(57)【要約】  本発明は、キサンチン又はキサンチン誘導体を含む医薬製剤、そのキット、及び局所投与によって線維性疾患を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維性疾患の治療を必要とする患者に治療に有効な量の医薬製剤を局所投与することを含む、線維性疾患の治療に使用するための医薬製剤であって、
（ａ）ある量の、式Ｉ：
【化１】
2020523300.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ある量の、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、コンドロイチン、デルマタン、ケラチン、及びそれらの薬学的に許容される水溶性塩からなる群から選択される多糖類と
を含む、医薬製剤。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、及び任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びアシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
非特異的ＰＤＥｉが、ペントキシフィリン、カフェイン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、及び３−イソブチル−１−メチルキサンチンからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
線維性疾患がペイロニー病である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記医薬製剤の投与により、勃起不全の改善がもたらされる、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
５．５〜６のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記治療に有効な量が、４ｍｇ〜２０ｍｇである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記医薬製剤が、患者の陰茎に局所投与される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記医薬製剤が、陰茎海綿体注入によって投与される、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬製剤が、アルプロスタジル、パパベリン、フェントラミンからなる群から選択される第２の活性剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記医薬製剤が、コラゲナーゼをさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
治療に有効な量の、式Ｉ：
【化２】
2020523300.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ；
ある量の、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、コンドロイチン、デルマタン、ケラチン、及びその薬学的に許容される水溶性塩からなる群から選択される多糖類；及び
薬学的に許容される、局所投与に適した賦形剤又は担体
を含む、医薬製剤。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、及び任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びアシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、非特異的ＰＤＥｉである、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
非特異的ＰＤＥｉが、ペントキシフィリン、カフェイン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、及び３−イソブチル−１−メチルキサンチンからなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
５．５〜６のｐＨを有する、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記治療に有効な量が、４ｍｇ〜２０ｍｇである、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
滅菌液体組成物をさらに含み、その賦形剤又は担体が陰茎海綿体注入に適している、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
アルプロスタジル、パパベリン、及びフェントラミンからなる群から選択される追加の添加剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
コラゲナーゼをさらに含む、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
少なくとも１つの麻酔薬、少なくとも１つの抗菌剤、少なくとも１つの抗ウイルス薬、少なくとも１つの抗真菌薬、及びそれらの組合せからなる群から選択される活性剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記麻酔薬が、リドカイン、テトラカイン、プロパラカイン、プロカイン、ジクロニン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記多糖類が、ヒアルロン酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記多糖類が、ヒアルロン酸ナトリウムである、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記医薬製剤が、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、及びポリ（ヒドロキシブチレート）からなる群から選択される水溶性生分解性ポリマーで製造された本質的に球状の粒子内に封入されている、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記水溶性生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
治療に有効な量の、式Ｉ
【化３】
2020523300.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる 群から選択される。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグと、
薬学的に許容される、局所投与に適した賦形剤又は担体と
が組み入れられた本質的に球状の粒子を含む医薬製剤であって、
前記粒子が、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、及 びポリ（ヒドロキシブチレート）からなる群から選択された水溶性生分解性ポリマーで作製された、医薬製剤。
【請求項３１】
前記水溶性生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である、請求項３０に記載の医薬製剤。     
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、2017年6月12日に出願された米国特許出願第15/620,430号に基づく優先権を主張する。米国特許出願第15/620,430号は、2014年6月18日に出願された米国特許出願第14/307,773号の一部継続出願であり、2013年6月18日に提出された米国仮出願第61/836,535号に基づく35 U.S.C.§119（e）に従う優先権を主張する。これらの出願の内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、キサンチン又はペントキシフィリンなどのキサンチン誘導体を含む医薬製剤、及び、局所投与によりペイロニー病などの線維性疾患を治療する方法、に関する。
