(57)【要約】  方法及び装置は、創傷治癒を促進するために提供される。広くは、手術用ステープラ及びステープル構成要素は、組織内の創傷治癒中にＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を防止するのに有効である少なくとも１つの広域スペクトルマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤の有効量を有して提供される。
2020523132.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
手術用ステープラと共に使用するためのステープルカートリッジアセンブリであって、
複数のステープル空洞を有するカートリッジ本体であって、各ステープル空洞が、前記ステープル空洞内に配置された複数の手術用ステープルのうちの１つを有する、カートリッジ本体と、
所定の様式で組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を予防するのに有効である、有効量の少なくとも１つの広域スペクトルマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤と、を含む、アセンブリ。
【請求項２】
前記少なくとも１つの広域スペクトルＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの少なくとも一部の上に配置されている、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３】
前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの少なくとも５つを阻害する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項４】
前記ＭＭＰ阻害剤が、抗炎症剤を含む、請求項３に記載のアセンブリ。
【請求項５】
前記ＭＭＰ阻害剤が、ＧＭ６００１（イロマスタット）である、請求項４に記載のアセンブリ。
【請求項６】
前記ＭＭＰ阻害剤が、テトラサイクリンクラス抗生物質である、請求項３に記載のアセンブリ。
【請求項７】
前記テトラサイクリンクラス抗生物質が、ドキシサイクリン又はミノサイクリンである、請求項６に記載のアセンブリ。
【請求項８】
前記ＭＭＰ阻害剤が、レビマスタット、バチマスタット（ＢＢ−９４）、ＢＢ−１１０１、ＣＧＳ−２７０２３−Ａ、マリマスタット、ＯＮＯ−４８１７、Ｒｏ２８−２６５３、及びＳＢ−３ＣＴからなる群から選択された１つ又は２つ以上の阻害剤である、請求項３に記載のアセンブリ。
【請求項９】
前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの４つ以下を阻害する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項１０】
前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＩ−１６６、タノマスタット、シペマスタット、ＭＭＩ−２７０、ＡＢＴ−７７０、プリノマスタット、テトラヒドロピラン、ＲＳ−１３０８３０、及び２３９７９６−９７−５からなる群から選択された１つ又は２つ以上の阻害剤である、請求項９に記載のアセンブリ。
【請求項１１】
前記カートリッジ本体上に解放可能に保持され、かつ前記カートリッジ本体内の前記ステープルの配備によって組織に運搬されるように構成されている生体適合性補助材料を更に含み、前記ＭＭＰ阻害剤が、吸収性ポリマーによって前記補助材料上に封入されるか、又は前記生体適合性補助材料上のペンダント分子として付着されている、請求項１に記載のアセンブリ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
手術用器具及び方法は、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤を有して提供される。
【背景技術】
【０００２】
手術用ステープラは、外科的処置において、組織、血管、導管、シャント、若しくは特定の処置に関連する他の対象物又は身体部位の開口の閉鎖に使用される。開口は、血管内又は胃のような内臓内の通路など、自然に存在するものであってもよく、あるいは、組織又は血管穿刺でバイパス又は吻合を形成することによって、又はステープル留め処置中の組織切開によってなど、外科的処置中に外科医によって形成されることがある。
【０００３】
ほとんどのステープラは、細長いシャフトを備えるハンドルを有し、シャフトはその端部に、それらの間でステープルを保持して成形するために形成された一対の移動可能な対向する顎部を有する。ステープルは典型的にはステープルカートリッジに収められ、そのステープルカートリッジは、ステープルの複数の列を収納することができ、２つの顎部のうちの１つ内に、手術部位へのステープルの放出のために配置されることが多い。使用中、顎部は、ステープルされるべき対象物が顎部の間に配置されるように位置決めされ、顎部が閉じて装置が作動されると、ステープルが放出されて成形される。ステープラによっては、ステープルカートリッジ内のステープルの列の間を移動し、ステープル留めされた列の間で、ステープル留めされた組織を長手方向に切開及び／又は開口するように構成されたナイフを含むものがある。
【０００４】
手術用ステープラは何年にもわたって改良されてきたが、それ自体にはいまだに多くの問題が存在する。よく見られる問題の１つは、ステープルは、ステープルが配置される組織又は他の対象物を貫通するときに孔を形成するため、漏出が起こり得ることである。血液、空気、消化管液、及び他の流体が、ステープルが完全に成形された後でも、ステープルによって形成された開口を通してしみ出ることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ステープル挿入部位における漏出を最小限に抑えるように、組織、血管、導管、シャント、又は他の対象物若しくは身体部位をステープル留めするための、改良された装置及び方法に対する必要性が依然として残る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
広くは、手術用ステープラ及び手術用ステープラの構成要素は、ステープル部位を取り囲む組織に運搬するための少なくとも１つの放出可能な広域スペクトルマトリックスメタロプロテイナーゼ（matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤を有して提供される。
【０００７】
一態様では、手術用ステープラと共に使用するための、カートリッジ本体を含むステープルカートリッジアセンブリが提供される。カートリッジ本体は、複数のステープル空洞を有する。各ステープル空洞は、内部に配置された手術用ステープルを有する。カートリッジ本体はまた、カートリッジ本体上に解放可能に保持され、かつカートリッジ本体内のステープルの配備によって組織に運搬されるように構成されている生体適合性補助材料も含むことができる。ステープルカートリッジアセンブリはまた、所定の様式で組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を予防するのに有効である、有効量の少なくとも１つの広域スペクトルマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を有することができる。
【０００８】
一実施形態では、少なくとも１つの広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、複数のステープルの第１の脚部、第２の脚部、及びクラウンのうちの少なくとも１つなど、複数のステープルの少なくとも一部の上に配置され得る。他の態様では、有効量の少なくとも１つの広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、補助材料内に配置され、補助材料から放出可能であり得る。広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの少なくとも５つを阻害することができる。ＭＭＰ阻害剤は、抗炎症剤、例えば、ＧＭ６００１（イロマスタット）であり得、又はテトラサイクリンクラス抗生物質、例えば、ドキシサイクリン又はミノサイクリンであり得る。広域スペクトルＭＭＰ阻害剤はまた、レビマスタット、バチマスタット（ＢＢ−９４）、ＢＢ−１１０１、ＣＧＳ−２７０２３−Ａ、マリマスタット、ＯＮＯ−４８１７、Ｒｏ２８−２６５３、及びＳＢ−３ＣＴのうちの少なくとも１つであり得る。ＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの４つ以下を阻害することができ、ＭＭＩ−１６６、タノマスタット、シペマスタット、ＭＭＩ−２７０、ＡＢＴ−７７０、プリノマスタット、テトラヒドロピラン、ＲＳ−１３０８３０、及び２３９７９６−９７−５のうちの少なくとも１つであり得る。ＭＭＰ阻害剤は、吸収性ポリマーによって複数のステープル又は補助材料上に封入され得るか、又は補助材料上のペンダント分子として付着され得る。
【０００９】
別の態様では、手術用器具のためのエンドエフェクタが、一実装形態において、内部にステープルを着座させるように構成された複数のステープル空洞を有するカートリッジ本体を有する第１の顎部と、その組織に面する表面上に複数のステープル形成空洞を有するアンビルを有する第２の顎部とを有して、提供される。第１の顎部及び第２の顎部のうちの少なくとも１つは、他方に対して移動可能であり得る。エンドエフェクタはまた、いくつかの実装形態では、カートリッジ本体内のステープルの配備によって組織に運搬されるように構成されている、カートリッジ本体上に解放可能に保持された生体適合性補助材料を含むことができる。エンドエフェクタは、所定の様式で組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を予防するのに有効である、有効量の少なくとも１つの広域スペクトルマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を更に含むことができる。
【００１０】
更なる態様において、本明細書では、手術用ステープラによる組織の手術用ステープル留めの直後の手術部位における創傷治癒を一時的に阻害するための方法が提供される。本方法は、カートリッジアセンブリとエンドエフェクタのアンビルとの間で組織を係合することと、エンドエフェクタを作動させて、カートリッジアセンブリから組織の中にステープルを放出することと、を含む。本方法は、補助材料を手術用ステープラのエンドエフェクタに取り付けることと、ステープルを補助材料を通って延在させて、補助材料を手術部位に維持することと、を任意選択的に含むことができる。複数のステープル及び補助材料の一部のうちの少なくとも１つは、有効量の少なくとも１つの広域スペクトルマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を含むことができ、ＭＭＰ阻害剤の放出は、所定の様式で組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を防止することができる。
【００１１】
一実施形態では、本明細書に開示されるいずれかの装置又は方法において使用するためのＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの少なくとも５つを阻害することができ、レビマスタット、バチマスタット（ＢＢ−９４）、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ＧＭ６００１（イロマスタット）及びＢＢ−１１０１、ＣＧＳ−２７０２３−Ａ、マリマスタット、ＯＮＯ−４８１７、Ｒｏ２８−２６５３、並びにＳＢ−３ＣＴのうちの少なくとも１つであり得る。ＭＭＰ阻害剤は、組織への運搬の直後に放出され得るか、又は放出は、数時間又は最大１、２、又は３日間遅延され得る。他の態様では、ＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの４つ以下を阻害することができ、ＭＭＩ−１６６、タノマスタット、シペマスタット、ＭＭＩ−２７０、ＡＢＴ−７７０、プリノマスタット、テトラヒドロピラン、ＲＳ−１３０８３０、及び２３９７９６−９７−５のうちの少なくとも１つであり得る。いくつかの態様では、組織は、外科的切除の直後の結腸組織などの、結腸組織であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本発明は、以下の詳細な説明を添付図面と併せて読むことで、より完全に理解されるであろう。
【図１】手術用ステープラの一実施形態の斜視図である。
【図２】図１の手術用ステープラの遠位部分の拡大図である。
【図３】図１の手術用ステープラの発射バーの斜視図である。この発射バーは、その遠位端にＥ−ビームを有する。
【図４】手術用ステープラの別の実施形態の斜視図である。
【図５】手術用ステープラの更に別の実施形態の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本明細書で開示する装置及び方法の構造、機能、製造、及び使用の原理の全体的な理解が得られるように、特定の例示的な実施形態について説明する。これらの実施形態のうちの１つ又は２つ以上の実施例が、添付の図面に例示されている。当業者であれば、本明細書で具体的に説明され、かつ添付の図面に例示される装置及び方法が、非限定的な典型的な実施形態であること、並びに本発明の範囲が、特許請求の範囲によってのみ定義されることを理解するであろう。１つの典型的な実施形態に関連して例示又は説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせることができる。このような改変及び変形は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００１４】
更に、本開示においては、実施形態の同様の参照符合を付した構成要素は概して同様の特徴を有するものであり、したがって、特定の実施形態において、同様の参照符合を付した各構成要素の各特徴については必ずしも完全に詳しく述べることはしない。加えて、開示されるシステム、装置、及び方法の説明で直線寸法又は円寸法が使用される範囲において、かかる寸法は、かかるシステム、装置、及び方法と組み合わせて使用することができる形状の種類を限定しようとするものではない。当業者には、任意の幾何学的形状についてかかる直線寸法及び円寸法に相当する寸法を容易に決定することができる点が認識されるであろう。システム及び装置、並びにその構成要素のサイズ及び形状は、少なくとも、システム及び装置が内部で用いられる対象の解剖学的構造、システム及び装置が一緒に用いられる構成要素のサイズ及び形状、並びにシステム及び装置が用いられる方法及び手順に依存し得る。
【００１５】
「近位」及び「遠位」という用語は、本明細書では、器具のハンドルを握っている臨床医などのユーザを基準として使用されることが認識されるであろう。「前方」及び「後方」といった他の空間的用語は、同様に、遠位及び近位にそれぞれ対応する。便宜上、また説明を明確にするため、本明細書では「垂直」及び「水平」といった空間的用語が、図面に対して使用されている点も更に理解されるであろう。しかしながら、手術用器具は、多くの向き及び位置で使用されるものであり、これらの空間的用語は、限定的かつ絶対的なものであることを意図するものではない。
【００１６】
