(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、置換されているフェニル、ピリジニル、又はチオフェニルから選択され、Ｒ２は、場合により置換されているアミノスルホニルフェニル、アミノスルホニルピリジニル、アミノスルホニルチオフェニル、又はアミノスルホニルチアゾリルから選択され、Ｘは、窒素又は炭素であり、Ｙは連結基であり、Ｚは、直接結合又は連結基であり、ｍ＝０〜５、ｎ＝０〜５であるが、ただし、ｍ＋ｎは２〜５である）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び眼病態の治療又は予防における該化合物の使用を提供する。
2020514355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化３３】
2020514355.tif 000065
（式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニル、
ii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているピリジニル、並びに
iii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているチオフェニル
から選択され；
Ｘは、
ｉ）  Ｎ、及び
ii）  ＣＨ
から選択され；
Ｙは、
ｉ）  −ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、
ii）  −（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
iii）  −（ＣＨ＝ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、及び
iv）  −（ＣＨ≡ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
Ｗは、
ｉ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−、
ii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｃ（Ｏ）−、
iii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｏ−、
iv）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ−、
ｖ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）−、及び
vi）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ２は、
ｉ）  フェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換フェニル、
ii）  ピリジニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換ピリジニル、
iii）  チオフェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チオフェニル、並びに
iv）  チアゾリル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チアゾリル
から選択され、
Ｒ３は、
ｉ）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ii）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
iii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
vi）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）  テトラゾリルメチル、
viii）  トリアゾリルメチル、
ix）  ピラゾリルメチル、
ｘ）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、
xi）  Ｃ１−６−アルキルトリアゾリルメチル、
xii）  Ｃ１−６−アルキルピラゾリルメチル、
xiii）  ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）  ハロゲン、
ii）  ヒドロキシ、
iii）  シアノ、
iv）  Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）  Ｃ１−６−アルコキシ、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
viii）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）  ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xiii）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xiv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xv）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、
xvi）  Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ
から選択され、
Ｒ５は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ハロゲン、
iii）  ヒドロキシ、
iv）  シアノ、
ｖ）  Ｃ１−６−アルキル、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）  Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xi）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xiv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xvi）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、
xvii）  Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ
から選択され、
Ｒ６は、アミノスルホニルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ハロゲン、
iii）  ヒドロキシ、
iv）  シアノ、
ｖ）  Ｃ１−６−アルキル、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）  Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xi）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xiv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、及び
xv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）  Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択され；
ｍ及びｎは、独立して、ゼロ、１、２、３、４、又は５から選択されるが、ただし、ｍ及びｎの合計は、２、３、４、又は５であり；
ｐは、ゼロ、１、又は２から選択され；
ｑは、ゼロ又は２から選択され；
ｒは、ゼロ及び１から選択される）
又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
ｉ）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニル、並びに
ii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているピリジニル
から選択され；
Ｘが、
ｉ）  Ｎ、及び
ii）  ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｉ）  −ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）  −（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−
から選択され；
Ｗが、
ｉ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−、
ii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｃ（Ｏ）−、
iii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｏ−、
iv）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ−、
ｖ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）−、及び
vi）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ２が、
ｉ）  フェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換フェニル、
ii）  ピリジニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換ピリジニル、
iii）  チオフェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チオフェニル、並びに
iv）チアゾリル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チアゾリル
から選択され、
Ｒ３が、
ｉ）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ii）  シアノ、
iii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｖ）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、及び
vi）  テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ４が、
ｉ）  ハロゲン、
ii）  シアノ、
iii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）  Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
vi）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、アミノスルホニルであり；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、両方ともＨであり；
ｍが、ゼロ、１、及び２から選択され、そして、ｎが、１、２、及び３から選択されるが、ただし、ｍ及びｎの合計は、２、３、４、又は５であり；
ｐが、ゼロ、１、及び２から選択され；
ｑが、ゼロ及び２から選択される、
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
ｉ）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニル、並びに
ii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているピリジニル
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、
ｉ）  −ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）  −（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、
ｉ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−、
ii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ−、及び
iii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、
ｉ）フェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換フェニル、並びに
ii）ピリジニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換ピリジニル
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
ｉ）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ii）  シアノ、
iii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｖ）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、及び
vi）  テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
ｉ）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、及び
ii）  テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
ｉ）  ハロゲン、
ii）  シアノ、
iii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）  Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
vi）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、
ｉ）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）  Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７及びＲ８が、独立して、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７がハロゲンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９及びＲ１０が、両方ともＨである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが、ゼロ、１、及び２から選択され、そして、ｎが、１、２、及び３から選択されるが、ただし、ｍ及びｎの合計は、２、３、４、又は５である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１９】
ｍ及びｎが、両方とも２である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２０】
ｐが、ゼロ及び１から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２１】
ｐが、ゼロである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２２】
ｑが、２である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、
ｉ）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニル、並びに
ii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているピリジニル
から選択され；
Ｘが、
ｉ）  Ｎ、及び
ii）ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｉ）  −ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）  −（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−
から選択され；
Ｗが、
ｉ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−、
ii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｃ（Ｏ）−、
iii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｏ−、
iv）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ−、
ｖ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）−、及び
vi）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ２が、
ｉ）  フェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換フェニル、
ii）  ピリジニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換ピリジニル、
iii）  チオフェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チオフェニル、並びに
iv）  チアゾリル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チアゾリル
から選択され、
Ｒ３が、
ｉ）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ii）  シアノ、
iii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｖ）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、及び
vi）  テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ４が、
ｉ）  ハロゲン、
ii）  シアノ、
iii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）  Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
vi）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、アミノスルホニルであり；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、両方ともＨであり；
ｍが、ゼロ、１、及び２から選択され、そして、ｎが、１、２、及び３から選択されるが、ただし、ｍ及びｎの合計は、２、３、４、又は５であり；
ｐが、ゼロ、１、及び２から選択され；
ｑが、ゼロ及び２から選択される、
請求項１若しくは２記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル ４−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
［５−シアノ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル ４−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
［５−クロロ−３−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル］メチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルホニルピペリジン−１−カルボキシラート；
［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルホニルピペリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−［［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［［４−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジフルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−（４−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−３−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニルベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］ベンゼンスルホンアミド；
