(57)【要約】  インライン循環混合システムを用いる有効成分微粒子の製造方法が開示され、前記インライン循環混合システムは、ミキサー及び前記ミキサーに接続された管路を含む。ここで開示された方法は、前記インライン循環混合システム内で媒体の連続相が形成されるスタップ（ａ）と、前記ステップ（ａ）の前記媒体の連続相が前記管路内のある部位で前記有効成分、ポリマー及び溶媒の第１混合物と接触して前記管路内で第２混合物を形成するステップ（ｂ）と、前記ステップ（ｂ）の前記第２混合物が前記ミキサーに入り、前記インライン循環混合システム内で前記有効成分微粒子が形成されるまで循環するステップ（ｃ）と、を含む。【選択図】  図３
2020514408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インライン循環混合システムを用いる有効成分微粒子の製造方法であって、
前記インライン循環混合システムは、ミキサー及び前記ミキサーに接続された管路を含み、前記方法は、
前記インライン循環混合システム内で媒体の連続相が形成されるスタップ（ａ）と、
前記ステップ（ａ）の前記媒体の連続相が前記管路内のある部位で前記有効成分、ポリマー及び溶媒の第１混合物と接触して前記管路内で第２混合物を形成するステップ（ｂ）と、
前記ステップ（ｂ）の前記第２混合物が前記ミキサーに入り、前記インライン循環混合システム内で前記有効成分微粒子が形成されるまで循環するステップ（ｃ）と、
を含む、方法。
【請求項２】
前記ステップ（ａ）の前記媒体は、シリコーンオイル、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、植物油、パラフィン油、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルメチルエーテル（ＰＶＭＥ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ（アクリル酸ナトリウム）（ＰＡ）、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、α−オレフィンスルホン酸塩、又は同等物のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記媒体は、ポリビニルアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップ（ｂ）において、前記第１混合物及び前記媒体は、１：２０から１：１，２００の体積比で接続する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｂ）の前記第１混合物は、前記有効成分の水溶液、前記ポリマーの非水溶液、及び前記溶媒を、４から４０℃の温度、少なくとも７，０００ｒｐｍの速度で混合することにより調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記有効成分は、生理活性ペプチド、抗腫瘍剤、抗生物質、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ薬、抗アレルギー剤、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧利尿薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻薬拮抗薬、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管新生阻害剤からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有効成分は、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニン、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝子放出ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメジン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例えばエビラチド）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、その塩及び誘導体、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、パンクレオジミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体、エンドルフィン、キョートルフィン、インターフェロン、インターロイキン、タフシン、チモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血液胸腺因子（ＦＴＳ）及びその誘導体、他の胸腺因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（例えばＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、モチリン、ダイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰ、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（例えばＥＧＦ、ＴＧＦ−α．、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ）、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子（例えばＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ）、血液凝固因子ＶＩＩＩ及びＩＸ、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エンドセリン拮抗ペプチドからなる群より選択される生理活性ペプチドである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｂ）の前記ポリマーは、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（d，l−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチレート、シュウ酸ポリアルキル、ポリ無水物、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ吉草酸、コハク酸ポリアルキレン、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、キチン、キトサン、ゼラチン、ポリオルトエステル、ポリエチレンポリプロピレングリコール共重合体、ポリラクチド−グリコリド−ポリエチレングリコールブロックポリマー、ターポリマー、ブロック共重合体、分岐共重合体、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキルカーボネート、共重合体又は２以上のポリマーの単純混合物、上記ポリマーのうちの１つとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との共重合体、ポリマー−糖複合体（糖が上記ポリマー又は共重合体のうちの１つに結合される）、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｂ）の前記溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、脂肪族炭化水素、メタン（ＣＨ４）、エタン（Ｃ２Ｈ６）、プロパン（Ｃ３Ｈ８）、ブタン（Ｃ４Ｈ１０）、ペンタン（Ｃ５Ｈ１２）、ヘキサン（Ｃ６Ｈ１４）、ヘプタン（Ｃ７Ｈ１６）、オクタン（Ｃ８Ｈ１８）、アセトン、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、ギ酸エチル、メチル、エチルケトン、メチルイソブチルケトン、石油エーテル、２−ピロリドン、炭酸プロピレン、エチレンカーボネート、ジメチルカーボネート、酢酸２−エチルオキシリル、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルトン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、グリセリルトリアセテート、アセトン、メチル、エチルケトン、ソルケタール、グリセロールホルマール、グリコフロール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、ε−カプロラクトン、ブチロラクトン、カプロラクタム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド，ｌ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル及びトリアエチンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップ（ｂ）において、前記ポリマーはポリ乳酸であり、前記溶媒はジクロロメタンである、請求項１、８、９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップ（ｂ）において、前記ポリマーはポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であり、前記溶媒はジクロロメタンである、請求項１、８、９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ステップ（ｃ）において、前記第２混合物は、凝集体を形成せずに微粒子が硬化するまでインライン循環混合システム内で循環する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｃ）において、前記第２混合物は、前記ミキサー内で、０．０１０／ｓから０．３／ｓのせん断速度、４から４０℃の温度で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ステップ（ｃ）において、前記第２混合物は、インライン循環混合システム内で、１  ｍＬ／ｍｉｎから３０００Ｌ／ｍｉｎの一定流速で循環する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１月２３日に出願された米国仮出願第６２／４４９，５６６号の優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、微粒子の製造に関し、特に、インライン循環混合システムを用いる有効成分微粒子の製造に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、放出制御特性を有する微粒子の開発に対して集中的な研究が行われている。このような微粒子は、その放出制御特性により数日から数ヶ月の長期間にわたって有効成分を放出可能であり、これによって、ポリマー微粒子は、主流の治療薬となることができる。
【０００４】
微粒子を設計する際に、微粒子の粒度分布、薬物負荷、及び薬物放出プロファイルに加えて、生産プロセスの収率を考慮する必要がある。しかしながら、ポリマー微粒子の製造で最も採用されている方法（例えば、米国特許第６，５３４，０９４号に記載の方法）は、均一な粒度分布を有する微粒子を製造することができないので、望ましいサイズの微粒子を得るために、さらなるふるい分けが必要となる。そうなると、上記方法の生産収率が低下することになる。
【０００５】
そこで、当分野では、従来技術に存在する上記問題を解決するために、改善された微粒子の製造方法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
以下は、読者に基本的な理解を提供するために本開示の簡略化された概要を提示する。この概要は、開示の広範な概要ではなく、本開示の重要な／決定的な要素を特定するものでも、本開示の範囲を描写するものでもない。その唯一の目的は、後に提示されるより詳細な説明の前置きとして、本明細書に開示されるいくつかの概念を簡略化した形で提示することである。
【０００７】
一態様において、本開示は、インライン循環混合システムを用いる有効成分微粒子の製造方法に関する。本明細書で開示される方法によれば、粒度分布が狭い微粒子が製造され、生産収率が改善される。インライン循環混合システムは、ミキサー及び上記ミキサーに接続された管路を含むことにより、密閉型混合システムが形成される。本発明の方法は、
インライン循環混合システムで媒体の連続相が形成されるステップ（ａ）と、
