(57)【要約】  本発明は、式Iによる化合物を開示する:【化１】2020537672.tif 000183(式中、R1、L1、R2、L2、R3、Cy、及び下付き文字nは、本明細書で定義される通りである)。  本発明は、化合物、その製造のための方法、それを含む医薬組成物、及びそれを用いる治療の方法に関し、これらは、本発明の化合物を投与することによる、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療のためのものである。【選択図】なし
2020537672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iによる化合物:
【化１】
2020537672.tif 000179
(式中、
Cyは、フェニル、又は1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
L1は、単結合、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(＝O)NR6b-、-S(O)2NR6c-、又は-C(＝O)NR6dS(O)2-であり;
R1は:
− H、
− 1つ以上の独立に選択される
о OH、
о ハロ、
о C1-4アルコキシ、
о -NR7aR7b、
о -C(＝O)OH-、
о -C(＝O)NR7cR7d、
о -C(＝O)OC1-4アルキル、又は
о N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル;
− 1個以上のOH、C1-4アルコキシで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、又は
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;1個以上の独立に選択されるR11基で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
であり;
各R11は、独立して:
− OH、
− CN、
− ハロ、
− オキソ、
− -NR8aR8b、
− C3-7シクロアルキル、
− 1つ以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキル、
− 1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(＝O)OC1-4アルキル、又は
− -NR8cC(＝O)OC1-4アルキル
であり;
R2は、
− ハロ、
− CN、又は
− C1-4アルキル
であり;
下付き文字nは、0又は1であり;
L2は、O又は-NR4-であり、
R3は、
− 1つ以上の独立に選択される
о ハロ、又は
о C3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− １個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニル、
− 1個又は2個のN原子を含み、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された、6員のヘテロアリール、
− N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、又は
− R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキル
であり;
R4は、
− H、
− 1つ以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
R5aは、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3であり;
各R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
各R7a、及びR7bは、
− H、及び
− 1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;かつ
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a、及びR10bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される);
又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその溶媒和物もしくは医薬として許容し得る塩の溶媒和物。
【請求項２】
L2が、Oである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
R3が:
【化２】
2020537672.tif 000180
から選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
R3が、
【化３】
2020537672.tif 000181
である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
R5aが、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
R5bが、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
前記化合物が、式IIIa、式IIIb、式IIIc、又は式IIId:
【化４】
2020537672.tif 000182
によるものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
L1が、単結合又は-C(＝O)-である、請求項1又は7記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;該ヘテロシクロアルキルが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基で任意に置換されている、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基でそれぞれが置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
R11が、1つ以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは独立して、H又はC1-4アルキルである)で任意に置換されたC1-4アルキルである、請求項9又は10記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
さらなる治療剤を含む、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項11又は12記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の治療又は予防における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物、又は請求項12又は13記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼのファミリーであるJAK、より特定的にはTYK2を阻害する。本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによるアレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
ヤーヌスキナーゼ(JAK)は、膜受容体からシグナル伝達されるサイトカインをSTAT転写因子に伝達する細胞質チロシンキナーゼである。四種のJAKファミリーメンバー、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2が記述されている。サイトカインの、その受容体への結合の際、JAKファミリーメンバーは、互いに、自己及び／又はトランスリン酸化し、その後STATのリン酸化が生じ、それは、その後、転写を調節するように核に移動する。JAK-STAT細胞内シグナル伝達は、インターフェロン、大部分のインターロイキン、並びにEPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF及びPRLのような様々なサイトカイン及び内分泌因子同様に対して機能する(Vainchenkerらの文献(2008))。
【０００３】
遺伝的モデルと小分子JAK阻害剤研究との組合せが、JAK阻害剤(JAKinib)の治療的可能性を明らかとした(Babonらの文献(2014))。この10年間で、JAKファミリーメンバーに対してさまざまな程度の選択性プロファイルを有するJAKinibの開発がみられた。特に、複数のJAKを標的とすることは有害ではないであろうが(Broekmanらの文献(2011))、選択的JAKinibを開発することは、それが表す難題にもかかわらず、患者の必要に合わせた治療方針を開発するのに非常に望ましいであろう(Fabianらの文献(2005))。例えば、JAK2阻害が、赤血球増加症及び骨髄線維症の治療において有用であると判明しているが、JAK2阻害に関連する望ましくない作用が観察されており(O’Shea及びPlengeの文献(2012))、従って、このことが、JAK2阻害成分を有する化合物を非JAK2介在性疾患の治療に不適としている。
【０００４】
TYK2ノックアウトマウスを用いて、IL-6、IL-10、IL-11、IL12、IL-13、IL-19、IL-20、IL-22、IL-23、IL-27、IL-28、IL-29、IL-31、IL-35、及び/又は1型インターフェロンシグナル伝達が、TYK2に依存することが示されている(Schwartzらの文献(2016))。しかしながら、JAK1が、IFNα、IL6、IL10、及びIL22シグナル伝達における重要な駆動因子である一方で、TYK2が、I型インターフェロン(IFNα、INFβを含む)、IL23、及びIL12シグナル伝達に関与していることが最近示されている(Gilloolyらの文献(2016);Sohnらの文献(2013))。IL12及びIL23の活性は、乾癬及び/又は炎症性腸障害などの自己免疫疾患の患者で特に増加するので(O’Shea及びPlengeの文献(2012))、選択的TYK2阻害は、JAK2依存性エリスロポエチン(EPO)及びトロンボポエチン(TPO)シグナル伝達を避けつつこれらの疾患を治療するのに特に有利であり得る(Neubauerらの文献(1998);Parganasらの文献(1998))。
【０００５】
さらに、TYK2は、免疫系に対するわずかな影響を伴って、炎症性疾患及び2型糖尿病に対する保護を提供する、多数の自己免疫障害の標的として報告されている(Dendrouらの文献(2016))。
【０００６】
従って、JAK酵素、特に、TYK2を効果的かつ選択的に阻害して、従って、病態に合わせた特定の治療及び投薬の設計を可能とし得る新たな化合物の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
(発明の概要)
本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療に有用な化合物に関する。特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼのファミリーであるJAK、より特定的には、TYK2を阻害する。本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによるアレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【０００８】
従って、本発明の第1の態様において、式(I)を有する本発明の化合物が提供される:
【化１】
2020537672.tif 000003
(式中、
Cyは、フェニル、又は1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
L1は、単結合、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(＝O)NR6b-、-S(O)2NR6c-、又は-C(＝O)NR6dS(O)2-であり;
R1は:
− H、
− 1個以上の独立に選択される
о OH、
о ハロ、
о C1-4アルコキシ、
о -NR7aR7b、
о -C(＝O)OH-、
о -C(＝O)NR7cR7d、
о -C(＝O)OC1-4アルキル、又は
о N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル;
− 1個以上のOH、C1-4アルコキシで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、又は
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;1個以上の独立に選択されるR11基で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
であり;
各R11は、独立に:
− OH、
− CN、
− ハロ、
− オキソ、
− -NR8aR8b、
− C3-7シクロアルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキル、
− 1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(＝O)OC1-4アルキル、又は
− -NR8cC(＝O)OC1-4アルキル
であり;
R2は、
− ハロ、
− CN、又は
− C1-4アルキル
であり;
下付き文字nは、0又は1であり;
L2は、O又は-NR4-であり、
R3は、
− 1個以上の独立に選択される
о ハロ、又は
о C3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニル、
− 1個又は2個のN原子を含み、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された6員のヘテロアリール、
− N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、又は
− R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキル
であり;
R4は、
− H、
− 1個以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
R5aは、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3であり;
各R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
各R7a、及びR7bは、
− H、及び
− 1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;かつ
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a、及びR10bは、H、及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
【０００９】
特定の態様において、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物が提供される。
【００１０】
さらに、予想外に、本発明の化合物が、他のJAKファミリーメンバーと比較してTYK2に対して向上した選択性を示すことも実証され、これは、IFNα、IL12、及び/又はIL23関連疾患、特に、乾癬及び/又は炎症性腸障害などの自己免疫疾患の治療において有利であり得る。
【００１１】
さらに、本発明の化合物及びそのTYK2選択性は、患者個体別の治療及び患者に合わせた投薬量の設計に有利であり得る。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせた使用に適したさらなる治療活性成分をさらに含み得る。より特定の態様において、該さらなる治療活性成分は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。
【００１３】
さらに、本明細書で開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製時及び使用時に医薬として許容し得るものである。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に列挙されるもの、特に、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患から選択される疾病に罹患している哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載されるように有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、医薬における使用のための、本発明の化合物、及び適当な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、医薬組成物は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のためのものである。
【００１６】
追加の態様において、本発明は、本明細書において以下に開示される代表的な合成プロトコール及び経路を用いて、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００１７】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から、当業者には明らかになるであろう。
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1は、マウスの乾癬様表皮過形成モデルにおける、ビヒクル(黒色のひし形)及び対照群(黒色の正方形)と比較した、3mg/kg(十字形)、10mg/kg(アステリスク)、及び30mg/kg(黒色の円形)で、1日1回投与された場合の、第1日〜第5日の本発明の試験化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００２０】
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を包含し得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、特記されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むように意図されていることも理解されるべきである。特記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
【００２１】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、当該冠詞の文法上の対象の、一つ又は一つを超える(すなわち、少なくとも一つ)を指すように使用され得る。例として、「類似物(an analogue)」は、一つの類似物又は一つを超える類似物を意味する。
【００２２】
「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、又はプロピルのような１個以上のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-CH2-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は1〜4個の炭素原子を有する。
【００２３】
「アルケニル」は、明示された数の炭素原子を有する一価オレフィン系(不飽和)炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、2〜8個の炭素原子、及びより具体的には2〜6個の炭素原子を有し、それは直鎖でも分岐していてもよく、且つ少なくとも一個、特に1〜2個のオレフィン系不飽和を有する。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH＝CH2)、n-プロペニル(-CH2CH＝CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)＝CH2)等を包含する。
【００２４】
「アルキレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子を、具体的には1〜6個の炭素原子を、且つより具体的には1〜4個の炭素原子を有する、二価アルケンラジカル基を指す。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又は-CH(CH3)-等のような基によって実例が示される。
【００２５】
「アルキニレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子及び明示された数の三重結合を、具体的には2〜6個の炭素原子を、且つより具体的には2〜4個の炭素原子を有する、二価アルキンラジカル基を指す。この用語は、-C≡C-、-CH2-C≡C-、及び-C(CH3)H-C≡CH-のような基によって実例が示される。
【００２６】
「アルコキシ」は、アルキル基が明示された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。具体的には、当該用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。具体的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。具体的なアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち1〜6個の炭素原子を有するものである。さらに具体的なアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００２７】
「アミノ」はラジカル-NH2を指す。
【００２８】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。具体的には、アリールは、明示された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。特に、当該用語は、6〜10個の環員を含む基を包含する。具体的なアリール基は、フェニル及びナフチルを包含する。
【００２９】
「シクロアルキル」は、明示された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子、具体的には3〜10個、より具体的には3〜7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基には、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような単環構造を包含する。
【００３０】
「シアノ」はラジカル-CNを指す。
【００３１】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。具体的なハロ基は、フルオロかクロロのいずれかである。
【００３２】
化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、当該化合物又は基中の1個以上の炭素原子が窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、及び具体的には1〜3個のヘテロ原子、より典型的には1又は2個のヘテロ原子、例えば単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリールなどのような、上述のヒドロカルビル基のいずれにも適用され得る。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、O、N及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。具体的には、芳香環構造は、5〜9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員若しくは6員の単環式環であり得るか、又は縮合5及び6員環から若しくは2個の縮合6員環から、又はさらなる例として2個の縮合5員環から形成された縮合二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄及び酸素から選択される4個までのヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、4個までのヘテロ原子を、より典型的には3個までのヘテロ原子を、より通常には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合におけるように塩基性であり得、又はインドール若しくはピロール窒素の場合におけるように本質的に非塩基性であり得る。一般的に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ基置換基を含めて、5個未満であろう。
【００３４】
5員単環式ヘテロアリール基の例は、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基を包含する。
【００３５】
6員単環式ヘテロアリール基の例は、これらに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルを包含する。
【００３６】
別の5員環に縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例は、これらに限定されないが、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルを包含する。
【００３７】
5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例は、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、イソベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えばアデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基を包含する。
【００３８】
2個の縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例は、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基を包含する。具体的なヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル及びピラジニルから誘導されるものである。
【００３９】
代表的なヘテロアリールの例は、次のものを包含する：
【化２】
2020537672.tif 000004
(式中、各Yは、＞C＝O、NH、O及びSから選択される)。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される１個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4〜12個の環員、具体的には4〜10個の環員、及びより具体的には4〜7個の環員を有し得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される、4個までのヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、4個までのヘテロ原子、より典型的には3個までのヘテロ原子、より普通には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含むであろう。ヘテロ環式環の例は、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルを包含する。
【００４１】
本明細書において使用される時、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味する。ヘテロシクロアルケニル基の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化３】
2020537672.tif 000005
(式中、各Wは、CH2、NH、O及びSから選択され；各Yは、NH、O、C(＝O)、SO2及びSから選択され；かつ各Zは、N及びCHから選択される)。
【００４２】
単環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化４】
2020537672.tif 000006
(式中、各W及びYは、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から独立に選択される)。
【００４３】
縮合二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化５】
2020537672.tif 000007
(式中、各W及びYは、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から独立に選択される)。
【００４４】
架橋二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化６】
2020537672.tif 000008
(式中、各W及びYは、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から独立に選択され、且つ各Zは、N及びCHから選択される)。
【００４５】
スピロ環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化７】
2020537672.tif 000009
(式中、各Yは、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
【００４６】
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
【００４７】
「オキソ」は、ラジカル＝Oを指す。
【００４８】
「置換された」は、1個以上の水素原子が、それぞれ独立に、同じ又は異なる置換基(複数可)により置換されている基を指す。
【００４９】
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hのようなラジカルを指す。
【００５０】
「チオール」は、基-SHを指す。
【００５１】
本明細書において使用されるとき、「1個以上により置換された」という用語は、1〜4個の置換基を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、この用語は、1又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この用語は、1個の置換基を指す。
【００５２】
「チオアルコキシ」は、基-S-アルキルを指し、ここで、該アルキル基は、明示された数の炭素原子を有する。具体的には、当該用語は、基-S-C1-6アルキルを指す。具体的なチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。具体的なチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、即ち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらに具体的なアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００５３】
有機合成の分野の当業者は、安定で、化学的に実現可能なヘテロ環式環中のヘテロ原子の最大数が、芳香族であるか非芳香族であるかに関わらず、環のサイズ、不飽和度及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、ヘテロ環式環は、芳香族ヘテロ環が化学的に実現可能で且つ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。
【００５４】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
【００５５】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得て且つ親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を指す。具体的には、そのような塩は非毒性であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩は：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された、酸付加塩；或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するときに形成される塩を包含する。塩は、さらに一例としてのみであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等；及び化合物が塩基性官能性を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等のような無毒な有機酸又は無機酸の塩を包含する。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン等により例示される。
【００５６】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
【００５７】
「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等を包含する。
【００５８】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常は加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。慣用の溶媒としては、水、EtOH、酢酸等が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得且つ溶媒和又は水和され得る。好適な溶媒和物は、水和物のような医薬として許容し得る溶媒和物を包含し、且つさらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両者を包含する。ある例において、溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能溶媒和物との両者を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート及びメタノラートを包含する。
【００５９】
「対象」は、ヒトを包含する。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００６０】
「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与されたとき、そのような疾患のために治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重等によって多様となり得る。
【００６１】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を得てしまう又は発症するリスクの低下(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の発症前に疾患の臨床症状の少なくとも一つを発症させないこと)を指す。
【００６２】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、且つその目的が、疾患を治療し又は治癒させることというよりは、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例は、ワクチンの投与；例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的領域への訪問に先立つ、クロロキンのような抗マラリア剤の投与を包含し得る。
【００６３】
任意の疾患若しくは障害の「治療すること」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも一つの徴候、範囲、若しくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識され得ない少なくとも1つの身体的パラメータを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、身体的に調節する(例えば、認識可能な症状の安定化)か若しくは生理的に調節すること(例えば、身体的パラメータの安定化)、又はその両者を指す。さらなる実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００６４】
本明細書において使用されるとき、「アレルギー性疾患(複数可)」という用語は、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、副鼻腔炎、湿疹及び蕁麻疹、並びに食物アレルギー又は昆虫毒に対するアレルギーを包含する、免疫系の過敏症障害を特徴とする病態の群を指す。
【００６５】
本明細書において使用されるとき、本明細書で使用される「喘息」という用語は、原因が何であれ(内因性、外因性、又は両者；アレルギー性又は非アレルギー性)気道収縮と関連する肺の気流の変動を特徴とする、肺の任意の疾患を指す。喘息という用語は、原因を示す一つ以上の形容詞と共に使用され得る。
【００６６】
本明細書において使用されるとき、「炎症性疾患(複数可)」という用語は、関節リウマチ、変形性関節症、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性肝疾患(例えば、原発性胆汁性胆管炎(PBC)及び/又は原発性硬化性胆管炎(PSC))、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は例えば慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び関節の疾患のような軟骨が関与する関連疾患を含む病態の群を指す。具体的には、当該用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。より具体的には、当該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、及び炎症性腸疾患を指す。最も具体的には、当該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、「代謝性疾患(複数可)」という用語は、ある栄養素及びビタミンを処理する身体の能力に関係する病態の群を指す。代謝障害には、フェニルケトン尿症(PKU)、II型糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病が含まれる。代謝障害の特定の例は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、「自己炎症性疾患(複数可)」という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を含む疾患の群を指す。
【００６９】
本明細書において使用されるとき、「自己免疫疾患(複数可)」という用語は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、具体的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過剰反応性)のような病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、インターフェロン症、アテローム性動脈硬化症及び筋萎縮性側索硬化症を含む疾患の群を指す。具体的には、当該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、インターフェロン症、及び炎症性腸疾患を指す。
【００７０】
本明細書において使用されるとき、「増殖性疾患」という用語は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫若しくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症のような病態を指す。具体的には、当該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫及び乾癬を指す。
【００７１】
本明細書において使用されるとき、「がん」という用語は、皮膚における、又は身体器官、例えば、しかし限定なしに、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃若しくは腸における、細胞の悪性又は良性増殖を指す。がんは、隣接組織に浸潤し、且つ遠隔器官、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に広がる(転移する)傾向にある。本明細書において使用されるとき、がんという用語は、転移性腫瘍細胞型(例えば、しかし限定なしに、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌腫型(例えば、しかし限定なしに、結腸直腸がん、前立腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、膠芽腫、原発性肝がん、卵巣がん、前立腺がん並びに子宮平滑筋肉腫)の両者を包含する。具体的には、「がん」という用語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内メラノーマ、膵島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中等度分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を指す。
【００７２】
本明細書において使用されるとき、「白血病」という用語は、血液及び造血器官の腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。具体的には、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)、並びに急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。
【００７３】
本明細書において使用されるとき、「移植拒絶反応」という用語は、細胞、組織若しくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管若しくは食道の、同種若しくは異種移植片の急性若しくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主疾患を指す。
【００７４】
本明細書において使用されるとき、「軟骨代謝回転の障害を伴う疾患」という用語は、変形性関節症、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性若しくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群若しくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性若しくは神経障害性関節炎、関節症、地方性関節炎様変形性骨関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患；線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症及び強直性脊椎炎のような病態を包含する。特定の実施態様において、該用語は、強直性脊椎炎を指す。
【００７５】
本明細書において使用されるとき、「先天性軟骨奇形(複数可)」という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成及び疑似軟骨異形成のような病態、具体的には、しかし限定なしに、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全、及び関連する障害を包含する。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、「IFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患(複数可)」という用語は、全身性及び皮膚のエリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、及び/又はクローン病のような病態を包含する。
【００７７】
「本発明の化合物(複数可)」及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を包含することを意味し、文脈上許容される場合、その表現は、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容し得る塩の溶媒和物を包含する。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、文脈上許容される場合、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００７８】
本明細書において範囲が言及される場合、例えば、限定なしに、C1-8アルキルでの範囲の引用は、当該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
【００７９】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両者で活性を有するが、しかし酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物生体での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgard, Hの文献(1985))。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のような、その分野の熟練者に周知の酸誘導体を包含する。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、及び(C6-10アリール)−(C1-4アルキル)エステルである。
【００８０】
本開示は、(i)所与の原子番号の全ての原子が、自然界で優勢である質量数(又は複数の質量数の混合)を有する形態(本明細書において「天然同位体形態」と称される)であれ、(ii)1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子の質量数とは異なる質量数を有する原子で置き換えられている形態(本明細書において「非天然バリアント同位体形態」と称される)であれ、本明細書において提供される本発明の化合物の全ての同位体形態を含む。ある原子が、複数の質量数の混合物として天然に存在し得ることが理解される。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、自然界でより一般的ではない質量数を有する所与の原子番号の原子(本明細書では、「一般的でない同位体」と称される)の比率が、天然に存在するものと比較して、例えば、該原子番号の原子の数で＞20％、＞50％、＞75％、＞90％、＞95％、又は＞99％のレベルまで増加している実施態様を含む(後者の実施態様は、「同位体濃縮されたバリアント形態」と称される)。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、一般的でない同位体の比率が、天然に存在するものと比較して減少している実施態様も含む。同位体形態は、放射活性形態(すなわち、これは放射性同位元素を組み入れている)及び非放射活性形態を含み得る。放射活性形態は、通常、同位体濃縮されたバリアント形態である。
【００８１】
従って、化合物の非天然バリアント同位体形態は、1つ以上の原子において、1個以上の重水素(2H又はD)、炭素-11(11C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-15(15N)、酸素-15(15O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、リン-32(32P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、フッ素-18(18F)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)などの人工同位体又は一般的でない同位体を含有してもよく、又は1つ以上の原子において、自然界で優勢である比率と比較して増加した比率の該同位体を含有してもよい。
