(57)【要約】対象における認知機能の低下の治療および予防のための組成物および方法が本明細書に記載されている。一般に、他の潜在的成分の中でも、組成物はＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物；α−トコフェロールまたはその誘導体；ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物；セレン化合物、およびα−リポ酸を含む。そのような組成物を作製する方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホリパーゼＡ２、親油性抗酸化剤、グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーおよびグルタチオンレベルエンハンサーを含む組成物。
【請求項２】
Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物；
α−トコフェロールまたはその誘導体；
ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物；
セレン化合物、および；
α−リポ酸、を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約２０％アジアチコシドを含むＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物；
コハク酸ｄ−α−トコフェロール；
約５％ジンセノサイドを含むｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物；
Ｌ−セレノメチオニン；および
α−リポ酸、を含む請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
約２５〜２００ｍｇのα−リポ酸、約１０〜５０ｍｅｇのセレノメチオニン、約４０〜２００ｍｇのコハク酸ｄ−α−トコフェロール、約２０〜８０ｍｇのＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物由来のアジアチコシド、および約４〜２０ｍｇのｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物由来のジンセノサイドを含む、単位剤形の請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
約５０ｍｇまたは１００ｍｇのリポ酸、約２５ｍｅｇのＬ−セレノメチオニン、約８３ｍｇまたは１２５ｍｇのコハク酸ｄ−α−トコフェロール、それぞれ約４０ｍｇまたは３５ｍｇのアジアチコシドを提供するＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ植物全体の抽出物を約２００ｍｇまたは１７５ｍｇ、それぞれ約８．７５および７．５ｍｇのジンセノサイドを提供するＰａｎａｘ  Ｇｉｎｓｅｎｇ抽出物を１７５ｍｇまたは１５０ｍｇを含む、単位剤形の請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
一つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記一つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素またはそれらの組み合わせを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
認知機能の改善またはそれを必要とする対象において、認知機能の低下を治療および／または予防することに用いるための、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象における認知機能の低下を治療または予防するための方法。
【請求項１０】
前記認知機能の低下が、正常な老化に伴う認知機能の低下であることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記認知機能の低下が、認知機能の損失、記憶の損失、記憶障害、短期記憶の損失、中期記憶の損失、長期記憶の損失、または情報を学習、保存または想起する能力の損失、注意持続期間の損失、言語スキルの損失、ライティングスキルの損失、問題解決スキルの損失であることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記認知機能の低下が、変性疾患または障害に起因することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記変性疾患または障害が、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病関連認知症、ハンチントン病関連認知症、エイズ関連認知症、良性老人性健忘症、ダウン症候群関連認知症、多発性梗塞性認知症、多発性硬化症、遅発性失調症コルサコフ症候群またはアルコール依存性認知症であることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
コハク酸ｄ−α−トコフェロール、アルファ−リポ酸、ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物、ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物およびＬ−セレノメチオニンを組み合わせることを含み、前記ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物および前記ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物が水−エタノール抽出由来である、請求項３に記載の組成物を作製するための方法。
【請求項１５】
前記組成物を微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素と共にカプセルに包装することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は認知機能の低下を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明は神経機能を保持するための化合物、組成物および方法にも関する。
【発明の背景】
【０００２】
非病理学的老化に関連した神経学的低下は、私たちが高齢化社会の社会的、金銭的および感情的な圧力を感じることを始めるように、急速に東部および西部の最大の関心事になっている。老化する神経系は、無脊椎動物あるいは脊椎動物にしても、学習および記憶で最も顕著である、形成成分の進行性の悪化に苦しむことが明らかである。この過程は多様かつ他因子の細胞および分子基盤がありそうである一方、ある主要なメカニズムの説明は、老化のフリーラジカル理論で捉えられている。その理論は、老化が細胞の酸化還元状態において進行性の酸化促進性のシフト、および細胞生理学において結果として生じる酸化依存性の変化の結果であることを前提としている。
【０００３】
老化が神経障害および萎縮をもたらすいくつかが多数の病理学の最も強い予測因子である一方、その因子は、神経の老化および認知機能の低下が老化の非病理学的反復においても観測されているという事実は残っている。多くの証拠が、酸化ストレスは神経系の老化の病理学的および非病理学的形態の両側面における顕著な特徴であることを示している１−１２。未確認ではあるが、細胞酸化還元状態における酸化促進性シフトは細胞膜を含む、様々な細胞内構造および過程に対して累積的な損傷および機能障害を起こし得る８−１０、１３−１５。神経は、特に神経膜において、高い酸素消費であるそれらの有糸分裂後の性質、および多不飽和脂肪酸レベルの上昇の結果、ラジカル損傷の形態である非酵素型脂質過酸化に高い感受性を有する１３。
【０００４】
さらなる実施形態において、脂質の不飽和の原因となる二重結合は、１つの電子が３つの炭素にまたがって非局在化になり得ることを介する手段を提供する。これにより、フリーラジカルを炭素に集中させ、ビス−アリル水素を形成することを促進している１６、１７。神経膜内の酸素分子が高濃度の結果、フリーラジカルが集中した炭素は二重層の疎水性ドメイン内の過酸化脂質ラジカル形成に迅速に反応し得る。この過酸化における負電荷は、アシル鎖が二重層の表面（親水性帯）に向かう移動を生じさせ得る。アシル鎖の親水性領域への移動は膜剛性の上昇を引き起こし、層内あるいは層間のリン脂質移動能を障害する。従って、過酸化レベルの上昇は膜の剛性が上昇する可能性があり、その現象は実験的に酸化された膜だけでなく老化した神経膜においても観察されている。それは脂質過酸化の反応性の結果、ラジカルが隣接する多不飽和脂肪酸に攻撃が進むと考えられており、従って、脂質過酸化連鎖反応として知られているものが開始する。
【０００５】
脂質過酸化は４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、リポフスチンとその他多くの有害な脂質代謝産物の産生をもたらし得る８、２０−２２。上記およびその他の炎症促進性代謝産物の蓄積および不適当な排除は非病理学的な神経の老化として観察され、病理学的神経疾患と関連した認識機能障害に関する主要因子としても関連していた。膜脂質過酸化および有害な代謝物の産生につながる重要なステップは、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）の活性を介して膜から脂肪酸の遊離をする。
【０００６】
脂質過酸化の後に、ＰＬＡ２は、リン脂質のｓｎ−２位で酸化した脂肪酸の排除を介して、修復メカニズムとして機能すると考えられている。遊離脂肪酸は、十分な還元力が得られる、または過酸化脂質が残存することで、その後グルタチオン媒介の還元を経て、結果的に膜に再度取り込まれ得る７、９、１６、２９−３１。ＰＬＡ２のアップレギュレーションは老化の病理学的および非病理学的反復の両側面で加齢に伴う神経変化における重要な成分として示されている５、６、１０。
【０００７】
興味深いことに、別の研究ラインでは、遊離脂肪酸が様々なメカニズムを介して神経の（電気）生理的側面およびネットワークレベルの機能を著しく変えることができることを示している３２−３６。主に遊離脂肪酸は、Ｋ＋およびＣａ２＋電流の両方の変更を介して、神経興奮性における大幅な減少を引き起こすことが示されている。Ｋ＋に関して、Ｋ＋電流の整流における遊離脂肪酸の実質的な効果が研究でわかっていて、前記効果が細胞興奮性の加齢に伴う変化に複雑に関連しており、前記細胞興奮性は急速に不活化するＫｖ４  Ｋ＋チャネルに起因する電流のようなものである３２−３６。脂肪酸と内腔との関連を含む直接的な相互作用は、持続するＫ＋電流の急速な不活性化をもたらすことを示している３２、３７。他の研究では過酸化遊離脂肪酸が酸化剤として機能し、イオンチャネル内のシステイン残基の酸化還元関連変化を引き起こすことができることを示している３３、３８。標的に関係なく、ゆっくり、急速および非不活化Ｋ＋電流は遊離脂肪酸により調節されることが全てで示され、そのいくつかは長期強化誘導を含むシナプス可塑性とも密接に関連している３５。
【０００８】
脂肪酸が、低電圧の活性化したＣａ２＋チャネル（Ｔ型）を阻害する実質的能力を有することも示されている。それらの型のチャネルは、共に神経興奮性制御の重要な側面である、静止膜電位および活動電位の生成に対してカギとなる要因である。さらに遊離脂肪酸は、シナプス前脱分極および神経伝達物質に関連するシナプスコミュニケーションを招く、主なチャネルであるＮ型Ｃａ２＋チャネルにおいて強い阻害効果をもつことが示されている４１。それは遊離脂肪酸の神経調節機能が遠くまで及び、神経（電気）生理学での顕著な結果を有し得ることが急速に明らかになった。もし必要ならば、圧倒的な量の証拠が脂質過酸化、ＰＬＡ２活性、および老化した脳への機能的変化の本質的な役割を示唆している。
【０００９】
これまで、神経機能における加齢および／または脂質（過）酸化に関連する変化の有害な結果を改善するように特別に考案された包括的治療はない。具体的には、初期の酸化により損傷が生じた後のメカニズムを標的とした治療法はない。認知機能の低下を予防することおよび神経機能を保持する化合物、組成物および方法の同定が当該分野に必要である。
【００１０】
最先端の技術のさらなる要約は本明細書に記載されている参考文献によって提供される。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の実施形態において、
ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
親油性抗酸化剤；
グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサー；および
グルタチオンレベルエンハンサー；を含む組成物を提供する。
【００１２】
上記で説明した組成物のさらなる実施形態において、ホスホリパーゼＡ２阻害剤がＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物、ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、またはその混合物である。
【００１３】
上記で説明した組成物のさらなる実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物がアジアチコサイドを含むＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ水性抽出物またはホスホリパーゼＡ２を阻害するＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物である。
【００１４】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、親油性抗酸化剤がトコフェロールまたはトコフェロール誘導体である。
【００１５】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、トコフェロール誘導体がコハク酸α−トコフェロールである。
【００１６】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーが、ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、セレノシステイン、セレン、システインまたはその混合物である。
