(57)【要約】  本発明は、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、硫黄含有還元剤などにより、解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害する細胞の解糖系を阻害する方法及びその使用に関する。この方法の使用は、異なる還元剤を注射剤、経口、外用、スプレーまたは熏蒸の方式で腫瘍の予防・治療に適用すること、経口の方式で消化管炎症または腫瘍の予防治療に適用すること、嫌気性菌または通性嫌気性菌の代謝プロセスの阻害に適用し、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩などを滅菌剤の有効成分または成分の一つとすること、生鮮品、食品、魚肉、果物と野菜、天然香料、天然化粧品、洗濯用品、スキンケア製品、日常清潔衛生用品による病気予防、酸化防止、人体内のレドックスバランスの維持、防腐と鮮度保持、または関連するヘルスケア分野に適用すること、及び蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウムの代謝後生成物がアルカリ性の炭酸ナトリウムであるという特徴を利用して、酸性体液による各種の健康問題を解決すること、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元剤で細胞の解糖系を阻害することを含み、
前記還元剤は、好ましくは、小分子還元剤である、細胞の解糖系を阻害する方法。
【請求項２】
前記還元剤の濃度が高濃度である請求項1に記載の方法。
【請求項３】
還元剤で細胞の解糖系を阻害することにより、腫瘍疾患を治療する請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
還元剤で細胞の解糖系を阻害することにより、嫌気性菌感染を治療する請求項1または2に記載の方法。
【請求項５】
前記還元剤が、
蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、メチオニン、システイン、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩を含むがこれらに限定されない、炭素数が5以下の有機還元剤、
チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化ナトリウム、硫化水素、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸を含むがこれらに限定されない、原子数が8以下の硫黄含有無機還元剤、
ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物を含むがこれらに限定されない、還元性金属ナノ粒子またはセレンナノ粒子から選ばれる1種または2種以上であり、
より具体的には、前記還元剤が、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンから選ばれる1種または2種以上であり、
前記亜セレン酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、亜硫酸塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩を含むがこれらに限定されなく、
前記細胞の解糖系を阻害するとは、解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害することである、
請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤が、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、
還元剤が、うがい薬または経口の方式により腫瘍の予防または治療に使用され、
最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸及び/またはシュウ酸を選択して用いる、
請求項1または3に記載の方法。
【請求項７】
前記還元剤が、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンから選ばれる1種または2種以上であり、
還元剤が、輸液用注射剤、外用クリーム剤、スプレー剤、熏蒸剤、塩浴剤またはうがい薬として腫瘍の予防または治療に使用され、
最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸及び/または亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる、
請求項1または3に記載の方法。
【請求項８】
前記還元剤が、低濃度のスルフィン酸、スルフィン酸塩、チオ硫酸塩、チオシアン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、硫黄粉末、ナノ硫黄粉末、硫黄微粉のクリーム剤、低毒の金属ナノ粒子（例えば、ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム）、低原子価の還元性マンガンまたはモリブデン化合物などから選ばれる1種または2種以上であり、
還元剤が、腫瘍、特に皮膚腫瘍の予防と治療に使用される、
請求項1または3に記載の方法。
【請求項９】
腫瘍の転移と再発を回避するために、還元剤を手術、放射線療法、化学療法、及び標的療法などの従来の療法と併用すること、或いは、
腫瘍の転移と拡散を回避するために、還元剤を穿刺や切片などの従来の侵襲的検査法と併用し、最も好ましくは、検査の前に還元剤を投与することである
請求項1または3に記載の方法。
【請求項１０】
還元剤で嫌気性菌や通性嫌気性菌解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害することにより、細菌感染の予防と治療、食品、天然由来化粧品の防腐・鮮度保持、種子および植物の滅菌・保護、食鳥飼育場での病気・感染の予防などの効果及び目的を達成し、
前記還元剤が、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、
最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸、亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる、
請求項1または4に記載の方法。
【請求項１１】
嫌気性または通性嫌気性菌による消化管炎症、歯周炎、咽頭炎、口腔炎症、鼻炎、体臭、爪白癬、脚気、皮癬、頭部白癬、カビ性性器感染症、臭汗症などのヒトの皮膚疾患、気道、消化管、尿道または肺部微生物感染を含むがこれらに限定されない前記細菌感染の有効成分又は有効成分の一つとして、
最も好ましくは、前記還元剤が、水、エタノール溶液または酢酸溶液をキャリアとする経口剤、スプレー剤、燻蒸剤、ローション剤またはうがい薬、或いはクリーム剤、塩浴剤として使用される、
請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
細胞の解糖系を阻害することにより腫瘍を予防及び/または治療するための薬剤の調製における還元剤の使用において、
前記還元剤が、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子の単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、
最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸及び/またはシュウ酸を選択して用いる、
還元剤の使用。
【請求項１３】
細胞の解糖系を阻害することにより嫌気性菌感染を予防及び/または治療するための薬剤の調製における還元剤の使用において、
前記還元剤が、二酸化セレン、亜セレン酸ナトリウム、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、
最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸及び/またはシュウ酸を選択して用いる、
還元剤の使用。
【請求項１４】
痛風の治療及び/または痛風の発症の低減、或いは酸性体液による疾患の発生の低減のための薬剤の調製における還元剤の使用において、
前記薬剤は、人体内の細胞または腸管内微生物での解糖代謝過程により、或いは人体内でのラジカル酸化反応によりアルカリ性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを得て、例えば、尿酸、グルタミン酸、胃酸のような体内酸性物質を中和し、尿酸を水溶性尿酸ナトリウムとして体外へ排泄することを促進することで、痛風の治療及び/または痛風の発症の低減或いは酸性体液による疾患の発生の低減を行い、
前記還元剤が、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、蟻酸カリウム、シュウ酸カリウムを含む、
還元剤の使用。
【請求項１５】
細胞の解糖系を阻害することにより腫瘍の予防、及び/または食品の鮮度保持・防腐という目的を達成するための食品の調製における還元剤の使用において、
漬物、醤油漬物、乾物、米粉、米粉製品、小麦粉、小麦粉製品、日常の飲料、ミネラルウォーター、ボトルウォーターまたは飲用水中の微量乃至適量の成分の一つとして、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を使用する、
還元剤の使用。
【請求項１６】
細胞の解糖系を阻害することにより嫌気性菌の代謝を阻害するための食品の調製における還元剤の使用において、
前記還元剤が、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を含み、
前記食品が、新鮮な農水産物、米粉、小麦粉、魚肉、果物と野菜、天然香料を含むがこれらに限定されない、
還元剤の使用。
【請求項１７】
細胞の解糖系を阻害することにより腐敗・病気予防、鮮度保持を達成するための化粧品の調製における還元剤の使用において、
前記還元剤が、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を含み、
前記化粧品が、洗濯用品、スキンケア製品、日常のパーソナルクリーニング・衛生用品を含むがこれらに限定されない、
還元剤の使用。
【請求項１８】
細胞の解糖系を阻害することによりヒトの皮膚の抗菌・酸化防止保護に適用するためのスキンケア製品の調製における還元剤の使用において、
スキンケア製品は、還元剤で嫌気性菌や通性嫌気性菌の解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害するとともに、酸化防止性をヒトの皮膚の抗菌・酸化防止保護に適用し、
スキンケア製品の成分または成分の一つとして、還元剤である蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を使用する、
還元剤の使用。
【請求項１９】
細胞の解糖系を阻害することにより発酵による水の酸性化を回避または遅延させるための食品の調製における還元剤の使用において、
食品加工プロセスにおける初期水浸泡または水洗浄プロセスにおいて、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を使用することにより、嫌気性菌または通性嫌気性菌の代謝プロセスを阻害して、発酵による水の酸性化を回避または遅延させる、
還元剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞の解糖系を阻害する方法及びその使用に関し、腫瘍、微生物細菌感染の予防と治療、細菌微生物による腐敗の防止の分野に関し、飲料、食品、天然由来化粧品、天然香料の防腐・鮮度保持、洗濯用品、スキンケア製品、清潔衛生、ヘルスケア、体のレドックスバランス、及び酸塩基バランスなどの分野への使用を含む。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍細胞または嫌気性菌若しくは通性嫌気性菌の細胞は、好気的または嫌気的解糖によってエネルギーを得るが、正常細胞は好気的酸化によってエネルギーを得ることがよく知られている。解糖とは、グルコースまたはグリコーゲンから、ピルビン酸、ATP及びNADH+H+に分解することをいう。ATPとNADHの生成により、基質であるNAD+とADPが必然に減少して行く。この二種類の基質の減少によって、解糖の更なる進行が著しく阻害される。ATPは、体内ですぐに消費されてADP及びリン酸となるため、ATPによる阻害作用は基本的に無視できる。NADHは酸素存在下でミトコンドリアにおいて酸化により水を生成するとともに再びNAD+となるが、酸素なしまたはミトコンドリアなしの細胞ではこのような過程が行われることができない。このため、酸素なしまたはミトコンドリアなしの細胞では、NAD+の減少やNADHの増加による解糖への阻害は極めて著明となる。
【０００３】
糖の好気性酸化と解糖とでは、最初の段階で一緒であるが、ピルビン酸に分解してから、酸素供給条件または酸素利用方式によって異なるようになる。
【０００４】
解糖反応における各々の工程は、それぞれ対応する酵素により触媒される。総括反応は、以下の通りである。
グルコース+2ATP+2ADP+2Pi+2NAD+ ---->2ピルビン酸+4ATP+2NADH+2H+
ピルビン酸（CH3COCOOH）+NADH+H+ -可逆的-->乳酸(CH3CHOHCOOH)+NAD+
【０００５】
具体的には、腫瘍細胞または嫌気性菌細胞における糖質から乳酸に代謝する過程では、重要な二つの酸化還元反応は、以下の通りである。
（1）グリセルアルデヒド-3-リン酸+リン酸+NAD+→ 1,3-ビスホスホグリセリン酸+ NADH+ H+
及び
（2）ピルビン酸+NADH+H+→乳酸+NAD+
【０００６】
その中では、NAD+とNADHは、触媒としてリサイクル、再生されることが可能で、NAD+の減少及びNADHの増加による解糖の阻害作用を解消するものである。つまり、NAD+により細胞に必要な水素転移プロセスを維持することで、解糖系の持続可能性を確保する。本発明にいう解糖系とは、解糖生成物のピルビン酸を還元して乳酸を生成すること、または微生物における脱炭酸反応によりピルビン酸をアセトアルデヒドに生成し、さらにNADHによりエタノールに還元することを含む。
【０００７】
腫瘍細胞及び嫌気性菌細胞における代謝化学反応の過程は、従来から知られているが、当業者に注目されなく、成功に使用することに至らない。腫瘍の予防と治療という全人類にとって緊急な解決が迫られる重大な課題において、従来の技術と思想方式に限られてきて、腫瘍・癌に対する治療は常に手術、放射線療法、化学療法、ターゲティング薬剤、免疫療法を主な手段とし、本発明のような新規の治療法に躍進することができない。漢方薬またはその他の薬品により腫瘍・癌を予防または治療する治療法が報告されているが、関与物質が腫瘍細胞の代謝における化学反応過程への影響により作用と効果を奏することについて認識も考慮もされていない。 
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
還元性セレン、セレン化合物は腫瘍に予防作用があることがよく知られているが、そのメカニズムについて明確に分析、検証されていない。一般的には、セレン含有物質は酸化防止性によって細胞中のラジカルを中和したり、毒性重金属イオンとの錯形成によって病原因子の除去作用を奏すること、またはアミノ酸と共有結合し、セレノシステインやセレノメチオニンを形成し、特定の物質として生体に存在して作用を発揮することと考えられる。しかし、このような作用は、細胞内の特定の化学反応に作用するものではなく、特定物質の特定の作用だけであると考えられる。このため、セレン含有アミノ酸または蛋白質も含めて、腫瘍への予防作用について解釈しかできず、具体的な病変に対する治療方針を与えることができない。従来技術では、化学還元性は、直接または間接に細胞エネルギー代謝過程における化学反応（ラジカルなどの活性物質への酸化防止性に基づく中和効果とは実質的に異なる）に関与して影響を与えることにより、腫瘍と炎症に対して予防及び直接的治療作用を発揮することを想到できない。
【０００９】
研究文献において、ある物質の特性のまとめに、腫瘍（血液中の変異細胞を含む）の予防または治療や菌抑菌効果は、記載されることが多いが、元素を元素周期表に従って配列してからこそ元素の共通特性を示すように、物質の還元性が細胞エネルギー代謝反応に関与したり、影響することという因子に起因することが明示されておらず、これらの物質をすべて網羅して創造的帰納分析を行なうこともされない。そうして、当業者にとって、例えば、窒素酸化物において、典型的還元性一酸化窒素だけは腫瘍治療効果を持ち、還元性ヒ素はあるタイプの白血病を治療でき、還元性亜セレン酸ナトリウムは腫瘍阻害効果を持ち、還元性3価のクロムは腫瘍を治療できる一方、酸化性6価のクロムは強い発癌物であるように、共通特性ではなく、各々の単一物質のある特定の形態に特有する偶然的特性のみであると考えられる。本発明は、これらの注意もされなく、網羅的に対比帰納分析もされない事実を網羅的に対比帰納分析することにより、理論上の結論を得て、さらに、従来技術では従来からの技術偏見のせいで注意されない技術方向及び研究すべき現象を実験的に検証した。即ち、ある単純な化合物は腫瘍を治療できる否かまたは滅菌抑菌できるか否かが、その還元性に決め、具体的には、その還元性が細胞内の代謝化学反応を直接に関与や影響し、腫瘍生細胞内または嫌気性菌生細胞内に独有のNAD+とNADHとの間のサイクル（腫瘍細胞内のグルタミンのNADP+とNADPHとの間のサイクルも含む）を破壊することに決める。このような腫瘍への直接的治療作用について、物質の還元性の視点から考慮して纏めたことがなく、還元性による腫瘍への直接的治療効果を明らかにすることもない。反対に、物質の還元性は、単に酸化防止性の発想と概念として体内のラジカル破壊性作用を解消する場合に考慮され、重視され、そして腫瘍の予防の面で重視される。しかし、一般的な常識としては、還元剤は必ず還元性を持ち、且つ酸化剤により酸化されるものであるが、酸化防止剤は一般的に還元性を有さず、性質が極めて安定であるから、酸化剤に酸化されにくいだけである。酸化防止剤は、酸素による悪影響を阻害する物質である。食物における酸化防止剤は、食物を酸化損傷から保護して変質させないようにすることができる。人の消化管では酸化防止作用を発揮し、消化管に酸化損傷を発生することを防止できるが、必ずしもヒトの細胞内には還元性化学作用を発現することではない。
【００１０】
要するに、物質の特定形態がヒトの健康の面において機能するメカニズムへの認識(例えば、生体内の過剰のラジカル及び有害物質への中和作用を有するため、VC、VE、亜セレン酸ナトリウムも還元性物質であると考えられること、例えば、セレンがヒトの免疫を改善し、リンパ球の増殖及び抗体と免疫グロブリンの合成を促進し、酸化防止と相乗する効果を有し、酸化防止活性を増加すると考えられること、などの特定の物質形態によって有益な作用を発揮するという観点)によって、当業者は、従来からの技術偏見を克服しにくい。当業者の思想は、このような治療効果を特定物質形態及び組成と関連する技術偏見によって制限され、腫瘍治療及び嫌気性菌滅菌の重要な分野で期待される躍進を遂げることができない。
【００１１】
亜セレン酸ナトリウムを例とすると、伝統的には、セレンがなぜ生体に必須な元素と呼ばれるかというと、アミノ酸と共有結合し、セレノシステインやセレノメチオニンを形成して生体に存在し、前者は蛋白質の合成に特異的に関与し、後者は非特異的にメチオニンの代わりに蛋白質の合成に関与し、生命活動の様々な合成及び代謝において極めて重要な役割を負うためであると考えられてきた。これに対し、本発明は、亜セレンの還元性を考慮した上、酸化還元反応が細胞の解糖代謝反応に関与するという観点から分析すると、細胞の解糖系を阻害する方法が見出され、対応する広く適用される目的と効果が得られた。亜セレン酸ナトリウム（または他の還元剤）が存在する場合、本発明は、亜セレン酸ナトリウムの還元性反応を下記の化学式で示すことを初めて提出し、これにより異なる還元剤が細胞中の水を利用してフリー水素原子を提供することを把握した。この意味は、「セレン」または他の物質のような単一の特定物質自身の化学特性、或いは関与する特定の腫瘍細胞内での蛋白質、酵素などの大分子に関わる生化学反応により腫瘍への予防効果をもたらすという当業者の固有認識を崩すことにあり、それ故に、薬剤として還元剤に徹底的に方向性的指導とガイドを提供することとなる。この化学式の突き止めによりこそ、亜セレン酸ナトリウムを酸化防止剤として腫瘍の予防分野、または体に必須な微量元素の補充分野だけに適用しなく、嫌気性菌に有効な阻害剤として亜セレン酸ナトリウムを選定することも可能となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明における還元剤効果は、水素を含まない外来性還元剤（NADHとNADPHは、内在性還元剤に属する。）はいかに解糖化学反応における水素サイクルに関与するかという問題を解決するために、還元剤（還元電位を含む）が直接細胞内の代謝化学反応に関与しなく、間接に、水の存在により、まず水と反応して水素原子を放出または予め放出する。このような還元剤によって余分に生成された水素原子により、細胞内の還元状態の水素原子の濃度バランスを崩し、水素キャリアによる水素の運搬と転移のサイクルを破壊する。
【００１３】
Na2SeO3（還元性が強い）+ H2O --->Na2SeO4（安定な化合物）+ 2H（原子状水素）
（他の還元剤も類似する水素供給反応を行なう。）
【００１４】
また、以下のことを推測する。
上記の反応（1）について、亜セレン酸ナトリウムは還元剤として、同じく還元剤である基質のグリセルアルデヒド-3-リン酸と競争して、それぞれ以下の酸化還元反応を行なう可能性がある。
（a）  亜セレン酸ナトリウム+H2O+NAD+→NADH+H+ +セレン酸ナトリウム
（b）  グリセルアルデヒド-3-リン酸+リン酸+NAD+→ 1,3-ビスホスホグリセリン酸+ NADH+ H+
【００１５】
化学反応における自由エネルギーの変化から、反応（b）において、アルデヒドから酸までの反応の駆動エネルギーが反応（a）よりも大きいと判定されるため、反応（1）の場合、亜セレン酸ナトリウムの存在による影響が小さく、亜セレン酸ナトリウムの正常細胞代謝に対する干渉を回避または減少することができる。或いは、もう一つの可能性として、亜セレン酸ナトリウムは還元剤として、同じく還元剤である基質のグリセルアルデヒド-3-リン酸と競争するが、酵素により触媒される特異的反応において、還元剤の亜セレン酸ナトリウムは反応に関与する優位性を持たない。
【００１６】
