(57)【要約】  ヒト被験者の左側及び右側前庭系のそれぞれに対応する場所に被験者の頭皮と電気接触して配置された電極を使用して、前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用することにより、被験者のボディマス組成を変更するためのデバイス及び方法が提供される。電流源は、被験者の頭皮の抵抗を測定し、また、電圧出力を調節して被験者の頭皮の定電流を維持するためのフィードバックループを含む。ＧＶＳは、規則的な間隔で所定期間の間、適用することができる。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者のボディマス組成を変更するためのデバイスであって、
前記被験者の左側及び右側前庭系のそれぞれに対応する場所に前記被験者の頭皮と電気接触して設けられた電極と、
前記被験者に前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用するための前記電極と電気的に通信状態にある電流源であって、およそ５０パーセントのデューティサイクルを有する方形波電流を発生させる電流源と、
を備えるデバイス。
【請求項２】
前記電流源が所定の電圧範囲内の定電流を発生させる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記電流源が、極性が交番する電流を発生させる、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記電流源が、およそ０．００１ミリアンペア（ｍＡ）からおよそ５ｍＡまでの範囲内の電流を発生させる請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記電流源が、およそ０．６ｍＡの電流を発生させる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
心拍数信号に応じて前記ＧＶＳの周波数特性を調節する心拍数モニタをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記電流源が、前記被験者の心周波数よりも小さい周波数を有する正弦波電流を発生させる請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
ヒト被験者のボディマス組成を変更するための方法であって、
およそ５０パーセントのデューティサイクルを有する方形波電流を使用して、前記被験者に前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用することを含む方法。
【請求項９】
前記ＧＶＳが、前記被験者のそれぞれの乳様突起の近傍の頭皮上に電極を設けることにより、適用される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＧＶＳが一定レベルを有する電流を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＧＶＳが交番する極性を有する電流を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ボディマス組成を変更することが、合計体脂肪を減少させることと、除脂肪筋量相対比率を増加させることと、前記ヒト被験者の骨ミネラル密度を増加させることと、を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＧＶＳが、前記被験者の心周波数よりも小さい周波数を有する正弦波電流を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＧＶＳが、心拍数モニタからの入力に応じて調節される、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
ヒト被験者の疾病を治療するための方法であって、
およそ０．５Ｈｚでおよそ５０パーセントのデューティサイクルを有するＡＣ方形波を使用して、前記被験者に前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用することにより、前記疾病を治療することを含む方法。
【請求項１６】
前記被験者にＧＶＳを適用することがボディマス組成を変更する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ボディマス組成を変更することが、合計体脂肪を減少させることと、除脂肪筋量相対比率を増加させることと、前記ヒト被験者の骨ミネラル密度を増加させることと、を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
およそ０．６ｍＡの電流を使用して、前記被験者にＧＶＳを適用することにより、前記疾病を治療することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾病が肥満である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾病が肥満に関係する疾病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾病が糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾病が高血圧症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾病が２型真性糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾病が骨粗鬆症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
およそ６０分間繰り返しある期間にわたって、前記被験者にＧＶＳを適用することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月７日に出願された米国特許出願第１５／６４４，７２５号、及び、同じく２０１７年７月７日に出願された米国特許出願第１５／６４４，７２７号に対する優先権の利益を主張し、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本出願はさらに、２０１５年８月２５日に出願され、現在は米国特許第９，７３１，１２５号として発行されている米国特許出願第１４／７７０，３３３号、及び２０１４年２月２８日に出願され、２０１４年９月４日に国際公開第２０１４／１３４５６４号として公開されているＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１９６５８号を、参照によりその全体を組み込む。
【０００２】
発明の分野
本発明は、個人のボディマス組成に生理学的変化を発生させる前庭刺激のためのデバイス及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
肥満は、過剰な体脂肪の蓄積を伴う病状である。それはボディマス指数（ＢＭＩ：body mass index）によって定義される、個人の重量及び身長に基づく体重の尺度である。（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／（身長（ｍ））２）。世界保健機構及び米国国立衛生研究所はいずれも、ＢＭＩが３０以上であると、肥満であると定義し、ＢＭＩが２５〜３０の範囲であると、前肥満であると定義している。肥満は、世界的に主要な予防可能な死亡原因の１つであり、平均余命を約７年短縮すると考えられている。過剰な体脂肪は、それ自体で、美容に関して、大きなそれと分かる問題を健康な個人に引き起こす可能性もある。
【０００４】
体重超過の個人の減量を支援するために、多種多様な技法が用いられてきた。これらには、複数の異なるタイプの食餌療法、運動療法、減量薬物療法、及び減量手術が含まれる。現在のところ、容易な、又は、すべての人に有効な減量解決策はない。
【０００５】
骨粗鬆症は、骨ミネラル密度（ＢＭＤ：bone mineral density）の減少を特徴とする骨の疾病であるので、骨折のリスクが高くなる。世界保健機構は、骨粗鬆症を、二重エネルギーＸ線吸収法で測定した、平均ピーク骨量（若く健康な成人の平均値）よりも下での標準偏差値２．５又はそれ以上であるＢＭＤと定義している。骨粗鬆症の進行は、３つの要因、すなわち、第１に個人のピークＢＭＤ、第２に骨の再吸収速度、第３にリモデリングの間の新たな骨の形成速度、の相互作用によって判定される。それは、先進世界における人口の高齢化に伴う、特に、閉経後の女性における特別な健康上の懸念である。骨粗鬆症を治療するために、様々な薬理学的な治療が採用されており、現在の投薬の主力はビスフォスフォネートであり、それは骨が再吸収される速度を変化させる。
【０００６】
遠心法は、「過重力」と呼ばれる、地球表面上で体験される重力場（１Ｇ）よりも大きな重力場を有効に模倣することができる（Smith、１９９２年）。動物を長期的に遠心飼育することにより、ボディマス組成が変化することが観察されている（Fullerら、２０００年；Fullerら、２００２年）。特に、遠心飼育を介して過重力にさらされた動物は、「脂肪成分と無脂肪成分との間のボディマスの比例分布」の変化を示し（Fullerら、２０００年）、重力場強度に比例して体脂肪が減少した（Fullerら、２００２年）。
【０００７】