ステップ（ａ）の媒体の連続相が管路内のある部位で有効成分、ポリマー及び溶媒の第１混合物と接触することで管路内で第２混合物が形成されるステップ（ｂ）と、
ステップ（ｂ）の第２混合物が上記ミキサーに入り、有効成分微粒子が形成されるまでインライン循環混合システムで循環するステップ（ｃ）と、
を含む。
【０００８】
本発明の一実施形態によれば、上記第１混合物と上記媒体は、約１：２０から１：１，２００の体積比で混合される。
【０００９】
有効成分の例には、生理活性ペプチド、抗腫瘍剤、抗生物質、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍剤、抗うつ薬、抗アレルギー剤、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧利尿薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻薬拮抗薬、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、及び血管新生阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
本開示の実施形態によれば、上記生理活性ペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニン、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝子放出ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメジン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例えばエビラチド）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、その塩及び誘導体、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、パンクレオジミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体、エンドルフィン、キョートルフィン、インターフェロン、インターロイキン、タフシン、チモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血液胸腺因子（ＦＴＳ）及びそのゆう動物、他の胸腺因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（例えばＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、モチリン、ダイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰ、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（例えばＥＧＦ、TGF-α．、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ）、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子（例えばＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ）、血液凝固因子  ＶＩＩＩ及びＩＸ、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エンドセリン拮抗ペプチド、並びにそれらのアナログ及び断片からなる群より選択され得る。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＬＨ−ＲＨ又はそのアナログ、さらにより好ましくはリュープロレリン又は酢酸リュープロレリンである。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＧＬＰ−１又はそのアナログ、より好ましくはエクセナチドである。
【００１１】
上記抗腫瘍剤の例には、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシナラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ｐｏｌｙＩ：Ｃ、ｐｏｌｙＡ：Ｕ及びｐｏｌｙＩＣＬＣが含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
上記抗生物質の例には、ゲンタマイシン、ジベカシン、カエンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン塩酸塩、ロリトラサイクリン、ドキシサイクリン塩酸塩、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モチサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、メロペネム、イミペネム、エルタペネム及びアズトレオナムが含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
上記解熱剤、鎮痛剤及び抗炎症剤の例には、サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸，ジクロフェナク、インドメタシン、モルヒネ、ペチジン塩酸塩、酒石酸レボルファノール及びオキシモルホンが含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
上記鎮咳去痰剤の例には、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、ノスカピン塩酸塩、コデインリン酸塩、リン酸ジヒドロコデイン、アロクラミド塩酸塩、クロフェダノール塩酸塩、ピコペリダミン塩酸塩、クロペラスチン、プロトキロール塩酸塩、イソプロテレノール塩酸塩、サルブタモール硫酸塩及びテルブタリン硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
上記鎮静剤の例には、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフルチオペラジン、硫酸アトロピン及び臭化メチルスコポラミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
上記筋弛緩薬の例には、メタンスルホン酸プリジノール、ツボクラリン塩化物及び臭化パンクロニウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
上記抗てんかん薬の例には、フェニトイン、エトスクシミド、アセタゾラミドナトリウム及びクロルジアゼポキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
上記抗潰瘍剤の例には、メトクロプラミド及びヒスチジン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
上記抗うつ薬の例には、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン及び硫酸フェネルジン、アミトリプチリン塩酸塩、アモキサピン、ブトリプチリン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、デシプラミン塩酸塩、ドチエピン塩酸塩、ドキセピン塩酸塩、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン塩酸塩、ミルナシプラン、ノルトリプチリン塩酸塩及びパロキセチン塩酸塩；抗ムスカリン剤、例えば、硫酸アトロピン及びヒオスシン；鎮静剤、例えば、アルプラゾラム、ブスピロン塩酸塩、クロルジアゼポキシド塩酸塩、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール塩酸塩、フルフェナジン、フルラゼパム、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、セルホテル、セロクエル、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール及びジプラシドン；抗片頭痛薬、例えば、アルニジタン及びスマトリプタン；交感神経β受容体遮断薬、例えば、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール及びプロプラノロール；抗パーキンソン病薬、例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩、レボドパ、セレギリン塩酸塩；オピオイド鎮痛薬、例えば、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプレノルフィン塩酸塩及びジヒドロコデイン；副交感神経刺激薬、例えば、ガランタミン、ネオスチグミン、フィゾスチミン、タクリン、ドネペジル、ＥＮＡ  ７１３（ｅｘｅｌｏｎ）及びキサノメリン；血管拡張薬、例えば、アムロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリン及び四硝酸ペンタエリスリトールが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
上記抗アレルギー剤の例には、ジフェンヒドラミン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、トリペレナミン塩酸塩、塩酸メトジラジン、クレミゾール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩及びメトキシフェナミン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
上記強心薬の例には、トランス−パイオキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン及びエチレフリン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
上記抗不整脈薬の例には、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール及びオクスプレノロールが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
上記血管拡張薬の例には、オキシフェドリン塩酸塩、ジルチアゼム、トラゾリン塩酸塩、ヘキソベンジン及び硫酸バメタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
上記降圧利尿薬の例には、臭化ヘキサメトニウム、ペントリニウム、メカミルアミン塩酸塩、エカラジン塩酸塩及びクロニジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
上記抗糖尿病薬の例には、グリミジンナトリウム、グリピジド、フェンホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩及びメトホルミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
上記抗高脂血症薬の例には、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、クリノフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びベザフィブラートが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
上記抗凝固剤の例には、ヘパリンナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
上記溶血剤の例には、トロンボプラスチン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びアドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
上記抗結核剤の例には、イソニアジド、エタンブトール及びｐ−アミノサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
上記ホルモンの例には、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロール及びメチマゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
上記麻薬拮抗薬の例には、酒石酸レバロルファン、ナロルフィン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
