(57)【要約】  本発明は、肥満の予防および／または治療において使用するためのＭＩＣ−１化合物に関し、このＭＩＣ−１化合物は、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満の予防および／または治療において使用するためのＭＩＣ−１化合物であって、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される、ＭＩＣ−１化合物。
【請求項２】
前記ＭＩＣ−１化合物が、ＭＩＣ−１融合タンパク質である、請求項１に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項３】
前記ＭＩＣ−１融合タンパク質が、ヒト血清アルブミンと融合したＭＩＣ−１である、請求項２に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項４】
前記ＧＬＰ−１化合物が、セマグルチドである、請求項１に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項５】
前記ＧＬＰ−１化合物が、リラグルチドである、請求項１に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項６】
前記ＭＩＣ−１化合物が、ヒト血清アルブミンと融合したＭＩＣ−１であり、前記ＧＬＰ−１化合物が、セマグルチドである、請求項３または５に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項７】
前記ＭＩＣ−１化合物が、ヒト血清アルブミンと融合したＭＩＣ−１であり、前記ＧＬＰ−１化合物が、リラグルチドである、請求項３または６に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項８】
前記ＭＩＣ−１化合物の投与量が、５〜１０００ｎｍｏｌ／個体／注射である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項９】
前記ＧＬＰ−１化合物の投与量が、０．３〜５．０ｍｇ／個体／注射である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項１０】
前記ＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物が、皮下または経口投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項１１】
前記ＭＩＣ−１化合物が、１日１回、週に１回、または月に１回投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項１２】
前記ＧＬＰ−１化合物が、１日１回、週に１回、または月に１回投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＭＩＣ−１化合物。
【請求項１３】
ＭＩＣ−１化合物が、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される、肥満の予防および／または治療方法。
【請求項１４】
肥満の予防および／または治療において使用するための、ＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は肥満の治療におけるＭＩＣ−１化合物およびその使用に関する。
【０００２】
配列表の参照による組み込み
配列番号１は、天然ヒトＭＩＣ−１（１１２アミノ酸のＭＩＣ−１配列）：ＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩである。
【０００３】
配列番号２は、天然ヒトＧＬＰ−１（７−３７）配列：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧである。
【背景技術】
【０００４】
マクロファージ阻害性サイトカイン−１（ＭＩＣ−１）は、活性化マクロファージにおける発現の増加を示す実験に基づき、１９９７年に初めて説明された（Ｂｏｏｔｃｏｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｏｃｔ  １９９７）。その後、ＭＩＣ−１は、他者によって同定され、胎盤トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＰＴＧＦ−β）、胎盤骨形成タンパク質、増殖分化因子−１５（ＧＤＦ１５）、前立腺由来因子（ＰＤＦ）、非ステロイド性抗炎症薬物活性化遺伝子（ＮＡＧ−１）、およびＰＬ７４などのいくつかの追加の名前が付けられた。ＭＩＣ−１は、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーの遠縁のメンバーであり、細胞増殖および分化に関与するペプチドホルモンのファミリーである。ＭＩＣ−１は、システインに富むホモ二量体として循環し、２４．５ＫＤａの分子質量を有する。ヒト野生型ＭＩＣ−１は短い半減期を有し、このことは、野生型ＭＩＣ−１による治療は有効性を維持するために毎日の投与を必要とすることを意味する。
【０００５】
蓄積された証拠は、肥満などの代謝障害におけるＭＩＣ−１の治療的な有用性を裏付けている。進行癌に罹患している患者から得たデータは、体重の減少がＭＩＣ−１の循環レベルと相関していることを示した（Ｊｏｈｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．，Ｎｏｖ，２００７）。ＭＩＣ−１を過剰発現するトランスジェニックマウスは、正常な低脂肪食餌および高脂肪食餌の両方において、体重および体脂肪の増加がより少ない（Ｍａｃｉａ  ｅｔ  ａｌ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，Ａｐｒ，２０１２）。また、低脂肪および高脂肪食餌の両方を与えられたＭＩＣ−１を過剰発現するトランスジェニックマウスはそれぞれ、同等の食餌での野生型動物と比較して、グルコース耐性も改善した。
【０００６】
ＷＯ２００５／０９９７４６は、ＭＩＣ−１調節剤を投与することにより食欲および／または体重を調節する方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は肥満の予防および／または治療におけるＭＩＣ−１化合物およびその使用に関し、ＭＩＣ−１化合物は、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される。
【０００８】
一態様では、本発明はまた、肥満の予防および／または治療方法にも関し、ＭＩＣ−１化合物は、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、肥満の予防および／または治療におけるＭＩＣ−１化合物とその使用に関し、ＭＩＣ−１化合物は、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される。
