(57)【要約】本明細書で提供されるのは、乳癌の治療のために有用な組合せ療法である。組合せは、ＥＲα阻害剤とＣＤＫ４／６阻害剤とを含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者において乳癌を治療する方法であって、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド、及び（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＲα阻害剤と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩との組合せを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＥＲα阻害剤が、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＥＲα阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、５０ｍｇから１０００ｍｇの間の１日用量で投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＥＲα阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、３００ｍｇの１日用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（パルボシクリブ）及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン（アベマシクリブ）及びその薬学的に許容される塩、及び７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（リボシクリブ）、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサネル，９’ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン二塩酸塩、２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（ＧＩＴ−２８）、Ｎ−（４−ピペリジニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＡＴ−７５１９）、２−ヒドロキシ−１−［２−［［９−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン（ＦＬＸ−９２５）、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（アルボシジブ）、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記パルボシクリブが、７５ｍｇの１日用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記パルボシクリブが、１００ｍｇの１日用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記パルボシクリブが、１２５ｍｇの１日用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記リボシクリブが、２００ｍｇ／日の１日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記リボシクリブが、４００ｍｇ／日の１日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記リボシクリブが、６００ｍｇ／日の１日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、アベマシクリブである、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
前記アベマシクリブが、２００ｍｇ／日の１日用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アベマシクリブが、３００ｍｇ／日の１日用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記アベマシクリブが、４００ｍｇ／日の１日用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサネル，９’ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン二塩酸塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６’−オン又はその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６’−オン又はその薬学的に許容される塩が、１９０から２００ｍｇ／ｍ２の間の投与量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、ＡＴ−７５１９である、請求項５に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＡＴ−７５１９が、３週間にわたり投与され、前記ＡＴ−７５１９が、第１日、第４日、第８日及び第１１日に、各投与時、２７ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、ＦＬＸ−９２５である、請求項５に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、アルボシジブである、請求項５に記載の方法。
【請求項２５】
前記アルボシジブが、約７２時間にわたり、８〜１２２ｍｇ／ｍ２の間の投与量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＥＲα阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とが、別々の製剤として投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＥＲα阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とが、単一の製剤として投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＥＲα阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とが、順次投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＥＲα阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とが、同時に投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＥＲα阻害剤が、前記ＥＲα阻害剤の遊離塩基の形態である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＥＲα阻害剤の薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド、及び（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＲα阻害剤、及びＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤。
【請求項３３】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの遊離塩基の形態を含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記ＥＲα阻害剤が、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの薬学的に許容される塩である、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの薬学的に許容される塩が、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の形態である、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
乳癌の治療における、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド、及び（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＲα阻害剤と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩との組合せの使用。
【請求項３７】
乳癌の治療のための医薬の調製における、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド、及び（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＥＲα阻害剤と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩との組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１７年３月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／４７２，３４５号の利益を主張する。その出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景】
【０００２】
乳癌は、今日、女性の間で最も一般に診断される悪性腫瘍であり、毎年、米国で２００，０００例近くの、世界で１，７００，０００例近くの、新しい症例が診断されている。乳腺腫瘍の約７０％が、このサブセットの腫瘍における鍵である発癌ドライバー（Ｓｐｉｃｅｒ  ＤＶ  ＆  Ｐｉｋｅ  ＭＣ．Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ．１９９３；２８：１７９〜１９３）であるエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）が陽性であるため、１）、フルベストラントがその例である、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、２）タモキシフェンがその例である、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、及び３）エストロゲンの全身的レベルを低減させるアロマターゼ阻害剤を含む、ＥＲα機能を弱めるためのいくつかのクラスの療法が開発されてきた。これらの療法は、臨床において、ＥＲα＋乳腺腫瘍の発症及び進行を減らすのに非常に有効であった。しかしながら、これらの異なるクラスの化合物に関連する、オンターゲットの傾向が存在する。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜中でシグナリング活性を活性化させて、臨床において子宮内膜癌のリスクの増加へと至らせることが示されてきた（Ｆｉｓｈｅｒら、（１９９４）Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．４月６日；８６（７）：５２７〜３７；ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎら、（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ、２月１９日；３４３（８８９５）：４４８〜５２）。対照的に、フルベストラントは純粋な拮抗薬であるので、ＥＲα活性が骨の成形に重要であるために閉経後の女性において骨密度の低下へと至らせるおそれがある。オンターゲットの副作用に加え、臨床的耐性もまた、これらのクラスのＥＲα拮抗薬に対して出現し始めており、これが、次世代の化合物を開発する必要性に光を当てている。
【０００３】
耐性のいくつかの機序が、種々の内分泌療法への耐性のインビトロ及びインビボのモデルを用いて確認されてきた。これらには、増加したＥＲα／ＨＥＲ２「クロストーク」（Ｓｈｏｕら、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ＨＥＲ２／ｎｅｕ  ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ  ｉｎ  ＥＲ／ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ（２００４）Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．６月１６日；９６（１２）：９２６〜３５）、ＥＲα活性化補助因子／補助抑制因子の異常な発現（Ｏｓｂｏｒｎｅら、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＡＩＢ１（ＳＲＣ−３）  ａｎｄ  ＨＥＲ−２／ｎｅｕ  ｉｎ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ（２００３）Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．３月５日；９５（５）：３５３〜６１）、又はＥＲ非依存性増殖を可能にするためのＥＲαの完全な欠損（Ｏｓｂｏｒｎｅ  ＣＫ，Ｓｃｈｉｆｆ  Ｒ（２０１１）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  ６２：２３３〜４７）が挙げられる。
【０００４】
耐性の臨床的に重要な機序を同定することを希望して、最近、患者から単離された内分泌療法耐性メタスターゼの遺伝学を深く特徴決定するための大きな努力がなされている。いくつかの独立した研究室が、最近、耐性腫瘍対原発腫瘍において観察される多数の遺伝的病変を発表してきた（Ｌｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−ｔｈｅｒａｐｙ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ＥＳＲ１  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ（２０１３年）Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．９月２６日；４（６）：１１１６〜３０；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＥＳＲ１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ（２０１３年）Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．１２月；４５（１２）：１４４６〜５１；Ｔｏｙら、ＥＳＲ１  ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ（２０１３年）Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２）：１４３９〜４５）。これらの中でＥＳＲ１（ＥＲαタンパク質をエンコードする遺伝子）のリガンド結合ドメインにおける高度反復突然変異が、約３０％の耐性腫瘍において内分泌療法ナイーブ腫瘍と比べて有意に富化されていることが見出され（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ（２０１４年）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４月１日；２０（７）：１７５７〜６７；Ｌｉら、（２０１３年）Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．９月２６日；４（６）：１１１６〜３０；Ｔｏｙら、（２０１３）Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２）：１４３９〜４５；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、（２０１３）Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．１２月；４５（１２）１４４６〜５１；Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら、Ｄ５３８Ｇ  ｍｕｔａｉｏｎ  ｉｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ（２０１３年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２月１日；７３（２３）：６８５６〜６４；Ｙｕら、Ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｂｒｅａｓｔ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ（２０１４年）Ｓｃｉｅｎｃｅ７月１１日号；３４５（６１９３）：２１６〜２０；Ｓｅｇａｌ  ａｎｄ  Ｄｏｗｅｔｔ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ−ｎｅｗ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ａｎ  ｌｏｄ  ｔａｒｇｅｔ（２０１４），Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｄｅｒ  Ｒｅｓ  ４月１日；２０（７）：１７２４〜２６；Ｃｈａｎｄａｒｌａｐ��ｔｙら、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ＥＳＲ１  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ−Ｆｒｅｅ  ＤＮＡ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ：Ａ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＯＬＥＲＯ−２  Ｃｒｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ  Ｏｎｃｏｌ．（２０１６年）２：１３１０〜１３１５）、これらの突然変異が、臨床的耐性を機能的に駆動する潜在性を示唆している。
