(57)【要約】  組成物、その用途及び処置方法が提供される。該組成物は、一般式（Ｉ）によって表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、並びにアンドロゲン受容体経路調節剤並びに／又はホルモン薬を含む。該組成物及び処置方法は、前立腺がん細胞の増殖を有効に阻害することができる。  【化１】2020510620.tif 000073
2020510620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、並びにアンドロゲン受容体経路調節剤を含む組み合わせであって、
【化１】
2020510620.tif 000052
式（Ｉ）において、ｎ１は、０又は１であり；
Ｌ１及びＬ２は独立に、ＣＨ２、ＣＨＤ又はＣＤ２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＤ又はＯであり；
Ｒ１及びＲ３は独立に、Ｈ又はＤであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ又はハロゲンであり；
Ｚは、
【化２】
2020510620.tif 000053
であり；式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２又はＣＤ３であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は独立に、Ｈ又はＤであり；＊の印が付いた炭素は、不斉中心であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ又は
【化３】
2020510620.tif 000054
であり、式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換若しくは無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換若しくは無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル又は重水素化Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；
前記置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ中の置換基は、次の基：Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルの１つ又は複数であり；
前記置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル中の置換基は、次の基：Ｄ、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、重水素化（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル及び重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルの１つ又は複数であり；
前記置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は前記置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ中に複数の置換基が存在する場合、前記置換基は、同じであり、又は異なり；
前記（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、重水素化（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル及び重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル中の前記（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルは独立に、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳの１つ又は複数である（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルであり；
一般式（Ｉ）において、ｎ１が０であり、ＸがＮＨ又はＮＤであり、Ｒ１０がＨ又はＤである場合、Ｒ２はＦであり；
一般式（Ｉ）において、ｎ１が１である場合、Ｒ１０は、
【化４】
2020510620.tif 000055
であり；
Ｄは、重水素富化水素を表し、Ｈは、非重水素富化水素を表し；
前記アンドロゲン受容体経路調節剤は、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＶＴ−４６４、オルテロネル、ＥＰＩ−００１、アンダリン、ＲＤ１６２、ＢＭＳ−６４１９８８、ＣＨ５１３７２９１、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ＲＵ５８６４２、ＬＧ１２０９０７、ＬＧ１０５、ガレテロン、スピロノラクトン、ＭＫ−２８６６、ＡＺＤ３５１４、酢酸シプロテロン、ＯＲＭ−１５３４１、ビカルタミド、ニルタミド、デガレリクス、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ロイプロリド、アビラテロン及びアビラテロン酢酸エステルの１つ又は複数であり；
前記アンドロゲン受容体経路調節剤が上記した化合物の１つから選択される場合、前記アンドロゲン受容体経路調節剤は、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸シプロテロン又はスピロノラクトンではない、
組み合わせ。
【請求項２】
式（Ｉ）において、前記不斉中心が、（Ｓ）型配置の炭素、（Ｒ）型配置の炭素又はラセミ化合物を指し；
並びに／又は、前記式（Ｉ）において、前記（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、前記重水素化（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、前記（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル若しくは前記重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル中の前記（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルが独立に、ヘテロ原子がＮ若しくはＯでありヘテロ原子の数が１〜２である（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを指し；
並びに／又は、前記式（Ｉ）において、前記置換若しくは無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、前記（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル及び前記重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル中の前記（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルが独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
並びに／又は、前記式（Ｉ）において、前記（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ及び前記置換若しくは無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ中の前記「（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ」が独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；
並びに／又は、式（Ｉ）において、Ｚが、次の構造：
【化５−１】
2020510620.tif 000056
【化５−２】
2020510620.tif 000057
のいずれか１つであり、
並びに／又は、式（Ｉ）において、前記置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルが、
【化６】
2020510620.tif 000058
であり；
並びに／又は、式（Ｉ）において、
【化７】
2020510620.tif 000059
が、
【化８】
2020510620.tif 000060
である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
式（Ｉ）において、前記（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、前記重水素化（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、前記（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル又は前記重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル中の前記（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルが、ヘテロ原子がＮ又はＯでありヘテロ原子の数が１〜２個である（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを指す場合、ヘテロ原子がＮ又はＯでありヘテロ原子の数が１〜２である前記（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルが独立に、モルホリニルであり；
並びに／又は、式（Ｉ）において、前記置換又は無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、前記（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル及び前記重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル中の前記（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである場合、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は第三級ブチルであり；
並びに／又は、式（Ｉ）において、前記（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ及び前記置換又は無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ中で言及される前記「（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ」が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである場合、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシが独立に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであり；
並びに／又は、Ｚが、次の構造：
【化９】
2020510620.tif 000061
のいずれか１つである、
請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種が、次の化合物：
【化１０−１】
2020510620.tif 000062
【化１０−２】
2020510620.tif 000063
【化１０−３】
2020510620.tif 000064
【化１０−４】
2020510620.tif 000065
【化１０−５】
2020510620.tif 000066
【化１０−６】
2020510620.tif 000067
【化１０−７】
2020510620.tif 000068
【化１０−８】
2020510620.tif 000069
【化１０−９】
2020510620.tif 000070
【化１０−１０】
2020510620.tif 000071
【化１０−１１】
2020510620.tif 000072
その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体のいずれか１つであり；
好ましくは、前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種が、次の化合物：Ｂ１０１、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０５、Ｂ１０６、Ｃ１０７、Ｃ１０８、Ｃ１０９、Ｃ１１０、Ｃ１１１、Ｃ１１２、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体のいずれか１つである、
請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記アンドロゲン受容体経路調節剤が、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、ガレテロン、ＯＤＭ−２０１及びＯＲＭ−１５３４１の一種又は複数種から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記アンドロゲン受容体経路調節剤が、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ガレテロン、ＯＤＭ−２０１、ＯＲＭ−１５３４１、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びガレテロン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びアビラテロン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１、エンザルタミド及びＯＲＭ−１５３４１、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン、ＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１、ＡＲＮ−５０９及びＯＲＭ−１５３４１、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、ＯＲＭ−１５３４１及びガレテロン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン酢酸エステル又はＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロンである、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物及び前記アンドロゲン受容体経路調節剤の前記組み合わせが、Ｂ１０１及びエンザルタミド、Ｂ１０２及びエンザルタミド、Ｂ１０３及びエンザルタミド、Ｂ１０４及びエンザルタミド、Ｂ１０５及びエンザルタミド、Ｂ１０６及びエンザルタミド、Ｃ１１１及びエンザルタミド、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０１及びアビラテロン、Ｂ１０２及びアビラテロン、Ｂ１０３及びアビラテロン、Ｂ１０４及びアビラテロン、Ｂ１０５及びアビラテロン、Ｂ１０６及びアビラテロン、Ｃ１１１及びアビラテロン、Ｂ１０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びアビラテロン酢酸エステル、Ｃ１１１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０１及びガレテロン、Ｂ１０２及びガレテロン、Ｂ１０３及びガレテロン、Ｂ１０４及びガレテロン、Ｂ１０５及びガレテロン、Ｂ１０６及びガレテロン、Ｃ１１１及びガレテロン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル又はＣ１１１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステルである、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項８】
ホルモン系化合物をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせであって、前記ホルモン系化合物が、プレドニゾン、デキサメタゾン、デヒドロエピアンドロステロン、イソアンドロステロン及び酢酸メゲストロールの一種又は複数種である、組み合わせ。
【請求項９】
前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、ガレテロン及びプレドニゾン、プレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、エンザルタミド及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びＯＲＭ−１５３４１及びプレドニゾン、エンザルタミド及びＯＲＭ−１５３４１及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びアビラテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＲＭ−１５３４１及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＲＭ−１５３４１及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びデキサメタゾン、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びデキサメタゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びデキサメタゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びガレテロン及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びガレテロン及びデキサメタゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ガレテロン及びデキサメタゾン又はアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾンである、請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の組み合わせが、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｃ１１１及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン又はＣ１１１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンであり；
前記Ｂ１０１、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０５、Ｂ１０６、Ｃ１０７、Ｃ１０８、Ｃ１０９、Ｃ１１０、Ｃ１１１及びＣ１１２が、請求項４に規定のとおりである、
請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前立腺がんの予防及び／若しくは処置のための医薬の製造における、請求項１、５及び６のいずれか１項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種の使用；
又は、前立腺がんの予防及び／若しくは処置のための医薬の製造における、請求項１、５及び６のいずれか１項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤並びに請求項８に記載のホルモン系化合物と併用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種の使用；
又は、前立腺がんの予防及び／若しくは処置のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種と併用する、請求項１、５及び６のいずれか１項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用；
又は、前立腺がんの予防及び／若しくは処置のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種並びに請求項８に記載のホルモン系化合物と併用する、請求項１、５及び６のいずれか１項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用；
又は、前立腺がんの予防及び／若しくは処置のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種並びに請求項１、５及び６のいずれか１項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する、請求項８に記載のホルモン系化合物の使用。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種並びに前記アンドロゲン受容体経路調節剤の前記組み合わせが、請求項７に規定のとおりであり；
並びに／又は、前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、請求項９に規定のとおりであり；
