(57)【要約】  本発明は、ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして機能する、式（Ｉ）の新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。本発明はまた、かかる化合物の製造方法に関する。本発明はさらに、任意に２種以上の異なる治療薬と組み合わせたかかる化合物を含む医薬組成物、およびＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターによって媒介および調節される疾患および状態を治療する方法におけるかかる化合物の使用に関する。本発明はまた、かかる障害の治療に有用な薬剤の製造方法を提供する。【化１】2020514341.tif 000096
2020514341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物；
【化１】
2020514341.tif 000085
［式中、
Ａは、場合により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
Ｂは、水素またはハロゲン原子、メチル基、シアノ基であり；
Ｃは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｄは、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル；Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ１〜６アルキルであり；
またはＣおよびＤは一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アミノ基である］
または、その薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
【請求項２】
ＣがＣ１〜６アルキルであり、Ｄが１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル；Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＣおよびＤが一緒になって、置換されていないか、または１個以上のＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃがメチルであり、ＤがイソプロピルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の群：
（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
工程１）  式（ＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体または式（ＩＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体：
【化２】
2020514341.tif 000086
［式中、Ａは、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
を、式（ＩＶ）：
【化３】
2020514341.tif 000087
［式中、Ｂは、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
のアセトニトリル誘導体と反応させ、次いで、
工程２）  こうして得られた式（Ｖ）：
【化４】
2020514341.tif 000088
［式中、ＡおよびＢは、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
のアシルアセトニトリル誘導体をヒドラジン水和物と反応させて式（ＶＩ）：
【化５】
2020514341.tif 000089
［式中、ＡおよびＢは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
の化合物を提供し、次いで、
工程３）  前記式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2020514341.tif 000090
［式中、ＣおよびＤは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のアセト酢酸エステル誘導体と反応させ、次いで、
工程４）  こうして得られた式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2020514341.tif 000091
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
の化合物を塩素化して式（ＩＸ）：
【化８】
2020514341.tif 000092
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のクロロ誘導体を得て、後者を
４ａ）  式（Ｘ）のニペコチン酸誘導体または式（ＸＩ）のそのアルカリ金属塩：
【化９】
2020514341.tif 000093
［式中、Ｒ１は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
と反応させ、得られた前記式（Ｉ）およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩に変換することができ、または
４ｂ）  式（ＸＩＩ）：
【化１０】
2020514341.tif 000094
［式中、Ｒ１は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のニペコチン酸エステル誘導体と反応させて式（ＸＩＩＩ）：
【化１１】
2020514341.tif 000095
［式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のエステル誘導体を提供し、最終的に後者を強塩基または強酸で鹸化し、得られた前記式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩に変換することができることを特徴とする、方法。
【請求項７】
有効成分として請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と１つ以上の治療効果のある共薬剤とを含む、組み合わせ物。
【請求項９】
有効成分として請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と担体とを混合することを特徴とする、ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター効果を有する医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
【請求項１１】
ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連する障害の治療または予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物であって、ここで、障害は、精神障害（不安、パニック障害、心的外傷後障害、うつ病、統合失調症など）、神経発達障害（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、脆弱Ｘ症候群など）、認知障害、てんかん、痙縮、骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、本態性振戦、疼痛（神経障害性疼痛、内臓痛、変形性関節症）、薬物乱用（コカイン、ニコチン、アルコール）、肥満、過食、喘息、咳、尿失禁、胃食道逆流症、一過性下部食道括約筋弛緩、過敏性腸症候群の群から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物および光学対掌体またはラセミ体および／またはその塩をそのままでまたは治療対象の哺乳類に医薬品として通常適用される薬学的に許容される助剤などと組み合わせて投与することを特徴とする、ＧＡＢＡＢ受容体のポジティブアロステリック調節を必要とする障害の治療および／または予防方法。
【請求項１４】
請求項１３に従った方法であって、ここで、障害は、精神障害（不安、パニック障害、心的外傷後障害、うつ病、統合失調症など）、神経発達障害（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、脆弱Ｘ症候群など）、認知障害、てんかん、痙縮、骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、本態性振戦、疼痛（神経障害性疼痛、内臓痛、変形性関節症）、薬物乱用（コカイン、ニコチン、アルコール）、肥満、過食、喘息、咳、尿失禁、胃食道逆流症、一過性下部食道括約筋弛緩、過敏性腸症候群の群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして機能する、式（Ｉ）の新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。本発明はまた、かかる化合物の製造方法に関する。本発明はさらに、任意に２種以上の異なる治療薬と組み合わせたかかる化合物を含む医薬組成物、およびＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックメカニズムによって媒介および調節される疾患および状態を治療する方法におけるかかる化合物の使用に関する。本発明はまた、かかる障害の治療に有用な薬剤の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質であり、神経活動の調節に重要な役割を果たす。該物質がその作用を発揮するのは、３つの受容体系、関連するイオンチャネル型ＧＡＢＡＡおよびＧＡＢＡＣ受容体、ならびに別個の代謝型ＧＡＢＡＢ受容体を介してである（Ｈｉｌｌ  ａｎｄ  Ｂｏｗｅｒｙ，Ｎａｔｕｒｅ  １９８１，２９０，１４９−１５２）。後者のＧＡＢＡＢ受容体は、哺乳類の中枢神経系内に広く分布しており、異なる脳領域で様々な発現レベルを示す（Ｂｏｖｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９８７，２０，３６５−３８５）。ＧＡＢＡＢ受容体は、シナプス前後の両方に見出すことができ、神経伝達の微調整に重要な役割を果たす。たいていのＧＡＢＡＢ受容体は、シナプス前終末の端部またはグルタミン酸作動性ボタンの反対側の樹状突起スパインのいずれかで興奮性シナプスの周囲に密集する（Ｕｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｂｅｔｔｌｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，１７，２９８−３０３）。
【０００３】
ＧＡＢＡＢ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリー３（Ｃ）に属し、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、カルシウム感知受容体、味覚受容体および多数のオーファン受容体とともに、ｍＧｌｕＲｓに最高で約３０％の相同性を示す（Ｂｅｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００４，８４，８３５−８６７）。ＧＡＢＡＢ受容体は、２つの類似した、とはいえ異なるサブユニットＢ１とＢ２から構成されるヘテロダイマーである。Ｂ１サブユニットは、複数のスプライシングバリアントを有し、２つ（Ｂ１ａおよびＢ１ｂ）だけが明確な生理学的意義を有する。これらのアイソフォームは、受容体の細胞内局在を調整する２つのＳｕｓｈｉ  ｍｏｔｉｆを含む細胞外ドメインのみが異なる（Ｖｉｇｏｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ  ２００６，５０，５８９−６０１；Ｂｉｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，３０，１３８５−１３９４）。Ｂ１サブユニットは、内因性神経伝達物質リガンドＧＡＢＡならびに他のオルソステリックアゴニスト（バクロフェン、ＳＫＦ９７５４１など）およびアンタゴニスト（ファクロフェン、サクロフェンなど）にも結合する。Ｂ２サブユニットは、Ｇタンパク質活性化を介した細胞内シグナル伝達の要因であり、アロステリックモジュレーターに結合すると考えられている（Ｂｉｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，２９０８５−２９０９１；Ｄｕｐｕｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，２０２７−２０３６）。ノバルティス社のＧＡＢＡＢポジティブアロステリックモジュレーター化合物ＣＧＰ７９３０およびＧＳ３９７８３の作用部位は、Ｂ２サブユニットのヘプタヘリックス膜貫通ドメインである；他の関連のないポジティブアロステリックモジュレーターケモタイプの正確な結合部位は知られていない。
【０００４】
ＧＡＢＡＢ受容体の主なシナプス効果は、神経伝達物質放出のシナプス前遮断（ＧＡＢＡならびにグルタミン酸）およびシナプス後過分極である（Ｇａｓｓｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｂｅｔｔｌｅｒ，ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７）。これらの効果は、それぞれシナプス前カルシウム流入の抑制とシナプス後内向き整流カリウム（ＧＩＲＫ）チャネルの刺激との結果である。イオンチャネル機能は、Ｇｉ／Ｇｏタンパク質のβγサブユニットの活性化を通じて膜局在的に媒介される。これらに加えて、ＧＡＢＡＢ受容体は、アデニル酸シクラーゼを抑制してシナプス小胞の動員を遅らせる同じＧタンパク質のαサブユニットを介してシグナルも送る（Ｃｈａｌｉｆｏｕｘ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１１，２１，３３９−４４２）。これらの高速細胞イベントの他に、ＧＡＢＡＢ受容体は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼを含む細胞質キナーゼも調整し、それによって長期的にシナプス可塑性に影響を与える。
【０００５】