過重力は、具体的には、ニワトリ（Evansら、１９６９年；Smith及びKelly、１９６３年；Smith及びKelly、１９６５年；Burton及びSmith、１９９６年）、ハムスター（Briney及びWunder、１９６２年）、他の家禽類（Smithら、１９７５年）、ラビット（Katovich及びSmith、１９７８年）、マウス（Oyama及びPlatt、１９６７年；Keil、１９６９年；Fullerら、２０００年；Fullerら、２００２年）、並びにラット（Oyama及びPlatt、１９６７年；Oyama及びZeitman、１９６７年；Pittsら、１９７２年；Royら、１９９６年；Warrenら、１９９８年）の体脂肪の減少をもたらすことが報告されている。観察された体脂肪の減少は、かなり著しい場合がある。例えば、ニワトリは、１Ｇで３０％の体脂肪が、３Ｇになると３％まで減少することが報告されている（Burton及びSmith、１９９６年）。同様に、２Ｇで生存しているマウスは、死骸の脂肪が絶対値及び比率においておよそ５５％の減少を示した（Fullerら、２０００年）。これは、代謝基質としての脂肪酸の使用の増加、及び代謝率の増加を伴っていると思われる（Fullerら、２００６年）。
【０００８】
脂肪の著しい損失が、ボディマス組成の過重力に対する主要な変化であるようだが、それとともに身体の無脂肪成分の相対的なサイズが増大しており、著者の中には長期的に遠心飼育された動物の筋肉及び骨に対する具体的な変化についても言及しているものもいる。２Ｇ環境に適応させた実験用小動物は、（身体のカルシウム含有量を用いて測定した場合）その骨格質量がおよそ１８％増加したことが報告されている（Smith、１９９２年）。Jaekelら（１９７７年）もまた、２．７６Ｇで遠心飼育を延長することにより、ラットの大腿骨の骨ミネラル密度が増加したと報告している。
【０００９】
屈筋と伸筋との間のバランスは、過重力に応じて、抗重力機能を有する筋肉に好都合であるように変化したことが観察されている（Smith、１９９２年）。地球上の家禽類では、脚部伸筋：屈筋の質量比は０．８５だが、２Ｇでは、この比率は１．１７に変わった（Burton及びSmith、１９６７年；Smith、１９９２年）。過重力にさらされた動物の筋肉に機能的な違いも見られるようである。２．５Ｇに適応させた動物は、（疲弊するまで走らせることにより測定した場合）適応させていない対照動物の運動能力の約３倍という著しい運動能力の増加、及び最大酸素摂取量の増加を明示したことが報告されている（Burton及びSmith、１９６７年、１９９６年）。４Ｇ環境に４週間さらされたハムスターは同様に、腓腹筋の疲労に対する耐性が大きくなり、テタニー性痙攣の強度が３７％増加したことが判明した（Canonica、１９６６年）。
【００１０】
過重力に適応させたラットの筋肉の機能的適応は、ミオシン重鎖（ＭＨＣ：myosin heavy chain）と呼ばれるタンパク質の分析によって調べられている（Fullerら、２００６年）。２Ｇに８週間さらされたラットの成体は、ヒラメ筋及び足底筋のＭＨＣ特性が変わったことが判明した（Fuller、２００６年）。ヒラメ筋は、収縮の遅い繊維が多い傾向があり、これは持久力を要する活動には好都合である。また、足底筋は、相対的に収縮の速い繊維が多く、これは短距離走には好都合であるが、急速に疲労する傾向がある（Gollnickら、１９７４年；Fullerら、２００６年）。Fullerら（２００６年）は、２Ｇに適応させたラットは、ヒラメ筋では収縮の遅い形態のＭＨＣ（ＭＨＣ１）が増加し、足底筋では収縮の速い形態のＭＨＣ（ＭＨＣ２ｂ）が逆に増加したことを見出した。
【００１１】
これらの生理学的変化を説明するために、タンパク質を切り離すミトコンドリアの変化、液量の変化、頭蓋内圧の変化、骨格筋の負荷の増加、摂食行動の変化、及び前庭系の活性化を含むいくつかのメカニズムが、単独で又は併用して提唱されている（Fullerら、２０００年；Fullerら、２００２年）。前庭系は、我々のバランス感覚及び空間上の方向感覚に寄与する主要部位であるが、それは、（回転運動を検出する）３つの半規管と、卵形嚢及び球形嚢と呼ばれる、直線加速度及び重力を検出する２つの耳石器官とからなる各内耳に存在する（Khan及びChang、２０１３年）。それらは、重力又は直線加速度の影響下で移動して、前庭求心性神経活動を変えるように受容体細胞に作用する、多数の遊動する炭酸カルシウム結晶−耳石と呼ばれる−を含有する流体で満たされた嚢であるので、耳石器官と呼ばれる。
【００１２】
突然変異マウスを使用した実験により、耳石器官は、長期的に遠心飼育された動物に観察された生理学的変化を発生させる際に特に重要であることが示唆されている。第１の実験では、野生型マウス、及び耳石器官を欠いているが、無傷の半規管を有するある種の突然変異マウスを、２Ｇで８週間長期的に遠心飼育した（Fullerら、２００２年）。この期間の終了時には、２Ｇで生存している野生型マウスでは、１Ｇで生存している対照集団と比較して、体脂肪率が著しく減少し（１５．５％と比較して８．５％に）、対照集団と比較して、除脂肪筋量率が著しく（８３．１％と比較して９１．５％に）増加した。しかしながら、２Ｇで生存している（耳石器官を欠いている）突然変異マウスは、１Ｇで生存している突然変異マウスと比較して、ボディマス組成に著しい変化を示さなかった。
【００１３】
第２の研究は、野生型マウス及び（耳石器官のない）突然変異マウスを２Ｇでちょうど２時間遠心環境にさらすことに関与する（Fullerら、２００４年）。野生型マウスでは、著者らは、ホメオスタシス及び自律神経系の調整に重要であることが知られている、様々な脳構造の（ｃ−ｆｏｓアップレギュレーションによって判定される）広範囲の活性化を報告した。それら様々な脳構造には、背内側視床下部（摂食行動を監視する際、及びボディマスに対する設定点を決定する際に非常に重要であると考えられる脳の領域（Fullerら、２００４年））、傍小脳脚核、分界条の床核、扁桃体、背側縫線、及び青斑が含まれる。これらの知見は、突然変異マウスでは観察されなかった。
【００１４】
前庭神経核（それらは脳橋及び延髄に位置し、前庭系から前庭神経を介して入力を受け取る）は、（直接的にも、また頭頂葉−島前庭性皮質（ＰＩＶＣ：parieto-insular vestibular cortex）を介して間接的にも）傍小脳脚核（ＰＢ：parabrachial nucleus）及び中脳水道周囲灰白質（ＰＡＧ：peri-aqueductal gray）の恒常的部位を脳幹に投射すると考えられている（McGeochによる、２０１０年の博士論文第１章、及び第３章、第８節を参照されたい）。ＰＢは、この前庭の入力を、交感神経の入力（ラミナ１の脊髄視床路繊維及び三叉神経視床路繊維を介して）及び副交感神経の入力（孤束の核を介して）と統合することにより、ホメオスタシス−すなわち、安定した体内の生理学的環境−を維持するように作用するようである（Balaban及びYates、２００４年；Craig、２００７年；Craig、２００９年；McGeochら、２００８年、２００９年；McGeoch、２０１０年）。
【００１５】
ＰＢは次いで、行動反応、神経内分泌反応、及び自律神経系遠心性（すなわち、交感神経性及び副交感神経性の両方の）反応によってホメオスタシスを維持するように作用すると考えられる（Balaban及びYates、２００４年；McGeoch、２０１０年）。解剖学的には、ＰＢは、島及び前帯状回、扁桃体、並びに視床下部に投射する。島、及び前帯状回は、情動及び意欲、ゆえに行動に深く関係する大脳皮質の領域である（Craig、２００９年）。視床下部は、神経内分泌系の調整において重要な役割を果たし、特にその背内側の面を介して、摂食行動を監視し、ボディマス組成に対する設定点を決定する（Balaban及びYates、２００４年；Fullerら、２００４年；Craig、２００７年）。扁桃体は（ここでもやはり視床下部及び島とともに）、自律神経系制御において重要であることが同様に知られている。ＰＢは、やはりホメオスタシスに関与しているＰＡＧ及び前脳基底核にも出力する（Balaban及びYates、２００４年）。
【００１６】
前庭系は、主要な交感神経制御部位である頭側延髄腹外側野（ＲＶＬＭ：rostral ventro-lateral medulla）に入力することもまた知られており、どうやら、交感神経機能に対する前庭刺激の調節の観察された効果はどれも、少なくとも部分的には、ＲＶＬＭを媒介としているようである（Bentら、２００６年；Grewalら、２００９年；James及びMacefield、２０１０年；Jamesら、２０１０年；Hammamら、２０１１年）。しかしながら、半規管は前庭刺激の間の交感神経の流出の調節には関与しないので（Rayら、１９９８年）、前庭刺激から発生する交感神経の調節はどれも、耳石器官（すなわち、卵形嚢及び球形嚢）の活性化に起因しているはずである。人間の体内の脂肪組織の大部分を構成する白色脂肪組織は、交感神経系によって神経支配され、この神経支配が脂肪組織の量、及びその中の脂肪細胞の数を調整していることが知られている（Bowersら、２００４年）。
【００１７】
交感神経系は、成熟した長骨を神経支配することもまた知られており、これを手段として、骨のリモデリングにおいて調節的な役割を果たしている（Deniseら、２００６年）。ラットの両側の前庭病変は、体重を支える骨のミネラル密度の減少につながる（Deniseら、２００６年）。しかしながら、この減少は、アドレナリン受容体拮抗薬プロプラノロールによって予防されており（Deniseら、２００６年）、このことは、前庭入力と交感神経系との間の直接的な相互作用を示唆している。したがって、報告されている過重力に応じた骨ミネラル密度の増加（Jaekelら、１９７７年；Smith、１９９２年）は、前庭−交感神経効果によって媒介されている可能性があるようである。
【００１８】
前庭神経核を背内側視床下部とつなぐ直接の経路を示すデータもまた存在しており（Cavdarら、２００１年）、この背内側視床下部は、摂食行動を調整する際、及びボディマスに対する固定点を決定する際に具体的に関与するものとして既に言及した視床下部の一部である（Fullerら、２００４年）。
【００１９】
