(57)【要約】  本発明は、有効成分として、式（１）のカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；及びシクロデキストリン誘導体を含有する非経口用液剤に関する。【選択図】図１
2020502108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、下記式（１）
【化１】
2020502108.tif 000012
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルコキシ及びＣ1−Ｃ8アルコキシからなる群から選ばれ、
Ａ1及びＡ2の一方はＣＨであり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；及びシクロデキストリン誘導体；を含有する非経口用液剤。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ1−Ｃ8アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の非経口用液剤。
【請求項３】
式（１）のカルバメート化合物が、下記式（２）
【化２】
2020502108.tif 000013
で示されるカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の非経口用液剤。
【請求項４】
シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシアルキル−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテル−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項１に記載の非経口用液剤。
【請求項５】
ヒドロキシアルキル−シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり、スルホアルキルエーテル−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項４に記載の非経口用液剤。
【請求項６】
式（１）のカルバメート化合物を０．５〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有することを特徴とする請求項１に記載の非経口用液剤。
【請求項７】
式（１）のカルバメート化合物とシクロデキストリン誘導体との重量比が、１：２〜１：５０であることを特徴とする請求項１に記載の非経口用液剤。
【請求項８】
カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを１：２〜１：５０の重量比で含有することを特徴とする請求項１に記載の非経口用液剤。
【請求項９】
カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを１：２〜１：５０の重量比で含有することを特徴とする請求項１に記載の非経口用液剤。
【請求項１０】
抗痙攣剤として用いられることを特徴とする請求項１に記載の非経口用液剤。
【請求項１１】
不安、鬱病、痙攣、てんかん、片頭痛、双極性障害、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性の痛み、脳卒中、認知障害、神経変成又は筋痙攣の治療に使用するためのものであることを特徴とする請求項１に記載の非経口用液剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の非経口用液剤を含む注射用組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（１）のカルバメート化合物とシクロデキストリン誘導体を溶媒中で混合することを含む非経口用液剤を製造する方法。
【請求項１４】
式（１）のカルバメート化合物が、下記式（２）
【化３】
2020502108.tif 000014
で示されるカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１３に記載の非経口用液剤を製造する法。
【請求項１５】
シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシアルキル−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテル−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項１３に記載の非経口用液剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として、下記式（１）
【化１】
2020502108.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びＡ2は、本明細書の定義と同義である。）
で示されるカルバメート化合物、これの異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物;及びシクロデキストリン誘導体；を含有する非経口用液剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
前記式（１）のカルバメート化合物及びその製造方法は、国際公開公報ＷＯ２００６／１１２６８５  Ａ１、ＷＯ２０１０／１５０９４６  Ａ１及びＷＯ２０１１／０４６３８０  Ａ２に詳細に記載されており、前記文献は、本明細書に参考のために組み込まれる。前記式（１）のカルバメート化合物の１つの特定の実施形態は、下記式（２）
【化２】
2020502108.tif 000004
で示されるルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルが含まれる。
【０００３】
前記式（１）のカルバメート化合物は、中枢神経系疾患に使用するのに有効な抗痙攣剤であることが知られている。
【０００４】
前記化合物の経口用製剤は、血中の有効成分の均一な濃度を確実にするために、長期間の治療期間にわたる反復投与に適している。
【０００５】