並びに／又は、前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種、前記アンドロゲン受容体経路調節剤並びに前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、請求項１０に規定のとおりであり；
並びに／又は、前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、
請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療又は予防有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の前記組み合わせを、それを必要としている患者に投与することを含む、前立腺がんの予防及び／又は処置の方法。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種並びに前記アンドロゲン受容体経路調節剤が、同時に若しくは別々に投与され；
並びに／又は、前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種、前記アンドロゲン受容体経路調節剤並びに前記ホルモン系化合物が、同時に若しくは別々に投与され；
並びに／又は、前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
医薬組成物Ａ及び医薬組成物Ｂを含む、キットであって；
前記医薬組成物Ａが、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み；
前記医薬組成物Ｂが、請求項１、５及び６のいずれか１項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤並びに一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み；
例えば、前記医薬組成物Ａ中の前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに前記医薬組成物Ｂ中の前記アンドロゲン受容体経路調節剤の前記組み合わせが、請求項７に規定のとおりである、キット。
【請求項１７】
請求項１６に記載のキットであって、請求項８に記載のホルモン系化合物及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物Ｃをさらに含み；
並びに／又は、該キット中の前記医薬組成物が、同時に若しくは別々に投与され；
並びに／又は、該キットが、前立腺がん、好ましくは去勢抵抗性前立腺がんの予防及び／若しくは処置のために使用される、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
医薬組成物Ａ中の前記式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、医薬組成物Ｂ中の前記アンドロゲン受容体経路調節剤並びに医薬組成物Ｃ中の前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、請求項１０に規定のとおりである、請求項１７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１２月１６日に出願された中国特許出願第ＣＮ２０１６１１１７０７２３．１号の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体をここに組み込まれる。
【０００２】
本発明は、組み合わせ、その用途及び処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺がんは、男性生殖系によく見られる悪性腫瘍である。世界保健機関の国際がん研究機関の２０１２年度の統計によると、全世界の新規診断前立腺がん患者が当年、新規がん症例の総数の約１５％を占め、１１０万になり、世界中男性の二番目に多いがんになっている。アメリカの場合、前立腺がんは、罹患率が全ての悪性腫瘍に一位であり、死亡率が肺がんに次ぐ二位である。中国では、前立腺がん患者罹患率が西洋諸国より低いが、最近、毎年段々多くなる傾向があり、男性の泌尿器系腫瘍の一位になり、且つ、末期で診断されることが多い。
【０００４】
前立腺がん細胞の増殖は、テストステロンを含むアンドロゲンによるものである。そのため、前立腺がんへのターゲティング治療は、対策として、主にアンドロゲンの合成およびアンドロゲン受容体との結合を標的とする。例えば、アンドロゲンのその受容体への結合を競合的に阻害することによって最終的にアンドロゲン受容体経路を阻害し、更に去勢抵抗性前立腺がんを治療する効果を達成する小分子アンドロゲン受容体拮抗薬である治療前立腺がん薬エンザルタミド（Enzalutamide）は、２０１２年８月にて米国のＦＤＡにより承認されている。
【０００５】
エンザルタミド（Enzalutamide）は、臨床研究において、例えば無力症や疲労、腰背痛、下痢、関節痛、潮熱、組織腫脹、筋骨格痛、頭痛、上気道感染、めまい、圧縮脊髄および馬尾症候群、筋無力症、就眠困難、下気道感染、血尿、穿痛、不安及び高血圧等といった副作用も幾つかあった。
【０００６】
ところで、がん治療の臨床において、治療効果を向上させるため、併用薬物、例えば前立腺がん治療のためのドセタキセルとプレドニゾンとの併用をよく利用している。但し、新たな併用治療計画を探すには、しばしば挫折を受け、典型的に、一例として、ドセタキセルとプレドニゾンとの併用により、前立腺がんを治療することができるが（Tannock et al. N. Eng. J. Med.(2004), 351, 1502-1512）、１０００人以上の前立腺がん患者が関与したＩＩＩステージの臨床研究において、ドセタキセル、プレドニゾン、レンドマイドの三つを併用した治療計画が失敗に終わった（Petrylak et al. Lancet Oncol.(2015) 16-4, 417-425）。同時に、多くのＩＩステージの臨床研究結果によれば、レンドマイドが前立腺がんを個別に治療する臨床効果があまり見られない（Xing et al. Asian Pac. J. Cancer Prev.(2015) 16-9, 3969-3972）ことを示す必要がある。よって、治療効果を向上させ、毒性副作用を下げるために抗前立腺がん薬（エンザルタミド（Enzalutamide）などを含む）の併用薬物形態を探ることが当業界にとって早急な解決の待たれる技術的課題になる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の内容
本発明において解決すべき技術的課題は、本発明の抗前立腺がん薬の治療有効性を改善して、より良好な臨床応用効果を達成することである。本発明は、組み合わせ、その用途及び処置方法を提供する。本発明の組み合わせ及び処置方法は、前立腺がん細胞の増殖をより有効に阻害することができる。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、並びにアンドロゲン受容体経路調節剤を含む組み合わせであって、
【０００９】
【化１】
2020510620.tif 000003
【００１０】
式（Ｉ）において、ｎ１は、０又は１であり；
Ｌ１及びＬ２は独立に、ＣＨ２、ＣＨＤ又はＣＤ２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＤ又はＯであり；
Ｒ１及びＲ３は独立に、Ｈ又はＤであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ又はハロゲンであり；
Ｚは、
【００１１】
【化２】
2020510620.tif 000004
【００１２】
であり；式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２又はＣＤ３であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は独立に、Ｈ又はＤであり；＊の印が付いた炭素は、不斉中心であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ又は
【００１３】
【化３】
2020510620.tif 000005
【００１４】
であり、式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換若しくは無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換若しくは無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル又は重水素化Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；
前記置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ中の置換基は、次の基：Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルの１つ又は複数であり；
前記置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル中の置換基は、次の基：Ｄ、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、重水素化（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル及び重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルの１つ又は複数であり；
置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ中に複数の置換基が存在する場合、置換基は、同じであり、又は異なり；
上記したそれぞれの基において、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、重水素化（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル及び重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル中で言及される（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルは独立に、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳの１つ又は複数である（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルであり；
一般式（Ｉ）において、ｎ１が０であり、ＸがＮＨ又はＮＤであり、Ｒ１０がＨ又はＤである場合、Ｒ２はＦであり；
一般式（Ｉ）において、ｎ１が１である場合、Ｒ１０は、
【００１５】
【化４】
2020510620.tif 000006
【００１６】
であり；
Ｄは、重水素富化水素を表し、Ｈは、非重水素富化水素を表し；
アンドロゲン受容体経路調節剤は、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＶＴ−４６４、オルテロネル、ＥＰＩ−００１、アンダリン、ＲＤ１６２、ＢＭＳ−６４１９８８、ＣＨ５１３７２９１、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ＲＵ５８６４２、ＬＧ１２０９０７、ＬＧ１０５、ガレテロン、スピロノラクトン、ＭＫ−２８６６、ＡＺＤ３５１４、酢酸シプロテロン、ＯＲＭ−１５３４１、ビカルタミド、ニルタミド、デガレリクス、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ロイプロリド（Leuprolide acetat）、アビラテロン及びアビラテロン酢酸エステル（Abiraterone Acetate）の１つ又は複数であり；
アンドロゲン受容体経路調節剤が上記した化合物の１つから選択される場合、アンドロゲン受容体経路調節剤は、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸シプロテロン又はスピロノラクトンではない、
組み合わせを提供する。
【００１７】
式（Ｉ）において、不斉中心は、好ましくは、（Ｓ）型配置の炭素、（Ｒ）型配置の炭素又はラセミ化合物を指す。
【００１８】
式（Ｉ）において、Ｚは好ましくは、次の構造：
【００１９】
【化５−１】
2020510620.tif 000007
【００２０】
【化５−２】
2020510620.tif 000008
【００２１】
のいずれか１つであり；本発明の幾つかの実施例において、Ｚはより好ましくは、次の構造
【００２２】
【化６】
2020510620.tif 000009
【００２３】
のいずれか１つであり、＊の印が付いた炭素は、不斉中心であり、不斉中心、Ｈ及びＤは、上記に規定のとおりである。
【００２４】
式（Ｉ）において、好ましくは、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、重水素化（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル又は重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル中で言及される（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキルは独立に、ヘテロ原子がＮ又はＯでありヘテロ原子の数が１〜２である（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを指す。ヘテロ原子がＮ又はＯでありヘテロ原子の数が１〜２である（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、好ましくはモルホリニル（例えば、
【００２５】
【化７】
2020510620.tif 000010
【００２６】
）である。
式（Ｉ）において、好ましくは、置換又は無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル及び重水素化（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルによって置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル中で言及される（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルは独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は第三級ブチルである。置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルは、好ましくは、
【００２７】
【化８】
2020510620.tif 000011
【００２８】
である。
式（Ｉ）において、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ及び置換又は無置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ中で言及される「（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ」は独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２９】
式（Ｉ）において、
【００３０】
【化９】
2020510620.tif 000012
【００３１】
は好ましくは、
【００３２】
【化１０】
2020510620.tif 000013
【００３３】
である。
組み合わせにおいて、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種は好ましくは、次の化合物：
【００３４】
【化１１−１】
2020510620.tif 000014
【００３５】
【化１１−２】
2020510620.tif 000015
【００３６】
【化１１−３】
2020510620.tif 000016
【００３７】
【化１１−４】
2020510620.tif 000017
【００３８】
【化１１−５】
2020510620.tif 000018
【００３９】
【化１１−６】
2020510620.tif 000019
【００４０】
【化１１−７】
2020510620.tif 000020
【００４１】
【化１１−８】
2020510620.tif 000021
【００４２】
【化１１−９】
2020510620.tif 000022
【００４３】
【化１１−１０】
2020510620.tif 000023
【００４４】
【化１１−１１】
2020510620.tif 000024
【００４５】
【化１１−１２】
2020510620.tif 000025
【００４６】
その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体のいずれか１つである。
【００４７】
組み合わせにおいて、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種はより好ましくは、次の化合物：Ｂ１０１、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０５、Ｂ１０６、Ｃ１０７、Ｃ１０８、Ｃ１０９、Ｃ１１０、Ｃ１１１、Ｃ１１２、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体のいずれか１つである。式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種は最も好ましくは、次の化合物：Ｂ１０１、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０５、Ｂ１０６、Ｃ１１１、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体のいずれか１つである。
【００４８】
組み合わせにおいて、アンドロゲン受容体経路調節剤は好ましくは、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、ガレテロン、ＯＤＭ−２０１及びＯＲＭ−１５３４１の一種又は複数種から選択される。
【００４９】
組み合わせにおいて、アンドロゲン受容体経路調節剤はより好ましくは、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ガレテロン、ＯＤＭ−２０１、ＯＲＭ−１５３４１、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びガレテロン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びアビラテロン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１、エンザルタミド及びＯＲＭ−１５３４１、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン、ＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１、ＡＲＮ−５０９及びＯＲＭ−１５３４１、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、ＯＲＭ−１５３４１及びガレテロン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン酢酸エステル又はＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロンである。
【００５０】
組み合わせにおいて、アンドロゲン受容体経路調節剤は最も好ましくは、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ガレテロン、ＯＤＭ−２０１、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びガレテロン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、ＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、ＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン又はＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステルである。
【００５１】
幾つかの実施例において、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種」並びにアンドロゲン受容体経路調節剤の組み合わせは、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種」が、Ｂ１０１、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０５、Ｂ１０６、Ｃ１０７、Ｃ１０８、Ｃ１０９、Ｃ１１０、Ｃ１１１、Ｃ１１２、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体から選択され；アンドロゲン受容体経路調節剤が、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、ガレテロン、ＯＤＭ−２０１及びＯＲＭ−１５３４１の一種又は複数種から選択されるものである。
