(57)【要約】  １‐（ヒドロキシメチル）アリピプラゾールを適切な溶媒の存在下でラウリン酸と、適切な溶媒の存在下でカルボキシル活性化剤と、任意に、適切な塩基の存在下で反応させることを含むアリピプラゾールラウロキシルの調製方法が提供される。‐（ヒドロキシメチル）アリピプラゾールはアリピプラゾール又はその水和物をパラホルムアルデヒドと適切な有機溶媒及び適切な塩基の存在下で反応させることによって調製することができ、その反応は、反応混合物に溶媒として水を添加せずに行われる。さらに、（７‐（４‐（４‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ブトキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐２‐オキソキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）メチルホルメートが参照標準として提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリピプラゾールラウロキシルである式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
【化１】
2020528433.tif 000025
ａ）アリピプラゾールである式（ＩＩＩ）
【化２】
2020528433.tif 000026
の化合物又はその水和物を、適切な有機溶媒と適切な塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させることによる式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2020528433.tif 000027
の調製のステップであって、この反応が、水の不存在下で、又は非無水有機溶媒、非無水反応体の使用、若しくはアリピプラゾールの水和形態の使用に由来するある量の水の存在下で、さらなる水を添加することなく行われる上記ステップ；及び
ｂ）ひき続いて、式（ＩＩ）の化合物をアリピプラゾールラウロキシルに変換するステップを含む、上記方法。
【請求項２】
ステップａ）における有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップａ）における塩基が、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン、１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
アリピプラゾール及びパラホルムアルデヒドを含む反応混合物中の水の量は、存在する場合、１重量％以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
アリピプラゾール、又はその水和物、及びパラホルムアルデヒドが１：１〜１：３のモル比である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップｂ）が、式（ＩＩ）の化合物を、適切な溶媒の存在下で、任意に、適切な塩基の存在下で、ラウリン酸及びカルボキシル活性化剤と反応させることにより実施される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップｂ）における溶媒が、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
カルボキシル活性化剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド、及び上記の１つと、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド又はＮ‐ヒドロキシフタルイミド；１’‐カルボニルジイミダゾール、１，１’‐カルボニル‐ジ‐（１，２，４‐トリアゾール）、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリス（ジメチルアミノ）‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ‐トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、ベンゾトリアゾール−１‐イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ‐ホスフェート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’‐テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’‐テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、２‐（７‐アザ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’‐テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、及び２‐（７‐アザ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’‐テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレートからなる群から選択される化合物との組み合わせからなる群から選択される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
ステップｂ）における前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、及びジメチルアミノピリジンからなる群から選択される、請求項６〜８に記載の方法。