ＭＩＣ−１化合物
【００１０】
本明細書で使用される場合、「ＭＩＣ−１」という用語は、増殖分化因子１５（ＧＤＦ−１５）、胎盤骨形成タンパク質（ＰＬＡＢ）、および非ステロイド性抗炎症薬物活性化遺伝子（ＮＡＧ−１）としても既知である、マクロファージ阻害性サイトカイン−１（ＭＩＣ−１）を意味する。ＭＩＣ−１は、６２ｋＤａの細胞内ホモ二量体前駆体タンパク質として合成され、これはその後、フーリン様プロテアーゼによって２４．５ｋＤａのホモ二量体へと切断される。全長野生型ヒトＭＩＣ−１の配列は、受託番号Ｑ９９９８８にてＵＮＩＰＲＯＴデータベースから入手可能である。３０８アミノ酸の前駆体配列は、シグナルペプチド（アミノ酸１〜２９）、プロペプチド（アミノ酸３０〜１９６）、およびＭＩＣ−１単量体配列（アミノ酸１９７〜３０８）を含む。１１２アミノ酸のＭＩＣ−１単量体配列は、配列番号１として本明細書に含まれる。ＭＩＣ−１単量体は、９個のシステイン残基を含有し、これは、４個の鎖内ジスルフィド結合および１個の鎖間ジスルフィド結合の形成を生じさせて、共有結合した２４．５ＫＤａのホモ二量体を形成する。ＭＩＣ−１単量体配列（配列番号１）中のＨ６Ｄに対応する自然発生の変異が記載されている。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「ＭＩＣ−１化合物」という用語は、ＭＩＣ−１もしくはＭＩＣ−１ポリペプチド、またはＭＩＣ−１もしくはＭＩＣ−１ポリペプチドの誘導体、抱合体、もしくは融合タンパク質を指す。
【００１２】
ＭＩＣ−１化合物は、典型的には、ホモ二量体の形態である。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「ＭＩＣ−１ポリペプチド」という用語は、配列番号１のヒトＭＩＣ−１単量体配列またはその類似体を指す。特定のＭＩＣ−１残基に対する数値の言及は、別段の記載のない場合、１１２アミノ酸の単量体配列（すなわち、残基１はアラニン（Ａ１）であり、残基１１２はイソロイシン（Ｉ１１２）である）を指す。
【００１４】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物はＭＩＣ−１ポリペプチドである。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「ＭＩＣ−１類似体」という用語は、いくつかのアミノ酸変化が配列番号１のヒトＭＩＣ−１配列に対してなされたＭＩＣ−１ポリペプチドを指す。これらのアミノ酸変化は、配列番号１と比較して、置換、伸張、挿入、および／または欠失であり得る。言い換えれば、ＭＩＣ−１類似体は、ヒトＭＩＣ−１（配列番号１）と比較したとき、いくつかのアミノ酸残基が変化したＭＩＣ−１ポリペプチドである。
【００１６】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物はＭＩＣ−１類似体である。
【００１７】
一態様では、ＭＩＣ−１類似体は、配列番号１のＭＩＣ−１の機能性変異体である。本発明の一態様では、ＭＩＣ−１類似体は、配列番号１のＭＩＣ−１に対して少なくとも８５％、９０％、または９５％の配列同一性を示す。２つの類似体の間の配列同一性を決定するための方法の一例として、Ｈ６Ｄ  ＭＩＣ−１および配列番号１のＭＩＣ−１の２つのペプチドを整列させる。配列番号１のＭＩＣ−１に対するＨ６Ｄ  ＭＩＣ−１類似体の配列同一性は、整列した同一残基の数から異なる残基の数を減算し、配列番号１のＭＩＣ−１中の残基の総数で除算することによって得られる。したがって、この例では、配列同一性をパーセンテージで表すと、（１１２−１）／１１２×１００である。
【００１８】
本発明の別の態様では、ＭＩＣ−１類似体は、配列番号１のヒトＭＩＣ−１に対して、１５個、１０個、または５個未満のアミノ酸修飾（置換、欠失、付加（挿入を含む）、およびそれらの任意の組み合わせ）を含む。本出願全体を通して使用される「アミノ酸修飾」という用語は、単量体ＭＩＣ−１（配列番号１）と比較して、アミノ酸に対する修飾の意味で使用される。この修飾は、アミノ酸の欠失、アミノ酸の付加、あるアミノ酸を別のアミノ酸で置換すること、またはペプチドのアミノ酸に共有結合した置換基の結果とすることができる。
【００１９】
置換：一態様では、アミノ酸は、保存的置換によって置換され得る。本明細書で使用される場合、「保存的置換」という用語は、１つ以上のアミノ酸を別の生物学的に類似した残基で置換することを意味する。例としては、類似する特徴物（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）、例えば、小さなアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸、および芳香族アミノ酸でのアミノ酸残基の置換が挙げられる。一態様では、アミノ酸は、非保存的置換によって置換されてもよい。本明細書で使用される場合、「非保存的置換」という用語は、１つ以上のアミノ酸を異なる特徴を有する別のアミノ酸で置換することを意味する。例としては、酸性アミノ酸残基での塩基性アミノ酸残基の置換、芳香族アミノ酸残基での極性アミノ酸残基の置換などが挙げられる。一態様では、非保存的置換は、コード化されたアミノ酸を異なる特徴を有する別のコード化されたアミノ酸で置換することである。一態様では、ＭＩＣ−１類似体は、１つ以上の非天然アミノ酸および／または非アミノ酸、例えばアミノ酸模倣体のＭＩＣ−１配列の中への置換を含み得る。
【００２０】
欠失および切断：一態様では、本発明のＭＩＣ−１類似体は、ＭＩＣ−１のアミノ酸配列（配列番号１）から欠失された１つ以上のアミノ酸残基を単独でまたは１つ以上の挿入もしくは置換と組み合わせて有し得る。
【００２１】
挿入：一態様では、本発明のＭＩＣ−１類似体は、ヒトＭＩＣ−１のアミノ酸配列に単独でまたは１つ以上の欠失および／もしくは置換と組み合わせて挿入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。一態様では、本発明のＭＩＣ−１類似体は、１つ以上の非天然アミノ酸および／または非アミノ酸のＭＩＣ−１配列への挿入を含む。
【００２２】
伸張：一態様では、本発明のＭＩＣ−１類似体は、ＭＩＣ−１のアミノ酸配列（配列番号１）と比較して１つまたは２つのアミノ酸伸張を単独でまたは１つ以上の挿入、欠失もしくは置換と組み合わせて含み得る。
【００２３】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物は、Ｎ末端アミノ酸伸張を有する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「ＭＩＣ−１誘導体」という用語は、１つ以上の置換基がペプチドに共有結合している化学修飾ＭＩＣ−１ペプチドを意味する。置換基は側鎖とも呼ばれる場合がある。