ホルモンレプチンは脂肪細胞によって分泌され、視床下部に作用して食物摂取及びエネルギー消費を調整する。レプチンは、食物摂取を抑制し、エネルギー消費を増やすように作用し（Hwaら、１９９７年）、体重の調整の際に、そういうものとしての役割を果たす。とりわけ、前庭刺激は、レプチン放出の増加を引き起こすことが判明している（Sobhani、２００２年；Sailesh及びMukkadan、２０１４年）。
【００２０】
前庭刺激への化学的手法は、メニエール病の治療のためにここ数年使用されている部分ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体拮抗薬である、ベタヒスチンに基づくことができる。シナプス前Ｈ３受容体を遮断することにより、ベタヒスチンは、ヒスタミンの放出を増加させるとともに、抗ヒスタミン性前庭抑制剤とは逆の作用であるＨ１受容体の活性化を引き起こすこともまた知られている（Barakら、２００８年；Baloh及びKerber、２０１１年）。初期の報告書の中には、少なくともある特定のサブグループでは、ベタヒスチンが効果的な減量薬剤である可能性を示唆しているものもある（Barakら、２００８年）。逆に、前庭抑制剤が体重増加につながる場合も多い。
【００２１】
研究、及び臨床目的で、人間の前庭系の構成要素の一部又は全部を刺激する様々な技法が用いられてきた（Carter及びRay、２００７年）。これらには、以下のもの、すなわち、（１）外耳道を温水若しくは冷水、又は空気で潅注することが必要な、主に耳の外側半規管を刺激する、カロリック前庭刺激、（２）両方の外側半規管を活性化する、ヨー方向の頭部回転、（３）耳石器官を活性化し、最初に半規管も活性化する頭部下方傾斜体位変換、（４）耳石器官を活性化する、直線加速度、（５）耳石器官を活性化する、偏垂直軸回転（ＯＶＡＲ：Off-vertical axis rotation）、（６）電流を同時に使用して前庭器の５つの構成要素をすべて活性化する（Fitzpatrick及びDay、２００４年；St. George及びFitzpatrick、２０１１年）、前庭電気刺激（「ＧＶＳ：Galvanic vestibular stimulation」）、（７）クリック音を使用したクリック誘発前庭刺激（Watson及びColebatch、１９９８年）、及び（８）頸部筋振動誘発前庭刺激（Karnathら、２００２年）が含まれる。これらの技法のうち、唯一、専門家の監督がなくても家庭で使用できるように市販されている実用的な選択肢を提案しているのがＧＶＳである。
【００２２】
ＧＶＳは、２つの電極を介して少量の（通常０．１から３ミリアンペア（ｍＡ）の間の）電流を経皮的に印加することにより、前庭系を刺激することを伴う。電極は、頭部の周囲の様々な場所に適用することができるが、典型的なものとしては、各乳様突起上の、すなわち、各耳の後ろの皮膚に適用される。これを「両耳適用」と呼ぶ著者もいる。カソード及びアノードを各乳様突起上に１つが配置された状態で使用する場合、これは最も一般的な反復法であるが、その場合、これはＧＶＳの両極両耳適用と呼ばれる。電流は、一定の状態の、方形波で、正弦（交流電流）パターンで、及びパルス列として、など様々なやり方で送達することができる（Petersenら、１９９４年；Carter及びRay、２００７年；Fitzpatrick及びDay、２００４年；St. George及びFitzpatrick、２０１１年）。
【００２３】
FOOD WATCHER（商標）として知られている電子食欲抑制機器は、最近まで英国の市場で入手可能であった。FOOD WATCHER（商標）の背景にある前提は、耳の上の鍼治療のツボを電気的に活性化するようにこの機器を作用させると、ユーザの食欲が抑えられるというものであった。加えて、迷走神経を活性化することにより、食欲を抑える場合があると主張されていた（Espositoら、２０１２年）。
【００２４】
FOOD WATCHER（商標）の電極は、円錐形状をした、外耳道に挿入されるように設計されたプラグであった（Espositoら、２０１２年）。FOOD WATCHER（商標）は「耳栓を通して振幅４０Ｖ、周波数５０Ｈｚを有する信号、及び４０ｍＡの電流」を発生させていたことが報告されている（Espositoら、２０１２年）。
【００２５】
研究は、FOOD WATCHER（商標）の有効性を調査するために、体重超過及び肥満の健康なボランティア４０人に対して行われた（Espositoら、２０１２年）。１０人のボランティアがFOOD WATCHER（商標）及び低カロリー食餌療法を受け、１０人が低カロリー食餌療法だけを受け、１０人がFOOD WATCHER（商標）及び高蛋白食餌療法を受け、１０人が高蛋白食餌療法だけを受けた。著者らは、「電気的刺激及び食餌療法を用いた処置を同時に行った２か月後、低カロリー食餌療法グループでは平均７．０７ｋｇの体重減少があり、高蛋白食餌療法グループでは９．４８ｋｇの体重減少があったが、一方、低カロリー食餌療法及び高蛋白食餌療法だけでは、平均５．９ｋｇ及び７．１７ｋｇの体重減少がそれぞれ観察された」ことを見出し、このことから、著者らは、耳を通した電気的刺激は、特に、高蛋白食餌療法と併用すると、おそらく陰陽鍼治療のエネルギーバランスを介して作用して、体重減少に役立つ場合があるという結論に達している。
【００２６】
骨格筋中の血管への筋肉交感神経活動（ＭＳＮＡ：Muscle sympathetic nerve activity)は、微小電極を使用して、ヒトで直接測定することができる。方形波パルスとして（２ｍＡで１秒間の持続時間で）送達されたＧＶＳは、ＭＳＮＡを変えるのに効果がなかったことが報告されている（Boltonら、２００４年；Carter及びRay、２００７年）。逆に、（各乳様突起上の電極によって）ＧＶＳをより動的に送達すると、ＭＳＮＡの調節に効果的である。これは、パルス列（具体的には、１０個の、３０ミリ秒にわたる１ミリ秒の、心電図のＲ波に時間ロックされたパルス）（Voustianioukら、２００５年）と、ＭＳＮＡを測定しながら１１人のボランティアに０．２、０．５、０．８、１．１、１．４、１．７及び２．０Ｈｚの周波数で両極両耳ＧＶＳ（±２ｍＡ、２００サイクル）を施術したときに適用された正弦波ＧＶＳ（−２〜２ｍＡ、６０〜１００サイクル）と、の両方を使用して示されている（Grewalら、２００９年）。
【００２７】
Grewalらは、すべての周波数におけるＭＳＮＡの周期的な調節の度合を見出したが、ＭＳＮＡの前庭調節は、０．２Ｈｚでは著しく強く、０．８Ｈｚでは著しく弱かった。これは、「姿勢の変化に関連する変化のような、低周波数での前庭入力の変化が、優先的にＭＳＮＡを調節すること」を示唆していた。逆に、心拍数の周波数（すなわち、毎分４８拍である０．８Ｈｚ）前後の前庭入力は、心拍数の周波数で活性化される圧受容器（圧力を検出する血管壁の機械受容器）によって、ＭＳＮＡの調節と競合し、ＭＳＮＡの調節によって阻害されることが提唱された。
【００２８】
圧受容器の反射は、（迷走神経及び孤束の核を含む）副交感神経系を介して作用して、ＲＶＬＭの活動を阻害すると考えられている。この阻害は、少なくとも部分的に、尾側延髄腹外側野を媒介としている可能性がある（Svedら、２０００年）。
【００２９】
周波数が心周波数とは別の前庭入力は、ＭＳＮＡの調節において効力が増す、という主張を支持する追加のエビデンスが、８人のヒト被験者に、自身の心周波数及びこの周波数から±０．１、±０．２、±０．３、±０．６Ｈｚで、正弦波ＧＶＳを加えた研究に見られる（James及びMacefield、２０１０年）。著者らは、ＧＶＳの周波数が心周波数に近づいたときに、ＭＳＮＡ活動に対するＧＶＳの調節の効果が損なわれたことを報告している。
【００３０】
同著者らは、微小電極を使用して、０．２、０．５、０．８、１．１、１．４、１．７及び２．０Ｈｚで乳様突起上に両極両耳ＧＶＳ（±２ｍＡ、２００サイクル）を実施した１１人のボランティアにおける皮膚交感神経活動（ＳＳＮＡ：skin sympathetic nerve activity）もまた測定した（Jamesら、２０１０年）。２．０Ｈｚでは大幅に弱くなるものの、ＧＶＳの著しいエントレイメントがすべての周波数で見られた。ＭＳＮＡの前庭調節で観察されたパターン（Grewalら、２００９年）とは対照的に、ＳＳＮＡの調節に関連するパルスは、０．８Ｈｚにおける方が、０．２Ｈｚにおけるよりも大きくなることが報告された。
【００３１】
最近の研究では、このグループは、（０．０８、０．１３及び０．１８Ｈｚでの）低周波数正弦波ＧＶＳが、ＭＳＮＡ調節の２つのピークを生じさせることを発見した（Hammamら、２０１１年）。このことは、最初のピークが、右側の前庭神経が過分極化され、左側の前庭神経が脱分極化された正弦波の正のピークから発生し、ＭＳＮＡ調節の２番目のピークが逆のシナリオの間に生じることを示唆していた。この挙動は高周波数では観察されなかったが、これはおそらく２番目のピークを発生させる十分な時間がなかったためである。著者らは、この知見は「前庭神経核から、ＭＳＮＡの起源である出力核、すなわち頭側延髄腹外側野への双方向性入力の収束」を示していると示唆している。
【００３２】
前庭刺激の様々な使用が関連技術に記載されており、これには、乗物酔いの処理（Markへの米国特許第４，５５８，７０３号）、仮想環境における刺激のためのヘッドセット（Campbellらへの米国特許第６，０７７，２３７号）、相殺的な姿勢動揺（Collinsらへの米国特許第６，２１９，５７８号）、睡眠を誘引するために、呼吸器の機能を制御すること、患者の気道を開くこと、及び／又はめまいを打ち消すこと（Lattnerらへの米国特許第６，７４８，２７５号）、耳内カロリック前庭刺激装置（Rogersらへの米国特許第８２６２７１７号）、及び不安の緩和（Kirbyへの米国特許第８，０４１，４２９号）が含まれる。
【００３３】