２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチルスルファニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチルスルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチルスルホニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］アゼチジン−３−イル］スルファニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］アゼチジン−３−イル］スルフィニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］アゼチジン−３−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルファニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［２−［１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチルスルファニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチルスルフィニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチルスルホニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−（６−シクロブチルオキシ−５−シクロプロピルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］アゼチジン−３−イル］スルファニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］アゼチジン−３−イル］スルフィニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］アゼチジン−３−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−２，３−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［３−［４−クロロ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［３−［４−シアノ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルファニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
５−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−フルオロ−６−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルピリジン−３−スルホンアミド；
６−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルファニル−５−フルオロピリジン−３−スルホンアミド；
４−［１−［３−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［３−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］−２，３−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−［１−［３−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
（＋）−３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
（＋）−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
（＋）−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
（−）−３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
（−）−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
（−）−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
３−フルオロ−４−［［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−２，３−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−６−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルピリジン−３−スルホンアミド；
から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
式（III）の化合物の存在下で式（II）の化合物を反応させることを含む、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物を調製するプロセス：
【化３４】
2020514355.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｗ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書に定義した通りであり、そして、Ｙが−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ≡ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｇはハロゲン又はヒドロキシであり、そして、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）−である場合、Ｇはクロロである）。
【請求項２７】
処置活性物質として用いるための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物と、処置的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
眼病態を治療又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
眼病態を治療又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
眼病態を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
眼病態を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
請求項２６に記載のプロセスに従って製造したときの、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、具体的には、炎症性病態、神経系の病態、血管及び心血管の病態、癌、並びに眼病態を治療又は予防するための、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）生成の阻害剤、ひいてはＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達の調節剤である二重オートタキシン（ＡＴＸ）／炭酸脱水素酵素阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物
【化１】
2020514355.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニル、
ii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているピリジニル、並びに
iii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているチオフェニル
から選択され；
Ｘは、
ｉ）  Ｎ、及び
ii）  ＣＨ
から選択され；
Ｙは、
ｉ）  −ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、
ii）  −（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
iii）  −（ＣＨ＝ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、及び
iv）  −（ＣＨ≡ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
Ｗは、
ｉ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−、
ii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｃ（Ｏ）−、
iii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｏ−、
iv）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ−、
ｖ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）−、及び
vi）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ２は、
ｉ）  フェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換フェニル、
ii）  ピリジニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換ピリジニル、
iii）  チオフェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チオフェニル、並びに
iv）チアゾリル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チアゾリル
から選択され、
Ｒ３は、
ｉ）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ii）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
iii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
vi）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）  テトラゾリルメチル、
viii）  トリアゾリルメチル、
ix）  ピラゾリルメチル、
ｘ）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、
xi）  Ｃ１−６−アルキルトリアゾリルメチル、
xii）  Ｃ１−６−アルキルピラゾリルメチル、
xiii）  ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）  ハロゲン、
ii）  ヒドロキシ、
iii）  シアノ、
iv）  Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）  Ｃ１−６−アルコキシ、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
viii）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）  ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xiii）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xiv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xv）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、
xvi）  Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ
から選択され、
Ｒ５は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ハロゲン、
iii）  ヒドロキシ、
iv）  シアノ、
ｖ）  Ｃ１−６−アルキル、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）  Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xi）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xiv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xvi）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、
xvii）  Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ
から選択され、
Ｒ６は、アミノスルホニルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ハロゲン、
iii）  ヒドロキシ、
iv）  シアノ、
ｖ）  Ｃ１−６−アルキル、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）  Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xi）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xiv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、及び
xv）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）  Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択され；
ｍ及びｎは、独立して、ゼロ、１、２、３、４、又は５から選択されるが、ただし、ｍ及びｎの合計は、２、３、４、又は５であり；
ｐは、ゼロ、１、又は２から選択され；
ｑは、ゼロ又は２から選択され；
ｒは、ゼロ及び１から選択される）
又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するために重要な、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡ濃度はＡＴＸ活性とよく相関することが示されているので、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられる。プロトタイプＡＴＸ阻害剤を用いた初期実験では、このような化合物がマウス血漿においてＬＰＡ合成活性を阻害できることが示された。１９７０年代及び１９８０年前半に行われた研究では、ＬＰＡが、平滑筋細胞の収縮、血小板の活性化、細胞の増殖、走化性などを含む広範な細胞応答を惹起し得ることが証明された。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）に対するシグナル伝達を介してその効果を媒介し；最初のメンバーは、以前はＥｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）という名称であったが、現在はＬＰＡ受容体と呼ばれている。プロトタイプ群は、現在、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなっている。近年、プロトタイプのＬＰＡ１〜３受容体よりもヌクレオチド選択的プリン受容体により密接に関係している３つの更なるＬＰＡ受容体ＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５について報告された。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系の機能、血管発生、心血管生理、生殖、免疫系の機能、慢性炎症、腫瘍の転移及び進行、臓器の線維症に加えて、肥満及び／又は他の代謝性疾患、例えば真性糖尿病を含む広範囲にわたる生理学的及び病態生理学的な機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性増大及び／又はＬＰＡの濃度増大、ＬＰＡ受容体の発現の変化及びＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関する多くの異なる病態生理学的病態の発症、進行、及び／又は転帰に寄与し得る。
【０００４】
炭酸脱水素酵素（ＣＡ）は、二酸化炭素及び水と炭酸水素及びプロトンとの間の平衡を触媒する、亜鉛依存性酵素のファミリーである。ＣＡ反応は、多くの生理学的及び病理学的なプロセスに関与している。炭酸脱水素酵素の阻害は、眼病態、血流低下の病態、癌、浮腫、及び細菌感染症を含む炎症性病態の処置に有用である。
【０００５】
二重作用型ＡＴＸ／ＣＡ阻害剤は、２つの独立な経路、例えば、毛様体におけるＣＡ阻害を通じた房水（ＡＨ）生成の阻害及びＡＨドレナージ系内のＡＴＸ阻害によるＡＨ流出の促進を促進することによって、眼内圧を低下させると予測される。糖尿病性網膜症、加齢性黄斑疾患、又は網膜静脈閉塞症等の眼における血管漏出の病態では、ＣＡ濃度が眼内で増加し、そして、ｐＨの上昇を促進することが示されているか又は予測されている。これによって、ＡＴＸを含む疾患進行の原因となり得る多くの加水分解酵素が活性化されると予測され、至適ｐＨをシフトさせることによる更なるＡＴＸ阻害を示唆している。
【０００６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する疾患、障害、又は病態の治療又は予防のために用いることができる。
【０００７】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシン活性及び炭酸脱水素酵素活性を阻害するので、ＬＰＡ産生を阻害し、そして、ＬＰＡ濃度及び関連するシグナル伝達を調節する。本明細書に記載される二重ＡＴＸ／ＣＡ−ＩＩ阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が関与しているか、疾患の原因又は病理に関与しているか、あるいは他の点で該疾患の少なくとも１つの症状に関連している疾患又は病態を治療又は予防するための剤として有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、例えば、血管形成、慢性炎症、自己免疫疾患、線維症、癌及び腫瘍の転移及び進行、眼病態、例えば肥満及び／又は真性糖尿病等の代謝性病態、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症等の病態、並びに急性及び慢性の移植臓器拒絶に関わっている。
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにその前述の塩及びエステル、並びにその処置活性物質としての使用、該化合物の製造プロセス、中間体、医薬組成物、該化合物、その薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する障害又は病態を治療又は予防するため、具体的には、炎症性病態、神経系の病態、呼吸器系の病態、血管及び心血管の病態、線維症、癌、眼病態、代謝性病態、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性及び慢性の移植臓器拒絶の治療又は予防における該化合物、塩又はエステルの使用、並びに炎症性病態、神経系の病態、呼吸器系の病態、血管及び心血管の病態、線維症、癌、眼病態、代謝性病態、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性及び慢性の移植臓器拒絶を治療又は予防するための医薬を生成するための該化合物、塩又はエステルの使用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物並びにその前述の塩及びエステル、並びにその処置活性物質としての使用、該化合物の製造プロセス、中間体、医薬組成物、該化合物、その薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、眼病態、更に具体的には緑内障を治療又は予防するための該化合物、塩又はエステルの使用。
【０００９】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。
【００１０】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシメチル、及びイソプロポキシエチルである。
【００１１】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む。具体例なアルキル基は、メチル、イソプロピル、及びtert−ブチルを含む。
【００１２】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基の例は、Ｒ’がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシである基を含む。
【００１３】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ」は、窒素原子が１個のＨ原子及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基によって置換されているアミノ基を意味する。具体例は、窒素原子がＨ及びtertブチルカルボニルによって置換されているアミノ基である。
【００１４】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルピラゾリル」は、窒素原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルキル基によって置換されているピラゾリル基を意味する。具体例は、窒素原子のうちの１個がメチルによって置換されているピラゾリル基である。