【００８２】
放射性同位元素を含む非天然のバリアント同位体形態は、例えば、薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用され得る。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち14C、は、それらの取込みが容易であり且つ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、2H又はDを組み入れた非天然のバリアント同位体形態は、より高い代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量から生ずるある治療的利点をもたらし得、従って、ある状況では好ましいこともある。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体を組み入れた非天然バリアント同位体形態を調製してもよく、これは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出組織分布(Positron Emission Topography)(PET)試験において有用であろう。
【００８３】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列、又はそれらの原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。それらの原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００８４】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、且つ互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4個の異なる基に結合されている場合、1組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、且つカーン及びプレローグのR-及びS-順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転する様式によって且つ右旋性若しくは左旋性(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体)として名付けられて特徴付けられ得る。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、又はそれらの混合物としても存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００８５】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、且つ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、二つの構造は、π電子及び原子(通常はH)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、それらが酸か塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の他の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【００８６】
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
【００８７】
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有し得；したがって、そのような化合物は、個々の(R)-若しくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として製造され得る。
【００８８】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかにかかわらず、それらの混合物の両者を含むことが意図されている。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【００８９】
本発明の化合物が代謝されて、生物活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
【００９０】
(本発明)
本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療に有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼのファミリーであるJAK、より特定的には、TYK2を阻害する。本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによるアレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【００９１】
従って、本発明の第1の態様において、式(I)を有する本発明の化合物が提供される:
【化８】
2020537672.tif 000010
(式中、
Cyは、フェニル、又は1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
L1は、単結合、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(＝O)NR6b-、-S(O)2NR6c-、又は-C(＝O)NR6dS(O)2-であり;
R1は:
− H、
− 1個以上の独立に選択される
о OH、
о ハロ、
о C1-4アルコキシ、
о -NR7aR7b、
о -C(＝O)OH-、
о -C(＝O)NR7cR7d、
о -C(＝O)OC1-4アルキル、又は
о N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル;
− 1個以上のOH、C1-4アルコキシで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、又は
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;1個以上の独立に選択されるR11基で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
であり;
各R11は、独立に:
− OH、
− CN、
− ハロ、
− オキソ、
− -NR8aR8b、
− C3-7シクロアルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキル、
− 1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(＝O)OC1-4アルキル、又は
− -NR8cC(＝O)OC1-4アルキル
であり;
R2は、
− ハロ、
− CN、又は
− C1-4アルキル
であり;
下付き文字nは、0又は1であり;
L2は、O又は-NR4-であり、
R3は、
− 1個以上の独立に選択される
о ハロ、又は
о C3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニル、
− 1個又は2個のN原子を含み、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された6員のヘテロアリール、
− N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、又は
− R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキル
であり;
R4は、
− H、
− 1個以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
R5aは、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3であり;
各R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
各R7a、及びR7bは、
− H、及び
− 1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;かつ
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a、及びR10bは、H、及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
【００９２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、L2が、-NR4(式中、R4は既に述べた通りである)である式Iによるものである。特定の実施態様において、R4は、Hである。別の特定の実施態様において、R4は、-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CHOH-CH3、-CH2-CH2-CH2-OCH3、又はシクロプロピルである。
【００９３】
一実施態様において、本発明の化合物は、L2が、Oである、式Iによるものである。
【００９４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、C1-6アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3は、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、又は-CH(CH3)C(CH3)3である。
【００９５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、1個以上の独立に選択されるハロ又はC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3は、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3である。別の特定の実施態様において、R3は、1個以上の独立のF、シクロプロピル、又はシクロブチルで任意に置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R3は:
【化９】
2020537672.tif 000011
から選択される。
【００９６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R3が、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3は、1個のR5a基及び2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニルである。
【００９７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R3が、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された6員のヘテロアリールである、式Iによるものである。一実施態様において、R3は、それぞれが、1個のR5a基及び1個のR5b基で置換されている、ピリジニル又はピリダジニルである。
【００９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、
【化１０】
2020537672.tif 000012
(式中、R5a及びR5bは、上述の通りである)
である、式Iによるものである。
【００９９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、上述の通りであり、かつR5aが、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3である、式Iによるものである。特定の実施態様において、R5aは、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である。より特定の実施態様において、R5aは、-CNである。
【０１００】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、上述の通りであり、かつ各R5bが、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択される、式Iによるものである。特定の実施態様において、各R5bは、F、-CH3、-CH2CH3、及びシクロプロピルから独立に選択される。
【０１０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3は、テトラヒドロピラニル又はオキサ-スピロ[3.5]ノナンである。
【０１０２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3は、それぞれが、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、テトラヒドロピラニル又はオキサ-スピロ[3.5]ノナンである。別の特定の実施態様において、R3は、N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5aは、-CN、-SO2CH3、又は-CF3であり、かつR5bは、F、-CH3、-CH2CH3、及びシクロプロピルから選択される。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3は、シクロヘキシル又はビシクロ[1.1.1]ペンタンである。
【０１０４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3は、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3は、それぞれが、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換されたシクロヘキシル又はビシクロ[1.1.1]ペンタンである。別の特定の実施態様において、R3は、N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5aは、-CN、-SO2CH3、又は-CF3であり、かつR5bは、F、-CH3、-CH2CH3、及びシクロプロピルから選択される。
【０１０５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIのいずれか1つによるものである:
【化１１】
2020537672.tif 000013
(式中、R1、L1、R2、Cy、及び下付き文字nは、既に述べた通りである)。
【０１０６】
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、フェニルである、式I又は式IIによるものである。
【０１０７】
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールである、式I又は式IIによるものである。特定の実施態様において、Cyは、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。より特定の実施態様において、Cyは、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。最も特定の実施態様において、Cyは、ピリダジニルである。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR2が、既に述べた通りである、式I又は式IIによるものである。特定の実施態様において、R2は、F、CN、又は-CH3である。
【０１０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、0である、式I又は式IIによるものである。
【０１１０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、式IIIb、式IIIc、又は式IIIdによるものである:
【化１２】
2020537672.tif 000014
(式中、L1及びR1は、前述の通りである)。
【０１１１】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、単結合である、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。
【０１１２】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-O-である、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。
【０１１３】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-C(＝O)-である、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。
【０１１４】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-S(O)2-である、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-NR6a-であり、かつR6aが、H及びC1-4アルキルから選択される、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6aは、H及び-CH3から選択される。
【０１１６】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-C(＝O)NR6b-であり、かつR6bが、H及びC1-4アルキルから選択される、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6bは、H及び-CH3から選択される。
【０１１７】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-S(O)2NR6c-であり、かつR6cが、H及びC1-4アルキルから選択される、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6cは、H及び-CH3から選択される。
【０１１８】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-C(＝O)NR6dS(O)2-であり、かつR6dが、H及びC1-4アルキルから選択される、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6dは、H及び-CH3から選択される。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、Hである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。
【０１２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C1-6アルキルである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるOH、ハロ、C1-4アルコキシ、-NR7aR7b、-C(＝O)OH-、-C(＝O)NR7cR7d、-C(＝O)OC1-4アルキルで置換されたC1-6アルキルであるか、又はN、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつここで、各R7a、R7b、R7c及びR7dが、前述の通りである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるOH、ハロ、C1-4アルコキシ、-NR7aR7b、-C(＝O)OH-、-C(＝O)NR7cR7d、-C(＝O)OC1-4アルキル、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキル(式中、各R7a、R7b、R7c及びR7dは、前述の通りである)でそれぞれが置換されている-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、又は-CH2CH2CH(CH3)2である。特定の実施態様において、各R7a及びR7bは、独立に、H又は1個の-NR10aR10b(式中、各R10a及びR10bは、独立に選択されるH、-CH3、又は-CH2CH3である)で任意に置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、各R7a及びR7bは、独立に、H、又はそれぞれが、1個の-NR10aR10b(式中、各R10a及びR10bは、独立に選択されるH、-CH3、又は-CH2CH3である)で任意に置換された-CH3又は-CH2CH3である。別の特定の実施態様において、各R7c及びR7dは、独立に、H、-CH3、又は-CH2CH3である。
【０１２２】
別の特定の実施態様において、R1は、1個以上のOH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(＝O)OH-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)OC1-4アルキル、ジオキサニル、モルホリニルで置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R1は、それぞれが、1個以上のOH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(＝O)OH-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)OC1-4アルキル、ジオキサニル、モルホリニルで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、又は-CH2CH2CH(CH3)2である。
【０１２３】
最も特定の実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH(OH)CH3、-CH2-CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2C(CH3)OH、-CH2-C(＝O)NHCH2CH3、-CH2-モルホリニル、-CH2-ジオキサニル、又は-CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2である。
【０１２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C3-7シクロアルキルである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで置換されたC3-7シクロアルキルである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシで置換されたC3-7シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R1は、それぞれが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のさらに特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるOH、-OCH3、又は-OCH2CH3で置換されたC3-7シクロアルキルである。
【０１２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、[1,4]オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロリル、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、又は2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである。より特定の実施態様において、R1は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、又はジオキサニルである。
【０１２７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されている、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;該ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基で置換されている。より特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基でそれぞれが置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、[1,4]オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロリル、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、又は2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである。最も特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基でそれぞれが置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、又はジオキサニルである。
【０１２８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、OHである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。
【０１２９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、-CNである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。
【０１３０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上がが、ハロである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11は、F又はClである。
【０１３１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、オキソである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。
【０１３２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、-NR8aR8bであり、かつ各R8a及びR8bが、既に定義された通りである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、各R8a及びR8bは、独立に、H又はC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、各R8a及びR8bは、独立に、H、-CH3、又は-CH2CH3である。
【０１３３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、C3-7シクロアルキルである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１３４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、1つ以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、既に定義された通りである)で任意に置換されたC1-4アルキルである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11は、それぞれが、1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、既に定義された通りである)で任意に置換された-CH3、-CH2CH3、又は-CH2CH2CH3である。別の特定の実施態様において、R11は、1個以上の独立に選択されるF、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で任意に置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11は、それぞれが、1個以上の独立に選択されるF、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で任意に置換された-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CH2CH3である。
【０１３５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11は、それぞれが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルコキシで任意に置換された、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3である。別の特定の実施態様において、R11は、1個以上の独立に選択される-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3で任意に置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R11は、それぞれが、1個以上の独立に選択される-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3で任意に置換された、--OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3である。
【０１３６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、又はモルホリニルである。
【０１３７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、-C(＝O)OC1-4アルキルである、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11は、-C(＝O)OCH3である。
【０１３８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されており、該R11基のうちの1個以上が、-NR8cC(＝O)OC1-4アルキル(式中、R8cは、既に定義された通りである)である、式I〜式IIIdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11は、-NHC(＝O)OCH3、-NCH3C(＝O)OCH3、又は-NHC(＝O)OCH2CH3である。
【０１３９】
一実施態様において、本発明の化合物は、以下:
4-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-3-エチル-5-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル
4-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-シクロヘキサンカルボニトリル、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-N5-(3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3,N5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5,3-ジメチル-N5-[(1S)-1,2,2-トリメチルプロピル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-シクロヘキサンカルボニトリル、
4-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-4-エチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-N5,3-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-3,N5-ジメチル-N5-((3R,4S)-3-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-N5-ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル-3,N5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-3,N5-ジメチル-N5-(3-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-N5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3,N5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-3,N5-ジメチル-N5-(5-オキサ-スピロ[3.5]ノン-8-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-3-メチル-N-(5-メチルスルホニル-2-ピリジル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-アミン、
6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリダジン-3-カルボン酸エチルアミド、
6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-ニコチンアミド、
6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリダジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
5-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド、
2-{4-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-フェニル}-N-エチル-アセトアミド、
4-メチル-5-{3-メチル-7-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
5-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
5-{7-[6-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-(7-{6-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-メトキシ-シクロブチルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-メトキシ-ブチルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-{3-メチル-7-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-ジメチルアミノメチル-アゼチジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
(±)-4-メチル-5-{3-メチル-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-(3-メチル-7-{6-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル、
(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-{3-メチル-7-[6-((S)-2-メチル-モルホリン-4-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-シクロブチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[(5-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル)アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[7-[[5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-(トリジュウテリオメチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
N4-[5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピリミジン-4,6-ジアミン、
5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[4-(アミノメチル)アニリノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリルギ酸塩、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[(5-メチルスルホニル-2-ピリジル)アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-(4-メチルスルホニルアニリノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
4-メチル-5-[3-メチル-7-(4-モルホリノスルホニルアニリノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-エチル-4-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
3-メチル-N7-(5-メチルスルホニル-2-ピリジル)-N5-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
4-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
5-[7-[4-(ジフルオロメチルスルホニル)アニリノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-(4-シクロプロピルスルホニルアニリノ)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[(1,1-ジメチル-3-オキソ-イソインドリン-5-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[4-(3-メトキシプロピルスルホニル)アニリノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
N4-[5-(1-シクロプロピルエトキシ)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピリミジン-4,6-ジアミン、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N,2-トリメチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-エチル-2-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
5-[7-[[5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリルギ酸塩、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリルギ酸塩、
5-[7-[[5-[[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチルアミノ]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリルギ酸塩、
5-[7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(オキサn-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)アニリノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[[5-[(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エチル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-エチル-ピリジン-2-カルボキサミド、
N5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3-メチル-N7-(5-メチルスルホニル-2-ピリジル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-3-メチル-N5-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5-(1-シクロブチルエチル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5-(ジシクロプロピルメチル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
5-[7-[[5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
N,N-ジメチル-6-[[3-メチル-5-[[(1R)-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボキサミド、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-3-メチル-N5-[(1R)-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-カルボキサミド、
5-[7-[[5-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)アゼチジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-(4-モルホリノアニリノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)アゼチジン-1-カルボニル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(8-オキサ-3-アザスピロ[4.4]ノナン-3-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-カルボニル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(3-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-メトキシ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
tert-ブチル 1-[6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-{6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-3-カルボニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-メトキシエトキシ)ピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
(1-{6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-3-カルボニル}-ピロリジン-3-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]アゼチジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3,3-ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピリジン-3-カルボキサミド、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(3-プロパン-2-イルオキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-[rac-(1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミド、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(2R)-2-メチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
3,5-ジフルオロ-4-[3-メチル-7-[[5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシベンゾニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[5-((3R,4R)-3-ジメチルアミノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[5-((3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(2-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(3R)-3-プロパン-2-イルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-[6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-{3-メチル-7-[5-((3aS,6aS)-1-メチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-[6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-3-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオモルホリン-4-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-[6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリダジン-3-イル]モルホリン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(2R)-2-メチルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(2R)-2-プロパン-2-イルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[rac-(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(2S)-2-プロパン-2-イルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(ジメチルアミノ)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2,2,6,6-テトラジュウテリオ-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-fピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、及び
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリルから選択される。
【０１４０】
一実施態様において、本発明の化合物は、4-エチル-5-{3-メチル-7-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリルである。
【０１４１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、4-エチル-5-{3-メチル-7-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリルではない。
【０１４２】
一実施態様において、本発明の化合物は、4-メチル-5-[3-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボニトリルである。