以下に関する特許出願が申請されている。カロリック前庭刺激を送達する方法（Rogersらへの米国特許出願公開第２０１１／０３１３４９８号）、並びに、ＧＶＳの使用を含む場合がある、睡眠中にある人のいびき及び／又は睡眠時無呼吸状態を低減するためのシステム及び方法（Bensoussanへの米国特許出願公開第２００８／０３０８１１２号）。Chanらは、ＧＶＳの様々な使用のための数件の特許出願を申請しており、これらには、人の動きを変更するための適応システム及び方法（米国特許出願公開第２０１０／０１１４２５６号）、感覚入力に対する運動反応を変更するためのシステム（米国特許出願公開第２０１０／０１１４２５５号）、人の動きを変更することにより治療を提供するためのシステム及び方法（米国特許出願公開第２０１０／０１１４１８８号）、前庭刺激システムでフィードバック制御を提供するためのシステム及び方法（米国特許出願公開第２０１０／０１１４１８７号）、音楽に対する運動反応を変更するためのシステム（米国特許出願公開第２０１０／０１１４１８号）、前庭刺激を使用してゲームをプレーするためのシステム及び方法（米国特許出願公開第２０１０／０１１３１５０号）、目的を満たすようにユーザの動きを変更するシステム及び方法（米国特許出願公開第２０１０／０１１２５３５号）、並びに、運動フィードバックを提供することにより指定された動きを実行するように訓練するシステム及び方法（米国特許出願公開第２０１０／０１１２５３３号）が含まれる。
【００３４】
ＧＶＳは、２つの耳石器官を含む前庭器のすべての構成要素を刺激することも知られており、また、ＧＶＳの動的な形態（すなわち、パルス列及び正弦波）は、交感神経活動の調節に効果があるようである。両極両耳正弦波ＧＶＳを使用する場合、ＭＳＮＡの調節は、心周波数とは別の周波数で施術すると大きくなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
ＧＶＳの使用が先行技術で多数報告されているにもかかわらず、ＧＶＳを適用して人間のボディマス組成を変化させることを教示、又は示唆したものがなかった。本発明は、このような適用を対象とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
発明の概要
本発明によれば、人間のボディマス組成を変更する前庭電気刺激のためのシステム及び方法が提供されるとともに、前庭電気刺激を使用して、人間のボディマス組成を変更する疾病治療のための方法もまた提供される。例示的な一実施形態では、ガルバニ電流の正弦波又はパルス列を被験者の頭皮に適用された電極を介して加えて、耳石器官を刺激し、前庭系を活性化する。ボディマス組成の変更は、以下の効果、すなわち、体脂肪の減少、除脂肪筋量の相対的な増加、及び骨ミネラル密度の増加のうちの、１つ又は複数を含むことができる。本発明を使用して肥満、肥満に関連した疾病（例えば、２型真性糖尿病及び高血圧症）、骨粗鬆症を治療することができるし、又は、本発明を身体訓練の補助として使用して、相対的な除脂肪筋量を向上させ、こうした筋肉の運動能力を向上させることができる。
【００３７】
例示的な一実施形態では、合計体脂肪の減少、除脂肪筋量の増加、及び骨ミネラル密度の増加をもたらすために、好適にはＧＶＳ（正弦波又はパルス列方式で施術される可能性が高い）を介して、前庭刺激を適用してボディマス組成を調節する。この効果は、ＧＶＳによる内耳の耳石器官の活性化、及び後続の、どうやらＲＶＬＭを媒介とすると思われる交感神経系活動の調節を介して起こる可能性が高い。加えて、この効果には、脳幹のホメオスタシス部位（具体的にはＰＢ、ＰＡＧ）、ＰＩＶＣ、扁桃体、島、及び視床下部などの脳構造が関わっている可能性もある。この効果は、レプチンなどの、ある特定のホルモンの放出に対する効果を媒介としている可能性もある。両極両耳ＧＶＳ（各乳様突起上に１個の電極を有する）が動的なやり方（例えば、正弦波又はパルス列）で施術される場合、本発明の効能がより大きくなる可能性が高い。
【００３８】
本発明の１つの態様では、ヒト被験者の疾病を治療するための方法は、被験者に前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用することによりその疾病を治療することを含む。
【００３９】
本発明の１つの態様では、ヒト被験者のボディマス組成を変更するためのデバイスは、被験者の左側及び右側前庭系のそれぞれに対応する場所に被験者の頭皮と電気接触して設けられた電極と、被験者に前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用するための電極と電気的に通信状態にある電流源と、を含む。１つの実施形態では、電流源は、所定の電圧範囲内の定電流を発生させる。電流源は、極性が交番する電流を発生させることができる。電流源は、被験者の頭皮の抵抗を測定し、また、電圧出力を調節して被験者の頭皮の定電流を維持するためのフィードバックループをさらに含むことができる。電流源が発生させた電流は、０．００１ｍＡから５ｍＡの範囲内とすることができる。電流源が発生させた電流は、周波数が被験者の心周波数よりも小さい正弦波とすることができる。
【００４０】
本発明の別の態様では、ヒト被験者のボディマス組成を変更するための方法は、被験者に前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用することを含む。ＧＶＳは、被験者のそれぞれの乳様突起の近傍の頭皮上に電極を設けることにより適用することができる。ＧＶＳは、一定レベルの、交番する極性を有する電流とすることができる。１つの実施形態では、一定の電流レベルは、被験者の頭皮の抵抗を測定し、また、電圧出力を調節して電流レベルを維持するように適合されたフィードバックループによって維持することができる。ＧＶＳは、周波数が被験者の心周波数よりも小さい正弦波電流とすることができる。ＧＶＳは、所定期間の間、規則的な間隔で適用することができる。これは毎日、毎週、又は、それらの組み合わせとすることができる。
【００４１】
本発明のさらに別の態様では、合計体脂肪の減少が必要なヒト被験者の合計体脂肪を減少させる方法は、被験者に前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用することを含む。本発明のまた別の態様は、被験者に前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用することによって、除脂肪筋量相対比率の増加が必要なヒト被験者の除脂肪筋量相対比率を増加させる方法である。本発明のさらなる態様では、骨ミネラル密度の増加が必要なヒト被験者の骨ミネラル密度を増加させる方法は、被験者に前庭電気刺激（ＧＶＳ）を適用することを含む。
【００４２】
図面の簡単な説明
本発明は、添付の図面に関連して行う本発明のいくつかの好ましい実施形態の以下の詳細な説明から、一層よく理解されるであろう。なお、図面では、同様の番号は同様の部分に対応する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】例示的な刺激回路の概略図である。
【図２】利得制御部品を有する刺激回路の代替的な実施形態の概略図である。
【図３】刺激デバイスの第２の代替的な実施形態の概略図である。
【図４Ａ】デバイスによって生成される例示的な波形を図示する。
【図４Ｂ】デバイスによって生成される例示的な波形を図示する。
【図５】例示的なＧＶＳ電極配置を示す図である。
【図６】左側内耳の前庭系を図示する図である。
【図７】ヒト被験者の第１回目のＤＸＡ走査の結果を示すサンプル報告書である。
【図８】一連のＧＶＳ刺激後の同じヒト被験者の第２回目のＤＸＡ走査の結果を示すサンプル報告書である。
【図９】ＧＶＳを送達する際に使用される例示的な波形を図示する図である。
【図１０】図９に図示されている例示的な波形を使用した処置からの間接熱量測定の測定値を図示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
詳細な説明
図１及び図２は、本発明の方法を行うために用いることが可能なＧＶＳ回路の１つの実現可能な実施形態を図示する。デバイス２０は、マイクロコントローラを使用してプログラム可能なソフトウェアである場合もある、経時変化するガルバニ電流源を含む。
【００４５】
図１は、刺激デバイス２０の一実施形態の基本的な構成要素を図示し、演算増幅器（「オペアンプ」）に基づく定電流源を含む。電極４及び６を通して頭皮１０に電圧が印加され、オペアンプ１２によって測定される。例示的な実施形態では、オペアンプ１２は、汎用演算増幅器とすることができ、その一例には、広く市販されているＬＭ７４１シリーズのオペアンプがある。適切な演算増幅器の選択は、当業者のレベルの範囲内であろう。頭皮１０からオペアンプ１２のピン２に戻る（反転入力）電圧が、ピン３での（非反転入力）基準電圧＋９Ｖとは異なる場合、演算増幅器は、ピン７を通して＋１８Ｖの入力から引き出して、ピン６で電圧出力の量を増やすことにより、頭皮１０の電流を増やして一定の電流レベルを維持するようにする。負荷抵抗器１６は、２５０オームである。電位差計１４の調節は、ピン２でオペアンプ１２への電圧入力を減らすことにより利得制御を提供することで、頭皮に流れる電流の量を制御する。好適な実施形態では、＋９Ｖの入力及び＋１８Ｖの入力は、１つ又は複数のバッテリ（図示せず）によって提供されるか、又は、従来のＤＣコンバータを適切な安全条件で使用することができる。
【００４６】
図２の概略図は、図１の基本的な刺激回路２０に制御部品を加えたものである。ＡＴｔｉｎｙ１３マイクロコントローラ２４（Atmel Corporation、サンノゼ、ＣＡ）、又は同様のデバイスのパルス幅変調（ＰＷＭ：pulse-width-modulation）出力（ＭＯＳＩ（master output/slave input：マスタ出力／スレーブ入力、ピン５））を電源とするトランジスタ２２を使用して、刺激器の利得を制御することができる。ＰＷＭは、トランジスタに、オペアンプ１２（ピン２）に入って来る電圧の大なり小なりをアースに引き込ませることにより、頭皮に流れる電流の量を調節する。