外科的処置を行うための、様々な例示的な装置及び方法が提供される。いくつかの実施形態において、切開外科的処置のための装置及び方法が提供され、他の実施形態において、腹腔鏡下、内視鏡的、及び他の低侵襲的外科的処置のための装置及び方法が提供される。これらの装置は、人間のユーザによって直接発射されるか、又はロボット若しくは類似の操作ツールの直接制御下でリモート発射されてよい。しかしながら、当業者は、本明細書に開示される様々な方法及び装置が、多数の外科的処置及び用途で用いられ得ることを理解するであろう。本明細書で開示される様々な器具が、例えば、自然開口部を通して、組織に形成された切開又は穿刺孔を通して、又はトロカールカニューレなどのアクセス装置を使用してなどの、何らかの方法で体内へ挿入され得ることを当業者は更に認識するであろう。例えば、これらの器具の作動部分、すなわちエンドエフェクタ部分は、患者の体内に直接に挿入できる、又は、手術用器具のエンドエフェクタ及び細長いシャフトを通過させることが可能な作業用チャンネルを有するアクセス装置を介して挿入され得る。
【００１７】
外科的処置の実行中に、患者の組織は、様々な様式のいずれかにおいて、傷つく場合がある（例えば、切除、引き裂き、穿刺など）。創傷は、例えば、吻合術において、及び／又は、組織が切断され、手術用装置、例えば、手術用ステープラを使用してファスナ留めされる場合、外科的処置の意図した態様である場合がある。傷ついた組織は、典型的には、全ての患者について一般的に同じ様式で経時的に治癒する。
【００１８】
創傷治癒は、伝統的には、４つの段階、すなわち、止血、炎症、増殖、及び再形成を含むと考えられている。止血段階は、概して、血液凝固、例えば、出血の停止を含む。一般的に、傷ついた血管は、収縮することによって血流を低減させ、血小板が凝集して創傷部位を封止するのを助け、血小板は、フィブリンを活性化させて、創傷のシーリングを更に促進し、血餅が創傷部位に生じる。炎症段階は、一般的には、創傷部位のクリーニングを含む。一般的に、免疫系が、創傷部位における可能性のある感染のおそれに対する応答を、防御型免疫細胞、例えば、好中球及びマクロファージに対するシグナル伝達を介して提供する。増殖段階は、一般的には、組織成長及び血管新生（血管成長）により、組織を再構築することを含む。一般的に、線維芽細胞が、創傷部位に到着し、コラーゲンを定着させ、上皮細胞を誘引する成長因子を放出し、上皮細胞が、内皮細胞を誘引する。再形成段階（成熟段階とも呼ばれる）は、一般的には、創傷部位における瘢痕組織を増強することを含む。一般的に、コラーゲン繊維が整列し、架橋し、瘢痕が成熟して、最終的に消えていく。
【００１９】
創傷治癒の４つの段階はそれぞれ、治癒プロセスの異なる態様を含むが、段階は、典型的には、互いに重なる。すなわち、最後の３つの段階はそれぞれ、典型的には、それに先立つ段階と重なり、例えば、炎症は止血と重なり、増殖は炎症と重なり、再形成は増殖と重なる。段階間の遷移が生じる速度は、一般的には、創傷治癒全体の速度に影響を及ぼすため、一般的には、患者の回復時間、合併症が生じるおそれ、及び／又は患者の快適性に影響を及ぼす。同様に、４つの個々の段階それぞれの長さは、一般的には、創傷治癒全体の速度及び患者の全身回復に影響を及ぼす。
【００２０】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、創傷治癒中を含む、様々な生理学的及び病理学的条件下で、組織の細胞外マトリックス（extracellular matrix、ＥＣＭ）の構成要素を分解するプロテアーゼ群である。これらの酵素は、壊死及び失活組織を除去し、ＥＣＭの下にある結合組織を再構築するのに役立ち、創傷部位への炎症性細胞の遊走を促進し、及び血管新生を支援する。創傷治癒の炎症段階の間、ＭＭＰは、創傷の縁部に位置する損傷したＥＣＭを破壊する。これにより、創傷治癒の後期の段階の間に、創傷部位に位置するか又は創傷部位に誘引される細胞によって合成された新たなＥＣＭ分子（例えば、コラーゲン、エラスチン、及びフィブロネクチンなど）が、最終的には、完全なＥＣＭに融合し、かつ完全なＥＣＭの一部となることを可能にし、それによって創傷閉鎖及び治癒をもたらす。
【００２１】
組織ステープル留めの直後に、ステープル挿入の部位に存在する細胞は、ＭＭＰを放出し、これが、創傷治癒の初期段階を促進するために、ステープル挿入によって引き起こされる創傷で、及びその近くで、ＥＣＭ（特に、ＥＣＭのコラーゲン構成要素）を分解するプロセスを開始させる。しかしながら、理論に束縛されるものではないが、この自然なプロセスは、少なくとも最初に（すなわち、ステープル挿入後最大約３日）、ステープル部位を取り囲む組織の弱化をもたらし、それにより当該組織が裂傷及び他の合併症（例えば、ステープルによって形成された開口を通じた血液、空気、及び他の流体の漏出、並びに、例えば、腸切除後の吻合漏れなど）を起こしやすくなると考えられる。このため、再度理論に束縛されるものではないが、ステープル挿入直後に、ＭＭＰを阻害することができる物質を組織内の創傷部位（例えば、腸組織）に対して運搬することにより、創傷治癒の初期段階と関連付けられたＥＣＭの変性を防止し又は最小限に抑え、それによって、ステープル挿入部位を強化し、漏れ又は破裂の可能性を低くすることができると考えられる。
【００２２】
以前の研究では、複数のＭＭＰが、組織ステープル留め直後のＥＣＭ分解の原因となることが示唆されている（例えば、Ｓｔｕｍｐｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｓｕｒｇｅｒｙ  １３７：２２９−２３４及びＰａｓｔｅｒｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ  １２：ｅ９３−ｅ９８を参照されたい）。このため、外科的処置を改善するのを助けるために、手術用ステープラなどの手術用器具と共に１つ又は２つ以上の広域スペクトルＭＭＰ阻害剤を使用することが望ましい場合がある。ＭＭＰ阻害剤は、創傷部位においてＥＣＭ構成要素上のＭＭＰのタンパク質分解活性を阻害又は減少させることができる分子である。理論に束縛されるものではないが、ステープル挿入直後に生じる天然型ＭＭＰ媒介性のＥＣＭ分解を防止することによって、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、創傷部位を取り囲む組織を強化することによって、組織ステープル留めと関連する組織漏れ合併症を防止することができる場合がある。場合によっては、本明細書で提供される方法に従って装置によって提供される、組織ステープル留めの部位に運搬される広域スペクトルのＭＭＰ阻害剤は、瘢痕組織形成の発生率を増加させ得、ステープル留め後に生じる組織変形（例えば、肺膨張、消化管拡張など）から生じ得るステープル穿刺部位内及びステープル穿刺部位の周囲の組織の移動の最小化につながる。当業者は、ステープル穿刺部位は応力集中部となることがあり、ステープルによって形成された孔の寸法は、その付近の組織が張力下に置かれると増大することを認識するであろう。したがって、ＥＣＭのＭＭＰ媒介性の分解（例えば、コラーゲンのＭＭＰ媒介性のタンパク質分解）を防止することによって、これらの穿刺部位の周囲の組織の移動を制限することは、瘢痕組織形成を促進することができ、それによって、孔が張力下に成長し得るサイズ、並びに漏れの可能性を最小限に抑えることができる。
【００２３】
ＭＭＰ及び創傷治癒におけるＭＭＰ阻害剤の使用に関する更なる臨床研究は、Ａｒｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００６，１４０（１）：７２（−８２）、Ｋｒａｒｕｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ，２０１３，２８：１１５１−１１５９、Ｂｏｓｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１５）１５：１８０、Ｈｏｌｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，２００９，９６：６５０−５４、Ｓｉｅｍｏｎｓｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００２，１３３（３）：２６８−２７６、Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，２０１１，４６：２６−３１、Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００７，２：１３、Ｋａｅｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，２０１０，Ｉ６３，ｅ６７−ｅ７２、Ｍａｒｔｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９１，３２，１４８２−８７、Ｆａｔｏｕｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１６５（１０）：９８６−９２、Ｓａｖａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，４０（８）：９６２−７０、Ｏｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４  ２０（３５）：１２６３７−４８、Ｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  ａｎｄ  Ｒｅｇｅｎ．，１０（５）：３０８−１３、Ｒａｐｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．，２０１１、ｄｅ  Ｈｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ．Ｄｉｓ．，２００２，１７：３４８−５４、及びＨａｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．，１６８：３１５−３２４において見出すことができ、その各々の開示が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２４】
手術用ステープル留め器具
様々な手術用器具が、本明細書で開示された薬剤（複数可）と共に使用され得る。手術用器具は、手術用ステープラを含み得る。様々な手術用ステープラ、例えば、線状手術用ステープラ及び円形ステープラが使用され得る。概して、線状ステープラは長手方向ステープルラインを形成するように構成されることができ、長手方向ステープル列を収容するカートリッジが結合される細長い顎部を含むことができる。細長い顎部は、顎部内に保持された組織に沿ってステープル列の間に切断部を形成することができるナイフ又は他の切断部材を含むことができる。概して、輪状ステープラは、環状ステープルラインを形成するように構成されることができ、環状ステープル列を収容するカートリッジを有する輪状顎部を含むことができる。輪状顎部は、顎部内に保持された組織を貫通する開口部を画定するために、ステープルの列の内側に切断部を形成することができるナイフ又は他の切断部材を含むことができる。ステープラは、様々な異なる外科的処置において、例えば、胸部手術又は胃部手術において、様々な組織に対する様々な異なる外科的処置に使用され得る。
【００２５】
図１は、１種又は２種以上の補助材及び／又は薬剤と共に使用するに適した線状手術用ステープラ１０の一例を図示する。ステープラ１０は、概して、ハンドルアセンブリ１２と、ハンドルアセンブリ１２の遠位端１２ｄから遠位に延在するシャフト１４と、シャフト１４の遠位端１４ｄにあるエンドエフェクタ３０とを含む。エンドエフェクタ３０は、対向する下部顎部３２及び上部顎部３４を有するが、他の種類のエンドエフェクタを、シャフト１４、ハンドルアセンブリ１２、及びそれらに付随する構成要素と共に使用してもよい。下部顎部３２は、ステープルカートリッジ４０を支持するように構成されているステープルチャネル５６を有する。上部顎部３４は、下部顎部３２に面し、ステープルカートリッジ４０のステープル（ステープルは、図１及び図２において隠れている）を配備するのを支援するように、アンビルとして動作するように構成されているアンビル面３３を有する。対向する下部顎部３２及び上部顎部３４の少なくとも一方は、それらの間に配置された組織及び／又は他の物体をクランプするために、他方の下部顎部３２及び上部顎部３４に対して移動可能である。いくつかの実装形態では、対向する下部顎部３２及び上部顎部３４の一方は、固定されるか、又は別の方法で移動不能であってよい。いくつかの実装形態では、対向する下部顎部３２及び上部顎部３４の両方が移動可能であってよい。発射システムの構成要素は、ステープルをクランプされた組織内に放出するために、エンドエフェクタ３０の少なくとも一部を通過するように構成され得る。様々な実装形態では、ナイフブレード３６又は他の切断部材は、発射システムに関連付けられて、ステープル留め処置中に組織を切開し得る。
【００２６】
エンドエフェクタ３０の動作は、ハンドルアセンブリ１２における、例えば、臨床医、外科医などのユーザからの入力によって開始され得る。ハンドルアセンブリ１２は、それに連結されるエンドエフェクタ３０を操作して作動させるように設計された多くの異なる構成を有してもよい。図示した実施例では、ハンドルアセンブリ１２は、器具１０の多様な特徴部を操作するための様々な機械的及び／又は電気的構成要素が内部に配設されている、ピストルグリップ型のハウジング１８を有している。例えば、ハンドルアセンブリ１２は、ハンドルアセンブリ１２に対する、シャフト１４の長手方向軸線Ｌの周りでのシャフト１４及び／又はエンドエフェクタ３０の回転を促進し得る、その遠位端１２ｄに隣接して取り付けられた回転ノブ２６を含み得る。ハンドルアセンブリ１２は、クランプトリガ２２によって作動されるクランプシステムの一部としてのクランプ構成要素と、発射トリガ２４によって作動される発射システムの一部としての発射構成要素と、を更に含み得る。クランプトリガ２２及び発射トリガ２４は、例えば、トーションばねによって、静止ハンドル２０に対して開放位置に付勢され得る。静止ハンドル２０に向けたクランプトリガ２２の移動は、以下に記載のクランプシステムを作動させることができ、これにより、顎部３２、３４を互いに向けて倒し、それによって、それらの間に組織をクランプすることができる。発射トリガ２４の移動は、以下に記載の発射システムを作動させることができ、これにより、内部に配置されたステープルカートリッジ４０からステープルを放出させることができ、及び／又は、ナイフブレード３６を前進させて、顎部３２、３４の間に捕捉された組織を切断することができる。当業者であれば、機械、油圧、空気圧、電気機械、ロボット、又はその他の発射システムの構成要素の様々な構成が、ステープルの放出及び／又は組織の切開に使用され得ることを認識するであろう。
【００２７】
図２に示すように、図示した実装形態のエンドエフェクタ３０は、カートリッジアセンブリ又はキャリアとして機能する下部顎部３２と、アンビルとして機能する、対向する上部顎部３４とを有する。内部に複数のステープルを有するステープルカートリッジ４０は、ステープルトレイ３７内に支持され、次に、ステープルトレイ３７は、下部顎部３２のカートリッジチャネル内に支持される。上部顎部３４は、複数のステープル形成ポケット（図示せず）を有し、ステープル形成ポケットの各々は、ステープルカートリッジ４０内に収容される複数のステープルからの対応するステープルの上に位置付けられる。上部顎部３４は、様々な方法で下部顎部３２に接続され得るが、図示した実装形態では、上部顎部３４は、シャフト１４との係合部のすぐ遠位の、ステープルチャネル５６の近位端５６ｐ内に枢動可能に受容される近位枢動端３４ｐを有している。上部顎部３４が下向きに枢動すると、上部顎部３４は、アンビル面３３を移動させ、アンビル面３３上に形成されているステープル形成ポケットが、対向するステープルカートリッジ４０に向かって移動する。
