(57)【要約】  析出流体から膜の活性表面に水溶性が低い添加剤を含有する微多孔膜を形成するための方法が開示される。膜の活性表面における含有された添加剤は、膜の親水性、湿潤性、防汚挙動、血液適合性、および長時間の使用もしくは反復使用にわたる安定性のうちの１つまたは複数を向上させることができる。この修飾された活性表面を有する微多孔膜は、中空糸、フラットシート、または他の自立形状であり得る。微多孔膜は、膜濾過または溶質ならびに／もしくは溶媒交換プロセスのために使用されることができ、これは、透析、血液酸素化、または血液分離濾過のためのプロセス、もしくは他のプロセスのような、水性系流体または血液を微多孔膜と接触させることを伴う。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
微多孔膜を作るための方法であって、
ａ）少なくとも１つの非活性領域および少なくとも１つの表面を有する微多孔膜を形成するように、ポリマードープ溶液を析出させるための析出流体と前記ポリマードープ溶液を接触させることと、ここにおいて、前記ポリマードープ溶液は、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの有機溶媒を含み、前記析出流体は、添加剤および水−極性非プロトン性溶媒混合物を含み、前記添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）前記水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有し、
ｂ）前記微多孔膜をすすぐことと、
ｃ）前記すすいだ微多孔膜を乾燥させることと
を備え、
前記添加剤の少なくとも一部分は、前記非活性領域の第２の組成とは異なる活性表面における第１の組成で前記添加剤を含有する前記微多孔膜の前記活性表面を提供するために、前記添加剤がコーティングされ、埋め込まれ、またはその両方をされる前記微多孔膜の前記少なくとも１つの表面に、ａ）、ｂ）、およびｃ）の少なくとも１つの間に送出される、方法。
【請求項２】
前記添加剤自体が、乾燥状態の前記添加剤の重量の２０％から１０００％の吸水率を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記析出流体と前記ポリマードープ溶液の比を制御することによって、前記活性表面の第１の組成の量を制御することをさらに備える、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記活性表面の前記第１の組成は、前記コアの前記第２の組成と比較して、前記添加剤のより高い体積濃度を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記微多孔膜中のすべての前記添加剤のうちの少なくとも約１０重量％が前記活性表面に存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記微多孔膜は総厚みを有し、前記活性表面は活性表面領域の厚みを有し、前記膜の前記活性表面領域の厚みと前記総厚みの比が、約１：２．５から約１：５である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記活性表面は、前記コアの密度と比較してより高い重量密度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ポリマーおよび添加剤は、前記微多孔膜の同じ領域に含有される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップａ）〜ｃ）の前に、
１）前記ポリマードープ溶液を形成するように、前記少なくとも１つのポリマーを前記少なくとも１つの有機溶媒に溶解することと、
２）前記析出流体を提供するように、前記添加剤を前記水−極性非プロトン性溶媒混合物に溶解することと
をさらに備える、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記添加剤は、室温（２０℃〜２３℃）で純水への１０重量％未満の溶解性を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記添加剤は、室温（２０℃〜２３℃）で純水への１重量％未満の溶解性を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマーおよび前記添加剤は、２５℃の固体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマーおよび前記添加剤は固体微粒子形態である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマードープ溶液は、前記少なくとも１つのポリマーと前記少なくとも１つの有機溶媒との均質な混合物を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記添加剤は、少なくとも約１００ｐｐｍの前記水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ステップａ）、ｂ）、およびｃ）の間の前記膜からの前記添加剤の浸出は、前記析出流体から前記膜に送出される添加剤の重量％に基づいて約４０重量％未満である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記添加剤は、少なくとも１つの酸素含有部分を有する窒素含有ポリマーを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記添加剤は、ポリウレタンの少なくとも１つを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記添加剤は、ハイドロゲルグレードのポリウレタンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記添加剤は、脂肪族ポリエーテル系のハイドロゲル熱可塑性ポリウレタンである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記添加剤はキトサンであり、前記析出流体は、少なくとも１つの弱酸をさらに含み、前記キトサンは、前記析出流体中に前記少なくとも１つの弱酸と共存するときプロトン化する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記添加剤は、前記微多孔膜中の細孔形成材料である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記析出流体は、前記析出流体の総重量に基づいて、少なくとも約２５重量％の水を含有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリマードープ溶液は、前記ポリマードープ溶液の総重量に基づいて、約７重量％未満の水を含有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ドープ溶液中の前記少なくとも１つのポリマーは、疎水性ポリマーである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのポリマーは、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールスルホン（ＰＡＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、またはそれらの任意のコポリマーのうちの少なくとも１つである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリマードープ溶液は、ポリウレタンまたはキトサン以外の少なくとも１つの親水性ポリマーをさらに含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のうちの少なくとも１つである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリマードープ溶液は、少なくとも１つの親水性ポリマーをさらに含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記有機溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−オクチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはブチロラクトンのうちの少なくとも１つである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記水−極性非プロトン性溶媒混合物の前記極性非プロトン性溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−オクチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはブチロラクトンのうちの少なくとも１つである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
製造される前記微多孔膜は、中空糸またはフラットシート膜である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記微多孔膜は中空糸であり、ステップａ）において前記接触させることは、
ｉ）外側リングダクトと内部中空コアを備える紡糸口金の前記外側リングダクトを通して前記ポリマードープ溶液を押出することと、
ｉｉ）ｉ）と同時に、前記析出流体を前記内部中空コアに通すことと
を備え、前記析出流体は、前記紡糸口金から出てきた後、前記ポリマードープ溶液に対して直接作用する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記紡糸口金は、ステップｉ）およびｉｉ）の間に、単一のポリマードープ溶液のみを押出する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記微多孔膜はフラットシート膜であり、ステップａ）において前記接触させることは、
ｉ）フィルムコーティングされたキャリアを提供するように、ドクターブレードまたはナイフを使用してキャリアの表面上に前記ポリマードープ溶液を流延することと、ここにおいて、前記フィルムは、前記ポリマードープ溶液であり、
ｉｉ）前記添加剤および水−極性非プロトン性溶媒混合物を含む前記析出流体の一部分に前記フィルムコーティングされたキャリアを曝すことと、ここにおいて、前記曝すことは、ドクターブレードまたはナイフを使用して前記フィルムコーティングされたキャリアの前記表面上に添加剤混合物の第２の層を流延することによって、またはグラビアコーティング技法によって、前記表面上に直接前記添加剤混合物をスプレーすることを備え、前記添加剤混合物は、前記膜の析出プロセスを効果的に開始し、
ｉｉｉ）微多孔膜を含む生成物を提供して前記膜の析出プロセスを完了するために、前記表面処理されたフィルムコーティングされたキャリアを、析出流体を含む析出浴を通して搬送することと
を備える、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記微多孔膜は、ステップｉｉ）の後に、前記キャリアに永久的に付けられるか、または前記キャリアから取り外し可能である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法を用いて作られた微多孔膜。
【請求項３９】
少なくとも１つの非活性領域および少なくとも１つの活性表面を含む微多孔膜であって、前記非活性領域および前記活性表面の各々はポリマーを含み、前記活性表面は、前記非活性領域の第２の組成とは異なる前記活性表面における第１の組成で少なくとも１つの添加剤を含み、前記添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有する、微多孔膜。
【請求項４０】
前記活性表面の前記第１の組成は、前記活性領域の前記第２の組成と比較して、前記添加剤のより高い体積濃度を含む、請求項３９に記載の微多孔膜。
【請求項４１】
前記微多孔膜中のすべての前記添加剤のうちの少なくとも約１０重量％が前記活性表面に存在する、請求項３９または請求項４０に記載の微多孔膜。
【請求項４２】
膜は総厚みを有し、前記活性表面は活性表面領域の厚みを有し、前記膜の前記活性表面領域の厚みと前記総厚みの比が、約１：２．５から約１：５である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項４３】
前記活性表面は、前記コアの密度と比較してより高い重量密度を有する、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項４４】
前記ポリマーおよび添加剤は、前記微多孔膜の同じ単一層に含有される、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項４５】
前記添加剤は、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する線状窒素含有ポリマーを含む、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項４６】
前記添加剤は、ポリウレタンおよびキトサンの少なくとも１つを含む、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項４７】
前記添加剤は、ハイドロゲルグレードのポリウレタンである、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項４８】
前記添加剤は、脂肪族ポリエーテル系のハイドロゲル熱可塑性ポリウレタンである、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項４９】