【００４７】
好適な実施形態では、デバイス構成要素及び任意の外部インタフェースは、必要に応じて刺激パラメータを選択するための適切なユーザ制御手段３２とともにハウジング３０（図５に示される）内に封入されることになる。つまみは、説明目的でのみ示されており、スイッチ、ボタン、圧力バンプ、スライド、タッチスクリーン、又は他のインタフェースデバイスを含む他のタイプの制御手段を使用し得ることに留意されたい。デバイスの機能性を拡張するために追加し得る任意の設計構成要素には、刺激の時刻、持続時間及び強度の記録が可能な、メモリカード又は電気的消去書込み可能読み取り専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ：electrically erasable programmable read-only memory）などのメモリ保存デバイスが含まれる。これは、マイクロコントローラ２４をプログラミングして、残りのデジタル出力（ＭＩＳＯ（マスタ入力／スレーブ出力、ピン６））から、デバイスのハウジングの適切なポートを介して、セキュアデジタル（ＳＤ：secure digital）メモリカード、ＥＥＰＲＯＭ、ＵＳＢフラッシュドライブ又は他のデータ保存デバイスに論理レベル３．４Ｖパルス（ＴＴＬ（transistor-transistor logic：トランジスタ−トランジスタ論理））を出力することにより遂行することができる。加えて、＋１８Ｖの入力は、チャージポンプ、又はＭＡＸ６２９若しくはＭＡＸ１６８３などのＤＣ−ＤＣ昇圧コンバータ（図示せず）を統合することにより、引き出すことができる。この設計特徴であれば、使い捨て又は再充電可能リチウムイオンとすることが可能な、小型のバッテリから必要な＋１８Ｖの入力を発生させることにより、デバイスのサイズを縮小するという恩恵がある。追加の特徴には、当技術分野で知られているように、パーソナルコンピュータ、スマートフォン又はタブレット型コンピュータを含み得る遠隔コンピューティングデバイスからのプログラミング及び／又はデータ収集のためのワイヤレス通信回路が含まれる場合がある。
【００４８】
本発明でＧＶＳを実装するための他の機能は、厳密な間隔及び持続時間で、振幅及び周期が調節可能な正弦波で電流をパルス化し、さらには厳密な間隔で極性を切り替える能力までも含むことができる。
【００４９】
ＧＶＳの施術を円滑化及び／又は強化するための追加の選択肢には、被験者の活動及び／又は動き、位置、心拍数等といったような、生体認証特性をモニタリングするセンサによって生成される信号に基づいて最適な効果を得るために刺激パラメータを調節するバイオフィードバック能力の内蔵が含まれる場合がある。例えば、心拍数センサ又はモニタによって測定されたリアルタイムの心臓をＧＶＳデバイスへの入力として使用して、正弦波ＧＶＳの周波数の、適切な、場合によっては事前にプログラムされた心周波数の端数への自動調節をトリガすることができる。加速度計で測定されたユーザの動き又は位置に関するリアルタイムデータもまた、刺激を制御する入力として使用して、有効性及び安全性を向上させることができる。例えば、ユーザの位置に過度の動き又は変化が検出される場合には、処置を終了することもできるし、悪影響を及ぼす恐れがある位置の変化についてユーザに警告することもできる。心拍数センサ／モニタ、及び／又は加速度計は、有線接続又はワイヤレス接続を通して本発明のＧＶＳデバイスと通信する別個のデバイスである場合がある。或いは、センサは、ＧＶＳデバイスに直接組み込まれて、ウェアラブルの「感知及び処置（sense-and-treat）」システムを形成している場合がある。新たなセンサが開発され、「スマートな」、ウェアラブルモバイル健康デバイスのためのモバイルコンピューティング技術に適合されているので、「感知及び処置」ＧＶＳデバイスは、デバイスへの広範囲のセンサデータ入力に基づいて厳密に個別調整された刺激を提供することができる。
【００５０】
図３は、ＡＴｍｅｇａ３２８マイクロコントローラ（ATMEL（登録商標）Corporation、サンノゼ、ＣＡ）に基づく、広く市販されているARDUINO（登録商標）Ｕｎｏシングルボードマイクロコントローラ４２（Arduino,LLC、ケンブリッジ、ＭＡ）を使用して実装された、本発明のデバイス４０の例示的なプロトタイプを概略的に図示する。マイクロコントローラ４２は、１４個のデジタル入力／出力ピン（このうち６個はパルス幅変調（ＰＷＭ）出力として使用可能である）と、６個アナログ入力と、１６ＭＨｚのセラミック共振子と、ＵＳＢ接続と、電源ジャックと、ＩＣＳＰヘッダと、リセットボタンと、を含む。回路への＋１４．８ＶのＤＣ電力は、バッテリ４９によって供給される。例えば、それぞれが３．７Ｖ（１３００ｍＡｈ）を供給する４個のリチウムイオンバッテリが使用され、それらは、充電ポート５１を介して再充電可能であることが好ましい。
【００５１】
ＰＷＭにより、出力波形を正確に制御することが可能になる。この場合、図４Ａに示されるように、波形は、正の偏向で繰り返される半正弦波パターンを取る。周波数は０．５Ｈｚとして事前に定義されているが、手動制御で、又は心拍数センサ（例えば、図５を参照）などのセンサからの入力に応じて、異なる値に設定してもよい。ユーザは、電位差計４８を調節することによって振幅を手動で制御することができ、０から１４．８Ｖの範囲を電極に供給することができる。この調節は、つまみを回転させること、スライドを（物理的に若しくはタッチスクリーンを介して）動かすこと、又は任意の他の既知のユーザ制御メカニズムによって行うことができる。或いは、電位差計の設定は、センサからの入力信号に応じて自動的に調節することができる。継電器４４は、グラフィカル表示４５に電圧調節を伝えて、選択された電圧及び／又は電流の読み出しを提供する。
【００５２】
継電器４６を用いて、１秒おきのパルスごとに電流の極性を効果的に逆転させることができる。この効果は、図４Ｂに示されており、この図では、正弦波パターンは極性が変化することにより、完全な正弦波形を生成して、左右の乳様突起の電極５０Ｌ及び５０Ｒに、持続時間が約１秒の刺激期間を交互に発生させる。
【００５３】
デバイスは、デバイスの状態の視覚的表示、すなわち、デバイスが正しく作動していること、又はバッテリに再充電が必要であることの表示などの、診断手引を提供する３色ＬＥＤ５２を任意に含むことができる。
【００５４】
任意選択的な設計構成要素には、電位差計制御、電圧及び電流のデジタル表示に加えて、その他の動作パラメータ及び／又は使用履歴を組み込むタッチスクリーン構成が含まれる場合がある。例えば、バッテリ充電残量、以前の刺激の統計値、及び抵抗の変化が表示可能であろう。追加の特徴には、周波数の変化、及び波のタイプ（例えば、方形波、パルス波又はランダムノイズ）の変化などの波形の変更の制御が含まれる場合がある。ARDUINO（登録商標）マイクロプロセッサプラットフォーム（又は任意の同様のプラットフォーム）は、外部信号源に基づいて、周波数、強度、若しくは他の刺激パラメータのフィードバック制御又は手動制御を組み込むのに最適である。例えば、ARDUINO（登録商標）マイクロプロセッサプラットフォームは、BLUETOOTH（登録商標）能力を備えている場合、iPHONE（登録商標）、ANDROID（登録商標）、又は他のスマートフォン、ラップトップ若しくはパーソナルコンピュータ、タブレット型若しくはモバイルデバイスによってワイヤレスで制御することができることで、デバイスに専用のスクリーンを必要とするのではなく、モバイルデバイスのタッチスクリーンを使用して、ＧＶＳ刺激パラメータを制御及び／又は表示できるようになっている。モバイルデバイスはまた、以前の刺激からのデータを保存及び分析し、６か月以上などの長期間の刺激に関する傾向及び統計値を提供するように構成することもできる。これを適用すれば、身体測定値、及び刺激の期間に対する体重の変化を強調して、ユーザの進捗状況をモニタリングし、ユーザを目標へと導くプログラムが可能になる場合がある。
【００５５】
ボディマス組成に変更をもたらすのに使用される図３の実施形態の例示的な動作シーケンスには、以下のステップが含まれる場合がある。
１．押しボタン電源スイッチ４１が作動すると、バッテリ４９は、５ボルトの調節装置及び１アンペアのヒューズ（図に示されているが、別に標識付けされていない）を通して、マイクロプロセッサ４２に５ボルトのＤＣを供給する。
２．ＬＥＤ５２は、緑色に３回点滅して、電源が「オン」であることを表示する。青色の光が点滅する場合、バッテリは充電が必要である。電圧が電極５０Ｌ及び５０Ｒに供給されている間、ＬＥＤ５２は、規則的な間隔、例えば、３０秒から１分間隔で赤色に点滅する。
３．マイクロプロセッサ４２は、０．７５ＶＤＣのサイン波の半波を生成する。電圧は、増幅器によって１４．８ボルトに増幅される。正弦波は、１秒で１つの半サイクルを完了する（すなわち、正弦波の周波数は０．５Ｈｚである）。電圧は、電位差計４８によって０から１４．８ボルトまで変えることができる。
４．半サイクルの一方が完了した後、継電器４６が電極５０Ｌ、５０Ｒの極性を切り替え、マイクロプロセッサ４２がもう一方の半サイクルを送る。継電器４６は、再び極性を切り替え、装置が「オン」である間、継続する。これにより、±１４．８ＶＤＣまでの完全な正弦波が電極に送られ、全電圧スイングが電位差計４８によって調節される。
５．デジタル表示４５は、電極５０Ｌ、５０Ｒに送達される電圧及び電流の視覚的表示を提供する。表示のサイズ及び複雑さに応じて、電圧値及び電流値は、短時間、例えば、３秒間同時に又は交互に表示される場合がある。
【００５６】
