(57)【要約】  標的体積に照射するための照射方法及びシステム。本方法は、標的体積に熱中性子吸収核種（たとえば、大きな中性子断面積の作用剤の形態のもの）を提供することと、標的体積内の又はそれに近接した核に陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオンのいずれか１つ以上からなる粒子のビームを照射して中性子を生成することにより、ビームの経路中の原子（標的を含む）と粒子との間の非弾性衝突を介した中性子の生成を促進することと、を含む。中性子吸収核種は、非弾性衝突で生成された中性子を吸収することにより、標的体積に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的体積に照射する照射方法であって、
前記標的体積内に又はそれに近接して熱中性子吸収核種をたとえば大きな中性子断面積の作用剤の形態で提供することと、
陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオンのいずれか１つ以上からなる粒子のビームを核に照射して、前記核と前記粒子との間の非弾性衝突を介した中性子の生成を促進することにより、中性子を生成することと、
を含み、
前記中性子吸収核種が、前記非弾性衝突で生成された中性子を吸収することにより、前記標的体積に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成する、方法。
【請求項２】
前記標的体積に照射するように前記粒子のビームを構成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ビームが高エネルギーの陽子及び／又は重イオンを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ビームが、陽子、４Ｈｅ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１５Ｏ、及び／又は１６Ｏを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
１０Ｂ及び／又は１５７Ｇｄを含有する組成物の形態で前記熱中性子吸収核種を提供することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が悪性標的組織により優先的に吸収される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記捕獲生成物又はフラグメントがエネルギー荷電粒子を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記捕獲生成物又はフラグメントが高い相対生物学的有効性のエネルギー荷電粒子を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ビームが、スポットスキャニング方式、ユニフォームスキャニング方式、高速スキャニング方式、ラスタースキャニング方式、及び／又は受動散乱方式でその経路に沿って物質に照射される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ビームが、サイクロトロン又はシンクロトロンにより適切なエネルギーを得る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
陽子、重陽子、三重陽子、又は重イオンのビームを用いて生体組織に照射する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法に従って前記生体組織を含む標的体積に照射することを含む方法。
【請求項１２】
前記粒子のビームが照射される前記核が、前記標的体積が内部に位置する被験者内に位置し、且つ前記ビームがその最大エネルギーを堆積する点が、前記被験者外にある、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
患者の治療方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法に従って前記患者の標的体積に照射することを含み、前記標的体積が生体組織を含む、方法。
【請求項１４】
前記標的体積が前記患者内にあり、且つ前記ビームが前記患者外にその最大エネルギーを堆積する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記生体組織が、腫瘍若しくはその一部、１つ以上の衛星病変、及び／又は１つ以上の転移病変を含む、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記標的体積への照射と組み合わせて又は並行して免疫療法を適用することをさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
腫瘍、衛星病変、及び／又は転移病変のいずれか１つ以上の成長を阻害する方法であって、
熱中性子吸収核種を含む組成物を前記腫瘍、衛星病変、及び／又は転移病変に投与することと、
前記腫瘍、衛星病変、及び／又は頭蓋内病変内の又はそれに近接した核に陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオンのいずれか１つ以上からなる粒子のビームを照射することにより、前記腫瘍、衛星病変、及び／又は転移病変内の又はそれに近接した核と前記粒子との間の非弾性衝突を介して中性子を生成することと、
を含み、
前記中性子吸収核種が、前記非弾性衝突で生成された中性子を吸収することにより、前記腫瘍、衛星病変、及び／又は転移病変に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成する、方法。
【請求項１８】
前記ビームが、高エネルギーの陽子及び／又は重イオンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ビームが、陽子、４Ｈｅ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１５Ｏ、及び／又は１６Ｏを含む、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
１０Ｂを含有する組成物の形態で前記熱中性子吸収核種を提供することを含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
１５７Ｇｄを含有する組成物の形態で前記熱中性子吸収核種を提供することを含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、前記腫瘍、衛星病変、及び／又は頭蓋内転移病変により優先的に吸収される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記捕獲生成物又はフラグメントがエネルギー荷電粒子を含む、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記捕獲生成物又はフラグメントが高い相対生物学的有効性のエネルギー荷電粒子を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ビームが、スポットスキャニング方式、ユニフォームスキャニング方式、高速スキャニング方式、ラスタースキャニング方式、及び／又は受動散乱方式でその経路に沿って物質に照射され、前記照射が、前記熱中性子吸収核種により後続的に捕獲されうる熱中性子の生成をもたらす、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記標的体積が被験者内にあり、且つ前記ビームがその最大エネルギーを前記被験者外に堆積する、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ビームが、サイクロトロン又はシンクロトロンにより適切なエネルギーを得る、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記腫瘍、衛星病変、及び／又は頭蓋内転移病変に照射することと組み合わせて又は並行して免疫療法を適用することをさらに含む、請求項１７〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
粒子線療法のパラメーターを決定するコンピューター実装方法であって、
デフォルト又は選択パラメーターのセットに基づいて、
ａ）標的体積内の又はそれに近接した核への陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオンのいずれか１つ以上からなる一次粒子のビームの照射、
ｂ）前記標的体積内の又はそれに近接した前記核と前記一次粒子との間の非弾性衝突を介した中性子の生成、及び
ｃ）少なくとも１つの大きな中性子断面積の作用剤と、前記標的体積内の原子と前記一次粒子との間の非弾性衝突から生成された熱中性子と、の間の中性子捕獲反応及び中性子核反応の結果として放出される捕獲生成物又はフラグメントの生成、
をモデリング又はシミュレートすることと、
（ｉ）捕獲生成物若しくはフラグメントのあらかじめ決められたテンプレートの若しくは所望の生成又は（ｉｉ）経験的検証データのどれかを用いて、前記捕獲生成物又はフラグメントの生成間の差を決定することと、
前記差に基づいてパラメーターの修正セットを発生することと、
を含む、方法。
【請求項３０】
前記モデリングすることが、前記標的体積内の組織への前記捕獲生成物又はフラグメントの照射をモデリングすることをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組織が、腫瘍若しくはその一部分、１つ以上の衛星病変、及び／又は１つ以上の転移病変を含む、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記モデリングすることが、前記熱中性子吸収核種を含む組成物を前記標的体積内に配置することをさらに含む、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記パラメーターが、
ｉ）照射の持続時間、
ｉｉ）前記ビームの組成、
ｉｉｉ）前記ビームの粒子のエネルギー、
ｉｖ）前記ビームの粒子のピーク放射線生物学的有効性、
ｖ）前記ビームの粒子の物理線量堆積、
ｖｉ）前記組成物、
ｖｉｉ）前記組成物の濃度、
ｖｉｉｉ）前記組成物の空間分布、
ｉｘ）前記生成された中性子のフルエンス、
ｘ）前記ビームに対する標的体積の位置、及び
ｘｉ）イオン特異的生物学的効能、
のいずれか１つ以上のを含む、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記標的体積を組織等価物質としてモデリング又はシミュレートすることを含む、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記組織等価物質がＰＭＭＡ（ポリ（メチルメタクリレート））を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記モデリング又はシミュレートすることがモンテカルロシミュレーションを含む、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記経験的反応検証データが中性子フルエンスデータを含む、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
粒子線療法パラメーターライブラリー用にパラメーターの１つ以上のセットを決定することを含む、請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記粒子のビームが照射される前記核が、前記標的体積が内部に位置する被験者内に位置するように、且つかかるエネルギーのビームが、その最大線量堆積点を前記標的体積が内部に位置する被験者外に配置して使用されるように、モデリング又はシミュレートすることを含む、請求項２９〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
１つ以上のプロセッサーにより実行するとき、請求項２９〜３９のいずれか一項に記載の粒子線療法のパラメーターを決定する方法を実装するように構成されたコンピューターソフトウェア。
【請求項４１】
請求項４０に記載のコンピューターソフトウェアを含むコンピューター可読媒体。
【請求項４２】
陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオンのいずれか１つ以上を含む一次粒子を供給する粒子源と、
前記粒子を加速することにより粒子ビームを提供するアクセラレーターと、
前記アクセラレーターからの前記粒子ビームを抽出する抽出ビームラインと、
前記粒子ビームを方向付けるように構成された１つ以上のビームステアリングユニットと、
前記照射システムを制御する制御システムと、
を含み、
前記制御システムが、標的体積へのあらかじめ決められた照射を実現するために、照射プログラムを含むか又はそれにアクセスするように構成され、前記あらかじめ決められた照射が、
前記標的体積内の又はそれに近接した核に前記粒子ビームを照射して、その内の又はそれに近接した核と前記粒子との間の非弾性衝突を介した中性子の生成を促進し、それにより、照射前に前記標的体積に提供された熱中性子吸収核種が前記非弾性衝突で生成された中性子を吸収して、前記標的体積に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成すること、
を含む、照射システム。
【請求項４３】
前記照射プログラム又はそれに利用されるパラメーターのセットが、特定の標的体積又は被験者に適合化又は個別化される、請求項４２に記載の照射システム。
【請求項４４】
前記粒子源が、水素、ヘリウム、二酸化炭素、酸素、又は他の供給ガスをイオン化するイオナイザーを含む、請求項４２又は４３に記載の照射システム。
【請求項４５】
前記アクセラレーターがサイクロトロン又はシンクロトロンを含む、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の照射システム。
【請求項４６】
前記アクセラレーターが、前記粒子に初期加速を提供して前記サイクロトロン又はシンクロトロンに供給するリニアアクセラレーターをさらに含む、請求項４５に記載の照射システム。
【請求項４７】
前記標的体積が、腫瘍若しくはその一部又は１つ以上の微小転移を含む、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の照射システム。
【請求項４８】
前記標的体積が内部に位置する被験者外に前記核が位置するとき、前記システムが、前記核に前記粒子のビームを照射するように制御可能である、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の照射システム。
【請求項４９】
照射システムを制御する制御システムであって、
前記照射システムの粒子源を制御するように構成された粒子供給コントローラーであって、一次粒子を供給する前記粒子源が、陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオンのいずれか１つ以上を含む、粒子供給コントローラーと、
前記照射システムのアクセラレーターを制御するように構成されたアクセラレーターコントローラーであって、前記アクセラレーターが前記粒子を加速することにより粒子ビームを提供する、アクセラレーターコントローラーと、
前記粒子ビームを方向付けるように構成された１つ以上のビームステアリングユニットを制御するビームステアラーと、
前記アクセラレーターからの加速粒子の抽出を制御する抽出コントローラーと、
を含み、
前記制御システムが、標的体積へのあらかじめ決められた照射を実現するために、照射プログラムを含むか又はそれにアクセスするように構成され、前記あらかじめ決められた照射が、
前記標的体積内の又はそれに近接した核に前記粒子ビームを照射して、前記標的体積内に又はそれに近接して提供された熱中性子吸収核種と前記粒子との間の非弾性衝突を介した中性子の生成を促進し、それにより、照射前に前記標的体積に提供された熱中性子吸収核種が前記非弾性衝突で生成された中性子を吸収して、前記標的体積に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成すること、
を含む、制御システム。
【請求項５０】
前記照射プログラムを決定するように構成された治療計画システム（ＴＰＳ）をさらに含む、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５１】
前記照射システムにより提供された粒子ビームに対して前記標的体積を配置して前記あらかじめ決められた照射を送達するように、被験者カウチの位置及び／又は向きを１回以上制御するカウチコントローラーをさらに含む、請求項４９又は５０に記載のシステム。
【請求項５２】
前記標的体積が内部に位置する被験者外に前記核が位置するとき、前記制御システムが、前記核への前記粒子のビームの照射を実現するように制御可能である、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の制御システム。
【請求項５３】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法を実施するように前記照射システムを制御することを含む、照射システムの制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年９月１４日出願のオーストラリア特許出願第２０１７９０３７３９号（その出願内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に基づいてその出願日及び優先日の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、生物学的物質の照射における特定の用途の照射方法及びシステムに関するが、なんら排他的なものではない。
【背景技術】
【０００３】
すべての形態の放射線療法の主な目標は、周囲健常組織に損傷を与えることなく最大治療放射線量を標的に送達することである。放射線療法の最大級の課題の１つは、治療の５年後〜何十年後のいずれかで起こりうる二次癌のリスクを含めて、その潜伏効果を最小限に抑えることである［１〜４］。本目的は、標的体積に送達される線量のコンフォーミティーを最大化することにより、治療誘発癌の発生確率を含めて正常組織合併症確率（ＮＴＣＰ）を最小限に抑えることである［４、５］。放射線療法（たとえば、強度変調放射線療法、画像ガイド放射線療法、及び粒子線療法）の技術の進歩のおかげで、放射線増感剤の使用により健常組織と比べて治療線量の局所生物学的効能を増加させつつ、より正確且つ選択的に腫瘍を標的とすることが可能になってきた［６、７］。