【請求項１０】
アリピプラゾールラウロキシルである、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2020528433.tif 000028
の調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2020528433.tif 000029
を、適切な溶媒の存在下で、任意に適切な塩基の存在下で、ラウリン酸及びカルボキシル活性化剤と反応させることを含む、上記方法。
【請求項１１】
溶媒が、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
カルボキシル活性化剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド、及び上記の１つと、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド又はＮ‐ヒドロキシフタルイミド；１’‐カルボニルジイミダゾール、１，１’‐カルボニル‐ジ‐（１，２，４‐トリアゾール）、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリス（ジメチルアミノ）‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ‐トリピロリジノ‐ホスホニウムヘキサフルオロ‐ホスフェート、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリピロリジノ‐ホスホニウムヘキサフルオロ‐ホスフェート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、２‐（７‐アザ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、及び２‐（７‐アザ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレートからなる群から選択される化合物との組み合わせからなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、及びジメチルアミノピリジンからなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
単離された式（ＩＶ）の化合物。
【化６】
2020528433.tif 000030
【請求項１５】
請求項１４に定義される式（ＩＶ）の化合物の参照標準としての使用。
【請求項１６】
請求項１４に定義される式（ＩＶ）の化合物を参照化合物として使用する、高速液体クロマトグラフィー分析によるアリピプラゾールラウロキシルサンプル中の不純物の含有量の測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１７年７月２８日に出願された欧州特許出願ＥＰ１７３８２５０９．２及び２０１８年２月１６日に出願された欧州特許出願ＥＰ１８３８２０９１．９の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、アリピプラゾールラウロキシルの調製方法、並びにアリピプラゾールラウロキシルの合成からの副生成物、及びアリピプラゾールラウロキシルの分析のための参照標準としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アリピプラゾールは、化合物７‐［４‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐１‐ピペラジニル］‐ブトキシ］‐３，４‐ジヒドロカルボスチリルの一般名であり、その化学構造は次のとおりである。
【化１】
2020528433.tif 000002
【０００４】
アリピプラゾールは、最初にＥＰ３６７１４１に開示されたが、統合失調症、急性躁病、双極性障害及び他のＣＮＳ障害の治療に有用な第三世代抗精神病薬である。アリピプラゾールは、錠剤及び溶液として経口投与用に処方されている。しかし、経口抗精神病薬での患者コンプライアンスへの懸念が報告されており、筋肉内注射や皮下注射などの他の投与経路が開発されている。
【０００５】
したがって、患者に投与すると、アリピプラゾールの治療量を長期間にわたって改善することができるアリピプラゾールプロドラッグを含む製剤、並びに前記アリピプラゾールプロドラッグを調製する方法が開発されてきた。
【０００６】
特に、文書ＷＯ２０１０１５１６８９及びＷＯ２０１６０３２９５０は、とりわけ、アリピプラゾールラウロキシルの調製を開示しており、この化合物は以下の化学構造を有する：
【化２】
2020528433.tif 000003
【０００７】
それにもかかわらず、報告された全体収率は非常に低い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来技術で開示された方法を考慮すると、より良好な収率を提供し、費用効果が高く、工業レベルまでスケールアップしやすいアリピプラゾールラウロキシルを調製するための代替方法が当技術分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、先行技術で開示された方法の欠点を克服するアリピプラゾールラウロキシルの調製のための新しい方法を発見した。
【００１０】
特に、発明者らは、式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2020528433.tif 000004
をラウリン酸と反応させてアリピプラゾールラウロキシルを得ることにより、良好な収率と純度が得られることを見出した。
【００１１】