しかし、てんかん症状が起こった緊急事態では、患者への経口投与は、応急処置としては適切ではない。特にてんかん性部分発作の患者は、通常、症状をコントロールすることは困難である。このため、多くのてんかん患者は、毎日複数の抗痙攣剤を服用する必要がある。さらに、服用中の薬物が突然他の薬物に変更されたり服用が突然中止されたりした場合、症状が再発するだけでなく、突発的な重症（breakthrough）発作が伴われる緊急事態が発生する可能性がある。
【０００６】
てんかんの持続的状態は、深刻な後遺症を引き起こす可能性がある救急疾患であり、患者の状態の迅速な判断及び治療が必要とされる。てんかんの持続状態では、発作の持続時間が長いほど、薬剤耐性及び神経損傷が高くなるため、治療が早く開示されるほど、治療効果が向上し、予後が改善する可能性が高くなる。治療は、通常、気道確保、呼吸及び循環維持、注射製剤によって薬物を投与することからなる。従って、薬物を経口摂取することができないてんかん患者において治療を持続することができる非経口用薬学的液剤の必要性が必要とされてきた。
【０００７】
注射用水への有効成分の溶解度を向上させるために、ベンジルアルコール、エタノール、界面活性剤、乳化剤などを含有する注射液を製造するための方法が知られている。しかし、ベンジルアルコール及び界面活性剤は所望しない副作用を引き起こす可能性がある。例えば、ポリソルベート８０は、単独で又はベンジルアルコールと組み合わせた場合、強力な心臓抑制薬として作用し、高血圧及び癌を誘発する可能性がある（非特許文献１）。さらに、ベンジルアルコールの非経口投与は、発赤、疼痛、組織損傷、溶血、死亡及び他の多くの副作用を伴う（非特許文献２）。また、有機溶媒に化合物を高濃度で溶解させた場合、長期間保存中に化合物が析出することがある。
【０００８】
シクロデキストリンは、デンプンから誘導された環状炭化水素であり、疎水性（親油性）の中央空洞及び親水性の外面を有する。自然界には多数の異なるシクロデキストリン構造があり、最も一般的なものは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンであり、これらは、それぞれ６、７及び８個のクルルコピラノズ単位からなる。シクロデキストリンは、薬物と可逆的に水溶性複合体を形成することによって薬物を安定化させることができるが、多くの薬物において、包接複合体の形成が不可能であるか又は収率が低いことが知られている。さらに、注射剤としてのその使用は、その限られた溶解性及び腎臓毒性などの副作用のために制限されている（非特許文献３）。
【０００９】
従って、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物については、副作用を引き起こす、ベンジルアルコールのようなアルコールの有機溶媒又はポリソルベート８０のような毒性の高い界面活性剤を用いなく、前記化合物の水溶性を高め、保存安定性を向上させることにより、薬物を経口で服用できない患者に非経口的に投与することができる液体製剤を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Fairchild, E.J., R.J. Lewis, Jr., and R.L. Tatken (1977), Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, 1977 Edition, Volume II. DHEW Publ. No.(NIOSH) 78-104-B.
【非特許文献２】Gershanik J, Boecler B, Ensley H, McCloskey S, George W. The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning, New England Journal of Medicine 1982; 307(22):1384-8
【非特許文献３】T. Irie and K. Uekama, “Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation,” J. Pharm. Sci., 86(2), 147-162 (1997)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明は、有効成分として、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物を含有し、ベンジルアルコール及び界面活性剤を全く含まなく、熱を加えなくても、十分な溶解度が確保され、優れた保存安定性を有する非経口用液剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、シクロデキストリン誘導体を添加することによって、水溶液中での有効成分としての前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物の溶解度が予想外の程度まで増加することを見出した。また、本発明者らは、シクロデキストリン誘導体の添加が水中での有効成分の溶解度を改善するだけでなく、生成された非経口用液剤の保存安定性も向上させることを見出した。
そこで、本発明は、有効成分として、下記式（１）
【化３】
2020502108.tif 000005
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルコキシ及びＣ1−Ｃ8アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ1及びＡ2の一方はＣＨであり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；及びシクロデキストリン誘導体；を含有する非経口用液剤を提供する。
【００１３】
本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ1−Ｃ8アルキルからなる群から選ばれる。
【００１４】
一実施形態において、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキルはペルフルオロアルキルである。
【００１５】
本発明の一実施形態によれば、前記式（１）のカルバメート化合物は、下記式（２）
【化４】
2020502108.tif 000006
で示されるカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルである。
【００１６】