【００５２】
幾つかの実施例において、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種」並びにアンドロゲン受容体経路調節剤の組み合わせは、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種」が、Ｂ１０１、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０５、Ｂ１０６、Ｃ１０７、Ｃ１０８、Ｃ１０９、Ｃ１１０、Ｃ１１１、Ｃ１１２、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体から選択され；アンドロゲン受容体経路調節剤が、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ガレテロン、ＯＤＭ−２０１、ＯＲＭ−１５３４１、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びガレテロン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びアビラテロン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１、エンザルタミド及びＯＲＭ−１５３４１、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン、ＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１、ＡＲＮ−５０９及びＯＲＭ−１５３４１、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、ＯＲＭ−１５３４１及びガレテロン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン酢酸エステル又はＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロンであるものである。
【００５３】
幾つかの実施例において、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種」並びにアンドロゲン受容体経路調節剤の組み合わせは、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種」が、Ｂ１０１、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０５、Ｂ１０６、Ｃ１０７、Ｃ１０８、Ｃ１０９、Ｃ１１０、Ｃ１１１、Ｃ１１２、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体から選択され；アンドロゲン受容体経路調節剤が、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ガレテロン、ＯＤＭ−２０１、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びガレテロン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、ＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、ＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン又はＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステルであるものである。
【００５４】
幾つかの実施例において、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物及びアンドロゲン受容体経路調節剤の組み合わせはより好ましくは、Ｂ１０１及びエンザルタミド、Ｂ１０２及びエンザルタミド、Ｂ１０３及びエンザルタミド、Ｂ１０４及びエンザルタミド、Ｂ１０５及びエンザルタミド、Ｂ１０６及びエンザルタミド、Ｃ１１１及びエンザルタミド、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０１及びアビラテロン、Ｂ１０２及びアビラテロン、Ｂ１０３及びアビラテロン、Ｂ１０４及びアビラテロン、Ｂ１０５及びアビラテロン、Ｂ１０６及びアビラテロン、Ｃ１１１及びアビラテロン、Ｂ１０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びアビラテロン酢酸エステル、Ｃ１１１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０１及びガレテロン、Ｂ１０２及びガレテロン、Ｂ１０３及びガレテロン、Ｂ１０４及びガレテロン、Ｂ１０５及びガレテロン、Ｂ１０６及びガレテロン、Ｃ１１１及びガレテロン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びガレテロン、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル又はＣ１１１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステルである。
【００５５】
幾つかの実施例において、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の薬学的に許容可能な塩及びアンドロゲン受容体経路調節剤の組み合わせは好ましくは、上記した段落で記述された組み合わせのいずれか１つであるが、唯一の差異は、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の薬学的に許容可能な塩」によって「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物」を置きかえていることである。例えば、上記した段落におけるＢ１０１及びエンザルタミドの組み合わせは、この段落におけるＢ１０１及びエンザルタミドの薬学的に許容可能な塩に対応する。
【００５６】
幾つかの実施例において、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の立体異性体及びアンドロゲン受容体経路調節剤の組み合わせは好ましくは、上記した段落で記述された組み合わせのいずれか１つであるが、唯一の差異は、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の立体異性体」によって「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の薬学的に許容可能な塩」を置きかえていることである。例えば、上記した段落におけるＢ１０１及びエンザルタミドの薬学的に許容可能な塩の組み合わせは、この段落におけるＢ１０１及びエンザルタミドの立体異性体に対応する。
【００５７】
組み合わせは、ホルモン系化合物をさらに含んでもよく、ホルモン系化合物は、プレドニゾン、デキサメタゾン、デヒドロエピアンドロステロン、イソアンドロステロン及び酢酸メゲストロールの一種又は複数種である。ホルモン系化合物は、好ましくは、プレドニゾンである。したがって、組み合わせは、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、アンドロゲン受容体経路調節剤並びにホルモン系化合物を含んでもよい。
【００５８】
組み合わせにおいて、アンドロゲン受容体経路調節剤及びホルモン系化合物の組み合わせは好ましくは、ガレテロン及びプレドニゾン、プレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、エンザルタミド及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びＯＲＭ−１５３４１及びプレドニゾン、エンザルタミド及びＯＲＭ−１５３４１及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びアビラテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＲＭ−１５３４１及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＲＭ−１５３４１及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びデキサメタゾン、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びデキサメタゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びデキサメタゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びガレテロン及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びガレテロン及びデキサメタゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ガレテロン及びデキサメタゾン又はアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾンである。
【００５９】
組み合わせにおいて、アンドロゲン受容体経路調節剤及びホルモン系化合物の組み合わせはより好ましくは、ガレテロン及びプレドニゾン、プレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、エンザルタミド及びＯＲＭ−１５３４１及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びＯＲＭ−１５３４１及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びガレテロン及びプレドニゾン、ＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン又はＯＲＭ−１５３４１及びアビラテロン及びプレドニゾンである。
【００６０】
組み合わせにおいて、アンドロゲン受容体経路調節剤及びホルモン系化合物の組み合わせは最も好ましくは、ガレテロン及びプレドニゾン、プレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン又はＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾンである。
【００６１】
本発明の幾つかの実施例において、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種」並びにアンドロゲン受容体経路調節剤並びにホルモン系化合物の組み合わせは好ましくは、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種」が、Ｂ１０１、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０５、Ｂ１０６、Ｃ１０７、Ｃ１０８、Ｃ１０９、Ｃ１１０、Ｃ１１１、Ｃ１１２、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体から選択され；アンドロゲン受容体経路調節剤及びホルモン系化合物の組み合わせが、ガレテロン及びプレドニゾン、プレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、ＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン又はＡＲＮ−５０９及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾンであるものである。
【００６２】
本発明の幾つかの実施例において、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物及びアンドロゲン受容体経路調節剤及びホルモン系化合物の組み合わせはより好ましくは、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０２及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０３及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０４及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０５及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０６及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｃ１１１及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＡＲＮ−５０９及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びエンザルタミド及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びＡＲＮ−５０９及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びガレテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｃ１１１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン及びプレドニゾン、Ｂ１０１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０２及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０３及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０４及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０５及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、Ｂ１０６及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン又はＣ１１１及びＯＤＭ−２０１及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンである。
【００６３】
幾つかの実施例において、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の薬学的に許容可能な塩及びアンドロゲン受容体経路調節剤及びホルモン系化合物の組み合わせはより好ましくは、上記した段落で記述された組み合わせのいずれか１つであるが、唯一の差異は、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の薬学的に許容可能な塩」によって「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物」を置きかえていることである。例えば、上記した段落におけるＢ１０１及びエンザルタミド及びプレドニゾンの組み合わせは、この段落におけるＢ１０１及びエンザルタミド及びプレドニゾンの薬学的に許容可能な塩に対応する。
【００６４】
幾つかの実施例において、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の立体異性体及びアンドロゲン受容体経路調節剤及びホルモン系化合物の組み合わせはより好ましくは、上記した段落で記述された組み合わせのいずれか１つであり、唯一の差異は、「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の立体異性体」によって「式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の薬学的に許容可能な塩」を置きかえていることである。例えば、上記した段落におけるＢ１０１及びエンザルタミド及びプレドニゾンの薬学的に許容可能な塩の組み合わせは、この段落におけるＢ１０１及びエンザルタミド及びプレドニゾンの立体異性体に対応する。
【００６５】
併用する各成分は、同時に又は別々に（例えば、逐次）投与されてもよく；併用する成分が同時に投与される場合、併用する成分は、均一に混合されてもよい（すなわち、複数の成分の混合物）。
【００６６】
併用する成分は、同時投与のための単一の医薬組成物に調合されてもよいし、又は、各成分は、同時又は別々に（例えば、逐次）投与されてもよい、単一の独立した医薬組成物に個別に調合されてもよい。
【００６７】
本発明において、「成分」という用語は、本発明の組み合わせ中の成分、すなわち、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、アンドロゲン受容体経路調節剤又はホルモン系化合物を指す。
【００６８】
本発明は、上記した組み合わせ及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【００６９】
一側面において、本発明の医薬組成物は、上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、上記したアンドロゲン受容体経路調節剤並びに一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。
【００７０】
別の側面において、本発明の医薬組成物は、上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、上記したアンドロゲン受容体経路調節剤、上記したホルモン系化合物、並びに一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。
【００７１】
本発明における医薬組成物は、薬物生産分野において広く採用されている薬学的に許容可能な賦形剤を更に有しても良い。賦形剤は、主に安全性、安定性および機能性がある医薬組成物を提供するために使用され、また、活性成分が被験者へ投与した後に所望のレートで溶出されるようになり、或いは組成物が被験者へ投与した後に活性成分が有効に吸収されるようになる方法を提供する。賦形剤は、不活性充填剤であってもよく、又は、例えば該組成物全体のｐＨ値を安定にしたり、組成物の活性成分の分解を防止するというある機能を提供することもできる。上述した薬学的に許容可能な賦形剤は、バインダー、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、補強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、香味剤および甘味剤中の一種又は複数種を含んでも良い。
【００７２】
医薬組成物は、組み合わせ及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤からなってもよい。
【００７３】
当業者に公知の医薬組成物を製造する方法には、従来の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、カプセル化、埋め込み又は凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。例えば、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、アンドロゲン受容体経路調節剤並びに薬学的に許容可能な賦形剤を混合することによって製造することもできるし、又は、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、アンドロゲン受容体経路調節剤、ホルモン系化合物並びに薬学的に許容可能な賦形剤を混合することによって製造することもできる。
【００７４】
本発明における前記医薬組成物は、注射(静脈内)、粘膜、経口投与(固体と液体製剤)、吸入、眼部、直腸、局所や非経口(注入、注射、埋め込み、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内)投与方式を含む投与のための任意の形態で調製することができる。本発明の医薬組成物は、制御放出や遅延放出剤形であっても良い。固体経口投与製剤の実例としては、粉末、カプセル、カプレット、軟カプセル剤、丸剤および錠剤を含むが、これに限定されない。経口投与や経粘膜投与の液体製剤の実例としては、懸濁液、エマルション、エリキシル剤および溶液を含むが、これに限定されない。局所投与用製剤の実例としては、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ、ペースト、発泡剤、洗剤、ドロップ剤或いは血清製剤を含むが、これに限定されない。非経口投与の製剤の実例としては、注射用溶液、薬学的に許容可能な担体に溶解又は懸濁することができる乾燥製剤、注射用懸濁液および注射用乳剤を含むが、これに限定されない。上記の医薬組成物の他の適合な製剤の実例としては、点眼薬および他の眼科製剤、エアロゾル、鼻腔用スプレー剤や吸入剤、非経口投与に適する液体剤形、並びに座薬および錠剤を含むが、これに限定されない。
【００７５】
幾つかの実施例において、本発明の医薬組成物は、制御放出剤形に関わる。本明細書における「制御放出剤形」とは、医薬組成物における治療活性成分の放出レートが制御可能であり、又は、医薬組成物が投与された被験者における治療活性成分の放出部位を制御するように特定の遅延可能である剤形を指す。１種類の制御放出剤形は、持続放出剤(持続放出或遅延放出)や遅延放出剤(遅延放出)のような１種類の制御放出剤を含んでも良い.