上記骨吸収抑制剤の例には、イプリフラボンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
上記骨形成促進剤の例には、ポリペプチド、例えば、ＢＭＰ、ＰＴＨ、ＴＧＦ−β及びＩＧＦ−１；（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド及び２−（３−ピリジル）−エタン−１，１−ジホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
上記血管新生阻害剤の例には、血管新生抑制ステロイド、フマギリン及びフマギロール誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
上記有効成分は、有効成分それ自体、又は薬理学的に許容される塩として使用され得る。上記薬理学的に許容される塩は、生理活性物質がアミノ基などの塩基性基を有する場合、塩酸、硫酸及び硝酸などの無機酸と形成された塩、炭酸及びコハク酸などの有機酸と形成された塩であり、生理活性物質がカルボキシ基などの酸性基を有する場合、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）などの無機塩基と形成された塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン）及び塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン）などの有機塩基化合物と形成された塩である。
【００３６】
本開示の実施形態によれば、上記ステップ（ａ）の媒体は、シリコーンオイル、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、植物油、パラフィン油、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルメチルエーテル（ＰＶＭＥ）  、ヒドロキシエチルセルロース及びポリ（アクリル酸ナトリウム）（ＰＡ）、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム及びα−オレフィンスルホン酸塩からなる群より選択される。一実施形態において、上記ステップ（ａ）の媒体は、ＰＶＡである。
【００３７】
特定の一実施形態において、４から４０°Ｃの温度及び少なくとも７，０００ｒｐｍの速度で、有効成分の水溶液とポリマーの非水溶液及び溶媒とを混合して上記ステップ（ｂ）の第１混合物を製造する。次いで、上記第１混合物を管路内でステップ（ａ）の媒体の連続相、例えば、ＰＶＡの連続相と接触させて第２混合物を形成する。
【００３８】
本開示の実施形態によれば、上記ステップ（ｂ）のポリマーは、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（d，l−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチレート、シュウ酸ポリアルキル、ポリ無水物、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ吉草酸、コハク酸ポリアルキレン、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、キチン、キトサン、ゼラチン、ポリオルトエステル、ポリエチレンポリプロピレングリコール共重合体、ポリラクチド−グリコリド−ポリエチレングリコールブロックポリマー、ターポリマー、ブロック共重合体、分岐共重合体、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキルカーボネート、共重合体又は２以上のポリマーの単純混合物、上記ポリマーのうちの１つとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との共重合体、ポリマー−糖複合体（糖が上記ポリマー又は共重合体のうちの１つに結合される）、並びにそれらの混合物からなる群より選択される。本開示の特定の実施形態によれば、上記ポリマーは、ラクチドとグリコリドとのモル比が８５：１５から約５０：５０のポリ（d，l−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である。本開示の一実施形態において、上記ポリマーは、ポリラクチド（ＰＬＡ）、末端が酸又はエステルで修飾されたポリ（d，l−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）又はラクチド（ＰＬＡ）である。
【００３９】
本開示の特定の実施形態によれば、上記ステップ（ｂ）の溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、脂肪族炭化水素、メタン（ＣＨ４）、エタン（Ｃ２Ｈ６）、プロパン（Ｃ３Ｈ８）、ブタン（Ｃ４Ｈ１０）、ペンタン（Ｃ５Ｈ１２）、ヘキサン（Ｃ６Ｈ１４）、ヘプタン（Ｃ７Ｈ１６）、オクタン（Ｃ８Ｈ１８）、アセトン、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、ギ酸エチル、メチル、エチルケトン、メチルイソブチルケトン、石油エーテル、２−ピロリドン、炭酸プロピレン、エチレンカーボネート、ジメチルカーボネート、酢酸２−エチルオキシリル、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルトン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、グリセリルトリアセテート、アセトン、メチルエチルケトン、ソルケタール、グリセロールホルマール、グリコフロール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、ε−カプロラクトン、ブチロラクトン、カプロラクタム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、ｌ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、トリアエチン又はそれらの混合物のいずれかである。
【００４０】
特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、ＤＣＭにおいて有効成分の水溶液をポリ乳酸の非水溶液と混合して第１混合物を形成する。第１混合物を管路内での媒体の連続相と接触させて第２混合物を形成する。
【００４１】
一実施形態において、上記ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の第２混合物は、ミキサーに入り、０．０１０／ｓから０．３００／ｓのせん断速度、４から４０℃の温度で処理され、所望の微粒子が形成されるまで、１ｍＬ／ｍｉｎから３０００Ｌ／ｍｉｎの一定流速でインライン循環混合システム内を循環し続ける。
【００４２】
本開示の特徴及び利点の多くは、添付の図面に関連して考慮される以下の詳細な説明を参照してよりよく理解されるようになる。
【００４３】
一般的な実施に従って、説明された種々の特徴／要素は、縮尺通りに描かれておらず、代わりに、本発明に関連する特定の特徴／要素を最もよく例示するために描かれている。また、種々の図面における同様の参照番号及び名称は、同様の要素／部品を示すために使用される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
本説明は、添付図面に照らして読むことで以下の詳細な説明からよりよく理解されるであろう。
【図１】米国特許第６，５３４，０９４号に開示された微粒子の製造を示す。
【図２】本発明の一実施形態に係る製造方法に用いられるインライン循環混合システム１００を示す概略図である。
【図３】本発明の一実施形態に係るバッチ５の微粒子の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真（（Ａ）表面、１００ｋ；（Ｂ）表面、５００ｋ；（Ｃ）表面、２，０００ｋ；及び（Ｄ）断面、２，０００ｋ）を示す。
【図４】バッチ５のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの結果を示す折れ線グラフである。
【００４５】
添付の図面では、同様の部分に同様の符号を付与する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
添付の図面に関連して以下に提供される詳細な説明は、本実施例の説明として意図されており、本実施例が構築又は利用され得る唯一の形態を表すことを意図されていない。説明は、実施例の機能及び実施例を構成し動作させるための手順を説明するためのものである。しかしながら、同じ又は同等の機能及び順序は、異なる例によって達成され得る。
【００４７】
便宜上、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここに集める。本明細書中で他に定義されない限り、本開示において使用される科学技術用語は、当業者によって一般に理解され使用される意味を有するものとする。また、文脈によって他に必要とされない限り、単数形の用語は複数の形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。具体的には、本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、文脈が明らかに他に示されない限り、単数形「ａ」及び「ａｎ」は複数の言及を含む。また、本明細書及び特許請求の範囲で使用する「少なくとも１つの」及び「１つ以上の」という用語は、同じ意味を有し、１，２，３又はそれ以上を含む。
【００４８】
本発明の広い範囲を説明する数値範囲及びパラメーターは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載されている数値は可能な限り正確に記載されている。しかしながら、いずれの数値にも、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差が本質的に含まれる。また、本明細書では、用語「約」は一般に、所与値又は範囲の１０％、５％、１％、又は０．５％以内を意味する。或いは、用語「約」は、平均値の許容可能な標準誤差内を意味し、この標準誤差は当業者によって判断することができる。操作／実施例以外、又は特に明記しない限り、本明細書に記載の全ての数値範囲、量、値及び割合（例えば材料の量、期間、温度、操作条件、量の比率など）は、全ての場合において用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうでないと示されていない限り、本開示及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメーターは、近似値であり、必要に応じて変わることがある。少なくとも、各数値パラメーターは、開示された有効桁数及び通常の丸め手法により得られる数値であると理解されるべきである。
【００４９】
本明細書において、用語「医薬品有効成分」とは、生理活性ペプチド、抗腫瘍剤、抗生物質、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍剤、抗うつ薬、抗アレルギー剤、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧利尿薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻薬拮抗薬、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、又は血管新生阻害剤をいう。
【００５０】