【００１７】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物が、グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーである一つ以上を含むｇｉｎｓｅｎｇの根、Ａｓｉａｎ  ｇｉｎｓｅｎｇの根、またはｇｉｎｓｅｎｇの抽出物である。
【００１８】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、グルタチオンレベルエンハンサーがα−リポ酸である。
【００１９】
本発明の実施形態において、
Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物；
α−トコフェロールまたはその誘導体；
ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物；
セレノシステイン；および
α−リポ酸を含む組成物を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ水性抽出物；
コハク酸α−トコフェロール；
Ａｓｉａｎ  ｇｉｎｓｅｎｇ水性抽出物；
セレノシステイン；および
α−リポ酸を含む組成物を提供する。
【００２１】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、ホスホリパーゼＡ２阻害剤が約１ｍｇ〜約１０ｇである。
【００２２】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーが約１ｍｇ〜約１０ｇである。
【００２３】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、親油性抗酸化剤が約０．００１ｍｇ〜約１０ｇである。
【００２４】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、グルタチオンレベルエンハンサーが約１ｍｇ〜約１０ｇである。
【００２５】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物が約１ｍｇ〜約１０ｇである。
【００２６】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、α−トコフェロールまたはその誘導体が約１ｍｇ〜約１０ｇである。
【００２７】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物が約１ｍｇ〜約１０ｇである。
【００２８】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、セレノシステインが約０．００１〜約１０ｍｇである。
【００２９】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、α−リポ酸が約１ｍｇ〜約１０ｇである。
【００３０】
上記で説明した組成物のさらなる実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物：α−トコフェロールまたはその誘導体：ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物：セレノシステイン：α−リポ酸の比が、重量で約５０００〜１００００：３０００〜７０００：５０００〜１００００：１〜５：１０００〜６０００である。
【００３１】
上記で説明した組成物の他の実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物：α−トコフェロールまたはその誘導体：ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物：セレノシステイン：α−リポ酸の比が、重量で約７８４０：４９００：７８４０：１：２９６０である。
【００３２】
上記で説明した組成物の実施形態において、組成物の個々の成分での認知機能の低下の治療と比較して、組成物は認知機能の低下の治療において相乗効果を提供する。
【００３３】
上記で説明した組成物のさらなる実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物が、組成物中の約１０〜約５０質量％である。
【００３４】
上記で説明した組成物のさらなる実施形態において、α−トコフェロールが組成物中の約１０〜約３０質量％である。
【００３５】
上記で説明した組成物のさらなる実施形態において、ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物が組成物中の約１０〜約５０質量％である。
【００３６】
上記で説明した組成物のさらなる実施形態において、セレノシステインが組成物中の約０．０００１〜約０．００１質量％である。
【００３７】
上記で説明した組成物のさらなる実施形態において、α−リポ酸が組成物中の約１から４０質量％である。
【００３８】
本発明の実施形態において、神経細胞を組成物で処理することによって、神経細胞における神経機能の保持、向上または上昇をするための方法を提供する。
【００３９】
本発明のさらなる実施形態において、組成物の投与によって、それを必要とする対象の認知機能の低下を治療または予防する方法を提供する。
【００４０】
上記で説明した方法のさらなる実施形態において、認知機能の低下は正常な加齢に伴う認知機能である。
【００４１】
上記で説明した方法のまたさらなる実施形態において、認知機能の低下が、認知機能の損失、記憶の損失、記憶障害、短期記憶の損失、中期記憶の損失、長期記憶の損失、または情報の学習、保存または想起能力の損失、注意持続時間の損失、言語の損失スキル、ライティングスキルの損失、問題解決スキルの損失、空間処理の損失、フォーカスの損失、感情認識の正確性／速度の損失、実行機能の正確性／速度の損失、またはそれらの組み合わせである。
【００４２】
上記で説明した方法のまたさらなる実施形態において、認知機能の低下が、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病関連認知症、ハンチントン病関連認知症、エイズ関連認知症、良性老人性健忘症、ダウン症候群関連認知症、多発性梗塞性認知症、多発性硬化症、遅発性失調症-コルサコフ症候群またはアルコール依存性認知症由来である。
【００４３】
上記で説明した方法の実施形態において、組成物は薬剤と同時に、順次にまたは組み合わせて、対象に投与される。
【００４４】
上記で説明した方法の他の実施形態において、薬剤がアルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病関連認知症、ハンチントン病関連認知症、エイズ関連認知症、良性老人性忘却、ダウン症候群関連認知症、多発性梗塞性認知症、多発性硬化症、遅発性の治療ジスキネジア、ウェルニッケ・コルサコフ症候群またはアルコール依存症関連の認知症の治療のためである。
【００４５】
上記で説明した方法の実施形態において、その方法が、
ａ）認知機能の低下が疑われる、または認知機能の低下の危険性で対象を選択すること；および
ｂ）組成物を対象に投与すること、をさらに含む。
【００４６】
上記で説明した方法のさらなる実施形態において、その方法が組成物を投与後に対象の認知試験を行うことをさらに含む。
【００４７】
本発明の実施形態において、組成物をインビトロのニューロンまたは神経細胞、またはインビボの対象に投与することによって、それを必要とする対象の神経機能の保持または向上するための方法を提供する。
【００４８】
本発明の他の実施形態において、約１ｍｇ〜約１０ｇのホスホリパーゼＡ２阻害剤、約１ｍｇ〜約１０ｇの親油性抗酸化剤、約０．００１ｍｇ〜約１０ｇのグルタチオンペルオキシダーゼエンハンサー、および約１ｍｇ〜約１０ｇのグルタチオンレベルエンハンサーを含む組成物の経口製剤を提供する。
【００４９】
本発明の他のさらなる実施形態において、約２００ｍｇのホスホリパーゼＡ２阻害剤、約１２５ｍｇの親油性抗酸化剤、約２００ｍｇのグルタチオンペルオキシダーゼエンハンサー、および約７６ｍｇのグルタチオンレベルエンハンサーを含む組成物の経口製剤を提供する。
【００５０】
本発明のまたさらなる実施形態において、約１ｍｇ〜約１０ｇのＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物、約１ｍｇ〜約１０ｇのα−トコフェロールまたはその誘導体、約１ｍｇ〜約１０ｇのｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、約０．００１ｍｇ〜約１ｇのセレノシステイン、および約１ｍｇ〜約１０ｇのα−リポ酸を含む組成物の経口製剤を提供する。
【００５１】
本発明のまたさらなる実施形態において、約２００ｍｇのＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物、約１２５ｍｇのα−トコフェロールまたはその誘導体、約２００ｍｇのｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、約０．０２５５ｍｇのセレノシステイン、および約７５．７６ｍｇのα−リポ酸を含む組成物の経口製剤を提供する。
【００５２】
上記で説明した方法の実施形態において、組成物は錠剤、カプセル、液体、シロップ、粉末、クリーム、軟膏、ゲル、またはペーストの形状である。
【００５３】
上記で説明した方法の実施形態において、組成物は日常的に摂取するためのものである。
【００５４】
本発明の実施形態において、組成物は組成物を含む食品である。
【００５５】
上記で説明した食品の実施形態において、限定はしないが、組成物はエナジーバー、オートミール、シリアル、またはヨーグルトに配合される。
【００５６】
本発明の実施形態において、組成物は組成物を含む飲料製品である。
【００５７】
上記で説明した飲料製品の実施形態において、限定はしないが、組成物はエナジーシェイク、スムージー、紅茶、コーヒー、または香水に配合される。
【００５８】
本発明のさらなる実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物、α−トコフェロールまたはその誘導体、ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、セレン化合物、およびα−リポ酸を含む組成物を提供する。好ましくは、約２０％のアジアチコシド、コハク酸ｄ−α−トコフェロールを含むＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物；約５％のジンセノサイドを含むｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物；Ｌ−セレノメチオニン；およびα−リポ酸を含む組成物である。より好ましい実施形態において、組成物は、約２５〜２００ｍｇのα−リポ酸、約１０〜５０ｍｃｇのセレノメチオニン、約４０〜２００ｍｇのコハク酸ｄ−α−トコフェロール、約２０〜約８０ｍｇのＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物由来のアジアチコシド、および約４〜約２０ｍｇのＧｉｎｓｅｎｇの根の抽出物由来のジンセノサイドを含む単位剤形形態である。さらにより好ましい実施形態において、組成物は、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇのリポ酸、約２５ｍｃｇのＬ−セレノメチオニン、約８３ｍｇまたは約１２５ｍｇのコハク酸ｄ−α−トコフェロール、それぞれ約４０ｍｇまたは約３５ｍｇのアジアチコシドを提供するＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ植物全体抽出液を約２００ｍｇまたは約１７５ｍｇ含む；およびそれぞれ約８．７５ｍｇおよび約７．５ｍｇのジンセノサイドを含むＰａｎａｘ  Ｇｉｎｓｅｎｇ抽出物を１７５ｍｇまたは１５０ｍｇ含む単位剤形である。
【００５９】
本明細書中に記載されている組成物または製剤が、例えば限定するわけではないが、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素またはその組み合わせである、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得ることをさらに意図している。他の賦形剤も含み得る。
【００６０】
本発明はそれを必要とする対象における認知機能を向上するまたは認知機能の低下を治療および／または予防することに用いるための本明細書中に記載されている組成物または製剤も提供する。
【００６１】
本明細書中に記載されている組成物または製剤を対象に投与することによって、それを必要とする対象における認知機能の低下を治療するまたは予防するための方法も、本発明は意図している。認知機能の低下が、例えば限定をするわけではないが、認知機能の損失、記憶の損失、記憶障害、短期記憶の損失、中期記憶の損失、長期記憶の損失、または情報を学習、保存または想起する能力の損失、注意持続時間の損失、言語の損失スキル、ライティングスキルの損失、問題解決スキルの損失、空間処理の損失、フォーカスの損失、感情認識の正確性／速度の損失、実行機能の損失、精度／速度、またはそれらの任意の組み合わせのような、正常な加齢に伴う認知機能の低下であり得る。
【００６２】
さらなる実施形態において、認知機能の低下が、例えば限定するわけではないが、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病関連認知症、ハンチントン病関連認知症、エイズ関連認知症、良性老人性忘却、ダウン症候群関連認知症、多発性梗塞性認知症、多発性硬化症、遅発性ジスキレンコルサコフ症候群またはアルコール依存症認知症のような、変性疾患または障害に起因するものである。
【００６３】
さらなる実施例において、組成物が本明細書に記載されているものであるが、１２５ｍｇ（１５０ＩＵ）のコハク酸ｄ−アルファ−トコフェロール、７５ｍｇのアルファ−リポ酸、４０％のアジアチコシドを含むＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａの植物全体抽出液を１７５ｍｇ、５％のジンセノサイドを含むＰａｎａｘ  Ｇｉｎｓｅｎｇの茎と葉の抽出物を１７５ｍｇ、２５ｍｃｇのＬ−セレノメチオニンを含む組成物ではない。
【００６４】