【００１５】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルピラゾリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｈ原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルキルピラゾリル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がメチルピラゾリルによって置換されているメチル又はエチルの基である。
【００１６】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルテトラゾリル」は、窒素原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルキル基によって置換されているテトラゾリル基を意味する。具体例は、窒素原子のうちの１個がメチルによって置換されているテトラゾリル基である。
【００１７】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｈ原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルキルテトラゾリル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がメチルテトラゾリルによって置換されているメチル又はエチルの基である。
【００１８】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルトリアゾリル」は、窒素原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルキル基によって置換されているトリアゾリル基を意味する。具体例は、窒素原子のうちの１個がメチルによって置換されているトリアゾリル基である。
【００１９】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルトリアゾリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｈ原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルキルトリアゾリル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がメチルトリアゾリルによって置換されているメチル又はエチルの基である。
【００２０】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００２１】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００２２】
用語「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである）の基を意味する。具体例は、Ｒ’がシクロプロピルである基である。
【００２３】
用語「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−Ｃ８−シクロアルコキシ基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ基がシクロプロポキシであるメチル又はエチルの基である。
【００２４】
用語「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。具体的なＣ３−８−シクロアルキル基はシクロプロピルである。
【００２５】
用語「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味する。具体例は、水素原子のうちの少なくとも１個がシクロプロピルによって置換されているメトキシ又はエトキシの基である。
【００２６】
用語「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの少なくとも１個がシクロプロピルによって置換されているメチル又はエチルの基である。
【００２７】
用語「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基である）の基を意味する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルの例は、Ｒ’がシクロプロピルである基である。
【００２８】
用語「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ」は、窒素原子が１個のＨ原子及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル基によって置換されているアミノ基を意味する。具体例は、窒素原子がＨ及びシクロプロピルによって置換されているアミノ基である。
【００２９】
用語「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味する。具体例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、及びトリフルオロエトキシである。より具体的な例は、トリフルオロメトキシである。
【００３０】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。具体的なハロゲンはクロロである。
【００３１】
用語「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、及びトリフルオロエチルである。より具体的な例は、トリオロメチルである。
【００３２】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、単独で又は組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。二環式とは、共有の環原子を２個有する２個の環からなる、すなわち、該２個の環を分離する架橋が単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかであることを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、又はジヒドロピラニルである。具体例は、テトラヒドロピラニルである。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味する。具体例は、テトラヒドロピラニルメトキシである。
【００３４】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００３５】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシの水素原子のうちの１個がヒドロキシ基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味する。具体例は、ヒドロキシエトキシ及びヒドロキシプロポキシである。
【００３６】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヒドロキシ基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００３７】
用語「フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、フェニルメチルである。
【００３８】
用語「ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｈ原子のうちの１個がピラゾリル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がピラゾリルによって置換されているメチル又はエチルの基である。
【００３９】
用語「テトラゾリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｈ原子のうちの１個がテトラゾリル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がテトラゾリルによって置換されているメチル又はエチルの基である。
【００４０】
用語「トリアゾリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｈ原子のうちの１個がトリアゾリル基によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がトリアゾリルによって置換されているメチル又はエチルの基である。
【００４１】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない塩を指す。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、具体的には塩酸及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等と共に形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することによって調製することもできる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミンの樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。具体的な式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。
【００４２】
「薬学的に許容し得るエステル」とは、インビボで親化合物に変換し直すことができる誘導体を与えるために一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化し得ることを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。更に、代謝的に不安定なエステルと同様に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価物も、本発明の範囲内である。
【００４３】
用語「保護基」（ＰＧ）とは、合成化学において従来それに関連する意味では、ある保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に実行することができるように、多官能性化合物の別の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、及びベンジル（Bn）の基である。更に具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Boc）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）の基である。より具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Boc）基である。
【００４４】
略記uMは、マイクロモル濃度を意味し、そして、記号μMと等価である。
【００４５】
略記uLは、マイクロリットルを意味し、そして、記号μLと等価である。
【００４６】
略記ugは、マイクログラムを意味し、そして、記号μgと等価である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００４８】
Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００４９】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物、及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニル、並びに
ii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているピリジニル
から選択され；
Ｘが、
iii）  Ｎ、及び
iv）  ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｖ）  −ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、及び
vi）  −（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−
から選択され；
Ｗが、
vii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−、
viii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｃ（Ｏ）−、
ix）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｏ−、
ｘ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ−、
xi）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）−、及び
xii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ２が、
xiii）  フェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換フェニル、
xiv）  ピリジニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換ピリジニル、
xv）  チオフェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チオフェニル、並びに
xvi）  チアゾリル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チアゾリル
から選択され、
Ｒ３が、
xvii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xviii）  シアノ、
xix）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xx）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xxi）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、及び
xxii）  テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ４が、
xxiii）  ハロゲン、
xxiv）  シアノ、
xxv）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xxvi）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
xxvii）  Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
xxviii）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、アミノスルホニルであり；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、
xxix）  Ｈ、及び
xxx）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、両方ともＨであり；
ｍが、ゼロ、１、及び２から選択され、そして、ｎが、１、２、及び３から選択されるが、ただし、ｍ及びｎの合計は、２、３、４、又は５であり；
ｐが、ゼロ、１、及び２から選択され；
ｑが、ゼロ及び２から選択される、
本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【００５１】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１が
xxxi）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニル、並びに
xxxii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているピリジニル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５２】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５３】
本発明の具体的な実施態様は、Ｙが
xxxiii）  −ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、及び
xxxiv）  −（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５４】
本発明の具体的な実施態様は、Ｙが−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−である、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５５】
本発明の具体的な実施態様は、Ｗが
xxxv）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−、
xxxvi）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ−、及び
xxxvii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５６】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ２が
xxxviii）  フェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換フェニル、並びに
xxxix）  ピリジニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換ピリジニル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５７】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ３が
xl）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xli）  シアノ、
xlii）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xliii）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xliv）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、及び
xlv）  テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５８】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ３が
xlvi）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、及び
xlvii）  テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５９】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ４が
xlviii）ハロゲン、
xlix）  シアノ、
ｌ）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
li）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
lii）  Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
liii）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６０】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ４が
liv）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及び
lv）  Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６１】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ５が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６２】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、独立して、
lvi）  Ｈ、及び
lvii）  ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６３】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ７が、ハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６４】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ８が
lviii）  Ｈ、及び
lix）  ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６５】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ９及びＲ１０が、両方ともＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６６】
本発明の具体的な実施態様は、ｍが、ゼロ、１、及び２から選択され、そして、ｎが、１、２、及び３から選択されるが、ただし、ｍ及びｎの合計は、２、３、４、又は５である、本明細書に記載される式Ｉ（ａ）に係る化合物である。
