(57)【要約】  本発明は、ミトコンドリア由来の活性酸素種（またはＲＯＳ）に関与する疾患の予防及び／又は治療に関する。本発明は、より詳細には、そのような二次的影響を誘発することが知られている薬物を服用する際の、ＱＴ延長に関連するリスクを予防するためのミトコンドリアＲＯＳ産生の阻害剤、特にアネトールトリチオンの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＱＴスペースを延長することが知られている薬物の摂取に関連するＱＴ延長のリスクを予防するのに使用するための、アネトールトリチオン（ＡＴＴ）、４−ＯＨ−アネトールトリチオン（ＡＴＸ）、ＡＴＸのエステル又はこれらの分子のうちの少なくとも２つの組合せから選択される、ミトコンドリアＲＯＳ産生の特異的阻害剤。
【請求項２】
前記阻害剤がＡＴＴである、請求項１に記載の使用のための、請求項１に記載のミトコンドリアＲＯＳ産生の特異的阻害剤。
【請求項３】
ＱＴ延長をもたらし得る前記薬物が、以下のリスト：
アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アムホテリシンＢ、アナグレリド、アポモルフィン、アリピプラゾール、アセナピン、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベンダムスチン、ベンドロフルメチアジド、ベンドロフルアジド、ベンペリドール、ベプリジル、ベトリキサバン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブプレノルフィン、カボザンチニブ、カペシタビン、セリチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シロスタゾール、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クロザピン、クリゾチニブ、シアメマジン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デガレリクス、デラマニド、デシプラミン、デューテトラベナジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エファビレンツ、エリグルスタット、エピルビシン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エゾガビン、レチガビン、ファモチジン、フェルバメート、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルボキサミン、フロセミド、フルフェナジン、ガランタミン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロキニジン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、イボガイン、イブチリド、ロペリドン、イミプラミン、インダパミド、イノツズマブ、オゾガマイシン、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ラパチニブ、レンバチニブ、ロイプロリド、レボフロキサシン、レボメプロマジン、メトトリメプラジン、レボスルピリド、リチウム、ロペラミド、ロピナビル、リトナビル、メルペロン、メソリダジン、メタドン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、ミドスタウリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ネシツムマブ、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ヌシネルセン、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシトシン、パリペリドン、パロノセトロン、パノビノスタット、パントプラゾール、パパベリン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフェナジン、ピルシカイニド、ピマバンセリン、ピモジド、ピパンペロン、ピペラシリン、タゾバクタム、ポサコナゾール、リン酸プリマキン、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロポフォール、プロチペンジル、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、ロミデプシン、ロキシスロマイシン、サキナビル、ソタロール、セルチンドール、セルタリン、セボフルラン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、スパルフロキサシン、スルピリド、スルトロプリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルフェナジン、テルリプレシン、テロジリン、テトラベナジン、チオリダジン、チアプリド、チピラシル、三酸化亜鉛、トリフルリジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラセミド、トラゾドン、トリミプラミン、トロピセトロン、バルベナジン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール
から選択される、請求項１又は２に記載の使用のための、請求項１又は２に記載のミトコンドリアＲＯＳ産生の特異的阻害剤。
【請求項４】
ＱＴスペースを延長することが知られている薬物の使用に関連するＱＴ延長のリスクを予防するのに使用するための、アネトールトリチオン（ＡＴＴ）、４−ＯＨ−アネトールトリチオン（ＡＴＸ）、ＡＴＸのエステル又はこれらの分子のうちの少なくとも２つの組合せから選択される、ミトコンドリアＲＯＳ産生に特異的な阻害剤、及び賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
以下のリスト：
アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アムホテリシンＢ、アナグレリド、アポモルフィン、アリピプラゾール、アセナピン、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベンダムスチン、ベンドロフルメチアジド、ベンドロフルアジド、ベンペリドール、ベプリジル、ベトリキサバン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブプレノルフィン、カボザンチニブ、カペシタビン、セリチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シロスタゾール、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クロザピン、クリゾチニブ、シアメマジン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デガレリクス、デラマニド、デシプラミン、デューテトラベナジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エファビレンツ、エリグルスタット、エピルビシン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エゾガビン、レチガビン、ファモチジン、フェルバメート、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルボキサミン、フロセミド、フルフェナジン、ガランタミン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロキニジン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、イボガイン、イブチリド、ロペリドン、イミプラミン、インダパミド、イノツズマブ  