【００２５】
本発明の一実施形態では、側鎖は脂肪酸側鎖である。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ＭＩＣ−１抱合体」という用語は、１つ以上の共役体（複数可）がペプチドに共有結合している化学共役ＭＩＣ−１ペプチドを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「融合タンパク質」という用語は、少なくとも２つのタンパク質遺伝子のヌクレオチド配列を含む核酸分子によって表されるハイブリッドタンパク質を意味する。融合タンパク質は、組み換えタンパク質の発現または治療用タンパク質の安定性を改善するために、ならびに細胞培養などからのそのようなタンパク質の回収および精製を改善するために、しばしば使用される。融合タンパク質は、人工配列、例えばリンカー配列を含み得る。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ＭＩＣ−１融合タンパク質」はまた、アルブミンまたは抗体のＦｃ領域などの少なくとも１つの他のタンパク質および／またはペプチドとのＭＩＣ−１の共有結合を意味することが意図される。一態様では、本発明の融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンと融合したＭＩＣ−１（ＭＩＣ−１−ＨＳＡ）を含む。
【００２９】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物は、ＷＯ２０１５／１９７４４６、実施例１に開示されるようにＭＩＣ−１−ＨＳＡである。
【００３０】
本発明のＭＩＣ−１化合物は、ＭＩＣ−１活性を有する。この用語は、ＭＩＣ−１（ＧＦＲＡＬ）受容体に結合し、シグナル伝達を開始する能力（ＷＯ／２０１７／１２１８６５に説明されるような）を指す。
【００３１】
ＭＩＣ−１化合物の非限定的な例は、ＷＯ２０１７／１０９７０６、ＷＯ２０１３／１４８１１７、ＷＯ２０１４／１２０６１９、ＷＯ２０１２／１３８９１９、ＷＯ２０１３／１１３００８、ＷＯ２０１５／０１７７１０に開示されている。
【００３２】
ＭＩＣ−１受容体作動薬
受容体作動薬は、受容体に結合し、天然リガンドの典型的な反応を引き出す化合物として定義され得る。完全な作動薬は、天然リガンドと同じ度合いの反応を引き出す作動薬として定義され得る（例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＡＬ  Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、ＤＬ  Ｎｅｌｓｏｎ、ＭＭ  Ｃｏｘ、第２版、Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９３年、７６３ページを参照されたい）。
【００３３】
したがって、例えば、「ＭＩＣ−１受容体作動薬」は、ＭＩＣ−１受容体に結合することができ、かつＭＩＣ−１受容体を活性化することができる化合物として定義され得る。また、「完全な」ＭＩＣ−１受容体作動薬は、天然ＭＩＣ−１に類似した度合いのＭＩＣ−１受容体反応を引き出すことができるＭＩＣ−１受容体作動薬として定義され得る。
【００３４】
本発明の一態様では、ＭＩＣ−１受容体作動薬は、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される。
【００３５】
ＧＬＰ−１化合物
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ−１化合物」という用語は、ＧＬＰ−１ペプチドまたはその誘導体、抱合体、もしくは融合タンパク質を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ−１ペプチド」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１（７−３７））を指し、その配列は配列番号２として列挙される配列、またはその類似体に含まれる。配列番号２の配列を有するペプチドは、「天然」ＧＬＰ−１も指定し得る。
【００３７】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物はＧＬＰ−１ペプチドである。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ−１類似体」という用語は、いくつかのアミノ酸変化が天然ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号２）に対してなされたＧＬＰ−１ペプチドを指す。これらのアミノ酸変化は、天然ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号２）と比較して、置換、伸張、挿入、および／または欠失であり得る。
【００３９】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物はＧＬＰ−１類似体である。
【００４０】
一実施形態では、ＧＬＰ−１類似体は、配列番号２のＧＬＰ−１の機能的変異体である。本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１類似体は、配列番号２のＧＬＰ−１に対して少なくとも８５％、９０％、または９５％の配列同一性を示す。本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１類似体は、配列番号２のヒトＧＬＰ−１に対して、７個、５個、または３個未満のアミノ酸修飾（置換、欠失、付加（挿入を含む）、およびそれらの任意の組み合わせ）を含む。
【００４１】
置換：一態様では、本発明のＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１のアミノ酸配列（配列番号２）の１つ以上のアミノ酸の置換を単独でまたは１つ以上の挿入、伸張もしくは欠失と組み合わせて含み得る。一態様では、ＭＩＣ−１類似体は、１つ以上の非天然アミノ酸および／または非アミノ酸、例えばアミノ酸模倣体のＧＬＰ−１配列の中への置換を含み得る。
【００４２】
伸張：一態様では、本発明のＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１のアミノ酸配列（配列番号２）と比較して１つまたは２つのアミノ酸伸張を単独でまたは１つ以上の挿入、欠失もしくは置換と組み合わせて含み得る。
【００４３】
挿入：一態様では、本発明のＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１のアミノ酸配列（配列番号２）に単独でまたは１つ以上の欠失、伸張および／もしくは置換と組み合わせて挿入された１つ以上のアミノ酸残基を有し得る。
