(57)【要約】  式Iの化合物及び/又は立体異性体、安定なアイソトポログ、並びに/又は薬学的に許容できるそれらの塩と、処置可能な疾患、例えば癌の処置に潜在的に有用な、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ2(TDO2)及び/又はインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)の阻害剤であるこれらの化合物の治療的使用が、本明細書で開示されている。2020537692.tif 000145
2020537692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2020537692.tif 000119
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、B1、B2、L1、L2、L3、L4、X、Y、Z、V及びWは、以下のように定義される:
R1、R2及びR3が、H、D、CN、ハロ、NH2と、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、C1〜C6-アルキルオキシル、C3〜C8シクロアルキルオキシル、C1〜C6-アルキルアミノ、並びにC3〜C8シクロアルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の置換基であり、R6が、H、D、ハロ、-OH、オキソ、CN、N3、エチニルと、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、-CO2RA、-C(O)N(RBRC)、-C(=NRD)N(RBRC)、-C(O)RA、-SO0〜2RE、-SO(=NRD)RE、-SO1〜2N(RBRC)、-N(RBRC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(=NRD)RE、-N(RA)SO1〜2RE、-N(RA)C(O)N(RBRC)、-N(RA)C(=NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1〜2N(RBRC)、並びに-N(RA)CO2REから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、H、ハロ、-OH、オキソ、NH2、CN、N3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の基であり、RA、RB、RC及びREは、Hと、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、RDは、H、CN、OH、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、RA、RB、RC、RD及びREに対する任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R4及びR5が、H、D、ハロ、-OH、CN、N3と、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、-CO2RA、-C(O)N(RBRC)、-C(=NRD)N(RBRC)、-C(O)RA、-SO0〜2RE、-SO(=NRD)RE、-SO1〜2N(RBRC)、-N(RBRC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(=NRD)RE、-N(RA)SO1〜2RE、-N(RA)C(O)N(RBRC)、-N(RA)C(=NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1〜2N(RBRC)、並びに-N(RA)CO2REから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、RA、RB、RC、RD及びREが、上で定義されており、
R4及びR5に対する任意選択の置換基が、H、ハロ、-OH、オキソ、NH2、CN、N3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の基であり、
或いは、R4及びR5が、任意選択で一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又は、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、R6が、上で定義されており、
A環及びB環が、二環式芳香族環を一緒に形成し、
i).WはNHであり、VはNであり、X及びYはCであり、ZはCRFであり、又は、
ii).ZがNHであり、VがNであり、X及びYがCであり、WがCRFであり、又は、
iii).V及びYがNであり、XがCであり、W及びZがCRFであり、又は、
iv).V及びXがNであり、YがCであり、W及びZがCRFであり、又は、
v).V、X及びZがNであり、YがCであり、WがCRFであり、又は、
vi).V、Y及びWがNであり、XがCであり、ZがCRFであり、又は、
vii).V、Y及びZがNであり、XがCであり、WがCRFであり、又は、
viii).V、X及びWがNであり、YがCであり、ZはCRFであり、又は、
ix).WがNHであり、V及びZがNであり、X及びYがCであり、
RFが、H、D、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6が、上で定義されており、
B1が、N、
【化２】
2020537692.tif 000120
であり、R7a、R7b及びR7cは、H、D、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6が、上で定義されており、
B2が、
【化３】
2020537692.tif 000121
又は-N(R9)-であり、A1は、結合又はC1〜C4アルキレンであり、R8が、H、D、ハロ、及びC1〜C4アルキルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、R9が、Hと、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、-CO2RA、-C(O)N(RBRC)、-C(=NRD)N(RBRC)、-C(O)RA、-SO0〜2RE、-SO(=NRD)RE、並びに-SO1〜2N(RBRC)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、RA、RB、RC、RD及びREが、上で定義されており、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6が、上で定義されており、
L1、L2、L3及びL4が、結合、-O-、-NRB-、-CO-、-SO1〜2-、-C(R10R11)n-、-C(R10R11)nSO1〜2-、-C(R10R11)nCO-及び-C(R10R11)nNRB-から独立して選択され、nが、1、2又は3であり、R10及びR11が、H、D、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基からそれぞれ独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6が、上で定義されており、又は、
R10及びR11が、任意選択で、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を一緒に形成し、環が、任意選択で、R6から独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよく、R6が、上で定義されている)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
WがNHであり、VがNであり、X及びYがCであり、ZがCRFである、請求項1に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
ZがNHであり、VがNであり、X及びYがCであり、WがCRFである、請求項1に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
V及びYがNであり、XがCであり、W及びZがCRFである、請求項1に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
V及びXがNであり、YがCであり、W及びZがCRFである、請求項1に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
V、X及びZがNであり、YがCであり、WがCRFである、請求項1に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
V、Y及びWがNであり、XがCであり、ZがCRFである、請求項1に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
V、Y及びZがNであり、XがCであり、WがCRFである、請求項1に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
V、X及びWがNであり、YがCであり、ZがCRFである、請求項1に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
WがNHであり、V及びZがNであり、X及びYがCである、請求項1に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
B1がNである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
B1が、
【化４】
2020537692.tif 000122
である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
L1、L2、L3、L4、B1、B2、R4及びR5が、
【化５】
2020537692.tif 000123
から選択される、任意選択で置換されている構造
【化６】
2020537692.tif 000124
を一緒に形成し、上記構造モチーフの環上における任意選択の置換基が、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択される1〜4個の基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
【化７】
2020537692.tif 000125
上における2個の任意選択の置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよい、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
L1、L2、L3、L4、B1、B2、R4及びR5が、
【化８】
2020537692.tif 000126
から選択される、任意選択で置換されている構造
【化９】
2020537692.tif 000127
を一緒に形成し、上記構造モチーフの環上における任意選択の置換基が、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択される1〜4個の基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
【化１０】
2020537692.tif 000128
上における2個の任意選択の置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよい、請求項1から10、及び12のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
L1、L2、L3、L4、B1、B2、R4及びR5が、
【化１１】
2020537692.tif 000129
から選択される、任意選択で置換されている構造
【化１２】
2020537692.tif 000130
を一緒に形成し、上記構造モチーフの環上における任意選択の置換基が、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択される1〜4個の基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
【化１３】
2020537692.tif 000131
上における2個の任意選択の置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
L5が、-NR12CO-、-NR12SO2-、-CONR12-及び-SO2NR12-から選択され、L6が、結合又は-(CH2)1〜3であり、R12が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の置換基である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
L1、L2、L3、L4、B1、B2、R4及びR5が、
【化１４】
2020537692.tif 000132
から選択される、任意選択で置換されている構造
【化１５】
2020537692.tif 000133
を一緒に形成し、上記構造モチーフの環上における任意選択の置換基が、OH、CN、ハロ、C1〜C6アルキル、及びC1〜C6アルコキシルから独立して選択される1〜4個の基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
上記構造モチーフの環上における2個の任意選択の置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
L5が、-NR12CO-、-NR12SO2-、-CONR12-及び-SO2NR12-から選択され、L6が、結合又は-(CH2)1〜3であり、R12は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基である、請求項1から10及び12のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
式I-A、I-B、I-C又はI-D
【化１６】
2020537692.tif 000134
(式中、X1及びX2は、CN、ハロ、CF3、並びにC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y1は、H、D、CN、ハロ、NH2、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y2は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の置換基であり、又は、
2個の隣接したY2置換基が、任意選択で、一緒になってC3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
B3は、
【化１７】
2020537692.tif 000135
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13が、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16が、独立して、H又はR14であり、
mは1〜2であり、vは1〜4である)の構造を有する、請求項1、2、3、11及び13のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
式I-E、I-F、I-G又はI-H
【化１８】
2020537692.tif 000136
(式中、X1及びX2は、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y1は、H、D、CN、ハロ、NH2、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y2は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
2個の隣接したY2置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
B3は、
【化１９】
2020537692.tif 000137
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13が、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、mは1〜2であり、vは1〜4である)構造を有する請求項1、4、5、11及び13のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
式I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O又はI-P
【化２０】
2020537692.tif 000138
(式中、Z1は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
X1及びX2は、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y1は、H、D、CN、ハロ、NH2、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y2は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
2個の隣接したY2置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
B4は、
【化２１】
2020537692.tif 000139
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13が、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16が、独立して、H又はR14であり、
mは1〜2であり、vは1〜4である)の構造を有する、請求項1、2、3、12及び14のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
式I-Q、I-R、I-S、I-T、I-U、I-V、I-W又はI-X
【化２２】
2020537692.tif 000140
(式中、Z1は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
X1及びX2は、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y1は、H、D、CN、ハロ、NH2、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y2は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
2個の隣接したY2置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
B4は、
【化２３】
2020537692.tif 000141
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13が、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16が、独立して、H又はR14であり、
mは1〜2であり、vは1〜4である)の構造を有する、請求項1、4、5、12及び14のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
式I-Y、I-Z、I-AA、I-BB、I-CC、I-DD、I-EE、I-FF又はI-GG
【化２４】
2020537692.tif 000142
(式中、Z1は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
X2は、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
B5は、
【化２５】
2020537692.tif 000143
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13が、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16が、独立して、H又はR14であり、
B6は、
【化２６】
2020537692.tif 000144
又は-C(R8)(NHR13)-であり、R13が、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16が、独立して、H又はR14である)の構造を有する、請求項1、2、4、5、12、14、19及び20のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
X1及びX2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル及びC3〜C6シクロアルキルから独立して選択される、請求項17から21のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
X1及びX2が、Cl、CF3及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項17から22のいずれか一項に記載の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
以下の化合物
6-クロロ-4-(4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
6-クロロ-4-((3aS,6aR)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
6-クロロ-4-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-6-クロロ-4-((3aR,6aS)-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インダゾール;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
N'-メチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
1-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)シクロプロパノール;
6-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
6-クロロ-4-(1-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-イル)-1H-インダゾール;
1-((3aR,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
1-(6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)エタノン;
N-((1R,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
N-((1R,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
1-(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
1-(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)エタノン;
6-クロロ-1-メチル-4-(1-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)-1H-インダゾール;
N-((1R,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
6-クロロ-4-(1-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)-1H-インダゾール;
N-((1R,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
(1R,3r,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール;
4-(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4-(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)ベンゾニトリル;
6-クロロ-4-(5-(シクロプロピルスルホニル)-4,4-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(2r,3aR,6aS)-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロペンタレン-2-オール;
ラセミ-(3aS,6aR)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド;
(2r,3aR,5s,6aS)-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロペンタレン-2,5-ジオール;
4-(((3aR,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
4-((3aR,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)ベンゾニトリル;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(フェニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(フェニル)メタノン;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(シクロプロピルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
4-(((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
4-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)ベンゾニトリル;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-5-(7-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-7-クロロ-5-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-1,1-ジメチル-5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-8-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-1,1-ジメチル-5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-5-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-6-クロロ-8-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-5-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-1,1-ジメチル-5-(7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-tert-ブチル5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート;
ラセミ-6-シクロプロピル-5-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-5-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-8-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-1,1-ジメチル-5-(7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロペンチル)メタノン;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロブチル)メタノン;
(3aR,5r,6aS)-イソプロピル5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロヘキシル)メタノン;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
((3aR,5R,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メタノン;
(3aR,5r,6aS)-メチル5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-シクロプロピルエタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)エタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロプロパンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロペンタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)プロパン-2-スルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロヘキサンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロペンタンカルボキサミド;
メチル((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート;
エチル((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)プロピオンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロブタンカルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
イソプロピル((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシ-N-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-スルホンアミド;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピバルアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソブチルアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(フェニル)メタノン;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-(シクロプロピルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-(フェニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
2-アミノ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド塩酸塩;
1-((3aR,6aS)-5-((6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)((3aR,6aS)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)メタノール;
(2r,3aR,5s,6aS)-2-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)オクタヒドロペンタレン-2,5-ジオール;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロプロパンスルホンアミド;
1R,3r,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール;
1-((3aR,6aS)-5-((5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)((3aR,6aS)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)メタノール;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-メチル尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-フェニル尿素;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(ピリジン-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-(ピリジン-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(1R,3r,5S)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール;
4-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シクロプロピル尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(3-クロロフェニル)尿素;