上記の反応（2）について、還元剤である亜セレン酸ナトリウムは、基質であるピルビン酸と競争することではなく、同じく還元剤であるNADH補酵素と直接に競争する。ピルビン酸は亜セレン酸ナトリウムと水との還元反応から提供される水素を受けると、NADHはNAD+に変換することができなくなる。或いは、ピルビン酸はNADHからの水素を受けてNADHをNAD+に変換することができるが、NAD+は直ちに亜セレン酸ナトリウムと水との還元反応から提供される原子状水素と結合してNADHとなり、即ち、細胞内の生化学反応によって上記の還元剤と水で水素を提供する反応を触媒するため、解糖系において反応（1）に必要なNAD+の獲得不可によって腫瘍細胞または嫌気性呼吸を行なう細菌細胞の糖代謝が失敗になることが予想される。還元剤は、解糖系における酸化還元反応に必要な水素のサイクルプロセスを阻害することにより、腫瘍細胞の成長を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスを促進するという効果を奏するとともに、嫌気性または通性嫌気性菌細胞の成長を阻害し、細菌細胞のアポトーシスを促進するという効果を奏する。細菌などの微生物は、酵素構造によって、ピルビン酸が還元された生成物がそれぞれ異なる。或いは、還元剤の存在下でNADHの濃度がますます上昇し、高くなった還元性によって細胞の酸化還元状態が変化し、腫瘍細胞が正常な代謝をできないことにより死亡する。
【００１７】
還元剤と水との組成物は、正常細胞に影響を及ぼすことがなく、つまり正常細胞に対して毒性副作用がない。これは、正常細胞が酸化的リン酸化の過程において多量にNAD+を生成し、外来の還元剤によってNAD+の一部が消耗されNADHに転換されても、脱水素反応に十分なNAD+を提供することができ、解糖工程の順調な進行を確保できる。これに対し、グルタミンを代謝してエネルギーを産生する過程は、正常細胞におけるエネルギー獲得の主な経路ではないためである。故に、還元剤と水との組成物は、正常細胞のエネルギー獲得代謝プロセスに影響を及ぼしにくく、腫瘍細胞のエネルギー獲得化学反応過程しか干渉・終了できない。
【００１８】
文献（Nature Communications：Transfer hydrogenationcatalysis in cells as a new approach to anticancer drug design, Joan J. Soldevila-Barreda など、Mar. 2015）には、化学療法触媒である有機金属錯体は、水素供与体として、蟻酸塩とともに、NAD+とNADHとの間での比率を変更することにより、癌の治療を実現したことが報告されているが、当該文献には有機金属錯体または蟻酸塩の単独ではこのような触媒効果を示さないと指摘されている。このように、当該文献の報告は本発明と異なり、単独の蟻酸塩で薬剤として腫瘍を治療する効果を有することを間違って否定・排除する。これは、当該文献ではイン・ビトロでNAD+とNADHとの間での接触転換を研究したことから、本発明における人体内の腫瘍細胞生化学反応自身に有する誘導触媒効果がそのうちの有機金属錯体の触媒効果に置き換えられるためであると推測される。同様に、文献（Cancer/Oncology:Stinging nettles:A new approach to cancer, Tim Newman, 11 Jan. 2018）には、有機金属錯体触媒は蟻酸塩との相互作用によって特殊のキラル分子を生成し、腫瘍細胞の成長方式を変化させることにより、腫瘍細胞を消滅させる効果を実現したことが報告されている。しかし、蟻酸塩はやはり直接的腫瘍治療効果ではなく、有機金属錯体触媒の誘導効果だけを発揮するため、同様に蟻酸塩の薬剤として直接に腫瘍を治療する可能性を間違って否定・排除する。これらの文献の研究結果から、当業者は還元剤そのものに有する人体内での直接的治療効果について相変わらず関心を持たず考慮に入れないことをさらに証明する。本発明は、人体内の生細胞での解糖化学反応工程を創造的に利用し、還元剤物質を腫瘍と細菌感染疾患の治療に適用する。また、単に公知の腫瘍細胞の解糖化学反応工程と原理に基づくと、当業者であっても、推理によって還元剤または還元性は一つの集団または物質の特性として腫瘍治療、微生物感染との二つの人類にとって重要な分野において治療効果を示すことを導くのが不可能であることも明らかにする。
【００１９】
また、幹細胞も主に解糖方式によってエネルギーを獲得するため、還元剤によっても同様に幹細胞の成長を阻害し、そのアポトーシスを促進することができる。伝統的な放射線療法、化学療法、ターゲティングなどの治療腫瘍方法は、腫瘍細胞の幹細胞化に導くが、幹細胞化された腫瘍細胞は癌の再発と転移の重要なメカニズムまたはメカニズムの一つであることが知られている。このため、本発明の一つの目的は、還元剤と伝統的な放射線療法、化学療法、ターゲティングなどの治療法との併用により、腫瘍の転移と再発を避けるという目的を達成することである。
【００２０】
本発明では、従来の還元性物質の適用効果のメカニズムが確認され、このことも本発明の一つの目的である。これにより、療効の無作為試行及び異なる物質の無作為組み合わせによる効果に基づき処方を見出すことと異なり、それらの適用に明確な根拠を提供し、それらの具体的適用分野及び適用範囲を有効に拡大し、新規薬剤または新規機能を発見でき、従来には薬剤でなかった物質を薬剤に転換するなお、療効の無作為試行及び異なる物質の無作為組み合わせによる効果に基づき処方を見出すことは、還元性物質の適用に何の有効な指導も提供できず、物質還元性の価値の適用と展開に悪影響を及ぼす。
【００２１】
従って、本発明の一つの目的として、物質の化学還元性を利用して、人体内のレドックスバランスを維持すること及び腫瘍細胞の解糖と微生物の嫌気性呼吸を阻害することという目的を達成し、主に好気性解糖代謝を行なう腫瘍、嫌気性微生物に関する疾患を予防と治療するという効果を奏し、特に、低濃度の還元剤は酸化防止剤として腫瘍疾患の予防薬剤に用いることしかできず、腫瘍疾患の治療薬剤として用いることができないという課題を解決する。高濃度とは、ネルンスト式に準じる化学電位は、解糖代謝プロセスにおける酸化還元反応プロセスに影響を及ぼすほど、相対的に十分に高いことをいう。低濃度は還元剤毒性により決まる。例えば、亜セレン酸ナトリウムの経口投与の場合、ヒトに対する中毒量は400μg/日であると報告されているため、ヒトの血液中の亜セレン酸ナトリウムまたはセレンの含有量が制限される。一方、血中注射の場合、腸管系の中毒効果を避けることを前提として、同じく400μg/日であるが、亜セレン酸ナトリウムの血中濃度を効果的に増加させることができることから、腫瘍細胞内の化学反応への阻害作用を発揮して治療効果を示す。このように、高濃度とは、ヒトの血液中の還元剤の含有量を安全な経口投与量という前提で一般的に経口により還元剤を投与する場合に血液中で達成可能の投与量を超えるような量にすることをいう。
【００２２】
本発明は、還元剤により腫瘍細胞に固有の酸化還元状態を破壊し、解糖代謝反応に関与する腫瘍と微生物におけるエネルギー代謝反応を遮断することができることを確認した。実用上には、ヒトに対して無毒性または低毒性であること、及び正常細胞の生理的代謝反応への直接な関与・干渉などの副作用を減少または回避することを両立させるように適用する。使用量に関しては、治療目的を達成するため、正常細胞や組織への毒性をできるだけ減少することを前提として、還元剤の用量を増加し、できるだけ高い薬剤濃度、即ちできるだけ多い一回投与量が必要であるが、上限が無毒無害または低毒低害の投与量である。硫黄含有アミノ酸、硫化物（二酸化硫黄、硫化水素、硫化ナトリウム、α-チオプロピオニルグリシン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオ化合物、ジスルフィド化合物などを含むがこれらに限定されない）、チオ硫酸塩、亜硫酸、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、亜硫酸塩のような硫黄含有還元剤を使用する場合、還元性が強いまたは毒性を有するため、経口または注射により微量投与しかできず、或いは経口や体表の微量投与により粘膜表皮を含む表皮、消化管内の腫瘍または嫌気性菌感染の予防と治療に使用することに限られる。
【００２３】
本発明のもう一つの目的は、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウムまたは対応するカリウム塩の代謝後生成物がアルカリ性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであるという特徴を利用することにより、胃酸過多、尿酸過多を含む酸性体液による様々な健康問題を解決することである。
【００２４】
本発明の一つの目的は、還元剤によって腫瘍細胞、細菌細胞の解糖機能を阻害することにより、腫瘍や細菌感染の予防と治療分野、細菌微生物による腐敗防止分野において替代抗生物質の代替として対応製品を開発することである。
【００２５】
腫瘍予防分野において、対応する本発明の製品形態は、還元剤を少量含有するボトルウォーター、水道水、飲料、お酒、漬物、醤油漬物、麺食品類、うがい薬、歯磨き剤、各種の口腔洗浄剤、スキンケア製品（皮膚洗浄剤、せっけん、顔用パックなどを含む）、丸剤、スプレー剤、クリーム剤、燻蒸剤、塩浴剤などがある。
【００２６】
腫瘍治療分野において、対応する製品形態は、十分量の還元剤を含有するうがい薬、経口投与用水性剤、経口投与用丸剤、注射剤、クリーム剤、スプレー剤、燻蒸剤、塩浴剤などがある。
【００２７】
細菌感染予防分野において、対応する製品形態は、うがい薬、練り歯磨き、各種の口腔洗浄剤と皮膚洗浄剤、せっけん、塩浴剤、顔用パック、スキンケア製品、飲用水、ボトルウォーターなどがある。
【００２８】
細菌感染治療分野において、対応する製品形態は、十分量の還元剤を含有するうがい薬、経口投与用水性剤、経口投与用丸剤、注射剤、クリーム剤、洗浄剤、スプレー剤、燻蒸剤、塩浴剤などがある。
【００２９】
本発明の細胞の解糖系を阻害する方法及びその使用は、既知還元性物質の機能に関する新規知見であり、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩（即ち、セレン含有還元剤）または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、二酸化チオ尿素、還元性アミノ酸（システイン、シスチン、メチオニン、他の硫黄含有アミノ酸及びそれらの還元性誘導物を含むがこれらに限定されない）（即ち、炭素含有還元剤）、チオシアン化物（チオシアン酸塩）、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸（即ち、硫黄含有還元剤）、金属ナノ粒子、ナノセレン粒子により、解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻碍する。前記の亜セレン酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、亜硫酸塩の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。多くの化学療法剤と同じように、ほとんどの還元剤はヒトに対する毒性を有することが明らかであるが、生命を脅かす腫瘍などの疾患に直面した場合、より多くの利益とより少ない有害性を得るよう、使わざるを得ない。もちろん、無毒無害な還元剤を選定することが好ましい。
【００３０】
本発明の細胞の解糖系を阻害する方法の使用は、還元性物質を利用する。前記の還元性物質は、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、還元性アミノ酸、金属ナノ粒子（毒性が低い金属ナノ粒子、例えば、ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物など）の単独または組み合わせを含むが、これらに限定されない。うがい薬または経口投与により腫瘍の予防または治療に使用する。最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸を選択して用いる。
【００３１】
本発明の細胞の解糖系を阻害する方法の使用は、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、還元性アミノ酸、ナノ金属粒子（毒性が低い金属ナノ粒子、例えば、ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物など）、ナノセレン粒子の単独または組み合わせが、輸液用注射剤、外用クリーム剤、スプレー剤、熏蒸剤、塩浴剤またはうがい薬として腫瘍の予防または治療に使用される。最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸、亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる。
【００３２】
輸液用注射剤の形態は、従来の還元性セレンによる腫瘍への治療効果に影響を及ぼすかとされる、消化管から吸収・転換された還元剤が血液に入ってから低濃度となるという問題（セレンの安全投与量の制限（400μg/日以下）のため奏する機能が限られるという問題（還元剤の経口投与量の制限による問題）を含む）を解決するように、直接に還元剤の高い血中濃度を得る。つまり、セレンの経口形態を補足として腫瘍への治療は、効果が個体によって異なることが報告されている。個体により消化管から吸収・転換されて血液に入った還元性セレンの濃度含有量に差があるためであるかと考えられる。従って、本発明の一つの主目的は、適宜の投与方式を選択して適用することにより、還元剤の毒性の問題を克服し、高濃度の還元剤を腫瘍疾患の治療薬剤として使用し、一般的に腫瘍予防薬剤だけとして使われる還元剤（酸化防止剤だけの効果しか発揮しない）は、腫瘍予防または補助治療のための物質または薬剤だけではなく、腫瘍治療薬剤としても使われることを可能にすることである。無毒無害または低毒の還元剤を直接に高用量で腫瘍と細菌感染の治療薬剤として用いることにより、物質酸化防止性のような予防効果を直接に腫瘍を治療し、細菌を抑制し滅菌するような治療効果に高める。
【００３３】
本発明の細胞の解糖系を阻害する方法の使用は、低濃度のスルフィン酸、スルフィン酸塩、チオ硫酸ナトリウム、チオシアン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、硫黄粉末、ナノ硫黄粉末、硫黄微粉のクリーム剤などの硫黄含有還元剤、低毒の金属ナノ粒子（例えば、ナノサイズの銀、鉄、クロム、モリブデン、マンガン、バナジウム）、低原子価の還元性マンガンまたはモリブデン化合物などを使用して、腫瘍、特に皮膚腫瘍の予防と治療に使用される。
【００３４】
本発明の細胞の解糖系を阻害する方法の使用は、腫瘍、特に消化管内腫瘍への予防、及び食品の鮮度保持・防腐の目的を達成するためには、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を漬物、醤油漬物、乾物、米粉、米粉製品、小麦粉、小麦粉製品、日常の飲料、ミネラルウォーター、ボトルウォーターまたは飲用水中の微量乃至適量の成分の一つとして（例えば、0.001%-5%の還元剤を含有する）使用する。
【００３５】
本発明の細胞の解糖系を阻害する方法は、還元性物質で嫌気性菌や通性嫌気性菌解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害することにより、細菌感染の予防と治療、食品、天然由来化粧品、香料の防腐・鮮度保持、種子および植物の滅菌・保護、食鳥飼育場などの局所環境での病気・感染の予防という効果及び目的を達成する。前記還元性物質は、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、チオシアン酸塩、還元性アミノ酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むが、これらに限定されない。例えば、シュウ酸とシュウ酸塩を配合したり、蟻酸と蟻酸塩を配合したり、蟻酸と蟻酸塩を配合した溶液にさらに酢酸及び/またはエタノールを配合する。最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸、亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる。
【００３６】
限定されないが、嫌気性または通性嫌気性菌による消化管炎症、歯周炎、咽頭炎、口腔炎症、鼻炎、体臭、爪白癬、脚気、皮癬、頭部白癬、カビ性性器感染症、臭汗症などヒトの皮膚疾患、気道、消化管、尿道または肺部微生物感染を含む前記の細菌感染の有効成分又は有効成分の一つとして、最も好ましくは、水、エタノール溶液または酢酸溶液をキャリアとする経口剤、スプレー剤、燻蒸剤、ローション剤またはうがい薬、或いはクリーム剤、塩浴剤として使用される。
本発明の細胞の解糖系を阻害する方法の使用は、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩の酸化防止性、及び嫌気性菌代謝への阻害性質を食品(新鮮な農水産物、米粉、小麦粉、魚肉、果物と野菜、天然香料を含むがこれらに限定されない)、化粧品(天然由来の化粧品、洗濯用品、天然由来のスキンケア製品、日常清潔衛生用品を含むがこれらに限定されない)の腐敗・病気予防、鮮度保持、及び酸化防止に使用する。前記の洗濯用品への使用は、水溶液、洗浄剤、せっけん、練り歯磨きまたはうがい薬に、二酸化セレン、亜セレン酸塩、ナノセレン、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩などの前記の還元剤を添加して、体、台所、お手洗いなどの清掃用の環境衛生滅菌剤とする。
【００３７】
本発明のもう一つの目的は、還元剤の酸化防止性を利用して、酸化防止性の保護を提供することである。即ち、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法は、還元性物質で嫌気性菌や通性嫌気性菌の解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害するとともに、酸化防止性を利用して、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩をスキンケア製品の成分または成分の一つとしてヒトの皮膚の抗菌・酸化防止保護に適用する。
【００３８】
本発明の細胞の解糖系を阻害する方法の使用は、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩などを食品加工プロセスにおける初期水浸泡または水洗浄プロセスに適用することにより、嫌気性菌または通性嫌気性菌の代謝プロセスを阻害して、発酵による水の酸性化を回避または遅延させる。
【００３９】
また、本発明は、還元剤で細胞の解糖系を阻害することを含み、前記還元剤は、好ましくは小分子還元剤である細胞の解糖系を阻害する方法を提供する。本発明でいう小分子還元剤は伝統的な小分子薬剤と異なり、後者の場合、主に化学合成薬剤のことをいい、通常分子量1000未満の有機化合物である。これに対し、本発明の小分子還元剤は、超小型または極小型の分子薬剤のみに属する。このため、伝統的な小分子薬剤以上の利点を有し、例えば、小分子薬剤に備えた最も際立った利点として、低価で、且つ製造、搬送、保管及び技術の面での要求が低く、患者への投与が便利(経口投与でよい)で、化学小分子であるから細胞膜を透過することにより細胞内にある標的の発現と機能に影響を及ぼすことができ、使用範囲がより広く、小分子の薬剤が濃度勾配による動力のもとで吸収されることが多いため、大分子薬剤または大分子物質に必須な消化管上皮細胞蛋白質による能動輸送の過程を介せず、吸収経路でのロスが少なく、速効であるだけでなく、ヒトに対する副作用も低い。
【００４０】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、前記還元剤の濃度が高濃度である。
【００４１】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、還元剤で細胞の解糖系を阻害することにより、腫瘍疾患を治療する。
【００４２】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、還元剤で細胞の解糖系を阻害することにより、嫌気性菌感染を治療する。
【００４３】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、前記還元剤は、
【００４４】
蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、メチオニン、システイン、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩を含むがこれらに限定されない、炭素数が5以下の有機還元剤、
チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化ナトリウム、硫化水素、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸を含むがこれらに限定されない、原子数が8以下の硫黄含有無機還元剤、
ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物を含むがこれらに限定されない、還元性金属ナノ粒子またはセレンナノ粒子から選ばれる1種または2種以上である。
【００４５】
より具体的には、前記還元剤は、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンから選ばれる1種または2種以上であり、前記亜セレン酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、亜硫酸塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩を含むがこれらに限定されない。
【００４６】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、前記細胞の解糖系を阻害するとは、解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害することである。
【００４７】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、前記還元剤は、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、還元剤がうがい薬または経口の方式により腫瘍の予防または治療に使用され、最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸及び/またはシュウ酸を選択して用いる。
【００４８】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、前記還元剤は、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンから選ばれる1種または2種以上であり、還元剤が輸液用注射剤、外用クリーム剤、スプレー剤、熏蒸剤、塩浴剤またはうがい薬として腫瘍の予防または治療に使用される。最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸及び/または亜セレン酸ナトリウムを選択して用い、還元剤が輸液用注射剤、外用クリーム剤、スプレー剤、熏蒸剤、塩浴剤またはうがい薬として腫瘍の予防または治療に使用される。最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸及び/または亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる。