上記生理活性ペプチドの例として、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニン、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝子放出ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメジン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例えばエビラチド）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、それらの塩及び誘導体、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、パンクレオジミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体、エンドルフィン、キョートルフィン、インターフェロン、インターロイキン、タフシン、チモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血液胸腺因子（ＦＴＳ）、それらの誘導体、他の胸腺因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（例えばＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、モチリン、ダイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰ、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（例えばＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ）、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子（例えばＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ）、血液凝固因子ＶＩＩＩ及びＩＸ、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、及びエンドセリン拮抗ペプチド、それらのアナログ及び断片からなる群より選択され得る。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＬＨ−ＲＨ又はそのアナログ、より好ましくは、リュープロレリン又は酢酸リュープロレリンである。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＧＬＰ−１又はそのアナログ、より好ましくは、エクセナチドである。
【００５１】
上記抗腫瘍剤の例には、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシナラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ｐｏｌｙＩ：Ｃ、ｐｏｌｙＡ：Ｕ及びｐｏｌｙＩＣＬＣが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
上記抗生物質の例には、ゲンタマイシン、ジベカシン、カエンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン塩酸塩、ロリトラサイクリン、ドキシサイクリン塩酸塩、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モチサララクタム、チエナマイシン、スルファゼシン及びアズトレオナムが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
上記解熱剤、鎮痛剤及び抗炎症剤の例には、サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナク、インドメタシン、モルヒネ、ペチジン塩酸塩、酒石酸レボルファノール及びオキシモルホンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
上記鎮咳去痰剤の例には、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、ノスカピン塩酸塩、コデインリン酸塩、リン酸ジヒドロコデイン、アロクラミド塩酸塩、クロフェダノール塩酸塩、ピコペリダミン塩酸塩、クロペラスチン、プロトキロール塩酸塩、イソプロテレノール塩酸塩、サルブタモール硫酸塩及びテルブタリン硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
上記鎮静剤の例には、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフルチオペラジン、硫酸アトロピン及び臭化メチルスコポラミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
上記筋弛緩薬の例には、メタンスルホン酸プリジノール、ツボクラリン塩化物及び臭化パンクロニウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
上記抗てんかん薬の例には、フェニトイン、エトスクシミド、アセタゾラミドナトリウム及びクロルジアゼポキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
上記抗潰瘍剤の例には、メトクロプラミド及びヒスチジン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
上記抗うつ薬の例には、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン及び硫酸フェネルジン、アミトリプチリン塩酸塩、アモキサピン、ブトリプチリン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、デシプラミン塩酸塩、ドチエピン塩酸塩、ドキセピン塩酸塩、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン塩酸塩、ミルナシプラン、ノルトリプチリン塩酸塩及びパロキセチン塩酸塩、抗ムスカリン剤、例えば、硫酸アトロピン及びヒオスシン；鎮静剤、例えば、アルプラゾラム、ブスピロン塩酸塩、クロルジアゼポキシド塩酸塩、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール塩酸塩、フルフェナジン、フルラゼパム、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、セルホテル、セロクエル、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール及びジプラシドン；抗片頭痛薬、例えば、アルニジタン及びスマトリプタン；交感神経β受容体遮断薬、例えば、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール及びプロプラノロール；抗パーキンソン病薬、例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩、レボドパ、セレギリン塩酸塩、オピオイド鎮痛薬、例えば、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプレノルフィン塩酸塩及びジヒドロコデイン；副交感神経刺激薬、例えば、ガランタミン、ネオスチグミン、フィゾスチミン、タクリン、ドネペジル、ＥＮＡ７１３（ｅｘｅｌｏｎ）及びキサノメリン；並びに血管拡張薬、例えば、アムロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリン及び四硝酸ペンタエリスリトールが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
上記抗アレルギー剤の例には、ジフェンヒドラミン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、トリペレナミン塩酸塩、塩酸メトジラジン、クレミゾール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩及びメトキシフェナミン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
上記強心薬の例には、トランス−パイオキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン及びエチレフリン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
上記抗不整脈薬の例には、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール及びオクスプレノロールが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
上記血管拡張薬の例には、オキシフェドリン塩酸塩、ジルチアゼム、トラゾリン塩酸塩、ヘキソベンジン及び硫酸バメタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
上記降圧利尿薬の例には、臭化ヘキサメトニウム、ペントリニウム、メカミルアミン塩酸塩、エカラジン塩酸塩及びクロニジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
上記抗糖尿病薬の例には、グリミジンナトリウム、グリピジド、フェンホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩及びメトホルミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
上記抗高脂血症薬の例には、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、クリノフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びベザフィブラートが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
上記抗凝固剤の例には、ヘパリンナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
上記溶血剤の例には、トロンボプラスチン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセトナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びアドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
上記抗結核剤の例には、イソニアジド、エタンブトール及びｐ−アミノサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
上記ホルモンの例には、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロール及びメチマゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
上記麻薬拮抗薬の例には、酒石酸レバロルファン、ナロルフィン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
上記骨吸収抑制剤の例には、イプリフラボンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
上記骨形成促進剤の例には、ポリペプチド（例えば、ＢＭＰ、ＰＴＨ、ＴＧＦ−β及びＩＧＦ−１）、（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド、２−（３−ピリジル）−エタン−１，１−ジホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
上記血管新生阻害剤の例には、血管新生抑制ステロイド、フマギリン及びフマギロール誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
上記有効成分は、有効成分それ自体、又は薬理学的に許容される塩として使用され得る。上記薬理学的に許容される塩は、生理活性物質がアミノ基などの塩基性基を有する場合、塩酸、硫酸及び硝酸などの無機酸と形成された塩、炭酸及びコハク酸などの有機酸と形成された塩であり、生理活性物質がカルボキシ基などの酸性基を有する場合、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）などの無機塩基と形成された塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン）及び塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン）などの有機塩基化合物と形成された塩である。
【００７６】
本明細書において、「賦形剤」とは、被験者での使用に適し、過度の有害な副作用（毒性、刺激、アレルギー反応など）がなく、妥当な利益／リスク比を有するものである。また、各賦形剤は、「許容可能」でなければならず、即ち、微粒子の他の成分と適合性を有さなければならない。
【００７７】