前記添加剤はキトサンである、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項５０】
前記微多孔膜は、中空糸またはフラットシート膜である、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の微多孔膜。
【請求項５１】
請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の微多孔膜を備える透析器。
【請求項５２】
請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の微多孔膜を備えるヘモフィルタ。
【請求項５３】
請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の微多孔膜と水性系流体を接触させることを備える、膜濾過または溶質ならびに／もしくは溶媒交換のうちの少なくとも１つのためのプロセス。
【請求項５４】
請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の微多孔膜と血液を接触させることを備える、膜濾過または溶質交換のうちの少なくとも１つのためのプロセス。
【請求項５５】
請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の微多孔膜と血液を接触させることを備える、透析、血液酸素化、または血液分離濾過のためのプロセス。
【請求項５６】
前記膜は、その非活性領域と比較して、前記活性表面により高い濃度の前記添加剤を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
微多孔膜を作るための方法であって、
ａ）少なくとも１つの非活性領域および少なくとも１つの表面を有する微多孔膜を形成するように、ポリマードープ溶液を析出させるための析出流体と前記ポリマードープ溶液を接触させることと、ここにおいて、前記ポリマードープ溶液は、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの有機溶媒を含み、前記析出流体は、添加剤および水−極性非プロトン性溶媒混合物を含み、前記添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）乾燥添加剤の重量の２０％から最大１０００％までの吸水率を有し、
ｂ）前記微多孔膜をすすぐことと、
ｃ）前記すすいだ微多孔膜を乾燥させることと
を備え、
前記添加剤の少なくとも一部分は、前記非活性領域の第２の組成とは異なる活性表面における第１の組成で前記添加剤を含有する前記微多孔膜の前記活性表面を提供するために、前記添加剤がコーティングされ、埋め込まれ、またはその両方をされる前記微多孔膜の前記少なくとも１つの表面に、ａ）、ｂ）、およびｃ）の少なくとも１つの間に送出される、方法。
【請求項５８】
少なくとも１つの非活性領域および少なくとも１つの活性表面を含む微多孔膜であって、前記非活性領域および前記活性表面の各々はポリマーを含み、前記活性表面は、前記非活性領域の第２の組成とは異なる前記活性表面における第１の組成で少なくとも１つの添加剤を含み、前記添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）乾燥添加剤の重量の２０％から最大１０００％までの吸水率を有する、微多孔膜。
【請求項５９】
前記添加剤は、少なくとも約１００ｐｐｍの水−ジメチルアセトアミド混合物への溶解性を有する、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項６０】
ＩＳＯ１０９９３−４に準拠したヘパリン化ヒト血液を使用する全血シミュレーションにおいて前記添加剤が水で完全に飽和して決定されたように、前記膜は、前記添加剤を有さない前記微多孔膜と比べてより低い血小板減少を有する、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項６１】
前記膜は、前記添加剤を有さない前記微多孔膜と比べて少なくとも３５％の血小板減少率を有する、請求項６０に記載の微多孔膜。
【請求項６２】
前記活性表面の前記第１の組成は、前記活性領域の前記第２の組成と比較して、前記添加剤のより高い体積濃度を含む、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項６３】
前記微多孔膜中のすべての前記添加剤のうちの少なくとも約１０重量％が前記活性表面に存在する、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項６４】
膜は総厚みを有し、前記活性表面は活性表面領域の厚みを有し、前記膜の前記活性表面領域の厚みと前記総厚みの比が、約１：２．５から約１：５である、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項６５】
前記活性表面は、前記コアの密度と比較してより高い重量密度を有する、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項６６】
前記ポリマーおよび添加剤は、前記微多孔膜の同じ単一層に含有される、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項６７】
前記添加剤は、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する線状窒素含有ポリマーを含む、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項６８】
前記添加剤は、ポリウレタンおよびキトサンの少なくとも１つを含む、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項６９】
前記添加剤は、ハイドロゲルグレードのポリウレタンである、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項７０】
前記添加剤は、脂肪族ポリエーテル系のハイドロゲル熱可塑性ポリウレタンである、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項７１】
前記添加剤はキトサンである、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項７２】
前記微多孔膜は、中空糸またはフラットシート膜である、請求項５８に記載の微多孔膜。
【請求項７３】
少なくとも１つの非活性領域および少なくとも１つの活性表面を含む微多孔膜であって、前記非活性領域および前記活性表面の各々はポリマーを含み、前記活性表面は、前記非活性領域の第２の組成とは異なる前記活性表面における第１の組成で少なくとも１つの添加剤を含み、前記添加剤自体は、（ｉ）乾燥添加剤の重量の２０％から最大１０００％までの吸水率を有し、（ｉｉ）前記膜は、前記添加剤を有さない前記微多孔膜と比べて減少した血小板減少を有する、微多孔膜。
【請求項７４】
前記膜は、前記添加剤を有さない前記微多孔膜と比べて少なくとも３０％の血小板減少率を有する、請求項７３に記載の微多孔膜。
【請求項７５】
前記微多孔膜は、完全には飽和していないときと比較して、完全に飽和したときに血小板減少が向上する、請求項７３に記載の微多孔膜。
【請求項７６】
前記添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、または（ｉｉ）親水性のいずれかまたは両方をさらに有する、請求項７３に記載の微多孔膜。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0001]  本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１７年９月１１日出願の先行米国仮特許出願第６２／５５６，５１７号の利益を主張し、それは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
【０００２】
[0002]  本発明は、微多孔膜、および微多孔膜（microporous membranes）を製造するためのプロセス、および微多孔膜を組み込んだ中空糸およびフラットシート膜生成物、およびこれらの生成物の使用に関する。
【０００３】
[0003]  選択的な透過性を有する膜は、医療分野で使用される濾過媒体のような様々な製品で広く使用されている。中空糸の形態を有する膜は、血液透析、血液濾過、または血液透析濾過に好適な中空糸膜のような、体積あたりの面積が大きい膜の製作に特に好適である。ポリスルホン（polysulfone）、ポリエーテルスルホン（polyethersulfone）、セルロース（cellulose）、酢酸セルロース（cellulose acetate）、ポリアミド（polyamides）、ポリアクリロニトリル（polyacrylonitriles）、ポリメタクリル酸メチル（polymethyl methacrylates）、ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohols）、ポリオレフィン（polyolefins）、および同様のものを含む様々なポリマーが、かかる中空糸膜を形成するために使用されてきた。
【０００４】
[0004]  湿式相転換プロセス（wet phase inversion process）を使用した微多孔膜の作製のために、水溶性の細孔形成添加剤（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：polyvinylpyrrolidone）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ：polyethylene glycol））が、一般に、疎水性の特徴を有する膜形成ポリマー（例えば、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ））に添加される。これらの添加剤は、水性系流体（aqueous based fluid）を伴う用途のために膜の親水性と湿潤性を高める。さらに、膜の活性表面における水溶性の添加剤は、腎臓透析、血液酸素化、および血液分離のような様々な適用中の膜の防汚挙動および血液適合性を高めることができる。
【０００５】
[0005]  しかしながら、水溶性の細孔形成添加剤は、膜作製中および水性系流体を伴う膜用途で、膜コアおよび膜の活性表面から浸出する可能性がある。これらの用途は、例えば、腎臓透析、血液酸素化、血液分離、浄水（または水処理）、乳製品加工、およびバイオテクノロジーならびに製薬産業での分離を含み得る。
【０００６】
[0006]  加水分解安定性の必要性と、膜の耐薬品性および耐熱性のような他の検討事項とのバランスをとるために、親水性ブロックおよび疎水性ブロックからなるブロックコポリマーの使用が使用され得る。細孔形成剤として疎水性系ポリマーに添加されるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような添加剤とは異なり、ブロックコポリマーは、親水性を与えることができる化学結合された構造単位を含み、分離または洗浄動作中に容易に抽出されない。例えば、ＥＰ１７７３９１３Ｂ１は、膜作製においてポリアリールエーテルスルホン（polyarylethersulfone）−ポリアルキレングリコール（polyalkylene glycol）ブロックコポリマーを使用することを示している。ＥＰ２５４５０９６Ｂ１は、固着単位を有するポリシロキサン（poly siloxane）（テンシド（tensides））を基礎とするポリウレタンブロックコポリマー、およびそれらを、精密濾過、限外濾過、またはガス分離もしくは精製目的の膜製作において抗生物付着添加剤として使用することを示している。
【０００７】
[0007]  別のアプローチとして、米国特許出願公開第２０１１／０２６３０２０Ａ１は、細胞を培養するために使用されることができる膜を示しており、ここにおいて、膜は、ポリウレタンを含むその特定組成に基づいて細胞の接着および増殖を可能にする。米国２０１１／０２６３０２０は、外側のみに特定の接着性を有するある特定の中空糸膜を示しており、ここにおいて、中空糸膜は、それぞれ内側または外側のみでの細胞の接着と培養を必要とする用途で製作および使用されることができる。これを提供するために、米国２０１１／０２６３０２０は、ポリウレタン添加剤が、ポリウレタンを含まない別個の層によって支持された、膜の内側または外側の層のみに存在することを述べている。米国２０１１／０２６３０２０は、かかる膜が、トリプル紡糸口金および２つの異なるポリマー溶液、すなわち２つの異なる膜層形成溶液を使用して製作されることができることを示唆している。
【０００８】
[0008]  膜の親水性および湿潤性を向上させ、膜の防汚挙動を向上させ、膜の血液適合性を向上させ、および／または安定した性能を維持することができる、水溶性が制限された添加剤を膜層の活性表面に含有するための戦略の改善が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
[0009]  本発明の特徴は、上記および／または他の必要性を満たす微多孔膜を作るための方法を提供することである。
【００１０】
[0010]  本発明のさらなる特徴は、上記および／または他の必要性を満たす、制限された水溶性の添加剤を膜の活性表面に含有する微多孔膜を提供することである。
【００１１】
[0011]  本発明の追加の特徴は、指示された微多孔膜を組み込む生成物およびその使用を提供することである。
【００１２】
[0012]  本発明の追加の特徴および利点は、以下に続く説明に部分的に記載され、説明から部分的に明らかとなるか、または本発明の実施によって習得され得る。本発明の目的および他の利点は、説明および添付の特許請求の範囲に特に示される要素および組合せによって実現および達成される。
【００１３】