【０００４】
粒子線（又は「ハドロン線」）療法は、治療領域に治療放射線量を送達するために高エネルギーの陽子又は重イオンのビームを使用する放射線療法の一形態である。陽子及び重イオンの単一エネルギービームは、エネルギー依存最大線量深さを有する非常に明確に規定されたブラッグピークを呈するので、高コンフォーマル線量送達を可能にする。この深さ選択性のおかげで、深部組織の治療は、他の深さの健常組織に有害線量を送達することなく行えるので、陽子線／重イオン線療法は、光子及び電子のビームよりも優れた治療選択肢になっている［６、８、９］。
【０００５】
粒子線療法時、ビームの一次粒子のほとんどは、多くの電磁相互作用を介してそれらの運動エネルギーを堆積する。しかしながら、これらの粒子の一部は、標的の核との非弾性衝突を受けるであろう。この結果、衝突点から多かれ少なかれ等方的に放出される短距離高ＬＥＴの荷電粒子や中性子など、一連の核フラグメントが標的部位に生成され、入射イオンビームの経路の周囲の領域にそれらのエネルギーを堆積する［１０、１１］。残念ながら、これらのフラグメントは、ビームの運動エネルギーの一部を標的体積外に堆積するなど、標的組織及び非標的組織の両方を無差別に照射する［９、１２］。かかる相互作用は、その存在により粒子線療法の主な利点の１つ、すなわち、大きなピーク対プラトー線量比を損なうので、とくに治療領域外で起こるとき、典型的にはニューサンスとみなされる。
【０００６】
軽水（ヒト組織の主成分）は、中程度の熱中性子断面積（０．３３５バーン）を有するが、非常に高い中性子断面（それぞれ３８３８及び２５４０００バーン）を有する１０Ｂや１５７Ｇｄなどの同位体を含有する作用剤を投与することにより大幅に増加させることが可能である。水との非弾性熱中性子相互作用は、主に、中性子の水素捕獲及び高エネルギーγ光子の放出をもたらすが、１０Ｂ又は１５７Ｇｄとの非弾性熱中性子相互作用は、高い相対生物学的有効性（ＲＢＥ）を有するエネルギー荷電粒子の生成をもたらし、これが中性子捕獲療法（ＮＣＴ）の基本動作原理となっている。
【０００７】
ＮＣＴでは、捕獲剤の存在に基づく生物学的線量は、特定のＮＣＡにより決定される二次粒子の相対生物学的有効性（ＲＢＥ）と共に物理線量に依存する（ひいては中性子捕獲剤の濃度に依存する）。ＲＢＥ係数は、異なる細胞型間及び状況間（すなわちｉｎ  ｖｉｔｒｏ対ｉｎ  ｖｉｖｏ）で有意に変化し、それはまた、各特定の中性子捕獲剤に特有である。ＢＮＣＴ文献では、この化合物特有ＲＢＥ係数は、通常、「化合物生物学的有効性」（ＣＢＥ）といわれるが、ガドリニウムを用いて研究するほとんどの研究者は、それを単にＲＢＥという。
【０００８】
１０Ｂの場合、捕獲機構は、以下のようにいくつかの高ＬＥＴ生成物の生成をもたらす［１５］：
１０Ｂ＋ｎｔｈ→［１１Ｂ］＊→α＋７Ｌｉ＋γ（２．３１ＭｅＶ）。
【０００９】
α粒子及びリチウムイオンは両方とも、約５〜９μｍ（標的細胞の直径）の範囲内で反応のすぐ近くに近接して位置するイオン化を生じる高ＬＥＴ粒子である［１６、１７］。
【００１０】
最も広く使用されている１０Ｂ系中性子捕獲剤（１０Ｂ−４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン１０Ｂ−ＢＰＡ）では、脳腫瘍細胞及び正常組織に対して、それぞれ、３．６〜３．８及び０．９〜１．３のＣＢＥ値が報告されており、腫瘍組織対健常組織濃度比は５：１〜８：１である［１４、１６、１７］。代替捕獲剤ボロカプテイトナトリウム（ＢＳＨ）は、ＮＣＴ用途の可能性が示されており、報告されたＣＢＥの範囲は、脳腫瘍では１．２〜２．３及び正常組織では０．３７〜０．５であるが、取込み濃度比は、ＢＰＡよりもかなり低い傾向がある（脳では１．２〜３．５）［２８］。他の標的組織に対する特定値は異なり、両方の作用剤で肝腫瘍に対して報告されたＣＢＥ値はより高い（ＢＰＡ及びＢＳＨで、それぞれ、９．９４／４．２５及び４．２２／０．９４の腫瘍／肝臓ＣＢＥ値並びに２．８／０．３の濃度比）［２６、２７、３９］。
【００１１】
１５７Ｇｄ中性子捕獲反応はいくらか異なる経路をとり、以下のように励起１５８Ｇｄ核及び高エネルギーγ線の生成をもたらす：
１５７Ｇｄ＋ｎｔｈ→［１５８Ｇｄ］＊→１５８Ｇｄ＋γ＋７．９４ＭｅＶ。
【００１２】
励起状態の緩和時、内部変換（ＩＣ）及び低エネルギーオージェ電子を生じ、後者は有用治療効果の大部分を担う。高ＬＥＴ放射線に分類されるオージェ電子は、非常に短い距離（組織内で数ナノメートル）のみ移動した後、その運動エネルギーを堆積するので、発生源がＤＮＡ分子又は必須オルガネラ（たとえばミトコンドリア）のすぐ近くに集中している場合、非常に有効になる。熱中性子捕獲反応では、５オージェ電子、１．８γ光子、及び０．６９ＩＣ電子、及び１．０反跳核の生成が推定されている。
【００１３】
１５７Ｇｄは、その熱中性子断面積がきわめて大きく、すべての安定同位体のうちで最も大きいので、中性子捕獲療法で大きな関心が寄せられている。遊離Ｇｄ３＋イオンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で生物に対して高い毒性を有するが、キレート化されたＧｄ３＋化合物は、生理学的に安定性であるので安全に使用可能である［４５］。ガドリニウムの非常に高い細胞内濃度は、有意な細胞傷害性を伴うことなくｉｎ  ｖｉｔｒｏで達成可能である（数千ｐｐｍ程度）。Ｇｄ−ＤＯＴＡやＧｄ−ＤＴＰＡなどのガドリニウムコントラスト剤は、ヒトにおいて診断に使用することが承認されているが、細胞核内に有意な濃度で蓄積されない［４０］。実験ガドリニウム化合物のうち、モテキサフィン−ガドリニウム（ＭＧｄ）は、ＧｄＮＣＴ用の潜在的候補として提案されている［４５］。それは腫瘍特異的放射線増感剤であり、全脳放射線療法との組合せ使用は、第ＩＩＩ相臨床試験に達している［５３］。７０：１の腫瘍組織対健常組織取込み比、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのガドリニウムの長期保持（２ヶ月間）、及び膠芽細胞腫細胞核への９０％取込みを有するので、それはＮＣＴに使用するのに有望な候補である［５４〜５６］。ＤＮＡ及びミトコンドリアを標的とするガドリニウム剤の開発に向けた最近の努力の結果、いくつかの有望な作用剤がもたらされた。Ｍｏｒｒｉｓｏｎらは、３０００〜ｐｐｍまでの細胞内濃度を有するＮＣＴ用途向けに設計された腫瘍細胞選択的ミトコンドリア剤の開発に関して報告している［４５］。
【００１４】
原子炉からの中性子ビームを用いた１０Ｂ中性子捕獲に基づく放射線療法は、すでに確立された放射線療法モダリティーであり、ロシア、アルゼンチン、イタリア、及び英国のいくつかの加速器ベース熱外中性子施設で検討中である［１８、１９］。２種の１０Ｂ送達剤Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−１０ＢＰＡ）及びナトリウムメルカプトウンデカヒドロ−ｃｌｏｓｏ−ドデカボレート（Ｎａ２１０Ｂ１２Ｈ１１ＳＨ、Ｎａ２ １０ＢＳＨ）は、多形膠芽細胞腫及び悪性黒色腫に罹患している患者を治療するために臨床的に使用されてきており、アルゼンチン、フィンランド、スウェーデン、日本、台湾、及び米国では頭頸部腫瘍及び肝転移の治療のために第Ｉ相臨床試験が進行中である［２０、２１］。しかしながら、標的で治療効果を達成するのに必要な表面の中性子フルエンスが非常に高いので、この技術を用いた約３ｃｍよりも深い組織の治療は実現可能でない（ヒト組織における水の中性子減速効果の結果）［２２］。
【００１５】
特開２０１６／０８８８９５号公報には、腫瘍への炭素イオン線の照射前に投与される重イオン放射線療法用増感剤としてホウ素化合物結合フッ素化ポルフィリノイドを用いた又はその金属錯体含有物質を用いた重イオン放射線療法用増感剤及び重イオン放射線療法が開示されている。
【００１６】
特開２０１４／１７７４２１号公報には、陽子ビーム療法用増感剤及び陽子ビーム治療法が開示されている。ホウ素化合物結合フッ素化ポルフィリノイド又はその金属錯体が陽子ビーム療法用増感剤として利用され、この放射線増感剤を哺乳動物に投与してから累積された放射線増感剤を有する腫瘍に陽子ビームを照射する陽子ビーム治療法が開示されている。
【００１７】
韓国特許第１５６８９３８Ｂ１号明細書には、腫瘍に捕獲されたホウ素に陽子を照射して腫瘍の領域に照射される３つのα粒子を生成する陽子ホウ素核反応を用いた放射線療法及び診断デバイスが開示されている。
【００１８】
国際公開第２０１７／０４８９４４Ａ１号パンフレットには、デアグリゲーション剤と共に高Ｚ粒子を投与することにより電離線に対して標的細胞を増感させる放射線療法における高Ｚナノ粒子の使用方法が開示されている。粒子は、標的細胞による細胞内取込みを可能にする標的化分子を含みうる。
【００１９】
特開２０１７／０９６６７２号公報には、粒子ビーム療法システムに使用するための放射線量測定装置が開示されており、これは蛍光物質の位置情報を補正するための補正値を決定する線量位置アナライザーを備える。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の第１の広義の態様によれば、標的体積に照射するための照射方法が提供される。本方法は、
標的体積内に又はそれに近接して熱中性子吸収核種（たとえば、大きな中性子断面積の作用剤、たとえば、１０Ｂ及び／又は１５７Ｇｄ）を提供することと、
陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオン（たとえば、イオン化された４Ｈｅ（すなわち、一般に重イオンとみなされるα粒子）、Ｃ、Ｏ、及びＳｉであり、特定的には、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１５Ｏ、１６Ｏ、及び高ｎのＳｉ同位体であるが、なんら排他的なものではない）のいずれか１つ以上からなる粒子のビーム（「一次ビーム」）を核（たとえば、標的体積内に、標的体積に近接して、及び／又は標的体積全体に分布して存在しうる）に照射して中性子を生成することにより、核と粒子との間の非弾性衝突を介した中性子の生成を促進することと、
を含み、
中性子吸収核種は、非弾性衝突で生成された中性子（すなわち、生成された中性子のうち中性子吸収核種と相互作用する好適なエネルギーを有するもの）を（中性子捕獲反応によるか中性子核反応によるかにかかわらず）吸収することにより、標的体積に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成する。
【００２１】
本方法は、標的体積に照射するようにも粒子のビームを構成することを含みうる。実際に、いくつかの実施形態では、粒子線療法時などに十分な熱中性子フルエンスを発生させれば、周囲正常組織と比較して高濃度で腫瘍に優先的に吸収される１０Ｂ又は１５７Ｇｄを含有する好適な非毒性中性子捕獲剤の投与を介して、そのフルエンスを治療に活用可能である。この例は、組合せ治療モダリティーを含めて、「中性子捕獲増強粒子線療法」（ＮＣＥＰＴ）と称しうる。
【００２２】
一般に、「近接して」という用語は、その最広義の通常の意味で用いられるので、「隣に又は相接して」及び「近くに」のいずれも包含するが、照射された核とビームの粒子との間の非弾性衝突で生成された中性子を中性子吸収核種が吸収し、それに応じて、標的体積に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成するという要件により限定されることを認識すべきである。さらに、「核種」及び「核」という用語は、対象の反応がそれらの種で起こることから本明細書で利用される。つまり、関連種が、粒子のビームと相互作用するもの（「核」）であるか又は熱中性子吸収のために提供されたもの（「核種」）であるかにかかわらず、一般に原子形態で存在することは、理解されよう。
【００２３】
したがって、粒子の（一次）ビームよりも広くなりうる中性子領域を発生可能であり、いくつかの例では３〜５倍の広さになる。このため、一次粒子ビームの標的となるさもなければそれが入射する体積外の領域（「標的体積」）を標的とすることが可能になる。そのため、一次粒子ビームが照射される核は、標的体積外に存在しうる（適切であれば、標的体積が内部に位置する被験者外を含めて、又は被験者内の深部の標的体積内に中性子領域を作成するように）。これにより、固形腫瘍及びその周囲の衛星病変さらには瀰漫性癌又は近くに浸潤決定器官を有する本質的に後期に検出される癌（たとえば、膵癌、胃癌、肝癌、肺癌）又は実際上寄生物に照射する機構が提供される。最後の例や寄生物などのいくつかの場合には、標的体積が被験者又は生体と本質的に同じ境界内に含まれるように、中性子を被験者全体（たとえば患者の生体）に照射することが望ましいこともある。
【００２４】
瀰漫性腫瘍を含む標的体積に照射するなどのために広い中性子領域を作成することが望ましい場合、被験者（標的体積が内部に位置する）内に核が位置する状態で、被験者の生体外に最大エネルギーを送達するように一次粒子ビームを構成する（すなわち、被験者の生体外にブラッグピークを配置する）ことが有利でありうる。この技術は、たとえば、寄生生物を処置するのに好適でありうる。
【００２５】
ビームは、安定同位体及び／又は放射性同位体を含みうると想定される。
【００２６】
ある実施形態では、ビームは、高エネルギー陽子及び／又は重イオンを含む。
【００２７】
用途に応じて、とりわけ、利益よりもｎ損傷を重視しなければならない用途では、いくつかの一次粒子が他のものよりも好適であろうことは、分かるであろう。たとえば、いくつかの生物学的サンプルの照射では、酸素よりも重いイオンは、そのピーク放射線生物学的有効性がその物理線量堆積のピークの前にくる可能性があるので、好適でないこともある。ほとんどの有用な一次ビーム粒子は、とりわけ生物学的用途では、（イオン化された）１Ｈ、２Ｈ，３Ｈ、４Ｈ，５Ｈ、６Ｈ、３Ｈｅ、４Ｈｅ、５Ｈｅ、６Ｈｅ、７Ｈｅ、８Ｈｅ、９Ｈｅ、１０Ｈｅ、１８Ｈｅ、１９Ｈｅ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、１７Ｃ、１８Ｃ、１９Ｃ、２０Ｃ、２１Ｃ、１２Ｏ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｏ、２０Ｏ、２１Ｏ、２２Ｏ、２３Ｏ、２４Ｏ、２５Ｏ、２６Ｏ、及び２８Ｏであろうと予想される。
【００２８】
他の実施形態では、本方法は、１０Ｂ及び／又は１５７Ｇｄを含有する組成物の形態で熱中性子吸収核種を提供することを含む。組成物は、悪性標的組織により優先的に吸収されうる。
【００２９】
一実施形態では、捕獲生成物又はフラグメントはエネルギー荷電粒子を含む。捕獲生成物又はフラグメントは、高い相対生物学的有効性のエネルギー荷電粒子を含みうる。
【００３０】
さらなる実施形態では、ビームは、スポットスキャニング方式、ユニフォームスキャニング方式、高速スキャニング方式、ラスタースキャニング方式、及び／又は受動散乱方式でその経路（標的体積を含みうる）に沿って物質に照射される。ビームは、サイクロトロン又はシンクロトロンにより適切なエネルギーを取得しうる。照射の結果、熱中性子吸収核種による後続の捕獲のために熱中性子が生成される。
【００３１】
本発明の第２の広義の態様によれば、陽子、重陽子、三重陽子、又は重イオンのビームを用いて、生体組織（たとえば、腫瘍、浸潤衛星病変、及び／又は頭蓋内転移病変、たとえば、脳内）に照射する方法が提供される。本方法は、第１の態様の方法に従って生体組織を含む標的体積に照射することを含む。
【００３２】
ある実施形態では、標的体積は被験者内にあり、且つビームがその最大エネルギーを堆積する（又は「停止する」）点は被験者外にある。
【００３３】
この態様はまた、生体組織に照射することにより患者を治療する方法を提供する。
【００３４】
ある実施形態では、標的体積は患者内にあり、且つビームはその最大エネルギーを患者外に堆積する（又は「停止する」）。
【００３５】
この態様によれば、本方法は、生体組織への照射と組み合わせて又は並行して免疫療法を適用することをさらに含みうる。これは、癌及び／又は自己免疫疾患を治療するなどのために、免疫レギュラトリー反応を抑制／活性化する機構を提供しうると想定される。
【００３６】
本発明の第３の広義の態様によれば、腫瘍、衛星病変（たとえば１つ以上の浸潤衛星病変）、及び／又は転移病変（たとえば頭蓋内病変）のいずれか１つ以上の成長を阻害する方法が提供される。本方法は、
熱中性子吸収核種（たとえば、大きな中性子断面積の作用剤の形態のもの）を含む組成物を腫瘍、衛星病変、及び／又は転移病変（それらの２つ以上を含む）に投与することと、
腫瘍、衛星病変、及び／又は転移病変内の又はそれらに近接した核に陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオン（たとえば、イオン化された４Ｈｅ、Ｃ、Ｏ、及びＳｉ）のいずれか１つ以上からなる粒子のビーム（「一次ビーム」）を照射することにより、腫瘍、衛星病変、及び／又は頭蓋内転移病変内の又はそれらに近接した核と粒子との間の非弾性衝突を介して中性子を生成することと、
を含み、
中性子吸収核種は、非弾性衝突で生成された中性子を吸収することにより、腫瘍、衛星病変、及び／又は頭蓋内転移病変に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成する。
【００３７】
したがって、いくつかの実施形態では、腫瘍（及び可能であれば他の悪性組織）は中性子捕獲剤を取り込む。一次ビームが腫瘍に照射されるとフラグメント化を介して広い中性子領域が形成され、ひいてはその中性子領域の中性子は、中性子捕獲剤を取り込んだ組織により捕獲され、その結果として細胞レベルで高ＬＥＴ副生成物の放出をもたらす。
【００３８】
ある特定の他の実施形態では、腫瘍、寄生物、及び／又は免疫レギュレーターは、中性子捕獲剤を取り込みうる。高エネルギーの一次ビームは、典型的には、標的体積を含むか又は構成するかのいずれかの生体／患者／対象物外に最大エネルギー堆積点を有して、かかる用途に使用される。広い中性子領域は、（一次ビームの経路に沿って低線量が堆積されることに加えて）生体／患者／対象物内に作成される。中性子捕獲剤を取り込んだ生物又は細胞はいずれも、二次捕獲（すなわち、１種又は複数種の中性子捕獲剤による中性子の捕獲）による副生成物の放出を介して線量（致死量でありうる）を摂取する。