オゾガマイシン、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ラパチニブ、レンバチニブ、ロイプロリド、レボフロキサシン、レボメプロマジン、メトトリメプラジン、レボスルピリド、リチウム、ロペラミド、ロピナビル、リトナビル、メルペロン、メソリダジン、メタドン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、ミドスタウリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ネシツムマブ、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ヌシネルセン、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシトシン、パリペリドン、パロノセトロン、パノビノスタット、パントプラゾール、パパベリン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフェナジン、ピルシカイニド、ピマバンセリン、ピモジド、ピパンペロン、ピペラシリン、タゾバクタム、ポサコナゾール、リン酸プリマキン、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロポフォール、プロチペンジル、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、ロミデプシン、ロキシスロマイシン、サキナビル、ソタロール、セルチンドール、セルタリン、セボフルラン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、スパルフロキサシン、スルピリド、スルトロプリド、スニチニブ���タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルフェナジン、テルリプレシン、テロジリン、テトラベナジン、チオリダジン、チアプリド、チピラシル、三酸化亜鉛、トリフルリジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラセミド、トラゾドン、トリミプラミン、トロピセトロン、バルベナジン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール
から選択される、ＱＴスペースを延長することが知られている薬物の使用に関連するＱＴ延長のリスクの予防における、単剤療法としての使用のためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）。
【請求項６】
４０〜４００ｍｇの１日用量で投与される、請求項５に記載の使用のためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）。
【請求項７】
８０〜２４０ｍｇの１日用量で投与される、請求項６に記載の使用のためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）。
【請求項８】
用量あたり８０ｍｇの用量で投与される、請求項６又は７に記載の使用のためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）。
【請求項９】
適切な賦形剤に加えて、
（ｉ）ＡＴＴ及び／又はＡＴＸ及び／又はＡＴＸ及び／又はＡＴＸのエステル、並びに
（ｉｉ）以下のリスト：
アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アムホテリシンＢ、アナグレリド、アポモルフィン、アリピプラゾール、アセナピン、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベンダムスチン、ベンドロフルメチアジド、ベンドロフルアジド、ベンペリドール、ベプリジル、ベトリキサバン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブプレノルフィン、カボザンチニブ、カペシタビン、セリチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シロスタゾール、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クロザピン、クリゾチニブ、シアメマジン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デガレリクス、デラマニド、デシプラミン、デューテトラベナジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エファビレンツ、エリグルスタット、エピルビシン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エゾガビン、レチガビン、ファモチジン、フェルバメート、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルボキサミン、フロセミド、フルフェナジン、ガランタミン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロキニジン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、イボガイン、イブチリド、ロペリドン、イミプラミン、インダパミド、イノツズマブ、オゾガマイシン、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ラパチニブ、レンバチニブ、ロイプロリド、レボフロキサシン、レボメプロマジン、メトトリメプラジン、レボスルピリド、リチウム、ロペラミド、ロピナビル、リトナビル、メルペロン、メソリダジン、メタドン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、ミドスタウリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ネシツムマブ、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ヌシネルセン、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシトシン、パリペリドン、パロノセトロン、パノビノスタット、パントプラゾール、パパベリン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフェナジン、ピルシカイニド、ピマバンセリン、ピモジド、ピパンペロン、ピペラシリン、タゾバクタム、ポサコナゾール、リン酸プリマキン、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロポフォール、プロチペンジル、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、ロミデプシン、ロキシスロマイシン、サキナビル、ソタロール、セルチンドール、セルタリン、セボフルラン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、スパルフロキサシン、スルピリド、スルトロプリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルフェナジン、テルリプレシン、テロジリン、テトラベナジン、チオリダジン、チアプリド、チピラシル、三酸化亜鉛、トリフルリジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラセミド、トラゾドン、トリミプラミン、トロピセトロン、バルベナジン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール
から選択される、ＱＴ延長を引き起こすことが知られている薬物の両方を含む医薬組成物。
【請求項１０】
（ｉ）ＡＴＴ、及び（ｉｉ）請求項９で規定されるように選択される、ＱＴ延長を引き起こすことが知られている薬物の両方を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記薬物がモキシフロキサシンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
（ｉ）ＡＴＴ、及び（ｉｉ）不利なリスク対効果比のために市場から撤退した、ＱＴ間隔を延長することが知られている薬物の両方、並びに適切な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬物が、以下のリスト：
テルフェナジン、セルチンドール、アステミゾール、グレパフロキサシン、ドロペリドール、レバシテメタドール、シサプリド、チオリダジン
から選択される、請求項１２に記載の使用のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＴＸとフルオロキノロンのクラスに属する薬物との間で形成されたキメラ。
【請求項１５】
フルオロキノロンのクラスに属する前記薬物が、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、又はグレパフロキサシンから選択される、請求項１４に記載のキメラ。
【請求項１６】
ＡＴＸとフルオロキノロンのクラスに属する薬物との間に形成されたキメラ、並びに適切な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
フルオロキノロンのクラスに属する前記薬物が、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン及びグレパフロキサシンから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ミトコンドリア由来の活性酸素種（またはＲＯＳ）に関与する疾患の予防及び／又は治療に関する。本発明は、特に、ＱＴ延長のような副作用を誘発することが知られている薬物を服用する際の、ＱＴ延長に関連するリスクを予防するためのミトコンドリアＲＯＳ産生の阻害剤、特にアネトールトリチオンの使用に関する。
【０００２】
［背景技術］
ミトコンドリアは、心血管疾患、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病など）、糖尿病、虚血性組織機能不全を含む、ほぼすべての老化関連疾患の病因に関与している。ミトコンドリアが、「老化のフリーラジカル理論」で中心的な役割を果たすことは広く受け入れられている。この理論は、（活性酸素種を表す）ＲＯＳによってもたらされる損傷の蓄積が、エネルギー供給及び細胞の好適な機能に不可欠な多くの細胞機能、特にミトコンドリア機能に影響を与えると述べている。最適な細胞機能は、細胞が自己修復するのに必要なエネルギーを供給するために非常に重要であるので、ミトコンドリアは、したがってＲＯＳの主要な標的であるようにみえる。
【０００３】
ミトコンドリアはＲＯＳの主要源であるが、ＲＯＳによってもたらされる損傷にも特に感受性である。その結果、ミトコンドリア自体がＲＯＳを生成し、ＲＯＳがミトコンドリアに酸化的損傷をもたらし、その後のミトコンドリア機能不全、及び細胞死の原因となる。
【０００４】
ＲＯＳの影響に対抗する抗酸化剤の能力を評価するために、多くの研究が行われている。いくつかの抗酸化分子は、前臨床試験において問題がないか又は大きな問題がないことが示されているが、それらの有効性はほとんどの臨床試験では部分的にしか確認されていない（Orr et al., Free Radie Biol. Med, 2013, 65:1047-59）。
【０００５】
さらに、最近の研究では、ＲＯＳの過剰な減少が細胞に有害な影響を与えることが示されており、ＲＯＳのバランスの取れた産生が良好な細胞機能に寄与することを示唆している（Goodman et al., J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96:1743-50; Bjelakovic Get al., JAMA. 2007, 297:842-57）。
【０００６】
［技術的問題及び本発明により提供される解決策］
多くの疾患における酸化ストレスの役割に関する研究は、ＲＯＳのミトコンドリア産生の選択的阻害剤を手にすることの重要性を強調している。現在入手可能な抗酸化剤にはそのような特異性がなく、その結果、特に長期治療の場合に、サイトゾルＲＯＳの産生が増加したときに副作用のリスクがあり、これらの副作用はよく報告されている。
【０００７】
抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗マラリア薬、向精神薬を含む、複数の治療ファミリーがＱＴ延長の原因であり得る。この心電図異常は心室性不整脈をもたらし、この不整脈は突然死をもたらす可能性がある。
【０００８】
ＱＴ延長をもたらす可能性がある薬物の中で、フルオロキノロン（ＦＱ）、多剤耐性結核の治療にカクテルで使用されるいくつかの抗結核薬、特にモキシフロキサシン、ベダキリン、及びクロファジミンの現在の古典的な組合せ、マクロライド、とりわけＩＶ投与の場合はエリスロマイシン、ケトコナゾールなどのイミダゾール系抗真菌剤、並びに前骨髄球性白血病の治療に適応となるトリセノックス（Trisenox）（登録商標）、及びソタロール（Sotalol）（登録商標）又はコーダロン（Cordarone）（登録商標）などの抗不整脈薬を挙げることができる。