[0013]  これらおよび他の利点を達成するために、また本明細書に具現化され広く説明される本発明の目的にしたがって、本発明は、微多孔膜を作る方法に関し、本方法は、ａ）非活性領域および少なくとも１つの活性表面を有する微多孔膜を形成するように、ポリマードープ溶液を、ポリマードープ溶液を析出させるための析出流体（precipitation fluid）と接触させることと、ここにおいて、ポリマードープ溶液は、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの有機溶媒を含み、析出流体は、少なくとも１つの添加剤および水−極性非プロトン性溶媒混合物（water-polar aprotic solvent mixture）を含み、添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有し、ｂ）微多孔膜をすすぐことと、ｃ）すすいだ微多孔膜を乾燥させることとを含み、ここにおいて、添加剤の少なくとも一部分は、非活性領域の第２の組成とは異なる活性表面における第１の組成で添加剤を含む微多孔膜の活性表面を提供するために、添加剤がコーティングされるか、埋め込まれるか、またはその両方をされる微多孔膜の少なくとも１つの表面に、ａ）、ｂ）、およびｃ）の少なくとも１つの間に送出される（delivered）。本発明はさらに、上記方法の微多孔膜生成物に関する。
【００１４】
[0014]  本発明はさらに、非活性領域および活性表面を含む微多孔膜に関する。非活性領域および活性表面の各々は、少なくとも１つのポリマーを含む。活性表面は、非活性領域の第２の組成とは異なる活性表面における第１の組成で少なくとも１つの添加剤を含む。添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有する。
【００１５】
[0015]  本発明はさらに、上記微多孔膜を備える透析器またはヘモフィルタに関する。
【００１６】
[0016]  本発明はさらに、水性系流体または血液を上記微多孔膜と接触させることを備える、膜濾過または溶質ならびに／もしくは溶媒交換のうちの少なくとも１つのためのプロセスに関する。
【００１７】
[0017]  本発明はさらに、血液を上記微多孔膜と接触させることを備える、透析、血液酸素化、または血液分離濾過のためのプロセスに関する。本明細書の目的のために、「透析」という用語は、一次および二次タイプの透析のいずれかを指すことができ、それは、例えば、血液透析（一次）、腹膜透析（一次）、血液濾過（一次）、および／または血液透析濾過（二次）を含み得る。
【００１８】
[0018]  前述の概要と以下の詳細な説明の両方が、単に例示および説明上のものであり、請求項記載の本発明のさらなる説明を提供することを意図することが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
[0019]  
【図１】本願の一例による、微多孔膜の製造方法のプロセスフロー図である。
【００２０】
[0020]  
【図２】本願の一例による、微多孔膜の製造方法のプロセスフロー図である。
【００２１】
[0021]  
【図３】本願の一例による、析出流体中でその場で添加剤を修飾する（例えばプロトン化する）ステップを含む、微多孔膜の製造方法のプロセスフロー図である。
【００２２】
[0022]  
【図４】本願の一例による、湿式紡糸を使用する微多孔中空糸膜の製造方法のプロセスフロー図である。
【００２３】
[0023]  
【図５】本願の一例による、微多孔フラットシート膜の製造方法のプロセスフロー図である。
【００２４】
[0024]  
【図６】本願の一例による、微多孔フラット膜の製造におけるフラットシートキャスティングのための装置の概略図である。
【詳細な説明】
【００２５】
[0025]  微多孔膜を提供するための方法が開示される。微多孔膜は、好ましくは、膜の活性表面に添加剤として含有された、制限された水溶性の少なくとも１つの親水性ポリマーを有する。膜の活性表面における含有された添加剤は、膜の親水性、湿潤性、防汚挙動、血液適合性、および／または長時間の使用（例えば、１時間以上、１時間から６時間以上）もしくは反復使用（２回または１０回または３０回以上）にわたる安定性のうちの１つまたは複数を向上させることができる。添加剤は、添加剤で修飾された膜層からの過剰な浸出に弱くなることなく、これらの有益な効果を与えることができる。本発明の方法は、膜コアと比べて膜表面に制限された水溶性を提供するためのポスト膜作製（post-membrane fabrication）処理の必要性を回避しながら、また複雑な製造装置を必要とせずに、かかる改善された膜を提供することができる。
【００２６】
[0026]  本発明において、選択肢として、析出流体用の少なくとも１つの添加剤自体は、親水性、制限された水溶性、および水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有する。１つの選択肢として、析出流体用の少なくとも１つの添加剤（例えば親水性添加剤）は、室温（２０℃〜２３℃）で純水への１０重量％未満（０〜１０重量％）、または５重量％未満、または１重量％未満、または０．１重量％未満の制限された水溶性を有し、水−極性非プロトン性溶媒混合物を含有する析出流体から膜の活性表面に含有される（例えば、コーティングされるか、埋め込まれるか、またはその両方をされる）。選択肢として、添加剤（単数または複数）はさらに、極性非プロトン性溶媒に可溶であるという特性を有し得る。
【００２７】
[0027]  本明細書での目的のために、「活性表面」とは、膜作製ステップ中に、析出流体の元の組成で添加剤を有する析出流体と直接接触する表面を指す。活性表面は、添加剤が存在する膜の表面領域を含み得る。添加剤は、膜の非活性領域にも存在し得るが、活性表面と比較してより低い濃度である。非活性領域は、膜作製ステップ中に添加剤を有する開始析出流体と直接接触しない膜の領域として定義される。しかしながら、非活性領域（単数または複数）が、作製の何らかの段階で析出流体に曝され得、ここにおいて析出流体の構成が変化し得る（例えば含水量が高くなる）ことが理解されるべきである。膜の非活性領域は、膜の非活性表面またはコアまたはその両方であり得る。本明細書で使用されるとき、「コア」または「コア領域」という用語は、膜体の内部の幾何学的中央を指し得る。
【００２８】
[0028]  微多孔膜を作る際に、指示された添加剤を含む析出流体は、膜が形成される前にポリマードープ溶液と接触させられる。析出流体とポリマードープ溶液との接触が行われると膜形成が開始される。ポリマードープ溶液は、溶液中に単数または複数の膜形成ポリマーおよび少なくとも１つの有機溶媒を含み得る。選択肢として、水溶性が制限された添加剤が、作製ステップ中に膜の活性表面に添加されて、水溶性が制限された添加剤を析出流体に溶解するのを緩和または制御し得る。析出流体は、ポリマードープ溶液を凝固させるために使用される。
【００２９】
[0029]  本発明で使用され得る析出流体は、水と極性非プロトン性溶媒の混合物であり、そこで水は非溶媒として作用し、ポリマードープ溶液を微多孔膜に析出させる。水溶性が制限された添加剤自体は、所望の特性を有する膜を作るのに必要な量の析出混合物に可溶であるか、または所望の特性を有する膜を作るのに必要な量の析出混合物に溶解するように修飾（例えばプロトン化）され得る。作製および適用中に浸出することが懸念事項であるので、添加剤は、好ましくは、作製または最終使用の温度で水への制限された溶解性を有する材料となるように選択される。水への溶解性が制限された添加剤は、極性非プロトン性溶媒および水−極性非プロトン性溶媒混合物に可溶であり、または溶解され得る。ポリマードープ溶液は、湿式紡糸などによって管状形態（例えば中空糸）に押出され得るか、またはフラットフィルム形態に流延され得るか、または析出流体と接触可能な表面を有する他の形状へと成形され得る。析出流体とポリマードープ溶液の接触は、ポリマードープ溶液の凝固を引き起こし、そこから活性膜表面を有する固化した膜が形成され得る。次いで、押出物、流延されたフィルム、または他の形成された膜は、すすがれ、乾燥され得る。固化した膜は、例えば水溶性が制限された添加剤を有さない析出流体を使用して形成された膜と比較して、増大した湿潤性を有することができる。
【００３０】
[0030]  結果として得られる微多孔膜は、他の膜領域、例えば非活性領域と比べて、膜の活性表面に水溶性が制限された添加剤の変動する組成を有し得る。添加剤は、選択肢として、勾配的に微多孔膜中に存在し得る。添加剤は、選択肢として、濃度プロファイルで膜中に存在し得、ここにおいて添加剤の濃度は、活性膜表面でより大きくまたは最も高く、次いで、膜の活性表面から非活性領域に向かう方向に減り得る（線形または非線形（例えば指数関数的およびＳ字状）。膜の活性表面領域の厚みと総厚みの比は、選択肢として、約１：２．５から約１：５、または約１：２から約１：４．５、または約１：１．５から約１：４、または他の比率値であり得る。膜における添加剤の分散は、ラマン分光法、ＸＰＳ元素分析、エネルギー分散型Ｘ線分光法（ＥＤＳまたはＥＤＸ）、またはこの評価に好適な他の分析技法を使用して分析および決定され得る。析出流体と接触した膜の活性表面から膜の大部分への添加剤のコーティングおよび／または埋め込みの程度は、析出流体と直接接触していない非活性領域に向かって拡散し、この方法で分析されることができる。選択肢として、膜の活性表面は、コアもしくはコア領域、または非活性表面、またはその両方の組成と比較して、より高い体積濃度の添加剤を含有する組成を有し得る。選択肢として、膜の活性表面は、膜のコアもしくはコア領域、または非活性領域、または非活性表面、またはその両方の組成と比較して、少なくとも約１０体積％高い、または少なくとも約２０体積％高い、または少なくとも約３０体積％高い、または少なくとも約４０体積％高い、または少なくとも約５０体積％高い、または少なくとも約６０体積％高い、または少なくとも約７０体積％高い、または少なくとも約８０体積％高い、または少なくとも約９０体積％高い、またはすべての添加剤含有量に対して約１０体積％から高い、または１５体積％から約９９体積％高い、または約２０体積％から約８０体積％高い添加剤の濃度、または他のより高い濃度を含み得る。
【００３１】
[0031]  選択肢として、微多孔膜中のすべての添加剤を考慮すると、微多孔膜中のすべての添加剤のうちの、少なくとも約１０重量％、または少なくとも約２０重量％、または少なくとも約３０重量％、または少なくとも約４０重量％、または少なくとも約５０重量％、または少なくとも約６０重量％、または少なくとも約７０重量％、または少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％、または約１０重量％から約９９重量％、または１５重量％から約９０重量％、または約２０重量％から約８０重量％、または約３０重量％から約７０重量％、または他の割合の量が、活性表面に存在し得る。選択肢として、活性表面は、コアまたは非活性表面またはその両方の密度と比較して、より高い重量密度、例えば、少なくとも約５％高い、または少なくとも約１０％高い、または少なくとも約２０％高い、または少なくとも約２５％高い、５％から５０％高い、または他の値を有し得る。選択肢として、微多孔膜中のすべての添加剤を考慮すると、添加剤は、微多孔膜の総重量に基づいて、少なくとも約０．１重量％、または少なくとも約０．２５重量％、または少なくとも約０．５重量％、または少なくとも約０．７５重量％、または少なくとも約１重量％、または少なくとも約１．２５重量％、または少なくとも約１．５０重量％、または少なくとも約２重量％、または少なくとも約２．５重量％、または少なくとも約３重量％もしくは４重量％もしくは５重量％もしくは６重量％もしくは７重量％もしくは８重量％もしくは９重量％、または約０．１重量％から約１０重量％、または０．２５重量％から約９重量％、または約０．５重量％から約８重量％、または約０．７５重量％から約７重量％、または約１重量％から約６重量％、または約１．２５重量％から約５重量％の量、または他の割合の量で膜中に存在し得る。
【００３２】
[0032]  一選択肢では、膜ポリマーおよび添加剤は、微多孔膜の同じ領域または単層に含まれ得る。別の選択肢では、添加剤の１００％が、膜の活性表面上のコーティングとして使用され得る。この好ましい膜構造は、選択肢として、添加剤のないもしくは本質的にない（例えば＜０．１重量％）ポリマードープ溶液を湿式紡糸または流延し、ポリマードープ溶液を、水溶性が制限された添加剤を含む析出流体と直接接触させることによって、形成され得る。析出流体自体は、好ましい選択肢として、自立膜構造に形成可能であるように配合されていないのに対して、ポリマードープ溶液は膜形成可能であり、すなわち、ポリマードープ溶液は、自立膜構造を規定するポリマーマトリックスに形成可能である。
【００３３】
[0033]  一選択肢では、本発明は微多孔膜を作る方法に関し、本方法は、ａ）コアおよび少なくとも１つの表面を有する微多孔膜を形成するように、ポリマードープ溶液を、ポリマードープ溶液を析出させるための析出流体と接触させることと、ｂ）微多孔膜をすすぐことと、ｃ）すすいだ微多孔膜を乾燥することと、を行うステップを備える。このプロセスでは、ポリマードープ溶液は、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの有機溶媒を含み、析出流体は、添加剤および水−極性非プロトン性溶媒混合物を含む。選択肢として、添加剤は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有する。添加剤の少なくとも一部分は、コアの第２の組成とは異なる活性表面における第１の組成で添加剤を含有する微多孔膜の活性表面を提供するために、添加剤がコーティングされるか、埋め込まれるか、またはその両方をされる微多孔膜の少なくとも１つの表面に、ステップａ）、ｂ）、およびｃ）の少なくとも１つの間に送出される。添加剤は、ステップａ）の間に送出され得る。添加剤は、ステップｂ）の間に送出され得る。添加剤は、ステップｃ）の間に送出され得る。
【００３４】