【００３９】
衛星病変及び／又は転移病変の成長の抑制は、複数の衛星病変又は転移病変の成長を阻害する形態をとりうるか、又は１つ以上の追加の浸潤衛星病変又は浸潤転移病変の発生を抑制する形態をとりうる。
【００４０】
たとえば、重イオン線療法時に十分な熱中性子フルエンスを発生させれば、周囲正常組織と比較して高濃度で腫瘍、衛星病変、及び／又は頭蓋内転移病変により優先的に吸収される好適な（一般に非毒性の）組成物（たとえば、１５７Ｇｄ及び／又は１０Ｂを担持する組成物）の投与を介して（たとえば治療に）活用しうる。
【００４１】
ある実施形態では、ビームは、高エネルギー陽子及び／又は重イオンを含む。
【００４２】
他の実施形態では、本方法は１５７Ｇｄ及び／又は１０Ｂを含有する組成物の形態で熱中性子吸収核種を提供することを含む。組成物は、悪性標的組織により優先的に吸収されうる。
【００４３】
さらなる実施形態では、捕獲生成物又はフラグメントはエネルギー荷電粒子を含む。捕獲生成物又はフラグメントは、高い相対生物学的有効性のエネルギー荷電粒子を含みうる。
【００４４】
本発明はまた、本発明の以上の態様のいずれかの方法を実施するように照射システムを制御することを含む、照射システムの制御方法を提供する。
【００４５】
本発明の第４の広義の態様によれば、粒子線療法のパラメーターを決定するコンピューター実装方法が提供される。本方法は、
デフォルトパラメーター又は選択パラメーターのセット（理論的又は経験的のどちらかで決定された中性子フルエンスを含みうる）に基づいて、
ａ）標的体積内の又はそれに近接した核への陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオン（たとえば、４Ｈｅ、Ｃ、Ｏ、及びＳｉ）のいずれか１つ以上からなる一次粒子のビームの照射、
ｂ）標的体積内の又はそれに近接した核と一次粒子との間の非弾性衝突を介した中性子の生成、
ｃ）少なくとも１つの大きな中性子断面積の作用剤（たとえば１０Ｂ及び／又は１５７Ｇｄ）と、標的体積内の原子と一次粒子との間の非弾性衝突から生成された熱中性子と、の間の中性子捕獲反応及び中性子核反応の結果として放出される捕獲生成物又はフラグメントの生成（たとえば、全生物学的有効線量の形で表現される）、
をモデリングすること又は（たとえばモンテカロルシミュレーションにより）シミュレートすることと、
（ｉ）捕獲生成物若しくはフラグメントのあらかじめ決められたテンプレートの若しくは所望の生成、又は（ｉｉ）経験的検証データのどれかを用いて、捕獲生成物又はフラグメントの生成間の差を決定することと、
修正されたパラメーターのセット（すなわち、典型的にはパラメーターの１つ以上を修正することにより）を差に基づいて発生することと、
を含む。
【００４６】
ある実施形態では、モデリングは、標的体積内の組織への捕獲生成物又はフラグメントの照射をモデリングすることをさらに含む。組織は、腫瘍若しくはその一部分、１つ以上の（たとえば浸潤）衛星病変、及び／又は１つ以上の転移病変を含みうる。
【００４７】
他の実施形態では、モデリングは、熱中性子吸収核種を含む組成物を標的体積内に配置することをさらに含む。
【００４８】
パラメーターは、以下のいずれか１つ以上を含みうる。
ｉ）照射の持続時間、
ｉｉ）ビームの組成、
ｉｉｉ）ビームの粒子のエネルギー、
ｉｖ）ビームの粒子のピーク放射線生物学的有効性、
ｖ）ビームの粒子の物理線量堆積、
ｖｉ）組成物、
ｖｉｉ）組成物の濃度（たとえば、百万分率又はｐｐｍ単位）、
ｖｉｉｉ）組成物の空間分布、
ｉｘ）生成された中性子のフルエンス、
ｘ）ビームに対する標的体積の位置、及び
ｘｉ）イオン特異的生物学的効能。
【００４９】
さらなる実施形態では、本方法は、ＰＭＭＡ（ポリ（メチルメタクリレート））などの組織等価物質として標的体積をモデリング又はシミュレートすることを含む。他の一選択肢では、組織等価物質は、たとえば、骨及び続いて筋肉をシミュレートするファントムの形態で、頭蓋ファントムを含む。
【００５０】
一実施形態では、経験的反応検証データは中性子フルエンスデータを含む。
【００５１】
本方法は、粒子線療法パラメーターライブラリーのパラメーターの１つ以上のセットを決定することを含みうる。
【００５２】
この態様によれば、１つ以上のプロセッサーにより実行したときに、この態様の粒子線療法のパラメーターを決定する方法を実現するように構成されたコンピューターソフトウェアもまた提供される。この態様はまた、かかるコンピューターソフトウェアを含むコンピューター可読媒体（非一時的でありうる）を提供する。
【００５３】
本発明の第５の広義の態様によれば、
陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオンのいずれか１つ以上を含む一次粒子を供給する粒子源と、
粒子を加速することにより粒子ビームを提供するアクセラレーターと、
アクセラレーターからの粒子ビームを抽出する抽出ビームラインと、
粒子ビームを方向付けるように構成された１つ以上のビームステアリングユニットと、
照射システムを制御する制御システムと、
を含む照射システムが提供され、
制御システムは、標的体積へのあらかじめ決められた照射を実現するために、照射プログラム（典型的には、粒子線療法パラメーターのセットを含む）を含むか又はそれにアクセスするように構成され、あらかじめ決められた照射は、
標的体積内の又はそれに近接した核に粒子ビームを照射して、標的体積内に又はそれに近接して提供された核と粒子との間の非弾性衝突を介した中性子の生成を促進し、それにより、照射前に標的体積に提供された熱中性子吸収核種（たとえば、大きな中性子断面積の作用剤の形態のもの）が非弾性衝突で生成された中性子を吸収して、標的体積（可能であれば、生物学的用途では、衛星病変、寄生物、及び／又は転移病変）に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成すること、
を含む。
【００５４】
この態様（及び他の態様の各々）の粒子ビームが通常その経路の他の物質と相互作用することによりかかる追加の非弾性衝突を介して中性子の生成を促進するであろうことは、分かるであろう。こうした中性子もまた、結果として中性子領域の生成に有用に寄与しうるとともに、次いで、これは熱中性子吸収核種と相互作用する。
【００５５】
ある実施形態では、照射プログラム又はそれに利用されるパラメーターのセットは、特定の標的体積又は被験者に適合化又は個別化される。
【００５６】
他の一実施形態では、照射システムは、ビームクリーニング及び／又はスキャニング素子（たとえば、比例カウンター及びフィルター）を含む。
【００５７】
他の一実施形態では、粒子源は、水素、ヘリウム、二酸化炭素、酸素、又は他の供給ガスをイオン化する（及び所要により任意に分解する）イオナイザーを含む。当業者であれば、他の好適な技術が存在するするとともにこれらを好適に利用しうることは、分かるであろう。たとえば、酸素ビームは、ベリリウム標的での１８Ｏのフラグメント化により得られうるとともに、フラグメントセパレーター（ＦＲＳ）を用いて分離しうる。
【００５８】
ある実施形態では、アクセラレーターは、サイクロトロン又はシンクロトロンを含む。アクセラレーターは、粒子に初期加速を提供してサイクロトロン又はシンクロトロンに供給するリニアアクセラレーターをさらに含みうる。
【００５９】
ある実施形態では、標的体積は、腫瘍又はその一部又は１つ以上の微小転移を含む。
【００６０】
本発明の第６の広義の態様によれば、照射システムを制御する制御システムが提供される。制御システムは、
照射システムの粒子源を制御するように構成された粒子供給コントローラーであって、一次粒子を供給する粒子源が、陽子、重陽子、三重陽子、及び重イオンのいずれか１つ以上を含む、粒子供給コントローラーと、
照射システムのアクセラレーターを制御するように構成されたアクセラレーターコントローラーであって、アクセラレーターが粒子を加速することにより粒子ビームを提供する、アクセラレーターコントローラーと、
粒子ビームを方向付けるように構成された１つ以上のビームステアリングユニットを制御するビームステアラーと、
アクセラレーターからの加速粒子の抽出を制御する抽出コントローラーと、
を含み、
制御システムは、標的体積へのあらかじめ決められた照射を実現するために、照射プログラム（典型的には、粒子線療法パラメーターのセットを含む）を含むか又はそれにアクセスするように構成され、あらかじめ決められた照射は、
標的体積内の又はそれに近接した核に粒子ビームを照射して、標的体積内の又はそれに近接した核と粒子との間の非弾性衝突を介した中性子の生成を促進し、それにより、照射前に標的体積（可能であれば、生物学的用途では、衛星病変、寄生物、及び／又は転移病変）に提供された熱中性子吸収核種が非弾性衝突で生成された中性子を吸収して、標的体積に照射される捕獲生成物又はフラグメントを生成すること、
を含む。
【００６１】
システムは、アクセラレーターのパラメーターの標準セットや被験者データ（たとえば、被験者の医用画像）などに基づいて照射プログラムを決定するように構成された治療計画システム（ＴＰＳ）を含みうる。
【００６２】
システムは、照射システムにより提供された粒子ビームに対して標的体積を配置してあらかじめ決められた照射を送達するように、被験者カウチの位置及び／又は向きを１回以上制御するカウチコントローラーをさらに含みうる。
【００６３】
他の一態様では、本発明は、第１、第２、及び第３の態様のいずれか１つの方法を実施するために照射システムを制御することを含む、照射システムの制御方法を提供する。
【００６４】
本発明の以上の態様の各々の各種個別の特徴及び特許請求の範囲を含めて本明細書に記載の実施形態の各種個別の特徴はいずれも、好適に要望に応じて組合せ可能であることに留意すべきである。そのほか、本開示の実施形態に開示された複数の成分を適切に組み合わせることにより各種実施形態を提供可能である。たとえば、開示された実施形態からいくつかの成分を削除しうる。さらに、異なる実施形態の成分を適切に組み合わせうる。
【００６５】
次に、本発明がより良好には確認されるように、例として添付の図面を参照して実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１Ａ】本発明のある実施形態にかかる照射システムの模式図である。
【図１Ｂ】照射システムにより発生された粒子のビームが腫瘍に照射された図１Ａの照射システムのカウチ上に横臥する患者の模式図である。
【図２】図１Ａの照射システムの制御システムの模式図である。
【図３】実施例１で熱中性子フルエンス及びスペクトルの推定に使用したシミョレーション構成の模式図である。
【図４Ａ−４Ｆ】単一エネルギーの陽子、１２Ｃ、及び１６ＯのビームをＰＭＭＡファントムに照射して得られた熱中性子フルエンス（中性子／単位面積／一次粒子及び／グレイ送達線量により表される）を深さの関数として示したプロットである。
【図５Ａ−５Ｃ】単一エネルギーの１３２ＭｅＶ／μ、１５３ＭｅＶ／μ、及び１８２ＭｅＶ／μの陽子ビームをＰＭＭＡファントムに照射して得られた熱中性子分布を一次粒子で規格化した三次元可視化図である。
【図６Ａ−６Ｆ】図５Ａ〜５Ｃの三次元可視化図に対応して入射ビーム及び最大フルエンス点が交差するＸＹ平面上及びＸＺ平面上に示された二次元熱中性子フルエンスマップである。
【図７Ａ−７Ｃ】単一エネルギーの２５０ＭｅＶ／ｕμ、２９０ＭｅＶ／μ、及び３５０ＭｅＶ／μの１２ＣビームをＰＭＭＡファントムに照射して得られた熱中性子分布を一次粒子で規格化した三次元可視化図である。
【図８Ａ−８Ｆ】図７Ａ〜７Ｃの三次元可視化図に対応して入射ビーム及び最大フルエンス点が交差するＸＹ平面上及びＸＺ平面上に示された二次元熱中性子フルエンスマップである。
【図９Ａ−９Ｆ】単一エネルギーの陽子、１２Ｃ、及び１６Ｏのビームを頭蓋ファントムに照射して得られた熱中性子フルエンス（中性子／単位面積／一次粒子及び／グレイ送達線量により表される）を深さの関数として示したプロットである。
【図１０】実施例２でペンシルビーム熱中性子フルエンスの推定に使用したシミョレーション構成の図である。
【図１１Ａ−１１Ｄ】５０ｍｍ×５０ｍｍ×５０ｍｍの体積の１ＧｙＥ炭素イオンビーム治療から得られた線量分布のプロットであり（１００〜１５０ｍｍの深さ、６ＭｅＶ／ｕのステップの２４０〜３００ＭｅＶ／ｕの範囲内の離散ビームエネルギー）。図１１ＡはＳＯＢＰ当てはめであり（ＹＺ平面に沿って）、図１１Ｂは線量分布の全体積レンダーリングであり、図１１Ｃはセンタースライス（ＸＹ平面）であり、且つ図１１Ｄはセンタースライス（ＹＺ平面）である。
【図１２Ａ−１２Ｆ】１００〜１５０ｍｍの標的体積への照射から得られた規格化中性子フルエンスのプロットであり、等高線は、スライス中の最大値に対するパーセントとしてフルエンスを表し（３Ｄ図のシェーディングは絶対フルエンスを示す）。図１２ＡはＸＹ平面のプロットであり（陽子）、図１２ＢはＸＹ平面のプロットであり（炭素）、図１２ＣはＹＺ平面のプロットであり（陽子）、図１２ＤはＹＺ平面のプロットであり（炭素）、図１２Ｅは３Ｄプロットであり（陽子）、且つ図１２Ｆは３Ｄプロットである（炭素）。
【図１３】本発明のある特定の実施形態を試験するために利用した実験構成の図である。
【図１４】３Ｇｙの炭素イオンが照射された１週間にわたるＴ９８Ｇ細胞系（２フラスコ）増殖のプロットである。
【図１５】１０Ｂ−ＢＰＡ（黒色）及び１５７Ｇｄ−ＤＯＴＡ−ＴＰＰ（灰色）と共にインキュベートされた且つ３Ｇｙの炭素イオンが照射された１週間にわたるＴ９８Ｇ細胞系増殖のプロットである。
【図１６】３Ｇｙのヘリウムイオンが照射された１週間にわたるＴ９８Ｇ細胞系（２フラスコ）増殖のプロットである。
【図１７】１０Ｂ−ＢＰＡ（黒色）及び１５７Ｇｄ−ＤＯＴＡ−ＴＰＰ（灰色）と共にインキュベートされた且つ３Ｇｙのヘリウムイオンが照射された１週間にわたるＴ９８Ｇ細胞系増殖のプロットである。
【図１８Ａ−１８Ｄ】９線量値の炭素ビームが照射された細胞の照射後最大７日間までのＴ９８Ｇ細胞系細胞増殖対照射後時間（ｈｒ）プロットである。
【図１９Ａ−１９Ｄ】全部で９線量値のヘリウムビーム（すなわち０〜５Ｇｙ）が照射された細胞の照射後最大７日間（１６８時間）までのＴ９８Ｇ細胞系細胞増殖対照射後時間（ｈｒ）のプロットである。
【図２０Ａ−２０Ｄ】それぞれ図１９Ａ〜１９Ｄのものと同一のデータを提示するが、指数成長モデルに当てはめたものである。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
図１Ａは、本発明のある実施形態にかかる照射システム１０の模式図である。システム１０は、たとえば、水素、ヘリウム、二酸化炭素、又は酸素を供給及びイオン化して（所要により分解することを含む）、それぞれ、陽子、重陽子、三重陽子、α粒子、炭素イオン、及び／又は酸素イオンの粒子ビームを発生するガス供給部１２を含む。システム１０はまた、粒子に初期加速を提供するリニアアクセラレーター１４と、リニアアクセラレーター１４から粒子を受け取って所望のエネルギーな粒子をさらに加速するシンクロトロンアクセラレーター１６と、を含む。
【００６８】
システム１０は、１つ以上の治療室２０（それぞれの患者カウチ又はガーニー２２を含む）に所望の一次粒子の加速ビームを送達する抽出ビームライン１８を含む。システム１０は、ビームライン１８の先端部にガントリー２４を含む。ガントリー２４は、機械的支持構造体と、駆動機構と、磁石（すなわち双極子及び四重極子）と、真空ベッセルと、ビームが出る点（最終偏向磁石と患者への出口窓との間のコンポーネントをからなる）に治療ノズル２６と、を含む。
【００６９】
カウチ２２上の患者は、ガントリー２４により輸送されて治療ノズル２６を出るビームを受け取るように標的組織を配置した状態に位置する。患者における一次粒子の浸透深さは、ビームエネルギー及び形状を制御して、要求通りビームのブラッグピークを所望の標的体積に対して（及びその内部に）配置するように制御される。
【００７０】
治療ノズル２６を出るビームは、たとえば、スポットスキャニング方式、ユニフォームスキャニング方式、高速スキャニング方式、ラスタースキャニング方式、及び／又は散乱方式により、いずれかの所望のパターンで標的体積に照射するように制御しうる。例示された実施形態では、ビームは、標的体積内の逐次平面でスポットとしてラスタースキャンされる（平面はビーム方向に垂直である）。
【００７１】
システム１０はまた、ガス供給部１２（ガス供給部１２により供給される水素、ヘリウム、又は二酸化炭素などのガスをイオン化するイオナイザーを含む）、リニアアクセラレーター１４、シンクロトロンアクセラレーター１６、及び抽出ビームライン１８を含めて、システム１０の上述したコンポーネントを制御するために、さらにはカウチ２２の位置及び向きを制御するために、ユーザーにより制御可能な制御システム２８を含む。ユーザーが制御システム２８を操作するために使用しうるコンソール（図示せず）は、各治療室２０及び／又は制御システム２８自体に位置しうる。制御システム２８は、一般的には、制御システム２８に記憶された又はそれによりアクセス可能な、且つ特定の患者に適用可能なパラメーター（たとえば、患者のディジタル化Ｘ線コンピュータートモグラフィー又は陽子トモグラフィー）並びに過去の治療、実験、及びモデリング／シミュレーションのデータから得られたパラメーターに基づいて治療の開始前に確立された、１つ以上の治療プログラムを参照してシステム１０を制御する。かかるパラメーターは、典型的には、照射時間全体を通じて制御システム２８により利用される制御パラメーター又は設定値の形である。
【００７２】
照射システム１０はまた、粒子ビームを方向付けるように構成された複数のビームステアリングユニット（図示せず）を含む。
【００７３】
制御システム２８は、粒子源（すなわちガス供給部１２）を制御するように構成された粒子供給コントローラーと、リニアアクセラレーター１４及びシンクロトロンアクセラレーター１６を制御するように（粒子ビームの平均エネルギーを制御することを含む）構成されたアクセラレーターコントローラーと、粒子ビームを方向付ける１つ以上のビームステアリングユニット（磁石を含む）と、シンクロトロンアクセラレーター１６からの加速粒子の抽出を制御する抽出コントローラーと、を含む。標的体積への均一な治療線量の送達は、受動造形されるか（すなわち、ビームの経路にリッジフィルターを配置することにより）又はスライスごとに単一エネルギービームを用いて治療体積を「ペイント」するように動的に送達されるかのどちらかの拡大ブラッグピークにより提供される。深さは、ビームのエネルギーをチューニングすることにより及び標的スライス上にブラッグピークを配置することにより制御され、一方、ビームは、ビームステアリングユニットの磁石を用いてｘ軸及びｙ軸にステアリングされている。