【００２８】
様々なクランプ構成要素を使用して顎部３２、３４の開放及び閉鎖をもたらして、それらの間に組織を選択的にクランプすることができる。図示するように、上部顎部３４の枢動端３４ｐは、ステープルチャネル５６とのその枢動的な取り付け部より遠位に閉鎖機構３４ｃを含む。したがって、その遠位端部に、閉鎖機構３４ｃと係合する馬蹄形開口部４６ａを含む閉鎖管４６は、クランプトリガ２２に応じて、閉鎖管４６の近位長手方向運動中に上部顎部３４に対して開放運動を、及び、閉鎖管４６の遠位長手方向運動中に上部顎部３４に対して閉鎖運動を、選択的に与える。上記のように、様々な実装形態では、エンドエフェクタ３０の開閉は、上部顎部３４に対する下部顎部３２の相対運動、下部顎部３２に対する上部顎部３４の相対運動、又は互いに対する両方の顎部３２、３４の運動によってもたらされてよい。
【００２９】
図示した実装形態の発射構成要素は、図３に示すように、遠位端にＥビーム３８を有する発射バー３５を含む。発射バー３５は、シャフト１４内、例えば、シャフト１４の長手方向発射バースロット１４ｓ内に包含され、ハンドル１２からの発射運動によって誘導される。発射トリガ２４の作動は、エンドエフェクタ３０の少なくとも一部を通るＥビーム３８の遠位運動に影響を与え、それによって、ステープルカートリッジ４０内に収容されたステープルを発射させ得る。図示したように、Ｅビーム３８の遠位端から突出しているガイド３９は、図２に示したウェッジスレッド４７と係合し得る。次に、ウェッジスレッド４７は、ステープルカートリッジ４０内に形成されたステープル空洞４１を通ってステープルドライバ４８を押し上げ得る。ステープルドライバ４８の上向きの移動は、カートリッジ４０内の複数のステープルの各々に上向きの力を加え、それによって上部顎部３４のアンビル面３３に対してステープルを上向きに押し、成形されたステープルを作り出す。
【００３０】
ステープルを発射させることに加えて、Ｅビーム３８は、顎部３２、３４の閉鎖、ステープルカートリッジ４０からの上部顎部３４の引き離し、及び／又は、顎部３２、３４間に捕捉された組織の切断を促進するように構成され得る。具体的には、一対の頂部ピン及び一対の底部ピンは、上部顎部３２及び下部顎部３４の一方又は両方と係合して、発射バー３５がエンドエフェクタ３０を通って前進するときに、顎部３２、３４を互いに向けて圧迫し得る。同時に、頂部ピンと底部ピンとの間に延在するナイフ３６は、顎部３２、３４の間に捕捉された組織を切断するように構成され得る。
【００３１】
使用中、手術用ステープラ１０は、カニューレ又はポート内に配置され、手術部位に配置され得る。切開されてステープル留めされる組織は、手術用ステープラ１０の顎部３２、３４の間に定置されてもよい。ステープラ１０の機構が、ユーザによって望みどおりに操作され、顎部３２、３４に関する手術部位と組織において、顎部３２、３４の所望の場所として実現され得る。適切な位置決めを達成した後に、クランプトリガ２２を静止ハンドル２０に向けて引いて、クランプシステムを作動させ得る。トリガ２２は、閉鎖管４６が、シャフト１４の少なくとも一部を通過して遠位方向に進んで、顎部３２、３４の少なくとも一方を他方に向かって倒し、これらの間に配置された組織をクランプするように、クランプシステムの構成要素を作動させ得る。その後、発射バー３５及び／又はＥビーム３８が、エンドエフェクタ３０の少なくとも一部を通って遠位方向に進んで、ステープルの発射をもたらし、任意選択的に、顎部３２、３４の間で捕捉された組織を切断するように、トリガ２４を、静止ハンドル２０に向けて引いて、発射システムの構成要素を作動させ得る。
【００３２】
線状手術用ステープラ５０の形態における手術用器具の別の例を、図４に図示する。ステープラ５０は、一般に、図１のステープラ１０同様に、構成され、使用され得る。図１の手術用器具１０と同様に、手術用器具５０は、シャフト５４を備えるハンドルアセンブリ５２を含み、シャフト５４はハンドルアセンブリ５２から遠位に延在し、かつ、組織を処置するために遠位端にエンドエフェクタ６０を有している。エンドエフェクタ６０の上部顎部６４及び下部顎部６２は、間に組織を捕捉すること、下部顎部６２内に配置されたカートリッジ６６からステープルを発射することによって組織をステープル留めすること、及び／又は、組織に切開部を形成することを行うように構成され得る。この実装形態において、シャフト５４の近位端にある取り付け部６７は、シャフト５４及びエンドエフェクタ６０をハンドルアセンブリ５２に取り外し可能に取り付け可能にするように構成することができる。具体的には、取り付け部６７の嵌合機構６８は、ハンドルアセンブリ５２の補助嵌合機構７１と嵌合できる。嵌合機構６８、７１は、例えば、スナップフィット結合、バヨネット式結合などを介して互いに結合するように構成され得るが、任意の数の補助嵌合機構及び任意のタイプの結合が、シャフト５４をハンドルアセンブリ５２に着脱可能に結合するために使用することができる。図示した実装形態のシャフト５４の全体は、ハンドルアセンブリ５２から分離可能に構成されているが、いくつかの実装形態では、取り付け部６７は、シャフト５４の遠位部分のみを取り外すことができるように構成され得る。シャフト５４及び／又はエンドエフェクタ６０の分離可能な連結は、特定の処置のための所望のエンドエフェクタ６０の選択的な取り付け、及び／又は、多数の異なる処置のためのハンドルアセンブリ５２の再利用を可能にできる。
【００３３】
ハンドルアセンブリ５２は、エンドエフェクタ６０を操作して作動させるための１つ又は２つ以上の機構をその上に有していてもよい。非限定例として、ハンドルアセンブリ５２の遠位端に取り付けられた回転ノブ７２は、ハンドルアセンブリ５２に対するシャフト５４及び／又はエンドエフェクタ６０の回転を促進し得る。ハンドルアセンブリ５２は、移動可能なトリガ７４によって作動されるクランプシステムの一部としてのクランプ構成要素と、これもトリガ７４によって作動され得る発射システムの一部としての発射構成要素とを含み得る。したがって、いくつかの実装形態では、第１運動範囲を通る、静止ハンドル７０に向けたトリガ７４の移動は、クランプ構成要素を作動させて、対向する顎部６２、６４を互いに向けて閉鎖位置に近づけさせ得る。いくつかの実装形態では、対向する顎部６２、２４の一方のみが、顎部６２、６４に向けて閉鎖位置に移動し得る。静止ハンドル７０に向けた、第２運動範囲を通るトリガ７４の更なる移動は、発射構成要素を作動させて、ステープルカートリッジ６６からステープルを放出させることができ、及び／又は、ナイフ若しくは他の切断部材（図示せず）を前進させて、顎部６２、６４の間に捕捉された組織を切断することができる。
【００３４】
環状手術用ステープラ８０の形態の手術用器具の一例を、図５に図示する。ステープラ８０は、一般に、図１及び図４の線状ステープラ１０、５０と同様に構成され、使用され得るが、一部の機構が、輪状ステープラとしてのその機能に適応している。手術用器具１０、５０と同様に、手術用器具８０は、シャフト８４を備えるハンドルアセンブリ８２を備え、シャフト８４は、手術用器具８０から遠位に延在し、組織を処置するためのエンドエフェクタ９０をその遠位端に有している。エンドエフェクタ９０は、略円形の形状を有する、組織に接触する表面をそれぞれが有するカートリッジアセンブリ９２及びアンビル９４を含み得る。カートリッジアセンブリ９２とアンビル９４とは、ステープラ８０のアンビル９４からハンドルアセンブリ８２まで延在するシャフト９８を介して結合させることができ、ハンドルアセンブリ８２上のアクチュエータ８５を操作すると、シャフト９８を後退及び前進させて、カートリッジアセンブリ９２に対してアンビル９４を移動させることができる。アンビル９４及びカートリッジアセンブリ９２は、様々な機能を行うことができ、それらの間に組織を捕捉すること、カートリッジアセンブリ９２のカートリッジ９６からステープルを発射することにより組織をステープル留めすること、及び／又は、組織に切開を形成することを行うように構成することができる。一般的に、カートリッジアセンブリ９２は、ステープルを収容しているカートリッジを収納することができ、ステープルをアンビル９４に対して配備することにより、円形のステープルパターンを形成し、例えば、管状体内臓器の外周の周りをステープル留めすることができる。
【００３５】
１つの実装形態において、シャフト９８は、アンビル９４をカートリッジアセンブリ９２から分離することができるように解放可能に互いに連結されるように構成された第１及び第２の部分（図示せず）で構成することができ、これにより、アンビル９４及びカートリッジアセンブリ９２を患者の体内に配置するのに、より高い柔軟性を与えることができる。例えば、シャフトの第１の部分は、カートリッジアセンブリ９２の内部に配置され、遠位方向にカートリッジアセンブリ９２の外部へと延在して、遠位嵌合機構において終端することができる。シャフト８４の第２の部分は、アンビル９４の内部に配置され、近位方向にカートリッジアセンブリ９２の外部へと延在して、近位嵌合機構において終端することができる。使用に際しては、近位嵌合機構と遠位嵌合機構とを互いに連結することにより、アンビル９４とカートリッジアセンブリ９２とを互いに対して動かすことができる。
【００３６】
ステープラ８０のハンドルアセンブリ８２には、ステープラの動作を制御することができる様々なアクチュエータを配設することができる。例えば、ハンドルアセンブリ８２には、回転によってエンドエフェクタ９０の位置決めを容易にする回転ノブ８６、及び／又は、エンドエフェクタ９０を作動させるためのトリガ８５を配設することができる。第１の運動範囲を通るトリガ８５の静止ハンドル８７に向かう運動によって、クランプシステムの構成要素を顎部に近づける（すなわち、カートリッジアセンブリ９２に向かってアンビル９４を動かす）ように作動させることができる。第２の運動範囲を通るトリガ８５の静止ハンドル８７に向かう運動によって、発射システムの構成要素を作動させて、ステープルをステープルカートリッジアセンブリ９２から配備させ、かつ／又は、カートリッジアセンブリ９２とアンビル９４との間に捕捉された組織を切断するためにナイフを前進させることができる。
【００３７】
手術用ステープル留め器具１０、５０、及び８０の図示した例は、多くの異なる構成及び関連する使用方法のうちのごく一部の例を提供するものであり、これらは本明細書で提供される開示と共に使用され得る。図示した実施例は、全て低侵襲処置において使用するように構成されているが、切開外科的処置において使用するように構成されている器具、例えば、米国特許第８，３１７，０７０号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｔｈａｔ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｓｔａｐｌｅｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｌｅｎｇｔｈｓ」、２００７年２月２８日付けで出願）に記載されているオープン線状ステープラを、本明細書で提供される開示と共に使用できることが理解されるであろう。図示した実施例の更なる詳細、並びに、手術用ステープラ、その構成要素、及びその関連する使用方法の更なる実施例は、米国特許出願公開第２０１３／０２５６３７７号（発明の名称「Ｌａｙｅｒ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｄｅｐｌｏｙａｂｌｅ  Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」、２０１３年２月８日付けで出願）、米国特許第８，３９３，５１４号（発明の名称「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｏｒｉｅｎｔａｂｌｅ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｆａｓｔｅｎｅｒ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ」、２０１０年９月３０日付けで出願）、米国特許第８，３１７，０７０号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｔｈａｔ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｓｔａｐｌｅｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｌｅｎｇｔｈｓ」、２００７年２月２８日付けで出願）、米国特許第７，１４３，９２５号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  ＥＡＰ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｌｏｃｋｏｕｔ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、２００５年６月２１日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３４０７７号（発明の名称「Ｓｅａｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｆｏｒ  Ｕｓｅ  Ｉｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、２０１３年１１月８日付けで出願、発明の名称「Ｓｅａｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｆｏｒ  Ｕｓｅ  Ｉｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３４０７６号（発明の名称「Ｈｙｂｒｉｄ  Ａｄｊｕｎｃｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３３９９６号（発明の名称「Ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１２９６３４号（発明の名称「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｇｒｏｗｔｈ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３３９９５号（発明の名称「Ｈｙｂｒｉｄ  Ａｄｊｕｎｃｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願第１４／２２６，１４２号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ」、２０１４年３月２６日付けで出願）、及び米国特許出願第１４／３００，９５４号（発明の名称「Ａｄｊｕｎｃｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓａｍｅ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｅａｌｉｎｇ」、２０１４年６月１０日付けで出願）に提供される。これらの文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
ＭＭＰ阻害剤