【００４９】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、前記還元剤は、低濃度のスルフィン酸、スルフィン酸塩、チオ硫酸塩、チオシアン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、硫黄粉末、ナノ硫黄粉末、硫黄微粉のクリーム剤、低毒の金属ナノ粒子（例えば、ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム）、低原子価の還元性マンガンまたはモリブデン化合物などなどから選ばれる1種または2種以上であり、還元剤が腫瘍、特に皮膚腫瘍の予防と治療に使用される。
【００５０】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法は、腫瘍の転移と再発を回避するために、還元剤を手術、放射線療法、化学療法、及び標的療法などの従来の療法と併用すること、或いは、
【００５１】
腫瘍の転移と拡散を回避するために、還元剤を穿刺や切片などの従来の侵襲的検査法と併用することを含み、最も好ましくは、検査の前に還元剤を投与しておく。
【００５２】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、還元剤で嫌気性菌や通性嫌気性菌解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害することにより、細菌感染の予防と治療、食品、天然由来化粧品の防腐・鮮度保持、種子および植物の滅菌・保護、食鳥飼育場での病気・感染の予防などの効果及び目的を達成し、前記還元剤が還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸、亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる。
【００５３】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、嫌気性または通性嫌気性菌による消化管炎症、歯周炎、咽頭炎、口腔炎症、鼻炎、体臭、爪白癬、脚気、皮癬、頭部白癬、カビ性性器感染症、臭汗症などのヒトの皮膚疾患、気道、消化管、尿道または肺部微生物感染を含むがこれらに限定されない前記細菌感染の有効成分又は有効成分の一つとして、最も好ましくは、前記還元剤が水、エタノール溶液または酢酸溶液をキャリアとする経口剤、スプレー剤、燻蒸剤、ローション剤またはうがい薬、或いはクリーム剤、塩浴剤として使用される。
【００５４】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系を阻害する方法において、還元剤である蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、蟻酸カリウム、シュウ酸カリウムを利用して、細胞または腸管内微生物での解糖代謝またはラジカル酸化反応により、アルカリ性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを生成物として生じて、例えば、尿酸、グルタミン酸、胃酸のような体内酸性物質を中和し、尿酸を水溶性尿酸ナトリウムとして体外へ排泄することを促進することで、痛風の治療及び/または痛風の発症の低減或いは酸性体液による疾患の発生の低減を行なう。
【００５５】
また、本発明は、細胞の解糖系を阻害することにより腫瘍を予防及び/または治療するための薬剤の調製における還元剤の使用において、前記還元剤が、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子の単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸及び/またはシュウ酸を選択して用いる、還元剤の使用を提供する。
【００５６】
また、本発明は、細胞の解糖系を阻害することにより嫌気性菌感染を予防及び/または治療するための薬剤の調製における還元剤の使用において、前記還元剤が、二酸化セレン、亜セレン酸ナトリウム、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸及び/またはシュウ酸を選択して用いる、還元剤の使用を提供する。
【００５７】
また、本発明は、痛風の治療及び/または痛風の発症の低減、或いは酸性体液による疾患の発生の低減のための薬剤の調製における還元剤の使用において、前記薬剤は、体内の細胞または腸管内微生物での解糖代謝プロセス又は体内でのラジカル酸化反応によりアルカリ性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを得て、例えば、尿酸、グルタミン酸、胃酸のような体内酸性物質を中和し、尿酸を水溶性尿酸ナトリウムとして体外へ排泄することを促進することで、痛風の治療及び/または痛風の発症の低減或いは酸性体液による疾患の発生の低減を行ない、前記還元剤が、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、蟻酸カリウム、シュウ酸カリウムを含む、還元剤の使用を提供する。
【００５８】
また、本発明は、細胞の解糖系を阻害することにより腫瘍の予防、及び/または食品の鮮度保持・防腐という目的を達成するための食品の調製における還元剤の使用において、漬物、醤油漬物、乾物、米粉、米粉製品、小麦粉、小麦粉製品、日常の飲料、ミネラルウォーター、ボトルウォーターまたは飲用水中の微量乃至適量の成分の一つとして、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を使用する、還元剤の使用を提供する。
【００５９】
また、本発明は、細胞の解糖系を阻害することにより嫌気性菌の代謝を阻害するための食品の調製における還元剤の使用において、前記還元剤が、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を含み、前記食品が、新鮮な農水産物、米粉、小麦粉、魚肉、果物と野菜、天然香料を含むがこれらに限定されない、還元剤の使用を提供する。
【００６０】
また、本発明は、細胞の解糖系を阻害することにより腐敗・病気予防、鮮度保持を達成するための化粧品の調製における還元剤の使用において、前記還元剤が、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を含み、前記化粧品が、洗濯用品、スキンケア製品、日常のパーソナルクリーニング・衛生用品を含むがこれらに限定されない、還元剤の使用を提供する。
【００６１】
また、本発明は、細胞の解糖系を阻害することによりヒトの皮膚の抗菌・酸化防止保護に適用するためのスキンケア製品における還元剤の使用において、スキンケア製品は、還元剤で嫌気性菌や通性嫌気性菌の解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害するとともに、酸化防止性をヒトの皮膚の抗菌・酸化防止保護に適用し、スキンケア製品の成分または成分の一つとして、還元剤である蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を使用する、還元剤の使用を提供する。
【００６２】
また、本発明は、細胞の解糖系を阻害することにより発酵による水の酸性化を回避または遅延させるための食品の調製における使用において、食品加工プロセスにおける初期水浸泡または水洗浄プロセスにおいて、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を使用することにより、嫌気性菌または通性嫌気性菌の代謝プロセスを阻害して、発酵による水の酸性化を回避または遅延させる、還元剤の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
実施例1
還元剤による嫌気性発酵への阻害作用を検証するためには、空気に曝された小麦粉1.5gと水道水10mLを混合し、直径1.5cmの透明ガラス試験管に注入し、10分ごとによく攪拌し、小麦粉ペーストを空気と十分に接触させるようにし、微生物の感染を促進した。半時間後にさらに菜種油5mLを注入して空気から隔離した。合計20個の試験管を調製し、静置して夏から冬まで約7ヶ月間の自然発酵を経て、最終の発酵状態を観察した。
【００６４】
そのうちの20個の試験管は、菜種油により空気から隔離する前に、それぞれ二酸化セレン約100μg、亜セレン酸ナトリウム約100μg、蟻酸約1mL、蟻酸ナトリウム0.1g、蟻酸カルシウム0.1g、シュウ酸0.1g、シュウ酸ナトリウム0.1g、硫化ナトリウム0.1g、L-システイン（硫黄含有アミノ酸）0.2g、硫酸ナトリウム0.2g、グルタミン酸0.2g、エタノール2mL、酢酸2mL、炭酸ナトリウム0.2g、硫酸第一鉄0.2g、硫酸第二鉄0.2g、硫酸アルミナ0.2g、塩化カルシウム0.2g、塩化ナトリウム0.2gを加え、残りの1個の試験管は、他の物質を添加せずにブランクコントロールとした。
【００６５】
静置して夏から冬まで約7ヶ月間の自然発酵を経たところ、適正の還元性を有する二酸化セレン、亜セレン酸ナトリウム、蟻酸、蟻酸ナトリウム、蟻酸カルシウム、シュウ酸、シュウ酸ナトリウム、硫化ナトリウム、L-システイン、または硫酸第一鉄を加えた試験管では、沈降した小麦粉の上方の水溶液が清澄透明であったのに対し、他の試験管では、小麦粉の上方の水溶液に高さが約0.2cm〜1.5cm程度である不均一の嫌気性菌代謝プロセスによって生じた乳白色綿状有機分泌物があり、ブランクコントロールの試験管では、分泌物の高さが1.5cmと最大であったことを発見した。この結果から明らかになるように、適正の還元性を有する還元剤により、嫌気性菌の代謝化学反応を阻害することができる。同様に、他の硫黄含有還元剤、例えば、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、α-チオプロピオニルグリシン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、ジスルフィラムなどの硫黄含有化合物、硫黄含有基、ジスルフィド化合物なども、同様に腫瘍と細菌感染への予防と治療効果を示す。
還元剤により、好気性代謝プロセスに影響を及ぼすことなく、嫌気性解糖代謝のみを阻害することをさらに証明するためには、さらに、上記のブランクコントロールの試験管、及び亜セレン酸ナトリウム含有試験管にそれぞれ亜セレン酸ナトリウム粉末約0.05gを入れて、約6時間（夏、温度20-38℃で）後に、2個の試験管にともに赤色の生成物が見られ、亜セレン酸ナトリウム由来のセレンが赤色の単体セレンに還元され、乳白色の分泌物と小麦粉ペーストの上方、及び小麦粉ペーストの中に分布したが、好気性代謝生成物が二酸化炭素と水であることから、これ以上の分泌物または新たな分泌物が見られなっかた。オイルシールにより酸素から隔離した場合、嫌気性代謝が還元剤により阻害され、亜セレン酸ナトリウムから細菌の好気性代謝反応に酸素を提供し、好気性反応が進行し、亜セレン酸ナトリウムが単体セレンと有機酸ナトリウムに還元された。このことからも、還元剤の存在により好気性代謝プロセスに影響を及ぼすことなく、嫌気性解糖代謝反応のみを阻害することを示す。見かけ上、還元剤は、嫌気性及び好気性解糖エネルギー代謝のうち好気性代謝と相違する化学反応、即ちピルビン酸水素添加工程の化学反応を直接または間接に阻害することだけであり、好気性代謝のように解糖からトリカルボン酸回路に入る化学反応に影響がない。正常細胞の代謝反応は、還元剤の還元性質によって干渉されることなく、還元剤は正常細胞の好気性代謝に毒性がないことも示す。
【００６６】
細胞解糖に関わる化学反応は、細胞内の遺伝子活動にもよらず、細胞の形態（例えば、癌の早・中・末期、再発または転移した癌細胞の有無、細菌感染の段階）や局在（例えば、病巣細胞が体内の異なる部位または臓器にある）にもよらず、不変であるから、そのうちのある化学反応工程を影響、干渉または制御できることが証明され確認されていると、このような細胞代謝プロセスの制御が確定となり、その治療効果は無作為ではなく、統計的意味に限られず、確定となる。
【００６７】
実施例2
還元剤による食品、天然スキンケア製品などへの防腐効果を検証するためには、1枚のレタスの葉を大きさが2x2cmとなるように対称的に二等分し、それぞれ2つの水道水80g入りの50mL開口ビーカー(直径が45mm)に入れて、1つのビーカーにセレニウムとして180μgの亜セレン酸ナトリウムを添加した。室温が15-20℃程度である条件で、亜セレン酸ナトリウム含有溶液では、5日目にレタスの葉の表面に直径が約1mmだけの赤腐れが現れたが、亜セレン酸ナトリウム未添加の溶液では、レタスの葉に直径が約6mmの円形斑を生じてしまった。他の植物、例えばスキンケア製品として使えるヘチマ汁などでコントロール実験を行なったところ、何れも腐敗速度に明らかの差があるような結果となった。即ち、亜セレン酸ナトリウム未添加のヘチマ汁では、2日目に表面に直径が最大約3mmである菌斑を生じたが、亜セレン酸ナトリウムを添加したヘチマ汁では、3日目になってから初めて表面に斑が現れ、5日目に直径約3mmだけの大きさに成長した。特に、亜セレン酸ナトリウムを含まない溶液では、セロリの葉は亜セレン酸ナトリウム0.5ppmを含んだ溶液よりも早めに黄くなったが、亜セレン酸ナトリウム溶液ではセロリの葉は退色しないまたは退色が遅いことから、亜セレン酸ナトリウムの酸化防止性によって食物への酸化防止性保護を与えることを示す。
【００６８】
小麦粉で発酵実験を行なった。二つの試料として、小麦粉各50gを取り、それぞれ同量の水約50gを入れて、1つの試料にセレニウムとして約200μgの亜セレン酸ナトリウムを含有した。2日間発酵（夜温度：約15℃、昼温度：約35℃）させたところ、亜セレン酸ナトリウム入りの小麦粉からまだ小麦の香を発散していたが、亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉から明らかな酸臭を発散していた。20日の連続測定にわたって同じ現象（小麦の香と酸臭とのコントラスト）が持続していた。pH試験紙で測定したところ、発酵2日目の亜セレン酸ナトリウムを添加した小麦粉はpH 7〜8でややアルカリ性であるが、亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉は発酵後にpH 4〜5で酸性化した。このことから、亜セレン酸ナトリウムの存在により、発酵微生物の代謝パターンを変化させ、微生物を好気性呼吸(排泄物が無色無臭の二酸化炭素および水である)の方式で増殖・成長させることを示す（二酸化炭素および水は、亜セレン酸ナトリウムと反応してアルカリ性の重炭酸ナトリウムを生成する）。腫瘍細胞には、嫌気性細胞と同一の解糖化学反応工程とプロセスがあるため、腫瘍細胞は同様に代謝を停止して死滅する、或いは代謝パターンを変えて正常細胞に転化することになる。
【００６９】
切身肉を使用して防腐実験を行った。切身肉をほぼ同様のサイズに2枚切り出し（サイズ：約1x2cm、厚度：約1mm）、そのうちの1枚に亜セレン酸ナトリウムの丸剤（約100μgのセレンを含む）を載せて、他の1枚は肉のままで、亜セレン酸ナトリウムを載せていない。亜セレン酸ナトリウムを切身肉に浸透させるために、両方の切身肉に同量の水を噴霧した。当夜、亜セレン酸ナトリウムを載せた切身肉にはわずか5箇所でハエ卵が見つかったが、亜セレン酸ナトリウム未添加の切身肉にはハエ卵が密に分布していた。翌朝、亜セレン酸ナトリウムを添加した切身肉にはうじ虫が１つもなく、その上にあるハエ卵も萎びていたが、亜セレン酸ナトリウム未添加の切身肉の下にうじ虫の集団が現れた。うじ虫は腐った肉の上でしか成長できなく、亜セレン酸ナトリウムを添加した切身肉は腐敗しにくい、或いは有機排泄物を生成しない好気性の方式でしか細菌によって消費されないため、ハエ卵は孵化して生き残ることができない。この実験は、還元剤が植物性食品や種子の滅菌・防腐保護、食鳥飼育場での病気・感染の予防だけでなく、タンパク質に富む小麦粉製品や肉の防腐・鮮度保持にも使用できることを示す。特に、防腐保護剤として、ホルムアルデヒドの代わりに蟻酸または蟻酸塩を使用すると、ホルムアルデヒドによる毒性の問題を回避できる。
【００７０】
上記の亜セレン酸ナトリウムを二酸化セレン、蟻酸、蟻酸ナトリウム、蟻酸カルシウム、シュウ酸、シュウ酸ナトリウムまたは硫黄含有還元剤に変更して実験をした場合にも、同じ現象が見られた。即ち、上記の切身肉防腐の実験手順に従って、二酸化セレン粉末0.01g、蟻酸1ml、蟻酸ナトリウム粉末0.1g、蟻酸カルシウム粉末0.1g、シュウ酸粉末0.1g、シュウ酸ナトリウム粉末0.1g、または飽和硫化ナトリウム溶液1mlをそれぞれ1枚の切身肉の表面に載せた(載せてから少量の水を噴霧した)、または塗り付けたところ、類似している結果を得られた。即ち、還元剤を浸透させた切身肉にハエ卵は非常に少ない（約5個）うえに、これらのハエ卵にはへうじ虫へ孵化されていたものもない。これによって、菌の抑制は、物質自体の異なる要素によるのではなく、これらの薬剤の還元効果によるものであり、異なる物質は還元効果の担体にすぎないことが検証され、実証される。蟻酸、シュウ酸、蟻酸塩、およびシュウ酸塩は毒性が低いため、例えば保存期間などの必要に応じて、用量を増やすことができる。それらは、様々な食品素材または加工食品に0.01%〜5%で添加されてもよい。
【００７１】
コストを考慮すると、同様に亜硝酸アンモニウムの生成を回避する効果を達成するために、ビタミンCやビタミンEなどの酸化防止剤の代わりに、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩などの還元剤（酸化防止剤）を添加することがより好ましい。亜硝酸ナトリウム、チオシアン酸塩、亜硫酸塩の代わりに、肉製品の保存料として用いると、毒性の問題も解決する。
【００７２】
以上を纏め、細菌などの微生物による腐敗を防止する分野、即ち、食品や化粧品の防腐・鮮度保持を含む鮮度保持分野では、対応する製品形態には、各種の食品鮮度保持剤、生鮮・加工食品の加工プロセスに使われる鮮度保持剤、天然由来香料および化粧品の鮮度保持剤などがある。
【００７３】
実施例3
病原菌によって引き起こされる皮膚疾患などに対する亜セレン酸ナトリウムなどの還元剤の治療効果を検証するために、亜セレン酸ナトリウムを75%の医療用アルコールに添加して、セレニウムとして20ppmを含む亜セレン酸ナトリウムのアルコール溶液を調製した。この溶液を3年間にわたって爪白癬に罹患している患者に1日1回、塗り付けた。 3日目に、足の爪は灰黄色から比較的正常な色に変わった。そして、この溶液を爪白癬に罹患している約60人に適用した。そのうちの1人は、最長36年間爪白癬を患っていた。結果として、すべての患者は、感染した爪が1週間から6ヶ月までの間で剥離して（塗り付け頻度の違い、や一部の患者は不快な感じがしない限り溶液を塗り付けるのを忘れたことによって、治癒効果に差が出た。）、新しい健康的な爪が伸びてきた。また、この溶液は、6年間続いた乾癬のためかゆみのある皮膚に1日1回、塗り付けられ、2週間後に、皮膚のかゆみ及び皮癬の症状はほぼなくなった。約半年間、足白癬または足の小水疱、顔のにきび、機械的切り傷後のかゆみ、または原因不明の皮膚のかゆみに苦しんでいる約100人の患者に投与したところ、すべての患者は皮膚の外観の健康状態への改善、及びかゆみの軽減を示した。
【００７４】
分析的に純粋な5%酢酸溶液に変更して、セレニウムとして100ppmを含む亜セレン酸ナトリウムの酢酸溶液を調製した。この溶液を体臭の病歴を有する患者に塗り付けたところ、当日、体臭は実質的になくなった。次に、この溶液を体臭に苦しんでいる16人に投与した。例外なくまったく同じ効果が得られた。胃鏡で確認された胃潰瘍の患者に対しても試験が実施された。セレニウムとして91.3μgを含む亜セレン酸ナトリウムを、他の薬剤なしで2日ごとにこれらの患者に補充させた。2週間後、胃の不快感はほぼなくなって、胃潰瘍の症状が改善されたことが示された。これは亜セレン酸ナトリウムによって有害な細菌を抑制したためかと考えられた。特に、蟻酸ナトリウムなどの還元剤を服用した腫瘍の患者は、約80人のうち、約30人が胃腸の炎症を有しているが、全員が胃腸の不快感の軽減を報告した。
【００７５】
本発明で発見され、検証された還元剤の滅菌メカニズムに基づいて、セレン含有還元剤は、他の細菌性鼻炎、カビ性鼻炎、真菌性鼻炎、口腔炎症、咽頭炎、気道炎症、肺部微生物感染、食道感染症、胃腸感染症、尿路感染症、血液感染症、皮膚疾患などの治療にも有効または補助的に有効であり、特に、抗生物質耐性の嫌気性または通性嫌気性細菌若しくは好気性超細菌によって引き起こされる感染症の治療に効果的である（還元剤による解糖代謝反応への制御は、遺伝子に制御される突然変異と関しないためである）。同様に、還元剤は台所やお手洗いの滅菌剤としても有効である。
【００７６】
二酸化セレン、蟻酸、蟻酸ナトリウム、シュウ酸、またはシュウ酸ナトリウムなどの還元剤に変更して、上記の皮膚腫瘍を含む皮膚疾患の治療および予防のための実験を行ったところ、同じ治療効果を示した。上記の爪白癬の約60人の患者のうち、上記のように3か月治療した後に治癒しなかった、または完全に改善しなかった約35人の患者は、0.01%二酸化セレン、1%蟻酸、5%蟻酸ナトリウム、3%シュウ酸、または1%シュウ酸ナトリウムを含む5%酢酸溶液を無作為にもらって、自身の判断で毎日または数日ごとに１回150ml噴霧した。その結果、治療効果は毎日徐々に増加しており、3〜6ヶ月の連続治療後に見える爪白癬がすべてなくなったことが示された。
【００７７】
ただし、体臭のような皮膚に寄生する細菌や微生物による疾患を治療するために、蟻酸または蟻酸ナトリウムの濃度を3重量%に増やすことが、大きな治療効果が得られるため、より好ましい。明らかに、還元剤の濃度が高いほど滅菌効果が優れるが、濃度が高すぎると肌に不快な塩気が生じる。
【００７８】
使用の便宜に、セレン含有還元剤、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、または硫黄含有還元剤などの滅菌剤は、うがい薬、アルコール剤、酢酸剤、各種のクリーム剤、塩浴剤または注射剤を含むスプレー剤または水溶液剤に製剤化することができる。特定の疾患及び病変部位の特徴に応じて、還元剤の含有量と投与量を変えることができる。例えば、蟻酸または蟻酸塩は飽和溶液として使用してもよい。コストや匂いの快適さを考慮して、エタノールや酢酸などの補助材料の含有量を変えることもできる。具体的には、皮膚疾患の場合、皮膚の表面への噴霧投与は大量に行うことができるが、うがい薬の場合、主に異なる個人の口当たりに基づいて投与する。経口剤または注射の投与量は、患者の健康状態と免疫系の機能に応じて調整する必要がある。患者自身の快適さを考慮して、最初に少量を試し、次に少しずつ用量を増やすことにより、最速の治療効果をもたらす用量と患者の体に耐える用量とのバランスを確立することができる。
【００７９】
さらに、亜セレン酸ナトリウムなどの還元剤を化粧品、スキンケア製品、または塗り付け用の香料に添加すると、その滅菌効果を活用できるだけでなく、酸化防止性を利用してヒトの皮膚を保護することもできる。実際の試験では、濃度5ppmの亜セレン酸ナトリウムの水溶液を顔のしみにスプレーして塗り付けた。2週間後、しみは明らかに薄くなり、2ヵ月後、しみはほぼ消えた。10人以上の患者にこの溶液または3%蟻酸ナトリウム水溶液を無作為に使用したが、全員はしみが薄くなったり消えたりした。