【０１４３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、4-メチル-5-[3-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボニトリルではない。
【０１４４】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物の調製のための式Aによる化合物を提供する:
【化１３】
2020537672.tif 000015
(式中、
R5aは、-CN、-SO2C1-4アルキル、又は-CF3であり;
R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから選択される)。
【０１４５】
さらなる実施態様において、本発明は、R5aが、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である、本発明の化合物の調製のための式Aによる化合物を提供する。特定の実施態様において、R5aは、-CNである。
【０１４６】
さらなる実施態様において、本発明は、R5bが、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから選択される、本発明の化合物の調製のための式Aによる化合物を提供する。特定の実施態様において、R5bは、F、-CH3、-CH2CH3、又はシクロプロピルである。より特定の実施態様において、R5bは、-CH3である。
【０１４７】
一実施態様において、本発明は、R5aが、-CNであり、かつR5bが、-CH3である、本発明の化合物の調製のための式Aによる化合物を提供する。
【０１４８】
一実施態様において、本発明の化合物は、天然同位体形態で提供される。
【０１４９】
一実施態様において、本発明の化合物は、非天然バリアント同位体形態で提供される。具体的な実施態様において、前記非天然バリアント同位体形態は、重水素(すなわち、2H又はD)が組み込まれており、ここで、水素が、本発明の化合物の1個以上の原子における化学構造において特定されている形態である。一実施態様において、本発明の化合物の原子は、放射活性ではない同位体形態である。一実施態様において、本発明の化合物の1個以上の原子は、放射活性である同位体形態である。好適には、放射性同位元素は、安定同位体である。好適には、非天然バリアント同位体形態は、医薬として許容し得る形態である。
【０１５０】
一実施態様において、本発明の化合物が提供され、それによって、該化合物の単一の原子が、非天然バリアント同位体形態で存在する。別の実施態様において、本発明の化合物が提供され、それによって、2個以上の原子が、非天然バリアント同位体形態で存在する。
【０１５１】
非天然の同位体バリアント形態は、一般に、当業者に公知の従来技術によってか、又は本明細書に記載されるプロセス、例えば、付属する天然同位体形態を調製するための実施例に記載されているものに類似のプロセスによって調製することができる。従って、非天然同位体バリアント形態は、該実施例で採用される通常の試薬の代わりに適切な同位体バリアント(又は標識)試薬を用いることによって調製することができよう。
【０１５２】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体バリアントではない。
【０１５３】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれかによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０１５４】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれかによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１５５】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれかによる本発明の化合物は、前記化合物の溶媒和物である。
【０１５６】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれかによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１５７】
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数についてそれぞれ指定された特定のメンバー又は基の1個以上から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１５８】
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、1個以上の変数(例えば、R基)が、先に列記された式(複数可)のいずれかによる一つ以上の実施態様から選択されるものであり得る。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図されている。
【０１５９】
或いは、ある基若しくはある実施態様、又はそれらの組合せに由来する明示された変数の一つ以上の排除も、本発明によって企図されている。
【０１６０】
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等を包含する。
【０１６１】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の両者で活性を有するが、酸感受性形態は、しばしば、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgard, Hの文献(1985))。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のようなものが包含される。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、アリール、C7〜C12置換アリール、及びC7〜C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1). 式(I)による化合物:
【化１４】
2020537672.tif 000016
(式中、
Cyは、フェニル、又は1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
L1は、単結合、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(＝O)NR6b-、-S(O)2NR6c-、又は-C(＝O)NR6dS(O)2-であり;
R1は:
− H、
− 1個以上の独立に選択される
о OH、
о ハロ、
о C1-4アルコキシ、
о -NR7aR7b、
о -C(＝O)OH-、
о -C(＝O)NR7cR7d、
о -C(＝O)OC1-4アルキル、又は
о N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル;
− 1個以上のOH、C1-4アルコキシで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、又は
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;1個以上の独立に選択されるR11基で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
であり;
各R11は、独立に:
− OH、
− CN、
− ハロ、
− オキソ、
− -NR8aR8b、
− C3-7シクロアルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキル、
− 1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(＝O)OC1-4アルキル、又は
− -NR8cC(＝O)OC1-4アルキル
であり;
R2は、
− ハロ、
− CN、又は
− C1-4アルキル
であり;
下付き文字nは、0又は1であり;
L2は、O又は-NR4-であり、
R3は、
− 1個以上の独立に選択される
о ハロ、又は
о C3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニル、
− 1個又は2個のN原子を含み、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された、6員のヘテロアリール、
− N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、又は
− R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキル
であり;
R4は、
− H、
− 1個以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
R5aは、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3であり;
各R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
各R7a及びR7bは、
− H、及び
− 1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;かつ
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a、及びR10bは、H、及びC1-4アルキルから独立に選択される)
又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその溶媒和物もしくは医薬として許容し得る塩の溶媒和物。
2). L2が、-NR4である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3). R4が、Hである、条項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4). R4が、-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CHOH-CH3、-CH2-CH2-CH2-OCH3、又はシクロプロピルである、条項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5). L2が、Oである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6). R3が、1個以上の独立に選択されるハロ、又はC3-7シクロアルキルで任意に置換されたC1-6アルキルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7). R3が、それぞれが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8). R3が、1個以上の独立のF、シクロプロピル、又はシクロブチルで任意に置換されたC1-6アルキルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9). R3が:
【化１５】
2020537672.tif 000017
から選択される、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10). R3が、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11). R3が、1個のR5a基及び2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12). R3が、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された6員のヘテロアリールである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13). R3が、それぞれが、1個のR5a基及び1個のR5b基で置換されているピリジニル又はピリダジニルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14). R3が、
【化１６】
2020537672.tif 000018
である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15). R5aが、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3である、条項1〜14のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16). R5aが、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である、条項1〜14のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17). R5aが、-CNである、条項1〜14のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18). R5bが、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択される、条項1〜17のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19). R5bが、F、-CH3、-CH2CH3、及びシクロプロピルから独立に選択される、条項1〜17のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20). R3が、N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21). R3が、それぞれが、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換されたテトラヒドロピラニル又はオキサ-スピロ[3.5]ノナンである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22). R5aが、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である、条項1〜9、20、又は21記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23). R5bが、F、-CH3、-CH2CH3、及びシクロプロピルから選択される、条項1〜9、20、21、又は22記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24). R3が、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキルである、条項20記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25). R3が、それぞれが、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換されたシクロヘキシル又はビシクロ[1.1.1]ペンタンである、条項24記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26). R5aが、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である、条項1〜9、24、又は25記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27). R5bが、F、-CH3、-CH2CH3、及びシクロプロピルから選択される、条項1〜9、又は24〜26記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28). 前記化合物が、式II:
【化１７】
2020537672.tif 000019
によるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29). Cyが、フェニルである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30). Cyが、1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31). Cyが、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32). Cyが、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33). Cyが、ピリダジニルである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34). 前記下付き文字nが、1である、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35). R2が、F、CN、又は-CH3である、条項1〜34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36). 前記下付き文字nが、0である、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37). 前記化合物が、式IIIa、式IIIb、式IIIc、又は式IIId:
【化１８】
2020537672.tif 000020
によるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38). L1が、単結合である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39). L1が、-O-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40). L1が、-C(＝O)-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41). L1が、-S(O)2-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42). L1が、-NR6a-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43). R6aが、H又はC1〜4アルキルである、条項42記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44). R6aが、H又は-CH3である、条項42記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45). L1が、-C(＝O)NR6b-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46). R6bが、H又はC1-4アルキルである、条項45記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47). R6bが、H又は-CH3である、条項45記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48). L1が、-S(O)2NR6c-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49). R6cが、H又はC1-4アルキルである、条項48記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50). R6cが、H又は-CH3である、条項48記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51). L1が、-C(＝O)NR6dS(O)2-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52). R6dが、H又はC1-4アルキルである、条項51記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53). R6dが、H又は-CH3である、条項51記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54). R1が、Hである、条項1〜53のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55). R1が、C1-6アルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56). R1が、-CH3又は-CH2CH3である、条項55記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57). R1が、1個以上の独立に選択されるOH、ハロ、C1-4アルコキシ、-NR7aR7b、-C(＝O)OH-、-C(＝O)NR7cR7d、-C(＝O)OC1-4アルキルで置換されたC1-6アルキルであるか、又はN、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58). R1が、それぞれが、1個以上の独立に選択されるOH、ハロ、C1-4アルコキシ、-NR7aR7b、-C(＝O)OH-、-C(＝O)NR7cR7d、-C(＝O)OC1-4アルキルで置換されている-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、又は-CH2CH2CH(CH3)2であるか、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項57記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59). R7aが、H、又は1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60). R7aが、Hである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61). R7aが、それぞれが、1個の-NR10aR10bで任意に置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62). 各R10a及びR10bが、独立に選択されるH、-CH3、又は-CH2CH3である、条項61記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63). R7bが、H、又は1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64). R7bが、Hである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65). R7bが、それぞれが、1個の-NR10aR10bで任意に置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項63記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66). 各R10a及びR10bが、独立に選択されるH、-CH3、又は-CH2CH3である、条項65記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67). R7cが、Hである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68). R7cが、-CH3又は-CH2CH3である、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69). R7dが、Hである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70). R7dが、-CH3又は-CH2CH3である、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71). R1が、1個以上のOH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(＝O)OH-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)OC1-4アルキル、ジオキサニル、又はモルホリニルで置換されたC1-6アルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72). R1が、それぞれが、1個以上のOH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(＝O)OH-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)OC1-4アルキル、ジオキサニル、又はモルホリニルで置換されている、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、又は-CH2CH2CH(CH3)2である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73). R1が、C3-7シクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74). R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75). R1が、1個以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76). R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77). R1が、それぞれが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78). R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるOH、-OCH3、又は-OCH2CH3で置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79). R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80). R1が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、[1,4]オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロリル、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、又は2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81). R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されている、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82). R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基で置換されている、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83). R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基でそれぞれが置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、[1,4]オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロリル、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、又は2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84). R11が、OHである、条項81、82、又は83記載の化合物。
85). R11が、CNである、条項81、82、又は83記載の化合物。
86). R11が、ハロである、条項81、82、又は83記載の化合物。
87). R11が、F又はClである、条項81、82、又は83記載の化合物。
88). R11が、オキソである、条項81、82、又は83記載の化合物。
89). R11が、-NR8aR8bであり、かつ各R8a及びR8bが、独立に、H又はC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
90). R11が、-NR8aR8bであり、かつ各R8a及びR8bが、H、-CH3、又は-CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
91). R11が、C3-7シクロアルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
92). R11が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
93). R11が、1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、又は-NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、独立に、H又はC1-4アルキルである)で任意に置換されたC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
94). R11が、それぞれが、1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、独立に、H又はC1-4アルキルである)で任意に置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
95). R11が、1個以上の独立に選択されるF、-OCH3、OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で任意に置換されたC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
96). R11が、それぞれが、1個以上の独立のF、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で任意に置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2又は-CH2CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
97). R11が、1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシである、条項81、82、又は83記載の化合物。
98). R11が、1個のC1-4アルコキシで任意に置換された-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
99). R11が、1個の-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3で任意に置換されたC1-4アルコキシである、条項81、82、又は83記載の化合物。
100). R11が、1個の-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3で任意に置換された、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
101). R11が、-OCH3又は-OCH2CH2OCH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
102). R11が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
103). R11が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、又はモルホリニルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
104). R11が、-C(＝O)OC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
105). R11は、-C(＝O)OCH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
106). R11が、-NR8cC(＝O)OC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
107). R11が、-NHC(＝O)OCH3、-NCH3C(＝O)OCH3、又は-NHC(＝O)OCH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
108). 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の条項1〜107のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
109). さらなる治療剤を含む、条項108記載の医薬組成物。
110). 医薬における使用のための、条項1〜107のいずれか1項による化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は条項108もしくは109記載の医薬組成物。
111). アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の治療又は予防における使用のための、条項1〜107のいずれか1項記載の化合物、又は条項108又は109記載の医薬組成物。
112). さらなる治療剤と組み合わせ投与される、条項1〜107のいずれか1項による化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は条項108又は109記載の医薬組成物。
113). 前記さらなる治療剤が、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の治療又は予防のための薬剤である、条項109記載の医薬組成物又は条項112記載の方法。
114). 条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の調製のための化合物であって、式A:
【化１９】
2020537672.tif 000021
(式中、
R5aは、-CN、-SO2C1-4アルキル、又は-CF3であり;
R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから選択される)
によるものである、前記調製のための化合物。
115). R5aが、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である、条項114記載の調製のための化合物。
116). R5aが、-CNである、条項114記載の調製のための化合物。
117). R5bが、F、-CH3、-CH2CH3、又はシクロプロピルである、条項114〜116のいずれか1項記載の調製のための化合物。
118). R5bが、-CH3である、条項114〜116のいずれか1項記載の調製のための化合物。
【０１６２】
(医薬組成物)
(製剤1−錠剤)
式Iによる本発明の化合物は、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合され得る。微量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加され得る。混合物は、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり、式Iによる本発明の活性化合物が80〜90mg)に成形され得る。
【０１６３】
(製剤2−カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物は、乾燥粉末としてデンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合され得る。混合物は、250mgカプセル(1カプセル当たり、式Iによる本発明の活性化合物が125mg)中に充填され得る。
【０１６４】
(製剤3−液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)は、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合され得、結果として得られる混合物は、ブレンドされ、No.10メッシュU.S.シーブに通され、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合され得る。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料が水で希釈され、且つ撹拌しながら添加され得る。その後、撹拌しながら、十分な水が添加され得る。その後、さらに十分な水を添加して、5mLの総体積を生じさせてもよい。
【０１６５】
(製剤4−錠剤)
式Iによる本発明の化合物は、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合され得る。微量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加され得る。混合物は、打錠機で450〜900mg錠(式Iによる本発明の活性化合物が150〜300mg)に成形され得る。
【０１６６】
(製剤5−注射剤)
式Iによる本発明の化合物は、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁され得る。
【０１６７】
(製剤6−局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)は、約75℃で融解され得、且つその後、式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及び水(約370g)に溶解されたプロピレングリコール(120g)の混合物が添加され得、得られる混合物は、それが凝固するまで撹拌され得る。
【０１６８】
(治療の方法)
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６９】
別の実施態様において、本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。
【０１７１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の治療剤である。
【０１７２】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、アレルギー性疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該アレルギー性疾患は、喘息である。
【０１７３】
別の実施態様において、本発明は、アレルギー性疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該アレルギー性疾患は、喘息である。
【０１７４】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、アレルギー性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該アレルギー性疾患は、喘息である。
【０１７５】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、アレルギー性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、該アレルギー性疾患は、喘息である。
【０１７６】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、及び炎症性腸疾患である。より特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患である。
【０１７７】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、及び炎症性腸疾患である。より特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患である。
【０１７８】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む前記方法を提供する。特定の実施態様において、該炎症性疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、及び炎症性腸疾患である。より特定の実施態様において、該炎症性疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患である。
【０１７９】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、炎症性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、及び炎症性腸疾患である。より特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患である。
【０１８０】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、代謝疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【０１８１】
別の実施態様において、本発明は、代謝疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【０１８２】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、代謝疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【０１８３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、代謝疾患の治療剤である。特定の実施態様において、前記代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【０１８４】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、インターフェロン症、及び炎症性腸疾患である。
【０１８５】
別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、インターフェロン症、及び炎症性腸疾患である。
【０１８６】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、自己免疫疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、インターフェロン症、及び炎症性腸疾患である。
【０１８７】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、自己免疫疾患の治療剤である。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、インターフェロン症、及び炎症性腸疾患である。
【０１８８】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病である。
【０１８９】
別の実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病である。
【０１９０】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、自己炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病である。
【０１９１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、自己炎症性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病である。
【０１９２】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、増殖性疾患は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬である。
【０１９３】
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、増殖性疾患は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬である。
【０１９４】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、増殖性疾患は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬である。
【０１９５】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、増殖性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、増殖性疾患は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬である。
【０１９６】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、移植拒絶反応は、移植片対宿主病である。
【０１９７】
別の実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、移植拒絶反応は、移植片対宿主病である。
【０１９８】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、移植拒絶反応に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、移植拒絶反応は、移植片対宿主病である。
【０１９９】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、移植拒絶反応の治療剤である。特定の実施態様において、移植拒絶反応は、移植片対宿主病である。
【０２００】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患は、強直性脊椎炎である。
【０２０１】
別の実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患は、強直性脊椎炎である。
【０２０２】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患は、強直性脊椎炎である。
【０２０３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の治療剤である。特定の実施態様において、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患は、強直性脊椎炎である。
【０２０４】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、先天性軟骨奇形は、小耳症、無耳症、及び/又は骨幹端軟骨形成不全から選択される。
【０２０５】
別の実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、先天性軟骨奇形は、小耳症、無耳症、及び/又は骨幹端軟骨形成不全から選択される。
【０２０６】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、先天性軟骨奇形に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、先天性軟骨奇形は、小耳症、無耳症、及び/又は骨幹端軟骨形成不全から選択される。
【０２０７】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、先天性軟骨奇形の治療剤である。特定の実施態様において、先天性軟骨奇形は、小耳症、無耳症、及び/又は骨幹端軟骨形成不全から選択される。
【０２０８】
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、IFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、IFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患は、全身性及び皮膚のエリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、トリソミー21、及び/又はクローン病である。
【０２０９】