したがって、本発明の１つの態様は、アリピプラゾールラウロキシルである式（Ｉ）の化合物
【化４】
2020528433.tif 000005
の調製方法に関し、この方法は式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2020528433.tif 000006
を適切な溶媒の存在下で、任意に、適切な塩基の存在下で、ラウリン酸及びカルボキシル活性化剤と反応させてアリピプラゾールラウロキシルを得ることを含む。
【００１２】
さらに、本発明者らは、アリピプラゾールを（ホルムアルデヒドの代わりに）パラホルムアルデヒドと反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物が水の不存在下で得られる場合、出発生成物アリピプラゾールが、従来技術の方法と比較して比較的低いパーセンテージで不純物として最終生成物中に見出されることを観察した。特に、ＷＯ２０１０１５１６８９の実施例１に示すように、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）で反応を行うことにより、アリピプラゾールの２５％が最終生成物に見出され、これは式（ＩＩ）の化合物への変換がわずかに６５％であるということである。逆に、本発明の実施例１〜３に見られるように、水の不存在下で、又は１重量％以下の量の水の存在下で、方法を実行することにより、７７％を超える変換が得られる。したがって、本発明の方法によれば、アリピプラゾールの量は十分に低く、結晶化のような最終生成物の容易な精製を可能にする。
【００１３】
したがって、式（ＩＩＩ）のアリピプラゾール、又はアリピプラゾール一水和物のようなその水和物を、適切な有機溶媒及び適切な塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させることを含む、式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、この方法が、水の非存在下で、又は非無水有機溶媒、非無水反応物の使用、若しくは一水和物のようなアリピプラゾールの水和物の使用に由来するある量の水の存在下で、さらなる水を添加することなく行われる、上記方法も、本発明の一部を形成する。
【００１４】
本発明の他の態様は、アリピプラゾールラウロキシルである、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、
【化６】
2020528433.tif 000007
この方法は
ａ）アリピプラゾールである式（ＩＩＩ）
【化７】
2020528433.tif 000008
の化合物又はその水和物を、適切な有機溶媒と適切な塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物
【化８】
2020528433.tif 000009
を調製するステップであって、この反応が、水の不存在下で、又は非無水有機溶媒、非無水反応体の使用、若しくはアリピプラゾールの水和形態の使用に由来するある量の水の存在下で、さらなる水を添加することなく行われる上記ステップ；及び
ｂ）ひき続いて、式（ＩＩ）の化合物をアリピプラゾールラウロキシルに変換するステップを含む。
【００１５】
したがって、驚くべきことに、発明者らは、本発明の方法により、実施例及び比較例からわかるように、従来技術で知られている方法によって得られるものよりも予想外に高い全体収率で、同時に高い純度でアリピプラゾールラウロキシルを得ることができることを発見した。この方法は、工業レベルへのスケールアップが容易であり、既知の方法よりも費用対効果が高くなる。
【００１６】
本発明者らはまた、特定の不純物は、反応媒体中に副生成物として形成されるギ酸と式（ＩＩ）の中間体化合物の反応の結果としてプロセスの間に形成されることを観察した。
【００１７】
したがって、本発明の別の態様では、単離された式（ＩＶ）
【化９】
2020528433.tif 000010
の化合物が参照標準として提供される。式（ＩＶ）の化合物の参照標準としての使用も本発明の一部である。
【００１８】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるアリピプラゾールラウロキシルサンプル中の式（ＩＶ）の化合物の含有量を決定するための方法であって、式（ＩＶ）の化合物を参照化合物として使用する方法の提供もまた、本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書中で使用される、用語「参照標準」とは、活性医薬成分の定量及び定性分析の両方のために使用することができる化合物を指す。たとえば、ＨＰＬＣでの化合物の保持時間により、相対保持時間を設定できるため、定性分析が可能になる。ＨＰＬＣカラムに注入する前の溶液中の化合物の濃度により、ＨＰＬＣクロマトグラムのピーク下面積を比較できるため、定量分析が可能になる。
【００２０】
本発明の目的のために、室温は２０〜２５℃である。
【００２１】
上述したように、アリピプラゾールラウロキシルは、ａ）アリピプラゾール又はその水和物を、非無水溶媒、非無水反応物、又はアリピプラゾールの水和形態中に存在する水以外に溶媒として水を添加することなくパラホルムアルデヒドと反応させることにより上で定義した式（ＩＩ）の化合物を調製するステップ；ｂ）その後、式（ＩＩ）の化合物をアリピプラゾールラウロキシルに変換するステップを含む方法によって調製することができる。
【００２２】