【００６７】
本発明の具体的な実施態様は、ｐがゼロ及び１から選択される、本明細書に記載される式Ｉ（ａ）に係る化合物である。
【００６８】
本発明の具体的な実施態様は、ｐが、ゼロである、本明細書に記載される式Ｉ（ａ）に係る化合物である。
【００６９】
本発明の具体的な実施態様は、ｑが２である、本明細書に記載される式Ｉ（ａ）に係る化合物である。
【００７０】
本発明の具体的な実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているフェニル、並びに
ii）  Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５によって置換されているピリジニル
から選択され；
Ｘが、
iii）  Ｎ、及び
iv）  ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｖ）  −ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、及び
vi）  −（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−
から選択され；
Ｗが、
vii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−、
viii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｃ（Ｏ）−、
ix）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｏ−、
ｘ）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ−、
xi）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）−、及び
xii）  −（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ２が、
xiii）  フェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換フェニル、
xiv）  ピリジニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換ピリジニル、
xv）  チオフェニル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チオフェニル、並びに
xvi）  チアゾリル環がＲ６、Ｒ７、及びＲ８によって置換されている置換チアゾリル
から選択され、
Ｒ３が、
xvii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xviii）  シアノ、
xix）  Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xx）  Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xxi）  Ｃ１−６−アルキルテトラゾリルメチル、及び
xxii）  テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ４が、
xxiii）  ハロゲン、
xxiv）  シアノ、
xxv）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xxvi）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
xxvii）  Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
xxviii）  Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、アミノスルホニルであり；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、
xxix）  Ｈ、及び
xxx）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、両方ともＨであり；
ｍが、ゼロ、１、及び２から選択され、そして、ｎが、１、２、及び３から選択されるが、ただし、ｍ及びｎの合計は、２、３、４、又は５であり；
ｐは、ゼロ、１、及び２から選択され；
ｑは、ゼロ及び２から選択される、本明細書に記載される式Ｉ（ａ）に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【００７１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル ４−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
［５−シアノ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル ４−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
［５−クロロ−３−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル］メチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルホニルピペリジン−１−カルボキシラート；
［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルホニルピペリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−［［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［［４−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジフルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−（４−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−３−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニルベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］ベンゼンスルホンアミド；
２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチルスルファニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチルスルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］メチルスルホニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］アゼチジン−３−イル］スルファニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］アゼチジン−３−イル］スルフィニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］アゼチジン−３−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルファニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［２−［１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチルスルファニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチルスルフィニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチルスルホニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−（６−シクロブチルオキシ−５−シクロプロピルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］アゼチジン−３−イル］スルファニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］アゼチジン−３−イル］スルフィニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］アゼチジン−３−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−２，３−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［３−［４−クロロ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［３−［４−シアノ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルファニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
５−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−フルオロ−６−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルピリジン−３−スルホンアミド；
６−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルファニル−５−フルオロピリジン−３−スルホンアミド；
４−［１−［３−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［２−［１−［３−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］−２，３−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−［１−［３−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルフィニル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
２−［２−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］エチルスルホニル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
（＋）−３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
（＋）−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
（＋）−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
（−）−３−フルオロ−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニル］ベンゼンスルホンアミド；
（−）−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
（−）−４−［［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００７２】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の更なる具体例は、
３−フルオロ−４−［［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］スルホニルベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−２，３−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］スルホニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−６−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルピリジン−３−スルホンアミド；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００７３】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造プロセスは、本発明の目的である。
【００７４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束の合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。反応中に鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物が生成される場合、これら鏡像異性体又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されているか又は当業者に公知の方法、例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化等によって分離することができる。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書に与えられた意味を有する。
【００７５】
一般式（Ｉ）の化合物は、当技術分野において周知の方法を用いて、アミン前駆体１及び適切な試薬から合成することができる。
【化２】
2020514355.tif 000004
【００７６】
例えば、アミン１を式Ｒ１−Ｙ−ＯＨ（２）の好適なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ≡ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−である）を導く。該反応は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等のカップリング剤の存在下で、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びこれらの混合物等の非プロトン性溶媒中において、−４０℃〜８０℃の温度で、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下にて実施される。
【００７７】
また、アミン１を式Ｒ１−Ｙ−Ｃｌ（３）の塩化アシル等の好適なアシル化試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ≡ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−である）を導くこともできる。該反応は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中において、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン等の塩基の存在下で、０℃〜８０℃の温度にて実施される。
【００７８】
あるいは、アミン１を式Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の好適なクロロギ酸エステル又は式（５）のイミダゾール−１−カルボキシラートエステルと反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である）を導く。
【化３】
2020514355.tif 000005
【００７９】
該反応は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合物等の好適な溶媒中において、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下にて、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で実施される。
【００８０】
クロロギ酸エステル４は、市販されているか、又は文献に記載の通り、ホスゲン若しくはホスゲン等価物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させることによって式Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨ（６）の対応するアルコールから合成することができる。
【００８１】
イミダゾール−１−カルボキシラートエステル５は、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって式Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨ（６）の対応するアルコールから合成される。該反応は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル等の溶媒中において室温で実施される。イミダゾール−１−カルボキシラートエステル５は、典型的には単離せず、上記の通りのアミン１と直接反応させる。
【００８２】
式Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨ（６）のアルコールは、市販されているか、又は本明細書に記載されているか若しくは当技術分野において公知の方法によって生成することができる。
【００８３】
カルボン酸（２）及びハロゲン化アシル（３）は、市販されているか、又は本明細書若しくは文献に記載の通り調製することができる。
【００８４】
一般式１のアミンは、好適に保護された前駆体７から合成される。
【化４】
2020514355.tif 000006
【００８５】
好適な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はアセチルである。中間体７の脱保護は、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて実施することができる。
【００８６】
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、１bar〜１００barの圧力で、例えばパラジウム活性炭等の好適な触媒の存在下にて、２０℃〜１５０℃の温度で、例えばメタノール又はエタノール等の溶媒中において水素化することによって脱保護を実施してよい。
【００８７】
あるいは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸等の好適な酸の存在下で、例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン、又は１，４−ジオキサン等の溶媒中において、０℃〜３０℃の温度で脱保護を実施してよい。
【００８８】
あるいは、ＰＧがアセチルである場合、例えば塩酸水溶液等の好適な酸の存在下において、０℃〜１００℃の温度で脱保護を実施してよい。
【００８９】
中間体７（式中、ＸはＮであり、Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、ｐはゼロである）は、一般構造７Ａによって表すことができる。ＰＧは、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はアセチル等の好適な保護基であり、Ｒ２、ｍ、及びｎは、上に定義した通りである。
【化５】
2020514355.tif 000007
【００９０】
アミド７Ａは、当技術分野において公知の方法を用いて、適切な試薬と反応させることによって一般式８のアミン前駆体から生成することができる。
【化６】
2020514355.tif 000008
【００９１】
例えば、アミン８を式Ｒ２−ＣＯＯＨ（９）の好適なカルボン酸と反応させて、式８Ａの化合物を導く。該反応は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等のカップリング剤の存在下で、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びこれらの混合物等の非プロトン性溶媒中において、−４０℃〜８０℃の温度で、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下にて実施される。
【００９２】
中間体７（式中、ＸはＮであり、Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、ｐはゼロである）は、一般構造７Ｂによって表すことができる。ＰＧは、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はアセチル等の好適な保護基であり、Ｒ２、ｍ、及びｎは、上に定義した通りである。
【化７】
2020514355.tif 000009
【００９３】
スルホンアミド７Ｂは、当技術分野において公知の方法を用いて、適切な試薬と反応させることによって一般式８のアミン前駆体から生成することができる。例えば、アミン８を式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１０）の好適な塩化スルホニルと反応させて、式７Ｂの化合物を導く。該反応は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合物等の好適な溶媒中において、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下にて、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で実施される。
【００９４】
アミン８、カルボン酸９、及び塩化スルホニル１０は、市販されているか、又は本明細書若しくは文献に記載の通り合成することができる。
【００９５】