本発明の一実施形態によれば、前記シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシアルキル−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテル−シクロデキストリンであり、具体的には２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル−シクロデキストリンである。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、前記非経口用液剤は、式（１）のカルバメート化合物を０．５〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、式（１）のカルバメート化合物とシクロデキストリン誘導体との重量比は、約１：２〜１：５０、又は１：５〜１：４０、又は１：１０〜１：３０、又は１：１５〜１：３０である。
【００１９】
本発明の一実施形態によれば、前記カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルと２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを１：２〜１：５０の重量比で含有する。
【００２０】
本発明の一実施形態によれば、前記カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルとスルホブチルエーテル−シクロデキストリンを１：２〜１：５０の重量比で含有する。
【００２１】
本発明は、また、有効成分として、前記式（１）のカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；及びシクロデキストリン誘導体を含有する、抗痙攣剤として使用するための非経口用液剤を提供する。
【００２２】
本発明の一実施形態によれば、前記非経口用液剤は、不安、鬱病、痙攣、てんかん、片頭痛、双極性障害、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性の痛み、脳卒中、認知障害、神経変成及び筋痙攣の治療に使用される。
【００２３】
本発明は、また、前記非経口用液剤を含む注射用組成物を提供する。
【００２４】
本発明は、また、式（１）のカルバメート化合物とシクロデキストリン誘導体を溶媒中で混合することを含む、非経口用液剤を製造する方法を提供する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明による非経口用液剤は、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物を経口摂取できない患者に直ちに非経口投与することができ、その結果、薬物を速かに供給することができる。特に、緊急時に、注射剤としての即時応答が非常に望ましい。また、吸収過程が不要であるため、正確、且つ速やかに有効成分の血中濃度を求めあることができる。
【００２６】
また、本発明による非経口用液剤は、シクロデキストリン誘導体により水溶液中の有効成分の溶解度を著しく増加させることができ、それにより必要な投与用量を減少させることでき、非常に高い保存安定性を示す。さらに、ベンジルアルコールのようなアルコールの有機溶媒やポリソルベート８０のような毒性の高い界面活性剤を使用しないので、本発明の非経口液剤は副作用を引き起こさず安全性が高い利点がある。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実験例１で評価されたシクロデキストリンの濃度によるカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの飽和溶解度の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、実施例を詳細に説明する。
本発明は、有効成分として、下記式（１）
【化５】
2020502108.tif 000007
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルコキシ及びＣ1−Ｃ8アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ1及びＡ2の一方はＣＨであり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；及びシクロデキストリン誘導体；を含有する非経口用液剤に関する。
【００２９】
本発明の一実施形態において、前記式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ1−Ｃ8アルキルからなる群から選ばれる。
【００３０】
一実施形態において、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキルは、ペルフルオロアルキルであってもよい。
【００３１】
本発明の一実施形態において、前記式（１）のカルバメート化合物は、下記式（２）
【化６】
2020502108.tif 000008
で示されるカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルである。
【００３２】
本発明で用語「化合物」又は「有効成分」は、化合物そのものだけでなく、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を全部含む概念である。従って、本発明で使用されるとき、前記式（１）のカルバメート化合物は、前記化合物だけでなく、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を指す。同様に、本発明で使用されるとき、前記一般式２のカルバメート化合物は、カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルだけでなく、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を指す。
【００３３】