米国特許第６，５３４，０９４号に開示された方法において、注入点又は有効成分とポリマー溶液との接触点は、ホモジナイザーの内部にあるとともに、得られた粒子のサイズは、さらにふるい分けにより調整される必要がある。図１から明らかであるように、活性ペプチド水溶液を収容する容器７は、第１ミキサー１内に延在する管路を有することにより、容器７及び容器８内のそれぞれの溶液は第１ミキサー内で混合される。同様に、第１エマルジョンを冷却する容器９は、第２ミキサー２に延在する管路を有することにより、容器９及び容器１０内のそれぞれの溶液は第２ミキサー２内で混合される。さらに、米国特許第６，５３４，０９４に開示されたシステムは、連続式システムではなく、バッチ式システムである。さらに、図１に示すように、第２ミキサー２で処理された溶液は、システムにおいて連続的に循環することではなく、真空蒸発器１１に移送される。
【００７８】
しかし、本発明は、有効成分微粒子の新しい製造方法に関する。当該方法において、有効成分／ポリマー溶液の注入点は、ホモジナイザー（即ち、ミキサー）ではなく、管路内にある。有効成分とポリマー成分との接触場所の違いによって、最終製品（即ち、ポリマー微粒子）のサイズは、より均一に分布するとともに、後続のふるい分け工程が必要ではないため、本発明の方法の生産収率が向上する。さらに、本発明の方法は、米国特許第６，５３４，０９４号のようなバッチ式の製造方法ではなく、インライン循環混合システムで実施される連続式のポリマー微粒子の製造方法である。
【００７９】
図２は、本発明の方法で用いられるインライン循環混合システム１００を示す概略図である。インライン循環混合システム１００は、構造的には、ミキサー１１０及びミキサー１１０の入口及び出口に接続された管路１１２を含んで密閉システムが形成される。必要に応じて、インライン循環混合システム１００は、それぞれ管路１１２に接続されるタンク１２０及び貯液槽１３０をさらに含み得る。タンク１２０は、インライン循環混合システム１００内の液体に注入される溶液を貯蔵するものであり、貯液槽１３０は、インライン循環混合システム１００内の液体を貯蔵するものである。
【００８０】
製造工程を開示する前に、媒体を独立して調製し、インライン循環混合システム１００に導入して連続相を形成することで、インライン循環混合システム１００内の残留空気を除去する。上記媒体は、任意の適切な場所からシステム１００に導入されてもよい。例えば、上記媒体は、管路１１２のある部位（図２のＰ）からインライン循環混合システム１００に導入されてもよい。或いは、上記媒体は、ミキサー１１０から直接インライン循環混合システム１００に導入されてもよい。本発明の方法で用いられる媒体の適切な例には、シリコーンオイル、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、植物油、パラフィン油、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルメチルエーテル（ＰＶＭＥ）、ヒドロキシエチルセルロース及びポリ（アクリル酸ナトリウム）（ＰＡ）、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム又はα−オレフィンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ＰＶＡは、Ｐからシステム１００に導入され、そこを循環して連続相を形成する。
【００８１】
次に、有効成分、ポリマー及び溶媒の第１混合物を製造する。典型的には、第１混合物は、有効成分の水溶液とポリマーの非水溶液とを混合することにより形成される。特定の実施形態において、有効成分を水性溶媒、例えば、水に懸濁又は溶解して有効成分の水溶液を形成し、ポリマーを有機溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）に懸濁又は溶解してポリマーの非水溶液を形成する。次いで、有効成分の水溶液とポリマーの非水溶液とを混合して第１混合物を製造する。
【００８２】
一実施形態において、ＬＨＲＨを水溶解することによりＬＨＲＨの水溶液（約３５から５０重量％）を調製する。他の実施形態において、ＧＬＰ−１を水に溶解することによりＧＬＰ−１の水溶液（約５から１５重量％）を調製する。
【００８３】
重量比１：１から１：２０（例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９及び１：２０）で生分解性ポリマーを有機溶媒に溶解し、透明な溶液が形成されるまで撹拌することにより非水溶液を調製する。本発明の方法で用いられる生分解性ポリマーの適切な例には、ラクチドとグリコリドとのモル比が８５：１５から約５０：５０であるポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）又はポリラクチド（ＰＬＡ）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法で用いられる有機溶媒の適切な例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル、アセトニトリル、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態によれば、ＬＨＲＨ微粒子の製造において、ＰＬＡとＤＣＭが約１：１．７の重量比で混合される。他の好ましい実施形態によれば、ＧＬＰ−１微粒子の製造において、ＰＬＧＡとＤＣＭが約１：１５．７の重量比で混合される。
【００８４】
本開示の実施形態によれば、第１混合物は、インライン循環混合システム１００内のミキサー又はホモジナイザーから独立したミキサー又はホモジナイザーで調製することができる。また、いくつかの実施形態において、第１混合物の調製に用いられるミキサー又はホモジナイザーは、本発明のインライン循環混合システム１００に組み込まれる。一実施形態において、第１混合物は、水／油エマルジョンであり、ここで、水溶液と非水溶液が約１：１から１：１００の体積比、少なくとも約６，０００ｒｐｍの速度、好ましくは、約１：２から１：５０の体積比、約６，２００から２０，０００ｒｐｍの速度、より好ましくは、約１：４から１：２５の体積比、約６，５００から１２，０００ｒｐｍの速度で混合される。例えば、水溶液と非水溶液が約１：５から１：１２の体積比、少なくとも７，０００、７，１００、７，２００、７，３００、７，４００、７，５００、７，６００、７，７００、７，８００、７，９００、８，０００、８，１００、８，２００、８，３００、８，４００、８，５００、８，６００、８，７００、８，８００、８，９００、９，０００、９，１００、９，２００、９，３００、９，４００、９，５００、９，６００、９，７００、９，８００、９，９００、１０，０００、１０，１００、１０，２００、１０，３００、１０，４００、１０，５００、１０，６００、１０，７００、１０，８００、１０，９００、１１，０００、１１，１００、１１，２００、１１，３００、１１，４００、１１，５００、１１，６００、１１，７００、１１，８００、１１，９００、１２，０００、１２，１００、１２，２００、１２，３００、１２，４００、１２，５００、１２，６００、１２，７００、１２，８００、１２，９００、１３，０００ｒｐｍ又はそれ以上の速度で混合される。好ましくは、水溶液と非水溶液が約０から４０°Ｃの温度、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０°Ｃで混合される。
【００８５】
媒体の連続相を形成した後、上記第１混合物をタンク１２０内に貯蔵し、次いで、ポンプ１２５により管路１１２内の部位（図２のＰ）からインライン循環混合システム１００に導入する。これによって、第１混合物は、管路１１２内で既に循環している媒体と接触して管路１１２内で第２混合物を形成する。一実施形態において、インライン循環混合システム１００内のポンプ１２５は、管路１１２に入る第１混合物の流速を制御するように構成される。なお、第１混合物を導入する管路１１２における部位では、第１混合物は、まだミキサー１１０に到達しておらず、インライン循環混合システム１００内で連続相として循環している媒体と接触して、ミキサー１１０に入る前に管路１１２内で第２混合物を形成する。他の実施形態において、インライン循環混合システム１００内のタンク１２０の代わりに、注射器が用いられる。
【００８６】
好ましい実施形態によれば、第１混合物と媒体の連続相が約１：２０から１：１，２００の体積比、少なくとも約７，０００ｒｐｍの速度、好ましくは、約１：３０から１：１，０００の体積比、少なくとも約７，０００ｒｐｍの速度、より好ましくは、約１：４０から１：８００の体積比、少なくとも約７，０００ｒｐｍの速度で接触する。例えば、第１混合物と媒体が約１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：１１０、１：１２０、１：１３０、１：１４０、１：１５０、１：１６０、１：１７０、１：１８０、１：１９０、１：２００、１：２１０、１：２２０、１：２３０、１：２４０、１：２５０、１：２６０、１：２７０、１：２８０、１：２９０、１：３００、１：３１０、１：３２０、１：３３０、１：３４０、１：３５０、１：３６０、１：３７０、１：３８０、１：３９０、１：４００、１：４１０、１：４２０、１：４３０、１：４４０、１：４５０、１：４６０、１：４７０、１：４８０、１：４９０、１：５００、１：５１０、１：５２０、１：５３０、１：５４０、１：５５０、１：５６０、１：５７０、１：５８０、１：５９０、１：６００、１：６１０、１：６２０、１：６３０、１：６４０、１：６５０、１：６６０、１：６７０、１：６８０、１：６９０、１：７００、１：７１０、１：７２０、１：７３０、１：７４０、１：７５０、１：７６０、１：７７０、１：７８０、１：７９０、１：８００、１：８１０、１：８２０、１：８３０、１：８４０、１：８５０、１：８６０、１：８７０、１：８８０、１：８９０、１：９００、１：９１０、１：９２０、１：９３０、１：９４０、１：９５０、１：９６０、１：９７０、１：９８０、１：９９０、１：１，０００、１：１，０１０、１：１，０２０、１：１，０３０、１：１，０４０、１：１，０５０、１：１，０６０、１：１，０７０、１：１，０８０、１：１，０９０、１：１，１００、１：１，１１０、１：１，１２０、１：１，１３０、１：１，１４０、１：１，１５０、１：１，１６０、１：１，１７０、１：１，１８０、１：１，１９０又は１：１，２００の体積比、少なくとも約７，０００、７，１００、７，２００、７，３００、７，４００、７，５００、７，６００、７，７００、７，８００、７，９００、８，０００、８，１００、８，２００、８，３００、８，４００、８，５００、８，６００、８，７００、８，８００、８，９００、９，０００、９，１００、９，２００、９，３００、９，４００、９，５００、９，６００、９，７００、９，８００、９，９００、１０，０００、１０，１００、１０，２００、１０，３００、１０，４００、１０，５００、１０，６００、１０，７００、１０，８００、１０，９００、１１，０００、１１，１００、１１，２００、１１，３００、１１，４００、１１，５００、１１，６００、１１，７００、１１８００、１１，９００、１２，０００、１２，１００、１２，２００、１２，３００、１２，４００、１２，５００、１２，６００、１２，７００、１２，８００、１２，９００、１３，０００、１３，１００、１３，２００、１３，３００、１３，４００、１３，５００、１３，６００、１３，７００、１３，８００、１３，９００、１４，０００、１４，１００、１４，２００、１４，３００、１４，４００、１４，５００、１４，６００、１４，７００、１４，８００、１４，９００、１５，０００、１５，１００、１５，２００、１５，３００、１５，４００、１５，５００、１５，６００、１５，７００、１５，８００、１５，９００、１５，０００、１６，１００、１６，２００、１６，３００、１６，４００、１６，５００、１６，６００、１６，７００、１６，８００、１６，９００、１７，０００、１７，１００、１７，２００、１７，３００、１７，４００、１７，５００、１７，６００、１７，７００、１７，８００、１７，９００、１８，０００、１８，１００、１８，２００、１８，３００、１８，４００、１８，５００、１８，６００、１８，７００、１８，８００、１８，９００、１９，０００、１９，１００、１９，２００、１９，３００、１９，４００、１９，５００、１９，６００、１９，７００、１９，８００、１９，９００、２０，０００、２０，１００、２０，２００、２０，３００、２０，４００、２０，５００、２０，６００、２０，７００、２０，８００、２０，９００、２１，０００、２１，１００、２１，２００、２１，３００、２１，４００、２１，５００、２１，６００、２１，７００、２１，８００、２１，９００、２２，０００、２２，１００、２２，２００、２２，３００、２２，４００、２２，５００、２２，６００、２２，７００、２２，８００、２２，９００、２３，０００ｒｐｍ又はそれ以上の速度で接触する。