N'-シクロヘキシル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-エチル尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シクロヘキシル尿素;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
N'-エチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-フェニル尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-メチル尿素;
(5-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)尿素;
5-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-シアノアセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-フルオロベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シアノベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-ブロモ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(4-クロロフェニル)アセトアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロベンズアミド;
3-アセトアミド-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-フルオロベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド;
N1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソフタルアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド;
N'-プロピル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)イソニコチンアミド;
N'-メチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-N-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド;
3-クロロ-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)ベンズアミド;
N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)アセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3,4-ジフルオロベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)キノリン-4-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-フルオロニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-エチニルベンズアミド;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(4-クロロフェニル)エタノン;
3-ブロモ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロキノリン-4-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シクロプロピルベンズアミド;
5-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-シアノニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
ラセミ-N-((1S,5R,6S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-(メチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール;
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)アセトアミド;
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド;
1-((1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノン;
((1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-(シクロプロピルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール;
(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-N-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
((1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)(5-クロロピリジン-3-イル)メタノン;
N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセトアミド;
N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メタンスルホンアミド;
N'-メチル-N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)硫酸ジアミド;
N'-メチル-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)硫酸ジアミド;
N'-フェニル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N'-(4-クロロフェニル)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N'-(3-クロロフェニル)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-1-フェニルメタンスルホンアミド;
N-(((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N-(((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)アセトアミド;
(1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
N'-メチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-フルオロベンズアミド;
3-ブロモ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シアノベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-フルオロニコチンアミド;
5-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-シアノニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ニコチンアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロベンズアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-フルオロベンズアミド;
及びN-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-メトキシニコチンアミド;
(1R,3r,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジオール;
(1R,5S,6s)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジオール;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-オール
から選択される、請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項２５】
少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤と混和した、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２６】
抗ウイルス剤、化学療法剤又は他の抗癌剤、免疫エンハンサー、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療剤、別のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)阻害剤並びにキナーゼ阻害剤から選択される、少なくとも1つの治療併用剤又は併用処置を更に含む、請求項25に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
少なくとも1つの治療併用剤又は併用処置を、単一剤形で化合物と組み合わせる、又は、少なくとも1つの治療併用剤を、別の剤形として、同時に、又は順次投与する、請求項26に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
治療併用剤が、化学療法剤又は他の抗癌剤、免疫エンハンサー、免疫チェックポイント阻害剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン治療剤及びキナーゼ阻害剤から選択される抗癌化合物である、請求項26又は27に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項25から28のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
癌が、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、結腸癌、表皮癌、濾胞状癌、泌尿生殖器癌、膠芽腫、頭頸部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、例えば小細胞又は非小細胞肺癌、白血病、例えばAML又はCML、多発性骨髄腫、リンパ障害、黒色腫を含む皮膚癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、精巣癌、甲状腺癌から選択される、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
それを必要とする対象における、TDO2及び/又はIDO1媒介免疫抑制に関連する疾患を処置するための方法であって、有効なTDO2及び/又はIDO1阻害量の、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項25から28のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
処置が、抗ウイルス剤、化学療法剤又は他の抗癌剤、免疫エンハンサー、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍若しくは抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療剤及びキナーゼ阻害剤から選択される治療併用剤、又は併用処置を同時に施す工程を含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
化合物を投与する工程が、治療併用剤を投与する工程と同時に、又は連続して実施される、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
治療併用剤を投与する工程が、IDO1阻害剤を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
治療併用剤を投与する工程が、PD-1又はPD-L1の阻害剤を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
治療併用剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、BMS 936559、アテゾリズマブ又はアベルマブである、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又は請求項25から28のいずれか一項に記載の薬学的組成物、及び治療併用剤を含むキット。
【請求項３８】
治療併用剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、BMS 936559、アテゾリズマブ又はアベルマブである、請求項37に記載のキット。
【請求項３９】
医薬として使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又は請求項25から28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容できるその塩の、癌を処置するための医薬の製造における使用、又は、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容できるその塩の、癌を処置するための医療における使用。
【請求項４１】
患者におけるキヌレニン経路での、TDO2及び/又はIDO1に関連する疾患を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又は請求項25から28のいずれか一項に記載の薬学的組成物、及び薬学的に許容できる担体を投与する工程を含み、疾患が、癌、ウイルス性感染症、鬱病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植及び自己免疫性疾患から選択される、方法。
【請求項４２】
ウイルス性感染症が、HIV感染症である、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
神経変性障害が、アルツハイマー病又はハンチントン病である、請求項41に記載の方法。
【請求項４４】
自己免疫性疾患が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬又は全身性紅斑性狼瘡である、請求項41に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年10月19日に出願された、中国特許出願201710978720.9号の優先権の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
トリプトファン異化は、様々なタイプの癌での免疫抑制微小環境の維持において中心的役割を果たす。キヌレニン経路におけるトリプトファンレベルの枯渇及び代謝産物の形成は、T細胞増殖の抑制を引き起こすと考えられる。更に、キヌレニン経路における代謝産物の生成により、ニコチンアミドジヌクレオチド(NAD+)の供給源が得られ、特に免疫系、生殖系及び中枢神経系における他の生物学的効果が調節される。トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO2)及びインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1及びIDO2)は、キヌレニン経路の最初の工程において、トリプトファンを酸化させ、キヌレニンの形成を引き起こす関連する免疫調節性酵素である。トリプトファンは、タンパク質、神経伝達物質、例えばセロトニン、メラトニン及びビタミンB3(ナイアシン)の生合成に必要とされる、食事により得られる必須アミノ酸である。これらの酵素は、同一の反応を触媒するが、異なる組織におけるTDO2及びIDOの発現及びコンパートメント化が異なることにより、異なる生物学的役割が媒介されると考えられる。IDO1は、肝外組織、特に肺、小腸及び胎盤に遍在的に分布しているモノマーである。IDO1と比較して、IDO2は、L-トリプトファンに対する親和性がより低く、主に脳及び胎盤に発現し、他の多くの組織、例えば肝臓、小腸、脾臓、胎盤、胸腺、肺、脳、腎臓及び結腸にも存在する。TDO2は、主として肝臓及び胎盤に発現する四量体である。
【０００３】
腫瘍及び腫瘍流入リンパ節における高レベルのIDO1は、T-細胞アポトーシスを誘導し、調節性T細胞を増加させ、これは、腫瘍に特異的な細胞傷害性Tリンパ球が患者の癌細胞をもはや攻撃できない環境を作り出すので、様々な悪性腫瘍における予後診断不良に関連する。IDO1の阻害は、動物モデルにおける腫瘍形成を抑制し、いくつかのIDO1阻害剤が、臨床開発の様々な段階で現在テストされている(A. B. Dounayら、J. Med. Chem. 2015年、58、8762〜8782頁)。
【０００４】
近年の研究から、TDO2は、抗腫瘍免疫反応を同程度に阻害することが可能であることが示されている。TDO2は、かなりの比率のヒト腫瘍で発現する。癌細胞株104例の調査により、細胞株の16%がIDO1陽性を発現し、細胞株の19%がTDO2陽性を発現し、細胞株の15%が、TDO2及びIDO1両方の陽性を発現したことが指し示されている(L. Pilotteら、Proc Natl Acad Sci USA. 2012年、109、2497〜2502頁)。前臨床モデルでは、腫瘍によるTDO2発現は、免疫化マウスによる拒絶を防止する一方、TDO2阻害剤の全身処置は、マウスの能力を回復して、TDO2を発現する腫瘍を拒絶する。TDO2に由来するキヌレニンは、抗腫瘍免疫反応を抑制し、アリール炭化水素受容体(AHR)を活性化することで腫瘍細胞の生存及び運動を促進することが見出されている(C.A. Opitzら、Nature 2011年、478、197〜203頁)。明らかになった証拠から、AHRの腫瘍を促進する役割が指し示される。TDO2-AHR経路は、ヒト脳腫瘍において活性であり、悪性の進展及び生存率不良に関連する。これらの観察から、TDO2は、癌免疫療法に有望な標的であることが示唆される。TDO2の阻害は、腫瘍部位における免疫抑制を無効にし、有効な抗癌免疫反応を生成することができる。
【０００５】
キヌレニン経路は、自己免疫性疾患又は障害、例えば関節リウマチ、及び免疫寛容、並びに子宮内における胎児拒絶の防止、後天性免疫不全症候群(AIDS)、慢性感染症、認知症複合、アルツハイマー病(AD)、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、統合失調症、精神障害及び抑鬱障害を含む、種々の他の疾患及び障害にも結び付けられている(J. Neurosci. 2007年、27、12884〜12892頁、Br. J. Pharmacol. 2013年、169、1211〜27頁、J. Psychopharmacology 2013年、27、878〜893頁)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】A. B. Dounayら、J. Med. Chem. 2015年、58、8762〜8782頁
【非特許文献２】L. Pilotteら、Proc Natl Acad Sci USA. 2012年、109、2497〜2502頁
【非特許文献３】C.A. Opitzら、Nature 2011年、478、197〜203頁
【非特許文献４】J. Neurosci. 2007年、27、12884〜12892頁
【非特許文献５】Br. J. Pharmacol. 2013年、169、1211〜27頁
【非特許文献６】J. Psychopharmacology 2013年、27、878〜893頁
【非特許文献７】Remington's Pharmaceutical Sciences, A.  Osol
【非特許文献８】REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、第20版、Mack Publishing Company、Easton, Pa.、(1985年)
【非特許文献９】HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS : PROPERTIES, SELECTION, AND USE、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002年)
【非特許文献１０】REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、IDO1及び/又はTDO2は、免疫抑制、腫瘍抵抗性及び他の疾患、例えば慢性感染症、HIV-感染症、AIDS、自己免疫性疾患又は障害、並びに免疫寛容及び子宮内における胎児拒絶の防止で重要な役割を果たすことが示されている。トリプトファン分解を抑制するIDO1及びTDO2の阻害剤が、望ましい。IDO1及びTDO2の特異的又は二重阻害剤を使用して、T細胞を活性化できるので、T細胞が妊娠、悪性疾患又はウイルス、例えばHIVにより抑制された場合でも、T細胞活性化を向上できる。TDO2及び/又はIDO1の阻害は、神経又は神経精神疾患又は障害を有する患者の処置にも重要なことがある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
TDO2の阻害剤としての役割を果たし得る、一連の新規なヘテロ環式化合物が本明細書で開示されている。これらは、IDO1の阻害剤、又は、TDO2及びIDO1両方のデュオ阻害剤でもあり得る。新規な化合物を調製するための方法、少なくとも1つのそのような新規な化合物を含む薬学的組成物、並びに、トリプトファン欠乏により媒介される疾患及び障害、例えば癌、後天性免疫不全症候群(AIDS)、認知症、アルツハイマー病(AD)、統合失調症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、自己免疫障害、例えば関節リウマチの処置における少なくとも1つのそのような化合物を使用する方法が、本明細書で更に開示されている。
【０００９】
式I
【００１０】
【化１】
2020537692.tif 000003
【００１１】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、B1、B2、L1、L2、L3、L4、X、Y、Z、V及びWは、以下のように定義される:
R1、R2及びR3は、H、D、CN、ハロ、NH2と、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、C1〜C6-アルキルオキシル、C3〜C8シクロアルキルオキシル、C1〜C6-アルキルアミノ、並びにC3〜C8シクロアルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の置換基であり、R6は、H、D、ハロ、-OH、オキソ、CN、N3、エチニルと、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、-CO2RA、-C(O)N(RBRC)、-C(=NRD)N(RBRC)、-C(O)RA、-SO0〜2RE、-SO(=NRD)RE、-SO1〜2N(RBRC)、-N(RBRC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(=NRD)RE、-N(RA)SO1〜2RE、-N(RA)C(O)N(RBRC)、-N(RA)C(=NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1〜2N(RBRC)、並びに-N(RA)CO2REから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、H、ハロ、-OH、オキソ、NH2、CN、N3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の基であり、RA、RB、RC及びREは、Hと、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、RDは、H、CN、OH、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、RA、RB、RC、RD及びREに対する任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R4及びR5は、H、D、ハロ、-OH、CN、N3と、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、-CO2RA、-C(O)N(RBRC)、-C(=NRD)N(RBRC)、-C(O)RA、-SO0〜2RE、-SO(=NRD)RE、-SO1〜2N(RBRC)、-N(RBRC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(=NRD)RE、-N(RA)SO1〜2RE、-N(RA)C(O)N(RBRC)、-N(RA)C(=NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1〜2N(RBRC)、並びに-N(RA)CO2REから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、RA、RB、RC、RD及びREは、上で定義されており、
R4及びR5に対する任意選択の置換基は、H、ハロ、-OH、オキソ、NH2、CN、N3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の基であり、
或いは、R4及びR5は、任意選択で、一緒になってC3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、R6は、上で定義されており、
A環及びB環は、二環式芳香族環を一緒に形成し、
i).WはNHであり、VはNであり、X及びYはCであり、ZはCRFであり、又は、
ii).ZはNHであり、VはNであり、X及びYはCであり、WはCRFであり、又は、
iii).V及びYはNであり、XはCであり、W及びZはCRFであり、又は、
iv).V及びXはNであり、YはCであり、W及びZはCRFであり、又は、
v).V、X及びZはNであり、YはCであり、WはCRFであり、又は、
vi).V、Y及びWはNであり、XはCであり、ZはCRFであり、又は、
vii).V、Y及びZはNであり、XはCであり、WはCRFであり、又は、
viii).V、X及びWはNであり、YはCであり、ZはCRFであり、又は、
ix).WはNHであり、V及びZはNであり、X及びYはCであり、
RFは、H、D、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6は、上で定義されており、
B1は、N、
【００１２】
【化２】
2020537692.tif 000004
【００１３】
であり、R7a、R7b及びR7cは、H、D、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6は、上で定義されており、
B2は、＼
【００１４】
【化３】
2020537692.tif 000005
【００１５】
又は-N(R9)-であり、A1は、結合又はC1〜C4アルキレンであり、R8は、H、D、ハロ、及びC1〜C4アルキルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、R9は、Hと、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、-CO2RA、-C(O)N(RBRC)、-C(=NRD)N(RBRC)、-C(O)RA、-SO0〜2RE、-SO(=NRD)RE、並びに-SO1〜2N(RBRC)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、RA、RB、RC、RD及びREは、上で定義されており、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6は、上で定義されており、
L1、L2、L3及びL4は、結合、-O-、-NRB-、-CO-、-SO1〜2-、-C(R10R11)n-、-C(R10R11)nSO1〜2-、-C(R10R11)nCO-及び-C(R10R11)nNRB-から独立して選択され、nは、1、2又は3であり、R10及びR11は、H、D、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基からそれぞれ独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6は、上で定義されており、又は、
R10及びR11は、任意選択で、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を一緒に形成し、環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されており、R6は、上で定義されている)の化合物及び/若しくは立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できるその塩が、本明細書で開示されている。
【００１６】
本明細書で開示されている式Iの化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物も、本明細書で開示されている。
【００１７】
TDO2及び/又はIDO1の活性を、有効量の、本明細書で開示されている式Iの化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩で阻害する方法が、本明細書で更に開示されている。
【００１８】
患者におけるTDO2及び/又はIDO1の阻害により、処置可能な疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、有効量の、本明細書で開示されている式Iの化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。
【００１９】
患者におけるTDO2及び/又はIDO1の阻害により、処置可能な疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、本明細書で開示されている式Iの化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに薬学的に許容できる担体を含む、有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。
【００２０】
患者における癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、本明細書で開示されている式Iの化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに薬学的に許容できる担体を含む、有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎臓癌、頭部癌若しくは頸部癌、又はリンパ腫、白血病、又は黒色腫である。
【００２１】
抗癌処置の有効性を向上させる方法であって、抗癌剤、及び式Iの化合物、或いは本明細書で開示されている式Iの化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎臓癌、頭部癌若しくは頸部癌、又はリンパ腫、白血病、又は黒色腫である。
【００２２】
患者におけるTDO2及び/又はIDO1の阻害により、免疫抑制に関連する癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、有効量の、本明細書で開示されている式Iの化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。
【００２３】
TDO2及び/又はIDO1の阻害に反応する疾患、例えば癌又は免疫障害を処置するための薬物の調製における、式Iの化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩の使用が、本明細書で更に開示されている。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、胃癌、白血病、リンパ腫、黒色腫又は膵臓癌である。いくつかの実施形態では、免疫障害は、後天性免疫不全症候群(AIDS)、認知症、アルツハイマー病(AD)、統合失調症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、関節リウマチのような自己免疫障害等である。
【００２４】
患者における他の疾患の処置において、式Iの化合物及び/又は薬学的に許容できるその塩を使用する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、本明細書で開示されている式Iの化合物及び/若しくは薬学的に許容できるその塩、並びに薬学的に許容できる担体を含む、有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。いくつかの実施形態では、他の疾患は、後天性免疫不全症候群(AIDS)、認知症、アルツハイマー病(AD)、統合失調症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、関節リウマチのような自己免疫障害等である。
【００２５】
式Iの化合物及び本明細書に記載されている式Iの亜属、また、これらの化合物の薬学的に許容できる塩、及びそれらのすべての立体異性体(ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む)、及び同位体濃縮されたもの(重水素置換を含む)が、本明細書で更に開示されている。本明細書で開示されているもののような、これらの化合物は、TDO2及び/又はIDO1の阻害に反応する状態を処置するために、また、これらの障害を処置するための医薬の調製における用途に、使用できる。本明細書で開示されている薬学的組成物及び方法も、併用治療剤と使用でき、又はそれと製剤化でき、例えば、式Iの化合物及びその下位式は、免疫チェックポイント阻害剤(例えばPD-1及びPD-L1の阻害剤)、及び本明細書で更に開示されている他の治療剤と使用でき、又はそれと製剤化できる。
