(57)【要約】  式(I)のIDO阻害剤化合物及び薬学的に許容されるその塩、それらの医薬組成物、それらの調製方法、並びに慢性ウイルス感染症、慢性細菌感染症、がん、敗血症又は神経学的障害などの疾患の予防及び/又は治療におけるそれらの使用方法が提供される。【選択図】図１
2020502189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2020502189.tif 000538
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、
R1及びR2は、独立して、H若しくはCH3であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成していてよく、
R3は、CO2H又は酸アイソスターであり、
R4は、N、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基を、CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することによって、場合によりプロドラッグに変換されており、
R5は、OH若しくはOCH3基又は1若しくは2個のハロゲンで置換されている4、5、又は6員シクロアルキル、或いはO若しくはNを含有する5又は6員ヘテロ環であり、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、OC1〜3アルキル、C(O)C3〜6シクロアルキル、BOC、C(O)C1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、C(O)C1〜3アルキル、C(O)-O-C1〜3アルキル、並びにN、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって場合により置換されていてよい]。
【請求項２】
R1及びR2の一方がHであり、他方がCH3である、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R3が、CO2Hである、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R4が、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員ヘテロ環又はヘテロアリールである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R4が、ピリジン、チアジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール又はチアゾールである、請求項4に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R4が、非置換であるか、又はF、Cl、CN、OCH3、CF3、シクロプロピル、CONH2、CH2CH2OCH3及びCH2OCH3からなる群から選択される1若しくは2個の置換基で置換されている、請求項5に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R5が、O又はNを含有する6員ヘテロ環である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
R5が、非置換であるか、又は、ヘテロ原子において、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、OC1〜3アルキル、C(O)C3〜6シクロアルキル、C(O)C1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、C(O)C1〜3アルキル、C(O)-O-C1〜3アルキル、並びにN、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されており、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって場合により置換されていてよい、請求項7に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R5が、非置換であるか、又はヘテロ原子においてOH若しくはOCH3で置換されている、請求項8に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
化合物
【化２】
2020502189.tif 000539
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
IDO1の阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する方法であって、請求項11に記載の組成物の投与のステップを含む、方法。
【請求項１３】
前記疾患又は状態において、IDO活性のバイオマーカーが上昇している、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記バイオマーカーが、血漿キヌレニン又は血漿キヌレニン/トリプトファン比である、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患又は状態が、慢性ウイルス感染症、慢性細菌感染症、がん、敗血症又は神経学的障害である、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
前記慢性ウイルス感染症が、HIV、HBV又はHCVが関与するものであり、前記慢性細菌感染症が、結核又は人工関節感染症であり、前記神経学的障害が、大鬱病性障害、ハンチントン病又はパーキンソン病である、請求項12に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患又は状態が、HIV感染症に関連する炎症、B型肝炎ウイルス若しくはC型肝炎ウイルスが関与する慢性ウイルス感染症、がん又は敗血症である、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
IDO1の阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する際に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
IDO1の阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する医薬の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ある特定のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ化合物を治療有効量で投与することによる全身(general)免疫抑制及びAIDSの進行の予防を含む、HIVの予防及び/又は治療のための、化合物、方法及び医薬組成物が開示される。そのような化合物を調製する方法並びに化合物及びその医薬組成物を使用する方法も開示される。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は、キヌレニン(Kyn)及び一連の下流代謝物に迅速且つ構成的に変換されるN-ホルミルキヌレニンを生成するための、トリプトファンのインドール環の酸化を触媒するヘム含有酵素である。IDO1は、トリプトファン代謝のこのキヌレニン経路の律速段階であり、IDO1の発現は、炎症という観点から誘導性である。IDO1を誘導する刺激は、感染症、腫瘍若しくは無菌組織損傷に関連する炎症性サイトカイン又はウイルス若しくは細菌の生成物を含む。Kyn及びいくつかの下流代謝物は、免疫抑制性であり、Kynは、T細胞及びNK細胞に対して抗増殖性及びアポトーシス促進性であり(Munn、Shafizadehら、1999、Frumento、Rotondoら、2002)、一方、3-ヒドロキシアントラニル酸(3-HAA)又は3-HAA酸化的二量化生成物シンナバリン酸(cinnabarinic acid)(CA)等の代謝物は、食細胞機能を阻害し(Sekkai、Guittetら、1997)、腸保護IL-17又はIL-22産生CD4+ T細胞(Th17及びTh22)の分化を阻害しながら、免疫抑制調節T細胞(Treg)の分化を誘導する(Favre、Moldら、2010)。IDO1誘導は、数ある機序の中でも、活性免疫応答の間の免疫病理学を限定する際、免疫応答の収束を促進する際、及び胎児耐性を促進する際に重要となる可能性がある。しかしながら、がん又は慢性ウイルス若しくは細菌感染症等の慢性的状況において、IDO1活性は、腫瘍又は病原体のクリアランスを妨げ、活性が全身的である場合、IDO1活性は、全身性免疫機能不全をもたらし得る(Boasso及びShearer  2008、Li, Huangら、2012)。これらの免疫調節作用に加えて、Kyn及びキノリン酸等のIDO1の代謝物は、神経毒性であることも公知であり、神経機能不全及び鬱病のいくつかの状態において、上昇していることが観察される。そのため、IDO1は、腫瘍クリアランスを促進するため、難治性ウイルス又は細菌感染症のクリアランスを可能にするため、HIV感染症中の持続性の炎症又は敗血症中の免疫抑制として現れる全身性免疫機能不全を減少させるため、及び神経学的状態を予防する又は逆転させるため等、幅広い適応症における阻害のため
の治療標的である。
【０００３】
IDO1及びHIV感染症における持続性の炎症:
HIV複製の抑制及びAIDS関連状態の発生の減少における抗レトロウイルス療法(ART)の成功にもかかわらず、ARTを受けているHIV感染患者は、非感染の同等者(peer)よりも高い非AIDS罹患及び死亡の発生率を有する。これらの非AIDS状態としては、がん、心臓血管疾患、骨粗しょう症、肝疾患、腎疾患、衰弱及び神経認知機能不全が挙げられる(Deeks  2011)。いくつかの研究では、非AIDS罹患率/死亡率は、持続性の炎症に関連し、これが、同等者と比較して、ARTを受けているHIV感染患者において上昇したままであることを示す(Deeks  2011)。そのため、ARTによるウイルス学的抑制にもかかわらず、持続性の炎症及び免疫機能不全が、これらの非AIDS指標事象(non-AIDS-defining event、NADE)の原因であるという仮説が立てられる。
【０００４】
HIVは、CD4+ T細胞、特に優先的には粘膜表面のリンパ組織内にあるCD4+ T細胞のような細胞に感染して死滅させる(Mattapallil、Douekら、2005)。感染症に対する炎症応答と組み合わせたこれらの細胞の喪失は、宿主と、HIV自体を含むが、皮膚及び粘膜表面における、既往性又は後天性のウイルス感染症、真菌感染症及び常在細菌にまで及ぶすべての病原体との間に混乱した関係をもたらす。この機能不全の宿主と病原体の関係は、典型的には小さな問題であろう宿主の過剰反応をもたらし、且つ微生物叢内での病原体の増生を可能にする。したがって、機能不全の宿主と病原体の相互作用は、炎症の増大をもたらし、これが今度はより深刻な機能不全につながり、悪循環を起こす。炎症は、非AIDS罹患率/死亡率を促進すると考えられているため、変化した宿主と病原体の相互作用を支配する機序は、治療標的である。
【０００５】
IDO1の発現及び活性は、未治療及び既治療のHIV感染症中、並びにSIV感染症の霊長類モデルにおいて増大する(Boasso、Vaccariら、2007、Favre、Ledererら、2009、Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)。IDO1活性は、酵素基質と生成物との血漿レベルの比(Kyn/Tryp又はK:T比)によって示される通り、炎症の他のマーカーに関連し、非AIDS罹患率/死亡率の最強の予測因子の1つである(Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)。加えて、免疫システムに対するIDO1活性増大の予測される影響と一致する特色は、抗原に対するT細胞増殖応答減少並びに全身性及び腸コンパートメントにおけるTreg:Th17の不均衡等、HIV及びSIV誘導性免疫機能不全の主要な特色である(Favre、Ledererら、2009、Favre、Moldら、2010)。そのため、本発明者ら及びその他の研究者は、IDO1が、非AIDS罹患率/死亡率に関連する免疫機能不全及び炎症の悪循環を引き起こす際に役割を果たすという仮説を立てている。故に、本発明者らは、IDO1を阻害することが、ART抑制HIV感染者において、炎症を低減させ、NADEのリスクを減少させるであろうと提案する。
【０００６】
IDO1及びHIVを超える持続性の炎症
上述した通り、既治療慢性HIV感染症に関連する炎症は、複数の末梢臓器疾患を起こす可能性がある[Deeks  2011]。しかしながら、これらの末梢臓器疾患は、HIV感染症に特有のものではなく、実際には、HIV感染集団においてはより早い年齢で出現する一般的な加齢(aging)に伴う疾患である。未感染の一般集団において、病因不明の炎症は、罹患率及び死亡率の主要な相関要因である[Pinti、2016  88号]。実際に、炎症のマーカーの多くは、IL-6及びCRP等、共通している。上記で仮説を立てた通り、IDO1が、消化管又は全身組織において免疫機能不全を誘導することにより、HIV感染集団における持続性の炎症に寄与する場合、IDO1は、より広い集団における炎症及びしたがって末梢臓器疾患にも寄与し得る。これらの炎症関連末梢臓器疾患は、心臓血管疾患、代謝症候群、肝疾患(NAFLD、NASH)、腎疾患、骨粗しょう症及び神経認知機能障害によって例示される。実際に、IDO1経路は、文献において、肝疾患(Vivoli abstracts at Italian Assoc. for the Study of the Liver Conference 2015]、糖尿病[Baban、2010  89号]、慢性腎疾患[Schefold、2009  90号]、心臓血管疾患[Mangge、2014  92号;Mangge、2014  91号]、並びに一般加齢及び全死因死亡率[Pertovaara、2006  93号]との関連を有している。そのため、IDO1の阻害は、炎症及び加齢に関連する具体的な末梢臓器疾患の発生を減少させるための、一般集団における炎症を減少させることにおいて用途を有し得る。
【０００７】
IDO1及び腫瘍学
IDO発現は、いくつかのヒトがん(例えば、メラノーマ、膵臓、卵巣、AML、CRC、前立腺及び子宮内膜のがん)において検出することができ、予後不良と相関している(Munn  2011)。複数の免疫抑制性の役割は、Treg分化及び過活性化の誘導、Teff免疫応答の抑制並びにDC機能減少を含むIDOの作用とされてきたものであり、それらはすべて、免疫認識を損ない、腫瘍成長を促進する(Munn  2011)。ヒト脳腫瘍におけるIDO発現は、生存率低減と相関している。同所性(orthotropic)及びトランスジェニック神経膠腫マウスモデルは、IDO発現低減及びTreg浸潤低減及び長期生存増大の間の相関を実証している(Wainwright、Balyasnikovaら、2012)。ヒトメラノーマにおいて、高い割合の腫瘍(36症例のうち33)がIDO上昇を示し、MDSCの拡大、活性化及び動員を特徴とする免疫抑制性腫瘍微小環境(TME)をTreg依存性様式で確立する際の重要な役割を示唆している(Holmgaard、Zamarinら、2015)。加えて、宿主IDO発現免疫細胞は、流入領域リンパ節において及び腫瘍自体において同定されている(Mellor及びMunn  2004)。それ故、腫瘍及び宿主由来のIDOの両方が、TMEの免疫抑制状態に寄与すると信じられている。
【０００８】
IDOの阻害は、がんに対する免疫原性応答の回復のために提案された最初の小分子薬戦略の1つであった(Mellor及びMunn  2004)。1-メチルトリプトファンのd-エナンチオマー(D-1MT又はインドキシモド)は、臨床試験に入った最初のIDO阻害剤であった。この化合物は、明らかにIDOの活性を阻害するが、これは、単離された酵素の非常に弱い阻害剤であり、この化合物についての作用のインビボ機序は依然として解明中である。Incyteの研究者は、スクリーニングプロセスから取得したヒット化合物を、十分な経口曝露で強力且つ選択的な阻害剤に最適化して、マウスメラノーマモデルにおける腫瘍成長の遅延を実証した(Yue、Doutyら、2009)。このシリーズのさらなる開発は、ヒト又はマウス酵素のいずれかを一過性にトランスフェクトした細胞株において、IDO-2及びTDOよりもIDO-1の阻害に対して高度に選択的である、INCB204360をもたらした(Liu、Shinら、2010)。IDO1を内因的に発現する細胞株及び原発性ヒト腫瘍について、同様の効力が見られた(IC50約3〜20nM)。DC及びナイーブCD4+CD25- T細胞の共培養において試験した場合、INCB204360は、これらのT細胞からCD4+FoxP3+ Tregへの変換を遮断した。最後に、免疫適格マウスのシンジェニックモデル(PAN02膵臓細胞)において試験した場合、経口投薬されたINCB204360は、腫瘍成長の有意な用量依存性阻害を呈したが、免疫不全マウスに移植された同じ腫瘍に対しては効果がなかった。同じ研究者による追加の研究は、免疫適格マウスでの追加のシンジェニック腫瘍モデルにおける腫瘍成長の阻害及び全身キヌレニンレベルの抑制と、IDO1の阻害との相関を示した。これらの前臨床研究に基づき、INCB24360は、転移性メラノーマの治療のための臨床試験に入った(Beatty、O'Dwyerら、2013)。
【０００９】
免疫抑制の維持におけるトリプトファンの異化の重要性に照らして、複数の固形腫瘍(例えば、膀胱及び肝臓のがん、メラノーマ)による第2のトリプトファン代謝酵素TDO2の過剰発現も検出されたことは、驚くに当たらない。104種のヒト細胞株の調査は、20/104のTDO発現、17/104のIDO1及び16/104の両方発現を明らかにした(Pilotte、Larrieuら、2012)。IDO1の阻害と同様に、TDO2の選択的阻害は、TDO2を過剰発現している腫瘍において免疫抵抗を逆転させる際に有効である(Pilotte、Larrieuら、2012)。これらの結果は、免疫機能を改善するための実行可能な治療戦略としてTDO2阻害及び/又はデュアルTDO2/IDO1阻害を支持する。
【００１０】
複数の前臨床研究が、CTLA-4、PD-1及びGITRに対するmAbをモジュレートするT細胞チェックポイントとの組み合わせでIDO-1阻害剤を組み合わせることにおいて、有意な、さらには相乗的な、価値を実証している。各事例において、改善された免疫活性/機能の効能及び関連PD態様の両方が、これらの研究において様々なネズミモデルにわたって観察された(Balachandran、Cavnarら、2011、Holmgaard、Zamarinら、2013、M. Mautino  2014、Wainwright、Changら、2014)。Incyte IDO1阻害剤(INCB204360、エパカドスタット)は、CTLA4ブロッカー(イピリムマブ)と組み合わせて臨床的に試験されてきたが、組合せにより見られる用量制限有害事象により、有効用量が実現されたかどうかは不明確である。対照的に、エパカドスタットとMerckのPD-1 mAb(ペンブロリズマブ)とを組み合わせた進行中の試験についての最近公表されたデータは、より高用量のIDO1阻害剤を可能にする組合せの忍容性改善を実証した。有望な種々の腫瘍型にわたっていくつかの臨床応答があった。しかしながら、この組合せがペンブロリズマブの単剤活性を上回る改善であるか否かは未だ不明である(Gangadhar、Hamidら、2015)。同様に、Roche/Genentechは、進行腫瘍患者における第1a相の安全性及びPK/PDの研究の最近の完了後、PD-L1(MPDL3280A、Atezo)及びOX-40について両方のmAbと組み合わせて、NGL919/GDC-0919を進展させている。
【００１１】
IDO1及び慢性感染症
IDO1活性は、少なくともT細胞、NK細胞及びマクロファージ活性を損なう、Kyn及び3-HAA等のキヌレニン経路代謝物を生み出す(Munn、Shafizadehら、1999、Frumento、Rotondoら、2002)(Sekkai、Guittetら、1997、Favre、Moldら、2010)。Kynレベル又はKyn/Tryp比は、慢性HIV感染症(Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)、HBV感染症(Chen、Liら、2009)、HCV感染症(Larrea、Riezu-Bojら、2007、Asghar、Ashiqら、2015)及びTB感染症(Suzuki、Sudaら、2012)の状況において上昇し、抗原特異的T細胞機能不全に関連する(Boasso、Herbeuvalら、2007、Boasso、Hardyら、2008、Loughman及びHunstad  2012、Ito、Andoら、2014、Lepiller、Soulierら、2015)。そのため、これらの慢性感染症の症例において、病原体特異的T細胞応答のIDO1媒介性阻害は、感染症の持続において役割を果たし、IDO1の阻害は、感染症のクリアランス及び解消を促進する際に利益を有し得ると考えられる。
【００１２】
IDO1及び敗血症
IDO1発現及び活性は、敗血症中に上昇することが観察され、Kyn又はKyn/Tryp上昇の程度は、死亡率を含む疾患の重症度増大に対応した(Tattevin、Monnierら、2010、Darcy、Davisら、2011)。動物モデルにおいて、IDO1遺伝子ノックアウト又はIDO1の遮断は、盲腸結紮/穿刺モデルにおける、死亡から又は致死用量のLPSからマウスを保護した(Jung、Leeら、2009、Hoshi、Osawaら、2014)。敗血症は、重症例における免疫抑制段階を特徴とし(Hotchkiss、Monneretら、2013)、IDO1について免疫機能不全のメディエーターとしての役割を潜在的に示し、IDO1の薬理学的阻害が敗血症において臨床的利益を提供し得ることを示す。
【００１３】
IDO1及び神経学的障害
免疫学的状況に加えて、IDO1活性は、神経学的状況における疾患とも関連している(Lovelace Neuropharmacology 2016(Lovelace、Varneyら、2016)において総説されている)。3-ヒドロキシキヌレニン及びキノリン酸等のキヌレニン経路代謝物は、神経毒性であるが、神経保護性である代替代謝物、キヌレン酸又はピコリン酸によって均衡されている。キヌレニン経路代謝物が疾患に関連することが実証されている神経変性及び精神障害としては、多発性硬化症、運動ニューロン障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、大鬱病性障害、統合失調症、拒食症が挙げられる(Lovelace、Varneyら、2016)。神経学的疾患の動物モデルは、疾患に対する1-メチルトリプトファン等の弱いIDO1阻害剤の若干の影響を示し、IDO1阻害が、神経学的及び精神障害の予防又は治療において臨床的利益を提供し得ることを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Asghar, K.、M. T. Ashiq、B. Zulfiqar、A. Mahroo、K. Nasir及びS. Murad(2015)。「Indoleamine 2,3-dioxygenase expression and activity in patients with hepatitis C virus-induced liver cirrhosis.」Exp Ther Med 9(3): 901〜904。
【非特許文献２】Balachandran, V. P.、M. J. Cavnar、S. Zeng、Z. M. Bamboat、L. M. Ocuin、H. Obaid、E. C. Sorenson、R. Popow、C. Ariyan、F. Rossi、P. Besmer、T. Guo、C. R. Antonescu、T. Taguchi、J. Yuan、J. D. Wolchok、J. P. Allison及びR. P. Dematteo(2011)。「Imatinib potentiates antitumor T cell responses in gastrointestinal stromal tumor through the inhibition of Ido.」Nature Medicine 17(9): 1094〜1100。
【非特許文献３】Beatty, G. L.、P. J. O'Dwyer、J. Clark、J. G. Shi、R. C. Newton、R. Schaub、J. Maleski、L. Leopold及びT. Gajewski(2013)。「Phase I study of the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of the oral inhibitor of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1) INCB024360 in patients (pts) with advanced malignancies.」ASCO Meeting Abstracts 31(15_suppl): 3025。
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【非特許文献５】Boasso, A.、J. P. Herbeuval、A. W. Hardy、S. A. Anderson、M. J. Dolan、D. Fuchs及びG. M. Shearer(2007)。「HIV inhibits CD4+ T-cell proliferation by inducing indoleamine 2,3-dioxygenase in plasmacytoid dendritic cells.」Blood 109(8): 3351〜3359。
【非特許文献６】Boasso, A.及びG. M. Shearer(2008)。「Chronic innate immune activation as a cause of HIV-1 immunopathogenesis.」Clin Immunol 126(3): 235〜242。
【非特許文献７】Boasso, A.、M. Vaccari、A. Hryniewicz、D. Fuchs、J. Nacsa、V. Cecchinato、J. Andersson、G. Franchini、G. M. Shearer及びC. Chougnet(2007)。「Regulatory T-cell markers, indoleamine 2,3-dioxygenase, and virus levels in spleen and gut during progressive simian immunodeficiency virus infection.」J Virol 81(21): 11593〜11603。
【非特許文献８】Byakwaga, H.、Y. Boum, 2nd、Y. Huang、C. Muzoora、A. Kembabazi、S. D. Weiser、J. Bennett、H. Cao、J. E. Haberer、S. G. Deeks、D. R. Bangsberg、J. M. McCune、J. N. Martin及びP. W. Hunt(2014)。「The kynurenine pathway of tryptophan catabolism, CD4+ T-cell recovery, and mortality among HIV-infected Ugandans initiating antiretroviral therapy.」J Infect Dis 210(3): 383〜391。
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【非特許文献１１】Deeks, S. G.(2011)。「HIV infection, inflammation, immunosenescence, and aging.」Annu Rev Med 62: 141〜155。
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【非特許文献１３】Favre, D.、J. Mold、P. W. Hunt、B. Kanwar、P. Loke、L. Seu、J. D. Barbour、M. M. Lowe、A. Jayawardene、F. Aweeka、Y. Huang、D. C. Douek、J. M. Brenchley、J. N. Martin、F. M. Hecht、S. G. Deeks及びJ. M. McCune(2010)。「Tryptophan catabolism by indoleamine 2,3-dioxygenase 1 alters the balance of TH17 to regulatory T cells in HIV disease.」Sci Transl Med 2(32): 32ra36。
【非特許文献１４】Frumento, G.、R. Rotondo、M. Tonetti、G. Damonte、U. Benatti及びG. B. Ferrara(2002)。「Tryptophan-derived catabolites are responsible for inhibition of T and natural killer cell proliferation induced by indoleamine 2,3-dioxygenase.」J Exp Med 196(4): 459〜468。
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【非特許文献３８】Tenorio, A. R.、Y. Zheng、R. J. Bosch、S. Krishnan、B. Rodriguez、P. W. Hunt、J. Plants、A. Seth、C. C. Wilson、S. G. Deeks、M. M. Lederman及びA. L. Landay(2014)。「Soluble markers of inflammation and coagulation but not T-cell activation predict non-AIDS-defining morbid events during suppressive antiretroviral treatment.」J Infect Dis 210(8): 1248〜1259。
【非特許文献３９】Wainwright, D. A.、I. V. Balyasnikova、A. L. Chang、A. U. Ahmed、K.-S. Moon、B. Auffinger、A. L. Tobias、Y. Han及びM. S. Lesniak(2012)。「IDO Expression in Brain Tumors Increases the Recruitment of Regulatory T Cells and Negatively Impacts Survival.」Clinical Cancer Research 18(22): 6110〜6121。
【非特許文献４０】Wainwright, D. A.、A. L. Chang、M. Dey、I. V. Balyasnikova、C. K. Kim、A. Tobias、Y. Cheng、J. W. Kim、J. Qiao、L. Zhang、Y. Han及びM. S. Lesniak(2014)。「Durable therapeutic efficacy utilizing combinatorial blockade against IDO, CTLA-4, and PD-L1 in mice with brain tumors.」Clinical Cancer Research 20(20): 5290〜5301。
【非特許文献４１】Yue, E. W.、B. Douty、B. Wayland、M. Bower、X. Liu、L. Leffet、Q. Wang、K. J. Bowman、M. J. Hansbury、C. Liu、M. Wei、Y. Li、R. Wynn、T. C. Burn、H. K. Koblish、J. S. Fridman、B. Metcalf、P. A. Scherle及びA. P. Combs(2009)。「Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model.」Journal of Medicinal Chemistry 52(23): 7364〜7367。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、慢性HIV感染症において非AIDS罹患率/死亡率の発生を減少させるための疾患修飾療法;並びに/又は敗血症における死亡を予防するための疾患修飾療法;並びに/又はHIV、HBV、HCV及び他の慢性ウイルス感染症、慢性細菌感染症、慢性真菌感染症に対する及び腫瘍に対する免疫応答を強化するための免疫療法として;並びに/又は鬱病若しくは他の神経学的/精神神経障害の治療のために、前述の特性の均衡をもたらすIDO阻害剤を発見することは、当技術分野における進展であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
簡潔に述べると、一態様において、本発明は、式Iの化合物
【００１７】
【化１】
2020502189.tif 000003
又は薬学的に許容されるその塩[式中、
R1及びR2は、独立して、H若しくはCH3であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成していてよく、
R3は、CO2H又は酸アイソスターであり、
R4は、N、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基を、CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することによって、場合によりプロドラッグに変換されており、
R5は、OH若しくはOCH3基又は1若しくは2個のハロゲンで置換されている4、5又は6員シクロアルキル、或いはO若しくはNを含有する5又は6員ヘテロ環であり、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、OC1〜3アルキル、C(O)C3〜6シクロアルキル、BOC、C(O)C1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、C(O)C1〜3アルキル、C(O)-O-C1〜3アルキル、並びにN、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって場合により置換されていてよい]
を開示する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、IDOの阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する方法を開示する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を開示する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、療法において使用するための、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、IDOの阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する際に使用するための、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、IDOの阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する際に使用する医薬の製造において使用するための、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染症を治療する方法であって、前記患者に、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む、方法を開示する。一部の実施形態において、ウイルス感染症は、HIVウイルスによって媒介される。
【００２４】
別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染した対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２５】
また別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVの感染のリスクがある対象においてHIV感染症の進行を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。それら及び他の実施形態を、以下の文章においてさらに記述する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例23、20mg/kg PO BID用量の研究中のビーグル犬の毎日の体重の図である。
【図２】研究中のビーグル犬の毎日の肝酵素レベル:実施例23、20mg/kg PO BID用量についてのALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)、AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)、ALP(アルカリホスファターゼ)及びT-Bil(総ビリルビン)の図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
好ましくは、R1及びR2の一方はHであり、他方は、CH3である。
【００２８】
好ましくは、R3は、CO2Hである。
【００２９】
好ましくは、R4は、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員ヘテロ環又はヘテロアリールである。最も好ましくは、R4は、ピリジン、チアジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール又はチアゾールである。
【００３０】
好ましくは、R4は、非置換であるか、又はF、Cl、CN、OCH3、CF3、シクロプロピル、CONH2、CH2CH2OCH3及びCH2OCH3からなる群から選択される1若しくは2個の置換基で置換されている。
【００３１】
好ましくは、R5は、O又はNを含有する6員ヘテロ環である。
【００３２】
好ましくは、R5は、非置換であるか、又は、ヘテロ原子において、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、OC1〜3アルキル、C(O)C3〜6シクロアルキル、C(O)C1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、C(O)C1〜3アルキル、C(O)-O-C1〜3アルキル、並びにN、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されており、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって場合により置換されていてよい。最も好ましくは、R5は、非置換であるか、又はヘテロ原子においてOH若しくはOCH3で置換されている。
【００３３】
好適な酸アイソスターの例としては、例えば、
【００３４】
【化２】
2020502189.tif 000004
[式中、アイソスターの上記リストにおけるR1及びR2は、独立して、C1〜6アルキルである]
が挙げられる。
【００３５】
特に、本発明の化合物及び組成物は、AIDSの進行及び全身免疫抑制の予防を含むHIVの予防及び/又は治療に有用となることが予測される。多くの事例において、そのような予防及び/又は治療は、そのような予防及び/又は治療に有用であると考えられる少なくとも1つの他の薬物と組み合わせた本発明の化合物で治療することを伴うことが予測される。例えば、本発明のIDO阻害剤は、他の免疫療法、例えば免疫チェックポイント(PD1、CTLA4、ICOS等)と組み合わせて、及びおそらく成長因子又はサイトカイン療法(IL21、IL-7等)と組み合わせて、使用されてよい。
【００３６】
HIVの治療において、1つを超える有効作用物質を用いることは、慣例である。したがって、本発明の別の実施形態に従い、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を予防する又は治療する方法であって、前記ウイルス感染症と診断された又は前記ウイルス感染症を発病するリスクがある哺乳動物に、式Iで定義されている通りの化合物を投与するステップを含み、ここで、前記ウイルスは、HIVウイルスであり、HIVウイルスに対して活性な治療有効量の1つ以上の作用物質の投与をさらに含み、ここで、HIVウイルスに対して活性な前記作用物質は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入、結合及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、熟成阻害剤、CXCR4阻害剤、並びにCCR5阻害剤からなる群から選択される、方法が提供される。そのようなさらなる作用物質の例は、ドルテグラビル及びカボテグラビルである。
【００３７】
腫瘍学分野においても、1つを超える有効作用物質で治療することは、慣例である。したがって、本発明の別の実施形態に従い、がんを予防する又は治療する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、がんを予防する又は治療するために有効な少なくとも1つの他の作用物質の投与をさらに含む、方法が提供される。そのような作用物質としては、例えば、抗新生物剤、化学療法剤、ホルモン剤及び抗体剤が挙げられる。
【００３８】
「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野において周知である様々な有機及び無機対イオンに由来する薬学的に許容される塩を指し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムが挙げられ、分子が塩基性官能基を含有する場合、有機又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩が挙げられる。好適な塩としては、P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、2002において記述されているものが挙げられる。
【００３９】
本発明は、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸又は塩基の部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱物又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸とを、水中若しくは有機溶媒中、又は2つの混合物中で反応させることによって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はACNのような非水性媒体が好ましい。
【００４０】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的なベネフィット/リスク比に見合った、化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指すために用いられる。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤及び治療有効量の式Iで定義されている通りの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【００４２】
一実施形態において、式Iの化合物又はその塩を含有する医薬製剤は、非経口投与に適応している製剤である。別の実施形態において、製剤は、長時間作用型非経口製剤である。さらなる実施形態において、製剤は、ナノ粒子製剤である。
【００４３】
本発明は、免疫抑制のための新規治療としての実用性を有する、化合物、組成物及び医薬組成物に関する。特定の理論に縛られることは望まないが、本発明の化合物は、分子状酸素又は反応性酸素種を利用して、l-TrpのN-ホルミルキヌレニンへの酸化的ピロール環開裂反応を触媒する酵素を阻害することができると考えられる。
【００４４】
したがって、本発明の別の実施形態において、AIDSの進行及び全身免疫抑制の予防を含む、HIVの予防及び/又は治療の方法が提供される。
【実施例】
【００４５】
下記の実施例は、上述した発明を作製及び使用する様式をより十分に記述するために役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するために何ら役立つものではなく、むしろ例証を目的として提示されることと理解される。以下の実施例及び合成スキームにおいて、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは、その一般に認められている意味を有する。
【００４６】
【表１】
2020502189.tif 000005
2020502189.tif 000006
【００４７】
機器記述
1H NMRスペクトルは、Bruker Ascend 400分析計又はVarian 400分析計で記録した。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン(ppm、単位δ)で表現される。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、見掛けの多重度を記述し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)、br(広域)と指定される。
【００４８】
分析用低分解能質量スペクトル(MS)は、Waters BEH C18、2.1×50mm、1.7μmを使用するSQ検出器付きのWaters ACQUITY UPLCで、勾配溶離法を使用して記録した。
溶媒A:水中0.1%ギ酸(FA)、
溶媒B:アセトニトリル中0.1%FA、
0.5分間にわたって30%B、続いて、2.5分間かけて30〜100%B。
【００４９】
[実施例1]
【００５０】
【化３】
2020502189.tif 000007
ジエチル2-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)マロネートの調製
【００５１】
【化４】
2020502189.tif 000008
0℃で、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(2N、50mL、100mmol)及びCuI(38mg、0.2mmol)の混合物を15分間にわたって撹拌した後、THF(50mL)中のジエチル2-(プロパン-2-イリデン)マロネート(22g、110mmol)の溶液を添加した。0℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE)によって精製して、表題化合物(26g、88%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C16H21FO4の計算値: 296.14. 実測値: 297.55 (M+1)+.