[0034]  ポリマードープ溶液は、ポリマードープ溶液を形成するように、少なくとも１つの膜形成ポリマーを少なくとも１つの有機溶媒に溶解することによって提供され得、添加剤は、水−極性非プロトン性溶媒混合物に溶解されて析出流体を提供し得る。ポリマードープ溶液および析出流体の各々は、微多孔膜を製造するための他のステップａ）、ｂ）、およびｃ）を実行するのと同時に調製され得るか、または各々はこれら他のステップを実行する前に調製もしくは取得され、微多孔膜の製造時に使用されるまで保管され得る。ポリマードープ溶液および析出流体の各々は、本方法の他のステップａ）、ｂ）、およびｃ）の１つまたは複数が実行されるロケーション（単数または複数）と比べて、オンサイトで調製、またはオフサイトで調製、またはオフサイトに位置する異なる供給源から取得され得る。選択肢として、ポリマードープ溶液および析出流体の調製は、ステップａ）、ｂ）、およびｃ）と一体化された生産ラインの一部として行われる。
【００３５】
[0035]  水溶性が制限された添加剤は、析出流体に溶解可能である固体形態のような、約２５℃の固体であり得る。添加剤の固体形態は、固体微粒子（例えば、粉末、ペレット、または他の流動性の乾燥固体微粒子）、または固体薄膜であり得る。添加剤は、約１００ｐｐｍから約５，０００ｐｐｍ、または約１５０ｐｐｍから約４，０００ｐｐｍ、または約２５０ｐｐｍから約３，０００ｐｐｍ、または約５００ｐｐｍから約２，０００ｐｐｍ、または約７５０ｐｐｍから約１，５００ｐｐｍ、または他の値の、析出流体の水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有し得る。添加剤は、選択肢として、微多孔膜中の細孔形成材料であり得る。膜形成の溶媒交換プロセス中、添加剤は膜全体にわたって再分散し得るが、ただし添加剤溶液と直接接触する側面では濃度がさらに高くなる。添加剤の浸出は、選択肢として、析出流体から膜に送出された添加剤の重量％に基づいて、約４０重量％未満、または約３５重量％未満、または約３０重量％未満、または約２５重量％未満、または約２０重量％未満、または約１５重量％未満、または約１０重量％未満、または約５重量％未満、または０重量％から約４０重量％、または約１重量％から約３５重量％、または約２重量％から約３０重量％、または約３重量％から約２５重量％、または約４重量％から約２０重量％、または約５重量％から約１５重量％であり得る。これらの特性を提供する添加剤のためにポリマー材料が選択され得る。
【００３６】
[0036]  析出流体に添加される水溶性が制限された添加剤は、選択肢として、少なくとも１つの酸素含有部分（moiety）を有する窒素含有ポリマーであり得る。添加剤は、選択肢として、ポリウレタン、キトサン（chitosan）、または酸素含有部分（例えば、ヒドロキシル基（hydroxyl group）、カルボニル（carbonyl）、酸素連鎖（oxygen chain linkage）、またはその他）を有する他のＮ含有ポリマー、またはそれらの任意の組合せであり得る。
【００３７】
[0037]  本発明の膜形成方法およびその膜生成物に好適であり得るポリウレタンは、所望の水組成範囲で膜形成に使用される水−極性非プロトン性溶媒混合物への可溶性および溶解性によって同定され得る。選択肢として、添加剤が、所望の水組成で水−極性非プロトン性溶媒混合物に可溶であるが水への溶解性が制限されることを可能にする、高い組成の親水性セグメントを含むポリウレタンが使用され得る。選択肢として、ハイドロゲルグレードのポリウレタンもこの点で好適であり得る。親水性セグメントの組成と特徴の他に、分子量、および鎖延長剤ならびに架橋の程度のような、ポリウレタンの他の特性が、それらの水−溶媒混合物への溶解性に影響を与え得、ポリウレタンを選択する際に考慮され得る。
【００３８】
[0038]  選択肢として、添加剤は、ハイドロゲルまたはハイドロゲルグレードの材料（例えばポリマー）であり得る。
【００３９】
[0039]  選択肢として、添加剤は、平衡状態でその乾燥重量の２０％から１０００％の範囲、例えば２０％から６０％、または２０％から１００％、または２０％から１５０％、または２０％から５００％、または２０％から９００％、または６０％から１００％、または６０％から１５０％、または６０％から５００％、または６０％から９００％、または６０％から１０００％、または１００％から１５０％、または１００％から９００％、または１００％から１０００％、または５００％から９００％、または５００％から１０００％、またはさらには１０００％を超える水を吸収し得る。
【００４０】
[0040]  添加剤は、選択肢として、親水性脂肪族熱可塑性ポリウレタンであり得る。添加剤は、選択肢として、脂肪族ポリエーテル系のハイドロゲル熱可塑性ポリウレタンのような、ハイドロゲルグレードのポリウレタンであり得る。使用されることができる市販の親水性脂肪族ポリエーテルポリウレタンの例は、例えば、Lubrizol LifeScience Polymersによって製造されているＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）グレードのポリウレタンを含む。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ブランドの製品は、親水性脂肪族ポリエーテルウレタンである。これらのＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）製品は、平衡状態でそれらの乾燥重量の２０％から１０００％の範囲、例えば２０％から６０％、または２０％から１００％、または２０％から１５０％、または２０％から５００％、または２０％から９００％、または６０％から１００％、または６０％から１５０％、または６０％から５００％、または６０％から９００％、または６０％から１０００％、または１００％から１５０％、または１００％から９００％、または１００％から１０００％、または５００％から９００％、または５００％から１０００％、またはさらには一部のグレードで１０００％を超える水を吸収し得る。例えば、ＴＧ−５００およびＴＧ−２０００は、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ポリウレタンであり、それらは、本発明において添加剤として使用され得る。これらのポリマーに関する追加情報は、例において提供される。
【００４１】
[0041]  市販されている場合などの添加剤は、酸化防止剤、ＵＶ安定剤、オゾン分解防止剤（antiozonate）、消泡剤、可塑剤、加工助剤、ステアリン酸塩、染料、および／または着色剤等のような、より少量の他の共添加剤と事前に化合され得るが、これらは本発明の膜組成物において許容され得る。
【００４２】
[0042]  選択肢として、析出流体に含まれる添加剤は、キトサンであり得る。選択肢として、キトサンは、析出流体を作るために、水−極性非プロトン性溶媒混合物への導入前にプロトン化され得る。選択肢として、キトサンは、弱酸（例えば、弱酸のＫａは１．８×１０−１６と５５．５の間で変動する）の存在下でプロトン化され、次いでポリマードープ溶液に接触する前に、析出流体を作るために水−極性非プロトン性溶媒混合物に添加され得る。キトサンは、弱酸（例えば、酢酸（Ｋａは１．７６Ｘ１０−５）、ギ酸（Ｋａは１．７７ｘ１０−４））の存在下でプロトン化する能力を有する。これはキトサンのような添加剤に望ましく、それは、析出流体に使用される水と極性非プロトン性溶媒の混合物に可溶であるプロトン化された形態のキトサンを形成することができ、ポリマードープ溶液を析出流体と接触させることから少なくとも膜の活性表面に含有されることができるからである。キトサンは、式（Ｉ）に示される構造を有し得る。
【００４３】
【化１】
2020533166.tif 000003
【００４４】
[0043]  構造（Ｉ）のキトサン単位は、（「ｄ」）個の単位で存在し、キチン単位は（「ａ」）個の単位で存在し得る。開始キトサンは、一部のみのキチン単位を有するかまたはキチン単位を有さない、キトサン単位で主にまたは完全に構成され得る。選択肢として、キトサンは、弱酸および水と極性非プロトン性溶媒の混合物の共存下で、析出流体中でその場でプロトン化され得る。析出混合物を調製するための好ましい方法は、まずキトサンを溶解するためにキトサンおよび弱酸を水に添加し、次いで極性非プロトン性溶媒または水−極性非プロトン性溶媒混合物を添加することである。ポリマードープ溶液と接触する前の析出流体中のキトサンのプロトン化の程度は、好ましくは、ポリマードープ溶液に接触する前に析出流体中で本質的に完全（例えば少なくとも９８重量％）または完全（１００％）である。キトサンのプロトン化は、キトサン単位のアミノ基（−ＮＨ２）を−ＮＨ３＋基に変換する。特定の理論に縛られることは望まないが、プロトン化キトサンを含有する析出流体を使用した膜形成時、キトサン単位のＮＨ３＋基は、膜をすすいで弱酸を落とすにつれてアミノ基（−ＮＨ２）形態に戻り得る。これに基づいて、膜生成物に存在する添加剤はキトサンであり得る。
【００４５】
[0044]  選択肢として、キトサンをプロトン化できる化合物は弱酸（例えば、酢酸、無水酢酸、乳酸、ギ酸、または酸の組合せ、それらの無水物、またはその両方）であり得、それは、キトサン分子のアミンをプロトン化して、析出流体に使用される水と極性非プロトン性溶媒の混合物に可溶であるプロトン化キトサンを提供し得る。好ましい選択肢として、弱酸は、弱有機酸またはその無水物、またはその両方である。この目的のために析出流体の調製に使用される相対量の弱酸とキトサンは、キトサンのアミン基のプロトン化と必要なプロトン化の程度を支持するのに十分であり得る。選択肢として、プロトン化キトサンは、キトサンのプロトン化のために弱酸が析出流体中に存在する必要なく、混合しながら析出流体に含有され得る。
【００４６】
[0045]  析出流体の水−極性非プロトン性溶媒混合物の極性非プロトン性溶媒は、選択肢として、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ：dimethylacetamide）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：dimethylformamide）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ：tetrahydrofuran）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ：N-methylpyrrolidone）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ：N-ethyl-2-pyrrolidone）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：dimethylsulfoxide）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ：tetrahydrofuran）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ：N-ethylpyrrolidone）、Ｎ−オクチルピロリドン（N-octylpyrrolidone）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはブチロラクトン（butyrolactone）、またはそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つであり得る。
【００４７】
[0046]  析出流体はまた、所望の程度までポリマードープ溶液の析出を可能にするために、水のような無機溶媒を十分な量含有する。好ましい選択肢では、無機溶媒は水である。選択肢として、ポリマードープ溶液と析出流体の接触が膜の形成において凝固を開始できるように、十分な水が析出流体に含まれる。選択肢として、析出流体は、析出流体の総重量に基づいて、少なくとも約２５重量％の水、または少なくとも約３０重量％の水、または約２５重量％から約７５重量％の水、または約３０重量％から約７０重量％の水、または他の量を含む。析出流体の残りは、極性非プロトン性溶媒および添加剤、ならびに（例えばキトサン添加剤の場合に）含まれる任意の弱酸から構成され得る。
【００４８】
[0047]  析出流体は、選択肢として、析出流体の総重量に基づいて、７５重量％から約２５重量％の極性非プロトン性溶媒と約７５重量％から約２５重量％の水、および析出流体の水−極性非プロトン性溶媒混合物の濃度に基づいて、少なくとも約１００ｐｐｍ（例えば約１００ｐｐｍから約５，０００ｐｐｍ）の添加剤の組成を有し得る。別の選択肢では、析出流体は、析出流体の総重量に基づいて、約７０重量％から約３０重量％の極性非プロトン性溶媒と約７０重量％から約３０重量％の水、および析出流体の水−極性非プロトン性溶媒混合物の濃度に基づいて、約１００ｐｐｍから約４，０００ｐｐｍの添加剤の組成を含む。プロトン化される添加剤としてキトサンが使用される場合、析出流体は、選択肢として、析出流体の総重量に基づいて、約７５重量％から約２５重量％の極性非プロトン性溶媒、約７５重量％から約２５重量％の水、および約０．０１重量％から約０．５重量％の弱酸、ならびに析出流体の水−極性非プロトン性溶媒混合物の濃度に基づいて、少なくとも約１００ｐｐｍ（例えば約１００ｐｐｍから約５，０００ｐｐｍ）の添加剤（例えば、析出流体中に存在する添加されたキトサンまたはそこから形成されるプロトン化キトサンに基づく）、または本明細書に示される他の量の添加剤の組成を有し得る。選択肢として、プロトン化のために使用される酸の量は、キトサンに対して重量で約１：１であり得る。これらの構成成分を含む析出流体溶液の他の組成が使用されてもよい。
【００４９】
[0048]  ポリマードープ溶液は、少なくとも１つのポリマー（例えば少なくとも１つの膜形成ポリマー）と、ポリマーを溶解できる少なくとも１つの有機溶媒との混合物を含み得る。好ましい選択肢として、ポリマーと有機溶媒の混合物は均質な混合物であり得る。