行動レベルでのＧＡＢＡＢ受容体の生理学的意義をより理解しやすくするために、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂおよびＢ２サブユニットに選択的に変異を持つノックアウトマウスが生成されていた。Ｂ１サブユニットを持たないマウスは、探索的な状況（明暗ボックス、階段アッセイ）で不安の増加、パニックの増加、自発性発作、痛覚過敏、過運動、および記憶障害を示した（Ｓｃｈｕｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ  ２００１，３１，４７−５８）。ＧＡＢＡＢ２サブユニットを発現しないマウスは、Ｂ１サブユニットノックアウトと同様に行動する；これらの動物は過度に不安がり、自発性発作活動、痛覚過敏、過運動、および記憶障害を示す（Ｍｏｍｂｅｒｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４９７，１１９−１２０；Ｍｏｍｂｅｒｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２００５，１６，３０７−３１０；Ｇａｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４，６０８６−６０９７）。上記に基づいて、ＧＡＢＡＢ受容体系は、顕性行動の様々な側面に影響を及ぼす神経興奮性の調整に一般的な役割を果たすとされる。
【０００６】
唯一承認され、商品化されている選択的ＧＡＢＡＢ受容体リガンドは、オルソステリックアゴニストのラセミ体バクロフェンである。バクロフェンは、脳性麻痺、多発性硬化症、および脊髄損傷に関連する痙縮を軽減するために使用される中枢作用性筋弛緩薬として承認された。これらの用途の他に、バクロフェンは、喘息、疼通、肥満、過食症、薬物およびアルコール乱用、不安、心的外傷後ストレス障害、咳、炎症、胃食道逆流および尿失禁を含む状態を治療するのに潜在的な治療効果をもたらす可能性がある（例えば、Ｂｒｅｓｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，１４６，３５３−３５６；Ｄｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００３，３７，１１７７−１１８１；Ｌｅｇｇｉｏ  ｅｔ  ａｌ，ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１０，９，３３−４４）。バクロフェンは多くの治療適応において有益な可能性を秘めているが、残念ながら、血液脳関門透過不良、治療域の狭さ、受容体脱感作、主な効果に対する耐性の発生、および使用終了時の取出しを含む様々な望ましくない特性も有している（Ｖａｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｔｔｌｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００３，２，２４８−２５９；  Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  ２０１１，１４，１０３−１０８；  Ｋｅｅｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１５，９５，４９２−５０２）。
【０００７】
アロステリック調節は、オルソステリックリガンドの望ましくない特性を持たずにＧＰＣＲを選択的に刺激する代替方法である（Ｃｏｎｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２００９，８，４１−５４；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９，３３１，３４０−３４８）。アロステリックモジュレーターは、内因性（オルソステリック）リガンドの結合部位とは異なる部位で受容体に結合し、主にアゴニストが受容体にも結合している場合に効果的である。これは、有効性の時間的および空間的パターンに影響を及ぼし、該パターンはまた生物がアロステリック刺激に与える行動および適応反応に影響を与える。オルソステリックアゴニズムとは対照的に、ターゲットのアロステリック調節は、副作用、脱感作および耐性の発生が少ないことが期待される。実際、前臨床モデルのＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターＧＳ３９７８３については、この化合物が好ましい副作用プロファイルを有し（Ｃｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４，３１０，９５２−９６３）、受容体の脱感作を防ぐことができ（Ｇｊｏｎｉ  ａｎｄ  Ｕｒｗｙｌｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，５５：１２９３−１２９９）、慢性投与において耐性が発生しないことが示されていた（Ｍｏｍｂｅｒｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４，２９，１０５０−１０６２）。これらの結果は、ＧＡＢＡＢ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターが、バクロフェンなどのオルソステリックリガンドの望ましくない特性を持たない有用な新規化学物質であり得ることを示唆している。
【０００８】
新規ケモタイプに属する代表的なポジティブアロステリック化合物（２−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−ピペリジニル｝エタノール、ＣＭＰＰＥ）が、Ｐｅｒｄｏｎａと同僚によって報告されていた（Ｐｅｒｄｏｎａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１１，６１，９５７−９６６）。ＣＭＰＰＥは、ＥＣ２０  ＧＡＢＡ誘発ｉｎ  ｖｉｔｒｏ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合シグナルをＥＣ５０値２．５７μＭでポジティブに調節した（我々のｉｎ  ｖｉｔｒｏ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ試験系では、ＣＭＰＰＥは６１１ｎＭのＥＣ５０値を示した）。Ｐｅｒｄｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．では、化合物は高用量（３０および１００ｍｇ／ｋｇ）でのみ有意に達するラットの食物消費試験で軽度の有効性を示した。機能的ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ（マウスにおけるバクロフェン誘発筋弛緩の強化）では、ＣＭＰＰＥは５３．８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値で弱い活性を示した。ＣＭＰＰＥの適度なｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、弱いｉｎ  ｖｉｖｏ活性に変換される。さらに、化合物は肝臓ミクロソーム系における代謝安定性が低い（それぞれヒト、ラットおよびマウスの従来品の肝ミクロソームにおけるＣｌｉｎｔ０．１９±０．０２、０．３１±０．０７、１．１８±０．４ｍＬ／ｍｉｎ／ｇ肝）。要約すると、ＣＭＰＰＥはシングルトンであり、ＧＡＢＡＢ受容体系に関連するヒトの疾患または障害を治療するために利用可能になる前に広範な最適化が必要なケモタイプを表す。
【化１】
2020514341.tif 000003
【０００９】
Ｆａｇｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．による最近の特許出願（米国特許出願公開第２０１６／０３０４５２７号明細書）は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合によって測定されたＧＡＢＡＢ受容体でのｉｎ  ｖｉｔｒｏポジティブアロステリック活性を有するピラゾロ−ピリミジンを記載している。
【化２】
2020514341.tif 000004
【００１０】
Ｆａｇｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．の発明は、３個または４個の炭素原子を含むリンカー（Ｌ１）を組み込むことでｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力が増加することを記載している。１個または２個の炭素原子を含むリンカーを有する例示されたアリール置換化合物のほとんどは、マイクロモルまたはサブマイクロモルの結合効力のみを示す（例１−１）。しかしながら、３個または４個の炭素原子を含むリンカーを持つ例示された化合物（例３−１；例５−１）のみがナノモル効力に達する。予期せぬことに、本発明では、リンカーを全く持たない化合物はナノモルまたはサブナノモル未満の低い効力を示すことが見出された。
【化３】
2020514341.tif 000005
【００１１】
Ｆａｇｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．におけるアゼチジンカルボン酸（例８−１０）またはニペコチン酸アミド（例１−１９）部分を含む例示された化合物は、高いマイクロモル効力のみを示している。予期せぬことに、本発明では、単純なニペコチン酸部分を有する化合物がナノモルまたはサブナノモルの効力を示すことが見出された。これらの化合物は、酸性ニペコチン酸部分を持っているにもかかわらず代謝的に安定しており、予期せぬことに脳に浸透する（薬物分子の脳浸透の原理は、以下に要約されている：Ｋｅｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｈａｐｔｅｒ：Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ｐａｇｅｓ  １２２−１３６“Ｆｉｇｕｒｅ  １０．１２：Ａｃｉｄｓ  ｐｏｏｒｌｙ  ｐｅｎｅｔｒａｔｅ  ｔｈｅ  ＢＢＢ（Ｂｌｏｏｄ  Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ）（ＣＮＳ−）”）。
【００１２】
上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏの利点は、本発明の選択された化合物が自閉症スペクトラム障害の中核症状を再現する出生前バルプロ酸疾患モデルにおいて行動上の大きな利益になるという予期せぬ発見によってさらに強化される。したがって、本発明者らは、この化合物がヒトの自閉症スペクトラム障害の中核症状の治療に治療的可能性を有することを示した。
【発明の概要】
【００１３】
我々は、精神障害、神経発達障害、神経障害および他の中枢神経系障害ならびに周辺状態の治療にも独自の役割を提供するＧＡＢＡＢ受容体に高い親和性を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体のクラスを特定し、ここで、ＧＡＢＡＢ受容体の調節には治療効果があり、特に式（Ｉ）の化合物は、ＡＳＤの中核症状に対する治療的可能性があり得る。本発明は、ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである化合物およびその合成に関する。本発明の化合物は、上記障害の治療に有用である。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体；
【化４】
2020514341.tif 000006
［式中、
Ａは、場合により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
Ｂは、水素またはハロゲン原子、メチル基、シアノ基であり；
Ｃは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｄは、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル；Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ１〜６アルキルであり；
またはＣおよびＤは一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アミノ基である］
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。
【００１５】
本発明はまた、有効成分として式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／またはその塩の合成、それを含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む薬剤の製造、ならびにこれらの化合物による治療方法に関し、該方法は、精神障害、神経発達障害、神経障害およびその他の中枢神経系障害ならびに周辺状態を患っている−ヒトを含む−治療対象哺乳類に、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／またはその塩の有効量をそのままでまたは薬剤として投与することを意味し、ここで、ＧＡＢＡＢ受容体の調節には治療効果があり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体；
【化５】
2020514341.tif 000007
［式中、
Ａは、場合により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
Ｂは、水素またはハロゲン原子、メチル基、シアノ基であり；
Ｃは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｄは、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル；Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ１〜６アルキルであり；
またはＣおよびＤは一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシルル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アミノ基である］
ならびにその光学対掌体またはラセミ体および／またはその塩に関する。
【００１８】