中間体７（式中、Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−である）は、一般構造７Ｃによって表すことができる。中間体７Ｃは、市販されているか、又は本明細書に記載の通り若しくは当技術分野において公知の方法を使用して生成することができる。ＰＧは、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はアセチル等の好適な保護基であり、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、上に定義した通りである。
【化８】
2020514355.tif 000010
【００９６】
中間体７Ｃ（式中、Ｒ２は置換フェニルである）は、一般構造７ＣＡによって表すことができる。そして、一般構造７ＣＡによって表すことができる。ＰＧは、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はアセチル等の好適な保護基であり、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、上に定義した通りである。
【化９】
2020514355.tif 000011
【００９７】
中間体７ＣＡは、当技術分野において公知の方法を使用して化合物１１から生成することができる。
【化１０】
2020514355.tif 000012
【００９８】
例えば、１１の化合物のクロロスルホン化によって塩化スルホニル１２を導く。この反応は、無溶媒又は例えばジクロロメタン等の好適な溶媒中において、０℃〜１００℃の温度で、例えばクロロスルホン酸等の適切な試薬を用いて実施することができる。
【化１１】
2020514355.tif 000013
【００９９】
第２の工程では、塩化スルホニル１２とアンモニアとの反応によって７ＣＡを導く。この反応は、例えば、水、エタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物等の好適な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で実施することができる。
【０１００】
化合物１１は、市販されているか、又は本明細書若しくは文献に記載の通り合成することができる。
【０１０１】
中間体７（式中、ＸはＣＨであり、そして、Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ−又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｏ−である）は、一般構造７Ｄによって表すことができる。Ｖは、酸素又は硫黄であり、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、及びｐは、上記の通りであり、ＰＧは、例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、又はアセチル等の保護基である。
【化１２】
2020514355.tif 000014
【０１０２】
式７Ｄの化合物は、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用してアルコール又はチオール１３から合成することができる。
【化１３】
2020514355.tif 000015
【０１０３】
例えば、アルコール又はチオール１３を好適なハロゲン化物Ｒ２−Hal（１４）と反応させる。Halは、Ｆ（好ましい）、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。該反応は、例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の好適な溶媒中において、−７８℃〜＋１００℃の温度で、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、又は炭酸カリウム等の塩基の存在下にて実施される。ハロゲン化物１４におけるアミノスルホニル基を保護することが必須である場合もある。好適なスルホンアミド保護基はスルホニルホルムアミジン基であり、これは、本明細書又は文献に記載の通り、一級スルホンアミドをジメチルアミドジメチルアセタールと反応させることによって得ることができる。
【０１０４】
あるいは、式７Ｄの化合物は、当技術分野において公知の試薬及び方法を使用して、アルコール１３Ａ及びフェノールＲ２−ＯＨ（１５）又はチオフェノールＲ２−ＳＨ（１６）から合成することができる。
【化１４】
2020514355.tif 000016
【０１０５】
この反応は、例えばジクロロメタン、トルエン、又はテトラヒドロフラン等の溶媒中において、そして、０℃〜４０℃の温度で、例えばトリフェニルホスフィン等のホスフィン、例えばジエチルアゾジカルボキシラート又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート等のアゾジカルボキシラートを使用して実施することができる。フェノール１５又はチオフェノール１６におけるアミノスルホニル基を保護することが必須である場合もある。好適なスルホンアミド保護基はスルホニルホルムアミジン基であり、これは、本明細書又は文献に記載の通り、一級スルホンアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタールと反応させることによって得ることができる。
【０１０６】
アルコール及びチオール１３は、市販されており、本明細書に記載の通り若しくは当技術分野において公知の方法を使用して生成することができる。
【０１０７】
中間体７Ｄ（式中、Ｖは硫黄である）は、一般構造７ＤＡによって表すことができる。Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、及びｎは、上記の通りであり、ＰＧは、例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、又はアセチル等の保護基である。
【化１５】
2020514355.tif 000017
【０１０８】
中間体７（式中、ＸはＣＨであり、そして、Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）−である）は、一般構造７Ｅによって表すことができる。Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、及びｐは、上記の通りであり、ＰＧは、例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、又はアセチル等の保護基である。
【化１６】
2020514355.tif 000018
【０１０９】
スルホキシド７Ｅは、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用してスルフィド７ＤＡから生成することができる。例えば、該反応は、例えば、ジクロロメタン、酢酸、又はギ酸等の溶媒中において、０℃〜＋５０℃の温度で、例えば、過酸化水素又は３−クロロ過安息香酸等のペルオキシド試薬の存在下にて実施することができる。
【０１１０】
中間体７（式中、ＸはＣＨであり、そして、Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−である）は、一般構造７Ｆによって表すことができる。Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、及びｐは、上記の通りであり、ＰＧは、例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、又はアセチル等の保護基である。
【化１７】
2020514355.tif 000019
【０１１１】
スルホン７Ｆは、例えば、ジクロロメタン、酢酸、又はギ酸等の溶媒中において、０℃〜＋５０℃の温度で、例えば、過酸化水素又は３−クロロ過安息香酸等の好適なペルオキシド試薬を使用して中間体であるスルフィド７ＤＡ又はスルホキシド７Ｄから生成することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＮであり、Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、ｐはゼロである）は、一般構造１７によって表すことができる。Ｚは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、上記の通りである。
【化１８】
2020514355.tif 000020
【０１１３】
式１７の化合物（式中、ＺはＣ（Ｏ）である）は、一般構造１７Ａによって表すことができる。Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、上記の通りである。
【化１９】
2020514355.tif 000021
【０１１４】
アミド１７Ａは、当技術分野において公知の方法を用いて、適切な試薬と反応させることによって一般式８のアミン前駆体から生成することができる。
【化２０】
2020514355.tif 000022
【０１１５】
例えば、アミン１８を式Ｒ２−ＣＯＯＨ（９）の好適なカルボン酸と反応させて、式１７Ａの化合物を導く。該反応は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等のカップリング剤の存在下で、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びこれらの混合物等の非プロトン性溶媒中において、−４０℃〜８０℃の温度で、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下にて実施される。
【０１１６】
式１７の化合物（式中、ＺはＳ（Ｏ）２である）は、一般構造１７Ｂによって表すことができる。Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、上記の通りである。
【化２１】
2020514355.tif 000023
【０１１７】
スルホンアミド１７Ｂは、当技術分野において公知の方法を用いて、適切な試薬と反応させることによって一般式１８のアミン前駆体から生成することができる。例えば、アミン１８を式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１０）の好適な塩化スルホニルと反応させて、式１７Ｂの化合物を導く。該反応は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合物等の好適な溶媒中において、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下にて、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で実施される。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＮであり、Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−であり、Ｒ１０はＨであり、そして、ｐは１である）は、一般構造１７Ｃによって表すことができる。Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、上記の通りである。
【化２２】
2020514355.tif 000024
【０１１９】
式１７Ｃの化合物は、当技術分野において公知の方法を用いて、適切な試薬と反応させることによってアミン前駆体１８から生成することができる。
【０１２０】
例えば、アミン１８を、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤の存在下で、アルデヒド又はケトン、Ｒ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（２１）と反応させる。該反応は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸、メタノール、又はこれらの混合物等の好適な溶媒中において、０℃と該溶媒の沸点との間の温度で実施される。
【０１２１】
あるいは、アミン１８を、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、ハロゲン化物、Ｒ２−ＣＨ（Ｒ９）−Hal（２２）（Halは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）と反応させる。該反応は、例えば、メタノール、アセトン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ，ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中において、０℃と該溶媒の沸点との間の温度で実施される。
【０１２２】
アルデヒド又はケトン（２１）及びハロゲン化物（２２）は、市販されているか、又は本明細書若しくは文献に記載の通り生成することができる。
【０１２３】
式１８のアミンは、好適に保護された前駆体１９から調製することができる。
【化２３】
2020514355.tif 000025
【０１２４】
好適な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。中間体１９の脱保護は、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて実施することができる。
【０１２５】
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、１bar〜１００barの圧力で、例えばパラジウム活性炭等の好適な触媒の存在下にて、２０℃〜１５０℃の温度で、例えば、メタノール又はエタノール等の溶媒中において水素化することによって脱保護を実施してよい。
【０１２６】
あるいは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸等の好適な酸の存在下で、例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン、又は１，４−ジオキサン等の溶媒中において、０℃〜３０℃の温度で脱保護を実施してよい。
【０１２７】
式１９の化合物は、当技術分野において周知の方法を用いてアミン前駆体２０及び適切な試薬から合成することができる。
【化２４】
2020514355.tif 000026
【０１２８】
例えば、アミン２０を式Ｒ１−Ｙ−ＯＨ（２）の好適なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ≡ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−である）を導く。該反応は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等のカップリング剤の存在下で、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びこれらの混合物等の非プロトン性溶媒中において、−４０℃〜８０℃の温度で、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下にて実施される。
【０１２９】
また、アミン２０を式Ｒ１−Ｙ−Ｃｌ（３）の塩化アシル等の好適なアシル化試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ≡ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−である）を導くこともできる。該反応は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中において、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン等の塩基の存在下にて、０℃〜８０℃の温度で実施される。
【０１３０】
あるいは、アミン２０を式Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の好適なクロロギ酸エステル又は式（５）のイミダゾール−１−カルボキシラートエステルと反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である）を導く。該反応は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合物等の好適な溶媒中において、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下にて、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で実施される。
【０１３１】
アミン２０は、市販されているか、又は本明細書若しくは文献に記載されている通り調製することができる。
【０１３２】
また、本発明の実施態様は、式（III）の化合物の存在下で式（II）の化合物を反応させることを含む、上に定義した式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスである：
【化２５】
2020514355.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｗ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書に定義した通りであり、そして、Ｙが−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ≡ＣＨ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｇはハロゲン又はヒドロキシであり、そして、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）−である場合、Ｇはクロロである）。
【０１３３】
具体的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、具体的には、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート等のカップリング剤の存在下にて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びこれらの混合物、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中において、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、具体的には、４−メチルモルホリンの存在下で、そして、−７８℃〜還流、具体的には、−１０℃〜室温を含む温度において行う。
【０１３４】
また、本発明の目的は、処置活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１３５】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物と処置的に不活性である担体とを含む医薬組成物である。
【０１３６】
本発明の具体的な実施態様は、眼病態、具体的には、緑内障を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１３７】
また、本発明は、眼病態、具体的には、緑内障を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【０１３８】
また、本発明の目的は、眼病態、具体的には、緑内障を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１３９】
炎症性病態は、関節炎、変形性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常排泄障害等に加えて、炎症性気道疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性気管支喘息等を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
更なる呼吸器系の病態は、医原性薬物誘発性線維症、職業及び／若しくは環境誘発性線維症、全身病及び血管炎、肉芽腫症（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝病（ヘルマンスキー−パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性線維症、珪肺症、アスベスト誘発性肺線維症、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
神経系の病態は、神経因性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢及び／又は自律性（糖尿病性）ニューロパシー等を含むが、これらに限定されない。
【０１４２】
血管病態は、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管病に加えて、血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外マトリクスによって取り囲まれている膨潤した筋内膜細胞及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンスの低下（例えば、硬直、心室コンプライアンスの低下、及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全等を含むが、これらに限定されない。
【０１４３】
心血管病態は、急性冠症候群、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、動脈性及び肺の高血圧症、心不整脈、例えば、心房細動、発作、及び他の血管損傷を含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