本発明が例えば限定をするわけではないが、ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物およびｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物が水−エタノール抽出由来であることを含み、コハク酸ｄ−アルファ−トコフェロール、アルファリポ酸、ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物、ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物およびＬ−セレノメチオニンを組み合わせることによって、本明細書に記載されている任意の組成物または製剤を作る方法も意図している。方法はさらに微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素を含むカプセルに組成物を包装することを含んでもよい。しかし、当該分野において既知である他の様々な方法も用いられ得る。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における言語学習精度テスト（言語学習の正答数）の結果を示している
【図２】図２は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における衝動制御反応速度テスト（ゴー・ノーゴー反応時間合計）の結果を示している。
【図３】図３は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における認知処理速度テスト（ストループ反応時間）の結果を示している。
【図４】図４は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における感情認識速度テスト（感情認識合計時間）の結果を示している。
【図５】図５は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における認知処理精度テスト（ストループ正答数）の結果を示している。
【図６】図６は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における感情認識精度テスト（感情認識正答数）の結果を示している。
【図７】図７は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における実行機能速度テスト（トレイルメイキング時間）の結果を示している。
【図８】図８は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における空間処理速度テスト（迷宮追跡時間）の結果を示している。
【図９】図９は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における注意精度テスト（数唱正答数）の結果を示している。
【図１０】図１０は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における言語学習精度テスト（言語学習の正答数）を示している。
【図１１】図１１は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における言語学習精度テスト（言語学習の不正答数）を示している。
【図１２】図１２は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における処理速度テスト（ストループ反応時間）を示している。
【図１３】図１３は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における処理精度テスト（ストループテストの正答数）を示している。
【図１４】図１４は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者におけるワーキングメモリテスト（Ｎ−ｂａｃｋ反応合計時間）の結果を示している。
【図１５】図１５は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における感情認識速度テスト（感情認識応答合計時間）の結果を示している。
【図１６】図１６は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における感情認識精度テスト（感情認識正答数）を示している。
【図１７】図１７は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における感情認識精度テスト（感情認識不正答数）を示している。
【図１８】図１８は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における実行機能速度テスト（トレイルメイキング合計時間）を示している。
【図１９】図１９は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における実行機能精度テスト（トレイルメイキングの不正答数）を示している。
【図２０】図２０は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における空間処理速度テスト（迷宮追跡合計時間）を示している。
【図２１】図２１は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における空間処理精度テスト（迷宮追跡の不正答数）を示している。
【図２２】図２２は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における注意精度テスト（複雑図形の正答数）を示している。
【図２３】図２３は基準値および本発明の組成物の２か月および４か月の投与後の治験中のヒト被験者における注意精度テスト（複雑図形の不正答数）を示している。
【発明の詳細な説明】
【００６６】
認知機能の低下を予防するための組成物および認知機能の低下を治療するための方法の実施形態は本明細書に記載されている。神経機能を保持するための組成物および方法も本願明細書に記載されている。本明細書に記載されている組成物、方法および実施形態は当該分野のそれらの当業者を対象とした例示目的のためであり、決して限定をすることを意味するものではないことが理解されるだろう。本開示全体にわたる実施形態または実施例のすべての参照は、例示的および非限定的な実施形態または例示的および非限定的な例の参照とみなされるべきである。さらに、生物学的メカニズムに関係する全ての記載は理論によって限定するまたは繋げられることを意味しているわけではない。
【００６７】
本発明の実施形態に従って、認知機能の低下を予防および／または治療するための組成物の提供であって、
ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
親油性抗酸化剤；
グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサー；および
グルタチオンレベルエンハンサー、
を含む前記組成物。
【００６８】
本発明のさらなる実施形態に従って、神経機能の保持のための組成物の提供であって、
ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
親油性抗酸化剤；
グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサー；および
グルタチオンレベルエンハンサー、
を含む前記組成物。
【００６９】
本発明に関連して、「ホスホリパーゼＡ２阻害剤」の用語は、ＰＬＡ２の活性を減少、阻害または抑制する薬剤、化学物質またはタンパク質を意味する。薬剤、化学物質またはタンパク質を、例えば限定をしないが、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）  ＥｎｚＣｈｅｋ（登録商標）  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔのような当該分野で知られている任意の試験法でＰＬＡ２活性を減少、阻害または抑制する対象の能力を試験し得る。この試験法において、薬剤、化学物質またはタンパク質が、例えば限定をするわけではないが、仮にそれがＰＬＡ２の活性をネガティブコントロールと比較したとき１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％のように、１０〜１００％減少したとき、ＰＬＡ２阻害剤であるとみなされる。いかなる方法でも限定を意味するわけではないが、ＰＬＡ２阻害剤のある代表例は、Ｇｏｔｕ  ｋｏｌａとしても知られているＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａである。Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａの抽出物も用いられ得ることも理解されよう。抽出物は葉または食用植物部分の水性抽出物、アルコール抽出物、アセトン抽出物またはその組み合わせから得られ得る。Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａの植物全体も用いることができる。  抽出物および植物全体は、例えば限定するわけではないが、アジアチコシドのような五員環テルペノイドを含み得る。ＰＬＡ２阻害剤の他の代表例は、ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、脂肪酸フルオロメチルケトン、フルオロホスホン酸メチルアラキドニル、ブロモエノールラクトン、１，３−二置換プロパン−２−オンポリフルオロアルキルケトン、ステアリドン酸、ｃｕｒｃｕｍｉｎまたはその抽出物、およびアリストロキア酸である。
【００７０】
本発明に関連して、「親油性抗酸化剤」の用語は、膜脂質の酸化を阻害する薬剤、化学薬品、またはタンパク質を意味する。  親油性抗酸化剤は、例えばアルキル鎖のような疎水性（親油性）領域も含む。薬剤、化学薬品またはタンパク質を、例えば限定するわけではないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔのような当該分野で知られている任意の試験法で対象の抗酸化活性を試験し得る。この試験法において、薬剤、化学物質またはタンパク質が、例えば限定するわけではないが、仮にそれがネガティブコントロールと比較したとき、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％のように、１０〜１００％の抗酸化活性を有していたならば、抗酸化剤としてみなされる。親油性抗酸化剤のある代表例はトコフェロールである。トコフェロールには天然または合成のα−、β−、γ−および５−トコフェロールが含まれ、α−トコフェロールが最も活性の抗酸化剤であることが理解されよう。コハク酸α−トコフェロールのようなα−トコフェロールの誘導体も意図し得る。
【００７１】
本発明に関連して、「グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサー」の用語は、グルタチオンペルオキシダーゼの活性を高めるまたは増加する薬剤、化学物質またはタンパク質を意味する。薬剤、化学物質またはタンパク質を、例えば限定するわけではないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）  Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔのような当該分野で知られている任意のグルタチオンペルオキシダーゼ試験法でグルタチオンペルオキシダーゼ活性を高めるまたは増加する対象の能力を試験し得る。この試験法において、薬剤、化学物質またはタンパク質が、例えば限定するわけではないが、仮にネガティブコントロールと比較したとき１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％のように、１０〜１００％のグルタチオンペルオキシダーゼの活性の増加をしたとき、グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーとしてみなされる。グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーのある代表例はｇｉｎｓｅｎｇである。ｇｉｎｓｅｎｇは、ｇｉｎｓｅｎｇの根、茎および葉の水性抽出物、アルコール抽出物またはその組み合わせから得ることができ、または植物全体が例えば、粉末またはたの形態で用いられ得ることが理解されよう。他のグルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーの他の代表例はセレノシステイン、セレンおよびシステインである。
【００７２】
本発明に関連して、「グルタチオンレベルエンハンサー」の用語が、グルタチオンのレベルを高めるまたは増加する薬剤、化学物質またはタンパク質を意味する。薬剤、化学物質またはタンパク質を、例えば限定するわけではないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）  Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔのような、当該分野で知られている任意のグルタチオン試験法においてグルタチオンレベルを増加する対象の能力を試験し得る。この試験方法の準備において、細胞を対象の化合物と共にインキュベートし、その後当該分野で一般的に知られている手順および方法に従って溶解し得る。細胞溶解液はグルタチオンレベルを決定するための測定法における基質として用いられ得る。この測定法において、薬剤、化学物質またはタンパク質は、例えば限定するわけではないが、仮にネガティブコントロールと比較して１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％のように、１０〜１００％のグルタチオンのレベルの増加したとき、グルタチオンレベルエンハンサーとしてみなされる。グルタチオンレベルエンハンサーの他の代表例はＮ−アセチルシステインである。
【００７３】
実施形態において、組成物が、例えば限定するわけではないが、１、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００ｍｇのホスホリパーゼＡ２阻害剤のように、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのホスホリパーゼＡ２阻害剤を含む。さらに、組成物は上記の表の値の任意の二つまたはその間の任意の二つの量によって定義される範囲の量を含み得る。好ましい実施形態において、ホスホリパーゼＡ２阻害剤はＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物である。
【００７４】