他のデバイスオプションには、厳密な間隔及び持続時間で電流のパルス化を可能にし、振幅及び周期が調節可能な正弦波の生成を可能にし、及び／又は厳密な間隔で極性の切り替えを可能にするユーザ制御が含まれる場合がある。上述したようなスマートフォン又は他のモバイルデバイスを介しての外部からの制御及びモニタリングもまた含まれる場合がある。外部又は内部センサを通してインタフェースするための、及びフィードバック制御のためのさらなる入力及び処理能力が含まれる場合がある。
【００５７】
図５は、処置の対象となる被験者の左側耳３６の耳介の後ろの皮膚に、左側乳様突起上を覆って配置されている例示的なＧＶＳ電極３４を図示する。乳様突起は破線３８によって表されている。右側の電極（図示せず）であれば、右側乳様突起上を覆い、且つ右側耳介の後ろの皮膚に同じやり方で配置されることになる。図示されている電極の配置は、単に一例として提供されていることに留意されたい。実際、電極適用の左右差、例えば、電極が厳密に両方の乳様突起上を覆うことは、それぞれの電極が前庭系に十分に近接して所望の刺激を適用する限り、不可欠であるとは考えられていない。電極３４は、リード線３３によって（ハウジング３０内部の）刺激デバイス４０に接続されている。ここでは単純なつまみ３２として図示されている手動制御手段を操作して、電流又は他のパラメータを制御することができる。上述したように、代替的な制御手段には、スライド、タッチスクリーン、ボタン又は他の従来の制御デバイスが含まれる。外部制御信号、例えば、心拍数モニタ３５からの信号は、図示されているような、ワイヤレス、又はセンサとデバイスとの間に延びるリード線のいずれかによって、デバイスに入力することができる。起こり得る任意の皮膚刺激を最小限にするために、経皮電気神経刺激（ＴＥＮＳ：transcutaneous electrical nerve stimulation）に使用される広く市販されている２×２インチ白金電極などの電極を使用してもよい。被験者の頭皮と、電極の接触面との間に導電性ゲル３７を塗布して、導電性を高め、皮膚刺激のリスクを減らすことができる。
【００５８】
被験者が実際に受ける電流の量は、頭皮抵抗によって決まり（Ｉｓｃａｌｐ＝Ｖｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ／Ｒｓｃａｌｐ）、これは、電極の位置が変化するか、又は、皮膚との接触が部分的に失われると、ユーザが発汗するにつれて変化することがある。文献で引用されている電流レベルは、頭皮抵抗が実際よりもはるかに小さい場合にのみ、送達できるようである。本発明の方法及びデバイスの開発に関連して行われた測定は、経乳様突起抵抗（trans-mastoid resistance）が典型的には２００から５００ｋオームの間にあることを示している。したがって、ＧＶＳデバイスが実際に１ｍＡを送達するように使用されていれば、電圧は、オームの法則に従って２００から５００Ｖの間にあるであろう。ＧＶＳの施術に通常使用されるバッテリを電源とするデバイスは、単にそのような出力を生成する能力がないだけである。ゆえに、既存の報告書は、ＧＶＳで送達される実際の電流に関しては不正確であると思われる。
【００５９】
先行技術の設計では、各被験者の固有の頭皮抵抗を考慮しておらず、したがって、各患者に有効な電流を送達していない場合がある。本発明では、この制限は、被験者間の頭皮抵抗のばらつきを考慮に入れるだけでなく、手順全体を通して起こり得る頭皮抵抗の変動を補償することによってもまた、克服することができる。電流投与の間の頭皮抵抗のわずかな変化及び流動的な変化を補償するために、本発明のＧＶＳデバイスは、所望の電流と実際に測定された頭皮の電流とを継続的に比較し、差異があれば自動的に補償する内部フィードバックループを含む場合がある。Ｒｓｃａｌｐが増加した場合、Ｖｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓが増加して補償する。逆に、Ｒｓｃａｌｐが低下すると、電圧が減少する。この動的なフィードバック補償ループは、電極−頭皮インピーダンスの流動的な変化に関係なく、手順の期間中、頭皮に定電流を供給する。
【００６０】
図６は、左側内耳の前庭系を図示する。聴覚の周辺器官である蝸牛殻６８も示されている。図には、回転運動を変換する前半規官６２、後半規官６７、及び水平半規管６３、並びに、直線加速度及び重力を変換する耳石器官（卵型嚢６６及び球形嚢６５）が示されている。いかなる理論にも縛られることを意図しないが、耳石器官は、ＧＶＳが誘発するボディマス組成のあらゆる変化を媒介すると考えられている。前庭蝸牛神経６４（８番目の脳神経としてもまた知られている）は、（蝸牛殻からの信号を伝える）蝸牛神経と、（前庭系からの信号を伝える）前庭神経と、で構成されている。
【００６１】
検証
元々は骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を判定し、骨粗鬆症の投薬を補助するために開発された技法である、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ：dual energy x-ray absorptiometry）を使用して、本発明の性能を評価した。最近では、この技法は拡張されて、ＢＭＤに加えて、脂肪量及び除脂肪体重の分析を含んでいる。ＤＸＡ検出機械は、高エネルギーＸ線及び低エネルギーＸ線を交互に放射し、精密で高品質の画像を生成する。扇形ビームを使用することにより、走査時間の短縮が可能になるため、走査を数秒又は数分以内に完了することができる。
【００６２】
ＤＸＡデータ取得の基本原理は、高Ｘ線レベルと低Ｘ線レベルでの骨及び軟組織の減衰の違いに基づく。Ｘ線ビームが被験者を通過するにつれて、検出器は、被験者の解剖学的構造物によって吸収される様々なレベルのＸ線を記録する。組織及び骨の値を含む生の走査データは、取り込まれ、コンピュータに送られる。アルゴリズムは各画素を解釈し、骨及び体組織の画像並びに定量的測定値を作成する。
【００６３】
HOLOGIC（登録商標）Discovery W（商標）ＤＸＡスキャナを使用した全身ＤＸＡ走査を行い、骨ミネラル密度、除脂肪量、及び全身の脂肪を判定した。この技法は、精度誤差（１ＳＤ）が全身の脂肪で３％、除脂肪量で１．５％である。ＤＸＡ法を使用した骨密度測定の生体内精度は、腰椎で０．５〜１．５％であり、腰椎骨密度の標準偏差は、０．０１ｇ／ｃｍ２である。使用された提案プロトコルに関連する放射線リスクは小さく、累計でそれぞれの被験者につき０．２６ｍＳｖに等しい。この放射線被曝量は少量であり、通常、人が１年間の自然曝露から受ける量、すなわち約１．６ｍＳｖよりも少ない。
【００６４】
VESTIBULATOR（商標）（カナダ、オンタリオ州のGood Vibrations Engineering Ltd.）の商標で販売されている同等の市販のＧＶＳデバイスが、それまで他の機関での多くの調査研究で使用されていた（Barnett-Cowan及びHarris、２００９年；Trainorら、２００９年）。このデバイスは８個の単３電池で機能するので、電圧が１２Ｖを超えることはあり得ない。製造者の仕様書によれば、このデバイスが送達可能な最大電流は２．５ｍＡである。本発明は、もっとユーザフレンドリーなデバイスを使用する（例えば、送達される電流は、ハウジング側でコントローラ（つまみ、スライド、又は類似物）を使用して調節することができ、VESTIBULATOR（商標）と比較すると、VESTIBULATOR（商標）では、設定を再プログラムするために、最初にMATLAB（登録商標）スクリプトを記述し、次にBLUETOOTH（登録商標）を介して、遠隔でそれをアップロードすることによってしか同様の調節を実行することができない）。
【００６５】
ＧＶＳの間に使用される電流が非常に小さいため、この技法は、安全であると考えられている（Fitzpatrick及びDay、２００４年；Hanson、２００９年）。特に、電流は心室細動を含む不整脈につながる可能性があるが、このような発生の閾値は、７５〜４００ｍＡの範囲であり、バッテリを電源とするＧＶＳデバイスが送達可能な電流レベルを大きく上回っている。さらに、電極は、図５に示されているように、頭皮にのみ適用され、胸部の皮膚の付近のどこにも適用されない。
【００６６】
抵抗加熱が皮膚の高電圧電気刺激で生じる可能性がある。しかしながら、ＧＶＳの間に送達される電圧及び電流（通常１ｍＡ未満）は、このリスクをもたらすレベルを大きく下回っている。それでもなお、ｐＨの変化により皮膚刺激が生じる可能性がある。これは、表面積の大きな（およそ直径２インチ）白金電極及びアロエベラ（aloe vera）導電性ゲルを使用することにより軽減される場合がある。
【００６７】
被験者の心拍数（ＨＲ）をモニタリングしてＧＶＳ処置の間の心周波数を判定することが望ましい場合がある。次に、この心周波数を使用して正弦波ＧＶＳの周波数を変更し、心周波数と正弦波ＧＶＳの周波数との間で一定の比率を維持して、圧受容器の活動と干渉しないようにすることができる。例えば、正弦波ＧＶＳの周波数の心周波数に対する比率であれば、０．５が適切であろう。
【００６８】
ＧＶＳの施術の間、図５に示されているように、一方の白金電極が一方の乳様突起上を覆う皮膚に取り付けられ、もう一方の電極がもう一方の乳様突起上を覆う皮膚に取り付けられている。電極は、アロエベラを含有する導電性ゲルで被覆してもよい。デバイスを作動して、０．５Ｈｚで、正弦波形で、（約５００ｋオームの経乳様突起抵抗であるとして）およそ０．１ｍＡの電流を送達する。デバイスの典型的な電流範囲は、約０．００１ｍＡから５ｍＡになる。被験者は、前庭刺激中のバランスの変化による事故を避けるために、セッションの間ずっと座ったままか、横たわったままでなければならない。しかしながら、デバイスは１時間後に自動的に停止するように設定されており、必要であれば、被験者はもっと早く処置を中止することができる。被験者は、自身のバランスが正常に戻るまで席ったままでなければならないが、バランスは、ＧＶＳデバイスの電源を切ってから短時間のうちに正常に戻るはずである。