ＭＭＰは、２０を超えるメンバーのファミリーを含み、それらの活性部位においてＺｎ２＋を使用して、コラーゲンなどのＥＣＭ構成要素の加水分解を触媒する。ＭＭＰの基質特異性に基づいて、ＭＭＰは、３つのサブファミリー、すなわち、コラゲナーゼ、ストロメリシン、及びゼラチナーゼに大別され得る。ＭＭＰファミリーのタンパク質は、胚発達、生殖、血管新生、骨発達、創傷治癒、細胞遊走、学習や記憶などの正常な生理学的プロセス、並びに関節炎、脳内出血、及び転移などの病理学的プロセスにおける細胞外マトリックスの破壊に関与する。ほとんどのＭＭＰは、非活性プロタンパク質として分泌され、これは細胞外プロテイナーゼによって切断されたときに活性化される。この遺伝子によりコードされる酵素は、ＩＶ型及びＶ型コラーゲン、並びに他の細胞外マトリックスタンパク質を分解する。
【００３９】
正常な生理学的条件下では、ＭＭＰは、創傷治癒及び組織再形成において機能する。しかしながら、これらの酵素が過度に活性化されると、酵素は、ＥＣＭを過剰分解し、疾患状態をもたらす場合がある。例えば、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９（両方がゼラチナーゼである）は、多くの臓器における炎症性、感染性、及び腫瘍性疾患の病因に関与すると考えられる。コラゲナーゼ−２又は好中球コラゲナーゼとしても知られるＭＭＰ−８の過剰活性は、肺気腫及び変形性関節炎などの疾患と関連付けられる。Ｂａｌｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ２（ＭＭＰ−８）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ−ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｕｓ，」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（３７）：２３９５９−２３９６８（１９９８）を参照されたい。マクロファージエラスターゼ又はメタロプロテアーゼとしても知られるＭＭＰ−１２の過剰な活性は、腫瘍浸潤、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルポート症候群、及び慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）において重要な役割を果たす。ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１３は、コラーゲンのタンパク質分解に関与する。コラーゲンの過剰な分解は、変形性関節炎を含む様々な疾患の発症と関連付けられる。例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１３  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ，」Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｉｎｖｅｓｔ１９９６」Ｆｅｂ．１、９７（３）：７６１−７６８を参照されたい。
【００４０】
本明細書で使用される際、「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」又は「ＭＭＰ阻害剤」は、哺乳動物において天然に存在する少なくとも１つのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素（創傷治癒中に自然に発現するＭＭＰなど）のタンパク質分解活性を少なくとも５％阻害する（タンパク質分解活性の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のいずれかを阻害するなど）任意の化学化合物である。多くのＭＭＰ阻害剤が、当該技術分野において既知である。例えば、既存のＭＭＰ阻害剤は、ヒドロキサム酸誘導体、スフロニルアミノ酸、及びスルホニルアミノ塩酸誘導体に基づくことができる。これらの阻害剤中のヒドロキサム酸部分は、ＭＭＰ活性部位Ｚｎ２＋に結合して、酵素活性を阻害する。更に、多数のペプチドは、既知のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤である。
【００４１】
ＭＭＰのタンパク質分解活性を阻害又は減少させるマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の非限定的な具体例としては、限定するものではないが、外因性ＭＭＰ阻害剤、バチマスタット（ＢＢ−９４）、イロマスタット（ＧＭ６００１）、マリマスタット（ＢＢ２５１６）、チオール、ドキシサイクリン、スクアリン酸、ＢＢ−１１０１、ＣＧＳ−２７０２３−Ａ（ＭＭＩ２７０Ｂ）、ＣＯＬ−３（メタスタット、ＣＭＴ−３）、ＡＺＤ３３４２、ヒドロキシウレア、ヒドラジン、内因性、カルバモイルホスフェート、ベータラクタム、テトラサイクリン並びにテトラサイクリンの類似物及び同族体、ミノサイクリン、３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピルチイラン、ピリミジン−２，４−ジオン、ＢＡＹ１２−９５６６、プリノマスタット（ＡＧ−３３４０）、Ｎ−｛１Ｓ−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ＲＯ３１−９７９０、３−（４−フェノキシフェニルスルホニルＤプロピルチイラン、１，６−ビス［Ｎ’−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ５−ビグアニド］ヘキサン、トロケード、１−（１２−ヒドロキシ）オクタデカニル硫酸ナトリウム、ミノサイクリン（７ジメチルアミノ−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン）、テトラペプチジルヒドロキサム酸、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（カルボキシメチル）−４−メチルペンタノイル］−Ｌートリプトファン−（Ｓ）−メチル−ベンジルアミド、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシアミドカルボニルメチル）−４−メチルペンタノイル］−Ｌートリプトファンメチルアミド、Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５，５−ジメチル−［１，３］−ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−｛１Ｓ−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、トリアリール−オキシ−アリールオキシ−ピリミジン−２，４，６トリオン、４ｒビアリールブチリン酸、５−ビアリールペンタン酸、フェンブフェン、ペプチドＭＭＰＩ、ヒドロキサム酸、三環酪酸、ビフェニル酪酸、複素環式置換フェニルｖ酪酸、スルホンアミド、スクシアミド、ＦＮ−４３９（Ｐーアミノベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、ＭＭＰ−Ｉｎｈ−１）、スルホン化アミノ酸、ＭＭＰ９阻害剤Ｉ（ＣＴＫ８Ｇ１１５０）、ＯＮＯ−４８１７、Ｒｏ  ２８−２６５３、ＳＢ−３ＣＴ、中和抗ＭＭＰ抗体、及びタクロリムス（ＦＫ５０６）が挙げられる。
【００４２】
「広域スペクトルＭＭＰ阻害剤」は、２つ以上のＭＭＰ（２、３、４、５、６、７、８、９、又はそれ以上のＭＭＰなど）のタンパク質分解活性を少なくとも５％阻害する（タンパク質分解活性の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のいずれかを阻害するなど）任意の化学化合物である。広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、癌進行の促進におけるＭＭＰの既知の役割に起因して、癌の治療のために主に開発された。これらの阻害剤を使用する前臨床研究は、抗癌剤として強い潜在性を有したことを示唆しているが、ほとんどの臨床研究は、抗癌剤としての有効性を示さなかった（例えば、Ｖａｎｄｅｎｂｒｏｕｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃ．，１３：９０４−２７を参照されたい）。いくつかの実施形態では、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、及び／又はＭＭＰ１３のうちの少なくとも１つを阻害する。
【００４３】
いくつかの実装形態では、本明細書に開示される方法及び装置における使用のための広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、少なくとも５つのＭＭＰ（５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５以上のＭＭＰのいずれか、又はＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの５つ以上など）を阻害する。本明細書に開示される手術用ステープラ装置における使用のために適した広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の一例は、バチマスタット（ＢＢ−９４）であり、次の構造式で表される。
【００４４】
【化１】
2020523132.tif 000003
【００４５】
バチマスタットは、血管新生阻害剤と呼ばれる薬物群に属する抗癌薬としてもともと開発された。バチマスタットは、３ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、４ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ２、２０ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ３、６ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ７、１０ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ８、及び１ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９を阻害することができる。
【００４６】
本明細書に開示される方法及び装置における使用のための広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の別の例は、ＢＢ−１１０１であり、次の構造式で表される。
【００４７】
【化２】
2020523132.tif 000004
【００４８】
ＢＢ−１１０１は、８ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、４ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ２、３０ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ３、６０ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ７、３ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ８、３ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９、５ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１２、７ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１３、及び１０ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１４を阻害することができる。
【００４９】
ＣＧＳ−２７０２３−Ａ（ＭＭＩ２７０Ｂ）は、本明細書に開示される方法及び装置における使用のための適切な広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の更なる非限定的な例であり、次の構造式で表される。
【００５０】
【化３】
2020523132.tif 000005
【００５１】
ＣＧＳ−２７０２３−Ａは、３３ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、２０ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ２、４３ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ３、８ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ８、８ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９、及び６ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１３を阻害することができる。
【００５２】
本明細書に開示される方法及び装置における使用のための広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の更なる例は、ドキシサイクリンであり、次の構造式で表される。
【００５３】
【化４】
2020523132.tif 000006
【００５４】
ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン抗生物質は、内在性ＭＭＰ阻害能力を有する。付加的に、テトラサイクリン類似体ドキシサイクリンハイクレート（hyclate）は、歯周病に関して示されており、任意のヒト疾患のために米国食品医薬品局によって承認された唯一のコラゲナーゼ阻害剤である（Ｓｏｒｓａ，ｅｔ  ａｌ，．Ａｎｎ．Ｍｅｄ．３８，３０６−３２１（２００６））。最新の知見は、創傷治癒プロセス、特に外科的切除後の腸組織における細菌の役割を示唆する（Ｂｏａｓｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１５，１５：１８０）。例えば、高コラゲナーゼ活性を有するウイルス性細菌が、ステープル破壊に寄与し得ることが示されている。そのため、ドキシサイクリンなどの抗生物質は、複数のＭＭＰを阻害するだけでなく、創傷部位に誘引され得るコラゲナーゼ（colleganase）分泌細菌を殺傷するよう機能することができる。ドキシサイクリンは、＞４００μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、５６μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ２、３２μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ３、２８μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ７、２６−５０μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ８、及び２−５０μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１３を阻害することができる。
【００５５】
本明細書に開示される方法及び装置における使用のための広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の別の非限定的な例は、ＧＭ６００１（イロマスタット）であり、次の構造式で表される。
【００５６】
【化５】
2020523132.tif 000007
【００５７】