【００２６】
式Iの化合物、並びに本明細書で開示されている化合物を作製するのに有用な、重要な中間体化合物を作製する方法が、更に開示されている。
【００２７】
IDO1及び/又はTDO2の阻害から利益を得る、医学的状態を処置するための医薬を作製するための、本明細書で開示されている式Iの化合物のいずれかの使用が、本明細書で更に開示されている。
【００２８】
本明細書で使用されている以下の言葉、語句及び記号は、一般的に、それらが使用されている文脈が、別途指し示す場合を除き、以下に明記されている意味を有することを意図されている。以下の略語及び用語は、全体を通して指し示されている意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下の定義は、別途示されない限り、又は文脈から明らかでない限り、適用される。
【００３０】
2つの文字又は記号間にないダッシュ(「-」)は、置換基の付着点を指し示すために使用される。例えば、-CONRaRbは、炭素原子を介して付着する。
【００３１】
別途明らかに指し示されていない限り、「a」、「an」等という用語の使用は、1つ又は複数を指す。
【００３２】
本明細書における「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)を指す。ハロゲン-置換基及び部分、例えばハロゲン(ハロアルキル)により置換されているアルキルは、モノハロゲン化、ポリハロゲン化又は過ハロゲン化されていてよい。いくつかの実施形態では、クロロ及びフルオロは、特記しない限り、アルキル又はシクロアルキル基上におけるハロ置換基であり、フルオロ、クロロ及びブロモは、例えば、特記しない限りアリール又はヘテロアリール基上におけるハロ置換基である。
【００３３】
本明細書で使用されている「ヘテロ原子(heteroatoms)」又は「ヘテロ原子(hetero atoms)」という用語は、特記しない限り、窒素(N)又は酸素(O)又は硫黄(S)原子、例えば窒素又は酸素を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、続いて、記載されている事象又は状況が発生してもよく、又はしなくてもよいこと、また、記載が、事象又は状況が発生する例、及び、発生しない例を含むことを意味する。例えば、「Xで、任意選択で置換されているアルキル」は、「Xの置換を伴わないアルキル」及び「Xで置換されているアルキル」の両方を包含する。1個又は複数の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、水中において、室温にて、少なくとも医薬品として投与されるのに十分な長さで、立体的に実現困難、合成的に実行不可能、及び/又は本質的に不安定な、任意の置換又は置換パターンを誘導するよう意図されていないことが、当業者により理解される。複数の置換基が存在する場合、置換基は、別途指示がない限り、独立して選択されるので、例えば2又は3個の置換基が存在する場合、そのような置換基は、同一であり得る、又は異なり得る。
【００３５】
いくつかの実施形態では、「少なくとも1個の基で置換されている」は、置換基の指し示されている基からの選択肢1つで置き換えられる、指定された原子又は基上における1個の水素を指す。いくつかの実施形態では、「少なくとも1個の基で置換されている」は、置換基の指し示されている基からの選択肢2つで独立して置き換えられる、指定された原子又は基上における2個の水素を指す。いくつかの実施形態では、「少なくとも1個の基で置換されている」は、置換基の指し示されている基からの選択肢3つで独立して置き換えられる、指定された原子又は基上における水素3個を指す。いくつかの実施形態では、「少なくとも1個の基で置換されている」は、置換基の指し示されている基からの選択肢4つで独立して置き換えられる、指定されている原子又は基上における水素4個を指す。
【００３６】
本明細書における「アルキル」という用語は、18個までの炭素原子、例えば1から12個、更に、例えば1から8個、更になお、例えば1から6個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等を含むが、それらに限定されない。
【００３７】
具体的に指し示されていない限り、アルキル基は、非置換アルキルの水素原子の代わりに、非置換アルキル基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。アルキル基に好適な置換基は、別途指定されていなければ、ハロゲン、D、CN、オキソ、ヒドロキシル、置換又は非置換C1〜C4アルコキシ、置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を環員として含有する置換又は非置換3〜7員環ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を環員として含有する置換又は非置換ヘテロアリール、アミノ、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-S(=O)0〜2(C1〜C4アルキル)、-S(=NR)(=O)(C1〜C4アルキル)、-C(=O)(C1〜C4アルキル)、-C(=NOH)(C1〜C4アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、-S(=O)1〜2NH2、-S(=O)1〜2NH(C1〜C4アルキル)、-S(=O)1〜2N(C1〜C4アルキル)2、-CONH2、-C(=O)NH(C1〜C4アルキル)、-C(=O)N(C1〜C4アルキル)2、-C(=NOH)NH(C1〜C4アルキル)、-OC(=O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(=NOH)(C1〜C4アルキル)、-NH(C=O)NH2、-NHC(=O)O(C1〜C4アルキル)、-NHC(=O)NH(C1〜C4アルキル)、NHC(=NOH)NH(C1〜C4アルキル)、-NHS(=O)1〜2(C1〜C4アルキル)、-NHS(=O)1〜2NH2、並びに-NHS(=O)1〜2NH(C1〜C4アルキル)から選択され得、置換C1〜C4アルコキシ、置換C3〜C6シクロアルキル、置換3〜7員環ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び置換ヘテロアリールに対する置換基は、ハロゲン、D、-CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、-NH(C1〜C4アルキル)及び-N(C1〜C4アルキル)2から独立して選択される基3個までである。いくつかの実施形態では、アルキル基に対する置換基は、特記しない限り、ハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、アミノ、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルホニル、-C(=O)(C1〜C4アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、-OC(=O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C4アルキル)、及び-NHC(=O)O(C1〜C4アルキル)から選択される。
【００３８】
本明細書における「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して付着した1〜18個の炭素原子を含む直線状又は分岐状アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシを指す。典型的には、アルコキシ基は、酸素架橋を介して付着した1〜6個の炭素原子、例えば1〜4個の炭素原子を含む。
【００３９】
具体的に指し示されていない限り、アルコキシル基は、アルコキシルの非置換アルキル部の水素原子の代わりに、非置換アルコキシル基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。特記しない限り、好適な置換基は、例えば、ヒドロキシル及びアミノが、置換アルキル-O基の酸素に直接付着している炭素上に通常存在しないことを除いて、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００４０】
本明細書における「アルケニル」という用語は、少なくとも1つのC=C二重結合、及び2から18個、例えば2から6個の炭素原子を含む、直鎖状及び分岐状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル又はビニル(-CH=CH2)、プロパ-1-エニル(-CH=CHCH3)、プロパ-2-エニル(-CH2CH=CH2)、2-メチルプロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ブタ-1,3-ジエニル、2-メチルブタ-1,3-ジエン、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、及びヘキサ-1,3-ジエニル基から選択され得る。付着点は、不飽和炭素又は飽和炭素上であり得る。
【００４１】
具体的に指し示されていない限り、アルケニル基は、非置換アルケニルの水素原子の代わりに、非置換アルケニル基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。特記しない限り、好適な置換基は、例えば、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００４２】
本明細書における「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの-C≡C-三重結合、及び2から18個、例えば2から6個の炭素原子を含む、直鎖状及び分岐状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基の例は、エチニル(-C≡CH)、1-プロピニル(-C≡CCH3)、2-プロピニル(プロパルギル、-CH2C≡CH)、1-ブチニル、2-ブチニル、及び3-ブチニル基を含む。付着点は、不飽和炭素又は飽和炭素上であり得る。
【００４３】
具体的に指し示されていない限り、アルキニル基は、非置換アルキニルの水素原子の代わりに、非置換アルキニル基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。特記しない限り、好適な置換基は、例えば、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、1から10個の炭素原子、及び、他の分子成分に付着する2つの空いている原子価を含む二価アルキル基を指す。アルキレンに付着している2つの分子成分は、同一の炭素原子、又は異なる炭素原子上であり得、したがって、例えば、プロピレンは、1,1-二置換、1,2-二置換又は1,3-二置換であり得る3-炭素アルキレンである。特記しない限り、アルキレンは、1から6個の炭素原子、例えば1から4個の炭素原子を含む部分を指す。アルキレンの例は、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、sec-ブチレン、イソブチレン、tert-ブチレン、n-ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、n-ヘキシレン、3-メチルヘキシレン、2,2-ジメチルペンチレン、2,3-ジメチルペンチレン、n-ヘプチレン、n-オクチレン、n-ノニレン、n-デシレン等を含むが、それらに限定されない。置換アルキレンは、1個又は複数の、例えば1、2又は3個の置換基を含有するアルキレン基であり、特記しない限り、好適な置換基は、例えば、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００４５】
具体的に指し示されていない限り、アルキレニル基は、非置換アルキレニルの水素原子の代わりに、非置換アルキレニル基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。特記しない限り、好適な置換基は、例として、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００４６】
同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、二重結合又は三重結合をそれぞれ含むアルキレン基を指し、これらは、例えば、長さが炭素原子2〜6個、例えば2〜4個であり、アルキレン基について上で論じたように置換されていてもよい。
【００４７】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されている1個又は複数のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。特記しない限り、ハロアルキルのアルキル部は、1〜4個の炭素原子を含む。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、又はペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に1個のヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有し得る。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル内に、2個以上の同一のハロ原子、又は異なるハロ基の組合せを有し得る。ポリハロアルキルは、例えば、6個、又は4個、又は3個、又は2個までのハロ基を含む。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含むが、それらに限定されない。過ハロ-アルキルは、すべてハロ原子で置き換えられる水素原子を有するアルキル、例えば、トリフルオロメチルを指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、特に規定がなければ、モノフルオロ-、ジフルオロ-及びトリフルオロ-置換メチル及びエチル基、例えば-CF3、-CF2H、-CFH2及び-CH2CF3を含む。
【００４８】
具体的に指し示されていない限り、ハロアルキル基は、非置換ハロアルキルの水素原子の代わりに、非置換ハロアルキル基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。特記しない限り、好適な置換基は、例えば、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００４９】
本明細書で使用されている「ハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキル-O-を指し、ハロアルキルは、上で定義されている。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、2-クロロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロポキシ等を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ハロアルキルオキシ基、例えば、モノフルオロ、ジフルオロ及びトリフルオロ置換メトキシ基、並びにエトキシ基は、1〜4個の炭素原子、及び3個までのハロゲンを含む。
【００５０】
具体的に指し示されていない限り、ハロアルコキシル基は、ハロアルコキシルの非置換アルキル部の水素原子の代わりに、非置換ハロアルコキシル基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。特記しない限り、好適な置換基は、ヒドロキシル及びアミノが、置換ハロアルキル-O基の酸素に直接付着している炭素上に通常存在しないことを除いて、例えば、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００５１】
本明細書における「シクロアルキル」という用語は、3から20個の炭素原子を含む飽和及び部分的不飽和の環状炭化水素基、例えば単環式及び多環式(例えば、二環式及び三環式、アダマンタニル及びスピロシクロアルキル)基から選択される炭化水素基を指す。モノシクロアルキル基は、3から20個の炭素原子、例えば3から8個の炭素原子を含む環状炭化水素基である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデカニル、シクロドデカニル及びシクロヘキセニルを含むが、それらに限定されない。ビシクロアルキル基は、例えば、架橋ビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキル、及びスピロシクロアルキルを含む。架橋ビシクロアルキルは、単環式環の2個の隣接していない炭素原子が、1から3個の追加の炭素原子のアルキレン架橋(すなわち、-(CH2)n-形態の架橋基、式中、nは、1、2又は3である)により連結している、単環式シクロアルキル環を含有する。架橋ビシクロアルキルの例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプテン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、及びビシクロ[4.2.1]ノナンを含むが、それらに限定されない。縮合ビシクロアルキルは、フェニル、単環式シクロアルキル、又は単環式ヘテロアリールに縮合している単環式シクロアルキル環を含有する。縮合ビシクロアルキルの例は、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、及びデカヒドロナフタレンを含むが、それらに限定されない。スピロシクロアルキルは、二環式環系を形成する炭素原子を共有する2つの単環式環系を含有する。スピロシクロアルキルの例は、
【００５２】
【化４】
2020537692.tif 000006
【００５３】
を含むが、それらに限定されない。二環式シクロアルキル基は、例えば、7から12個の炭素原子を含む。モノシクロアルキル又はビシクロアルキルは、シクロアルキル環内に含有されるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に付着している。トリシクロアルキル基は、1)架橋ビシクロアルキル環の2個の隣接していない炭素原子が、1から3個の追加の炭素原子のアルキレン架橋(すなわち-(CH2)n-形態の架橋基、式中、nは、1、2又は3である)により連結している架橋ビシクロアルキル環、又は2)各環上における2個の共有されていない環原子が、1から3個の追加の炭素原子のアルキレン架橋(すなわち-(CH2)n-形態の架橋基、式中、nは、1、2又は3である)により連結している縮合ビシクロアルキル環を指す、本明細書で使用されている架橋トリシクロアルキルを含み、「縮合ビシクロアルキル環」は、モノシクロアルキル環に縮合しているモノシクロアルキル環を指す。架橋トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニル
【００５４】
【化５】
2020537692.tif 000007
【００５５】
を含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される架橋トリシクロアルキルは、環原子のいずれかを介して親分子部分に付加されている。本明細書で開示されている環原子は、環骨格上の炭素原子を指す。シクロアルキルは、飽和していてよい、又は少なくとも1つの二重結合を含んでよい(すなわち部分的に不飽和)が、完全に共役しておらず、芳香族が本明細書で定義されている通り、芳香族ではない。シクロアルキルは、例えば、O、S及びNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子で置換されていてよい。
【００５６】
具体的に指し示されていない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキルの水素原子の代わりに、非置換シクロアルキル基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、置換シクロアルキルは、1〜4、例えば1〜2個の置換基を含む。特記しない限り、好適な置換基は、例えば、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００５７】
本明細書で開示されている「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」という用語は、O、N及びSから独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている少なくとも1個の環炭素原子を有する、上で定義されている「シクロアルキル」を指す。ヘテロシクリルは、例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、N、C又はSは、環状環系において独立して酸化され得る。N原子は、更に置換されて、第三級アミン又はアンモニウム塩を形成し得る。ヘテロシクリルの付着点は、ヘテロ原子又は炭素上にあり得る。本明細書における「ヘテロシクリル」は、例えば、5-、6-、及び/又は7-員環のシクロアルキル、ヘテロ環式又は炭素環式芳香族環と縮合している、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5-から7-員環の飽和又は部分的不飽和炭素環式環(ヘテロ環式環)も指すが、但し、ヘテロ環式環が炭素環式芳香族環と縮合している場合、付着点はヘテロ環式環にあること、並びに、ヘテロ環式環がシクロアルキルと縮合している場合、付着点は、シクロアルキル又はヘテロ環式環にあってよいことを条件とする。本明細書における「ヘテロシクリル」は、例えば、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環式環も指す。環は、飽和されていてよく、又は少なくとも1つの二重結合(すなわち部分的に不飽和)を有していてよい。ヘテロシクリルは、例えば、オキソで置換されていてもよい。付着点は、炭素又はヘテロ原子であり得る。ヘテロシクリルは、本明細書で定義されているヘテロアリールではない。
【００５８】
ヘテロ環の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサチアニル、ジオキセパニル、オキサチエパニル、オキサアゼパニルジチエパニル、チアゼパニル及びジアゼパン、ジチアニル、アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、インドリニル、ジオキサニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、ピリミジノニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル及びアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルを含むが、それらに限定されない。置換ヘテロ環は、1個又は複数のオキソ部分で置換されている環系、例えばピペリジニルN-オキシド、モルホリニル-N-オキシド、1-オキソ-1-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1-チオモルホリニル、
【００５９】
【化６】
2020537692.tif 000008
【００６０】
も含む。
【００６１】
具体的に指し示されていない限り、ヘテロシクリル基は、非置換ヘテロシクリルの水素原子の代わりに、非置換ヘテロシクリル基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、置換ヘテロシクロアルキルは、1〜4個、例えば1〜2個の置換基を含む。特記しない限り、好適な置換基は、例えば、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００６２】
「アリール」という用語は、環部分に5〜15個の炭素原子を含む芳香族炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、5-及び6-員環の炭素環式芳香族環、例えば、フェニル;二環式環系、例えば、少なくとも1個の環が、例えば、ナフタレン、インダン及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される炭素環式及び芳香族である、7から12員環の二環式環系;並びに三環式環系、例えば、少なくとも1個の環が炭素環式及び芳香族、例として、フルオレンである、10から15員環の三環式環系から選択される基を指す。
【００６３】
いくつかの実施形態では、アリール基は、任意選択で、例えば、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、5-から7-員環のシクロアルキル又はヘテロ環式環(以下の「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」で定義されている)に縮合している5及び6-員環の炭素環式芳香族環から選択されるが、但し、炭素環式芳香族環がヘテロ環式環と縮合している場合、付着点は、炭素環式芳香族環にあること、及び、炭素環式芳香族環がシクロアルキル基と縮合している場合、付着点は、炭素環式芳香族環又はシクロアルキル基にあってよいことを条件とする。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価基は、置換フェニレン基と名付けられる。自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することで、名称が「-イル」で終わる一価の多環式炭化水素基に由来する二価基は、対応する一価基の名称に「-イデン」を加えることにより名付けられ、例えば、2つの付着点を有するナフチル基は、ナフチリデンといわれる。しかし、アリールは、決して、以下で別に定義されているヘテロアリールを包含しない、またそれと重複しない。したがって、1個又は複数の炭素環式芳香族環が、ヘテロ環式芳香族環(例えば、以下で定義されているヘテロアリール)と縮合している場合、生じる環系は、本明細書で定義されているヘテロアリールであり、アリールではない。
【００６４】
具体的に指し示されていない限り、アリール基は、非置換アリールの水素原子の代わりに、非置換アリール基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、置換アリール基は、1〜5個の置換基を含む。特記しない限り、好適な置換基は、例えば、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００６５】
本明細書における「ヘテロアリール」という用語は、例えば、N、O及びSから選択される少なくとも1個、例として、1から4個のヘテロ原子、又はいくつかの実施形態では、1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である5-から7-員環の芳香族単環式環;例えば、N、O及びSから選択される、少なくとも1個、例えば、1から4個のヘテロ原子、又はいくつかの実施形態では、1から3個、又は他の実施形態では、1若しくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも1個の環が芳香族であり、少なくとも1個のヘテロ原子が、芳香族環に存在し、付着点が、任意の環上、及び炭素又はヘテロ原子上である、8-から12-員環の二環式環;並びに、例えば、N、O及びSから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば、1から4個、又はいくつかの実施形態では、1から3個、又は他の実施形態では、1若しくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも1個の環が芳香族であり、少なくとも1個のヘテロ原子が、芳香族環に存在し、付着点が、任意の環上である11-から14-員環の三環式環から選択される基を指す。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、5-から7-員環のシクロアルキル環に縮合している5-から7-員環のヘテロ環式芳香族環を含む。環の一方のみが少なくとも1個のヘテロ原子を含む、そのような縮合した二環式ヘテロアリール環系では、付着点は、ヘテロ芳香族環、又はシクロアルキル環であってよい。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、5-から7-員環のアリール環に縮合している5-から7-員環のヘテロ環式芳香族環を含む。環の一方のみが少なくとも1個のヘテロ原子を含む、そのような縮合した二環式ヘテロアリール環系では、付着点は、ヘテロ芳香族環、又はアリール環であり得る。非限定的な例は、キノリニル及びキナゾリニルを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、別の5-から7-員環のヘテロ環式芳香族環に縮合している5-から7-員環のヘテロ環式芳香族環を含む。非限定的な例は、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル及び1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニルを含む。
【００６９】
ヘテロアリール基におけるS及びO原子の合計数が1を超える場合、そのようなヘテロ原子は、互いに隣接していない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基におけるS及びO原子の合計数が2以下である。いくつかの実施形態では、芳香族ヘテロ環におけるS及びO原子の合計数は、1以下である。
【００７０】
ヘテロアリール基の例は、ピリジル、シンノリニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル(例えば1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)、ピラゾロピリジニル(例えば1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)、ベンゾオキサゾリル(例えばベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)、プテリジニル、プリニル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル(例えばベンゾ[d]チアゾール-6-イル)、インダゾリル(例えば1H-インダゾール-5-イル)及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンを含むが、それらに限定されない。
【００７１】
具体的に指し示されていない限り、ヘテロアリール基は、非置換ヘテロアリールの水素原子の代わりに、非置換ヘテロアリール基上に存在する水素の数までの1個若しくは複数の置換基、例えば1、2若しくは3個の置換基、又は1〜4個の置換基により任意選択で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、置換ヘテロアリール基は、1、2又は3個の置換基を含む。特記しない限り、好適な置換基は、例えば、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００７２】
本明細書で開示されている化合物は、不斉中心を含有し得、したがって、鏡像異性体として存在し得る。本明細書で開示されている化合物が、2つ以上の不斉中心を所有する場合、これらは更に、ジアステレオ異性体として存在し得る。鏡像異性体及びジアステレオ異性体は、立体異性体のより広い分類に入る。例えば材料の分割による、又は不斉合成による光学活性体の調製の仕方は当業界で周知である。実質的に純粋な分割鏡像異性体、そのラセミ混合物、並びにジアステレオ異性体の混合物のような考えられる立体異性体すべてが、含まれるように意図されている。本明細書で開示されている化合物及び/又は薬学的に許容できるその塩の立体異性体すべてが含まれるように意図されている。別途具体的に言及されていない限り、1つの異性体への言及は、考えられる異性体のいずれにも適用される。異性体組成物が特定されていない場合は常に、考えられる異性体すべてが含まれる。
【００７３】
本明細書で開示されている化合物が、オレフィン二重結合を含有する場合、特に規定がなければ、そのような二重結合は、E及びZ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００７４】
「薬学的に許容できる塩」は、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、及び硝酸塩から選択される無機酸を伴う塩、並びに、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩、例えば酢酸塩、及びHOOC-(CH2)n-COOHを伴い、式中、nは、0から4から選択される塩から選択される有機酸を伴う塩を含むが、それに限定されない。同様に、薬学的に許容できるカチオンの例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムを含むが、それらに限定されない。
【００７５】
更に、本明細書で開示されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することにより得られる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、例えば薬学的に許容できる付加塩は、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、溶液を酸で処理することにより生成できる。当業者は、非毒性の薬学的に許容できる付加塩を調製するために、過度の実験なしで使用され得る様々な合成方法論を認識する。