したがって、ステップａ）において、水は、例えば、添加した塩基又は溶媒に含まれる水として、又はアリピプラゾール一水和物などのアリピプラゾールの水和形態中に存在する水として、間接とすべきである。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物のアリピプラゾールラウロキシルへの変換は、標準的なエステル化法を使用することにより実施できる。アルコールからのエステル形成は、化学者に周知の化学反応である。例えば、エステル化は、従来の標準条件下でアルコールをカルボン酸、塩化アシル、又は酸無水物と反応させることにより実施できる。
【００２４】
したがって、本開示の方法の特定の実施形態において、アリピプラゾールラウロキシルの調製は、式（ＩＩ）の化合物をラウリン酸、塩化ラウロイル、又はラウリン酸無水物と反応させることにより実施することができる。反応は、従来の標準条件下で行われる（Ｍａｒｃｈ、Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６ｔｈ  ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ、ＮＹ、２００７、ｐｐ．１４１１‐１４２１；Ｌａｒｏｃｋ、ＲＣ  Ｃｏｍｐｒｅｎｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、１ｓｔ  ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ、ＮＹ、１９８９、ｐｐ．９６６‐９７２参照）。
【００２５】
一例として、反応は、脱水剤の存在下でカルボン酸をアルコールで処理することを含む、古典的なフィッシャーエステル化によって実行できる。反応は、通常、硫酸のような触媒の存在下で行われる。さらに、モレキュラーシーブなどの脱水剤を使用できる。アルコールとカルボン酸の混合物の脱水の別の例は、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応である：
【化１０】
2020528433.tif 000011
【００２６】
アルコールと塩化アシル又は酸無水物との反応を行う場合、塩化アシルと酸無水物が水とも反応するため、無水条件が好ましい。したがって、これらの反応では、ピリジン、４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）ピリジン及びトリエチルアミンなどの、ルイス酸及び塩基は、多くの場合、触媒として使用される。
【００２７】
本開示の方法のさらに特定の実施形態において、アリピプラゾールラウロキシルは、上で定義した式（ＩＩ）の化合物を、適切な溶媒の存在下で、任意に適切な塩基の存在下で、ラウリン酸、カルボキシル活性化剤と反応させることにより調製することができる。
【００２８】
以下のスキームＩは、本発明の一般的な方法の特定の実施形態を示している。
【化１１】
2020528433.tif 000012
【００２９】
出発物質としてそのまま、又は一水和物の形で使用されるアリピプラゾール、パラホルムアルデヒド、及びラウリン酸は市販されている。パラホルムアルデヒド（ＣＡＳ番号３０５２５‐８９‐４）はまた、ポリオキシメチレンとしても知られており、ホルムアルデヒドのポリマーであり、化学式（ＣＨ２Ｏ）ｎ、ここでｎは８〜１００の整数である、で表すことができる。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物のラウリン酸に対するモル比は、１：１から１：３であり得る。より具体的には、モル比は１：１．３である。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物とラウリン酸との反応を行うのに適した溶媒の例としては、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特に、反応はジクロロメタン中で実施される。
【００３２】
カルボキシル活性化剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、及び前述の一つと以下からなる群から選択される化合物との組合せが挙げられるが、これらに限定されない：Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド又はＮ‐ヒドロキシフタルイミド；１’‐カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’‐カルボニル‐ジ‐（１，２，４‐トリアゾール）（ＣＤＴ）、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリス（ジメチルアミノ）‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモ‐トリピロリジノ‐ホスホニウムヘキサフルオロ‐ホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリピロリジノ‐ホスホニウムヘキサフルオロ‐ホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’‐テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’‐テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２‐（７‐アザ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’‐テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及び２‐（７‐アザ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’‐テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）。