【００５０】
[0049]  膜形成ポリマーは、選択肢では、疎水性ポリマーである。膜形成ポリマーは、選択肢として、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールスルホン（ＰＡＳ：polyarylsulfone）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ：polyvinylidene fluoride）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、またはそれらの任意のコポリマーのうちの少なくとも１つであり得る。市販されている場合などの膜形成ポリマーは、例えば析出流体に添加される水溶性が制限された添加剤について指示されたものなどのより少量の他の共添加剤と事前に化合され得るが、それらは本発明の膜組成物において許容され得る。
【００５１】
[0050]  膜形成ポリマーを溶解するために使用される有機溶媒は、選択肢として、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−オクチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはブチロラクトンのうちの少なくとも１つであり得る。好ましい選択肢として、膜形成ポリマーを溶解するために使用される有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。有機溶媒は、例えば湿式相転換プロセスによって、微多孔膜を作るために使用される膜形成ポリマー（単数または複数）を溶解し得る。
【００５２】
[0051]  ポリマードープ溶液は、選択肢として、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような、少なくとも１つの親水性ポリマー、もしくは他の親水性ポリマーをさらに含み得る。含まれる場合、ポリマードープ溶液に含まれる任意の親水性ポリマーの量は、浸出問題を引き起こさない量に制限され得る。親水性ポリマーは、ポリマードープ溶液に使用される場合、選択肢として、ポリウレタンまたはキトサン以外のポリマーである。ポリウレタンがポリマードープ溶液に含まれてもよいが、選択肢として、それは必須ではない。特定の理論に縛られることなく、水溶性が制限された指示された添加剤の存在は、制限された水溶性、湿潤性、および本明細書に示される他の有利な特性を有する活性表面を有する膜を提供するために析出流体において非常に有用であり得る。
【００５３】
[0052]  ポリマードープ溶液は、含水量が制限され得るか、または全くないこともある。ポリマードープ溶液の早すぎる凝固は、析出流体との接触のための所望の膜の形態にポリマードープ溶液を押出し、または流延し、またはそうでなければ成形し、および／または析出流体と所望の方法で相互作用するポリマードープ溶液の能力を妨げるという点では望ましくない。ポリマードープ溶液の含水量は、選択肢として、ポリマードープ溶液の総重量に基づいて、約７重量％未満の水、例えば０〜６．９重量％の水、または０〜６重量％または水、または０〜５重量％の水、または０〜４重量％の水、または０〜３重量％の水、または０〜２重量％の水、または０〜１重量％の水、もしくは他の量であり得る。
【００５４】
[0053]  ポリマードープ溶液は、選択肢として、ポリマードープ溶液の総重量に基づいて、約１２重量％から約３０重量％の膜形成ポリマー、約８８重量％から約６３重量％の有機溶媒（例えば極性非プロトン性溶媒）、および約７重量％未満の水の組成を有し得る。別の選択肢では、ポリマードープ溶液は、ポリマードープ溶液の総重量に基づいて、約１３重量％から約１９重量％のポリマー、約８７重量％から約７５重量％の極性非プロトン性溶媒、および約６重量％未満の水の組成を有し得る。これらの構成成分を含むポリマードープ溶液の他の組成が使用されてもよい。
【００５５】
[0054]  ポリマードープ溶液中の構成成分の得られた組合せは、析出流体との接触がなされて、混合され、濾過され、中空糸へと紡糸され、またはフィルムへと流延され、さらに加工されて微多孔膜を形成し得る。
【００５６】
[0055]  図１を参照すると、識別名１００によって示される、本願の一例による微多孔膜を形成する方法は、ステップ１０１Ａ、１０１Ｂ、１０２、１０３、および１０４を含む。ステップ１０１Ａおよび１０１Ｂにおいて、ポリマードープ溶液および析出流体が提供され、これらは、微多孔膜の製造に使用される。ステップ１０２でポリマードープ溶液を析出流体と接触させると、その後にステップ１０３で膜をすすぎ、ステップ１０４ですすいだ膜を乾燥させることが続く。
【００５７】
[0056]  図２を参照すると、識別名２００によって示される、本願の一例による微多孔膜を形成する方法は、ステップ２０１Ａ、２０１Ｂ、２０２、２０３、および２０４を含む。ステップ２０１Ａにおいて、ポリマードープ溶液は、膜形成ポリマーを有機溶媒に溶解することによって形成される。ステップ２０１Ｂにおいて、水−極性非プロトン性溶媒混合物に添加剤を溶解することから析出流体が提供される。ステップ２０２でポリマードープ溶液を析出流体と接触させると、その後にステップ２０３で膜をすすぎ、ステップ２０４ですすいだ膜を乾燥させることが続く。
【００５８】
[0057]  図３を参照すると、識別名３００によって示される、本願の一例による、キトサン添加剤を使用して微多孔膜を形成する方法は、ステップ３０１Ａ、３０１Ｂ、３０２、３０３、および３０４を含む。ステップ３０１Ａにおいて、図２のステップ２０１Ａのように、ポリマードープ溶液は、膜形成ポリマーを有機溶媒に溶解することによって形成される。ステップ３０１Ｂにおいて、析出流体は複数段階の手順から提供され、ここにおいてキトサンが弱酸および水の存在によってプロトン化され、それは、同じく存在する水−極性非プロトン性溶媒混合物に溶解できるプロトン化キトサンを形成する。ステップ３０２でポリマードープ溶液を、結果として得られた析出流体と接触させると、その後にステップ３０３で膜をすすぎ、ステップ３０４ですすいだ膜を乾燥させることが続く。示されているように、キトサン中のプロトン化された基は、膜の作製において元のアミノ形態に戻ることができ、その結果、キトサンが膜生成物に存在する添加剤である。
【００５９】
[0058]  （例えば上記ステップ３０４のような）すすいだ膜の乾燥に続いて、および使用前に、膜は、膜および任意の関連する添加剤を、例えば、所定の水分含有率に、または所定の時間の間など、再水和するために、標準的な期間または長期間にわたって（例えば生理食塩水または他の許容可能な流体で）プライミングされ得る。本発明の目的のために、生理食塩水または他の流体による標準的なプライミングは、一般に１０分または約１０分続き得る。さらに、生理食塩水または他の流体による長期間のプライミングは、１６時間または約１６時間であり得る。プライミング手順が以下に説明される。ここで言及される時間よりも長いまたは短い他のプライミング時間が使用され得る。より長いまたは長期間のプライミングは、膜の一部である添加剤のより完全な再水和を可能とし、任意選択で膜の他の部分の再水和を引き起こす。
【００６０】
[0059]  例えば、透析器の血液側に生理食塩水を充填し、１０分間再循環させ、透析液側に循環なしで生理食塩水を充填することによって、透析器がプライミングされた（標準的なインビトロ試験プライミング）。長期プライミングの場合、１０分間の再循環後に、生理食塩水の再循環は停止され、透析器の血液ポートと透析液ポートに蓋がされた。次いで透析器は、血液側および透析液側に生理食塩水が完全に充填されて３７℃のインキュベータにおいてさらに１６時間閉じたままにされた。
【００６１】
[0060]  特定の理論に縛られることなく、透析器の長期プライミングは、透析器における添加剤による吸水を促進し得、任意選択で膜の活性表面の血液適合性を高める。水／流体による添加剤の飽和が、他の様々な要因（例えば温度、近くの極性／非極性基、膜の表面の露出等）によって影響される時間依存プロセスであり、添加剤とその周囲の浴との間の水／流体移動における化学平衡状態を反映すると理解される。長期プライミングは、この平衡を達成するために添加剤／膜の飽和度を増加させると期待される。よって、水による膜内の添加剤の部分的または完全な飽和は、血液適合性の向上に関連し得る。同様に、この飽和は、膜の「湿潤」の観点からも説明され得、例えば、膜の完全な湿潤は完全に飽和した添加剤に関連する。例えば減少した血小板の減少によって測定され得るこの向上した血液適合性は、やや長期のプライミング期間だけでも見られ得、それは、用量依存（例えば時間依存）的に添加剤の飽和を増加させ得るからである。
【００６２】
[0061]  任意選択で、吸水特性が高められた添加剤を採用することによって、および／または吸水のために膜マトリックス中の添加剤の利用可能性を高めることによって、長期プライミングの必要性が最小限にまたは排除され得る。添加剤を水で飽和させるための長期プライミングの必要性を最小限にまたは排除するために、例えば、分子量がより小さいおよび／または疎水性の程度がより高い添加剤が使用されることができる。
【００６３】
[0062]  加えて、添加剤は微多孔膜の主要な吸水性要素であり得るが、飽和は概して膜全体の観点から説明され得る。よって、飽和した微多孔膜は、添加剤と周囲環境との間の平衡を仮定して、一部の場合では飽和した添加剤を含むと期待され得る。
【００６４】
[0063]  いくつかの実施形態では、添加剤を含む微多孔膜は、添加剤を有さないが他の点では同じである微多孔膜と比べて血小板減少がより低い。添加剤を含む微多孔膜は、添加剤を有さない微多孔膜と比べて、少なくとも３０％低い、４０％低い、５０％低い、６０％低い、７０％低い、８０％低い、９０％低い、または９５％低い血小板減少（例えば、添加剤を有さない微多孔膜に対して３０％から９５％低い血小板減少）を有することができる。
【００６５】
[0064]  選択肢として、添加剤を含む微多孔膜の長期プライミング（または飽和）は、短縮または標準的なプライミング期間後の添加剤を含む微多孔膜と比べて、より低い血小板減少に関連し得る。長期のプライミング期間（または完全飽和）後の添加剤を含む微多孔膜は、添加剤を含むが単に短縮または標準的なプライミング期間後の同じ微多孔膜と比べて、少なくとも１０％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも４０％低い、またはさらには少なくとも５０％も低い血小板減少であり得る。
【００６６】
[0065]  本発明において、長期間のプライミングを受ける膜は、標準的な期間を使用してプライミングされた同じ膜と比較して、より低い血小板減少率（向上）をもたらすことが発見された。長期間を使用して本発明の微多孔膜をプライミングすることによって、これは、より均一な血小板減少特性、および／または他の望ましい膜もしくは透析特性をもたらし、ならびに／あるいはさらに任意選択でより予測可能な血小板減少をもたらす。
【００６７】
[0066]  本発明では、選択肢として、本発明の微多孔膜を使用した血小板減少率についての標準偏差は、１０分間プライミングしたとき、平均血小板減少率の５０％以下であり得、１６時間プライミングしたとき、平均血小板減少率の１０％以下であり得る。一例として、本発明の微多孔膜の血小板減少率についてのこの標準偏差は、１０分間プライミングしたとき、平均血小板減少率の２５％から５０％など、４５％以下、４０％以下であり得、標準偏差は、１６時間プライミングしたとき、平均血小板減少率の１０％以下、８％以下、５％以下、または約２％から約１０％であり得る。
【００６８】
[0067]  本発明において、本発明の微多孔膜は、試験される少なくとも３つのサンプルに基づいて、好ましくは３つのサンプルに基づいて、５未満、または２未満の血小板減少率に関する標準偏差、例えば３、４、５、または６の標準偏差を有し得る。この標準偏差は、本明細書に記載されているように１６時間プライミングされた微多孔膜について血小板減少率が決定されるときに好ましい。
【００６９】
[0068]  さらに、標準プライミングされた微多孔膜の血小板減少率の標準偏差は、長期プライミングされた微多孔膜と比較して、約０．５：１５から約２：９または１：１２から１：９（長期プライミング：標準プライミング）の標準偏差比を有することができる。
【００７０】
[0069]  示されるように、本発明の方法によって製造されることができる微多孔膜は、中空糸の形状、またはフラットシート膜、または他の自立形状を有し得る。
【００７１】
[0070]  微多孔膜が中空糸である場合、中空糸は、本発明の方法で製造されることができ、本方法は、選択肢として、外側リングダクトと内部中空コアを備える紡糸口金の外側リングダクトを通してポリマードープ溶液を押出または湿式紡糸することと、同時に析出流体を内部中空コアに通すこととを備え、ここにおいて、析出流体は、紡糸口金から出てきた後にポリマードープ溶液に直接作用する。紡糸された繊維は、紡糸口金と水性洗浄浴との間に空隙が設けられた水性洗浄浴に流し込まれ得る。ドープ溶液の析出は、析出流体が析出流体と接触すると開始し得る。析出プロセスは、水性洗浄浴へと続き得る。析出後、凝固繊維は、水を含み得る浴ですすがれ得、中空糸は、溶解した有機液体成分を洗い流すため、および繊維の微多孔構造を固定するためにそこに一時的に保持され得る。その後、繊維は高温乾燥域に通され得る。中空糸は、任意選択で、その交換特性を向上させるために構造化（texturized）され得る。この後、そのように製造された繊維は、従来の方法で、例えば、ボビンに巻き、繊維を所望の長さに切断することによって取り扱われ、束ねられ、および／または従来の方法で、切断された繊維から透析器の製造に使用され得る。
【００７２】