【００４４】
欠失および切断：一態様では、本発明のＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１のアミノ酸配列（配列番号２）から欠失された１つ以上のアミノ酸残基を単独でまたは１つ以上の挿入、伸張もしくは置換と組み合わせて有し得る。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ−１誘導体」という用語は、１つ以上の置換基がペプチドに共有結合している化学修飾ＧＬＰ−１ペプチドを意味する。置換基は側鎖とも呼ばれる場合がある。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ−１抱合体」という用語は、１つ以上の共役体（複数可）がペプチドに共有結合している化学共役ＧＬＰ−１ペプチドを意味する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ−１融合タンパク質」という用語はまた、アルブミンまたは抗体のＦｃ領域などの少なくとも１つの他のタンパク質および／またはペプチドとのＧＬＰ−１の共有結合を意味することが意図されている。
【００４８】
本発明のＧＬＰ−１化合物は、ＧＬＰ−１活性を有する。この用語は、ＧＬＰ−１受容体に結合し、シグナルシグナル経路を開始して、当技術分野で既知であるような生理的作用またはその他の生理学的効果をもたらす能力を指す。
【００４９】
ＧＬＰ−１化合物の非限定的な例は、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ９８／０８８７１および米国特許第５４２４２８６号に開示されている。
【００５０】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物はリラグルチドである。リラグルチドは、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓによって２００９年より市販されている１日１回の投与のためのモノアシル化ＧＬＰ−１誘導体であり、ＷＯ９８／０８８７１、実施例３７に開示されている。
【００５１】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物はセマグルチドである。セマグルチドは、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓによって開発中の週に１回の投与のためのモノアシル化ＧＬＰ−１誘導体であり、ＷＯ２００６／０９７５３７、実施例４に開示されている。
【００５２】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物はデュラグルチドである。デュラグルチドは、ＧＬＰ−１−Ｆｃ構築物（ＧＬＰ−１−リンカー−ＩｇＧ４由来のＦｃ）である。
【００５３】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物はエキセナチドである。エキセナチドは、アメリカドクトカゲの唾液中に見られるホルモンである、ｅｘｅｎｄｉｎ−４の合成バージョンである。これは、ＧＬＰ−１と類似した生物学的特性を表示する。エキセナチドは、米国特許第５，４２４，２８６号に開示されている。
【００５４】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物はリキシセナチドである。リキシセナチドは、６個のＬｙｓ残基を用いたｅｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）修飾Ｃ末端に基づく。リキシセナチドは、Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｓ  ＩＤｒｕｇｓ，２００９  Ａｕｇｕｓｔ；１２（８）：５０３−１３）］に開示されている。
【００５５】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物はアルビグルチドである。アルビグルチドは、組み換えヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）−ＧＬＰ−１ハイブリッドタンパク質である。構成要素ＧＬＰ−１ペプチドは類似体であり、その中で、８位のＡｌａはＧｌｙで置換されている。アルビグルチドは、Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｓ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．，２００９  Ｏｃｔ；１１（５）：５７９−８８］に開示されている。
【００５６】
ＧＬＰ−１受容体作動薬
受容体作動薬は、受容体に結合し、天然リガンドの典型的な反応を引き出す化合物として定義され得る。完全な作動薬は、天然リガンドと同じ度合いの反応を引き出す作動薬として定義され得る（例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＡＬ  Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、ＤＬ  Ｎｅｌｓｏｎ、ＭＭ  Ｃｏｘ、第２版、Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９３年、７６３ページを参照されたい）。
【００５７】
したがって、例えば、「ＧＬＰ−１受容体作動薬」は、ＧＬＰ−１受容体に結合することができ、かつＧＬＰ−１受容体を活性化することができる化合物として定義され得る。また、「完全な」ＧＬＰ−１受容体作動薬は、天然ＧＬＰ−１に類似した度合いのＧＬＰ−１受容体反応を引き出すことができるＧＬＰ−１受容体作動薬として定義され得る。
【００５８】
本発明の一態様では、ＭＩＣ−１化合物は、ＧＬＰ−１受容体作動薬と同時に、別個に、または順次投与される。
【００５９】
薬学的兆候−肥満
一態様では、本発明は、例えば、食品摂取の減少、体重の減少、および食欲の抑制によって、肥満などの摂食障害の予防および／または治療のための使用における薬剤として使用するための本発明の化合物に関する。
【００６０】
