(57)【要約】  本明細書では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質（例えば、抗ＢＣＭＡ抗体）とプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）の組合せを含む、多発性骨髄腫などの癌を治療する方法が開示される。これらの組合せはまた、抗炎症化合物（例えば、デキサメタゾン）も含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる、方法。
【請求項２】
前記組合せが抗炎症化合物をさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでなる抗体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗炎症化合物がデキサメタゾンである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記プロテアソーム阻害剤がカルフィルゾミブである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記プロテアソーム阻害剤がイキサゾミブである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記プロテアソーム阻害剤がオプロゾミブである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、細胞毒素に結合された抗体を含んでなる免疫複合体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞毒素がＭＭＡＥまたはＭＭＡＦから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２１日周期の１日目に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブであり、１．３ｍｇ／ｍ２のボルテゾミブが２１日周期の１、４、８および１１日目に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗炎症化合物がデキサメタゾンであり、２０ｍｇのデキサメタゾンが２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１および１２日目に投与される、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および場合により抗炎症化合物を含んでなる、癌の治療において使用するための組合せ。
【請求項１７】
癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および場合により抗炎症化合物を含んでなる組合せの使用。
【請求項１８】
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出された配列表を含み、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。２０１８年９月１０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＰＵ６６４２８＿ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔの名称で１０，１３２バイトのサイズである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、対象において癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤の組合せに関する。組合せは、デキサメタゾンなどの抗炎症化合物をさらに含んでよい。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、不治の悪性腫瘍であり、総ての癌の１％、総ての血液系悪性腫瘍の１０％を占める。多発性骨髄腫の治療において、様々な薬物および組合せ治療が評価され、有効であることが判明している(National Comprehensive Cancer Network, 2016; Moreau, San Miguel et al., 2017)。しかしながら、これらの患者の総てではなくともほとんどが必ず再発する(Richardson, Barlogie et al., 2003; Richardson, Barlogie et al., 2006; Jagannath, Barlogie et al., 2008)。
【０００４】
ＭＭの治療歴のある患者に対して三剤および四剤の組合せが浮上しているが、これらの治療計画は毒性作用により限定される可能性がある(National Comprehensive Cancer Network, 2016)。重篤な毒性の増加無く、既存の両方と組み合わせることができる新しい作用機序の薬剤が必要とされる。よって、作用機序が重複せず、事前の処置との交差耐性が最小となり得る治療組合せを開発する差し迫った必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための、抗体などの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤の組合せに関する。組合せは、デキサメタゾンなどの抗炎症化合物をさらに含んでよい。一実施形態において、癌は、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、および非ホジキンリンパ腫から選択される。
【０００６】
本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤を含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。一実施形態において、この組合せは、抗炎症化合物をさらに含んでなる。
【０００７】
本明細書ではまた、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソームを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなり、前記抗体が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる方法が提供される。
【０００８】
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗体である、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
【０００９】
本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなり、前記抗炎症化合物がデキサメタゾンである、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１０】
本明細書ではまた、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。別の実施形態において、前記プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。さらに別の実施形態において、前記プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブである。さらに別の実施形態において、前記プロテアソーム阻害剤は、オプロゾミブである。
【００１１】
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、細胞毒素に結合された抗体を含んでなる免疫複合体である、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。一実施形態において、前記細胞毒素は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである。
【００１２】
本明細書では、癌を治療する方法であって、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２１日周期の１日目に投与される方法が提供される。
【００１３】
さらに本明細書では、癌を治療する方法であって、プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブであり、１．３ｍｇ／ｍ２のボルテゾミブが２１日周期の１、４、８、および１１日目に投与される方法が提供される。
【００１４】
また、癌を治療する方法であって、抗炎症化合物がデキサメタゾンであり、２０ｍｇのデキサメタゾンが２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１、および１２日目に投与される方法も提供される。
【００１５】
本明細書では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および場合により抗炎症化合物を含んでなる、癌の治療において使用するための組合せが提供される。
【００１６】
また、癌の治療において使用するための医薬（medicament）の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および場合により抗炎症化合物を含んでなる組合せの使用も提供される。
【００１７】
本明細書では、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤および場合により抗炎症化合物と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本開示は、対象において癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤の組合せに関する。組合せは、デキサメタゾンなどの抗炎症化合物をさらに含んでよい。理論に縛られるものではないが、本明細書に記載される新規な組合せは、重複しない作用機序のために毒性の軽減をもたらすと考えられる。
【００１９】
組合せおよび医薬組成物
本明細書に記載される用語「組合せ」は、少なくとも２つの治療薬を指す。本明細書で使用する場合、用語「治療薬」は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において所望の効果を生じる物質を意味すると理解される。一実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、好適には、抗ＢＣＭＡ抗体と少なくとも１つの付加的治療薬である。一実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤である。別の実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物である。本明細書に記載される組合せは、癌の治療に有効であり得る。
【００２０】