【０００５】
ＥＳＲ１のリガンド結合ドメインにおける高度反復突然変異は、野生型ＥＳＲ１に比して、より短い全生存期間を有する、より攻撃的な疾患生物学と関連している（Ｃｈａｎｄａｒｌａｐａｔｙら、（２０１６年））。更に、ＥＲα突然変異（ＥＲαＭＵＴ）は、ＥＲαの恒常的な活性化へと至らせ、現存するクラスの内分泌療法に対する耐性を授ける。現在の内分泌療法が、ＥＲαＭＵＴセッティングにおいて部分的にのみ有効であり、且つ内分泌療法耐性転移のかなりの割合が、増殖／生存についてのＥＲαシグナリングに依存したままであり続けるという事実は、１）ＥＲαＷＴ／ＥＲαＭＵＴの異常な活性を克服することができる次世代のＥＲα療法を開発する必要性が続いていること、及び／又は２）臨床における抗エストロゲン療法の効果を更に増強しうる細胞経路を確定し標的とする必要性が続いていることを示唆している。
【０００６】
乳癌、特にＥＲα陽性乳癌の治療における進展にもかかわらず、乳癌のための改善された治療を提供する必要性が存在する。
【概要】
【０００７】
実施形態は、有効量の化合物１と有効量のＣＤＫ４／６阻害剤とを含む組合せ療法を提供する。更なる実施形態は、有効量の化合物２又は化合物３と有効量のＣＤＫ４／６阻害剤とを含む組合せ療法を提供することができる。一定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブである。他の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブである。他の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブである。本明細書で提供される組合せ療法は、乳癌細胞の生存能力の、増強された低下へと至らせることができ、且つ治療を必要とする患者における乳癌の腫瘍増殖の阻害へと至らせることができる。一定の実施形態では、乳癌細胞はＥＲ陽性乳癌細胞である。
【０００８】
実施形態は、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩との組合せを患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における乳癌を治療する方法を提供することができる。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇから１０００ｍｇの間の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇから５００ｍｇの間の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇ〜３００ｍｇの１日用量で投与される。
【０００９】
実施形態は、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩との組合せを患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における乳癌を治療する方法を提供することができる。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの間の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇから５００ｍｇの間の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇ〜３００ｍｇの１日用量で投与される。
【００１０】
実施形態は、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩との組合せを患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における乳癌を治療する方法を提供することができる。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇから１０００ｍｇの間の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇから５００ｍｇの間の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇ〜３００ｍｇの１日用量で投与される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（パルボシクリブ）；７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（リボシクリブ）；及びＮ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン（アベマシクリブ）から選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブである。パルボシクリブは、例えば７５、１００又は１２５ｍｇ／日の投与量で投与することができる。典型的には、１回の投与量は、連続２１日間、単一のカプセルとして経口投与され、７日の治療オフ期間が続く。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブである。リボシクリブは、例えば２００、４００又は６００ｍｇ／日の投与量で投与することができる。典型的には、リボシクリブは、連続２１日間、２００ｍｇのカプセル又は錠剤として経口投与され、７日の治療オフ期間が続く。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブである。アベマシクリブは、例えば２００、３００又は４００ｍｇ／日の投与量で投与することができる。典型的には、アベマシクリブは、１日２回、１００、１５０又は２００ｍｇ／用量の投与量で投与される。アベマシクリブは、典型的には、連続２１日間又は連続２８日間投与された後、７日間の治療オフ期間が続く。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｇ１Ｔ−３８（２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサネル，９’ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６’−オン二塩酸塩）である。Ｇ１Ｔ−３８は、例えば１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇの投与量で、又は１０〜５００ｍｇ／ｋｇ若しくは５０〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｇ１Ｔ−２８（２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６’−オン）である。Ｇ１Ｔ−２８は、例えば１９０から２００ｍｇ／ｍ２の間の投与量で投与することができる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はＡＴ−７５１９である。ＡＴ−７５１９は、例えば１４．４〜３２．４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。ＡＴ−７５１９は、３週間ごとに投与することができ、薬剤は、第１日、第４日、第８日及び第１１日に与えられる。一実施形態では、用量は、２７ｍｇ／ｍ２であり、上記の頻度で付与される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はＦＬＸ−９２５である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアルボシジブである。アルボシジブは、例えば８から１２２ｍｇ／ｍ２の間の量で投与することができる。アルボシジブは、７２時間の点滴として投与することができる。アルボシジブの最大耐用量は、４０、５０又は７８ｍｇ／ｍ２であると報告されている。
【００１９】
いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とは、別々の製剤として投与される。典型的には、各製剤用量の投与間の時間は、１２時間を超えない。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６又はその薬学的に許容される塩とは、単一の製剤として投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とは、他の治療剤と共に順次投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とは、同時に投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、投与される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの形態は、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態では、投与される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの形態は、塩酸塩の形態である。
【００２１】
更なる実施形態は、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬製剤を提供することができる。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドは、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドは、塩酸塩の形態である。
【００２２】
更なる実施形態は、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩とＣＤＫ４／６阻害剤との組合せの、乳癌の治療における使用を提供することができる。更なる実施形態は、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩とＣＤＫ４／６阻害剤との組合せの、乳癌の治療のための薬品の調製における使用を提供することができる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とは、別々の製剤として投与される。典型的には、各製剤用量の投与間の時間は、１２時間を超えない。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とは、単一の製剤として投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とは、他の治療剤と共に順次投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とは、同時に投与される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、投与される（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの形態は、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態では、投与される（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの形態は、塩酸塩の形態である。
【００２５】
更なる実施形態は、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬製剤を提供することができる。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドは、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドは、塩酸塩の形態である。
【００２６】
更なる実施形態は、乳癌の治療における、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩とＣＤＫ４／６阻害剤との組合せの使用を提供することができる。更なる実施形態は、乳癌の治療のための医薬の調製における、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩とＣＤＫ４／６阻害剤との組合せの使用を提供することができる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とは、別々の製剤として投与される。典型的には、各製剤用量の投与間の時間は、１２時間を超えない。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とは、単一の製剤として投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、他の治療剤と共に順次投与される。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、同時に投与される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、投与される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの形態は、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態では、投与される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの形態は、塩酸塩の形態である。
【００２９】
更なる実施形態は、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬製剤を提供することができる。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドは、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドは、塩酸塩の形態である。
【００３０】
更なる実施形態は、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩とＣＤＫ４／６阻害剤との組合せの、乳癌の治療における使用を提供することができる。更なる実施形態は、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド又はその薬学的に許容される塩とＣＤＫ４／６阻害剤との組合せの、乳癌の治療のための薬品の調製における使用を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】異なる用量の化合物１とパルボシクリブとで１４４時間処置したＭＣＦ７．６細胞の生存力を示す。化合物１とパルボシクリブとは、インビトロでＭＣＦ７．６細胞の増殖を相乗的に阻害する。細胞生存力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、組合せの化合物１とパルボシクリブとのそれぞれの用量についてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。