Ａが、場合により置換されていてもよいフェニル基である場合、「場合により置換されていてもよい」という用語は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６−アルコキシ基、Ｃ１〜６−アルキル基、−ＣＮ基または−ＣＦ３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００１９】
Ａが、場合により置換されていてもよいピリジル基である場合、「場合により置換されていてもよい」という用語は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６−アルキル基、−ＣＮ基または−ＣＦ３基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００２０】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００２１】
本明細書において使用される「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、メチル基、エチル基、プロピル基、ノルマル基およびイソプロピル基ならびに異なるブチル基を含む１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
【００２２】
本明細書において使用される「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」という用語は、それぞれ３〜５個の炭素の炭素環式基を指す；例えば、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル。
【００２３】
本明細書において使用される「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合した１〜６個の炭素原子を含む分岐鎖または直鎖アルキル基を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、およびｔ−ブトキシを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書において使用される「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合した１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオおよびｔ−ブチルチオを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用される「哺乳類」という用語は、「哺乳類」に属する任意の動物を指し、ヒトを含むが、これに限定されない。
【００２６】
「塩」という用語は、酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性の塩基付加塩を意味する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性体、幾何異性体および互変異性形態（２つ以上のタイプの異性を示す化合物およびそれらの１つ以上の混合物を含む）が、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
個々のエナンチオマーの調製／分離のための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分離が含まれる。
【００２９】
「薬学的に許容される」という用語は、医薬組成物の調製に有用であり、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない成分を表し、獣医学的使用だけでなくヒトの薬学的使用にも許容されるものを含む。
【００３０】
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、対象への化合物の投与を促進する。
【００３１】
「賦形剤」という用語は、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する化合物を定義する。
【００３２】
本明細書において使用される「治療」という用語は、ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックメカニズムによって媒介および調節される疾患および状態に関連する症状を軽減、緩和または排除するための効果的な治療の使用を意味する。
【００３３】
本発明の更なる態様として、式（Ｉ）の化合物の合成が提供される。
【００３４】
本発明に従った化合物を、以下に記載される合成経路およびスキームに沿って合成した。
【００３５】
したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の方法の１つによって合成することができる：
【化６】
2020514341.tif 000008
【００３６】
式（ＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体または式（ＩＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体
【化７】
2020514341.tif 000009
［式中、Ａの意味は、式（Ｉ）の化合物について上に記載している］を、式（ＩＶ）
【化８】
2020514341.tif 000010
［式中、Ｂの意味は、式（Ｉ）の化合物について上に記載している］のアセトニトリル誘導体と反応させ、次いで、こうして得られた式（Ｖ）
【化９】
2020514341.tif 000011
［式中、ＡおよびＢの意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のアシルアセトニトリル誘導体をヒドラジン水和物と反応させて式（ＶＩ）
【化１０】
2020514341.tif 000012
［式中、ＡおよびＢの意味は、式（Ｉ）について上に記載している］の１Ｈ−ピラゾロ−５−アミン誘導体を提供し、式（ＶＩＩ）
【化１１】
2020514341.tif 000013
［式中、ＣおよびＤの意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のアセト酢酸エステル誘導体と反応させ、次いで、こうして得られた式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2020514341.tif 000014
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体−後者を塩素化して式（ＩＸ）
【化１３】
2020514341.tif 000015
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のクロロ誘導体を得て、後者を
ａ）式（Ｘ）のニペコチン酸誘導体または式（ＸＩ）のそのアルカリ金属塩
【化１４】
2020514341.tif 000016
［式中、Ｒ１の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］と反応させ、得られた式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩に変換することができ、
ｂ）または式（ＸＩＩ）
【化１５】
2020514341.tif 000017
［式中、Ｒ１の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のニペコチン酸エステル誘導体と反応させて式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
2020514341.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のエステル誘導体を提供し、最終的に後者を強塩基または強酸で鹸化し、得られた式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩を、場合により、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩に変換することができる。
【００３７】
アシルアセトニトリル誘導体（Ｖ）の合成は、種々の経路で行うことができる：
ａ）式（ＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体と式（ＩＶ）のアセトニトリル誘導体との反応は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくは強塩基、例えばナトリウムメチラートの存在下で行うことが好ましい。反応は、溶媒の沸点で行うことが好ましい。必要な反応時間は１〜６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。塩酸で酸性化した水（ｐＨ約２〜３）を加えて反応を停止させる。濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって生成物を単離する。
ｂ）式（ＩＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体と式（ＩＶ）のアセトニトリル誘導体との反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で行うことが好ましい。反応は、−７８℃〜室温の範囲の温度で行う。必要な反応時間は１〜１６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。水と塩酸（ｐＨ約２〜３）または飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させる。適切な有機溶媒を用いた抽出によってか、または濾過によって、該有機溶媒を除去した後に生成物を単離する。
【００３８】
式（Ｖ）のアシルニトリル誘導体とヒドラジン水和物との式（ＶＩ）のピラゾール誘導体への環化縮合反応は、適切な溶媒、例えばエタノール中で行うことが好ましい。反応は、溶媒の沸点で行うことが好ましい。必要な反応時間は１〜６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行なう。反応混合物の後処理は、以下の方法で行うことができる：
ａ）反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ｂ）反応混合物を真空で蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用する。
【００３９】
式（ＶＩ）の１Ｈ−ピラゾール−５−アミン誘導体と式（ＶＩＩ）のアセト酢酸エステル誘導体との環化縮合反応は、適切な溶媒、例えばトルエン中で、ディーン・スターク水分離器を使用して触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えて行うことが好ましい。反応は、溶媒の沸点で行うことが好ましい。必要な反応時間は１〜１６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。濾過によって生成物を単離する。
【００４０】
式（ＶＩＩＩ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の塩素化は、適切な溶媒、例えばトルエン中で、適切な塩素化剤、例えばオキシ塩化リンを使用して、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えて行うことができる。反応は、溶媒の沸点で行うことが好ましい。必要な反応時間は２４〜４８時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と砕氷に注ぐ。分解した反応混合物を濾過し、適切な有機溶媒を用いた抽出によって生成物を濾液から単離し、場合により結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０および異なる溶媒系、例えば溶離液としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチル、トルエン／メタノール、クロロホルム／メタノールまたはトルエン／アセトンを使用して順相で行う。
【００４１】
式（Ｘ）または（ＸＩＩ）のニペコチン酸誘導体と式（ＩＸ）のクロロ誘導体とのＮ−アリール化反応は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン中で行う。反応は、８０℃〜１４０℃で行うことが好ましい。式（Ｘ）または（ＸＩＩ）の適切なアミンは、塩基としてまたは無機酸と形成された塩として、アミンの遊離に必要な塩基、例えば炭酸セシウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、そのようにして得られた溶液に加えるか、または無機塩基、例えばカリウム塩と形成された式（ＸＩ）のニペコチン酸誘導体の塩を反応に使用する。反応に続いて薄層クロマトグラフィーを行う。必要な反応時間は３〜２０時間である。反応混合物の後処理は、種々の方法で行うことができる。
【００４２】
Ｎ−アリール化生成物が式（Ｉ）の酸誘導体であり、反応混合物が懸濁液である場合、無機塩を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸で酸性化する。生成物は、濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。反応混合物が溶液の場合、水で希釈し、酢酸で酸性化する。生成物は、濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００４３】
Ｎ−アリール化生成物が式（ＸＩＩ）のエステル誘導体である場合、反応混合物は真空で蒸発する。生成物は、結晶化または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、再結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００４４】
式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体の式（Ｉ）のカルボン酸誘導体への加水分解は、適切な強無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムを用いて、または適切な強無機酸、例えば塩酸を用いて行うことができる。反応は、室温〜１００℃の間で行うことが好ましい。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。必要な反応時間は１〜２０時間である。反応混合物を水で希釈し、酢酸で酸性化する。生成物は、濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物の構造は、ＮＭＲおよび質量分析によって決定する。