【００７４】
したがって、制御システム２８は、好ましくは（この実施形態では）スポットスキャニング、ラスタースキャニング、又は受動散乱送達を介して標的体積にフラットな生物学的線量を送達するように、所望の照射プログラムの送達を可能にする。制御システム２８はまた、たとえばファントムへの照射による照射プログラムを計画するために使用可能であり、照射プログラムはまた、所望の照射のシミュレーションにより作成可能である。
【００７５】
図１Ｂは、カウチ２２上に横臥してシステム１０により発生されたビーム３４が腫瘍３２に照射される患者３０の模式図である。
【００７６】
使用時、ある用量の熱中性子吸収核種、たとえば、腫瘍３２により優先的に吸収される１５７Ｇｄ及び／又は１０Ｂを含有する組成物が患者に投与される。次いで、腫瘍３２を含有する標的体積に所望のスキャンパターン、深さ、持続時間、ビームエネルギーなどで一次粒子（すなわち、陽子、ヘリウム、炭素イオンなど）のビーム３４が照射される（事前に確立された治療プログラムに従って）。これは、照射間で又は照射時間中にカウチ２２ひいては標的体積を移動することを含みうる。しかしながら、患者の移動は、時間遅延を導入するおそれがあるとともに大きな標的体積ミスアライメント及び位置決めエラーをもたらすおそれがあるので、一般に最小限に抑えられ、ほとんどの場合、その代わりにガントリー２４（又はそれにより支持された粒子輸送ライン）は軸（又は複数の軸）を中心に回転される。
【００７７】
照射時、ビーム３４中の一次粒子の一部は、腫瘍３２内の核との非弾性衝突を受ける。この結果、衝突点から放出される短距離高ＬＥＴの荷電粒子や中性子など、一連の核フラグメントが標的部位に生成され、入射一次ビーム３４の経路の周囲の領域にそれらのエネルギーを堆積する［１０、１１］。次いで、中性子は、投与された組成物の熱中性子吸収核種により吸収されて高い相対生物学的有効性を有するエネルギー荷電粒子の生成をもたらしうる。
【００７８】
図２は、照射システム１０の制御システム２８のより詳細な模式図である。制御システム２８は、典型的には、制御システム２８により又はそれから制御される照射システム１０のコンポーネントと通信するコンピューター（又は他のコンピューティングデバイス）として実現される。
【００７９】
制御システム２８は、照射システム１０により実現される本方法のシミュレーションと、照射パラメーターの発生及び検証と、照射システム１０の制御と、を組み合わせるが、これらを個別に実現しうることは、分かるであろう。たとえば、オフラインで本方法のシミュレーションを実現することが望ましいこともあり、同様に、オフラインで照射パラメーターの発生及び検証を行って、得られたパラメーターを制御システム２８にロードしたりさもなければそれにアクセスできるようにしたりもしうる。
【００８０】
図２を参照すると、制御システム２８は、プロセッサー４０とメモリー４２とを含む。プロセッサー４０は、ディスプレイコントローラー４４、治療計画システム４６、モンテカルロシミュレーター４８、比較モジュール５０、パラメーターデターミナー５２、粒子供給コントローラー５４、アクセラレーターコントローラー５６、ビームステアラー５８、及び抽出コントローラー６０をはじめとするいくつかのコンポーネントを実装する。
【００８１】
明確さを期して他の標準コンポーネント（たとえば、ユーザーインターフェース、Ｉ／Ｏバスなど）が省略されていることは、分かるであろう。
【００８２】
ディスプレイコントローラー４４は、制御システム２８のユーザーインターフェース（図示せず）のディスプレイへのパラメーター、画像、及びコントロールパネルの表示を制御する。治療計画システム４６は、照射システム１０に適合化された標準照射パラメーター、組織（たとえば腫瘍）に対する所望の生物学的有効線量分布、経験的モデル（たとえば、ファントムシミュレーション及び実験）、及び被験者データ（特定の被験者又は患者に特有のもの、したがって、典型的にはＣＴ／ＭＲデータ又は他のメディカルイメージングデータを含む）を受け取って、特定の照射又は治療プログラムを発生するように構成される。モンテカルロシミュレーター４８は、関連ファントムをシミュレートすることを含めて、提案された照射計画の評価及び新しい照射計画の作成の目的で、照射システム１０により提供される照射をシミュレートするよう適合化される。
【００８３】
比較モジュール５０は、とくに得られた全生物学的有効線量分布を比較することにより、治療計画システム４６により出力された特定の照射又は治療プログラムを用いてモンテカルロシミュレーター４８によりシミュレートされた照射計画を比較するように構成される。モンテカルロシミュレーター４８はまた、関連被験者データを使用する。結果はパラメーターデターミナー５２に提供され、これは、シミュレーションの結果と所望の照射との間のなんらかの差に従って、モンテカルロシミュレーター４８により利用されたパラメーターを修正又はリファインし、そしてシミュレーションが所望の照射とより良く整合するように適合化された新しい又は修正されたパラメーターを発生する（インクリメンタルに／繰り返して行いうる手順）。
【００８４】
粒子供給コントローラー５４は、照射システム１０の供給源４５を制御するように構成され、アクセラレーターコントローラー５６は、照射システム１０のアクセラレーター１６（リニアアクセラレーター１４を含む）を制御するように構成され、ビームステアラー５８は、照射システム１０の１つ以上のビームステアリングユニットを制御するように構成され、且つ抽出コントローラー６０は、アクセラレーター１６からの加速粒子の抽出を制御するように構成される。
【００８５】
メモリー４２は、この例では、中性子フルエンスデータ６６、電磁相互作用をモデリングするときにモンテカルロシミュレーター４８により使用される電磁相互作用モデル６８、並びに放射性崩壊、粒子崩壊、ハドロン弾性衝突、イオン非弾性衝突、中性子捕獲、中性子非弾性衝突、及び陽子非弾性衝突をモデリングするときにモンテカルロシミュレーター４８により使用されるハドロン物理学モデル７０の形態で、経験的反応検証データを含む。
【００８６】
メモリー４２はまた、この例では、ビーム３４による照射の持続時間、ビーム３４の組成及びエネルギー、ビーム３４の粒子のピーク放射線生物学的有効性、ビーム３４の粒子の物理線量堆積、被験者に投与される組成物及びその線量分布、特定の照射構成で生成される中性子のフルエンス、ビーム３４に対する標的体積の位置、並びにビーム３４を構成するイオンの治療パラメーターを含む粒子線療法パラメーターライブラリー７２の形態で、パラメーターセットライブラリーを記憶する。
【００８７】
メモリー４２はまた、１名以上の被験者又は患者に関する被検者データ７４（典型的には医療用途では被験者に関する画像データを含む）及びこの例では同様に１名以上の被験者又は患者に関する治療プログラム７６の形態で照射プログラムを含む。
【実施例】
【００８８】
実施例１
このアプローチの実行可能性を実証するために、モンテカルロ技術を用いて陽子又は重イオンの照射下の中性子の発生及び１０Ｂを含有する組成物によるその中性子の吸収をシミュレートした。これは、陽子又は重イオンの照射の典型的形態により発生させうる中性子フルエンスひいてはその中性子フルエンスを適用可能な用途を決定するために行った。
【００８９】
Ｉ．材料及び方法
モンテカルロシミュレーションはすべて、Ｇｅａｎｔ４ツールキット（バージョン１０．２．ｐ０３）を用いて実施した［２３、２４］。電磁相互作は、標準的Ｇｅａｎｔ４物理学オプション３モデル（Ｇ４ＥｍＳｔａｎｄａｒｄＰｈｙｓｉｃｓ  ｏｐｔｉｏｎ３）を用いてモデリングした。一方、シミュレーションに使用したハドロン物理学モデルは、表Ｉに列挙されている。
【００９０】
【表１】
2020533128.tif 000003
【００９１】
セクションＩＢ（以下）では、異なるエネルギーを有する単一エネルギーの陽子、１２Ｃ、及び１６Ｏのビームを均一ポリ（メチルメタクリレート）ファントム（ＰＭＭＡ）に照射して得られる熱中性子フルエンスの三次元分布（ブラッグピークに送達される／一次粒子及び／Ｇｙの両方）を調べ、セクションＩＣ（以下）では、このフルエンス分布をどのように使用すれば発生した熱中性子のホウ素捕獲に帰属可能な線量の増加を計算できるかを説明する。
【００９２】
Ａ．シミュレーション及び解析の構成
Ｇｅａｎｔ４のシミュレーション及び解析の構成は、図３の８０に模式的に概略で示される。図３を参照すると、それぞれ回転対称５ｍｍ  ＦＷＨＭガウスビームプロファイルを有する陽子、１２Ｃイオン、及び１６Ｏイオンの単一エネルギービーム８２は、シミュレーション時、２５０ｍｍ×２５０ｍｍ×２５０ｍｍのシミュレート均一ＰＭＭＡファントム８４の表面に対して垂直に方向付けられた。
【００９３】
１２５の平行な中性子フルエンス量子化平面８６（各々５０ｍｍ×５０ｍｍ）は、ビームに垂直に且つビーム軸を中心としてＰＭＭＡファントム８４内のビーム３４の経路に沿って２ｍｍおきに定義した（ただし、明確さを期して図３には５番目ごとの量子化平面のみが示される）。
【００９４】
１２Ｃビームでは、４つの参照一次ビームエネルギーを選択して、４ｃｍ〜２０ｃｍのＰＭＭＡ中ブラッグピーク深さを得た。次いで、陽子及び１６Ｏのビームでは、それらのブラッグピークがほぼ同一の深さに位置するようにビームエネルギーを計算した。各一次粒子タイプのビームエネルギーの全セット及び各ファントム中のブラッグピークの対応する位置は、表ＩＩに列挙される。
【００９５】
【表２】
2020533128.tif 000004
【００９６】
シミュレートファントムは、ＰＭＭＡ（ポリ（メチルメタクリレート））の２５０ｍｍ×２５０ｍｍ×２５０ｍｍ立方体であり、物理的性質は、国立標準技術研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＮＩＳＴ）データベース［２５］から採用した。
【００９７】
Ｂ．熱中性子フルエンスの推定
中性子フルエンスの従来の定義は、単位面積を横切る中性子数（ｎ／ｃｍ２）であるが、この例でのフルエンスのより有用な尺度は、中性子／単位面積／一次粒子又は／グレイ送達ピーク線量である。なぜなら、これらは、一次ビームの強度に依存することなく、重イオン治療パラメーターでフルエンスを表すからである。重要なこととして、この定義によれば、ホウ素及び重イオンの治療パラメーターの推定される達成可能な組織中濃度に基づいて、ホウ素中性子捕獲線量の増強に対する中性子領域の効果を適宜予測可能である。
【００９８】
ファントムへの重イオン照射から生じる熱中性子フルエンス（以上に定義される）を平面８６の各々で評価した。１ｍｍ×１ｍｍの空間分解能で各平面８６をスコア付けした。すべての平面８６に対して各平面の中心５ｍｍ×５ｍｍ領域にわたり及び全５０ｍｍ×５０ｍｍ平面にわたりフルエンスを計算した。
【００９９】
そのほか、ブラッグピークに最も近い平面８６’さらには最大中性子フルエンスの領域を通り抜ける平面８６”の両方の極限左上隅５ｍｍ×５ｍｍ領域にわたるフルエンスも計算した。これらの平面８６’、８６”の各々の左上隅８８及び中心９０で測定されたフルエンス間の比を計算して、平面８６’、８６”の中性子領域の均一性を評価した。
【０１００】
熱中性子フルエンス／単位線量の推定値を得るために、ブラッグピークに堆積された線量も推定した。ブラッグピークを中心とする５ｍｍ×５ｍｍ×５ｍｍ感受性体積を定義し、堆積されたエネルギーをスコア付けし、そして線量に変換した。次いで、これを変換係数として用いて熱中性子フルエンス／単位線量を計算した。
【０１０１】
単純分散分析法を用いてシミュレーションに使用する一次粒子の最小数を推定した。各々Ｍ＝５０ラン（Ｎ（ｋ）＝２ｋＮ０、Ｎ０＝１×１０５一次粒子として）を用いて、一連の試験シミュレーションを行った。ブラッグピークを中心とする試験領域内の各シミュレーションで熱中性子フルエンスを計算し、Ｍシミュレーション全体にわたり平均値及び標準偏差（ＳＤ）を計算した。Ｎ（ｋ）は無限大になる傾向があるので、ラン間標準偏差はゼロに近づくはずであり、したがって、ラン間標準偏差対平均値の比が５％の任意閾値未満になるまで、漸増するｋ値を用いて実験を繰り返した。この解析の結果、Ｎ＝５×１０７の入射陽子及びＮ＝５×１０６の１２Ｃ及び１６Ｏのイオンであれば、熱中性子フルエンスの満足な推定値を得るのに十分であることが示唆された（推定フルエンスの９９％確率は真のフルエンスの±５％以内である）。
【０１０２】
Ｃ．中性子捕獲線量の増強の定量
治療領域の生物学的線量の達成可能な全体的ブーストの程度を推定して中性子捕獲増強粒子線療法の実現可能性及び潜在的利益を評価するために、単純な治療計画を実現して推定された熱中性子フルエンス（ｎ／ｃｍ２／Ｇｙ）を治療体積内に発生した熱中性子の全数（Ｎｔｈ）に変換した。このソフトウェアの実現では、複数のプリスティンブラッグピークの重畳として拡大ブラッグピークをシミュレートし、いくつかの単一エネルギービームのシミュレートスコア中性子フルエンスの結果を用いて対応する中性子フルエンスを推定した。
【０１０３】
ビームの軸に沿って１２５ｍｍ及び１７５ｍｍの深さを中心とする２つの立方体５０ｍｍ×５０ｍｍ×５０ｍｍ標的体積をファントム内に定義した。各標的体積を各５ｍｍの厚さの一連の１０スライスに分割し、さらに１０×１０グリッドに分割することにより、合計で１０００の５ｍｍ×５ｍｍ×５ｍｍボクセルを得た。スライスごとに治療線量を送達した。各ボクセルで計画された粒子線量が達成されたら、ビームをその次のボクセルに平行移動させた。
【０１０４】
各スライスへの照射後、その次のスライスの治療のためにブラッグピークの深さを低減するようにビームエネルギーを変化させた。全標的体積が治療されるまで、プロセスを繰り返した。簡単にするために、計画では、粒子線量堆積プロファイルのビルドアップ部分から得られる線量を考慮しなかった。これは真の治療計画を設計するには不可欠であるが、提案されたスキームの実現可能性を決定する目的では、すべてのエネルギーがブラッグピークに送達されるとみなしても十分である。
【０１０５】
計画された治療線量では、ビームが標的体積内のすべての計画された位置全体にわたりステッピングされるので、各位置の計画された物理線量を乗算してフルエンス／グレイ（ｎ／ｃｍ２／Ｇｙ）の和をとることにより、標的体積内の各ボクセルの熱中性子の全数を評価した。
【数１】
2020533128.tif 000005
式中、ｎｉ，ｊ，ｋは位置（ｉ，ｊ，ｋ）のボクセルを横切る熱中性子の全数であり、Ｄｌ，ｍ，ｎは、座標（ｌ，ｍ，ｎ）を有するボクセルに送達される物理線量であり、Φ［（ｉ−ｌ），（ｊ−ｍ），（ｋ−ｎ）］，ｄｎは、（ｌ，ｍ，ｎ）に位置するビームが寄与する（ｉ，ｊ，ｋ）のフルエンス（中性子／平方センチメートル／グレイで表される）であり、且つδＡはボクセルの表面積である。フルエンスΦは、中性子フルエンス分布の形状がブラッグピーク深さｄｎに依存するという事実を明示的に表すさらなる議論があるが、ごく限られた数のビームエネルギーのみがシミュレートされるので、フルエンス分布は、他のブラッグピーク深さに対して線形に内挿／外挿した。これは一次近似であり、この評価に必要とされる程度の大きさの計算には十分である。
【０１０６】
次いで、標的体積内のすべてのボクセルを横切る熱中性子の全数の和をとることにより、全計画治療線量の送達から得られる全標的体積内に発生した熱中性子（Ｎｔｈ）の全数を以下のように計算した。
【数２】
2020533128.tif 000006
【０１０７】
治療体積の各ボクセルの全吸収線量は、陽子又は重イオンの一次ビームにより送達される物理線量Ｄｐと、標的体積内で起こるホウ素中性子捕獲反応（１０Ｂ（ｎ，α）７Ｌｉ）から生じるホウ素中性子捕獲線量ＤＢと、の和である。この後者の反応は、高濃度のホウ素を担持する組織に熱中性子がエネルギーを堆積する優位な手段である［２６、２７］。次いで、全加重生物学的線量（Ｄｗ）は、各成分のＲＢＥ及び組成物生物学的有効性（ＣＢＥ）の組込みを介して推定され、光子等価線量（Ｇｙ−Ｅｑ）で表される［２８］。
Ｄｗ＝ＲＢＥＰ×ＤＰ＋ＣＢＥ×ＤＢ
式中、ＲＢＥＰは、粒子Ｐの相対生物学的有効性であり、且つＤＰ及びＤＢは、それぞれ、一次粒子及びホウ素中性子捕獲の物理線量成分（灰色）である。ＲＢＥは、ブラッグピークにおいて陽子では１．１（ＲＢＥＨ＝１．１）、炭素及び酸素では３．０４（ＲＢＥｉｏｎ，ＢＰ）、５ｃｍの幅を有する拡大ブラッグピークにおいて炭素及び酸素では２．５（ＲＢＥｉｏｎ）であるとみなされる［２８］。ＣＢＥは、腫瘍組織では３．８であるとみなされる［２２、２８］。
【０１０８】
次いで、熱中性子の推定数を用いてホウ素物理線量を推定した。
ＤＢ＝Ｎｔｈ×Ｃａ×ＮＢ
式中、Ｃａ＝６．９３３×１０−１４は、１０Ｂ反応に対する中性子フルエンス線量変換係数（Ｇｙ／ｃｍ２／ｐｐｍ）であり、ＮＢは１０Ｂ濃度（百万分率）である［２９］。
【０１０９】
すでに文献に一連のホウ素濃度が報告されている。濃度は、腫瘍対健常組織の濃度比と共にＩＩＩに列挙されている。
【０１１０】
ホウ素中性子捕獲線量は、４つの異なる濃度の１０Ｂを用いて、陽子、１２Ｃ、及び１６Ｏのビームにより両方の標的体積に送達される１００Ｇｙ−Ｅｑの光子等価線量に対して計算される。
【０１１１】
【表３】
2020533128.tif 000007
【０１１２】
４Ｈｅは、本明細書で考察される他の重イオンの放射性同位体と同様に好適な重イオンであると予想され、ジュウテリウム及びトリチウムもまた、いくつかの適用に好適でありうる。酸素よりも重いイオンは、その最大線量堆積点（ＢＰ）の前にその最大ＲＢＥに達することが示されているので、１６Ｏやより軽いイオンほど療法に使用するのに好適でない。
【０１１３】
ＩＩ．結果
Ａ．中性子フラックス
図４Ａ〜４Ｆは、単一エネルギーの陽子、１２Ｃ、及び１６Ｏのビームに対して各イオン種を用いて４ビームエネルギーの各々でＰＭＭＡファントム８４でシミュレートされた熱中性子フルエンスを深さの関数としてプロットして示す。図４Ａ〜４Ｆでは、フルエンスは、中性子／平方センチメートル／一次粒子及び／グレイイオン線量の単位で表される。フラックスは、ビームに垂直な且つビーム軸を中心とする正方形の５ｍｍ×５ｍｍ及び５０×５０ｍｍ２の領域にわたり平均され、全５０ｍｍ×５０ｍｍ平面にわたり及び各平面の中心５ｍｍ×５ｍｍ領域のみにわたり平均された結果は、それぞれ、実線及び破線で表される。明確さを期して、９５％信頼区間（±２σ）は、２０ｍｍごとのみに示され、いずれの所与の深さのラン間フルエンス変動も、ほぼ正常に分布する。各ブラッグピークの位置は、水平軸に付記された実線の垂直マーカーとして表され、その幅は、対応するフルエンス−深さ曲線に一致する。