本明細書における用語「持続放出」と「遅延放出」とは、治療活性成分の医薬組成物から放出する時間が延長されることを示す。本明細書における用語「遅延放出」とは、被験者が投与を受けた後に組成物が被験者の体内の所望の環境に到達した後、又は、被験者が投与を受けた後に特定の時間を経過した後、治療活性成分が医薬組成物から特定の部位或所望の環境へ放出されることを指す。
【００７６】
本明細書における用語「持続放出剤」と「遅延放出剤」とは、徐々に放出すると共に、放出の時間が長くなるように、治療活性成分の組成物からの放出を制御するための化合物又は添加剤を指す。持続或いは遅延放出剤は、被験者へ組成物を投与した後、治療活性成分を特定の時間で放出させる。
【００７７】
本発明の医薬組成物の放出制御は、様々の条件によって実現でき、それらの条件はpH、温度、酵素、水、又はその他の生理条件や、化合物を含むが、これに限定されない。本発明の医薬組成物は、さらに、医薬組成物中の活性成分の放出を制御して、それを所望の一定時間内に組成物から徐々に連続して放出させ、活性成分が延長した時間内に治療や予防作用を奏することが可能である腸溶コーティングを含んでも良い。当業者は、開示された内容に基づきそれらの適切な制御放出製剤、持続・遅延放出剤を熟知することができる。制御放出組成物を提供するための本発明の医薬組成物に組み込むことができる制御放出剤の非限定的な実例として、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル、浸透膜、パーティクル、リポソーム、マイクロスフェアおよびその組み合わせなどのポリマーを含んでも良い。本明細書に記載のいずれかの組成物は、例えば錠剤、カプセル、軟カプセルおよびカプレットのような制御放出製剤に適用することができる。
【００７８】
別の側面において、本発明は、医薬組成物Ａ及び医薬組成物Ｂを含む、キットであって；
医薬組成物Ａが、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み；医薬組成物Ｂが、アンドロゲン受容体経路調節剤及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、キットを提供する。
【００７９】
キットは、医薬組成物Ａ及び医薬組成物Ｂからなってもよい。医薬組成物Ａは、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤からなってもよく；医薬組成物Ｂは、アンドロゲン受容体経路調節剤及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤からなってもよい。医薬組成物Ａ中の式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、医薬組成物Ｂ中のアンドロゲン受容体経路調節剤並びにその組み合わせは、好ましくは、上記したとおりである。
【００８０】
キットは、上記したホルモン系化合物及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物Ｃをさらに含んでもよい。
【００８１】
キットは、医薬組成物Ａ、医薬組成物Ｂ及び医薬組成物Ｃからなってもよい。医薬組成物Ｃは、上記したホルモン系化合物及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤からなってもよく；好ましくは、医薬組成物Ａ中の式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、医薬組成物Ｂ中のアンドロゲン受容体経路調節剤、医薬組成物Ｃ中のホルモン系化合物並びにその組み合わせは、上記したとおりである。
【００８２】
キット中の医薬組成物は、同時又は別々に（例えば、逐次）投与されてもよい。
【００８３】
キットにおいて、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、上記したものと同じ定義を有する。
【００８４】
本発明において、「活性成分」という用語は、本発明の医薬組成物又はキットの中にある活性成分、すなわち、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグ、アンドロゲン受容体経路調節剤、ホルモン系化合物又は上記したその組み合わせの一種又は複数種を指す。
【００８５】
上記した組み合わせ、上記した医薬組成物又は上記したキットは、前立腺がんの予防及び／又は処置のために使用することができる。前立腺がんは、好ましくは、去勢抵抗性前立腺がんである。
【００８６】
別の側面において、本発明は、前立腺がんの予防及び／又は処置のための医薬の製造における、上記したアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する、上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種の使用を提供する。
【００８７】
別の側面において、本発明は、前立腺がんの予防及び／又は処置のための医薬の製造における、上記したアンドロゲン受容体経路調節剤及び上記したホルモン系化合物と併用する、上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種の使用を提供する。
【００８８】
本発明は、前立腺がんの予防及び／又は処置のための医薬の製造における、上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種と併用する、上記したアンドロゲン受容体経路調節剤の使用を提供する。
【００８９】
本発明は、前立腺がんの予防及び／又は処置のための医薬の製造における、上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに上記したホルモン系化合物と併用する、上記したアンドロゲン受容体経路調節剤の使用を提供する。
【００９０】
本発明は、前立腺がんの予防及び／又は処置のための医薬の製造における、上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに上記したアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する、上記したホルモン系化合物の使用を提供する。
【００９１】
本発明の使用において、上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、上記したアンドロゲン受容体経路調節剤並びに上記したホルモン系化合物は、同時に又は別々に（例えば、逐次）投与されてもよい。
【００９２】
上記した使用において、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、アンドロゲン受容体経路調節剤、ホルモン系化合物並びにその組み合わせは、上記したとおりである。
【００９３】
別の側面において、本発明は、治療又は予防有効量の上記した組み合わせを、それを必要としている患者に投与することを含む、前立腺がんの予防及び／又は処置の方法を提供する。前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんであり得る。
【００９４】
一実施例において、前立腺がんの予防及び／又は処置の方法は、治療又は予防有効量の上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに治療又は予防有効量の上記したアンドロゲン受容体経路調節剤を、それを必要としている患者に投与することを含み；
上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに上記したアンドロゲン受容体経路調節剤は、同時に又は別々に（例えば、逐次）投与されてもよい。
【００９５】
本発明の幾つかの実施例において、前立腺がんの予防及び／又は処置の方法は好ましくは、治療又は予防有効量の上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、治療又は予防有効量の上記したアンドロゲン受容体経路調節剤並びに治療又は予防有効量の上記したホルモン系化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００９６】
この場合、上記した式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、上記したアンドロゲン受容体経路調節剤並びに上記したホルモン系化合物は、同時に又は別々に（例えば、逐次）投与されてもよい。
【００９７】
前立腺がんの予防及び／又は処置の方法において、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、アンドロゲン受容体経路調節剤、ホルモン系化合物並びにその組み合わせは、上記したとおりである。
【００９８】
幾つかの実施形態において、各被験者ごとに投与された化合物（ここでは、一般式(I)で示されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグの一種又は複数種、アンドロゲン受容体経路調節剤又はホルモン系化合物を指す）中の治療又は予防有効量は、約０．００５〜約１０００ｍｇ／日、約０．０ｌ〜約５００ｍｇ／日、約０．０ｌ〜約２５０ｍｇ／日、約０．０ｌ〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０ｌ〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／日或いは約０．０５〜約ｌ０ｍｇ／日である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、治療又は予防有効量（ここで、一般式(I)で示されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグ中の一種又は複数種、アンドロゲン受容体経路調節剤又はホルモン系化合物の予防或治療有効量を指す）は、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．８、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００或いは約１０００ｍｇ／毎日／被験者である。
【０１００】
本発明の前立腺がんの予防及び／若しくは処置の組み合わせ、医薬組成物、キット、使用又は方法においては、従来技術に従って、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物対アンドロゲン受容体経路調節剤のモル比を選択することができ、例えば１：０．０００２〜１：３００、例えば１：０．０００５〜１：２２２（１：０．０００２、１：０．０００５、１：００１４、１：０．００４１、１：０．０１２、１：０．００３７、１：０．１１、１：０．３３、１：１、１：３、１：９、１：２７、１：７９、１：２２２）、例えば１：０．１〜１：２２２のモル比を選択することができる。
【０１０１】
本発明の前立腺がんの予防及び／若しくは処置の組み合わせ、医薬組成物、キット、使用又は方法において、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物及びアンドロゲン受容体経路調節剤の量は特に限定されず、従来技術に従って選択することができ、式（Ｉ）のベンゾヘテロ環化合物の量は例えば、０．００１〜３００μＭ、例えば、０．０５〜３００μＭ（例えば、３００．００μＭ、１００．００μＭ、３３．３３μＭ、１１．１１μＭ、３．７０μＭ、１．２３μＭ、０．４１μＭ、０．１４μＭ又は０．０５μＭ）であり得；アンドロゲン受容体経路調節剤の量は、０．０１〜３００μＭ、例えば、０．０５〜５０μＭ、例えば、０．０５〜１１．１１μＭであり得る。
【０１０２】
本発明の前立腺がんの予防及び／若しくは処置の組み合わせ、医薬組成物、キット、使用又は方法において、ホルモン系化合物がさらに含まれる場合、ホルモン系化合物の量は特に限定されず、例えば、ホルモン系化合物対アンドロゲン受容体経路調節剤のモル比は、１：０．０１〜１：１００であり得、別の例として１：０．１〜１：１０（別の例として、１：０．１、１：１、２：１、１：１０）であり得る。
【０１０３】