【００５２】
エチル3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００５３】
【化５】
2020502189.tif 000009
DMSO(260mL)及びH2O(2.6mL)中の、ジエチル2-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)マロネート(26g、87mmol)及びLiCl(3.7g、87mmol)の混合物を、200℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE)によって精製して、表題化合物(18.5g、92%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C13H17FO2の計算値: 224.12. 実測値: 225.35 (M+1)+.
【００５４】
エチル3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００５５】
【化６】
2020502189.tif 000010
0℃で、濃H2SO4(200mL)中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブタノエート(18.6g、82.3mmol)の溶液に、KNO3(8.4g、82.3mmol)を少しずつ添加した。0℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を氷水に注意深く注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(20g、93%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C13H16FNO4の計算値: 269.11. 実測値: 270.44 (M+1)+.
【００５６】
エチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００５７】
【化７】
2020502189.tif 000011
エチル3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(5.8g、21.6mmol)、N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(10.2g、64.8mmol)の混合物を、N2雰囲気下、150℃で8時間にわたって撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.7g、42%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O5の計算値: 406.25. 実測値: 407.65 (M+1)+.
【００５８】
エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００５９】
【化８】
2020502189.tif 000012
EtOAc(50mL)中の、エチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(3.7g、9.1mmol)及び10%Pd/C(1.3g)の混合物を、H2でパージし、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.1g、90%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O3の計算値: 376.27. 実測値: 377.67 (M+1)+.
【００６０】
エチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００６１】
【化９】
2020502189.tif 000013
MeCN(2mL)中の、エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.27mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(77mg、0.41mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、48%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O3Sの計算値: 528.24. 実測値: 529.23 (M+1)+.
【００６２】
3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
【００６３】
【化１０】
2020502189.tif 000014
MeOH(3mL)中のエチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(70mg、0.13mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、4N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(37mg、56%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (br, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.25 (m, 9H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . LCMS (ESI) m/z C23H31F3N4O3Sの計算値: 500.21. 実測値: 501.63 (M+1)+.
【００６４】
[実施例2]
【００６５】
【化１１】
2020502189.tif 000015
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸の調製
【００６６】
【化１２】
2020502189.tif 000016
0℃で、濃H2SO4(250mL)中の2-(4-フルオロフェニル)酢酸(30g、0.19mol)の溶液に、KNO3(19.6g、0.19mmol)を少しずつ添加した。0℃で1時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を氷水中にゆっくりと注いだ。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物(28.8g、74%収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C8H6FNO4の計算値: 199.03. 実測値: 200.22 (M+1)+.
【００６７】
メチル2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセテートの調製
【００６８】
【化１３】
2020502189.tif 000017
MeOH(30mL)中の、2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸(28.8g、0.14mmol)及び濃H2SO4(10mL)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(30g、97%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C9H8FNO4の計算値: 213.04. 実測値: 214.26 (M+1)+.
【００６９】
メチル2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパノエートの調製
【００７０】
【化１４】
2020502189.tif 000018
0℃で、DMF(25mL)中のメチル2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセテート(1.0g、4.69mmol)の溶液に、NaH(60%、282mg、11.73mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間にわたって撹拌し、その後、MeI(0.73mL、11.73mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(800mg、71%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C11H12FNO4の計算値: 241.08. 実測値: 242.23 (M+1)+.
【００７１】
メチル2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパノエートの調製
【００７２】
【化１５】
2020502189.tif 000019
メチル2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパノエート(1.0g、4.15mmol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(1.3g、8.30mmol)の混合物を、N2雰囲気下、160℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.5g、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H32N2O4の計算値: 376.24. 実測値: 377.51 (M+1)+.
【００７３】
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オールの調製
【００７４】
【化１６】
2020502189.tif 000020
0℃で、THF(150mL)中のメチル2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパノエート(15g、40mmol)の溶液に、LiAlH4(1.5g、40mmol)をゆっくりと添加した。0℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物をH2O(1.5mL)、15%NaOH水溶液(3mL)でクエンチし、30分間にわたって撹拌し続け、次いで、濾過を行った。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.1g、58%収率)を褐色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O3の計算値: 348.24. 実測値: 393.21 (M+HCOOH-1).
【００７５】
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロピルメタンスルホネートの調製
【００７６】
【化１７】
2020502189.tif 000021
0℃で、DCM(30mL)中の2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(3g、8.6mmol)及びTEA(1.4mL、10.3mmol)の溶液に、MsCl(0.8mL、10.3mmol)を添加した。0℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物をH2Oでクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(3.7g、粗生成物、定量的収率)を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ESI) m/z C21H34N2O5Sの計算値: 426.22. 実測値: 427.49 (M+1)+.
【００７７】
3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタンニトリルの調製
【００７８】
【化１８】
2020502189.tif 000022
DMSO(20mL)中の、2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロピルメタンスルホネート(3.2g、7.5mmol)及びNaCN(1.1g、22.5mmol)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(270mg、10%収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C21H31N3O2の計算値: 357.24. 実測値: 358.52 (M+1)+.
【００７９】
メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００８０】
【化１９】
2020502189.tif 000023
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中の、3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタンニトリル(270mg、0.76mmol)及び濃H2SO4(1.5g、15.1mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、34%収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O4の計算値: 390.25. 実測値: 391.46 (M+1)+.
【００８１】
メチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００８２】
【化２０】
2020502189.tif 000024
EtOAc(10mL)中の、メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.26mmol)及び10%Pd/C(30mg)の混合物を、H2でパージし、50℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(粗製、定量的収率)を得、それをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O2の計算値: 360.28. 実測値: 361.71 (M+1)+.
【００８３】
メチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００８４】
【化２１】
2020502189.tif 000025
DMF(5mL)中の、メチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.28mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(52mg、0.33mmol)の混合物を、90℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(48mg、36%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O2Sの計算値: 478.22. 実測値: 479.64/481.34 (M/M+2)+.
【００８５】
3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
【００８６】
【化２２】
2020502189.tif 000026
MeOH(3mL)中のメチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(48mg、0.10mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL、2mmol)を添加した。50℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を4N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(5.1mg、11%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.39 - 1.05 (m, 7H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C23H33ClN4O2Sの計算値: 464.20. 実測値: 465.61/467.43 (M/M+2)+.
【００８７】
[実施例3]
【００８８】
【化２３】
2020502189.tif 000027
ジエチル2-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)マロネートの調製
【００８９】
【化２４】
2020502189.tif 000028
Et2O(5mL)中のMg粉末(254mg、10.5mmol)の懸濁液に、エーテル(5mL)中の1-ブロモ-4-クロロベンゼン(2g、10.5mmol)の溶液をゆっくりと添加した。室温で30分間にわたって撹拌した後、CuI(103mg、1.1mmol)を導入し、得られた混合物を-10℃に冷却した後、ジエチル2-(プロパン-2-イリデン)マロネート(2.1g、10.5mmol)を添加した。環流温度下で3時間にわたって撹拌した後、反応物を1N HCl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.7g、52%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C16H21ClO4の計算値: 312.11. 実測値: 313.25/315.25 (M/M+2)+.
【００９０】
エチル3-(4-クロロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００９１】
【化２５】
2020502189.tif 000029
DMSO(48mL)及びH2O(0.5mL)中の、ジエチル2-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)マロネート(8.0g、25.6mmol)及びLiCl(2.16g、51.1mmol)の混合物を、N2雰囲気下、200℃で4時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(5.5g、89%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C13H17ClO2の計算値: 240.09. 実測値: 241.22/243.21 (M/M+2)+.
【００９２】
エチル3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００９３】
【化２６】
2020502189.tif 000030
0℃で、DCM(10mL)中のエチル3-(4-クロロフェニル)-3-メチルブタノエート(255mg、1.06mmol)の溶液に、NO2BF4(174mg、1.31mmol)を添加した。0℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(272mg、90%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C13H16ClNO4の計算値: 285.08. 実測値: 286.22/288.22 (M/M+2)+.
【００９４】
エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００９５】
【化２７】
2020502189.tif 000031
NMP(2mL)中の、エチル3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.35mmol)、ジイソブチルアミン(0.18mL、1.05mmol)及びDIPEA(0.31mL、1.75mmol)の混合物を、N2雰囲気下、160℃で16時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(59mg、44%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H34N2O4の計算値: 378.25. 実測値: 379.45 (M+1)+.
【００９６】
エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００９７】
【化２８】
2020502189.tif 000032
EtOAc(10mL)中の、エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(200mg、0.53mmol)及び10%Pd/C(100mg)の混合物を、H2でパージし、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(170mg、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H36N2O2の計算値: 348.28. 実測値: 349.36 (M+1)+.
【００９８】
エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【００９９】
【化２９】
2020502189.tif 000033
MeCN(2mL)中の、エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(170mg、0.49mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(140mg、0.74mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(123mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35F3N4O2Sの計算値: 500.24. 実測値: 501.47 (M+1)+.
【０１００】
3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
【０１０１】
【化３０】
2020502189.tif 000034
EtOH(5mL)及び1N NaOH水溶液(3mL)中のエチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(123mg、0.25mmol)の溶液を、50℃で1時間にわたって撹拌した。得られた混合物を1N HCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(67mg、57%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (br, 1H), 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 1.43 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 12H) . LCMS (ESI) m/z C22H31F3N4O2Sの計算値: 472.21. 実測値: 473.44 (M+1)+.
【０１０２】
[実施例4]
【０１０３】
【化３１】
2020502189.tif 000035
エチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【０１０４】
【化３２】
2020502189.tif 000036
トルエン(3mL)中の、エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.27mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(104mg、0.54mmol)、Pd2(dba)3(25mg、0.027mmol)、キサントホス(32mg、0.054mmol)及びCs2CO3(176mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(56mg、43%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z C27H38ClN3O3の計算値: 487.26.  実測値: 488.75/490.74(M/M+2)+.
【０１０５】
3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
【０１０６】
【化３３】
2020502189.tif 000037
MeOH(3mL)中のエチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(136mg、0.28mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(85mg、66%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.79 (br, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.80 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.65 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.59 - 1.23 (m, 9H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.60/462.60 (M/M+2)+.
【０１０７】
[実施例5]
【０１０８】
【化３４】
2020502189.tif 000038
エチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
【０１０９】
【化３５】
2020502189.tif 000039
DMF(2mL)中の、エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.27mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(64mg、0.41mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(81mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O3Sの計算値: 494.21. 実測値: 495.68/497.68 (M/M+2)+.
【０１１０】
3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
【０１１１】
【化３６】
2020502189.tif 000040
MeOH(3mL)中のエチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(80mg、0.162mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(31mg、41%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (br, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.06 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.20 (m, 9H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C22H31ClN4O3Sの計算値: 466.18. 実測値: 467.57/469.56 (M/M+2)+.
【０１１２】
[実施例6]
【０１１３】
【化３７】
2020502189.tif 000041
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
【０１１４】
【化３８】
2020502189.tif 000042
NMP(150mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(18.7g、84.8mmol)、N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(20g、127.2mmol)及びDIPEA(29.6mL、169.6mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(14g、46%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C15H21BrN2O3の計算値: 356.07. 実測値: 357.32/359.31 (M/M+2)+.
【０１１５】
メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
【０１１６】
【化３９】
2020502189.tif 000043
DMF(140mL)中の、N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(14g、39.2mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(11.8g、117.6mmol)、TBAB(2.5g、7.8mmol)、Pd(o-MePh3P)4(1.54g、1.96mmol)及びTEA(10.9mL、78.4mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(7.6g、51%収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C20H28N2O5の計算値: 376.20. 実測値: 377.40 (M+1)+.
【０１１７】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０１１８】
【化４０】
2020502189.tif 000044
-5℃で、トルエン(80mL)中の、(CuHPh3P)6(307mg、0.156mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(308mg、0.568mmol)の混合物に、PMHS(3.0mL)及びt-BuOH(2.3mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(7.6g、20.3mmol)の導入を行った。-5℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(7.5g、99%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O5の計算値: 378.22. 実測値: 379.27 (M+1)+.
【０１１９】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１２０】
【化４１】
2020502189.tif 000045
EtOAc(60mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(7.9g、20.8mmol)及び10%Pd/C(2.4g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(6.1g、83%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O3の計算値: 348.24. 実測値: 349.15 (M+1)+.
【０１２１】
メチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１２２】
【化４２】
2020502189.tif 000046
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.287mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリジン(110mg、0.574mmol)、Pd2(dba)3(52mg、0.057mmol)、キサントホス(66mg、0.114mmol)及びK2CO3(118mg、0.861mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(105mg、79%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.37/462.33 (M/M+2)+.
【０１２３】
(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１２４】
【化４３】
2020502189.tif 000047
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(105mg、0.23mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(72mg、70%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H32ClN3O3の計算値: 445.21. 実測値: 446.31/448.28 (M/M+2)+.
【０１２５】
[実施例7]
【０１２６】
【化４４】
2020502189.tif 000048
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１２７】
【化４５】
2020502189.tif 000049
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.287mmol)、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(129mg、0.57mmol)、Pd2(dba)3(52mg、0.057mmol)、キサントホス(66mg、0.114mmol)及びK2CO3(118mg、0.861mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(130mg、91%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H34F3N3O3の計算値: 493.26. 実測値: 494.41 (M+1)+.
【０１２８】
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１２９】
【化４６】
2020502189.tif 000050
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(130mg、0.264mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(96mg、76%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H32F3N3O3の計算値: 479.24. 実測値: 480.37 (M+1)+.
【０１３０】
[実施例8]
【０１３１】
【化４７】
2020502189.tif 000051
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１３２】
【化４８】
2020502189.tif 000052
ジオキサン(6mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.431mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(165mg、0.86mmol)、Pd2(dba)3(78mg、0.086mmol)、キサントホス(99mg、0.172mmol)及びt-BuOK(96mg、0.86mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(135mg、68%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.44/462.40 (M/M+2)+.
【０１３３】
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１３４】
【化４９】
2020502189.tif 000053
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(135mg、0.29mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(82mg、62%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H32ClN3O3の計算値: 445.21. 実測値: 446.22/448.16 (M/M+2)+.
【０１３５】
[実施例9]
【０１３６】
【化５０】
2020502189.tif 000054
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１３７】
【化５１】
2020502189.tif 000055
トルエン(4mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(154mg、0.68mmol)、Pd2(dba)3(28mg、0.03mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びK2CO3(141mg、1.02mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(120mg、71%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33F3N4O3の計算値: 494.25. 実測値: 495.45 (M+1)+.
【０１３８】
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１３９】
【化５２】
2020502189.tif 000056
MeOH(6mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.24mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(97mg、84%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 4H), 1.47 - 1.30 (m, 4H), 0.91 - 0.77 (m, 6H).. LCMS (ESI) m/z C24H31F3N4O3の計算値: 480.23. 実測値: 481.67 (M+1)+.
【０１４０】
[実施例10]
【０１４１】
【化５３】
2020502189.tif 000057
メチル(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１４２】
【化５４】
2020502189.tif 000058
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(220mg、0.63mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(244mg、0.68mmol)、Pd2(dba)3(57.8mg、0.063mmol)、キサントホス(73mg、0.12mmol)及びK2CO3(262mg、1.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(171mg、59%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.57/463.54 (M+1)+.
【０１４３】
(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１４４】
【化５５】
2020502189.tif 000059
THF(6mL)中のメチル(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(110mg、0.24mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(58mg、54%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 6H).. LCMS (ESI) m/z C23H31ClN4O3の計算値: 446.21. 実測値: 447.53/449.55 (M/M+2)+.
【０１４５】
[実施例11]
【０１４６】
【化５６】
2020502189.tif 000060
メチル(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１４７】
【化５７】
2020502189.tif 000061
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(104mg、0.69mmol)、Pd2(dba)3(32.5mg、0.036mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びK2CO3(143mg、1.03mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(95mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.25/463.21 (M/M+2)+.
【０１４８】
(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１４９】
【化５８】
2020502189.tif 000062
MeOH(10mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(95mg、0.21mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(4mL)を添加した。40℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(34mg、36%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 8.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.36 (m, 5H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C23H31ClN4O3の計算値: 446.21. 実測値: 447.21/449.19 (M+1)+.
【０１５０】
[実施例12]
【０１５１】
【化５９】
2020502189.tif 000063
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１５２】
【化６０】
2020502189.tif 000064
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、2,5-ジクロロピラジン(104mg、0.69mmol)、Pd2(dba)3(32.5mg、0.036mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びK2CO3(143mg、1.03mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(120mg、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.41/463.36 (M/M+2)+.
【０１５３】
(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１５４】
【化６１】
2020502189.tif 000065
MeOH(10mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.26mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。40℃で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(86mg、74%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.35 - 3.19 (m, 3H), 2.91 - 2.52 (m, 5H), 1.76 - 1.42 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C23H31ClN4O3の計算値: 446.21. 実測値: 447.26/449.24 (M/M+2)+.
【０１５５】
[実施例13]
【０１５６】
【化６２】
2020502189.tif 000066
メチル(R)-3-(3-((6-シアノピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１５７】
【化６３】
2020502189.tif 000067
トルエン(8mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(250mg、0.72mmol)、5-ブロモピコリノニトリル(263mg、1.44mmol)、Pd2(dba)3(67mg、0.072mmol)、キサントホス(83mg、0.144mmol)及びK2CO3(298mg、2.16mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(260mg、80%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H34N4O3の計算値: 450.26. 実測値: 451.38 (M+1)+.
【０１５８】
(R)-3-(3-((6-シアノピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１５９】
【化６４】
2020502189.tif 000068
THF(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-シアノピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(52mg、0.11mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。30℃で24時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(41mg、82%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 1.68 - 1.41 (m, 5H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 0.9 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H32N4O3の計算値: 436.25. 実測値: 437.60 (M+1)+.
【０１６０】
[実施例14]
【０１６１】
【化６５】
2020502189.tif 000069
(R)-3-(3-((5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製。フラスコに、(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(60mg、0.172mmol)、6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロピリジン(43.5mg、0.207mmol)、炭酸セシウム(280mg、0.861mmol)、キサントホス(39.8mg、0.069mmol)及びPd2(dba)3(31.5mg、0.034mmol)を、窒素でパージしながら投入した。トルエン(2.5mL)を添加し、混合物を窒素で数分間にわたって脱気した。混合物を100℃に加熱し、90分間にわたって撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、次いで、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(4gカラム、0〜20%ヘキサン/EtOAc勾配溶離)上で精製して、(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートを淡黄色残留物(66mg)として得た。THF(0.6mL)及びMeOH(0.3mL)中の(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(29mg、0.061mmol)の溶液を、2M LiOH(0.303mL、0.607mmol)で処理し、次いで、周囲温度で終夜撹拌させた。混合物を1N HClで約pH7に調整し、次いで、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートのさらなる試料(36mg)を加水分解条件に供した。処理後、その材料を逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、前のバッチと合せて、白色固体(17.5mg)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.12 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.56 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.35 - 3.19 (m, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.36 (m, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H); LC/MS (m/z) ES+ C24H31ClFN3O3の計算値: 463.20. 実測値: 464 (M+1).
【０１６２】
[実施例15]
【０１６３】
【化６６】
2020502189.tif 000070
メチル(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１６４】
【化６７】
2020502189.tif 000071
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(240mg、0.68mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(262mg、1.36mmol)、Pd2(dba)3(65mg、0.072mmol)、キサントホス(80mg、0.14mmol)及びK2CO3(286mg、2.1mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(170mg、54%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.57/463.54 (M/M+2)+.
【０１６５】
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((2-メトキシピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１６６】
【化６８】
2020502189.tif 000072
MeOH(8mL)中のメチル(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.33mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(80mg、55%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 1.79 - 1.39 (m, 5H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H34N4O4の計算値: 442.26. 実測値: 443.66 (M+1)+.
【０１６７】
[実施例16]
【０１６８】
【化６９】
2020502189.tif 000073
メチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１６９】
【化７０】
2020502189.tif 000074
トルエン(8mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.575mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(210mg、1.15mmol)、Pd2(dba)3(60mg、0.0575mmol)、キサントホス(66mg、0.115mmol)及びK2CO3(238mg、1.73mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、38%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H34N4O3の計算値: 450.26. 実測値: 451.38 (M+1)+.