【図２】異なる用量の化合物１とパルボシクリブとで１４４時間処置したＭＣＦ７．７細胞の生存力を示す。化合物１とパルボシクリブとは、インビトロでＭＣＦ７．７細胞の増殖を相乗的に阻害する。細胞生存力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、組合せの化合物１とパルボシクリブとのそれぞれの用量についてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。
【図３】異なる用量の化合物１とパルボシクリブとで１４４時間処置したＳＴ９４１細胞の生存力を示す。化合物１とパルボシクリブとは、インビトロでＳＴ９４１細胞の増殖を相乗的に阻害する。細胞生存力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、組合せの化合物１とパルボシクリブとのそれぞれの用量についてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。
【図４】異なる用量の化合物２とパルボシクリブとで１４４時間処置したＭＣＦ７．６細胞の生存力を示す。化合物２とパルボシクリブとは、インビトロでＭＣＦ７．６細胞の増殖を相乗的に阻害する。細胞生存力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、組合せの化合物２とパルボシクリブとのそれぞれの用量についてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。
【図５】異なる用量の化合物２とパルボシクリブとで１４４時間処置したＭＣＦ７．７細胞の生存力を示す。化合物２とパルボシクリブとは、インビトロでＭＣＦ７．７細胞の増殖を相乗的に阻害する。細胞生存力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、組合せの化合物２とパルボシクリブとのそれぞれの用量についてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。
【図６】異なる用量の化合物２とパルボシクリブとで１４４時間処置したＳＴ９４１細胞の生存力を示す。化合物２とパルボシクリブとは、インビトロでＳＴ９４１細胞の増殖を相乗的に阻害する。細胞生存力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、組合せの化合物２とパルボシクリブとのそれぞれの用量についてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。
【図７】異なる用量の化合物３とパルボシクリブとで１４４時間処置したＭＣＦ７．７細胞の生存力を示す。化合物３とパルボシクリブとは、インビトロでＭＣＦ７．７細胞の増殖を相乗的に阻害する。細胞生存力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、組合せの化合物３とパルボシクリブとのそれぞれの用量についてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。
【図８】ＥＲαＷＴ／Ｙ５３７Ｓを内部に持つＳＴ９４１乳癌患者由来の皮下の腫瘍異種移植片を保持するメスヌードマウスにおける、経口化合物１とパルボシクリブとの、抗腫瘍効果（左）及び体重効果（右）を示す。化合物１  ３ｍｇ／ｋｇとパルボシクリブ２５ｍｇ／ｋｇ又は７５ｍｇ／ｋｇとを、ＱＤに経口付与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積及び体重）を表す（Ｎ＝８）。＊第３８日におけるＰ＜０．０００１対ビヒクル対照（２元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの検定）
【図９】ＥＲαＷＴ／Ｙ５３７Ｓを担持するＳＴ９４１乳癌患者由来の皮下の腫瘍異種移植片を保持するメスヌードマウスにおける、経口化合物１とパルボシクリブとの、抗腫瘍効果（左）及び体重効果（右）を示す。化合物１  １０ｍｇ／ｋｇとパルボシクリブ２５ｍｇ／ｋｇ又は７５ｍｇ／ｋｇとを、ＱＤに経口付与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積及び体重）を表す（Ｎ＝８）。＊第３８日におけるＰ＜０．０００１対ビヒクル対照（２元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの検定）
【実施形態の詳細な説明】
【００３２】
本明細書で提供されるのは、乳癌を治療するのに有用でありうる１種又は複数のＥＲ−α阻害剤と１種又は複数のＣＤＫ４／６阻害剤との組合せ療法である。いくつかの実施形態では、乳癌は、ＥＲ−α＋である。実施形態では、乳癌は、ＥＲ−α突然変異を発現しており、これは、Ｌ５３６Ｑ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２））、Ｌ５３６Ｒ（Ｔｏｙら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２）：１４３９〜４５）、Ｙ５３７Ｓ（Ｔｏｙら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２）：１４３９〜４５；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２）；Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４年４月１日；２０（７）：１７５７〜６７）、Ｙ５３７Ｎ（Ｔｏｙら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２）：１４３９〜４５；Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４年４月１日；２０（７）：１７５７〜６７）、Ｙ５３７Ｃ（Ｔｏｙら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２）：１４３９〜４５；Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４年４月１日；２０（７）：１７５７〜６７）、及びＤ５３８Ｇ（Ｔｏｙら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２）：１４３９〜４５；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２）；Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４年４月１日；２０（７）：１７５７〜６７；Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３年１２月１日；７３（２３）：６８５６〜６４）であってよく、これらの全ては、それらの、ＥＲ−α突然変異の教示のために、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００３３】
そのため、本明細書で開示される組合せもまた、更なる徴候及び遺伝子型の治療のために有用でありうる。ＥＳＲ１突然変異体（Ｙ５３７Ｃ／Ｎ）は、子宮内膜癌の３７３の事例のうち４つの事例で、最近発見された（Ｋａｎｄｏｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３年５月２日；４９７（７４４７）：６７〜７３；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３年１２月；４５（１２））。ＥＳＲ１突然変異体Ｙ５３７Ｃ／Ｎが、現在、市場にあるＳＯＣ療法への耐性を有意に駆動することが示されてきたため、本明細書で開示されている化合物は、ＥＲαＭＵＴ子宮内膜がんを治療するのに有用でありうる。
【００３４】
本明細書で報告されている実施形態は、転移性ＥＲ陽性乳癌における内分泌療法耐性を妨げ克服するための効果的なアプローチとして最近出現したサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４及び６を標的にする作用剤を使用する細胞周期阻害を含む（Ｍａｎｃｕｓｏ  ａｎｄ  Ｍａｓｓａｒｗｅｈ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｂｌ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１６年；４０：９５〜１０５）。療法耐性腫瘍において観察されるＥＳＲ１突然変異体における富化とは対照的に、他の癌関連遺伝子における突然変異体は、こうした強固な富化を示さず、このことは、耐性を促進することにおけるＥＲα突然変異体の重要性を強く示唆している（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、（２０１４年）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４月１日；２０（７）：１７５７〜６７）。
【００３５】
化合物１は、小分子ＥＲα阻害剤であり、その構造は式Ｉで示され、且つ化学名（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドを有する。
【化１】
2020510075.tif 000002
【００３６】
化合物１及びその合成は、２０１６年１２月１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０３４７７１７  Ａ１号で報告されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されるとき、化合物１は、以下の１日用量のうちのいずれかで患者へ投与されうる：５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇ。個々の投与量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇであってもよい。１日用量は、周期的レジメンの一部であってもよい。いくつかの実施形態では、周期的レジメンは、１４日又は２１日続くものである。１日用量は、単回投与として投与されても複数回投与として投与されてもよい。
【００３７】
化合物２は、小分子ＥＲα阻害剤であり、その構造は式ＩＩで示され、且つ化学名（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドを有する。
【化２】
2020510075.tif 000003
【００３８】
化合物２及びその合成は、２０１６年１２月１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０３４７７１７  Ａ１号で報告されている。化合物２はまた、ＥＲα＋乳癌を含む乳癌のための治療剤として、単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されてもよい。単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されるとき、化合物２は、以下の１日用量のいずれかで患者に投与されうる：５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇ。個々の投与量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇであってもよい。１日用量は、周期的レジメンの一部であってもよい。いくつかの実施形態では、周期的レジメンは、１４日間又は２１日間続く。１日用量は、単回投与として投与されても複数回投与として投与されてもよい。
【００３９】
化合物３は、小分子ＥＲα阻害剤であり、その構造は式ＩＩＩで示され、且つ化学名（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドを有する。
【化３】
2020510075.tif 000004
【００４０】
化合物３及びその合成は、２０１６年１２月１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０３４７７１７  Ａ１号で報告されている。化合物３はまた、ＥＲα＋乳癌を含む乳癌のための治療剤として、単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されてもよい。単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されるとき、化合物３は、以下の１日用量のいずれかで患者に投与されうる：５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇ。個々の投与量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇであってもよい。１日用量は、周期的レジメンの一部であってもよい。いくつかの実施形態では、周期的レジメンは、１４日間又は２１日間続く。１日用量は、単回投与として投与されても複数回投与として投与されてもよい。
【００４１】
パルボシクリブ（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）は、シクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４及び６の、ＦＤＡ承認の阻害剤である。パルボシクリブは、以下の構造を有する：
【化４】
2020510075.tif 000005
【００４２】
米国特許第６，９３６，６１２号、第７，２０８，４８９号及び第７，４５６，１６８号を参照されたく、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。パルボシクリブは、ＰＦＳにおける有意な改善へと至らせる内分泌療法と組合せたとき、一次転移疾患状況と二次転移疾患状況との両方において活性を示し、これは、組合せ療法が、内分泌療法を受けている患者において耐性の開始を遅らせることができることを示唆している（Ｆｉｎｎら、Ｔｈｅ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ４／６  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ  ａｌｏｎｅ  ａｓ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ＨＥＲ２−ｎｅｇａｔｉｖｅ，ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ（ＰＡＬＯＭＡ−１／ＴＲＩＯ  １８）：ａ  ｒａｎｃｏｍｉｓｅｄ  ｐｈａｓｅ  ２  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．（２０１５年）１６（Ｉ）：２５〜３５）。最近、フェーズＩＩＩ  ＰＡＬＯＭＡ−３治験はまた、アロマターゼ阻害剤治療において進行した患者における、フルベストラントとの組合せでのパルボシクリブの有意な活性も示し、これは、この組合せがまた、内分泌療法への耐性を克服するための実行可能な戦略としても役立ちうることを示唆している。
【００４３】
リボシクリブ（７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド）は、シクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４及び６の、ＦＤＡ承認の阻害剤である。リボシクリブは、以下の構造を有する：
【化５】
2020510075.tif 000006
【００４４】
米国特許出願公開第２０１２０１１５８７８号、国際出願ＰＣＴの国際公開第２００７１４０２２２号、国際出願ＰＣＴの国際公開第２０１２０６１１５６号、国際出願ＰＣＴの国際公開第２０１１１３０２３２号、国際出願ＰＣＴの国際公開第２０１１１０１４１７号及び国際出願ＰＣＴの国際公開第２０１００２０６７５号を参照されたく、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４５】
アベマシクリブは、ＣＤＫ４／６の阻害剤であり、名称Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミンを有する。アベマシクリブは、以下の構造を有する：
【化６】
2020510075.tif 000007
【００４６】