一般に、肥満を患っているすべての対象は、過体重も患っていると考えられる。いくつかの実施形態では、本発明は、肥満を治療または予防するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、肥満を治療または予防するためのＧＬＰ−１化合物と組み合わせたＭＩＣ−１化合物の使用に関する。いくつかの実施形態では、肥満を患っている対象は、成人のヒトまたは小児のヒト（幼児、児童、および青年を含む）などのヒトである。ボディマス指数（ＢＭＩ）は、身長および体重に基づく体脂肪の尺度である。計算式は、ＢＭＩ＝体重（キログラム）／身長（メートル）２である。肥満を患っているヒト対象は３０以上のＢＭＩを有し、この対象は肥満とも呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態では、肥満を患っているヒト対象は、３５以上のＢＭＩ、または３０以上〜４０未満の範囲のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、肥満は、ヒト対象が４０以上のＢＭＩを有する重度の肥満または病的肥満である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、任意選択で少なくとも１つの体重関連の併存疾患の存在下での、過体重の治療または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、任意選択で少なくとも１つの体重関連の併存疾患の存在下での、過体重の治療または予防のための本発明のＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物の使用に関する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、過体重を患っている対象は、成人のヒトまたは小児のヒト（幼児、児童、および青年を含む）などのヒトである。いくつかの実施形態では、過体重を患っているヒト対象は、２５以上のＢＭＩ、例えば２７以上のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、過体重を患っているヒト対象は、２５〜３０未満の範囲または２７〜３０未満の範囲のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、体重関連の併存疾患は、高血圧、糖尿病（２型糖尿病など）、脂質異常症、高コレステロール、および閉塞性睡眠時無呼吸からなる群から選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、体重を減少させるための方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、体重を減少させるための本発明のＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物の使用に関する。本発明による体重の減少を享受するヒトは、２５以上のＢＭＩ、例えば２７以上のＢＭＩまたは３０以上のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、本発明による体重減少を享受するヒトは、３５以上のＢＭＩまたは４０以上のＢＭＩを有する。
【００６４】
投与形式
本発明の化合物を投与する量、本発明の化合物をどのような頻度で投与するかの決定、および任意選択で別の薬学的活性剤と一緒に、本発明の化合物（複数可）のうちどれを投与するかの選択は、肥満および関連する障害の治療に精通している専門家との相談において決定される。
【００６５】
投与経路は、本発明の化合物を体内の所望のまたは適切な場所に、例えば非経口的に、例えば皮下、筋肉内、または静脈内などで効果的に運ぶ任意の経路であり得る。あるいは、本発明の化合物は、経口、肺、直腸内、経皮、口腔内、舌下、または経鼻で投与することができる。
【００６６】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物は、皮下投与される。
【００６７】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物は、経口投与される。
【００６８】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物は皮下投与され、ＧＬＰ−１化合物は経口投与される。
【００６９】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物の投与量は、５〜１０００ｎｍｏｌ／個体／注射である。
【００７０】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物の投与量は、０．３〜５．０ｍｇ／個体／注射である。
【００７１】
本発明の一実施形態では、セマグルチドの投与量は、０．３〜５．０ｍｇ／個体／注射である。
【００７２】
本発明の一実施形態では、リラグルチドの投与量は、１．２〜３．０ｍｇ／個体／注射である。
【００７３】
同時に、別個に、または順次投与される
「同時に」は、本発明の意味内では、同一経路によって、同時に、または実質的に同時にＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物を投与することを意味する。
【００７４】
「別個に」は、本発明の意味内では、特に、同時に、または実質的に同時に、異なる経路によってＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物を投与することを意味する。
【００７５】
「順次」は、異なる時間でＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物を投与することを意味し、投与経路は同一または異なる。より具体的には、投与方法とは、それに従って、活性成分のうちの１つの全体投与がその他の成分（複数可）の投与が始まる前に行われることを意味する。したがって、活性成分のうちの１つをその他の活性成分（複数可）を投与する前に、数か月間にわたって投与することが可能である。この場合、同時治療は存在しない。数週間にわたる各活性成分の代替投与もまた想定され得る。
【００７６】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物は、ＧＬＰ−１化合物と同時に投与される。
【００７７】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物は、ＧＬＰ−１化合物と別個に投与される。
【００７８】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物は、ＧＬＰ−１化合物と順次投与される。
【００７９】
本発明の一実施形態では、ＭＩＣ−１化合物は、１日１回、週に１回、または月に１回投与される。
【００８０】
本発明の一実施形態では、ＧＬＰ−１化合物は、１日１回、週に１回、または月に１回投与される。
【００８１】
医薬組成物
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、当該技術分野で既知のように調製することができる。
【００８２】
「賦形剤」という語は、活性治療成分以外の任意の成分を広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または医薬的に活性でない物質であり得る。