【０１７０】
(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１７１】
【化７１】
2020502189.tif 000075
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.22mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(27mg、28%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 3H), 2.89 - 2.57 (m, 5H), 1.64 - 1.46 (m, 5H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H32N4O3の計算値: 436.25. 実測値: 437.17 (M+1)+.
【０１７２】
[実施例17]
【０１７３】
【化７２】
2020502189.tif 000076
メチル(R)-3-(3-((2-シアノピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１７４】
【化７３】
2020502189.tif 000077
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.58mmol)、5-ブロモピリミジン-2-カルボニトリル(213mg、1.16mmol)、Pd2(dba)3(53mg、0.06mmol)、キサントホス(67mg、0.12mmol)及びK2CO3(238mg、1.7mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(200mg、77%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33N5O3の計算値: 451.26. 実測値: 452.46 (M+1)+.
【０１７５】
(R)-3-(3-((2-シアノピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１７６】
【化７４】
2020502189.tif 000078
THF(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((2-シアノピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.44mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(95mg、49%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.41 (m, 5H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31N5O3の計算値: 437.24. 実測値: 438.70 (M+1)+.
【０１７７】
[実施例18]
【０１７８】
【化７５】
2020502189.tif 000079
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１７９】
【化７６】
2020502189.tif 000080
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(121mg、0.66mmol)、Pd2(dba)3(32mg、0.035mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びK2CO3(143mg、1.03mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(150mg、88%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33F3N4O3の計算値: 494.25. 実測値: 495.56 (M+1)+.
【０１８０】
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１８１】
【化７７】
2020502189.tif 000081
MeOH(10mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.30mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(69mg、48%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (br, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.32 - 3.14 (m, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.77 - 1.36 (m, 5H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31F3N4O3の計算値: 480.23. 実測値: 481.49 (M+1)+.
【０１８２】
[実施例19]
【０１８３】
【化７８】
2020502189.tif 000082
メチル(R)-3-(3-((5-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１８４】
【化７９】
2020502189.tif 000083
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(220mg、0.63mmol)、5-クロロピラジン-2-カルボニトリル(177mg、1.27mmol)、Pd2(dba)3(58mg、0.064mmol)、キサントホス(74mg、0.13mmol)及びK2CO3(262mg、1.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、25%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33N5O3の計算値: 451.26. 実測値: 452.46 (M+1)+.
【０１８５】
(R)-3-(3-((5-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１８６】
【化８０】
2020502189.tif 000084
THF(6mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(70mg、0.16mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(27mg、39%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, J = 10.7 Hz, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.73 - 1.44 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31N5O3の計算値: 437.24. 実測値: 438.65 (M+1)+.
【０１８７】
[実施例20]
ステップA
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０１８８】
【化８１】
2020502189.tif 000085
5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(72.7mg、0.386mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(989μl)中の(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(103.4mg、0.297mmol)の溶液に添加した。反応混合物を90℃で終夜加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(89.9mg、0.180mmol、61%収率)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 501.3.
【０１８９】
ステップB
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０１９０】
【化８２】
2020502189.tif 000086
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.0899g、0.18mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0586g、67%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 487.3.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1 H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=11.4, 4.0 Hz, 2 H), 3.20 - 3.26 (m, 3H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.84 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.48 - 2.64 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.56 (qd, J=12.2, 4.5 Hz, 2 H), 1.37 (m, 1 H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H). LCMS (M + H)+: m/z = 487.3.
【０１９１】
[実施例21]
【０１９２】
【化８３】
2020502189.tif 000087
メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１９３】
【化８４】
2020502189.tif 000088
EtOAc(20mL)中の、メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(1.3g、3.44mmol)及び10%Pd/C(750mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.1g、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O3の計算値: 348.24. 実測値: 349.64 (M+1)+.
【０１９４】
メチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０１９５】
【化８５】
2020502189.tif 000089
DMF(4mL)中の、メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.57mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(177mg、1.14mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(170mg、64%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H31ClN4O3Sの計算値: 466.18. 実測値: 467.21/469.15 (M/M+2)+.
【０１９６】
3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０１９７】
【化８６】
2020502189.tif 000090
MeOH(2mL)中のメチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(170mg、0.36mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(24mg、14%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.79 - 1.43 (m, 5H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C21H29ClN4O3Sの計算値: 452.16. 実測値: 453.18/455.17 (M/M+2)+.
【０１９８】
[実施例22]
【０１９９】
【化８７】
2020502189.tif 000091
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(78mg、0.410mmol)を、エタノール(2mL)中の(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-チオウレイドフェニル)ブタノエート(84mg、0.205mmol)の溶液に添加した。反応混合物を3時間、80℃で加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0877g、88%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 486.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 (br. s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 3.91 (dd, J=11.5, 3.8 Hz, 2 H), 3.20 - 3.28 (m, 3 H), 2.81 - 2.97 (m, 3 H), 2.51 - 2.67 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.58 (qd, J=12.2, 4.5 Hz, 2 H), 1.41 (m, 1 H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０２００】
[実施例23]
【０２０１】
【化８８】
2020502189.tif 000092
N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
【０２０２】
【化８９】
2020502189.tif 000093
エタノール(1.8L)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(181.4g、1811mmol)の溶液に、イソブチルアミン(183mL、1811mmol)を添加した。H2雰囲気(15psi)下、50℃で終夜撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(285g、100%収率)を黄色油として得、それを精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２０３】
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
【０２０４】
【化９０】
2020502189.tif 000094
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(199g、906mmol)及びN-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(285g、1811mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で9時間にわたって撹拌した。得られた混合物をシリカゲル(PE中0〜10%EtOAc)上で精製して、表題化合物(237g、73%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C15H21BrN2O3の計算値: 356.07. 実測値: 357.24/359.25 (M/M+2)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 3.13 - 3.06  (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２０５】
メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
【０２０６】
【化９１】
2020502189.tif 000095
DMF(1200mL)中の、N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(237g、663.4mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(133g、1327mmol)、TBAB(42.8g、132.7mmol)、Pd(o-MePh3P)2Cl2(25.4g、33.17mmol)及びTEA(185mL、1327mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を水(2.5L)で希釈し、EtOAc(1L×2)で抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル(PE中0〜10%EtOAc)上で精製して、表題化合物(141g、56%収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C20H28N2O5の計算値: 376.20. 実測値: 377.62 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 5H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２０７】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０２０８】
【化９２】
2020502189.tif 000096
-5℃で、トルエン(1.2L)中の(CuHPh3P)6(5.9g、3.0mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(5.9g、10.70mmol)の混合物に、PMHS(57.6mL)及びt-BuOH(42mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(141g、375mmol)の導入を行った。-5℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(1L×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル(PE中0〜10%EtOAc)上で精製して、表題化合物(133g、94%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O5の計算値: 378.22. 実測値: 379.52 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２０９】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２１０】
【化９３】
2020502189.tif 000097
EtOAc(1.3L)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(130g、343mmol)及び10%Pd/C(45.5g)の混合物を、H2雰囲気(15psi)下、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル(PE中0〜20%EtOAc)上で精製して、表題化合物(109g、91%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O3の計算値: 348.24. 実測値: 349.52 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.51 (m, 3H), 2.47 (dd, J = 15.0, 6.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.0, 8.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.43 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０２１１】
メチル(R)-3-(3-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジン-1-カルボチオアミド)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２１２】
【化９４】
2020502189.tif 000098
MeCN(1L)中のメチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(95g、272.6mmol)の溶液に、TCDI(72.9g、408.9mmol)を添加し、得られた反応混合物を、N2雰囲気下、25℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮して、粗イソチオシアネート中間体を得、これをEtOH(1L)中に溶解し、シクロプロパンカルボヒドラジド(41g、408.9mmol)で処理した。50℃で終夜撹拌した後、反応混合物を約3分の1の体積に濃縮し、沈殿した固体を濾過によって収集し、固体を冷EtOHで洗浄して、表題化合物(96.4g、72%収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C25H38N4O4Sの計算値: 490.26. 実測値: 491.49 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.48 (br, 2H), 7.10 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40 - 3.16 (m, 3H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 15.2, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 5H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０２１３】
メチル(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２１４】
【化９５】
2020502189.tif 000099
メチル(R)-3-(3-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジン-1-カルボチオアミド)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(101g、205.8mmol)を、0℃で濃H2SO4(200mL)に少しずつ添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、混合物をNaOH水溶液(4N)で注意深くpH5〜6に中和し、DCM(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２１５】
(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０２１６】
【化９６】
2020502189.tif 000100
MeOH(600mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(前のステップから得た粗生成物、205.8mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1N、617mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAc(600mL×2)で抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをEt2O(500mL)中で再結晶化させて、表題生成物(63.7g、68%収率)を淡色粉末として得た。LCMS (ESI) m/z C24H34N4O3Sの計算値: 458.24. 実測値: 457.35 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ12.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.23 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.06 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２１７】
[実施例24]
【０２１８】
【化９７】
2020502189.tif 000101
メチル(R)-3-(3-((6-シアノピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２１９】
【化９８】
2020502189.tif 000102
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(96mg、0.69mmol)、Pd2(dba)3(32mg、0.035mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びNa2CO3(110mg、1.04mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(50mg、32%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33N5O3の計算値: 451.26. 実測値: 452.46 (M+1)+.
【０２２０】
(R)-3-(3-((6-シアノピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０２２１】
【化９９】
2020502189.tif 000103
THF(6mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-シアノピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(50mg、0.11mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(20mg、42%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.35 - 3.19 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 5H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31N5O3の計算値: 437.24. 実測値: 438.47 (M+1)+.
【０２２２】
[実施例25]
【０２２３】
【化１００】
2020502189.tif 000104
(R)-メチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２２４】
【化１０１】
2020502189.tif 000105
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2.0mL)中の、(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(量)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(0.040mL、0.430mmol)の混合物を、90℃で16時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取TLC(DCM/MeOH 5%)による精製により、純粋なエステルを得た。
【０２２５】
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０２２６】
【化１０２】
2020502189.tif 000106
(R)-メチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートを、THF(5mL)及びMeOH(1mL)中に溶解し、LiOH(1.435mL、1.435mmol)で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をより小さい体積に濃縮し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酸を純度93%で得た(68mg、48.6%収率)。LCMS C21H29ClN4O3Sの計算値: 452.16, 実測値 (M+H)+: m/z = 453.54.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.66 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 3.84 - 4.00 (m, 2 H) 3.25 (m, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 2.87 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.60 (m, 3 H) 1.75 (m, 2 H) 1.50 - 1.67 (m, 2 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０２２７】
[実施例26]
【０２２８】
【化１０３】
2020502189.tif 000107
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエートの調製
【０２２９】
【化１０４】
2020502189.tif 000108
ジクロロメタン(DCM)(3.0mL)中の(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.287mmol)及びO,O-ジ(ピリジン-2-イル)カルボノチオエート(100mg、0.430mmol)の混合物を、室温で16時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２３０】
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエートの調製
【０２３１】
【化１０５】
2020502189.tif 000109
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエート及び炭酸セシウム(280mg、0.861mmol)をアセトニトリル(3.00mL)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(5.19mg、0.014mmol)及びイソブチルイミドアミド、塩酸塩(52.8mg、0.430mmol)を溶液に添加し、混合物を、空気下、室温で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。＼
【０２３２】
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-イソプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０２３３】
【化１０６】
2020502189.tif 000110
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエートをTHF(5mL)及びMeOH(3mL)中に溶解し、LiOH(1.435mL、1.435mmol)で処理し、混合物を室温で3時間にわたって撹拌した。反応混合物をより小さい体積に濃縮し、1N HClで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。Gilson(逆相クロマトグラフィー)による精製により、所望生成物を得た。
LCMS C24H36N4O3Sの計算値: 460.25, 実測値 (M+H)+: m/z =461.61
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.59 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=10.9 Hz, 2 H) 3.24 (m, 1 H) 2.99 - 3.15 (m, 1 H) 2.79 - 2.93 (m, 3 H) 2.49 - 2.68 (m, 3 H) 1.74 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.26 -1.38 (m, 2) 1.381-1.33 (d, J=6.1 Hz, 9 H) 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０２３４】
[実施例27]
【０２３５】
【化１０７】
2020502189.tif 000111
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２３６】
【化１０８】
2020502189.tif 000112
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.43mmol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(156mg、0.86mmol)、Pd(OAc)2(4.0mg、0.007mmol)、BINAP(4.8mg、0.0077mmol)及びK2CO3(178mg mg、1.29mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(106mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H34F3N3O3の計算値: 493.26. 実測値: 494.48 (M+1)+.
【０２３７】
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０２３８】
【化１０９】
2020502189.tif 000113
MeOH(6mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(106mg、0.214mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(69mg、67%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 3H), 2.90 - 2.52 (m, 5H), 1.76 - 1.47 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H).   LCMS (ESI) m/z C25H32F3N3O3の計算値: 479.24. 実測値: 480.24 (M+1)+.
【０２３９】
[実施例28]
(R)-3-(3-((3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０２４０】
【化１１０】
2020502189.tif 000114
LCMS C24H34N4O3Sの計算値: 458.24, 実測値 (M+H)+: m/z =459.36
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.60 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 3.87 (dd, J=11.4, 3.6 Hz, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 2.76 - 2.94 (m, 3 H) 2.57 (dd, J=7.3, 5.6 Hz, 2 H) 2.08 (m, 1 H) 1.73 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 1.53 (dd, J=12.1, 4.1 Hz, 2 H) 1.34 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.03 - 1.09 (m, 3 H) 0.98 - 1.03 (m, 3 H) 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０２４１】
[実施例29]
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(メトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０２４２】
【化１１１】
2020502189.tif 000115
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(28.2mg、0.060mmol)を、メタノール(0.45mL)、テトラヒドロフラン(0.45mL)及び1M水酸化リチウム(0.6mL、0.602mmol)の溶液中、40℃で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を1Mクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィー10〜100%CH3CN/H2O(0.1%FA)によって精製して、表題化合物(15.5mg、56%収率)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 459.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 3.85 - 3.93 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.16 - 3.33 (m, 3 H), 2.78 - 2.90 (m, 3 H), 2.47 - 2.66 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 1.52 - 1.66 (m, 2 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０２４３】
[実施例30]
(R)-3-(3-((5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０２４４】
【化１１２】
2020502189.tif 000116
(R)-3-(3-((5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製。フラスコに、(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(61.2mg、0.176mmol)、6-ブロモ-3-クロロピコリノニトリル(45.8mg、0.211mmol)、炭酸セシウム(286mg、0.878mmol)、キサントホス(40.6mg、0.070mmol)及びPd2(dba)3(32.2mg、0.035mmol)を、窒素でパージしながら投入した。トルエン(2.5mL)を添加し、混合物を窒素で数分間にわたって脱気した。混合物を100℃に加熱し、90分間にわたって撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、次いで、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(4gカラム、0〜20%ヘキサン/EtOAc勾配溶離)上で精製して、(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートを淡黄色残留物として得た。THF(1.0mL)及びMeOH(0.5mL)中の(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(64mg、0.132mmol)の溶液を、2M LiOH(0.396mL、0.792mmol)で処理し、周囲温度で終夜撹拌させた。混合物を1N HClで約pH7に調整し、次いでEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体(9.3mg)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.42 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.35 - 3.22 (m, 3H), 2.88 - 2.56 (m, 5H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.34 (m, 4H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H); LC/MS (m/z) ES+ C25H31ClN4O3の計算値: 470.21. 実測値: 471 (M+1).
【０２４５】
[実施例31]
【０２４６】
【化１１３】
2020502189.tif 000117
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２４７】
【化１１４】
2020502189.tif 000118
トルエン(4mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、5-ブロモ-2-(メトキシメチル)ピリジン(138mg、0.68mmol)、Pd2(dba)3(28mg、0.03mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びCs2CO3(332mg、1.02mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(120mg、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H39N3O4の計算値: 469.29. 実測値: 470.35 (M+1)+.
【０２４８】
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０２４９】
【化１１５】
2020502189.tif 000119
MeOH(8mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.26mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(70mg、59%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 3H), 2.82 - 2.57 (m, 5H), 1.75 - 1.44 (m, 5H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H37N3O4の計算値: 455.28. 実測値: 456.56 (M+1)+.
【０２５０】
[実施例32]
【０２５１】
【化１１６】
2020502189.tif 000120
ステップA
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【０２５２】
【化１１７】
2020502189.tif 000121
46mL THF中の水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(0.407g、10.2mmol)の懸濁液を0℃で撹拌した。THF(10mL)中の3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(2.00g、9.26mmol)の溶液を、滴下添加した。溶液を室温で2時間にわたって撹拌し、SEM-Cl(2.14ml、12.04mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcを添加した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(1.23g、38%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.56 (s, 2 H), 3.70 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.95 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
【０２５３】
ステップB
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０２５４】
【化１１８】
2020502189.tif 000122
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.100g、0.287mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.119g、0.344mmol)、Pd2dba3(0.053g、0.057mmol)、キサントホス(0.066g、0.115mmol)及び炭酸セシウム(0.467g、1.435mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.10ml)中で撹拌し、100℃で8時間にわたって加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(165.6mg、94%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 614.5.
【０２５５】
ステップC
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０２５６】
【化１１９】
2020502189.tif 000123
TFA(0.85mL)を、CH2Cl2(2.8mL)中の(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.1656g、0.270mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、蒸発乾固し、CH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液中に溶かした。有機相を単離し、蒸発させ、残留物を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0706g、56%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 470.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 2 H), 3.17 - 3.35 (m, 3 H), 2.76 - 2.92 (m, 3 H), 2.46 - 2.67 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.37 (m, 1 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.78 - 0.89 (m, 6 H).
【０２５７】
[実施例33]
(R)-3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０２５８】
【化１２０】
2020502189.tif 000124
(R)-3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製。フラスコに、(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(62.2mg、0.178mmol)、6-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン(48.6mg、0.214mmol)、炭酸セシウム(291mg、0.892mmol)、キサントホス(41.3mg、0.071mmol)及びPd2(dba)3(32.7mg、0.036mmol)を、窒素でパージしながら投入した。トルエン(2.5mL)を添加し、混合物を窒素で数分間にわたって脱気した。混合物を100℃に加熱し、2時間にわたって撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、次いでセライトで濾過した。濾液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(4gカラム、0〜20%ヘキサン/EtOAc勾配溶離)上で精製して、(R)-メチル3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートを淡黄色残留物として得た。THF(0.8mL)及びMeOH(0.4mL)中の(R)-メチル3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(39mg、0.079mmol)の溶液を、2M LiOH(0.394mL、0.789mmol)で処理し、周囲温度で終夜撹拌させた。混合物を1N HClで約pH7に調整し、次いでEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。(R)-メチル3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートのさらなる試料(29mg)を加水分解条件に供した。処理後、その材料を逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、前のバッチと合わせて、白色固体(21.5mg)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.15 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 3H), 2.88 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.37 (m, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H); LC/MS (m/z) ES+ C24H31Cl2N3O3の計算値: 479.17. 実測値: 480 (M+1).
【０２５９】
[実施例34]
【０２６０】
【化１２１】
2020502189.tif 000125
ステップA
3,5-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【０２６１】
【化１２２】
2020502189.tif 000126
3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(2g、8.82mmol)を、これまでに記述されている手順に従って、3,5-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(2.82g、90%)に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.46 (s, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 0.90 - 0.98 (m, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
【０２６２】
ステップB
3-ブロモ-5-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【０２６３】
【化１２３】
2020502189.tif 000127
エチルマグネシウムブロミド(Et2O中3M)(0.235ml、0.705mmol)を、室温で、THF(6.41ml)中の3,5-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.2289g、0.641mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、ヘキサクロロエタン(0.303g、1.282mmol)を添加し、終夜、撹拌し続けた。NH4Cl水溶液を添加し、溶液をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3-ブロモ-5-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(178mg、89%)を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.42 (s, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 0.87 - 0.96 (m, 2 H), -0.02 (s, 9 H).
【０２６４】
ステップC
(R)-3-(3-((5-クロロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０２６５】
【化１２４】
2020502189.tif 000128
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.102g、0.292mmol)、3-ブロモ-5-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.0913g、0.292mmol)、キサントホス(0.068g、0.117mmol)及び炭酸セシウム(0.476g、1.460mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.2ml)中で撹拌し、100℃で7時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物をTFA(1mL)及びCH2Cl2(1mL)中で1時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0293g、23%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 436.4, 438.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=11.2, 3.6 Hz, 2 H), 3.17 - 3.33 (m, 3 H), 2.78 - 2.90 (m, 3 H), 2.47 - 2.65 (m, 2 H), 1.74 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 1.55 (qd, J=12.2, 4.3 Hz, 2 H), 1.36 (m, 1 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０２６６】
[実施例35]
【０２６７】
【化１２５】
2020502189.tif 000129
N-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
【０２６８】
【化１２６】
2020502189.tif 000130
N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(10mL)中の5-ブロモ-1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン(2g、8.40mmol)の溶液を、DIEA(4.40mL、25.2mmol)、N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.454g、9.24mmol)で処理し、110℃で週末にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却した。その反応物を別のバッチ反応物(0.42mmol規模)と合わせ、Et2Oで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)での精製により、わずかに混合したN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.615g、4.30mmol、48.8%収率)を暗赤色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.2, 10.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J=10.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (br. s., 2H), 1.87 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z C15H20BrFN2O3の計算値: 374.06. 実測値:  375.3/377.3 (M+1)+.
【０２６９】
(R)-エチル3-(3-アミノ-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２７０】
【化１２７】
2020502189.tif 000131
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(38.6mL)中のN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.449g、3.86mmol)の脱気溶液を、エチルブタ-2-エノエート(3.84mL、30.9mmol)、K2CO3(1.601g、11.58mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.315g、0.386mmol)で処理し、5分間にわたってN2でバブリングし、110℃で1時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトで処理し、15分間にわたって撹拌した。その懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)での精製により、(E)-エチル3-(3-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(660.9mg、1.618mmol、41.9%収率)を明橙色/黄色油として得た。次いで、この材料を、実施例6のステップ3及び実施例97のステップDに従って2ステップで表題化合物に変換した。キラル分析クロマトグラフィーは、生成物が>97%eeを有することを示した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.36 (s, 1H), 6.25 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.05 (m, 4H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 1.91 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.39 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.73 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z C21H33FN2O3の計算値: 380.25. 実測値:  381.2 (M+1)+.
【０２７１】
(R)-エチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２７２】
【化１２８】
2020502189.tif 000132
トルエン(4205μl)中のエチル(R)-3-(3-アミノ-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.210mmol)の脱気溶液を、2-ブロモ-5-クロロピリジン(48.6mg、0.252mmol)、PdOAc2(9.44mg、0.042mmol)、rac-BINAP(36.7mg、0.059mmol)及びCs2CO3(123mg、0.378mmol)で処理した。混合物を5分間にわたってN2でバブリングし、次いで、100℃で1時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、別のバッチ反応物(0.105mmol規模)と合わせ、EtOAcで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)での精製により、(R)-エチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(140.7mg、0.286mmol、91%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 - 8.15 (m, 2H), 8.02 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 3H), 3.08 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=3.9, 12.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 2H), 1.99 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.38 (m, 4H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.78 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H35ClFN3O3の計算値: 491.24. 実測値: 492.2/494.4 (M+1)+.
【０２７３】
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０２７４】
【化１２９】
2020502189.tif 000133
テトラヒドロフラン(THF)(4.2mL)及びエタノール(1.400mL)中の(R)-エチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(140mg、0.285mmol)の溶液を、2M LiOH(1.423mL、2.85mmol)で処理し、室温で18時間にわたって撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(50〜100%MeCN-0.1%ギ酸/H2O-0.1%ギ酸)での精製により、(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(107.5mg、0.220mmol、77%収率、95%純度)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 3H), 3.09 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=3.8, 12.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.51 (m, 2H), 1.99 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.39 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.76 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31ClFN3O3の計算値: 463.20. 実測値:  464.4 (M+1)+, 462.3 (M-1) -.
【０２７５】
[実施例36]
【０２７６】
【化１３０】
2020502189.tif 000134
N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
【０２７７】
【化１３１】
2020502189.tif 000135
N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(3mL)中の1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン(1.806g、7.59mmol)の溶液を、DIEA(3.98mL、22.77mmol)で処理し、続いて、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(12mL)中のN-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.313g、8.35mmol)の溶液で処理した。反応物を、Ar下、110℃で23時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物をEt2Oで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)での精製により、N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.5138g、4.03mmol、53.2%収率)を明黄色油として得た。この油は、徐々に橙色固体になった。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=2.9, 11.5 Hz, 2H), 3.32 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.88 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 5H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C15H20BrFN2O3の計算値: 374.06. 実測値:  375.3/377.2 (M+1)+.
【０２７８】
(R)-エチル3-(5-アミノ-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２７９】
【化１３２】
2020502189.tif 000136
(R)-エチル3-(5-アミノ-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
表題化合物(紫色油)は、実施例6のステップ2〜3、及び実施例97のステップDに従って、N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンから3ステップで調製した。キラル分析クロマトグラフィーは、生成物が約94.7%eeを有することを示した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.74 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.59 (m, 4H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (t, J=10.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.42 (m, 5H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C21H33FN2O3の計算値: 380.25. 実測値:  381.2/382.6 (M+1)+.
【０２８０】
(R)-エチル3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０２８１】
【化１３３】
2020502189.tif 000137
トルエン(5.3mL)中の(R)-エチル3-(5-アミノ-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.263mmol)の脱気溶液を、2-ブロモ-5-クロロピリジン(60.7mg、0.315mmol)、PdOAc2(11.80mg、0.053mmol)、rac-BINAP(45.8mg、0.074mmol)及びCs2CO3(154mg、0.473mmol)で処理した。混合物を5分間にわたってN2でバブリングし、次いで、100℃で1時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)での精製により、(R)-エチル3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(94.5mg、0.192mmol、73.1%収率)を淡黄色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.46 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.23 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H35ClFN3O3の計算値: 491.24. 実測値: 492.1/494.5 (M+1)+, 490.5 (M-1) -.