Ｏ’Ｌｅａｒｙら、「Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＤＫ  ４／６  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｎａｔ．Ｒｅｖ．（２０１６年３月３１日にオンライン公開）；国際出願ＰＣＴの国際公開第２０１６１１０２２４号、米国特許出願公開第２０１００１６０３４０；及び国際出願ＰＣＴの国際公開第２０１６０２５６５０号を参照されたく、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４７】
Ｇ１Ｔ−３８（ＧＺ−３８−１又はＧ１Ｔ３８−１とも称される）は、ＣＤＫ４／６の、報告されている阻害剤である。Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  ＣａｒｏｌｉｎａのＧＩ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．により研究されているＧ１Ｔ−３８は、４月１６〜２０日にルイジアナ州ニューオーリンズで開かれた２０１６  ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇの、Ｊ．Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ、Ｊ．Ｂｉｓｉ、Ｐ．Ｒｏｂｅｒｔｓ及びＪ．Ｓｔｒｕｍによる「Ｇ１Ｔ３８，Ａ  Ｎｏｖｅｌ，Ｏｒａｌ，Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＤＫ  ４／６  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＲＢ  Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒｓ」と題されたＡｂｓｔｒａｃｔ＃２８２４で報告されており、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｇ１Ｔ３８は、化学名２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサネル，９’ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン二塩酸塩を有し、その構造を以下に明らかにする：
【化７】
2020510075.tif 000008
【００４８】
Ｂｉｓｉら、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇ１Ｔ３８：Ａ  ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔｏ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ４／６  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ａｎ  ｏｒａｌａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＤＫ４／６  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒｓ」，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，Ａｄｖａｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１７（２０１７年３月１５日）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０６６  Ａ１号、米国特許第９，４８７，５３０  Ｂ２号、及び国際出願ＰＣＴの国際公開第２０１４１４４３２６号を参照されたく、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
Ｇ１Ｔ−２８（トリラシクリブとも称される）は、ＣＤＫ４／６の阻害剤であり、名称２’−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンを有する。Ｇ１Ｔ−２８は、以下の構造を有する：
【化８】
2020510075.tif 000009
【００５０】
例えば、Ｂｉｓｉら、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇ１Ｔ２８：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＣＤＫ  ４／６  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ」Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．；１５（５）  ７８３〜９３，２０１６年５月、米国特許出願公開第２０１６０２２０５６９号、国際出願ＰＣＴの国際公開第２０１４１４４３２６号、国際公開第２０１４１４４８４７号及び国際公開第２０１６０４０８４８号を参照されたく、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
ＡＴ−７５１９は、ＣＤＫ４／６の阻害剤であり、名称Ｎ−（４−ピペリジニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを有する。ＡＴ−７５１９は、以下の構造を有する：
【化９】
2020510075.tif 000010
【００５２】
例えば、国際出願ＰＣＴの国際公開第２００５０１２２５６号、国際公開第２００６０７７４２４号、国際公開第２００６０７７４２６号、国際公開第２００８００１１０１号、国際公開第２００６０７７４２５号、国際公開第２００６０７７４２８号、国際公開第２００８００７１１３号、国際公開第００８００７１２２号及び国際公開第２００８００９９５４号を参照されたく、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
ＦＬＸ−９２５（ＡＭＧ−９２５としても知られる）は、ＣＤＫ４／６の阻害剤であり、名称２−ヒドロキシ−１−［２−［［９−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］エタノンを有する。ＦＬＸ−９２５は、以下の構造を有する：
【化１０】
2020510075.tif 000011
【００５４】
例えば、米国特許出願公開第２０１４１６３０５２号、及び国際出願ＰＣＴの国際公開第２０１２１２９３４４号を参照されたく、それらの両方は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
アルボシジブは、ＣＤＫ４／６の阻害剤であり、名称２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを有する。アルボシジブは、以下の構造を有する：
【化１１】
2020510075.tif 000012
【００５６】
例えば、米国特許出願公開第２０１１１８９１７５号、国際出願ＰＣＴの国際公開第２００００４４３６２号、国際公開第２００１０４１４７号、国際公開第２００１０５３２９３号、国際公開第２００１０５３２９４号、国際公開第２００２０２２１３３号、国際公開第２００７０１０９４６号を参照されたく、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、組合せ療法は、化合物１の、ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せにおける投与を含む。一定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブである。他の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブである。なおも他の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブである。なおも他の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はＧ１Ｔ−３８である。更なる実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブである。なおも他の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はＡＴ−７５１９である。更なる実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はＦＬＸ−９２５である。更なる実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアルボシジブである。
【００５８】
本明細書で提供されるのは、乳癌を治療するための、治療剤の組合せ、及び作用剤の組合せを投与するための方法である。本明細書で使用されるとき、「治療剤の組合せ」及び類似の用語は、（１）化合物１及び／又はその薬学的に許容される塩と（２）ＣＤＫ４／６阻害剤及び／又はその薬学的に許容される塩との２つのタイプの治療剤の組合せを指す。本明細書で使用される「組合せ」（用語「治療剤の組合せ」中に含まれる）は、これらのタイプの治療剤が個々に製剤化されて共投与される、又は個々に製剤化されて順次投与される、単一の剤形中に共製剤化されることを指す。
【００５９】
化合物１は、小分子ＥＲα阻害剤であり、その構造は式Ｉで示され、化学名（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドを有する。
【化１２】
2020510075.tif 000013
【００６０】
化合物１及びその合成は、２０１６年１２月１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０３４７７１７  Ａ１号で報告されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。化合物１はまた、ＥＲα＋乳癌を含む乳癌のための治療剤として、単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されてもよい。単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されるとき、化合物１は、以下の１日用量のうちのいずれかで患者へ投与されうる：５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇ。個々の投与量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇであってもよい。１日用量は、周期的レジメンの一部であってもよい。いくつかの実施形態では、周期的レジメンは、１４日又は２１日続くものである。１日用量は、単回投与として投与されても複数回投与として投与されてもよい。
【００６１】
化合物２は、小分子ＥＲα阻害剤であり、その構造は式ＩＩで示され、化学名（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドを有する。
【化１３】
2020510075.tif 000014
【００６２】
化合物２及びその合成は、２０１６年１２月１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０３４７７１７  Ａ１号で報告されている。化合物２はまた、ＥＲα＋乳癌を含む乳癌のための治療剤として、単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されてもよい。単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されるとき、化合物２は、以下の１日用量のいずれかで患者に投与されうる：５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇ。個々の投与量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇであってもよい。１日用量は、周期的レジメンの一部であってもよい。いくつかの実施形態では、周期的レジメンは、１４日又は２１日続くものである。１日用量は、単回投与として投与されても複数回投与として投与されてもよい。
【００６３】
化合物３は、小分子ＥＲα阻害剤であり、その構造は式ＩＩＩで示され、化学名（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドを有する。
【化１４】
2020510075.tif 000015
【００６４】
化合物３及びその合成は、２０１６年１２月１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０３４７７１７  Ａ１号で報告されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。化合物３はまた、ＥＲα＋乳癌を含む乳癌のための治療剤として、単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されてもよい。単独で、又は本明細書に記載のように組合せで使用されるとき、化合物３は、以下の１日用量のいずれかで患者に投与されうる：５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇ。個々の投与量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇであってもよい。１日用量は、周期的レジメンの一部であってもよい。いくつかの実施形態では、周期的レジメンは、１４日又は２１日続くものである。１日用量は、単回投与として投与されても複数回投与として投与されてもよい。
【００６５】
本明細書での使用に好適なＣＤＫ４／６阻害剤には、例えばリボシクリブ、パルボシクリブ及びアベマシクリブ、Ｇ１Ｔ−３８、トリラシクリブ、ＡＴ−７５１９、ＦＬＸ−９２５及びアルボシジブ、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び水和物が挙げられる。
【００６６】
治療剤の組合せを投与することは、個々の治療剤を単一の製剤若しくは単位剤形における組合せにおいて投与すること、組合せの個々の治療剤を同時にしかし別々に投与すること、又は組合せする個々の作用剤を順次にしかし任意の好適な経路により投与することを含む。組合せする個々の治療剤の投与量は、組合せする他の作用剤と比べて、作用剤のうちの１種をより頻繁に投与することを必要とすることがある。したがって、適当な投与量を認めるために、包装済み医薬製品は、組合せする作用剤を含有している１種又は複数の剤形を含有してもよく、且つ組合せする作用剤のうちの１種を含有するが組合せするうちの他の作用剤を含有しない１種又は複数の剤形を含有していてもよい。
【００６７】
本明細書で報告される組合せは、化合物１及びＣＤＫ４／６阻害剤のうちの１種又は複数が薬学的に許容される塩として又は遊離塩基として投与される実施形態を含むことができる。両方の化合物が同一の薬学的に許容される塩として投与されることは必要ではないが、両方の化合物がそうであってもよい。特定の実施形態では、組合せは、化合物１の遊離塩基形態と、ＣＤＫ４／６阻害剤の遊離塩基形態とを含む。他の実施形態では、組合せは、化合物１のＨＣｌ形態と、ＣＤＫ４／６阻害剤のＨＣｌ形態とを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、遊離塩基であってもよい。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、薬学的に許容される塩であってもよい。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、水和物であってもよい。