【００８０】
亜セレン酸塩または二酸化セレンと比較して、蟻酸塩およびシュウ酸塩は、セレンによるヒトに対する毒性または潜在的な毒性の問題がないため、最も好ましい選択であり、しかも食品、化粧品またはスキンケア製品に添加されるそれらの量は安全な制限内でできる限り多くしてもよい。たとえば、セレンの毒性量は1日あたり約400mgであるが、蟻酸塩は1〜5g摂取されることが可能であり、分子数に数千または数万倍の差があってもよい。水、エタノール、または酢酸でヘチマ汁、アロエ汁、ヨモギ、バラ、雑草類などの天然スキンケア原料または天然香料を溶解して香り抽出したものに蟻酸塩、シュウ酸塩などの還元剤を加えると、製品の滅菌効果と皮膚保護効果はさらに改善された。
【００８１】
実施例4
進行した悪性舌根腫瘍の患者1名は、リンパ転移と80歳の高齢のため、病院から鎮痛剤のみが提供されていた。この患者には、上記の実施例1の還元剤の組み合わせを周期的に投与した(毎日の投与計画は、朝、正午、夕方にそれぞれ蟻酸ナトリウム1g、シュウ酸ナトリウム0.5gおよびシステイン0.5gを投与し、10日後、朝、正午、夕方にそれぞれ蟻酸カルシウム1.5g、シュウ酸0.5gおよび亜セレン酸ナトリウム400μgを投与するように変更し、さらに10日後、朝、正午、夕方にそれぞれ5%蟻酸15ml、硫化ナトリウム0.1g、亜セレン酸ナトリウム400μgを投与するように変更し、このような周期が繰り返された。)。2ヶ月半後、顔のリンパのしこりは、直径約6cmの大きさから目視で見えなくなるほど縮小し、舌根のしこりも見えなくなった。周期的薬物療法の利点は、腫瘍細胞に薬剤耐性が生じる可能性を事前に低減または回避できることであり、以下も同様である。ただし、投与中の選択の複雑さを軽減するために、上記の還元剤の1つまたはいくつかを服用することができる。その場合、蟻酸ナトリウムまたは蟻酸カルシウムが好ましく、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸または蟻酸が2番目の選択肢である。
45歳の患者1名は、原発部位の肺からの転移により、約8cmの腋窩下リンパ塊と胸の皮膚(3×3cmの領域を覆う)上の赤いブドウの房状のしこりを生じた。この患者は、毎日、周期的に上記組成物を経口投与したうえに、上記還元剤の組み合わせを皮膚に3〜6回直接塗り付けた、または0.5%硫酸第一鉄溶液または0.05%硫化ナトリウム溶液を無作為に噴霧した。上記の還元剤の組み合わせを約2ヶ月間適用した後、腋窩下リンパ塊はほぼ消えて、皮膚の赤い癌腫瘍（瘤状物）は石灰化して白い痂皮がほとんど剥離したが、黒ずみが残っていた。皮膚の白い痂皮は直径約2cmしかなかったが、患者は洗浄中に表面の痂皮を積極的に除去したため、翌日には皮膚のしこりが爆発的に成長、約48時間後に、赤い皮膚しこりは約20×20cmの面積まで増加し、右胸全体をほぼ覆っていた。この現象は、機械的刺激を受けた後に癌腫瘍に爆発的な成長が起こることを直接に示す。その後、上記の還元剤を1時間ごと（夜間を除く）に周期的に塗り付け、翌日には皮膚のしこりの増加が抑制され、しこりの赤い色が消えて暗くなり、癌腫瘍が効果的に制御されたことを示す。約1ヶ月連続して塗り付けた後、ほとんどの皮膚のしこりは完全に石灰化して痂皮を形成した。このことから、患者が穿刺や切片などの侵襲的検査を受けた場合、癌腫瘍組織の拡散と転移を防ぐために、患者に非毒性で無害な還元剤を適用して予防的に治療することができると推測される。これは腫瘍の拡散と転移を避けるのに役立つ。
【００８２】
肺がん由来の骨転移が起こった女性患者1名は、上記の方法に従って2ヶ月間還元剤を服用した後、以前の背中の痛みが消えた。CT検査により、3箇所の骨転移のうち1つのしこりがなくなり、他の2つの病巣もサイズが縮小したことが明らかになった。
【００８３】
肝臓の原発性悪性腫瘍の55歳の患者1名は、上記の周期的な方法で9日間治療された。 CT検査により、しこりが8.7cmから8cm未満に減少したことが明らかになった。
【００８４】
食道の閉塞により約1ヶ月間飲食ができなかった喉頭癌の患者1名に、意識がある間、約1時間おきに口内で数時間保持することにより、上記の組み合わせ薬剤を周期的に投与した。1日後、患者は少量の水を飲むことができた。進行性食道癌で全身性疼痛に苦しんだ他の2人の患者には、上記の還元剤を1日間投与しただけで、翌日には疼痛が緩和され、食欲が大きく増した。小細胞肺癌の頸部転移を発生した患者1名は、首の静脈が腫瘤からの圧迫のためCTで僅かな0.7〜0.8mmの幅が示され、首がひどく腫れ、正常な呼吸が影響された。この患者に上記の還元剤を投与した。翌日、呼吸困難の症状が緩和され、8日後に再びCT検査で静脈の幅が約1.8mmに増加したことが示された。
【００８５】
脳腫瘍の患者は、上記の周期的な方法に従って20日間投与された。核磁気共鳴の検査により、頭蓋内のしこりのサイズが2.8cmから約1cmに減少したことが示され、低分子還元剤が血液脳関門を通過できることが示される。
【００８６】
進行した肺がんの患者1名は、標的薬としてベバシズマブを使用した15ヶ月の期間に最大28のCY211マーカーを示し、後期は約15〜16にとどまり、CTレポートからもしこりの大きさが約1×2cmに維持されたことが示された。患者に上述の周期的な方法に従って63日間本発明の還元剤を投与した後、しこりはブドウの房のような分裂を始め、CY211マーカーも最小値の11に低下した。90日後、CT検査により、しこりの組織構造が連続的に変化し、しこりのハイライト部分が約1×1.5cmまで収縮したことが確認された。患者は、投与中に胸部の圧迫感や咳がほとんどなく、以前よりも体感が良好でした。ほぼ2年間止まった月経は、初めて正常に再び現れた。
【００８７】
比較として、2012年にカラー超音波検査で肝嚢胞と診断され、それ以降治療を受けていなかった患者は、2017年6月から、毎日約200μgの亜セレン酸ナトリウムが投与された。患者の年次健康診断レポートから得られた肝嚢胞の最大断面積を経時的にプロットして分析した。この期間には、肝嚢胞のサイズが上向き放物線のように毎年増加した。しかし、2018年3月の健康診断レポートには、肝嚢胞の増大が放物線状の急速な成長パターンから逸脱し、低速の成長パターンに変更し、つまり著しく減速した。このことより、亜セレン酸ナトリウムがしこりの成長を抑制する効果があることが分かったが、安全な投与量の制限により腫瘍を退縮させて排除する目的を実現することはできない。
【００８８】
さらに、脳腫瘍、喉頭がん、食道がん、肺がん、甲状腺がん、骨がん、肝臓がん、メラノーマ、乳がん、子宮がん、リンパ腫、または皮膚がんなどに罹患している合計80人近くの患者が治療後に改善したことが報告されている。ここで、治療過程の記載は省略される。治療過程において、進行がんの患者ががんの進行症状（過程痛みの増強など）を感じたとき、腫瘍の成長を制御するために用量を増やす必要がある。ただし、患者の体のある部位（例えば、前腕、胸など）には、小さな饅頭のような局所的な腫脹が頻繁に発生した。その場合、還元剤の投与量を減らすと、当日に腫れが軽減するが、還元剤の投与量を増やすと、腫れがまた増大する。したがって、腫瘍や癌をできるだけ早く治癒するために還元剤の量をできるだけ増やす必要があるが、還元剤の最大投与量は、体に局所的な腫れが発生しないことを原則とすべきである。一般に、各還元剤の用量は、高い1日用量を400mg〜5gの範囲に調整できる。その理由としては、還元剤が腫瘍細胞の解糖とグルタミン代謝の化学反応を阻害し、腫瘍細胞の障害とアポトーシスを引き起こす一方で、アポトーシスに陥った腫瘍細胞または細胞破片はヒトのリンパ免疫系によって処理される必要があることから、リンパ系の免疫処理速度の制限により、腫瘍細胞の破片がリンパ節に蓄積し、リンパ管の閉塞を引き起こす。この時、リンパ管の閉塞により、体のいくつかの場所に腫れが起こる。
【００８９】
細胞解糖に関わる化学反応は、細胞内の遺伝子活動にもよらず、細胞の形態（例えば、癌の早・中・末期、再発または転移した癌細胞の有無、細菌感染の段階）や局在（例えば、病巣細胞が体内の異なる部位または臓器にある）にもよらず、不変であるから、そのうちのある化学反応工程を影響、干渉または制御できることが証明され確認されていると、このような細胞代謝プロセスの制御が確定となり、その治療効果は無作為ではなく統計的意味に限られず確定性もある。ただし、腫瘍組織または腫瘍細胞が還元剤の侵入をブロックするメカニズムまたは保護層を形成できるかをさらに確認する必要がある。喉仏に外科的誤操作（膿瘍と誤診されたが実際に転移した腫瘍組織）による切り口で炎症および潰瘍が発生した腫瘍塊を有する患者1名に、上記の周期的方法に従って上記還元剤を投与した。ほぼ4ヶ月を経って、体内で転移したまたは肺に再発したしこりは検出されていないが、損傷したしこり組織はゆっくりと増加するように見える。腫瘍組織は創傷内の細菌の分泌物によって保護されているため、還元剤の腫瘍組織細胞への送達が妨げられたようである（感染した細菌はバンコマイシン以外の薬剤に対する耐性を発現した）。したがって、腫瘍細胞の内部に還元剤を効率的に送達する方法をさらに研究することは有意義な方向である。
【００９０】
皮膚癌の場合、上記の還元剤を直接塗り付けた方がより効果的である。特に、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、チオ硫酸ナトリウム、チオシアン酸塩、硫化水素、硫化ナトリウム、硫化物、硫黄粉末、ナノ硫黄粉末、硫黄微粉のクリーム剤、低毒の金属ナノ粒子、例えば、ナノサイズの銀、鉄、クロム、モリブデン、マンガン、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物などは、低濃度（0.1%〜0.5%）で周期的に使用できる。
【００９１】
様々な腫瘍疾患、特に消化管の炎症または腫瘍を防ぐために、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩などの非毒性で無害または低毒性の還元剤は、日常の飲料、ミネラルウォーター、ボトルウォーター、または飲用水における微量乃至好適量（例えば0.01%〜5%で、公開商品の場合、添加する還元剤の特定の種類と含有量は、国家食品安全法の規定に準拠する必要がある。）の成分の1つとして、飲料として、または漬物、醤油漬物、果物や野菜、乾物、米粉、米粉製品、小麦粉、小麦粉製品（ビスケット、スナックなどを含む）における微量乃至適量の成分の1つとして、食品またはうがい薬として、胃疾患、胃炎、消化管炎症、口腔炎症及び腫瘍発生を広く抑制する。本発明において、従来の蟻酸が口当たりの酸性化剤として使用することと異なり、蟻酸または蟻酸塩は、炎症および細胞病変を防止するために使われる。
【００９２】
さらに、幹細胞も主に解糖によってエネルギーを獲得する。還元剤は細胞の解糖に固有の酸化還元反応サイクルに直接関与し、細胞内の遺伝子活動または細胞内タンパク質および酵素に関連する化学的または生化学的反応によって制御されるわけではないため、十分な還元性を備えたすべての還元剤は、細胞内の酸化還元反応の進行に同じ影響を及ぼす。つまり、物質間の固有的化学反応は、時間と場所に依存せず、化学反応方程式の化学駆動エネルギーによってのみ制御される。したがって、同様に、還元剤は幹細胞の成長を抑制し、そのアポトーシスを促進することもできる。放射線療法、化学療法、標的療法などの従来の腫瘍治療法では、腫瘍細胞を幹細胞化に導く可能性があり、これらの幹細胞化された腫瘍細胞は癌の再発および転移の重要なメカニズムまたは重要なメカニズムの1つであることが知られている。このため、還元剤を放射線治療、化学療法、標的療法などの従来の治療法と組み合わせることは、腫瘍の転移と再発の回避に役立つ。還元剤が投与されている、様々な腫瘍を持つ80人近くの患者は、全員にはしこりの退縮または数の減少が報告され、新しい転移したしこりは1例も報告されていない。さらに、肺癌の患者3人、胃癌の患者2人、および乳癌の患者1人では、化学療法後の副作用は、還元剤が投与されなかった場合と比較して、化学療法の過程で本発明の還元剤を別々に服用した場合に有意に弱まったことが報告される。
【００９３】
実施例5
蟻酸ナトリウムやシュウ酸ナトリウムが細胞または腸管内の微生物における解糖代謝、またはラジカル酸化反応によりアルカリ性炭酸ナトリウムを生成することを考慮すると、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、蟻酸カリウムまたはシュウ酸カリウムを投与することにより、間接的にアルカリ性を高め、尿酸、グルタミン酸、胃酸などの生体内の酸性物質を中和し、尿のアルカリ性を高め、尿酸を水溶性尿酸ナトリウムとして体外へ排泄することを促進し、痛風の治療または軽減の効果を実現することができる。痛風の問題を軽減または解決するために重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを投与する既存の従来法と比較して、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウムおよび対応するカリウム塩は、重炭酸ナトリウムのように胃酸によって容易に中和され、アルカリ性を失うため、血液を含む体液のアルカリ性を効果的に増加させることが困難であるという問題がない。
【００９４】
2人の痛風患者は、痛風の発症中に、朝に試験紙で検査された尿がpH 5.5〜6を示したのに対し、蟻酸ナトリウムを1回1g 、1日3回(飲みやすくように、水1杯を添加したが、水の添加量は治療効果とは関係ない)、3日間連続して投与した後、痛風の痛みが軽減され、最終に消えた。この時点で、朝に試験紙で検査された尿はpH6〜6.5に上昇した。そのうちの1人の患者は、野生野菜を食べた後に痛風の再発を経験した。代わりにシュウ酸ナトリウムを1日1g投与し、3日後に痛風の痛みが消え、試験紙で検査した尿のpHは7であった。ある別の腫瘍患者には蟻酸ナトリウムを1日1 g、2週間投与した。その後、病院での尿検査で尿のpHが8に達したことが示された。これは、蟻酸ナトリウムが予想の通りに有効であり、尿中の尿酸ナトリウムが尿のアルカリ性を増加させることを示した。したがって、蟻酸ナトリウムの投与は、血液を含む体液のアルカリ性を効果的に高め、体内尿酸の排泄を改善し、高尿酸および酸性体液に関連する疾患を予防および治療ことができる。
【００９５】
現在、痛風が頻発する6人の患者に対する試験が終了した。そのうち、3人の患者にシュウ酸ナトリウムを1日1 g投与した。全員は、朝に初めて検査された尿のpHの上昇を示し、痛風の症状は通常2〜5日以内に消失した。
【００９６】
実施例6
解糖に加えて、腫瘍細胞はグルタミンのα-ケトグルタル酸への変換とそれに続くトリカルボン酸回路によってエネルギーと栄養素を生成する、また主にエネルギーではなく栄養素を生成するペントースリン酸経路を介して代謝を行うことができる。したがって、解糖とグルタミンのトリカルボン酸回路の両方が遮断されることができなければ、腫瘍細胞でのエネルギー獲得を完全に遮断できない。細胞からエネルギーを奪うと、ペントースリン酸経路は当然に無意義となる。
【００９７】
グルタミン代謝に関する化学反応は次のとおりである。
1.グルタミンは、グルタミナーゼによる触媒作用で加水分解されてアルカリ性アンモニアを放出し、L-グルタミン酸に変換され、アンモニアが肝臓で尿素に合成される。
2. L-グルタミン酸は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼと補酵素NADP+によって酸化脱水素されて、グルタミン酸脱水素中間体を形成するが、NADP+はNADPHに還元される。この工程は酸化還元反応である。
3.グルタミン酸脱水素中間体は水と反応してアンモニアを再び放出し、α-ケトグルタル酸を形成する。
4.α-ケトグルタル酸はトリカルボン酸回路に入る。
【００９８】
上記の工程2および3は可逆反応であり、一般にグルタミン酸の合成に寄っている。これは、グルタミン酸から脱水素中間体およびα-ケトグルタル酸への化学的駆動力が強くなく、外部の競合因子の影響を受けやすいことを示している。
【００９９】
上記の推測を証明するために、20gの小麦粉ペースト(水分含有量：約60%)を15gのグルタミンと十分に混合し、二等分にしてから、それぞれを50mlビーカーに入れた。そのうちの一方に還元剤の亜セレン酸ナトリウム0.1mgを添加し、均一になるまでよく攪拌した。約25°Cの室温で、1時間自然発酵させた後、ビーカー内のガスのpH値を湿ったpH紙で測定した。亜セレン酸ナトリウムを添加したビーカーでのpH値は約7.5であったが、亜セレン酸ナトリウム未添加のビーカーでのpH値は8〜9であったことが目視で確認された。両者のアルカリ度が明らかに違ったことは、亜セレン酸ナトリウムが有効であることを示す。つまり、還元剤は、上記の工程2の酸化還元反応を抑制したため、工程3の反応の進行ができなくなり、工程3でのアンモニアの生成を減らした。さらに、発酵の経時により、亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉ペーストから嫌気性発酵によって生成された臭気有機物による臭気を放出したが、亜セレン酸ナトリウムを添加した小麦粉ペーストから好気性発酵によって形成された大量の二酸化炭素の泡しか生成していなかった。
【０１００】
上記の推測を確認するために、上記のグルタミンをL-グルタミン酸に置き換え、1時間の自然発酵後、同様にビーカー内のガスのpH値を湿ったpH紙で測定した。亜セレン酸ナトリウムを添加したビーカーでのpH値は約7.5であったが、亜セレン酸ナトリウム未添加のビーカーでのpH値は8であったことが目視で確認された。両者のアルカリ度がまた明らかに違ったことは、グルタミンの加水分解でアンモニアを放出しただけでなく、L-グルタミン酸の脱水素後の加水分解でもアンモニアを放出したことを示す。アルカリ度が異なることにより、L-グルタミン酸が還元剤の存在下で効果的に脱水素化できなかっため、水を加えしても、アンモニアを放出する後続の反応が進めなかったことを示す。さらに、乾燥試験紙を小麦粉ペーストに30分間垂直に挿入した。亜セレン酸ナトリウムを添加した小麦粉ペーストは、試験紙に吸収された水が亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉ペーストよりも明らかに高いレベルに達し、それぞれ9mmと5mmのレベルであった。亜セレン酸ナトリウムを添加した小麦粉ペーストは含水量が高く、亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉ペーストは、L-グルタミン酸が還元剤の非存在下で脱水素し、その脱水素生成物が吸水によりα-ケトグルタル酸に変換された（工程3）ため、小麦粉ペーストの含水量が少なった。
【０１０１】
上記と同様の実験手順に従って、亜セレン酸ナトリウムを、それぞれ二酸化セレン粉末1mg、蟻酸ナトリウム粉末0.1g、蟻酸カルシウム粉末0.1g、シュウ酸粉末0.1gまたはシュウ酸ナトリウム粉末0.1gで置き換えた。小麦粉ペーストにグルタミンを含む場合、還元剤を添加したビーカーでのpHは約7.5で、還元剤未添加のビーカーのpHは8〜9で、代わりに小麦粉ペーストにL-グルタミン酸を含む場合、還元剤を添加した小麦粉ペーストは、試験紙に吸収された水が還元剤未添加の小麦粉ペーストよりも高いレベルに達し、それぞれ約9mmおよび約5mmのレベルでしたという同様な結果が得られた。
【０１０２】
上記還元剤によってグルタミン代謝が阻害される原理は、還元剤が水と反応して遊離傾向がある水素プロトンを生成し、それが補酵素NADP+と優先的に反応して補酵素NADPHを形成することにより、上記工程2のL-グルタミン酸の脱水素反応を遮断することである。本実施例は、還元剤がグルタミン代謝を阻害する薬剤としても作用できることを示す。薬剤は、スプレー剤、丸剤、輸液用注射剤または介入の形で、腫瘍の予防または直接的治療（グルタミン代謝は、グルコース解糖以外の腫瘍細胞の代謝経路の1つであるため）、或いは微生物による感染症を含む異常なグルタミン代謝に関連する疾患に適用される。還元剤が解糖系を阻害する（本発明の実施例1〜3で直接的または間接的に実証されている）とともに、グルタミン代謝を阻害することも実証されている。
【０１０３】
上記の還元剤によるグルタミン代謝に対する阻害は、細胞内の遺伝子活動または細胞内タンパク質、酵素などに関連する化学的または生化学的反応ではなく、細胞内の純粋な化学反応の性質であり、特に細胞内の固有の酸化還元反応との直接関連である。したがって、十分な還元性を備えたすべての還元剤は、グルタミン代謝に対して同じ阻害効果がある。つまり、物質に固有の化学反応は、時間と場所によって変化しない。同様に、上記の各実施例の結果からわかるように、二酸化セレン、亜セレン酸ナトリウム、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、硫化物、亜硫酸、亜硫酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、還元性アミノ酸、ナノセレン、ナノ金属粒子、低毒の金属ナノ粒子、例えば、ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物なども、還元剤として使用することができる。
【０１０４】
細胞内のグルタミン代謝に関わる化学反応も、細胞内の遺伝子活動にもよらず、細胞の形態（例えば、癌の早・中・末期、再発または転移した癌細胞の有無）や局在（例えば、病巣細胞が体内の異なる部位または臓器にある）にもよらず、不変であるから、そのうちのある化学反応工程を影響、干渉または制御できることが確認されていると、このような細胞代謝プロセスの制御が確定となり、その治療効果は無作為ではなく、統計的意味に限られず、確定性もある。
【０１０５】
解糖系、実施例1および本実施例に基づいて、補酵素NAD+およびNADP+が腫瘍の治療に最適な2つの標的であると結論付けることができる。還元剤はこれら2つの標的に作用して、細胞内解糖とグルタミン代謝の持続的な反応を阻害する。
実施例7
【０１０６】
食品業界では、加工対象を事前に水に浸漬したり、水で洗浄することが多い。浸漬または洗浄の過程で、微生物の発酵により食品と水が酸性になり、加工食品の品質と味に影響を与える。本実施例では、嫌気性菌または通性嫌気性菌の代謝を阻害するために、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸またはシュウ酸塩などを食品加工、特にもち米粉の加工におけるもち米の浸漬工程で使用し、発酵による水の酸性化を回避または遅延させる。
【０１０７】
比較実験として、2つの試料としてもち米各50gを取り、それぞれに水道水100mlを加え、そのうちの1つの試料に15mg/Lの蟻酸ナトリウムを含有した。室温約25°Cで4時間を経った後、蟻酸ナトリウム未添加のもち米では、水のpH値は約6から約3に低下したが、蟻酸ナトリウムを添加したもち米では、水のpH値は約7からわずかに約6に低下した。蟻酸ナトリウムの濃度が0.1g/Lである場合、5.5時間後、蟻酸ナトリウム未添加のもち米では、水のpHは約6から約3に低下したが、蟻酸ナトリウムを添加したもち米では、水のpHは、約7からわずかに低下した。蟻酸ナトリウムを蟻酸カルシウムに置き換えても、同じ効果が得られた。