本発明の前立腺がんの予防及び／若しくは処置の組み合わせ、医薬組成物、キット、使用又は方法において、ホルモン系化合物がさらに含まれる場合、ホルモン系化合物の量は特に限定されず、例えば、ホルモン系化合物及びアンドロゲン受容体経路調節剤の量は、個別に０．０１〜３００μＭであり得、別の例として０．０５〜５０μＭであり得、別の例として０．１〜１０μＭであり得る。
【０１０４】
本発明の医薬組成物が、疾患、病気や病状の治療又は予防のために被験者に与えられる場合に、医薬組成物の活性成分は同一の経路又は異なる経路を介して投与することができる。本明細書に述べたいずれかの経路を介して投与することができ、経口投与、吸入、注射、眼部、粘膜、直腸、乳剤、リポソーム、長期埋め込み又は持続徐放方法を含むが、これに限定されない。具体的な投与経路は、治療剤自身や製剤、および予防又は治療する疾患、病気や病状によるものである。本開示内容に基づき、普通の当業者技術レベルで十分にその他の治療剤の投与経路を確定することができる。本発明の医薬組成物中の活性成分は被験者に、一定時間(投与周期)内に投与することができ、その後の一定時期は化合物を投与しない時期である(非投与周期)。投与周期と非投与周期は、所望の回数で繰り返してもよい。投与周期又は非投与周期の所望の長さおよび回数は治療や予防している疾患、病気や病状の種類及び/又は重症度の度合い、並びに被験者自体の性別、年齢、体重および他のパラメータ(例えば、被験者自体の生物学的、身体および生理状況など)によるものである。本発明における医薬組成物中の各活性成分は一定時間内に被験者に同時に与えられてもよく、一定時間内に被験者に前後順番に与えられてもよい。本書類の開示内容に基づき、普通の当業者レベルで十分に投与周期及び/又は非投与周期の適当な長さや回数を確定することができる。
【０１０５】
本明細書に記載の治療方法は、注射、経粘膜、経口投与、吸入、眼部、直腸、長期埋め込み、リポソーム、乳剤や持続放出方法を含むいずれかの適切な方法で医薬組成物を被験者に投与しても良い。
【０１０６】
当業者は、本発明の医薬組成物の治療又は予防有効量が要素によって異なり、特定の被験者に対して、例えば年齢、飲食、健康など、治療又は予防したい症状、疾患、病気や病状の重症度の度合い、併発症および種類、利用される製剤等によって異なることを認識することができる。本発明における開示内容によれば、当業者は、被験者において所望の生物学的応答や医学的応答を誘導するための被験者への治療又は予防有効量を容易に確定することができる。
【０１０７】
本発明による組み合わせ、医薬組成物又はキットの中にある各成分若しくは活性成分が併用されることにより、任意の疾患、障害又は病状（例えば前立腺がん）の処置又は予防における相乗的効果を発揮することができる。
【０１０８】
本明細書に上述したいずれかの方法において、本発明の医薬組成物を単独に使用してもよく、又は超音波治療法、放射線治療法（単に放療法という）或いは放射線免疫療法などを合わせて使用することができ、また、一種又は複数種の別の薬理学的活性を有する治療剤（以下、単に「他の治療剤」と称する）と併用して良い。他の治療剤の量や種類は、治療又は予防をする疾患、病気や病状、疾患、病気や病状の重症度の度合い、組成物を投与される被験者の要素、例えば年齢、体重、身体状况等、および投与経路などによるものである。本発明の実施例によれば、他の治療剤は、天然に存在する、半合成或いは合成による化合物であっても良い。別の実施例において、他の治療剤は、例えば合成による有機或無機分子等の小分子、又は例えば薬理学的活性を有するタンパク質や核酸等の大きな分子や生物分子であっても良い。別の実施例において、他の治療剤は、化学療法剤、抗血管新生薬（血管新生阻害剤ともいう）、免疫調節薬、免疫治療剤、モノクローン抗体、ポリクローン抗体およびキナーゼ阻害剤中の一種又は複数種であっても良い。
【０１０９】
化学療法剤（化学治療剤）は、化学合成薬剤である。化学療法剤は現在、腫瘍およびある自己免疫疾患を治療する主要な薬剤であり、エピルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、マイトマイシン、フルオロウラシルデオキシリボヌクレオチド等がよく利用されている。
【０１１０】
抗血管新生薬は、誘発血管新生成長因子、成長因子受容体および下流シグナル伝達経路等を阻害することによって、新生血管の生成を阻害し、腫瘍の増殖および転移を阻害し、主に、血管内皮増殖阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、PI3K/AKT/mTOR経路阻害剤、VEGF-A、VEGF-Bおよび胎盤成長因子に働く組み換え融合タンパク質（例えばアフリベルセプト）、組み換えヒトエンドスタチン等を備える。
【０１１１】
免疫調節薬は、免疫機能を強化、促進および調節する薬物であり、免疫機能低下、ある二次免疫不全疾患およびある悪性腫瘍などに一定の作用がある。免疫調節薬の機能によれば、主に免疫阻害剤と免疫補強剤がある。前者は、抗炎症、抗自己免疫反応、抗アレルギー、抗移植拒絶反応および抗腫瘍に利用され、後者は、抗感染、抗アレルギーおよび抗腫瘍に利用されている。免疫阻害剤に属する薬物は、種類が沢山あり、代謝拮抗剤（シクロスポリンA、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムスおよびミゾリビンなど）、グルココルチコイド、モノクローン抗体（抗ＴＮＦ−ａｌｐｈａ/受容体、抗ＩＦＮ−γ、抗ＣＤ２５単一鎖抗体等)、細胞因子ＩＦＮ−β、ＩＬ−１０およびＴＧＦ−β、化学製剤（レフルノミドおよび５−ＨＴ３受容体拮抗薬）、非ステロイドシステム抗炎症薬、核酸系、スタチン系抗高脂血症薬、HMG補酵素A還元酵素阻害剤、植物系（雷公藤、冬虫夏草抽出物ＦＴＹ７２０、アルテミシニンおよび
【化１１−１３】
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及び他のバイオ製品（コレラ毒素B亜単位、ｓＮＴＢ−Ａ−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＭＶ−ＩｋａｐｐａＢａ担体阻害剤およびB7-HI阻害剤など）を有する。免疫補強剤は、品種が沢山あり、細胞因子（インターフェロンα、インターフェロンγ、チモシンおよびチモペンチン、Ｇ−ＣＳＦ／ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、組み換えヒトエリスロポエチン、表皮細胞成長因子、ケモカイン細胞間接着分子−１、血管細胞接着分子−１、Ｐ−セレクチン及びその他細胞間の接着分子等）、バイオ製品[ＩＶＩＧ、トランスファーファクター、免疫リボ核酸、細菌及びその抽出物（バチルス・カルメット-グエリン（ＢＣＧ）及びその抽出物、脱脂脱糖脂マイコバクテリウムワクチン、他の細菌抽出物、低カルシウム反応V或V抗原LcrV、コレラ菌の生成物Ｚｏｔおよびミコバクテリウム等）]、植物系薬物（多糖、サポニン及びその他の植物成分等）、化学製剤（レバミソール、シメチジン、ピドチモド、ＮＳ−３９８イミキモド、プロパゲルマニウム:Ｐｒｏｐａｇｅｒｍａｎｉｕｍおよびリポソーム等）、微量栄養素（ビタミンＡ／Ｃ／Ｄ、微量元素鉄、亜鉛、セレン）およびその他（マクロライド系抗生物質、アミノフィリン）を有する。
【０１１２】
免疫治療は、所望の治療効果を達成するように、被験者の免疫反応を調節するものであり、免疫治療剤は、被験者に投与する際に、該被験者の免疫システムを調節することにより、最終的に、不利な免疫反応に関する症状を軽減したり、又は、必要な免疫反応の増加により現れる症状を軽減する薬剤である。
【０１１３】
モノクローン抗体とは、単一B細胞クローンで生成された十分に均一で特定のエピトープしか目標としない抗体である。
【０１１４】
ポリクローン抗体とは、多種の抗原決定基を含む抗原免疫受容体であり、体の複数のB細胞クローンを刺激して、多種のエピトープに対する異なる抗体を生成することができる。
【０１１５】
生化学において、キナーゼは、高エネルギードナー分子（例えばATP）からリン酸基を特定の標的分子（基質）に転移する酵素であり、このような過程をリン酸化と言い、キナーゼ阻害剤は、キナーゼに結合してその活性を低下させる分子を指す。
【０１１６】
1つの好ましい実施例において、他の治療剤は、ダラツムマブ（daratumumab）、エロツズマブ（elotuzumab）、パルボシクリブ（palbociclib）、パノビノスタット（panobinostat）、ニボルマブ（nivolumab）、ペンブロリズマブ（pembrolizumab）、ペメトレキセド(pemetrexed)、トポテカン(topotecan)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ボルテゾミブ(bortezomib)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ダカルバジン(dacarbazine)、クラリスロマイシン(biaxin)、ビンクリスチン(vincristine)、アザシチジン(azacitidine)、CAR-T、リツキシマブ(rituximab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、上述したアンドロゲン受容体経路調節剤以外のアンドロゲン受容体経路調節剤、ドセタキセル(docetaxel)、クロファラビン注射液、ウブリツキシマブ（Ublituximab）、ロミデプシン（romidepsin）、BTK 阻害剤、赤血球成長ホルモン、エルトロンボパグ（eltrombopag）、ミノサイクリンおよびメルファラン(melphalan)中の一種又は複数種より選択される。
【０１１７】
別の実施例において、本発明の医薬組成物に、アンドロゲン受容体経路調節剤又はホルモン系化合物の治療又は予防有効量は、本発明の一般式(I)に基づく化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物又はプロドラッグを投与しない場合によりその有効量が低くても良い。
【０１１８】
本発明において、適用される化合物の量、治療又は予防有効量、剤量、開始剤量などのいずれもある一つの化合物の量を指し、例え具体的なある一つの一般式(I)で示されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物又はプロドラッグ、具体的なある一つのアンドロゲン受容体経路調節剤或いは具体的なある一つのホルモン系化合物を指し、複数の化合物の組み合わせを指すことはない。
【０１１９】
本発明における方法に用いられるアンドロゲン受容体経路調節剤又はホルモン系化合物の治療又は予防有効量は、当業者にとってよく知られているもので、また、投与ガイダンスは、本明細書に援用された特許と公開された特許出願及びWells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn.(2000)、 PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.(2000)およびその他の医学文献を参考することができ、ここで該文献の全文を引用した。
【０１２０】
本明細書に用いられる用語「アンドロゲン受容体経路調節剤」は、アンドロゲン阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、アンドロゲン生合成阻害剤、およびその他のアンドロゲン受容体経路に影響を及ぼす薬物を含む。
【０１２１】
「ホルモン」という用語は、正常な身体のある特定の組織によって生成された後、血液中に拡散し、血液循環によって身体の中にある他の組織へ輸送されて、特殊な生理学的機能を働かせる、一クラスの化学物質である。ホルモン系化合物は、合成又は天然ホルモン系化学物質を含む。
【０１２２】
本明細書で使用されているように、具体的な塩、組成物、賦形剤などに対して「薬学的に許容可能な」を言及する際に、該塩、組成物、賦形剤等が一般的に無毒で、安全であることを意味し、また、被験者、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒト被験者に用いられることに適合する。
【０１２３】