【００６８】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、本開示における化合物の、酸付加塩又は塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、それが投与される対象に、且つそれが投与される関連において、過度に有害な効果又は望ましくない効果を一切授けない任意の塩である。薬学的に許容される塩には、金属錯体、及び無機酸とカルボン酸との両方の塩が挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩にはまた、金属塩、例えばアルミニウム塩、カルシウム塩、鉄塩、マグネシウム塩、マンガン塩及び錯塩が挙げられる。加えて、薬学的に許容される塩には、酸塩、例えば酢酸塩、アスパルギン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アキセチル塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ブタン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭素塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストリン酸塩、エシル塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコールイルアルサニリン酸塩、ヘキサミン塩、ヘキシルレゾルシノール酸塩、ヒドラバミン酸塩、ヒドロ臭素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトイン酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル窒素酸塩、メチル硫黄塩、ムチン酸塩、ムコン酸塩、ナプシル酸塩、窒素酸塩、シュウ酸塩、ｐ−ニトロメタンスルホン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、フタル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、タンニン塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩、トルエンスルホン酸塩などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６９】
実施形態は、塩酸塩であってもよい。薬学的に許容される塩は、システインを含むがこれに限定されないアミノ酸から誘導されうる。化合物を塩として生成するための方法は、当業者に既知である（例えばＳｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２年；Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１，１９７７年を参照されたい）。
【００７０】
組合せ治療剤（例えば化合物１とＣＤＫ４／６阻害剤）の「有効量」は、対象又は患者において未治療で残されている乳癌に比べて観察可能な治療便益を提供するのに十分な量である。
【００７１】
本明細書で報告されている活性剤は、薬学的に許容される担体と組合せされてその医薬製剤が提供されうる。担体及び製剤の特定の選択は、組成物が意図される特定の投与経路に依存することになる。
【００７２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、共製剤化された化合物の薬理的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用されうる薬学的に許容される担体、補助剤又はビヒクルには、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム；飽和の植物脂肪酸、水、塩又は電解物の部分的グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレングリコール及びウール脂肪が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７３】
本発明の組成物は、非経口の、経口の、吸入噴霧剤の、局所的な、直腸の、経鼻の、バッカルの、膣の又は埋め込みリザーバ投与などに好適でありうる。いくつかの実施形態では、製剤は、天然の又は非天然の源からの成分を含む。いくつかの実施形態では、製剤又は担体は、無菌形態で提供されうる。無菌の担体の非限定的な例には、内毒素フリー水又は発熱物質フリー水が挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、損傷内及び頭蓋内の注射又は点滴技術が挙げられる。特定の実施形態では、化合物は、静脈内、経口、皮下、又は筋肉内投与を介して投与される。本発明の組成物の無菌の注射剤の形態は、水性又は油性懸濁液でありうる。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で既知の技術に従って製剤化されうる。無菌の注射剤の製品はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈液又は溶媒中の、無菌の注射剤の溶液又は懸濁液でもありうる。利用されうる受容可能なビヒクル及び溶媒の中では、水、リンゲル溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として、従来、利用されている。
【００７５】
この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油が利用されうる。脂肪酸及びそれらのグリセリド誘導体が、天然の薬学的に許容される油であるような、注射剤、例えばオリーブ油又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにあるものの調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、又はエマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤中で通常使用される類似の分散剤も含有しうる。他の通常使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、及び薬学的に許容される固体の、液体の、又は他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤もまた、製剤化の目的のために使用されうる。
【００７６】
経口投与については、化合物又は塩は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない受容可能な経口の剤形で提供されうる。経口使用のための錠剤の事例では、通常使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた添加されてもよい。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分が、乳化剤及び懸濁剤と共に組合せされうる。所望であれば、一定の甘味剤、芳香剤又は着色剤もまた添加されてもよい。加えて、保存剤もまた添加されてもよい。薬学的に許容される保存剤の好適な例には、種々の、溶媒等の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第四級アンモニウム塩及びパラベン（例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
「即放性」は、投与後に薬剤の放出が即時に開始する従来の放出を含むことが意味される。本明細書で使用されるとき、用語「即放性」は、薬剤の溶解又は吸収を遅らせる又は延長させる意図なしに、薬剤が、胃腸の内容物中で溶解することを可能にする剤形を含む。この目的は、薬剤について、投与後に急速に放出されること、例えば薬剤について、溶出試験において溶解の開始後およそ３０分内に薬剤の少なくとも８０％を放出することが可能なことである。
【００７８】
「徐放性」又は「持続放出性」は、その、時間経過及び／又は位置の薬剤放出特性が、溶液等の従来の剤形又は即放性剤形では付与されない治療目的又は好都合な目的を実現させるように選ばれる剤形を含む。
【００７９】
用語「定常状態」は、所与の活性剤、又は活性剤の組合せのための血漿レベルが実現されており、且つそれが、その後に続く活性剤の用量で、最小有効治療レベルにあるレベルに、又は最小有効治療レベルを超えるレベルに、及び所与の活性剤についての最小毒性血漿レベルを下回るレベルに維持されることを意味する。
【００８０】
本明細書で使用される用語「単一の製剤」は、有効量の両方の治療剤を患者に送達するために製剤化された単一の担体又はビヒクルを指す。単一のビヒクルは、有効量の作用剤のそれぞれを、任意の薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に送達するように設計されている。いくつかの実施形態では、ビヒクルは、錠剤、カプセル、ピル又はパッチである。
【００８１】
用語「単位用量」は、本明細書では、治療される患者に、両方の作用剤を一緒に、１つの剤形で同時に投与することを意味するように使用される。いくつかの実施形態では、単位用量は、単一の製剤である。一定の実施形態では、単位用量は、各ビヒクルが、有効量の少なくとも１種の作用剤（化合物１又はＣＤＫ４／６阻害剤）を、薬学的に許容される担体及び賦形剤と一緒に含むように、１種又は複数のビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、同時に患者に投与される１種又は複数の錠剤、カプセル、ピル又はパッチである。作用剤が「同時に」投与されるとき、作用剤は、単一の単位用量として、又は近接した時間内に投与される別々の用量として、のいずれかで投与されてもよく、非限定的な例では、両方の作用剤は、互いに５分内で別々に投与されうる。
【００８２】
本明細書で使用される用語「用量範囲」は、特定される作用剤の量の受容可能なバリエーションの上限及び下限を指す。典型的には、特定の範囲内の任意の量にある作用剤の用量が、治療を受けている患者に投与されうる。
【００８３】
用語「治療する」は、本明細書では、対象における疾患の少なくとも１つの徴候を、和らげる、低減させる又は緩和させることを意味するように使用される。例えば、乳癌に関して、用語「治療する」は、開始（即ち、疾患、又は疾患の徴候の、臨床診断より前の期間）を停止させること、遅らせること、及び／又は疾患の徴候が進行する又は悪化するリスクを低減することを意味しうる。用語「保護する」は、本明細書では、対象において、疾患の症状の進行又は持続又は悪化を、適切は場合にはすべて、防止する、遅延させる又は治療することを意味するように使用される。
【００８４】
用語「対象」又は「患者」は、乳癌に罹る又は苦しむ可能性がある動物を含むことが意図される。対象又は患者の例には、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。一定の実施形態では、対象はヒトであり、例えば、乳癌に罹っている、乳癌に罹るリスクにある、又は潜在的に乳癌に罹る可能性のあるヒトである。
【００８５】
用語「約」又は「およそ」は、通常、所与の値又は範囲の２０％内、より好ましくは１０％内、なおも最も好ましくは５％内を意味する。代替的には、特に生物系において、用語「約」は、およそｌｏｇ（即ち桁）内、好ましくは所与の値の２倍内を意味する。
【００８６】
本発明を記載するのに関連する用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに類似の言及の使用（特に以下の「請求項の範囲」との関連で）は、本明細書で別段の指定がない限り、又は文脈により明らかに逆のことを言っていない限り、単数と複数との両方をカバーすると解釈されることになる。用語「含む」、「有する」、「挙げられる」及び「含有する」は、別段の記載がない限り、オープンエンドの用語（即ち「挙げられるがこれらに限定されない」を意味する）として解釈されることになる。本明細書における値の範囲の引用は、本明細書において別段の指定がない限り、範囲内に落とし込まれているそれぞれの別々の値へと個々に参照させる省略表現方法として役立つことが単に意図されており、且つそれぞれの別々の値は、あたかも値が本明細書に個々に引用されているかのように、本明細書中に組み込まれる。
【００８７】
本明細書で開示される１種又は複数の化合物を使用して治療されうる、例となる細胞増殖性障害には、乳癌、乳房の前癌又は前癌状態、乳房の良性の増殖又は病変、及び乳房の悪性の増殖又は病変、及び乳房以外の体内の組織及び器官における転移性の病変が挙げられるがこれらに限定されない。乳房の細胞増殖性障害には、乳房の過形成、化生及び異形成が挙げられる。
【００８８】
治療されるべき乳癌は、男性又は女性の対象において起こりうる。治療されるべき乳癌は、閉経前の女性の対象又は閉経後の女性の対象において起こりうる。治療されるべき乳癌は、３０歳以上の対象、又は３０歳より若い対象において起こりうる。治療されるべき乳癌は、５０歳以上の対象、又は５０歳より若い対象において起こりうる。治療されるべき乳癌は、７０歳以上の対象、又は７０歳より若い対象において起こりうる。
【００８９】
本明細書で開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、乳房の細胞増殖性障害を治療する又は予防するために、又はあまねく人口に対して乳癌が発症するリスクが高い対象における乳癌を治療する又は予防するために、使用することができ、又はこうした目的のために好適な候補者を確定するために使用することができる。あまねく人口に対して乳癌が発症するリスクが高い対象は、乳癌の家族の病歴又は個人の病歴を有する女性の対象である。あまねく人口に対して乳癌が発症するリスクが高い対象は、３０歳超、４０歳超、５０歳超、６０歳超、７０歳超、８０歳超又は９０歳超の女性である。
【００９０】
本明細書で使用される用語「増強された効果」は、一緒に投与される２種の作用剤の作用が、個々の作用剤が他方の作用剤の共投与なしで単独で投与されたときよりも大きい又は改善された結果をもたらすことを指す。作用剤の一緒の投与は、それらが同時に又は順次に投与されたときに、増強された効果をもたらすことができる。作用剤の順次投与には、数秒、数分、数時間又は数日に分けた投与が挙げられる。作用剤の一緒の投与は、作用剤が、単一の製剤の一部として投与されたとき、又は別々の製剤で投与されたとき、のいずれかで投与されたときに、増強された効果をもたらすことができる。一緒に投与されうる作用剤の例には、化合物１とＣＤＫ４／６阻害剤とが挙げられる。一緒に投与されうる作用剤の更なる例には、ｉ）化合物１とリボシクリブ、ｉｉ）化合物１とパルボシクリブ、及びｉｉｉ）化合物１とアベマシクリブが挙げられる。
【００９１】
増強された効果のより大きい又は改善された結果には、例えばｉ）腫瘍応答の改善された質、ｉｉ）腫瘍応答の改善された速度、及びｉｉｉ）別の方法で個々の作用剤が単独で投与されたとして実現されたであろう応答の付加よりも大きい腫瘍応答、のうちの１つ又は複数が挙げられる。腫瘍応答の改善された質の例には、部分的退縮（ＰＲ）、不変の疾患（ＳＤ）又は進行性疾患（ＰＤ）に代わる完全な退縮（ＣＲ）が挙げられる。腫瘍応答の改善された質の別の例には、不変の疾患（ＳＤ）又は進行性疾患（ＰＤ）に代わる部分的退縮（ＰＲ）が挙げられる。腫瘍応答の改善された質の別の例には、進行性疾患（ＰＤ）に代わる不変の疾患（ＳＤ）が挙げられる。例えばマウス、ラット、イヌ、サル、又は他の動物において、作用剤の一緒の投与が、個々の作用剤がそれぞれ単独で投与されたときに実現された対応する応答の付加よりも大きい、腫瘍応答の増強された効果に帰着するかどうかを決定するための対照研究が行われてもよい。こうした対照研究は、例えば生じた腫瘍体積又は転移又は他の状態を評価することができる。同様に、対照研究は、より速い腫瘍応答に帰着する増強された効果を決定するのにも使用することができる。
【００９２】
治療の方法
【００９３】
本明細書で提供されるのは、乳癌の治療のために有用な組合せ療法である。以下で検討されるように、本明細書で提供される組合せは、多くの利点を有しうる。
【００９４】
本明細書で開示される組合せの１つの利点は、腫瘍増殖の阻害の処置及び乳癌の治療における、化合物１とＣＤＫ４／６阻害剤との組合せの予期せぬ増強された効果である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、化合物１とＣＤＫ４／６阻害剤との組合せを含有する単一の医薬製剤である。本明細書で提供される１つの利点は、いずれかの薬剤の単一の用量での治療と比べて、乳癌の治療においてもたらされる増強された効果である。薬剤が、単一の単位用量又は単一の製剤で提供されたとき、乳癌に罹っている患者における「ピルの負担」は増大しない。
【００９６】
上に特定したように、１つの態様では、本明細書で提供されるのは、発症の開始を、治療する、予防する、停止させる、遅らせるのに、及び／又は発症のリスクを低減させるのに、又は哺乳動物における乳癌を後退させるのに有用な薬剤の組合せであり、これは、前記哺乳動物に、有効量の化合物１と有効量のＣＤＫ４／６阻害剤とを含む組合せ療法剤を投与することを含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、治療される対象（例えば患者）は、１種又は複数の乳癌治療剤に、例えば化合物１に、非応答性又は耐性であると決定される。他の実施形態では、治療される個体は、化合物１治療剤に応答性であるが、この治療剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与により改善される。例えば、患者が、化合物１を投与される（例えば、いくらかの期間、例えば１日超、２日超、３日超、１週超、２１日間、１か月超などで、例えば１日当たり５０ｍｇ〜６００ｍｇ、１日当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇ、又は１日当たり３００ｍｇ）。その時間の後、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物１との組合せにおいてその患者に投与されうる。