【００８３】
賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、希釈剤、錠剤補助剤などの様々な目的を果たし、ならびに／あるいは活性物質の投与および／または吸収を改善するように機能し得る。
【００８４】
様々な賦形剤を伴った薬学的に活性な成分の製剤は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（例えば、第１９版（１９９５年）、および任意のそれ以降の版）を参照されたい。
【００８５】
本明細書に別途指定のない限り、単数形で提示される用語は複数の状況も含み、例えば、「ａ」は、「１つ以上」を意味する。
【００８６】
特定の実施形態
本発明は、本発明の以下の非限定的な実施形態によってさらに説明される：
実施形態１：ＭＩＣ−１化合物が、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される、肥満の予防および／または治療において使用するためのＭＩＣ−１化合物。
実施形態２：ＭＩＣ−１化合物が、ＭＩＣ−１融合タンパク質である、実施形態１に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態３：ＭＩＣ−１融合タンパク質が、ヒト血清アルブミンと融合したＭＩＣ−１（ＭＩＣ−１−ＨＳＡ）である、請求項２に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態４：ＭＩＣ−１融合タンパク質が、抗体のＦｃ領域と融合したＭＩＣ−１（ＭＩＣ−１−Ｆｃ融合）である、実施形態２に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態５：ＭＩＣ−１化合物が、ＭＩＣ−１誘導体であり、脂肪酸側鎖を含む、実施形態１に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態６：ＭＩＣ−１化合物が、Ｎ末端アミノ酸伸張を有し、脂肪酸側鎖を含む、実施形態１および５に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態７：ＧＬＰ−１化合物が、セマグルチドである、実施形態１に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態８：ＧＬＰ−１化合物が、リラグルチドである、実施形態１に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態９：ＭＩＣ−１化合物が、ヒト血清アルブミンと融合したＭＩＣ−１であり、ＧＬＰ−１化合物が、セマグルチドである、実施形態３および７に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１０：ＭＩＣ−１化合物が、ヒト血清アルブミンと融合したＭＩＣ−１であり、ＧＬＰ−１化合物が、リラグルチドである、実施形態３および８に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１１：ＧＬＰ−１化合物が、デュラグルチドである、実施形態１に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１２：ＧＬＰ−１化合物が、エキセナチドである、実施形態１に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１３：ＭＩＣ−１化合物の投与量が、５〜１０００ｎｍｏｌ／個体／注射である、実施形態１〜１２のいずれかに記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１４：ＧＬＰ−１化合物の投与量が、０．３〜５．０ｍｇ／個体／注射である、実施形態１〜１３のいずれかに記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１５：セマグルチドの投与量が、０．３〜５．０ｍｇ／個体／注射である、実施形態７および９に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１６：リラグルチドの投与量が、１．２〜３ｍｇ／個体／注射である、実施形態８および１０に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１７：ＭＩＣ−１化合物が、ＧＬＰ−１化合物と同時に投与される、実施形態１〜１６のいずれかに記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１８：ＭＩＣ−１化合物が、ＧＬＰ−１化合物と別個に投与される、実施形態１〜１７のいずれかに記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態１９：ＭＩＣ−１化合物が、ＧＬＰ−１化合物と順次投与される、実施形態１〜１８のいずれかに記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２０：ＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物が、皮下投与される、実施形態１〜１９のいずれかに記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２１：ＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物が、経口投与される、実施形態１〜１９に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２２：ＭＩＣ−１化合物またはＧＬＰ−１化合物が、経口投与される、実施形態１〜１９に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２３：ＭＩＣ−１化合物が、皮下投与され、ＧＬＰ−１化合物が、経口投与される、実施形態１〜１９に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２４：ＭＩＣ−１化合物が、１日１回、週に１回、または月に１回投与される、実施形態１〜２３のいずれかに記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２５：ＧＬＰ−１化合物が、１日１回、週に１回、または月に１回投与される、実施形態１〜２４のいずれかに記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２６：ＭＩＣ−１化合物が、月に１回皮下投与される、実施形態１〜１９に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２７：ＧＬＰ−１化合物が、週に１回皮下投与される、実施形態１〜１９または２６に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２８：ＧＬＰ−１化合物が、週に１回経口投与される、実施形態１〜１９または２６に記載のＭＩＣ−１化合物。