前記式（１）のカルバメート化合物の薬学的に許容される塩としては、独立して、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビタルトラート、カルシウムアセテート、カンシラート、カーボネート、シトラート、エデタート、エジシラート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコロイルアルサニレート（glycoloyl arsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロゲンカーボネート、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクテート、ラクトビオナート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデラート、メシレート、メチルニトラート、メチルスルフェート、ムカート（mucate）、ナプシラート、ニトラート、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテナート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、サリチラート、ステアレート、サブアセテート、スクシナート又はヘミ−スクシナート、スルフェート又はヘミ−スルフェート、タンネート（tannate）、タルトラート、シュウ酸塩又はヘミ−タルトラート、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン（choline）、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛など挙げられる。
【００３４】
化合物の合成の当事者は、既知の化合物又はそれから容易に製造することができる化合物を用いて、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物を容易に製造することができる。特に、前記式（１）化合物の製造方法は、国際公開特許ＷＯ２００６／１１２６８５Ａ１、ＷＯ２０１０／１５０９４６Ａ１及びＷＯ２０１１／０４６３８０Ａ２に詳細に記載されている。前記文献は本明細書に参考として引用される。式（１）化合物は、前記文献に記載された方法のいずれかによって化学合成することができるが、これらの方法は単なる例示であり、必要に応じて単位操作の順序などを選択的に変更してもよい。従って、前記方法は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３５】
しかし、水溶液中の前記式（１）又は２のカルバメート化合物の溶解度は、注射剤として製造できるレベルではない。従って、人体に高容量を投与するための注射用製剤を製造することは容易でない。
【００３６】
本発明の非経口用液剤は、前記有効成分及びシクロデキストリン誘導体を含有する。シクロデキストリンの種類には、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンなどが含まれる。前記シクロデキストリン誘導体には、（１）アルキル化されたシクロデキストリン、具体的にメチル−、ジメチル−、トリメチル−及びエチル−シクロデキストリン；（２）ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン、具体的にヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−及びジヒドロキシプロピル−シクロデキストリン；（３）エチルカルボキシメチルシクロデキストリン；（４）スルフェート、スルホネート及びスルホアルキルシクロデキストリン、具体的にシクロデキストリンスルフェート、シクロデキストリンスルホネート及びスルホブチルエーテル−シクロデキストリン；（５）高分子シクロデキストリン又はそれらの組み合わせが含まれる。好ましくは、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、又はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンであり、より具体的には２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ又はＨＰＣＤ、商標名：Ｃａｖｉｔｒｏｎ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＡＥ−β−ＣＤ又はＳＡＥ−ＣＤ、商標名：Ｃａｐｔｉｓｏｌ）であってもよい。一実施形態において、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンであってもよい。これらは、より安全で人体中でより高い溶解度を有するので、注射剤として使用することができる（S. Gould and R. C. Scott, “2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD): a toxicology review,” Food Chem Toxicol., 43(10), 1451-1459 (2005)）。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、アルカリ金属塩の形態であってもよい。
【００３７】
前記有効成分とシクロデキストリン誘導体は、有効成分がシクロデキストリン誘導体の内部に完全に又は部分的に存在するように包接複合体（inclusion complex）を形成する。
【００３８】
前記非経口用液剤中の前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物の含量は、製剤の用途に応じて変わりえるが、全組成物に対して、約０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１〜１５ｍｇ／ｍＬ範囲である。
【００３９】
前記非経口用液剤は、包接複合体に含まれる式（１）の化合物に加えて、包接複合体に含まれていない式（１）の化合物を含んでもよい。
【００４０】
非経口用液剤中の前記シクロデキストリン誘導体の含量も製剤の用途に応じて変わり得るが、前記化合物とシクロデキストリン誘導体との重量比は、約１：２〜１：５０、又は１：５〜１：４０、又は１：１０〜１：３０、又は１：１５〜１：３０である。
【００４１】
本発明の一実施形態によれば、本発明の非経口用液剤は、式（２）のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、約１：２〜１：５０、又は１：５〜１：４０、又は１：１０〜１：３０、又は１：１５〜１：３０の重量比で含有することができる。本発明の他の一実施形態によれば、本発明の非経口用液剤は、カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンアルカリ金属塩を、約１：２〜１：５０、又は１：５〜１：４０、又は１：１０〜１：３０、又は１：１５〜１：３０の重量比で含有することができる。