【０２８２】
(R)-3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０２８３】
【化１３４】
2020502189.tif 000138
(R)-3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
テトラヒドロフラン(THF)(2.7mL)及びエタノール(0.9mL)中の(R)-エチル3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(88mg、0.179mmol)の溶液を、2M LiOH(0.894mL、1.789mmol)で処理し、室温で18時間にわたって撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(30〜100%MeCN-0.1%ギ酸/H2O-0.1%ギ酸)での精製により、(R)-3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(75.4mg、0.158mmol、88%収率、97%純度)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31ClFN3O3の計算値: 463.20. 実測値:  464.4 (M+1)+, 462.3 (M-1) -.
【０２８４】
[実施例37]
【０２８５】
【化１３５】
2020502189.tif 000139
ステップ1:(R)-エチル3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０２８６】
【化１３６】
2020502189.tif 000140
トルエン(3mL)中の(R)-エチル3-(5-アミノ-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.210mmol)の脱気溶液を、5-ブロモ-2-クロロピリジン(60.7mg、0.315mmol)、K2CO3(145mg、1.051mmol)、キサントホス(48.7mg、0.084mmol)及びPd2(dba)3(38.5mg、0.042mmol)で処理した。混合物を3分間にわたってN2でバブリングし、次いで、100℃で6時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)での精製により、(R)-エチル3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(75.6mg、0.154mmol、73.1%収率)を黄色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (br. s., 1H), 7.38 (dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.49 (六重線, J=7.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 2.68 - 2.48 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H35ClFN3O3の計算値: 491.24. 実測値: 492.3 (M+1)+, 490.6 (M-1) -.
【０２８７】
ステップ2:,(R)-3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０２８８】
【化１３７】
2020502189.tif 000141
テトラヒドロフラン(THF)(2195μl)及びエタノール(732μl)中の(R)-エチル3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(72mg、0.146mmol)の溶液を、2M LiOH(732μl、1.463mmol)で処理し、室温で18時間にわたって撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(30〜100%MeCN-0.1%ギ酸/H2O-0.1%ギ酸)での精製により、(R)-3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(51mg、0.104mmol、71.4%収率、95%純度)を薄ベージュ色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (br. s., 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.67 (br. s., 1H), 3.95 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 2.86 - 2.53 (m, 5H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.0 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31ClFN3O3の計算値: 463.20. 実測値:  464.5 (M+1)+, 462.5 (M-1) -.
【０２８９】
[実施例38]
【０２９０】
【化１３８】
2020502189.tif 000142
メチル(E)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタ-2-エノエートの調製
【０２９１】
【化１３９】
2020502189.tif 000143
DMF(5mL)中の、4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(500mg、1.54mmol)、メチル(E)-ペンタ-2-エノエート(393mg、3.07mmol)、TBAB(100mg、0.31mmol)、Pd(o-MePh3P)4(61mg、0.08mmol)及びTEA(0.43mL、3.07mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(90mg、15%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O4の計算値: 388.24. 実測値: 389.11 (M+1)+.
【０２９２】
メチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタノエートの調製
【０２９３】
【化１４０】
2020502189.tif 000144
-5℃で、トルエン(2mL)中の、(CuHPh3P)6(6mg、0.003mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(6mg、0.011mmol)の混合物に、PMHS(30mL)及びt-BuOH(21mg)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタ-2-エノエート(100mg、0.258mmol)の導入を行った。-5℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(30mg、30%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O4の計算値: 390.25. 実測値: 391.33 (M+1)+.
【０２９４】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
【０２９５】
【化１４１】
2020502189.tif 000145
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタノエート(70mg、0.179mmol)及び10%Pd/C(20mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(50mg、78%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O2の計算値: 360.28. 実測値: 361.63 (M+1)+.
【０２９６】
メチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
【０２９７】
【化１４２】
2020502189.tif 000146
MeCN(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(130mg、0.36mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(104mg、0.55mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で24時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(113mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O2Sの計算値: 512.24. 実測値: 513.12 (M+1)+.
【０２９８】
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸の調製
【０２９９】
【化１４３】
2020502189.tif 000147
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(110mg、0.22mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1.1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(55mg、51%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.51 (m, 3H), 1.89 - 1.55 (m, 7H), 1.42 - 1.04 (m, 6H), 0.92 - 0.76 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z C24H33F3N4O2Sの計算値: 498.23. 実測値: 496.97 (M-1)-.
【０３００】
[実施例39]
【０３０１】
【化１４４】
2020502189.tif 000148
メチル(E)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタ-2-エノエートの調製
【０３０２】
【化１４５】
2020502189.tif 000149
DMF(10mL)中の、4-ブロモ-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン(5.0g、15.2mmol)、メチル(E)-ペンタ-2-エノエート(3.9g、30.3mmol)、TBAB(980mg、3.04mmol)、Pd(o-MePh3P)4(597mg、0.76mmol)及びTEA(4.2mL、30.3mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(270mg、5%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O4の計算値: 362.22. 実測値: 363.63 (M+1)+.
【０３０３】
メチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタノエートの調製
【０３０４】
【化１４６】
2020502189.tif 000150
-5℃で、トルエン(5mL)中の(CuHPh3P)6(17mg、0.052mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(8mg、0.015mmol)の混合物に、PMHS(90mg)及びt-BuOH(61mg)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタ-2-エノエート(270mg、0.747mmol)の導入を行った。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、66%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O4の計算値: 364.24. 実測値: 365.65 (M+1)+.
【０３０５】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
【０３０６】
【化１４７】
2020502189.tif 000151
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタノエート(180mg、0.495mmol)及び10%Pd/C(100mg)の混合物を、H2雰囲気下、40℃で1時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(165mg、99%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H34N2O2の計算値: 334.26. 実測値: 335.53 (M+1)+.
【０３０７】
メチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(hiadiazol)-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
【０３０８】
【化１４８】
2020502189.tif 000152
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエート(60mg、0.179mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(101mg、0.538mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(44mg、51%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H33F3N4O2Sの計算値: 486.23. 実測値: 485.20 (M-1)-.
【０３０９】
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール- -イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸の調製
【０３１０】
【化１４９】
2020502189.tif 000153
MeOH(5mL)中の、メチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(hiadiazol)-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(44mg、0.09mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(29mg、68%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 5H), 1.87 - 1.57 (m, 5H), 0.93 - 0.82 (m, 15H).  (実測値: 30H, カルボン酸上のプロトンは観測されなかった, Jは確認した). LCMS (ESI) m/z C22H31F3N4O2Sの計算値: 472.21. 実測値: 473.00 (M+1)+.
【０３１１】
[実施例40]
【０３１２】
【化１５０】
2020502189.tif 000154
メチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
【０３１３】
【化１５１】
2020502189.tif 000155
DMF(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエート(120mg、0.358mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(166mg、1.07mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H33ClN4O2Sの計算値: 452.20. 実測値: 453.54/455.31 (M/M+2)+.
【０３１４】
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(ジイソブチルミノ)フェニル)ペンタン酸の調製
【０３１５】
【化１５２】
2020502189.tif 000156
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエート(70mg、0.155mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。40℃で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(38mg、56%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 6H), 1.83 - 1.60 (m, 4H), 0.93 - 0.80 (m, 15H).  LCMS (ESI) m/z C21H31ClN4O2Sの計算値: 438.19. 実測値: 439.21/441.18. (M/M+2)+.
【０３１６】
[実施例41]
【０３１７】
【化１５３】
2020502189.tif 000157
ステップA
(R)-メチル3-(3-((5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート
【０３１８】
【化１５４】
2020502189.tif 000158
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(0.0976g、0.269mmol)、5-ブロモ-3-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.103g、0.323mmol)、Pd2dba3(0.049g、0.054mmol)、キサントホス(0.062g、0.108mmol)及び炭酸セシウム(0.439g、1.346mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.9mL)中で撹拌し、100℃で8時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(3-((5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(125mg、77%収率)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 600.6.
【０３１９】
ステップB
(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
【０３２０】
【化１５５】
2020502189.tif 000159
(R)-メチル3-(3-((5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(0.125g、0.208mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0567g、60%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 456.4.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J=8.20, 1.76 Hz, 1 H), 3.88 (m, 2 H), 3.30 - 3.33 (m, 2 H), 2.73 - 2.99 (m, 4 H), 2.47 - 2.64 (m, 2 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 1.49 - 1.85 (m, 6 H), 1.31 - 1.45 (m, 1 H), 0.93 - 1.10 (m, 4 H), 0.83 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 0.79 (t, J=7.32 Hz, 3 H).
【０３２１】
[実施例42]
【０３２２】
【化１５６】
2020502189.tif 000160
メチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(cyclo exyl)(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
【０３２３】
【化１５７】
2020502189.tif 000161
DMF(3mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(100mg、0.28mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(128mg、0.84mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(73mg、54%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O2Sの計算値: 478.22. 実測値: 479.79/481.52 (M/M+2)+.
【０３２４】
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシルイソブチル)アミノ)フェニル)ペンタン酸の調製
【０３２５】
【化１５８】
2020502189.tif 000162
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(40mg、0.083mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(9.3mg、24%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 3H), 1.90 - 1.60 (m, 7H), 1.33 - 1.01 (m, 6H), 0.90 - 0.77 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z C23H33ClN4O2Sの計算値: 464.20. 実測値: 465.21/467.18 (M/M+2)+.
【０３２６】
[実施例43]
【０３２７】
【化１５９】
2020502189.tif 000163
(1s,4s)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
【０３２８】
【化１６０】
2020502189.tif 000164
NMP(80mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(7.4g、33.5mmol)、(1s,4s)-4-(イソブチルアミノ)シクロヘキサン-1-オール(6.7g、40.2mmol)及びDIPEA(11.7mL、67.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.4g、67%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C16H23BrN2O3の計算値: 370.09. 実測値: 371.26/373.25 (M/M+2)+.
【０３２９】
4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン(nitro niline)の調製
【０３３０】
【化１６１】
2020502189.tif 000165
0℃で、THF(100mL)中の(1s,4s)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(8.4g、22.5mmol)の溶液に、NaH(60%、5.4g、135mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間にわたって撹拌した後、MeI(14mL、225mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(5.3g、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C17H25BrN2O3の計算値: 384.10. 実測値: 385.53/387.51 (M/M+2)+.
【０３３１】
メチル(E)-3-(4-(イソブチル((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル(itrophenyl))ブタ-2-エノエートの調製
【０３３２】
【化１６２】
2020502189.tif 000166
DMF(70mL)中の、4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン(5.3g、13.8mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(4.2g、41.4mmol)、TBAB(890mg、2.76mmol)、Pd(o-MePh3P)4(543mg、0.69mmol)及びTEA(2.9g、27.6mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.5g、63%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O5の計算値: 404.23. 実測値: 405.92 (M+1)+.
【０３３３】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０３３４】
【化１６３】
2020502189.tif 000167
-5℃で、トルエン(40mL)中の、(CuHPh3P)6(137mg、0.07mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(137mg、0.245mmol)の混合物に、PMHS(1.4mL)及びt-BuOH(1.1mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(3.5g、8.61mmol)の導入を行った。-5℃で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.0g、86%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O5の計算値: 406.25. 実測値: 407.67 (M+1)+.
【０３３５】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３３６】
【化１６４】
2020502189.tif 000168
EtOAc(30mL)中の、メチル(R)-3-(4-(ジイソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.0g、7.4mmol)及び10%Pd/C(900mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.2g、77%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O3の計算値: 376.27. 実測値: 377.77 (M+1)+.
【０３３７】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３３８】
【化１６５】
2020502189.tif 000169
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(100mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、57%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O3Sの計算値: 528.24. 実測値: 529.39 (M+1)+.
【０３３９】
(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０３４０】
【化１６６】
2020502189.tif 000170
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.15mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。50℃で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(64mg、82%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 5H), 2.83 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 6H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H).. LCMS (ESI) m/z C24H33F3N4O3Sの計算値: 514.22. 実測値: 515.33 (M+1)+.
【０３４１】
[実施例44]
【０３４２】
【化１６７】
2020502189.tif 000171
(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
【０３４３】
【化１６８】
2020502189.tif 000172
NMP(100mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(7.7g、35.0mmol)、(1r,4r)-4-(イソブチルアミノ)シクロヘキサン-1-オール(7.0g、41.9mmol)及びDIPEA(12.2mL、70.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(5.5g、42%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C16H23BrN2O3の計算値: 370.09. 実測値: 371.42/373.42 (M/M+2)+.
【０３４４】
4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリンの調製
【０３４５】
【化１６９】
2020502189.tif 000173
0℃で、THF(70mL)中の(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(5.5g、14.8mmol)の溶液に、NaH(60%、3.6g、88.8mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間にわたって撹拌した後、MeI(9.2mL、148mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(4.8g、85%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C17H25BrN2O3の計算値: 384.10. 実測値: 385.54/387.52 (M/M+2)+.
【０３４６】
メチル(E)-3-(4-(イソブチル((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
【０３４７】
【化１７０】
2020502189.tif 000174
DMF(50mL)中の、4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン(4.8g、12.5mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(3.8g、37.5mmol)、TBAB(806mg、2.50mmol)、Pd(o-MePh3P)4(495mg、0.63mmol)及びTEA(2.6g、25.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.5g、69%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O5の計算値: 404.23. 実測値: 405.00 (M+1)+.
【０３４８】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０３４９】
【化１７１】
2020502189.tif 000175
-5℃で、トルエン(5mL)中の、(CuHPh3P)6(19.6mg、0.01mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(19.0mg、0.035mmol)の混合物に、PMHS(0.2mL)及びt-BuOH(0.15mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(500mg、1.23mmol)の導入を行った。-5℃で1時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(430mg、86%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O5の計算値: 406.25. 実測値: 407.15 (M+1)+.
【０３５０】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３５１】
【化１７２】
2020502189.tif 000176
EtOAc(50mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.0g、7.4mmol)及び10%Pd/C(1.0g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.0g、73%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O3の計算値: 376.27. 実測値: 377.94 (M+1)+.
【０３５２】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３５３】
【化１７３】
2020502189.tif 000177
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.265mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(100mg、0.53mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O3Sの計算値: 528.24. 実測値: 529.31 (M+1)+.
【０３５４】
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３５５】
【化１７４】
2020502189.tif 000178
0℃で、DCM(2mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(36mg、0.068mmol)の溶液に、BBr3(0.038mL、0.341mmol)を添加した。0℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(18mg、51%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33F3N4O3Sの計算値: 514.22. 実測値: 515.60 (M+1)+.
【０３５６】
(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０３５７】
【化１７５】
2020502189.tif 000179
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(53mg、0.103mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(11mg、21%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.33 (m, 2H), 2.87 - 2.58 (m, 5H), 2.02 - 1.87 (m, 4H), 1.47 - 1.15 (m, 9H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C23H31F3N4O3Sの計算値: 500.21. 実測値: 501.41 (M+1)+.
【０３５８】
[実施例45]
【０３５９】
【化１７６】
2020502189.tif 000180
4-ブロモ-N-((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-N-イソブチル-2-ニトロアニリンの調製
【０３６０】
【化１７７】
2020502189.tif 000181
DCM(100mL)中の(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(16.2g、43.7mmol)の溶液に、イミダゾール(5.9g、87.4mmo)及びTBSOTf(17.3g、65.6mmol)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(20.5g、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H37BrN2O3Siの計算値: 484.18. 実測値: 485.52/487.51 (M/M+2)+.
【０３６１】
メチル(E)-3-(4-((((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
【０３６２】
【化１７８】
2020502189.tif 000182
DMF(200mL)中の、4-ブロモ-N-((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(18.5g、38.14mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(11.4g、114.4mmol)、TBAB(2.46g、7.6mmol)、Pd(o-MePh3P)4(1.5g、1.91mmol)及びTEA(10.6mL、76.28mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(9.67g、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H44N2O5Siの計算値: 504.30. 実測値: 505.69 (M+1)+.
【０３６３】
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０３６４】
【化１７９】
2020502189.tif 000183
-5℃で、トルエン(90mL)中の、(CuHPh3P)6(288mg、0.147mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(289mg、0.535mmol)の混合物に、PMH98S(2.9mL)及びt-BuOH(2.3mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(9.67g、19.1mmol)の導入を行った。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.16g、88%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H46N2O5Siの計算値: 506.32. 実測値: 507.82 (M+1)+.
【０３６５】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３６６】
【化１８０】
2020502189.tif 000184
EtOAc(30mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.0g、5.92mmol)及び10%Pd/C(1.5g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.6g、92%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C27H48N2O3Siの計算値: 476.34. 実測値: 477.82 (M+1)+.
【０３６７】
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３６８】
【化１８１】
2020502189.tif 000185
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.42mmol)、2,5-ジクロロピラジン(125mg、0.84mmol)、Pd2(dba)3(76mg、0.084mmol)、キサントホス(96mg、0.168mmol)及びCs2CO3(273mg、0.84mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(170mg、68%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C31H49ClN4O3Siの計算値: 588.33. 実測値: 589.62/591.59 (M/M+2)+.
【０３６９】
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３７０】
【化１８２】
2020502189.tif 000186
THF(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(190mg、0.32mmol)の溶液に、TBAF(THF中1N、5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(130mg、95%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35ClN4O3の計算値: 474.24. 実測値: 475.74/477.75 (M/M+2)+.
【０３７１】
(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０３７２】
【化１８３】
2020502189.tif 000187
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシルシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(130mg、0.27mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(96mg、76%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.37 - 1.18 (m, 7H), 1.05 - 0.92 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.59/463.57 (M/M+2)+.
【０３７３】
[実施例46]
【０３７４】
【化１８４】
2020502189.tif 000188
ステップA
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０３７５】
【化１８５】
2020502189.tif 000189
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.134g、0.356mmol)、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(0.147g、0.427mmol)、Pd2dba3(0.065g、0.071mmol)、キサントホス(0.082g、0.142mmol)及び炭酸セシウム(0.580g、1.779mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(5.1mL)中で撹拌した。反応混合物を100℃で8時間にわたって加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(131mg、57%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 641.5.
【０３７６】
ステップB
(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(メトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０３７７】
【化１８６】
2020502189.tif 000190
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.0625g、0.098mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りのMeOH中での塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0296g、62%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 487.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 3 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.81 (br. s., 2 H), 2.46 - 2.66 (m, 3 H), 1.93 (d, J=14.6 Hz, 2 H), 1.63 (br. s., 4 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 1.22 - 1.33 (m, 5 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０３７８】
[実施例47]
【０３７９】
【化１８７】
2020502189.tif 000191
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３８０】
【化１８８】
2020502189.tif 000192
ジオキサン(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.32mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(104mg、0.54mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.027mmol)、キサントホス(31.2mg、0.054mmol)及びt-BuOK(60mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(78mg、60%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38ClN3O3の計算値: 487.26. 実測値: 488.47/490.41 (M/M+2)+.
【０３８１】
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０３８２】
【化１８９】
2020502189.tif 000193
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(78mg、0.16mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(41mg、54%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 21.8, 7.7 Hz, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 5H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.51 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 1.39 - 1.23 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C26H36ClN3O3の計算値: 473.24. 実測値: 474.36/476.31 (M/M+2)+
【０３８３】
[実施例48]
【０３８４】
【化１９０】
2020502189.tif 000194
メチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３８５】
【化１９１】
2020502189.tif 000195
DMF(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(82mg、0.54mmol)の混合物を、90℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(30mg、23%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O3Sの計算値: 494.21. 実測値: 495.33/497.36 (M/M+2)+.
【０３８６】
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０３８７】
【化１９２】
2020502189.tif 000196
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(30mg、0.06mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(14mg、49%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 5H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.49 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 6H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C23H33ClN4O3Sの計算値: 480.20. 実測値: 481.51/483.51 (M/M+2)+
【０３８８】
[実施例49]
【０３８９】
【化１９３】
2020502189.tif 000197
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３９０】
【化１９４】
2020502189.tif 000198
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.42mmol)、5-ブロモ-2-クロロピロジン(161mg、0.84mmol)、Pd2(dba)3(76mg、0.084mmol)、キサントホス(96mg、0.168mmol)及びK2CO3(173mg、1.26mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(190mg、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C32H50ClN3O3Siの計算値: 587.33. 実測値: 588.62/590.60 (M/M+2)+.
【０３９１】
メチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３９２】
【化１９５】
2020502189.tif 000199
THF(5mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(190mg、0.32mmol)及びTBAF(THF中1M、5mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(140mg、91%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H36ClN3O3の計算値: 473.24. 実測値: 474.75/476.74 (M/M+2)+.
【０３９３】
(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０３９４】
【化１９６】
2020502189.tif 000200
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシルシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.25mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(76mg、66%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.91 (br, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.40 - 1.19 (m, 7H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.77/462.76 (M/M+2)+.
【０３９５】
[実施例50]
(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０３９６】
【化１９７】
2020502189.tif 000201
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０３９７】
【化１９８】
2020502189.tif 000202
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.265mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(100mg、0.53mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O3Sの計算値: 528.24. 実測値: 529.41 (M+1)+.
【０３９８】
(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０３９９】
【化１９９】
2020502189.tif 000203
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(30mg、0.057mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。50℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(13.7mg、47%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 4H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 8H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C24H33F3N4O3Sの計算値: 514.22. 実測値: 515.54 (M+1)+.
【０４００】
[実施例51]
【０４０１】
【化２００】
2020502189.tif 000204
ステップA
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０４０２】
【化２０１】
2020502189.tif 000205
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.135g、0.359mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.149g、0.430mmol)、Pd2dba3(0.066g、0.072mmol)、キサントホス(0.083g、0.143mmol)及び炭酸セシウム(0.584g、1.793mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(5.1ml)中で撹拌し、100℃で6時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物をTFA(0.5mL)及びCH2Cl2(0.5mL)中で3時間にわたって撹拌し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(138.7mg、76%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 512.5.
【０４０３】
ステップB
(R)-3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０４０４】
【化２０２】
2020502189.tif 000206
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.085g、0.166mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0497g、60%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 498.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.15 - 3.37 (m, 5 H), 2.82 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.45 - 2.66 (m, 3 H), 1.93 (d, J=14.8 Hz, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 4 H), 1.25 - 1.41 (m, 6 H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０４０５】
[実施例52]
【０４０６】
【化２０３】
2020502189.tif 000207
ステップA
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０４０７】
【化２０４】
2020502189.tif 000208
((R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(132mg、0.35mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(145mg、0.420mmol)、Pd2dba3(64.1mg、0.070mmol)、キサントホス(81mg、0.140mmol)及び炭酸セシウム(570mg、1.750mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(5.0ml)中で撹拌し、100℃で6時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(188.8mg、84%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 642.5.
【０４０８】
ステップB
(R)-3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０４０９】
【化２０５】
2020502189.tif 000209
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.081g、0.126mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.053g、84%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 498.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 3.02 - 3.11 (m, 1 H), 2.82 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.47 - 2.67 (m, 3 H), 1.87 - 2.08 (m, 4 H), 1.25 - 1.43 (m, 6 H), 1.01 - 1.14 (m, 2 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０４１０】
[実施例53]
【０４１１】
【化２０６】
2020502189.tif 000210
メチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０４１２】
【化２０７】
2020502189.tif 000211
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(98mg、0.54mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.027mmol)、キサントホス(31mg、0.054mmol)及びCs2CO3(175mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、63%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38N4O3の計算値: 478.29. 実測値: 479.62 (M+1)+.
【０４１３】
(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４１４】
【化２０８】
2020502189.tif 000212
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.167mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(10mg、13%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 5H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.52 (m, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C27H36N4O3の計算値: 464.28. 実測値: 465.36 (M+1)+.
【０４１５】
[実施例54]
【０４１６】
【化２０９】
2020502189.tif 000213
メチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０４１７】
【化２１０】
2020502189.tif 000214
DMF(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.265mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(82mg、0.53mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、46%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O3Sの計算値: 494.21. 実測値: 495.82/497.49 (M/M+2)+.
【０４１８】
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４１９】
【化２１１】
2020502189.tif 000215
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(60mg、0.12mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(27mg、47%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.41 - 1.14 (m, 8H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C23H33ClN4O3Sの計算値: 480.20. 実測値: 481.52/483.51 (M/M+2)+.
【０４２０】
[実施例55]
【０４２１】
【化２１２】
2020502189.tif 000216
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０４２２】
【化２１３】
2020502189.tif 000217
トルエン(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(104mg、0.54mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg、0.0043mmol)、BINAP(3.1mg、0.0049mmol)及びK2CO3(112mg、0.81mmol)の混合物を、N2雰囲気下、130℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、46%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38ClN3O3の計算値: 487.26. 実測値: 488.53/490.49 (M/M+2)+.
【０４２３】
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４２４】
【化２１４】
2020502189.tif 000218
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(60mg、0.123mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(12.4mg、21%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.56 (m, 5H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.36 - 1.08 (m, 8H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C26H36ClN3O3の計算値: 473.24. 実測値: 474.32/476.31 (M/M+2)+
【０４２５】
[実施例56]
【０４２６】
【化２１５】
2020502189.tif 000219
メチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０４２７】
【化２１６】
2020502189.tif 000220
トルエン(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(100mg、0.54mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg、0.0043mmol)、BINAP(3.1mg、0.0049mmol)及びK2CO3(112mg、0.81mmol)の混合物を、N2雰囲気下、130℃で8時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(30mg、24%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38N4O3の計算値: 478.29. 実測値: 479.42 (M+1)+.
【０４２８】
(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４２９】
【化２１７】
2020502189.tif 000221
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(30mg、0.06mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(5.7mg、20%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 4H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.52 (m, 5H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 8H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C27H36N4O3の計算値: 464.28. 実測値: 465.31 (M+1)+
【０４３０】
[実施例57]
【０４３１】
【化２１８】
2020502189.tif 000222
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０４３２】
【化２１９】
2020502189.tif 000223
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(250mg、0.53mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(156mg、1.06mmol)、Pd2(dba)3(97mg、0.106mmol)、キサントホス(122mg、0.212mmol)及びCs2CO3(344mg、1.06mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(103mg、33%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C31H49ClN4O3Siの計算値: 588.33. 実測値: 589.96/591.96 (M/M+2)+.
【０４３３】
メチル(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０４３４】
【化２２０】
2020502189.tif 000224
THF(4mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(103mg、0.175mmol)及びTBAF(THF中1M、3mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35ClN4O3の計算値: 474.24. 実測値: 475.68/477.65 (M/M+2)+.
【０４３５】
(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４３６】
【化２２１】
2020502189.tif 000225
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシルシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.168mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(52mg、67%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 7H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.80/463.76 (M/M+2)+.