ＧＭ６００１は、ヒドロキサム酸クラスの可逆性メタロペプチダーゼ阻害剤のメンバーである。この分子中のヒドロキサム酸群のアニオン性状態は、ＭＭＰ中の活性部位の亜鉛との二座錯体を形成し、ＭＭＰ機能の阻害をもたらす。ＧＭ６００１は、０．４ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、０．４ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ２、２７ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ３、０．１ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ８、０．２ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９、及び５．２ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１４を阻害することができる。
【００５８】
本明細書に開示される方法及び装置における使用のための広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の更なる例は、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）であり、次の構造式で表される。
【００５９】
【化６】
2020523132.tif 000008
【００６０】
マリマスタットは、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈにより開発され、提案された抗腫瘍薬であったが、癌治療の臨床試験において不十分に機能した。マリマスタットは、５ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、６ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ２、２００ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ３、２０ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ７、２ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ８、３ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９、及び１．８ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１４を阻害することができる。
【００６１】
ミノサイクリンは、本明細書に開示される方法及び装置における使用のために適切な広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の更なる非限定的な例であり、次の構造式で表される。
【００６２】
【化７】
2020523132.tif 000009
【００６３】
ミノサイクリンは、２９０μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ３、１２５μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ７、１８０μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９を阻害することができる。ミノサイクリンはまた、ＭＭＰ１及びＭＭＰ２の阻害に有効であることが示されている。
【００６４】
本明細書に開示される方法及び装置において使用するための広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の別の例は、ＯＮＯ−４８１７であり、次の構造式で表される。
【００６５】
【化８】
2020523132.tif 000010
【００６６】
ＯＮＯ−４８１７は、１．６ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、０．７３ｎＭのＫｉを有するＭＭＰ２、４２ｎＭのＫｉを有するＭＭＰ３、２．５ｎＭのＫｉを有するＭＭＰ７、１．１ｎＭのＫｉを有するＭＭＰ８、２．１ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９、０．４５ｎＭのＫｉを有するＭＭＰ１２、及び１．１ｎＭのＫｉを有するＭＭＰ１３を阻害することができる。
【００６７】
本明細書に開示される方法及び装置における使用のための広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の更に別の例は、Ｒｏ２８−２６５３であり、次の構造式で表される。
【００６８】
【化９】
2020523132.tif 000011
【００６９】
Ｒｏ２８−２６５３は、７−２４６ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ２、１５ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ８、１２−２３ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９、９６ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１４、及び９１ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１６を阻害することができる。
【００７０】
ＳＢ−３ＣＴは、本明細書に開示される方法及び装置における使用のために適切な広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の別の非限定的な例であり、次の構造式で表される。
【００７１】
【化１０】
2020523132.tif 000012
【００７２】
ＳＢ−３ＣＴは、２０６μＭのＫｉを有するＭＭＰ１、１４ｎＭのＫｉを有するＭＭＰ２、１５ｎＭのＫｉを有するＭＭＰ３、９６μＭのＫｉを有するＭＭＰ７、１．１ｎＭのＫｉを有するＭＭＰ８、及び６００ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９を阻害することができる。
【００７３】
レビマスタット（Ｂｍｓ−２７５２９１）は、本明細書に開示される方法及び装置における使用のために適切な広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の更なる非限定的な例であり、次の構造式で表される。
【００７４】
【化１１】
2020523132.tif 000013
【００７５】
レビマスタットは、チオール亜鉛結合群を有する広域スペクトルＭＭＰ阻害剤である。レビマスタットは、経口の生物学的利用能を有し、コラーゲン非ペプチド模倣物質である。レビマスタットは、全てのＭＭＰ作用を阻害しないので、いくらかの選択性を有する。ＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ＩＩ、Ｌ−セレクチン、ＩＬ−１−ＲＩＩ及びＩＬ−６を放出するメタロプロテイナーゼは、例えば、レビマスタットによって阻害されない。レビマスタットは、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、及びＭＭＰ１４を阻害することができる。
【００７６】
本明細書に開示される方法及び装置における使用のための広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の別の例は、ＭＭＰ９阻害剤Ｉ（ＣＴＫ８Ｇ１１５０）であり、次の構造式で表される。
【００７７】
【化１２】
2020523132.tif 000014
【００７８】
他の実装形態では、本明細書に開示される方法及び装置における使用のための広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、５つ以下（５、４、３、又は２ＭＭＰのいずれかなど、又はＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの５つ以下など）を阻害する。いくつかの実施形態では、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、少なくともＭＭＰ９を阻害する。これらのより限定された広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、ステープル留めされる組織内に発現される特定のＭＭＰに基づいて選択され得る（例えば、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１３のうちの少なくとも１つの阻害）。本明細書に開示される手術用ステープラ装置における使用に適したこのより限定された広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の一例は、ＣＯＬ−３（メタスタット、ＣＭＴ−３）であり、次の構造式で表される。
【００７９】
【化１３】
2020523132.tif 000015
【００８０】
ＣＯＬ−３は、３４μｇ／ｍｌのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、４８μｇ／ｍｌのＩＣ５０を有するＭＭＰ８、及び０．３μｇ／ｍｌのＩＣ５０を有するＭＭＰ１３を阻害することができる。
【００８１】
より限定的な広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の別の例は、ＦＮ−４３９であり、次の構造式で表される。
【００８２】
【化１４】
2020523132.tif 000016
【００８３】
ＦＮ−４３９は、１μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、１５０μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ３、１μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ８、及び３０μＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９を阻害することができる。
【００８４】
本明細書に開示される方法及び装置における使用のためのより限定的な広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の更なる例は、ＭＭＰ９阻害剤Ｉ（ＣＴＫ８Ｇ１１５０）であり、次の構造式で表される。
【００８５】
【化１５】
2020523132.tif 000017
【００８６】
ＭＭＰ９阻害剤Ｉは、１．０５ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１、５ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ９、及び１１３ｎＭのＩＣ５０を有するＭＭＰ１３を阻害することができる。
【００８７】
更により限定された範囲の広域スペクトルＭＭＩ阻害剤は、ＭＭＩ−１６６であり、次の構造式で表される。
【００８８】
【化１６】
2020523132.tif 000018
【００８９】
ＭＭＩ−１６６は、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、及びＭＭＰ１４の活性を選択的に阻害する第３世代のＮ−アリールスルホニル−α−アミノ酸ヒドロキシメート関連ＭＭＰ阻害剤である。
【００９０】
シペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５、トロケード）は、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及びＭＭＰ９を阻害することができる、別のより限定された範囲の広域スペクトルＮ−アリールスルホニル−α−アミノ酸ヒドロキシメート関連ＭＭＰ阻害剤であり、次の構造式で表される。
【００９１】
【化１７】
2020523132.tif 000019
【００９２】
ＭＭＩ−２７０は、ＭＭＰ２、ＭＭＰ８、及びＭＭＰ９を阻害することができる、更により限定された範囲の広域スペクトルＮ−アリールスルホニル−α−アミノカルボキシレート亜鉛結合ＭＭＰ阻害剤であり、次の構造式で表される。
【００９３】
【化１８】
2020523132.tif 000020
【００９４】
ＡＢＴ−７７０は、ゼラチナーゼ（例えば、ＭＭＰ２及びＭＭＰ９）を阻害する、更に別のより限定された範囲のＮ−アリールスルホニル−α−アミノカルボキシレート亜鉛結合ＭＭＰ阻害剤であり、次の構造式で表される。
【００９５】
【化１９】
2020523132.tif 000021
【００９６】
プリノマスタット（ＡＧ−３３４０）は、ＭＭＰ２、３、９、１３、及び１４に対する特異的選択性を有する、より限定された範囲の広域スペクトルＮ−アリールスルホニル−α−アミノカルボキシレート亜鉛結合ＭＭＰ阻害剤であり、次の構造式で表される。
【００９７】
【化２０】
2020523132.tif 000022
【００９８】
他の制限では、ＭＭＰ阻害剤は、ヒドロキシ結合系であり、代謝並びにＭＭＰ１を抑制する。これらのＭＭＰ阻害剤の例は、テトラヒドロピラン系ＭＭＰ阻害剤、ＲＳ１３０８３０、及び２３９７９６−９７−５である。
【００９９】
【化２１】
2020523132.tif 000023
【０１００】
広域スペクトルＭＭＰ阻害剤はまた、ＭＭＰの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）のファミリーも含む。本明細書で使用する際、「ＴＩＭＰ」という用語は、メタロプロテイナーゼの内因性組織阻害剤を意味し、これは活性マトリクスメタロプロテアーゼの阻害、プロＭＭＰ活性化の調節、細胞増殖、及び血管新生の調節を含む生理学的／生物学的機能に関与することが知られている。ヒト「ＴＩＭＰファミリー」は、４つのメンバーであるＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、及びＴＩＭＰ−４を含有する。ＴＩＭＰ−１タンパク質は、ＴＩＭＰファミリーの最も広く発現され、かつ研究されたメンバーである。ＴＩＭＰファミリーの他のメンバーは、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、及びＴＩＭＰ−４を含む。ＴＩＭＰタンパク質は、天然タンパク質構造に必須のジスルフィド結合を形成する一連の保存されたシステイン残基を含む、共通の構造的特徴を共有するだけでなく（Ｂｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）、広範に重複する生物学的活性もまた有する。ＴＩＭＰタンパク質の保存されたＮ末端領域は、機能的阻害活性に必要であるが、分岐Ｃ末端領域は、阻害の選択性、及びＭＭＰに対する作用物質の結合効率を調節すると考えられる（Ｍａｓｋｏｓ＆Ｂｏｄｅ，２００３）。しかしながら、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤として作用する能力とは別に、様々なＴＩＭＰファミリーメンバーはまた、血管新生及び炎症反応の調節に加えて、増殖及びアポトーシスの調節を含む、付加的な生物学的活性を呈し得る。
【０１０１】