【００４２】
一実施形態において、前記液剤は、式（１）の化合物０．１〜１．５重量％、シクロデキストリン誘導体２．５〜４５重量％を含むことができる。より具体的には、前記製剤は、式（１）の化合物０．２５〜１．０重量％、シクロデキストリン誘導体７．５〜３０重量％を含むことができる。
【００４３】
前記液剤は、前記有効成分が水などの溶媒に溶解している製剤を意味する。前記非経口用液剤は注射製剤でありうる。溶媒としては水である滅菌水を使用することができる。水以外の溶媒としては、生理食塩水、ＰＢＳ緩衝数、等張水、乳酸リンゲル液、５％ブドウ糖水溶液等が使用することができる。医薬品の製造に使用される公知の溶媒を適宜使用することができる。
【００４４】
前記非経口用液剤は、添加剤をさらに含有することができる。医薬製剤の技術分野において、非経口用液剤に通常使用されている任意の添加剤を適切に使用することができる。具体的に、添加剤は、等張化剤、安定化剤、緩衝液、保存剤などを含む。
【００４５】
等張化剤として、例えば、グルコース、ソルビトール、マンニトールなどの糖、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【００４６】
安定化剤として、例えば、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４７】
また、前記非経口用液剤は、ｐＨ調節剤を添加することなく人体への投与に適したｐＨを有し、保存条件下で有意なｐＨ変化が観察されない。従って、非経口用液剤はｐＨ調節剤を添加してもしなくてもよい。ｐＨ調節剤を添加しないと、製造工程を簡略化することができ、ｐＨ調節剤との相溶性を考慮する必要がないという利点がある。使用可能な緩衝液としては、例えば、ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩緩衝液などが挙げられる。
【００４８】
保存剤としては、パラベン（メチル、エチル、プロピル及びブチルパラベン）、パラベンナトリウム塩、カリウムソルベート、安息香酸ナトリウ及びソルビン酸などが挙げられる。
【００４９】
前記非経口用液剤は、前記有効成分、シクロデキストリン誘導体及び選択的に添加剤を溶媒に溶解させることによって製造することができる。前記成分の混合順序は重要ではないが、好ましくは、最初にシクロデキストリン誘導体を溶媒に溶解し、次いで有効成分及び残りの添加剤を添加する。
【００５０】
得られた溶液は、メンブレンフィルターを用いたろ過殺菌又はオートクレーブを用いた加圧高温殺菌方法による滅菌を行うことができる。より好ましくは、ろ過殺菌が使用される。
【００５１】
前記殺菌後に得られた液剤を注射用アンプルに充填し、窒素又は不活性ガスを注意深くパージすることによって密封し、それによって酸化分解産物の形成を防止する。
【００５２】
前記非経口用液剤は、抗痙攣剤として使用することができ、不安、鬱病、痙攣、てんかん、片頭痛、双極性障害、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性の痛み、脳卒中、認知障害、神経変成及び筋痙攣の治療に使用することができる。
【００５３】
前記疾患の予防、軽減又は治療のための式（１）又は（２）のカルバメート化合物の投与量は、通常的に疾患の重症度、治療対象の体重及び代謝状態に応じて変わり得る。個々の患者に対する「治療的有効量」は、治療効果を達成するのに十分な量を意味する。具体的に、前記化合物の治療的有効量は、自由形とヒトへの１日１回投与に基づいて、５０〜５００ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、又は１００〜２００ｍｇであり、好ましくは５０〜３００ｍｇ、より好ましくは５０〜２００ｍｇである。
【００５４】
本発明の非経口用液剤は、非経口投与することができ、具体的には、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔注射、内皮投与、局所投与、鼻腔内投与、膣内投与、肺内投与及び直腸内投与などによって投与することができる。好ましくは、静脈内注射により投与することができる。投与経路は、治療対象の一般的な状態及び年齢、治療状態の性質及び選択された有効成分に応じて変わり得る。
【００５５】
特に、本発明は、前記非経口用液剤を含む注射用組成物を提供する。
【００５６】
非経口用液剤は、経口製剤とは異なり、有効成分用量の１００％を一貫した予測可能な方法で体内に送達することができる利点を有する。
【００５７】
本発明の非経口用薬学的液剤の用法及び用量は、患者の性別、年齢及び他の状態、病状などに応じて決定される。一実施形態において、本発明の非経口用液剤は、単回投与又は複数回投与で投与することができる。具体的には、１日１〜３回、８〜２４時間の間隔で単回投与することができ、必要に応じて投与量及び間隔を調整することができる。
【００５８】
本発明にともなう非経口用液剤は、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物を経口摂取できない患者に直ちに非経口登用することができ、その結果、薬物を速かに供給することができる。特に、緊急時には注射剤としての即時対応が非常に望ましい。さらに、吸収過程が不要であるため有効成分の血中濃度を正確、且つ速かに求めることができる。
【００５９】
また、本発明による非経口用液剤中のシクロデキストリン誘導体は、水溶液中の有効成分の溶解度を増加させることでき、それによって必要な投与用量を減少させ、高い存安定性示す。さらに、ベンジルアルコールのようなアルコールの有機溶媒やポリソルベート８０のような毒性の高い界面活性剤を使用しないので、本発明の非経口液剤は副作用を引き起こさず安全上有利である。
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、１つ又は複数の実施形態を例示することのみ意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【００６０】