本明細書に用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な有機または無機塩を指す。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(即1-1-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))を含むが、これに限定されない。本発明に用いられる化合物は、各種のアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。適切なアルカリ塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマスおよびジエタノールアミン塩を含むが、これに限定されない。薬学的に許容可能な塩に関する概要はHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)を参照することができる。
【０１２４】
本明細書における用語「代謝物」は、薬物分子が体内で化学構造的な変化を経過した後に生成された活性物質を指し、一般的には、該活性物質は上記した薬物分子の誘導体であり、それは化学的に修飾される可能性もある。
【０１２５】
本明細書における用語「結晶形(polymorph)」は、結晶化の際に、分子の格子空間における配列が異なることによって形成された一種又は複数種の結晶構造を指す。
【０１２６】
本明細書における用語「共晶」は、それに一種又は複数種のAPI（活性薬物成分）分子と一種又は複数種のゲスト（或いは形成助剤）分子が存在する多成分系を指す。共晶において、単独にその純粋な産物の態様である（共晶と溶媒和物や水和物を区分するために）場合、ＡＰＩ分子とゲスト（或いは形成助剤）分子のいずれも室温下に固体で存在する。このような特定の定義から、その中のＡＰＩ分子とゲスト分子の間にプロトン交換が顕著的または完全的に発生した塩が除外された。共晶において、ＡＰＩと形成助剤が水素結合を介して可能性がある他の非共有結合と相互作用を起こさせる。共晶自身は、水和物を含む溶媒和物を形成し得ることが目立つこととなる。ゲスト（或いは形成助剤）とは、他の生理的に許容可能な酸、塩基、非イオン性化合物を指す。
【０１２７】
本明細書における用語「溶媒和物」は、一般式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物又はプロドラッグの１種の結晶の形態を指し、さらにそれは一種又は複数種の結晶構造に組み込まれた溶媒分子を含む。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含むことができ、かつ、溶媒における溶媒分子は、順序的或いは非順序的な配列の態様で存在し得る。非化学量論量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物が少なくとも一つ(全部ではない)の溶媒分子を失って得られたものになる可能性がある。１つの特定の実施例において、溶媒和物は水和物であり、化合物の結晶形態がさらに水分子を含み、水分子を溶媒とすることを意味する。
【０１２８】
本明細書における用語「プロドラッグ」は、生物反応官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物条件下で(体外または体内)、生物反応官能基が化合物から分解されたり、または他の方式で反応を行うことにより上記の化合物を提供することができる。通常、プロドラッグは非活性であり、又、少なくとも化合物自身よりも活性が低いので、上記の化合物から生物反応官能基が分解されてからこそその活性を発揮することができる。生物反応官能基は、生物条件下で加水分解または酸化することで上記の化合物を提供することができる。例えば、プロドラッグは、生物加水分解の可能な基を含んでも良い。生物加水分解可能な基の実例として、生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカーバメート、および生物加水分解可能なウレイドを含むが、これに限定されない。プロドラッグに関する概要は、例えば、J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery(2008) 7, 255-270 and Prodrugs: ChallengesおよびRewards(V. Stella et al. ed., Springer, 2007)を参照することができる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物における一般式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物又はプロドラッグは、１つまたは複数の不斉中心(「立体異性体」)を含有することができる。本明細書における用語「立体異性体」とは、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、エピマー(epimers)、エンド-エキソ異性体(endo-exo isomers)、アトロピン異性体(atropisomers)、位置異性体(regioisomers)、シス-とトランス-異性体等を含む全ての立体異性体を指す。本明細書の「立体異性体」は、上述した各種の立体異性体の「純粋な立体異性体」および「富化立体異性体」や「ラセミ体」も含む。これらの立体異性体は、不斉合成方法やキラル分離法(薄層クロマトグラフィー、スピンクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、気相クロマトグラフィー、高圧液相クロマトグラフィー等を含むが、これに限定されない)により分離、精製および富化することができ、また、他のキラル化合物と結合(化学結合等)を形成したり、塩(物理結合等)を形成することによりキラル分離を行って得られる。本明細書の「純粋な立体異性体」とは、化合物に係る１種の立体異性体は、該化合物の他種の立体異性体に対し、質量含有量が９５％より低くないことを指す。本明細書の「富化立体異性体」とは、化合物に係る１種の立体異性体は、該化合物の他種の立体異性体に対し、質量含有量が５０％より低くないことを指す。本明細書の「ラセミ体」は、化合物に係る１種の立体異性体は、質量含有量が該化合物の他種の立体異性体と等しいことを指す。
【０１３０】
本明細書におけるＤは重水素富化水素を表し、Ｈは非重水素富化水素を表す。「重水素富化」化合物とは、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物又はプロドラッグの化合物中のいずれの関連部位における重水素の存在度がその部位における自然存在度（０．０１５６％）より大きいことを指す。従って、「重水素富化」化合物において、その関連する部位におけるいずれの箇所の重水素の存在度がすべて０．０１５６％〜１００％範囲内に有り得る。重水素富化化合物の取得方法の実例として、重水素で水素を交換したり、又は重水素富化の出発物質で化合物を合成しても良い。
【０１３１】
当分野の通常の技術知識によれば、非重水素富化部位は、標記Ｈを省略しても良い。非重水素富化とは、天然水素を指し、すなわち、Ｈ(水素やプロチウム)、Ｄ(2Hや重水素)およびＴ(３Ｈや三重水素)の同位体混合物の形態で存在するものである。
【０１３２】
本明細書に用いられる用語「同位体化合物」とは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、代謝物又はプロドラッグに含まれる1つまたは複数の天然または非天然存在度の原子同位体を指す。非天然存在度の原子同位体は、重水素(２Ｈ或D)、三重水素(３Ｈ或T)、ヨウ素−１２５(１２５Ｉ)、リン−３２(３２Ｐ)、炭素−１３(１３Ｃ)或炭素−１４(１４Ｃ) を含むが、これに限定されない。上述した同位体化合物は、治療或いは診断剤(即ち、体内現像剤)、又は研究道具として使用することができる。本発明の化合物の全ての同位体変体は、放射性を有するにも関わず、いずれも本発明の範囲に含まれている。
【０１３３】
本明細書に用いられる用語「同位体富化」とは、一般式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物、プロドラッグに1つ或いは複数の非天然存在度の原子同位体が含まれることを指す。「同位体富化」とは、一般式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物、又はプロドラッグ化合物に少なくとも一つの非天然存在度の同位体原子が含まれることも指す。
【０１３４】
本明細書における用語「被験者」とは、本発明の実施例に基づき、該化合物または組成物を投与しようとする動物又は既に投与した動物のいずれかを指し、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。本明細書に用いられる用語「哺乳動物」は、いずれの哺乳動物を含む。哺乳動物の実例として、ウシ、ウマ、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト等を含むが、これに限定されなく、最も好ましくはヒトである。
【０１３５】
1つの実施例において、「治療する」または「治療している」とは、疾患、病気、或いはそれらの少なくとも1つの識別可能な症状の改善、予防または逆転を指し、例えばがんや病気の症状を軽減・安定化することによって、がんを治療することを指す。別の実施例において、「治療する」または「治療している」は、治療している疾患や病気の少なくとも1つの測定可能な身体パラメータの改善、予防または逆転を指すが、哺乳動物に上記の疾患や病気が識別されない可能性もある。しかし、別の実施例において、「治療する」又は「治療している」とは、疾患や病気の進行を遅延させること、又は、体の例えば識別可能な症状を安定させること、又は生理学上の例えば体パラメータを安定させること、又は両者を兼ね備えることを指す。別の実施例において、「治療する」又は「治療している」とは、疾患や病気の発症を遅延させることを指す。
【０１３６】
幾つかの実施例において、医薬組成物は、予防対策として投与される。本明細書における「予防する」又は「予防している」とは、所与の疾患や病気を得るリスクを下げることを指す。実施例の好ましい態様において、指定される医薬組成物を予防対策として、被験者、例えばがんや自己免疫疾患の家族歴や傾向がある被験者に投与する。
【０１３７】
本明細書における「治療有効量」とは、組織系、動物やヒトに生物学的または医学的応答を起こさせる(研究員、獣医、医者や別の臨床医者が求めている)化合物や組成物の量を指し、それは治療している疾患や病気の症状を低減することを含むことができる。1つの好ましい実施例において、治療有効量は、がん、病気や期待されない血管関連病状を有効治療、改善治療又は予防する量を指す。
【０１３８】
用語「予防有効量」とは、被験者の病気発症を阻害することができる(研究員、獣医、医者や別の臨床医者が求めている)活性化合物や薬剤の量を指す。化合物の予防有効量とは、治療剤を単独で使用したり、又は他の治療活性化合物を併用して使用する量を指し、疾患、病気や病状を治療又は予防する際に治療に役立つ。
【０１３９】
本分野の常識を違反しない限り、上記したそれぞれの好ましい条件を任意的に組み合わせることにより、本発明のそれぞれの好適な例が得られる。  
特に断らない限り、本明細書に用いられる用語の単数の形態である「1つ」又は「1種」は、複数の意味も含む。
【０１４０】
特に断らない限り、本明細書に用いられる「又は」や「と」とは「及び/又は」を指す。
【０１４１】
本明細書において、様々ン出版物、文章および特許を引用又は記述したがそれらの参考文献を引用又は記述したり、又はそれらの全体を本明細書に組み込んだりまたは議論したりすることは、その内容が本発明の従来技術の一部を構成することではなく、本発明の背景を説明するためである。
【０１４２】
特に定義されていない限り、本明細書に用いられる全ての技術や科学用語は、本発明の属する分野の当業者が通常に理解している意味と同じである。そうでない場合に、ここで用いられる幾つかの用語は本明細書に設定された意味を有する。
【０１４３】
本発明において、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤とホルモン系化合物の構造は以下の通りである。
【０１４４】
【化１２−１】
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【０１４５】
【化１２−２】
2020510620.tif 000028