実施形態において、組成物は例えば限定するわけではないが、１、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００ｍｇの親油性抗酸化剤のように、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの親油性抗酸化剤を含む。さらに、組成物は上記の表の値の任意の二つまたはその間の任意の二つの量によって定義される範囲の量を含み得る。好ましい実施形態において、親油性抗酸化剤はα−トコフェロールまたはその誘導体である。
【００７５】
実施形態において、組成物は例えば限定するわけではないが、１、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００ｍｇのグルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーのように、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのグルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーを含む。さらに、組成物は上記の表の値の任意の二つまたはその間の任意の二つの量によって定義される範囲の量を含み得る。好ましい実施形態において、グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーはｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、セレノシステインまたはその組み合わせである。
【００７６】
実施形態において、組成物は例えば限定するわけではないが、１、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００ｍｇのグルタチオンレベルエンハンサーのように、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのグルタチオンレベルエンハンサーを含む。さらに、組成物は上記の表の値の任意の二つまたはその間の任意の二つの量によって定義される範囲の量を含み得る。好ましい実施形態において、グルタチオンレベルエンハンサーはα−リポ酸である。
【００７７】
ある実施形態において、いかなる方法でも限定するわけではないが、組成物がＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物、α−トコフェロールまたはその誘導体、ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、セレノシステインおよびα−リポ酸を含む。Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａおよびｇｉｎｓｅｎｇの抽出物は、ホモジナイズを経て水／エタノール抽出で、または任意の他の適切な溶媒系および／または当該分野で知られている抽出プロセスで行われ得る。好ましい実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａおよびｇｉｎｓｅｎｇの抽出プロセスが水／エタノール抽出プロセスであり、それぞれ乾燥時に約２０質量％のアジアチコシドおよび約５質量％の全ジンセノサイドを含む抽出物を生成することである。しかし、本発明は抽出物が乾燥時に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０質量％以上のアジアチコシドまたはジンセノサイドを生成することを含む実施形態も意図している。アシアチコシドまたはジンセノシドの量は、列挙された値のいずれか２つまたはその間の任意の数による範囲によって定義され得る。
【００７８】
実施形態において、組成物は例えば限定するわけではないが、１、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００ｍｇのＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物のように、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物を含む。さらに、組成物は上記の表の値の任意の二つまたはその間の任意の二つの量によって定義される範囲の量を含み得る。
【００７９】
さらなる実施形態において、組成物は例えば限定するわけではないが、１、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００ｍｇのα−トコフェロールまたはその誘導体のように、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのα−トコフェロールまたはその誘導体を含む。さらに、組成物は上記の表の値の任意の二つまたはその間の任意の二つの量によって定義される範囲の量を含み得る。
【００８０】
組成物のある実施形態は例えば限定するわけではないが、１、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００ｍｇのｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物のように、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物を含む。さらに、組成物は上記の表の値の任意の二つまたはその間の任意の二つの量によって定義される範囲の量を含み得る。
【００８１】
別の実施形態において、組成物は例えば限定するわけではないが、０．００１、０．００５、０．０１、０．０１５、０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２、０．３、０．４または０．５ｍｇのセレノシステインのように、約０．００１ｍｇ〜約０．５ｍｇのセレノシステインを含む。さらに、組成物は上記の表の値の任意の二つまたはその間の任意の二つの量によって定義される範囲の量を含み得る。さらに、本発明は本明細書に記載した任意のパッセージまたは組成物において、特に明記しない限りセレノシステインをセレノメチオニンに、および逆もまた同様に置き換えることを意図している。
【００８２】
一般に、組成物のある実施形態は例えば限定するわけではないが、１、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００ｍｇのα−リポ酸のように、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのα−リポ酸を含む。さらに、組成物は上記の表の値の任意の二つまたはその間の任意の二つの量によって定義される範囲の量を含み得る。
【００８３】
組成物のある実施例は例えば限定するわけではないが、１０、２０、３０、４０または５０質量％のＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物のように、約１０質量％〜約５０質量％のＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物を含む。
【００８４】
組成物の他の実施例は例えば限定するわけではないが、１０、２０または３０質量％のα−トコフェロールまたはその誘導体のように、約１０質量％〜約３０質量％のα−トコフェロールまたはその誘導体を含む。
【００８５】
組成物のさらなる他の実施例は例えば限定するわけではないが、１０、２０、３０、４０または５０質量％のｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物のように、約１０質量％〜約５０質量％のｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物を含む。
【００８６】
組成物のさらなる実施例は例えば限定するわけではないが、０．０００１、０．０００２、０．０００５、０．０００７または０．００１質量％のセレノシステインのように、約０．０００１質量％〜約０．００１質量％のセレノシステインを含む。
【００８７】
組成物のさらなる実施例は例えば限定するわけではないが、１、２、５、７、１０、２０、３０または４０質量％のα−リポ酸のように、約１質量％〜約４０質量％のα−リポ酸を含む。
【００８８】
限定することを意味しない実施形態において、組成物は成分の下記の比を含む：Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物：α−トコフェロールまたはその誘導体：ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物：セレノシステイン：α−リポ酸が重量で、約５０００〜１００００：３０００〜７０００：５０００〜１００００：１〜５：１０００〜６０００である。
【００８９】
限定することを意味しない実施形態において、組成物が、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物：α−トコフェロールまたはその誘導体：ｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物：セレノシステイン：α−リポ酸を重量で約７８４０：４９００：７８４０：１：２９６０の比で含み得る。
【００９０】
ホスホリパーゼＡ２阻害剤、親油性抗酸化剤、グルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーおよびグルタチオンレベルエンハンサーが本明細書に記載された投与量で投与するそれら化合物を含む組成物であるとき、細胞またはヒトに対して細胞毒性がないまたは低い化合物であることが好ましいことが理解されるであろう。
【００９１】
本発明のさらなる実施形態により、本明細書に記載した神経細胞を組成物で処理することにより、神経細胞における神経機能の保持、向上、または上昇のための方法を提供する。神経細胞はインビトロまたはインビボで処理されてもよい。
【００９２】
本発明に関連して、「神経機能」の用語とは、正常神経活性の任意の生理学的パラメーターを意味している。これは限定しないが、神経の電気生理学、シナプスの有効性、ニューロンの形状／サイズ、代謝産物の組成および／またはエネルギー使用量を含むことができる。神経機能は脂質過酸化を減少することにより保持し得ることが理解されるであろう。神経機能が神経興奮性を維持する、向上するまたは改善することによっても保持し得る。神経機能の向上または保持は、電気生理学的評価において用いられる共通の指標を評価することによって測定することができる。それらは限定するわけではないが、活動電位の周波数と形状、静止膜電位、膜抵抗および／またはレオベース測定を含む。本発明の実施形態によると、組成物の対象に対する投与によって、それを必要とする対象において認知機能の低下を治療するまたは予防するための方法を提供する。
【００９３】
理論に繋がるまたは何らかの方法で限定することを望まずに、認知機能の低下とは、４０歳以上の個人において一般的に最も顕在化する、典型的な認知機能の低下を指す。対象における認知機能の低下は様々なレベルの認知機能の損失、記憶の損失、記憶障害、短期記憶の損失、中期記憶の損失、長期記憶の損失、情報の学習、保存または想起の損失、または空間処理の損失、フォーカスの損失、感情認識の損失、正確性／速度、実行機能の正確性／速度の損失、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。これらの症状が、自然の老化過程に一般に関連する最小限のレベルで生じ、個体の年齢に応じてより激しく生じ得る。
【００９４】
症状が、個体の自身の経験に基づいて決められ得る。症状が個人の家族または友人によっても観察され得る。認知機能の低下を示すことができる症状の一部の例は、限定なしで、忘れっぽさ、特に予定や社会的関与などの重要なイベント、物の置き忘れ、会話、本や映画の思考やスレッドの損失、言葉の発見の困難、繰り返し同じ質問をする、指示に従うことができない、日付や時刻に関する見当識障害、身近な人を認識しない、決断を下すことに圧倒されている、タスクを達成するためのステップを計画するまたは説明を解釈することが難しい、身近な環境の周りの道を見つけるのが難しい、衝動性、判断力の低下、認知処理の速度低下を示すことである。
【００９５】
さらなる実施形態において、認知機能の低下が、限定するわけではないが、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病関連認知症、ハンチントン病関連認知症、エイズ関連認知症、良性老人性忘却、ダウン症候群関連認知症、多発性梗塞性認知症、多発性硬化症、遅発性ジスキレンコルサコフ症候群またはアルコール依存症認知症のような疾患にも関連し得る。
【００９６】
本発明は認知機能の低下を治療するまたは予防するための方法も提供し、前記方法が認知機能の低下または認知機能の低下の危険性が疑われる対象を選択する、および組成物を対象に投与することを含む。方法のさらなる実施形態は、例えば限定するわけではないが、一つ以上の数学の問題などを解くことのような、認知の安定化または改善について対象を試験することを含む。対象が、上記の症状または認知試験の結果に基づいて評価されていることによって、認知機能の低下を持つことが疑い得る。認知機能の低下が医師によって診断される必要はなく、対象自身の経験により決められ得ることが理解される。
【００９７】
本発明は、組成物を対象に投与することによって、対象における神経機能を保持するための方法も提供する。神経機能の改善および／または保持が、一定期間にわたって対象によってまたは対象を観察する人によって臨床的または主観的に決定され得ることが理解されよう。
【００９８】
ある実施形態において、組成物の経口製剤が、約１ｍｇ〜約１０ｇのホスホリパーゼＡ２阻害剤、約１ｍｇ〜約１０ｇの親油性抗酸化剤、約０．００１ｍｇ〜約１０ｇのグルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーおよび約１ｍｇ〜約１０ｇのグルタチオンレベルエンハンサーを含み得る。
【００９９】
好ましい実施形態において、組成物の経口製剤が例えば、約２００ｍｇのホスホリパーゼＡ２阻害剤、約１２５ｍｇ親油性抗酸化剤、約２００ｍｇグルタチオンペルオキシダーゼエンハンサーおよび約７６ｍｇのグルタチオンレベルエンハンサーを含み得る。
【０１００】
他の実施形態において、組成物の経口製剤が約１ｍｇ〜約１０ｇのＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物、約１ｍｇ〜約１０ｇのα−トコフェロールまたはその誘導体、約１ｍｇ〜約１０ｇのｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、約０．００１〜約１０ｍｇのセレノシステインおよび、約１ｍｇ〜約１０ｇのα−リポ酸を含み得る。
【０１０１】
【表１】