線維症は、心筋及び血管の線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被包性腹膜炎を含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
癌及び癌転移は、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、消化器癌、並びにこれらの進行及び転移攻撃を含むが、これらに限定されない。
【０１４６】
眼病態は、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）の網膜症、萎縮型及び滲出型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中枢動脈／静脈閉塞、外傷、緑内障等を含むが、これらに限定されない。具体的には、眼病態は緑内障である。
【０１４７】
代謝性病態は、肥満及び糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
また、本発明の実施態様は、記載されるプロセスのうちの任意の１つに従って製造したときの、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１４９】
アッセイ手順
ＨＩＳタグを有する及び有しないヒト完全長ＡＴＸの作製
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング：市販のヒト造血細胞全RNAからｃＤＮＡを調製し、そして、オーバーラップPCRにおいてテンプレートとして用いて、３’−６×Hisタグを有するか又は有しない完全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを生成した。これら完全長インサートをpcDNA3.1V5-His TOPO（Invitrogen）ベクターにクローニングした。幾つかのシングルクローンのDNA配列を確認した。正確な完全長クローン由来のDNAを用いて、タンパク質の発現を確認するためにHek293細胞をトランスフェクトした。コードされているＥＮＰＰ２の配列は、更にＣ末端に６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しないSwissprot entry Q13822に一致する。
【０１５０】
ＡＴＸの発酵：２０Ｌの制御撹拌槽型生物反応器（Sartorius）における大規模一過性トランスフェクションによって、組み換えタンパク質を生成した。細胞の成長及びトランスフェクション中、温度、撹拌子速度、pH、及び溶解酸素濃度を、それぞれ、３７℃、１２０rpm、７．１、及び３０％ ＤＯで維持した。FreeStyle 293-F細胞（Invitrogen）を、FreeStyle 293培地（Invitrogen）中の懸濁液で培養し、そして、錯化剤としてX-tremeGENE Ro-1539（市販品、Roche Diagnostics）を用いて上記プラスミドDNAを約１〜１．５×１０Ｅ６細胞／mLでトランスフェクトした。細胞に濃縮栄養素溶液（J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (page 193)）を供給し、そして、トランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２mM）によって誘導し、そして、トランスフェクションの９６時間後に収集した。ウエスタンブロット、酵素アッセイ、及び／又は分析用IMACクロマトグラフィーによって発現を分析した。フロースルー熱交換器において細胞懸濁液を４℃に冷却した後、Zeta Plus 60M02 E16（Cuno）及びSartopore 2 XLG（Sartorius）フィルタユニットで濾過することによって、細胞分離及び上清の除菌濾過を実施した。精製前には、上清を４℃で保管した。
【０１５１】
ＡＴＸの精製：最終濃度が０．０２％になるようにBrij 35を添加し、そして、１M ＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、培養上清 ２０リットルを限外濾過用にコンディショニングした。次いで、まず上清を０．２μm Ultran-Pilot Open Channel PESフィルタ（Whatman）で精密濾過し、その後、３０kDa ＭＷＣＯのUltran-Pilot Screen Channel PESフィルタ（Whatman）を通して１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィー前、最終濃度が１mMになるようにＮｉＳＯ４を添加した。次いで、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．０）、０．５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３で予め平衡化しておいたHisTrapカラム（GE Healthcare）に、清澄化された上清を適用した。該カラムを、それぞれ、２０mM、４０mM、及び５０mM イミダゾールを含有する同じバッファで段階的に洗浄した。次いで、１５種のカラム体積中０．５M イミダゾールまでの直線勾配を用いてタンパク質を溶出した。ＡＴＸを含有する画分をプールし、そして、３０kDa ＰＥＳフィルタ膜を備えるAmiconセルを用いて濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ（ｐＨ８．５）、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中においてSuperdex S-200 prep grade（ＸＫ ２６／１００）（GE Healthcare）のサイズ排除クロマトグラフィーによって該タンパク質を更に精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清 １リットルあたりＡＴＸ ５〜１０mgであった。タンパク質を−８０℃で保管した。
【０１５２】
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
特異的に標識された基質アナログ（MR121基質）を用いて蛍光消光アッセイによってＡＴＸ阻害を測定した。このＭＲ１２１基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳで保護された６−アミノヘキサン酸（Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023）のエタノールアミン側の遊離アミンをMR121フルオロフォア（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で標識し、次いで、脱保護後、続いて、アミノヘキサン酸側をトリプトファンで標識した。
【０１５３】
アッセイ使用液を以下の通り作製した：
アッセイバッファ（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Triton-X-100、pH８．０；
ＡＴＸ溶液；ＡＴＸ（ヒトＨｉｓタグ付）原液（２０mM ビシン(ｐＨ８．５)、０．１５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中１．０８mg/mL）、アッセイバッファで１．４〜２．５×最終濃度に希釈；
ＭＲ１２１基質溶液：ＭＲ１２１基質原液（ＤＭＳＯ中８００μM ＭＲ１２１基質）、アッセイバッファで２〜５×最終濃度に希釈。
【０１５４】
試験化合物（ＤＭＳＯ中１０mM 原液、８μL）を３８４ウェルサンプルプレート（Corning Costar #3655）中で得、そして、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。Ｏ行まで化合物溶液 ８μLを次の行に移すことによって行方向連続希釈を行った。該化合物及び対照の溶液を５回混合し、そして、２μLを３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar # 3702）に移した。次いで、４１．７nM ＡＴＸ溶液 １５μLを添加し（最終濃度３０nM）、５回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。MR121基質溶液 １０μLを添加し（最終濃度１μM）、３０回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。次いで、１時間にわたって２分間毎に蛍光を測定し（Perkin Elmerプレート：ビジョンマルチモードリーダー）；光強度：２．５％；実験時間：１．４秒間、フィルタ：Fluo_６３０／６９０nm）、そして、これら読み出し値からＩＣ５０値を計算した。
【０１５５】
ヒト炭酸脱水素酵素II阻害アッセイ
４−ニトロフェニルアセタート（４−ＮＰＡ）をその基質として使用して吸光度法によってヒト炭酸脱水素酵素II（ｈＣＡ−ＩＩ）阻害を測定した。４−ＮＰＡは、水酸化亜鉛機序を介して活性hCA IIによって触媒され得る。文献に報告されている通り（Armstrong et al., J. Biol. Chem. 1966, 241, 5137-5149）、生成物中のニトロフェノラートをイオン化して３４８〜４００nmにおいて高い吸光度を有する鮮黄色のアニオンを生成することができる。ｈＣＡ ＩＩ基質の変換を検出するためにＯＤ３４０nmを選択した。
【０１５６】
アッセイ使用液を以下の通り作製した：
アッセイバッファ：５０mM ＭＯＰＳ、３３mM Ｎａ２ＳＯ４、１mM ＥＤＴＡ、０．５mg/mL ＢＳＡ、ｐＨ７．５；
酵素溶液：ｈＣＡ−ＩＩ（ヒト、完全長）原液（２０mM ＨＥＰＥＳ、５０mM ＮａＣｌ、pH７．４中１．０mg/mL）、アッセイバッファで２１３３×最終濃度に希釈；
４−ＮＰＡ基質溶液：４−ＮＰＡ基質原液（ＤＭＳＯ中２５０mM、−２０℃で保存）、脱イオン水で５０×最終濃度に希釈。
【０１５７】
試験化合物（ＤＭＳＯ中１０mM 原液、１００μL）を９６ウェルサンプルプレート（Corning Costar #3655）中で得、そして、０．５mMに希釈した。３列から２２列まで化合物溶液 ２０μLを次の列に移すことによって列方向連続希釈を行った。この後、１．２μLを３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar # 3701）に移した。次いで、１６nM ｈＣＡ ＩＩ溶液 ３０μLを添加し（最終濃度８nM）、５回混合した。４−ＮＰＡ基質溶液 ３０μLを添加し（最終濃度２．５mM）、５回混合した。次いで、ゼロ時点として３４０nmにおける吸光度を直ちに測定した。該アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、次いで、１時間時点として測定した（Perkin Elmer EnVision 2103；フィルタ：Photometric 340；光強度６０％；フラッシュ数：１０）。これら読み出し値からＩＣ５０値及びＫｉ値を計算した。
【０１５８】
【表１】
2020514355.tif 000028
【０１５９】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値、具体例な化合物は、０．０００５μM〜５００μMのＩＣ５０値、更に具体例な化合物は、０．０００５μM〜５０μMのＩＣ５０値、より具体例な化合物は、０．０００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。これら結果は、上記酵素アッセイを用いることによって得られた。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として用いることができる。医薬製剤は、例えば、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、経直腸（例えば、坐剤の形態）、又は局所経眼（例えば、液剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水溶性ポリマーインサートの形態）等、内用することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内、静脈内、又は眼内（例えば、滅菌注射液の形態）等、非経口で行ってもよい。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射液、又は局所製剤を作製するために、薬学的に不活性である無機又は有機の補助剤を用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用の補助剤として用いることができる。
【０１６２】
軟質ゼラチンカプセル剤用の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
【０１６３】
液剤及びシロップ剤を作製するための好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１６４】
注射液用の好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１６５】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【０１６６】
局所眼内製剤に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野において公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
【０１６７】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有していてもよい。また、該医薬製剤は、更に他の処置的に有用な物質を含有していてもよい。
【０１６８】
投薬量は、広い限度範囲で変動し得、そして、無論、それぞれの具体的な症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与の場合、適切である限り、好ましくは１〜３つの個別用量（例えば、同量からなっていてよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の１日投薬量である。局所投与の場合、製剤は０．００１重量％〜１５重量％ 医薬を含有し得、そして、０．１〜２５mgであり得る必要用量を、１日当たり若しくは１週間当たり１回の投与によって、又は１日当たり複数回の投与（２〜４）によって、又は１週間当たり複数回の投与によって投与してよい。しかし、適応であることが示されているとき、本明細書で与えられる上限又は下限を超えてもよいことは明らかである。
【０１６９】
実施例により本発明を以下に例証するが、これらは限定性を持たない。
【０１７０】
調製例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等によって純粋な鏡像異性体を得ることができる。
【０１７１】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に指定のない限り、窒素雰囲気下で調製した。
【０１７２】
略語：ａｑ．＝水溶液； ＣＡＳ−ＲＮ＝ケミカルアブストラクツサービス登録番号； ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー； ＭＳ＝質量スペクトル； ＰＳ−ＢＥＭＰ＝ポリスチレン−結合 ２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン； ｓａｔ．＝飽和
【０１７３】
実施例１
［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２６】
2020514355.tif 000029
アセトニトリル（２mL）中の［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（中間体１；３０mg、１１０μmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７．９mg、１１０μmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、次に、アセトニトリル（２mL）中の３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド（CAS-RN 847971-84-0；２８．６mg、１１０μmol）とトリエチルアミン（５５．８mg、５５１μmol）の懸濁液を加え、そして反応混合物を加熱還流した。１５時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（１５mg、２４％）。白色の固体、ＭＳ：５５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミドを適切なアミン又はカルバマートに代え、［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを適切なアルコールに代えて、下記の実施例を実施例１に従って調製した。アミン類のtert−ブチル カルバマート誘導体を出発物質として使用する場合（実施例１．０３及び１．０４）、最初にカルバマートを実施例６と同様にトリフルオロ酢酸によって脱保護した。
【表２】
2020514355.tif 000030
2020514355.tif 000031
【０１７５】
実施例２
２−フルオロ−４−［［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2020514355.tif 000032
テトラヒドロフラン（３mL）中のtert−ブチル ４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（CAS-RN 1395398-34-1；１５０mg、３８７μmol）の溶液に、ボラン テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ；１．１６mL、１．１６mmol）を室温で加え、次に、１４時間後、反応混合物を６０℃に４時間加熱し、次に、２Ｍ塩酸水溶液（２mL）、さらに塩酸（水中２５％；１．０mL、８．２mmol）を滴下した。混合物を６０℃で４５分間撹拌し、次に、混合物を高真空でそのまま蒸発させ、そして残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）及びＮ−メチルモルホリン（３９２mg、３．８７mmol）、３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（CAS-RN 1646783-83-6；１２２mg、３８７μmol）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（１４７mg、３８７μmol）と合わせ、次に、室温で４８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（８７mg、４０％）。無色のガム状物、ＭＳ：５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
tert−ブチル ４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラートを適切なカルバマートに代え、３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸を適切なカルボン酸に代えて、下記の実施例を実施例２に従って調製した。
【表３】
2020514355.tif 000033
【０１７７】
実施例３
２−フルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2020514355.tif 000034
標記化合物を、実施例２の調製における副生成物として得た（４８mg、２１％）。白色の固体、ＭＳ：５８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例４
３，５−ジフルオロ−４−［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2020514355.tif 000035
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジン−１−イルプロパン−１−オン（中間体２；４０mg、１００μmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４０．６mg、４０２μmol）、２，６−ジフルオロ−４−スルファモイル安息香酸（中間体３；２６．２mg、１１０μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（４２mg、１１０μmol）を加え、次に室温で１８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（５１mg、８４％）。白色の固体、ＭＳ：６０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
２，６−ジフルオロ−４−スルファモイル安息香酸（中間体３）を適切なカルボン酸に代えて、下記の実施例を実施例４に従って調製した。
【表４】
2020514355.tif 000036
【０１８０】
実施例５
３−［［１−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2020514355.tif 000037