【００８７】
第２混合物が管路１１２内でが形成された後、ミキサー１１０に入り、所望の有効成分微粒子が形成されるまでインライン循環混合システム１００内で１から３，０００Ｌ／ｍｉｎ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１６０、２１０、２６０、３１０、３６０、４１０、４６０、５１０、５６０、６１０、６６０、７１０、７６０、８１０、８６０、９１０、９６０又は１，０００ｍＬ／ｍｉｎ、及び１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１６０、２１０、２６０、３１０、３６０、４１０、４６０、５１０、５６０、６１０、６６０、７１０、７６０、８１０、８６０、９１０、９６０、１，０００、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０、２０００、２０５０、２１００、２１５０、２２００、２２５０、２３００、２３５０、２４００、２４５０、２５００、２５５０、２６００、２６５０、２７００、２７５０、２８００、２８５０、２９００、２９５０、３０００Ｌ／ｍｉｎ）の一定流速で循環する。なお、すぐに形成された第２混合物（即ち、管路１１２内で形成された第２混合物）は、凝集する傾向があり、比較的緩んだ構造を有する粒子から構成される。第２混合物は、ミキサー１１０に入った後、ミキサーにおいて０．０１０／ｓから０．３００／ｓのせん断速度、４から４０℃（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０°Ｃ）の温度で処理される。一実施形態によれば、第２混合物は、ミキサーにおいて０．０１０／ｓから０．３００／ｓ（例えば、０．０１０、０．０１１、０．０１２、０．０１３、０．０１４、０．０１５、０．０１６、０．０１７、０．０１８、０．０１９、０．０２０、０．０２１、００２２、０．０２３、０．０２４、０．０２５、０．０２６、０．０２７、０．０２８、０．０２９、０．０３０、０．０３５、０．０４０、０．０４５、０．０５０、０．０５５、０．０６０、０．０６５、０．０７０、０．０７５、０．０８０、０．０８５、０．０９０、０．０９５、０．１００、０．１０５、０．１１０、０．１１５、０．１２０、０．１２５、０．１３０、０．１３５、０．１４０、０．１４５、０．１５０、０．１５５、０．１６０、０．１６５、０．１７０、０．１７５、０．１８０、０．１８５、０．１９０、０．１９５、０．２００、０．２０５、０．２１０、０．２１５、０．２２０、０．２２５、０．２３０、０．２３５、０．２４０、０．２４５、０．２５０、０．２５５、���．２６０、０．２６５、０．２７０、０．２７５、０．２８０、０．２８５、０．２９０、０．２９５、０．３００）のせん断速度で処理される。ミキサーのせん断速度及び媒体の連続相の両方の作用によって、第２混合物における粒子のサイズはさらに小さくなり、媒体による抽出作用によって溶媒が粒子から除去され続けることにより、粒子の構造は徐々に緊密になる。粒子が所望の特性、即ち、一致する粒度分布及び凝集体を形成しない十分な硬度が示されるまで粒子をシステム１００内で連続的に循環させる。なお、システム１００内で第２混合物を循環させるステップにおいて、相対的に一致する粒度分布及び構造を有する微粒子を得るために、所望の期間、例えば、少なくとも１０秒で混合物を循環させることができる。このようにして得られた微粒子は、狭い粒度分布を有する。以下に提供される実験データは、「軟質微粒子の粒度を小さくする」ステップではふるい分けなしで狭い粒度分布が達成されるという本発明の優位性ことを示す。さらに、本発明は、微粒子の高収率においても有利である。
【００８８】
一実施例において、本発明の収率は、約６０％である。本発明の様々な実施形態によれば、本発明の方法により製造された微粒子の平均直径は２００μｍ未満である。一実施形態において、微粒子の平均直径は、約１μｍから２０μｍである。例えば、微粒子の平均直径は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０μｍである。
【００８９】
さらに、本発明の方法により製造された微粒子は非常に安定である。安定性試験は、微粒子が少なくとも３ヶ月間安定であることを示している。さらに、本発明の製造方法によれば、長期徐放性製剤（例えば、１週間から１年）が得られる。
【００９０】
本発明により製造された微粒子は、サイズが均一であり、各粒子には少なくとも１つの有効成分（例えば、薬物）及び少なくとも１つのポリマーが含まれる。いくつかの例では、各微粒子に１つの有効成分で構成されるコアがある。他の例では、各微粒子に１つ以上の有効成分、例えば、２、３又は４つの有効成分から構成されるコアがある。本発明いくつかの実施形態において、微粒子には、各粒子に１つのコアを含むマイクロカプセルが含まれる。他の実施形態において、微粒子には、各粒子に複数のコアを含むマイクロカプセルが含まれる。
【００９１】
以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明し、当業者が本発明を実施するのを助けるために提供される。これらの実施例は、決して本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。さらに詳述することなく、当業者は、本明細書の説明に基づいて、本発明を最大限に利用できると考えられる。本明細書で引用されるすべての刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００９２】
実施例１
１．１  医薬品有効物質の微粒子を製造するための処方
これらの実施例において、表１に示される処方に従って微粒子を製造した。その後、各微粒子の溶解期間（例えば、１週間及び３ヶ月デポ剤）を調査し、その後、それぞれの溶解期間（例えば、１週間又は３ヶ月デポ剤）を調査した。具体的には、処方Ａ、Ｂ及びＣは、それぞれ酢酸ロイプロリドの１ヶ月デポ剤、３ヶ月デポ剤及び６ヶ月デポ剤であった。処方Ｄは、糖尿病を治療するためのヒトＧＬＰ−１アナログであるエクセナチドの１週間デポ剤であった。また、処方Ｅは、統合失調症を治療するためのリスペリドンの２週間デポ剤であった。
【００９３】
表１  微粒子の処方
2020514408.tif 000003
ＡＰＩ：  医薬品有効成分
【００９４】
１．２  連続循環プロセスにより製造された微粒子
１．２．１  酢酸ロイプロリドの１ヶ月デポ剤
バッチ１から３を製造するために、表２に提供されたパラメーターを用いて図２に示すインライン循環混合システム内でバッチ１から３の酢酸ロイプロリド微粒子を製造した。バッチ１を製造するための典型的なプロトコルは次のとおりである。簡単に言えば、この実施例において、表１に開示された処方Ａに従ってバッチ１の１ヶ月酢酸ロイプロリドを製造した。０．３グラムの酢酸ロイプロリド及びゼラチン０．０５ｇを０．３グラムの注射用水に溶解し、４０から５０°Ｃで磁気撹拌してＡＰＩ溶液を調製した。超音波浴において２．０グラムのＰＬＡを３．４グラムのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した後、撹拌してポリマー溶液を調製した。次いで、ＡＰＩ溶液をポリマー溶液に加え、ホモジナイザーを用いて約７，０００ｒｐｍの速度、１５°Ｃで５分間処理して第１混合物を形成した。次いで、５００ｍＬの０．２５％ＰＶＡ溶液を０．２μｍのフィルタにより濾過し、１８．５°Ｃまで冷却した。混合システム１００のミキサー１１０を１５，０００ｒｐｍのローター速度まで加速し、０．２５％ＰＶＡ溶液をインライン循環混合システム１００に導入することで管路１１２から空気を除去した。第１混合物をインライン循環混合システム１００の管路１１２に注入した。ミキサー１１０に入る前に、管路１１２内で第１混合物とＰＶＡ溶液とを混合して第２混合物を形成した。第２混合物は、ミキサー１１０に入り、有効成分微粒子が形成されるまでインライン循環混合システム１００内で循環した。ミキサー１１０内で微粒子のサイズは小さくなり、微粒子は管路１１２での溶媒抽出により硬化した。さらに、メカニカルスターラーを用いて２５°Ｃで３時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。次いで、２，０００ｇで５分間遠心分離して微粒子を収集した後、３回洗浄してＰＶＡ溶液を除去した。０．２μｍのフィルタによりマンニトール溶液を濾過した。水を加えて微粒子を再懸濁し、マンニトール溶液を微粒子懸濁液に加えた。微粒子を−８０℃で保存して凍結乾燥した。
【００９５】
表２  酢酸ロイプロリドの１ヶ月デポ剤の微粒子の製造条件
2020514408.tif 000004
【００９６】
１．２．２  酢酸ロイプロリドの３ヶ月デポ剤
バッチ４から１０を製造するために、表３に提供されたパラメーターを用いて図２に示すインライン循環混合システム内でバッチ４から１０の酢酸ロイプロリド微粒子を製造した。バッチ５を製造するための典型的なプロトコルは次のとおりである。簡単に言えば、この実施例において、表１に開示された処方Ｂに従ってバッチ５の３ヶ月酢酸ロイプロリドを製造した。０．３グラムの酢酸ロイプロリドを０．３グラムの注射用水に溶解し、磁気撹拌により４０から５０°ＣでＡＰＩ溶液を調製した。超音波浴において２．０グラムのＰＬＡを３．４グラムのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した後、撹拌してポリマー溶液を調製した。次いで、ＡＰＩ溶液をポリマー溶液に加え、ホモジナイザーを用いて約７，０００ｒｐｍの速度、１５°Ｃで５分間処理して第１混合物を形成した。次いで、５００ｍＬの０．５％ＰＶＡ溶液を０．２μｍのフィルタにより濾過し、１８．５°Ｃまで冷却した。混合システム１００のミキサー１１０を２２，５００ｒｐｍのローター速度まで加速し、０．５％ＰＶＡ溶液をインライン循環混合システム１００に導入することで管路１１２から空気を除去した。第１混合物をインライン循環混合システム１００の管路１１２に注入した。ミキサー１１０に入る前に、管路１１２内で第１混合物とＰＶＡ溶液とを混合して第２混合物を形成した。第２混合物は、ミキサー１１０に入り、有効成分微粒子が形成されるまでインライン循環混合システム１００内で循環した。ミキサー１１０内で微粒子のサイズは小さくなり、微粒子は管路１１２での溶媒抽出により硬化した。さらに、メカニカルスターラーを用いて室温で６０分間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。次いで、２，０００ｇで５分間遠心分離して微粒子を収集した後、３回洗浄してＰＶＡ溶液を除去した。０．２μｍのフィルタによりマンニトール溶液を濾過した。水を加えて微粒子を再懸濁し、マンニトール溶液を微粒子懸濁液に加えた。微粒子を−８０℃で保存して凍結乾燥した。
【００９７】
表３  酢酸ロイプロリドの３ヶ月デポ剤の微粒子の製造条件
2020514408.tif 000005
【００９８】
１．２．３  酢酸ロイプロリドの６ヶ月デポ剤
バッチ１１から１３を製造するために、表４に提供されたパラメーターを用いて図２に示すインライン循環混合システム内でバッチ１１から１３の酢酸ロイプロリド微粒子を製造した。バッチ１１を製造するための典型的なプロトコルは次のとおりである。簡単に言えば、この実施例において、表１に開示された処方Ｃに従ってバッチ１１の６ヶ月酢酸ロイプロリドを製造した。０．２２５グラムの酢酸ロイプロリド及び０．０５グラムのステアリン酸を１．３グラムのメタノールに溶解し、４０°Ｃで連続的に磁気撹拌してＡＰＩ溶液を調製した。超音波浴において０．８５グラムのＰＬＡを２．６グラムのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した後、連続的に撹拌してポリマー溶液を調製した。ポリマー溶液をＡＰＩ溶液に加え、磁気撹拌により３０°Ｃで第１混合物を形成した。次いで、２５０ｍＬの０．５％ＰＶＡ溶液を０．２μｍのフィルタにより濾過し、１８°Ｃまで冷却した。混合システム１００のミキサー１１０を７，０００ｒｐｍのローター速度まで加速し、０．５％ＰＶＡ溶液をインライン循環混合システム１００に導入することで管路１１２から空気を除去した。第１混合物をインライン循環混合システム１００の管路１１２に注入した。ミキサー１１０に入る前に、管路１１２内で第１混合物とＰＶＡ溶液とを混合して第２混合物を形成した。第２混合物は、ミキサー１１０に入り、有効成分微粒子が形成されるまでインライン循環混合システム１００内で循環した。ミキサー１１０内で微粒子のサイズは小さくなり、微粒子は、導管１１２内の循環微粒子から溶媒（即ち、ＤＣＭ）が抽出されることにより硬化した。さらに、メカニカルスターラーを用いて１８°Ｃで１８０分間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。次いで、１，０００ｇで１０分間遠心分離して微粒子を収集した後、３回洗浄して残留ＰＶＡ溶液を除去した。０．２μｍのフィルタによりマンニトール溶液を濾過した。水を加えて微粒子を再懸濁し、マンニトール溶液を微粒子懸濁液に加えた。微粒子を−８０℃で保存して凍結乾燥した。