【００４５】
式（Ｘ）および（ＸＩＩ）のニペコチン酸誘導体のほとんどは、市販されているか、または種々の既知の方法で合成することができる。式（ＸＩＩ）のいくつかの新しいニペコチン酸誘導体の合成については、中間セクションで記載している。
【００４６】
本発明の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩は、そのままでまたは適切に医薬組成物の形態で使用することができる。
【００４７】
本発明はまた、ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連する特定の障害の治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物を含む医薬組成物に関する。
【００４８】
本化合物は、２つ以上の異なる治療薬（例えば、最も好ましくは抗精神病薬および精神刺激薬；および好ましくは抗うつ薬、抗不安薬、降圧薬、抗けいれん薬、鎮静薬および麻薬）と組み合わせて対象に共投与してもよい。
【００４９】
適切な投与経路には、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経皮投与または経腸投与；筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに関節内注射、脊髄内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射および点眼投与を含む非経口投与が含まれ得る。
【００５０】
あるいは、例えば、しばしばデポー製剤または徐放製剤において、腎臓域または心臓域に直接化合物を注射することにより、全身よりも局所的に化合物を投与してもよい。さらに、標的薬物送達システム、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて薬物を投与してもよい。リポソームは臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれるであろう。
【００５１】
医薬組成物は、様々な経路および剤形を通じて投与することができる。本発明の化合物は、単回投与または反復投与のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与してもよい。治療効果を発揮するために必要な投与量は、広い範囲内で変化してよく、疾患の病期、状態および治療対象患者の体重、ならびに有効成分に対する患者の感受性、投与経路および毎日の治療回数に応じて、特定の各ケースの個々の要件に適合されるであろう。
【００５２】
単純な投与の場合、医薬組成物が１回、またはその数倍またはその半分、三分の１もしくは四分の１で投与される量の有効成分を含む投与単位を含む場合に適切である。そのような投与単位は、例えば錠剤であって、必要な量の有効成分を正確に投与するために、該錠剤を半分または四分の一にすることを促進する溝を使って粉末化することができる。
【００５３】
本発明による有効成分を含む医薬組成物は、通常、単一投与単位中に０．０１〜５００ｍｇの有効成分を含む。もちろん、有効成分の量が上で定義された上限または下限を超える組成物も中にはある。
【００５４】
本発明の更なる態様として、式（Ｉ）の化合物またはその光学対掌体またはラセミ体および／または塩を含む薬剤の医薬製造が提供される。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、種々の医薬剤形、例えば、これらに限定されないが、錠剤（例えば、口腔錠、舌下錠、発泡錠、咀嚼剤、口腔崩壊状、凍結乾燥錠）、カプセル剤、薬用ドロップ、トローチ剤、丸薬、口腔内分散性フィルム、顆粒、粉末のような固体経口剤形；溶液、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、経口ドロップなどの液体経口剤形；静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射のような非経口剤形；点眼薬、半固形眼用製剤、経皮剤形、坐剤、直腸カプセル、直腸溶液、乳剤および懸濁剤などのような他の剤形として製剤化することができる。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、小児用を特に目的とした医薬剤形、例えば、これらに限定されないが、溶液、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、懸濁剤として再構成するための粉末、分散性錠または発泡錠、咀嚼錠、口腔内崩壊錠、錠剤またはコーティング錠、散剤経口粉末または顆粒、カプセル剤に関する。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、乳化、懸濁、封入、凍結乾燥、押出、積層、フィルムキャスティング、造粒、粉砕、カプセル化、糖衣錠製造または錠剤化プロセスによって、それ自体公知の方法で製造することができる。
【００５８】
したがって、本発明に従って使用するための医薬組成物は、薬学的に使用可能な製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。周知の技術、担体および賦形剤のいずれも、当該技術分野において適切かつ理解されているように使用することができる。
【００５９】
剤形の調製に適した賦形剤は、以下のカテゴリー、例えば、これらに限定されないが、錠剤およびカプセル充填剤、錠剤およびカプセル結合剤、放出調節剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味料、矯味剤、着香剤、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、緩衝剤、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、マイクロカプセル化剤、軟膏基剤、浸透促進剤、可溶化剤、溶媒、坐剤基剤、懸濁化剤から選択することができる。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、有効成分の可溶性、溶解、浸透、吸着または生物学的利用能を改善することができる特定の賦形剤、例えば、これらに限定されないが、親水性ポリマー、ホットメルト押出賦形剤、界面活性剤、緩衝剤、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、超崩壊剤、マイクロカプセル化剤、浸透促進剤、可溶化剤、共溶媒、懸濁化剤の使用に関する。
【００６１】
上記の成分および種々の製造経路は単なる代表例である。当該技術分野で周知の他の材料だけでなく処理技術なども使用することができる。
【００６２】
本化合物は、精神障害、神経発達障害、神経障害およびその他の中枢神経系障害ならびに周辺状態の治療に有効であり、ここで、ＧＡＢＡＢ受容体の刺激が治療効果をもたらし得る。
【００６３】
生物学的評価
ラット皮質膜におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
新鮮に採取したラットの脳の皮質を氷冷表面で解剖し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．６）を含む氷冷緩衝液中で直ちにガラスＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズした。組織ホモジネートを４℃で１５分間、４００００ｇで遠心分離した。膜ペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、膜を振盪水浴中で３０℃にて１０分間インキュベートして内因性ＧＡＢＡを除去した。ホモジネートを同じ条件下で再び遠心分離した。最終ペレットを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む氷冷緩衝液（ｐＨ＝７．６）に再懸濁して２０ｍｇの組織重量／ｍｌの濃度にし、使用するまで−７０℃で凍結した。アッセイは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中で行った。各アッセイチューブには、ＧＤＰ１５０μＬ（最終濃度５０μＭで）、リガンド１００μＬおよび膜懸濁液１２５μＬ（組織２５０μｇ／チューブ）が含まれていた。アッセイチューブを３０℃で１０分間プレインキュベートして平衡を確保した。非特異的結合は１０μＭ  ＧＴＰγＳの存在下で決定した；基礎結合は緩衝液のみの存在下で決定した。チューブに容量２５μＬの５０ｐＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加した後、膜を３０℃でさらに６０分間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ社製ハーベスターを使用して、Ｐａｃｋａｒｄ社製ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂを介した急速濾過によってアッセイを終了し、氷冷緩衝液１ｍｌにより４回洗浄した。フィルターを４０℃で１時間乾燥させた後、４０μＬ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ社）をフィルターに加え、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴによってフィルターの放射能を決定した（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；Ａｌｐｅｒ  ａｎｄ  Ｎｅｌｓｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３４３，３０３−３１２；Ｒｉｎｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５７，１５５−１６２）。こうして収集されたデータを使用して、各化合物のＰＡＭ  ＥＣ５０値を主要なｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性エンドポイントとして決定した。
【００６４】
表１には、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて測定された本発明の化合物がリストされている。
【表１】
2020514341.tif 000019
【００６５】
成体ラットにおけるフットショック誘発超音波発声（ＵＳＶ）
ストレスの多い条件下では、成体ラットは、様々な薬理学的治療によって低減することができる２２ｋＨｚの超音波を放出する（Ｄｅ  Ｖｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２４９，３３１−３３９；Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４６３，１３３−１４３）。以前の未発表の実験では、ＧＡＢＡＢ受容体リガンドがストレッサーとしての電気的フットショックによって誘発される発声を抑制することが示されていた。したがって、成体ラットのフットショック誘発発声パラダイムを使用して中枢作用性ＧＡＢＡＢ受容体リガンドのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を評価した。行動測定をオスのウィスターラット（２００〜２５０ｇ、Ｔｏｘｉｃｏｏｐ、ハンガリー）で行った。ラットは、市販のペレットラットフードおよび水道水に自由にアクセスすることができる状態で温度と光で制御された実験動物飼育ユニット（２２±２℃、１２時間の明／暗サイクル、午前６：００に点灯）においてワイヤーグリッド上部を備えたプラスチックケージに４匹ずつのグループで飼育した。調査は、Ｇｅｄｅｏｎ  Ｒｉｃｈｔｅｒ  Ｐｌｃの地方倫理委員会によって承認され、実験手順のための実験動物の管理と使用に関する欧州指令２０１０／６３／ＥＵに厳密に準拠して行い、動物の数と苦痛を最小限に抑えるためのあらゆる努力を払った。超音波の放射を誘発するために、動物に３０秒間（６回のショック、１秒、各０．８ｍＡ、ショック間の間隔１０秒）の馴化期間の後に、音減衰ショックチャンバー（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｔｒｉａ、４０×４０×８０ｃｍ）内でフットショックを与えた。調査化合物を蒸留水中の固体分散製剤またはＴｗｅｅｎ  ８０懸濁液に１０ｍｇ／ｋｇの用量でショック１時間前に経口投与した。発声をメトリス社製ソノトラックシステムにより最後のフットショックの直後に１０分間測定し、発声の合計時間を記録した。並行賦形剤処置動物の発声を対照値とみなし、各化合物について抑制パーセントを計算した。治療と行動測定の約７５分後に、ｉｖ  ｖｉｖｏ活性に関連する曝露を測定するために、血液と脳のサンプルを採取した。
【００６６】
表２には、ＵＳＶアッセイにおいて測定された本発明の化合物がリストされている。表３には、本発明の化合物の血漿および脳レベルがリストされている。
【００６７】
【表２】
2020514341.tif 000020
【００６８】
【表３】
2020514341.tif 000021
【００６９】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の出生前バルプロ酸モデル
出生前バルプロ酸モデルは優れた構成概念妥当性と表面的妥当性とを備えているため、広く受け入れられているＡＳＤの疾患モデルである（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，ＪＡＭＡ  ２０１３，３０９，１６９６−１７０３；Ｒｏｕｌｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｔｅｒａｔｏｌ．２０１３，３６，４５−５６）。この方法では、妊娠１２．５日目に、交配期を合わせたメスのウィスターラット（Ｈａｒｌａｎ  ＵＫ）にバルプロ酸（ＶＰＡ、６００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を単回投与した。出生後５９日目の試験時まで、標準実験室条件に従ってオスの子孫を飼育した。動物を４匹ずつ従来のケージで飼育し、食料と水が自由に利用可能な状態で１２時間の標準明／暗サイクル（０７．３０〜１９．３０）で２２〜２４℃に維持した。治験薬治療後、出生後５９日目に社会的嗜好アッセイで子孫を行動的に調べた。社会的嗜好テストは、げっ歯類の自閉症の行動を評価するための非常に受け入れられているアッセイである（Ｎａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．２００７，３，３０３−３１４；Ｂａｍｂｉｎｉ−Ｊｕｎｉｏｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２０１１，１４０８，８−１６）。簡単に言えば、このアッセイでは、試験動物は、標的の同種体なしで、分割穿孔壁または同様の領域によって分離された同種体を調査することが可能である。自閉症の動物（例えば出生前にバルプロ酸に曝露されたラット）は、試験セッション中に社会調査にほとんど時間を費やさない。