【００７６】
「処置すること」、「処置する」若しくは「処置」又は「緩和」は、本明細書で開示されている少なくとも1つの化合物及び/若しくは少なくとも1つのその立体異性体、もしあれば、少なくとも1つのその安定同位体、又は少なくとも1つの薬学的に許容できるその塩を、それらを必要とすることが認識されている、例えば、癌を有する対象に投与する工程を指す。
【００７７】
「有効量」という用語は、本明細書で開示されている少なくとも1つの化合物及び/若しくは少なくとも1つのその立体異性体、もしあれば、少なくとも1つのその安定同位体、又は少なくとも1つの薬学的に許容できるその塩の、上で定義されているように、対象における疾患又は障害を「処置する」のに有効な量を指す。
【００７８】
様々な実施形態が、本明細書に記載されている。各実施形態で特定されている特徴は、他の特定されている特徴と組み合わせて、本開示の更なる実施形態を得られることが認識される。以下の挙げられている実施形態は、本開示の代表である。
【００７９】
実施形態1.  式I
【００８０】
【化７】
2020537692.tif 000009
【００８１】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、B1、B2、L1、L2、L3、L4、X、Y、Z、V及びWは、以下のように定義される:
R1、R2及びR3は、H、D、CN、ハロ、NH2と、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、C1〜C6-アルキルオキシル、C3〜C8シクロアルキルオキシル、C1〜C6-アルキルアミノ、並びにC3〜C8シクロアルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の置換基であり、R6は、H、D、ハロ、-OH、オキソ、CN、N3、エチニルと、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、-CO2RA、-C(O)N(RBRC)、-C(=NRD)N(RBRC)、-C(O)RA、-SO0〜2RE、-SO(=NRD)RE、-SO1〜2N(RBRC)、-N(RBRC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(=NRD)RE、-N(RA)SO1〜2RE、-N(RA)C(O)N(RBRC)、-N(RA)C(=NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1〜2N(RBRC)、並びに-N(RA)CO2REから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、H、ハロ、-OH、オキソ、NH2、CN、N3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の基であり、RA、RB、RC及びREは、Hと、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、RDは、H、CN、OH、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、RA、RB、RC、RD及びREに対する任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R4及びR5は、H、D、ハロ、-OH、CN、N3と、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、-CO2RA、-C(O)N(RBRC)、-C(=NRD)N(RBRC)、-C(O)RA、-SO0〜2RE、-SO(=NRD)RE、-SO1〜2N(RBRC)、-N(RBRC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(=NRD)RE、-N(RA)SO1〜2RE、-N(RA)C(O)N(RBRC)、-N(RA)C(=NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1〜2N(RBRC)、並びに-N(RA)CO2REから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、RA、RB、RC、RD及びREは、上で定義されており、
R4及びR5に対する任意選択の置換基は、H、ハロ、-OH、オキソ、NH2、CN、N3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の基であり、
或いは、R4及びR5は、任意選択で、一緒になってC3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、R6は、上で定義されており、
A環及びB環は、二環式芳香族環を一緒に形成し、
i).WはNHであり、VはNであり、X及びYはCであり、ZはCRFであり、又は、
ii).ZはNHであり、VはNであり、X及びYはCであり、WはCRFであり、又は、
iii).V及びYはNであり、XはCであり、W及びZはCRFであり、又は、
iv).V及びXはNであり、YはCであり、W及びZはCRFであり、又は、
v).V、X及びZはNであり、YはCであり、WはCRFであり、又は、
vi).V、Y及びWはNであり、XはCであり、ZはCRFであり、又は、
vii).V、Y及びZはNであり、XはCであり、WはCRFであり、又は、
viii).V、X及びWはNであり、YはCであり、ZはCRFであり、又は、
ix).WはNHであり、V及びZはNであり、X及びYはCであり、
RFは、H、D、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6は、上で定義されており、
B1は、N、
【００８２】
【化８】
2020537692.tif 000010
【００８３】
であり、R7a、R7b及びR7cは、H、D、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6は、上で定義されており、
B2は、
【００８４】
【化９】
2020537692.tif 000011
【００８５】
又は-N(R9)-であり、A1は、結合又はC1〜C4アルキレンであり、R8は、H、D、ハロ、及びC1〜C4アルキルから選択される任意選択で置換されている基から選択され、R9は、Hと、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する4〜6員環ヘテロシクリル、アリール、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリール、-CO2RA、-C(O)N(RBRC)、-C(=NRD)N(RBRC)、-C(O)RA、-SO0〜2RE、-SO(=NRD)RE、並びに-SO1〜2N(RBRC)から選択される任意選択で置換されている基から選択され、RA、RB、RC、RD及びREは、上で定義されており、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6は、上で定義されており、
L1、L2、L3及びL4は、結合、-O-、-NRB-、-CO-、-SO1〜2-、-C(R10R11)n-、-C(R10R11)nSO1〜2-、-C(R10R11)nCO-及び-C(R10R11)nNRB-から独立して選択され、nは、1、2又は3であり、R10及びR11は、H、D、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基からそれぞれ独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R6は、上で定義されており、又は、
R10及びR11は、任意選択で、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を一緒に形成し、環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、R6は、上で定義されている)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩が、本明細書で開示されている。
【００８６】
実施形態2.  WがNHであり、VがNであり、X及びYがCであり、ZがCRFである、実施形態1による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００８７】
実施形態3.  ZがNHであり、VがNであり、X及びYがCであり、WがCRFである、実施形態1による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００８８】
実施形態4.  V及びYがNであり、XがCであり、W及びZがCRFである、実施形態1による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００８９】
実施形態5.  V及びXがNであり、YがCであり、W及びZがCRFである、実施形態1による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００９０】
実施形態6.  V、X及びZがNであり、YがCであり、WがCRFである、実施形態1による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００９１】
実施形態7.  V、Y及びWがNであり、XがCであり、ZがCRFである、実施形態1による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００９２】
実施形態8.  V、Y及びZがNであり、XがCであり、WがCRFである、実施形態1による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００９３】
実施形態9.  V、X及びWがNであり、YがCであり、ZがCRFである、実施形態1による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００９４】
実施形態10.  WがNHであり、V及びZがNであり、X及びYがCである、実施形態1による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００９５】
実施形態11.  B1がNである、実施形態1〜10による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００９６】
実施形態12.  B1が
【００９７】
【化１０】
2020537692.tif 000012
【００９８】
である、実施形態1〜10による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【００９９】
実施形態13.  L1、L2、L3、L4、B1、B2、R4及びR5が、
【０１００】
【化１１】
2020537692.tif 000013
【０１０１】
から選択される、任意選択で置換されている構造
【０１０２】
【化１２】
2020537692.tif 000014
【０１０３】
を一緒に形成し、上記構造モチーフの環上における任意選択の置換基が、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択される1〜4個の基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
【０１０４】
【化１３】
2020537692.tif 000015
【０１０５】
上における2個の任意選択の置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよい、実施形態1〜11による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１０６】
実施形態14.  L1、L2、L3、L4、B1、B2、R4及びR5が、
【０１０７】
【化１４】
2020537692.tif 000016
【０１０８】
から選択される、任意選択で置換されている構造
【０１０９】
【化１５】
2020537692.tif 000017
【０１１０】
を一緒に形成し、上記構造モチーフの環上における任意選択の置換基が、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択される1〜4個の基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
【０１１１】
【化１６】
2020537692.tif 000018
【０１１２】
上における2個の任意選択の置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよい、実施形態1〜10、及び12による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１１３】
実施形態15.  L1、L2、L3、L4、B1、B2、R4及びR5が、
【０１１４】
【化１７】
2020537692.tif 000019
【０１１５】
から選択される、任意選択で置換されている構造
【０１１６】
【化１８】
2020537692.tif 000020
【０１１７】
を一緒に形成し、上記構造モチーフの環上における任意選択の置換基が、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択される1〜4個の基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
【０１１８】
【化１９】
2020537692.tif 000021
【０１１９】
上における2個の任意選択の置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環が、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
L5が、-NR12CO-、-NR12SO2-、-CONR12-及び-SO2NR12-から選択され、L6が、結合又は-(CH2)1〜3であり、R12が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の置換基である、実施形態1〜11による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１２０】
実施形態16.  L1、L2、L3、L4、B1、B2、R4及びR5が、
【０１２１】
【化２０】
2020537692.tif 000022
【０１２２】
から選択される、任意選択で置換されている構造
【０１２３】
【化２１】
2020537692.tif 000023
【０１２４】
を一緒に形成し、上記構造モチーフの環上における任意選択の置換基が、OH、CN、ハロ、C1〜C6アルキル、及びC1〜C6アルコキシルから独立して選択される1〜4個の基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
上記構造モチーフの環上における2個の任意選択の置換基が、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
L5が、-NR12CO-、-NR12SO2-、-CONR12-及び-SO2NR12-から選択され、L6が、結合又は-(CH2)1〜3であり、R12が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基が、R6から独立して選択される1〜3個の基である、実施形態1〜10、及び12による化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１２５】
実施形態17.  式I-A、I-B、I-C又はI-D
【０１２６】
【化２２】
2020537692.tif 000024
【０１２７】
(式中、X1及びX2は、CN、ハロ、CF3、並びにC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y1は、H、D、CN、ハロ、NH2、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y2は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の置換基であり、又は、
2個の隣接したY2置換基は、任意選択で、一緒になってC3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
B3は、
【０１２８】
【化２３】
2020537692.tif 000025
【０１２９】
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13は、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16は、独立して、H又はR14であり、
mは1〜2であり、vは1〜4である)の構造を有する、実施形態1、2、3、11及び13の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１３０】
実施形態18.  式I-E、I-F、I-G又はI-H
【０１３１】
【化２４】
2020537692.tif 000026
【０１３２】
(式中、X1及びX2は、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y1は、H、D、CN、ハロ、NH2、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y2は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
【０１３３】
2個の隣接したY2置換基は、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
B3は、
【０１３４】
【化２５】
2020537692.tif 000027
【０１３５】
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13は、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
mは1〜2であり、vは1〜4である)の構造を有する、実施形態1、4、5、11及び13の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１３６】
実施形態19.  式I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O又はI-P
【０１３７】
【化２６】
2020537692.tif 000028
【０１３８】
(式中、Z1は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
X1及びX2は、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y1は、H、D、CN、ハロ、NH2、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y2は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は
2個の隣接したY2置換基は、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
B4は、
【０１３９】
【化２７】
2020537692.tif 000029
【０１４０】
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13は、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16は、独立して、H又はR14であり、
mは1〜2であり、vは1〜4である)の構造を有する、実施形態1、2、3、12及び14の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１４１】
実施形態20.  式I-Q、I-R、I-S、I-T、I-U、I-V、I-W又はI-X
【０１４２】
【化２８】
2020537692.tif 000030
【０１４３】
(式中、Z1は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
X1及びX2は、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y1は、H、D、CN、ハロ、NH2、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
Y2は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシルから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、又は、
2個の隣接したY2置換基は、一緒になって、C3〜C7シクロアルキル環、又はN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロ環式環を形成し得、形成された環は、R6から独立して選択される1〜2個の基で、任意選択で置換されていてもよく、
B4は、
【０１４４】
【化２９】
2020537692.tif 000031
【０１４５】
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13は、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16は、独立して、H又はR14であり、
mは1〜2であり、vは1〜4である)の構造を有する、実施形態1、4、5、12及び14の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１４６】
実施形態21.  式I-Y、I-Z、I-AA、I-BB、I-CC、I-DD、I-EE、I-FF又はI-GGの構造
【０１４７】
【化３０】
2020537692.tif 000032
【０１４８】
(式中、Z1は、H、OH、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
X2は、CN、ハロ、並びにC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルコキシから選択される任意選択で置換されている基から独立して選択され、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、
B5は、
【０１４９】
【化３１】
2020537692.tif 000033
【０１５０】
-C(R8)(NHR13)-又は-N(R13)-であり、R13は、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16は、独立して、H又はR14であり、
B6は、
【０１５１】
【化３２】
2020537692.tif 000034
【０１５２】
又は-C(R8)(NHR13)-であり、R13は、-COR14、-SO2R14、-CONR15R16及び-SO2NR15R16から選択され、R14は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として含有する飽和又は不飽和4〜8員環ヘテロシクリル、アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として含有するヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり、任意選択の置換基は、R6から独立して選択される1〜3個の基であり、R15及びR16は、独立して、H又はR14である)を有する実施形態1、2、4、5、12、14、19及び20の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１５３】
実施形態22.  X1及びX2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル及びC3〜C6シクロアルキルから独立して選択される、実施形態17〜21の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１５４】
実施形態23.  X1及びX2が、Cl、CF3及びシクロプロピルから独立して選択される、実施形態17〜22の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩。
【０１５５】
実施形態24.  以下の化合物
6-クロロ-4-(4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
6-クロロ-4-((3aS,6aR)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
6-クロロ-4-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-6-クロロ-4-((3aR,6aS)-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インダゾール;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
N'-メチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
1-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)シクロプロパノール;
6-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
6-クロロ-4-(1-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(2H)-イル)-1H-インダゾール;
1-((3aR,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
1-(6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)エタノン;
N-((1R,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
N-((1R,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
1-(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
1-(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)エタノン;
6-クロロ-1-メチル-4-(1-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)-1H-インダゾール;
N-((1R,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
6-クロロ-4-(1-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)-1H-インダゾール;
N-((1R,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
(1R,3r,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール;
4-(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4-(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)ベンゾニトリル;
6-クロロ-4-(5-(シクロプロピルスルホニル)-4,4-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール;
(5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(2r,3aR,6aS)-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロペンタレン-2-オール;
ラセミ-(3aS,6aR)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド;
(2r,3aR,5s,6aS)-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロペンタレン-2,5-ジオール;
4-(((3aR,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
4-((3aR,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)ベンゾニトリル;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(フェニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(フェニル)メタノン;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(シクロプロピルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
4-(((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
4-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)ベンゾニトリル;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-5-(7-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-7-クロロ-5-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-1,1-ジメチル-5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-8-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-1,1-ジメチル-5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-5-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-6-クロロ-8-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-5-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-1,1-ジメチル-5-(7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-tert-ブチル5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート;
ラセミ-6-シクロプロピル-5-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-5-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1,1-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
ラセミ-8-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン;
ラセミ-1-((3aS,6aR)-1,1-ジメチル-5-(7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロペンチル)メタノン;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロブチル)メタノン;
(3aR,5r,6aS)-イソプロピル5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロヘキシル)メタノン;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
((3aR,5R,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メタノン;
(3aR,5r,6aS)-メチル5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-シクロプロピルエタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)エタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロプロパンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロペンタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)プロパン-2-スルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロヘキサンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロペンタンカルボキサミド;
メチル((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート;
エチル((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)プロピオンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロブタンカルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