【０１４６】
【化１２−３】
2020510620.tif 000029
【０１４７】
【化１２−４】
2020510620.tif 000030
【０１４８】
本発明に用いられる試薬のいずれも市販で購入でき、本発明における式（Ｉ）の化合物とアンドロゲン受容体経路調節剤は、市販で購入でき、又は、当業者は、本分野における周知の合成方法或いは公開された文献や特許に基づき容易に合成して取得でき、関連する特許として、例えばＷＯ２０１６０６５９８０、ＷＯ９８０３５０２、ＷＯ２０１００５６３４４、ＷＯ２０１２０７９０２２、ＷＯ２０１２０１５９８６、ＷＯ２０１１１００３８０、ＷＯ２０１４１１６５７３、ＷＯ２００８０３９４８９、ＷＯ２０１４１１０５５８、ＷＯ２０１４０３９４２１、ＷＯ２００６１２４１１８等があり、以上の特許の全ての内容を本出願に引用した。
【０１４９】
本発明の正の効果は、本発明の組み合わせが、前立腺がん細胞の増殖をより有効に阻害することができることである。併用する各成分どうしには、相乗的効果がある。
【実施例】
【０１５０】
次の例によって本発明をさらに説明するが、本発明が該例の範囲に限定されるとは解釈すべきでない。次の例において詳細に記載されていない実験方法は、従来の方法及び条件に従った実験方法又は製品のマニュアルに従った実験方法である。
【０１５１】
効果実施例１  ＣＴＧ細胞増殖アッセイ
前立腺がん細胞増殖に対するアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する化合物の阻害効果のインビトロ試験。
【０１５２】
化合物、例えばＢ１０１、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０５、Ｂ１０６、Ｃ１１１など、アンドロゲン受容体経路調節剤、ホルモン系化合物を、単独のとき又は互いに併用したときの、前立腺がん細胞増殖に対する阻害効果を、Ｖｃａｐ細胞（アンドロゲン受容体（＋）前立腺がん細胞）（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ−２８７６）を対象にして試験した。具体的な実験操作は、次のとおりだった：各ウェル当たり５×１０３  Ｖｃａｐ細胞を、特定の培地を含む、底部が透明で壁が白色の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号ＣＬＳ３９０３）に接種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで２４時間培養した。ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号２７６８５５）を用いて、１５０ｍＭの原液になるように実験用の化合物及びアンドロゲン受容体経路調節剤を調製し、所望の濃度（ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％である）になるまで培地で希釈し、そして、各濃度が２個のウェルにあるように各ウェルに添加し、続いて、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで５日間インキュベートした。実験用の化合物は、単独で、又は、それぞれ他のアンドロゲン受容体経路調節剤及び／若しくはホルモン系化合物と併用して使用された。併用薬物は、エンザルタミド（Ｓｅｌｌｅｃｋ、カタログ番号Ｓ１２５０）、ＡＲＮ−５０９（Ｓｅｌｌｅｃｋ、カタログ番号Ｓ２８４０）、アビラテロン酢酸エステル（Ｓｅｌｌｅｃｋ、カタログ番号Ｓ２２４６）、ガレテロン（Ｓｅｌｌｅｃｋ、カタログ番号Ｓ２８０３）、ＯＤＭ−２０１（Ｋａｎｇｐｕ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．）又はプレドニゾン（Ｓｅｌｌｅｃｋ、カタログ番号Ｓ１６２２）だった。各薬物の濃度の設定を、実験結果に関する次の表に示した。この後、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能力アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７０）を各ウェルに添加し、振動装置で１０分間十分に混合して、細胞溶解を誘導した。９６−ウェルプレートを室温で１０分間放置して、そのルミネセンスシグナルを安定化させた。白色の底部用メンブレンをプレートの底部にのり付けし、ＥｎＳｐｉｒｅを使用してプレートを試験した。Ｇｒａｐｈｐａｄ／Ｐｒｉｓｍ及びＣａｌｃｕｓｙｎというソフトウェアによってデータを処理して、各化合物の平均細胞増殖阻害率若しくは生存率又は併用薬物の相乗作用指数を計算し、具体的な実験結果を表１〜１２に示した。
【０１５３】
【表１】
2020510620.tif 000031
【０１５４】
表１の注記：細胞増殖阻害率（％）は、単独又は併用での、濃度の異なるＢ１０５及びエンザルタミドによってＶｃａｐ細胞を５日間処理した後に測定された。併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、Ｂ１０５を単独で使用した（１．２３μＭの濃度）場合のＶｃａｐ細胞の阻害率は２６．３％であり、エンザルタミドを単独で使用した（１．２３μＭの濃度）場合のＶｃａｐ細胞の阻害率は３０％であり、２つ（１．２３μＭのＢ１０５及び１．２３μＭのエンザルタミド）を組み合わせた場合のＶｃａｐ細胞の阻害率は６１．８％だった。
【０１５５】
【表２】
2020510620.tif 000032
【０１５６】
表２の注記：表１におけるＢ１０５及びエンザルタミドの併用薬物の実験データを対象にして相乗作用分析を実施して表２のデータを得、表２のデータは、２種の薬物が併用して使用された場合に強い相乗作用を示していた。
【０１５７】
併用薬物の相乗作用指数の注記（以下同じ）：＜０．１：非常に強い相乗作用；０．１〜０．３：強い相乗作用；０．３〜０．７：相乗作用；０．７〜０．８５：軽い相乗作用；０．８５〜０．９０：わずかな相乗作用；０．９０〜１．１０：概ね付加的な作用；１．１０〜１．２０：わずかな拮抗作用；１．２０〜１．４５：軽い拮抗作用；１．４５〜３．３：拮抗作用；３．３〜１０：強い拮抗作用；＞１０：非常に強い拮抗作用。
【０１５８】
【表３】
2020510620.tif 000033
【０１５９】
表３の注記：細胞増殖阻害率（％）は、単独又は併用での、濃度の異なるＣ１１１及びエンザルタミドによってＶｃａｐ細胞を５日間処理した後に測定された。併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、Ｃ１１１を単独で使用した（１．２３μＭの濃度）場合のＶｃａｐ細胞の阻害率は２３．４％であり、エンザルタミドを単独で使用した（１．２３μＭの濃度）場合のＶｃａｐ細胞の阻害率は３６．８％であり、２つを（１．２３μＭのＣ１１１及び１．２３μＭのエンザルタミド）組み合わせた場合のＶｃａｐ細胞の阻害率は５４．７％だった。
【０１６０】
【表４】
2020510620.tif 000034
【０１６１】
表４の注記：表３におけるＣ１１１及びエンザルタミドの併用薬物の実験データを対象にして相乗作用分析を実施して表４のデータを得、表４のデータは、２種の薬物が併用して使用された場合、強い相乗作用を示していた。
【０１６２】
【表５】
2020510620.tif 000035
【０１６３】
表５の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、Ｂ１０１、Ｂ１０５、Ｃ１１１、エンザルタミド及びＡＲＮ−５０９をそれぞれ１．０μＭで単独で使用した場合、６５．４％、７２．５％、８１．０％、５４．０％及び５２．２％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのエンザルタミドと組み合わせて１．０μＭのＢ１０１、Ｂ１０５又はＣ１１１を使用した場合、２５．２％、２７．５％及び３５．８％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのＡＲＮ−５０９と組み合わせて１．０μＭのＢ１０１、Ｂ１０５又はＣ１１１を使用した場合、２４．３％、２８．０％及び３５．６％だった。
【０１６４】
【表６】
2020510620.tif 000036
【０１６５】
表６の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、Ｂ１０１、Ｂ１０５、Ｃ１１１、ガレテロン及びアビラテロン酢酸エステルをそれぞれ１．０μＭで単独で使用した場合、６５．４％、７２．５％、８１．０％、６２．８％及び９１．７％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのガレテロンと組み合わせて１．０μＭのＢ１０１、Ｂ１０５又はＣ１１１を使用した場合、３４．４％、３６．７％及び４７．０％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのＢ１０１、Ｂ１０５又はＣ１１１を使用した場合、５６．６％、５７．１％及び６８．５％だった。
【０１６６】
【表７】
2020510620.tif 000037
【０１６７】
表７の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、ＯＤＭ−２０１、Ｂ１０１、Ｂ１０５及びＣ１１１を１．０μＭで単独で使用した場合、それぞれ６９．０％、７１．１％、６９．７％及び７２．０％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのＯＤＭ−２０１と組み合わせて１．０μＭのＢ１０１、Ｂ１０５又はＣ１１１を使用した場合、３７．１％、３６．６％及び４３．１％だった。
【０１６８】
【表８−１】
2020510620.tif 000038
【０１６９】
【表８−２】
2020510620.tif 000039
【０１７０】
「Ｖ」は、組み合わせ中に含有される成分を指す。空欄は、成分が含有されていなかったことを指し示す。以下同じ。
【０１７１】
表８の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、５０．７％だった。細胞生存率は、１．０μＭのアビラテロン酢酸エステル及び１．０μＭのＢ１０５と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、２２．０％に低下した。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、４５．９％だった。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのアビラテロン酢酸エステル及び１．０μＭのＢ１０５と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、２５．９％に低下した。
【０１７２】
【表９−１】
2020510620.tif 000040
【０１７３】
【表９−２】
2020510620.tif 000041
【０１７４】
表９の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、５０．７％（表８）だった。細胞生存率は、１．０μＭのアビラテロン酢酸エステル及び１．０μＭのＣ１１１と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、４０．１％に低下した。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、４９．８％だった。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン、１．０μＭのアビラテロン酢酸エステル及び１．０μＭのＣ１１１と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、３５．３％に低下した。
【０１７５】
【表１０−１】
2020510620.tif 000042
【０１７６】
【表１０−２】
2020510620.tif 000043
【０１７７】