製造例：カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの製造
カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステル（式（２）の化合物、以下、‘試験化合物’ともいう）を国際公開公報ＷＯ２０１０／１５０９４６号の製造例５０に記載された方法に従って製造した。
【００６１】
実施例１：非経口用液剤の製造
シクロデキストリン化合物として２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（商標名：Ｃａｖｉｔｒｏｎ）及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩（商標名：Ｃａｐｔｉｓｏｌ）の２２５ｇを注射用水１Ｌに溶解して、２２．５％（Ｗ／Ｖ）シクロデキストリン溶液を製造した。各溶液を室温で混合しながら、１０ｇのカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルを各溶液に添加した。有効成分が完全に溶解するまで混合した後、溶液をゆっくり室温に冷却した。肉眼上、透明で希釈可能な溶液が得られた。この溶液を０．２２μｍフィルター（ポリフッ化ビニリデンデュラポア（Durapore）親水性膜）でろ過して溶液を滅菌した後、窒素ガス置換して、注射用アンプルに充填し、密封した。
【００６２】
実験例１：シクロデキストリン誘導体の濃度による飽和溶解度の決定
シクロデキストリン化合物として２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（商標名：Ｃａｖｉｔｒｏｎ）及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩（商標名：Ｃａｐｔｉｓｏｌ）をそれぞれ表１に示すような種々の濃度で注射用水に溶解した。そこに、過剰量のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルを添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、混合物をメンブレンフィルターで濾過して不溶物を除去し、ろ液中のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの量を高性能液体クロマトグラフィーで測定し、飽和溶解度を計算した。本実験に使用されたカラムは、７５×４．６ｍｍ、３．５μｍＣ１８カラムであり、移動相は２０％容量のアセトニトリル、８０容量％１０ｍＭリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ３．０）の混合液であった。流速は２．０ｍＬ/ｍｉｎ、検出は２１５ｎｍで行った。
【００６３】
比較例として、シクロデキストリン化合物を添加していないカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの飽和溶解度を室温で測定した。
【００６４】
計算された飽和溶解度値を下記表１に示し、同じ結果を図１にグラフで示した。
【００６５】
様々なシクロデキストリン誘導体濃度におけるカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの飽和溶解度
【表１】
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【００６６】
前記表１に示されるように、シクロデキストリン化合物を添加しなかった比較例に比べて、シクロデキストリン化合物を添加した場合、カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの溶解度が著しく向上された。向上された溶解度は、シクロデキストリン誘導体と安定的に包接複合体を形成する前記化合物から生じることが理解された。また、シクロデキストリン化合物の使用量に比例して、前記化合物の溶解度が増加した。
【００６７】
実験例２：ｐＨ変化による飽和溶解度の決定
様々な水溶媒条件におけるカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの溶解度を測定した：（１）精製水、（２）ｐＨ１塩酸、及び（３）ｐＨ３〜８のリン酸塩緩衝溶液。具体的には、約５０ｍｇのカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルを適切なガラスバイアルに入れ、１５ｍＬの溶媒を加えた。混合物を撹拌機で室温で１２時間ゆっくり撹拌して平衡に達した。各水溶媒についての２つのサンプルをマイクロチューブに移し、遠心分離し、上清を採取することによりｐＨを測定した。分析用希薄溶液で希釈し、前記実験例１と同様の条件で高性能液体クロマトグラフィーを利用して濃度分析を行った。
【００６８】
ｐＨ変化によるカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの飽和溶解度
【表２】
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【００６９】
前記表２に示さるように、カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの溶解度は、ｐＨに変化によって大きな影響を受けなかった。これは、本発明の非経口用液剤の製造時、ｐＨ調節剤を特に添加しなくても安定性が得られることを意味する。従って、製造工程を簡略化することができ、ｐＨ調節剤との両立の相溶性を考慮する必要がないという利点がある。
【００７０】
実験例３：保存安定性の確認
実施例１で製造したカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルを１０ｍｇ／ｍＬ含有する液剤を室温で６カ月間保存した。試験化合物の含量は、前記実験例１と同じ条件で高性能液体クロマトグラフィーを利用して測定した。その結果を表３に示した。
【００７１】
室温で６カ月間の非経口液剤の安定性
【表３】
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【図１】
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【国際調査報告】
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