒）及び高感度（例えば１０億分率（ｐｐｂ））を有する。様々な実施の形態において、上述のように、反応容器の上部にイオンビームを提供可能である。
【００９９】
ダイレクトリアルタイム反応分析は、反応ステップの反復最適化のためにＤＯＥ情報に基づく機械学習を可能とする。組成の分析は、分析データを解釈する制御回路によるフィードバック制御に用いることができ、合成ステップを最適化するために次の反応の組み合わせをデザインするための複数の反応データポイントを組み込む。
【０１００】
図１０Ｂは、ＬＣ−ＭＳの一例を示す。ＬＣ−ＭＳは、質量分析の質量分析能と、液体クロマトグラフィー（あるいはＨＰＬＣ）の物理的分離能と、を組み合わせる分析化学技法を含む。
【０１０１】
本開示に係る実施の形態は、様々な装置と、統合された化合物合成及び機能スクリーニングに装置を用いる方法と、を含む。当該実施の形態は、連続プロセスにおいて新たな機能（例えば、蛋白抑制、触媒活動、等）を有する化合物を発見し、試験化合物（例えば、最終生成物）を迅速に合成することに用いられ、活動（例えば、目標）について化合物試験を行う反応をプリントし、生成物の混合物の分析によって各化合物の活動を定量化する。単一の高スループットプラットフォーム上での合成及びスクリーニングプロセスの統合及び自動化は、特定の目標へ収束するように、フィードバック制御等の化合物試験及び改善を複数生成することによる進展を可能とする。
【０１０２】
（さらに詳細な／実験例）
様々な実験例を行うことが可能であり、当該実施の形態は、１秒当たり１つの反応オーダー（まで、又はそれ以上）の速度で反応混合物の分析（及びプリンティング）を示す。図１１Ａ〜１１Ｂは、様々な実施の形態に係る、実験例を示す。実験例は、溶媒の供給を有効にするために用いられ、標準の分析プラクティスを用いて、分注サブシステムによる溶媒の供給を校正する、ことを含む。
【０１０３】
具体的には、図１１Ａは、本開示に係る装置を用いて、８つの異なるアミン及び１つの酸塩化物からのアミドのスクリーニングをデモンストレーションした結果を示す。図示するように、最終生成物（例えば、ターゲット）が各事例において示され、反応性スクリーニングについてのプリント能をデモンストレーションする。用いられたインクジェットプリンタは、ＨＰＤ３００ｅを含むが、実施の形態はこれに限定されない。
【０１０４】
多数の具体的な実施の形態は、実験デザインパラメータを提供する実験デザインパラメータインターフェイスを用いること、を含む。実験デザインパラメータは、反応条件及び各反応条件についての値のリストを含む。実施の形態はこれに限定されないが、当該例は、化合物及び溶媒、化学量論範囲、時間及び温度条件、並びに分注についての正規化された値である。反応条件から、実験デザインパラメータとして反応条件の複数のセットが生成される。
【０１０５】
具体的な実験例において、上記の実験デザインパラメータインターフェイスは、フルコナゾール実験についての実験デザインパラメータを生成するために用いられる。当該実験は、５０のｍＭのクロロアセトフェノン（例えば、図１１ＢにおいてＡで示す）及び２００ｍＭのトリアゾール（例えば、図１１ＢにおいてＢで示す）を注入し、フルコナゾール（例えば、図１１ＢにおいてＣで示す）を生成するように試薬を反応させる、ことを含む。反応条件は、温度、時間、及び濃度を含む。反応条件の異なる値は、以下を含む。
（条件）
Ｔ：２５Ｃ、５０Ｃ、７０Ｃ、９０Ｃ、１３０Ｃ、１７０Ｃ。
ｔ：１５ｍｉｎ、１２７.５ｍｉｎ、２４０ｍｉｎ。
Ｂ＝１.４*Ａ、７.８*Ａ、１４.１*Ａ。
Ａ：３４μＬ合計内へ５ｍＬ。
【０１０６】