別の実施態様において、本発明は、IFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、IFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患は、全身性及び皮膚のエリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、トリソミー21、及び/又はクローン病である。
【０２１０】
追加の治療の方法の態様において、本発明は、IFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該状態の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、IFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患は、全身性及び皮膚のエリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、トリソミー21、及び/又はクローン病である。
【０２１１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該他の治療剤は、IFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の治療剤である。特定の実施態様において、IFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患は、全身性及び皮膚のエリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、トリソミー21、及び/又はクローン病である。
【０２１２】
注射用量レベルは、全てが約1〜約120時間、及び特に24〜96時間の間に、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれを超える前負荷ボーラス(preloading bolus)が投与され得る。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
【０２１３】
退行性状態のような長期間の病態の予防及び／又は治療のための治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたり、したがって患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1日に1〜3回(1〜3)の常用量、典型的には、1日に1〜2回(1〜2)の常用量、及び最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、2週間に1回、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。具体的には、投薬レジメンは、1〜14日ごと、より具体的には1〜10日ごと、さらにより具体的には1〜7日ごと、及び最も具体的には1〜3日ごとであり得る。
【０２１４】
これらの投薬パターンを用いて、各々の用量は、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供するが、具体的な用量は、各々約10〜約500mgを提供し、且つ特に約30〜約250mgを提供する。
【０２１５】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【０２１６】
病態の発症を妨げるために使用する場合、本発明の化合物は、当該病態を発症するリスクのある患者に、典型的には医師の助言に従い、且つその監督下で、上記の投薬量レベルで投与されるであろう。特定の病態を発症するリスクのある患者は、通常、当該病態の家族歴を有する者、又は遺伝子検査若しくはスクリーニングによって当該病態を特に発症しやすいことが確認されている者を包含する。
【０２１７】
本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与され得、或いはそれは、同一若しくは同様の治療活性を示し且つそのような併用投与に安全且つ有効であることが明らかにされている、本発明の他の化合物を含む、他の治療剤との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、二種(又はそれより多く)の薬剤の共投与が、それぞれの著しく少ない用量の使用を可能とし、それにより、認められる副作用を低減させる。
【０２１８】
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、当該医薬組成物は、さらなる有効成分をさらに含む。
【０２１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤は、これらに限定されないが、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノラート、モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、オルソクローン(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムを包含する。
【０２２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具合的な薬剤は、これらに限定されないが、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD(例えば、しかし限定なしに、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARD(例えば、しかし限定なしに、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)を包含する。
【０２２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性障害の治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具合的な薬剤は、これらに限定されないが、メトトレキセート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、ハーセプチン(商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、イレッサ(登録商標)、タルセバ(商標)、エルビタックス(商標))、VEGF阻害剤(例えば、アバスチン(商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、ベルケイド(商標))、グリベック(登録商標)及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)を包含する。さらに、式Iによる本発明の化合物は、放射線療法又は外科手術を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、当該増殖性障害は、がん、骨髄増殖性疾患又は白血病から選択される。
【０２２２】
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤は、これらに限定されないが、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似物)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェン・マスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、及びその他)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、アトガム(登録商標)及びサイモグロブリン(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド及びミリオシンを包含する。
【０２２３】
一実施態様において、本発明の化合物は、移植拒絶反応の治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤は、これらに限定されないが、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体、バジリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))を包含する。
【０２２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び／又は鼻炎及び／又はCOPDの治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤は、これらに限定されないが、β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入型又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口用又は吸入型)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン(ceterizine)、シンナリジン、フェキソフェナジン)並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン及びトラマゾリン)を包含する。
【０２２５】
さらに、本発明の化合物は、喘息及び／又はCOPDの緊急治療との組合せで投与され得、そのような治療は、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(静脈注射又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン及び静脈内硫酸マグネシウムを包含する。
【０２２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤は、これらに限定されないが、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン及びシクロスポリン)並びに生体疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)を包含する。
【０２２７】
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤は、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(ベンリスタ))、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)のような疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、非ステロイド性抗炎症薬のような免疫抑制薬及び鎮痛薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)並びにフェンタニル・デュラジェシック経皮パッチを包含する。
【０２２８】
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤は、これらに限定されないが、コールタール、ジトラノール(アントラリン)、コルチコステロイド様デスオキシメタゾン(トピコート(商標))、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴用液、保湿剤、薬用クリーム及び軟膏剤のような局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルのような全身治療薬、又はアメビブ(商標)、エンブレル(商標)、ヒュミラ(商標)、レミケード(商標)、ラプティバ(商標)及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)のような生物製剤を包含する。さらに、本発明の化合物は、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A療法(PUVA))を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。
【０２２９】
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び／又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤は、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト)、抗コリン剤及び充血除去剤を包含する。
【０２３０】
当業者には明らかであるように、共投与により、2種以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達するあらゆる手段が包含される。当該2種以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち単一の医薬組成物として同時に投与され得るが、これは必須ではない。当該薬剤は、異なる製剤中で且つ異なる時間に投与され得る。
【実施例】
【０２３１】
(化学合成法)
(一般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力その他)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンの最適化手順により決定され得る。
【０２３２】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、慣用の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である(Greene, T W; Wuts, P G Mの文献(1991))。
【０２３３】
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物の調製及び比較例に関して、詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者により公知の又は市販の出発物質及び試薬から調製され得る。
【０２３４】
全ての試薬は商用等級であり、且つ特に断りのない限り、さらに精製することなく、入手したものをそのまま使用した。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。別途規定されない限り、試薬等級溶媒を、他の全ての場合に使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35〜70μm)で行われる。薄層クロマトグラフィーは、プレコートされたシリカゲルF-254プレート(厚さ0.25mm)を用いて行われる。1H NMRスペクトルは、Bruker Advance 300 NMR分光計(300MHz)で記録された。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部参照としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適切な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ 7.27)と比較して百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルを、WatersプラットフォームLC/MS分光計又はWaters質量検出器3100分光計に連結したWaters Acquity H-クラス UPLCで得た。用いたカラムは:Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID ×50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm、2.1mm ID ×30mm L、又はWaters Xterra MS 5μm C18、100 ×4.6mmである。この方法は、MeCN/H2Oグラジエント(0.1％TFA又は0.1％NH3のいずれかを含有するH2O)又はMeOH/H2Oグラジエント(0.05％TFAを含有するH2O)のいずれかを用いている。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて行う。
【０２３５】
ラセミ混合物を、UV検出を用いてAgilent HP1100システムで分離した。使用カラム:Chiralpak 1A(10×250mm、5μm)。使用溶媒:iPrOH及びtBME。エナンチオマー純度は、UV検出を用いてAgilent HP1100システムで決定する。使用カラム:Chiralpak IA(4.6×250mm、5μm)。使用溶媒:iPrOH及びtBME。
(表I. 実験セクションにおいて用いられる略語のリスト:)
【表１】
2020537672.tif 000022
2020537672.tif 000023
【０２３６】
本発明の化合物の合成的製造
(一般的合成方法)
本発明の化合物及び比較例は、以下のスキームにより製造することができる。
スキーム1
【化２０】
2020537672.tif 000024
スキーム2
【化２１】
2020537672.tif 000025
スキーム3
【化２２】
2020537672.tif 000026
スキーム4
【化２３】
2020537672.tif 000027
【０２３７】
(化合物及び中間体の合成のために使用される一般的方法)
(方法A1-a)
【化２４】
2020537672.tif 000028
NMP中の酸(1当量)、HATU(1.3当量)、及びEt3N(2.5当量)の溶液を、1分間撹拌し、その後、アミン(1当量)を添加する。完了後、混合物を濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２３８】
(方法A1-b)
DMF中の酸(1当量)、Et3N(5当量)、及びアミン(1〜3当量)の懸濁液に、AcOEt中のT3Pの50％溶液(2当量)を室温でゆっくりと添加する。完了するまで反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物を氷/水に注ぎ、DCMで抽出する。有機層を乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得る。
【０２３９】
(方法A2:)
【化２５】
2020537672.tif 000029
(工程1:)
室温の乾燥DCM中の酸(1当量)及びEDCI.HCl(1.5当量)の溶液に、アミン(1.1当量)、それに続きDIPEA(2.0当量)を添加する。混合物を、室温で18時間撹拌する。その後、これを、NaHCO3水でクエンチし、それに続き、DCMで抽出する。有機層を、乾固するまで濃縮し、粗体を、そのまま使用するか、又は溶離液としてEtOAc/DCM又はMeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して所望のアミドを得るかのいずれかとする。
【０２４０】
(工程2:)
DCM/TFA(1:1)中のBoc保護アミド(1.0当量)の溶液を、45℃で18時間加熱する。その後、これを乾固するまで濃縮して、過剰のTFAを除去する。溶離液としてMeOH、その後MeOH中2N NH3を用いるSCXカラムによって化合物を精製して、所望の生成物を遊離塩基として得る。
【０２４１】
(方法A3:)
【化２６】
2020537672.tif 000030
(工程1:)
室温の乾燥DMF中の酸(1当量)及びHATU(1.1当量)の溶液に、アミン(1.5当量)、それに続きDIPEA(1.5当量)を添加する。混合物を、室温で18時間撹拌する。その後、これを、水で希釈し、それに続き、EtAOcで抽出する。有機層を、乾固するまで濃縮し、粗体を、そのまま使用するか、又は溶離液としてEtOAc/DCM又はMeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して所望のアミドを得るかのいずれかとする。
【０２４２】
(方法B1)
【化２７】
2020537672.tif 000031
ハロゲン化アリール(1.0当量)、アミン又はアニリン(1.0当量)、Pd2CL2(アリル)2(0.02当量)、MorDALPhos(0.04当量)、及びCs2CO3(1.2当量)を、N2下で室温で混合し、その後、1,4-ジオキサンを添加する。得られた混合物を、110℃で撹拌する。次に、混合物を、室温まで放冷し、それに続き、DMSO中に希釈し、濾過する。濾液を、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２４３】
(方法B2-a)
【化２８】
2020537672.tif 000032
アニリン(1.0当量)、アリールハロゲン化物(1.2当量)、XantPhos Pd G3(0.04当量)、及びCs2CO3(1.2当量)を、N2下で室温で混合し、その後、1,4-ジオキサンを添加する。得られた混合物を、80℃で撹拌する。次に、混合物を、室温まで放冷し、それに続き、DMSO中に希釈し、濾過する。濾液を、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。あるいは、混合物を水に注ぎ、それに続き、濾過する。得られた固体を、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得る。
【０２４４】
(方法B2-b)
脱気したジオキサン中のアニリン(1.0当量)、アリールハロゲン化物(1.1当量)、及びK3PO4(3.0当量)の懸濁液を、リフラックスで加熱した。この溶液に、脱気したジオキサン中のPd(OAc)2(0.14当量)及びXantphos(0.28当量)の溶液を滴加した(7時間かけて)。完了後、反応混合物を、Dicalite(Carlo Erba、ref P8880014)のパッド上で熱時濾過し、濾過剤を、THF及びCHCl3ですすいだ。溶媒を蒸発させ、固体を、アセトニトリル中でトリチュレートした。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。粗体を、溶離液としてCHCl3/MeOH:98/2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０２４５】
(方法B3)
【化２９】
2020537672.tif 000033
中間体1(1.0当量)、アニリン又はアミン(2.0当量)、XantPhos Pd G3(0.03当量)、XantPhos(0.03当量)、及びCs2CO3(1.3当量)を、N2下で室温で混合し、その後、1,4-ジオキサンを添加する。得られた混合物を、110℃で撹拌する。完了したら、混合物を室温まで冷却し、シリカ上にコートする。粗体を、溶離液としてEtOAc/石油エーテル又はMeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４６】
(方法C1)
【化３０】
2020537672.tif 000034
(工程1:)
アニリン(1当量)が入った乾燥THFの溶液に、N2下でNaH(鉱油中60％分散、2.2当量)を添加する。混合物を、5分間室温で撹拌してから、ヨードメタン(2当量)を添加する。その後、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応の転化率は、LCMSでモニタリングする。反応を、MeOHでクエンチして、その後、乾固するまで濃縮する。粗体残渣を、溶離液としてMeOH/DCM、MeOH/DCM中7N NH3、又はEtOAc/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４７】
(工程2:)
0℃の乾燥DCM中のジベニル(dibenyl)で保護されたアミン(1当量)の溶液(0.25M)に、Tf2O(8当量)を滴加する。その後、混合物を室温で18時間撹拌する。反応の転化率は、LCMSでモニタリングする。反応を、NaHCO3でクエンチして、混合物をDCMで抽出する。有機層を乾固するまで濃縮して、所望の粗体を得て、それをそのまま使用するか、又はクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４８】
(工程3:)
アニリン(1当量)、2-クロロ-4-アミノ-ピリミジン(2.0当量)、BrettPhos Pd G3(0.1当量)、BrettPhos(0.1当量)、Cs2CO3(2.0当量)を、不活性雰囲気下で一緒に混合する。溶媒、一般的には、1,4-ジオキサンを添加し、混合物を、110℃で18時間撹拌する。その後、反応物を室温まで冷却し、H2Oでクエンチし、化合物をDCMで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
【０２４９】
(方法C2)
【化３１】
2020537672.tif 000035
(工程1:)
N2下で0℃で乾燥THF中のアニリン(1.0当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散、1.5当量)を添加する。10分後、ヨードメタン(2.0当量)を添加し、混合物を、40℃で撹拌する。反応が完結したら(LCMSによってモニタリングされる)、混合物を、室温で放冷し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチする。次に、混合物をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮する。粗体を、溶離液としてEtOAc/石油エーテル又はMeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２５０】
(工程2:)
塩化アリール(1.0当量)、アニリン(2.0当量)、MorDALPhos Pd G3(0.03当量)、MorDALPhos(0.03当量)、及びCs2CO3(1.3当量)を、N2下で室温で混合する。その後、1,4-ジオキサンを添加し、混合物を、110℃で撹拌した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、DMSO中に希釈する。濾過後、濾液を分取HPLCによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２５１】
(方法D1)
【化３２】
2020537672.tif 000036
Boc保護アミン(1.0当量)を、N2下で無水1,4-ジオキサンに溶解させる。HCl(ジオキサン中4.0M、10当量)を滴加し、反応混合物を室温で撹拌する。2時間後、全ての揮発性物質を真空下蒸発させる。粗体を、DCMに入れ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、真空下蒸発させる。粗生成物を、そのまま使用するか、又はクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得るかのいずれかとする。
【０２５２】
(方法P1)
【化３３】
2020537672.tif 000037
N2下で、乾燥NMP中の4-アミノ-6-クロロピリミジン(CAS[5305-59-9]、1.0当量)及びアミン(1.2当量)の溶液に、TEA(1.3当量)を添加する。混合物を、160℃で1晩撹拌する。その後、これを室温まで冷却し、H2O中に希釈する。反応を、飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基性とする。この混合物を、EtOAcで抽出する。有機層をブライン(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、乾固するまで濃縮して、粗生成物を得る。粗体を、そのまま使用するか、クロマトグラフィーによって精製する。
【０２５３】
(方法P2)
【化３４】
2020537672.tif 000038
6-ヨードピリダジン-3-アミン(CAS[187973-60-0]、1.0当量)、アミン(2.0当量)、CuI(0.1当量)、L-ヒドロキシプロリン(CAS[51-35-4]、0.2当量)、及びK3PO4(3.0当量)を、N2下で一緒に混合する。DMSOを添加し、混合物を60℃で撹拌する。2晩後、混合物を室温まで冷却し、DMSOを、減圧下除去する。残渣をMeOH中に希釈し、濾過する。濾液を、溶離液としてMeOH/DCM中7N NH3を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２５４】
(方法P3)
【化３５】
2020537672.tif 000039
無水ジオキサン(10mL)中のアミン(1当量)の溶液に、DIPEA(4当量)及び3,6-ジクロロピリダジン(CAS[141-30-0]、1.0当量)を添加し、混合物を、100℃で24時間撹拌する。次に、混合物を、DCMで希釈し、ブラインで洗浄する。反応混合物をDCMで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させて、粗体を得て、それをそのまま使用するか又はクロマトグラフィーによって精製する。
【０２５５】
(中間体の合成)
(中間体1: 7-クロロ-5-ヨード-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン)
【化３６】
2020537672.tif 000040
(工程1: 2,4-ジクロロ-6-ヨード-ピリジン-3-イルアミン:)
N2雰囲気下室温で乾燥MeCN(1.2L)中の2,4-ジクロロ-3-アミノピリジン(250g、1.54mmol、1当量)の溶液に、NIS(382g、1.70mmol、1.1当量)及びTFA(35.45mL、0.46mmol、0.3当量)を加えた。混合物を、3L丸底フラスコ中40℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和Na2S2O3(500mL)及びNaHCO3(700mL)でクエンチした。有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、水層を、EtOAcで2回洗浄した(2×700mL)。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、粗生成物を得た。これを、シクロヘキサン及びEtOAc(10％)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z ＝ 289 [M+H]。
【０２５６】
(工程2: 4-クロロ-6-ヨード-N2-メチル-ピリジン-2,3-ジアミン)
【０２５７】
2,4-ジクロロ-6-ヨード-ピリジン-3-アミン(20g、0.07mmol、1当量)を、オートクレーブ(600mL)でn-ブタノール(300mL)に溶解させた。メチルアミン(EtOH中33％、28.72mL、0.28mmol、4当量)を、N2下で室温で加えた。混合物を、180℃で18時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。この工程を2回繰り返し、最後に、全ての反応混合物を合わせて濃縮すると、60gの表題化合物が得られ、それをそのまま次工程で用いた。LCMS: m/z ＝ 284 [M+H]。
【０２５８】
(工程3: 7-クロロ-5-ヨード-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン)
ギ酸(30mL)中の4-クロロ-6-ヨード-N-2-メチル-ピリジン-2,3-ジアミン(60g、021mmol、1当量)の溶液に、オルトギ酸トリメチル(69.5mL、0.64mmol、3当量)を加えた。混合物を、60℃で1時間撹拌した。反応物を乾固するまで濃縮し、その後、残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。DCMで抽出後、有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、粗体を得た。これを、EtOAcが10〜60％の溶離液シクロヘキサン/EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z ＝ 294 [M+H].
【化３７】
2020537672.tif 000041
【０２５９】
(中間体2: 5-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化３８】
2020537672.tif 000042
中間体1(68.51g、233.83mmol、1.0当量)、中間体21(47.00g、350.75mmol、1.5当量)、CuI(8.89g、46.77mmol、0.2当量)、TMHD(97.45mL、467.66mmol、2当量)、及びCs2CO3(152g、467.66mmol、2当量)を、空気中で一緒に混合し、DMF(234mL)を加え、混合物を、85℃で2晩撹拌した。完全な転化に到達しなかった場合には、追加のCuI(0.1当量)及びTMHD(1当量)を加えた。その後、混合物を、さらに85℃でもう1晩撹拌した。次に、混合物0℃まで冷却した。その後、得られた濃厚なペーストを濾過し、ケーキを、氷冷したDMF(2×20mL)で洗浄した。その後、これを、氷冷したMTBE(3×150mL)で洗浄した。ケーキを乾燥させた後に、それを500mLの10％TMEDA水溶液中に懸濁させた。これを、2時間撹拌し、濾過し、ケーキをH2Oで洗浄して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 300 [M+H]+。
【０２６０】
(中間体3: 5-(7-アミノ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化３９】
2020537672.tif 000043
N2雰囲気下中間体2(5.0g、16.72mmol、1.0当量)、ベンゾフェノンイミン(CAS[1013-88-3]、2.81mL、16.72mmol、1.0当量)、Pd2CL2(アリル)2(122mg、0.33mmol、0.02当量)、XantPhos(387mg、0.67mmol、0.04当量)、及びCs2CO3(6.54g、20.07mmol、1.2当量)の混合物に、1,4-ジオキサン(100mL)を加え、混合物を、110℃で24時間撹拌した。それを室温まで冷却した後に、混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。ケーキを、EtOAc(100mL)で洗浄し、濾液を、2NHCl水溶液(200mL)に注ぎ、それを10分間撹拌した。EtOAcで抽出した後に、水相を、NaHCO3を用いてpH＝7に中和した。それに続き、EtOAc(5×100mL)で抽出した。その後、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、粗体を得て、それをDCMでトリチュレートして、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 281 [M+H]+。
【０２６１】
(中間体3の代替合成: 5-(7-アミノ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化４０】
2020537672.tif 000044
(工程1:)
2,6-ジクロロ-4-アミノ-5-ニトロピリジン(520g、2.5mol、1.0当量)を、室温でアセトニトリル(5.2L)に加えた。この混合物に、Boc2O(710g、3.25mol、1.3当量)及びK3PO4(1000g、4.71mol、1.9当量)を撹拌下室温で加えた。反応混合物を、リフラックスで1〜2時間加熱した。その後、アセトニトリル(100mL)中のBoc2O(110g、0.5mol、0.2当量)の溶液を加え、反応混合物を、リフラックスでもう1時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Na2SO4パッドで濾過した。このNa2SO4を、アセトニトリル(2L)で洗浄した。濾液を減圧下蒸発させ、DCM(5L)に再溶解させた。DCM層を水で洗浄した。有機層をDCM(5L)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 306/308 [M+H]。
【０２６２】
(工程2:)
2,6-ジクロロ-4 Boc-アミノ-5-ニトロピリジン(770g、2.5mol、1.0当量)を、イソプロパノール(11L)に室温で加えた。この混合物に、EtOH中33％のメチルアミン(800mL、3.0当量)を撹拌下室温で1時間30分かけて加えた。反応混合物を、室温で1時間30分撹拌した。懸濁液を濾過し、イソプロパノール(1L)で洗浄し、その後水(4L)で洗浄した。乾燥後に所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 302.9/304.8 [M+H]。
【０２６３】
(工程3:)
tert-ブチル N-[6-クロロ-2-(メチルアミノ)-3-ニトロ-4-ピリジル]カルバメート(788g、2.6mol、1.0当量)を、室温でアセトニトリル(5.5L)に加えた。この混合物に、5-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(384g、2.86mol 1.1当量)及びNa2CO3(414g、3.9mol、1.5当量)を撹拌下室温で加えた。反応混合物を、リフラックスで48時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾過し、アセトニトリル(2L)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗体を、水(5L)で洗浄し、回収し、乾燥して、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z = 401.1 [M+H] ; m/z = 399.2 [M-H].
【化４１】
2020537672.tif 000045
【０２６４】
(工程4:)
tert-ブチル N-[6-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-2-(メチルアミノ)-3-ニトロ-4-ピリジル]カルバメート(150g、375mmol、1.0当量)を、酢酸(750mL、35当量)及びオルトギ酸トリメチル(750mL、18当量)の混合物に室温で加えた。20〜21℃で激しく撹拌しながら、この混合物に、亜鉛末＜10μm(合計120g、4.9当量、15gに分割して添加)を分割添加した。各添加は、反応混合物を20〜21℃まで冷却した後に行った。反応混合物を最後の添加の後1時間撹拌した。懸濁液をDicalite 4158 (Carlo Erba、ref P8880014)で濾過し、THF(1L)で洗浄し、合わせた有機層を蒸発させた。残渣を20％アンモニア溶液(100mL)及び水(2L)の冷却混合物にゆっくりと注いだ。得られた固体を濾過し、水(2L)で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z = 381.0 [M+H] ; m/z = 379.2 [M-H].
【化４２】
2020537672.tif 000046
【０２６５】
(工程5:)
tert-ブチル N-[6-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-2-(メチルアミノ)-3-ニトロ-4-ピリジル]カルバメート(197g、0.518mol、1.0当量)を、4N塩酸水溶液(1L)及びTHF(1L)の混合物中に懸濁させた。反応混合物を、60℃で5時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、固体を濾過し、THF(1L)で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を塩酸塩として得た。
LCMS: m/z = 281.4 [M+H].
【化４３】
2020537672.tif 000047
【０２６６】
(中間体4: 5-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルアミノ)-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化４４】
2020537672.tif 000048
7-クロロ-5-ヨード-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(中間体1、50mg、0.171mmol、1.0当量)、5-アミノ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル(中間体17、24mg、0.205mmol、1.2当量)、XantPhos Pd G3(5mg、0.005mmol、0.03当量)、XantPhos(3mg、0.005mmol、0.03当量)、及びK3PO4(72mg、0.342mmol、2.0当量)を、N2下で室温で混合した。ジグリム(1mL)を加え、混合物を、80℃で撹拌した。1晩後、これを室温まで冷却し、水でクエンチし、混合物をDCMで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、7:3〜1:0)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 299 [M+H]+。
【０２６７】
(中間体5: 5-[(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化４５】
2020537672.tif 000049
7-クロロ-5-ヨード-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(中間体1、50mg、0.171mmol、1.0当量)、5-アミノ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル(中間体18、30mg、0.205mmol、1.2当量)、RuPhos Pd G3(4mg、0.005mmol、0.03当量)、RuPhos(2mg、0.005mmol、0.03当量)、及びK3PO4(72mg、0.342、2.0当量)を、N2下で室温で混合した。ジグリム(1mL)を加え、混合物を80℃で撹拌した。1晩後、これを室温まで冷却し、水でクエンチし、化合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、1:1〜1:0)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 313 [M+H]+。
【０２６８】
(中間体8: (7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-メチル-((S)-1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミン)
【化４６】
2020537672.tif 000050
乾燥THF(2mL)中の中間体67(130mg、0.49mmol、1当量)の溶液に、N2雰囲気下水素化ナトリウム(油中60％、39mg、0.98mmol、2.0当量)を加えた。5分後、ヨウ化メチル(46μL、0.73mmol、1.5当量)を加えた。反応物を40℃で18時間加熱した。次に、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させた。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAcグラジエント溶出(20％〜80％のEtOAc))によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 281 [M+H]+。
【０２６９】
(中間体12: (7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-((R)-1-シクロプロピル-エチル)-メチル-アミン)
【化４７】
2020537672.tif 000051
乾燥THF(2mL)中の中間体65(220mg、0.88mmol、1当量)の溶液に、N2雰囲気下水素化ナトリウム(油中60％、71mg、1.76mmol、2当量)を加えた。5分後、ヨウ化メチル(82μL、1.32mmol、1.5当量)を加えた。反応物を40℃で18時間加熱した。次に、反応をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させた。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAcグラジエント溶出(20％から80％までのEtOAc))によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 265 [M+H]+。
【０２７０】
(中間体14: ジベンジル-(5-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-アミン)
【化４８】
2020537672.tif 000052
(工程1: 2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン)
-5℃の丸底フラスコ中25mLの濃H2SO4に、2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルアミン(3.0g、18.5mmol)を加えた。混合物を均一な溶液が得られるまで-5℃で撹拌した。5mLのH2SO4中1.4mL(22.5mmol、1.2当量)の硝酸を、内部Tを10℃未満に保ってゆっくりと添加した。混合物を、0〜10℃で30分間撹拌した。その後、混合物を80℃に30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、混合物を氷に注いだ。得られた黄色懸濁液を、pH〜4にNH3水のゆっくりとした添加によって中和した。生成物を濾過し、氷冷水で洗浄し、所望の生成物を得た。LCMS:m/z＝209 [M+H]+。
【０２７１】
(工程2: ジベンジル-(2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-アミン)
乾燥DMF(200mL)中の2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン(5.0g、24.1mmol)の溶液に、臭化ベンジル(8.6mL、72.5mmol、3.0当量)及びK2CO3(16.6g、120.5mmol、5.0当量)を加え、混合物を、80℃で撹拌した。1時間後、完全な転化がLCMSによって観察された。混合物をEtOAcで希釈し、水でクエンチした。化合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗体をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc:100/0〜80/20)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 388 [M+H]+。
【０２７２】
(工程3: N4,N4-ジベンジル-6-クロロ-N2-メチル-3-ニトロ-ピリジン-2,4-ジアミン)
THF(100mL)中のジベンジル-(2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-アミン(6.9g、17.8mmol)及びCs2CO3(5.8g、17.8mmol、1.0当量)の混合物に、MeNH2(THF中2N、8.9mL、17.8mmol、1当量)を0℃で加え、混合物を、室温で24時間撹拌した。完全な転化がLCMSによって観察された。揮発性物質を真空で除去した。残渣を、DCMに溶解させ、水で2回、及びブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、所望の生成物を得て、それを、次の工程でそのまま使用した。LCMS: m/z ＝ 383 [M+H]+。
【０２７３】
(工程4: N4,N4-ジベンジル-6-クロロ-N2-メチル-ピリジン-2,3,4-トリアミン)
MeOH/THF(1:1)(100mL)中のN4,N4-ジベンジル-6-クロロ-N2-メチル-3-ニトロ-ピリジン-2,4-ジアミン(粗混合物、15.5mmol)の溶液に、亜鉛(5.0g、77.5mmol 5当量)及びNH4Cl(170mg、3.0mmol、0.2当量)を加えた。得られた混合物を、室温で撹拌した。1晩後、反応の完結がLCMSによって観察されるまで、反応物を50℃に加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、その後セライトで濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得て、それを、次の工程でそのまま使用した。LCMS: m/z ＝ 353[M+H]+.