【０１０８】
上記の各実施例で説明したように、微生物の嫌気性解糖と腫瘍の好気性解糖がまったく同じ化学反応プロセスであることを利用し、微生物感染の実施例と腫瘍疾患の治療の実施例で還元剤による解糖プロセスに対する阻害効果が同一であることを検証した。
【０１０９】
上記の説明は、本発明のいくつかの好ましい実施形態に過ぎず、当業者は、本発明の技術的範囲から逸脱することなく、本発明に開示された技術内容に基づき、部分的な変更または修正を有する同等の実施形態が、本発明の技術的構成の範囲内にあることが自明である。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月22日(2019.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法及びその使用に関し、腫瘍、微生物細菌感染の予防と治療、細菌微生物による腐敗の防止の分野に関し、飲料、食品、天然由来化粧品、天然香料の防腐・鮮度保持、洗濯用品、スキンケア製品、清潔衛生、ヘルスケア、体のレドックスバランス、及び酸塩基バランスなどの分野への使用を含む。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍細胞または嫌気性菌若しくは通性嫌気性菌の細胞は、好気的または嫌気的解糖によってエネルギーを得るが、正常細胞は好気的酸化によってエネルギーを得ることがよく知られている。解糖とは、グルコースまたはグリコーゲンから、ピルビン酸、ATP及びNADH+H+に分解することをいう。ATPとNADHの生成により、基質であるNAD+とADPが必然に減少して行く。この二種類の基質の減少によって、解糖の更なる進行が著しく阻害される。ATPは、体内ですぐに消費されてADP及びリン酸となるため、ATPによる阻害作用は基本的に無視できる。NADHは酸素存在下でミトコンドリアにおいて酸化により水を生成するとともに再びNAD+となるが、酸素なしまたはミトコンドリアなしの細胞ではこのような過程が行われることができない。このため、酸素なしまたはミトコンドリアなしの細胞では、NAD+の減少やNADHの増加による解糖への阻害は極めて著明となる。
【０００３】
糖の好気性酸化と解糖とでは、最初の段階で一緒であるが、ピルビン酸に分解してから、酸素供給条件または酸素利用方式によって異なるようになる。
【０００４】
解糖反応における各々の工程は、それぞれ対応する酵素により触媒される。総括反応は、以下の通りである。
グルコース+2ATP+2ADP+2Pi+2NAD+ --->2ピルビン酸+4ATP+2NADH+2H+
ピルビン酸（CH3COCOOH）+NADH+H+ -可逆的-->乳酸(CH3CHOHCOOH)+NAD+
【０００５】
具体的には、腫瘍細胞または嫌気性菌細胞における糖質から乳酸に代謝する過程では、重要な二つの酸化還元反応は、以下の通りである。
（1）グリセルアルデヒド-3-リン酸+リン酸+NAD+→ 1,3-ビスホスホグリセリン酸+ NADH+ H+
及び
（2）ピルビン酸+NADH+H+→乳酸+NAD+
【０００６】
その中では、NAD+とNADHは、触媒としてリサイクル、再生されることが可能で、NAD+の減少及びNADHの増加による解糖の阻害作用を解消するものである。つまり、NAD+により細胞に必要な水素転移プロセスを維持することで、解糖系の持続可能性を確保する。本発明にいう解糖系とは、解糖生成物のピルビン酸を還元して乳酸を生成すること、または微生物における脱炭酸反応によりピルビン酸をアセトアルデヒドに生成し、さらにNADHによりエタノールに還元することを含む。
【０００７】
腫瘍細胞及び嫌気性菌細胞における代謝化学反応の過程は、従来から知られているが、当業者に注目されなく、成功に使用することに至らない。腫瘍の予防と治療という全人類にとって緊急な解決が迫られる重大な課題において、従来の技術と思想方式に限られてきて、腫瘍・癌に対する治療は常に手術、放射線療法、化学療法、ターゲティング薬剤、免疫療法を主な手段とし、本発明のように解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する新規の治療法に躍進することができない。漢方薬またはその他の薬品により腫瘍・癌を予防または治療する治療法が報告されているが、関与物質が腫瘍細胞の代謝における化学反応過程への影響により作用と効果を奏することについて認識も考慮もされていない。 
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
還元性セレン、セレン化合物は腫瘍に予防作用があることがよく知られているが、そのメカニズムについて明確に分析、検証されていない。一般的には、セレン含有物質は酸化防止性によって細胞中のラジカルを中和したり、毒性重金属イオンとの錯形成によって病原因子の除去作用を奏すること、またはアミノ酸と共有結合し、セレノシステインやセレノメチオニンを形成し、特定の物質として生体に存在して作用を発揮することと考えられる。しかし、このような作用は、細胞内の特定の化学反応に作用するものではなく、特定物質の特定の作用だけであると考えられる。このため、セレン含有アミノ酸または蛋白質も含めて、腫瘍への予防作用について解釈しかできず、具体的な病変に対する治療方針を与えることができない。従来技術では、化学還元性は、直接または間接に細胞エネルギー代謝過程における化学反応（ラジカルなどの活性物質への酸化防止性に基づく中和効果とは実質的に異なる）に関与して影響を与えることにより、腫瘍と炎症に対して予防及び直接的治療作用を発揮することを想到できない。
【０００９】
研究文献において、ある物質の特性のまとめに、腫瘍（血液中の変異細胞を含む）の予防または治療や菌抑菌効果は、記載されることが多いが、元素を元素周期表に従って配列してからこそ元素の共通特性を示すように、物質の還元性が細胞エネルギー代謝反応に関与したり、影響することという因子に起因することが明示されておらず、これらの物質をすべて網羅して創造的帰納分析を行なうこともされない。そうして、当業者にとって、例えば、窒素酸化物において、典型的還元性一酸化窒素だけは腫瘍治療効果を持ち、還元性ヒ素はあるタイプの白血病を治療でき、還元性亜セレン酸ナトリウムは腫瘍阻害効果を持ち、還元性3価のクロムは腫瘍を治療できる一方、酸化性6価のクロムは強い発癌物であるように、共通特性ではなく、各々の単一物質のある特定の形態に特有する偶然的特性のみであると考えられる。本発明は、これらの注意もされなく、網羅的に対比帰納分析もされない事実を網羅的に対比帰納分析することにより、理論上の結論を得て、さらに、従来技術では従来からの技術偏見のせいで注意されない技術方向及び研究すべき現象を実験的に検証した。即ち、ある単純な化合物は腫瘍を治療できる否かまたは滅菌抑菌できるか否かが、その還元性に決め、具体的には、その還元性が細胞内の代謝化学反応を直接に関与や影響し、腫瘍生細胞内または嫌気性菌生細胞内に独有のNAD+とNADHとの間のサイクル（腫瘍細胞内のグルタミンのNADP+とNADPHとの間のサイクルも含む）を破壊することに決める。このような腫瘍への直接的治療作用について、物質の還元性の視点から考慮して纏めたことがなく、還元性による腫瘍への直接的治療効果を明らかにすることもない。反対に、物質の還元性は、単に酸化防止性の発想と概念として体内のラジカル破壊性作用を解消する場合に考慮され、重視され、そして腫瘍の予防の面で重視される。しかし、一般的な常識としては、還元剤は必ず還元性を持ち、且つ酸化剤により酸化されるものであるが、酸化防止剤は一般的に還元性を有さず、性質が極めて安定であるから、酸化剤に酸化されにくいだけである。酸化防止剤は、酸素による悪影響を阻害する物質である。食物における酸化防止剤は、食物を酸化損傷から保護して変質させないようにすることができる。人の消化管では酸化防止作用を発揮し、消化管に酸化損傷を発生することを防止できるが、必ずしもヒトの細胞内には還元性化学作用を発現することではない。
【００１０】
要するに、物質の特定形態がヒトの健康の面において機能するメカニズムへの認識(例えば、生体内の過剰のラジカル及び有害物質への中和作用を有するため、VC、VE、亜セレン酸ナトリウムも還元性物質であると考えられること、例えば、セレンがヒトの免疫を改善し、リンパ球の増殖及び抗体と免疫グロブリンの合成を促進し、酸化防止と相乗する効果を有し、酸化防止活性を増加すると考えられること、などの特定の物質形態によって有益な作用を発揮するという観点)によって、当業者は、従来からの技術偏見を克服しにくい。当業者の思想は、このような治療効果を特定物質形態及び組成と関連する技術偏見によって制限され、腫瘍治療及び嫌気性菌滅菌の重要な分野で期待される躍進を遂げることができない。
【００１１】
亜セレン酸ナトリウムを例とすると、伝統的には、セレンがなぜ生体に必須な元素と呼ばれるかというと、アミノ酸と共有結合し、セレノシステインやセレノメチオニンを形成して生体に存在し、前者は蛋白質の合成に特異的に関与し、後者は非特異的にメチオニンの代わりに蛋白質の合成に関与し、生命活動の様々な合成及び代謝において極めて重要な役割を負うためであると考えられてきた。これに対し、本発明は、亜セレンの還元性を考慮した上、酸化還元反応が細胞の解糖及びグルタミン代謝反応に関与するという観点から分析すると、細胞の解糖系及びグルタミン代謝を阻害する方法が見出され、対応する広く適用される目的と効果が得られた。亜セレン酸ナトリウム（または他の還元剤）が存在する場合、本発明は、亜セレン酸ナトリウムの還元性反応を下記の化学式で示すことを初めて提出し、これにより異なる還元剤が細胞中の水を利用してフリー水素原子を提供することを把握した。この意味は、「セレン」または他の物質のような単一の特定物質自身の化学特性、或いは関与する特定の腫瘍細胞内での蛋白質、酵素などの大分子に関わる生化学反応により腫瘍への予防効果をもたらすという当業者の固有認識を崩すことにあり、それ故に、薬剤として還元剤に徹底的に方向性的指導とガイドを提供することとなる。この化学式の突き止めによりこそ、亜セレン酸ナトリウムを酸化防止剤として腫瘍の予防分野、または体に必須な微量元素の補充分野だけに適用しなく、嫌気性菌に有効な阻害剤として亜セレン酸ナトリウムを選定することも可能となる。
【００１２】
本発明における還元剤効果は、水素を含まない外来性還元剤（NADHとNADPHは、内在性還元剤に属する。）はいかに解糖及びグルタミン代謝の化学反応における水素サイクルに関与するかという問題を解決するために、還元剤（還元電位を含む）が直接細胞内の代謝化学反応に関与しなく、間接に、水の存在により、まず水と反応して水素原子を放出または予め放出する。、このような還元剤によって余分に生成された水素原子により、細胞内の還元状態の水素原子の濃度バランスを崩し、水素キャリアによる水素の運搬と転移のサイクルを破壊する。
【００１３】
Na2SeO3（還元性が強い）+ H2O --->Na2SeO4（安定な化合物）+ 2H（原子状水素）
（他の還元剤も類似する水素供給反応を行なう。）
【００１４】
また、以下のことを推測する。
上記の反応（1）について、亜セレン酸ナトリウムは還元剤として、同じく還元剤である基質のグリセルアルデヒド-3-リン酸と競争して、それぞれ以下の酸化還元反応を行なう可能性がある。
（a）  亜セレン酸ナトリウム+H2O+NAD+→NADH+H+ +セレン酸ナトリウム
（b）  グリセルアルデヒド-3-リン酸+リン酸+NAD+→ 1,3-ビスホスホグリセリン酸+ NADH+ H+
【００１５】
化学反応における自由エネルギーの変化から、反応（b）において、アルデヒドから酸までの反応の駆動エネルギーが反応（a）よりも大きいと判定されるため、反応（1）の場合、亜セレン酸ナトリウムの存在による影響が小さく、亜セレン酸ナトリウムの正常細胞代謝に対する干渉を回避または減少することができる。或いは、もう一つの可能性として、亜セレン酸ナトリウムは還元剤として、同じく還元剤である基質のグリセルアルデヒド-3-リン酸と競争するが、酵素により触媒される特異的反応において、還元剤の亜セレン酸ナトリウムは反応に関与する優位性を持たない。
【００１６】
上記の反応（2）について、還元剤である亜セレン酸ナトリウムは、基質であるピルビン酸と競争することではなく、同じく還元剤であるNADH補酵素と直接に競争する。ピルビン酸は亜セレン酸ナトリウムと水との還元反応から提供される水素を受けると、NADHはNAD+に変換することができなくなる。或いは、ピルビン酸はNADHからの水素を受けてNADHをNAD+に変換することができるが、NAD+は直ちに亜セレン酸ナトリウムと水との還元反応から提供される原子状水素と結合してNADHとなり、即ち、細胞内の生化学反応によって上記の還元剤と水で水素を提供する反応を触媒するため、解糖系において反応（1）に必要なNAD+の獲得不可によって腫瘍細胞または嫌気性呼吸を行なう細菌細胞の糖代謝が失敗になることが予想される。還元剤は、解糖系における酸化還元反応に必要な水素のサイクルプロセスを阻害することにより、腫瘍細胞の成長を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスを促進するという効果を奏するとともに、嫌気性または通性嫌気性菌細胞の成長を阻害し、細菌細胞のアポトーシスを促進するという効果を奏する。細菌などの微生物は、酵素構造によって、ピルビン酸が還元された生成物がそれぞれ異なる。或いは、還元剤の存在下でNADHの濃度がますます上昇し、高くなった還元性によって細胞の酸化還元状態が変化し、腫瘍細胞が正常な代謝をできないことにより死亡する。
【００１７】
還元剤と水との組成物は、正常細胞に影響を及ぼすことがなく、つまり正常細胞に対して毒性副作用がない。これは、正常細胞が酸化的リン酸化の過程において多量にNAD+を生成し、外来の還元剤によってNAD+の一部が消耗されNADHに転換されても、脱水素反応に十分なNAD+を提供することができ、解糖工程の順調な進行を確保できる。これに対し、グルタミンを代謝してエネルギーを産生する過程は、正常細胞におけるエネルギー獲得の主な経路ではないためである。故に、還元剤と水との組成物は、正常細胞のエネルギー獲得代謝プロセスに影響を及ぼしにくく、腫瘍細胞のエネルギー獲得化学反応過程しか干渉・終了できない。
【００１８】
文献（Nature Communications：Transfer hydrogenationcatalysis in cells as a new approach to anticancer drug design, Joan J. Soldevila-Barreda など、Mar. 2015）には、化学療法触媒である有機金属錯体は、水素供与体として、蟻酸塩とともに、NAD+とNADHとの間での比率を変更することにより、癌の治療を実現したことが報告されているが、当該文献には有機金属錯体または蟻酸塩の単独ではこのような触媒効果を示さないと指摘されている。このように、当該文献の報告は本発明と異なり、単独の蟻酸塩で薬剤として腫瘍を治療する効果を有することを間違って否定・排除する。これは、当該文献ではイン・ビトロでNAD+とNADHとの間での接触転換を研究したことから、本発明における人体内の腫瘍細胞生化学反応自身に有する誘導触媒効果がそのうちの有機金属錯体の触媒効果に置き換えられるためであると推測される。同様に、文献（Cancer/Oncology:Stinging nettles:A new approach to cancer, Tim Newman, 11 Jan. 2018）には、有機金属錯体触媒は蟻酸塩との相互作用によって特殊のキラル分子を生成し、腫瘍細胞の成長方式を変化させることにより、腫瘍細胞を消滅させる効果を実現したことが報告されている。しかし、蟻酸塩はやはり直接的腫瘍治療効果ではなく、有機金属錯体触媒の誘導効果だけを発揮するため、同様に蟻酸塩の薬剤として直接に腫瘍を治療する可能性を間違って否定・排除する。これらの文献の研究結果から、当業者は還元剤そのものに有する人体内での直接的治療効果について相変わらず関心を持たず考慮に入れないことをさらに証明する。本発明は、人体内の生細胞での解糖及びグルタミン代謝の化学反応工程を創造的に利用し、還元剤物質を腫瘍と細菌感染疾患の治療に適用する。また、単に公知の腫瘍細胞の解糖化学反応工程と原理に基づくと、当業者であっても、推理によって還元剤または還元性は一つの集団または物質の特性として腫瘍治療、微生物感染との二つの人類にとって重要な分野において治療効果を示すことを導くのが不可能であることも明らかにする。
【００１９】
また、幹細胞も主に解糖方式によってエネルギーを獲得するため、還元剤によっても同様に幹細胞の成長を阻害し、そのアポトーシスを促進することができる。伝統的な放射線療法、化学療法、ターゲティングなどの治療腫瘍方法は、腫瘍細胞の幹細胞化に導くが、幹細胞化された腫瘍細胞は癌の再発と転移の重要なメカニズムまたはメカニズムの一つであることが知られている。このため、本発明の一つの目的は、還元剤と伝統的な放射線療法、化学療法、ターゲティングなどの治療法との併用により、腫瘍の転移と再発を避けるという目的を達成することである。
【００２０】
本発明では、従来の還元性物質の適用効果のメカニズムが確認され、このことも本発明の一つの目的である。これにより、療効の無作為試行及び異なる物質の無作為組み合わせによる効果に基づき処方を見出すことと異なり、それらの適用に明確な根拠を提供し、それらの具体的適用分野及び適用範囲を有効に拡大し、新規薬剤または新規機能を発見でき、従来には薬剤でなかった物質を薬剤に転換するなお、療効の無作為試行及び異なる物質の無作為組み合わせによる効果に基づき処方を見出すことは、還元性物質の適用に何の有効な指導も提供できず、物質還元性の価値の適用と展開に悪影響を及ぼす。
【００２１】
従って、本発明の一つの目的として、物質の化学還元性を利用して、人体内のレドックスバランスを維持すること及び腫瘍細胞の解糖及びグルタミン代謝と微生物の嫌気性呼吸を阻害することという目的を達成し、主に好気性解糖代謝を行なう腫瘍、嫌気性微生物に関する疾患を予防と治療するという効果を奏し、特に、低濃度の還元剤は酸化防止剤として腫瘍疾患の予防薬剤に用いることしかできず、腫瘍疾患の治療薬剤として用いることができないという課題を解決する。高濃度とは、ネルンスト式に準じる化学電位は、解糖代謝プロセスにおける酸化還元反応プロセスに影響を及ぼすほど、相対的に十分に高いことをいう。低濃度は還元剤毒性により決まる。例えば、亜セレン酸ナトリウムの経口投与の場合、ヒトに対する中毒量は400μg/日であると報告されているため、ヒトの血液中の亜セレン酸ナトリウムまたはセレンの含有量が制限される。一方、血中注射の場合、腸管系の中毒効果を避けることを前提として、同じく400μg/日であるが、亜セレン酸ナトリウムの血中濃度を効果的に増加させることができることから、腫瘍細胞内の化学反応への阻害作用を発揮して治療効果を示す。このように、高濃度とは、ヒトの血液中の還元剤の含有量を安全な経口投与量という前提で一般的に経口により還元剤を投与する場合に血液中で達成可能の投与量を超えるような量にすることをいう。
【００２２】
本発明は、還元剤により腫瘍細胞に固有の酸化還元状態を破壊し、解糖及びグルタミン代謝反応に関与する腫瘍と微生物におけるエネルギー代謝反応を遮断することができることを確認した。実用上には、ヒトに対して無毒性または低毒性であること、及び正常細胞の生理的代謝反応への直接な関与・干渉などの副作用を減少または回避することを両立させるように適用する。使用量に関しては、治療目的を達成するため、正常細胞や組織への毒性をできるだけ減少することを前提として、還元剤の用量を増加し、できるだけ高い薬剤濃度、即ちできるだけ多い一回投与量が必要であるが、上限が無毒無害または低毒低害の投与量である。硫黄含有アミノ酸、硫化物（二酸化硫黄、硫化水素、硫化ナトリウム、α-チオプロピオニルグリシン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオ化合物、ジスルフィド化合物などを含むがこれらに限定されない）、チオ硫酸塩、亜硫酸、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、亜硫酸塩のような硫黄含有還元剤を使用する場合、還元性が強いまたは毒性を有するため、経口または注射により微量投与しかできず、或いは経口や体表の微量投与により粘膜表皮を含む表皮、消化管内の腫瘍または嫌気性菌感染の予防と治療に使用することに限られる。
【００２３】
本発明のもう一つの目的は、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウムまたは対応するカリウム塩の代謝後生成物がアルカリ性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであるという特徴を利用することにより、胃酸過多、尿酸過多を含む酸性体液による様々な健康問題を解決することである。
【００２４】
本発明の一つの目的は、還元剤によって腫瘍細胞、細菌細胞の解糖及びグルタミン代謝の機能を阻害することにより、腫瘍や細菌感染の予防と治療分野、細菌微生物による腐敗防止分野において替代抗生物質の代替として対応製品を開発することである。
【００２５】
腫瘍予防分野において、対応する本発明の製品形態は、還元剤を少量含有するボトルウォーター、水道水、飲料、お酒、漬物、醤油漬物、麺食品類、うがい薬、歯磨き剤、各種の口腔洗浄剤、スキンケア製品（皮膚洗浄剤、せっけん、顔用パックなどを含む）、丸剤、スプレー剤、クリーム剤、燻蒸剤、塩浴剤などがある。
【００２６】
腫瘍治療分野において、対応する製品形態は、十分量の還元剤を含有するうがい薬、経口投与用水性剤、経口投与用丸剤、注射剤、クリーム剤、スプレー剤、燻蒸剤、塩浴剤などがある。
【００２７】
細菌感染予防分野において、対応する製品形態は、うがい薬、練り歯磨き、各種の口腔洗浄剤と皮膚洗浄剤、せっけん、塩浴剤、顔用パック、スキンケア製品、飲用水、ボトルウォーターなどがある。
【００２８】
細菌感染治療分野において、対応する製品形態は、十分量の還元剤を含有するうがい薬、経口投与用水性剤、経口投与用丸剤、注射剤、クリーム剤、洗浄剤、スプレー剤、燻蒸剤、塩浴剤などがある。
【００２９】
本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法及びその使用は、既知還元性物質の機能に関する新規知見であり、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩（即ち、セレン含有還元剤）または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、二酸化チオ尿素、還元性アミノ酸（システイン、シスチン、メチオニン、他の硫黄含有アミノ酸及びそれらの還元性誘導物を含むがこれらに限定されない）（即ち、炭素含有還元剤）、チオシアン化物（チオシアン酸塩）、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸（即ち、硫黄含有還元剤）、金属ナノ粒子、ナノセレン粒子により、解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻碍する。前記の亜セレン酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、亜硫酸塩の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。多くの化学療法剤と同じように、ほとんどの還元剤はヒトに対する毒性を有することが明らかであるが、生命を脅かす腫瘍などの疾患に直面した場合、より多くの利益とより少ない有害性を得るよう、使わざるを得ない。もちろん、無毒無害な還元剤を選定することが好ましい。