特に、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で行われる。より詳細には、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で実施される。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物とラウリン酸との反応を実施するための適切な塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ‐メチルモルホリン（ＮＭＭ）、及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。特に、反応は４‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で行われる。
【００３４】
特定の実施形態では、任意に上記又は下記で定義される特定の実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、カルボキシル活性化はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）であり、塩基はジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物とラウリン酸との反応は、０℃から溶媒の沸点の温度まで、より具体的には室温で実施できる。
【００３６】
上記のように、式（ＩＩ）の化合物
【化１２】
2020528433.tif 000013
は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１３】
2020528433.tif 000014
（これはアリピプラゾール、又はその水和物である）を、反応混合物への溶媒としての水の添加なしに、適切な有機溶媒及び適切な塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させることにより得ることができる。
【００３７】
適切な有機溶媒の例としては、トルエン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特に、有機溶媒はトルエンである。
【００３８】
塩基の例としては、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン、１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。特に、塩基はＤＢＵである。
【００３９】
特定の実施形態において、上述のように、アリピプラゾール及びパラホルムアルデヒドを含む反応混合物中に存在する水の量は１重量％以下である。
【００４０】
反応は、アリピプラゾール、又は一水和物のようなその水和物とパラホルムアルデヒドのモル比１：１〜１：３で行うことができる。より詳細には、モル比は１：１：１．７である。
【００４１】
本明細書で言及した上記式（ＩＩ）の中間体化合物は、さらに精製することなく次のステップに使用することができるか、又はスラリーの形成、再結晶、カラムクロマトグラフィー、又は塩への変換のような、当業者に周知の従来の方法を用いることにより効率的に、分離及び精製することができる。
【００４２】
特定の実施形態では、アリピプラゾールラウロキシルの調製方法は、式（ＩＩ）の中間体化合物の単離及び／又は精製をすることなく、アリピプラゾール又はその水和物から行われる。
【００４３】
他の特定の実施形態では、アリピプラゾールラウロキシルの調製方法は、式（ＩＩ）の中間体化合物の精製とともにアリピプラゾール又はその水和物から行われる。
【００４４】
最終生成物アリピプラゾールラウロキシル中の式（ＩＶ）の不純物化合物の存在は、アリピプラゾール又はその水和物及びパラホルムアルデヒドの反応中に副生成物として形成され、式（ＩＩ）の化合物を含む反応粗製物中に存在するギ酸を除去することにより、０．１％以下の量に減少させることができる。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物の精製は、適切な溶媒中で式（ＩＩ）の化合物を結晶化又はスラリー化することにより実施することができる。特に、式（ＩＩ）の化合物は、任意にトリエチルアミン又は炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、水を含む水性媒体中でスラリー化することにより精製することができる。任意で、不純物、すなわち式（ＩＶ）の化合物は、イソプロパノール、１‐ブタノール、又はエタノールなどのアルコール性溶媒の添加により式（Ｉ）の化合物を再結晶化することにより除去することができる。より具体的には、再結晶化はイソプロパノール中で行われる。
【００４６】
上述したように、式（ＩＶ）の化合物
【化１４】
2020528433.tif 000015
が、反応式（ＩＩ）の化合物と、反応媒体中に副生成物として形成されるＨＣＯＯＨとの反応による副生成物として生成される。
【００４７】
単離された式（ＩＶ）の化合物は、定性的又は定量的にアリピプラゾールラウロキシル中の不純物を、特に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって決定するための参照標準として有用である。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物は、アリピプラゾールラウロキシルの粗製物から単離することができ、あるいは、以下を含む方法により化合物（ＩＩ）から調製することができる：
ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