図１１Ｂは、様々な実施の形態に係る、フルコナゾールの調合における合成中間体の調合のための実験の結果の一例を示す。図示するように、グラフは、目標とする最終生成物（例えば、化合物Ｃへの変換）のために最適化された反応条件の異なる値に基づく、３つの反応条件（時間、濃度及び温度）の退行を含む。装置は、１〜２日の時間等の最適化された反応条件（例えば、１５分、１４１Ｃ、Ｂ＝１４*Ａ）を識別する。実施の形態は上記の実験例に限定されず、様々な反応条件及び目標についての反応スクリーニング及び最適化を含む点、理解され得るところである。
【０１０７】
様々な実施の形態は、２０１７年６月３０日になされた米国仮特許出願（６２／５２７３６５）、発明の名称「ＳｙｎＪｅｔ、急速化学合成を可能にするインクジェットプリンティング」における実施の形態に従って実施可能であり、当該出願の全内容を、本明細書に参照として組み込む。例えば、当該出願に開示された実施の形態は、上記の実施の形態と様々な程度（全て、を含む）で組み合わせてよい。図１に関連して上述したような具体例として、本明細書における様々な実施の形態で説明され、また少なくとも図１で示すように、反応スクリーニング及び最適化は、米国仮特許出願第６２／５２７３６５号の図１に示す装置として実施可能である。特に断り書きがない限り、当該米国仮特許出願において開示した実施の形態は、どのような方向性においても、全体的な技術的開示、又は、特許請求の範囲において画定される発明を限定することを意図するものではない。
【０１０８】
熟練した当業者であれば、特に示されない限り、明細書（特許請求の範囲を含む）で用いられる様々な専門用語は、当該技術分野において明らかな意味を含む点、認識されるところである。一例として、本明細書は、図示される、又はブロック、モジュール、装置、システム、部、制御部及び／又は他の種の回路描写（例えば、図１及び図２Ａの参照番号１０２、１０８及び２２８は、本明細書で開示するブロック／モジュールを描写する）等の用語を用いて示した様々な回路又は回路構成として特許請求の範囲によって画定される開示を実施する上で有用な観点を説明及び／又は図示する。当該回路あるいは回路構成は、他の構成要素とともに用いられ、どのように特定の実施の形態が構成、ステップ、機能動作、活動等として実施され得るか、例示する。例えば、上記の特定の実施の形態において、１つ以上のモジュールは、図１に示すアプローチで実施され得る動作／活動を実施するよう構成並びに配置されるディスクリート型の論理回路又はプログラミング可能な論理回路である。特定の実施の形態において、当該プログラミング可能な回路は、命令のセットとして実行される（及び／又はどのようにプログラミング可能な回路が動作するかを定義するコンフィギュレーションデータとして用いられる）プログラムを記憶してアクセスするメモリ回路を含む１つ以上のコンピュータ回路であり、図４で示すアルゴリズム又はプロセスは、プログラミング可能な回路で用いられ、関連するステップ、機能、動作、活動等を実行する。用途によっては、命令（及び／又はコンフィギュレーションデータ）は、論理回路の態様で実施されるよう構成され、命令（オブジェクトコード、ファームウェア、又はソフトウェアの形態で特徴化される）はメモリ（回路）に記憶されてアクセスされる。
【０１０９】
上述した様々な実施の形態及び上記の仮特許出願は、ともに実施、及び／又は、他の態様で実施し得る。本開示及びその基礎となる仮特許出願において描写した１つ以上のアイテムは、個別あるいはより統合的な形態で実施可能であり、又は、特定の場合においては動作しないよう除去及び／又は省略されると、特定の用途においては有用である。本明細書における説明を鑑み、当業者は、本開示の技術的範囲から逸脱しない限りにおいて様々な変更を行うことが可能な点、理解し得るところである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【国際調査報告】
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