【００９９】
表４  酢酸ロイプロリドの６ヶ月デポ剤の微粒子の製造条件
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【０１００】
１．２．４  リスペリドンの２週間デポ剤
バッチ１４から１６を製造するために、表５に提供されたパラメーターを用いて図２に示すインライン循環混合システムでバッチ１４から１６のリスペリドン微粒子を製造した。バッチ１５を製造するための典型的なプロトコルは次のとおりである。簡単に言えば、この実施例において、表５に開示された処方Ｅに従ってバッチ１５のリスペリドン微粒子を製造した。１．６８グラムのリスペリドン及び２．５２グラムのＰＬＧＡを１０グラムのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、磁気撹拌により室温でＡＰＩ溶液（即ち、第１混合物）を調製した。５．２９グラムのＤＣＭを３０２．４グラムの０．１％ＰＶＡ溶液に加え、第１溶液を調製した。次いで、第１溶液を０．２μｍフィルタにより濾過し、２５°Ｃに冷却した。混合システム１００のミキサー１１０を５，０００ｒｐｍのローター速度まで加速し、第１溶液をインライン循環混合システム１００に導入することで管路１１２から空気を除去した。有機相をインライン循環混合システム１００の管路１１２に注入した。ミキサー１１０に入る前にＡＰＩ溶液及び連続相を管路１１２内で混合して第２混合物を形成した。第２混合物は、ミキサー１１０に入り、有効成分微粒子が形成されるまでインライン循環混合システム１００内で循環した。ミキサー１１０内で微粒子のサイズが小さくない、微粒子は管路１１２での溶媒抽出により硬化した。さらに、メカニカルスターラーを用いて２５°Ｃで１８０分間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。次いで、３，０００ｇで１５分間遠心分離して微粒子を収集した後、３回洗浄してＰＶＡ溶液を除去した。０．２μｍのフィルタによりマンニトール溶液を濾過した。水を加えて微粒子を再懸濁し、マンニトール溶液を微粒子懸濁液に加えた。微粒子を−８０℃で保存して凍結乾燥した。
【０１０１】
表５  リスペリドンの２週間デポ剤の微粒子の製造条件
2020514408.tif 000007
【０１０２】
実施例２  実施例１．２の微粒子の特性
動的光散乱粒度分布分析装置を用いて粒径分布を測定し、収率を測定することにより、実施例１．２のバッチ１から１６の微粒子を分析した。結果を表６に示す。粒度分布Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０は、粒度分布の値として知られている。粒度分布Ｄ１０は、粒度分布が１０％である場合の粒径の値である。粒度分布Ｄ５０は、粒度分布の中間値である。粒度分布Ｄ９０は、粒度分布が９０％である場合の粒径の値である。バッチ１から１６の微粒子では、せん断速度は０．００５から０．１３６／ｓでり、粒度分布は約４．４μｍから３４１．２μｍであり、収率は２７．９％から８７．０％であった。
【０１０３】
バッチ１から１３の粒子と比較して、バッチ１４から１６の粒度分布は、それぞれ７９．５μｍから３４１．２μｍ（バッチ１４）、１１．７μｍから１５６．６μｍ（バッチ１５）及び３４．５μｍから２１７．１μｍ（バッチ１６）であった。この結果は、ローター速度及びせん断速度が低いと、より広い粒度分布を有する望ましくない微粒子が得られることを示している。さらに、本発明の製造プロセスによれば、微粒子の粒度分布が効果的に減少する。
【０１０４】
本発明の方法によれば、粒度分布が狭い微粒子が得られるため、従来方法で一般的に必要とされるふるい分けの必要性が排除され、これにより、ふるい分けによる微粒子の潜在的な損失が実質的に減少し、ひいては全体的な収率が増加する。
【０１０５】
表６  実施例１．２の微粒子の特性
2020514408.tif 000008
【０１０６】
実施例１．２に開示されたバッチ５の製造条件で、さらに７バッチの微粒子を製造した。結果を表７に示す。
【０１０７】
表７のデータから明らかなように、収率は約６０％に最適化された。各バッチの微粒子は、非常に細かく、かなり球状に近づく。各粒子の直径は、約５〜２０μｍです（図３のＳＥＭ写真を参照）。
【０１０８】
表７  実施例１．２のバッチ５の微粒子の特性
2020514408.tif 000009
【０１０９】
上記のことから、表６及び７のデータにより、本発明の方法が望ましいサイズの微粒子を比較的高い収率で生産することができ、得られた粒子の粒度分布が狭いことが確認された。
【０１１０】
さらに、バッチ５の微粒子に対して持続放出試験を行った。この試験において、３ヶ月にわたって微粒子から放出されたロイプロリドの量を測定し、結果を図４に示した。同図に示されるように、バッチ５の微粒子は、一定の速度でロイプロリドを少なくとも１１０日間放出し続けることができる。この結果は、本発明の方法によれば、高い薬物負荷を有する微粒子が製造され得ることにより、少なくとも３ヶ月間の薬物の継続的な放出が可能となることを証明した。
【０１１１】
実施例３  比較例
これらの実施例では、従来のバッチ式プロセスにより微粒子を製造して本発明の連続循環プロセスにより製造された微粒子を比較した。
【０１１２】
表１に開示された処方Ｂ（酢酸ロイプロリドの３ヶ月デポ剤）に従ってバッチＡからＣを製造した。簡単に言えば、表８に提供されたパラメーターを用いてバッチ式ミキサー内でバッチＡからＣの酢酸ロイプロリド微粒子を製造した。バッチＣを製造するための典型的なプロトコルは次のとおりである。簡単に言えば、０．４グラムの酢酸ロイプロリドを０．５グラムの水に溶解し、磁気撹拌により４０から５０°ＣでＡＰＩ溶液を調製した。超音波浴において２．８グラムのＰＬＡを４．９グラムのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した後、撹拌してポリマー溶液を調製した。さらに、ＡＰＩ溶液をポリマー溶液に加え、ホモジナイザーを用いて７，０００ｒｐｍの速度、１５°Ｃで５分間乳化して第１混合物を調製した。次いで、第１混合物を７２０ｍＬの０．５％ＰＶＡ溶液に加え、バッチ型ミキサー（即ち、Ｃｈｅｍｉｓｔ  ＢＯＭ−３００Ｄ）を用いて１４，０００ｒｐｍのローター速度、１５℃で処理することで微粒子を含む混合物を形成した。メカニカルスターラーを用いて室温で１８０分間撹拌してＤＣＭを蒸発させた。次いで、２，０００ｇで５分間遠心分離して微粒子を収集した後、水で洗浄してＰＶＡ溶液を除去した。マンニトール溶液を微粒子懸濁液に加え、−８０℃で保存して凍結乾燥した。粒径分布及び収率を表９に示す。
【０１１３】
表８  バッチ式プロセスによりバッチ式ミキサーで微粒子を製造するための条件
2020514408.tif 000010
【０１１４】
表９  比較例Ａの微粒子の特性
2020514408.tif 000011
【０１１５】
バッチＡからＣの微粒子では、せん断速度は０．０４２から０．０５９／ｓであり、粒径は９．４μｍから９９．０μｍであり、収率は２０．１％から２７．４％であった。これらのデータは、従来の不連続製造方法により製造された微粒子は、粒径分布がより広く、収率が中、低であることを示している。
【０１１６】
本明細書で提供された実験データは、本発明の方法によれば、バッチ型プロセスに相当する収率で所望の微粒子が製造され、せん断速度が小さい場合において、粒径分布が狭い微粒子が得られる。
【０１１７】
実施形態の上記の説明が単なる例として与えられており、当業者によって様々な変更がなされ得ることが理解されるだろう。上記の明細書、実施例及びデータは、本発明の例示的な実施形態の構造及び使用の完全な説明を提供する。本発明の様々な実施形態が、ある程度具体的に、又は１又は複数の個々の実施形態を参照して、上述されているが、当業者は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、開示された実施形態に多数の変更を行うことができる。
【図１】
2020514408.tif 000012
【図２】
2020514408.tif 000013
【図３】
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【図４】
2020514408.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月20日(2019.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本開示の実施形態によれば、上記生理活性ペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニン、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝子放出ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメジン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例えばエビラチド）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、その塩及び誘導体、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、パンクレオジミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体、エンドルフィン、キョートルフィン、インターフェロン、インターロイキン、タフシン、チモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血液胸腺因子（ＦＴＳ）及びそのゆう動物、他の胸腺因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（例えばＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、ダイノルフィン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（例えばＥＧＦ、ＴＧＦ−α．、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ）、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子（例えばＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ）、血液凝固因子  ＶＩＩＩ及びＩＸ、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エンドセリン拮抗ペプチド、並びにそれらのアナログ及び断片からなる群より選択され得る。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＬＨ−ＲＨ又はそのアナログ、さらにより好ましくはリュープロレリン又は酢酸リュープロレリンである。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＧＬＰ−１又はそのアナログ、より好ましくはエクセナチドである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