ＴＩＭＰ−１は、（ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−１４を除く）ほとんどのＭＭＰを阻害し、ＭＭＰ−８を優先的に阻害することが見出されている。ＴＩＭＰ−１は、様々な細胞タイプによって産生されかつ可溶形で分泌され、身体全体に広く分布している。これは、２８．５ｋＤａの分子量を有する広範にグリコシル化されたタンパク質である。ＴＩＭＰ−１は、ＭＭＰの活性型を阻害し、及びＭＭＰ９のプロ型と複合体形成する。ＭＭＰ９と同様に、ＴＩＭＰ−１発現は、多くの因子に敏感である。ＴＩＭＰ−１の合成の増加は、ＴＧＦベータ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦｂ、ＰＭＡ、オールトランスレチノイン酸（ＲＡ）、ＩＬ１及びＩＬ１１を含む、様々な試薬によって引き起こされる。
【０１０２】
ＴＩＭＰ−２は、様々な細胞タイプによって発現される２１ｋＤａ糖タンパク質である。それは、潜在性及び活性型ＭＭＰの両方と非共有結合性の化学量論的複合体を形成する。ＴＩＭＰ−２は、ＭＭＰ−２の阻害に優先性を示す。
【０１０３】
ＴＩＭＰ−３は、典型的にはＥＣＭに結合し、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３の活性を阻害する。ＴＩＭＰ−３は、ＴＩＭＰ−１との３０％アミノ酸相同性及びＴＩＭＰ−２との３８％相同性を示す。ＴＩＭＰ−３は、ＥＣＭからの形質転換細胞の脱離を促進すること、及び細胞形質転換と関連付けられた形態変化を加速することが示されている。
【０１０４】
ＥＣＭへのその高親和性結合に起因して、ＴＩＭＰ−３は、ＴＩＭＰの中でも独特である。ＴＩＭＰ−３は、ＥＣＭからの形質転換細胞の脱離を促進すること、及び細胞形質転換と関連付けられた形態変化を促進することが示されている。ＴＩＭＰ−３は、６つのアミノ酸（Ｌｙｓ３０、Ｌｙｓ２６、Ｌｙｓ２２、Ｌｙｓ４２、Ａｒｇ２０、Ｌｙｓ４５）を含む、グルコサミノグリカン（ＧＡＧ）結合ドメインを含有し、これらアミノ酸は、細胞表面との会合に関与すると考えられる。ＴＩＭＰ−３は、ＴＡＣＥ（ＴＮＦ−α−変換酵素）を通常阻害する唯一のＴＩＭＰであり、ＴＡＣＥは、可溶性ＴＮＦを放出し、かつＩＬ−６受容体のプロセシングに関与して創傷治癒プロセスにおいて中心的な役割を果たす他のメタロプロテアーゼである。
【０１０５】
ＴＩＭＰ−４は、全ての既知のＭＭＰを阻害し、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−７を優先的に阻害する。ＴＩＭＰ４は、ＴＩＭＰ１との３７％アミノ酸相同性、並びにＴＩＭＰ２及びＴＩＭＰ３との５１％相同性を示す。ＴＩＭＰ４は、主に心臓及び脳組織において細胞外に分泌され、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）恒常性に関して組織特異的な様式で機能するように見える。
【０１０６】
いくつかの実装形態では、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、手術用ステープラ若しくはその構成要素（ステープルの外側表面など（例えば、ステープル脚部又はステープル冠部））又は補助材料へのＭＭＰ阻害剤の付着を可能にする又は高めることができる物質を含むことができる。物質は、任意選択的に水溶性及び／又はイオン帯電性であり得る、吸収性物質（吸収性ポリマー又は吸収性潤滑剤など）であり得る。
【０１０７】
広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の外側表面への付着を可能にする又は高めることができる好適な吸収性ポリマーは、合成及び／又は非合成材料を含んでもよい。非合成材料の例としては、凍結乾燥多糖類、糖タンパク質、牛の心膜、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブリノーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、ケラチン、アルブミン、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース、酸化セルロース、酸化再生セルロース（oxidized regenerated cellulose、ＯＲＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キチン、キトサン、カゼイン、アルギン酸、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。合成吸収性材料の例としては、限定されないが、ポリ（乳酸）（poly(lactic acid)、ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（poly(L-lactic acid)、ＰＬＬＡ）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone、ＰＣＬ）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid、ＰＧＡ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（poly(trimethylene carbonate)、ＴＭＣ）、ポリエチレンテレフタレート（polyethylene terephthalate、ＰＥＴ）、ポリヒドロキシアルカノエート（polyhydroxyalkanoate、ＰＨＡ）、グリコリドとε−カプロラクトン（glycolide and ε-caprolactone、ＰＧＣＬ）とのコポリマー、グリコリドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、ポリ（セバシン酸グリセロール）（poly（glycerol sebacate）、ＰＧＳ）、ポリ（ジオキサノン）（poly(dioxanone)、ＰＤＳ）、ポリエステル、ポリ（オルソエステル）、ポリオキサエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリアミドエステル、ポリ酸無水物、ポリサッカライド、ポリ（エステルアミド）、チロシン系ポリアリレート、ポリアミン、チロシン系ポリイミノカーボネート、チロシン系ポリカーボネート、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ウレタン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（Ｂ−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリエチレングリコール（polyethyleneglycol、ＰＥＧ）、ポリ［ビス（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン］ポリ（アミノ酸）、擬似ポリ（アミノ酸）、吸収性ポリウレタン、ポリ（ホスファジン）、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメチルアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（カプロラクトン）、ポリアクリル酸、ポリアセテート、ポリプロピレン、脂肪族ポリエステル、グリセロール、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、及びそれらの組み合わせが挙げられる。様々な実施形態において、ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、トリメチレンカーボネート、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリブテステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、合成又は非合成吸収性ポリマーに吸収されるか、又は封入され得る。更に、ポリマーは、ポリマーと関連付けられた１つ又は２つ以上の誘因的態様を有して、ポリマーでコーティングされたステープルの領域への広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の付着を促進することができる。例えば、吸収性ポリマーは、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤を含有する液体を貯留し、液体が乾燥したときに保持される孔内に収集することを可能にするために、多孔質であり得る。付加的に、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤又は吸収性ポリマーの一方又は両方は、イオン電荷と共に配合することができ、それによって、それらを静電吸引することができる。吸収性ポリマー（例えば、ポリウレタン）はまた、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤をペンダント要素としてポリマー鎖自体に共有結合させるように配合することもできる。最後に、ポリマー自体の水溶性は、水が構造物から除去されて薬剤及びポリマーブレンドが残される前に、ポリマー及び広域スペクトルＭＭＰ阻害剤を混合させることを可能にするように操作され得る。
【０１０９】
少なくともいくつかの実装形態では、吸収性潤滑剤は、手術用ステープラ若しくはその構成要素（ステープルの外側表面など（例えば、ステープル脚部又はステープル冠部））又は補助材料への広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の付着を可能にする又は高めるために使用され得る。好適な吸収性潤滑剤は、例えば、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、粉末ステアリン酸、タルク、パラフィン、カカオバター、グラファイト、リコポジウム、又はこれらの組み合わせなどの、任意の一般的な錠剤非水溶性潤滑剤を含むことができる。吸収性潤滑剤は、ステアレート、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸などの脂肪酸由来であり得る。
【０１１０】
植え込み可能な補助材
様々な植え込み可能な補助材が、手術用ステープル留め器具と共に使用するために提供される。「補助材」は、本明細書において、「補助材料」とも呼ばれる。補助材は、様々な構成を有することができ、様々な材料から形成されることができる。概して、補助材は、フィルム、発泡体、射出成形熱可塑性材料、真空熱成形材料、繊維性構造体、及びそれらのハイブリッドの１つ又は２つ以上から形成され得る。また、補助材は、１つ又は２つ以上の生物由来材料及び１つ又は２つ以上の薬物も含み得る。これらの材料はそれぞれ、以下により詳細に検討される。
【０１１１】
補助材は、発泡体、例えば、独立気泡発泡体、連続気泡発泡体、又はスポンジから形成され得る。このような補助材を製造することができる方法の例は、動物由来コラーゲン、例えば、ブタの腱からのものであり、次いで、これが処理され、凍結乾燥されて、発泡構造を得ることができる。様々な発泡補助材の例は、先で言及された米国特許第８，３９３，５１４号（発明の名称「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｏｒｉｅｎｔａｂｌｅ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｆａｓｔｅｎｅｒ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ」、２０１０年９月３０日付けで出願）に更に記載されている。
【０１１２】
また、補助材は、以下で検討される任意の適切な材料又はその組み合わせから形成されたフィルムから形成され得る。フィルムは、１つ又は２つ以上の層を含むことができ、これら層はそれぞれ、異なる分解速度を有することができる。更に、フィルムは、内部に形成された様々な領域、例えば、多くの異なる形態の１つ又は２つ以上の薬剤（例えば、少なくとも１つの広域ＭＭＰ阻害剤）を内部に放出可能に保持することができるリザーバを有することができる。内部に配置された少なくとも１種の薬剤を有するリザーバは、吸収性又は非吸収性ポリマーを含み得る、１つ又は２つ以上の異なるコーティング層を使用して封止され得る。フィルムは、様々な方法で形成され得る。例えば、フィルムは、押出しフィルム又は圧縮成形フィルムであり得る。
【０１１３】
また、補助材は、射出成形熱可塑性材料又は真空熱成形材料から形成され得る。様々な成形補助材の例は、米国特許出願公開第２０１３／０２２１０６５号（発明の名称「Ｆａｓｔｅｎｅｒ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ａ  Ｒｅｌｅａｓａｂｌｙ  Ａｔｔａｃｈｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒ」、２０１３年２月８日付けで出願）に更に記載されている。同文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。また、補助材は、ファイバベース格子であることもできる。同格子は、織布、編地、又は、メルトブロー、ニードルパンチ、若しくは熱構成ルーズ織布などの不織布であることができる。補助材は、多くの異なる方法で共に補助材を形成し得る、同じ種類の格子又は異なる種類の格子から形成され得る、複数の領域を有し得る。例えば、ファイバは、規則的又は不規則な構造を形成するために、織られ、編み組まれ、編まれ、又は他の方法で相互に結び付けられ得る。得られた補助材が比較的緩くなるように、ファイバは、相互に結び付けられ得る。あるいは、補助材は、密に相互に結び付けられたファイバを含み得る。補助材は、シート、チューブ、螺旋、又は、柔らかい部分及び／若しくはより硬い補強部分を含み得る任意の他の構造の形態であり得る。補助材は、特定の領域がより密なファイバを有することができ、一方で、他の領域がより密でないファイバを有するように構成され得る。ファイバ密度は、補助材の意図した用途に基づいて、補助材の１つ又は２つ以上の次元に沿った異なる方向で変わり得る。
【０１１４】
また、補助材は、積層複合材又はメルトロック相互結合ファイバなどのハイブリッド構造であることもできる。様々なハイブリッド構造補助材の例は、米国特許出願公開第２０１３／０１４６６４３号（発明の名称「Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｆｉｌｍ  Ｌａｍｉｎａｔｅ」、２０１３年２月８日付けで出願）及び米国特許第７，６０１，１１８号（発明の名称「Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ａｎｄ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」、２００７年９月１２日付けで出願）に更に記載されている。これらの文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１５】
補助材は、様々な材料から形成され得る。材料は、異なる目的のための様々な実施形態に使用され得る。材料は、組織内方成長を促進するために、組織に提供されるべき所望の治療に従って選択され得る。以下に記載された材料は、任意の所望の組み合わせで補助材を形成するのに使用され得る。
【０１１６】