イソプロピル((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシ-N-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-スルホンアミド;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピバルアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソブチルアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(フェニル)メタノン;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-(シクロプロピルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-(フェニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
2-アミノ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド塩酸塩;
1-((3aR,6aS)-5-((6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)((3aR,6aS)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)メタノール;
(2r,3aR,5s,6aS)-2-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)オクタヒドロペンタレン-2,5-ジオール;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)シクロプロパンスルホンアミド;
1R,3r,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール;
1-((3aR,6aS)-5-((5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン;
(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)((3aR,6aS)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)メタノール;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-メチル尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-フェニル尿素;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(ピリジン-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-2-(ピリジン-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オール;
(1R,3r,5S)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール;
4-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シクロプロピル尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(3-クロロフェニル)尿素;
N'-シクロヘキシル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-エチル尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シクロヘキシル尿素;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
N'-エチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-フェニル尿素;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-メチル尿素;
(5-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)尿素;
5-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-シアノアセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-フルオロベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シアノベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-ブロモ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(4-クロロフェニル)アセトアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロベンズアミド;
3-アセトアミド-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-フルオロベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド;
N1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソフタルアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド;
N'-プロピル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)イソニコチンアミド;
N'-メチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-N-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド;
3-クロロ-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)ベンズアミド;
N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)アセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3,4-ジフルオロベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)キノリン-4-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-フルオロニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-エチニルベンズアミド;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(4-クロロフェニル)エタノン;
3-ブロモ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロキノリン-4-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シクロプロピルベンズアミド;
5-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-シアノニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
ラセミ-N-((1S,5R,6S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-(メチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール;
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)アセトアミド;
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド;
1-((1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノン;
((1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)(シクロプロピル)メタノン;
(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-(シクロプロピルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール;
(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-N-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
((1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)(5-クロロピリジン-3-イル)メタノン;
N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセトアミド;
N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メタンスルホンアミド;
N'-メチル-N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)硫酸ジアミド;
N'-メチル-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)硫酸ジアミド;
N'-フェニル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N'-(4-クロロフェニル)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N'-(3-クロロフェニル)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-1-フェニルメタンスルホンアミド;
N-(((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N-(((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)アセトアミド;
(1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
(1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド;
N'-メチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-フルオロベンズアミド;
3-ブロモ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-シアノベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-フルオロニコチンアミド;
5-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-シアノニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ニコチンアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-4-フルオロベンズアミド;
3-クロロ-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-フルオロベンズアミド;及び
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-メトキシニコチンアミド;
(1R,3r,5S)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジオール;
(1R,5S,6s)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジオール;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-オールから選択される、実施形態1の化合物及び薬学的に許容できるその塩。
【０１５６】
実施形態25.  少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤と混和した、実施形態1〜24のいずれか1つによる化合物を含む薬学的組成物。
【０１５７】
実施形態26.  抗ウイルス剤、化学療法剤又は他の抗癌剤、免疫エンハンサー、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療剤、別のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)阻害剤並びにキナーゼ阻害剤から選択される、少なくとも1つの治療併用剤、又は併用処置を更に含む、実施形態25の薬学的組成物。
【０１５８】
実施形態27.  少なくとも1つの治療併用剤又は併用処置を、単一剤形で化合物と組み合わせる、又は、少なくとも1つの治療併用剤を、別の剤形として、同時に、又は順次投与する、実施形態26の薬学的組成物。
【０１５９】
実施形態28.  治療併用剤が、化学療法剤又は他の抗癌剤、免疫エンハンサー、免疫チェックポイント阻害剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン治療剤及びキナーゼ阻害剤から選択される抗癌化合物である、実施形態26〜27の薬学的組成物。
【０１６０】
実施形態29.  癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の実施形態1〜24のいずれかによる化合物、又は実施形態25〜28のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む方法。
【０１６１】
実施形態30.  癌が、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、結腸癌、表皮癌、濾胞状癌、泌尿生殖器癌、膠芽腫、頭頸部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、例えば小細胞又は非小細胞肺癌、白血病、例えばAML又はCML、多発性骨髄腫、リンパ障害、黒色腫を含む皮膚癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、精巣癌、甲状腺癌から選択される、実施形態29の方法。
【０１６２】
実施形態31.  それを必要とする対象における、TDO2及び/又はIDO1媒介免疫抑制に関連する疾患を処置するための方法であって、有効なTDO2及び/又はIDO1阻害量の、実施形態1〜24のいずれか1つによる化合物、又は実施形態25〜28のいずれか1つによる薬学的組成物を投与する工程を含む方法。
【０１６３】
実施形態32.  処置が、抗ウイルス剤、化学療法剤又は他の抗癌剤、免疫エンハンサー、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍又は抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療剤及びキナーゼ阻害剤から選択される、治療併用剤、又は併用処置を同時に施す工程を含む、実施形態31の方法。
【０１６４】
実施形態33.  化合物を投与する工程が、治療併用剤を投与する工程と同時に、又は連続して実施される、実施形態32の方法。
【０１６５】
実施形態34.  治療併用剤を投与する工程が、IDO1阻害剤を含む、実施形態32の方法。
【０１６６】
実施形態35.  治療併用剤を投与する工程が、PD-1又はPD-L1の阻害剤を含む、実施形態32の方法。
【０１６７】
実施形態36.  治療併用剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、BMS 936559、アテゾリズマブ又はアベルマブである、実施形態35の方法。
【０１６８】
実施形態37.  実施形態1〜24のいずれかによる化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又は実施形態25〜28のいずれかによる薬学的組成物、及び治療併用剤を含むキット。
【０１６９】
実施形態38.  治療併用剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、BMS 936559、アテゾリズマブ又はアベルマブである、実施形態37のキット。
【０１７０】
実施形態39.  医薬として使用するための、実施形態1〜24のいずれか1つによる化合物、若しくは薬学的に許容できるその塩、又は実施形態25〜28のいずれかによる薬学的組成物。
【０１７１】
実施形態40.  実施形態1から24のいずれか1つによる化合物、若しくは薬学的に許容できるその塩の、癌を処置するための医薬の製造における使用、又は実施形態1〜24のいずれか1つによる化合物、若しくは薬学的に許容できるその塩の、癌を処置するための医療における使用。
【０１７２】
実施形態41.  患者におけるキヌレニン経路での、TDO2及び/又はIDO1に関連する疾患を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の実施形態1〜24のいずれかによる化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又は実施形態25〜28のいずれかの薬学的組成物、及び薬学的に許容できる担体を投与する工程を含み、疾患が、癌、ウイルス性感染症、鬱病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植及び自己免疫性疾患から選択される、方法。
【０１７３】
実施形態42.  ウイルス性感染症が、HIV感染症である、実施形態41による方法。
【０１７４】
実施形態43.  神経変性障害が、アルツハイマー病又はハンチントン病である、実施形態41による方法。
【０１７５】
実施形態44.  自己免疫性疾患が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬又は全身性紅斑性狼瘡である、実施形態41による方法。
【０１７６】
式Iの化合物のいくつかの実施形態、及び上で開示されている他の実施形態では、R1及びR2は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はC1〜C6シクロアルキル、例えばCl、CF3又はシクロプロピルである。
【０１７７】
本明細書で開示されている式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物も、本明細書で開示されている。
【０１７８】
TDO2及び/又はIDO1の活性を、有効量の、本明細書で開示されている式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩で阻害する方法が、本明細書で更に開示されている。
【０１７９】
患者におけるTDO2及び/又はIDO1の阻害により、処置可能な疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、有効量の、本明細書で開示されている式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。
【０１８０】
患者におけるTDO2及び/又はIDO1の阻害により、処置可能な疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、本明細書で開示されている式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに薬学的に許容できる担体を含む、有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。
【０１８１】
患者における癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、有効量の本明細書で開示されている式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎臓癌、頭部癌若しくは頸部癌、又はリンパ腫、白血病、又は黒色腫である。
【０１８２】
抗癌処置の有効性を向上させる方法であって、抗癌剤、及び本明細書で開示されている式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物、或いは式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎臓癌、頭部癌若しくは頸部癌、又はリンパ腫、白血病、又は黒色腫である。
【０１８３】
患者におけるTDO2及び/又はIDO1の阻害により、免疫抑制に関連する癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、有効量の、本明細書で開示されている式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。
【０１８４】
TDO2及び/又はIDO1の阻害に反応する疾患、例えば癌又は免疫障害を処置するための薬物の調製における、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩の使用が、本明細書で更に開示されている。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、胃癌、白血病、リンパ腫、黒色腫又は膵臓癌である。いくつかの実施形態では、免疫障害は、後天性免疫不全症候群(AIDS)、認知症、アルツハイマー病(AD)、統合失調症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、関節リウマチのような自己免疫障害等である。
【０１８５】
患者における他の疾患の処置において、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩を使用する方法であって、そのような処置を必要とすることが認識されている患者に、本明細書で開示されている式Iの化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに薬学的に許容できる担体を含む、有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書で更に開示されている。いくつかの実施形態では、他の疾患は、後天性免疫不全症候群(AIDS)、認知症、アルツハイマー病(AD)、統合失調症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、関節リウマチのような自己免疫障害等である。
【０１８６】
本明細書に記載されている式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物、また、これらの化合物の薬学的に許容できる塩、及び立体異性体すべて(ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む)、及びそれらの同位体濃縮されたもの(重水素置換を含む)が、本明細書で更に開示されている。これらの化合物は、TDO2及び/又はIDO1の阻害に反応する状態、例えば本明細書に記載されているものを処置するために、また、これらの障害を処置するための医薬の調製における用途に、使用できる。本明細書に記載されている薬学的組成物及び方法は、併用治療剤とも使用でき、又はそれとも製剤化でき、例えば、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤(例えばPD-1及びPD-L1の阻害剤)、又は、本明細書で更に開示されている他の治療剤と使用でき、又はそれと製剤化できる。
【０１８７】
式Iの化合物(例えば式I-AからI-X)を作製する方法、並びに、本明細書で開示されている化合物を作製するのに有用な、重要な中間体化合物が更に開示されている。
【０１８８】
IDO1及び/又はTDO2の阻害から利益を得る、医学的状態を処置するための医薬を作製するための、本明細書で開示されている式Iの化合物(例えば式I-AからI-X)の使用が、本明細書で更に開示されている。
【０１８９】
式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩の、TDO2及び/又はIDO1の阻害に反応する疾患、例えば癌を処置するための併用療法の薬物における使用が、本明細書で更に開示されている。処置方法のための1つ又は複数の追加の医薬品、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤又は他の抗癌剤、免疫エンハンサー、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療剤(例えば、IL2、GM-CSF)、並びに/又はインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤は、TDO2-関連疾患、障害若しくは状態(上述の)を処置するために、又は病態若しくは状態、例えば癌の処置の有効性を向上させるために、本明細書に記載されている化合物及び薬学的組成物と組み合わせて使用できる。作用剤は、本明細書で開示されている化合物と単一剤形で組み合わせることができ、又は、作用剤は、別の剤形として、同時に、又は順次投与することができる。
【０１９０】
詳細な癌のタイプ、又は、感染性疾患に対するケアの標準を構成する治療剤は、本明細書で開示されているTDO2及び/又はIDO1阻害剤と組み合わせた場合に、利益が得られると予想される。例えば、腫瘍のケースでは、腫瘍は、抗原の放出を刺激する化学療法剤の細胞傷害効果に感受性であり、この抗原は、最終的に、TDO2阻害剤を組合せ処置に添加することにより向上する免疫反応を媒介する。当業者は、臨床的特性、及び、各腫瘍の異なる抗新生物剤に対する公知の感受性に基づいてそのような化学療法剤を選択する仕方をわかっている。
【０１９１】
本明細書で開示されている化合物と組み合わせた使用を想定されている好適な抗ウイルス剤は、例えば、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤及び他の抗ウイルス薬を含み得る。好適なNRTIは、例えば、ジドブジン(AZT)、ジダノシン(ddl)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ラミブジン(3TC)、アバカビル(1592U89)、アデホビルジピボキシル(ビス(POM)-PMEA)、ロブカビル(BMS-180194)、BCH-10652、エムトリシタビン((-)-FTC)、ベータ-L-FD4(ベータ-L-D4Cとも呼ばれ、ベータ-L-2',3'-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチジンと名付けられる)、DAPD、((-)-ベータ-D-2,6-ジアミノ-プリンジオキソラン)及びロデノシン(FddA)を含む。好適なNNRTIは、例えば、ネビラピン(BI-RG-587)、デラビルジン(BHAP、U-90152)、エファビレンツ(DMP-266)、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン)、並びに(+)-カラノリドA(NSC-675451)及びBを含む。好適なプロテアーゼ阻害剤は、例えば、サクイナビル(Ro 31-8959)、リトナビル(ABT-538)、インジナビル(MK-639)、ネルフィナビル(AG-1343)、アンプレナビル(141W94)、ラシナビル(BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378及びAG-1549を含む。他の抗ウイルス剤は、例えば、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシド及びYissum Project No. 11607を含む。
【０１９２】
好適な化学療法剤又は他の抗癌剤は、例えば、アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンを含むが、限定されない)、例えばウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(商標))、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロミドを含む。
【０１９３】
好適な化学療法剤又は他の抗癌剤は、例えば、代謝拮抗薬(葉酸代謝拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むが、限定されない)、例えばメトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビンを含む。
【０１９４】
好適な化学療法剤又は他の抗癌剤は、例えば、ある天然生成物及びその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンフォカイン及びエピポドフィロトキシン)、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(Taxol(商標))、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(とりわけIFN-a)、エトポシド及びテニポシドを更に含む。
【０１９５】
他の細胞毒性剤は、例えば、ナベルビン、CPT-11、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフム、シクロホスファミド、イホスファミド及びドロロキサフムを含む。
【０１９６】
好適な細胞毒性剤は、例えば、エピポドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、例えばシス-プラチン及びカルボプラチン、生物学的反応修飾剤、成長阻害剤、抗ホルモン治療剤、ロイコボリン、テガフール、並びに造血増殖因子も含む。
【０１９７】
他の抗癌剤は、例えば、抗体治療薬、例としてトラスツズマブ(ハーセプチン)、共刺激分子、例えばCTLA-4、4-1BBへの抗体、又はサイトカイン(IL-10、TGF-β等)への抗体を含む。
【０１９８】
他の抗癌剤は、例えば、免疫細胞の移動をブロックするもの、例えば、CCR2、CCR4及びCCR6を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストも含む。
【０１９９】
他の抗癌剤は、養子T細胞移入のような、例えば免疫系を向上させるものも含む。
【０２００】
抗癌ワクチンは、例えば、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチン及び組換えウイルスを含む。
【０２０１】
本明細書で開示されている化合物は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、PD-1(プログラム細胞死タンパク質1)又はそのリガンドPD-L1との併用療法にも使用できる。そのような治療処置は、PD-1又はPD-L1の発現を抑制又は阻害するもの、並びに、PD-1又はPD-L1タンパク質の活性自体を抑制又は阻害するものを含む。抗PD-1化合物の例は、例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ及びBMS 936559を含む。抗PD-L1の例は、アテゾリズマブ及びアベルマブを含む。
【０２０２】
式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物は、様々な公知の方法で、例えば経口、局所、直腸、非経口で、吸入スプレーにより、又はインプラントリザーバーを経由して投与できるが、ある所定のケースにおける最も好適な経路は、詳細な宿主、並びに、有効成分が投与される状態の性質及び重症度によって決まる。本明細書で使用されている「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は点滴技術を含む。本明細書で開示されている組成物は、単位剤形で都合よく提示され得、当業界で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【０２０３】
式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩は、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤、ドラジェ剤、粒剤及び散剤で、又は液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、エマルション剤、分散体及び懸濁液剤で経口投与され得る。式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩は、無菌液体剤形、例えば分散体、懸濁液剤又は液剤でも非経口投与され得る。式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩の投与にも使用され得る他の投与形態は、例えば、局所投与用の軟膏剤、クリーム剤、ドロップ剤、経皮パッチ剤若しくは散剤、眼内投与用の眼科用液剤若しくは懸濁液剤形態、すなわち点眼薬、吸入若しくは鼻腔内投与用のエーロゾルスプレー剤若しくは粉末組成物、又は直腸若しくは膣投与用のクリーム剤、軟膏剤、スプレー剤若しくは坐剤を含む。
【０２０４】
式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸を含有するゼラチンカプセル剤も使用できる。類似した希釈剤は、圧縮錠剤を作製するために使用できる。錠剤及びカプセル剤の両方は、例えば、一定期間にわたり継続して薬物を放出するために、持続放出生成物として製造できる。圧縮錠剤は、何らかの不快な味をマスクし、錠剤を大気から保護するために糖コーティング若しくはフィルムコーティングされていてよく、又は、胃腸管において選択的に崩壊させるために、腸溶コーティングされていてよい。