【００７０】
本発明者らは、予期せぬことに、ＡＳＤのコア症状を再現する本前臨床疾患モデルにおいて０．２５〜２ｍｇ／ｋｇの範囲の経口用量で選択される本発明の化合物が行動上の大きな利益になるということを見出した。したがって、本発明者らは、これらの化合物がヒトのＡＳＤの中核症状の治療に治療的可能性を有し得ることを示した。
【実施例】
【００７１】
本発明は、以下の実施例でさらに定義される。実施例は例示のみを目的として与えられていることを理解すべきである。上記の議論および実施例から、当業者は本発明の本質的な特徴を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用および条件に適合させるために様々な変更および修正を行うことができる。結果として、本発明は、本明細書で以下に記載される例示的な実施例によって制限されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【００７２】
一般に、式Ｉの化合物は、当業者の一般的な知識に従って、かつ／または以下の実施例および／または中間セクションに記載される方法を使用して調製することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発物質は市販されており、かつ／または当業者によって容易に調製される。
【００７３】
「ラセミ体の３−アルキルピペリジン−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離方法」という見出しで本出願と同時に提出された我々の特許出願は、特定の出発物質の調製を開示している。
【００７４】
本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
【００７５】
【化１７】
2020514341.tif 000022
３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
【００７６】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
窒素下で、３００ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中２２．９６ｇ（８９ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートの溶液に、テトラヒドロフラン溶液（１００ｍｍｏｌ）中１００ｍＬの１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを（−７８）℃〜（−６５）℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、６．６ｍＬ（１０６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを滴下した。そのようにして得られた混合物を室温まで温め、この温度で１８時間撹拌した。２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液（ｐＨ約８）と３００ｍＬの水を加えることによって反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して２４．２ｇ（９５％）の表題化合物を油として得た。
【００７７】
ｂ）３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
酢酸エチル中５０ｍｌの２．５Ｍ塩酸の溶液に、２４．２ｇ（８４．８ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートを加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで１００ｍＬのジエチルエーテルを加えた。沈殿した結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して１６．２８ｇ（９７％）の表題化合物を得た（Ｍｐ．：１１９〜１２０℃）。
【００７８】
【化１８】
2020514341.tif 000023
３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
【００７９】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートとヨードエタンから調製する。
【００８０】
ｂ）３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する（Ｍｐ．：１２８〜１３１℃）。
【００８１】
【化１９】
2020514341.tif 000024
３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【００８２】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートと２−ヨードプロパンから調製する。
【００８３】
ｂ）３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する。Ｍｐ．：１２８〜１３０℃。
【００８４】
【化２０】
2020514341.tif 000025
３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【００８５】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（メトキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートとクロロメチルメチルエーテルから調製する。
【００８６】
ｂ）３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（メトキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する（Ｍｐ．：９８〜９９°Ｃ）。
【００８７】
【化２１】
2020514341.tif 000026
３−（２−メチルプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【００８８】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２−メチルプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートと１−ヨード−２−メチルプロパンから調製する。
【００８９】
ｂ）３−（２−メチルプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２−メチルプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する（油）。
【００９０】
【化２２】
2020514341.tif 000027
３−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【００９１】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートと１−ヨード−１，１−ジフルオロエタンから調製する。
【００９２】
ｂ）３−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する。油。
【００９３】
【化２３】
2020514341.tif 000028
３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【００９４】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−プロピルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートと１−ヨードプロパンから表題化合物を調製する。
【００９５】
ｂ）３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−プロピルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する。Ｍｐ．：９８〜９９℃。
【００９６】
【化２４】
2020514341.tif 000029
３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【００９７】
ａ）１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボニトリル
２８ｍＬのテトラヒドロフランと５６ｍＬの水との混合物中１０．０ｇ（４４ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−ピペリドン塩酸塩水和物と３．２８ｇ（６６．９ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムの撹拌溶液に、４６ｍｌの水中１７．１ｍＬの４０％亜硫酸水素ナトリウムを０℃で滴下した。反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して１０．３５ｇの表題化合物を油として得た。
【００９８】
ｂ）１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸エチル
上記で得られた１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボニトリルを２５ｍｌのｃｃ塩酸に溶解し、３時間還流した。溶媒を真空で除去し、乾燥トルエン、次いでエタノールを残渣から数回蒸発させた。乾燥した残渣を１００ｍｌのエタノールに溶解し、５ｍｌのｃｃ塩酸を加えた。反応混合物を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１０．３３ｇの表題化合物を油として得た。
【００９９】
ｃ）３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
３ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸エチル、７５ｍｌのエタノールおよび０．３ｇのＰｄ（ＯＨ）２触媒の混合物を水素化した。反応の完了後、触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮して表題化合物を油として得た。
【０１００】
【化２５】
2020514341.tif 000030
３−メトキシピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０１０１】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
３．８２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸エチル（中間体８ｂ）、３．１７ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のジｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボナート、１００ｍｌのエタノールおよび０．５ｇのＰｄ（ＯＨ）２触媒の混合物を水素化した。反応の完了後、触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して３．０５ｇ（７６％）の表題化合物を油として得た。
【０１０２】
ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−メトキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
窒素下で、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中３．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラートの撹拌溶液に、０．６ｇ（６０％、１５．６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで１．６３ｍｌ（２５．７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液と３０ｍＬの水を加えて反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して２．６２ｇ（８２％）の表題化合物を油として得た。
【０１０３】
ｃ）３−メトキシピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
酢酸エチル中１５ｍｌの２．５Ｍ塩酸溶液に、２．６２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−メトキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラートを加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、真空で濃縮して、表題化合物を油として得た。
【０１０４】
【化２６】
2020514341.tif 000031
３−（フルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０１０５】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートとパラホルムアルデヒドから調製する。
【０１０６】
ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−｛［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