一実施形態において、これらの組合せは、付加的治療薬、例えば、付加的癌治療薬を含み得る。一実施形態において、付加的癌治療薬は、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、アプレミラスト、または他のサリドマイド類似体である。
【００２１】
本発明の組合せの投与は、それらの組合せが単剤治療薬の個々の投与と比較した場合に下記の特性の改善のうち１以上を提供するという点で個々の治療薬よりも有利であり得る：ｉ）最も有効な単剤よりも大きい抗癌効果、ｉｉ）相乗作用的または極めて相乗作用的な抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルの軽減を伴って抗癌活性の増強を提供する投与プロトコール、ｉｖ）毒性作用プロファイルの軽減、ｖ）治療域の増大、またはｖｉ）一方もしくは両方の治療薬のバイオアベイラビリティの増大。
【００２２】
本明細書に記載される組合せは、医薬組成物の形態であり得る。「医薬組成物」は、本明細書に記載される組合せ、および１種類以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含有する。これらの担体、希釈剤または賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、医薬調剤が可能性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなければならない。
【００２３】
一実施形態において、組合せ中の各治療薬は、その固有の医薬組成物として個々に処方され、これらの医薬組成物のそれぞれが癌を治療するために投与される。本実施形態において、これらの医薬組成物のそれぞれは、同じまたは異なる担体、希釈剤または賦形剤を含み得る。例えば、一実施形態において、第１の医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を含有し、第２の医薬組成物は、プロテアソーム阻害剤を含有し、第１および第２の医薬組成物は両方とも癌を治療するために投与される。別の実施形態において、第１の医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を含有し、第２の医薬組成物は、プロテアソーム阻害剤を含有し、第３の医薬組成物は、抗炎症化合物を含有し、第１、第２、および第３の医薬組成物はそれぞれ癌を治療するために投与される。
【００２４】
一実施形態において、組合せ中の各治療薬は、単一の医薬組成物中に一緒に処方され、癌を治療するために投与される。例えば、一実施形態において、単一の医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤の両方を含有し、癌を治療するために単一の医薬組成物として投与される。別の実施形態において、単一の医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含有し、単一の医薬組成物として投与される。
【００２５】
本明細書においてプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物という場合には、遊離塩基としての、または塩、例えば、薬学上許容可能な塩としてのプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物を意味すると理解されるべきである。薬学上許容可能な塩としては、酸付加塩が含まれる。好適な塩に関する総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照。
【００２６】
本発明は、その範囲内にプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物の塩の総ての可能性のある化学量論および非化学量論的形態を含む。
【００２７】
多くの有機化合物は、その中でそれらが反応する、またはそれから沈澱もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することが認識されるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。水、エタノール、イソプロピルアルコール、およびＮ−メチルピロリジノンなどの、沸点の高い溶媒および／または水素結合を形成する傾向が大きい溶媒は、溶媒和物を形成するために使用可能である。溶媒和の同定方法としては、限定されるものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。プロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。本明細書で使用する場合、溶媒和物という用語は、遊離塩基としてのプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物ならびにその任意の塩の両方の溶媒和物を包含する。
【００２８】
本発明の特定のプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物は、キラル原子を含み得るので、１以上の立体異性形で存在し得る。本発明は、個々の立体異性体としてであれ、またはラセミ体およびラセミ混合物を含むその混合物としてであれ、光学異性体を含む、本発明のプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物の立体異性体の総てを包含する。いずれかの立体異性体は、１０重量％未満、例えば、５重量％未満、または０．５重量％未満の他の立体異性体を含有し得る。例えば、いずれかの光学異性体は、１０重量％未満、例えば、５重量％未満、または０．５重量％未満のその対掌体を含有し得る。
【００２９】
本発明の特定のプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物は、互変異性形で存在し得る。本発明は個々の互変異性体としてであれ、またはその混合物としてであれ、本発明のプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物の互変異性体の総てを包含すると理解される。
【００３０】
本発明のプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物は、結晶形または非結晶形で存在し得る。さらに、本発明のプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物の結晶形のいくつかは多形体として存在してもよく、それらは総て本発明の範囲内含まれる。本発明のプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物の最も熱力学的に安定な１または複数の多形形態が特に注目される。
【００３１】
本発明のプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物の多形形態は、限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外線分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含む、いくつかの従来の分析技術を用いて特性決定および識別を行うことができる。
【００３２】
本発明はまた、プロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩の総ての好適な同位体変種を含む。プロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩の同位体変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号であるが自然界に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置き換えられたものと定義される。本発明のプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。プロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物の特定の同位体変種、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減から得られる特定の治療的利点を与え得るので、いくつかの状況において好ましいものであり得る。プロテアソーム阻害剤、またはそれらの薬学上の塩の同位体変種は、一般に、従来の手順によって調製することができる。
【００３３】
以上から、本発明の範囲内にはプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物の溶媒和物、水和物、異性体および多形形態が含まれることが認識されるであろう。
【００３４】
当業者には、プロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物の特定の誘導体は、それ自体は必ずしも薬理活性を有する必要はなく、投与され、その後、体内で代謝されて薬理学的に有効なプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物を形成してもよいことが認識されるであろう。このような誘導体は、本明細書では、「プロドラッグ」と呼ばれる。よって、本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物は、プロドラッグの形態で存在し得る。好適な誘導体の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 − 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 − 316および“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている。
【００３５】
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質
本明細書に記載される組合せ中の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、癌の治療または予防に有用である。本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質はいずれも、癌を治療するために、プロテアソーム阻害剤と組み合わせて、またはプロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物と組み合わせて使用され得る。本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ０２２２３．２のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０パーセントの相同性または少なくとも９０パーセントの同一性を有するヒトＢＣＭＡをコードする遺伝子を含有するヒトＢＣＭＡを含む、ヒトＢＣＭＡと結合し得る。