[0071]  図４を参照すると、識別名４００によって示される、中空糸膜を製造するための本願の一例による方法は、ステップ４０１、４０２、および４０３を含む。示されるように、ステップ４０１で、ポリマードープ溶液は、紡糸口金の外側リングダクトを通して押出され得る。ステップ４０２において、４０１と同時に、析出流体が紡糸口金の内部中空コアを通る。析出流体は、紡糸口金から排出されたポリマードープ溶液の内面に直接接触する。ステップ（単数または複数）４０３において、中空糸がすすがれ、乾燥される。溶媒の相当な部分が溶解され、形成された繊維から洗い流され得、繊維は、収集、乾燥、および所望の長さに切断され得る。湿式紡糸法を実施するために、選択肢として、紡糸口金は、析出流体が通る紡糸口金の中空コアに対して、単一の外側リングダクトを通して単一のポリマードープ溶液を押出するように構成され得る。選択肢として利用可能であるが、多層膜を形成するように複数のポリマードープ溶液を押出する必要はない。示されているように、析出流体は、膜層の活性表面に含有される添加剤の供給源を提供する。
【００７３】
[0072]  本発明の中空糸を紡糸するために使用されることができる湿式紡糸口金は、例えば、米国特許第３，６９１，０６８号、同４，９０６，３７５号、および同４，０５１，３００号に示されるタイプであり得、これらのすべては、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。繊維形成ポリマーおよび有機溶媒を含有する指示されたポリマードープ溶液は、同心管を有する環状の押出紡糸口金にポンピングされ得る。紡糸口金またはノズルは、例えば、直径が中空糸の所望の外径に等しいか近似のリングダクトを有し得る。例えば、湿式紡糸寸法として、外径オリフィスは、選択肢として、約０．２ｍｍから０．５ｍｍであり得、内径は約０．１ｍｍから約０．４ｍｍ、または他の好適なサイズであり得る。紡糸口金の中空コアは、通常、このダクトに同軸に、およびこのダクトを通して溶液を押出することができ、当該ダクトを通して、中空コアの外面とリングダクトの内部ボアとの間にポリマードープ溶液が供給されるのと同時に、析出流体が供給される。析出流体はこの中空コアをポンピングされ得、その結果、析出溶液は、コアの先端から出現し、押出されたポリマードープ溶液で構成されている中空糸構成と接触をする。示されたように、中空糸または毛管膜は、湿式紡糸口金から出てきた後に、ポリマー溶液に対して外向き方向に作用する析出流体によって形成され得る。
【００７４】
[0073]  紡糸口金におけるポリマードープ溶液と供給される析出流体との比または量は、例えば、湿式紡糸口金の寸法、すなわち、完成した中空糸の寸法に依存し得る。この点で、選択肢として、析出時の繊維の寸法が、析出前であるが押出後の中空糸構成の寸法から変化しないことが望ましいこともある。選択肢として、活性表面の第１の組成の量は、析出流体とポリマードープ溶液の比を制御することによって制御され得る。析出流体とポリマードープ溶液の使用体積の比は、選択肢として、中空糸の面積比、すなわち、ポリマー物質によって形成されるリング面積と繊維管腔の面積に対して、析出流体およびポリマードープ溶液の等しい流量を仮定すると、約１：０．５から約１：４の範囲、または他の値であり得る。押出され、まだ析出していない構成物の内径または管腔径が、材料が押出されるリング紡糸口金の寸法に概ね対応するように、析出流体は、紡糸口金からすぐ上流で、押出された構成物に供給され得る。選択肢として、中空糸の外径が約０．１ｍｍから約０．５ｍｍに等しいのに対して、膜の厚みが約１０μｍから１００μｍまたは約１５μｍから５０μｍであり得る場合に有用であり得る。
【００７５】
[0074]  示されるように、本発明は、フラットシート膜の作製に適用され得る。膜形成ポリマーおよび溶媒を含有するポリマードープ溶液は、基材表面上に連続または不連続コーティングもしくはフィルム（例えば織布または不織布）として適所にコーティングおよび固化され得る。しかしながら、米国特許第３，６１５，０２４号に説明されているような標準的なフラットシートキャスティング手順は、本発明によるコアよりも高い濃度の添加剤を有する活性表面を有するフラットシート膜を作製するようには設計されていない。本発明の方法および装置は、コアが作製され得るよりも高い濃度の添加剤を有する活性表面を有するフラットシート微多孔膜を製造するために使用される。
【００７６】
[0075]  フラットシート膜を作るための本発明の方法において、選択肢として、ポリマードープ溶液は、フィルムコーティングされたキャリアを提供するようにドクターブレードまたはナイフを使用してキャリアの表面上に流延され得、ここにおいて、フィルムはポリマードープ溶液であり、添加剤および水−極性非プロトン性溶媒混合物を含む析出流体の少なくとも一部分は、ドクターブレードまたはナイフを使用してフィルムコーティングされたキャリアの表面上に流延され得、析出流体は、表面処理されたフィルムコーティングされたキャリアを提供するように、フィルム中のポリマードープ溶液に対して直接作用する。次いで、表面処理されたフィルムコーティングされたキャリアは、析出流体を含む析出浴を通して運ばれ、生成物を含む微多孔膜を提供するように、必要に応じてさらに加工され得る。
【００７７】
[0076]  図５を参照すると、識別名５００によって示される、本発明の一例による微多孔フラットシート膜の製造方法は、ステップ５０１、５０２、５０３、および５０４を含む。示されるように、ステップ５０１において、ポリマードープ溶液がドクターブレード／ナイフを使用してキャリア表面上に流延されて、フィルムコーティングされたキャリアを形成し、ステップ５０２において、析出流体が、ドクターブレード／ナイフを使用してドープ溶液フィルムコーティングされたキャリアの表面上に流延されて、析出流体表面処理されたドープ溶液フィルムコーティングされたキャリアを形成し、ステップ５０３において、表面処理されたフィルムコーティングされたキャリアは、析出浴を通して搬送され、ステップ５０４において、微多孔膜がすすがれ、乾燥される。
【００７８】
[0077]  図６を参照すると、識別子６００によって識別される微多孔フラット膜の製造におけるフラットシートキャスティングのための装置は、支持層６０１（例えば、平面不織布またはポリマープラスチックシートもしくはストリップ）と、その分配側にドクターナイフもしくはブレード６０４を装備したタンク６０３に貯蔵されたポリマードープ溶液６０２と、その分配側にドクターナイフもしくはブレード６０８を装備したタンク６０７に貯蔵された添加剤を含有する析出流体６０６と、浴６１１に第２の析出流体を含む析出タンク６１２と、ポリマードープ溶液タンク６０３に支持層６０１を引っ張り、フィルムコーティングされた支持層６０５をポリマードープ溶液タンク６０３から析出流体６０７に引っ張り、析出流体表面処理されたフィルムコーティングされたキャリア６０９を析出流体タンク６０７から第２の析出浴６１１（例えば水）に引っ張り、そこに通すように配置された一連のフィルム搬送ローラー６１０と、を含む。その活性表面に含有された添加剤を含む、結果として得られたポリマーフィルムコーティングされたキャリア６１３は、例えば、組み込まれた米国特許第３，６９１，０６８号に示されるような従来技法を使用して、すすがれ、乾燥されることができる（図示せず）。キャリア６０１上に形成された微多孔膜フィルム、すなわち微多孔ポリマー膜は、キャリア６０１に永久的に付けられ得るか、または添加剤を含有する析出流体６０６をドープ溶液コーティングされたキャリアに適用した後いつでもキャリアから除去可能であり得る。永久キャリア材料は、不織布材料または他の材料であり得る。除去可能なキャリア材料は、マイラー（Mylar）のようなポリマープラスチック（例えば、熱可塑性または熱硬化性プラスチック）であり得、ここにおいて、微多孔膜フィルムは、キャリアから剥離可能であり得る。
【００７９】
[0078]  膜コアと比べて膜の活性表面における水溶性が制限された添加剤を有する膜は、ポスト膜作製方法によって作製され得る。これらのポスト膜作製方法は、コーティング、グラフト、架橋、またはこれら方法の組合せを含み得る。しかしながら、これらのポスト作製方法は、（ｉ）現在の製造プロセスに容易に適応できない、（ｉｉ）コスト効率が良くない、および（ｉｉｉ）ポスト作製方法による浸出可能および抽出可能な残留副生成物が毒性問題につながる可能性があるので望ましくない。本発明の膜形成プロセスは、これらの問題を回避することができる。
【００８０】
[0079]  本発明の微多孔膜は、選択肢として、透析膜、限外濾過膜、および精密濾過膜のために使用されることができる。透析膜は、例えば、血液透析膜またはヘモフィルタであり得る。タンパク質の精製には半透膜濾過が使用されることが多く、精密濾過と限外濾過が最も一般的に実施されている技法である。精密濾過は、概して直径が０．１μｍより大きい懸濁物質およびコロイドを除去する低圧膜濾過プロセスとして定義され得る。かかるプロセスは、細胞、マクロファージ、および細胞残屑のような、顕微鏡を用いて見ることができる粒子または微生物を分離するために使用され得る。限外濾過膜は、約５００ダルトンから約１，０００，０００ダルトンの範囲の分子量を有する高分子を保持することを可能にする細孔径によって特徴付けられる。限外濾過は、溶質を約０．０１μｍから０．１μｍの範囲で分離する低圧膜濾過プロセスである。限外濾過は、タンパク質を濃縮し、溶液から細菌やウイルスを除去するために使用され得る。限外濾過は、浄水などの浄化処理にも使用され得る。透析膜は、本明細書に示されるポリアリールエーテルポリマー材料のような、生体適合材料を含む限外濾過膜であり得る。膜が中空糸であるとき、選択肢として、中空糸は、微多孔性であり得、つぶれることなく最大約２，０００ｐｓｉ以上の加えられた圧力に耐えることが可能であり、当該圧力は、繊維の外側から加えられた圧力を指す。中空糸は、選択肢として、最大約５００ｐｓｉの繊維破裂圧力を有し得、これは、繊維の内腔側から加えられた圧力を指す。
【００８１】
[0080]  本発明はさらに、本明細書に説明される微多孔膜と水性系流体を接触または血液を接触させることを備え得る、膜濾過または溶質ならびに／もしくは溶媒交換のうちの少なくとも１つのために微多孔膜を使用するプロセスに関する。本発明の透析、血液酸素化、または血液分離濾過のためのプロセスは、本明細書に説明されるように微多孔膜と血液を接触させることを備え得る。
【００８２】
[0081]  本発明は、本発明を単に例示することを意図する以下の例によってさらに明確にされる。別途示されない限り、本明細書で使用されるすべての量、割合、比、および同様のものは重量による。
【００８３】
例  
例１
[0082]  膜コアの組成とは異なる組成の溶解性が制限された添加剤を有する活性膜表面を有する中空糸膜を作る実現可能性を検討するために、初期試験が実施された。
【００８４】
[0083]  いくつかの市販のポリウレタンが、添加剤として試験され、析出流体に含められた。ポリウレタンは、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ＴＧ−５００およびＴＧ−２０００（Lubrizol LifeScience Polymers）であった。これらは、水−極性非プロトン性溶媒混合物に可溶である不水溶性のハイドロゲルグレードのポリウレタン材料である。これらのポリウレタン添加剤について、吸水性、極性非プロトン性溶媒（ジメチルアセトアミド）への溶解性、および水への溶解性が測定され、それは表１に示される。
【００８５】
【表１】
2020533166.tif 000004
【００８６】
[0084]  実現可能性研究は、市販のポリスルホン透析器製品である制御透析器と膜面積が類似した透析器の作製および湿式相転換繊維紡糸に基づいて実施された。
【００８７】
[0085]  析出流体の総重量に基づいて、６１重量％のジメチルアセトアミドと３９重量％の水の組成、および変化量のＴＧ−２０００ポリウレタン添加剤を有する異なる析出流体が調製された。ＴＧ−２０００添加剤の量を、析出流体の水−極性非プロトン性溶媒混合物の濃度に基づいて、２５０ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、７５０ｐｐｍ、および１，０００ｐｐｍで、異なる試験実行で変化させた。透析器用の中空糸膜を作るために使用される典型的な組成であるポリマードープ溶液が使用され、それは、ポリエーテルスルホン、ポリビニルピロリドン、およびジメチルアセトアミドを含有し、水を含有していない。
【００８８】
[0086]  湿式紡糸口金が中空糸を紡糸するために使用され、ここにおいて、繊維形成ポリマーおよび有機溶媒を含有する指示されたポリマードープ溶液は、同心管を有する環状の押出紡糸口金にポンピングされた。析出流体は中空コアをポンピングされ、その結果、析出溶液がコア先端から出現し、押出されたポリマードープ溶液から構成されている中空糸構成物の内面と接触をした。析出流体とポリマードープ溶液の体積の典型的な比が使用された。形成された中空糸の外径は約２５０μｍであり、膜の厚みは約３５μｍであった。
【００８９】
[0087]  この実現可能性研究の結果の要約が表２に提供され、それは、市販製品と比較した、繊維紡糸の一般的な実現可能性、尿素クリアランス性能、細孔径分布、および析出流体に含まれるポリウレタン添加剤からできた中空糸の膜の活性表面の蒸気発生可能性を比較する。
【００９０】
【表２】
2020533166.tif 000005
【００９１】
例２
[0088]  析出流体に２つの異なるｐｐｍ量のＴＧ−２０００添加剤が使用された例１のように湿式相転換繊維紡糸によって作られた中空糸膜を使用した透析器の血小板減少性能を、ＴＧ−２０００添加剤を有さない制御透析器である制御装置と比較して検討するための試験が行われた。
【００９２】
[0089]  ＩＳＯ１０９９３−４ガイドラインに従ってヘパリン化ヒト血液を使用して全血シミュレーションが行われた。研究の結果が表３に示される。すべての血小板減少データは、制御装置に正規化されている。試験サンプルデータは、血小板減少の割合に関して１００％の制御装置と比較された。表３に示される１００ｐｐｍおよび１０００ｐｐｍ量のＴＧ−２０００は、析出流体の水−極性非プロトン性溶媒混合物中の添加剤濃度に基づいている。いずれの場合も、透析器の血液側に生理食塩水を充填し、１０分間再循環させ、透析液側に循環なしで生理食塩水を充填することによって、透析器がプライミングされた。これは、標準的なインビトロ試験プライミングと称される。