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【０１０２】
表１に示される好ましい実施例において、組成物の経口製剤が、約２００ｍｇのＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａまたはその抽出物、約１２５ｍｇのα−トコフェロールまたはその誘導体、約２００ｍｇのｇｉｎｓｅｎｇまたはその抽出物、約０．０２５ｍｇのセレノシステインおよび約７６ｍｇのα−リポ酸を含み得る。さらなる実施形態において、本発明が任意の成分が、例えば重量で１、２、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％の変動のように、重量で±５０％の変動を含むことも意図している。
【０１０３】
組成物が、例えば限定をしないが、対象の体内のような場所へ組成物の送達が可能である、錠剤、カプセル、液体、シロップ、粉末、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、またはその他の製剤の形態であり得ることが理解されるであろう。
【０１０４】
ある実施形態において、組成物の用量は、例えば１日１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回のように、１日１回以上服用され得る。１日で異なる時間に服用される組成物の服用量は、同量または異なる量であり得る。限定しないで、服用スケジュールの例として、朝に０．５ｇの服用、昼に０．２５ｇの服用、午後に１ｇの服用であり得る。好ましい実施形態において、限定を意味するわけではないが、組成物が毎日服用される。
【０１０５】
食品または飲料製品が本明細書に記載されている組成物を含み得ることも意図している。例えば、組成物が、例えばエナジーバー、オートミール、シリアルまたはヨーグルトのようなものに混入し得る。組成物が、例えばプロテインシェーク、スムージー、お茶、コーヒー、スポーツドリンク、またはフレーバーウォーターのような飲料にも混入し得る。
【実施例１】
【０１０６】
二つの処方（処方１および処方２）でヒトの認知の様々な側面におけるそれらの効果を評価するために試験をした。それらテストは当該分野の技術者に既知であり、参考文献７２〜１０４に一般的に記載されており、それは参照により、本明細書にすべて組み込まれる。３０歳〜８０歳の健康な大人は認知的な健康および精神的パフォーマンスを測定するために８週ごとに複数のテストを行った。処方１は平均年齢４４歳の１５人の参加者で行った。処方２は平均年齢６２歳の２６人の参加者で行った。処方１のテストの結果を図１〜図９に示した。処方２のテストの結果を図１０〜図２３に示した。
【０１０７】
処方１：Ａ）ビタミンＥ（コハク酸ｄ-α-トコフェロール（１，２１０ＩＵ／ｇ））濃度／錠剤：８３ｍｇ（１００ＩＵ）；Ｂ）アルファ−リポ酸（９９％）濃度／錠剤：５０ｍｇ；Ｃ）Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物−植物全体、濃度／錠剤：２００ｍｇ−（２０％アジアチコシド−４０ｍｇ）；Ｄ）Ｐａｎａｘ  Ｇｉｎｓｅｎｇ抽出物−根抽出物濃度／錠剤：１７５ｍｇ〜（標準で５％ジンセノサイド−８．７５ｍｇ）；Ｅ）セレニウム（Ｌ−セレノメチオニン）０．５％Ｓｅ、濃度／錠剤：２５ｍｅｇ．推奨用量：一日に２錠剤／カプセル、好ましくは朝の食間に服用する。錠剤／カプセルは、例えば限定するわけではないが、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素などのような、当該分野の技術を持つ者によって理解され得る他の成分を含み得る。
【０１０８】
処方２：Ａ）ビタミンＥ（コハク酸ｄ-α-トコフェロール（１，２１０ＩＵ／ｇ））濃度／錠剤：１２５ｍｇ（１５０ＩＵ）；Ｂ）アルファ−リポ酸（９９％）濃度／錠剤：１００ｍｇ；Ｃ）Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出液−植物全体、濃度／錠剤：１７５ｍｇ−（２０％アジアチコシド−３５ｍｇ）；Ｄ）Ｐａｎａｘ  Ｇｉｎｓｅｎｇ抽出物−茎と葉濃度／丸薬：１５０ｍｇ−（標準で５％ジンセノサイド−７．５ｍｇ）；Ｅ）セレン（Ｌ−セレノメチオニン）０．５％Ｓｅ、濃度／錠剤：２５ｍｅｇ．推奨用量：１日に２錠剤／カプセル、好ましくは朝の食間に服用する。
【０１０９】
図１〜図２３に示されているテスト結果は、本明細書に記載されている組成物／製剤が被験者における空間処理と記憶、作業記憶、実行機能、マルチタスク、言語学習、感情認識、視覚空間処理、またはそれらの任意の組み合わせを高めるおよび／または増加することに用いることができることを示唆している。さらに図１〜図２３に記載されているテスト結果は、本明細書に記載されている組成物／製剤が被験者における空間処理および記憶、作業記憶、実行機能、マルチタスク、言語学習、感情認識、視覚空間処理、またはそれらの任意の組み合わせの低下を予防することに用いることができることを示唆している。
【０１１０】
図および上記の記載に示した結果に加え、製剤を投与した被験者が気づいて認識したことは以下の増加である：短期および長期の記憶、新しいタスクを学習する能力の向上、睡眠の質の向上、エネルギーレベルの向上、気分の強化、集中力の向上、ストレスレベルの低下、自信の向上、運転の改善、片頭痛の減少、および認知機能障害の減少睡眠。
【０１１１】
本明細書に記載されている特定の製剤および組成物は、組成物中の個々の成分、それらの量、それらが得られるプロセス、およびそれらの推奨容量に関して、新規な特徴および特性も示す。例えば、いかなる方法でも限定するものとみなされるべきではないが、ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物は、限定するわけではないが、被験者の消化不良のような副作用の軽減のためにｇｉｎｓｅｎｇの茎および葉の抽出物よりも好ましい。同様に、例えば４０％のアジアチコシド濃度のような、アジアチコシドを高濃度に含む処方は、被験者内の明晰夢の副作用に関連した。２０質量％（または以下）のアジアチコシド濃度を含む処方は副作用のようなリスクを大幅に減少することに関連する。空腹での製剤の服用も、被験者集団における酸逆流および／または消化不良のより多くの事例をもたらした。従って、製剤を食べ物と一緒に服用することが好ましい。それに加え、夜に服用した時、製剤が覚醒状態および不眠症を引き起こす可能性がある。従って、製剤を朝のみに服用することが好ましい。
【０１１２】
全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
参考文献
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１０．  Ｗａｔｓｏｎ，  Ｓ．  Ｎ，  Ｗｒｉｇｈｔ，  Ｎ，  Ｈｅｒｍａｎｎ，  Ｐ．  Ｍ．  ＆  Ｗｉｌｄｅｒｉｎｇ，  Ｗ．  Ｃ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ（２）：  ｔｈｅ  ｋｅｙ  ｔｏ  ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ａ  ｇａｓｔｒｏｐｏｄ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ  ３４，  ６１０−６２０，  ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２０１２．０２．０２８  （２０１３）．
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３０．  Ｎｉｇａｍ，  Ｓ．  ＆  Ｓｃｈｅｗｅ，  Ｔ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ（２）ｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ  １４８８，  １６７−１８１  （２０００）．
３１．  Ｈｅｒｍａｎｎ，  Ｐ．  Ｍ．，  Ｗａｔｓｏｎ，  Ｓ．  Ｎ．  ＆  Ｗｉｌｄｅｒｉｎｇ，  Ｗ．  Ｃ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  −  ｎｅｘｕｓ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ，  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ，  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ？  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｓｎａｉｌ  ｍｏｄｅｌ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｇｅｎｅｔ  ５，  ４１９，  ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｇｅｎｅ．２０１４．００４１９  （２０１４）．
３２．  Ｖｉｌｌａｒｒｏｅｌ，  Ａ．  ＆  Ｓｃｈｗａｒｚ，  Ｔ．  Ｌ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｖ４  （Ｓｈａｌ）  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｋ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｂｙ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ：  ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １６，  ２５２２−２５３２  （１９９６）．
３３．  Ａｎｇｅｌｏｖａ，  Ｐ．  ＆  Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｗ．  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ＩＡ  ｂｙ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｒａｔ  ＣＡ１  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２３，  ２３７５−２３８４，  ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．ｌ４６０−９５６８．２００６．０４７６７．ｘ  （２００６）．
３４．  Ｃｏｌｂｅｒｔ，  Ｃ．  Ｍ．  ＆  Ｐａｎ，  Ｅ．  Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｌｙ  ａｌｔｅｒｓ  ｔｈｅ  ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｋ（＋）  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ＣＡ１  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ：  ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９，  ８１６３−８１７１  （１９９９）．
３５．  Ｂｏｌａｎｄ，  Ｌ．  Ｍ．  ＆  Ｄｒｚｅｗｉｅｃｋｉ，  Ｍ．  Ｍ．  Ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｃｅｌｌ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ５２，  ５９−８４，  ｄｏｉ：１０．１００７／ｓｌ２０１３−００８−９０２７−２  （２００８）．
３６．  Ｄｅｎｓｏｎ，  Ｄ．  Ｄ．，  Ｗａｎｇ，  Ｘ．，  Ｗｏｒｒｅｌｌ，  Ｒ．  Ｔ．  ＆  Ｅａｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｏｎ  ＢＫ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ＧＨ（３）  ｃｅｌｌｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７９，  Ｃ１２１１−１２１９  （２０００）．
３７．  Ｈｏｌｍｑｖｉｓｔ，  Ｍ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｖ４−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａ−ｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｙ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｓ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ：  ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２１，  ４１５４−４１６１  （２００１）．
３８．  Ｒｕｐｐｅｒｓｂｅｒｇ，  Ｊ．  Ｐ．，  Ｆｒａｎｋ，  Ｒ．，  Ｐｏｎｇｓ，  Ｏ．  ＆  Ｓｔｏｃｋｅｒ，  Ｍ．  Ｃｌｏｎｅｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ＩＫ（Ａ）  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｒｅｏｐｅｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｆｒｏｍ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３５３，  ６５７−６６０，  ｄｏｉ：１０．１０３８／３５３６５７ａ０  （１９９１）．
３９．  Ｄａｎｔｈｉ，  Ｓ．  Ｊ．，  Ｅｎｙｅａｒｔ，  Ｊ．  Ａ．  ＆  Ｅｎｙｅａｒｔ，  Ｊ．  Ｊ．  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅ  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３２７，  ４８５−４９３，  ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ  ．ｂｂｒｃ．２００４．１２．０３３  （２００５）．