【００３６】
用語「抗原結合タンパク質」は、本明細書で使用する場合、ヒトＢＣＭＡと結合し得る抗体、抗体フラグメントおよび他のタンパク質構築物を指す。本発明の抗原結合タンパク質は、天然抗体または機能的フラグメントもしくはその等価物の構造の形式を採り得る本発明の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでなり得る。よって、本発明の抗原結合タンパク質は、適当な軽鎖と対をなした際に、全長抗体、（Ｆａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、またはその等価物（例えば、ｓｃＦＶ、ビボディ、トリボディまたはテトラボディ、Ｔａｎｄａｂｓなど）の形式を採る本発明のＶＨ領域を含んでなり得る。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４；またはＩｇＭ；ＩｇＡ、ＩｇＥもしくはＩｇＤまたはその修飾変異体であり得る。抗体重鎖の定常ドメインも相応に選択され得る。軽鎖定常ドメインはκまたはλ定常ドメインであり得る。さらに、抗原結合タンパク質は、あらゆるクラスの修飾、例えば、ＩｇＧ二量体、もはやＦｃ受容体と結合しないかまたはＣ１ｑ結合を媒介しないＦｃ変異株を含んでなり得る。抗原結合タンパク質はまた、抗原結合領域および非免疫グロブリン領域を含んでなる、ＷＯ８６／０１５３３に記載されているタイプのキメラ抗体であってもよい。
【００３７】
別の側面において、抗原結合タンパク質は、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニ抗体、およびミニボディからなる群から選択される。本発明の一側面において、抗原結合タンパク質は、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり、さらなる側面において、抗体はヒト化されている。一側面において、抗体は、モノクローナル抗体である。
【００３８】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、ＭＨＣ−抗原ペプチド複合体と結合する必要なくＴ細胞において新規な特異性を作り出すために、人工Ｔ細胞受容体として開発された。これらの合成受容体は、単一融合分子としてフレキシブルリンカーを介して１以上のシグナル伝達ドメインと結合された標的結合ドメインを含有する。この標的結合ドメインは、Ｔ細胞を罹患細胞の表面上の特異的標的に標的化するために使用され、シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞の活性化および拡大増殖のための分子装置を含有する。Ｔ細胞膜を貫通する（すなわち、膜貫通ドメインを形成する）フレキシブルリンカーは、ＣＡＲの標的結合ドメインの細胞膜ディスプレーを可能とする。ＣＡＲは、リンパ腫および固形腫瘍を含む種々の悪性腫瘍由来の腫瘍細胞の表面に発現される抗原にＴ細胞を向け直すことを上手く可能にした(Jena et al. (2010) Blood, 116(7):1035-44)。
【００３９】
ＣＡＲの開発は、これまでに３世代を含んだ。第１世代のＣＡＲは、ＣＤ３ζ鎖またはＦｃ受容体γ鎖の細胞質領域に由来するシグナル伝達ドメインに結合された標的結合ドメインを含んでなるものであった。第１世代ＣＡＲは、選択された標的にＴ細胞を上手く向け直すことが示されたが、それらはｉｎ  ｖｉｖｏで長期の拡大増殖および抗腫瘍活性を提供できなかった。第２世代および第３世代のＣＡＲは、ＣＤ２８、ＯＸ−４０（ＣＤ１３４）および４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）などの補助刺激分子を含めることによって改善されたＴ細胞の生存の増進および拡大増殖の増大に注力された。
【００４０】
ＣＡＲを有するＴ細胞は、疾患状態で、罹患細胞を除去するために使用できた。一つの臨床目的は、アフェレーシスおよびＴ細胞単離の後に、患者細胞を、ベクター（例えば、レンチウイルスベクター）を介してＣＡＲ用の発現構築物を含有する組換えＤＮＡで形質転換することであろう。Ｔ細胞の拡大増殖の後、それらのＴ細胞は、罹患標的細胞を標的化し、死滅させる目的で、患者に再導入される。
【００４１】
本発明の一側面において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、キメラ抗原受容体である。さらなる側面において、ＣＡＲは、結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内エフェクタードメインを含んでなる。
【００４２】
一側面において、膜貫通ドメインは、天然源または合成源のいずれに由来してもよい。一側面において、膜貫通ドメインは、いずれの膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来してもよい。あるいは、膜貫通ドメインは、合成することもでき、主として、ロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を含んでなる。例えば、膜貫通ドメインは、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３もしくはＣＤ２８などのＣＤタンパク質の膜貫通ドメイン、α、β、γもしくはδなどのＴ細胞受容体のサブユニット、ＩＬ−２受容体（α鎖）のサブユニット、低親和性神経成長因子受容体（ＬＮＧＦＲもしくはｐ７５）のサブユニット(submit)（β鎖もしくはγ鎖）、またはＦｃ受容体のサブユニット鎖であり得る。
【００４３】
一側面において、膜貫通ドメインは、ＣＤ４、ＣＤ８またはＣＤ２８の膜貫通ドメインを含んでなる。さらなる側面において、膜貫通ドメインは、ＣＤ４またはＣＤ８の膜貫通ドメイン（例えば、引用することにより本明細書の一部とされるＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１１３９３４５．１に記載されるようなＣＤ８α鎖）を含んでなる。なおさらなる側面において、膜貫通ドメインは、ＣＤ４の膜貫通ドメインを含んでなる。
【００４４】
細胞内エフェクタードメインまたは「シグナル伝達ドメイン」は、標的結合ドメインの標的への結合の後に、細胞内シグナル伝達を担う。細胞内エフェクタードメインは、ＣＡＲが発現される免疫細胞の通常のエフェクター機能のうちの少なくとも１つの活性化を担う。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。ＣＡＲ足場において使用するためのエフェクタードメインの好ましい例は、抗原結合後にシグナル伝達を開始させるとともに働く天然Ｔ細胞受容体および補助受容体の細胞質配列、ならびにこれらの配列の任意の誘導体または変異体および同じ機能的能力を有する任意の合成配列であり得る。
【００４５】
エフェクタードメインは、抗原依存的一次活性化を開始させるものと、二次シグナルまたは補助刺激シグナルを提供するために抗原非依存性様式で働くものの、２つのクラスに分けることができる。一次活性化エフェクタードメインは、immunoreceptor tyrosine-based activation motifs（ＩＴＡＭ）として知られるシグナル伝達モチーフを含んでなる。ＩＴＡＭは、様々な受容体の細胞質内テールに共通に見られ、ｓｙｋ／ｚａｐ７０クラスチロシンキナーゼの結合部位として働く十分に定義されたシグナル伝達モチーフである。本発明において使用されるＩＴＡＭの例は、限定されない例として、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＦｃＲε、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂおよびＣＤ６６ｄに由来するものを含み得る。一側面において、細胞内エフェクタードメインは、ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン（ＣＤ２４７としても知られる）を含んでなる。天然ＴＣＲはＣＤ３ζシグナル伝達分子を含有するので、このエフェクタードメインの使用は、天然に存在するＴＣＲ構築物に最も近い。
【００４６】
本発明の一側面において、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζエフェクタードメインである。エフェクタードメインはまた、二次シグナルまたは補助刺激シグナルも提供し得る。Ｔ細胞は、例えば、増殖の活性化および分化などを増強することによってＴ細胞応答を増強するために、抗原提示細胞上の同族補助刺激リガンドと結合する補助刺激分子をさらに含んでなる。よって、一側面において、細胞内エフェクタードメインは、補助刺激ドメインをさらに含んでなる。さらなる側面において、補助刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ２７、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ（ＣＤ９４）、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）またはそれらの任意の組合せから選択される補助刺激分子の細胞内ドメインを含んでなる。なおさらなる側面において、補助刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ２７、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳまたはそれらの任意の組合せから選択される補助刺激分子の細胞内ドメインを含んでなる。
【００４７】
例示的抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびそれを作製する方法は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる国際公開第ＷＯ２０１２／１６３８０５号に開示されている。さらなる例示的抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質としては、それぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１６／０１４７８９、ＷＯ２０１６／０９０３２０、ＷＯ２０１６／０９０３２７、ＷＯ２０１６／０２０３３２、ＷＯ２０１６／０７９１７７、ＷＯ２０１４／１２２１４３、ＷＯ２０１４／１２２１４４、ＷＯ２０１７／０２１４５０、ＷＯ２０１６／０１４５６５、ＷＯ２０１４／０６８０７９、ＷＯ２０１５／１６６６４９、ＷＯ２０１５／１５８６７１、ＷＯ２０１５／０５２５３６、ＷＯ２０１４／１４０２４８、ＷＯ２０１３／０７２４１５、ＷＯ２０１３／０７２４０６、ＷＯ２０１４／０８９３３５、ＵＳ２０１７／１６５３７３、ＷＯ２０１３／１５４７６０、およびＷＯ２０１７／０５１０６８に記載されているものが含まれる。