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（中間体７；５１．６mg、１５９μmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（７２．９mg、７２１μmol）、２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 1810776-23-8；４０mg、１４４μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（６０．３mg、１５９μmol）を加え、次に、室温で１８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（７５mg、９８％）。白色の固体、ＭＳ：５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を適切なアミンに代え、２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸を適切なカルボン酸に代えて、下記の実施例を実施例５に従って調製した。
【表５】
2020514355.tif 000038
2020514355.tif 000039
2020514355.tif 000040
【０１８２】
実施例６
２，３−ジフルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルファニルベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2020514355.tif 000041
ジクロロメタン（３mL）中のtert−ブチル ４−（２，３−ジフルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルファニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体９．２；３１mg、６０μmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１３７mg、１．２mmol）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で８０分間撹拌し、次に、混合物をそのまま蒸発させ、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン（６１．９mg、６００μmol）、３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（CAS-RN 1646783-83-6；２０．７mg、６５．９μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（２５．３mg、６５．９μmol）を加えた。室温で１８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（２７mg、７４％）。白色の固体、ＭＳ：６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
tert−ブチル ４−（２，３−ジフルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルファニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体９．２）を適切なカルバマートに代え、３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（CAS-RN 1646783-83-6）を適切なカルボン酸に代えて、下記の実施例を実施例６に従って調製した。
【表６】
2020514355.tif 000042
2020514355.tif 000043
2020514355.tif 000044
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2020514355.tif 000053
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2020514355.tif 000055
2020514355.tif 000056
【０１８４】
実施例７及び８
３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニルベンゼンスルホンアミド  エナンチオマー１及びエナンチオマー２
ラセミの３−フルオロ−４−［１−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］スルフィニルベンゼンスルホンアミド（実施例６．１３；４０mg、６６．４μmol）を、固定相としてReprosil Chiral-NRカラム及び移動相としてヘプタン／エタノール  ３：２を用いる分取ＨＰＬＣにより分離した。これが、より速く溶離する（＋）−エナンチオマー１（実施例７；１７mg、４３％；白色のガム状物、ＭＳ：６０１．３（Ｍ−Ｈ）−）及びより遅く溶離する（−）−エナンチオマー２（実施例８；１４mg、３５％；白色の固体、ＭＳ：６０１．４（Ｍ−Ｈ）−）を生成した。
【０１８５】
下記の実施例は、それらのラセミ体のキラルＨＰＬＣ分離により、実施例７及び８と同様に生成した。
【表７】
2020514355.tif 000057
【０１８６】
実施例９
４−［［４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2020514355.tif 000058
ジクロロメタン（２mL）中の３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジン−１−イルプロパン−１−オン（中間体２；４０mg、１０５μmol）の溶液に、４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（CAS-RN 3240-35-5；２３．２mg、１２６μmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８．８mg、１３６μmol）及び酢酸（１２．６mg、２０９μmol）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間、次に５０℃で２４時間撹拌し、次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（６mg、１０％）。白色の固体、ＭＳ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
中間体
中間体１
［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
工程１：  エチル ２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
エタノール（３mL）中の２−［［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−メチルテトラゾール（CAS-RN 1646389-14-1；２０９mg、６５１μmol）の溶液に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（CAS-RN 95464-05-4；２１．３mg、２６μmol）、トリエチルアミン（９８．８mg、９７６μmol）を加え、一酸化炭素雰囲気内に入れた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下（７０bar）、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そのまま蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  純粋なヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）により、標記化合物を生成した（１８６mg、９１％）、無色の油状物、ＭＳ：３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
工程２：  ［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
テトラヒドロフラン（５mL）中のエチル ２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１８２mg、５７９μmol）の明黄色の溶液に、エタノール（５mL）中の塩化カルシウム（１２９mg、１．１６mmol）の溶液を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（CAS-RN 16940-66-2；６５．７mg、１．７４mmol）を、３０分間にわたって３回に分けて加えて、白色の懸濁液を得た。室温で３時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を純度９６％（ＮＭＲ）で生成した（１６４mg、定量）。明黄色の油状物、ＭＳ：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
中間体２
３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジン−１−イルプロパン−１−オン
工程１：  tert−ブチル ４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（１０１mg、３０９μmol）、４−メチルモルホリン（１５６mg、１．５４mmol）、tert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（５７．５mg、３０９μmol）の無色の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（１１７mg、３０９μmol）を室温で加え、次に、１８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（１４９mg、定量）。無色の油状物、ＭＳ：４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
工程２：  ３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジン−１−イルプロパン−１−オン
ジクロロメタン（３mL）中のtert−ブチル ４−［３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１４０mg、２９０μmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４９６mg、４．３５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をそのまま蒸発させ、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメタンでさらに２回洗浄し、次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を与えた（９０mg、８１％）。白色の固体、ＭＳ：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
中間体３
２，６−ジフルオロ−４−スルファモイル安息香酸
還流下で、水（２５mL）中の３，５−ジフルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（CAS-RN 1239964-24-9；５００mg、２．４１mmol）の撹拌懸濁液に、過マンガン酸カリウム（１．７２ｇ、１０．９mmol）を１時間かけて少量ずつ加え、次に、懸濁液を濾過し、そして水で洗浄した。母液を酢酸エチルで２回抽出して不純物を分離した。水層を濃塩酸溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物を与えた（３５６mg、６２％）。明黄色の固体、ＭＳ：２３５．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９２】
中間体４
tert−ブチル ４−（４−スルファモイルフェニル）スルホニルピペラジン−１−カルボキシラート
ピリジン（２０８mg、２．６３mmol）及びテトラヒドロフラン（１mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（CAS-RN 57260-71-6；５０mg、２６３μmol）の黄色の溶液に、テトラヒドロフラン（１mL）中の４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（CAS-RN 46249-41-6；８０．７mg、３１６μmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、白色の懸濁液に変化し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（６４mg、６０％）。白色の固体、ＭＳ：４０４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９３】
中間体４．１
tert−ブチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルホニルピペラジン−１−カルボキシラート
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリドを２−フルオロ−４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（CAS-RN 52295-72-4）に代えて、標記化合物を中間体４と同様に生成した。白色の固体、ＭＳ：４２２．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
中間体５
tert−ブチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−フルオロ−４−スルファモイル安息香酸（CAS-RN 714968-42-0；６９．４mg、３０１μmol）の無色の溶液に、４−メチルモルホリン（１１１mg、１．０９mmol）、tert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（CAS-RN 57260-71-6；５２mg、２７４μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（１１４mg、３０１μmol）を室温で加え、次に、１８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（１０７mg、定量）。白色の泡状物、ＭＳ：３８６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９５】
中間体６
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノール
テトラヒドロフラン（５mL）中の２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 1810776-23-8；３００mg、１．０８mmol）の溶液に、ボラン テトラヒドロフラン錯体の溶液（CAS-RN 14044-65-6；テトラヒドロフラン中１Ｍ；２．７mL、２．７mmol）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。さらにボラン テトラヒドロフラン錯体の溶液（１．６２mL、１．６２mmol）を加え、撹拌を６時間続けた。反応物をメタノール（３mL）で注意深く処理し、室温で１０分間撹拌し、次に、完全に蒸発させた。残留物を酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成した（２３９mg、８４％）。無色の油状物、ＭＳ：２６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
中間体７
４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程１：  １−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジル］エタノン
４−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン塩酸塩（CAS-RN 193357-26-5；３５０mg、１．４８mmol）を、ジクロロメタン（５mL）と合わせ、Ｎ−メチルモルホリン（１４９mg、１６２μl、１．４８mmol）を加え、次に、無水酢酸（３１７mg、３．１mmol）を撹拌しながら０℃で滴下し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をそのまま真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を純度約９０％（ＮＭＲ）で与えた（３８８mg、定量）。明黄色の油状物、ＭＳ：２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
工程２：  ３−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（５mL）中の１−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジル］エタノン（３８４mg、１．４７mmol）の溶液を、撹拌しながら０℃で塩化スルホン酸（sulfurochloridic acid）（８５６mg、７．３４mmol）に滴下し、次に、０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。反応混合物を高真空でそのまま蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（５mL）と合わせ、０℃まで冷却し、次に、２５％アンモニア水溶液（３mL）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で１８時間撹拌し、次に、そのまま蒸発させてテトラヒドロフランを除去した。水性残留物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜９：１、次に純粋な酢酸エチル、そして最終的に勾配  純粋な酢酸エチル〜純粋なメタノール）により標記化合物を生成した（３５３mg、７６％）。白色の泡状物、ＭＳ：３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
工程３：  ４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
３−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（３４５mg、１．１mmol）を、塩酸水溶液（水中２５％；４．８ｇ、３２．９mmol）と合わせ、還流下で６時間撹拌した。反応混合物をそのまま蒸発させ、高真空で乾燥して、標記化合物を純度約９５％（ＮＭＲ）で与えた（３０５mg、８６％）。白色の泡状物、ＭＳ：２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
中間体８
３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルスルファニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程１：  Ｎ’−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
アセトニトリル（１mL）中の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（CAS-RN 4637-24-5；１７０mg、１．３８mmol）の溶液を、アセトニトリル（３mL）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（CAS-RN 263349-73-1；３０２mg、１．１５mmol）の撹拌溶液に室温で滴下した。１時間後、混合物をそのまま高真空で蒸発させて、標記化合物を与えた（３６９mg、定量）。白色の固体、ＭＳ：３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程２：  ３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルスルファニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のtert−ブチル ４−スルファニルピペリジン−１−カルボキシラート（CAS-RN 134464-79-2；２４４mg、１．１mmol）の溶液を、水素化ナトリウム（５０％油分散物；５２．９mg、１．１mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）の撹拌混合物に滴下した。室温で３０分後、ガスの発生が完了し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のＮ’−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（３５１mg、１．１mmol）の別の溶液を滴下した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次に、そのまま蒸発させてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。残留物を、メタノール（４mL）及び２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．４mL、１１mmol）と合わせ、次に１００℃で１時間撹拌した。混合物を再びそのまま蒸発させてメタノールを除去し、次に、塩酸溶液（イソプロパノール中５Ｍ；４．４mL、２２mmol）を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。白色の懸濁液を濾別し、母液を蒸発させて、標記化合物を純度８０％で、約１：１の混合物（臭化物異性体）として与えた（４４０mg、４９％）。オフホワイトの泡状物、ＭＳ：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