窒素下で、５ｍｌのジクロロメタン中０．２９６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルと０．１２０ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）のピリジンの撹拌溶液に、０．２３０ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロメタンスルホン酸を（−７８）℃〜（−６５）℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で５分間撹拌し、室温まで温め、この温度で１８時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液の添加によって反応を停止させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を油として得た。粗生成物は、次の工程で使用する。
【０１０７】
ｃ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（フルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
上記で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−｛［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中１．２５ｍｌ（１．２５ｍｍｏｌ）の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．１２１ｇ（４０％）の表題化合物を得た。
【０１０８】
ｄ）３−（フルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（フルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する。
【０１０９】
【化２７】
2020514341.tif 000032
３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０１１０】
ａ）３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
６９０ｍＬのアセトニトリル中５９．０ｇ（３４６ｍｍｏｌ）のメチル４−クロロベンゾアートの溶液に、３７．３７ｇ（６９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメチラートを窒素雰囲気下で加え、混合物を６時間還流した。反応混合物を冷却し、５００ｍＬの水に注いだ。混合物のｐＨを２Ｍ塩酸の添加によって３に調整した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄して６０．６６ｇ（９７．６％）の表題化合物を得た（Ｍｐ．：１３０〜１４３℃）。
【０１１１】
ｂ）３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
エタノール１６６０ｍｌ中６０．６６ｇ（３３７ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルと４３．４６ｍｌのヒドラジン水和物の混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈した。エタノールを減圧下で蒸発させた。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄して、３４．８４ｇ（５３．２％）の表題化合物を得た（Ｍｐ．：１６８〜１７３℃）。
【０１１２】
表４の化合物は、中間体１１に記載の方法に従って、適切なカルボン酸エステルとナトリウムメチラートを含むアセトニトリルから調製した。
【０１１３】
【表４】
2020514341.tif 000033
【０１１４】
【化２８】
2020514341.tif 000034
３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０１１５】
ａ）３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパンニトリル
窒素下で、３００ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中９ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリルの混合物に、５３ｍＬの２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１３２．５ｍｍｏｌ）を（−７８）℃〜（−６５）℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、１０．３ｇ（４５．４６ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを滴下した。そのようにして得られた混合物を室温まで温め、この温度で１時間撹拌した。１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって反応を停止させた。テトラヒドロフランを蒸発させ、沈殿した結晶を濾別して０．７ｇ（６４％）の表題化合物を得て、残渣を水で処理し、結晶を濾別して表題化合物を得た。湿潤粗生成物は、次の工程で使用する。
【０１１６】
ｂ）３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
上記で得られた３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパンニトリルを２２０ｍｌのエタノールに溶解し、４．４ｍｌ（９０．７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。不活性ガス雰囲気下で、反応混合物を１６時間還流した。溶媒を真空下で除去し、乾燥トルエンを残渣から数回蒸発させて１０．３３ｇの表題化合物を赤色の油として得た。
【０１１７】
表５の化合物は、中間体２７に記載の方法に従って、適切なカルボン酸塩化物とｎ−ブチルリチウムを含むアセトニトリルから調製した。
【０１１８】
【表５】
2020514341.tif 000035
【０１１９】
【化２９】
2020514341.tif 000036
４−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０１２０】
ａ）２−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパンニトリル
不活性ガス雰囲気下で、８０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中５．４３ｇ（２３．９７ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドと１．５ｍｌ（２６．９６ｍｍｏｌ）のフルオロアセトニトリルの溶液に、５０ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを−７８℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２００ｍＬの水に注いだ。混合物のｐＨを１Ｍ塩酸の添加によって２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、次の工程で使用する。
【０１２１】
ｂ）４−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
上記で得られた２−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパンニトリルを８０ｍｌのエタノールに溶解し、２．７６ｍｌ（５６．９ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。不活性ガス雰囲気下で、反応混合物を２時間還流し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、次の工程で使用する。
【０１２２】
表６の化合物は、中間体３６に記載の方法に従って、適切なカルボン酸塩化物およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含むフルオロアセトニトリルから調製した。
【０１２３】
【表６】
2020514341.tif 000037
【０１２４】
【化３０】
2020514341.tif 000038
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０１２５】
ａ）２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
３４３ｍＬのトルエン中１７．４２ｇ（９０ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体１１）、１５．８３ｇ（９１．９ｍｍｏｌ）の２−アセチル−３−メチルブタン酸エチルと０．５２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を２０時間還流させ、次いで室温まで冷却した。沈殿した結晶を濾別し、トルエンで洗浄して２４．８８ｇ（８９．９％）の表題化合物を得た（Ｍｐ．：３１５〜３２３℃）。
【０１２６】
表７の化合物は、中間体４０に記載の方法に従って、適切なアセト酢酸エステルと１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから調製した。
【０１２７】
【表７】
2020514341.tif 000039
2020514341.tif 000040
2020514341.tif 000041
2020514341.tif 000042
2020514341.tif 000043
【０１２８】
【化３１】
2020514341.tif 000044
１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ペピリジン−３−カルボン酸
【０１２９】
ａ）７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１０．７ｇ（３５．５４ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体４０）、１６．２２ｍＬ（１７７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン、９．８７ｍＬ（７０．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８００ｍＬのトルエンの混合物を２０時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して７．７５ｇ（６８％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２０．０［ＭＨ＋］）。
【０１３０】
ｂ）１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２．６６ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１．３３ｇ（１０．２９ｍｍｏｌ）のニペコチン酸および８．０ｇ（２４．５５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して２．１３ｇ（６８％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３．１［ＭＨ＋］）。
【０１３１】
【化３２】
2020514341.tif 000045
１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−ピペリジン−３−カルボン酸
【０１３２】
ａ）１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２．０ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１ａ）、１．５ｇ（８．３４ｍｍｏｌ）の３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体１）および３．５ｍＬ（２０．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で２０時間加熱し、真空で濃縮した。残渣をイソプロパノール中で粉砕し、固体を濾別し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて２．５ｇ（８８％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５．２［ＭＨ＋］）。
【０１３３】
ｂ）１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
５０ｍＬのエタノール中２．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルと１０ｍＬの２０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を２４時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタン−エタノールの混合物に溶解した。活性炭を溶液に加えた。混合物を撹拌した。濾過後、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。沈殿した結晶を濾別し、エタノールで洗浄して１．６２ｇ（６９．２％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．２［ＭＨ＋］）。
【０１３４】
【化３３】
2020514341.tif 000046
１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０１３５】
１９ｍＬのジメチルスルホキシド中０．９５ｇ（４ｍｍｏｌ）の３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体３）、１．９ｇ（１７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を１１０℃で１６時間加熱した。次いで１．２９ｇ（４ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１ａ）を加え、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、イソプロパノールから結晶化させて０．６９９ｇ（３８％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５．２［ＭＨ＋］）。