４０．  Ｓｃｈｍｉｔｔ，  Ｈ．  ＆  Ｍｅｖｅｓ，  Ｈ．  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １４５，  ２３３−２４４  （１９９５）．
４１．  Ｌｉｕ，  Ｌ．  ＆  Ｒｉｔｔｅｎｈｏｕｓｅ，  Ａ．  Ｒ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｕｎｉｔａｒｙ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５２５  Ｐｔ  ２，  ３９１−４０４  （２０００）．
４２．  Ａｔｋｉｎｓｏｎ，  Ｊ．，  Ｅｐａｎｄ，  Ｒ．  Ｆ．  ＆  Ｅｐａｎｄ，  Ｒ．  Ｍ．  Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ  ａｎｄ  ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ  ｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ：  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４４，  ７３９−７６４，  ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．  ｆｒｅｅｒａｄｂｉｏｍｅｄ．２００７．１１．０１０  （２００８）．
４３．  Ｋａｇａｎ，  Ｖ．  Ｅ．  Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ−ａ，  Ｆｒｅｅ  Ｆａｔｔｙ−Ａｃｉｄｓ，  ａｎｄ  Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ．  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５７０，  １２１−１３５，  ｄｏｉ：ＤＯＩ  １０．１１１１／ｊ．  １７４９−６６３２．１９８９．ｔｂｌ４９１３．ｘ  （１９８９）．
４４．  Ｅｒｉｎ，  Ａ．  Ｎ，  Ｓｋｒｙｐｉｎ，  Ｖ．  Ｖ．  ＆  Ｋａｇａｎ，  Ｖ．  Ｅ．  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ  ８１５，  ２０９−２１４  （１９８５）．
４５．  Ｅｒｉｎ，  Ａ．  Ｎ，  Ｓｐｉｒｉｎ，  Ｍ．  Ｍ．，  Ｔａｂｉｄｚｅ，  Ｌ．  Ｖ．  ＆  Ｋａｇａｎ，  Ｖ．  Ｅ．  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ．  Ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｂｙ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ  ７７４，  ９６−１０２  （１９８４）．
４６．  Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，  Ａ．  Ｋ，  Ｇｈｏｓａｌ，  Ｓ．  Ｋ．  ＆  Ｍａｉｔｙ，  Ｃ．  Ｒ．  Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｈｅ  ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖｉｐｅｒａ  ｒｕｓｓｅｌｌｉ  ｖｅｎｏｍ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２．  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ：  ＣＭＬＳ  ５３，  １５２−１５５  （１９９７）．
４７．  Ｓｅｖａｎｉａｎ，  Ａ．  ＆  Ｋｉｍ，  Ｅ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｆｒｏｍ  ｐｅｒｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １，  ２６３−２７１  （１９８５）．
４８．  Ｓｅｖａｎｉａｎ，  Ａ．，  Ｍｕａｋｋａｓｓａｈ−Ｋｅｌｌｙ，  Ｓ．  Ｆ．  ＆  Ｍｏｎｔｅｓｔｒｕｑｕｅ，  Ｓ．  Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ２２３，  ４４１−４５２  （１９８３）．
４９．  Ｔａｎ，  Ｋ．  Ｈ．，  Ｍｅｙｅｒ，  Ｄ．  Ｊ．，  Ｂｅｌｉｎ，  Ｊ．  ＆  Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，  Ｂ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ  Ｂ  ａｎｄ  ＡＡ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２．  Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ２２０，  ２４３−２５２  （１９８４）．
５０．  Ｅｓｐｉｎｏｚａ，  Ｓ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ．  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌｓ  ｏｆ  ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ．  Ｓｅｒｉｅｓ  Ａ，  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６３，  ５０５−５０９  （２００８）．
５１．  Ｚｈｕ，  Ｙ．，  Ｃａｒｖｅｙ，  Ｐ．  Ｍ．  ＆  Ｌｉｎｇ，  Ｚ．  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．  Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０９０，  ３５−４４，  ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓ．２００６．０３．０６３  （２００６）．
５２．  Ｘｉａ，  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｎｏｖｅｌ  ａ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｆ  ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ  ｏｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ８０，  ２４−２９，  ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｓｔｅｒｏｉｄｓ．２０１３．１１．０１８  （２０１４）．
５３．  Ｒａｓｔｏｇｉ，  Ｖ．，  Ｓａｎｔｉａｇｏ−Ｍｏｒｅｎｏ，  Ｊ．  ＆  Ｄｏｒｅ，  Ｓ．  Ｇｉｎｓｅｎｇ：  ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｉｎ  ｓｔｒｏｋｅ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８，  ４５７，  ｄｏｉ：  １０．３３８９／ｆｎｃｅｌ．２０１４．００４５７  （２０１４）．
５４．  Ｕｚａｙｉｓｅｎｇａ，  Ｒ．，  Ａｙｅｋａ，  Ｐ．  Ａ．  ＆  Ｗａｎｇ，  Ｙ．  Ａｎｔｉ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｐａｎａｘ  ｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ  ｓａｐｏｎｉｎｓ  （ＰＮＳ）：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ＰＴＲ  ２８，  ５１０−５１６，  ｄｏｉ：  １０．１００２／ｐｔｒ．５０２６  （２０１４）．
５５．  Ｙｕ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｇｉｎｓｅｎｇ  ｓｔｅｍ−ｌｅａｆ  ｓａｐｏｎｉｎｓ  ｏｎ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｉｎ  ｃｈｉｃｋｅｎｓ．  Ｐｏｕｌｔｒｙ  ｓｃｉｅｎｃｅ，  ｄｏｉ：１０．３３８２／ｐｓ／ｐｅｖ０５５  （２０１５）．
５６．  Ｂａｋ，  Ｍ．  Ｊ．，  Ｊｅｏｎｇ，  Ｗ．  Ｓ．  ＆  Ｋｉｍ，  Ｋ．  Ｂ．  Ｄｅｔｏｘｉｆｙｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆｅｒｍｅｎｔｅｄ  ｂｌａｃｋ  ｇｉｎｓｅｎｇ  ｏｎ  Ｈ２０２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４，  １５１６−１５２２，  ｄｏｉ：１０．３８９２／ｉｊｍｍ．２０１４．１９７２  （２０１４）．
５７．  Ｃｈｏｉ  ＨＪ，  Ｈ．  Ｈ．，  Ｐａｒｋ  ＪＨ，  Ｓｏｎ  ＪＨ，  Ｂａｅ  ＪＨ，  Ｓｅｕｎｇ  ＴＳ．  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｉｖｅ，  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ  ｒｉｃｈ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ  Ｃ．  Ａ．  Ｍｅｙｅｒ．  Ｊ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｓｏｃ  Ａｇｒｉｃ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ４６，  ２５１−２５６  （２００３）．
５８．  Ａｏｙａｍａ，  Ｋ，  Ｗａｔａｂｅ，  Ｍ．  ＆  Ｎａｋａｋｉ，  Ｔ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １０８，  ２２７−２３８  （２００８）．
５９．  Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ：  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ−Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  ｔｈｅｒａｐｙ  １０，  Ｒ１０７，  ｄｏｉ：１０．１１８６／ａｒ２５０３  （２００８）．
６０．  Ｘｉｅ，  Ｃ．，  Ｌｏｖｅｌｌ，  Ｍ．  Ａ．  ＆  Ｍａｒｋｅｓｂｅｒｙ，  Ｗ．  Ｒ．  Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｆｏｕｒ  ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ．  Ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２５，  ９７９−９８８  （１９９８）．
６１．  Ｒｕｆｆｍａｎｎ，  Ｒ．  ＆  Ｗｅｎｄｅｌ，  Ａ．  ＧＳＨ  ｒｅｓｃｕｅ  ｂｙ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ．  Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ  ６９，  ８５７−８６２  （１９９１）．
６２．  Ｋｕｍａｒ，  Ｐ．，  Ｔａｈａ，  Ａ．，  Ｋａｌｅ，  Ｒ．  Ｋ，  Ｃｏｗｓｉｋ，  Ｓ．  Ｍ．  ＆  Ｂａｑｕｅｒ，  Ｎ．  Ｚ．  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  １７ｂｅｔａ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ｆｅｍａｌｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  ４６，  ５９７−６０５，  ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｅｘｇｅｒ．２０１１．０２．００８  （２０１１）．
６３．  Ｌｉｅｂｌｅｒ，  Ｄ．  Ｃ．，  Ｋｌｉｎｇ，  Ｄ．  Ｓ．  ＆  Ｒｅｅｄ，  Ｄ．  Ｊ．  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｂｉｌａｙｅｒｓ  ｂｙ  ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６１，  １２１１４−１２１１９  （１９８６）．
６４．  Ａｋｉｂａ，  Ｓ．  ＆  Ｓａｔｏ，  Ｔ．  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２７，  １１７４−１１７８  （２００４）．
６５．  ＭｃＬｅａｎ，  Ｌ．  Ｒ，  Ｈａｇａｍａｎ，  Ｋ．  Ａ．  ＆  Ｄａｖｉｄｓｏｎ，  Ｗ．  Ｓ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ｂｙ  ｐｅｒｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ．  Ｌｉｐｉｄｓ  ２８，  ５０５−５０９  （１９９３）．
６６．  Ｋｉｍ，  Ｓ．  Ｓ．，  Ｋｉｍ，  Ｄ．  Ｋ．  ＆  Ｓｕｈ，  Ｙ．  Ｈ．  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ａｎ  ａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍａｎｎｅｒ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２９，  ２６９−２７２  （１９９７）．