このリストは網羅的なものではなく、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アムホテリシンＢ、アナグレリド、アポモルフィン、アリピプラゾール、アセナピン、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベンダムスチン、ベンドロフルメチアジド、ベンドロフルアジド、ベンペリドール、ベプリジル、ベトリキサバン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブプレノルフィン、カボザンチニブ、カペシタビン、セリチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シロスタゾール、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クロザピン、クリゾチニブ、シアメマジン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デガレリクス、デラマニド、デシプラミン、デューテトラベナジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エファビレンツ、エリグルスタット、エピルビシン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エゾガビン、レチガビン、ファモチジン、フェルバメート、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルボキサミン、フロセミド、フルフェナジン、ガランタミン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロキニジン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、イボガイン、イブチリド、ロペリドン、イミプラミン、インダパミド、イノツズマブ、オゾガマイシン、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ラパチニブ、レンバチニブ、ロイプロリド、レボフロキサシン、レボメプロマジン、メトトリメプラジン、レボスルピリド、リチウム、ロペラミド、ロピナビル、リトナビル、メルペロン、メソリダジン、メタドン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、ミドスタウリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ネシツムマブ、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ヌシネルセン、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシトシン、パリペリドン、パロノセトロン、パノビノスタット、パントプラゾール、パパベリン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフェナジン、ピルシカイニド、ピマバンセリン、ピモジド、ピパンペロン、ピペラシリン、タゾバクタム、ポサコナゾール、リン酸プリマキン、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロポフォール、プロチペンジル、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、ロミデプシン、ロキシスロマイシン、サキナビル、ソタロール、セルチンドール、セルタリン、セボフルラン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、スパルフロキサシン、スルピリド、スルトロプリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルフェナジン、テルリプレシン、テロジリン、テトラベナジン、チオリダジン、チアプリド、三酸化亜鉛、チピラシル、トリフルリジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラセミド、トラゾドン、トリミプラミン、トロピセトロン、バルベナジン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、などを特に含む。このリスクにより、一部の治療を中止するか、治療投与量を減量する。
【０００９】
したがって、
−  モキシフロキサシン−ベダキリン−クロファジミンによる、多剤耐性結核の治療は、ＱＴ延長の発生により、非常に多くの場合、組合せ成分のうちの１つを除去することになり、その決定は、したがって治療対象にとって利益の損失を伴う；
−  オフロキサシン及びレボフロキサシンの用量はこの同じリスクによって制限されるが、用量を単純に２倍又は３倍にすると、低レベル耐性肺炎球菌の株のほとんどを「再びカバーする」ことが可能になる；
−  同様に、シプロフロキサシン又はモキシフロキサシンなどの抗シュードモナスＦＱの投与量を増やす可能性により、シュードモナス（Pseudomons）菌種、又は例えば、アシネトバクター（Acinetobacter）菌種に対する活性を回復させる可能性がある。
【００１０】
しかし、２つの最近の刊行物で実証されているように、すべてが、少なくとも薬物誘発性のＱＴ延長は、完全ではないにしても部分的にミトコンドリアＲＯＳの産生に関連していることを示している。（Salimi A, Eybagi S, Seydi E et al. Toxicity of macrolide antibioticson isolated heart mitochondria: a justification for their cardiac adverseeffect. Xenobiotica, 2016, 46:82-93; Won KJ, Lee KP, Yu S et al., Ketoconazoleinduces apoptosis in rat cardiomyocytes through reactive oxygenspecies-mediated parkin overexpression. Arch Toxicol, 2015, 89:1871-1880）。これらの２つの刊行物は、用量−反応関係の存在（マクロライドとケトコナゾールの両方の用量を使用すると、ＱＴリスクが増加する）、及び、タイロンやテンポールなどのＲＯＳスカベンジャーの保護効果の両方を強調しており、ＲＯＳの産生に関連する毒性メカニズムの存在を確認している（Won, 2015）。
【００１１】
今日まで、トルサードドポワント（torsades de pointe）の発生及び対象の死につながる可能性がある、多くの薬物に関連するこの深刻な副作用を予防するための治療法は、存在しない。
【００１２】
本発明において、本発明者らは、非選択的抗酸化剤の有害な副作用を回避しながら、ＱＴ延長をもたらす可能性がある毒性のリスクを低減するために、ミトコンドリアレベルでＲＯＳの産生を低減することを提案する。したがって、本発明者らは、薬物誘発性ＱＴ延長のリスクを予防するために、ミトコンドリアＲＯＳ産生の特異的阻害剤、特にアネトールトリチオン（ＡＴＴ）を投与するという目的を確立した。
【００１３】
ＡＴＴは、胆汁及び唾液の分泌を増加させるために、スルファルレム（Sulfarlem）（登録商標）という商標名で既に販売承認を取得している。これは、消化不良及びドライマウスを治療するために使用される。この製品がフランスで販売されてから７０年間、この分子の長期使用に関する副作用はこれまで報告されていない。
【００１４】
実際、ＡＴＴの作用メカニズムは、これまでに発表されていない別の実験の結果から推定することができる、つまり、発明者らは、有機塩素剤急性中毒にかかっている猫を治療するのに成功した。この結果は、ＡＴＴの標的がミトコンドリア複合体Ｉ（又はＩＩＩ）又はおそらくスーパー複合体Ｉ〜ＩＩＩであり、これはTebourbiによって２０１２年に記載された結果に関連していることを実証する（Tebourbiet al., Molecular mechanism of pesticide toxicity. In: STOYCHEVA M., Pesticidesin the modern world. Pest control and pesticide exposure and toxicityassessment, InTech publisher, 2012, chapter 15）。ＲＯＳがミトコンドリアによって過剰産生されると、サイトゾルＲＯＳの同時過剰産生を誘発し、サイトゾルＲＯＳの産生源はＮＡＤＰＨオキシダーゼ（すなわちＮＯＸ、通常はＮＯＸ４及びＮＯＸ２）であることがわかっているので、実際にはミトコンドリア産生がその張本人であるのに、ＮＯＸが第１の原因であると結論付けている著者もいる（Gosh R. et al., J. Clin. Diagn. Res., 2017, 11:BC09- BC12; MangumL.C. et al., Chem. Res. Toxicol. 2015, 28:570-584）。