【０２７４】
(工程5: ジベンジル-(5-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-アミン(中間体14))
アセトニトリル(100mL)中のN4,N4-ジベンジル-6-クロロ-N2-メチル-ピリジン-2,3,4-トリアミン(粗体、15.5mmol)の懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(5.1mL、31mmol、2当量)を加え、その混合物を、80℃で撹拌した。18時間後、LCMSは、所望の生成物への完全な転化を示した。アセトニトリルを真空下除去した。残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗体を、シリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc:100/0〜70/30)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 363 [M+H]+。
【０２７５】
(中間体15: 4-アミノ-3-エチル-5-フルオロベンゾニトリル)
【化４９】
2020537672.tif 000053
商業的に入手可能な4-アミノ3-フルオロベンゾニトリル[63069-50-1]から出発して、4-アミノ-3-エチル-5-フルオロベンゾニトリルを、WO2017012647(中間体13、61頁)に従い2工程で調製した。LCMS: m/z ＝ 165 [M+H]+。
【０２７６】
(中間体16: 4-(7-ジベンジルアミノ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルアミノ)-3-エチル-5-フルオロ-ベンゾニトリル)
【化５０】
2020537672.tif 000054
(工程3: 4-(7-ジベンジルアミノ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルアミノ)-3-エチル-5-フルオロ-ベンゾニトリル)
【０２７７】
ジベンジル-(5-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-アミン(中間体14、200mg、0.552mmol、1.0当量)、4-アミノ-3-エチル-5-フルオロベンゾニトリル(中間体15、181mg、1.104mmol、2.0当量)、XantPhos Pd G3(52mg、0.055mmol、0.1当量)、XantPhos(30mg、0.055mmol、0.1当量)、Cs2CO3(360mg、1.104mmol、2.0当量)を、N2下で一緒に混合した。乾燥1,4-ジオキサン(3mL)を加え、混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、H2Oでクエンチした。抽出をDCMを用いて行った。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得て、それを、次の工程でそのまま使用した。LCMS: m/z ＝ 491 [M+H]+。
【０２７８】
(中間体17: 5-アミノ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル)
【化５１】
2020537672.tif 000055
5-アミノ-2-ブロモ-4-メチル-ピリジン(1.0g、5mmol、1当量)、Zn(CN)2(640mg、5.5mmol、1.1当量)、及びPd(PPh3)4(580mg、0.5mmol、0.1当量)を、N2下で乾燥DMF(10mL)中で混合し、密閉したマイクロ波チューブ内で150℃で5分間マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3水に注いだ。抽出をEtOAcを用いて行った。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。得られた粗体残渣を、Et2Oでトリチュレートして、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 134 [M+H]+。
【０２７９】
(中間体18: 3-メチル-4-メチルアミノ-ベンゾニトリル)
【化５２】
2020537672.tif 000056
乾燥THF(25mL)中の5-アミノ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル(中間体17、1.0g、7.52mmol、1.0当量)の溶液を、N2下で-78℃まで冷却した。次に、LiHMDS(THF中1M、7.52mL、7.52mmol、1.0当量)を、ゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。その後、ヨードメタン(940μL、15.04mmol、2.0当量)を滴加した。混合物を室温で18時間撹拌した。その後、これを1mLの水でクエンチし、乾固するまで濃縮した。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー(アセトン/石油エーテル、1:3)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 148 [M+H]+。
【０２８０】
(中間体19: 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ-ベンゾニトリル)
【化５３】
2020537672.tif 000057
(工程1: 4-アミノ-3-フルオロ-5-ヨード-ベンゾニトリル)
乾燥THF(90mL)中の4-アミノ-3-フルオロ-ベンゾニトリル(4.00g、29.4mmol、1.0当量)及びNIS(6.64g、29.4mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(680μL、8.84mmol、0.3当量)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。その後、これを、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、それに続き、DCMで抽出した。生じた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得た。これを、次の工程でそのまま使用した。LCMS: m/z ＝ 263 [M+H]+。
【０２８１】
(工程2: 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ-ベンゾニトリル)
4-アミノ-3-フルオロ-5-ヨード-ベンゾニトリル(2.00g、7.64mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G2(165mg、0.24mmol、0.03当量)を、N2下で室温で乾燥THF(30mL)に溶解させ、臭化シクロプロピル亜鉛(THF中0.5M、24.45mL、12.23mmol、1.6当量)をゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、それを、MeOHでクエンチし、乾固するまで濃縮し、DCMに入れ、シリカ上にコートし、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、15％EtOAc〜30％EtOACのグラジエント溶出)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 177 [M+H]+。
【０２８２】
(中間体20: 5-アミノ-4-エチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化５４】
2020537672.tif 000058
5-アミノ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリルを、6-ブロモ-4-エチル-ピリジン-3-イルアミン(CAS[929617-29-8])から、特許WO2017012647(55頁)に記載されているように調製した。LCMS: m/z ＝ 148 [M+H]+。
【０２８３】
(中間体21: 5-ヒドロキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル)
【化５５】
2020537672.tif 000059
5-ブロモ-2-シアノ-4-メチルピリジン(CAS[886364-86-9]、26.8g mg、136mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(CAS[73183-34-3]、48.4g、190mmol、1.4当量)、Pd(dppf)CL2.CH2CL2(5.55g、6.80mmol、0.05当量)、酢酸カリウム(40g、408mmol、3当量)の混合物を、N2下で1,4-ジオキサン(500mL)中で2時間110℃で撹拌した。その後、反応混合物を、0℃まで冷却してから、過酸化水素(30％水溶液、83mL、816mmol、6.0当量)の滴加を行った。2時間後、反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。水相をpH4〜5に酸性化し、DCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させた。得られた粗体を、カラムクロマトグラフィー(30％〜50％EtOAcのPE/EtOAcグラジエント溶出)によって精製した。得られた物質を、ペンタン及びジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の生成物を得た。
【０２８４】
(中間体22: 5-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド)
【化５６】
2020537672.tif 000060
(工程1: 5-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド)
N2下で、乾燥EtOH(15mL)中の5-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(CAS[29682-14-2]、1.0g、5.49mmol、1.0当量)及び1-アミノ-プロパン-2-オール(CAS[78-96-6]、472μL、6.04mmol、1.1当量)の溶液を、110℃で密閉したチューブ内で撹拌した。1晩後、それを室温まで冷却し、乾固するまで濃縮し、粗体残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、50％〜80％EtOAcのグラジエント)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 226 [M+H]+。
【０２８５】
(工程2: 5-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド)
N2下で、MeOH中の5-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド及びPd/Cの懸濁液を、H2雰囲気下に置いた。その後、これを室温で撹拌した。3時間後、反応を停止させ、厚いPall-Seitz濾紙で濾過した。得られたケーキを、MeOHで洗浄し、濾液を乾固するまで濃縮して、1.08gの無色オイルを得た。これを、H2O中に懸濁させ、凍結乾燥して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 196 [M+H]+。
【０２８６】
(中間体23: 2-フルオロ-6-メチル-4-メチルスルホニル-フェノール)
【化５７】
2020537672.tif 000061
(工程1: 2-ブロモ-6-フルオロ-4-メチルスルホニル-フェノール)
AcOH(40mL)中の2-フルオロ-4-メチルスルホニル-フェノール(CAS[398456-87-6]、3g、15.7mmol、1当量)及びKOAc(1.55g、15.7mmol、1当量)の混合物を、室温で撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、BR2(0.812mL、15.7mmol、1当量)を滴加した。混合物を30分間0℃で撹拌し、その後、濃縮し、沈殿物を濾別すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z ＝ 269.18 [M+H]。
【０２８７】
(工程2: 1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-3-ブロモ-5-メチルスルホニル-ベンゼン)
クロロメチルメチルエーテル(107-30-2、0.87mL、11.45mmol、1.1当量)を、DCM(20mL)中の2-ブロモ-6-フルオロ-4-メチルスルホニル-フェノール(2.8g、10.41mmol、1当量)及びDIPEAの溶液に0℃で滴加した。反応を室温で1晩撹拌した。次に、反応混合物を水で洗浄し、分離した有機層を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン中0％〜100％EtOAcのグラジエント溶出を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させると、所望の生成物が得られた。
【化５８】
2020537672.tif 000062
【０２８８】
(工程3: 1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-3-メチル-5-メチルスルホニル-ベンゼン)
反応を2×1.4gのスケールで、マイクロ波バイアル内で並行して行った。1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-3-ブロモ-5-メチルスルホニル-ベンゼン(2.8g、8.9mmol、1当量)及びCs2CO3(8.74g、26.8mmol、3当量)を、ジオキサン(34mL)中に懸濁させ、反応混合物を、マイクロ波バイアル内で、アルゴンで10分間パージした。触媒Pd(dppf)CL2.DCM(1.638g、1.8mmol、0.2当量)及びメチルボロン酸(CAS[13061-96-6]、803mg、13.4mmol、1.5当量)を、この反応混合物に加え、反応を密閉した。この反応を、100℃で2時間撹拌した。2時間後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて、5.8gの粗生成物を得た。粗生成物を、DCM中MeOH(0％〜5％のMeOH)のグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LC-MS: m/z ＝ 249 [M+H]。
【０２８９】
(工程4: 2-フルオロ-6-メチル-4-メチルスルホニル-フェノール)
1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-3-メチル-5-メチルスルホニル-ベンゼン(1.9g、7.65mmol、1当量)をDCM(12mL)に溶解させ、TFA(12mL)及び水(2mL)を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を乾固するまで蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、EtOAcに溶解させ、シクロヘキサンで沈殿させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z = 205.33 [M+H].
【化５９】
2020537672.tif 000063
【０２９０】
(中間体28: (7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミン)
【化６０】
2020537672.tif 000064
中間体1(450mg、1.53mmol、1.0当量)、CuI(29mg、0.15mmol、0.1当量)、3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン(72mg、0.3mmol、0.2当量)、炭酸セシウム(72mg、0.3mmol、0.2当量)を、ジメチルホルムアミド(2mL)中で一緒に混合し、その後、1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(CAS[1993-77-7]、858mg、6.13mmol、4.0当量)を加え、混合物を80℃で加熱した。反応をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させた。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー(20％から80％までのEtOAcのPE/EtOAcグラジエント溶出)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 306 [M+H]+。
【０２９１】
(中間体32: アミノ-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド)
【化６１】
2020537672.tif 000065
5-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(CAS[1437794-42-7]、3.0g、15.38mmol、1.0当量)及びPd/C(10％担持、163mg、1.54mmol、0.1当量)の懸濁液を、MeOH(15mL)中N2下で撹拌した。混合物を、H2雰囲気下に置いた。その後、これを室温で撹拌した。3時間後、混合物を濾過した。得られたケーキを、MeOHで洗浄し、濾液を乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 166 [M+H]+。
【０２９２】
(中間体48: 7-クロロ-5-(1-シクロプロピル-エトキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン)
【化６２】
2020537672.tif 000066
THF(10mL)中の中間体57(225mg、1.23mmol、1.0当量)、トリ-n-ブチルホスフィン(460μL、1.84mmol、1.5当量)、及び1-シクロプロピルエタノール(CAS[765-42-4]、225mg、1.23mmol、1.0当量)の氷冷溶液を10分間。その後、アゾジカルボン酸ジモルホリド(CAS[10465-82-4]、472mg、1.84mmol、1.5当量)を0℃で加えた。反応を室温まで昇温し、18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させた。得られた粗体を、カラムクロマトグラフィー(20％から80％までのEtOAcのPE/EtOAcグラジエント溶出)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 252 [M+H]+。
【０２９３】
(中間体50: N-エチル-4-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド)
【化６３】
2020537672.tif 000067
2-アミノ-4-メチル-5-ピリジンカルボン酸(CAS 179555-11-4、250mg、1.64mmol、1.0当量)を、HATU(686mg、1.80mmol、1.1当量)、DIPEA(857μL、4.92mmol、3.0当量)、及びDMF(1.0M)と混合した。混合物を5分間室温で撹拌し、EtNH3Cl(201mg、2.5mmol、1.5当量)を加え、撹拌を1晩継続した。次に、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、再びブライン(10mL)で洗浄した。次に、有機層を乾燥し、真空下蒸発させて、所望の生成物を得て、それを、次の工程でそのまま使用した。LCMS: m/z ＝ 180 [M+H]+。
【０２９４】
(中間体52: 6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-ピリジン-3-カルボン酸)
【化６４】
2020537672.tif 000068
中間体51(550mg、1.1mmol、1.0当量)及びLiI(573mg、4.3mmol、4.0当量)を、N2雰囲気下無水ピリジン(5mL)中に懸濁させ、115℃に48時間加熱した。次に、反応混合物を真空下蒸発させ、残渣を飽和Na2CO3水溶液及びEtOAc中に懸濁させた。EtOAc相を廃棄し、水相のpHを5〜6に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下50℃で一晩乾燥して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 416 [M+H]+。
【０２９５】
(中間体53: 5-((S)-3-メチル-4-モルホリニル)-2-ピリジンアミン)
【化６５】
2020537672.tif 000069
反応バイアルに、2-アミノ-5-ブロモピリジン(CAS[1072-97-5]、250mg、1.45mmol、1.0当量)、(S)-3-メチルモルホリン(CAS[350595-57-2]、246μL、2.17mmol、1.5当量)、及びRuPhos Pd G3(61mg、0.073mmol、0.05当量)を仕込んだ。混合物にN2を流し、LiHMDS(3.5mL、3.48mmol、2.4当量、THF中1.0M)を滴加した。20分間60℃で撹拌後、混合物を室温まで放冷し、数滴のMeOHでクエンチした。次に、粗体をクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95/5一定組成での溶出)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 194 [M+H]+。
【０２９６】
(中間体54: 5-((S)-3-メチル-4-モルホリニル)-2-ピリジンアミン)
【化６６】
2020537672.tif 000070
NiCL2.dme(21mg、0.09mmol、0.12当量)及びdtbbpy(24mg、0.09mmol、0.12当量)を、DMA(3mL)中で室温窒素下で混合し、5分間撹拌した。次に、2-(Boc-アミノ)-5-ブロモピリジン(CAS[159451-66-8]、204mg、0.75mmol、1.0当量)、カリウム(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)トリフルオロボレート(CAS[1279123-50-0]、152mg、0.79mmol、1.05当量)、2,6-ルチジン(140μL、1.2mmol、1.6当量)、及び[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(24mg、0.023mmol、0.03当量)を連続して加えた。混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌し、その後、無水1,4-ジオキサン(12mL)を加え、室温で青色光照射(Kessil KSH150B LED Grow Light 150、青色、34W)下で1晩撹拌した。注:バイアルを、水が入った結晶皿中に置いた。空気を流して反応を20℃未満に保った。バイアルとランプとの間の距離は、約5cmであった。漏斗(空気流)とバイアルとの間の距離は、約5cmであった。混合物を濃縮し、DCMと水との間に分配した。水層を廃棄した。有機相を乾燥し、真空下蒸発させた。得られた粗体を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 8/2〜1/1)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 279 [M+H]+。
【０２９７】
(中間体56: 3-クロロ-6-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシピリダジン)
【化６７】
2020537672.tif 000071
無水THF(4mL)中の1-メチルアゼチジン-3-オール(CAS[111043-48-2]、250mg、1.68mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(101mg、2.52mmol、4.5当量、鉱油中60％)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、それに続き、50℃にさらに10分間加熱した。その後、これを室温まで冷却し、その後、3,6-ジクロロピリダジン(CAS[141-30-0]、161mg、1.85mmol、1.1当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、混合物を、NaHCO3(10mLの飽和溶液+10mLの水)の撹拌溶液に滴加し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させて、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 200 [M+H]+。
【０２９８】
(中間体57: 7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-オール)
【化６８】
2020537672.tif 000072
中間体1(6.0g、20.48mmol、1当量)、tBuBrettPhos Pd G3(348mg、0.410mmol、0.02当量)、及びCsOH一水和物(10.08g、61.44mmol、3当量)を、1,4-ジオキサン(40mL)中で混合し、その後、H2O(3.68mL、204.80mmol、10当量)を加えた。混合物を室温で撹拌した。1晩後、反応混合物を、H2Oでクエンチし、不純物をEtOAcで抽出した。水層を、pH＝5に酸性化し、化合物を、EtOAcで抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 184 [M+H]+。
【０２９９】
(中間体61: 6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ニコチン酸)
【化６９】
2020537672.tif 000073
中間体60(1.24g、3.0mmol、1.0当量)及びLiI(1.20g、9.0mmol、3.0当量)を、N2雰囲気下無水ピリジン(10mL、0.3M)中に懸濁させ、115℃に2日間加熱した。次に、反応混合物を真空下蒸発させ、残渣を飽和Na2CO3水溶液及びEtOAc中に懸濁させた。EtOAc相を廃棄し、水相のpHを5〜6に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下50℃で一晩乾燥して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 402 [M+H]+。
【０３００】
(中間体63: 6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリダジン-3-カルボン酸)
【化７０】
2020537672.tif 000074
中間体62(1.24g、3.0mmol、1.0当量)及びLiI(1.20g、9.0mmol、3.0当量)を、N2雰囲気下無水ピリジン(10mL)中に懸濁させ、115℃に48時間加熱した。次に、反応混合物を真空下蒸発させ、残渣を飽和Na2CO3水溶液及びEtOAc中に懸濁させた。EtOAc相を廃棄し、水相のpHを5から6の間のpHに調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下50℃で一晩乾燥して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 403 [M+H]+。
【０３０１】
中間体83: 2-(4-アミノ-フェニル)-N-エチル-アセトアミド
【化７１】
2020537672.tif 000075
ジクロロメタン(30mL)中の4-アミノフェニル酢酸(CAS[1197-55-3]、1.0g、6.61mmol、1.0当量)、EDCI(1.52g、7.94mmol、1.2当量)、及びHOBt(1.21g、7.94mmol、1.2当量)の溶液に、エチルアミン(CAS[75-04-7]、3.63mL、7.27mmol、1.0当量)及びDIPEA(2.30mL、13.2mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。次に、反応をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させて、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 179 [M+H]+。