【００３０】
本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法の使用は、還元性物質を利用する。前記の還元性物質は、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、還元性アミノ酸、金属ナノ粒子（毒性が低い金属ナノ粒子、例えば、ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物など）の単独または組み合わせを含むが、これらに限定されない。うがい薬または経口投与により腫瘍の予防または治療に使用する。最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸を選択して用いる。
【００３１】
本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法の使用は、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、還元性アミノ酸、ナノ金属粒子（毒性が低い金属ナノ粒子、例えば、ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物など）、ナノセレン粒子の単独または組み合わせが、輸液用注射剤、外用クリーム剤、スプレー剤、熏蒸剤、塩浴剤またはうがい薬として腫瘍の予防または治療に使用される。最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸、亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる。
【００３２】
輸液用注射剤の形態は、従来の還元性セレンによる腫瘍への治療効果に影響を及ぼすかとされる、消化管から吸収・転換された還元剤が血液に入ってから低濃度となるという問題（セレンの安全投与量の制限（400μg/日以下）のため奏する機能が限られるという問題（還元剤の経口投与量の制限による問題）を含む）を解決するように、直接に還元剤の高い血中濃度を得る。つまり、セレンの経口形態を補足として腫瘍への治療は、効果が個体によって異なることが報告されている。個体により消化管から吸収・転換されて血液に入った還元性セレンの濃度含有量に差があるためであるかと考えられる。従って、本発明の一つの主目的は、適宜の投与方式を選択して適用することにより、還元剤の毒性の問題を克服し、高濃度の還元剤を腫瘍疾患の治療薬剤として使用し、一般的に腫瘍予防薬剤だけとして使われる還元剤（酸化防止剤だけの効果しか発揮しない）は、腫瘍予防または補助治療のための物質または薬剤だけではなく、腫瘍治療薬剤としても使われることを可能にすることである。無毒無害または低毒の還元剤を直接に高用量で腫瘍と細菌感染の治療薬剤として用いることにより、物質酸化防止性のような予防効果を直接に腫瘍を治療し、細菌を抑制し滅菌するような治療効果に高める。
【００３３】
本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法の使用は、低濃度のスルフィン酸、スルフィン酸塩、チオ硫酸ナトリウム、チオシアン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、硫黄粉末、ナノ硫黄粉末、硫黄微粉のクリーム剤などの硫黄含有還元剤、低毒の金属ナノ粒子（例えば、ナノサイズの銀、鉄、クロム、モリブデン、マンガン、バナジウム）、低原子価の還元性マンガンまたはモリブデン化合物などを使用して、腫瘍、特に皮膚腫瘍の予防と治療に使用される。
【００３４】
本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法の使用は、腫瘍、特に消化管内腫瘍への予防、及び食品の鮮度保持・防腐の目的を達成するためには、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を漬物、醤油漬物、乾物、米粉、米粉製品、小麦粉、小麦粉製品、日常の飲料、ミネラルウォーター、ボトルウォーターまたは飲用水中の微量乃至適量の成分の一つとして（例えば、0.001%-5%の還元剤を含有する）使用する。
【００３５】
本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法は、還元性物質で嫌気性菌や通性嫌気性菌解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害することにより、細菌感染の予防と治療、食品、天然由来化粧品、香料の防腐・鮮度保持、種子および植物の滅菌・保護、食鳥飼育場などの局所環境での病気・感染の予防という効果及び目的を達成する。前記還元性物質は、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、チオシアン酸塩、還元性アミノ酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むが、これらに限定されない。例えば、シュウ酸とシュウ酸塩を配合したり、蟻酸と蟻酸塩を配合したり、蟻酸と蟻酸塩を配合した溶液にさらに酢酸及び/またはエタノールを配合する。最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸、亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる。
【００３６】
限定されないが、嫌気性または通性嫌気性菌による消化管炎症、歯周炎、咽頭炎、口腔炎症、鼻炎、体臭、爪白癬、脚気、皮癬、頭部白癬、カビ性性器感染症、臭汗症などヒトの皮膚疾患、気道、消化管、尿道または肺部微生物感染を含む前記の細菌感染の有効成分又は有効成分の一つとして、最も好ましくは、水、エタノール溶液または酢酸溶液をキャリアとする経口剤、スプレー剤、燻蒸剤、ローション剤またはうがい薬、或いはクリーム剤、塩浴剤として使用される。
本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法の使用は、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩の酸化防止性、及び嫌気性菌代謝への阻害性質を食品(新鮮な農水産物、米粉、小麦粉、魚肉、果物と野菜、天然香料を含むがこれらに限定されない)、化粧品(天然由来の化粧品、洗濯用品、天然由来のスキンケア製品、日常清潔衛生用品を含むがこれらに限定されない)の腐敗・病気予防、鮮度保持、及び酸化防止に使用する。前記の洗濯用品への使用は、水溶液、洗浄剤、せっけん、練り歯磨きまたはうがい薬に、二酸化セレン、亜セレン酸塩、ナノセレン、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩などの前記の還元剤を添加して、体、台所、お手洗いなどの清掃用の環境衛生滅菌剤とする。
【００３７】
本発明のもう一つの目的は、還元剤の酸化防止性を利用して、酸化防止性の保護を提供することである。即ち、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法は、還元性物質で嫌気性菌や通性嫌気性菌の解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害するとともに、酸化防止性を利用して、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩をスキンケア製品の成分または成分の一つとしてヒトの皮膚の抗菌・酸化防止保護に適用する。
【００３８】
本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法の使用は、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩などを食品加工プロセスにおける初期水浸泡または水洗浄プロセスに適用することにより、嫌気性菌または通性嫌気性菌の代謝プロセスを阻害して、発酵による水の酸性化を回避または遅延させる。
【００３９】
また、本発明は、還元剤で細胞の解糖系及びグルタミン代謝を阻害することを含み、前記還元剤は、好ましくは小分子還元剤である細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法を提供する。本発明でいう小分子還元剤は伝統的な小分子薬剤と異なり、後者の場合、主に化学合成薬剤のことをいい、通常分子量1000未満の有機化合物である。これに対し、本発明の小分子還元剤は、超小型または極小型の分子薬剤のみに属する。このため、伝統的な小分子薬剤以上の利点を有し、例えば、小分子薬剤に備えた最も際立った利点として、低価で、且つ製造、搬送、保管及び技術の面での要求が低く、患者への投与が便利(経口投与でよい)で、化学小分子であるから細胞膜を透過することにより細胞内にある標的の発現と機能に影響を及ぼすことができ、使用範囲がより広く、小分子の薬剤が濃度勾配による動力のもとで吸収されることが多いため、大分子薬剤または大分子物質に必須な消化管上皮細胞蛋白質による能動輸送の過程を介せず、吸収経路でのロスが少なく、速効であるだけでなく、ヒトに対する副作用も低い。
【００４０】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、前記還元剤の濃度が高濃度である。
【００４１】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、還元剤で細胞の解糖系及びグルタミン代謝を阻害することにより、腫瘍疾患を治療する。
【００４２】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、還元剤で細胞の解糖系及びグルタミン代謝を阻害することにより、嫌気性菌感染を治療する。
【００４３】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、前記還元剤は、
【００４４】
蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、メチオニン、システイン、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩を含むがこれらに限定されない、炭素数が5以下の有機還元剤、
チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化ナトリウム、硫化水素、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸を含むがこれらに限定されない、原子数が8以下の硫黄含有無機還元剤、
ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物を含むがこれらに限定されない、還元性金属ナノ粒子またはセレンナノ粒子から選ばれる1種または2種以上である。
【００４５】
より具体的には、前記還元剤は、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンから選ばれる1種または2種以上であり、前記亜セレン酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、亜硫酸塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩を含むがこれらに限定されない。
【００４６】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、前記細胞の解糖系及びグルタミン代謝を阻害するとは、解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害することである。
【００４７】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、前記還元剤は、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、還元剤がうがい薬または経口の方式により腫瘍の予防または治療に使用され、最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸及び/またはシュウ酸を選択して用いる。
【００４８】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、前記還元剤は、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンから選ばれる1種または2種以上であり、還元剤が輸液用注射剤、外用クリーム剤、スプレー剤、熏蒸剤、塩浴剤またはうがい薬として腫瘍の予防または治療に使用される。最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸及び/または亜セレン酸ナトリウムを選択して用い、還元剤が輸液用注射剤、外用クリーム剤、スプレー剤、熏蒸剤、塩浴剤またはうがい薬として腫瘍の予防または治療に使用される。最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸及び/または亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる。
【００４９】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、前記還元剤は、低濃度のスルフィン酸、スルフィン酸塩、チオ硫酸塩、チオシアン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、硫黄粉末、ナノ硫黄粉末、硫黄微粉のクリーム剤、低毒の金属ナノ粒子（例えば、ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム）、低原子価の還元性マンガンまたはモリブデン化合物などなどから選ばれる1種または2種以上であり、還元剤が腫瘍、特に皮膚腫瘍の予防と治療に使用される。
【００５０】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法は、腫瘍の転移と再発を回避するために、還元剤を手術、放射線療法、化学療法、及び標的療法などの従来の療法と併用すること、或いは、
【００５１】
腫瘍の転移と拡散を回避するために、還元剤を穿刺や切片などの従来の侵襲的検査法と併用することを含み、最も好ましくは、検査の前に還元剤を投与しておく。
【００５２】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、還元剤で嫌気性菌や通性嫌気性菌解糖系及びグルタミン代謝における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害することにより、細菌感染の予防と治療、食品、天然由来化粧品の防腐・鮮度保持、種子および植物の滅菌・保護、食鳥飼育場での病気・感染の予防などの効果及び目的を達成し、前記還元剤が還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、または蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、最も好ましくは、非毒性または低毒性の蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸、シュウ酸、亜セレン酸ナトリウムを選択して用いる。
【００５３】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、嫌気性または通性嫌気性菌による消化管炎症、歯周炎、咽頭炎、口腔炎症、鼻炎、体臭、爪白癬、脚気、皮癬、頭部白癬、カビ性性器感染症、臭汗症などのヒトの皮膚疾患、気道、消化管、尿道または肺部微生物感染を含むがこれらに限定されない前記細菌感染の有効成分又は有効成分の一つとして、最も好ましくは、前記還元剤が水、エタノール溶液または酢酸溶液をキャリアとする経口剤、スプレー剤、燻蒸剤、ローション剤またはうがい薬、或いはクリーム剤、塩浴剤として使用される。
【００５４】
本発明のある具体的実施形態によれば、本発明の細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法において、還元剤である蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、蟻酸カリウム、シュウ酸カリウムを利用して、細胞または腸管内微生物での解糖代謝またはラジカル酸化反応により、アルカリ性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを生成物として生じて、例えば、尿酸、グルタミン酸、胃酸のような体内酸性物質を中和し、尿酸を水溶性尿酸ナトリウムとして体外へ排泄することを促進することで、痛風の治療及び/または痛風の発症の低減或いは酸性体液による疾患の発生の低減を行なう。
【００５５】
また、本発明は、細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより腫瘍を予防及び/または治療するための薬剤の調製における還元剤の使用において、前記還元剤が、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子の単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸及び/またはシュウ酸を選択して用いる、還元剤の使用を提供する。
【００５６】
また、本発明は、細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより嫌気性菌感染を予防及び/または治療するための薬剤の調製における還元剤の使用において、前記還元剤が、二酸化セレン、亜セレン酸ナトリウム、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、還元性アミノ酸、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸、金属ナノ粒子、ナノセレンの単独または組み合わせを含むがこれらに限定されなく、最も好ましくは、非毒性または低毒性であり、細胞の生化学反応に直接関与しない蟻酸塩、シュウ酸塩、蟻酸及び/またはシュウ酸を選択して用いる、還元剤の使用を提供する。
【００５７】
また、本発明は、痛風の治療及び/または痛風の発症の低減、或いは酸性体液による疾患の発生の低減のための薬剤の調製における還元剤の使用において、前記薬剤は、体内の細胞または腸管内微生物での解糖代謝プロセス又は体内でのラジカル酸化反応によりアルカリ性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを得て、例えば、尿酸、グルタミン酸、胃酸のような体内酸性物質を中和し、尿酸を水溶性尿酸ナトリウムとして体外へ排泄することを促進することで、痛風の治療及び/または痛風の発症の低減或いは酸性体液による疾患の発生の低減を行ない、前記還元剤が、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、蟻酸カリウム、シュウ酸カリウムを含む、還元剤の使用を提供する。
【００５８】
また、本発明は、細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより腫瘍の予防、及び/または食品の鮮度保持・防腐という目的を達成するための食品の調製における還元剤の使用において、漬物、醤油漬物、乾物、米粉、米粉製品、小麦粉、小麦粉製品、日常の飲料、ミネラルウォーター、ボトルウォーターまたは飲用水中の微量乃至適量の成分の一つとして、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を使用する、還元剤の使用を提供する。
【００５９】
また、本発明は、細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより嫌気性菌の代謝を阻害するための食品の調製における還元剤の使用において、前記還元剤が、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を含み、前記食品が、新鮮な農水産物、米粉、小麦粉、魚肉、果物と野菜、天然香料を含むがこれらに限定されない、還元剤の使用を提供する。
【００６０】
また、本発明は、細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより腐敗・病気予防、鮮度保持を達成するための化粧品の調製における還元剤の使用において、前記還元剤が、二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を含み、前記化粧品が、洗濯用品、スキンケア製品、日常のパーソナルクリーニング・衛生用品を含むがこれらに限定されない、還元剤の使用を提供する。
【００６１】
また、本発明は、細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することによりヒトの皮膚の抗菌・酸化防止保護に適用するためのスキンケア製品における還元剤の使用において、スキンケア製品は、還元剤で嫌気性菌や通性嫌気性菌の解糖系及びグルタミン代謝における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害するとともに、酸化防止性をヒトの皮膚の抗菌・酸化防止保護に適用し、スキンケア製品の成分または成分の一つとして、還元剤である蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を使用する、還元剤の使用を提供する。
【００６２】
また、本発明は、細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより発酵による水の酸性化を回避または遅延させるための食品の調製における使用において、食品加工プロセスにおける初期水浸泡または水洗浄プロセスにおいて、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を使用することにより、嫌気性菌または通性嫌気性菌の代謝プロセスを阻害して、発酵による水の酸性化を回避または遅延させる、還元剤の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
発明を実施するための形態
実施例1
還元剤による嫌気性発酵への阻害作用を検証するためには、空気に曝された小麦粉1.5gと水道水10mLを混合し、直径1.5cmの透明ガラス試験管に注入し、10分ごとによく攪拌し、小麦粉ペーストを空気と十分に接触させるようにし、微生物の感染を促進した。半時間後にさらに菜種油5mLを注入して空気から隔離した。合計20個の試験管を調製し、静置して夏から冬まで約7ヶ月間の自然発酵を経て、最終の発酵状態を観察した。
【００６４】