材料は、ホモポリマー及びコポリマーを含めた、生体吸収性及び生体適合性ポリマーを含み得る。ホモポリマー及びコポリマーの非限定例は、ｐ−ジオキサノン（ＰＤＯ又はＰＤＳ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、及びポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸−コ−乳酸）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）（例えば、Ｖｉｃｒｙｌ、Ｖｉｃｒｙｌ  Ｒａｐｉｄｅ、ＰｏｌｙＳｏｒｂ、及びＢｉｏｆｉｘに使用されるＰＬＡ／ＰＧＡ材料）、ポリウレタン（Ｅｌａｓｔａｎｅ、Ｂｉｏｓｐａｎ、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ、Ｂｉｏｎａｔｅ、及びＰｅｌｌｅｔｈａｎｅファイバなど）、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物（例えば、Ｇｌｉａｄｅｌ及びＢｉｏｄｅｌポリマー）、ポリオキサエステル、ポリエステルアミド、及びチロシン系ポリエステルアミドを含む。コポリマーはまた、ポリ（乳酸−コ−ポリカプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−ポリカプロラクトン）（ＰＬＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＴＭＣ）（例えば、Ｍａｘｏｎ）、ポリ（グリコール酸−コ−カプロラクトン）（ＰＣＬ／ＰＧＡ）（例えば、Ｍｏｎｏｃｒｙｌ及びＣａｐｇｌｙ）、ＰＤＳ／ＰＧＡ／ＴＭＣ（例えば、Ｂｉｏｓｙｎ）、ＰＤＳ／ＰＬＡ、ＰＧＡ／ＰＣＬ／ＴＭＣ／ＰＬＡ（例えば、Ｃａｐｒｏｓｙｎ）、及びＬＰＬＡ／ＤＬＰＬＡ（例えば、Ｏｐｔｉｍａ）も含み得る。
【０１１７】
本明細書で記載された補助材は、内部に、少なくとも１種の薬剤を放出可能に保持し得る。同薬剤は、多数の異なる薬剤から選択され得る。薬剤は、限定されるものではないが、本明細書に開示される広域スペクトルＭＭＰ阻害剤のいずれかを含む。
【０１１８】
補助材と共に使用するための他の薬剤は、限定されるものではないが、例えば、抗菌物質及び抗生物質などの抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、成長因子、鎮痛剤、麻酔剤、組織マトリックス変性阻害剤、抗ガン剤、止血剤、並びに生物学的応答を引き起こす他の作用剤を含む。
【０１１９】
補助材はまた、活性細胞培養物（例えば、ダイス状の自家組織、幹細胞療法に使用される作用剤（例えば、Ｂｉｏｓｕｔｕｒｅｓ及びＣｅｌｌｅｒｉｘ  Ｓ．Ｌ．）、止血剤、及び組織治癒剤などの、他の活性剤も含み得る。止血剤の非限定例は、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）（例えば、Ｓｕｒｇｉｃｅｌ及びＩｎｔｅｒｃｅｅｄ）などのセルロース、フィブリン／トロンビン（例えば、Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ＪＭＩ、ＴａｃｈｏＳｉｌ、Ｔｉｓｅｅｌ、Ｆｌｏｓｅａｌ、Ｅｖｉｃｅｌ、ＴａｃｈｏＣｏｍｂ、Ｖｉｖｏｓｔａｔ、及びＥｖｅｒｅｓｔ）、自家血小板血漿、ゼラチン（例えば、Ｇｅｌｆｉｌｍ及びＧｅｌｆｏａｍ）、マイクロファイバ（例えば、ヤーン及び織物）又はヒアルロン酸に基づく他の構造物などのヒアルロン酸、若しくはヒアルロン酸ベースのヒドロゲルを含み得る。また、止血剤は、ポリマーシーラント、例えば、ウシ血清アルブミン及びグルタルアルデヒド、ヒト血清アルブミン及びポリエチレン架橋剤、並びに、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートなども含み得る。ポリマー封止剤としては、Ｆｏｃａｌ  Ｉｎｃ．により開発されたＦｏｃａｌＳｅａｌ手術用封止剤を挙げることができる。
【０１２０】
抗菌剤の非限定例は、銀イオン、アミノ配糖体、ストレプトマイシン、ポリペプチド、バシトラシン、トリクロサン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、デメクロサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ニトロフラン、フラゾリドン、ニトロフラントイン、ベータ−ラクタム、ペニシリン、アモキシシリン、アモキシシリン＋、クラブラン酸、アズロシリン、フルクロキサシリン、チカルシリン、ピペラシリン＋タゾバクタム、タゾシン、Ｂｉｏｐｉｐｅｒ  ＴＺ、ゾシン、カルバペネム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム／ベタミプロン、キノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、スルホンアミド、マフェニド、スルファセトアミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、バクトリム、プロントシル、アンサマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、フィダキソマイシン、グリコペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババシン、オリタバンシン、リンコサミド、クリンダマイシン、リンコマイシン、リポペプチド、ダプトマイシン、マクロライド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、オキサゾリジノン、リネゾリド、アミノ配糖体、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロマイシン、パロモマイシン、セファロスポリン、セフトビプロール、セフトロザン、セフクリジン、フロモキセフ、モノバクタム、アズトレオナム、コリスチン、及びポリミキシンＢを含む。
【０１２１】
抗真菌剤の非限定例は、トリクロサン、ポリエン、アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、アゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、アリルアミン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、エキノカンジン、アニデュラファンジン、カスポファンジン、ミカファンジン、シクロピロックス、及び安息香酸を含む。
【０１２２】
抗ウイルス剤の非限定例は、脱殻阻害剤、例えば、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリルなど；逆転写阻害剤、例えば、アシクロビル、ラミブジン、アンチセンス、フォミビルセン、モルホリノ、リボザイム、リファンピシンなど；及び抗ウイルス薬、例えば、シアノビリン−Ｎ、グリフィスシン、シトビリン、α−ラウリル−Ｌ−アルギニンエチルエステル（ＬＡＥ）、並びに銀イオンを含む。
【０１２３】
抗炎症剤の非限定例は、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸塩、アスピリン、ジフルニサール、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、及びロキソプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、トルメチン、スリンダク、及びジクロフェナク）、エノール酸誘導体（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、ドロキシカム、及びロルノキシカム）、アントラニル酸誘導体（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ（セレブレックス）、パレコキシブ、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、スルホンアニリド、ニメスリド、及びクロニキシン）、免疫選択的抗炎症誘導体、副腎皮質ホルモン（例えば、デキサメタゾン）、及びｉＮＯＳ阻害剤を含む。
【０１２４】
成長因子の非限定例は、細胞の成長、治癒、再形成、増殖、及び分化を刺激する細胞シグナル伝達分子である因子を含む。例示的な成長因子は、短い範囲（パラクリン）、長い範囲（エンドクリン）、又は自己刺激（オートクリン）であり得る。成長因子の更なる例は、成長ホルモン（例えば、組換え成長因子、ニュートロピン、ヒューマトロープ、ゲノトロピン、ノルディトロピン、サイゼン、オムニトロープ、及び生合成成長因子）、表皮成長因子（ＥＧＦ）（例えば、阻害剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、及びセツキシマブ）、へパリン結合ＥＧＦ様成長因子（例えば、エピレグリン、ベタセルリン、アンフィレグリン、及びエピジェン）、トランスフォーミング成長因子アルファ（ＴＧＦ−ａ）、ニューロレグリン１−４、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）（例えば、ＦＧＦ−１−２、ＦＧＦ２、ＦＧＦ１１−１４、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ１５／１９、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ７、又はケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ＦＧＦ１０、又はＫＧＦ２、及びフェニトイン）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）（例えば、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、及び血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ））、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（例えば、阻害剤、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、及びベカプレルミン）を含む。
【０１２５】
成長因子の更なる非限定例は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えば、炎症応答を阻害する阻害剤、並びに組換えＤＮＡ技術を使用して及び組換え酵母由来ソースにより製造されたＧＭ−ＣＳＦ）などのサイトカイン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）（例えば、フィルグラスティム、レノグラスティム、及びニューポジェン）、組織成長因子ベータ（ＴＧＦ−Ｂ）、レプチン、及びインターロイキン（ＩＬ）（例えば、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂ、カナキヌマブ、ＩＬ−２、アルデスロイキン、インテルキング、デニロイキン・ジフチトックス、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、及びオプレルベキン）を含む。成長因子の非限定例は、エリスロポエチン（例えば、ダルベポエチン、エポセプト、ダイネポ、エポマックス、ネオレコルモン、シラポ、及びレタクリット）を更に含む。
【０１２６】
鎮痛薬の非限定例は、麻酔剤、オピオイド、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、非麻酔剤、パラセタモール、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、及びフルピルチンを含む。
【０１２７】
麻酔剤の非限定例は、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、ベンゾカイン、及びロピバカイン）及び全身麻酔剤を含む。
【０１２８】
抗ガン剤の非限定例は、モノクローナル抗体、ベバシズマブ（アバスチン）、細胞／化学遊走剤、アルキル化剤（例えば、二重機能性、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、単機能性、ニトロソ尿素及びテモゾロミド）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシン）、細胞骨格分解剤（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、微小管機能を阻害することにより細胞分裂を制限するエポチロン剤、細胞分裂又は特定の細胞機能に必要とされる様々な酵素をブロックする阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ボリノスッタト及びロミデプシン）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン及びトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、及びタフルポシド）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、及びビスモデジブ）、ヌクレオチド類似体（例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、５−ＦＵ、アドルシル、カラック、エフジックス、エフデックス、フルオロプレックス、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、及びチオグアニン）、ＤＮＡを開裂させ、ＤＮＡの巻戻し／巻取りを中断させるペプチド抗生物質（例えば、ブレオマイシン及びアクチノマイシン）、ＤＮＡに架橋し、ＤＮＡの修復及び／又は合成を阻害するプラチナ系抗新生物剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、及びエロキサチン）、レチノイド（例えば、トレチノイン、アルトレチノイン、及びベクサロテン）、有糸分裂及び微小管形成を阻害するビンカアルカロイド剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、抗イレウス剤、運動促進剤、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス）、血液アスペクト改変剤（例えば、血管拡張剤、バイアグラ、及びニフェジピン）、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン）、及び抗血管新生剤を含む。
【０１２９】
また、例示的な薬剤は、創傷治癒に受動的に寄与する作用剤、例えば、栄養、酸素排除剤、アミノ酸、コラーゲン合成剤、グルタミン、インスリン、ブチレート、及びデキストランなども含む。また、例示的な薬剤は、抗癒着剤も含む。その非限定例は、ヒアルロン酸／カルボキシメチルセルロース（ｓｅｐｒａｆｉｌｍ）、酸化再生セルロース（Ｉｎｔｅｒｃｅｅｄ）、及びイコデキストリン４％（Ｅｘｔｒａｎｅａｌ、Ａｄｅｐｔ）も含む。
【０１３０】
記載された技術に基づく補助材は、多くの異なる方法で少なくとも１種の薬剤（例えば、ＭＭＰ阻害剤）と関連付けられて、組織内方成長などに対して、所望の様式で所望の効果を提供することができる。少なくとも１種の薬剤は、施療部位において所望の治癒プロセスをトリガするために、複数の空間的及び時間的パターンで補助材から放出されるように構成され得る。薬剤は、補助材内に配置され、補助材に結合され、補助材内に組み込まれ、補助材内に分散され、又は補助材と他の方法で関連付けられ得る。例えば、補助材は、内部に、１種又は２種以上の異なる薬剤を放出可能に保持している、１つ又は２つ以上の領域を有し得る。これらの領域は、様々なサイズ及び形状の、様々な方法で内部に薬剤を保持する、別個のリザーバであるか、又は、補助材内の他の別個の若しくは連続した領域であることができる。いくつかの態様では、補助材の特定の構成により、１種の薬剤又は２種以上の異なる薬剤を、内部に放出可能に保持することができる。