【０１３６】
【化３４】
2020514341.tif 000047
１−［２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
【０１３７】
表題化合物は、実施例２に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体１０７）と３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体１）から調製した（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５．２［ＭＨ＋］）。
【０１３８】
【化３５】
2020514341.tif 000048
（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
【０１３９】
ａ）（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１．２ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１ａ）、１．５ｇ（８．３４ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩と３．５ｍＬ（１１．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で２０時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して１．５ｇ（８７．７％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９．２［ＭＨ＋］）。
【０１４０】
ｂ）（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
５０ｍＬのエタノール中１．５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチルと１０ｍＬの２０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を２４時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．５０２ｇ（３５．６５％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１．２［ＭＨ＋］）。
【０１４１】
【化３６】
2020514341.tif 000049
（３Ｓ）−３−エチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
【０１４２】
ａ）７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）の５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体４１）、１．３６ｍＬ（１４．８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン、１．０５ｍＬ（６．０２ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３５ｍＬのトルエンの混合物を２０時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して０．９４ｇ（８９％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３．１［ＭＨ＋］）。
【０１４３】
ｂ）（３Ｓ）−３−エチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１．４ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．７ｇの（３．６１ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩および２ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で２０時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して１．７ｇ（９９％）の表題化合物を得た。
【０１４４】
ｃ）（３Ｓ）−３−エチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
５０ｍＬのエタノール中１．７ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−エチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチルと１０ｍＬの２０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を２４時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．６６６ｇ（４１．４％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．２［ＭＨ＋］）。
【０１４５】
【化３７】
2020514341.tif 000050
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
【０１４６】
ａ）７−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３．６６７ｇ（１０．３８ｍｍｏｌ）の２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体４４）、４．４８ｍＬ（５２．６７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン、３．７４ｍＬ（２１．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２８０ｍＬのトルエンの混合物を２０時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して２．４１ｇ（６２％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．１［ＭＨ＋］）。
【０１４７】
ｂ）（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．９３ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．４８４ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩および１．６ｍＬ（９．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で２０時間加熱し、次いで冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．７５３ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
【０１４８】
ｃ）（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
５０ｍＬのエタノール中０．７５３ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルおよび１０ｍＬの４Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を２４時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．２７７ｇ（３９％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．３［ＭＨ＋］）。
【０１４９】
【化３８】
2020514341.tif 000051
（３Ｒ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
【０１５０】
ａ）（３Ｒ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．９３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例７ａ）、０．３７５ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチルおよび１．６ｍＬ（９．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で２０時間加熱し、次いで冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．６１８ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
【０１５１】
ｂ）３（Ｒ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
５０ｍＬのエタノール中０．６１８ｇ（１．１９ｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルと１０ｍＬの４Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を２４時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．１７３ｇ（２９％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．３［ＭＨ＋］）。
【０１５２】
【化３９】
2020514341.tif 000052
（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン）−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０１５３】
１０ｍＬのジメチルスルホキシド中０．３ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩と０．３ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで０．４１ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１ａ）を混合物に加え、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．３３ｇ（５７％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５．２［ＭＨ＋］）。
【０１５４】
【化４０】
2020514341.tif 000053
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０１５５】
１０ｍＬのジメチルスルホキシド中０．３ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩と０．３ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで０．４５ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例６ａ）を混合物に加え、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．３１ｇ（５１％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９．２［ＭＨ＋］）。
【０１５６】
【化４１】
2020514341.tif 000054
（３Ｒ）−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０１５７】
８ｍＬのジメチルスルホキシド中０．２３６ｇの（３Ｒ）−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（１ｍｍｏｌ）と０．２３６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで０．４０ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例７ａ）を混合物に加え、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．２３７ｇ（４６％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０７．３［ＭＨ＋］）。
【０１５８】
【化４２】
2020514341.tif 000055
（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
【０１５９】
ａ）（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．３５４ｇ（１ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例６ａ）、０．２４９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩および０．５２ｍＬ（３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で２０時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．３０ｇ（６１％）の表題化合物を得た。
【０１６０】
ｂ）（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
１０ｍＬのエタノール中０．３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチルと２ｍＬの２０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を２４時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア（１０：１：０．１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．１２７ｇ（４４．９％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１．３［ＭＨ＋］）。