上記抗腫瘍剤の例には、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルジノスタチン、シトシナラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ｐｏｌｙＩ：Ｃ、ｐｏｌｙＡ：Ｕ及びｐｏｌｙＩＣＬＣが含まれるが、これらに限定されない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本開示の特定の実施形態によれば、上記ステップ（ｂ）の溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、脂肪族炭化水素、メタン（ＣＨ４）、エタン（Ｃ２Ｈ６）、プロパン（Ｃ３Ｈ８）、ブタン（Ｃ４Ｈ１０）、ペンタン（Ｃ５Ｈ１２）、ヘキサン（Ｃ６Ｈ１４）、ヘプタン（Ｃ７Ｈ１６）、オクタン（Ｃ８Ｈ１８）、アセトン、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、ギ酸エチル、メチルケトン、エチルケトン、メチルイソブチルケトン、石油エーテル、２−ピロリドン、炭酸プロピレン、エチレンカーボネート、ジメチルカーボネート、酢酸２−エチルオキシリル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルトン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、グリセリルトリアセテート、メチルエチルケトン、ソルケタール、グリセロールホルマール、グリコフロール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、ε−カプロラクトン、ブチロラクトン、カプロラクタム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、ｌ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、トリアエチン又はそれらの混合物のいずれかである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
上記生理活性ペプチドの例として、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニン、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝子放出ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメジン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例えばエビラチド）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、それらの塩及び誘導体、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、パンクレオジミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体、エンドルフィン、キョートルフィン、インターフェロン、インターロイキン、タフシン、チモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血液胸腺因子（ＦＴＳ）、それらの誘導体、他の胸腺因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（例えばＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、ダイノルフィン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（例えばＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ）、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子（例えばＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ）、血液凝固因子ＶＩＩＩ及びＩＸ、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、及びエンドセリン拮抗ペプチド、それらのアナログ及び断片からなる群より選択され得る。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＬＨ−ＲＨ又はそのアナログ、より好ましくは、リュープロレリン又は酢酸リュープロレリンである。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＧＬＰ−１又はそのアナログ、より好ましくは、エクセナチドである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インライン循環混合システムを用いる有効成分微粒子の製造方法であって、
前記インライン循環混合システムは、ミキサー及び前記ミキサーに接続された管路を含み、前記方法は、
前記インライン循環混合システム内で媒体の連続相が形成されるスタップ（ａ）と、
前記ステップ（ａ）の前記媒体の連続相が前記管路内のある部位で前記有効成分、ポリマー及び溶媒の第１混合物と接触して前記管路内で第２混合物を形成するステップ（ｂ）と、
前記ステップ（ｂ）の前記第２混合物が前記ミキサーに入り、前記インライン循環混合システム内で前記有効成分微粒子が形成されるまで循環するステップ（ｃ）と、
を含む、方法。
【請求項２】
前記ステップ（ａ）の前記媒体は、シリコーンオイル、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、植物油、パラフィン油、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルメチルエーテル（ＰＶＭＥ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ（アクリル酸ナトリウム）（ＰＡ）、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、α−オレフィンスルホン酸塩、又は同等物のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記媒体は、ポリビニルアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップ（ｂ）において、前記第１混合物及び前記媒体は、１：２０から１：１，２００の体積比で接続する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｂ）の前記第１混合物は、前記有効成分の水溶液、前記ポリマーの非水溶液、及び前記溶媒を、４から４０℃の温度、少なくとも７，０００ｒｐｍの速度で混合することにより調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記有効成分は、生理活性ペプチド、抗腫瘍剤、抗生物質、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ薬、抗アレルギー剤、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧利尿薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻薬拮抗薬、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管新生阻害剤からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有効成分は、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニン、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝子放出ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメジン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、その塩及び誘導体、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、パンクレオジミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体、エンドルフィン、キョートルフィン、インターフェロン、インターロイキン、タフシン、チモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血液胸腺因子（ＦＴＳ）及びその誘導体、他の胸腺因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子、ダイノルフィン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、インスリン様成長因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子、血液凝固因子ＶＩＩＩ及びＩＸ、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エンドセリン拮抗ペプチドからなる群より選択される生理活性ペプチドである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｂ）の前記ポリマーは、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチレート、シュウ酸ポリアルキル、ポリ無水物、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ吉草酸、コハク酸ポリアルキレン、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、キチン、キトサン、ゼラチン、ポリオルトエステル、ポリエチレンポリプロピレングリコール共重合体、ポリラクチド−グリコリド−ポリエチレングリコールブロックポリマー、ターポリマー、ブロック共重合体、分岐共重合体、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキルカーボネート、共重合体又は２以上のポリマーの単純混合物、上記ポリマーのうちの１つとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との共重合体、ポリマー−糖複合体（糖が上記ポリマー又は共重合体のうちの１つに結合される）、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｂ）の前記溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、脂肪族炭化水素、メタン（ＣＨ４）、エタン（Ｃ２Ｈ６）、プロパン（Ｃ３Ｈ８）、ブタン（Ｃ４Ｈ１０）、ペンタン（Ｃ５Ｈ１２）、ヘキサン（Ｃ６Ｈ１４）、ヘプタン（Ｃ７Ｈ１６）、オクタン（Ｃ８Ｈ１８）、アセトン、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、ギ酸エチル、メチルケトン、エチルケトン、メチルイソブチルケトン、石油エーテル、２−ピロリドン、炭酸プロピレン、エチレンカーボネート、ジメチルカーボネート、酢酸２−エチルオキシリル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルトン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、グリセリルトリアセテート、メチルエチルケトン、ソルケタール、グリセロールホルマール、グリコフロール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、ε−カプロラクトン、ブチロラクトン、カプロラクタム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド，ｌ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル及びトリアエチンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップ（ｂ）において、前記ポリマーはポリ乳酸であり、前記溶媒はジクロロメタンである、請求項１、８、９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップ（ｂ）において、前記ポリマーはポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であり、前記溶媒はジクロロメタンである、請求項１、８、９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ステップ（ｃ）において、前記第２混合物は、凝集体を形成せずに微粒子が硬化するまでインライン循環混合システム内で循環する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｃ）において、前記第２混合物は、前記ミキサー内で、０．０１０／ｓから０．３／ｓのせん断速度、４から４０℃の温度で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ステップ（ｃ）において、前記第２混合物は、インライン循環混合システム内で、１  ｍＬ／ｍｉｎから３０００Ｌ／ｍｉｎの一定流速で循環する、請求項１に記載の方法。
【国際調査報告】
2020514408.tif 000016