【０１３１】
薬剤が補助材内に配置される方法に関わらず、有効量の少なくとも１種の薬剤が、容器、例えば、マイクロカプセル、マイクロビーズ、又は任意の他の容器の形態であることができるペレット内に封入され得る。この容器は、生体吸収性ポリマーから形成され得る。
【０１３２】
補助材からの少なくとも１種の薬剤の標的化運搬及び放出は、様々な要因に応じた多くの方法において達成され得る。一般的に、少なくとも１種の薬剤は、補助材料が組織に運搬された実質的に直後に薬剤が放出されるように、ボーラス投与量として補助材料から放出され得る。あるいは、少なくとも１種の薬剤は、数分、数時間、数日、又はそれ以上であり得る特定の期間にわたって、補助材料から放出され得る。タイミングを合わせた放出（timed release）の速度及び放出される薬剤量は、様々な要因、例えば、薬剤が放出される領域の分解速度、補助材内に薬剤を保持するのに使用される１つ又は２つ以上のコーティング又は他の構造の分解速度、施療部位の環境条件、及び様々な他の要因により決まり得る。いくつかの態様では、補助材が内部に配置された２つ以上の薬剤を有する場合、第１の薬剤のボーラス投与量放出は、第１の薬剤が放出された後に放出し始めるように、第２の薬剤の放出を調節し得る。補助材は、複数の薬剤を含み得る。同薬剤はそれぞれ、１種又は２種以上の他の薬剤の放出に、任意の適切な方法で影響を及ぼし得る。
【０１３３】
ボーラス投与量として又はタイミングを合わせた放出としての少なくとも１種の薬剤の放出は、補助材料が組織に運搬された実質的に直後に生じても若しくは開始してもよいし、又は、所定の時間まで遅延されてもよい。遅延は、補助材又は１つ若しくは２つ以上のその領域の構造及び性質により決まり得る。
【０１３４】
創傷治癒の一時的な阻害
更なる態様では、本明細書では、手術用ステープラによる組織の手術用ステープル留めの直後に、手術部位における創傷治癒を一時的に阻害するための方法が提供される。本方法は、補助材料を手術用ステープラのエンドエフェクタに取り付けることと、カートリッジアセンブリとエンドエフェクタのアンビルとの間で組織を係合することと、
エンドエフェクタを作動させて、カートリッジアセンブリから組織の中にステープルを放出することと、を含む。ステープルは、補助材料を通って延在して、補助材料を手術部位に維持してもよい。複数のステープルの一部分（例えば、ステープル脚部及び／又はクラウン）及び／又は補助材料のうちの少なくとも１つは、解放可能に有効な量の少なくとも１つの広域スペクトルＭＭＰ阻害剤を含む。本明細書における装置及び方法に従って放出される広域スペクトルＭＭＰ阻害剤に関して本明細書で使用される「有効量」という用語は、組織ステープル留めの直後の１〜３日目に組織内の強度の増加をもたらす程度にまで少なくとも２つのＭＭＰを阻害するのに十分な、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の量を意味する。組織内のステープル留め部位における広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の放出は、所定の様式で組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を防止する。
【０１３５】
いくつかの実装形態では、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、ステープル及び／又は補助材料から、ステープル挿入後２〜３日間、周囲組織内に放出されるように構成される。例えば、広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、組織へのステープル挿入後約４８時間で分解し始め、その内容物を放出し始め、次の２４〜３６時間（約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、又は３６時間）続く、吸収性ポリマー（本明細書に開示される吸収性ポリマーのいずれかなど）に封入することができる。
【０１３６】
十分な量の広域スペクトルＭＭＰ阻害剤は、複数のステープル及び／又は補助材料から放出されて、ステープル挿入直後のステープル留め部位で発現される１つ又は２つ以上のＭＭＰ阻害剤（組織のステープル留め後１〜３日以内に発現されるＭＭＰ阻害剤など、例えば、ＭＭＰ８及び／又はＭＭＰ９）のタンパク質分解活性の少なくとも５％を阻害する（例えばタンパク質分解活性の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８５％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のいずれかを阻害する）。いくつかの実施形態では、十分な量の広域スペクトルのＭＭＰ阻害剤が、組織内へのステープル挿入後に、複数のステープル及び／又は補助材料から放出されて、創傷部位内の約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｖ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１ｎＭ  ６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５５ｎＭ、６０ｎＭ、６５ｎＭ、７０ｎＭ、７５ｎＭ、８０ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、４５μＭ、５０μＭ、５５μＭ、６０μＭ、６５μＭ、７０μＭ、７５μＭ、８０μＭ、８５μＭ、９０μＭ、９５μＭ、１００μＭ、１２５μＭ、１５０μＭ、１７５μＭ、２００μＭ、２２５μＭ、２５０μＭ、２７５μＭ、３００μＭ、３２５μＭ、３５０μＭ、３７５μＭ、４００μＭ、４２５μＭ、４５０μＭ、４７５μＭ、又は５００μＭ以上の広域スペクトルＭＭＰ阻害剤（これらの値の間に入る数を含む）のうちのいずれかなど、ステープルを取り囲む創傷部位における少なくとも約０．１ｎＭ〜約５００μＭの広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の濃度を確実とする。
【０１３７】
更なる実装形態では、組織へのステープル挿入後の複数のステープル及び／又は補助材料からの広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の放出は、ステープル挿入部位を直接取り囲むＥＣＭ中のコラーゲン繊維の産生及び維持の増加に起因して、創傷部位における組織の強度を増大させる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの広域スペクトルＭＭＰ阻害剤で放出可能にコーティングされたステープル及び／又は補助材料を取り囲む組織は、少なくとも１つの広域スペクトルＭＭＰ阻害剤で放出可能にコーティングされていないステープル及び／又は補助材料を取り囲む組織と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％以上の増加したコラーゲンを含有する。
【０１３８】
本発明には従来の低侵襲性及び開放手術用器具における用途、並びにロボット支援手術における用途があることを当業者は認識するであろう。
【０１３９】
本明細書に開示される装置は、１回の使用後に廃棄されるように設計することができ、又は複数回使用されるように設計することができる。しかしながら、いずれの場合も、装置は、少なくとも１回の使用後に再使用のために再調整することができる。再調整には、装置の分解工程、それに続く洗浄工程又は特定の部品の交換工程、及びその後の再組み立て工程の任意の組み合わせを含むことができる。特に、装置は分解することができ、装置の任意の数の特定の部品又は部分を、任意の組み合わせで選択的に交換するか又は取り外すことができる。特定の部分を洗浄及び／又は交換した後、装置を後の使用のために、再調整施設で、又は外科手技の直前に外科チームによってのいずれかで再組み立てることができる。当業者であれば、装置の再調整が、分解、洗浄／交換、及び再組立のための様々な技術を利用できることを理解するであろう。こうした技術の使用、及び結果として得られる再調整された装置は、全て本出願の範囲内にある。
【０１４０】
付加的な例示的な構造及び構成要素は、本明細書と同日に出願され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１５／６２１，５５１号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｃｏａｔｉｎｇ」）、同第１５／６２１，５６５号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｆａｓｔｅｎｅｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｏｆ  ＥＣＭ  ＤＥＧＲＡＤＡＴＩＯＮ」）、及び同第１５／６２１，５７２号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ」）において記載される。
【０１４１】
当業者には、上述の実施形態に基づいて本発明の更なる特徴及び利点が認識されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって示される場合を除き、具体的に示され説明される内容により限定されるものではない。本明細書において引用されている全ての刊行物及び参照文献は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれている。
【０１４２】
〔実施の態様〕
（１）  手術用ステープラと共に使用するためのステープルカートリッジアセンブリであって、
複数のステープル空洞を有するカートリッジ本体であって、各ステープル空洞が、前記ステープル空洞内に配置された複数の手術用ステープルのうちの１つを有する、カートリッジ本体と、
所定の様式で組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を予防するのに有効である、有効量の少なくとも１つの広域スペクトルマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤と、を含む、アセンブリ。
（２）  前記少なくとも１つの広域スペクトルＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの少なくとも一部の上に配置されている、実施態様１に記載のアセンブリ。
（３）  前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの少なくとも５つを阻害する、実施態様１に記載のアセンブリ。
（４）  前記ＭＭＰ阻害剤が、抗炎症剤を含む、実施態様３に記載のアセンブリ。
（５）  前記ＭＭＰ阻害剤が、ＧＭ６００１（イロマスタット）である、実施態様４に記載のアセンブリ。
【０１４３】
（６）  前記ＭＭＰ阻害剤が、テトラサイクリンクラス抗生物質である、実施態様３に記載のアセンブリ。
（７）  前記テトラサイクリンクラス抗生物質が、ドキシサイクリン又はミノサイクリンである、実施態様６に記載のアセンブリ。
（８）  前記ＭＭＰ阻害剤が、レビマスタット、バチマスタット（ＢＢ−９４）、ＢＢ−１１０１、ＣＧＳ−２７０２３−Ａ、マリマスタット、ＯＮＯ−４８１７、Ｒｏ２８−２６５３、及びＳＢ−３ＣＴからなる群から選択された１つ又は２つ以上の阻害剤である、実施態様３に記載のアセンブリ。
（９）  前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの４つ以下を阻害する、実施態様１に記載のアセンブリ。
（１０）  前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＩ−１６６、タノマスタット、シペマスタット、ＭＭＩ−２７０、ＡＢＴ−７７０、プリノマスタット、テトラヒドロピラン、ＲＳ−１３０８３０、及び２３９７９６−９７−５からなる群から選択された１つ又は２つ以上の阻害剤である、実施態様９に記載のアセンブリ。
【０１４４】
（１１）  前記カートリッジ本体上に解放可能に保持され、かつ前記カートリッジ本体内の前記ステープルの配備によって組織に運搬されるように構成されている生体適合性補助材料を更に含み、前記ＭＭＰ阻害剤が、吸収性ポリマーによって前記補助材料上に封入されるか、又は前記生体適合性補助材料上のペンダント分子として付着されている、実施態様１に記載のアセンブリ。
（１２）  手術用ステープラによる組織の手術用ステープル留めの直後の手術部位における創傷治癒を一時的に阻害するための方法であって、
カートリッジアセンブリとエンドエフェクタのアンビルとの間で組織を係合することと、
前記エンドエフェクタを作動させて、前記カートリッジアセンブリから前記組織の中にステープルを放出することと、を含み、
前記複数のステープルの一部のうちの少なくとも１つが、有効量の少なくとも１つの広域スペクトルマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を含み、前記ＭＭＰ阻害剤の放出が、所定の様式で前記組織内の創傷治癒中にＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を防止する、方法。
（１３）  前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの少なくとも５つを阻害する、実施態様１２に記載の方法。
（１４）  前記ＭＭＰ阻害剤が、レビマスタット、バチマスタット（ＢＢ−９４）、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ＧＭ６００１（イロマスタット）並びにＢＢ−１１０１、ＣＧＳ−２７０２３−Ａ、マリマスタット、ＯＮＯ−４８１７、Ｒｏ２８−２６５３、及びＳＢ−３ＣＴからなる群から選択された１つ又は２つ以上の阻害剤である、実施態様１３に記載の方法。
（１５）  前記ＭＭＰ阻害剤が、前記組織への運搬直後に放出される、実施態様１２に記載の方法。
【０１４５】
（１６）  前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、及びＭＭＰ１６のうちの少なくとも５つを阻害する４つ以下を阻害する、実施態様１２に記載の方法。
（１７）  前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＩ−１６６、タノマスタット、シペマスタット、ＭＭＩ−２７０、ＡＢＴ−７７０、プリノマスタット、テトラヒドロピラン、ＲＳ−１３０８３０、及び２３９７９６−９７−５からなる群から選択された１つ又は２つ以上の阻害剤である、実施態様１６に記載の方法。
（１８）  前記アセンブリが、前記カートリッジ本体上に解放可能に保持され、かつ前記カートリッジ本体内の前記ステープルの配備によって組織に運搬されるように構成されている生体適合性補助材料を更に含み、前記ＭＭＰ阻害剤が、吸収性ポリマーによって前記補助材料上に封入されるか、又は前記生体適合性補助材料上のペンダント分子として付着されている、実施態様１３に記載の方法。
（１９）  前記ＭＭＰ阻害剤が、前記組織への運搬後１〜３日で前記補助材料から放出する、実施態様１８に記載の方法。
（２０）  前記組織が、結腸組織である、実施態様１３に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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