【０１１４】
図５Ａ〜５Ｃは、１３２ＭｅＶ／ｕ（すなわちＭｅＶ／核子）、１５３ＭｅＶ／ｕ、及び１８２ＭｅＶ／ｕのそれぞれのエネルギーを有する単一エネルギー陽子ビームによりＰＭＭＡファントム８４内に生成された熱中性子の三次元分布を一次粒子で規格化して示す。図５Ａ〜５Ｃでは、入射ビームは、白色円柱状領域として示され、ブラッグピークで終端する。（注：ビームプロファイルは、実際には５ｍｍのＦＷＨＭを有するガウス形である。）
【０１１５】
図６Ａ〜６Ｆは、入射ビーム及び最大フルエンス点と交差するＸＹ平面及びＸＺ平面に平行なスライスにわたり推定された対応する二次元フルエンスコンター図を示す。
【０１１６】
図７Ａ〜７Ｃは、２５０ＭｅＶ／ｕ、２９０ＭｅＶ／ｕ、及び３５０ＭｅＶ／ｕの単一エネルギービームエネルギーを有する炭素に対してＰＭＭＡファントム８４内の等価な三次元熱中性子分布を一次粒子で規格化して示す。入射ビームは、この場合も白色円柱状領域として示され、ブラッグピークで終端する。（注：ビームプロファイルは、実際には５ｍｍのＦＷＨＭを有するガウス形である。）図８Ａ〜８Ｆは、この場合も入射ビーム及び最大フルエンス点と交差するＸＹ平面及びＸＺ平面に示された対応する二次元フルエンスマップを示す。
【０１１７】
図９Ａ〜９Ｆは、単一エネルギーの陽子、１２Ｃ、及び１６Ｏのビームに対して各イオン種を用いて４ビームエネルギーの各々で頭蓋ファントムでシミュレートされた熱中性子フルエンスを深さの関数としてプロットして示す。
【０１１８】
頭蓋ファントムは、２５０×２５０×１０ｍｍ３の骨及び２５０×２５０×２４０ｍｍ３の筋肉を含むものとしてシミュレートした。材料組成物は、国立標準技術研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＮＩＳＴ）データベースから採用した組織モデルに基づく。
【０１１９】
図４Ａ〜４Ｆの場合と同様に、図９Ａ〜９Ｆでは、フルエンスは、中性子／平方センチメートル／一次粒子及び／グレイイオン線量の単位で表される。フラックスは、ビームに垂直な且つビーム軸を中心とする正方形の５ｍｍ×５ｍｍ及び５０×５０ｍｍ２の領域にわたり平均され、全５０ｍｍ×５０ｍｍ平面にわたり及び各平面の中心５ｍｍ×５ｍｍ領域のみにわたり平均された結果は、それぞれ、実線及び破線で表される。明確さを期して、９５％信頼区間（±２σ）は、２０ｍｍごとのみに示され、いずれの所与の深さのラン間フルエンス変動も、ほぼ正常に分布する。各ブラッグピークの位置は、水平軸に付記された実線の垂直マーカーとして表され、その幅は、対応するフルエンス−深さ曲線に一致する。
【０１２０】
Ｂ．中性子捕獲線量の増強の定量
推定された熱中性子フルエンス値／グレイを用いて、ホウ素中性子捕獲から得られる試験標的体積に堆積された追加の生物学的有効線量を評価した。１００Ｇｙ−Ｅｑの光子等価線量を達成するのに必要な物理線量は、陽子では９０．９１Ｇｙ並びに炭素及び酸素では両方とも４０Ｇｙである。表ＩＩＩに列挙された腫瘍ホウ素濃度と一緒に変換係数Ｃａ＝６．９３３×１０−１４と、特定の物理線量及び推定された熱中性子フルエンス／グレイと、を組み合わせて、線量ブーストを推定し、すべてのイオン種及び評価したホウ素濃度に対して値を表ＶＩＩＩ（以下）に列挙する。
【０１２１】
ＩＩＩ．考察
３つすべてのイオン種のシミュレートエネルギーの各々では、推定された熱中性子フルエンスは、ＰＭＭＡファントム内に定義された２つの５０ｍｍ×５０ｍｍ×５０ｍｍ標的体積内でブラッグピーク（表ＩＶ）及び最大中性子フルエンス点（表Ｖ）の両者を通る軸横断面の中心から隅まで１１％未満異なる。
【０１２２】
【表４】
2020533128.tif 000008
【０１２３】
【表５】
2020533128.tif 000009
【０１２４】
同様に、３つすべてのイオン種のシミュレートエネルギーの各々では、推定された熱中性子フルエンスは、頭蓋ファントム内に定義された２つの５０ｍｍ×５０ｍｍ×５０ｍｍ標的体積内でブラッグピーク（表ＶＩ）及び最大中性子フルエンス点（表ＶＩＩ）の両者を通る軸横断面の中心から隅までこの場合も１１％未満異なる。
【０１２５】
【表６】
2020533128.tif 000010
【０１２６】
【表７】
2020533128.tif 000011
【０１２７】
ビーム軸に沿った深さに対する熱中性子フルエンスのグラジエントは、ビームエネルギーに依存し、且つ一次粒子のエネルギーが増加するとブラッグピークの近くで増加する。さらに、最大熱中性子フルエンスの平面とブラッグピークとの間の距離は、一次粒子のエネルギーの増加に伴って増加する。したがって、一連のビームエネルギー（ひいてはＺ方向の深さ）及び水平・垂直ステップ（ＸＹ平面内）を含むであろう典型的な治療計画では、全熱中性子フルエンスは、インテグレートして治療体積内で事実上均一な中性子領域を生成するであろう。
【０１２８】
中性子フルエンス／単位吸収物理線量は、すでに文献に報告された組織内ホウ素濃度において、典型的な治療計画を遂行することにより標的体積内で陽子ビームでは２０〜４０％程度並びに炭素及び酸素のイオンビームでは６〜１２％程度の全生物学的有効線量の増強を可能にする量である。
【０１２９】
【表８】
2020533128.tif 000012
【０１３０】
報告されたホウ素濃度の各々では、正常脳組織に対して１．３のＣＢＥ係数を仮定して、腫瘍対正常組織比を用いて近接正常組織における追加線量を推定することが可能である［３３、３４］。最高濃度のホウ素（１７４ｐｐｍ）及び最低腫瘍内：健常組織内ホウ素濃度比では、治療体積に送達される１００Ｇｙ−Ｅｑの陽子ビーム線量は、ホウ素の存在に起因して周囲組織に４．８Ｇｙ−Ｅｑの最大追加線量を誘導するであろう（治療体積への４２．４８Ｇｙ−Ｅｑの線量ブーストに対して）。１２Ｃ及び１６Ｏの対応する値は、それぞれ、１１．７９Ｇｙ−Ｅｑ及び９．７２Ｇｙ−Ｅｑの線量ブーストに対して１．３Ｇｙ−Ｅｑ及び１．１Ｇｙ−Ｅｑである。比較すると、多形膠芽細胞腫に対するＢＮＣＴ治療計画は、典型的には、２〜３分割照射にわたり正常脳組織に８〜１４Ｇｙ−Ｅｑのピーク線量を送達する［３３］。
【０１３１】
最近の文献では、少分割照射（１〜２分割照射のみ）による重イオン放射線療法の遂行が推奨されている［６、３５〜３７］。実用的な観点から、このことは、１回又は２回実施する必要がありうるにすぎないので、治療プロセスにホウ素担持薬剤の注入工程を追加すれば、患者に加わる負担が最小限に抑えられる。
【０１３２】
ホウ素中性子捕獲療法を広く採用するのに主に障害となるのは、以前からそうであったように、ホウ素送達に適切な医薬剤の入手可能性ではなく好適な熱外中性子源の入手可能性であることが、最近観測された［３８］。本発明の実施形態は、いずれの陽子又は重イオン治療施設でも患者自身の生体内の治療点に位置する新しい熱中性子源を適宜提供する潜在能力を有する。ホウ素及びガドリニウムを担持した新しい薬剤及び送達方法の開発のさらなる進歩を見込んで、腫瘍特異性及び潜在的に達成可能な組織中濃度を大きくすれば、将来的にさらに大きな線量増強が達成可能になると想定される。
【０１３３】
実施例２
さらなる実施例では、シミュレーションの類似のセットを行った。有意性は、中性子捕獲剤の非毒性ボーラス投与から得られる腫瘍内の光子等価線量が平均で１０％増加することとして任意に定義される（ただし、いずれの所望の線量増加因子を用いても、この実施形態の方法を使用可能であると想定される）。そうするために、単純なシミュレートされた治療の陽子／重イオン治療計画で、有効光子等価線量の１０％増加を提供するのに必要とされる中性子捕獲剤の濃度を決定し、これを文献に報告された濃度と比較する。
【０１３４】
第１の工程は、標的体積内の点へのペンシルビーム照射から得られる中性子フルエンスを評価することである。４つの異なるエネルギーを有する陽子及び１２Ｃの両方のビームに対して、かかるペンシルビームのシミュレーションのセットを均一ＰＭＭＡ標的で行った。各シミュレーションで線量及び中性子フルエンスの分布を記録し、これらのエネルギーで得られた分布間を内挿することにより、これらの間の対応するエネルギー分布も推定した。次いで、一連の異なるエネルギーでペンシルビームが治療体積内の点のアレイを横切ってステッピングされる単純な治療計画を実現した。次いで、定義された治療体積にほぼフラットな生物学的有効線量（ＢＥＤ）がイオンビームにより送達されるように、各エネルギーで一次粒子フルエンスに加重し、１つが１２５ｍｍの深さを中心とする且つ２つ目が１６５ｍｍの深さを中心とする２つの５０ｍｍ３体積を評価した。次いで、一次粒子フルエンス加重に基づいて中性子フルエンス分布を推定し、各場合で全治療体積を横切って和をとった。このプロセスを介して得られた中性子フルエンス推定値に基づいて、線量の１０％増加に必要とされる濃度を決定できるように、追加の中性子捕獲線量／単位一次陽子／重イオン線量／単位１０Ｂ−ＢＰＡ濃度を推定した。
【０１３５】
Ａ．ペンシルビームシミュレーション
図１０は、この例でペンシルビーム熱中性子フルエンス推定に使用したシミュレーション構成の図である。この場合も同数の入射陽子及び１２Ｃイオンを利用し、一方、この場合もシミュレーションに使用したハドロン物理学モデルは表Ｉに列挙され、且つ陽子及び１２Ｃのイオンのビームエネルギーの全セット並びに各ファントム内のブラッグピークの対応する位置は表ＩＩに列挙されている。
【０１３６】
各ビームのタイプ及びエネルギーでペンシルビーム物理線量及び中性子フルエンスの分布を得て（表ＩＩ参照）、一次粒子で規格化した。シミュレートされなかったビームエネルギーの線量及び中性子フルエンスの分布を推定するために（すべての中間エネルギーでシミュレーションを実施すると実質的な計算コストを生じるため）、補間手順を実施した。最初に、４つのシミュレートエネルギーの各々で得られた線量分布から測定された位置間の二次多項式補間を介して、各中間エネルギーに対するブラッグピークの予想位置を推定した。次いで、ブラッグピークが最高エネルギーのシミュレーションのものにアライメントされるように、最高エネルギーのシミュレーション以外のすべての線量及び中性子フルエンスの分布を平行移動し、そして中間エネルギーの線量及び中性子フルエンスの分布の３Ｄ空間補間を実施した。最後に、３Ｄ補間された線量及び中性子フルエンスの分布を各エネルギーに対するブラッグピークの以前に推定された位置に戻すように平行移動した。結果は、陽子では７３〜１８２ＭｅＶ／ｕ及び１２Ｃでは１５０〜３５０ＭｅＶ／ｕの範囲内の１ＭｅＶ／ｕのステップのエネルギーの陽子及び１２Ｃのビームで推定された物理線量分布及び熱中性子フルエンス分布／一次粒子のライブラリーであった。本方法は近似にすぎないが、所望により、対象の範囲内の追加のエネルギーでシミュレーションを実施することにより、その確度を改善可能である。
【０１３７】
次いで、ペンシルビームにより堆積された物理線量分布のライブラリーを生物学的線量に変換した。陽子に対しては、相対生物学的有効性係数を１．１であるとみなし、一方、１２Ｃに対しては、ブラッグピークでは３．０、入口プラトー及びビルドアップ領域（最大値の６０％未満の堆積線量を有する領域として定義される）では１．５、及び中間領域ではこれらの値間の線形補間値とみなした。次いで、生物学的線量分布を用いて各ビームタイプに対して２つの標的体積の単純な治療計画を開発した。ｋ番目のエネルギー（ｋ∈［１．．．Ｋ］）の中心ペンシルビームに対するこうした三次元線量分布は、ＢＥＤｃｔｒ，ｋで表される。対応する中性子フラックスはΦｃｔｒ，ｋで表される。
【０１３８】
Ｂ．中性子捕獲線量の増強の推定
この実施例は、特定の治療計画の評価ではなくこの実施形態の実現可能性の決定に関するものであるので、光子等価生物学的線量の１０％増加を達成するのに必要であろうと思われる中性子捕獲剤濃度のオーダーを推定するために、ＰＭＭＡ標的で単純なジェネリック治療計画のセットを開発した。各エネルギーに対して、ＢＥＤ及び中性子フルエンスマップ（すでに導入された補間方法により計算される）は、ｋエネルギーの各々で合計でＲ×Ｃ位置まで各エネルギーのブラッグピーク深さに対応する治療体積の横方向（ｘｙ）平面を横切ってステッピングされる。
【数３】
2020533128.tif 000013
式中、ＢＥＤｃｔｒ，ｋ（ｒ，ｃ）は、ブラッグピークの中心が平面内の行及び列（ｒ，ｃ）に位置するように横方向に平行移動されたＢＥＤｃｔｒ，ｋであり、且つΦｋ（ｒ，ｃ）は、対応する中性子フルエンスである。所望の光子等価線量がＤである場合、本目的は、フラット線量を最もよく近似する各エネルギーｋの所要の一次粒子の数Ｎｋを決定することにより、治療体積内で可能なこの線量の最も均一な近似を達成することである。これは、Ｎｋが正でなければならないという拘束条件を課してレーベンバーグ・マーカート最適化などの最適化技術を用いて
【数４】
2020533128.tif 000014
を解くことにより得られる。次いで、各エネルギーで必要とされる一次粒子の全数と、各エネルギーに対する中性子生成／一次粒子の対応するマップと、を乗算することにより、ファントム（治療体積内及び治療体積外の両方）全体にわたる全中性子フルエンスｆのマップを生成することが可能である。
【数５】
2020533128.tif 000015
【０１３９】
中性子捕獲剤の存在から得られる生物学的線量の増強は、ＢＮＣＴ文献ではホウ素線量と通常いい、以下の関係式：
ＤＢ＝ΦσＮＣＡＮＮＣＡ×ＣＢＥ
を用いて推定される。式中、σＮＣＡは、フルエンスカーマ変換係数（１０Ｂでは約８：６６×１０−１４及び１５７Ｇｄでは９：２７×１０−１５）であり、ＮＮＣＡは、百万分率単位の中性子捕獲剤の濃度であり、且つ化合物生物学的有効性ＣＢＥ＝３．８（１０Ｂ−ＢＰＡの場合）及び≒４０（ＤＯＴＡ１５７−ガドリニウムトリフェニルホスホニウム塩錯体の場合）である（同一の作用剤を用いた且つ予想されたオージェ電子生成を補正した光子活性化療法の領域の研究結果に基づく）。
【０１４０】
この実施例では、標的線量はＤ＝１ＧｙＥに設定し、Ｒ＝Ｃ＝１１、且つ行間及び列間のステップは、各エネルギーで５０ｍｍ２の治療平面に対して５ｍｍ（すなわちビームのＦＷＨＭと同一）に設定した。第１の治療体積では１００ｍｍ〜１５０ｍｍの深さ間及び第２のものでは１４０ｍｍ〜１９０ｍｍの深さ間の拡大ブラッグピーク（ＳＯＢＰ）に拡張するように、一連のエネルギーを選択した。エネルギーは、１ＭｅＶ／ｕのステップでインクリメントした。したがって、各治療体積は５０ｍｍ３の体積であり、１ＧｙＥの線量がイオンビームにより送達される。
【０１４１】
Ｃ．報告された中性子捕獲剤濃度
ホウ素及びガドリニウムの報告された臨床及び／又は前臨床の組織中濃度の選択は、それぞれ、腫瘍対健常組織の濃度比と一緒に表ＩＩＩ及びＩＸに列挙されている。
【０１４２】
【表９】
2020533128.tif 000016
【０１４３】
Ｄ．結果
治療計画及び中性子フルエンス分布
治療計画は、陽子及び炭素イオンの両方のビームの各標的体積に対して準備した。標的体積を横切って１ＧｙＥの平均生物学的線量を達成するのに必要とされる各エネルギーの一次粒子の全数を計算し、且つ３Ｄ線量分布を計算した。より浅い治療体積（１００ｍｍ〜１５０ｍｍの範囲内の深さ）の炭素イオン照射の場合を図１１Ａ〜１１Ｄに示す。
【０１４４】
治療計画のエネルギーの各々に対応する一次粒子当たりの中性子分布は、各計画で決定された一次粒子の数によりスケーリングされ、すべてのエネルギーに対して和がとられた。得られた中性子フルエンス分布の例（最大値に対するパーセントとして示される）を図１２Ａ〜１２Ｆに示す。
【０１４５】
治療体積内で得られた最大中性子フルエンス、平均中性子フルエンス、及び最小中性子フルエンスを表Ｘに列挙する。
【０１４６】
【表１０】
2020533128.tif 000017
【０１４７】
【表１１】
2020533128.tif 000018
【０１４８】
【表１２】
2020533128.tif 000019
【０１４９】
表ＸＩ及びＸＩＩの結果は、実施例１のもの（表ＶＩＩＩ参照）よりも優れており、それに取って代わることに留意されたい。実施例２で実現されたアドホック治療計画は、各離散ビームエネルギーの加重係数を計算する際に入射線量を適正に補正する。したがって、熱中性子のフラグメント化及び内部発生の結果としての中性子フルエンスの後続推定は、実施例１と比較して臨床治療計画で見られるもののより正確な表現である。
【０１５０】
所要のＮＣＡ濃度
生物学的有効線量の１０％増加を達成するのに必要な１０Ｂ及び１５７Ｇｄの腫瘍内濃度は、それぞれ、表ＸＩ及びＸＩＩに列挙されている。各作用剤のＣＢＥは、各々列挙された支持刊行物で推定された値に基づく。これらの推定腫瘍内濃度、報告された腫瘍：正常組織濃度比、及び正常組織ＣＢＥに基づいて、正常組織生物学的有効線量の最大パーセント増加を表ＸＩＩＩに列挙する。
【０１５１】
【表１３】
2020533128.tif 000020
【０１５２】
脳内におけるＢＰＡ及びＢＰＡに対する腫瘍：健常１０Ｂ濃度比は、それぞれ、Ｂａｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．［１４］及びＫｏｇａｎｅｉ  ｅｔ  ａｌ．［３２］に報告された値に基づき、ＢＳＨに対しては、値はＳｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．［２６］に報告されている。腫瘍：健常１５７Ｇｄ濃度比は、７０：１とみなされるが、さらに高い値が文献に報告されている。正常組織ＣＢＥは、１５７Ｇｄ系作用剤に対してまだよく知られていないが、腫瘍の場合と同一の値を有するとここではみなす（最悪の場合の仮定）。
【０１５３】
Ｅ．考察
表ＸＩ及びＸＩＩに列挙されている各ＮＣＡの腫瘍内濃度を調べることにより、いくつかの結論を導出しうる。最初に、ＢＰＡ及びＢＳＨでは両方とも、肝臓で生物学的有効線量の１０％増加を達成するのに必要なＮＣＡ濃度は、脳で必要とされるものよりも実質的に低く、ＢＰＡは、高いＣＢＥと良好な腫瘍／正常部組織コントラストとの組合せがＳｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．［２６］に報告されているので、とくに有望に見える。一方、１０％に近い線量ブーストを実現するであろうと思われるＢＳＨ濃度が文献に報告されている。たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．［３９］には、肝臓で６．４〜７．５％程度の線量ブーストを提供するであろうと思われるＢＳＨ＋２つの異なる塞栓形成剤で２００及び２３４ｐｐｍまで報告された。