【００４８】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）エフェクター機能が増強されている。用語「エフェクター機能」は、本明細書で使用する場合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）媒介応答、Ｆｃ媒介貪食作用およびＦｃＲｎ受容体を介した抗体リサイクルのうち１以上を指すことを意味する。ＩｇＧ抗体において、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰを含むエフェクター機能は、重鎖定常領域と免疫細胞の表面に存在するＦｃγ受容体のファミリーとの間の相互作用により媒介される。ヒトでは、これらはＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）が含まれる。抗原に結合した抗原結合タンパク質とＦｃ／Ｆｃγ複合体の形成との間の相互作用は、細胞傷害性、免疫細胞活性化、貪食作用および炎症性サイトカインの放出を誘導する。
【００４９】
別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＢＡＦＦおよび／またはＡＰＲＩＬの、ＢＣＭＡ受容体への結合を阻害する。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＦｃγＲＩＩＩＡに結合することができるか、またはＦｃγＲＩＩＩＡにより媒介されるエフェクター機能の能力がある。
【００５０】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００５１】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００５２】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）は、配列番号３に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００５３】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ１（「ＣＤＲ１」）は、配列番号４に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００５４】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ２（「ＣＤＲ２」）は、配列番号５に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００５５】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ３（「ＣＤＲ３」）は、配列番号６に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００５６】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗体である。
【００５７】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（「ＶＨ」）を含んでなる抗体である。
【００５８】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域（「ＶＬ」）を含んでなる抗体である。
【００５９】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗体である。
【００６０】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖領域（「ＨＣ」）を含んでなる抗体である。
【００６１】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖領域（「ＬＣ」）を含んでなる抗体である。
【００６２】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる抗体である。
【００６３】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、限定されるものではないが、化学療法薬、薬物、増殖阻害薬、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性のある毒素、またはそのフラグメント）、または放射性同位体（すなわち、放射性複合体）などの１以上の細胞傷害性薬剤と結合した抗体を含め、本明細書に記載されるように本発明による抗原結合タンパク質を含んでなる免疫複合体である。さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、アウリスタチン、例えば、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）などの毒素と結合される。
【００６４】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、下記の一般構造：
ＡＢＰ−（（リンカー）ｎ−Ｃｔｘ）ｍ
を有する免疫複合体であり、ここで、
ＡＢＰは、抗原結合タンパク質であり、
リンカーは、不在であるか、または任意の切断可能または非切断可能リンカーであり、
Ｃｔｘは、本明細書に記載される任意の細胞傷害性薬剤であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、かつ
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００６５】
例示的リンカーとしては、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、およびＮ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）が挙げられる。
【００６６】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含有する免疫複合体である。別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、下記の構造で示されるようなＭＣリンカーによってＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含有する免疫複合体である。
【００６７】
【化１】
2020533382.tif 000002
【００６８】
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。本明細書で使用する場合、用語「有効な用量」は、例えば、研究者または臨床家に求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の用量を意味する。さらに、用語「治療上有効な用量」は、そのような用量を受容していない対応する対象に比べて疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行測度の低減をもたらすいずれの用量も意味する。この用語はまた、その範囲内に、通常の生理学的機能を増進するために有効な用量も含む。
【００６９】
本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の好適な用量は、患者に関して、患者の体重に応じて計算されてよく、例えば、好適な用量は、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは例えば、約１〜約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００７０】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ〜約４．６ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらに別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．９６ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、または４．６ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇである。
【００７１】
プロテアソーム阻害剤
用語「プロテアソーム阻害剤」は、本明細書で使用する場合、細胞に見られる、通常、欠陥タンパク質の除去を調節する酵素の複合体であるプロテアソームの作用を遮断する薬物種を指す。理論に縛られるものではないが、プロテアソーム阻害は、ｐ５３タンパク質などのアポトーシス誘導因子の分解を妨げ、アポトーシス誘導経路の抑制に依存する新生細胞におけるプログラムされた細胞死の活性化を可能とし、欠陥タンパク質の増成および死滅を引き起こすと考えられる。癌細胞はこのプロテアソーム阻害剤効果に対して正常細胞よりも感受性が高いと考えられるので、プロテアソーム阻害剤は癌の治療に有用である。
【００７２】
例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、およびそれらの類似体を含む種々のプロテアソーム阻害剤が当業者に知られている。用語「類似体」は、本明細書で使用する場合、互いの構造に類似する構造を有するが特定の成分に関して異なる化合物であり、例えば、類似体は、１以上の原子、官能基、または部分構造が異なり、それらが他の原子、基、または部分構造に置き換わっている。このような構造の違いは、当業者ならば他の化合物から少なくとも理論上は想像することができる。
【００７３】
一実施形態において、プロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブまたはその類似体が含まれる。ボルテゾミブは、商標ベルケード（登録商標）（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）として登録され、下記の化学構造を有する。
【００７４】
【化２】
2020533382.tif 000003
【００７５】
ボルテゾミブおよびその類似体、ならびにそれを製造する方法は、例えば、米国特許第５，７８０，４５４号；同第６，７１３，４４６号；および同第６，９５８，３１９号に記載されているものが当業者に知られ、これらの開示は引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【００７６】
一実施形態において、プロテアソーム阻害剤としては、カルフィルゾミブまたはその類似体が含まれる。カルフィルゾミブは、商標カイプロリス（登録商標）（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）として登録され、下記の化学構造を有する。
【００７７】
【化３】
2020533382.tif 000004
【００７８】