【０３０２】
(中間体84: 6-アミノ-ピリジン-3-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン)
【化７２】
2020537672.tif 000076
6-アミノ-ニコチン酸(CAS[3167-49-5]、19.6g、142mmol、1.0当量)、N-メチル-ピペラジン(CAS[109-01-3]、19mL、170mmol、1.2当量)及びDIPEA(54mL、313mmol、2.2当量)を、乾燥EtOH(250mL)中で撹拌し、その後HATU(81g、213mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、その後、濃縮した。固体が生じ、これを濾過し廃棄した。濾液を、溶離液としてDCM/EtOH/25％NH3水(7/1/0.1の比率)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 221 [M+H]+。
【０３０３】
(中間体85: 7-クロロ-5-ヨード-3-(トリジュウテリオメチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン)
【化７３】
2020537672.tif 000077
工程1及び工程2は、中間体1についてのものと同様であった。
【０３０４】
(工程3: 4-クロロ-6-ヨード-N2-(トリジュウテリオメチル)ピリジン-2,3-ジアミン)
2,4-ジクロロ-6-ヨード-ピリジン-3-アミン(10g、0.03mmol、1当量)を、オートクレーブ(300mL)でn-ブタノール(150mL)に溶解させた。メチル-d3-アミン塩酸塩(CAS[74326-22-8]、5g、0.07mmol、2.3当量)及びTEA(9.69mL、0.07mmol、1当量)をN2下で室温で加えた。混合物を、180℃で48時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物を得て、それを、そのまま次工程で用いた。LCMS: m/z ＝ 287 [M+H]。
【０３０５】
(工程4: 7-クロロ-5-ヨード-3-(トリジュウテリオメチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン)
ギ酸(5mL)中の4-クロロ-6-ヨード-N2-(トリジュウテリオメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(10g、0.03mmol、1当量)の溶液に、オルトギ酸トリメチル(10mL、0.09mmol、3当量)を加えた。混合物を、60℃で1時間撹拌した。反応物を乾固するまで濃縮し、残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。DCMで抽出後、有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して粗体を得た。これを、溶離液シクロヘキサン/EtOAc(0〜70％のEtOAcのグラジエント)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z ＝ 297 [M+H]。
【０３０６】
(中間体86: 5-[(7-クロロ-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-シクロプロピル-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化７４】
2020537672.tif 000078
中間体4(150mg、0.50mmol、1当量)、シクロプロピルボロン酸(CAS[411235-57-9]、86.26mgmL、1.0mmol、2当量)、及びCs2CO3(106.44mg、1.0mmol、2当量)を、乾燥管及びモレキュラーシーブ4Åを取り付けた丸底フラスコ中のDMF(5mL)に懸濁させた。得られた懸濁液を室温で撹拌した。別のフラスコで、2,2’-ビピリジン(78.42mg、0.05mmol、0.1当量)及び酢酸銅(II)(91.20mg、1.00mmol、2当量)を、アセトニトリル(2.5mL)中に懸濁させ、混合物を80℃で10分間加熱した。10分後、この温かい溶液を、DMF中の化合物の懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で1晩撹拌した。室温で1晩撹拌後、反応温度を55℃に上昇させた。反応物を、1晩55℃で撹拌した。反応物を冷却し、水を添加し、得られた懸濁液をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、DCM系中0〜25％(10％MeOH/DCM)を用いるクロマトグラフィー分離で精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z ＝ 340 [M+H]。
【０３０７】
(中間体87: 4-エチル-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化７５】
2020537672.tif 000079
(工程1: 4-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル)
水(20mL)中の中間体20(1g、6.8mmol、1当量)の氷冷懸濁液に、塩酸(3.5mL、7.5mmol、1.1当量)及び亜硝酸ナトリウム(0.518g、7.5mmol、1.1当量)の水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌したままとし、その後すぐに、ヨウ化カリウム(1.24g、7.5mmol、1.1当量)の水溶液(5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈した。有機相を分離し、残りの水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機相を、減圧下濃縮し、得られた粗体を、カラムクロマトグラフィー(溶媒Aとしてシクロヘキサン及び溶媒Bとしてシクロヘキサン:酢酸エチル＝5:1、0〜100％の溶媒Bのグラジエント)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させて、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 259 [M+H]。
【０３０８】
(工程2: 4-エチル-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニトリル)
2つのマイクロ波容器内で反応を実施した。1,4-ジオキサン(20mL)中の4-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル(1.38g、5.35mmol、1当量)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.9g、7.49mmol、1.4当量)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(0.441g、0.54mmol、0.1当量)、及び酢酸カリウム(1.58g、16.1mmol、3当量)を加えた。反応混合物を、アルゴンでパージし、その後、マイクロ波反応器内で30分間150℃で加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、その後、過酸化水素溶液(30％w/wn 3.28mL、32.1mmol、6当量)をゆっくりと添加した。反応混合物を、周囲温度で18時間撹拌し続けた。合わせた混合物を濾過し、残渣を、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。母液を、水(50mL)で洗浄し、減圧下蒸発させて、粗体を得た。溶媒Aとしてシクロヘキサン及び溶媒Bとしてシクロヘキサン:酢酸エチル＝1:1(溶媒Bが0〜100％のグラジエント)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を行って、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 149.05 [M+H]。
【０３０９】
(中間体89: 5-[7-クロロ-3-(トリジュウテリオメチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化７６】
2020537672.tif 000080
中間体85(2.1g、7.1mmol、1.0当量)、中間体21(1.43g、10.6mmol、1.5当量)、CuI(270mg、1.42mmol、0.2当量)、TMHD(3.0mL、14.2mmol、2当量)、及びCs2CO3(4.61g、14.2mmol、2当量)を、空気中で一緒に混合し、DMF(12mL)を加え、混合物を85℃で72時間撹拌した。次に、混合物を0℃まで冷却した。その後、得られた濃厚なペーストを濾過し、ケーキを、氷冷DMFで洗浄した。その後、これを、氷冷MTBEで洗浄した。ケーキを乾燥させた後に、それを25mLの10％TMEDA水溶液中に懸濁させた。これを、2時間撹拌し、濾過し、ケーキを水で洗浄して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 303 [M+H]+。
【０３１０】
(中間体92: 4-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-3,5-ジフルオロ-ベンゾニトリル)
【化７７】
2020537672.tif 000081
NMP(3mL)中の中間体57(300mg、1.63mmol、1当量)、3,4,5-トリフルオロベンゾニトリル([134227-45-5]、300mg、1.63mmol、1当量)、K2CO3(452mg、3.26mmol、2当量)の混合物を、18時間100℃で加熱した。次に、反応をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させた。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 50/50〜0/100)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 321 [M+H]+。
【０３１１】
(中間体93: (6-ブロモ-3-ピリジル)-[2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-イル]メタノン)
【化７８】
2020537672.tif 000082
(工程1: tert-ブチル-4-(6-ブロモピリジン-3-カルボニル)-2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-ピペラジン-1-カルボキシレート)
DCM(15mL)中の6-ブロモニコチン酸([6311-35-9]、745mg、3.69mmol、1.1当量)、ピペラジン-d8-N-T-Boc([1126621-86-0]、650mg、3.35mmol、1当量)、HATU(1.4g、3.69mmol、1.1mmol)、及びEt3N(0.93mL、6.7mmol、2当量)の混合物を、室温で1晩撹拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、NH4Clの飽和水溶液で2回抽出した。得られた有機層を蒸発させると、オイルが得られた。得られたオイルを、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜98/2)によって精製して、所望の生成物を得た。
【０３１２】
(工程2: (6-ブロモ-3-ピリジル)-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオピペラジン-1-イル)メタノン) Tert-ブチル-4-(6-ブロモピリジン-3-カルボニル)-2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1g、2.9mmol、1当量)を、ジオキサン(20mL)中で4M HClジオキサン溶液(7mL、29mmol、10当量)と混合した。少量の水を加えて、総合的な溶解性を向上させた。反応の完結後、混合物を乾固するまで濃縮して、所望の生成物のHCl塩を得た。
【０３１３】
(工程3: (6-ブロモ-3-ピリジル)-[2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-イル]メタノン)
(6-ブロモ-3-ピリジル)-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオピペラジン-1-イル)メタノン(300mg、0.96mmol、1当量)のHCl塩を、THF(6mL)中でNaH(115mg、2.88mmol、3当量)と混合した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。次に、ヨードメタン-d3(60μL、0.96mmol、1当量)を、混合物に滴加した。混合物を40℃で撹拌した。0℃まで冷却した後に、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を濃縮すると、粗体の所望の生成物が得られ、それをそのまま使用した。
(表II. 本発明の例示的な化合物への中間体)
【表２】
2020537672.tif 000083
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【０３１４】
(実例)
(化合物1: N-[3-メチル-5-(4-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン)
【化７９】
2020537672.tif 000095
(工程1: 7-クロロ-3-メチル-5-(4-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン)
中間体1(110mg、0.377mmol、1.0当量)、4-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-オール(CAS[1253790-72-5]、100mg、0.565mmol、1.5当量)、CuI(7mg、0.038mmol、0.1当量)、TMHD[1118-71-4](78μL、0.377、1.0当量)、及びCs2CO3(246mg、0.754mmol、2.0当量)を、空気中で一緒に混合し、乾燥DMF(1mL)を加え、混合物を85℃で1晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、ポール・ザイツ(pall-seitz)厚手濾紙で濾過した。得られたケーキを、EtOAcで洗浄した。得られた濾液を、H2Oで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM、20％〜60％EtOAcのグラジエント)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 343 [M+H]+。
【０３１５】
(工程2: N-[3-メチル-5-(4-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン)
7-クロロ-3-メチル-5-(4-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【０３１６】
(40mg、0.117mmol、1.0当量)、ピリミジン-4,6-ジアミン(CAS[79364-63-9]、26mg、0.234mmol、2.0当量)、MorDALPhos Pd G3(2mg、0.002mmol、0.02当量)、MorDALPhos(1mg、0.002mmol、0.02当量)、Cs2CO3(46mg、0.140mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、その後、1,4-ジオキサン(1mL)を加えた。得られた混合物を、110℃で撹拌した。1晩後、これを、室温まで冷却した。混合物を2mLのDMSOで希釈し、分取HPLCで精製して、所望の生成物を得た。
【０３１７】
LCMS: m/z ＝ 417 [M+H]+.
【０３１８】
(化合物2: N-[5-(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メチル-フェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン)
【化８０】
2020537672.tif 000096
(工程1: 7-クロロ-5-(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メチル-フェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン)
中間体1(957mg、3.27mmol、1.0当量)、中間体23(1.0g、4.90mmol、1.5当量)、CuI(62mg、0.327mmol、0.1当量)、TMHD(CAS[1118-71-4]、681μL、3.27、1.0当量)、及びCs2CO3(2.13g、6.54mmol、2.0当量)を、空気中で一緒に混合し、乾燥DMF(10mL)を加え、混合物を85℃で撹拌した。1週間後、これを室温まで冷却し、ポール・ザイツ厚手濾紙で濾過した。得られたケーキをEtOAcで洗浄した。得られた濾液をH2Oで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(EtOAc//DCM、10％〜100％のEtOAc)によって精製して、所望の生成物を得た。
【０３１９】
(工程2: N-[5-(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メチル-フェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン)
7-クロロ-5-(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メチル-フェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(50mg、0.136mmol、1.0当量)、ピリミジン-4,6-ジアミン(CAS[79364-63-9]、30mg、0.271mmol、2.0当量)、MorDALPhos Pd G3(2mg、0.002mmol、0.02当量)、MorDALPhos(1mg、0.002mmol、0.02当量)、及びCs2CO3(53mg、0.163mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、1,4-ジオキサン(1mL)を加えた。得られた混合物を110℃で撹拌した。1晩後、これを室温まで冷却した。混合物を2mLのDMSOで希釈し、分取-HPLCで精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 444 [M+H]+。
【０３２０】
(化合物3: 6-[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ]-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化８１】
2020537672.tif 000097
(工程1: 7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-オール)
中間体1(6.0g、20.48mmol、1.0当量)、tBuBrettPhos Pd G3(348mg、0.410mmol、0.02当量)、及びCsOH一水和物(10.08g、61.44mmol、3.0当量)を、1,4-ジオキサン(40mL)中で混合し、H2O(3.68mL、204.80mmol、10当量)を加えた。混合物を室温で機械撹拌した。1晩後、反応混合物を、H2Oでクエンチし、不純物をEtOAcで抽出した。水層を、pH＝5に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 184 [M+H]+。
(工程2: 6-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル)
7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-オール(500mg、2.73mmol、1.0当量)、6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(627mg、4.10mmol、1.5当量)、及びK2CO3(566mg、4.10mmol、1.5当量)を、N2下で一緒に混合した。次に、乾燥DMF(8mL)を加え、混合物を100℃で撹拌した。3時間後、これを室温まで冷却し、H2Oでクエンチすると、懸濁液が生じた。濾過を行うと固体が得られ、それをH2Oで洗浄し、その後、真空オーブン内で乾燥して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 301 [M+H]+。
【０３２１】
(工程3: 6-[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ]-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル)
6-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(50mg、0.167mmol、1.0当量)、ピリミジン-4,6-ジアミン[79364-63-9](37mg、0.333mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(3mg、0.003mmol、0.02当量)、MorDALPhos(3mg、0.006mmol、0.04当量)、及びCs2CO3(65mg、0.200mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、ジオキサン(1mL)を加え、混合物を110℃で撹拌した。1晩後、これを室温まで冷却した。混合物を2mLのDMSOで希釈し、分取-HPLCで精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 375 [M+H]+。
【０３２２】
(化合物4: 5-[[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-(3-メトキシ-プロピル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化８２】
2020537672.tif 000098
(工程1: 5-[(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-(3-メトキシ-プロピル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
N2下で、乾燥DMF(3mL)中の中間体4(150mg、0.48mmol、1.0当量)及びCs2CO3(186mg、0.57mmol、1.2当量)の溶液に、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(CAS[36865-41-5]、147mg、0.96mmol、2.0当量)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。その後、これを室温まで冷却し、H2Oでクエンチした。化合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM、2％MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 371 [M+H]+。
【０３２３】
(工程2: 5-[[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-(3-メトキシ-プロピル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
5-[(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-(3-メトキシ-プロピル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(113mg、0.30mmol、1.0当量)、ピリミジン-4,6-ジアミン(CAS[79364-63-9]、66mg、0.60mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(5mg、0.006mmol、0.02当量)、MorDALPhos(5mg、0.012mmol、0.04当量)、及びCs2CO3(117mg、0.36mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、その後、1.4-ジオキサン(2mL)を加え、混合物を110℃で撹拌した。1晩後、これを、室温まで冷却し、DMSO(1mL)を加えた。混合物を濾過し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 445 [M+H]+。
【０３２４】
(化合物5: 5-[[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化８３】
2020537672.tif 000099
(工程1: 5-[[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
N2下で、乾燥DMF(1mL)中の中間体4(100mg、0.33mmol、1.0当量)の溶液に、LHMDS(THF中1M、390μL、0.39mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、その後、3-ブロモプロポキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(CAS[89031-84-5]、98mg、0.39mmol、1.2当量)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。その後、これを室温まで冷却し、H2Oでクエンチした。混合物を、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、6:4)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 471 [M+H]+。
【０３２５】
(工程2: 5-[[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
5-[[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(102mg、0.217mmol、1.0当量)、ピリミジン-4,6-ジアミン(CAS[79364-63-9]、48mg、0.434mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(4mg、0.046mmol、0.02当量)、MorDALPhos(4mg、0.08mmol、0.04当量)、及びCs2CO3(85mg、0.26mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、その後、1,4-ジオキサン(2mL)を加えた。次に、混合物を110℃で1晩撹拌した。混合物を室温まで放冷した後に、DMSO(1mL)及びTBAF(THF中1M、0.6mL、0.6mmol、2.8当量)を加えた。混合物を10分間室温で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 431 [M+H]+。
【０３２６】
(化合物6: 4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル)
【化８４】
2020537672.tif 000100