【００１５】
したがって、本発明者らは、ＡＴＴが、従来の抗酸化剤とは異なり、主に、ＲＯＳの産生の主要部位であり、且つミトコンドリア機能不全の主要部位の両方であるミトコンドリア呼吸鎖の複合体Ｉ（又は複合体ＩＩＩ）のレベルで、ミトコンドリアＲＯＳ産生に直接且つ選択的に作用することを確立した（Tebourbi O., 2012, 上記参照）。
【００１６】
したがって、ＡＴＴは、ミトコンドリアが呼吸鎖の複合体Ｉ又はＩＩＩのレベルでＲＯＳを産生するのを妨げる、ＦＤＡ及びＥＭＡによって承認された最初のヒト用薬物である。
【００１７】
したがって、本発明には以下の三重の利点がある：
１）  そのような治療アプローチによって、薬物誘発性ＱＴ延長に関する患者の安全性が高まるので、今日の特定の治療に関連する心臓発作のリスクを低減、又は抑制さえすると考えることが可能になる。治療を受けた患者のＱＴ延長のリスクが証明されているため、一部の薬物は現在、心臓の副作用を監視するために病院でのみ投与されているという点に留意すべきである。ミトコンドリアＲＯＳ産生の阻害剤の投与によって、このような入院が不要になり、患者にとっての快適性の向上及び病院にとっての節約の両方を提供することができる。
２）  そのようなアプローチによって、（用量漸増試験を実施することにより）特定の薬物の上方投与量を再考することが可能になり、したがって、患者がＱＴ延長のリスクを負うことなく、より確実に効果的な治療用量の処方を承認することが可能になる。
３）  そのようなアプローチによって、テルフェナジン、セルチンドール、アステミゾール、グレパフロキサシン、ドロペリドール、レバセチルメタドール、シサプリド、チオリダジンなどの、ＱＴ間隔の延長により市場から撤退した特定の薬物のリスク対効果比を再検討することも可能になる。
【００１８】
さらに、ＡＴＴは、いくつかの理由により、薬物誘発性ＱＴ延長のリスクを予防するという技術的な問題に対処するために必要な性質を有する。
【００１９】
第１に、ＡＴＴは、ヒトＴ細胞モデル（ヒトＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞）で示されるように、複数の作用メカニズムを備えた強力なフリーラジカルスカベンジャーであり且つ抗酸化剤である（Khanna et al., Biochem Pharmacol 1998, 56:61-69）。この特性により、腱細胞培養モデルにおけるＦＱ（シプロフロキサシン、オフロキサシン、及びペフロキサシン）によってもたらされる腱毒性（tenotoxicity）の保護が可能になる；濃度１０μＭのＡＴＴを用いて３時間、テノサイトをプレインキュベートすると、ＲＯＳの細胞産生が大幅に減少し、ＦＱによって誘発される酸化ストレスから保護される（Pouzaud et al., Path Biol 2004, 52:308-313）；このことにより、ミトコンドリアＲＯＳ産生がＦＱに対する毒性のメカニズムであり、外挿によって、このファミリーの抗生物質の異なるメンバーを用いて観察されたＱＴ延長が、おそらく同じ性質のメカニズムであることが明らかに示唆される。
【００２０】
一方、ＡＴＴは、他のほとんどの抗酸化剤とは異なり、優れた組織透過性及び細胞透過性を有する脂溶性分子であり（ＡＤＴ  Ｖｄは、ラットでは約２Ｌ／ｋｇ、細胞外液量のほぼ１０倍である［Yu H-Z et al., J Pharm Sci, 2011, 100:5048-5058］）、このことはＡＴＴのミトコンドリアへのアクセスを説明する。したがって、Pouzaudらの研究（２００４年）では、ＡＴＴは、マイクロモル濃度、１０μＭ、で作用し、これは通常使用される用量で容易に達成される濃度であり、この分子には確かに数時間にわたって経時的に持続的な効果があるようにみえ、このことによってこの製品の投与が促進されるはずである。
【００２１】
最後に、動物とヒトの両方に投与した後、ＡＴＴは急速に脱メチル化され、おそらくそれ自体活性な誘導体である、芳香族環上にアルコール官能基を有する４−ＯＨ−アネトールトリチオン（すなわちＡＴＸ）を形成し、この官能基はエステル化可能であるため、ＡＴＴ及びその代謝物ＡＴＸが水に不溶であっても、水溶性エステルを利用することができる。
【００２２】
本発明は、非常に驚くべき革新的な方法で、この薬物を新しい治療指標において使用すること、すなわち薬物誘発性ＱＴ延長のリスクを予防することを提案する。
【００２３】
［発明の詳細な説明］
本発明の第１の主題は、薬物誘発性ＱＴ間隔延長のリスクを予防するためのミトコンドリアＲＯＳ産生の特異的阻害剤の使用に関する。
【００２４】
「ミトコンドリアＲＯＳ産生の特異的阻害剤」とは、サイトゾルにおける細胞ＲＯＳ産生に影響を与えることなく、ミトコンドリア呼吸鎖におけるＲＯＳ産生を特異的に阻害することができる任意の化合物を指し、この特異性は、これにより非選択的抗酸化剤によるＲＯＳ産生の過剰な阻害の場合に観察される可能性がある、サイトゾルにおけるＲＯＳ欠損に関連する副作用が予防されるので、不可欠である。好ましい実施形態では、この阻害剤は、ミトコンドリア呼吸鎖の複合体Ｉ（又はＩＩＩ）のレベルでＲＯＳ産生の特異的阻害を誘導することができる。
【００２５】
そのような阻害剤は、例えば、ＡＴＴ、ＡＴＸ又はＮＣ−ＰＯＢＳであるが、同じ阻害特異性を有する他のいずれの化合物でも適切である。
【００２６】
本発明の意味において、「１つの阻害剤」の使用は、ミトコンドリアのＲＯＳ産生に特異的な少なくとも１つの阻害剤の使用を指し、したがって、以下で説明する１つの阻害剤又は複数の阻害剤の組合せであり得る。
【００２７】
アネトールトリチオンを表すＡＴＴは、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンである。これは、ＡＤＴとしても知られている。この式は以下の通りである：
【化１】
2020510675.tif 000002
【００２８】
ＡＴＸは、ヒト及び動物の両方において肝臓によって代謝されるＡＴＴのフェノール型である。この４−ＯＨ−アネトールトリチオン形態は上記に記載されている（Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47:612-617）。ＡＴＴの構造はこの代謝中に保存されるため、特に、現在の市販形態である経口投与後、循環している生成物のほとんどがＡＴＸであると見出されるので、ＡＴＴの抗ＲＯＳ活性はＡＴＸにおいて見出されると考えるべきあらゆる理由がある（Yu, 2011）。さらに、ＡＴＸは、エステルの形成を可能にするパラフェノール基を有する。特定の実施形態では、ＡＴＸはそのエステル化形態で、例えば、エステルとして、すなわち、リン酸エステル、エチリデンホスフェート、硫酸エステル、ヘミコハク酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、ヘキサン酸エステル、ピバル酸エステル、エトキシ炭酸エステル、ニコチン酸エステル、又はグリシンエステル、ジエチルグリシンエステル又はバリンエステルなどのアミノ酸エステル、として使用され、このリストは網羅的ではない。