そのうちの20個の試験管は、菜種油により空気から隔離する前に、それぞれ二酸化セレン約100μg、亜セレン酸ナトリウム約100μg、蟻酸約1mL、蟻酸ナトリウム0.1g、蟻酸カルシウム0.1g、シュウ酸0.1g、シュウ酸ナトリウム0.1g、硫化ナトリウム0.1g、L-システイン（硫黄含有アミノ酸）0.2g、硫酸ナトリウム0.2g、グルタミン酸0.2g、エタノール2mL、酢酸2mL、炭酸ナトリウム0.2g、硫酸第一鉄0.2g、硫酸第二鉄0.2g、硫酸アルミナ0.2g、塩化カルシウム0.2g、塩化ナトリウム0.2gを加え、残りの1個の試験管は、他の物質を添加せずにブランクコントロールとした。
【００６５】
静置して夏から冬まで約7ヶ月間の自然発酵を経たところ、適正の還元性を有する二酸化セレン、亜セレン酸ナトリウム、蟻酸、蟻酸ナトリウム、蟻酸カルシウム、シュウ酸、シュウ酸ナトリウム、硫化ナトリウム、L-システイン、または硫酸第一鉄を加えた試験管では、沈降した小麦粉の上方の水溶液が清澄透明であったのに対し、他の試験管では、小麦粉の上方の水溶液に高さが約0.2cm〜1.5cm程度である不均一の嫌気性菌代謝プロセスによって生じた乳白色綿状有機分泌物があり、ブランクコントロールの試験管では、分泌物の高さが1.5cmと最大であったことを発見した。この結果から明らかになるように、適正の還元性を有する還元剤により、嫌気性菌の代謝化学反応を阻害することができる。同様に、他の硫黄含有還元剤、例えば、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、α-チオプロピオニルグリシン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、ジスルフィラムなどの硫黄含有化合物、硫黄含有基、ジスルフィド化合物なども、同様に腫瘍と細菌感染への予防と治療効果を示す。
還元剤により、好気性代謝プロセスに影響を及ぼすことなく、嫌気性解糖代謝のみを阻害することをさらに証明するためには、さらに、上記のブランクコントロールの試験管、及び亜セレン酸ナトリウム含有試験管にそれぞれ亜セレン酸ナトリウム粉末約0.05gを入れて、約6時間（夏、温度20-38℃で）後に、2個の試験管にともに赤色の生成物が見られ、亜セレン酸ナトリウム由来のセレンが赤色の単体セレンに還元され、乳白色の分泌物と小麦粉ペーストの上方、及び小麦粉ペーストの中に分布したが、好気性代謝生成物が二酸化炭素と水であることから、これ以上の分泌物または新たな分泌物が見られなっかた。オイルシールにより酸素から隔離した場合、嫌気性代謝が還元剤により阻害され、亜セレン酸ナトリウムから細菌の好気性代謝反応に酸素を提供し、好気性反応が進行し、亜セレン酸ナトリウムが単体セレンと有機酸ナトリウムに還元された。このことからも、還元剤の存在により好気性代謝プロセスに影響を及ぼすことなく、嫌気性解糖代謝反応のみを阻害することを示す。見かけ上、還元剤は、嫌気性及び好気性解糖エネルギー代謝のうち好気性代謝と相違する化学反応、即ちピルビン酸水素添加工程の化学反応を直接または間接に阻害することだけであり、好気性代謝のように解糖からトリカルボン酸回路に入る化学反応に影響がない。正常細胞の代謝反応は、還元剤の還元性質によって干渉されることなく、還元剤は正常細胞の好気性代謝に毒性がないことも示す。
【００６６】
細胞解糖に関わる化学反応は、細胞内の遺伝子活動にもよらず、細胞の形態（例えば、癌の早・中・末期、再発または転移した癌細胞の有無、細菌感染の段階）や局在（例えば、病巣細胞が体内の異なる部位または臓器にある）にもよらず、不変であるから、そのうちのある化学反応工程を影響、干渉または制御できることが証明され確認されていると、このような細胞代謝プロセスの制御が確定とな
り、その治療効果は無作為ではなく、統計的意味に限られず、確定となる。
【００６７】
実施例2
還元剤による食品、天然スキンケア製品などへの防腐効果を検証するためには、1枚のレタスの葉を大きさが2x2cmとなるように対称的に二等分し、それぞれ2つの水道水80g入りの50mL開口ビーカー(直径が45mm)に入れて、1つのビーカーにセレニウムとして180μgの亜セレン酸ナトリウムを添加した。室温が15-20℃程度である条件で、亜セレン酸ナトリウム含有溶液では、5日目にレタスの葉の表面に直径が約1mmだけの赤腐れが現れたが、亜セレン酸ナトリウム未添加の溶液では、レタスの葉に直径が約6mmの円形斑を生じてしまった。他の植物、例えばスキンケア製品として使えるヘチマ汁などでコントロール実験を行なったところ、何れも腐敗速度に明らかの差があるような結果となった。即ち、亜セレン酸ナトリウム未添加のヘチマ汁では、2日目に表面に直径が最大約3mmである菌斑を生じたが、亜セレン酸ナトリウムを添加したヘチマ汁では、3日目になってから初めて表面に斑が現れ、5日目に直径約3mmだけの大きさに成長した。特に、亜セレン酸ナトリウムを含まない溶液では、セロリの葉は亜セレン酸ナトリウム0.5ppmを含んだ溶液よりも早めに黄くなったが、亜セレン酸ナトリウム溶液ではセロリの葉は退色しないまたは退色が遅いことから、亜セレン酸ナトリウムの酸化防止性によって食物への酸化防止性保護を与えることを示す。
【００６８】
小麦粉で発酵実験を行なった。二つの試料として、小麦粉各50gを取り、それぞれ同量の水約50gを入れて、1つの試料にセレニウムとして約200μgの亜セレン酸ナトリウムを含有した。2日間発酵（夜温度：約15℃、昼温度：約35℃）させたところ、亜セレン酸ナトリウム入りの小麦粉からまだ小麦の香を発散していたが、亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉から明らかな酸臭を発散していた。20日の連続測定にわたって同じ現象（小麦の香と酸臭とのコントラスト）が持続していた。pH試験紙で測定したところ、発酵2日目の亜セレン酸ナトリウムを添加した小麦粉はpH 7〜8でややアルカリ性であるが、亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉は発酵後にpH 4〜5で酸性化した。このことから、亜セレン酸ナトリウムの存在により、発酵微生物の代謝パターンを変化させ、微生物を好気性呼吸(排泄物が無色無臭の二酸化炭素および水である)の方式で増殖・成長させることを示す（二酸化炭素および水は、亜セレン酸ナトリウムと反応してアルカリ性の重炭酸ナトリウムを生成する）。腫瘍細胞には、嫌気性細胞と同一の解糖化学反応工程とプロセスがあるため、腫瘍細胞は同様に代謝を停止して死滅する、或いは代謝パターンを変えて正常細胞に転化することになる。
【００６９】
切身肉を使用して防腐実験を行った。切身肉をほぼ同様のサイズに2枚切り出し（サイズ：約1x2cm、厚度：約1mm）、そのうちの1枚に亜セレン酸ナトリウムの丸剤（約100μgのセレンを含む）を載せて、他の1枚は肉のままで、亜セレン酸ナトリウムを載せていない。亜セレン酸ナトリウムを切身肉に浸透させるために、両方の切身肉に同量の水を噴霧した。当夜、亜セレン酸ナトリウムを載せた切身肉にはわずか5箇所でハエ卵が見つかったが、亜セレン酸ナトリウム未添加の切身肉にはハエ卵が密に分布していた。翌朝、亜セレン酸ナトリウムを添加した切身肉にはうじ虫が１つもなく、その上にあるハエ卵も萎びていたが、亜セレン酸ナトリウム未添加の切身肉の下にうじ虫の集団が現れた。うじ虫は腐った肉の上でしか成長できなく、亜セレン酸ナトリウムを添加した切身肉は腐敗しにくい、或いは有機排泄物を生成しない好気性の方式でしか細菌によって消費されないため、ハエ卵は孵化して生き残ることができない。この実験は、還元剤が植物性食品や種子の滅菌・防腐保護、食鳥飼育場での病気・感染の予防だけでなく、タンパク質に富む小麦粉製品や肉の防腐・鮮度保持にも使用できることを示す。特に、防腐保護剤として、ホルムアルデヒドの代わりに蟻酸または蟻酸塩を使用すると、ホルムアルデヒドによる毒性の問題を回避できる。
【００７０】
上記の亜セレン酸ナトリウムを二酸化セレン、蟻酸、蟻酸ナトリウム、蟻酸カルシウム、シュウ酸、シュウ酸ナトリウムまたは硫黄含有還元剤に変更して実験をした場合にも、同じ現象が見られた。即ち、上記の切身肉防腐の実験手順に従って、二酸化セレン粉末0.01g、蟻酸1ml、蟻酸ナトリウム粉末0.1g、蟻酸カルシウム粉末0.1g、シュウ酸粉末0.1g、シュウ酸ナトリウム粉末0.1g、または飽和硫化ナトリウム溶液1mlをそれぞれ1枚の切身肉の表面に載せた(載せてから少量の水を噴霧した)、または塗り付けたところ、類似している結果を得られた。即ち、還元剤を浸透させた切身肉にハエ卵は非常に少ない（約5個）うえに、これらのハエ卵にはへうじ虫へ孵化されていたものもない。これによって、菌の抑制は、物質自体の異なる要素によるのではなく、これらの薬剤の還元効果によるものであり、異なる物質は還元効果の担体にすぎないことが検証され、実証される。蟻酸、シュウ酸、蟻酸塩、およびシュウ酸塩は毒性が低いため、例えば保存期間などの必要に応じて、用量を増やすことができる。それらは、様々な食品素材または加工食品に0.01%〜5%で添加されてもよい。
【００７１】
コストを考慮すると、同様に亜硝酸アンモニウムの生成を回避する効果を達成するために、ビタミンCやビタミンEなどの酸化防止剤の代わりに、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩などの還元剤（酸化防止剤）を添加することがより好ましい。亜硝酸ナトリウム、チオシアン酸塩、亜硫酸塩の代わりに、肉製品の保存料として用いると、毒性の問題も解決する。
【００７２】
以上を纏め、細菌などの微生物による腐敗を防止する分野、即ち、食品や化粧品の防腐・鮮度保持を含む鮮度保持分野では、対応する製品形態には、各種の食品鮮度保持剤、生鮮・加工食品の加工プロセスに使われる鮮度保持剤、天然由来香料および化粧品の鮮度保持剤などがある。
【００７３】
実施例3
病原菌によって引き起こされる皮膚疾患などに対する亜セレン酸ナトリウムなどの還元剤の治療効果を検証するために、亜セレン酸ナトリウムを75%の医療用アルコールに添加して、セレニウムとして20ppmを含む亜セレン酸ナトリウムのアルコール溶液を調製した。この溶液を3年間にわたって爪白癬に罹患している患者に1日1回、塗り付けた。 3日目に、足の爪は灰黄色から比較的正常な色に変わった。そして、この溶液を爪白癬に罹患している約60人に適用した。そのうちの1人は、最長36年間爪白癬を患っていた。結果として、すべての患者は、感染した爪が1週間から6ヶ月までの間で剥離して（塗り付け頻度の違い、や一部の患者は不快な感じがしない限り溶液を塗り付けるのを忘れたことによって、治癒効果に差が出た。）、新しい健康的な爪が伸びてきた。また、この溶液は、6年間続いた乾癬のためかゆみのある皮膚に1日1回、塗り付けられ、2週間後に、皮膚のかゆみ及び皮癬の症状はほぼなくなった。約半年間、足白癬または足の小水疱、顔のにきび、機械的切り傷後のかゆみ、または原因不明の皮膚のかゆみに苦しんでいる約100人の患者に投与したところ、すべての患者は皮膚の外観の健康状態への改善、及びかゆみの軽減を示した。
【００７４】
分析的に純粋な5%酢酸溶液に変更して、セレニウムとして100ppmを含む亜セレン酸ナトリウムの酢酸溶液を調製した。この溶液を体臭の病歴を有する患者に塗り付けたところ、当日、体臭は実質的になくなった。次に、この溶液を体臭に苦しんでいる16人に投与した。例外なくまったく同じ効果が得られた。胃鏡で確認された胃潰瘍の患者に対しても試験が実施された。セレニウムとして91.3μgを含む亜セレン酸ナトリウムを、他の薬剤なしで2日ごとにこれらの患者に補充させた。2週間後、胃の不快感はほぼなくなって、胃潰瘍の症状が改善されたことが示された。これは亜セレン酸ナトリウムによって有害な細菌を抑制したためかと考えられた。特に、蟻酸ナトリウムなどの還元剤を服用した腫瘍の患者は、約80人のうち、約30人が胃腸の炎症を有しているが、全員が胃腸の不快感の軽減を報告した。
【００７５】
本発明で発見され、検証された還元剤の滅菌メカニズムに基づいて、セレン含有還元剤は、他の細菌性鼻炎、カビ性鼻炎、真菌性鼻炎、口腔炎症、咽頭炎、気道炎症、肺部微生物感染、食道感染症、胃腸感染症、尿路感染症、血液感染症、皮膚疾患などの治療にも有効または補助的に有効であり、特に、抗生物質耐性の嫌気性または通性嫌気性細菌若しくは好気性超細菌によって引き起こされる感染症の治療に効果的である（還元剤による解糖代謝反応への制御は、遺伝子に制御される突然変異と関しないためである）。同様に、還元剤は台所やお手洗いの滅菌剤としても有効である。
【００７６】
二酸化セレン、蟻酸、蟻酸ナトリウム、シュウ酸、またはシュウ酸ナトリウムなどの還元剤に変更して、上記の皮膚腫瘍を含む皮膚疾患の治療および予防のための実験を行ったところ、同じ治療効果を示した。上記の爪白癬の約60人の患者のうち、上記のように3か月治療した後に治癒しなかった、または完全に改善しなかった約35人の患者は、0.01%二酸化セレン、1%蟻酸、5%蟻酸ナトリウム、3%シュウ酸、または1%シュウ酸ナトリウムを含む5%酢酸溶液を無作為にもらって、自身の判断で毎日または数日ごとに１回150ml噴霧した。その結果、治療効果は毎日徐々に増加しており、3〜6ヶ月の連続治療後に見える爪白癬がすべてなくなったことが示された。
【００７７】
ただし、体臭のような皮膚に寄生する細菌や微生物による疾患を治療するために、蟻酸または蟻酸ナトリウムの濃度を3重量%に増やすことが、大きな治療効果が得られるため、より好ましい。明らかに、還元剤の濃度が高いほど滅菌効果が優れるが、濃度が高すぎると肌に不快な塩気が生じる。
【００７８】
使用の便宜に、セレン含有還元剤、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、または硫黄含有還元剤などの滅菌剤は、うがい薬、アルコール剤、酢酸剤、各種のクリーム剤、塩浴剤または注射剤を含むスプレー剤または水溶液剤に製剤化することができる。特定の疾患及び病変部位の特徴に応じて、還元剤の含有量と投与量を変えることができる。例えば、蟻酸または蟻酸塩は飽和溶液として使用してもよい。コストや匂いの快適さを考慮して、エタノールや酢酸などの補助材料の含有量を変えることもできる。具体的には、皮膚疾患の場合、皮膚の表面への噴霧投与は大量に行うことができるが、うがい薬の場合、主に異なる個人の口当たりに基づいて投与する。経口剤または注射の投与量は、患者の健康状態と免疫系の機能に応じて調整する必要がある。患者自身の快適さを考慮して、最初に少量を試し、次に少しずつ用量を増やすことにより、最速の治療効果をもたらす用量と患者の体に耐える用量とのバランスを確立することができる。
【００７９】
さらに、亜セレン酸ナトリウムなどの還元剤を化粧品、スキンケア製品、または塗り付け用の香料に添加すると、その滅菌効果を活用できるだけでなく、酸化防止性を利用してヒトの皮膚を保護することもできる。実際の試験では、濃度5ppmの亜セレン酸ナトリウムの水溶液を顔のしみにスプレーして塗り付けた。2週間後、しみは明らかに薄くなり、2ヵ月後、しみはほぼ消えた。10人以上の患者にこの溶液または3%蟻酸ナトリウム水溶液を無作為に使用したが、全員はしみが薄くなったり消えたりした。
【００８０】
亜セレン酸塩または二酸化セレンと比較して、蟻酸塩およびシュウ酸塩は、セレンによるヒトに対する毒性または潜在的な毒性の問題がないため、最も好ましい選択であり、しかも食品、化粧品またはスキンケア製品に添加されるそれらの量は安全な制限内でできる限り多くしてもよい。たとえば、セレンの毒性量は1日あたり約400mgであるが、蟻酸塩は1〜5g摂取されることが可能であり、分子数に数千または数万倍の差があってもよい。水、エタノール、または酢酸でヘチマ汁、アロエ汁、ヨモギ、バラ、雑草類などの天然スキンケア原料または天然香料を溶解して香り抽出したものに蟻酸塩、シュウ酸塩などの還元剤を加えると、製品の滅菌効果と皮膚保護効果はさらに改善された。
【００８１】
実施例4
進行した悪性舌根腫瘍の患者1名は、リンパ転移と80歳の高齢のため、病院から鎮痛剤のみが提供されていた。この患者には、上記の実施例1の還元剤の組み合わせを周期的に投与した(毎日の投与計画は、朝、正午、夕方にそれぞれ蟻酸ナトリウム1g、シュウ酸ナトリウム0.5gおよびシステイン0.5gを投与し、10日後、朝、正午、夕方にそれぞれ蟻酸カルシウム1.5g、シュウ酸0.5gおよび亜セレン酸ナトリウム400μgを投与するように変更し、さらに10日後、朝、正午、夕方にそれぞれ5%蟻酸15ml、硫化ナトリウム0.1g、亜セレン酸ナトリウム400μgを投与するように変更し、このような周期が繰り返された。)。2ヶ月半後、顔のリンパのしこりは、直径約6cmの大きさから目視で見えなくなるほど縮小し、舌根のしこりも見えなくなった。周期的薬物療法の利点は、腫瘍細胞に薬剤耐性が生じる可能性を事前に低減または回避できることであり、以下も同様である。ただし、投与中の選択の複雑さを軽減するために、上記の還元剤の1つまたはいくつかを服用することができる。その場合、蟻酸ナトリウムまたは蟻酸カルシウムが好ましく、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸または蟻酸が2番目の選択肢である。
45歳の患者1名は、原発部位の肺からの転移により、約8cmの腋窩下リンパ塊と胸の皮膚(3×3cmの領域を覆う)上の赤いブドウの房状のしこりを生じた。この患者は、毎日、周期的に上記組成物を経口投与したうえに、上記還元剤の組み合わせを皮膚に3〜6回直接塗り付けた、または0.5%硫酸第一鉄溶液または0.05%硫化ナトリウム溶液を無作為に噴霧した。上記の還元剤の組み合わせを約2ヶ月間適用した後、腋窩下リンパ塊はほぼ消えて、皮膚の赤い癌腫瘍（瘤状物）は石灰化して白い痂皮がほとんど剥離したが、黒ずみが残っていた。皮膚の白い痂皮は直径約2cmしかなかったが、患者は洗浄中に表面の痂皮を積極的に除去したため、翌日には皮膚のしこりが爆発的に成長、約48時間後に、赤い皮膚しこりは約20×20cmの面積まで増加し、右胸全体をほぼ覆っていた。この現象は、機械的刺激を受けた後に癌腫瘍に爆発的な成長が起こることを直接に示す。その後、上記の還元剤を1時間ごと（夜間を除く）に周期的に塗り付け、翌日には皮膚のしこりの増加が抑制され、しこりの赤い色が消えて暗くなり、癌腫瘍が効果的に制御されたことを示す。約1ヶ月連続して塗り付けた後、ほとんどの皮膚のしこりは完全に石灰化して痂皮を形成した。このことから、患者が穿刺や切片などの侵襲的検査を受けた場合、癌腫瘍組織の拡散と転移を防ぐために、患者に非毒性で無害な還元剤を適用して予防的に治療することができると推測される。これは腫瘍の拡散と転移を避けるのに役立つ。
【００８２】
肺がん由来の骨転移が起こった女性患者1名は、上記の方法に従って2ヶ月間還元剤を服用した後、以前の背中の痛みが消えた。CT検査により、3箇所の骨転移のうち1つのしこりがなくなり、他の2つの病巣もサイズが縮小したことが明らかになった。
【００８３】
肝臓の原発性悪性腫瘍の55歳の患者1名は、上記の周期的な方法で9日間治療された。 CT検査により、しこりが8.7cmから8cm未満に減少したことが明らかになった。
【００８４】
食道の閉塞により約1ヶ月間飲食ができなかった喉頭癌の患者1名に、意識がある間、約1時間おきに口内で数時間保持することにより、上記の組み合わせ薬剤を周期的に投与した。1日後、患者は少量の水を飲むことができた。進行性食道癌で全身性疼痛に苦しんだ他の2人の患者には、上記の還元剤を1日間投与しただけで、翌日には疼痛が緩和され、食欲が大きく増した。小細胞肺癌の頸部転移を発生した患者1名は、首の静脈が腫瘤からの圧迫のためCTで僅かな0.7〜0.8mmの幅が示され、首がひどく腫れ、正常な呼吸が影響された。この患者に上記の還元剤を投与した。翌日、呼吸困難の症状が緩和され、8日後に再びCT検査で静脈の幅が約1.8mmに増加したことが示された。
【００８５】
脳腫瘍の患者は、上記の周期的な方法に従って20日間投与された。核磁気共鳴の検査により、頭蓋内のしこりのサイズが2.8cmから約1cmに減少したことが示され、低分子還元剤が血液脳関門を通過できることが示される。
【００８６】
進行した肺がんの患者1名は、標的薬としてベバシズマブを使用した15ヶ月の期間に最大28のCY211マーカーを示し、後期は約15〜16にとどまり、CTレポートからもしこりの大きさが約1×2cmに維持されたことが示された。患者に上述の周期的な方法に従って63日間本発明の還元剤を投与した後、しこりはブドウの房のような分裂を始め、CY211マーカーも最小値の11に低下した。90日後、CT検査により、しこりの組織構造が連続的に変化し、しこりのハイライト部分が約1×1.5cmまで収縮したことが確認された。患者は、投与中に胸部の圧迫感や咳がほとんどなく、以前よりも体感が良好でした。ほぼ2年間止まった月経は、初めて正常に再び現れた。
【００８７】
比較として、2012年にカラー超音波検査で肝嚢胞と診断され、それ以降治療を受けていなかった患者は、2017年6月から、毎日約200μgの亜セレン酸ナトリウムが投与された。患者の年次健康診断レポートから得られた肝嚢胞の最大断面積を経時的にプロットして分析した。この期間には、肝嚢胞のサイズが上向き放物線のように毎年増加した。しかし、2018年3月の健康診断レポートには、肝嚢胞の増大が放物線状の急速な成長パターンから逸脱し、低速の成長パターンに変更し、つまり著しく減速した。このことより、亜セレン酸ナトリウムがしこりの成長を抑制する効果があることが分かったが、安全な投与量の制限により腫瘍を退縮させて排除する目的を実現することはできない。
【００８８】
さらに、脳腫瘍、喉頭がん、食道がん、肺がん、甲状腺がん、骨がん、肝臓がん、メラノーマ、乳がん、子宮がん、リンパ腫、または皮膚がんなどに罹患している合計80人近くの患者が治療後に改善したことが報告されている。ここで、治療過程の記載は省略される。治療過程において、進行がんの患者ががんの進行症状（過程痛みの増強など）を感じたとき、腫瘍の成長を制御するために用量を増やす必要がある。ただし、患者の体のある部位（例えば、前腕、胸など）には、小さな饅頭のような局所的な腫脹が頻繁に発生した。その場合、還元剤の投与量を減らすと、当日に腫れが軽減するが、還元剤の投与量を増やすと、腫れがまた増大する。したがって、腫瘍や癌をできるだけ早く治癒するために還元剤の量をできるだけ増やす必要があるが、還元剤の最大投与量は、体に局所的な腫れが発生しないことを原則とすべきである。一般に、各還元剤の用量は、高い1日用量を400mg〜5gの範囲に調整できる。その理由としては、還元剤が腫瘍細胞の解糖とグルタミン代謝の化学反応を阻害し、腫瘍細胞の障害とアポトーシスを引き起こす一方で、アポトーシスに陥った腫瘍細胞または細胞破片はヒトのリンパ免疫系によって処理される必要があることから、リンパ系の免疫処理速度の制限により、腫瘍細胞の破片がリンパ節に蓄積し、リンパ管の閉塞を引き起こす。この時、リンパ管の閉塞により、体のいくつかの場所に腫れが起こる。
【００８９】