カルフィルゾミブおよびその類似体、ならびにその製造方法は、例えば、米国特許第７，２３２，８１８号；同第７，４１７，０４２号；同第７，７３７，１１２号；同第８，２０７，１２５号；同第８，２０７，１２６号；同第８，２０７，２９７号；および同第９，４９３，５８２号に記載されているものが当業者に知られ、これらの開示は引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【００７９】
一実施形態において、プロテアソーム阻害剤としては、イキサゾミブ、またはその類似体が含まれる。イキサゾミブは、商標ニンラーロ（登録商標）（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）として登録され、下記の化学構造を有する。
【００８０】
【化４】
2020533382.tif 000005
【００８１】
イキサゾミブおよびその類似体、ならびにその製造方法は、例えば、米国特許第７，４４２，８３０号；同第７，６８７，６６２号；同第８，００３，８１９号；同第８，５３０，６９４号；同第８，５４６，６０８号；および同第８，８５９，５０４号に記載されているものが当業者に知られ、これらの開示は引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【００８２】
一実施形態において、プロテアソーム阻害剤としては、オプロゾミブ、またはその類似体が含まれる。オプロゾミブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−ＯＮＸ  ０９１２およびＰＲ−０４７）は下記の化学構造を有する。
【００８３】
【化５】
2020533382.tif 000006
【００８４】
オプロゾミブおよびその類似体、ならびにその製造方法は、例えば、ＷＯ２００７／０５６４６４；ＷＯ２０１１／０６０１７９；ＷＯ２０１０／１０８１７２；およびＷＯ２０１４／０６６６８１に記載されているものが当業者に知られ、これらの開示は引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【００８５】
プロテアソーム阻害剤の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤の好適な用量は、患者に関して、患者の体重に応じて計算されてよい。治療上有効な用量は一般に、約１〜２０００ｍｇ、５〜２０００ｍｇ、１０〜２０００ｍｇ、好適には、約３０〜１５００ｍｇである。例えば、５０〜５００ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、５〜１００ｍｇ、５〜５０ｍｇを含む他の範囲も使用可能である。治療上有効な用量は、急性または慢性のヒト処置に使用される場合、０．０１〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ、好適には、０．１〜５ｍｇ／体重ｋｇ、好適には、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、好適には、２〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、または好適には、５〜６０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、それは例えば、投与経路および対象の状態に応じて１〜４回の一日用量で投与され得る。
【００８６】
一実施形態において、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、治療上有効な用量は約０．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２の範囲である。別の実施形態において、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、治療上有効な用量は約０．７５ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２の範囲である。さらなる実施形態において、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、治療上有効な用量は１．３ｍｇ／ｍ２である。
【００８７】
一実施形態において、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、治療上有効な用量は約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲である。別の実施形態において、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、治療上有効な用量は約１０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の範囲である。さらなる実施形態、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、治療上有効な用量は１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、または５６ｍｇ／ｍ２である。
【００８８】
一実施形態において、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、治療上有効な用量は約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。別の実施形態において、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、治療上有効な用量は約１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲である。さらなる実施形態において、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、治療上有効な用量は２．３ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇである。
【００８９】
抗炎症化合物
デキサメタゾンなどの抗炎症化合物は、身体の様々な部分の炎症または腫脹を軽減する化合物である。抗炎症化合物は、脊椎および脳の腫瘍に関連する腫脹（浮腫）を低減するため、および眼の炎症を治療するため、ならびに白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫などの様々な癌を治療するために使用されてきた。様々な抗炎症化合物、および製造方法が当業者に知られている。
【００９０】
抗炎症化合物としては、ステロイド系化合物と非ステロイド系化合物（ＮＳＡＩＤ）の両方を含み得る。
【００９１】
一実施形態において、抗炎症化合物はステロイドである。ステロイドの例としては、限定されるものではないが、コルチゾン、コルチゾール、コルチコステロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、およびフルチカゾンが挙げられる。一実施形態において、抗炎症化合物は、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、およびメチルプレドニゾロンから選択される副腎皮質ステロイドである。
【００９２】
別の実施形態において、抗炎症化合物はデキサメタゾンである。デキサメタゾンは、下記の化学構造を有し、商標デカドロン（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）として登録されている。
【００９３】
【化６】
2020533382.tif 000007
【００９４】
別の実施形態において、抗炎症化合物はＮＳＡＩＤである。本発明で使用可能なＮＳＡＩＤの例としては、限定されるものではないが、アスピリン、アセトミノフェン(acetaminophen)、イブプロフェン、エスクレチン、フェニドン、ケルセチン、ケトプロフェン、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、スリンダック、スリンダックスルホン、硫化スリンダック、インドメタシン、ＮＳ−３９８（シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、メチルヘプチルイミダゾール、フレグレラートナトリウム、ＳＫＦ５２５ＡＨＣＬ、トロンボキサン阻害剤、トラドール、ｅｃａｓａ、サルサレート、ジフルニサル、メフェナム酸、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フロクタフェニン、メクロフェナム酸塩、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、トルメチン、アパゾン、フェンブフェン、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸塩、およびテノキシカムが挙げられる。好ましいＮＳＡＩＤは、スリンダック、スリンダックスルホン、硫化スリンダック、インドメタシン、ＮＳ−３９８、メチルヘプチルイミダゾール、フレグレラートナトリウム、およびＳＫＦ５２５ＡＨＣＬである。特に好ましいＮＳＡＩＤは、インドメタシンおよびスリンダックである。
【００９５】
抗炎症化合物の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定することができる。本明細書に記載される抗炎症化合物の好適な用量は、患者に関して患者の体重に従って計算されてよい。治療上有効な用量は一般に、約１〜２０００ｍｇ、５〜２０００ｍｇ、１０〜２０００ｍｇ、好適には、約３０〜１５００ｍｇである。例えば、５０〜５００ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、５〜１００ｍｇ、５〜５０ｍｇを含む他の範囲も使用可能である。一日用量は、急性または慢性ヒト知慮に使用する場合、０．０１〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ、好適には、０．１〜５ｍｇ／体重ｋｇ、好適には、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、好適には、２〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、または好適には、５〜６０ｍｇ／体重ｋｇであり、これは例えば、投与経路および対象の状態に応じて１〜４回の一日用量で投与され得る。
【００９６】
一実施形態において、抗炎症化合物はデキサメタゾンであり、治療上有効な用量は約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態において、抗炎症化合物はデキサメタゾンであり、治療上有効な用量は２０ｍｇまたは４０ｍｇである。
【００９７】
治療方法