【０１６１】
【化４３】
2020514341.tif 000056
（３Ｓ）−１−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
【０１６２】
ａ）７−クロロ−２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
８．９９ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）の２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体４２）、１１ｍＬ（１１８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン、８．５ｍＬ（４８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２５０ｍＬのトルエンの混合物を４８時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して６．７８ｇ（７１％）の表題化合物を得た。
【０１６３】
ｂ）（３Ｓ）−１−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２．５８６ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１．３６ｇ（６．５４ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩および３．６ｍＬ（２０．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの混合物を１２０℃で２０時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。
【０１６４】
ｃ）（３Ｓ）−１−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
上記で得られた（３Ｓ）−１−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルを６０ｍｌのエタノールに溶解し、１２ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）の４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を２４時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して２．０１１ｇ（６１％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．３［ＭＨ＋］）。
【０１６５】
【化４４】
2020514341.tif 000057
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
【０１６６】
ａ）７−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２１．１９ｇ（６０ｍｍｏｌ）の２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体４５）、２７．５ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン、２０．９ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７３０ｍＬのトルエンの混合物を２４時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をイソプロパノールで処理した。沈殿した生成物を濾別して１９．２ｇ（８６％）の表題化合物を得た。
【０１６７】
ｂ）（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
５ｍＬのジメチルスルホキシド中０．２２ｇ（１ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩と０．２３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで０．３７ｇ（１ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを混合物に加え、１００℃で７時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．１９ｇ（４０％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．３［ＭＨ＋］）。
【０１６８】
【化４５】
2020514341.tif 000058
（３Ｓ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
【０１６９】
ａ）７−クロロ−３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２．９７ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体４７）、３．９ｍＬ（４２．６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン、３ｍＬ（１７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１５０ｍＬのトルエンの混合物を２４時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して２．９ｇ（９３％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．０［ＭＨ＋］）。
【０１７０】
ｂ）（３Ｓ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．５３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の７−クロロ−３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．３５ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩および０．７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で２０時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。
【０１７１】
ｃ）（３Ｓ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
上記で得られた（３Ｓ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチルを１５ｍｌのエタノールに溶解し、４ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）の２０％水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を２４時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．２６ｇ（３７％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．２［ＭＨ＋］）。
【０１７２】
【化４６】
2020514341.tif 000059
３−（メトキシメチル）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
【０１７３】
１０ｍＬのジメチルスルホキシド中０．８ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）の３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩と０．７８ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を１００℃で６時間加熱した。次いで０．８ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例６ａ）を混合物に加え、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化し、水で希釈した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．３５５ｇ（２１％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９１．１［ＭＨ＋］）。
【０１７４】
【化４７】
2020514341.tif 000060
１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０１７５】
ａ）１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１．００ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例７ａ）、０．７０ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体４）および１．２ｍＬ（６．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で２０時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．９５４ｇ（６６％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３７．１［ＭＨ＋］）。
【０１７６】
ｂ）１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
７ｍＬのテトラヒドロフランと７ｍＬの水の混合物中０．９０４ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルと０．７２３ｇ（１７．２３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の混合物を７２時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して０．４７１ｇ（５２％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９．１［ＭＨ＋］）。
【０１７７】
実施例１８〜１７０は、上記の実施例と類似した方法を使用して調製し、以下の表８に例示されている。
【０１７８】
【表８】
2020514341.tif 000061
2020514341.tif 000062
2020514341.tif 000063
2020514341.tif 000064
2020514341.tif 000065
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2020514341.tif 000067
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2020514341.tif 000069
2020514341.tif 000070
2020514341.tif 000071
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2020514341.tif 000077
2020514341.tif 000078
2020514341.tif 000079
2020514341.tif 000080
2020514341.tif 000081
2020514341.tif 000082
2020514341.tif 000083
2020514341.tif 000084
【０１７９】
医薬組成物の調製
以下の製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を説明するものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１８０】
Ａ）固体経口剤形
Ｉ．，錠剤
有効成分          ０．０１〜９０％
充填剤            １〜９９．９％
結合剤            ０〜２０％
崩壊剤            ０〜２０％
潤滑剤            ０〜１０％
他の特定の賦形剤  ０〜５０％
ＩＩ．，口腔内分散性フィルム
有効成分          ０．０１〜９０％
フィルム形成剤    １〜９９．９％
可塑剤            ０〜４０％
他の特定の賦形剤  ０〜５０％
【０１８１】
Ｂ）液体経口剤形
ＩＩＩ．，経口懸濁液
有効成分          ０．０１〜５０％
液体賦形剤        １０〜９９．９％
湿潤剤            ０〜５０％
増粘剤            ０〜５０％
緩衝剤            適量
浸透圧剤          ０〜５０％
防腐剤  適量
ＩＶ．，シロップ剤
有効成分          ０．０１〜５０％
溶媒              １０〜９９．９％
糖成分            １〜２０％
着香剤            ０〜１０％
【０１８２】
Ｃ）非経口剤形
Ｖ．，静脈内注射
有効成分          ０．０１〜５０％
溶媒              １０〜９９．９％
共溶媒            ０〜９９．９％
浸透圧剤          ０〜５０％
緩衝剤  適量
【０１８３】
Ｄ）他の剤形
ＶＩ．，坐剤
有効成分          ０．０１〜５０％
坐剤基剤          １〜９９．９％
界面活性剤        ０〜２０％
潤滑剤            ０〜２０％
防腐剤  適量
ＶＩＩ．，点眼薬
有効成分          ０．０１〜５０％
水                ０〜９９．９％
溶媒              ０〜９９．９％
浸透圧剤          ０〜２０％
粘度向上剤        ０〜２０％
緩衝剤            適量
防腐剤            適量
【国際調査報告】
2020514341.tif 000097
2020514341.tif 000098
2020514341.tif 000099