【００９８】
ＣＤＫ４／６阻害剤の量は、使用されるＣＤＫ４／６阻害剤に応じて多様であってよい。例えば、パルボシクリブは、例えば７５、１００又は１２５ｍｇ／日の投与量で投与されてもよく、リボシクリブは、２００、４００又は６００ｍｇ／日の投与量で投与されてもよい。典型的には、ある投与量が、単一のカプセルとして連続２１日間経口投与された後、７日間の治療オフ期間が続く。
【００９９】
１日用量は、１４〜２１日間又はそれ以上続く周期的レジメンの一部であってもよい。１日用量の量は、単回投与で投与されても複数回投与で投与されてもよい。
【０１００】
当業者であれば、活性薬剤の有効用量が、投与される実際の量よりも低いことがあることを認めている。そのように、本明細書で提供されるのは、治療用量を実現させるのに必要な用量である。
【０１０１】
様々な実施形態では、本明細書で提供されるのは、乳癌を有する個体に、有効量の化合物１とＣＤＫ４／６阻害剤とを投与することによって乳癌を治療する方法である。作用剤の組合せの量は、乳癌を治療するのに有効なものである。一実施形態では、作用剤の組合せは、増強された効果を有する。一実施形態では、特定の投与量で単独に投与される作用剤のうちの１種又は複数が有効でありうるとしても、各作用剤を同一用量にて組合せして投与されたときに、治療はより有効である。例えば、一実施形態では、化合物１とパルボシクリブとの組合せは、いずれかの作用剤の単独での投与よりも有効である。別の実施形態では、化合物１とリボシクリブとの組合せは、いずれかの作用剤の単独での投与よりも有効である。
【０１０２】
投与量
【０１０３】
乳癌の治療のための作用剤の組合せの最適な用量は、既知の方法を用いて、各個体のために経験的に決定することができ、且つ、作用剤の活性度；個体の年齢、体重、一般健康状態、性及び食事；投与の時間及び経路；並びに個体が取る他の薬物治療を含む様々な要素に依存することになる。最適な投与量は、当技術分野で周知の通例の試験及び手順を用いて確立することができる。
【０１０４】
本発明の組合せ療法について、化合物１の１日用量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、化合物１の１日用量は１０００ｍｇ以下である。一定の実施形態では、化合物１の１日用量は５００ｍｇ以下である。様々な実施形態では、化合物１の１日用量は３００ｍｇ以下である。一定の実施形態では、化合物１の１日用量は５０ｍｇである。一実施形態では、１日用量は３００ｍｇである。
【０１０５】
本発明の組合せ療法について、化合物２の１日用量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、化合物２の１日用量は１０００ｍｇ以下である。一定の実施形態では、化合物２の１日用量は５００ｍｇ以下である。様々な実施形態では、化合物２の１日用量は３００ｍｇ以下である。一定の実施形態では、化合物２の１日用量は５０ｍｇである。一実施形態では、１日用量は３００ｍｇである。
【０１０６】
本発明の組合せ療法について、化合物３の１日用量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、化合物３の１日用量は１０００ｍｇ以下である。一定の実施形態では、化合物３の１日用量は５００ｍｇ以下である。様々な実施形態では、化合物３の１日用量は３００ｍｇ以下である。一定の実施形態では、化合物３の１日用量は５０ｍｇである。一実施形態では、１日用量は３００ｍｇである。
【０１０７】
投与の時間は、両方の薬剤が、午前中又は夜のいずれかに、同時に、別々に又は順次に投与されるように、選ぶことができる。別法では、一方の薬剤が午前中に、他方が夜に投与されうる。一定の実施形態では、両方の薬剤が、１日１回、午前中又は夜のいずれかに、単一の錠剤、カプセル、ピル、パッチ又はゼリーの製剤として投与されうる。
【０１０８】
担体材料と組み合わされて単一の剤形を生成しうる作用剤の組合せの量は、治療される個体、及び投与の特定の方法に応じて多様であることになる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の作用剤の組合せを含有する単位剤形は、作用剤が単独で投与されるときに典型的に施される組合せのうちの各作用剤の量を含有することになる。
【０１０９】
医薬製剤及び投与経路
【０１１０】
本明細書で提供されるのは、乳癌の治療のための作用剤の組合せを含む医薬製剤である。医薬製剤は、担体又は賦形剤、安定剤、芳香剤及び／又は着色剤を更に含んでもよい。
【０１１１】
作用剤の組合せは、当技術分野で既知の様々な投与経路を用いて投与することができる。投与経路には、経口投与が挙げられる。一定の実施形態では、作用剤の組合せを含む医薬製剤は、液体、シロップ、錠剤、カプセル、粉末、スピンクル、チュウタブ又は溶解性ディスクの形態で経口的に摂取されうる。別法では、本発明の医薬製剤は、静脈内又は経皮的に投与されうる。更なる投与経路が、当業者には既知である（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．を参照されたい）。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、化合物１とＣＤＫ４／６阻害剤とは、ペースト、ゼリー又は懸濁液として製剤化される。例えば、薬剤は、ゼラチン状溶液又は半固形状にある、薬剤粒子、マイクロカプセル化粒子又は薬剤ポリマー粒子の形態に、溶解され、封入され又は懸濁される。経口ゼリー製剤の利点は、この製剤が、錠剤、カプセル又はピルを飲み込むことが難しい患者に薬剤を投与することがより容易であることである。一定の実施形態では、両方の作用剤が完全に混合されて、適当な媒体中で懸濁されてペースト又はゲルを形成する。更なる作用剤が任意選択で混合されて、経口投与の間に風味を提供することができる。ラズベリー及び甘味料で風味付けされたピーナッツバター又はアルギネートは、多くの好適な味覚マスキング剤の例である。様々な実施形態では、ペースト又はゼリーはまた、局所投与のために、当技術分野で既知の好適な結合剤又は賦形剤と共に製剤化することができる。
【０１１３】
錠剤、カプセル又はピルの形態にある持続放出性製剤を調製する方法は、当技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、持続放出性製剤は、薬剤の有効成分を、ポリマーで、好ましくは水不溶性ポリマーでコーティングして調製される。例えば、水不溶性ポリマーが、医薬分野において、持続放出性コーティング剤、腸コーティング剤又は胃コーティング剤として使用される。水不溶性ポリマーには、例えばエチルセルロース、精製済みシェラック、白色シェラック、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチル−セルロース、セルロース酢酸エステルフタル酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノ酢酸エステルを挙げることができる。
【０１１４】
水不溶性ポリマーの、置換の種類、程度、及び分子量は、有効成分の水中又はアルコール中溶解性、所望の持続放出レベルなどに依存することができる。水不溶性ポリマーは、単独で使用することも組合せで使用することもできる。コーティング助剤として水添油、ステアリン酸又はセタノール、及び可塑剤として中鎖トリグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチル又はセタノールを更に組み込むことができる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、持続放出性製剤は、マトリックス型の錠剤又は顆粒である。有効成分を、異なる３種以下のポリマーでコーティングすることができる。これらの異なる３種のポリマーには、１）水不溶性ポリマー、例えばエチルセルロース、２）ｐＨ独立性ゲル化ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び３）ｐＨ依存性ゲル化ポリマー、例えばアルギン酸ナトリウムを挙げることができる。これらの異なる３種のポリマーは、薬剤の放出速度を減ずるために一緒に使用することができる。
【０１１６】
剤形：放出の性質
【０１１７】
持続放出性製剤は、ある程度の持続的効果を実現させることができる。しかしながら、有効成分の曝露及び／又は生物学的利用能は、様々な要素、例えば、吸収ウィンドウ、製剤中に使用される担体又は賦形剤、製剤の送達方法、及び／又は患者の胃腸管を通る有効成分の通過時間に基づいて多様でありうる。
【０１１８】
組合せ療法は、持続放出機能を実施するための少なくとも１種の持続放出性部分、及び即放機能を実施するための１種の即放性部分を含有することができる。一定の実施形態では、組合せ療法剤が単一の剤形にあるとき、それは、持続放出性部分を構成している持続放出性顆粒と、即放性部分を構成している即放性顆粒との混合物、カプセルを持続放出性顆粒と即放性顆粒とで充填して得たカプセル製品、又は即放性部分から構成されている外層が、持続放出性部分を構成している内部コア上に形成されているプレスコーティング錠剤から形成される、錠剤の形態にあることができる。しかしながら、上記の実施形態への制限はない。
【０１１９】
その上、組成物中、若しくは即放性部分中、若しくは持続放出性部分中、各薬剤を封じ込める状態に特に制限はなく、化合物１は、組成物中、即放性部分中、若しくは持続放出性部分中に均一に分散されてもよく、又は組成物、即放性部分若しくは持続放出性部分のうちの１つの部分のみに含有されてもよく、又は濃度勾配が存在するように含有されてもよい。
【０１２０】
本発明による組成物中の持続放出性部分は、薬剤放出を制御するための、少なくとも１種のｐＨ非依存性ポリマー物質又はｐＨ依存性ポリマー物質を含有することができる。
【０１２１】
本明細書において使用されるｐＨ非依存性ポリマー物質は、その電荷状態が、胃腸管中に一般に見出されるｐＨ条件下で、具体的にはｐＨ１〜ｐＨ８でほとんど変化しないポリマー物質を含むことができる。このことは、例えば、その電荷状態が、アミノ基等の塩基官能基、又はカルボン酸基等の酸性官能基等の、ｐＨに応じて変化する官能基を有していないポリマー物質を意味する。本発明による組成物に持続放出機能を付与するためにｐＨ非依存性ポリマー物質が含まれうるが、別の目的のためにも含まれうることに留意されたい。その上、本発明において使用されるｐＨ非依存性ポリマー物質は、水不溶性であってもよく、又は水中で膨潤し又は水中で溶解してゲルを形成してもよい。
【０１２２】
水不溶性ｐＨ非依存性ポリマー物質の例には、セルロースエーテル、セルロースエステル、及びメタクリル酸−アクリル酸コポリマー（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造）が挙げられるがこれらに限定されない。例には、セルロースアルキルエーテル、例えばエチルセルロース（商品名Ｅｔｈｏｃｅｌ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ＵＳＡにより製造）、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース又はイソプロピルセルロース、及びブチルセルロース、セルロースアラルキルエーテル、例えばベンジルセルロース、セルロースシアノアルキルエーテル、例えばシアノエチルセルロース、セルロース有機酸エステル、例えばセルロース酢酸エステル酪酸エステル、セルロース酢酸エステル、セルロースプロピオン酸エステル又はセルロース酪酸エステル、並びにセルロース酢酸エステルプロピオン酸エステル、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造）、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない。本発明において使用される水不溶性ポリマーの平均粒径について特に制限はないが、通常、この平均粒径が低いほど性能は良好であり、平均粒径は、好ましくは０．１〜１００μｍ、より好ましくは１〜５０μｍ、特に好ましくは３〜１５μｍ、最も好ましくは５〜１５μｍである。その上、水可溶性又は水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー物質の例には、ポリエチレンオキシド（商品名Ｐｏｌｙｏｘ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙにより製造、分子量１００，０００〜７，０００，０００）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社、日本により製造）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ、日本曹達株式会社、日本により製造）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６０ＳＨ、６５ＳＨ、９０ＳＨ、信越化学工業株式会社、日本により製造）及びメチルセルロース（商品名Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＭ、信越化学工業株式会社、日本により製造）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、単一のｐＨ非依存性ポリマー物質が組成物中に含有されてもよく、又は複数のｐＨ非依存性ポリマー物質が含有されてもよい。ｐＨ非依存性ポリマー物質は、本明細書に報告されている実施形態において使用される場合、水不溶性ポリマー物質であってもよく、より好ましくはエチルセルロース、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ）、又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）であってもよい。特に好ましいのは、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳのうちの少なくとも１種である。最も好ましいのは、エチルセルロースである。組成物中に含有されているｐＨ非依存性ポリマー物質の量について特に制限はなく、その量は、持続した薬剤放出を制御する等の目的に従って適当であるように調節することができる。
【０１２４】
本明細書で報告されている実施形態において使用されうるｐＨ依存性ポリマー物質は、その電荷状態が、胃腸管中で一般に見出されるｐＨ条件下、具体的にはｐＨ１〜ｐＨ８で変化するポリマー物質であってもよい。このことは、例えば、その電荷状態が、アミノ基等の塩基官能基、又はカルボン酸基等の酸性官能基等の、ｐＨに応じて変化する官能基を有するポリマー物質を意味する。ｐＨ依存性ポリマー物質のｐＨ依存性官能基は、好ましくは酸性官能基であり、ここで、ｐＨ依存性ポリマー物質は最も好ましくはカルボン酸基を有する。
【０１２５】
本発明において使用されるｐＨ依存性ポリマー物質は、水不溶性であってもよく、又は水中で膨潤して又は水中で溶解してゲルを形成してもよい。本発明において使用されるｐＨ依存性ポリマー物質の例には、腸ポリマー物質が挙げられるがこれに限定されない。腸ポリマー物質の例には、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造）、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学工業株式会社、日本により製造）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ、信越化学工業株式会社、日本により製造）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業株式会社、日本により製造）及びセルロース酢酸エステルフタル酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２６】
水中で膨潤し又は水中で溶解してゲルを形成するｐＨ依存性ポリマー物質の例には、アルギニン酸、ペクチン、カルボキシビニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるがこれらに限定されない。本発明において、単一のｐＨ依存性ポリマー物質が組成物中に含有されていてもよく、又は複数のｐＨ依存性ポリマー物質が含有されていてもよい。本発明において使用されるｐＨ依存性ポリマー物質は、好ましくは腸ポリマー物質であり、より好ましくはメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル、特に好ましくはメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーである。