本明細書には、対象における癌を本明細書に記載される組合せで治療するための方法が記載される。本明細書で使用する場合、用語「癌」、および「腫瘍」は、単数形または複数形のいずれかで互換的に使用され、細胞を宿主生物に病的とする悪性化を受けた細胞を指す。原発性癌細胞は、十分に確立された技術、特に組織学的検査によって非癌細胞から容易に識別することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用する場合、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞原型に由来するいずれの細胞も含む。これには転移した癌細胞、ならびに癌細胞に由来するｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株が含まれる。固形腫瘍として通常顕在化する癌の一種に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、身体検査でのコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波もしくは触診などの手法によって腫瘍塊に基づいて検出可能なもの、および／または患者から取得可能なサンプルにおける１以上の癌特異的抗原の発現のために検出可能なものである。腫瘍は、「液性腫瘍」と呼ぶことができる、造血系（または血液系または血液学的または血液関連）癌、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来する癌であり得る。血液系腫瘍に基づく病態の具体例としては、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病および急性リンパ球性白血病などの白血病；多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンストロームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫などが挙げられる。
【００９８】
癌は、異常な数の芽球細胞もしくは望ましくない細胞増殖が存在するか、またはリンパ系および骨髄系両方の悪性腫瘍を含む血液学的癌と診断されるもののいずれであってもよい。骨髄系悪性腫瘍としては、限定されるものではないが、急性骨髄性(myeloid)（または骨髄球性または骨髄性(myelogenous)または骨髄芽球性）白血病（未分化型または分化型）、急性前骨髄性(promyeloid)（または前骨髄球性または前骨髄性(promyelogenous)または前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病および巨核球性（または巨核芽球性）白血病が挙げられる。これらの白血病は、急性骨髄性(myeloid)（または骨髄球性または骨髄性(myelogenous)）白血病（ＡＭＬ）と総称され得る。骨髄性悪性腫瘍としてはまた、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）も含み、これには限定されるものではないが、慢性骨髄性(myelogenous)（または骨髄性(myeloid)）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（または血小板増多症）、および真性多血症（ＰＣＶ）が含まれる。骨髄系悪性腫瘍はまた、骨髄異形成（または骨髄異形成症候群またはＭＤＳ）（これは不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と呼ばれることもある）；ならびに特発性骨髄化生を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含む。
【００９９】
造血系癌はまた、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および／または節外部位に影響を及ぼし得るリンパ系悪性腫瘍も含む。リンパ系癌としては、Ｂ細胞悪性腫瘍が含まれ、これには、限定されるものではないが、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）が含まれる。Ｂ−ＮＨＬは、緩徐進行性（もしくは低悪性度）、中悪性度（もしくは急速進行性）または高悪性度（超急速進行性）であり得る。緩徐進行性Ｂ細胞リンパ腫としては、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小型リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾ＭＺＬおよび有毛リンパ球を伴う脾ＭＺＬを含む辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；および粘膜随伴リンパ系組織（ＭＡＬＴまたは節外辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ−ＮＨＬとしては、白血病細胞浸潤を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（またはグレード３またはグレード３Ｂ）リンパ腫、および原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ−ＮＨＬとしては、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）およびリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。その他のＢ−ＮＨＬとしては、免疫芽球性リンパ腫（または免疫細胞腫）、原発性滲出液リンパ腫、ＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）またはリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性腫瘍としてはまた、限定されるものではないが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性（またはリンパ球性またはリンパ芽球性）白血病、およびキャッスルマン病が含まれる。ＮＨＬとしてはまたＴ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ−ＮＨＬ）を含み得るが、これには、限定されるものではないが、非特定型Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＯＳ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ系障害（ＡＩＬＤ）、鼻性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、γ／δリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、およびセザリー症候群が含まれる。
【０１００】
造血系癌としてはまた、古典型ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫（またはホジキン病）が含まれる。造血系癌としてはまた、くすぶり型ＭＭ、意義不明の（または未知または不明の）単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、および原発性アミロイド症（ＡＬ）を含む多発性骨髄腫（ＭＭ）などの形質細胞疾患または癌が含まれる。造血系癌としてはまた、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞を含むさらなる造血系細胞のその他の癌も含み得る。本明細書で「造血系細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織としては、骨髄；末梢血；胸腺；ならびに脾臓、リンパ節、粘膜関連リンパ系組織（例えば、消化管関連リンパ系組織）、扁桃腺、パイエル板および虫垂、およびその他の粘膜、例えば、気管支内層に関連するリンパ系組織などの末梢リンパ系組織が含まれる。
【０１０１】
用語「治療する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、治療的療法を含むことを意味する。特定の病態に関して、治療は、（１）その病態もしくはその病態の生物学的兆候のうち１以上を改善すること；（２）（ａ）その病態に至るもしくはその病態の原因となる生体カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的兆候のうち１以上に干渉すること；（３）その病態に関連する症状、影響もしくは副作用のうち１以上またはその病態もしくはその処置に関連する症状、影響もしくは副作用のうち１以上を緩和すること；（４）その病態もしくはその病態の生物学的兆候のうち１以上を遅延させること、および／あるいは（５）その病態の生物学的兆候のうち１以上を除去するもしくは検出不能のレベルにまで軽減することによって前記病態もしくは前記病態の生物学的兆候のうち１以上を、その兆候に関して寛解状態であると見なされる期間、その寛解期間にわたって付加的な処置なく治癒させることを意味する。当業者ならば、特定の疾患または病態に関して寛解であると見なされる期間を理解するであろう。
【０１０２】
予防的療法もまた企図される。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、ある病態もしくはその生物学的兆候の見込みもしくは重篤度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的兆候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を指すと理解される。予防的療法は、例えば、対象が癌を発症するリスクが高いと見なされる場合、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合または対象が発癌物質に曝露されていた場合に適当である。
【０１０３】
「対象」は、処置、例えば癌治療を必要とする患者など、治療を必要とするいずれの患者も含んで広く定義される。対象としては哺乳動物を含み得る。一実施形態において、対象はヒト患者である。癌治療を必要とする対象としては、新たに診断された、再発した、難治性の、進行性の疾患、寛解、およびその他を含む様々な病期の患者を含み得る。癌治療を必要とする対象としてはまた、幹細胞移植を受けた患者または移植不適格と見なされる患者も含み得る。
【０１０４】
対象は、本明細書に記載される組合せによる治療に関して選択するためにプレスクリーニングを受けてもよい。一実施形態では、対象由来のサンプルが、本明細書に記載される組合せによる治療の前にＢＣＭＡの発現に関して検査される。
【０１０５】
対象は、本発明の組合せで治療される前に少なくとも１つの事前癌治療を受けていてもよい。一実施形態において、対象は、本発明の組合せで治療される前に少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、または少なくとも７回の事前癌治療で処置されている。
【０１０６】