【０１５４】
脳では状況はいくらか良くなく、脳で陽子線療法時に生物学的有効線量の１０％増加を達成するのに必要な１０Ｂ−ＢＰＡ濃度は、これまでの文献に報告された最大濃度の約３倍必要であろうと思われるが、炭素イオン療法に必要とされた濃度はさらに大きい。
【０１５５】
逆に言えば、文献に報告された最も高い１２５ｐｐｍのＢＰＡ濃度を用いると、線量の増加は、陽子線療法で約３．２〜３．６％であり、炭素の場合の約半分である。これらの結果は、この実施形態に従って脳で治療するためにホウ素中性子捕獲剤を使用することを除外するものではないが、ホウ素系ＮＣＡのさらなる開発の必要性を実証する。
【０１５６】
興味深いことに、癌の治療が困難なことで有名な臓器である膵臓でＢＰＡの強い取込みを報告した文献が存在する。膵臓にとりわけ適用されるＢＮＣＴの研究（とくに腫瘍対正常部ＮＣＡ濃度比及びＣＢＥに関して）はごくわずかであると思われるが、この実施形態の良好な候補であると思われる。
【０１５７】
いくつかの有望な新しい１０Ｂ系ＮＣＡは、依然として開発中である［３０］。ＢＳＨは、細胞膜を直接透過できないことが主な理由で、ＢＮＣＴのＮＣＡとしていくらか期待外れである。しかしながら、８例までのＢＳＨ化合物とペプチド鎖とを組み合わせたいくつかのＢＳＨ由来化合物が提案されており、これらは膜を透過して細胞内に高濃度のホウ素を送達可能である。これらの化合物で５０００ｐｐｍを超えるホウ素濃度が報告されている［５１］。他の有望な最近の研究では、ＢＮＣＴでＮＣＡとして窒化ホウ素ナノチューブを用いた使用が調べられており、これもまた、非常に高い１０Ｂ濃度を腫瘍に潜在的に送達可能である［５２］。
【０１５８】
１５７Ｇｄでは状況はより複雑である。値は、１５７Ｇｄ原子をどのように分布させるかにきわめて依存し、ＤＮＡに静電的に結合させるか又は細胞核に濃縮させるかのどちらかである場合、所要の濃度は十分に文献の報告の範囲内にあり、ガドリニウムが細胞質内又は細胞膜外にある場合でさえも、このことが維持される。現在開発中のガドリニウム化合物のいくつかは、きわめて選択的な腫瘍取込み、とくに核及びミトコンドリアへの高い取込みが見られるので、多くの非常に有望な性質を有すると思われ、中性子捕獲療法に最も有効である。重要なこととして、最近開発されたガドリニウム系化合物の多くは、非常に高い腫瘍：正常組織濃度比を提供すると思われる。
【０１５９】
この研究で得られた所要の腫瘍内濃度とホウ素（肝臓で２３１ｐｐｍまで［２６］）及びガドリニウム（ｉｎ  ｖｉｔｒｏで３０００ｐｐｍまで［４５］）の両方でこれまでに発表された値とを比較することから、いくつかの作用剤及びいくつかの標的組織に対して、生物学的有効線量の少なくとも１０％増加を達成すること（又は同義的に外部放射線線量の低減ひいては正常組織合併症確率の低減）を実現できるようにすべきであることが示唆される。
【０１６０】
そのほか、重イオン線療法の中性子収率をさらに増加させる可能性も存在する。標的体積内での中性子の生成は、典型的には中心的課題ではなくニューサンスとみなされるので、ヒト組織標的で大きな熱中性子生成率をもたらす特定の一次種の同定を目指した研究はほとんど存在していない。我々は、ジュウテリウムやヘリウムなどの比較的中性子リッチな一次イオン種が熱中性子収率を増加させ、ひいては陽子又は炭素イオンのどちらかを用いて可能なよりも熱中性子捕獲により大きな線量ブーストを提供するという仮説を立てる。これは、現在のところさらなる研究の主題であり、結果は将来の研究で報告されることになる。
【０１６１】
この実施形態の実現から得られる健常組織に導入される追加線量に関して、ほとんどの提案されたＮＣＡでは、線量の増加は、腫瘍に送達される線量ブーストと比較してきわめて小さいことが、表ＸＩＩＩから示される（肝臓では、腫瘍：正常組織コントラスト比が比較的低い０．３であるため、最悪の場合のシナリオはＢＳＨである）。腫瘍への一次イオン線量が７０ＧｙＥである場合（典型的には数分割照射にわたり送達される）、ＢＰＡ濃度が、ＮＣＥＰＴを介して追加の７Ｇｙの腫瘍線量を提供するのに十分であれば、最大追加正常組織線量（治療体積の周縁で）は、脳では０．４７ＧｙＥ及び肝臓では１．１ＧｙＥであろう（脳及び肝臓では、それぞれ、ＢＳＨを用いて１．８ＧｙＥ及び５．２ＧｙＥが得られる）。比較すると、多形膠芽細胞腫に対するＢＮＣＴ治療計画は、典型的には、２〜３分割照射にわたり正常脳組織に８〜１４ＧｙＥのピーク線量を送達する［３３］。
【０１６２】
この実施形態で起こりうる制約の１つは、治療線量の送達を分割する必要性であり、これは、長い滞留時間を有するＮＣＡの使用を必要とするか又はＮＣＡの繰返し注入を必要とするかのどちらかもたらすであろう。しかしながら、直近の文献では、少分割照射（１〜２分割照射のみ）による重イオン放射線療法の遂行が推奨されている［６、３５〜３７］。実用的な観点から、このことは、１回又は２回実施する必要がありうるにすぎないので、治療プロセスにホウ素担持薬剤の注入工程を追加すれば、患者に加わる負担が最小限に抑えられる。
【０１６３】
この実施形態の実用性に関する最終知見として、中性子捕獲療法を広く採用するのに主に障害となるのは、適切なＮＣＡの入手可能性ではなく好適な熱外中性子源の限られた入手可能性である［３８］。このアプローチは、いずれの陽子又は重イオン治療施設でも患者自身の生体内の治療点に位置する新しい熱中性子源を適宜提供する潜在能力を有する。新しいＮＣＡの開発のさらなる進歩を見込んで、腫瘍特異性及び潜在的に達成可能な腫瘍内濃度を大きくすれば、可能な限り、超音波又は他の取込み増強方法と組み合わせれば、将来的にさらに大きな線量増強が達成可能になると想定される。
【０１６４】
Ｆ．結論
この実施例では、陽子線療法及び炭素イオン線療法から得られる熱中性子フルエンス分布が、ブラッグピークの近くで（すなわち、治療体積内の点から）主に発生し、すべての方向にブラッグピークからの距離が増加するにつれて中性子フルエンスが減少することを実証する。現実的治療計画から得られるフルエンス分布は、すでに文献に報告された大きさ程度の現実的ＮＣＡ濃度の１０％程度の有意な増加を可能にするのに十分である。正常組織で得られる線量増加はきわめて控えめであり、患者への追加の害を引き起こす可能性は低いと考えられる。
【０１６５】
実施例３
上述した実施形態のアプローチを実験的に試験した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで達成可能な生物学的線量の有効増加を定量するために、一連の概念実証実験を日本のＨＩＭＡＣ施設で実施した。培養したＴ９８−Ｇ癌細胞をＴ２５細胞培養フラスコの内表面に接着し、中性子捕獲剤の現実的濃度の存在下又は不在下で炭素及びヘリウムのイオンビームを照射した。
【０１６６】
Ｔ９８Ｇ（ＪＣＲＢ９０４１、ヒト多形膠芽細胞腫）細胞系の３つのフリーズバイアルは、国立医薬基盤・健康・栄養研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）ＪＣＲＢ細胞バンクから購入し、実験全体を通じて使用した。
【０１６７】
実験の開始前、細胞を蘇生し、２回継代し、その後、５ｍＬの完全成長培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）の入った１６０個のＴ２５フラスコに播種した。５±１％ＣＯ２の雰囲気で３７±１℃のフラスコをインキュベートした。
【０１６８】
実験では、６０ｍｍ拡大ブラッグピーク（ＳＯＢＰ６０）スペクトル及び１Ｇｙ／ｍｉｎの近似線量率を有する１２Ｃ及び４Ｈｅのビームを利用した。細胞生存能は、２種の中性子捕獲剤、すなわち、１０Ｂ富化された４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１０Ｂ−ＢＰＡ）及び２，２’，２’’−（１０−（４−（（（トリフェニルホスホニオ）メチル）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセタトガドリニウム（ＩＩＩ）トリフルオロアセテート（１５７Ｇｄ−ＤＯＴＡ−ＴＰＰ塩錯体）の存在下又は不在下で培養されたＴ９８−Ｇヒト膠芽細胞腫細胞でイオンビーム線量の関数として測定した。
【０１６９】
２つのフラスコを保持するためのＰＭＭＡ容器と組み合わせて３００×３００×１０ｍｍ３ＰＭＭＡスラブのセットを使用した。この配置を用いて、図１３に模式的に示されるようにＳＯＢＰ６０の中点に対応する深さで入射ビームに垂直な平面内の立方体３００×３００×３００ｍｍ３ＰＭＭＡファントムの内側に、細胞培養物を含有するフラスコを配置した。例示を目的として、実施例２でモンテカルロシミュレーションにより予測された中性子フルエンスがこの図にオーバーレイされている。イオンビームは、それぞれ、２９０ＭｅＶ／ｕ及び１５０ＭｅＶ／ｕの平均エネルギー（ＰＭＭＡで約８〜１４ｃｍのＳＯＢＰ深さ範囲に対応する）を有する１００×１００ｍｍ２（幅×高さ）及びＳＯＢＰ６０エネルギースペクトルの寸法の１２Ｃ及び４Ｈｅのビームであった。
【０１７０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定。
ＨＩＭＡＣ生物学的ビームラインで照射キャンペーンを４夜連続で実施した（ヘリウムイオンビーム照射は第２夜及び第４夜に行い、且つ炭素イオンビーム照射は第１夜及び第３夜に実施した）。各夜に８０％〜９０％の集密度（約３．７５×１０５細胞／フラスコに対応する）で４０個のフラスコに照射した。各照射の２４時間前、１０個のフラスコを５００μＭの１０Ｂ−ＢＰＡと共にインキュベートし、一方、１０個のフラスコの第２のセットを５００μＭの１５７Ｇｄ−ＤＯＴＡ−ＴＰＰ塩錯体と共にインキュベートした。残りの２０個のフラスコは対照として使用した。
【０１７１】
照射夜、ビームの線量率を校正し、ブラッグピークの中心（細胞の位置に対応する）の線量深さ堆積及び線量率をイオン化チャンバーで測定した。照射の直前、フラスコに完全ＤＭＥＭ培地（約３０ｍＬ／フラスコ）を充填した。フラスコにペアで照射し、中性子捕獲剤を含有するフラスコに一緒に照射し、続けて、対応する対照フラスコ（中性子捕獲剤を含有しない）に照射した。各イオンビームで１０の異なる線量値、すなわち、ヘリウムでは０、０．９、１．８、２．３、２．７、３．２、３．６、４．１、４．６、及び７．３Ｇｙ、並びに炭素では０、０．６、１．３、１．６、１．９、２．２、２．５、２．８、３．１、及び５Ｇｙを使用した。
【０１７２】
照射後、培地を照射フラスコから無菌状態で取り出した。細胞を５ｍＬのＤＰＢＳで洗浄し、ＤＰＢＳは取り出して廃棄した。次いで、細胞をトリプシン処理し、フラスコから引き離し、完成成長培地に再懸濁させた。細胞数及び生存能を記録した。
【０１７３】
各夜、１６個の９６ウェルプレートにポプュレートした。各ウェルは、約３７５細胞を含有し、且つ３ウェルの各セットは、１個のフラスコに対応する。８つの９６ウェルプレートの１セットは、中性子捕獲化合物と共にインキュベートされ照射された細胞の全セットを含有し（表ＸＩＶに示される）、一方、８つのウェルプレートの第２のセットは、中性子捕獲剤をなんら用いることなく照射された細胞を含有していた（表ＸＶ）。
【０１７４】
【表１４】
2020533128.tif 000021
【０１７５】
【表１５】
2020533128.tif 000022
【０１７６】
反応評価
１０線量値（すなわち０〜５Ｇｙ）でＳＯＢＰ６０内の中点に照射された炭素及びヘリウムのビームに対する細胞培養物の線量反応は、最初に照射の約１８時間後、その後、７夜連続して２４時間ごとに、レサズリン（ａｌａｍａｒＢｌｕｅ）、確立された高スループット細胞生存能アッセイを用いて評価した。その際、自動プレートリーダーを用いて各ウェルからの蛍光シグナル（細胞数に比例する）を測定することにより、細胞数／ウェルを定量し、ブランク培地を含有するウェルからのシグナルに規格化した。
【０１７７】
図１４は、炭素イオンビームによる３Ｇｙ照射後の１週間（１６８時間）にわたるＴ９８Ｇ細胞増殖（２フラスコ）のプロットである。図１５は、１０Ｂ−ＢＰＡ（黒色）及び１５７Ｇｄ−ＤＯＴＡ−ＴＰＰ（灰色）と共にインキュベートしたときの、炭素イオンビームによる３Ｇｙ照射後の１週間（１６８時間）にわたるＴ９８Ｇ細胞増殖（２フラスコ）のプロットである。図１６は、ヘリウムイオンビームによる３Ｇｙ照射後の１週間（１６８時間）にわたるＴ９８Ｇ細胞増殖（２フラスコ）のプロットであり、一方、図１７は、１０Ｂ−ＢＰＡ（黒色）及び１５７Ｇｄ−ＤＯＴＡ−ＴＰＰ（灰色）と共にインキュベートしたときの、炭素イオンビームによる３Ｇｙ照射後の１週間（１６８時間）にわたるＴ９８Ｇ細胞増殖のプロットである。
【０１７８】
図１８Ａ〜１８Ｄは、全部で９線量値の炭素ビーム（すなわち０〜５Ｇｙ）が照射された細胞の照射後最大７日間（１６８時間）までの細胞増殖（生存可能細胞数で成長）対照射後時間（ｈｒ）のプロットである。
【０１７９】
図１８Ａは、照射前に１０Ｂ中性子捕獲化合物と共にインキュベートされた細胞を含有するフラスコに対応し、一方、図１８Ｂは、その中性子捕獲化合物の不在下で同一の線量値（０〜５Ｇｙ）で照射されたフラスコに対応する。図１８Ｃは、照射前に１５７Ｇｄ中性子捕獲化合物と共にインキュベートされた細胞を含有するフラスコに対応し、一方、図１８Ｄは、その中性子捕獲化合物の不在下で同一の線量値（０〜５Ｇｙ）で照射されたフラスコに対応する。細胞増殖は、炭素ビームの照射前に中性子捕獲化合物と共にインキュベートされたフラスコでは実質的に低減される。
【０１８０】
図１９Ａ〜１９Ｄは、全部で９線量値のヘリウムビーム（すなわち０〜５Ｇｙ）が照射された細胞の照射後最大７日間（１６８時間）までの細胞増殖（生存可能細胞数で成長）対照射後時間（ｈｒ）のプロットである。
【０１８１】
図１９Ａは、照射前に１０Ｂ中性子捕獲化合物と共にインキュベートされた細胞を含有するフラスコに対応し、一方、図１９Ｂは、その中性子捕獲化合物の不在下で同一の線量値（０〜５Ｇｙ）で照射されたフラスコに対応する。図１９Ｃは、照射前に１５７Ｇｄ中性子捕獲化合物と共にインキュベートされた細胞を含有するフラスコに対応し、一方、図１９Ｄは、その中性子捕獲化合物の不在下で同一の線量値（０〜５Ｇｙ）で照射されたフラスコに対応する。細胞増殖は、ヘリウムビームの照射前に中性子捕獲化合物と共にインキュベートされたフラスコでは実質的に低減される。
【０１８２】
図２０Ａ〜２０Ｄは、それぞれ、図１９Ａ〜１９Ｄ（ヘリウムビームが照射された細胞に対応する）のものと同一のデータを提示するが、成長モデルを当てはめた。これらの図は、照射後７日間（すなわち１６８時間）にわたる細胞増殖（生存可能細胞数で成長）を例示する。
【０１８３】
まとめると、解析は、中性子捕獲剤（１０Ｂ−ＢＰＡ及び１５７Ｇｄ−ＤＯＴＡ−ＴＰＰ塩錯体）の導入により達成された明瞭且つ実質的な放射線増感を示す。対照細胞培養物（中性子捕獲剤の不在下）に及ぼすすべての線量値の影響は最小限に抑えられる。しかしながら、１０Ｂ及び１５７Ｇｄを有する化合物で治療された細胞は、１／４〜１／５への増殖速度の低減を示す。腫瘍担持動物ひいてはヒト患者におけるこうした結果の再現は、一次粒子ビームにより送達される線量を何分の一かにして有効な腫瘍制御の達成をもたらすと予想される。このことは、正常組織合併症及び決定器官に及ぼす放射線の望ましくない副作用の低減をもたらすと予想される。
【０１８４】
これらの結果は、ＮＣＰＥＴの効果、すなわち、標的体積に近接又は近傍する病変を標的とするその能力に関する追加の仮説をさらに支持する。臨床粒子線療法では、標的体積に近接及び近傍する組織は、線量の４０〜６０％を受け取る（後者はビームの経路の器官に対応する）。以上の結果から、中性子捕獲剤を添加すると、かかる一次ビームの一部のみが細胞生存能に影響を及ぼす可能性があることが実証される。高い選択性を有する中性子捕獲剤を用いれば、正確な致死線量を細胞レベルで悪性病変に標的化できると想定可能である。
【０１８５】
参照文献
［１］Ｌ．Ｍｕｒｒａｙ，Ａ．Ｈｅｎｒｙ，Ｐ．Ｈｏｓｋｉｎ，Ｆ．Ｓｉｅｂｅｒｔ，ａｎｄ  Ｊ．Ｖｅｎｓｅｌａａｒ，“Ｓｅｃｏｎｄ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：Ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，”Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ  １１０，２１３−２２８（２０１４）．
［２］Ａ．Ｇｏｍｅｚ−Ｉｔｕｒｒｉａｇａ，Ｊ．Ｃａｃｉｃｅｄｏ，Ａ．Ｎａｖａｒｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｆｌａｒｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ：ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ，”ＢＭＣ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  １４，４８（２０１５）．
［３］Ｔ．Ｇｒａｎｔｚａｕ  ａｎｄ  Ｊ．Ｏｖｅｒｇａａｒｄ，“Ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｓｅｃｏｎｄ  ｎｏｎ−ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｆｔｅｒ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ７６２，４６８  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ  １１４，５６−  ６５（２０１５）．
［４］Ｓ．Ａｒｃａｎｇｅｌｉ，Ｔ．Ｚｉｌｌｉ，Ｂ．Ｄ．Ｂａｒｉ，ａｎｄ  Ｆ．Ａｌｏｎｇｉ，“Ｈｉｔ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ：Ａ  ｐａｒａｄｉｇｍ  ｓｈｉｆｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ？”Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ９７，２３１−２３７（２０１６）．