中間体９
tert−ブチル ４−［（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルファニルメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
工程１：  Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
標記化合物を、３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（CAS-RN 108966-71-8）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（CAS-RN 4637-24-5）から、中間体８、工程１と同様に生成した。白色の固体、ＭＳ：２４９．１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
工程２：  tert−ブチル ４−［（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルファニルメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（３１５mg、１．２７mmol）を、水素化ナトリウム（５０％油分散物；６０．９mg、１．２７mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）の撹拌混合物に室温で加えた。５分後に、tert−ブチル ４−（スルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS-RN 581060-27-7；２８１mg、１．２７mmol）を加えた。強いガスの発生及び発熱反応を観察することができた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、そのまま蒸発させてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。残留物を、メタノール（４mL）及び２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０８mL、１２．７mmol）と合わせ、白色の懸濁液を室温で３時間撹拌した。混合物を、氷及び１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を純度約９５％（ＮＭＲ）で生成した（４６３mg、８９％）。無色のガム状物、ＭＳ：３８９．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
tert−ブチル ４−（スルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS-RN 581060-27-7）を適切なチオールに代え、３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（CAS-RN 108966-71-8）を適切なスルホンアミドに代えて、下記の中間体を中間体９に従って調製した。
【表８】
2020514355.tif 000059
2020514355.tif 000060
【０２０４】
中間体１０
tert−ブチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルフィニルピペリジン−１−カルボキシラート
氷酢酸（２mL）中のtert−ブチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルファニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体９．９；４５９mg、１．１２mmol）の溶液に、過酸化水素（水中３５％；３６９mg、３．８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次に氷と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、高真空で蒸発させて、標記化合物を与えた（４２８mg、９４％）。白色の泡状物、ＭＳ：４０５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０５】
tert−ブチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルファニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体９．９）を適切なチオエーテルに代えて、下記の中間体を中間体１０に従って調製した。
【表９】
2020514355.tif 000061
【０２０６】
中間体１１
tert−ブチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルホニルピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（４mL）中のtert−ブチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルフィニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０；３７４mg、９２０μmol）の無色の溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（chloroenzenecarboperoxoic acid）（CAS-RN 937-14-4；３１８mg、１．８４mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、氷及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を純度約９０％（ＮＭＲ）で与えた。
【０２０７】
この物質は、２mLのジクロロメタンから沈殿した（２８６mg、７４％）。白色の固体、ＭＳ：４２１．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０８】
tert−ブチル ４−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルフィニルピペリジン−１−カルボキシラートを適切なスルホキシドに代えて、下記の中間体を中間体１１に従って生成した。
【表１０】
2020514355.tif 000062
【０２０９】
中間体１２
Ｎ−［５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：  メチル ５−ブロモ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−カルボキシラート
ピリジン（１５mL）中のメチル ３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（CAS-RN 1072448-08-8；９００mg、３．７mmol）の明黄色の懸濁液に、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（CAS-RN 3282-30-2；５４６mg、４．４４mmol）を加えた。色は明赤色に変化した。さらに２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．０９２ｇ、８．８８mmol）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌し、次に、氷及び１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン／ヘプタン  １：１〜ジクロロメタン）により、標記化合物を生成した（３８５mg、９９％）。白色の固体、ＭＳ：３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
工程２：  メチル ５−シアノ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．９mL）及び水（１１９μｌ）中のメチル ５−ブロモ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−カルボキシラート（１．１３ｇ、３．５９mmol）の溶液を含有するマイクロ波バイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（CAS-RN 51364-51-3；３２．８mg、３５．９μmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（CAS-RN 12150-46-8；５９．６mg、１０８μmol）、シアン化亜鉛（CAS-RN 557-21-1；２３２mg、１．９７mmol）、亜鉛（CAS-RN 7440-66-6；９．３８mg、１４３μmol）及び酢酸亜鉛（CAS-RN 557-34-6；２６．３mg、１４３μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で１４０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、母液を蒸発させた。残留物を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  ５０：１）により、標記化合物を生成した（４６８mg、５０％）。黄色の固体、ＭＳ：２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
工程３：  Ｎ−［５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
テトラヒドロフラン（５mL）及びエタノール（５mL）中のメチル ５−シアノ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−カルボキシラート（４５３mg、１．７３mmol）の澄明な黄色の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６２mg、６．９４mmol）を３０分間にわたって３回に分けて加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（３７８mg、９４％）。明黄色の粘性油状物、ＭＳ：２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
中間体１３
３−［４−シアノ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパン酸
工程１：  エチル （Ｅ）−３−［４−シアノ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパ−２−エノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の４−ブロモ−３−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（CAS-RN 1646784-84-0；４５０mg、１．６２mmol）の無色の溶液に、アクリル酸エチル（１９４mg、１．９４mmol）、トリエチルアミン（４９１mg、４．８５mmol）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（７．２７mg、３２．４μmol）及びトリ−Ｏ−トリルホスフィン（３９．４mg、１２９μmol）を加えた。反応物をアルゴンで通気し、１２０℃で１８時間撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物を生成した（４３１mg、９０％）。明褐色の固体。ＭＳ：２９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
工程２：  エチル ３−［４−シアノ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノアート
メタノール（６mL）中のエチル （Ｅ）−３−［４−シアノ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパ−２−エノアート（４３１mg、１．４５mmol）の明褐色の懸濁液に、パラジウム（CAS-RN 7440-05-3；８９．４mg、８４０μmol）を加え、水素の雰囲気を導入した。室温で１７時間後、反応物をアルゴンで通気し、珪藻濾過助剤で濾過し、そしてメタノールですすいだ。母液を完全に蒸発させて、粗の標記生成物を与えた（２８６mg、６６％）。灰色の粘性油状物、ＭＳ：３００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
工程３：  ３−［４−シアノ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパン酸
テトラヒドロフラン（１mL）及びエタノール（０．５mL）中のエチル ３−［４−シアノ−２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］フェニル］プロパノアート（７９．１mg、２６４μmol）の無色の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液（CAS-RN 1310-66-3；７９３μl、７９３μmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次に、氷に注ぎ、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、次に、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成した（６６mg、９２％）。白色の固体。ＭＳ：２７０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１５】
４−ブロモ−３−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］ベンゾニトリルを適切な出発物質に代えて、下記の中間体を中間体１３に従って調製した。
【表１１】
2020514355.tif 000063
【０２１６】
中間体１４
［５−クロロ−３−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル］メタノール
工程１：  メチル ５−クロロ−３−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシラート
メチル ３−（ブロモメチル）−５−クロロピリジン−２−カルボキシラート（CAS-RN 1260667-62-6；５００mg、１．５１mmol）を、アセトン（１０mL）に溶解し、炭酸カリウム（２０９mg、１．５１mmol）及び５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（CAS-RN 4076-36-2；１３０mg、１．５１mmol）を室温で加えた。得られた懸濁液を還流（６０℃）で２時間撹拌し、次に、氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  純粋なヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）により、標記化合物を生成した（１８５mg、４６％）。白色の固体、ＭＳ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
工程２：  ［５−クロロ−３−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル］メタノール
エチル ２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアートをメチル ５−クロロ−３−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシラートに代えて、標記化合物を中間体１、工程２と同様に生成した。オフホワイトの半固体、ＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
中間体１５
tert−ブチル ４−（２，３−ジフルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルホニルピペリジン−１−カルボキシラート
氷酢酸（３mL）中のtert−ブチル ４−（２，３−ジフルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルファニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体９．２；９４mg、２３０μmol）の溶液に、過酸化水素（水中３５％；７６mg、７８２μmol）を加えた。得られた溶液を室温で９６時間撹拌し、次に、氷と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  純粋なヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）により、標記化合物を生成した（９４mg、７４％）。白色の固体、ＭＳ：４３９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１９】
tert−ブチル ４−（２，３−ジフルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルファニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体９．２）を適切なチオエーテルに代えて、下記の中間体を中間体１５に従って調製した。
【表１２】
2020514355.tif 000064
【０２２０】
中間体１６
tert−ブチル ４−［２−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルホニルエチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル ４−（２，３−ジフルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルファニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体９．２）をtert−ブチル ４−［２−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）スルフィニルエチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０．４）に代えて、標記化合物を中間体１５と同様に生成した。白色の固体、ＭＳ：４４９．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２１】
中間体１７
６−シクロブチルオキシ−５−シクロプロピルピリジン−３−カルボン酸
トルエン（２５mL）及び水（２．８mL）中の５−ブロモ−６−シクロブチルオキシピリジン−３−カルボン酸（CAS-RN 1364678-46-5；１ｇ、３．６８mmol）の無色の溶液に、炭酸セシウム（３．５９ｇ、１１．０mmol）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（１６．５mg、７３．５μmol）、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート（CAS-RN 1065010-87-8；５９８mg、４．０４mmol）及びブチル ジ−１−アダマンチルホスフィン（CAS-RN 321921-71-5；７９．１mg、２２１μmol）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンで３回通気し、次に、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、氷及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物を生成した（６１０mg、７１％）。オフホワイトの固体、２３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                              ２００mg
微結晶性セルロース                    １５５mg
コーンスターチ                          ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
４２５mg
【０２２３】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                              １００．０mg
コーンスターチ                          ２０．０mg
ラクトース                              ９５．０mg
タルク                                    ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2020514355.tif 000067
2020514355.tif 000068
2020514355.tif 000069
2020514355.tif 000070
2020514355.tif 000071