【００９３】
【表３】
2020533166.tif 000006
【００９４】
[0090]  １００ｐｐｍの添加剤についての結果は、制御装置よりわずかに大きい血小板減少についての平均値を有したのに対して、１０００ｐｐｍの添加剤についての結果は、制御装置よりもさらに低い平均値を有した。上記表に示されるように、添加剤を含有する微多孔膜は、添加剤を有さないが他の点では同じである微多孔膜と比べてより低い血小板減少を有することができる。添加剤を含有する微多孔膜は、添加剤を有さない微多孔膜と比べて、少なくとも３０％低い血小板減少を有することができる。
【００９５】
例３
[0091]  標準プライミングおよび長期プライミング手順を伴う例１のように湿式相転換繊維紡糸によって作られた中空糸膜を使用した透析器の血小板減少性能を、制御装置と比較して検討するための試験が行われた。この例では、制御装置はＴＧ−２０００添加剤を有さない透析器である。
【００９６】
[0092]  透析器の血液側に生理食塩水を充填し、１０分間再循環させ、透析液側に循環なしで生理食塩水を充填することによって、透析器がプライミングされた（標準的なインビトロ試験プライミング）。長期間プライミングの場合、１０分間の再循環後に、生理食塩水の再循環は停止され、透析器の血液ポートと透析液ポートに蓋がされた。次いで透析器は、血液側および透析液側に生理食塩水が完全に充填されて３７℃のインキュベータにおいてさらに１６時間閉じたままにされた。
【００９７】
[0093]  以下の手順が透析器における血小板減少を測定するために使用された。ＩＳＯ１０９９３−４ガイドラインに従ってヘパリン化ヒト血液を使用して全血シミュレーションが行われた。ヒト血液の収集中に、１．５単位のヘパリンが５００ｍｌの新しい血液に添加され、使用されるまで３７℃のインキュベータで保管された。試験透析器および制御透析器の血小板減少を測定するための完全な試験セットアップが、３７℃のインキュベータに入れられた。同じプライミングおよび試験手順に従って、血小板減少について試験透析器および制御透析器が並んで試験された。透析器は、まず標準プライミングまたは長期プライミング手順のいずれかでプライミングされた。試験時に、収集された血液は、２５０ｍｌの血液バッグに分けられ、制御透析器と試験透析器のペアの各々と使用された。最初の血液サンプルが血液バッグの各々から試験のために収集された。これらのサンプルはＰＲＥサンプルと称される。血小板減少試験を開始するために、プライミングされた透析器の血液側の生理食塩水は、収集されたヘパリン化血液と交換された。血液循環は、試験期間全体を通して３００ｍｌ／分で継続されたが、透析液側には循環せずに生理食塩水が充填された。血液が透析器を出るときに、血液サンプルがサンプリングポートから５分、１５分、３０分、および６０分の間隔で収集された。収集されたサンプルは、再現可能な試験方法を使用するＩＳＯ１０９９３−４ガイドラインに従って血小板数について分析された。透析器ごとに異なる試験間隔で収集されたサンプルの血小板数は、試験期間にわたる血小板数を計算するために、５分から６０分の試験期間にわたって積算された。透析器の血小板減少を測定するために、透析器ごとのＰＲＥサンプルの血小板数は、試験期間（すなわち５分から６０分）の血小板数で正規化された。試験サンプルの血小板減少は次いで、制御透析器の血小板減少で正規化された。表４と表５に結果がまとめられる。
【００９８】
【表４】
2020533166.tif 000007
【００９９】
【表５】
2020533166.tif 000008
【０１００】
[0094]  表４および表５に示されるように、透析器の長期プライミングは、標準プライミングと比べて、制御装置に正規化された血小板減少の平均値および標準偏差を減少させた。さらに、長期プライミングで見られた標準偏差は驚くほど低く、長期プライミングが血液適合性の観点から膜間の再現性を劇的および予想外に向上させることを示唆した。
【０１０１】
[0095]  本発明は、以下の態様／実施形態／特徴を任意の順序および／または任意の組合せで含む。  
１．本発明は、微多孔膜を作るための方法に関し、前記方法は、
ａ）コアおよび少なくとも１つの表面を有する微多孔膜を形成するように、ポリマードープ溶液を析出させるための析出流体と前記ポリマードープ溶液を接触させることと、ここにおいて、前記ポリマードープ溶液は、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの有機溶媒を含み、前記析出流体は、添加剤および水−極性非プロトン性溶媒混合物を含み、前記添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）前記水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有し、
ｂ）前記微多孔膜をすすぐことと、
ｃ）前記すすいだ微多孔膜を乾燥させることと
を備え、
前記添加剤の少なくとも一部分は、前記コアの第２の組成とは異なる活性表面における第１の組成で前記添加剤を含有する前記微多孔膜の前記活性表面を提供するために、前記添加剤がコーティングされ、埋め込まれ、またはその両方をされる前記微多孔膜の前記少なくとも１つの表面に、ａ）、ｂ）、およびｃ）の少なくとも１つの間に送出される、方法。  
２．前記膜は、その非活性領域と比較して、前記活性表面により高い濃度の前記添加剤を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３．前記析出流体と前記ポリマードープ溶液の比を制御することによって、前記活性表面の第１の組成の量を制御することをさらに備える、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
４．前記活性表面の前記第１の組成は、前記コアの前記第２の組成と比較して、前記添加剤のより高い体積濃度を含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
５．前記微多孔膜中のすべての前記添加剤のうちの少なくとも約１０重量％が前記活性表面に存在する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
６．微多孔膜は総厚みを有し、前記活性表面は活性表面領域の厚みを有し、前記膜の前記活性表面領域の厚みと前記総厚みの比が、約１：２．５から約１：５である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
７．前記活性表面は、前記コアの密度と比較してより高い重量密度を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
８．前記ポリマーおよび添加剤は、前記微多孔膜の同じ領域に含有される、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
９．ステップａ）〜ｃ）の前に、
１）前記ポリマードープ溶液を形成するように、前記少なくとも１つのポリマーを前記少なくとも１つの有機溶媒に溶解することと、
２）前記析出流体を提供するように、前記添加剤を前記水−極性非プロトン性溶媒混合物に溶解することと
をさらに備える、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１０．前記添加剤は、室温（２０℃〜２３℃）で純水への１０重量％未満の溶解性を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１１．前記添加剤は、室温（２０℃〜２３℃）で純水への１重量％未満の溶解性を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１２．前記ポリマーおよび前記添加剤は、２５℃の固体である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１３．前記ポリマーおよび前記添加剤は固体微粒子形態である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１４．前記ポリマードープ溶液は、前記少なくとも１つのポリマーと前記少なくとも１つの有機溶媒との均質な混合物を含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１５．前記添加剤は、少なくとも約１００ｐｐｍの前記水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１６．ステップａ）、ｂ）、およびｃ）の間の前記膜からの前記添加剤の浸出は、前記析出流体から前記膜に送出される添加剤の重量％に基づいて約４０重量％未満である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１７．前記添加剤は、少なくとも１つの酸素含有部分を有する窒素含有ポリマーを含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１８．前記添加剤は、ポリウレタンおよびキトサンの少なくとも１つを含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
１９．前記添加剤は、ハイドロゲルグレードのポリウレタンである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２０．前記添加剤は、脂肪族ポリエーテル系のハイドロゲル熱可塑性ポリウレタンである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２１．前記添加剤はキトサンであり、前記析出流体は、少なくとも１つの弱酸をさらに含み、前記キトサンは、前記析出流体中に弱酸と共存するときプロトン化する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２２．前記添加剤は、前記微多孔膜中の細孔形成材料である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２３．前記析出流体は、前記析出流体の総重量に基づいて、少なくとも約２５重量％の水を含有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２４．前記ポリマードープ溶液は、前記ポリマードープ溶液の総重量に基づいて、約７重量％未満の水を含有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２５．前記ドープ溶液中の前記少なくとも１つのポリマーは、疎水性ポリマーである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２６．前記少なくとも１つのポリマーは、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールスルホン（ＰＡＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、またはそれらの任意のコポリマーのうちの少なくとも１つである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２７．前記ポリマードープ溶液は、ポリウレタンまたはキトサン以外の少なくとも１つの親水性ポリマーをさらに含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２８．前記少なくとも１つの親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のうちの少なくとも１つである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
２９．前記ポリマードープ溶液は、少なくとも１つの親水性ポリマーをさらに含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３０．前記有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３１．前記有機溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−オクチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはブチロラクトンのうちの少なくとも１つである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３２．前記水−極性非プロトン性溶媒混合物の前記極性非プロトン性溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−オクチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはブチロラクトンのうちの少なくとも１つである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３３．製造される前記微多孔膜は、中空糸またはフラットシート膜である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３４．前記微多孔膜は、ステップ（ｃ）の後、所定の水分含有率に、または所定の時間の間、プライミングされる、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３５．前記微多孔膜は中空糸であり、ステップａ）において前記接触させることは、
ｉ）外側リングダクトと内部中空コアを備える紡糸口金の前記外側リングダクトを通して前記ポリマードープ溶液を押出することと、
ｉｉ）ｉ）と同時に、前記析出流体を前記内部中空コアに通すことと