［５］Ｐ．Ｂｌａｎｃｈａｒｄ，Ａ．Ｊ．Ｗｏｎｇ，Ｇ．Ｂ．Ｇｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｏｗａｒｄ  ａ  ｍｏｄｅｌ−ｂａｓｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：Ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｔｏｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  ａ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｐｒｏｔｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｃｏｈｏｒｔ，”Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ  １２１，３８１−３８６（２０１６）．
［６］Ｍ．Ｄｕｒａｎｔｅ，Ｒ．Ｏｒｅｃｃｈｉａ，ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｌｏｅｆｆｌｅｒ，“Ｃｈａｒｇｅｄ−ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（２０１７），１０．１０３８／ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ．２０１７．３０．
［７］Ｓ．Ｌ．Ｌｉａｕｗ，Ｐ．Ｐ．Ｃｏｎｎｅｌｌ，ａｎｄ  Ｒ．Ｒ．Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍ，“Ｎｅｗ  ｐａｒａｄｉｇｍｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｉｎ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，”Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ５，１７３ｓｒ２（２０１３）．
［８］Ａ．Ｗａｍｂｅｒｓｉｅ，Ｔ．Ａｕｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｇａｈｂａｕｅｒ，Ｄ．Ｔ．Ｊｏｎｅｓ，ａｎｄ  Ｒ．Ｐｏｔｔｅｒ，“Ａ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｔｈｅ  ｃａｓｅ  ｆｏｒ  ｈａｄｒｏｎｓ，”Ｓｔｒａｈｌｅｎｔｈｅｒ  Ｏｎｋｏｌ  １７５  Ｓｕｐｐｌ  ２，１２２−１２８（１９９９）．
［９］Ｍ．Ｄｕｒａｎｔｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｐａｇａｎｅｔｔｉ，“Ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｈｙｓｉｃｓ  ｉｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｔｈｅｒａｐｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ，”Ｒｅｐ  Ｐｒｏｇ  Ｐｈｙｓ  ７９，０９６７０２（２０１６）．
［１０］Ｇ．Ｂａｔｔｉｓｔｏｎｉ，Ｉ．Ｍａｔｔｅｉ，ａｎｄ  Ｓ．Ｍｕｒａｒｏ，“Ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｔｈｅｒａｐｙ，”Ａｄｖ  Ｐｈｙｓ  Ｘ  １，６６１−６８６（２０１６）．
［１１］Ｃ．Ｚｅｉｔｌｉｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｌ．Ｔｅｓｓａ，“Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，”Ｆｒｏｎｔ  Ｏｎｃｏｌ  ６，６５（２０１６）．
［１２］Ｓ．Ｈ．Ｐａｒｋ  ａｎｄ  Ｏ．Ｊ．Ｋａｎｇ，“Ｂａｓｉｃｓ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉ：ｐｈｙｓｉｃｓ，”Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｊ  ２９，１３５−１４６（２０１１）．
［１３］Ｒ．Ｂａｒｔｈ，Ｊ．Ａ．Ｃｏｄｅｒｒｅ，Ｍ．Ｇ．Ｈ．Ｖｉｃｅｎｔｅ，ａｎｄ  Ｔ．Ｈ．Ｂｌｕｅ，“Ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１，３９８７−４００２（２００５）．
［１４］Ｒ．Ｆ．Ｂａｒｔｈ，Ｍ．Ｇ．Ｈ．Ｖｉｃｅｎｔｅ，Ｏ．Ｋ．Ｈａｒｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｇｒａｄｅ  ｇｌｉｏｍａｓ  ａｎｄ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  ７，１４６（２０１２）．
［１５］Ｇ．Ｌ．Ｌｏｃｈｅｒ，“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒｏｎｓ，”Ａｍ  Ｊ  Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ  Ｒａｄｉ  ３６，１−１３（１９３６）．
［１６］Ｊ．Ａ．Ｃｏｄｅｒｒｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｍｏｒｒｉｓ，“Ｔｈｅ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．１５１，１−１８（１９９９）．
［１７］Ａ．Ｊ．Ｃｏｄｅｒｒｅ，Ｊ．Ｃ．Ｔｕｒｃｏｔｔｅ，Ｋ．Ｊ．Ｒｉｌｅｙ，Ｐ．Ｊ．Ｂｉｎｎｓ，Ｏ．Ｋ．Ｈａｒｌｉｎｇ，ａｎｄ  Ｗ．Ｓ．Ｋｉｇｅｒ，“Ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｌｉｎｅａｒ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ，”Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２，３５５−３７５（２００３）．
［１８］Ｅ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｇ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，“Ａｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ−ｂａｓｅｄ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ（ｂｎｃｔ）  ｆａｃｉｌｉｔｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ７ｌｉ（ｐ，ｎ）７ｂｅ，”Ｎｕｃｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍ  Ｍｅｔｈ  Ａ（２０１６），ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｎｉｍａ．２０１６．１１．０５９．
［１９］Ｄ．Ｋａｓａｔｏｖ，Ａ．Ｋｏｓｈｋａｒｅｖ，Ａ．Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｓｏｕｒｃｅ  ｆｏｒ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ：Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ７６９，０１２０６４（２０１６）．
［２０］Ｊ．Ｗ．Ｈｏｐｅｗｅｌｌ，Ｔ．Ｇｏｒｌｉａ，Ｌ．Ｐｅｌｌｅｔｔｉｅｒｉ，Ｖ．Ｇｉｕｓｔｉ，Ｂ．Ｈ−Ｓｔｅｎｓｔａｍ，ａｎｄ  Ｋ．Ｓｋｏｌｄ，“Ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｎｅｗｌｙ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ：ａｎ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，”Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  ６９，１７３７−１７４０（２０１１）．
［２１］Ｓ．Ｍｉｙａｔａｋｅ，Ｓ．Ｋａｗａｂａｔａ，Ｒ．Ｈｉｒａｍａｔｓｕ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｏｒｏｎ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｔｕｍｏｒｓ，”Ｎｅｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｒ．（Ｔｏｋｙｏ）  ５６，３６１−３７１（２０１６）．
［２２］ＩＡＥＡ，“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ，”ＴＥＣＤＯＣ  １２２３（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｃｙ，２００１）．
［２３］Ｓ．Ａｇｏｓｔｉｎｅｌｌｉ，Ｊ．Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｋ．Ａｍａｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｅａｎｔ４―ａ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏｏｌｋｉｔ，”Ｎｕｃｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍ  Ｍｅｔｈ  Ａ  ５０６，２５０−３０３（２００３）．
［２４］Ｊ．Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｋ．Ａｍａｋｏ，Ｊ．Ａｐｏｓｔｏｌａｋｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｅａｎｔ４  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”ＩＥＥＥ  Ｔ  Ｎｕｃｌ  Ｓｃｉ  ５３，２７０−２７８（２００６）．
［２５］“Ｇｅａｎｔ４ｍａｔｅｒｉａｌ  ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｏｎｌｉｎｅ：ｈｔｔｐｓ：／／ｇｅａｎｔ４．ｗｅｂ．ｃｅｒｎ．ｃｈ／ｇｅａｎｔ４／  ｗｏｒｋＡｒｅａＵｓｅｒＤｏｃＫＡ／Ｂａｃｋｕｐ／Ｄｏｃｂｏｏｋ＿ＵｓｅｒｓＧｕｉｄｅｓ＿ｂｅｔａ／ＦｏｒＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＤｅｖｅｌｏｐｅｒ／  ｈｔｍｌ／ａｐａｓ０８．ｈｔｍｌ（２０１６）．
［２６］Ｍ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．Ｓａｋｕｒａｉ，Ｓ．Ｍａｓｕｎａｇａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｌｉｖｅｒ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，”Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ９１，１０５８−１０６４（２０００）．
［２７］Ｍ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．Ｓａｋｕｒａｉ，Ｓ．Ｍａｓｕｎａｇａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｔｕｍｏｒｓ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｖｉｔｙ，”Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３７，２４５  −  ２４９（２００７）．
［２８］ＩＡＥＡ，“Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｉｏｎ  ｂｅａｍ  ｔｈｅｒａｐｙ，”ＴＥＣＤＯＣ  ４６１（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｃｙ，２００８）．
［２９］Ｒ．Ｚａｍｅｎｏｈｏｆ，Ｊ．Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｊ．Ｙａｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ｅｐｉｔｈｅｒｍａｌ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｂｅａｍ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｍｉｔｒ−ｉｉ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｒｅａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｍｏｎｔｅ  ｃａｒｌｏ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ，”ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｂ．Ａｌｌｅｎ，Ｂ．Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ａｎｄ  Ｄ．Ｍｏｏｒｅ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＵＳ，１９９２）  ｐｐ．１７３−１７９．
［３０］Ｍ．Ｊ．Ｌｕｄｅｒｅｒ，Ｐ．ｄｅ  ｌａ  Ｐｕｅｎｔｅ，ａｎｄ  Ａ．Ｋ．Ａｚａｂ，“Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｏｒｏｎ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．３２，２８２４−２８３６（２０１５）．ＤＯＩ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１１０９５−０１５−１７１８−ｙ．
［３１］Ｒ．Ｄ．Ａｌｋｉｎｓ，Ｐ．Ｍ．Ｂｒｏｄｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｎ．Ｓｏｄｈｉ，ａｎｄ  Ｋ．Ｈｙｎｙｎｅｎ，“Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｏｒ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，”Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １５，１２２５−１２３５（２０１３）．
［３２］Ｈ．Ｋｏｇａｎｅｉ，Ｍ．Ｕｅｎｏ，Ｓ．Ｔａｃｈｉｋａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｂｏｒｏｎ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒｓ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  ２４，１２４−１３２（２０１３）．
［３３］Ｈ．Ｊｏｅｎｓｕｕ，Ｌ．Ｋａｎｋａａｎｒａｎｔａ，Ｔ．Ｓｅｐｐａｌａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｆｉｎｎｉｓｈ  ｆａｃｉｌｉｔｙ  ｕｓｉｎｇ  ｂｏｒｏｎｏｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  ６２，１２３−１３４（２００３）．
［３４］Ａ．Ｚ．Ｄｉａｚ，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｐｈａｓｅ  Ｉ／ＩＩ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｔｒｉａｌｓ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｆｒｏｍ  ａ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ  ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ｖｉｅｗ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  ６２，１０１−１０９（２００３）．
［３５］Ｔ．Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｗｏ，Ｂ．Ｙｅａｐ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｕｌｔｉ−Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ  Ｈｙｐｏｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｏｎ  Ｂｅａｍ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ，Ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４，４６０−４６８（２０１６）．
［３６］Ｃ．Ｃｒａｎｅ，“Ｈｙｐｏｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  ａｂｌａｔｉｖｅ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．５７  Ｓｕｐｐｌ  １，ｉ５３  −  ｉ５７（２０１６）．
［３７］Ａ．Ｌａｉｎｅ，Ａ．Ｐｏｍｐｏｓ，Ｒ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｈｙｐｏｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｐｈｏｔｏｎｓ，Ｐｒｏｔｏｎｓ，ａｎｄ  Ｈｅａｖｙ  Ｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ  Ｌｅｓｉｏｎｓ，”Ｆｒｏｎｔ  Ｏｎｃｏｌ  ５，３０２（２０１５）．