【００２９】
ＮＣ−ＰＯＢＳはＮ−シクロヘキシル−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンスルホンアミドに相当し、呼吸鎖の１Ｑ部位でのミトコンドリアＲＯＳ産生の特異的阻害剤としてこれまでに文献に記載されている唯一の分子である（Orr et al., Free Radie. Biol. Med., 2013, 65:1047-1059）。
【００３０】
好ましい実施形態では、特異的阻害剤は、ＡＴＴ、ＡＴＸ及びＡＴＸエステルから選択される。特定の実現形態では、ＡＴＴ、ＡＴＸ、及びＡＴＸエステルのうち少なくとも２つの分子を組み合わせることにより、ＱＴ延長の予防が得られる。
【００３１】
「薬物誘発性ＱＴ延長」とは、薬物の使用後にＱＴ間隔が延長されるという事実を特徴とする病理学的状態を指す。
【００３２】
ＱＴ間隔は、心電図の電気データの１つであり、心臓収縮（心収縮）の電気的持続時間に対応し、この間隔の持続時間は、心拍数及び自律神経系の活動によって異なる。ＱＴ間隔の延長が不整脈に変性する可能性が高い閾値は、十分には確立されていない。現在、認められている上限は、年齢と性別に応じて、４２０〜５００ミリ秒の間である。
【００３３】
長いＱＴの先在は、特定の薬を処方する場合、重篤な心調律障害の危険因子である。トルサードドポワントは、生命を脅かす心室細動に進行する場合がある。
【００３４】
本発明の意味における「予防」とは、ミトコンドリアＲＯＳ産生がＱＴ延長をもたらす前にミトコンドリアＲＯＳ産生を阻害することを意味する。予防には、ＱＴ間隔を延長することが知られている一部の薬物の使用に関連するＱＴ延長のリスクを低下させること、及びそのような薬物の使用に関連する心機能に対する損傷を低減させることも含まれる。治療を受ける対象は、好ましくはヒトである。
【００３５】
したがって、本発明者らは、ミトコンドリアＲＯＳ産生の阻害剤の投与を、ＱＴ延長を促進することが知られている薬物の使用と組み合わせることを提案する。ミトコンドリアＲＯＳ産生阻害薬は、ＱＴ延長のリスクに関連する投薬の前又はその投薬と同時に投与することができる。
【００３６】
ＱＴ延長を促進することが知られている薬物としては、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗結核薬、抗マラリア薬、抗癌薬、及び向精神薬が挙げられる。
【００３７】
好ましい実施形態では、ミトコンドリアＲＯＳ産生阻害剤は、フルオロキノロン（ＦＱ）抗生物質に付随している。特に、ＡＴＸ又はその誘導体のうちの１つは、多剤耐性結核の治療時にＱＴ延長を予防するために、モキシフロキサシン−ベダキリン−クロファジミンの組合せ又はこれらの抗生物質のうちの少なくとも１つと一緒に投与することができる。それは、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン又は任意の他の抗菌ＦＱと組み合わせることもできるため、その投与量を増やし、低レベルで存在する耐性株を「回復」させることができる。
【００３８】
別の好ましい実施形態では、ミトコンドリアＲＯＳ産生阻害剤を、前骨髄球性白血病を治療する際のＱＴ延長を予防するために、三酸化ヒ素（トリセノックス（登録商標））と組み合わせる。
【００３９】
別の好ましい実施形態にでは、ミトコンドリアＲＯＳ産生阻害剤は、ソタロール塩酸塩（ソタロール（登録商標））又はアミオダロン（コーダロン（登録商標））などの抗不整脈薬と組み合わせて、いくらかの頻脈の再発予防においてＱＴ延長を予防する。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、ミトコンドリアＲＯＳ産生阻害剤は、以下のリスト：
アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アムホテリシンＢ、アナグレリド、アポモルフィン、アリピプラゾール、アセナピン、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベンダムスチン、ベンドロフルメチアジド、ベンドロフルアジド、ベンペリドール、ベプリジル、ベトリキサバン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブプレノルフィン、カボザンチニブ、カペシタビン、セリチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シロスタゾール、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クロザピン、クリゾチニブ、シアメマジン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デガレリクス、デラマニド、デシプラミン、デューテトラベナジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エファビレンツ、エリグルスタット、エピルビシン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エゾガビン、レチガビン、ファモチジン、フェルバメート、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルボキサミン、フロセミド、フルフェナジン、ガランタミン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロキニジン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、イボガイン、イブチリド、ロペリドン、イミプラミン、インダパミド、イノツズマブ、オゾガマイシン、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ラパチニブ、レンバチニブ、ロイプロリド、レボフロキサシン、レボメプロマジン、メトトリメプラジン、レボスルピリド、リチウム、ロペラミド、ロピナビル、リトナビル、メルペロン、メソリダジン、メタドン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、ミドスタウリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ネシツムマブ、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ヌシネルセン、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシトシン、パリペリドン、パロノセトロン、パノビノスタット、パントプラゾール、パパベリン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフェナジン、ピルシカイニド、ピマバンセリン、ピモジド、ピパンペロン、ピペラシリン、タゾバクタム、ポサコナゾール、リン酸プリマキン、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロポフォール、プロチペンジル、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、ロミデプシン、ロキシスロマイシン、サキナビル、ソタロール、セルチンドール、セルタリン、セボフルラン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、スパルフロキサシン、スルピリド、スルトロプリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルフェナジン、テルリプレシン、テロジリン、テトラベナジン、チオリダジン、チアプリド、三酸化亜鉛、チピラシル、トリフルリジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラセミド、トラゾドン、トリミプラミン、トロピセトロン、バルベナジン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソールなど
から選択されるＱＴ間隔を延長することが知られている薬物に付随している。
【００４１】
好ましい実施形態では、上記の出願に記載されているミトコンドリアＲＯＳ産生の特異的阻害剤は、単剤療法として使用されるアネトールトリチオン（ＡＴＴ）である。
【００４２】
別の好ましい実施形態では、ＱＴ間隔を延長することが知られている薬物の服用に関連するＱＴ延長のリスクを低減するために使用される場合のアネトールトリチオンの１日用量は、４０〜４００ｍｇの間である。１日用量は８０〜２４０ｍｇの間であることが好ましい。
【００４３】
さらにより好ましい実施形態では、アネトールトリチオンの１日用量は、２０〜２００ｍｇの２回の用量にそれぞれ分割され、４０〜１２０ｍｇの２回の用量にそれぞれ分割されるのがさらにより好ましい。
【００４４】
１  Crediblemeds.orgからのＱＴを延長する薬物のリスト
【００４５】
例えば、各用量は、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１５０、又は２００ｍｇのＡＴＴを含んでもよい。
好ましい実施形態では、アネトールトリチオンの用量は、用量あたり８０ｍｇ、又は１日あたり１６０ｍｇである。
特定の実施形態では、アネトールトリチオンは、小児集団においてＱＴ間隔を延長することが知られている薬物の使用に関連するＱＴ延長のリスクを予防するための単剤療法として使用される。この特定の実施形態では、ＡＴＴの１日用量は４０〜１２０ｍｇの間である。小児集団のトリチオンアネトールの１日用量を、子供又はティーンエイジャーの年齢と体重によりそれぞれ、２０〜６０ｍｇのＡＴＴの２つの用量に分割することが好ましい。
【００４６】
例えば、各子供の摂取量は、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、又は１２０ｍｇのＡＴＴを含んでもよい。
【００４７】
本発明はまた、ミトコンドリアＲＯＳ産生の特異的阻害剤の治療有効量を、必要とする患者に投与することにより、薬物誘発性ＱＴ延長を予防する方法に関する。
【００４８】
本発明を実施する別の方法は、薬物誘発性ＱＴ延長を予防するために、ＡＴＴ及び／又はＡＴＸ及び／又はＡＴＸのエステル、並びに好適なビヒクルを含む医薬組成物に関する。
【００４９】
好ましい実施形態では、本発明は、（ｉ）ＡＴＴ及び／又はＡＴＸ及び／又はＡＴＸのエステル、及び（ｉｉ）ＱＴ間隔を延長することが知られている薬物、並びに適切な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００５０】
さらにより好ましい実施形態では、本発明は、ＡＴＴ及び／又はＡＴＸ及び／又はＡＴＸのエステル、並びに（ｉｉ）以下のリスト：
アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アムホテリシンＢ、アナグレリド、アポモルフィン、アリピプラゾール、アセナピン、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベンダムスチン、ベンドロフルメチアジド、ベンドロフルアジド、ベンペリドール、ベプリジル、ベトリキサバン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブプレノルフィン、カボザンチニブ、カペシタビン、セリチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シロスタゾール、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クロザピン、クリゾチニブ、シアメマジン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デガレリクス、デラマニド、デシプラミン、デューテトラベナジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エファビレンツ、エリグルスタット、エピルビシン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エゾガビン、レチガビン、ファモチジン、フェルバメート、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルボキサミン、フロセミド、フルフェナジン、ガランタミン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロキニジン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、イボガイン、イブチリド、ロペリドン、イミプラミン、インダパミド、イノツズマブ、オゾガマイシン、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ラパチニブ、レンバチニブ、ロイプロリド、レボフロキサシン、レボメプロマジン、メトトリメプラジン、レボスルピリド、リチウム、ロペラミド、ロピナビル、リトナビル、メルペロン、メソリダジン、メタドン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、ミドスタウリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ネシツムマブ、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ヌシネルセン、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシトシン、パリペリドン、パロノセトロン、パノビノスタット、パントプラゾール、パパベリン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフェナジン、ピルシカイニド、ピマバンセリン、ピモジド、ピパンペロン、ピペラシリン、タゾバクタム、ポサコナゾール、リン酸プリマキン、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロポフォール、プロチペンジル、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、ロミデプシン、ロキシスロマイシン、サキナビル、ソタロール、セルチンドール、セルタリン、セボフルラン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、スパルフロキサシン、スルピリド、スルトロプリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルフェナジン、テルリプレシン、テロジリン、テトラベナジン、チオリダジン、チアプリド、チピラシル、三酸化亜鉛、トリフルリジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラセミド、トラゾドン、トリミプラミン、トロピセトロン、バルベナジン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソールから選択される、ＱＴ間隔を延長することが知られている薬物、及び適切な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００５１】