【実施例】
【００６９】
実施例１−２３歳の女性被験者
１人のヒト被験者に関して得られたデータは、ボディマス組成を変更して合計体脂肪を減らし、除脂肪筋量を増やすための有効な手法としてＧＶＳを使用することを支持するものである。被験者は、１９８９年生まれのヒスパニックの女性で、研究の時点では２３歳であった。２０１２年１０月８日から２０１２年１２月７日の間に、累計２０時間のＧＶＳを施術した。この２か月の期間にわたり、被験者は各刺激日に１時間のＧＶＳを受けた。ＧＶＳセッションは、どの刺激日も１時間を超過することはなかった。
【００７０】
研究の開始及び完了時に（陰性妊娠検査を行った後）、被験者に上述したようなＤＸＡ走査を行った。第１回目のＤＸＡ走査は、第１回目のＧＶＳセッションの日（のセッションの前）に行い、第２回目の走査は、最終のＧＶＳセッションの５日後に行った。一定の水和状態を確保するために、被験者には、ＤＸＡ走査の１２時間以内に運動せずに、アルコール、ニコチン、及びカフェイン含有飲料の消費を差し控えるよう指示した。被験者は、各走査の時点で月経周期の同じ段階にあったことを報告した。被験者は、自分が試験的処置、又は偽薬処置を受けていたかどうかについては知らされていなかった。
【００７１】
ＧＶＳは、各乳様突起上を覆う皮膚に電極を配置した状態で、両極両耳法を使用して施術した（図５を参照）。World Precision Instruments製のリニア刺激アイソレータ（Ａ３９５Ｄ）を使用して刺激を与え、BK Precision製の信号発生器（型番４０１０Ａ）によってこの刺激に０．５Ｈｚの正弦波入力を加えた。被験者は、施術の間ずっと両目を開いた状態で着座していた。被験者の（皮膚を微細研磨ゲルで整えた後の）だいたいの経乳様突起抵抗は、およそ５００ｋオームであった。所望のレベルの刺激を実現するために、各回のＧＶＳセッション全体を通して送達される電流はおよそ０．１ｍＡであった。被験者は、各回の刺激セッション中に、揺れ動く感覚を自覚していたと報告した。被験者は、研究期間中は、自分の食習慣を変えず、運動を行わなかった。被験者は、定期的な薬剤治療を受けなかった。
【００７２】
初期ベースラインＤＸＡ走査の報告書を図７に示す。処置に先立って、試験により、被験者の合計体脂肪が３２９４７．４ｇであり、骨ミネラル量（ＢＭＣ：bone mineral content）及び除脂肪筋量の総合計が４９７９９．３ｇであり、体脂肪率が３９．８％であったことが示された。処置期間の終了後に行われた第２回目のＤＸＡ走査により、図８に示されている結果が得られた。処置後の結果は、合計体脂肪３１８３９．９ｇ、ＢＭＣ及び除脂肪筋量の総合計５１８９０．４ｇ、並びに体脂肪率３８．０％を示した（ＢＭＣは、ＢＭＤに正比例し、ＢＭＤは上述したように、骨粗鬆症の診断に用いられる）。
【００７３】
２回の走査の間で、被験者のＢＭＣ及び除脂肪筋量の総合計は、２０９１．１ｇ増加し、合計体脂肪は１１０７．５ｇ減少した。ベースライン走査と比較して、これは、ＢＭＣ及び除脂肪筋量の総合計の４．２％の増加、並びに合計体脂肪の３．４％の減少を表す。被験者の合計脂肪の、ＢＭＣ及び除脂肪筋量の総合計に対する比率が、０．６６から０．６１に改善された。この被験者からのデータは、したがって、説明したようなボディマス組成を変更するためにＧＶＳを使用する方法を支持するものである。
【００７４】
本発明のシステム及び方法は、個々の人間のボディマス組成に生理学的変化を発生させるための前庭刺激の、特に、前庭電気刺激の新規な使用に基づく。本明細書に記載のＧＶＳの適用は、過重力の効果のいくつかをシミュレートし、体脂肪を減らし、除脂肪筋量を増やし、骨密度を高めるための安全で、簡単な、薬剤を含まない手法を提供している。デバイス及びその操作が簡単であることにより、自身のボディマス組成を改変したいと望む個人は、健康上、美容上、又は運動競技成績上など理由の如何にかかわらず誰でも、家庭でひそかに刺激の施術が可能になる。このデバイスは、医院、クリニック、又は物理療法施設などの医療施設で使用して、肥満及び肥満に関連した疾病を治療したり、骨粗鬆症を治療又は予防したり、身体訓練又はけがからの回復を支援したりしてもまたよい。
【００７５】
さらなる検証
本発明の性能を、間接熱量測定と呼ばれる技法を使用して、さらに評価した。この技法は、エネルギー代謝、具体的にはエネルギー代謝に使用される基質のタイプ、すなわち、炭水化物に対立するものとしての脂肪から導出される相対的な割合に関する分刻みのデータを提供するために、酸素消費量及び二酸化炭素生成を測定するぴったりと密着したフェイスマスクの着用を伴う（Lam及びRavussin、２０１７年）。
【００７６】
これは、ＧＶＳのセッション前、セッション中、及びセッション後に、間接熱量測定を受けた３人の被験者（男性１人、女性２人）に対して行われた。被験者らは、午前７時３０分頃に記録セッションを開始したが、それまでの１２時間水以外は摂取せず、絶食状態であった。全員、それまでの２４時間の間、運動も止められ、記録セッション中はずっと、被験者らはコンピュータタブレットでドキュメンタリーを見ながら安静に着座していた。
【００７７】
今回、刺激の送達にはNeurovalens Ltd社によって提供されたＧＶＳデバイスを使用した。このデバイスは、図９に図示されているような、０．５Ｈｚで５０％のデューティサイクルを有するＡＣ方形波からなるＧＶＳ電流波形を送達する。ベースラインを確立するために、最初の３０分間、各被験者が間接熱量測定のみを受けるというプロトコルに従った。次に、各被験者は、図５に示されているような、電極が各乳様突起上を覆う皮膚に配置された状態で１時間の両耳、両極ＧＶＳのセッションを行った。上述したように、使用されているデバイスはもっと多く送達することができるが、すべての被験者において、０．５Ｈｚで５０％のデューティサイクルを有するＡＣ方形波が０．６ｍＡの電流で送達された。
【００７８】
この刺激期間中を通して、及び刺激後３０分間、間接熱量測定が継続されていた。これらの期間の平均化されたデータが図１０にグラフで表示されている。これらは、図９に示されている波形で送達されたＧＶＳがトリガとなって、代謝基質としての脂肪の利用を、およそ５６％から６２％に増加させたことを裏付けている。さらにその上、脂肪代謝のこの増加は、１時間の刺激期間を過ぎても持続されるようであり、データにより、脂肪代謝の増加が、ベースラインを１１％よりも大きく上回って、有効な前庭刺激の停止後少なくとも３０分間継続したことが明らかになっている。本明細書で平均から概略を示したパターンは、各被験者においても個別に見られたことに留意されたい。
【００７９】
代謝基質としての脂肪の利用を増やすことは、繰り返しある期間にわたって行えば、体脂肪を低減する結果になるであろう。同様に、特に留意すべきは、ＧＶＳに応じて起こった脂肪代謝の増加が刺激の実際の期間を過ぎても継続しており、どちらかと言えば、観察期間中に減衰するのではなく、むしろ強まっていることである。これらの知見は、前庭刺激、特に、ＧＶＳが個々の人間のボディマス組成に生理学的変化を発生させることが可能な本発明のシステム及び方法を支持するさらなるエビデンスを提示する。
【００８０】
引用文献
Balaban CD, Yates BJ. 2004. Vestibulo-autonomic interactions: a teleologic perspective. In: Highstein SM, R. Fay RR, Popper AN, editors. Springer handbook of auditory research: the vestibular system. New York: Springer-Verlag. p. 286-342.
Baloh RW, Kerber KA. Clinical neurophysiology of the vestibular system. Oxford University Press, Oxford, 2011.
Barak N, Greenway FL, Fujioka K, Aronne LJ, Kushner RF. Effect of histaminergic manipulation on weight in obese adults: a randomized placebo controlled trial. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1559-1565.
Barnett-Cowan M, Harris LR. Perceived timing of vestibular stimulation relative to touch, light and sound. Exp Brain Res 2009; 198: 221-231.
Bent LR, Bolton PS, Macefield VG. Modulation of muscle sympathetic bursts by sinusoidal galvanic vestibular stimulation in human subjects. Exp Brain Res 2006; 174: 701-711.
Bolton PS, Wardman DL, Macefield VG. Absence of short-term vestibular modulation of muscle sympathetic outflow, assessed by brief galvanic vestibular stimulation in awake human subjects. Exp Brain Res 2004; 154: 39-43.