［３８］Ｗ．Ｓａｕｅｒｗｅｉｎ，“Ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ，”（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１２）  Ｃｈａｐ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｒｏｏｔｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｐｐ．１−１６．
［３９］Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．“Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  １０ｂ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ｔｕｍｏｒ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｔｒａ−ａｒｔｅｒｉａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ（ＢＳＨ）／ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｓｔａｒｃｈ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（ＤＳＭ）ｅｍｕｌｓｉｏｎ，”Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．６１，９３３−９３７（２００４）．ＵＲＬ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｐｒａｄｉｓｏ．２００４．０５．０１４．ＤＯＩ  １０．１０１６／ｊ．ａｐｒａｄｉｓｏ．２００４．０５．０１４．
［４０］Ｄｅ  Ｓｔａｓｉｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ”．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１，４２７２−４２７７（２００１）．
［４１］  Ｌｅ，  Ｕ．  Ｍ．  ＆  Ｃｕｉ，  Ｚ．，  “Ｌｏｎｇ−ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｆｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．”  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  ３１２，  １０５−１１２（２００６）．  ＵＲＬ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｉｊｐｈａｒｍ．２００６．０１．００２．  ＤＯＩ  １０．１０１６／ｊ．ｉｊｐｈａｒｍ．２００６．０１．００２．
［４２］Ｐｅｔｅｒｓ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｕｐｔａｋｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．”Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．１０，５２（２０１５）．ＵＲＬ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１３０１４−０１５−０３４２−７．ＤＯＩ  １０．１１８６／ｓ１３０１４−０１５−０３４２−７．
［４３］Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ｌｏａｄｅｄ  ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｔｒｏｎ−ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｎ  ｔｕｍｏｒ−ｋｉｌｌｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ．”Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．８８，１０９−１１３（２０１４）．ＵＲＬ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｐｒａｄｉｓｏ．２０１３．１２．０１８．ＤＯＩ  １０．１０１６／ｊ．ａｐｒａｄｉｓｏ．２０１３．１２．０１８．
［４４］Ｔｏｋｕｍｉｔｓｕ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｎｅｕｔｒｏｎ−ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｕｓｉｎｇ  ｎｏｖｅｌ  ｇａｄｏｐｅｎｔｅｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｇｒｏｗｔｈ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ．”Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１５０，１７７−１８２（２０００）．ＵＲＬ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｓ０３０４−３８３５（９９）００３８８−２．ＤＯＩ  １０．１０１６／ｓ０３０４−３８３５（９９）００３８８−２．
［４５］Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）  ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌｓ．”Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５０，２２５２−２２５４（２０１４）．
［４６］Ｃａｐａｌａ，Ｊ．，Ｃｏｄｅｒｒｅ，Ｊ．＆  Ｃｈａｎａｎａ，Ａ．Ａ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｂｐａ−  ｏｒ  ｂｓｈ−ｂａｓｅｄ  ｂｎｃｔ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａｓ．Ｔｅｃｈ．Ｒｅｐ．ＢＮＬ−６４６２６，Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（１９９６）．
［４７］Ｍｏｒｒｉｓ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｏｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｔｉｓｓｕｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８２，１７６４−１７７１（２０００）．ＵＲＬ  ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０５４／ｂｊｏｃ．２０００．１１４８．Ｒｅｇｕｌａｒ  Ａｒｔｉｃｌｅ．
［４８］Ｆａｉｒｌｉｅ，Ｉ．ＲＢＥ  ａｎｄ  ｗ（Ｒ）  ｖａｌｕｅｓ  ｏｆ  Ａｕｇｅｒ  ｅｍｉｔｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｌｏｗ−ｒａｎｇｅ  ｂｅｔａ  ｅｍｉｔｔｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｔｒｉｔｉｕｍ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．Ｐｒｏｔ．２７，１５７−１６８（２００７）．
［４９］Ｈｕｍｍ，Ｊ．Ｌ．，Ｈｏｗｅｌｌ，Ｒ．Ｗ．＆  Ｒａｏ，Ｄ．Ｖ．Ｅｒｒａｔｕｍ：“Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ｏｆ  Ａｕｇｅｒ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ−ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ：Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．３  ｏｆ  ＡＡＰＭ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔａｓｋ  Ｇｒｏｕｐ  Ｎｏ．６”［Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．２１，１９０１−１９１５（１９９４）］．Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．２２，１９０１−１９１５（１９９５）．
［５０］Ｃｅｒｕｌｌｏ，Ｎ．，Ｂｕｆａｌｉｎｏ，Ｄ．＆  Ｄａｑｕｉｎｏ，Ｇ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｆｏｒ  ＮＣＴ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．６７，Ｓ１５７−１６０（２００９）．
［５１］Ｍｉｃｈｉｕｅ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｒｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉ−ｌｉｎｋｅｄ  ｍｅｒｃａｐ−  ｔｏｕｎｄｅｃａｈｙｄｒｏｄｏｄｅｃａｂｏｒａｔｅ（ＢＳＨ）  ｆｕｓｅｄ  ｃｅｌｌ−ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．３５，３３９６−３４０５（２０１４）．ＤＯＩ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１３．１２．０５５．
［５２］Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｂｏｒｏｎ  ｎｉｔｒｉｄｅ  ｎａｎｏｔｕｂｅｓ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｎｅｕｔｒｏｎ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎ  ＢＮＣＴ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２５，１７２−１７４（２０１５）．ＤＯＩ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１４．１２．００５．
［５３］．Ｍｅｙｅｒｓ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｗｈｏｌｅ−ｂｒａｉｎ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒｉａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２，１５７−１６５（２００４）．
［５４］．Ｄｅ  Ｓｔａｓｉｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｔｅｘａｆｉｎ−ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｔａｋｅｎ  ｕｐ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｂｙ  ａｔ  ｌｅａｓｔ  ９０％  ｏｆ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｎｕｃｌｅｉ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２，２０６−２１３（２００６）．
［５５］．Ｆｏｒｏｕｚａｎｎｉａ，Ａ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｋｈｕｎｔｉａ，Ｄ．＆  Ｍｅｈｔａ，Ｍ．Ｐ．Ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｆｏｒ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．７，７８５−７９４（２００７）．
［５６］．Ｔｈｏｍａｓ，Ｓ．Ｒ．＆  Ｋｈｕｎｔｉａ，Ｄ．Ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ：ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．６，１９５−２０３（２０１１）．
【０１８６】
当業者であれば、本発明の範囲内で修正を容易に行いうる。したがって、本発明は、以上の実施例により記載される特定の実施形態に限定されるものではないことを理解すべきである。
【０１８７】
以下の特許請求の範囲及び以上の本発明の説明では、明示的表現又は必然的含意に起因して文脈上他の解釈が必要とされる場合を除き、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（〜を含む）」という語又は「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（〜を含む）」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含んでいる）」などの派生語は、包括的意味で用いられる。すなわち、明記された特徴の存在を特定するが、本発明の各種実施形態でさらなる特徴の存在又は追加を妨げない。
【０１８８】
さらに、本明細書における先行技術への参照はいずれも、かかる先行技術がいずれかの国で共通一般知識の一部を形成しているか又は形成していたことを示唆することを意図するものではない。
【図１Ａ】
2020533128.tif 000023
【図１Ｂ】
2020533128.tif 000024
【図２】
2020533128.tif 000025
【図３】
2020533128.tif 000026
【図４Ａ】
2020533128.tif 000027
【図４Ｂ】
2020533128.tif 000028
【図４Ｃ】
2020533128.tif 000029
【図４Ｄ】
2020533128.tif 000030
【図４Ｅ】
2020533128.tif 000031
【図４Ｆ】
2020533128.tif 000032
【図５Ａ】
2020533128.tif 000033
【図５Ｂ】
2020533128.tif 000034
【図５Ｃ】
2020533128.tif 000035
【図６Ａ】
2020533128.tif 000036
【図６Ｂ】
2020533128.tif 000037
【図６Ｃ】
2020533128.tif 000038
【図６Ｄ】
2020533128.tif 000039
【図６Ｅ】
2020533128.tif 000040
【図６Ｆ】
2020533128.tif 000041
【図７Ａ】
2020533128.tif 000042
【図７Ｂ】
2020533128.tif 000043
【図７Ｃ】
2020533128.tif 000044
【図８Ａ】
2020533128.tif 000045
【図８Ｂ】
2020533128.tif 000046
【図８Ｃ】
2020533128.tif 000047
【図８Ｄ】
2020533128.tif 000048
【図８Ｅ】
2020533128.tif 000049
【図８Ｆ】
2020533128.tif 000050
【図９Ａ】
2020533128.tif 000051
【図９Ｂ】
2020533128.tif 000052
【図９Ｃ】
2020533128.tif 000053
【図９Ｄ】
2020533128.tif 000054
【図９Ｅ】
2020533128.tif 000055
【図９Ｆ】
2020533128.tif 000056
【図１０】
2020533128.tif 000057
【図１１Ａ】
2020533128.tif 000058
【図１１Ｂ】
2020533128.tif 000059
【図１１Ｃ】
2020533128.tif 000060
【図１１Ｄ】
2020533128.tif 000061
【図１２Ａ】
2020533128.tif 000062
【図１２Ｂ】
2020533128.tif 000063
【図１２Ｃ】
2020533128.tif 000064
【図１２Ｄ】
2020533128.tif 000065
【図１２Ｅ】
2020533128.tif 000066
【図１２Ｆ】
2020533128.tif 000067
【図１３】
2020533128.tif 000068
【図１４】
2020533128.tif 000069
【図１５】
2020533128.tif 000070
【図１６】
2020533128.tif 000071
【図１７】
2020533128.tif 000072
【図１８Ａ】
2020533128.tif 000073
【図１８Ｂ】
2020533128.tif 000074
【図１８Ｃ】
2020533128.tif 000075
【図１８Ｄ】
2020533128.tif 000076
【図１９Ａ】
2020533128.tif 000077
【図１９Ｂ】
2020533128.tif 000078
【図１９Ｃ】
2020533128.tif 000079
【図１９Ｄ】
2020533128.tif 000080
【図２０Ａ】
2020533128.tif 000081
【図２０Ｂ】
2020533128.tif 000082
【図２０Ｃ】
2020533128.tif 000083
【図２０Ｄ】
2020533128.tif 000084
【国際調査報告】
2020533128.tif 000085
2020533128.tif 000086
2020533128.tif 000087
2020533128.tif 000088