６７．  Ｓｔｅｖｅｎｓ，  Ｊ．  Ｆ．  ＆  Ｍａｉｅｒ，  Ｃ．  Ｓ．  Ａｃｒｏｌｅｉｎ：  ｓｏｕｒｃｅｓ，  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ａｎｄ  ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ＆  ｆｏｏｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２，  ７−２５，  ｄｏｉ：  １０．１００２／ｍｎｆｒ．２００７００４１２  （２００８）．
６８．  Ｖｅｅｒｅｎｄｒａ  Ｋｕｍａｒ，  Ｍ．  Ｈ．  ＆  Ｇｕｐｔａ，  Ｙ．  Ｋ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ３０，  ３３６−３４２  （２００３）．
６９．  Ｄｅｆｉｌｌｉｐｏ，  Ｐ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＰＬＡ２  ａｎｄ  ｓＰＬＡ２  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｒａｔ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｂｙ  Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ  ｗａｔｅｒ  ｅｘｔｒａｃｔ．  Ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ７，  ８４１−８４３  （２０１２）．
７０．  Ｗａｔｓｏｎ，  Ｓｈａｗｎ  Ｎ．，  （２０１３）．  Ｌｉｐｉｄ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  Ｅｘｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ．  Ｐｈ．Ｄ．  Ｔｈｅｓｉｓ．  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｇａｒｙ：  Ｃａｎａｄａ．
７１．  Ｄｅｆｉｌｌｉｐｏ，  Ｐ．  Ｐ．，  Ｒａｐｏｓｏ，  Ａ．  Ｈ．，  Ｆｅｄｏｃｅ，  Ａ．  Ｇ．，  Ｆｅｒｒｅｉｒａ，  Ａ．  Ｓ．，  Ｐｏｌｏｎｉｎｉ，  Ｈ．  Ｃ．，  Ｇａｔｔａｚ，  Ｗ．  Ｆ．，  ＆  Ｒａｐｏｓｏ，  Ｎ．  Ｒ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＰＬＡ２  ａｎｄ  ｓＰＬＡ２  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｒａｔ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｂｙ  Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ  ｗａｔｅｒ  ｅｘｔｒａｃｔ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．  Ｃｏｍｍ．，  ７（７），  ８４１−８４３，  （２０１２）．
７２．  Ｂｏａｋｅ，  Ｃ．  （２０００）．  Ｅｄｏｕａｒｄ  Ｃｌａｐａｒｅｄｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｖｅｒｂａｌ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  ２２（２），  ２８６−２９２．
７３．  Ｄｅｌａｎｅｙ，  Ｒ．  Ｃ．，  Ｐｒｅｖｅｙ，  Ｍ．  Ｌ．，  Ｃｒａｍｅｒ，  Ｊ．，  Ｍａｔｔｓｏｎ，  Ｒ．  Ｈ．，  ＆  ＶＡ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ＃２６４  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．  （１９９２）．  Ｔｅｓｔ−ｒｅｔｅｓｔ  ｃｏｍｐａｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｕｂｊｅｃｔ  ｄａｔａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｅｙ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｖｅｒｂａｌ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ａｎｄ  ｒｅｙ−ｏｓｔｅｒｒｉｅｔｈ／ｔａｙｌｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｉｇｕｒｅｓ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  ７（６），  ５２３−５２８．
７４．  Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｊ．  Ｂ．，  Ｃｒｉｐｅ，  Ｌ．  Ｉ．，  ＆  Ｄｏｄｒｉｌｌ，  Ｃ．  Ｂ．  （１９９１）．  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｒｅｙ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ：  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｓ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  ６（４），  ２４１−２４９．
７５．  Ｒｅｙ，  Ａ．  （１９６４）．  Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ  ［Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ］，  Ｏｘｆｏｒｄ，  Ｅｎｇｌａｎｄ：  Ｐｒｅｓｓｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉｅｓ  Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ．
７６．  Ｓｃｈｍｉｄｔ，  Ｍ．  （１９９６）．  Ｒｅｙ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｖｅｒｂａｌ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ：  Ａ  ｈａｎｄｂｏｏｋ  （ｐ．  １９９６）．  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，  ＣＡ：  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ．
７７．  Ｌｕｒｉａ，  Ａ．  Ｒ．  （２０１２）．  Ｈｉｇｈｅｒ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍａｎ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉａ．
７８．  Ｄｏｄｒｉｌｌ，  Ｃ．  Ｂ．  （１９７８）．  Ａ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，  １９，  ６１１−６２３．
７９．  Ｅｖｅｒａｔｔ，  Ｊ．，  Ｗａｒｎｅｒ，  Ｊ．，  Ｍｉｌｅｓ，  Ｔ．  Ｒ．，  ＆  Ｔｈｏｍｓｏｎ，  Ｍ．  Ｅ．  （１９９７）．  Ｔｈｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｔｒｏｏｐ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｄｙｓｌｅｘｉａ．  Ｄｙｓｌｅｘｉａ，  ３（４），  ２２２−２２８．
８０．  Ｋｌｅｉｎ，  Ｇ．  Ｓ．  （１９６４）．  Ｓｅｍａｎｔｉｃ  ｐｏｗｅｒ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｗｏｒｄｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｌｏｒｎａｍｉｎｇ．  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  ７７（４），  ５７６−５８８．
８１．  Ｍｉｓｈｒａ，  Ｊ．，  Ｓａｇａｒ，  Ｒ．，  Ｊｏｓｅｐｈ，  Ａ．  Ａ．，  Ｇａｚｚａｌｅｙ，  Ａ．，  ＆  Ｍｅｒｚｅｎｉｃｈ，  Ｍ．  Ｍ．  （２０１６）．  Ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｓｉｇｎａｌ−ｔｏ−ｎｏｉｓｅ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ＡＤＨＤ  ｉｎ  ａ  ｇｌｏｂａｌ  ｍｅｎｔａｌ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｅｔｔｉｎｇ．  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ６（４），  ｅ７８１．
８２．  Ｓｔｒｏｏｐ，  Ｊ．  Ｒ．  （１９３５）．  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｅｒｉａｌ  ｖｅｒｂａｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  １８（６），  ６４３．
８３．  Ｌｅｚａｋ，  Ｍ．  Ｄ．  （２００４）．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＵＳＡ．
８４．  Ｄｏｂｂｓ，  Ａ．  Ｒ．，  ＆  Ｒｕｌｅ，  Ｂ．  Ｇ．  （１９８９）．  Ａｄｕｌｔ  ａｇｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ．  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ，  ４，  ５００−５０３．
８５．  Ｓｗｅｅｔ，  Ｌ．  Ｈ．  （２０１１）．  Ｎ−Ｂａｃｋ  Ｐａｒａｄｉｇｍ．  Ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ  （ｐｐ．  １７１８−１７１９）．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．
８６．  Ｊａｅｇｇｉ，  Ｓ．  Ｍ．，  Ｂｕｓｃｈｋｕｅｈｌ，  Ｍ．，  Ｊｏｎｉｄｅｓ，  Ｊ．，  ＆  Ｐｅｒｒｉｇ，  Ｗ．  Ｊ．  （２００８）．  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｆｌｕｉｄ  ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｏｎ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １０５（１９），  ６８２９−６８３３．
８７．  Ｅｋｍａｎ，  Ｐ．，  ＆  Ｆｒｉｅｓｅｎ，  Ｗ．  Ｖ．  （１９７５）．  Ｕｎｍａｓｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｃｅ：  Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ  ｅｍｏｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｆａｃｉａｌ  ｃｕｅｓ．
８８．  Ｈｏｒｎａｋ，  Ｊ．，  Ｒｏｌｌｓ，  Ｅ．  Ｔ．，  ＆  Ｗａｄｅ，  Ｄ．  （１９９６）．  Ｆａｃｅ  ａｎｄ  ｖｏｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｄａｍａｇｅ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉａ，  ３４（４），  ２４７−２６１．
８９．  Ｍｅｙｅｒｓ，  Ｊ．  Ｅ．  （２０１１）．  Ｔｒａｉｌ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ．  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  ２５３７−２５３８．
９０．  Ｒｅｉｔａｎ，  Ｒ．  Ｍ．  （１９８６）．  Ｔｒａｉｌ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ：  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｃｏｒｉｎｇ．  Ｒｅｉｔａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ．
９１．  Ｓｎｙｄｅｒ，  Ｈ．  Ｒ．  （２０１３）．  Ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｂｒｏａｄ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｏｆ  ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  Ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｖｉｅｗ．
９２．  Ｍｉｌｎｅｒ，  Ｂ．  （１９６５）．  Ｖｉｓｕａｌｌｙ−ｇｕｉｄｅｄ  ｍａｚｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ｍａｎ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ，  ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｆｒｏｎｔａｌ，  ａｎｄ  ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉａ，  ３（４），  ３１７−３３８．