細胞解糖に関わる化学反応は、細胞内の遺伝子活動にもよらず、細胞の形態（例えば、癌の早・中・末期、再発または転移した癌細胞の有無、細菌感染の段階）や局在（例えば、病巣細胞が体内の異なる部位または臓器にある）にもよらず、不変であるから、そのうちのある化学反応工程を影響、干渉または制御できることが証明され確認されていると、このような細胞代謝プロセスの制御が確定となり、その治療効果は無作為ではなく統計的意味に限られず確定性もある。ただし、腫瘍組織または腫瘍細胞が還元剤の侵入をブロックするメカニズムまたは保護層を形成できるかをさらに確認する必要がある。喉仏に外科的誤操作（膿瘍と誤診されたが実際に転移した腫瘍組織）による切り口で炎症および潰瘍が発生した腫瘍塊を有する患者1名に、上記の周期的方法に従って上記還元剤を投与した。ほぼ4ヶ月を経って、体内で転移したまたは肺に再発したしこりは検出されていないが、損傷したしこり組織はゆっくりと増加するように見える。腫瘍組織は創傷内の細菌の分泌物によって保護されているため、還元剤の腫瘍組織細胞への送達が妨げられたようである（感染した細菌はバンコマイシン以外の薬剤に対する耐性を発現した）。したがって、腫瘍細胞の内部に還元剤を効率的に送達する方法をさらに研究することは有意義な方向である。
【００９０】
皮膚癌の場合、上記の還元剤を直接塗り付けた方がより効果的である。特に、スルフィン酸、スルフィン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、チオ硫酸ナトリウム、チオシアン酸塩、硫化水素、硫化ナトリウム、硫化物、硫黄粉末、ナノ硫黄粉末、硫黄微粉のクリーム剤、低毒の金属ナノ粒子、例えば、ナノサイズの銀、鉄、クロム、モリブデン、マンガン、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物などは、低濃度（0.1%〜0.5%）で周期的に使用できる。
【００９１】
様々な腫瘍疾患、特に消化管の炎症または腫瘍を防ぐために、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩などの非毒性で無害または低毒性の還元剤は、日常の飲料、ミネラルウォーター、ボトルウォーター、または飲用水における微量乃至好適量（例えば0.01%〜5%で、公開商品の場合、添加する還元剤の特定の種類と含有量は、国家食品安全法の規定に準拠する必要がある。）の成分の1つとして、飲料として、または漬物、醤油漬物、果物や野菜、乾物、米粉、米粉製品、小麦粉、小麦粉製品（ビスケット、スナックなどを含む）における微量乃至適量の成分の1つとして、食品またはうがい薬として、胃疾患、胃炎、消化管炎症、口腔炎症及び腫瘍発生を広く抑制する。本発明において、従来の蟻酸が口当たりの酸性化剤として使用することと異なり、蟻酸または蟻酸塩は、炎症および細胞病変を防止するために使われる。
【００９２】
さらに、幹細胞も主に解糖によってエネルギーを獲得する。還元剤は細胞の解糖に固有の酸化還元反応サイクルに直接関与し、細胞内の遺伝子活動または細胞内タンパク質および酵素に関連する化学的または生化学的反応によって制御されるわけではないため、十分な還元性を備えたすべての還元剤は、細胞内の酸化還元反応の進行に同じ影響を及ぼす。つまり、物質間の固有的化学反応は、時間と場所に依存せず、化学反応方程式の化学駆動エネルギーによってのみ制御される。したがって、同様に、還元剤は幹細胞の成長を抑制し、そのアポトーシスを促進することもできる。放射線療法、化学療法、標的療法などの従来の腫瘍治療法では、腫瘍細胞を幹細胞化に導く可能性があり、これらの幹細胞化された腫瘍細胞は癌の再発および転移の重要なメカニズムまたは重要なメカニズムの1つであることが知られている。このため、還元剤を放射線治療、化学療法、標的療法などの従来の治療法と組み合わせることは、腫瘍の転移と再発の回避に役立つ。還元剤が投与されている、様々な腫瘍を持つ80人近くの患者は、全員にはしこりの退縮または数の減少が報告され、新しい転移したしこりは1例も報告されていない。さらに、肺癌の患者3人、胃癌の患者2人、および乳癌の患者1人では、化学療法後の副作用は、還元剤が投与されなかった場合と比較して、化学療法の過程で本発明の還元剤を別々に服用した場合に有意に弱まったことが報告される。
【００９３】
実施例5
蟻酸ナトリウムやシュウ酸ナトリウムが細胞または腸管内の微生物における解糖代謝、またはラジカル酸化反応によりアルカリ性炭酸ナトリウムを生成することを考慮すると、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、蟻酸カリウムまたはシュウ酸カリウムを投与することにより、間接的にアルカリ性を高め、尿酸、グルタミン酸、胃酸などの生体内の酸性物質を中和し、尿のアルカリ性を高め、尿酸を水溶性尿酸ナトリウムとして体外へ排泄することを促進し、痛風の治療または軽減の効果を実現することができる。痛風の問題を軽減または解決するために重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを投与する既存の従来法と比較して、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウムおよび対応するカリウム塩は、重炭酸ナトリウムのように胃酸によって容易に中和され、アルカリ性を失うため、血液を含む体液のアルカリ性を効果的に増加させることが困難であるという問題がない。
【００９４】
2人の痛風患者は、痛風の発症中に、朝に試験紙で検査された尿がpH 5.5〜6を示したのに対し、蟻酸ナトリウムを1回1g 、1日3回(飲みやすくように、水1杯を添加したが、水の添加量は治療効果とは関係ない)、3日間連続して投与した後、痛風の痛みが軽減され、最終に消えた。この時点で、朝に試験紙で検査された尿はpH6〜6.5に上昇した。そのうちの1人の患者は、野生野菜を食べた後に痛風の再発を経験した。代わりにシュウ酸ナトリウムを1日1g投与し、3日後に痛風の痛みが消え、試験紙で検査した尿のpHは7であった。ある別の腫瘍患者には蟻酸ナトリウムを1日1 g、2週間投与した。その後、病院での尿検査で尿のpHが8に達したことが示された。これは、蟻酸ナトリウムが予想の通りに有効であり、尿中の尿酸ナトリウムが尿のアルカリ性を増加させることを示した。したがって、蟻酸ナトリウムの投与は、血液を含む体液のアルカリ性を効果的に高め、体内尿酸の排泄を改善し、高尿酸および酸性体液に関連する疾患を予防および治療ことができる。
【００９５】
現在、痛風が頻発する6人の患者に対する試験が終了した。そのうち、3人の患者にシュウ酸ナトリウムを1日1 g投与した。全員は、朝に初めて検査された尿のpHの上昇を示し、痛風の症状は通常2〜5日以内に消失した。
【００９６】
実施例6
解糖に加えて、腫瘍細胞はグルタミンのα-ケトグルタル酸への変換とそれに続くトリカルボン酸回路によってエネルギーと栄養素を生成する、また主にエネルギーではなく栄養素を生成するペントースリン酸経路を介して代謝を行うことができる。したがって、解糖とグルタミンのトリカルボン酸回路の両方が遮断されることができなければ、腫瘍細胞でのエネルギー獲得を完全に遮断できない。細胞からエネルギーを奪うと、ペントースリン酸経路は当然に無意義となる。
グルタミン代謝に関する化学反応は次のとおりである。
【００９７】
1.グルタミンは、グルタミナーゼによる触媒作用で加水分解されてアルカリ性アンモニアを放出し、L-グルタミン酸に変換され、アンモニアが肝臓で尿素に合成される。
2. L-グルタミン酸は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼと補酵素NADP+によって酸化脱水素されて、グルタミン酸脱水素中間体を形成するが、NADP+はNADPHに還元される。この工程は酸化還元反応である。
3.グルタミン酸脱水素中間体は水と反応してアンモニアを再び放出し、α-ケトグルタル酸を形成する。
4.α-ケトグルタル酸はトリカルボン酸回路に入る。
【００９８】
上記の工程2および3は可逆反応であり、一般にグルタミン酸の合成に寄っている。これは、グルタミン酸から脱水素中間体およびα-ケトグルタル酸への化学的駆動力が強くなく、外部の競合因子の影響を受けやすいことを示している。
【００９９】
上記の推測を証明するために、20gの小麦粉ペースト(水分含有量：約60%)を15gのグルタミンと十分に混合し、二等分にしてから、それぞれを50mlビーカーに入れた。そのうちの一方に還元剤の亜セレン酸ナトリウム0.1mgを添加し、均一になるまでよく攪拌した。約25°Cの室温で、1時間自然発酵させた後、ビーカー内のガスのpH値を湿ったpH紙で測定した。亜セレン酸ナトリウムを添加したビーカーでのpH値は約7.5であったが、亜セレン酸ナトリウム未添加のビーカーでのpH値は8〜9であったことが目視で確認された。両者のアルカリ度が明らかに違ったことは、亜セレン酸ナトリウムが有効であることを示す。つまり、還元剤は、上記の工程2の酸化還元反応を抑制したため、工程3の反応の進行ができなくなり、工程3でのアンモニアの生成を減らした。さらに、発酵の経時により、亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉ペーストから嫌気性発酵によって生成された臭気有機物による臭気を放出したが、亜セレン酸ナトリウムを添加した小麦粉ペーストから好気性発酵によって形成された大量の二酸化炭素の泡しか生成していなかった。
【０１００】
上記の推測を確認するために、上記のグルタミンをL-グルタミン酸に置き換え、1時間の自然発酵後、同様にビーカー内のガスのpH値を湿ったpH紙で測定した。亜セレン酸ナトリウムを添加したビーカーでのpH値は約7.5であったが、亜セレン酸ナトリウム未添加のビーカーでのpH値は8であったことが目視で確認された。両者のアルカリ度がまた明らかに違ったことは、グルタミンの加水分解でアンモニアを放出しただけでなく、L-グルタミン酸の脱水素後の加水分解でもアンモニアを放出したことを示す。アルカリ度が異なることにより、L-グルタミン酸が還元剤の存在下で効果的に脱水素化できなかっため、水を加えしても、アンモニアを放出する後続の反応が進めなかったことを示す。さらに、乾燥試験紙を小麦粉ペーストに30分間垂直に挿入した。亜セレン酸ナトリウムを添加した小麦粉ペーストは、試験紙に吸収された水が亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉ペーストよりも明らかに高いレベルに達し、それぞれ9mmと5mmのレベルであった。亜セレン酸ナトリウムを添加した小麦粉ペーストは含水量が高く、亜セレン酸ナトリウム未添加の小麦粉ペーストは、L-グルタミン酸が還元剤の非存在下で脱水素し、その脱水素生成物が吸水によりα-ケトグルタル酸に変換された（工程3）ため、小麦粉ペーストの含水量が少なった。
【０１０１】
上記と同様の実験手順に従って、亜セレン酸ナトリウムを、それぞれ二酸化セレン粉末1mg、蟻酸ナトリウム粉末0.1g、蟻酸カルシウム粉末0.1g、シュウ酸粉末0.1gまたはシュウ酸ナトリウム粉末0.1gで置き換えた。小麦粉ペーストにグルタミンを含む場合、還元剤を添加したビーカーでのpHは約7.5で、還元剤未添加のビーカーのpHは8〜9で、代わりに小麦粉ペーストにL-グルタミン酸を含む場合、還元剤を添加した小麦粉ペーストは、試験紙に吸収された水が還元剤未添加の小麦粉ペーストよりも高いレベルに達し、それぞれ約9mmおよび約5mmのレベルでしたという同様な結果が得られた。
【０１０２】
上記還元剤によってグルタミン代謝が阻害される原理は、還元剤が水と反応して遊離傾向がある水素プロトンを生成し、それが補酵素NADP+と優先的に反応して補酵素NADPHを形成することにより、上記工程2のL-グルタミン酸の脱水素反応を遮断することである。本実施例は、還元剤がグルタミン代謝を阻害する薬剤としても作用できることを示す。薬剤は、スプレー剤、丸剤、輸液用注射剤または介入の形で、腫瘍の予防または直接的治療（グルタミン代謝は、グルコース解糖以外の腫瘍細胞の代謝経路の1つであるため）、或いは微生物による感染症を含む異常なグルタミン代謝に関連する疾患に適用される。還元剤が解糖系を阻害する（本発明の実施例1〜3で直接的または間接的に実証されている）とともに、グルタミン代謝を阻害することも実証されている。
【０１０３】
上記の還元剤によるグルタミン代謝に対する阻害は、細胞内の遺伝子活動または細胞内タンパク質、酵素などに関連する化学的または生化学的反応ではなく、細胞内の純粋な化学反応の性質であり、特に細胞内の固有の酸化還元反応との直接関連である、。したがって、十分な還元性を備えたすべての還元剤は、グルタミン代謝に対して同じ阻害効果がある。つまり、物質に固有の化学反応は、時間と場所によって変化しない。同様に、上記の各実施例の結果からわかるように、二酸化セレン、亜セレン酸ナトリウム、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、硫化物、亜硫酸、亜硫酸塩、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、還元性アミノ酸、ナノセレン、ナノ金属粒子、低毒の金属ナノ粒子、例えば、ナノサイズの銀、鉄、モリブデン、マンガン、クロム、バナジウム、低原子価の還元性マンガン、モリブデン化合物なども、還元剤として使用することができる。
【０１０４】
細胞内のグルタミン代謝に関わる化学反応も、細胞内の遺伝子活動にもよらず、細胞の形態（例えば、癌の早・中・末期、再発または転移した癌細胞の有無）や局在（例えば、病巣細胞が体内の異なる部位または臓器にある）にもよらず、不変であるから、そのうちのある化学反応工程を影響、干渉または制御できることが確認されていると、このような細胞代謝プロセスの制御が確定となり、その治療効果は無作為ではなく、統計的意味に限られず、確定性もある。
【０１０５】
解糖系、実施例1および本実施例に基づいて、補酵素NAD+およびNADP+が腫瘍の治療に最適な2つの標的であると結論付けることができる。還元剤はこれら2つの標的に作用して、細胞内解糖とグルタミン代謝の持続的な反応を阻害する。
【０１０６】
実施例7
食品業界では、加工対象を事前に水に浸漬したり、水で洗浄することが多い。浸漬または洗浄の過程で、微生物の発酵により食品と水が酸性になり、加工食品の品質と味に影響を与える。本実施例では、嫌気性菌または通性嫌気性菌の代謝を阻害するために、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸またはシュウ酸塩などを食品加工、特にもち米粉の加工におけるもち米の浸漬工程で使用し、発酵による水の酸性化を回避または遅延させる。
【０１０７】
比較実験として、2つの試料としてもち米各50gを取り、それぞれに水道水100mlを加え、そのうちの1つの試料に15mg/Lの蟻酸ナトリウムを含有した。室温約25°Cで4時間を経った後、蟻酸ナトリウム未添加のもち米では、水のpH値は約6から約3に低下したが、蟻酸ナトリウムを添加したもち米では、水のpH値は約7からわずかに約6に低下した。蟻酸ナトリウムの濃度が0.1g/Lである場合、5.5時間後、蟻酸ナトリウム未添加のもち米では、水のpHは約6から約3に低下したが、蟻酸ナトリウムを添加したもち米では、水のpHは、約7からわずかに低下した。蟻酸ナトリウムを蟻酸カルシウムに置き換えても、同じ効果が得られた。
【０１０８】
上記の各実施例で説明したように、微生物の嫌気性解糖と腫瘍の好気性解糖がまったく同じ化学反応プロセスであることを利用し、微生物感染の実施例と腫瘍疾患の治療の実施例で還元剤による解糖プロセスに対する阻害効果が同一であることを検証した。
【０１０９】
上記の説明は、本発明のいくつかの好ましい実施形態に過ぎず、当業者は、本発明の技術的範囲から逸脱することなく、本発明に開示された技術内容に基づき、部分的な変更または修正を有する同等の実施形態が、本発明の技術的構成の範囲内にあることが自明である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元剤で細胞の解糖系におけるNAD/NADH及びグルタミン代謝におけるNADP/NADPHの酸化還元の転化過程を阻害することを含む細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害する方法。
【請求項２】
還元剤で腫瘍細胞の解糖系及びグルタミン代謝におけるNAD/NADH、NADP/NADPHの循環を同時に阻害することにより、腫瘍疾患を治療し、
前記還元剤が、
蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩を含むがこれらに限定されない、炭素数が5以下の有機還元剤、
チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化ナトリウム、硫化水素、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸を含むがこれらに限定されない、原子数が8以下の硫黄含有無機還元剤、
から選ばれる1種または2種以上であり、 前記蟻酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、チオ硫酸塩、亜硫酸塩、スルフィン酸塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩を含むがこれらに限定されない
請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記還元剤が、
輸液用注射剤、外用クリーム剤、スプレー剤、熏蒸剤、塩浴剤またはうがい薬として腫瘍の予防または治療に使用される、
請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記還元剤が、低濃度のスルフィン酸、スルフィン酸塩、チオ硫酸塩、チオシアン酸塩、亜ジチオン酸、二酸化チオ尿素、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、硫黄粉末、ナノ硫黄粉末、硫黄微粉のクリーム剤から選ばれる1種または2種以上であり、
還元剤が、皮膚腫瘍の予防と治療に使用される、
請求項1または2に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍の転移と再発を回避するために、還元剤を手術、放射線療法、化学療法、及び標的療法などの従来の療法と併用することである請求項1または2に記載の方法。
【請求項６】
腫瘍の転移と拡散を回避するために、還元剤を穿刺や切片などの従来の侵襲的検査法と併用し、検査の前に還元剤を投与することである
請求項1または2に記載の方法。
【請求項７】
還元剤で嫌気性菌や通性嫌気性菌解糖系及びグルタミン代謝における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害することにより、細菌感染の予防と治療、食品、天然由来化粧品の防腐・鮮度保持、種子および植物の滅菌・保護、食鳥飼育場での病気・感染の予防などの効果及び目的を達成し、
前記還元剤が、還元性シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、二酸化チオ尿素、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）、を含むがこれらに限定されない
請求項1に記載の方法。
【請求項８】
嫌気性または通性嫌気性菌による消化管炎症、歯周炎、咽頭炎、口腔炎症、鼻炎、体臭、爪白癬、脚気、皮癬、頭部白癬、カビ性性器感染症、臭汗症などのヒトの皮膚疾患、気道、消化管、尿道または肺部微生物感染を含むがこれらに限定されない前記細菌感染の有効成分又は有効成分の一つとして、
最も好ましくは、前記還元剤が、水、エタノール溶液または酢酸溶液をキャリアとする経口剤、スプレー剤、燻蒸剤、ローション剤またはうがい薬、或いはクリーム剤、塩浴剤として使用される、
請求項7に記載の方法。
【請求項９】
細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより腫瘍を予防及び/または治療するための薬剤の調製における還元剤の使用において、
前記還元剤が、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、二酸化チオ尿素、スルフィン酸、スルフィン酸塩、チオシアン化物、チオ硫酸塩、硫化水素、硫化ナトリウムなどの硫化物、亜硫酸、亜硫酸塩、亜ジチオン酸から選ばれる1種又は2種以上を含むがこれらに限定されない、
還元剤の使用。
【請求項１０】
細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより嫌気性菌感染を予防及び/または治療するための薬剤の調製における還元剤の使用において、
前記還元剤が、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩、二酸化チオ尿素、硫化物（硫化水素、硫化ナトリウムなど）の単独または組み合わせを含むがこれらに限定されない、
還元剤の使用。
【請求項１１】
痛風の治療及び/または痛風の発症の低減、或いは酸性体液による疾患の発生の低減のための薬剤の調製における還元剤の使用において、
前記薬剤は、人体内の細胞または腸管内微生物での酸化還元代謝過程により、或いは血液を含む人体内でのラジカル酸化反応によりアルカリ性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを得て、体内酸性物質を中和し、血液中の尿酸を水溶性尿酸塩として体外へ排泄することを促進することで、痛風の治療及び/または痛風の発症の低減、或いは酸性体液による疾患の発生の低減を行い、
前記還元剤が、蟻酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、蟻酸カリウム、シュウ酸カリウムを含むがこれらに限定されない、
還元剤の使用。
【請求項１２】
細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより腫瘍の予防という目的を達成するための食品の調製における還元剤の使用において、
漬物、醤油漬物、乾物、米粉、米粉製品、小麦粉、小麦粉製品、日常の飲料、うがい薬、ミネラルウォーター、ボトルウォーターまたは飲用水中の微量乃至適量の成分の一つとして、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩及び/または重シュウ酸塩を使用する、
還元剤の使用。
【請求項１３】
細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することによりヒトの皮膚の抗嫌気性菌に適用するためのスキンケア製品の調製における還元剤の使用において、
還元剤で嫌気性菌や通性嫌気性菌の解糖系における酸化還元反応に必要な水素サイクルプロセスを阻害し、
スキンケア製品の成分または成分の一つとして、還元剤であるシュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を使用する、
還元剤の使用。
【請求項１４】
細胞の解糖系及びグルタミン代謝を同時に阻害することにより発酵による水の酸性化を回避または遅延させるための食品の調製における還元剤の使用において、
食品加工プロセスにおける初期水浸泡または水洗浄プロセスにおいて、還元性二酸化セレン、亜セレン酸塩、蟻酸、蟻酸塩、シュウ酸、シュウ酸塩、重シュウ酸塩を使用することにより、嫌気性菌または通性嫌気性菌の代謝プロセスを阻害して、発酵による水の酸性化を回避または遅延させる、
還元剤の使用。
【国際調査報告】
2020517726.tif 000002
2020517726.tif 000003
2020517726.tif 000004
2020517726.tif 000005
2020517726.tif 000006
2020517726.tif 000007