【０２０５】
経口投与用の液体剤形は、例えば、患者による受け入れを高めるために、着色剤及び香味剤から選択される少なくとも1つの作用剤を更に含み得る。
【０２０６】
一般に、水、好適な油、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液、及び関連した糖溶液及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールは、非経口液剤に好適な担体の例であり得る。非経口投与用の液剤は、本明細書で開示されている少なくとも1つの化合物の水溶性塩、少なくとも1つの好適な安定化剤、及び必要な場合は、少なくとも1つの緩衝物質を含み得る。単体の、又は組み合わせた抗酸化剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸は、好適な安定化剤の例であり得る。クエン酸及びその塩、並びにナトリウムEDTAは、好適な安定化剤の例としても使用され得る。更に、非経口液剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル-及びプロピルパラベン、並びにクロロブタノールから選択される少なくとも1つの防腐剤を更に含み得る。
【０２０７】
薬学的に許容できる担体は、例えば、薬学的組成物の有効成分と適合し(かつ、いくつかの実施形態では、有効成分を安定化することが可能である)、処置される対象に有害ではない担体から選択される。例えば、可溶化剤、例としてシクロデキストリン(本明細書で開示されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容できる塩と、特定の、より可溶性な複合体を形成できる)は、有効成分を送達するための薬学的賦形剤として利用できる。他の担体の例は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及び顔料、例えばD&C Yellow # 10を含む。好適な薬学的に許容できる担体は、当業界で標準的な参考書Remington's Pharmaceutical Sciences, A.  Osolで開示されている。
【０２０８】
式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩は、癌の処置における効き目について、in vivoアッセイにより検査され得る。例えば、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩は、癌を有する動物(例えば、マウスモデル)に投与され得、その治療効果を入手できる。そのようなテストの1つ又は複数における肯定的な結果は、科学知識の宝庫を拡充するのに十分であり、したがって、テストした化合物及び/又は塩の実用性を実証するのに十分である。結果に基づき、動物、例えばヒトでの適切な投与量の範囲及び投与経路も判定できる。
【０２０９】
吸入による投与では、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩は、加圧パック又はネブライザーからエーロゾルスプレー体裁の形態で都合よく送達され得る。式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩は、製剤化できる粉末としても送達され得、この粉末組成物は、吹送粉末吸入器デバイスの補助により吸入できる。例示的な吸入用送達系の1つは、定量吸入(MDI)エーロゾルであり得、これは、例えば、フルオロカーボン及び炭化水素から選択される少なくとも1つの好適な噴射剤中の、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩の懸濁液剤又は液剤として製剤化され得る。
【０２１０】
眼内投与では、眼科用調製物は、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩が、化合物を角膜及び眼の内部領域に浸透させるのに十分な期間眼の表面に接触して維持されるように、適切な眼科用ビヒクル中の式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩の液剤又は懸濁液剤の、適切な質量パーセンテージで製剤化され得る。
【０２１１】
式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩の投与に有用な薬学的剤形は、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤、並びに経口懸濁液剤を含むが、それらに限定されない。
【０２１２】
投与量は、要因、例えば受容個体の年齢、健康及び体重、疾患の程度、同時処置のタイプ、行っていれば処置の回数、並びに望ましい効果の性質によって決まる。一般に、有効成分の一日投与量は、例えば、1日につき0.1から2000ミリグラム変化させてよい。例えば、1日につき1回又は複数回で10〜500ミリグラムが、望ましい結果を得るのに有効になり得る。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩は、カプセル剤中に1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400、500、又は1000mgの量で存在し得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、単位カプセル剤の多数は、標準的なツーピースハードゼラチンカプセル剤に、例えば、粉末で100ミリグラムの式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、150ミリグラムのラクトース、50ミリグラムのセルロース、及び6ミリグラムのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ充填することにより調製され得る。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、並びに消化可能な油、例えば大豆油、綿実油又はオリーブ油の混合物を調製でき、容積式ポンプによってゼラチンに注射して、75又は100ミリグラムの有効成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤を形成できる。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩は、錠剤中に1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400、500、又は1000mgの量で存在し得る。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、錠剤の多数は、投与単位が、例えば、100ミリグラムの式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、0.2ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、5ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、275ミリグラムの微結晶セルロース、11ミリグラムのデンプン、及び98.8ミリグラムのラクトースを含むように、従来の手順により調製され得る。適切なコーティングは、例えば、嗜好性を増大させる、又は、吸収を遅延させるように適用され得る。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、注射による投与に好適な非経口組成物は、10体積%のプロピレングリコール中で、1.5質量%の式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩を撹拌することにより調製され得る。溶液は、注射用に水で求められる体積に作製され、滅菌される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、水性懸濁液は、経口投与用に調製できる。例えば、100ミリグラムの微粉化した式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩、100ミリグラムのナトリウムカルボキシメチルセルロース、5ミリグラムの安息香酸ナトリウム、1.0グラムのソルビトール溶液、U.S.P.及び0.025ミリリットルのバニリンを含む水性懸濁液を、それぞれ5ミリリットル使用できる。
【０２２０】
同剤形は、一般的に、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩が、段階的に、又は、少なくとも1つの他の治療剤と共に投与される場合に使用できる。薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、剤形及び投与経路は、組み合わせる薬剤の適合性に応じて選択されるべきである。したがって、「同時投与」という用語は、少なくとも2つの作用剤を付随して、又は順次投与すること、或いは、少なくとも2つの活性成分をその固定用量組合せとして投与することを含むように理解される。
【０２２１】
式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物及び/若しくはその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容できる塩は、単体の有効成分として、又は、例えば、少なくとも1つの第2の有効成分と組み合わせて投与され得、この第2の有効成分は、例えば、患者における結腸癌、胃癌、白血病、リンパ腫、黒色腫及び膵臓癌を含む、癌のような標的疾患の処置に有用なことが公知の他の有効成分から選択される。
【０２２２】
本明細書で使用されている「光学的異性体」又は「立体異性体」という用語は、本開示の所定の化合物で存在し得、幾何異性体を含む様々な立体異性体の配置のいずれかを指す。置換基が、炭素原子のキラル中心で付着し得ることは理解される。「キラル」という用語は、鏡像相手に重ね合わせることができない性質を有する分子を指すが、「アキラルな」という用語は、鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。本開示は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像の立体異性体の対である。鏡像異性体の対が1:1の混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合は、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn-Ingold-Prelog lR-SJ系に従って特定した。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、R又はSにより特定され得る。絶対配置が不明な分割した化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性又は左旋性)に応じて(+)又は(-)と指定できる。本明細書に記載されているある化合物は、1つ又は複数の不斉中心、又は軸を含有するので、絶対立体化学の観点から(R)-又は(S)-と定義できる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び他の立体異性体を生じ得る。
【０２２３】
出発材料及び合成手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、考えられる異性体の1つの形態で、又はその混合物として、例えば純粋光学的異性体として、又は異性体の混合物、例えばラセミ化合物及びジアステレオ異性体混合物として、存在し得る。ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、及び光学的に純粋な形態を含む、そのような考えられる異性体すべてを含む化合物が、ここで開示されている。光学活性(R)-及び(S)-異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得る、又は、従来の技術を使用して分割され得る。化合物が、二重結合を含有する場合、置換基は、指定されない限りE又はZ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、特記しない限りcis-又はtrans-配置を有し得る。すべての互変異性型も含まれることが意図されている。
【０２２４】
いくつかのケースでは、本明細書で開示されている化合物は、アミノ及び/又はカルボキシル基、又はそれに類似した基が存在するため、酸性及び/又は塩基性塩を形成することが可能である。本明細書で使用されている、「塩(salt)」又は「塩(salts)」という用語は、本明細書で開示されている化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」は、例えば、「薬学的に許容できる塩」を含む。「薬学的に許容できる塩」という用語は、本明細書で開示されている化合物の生物学的有効性及び性質を保ち、典型的には、生物学的に、又は他の点で望ましくないことがない塩を指す。
【０２２５】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成され得、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルミニウム、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロロプロカイン、クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エデト酸カルシウム、エタンジスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、エチレンジアミン、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムコ酸塩)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、ヒドロキシナフトエ酸塩(キシナホ酸塩)、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リチウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロカイン、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、次サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。追加の好適な塩の列挙は、例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、第20版、Mack Publishing Company、Easton, Pa.、(1985年)、並びにHANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS : PROPERTIES, SELECTION, AND USE、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002年)で見出せる。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸を含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルホサリチル酸を含む。
【０２２６】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機又は有機塩基で形成され得、無機又は有機対イオンを有し得る。
【０２２７】
そのような塩基塩に対する無機対イオンは、例えば、周期表のIからXII列からアンモニウム塩及び金属を含む。ある実施形態では、対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、1から4個のC1〜C4アルキル基を有するアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から選択され、特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
【０２２８】
塩が由来し得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂を含む。好適な有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
【０２２９】
本明細書で開示されている薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分から合成され得る。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基(例えば水酸化、炭酸、重炭酸Na、Ca、Mg又はK)を反応させることにより、又は、これらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切な酸を反応させることにより調製され得る。そのような反応は、典型的には、水若しくは有機溶媒中、又は2つの混合物中で実行する。一般的に、実行可能な場合は、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。
【０２３０】
本明細書において示されている式のいずれかは、化合物の非標識形態(すなわち、すべての原子が天然の同位体存在率で存在し、同位体濃縮されていない化合物)、並びに同位体濃縮又は標識形態を表すように意図されている。同位体濃縮又は標識化合物は、化合物の少なくとも1個の原子が、同一元素であるが、天然に存在する原子質量又は原子質量分布と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書において示されている式により描写されている構造を有する。濃縮又は標識されている本明細書で開示されている化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iを含む。本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例として3H及び14C、又は非放射性同位体、例えば2H及び13Cが、これらの同位体の天然存在率を著しく上回るレベルで存在するものを含む化合物が、本明細書で開示されている。これらの同位体標識化合物は、例えば、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究(14Cを用いる)、反応速度研究(例えば2H又は3Hを用いる)、検出若しくは撮像技術、例えば陽電子放射断層撮影法(PET)若しくは単一光子放射断層撮影法(SPECT)に、又は患者の放射性処置に有用である。例えば、18F又は標識化合物は、PET又はSPECT研究に望ましいことがある。同位体標識した式Iの化合物は、一般的に、当業者に公知である従来の技術により、又は、以前に用いられている標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を使用した、添付の実施例及び調製物に記載されているものに類似したプロセスにより調製され得る。
【０２３１】
更に、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2H又はD)での置換は、代謝安定性の高さから生じるある治療利点、例えばin vivo半減期の増加、又は投与必要量の減少、又は治療指数の改善が得られる。この文脈における重水素は、天然の同位体存在率のレベルを実質的に上回って組み込まれる場合、式Iの化合物の置換基とされることは理解される。化合物の同位体濃縮されたものを含む化合物、例えば、重水素化されたもの、並びに重水素化されていないものが開示されている。重水素化されたものは、単一の箇所で、又は複数の箇所で重水素化されていてよい。
【０２３２】
そのような同位体、例えば重水素を同位体濃縮した化合物に組み込む程度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本明細書で使用されている「同位体濃縮係数」という用語は、試料における特定された同位体の同位体存在率と、濃縮されていない試料における天然の同位体存在率の間における比を意味する。本明細書で開示されている化合物における置換基が、重水素を表す場合、そのような化合物は、指定された重水素原子それぞれに対して、少なくとも3500(指定された重水素原子それぞれで52.5%の重水素組込み)、少なくとも4000(60%の重水素組込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素組込み)、少なくとも5000(75%の重水素組込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素組込み)、少なくとも6000(90%の重水素組込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素組込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素組込み)、少なくとも6600(99%の重水素組込み)、又は少なくとも6633.3(99.5%の重水素組込み)の同位体濃縮係数を有する。
【０２３３】
本明細書で使用されている「薬学的に許容できる担体」という用語は、当業者に公知である任意の、及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、色素等、並びにそれらの組合せ(例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい)を含む。ある従来の担体が、有効成分と混合できないこと以外は、治療又は薬学的組成物におけるその使用が想定される。
【０２３４】
本明細書で開示されている化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の還元若しくは阻害を導く、又は症状を好転させる、状態を緩和する、疾患の進展を遅くする、若しくは遅延させる、又は疾患を防止すること等ができる、本明細書で開示されている化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合、(1)(i)キヌレニン経路により媒介される、又は(ii)TDO2及び/若しくはIDO1の活性に関連する、又は(iii)(通常の、又は異常な)TDO2及び/又はIDO1の活性により特徴付けられる、状態又は障害又は疾患を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、防止する、かつ/或いは、好転させる、或いは(2)TDO2及び/又はIDO1の活性を低下させる、又は阻害する、或いは(3)TDO2及び/又はIDO1の発現を低下させる、又は阻害するのに有効な本明細書で開示されている化合物の量を指す。
【０２３５】
別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞生物学的材料、又は媒体に投与される場合、TDO2の活性を少なくとも部分的に低下させる、若しくは阻害する、又はTDO2の発現を少なくとも部分的に低下させる、若しくは阻害するのに有効な本明細書で開示されている化合物の量を指す。
【０２３６】
本明細書で使用されている「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性又は女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類も指す。ある実施形態では、対象は、霊長類である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【０２３７】
本明細書で使用されている「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所定の状態、活性、効果、症状若しくは障害、又は疾患の低減又は抑制、或いは、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の著しい低下を指す。
【０２３８】
本明細書で使用されている、疾患又は障害のいずれかを「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を好転させることを指す(すなわち、疾患、又はその臨床症状の少なくとも1つの発症を遅くする、又は停止する、又は低下させること)。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、患者では識別可能でないことがあるものを含む、少なくとも1つの物理的パラメーターを緩和する、又は好転させることを指す。更に別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)又はその両方で、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害の発症又は進展を遅延させることを指す。
【０２３９】
本明細書で使用されているように、対象が、処置から生物学的に、医学的に又はクオリティオブライフとして利益を得られると予想される場合、そのような対象は、処置を「必要とする」。
【０２４０】
本明細書で使用されている「a」、「an」、「the」という用語、及び本開示に関して(とりわけ特許請求の範囲に関して)使用される類似した用語は、本明細書において別途指示がない限り、又は、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。
【０２４１】
本明細書に記載されている方法はすべて、本明細書において別途指示がない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順で行うことができる。本明細書で提示される実施例のいずれか及びすべて、又は例示的な言葉(例えば「例えば」)の使用は、本開示をより良好に解明することしか意図されておらず、別途請求されている本発明の範囲に限定を課さない。
【０２４２】
本明細書で開示されている化合物のある不斉原子(例えば、炭素)は、ラセミ又は鏡像異性的に濃縮された、例えば(R)-、(S)-又は(R,S)-配置で存在し得る。ある実施形態では、各不斉原子は、少なくとも50%鏡像異体過剰率、少なくとも60%鏡像異体過剰率、少なくとも70%鏡像異体過剰率、少なくとも80%鏡像異体過剰率、少なくとも90%鏡像異体過剰率、少なくとも95%鏡像異体過剰率、又は少なくとも99%鏡像異体過剰率の(R)-又は(S)-配置を有し、すなわち、光学活性化合物では、多くは、1個の鏡像異性体を使用して、他の鏡像異性体を実質的に排除することが例示的である。置換基は、炭素-炭素二重結合を有する原子において、可能であればcis-(Z)-又はtrans-(E)-形態で存在し得、別途指示がない限り、その両方が本発明に含まれる。
【０２４３】
したがって、本明細書で使用されているように、本明細書で開示されている化合物は、考えられる異性体、回転異性体、アトロプ異性体、若しくは互変異性体の1つの形態であり得、又は、それらの混合物として、例えば、実質的に純粋な幾何学的(cis-又はtrans-)異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体(対掌体)、ラセミ化合物若しくはそれらの混合物として存在し得る。本明細書で使用されている「実質的に純粋」又は「実質的に他の異性体を含まない」は、例示的な異性体の量に対し、5質量%未満、例示として2質量%未満の他の異性体を含有する生成物を意味する。
【０２４４】
生じた異性体混合物のいずれも、成分の物理化学的な差に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶により、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ化合物として分離できる。
【０２４５】
最終生成物又は中間体の生じたラセミ化合物のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性酸又は塩基と得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、光学活性酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学対掌体に分割できる。詳細には、塩基部分は、したがって、本明細書で開示されている化合物を、例えば、光学活性酸、例として、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O'-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー-10-スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、その光学対掌体に分割するのに用いられ得る。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によっても分割できる。
【０２４６】
式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物は、スキーム1に例証されている一般的な合成方法によって作製され得る。
【０２４７】
【化３３】
2020537692.tif 000035
【０２４８】
A1基が、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフレートであり、当業者に公知の多くの方法により作製され得る二環式化合物1は、Buckward反応、又は関連したパラジウム触媒クロスカップリング反応を経由して、適切な二環式アミン2と連結させて、式3の化合物を得ることができる。A1が臭素又はヨウ素である適切な二環式化合物1と、アルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムの反応によりリチウム塩が形成され、このリチウム塩は適切なケトン4と反応して、式5の化合物を形成する。化合物2及び4は、当業者に公知の多くの方法により作製され得る。式3及び5の化合物のB2基は、望ましい置換基を生じる従来の方法により、更なる修飾、例えば脱保護、水素化、アシル化又はスルホニル化反応を必要とし得る。望ましい式3及び5は、式I(例えば式I-AからI-Z及びI-AAからI-GG)の化合物である。
【０２４９】
スキーム2〜4は、いくつかの例では、化合物13、14、15、24、25、26、27、33、34、35、36、38、39、40及び41の調製を例証するが、式Iに包含される好適な化合物を調製するための方法は、必要な二環式芳香族AB環及び
【０２５０】
【化３４】
2020537692.tif 000036
【０２５１】
中間体を作製するための公知の多くの方法を考慮すると、当業者に容易に明らかになり、したがってこれらの方法は、化合物を調製するのに、他の実施形態と等しく適用可能である。
【０２５２】
【化３５】
2020537692.tif 000037
【０２５３】
スキーム2は、式13、14及び15の化合物の合成方法を例証する。二環式アミン7、8及び9は、当業者に公知の多くの方法により作製され得る。これらは、Buckward反応又は他の関連したパラジウム-触媒化学を経由して、X2が例示的な塩素、CF3又はシクロプロピルであるTHP保護4-ブロモ-インダゾール6と連結して、化合物10、11及び12をもたらすことができる。化合物10、11及び12におけるTHP保護基は、酸性条件下で除去し、これは、望ましい置換基を生じる従来の方法による更なる修飾、例えば水素化、アシル化又はスルホニル化反応を必要とすることがある。
【０２５４】
スキーム3では、二環式ケトン16、17、18及び19は、当業者に公知の多くの方法により作製され得る。X2が例示的な塩素、CF3又はシクロプロピルであるTHP保護4-ブロモ-インダゾール6は、-78℃の低温にてブチルリチウムと反応させることにより、リチウム塩に変換させ、これを、上記保護ケトンと反応させて、中間体化合物20、21、22及び23を得る。化合物20〜23における保護基は、酸性条件下で除去され、これは、式24、25、26及び27の化合物の望ましい置換基を生じる従来の方法による更なる修飾、例えば水素化、アシル化又はスルホニル化反応を必要とすることがある。
【０２５５】
【化３６】
2020537692.tif 000038
【０２５６】
スキーム4は、式33、34、35、36、38、39、40及び41の化合物に対する合成方法を例証する。出発材料28、29、30、31、32及び37は、当業者に公知の多くの方法により作製され得る。A2基が、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフレートであり、X1及びX2が、例示的な塩素、CF3又はシクロプロピルである化合物28、29、30及び31は、Buckward反応、又は他の関連したパラジウム-触媒化学を経由して、二環式アミン32と連結させることにより、33、34、35及び36の化合物を形成できる。A1基が、例示的な臭素又はヨウ素である化合物28、29、30及び31は、-78℃の低温にてアルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウム及びt-ブチルリチウムと反応させることにより、リチウム塩に変換され得、次いで、これをケトン37と反応させて、38、39、40及び41の化合物を得る。化合物32及び37におけるB4は、例示として、-CH(R)-、-CH(NHR9)-又は-N(R9)-から選択される。カップリング生成物は、B3において、式33、34、35、36、38、39、40及び41の化合物の望ましい置換基を生じる従来の方法により、更なる修飾、例えば脱保護、水素化、アシル化、スルホニル化又は他の反応を必要とし得る。
【０２５７】
【化３７】
2020537692.tif 000039
【実施例】
【０２５８】