2020528433.tif 000016
をギ酸と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る、及び
ｂ）反応媒体から式（ＩＶ）の化合物を分離する；及び
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を精製する。
【００４９】
特に、式（ＩＶ）の化合物は、以下を含む方法により調製することができる：
ａ）４‐ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩基、及びジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、上で定義した式（ＩＩ）の化合物を、ギ酸、及びジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボキシル活性化剤と反応させる；
ｂ）反応混合物を濾過して、式（ＩＶ）の化合物を含む溶液を得る；及び
ｃ）溶媒を除去する；
ｃ）イソプロパノール中で式（ＩＶ）の化合物を結晶化して沈殿物を得る；及び
ｄ）沈殿物を回収及び乾燥して、式（ＩＶ）の単離化合物を得る。
【００５０】
本発明はまた、高速液体クロマトグラフィー分析（ＨＰＬＣ）によるアリピプラゾールラウロキシルサンプル中の式（ＩＶ）の化合物中の含有量を決定する方法であって、式（ＩＶ）の化合物を基準化合物として使用する方法であり、以下のステップを含む方法を提供する：
所定の濃度の式（ＩＶ）の化合物の参照溶液を調製する；アリピプラゾールラウロキシルを含む試験溶液を調製する；高速液体クロマトグラフィー分析により、参照溶液と試験溶液のＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ取得する；参照溶液と試験溶液のＨＰＬＣクロマトグラムのそれぞれの保持時間を比較して、試験溶液に式（ＩＶ）の化合物が含まれていることを確認する；及び外部標準法によりアリピプラゾールラウロキシル中の式（ＩＶ）の化合物の含有量を重量パーセントで決定する。
【００５１】
また、アリピプラゾールから粗製のアリピプラゾールラウロキシルへの全体収率は８０％から９０％までの範囲に亘る。
【００５２】
本発明の方法により、アリピプラゾールラウロキシルが高純度で非常に良好な収率で得られる。特に、少なくとも９２．９％の純度のアリピプラゾールラウロキシルが得られる。
【００５３】
少なくとも９９．５％ＨＰＬＣの純度のアリピプラゾールラウロキシルは、粗生成物を、従来の精製技術又は結晶化、クロマトグラフィー、又はこれらの組み合わせのような従来技術に記載された他の技術に付すことにより得ることができる。
【００５４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物であるアリピプラゾールラウロキシルは、イソプロパノール、１‐ブタノール、又はエタノールなどのアルコール性溶媒中での結晶化により精製される。より詳細には、結晶化はイソプロパノール中で行われる。
【００５５】
したがって、上記のすべての利点を考慮すると、本発明のアリピプラゾールラウロキシルを得るための代替方法は、当技術分野で以前に開示されたものよりも効率的かつ有利であると明確に考えることができる。
【００５６】
明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む」という言葉及びその言葉の変化形は、他の技術的特徴、添加物、構成要素（成分）、又はステップを除外することを意図していない。さらに、「含む」という言葉は、「からなる」の場合を含む。以下の実施例は例示のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。さらに、本発明は、本明細書に記載の特定の好ましい実施形態のすべての可能な組み合わせを網羅する。
【実施例】
【００５７】
実施例１
ステップ１：７‐（４‐（４‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ブトキシ）‐１‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（式（ＩＩ）の化合物）のトルエン及び１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）中での調製
【化１６】
2020528433.tif 000017
【００５８】
５００ｍＬのトルエン（５Ｖ）、１００．０ｇのアリピプラゾール（一水和物として）（２１４ｍｍｏｌ）、１０．６ｇのパラホルムアルデヒド（３４３ｍｍｏｌ）及び０．６５ｇのＤＢＵ（４．２９ｍｍｏｌ）を１Ｌ反応器に入れ、３０〜４０℃に加熱し、攪拌及び窒素雰囲気下に１６時間（反応混合物中のアリピプラゾールが≦１６．０％ＨＰＬＣとなるまで）維持した。
【００５９】
反応混合物をＴ≦５．０℃に冷却し、これらの条件で２時間維持した。固形物を混合物から濾過し、１００ｍＬの冷トルエンで１回洗浄した。固形物を３０℃で６時間真空オーブン中で乾燥し、９６．９ｇの表題化合物（アリピプラゾール（一水和物として）に基づく９４％の収率）を得た。ＨＰＬＣによって分析したその純度は、８７．６％であり、これは８２．３パーセントの転化率を意味する。
【００６０】
ＨＰＬＣ分析は、次のカラムと条件で実行した。
‐クロマトグラフィーカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｃ１８（１５０ｘ３ｍｍ、３．５μｍ）；
‐カラム温度：４０℃；
‐移動相：Ａ：２．３ｇＫ２ＨＰＯ４ｘ３Ｈ２Ｏ／１ＬＨ２ＯｐＨ＝６．６Ｈ３ＰＯ４１０％、Ｂ：アセトニトリル
‐勾配溶出条件：
【００６１】
クロマトグラフは次のようにプログラムされた。
【表１】