実施形態２９：ＭＩＣ−１化合物が、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される、肥満の予防および／または治療方法。
実施形態３０：ＭＩＣ−１化合物が、ＧＬＰ−１化合物と同時に、別個に、または順次投与される、肥満などの摂食障害の予防および／または治療のための薬剤の製造において使用するためのＭＩＣ−１化合物。
実施形態３１：肥満の予防および／または治療において使用するためのＭＩＣ−１化合物およびＧＬＰ−１化合物を含む組成物。
【実施例】
【００８７】
化合物の生成
ＭＩＣ−１化合物
ＭＩＣ−１−ＨＳＡ化合物の生成および精製がＷＯ２０１５／１９７４４６に説明されており、実施例０１（化合物番号７）に説明されるように調製されてもよい。
【００８８】
ＧＬＰ−１化合物
リラグルチドの生成および精製が説明されており、ＷＯ９８／０８８７１、実施例３７に説明されるように調製されてもよい。
【００８９】
セマグルチドの生成および精製が説明されており、ＷＯ２００６／０９７５３７、実施例４に説明されるように調製されてもよい。セマグルチドは、Ｎ６．２６−｛１８−［Ｎ−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）−Ｌ−γ−グルタミル］−１０−オキソ−３，６，１２，１５−テトラオキサ−９，１８−ジアザオクタデカノイル｝−［８−（２−アミノ−２−プロパン酸），３４−Ｌ−アルギニン］ヒトグルカゴン様ペプチド１（７〜３７）（ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１，２０１０参照）としても既知である。  
【００９０】
［実施例１］
［実施例１：リラグルチドとの組み合わせにおけるＨＳＡ−ＭＩＣ−１の抗肥満効果］
実施例１の試験の目的は、肥満ラットの体重低下に対するＧＬＰ−１化合物リラグルチドと組み合わせたＭＩＣ−１−ＨＳＡ化合物の効果を調査することであった。 
【００９１】
製剤
ＭＩＣ−１−ＨＳＡを、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、１．９６ｍＭのリン酸二水素カリウム、８．０５ｍＭのリン酸ナトリウム二塩基性、５００ｐｐｍのポリソルベート（ｐＨ７．４）中に溶解した。 
【００９２】
リラグルチドは、１４．０ｍｇ／ｍｌの１，２−プロパンジオール、１．４２ｍｇ／ｍｌのリン酸二ナトリウム、二水和物、５．５ｍｇ／ＭｌのフェノールをＰｈ：８．１５で製剤した。
【００９３】
インビボ薬理学実験
Ｔａｃｏｎｉｃから入手した６４匹の雄の肥満Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。動物は、高脂肪食餌（４５ｋｃａｌ％脂肪、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ、食餌１２４５１）に自由にアクセスした。平均開始体重は８０７．３ｇ（６９０．１〜９０５．２ｇ）で、動物は体重に基づいて８つのグループに無作為化された（ｎ＝６〜８）。ラットは、試験期間中、逆転した光周期（暗期１１：００〜２３：００）で、単体で収容された。ビヒクルおよびリラグルチドは、試験期間中（０〜２６日目）１日１回（ＱＤ）、午前１０時に皮下（ＳＣ）投与された。齧歯類におけるＭＩＣ−１−ＨＳＡの免疫原性特性のため、ＭＩＣ−１−ＨＳＡの投与期間は１２日間に制限された。ＭＩＣ−１−ＨＳＡを隔日ＳＣ投与し、１４日目に開始し、２６日目に終了した。２つの化合物はすべての場合において個別に投与され、同じ注射器を使用して同じ製剤で投与されなかった。表１．
【表１】
2020533302.tif 000002
【００９４】
投与量設定
ＭＩＣ−１  ＨＳＡの長いインビボ終末半減期（痩せたラットで約５０時間）のため、動物は１４日目にボーラス投与量を投与され、その後のＭＩＣ−１−ＨＳＡの投与量を減少させて、長引いた半減期を補正して試験中の安定した血漿曝露を達成した。薬物動態シミュレーションは、これを達成するためのＭＩＣ−１  ＨＳＡボーラス投与量と維持投与量との間の比率を２．３と推定した。ＭＩＣ−１−ＨＳＡ投与量（ボーラス／維持）を、２５／１１ｎｍｏｌ／ｋｇ、５．０／２．２ｎｍｏｌ／ｋｇ、および１．０／０．４４ｎｍｏｌ／ｋｇに設定した。投与量は毎日の体重に対して調節された。表１．
【００９５】
リラグルチドの投与量は０．１ｍｇ／ｋｇ（２７ｎｍｏｌ／ｋｇ）であり、治療的な関連性のある薬力学効果を達成するために選択された。表１．
【００９６】
体重
体重（ＢＷ）は、−１日目〜２６日目まで、投与前に毎日監視された。
【００９７】
投与
投与は、インスリン注射器を使用して、１ｍｌ／ｋｇの投与量（ＭＩＣ−１−ＨＳＡのボーラス投与量では２．３ｍｌ／ｋｇ）で行われた。
【００９８】
結果
表２では、８つの治療アームに対応して肥満ラットの体重の変化として表された薬力学効果を示す。データは、平均値として、グラム（Ａ）およびパーセンテージ（Ｂ）として表される。「デルタ０〜２６」は、０日目〜２６日目の体重の変化である。「対ビヒクル」は、２６日目のビヒクル群と比較した、２６日目の体重の変化である。「予測」は、関連するＭＩＣ−１−ＨＳＡおよびリラグルチド単一療法アームにおける体重変化に基づく、体重の予想される変化である。「相乗効果」は、ＭＩＣ−１−ＨＳＡとリラグルチドとの組み合わせの予測効果を超えた予想外かつ追加的な効果を表す。この値は、組み合わせの実際の効果から予測値を差し引くことによって計算される（対ビヒクル）。負の相乗効果値は、追加的な予想外の相乗的体重低下効果を反映する。
【表２】
2020533302.tif 000003
【００９９】
単一療法としてのリラグルチドは、ビヒクルと比較して８．８％体重を減少させた。表２Ｂ．
【０１００】
単一療法としてのＭＩＣ−１−ＨＳＡは、ビヒクルと比較して０．４４ｎｍｏｌ／ｋｇ群で６．６％、２．２ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群で７．６％、および１１ｎｍｏｌ／ｋｇ群で９．１％体重を減少させた。表２Ｂ．
【０１０１】
リラグルチドを用いるＭＩＣ−１−ＨＳＡの併用療法は、ビヒクルと比較して、低投与量、中投与量および高投与量のＭＩＣ−１−ＨＳＡと組み合わせて、それぞれ１７．８％、２３．６％および２２．４％体重を減少させた。表２Ｂ．
【０１０２】
数値的には、リラグルチドとＭＩＣ−１−ＨＳＡ−１との組み合わせは、すべての場合において、それぞれの単一療法アームの相加効果によって予測されたもの（表２Ｂ、予測）よりも体重の減少においてより効果的であった（表２Ｂ、相乗効果）。
【０１０３】