別の実施形態において、対象は、新たに診断された癌を有し、本発明の組合せで治療される前に事前治療を受けていない。
【０１０７】
本発明の組合せの個々の治療薬、およびそのような治療薬を含んでなる医薬組成物は、一緒に投与されてもよいし、または個別に投与されてもよい。個別に投与される場合には、これは同時に行ってもよいし、またはいずれの順序で（同じ投与経路により、または異なる投与経路により）逐次に行ってもよい。このような逐次投与は時間的に接近していても、または時間的に離れていてもよい。本発明の治療薬またはその薬学上許容可能な塩およびさらなる治療上活性な薬剤の用量および相対的投与時機は、所望の複合治療効果を達成するために選択される。
【０１０８】
本発明の治療薬は適当ないずれの投与経路によって投与されてもよい。いくつかの治療薬では、好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口内および舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む）を含む。好ましい経路は、例えば、その組合せのレシピエントの状態および治療される癌によって異なり得ることが認識されるであろう。また、投与される薬剤のそれぞれは同じ経路で投与されても異なる経路で投与されてもよいこと、およびそれらの治療薬は一緒に処方されても、別個の医薬組成物中に処方されてもよいことも認識されるであろう。
【０１０９】
一実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は静脈内に投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は腫瘍内に投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は経口投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は全身投与、例えば、静脈内投与され、本発明の組合せの１以上の他の治療薬は腫瘍内に投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの総ての治療薬は全身投与、例えば、静脈内投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの総ての治療薬は腫瘍内に投与される。いずれかの実施形態、例えば、本段落では、本発明の治療薬は、１以上の医薬組成物として投与される。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤を含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が抗ＢＣＭＡ抗体とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とボルテゾミブを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、ボルテゾミブ、および抗炎症化合物を含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ．ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗体、１．３ｍｇ／ｍ２のボルテゾミブ、および２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンを投与することにより、それを必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とカルフィルゾミブを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、カルフィルゾミブ、および抗炎症化合物を含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ．ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗体；１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、または５６ｍｇ／ｍ２のカルフィルゾミブ；および２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンを投与することにより、それを必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とイキサゾミブを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１２６】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、イキサゾミブ、および抗炎症化合物を含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体、イキサゾミブおよびデキサメタゾンを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ．ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗体；２．３ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇのイキサゾミブ；および２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンを投与することにより、それを必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とオプロゾミブを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、オプロゾミブ、および抗炎症化合物を含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体、オプロゾミブおよびデキサメタゾンを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、療法において使用するための本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１３２】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とプロテアソーム阻害剤を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１３７】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とプロテアソーム阻害剤を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とボルテゾミブを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、ボルテゾミブ、および抗炎症化合物を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４３】
一実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用するための、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗体；１．３ｍｇ／ｍ２のボルテゾミブ；および２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４４】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とカルフィルゾミブを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、カルフィルゾミブ、および抗炎症化合物を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用するための、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗体；１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、または５６ｍｇ／ｍ２のカルフィルゾミブ；および２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とイキサゾミブを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、イキサゾミブ、および抗炎症化合物を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１４９】
一実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用するための、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗体；２．３ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇのイキサゾミブ；および２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５０】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とオプロゾミブを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、オプロゾミブ、および抗炎症化合物を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５２】
一実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における組合せの使用が提供される。別の実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびプロテアソーム阻害剤を含んでなる組合せの使用が提供される。さらに別の実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物を含んでなる組合せの使用が提供される。
【０１５３】
治療計画
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物の適当な治療計画は当業者により容易に決定される。
【０１５４】
一つの例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が３週間ごとに（２１日周期）最大１６周期投与される。別の例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が週１回、連続３週間の投与、その後の１週間の休薬（２８日周期）が最大１６周期行われる。さらに別の例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２８日周期の１日目に投与される。さらなる例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２１日周期の１日目に最大１年投与される。