2020528433.tif 000018
【００６２】
メインピーク保持時間：約１５．６分；サンプル容量２μＬ；検出波長：２５４ｎｍ；実行時間：２２分；試験溶液：１ｍｇ／ｍＬ、溶媒：アセトニトリル：１０％ＡｃＯＨのＭｉｌｌｉ‐Ｑ水（１：２）；カラム流量：０．５１ｍｌ／分。
【００６３】
ステップ２：式（ＩＩ）の化合物の精製
８９６ｍＬの脱イオン水（１０Ｖ）、８９．６ｇの粗（７‐（４‐（４‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ブトキシ）‐１‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オンを２Ｌの反応器に入れ、１８〜２８℃に加熱し、少なくとも３０分間撹拌及び窒素雰囲気下に保つ。
固形物を反応混合物から濾過し、２７０ｍＬの脱イオン水で２回洗浄する。固形物を真空オーブン内で３０℃で１６時間乾燥させる。８８．３８ｇの純粋な７‐（４‐（４‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ブトキシ）‐１‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オンが得られる（粗製物からの収率９８．６％）。
【００６４】
ステップ３：アリピプラゾールラウロキシル（式（Ｉ）の化合物）の調製
【化１７】
2020528433.tif 000019
【００６５】
ジクロロメタン９５０ｍＬ、ラウリン酸５１．５ｇ（２５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ‐ジシクロヘキシルカルボジイミド５３．０ｇ（２５７ｍｍｏｌ）を反応器に入れ、１０分間撹拌し続けた。次いで、ステップ１で得られた式（ＩＩ）の化合物９４．６ｇ（１９８ｍｍｏｌ）及び４‐ジメチルアミノピリジン４．８ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温（１５〜２５℃）で最低２時間（反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物が≦０．５％ＨＰＬＣとなるまで）撹拌し続けた。
【００６６】
Ｎ，Ｎ‐ジシクロヘキシル尿素を反応混合物から濾過した。反応混合物に４７５ｍＬの溶媒が残るまで、ジクロロメタンを減圧（０．７〜０．８バール）で蒸留した。次いで、イソプロパノール１３３０ｍｍｌを仕込み、溶剤の９５０ｍＬを減圧下で蒸留した。反応混合物を０〜1０℃に冷却し、この温度で２時間維持した。混合物を濾過し、固形物をイソプロパノール（９５ｍＬ）で２回洗浄した。固形物を４時間３０℃で真空下で乾燥し、９２．９％純度（ＨＰＬＣにより分析）の１２２ｇのアリピプラゾールラウロキシル（９３．４％の収率）を得た。
【００６７】
イソプロパノールを溶媒（１２００ｍＬ）として使用して、アリピプラゾールラウロキシル粗製物について３回の再結晶を行った。最終的に、９９．６％の純度（ＨＰＬＣにより分析）を有する１０７．９ｇのアリピプラゾールラウロキシル（ＡＰＩ品質）を得た（式（ＩＩ）の化合物からの８２％全体収率）。
【００６８】
ＨＰＬＣ分析は、次のカラムと条件で実行した。
‐クロマトグラフィーカラム：ＧｅｍｉｎｉＣ６‐ｐｈｅｎｙｌＣ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．０μｍ）；
‐カラム温度：４０℃；
‐移動相：Ａ：アセトニトリル  Ｂ：酢酸アンモニウムｐＨ＝７．５
‐勾配溶出条件：
【００６９】
クロマトグラフは次のようにプログラムされた。
【表２】
2020528433.tif 000020
【００７０】
メインピーク保持時間：約２６．７分。サンプル容量５μＬ；検出波長：２１５ｎｍ；実行時間：３５分；試験溶液：１ｍｇ／ｍＬ、溶媒：アセトニトリル：メタノール（１：１）；カラム流量１．５ｍｌ／分。
【００７１】
実施例２．酢酸エチル中及び炭酸カリウムを用いた式（ＩＩ）の化合物の調製
５０ｍＬの酢酸エチル（１０Ｖ）、５ｇのアリピプラゾール（一水和物として）（１０．７２ｍｍｏｌ）、０．４８ｇのパラホルムアルデヒド（１５．９７ｍｍｏｌ）、及び０．０３４ｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１００ｍＬの反応器に投入し、３８〜４２℃に加熱し、撹拌及び窒素雰囲気下で１５時間の間（反応混合物中アリピプラゾール≦１６．０％となるまで維持した）。
【００７２】
反応混合物をＴ≦１０．０℃に冷却し、この状態で１時間維持した。固形物を混合物から濾過し、５ｍＬの冷酢酸エチルで１回洗浄した。固形物を真空オーブン中で５０℃で４時間乾燥し、４．６９ｇの（７‐（４‐（４‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ブトキシ‐１‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン）（アリピプラゾール（一水和物として）に基づいて、９１．４パーセントの収率）を得た。ＨＰＬＣにより分析したその純度は８８．０％であり、これは８０．４％の転化率を意味する。
【００７３】
実施例３．アセトン中及び炭酸カリウムを用いた式（ＩＩ）の化合物の調製
１０ｍＬのアセトン（１０Ｖ）、１．０３ｇのアリピプラゾール（一水和物として）（２．１４ｍｍｏｌ）、０．０９９ｇのパラホルムアルデヒド（３．２９ｍｍｏｌ）、及び０．００８ｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、５０ｍＬの反応器に投入し、２０〜２５℃に加熱し、攪拌及び窒素雰囲気下で１８時間維持した（反応混合物中のアリピプラゾールが≦１６．０％となるまで）。
【００７４】