Bowers RR, Festuccia WT, Song CK, Shi H, Migliorini RH, Bartness TJ. Sympathetic innervation of white adipose tissue and its regulation of fat cell number. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 286: R1167-R1175.
Briney SR, Wunder CC. Growth of hamsters during continual centrifugation. Am J Physiol 1962; 203: 461-464.
Burton RR, Smith AH. Muscle size, gravity and work capacity. Proceedings of the XVI International Congress of Aviation and Space Medicine, Lisbon, Portugal 1967.
Burton RR, Smith AH. Adaptation to acceleration environments. In: Handbook of Physiology. Environmental Physiology. Bethesda, MD, Am Physiol Soc 1996, sect. 4, vol II, chapt. 40, p. 943-974.
Canonica PG. Effects of prolonged hypergravity stress on the myogenic properties of the gastrocnemius muscle. Masters dissertation, University of South Carolina 1966.
Craig AD. Mechanisms of thalamic pain. In: Henry JL, Panju A, Yashpal K, editors. Central neuropathic pain: focus on poststroke pain. Seattle: IASP Press. 2007 p. 81-99.
Craig AD. How do you feel - now? The anterior insula and human awareness. Nat Rev Neurosci 2009; 10: 59-70.
Carter JC, Ray CA. Sympathetic response to vestibular activation in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 294: R681-8.
Cavdar S, San T, Aker R, Sehirli U, Onat F. Cerebellar connections to the dorsomedial and posterior nuclei of the hypothalamus in the rat. J Anat 2001; 198: 37-45.
Denise P, Normand H, Wood S. 2006. Interactions among the vestibular, autonomic and skeletal systems in artificial gravity. In: Clement G, Bukley A, editors. Artificial gravity. New York: Springer. p. 233-47.
Esposito A, Fistetto G, Di Cerbo A, Palmieri B. Aural stimulation as add-on to diet for weight loss: a preliminary clinical study. J Obes Wt Loss Ther 2012; 2.
Evans JW, Smith AH, Boda JM. Fat metabolism and chronic acceleration. Am J Physiol 1969; 216: 1468-1471.
Fitzpatrick RC, Day BL. Probing the human vestibular system with galvanic stimulation. J Appl Physiol 2004; 96: 2301-16.
Fuller PM, Warden CH, Barry SJ, Fuller CA. Effects of 2-G exposure on temperature regulation, circadian rhythms, and adiposity in UCP2/3 transgenic mice. J Appl Physiol 2000; 89: 1491-1498.
Fuller PM, Jones TA, Jones SM, Fuller CA. Neurovestibular modulation of circadian and homeostatic regulation: Vestibulohypothalamic connection? Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 15723-15728.
Fuller PM, Jones TA, Jones SM, Fuller CA. Evidence for macular gravity receptor modulation of hypothalamic, limbic and autonomic nuclei. Neuroscience 2004; 129: 461-471.
Fuller PM, Baldwin KM, Fuller CA. Parallel and divergent adaptations of rat soleus and plantaris to chronic exercise and hypergravity. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 290: R442-R448.
Gollnick PD, Sjoedin B, Karlsson J, Jansson E, Saltin B. Human soleus muscle: A comparison of fiber composition and enzyme activities with other leg muscles. Pfluegers Archiv 1974; 348: 247-255.
Grewal T, James C, Macefield VG. Frequency-dependent modulation of muscle sympathetic nerve activity by sinusoidal galvanic vestibular stimulation in human subjects. Exp Brain Res 2009; 197: 379-386.
Hammam E, James C, Dawood T, Macefield VG. Low-frequency sinusoidal galvanic stimulation of the left and right vestibular nerves reveals two peaks of modulation in muscle sympathetic nerve activity. Exp Brain Res 2011; 213: 507-514.
Hanson J. Galvanic vestibular stimulation: applied to flight training. 2009. Masters of Science in Electrical Engineering Thesis. California Polytechnic State University.
Hwa JJ, Fawzi AB, Graziano MP, Ghibaudi L, Williams P, Van Heek M, Davis H, Rudinski M, Sybertz E, Strader CD. Leptin increases energy expenditure and selectively promotes fat metabolism in ob/ob mice. Am J Physiol 1997; 272: R1204-1209.
Jaekel E, Amtmann E, Oyama J. Effect of chronic centrifugation on bone density in the rat. Anat Embryol 1977; 151: 223-232.
James C, Macefield VG. Competitive interactions between vestibular and cardiac rhythms in the modulation of muscle sympathetic nerve activity. Auton Neurosci 2010; 158: 127-131.
James C, Stathis A, Macefield VG. Vestibular and pulse-related modulation of skin sympathetic nerve activity during sinusoidal galvanic vestibular stimulation in human subjects. Exp Brain Res 2010; 202: 291-298.
Karnath HO, Reich E, Rorden C, Fetter M, Driver J. The perception of body orientation after neck-proprioceptive stimulation: Effects of time and of visual cuing. Exp Brain Res 2002; 143: 350-358.
Katovich M, Smith A. Body mass, composition, and food intake in rabbits during altered acceleration fields. J Appl Physiol 1978; 45: 51-55.
Keil LC. Changes in growth and body composition of mice exposed to chronic centrifugation. Growth 1969; 33: 83-88.
Khan S, Chang R. Anatomy of the vestibular system: a review. NeuroRehabilitation 2013; 32: 437-443.
Lam YY, Ravussin E. Indirect calorimetry: an indispensable tool to understand and predict obesity. Eur J Clin Nutr 2017; 71: 318-322.
McGeoch PD. The modulation of central pain by vestibular stimulation and another study on human brain function. Doctoral thesis, University of Aberdeen, 2010.
McGeoch PD, Williams LE, Lee RR, Ramachandran VS. Behavioural evidence for vestibular stimulation as a treatment for central post-stroke pain. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79:1 298-1301.
McGeoch PD, Williams LE, Song T, Lee RR, Huang M, Ramachandran VS. Post-stroke tactile allodynia and its modulation by vestibular stimulation: a MEG case study. Acta Neurol Scand 2009; 119: 404-409.
Oyama J and Platt WT. Reproduction and growth of mice and rats under conditions of simulated increased gravity. Am J Physiol 1967; 212: 164-166.
Oyama J, Zeitman B. Tissue composition of rats exposed to chronic centrifugation. Am J Physiol 1967; 213: 1305-1310.
Petersen H, Magnusson M, Fransson PA, Johansson R. Vestibular disturbance at frequencies above 1 Hz affects human postural control. Acta Otolaryngol 1994; 114: 225-230.
Pitts GC, Bull LS, Oyama J. Effect of chronic centrifugation on body composition of the rat. Am J Physiol 1972; 223: 1944-1948.
Ray CA, Hume KM, Steele SL. Sympathetic nerve activity during natural stimulation of horizontal semicircular canals in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 1998; 275: R1274-R1278.
Roy RR, Roy ME, Talmadge RJ, Mendoza R, Grindeland RE, Vasques M. Size and myosin heavy chain profiles of rat hindlimb extensor muscle fibers after 2 weeks at 2G. Aviat Space Environ Med 1996; 67 (9): 854-858.
Sailesh KS, Mukkadan JK. Vestibular modulation of endocrine secretions - a review. Int J Res Health Sci 2014; 2(1): 0-0
St George RJ, Fitzpatrick RC. The sense of self-motion, orientation and balance explored by vestibular stimulation. J Physiol 2011; 589: 807-813.
Smith AH. Centrifuges: their development and use in gravitational biology. ASGSB Bulletin 1992; 5(2): 33-41.
Smith AH, Kelly CF. Influence of chronic acceleration upon growth and body composition. Ann NY Acad Sci 1963; 110: 410-424.
Smith AH, Kelly CF. Biological effects of chronic acceleration Naval Res Rev 1965; 18: 1-10.
Smith AH, Sanchez O, Burton RR. Gravitational effects on body composition in birds. Life Sci Space Res 1975; 13: 21-27.
Sobhani I, Buyse M, Goiot H, Weber N, Laigneau JP, Henin D, Soul JC, Bado A. Vagal stimulation rapidly increases leptin secretion in human stomach. Gastroenterology 2002; 122: 259-263.
Sved AF, Ito S, Madden CJ. Baroreflex dependent and independent roles of the caudal ventrolaterl medulla in cardiovascular regulation. Brain Res Bull 2000; 51: 129-133.
Trainor LJ, Gao X, Lei JJ, Lehtovaara K, Harris LR. The primal role of the vestibular system in determining musical rhythm. Cortex 2009; 45: 35-43.
Voustianiouk A, Kaufmann H, Diedrich A, Raphan T, Biaggioni I, MacDougall H, Ogorodnikov D, Cohen B. Electrical activation of the human vestibule-sympathetic reflex. Exp Brain Res 2005; 171: 251-261.
Warren LE, Horwitz BA, Fuller CA. Effects of 2G on lean and obese Zucker rats (Abstract). Fourteenth Annual Meeting Am Soc Gravitational and Space Biol. 1998.
Watson SRD, Colebatch JG. Vestibular-evoked electromyographic responses in soleus: a comparison between click and galvanic stimulation. Exp Brain Res 1998; 119: 504-510.
【図１】
2020526286.tif 000003
【図２】
2020526286.tif 000004
【図３】
2020526286.tif 000005
【図４Ａ】
2020526286.tif 000006
【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020526286.tif 000011
【図９】
2020526286.tif 000012
【図１０】
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【国際調査報告】
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