表１０の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、５０．７％（表８）だった。細胞生存率は、１．０μＭのアビラテロン酢酸エステル及び１．０μＭのＢ１０１と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、２６．７％に低下した。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、５１．３％だった。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン、１．０μＭのアビラテロン酢酸エステル及び１．０μＭのＢ１０１と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、２７．２％に低下した。
【０１７８】
【表１１】
2020510620.tif 000044
【０１７９】
【表１２】
2020510620.tif 000045
【０１８０】
表１２の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、Ｂ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４、Ｂ１０６、エンザルタミド及びＡＲＮ−５０９をそれぞれ単独で使用した場合、８０．９％、８４．１％、７７．４％、７９％、６５．７％及び７０．４％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのエンザルタミドと組み合わせて１．０μＭのＢ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４又はＢ１０６を使用した場合、４１．１％、４２．７％、４１．２％及び４０．５％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのＡＲＮ−５０９と組み合わせて１．０μＭのＢ１０２、Ｂ１０３、Ｂ１０４又はＢ１０６を使用した場合、それぞれ４０．２％、４１．７％、４０．５％及び４１．１％だった。
【０１８１】
効果実施例２  ＰＳＡ阻害率実験：
本実験は、実験用の化合物とエンザルタミドを併用することにより前立腺腫瘍細胞系ＶＣａｐ細胞を５日間処理した後、その上清ＰＳＡ（即ち、前立腺原抗原）分泌レベルの変化を測定することを目的とする。
【０１８２】
０．５μＭのエンザルタミドを単独で、並びに濃度の異なる３つの実験用の化合物をそれぞれ０．５μＭのエンザルタミドとの併用でＶＣａｐ細胞を５日間処理し、電気化学発光免疫分析法にて各処理群のＰＳＡレベルを測定した。
【０１８３】
実験材料および方法
１．細胞系
【化１３】
2020510620.tif 000046
細胞培養条件：３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度
【０１８４】
２．試薬
１）  ＤＭＥＭ培地(Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号：ＳＨ３０２４３．０１)
２）  ＦＢＳ(ウシ胎仔血清)(Ｇｉｂｃｏ、製品番号：１００９９−１４１)
３）  ０．２５％パンクレアチン−ＥＤＴＡ(Ｇｉｂｃｏ、製品番号：２５２００−０７２)
４）  ＤＭＳＯ(Ｓｉｇｍａ、製品番号：Ｄ２６５０)
５）  前立腺特異性抗原試薬（Ｒｏｃｈｅ、製品番号：０４６４１６５５１９０）（太倉市第一人民病院提供）
【０１８５】
３．機器
１）  二酸化炭素インキュベーター：ＳＡＮＹＯ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏ.,Ｌｔｄ．（Ｊａｐａｎ）．（Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ａｉｄｈｉ：ＴＡＩＮＣ０４９０）
２）  顕微鏡：Ｃｈｏｎｇｇｕａｎｇ  ＸＤＳ−１Ｂ、Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ  Ｇｕａｎｇｄｉａｎ  Ｃｏｒｐ．（Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ、Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ).(Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ＩＤ:ＴＡＭＩＣ０１３０)
３）  冷蔵庫：ハイアール（Ｈａｉｅｒ）Ｚ１６ＴＸＺ(Ｃｈｉｎａ).(Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ＩＤ:ＴＡＲＥＦ０４９０)
４）  電子天秤：Ｍｅｔｔｌｅｒｔｏｌｅｄｏ  ＡＬ１０４.(Ｓｈａｎｇｈａｉ、  Ｃｈｉｎａ).(Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ＩＤ:ＴＢＢＡＬ０５６０)
５）  全自動電気化学免疫分析器：Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｂａｓ  ｅ６０１（太倉市第一人民病院提供）
【０１８６】
４．化合物のＶＣａｐ細胞によるＰＳＡ分泌阻害率測定
細胞接種
指数増殖期にある細胞を採集し、生細胞をカウントした。上記の培地で、細胞懸濁液を４．１７×１０ｅ４／ｍｌに調節した。最終に細胞の濃度が５０００細胞／ウェルになるまでに、９６−ウェル細胞培養プレートに細胞懸濁液をウェルごとに１２０μｌずつ添加した。細胞を、３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーターで一晩培養した。
【０１８７】
薬物投与処理
ＤＭＳＯで、各実験用の化合物を１０ｍＭの原液になるように溶解させた。原液とＤＭＳＯで４×系勾配希釈液を製造した。そして、培地でそれぞれ希釈し、１０倍の希釈液を作成すると共に、エンザルタミドを１０倍の溶液に配合した。各株の細胞各ウェルにエンザルタミドおよび等体積の実験用の化合物に対応する溶液をそれぞれ添加し、各薬物濃度にそれぞれ一つの重複ウェルを設置し、最終に測定した用いられたエンザルタミド濃度および実験用の化合物の濃度範囲は表11を参考する。各ウェルＤＭＳＯの最終濃度が０．２％である。３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーターに置いて５日間培養した。
【０１８８】
検測
薬物を処理の５日後、それぞれ各ウェルにおける細胞の上清液を採集し、２０００回転／分間で５分間遠心分離し、上清液をきれいなＥＰ管に移液し、ＰＳＡ測定を行った。
【０１８９】
５．データ分析
ＰＳＡ阻害率計算式：(１−（Ｖ試料/ＶＤＭＳＯ）)×１００％計算。但し、Ｖ試料は薬物処理群のＰＳＡ読数であり、ＶＤＭＳＯは溶媒対照群のＰＳＡ平均値である。
【０１９０】
【表１３】
2020510620.tif 000047
【０１９１】
表１３の注記：ＰＳＡ阻害率は、０．５μＭのエンザルタミドを単独で使用した場合、３０．７％だった。ＰＳＡ阻害率は、それぞれ０．１μＭのＢ１０５及びＣ１１１と組み合わせて０．
５μＭのエンザルタミドを使用した場合、６０．４％及び５２．８％だった。併用薬物の効果は、単独で使用されたエンザルタミドに比較して、顕著に強化されたことが分かる。
【０１９２】
効果実施例３
効果実施例１の方法を参考にして、Ｖｃａｐ細胞は、ＬＮＣａｐ細胞（アンドロゲン受容体（＋）前立腺がん細胞）（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ−１７４０）によって置きかえ、結果は、次のとおりだった：
【０１９３】
【表１４】
2020510620.tif 000048
【０１９４】
表１４の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、Ｂ１０１、Ｂ１０５、エンザルタミド及びＡＲＮ−５０９をそれぞれ１．０μＭで単独で使用した場合、６３％、６１．５％、７０．５％及び８６．７％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのエンザルタミドと組み合わせて１．０μＭのＢ１０１又はＢ１０５を使用した場合、３４．１％及び３２％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのＡＲＮ−５０９と組み合わせて１．０μＭのＢ１０１又はＢ１０５を使用した場合、４６．３％又は４４．７％だった。
【０１９５】
【表１５】
2020510620.tif 000049
【０１９６】
表１５の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、Ｂ１０１、Ｂ１０５、ガレテロン及びアビラテロン酢酸エステルをそれぞれ１．０μＭで単独で使用した場合、６３％、６１．５％、７９％及び９０．７％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのガレテロンと組み合わせて１．０μＭのＢ１０１又はＢ１０５を使用した場合、４３．６％及び４０．６％だった。細胞生存率は、それぞれ１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのＢ１０１又はＢ１０５を使用した場合、４６．２％及び４７．９％だった。
【０１９７】
【表１６】
2020510620.tif 000050
【０１９８】
「Ｖ」は、組み合わせ中に含有される成分を指す。空欄は、成分が含有されていなかったことを指し示す。以下同じ。
【０１９９】
表１６の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、５６．７％だった。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのアビラテロン酢酸エステル及び１．０μＭのＢ１０５と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、２８．６％に低下した。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのガレテロンと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、５５．７％だった。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのガレテロン及び１．０μＭのＢ１０５と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、２６．８％に低下した。
【０２００】
【表１７】
2020510620.tif 000051
【０２０１】
「Ｖ」は、組み合わせ中に含有される成分を指す。空欄は、成分が含有されていなかったことを指し示している。
【０２０２】
表１７の注記：併用薬物の効果は極めて優れており、例えば、細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのアビラテロン酢酸エステルと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、５７．６％だった。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのアビラテロン酢酸エステル及び１．０μＭのＢ１０１と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、２７．５％に低下した。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのガレテロンと組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、５３．４％だった。細胞生存率は、１．０μＭのプレドニゾン及び１．０μＭのガレテロン及び１．０μＭのＢ１０１と組み合わせて１．０μＭのエンザルタミドを使用した場合、２６．６％に低下した。
【０２０３】
以上は本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者は、それらはただ例示的な説明であり、本発明の原理や実質を逸脱しない前提の下で、それらの実施形態に対し様々な変更、修正をすることができることを理解すべきである。そのため、本発明の保護範囲は、添付した請求の範囲によって限定される。
【国際調査報告】
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