反応混合物をＴ≦５℃に冷却し、この状態で１時間維持した。固形物を混合物から濾過し、２．５ｍＬの冷アセトンで２回、２．５ｍＬの水で２回洗浄した。固形物を真空オーブン中で５０℃で４時間乾燥し、０．９３ｇの（７‐（４‐（４‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ブトキシ‐１‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン）（アリピプラゾール（一水和物として）に基づいて、８８．０％の収率）を得た。ＨＰＬＣにより分析したその純度は８８．７％であり、これは７７．４％の転化率を意味する。
【００７５】
比較例１。アセトン／水中及び炭酸カリウムを用いた式（ＩＩ）の化合物の調製
９ｍＬのアセトン（９Ｖ）、１ｍＬの水（１Ｖ）、１．０３ｇのアリピプラゾール（一水和物として）（２．１４ｍｍｏｌ）、０．０９９ｇのパラホルムアルデヒド（３．２９ｍｍｏｌ）、及び０．００８ｇの炭酸カリウム（０．０５７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの反応器に投入し、２０〜２５℃に加熱し、撹拌及び窒素雰囲気下で１８時間維持した。
【００７６】
ＨＰＬＣ分析を実行するために反応混合物のサンプルを取った。その結果、わずか２．０％の（７‐（４‐（４‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ブトキシ）‐１‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン）が形成され、残りの９８％はアリピプラゾールであった。
【００７７】
実施例４  （７‐（４‐（４‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ブトキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐２‐オキソキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）メチルホルメート（式（ＩＶ）の化合物）の調製
【化１８】
2020528433.tif 000021
【００７８】
ジクロロメタン１００ｍＬ、１．２５ｇのギ酸（２７．２ｍｍｏｌ）及び５．６１ｇのＮ，Ｎ‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（２７．２ｍｍｏｌ）を反応器に投入し、攪拌下で１０分間維持した。次いで、実施例１、ステップ１で得られた式（ＩＩ）の化合物１０ｇ（２０．９０ｍｍｏｌ）及び０．５１ｇの４‐ジメチルアミノピリジン（４．１８ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を室温（１５〜２５℃）で最低２時間撹拌し続けた。
【００７９】
Ｎ，Ｎ‐ジシクロヘキシル尿素を反応混合物から濾過し、２ｘ２０ｍＬで洗浄した。９０ｍＬのジクロロメタンを減圧（０．７〜０．８ｂａｒ）で蒸留した。次いで、イソプロパノール１４０ｍＬを仕込み、溶媒１００ｍＬを減圧下で蒸留した。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、０〜１０℃で２時間維持した。混合物を濾過し、固形物をイソプロパノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した。固形物を真空下で４時間３０℃で乾燥し、６．９４ｇのアリピプラゾールホルメート（式（ＩＶ）の化合物）（６３．８パーセントの収率）を得た。
【００８０】
粗製アリピプラゾールホルメートを熱イソプロパノール（６５ｍＬ）中に懸濁し、５０℃で濾過し、３０℃で４時間乾燥した。９４％ＨＰＬＣ純粋のアリピプラゾールホルメートを得た（ＨＰＬＣ‐ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０６）。
【００８１】
【化１９】
2020528433.tif 000022
【００８２】
アリピプラゾールラウロキシルと同じＨＰＬＣ方法を使用した。ＨＰＬＣ‐ＭＳ分析は、次のカラムと条件で実行した。
【００８３】
移動相
溶液Ａ：アセトニトリル
溶液Ｂ：バッファー
バッファー：９５０ｍＬの水に０．７７ｇの酢酸アンモニウムを含む溶液を調製した。１％アンモニア溶液でｐＨを７．５に調整し、水で１．０Ｌに希釈した。０．２２μｍのフィルターを通過させ、脱気した。
【００８４】
【表３】
2020528433.tif 000023
【００８５】
クロマトグラフは次のようにプログラムされる。
【表４】
2020528433.tif 000024
【００８６】
引用リスト
１．ＥＰ３６７１４１
２．ＷＯ２０１０１５１６８９
３．ＷＯ２０１６０３２９５０
４．Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６ｔｈ  ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ、ＮＹ、２００７、ｐｐ．１４１１‐１４２１；
５．Ｌａｒｏｃｋ、ＲＣ  Ｃｏｍｐｒｅｎｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、１ｓｔ  ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ、ＮＹ、１９８９、ｐｐ．９６６‐９７２
【国際調査報告】
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2020528433.tif 000033
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