【０４３７】
[実施例58]
【０４３８】
【化２２２】
2020502189.tif 000226
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０４３９】
【化２２３】
2020502189.tif 000227
THF(40mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(4.8g、9.47mmol)及びTBAF(THF中1M、30mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.17g、85%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H32N2O5の計算値: 392.23. 実測値: 393.60 (M+1)+.
【０４４０】
(1S,4s)-4-(イソブチル(4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエートの調製
【０４４１】
【化２２４】
2020502189.tif 000228
0℃で、THF(30mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.17g、8.07mmol)、安息香酸(1.97g、16.13mmol)及びPPh3(6.34g、24.19mmol)の溶液に、DIAD(4.89g、24.19mmol)を添加した。60℃で終夜撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.93g、73%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H36N2O6の計算値: 496.26. 実測値: 497.70 (M+1)+.
【０４４２】
(1S,4s)-4-((2-アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエートの調製
【０４４３】
【化２２５】
2020502189.tif 000229
EtOAc(30mL)中の、(1S,4s)-4-(イソブチル(4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(2.93g、5.91mmol)及び10%Pd/C(1.5g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.86g、67%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38N2O4の計算値: 466.28. 実測値: 467.84 (M+1)+.
【０４４４】
(1S,4s)-4-((2-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエートの調製
【０４４５】
【化２２６】
2020502189.tif 000230
トルエン(8mL)中の、(1S,4s)-4-((2-アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(150mg、0.321mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリジン(123mg、0.642mmol)、Pd2(dba)3(59mg、0.064mmol)、キサントホス(74mg、0.128mmol)及びK2CO3(132mg、0.963mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(140mg、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C33H40ClN3O4の計算値: 577.27. 実測値: 578.80/580.79 (M/M+2)+
【０４４６】
(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４４７】
【化２２７】
2020502189.tif 000231
MeOH(6mL)中の(1S,4s)-4-((2-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(140mg、0.242mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(66mg、59%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (br, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.22 (br, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 1.80 - 1.52 (m, 4H), 1.48 - 1.30 (m, 3H), 1.27 - 1.03 (m, 5H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.47/462.45 (M/M+2)+.
【０４４８】
[実施例59]
【０４４９】
【化２２８】
2020502189.tif 000232
(1S,4s)-4-(イソブチル(4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエートの調製
【０４５０】
【化２２９】
2020502189.tif 000233
MeCN(5mL)中の、(1S,4s)-4-((2-アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(200mg、0.429mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(161mg、0.858mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(140mg、52%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C31H37F3N4O4Sの計算値: 618.25. 実測値: 619.65 (M+1)+.
【０４５１】
(R)-3-(4-(((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４５２】
【化２３０】
2020502189.tif 000234
MeOH(6mL)中の(1S,4s)-4-(イソブチル(4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(140mg、0.226mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(74mg、65%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (br, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.68 (br, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.78 - 1.42 (m, 6H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 5H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H)  LCMS (ESI) m/z C23H31F3N4O3Sの計算値: 500.21. 実測値: 501.51 (M+1)+.
【０４５３】
[実施例60]
【０４５４】
【化２３１】
2020502189.tif 000235
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０４５５】
【化２３２】
2020502189.tif 000236
ジオキサン(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)、2-ブロモ-5-(メトキシメチル)ピリジン(108mg、0.54mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.027mmol)、キサントホス(31.2mg、0.054mmol)及びt-BuOK(60mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(40mg、30%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C29H43N3O4の計算値: 497.33. 実測値: 498.35 (M+1)+.
【０４５６】
(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４５７】
【化２３３】
2020502189.tif 000237
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(40mg、0.08mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(17mg、44%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 5H), 2.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C28H41N3O4の計算値: 483.31. 実測値: 484.42 (M+1)+.
【０４５８】
[実施例61]
(R)-3-(3-((5-クロロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０４５９】
【化２３４】
2020502189.tif 000238
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.105mg、0.279μmol)、3-ブロモ-5-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.0873mg、0.279μmol)、Pd2dba3(0.051mg、0.056μmol)、キサントホス(0.065mg、0.112μmol)及び炭酸セシウム(0.455mg、1.396μmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.0ml)中で撹拌し、100℃で7時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物をTFA(1mL)及びCH2Cl2(1mL)中で2時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0606g、47%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 464.5, 466.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.15 - 3.36 (m, 5 H), 2.81 (m, 2 H), 2.46 - 2.67 (m, 3 H), 1.93 (d, J=14.8 Hz, 2 H), 1.61 (br. s., 4 H), 1.23 - 1.40 (m, 6 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０４６０】
[実施例62]
(R)-3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０４６１】
【化２３５】
2020502189.tif 000239
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(68.8mg、0.107mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供した。次いで、その酸を未希釈TFA(1mL)中、室温で2時間にわたって撹拌し、蒸発乾固し、Et3N(1mL)で中和し、蒸発させ、1Mクエン酸とEtOAcとの間に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0533g、84%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 497.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 2.81 (br. s., 2 H), 2.44 - 2.67 (m, 3 H), 1.93 (d, J=14.6 Hz, 2 H), 1.56 - 1.71 (m, 4 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.22 - 1.34 (m, 5 H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０４６２】
[実施例63]
ステップA
3-ブロモ-5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール及び位置異性体
【０４６３】
【化２３６】
2020502189.tif 000240
3-ブロモ-5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.700g、3.72mmol)を、これまでに記述されている手順に従って3-ブロモ-5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール及びその位置異性体(632.9mg、53%)に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.36 - 5.52 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 1.11 - 1.22 (m, 2 H), 0.89 - 1.01 (m, 2 H), 0.76 - 0.88 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
【０４６４】
ステップB
(R)-メチル3-(3-((3-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０４６５】
【化２３７】
2020502189.tif 000241
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.128g、0.340mmol)、5-ブロモ-3-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.119g、0.374mmol)、Pd2dba3(0.062g、0.068mmol)、キサントホス(0.079g、0.136mmol)及び炭酸セシウム(0.554g、1.700mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.8ml)中で撹拌し、100℃で10時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(3-((3-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(155.5mg、75%収率)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 614.7.
【０４６６】
ステップC
(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０４６７】
【化２３８】
2020502189.tif 000242
(R)-メチル3-(3-(5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.1856g、0.302mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0707g、50%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 470.5.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.36 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 2.68 - 2.94 (m, 2 H), 2.44 - 2.64 (m, 3 H), 1.89 - 2.02 (m, 3 H), 1.56 - 1.72 (m, 4 H), 1.20 - 1.42 (m, 6 H), 0.93 - 1.08 (m, 4 H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０４６８】
[実施例64]
【０４６９】
【化２３９】
2020502189.tif 000243
tert-ブチル4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０４７０】
【化２４０】
2020502189.tif 000244
NMP(60mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5.4g、24.5mmol)、tert-ブチル4-(イソブチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(12.58g、49.0mmol)及びDIPEA(9.69g、74.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(4.14g、37%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30BrN3O4の計算値: 455.14. 実測値: 456.32/458.40 (M/M+2)+.
【０４７１】
tert-ブチル(E)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０４７２】
【化２４１】
2020502189.tif 000245
DMF(20mL)中の、tert-ブチル4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2g、4.39mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(1.3g、13.2mmol)、TBAB(0.3g、0.93mmol)、Pd(o-MePh3P)4(173mg、0.22mmol)及びTEA(0.9g、8.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(680mg、33%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H37N3O6の計算値: 475.27. 実測値: 476.40 (M+1)+.
【０４７３】
tert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０４７４】
【化２４２】
2020502189.tif 000246
-5℃で、トルエン(14mL)中の、(CuHPh3P)6(85mg、0.043mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(88mg、0.16mmol)の混合物に、PMHS(0.4mL)及びt-BuOH(0.33mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(1.4g、2.94mmol)の導入を行った。0℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(660mg、47%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C25H39N3O6の計算値: 477.28. 実測値: 478.77 (M+1)+.
【０４７５】
tert-ブチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０４７６】
【化２４３】
2020502189.tif 000247
EtOAc(5mL)中の、tert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.42mmol)及び10%Pd/C(100mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H41N3O4の計算値: 447.31. 実測値: 448.94 (M+1)+.
【０４７７】
tert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０４７８】
【化２４４】
2020502189.tif 000248
トルエン(2mL)中の、tert-ブチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)、5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(50mg、0.27mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.022mmol)、キサントホス(25.5mg、0.044mmol)及びK2CO3(61mg、0.44mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(82mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H40F3N5O4Sの計算値: 599.28. 実測値: 600.40 (M+1)+.
【０４７９】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル)(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０４８０】
【化２４５】
2020502189.tif 000249
ジオキサン中4N HCl(10mL)中のtert-ブチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(570mg、0.95mmol)の混合物を、室温で30分間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(542mg、定量的収率、2HCl塩として)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H32F3N5O2Sの計算値: 499.22. 実測値: 500.56 (M+1)+.
【０４８１】
メチル(R)-3-(4-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０４８２】
【化２４６】
2020502189.tif 000250
DCM(2mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.20mmol)の溶液に、TEA(60.6mg、0.60mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(25mg、0.24mmol)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、88%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H36F3N5O3Sの計算値: 567.25. 実測値: 568.30 (M+1)+.
【０４８３】
(R)-3-(4-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４８４】
【化２４７】
2020502189.tif 000251
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.176mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(54mg、55%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.02 - 2.43 (m, 8H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 6H), 0.96 - 0.68 (m, 10H). . LCMS (ESI) m/z C26H34F3N5O3Sの計算値: 553.23. 実測値: 554.32 (M+1)+.
【０４８５】
[実施例65]
【０４８６】
【化２４８】
2020502189.tif 000252
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０４８７】
【化２４９】
2020502189.tif 000253
ジオキサン中4N HCl(20mL)中のtert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2g、2.52mmol)の混合物を、室温で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(1g、96%収率、HCl塩として)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ESI) m/z C20H31N3O4の計算値: 377.23. 実測値: 378.38 (M+1)+.
【０４８８】
イソプロピル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０４８９】
【化２５０】
2020502189.tif 000254
DCM(10mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(300mg、0.796mmol)の溶液に、TEA(0.33mL、2.39mmol)及びイソプロピルカルボノクロリデート(0.16mL、1.19mmol)を添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(300mg、81%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H37N3O6の計算値: 463.27. 実測値: 464.63 (M+1)+.
【０４９０】
イソプロピル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０４９１】
【化２５１】
2020502189.tif 000255
EtOAc(20mL)中の、イソプロピル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.65mmol)及び10%Pd/C(150mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(220mg、78%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C24H39N3O4の計算値: 433.29. 実測値: 434.79 (M+1)+.
【０４９２】
イソプロピル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０４９３】
【化２５２】
2020502189.tif 000256
MeCN(4mL)中の、イソプロピル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.231mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(87mg、0.462mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(81mg、59%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38F3N5O4Sの計算値: 585.26. 実測値: 586.62 (M+1)+.
【０４９４】
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(イソプロポキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０４９５】
【化２５３】
2020502189.tif 000257
MeOH(4mL)中のイソプロピル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(81mg、0.138mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(1.5mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(45mg、57%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 2.57 (m, 7H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C26H36F3N5O4Sの計算値: 571.24. 実測値: 572.71 (M+1)+.
【０４９６】
[実施例66]
【０４９７】
【化２５４】
2020502189.tif 000258
メチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０４９８】
【化２５５】
2020502189.tif 000259
DCM(2mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(200mg、0.53mmol)の溶液に、TEA(0.22mL、1.59mmol)及びクロロギ酸メチル(0.093mL、1.06mmol)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(150mg、69%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H33N3O6の計算値: 435.24. 実測値: 436.54 (M+1)+.
【０４９９】
メチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０５００】
【化２５６】
2020502189.tif 000260
EtOAc(5mL)中の、メチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.37mmol)及び10%Pd/C(50mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、67%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H35N3O4の計算値: 405.26. 実測値: 406.53 (M+1)+.
【０５０１】
メチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０５０２】
【化２５７】
2020502189.tif 000261
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.247mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(70mg、0.37mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(59mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H34F3N5O4Sの計算値: 557.23. 実測値: 558.51 (M+1)+.
【０５０３】
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５０４】
【化２５８】
2020502189.tif 000262
MeOH(3mL)中のメチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(59mg、0.106mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(34mg、61%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 2.86 - 2.58 (m, 7H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C24H32F3N5O4Sの計算値: 543.21. 実測値: 544.36 (M+1)+.
【０５０５】
[実施例67]
【０５０６】
【化２５９】
2020502189.tif 000263
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０５０７】
【化２６０】
2020502189.tif 000264
DCM(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(377mg、1.0mmol)の溶液に、TEA(303mg、3.0mmol)及び3-メチルブタノイルクロリド(241mg、2.0mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(220mg、47%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H39N3O5の計算値: 461.29. 実測値: 462.41 (M+1)+.
【０５０８】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５０９】
【化２６１】
2020502189.tif 000265
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(220mg、0.48mmol)及び10%Pd/C(66mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(194mg、94%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C25H41N3O3の計算値: 431.31. 実測値: 432.76 (M+1)+.
【０５１０】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５１１】
【化２６２】
2020502189.tif 000266
MeCN(3mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.232mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(65mg、0.348mmol)の混合物を、N2雰囲気下、95℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、44%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H40F3N5O3Sの計算値: 583.28. 実測値: 584.42 (M+1)+.
【０５１２】
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５１３】
【化２６３】
2020502189.tif 000267
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(60mg、0.10mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(32mg、55%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 6H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 1.87 (m, 5H), 1.45 - 1.33 (m, 6H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C27H38F3N5O3Sの計算値: 569.26. 実測値: 570.31 (M+1)+.
【０５１４】
[実施例68]
【０５１５】
【化２６４】
2020502189.tif 000268
スキーム48
【０５１６】
【化２６５】
2020502189.tif 000269
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０５１７】
【化２６６】
2020502189.tif 000270
DMF(8mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(230mg、0.61mmol)、3-メトキシプロパン酸(126mg、1.22mmol)、HBTU(694mg、1.83mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.83mmol)の混合物を、室温で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(255mg、90%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H37N3O6の計算値: 463.27. 実測値: 464.51 (M+1)+.
【０５１８】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５１９】
【化２６７】
2020502189.tif 000271
EtOAc(15mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(255mg、0.55mmol)及び10%Pd/C(120mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(140mg、58%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H39N3O4の計算値: 433.29. 実測値: 434.71 (M+1)+.
【０５２０】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５２１】
【化２６８】
2020502189.tif 000272
MeCN(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(140mg、0.323mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(121mg、0.646mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(82mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38F3N5O4Sの計算値: 585.26. 実測値: 586.80 (M+1)+.
【０５２２】
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５２３】
【化２６９】
2020502189.tif 000273
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(82mg、0.14mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(51mg、64%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 4H), 2.96 - 2.77 (m, 4H), 2.70 - 2.48 (m, 4H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 6H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H36F3N5O4Sの計算値: 571.24. 実測値: 572.65 (M+1)+.
【０５２４】
[実施例69]
【０５２５】
【化２７０】
2020502189.tif 000274
(R)-3-(4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５２６】
【化２７１】
2020502189.tif 000275
MeOH(3mL)中のtert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.133mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(31mg、40%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.87 - 2.53 (m, 7H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 15H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C27H38F3N5O4Sの計算値: 585.26. 実測値: 586.37 (M+1)+.
【０５２７】
[実施例70]
【０５２８】
【化２７２】
2020502189.tif 000276
メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０５２９】
【化２７３】
2020502189.tif 000277
DCM(2mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(200mg、0.53mmol)の溶液に、TEA(0.22mg、1.59mmol)及び塩化アセチル(0.075mL、1.06mmol)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(160mg、67%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H33N3O5の計算値: 419.24. 実測値: 420.21 (M+1)+.
【０５３０】
メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-アミノフェニル)ブタノエートの調製
【０５３１】
【化２７４】
2020502189.tif 000278
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(150mg、0.36mmol)及び10%Pd/C(50mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(130mg、93%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C22H35N3O3の計算値: 389.27. 実測値: 390.66 (M+1)+.
【０５３２】
メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５３３】
【化２７５】
2020502189.tif 000279
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-アミノフェニル)ブタノエート(130mg、0.334mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(93mg、0.495mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(90mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H34F3N5O3Sの計算値: 541.23. 実測値: 542.51 (M+1)+.
【０５３４】
(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５３５】
【化２７６】
2020502189.tif 000280
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(70mg、0.13mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(37mg、55%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 2.94 - 2.63 (m, 6H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 6H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C24H32F3N5O3Sの計算値: 527.22. 実測値: 528.35 (M+1)+.
【０５３６】
[実施例71]
【０５３７】
【化２７７】
2020502189.tif 000281
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０５３８】
【化２７８】
2020502189.tif 000282
0℃で、DCM(10mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(300mg、0.8mmol)の溶液に、TEA(0.33mL、2.4mmol)及びMsCl(0.06mL、0.96mmol)を添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(300mg、83%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H33N3O6Sの計算値: 455.21. 実測値: 456.55 (M+1)+.
【０５３９】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５４０】
【化２７９】
2020502189.tif 000283
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(300mg、0.66mmol)及び10%Pd/C(150mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(230mg、82%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H35N3O4Sの計算値: 425.23. 実測値: 426.60 (M+1)+.
【０５４１】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５４２】
【化２８０】
2020502189.tif 000284
MeCN(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.282mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(106mg、0.56mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H34F3N5O4S2の計算値: 577.20. 実測値: 578.69 (M+1)+.
【０５４３】
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５４４】
【化２８１】
2020502189.tif 000285
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.173mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(71mg、72%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 8H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C23H32F3N5O4S2の計算値: 563.18. 実測値: 564.59 (M+1)+.
【０５４５】
[実施例72]
【０５４６】
【化２８２】
2020502189.tif 000286
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０５４７】
【化２８３】
2020502189.tif 000287
DCM(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(500mg、1.33mmol)、2-メトキシ酢酸(179mg、1.99mmol)、HOBt(197mg、1.46mmol)、EDCI(342mg、1.99mmol)及びNMM(699mL、6.63mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(450mg、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H35N3O6の計算値: 449.25. 実測値: 450.56 (M+1)+.
【０５４８】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５４９】
【化２８４】
2020502189.tif 000288
EtOAc(20mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(450mg、1.0mmol)及び10%Pd/C(220mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(330mg、78%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C23H37N3O4の計算値: 419.28. 実測値: 420.81 (M+1)+.
【０５５０】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５５１】
【化２８５】
2020502189.tif 000289
MeCN(6mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(330mg、0.785mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(295mg、1.57mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、40%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H36F3N5O4Sの計算値: 571.24. 実測値: 572.66 (M+1)+.
【０５５２】
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５５３】
【化２８６】
2020502189.tif 000290
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(180mg、0.315mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(111mg、63%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.49 - 1.11 (m, 6H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 6H)  LCMS (ESI) m/z C25H34F3N5O4Sの計算値: 557.23. 実測値: 558.60 (M+1)+.
【０５５４】
[実施例73]
【０５５５】
【化２８７】
2020502189.tif 000291
4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリンの調製
【０５５６】
【化２８８】
2020502189.tif 000292
NMP(3.0L)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(600g、2.72mol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(635g、4.09mol)及びDIPEA(855mL、4.91mmol)の混合物を、140℃で9時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、PEでトリチュレート(摩砕)して、表題化合物(1466g、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C16H23BrN2O2の計算値: 354.09. 実測値: 355.93/357.89 (M/M+2)+.
【０５５７】
エチル(E)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
【０５５８】
【化２８９】
2020502189.tif 000293
DMF(350mL)中の、4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(32g、90.1mmol)、エチル(E)-ブタ-2-エノエート(30.8g、270mmol)、TBAB(5.8g、18.0mmol)、Pd(o-MePh3P)4(3.5g、4.5mmol)及びTEA(18.3g、181mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(28.5g、81%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O4の計算値: 388.24. 実測値: 389.05 (M+1)+.
【０５５９】
エチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０５６０】
【化２９０】
2020502189.tif 000294
0℃で、トルエン(30mL)中の、(CuHPh3P)6(380mg、0.19mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(30mg、0.055mmol)の混合物に、PMHS(1.0mL)及びt-BuOH(0.81mL)を添加した後、エチル(E)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(3.0g、7.72mmol)の導入を行った。0℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.35g、45%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O4の計算値: 390.25. 実測値: 391.74 (M+1)+.
【０５６１】
エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５６２】
【化２９１】
2020502189.tif 000295
EtOAc(50mL)中の、エチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(2.25g、5.76mmol)及び10%Pd/C(1.0g)の混合物を、H2雰囲気下、室温で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.8g、87%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O2の計算値: 360.28. 実測値: 361.09 (M+1)+.
【０５６３】
エチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５６４】
【化２９２】
2020502189.tif 000296
トルエン(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.42mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(152mg、0.83mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.0067mmol)、BINAP(5mg、0.0075mmol)及びK2CO3(172mg、1.25mmol)の混合物を、マイクロ波装置においてN2雰囲気下、130℃で1.5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、66%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38N4O2の計算値: 462.30. 実測値: 463.27 (M+1)+.
【０５６５】
(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５６６】
【化２９３】
2020502189.tif 000297
MeOH(3mL)中のエチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(180mg、0.389mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(35mg、21%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 6H), 1.15 - 1.00 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H34N4O2の計算値: 434.27. 実測値: 433.13 (M-1)-.
【０５６７】
[実施例74]
【０５６８】
【化２９４】
2020502189.tif 000298
エチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５６９】
【化２９５】
2020502189.tif 000299
トルエン(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.42mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリジン(160mg、0.83mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.0067mmol)、BINAP(5mg、0.0075mmol)及びK2CO3(172mg、1.25mmol)の混合物を、マイクロ波装置においてN2雰囲気下、130℃で1.5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(160mg、82%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38ClN3O2の計算値: 471.27. 実測値: 472.51/474.46 (M/M+2)+.
【０５７０】
(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５７１】
【化２９６】
2020502189.tif 000300
MeOH(3mL)中のエチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(160mg、0.339mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(70mg、47%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 5H), 1.15 - 0.97 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O2の計算値: 443.23. 実測値: 444.43/446.51 (M/M+2)+.
【０５７２】
[実施例75]
【０５７３】
【化２９７】
2020502189.tif 000301
エチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５７４】
【化２９８】
2020502189.tif 000302
トルエン(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.42mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(160mg、0.83mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.0067mmol)、BINAP(5mg、0.0075mmol)及びK2CO3(172mg、1.25mmol)の混合物を、マイクロ波装置においてN2雰囲気下、130℃で1.5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(10mg、5%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38ClN3O2の計算値: 471.27. 実測値: 472.63/474.37 (M/M+2)+.
【０５７５】
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５７６】
【化２９９】
2020502189.tif 000303
MeOH(3mL)中のエチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(20mg、0.042mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(5mg、26%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 5H), 1.16 - 1.02 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O2の計算値: 443.23. 実測値: 444.35/446.24 (M/M+2)+.
【０５７７】
[実施例76]
【０５７８】
【化３００】
2020502189.tif 000304
エチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０５７９】
【化３０１】
2020502189.tif 000305
トルエン(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.42mmol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(151mg、0.83mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.0067mmol)、BINAP(5mg、0.0075mmol)及びK2CO3(172mg、1.25mmol)の混合物を、マイクロ波装置においてN2雰囲気下、130℃で1時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(110mg、52%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38F3N3O2の計算値: 505.29. 実測値: 506.56 (M+1)+.
【０５８０】
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５８１】
【化３０２】
2020502189.tif 000306
MeOH(3mL)中のエチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(110mg、0.218mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(59mg、57%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 5H), 1.15 - 0.97 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C26H34F3N3O2の計算値: 477.26. 実測値: 476.22 (M-1)-.
【０５８２】
[実施例77]
【０５８３】
【化３０３】
2020502189.tif 000307
ステップA
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０５８４】
【化３０４】
2020502189.tif 000308
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.079g、0.219mmol)、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(0.0757g、0.219mmol)、Pd2dba3(0.040g、0.044mmol)、炭酸セシウム(0.357g、1.096mmol)及びキサントホス(0.051g、0.088mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.13ml)中で撹拌し、100℃で5時間にわたって加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(73.5mg、54%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 625.5.
【０５８５】
ステップB
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-(メトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０５８６】
【化３０５】
2020502189.tif 000309
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(73.5mg、0.118mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りのMeOH中での塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0346g、64%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 457.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 2.82 (br. s., 2 H), 2.45 - 2.67 (m, 3 H), 1.89 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 1.72 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.55 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 1.22 - 1.47 (m, 6 H), 0.99 - 1.22 (m, 3 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０５８７】
[実施例78]
【０５８８】
【化３０６】
2020502189.tif 000310
ステップA
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０５８９】
【化３０７】
2020502189.tif 000311
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.088g、0.244mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.0845g、0.244mmol)、Pd2dba3(0.045g、0.049mmol)、炭酸セシウム(0.398g、1.220mmol)及びキサントホス(0.056g、0.098mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.5mL)中で撹拌し、100℃で3時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(110.8mg、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.62 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.30 (m, J=7.1 Hz, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.48 - 2.70 (m, 4 H), 1.93 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 1.60 (s, 1 H), 0.74 - 1.48 (m, 20 H), 0.02 (s, 9 H).
【０５９０】
【化３０８】
2020502189.tif 000312
【０５９１】
ステップB
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(110.8mg、0.177mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0474g、57%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 468.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.18 - 3.29 (m, 1 H), 2.86 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.49 - 2.70 (m, 3 H), 1.93 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 1.76 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 1.59 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 1.02 - 1.47 (m, 9 H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０５９２】
[実施例79]
【０５９３】
【化３０９】
2020502189.tif 000313
エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(ヒドラジンカルボチオアミド)フェニル)ブタノエートの調製
【０５９４】
【化３１０】
2020502189.tif 000314
CH2Cl2(10mL)中のエチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(705mg、1.95mmol)の溶液に、O,O-ジ(ピリジン-2-イル)カルボノチオエート(477mg、2.05mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮及び乾燥させて、黄褐色固体を得た。この固体に、iPrOH(7mL)中のヒドラジン(0.113mL、2.34mmol)の溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン0〜30%)上で精製して、表題化合物(366mg、0.81mmol、41.4%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H38N4O2Sの計算値: 434.27. 実測値: 435.4 (M+1).