【０１２７】
本発明による組成物の製造方法においてｐＨ依存性ポリマー物質を使用するとき、粉末タイプ若しくは顆粒タイプ、又はｐＨ依存性ポリマー物質が前もって溶媒中に分散された懸濁液タイプの市販製品をそれ自体で使用することができ、又はこうした市販製品を、水又は有機溶媒中に分散させて使用することができる。ｐＨ依存性ポリマー物質の粒径が小さいほど性能は良好であり、ここで、ｐＨ依存性ポリマー物質は、好ましくは粉末タイプのものである。メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーの事例では、１つの例はＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５である。本発明において使用されるｐＨ依存性ポリマー物質の平均直径について特定の制限はないが、平均直径は、好ましくは０．０５〜１００μｍ、より好ましくは０．０５〜７０μｍ、最も好ましくは０．０５〜５０μｍである。その上、ｐＨ依存性ポリマー物質の量について特定の制限はなく、例えば、腸ポリマー物質の事例では、その量は、組成物の１００重量部に対して、一般に０．１〜９０重量部、好ましくは１〜７０重量部、より好ましくは５〜６０重量部、特に好ましくは１０〜５０重量部である。
【０１２８】
本明細書で報告される実施形態による組合せ療法は、更に、必要に応じて、種々の添加剤、例えば希釈剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、並びに保存剤、着色剤、甘味剤、可塑剤、皮膜コーティング剤など等の、種々の薬学的に許容される担体のうちの任意のものを含有してもよい。希釈剤の例には、ラクトース、マンニトール、二塩基性リン酸カルシウム、デンプン、予ゼラチン化デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成アルミニウムシリケート、マグネシウムアルミネートメタシリケートなどが挙げられるがこれらに限定されない。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられるがこれらに限定されない。結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるがこれらに限定されない。崩壊剤の例には、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられるがこれらに限定されない。保存剤の例には、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられるがこれらに限定されない。着色剤の好ましい例には、水不溶性レーキ顔料、天然顔料（例えばβ−カロテン、クロロフィル、赤色の酸化第二鉄）、黄色の酸化第二鉄、赤色の酸化第二鉄、黒色の酸化第二鉄などが挙げられるがこれらに限定されない。甘味剤の好ましい例には、ナトリウムサッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられるがこれらに限定されない。可塑剤の例には、グリセロール脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるがこれらに限定されない。皮膜コーティング剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２９】
製造方法
【０１３０】
本明細書において報告されている実施形態を製造するために、単一の従来の方法、又は従来の方法の組合せを使用することができる。例えば、持続放出性部分又は即放性部分として顆粒を含有する薬剤を製造するとき、顆粒化が主な操作であるが、これは、混合、乾燥、ふるい及び分類等の他の操作と組み合わせることができる。顆粒化の方法として、例えば結合剤及び溶媒が粉末に添加されて顆粒化が実施される湿式顆粒化法、粉末が圧縮されて顆粒化が実施される乾式顆粒化法、加熱時に溶融する結合剤が添加されて加熱及び顆粒化が実施される溶融顆粒化法などを用いることができる。
【０１３１】
更に、顆粒化法に従って、遊星型ミキサー、スクリューミキサーなどを用いる混合顆粒化法、Ｈｅｎｓｃｈｅｌミキサー、Ｓｕｐｅｒミキサーなどを用いる高速混合顆粒化法、円筒状顆粒化装置、回転顆粒化装置、スクリュー押出成形顆粒化装置、ペレットミルタイプ顆粒化装置などを用いる押出成形顆粒化法、湿式高剪断顆粒化法、流動床顆粒化法、圧縮顆粒化法、クラッシング顆粒化法又は噴霧顆粒化法等の操作方法を用いることができる。顆粒化の後、乾燥機、流動床などを用いる乾燥、クラッキング及びふるいが実施されて、使用するための顆粒又は微細顆粒を得ることができる。その上、本発明による組成物を調製するときに、顆粒化溶媒を使用してもよい。こうした顆粒化溶媒について特定の制限はなく、水、又は種々の有機溶媒のうちの任意のもの、例えば水、メタノール若しくはエタノール等の低級アルコール、アセトン又はメチルエチルケトン等のケトン、メチレンクロリド、又はこれらの混合物であってもよい。
【０１３２】
実施形態に含有されている持続放出性顆粒では、少なくとも１種の薬剤、並びにｐＨ非依存性ポリマー物質及びｐＨ性ポリマー物質から選択される少なくとも１種が、一緒に混合され、希釈剤及び結合剤が必要に応じて添加され、顆粒化が実施されて顆粒物質を得る。得られた顆粒性物質を、箱形乾燥機、流動床乾燥機などを用いて乾燥させ、ミル又は振動子を用いてふるいを実施し、これにより、持続放出性顆粒を得ることができる。別法では、本発明における持続放出性顆粒を製造する方法として、少なくとも１種の薬剤、ｐＨ非依存性ポリマー物質及びｐＨ依存性ポリマー物質から選択される少なくとも１種、並びに必要に応じて希釈剤及び結合剤を、ローラー圧縮機又はスラッグ錠剤化機等の乾式圧縮機を用いて添加して、混合しながら圧縮成形を実施し、次いで好適なサイズへクラッキングダウンして顆粒化を実施することが可能である。こうした顆粒化装置を用いて調製した顆粒性物質は、本発明による顆粒として又は微細顆粒として使用されてもよく、又は更にパワーミル、ロール顆粒化装置、ロータースピードミルなどを用いてクラッキングされ、ふるって、持続放出性顆粒を得てもよい。即放性顆粒もまた、持続放出性顆粒についてと同様に製造されうることに留意されたい。
【０１３３】
圧縮成形製品は、薬剤を含有した持続放出性部分又は即放性部分として、又は単一の従来の方法を用いた本明細書で報告している組成物として、又は従来の方法の組合せとして、製造することができる。例えば、少なくとも１種の薬剤、ｐＨ非依存性ポリマー物質及びｐＨ依存性ポリマー物質から選択される少なくとも１種、マンニトール若しくはラクトース等の希釈剤、ポリビニルピロリドン若しくは結晶セルロース等の結着剤、カルメロースナトリウム若しくはクロスポビドン等の崩壊剤、及びステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤が使用され、且つ常法を用いて錠剤化が実施され、これにより圧縮成形製品を得ることができる。この事例では、錠剤化は、圧縮成形製品を製造する方法において主な操作であるが、これは、混合、乾燥、糖コーティング形成及びコーティング等の他の操作と組み合わせることができる。
【０１３４】
錠剤化のための方法の例には、少なくとも１種の薬剤及び薬学的に許容される添加剤が一緒に混合されて次いでその混合物が錠剤化機を用いて錠剤へと直接圧縮成形される直接圧縮成形、並びに本発明による持続放出性顆粒又は即放性顆粒が必要に応じて滑沢剤又は崩壊剤を添加した後に圧縮成形へと供される乾式顆粒圧縮又は湿式顆粒圧縮が挙げられるがこれらに限定されない。圧縮成形で用いられる錠剤化機について特に制限はなく、例えば、シングルパンチ錠剤化機、ロータリー錠剤化機、又はプレスコーティング錠剤化機を使用することができる。
【０１３５】
本明細書における実施形態による、薬剤を含有した持続放出性顆粒若しくは即放性顆粒、又は圧縮成形製品は、組成物として顆粒の形態又は錠剤にあるように使用されうるが、組成物を製造するために更なる加工に供されてもよい。例えば、圧縮成形製品又は顆粒は、エチルセルロース、カゼイン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、セルロース酢酸エステルフタル酸エステル、シェラックなどの皮膜ベース材料を用いて皮膜コーティングを付与し、又はショ糖、糖アルコール、アラビアガム粉末、タルクなどを含有する糖コーティング液体を用いて糖コーティングを付与し、このようにして皮膜コーティング錠剤又は糖コーティング錠剤を生成する。このコーティング技術における１種の溶媒は、精製水であってもよいが、アルコール、ケトン、エーテル又は塩化炭化水素、若しくはこれらの混合物等の有機溶媒もまた使用することができる。例えば、エタノール、アセトン、メチレンクロリドなどを、有機溶媒として使用することができる。その上、コーティング装置として、薬物を製造するためのコーティング技術において通常用いられる装置を用いることができ、例には、コーティング液体などを噴霧することによってコーティングが実施される噴霧コーティング装置、及び層化のためのローター流動床顆粒化装置が挙げられる。
【０１３６】
カプセル製品を製造する事例では、カプセル製品は、上記の持続放出性顆粒又は即放性顆粒を充填して、又はミニ錠剤を、自動カプセル充填機を用いて硬ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセル充填して、製造することができる。別法では、経管投与、又は摂取時に水などと混合して使用されるドライシロップ用の調製の事例において、上記の持続放出性顆粒又は即放性顆粒を、これらの顆粒を分散させるために増粘剤又は分散剤と混合させて、次いでこの混合物を顆粒又は錠剤へと作製することができる。更に、液体又はゼリーを、水、及び分散剤、乳化剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、風味付け剤、芳香剤などから選択される物質を使用して作製することができる。しかしながら、他の製造方法に関して、上記のものには限定されない。
【０１３７】
本明細書に記載の実施形態がより完全に理解されうるように、以下の実施例が明らかにされる。これらの実施例が例示目的のためのみであり、限定するものと解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１３８】
総じて、以下のデータは、パルボシクリブとの組合せで、ＣＤＫ４／６阻害剤が、ＥＲαＷＴ及び／又はＥＲαＹ５３７Ｓを有する細胞株において、化合物１、２及び３について、患者由来のＥＲαＷＴ／Ｙ５３７Ｓ乳癌の異種移植片モデルにおける化合物１について、抗増殖効果及び抗腫瘍効果を有意に増強できることを明示している。
【０１３９】
材料及び方法
【０１４０】
試験した細胞株
【０１４１】
ＭＣＦ７  ＢＵＳ細胞（Ｃｏｓｅｒら、（２００３）ＰＮＡＳ  １００（２４）：１３９９４〜１３９９９）を、１０％のＦＢＳ、Ｌ−グルタミン４ｍＭ及び１×非必須アミノ酸で補充したダルベッコ改変イーグル培地中で維持した。Ｌｅｎｔｉ−Ｘ  ２９３Ｔ細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ＃６３２１８０）を、１０％のＦＢＳで補充したダルベッコ改変イーグル培地中で通常のように培養した。ＥＲＷＴ（ＭＣＦ７．６）又はＥＲαＹ５３７Ｓ（ＭＣＦ７．７）を過剰発現するように設計したＭＣＦ７株を、Ｈ３  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．にてＭＣＦ７  ＢＵＳ細胞から誘導した。ＳＴ９４１細胞株を、ＥＲαにおける内在性Ｙ５３７Ｓホットスポット突然変異に陽性の、患者由来の乳癌異種移植片（ＰＤＸ）モデル（ＳＴ９４１）から誘導した。ウイルス生成のために使用するＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、Ｃｌｏｎｔｅｃｈを源とした。全ての細胞株を、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ汚染フリーであることを確かめ、それらの同一性を、９つのマーカーの短いタンデム反復分析により確認した。
【０１４２】
細胞株の維持及び研究の条件
【０１４３】
設計したＭＣＦ７株の増殖のための培地の条件には、１０％ｖ／ｖのＦｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２０２１（商標））、Ｌ−グルタミン（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２２１４（商標））２．０ｍＭ、１．０％の非必須アミノ酸（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃１１１４００５０）及びＢｌａｓｔｉｄｉｃｉｎ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃Ａ１１１３９０３）５μｇ／ｍＬで補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＡＴＣＯ（登録商標）３０−２００２（商標））を含ませた。ＳＴ９４１細胞の増殖のための培地の条件には、２０％ｖ／ｖのＦｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２０２１（商標））で補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２００２（商標））を含ませた。全ての細胞を、実験の前及び間に、３７℃、５％ＣＯ２に、及び相対湿度９５％に維持した。細胞を１週当たり２〜３回継代し、継代回数を６から２０回の間に制限した。インビトロ実験の間、細胞を適当な濃度で蒔いて、実験標的化合物の曝露期間を超えて、２４時間の間及び少なくとも２４時間、対数的増殖を実現させた。
【０１４４】
部位特異的突然変異誘発及び細胞株の設計
【０１４５】
ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ  ＸＬ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｋｉｔ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ＃２００５２３）を用いて、ＥＲα  ｅｘｏｎ  ８内にＹ５３７Ｓ突然変異体を生成した。野生型ＥＳＲ１  ｃＤＮＡ（ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ  Ｉｎｃ．、Ｃａｔ＃ＧＣ−Ａ０３２２、登録番号ＮＭ０００１２５）をテンプレートとして、以下の変異誘発プライマー（ここでアンダータインしたヌクレオチドは部位突然変異を表す）と共に使用した：Ｙ５３７Ｓ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＣＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列ＩＤ  ＮＯ：１）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列ＩＤ  ＮＯ：２）。ＷＴ及び突然変異によるＥＳＲ１  ｃＤＮＡを、呼称レンチウイルスベクターｐＬｅｎｔｉ６．３／Ｖ５−Ｄｅｓｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃Ｖ５３３−０６）へとクローンした。レンチウイルス粒子を作製するため、ＤＮＡ（ＷＴ及び突然変異体ＥＳＲ１）を、パッケージングプラスミドと共にＨＥＫ２９３Ｔ細胞中へ、ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００を用いて同時導入した。遺伝子導入４８時間後、ウイルス含有培地をろ過し、ＭＣＦ７細胞に、８μＭのポリブレンの存在下、一晩添加した。翌日、細胞を、６μＭのブラスチジンでの選択下、安定な発現のために２週間置いた。
【０１４６】
化合物の調製及び細胞への提示
【０１４７】
これらの調製方法は、以下の実施例１〜３に関する。アッセイ用化合物を、９０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のストックとして調製し、純度についてＬＣ／ＭＳにより評価し、ＤＭＳＯ中、低体積液体ハンドラー（ＶＩＡＦＬＯ  ＡＳＳＩＳＴ及びＶＩＡＦＬＯ  ＩＩ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  １６チャネルピペット、０．５〜１２．５μＬ）を用いて１１ポイントハーフｌｏｇ連続希釈において連続して希釈して、全ての試験で使用するマスター用量応答（ＭＤＲ）源を創製した。