９３．  Ｐｏｒｔｅｕｓ，  Ｓ．  Ｄ．  （１９６５）．  Ｐｏｒｔｅｕｓ  Ｍａｚｅ  Ｔｅｓｔｓ：  Ｆｉｆｔｙ  ｙｅａｒｓ’  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．
９４．  Ｓｔｅｒｎ，  Ｒ．  Ａ．，  ＆  Ｗｈｉｔｅ，  Ｔ．  （２００３）．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｂａｔｔｅｒｙ．  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｉｎｃ：  Ｌｕｔｚ，  ＦＬ，  ＵＳＡ．
９５．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｐ．  （２００２）．  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  （ＥＦ）  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ．  Ｃｈｉｌｄ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  ８（２），  ７１−８２．
９６．  Ｂｅｒｒｙ，  Ｄ．  Ｔ．  Ｒ．，  Ａｌｌｅｎ，  Ｒ．  Ｓ．，  ＆  Ｓｃｈｍｉｔｔ，  Ｆ．  Ａ．  （１９９１）．  Ｒｅｙ−Ｏｓｔｅｒｒｉｅｔｈ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｉｇｕｒｅ：  Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  ａ  ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  ｓａｍｐｌｅ．  Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｓｔ，  ５（２），  １４３−１５３．
９７．  Ｂｉｇｌｅｒ，  Ｅ．  Ｄ．，  Ｒｏｓａ，  Ｌ．，  Ｓｃｈｕｌｔｚ，  Ｆ．，  Ｈａｌｌ，  Ｓ．，  ＆  Ｈａｒｒｉｓ，  Ｊ．  （１９８９）．  Ｒｅｙ−  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ−  Ｏｓｔｅｒｒｉｅｔｈ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｆｉｇｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｌｏｓｅｄ  ｈｅａｄ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  ４５（２），  ２７７−２８０．
９８．  Ｏｓｔｅｒｒｉｅｔｈ，  Ｐ．  Ａ．  （１９４４）．  Ｌｅ  ｔｅｓｔ  ｄｅ  ｃｏｐｉｅ  ｄ’ｕｎｅ  ｆｉｇｕｒｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅ；  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａ  ｌ’ｅｔｕｄｅ  ｄｅ  ｌａ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  ｍｅｍｏｉｒｅ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｄｅ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ．
９９．  Ｒｅｙ，  Ａ．  （１９６４）．  Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ．  Ｐａｒｉｓ：  Ｐｒｅｓｓｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｉｔａｉｒｅｓ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ．  Ｔｏｐｉｗａｌａ，  Ａ．，  Ａｌｌａｎ，  Ｃ．  Ｌ．，  Ｖａｌｋａｎｏｖａ，  Ｖ．，  Ｚｓｏｌｄｏｓ，  Ｅ．，  Ｆｉｌｉｐｐｉｎｉ，  Ｎ．，  Ｓｅｘｔｏｎ，  Ｃ．  ＆  Ｋｉｖｉｍａｋｉ，  Ｍ．  （２０１７）．  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｓ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｂｒａｉｎ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ：  ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ，  ｂｍｊ，  ３５７，  ｊ２３５３．
１００．  Ｅｔｈｅｒｔｏｎ，  Ｊ．  Ｌ．，  Ｂｉａｎｃｈｉｎｉ，  Ｋ．  Ｊ．，  Ｇｒｅｖｅ，  Ｋ．  Ｗ．，  ＆  Ｈｅｉｎｌｙ，  Ｍ．  Ｔ．  （２００５）．  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｒｅｌｉａｂｌｅ  ｄｉｇｉｔ  ｓｐａｎ  ｉｎ  ｍａｌｉｎｇｅｒｅｄ  ｐａｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ．  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，  １２（２），  １３０−１３６．
１０１．  Ｌｏｗ，  Ｍ．，  Ｆａｒｒｅｌｌ，  Ａ．，  Ｂｉｇｇｓ，  Ｂ．  Ａ．，  ＆  Ｐａｓｒｉｃｈａ，  Ｓ．  Ｒ．  （２０１３）．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｉｒｏｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ−ｓｃｈｏｏｌ−ａｇｅｄ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ｃｍａｊ−１３０６２８．
１０２．  Ｒｕｄｅｌ，  Ｒ．  Ｇ．，  ＆  Ｄｅｎｃｋｌａ，  Ｍ．  Ｂ．  （１９７４）．  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｒｗａｒｄ  ａｎｄ  ｂａｃｋｗａｒｄ  ｄｉｇｉｔ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｉｅｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉａ，  １２，  １０９−１１８．
１０３．  Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，  Ｄ．  （２０１４）．  Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ａｄｕｌｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＷＡＩＳ−ＩＶ）．
１０４．  Ｚｕｋ，  Ｊ．，  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｃ．，  Ｋｅｎｙｏｎ，  Ａ．，  ＆  Ｇａａｂ，  Ｎ．  （２０１４）．  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｍｕｓｉｃｉａｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｍｕｓｉｃｉａｎｓ．  ＰｌｏＳ  ｏｎｅ，  ９（６），  ｅ９９８６８．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年7月30日(2019.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物、前記抽出物は２０〜８０ｍｇのアジアチコシドを含む；
コハク酸ｄ−α−トコフェロールを４０〜２００ｍｇ；
ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物、前記根の抽出物は４〜２０ｍｇのジンセノサイドを含む；
Ｌ−セレノメチオニンを１０〜５０ｍｃｇ、および；
α−リポ酸を２５〜２００ｍｇ含む、単位剤形の組成物。
【請求項２】
前記アジアチコシドが、組成物中に２０質量％以下存在することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約５０ｍｇまたは約１００ｍｇのリポ酸、約２５ｍｅｇのＬ−セレノメチオニン、約８３ｍｇまたは約１２５ｍｇのコハク酸ｄ−α−トコフェロール、それぞれ約４０ｍｇまたは約３５ｍｇのアジアチコシドを提供するＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ植物全体の抽出物を約２００ｍｇまたは約１７５ｍｇ、それぞれ約８．７５および約７．５ｍｇのジンセノサイドを提供するＰａｎａｘ  Ｇｉｎｓｅｎｇ抽出物を１７５ｍｇまたは１５０ｍｇを含む、単位剤形の請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
さらに一つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記賦形剤が、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素またはそれらの組み合わせを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
認知機能の改善またはそれを必要とする対象において、認知機能の低下を治療および／または予防することに用いる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象における認知機能の低下を治療または予防するための方法。
【請求項８】
前記認知機能の低下が、正常な老化に伴う認知機能の低下であることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記認知機能の低下が、認知機能の損失、記憶の損失、記憶障害、短期記憶の損失、中期記憶の損失、長期記憶の損失、または情報を学習、保存または想起する能力の損失、注意持続期間の損失、言語スキルの損失、ライティングスキルの損失、問題解決スキルの損失であることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記認知機能の低下が、変性疾患または障害に起因することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記変性疾患または障害が、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病関連認知症、ハンチントン病関連認知症、エイズ関連認知症、良性老人性健忘症、ダウン症候群関連認知症、多発性梗塞性認知症、多発性硬化症、遅発性失調症コルサコフ症候群またはアルコール依存性認知症であることを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
コハク酸ｄ−α−トコフェロール、アルファ−リポ酸、ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物、ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物およびＬ−セレノメチオニンを組み合わせることを含み、前記ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物および前記ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物が水−エタノール抽出由来であることを含む、請求項１に記載の組成物を作製する方法。
【請求項１３】
前記組成物を微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素と共にカプセルに包装することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月18日(2020.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物、前記抽出物は２０〜８０ｍｇのアジアチコシドを含む；
コハク酸ｄ−α−トコフェロールを４０〜２００ｍｇ；
ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物、前記根の抽出物は４〜２０ｍｇのジンセノサイドを含む、および；
α−リポ酸を２５〜２００ｍｇ含む、単位剤形の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
約５０ｍｇまたは約１００ｍｇのリポ酸、約８３ｍｇまたは約１２５ｍｇのコハク酸ｄ−α−トコフェロール、それぞれ約４０ｍｇまたは約３５ｍｇのアジアチコシドを提供するＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ植物全体の抽出物を約２００ｍｇまたは約１７５ｍｇ、それぞれ約８．７５および約７．５ｍｇのジンセノサイドを提供するＰａｎａｘ  Ｇｉｎｓｅｎｇ抽出物を１７５ｍｇまたは１５０ｍｇを含む、単位剤形の請求項１に記載の組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】
コハク酸ｄ−α−トコフェロール、アルファ−リポ酸、ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物、およびｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物を組み合わせることを含み、前記ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物および前記ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇの根の抽出物が水−エタノール抽出由来であることを含む、請求項１に記載の組成物を作製する方法。
【国際調査報告】
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