３つの組み合わせの通常の２方向ＡＮＯＶＡ分析、およびそれぞれの単一療法（０日目と比較した２６日目における変化率、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０）に基づくと、ＭＩＣ−１−ＨＳＡおよびリラグルチドの両方の効果は高度に有意であり（ｐ＜０．０００１）、また治療間に有意な相互作用も存在し（ｐ＝０．００１６）、このことは組み合わせが体重減少に対してそれぞれのＭＩＣ−１−ＨＳＡおよびリラグルチド単一療法アームの効果に基づいて予想されたよりも有意により効果的であることを意味した。したがって、肥満の雄ラットにおいてＭＩＣ−１−ＨＳＡとリラグルチドとを組み合わせることによって、体重低下に予想外の相乗効果をもたらす。
【０１０４】
［実施例２］
［実施例２：セマグルチドとの組み合わせにおけるＨＳＡ−ＭＩＣ−１の抗肥満効果］
実施例２の試験の目的は、肥満ラットの体重低下に対するＧＬＰ−１化合物セマグルチドと組み合わせたＭＩＣ−１−ＨＳＡ化合物の効果を調査することであった。
【０１０５】
製剤
ＭＩＣ−１−ＨＳＡを、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、１．９６ｍＭのリン酸二水素カリウム、８．０５ｍＭのリン酸ナトリウム二塩基性、５００ｐｐｍのポリソルベート（ｐＨ７．４）中に溶解した。
【０１０６】
セマグルチドを、５０ｍＭのホスフェート、７０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０５％のポリソルベート８０（ｐＨ７．４）中に溶解した。
【０１０７】
インビボ薬理学実験
Ｔａｃｏｎｉｃから入手した６０匹の雄の肥満Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。動物は１ケージ当たり２匹ずつ収容され、高脂肪食餌（４５ｋｃａｌ％脂肪、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ、食餌１２４５１）に自由にアクセスした。平均開始体重は７３６．０ｇ（６３４．７〜９８２．４ｇ）であった。動物は、体重に基づいて６つの群に無作為化された（ｎ＝１０）。動物は逆転した光周期（暗期１１：００〜２３：００）で収容された。ビヒクルおよびセマグルチドは、試験期間中（試験０〜２６日目）１日１回（ＱＤ）、午前１０時に皮下（ＳＣ）投与された。齧歯類におけるＭＩＣ−１−ＨＳＡの免疫原性特性のため、ＭＩＣ−１−ＨＳＡの投与期間は１２日間に制限された。ＭＩＣ−１−ＨＳＡを隔日ＳＣ投与し、１５日目に開始し、２６日目に終了した。２つの化合物はすべての場合において個別に投与され、同じ注射器を使用して同じ製剤で投与されなかった。表３．
【表３】
2020533302.tif 000004
【０１０８】
投与量設定
ＭＩＣ−１  ＨＳＡの長いインビボ終末半減期（痩せたラットで約５０時間）のため、動物は１５日目にボーラス投与量を投与され、その後のＭＩＣ−１  ＨＳＡの投与量を減少させて、長引いた半減期を補正して試験中の安定した血漿曝露を達成した。薬物動態シミュレーションは、これを達成するためのＭＩＣ−１  ＨＳＡボーラス投与量と維持投与量との間の比率を２．３と推定した。薬物動態シミュレーションは、これを達成するためのＭＩＣ−１  ＨＳＡボーラス投与量と維持投与量との間の比率を２．３と示唆した。ＭＩＣ−１−ＨＳＡ投与量（ボーラス／維持）を、２５／１１ｎｍｏｌ／ｋｇおよび１．０／０．４４ｎｍｏｌ／ｋｇに設定した。投与量は毎日の体重に調節された。表３を参照願いたい。
【０１０９】
セマグルチドの投与量は２ｎｍｏｌ／ｋｇであり、治療的に関連性のある薬物動態効果を達成するために選択された。表３．
【０１１０】
体重
−１日目〜２６日目までの投与期間全体を通して、体重は投与前に毎日監視された。
【０１１１】
投与
投与は、インスリン注射器を使用して、１ｍｌ／ｋｇの投与量（ＭＩＣ−１−ＨＳＡのボーラス投与量では２．３ｍｌ／ｋｇ）で行われた。
【０１１２】
結果
表４では、６つの治療アームに対応して肥満ラットの体重の変化として表れる薬力学効果を示す。データは、平均値として、グラム（Ａ）およびパーセンテージ（Ｂ）として表される。「デルタ０〜２６」は、０日目〜２６日目の体重の変化である。「対ビヒクル」は、２６日目のビヒクル群と比較した、２６日目の体重の変化である。「予測」は、関連するＭＩＣ−１−ＨＳＡおよびセマグルチド単一療法アームの体重変化に基づく、体重の予想される変化である。「相乗効果」は、ＭＩＣ−１−ＨＳＡとセマグルチドとの組み合わせの予測効果を超えた予想外かつ追加的な効果を表す。この値は、組み合わせの実際の効果から予測値を差し引くことによって計算される（対ビヒクル）。負の相乗効果値は、追加的な予想外の相乗的体重低下効果を反映する。
【表４】
2020533302.tif 000005
【０１１３】
単一療法としてのセマグルチドは、ビヒクルと比較して８．０％体重を減少させた。
【０１１４】
単一療法としてのＭＩＣ−１−ＨＳＡは、ビヒクルと比較して０．４４ｎｍｏｌ／ｋｇ群で５．４％、および１１ｎｍｏｌ／ｋｇ群で１１．３％体重を減少させた。表４Ｂ．
【０１１５】
セマグルチドを用いるＭＩＣ−１−ＨＳＡの併用療法は、ビヒクルと比較して、０．４４ｎｍｏｌ／ｋｇおよび１１ｎｍｏｌ／ｋｇのＭＩＣ−１−ＨＳＡとの組み合わせで、それぞれ１３．３％および２３．１％体重を減少させた。表４Ｂ．
【０１１６】
数値的には、セマグルチドとＭＩＣ−１−ＨＳＡ−１との組み合わせは、高投与量群において、それぞれの単一療法アームの相加効果によって予測されたもの（表４Ｂ、予測の欄）よりも体重の減少においてより効果的であった（表４Ｂ、相乗効果）。
【０１１７】
２つの組み合わせの通常の２方向ＡＮＯＶＡ分析、およびそれぞれの単一療法（０日目と比較した２６日目における変化率、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０）に基づくと、ＭＩＣ−１−ＨＳＡおよびセマグルチドの両方の効果は高度に有意であり（ｐ＜０．０００１）、また治療間に有意な相互作用も存在し（ｐ＝０．０３７４）、このことは組み合わせが体重減少に対してそれぞれのＭＩＣ−１−ＨＳＡおよびセマグルチド単一療法アームの効果に基づいて予想されたよりも有意により効果的であることを意味した。したがって、肥満の雄ラットにおいてＭＩＣ−１−ＨＳＡとセマグルチドとを組み合わせることによって、体重低下に予想外の相乗効果をもたらす。
【０１１８】
本明細書では、本発明の特定の特徴が例示および説明されているが、当業者には多数の修正、置換、変更、および同等物が思い浮かぶであろう。したがって、添付の実施形態が、本発明の真の趣旨の範疇であるすべてのかかる修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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