【０１４８】
ＭＤＲ源プレートから細胞プレートへの化合物の転写を、低エネルギーアコースティック転写（ＡＴＳ１００、ＥＤＣ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により、カスタムコンビネーション特異転写マップ（Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｔｒａｃｋ、ＢｉｏＳｅｒｏ）を用いて直接、果たした。アッセイプレートへの化合物の転写後、細胞が経験した用量応答の範囲は、典型的に２．５μＭ〜２５ｐＭ（５ｌｏｇ）であり、アッセイにおけるＤＳＭＯ最終濃度は、均一に０．１％であった。各アッセイプレートを、単一の作用剤としての各化合物の二重釈液列、二重の１１×１１コンビネーションマトリックス、ビヒクル／ＤＳＭＯ陰性対照、殺的陽性対照（０．５μＭのボルテゾミブ＋０．５μＭのスタウロスポリン）及び静的制御剤シクロヘキサミド（３μＭ）を含有して自定式とした。
【０１４９】
処理済み細胞の抗増殖活性の測定
【０１５０】
細胞増殖及び生存能力のアッセイを、製造会社の指示書（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｃｔ（ｓ）Ｇ７５７０，Ｇ７５７１，Ｇ７５７２，Ｇ７５７３  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ＃ＴＢ２８８，Ｒｅｖｉｓｅｄ３／１５）に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて１４４時間の後処理を実施し、次いで、マイクロタイタープレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰＥ）上で発光信号を測定した。
【０１５１】
細胞増殖率を、陽性対照として時間０（Ｔ０）信号を用いて、且つ陰性対照としてプレート内ビヒクルウェル（ＤＭＳＯ）を用いて、評価した。データを百分率の阻害率へ変換し、増殖率０％〜１００％の範囲に落とし込み、ここで、０％はＴ０での信号に等しく、１００％は未阻止の増殖率又は最大の増殖率に等しい。０％での又はほぼ０％の細胞増殖率は、静的応答であると考えられる。
【０１５２】
細胞の生存能力を、プレート内の殺的対照化合物（ボルテゾミブ０．５μＭ／スタウロスポリン０．５μＭ）についての応答データを用いて、且つ陰性対照としてＴ０信号を用いて、評価した。データを百分率の阻害率へ変換し、増殖率１００％〜０％の範囲に落とし込んだ。１００％での又はほぼ１００％の細胞増殖率は、殺的応答であると考えられる。
【０１５３】
インビトロでの化合物相乗性の決定
【０１５４】
化合物１、２及び３とＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブとを、ＭＣＦ７．６、ＭＣＦ７．７及びＳＴ９４１乳癌細胞株モデルに対する単一の作用剤として及び組合せで、試験した。比較の百分率の阻害率データを、記載したインハウスデータ分析ソフトウェア（ＥＣＡＢＩＡ、Ｈ３  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）により算出し、次いで更なる分析（即ち−１００％、０％及び１００％を、それぞれ２００％（殺的）、１００％（静的）及び０％（効果なし）へと転換した）と適合性のあるＣｈａｌｉｃｅソフトウェア（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）フォーマットへと変換した。
【０１５５】
次いで、組合せ効果を、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて評価し、Ｌｏｅｗｅ  Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ  Ｍｏｄｅｌ（Ｌｅｈａｒ  Ｊら、２００９及びＺｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ＧＲら、２００６）を用いて、組合せ応答を、それらに合う単一の作用剤の効果と比較した。相乗効果が起きたところの薬剤濃度範囲を、完全Ｄｏｓｅ−ｍａｔｒｉｘ  ＣｈａｒｔをＬｏｅｗｅ  Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ  Ｍｏｄｅｌ  Ｃｈａｒｔと比較することによって、且つＥｘｃｅｓｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｈａｒｔを直接観察することによって、Ｃｈａｌｉｃｅにおいて可視化することができる。量的評価は、１つの研究内でなすことができ、又はＣｈａｌｉｃｅ相乗効果スコアにより提供される組合せの応答の分野及び強度によって同様に実施されている研究又はアクロスアンカード研究について行うことができる。他の添加剤のみの組合せでのセルフクロス実験及び試験を、ベースライン対照として役立てた。
【０１５６】
異種移植片生成、抗腫瘍活性の用量及び測定
【０１５７】
ＥＲαＷＴ／Ｙ５３７Ｓ乳癌を表している、患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）を生成するために、ＥＲαＷＴ／Ｙ５３７Ｓを保持するＳＴ９４１異種移植片モデル（ＳＴ９４１）からの固形の腫瘍組織を７０ｍｇ切片に切り、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５４２３４）と混合し、エストラジオール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｅ１０２４−２５Ｇ）を含有する飲料水で補充したメスの胸腺欠損ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウスの右側へ、皮下に埋め込んだ。腫瘍体積（ＴＶ）が１２５から２５０ｍｍ３の間に達したとき、ＴＶに基づいて７２匹の動物を選択し、１群当たり動物８匹の９つの治療群にランダム化した。治療３日前に開始し、この研究の残りの間、外因性エストラジオールは飲料水中に補充しなかった。化合物１（３及び１０ｍｇ／ｋｇ）及びパルボシクリブ（２５及び７５ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルでの経口（ＰＯ）治療を１日１回（ＱＤ）施した。化合物投与前に、ＰＯ投与体積（０．１ｍＬ／体重１０ｇ）を体重（ＢＷ）から算出した。体重及び腫瘍体積の測定値を、１週当たり２回報告した。
ｍｍ３でのＴＶを、以下の式に従って算出した。
ＴＶ＝長さ×幅２×０．５
長さ：腫瘍の最大直径（ｍｍ）
幅：長さに対して直角の直径（ｍｍ）
腫瘍増殖阻害率％（ＴＧＩ）を、次式：
【数１】
2020510075.tif 000016
（式中、ＤＡＹ  Ｘは、測定の任意の日である）
に従って算出した。
【０１５８】
治療の抗腫瘍効果、安定した疾患（ＳＤ）及び進行性疾患（ＰＤ）は、Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（以下を参照されたい）によって定義した。第０日の体重と比べて体重低下＞２０％を有するマウス、又は質量＞１０％の動物体重を有する腫瘍を保持するマウスは、動物に痛みが一切なく且つ苦しませないように安楽死させた。全ての研究を、ＳＴＡＲＴ  ＩＡＣＵＣにより明らかにされてＳＴＡＲＴ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ０９−００１）において規定されたガイドラインの下で実施した。
【０１５９】
統計的分析
【０１６０】
データは、ＴＶ及びＢＷについて平均±ＳＥＭで表す。第３８日における、ビヒクル治療群と、化合物１又はパルボシクリブ治療群との間の腫瘍体積の差を、２元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの検定によって分析した。相対的な体重変化を、２元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの検定によって分析した。統計的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いて実施した。
【０１６１】
異種移植片モデル応答の評価基準
【０１６２】
進行性疾患（ＰＤ）：３回連続測定値＞開始体積の１２０％、又は最良の応答から３回連続の、増大する測定値。不変の疾患（ＳＤ）：３回連続測定値＞開始体積の５０％及び＜開始体積の１２０％。
【０１６３】
インビボの異種移植片研究のための化合物１とパルボシクリブとの製剤
【０１６４】
以下に報告するインビボの異種移植片の実施例４において、化合物１とパルボシクリブとを次のように製剤化した。このタイプの製剤は、例示的なものであり、本発明の特定の実施形態では必要とされない。これらの実施例では、パルボシクリブは、遊離塩基として提示した。化合物１を、５％デクトローズ中、１０％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）中で製剤化し、透明になるまで、撹拌し、超音波処理した。
【０１６５】
パルボシクリブを５０ｍＭの乳酸ナトリウム中、ｐＨ４．０にて製剤化した。化合物は、この製剤中、７日間安定であった。
【０１６６】
実施例１  化合物１とパルボシクリブ
【０１６７】
実施例１〜４では、化合物１は、ＨＣＬ塩として存在した。
【０１６８】
図１、２及び３は、化合物１とパルボシクリブとが、インビトロの乳癌細胞モデルの増殖を相乗的に阻害することを示す。ＭＣＦ７．６細胞を、異なる用量の化合物１とパルボシクリブとで１４４時間処置し、図１に表す。ＭＣＦ７．７細胞を、異なる用量の化合物１とパルボシクリブとで１４４時間処置し、図２に表す。ＳＴ９４１細胞を、異なる用量の化合物１とパルボシクリブとで１４４時間処置し、図３に表す。細胞生存能力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、化合物１とパルボシクリブとのそれぞれの用量の組合せについてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。最高用量である化合物１  １．０μＭとパルボシクリブ２．５μＭとは、単一の作用剤としては細胞停滞に完全には帰着しなかったが、化合物１  １．０μＭとパルボシクリブ２．５μＭとの組合せを試験した全ての細胞モデルについては、完全な細胞停滞（即ち１００％の効果）へと至った。加えて、組合せしたときに、より低い用量の化合物１とパルボシクリブとの範囲にわたり、対応する単一の作用剤の用量に比べて、細胞増殖をより大きい程度まで減少させた。相加性を超える過剰な阻害率を、Ｌｏｅｗｅ  Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ  Ｍｏｄｅｌを用いて算出し、化合物１  ０．０１０μＭから、及びパルボシクリブ０．０２５μＭから開始して、相乗的な値が観察された。
【０１６９】
実施例２  化合物２とパルボシクリブ
【０１７０】
図４、５及び６は、化合物２とパルボシクリブとが、インビトロの乳癌細胞モデルの増殖を相乗的に阻害することを示す。ＭＣＦ７．６細胞を、異なる用量の化合物２とパルボシクリブとで１４４時間処置し、図４に表す。ＭＣＦ７．７細胞を、異なる用量の化合物２とパルボシクリブとで１４４時間処置し、図５に表す。ＳＴ９４１細胞を、異なる用量の化合物２とパルボシクリブとで１４４時間処置し、図６に表す。細胞生存能力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、化合物２とパルボシクリブとのそれぞれの用量の組合せについてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。最高用量である化合物２  １．０μＭとパルボシクリブ２．５μＭとは、単一の作用剤としては細胞停滞に完全には帰着しなかったが、化合物２  １．０μＭとパルボシクリブ２．５μＭとの組合せを試験した全ての細胞モデルについては、完全な細胞停滞（即ち１００％の効果）へと至った。加えて、組合せたときに、より低い用量の化合物２とパルボシクリブとの範囲にわたり、対応する単一の作用剤の用量に比べて、細胞増殖をより大きい程度まで減少させた。相加性を超える過剰な阻害率を、Ｌｏｅｗｅ  Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ  Ｍｏｄｅｌを用いて算出し、化合物２  ０．０１０μＭから、及びパルボシクリブ０．０２５μＭから開始して、相乗的な値が観察された。
【０１７１】
実施例３  化合物３とパルボシクリブ
【０１７２】
図７は、化合物３とパルボシクリブとが、インビトロのＭＣＦ７．７乳癌細胞モデルの増殖を相乗的に阻害することを示す。ＭＣＦ７．７細胞を、異なる用量の化合物３とパルボシクリブとで１４４時間処置した。細胞生存能力の阻害率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて測定し、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアを用いて、化合物３とパルボシクリブとのそれぞれの用量の組合せについてのＬｏｅｗｅ相加性を超える過剰な阻害率を算出した。最高用量である化合物３  １．０μＭとパルボシクリブ２．５μＭとは、単一の作用剤としては細胞停滞に完全には帰着しなかったが、化合物３  １．０μＭとパルボシクリブ２．５μＭとの組合せは、完全な細胞停滞（即ち１００％の効果）へと至った。加えて、組合せたときに、より低い用量の化合物３とパルボシクリブとの範囲にわたり、対応する単一の作用剤の用量に比べて、細胞増殖をより大きい程度まで減少させた。相加性を超える過剰な阻害率を、Ｌｏｅｗｅ  Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ  Ｍｏｄｅｌを用いて算出し、化合物３  ０．０１０μＭから、及びパルボシクリブ０．０２５μＭから開始して、相乗的な値が観察された。
【０１７３】
実施例４  ＥＲαＷＴ／Ｙ５３７Ｓを担持している皮下乳癌患者由来の腫瘍異種移植片を保持するメスのヌードマウスにおける経口化合物１とパルボシクリブとの抗腫瘍効果及び体重効果
【０１７４】
図８及び図９は、化合物１  ３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇで、単一の作用剤として、毎日、経口で治療したメスのヌードマウス、又はＥＲαＷＴ／Ｙ５３７Ｓを保持しているＳＴ９４１  ＰＤＸモデルにおいてパルボシクリブ２５ｍｇ／ｋｇ及び７５ｍｇ／ｋｇとの組合せで治療したメスのヌードマウスの、抗腫瘍効果（左）及び体重効果（右）を示す。単一の作用剤としての、２５ｍｇ／ｋｇでのパルボシクリブは、腫瘍増殖を有意に阻害せずＴＧＩは１３％であったが、その一方で、７５ｍｇ／ｋｇでは、腫瘍増殖を有意に阻害しＴＧＩは６９％であり、第３８日にＳＤを引き起こさなかった（Ｐ＜０．０００１、図８及び図９）。単一の作用剤の、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇでの化合物１は、腫瘍増殖の有意な阻害をもたらし、ＴＧＩは、それぞれ５０％及び７１％であり（Ｐ＜０．０００１）（図８及び図９）、第３８日に１／８匹のマウスでＳＤを誘発した。
【０１７５】
化合物１  ３ｍｇ／ｋｇとパルボシクリブ２５ｍｇ／ｋｇ又は７５ｍｇとの組合せは、ビヒクル対照に対して、腫瘍増殖の阻害率の有意な増強に帰着し、第３８日にＳＤがそれぞれ６／８匹及び８／８匹のマウスで誘発された（ＴＧＩは、それぞれ８０％及び８８％、Ｐ＜０．０００１）（図８）。
【０１７６】
化合物１  １０ｍｇ／ｋｇとパルボシクリブ２５ｍｇ／ｋｇ又は７５ｍｇとの組合せはまた、ビヒクル対照に対して、腫瘍増殖阻害率の有意な増強に帰着し、第３８日にＳＤがそれぞれ６／８匹及び８／８匹のマウスで誘発された（ＴＧＩは、それぞれ８６％及び９１％、Ｐ＜０．０００１）（図９）。更に、化合物１  ３又は１０ｍｇ／ｋｇとパルボシクリブ７５ｍｇ／ｋｇとの組合せは、より長期間の治療で、応答の耐久性を増強し、退縮が観察された。
【図１】
2020510075.tif 000017
【図２】
2020510075.tif 000018
【図３】
2020510075.tif 000019
【図４】
2020510075.tif 000020
【図５】
2020510075.tif 000021
【図６】
2020510075.tif 000022
【図７】
2020510075.tif 000023
【図８】
2020510075.tif 000024
【図９】
2020510075.tif 000025
【配列表】
2020510075000001.app
【国際調査報告】
2020510075.tif 000026
2020510075.tif 000027