【０１５５】
例示的な一実施形態において、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、治療計画は、９回の６週周期を含み、ボルテゾミブは第１〜第４周期の１、４、８、１１、２２、２５、２９、および３２日目と第５〜第９周期の１、８、２２、および２９日目に投与される。別の例示的実施形態において、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、治療計画は、２１日周期の１、４、８、および１１日目に単回用量のボルテゾミブの最大８周期の投与を含む。
【０１５６】
例示的な一実施形態において、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、治療計画は２８日周期を含み、カルフィルゾミブが各２８日周期の１、２、８、９、１５および１６日目に投与される。別の例示的実施形態において、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、治療計画は２８日周期を含み、カルフィルゾミブが第１〜第１２周期の１、２、８、９、１５および１６日目と第１３周期以降の１、２、１５、および１６日目に投与される。
【０１５７】
例示的な一実施形態において、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、治療計画は２８日周期を含み、イキサゾミブが各２８日周期の１、８、および１５日目に投与される。
【０１５８】
例示的な一実施形態において、抗炎症化合物はデキサメタゾンであり、治療計画は、２８日周期の１〜４、９〜１２、および１７〜２０日目の１用量のデキサメタゾンの投与を含む。別の例示的実施形態において、抗炎症化合物はデキサメタゾンであり、治療計画は、２８日周期の１、８、１５、および２２日目の１用量のデキサメタゾンの投与を含む。さらに別の実施形態において、抗炎症化合物はデキサメタゾンであり、治療計画は２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１、および１２日目のデキサメタゾンの投与を含む。さらに別の実施形態において、抗炎症化合物はデキサメタゾンであり、治療計画は、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目のデキサメタゾンの投与を含む。
【０１５９】
一つの例示的治療計画では、治療計画は、２１日周期の１日目の１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の投与；２１日周期の１、４、８、および１１日目の１．３ｍｇ／ｍ２のボルテゾミブの投与；および場合により、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１、および１２日目の２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンの投与を含む。
【０１６０】
一つの例示的治療計画では、治療計画は、２８日周期の１日目の１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の投与；２８日周期の１、２、８、９、１５、および１６日目の１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、または５６ｍｇ／ｍ２のカルフィルゾミブの投与；および場合により、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２、２３日目の２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンの投与を含む。
【０１６１】
一つの例示的治療計画では、治療計画は、２８日周期の１日目の１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の投与；２８日周期の１、２、１５、および１６日目の１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、または５６ｍｇ／ｍ２のカルフィルゾミブの投与；および場合により、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２、２３日目の２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンの投与を含む。
【０１６２】
一つの例示的治療計画では、治療計画は、２８日周期の１日目の１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の投与；２８日周期の１、８、および１５日目の２．３ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇのイキサゾミブの投与；および場合により、２８日周期の１、８、１５、および２２日目の２０ｍｇまたは４０ｍｇのデキサメタゾンの投与を含む。
【０１６３】
キット
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤；および
（ｉｉｉ）癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびプロテアソーム阻害剤は、それらの固有の医薬組成物として１種類以上の薬学上許容可能な担体とともにそれぞれ個々に処方される。
【０１６５】
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤；
（ｉｉｉ）抗炎症化合物；および
（ｉｉｉ）癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、プロテアソーム阻害剤、および抗炎症化合物は、それらの固有の医薬組成物として１種類以上の薬学上許容可能な担体とともにそれぞれ個々に処方される。
【０１６７】
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
【０１６８】
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤および抗炎症化合物と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
【実施例】
【０１６９】
実施例１：抗ＢＣＭＡ抗体薬物結合体、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンによる多発性骨髄腫の治療
再発／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する対象においてボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の安全性、忍容性を決定するため、第ＩＩ相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するため、ならびにＲＲＭＭを有する参加者におけるＲＰ２Ｄ組合せ処置の安全性および臨床活性を評価するために、ヒト対象において第Ｉ／ＩＩ相試験を行う。
【０１７０】
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗ＢＣＭＡ抗体であり；Tai et al Blood. 2014 May 15; 123(20): 3128−3138に記載されるようにモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）に結合される。
【０１７１】
単回の処置周期は、２１日からなる。用量制限または忍容できない有害事象を受けていない対象には最大１年間処置を継続し得る。
【０１７２】
試験は二部からなる：第１部は用量漸増試験であり、第２部は用量拡大試験である。
【０１７３】
試験の第１部は、組合せ用量レベルの安全性および忍容性を評価するための用量漸増相である。これはボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせた場合の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の第ＩＩ相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）の用量レベルを特定するために計画される。対象はまず、２１日周期の１日目の２．５ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；２１日周期の１、４、８、および１１日目の１．３ｍｇ／ｍ２のボルテゾミブ；および２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１、および１２日目の２０ｍｇのデキサメタゾンで試験する。
【０１７４】
第１周期の終了後に、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量を１．９ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇに調整することができる。
【０１７５】
治療計画の概要を表１に示す。
【０１７６】
【表１】
2020533382.tif 000008
【０１７７】
第２部（用量拡大）では、さらなる対象を登録し、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンそれぞれのＲＰ２Ｄで試験する。安全性（ＡＥ、ＥＣＧ、ＭＭ症状、および臨床検査評価）、臨床応答および症状／生活の質の変化を第１周期および総ての後続周期の終了時に評価する。
【０１７８】
配列表
配列番号１−ＣＤＲＨ１
【化７】
2020533382.tif 000009
【０１７９】
配列番号２：ＣＤＲＨ２
【化８】
2020533382.tif 000010
【０１８０】
配列番号３：ＣＤＲＨ３
【化９】
2020533382.tif 000011
【０１８１】
配列番号４：ＣＤＲＬ１
【化１０】
2020533382.tif 000012
【０１８２】
配列番号５：ＣＤＲＬ２
【化１１】
2020533382.tif 000013
【０１８３】
配列番号６：ＣＤＲＬ３
【化１２】
2020533382.tif 000014
【０１８４】
配列番号７：重鎖可変領域
【化１３】
2020533382.tif 000015
【０１８５】
配列番号８：軽鎖可変領域
【化１４】
2020533382.tif 000016
【０１８６】
配列番号９：重鎖領域
【化１５】
2020533382.tif 000017
【０１８７】
配列番号１０：軽鎖領域
【化１６】
2020533382.tif 000018
【配列表】
2020533382000001.app
【国際調査報告】
2020533382.tif 000019
2020533382.tif 000020
2020533382.tif 000021