【０５９５】
エチル5-((2-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレートの調製
【０５９６】
【化３１１】
2020502189.tif 000315
0℃でCH2Cl2(10mL)中のエチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(ヒドラジンカルボチオアミド)フェニル)ブタノエート(366mg、0.84mmol)の溶液に、CH2Cl2(2mL)中のエチル2-クロロ-2-オキソアセテート(0.094mL、0.84mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を濃縮し、得られた黄色泡状物を硫酸(1.0mL、18.76mmol)で処理した。20分後、氷を添加し、黄色固体が出現した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaHCO3/水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン0〜10%)上で精製して、表題化合物(320mg、0.607mmol、72.1%収率)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (br. s., 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.39-3.22 (m, 1 H), 2.80 (br. s., 2 H), 2.70-2.46 (m, 3 H), 1.93-1.81 (m, 2 H), 1.73 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.64-1.52 (m, 1 H), 1.50-0.92 (m, 15 H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (ESI) m/z C27H40N4O4Sの計算値: 516.27. 実測値: 517.5 (M+1).
【０５９７】
3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メチルカルバモイル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０５９８】
【化３１２】
2020502189.tif 000316
THF(1mL)中のエチル5-((2-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート(24mg、0.046mmol)の溶液に、40%MeNH2/水(0.2mL)を添加し、混合物を70℃で20分間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、MeCNと共蒸発させ、真空下で乾燥させて、エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メチルカルバモイル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(25mg、0.047mmol、102%収率)を黄色ガラスとして得た。LCMS (ESI) m/z C26H39N5O3Sの計算値: 501.3. 実測値: 502.4 (M+1).この残留物をTHF(0.5mL)/EtOH(0.5mL)中に溶解し、水酸化リチウム(0.5mL、0.5mmol)(1M/水)を添加し、混合物を周囲温度で1時間、次いで40℃で1時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、HPLC(RP C18、MeCN/水10〜100%、0.1%ギ酸)によって精製して、表題化合物(6mg、0.011mmol、22.9%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.5-12.3 (br. s., 1 H), 9.32 (br. s., 1 H), 8.88-8.80 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.18-3.05 (m, 1 H), 2.80-2.75 (m, 4 H),  2.70-2.30 (m, 4 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.65 (br. s., 2 H), 1.48-1.44 (m, 1 H), 1.37-1.15 (m, 6 H), 1.11-0.90 (m, 3 H), 0.89-0.74 (m, 6 H). LCMS (ESI) m/z C24H35N5O3Sの計算値: 473.2. 実測値: 474.1 (M+1).
【０５９９】
[実施例80]
3-(3-((5-カルバモイル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０６００】
【化３１３】
2020502189.tif 000317
1,4-ジオキサン(0.7mL)中のエチル5-((2-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート(44mg、0.085mmol)に、水酸化アンモニウム(0.3mL、2.157mmol)を添加し、混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、MeCNと共蒸発させ、真空下で乾燥させて、エチル3-(3-((5-カルバモイル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(41mg、0.082mmol、96%収率)をガラスとして得た。LCMS (ESI) m/z C25H37N5O3Sの計算値: 487.3. 実測値: 488.4 (M+1).1,4-ジオキサン(1mL)/エタノール(0.5mL)中のこの残留物の溶液に水酸化リチウム(0.420mL、0.841mmol)(2M/水)を添加し、混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌した。混合物を、EtOAcと冷1N HCl/水との間に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、HPLC(RP C18、10〜100%MeCN/水、0.1%ギ酸)によって精製して、表題化合物(6mg、0.012mmol、14.75%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (br. s., 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.86-7.78 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 2.88-2.55 (m, 4 H), 1.86-1.76 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 2 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.39-1.14 (m, 7 H), 1.12-0.92 (m, 3 H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (ESI) m/z C23H33N5O3Sの計算値: 459.2. 実測値: 460.4 (M+1).
【０６０１】
[実施例81]
(R)-3-(3-((5-カルバモイル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０６０２】
【化３１４】
2020502189.tif 000318
この化合物を(R)-エチル5-((2-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレートから実施例80の場合と同様に調製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (br. s., 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.86-7.78 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 2.88-2.55 (m, 4 H), 1.86-1.76 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 2 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.39-1.14 (m, 7 H), 1.12-0.92 (m, 3 H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (ESI) m/z C23H33N5O3Sの計算値: 459.2. 実測値: 460.4 (M+1).
【０６０３】
[実施例82]
【０６０４】
【化３１５】
2020502189.tif 000319
ステップA
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(2-メトキシアセチル)チオウレイド)フェニル)ブタノエート
【０６０５】
【化３１６】
2020502189.tif 000320
2-メトキシアセチルクロリド(0.124g、1.139mmol)を、0℃でCH2Cl2(7.59ml)中の(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-チオウレイドフェニル)ブタノエート(0.3186g、0.759mmol)及びピリジン(0.123ml、1.519mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(2-メトキシアセチル)チオウレイド)フェニル)ブタノエート(353.2mg、95%)を黄色油として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 492.4.
【０６０６】
ステップB
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０６０７】
【化３１７】
2020502189.tif 000321
ヒドラジン水和物(0.211ml、4.31mmol)を、クロロホルム(5.5ml)中の(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(2-メトキシアセチル)チオウレイド)フェニル)ブタノエート(0.353g、0.718mmol)の溶液に添加した。反応混合物を80℃で8時間にわたって加熱し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(91.3mg、27%)を透明油として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 472.4.
【０６０８】
ステップC
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０６０９】
【化３１８】
2020502189.tif 000322
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(91.3mg、0.194mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0524g、61%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 444.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (br. s., 1 H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 2.85 (br. s., 2 H), 2.48 - 2.69 (m, 3 H), 1.93 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 1.58 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 1.25 - 1.47 (m, 6 H), 1.03 - 1.25 (m, 3 H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０６１０】
[実施例83]
【０６１１】
【化３１９】
2020502189.tif 000323
ステップA
3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル
【０６１２】
【化３２０】
2020502189.tif 000324
3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(0.910g、5.26mmol)を、これまでに記述されている手順に従って、3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(810.5mg、51%)に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 5.56 (s, 2 H), 3.68 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.95 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.02 (s, 9 H).
【０６１３】
ステップB
(R)-エチル3-(3-((5-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０６１４】
【化３２１】
2020502189.tif 000325
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.100g、0.277mmol)、3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(0.101g、0.333mmol)、Pd2dba3(0.051g、0.055mmol)、炭酸セシウム(0.452g、1.387mmol)及びキサントホス(0.064g、0.111mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.0mL)中で撹拌し、100℃で2.5時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、これまでに記述されている通りにTFAで処理して、(R)-エチル3-(3-((5-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(67.4mg、54%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 453.4
【０６１５】
ステップC
(R)-3-(3-((5-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０６１６】
【化３２２】
2020502189.tif 000326
(R)-エチル3-(3-((5-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(36.7mg、0.081mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(5〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0223g、65%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 425.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H), 2.82 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.48 - 2.66 (m, 3 H), 1.89 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.56 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 1.01 - 1.41 (m, 9 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０６１７】
[実施例84]
【０６１８】
【化３２３】
2020502189.tif 000327
ステップA
(R)-エチル3-(3-((5-カルバモイル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０６１９】
【化３２４】
2020502189.tif 000328
アセトン(2.77ml)及び水(1.387ml)中の、(R)-エチル3-(3-((5-シアノ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.194g、0.333mmol)、K2CO3(0.046g、0.333mmol)及び尿素・過酸化水素(0.376g、3.99mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を単離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(3-((5-カルバモイル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(177.9mg、89%)を白色泡状物として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 601.5.
【０６２０】
ステップB
(R)-3-(3-((5-カルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０６２１】
【化３２５】
2020502189.tif 000329
(R)-エチル3-(3-((5-カルバモイル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.1779g、0.296mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0768g、59%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 443.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 2.82 (br. s., 2 H), 2.48 - 2.67 (m, 3 H), 1.90 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 1.72 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 1.55 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.42 (m, 6 H), 0.99 - 1.22 (m, 3 H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０６２２】
[実施例85]
【０６２３】
【化３２６】
2020502189.tif 000330
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０６２４】
【化３２７】
2020502189.tif 000331
ステップA
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエート(0.073g、0.219mmol)、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(0.0757g、0.219mmol)、Pd2dba3(0.040g、0.044mmol)、炭酸セシウム(0.357g、1.096mmol)及びキサントホス(0.051g、0.088mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.13ml)中で撹拌し、100℃で6時間にわたって加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(106.2mg、81%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 599.6.
【０６２５】
ステップB
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０６２６】
【化３２８】
2020502189.tif 000332
((R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.106g、0.177mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基性加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.045g、45%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 571.1.
【０６２７】
ステップC
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０６２８】
【化３２９】
2020502189.tif 000333
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.025g、0.044mmol)を、1mLのTFA中で2時間にわたって撹拌し、蒸発乾固し、Et3N(1mL)で中和し、蒸発させ、1Mクエン酸とEtOAcとの間に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0175g、91%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 441.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 1 H), 2.42 - 2.64 (m, 6 H), 1.60 - 1.75 (m, 2 H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 12 H).
【０６２９】
[実施例86]
【０６３０】
【化３３０】
2020502189.tif 000334
ステップA
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０６３１】
【化３３１】
2020502189.tif 000335
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエート(0.082g、0.244mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.0845g、0.244mmol)、Pd2dba3(0.045g、0.049mmol)、炭酸セシウム(0.398g、1.220mmol)及びキサントホス(0.056g、0.098mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.5mL)中で撹拌し、100℃で2.5時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(75mg、51%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 600.5.
【０６３２】
ステップB
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０６３３】
【化３３２】
2020502189.tif 000336
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(75mg、0.125mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(5〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0417g、76%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 442.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.17 - 3.30 (m, 1 H), 2.48 - 2.72 (m, 6 H), 1.68 (m, 2 H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 12 H).
【０６３４】
[実施例87]
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０６３５】
【化３３３】
2020502189.tif 000337
ステップA
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエート
【０６３６】
【化３３４】
2020502189.tif 000338
ジクロロメタン(DCM)(5.000mL)中の(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエート(210mg、0.628mmol)及びO,O-ジ(ピリジン-2-イル)カルボノチオエート(175mg、0.753mmol)の混合物を、室温で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、その粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０６３７】
ステップB
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０６３８】
【化３３５】
2020502189.tif 000339
イソプロパノール(5.00mL)に溶解したステップAからの粗材料をヒドラジン(0.024mL、0.753mmol)で処理し、混合物を室温で30分間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン(DCM)(5.000mL)中に再溶解し、0℃でTFAA(0.177mL、1.256mmol)を滴下して処理し、混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH5%)によって精製して、環化チアジアゾールを得た。
【０６３９】
ステップC
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０６４０】
【化３３６】
2020502189.tif 000340
ステップBからの生成物をTHF(6mL)及びメタノール(1mL)中に溶解し、LiOH(1N、2mL)で処理し、混合物を室温で4時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、Gilson(逆相クロマトグラフィー)によって精製して、カルボン酸を固体として得た。
LCMS C21H29F3N4O2Sの計算値: 458.20, 実測値 (M+H)+: m/z = 459.71
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 1 H) 2.71 (d, J=7.0 Hz, 4 H) 2.53 - 2.67 (m, 2 H) 1.72 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2 H) 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.91 (s, 12 H).
【０６４１】
[実施例88]
【０６４２】
【化３３７】
2020502189.tif 000341
N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンの調製
【０６４３】
【化３３８】
2020502189.tif 000342
DMF(100mL)中の、4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(5.0g、14.1mmol)、B2Pin2(3.94g、15.5mmol)、テトラキス(820mg、0.71mmol)及びKOAc(4.15g、42.3mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(4.2g、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H35BN2O4の計算値: 402.27. 実測値: 403.46 (M+1)+.
【０６４４】
3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリン酸の調製
【０６４５】
【化３３９】
2020502189.tif 000343
DMF(5mL)及びH2O(1mL)中の、N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.0g、2.5mmol)、メチル3-ブロモピコリネート(594mg、2.75mmol)、テトラキス(144mg、0.125mmol)及びK2CO3(1.04g、7.5mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜100%EtOAc)によって精製して、表題化合物(900mg、91%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H27N3O4の計算値: 397.20. 実測値: 396.12 (M-1)-.
【０６４６】
メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリネートの調製
【０６４７】
【化３４０】
2020502189.tif 000344
0℃で、DCM(10mL)中の3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリン酸(1.1g、2.8mmol)の溶液に、(COCl)2(0.5mL、5.6mmol)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した後、MeOH(10mL)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.0g、88%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H29N3O4の計算値: 411.22. 実測値: 412.35 (M+1)+.
【０６４８】
メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリネートの調製
【０６４９】
【化３４１】
2020502189.tif 000345
EtOAc(10mL)中の、メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリネート(1.0g、2.4mmol)及び10%Pd/C(500mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(800mg、87%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H31N3O2の計算値: 381.24. 実測値: 382.05 (M+1)+.
【０６５０】
メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ピコリネートの調製
【０６５１】
【化３４２】
2020502189.tif 000346
DMF(2mL)中の、メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリネート(100mg、0.26mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(69mg、0.364mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H30F3N5O2Sの計算値: 533.21. 実測値: 534.47 (M+1)+.
【０６５２】
3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ピコリン酸の調製
【０６５３】
【化３４３】
2020502189.tif 000347
MeOH(1mL)中のメチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ピコリネート(70mg、0.13mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.65mL)を添加した。60℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(13mg、19%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.34 (m, 5H), 1.23 - 1.07 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C25H28F3N5O2Sの計算値: 519.19. 実測値: 520.21 (M+1)+.
【０６５４】
[実施例89]
【０６５５】
【化３４４】
2020502189.tif 000348
tert-ブチル4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６５６】
【化３４５】
2020502189.tif 000349
t-BuOAc(4mL)中の4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(150mg、0.378mmol)の溶液に、HClO4(70%、190mg、1.89mmol)を添加した。室温で20分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(128mg、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H36N2O4の計算値: 452.27. 実測値: 453.23 (M+1)+.
【０６５７】
tert-ブチル3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６５８】
【化３４６】
2020502189.tif 000350
EtOAc(10mL)中の、tert-ブチル4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(1.0g、2.2mmol)及び10%Pd/C(300mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(900mg、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38N2O2の計算値: 422.29. 実測値: 423.37 (M+1)+.
【０６５９】
tert-ブチル3'-((3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６６０】
【化３４７】
2020502189.tif 000351
DMF(10mL)中の、tert-ブチル3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(500mg、1.18mmol)及び3-ブロモ-5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール(353mg、1.77mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(370mg、54%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C29H37BrN4O2Sの計算値: 584.18. 実測値: 585.58/587.48 (M/M+2)+.
【０６６１】
tert-ブチル3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６６２】
【化３４８】
2020502189.tif 000352
DMF(15mL)中の、tert-ブチル3'-((3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(340mg、0.58mmol)、Zn(CN)2(682mg、5.81mmol)、Pd2(dba)3(159mg、0.174mmol)及びキサントホス(202mg、0.349mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(30mg、10%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C30H37N5O2Sの計算値: 531.27. 実測値: 532.17 (M+1)+.
【０６６３】
3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
【０６６４】
【化３４９】
2020502189.tif 000353
DCM(20mL)中のtert-ブチル3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(80mg、0.15mmol)の溶液に、TFA(2mL)及びTfOH(0.2mL)を添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(46mg、63%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 2H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H)  LCMS (ESI) m/z C26H29N5O2Sの計算値: 475.20. 実測値: 476.31 (M+1)+.
【０６６５】
[実施例90]
【０６６６】
【化３５０】
2020502189.tif 000354
4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
【０６６７】
【化３５１】
2020502189.tif 000355
DMF(10mL)及びH2O(2mL)中の、4-ブロモ-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン(3.32g、10.0mmol)、2-ボロノ安息香酸(2.0g、12.1mmol)、テトラキス(924mg、0.8mmol)及びK2CO3(2.76g、20.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を1N HClでpH5〜6に酸性化し、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.5g、94%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H26N2O4の計算値: 371.25. 実測値: 372.07 (M+1)+.
【０６６８】
メチル4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６６９】
【化３５２】
2020502189.tif 000356
0℃で、DCM(40mL)中の4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(4.0g、10.8mmol)の溶液に、(COCl)2(3.5g、27.5mmol)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した後、MeOH(10mL)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(4.0g、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H28N2O4の計算値: 384.20. 実測値: 385.80 (M+1)+.
【０６７０】
メチル3'-アミノ-4'-(ジイソブチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６７１】
【化３５３】
2020502189.tif 000357
EtOH(20mL)及びH2O(5mL)中の、メチル4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(1.68g、4.35mmol)、Zn(2.85g、43.6mmol)及びNH4Cl(4.7g、88mmol)の混合物を、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(750mg、48%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H30N2O2の計算値: 354.23. 実測値: 355.50 (M+1)+.
【０６７２】
メチル4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６７３】
【化３５４】
2020502189.tif 000358
DMF(5mL)中の、メチル3'-アミノ-4'-(ジイソブチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(100mg、0.28mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(65mg、0.34mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、42%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H29F3N4O2Sの計算値: 506.20. 実測値: 507.36 (M+1)+.
【０６７４】
4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
【０６７５】
【化３５５】
2020502189.tif 000359
MeOH(5mL)中のメチル4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(60mg、0.118mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。60℃で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(19.5mg、34%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 12H). . LCMS (ESI) m/z C24H27F3N4O2Sの計算値: 492.18. 実測値: 493.13 (M+1)+.
【０６７６】
[実施例91]
【０６７７】
【化３５６】
2020502189.tif 000360
メチル3'-((3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６７８】
【化３５７】
2020502189.tif 000361
DMF(10mL)中の、メチル3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(700mg、1.84mmol)及び3-ブロモ-5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール(441mg、2.21mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(550mg、55%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H31BrN4O2Sの計算値: 543.52. 実測値: 544.67/546.19 (M/M+2)+.
【０６７９】
メチル3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６８０】
【化３５８】
2020502189.tif 000362
DMF(15mL)中の、メチル3'-((3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(330mg、0.607mmol)、Zn(CN)2(713mg、6.07mmol)、Pd2(dba)3(167mg、0.182mmol)及びキサントホス(211mg、0.364mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、27%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H31N5O2Sの計算値: 489.22. 実測値: 490.63 (M+1)+.
【０６８１】
3'-((3-カルバモイル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
【０６８２】
【化３５９】
2020502189.tif 000363
MeOH(3mL)中のメチル3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(80mg、0.163mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。50℃で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(5mg、6.2%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C26H31N5O3Sの計算値: 493.21. 実測値: 492.13 (M-1)-.
【０６８３】
[実施例92]
【０６８４】
【化３６０】
2020502189.tif 000364
tert-ブチル4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０６８５】
【化３６１】
2020502189.tif 000365
NMP(60mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5.4g、24.5mmol)、tert-ブチル4-(イソブチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(12.6g、49.2mmol)及びDIPEA(9.7g、75.0mmol)の混合物を、140℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、PEでトリチュレートして、表題化合物(4.14g、38%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30BrN3O4の計算値: 455.14. 実測値: 456.14/458.23 (M/M+2)+.
【０６８６】
4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
【０６８７】
【化３６２】
2020502189.tif 000366
ジオキサン(50mL)及びH2O(12mL)中の、tert-ブチル4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.2g、9.2mmol)、2-ボロノ安息香酸(8.4g、50.6mmol)、テトラキス(1.06g、0.92mmol)及びNa2CO3(5.4g、50.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を1N HClでpH5〜6に酸性化し、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜2%MeOH)によって精製して、表題化合物(4.2g、80%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H35N3O6の計算値: 497.25. 実測値: 498.27 (M+1)+.
【０６８８】
メチル4'-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６８９】
【化３６３】
2020502189.tif 000367
0℃で、DCM(40mL)中の4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(4.2g、8.45mmol)の溶液に、(COCl)2(3.2g、25.1mmol)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した後、MeOH(10mL)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜5%MeOH)によって精製して、表題化合物(1.2g、35%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H29N3O4の計算値: 411.22. 実測値: 412.25 (M+1)+.
【０６９０】
tert-ブチル4-(イソブチル(2'-(メトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０６９１】
【化３６４】
2020502189.tif 000368
DCM中の、メチル4'-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(250mg、0.61mmol)及びTEA(123mg、1.22mmol)の溶液に、Boc2O(146mg、0.67mmol)を添加した。室温で1時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(300mg、97%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H37N3O6の計算値: 511.27. 実測値: 512.65 (M+1)+.
【０６９２】
tert-ブチル4-((3-アミノ-2'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０６９３】
【化３６５】
2020502189.tif 000369
EtOH(10mL)及びH2O(2mL)中の、tert-ブチル4-(イソブチル(2'-(メトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.59mmol)、Zn(383mg、5.86mmol)及びNH4Cl(631mg、11.8mmol)の混合物を、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(277mg、98%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H39N3O4の計算値: 481.29. 実測値: 482.50 (M+1)+.
【０６９４】
メチル4'-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０６９５】
【化３６６】
2020502189.tif 000370
DMF(5mL)中の、tert-ブチル4-((3-アミノ-2'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(270mg、0.56mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(264mg、1.40mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、25%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C29H29F6N7O2S2の計算値: 685.17. 実測値: 686.18 (M+1)+.
【０６９６】
4'-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
【０６９７】
【化３６７】
2020502189.tif 000371
MeOH(4mL)中のメチル4'-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(65mg、0.095mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。50℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(34mg、53%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C28H27F6N7O2S2の計算値: 671.26. 実測値: 672.68 (M+1)+.
【０６９８】
[実施例93]
(R)-3-(4-(((cis)-4-ブロモシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０６９９】
【化３６８】
2020502189.tif 000372
BBr3(CH2Cl2中1M)(0.83mL、0.834mmol)を、0℃でCH2Cl2(1.67ml)中の(R)-メチル3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.107g、0.167mmol)の溶液に滴下添加した。1時間後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、その溶液をCH2Cl2で抽出した。有機相を濃縮し、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供した。逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))による精製により、表題化合物(0.0184g、20%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 546.3, 548.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 2.88 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.46 - 2.69 (m, 3 H), 1.85 - 2.09 (m, 4 H), 1.69 - 1.82 (m, 4 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０７００】
[実施例94]
【０７０１】
【化３６９】
2020502189.tif 000373
5-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ペンタン-1-オールの調製
【０７０２】
【化３７０】
2020502189.tif 000374
NMP(100mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(7.0g、31.8mmol)、5-(イソブチルアミノ)ペンタン-1-オール(14g、88.1mmol)及びDIPEA(31mL、176mmol)の混合物を、125℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(10.6g、67%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C15H23BrN2O3の計算値: 358.09. 実測値: 359.24/361.22 (M/M+2)+.
【０７０３】
エチル(E)-3-(4-((5-ヒドロキシペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
【０７０４】
【化３７１】
2020502189.tif 000375
DMF(10mL)中の、5-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ペンタン-1-オール(3.0g、8.35mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(1.67g、16.7mmol)、TBAB(538mg、1.67mmol)、Pd(o-MePh3P)4(330mg、0.42mmol)及びTEA(2.3mL、16.7mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.75g、53%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H32N2O5の計算値: 392.23. 実測値: 393.57 (M+1)+.
【０７０５】
エチル(E)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
【０７０６】
【化３７２】
2020502189.tif 000376
DCM(25mL)中の、エチル(E)-3-(4-((5-ヒドロキシペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(2.17g、5.54mmol)及び2,6-ルチジン(1.48g、13.84mmol)の溶液に、TBSOTf(2.19g、8.31mmol)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.8g、64%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H46N2O5Siの計算値: 506.32. 実測値: 507.75 (M+1)+.
【０７０７】
エチル(R)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０７０８】
【化３７３】
2020502189.tif 000377
-5℃で、トルエン(20mL)中の、(CuHPh3P)6(54mg、0.027mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(54mg、0.099mmol)の混合物に、PMHS(0.8mL)及びt-BuOH(0.4mL)を添加した後、エチル(E)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(1.8g、3.55mmol)の導入を行った。-5℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.5g、83%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C27H48N2O5Siの計算値: 508.33. 実測値: 509.29 (M+1)+.
【０７０９】
エチル(R)-3-(3-アミノ-4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０７１０】
【化３７４】
2020502189.tif 000378
EtOAc(20mL)中の、エチル(R)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(1.5g、2.95mmol)及び10%Pd/C(750mg)の混合物を、H2下、50℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.22g、86%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C27H50N2O3Siの計算値: 478.36. 実測値: 479.91 (M+1)+.
【０７１１】
エチル(R)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０７１２】
【化３７５】
2020502189.tif 000379
MeCN(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(1.22g、2.55mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(720mg、3.83mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で72時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(650mg、40%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C30H49F3N4O3SSiの計算値: 630.32. 実測値: 631.66 (M+1)+.
【０７１３】
エチル(R)-3-(4-((5-ヒドロキシペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０７１４】
【化３７６】
2020502189.tif 000380
THF(10mL)中のエチル(R)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(650mg、1.03mmol)の溶液に、TBAF(THF中1N、1.55mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(490mg、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35F3N4O3Sの計算値: 516.24. 実測値: 517.26 (M+1)+.
【０７１５】
エチル(R)-3-(4-(イソブチル(5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０７１６】
【化３７７】
2020502189.tif 000381
0℃で、DCM(10mL)中のエチル(R)-3-(4-((5-ヒドロキシペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(810mg、1.57mmol)の溶液に、TEA(0.26mL、1.88mmol)及びMsCl(216mg、1.88mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(780mg、83%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H37F3N4O5S2の計算値: 594.22. 実測値: 595.47 (M+1)+.
【０７１７】
エチル(R)-3-(4-((5-アジドペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０７１８】
【化３７８】
2020502189.tif 000382
DMF(10mL)中の、エチル(R)-3-(4-(イソブチル(5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(780mg、1.31mmol)及びNaN3(256mg、3.93mmol)の混合物を、80℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(640mg、90%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H34F3N7O2Sの計算値: 541.24. 実測値: 542.52 (M+1)+.