以下の実施例は、本開示のある実施形態、並びにその作製及び使用の仕方を例証する。これらは、本発明の範囲を限定することを意図されていない。当業者は、変化又は修飾させて、本質的に同一の結果を得ることができる種々の重大ではないパラメーター及び状態を容易に認識する。以下の実施例の化合物は、本明細書に記載されているアッセイの1つ又は複数に従って、TDO2及び/又はIDO1の阻害剤であることを見出した。
【０２５９】
以下の実施例では、以下の略語が使用される。
BINAP (±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン
B2Pin2 ビス(ピナコラト)ジボロン
BTEAC ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
LiTMP リチウムテトラメチルピペリジド
MeOH メタノール
Ms メタンスルホニル
MsCl 塩化メタンスルホニル
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
PdPd(dppf)Cl2 [1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PE 石油エーテル
PPTS ピリジニウムp-トルエン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
【０２６０】
(実施例1(方法1))
6-クロロ-4-(4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾールの調製
【０２６１】
【化３８】
2020537692.tif 000040
【０２６２】
工程1. 2,5-ジベンジル-4,4-ジメチルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン
トルエン中の1-ベンジル-1H-ピロール-2,5-ジオン(23.4g、0.125mol)、2-(ベンジルアミノ)酢酸(31g、0.188mol)及びアセトン(22g、0.375mol)の溶液を、130℃にて18h撹拌した。沈殿物を、室温に冷却した後で濾別し、濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1〜3/2)により精製して、表題化合物(32.2g、74%収率)を得た。
【０２６３】
工程2. 2,5-ジベンジル-1,1-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール
乾燥THF(400mL)中のLiAlH4(10.5g、0.277mol)の溶液に、氷浴の冷却下で、THF(100mL)中の上記工程1の生成物(32.2g、0.092mol)の溶液を滴下添加した。生じた混合物を18h加熱還流し、次いで室温に冷却した。冷EtOAc(1.2 L)、無水Na2SO4(200g)及びH2O(250mL)を反応混合物に、撹拌しながら順次添加した。固体を濾別した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)により精製して、表題化合物(5.2g、19%収率)を得た。
【０２６４】
工程3. 1,1-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール
MeOH(80mL)中の上記工程2の生成物(6.4g、0.02mol)及びPd/C(1.0g)の混合物を、オートクレーブ中で8atmのH2下で80℃にて18h撹拌した。室温に冷却した後で、固体を濾別した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物(2.9g、100%収率)を得た。
【０２６５】
工程4. 6-クロロ-4-(4,4-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール
ジオキサン(60mL)中の上記工程3の生成物(2.4g、0.017mol)、Pd2(dba)3(120mg、0.13mmol)、BINAP(162mg、0.26mmol)及びCs2CO3(8.5g、0.026mol)の混合物を100℃にて終夜撹拌した。室温に冷却した後で、固体を濾別した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40/1〜DCM/MeOH=10/1、5%NH4OHを含有する)により精製して、表題化合物(3.2g、67%収率)を得た。
【０２６６】
工程5. 6-クロロ-4-(4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール
氷水浴で予め冷却したDCM(40mL)中の上記工程4の生成物(1.5g、0.004mol)及びTEA(0.8g、0.008mol)の溶液に、MsCl(0.7g、0.006mol)を添加した。生じた混合物を室温にて1h撹拌し、次いで、DCM(100mL)で希釈し、Na2CO3水溶液(50mL)、H2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40/1)により精製して、表題化合物(1.78g、98%収率)を得た。
【０２６７】
工程6. 6-クロロ-4-(4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール
HCl/MeOH(4N、40mL)中の上記工程5の生成物(1.78g、0.004mol)の混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物中の形成された沈殿物を濾取した。固体をMeOH(50mL)に溶解し、NaOH水溶液(5N)を添加して、氷水浴冷却下で混合物のPH値を8〜9に調整した。混合物を真空で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(10/1、200mL)で希釈し、これをブライン(50mL)により洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1)により精製して、表題化合物(1.3g、90%収率)を得た。
【０２６８】
【数１】
2020537692.tif 000041
【０２６９】
(実施例1a及び1b(方法2))
2つの光学的に純粋な異性体:6-クロロ-4-((3aS,6aR)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール及び6-クロロ-4-((3aR,6aS)-4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾールの調製
実施例1のラセミ生成物を、キラルSFC(EnantioPak 5μm AD 5  カラム、4.6×100mm、MeOH(0.2%メタノールアンモニア)、1.6mL/min)により分離した。
【０２７０】
実施例1a:Rt=3.28minでカラムから最初に出た、光学的に純粋な異性体2つのうち1つであるラセミ6-クロロ-4-(4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール
【０２７１】
【数２】
2020537692.tif 000042
【０２７２】
実施例1b:Rt=4.5minでカラムから後に出た、光学的に純粋な異性体2つのうち1つであるラセミ6-クロロ-4-(4,4-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-インダゾール
【０２７３】
【数３】
2020537692.tif 000043
【０２７４】
(実施例2(方法3))
(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ-[c]ピロール-5-オールの調製
【０２７５】
【化３９】
2020537692.tif 000044
【０２７６】
工程1. (3aR,5r,6aS)-tert-ブチル5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ-[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
-78℃にて冷却した、THF(60mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール(2.31g、10mmol)の溶液に、ヘキサン中のBuLi(1.6M、12.5mL、20mmol)をゆっくり添加した。添加した後で、混合物を-78℃にて0.5h撹拌し、THF(5mL)中の(3aR,6aS)-tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ-[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.5g、11.1mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした。混合物を、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から2:1)により精製して、表題化合物(1.055g、収率:27%)を得た。
【０２７７】
工程2. (3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オールヒドロクロリド
上記工程1の生成物(1.75g、4.6mmol)をHCl/MeOH(4N、20mL)に溶解した。混合物を室温にて4h撹拌した。反応溶液を真空で濃縮して、表題化合物の粗塩酸塩(1.5g)を得、これを、更なる精製一切なしで次の工程に使用した。
【０２７８】
工程3. (3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]-ピロール-5-オール
DCM(30mL)中の上記工程2の粗生成物(1.5g)の懸濁液に、TEA(4.65g、46mmol)を添加した。混合物を氷水浴中において冷却し、MsCl(1.05g、9.2mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。混合物をDCM(50mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1から20:1)により精製して、表題化合物(90mg、収率:5.5%)を得た。
【０２７９】
【数４】
2020537692.tif 000045
【０２８０】
(実施例3(方法4))
N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)メタンスルホンアミドの調製
【０２８１】
【化４０】
2020537692.tif 000046
【０２８２】
工程1. (3a'R,6a'S)-5,5-ジメチルテトラヒドロ-1'H-スピロ[[1,3]ジオキサン-2,2'-ペンタレン]-5'(3'H)-オン
トルエン(150mL)中の(3as、6as)-テトラヒドロペンタレン-2,5(1H、3H)-ジオン(15g、108.57mmol)の溶液に、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(11.31g、108.57mmol)を添加し、続いてPPTS(250mg)をrtにて添加した。反応混合物を、N2雰囲気下で、Dean-Starkトラップを用いて終夜還流させた。rtに冷却した後で、反応混合物を真空下で濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製して、表題化合物(16g、収率:66%)を白色固体として得た。
【０２８３】
工程2. (3a'R,5's,6a'S)-5,5-ジメチルヘキサヒドロ-1'H-スピロ[[1,3]ジオキサン-2,2'-ペンタレン]-5'-オール
MeOH(100mL)中の上記工程1の生成物(15g、66.87mmol)の溶液を、氷水浴中において0℃に冷却した。次いで、NaBH4(3.79g、100.31mmol)を、反応混合物に少しずつ添加し、30℃未満の内部温度で維持した。添加を完了した後で、反応混合物を0℃にて0.5h撹拌してから、アセトン(約20mL)でクエンチした。混合物を真空下で濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣を、DCM/MeOH(10:1、150mL)で希釈し、H2O(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物(15g、収率:99%)を白色固体として得た。
【０２８４】
工程3.  ジ-tert-ブチル((3a'R,5'r,6a'S)-5,5-ジメチルヘキサヒドロ-1'H-スピロ[[1,3]ジオキサン-2,2'-ペンタレン]-5'-イル)イミノジカルボキシレート
THF(40mL)中の上記工程2の生成物(2.37g、10.46mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチルイミノジカルボキシレート(2.5g、11.51mmol)を添加し、続いてトリフェニルホスフィン(3.02g、11.51mmol)をrtにて添加した。反応混合物を、N2雰囲気下で、氷水浴中において0℃に冷却し、内部温度を0℃未満に維持しつつ、DIAD(2.33g、11.51mmol)を滴下添加した。添加を完了した後で、反応混合物をrtにて終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣を、DCM/MeOH(10:1、100mL)で希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、50mL)、H2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1〜20:1)により精製して、表題化合物(1.67g、収率:37%)を白色固体として得た。
【０２８５】
工程4. tert-ブチル((2r,3aR,6aS)-5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-イル)カルバメート&ジ-tert-ブチル((2r,3aR,6aS)-5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-イル)イミノジカルボキシレート
アセトン(20mL)中の上記工程3の生成物(1.83g、4.3mmol)の溶液に、PPTS(100mg、0.4mmol)をrtにて添加した。混合物をrtにて終夜撹拌し、これを、DCM/MeOH(10:1、80mL)で希釈し、分液漏斗に移し、H2O(40mL×2)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=15:1〜4:1)により精製して、モノ-及びビス-BOC生成物(744mg)の混合物を黄色油状物として得た。
【０２８６】
工程5. tert-ブチル((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)カルバメート
N2下で-78℃に冷却した、THF(20mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール(552mg、2.39mmol)の溶液に、n-BuLi/THF(2.5M、3.16mL、7.89mmol)を滴下添加し、内部温度を-78℃未満に維持した。添加を完了した後で、反応混合物を-78℃にて0.5h撹拌し、THF(2mL)中の上記工程4の生成物(810mg)  を滴下添加し、内部温度を-78℃未満に維持した。添加を完了した後で、反応混合物を-78℃にて1h撹拌してから、NH4Cl(飽和水溶液、50mL)でクエンチした。反応混合物を、EtOAc(80mL)で抽出した。有機相をH2O(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1〜1:2)により精製して、表題化合物(320mg)を黄色固体として得た。
【０２８７】
工程6. (2r,3aR,5r,6aS)-5-アミノ-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロペンタレン-2-オールヒドロクロリド
MeOH(3mL)中の上記工程5の生成物(320mg、0.82mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、3mL)をrtにて添加した。rtにて2h撹拌した後で、混合物をMeOH(20mL)で希釈し、真空下で濃縮して、粗表題化合物(300mg)を黄色がかった固体として得た。
【０２８８】
工程7. N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)メタンスルホンアミド
DMF(1.5mL)中の上記工程6の生成物(75mg、0.228mmol)の溶液に、TEA(1mL)をrtにて添加した。反応を氷水浴中において0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(62mg、0.228mmol)を滴下添加し、内部温度を0℃未満に維持した。反応混合物をrtまで温め、4h撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣を、DCM/イソプロピルアルコール(3:1、40mL)で希釈し、分液漏斗に移し、H2O(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をprep-TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、表題化合物(38.05mg、収率:45%)を白色固体として得た。
【０２８９】
【数５】
2020537692.tif 000047
【０２９０】
(実施例4(方法5))
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノンの調製
【０２９１】
【化４１】
2020537692.tif 000048
【０２９２】
工程1. (3aS,6aS)-tert-ブチル5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,3a,6,6a-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
新たに調製したLDA/THF(0.61M、19.8mL、12mmol)を、-78℃に冷却し、THF(25mL)中の(3aR,6aS)-tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.25g、10mmol)を滴下添加し、内部温度を-75℃未満に維持した。-78℃にて1h撹拌した後で、THF(15mL)中のPhN(CF3SO2)2(4.3g、12mmol)を滴下添加し、内部温度を-75℃未満に維持した。反応混合物を終夜撹拌し、温度をrtまで温めた。反応混合物を濃縮した。残渣をDCM(100mL)で希釈し、分液漏斗に移し、NaHCO3(飽和水溶液、30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)により精製して、表題化合物(3.5g、収率:98%)を得た。
【０２９３】
工程2. (3aR,6aS)-tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,3a,6,6a-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
ジオキサン(100mL)中の上記工程1の生成物(3.5g、10mmol)及びB2Pin2(3.8g、15mmol)の懸濁液に、酢酸カリウム(1.96g、20mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(800mg、1.0mmol)を添加した。混合物を、N2下で80℃にて終夜撹拌し、rtに冷却してから、水(200mL)及びEtOAc(150mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1から8:1)により精製して、表題化合物(2.0g、収率:59%)を得た。
【０２９４】
工程3. (3aR,6aS)-tert-ブチル5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-3,3a,6,6a-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
ジオキサン/H2O(30mL/5mL)中の上記工程2の生成物(920mg、2.7mmol)及び8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン(550mg、2.5mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(690mg、4.9mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(100mg、0.12mmol)を添加した。混合物を、N2下で100℃にて4h撹拌し、rtに冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。混合物を水(30mL×3)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1から2:1)により精製して、表題化合物(840mg、収率:85%)を得た。
【０２９５】
工程4. (3aR,5r,6aS)-tert-ブチル5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
MeOH(5mL)中の上記工程3の生成物(100mg、0.25mmol)及びPd/C(10%w/w、20mg)の溶液を、水素下で室温にて終夜撹拌した。混合物は、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物(100mg)を得た。
【０２９６】
工程5. 8-((3aR,5r,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン
上記工程4の生成物を、HCl/MeOH(4N、5mL)にrtにて添加した。反応溶液を、rtにて2h撹拌し、濃縮して、粗表題化合物をHCl塩として得、これを、更なる精製なしで直接使用した。
【０２９７】
工程6. 1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
DCM(10mL)中の上記工程5の粗生成物の懸濁液に、TEA(76mg、0.75mmol)をrtにて添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル(29mg、0.375mmol)を滴下添加した。rtにて2h撹拌した後で、混合物をDCM(50mL)で希釈し、H2O(15mL×2)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をprep-TLC(シリカゲル、DCM:MeOH=15:1)により精製して、表題化合物(20mg、収率:24%)を得た。
【０２９８】
【数６】
2020537692.tif 000049
【０２９９】
(実施例5(方法6))
ラセミ-6-クロロ-4-((3aR,6aS)-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インダゾールの調製
【０３００】
【化４２】
2020537692.tif 000050
【０３０１】
工程1. (3aR,5r,6aS)-tert-ブチル5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ-[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
-78℃に冷却したTHF(60mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール(2.31g、10mmol)の溶液に、ヘキサン(12.5mL、20mmol)中の1.6M n-BuLiをゆっくり添加した。混合物を-78℃にて0.5h撹拌し、THF(5mL)中の(3aR,6aS)-tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ-[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.5g、11.1mmol)の溶液を滴下添加した。添加を完了した後で、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1から2:1)により精製して、表題化合物(1.055g、収率:27%)を得た。
【０３０２】
工程2. (3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オールヒドロクロリド
4N HCl/MeOH(20mL)中の上記工程1の生成物(1.75g、4.6mmol)の溶液を、rtにて4h撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗表題化合物を塩酸塩(1.5g)として得、これを、更なる精製一切なしで次の工程に使用した。
【０３０３】
工程3.  ラセミ-6-クロロ-4-((3aR,6aS)-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インダゾール
DCM(5mL)中の上記工程2の粗生成物(50mg、0.18mmol)の懸濁液に、TEA(110mg、1.08mmol)を添加した。混合物を氷水浴中において冷却し、MsCl(412mg、3.6mmol)をゆっくり添加した。添加を完了した後で、混合物をrtにて2h撹拌した。混合物をDCM(50mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、THF/H2O(5mL/0.5mL)中のNaOH(100mg、2.5mmol)で処理した。混合物を、rtにて終夜撹拌し、飽和NaHCO3(水溶液)で8〜9のPHにクエンチした。混合物を、DCM/MeOH(10/1、20mL)及び水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣をprep-TLC(シリカゲル、DCM:MeOH=10:1)により精製して、表題化合物(7mg、収率:11%)を得た。
【０３０４】
【数７】
2020537692.tif 000051
【０３０５】
(実施例6及び7(方法7))
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン及び1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノンの調製
【０３０６】
【化４３】
2020537692.tif 000052
【０３０７】
工程1. (3aR,5r,6aS)-tert-ブチル5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート及び(3aR,5r,6aS)-tert-ブチル5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
液体窒素及びエタノール浴中における、-80℃に冷却した8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(200mg、0.87mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5N、0.5mL、1.25mmol)を滴下添加した。添加が完了した後で、混合物を-80℃にて0.5h撹拌してから、THF(2mL)中の(3aR,6aS)-tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(234mg、1.04mmol)の溶液を滴下添加した。-80℃にて1〜2h撹拌した後で、温度をrtに温めつつ混合物を1h撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、表題混合物(150mg、収率:46%)を得た。
【０３０８】
工程2. (3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オールヒドロクロリド及び(3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オールヒドロクロリド
DCM(1mL)中の上記工程1の生成物(50mg、0.133mmol)の混合物の溶液に、4N HCl/MeOH(0.5mL)を添加した。混合物をrtにて2h撹拌し、真空で濃縮した。得られた粗表題混合物(40mg)を、更なる精製一切なしで次の工程に使用した。
【０３０９】
工程3. 1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン及び1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
DCM(1mL)中の上記工程2の生成物の混合物の懸濁液に、DIPEA(51mg、0.398mmol)を添加した。混合物を氷水浴中において冷却し、塩化アセチル(10mg、0.133mmol)を添加した。rtにて2h撹拌した後で、混合物をDCM(10mL)及びH2O(5mL)で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をprep-TLC(シリカゲル、DCM:MeOH=20:1)により精製して、2つの表題化合物を得た。
【０３１０】
実施例6:1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(12mg)
【０３１１】
【数８】
2020537692.tif 000053
【０３１２】
実施例7.1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(10mg)
【０３１３】
【数９】
2020537692.tif 000054
【０３１４】
(実施例8(方法8))
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノンの調製
【０３１５】
【化４４】
2020537692.tif 000055
【０３１６】
工程1. (3aR,5r,6aS)-tert-ブチル5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
-78℃に冷却した7-ブロモ-5-クロロ-1H-インダゾール(231.5mg、1.0mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5N、1.0mL、2.5mmol)を滴下添加した。添加が完了した後で、混合物を-78℃にて0.5h撹拌してから、THF(0.5mL)中の(3aR,6aS)-tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(225.3mg、1.0mmol)の溶液を滴下添加した。-78℃にて2h撹拌した後で、混合物を飽和NH4Cl(水溶液、10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1から2:1)により精製して、表題化合物(70mg、収率:18%)を得た。
【０３１７】
工程2. (3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-オールヒドロクロリド
4N HCl/MeOH(5mL)中の上記工程1の生成物(70mg、0.185mmol)の溶液をrtにて2h撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗表題化合物(50mg)を得、これを、更なる精製一切なしで次の工程に使用した。
【０３１８】
工程3. 1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-クロロ-1H-インダゾール-7-イル)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
DCM(5mL)中の上記工程2の生成物(50mg、約0.185mmol)の懸濁液に、TEA(93mg、0.925mmol)を添加した。混合物を氷水浴中において冷却し、塩化アセチル(30mg、0.382mmol)を添加した。混合物をrtにて2h撹拌し、EtOAc(30mL)及びH2O(10mL)で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をMeOH(3mL)に溶解し、飽和Na2CO3(水溶液、2mL)を添加した。混合物を、rtにて終夜撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)及び水(20mL)で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をprep-TLC(シリカゲル、DCM:MeOH=10:1)により精製して、表題化合物(20mg、収率:33%)を得た。
【０３１９】
【数１０】
2020537692.tif 000056
【０３２０】
(実施例9(方法9))
N'-メチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミドの調製
【０３２１】
【化４５】
2020537692.tif 000057
【０３２２】
工程1. tert-ブチル((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート
液体窒素/アセトン浴中において-78℃に冷却した、THF(250mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール(25g、108mmol)の溶液に、n-BuLi(THF中2.5M、143mL、356mmol)を滴下添加し、内部温度を-75℃未満に維持した。-78℃にて0.5h撹拌した後で、THF(150mL)中のtert-ブチル((1R,5S,6r)-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート(23g、108mmol)の溶液を、反応混合物に滴下添加し、内部温度を-75℃未満に維持した。添加した後で、反応混合物を-78℃にて2h撹拌してから、NH4Cl(飽和水溶液、150mL)で-20℃にてクエンチし、rtまで徐々に温めた。EtOAc(400mL)を反応混合物に添加し、有機層を分離し、これをH2O(200mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1〜DCM:MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(8.35g、収率:21.3%)を得た。