(工程1: (6-アミノ-ピリジン-3-イル)-(4-トリジュウテリオメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン)
6-アミノ-ニコチン酸(CAS[3167-49-5]、447mg、3.236mmol、1.0当量)、N-メチル-D3-ピペラジン(CAS[1093380-08-5]、444μL、3.883、1.2当量)、及びDIPEA(1.24mL、7.119mmol、2.2当量)を、乾燥EtOH(5mL)中で撹拌し、その後、HATU(1.844g、4.854mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。その後、これを乾固するまで濃縮して、DCMに再溶解させた。沈殿物が生じ、これを濾過した。濾液を、溶離液としてDCM/EtOH/25％NH3水(7/1/0.1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０３２７】
(工程2: 4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル)
中間体2(201mg、0.673mmol、1.0当量)、(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-(4-トリジュウテリオメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン(150mg、0.673mmol、1.0当量)、Pd2Cl2(アリル)2(5mg、0.013mmol、0.02当量)、MorDALPhos(12mg、0.026mmol、0.04当量)、及びCs2CO3(263mg、0.808mmol、1.2当量)を窒素下で一緒に混合し、その後、1,4-ジオキサン(3mL)を加えた。混合物を、110℃で撹拌した。1晩後、これを室温まで冷却し、それに続き、0.5mLのDMSOを添加した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 487 [M+H]+。
【０３２８】
(化合物7: 4-エチル-5-{3-メチル-7-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化８５】
2020537672.tif 000101
(工程1: 5-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-エチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
中間体1(215mg、0.733mmol、1.0当量)、4-エチル-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(中間体87、141mg、0.953mmol、1.3当量)、CuI(28mg、0.147mmol、0.2当量)、TMHD(CAS[1118-71-4]、305μL、1.466mmol、2.0当量)、及びCs2CO3(478g、1.466mmol、2.0当量)を、空気中で一緒に混合し、溶媒を加え、混合物を85℃で撹拌した。48時間後、これを、室温まで冷却し、10％TMEDA水溶液でクエンチし、化合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM、7:3)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 314 [M+H]+。
【０３２９】
(工程2: 4-エチル-5-{3-メチル-7-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル)
5-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-エチル-ピリジン-2-カルボニトリル(82mg、0.263mmol、1.0当量)、5-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピリジン-2-アミン(CAS[827587-90-6]、55mg、0.263mmol、1.0当量)、MorDALPhos Pd G3(CAS[6035-47-8]、5mg、0.005mmol、0.02当量)、MorDALPhos(CAS[1237588-12-3](2mg、0.005mmol、0.02当量)、及びCs2CO3(103mg、0.316mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、その後、1,4-ジオキサン(1mL)を加え、混合物を110℃で撹拌した。1晩後、混合物を室温まで放冷し、その後、2mLのDMSOで希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 485 [M+H]+。
【０３３０】
(化合物79及び80: 5-[7-[[5-[1-(ジメチルアミノ)-2,2,2-トリフルオロエチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル及び5-[7-[[5-[1-(エチルアミノ)-2,2,2-トリフルオロエチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル)
【化８６】
2020537672.tif 000102
(工程1:)
無水DCM(1mL、0.2M)中の中間体49(75mg、0.16mmol、1.0当量)及びEt3N(46μL、0.33mmol、2.0当量)の溶液を、N2下で0℃まで冷却した。0.1mLの無水DCM中のMsCl(CAS[124-63-0]、25μL、0.33mmol、2.0当量)を滴加し、混合物を室温まで昇温させた。1時間後、反応物を、DCM(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3水(5mL)でクエンチした。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し、真空下蒸発させて、所望の生成物を得て、それをそのまま使用した。MS m/z 474/476(75/25％)。
【０３３１】
(工程2:)
5-[7-[[5-(1-クロロ-2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(31mg、0.066mmol、1.0当量)、Me2NH2Cl(53mg、0.66mmol、10当量)、及びK2CO3(182mg、1.32mmol、20当量)を、無水DMF(0.3mL)中で一緒に混合した。混合物をN2雰囲気下80℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させた。残渣を、MeOHに溶解させ、濾過し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS 79: m/z ＝ 483 [M+H]+ ; LCMS 80: m/z ＝ 483 [M+H]+。
【０３３２】
(化合物187: 5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化８７】
2020537672.tif 000103
(工程1: 5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルアミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
5mLバイアル中に、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルアミン(CAS[1789680-15-4]、380mg、2mmol、2.0当量)、2-シアノ-4-メチル-5-ブロモピリジン(CAS[886364-86-9]、200mg、1mmol、1.0当量)、XantPhosPd G3(CAS[1445085-97-1]、29mg、0.03mmol、0.03当量)、XantPhos(CAS[161265-03-8]、17.5mg、0.03mmol、0.03当量)、及びCs2CO3(975mg、3.0mmol、3.0当量)を加えた。乾燥1,4-ジオキサン(3mL)を加え、混合物をN2下とし、脱気した。混合物を70℃で1晩撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、振盪した後に、水層を分離した。有機層をもう一度水で洗浄した。有機層中の沈殿物を濾過して取り除いた。有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製カラムクロマトグラフィー(PE中5〜25％のEtOAc)を行って、所望の生成物を得た(200mg、収率33％)。LCMS: m/z ＝ 306 [M+H]+。
【０３３３】
(工程2: 5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル-(7-クロロ-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
5mLバイアル中に、5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルアミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.16mmol、1.0当量)、中間体1(48mg、0.16mmol、1.0当量)、Pd2dba3(15mg、0.016mmol、0.1当量)、P(tBu)3.HBF4(9.3mg、0.032mmol、0.2当量)、及びNaOtBu(16mg、0.192mmol、1.2当量)を加えた。乾燥トルエンを加え、混合物をN2下とした。これを脱気し、110℃で5時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過した。層を分離し、有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗体を、PE中5％EtOAc〜70％EtOAcの溶離液を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z ＝ 471 [M+H]+。
【０３３４】
(工程3: 5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
5mLバイアル中に、5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル-(7-クロロ-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.22mmol、1当量)、4,6-ジアミノピリミジン(49mg、0.44mmol、2当量)、MorDalPhos Pd G3(18mg、0.022mmol、0.1当量)、MorDalPhos(10mg、0.022mmol、0.1当量)、及びCs2CO3(143mg、0.44mmol、2当量)を加えた。無水1,4-ジオキサンを加え、混合物をN2下とし、脱気した。それに続き、これを110℃で2時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加え、層を分離し、水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、所望の生成物が得られ、これを、そのまま使用した。LCMS(M+1): 545.3。
(工程4: 5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
THF(0.2mL、0.2mmol、2当量)中のTBAFの1M溶液を、室温で、無水THF(10mL)中の5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.1mmol、1当量)の溶液に加え、混合物を1晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、混合物を分取クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z ＝ 431 [M+H]+。
【０３３５】
化合物38: 4-メチル-5-[3-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボニトリル
【化８８】
2020537672.tif 000104
(経路1)
中間体3(1.0当量、409g、1.459モル)及び4-(6-ブロモピリダジン-3-イル)モルホリン(CAS[66346-91-6]、1.1当量、392g)を、室温でキシレン異性体混合物(8L)に加えた。この混合物に、リン酸カリウム、三塩基酸(3.0当量、929g)を撹拌下室温で加えた。反応混合物を、2時間30分で室温から135℃まで加熱した。その後、キシレン(50mL)中のPd(OAc)2(2mol％、6.6g)及びXantphos(4mol％、33.8g)の懸濁液を、この高温の混合物に加えた。反応物をリフラックスで1時間30分加熱した。その後、キシレン(50mL)中のPd(OAc)2(2mol％、6.6g)及びXantphos(4mol％、33.8g)の懸濁液を加え、反応物を、リフラックスでさらに1時間30分加熱した。その後、キシレン(50mL)中のPd(OAc)2(2mol％、6.6g)及びXantphos(4mol％、33.8g)の懸濁液を、最後にもう一度加えた。反応を、さらに1時間30分リフラックスさせた。反応混合物を、室温まで冷却し、1晩撹拌した。懸濁液を濾過し、アセトニトリル(5L)で洗浄した。固体を、中性のpHが得られるまで水(15L)で洗浄し、吸引下乾燥し、その後、アセトニトリル(6.5L)中に懸濁させ、室温で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、アセトニトリル(2L)で洗浄し、乾燥した。溶離液CHCl3/アセトン(70/30)、その後CHCl3/MeOH(96/4)を用いるSiO2(1gの粗体に対して1gのSiO2)でのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。
【０３３６】
(経路2)
中間体3(280mg、1mmol、1.0当量)、4-(6-ブロモピリダジン-3-イル)モルホリン(268mg、1.1mmol、1.1当量)及びCsCO3(977mg、3mmol、3当量)を、アルゴン下で室温で混合し、脱気したtert-アミルアルコール又はDMF(5mL)を添加する。[Pd(シンナミル)Cl]2(5.18mg、0.010mmol、0.01当量)及びJosiPhos(CAS[1702311-34-9])(13mg、0.024mmol、0.024当量)を、固体としてか又は1mLの脱気したtert-アミルアルコール又はDMFに前もって混合した溶液としてかのいずれかでアルゴン下で添加する。この混合物を、100℃に少なくとも2時間加熱する。
【０３３７】
その後、反応混合物を、室温まで冷却し、アセトニトリルを添加する。懸濁液を濾過し、固体を、先ず水で、その後アセトニトリルでトリチュレートし、乾燥して、所望の生成物を得る。
(表III. 本発明の例示的な化合物)
【表３】
2020537672.tif 000105
2020537672.tif 000106
2020537672.tif 000107
2020537672.tif 000108
2020537672.tif 000109
2020537672.tif 000110
2020537672.tif 000111
2020537672.tif 000112
2020537672.tif 000113
2020537672.tif 000114
2020537672.tif 000115
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2020537672.tif 000117
2020537672.tif 000118
2020537672.tif 000119
2020537672.tif 000120
2020537672.tif 000121
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2020537672.tif 000123
2020537672.tif 000124
2020537672.tif 000125
2020537672.tif 000126
2020537672.tif 000127
2020537672.tif 000128
2020537672.tif 000129
2020537672.tif 000130
2020537672.tif 000131
2020537672.tif 000132
2020537672.tif 000133
2020537672.tif 000134
2020537672.tif 000135
2020537672.tif 000136
2020537672.tif 000137
2020537672.tif 000138
2020537672.tif 000139
2020537672.tif 000140
2020537672.tif 000141
2020537672.tif 000142
2020537672.tif 000143
2020537672.tif 000144
(表IV. 最終化合物の1H NMR)
【表４】
2020537672.tif 000145
2020537672.tif 000146
2020537672.tif 000147
2020537672.tif 000148
2020537672.tif 000149
2020537672.tif 000150
2020537672.tif 000151
2020537672.tif 000152
2020537672.tif 000153
2020537672.tif 000154
【０３３８】
(生物学的実施例)
(実施例1. インビトロアッセイ)
(1.1.  JAK1阻害アッセイ)
組換えヒトJAK1(触媒ドメイン、アミノ酸866-1154;カタログ番号PV4774)を、Invitrogenから購入する。1ngのJAK1(又は酵素のロット番号に応じて2ngのJAK1)を、白色384 Optiプレート(Perkin Elmer、カタログ番号6007290)中の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1％終濃度)を含有する4μLを含むか又は含まない、20μLの総体積の、キナーゼ反応バッファー(15mM MOPS pH6.8、0.01％ Brij-35、5mM MgCl2、2mM DTT、20μM ATP)中で、20nM Ulight-JAK1(tyr1023)ペプチド(Perkin Elmerカタログ番号TRF0121)と共にインキュベートする。室温で60分後、20μL/ウェルの検出混合物(1×検出バッファー(Perkin Elmer、カタログ番号CR97-100)、0.5nMユウロピウム-抗ホスホチロシン(PT66)(Perkin Elmer、カタログ番号AD0068/AD0069)、10mM EDTA)を加えることにより反応を停止させる。読み取りは、室温で60分のインキュベーション後に、励起が320nm、測定発光が615nm及び665nmのEnvision(Perkin Elmer)を用いて行われる。665nm及び615nmでの相対蛍光単位(RFU)の比(ファクター1000を乗じたRFU 665/RFU 615)が、さらなる計算を行うのに用いられる。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(1μM スタウロスポリン)の存在下で得られる比を、ビヒクルの存在下で得られる比から引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は以下のものとして決定される:
【数１】
2020537672.tif 000155
(式中、
【０３３９】
蛍光比(試験化合物)＝試験化合物が存在する試料に対して決定される、比RFU 665/RFU 615×1000
【０３４０】
蛍光比(対照)＝陽性対照阻害剤を含む試料に対して決定される、比RFU 665/RFU 615×1000
【０３４１】
蛍光比(ビヒクル)＝ビヒクルの存在下で決定される、比RFU 665/RFU 615×1000である)。
【０３４２】
化合物について用量希釈系列を調製して、このJAK1アッセイにおける用量反応効果の試験及び該化合物のIC50の計算を可能とした。各化合物は、ルーチンに、1％DMSOの終濃度で、20μMの濃度及びそれに続く1/5段階希釈、10点で試験される。化合物の系列のポテンシーが増加した場合、さらなる希釈物が調製され、かつ/又は最高濃度が下げられる(例えば、5μM、1μM)。データは、アッセイからの平均IC50として表される。
(表V. 本発明の例示的な化合物のJAK1ポテンシー)
【表５】
2020537672.tif 000156
2020537672.tif 000157
【０３４３】
(1.2.  JAK2阻害アッセイ)
組換えヒトJAK2(触媒ドメイン、アミノ酸808-1132;カタログ番号PV4210)を、Invitrogenから購入する。白色384 Optiプレート(Perkin Elmer、カタログ番号6007290)中で、0.83ngのJAK2を、20μLの総体積の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1％終濃度)を含有する4μLを含むか又は含まないキナーゼ反応バッファー(25mM MOPS pH7.0、0.01％ トリトン X-100、7.5mM MgCl2、2mM DTT、0.7μM ATP)中の25nM Ulight-JAK1(tyr1023)ペプチド(Perkin Elmerカタログ番号TRF0121)とインキュベートする。室温で60分後、20μL/ウェルの検出混合物(0.5nMユウロピウム-抗ホスホチロシン(PT66)(Perkin Elmer、カタログ番号AD0068/AD0069)及び10mM EDTAを含む1×検出バッファー(Perkin Elmer、カタログ番号CR97-100)を加えることにより反応を停止させる。読み取りは、室温で60分のインキュベーション後に、励起が320nm、測定発光が615nm及び665nmであるEnvision(Perkin Elmer)を用いて行われる。665nm及び615nmの相対蛍光単位(RFU)の比(ファクター1000を乗じたRFU 665/RFU 615)が、さらなる計算を行うのに用いられる。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(1μMスタウロスポリン)の存在下で得られる比を、ビヒクルの存在下で得られる比から引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は、以下のものとして決定される:
【数２】
2020537672.tif 000158
(式中、
【０３４４】
蛍光比(試験化合物)＝試験化合物が存在する試料に対して決定される比RFU 665/ RFU 615×1000
【０３４５】
蛍光比(対照)＝陽性対照阻害剤を含む試料に対して決定される比RFU 665/ RFU 615×1000
【０３４６】
蛍光比(ビヒクル)＝ビヒクルの存在下で決定される比RFU 665/ RFU 615×1000である)。
【０３４７】
化合物について用量希釈系列を調製して、このJAK2アッセイにおける用量反応効果の試験及び該化合物のIC50の計算を可能とする。各化合物は、ルーチンに、1％ DMSOの終濃度で、20μMの濃度及びそれに続く1/5段階希釈、10点で試験される。化合物の系列のポテンシーが増加した場合、さらなる希釈物が調製され、かつ/又は最高濃度が下げられる(例えば、5μM、1μM)。データは、アッセイからの平均IC50として表される。
(表VI. 本発明の例示的な化合物のJAK2ポテンシー)
【表６】
2020537672.tif 000159
2020537672.tif 000160
【０３４８】
(1.3. JAK3阻害アッセイ)
組換えヒトJAK3触媒ドメイン(アミノ酸781-1124;カタログ番号PV3855)を、Invitrogenから購入する。ポリプロピレン96ウェルプレート(Greiner、カタログ番号651201)中で、0.5ngのJAK3タンパク質を、25μLの総体積の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1％終濃度)を含有する5μLを含むか又は含まないキナーゼ反応バッファー(25mM トリス pH 7.5、0.5mM EGTA、10mM MgCL2、2.5mM DTT、0.5mM Na3VO4、5mM b-グリセロールホスフェート、0.01％ トリトン X-100、1μM非放射活性ATP、0.25μCi 33P-ガンマ-ATP(Perkin Elmer、カタログ番号NEG602K001MC)終濃度)中で、2.5μgのポリGT基質(Sigma カタログ番号P0275)とインキュベートする。30℃で45分間後、25μL/ウェルの150mMリン酸を加えることにより反応を停止させる。停止させたキナーゼ反応を全て、セルハーベスター(Perkin Elmer)を用いて、予め洗浄した(75mMリン酸)96ウェルフィルタープレート(Perkin Elmerカタログ番号6005177)に移す。プレートを、1ウェルあたり300μLの75mMリン酸溶液で6回洗浄し、プレートの底部をシールする。40μL/ウェルのMicroscint-20(Perkin Elmer、カタログ番号6013621)を添加し、プレートの上部をシールし、Topcount(Perkin Elmer)を用いて読み取りを行う。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(10μMスタウロスポリン)の存在下で得られるカウント毎分(cpm)を、ビヒクルの存在下で得られるcpmから引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は、以下として決定される:
【数３】
2020537672.tif 000161
【０３４９】
cpm(試験化合物)＝試験化合物が存在する試料について決定されるcpm
【０３５０】
cpm(対照)＝陽性対照阻害剤を含む試料について決定されるcpm
【０３５１】
cpm(ビヒクル)＝ビヒクルの存在下で決定されるcpm
【０３５２】
化合物について用量希釈系列を調製して、このJAK3アッセイにおける用量反応効果の試験及び各化合物のIC50の計算を可能とした。各化合物は、ルーチンに、1％ DMSOの終濃度で、20μMの濃度及びそれに続く1/5段階希釈、10点で試験される。化合物の系列のポテンシーが増加した場合、さらなる希釈物を調製し、かつ/又は最高濃度が下げられる(例えば、5μM、1μM)。
【０３５３】
以下の化合物が、JAK3と比較したその活性について試験されており、本明細書に記載されるアッセイを用いて決定した平均IC50値が、以下の表に示される。
(表VII. 本発明の例示的な化合物のJAK3 IC50値)
【表７】
2020537672.tif 000162
2020537672.tif 000163
【０３５４】
(1.4. TYK2阻害アッセイ)
(1.4.1. TYK2放射活性アッセイ ポリGT基質)
組換えヒトTYK2触媒ドメイン(アミノ酸871-1187;カタログ番号08-147)を、Carna Biosciencesから購入する。ポリプロピレン96ウェルプレート(Greiner、カタログ番号651201)中で、6ngのTYK2を、25μLの総体積の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1％終濃度)を含有する5μLを含むか又は含まない、キナーゼ反応バッファー(25mM MOPS pH 7.2、50mM NaCl、0.5mM EDTA、1mM DTT、5mM MnCl2、10mM MgCl2、0.01％ Brij-35、0.1μM非放射活性ATP、0.125μCi 33P-ガンマ-ATP(Perkin Elmer、カタログ番号NEG602K001MC)終濃度)中で、0.05mg/mLのポリGT基質(Sigma カタログ番号P0275)とインキュベートする。30℃で120分間後、25μL/ウェルの150mMリン酸を加えることにより反応を停止させた。停止させたキナーゼ反応の全てを、セルハーベスター(Perkin Elmer)を用いて予め洗浄した(75mMリン酸)96ウェルフィルタープレート(Perkin Elmerカタログ番号6005177)に移す。プレートを、1ウェルあたり300μLの75mMリン酸溶液で6回洗浄し、プレートの底部をシールする。40μL/ウェルのMicroscint-20(Perkin Elmer、カタログ番号6013621)を添加し、プレートの上部をシールし、Topcount(Perkin Elmer)を用いて読み取りを行う。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(10μMスタウロスポリン)の存在下で得られるカウント毎分(cpm)を、ビヒクルの存在下で得られるcpmから引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は、以下として決定される:
【数４】
2020537672.tif 000164
(式中、
【０３５５】
cpm(試験化合物)＝試験化合物が存在する試料について決定されるcpm
【０３５６】
cpm(対照)＝陽性対照阻害剤を含む試料について決定されるcpm
【０３５７】
cpm(ビヒクル)＝ビヒクルの存在下で決定されるcpmである)。
【０３５８】
化合物について用量希釈系列を調製して、このTYK2アッセイにおける用量反応効果の試験及び各化合物のIC50の計算を可能とする。各化合物は、ルーチンに、1％ DMSOの終濃度で、20μMの濃度及びそれに続く1/5段階希釈、10点で試験される。化合物の系列のポテンシーが増加した場合、さらなる希釈物が調製され、かつ/又は最高濃度が下げられる(例えば、5μM、1μM)。
【０３５９】
以下の化合物が、TYK2と比較したそれらの活性について試験されており;かつ本明細書に記載されるアッセイを用いて決定される平均IC50値が、以下の表に示される。
(表VIII. 本発明の例示的な化合物のTYK2 IC50値)
【表８】
2020537672.tif 000165
2020537672.tif 000166
【０３６０】
(1.4.2. TYK2 ADPglo(商標)キナーゼアッセイ)
組換えヒトTYK2触媒ドメイン(アミノ酸871-1187;カタログ番号08-147)を、Carna biosciencesから購入する。白色384 Optiプレート(Perkin Elmer、カタログ番号6007290)中で、10ngのTYK2を、5μLの総体積の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1％終濃度)を含有する1μLを含むか又は含まない、キナーゼ反応バッファー(25mM MOPS pH7.2、50mM NaCl、0.01％ Brij-35、0.5mM EDTA、10mM MgCl2、1mM DTT、12μM超高純度ATP(Promega、カタログ番号V915B)終濃度)中でインキュベートする。室温で120分間後、反応を停止させ、残りのATPを、5μL/ウェルのADP Glo試薬(Promega、カタログ番号V912B)を加えることにより枯渇させる。室温で40分後、キナーゼ検出バッファー(Promega、カタログ番号V913B))に溶解させた10μlのキナーゼ検出試薬(キナーゼ検出基質(Promega、カタログ番号V914B)を添加して、ADPをATPに変換し、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応でこの新たに合成されたATPを測定する。室温で30分間インキュベーション後に、Envisionを用いて読み取りを行う。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(10μMスタウロスポリン)の存在下で得られる相対光ユニット(RLU)を、ビヒクルの存在下で得られるRLUから引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は、以下として決定される:
【数５】
2020537672.tif 000167
(式中、
【０３６１】
RLU(試験化合物)＝試験化合物が存在する試料に対して決定されるRLU
【０３６２】
RLU(対照)＝陽性対照阻害剤を含む試料に対して決定されるRLU
【０３６３】
RLU(ビヒクル)＝ビヒクルの存在下で決定されるRLUである)。
【０３６４】
化合物について用量希釈系列を調製して、このTYK2アッセイにおける用量反応効果の試験及び化合物のIC50の計算を可能とする。各化合物は、ルーチンに、1％ DMSOの終濃度で、20μMの濃度及びそれに続く1/5段階希釈、10点で試験される。化合物の系列のポテンシーが増加した場合、さらなる希釈物が調製され、かつ/又は最高濃度が下げられる(例えば、5μM、1μM)。データは、アッセイからの平均IC50として表される。
(表IX. 本発明の例示的な化合物のTYK2 IC50値)
【表９】
2020537672.tif 000168
【０３６５】
(1.5. 結論)
上で報告したインビトロアッセイは、残りのJAKファミリーメンバーと比較してTYK2に対して、本発明の例示的な化合物が選択性であることを示す。
【０３６６】
(実施例2. 選択性アッセイ)
本発明の例示的な化合物の選択性を決定するために、特定の経路の阻害が測定される。
【０３６７】
特に、IFNα及びIL-12双方のシグナル伝達は、TYK2依存的であるものの、IFNαは、JAK1-選択的阻害剤によって阻害することもできる。しかしながら、IL-6によるSTAT1の活性化は、JAK1に完全に依存的である。
【０３６８】
(2.1. 細胞アッセイ)
(2.1.1. PBMCにおけるSTAT1のIFNα活性化)
(2.1.1.1. プロトコール)
末梢血単核細胞(PBMC)を、無菌条件下、LymphoPrepTM(商標)培地(Axis-Shieldカタログ番号1114545)を用いる密度勾配遠心分離、及びそれに続くPBS(Sigmaカタログ番号P4417-100TAB)中での2回の後洗浄工程によって、バフィーコートから単離する。これら2回の洗浄工程の後に、細胞ペレットを、赤血球の溶解のために、塩化アンモニウムバッファー(1.5M NH4Cl、100mM NaHCO3 and 10mM Na2.EDTA)に溶解させる。それに続き、細胞を遠心分離し、PBMCを10％(v/v)熱非働化FBS(Sigma Aldrichカタログ番号F7524)を含有するプレーンRPMI 1640培地(Lonzaカタログ番号BE12-115F/U1)に再懸濁させる。
【０３６９】
単離直後に、PBMCを、96ウェルプレートに1.0E06細胞/ウェルで、10％(v/v)FBSを含有する180μLの体積のRPMI 1640に播種する。
【０３７０】
PBMCを、37℃、5％CO2で30分間試験化合物で処理する。0.6μLの333×濃縮化合物希釈物を、Mosquitoを用いてウェルに添加する。試験化合物/ビヒクル前処理の30分後に、PBMCを、37℃、5％CO2で30分間、1ウェルあたり200μLの最終体積を得る20μL(10×濃縮)のサイトカイントリガーの添加によって、5ng/mLの終濃度の組換えヒトIFNα(PeproTech、カタログ番号300-02A)で刺激する。
【０３７１】
全ての化合物を、0.3％ DMSOの終濃度で、30μMから出発し、それに1/3段階希釈物を続け、合計で10用量(30μM、10μM、3.3μM、1.11μM、0.370μM、0.123μM、0.0412μM、0.0137μM、0.0046μM、及び0.0015μM)で一回試験する。
【０３７２】
30分間のサイトカイン刺激後、200μLの細胞懸濁液を、96ウェルV底プレートに移し、1000rpmで5分間遠心分離してペレット細胞を得て、それに続き、上清を除去する。細胞ペレットを、EDTA不含プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Applied Sciences、製品番号11836170001)を追加した100μLの1×溶解バッファー中に再構成し、それに続き、試料を凍結し、-80℃で保管する。1×溶解バッファーは、Phospho-STAT1 Elisaキットと共に提供され、ホスファターゼ阻害剤を含有する。リン酸化STAT1の内在レベルを、製造業者の説明書に従い96ウェルPathScan(登録商標)Phospho-STAT1(Tyr701) Sandwich ELISAキット(Cell Signaling、製品番号＃7234)を用いて定量化する。
【０３７３】
HRP活性(HRPは、二次抗体にコンジュゲートされる)を、100μLの新たに調製したルミノール基質(BM Chemiluminescence ELISA基質(POD)、Roche、製品番号11582950001)の添加、室温暗所での5分間のインキュベーションによって測定し、Envision(Perkin Elmer)で測定する(100m秒の積分時間)。
【０３７４】
(2.1.1.2. 結果)
陽性対照(CAS＃[1187594-09-7]、ビヒクル中10μM)]及び陰性対照(ビヒクル、0％阻害)を、「パーセント阻害(PIN)」値に用いる。
【０３７５】
百分率阻害は、以下として計算される:
【数６】
2020537672.tif 000169
(式中、
【０３７６】
RCLU(ビヒクル対照):ビヒクル及びトリガーの存在下で決定される相対化学発光信号
【０３７７】
RCLU(試験化合物):試験化合物及びトリガーの存在下で決定される相対化学発光信号
【０３７８】
RCLU(陽性対照):陽性対照及びトリガーの存在下で決定される相対化学発光信号である)。
【０３７９】
PIN値を、用量反応において試験した化合物についてプロットし、平均IC50値を、非線形回帰(シグモイド)カーブフィッティングを適用するGraphPad Prism Softwareを用いて導く。
(表X. 本発明の例示的な化合物のIFNαシグナル伝達阻害ポテンシー)
【表１０】
2020537672.tif 000170
【０３８０】
(2.1.2. AphaLISA SureFire技術を用いるNK-92細胞におけるSTAT4のIL-12活性化)
(2.1.2.1. プロトコール)
NK-92細胞(ヒト悪性非ホジキンリンパ腫、インターロイキン-2(IL-2)依存性ナチュラルキラー細胞株、ATCC ＃CRL-2407)。
【０３８１】
NK-92細胞を、0.2mM myo-イノシトール、0.1mM 2-メルカプト-EtOH、0.02mM葉酸、12.5％熱非働化ウマ血清(Invitrogen、カタログ番号26050-088)、12.5％熱非働化FBS(Sigma、カタログ番号F7524)、1％ Pen-Strep(100U/mLペニシリウム及び100μg/mLストレプトマイシン)、及び10ng/mL組換えヒトIL-2(R&D Systems、カタログ番号202-IL)を含有する、最小必須培地(MEM)アルファ培地、リボヌクレオシド及びデゾキシリボヌクレオシド(desoxyribonucleoside)不含、2mM L-グルタミン、2.2g/L重炭酸ナトリウム(Invitrogen、製品番号22561-021)中で維持する。各培地回復工程で、該培地にIL-2を新たに添加する。細胞を、37℃、5％CO2の加湿インキュベーター内で培養する。
【０３８２】
継代培養されたNK-92細胞の一部を、実験の前日にrhIL-2を含まない培養培地中で1回洗浄し、培養フラスコ内で1晩インキュベートする。実験当日に、細胞を遠心分離によって回収し、ハンクス平衡塩類溶液(-Ca、-Mg)(Invitrogen、カタログ番号14170088)に再懸濁させ、384ウェルプレートに60,000細胞/ウェルで30μLの体積で播種する。
【０３８３】
rhIL-12刺激の前に、NK-92細胞を、180nLの333×濃縮化合物希釈物を加えること及び37℃、5％CO2でのインキュベーションによって、試験化合物で30分間処理する。化合物/ビヒクル前処理の30分後に、1ウェルあたり60μLの最終体積を得る30μL(2×濃縮)サイトカイントリガーの添加によって、25ng/mLの終濃度の組換えヒトIL-12(R&D Systems、製品番号219-IL)で、細胞を刺激する。NK-92細胞を、37℃、5％CO2で30分間rhIL-12を用いて作動(trigger)させる。
【０３８４】
30分間のサイトカイン刺激後、15μLの5×溶解バッファー(AlphaLISAキットを追加)の添加によって細胞を溶解させる。10分後、プレートを-80℃で1晩凍結させ、翌日、ホスホ-STAT4のレベルを、AlphaLISA SureFire ULTRA p-STAT4(Tyr693)(Perkin Elmer、カタログ番号ALSU-PST4-A10K)を製造業者の説明書に従って用いて定量化する。AlphaLISAシグナル(相対光ユニット)を、Envision(Perkin Elmer)を用いて測定する。
【０３８５】
全ての化合物は、0.3％DMSOの終濃度で、30μMから出発し、1/3段階希釈物がそれに続く、合計で10用量(30μM、10μM、3.3μM、1.11μM、0.370μM、0.123μM、0.0412μM、0.0137μM、0.0046μM、及び0.0015μM)で、2連で試験される。
【０３８６】
(2.1.2.2. 結果)
陽性対照(CAS＃[1187594-09-7]、ビヒクル中10μM)]及び陰性対照(ビヒクル、0％阻害)を、「パーセント阻害(PIN)」値に用いる。
【０３８７】
百分率阻害は、以下として計算される:
【数７】
2020537672.tif 000171
(式中、
【０３８８】
RLU(トリガー/ビヒクル):ビヒクル及びトリガーの存在下で決定される相対発光信号
【０３８９】
RLU(試験化合物):試験化合物及びトリガーの存在下で決定される相対発光信号
【０３９０】
RLU(陽性対照):10μMのCAS＃[1187594-09-7]及びトリガーの存在下で決定される相対発光信号)。
【０３９１】
PIN値が、用量反応で試験された化合物についてプロットされ、かつIC50値が、非線形回帰(シグモイド)カーブフィッティングを適用するGraphPad Prismソフトウェアを用いて導かれる。データは、異なる実験からの平均IC50として表される。
(表XI. 本発明の例示的な化合物のIL12シグナル伝達阻害ポテンシー)
【表１１】
2020537672.tif 000172
【０３９２】
(2.1.3. 読み取りとしてMSDを用いるNK-92細胞におけるSTAT4のIL-12活性化)
NK-92細胞(ヒト悪性非ホジキンリンパ腫、インターロイキン-2(IL-2)依存性ナチュラルキラー細胞株、ATCC ＃CRL-2407)。
【０３９３】
NK-92細胞を、0.2mM myo-イノシトール、0.1mM 2-メルカプト-EtOH、0.02mM葉酸、12.5％熱非働化ウマ血清(Invitrogen、カタログ番号26050-088)、12.5％熱非働化FBS(Hyclone、カタログ番号SV30160.03)、1％ Pen-Strep(100U/mLペニシリウム及び100μg/mLストレプトマイシン)及び10ng/mL組換えヒトIL-2(R&D Systems、カタログ番号202-IL)を含有する最小必須培地(MEM)アルファ培地、リボヌクレオシド及びデゾキシリボヌクレオシド(desoxyribonucleoside)不含、2mM L-グルタミン、2.2g/L重炭酸ナトリウム(Invitrogen、製品番号22561-021)中で維持する。各培地回復工程で、該培地にIL-2を新たに添加する。細胞を、37℃、5％CO2の加湿インキュベーター内で培養する。
【０３９４】
継代培養されたNK-92細胞の一部を、遠心分離によって回収し、細胞ペレットを、rhIL-2を含まない培養培地中に再懸濁させ、160μL中に200,000個の細胞を、既に20μLの希釈された試験化合物又はビヒクルが入った96ウェルプレート(Greiner、カタログ番号651201)に播種する。
【０３９５】
NK-92細胞を、試験化合物又はビヒクルと共に37℃、5％CO2で30分間プレインキュベートする。それに続き、細胞を、1ウェルあたり200μLの最終体積を得る20μL(10×濃縮)サイトカイントリガーの添加によって、25ng/mLの終濃度の組換えヒトIL-12(R&D Systems、製品番号219-IL)で刺激する。NK-92細胞を、37℃、5％ CO2で45分間rhIL-12を用いて作動させる。
【０３９６】
45分間のサイトカイン刺激後、細胞を、50μLの氷冷溶解バッファー(MSDキットを追加)の添加によって溶解させる。プレートを、-80℃で最低限1時間凍結させて、細胞を完全に溶解させる。解凍後、ホスホ-STAT4のレベルを、製造業者の説明書に従いホスホ-STAT4(Tyr693)キット(MSD、カタログ番号K150PAD-2)を用いて定量化する。エレクトロルミネセント信号を、MSD読み取り装置で測定する。
【０３９７】
全ての化合物は、0.3％DMSOの終濃度で、30μMから出発して、1/3段階希釈物がそれに続く、合計で10用量(30μM、10μM、3.3μM、1.11μM、0.370μM、0.123μM、0.0412μM、0.0137μM、0.0046μM、及び0.0015μM)で、2連で試験される。
【０３９８】
(2.1.4. 結果)
陽性対照(CAS＃[1187594-09-7]、ビヒクル中10μM)]及び陰性対照(ビヒクル、0％阻害)を、「パーセント阻害(PIN)」値に用いる。
【０３９９】
百分率阻害は、以下として計算される:
【数８】
2020537672.tif 000173
(式中、
【０４００】
RLU(トリガー/ビヒクル):ビヒクル及びトリガーの存在下で決定される相対発光信号
【０４０１】
RLU(試験化合物):試験化合物の存在下で決定される相対発光信号
【０４０２】
RLU(陽性対照):10μMのCAS＃[1187594-09-7]及びトリガーの存在下で決定される相対発光信号である)。
【０４０３】
PIN値を、用量反応で試験された化合物についてプロットし、IC50値を、非線形回帰(シグモイド)カーブフィッティングを適用するLIMSソフトウェアを用いて導く。データは、異なる実験からの平均IC50として表される。
(表XII. 本発明の例示的な化合物のIL12シグナル伝達阻害ポテンシー)
【表１２】
2020537672.tif 000174
2020537672.tif 000175
【０４０４】
(2.2. ヒト全血アッセイ(hWBA))
(2.2.1. IL-6及びIFNα刺激プロトコール)
フローサイトメトリー分析を行って、ヒト全血を用いるエクスビボでのJAK1及びTYK2化合物ポテンシーを確立する。従って、インフォームドコンセントを示したヒト志願者から血液を採取し、その後、37℃で30分間穏やかに揺すりながら平衡化させ、エッペンドルフチューブに分割する。化合物を、種々の濃度で添加し、37℃で30分間穏やかに揺すりながらインキュベートし、それに続き、37℃で20分間穏やかに揺すりながら、JAK1-依存性経路刺激のためにインターロイキン6(IL-6)で、又はTYK2-依存性経路刺激のためにIFNαで刺激する。その後、ホスホ-STAT1を、FACS分析を用いて評価する。
【０４０５】
(2.2.1.1. 試薬の調製)
5×Lyse/Fixバッファー(BD PhosFlow、カタログ番号558049)を、蒸留水で5倍希釈し、37℃で予備加温する。残りの希釈したLyse/Fixバッファーを廃棄する。
【０４０６】
10μgのrhIL-6(R&D Systems、カタログ番号206-IL)を、1mLのPBS 0.1％ BSAに溶解させて、10μg/mLのストック溶液を得る。UniversalI型IFN(R&D Systems、カタログ番号11200-2)のストック溶液を分割し、-80℃で保管する。
【０４０７】
化合物の3倍希釈系列を、DMSO中に調製する(10mMストック溶液)。対照処理試料は、化合物の代わりにDMSOで処理した。全ての試料を、1％の最終DMSO濃度でインキュベートする。
【０４０８】
(2.2.1.2. 血液の化合物とのインキュベーション及びIL-6又はIFNαでの刺激)
ヒト血液を、ヘパリン処置されたチューブに採取する。血液を、148.5μLのアリコートに分割する。その後、1.5μLの試験化合物希釈物を、各血液アリコートに添加し、血液試料を、穏やかに揺すりながら37℃で30分間インキュベートする。1.5μLの10倍希釈IL-6ストック溶液又はUniversal 1型IFNを、血液試料に添加し(それぞれ、終濃度10ng/mL及び1000 U/mL)、試料を穏やかに揺すりながら37℃で20分間インキュベートする。
【０４０９】
(2.2.1.3. 白血球細胞調製物)
刺激期間の最後に、3mLの1×予熱Lyse/Fixバッファーを、血液試料に直ちに添加し、短時間ボルテックスし、赤血球を溶解させかつ白血球を固定するために水浴中で37℃で15分間インキュベートする。
【０４１０】
チューブを4℃で400×gで5分間遠心分離する。細胞ペレットを、3mLの冷1×PBSで洗浄し、遠心分離後に、細胞ペレットを100μLの氷冷1×PBS中に再懸濁させ、900μLの氷冷100％ MeOHを添加する。その後、透過処理のために細胞を4℃で30分間インキュベートする。
【０４１１】
その後、透過処理された細胞を、3％ BSAを含有する1×PBSで洗浄し、最後に、3％BSAを含有する80μLの1×PBXに再懸濁させる。
【０４１２】
(2.2.1.4. 抗ホスホ-STAT1抗体及び抗CD4抗体を用いる細胞標識)
［00395］20μLのPEマウス抗STAT1(pY701)又はPEマウスIgG2aκアイソタイプ対照抗体(BD Biosciences、それぞれ、カタログ番号612564及び559319)、及びFITC-コンジュゲート抗CD4抗体又は対照FITCコンジュゲートアイソタイプ抗体を添加し混合し、その後、暗所で4℃で30分間インキュベートする。
【０４１３】
その後、細胞を1×PBSで1回洗浄し、FACSCanto IIフローサイトメーター(BD Biosciences)で分析する。
【０４１４】
(2.2.1.5. FACSCanto IIでの蛍光分析)
50,000の総イベントを計数し、ホスホ-STAT1陽性細胞を、リンパ球ゲート内のCD4+細胞に対するゲーティング後に測定する。データを、FACSDivaソフトウェアを用いて解析し、IL-6又はIFNα刺激の阻害の百分率を、CD4+細胞のホスホ-STAT1陽性細胞の百分率から計算する。
【０４１５】
(2.2.1.6. 結果)
上記のプロトコールを用いて、以下の結果が得られる。
【表１３】
2020537672.tif 000176
ND: 決定されず
【０４１６】
(2.3. 結論)
JAK1は、IFNα、IL6、IL10、及びIL22シグナル伝達における重要な駆動因子である一方で、TYK2は、I型インターフェロン(IFNα、INFβを含む)、IL23及びIL12シグナル伝達に関与する(Gilloolyらの文献(2016);Sohnらの文献(2013))。IFNα及びIL12シグナル伝達に対して類似の阻害ポテンシーが、細胞アッセイで観察されるものの、本発明の例示的な化合物についてIL-6シグナル伝達に対してよりもIFNαシグナル伝達に対して少なくとも7倍高いポテンシーが測定され、従って、JAK1と比較してTYK2に対して高い選択性が確認される。
【０４１７】
(実施例3. インビボアッセイ)
(3.1. IL22又はIL23の皮内注射によって誘導される乾癬様表皮過形成のマウスモデル)
(3.1.1. 材料)
マウス組換えIL22(582-ML-CF)、キャリアフリーは、R&D Systemsによって提供される。マウス組換えIL23、キャリアフリー(14-8231、CF)は、e-Bioscienceによって提供される。
【０４１８】
(3.1.2. 動物)
Balb/cマウス(雌、体重18〜20g)を、CERJ(フランス)から得る。マウスを12時間の明暗周期(07:00〜19:00)で飼育する。温度を22℃に維持し、餌及び水を自由に与える。
【０４１９】
(3.1.3. 試験設計)
試験の設計は、Rizzoらの文献(2011)によるものとする。
【０４２０】
第1日(D1)に、マウスの両耳の周囲を剃毛する。
【０４２１】
連続する4日間(D1〜D4)、マウスは、イソフルランの吸入によって誘導された麻酔下で、右の耳介にマウス組換えIL22又はIL23の1日皮内用量(1μg/20μL、PBS/0.1％ BSA中)を受け、左の耳介に20μLのPBS/0.1％BSAを受けた。
【０４２２】
D1からD5まで、マウスは、IL23/IL22注射の1時間前に、試験化合物(3、10、30、又は100mg/kg、経口、1日1回、MC中、0.5％)の投与を受けるか、又はビヒクルの投与を受ける。
【０４２３】
(3.1.4. 疾患の評価)
両耳の厚さを、自動ノギスを用いて毎日測定する。体重を開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最終投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。軟骨を除く耳介を切り取る。耳介を秤量し、その後、1mLのRNAlater溶液が入ったバイアル又はホルムアルデヒドに入れる。
【０４２４】
D4の、投薬直前(T0)及び投薬の1時間後、3時間後、6時間後に、PKプロファイル用に血液試料も後眼窩洞から採取する。
【０４２５】
1群あたりマウス10頭とする。結果を、平均±semとして表し、統計学的解析を、一元配置分散分析を用い、それに続きIL22又はIL23ビヒクル群と比較するダネットの事後検定を用いて行う。
【０４２６】
(3.1.5. 組織学的検査)
屠殺後、耳を回収し、3.7％ホルムアルデヒドに固定し、その後、パラフィンに包埋する。2μmの厚さの切り取りを行い、ヘマトキシリン及びエオシンで染色する。耳の表皮の厚さを、20倍の倍率で取り込まれた、1つの耳あたり6画像を用いる画像分析(Sis’Ncomソフトウェア)によって測定する。データを、平均±semとして表し、統計学的解析を、一元配置分散分析を用い、それに続き、IL22又はIL23ビヒクル群と比較するダネットの事後検定を用いて行う。
【０４２７】
(3.1.6. RNA 抽出、RT-PCR、及びリアルタイムPCR)
耳の組織内のIL-17a、IL-22、IL-1β、LCN2、及びS100A9転写産物レベルを、リアルタイム定量PCRを用いて決定する。
【０４２８】
(3.1.7. 結果)
上で言及したIL-23注射を用いるプロトコールを用いて、以下の耳の厚さの測定値を得た。これは、例えば、3、10、及び30mg/kg、1日1回で、例示化合物38は、IL-23誘導性の耳の肥厚を顕著に予防したことを示す。
(表XIII. IL23誘導性の耳の肥厚(mm))
【表１４】
2020537672.tif 000177
Sem: 平均の標準誤差
1群あたりマウス10頭
分散分析及びダネット検定を用いる、IL23-ビヒクル群に対する、*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001の1日の有意性
【０４２９】
(結語)
前述の説明は例示的且つ説明的な性質のものであって、且つ本発明及びその好ましい実施態様を説明するように意図されていることが、当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の趣旨を逸脱することなくなされ得る明白な修飾及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修飾は、その中に含まれることが意図されている。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図されている。
【０４３０】
本明細書中に引用される特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に述べられているように、引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的に且つ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。
【０４３１】
様々な化合物の示差的な細胞透過能力のような因子が、化合物の活性の、インビトロの生化学的アッセイと細胞アッセイとの間における違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
【０４３２】
本出願で与えられ且つ記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出された可能性があり、且つ独立に確認されたものではない可能性がある。この機能を実施する代表的なプログラムは、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールを包含する。表示された化学名と図示された構造が異なる場合には、図示された構造が優先する。
(参考文献)
【化８９】
2020537672.tif 000178
【図１】
2020537672.tif 000184
【国際調査報告】
2020537672.tif 000185
2020537672.tif 000186
2020537672.tif 000187
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