【０７１９】
(R)-3-(4-((5-アジドペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０７２０】
【化３７９】
2020502189.tif 000383
MeOH(2mL)中のエチル(R)-3-(4-((5-アジドペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(30mg、0.055mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.2mL)を添加した。室温で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(17.7mg、63%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 1.48 - 1.26 (m, 11H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C22H30F3N7O2Sの計算値: 513.21. 実測値: 514.49 (M+1)+.
【０７２１】
[実施例95]
【０７２２】
【化３８０】
2020502189.tif 000384
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０７２３】
【化３８１】
2020502189.tif 000385
MeCN(2mL)中の、tert-ブチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.40mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(150mg、0.80mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、27%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H31F6N7O2S2の計算値: 651.19. 実測値: 650.46 (M-1)-.
【０７２４】
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０７２５】
【化３８２】
2020502189.tif 000386
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(70mg、0.11mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(51mg、75%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.83 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 4H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C25H29F6N7O2S2の計算値: 637.17. 実測値: 638.80 (M+1)+.
【０７２６】
[実施例96]
【０７２７】
【化３８３】
2020502189.tif 000387
(R)-4-ブロモ-N-イソブチル-N-(2-メトキシプロピル)-2-ニトロアニリンの調製
【０７２８】
【化３８４】
2020502189.tif 000388
NMP(10mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.0g、4.55mmol)、(R)-N-(イソブチル-2-メトキシプロパン-1-アミン(989mg、6.81mmol)及びDIPEA(2.4mL、13.6mmol)の混合物を、120℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(717mg、46%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C14H21BrN2O3の計算値: 344.07. 実測値: 345.27/347.33 (M/M+2)+.
【０７２９】
メチル(R,E)-3-(4-(イソブチル(2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
【０７３０】
【化３８５】
2020502189.tif 000389
DMF(15mL)中の、(R)-4-ブロモ-N-イソブチル-N-(2-メトキシプロピル)-2-ニトロアニリン(2.15g、6.2mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(1.25g、12.5mmol)、TBAB(400mg、1.24mmol)、Pd(o-MePh3P)4(244mg、0.31mmol)及びTEA(1.7mL、12.5mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.15g、51%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H28N2O5の計算値: 364.20. 実測値: 365.30 (M+1)+.
【０７３１】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０７３２】
【化３８６】
2020502189.tif 000390
-5℃で、トルエン(10mL)中の、(CuHPh3P)6(186mg、0.1mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(21mg、0.038mmol)の混合物に、PMHS(164mg)及びt-BuOH(112mg)を添加した後、メチル(R,E)-3-(4-(イソブチル(2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(500mg、1.37mmol)の導入を行った。-5℃で24時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(460mg、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H30N2O5の計算値: 366.22. 実測値: 367.53 (M+1)+.
【０７３３】
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０７３４】
【化３８７】
2020502189.tif 000391
EtOAc(30mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(460mg、1.25mmol)及び10%Pd/C(200mg)の混合物を、H2下、室温で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(320mg、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H32N2O3の計算値: 336.24. 実測値: 337.50 (M+1)+.
【０７３５】
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０７３６】
【化３８８】
2020502189.tif 000392
MeCN(3mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.30mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(113mg、0.60mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、55%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H31F3N4O3Sの計算値: 488.21. 実測値: 489.55 (M+1)+.
【０７３７】
(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０７３８】
【化３８９】
2020502189.tif 000393
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.16mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(48mg、62%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 9.36 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 5H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 6H)  LCMS (ESI) m/z C21H29F3N4O3Sの計算値: 474.19. 実測値: 475.51 (M+1)+.
【０７３９】
[実施例97]
4'-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
【０７４０】
【化３９０】
2020502189.tif 000394
ステップA
tert-ブチル6-(イソブチルアミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
【０７４１】
【化３９１】
2020502189.tif 000395
エタノール(5mL)中の、tert-ブチル6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(200mg、0.942mmol)及びイソブチルアルデヒド(0.086mL、0.942mmol)を、室温で1時間にわたって撹拌した。そのベッセルに窒素を充填した後、炭素担持10%パラジウム(20mg、0.019mmol)を添加した。ベッセルを排気し、そのベッセルに水素を充填した。混合物を60psiで終夜水素化した。混合物を5分間にわたって窒素流でクエンチし、次いで、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、tert-ブチル6-(イソブチルアミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(257mg、0.938mmol、100%収率)を油として得た。LCMS (ESI) m/z C15H28N2O2の計算値: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.04 - 3.19 (m, 1 H), 2.37 - 2.53 (m, 2 H), 2.30 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 1.61 - 1.73 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０７４２】
ステップB
tert-ブチル6-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
【０７４３】
【化３９２】
2020502189.tif 000396
ジメチルスルホキシド(DMSO)(2mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(0.118mL、0.958mmol)、炭酸カリウム(529mg、3.83mmol)及びtert-ブチル6-(イソブチルアミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(257mg、0.958mmol)の混合物を、100℃で6時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相中圧クロマトグラフィー(10%〜100%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)によって精製した。画分を濃縮して、tert-ブチル6-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(161mg、0.344mmol、35.9%収率、68%純度)を橙色液体として得た。LCMS (ESI) m/z C21H30BrN3O4の計算値: 467.1, 469.1. 実測値: 468.4, 470.3 (M+H)+.
【０７４４】
ステップC
tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
【０７４５】
【化３９３】
2020502189.tif 000397
水(0.75mL)中の炭酸カリウム(191mg、1.38mmol)の溶液を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中の、tert-ブチル6-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(162mg、0.346mmol)及び(2-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(114mg、0.588mmol)の溶液に添加した。混合物を、5分間、窒素流に供した後、テトラキス(40.0mg、0.035mmol)を添加した。予熱した110℃の加熱ブロック中に反応ベッセルを直ちに入れた。混合物を2時間にわたって加熱し、室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中0%から30%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。画分を濃縮して、tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(120mg、0.223mmol、64.5%収率)を橙色油として得た。LCMS (ESI) m/z C30H39N3O6の計算値: 537.3 実測値: 538.5 (M+H)+.
【０７４６】
ステップD
tert-ブチル6-((3-アミノ-2'-(エトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
【０７４７】
【化３９４】
2020502189.tif 000398
エタノール(3mL)及び水(1mL)中の、tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(120mg、0.223mmol)及び塩化アンモニウム(239mg、4.46mmol)の混合物を、0℃に冷却した後、亜鉛(146mg、2.23mmol)を1度に添加した。混合物を0℃で5分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温させ、3時間にわたって撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、過剰な亜鉛を綿で濾過除去した。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を逆相中圧クロマトグラフィー(10%〜100%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)によって精製した。画分を濃縮して、tert-ブチル6-((3-アミノ-2'-(エトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(84mg、0.165mmol、74%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C30H41N3O4の計算値: 507.3.  実測値: 508.5 (M+H)+.
【０７４８】
ステップE
tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
【０７４９】
【化３９５】
2020502189.tif 000399
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(0.5mL)中の、tert-ブチル6-((3-アミノ-2'-(エトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(42mg、0.083mmol)及び3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(23mg、0.122mmol)を、90℃で3時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却させ、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0%から50%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。画分を濃縮して、tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(12mg、0.015mmol、18.25%収率、83%純度)を得た。LCMS (ESI) m/z C33H40F3N5O4Sの計算値: 659.3.  実測値: 660.4 (M+H)+.
【０７５０】
ステップF
4'-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
【０７５１】
【化３９６】
2020502189.tif 000400
tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(12mg、0.018mmol)を、メタノール(0.16mL)及びテトラヒドロフラン(THF)(0.16mL)中に溶解した後、1M水酸化リチウム(0.364mL、0.364mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間にわたって加熱した。LC-MSは、反応を示さなかった。溶媒を除去し、残留物を1,4-ジオキサン(0.400mL)でスラリー化した。追加の1M水酸化リチウム(0.364mL、0.364mmol)を添加し、混合物を80℃で終夜加熱した。混合物を1Mクエン酸でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、逆相中圧クロマトグラフィー(10%〜100%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)によって精製した。画分を濃縮し、残留物を乾燥させて、4'-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(3.5mg、5.32μmol、29.2%収率、96%純度)を得た。LCMS (ESI) m/z C31H36F3N5O4Sの計算値: 631.2.  実測値: 632.4 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 3.89 (br. s, 2 H), 3.72 (br. s, 2 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 2.71 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 2.21 - 2.32 (m, 2 H), 1.95 - 2.09 (m, 2 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
【０７５２】
[実施例98]
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０７５３】
【化３９７】
2020502189.tif 000401
ステップA
N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソブチルアミド
【０７５４】
【化３９８】
2020502189.tif 000402
DCM(25.7ml)中のスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン塩酸塩(0.760g、5.15mmol)の溶液を0℃に冷却し、TEA(1.794ml、12.87mmol)の添加、続いて、塩化イソブチリル(0.593ml、5.66mmol)の滴下添加によって処理した。反応物を0℃で1時間にわたって、次いで、室温で1時間にわたって撹拌した。反応物を飽和NaHCO3及びDCMで希釈した。合わせた有機物を1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソブチルアミド(0.922g、5.09mmol、99%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.53 (br. s., 1 H) 4.11 - 4.32 (m, 1 H) 2.43 (t, J=8.33 Hz, 2 H) 2.21 - 2.33 (m, 1 H) 2.03 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 1.69 - 1.96 (m, 6 H) 1.07 - 1.19 (m, 6 H).
【０７５５】
ステップB
N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン
【０７５６】
【化３９９】
2020502189.tif 000403
THF(21.19ml)中のN-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソブチルアミド(0.922g、5.09mmol)の溶液を、LAH(10.17ml、10.17mmol)の滴下添加によって処理した。混合物を70℃で5時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、氷浴で冷却した。反応物を、0.386mLの水、0.386mLの15%NaOH、及び1.158mLの水の添加によって処理した。反応物を室温で15分間にわたって撹拌し、次いで、MgSO4で処理し、さらに15分間にわたって撹拌し、Et2Oですすぎながら濾過した。濾液を濃縮して、N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン(0.719g、4.30mmol、85%収率)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.11 - 3.04 (m, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 3 H) 1.76 - 2.04 (m, 7 H) 1.56 - 1.74 (m, 4 H) 0.86 - 0.96 (m, 6 H).
【０７５７】
ステップC
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン
【０７５８】
【化４００】
2020502189.tif 000404
DMSO(17.27ml)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(0.645ml、3.45mmol)、N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン(0.549g、3.28mmol)、K2CO3(0.955g、6.91mmol)の溶液を、80℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜7%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、残留物を得た。その残留物を逆相クロマトグラフィー(0〜100%ACN/H2O+ギ酸)によって精製して、N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン(0.551g、43.4%収率)を橙色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 - 8.01 (m, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 3.68 - 3.84 (m, 1 H) 2.90 (d, J=7.23 Hz, 2 H) 2.14 - 2.29 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 1.69 - 1.92 (m, 7 H) 0.80 (d, J=6.64 Hz, 6 H).
【０７５９】
ステップD
(E)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート
【０７６０】
【化４０１】
2020502189.tif 000405
DMF(3.68ml)中の、N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン(0.405g、1.103mmol)、(E)-エチルブタ-2-エノエート(0.274ml、2.205mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.018g、0.022mmol)及びK2CO3(0.457g、3.31mmol)の溶液を、窒素でパージし、110℃で4時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水性物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を5%LiCl(3×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、残留物を得た。この残留物をEtOAc中に溶かし、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。残留物を(0〜10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(E)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(0.424g、96%収率)を帯赤色/黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 1 H) 6.15 (s, 1 H) 4.14 - 4.32 (m, 2 H) 3.85 (五重線, J=7.74 Hz, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 2.56 (s, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 1.75 - 1.93 (m, 7 H) 1.55 - 1.65 (m, 1 H) 1.32 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 0.76 - 0.89 (m, 6 H). LCMS m/z C23H32N2O4の計算値: 400.24. 実測値: 401.0 (M+H)+.
【０７６１】
ステップE
(R)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート
【０７６２】
【化４０２】
2020502189.tif 000406
ストライカー試薬[(PPh3)CuH]6(0.046g、0.023mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(4.59mg、8.47μmol)の溶液を、窒素でパージした。次いで、トルエン(0.945ml)を添加した。混合物を0℃で撹拌した。次いで、混合物をポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.074ml)及びtBuOH(0.061ml、0.640mmol)で処理した。次いで、混合物を、トルエン(0.945ml)中の(E)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(0.212g、0.529mmol)の滴下添加で処理した。得られた混合物を0℃で4時間にわたって撹拌し、次いで、終夜室温で撹拌させた。反応物を飽和NaHCO3の添加によりクエンチし、室温で1時間にわたって撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を上記の反応条件に再び供した。反応物をシリカゲル上にロードし、逆相クロマトグラフィー(10〜95%ACN/H2O+ギ酸)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(0.140g、0.348mmol、65.7%収率)を得た。LCMS m/z C23H34N2O4の計算値: 402.25. 実測値: 403.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.61 (s, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 3.74 (五重線, J=7.83 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 2.86 (d, J=7.14 Hz, 2 H) 2.48 - 2.65 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 2.00 (t, J=6.68 Hz, 2 H) 1.71 - 1.92 (m, 7 H) 1.12 - 1.37 (m, 6 H) 0.73 - 0.86 (m, 6 H).
【０７６３】
ステップF
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０７６４】
【化４０３】
2020502189.tif 000407
EtOAc(1.242ml)中の(R)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(0.100g、0.248mmol)の溶液を窒素でパージした。次いで、反応物をPd-C(10% Degussa)(0.026g、0.025mmol)で処理し、5時間、水素雰囲気(30psi)下に置いた。反応物を濾過し、濃縮して、(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.099g、0.266mmol、107%収率)を得た。LCMS m/z C23H36N2O2の計算値: 372.28. 実測値: 373.2 (M+H)+.
【０７６５】
ステップG
(R)-エチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０７６６】
【化４０４】
2020502189.tif 000408
DMF(0.658ml)中の(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.049g、0.132mmol)の溶液を3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(0.015ml、0.158mmol)で処理し、90℃で2時間にわたって加熱した。反応物を追加の3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(0.015ml、0.158mmol)によって処理し、さらに2時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、水及びEtOAcで希釈した。合わせた抽出物を5%LiCl(3×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-エチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.047g、72.8%収率、30%純度)を得た。その粗残留物を精製することなく先に進めた。LCMS m/z C25H35ClN4O2Sの計算値: 490.22. 実測値: 491.4 (M+H)+.
【０７６７】
ステップH
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０７６８】
【化４０５】
2020502189.tif 000409
MeOH(1.0ml)中の(R)-エチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.047g、0.096mmol)の溶液を、LiOH-H2O(1M)(1.0ml、1.000mmol)で処理し、反応物を55℃で2時間にわたって撹拌した。反応物を1N HClで処理し、濃縮した。水性残留物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(10〜90%ACN/H2O+ギ酸)によって精製して、(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.011g、0.024mmol、24.82%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z C23H31ClN4O2Sの計算値: 462.19. 実測値: 463.4 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.97 (m, 1 H) 6.92 - 7.15 (m, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 2 H) 2.61 (br. s., 2 H) 2.08 (br. s., 6 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.77 (br. s., 5 H) 1.36 - 1.42 (m, 1 H) 1.23 (br. s., 3 H) 0.75 (br. s., 6 H).
【０７６９】
[実施例99]
【０７７０】
【化４０６】
2020502189.tif 000410
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタン酸の調製
【０７７１】
【化４０７】
2020502189.tif 000411
MeOH(20mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(1.5g、3.83mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(5mL)を添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.3g、93%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H28N2O5の計算値: 364.20. 実測値: 365.56 (M+1)+.
【０７７２】
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンアミドの調製
【０７７３】
【化４０８】
2020502189.tif 000412
THF(13mL)中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタン酸(1.3g、3.56mmol)、NH4Cl(381mg、7.12mmol)、HBTU(2.7g、7.11mmol)及びTEA(1mL、7.18mol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜10%MeOH)によって精製して、表題化合物(1.15g、89%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H29N3O4の計算値: 363.22. 実測値: 364.40 (M+1)+.
【０７７４】
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンニトリルの調製
【０７７５】
【化４０９】
2020502189.tif 000413
0℃で、DMF(20mL)中の(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンアミド(1.15g、3.17mmol)の溶液に、SOCl2(0.5mL)を添加した。0℃で5分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.05g、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H27N3O3の計算値: 345.21. 実測値: 346.41 (M+1)+.
【０７７６】
(R)-N-(4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
【０７７７】
【化４１０】
2020502189.tif 000414
DMF中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンニトリル(500mg、1.45mmol)、TABF(1N、0.72mL、0.72mmol)及びTMSN3(500mg、4.34mmol)の混合物を、110℃で24時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜20%MeOH)によって精製して、表題化合物(400mg、71%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H28N6O3の計算値: 388.22. 実測値: 389.50 (M+1)+.
【０７７８】
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０７７９】
【化４１１】
2020502189.tif 000415
EtOAc(5mL)中の、(R)-N-(4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(400mg、1.03mmol)及び10%Pd/C(200mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(340mg、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H30N6Oの計算値: 358.25. 実測値: 359.71 (M+1)+.
【０７８０】
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０７８１】
【化４１２】
2020502189.tif 000416
MeCN(2mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(140mg、0.39mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(147mg、0.78mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(52mg、26%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.91 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 5H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 4H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C22H29F3N8OSの計算値: 510.21. 実測値: 511.98 (M+1)+.
【０７８２】
[実施例100]
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N2-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０７８３】
【化４１３】
2020502189.tif 000417
DMF(2mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(140mg、0.391mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(121mg、0.781mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(51mg、27%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.92 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 5H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 4H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C21H29ClN8OSの計算値: 476.19. 実測値: 477.69/479.64 (M/M+2)+.
【０７８４】
[実施例101]
【０７８５】
【化４１４】
2020502189.tif 000418
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタン酸の調製
【０７８６】
【化４１５】
2020502189.tif 000419
MeOH(20mL)中のエチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.3g、8.35mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(10mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(2.6g、84%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O4の計算値: 362.22. 実測値: 361.24 (M-1)-.
【０７８７】
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンアミドの調製
【０７８８】
【化４１６】
2020502189.tif 000420
THF(20mL)中の、(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタン酸(2.6g、7.17mmol)、NH4Cl(765mg、14.3mmol)、HBTU(2.72g、7.17mmol)及びTEA(2.0mL、14.3mol)の混合物を、室温で1時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.5g、97%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H31N3O3の計算値: 361.24. 実測値: 362.10 (M+1)+.
【０７８９】
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンニトリルの調製
【０７９０】
【化４１７】
2020502189.tif 000421
0℃で、DMF(10mL)中の(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンアミド(500mg、1.38mmol)の溶液に、SOCl2(0.5mL)を添加した。120℃で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(330mg、70%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H29N3O2の計算値: 343.23. 実測値: 344.47 (M+1)+.
【０７９１】
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリンの調製
【０７９２】
【化４１８】
2020502189.tif 000422
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンニトリル(50mg、0.146mmol)、TABF(1N、0.7mL、0.7mmol)及びTMSN3(252mg、2.19mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜10%MeOH)によって精製して、表題化合物(50mg、89%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N6O2の計算値: 386.24. 実測値: 385.38 (M-1)-.
【０７９３】
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-シクロヘキシル-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０７９４】
【化４１９】
2020502189.tif 000423
EtOAc(20mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(308mg、0.797mmol)及び10%Pd/C(150mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(140mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N6の計算値: 356.27. 実測値: 357.52 (M+1)+.
【０７９５】
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-シクロヘキシル-N1-イソブチル-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０７９６】
【化４２０】
2020502189.tif 000424
MeCN(3mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-シクロヘキシル-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミン(70mg、0.196mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(74mg、0.392mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で16時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(27mg、27%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.11 (s, 1H), 9.33 (br, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.41 - 1.17 (m, 9H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C23H31F3N8Sの計算値: 508.23. 実測値: 507.28 (M-1)-.
【０７９７】
[実施例102]
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N2-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-N1-シクロヘキシル-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０７９８】
【化４２１】
2020502189.tif 000425
DMF(3mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(60mg、0.168mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(52mg、0.336mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で16時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(21mg、26%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.39 - 1.10 (m, 10H), 0.82 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C22H31ClN8Sの計算値: 474.21. 実測値: 475.44/477.25 (M/M+2)+.
【０７９９】
[実施例103]
【０８００】
【化４２２】
2020502189.tif 000426
メチル4'-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
【０８０１】
【化４２３】
2020502189.tif 000427
MeCN(2mL)中の、メチル3'-アミノ-4'-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(100mg、0.26mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(148mg、0.78mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(121mg、87%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H29F3N4O3Sの計算値: 534.19. 実測値: 535.20 (M+1)+.
【０８０２】
4'-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
【０８０３】
【化４２４】
2020502189.tif 000428
MeOH(2.5mL)中のメチル4'-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(120mg、0.23mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。50℃で1.5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(42mg、35%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H27F3N4O3Sの計算値: 520.18. 実測値: 519.10 (M-1)-.
【０８０４】
[実施例104]
異性体2
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０８０５】
【化４２５】
2020502189.tif 000429
エチル(Z)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)アクリレートの調製
【０８０６】
【化４２６】
2020502189.tif 000430
-78℃で、THF(50mL)中の、エチル2-(ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホリル)アセテート(5g、15.05mmol)及び18-クラウン-6(18g、68.45mmol)の溶液に、K-HMDS(1N、14mL、14mmol)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を-78℃で30分間にわたって撹拌した後、THF(10mL)中の4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロベンズアルデヒド(4.2g、13.69mmol)を添加した。-78℃で1時間にわたって撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(5.0g、97%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H30N2O4の計算値: 374.22. 実測値: 375.42 (M+1)+.
【０８０７】
エチル(1S,2R)-2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートの調製
【０８０８】
【化４２７】
2020502189.tif 000431
0℃で、DCM(8mL)中のエチル(Z)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)アクリレート(100mg、0.267mmol)の溶液に、Zn(Et)2(1N、4mL、4.0mmol)及びCH2I2(2.1g、8.0mmol)を添加した。0℃で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(19mg、18%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O4の計算値: 388.24. 実測値: 389.53 (M+1)+.
【０８０９】
エチル(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートの調製
【０８１０】
【化４２８】
2020502189.tif 000432
EtOH(30mL)及びH2O(10mL)中の、エチル(1S,2R)-2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(754mg、1.94mmol)、亜鉛末(1.27g、19.4mmol)及びNH4Cl(2.08g、38.8mmol)の混合物を、室温で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(377mg、54%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O2の計算値: 358.26. 実測値: 359.82 (M+1)+.
【０８１１】
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０８１２】
【化４２９】
2020502189.tif 000433
中間体エチル(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートから、酸に加水分解して合成。キラルクロマトグラフィーによりエナンチオマーを分離する。
【０８１３】
異性体2
LCMS C23H29F3N4O2Sの計算値: 482.20, 実測値 (M+H)+: m/z = 483.66
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.45 (s, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 2.81 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.50 - 2.64 (m, 1 H) 2.41 (q, J=8.4 Hz, 1 H) 2.02 (q, J=7.6 Hz, 1 H) 1.84 (d, J=11.9 Hz, 2 H) 1.70 (d, J=11.9 Hz, 2 H) 1.47 - 1.58 (m, 2 H) 1.30 - 1.43 (m, 1 H) 1.26 (m, 3 H) 0.97 - 1.17 (m, 3 H) 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０８１４】
[実施例105]
(異性体1)
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０８１５】
【化４３０】
2020502189.tif 000434
LCMS C23H29F3N4O2Sの計算値: 482.20, 実測値 (M+H)+: m/z = 483.66
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.54 (s, 1 H) 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 2.83 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.47 - 2.70 (m, 2 H) 2.01 - 2.17 (m, 1 H) 1.84 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 1.70 (d, J=11.9 Hz, 2 H) 1.47 - 1.64 (m, 2 H) 1.31 - 1.44 (m, 2 H) 1.18 - 1.31 (m, 2 H) 0.97 - 1.18 (m, 3 H) 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０８１６】
[実施例106]
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-メトキシブタンアミド
【０８１７】
【化４３１】
2020502189.tif 000435
DMF(6mL)中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(95mg、0.20mmol)及びDIPEA(0.102mL、0.586mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.111g、0.293mmol)を添加した。15分後、溶液をメトキシルアミン塩酸塩(33mg、0.39mmol)で処理した。さらに1時間後、溶液を、EtOAcとNH4Cl水溶液との間に分配し、相を分離した。水性相をEtOAc(1×)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を半飽和ブライン(1×)、飽和ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCに供して、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-メトキシブタンアミド(28mg、28%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  9.46 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.37-3.50 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 3H), 2.30-2.41 (m, 1H), 1.50-1.81 (m, 4H), 1.17-1.45 (m, 5H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C23H32F3N5O3Sの計算値: 515.2. 実測値: 516.4 (M + H)+.
【０８１８】
[実施例107]
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)ブタンアミド
【０８１９】
【化４３２】
2020502189.tif 000436
DMF(3mL)中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.125g、0.257mmol)及びDIPEA(0.135mL、0.771mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.147g、0.385mmol)を添加した。20分後、溶液をメタンスルホンアミド(0.122g、1.29mmol)で処理した。18時間後、濁った溶液を氷AcOH(1mL)で処理し、EtOAcと半飽和ブラインとの間に分配し、相を分離した。水性相をEtOAc(1×)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を水(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCに供して、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)ブタンアミド(18mg、12%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.22-3.43 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.79-2.90 (m, 3H), 2.57-2.65 (m, 1H), 0.71-1.79 (m, 15H). LCMS (ESI) m/z C23H32F3N5O4S2の計算値: 563.2. 実測値: 564.4 (M + H)+.