【０３２３】
工程2. (1R,3r,5S,6r)-6-アミノ-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールヒドロクロリド
HCl/MeOH(4N、180mL)中の上記工程1の生成物(16.7g、46mmol)の混合物を、rtにて5h撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物をHCl塩(13.8g、収率:100%)として得た。
【０３２４】
工程3. N'-メチル-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)硫酸ジアミド
DMF(40mL)中の上記工程2の生成物(3.0g、9.99mmol)の溶液に、TEA(20mL)をrtにて添加した。反応溶液を、-50℃に冷却し、塩化メチルスルファモイル(1.3g、9.99mmol)を滴下添加し、内部温度を-50℃未満に維持した。反応混合物をrtにて終夜撹拌し、真空で濃縮した。残渣を、DCM/i-PrOH(3:1、350mL)で希釈し、分液漏斗に移し、H2O(150mL×2)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜20:1)により精製して、表題化合物(1.81g、収率:51%)を得た。
【０３２５】
【数１１】
2020537692.tif 000058
【０３２６】
(実施例10(方法10))
N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミドの調製
【０３２７】
【化４６】
2020537692.tif 000059
【０３２８】
工程1. tert-ブチル((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート
液体窒素/アセトン浴中において-78℃に冷却した、THF(60mL)中の4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(3g、11.32mmol)の溶液に、n-BuLi/THF(2.5M、15mL、37.36mmol)を滴下添加し、内部温度を-75℃未満に維持した。-78℃にて0.5h撹拌した後で、THF(10mL)中のtert-ブチル((1R,5S,6r)-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)カルバメート(2.42g、11.32mmol)の溶液を、反応混合物に滴下添加し、内部温度を-75℃未満に維持した。添加した後で、反応を-78℃にて1h撹拌してから、NH4Cl(飽和水溶液、80mL)でクエンチし、EtOAc(150mL)で希釈した。有機層を分離し、これを、H2O(80mL×2)及びブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜3:2)により精製して、表題化合物(950mg、収率:21%)を得た。
【０３２９】
工程2. (1R,3r,5S,6r)-6-アミノ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールヒドロクロリド
MeOH(10mL)中の上記工程1の生成物(950mg、2.39mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4N、10mL)をrtにて添加した。反応混合物を、rtにて2h撹拌し、真空下で濃縮して、粗表題化合物をHCl塩(870mg)として得た。
【０３３０】
工程3. N-((1R,3r,5S,6r)-3-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタンスルホンアミド
DMF(1mL)中の上記工程2の生成物(75mg、0.225mmol)の溶液に、TEA(1mL)をrtにて添加した。混合物を-50℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(26mg、0.225mmol)を滴下添加した。反応混合物をrtにて6h撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(10:1、30mL)で希釈し、これを、分液漏斗に移し、H2O(15mL×2)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をprep-TLC(シリカゲル、DCM:MeOH=10:1)により精製して、表題化合物(32.4mg、収率:38%)を白色固体として得た。
【０３３１】
【数１２】
2020537692.tif 000060
【０３３２】
(実施例11(方法11))
1-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)シクロプロパノールの調製
【０３３３】
【化４７】
2020537692.tif 000061
【０３３４】
工程1. 2,2'-(シクロプロパン-1,1-ジイル)ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)
THF(40mL)中のブロモシクロプロパン(2g、16.53mmol)及びB2Pin2の溶液を、液体窒素/アセトン浴中において-95℃に冷却した。新たに調製したTHF中のLiTMP(0.91M、21.3mL、19.4mmol)を、反応混合物に滴下添加した。-95℃にて1h撹拌した後で、反応混合物を、-20℃にてNaHCO3(飽和水溶液、50mL)でクエンチし、rtまで温めた。EtOAc(100mL)を添加し、層を分離した。有機相をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1〜30:1)により精製して、表題化合物(1.15g、収率:23%)を白色固体として得た。
【０３３５】
工程2. 6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロプロピル)-1H-インダゾール
20mLのキャップ付バイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(320mg、1.1013mmol)、上記工程1の生成物(200mg、0.675mmol)、Cs2CO3(660mg、2.025mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(28mg、0.03375mmol)、ジオキサン(5mL)、及びH2O(0.5mL)を順次添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、100℃にて12h撹拌した。rtに冷却した後で、反応混合物をEtOAc(60mL)中に注いだ。混合物を分液漏斗に移し、H2O(30mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1から10:1)により精製して、表題化合物(154mg、収率:57%)を黄色がかった固体として得た。
【０３３６】
工程3. 1-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)シクロプロパノール
THF/H2O(2mL/2mL)中の上記工程2の生成物(140mg、0.348mmol)の溶液に、NaBO3・H2O(3.02g、11.51mmol)をrtにて添加した。反応混合物を、rtにて2h撹拌した。これを、DCM(50mL)で希釈し、分液漏斗に移し、H2O(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜4:1)により精製して、表題化合物(96mg、収率:94%)を黄色油状物として得た。
【０３３７】
工程4. 1-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)シクロプロパノール
氷水浴中において冷却した、MeOH(5mL)中の上記工程3の生成物(80mg、0.273mmol)の溶液に、塩化アセチル(393mg、5mmol)を滴下添加した。混合物を、rtにて2h撹拌し、pHが8〜9になるまで、Na2CO3(飽和水溶液、約2mL)を添加した。生じた溶液を、H2O(30mL)で希釈し、DCM/MeOH(10:1、60mL)で抽出した。有機相をH2O(30mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をprep-TLC(PE:EtOAc=1:1)により精製して、表題化合物(38mg、66%収率)を黄色がかった固体として得た。
【０３３８】
【数１３】
2020537692.tif 000062
【０３３９】
Table 1(表1)は、当業者により達成できる適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用することにより、各実施例の構造の下で指し示されている、方法1〜11に記載されている手順に従って調製された実施例を列挙している。
【０３４０】
【表１−１】
2020537692.tif 000063
【０３４１】
【表１−２】
2020537692.tif 000064
【０３４２】
【表１−３】
2020537692.tif 000065
【０３４３】
【表１−４】
2020537692.tif 000066
【０３４４】
【表１−５】
2020537692.tif 000067
【０３４５】
【表１−６】
2020537692.tif 000068
【０３４６】
【表１−７】
2020537692.tif 000069
【０３４７】
【表１−８】
2020537692.tif 000070
【０３４８】
【表１−９】
2020537692.tif 000071
【０３４９】
【表１−１０】
2020537692.tif 000072
【０３５０】
【表１−１１】
2020537692.tif 000073
【０３５１】
【表１−１２】
2020537692.tif 000074
【０３５２】
【表１−１３】
2020537692.tif 000075
【０３５３】
【表１−１４】
2020537692.tif 000076
【０３５４】
【表１−１５】
2020537692.tif 000077
【０３５５】
【表１−１６】
2020537692.tif 000078
【０３５６】
【表１−１７】
2020537692.tif 000079
【０３５７】
【表１−１８】
2020537692.tif 000080
【０３５８】
【表１−１９】
2020537692.tif 000081
【０３５９】
【表１−２０】
2020537692.tif 000082
【０３６０】
【表１−２１】
2020537692.tif 000083
【０３６１】
【表１−２２】
2020537692.tif 000084
【０３６２】
【表１−２３】
2020537692.tif 000085
【０３６３】
【表１−２４】
2020537692.tif 000086
【０３６４】
【表１−２５】
2020537692.tif 000087
【０３６５】
【表１−２６】
2020537692.tif 000088
【０３６６】
【表１−２７】
2020537692.tif 000089
【０３６７】
【表１−２８】
2020537692.tif 000090
【０３６８】
【表１−２９】
2020537692.tif 000091
【０３６９】
【表１−３０】
2020537692.tif 000092
【０３７０】
【表１−３１】
2020537692.tif 000093
【０３７１】
【表１−３２】
2020537692.tif 000094
【０３７２】
【表１−３３】
2020537692.tif 000095
【０３７３】
【表１−３４】
2020537692.tif 000096
【０３７４】
【表１−３５】
2020537692.tif 000097
【０３７５】
【表１−３６】
2020537692.tif 000098
【０３７６】
【表１−３７】
2020537692.tif 000099
【０３７７】
【表１−３８】
2020537692.tif 000100
【０３７８】
【表１−３９】
2020537692.tif 000101
【０３７９】
【表１−４０】
2020537692.tif 000102
【０３８０】
【表１−４１】
2020537692.tif 000103
【０３８１】
【表１−４２】
2020537692.tif 000104
【０３８２】
【表１−４３】
2020537692.tif 000105
【０３８３】
【表１−４４】
2020537692.tif 000106
【０３８４】
【表１−４５】
2020537692.tif 000107
【０３８５】
(実施例184)
1-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)シクロプロパノール(JSI001372)の調製
【０３８６】
【化４８】
2020537692.tif 000108
【０３８７】
工程1. tert-ブチル6,6-ジブロモ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
DCM(50mL)及びEtOH(1.0mL)中のtert-ブチル2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(10.0g、59.1mmol)、BTEAC(471mg、2.07mmol)の溶液に、50%NaOH水溶液(50mL)をゆっくり添加し、温度を40〜50℃にて維持した。添加を完了した後で、混合物を45℃にて18h撹拌した。rtに冷却した後で、これを、水(100mL)及びDCM(100mL)で希釈し、混合物は、セライトを通して濾過した。濾液を分離し、有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)により精製して、表題化合物(7.09g、収率:35%)を得た。
【０３８８】
工程2. tert-ブチル6,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
予め-78℃に冷却した、THF(100mL)中の上記工程1からの生成物(3.41g、10.0mmol)及びB2Pin2(2.54g、10.0mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5N、4.8mL、12mmol)をゆっくり添加し、内部温度を-78℃未満に維持した。添加を完了した後で、混合物を-78℃にて1h撹拌し、rtに温め、2h撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na 2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)により精製して、表題化合物(2.47g、収率:56%)を得た。
【０３８９】
工程3. (1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
20mLのキャップ付バイアルに、上記工程2の生成物(1.0g、2.3mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(798mg、2.53mmol)、Cs2CO3(2.25g、2.025mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl 2(94mg、0.115mmol)、ジオキサン(10mL)、及びH2O(1mL)を順次添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、100℃にて12h撹拌した。rtに冷却した後で、反応を、EtOAc(60mL)で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、H2O(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1から3:1)により精製して、表題化合物(680mg、収率:54%)を得た。
【０３９０】
工程4. (1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
THF/H2O(5mL/5mL)中の上記工程3の生成物(630mg、1.158mmol)の溶液に、NaBO3・H2O(347mg、3.47mmol)をrtにて添加した。反応混合物を、rtにて18h撹拌してから、DCM/MeOH(10:1、50mL)で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、H2O(30mL×2)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1から50:1)により精製して、表題化合物(260mg、収率:48%)を得た。
【０３９１】
工程5. (1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オールヒドロクロリド
氷水浴中における、MeOH(5mL)中の上記工程4の生成物(260mg、0.599mmol)の溶液に、塩化アセチル(393mg、5mmol)を滴下添加した。反応混合物をrtにて2h撹拌し、真空で濃縮して、粗表題化合物(125mg、83%収率)を得た。
【０３９２】
工程6. (1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-(メチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール
氷水浴中において冷却した、DMF(1mL)中の上記工程5の生成物(75mg、0.3mmol)及びTEA(1mL)の溶液に、MsCl(24mg、0.3mmol)を添加した。添加を完了した後で、混合物をrtに温め、4h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をDCM/i-PrOH(3:1、40mL)に溶解し、水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。残渣をprep-TLC(シリカゲル、DCM/MeOH=15:1)により精製して、表題化合物(23mg、収率:24%)を得た。
【０３９３】
【数１４】
2020537692.tif 000109
【０３９４】
(実施例185)
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン  -6-イル)メチル)アセトアミド(JSI001373)の調製
【０３９５】
【化４９】
2020537692.tif 000110
【０３９６】
工程1. (1R,5S,6S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボン酸(炭酸イソブチル)無水物
DCM(60mL)中の(1R,5S,6S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボン酸(5.0g、40.3mmol)及びTEA(8.14g、80.6mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(6.03g、44.3mmol)を0℃にて添加した。反応は、温度を徐々にrtに温めつつ2h撹拌した。反応をDCM(200mL)で希釈し、有機層を分離し、H2O(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮して、表題化合物(8.9g、収率:99%)を得た。
【０３９７】
工程2. (1R,5S,6S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-イルメタノール
THF(90mL)及びH2O(9mL)中の上記工程1の生成物(8.9g、39.9mmol)の溶液に、0℃にてNaBH4(15g、394mmol)を数回に分けて添加した。反応をrtにて終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、これを、H2O(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=8:1から4:1)により精製して、表題化合物(3.06g、収率:70%)を得た。
【０３９８】
工程3. N、N-ビス-Boc-(1R,5S,6S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-イルメタンアミン
N2下で氷水浴中において冷却した、THF(50mL)中の上記工程2の生成物(5.76g、26.5mmol)及びPPh3(6.94g、26.5mmol)の溶液に、DIAD(5.35g、26.5mmol)を添加した。混合物を、rtにて終夜撹拌してから、EtOAc(200mL)で希釈し、混合物を分液漏斗に移し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾別し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=60:1から30:1)により精製して、表題化合物(3.2g、収率:43%)を得た。
【０３９９】
工程4. (1R,5S,6s)-6-((ビス-Boc-アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール
THF(30mL)中の上記工程3の生成物(3.3g、10.7mmol)の溶液に、BH3-Me2S(2.0M、6mL)を0℃にてゆっくり添加した。rtにて1.5h撹拌した後で、H2O(15mL)、NaOH(12mL、2.5M)及びH2O2(3.5mL、30%)を、反応混合物に、0℃にてゆっくり添加した。混合物をrtにて3h撹拌してから、EtOAc(250mL)で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、ブライン(30mL)により洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)により精製して、表題化合物(3.79g、収率:100%)を得た。
【０４００】
工程5. (1R,5S,6s)-6-(ビス-Boc-アミノメチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン
DMSO(35mL)中の上記工程4の生成物(3.5g、10.7mmol)の溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(4.5g、16.1mmol)をrtにて添加した。反応を50℃にて終夜撹拌した。EtOA(300mL)及び水(100mL)を反応混合物に添加し、不溶性物質を濾別した。濾液を水(3×50mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製して、表題化合物(2.3g、収率:66%)を得た。
【０４０１】
工程6. (1R,3r,5S,6s)-6-(ビス-Boc-アミノメチル)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール
THF(18mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール(855mg、3.69mmol)の溶液に、N2下で、n-BuLi(ヘキサン中2.5N、4.87mL、12.2mmol)を-78℃にてゆっくり添加した。-78℃にて0.5h撹拌した後で、THF(8mL)中の上記工程5の生成物(1.2g、3.69mmol)を-78℃にてゆっくり添加した。生じた混合物を-78℃にて1h撹拌し、飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(120mL)により抽出し、水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1から2:1)により精製して、表題化合物(350mg、収率:20%)を得た。
【０４０２】
工程7. (1R,3r,5S,6s)-6-(アミノメチル)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールヒドロクロリド
上記工程6の生成物(340mg、0.71mmol)を、MeOH(6mL、4M)中のHClに、0℃にて添加した。反応を、rtにて3h撹拌し、真空で濃縮して、粗表題化合物(224mg、収率:100%)を得た。
【０４０３】
工程8. N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)アセトアミド
DMF(1mL)中の上記工程7の生成物(50mg、0.159mmol)及びTEA(96mg、0.954mmol)の溶液に、AcCl(38mg、0.28mmol)を0℃にて添加した。混合物を、rtにて終夜撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をprep-TLC(シリカゲル、DCM:MeOH=10:1)により精製して、表題化合物(24mg、収率:47%)を得た。
【０４０４】
【数１５】
2020537692.tif 000111
【０４０５】
(実施例186)
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド(JSI001374)の調製
【０４０６】
【化５０】
2020537692.tif 000112
【０４０７】
化合物は、工程8における塩化アセチルを、メタンスルホニルクロリドに置き換えた、実施例185の同一の方法に従って調製した。
【０４０８】
【数１６】
2020537692.tif 000113
【０４０９】
TDO2酵素アッセイ
TDO2の生化学的阻害活性は、TDO2酵素により触媒される、トリプトファンからのN'-ホルミルキヌレニンの減少を測定することにより判定される。組換えヒトTDO2(200nM)、L-トリプトファン(300μM)、L-アスコルビン酸(20mM)、メチレンブルー(20μM)、カタラーゼ(0.2mg/mL)、並びに、合計体積2μLでDMSO(最終DMSO濃度0.5%)、及びリン酸カリウムを含有するpH7.5の緩衝液(50mM)を含有するテスト化合物の段階希釈液を、96ウェルプレートにおける各ウェルに添加した。室温にて40 minインキュベーションした後で、反応混合物の吸光度を321nmで読み取って、SpectraMaxマイクロプレートリーダーにより、N'-ホルミルキヌレニンの形成を測定した。テスト化合物のパーセント阻害は、DMSOビヒクルの対照と比較して、式(WC-WT)/WC(式中、WCは、対照ウェルの平均吸光度マイナスブランクウェルの平均吸光度であり、WTは、テストウェルの平均吸光度マイナスブランクウェルの平均吸光度である)により計算されるN'-ホルミルキヌレニンの減少を測定することにより判定した。データは、GraphPad Prism 5により分析し、IC50値を非線形回帰により得た。
【０４１０】
本明細書で開示されている実施例に対するTDO2の生化学的活性のIC50値が、Table 2(表2)で列挙されている、A:≦0.1μM、B:>0.10μM及び≦0.5μM、C:>0.5μM及び≦1.0μM、並びにD:>1.0μM。
【０４１１】
IDO1酵素アッセイ
IDO1の生化学的阻害活性は、IDO1酵素により触媒される、トリプトファンからのN'-ホルミルキヌレニンの減少を測定することにより判定する。テスト化合物の組換えヒトIDO1(40nM)、L-トリプトファン(100μM)、L-アスコルビン酸(20mM)、メチレンブルー(20μM)、カタラーゼ(0.2mg/mL)、並びに合計体積2μLでDMSO(最終DMSO濃度0.5%)、及びリン酸カリウムを含有するpH7.5の緩衝液(50mM)を含有するテスト化合物の段階希釈液を96ウェルプレートにおける各ウェルに添加した。室温にて40minインキュベーションした後で、反応混合物の吸光度を321nmで読み取って、SpectraMaxマイクロプレートリーダーにより、N'-ホルミルキヌレニンの形成を測定した。テスト化合物のパーセント阻害は、DMSOビヒクルの対照と比較して、式(WC-WT)/WC(式中、WCは、対照ウェルの平均吸光度マイナスブランクウェルの平均吸光度であり、WTは、テストウェルの平均吸光度マイナスブランクウェルの平均吸光度である)により計算されるN'-ホルミルキヌレニンの減少を測定することにより判定した。データは、GraphPad Prism 5により分析し、IC50値を非線形回帰により得た。
【０４１２】
本明細書で開示されている実施例に対するIDO1の生化学的活性のIC50値は、Table 2(表2)で列挙されている、A:≦0.1μM、B:>0.10μM及び≦0.5μM、C:>0.5μM及び≦1.0μM、及びD:>1.0μM。
【０４１３】
TDO2  細胞アッセイ
10%FBSを含有する85μLDMEM培地中のA172癌細胞(ウェル当たり3×104個)を、96ウェルプレート中にシードし、95%湿度及び37℃の5%CO2にて終夜インキュベートした。翌日、L-Trp溶液(10μL、1mM  最終濃度)、並びにテスト化合物及びDMEM培地の段階希釈液は、各ウェルの合計最終体積100μLをもたらした。テスト化合物は、DMSOに溶解し、pH7.5の緩衝液で引き続いて希釈し(最終DMSO濃度0.25%)、0から25μM(0、2.5、7.5、25、75、250、750、2500、7500、&25000nM)に及ぶ最終濃度のテスト化合物を得た。インキュベーションの24時間後、ウェル当たり70μLの上澄みを、新たな96ウェルプレートに移した。8μLのトリクロロ酢酸(6.1N)を、各ウェル中で混合し、50℃にて30minインキュベートして、N-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。反応混合物を、次いで、2500RPMで10min遠心分離して、沈殿物を除去した。ウェル当たり50μLの上澄みを、別の96ウェルプレートに移し、50μLの酢酸中2%(w/v)p-ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。キヌレニンに由来する黄色は、マイクロプレートリーダーを使用して490nmで測定した。テスト化合物のパーセント阻害は、DMSOビヒクルの対照と比較して、式(WC-WT)/WC(式中、WCは、対照ウェルの平均吸光度マイナスブランクウェルの平均吸光度であり、WTは、テストウェルの平均吸光度マイナスブランクウェルの平均吸光度である)により計算されるキヌレニンの減少を測定することにより判定した。データは、GraphPad Prism 5により分析し、IC50値を非線形回帰により得た。
【０４１４】
開示されている化合物に対するIC50値は、Table 2(表2)で列挙されている、A':≦0.5μM、B':>0.5μM及び≦1μM、C':>1.0μM及び≦5μM、並びにD':>5μM。
【０４１５】
IDO1細胞アッセイ
Hela癌細胞(ウェル当たり5×103個)と、10%FBSを含有する85μLのDMEM培地を、96ウェルプレートにシードし、95%湿度及び37℃の5%CO2にて24時間インキュベートした。ヒトIFN-γ(10μL、50ng/mL最終濃度)及びテスト化合物の5μL段階希釈液を各ウェルに添加した。テスト化合物を、DMSOに溶解し、pH7.5の緩衝液で引き続いて希釈し(最終DMSO濃度0.25%)、0から25μM(0、2.5、7.5、25、75、250、750、2500、7500&25000nM)に及ぶ最終濃度のテスト化合物を得た。インキュベーションの48時間後、ウェル当たり70μLの上澄みを、新たな96ウェルプレートに移した。トリクロロ酢酸(6.1N、8μL)を、各ウェル中で混合し、50℃にて30minインキュベートして、IDOにより生成されたN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。反応混合物を、次いで、2500RPMで10min遠心分離して、沈殿物を除去した。ウェル当たり50μLの上澄みを、別の96ウェルプレートに移し、50μLの酢酸中2%(w/v)p-ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。キヌレニンに由来する黄色は、マイクロプレートリーダーを使用して490nmにて測定した。テスト化合物のパーセント阻害は、DMSOビヒクルの対照と比較して、式(WC-WT)/WC(式中、WCは、対照ウェルの平均吸光度マイナスブランクウェルの平均吸光度、WTは、テストウェルの平均吸光度マイナスブランクウェルの平均吸光度である)により計算されるキヌレニンの減少を測定することにより判定した。データは、GraphPad Prism 5により分析し、IC50値を非線形回帰により得た。
【０４１６】
開示されている化合物に対してIC50値が、Table 2(表2)で列挙されており、A':≦0.5μM、B':>0.5μM及び≦1μM、C':>1.0μM及び≦5μM、並びにD':>5μM。
【０４１７】
【表２Ａ】
2020537692.tif 000114
【０４１８】
【表２Ｂ】
2020537692.tif 000115
【０４１９】
【表２Ｃ】
2020537692.tif 000116
【０４２０】
【表２Ｄ】
2020537692.tif 000117
【０４２１】
【表２Ｅ】
2020537692.tif 000118
【産業上の利用可能性】
【０４２２】
本発明の化合物は、医療の分野に適用され得る。
【国際調査報告】
2020537692.tif 000146
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