を備え、前記析出流体は、前記紡糸口金から出てきた後、前記ポリマードープ溶液に対して直接作用する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３６．前記紡糸口金は、ステップｉ）およびｉｉ）の間に、単一のポリマードープ溶液のみを押出する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３７．前記微多孔膜は、フラットシート膜であり、ステップａ）において前記接触させることは、
ｉ）フィルムコーティングされたキャリアを提供するように、ドクターブレードまたはナイフを使用してキャリアの表面上に前記ポリマードープ溶液を流延することと、ここにおいて、前記フィルムは、前記ポリマードープ溶液であり、
ｉｉ）前記添加剤および水−極性非プロトン性溶媒混合物を含む前記析出流体の一部分に前記フィルムコーティングされたキャリアを曝すことと、ここにおいて、前記曝すことは、ドクターブレードまたはナイフを使用して前記フィルムコーティングされたキャリアの前記表面上に添加剤混合物の第２の層を流延することによって、またはグラビアコーティング技法によって、前記表面上に直接前記添加剤混合物をスプレーすることを備え、前記添加剤混合物は、前記膜の析出プロセスを効果的に開始し、
ｉｉｉ）微多孔膜を含む生成物を提供して前記膜の析出プロセスを完了するために、前記表面処理されたフィルムコーティングされたキャリアを、析出流体を含む析出浴を通して搬送することと
を備える、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３８．前記微多孔膜は、ステップｉｉ）の後に、前記キャリアに永久的に付けられるか、または前記キャリアから取り外し可能である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
３９．本発明は、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様のいずれかに記載の方法を用いて作られた微多孔膜にさらに関する。  
４０．本発明は、コアおよび活性表面を含む微多孔膜にさらに関し、ここにおいて、前記コアおよび前記活性表面の各々はポリマーを含み、前記活性表面は、前記コアの第２の組成とは異なる前記活性表面における第１の組成で少なくとも１つの添加剤を含み、前記添加剤は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）水−極性非プロトン性溶媒混合物への溶解性を有する。  
４１．前記活性表面の前記第１の組成は、前記コアの前記第２の組成と比較して、前記添加剤のより高い体積濃度を含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
４２．前記微多孔膜中のすべての前記添加剤のうちの少なくとも約１０重量％が前記活性表面に存在する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
４３．膜は総厚みを有し、前記活性表面は活性表面領域の厚みを有し、前記膜の前記活性表面領域の厚みと前記総厚みの比が、約１：２．５から約１：５である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
４４．前記活性表面は、前記コアの密度と比較してより高い重量密度を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
４５．前記ポリマーおよび添加剤は、前記微多孔膜の同じ単一層に含有される、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
４６．前記添加剤は、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する線状窒素含有ポリマーを含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
４７．前記添加剤は、ポリウレタンおよびキトサンの少なくとも１つを含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
４８．前記添加剤は、ハイドロゲルグレードのポリウレタンである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
４９．前記添加剤は、脂肪族ポリエーテル系のハイドロゲル熱可塑性ポリウレタンである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
５０．前記添加剤はキトサンである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
５１．前記微多孔膜は、中空糸またはフラットシート膜である、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
５２．本発明は、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜を備える透析器にさらに関する。  
５３．本発明は、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜を備えるヘモフィルタにさらに関する。  
５４．本発明は、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜と水性系流体を接触させることを備える、膜濾過または溶質ならびに／もしくは溶媒交換のうちの少なくとも１つのためのプロセスにさらに関する。  
５５．任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜と血液を接触させることを備える、膜濾過または溶質交換のうちの少なくとも１つのためのプロセス。  
５６．任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜と血液を接触させることを備える、透析、血液酸素化、または血液分離濾過のためのプロセス。  
５７．添加剤の１００重量％（添加剤の総重量に基づく）が前記膜の前記活性表面上のコーティングとして存在する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
５８．前記方法は、１００重量％（添加剤の総重量に基づく）が前記膜の前記活性表面上のコーティングの中に形成されることをもたらす、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
５９．前記添加剤はハイドロゲルである、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜または方法。  
６０．前記添加剤は、平衡状態で（および例えば２５°Ｃで測定された）その乾燥重量の約２０％から１０００％の範囲、例えば２０％から６０％、または２０％から１００％、または２０％から１５０％、または２０％から５００％、または２０％から９００％など、または６０％から１００％、または６０％から１５０％、または６０％から５００％、または６０％から９００％、または６０％から１０００％、または１００％から１５０％、または１００％から９００％、または１００％から１０００％、または５００％から９００％、または５００％から１０００％、またはさらには１０００％より大きい量の水または水性流体を吸収することが可能な特性を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜または方法。  
６１．前記添加剤自体が、乾燥状態の前記添加剤の重量の２０％から９００％の吸水率を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の方法。  
６２．微多孔膜を作るための方法であって、
ａ）少なくとも１つの非活性領域および少なくとも１つの表面を有する微多孔膜を形成ように、ポリマードープ溶液を析出させるための析出流体と前記ポリマードープ溶液を接触させることと、ここにおいて、前記ポリマードープ溶液は、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの有機溶媒を含み、前記析出流体は、添加剤および水−極性非プロトン性溶媒混合物を含み、前記添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、および（ｉｉｉ）乾燥添加剤の重量の２０％から最大１０００％までの吸水率を有し、
ｂ）前記微多孔膜をすすぐことと、
ｃ）前記すすいだ微多孔膜を乾燥させることと
を備え、
前記添加剤の少なくとも一部分は、前記非活性領域の第２の組成とは異なる活性表面における第１の組成で前記添加剤を含有する前記微多孔膜の前記活性表面を提供するために、前記添加剤がコーティングされ、埋め込まれ、またはその両方をされる前記微多孔膜の前記少なくとも１つの表面に、ａ）、ｂ）、およびｃ）の少なくとも１つの間に送出される、方法。  
６３．少なくとも１つの非活性領域および少なくとも１つの活性表面を含む微多孔膜であって、前記非活性領域および前記活性表面の各々はポリマーを含み、前記活性表面は、前記非活性領域の第２の組成とは異なる前記活性表面における第１の組成で少なくとも１つの添加剤を含み、前記添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、（ｉｉ）親水性、（ｉｉｉ）乾燥添加剤の重量の２０％から最大９００％までの吸水率を有する、微多孔膜。  
６４．前記添加剤は、少なくとも約１００ｐｐｍの水−ジメチルアセトアミド混合物への溶解性を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
６５．ＩＳＯ１０９９３−４に準拠したヘパリン化ヒト血液を使用する全血シミュレーションにおいて前記添加剤が水で完全に飽和して決定されたように、前記膜は、前記添加剤を有さない前記微多孔膜と比べてより低い血小板減少を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
６６．前記膜は、前記添加剤を有さない前記微多孔膜と比べて少なくとも３０％の血小板減少率を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
６７．前記活性表面の前記第１の組成は、前記活性領域の前記第２の組成と比較して、前記添加剤のより高い体積濃度を含む、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
６８．前記微多孔膜中のすべての前記添加剤のうちの少なくとも約１０重量％が前記活性表面に存在する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
６９．少なくとも１つの非活性領域および少なくとも１つの活性表面を含む微多孔膜であって、前記非活性領域および前記活性表面の各々はポリマーを含み、前記活性表面は、前記非活性領域の第２の組成とは異なる前記活性表面における第１の組成で少なくとも１つの添加剤を含み、前記添加剤自体は、（ｉ）乾燥添加剤の重量の２０％から最大１０００％までの吸水率を有し、（ｉｉ）ＩＳＯ１０９９３−４に準拠したヘパリン化ヒト血液を使用する全血シミュレーションにおいて、前記微多孔膜を水で完全に飽和させて決定されたように、前記膜は、前記添加剤を有さない前記微多孔膜と比べて減少した血小板減少を有する、微多孔膜。  
７０．前記膜は、前記添加剤を有さない前記微多孔膜と比べて少なくとも３０％の血小板減少率を有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
７１．前記微多孔膜は、完全には飽和していないときと比較して、完全に飽和したときに血小板減少が向上する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。  
７２．前記添加剤自体は、（ｉ）低水溶性、または（ｉｉ）親水性のいずれかまたは両方をさらに有する、任意の前述または後述の実施形態／特徴／態様の微多孔膜。
【０１０２】
[0096]  本発明は、文および／または段落で述べられたように、上記および／または以下のこれらの様々な特徴または実施形態の任意の組合せを含み得る。本明細書の開示された特徴の任意の組合せは、本発明の一部とみなされ、組み合わせ可能な特徴に関していずれの制限も意図されない。
【０１０３】
[0097]  出願人は特に、全引用文献の内容全体を本開示に組み込んでいる。さらに、量、濃度、または他の値もしくはパラメータが範囲、好ましい範囲、または好ましい上限値および好ましい下限値のリストのいずれかとして与えられるとき、これは、範囲が別個に開示されているかどうかにかかわらず、任意の上限範囲または好ましい値と任意の下限範囲または好ましい値の任意の対から形成されるすべての範囲を特定して開示するものとして理解されるべきである。数値の範囲が本明細書に記載されている場合、別途記載がない限り、その範囲は、その終点、および範囲内のすべての整数ならびに端数を含むことが意図される。本発明の適用範囲が、範囲を規定するときに記載された特定の値に限定されることは意図されていない。
【０１０４】
[0098]  本発明の他の実施形態は、本明細書の参酌および本明細書に開示の本発明の実施から当業者にとって明らかになるであろう。本明細書および例は単に例示的なものとみなされ、本発明の真の適用範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲およびその同等物によって示されることが意図される。
【図１】
2020533166.tif 000009
【図２】
2020533166.tif 000010
【図３】
2020533166.tif 000011
【図４】
2020533166.tif 000012
【図５】
2020533166.tif 000013
【図６】
2020533166.tif 000014
【国際調査報告】
2020533166.tif 000015
2020533166.tif 000016
2020533166.tif 000017