【０８２０】
[実施例108]
(R)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタンアミド
【０８２１】
【化４３３】
2020502189.tif 000437
CH2Cl2(4mL))中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.117g、0.240mmol)及びDIPEA(0.210mL、1.20mmol)の撹拌溶液に、TBTU(93mg、0.29mmol)を添加した。25分後、溶液をN,N-ジメチルスルファミド(45mg、0.361mmol)で処理した。2時間後、溶液を追加分のN,N-ジメチルスルファミド(0.150g、1.21mmol)で処理した。18時間後、溶液をCH2Cl2とNH4Cl水溶液との間に分配し、相を分離した。水性相をCH2Cl2(1×)で抽出した。合わせたCH2Cl2溶液をブライン水溶液(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)に供して、(R)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタンアミド(0.106g、74%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.45 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 2H), 3.22-3.42 (m, 3H), 2.78-2.90 (m, 8H), 2.55-2.62 (m, 2H), 1.52-1.80 (m, 5H), 1.36-1.46 (m, 4H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H35F3N6O4S2の計算値: 592.2. 実測値: 593.5 (M + H)+.
【０８２２】
[実施例109]
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)ブタンアミドの調製
【０８２３】
【化４３４】
2020502189.tif 000438
エチル(E)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
【０８２４】
【化４３５】
2020502189.tif 000439
DMF(185mL)中の、4-ブロモ-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン(37g、112.4mmol)、エチル(E)-ペンタ-2-エノエート(38.5g、337.2mmol)、TBAB(7.2g、22.5mmol)、Pd(o-MePh3P)4(4.4g、5.6mmol)及びTEA(31mL、224.8mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(27g、70%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O4の計算値: 362.22. 実測値: 363.56 (M+1)+.
【０８２５】
エチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
【０８２６】
【化４３６】
2020502189.tif 000440
-5℃で、トルエン(550mL)中の(CuHPh3P)6(2.23g、1.14mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(2.24g、4.13mmol)の混合物に、PMHS(20.7mL)及びt-BuOH(17mL)を添加した後、エチル(E)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(53.5g、147.6mmol)の導入を行った。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(51g、95%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O4の計算値: 364.24. 実測値: 365.58 (M+1)+.
【０８２７】
エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０８２８】
【化４３７】
2020502189.tif 000441
EtOAc(650mL)中の、エチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(65g、178.3mmol)及び10%Pd/C(20g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(60g、99%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H34N2O2の計算値: 334.26. 実測値: 335.74 (M+1)+.
【０８２９】
エチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
【０８３０】
【化４３８】
2020502189.tif 000442
MeCN(100mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエート(60g、179mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(41g、215mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で24時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(38.5g、44%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H33F3N4O2Sの計算値: 486.23. 実測値: 487.71 (M+1)+.
【０８３１】
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
【０８３２】
【化４３９】
2020502189.tif 000443
MeOH(200mL)及びTHF(200mL)中の、エチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(38.5g、79.1mmol)の溶液に、1N LiOH水溶液(316mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(27.8g、77%収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C21H29F3N4O2Sの計算値: 458.20. 実測値: 457.19 (M-1)-.
【０８３３】
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)ブタンアミドの調製
【０８３４】
【化４４０】
2020502189.tif 000444
0℃で、DCM(3mL)中の、(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(150mg、0.327mmol)、DCC(81mg、0.392mmol)及びDMAP(8mg、0.065mmol)の懸濁液に、MsNH2(35mg、0.368mmol)を添加した。0℃で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(25mg、14%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.74 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.78 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 12H) . LCMS (ESI) m/z C22H32F3N5O3S2の計算値: 535.19. 実測値: 536.42 (M+1)+.
【０８３５】
[実施例110]
【０８３６】
【化４４１】
2020502189.tif 000445
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトニトリルの調製
【０８３７】
【化４４２】
2020502189.tif 000446
DMF(100mL)中の、4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(18g、76.9mmol)、KCN(10g、153.8mmol)、KI(1.3g、7.69mmol)及び18-クラウン-6(10g、38.5mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(6.6g、47%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C8H5FN2O2の計算値: 180.03. 実測値: 181.37 (M+1)+.
【０８３８】
2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)アセトニトリルの調製
【０８３９】
【化４４３】
2020502189.tif 000447
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトニトリル(5.8g、32.2mmol)とジイソブチルアミン(20.8g、161mmol)の混合物を、N2雰囲気下、130℃で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.0g、86%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C16H23N3O2の計算値: 289.18. 実測値: 290.76 (M+1)+.
【０８４０】
1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの調製
【０８４１】
【化４４４】
2020502189.tif 000448
0℃で、DMF(100mL)中の、2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)アセトニトリル(9g、31.1mmol)及び1-ブロモ-2-クロロエタン(6.68g、46.7mmol)の溶液に、NaH(60%、3.1g、77.7mmol)を添加した。室温で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.8g、94%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C18H25N3O2の計算値: 315.19. 実測値: 316.31 (M+1)+.
【０８４２】
1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸の調製
【０８４３】
【化４４５】
2020502189.tif 000449
EtOH(100mL)及びH2O(100mL)中の、1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(8.8g、27.9mmol)及びNaOH(16.8g、419mmol)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を濃HClでpH3〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜100%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.7g、93%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C18H26N2O4の計算値: 334.19. 実測値: 335.39 (M+1)+.
【０８４４】
メチル2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロピル)アセテートの調製
【０８４５】
【化４４６】
2020502189.tif 000450
0℃で、DCM(100mL)中の1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(8.7g、26.0mmol)の溶液に、(COCl)2(6.9mL、52.0mmol)、及び触媒として5滴のDMFを添加した。0℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、残留物をTHF(50mL)及びMeCN(50mL)中に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した後、TMSジアゾメタン(2N、130mL、260mmol)を添加した。室温で4.5時間にわたって撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をDMF(40mL)及びH2O(20mL)中に溶解した後、Ag2O(550mg、2.38mmol)を添加した。反応混合物を120℃で15分間にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をDCMで希釈し、(COCl)2及びMeOHで処理して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(400mg、4.2%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O4の計算値: 362.22. 実測値: 363.45 (M+1)+.
【０８４６】
メチル2-(1-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロピル)アセテートの調製
【０８４７】
【化４４７】
2020502189.tif 000451
MeOH(10mL)中の、メチル2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロピル)アセテート(360mg、0.99mmol)及び10%Pd/C(100mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(90mg、25%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O2の計算値: 332.25. 実測値: 333.39 (M+1)+.
【０８４８】
メチル2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロピル)アセテートの調製
【０８４９】
【化４４８】
2020502189.tif 000452
MeCN(2mL)中の、メチル2-(1-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロピル)アセテート(90mg、0.27mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(51mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H31F3N4O2Sの計算値: 484.21. 実測値: 485.29 (M+1)+.
【０８５０】
2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロピル)酢酸の調製
【０８５１】
【化４４９】
2020502189.tif 000453
MeOH(5mL)中のメチル2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロピル)アセテート(100mg、0.21mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(53mg、54%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 4H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 12H). . LCMS (ESI) m/z C22H29F3N4O2Sの計算値: 470.20. 実測値: 471.48 (M+1)+.
【０８５２】
[実施例111]
【０８５３】
【化４５０】
2020502189.tif 000454
(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
【０８５４】
【化４５１】
2020502189.tif 000455
NMP(50mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.3g、15.0mmol)、(1r,4r)-4-(イソブチルアミノ)シクロヘキサン-1-オール(3.0g、17.9mmol)及びDIPEA(5.3mL、30.4mmol)の混合物を、N2雰囲気下、130℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.4g、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z 化学式C16H23BrN2O3の計算値: 370.09. 実測値: 371.24/373.27 (M/M+2)+.
【０８５５】
4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリンの調製
【０８５６】
【化４５２】
2020502189.tif 000456
0℃で、THF(20mL)中の(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(1.7g、4.6mmol)の溶液に、NaH(60%、1.1g、27.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間にわたって撹拌した後、MeI(6.5g、45.8mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.6g、91%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C17H25BrN2O3の計算値: 384.10. 実測値: 385.41/387.40 (M/M+2)+.
【０８５７】
4-ブロモ-N1-イソブチル-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０８５８】
【化４５３】
2020502189.tif 000457
EtOH(30mL)及びH2O(15mL)中の、4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン(2.0g、5.2mmol)、亜鉛末(3.4g、52mmol)及びNH4Cl(5.5g、104mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.1g、60%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C17H27BrN2Oの計算値: 354.13. 実測値: 355.53/357.56 (M/M+2)+.
【０８５９】
4-ブロモ-N1-イソブチル-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０８６０】
【化４５４】
2020502189.tif 000458
MeCN(10mL)中の、4-ブロモ-N1-イソブチル-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン(1.0g、2.8mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(1.0g、5.3mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(400mg、28%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H26BrF3N4OSの計算値: 506.10. 実測値: 507.24/509.48 (M/M+2)+.
【０８６１】
4'-(イソブチル((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
【０８６２】
【化４５５】
2020502189.tif 000459
DMF(4mL)及びH2O(1mL)中の、4-ブロモ-N1-イソブチル-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg、0.20mmol)、2-ボロノ安息香酸(133mg、0.80mmol)、テトラキス(23.2mg、0.02mmol)及びK2CO3(55mg、0.40mmol)の混合物を、N2雰囲気下110℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(41mg、38%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C27H31F3N4O3Sの計算値: 548.21. 実測値: 549.14 (M+1)+.
【０８６３】
[実施例112]
【０８６４】
【化４５６】
2020502189.tif 000460
(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
【０８６５】
【化４５７】
2020502189.tif 000461
EtOH(20mL)及びH2O(10mL)中の、(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(1.7g、4.6mmol)、亜鉛末(3.1g、47mmol)及びNH4Cl(4.9g、92mmol)の混合物を、室温で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.0g、65%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C16H25BrN2Oの計算値: 340.12. 実測値: 341.42/343.40 (M/M+2)+.
【０８６６】
(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
【０８６７】
【化４５８】
2020502189.tif 000462
MeCN(10mL)中の、(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(1.0g、2.9mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(830mg、4.4mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(480mg、33%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H24BrF3N4OSの計算値: 492.08. 実測値: 493.27/495.32 (M/M+2)+.
【０８６８】
4'-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
【０８６９】
【化４５９】
2020502189.tif 000463
DMF(4mL)及びH2O(1mL)中の、(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(100mg、0.20mmol)、2-ボロノ安息香酸(133mg、0.80mmol)、テトラキス(23.2mg、0.02mmol)及びK2CO3(55mg、0.40mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(41mg、39%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C26H29F3N4O3Sの計算値: 534.19. 実測値: 535.04 (M+1)+.
【０８７０】
[実施例113]
【０８７１】
【化４６０】
2020502189.tif 000464
4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロベンズアルデヒドの調製
【０８７２】
【化４６１】
2020502189.tif 000465
NMP(26mL)中の、4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(13g、77.4mmol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(24g、154.8mmol)及びDIPEA(30mL、172.6mmol)の混合物を、N2雰囲気下、120℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(7.24g、37%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C17H24N2O3の計算値: 304.18. 実測値: 305.30 (M+1)+.
【０８７３】
1-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)エタン-1-オールの調製
【０８７４】
【化４６２】
2020502189.tif 000466
-78℃で、THF(40mL)中の、TiCl4(1.36mL、12.48mmol)及びMeMgBr(1N、13.2mL、13.2mmol)の混合物に、4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロベンズアルデヒド(2.0g、65.6mmol)を添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(700mg、33%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C18H28N2O3の計算値: 320.21. 実測値: 321.47 (M+1)+.
【０８７５】
メチル2-(1-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)エトキシ)アセテートの調製
【０８７６】
【化４６３】
2020502189.tif 000467
THF(10mL)中の、1-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)エタン-1-オール(700mg、2.18mmol)、NaH(60%、174mg、4.36mmol)及びメチル2-ブロモアセテート(500mg、3.27mmol)の混合物を、70℃で48時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(300mg、35%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C21H32N2O5の計算値: 392.23. 実測値: 393.50 (M+1)+.
【０８７７】
メチル2-(1-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)アセテートの調製
【０８７８】
【化４６４】
2020502189.tif 000468
EtOAc(20mL)中の、メチル2-(1-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)エトキシ)アセテート(300mg、0.764mmol)及び10%Pd/C(60mg)の混合物を、H2でパージし、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(200mg、72%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C21H34N2O3の計算値: 362.26. 実測値: 363.53 (M+1)+.
【０８７９】
メチル2-(1-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)アセテートの調製
【０８８０】
【化４６５】
2020502189.tif 000469
トルエン(5mL)中の、メチル2-(1-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)アセテート(100mg、0.276mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(101mg、0.552mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg、0.0044mmol)、BINAP(3.1mg、0.005mmol)及びK2CO3(114mg、0.83mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(90mg、70%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H36N4O3の計算値: 464.28. 実測値: 465.58 (M+1)+.
【０８８１】
2-(1-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)酢酸の調製
【０８８２】
【化４６６】
2020502189.tif 000470
MeOH(3mL)中のメチル2-(1-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)アセテート(90mg、0.194mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(20mg、23%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.46 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 - 1.09 (m, 7H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS (ESI) m/z C26H34N4O3の計算値: 450.26. 実測値: 451.41 (M+1)+.
【０８８３】
[実施例114]
【０８８４】
【化４６７】
2020502189.tif 000471
ステップA
4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール
【０８８５】
【化４６８】
2020502189.tif 000472
20mLのTHF中の水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(0.323g、8.08mmol)の懸濁液を、0℃で撹拌した。THF(4.5mL)中の4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(1.00g、7.35mmol)の溶液を滴下添加した。溶液を室温で1.5時間にわたって撹拌し、SEM-Cl(1.694ml、9.55mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcを添加した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(1.3426g、5.04mmol、68.6%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.52 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.93 (t, J=8.2 Hz, 2 H), -0.02 - 0.05 (m, 9 H).
【０８８６】
ステップB
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール
【０８８７】
【化４６９】
2020502189.tif 000473
CCl4(21.40ml)中の、4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(1.14g、4.28mmol)、AIBN(0.141g、0.856mmol)及びNBS(0.990g、5.56mmol)の溶液を、60℃で4時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(978.7mg、66%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 0.87 - 1.02 (m, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
【０８８８】
ステップC
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
【０８８９】
【化４７０】
2020502189.tif 000474
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.105g、0.301mmol)、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(0.125g、0.362mmol)、Pd2dba3(0.055g、0.060mmol)、キサントホス(0.070g、0.121mmol)及び炭酸セシウム(0.491g、1.507mmol)の混合物を窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.3mL)中で撹拌した。反応混合物を100℃で8時間にわたって撹拌し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(139.2mg、75%収率)を黄色油として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 613.4.
【０８９０】
ステップD
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
【０８９１】
【化４７１】
2020502189.tif 000475
メタノール(1.7mL)、テトラヒドロフラン(1.7mL)及び1M水酸化リチウム(2.3mL、2.272mmol)中の、(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(139.2mg、0.227mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1Mクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTFA(1.5mL)中に溶かし、室温で2時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留酸をDIEAで中和した。残留物をEtOAc及び1Mクエン酸中に溶かし、有機相を分離し、乾燥させ、逆相クロマトグラフィー10〜100%CH3CN/H2O(0.1%FA)によって精製して、表題化合物(66.8mg、63%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 469.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J=11.3, 3.3 Hz, 2 H), 3.12 - 3.34 (m, 3 H), 2.74 - 2.94 (m, 3 H), 2.44 - 2.68 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.59 (qd, J=12.0, 4.2 Hz, 2 H), 1.40 (m, 1 H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０８９２】
実施例115〜300を実施例1〜114と同様に合成した。
実施例115〜300についての実験データ
【０８９３】
【表２】
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【０８９４】
研究デザイン:
肝機能に対するそのトキシコキネティクス及び潜在的影響を理解するために、実施例23をビーグル犬に連続7日間にわたって経口的に投薬した。詳細な研究デザインを次の通りに提示する。
【０８９５】
【表３】
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【０８９６】
結果及び結論:
実施例23は、1日目及び7日目の経口投薬開始後最大24時間にわたっての血漿中で定量化可能であった。Tmaxは、1日目及び7日目の投薬0.5時間後に出現した。両方の犬について7日目には全身曝露(すなわち、Cmax及びAUC0〜12値)が1日目と比較して約3倍増大していた。7日目に、予測されるヒトの効果的な用量について、Cmax及びAUC0〜12におけるそれぞれ約66倍及び約25倍の治療カバレッジの平均が達成された(表1を参照)。
実施例23は、研究全体を通して忍容性良好であり、臨床観察は為されなかった。体重は、図1に示される通り、研究全体にわたって雄及び雌の犬の両方について一定であった。血清ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)、AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)、ALP(アルカリホスファターゼ)及びT-Bil(総ビリルビン)のレベルによって測定された肝機能は、通常の可変範囲内であると決定された(図2を参照)。
【０８９７】
【表４】
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【０８９８】
CETSA
細胞サーマルシフトアッセイを使用して、細胞中の標的タンパク質とのリガンド結合を直接モニターした。Hela細胞に、ePLタグ付きIDO1を発現しているBacMamウイルスを終夜形質導入した。次いで、細胞を、1%FBSを含有する細胞培養培地中、37℃で3時間にわたって化合物上で平板培養した。次いで、プレートを密閉し、53℃で3分間にわたって加熱した。InCell Hunter試薬を添加し、発光を90分以内に読み取った。
【０８９９】
参考文献:
1. Molina, D. M., et al. Monitoring drug target engagement in cells and tissues using the cellular thermal shift assay. Science 2013, 341 (6141), 84-87.
2. Jafari, R., et al. The cellular thermal shift assay for evaluating drug target interactions in cells. Nature Protocols 2014, 9 (9), 2100-2122.
3. Jensen, A. J., et al. CETSA: A target engagement assay with potential to transform drug discovery. Future Medicinal Chemistry 2015, 7 (8), 975-978.
4. Martinez Molina, D.; Nordlund, P. The Cellular Thermal Shift Assay: A Novel Biophysical Assay for in Situ Drug Target Engagement and Mechanistic Biomarker Studies. In Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2016; Vol. 56, pp 141-161.
【０９００】
【表５】
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【０９０１】
IDO1 HeLa RapidFire MSアッセイ
本発明の化合物を、質量分析を介するキヌレニン及びエンドポイントとしての細胞毒性の検出を利用するハイスループット細胞アッセイを介して試験した。質量分析及び細胞毒性アッセイのために、ヒト上皮HeLa細胞(CCL-2、ATCC(登録商標)、Manassas、VA)をヒトインターフェロン-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation、St. Louis、MO)で刺激して、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の発現を誘導した。IDO1阻害特性を持つ化合物は、トリプトファン異化経路を介して細胞によって産生されるキヌレニンの量を減少させた。化合物治療の効果による細胞毒性は、代謝活性細胞のインジケーターであるATPの発光検出に基づく、CellTiter-Glo(登録商標)試薬(CTG)(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して測定した。
【０９０２】
アッセイのための準備において、試験化合物を、1mM又は5mMの典型的な最高濃度からDMSO中で3倍連続希釈し、蓋付きの384ウェルポリスチレン透明底組織培養処理プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中0.5μLで平板培養して、11点用量応答曲線を作成した。低対照ウェル(0%キヌレニン又は100%細胞毒性)は、質量分析アッセイについて非刺激(-IFN-γ)HeLa細胞の存在下の0.5μLのDMSO、又は細胞毒性アッセイについて細胞の非存在下の0.5μLのDMSOのいずれかを含有しており、高対照ウェル(100%キヌレニン又は0%細胞毒性)は、質量分析及び細胞毒性アッセイの両方について刺激(+IFN-γ)HeLa細胞の存在下の0.5μLのDMSOを含有していた。
【０９０３】
HeLa細胞の凍結ストックを洗浄し、10%v/v認定ウシ胎児血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン抗生物質溶液(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を補充したHEPES(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を加えたDMEM高グルコース培地中に回収した。細胞を、補充したDMEM培地中で100,000細胞/mLに希釈した。50μLの、質量分析アッセイ用の細胞懸濁液又は細胞毒性アッセイ用の培地単独のいずれかを、予め調製した384ウェル化合物プレート上の低対照ウェルに添加して、それぞれ5,000細胞/ウェル又は0細胞/ウェルをもたらした。IFN-γを残りの細胞懸濁液に10nMの最終濃度で添加し、50μLの刺激細胞を、384ウェル化合物プレート上の残りすべてのウェルに添加した。次いで、蓋付きプレートを、37℃、5%CO2加湿インキュベーター内で2日間にわたって平板培養した。
【０９０４】
インキュベーション後、384ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温に30分間にわたって平衡させた。細胞毒性アッセイのために、CellTiter-Glo(登録商標)を製造業者の説明書に従って調製し、10μLを各プレートウェルに添加した。室温で20分間のインキュベーション後、発光をEnVision(登録商標)マルチラベルリーダー(PerkinElmer Inc.、Waltham、MA)で読み取った。質量分析アッセイのために、化合物処理プレートの各ウェルから10μLの上清を、384ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中の、10μMの正規化のための内部標準を含有する40μLのアセトニトリルに添加して、有機被分析物を抽出した。2000rpmで10分間にわたる遠心分離の後、アセトニトリル抽出プレートの各ウェルから10μLを、RapidFire300(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)及び4000QTRAP MS(SCIEX、Framingham、MA)でのキヌレニン及び内部標準の分析のために、384ウェルポリプロピレンV底プレート中の90μLの滅菌蒸留H2Oに添加した。Agilent TechnologiesのRapidFire Integratorソフトウェアを使用してMSデータを積分し、分析のためにキヌレニンと内部標準との比としてデータを正規化した。
【０９０５】
質量分析アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(100%キヌレニン、0%阻害)対照ウェルの平均であり、C2は、低(0%キヌレニン、100%阻害)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後のIDO1阻害%対化合物濃度としてプロットした。細胞毒性アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(0%細胞毒性)対照ウェルの平均であり、C2は、低(100%細胞毒性)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後の細胞毒性%対化合物濃度としてプロットした。
【０９０６】
曲線当てはめは、方程式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))[式中、Aは、最小応答であり、Bは、最大応答であり、Cは、log(XC50)であり、Dは、ヒル勾配であった]を用いて実施した。各試験化合物についての結果を、質量分析アッセイについてはpIC50値として、及び細胞毒性アッセイについてはpCC50値として(上記の方程式における-C)記録した。
【０９０７】
IDO1 PBMC RapidFire MSアッセイ
本発明の化合物を、質量分析を介するキヌレニン及びエンドポイントとしての細胞毒性の検出を利用する、ハイスループット細胞アッセイを介して試験した。質量分析及び細胞毒性アッセイのために、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)(PB003F、AllCells(登録商標)、Alameda、CA)を、ヒトインターフェロン-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation、St. Louis、MO)及びサルモネラミネソタ(Salmonella minnesota)由来のリポ多糖(LPS)(Invivogen、San Diego、CA)で刺激して、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の発現を誘導した。IDO1阻害特性を持つ化合物は、トリプトファン異化経路を介して細胞によって産生されるキヌレニンの量を減少させた。化合物治療の効果による細胞毒性は、代謝活性細胞のインジケーターであるATPの発光検出に基づく、CellTiter-Glo(登録商標)試薬(CTG)(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して測定した。
【０９０８】
アッセイのための準備において、試験化合物を、1mM又は5mMの典型的な最高濃度からDMSO中で3倍連続希釈し、蓋付きの384ウェルポリスチレン透明底組織培養処理プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中0.5μLで平板培養して、11点用量応答曲線を作成した。低対照ウェル(0%キヌレニン又は100%細胞毒性)は、質量分析アッセイについて非刺激(-IFN-γ/-LPS)PBMCの存在下の0.5μLのDMSO、又は細胞毒性アッセイについて細胞の非存在下の0.5μLのDMSOのいずれかを含有しており、高対照ウェル(100%キヌレニン又は0%細胞毒性)は、質量分析及び細胞毒性アッセイの両方について刺激(+IFN-γ/+LPS)PBMCの存在下の0.5μLのDMSOを含有していた。
【０９０９】
PBMCの凍結ストックを洗浄し、10%v/v熱失活ウシ胎児血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン抗生物質溶液(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を補充したRPMI1640培地(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)中に回収した。細胞を、補充したRPMI1640培地中で1,000,000細胞/mLに希釈した。50μLの、質量分析アッセイ用の細胞懸濁液又は細胞毒性アッセイ用の培地単独のいずれかを、予め調製した384ウェル化合物プレート上の低対照ウェルに添加して、それぞれ50,000細胞/ウェル又は0細胞/ウェルをもたらした。IFN-γ及びLPSを残りの細胞懸濁液にそれぞれ100ng/ml及び50ng/mlの最終濃度で添加し、50μLの刺激細胞を、384ウェル化合物プレート上の残りすべてのウェルに添加した。蓋付きプレートを、37℃、5%CO2加湿インキュベーター内で2日間にわたって平板培養した。
【０９１０】
インキュベーション後、384ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温に30分間にわたって平衡させた。細胞毒性アッセイのために、CellTiter-Glo(登録商標)を製造業者の説明書に従って調製し、40μLを各プレートウェルに添加した。室温で20分間のインキュベーション後、発光をEnVision(登録商標)マルチラベルリーダー(PerkinElmer Inc.、Waltham、MA)で読み取った。質量分析アッセイのために、化合物処理プレートの各ウェルから10μLの上清を、384ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中の、10μMの正規化のための内部標準を含有する40μLのアセトニトリルに添加して、有機被分析物を抽出した。2000rpmで10分間にわたる遠心分離の後、アセトニトリル抽出プレートの各ウェルから10μLを、RapidFire300(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)及び4000QTRAP MS(SCIEX、Framingham、MA)でのキヌレニン及び内部標準の分析のために、384ウェルポリプロピレンV底プレート中の90μLの滅菌蒸留H2Oに添加した。Agilent TechnologiesのRapidFire Integratorソフトウェアを使用してMSデータを積分し、分析のためにキヌレニンと内部標準との比としてデータを正規化した。
【０９１１】
質量分析アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(100%キヌレニン、0%阻害)対照ウェルの平均であり、C2は、低(0%キヌレニン、100%阻害)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後のIDO1阻害%対化合物濃度としてプロットした。細胞毒性アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(0%細胞毒性)対照ウェルの平均であり、C2は、低(100%細胞毒性)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後の細胞毒性%対化合物濃度としてプロットした。
曲線当てはめは、方程式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))[式中、Aは、最小応答であり、Bは、最大応答であり、Cは、log(XC50)であり、Dは、ヒル勾配であった]を用いて実施した。各試験化合物についての結果を、質量分析アッセイについてはpIC50値として、及び細胞毒性アッセイについてはpCC50値として(上記の方程式における-C)記録した。
【０９１２】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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