さらにより好ましい実施形態では、組成物は、（ｉ）ＡＴＴ及び（ｉｉ）ＱＴ間隔を延長することが知られている薬物、並びに適切な賦形剤を含む。
【００５２】
さらにより好ましい実施形態では、本発明は、（ｉ）ＡＴＴ及び（ｉｉ）モキシフロキサシン、並びに適切な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、（ｉ）ＡＴＴ及び／又はＡＴＸ及び／又はＡＴＸのエステル、並びに（ｉｉ）不利なリスク対効果の比のために市場から撤退した、ＱＴ間隔を延長することが知られている薬物、並びに適切な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００５４】
この組成物は、経口投与に好適な剤形に製剤化することが好ましい。
【００５５】
代替的実施形態では、本発明は、ＡＴＸと、カルボン酸官能基を有する（前のリストによる）ＱＴ延長をもたらす薬物との間に形成されるエステル様キメラに関する。
【００５６】
キメラは、本発明の意味において、４−ＯＨ−アネトールトリチオンとＱＴ延長を引き起こす薬物のカルボン酸官能基との間の共役を意味し、これにより、前記薬物を含むＡＴＸのエステルの形成が可能になる。このキメラの目的は、ＱＴ延長をもたらす薬物に、ＱＴ延長に対するＡＴＸの予防効果を与えるためにＡＴＸをグラフトすることである。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明は、ＡＴＸとフルオロキノロンのクラスに属する薬物との間で形成されたキメラに関する。
【００５８】
好ましい実施形態では、本発明は、ＡＴＸと、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン又はグレパフロキサシンから選択されるフルオロキノロンとの間で形成されたキメラに関する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、ＡＴＸと、カルボン酸官能基を有する（前のリストによる）ＱＴ延長をもたらす薬物との間で形成されたキメラ、及び適切な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００６０】
好ましい実施形態では、本発明は、ＡＴＸとフルオロキノロンとの間で形成されたキメラ、並びに適切な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００６１】
そのような好ましい医薬組成物は、ＡＴＸと、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン又はグレパフロキサシンから選択されるフルオロキノロンとの間に形成されるキメラを含む。
【実施例】
【００６２】
実施例１：イヌにおけるモキシフロキサシン誘発性ＱＴ延長に対するＡＴＴの影響。
原理  これは、参照物質（陽性対照）であると考えられるモキシフロキサシンの静脈内（ＩＶ）注射投薬によって誘発されるＱＴ延長に対する、ＡＴＴの保護効果を調べるための、イヌにおける単回投与試験である。
【００６３】
方法論  これは、グループに応じて以下の投与を受ける４匹の雄ビーグル犬の４つのグループで実施されたクロスオーバー且つ単回投与試験である：
グループ１  −コントロール群：ＡＴＴビヒクルの腹腔内注射［ｉ．ｐ．］；
グループ２  −ＡＴＴ  ５ｍｇ／ｋｇを、ｉ．ｐ．投与した；
グループ３  −０．５％乳酸中で、モキシフロキサシン  １５ｍｇ／ｋｇを、０．５ｍＬ／ｋｇで低速ＩＶ注射として投与した；
グループ４  −５ｍｇ／ｋｇ用量のＡＴＴをｉ．ｐ．注射した３０分後に、１５ｍｇ／ｋｇのモキシフロキサシンの低速ＩＶ投与（上記参照）。
【００６４】
この試験では、各イヌは、ＰＱスペース、ＱＲＳスペース、ＱＴスペース、及びＱＴｃ（Ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒ式による補正）スペース、心拍数、並びに収縮期ＢＰ及び拡張期ＢＰ及び平均ＢＰの測定を含む、１０分間のシーケンスで２４時間にわたる連続ＥＣＧ記録が可能である、「ＤＳＩ無線遠隔測定送信機」タイプの埋め込み型遠隔送信機を装着する。ノトコードシステムズ（Notocord Systems）（登録商標）ＥＣＧ５１ａソフトウェアを使用してＥＣＧ分析を実施し、またノトコードシステムズ（登録商標）のＡＰＲ３０ａソフトウェアを使用してＢＰ分析を実施する。
【００６５】
予想される結果  ＱＴ間隔及びＱＴｃ間隔は、ＡＴＴにより前処理すると、モキシフロキサシンにより有意に増加し、正常範囲に維持されると予想される。
【００６６】
実施例２：ヒトにおけるモキシフロキサシンによって引き起こされるＱＴ延長に対するＡＴＴの影響。
原則  ２００５  ＩＣＨ  Ｅ１４（ＦＤＡ、２００５年）推奨に従って、４００ｍｇモキシフロキサシンの単回経口投与によって誘発されるＱＴ延長に対するＡＴＴの保護効果を評価するために、ＴＱＴ試験（「綿密なＱＴ試験」）を、健康なボランティアにおいて実施した。
【００６７】
方法論  これは、健康なボランティアにおいて実施された単回投与のクロスオーバー試験であった。
ボランティアである、１８〜４０歳の男性１６人は、以下の基準：病歴、身体検査（１８〜２６ｋｇ／ｍ２の間のＢＭＩを含む）、バイタルサイン、臨床検査、生物学的検査、１２誘導ＥＣＧ、に基づいて選択された。
選択されたボランティアには、２４時間の記録のためにホルター心電図を装着させた。
４つのシーケンスは、それぞれの間に７日間のウォッシュアウト期間を伴って試験した：
第１のシーケンス  −治療は行われなかった；
第２のシーケンス  −各ボランティアは、４００ｍｇのモキシフロキサシンの経口投与を受けた；
第３のシーケンス  −各ボランティアは７５ｍｇのＡＴＴ（３錠のスルファルレム（登録商標）２５）を経口服用した；
第４のシーケンス  −各ボランティアは、７５ｍｇのＡＴＴ（３錠のスルファルレム（登録商標）２５）の経口投与の６０分後に、４００ｍｇのモキシフロキサシンの経口投与を受けた。
【００６８】
主な評価基準  独立して考慮された連続する測定ポイント（「時点」）のそれぞれについて、信頼区間の上限は「ベースラインからの二重デルタＱＴｃＦの変化」の１０ミリ秒を除外しなければならず、ＱＴｃＦは、Fridericiaの式に従って補正されたＱＴ間隔であり、他の既存の補正式よりもヒトの臨床の場合により適切であると考えられている。
【００６９】
予想される結果：ＡＴＴを使用すると、ＱＴｃＦ間隔に対するモキシフロキサシンの効果の信頼区間の上限が安全ゾーンに戻った、つまり、この上限は１０ミリ秒未満であった。
【国際調査報告】
2020510675.tif 000003
2020510675.tif 000004
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