【背景技術】
【０００３】
線維性疾患は、様々な組織に見られる。例えば、ペイロニー病（ＰＤ）は、陰茎海綿体の特殊化された内膜である白膜（ＴＡ）の線維腫症（Hellstrom及びBivalacqua、2000； Schwarzerら、2001； Jarowra、1997； Devineら、1997）である。これは、通常、陰茎の変形（勃起中の陰茎の湾曲）、痛み、及び非常に頻繁な勃起不全をもたらす。線維性疾患は、他の組織にも見られ、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、血管線維症などである。
【０００４】
コラーゲン合成を減少させ、筋線維芽細胞のアポトーシスを誘導することによって、ＰＤプラーク（plaque）及び／又は他の線維性状態を薬理学的に停止させるか又はその大きさを縮小させることができることが示されている（Gonzalez-Cadavidら、米国特許第８，１３３，９０３号）。
【０００５】
ペントキシフィリンなどの非特異的ＰＤＥｉの経口投与は、ペイロニー病のプラークのコラーゲン濃度を低下させるのに役立つことが示唆されている（Brantら、Nature Clinical Practice Urology 2006, Vol 3, p.111； Smithら、Asian Journal of Andrology 2011, Vol 13, p.322； Safarinejadら、BJU International 2010, Vol 106, p.240）。しかし、経口ペントキシフィリンは、中等度から軽度の改善があることが示されている。
【０００６】
したがって、線維性疾患、例えばペイロニー病の治療法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第８，１３３，９０３号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Nature Clinical Practice Urology 2006, Vol 3, p.111
【非特許文献２】BJU International 2010, Vol 106, p.240
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本明細書は、ペントキシフィリン（１−（５−オキソヘキシル）−３、７−ジメチルキサンチン）などのキサンチン又はキサンチン誘導体を含む医薬製剤、そのキット、及び局所投与により線維性疾患を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの側面では、本明細書では、
治療に有効な量の、式Ｉ：
【化１】
2020523300.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ；及び
薬学的に許容される、局所投与に適した賦形剤又は担体
を含む、医薬製剤が提供される。
【００１１】
別の側面では、本明細書では、
治療に有効な量の、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）を含む医薬製剤；
前記医薬製剤を局所投与するための装置；
前記医薬製剤を収容する容器及びその薬物送達装置；及び
使用説明書
を含む、キットが提供される。
【００１２】
さらに別の側面では、本明細書では、線維性疾患、例えばペイロニー病の治療方法であって、治療に有効な量の、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）を含む医薬製剤を、線維性疾患の治療を必要とする患者（subject）に治療に有効な量で局所投与することを含む方法が提供される。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、又は任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであることができる。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであることができる。
【００１４】
式Ｉの化合物は、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）であることができる。式Ｉの化合物は、ペントキシフィリン、カフェイン、テオフィリン、及びアミノフィリンからなる群から選択されることもできる。
【００１５】
本明細書では、治療に有効な量の、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される局所投与に適した賦形剤又は担体と、から本質的になるか、又はそれらからなる、医薬製剤も提供される。
【００１６】
別の側面では、本明細書では、非特異的ＰＤＥｉ又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグから本質的になるか、又はそれからなる医薬製剤；前記医薬製剤を局所投与するための装置；前記医薬製剤を収容する容器及びその薬物送達装置；及び使用説明書を含む、キットが提供される
【００１７】
さらに別の側面では、本明細書では、線維性疾患、例えばペイロニー病の治療方法であって、治療に有効な量の、非特異的ＰＤＥｉ又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグから本質的になるか、又はそれからなる医薬製剤を、線維性疾患の治療を必要とする患者に治療に有効な量で局所投与することを含む方法が提供される。
【００１８】
言及した非特異的ＰＤＥｉは、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、及び３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）であることができる。
【００１９】
ある特定の実施態様では、医薬製剤は、ペントキシフィリン又はその薬学的に許容される塩の治療有効量から本質的になるか、又はそれからなる。
【００２０】
線維性疾患には、ペイロニー病、レイノー症候群、乾癬プラーク、湿疹、ケロイド瘢痕が含まれる。ある特定の実施態様では、線維性疾患は、ペイロニー病又はケロイド瘢痕である。
【００２１】
特定の実施態様では、上述した医薬製剤、そのキット、及び方法は、ペイロニー病又は勃起不全の治療に関する。勃起不全は、ペイロニー病に関係している可能性がある。
【００２２】
他の実施態様では、上述した医薬製剤、そのキット、及び方法は、それを必要とする患者のケロイド瘢痕の治療に関する。非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及びカフェインを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなることができる。この医薬製剤は、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）と、ＥＧＣＧ（緑茶カテキン）とを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなることもできる。さらに、医薬製剤は、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）と、肥満細胞安定化剤（トラニラスト）とを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなることができる。これらの製剤は、ケロイド瘢痕中に注入され得る。
【００２３】
医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤又は担体をさらに含むことができる。賦形剤又は担体には、これらだけに限定されないが、酸化防止剤、アジュバント又は相乗剤、及び防腐剤が含まれる。
【００２４】
医薬製剤は、EDTAナトリウム塩を含むことができる。 EDTAナトリウム塩は、製剤の0〜0.15質量％、例えば製剤の0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、又は0.15質量％であり得る。
【００２５】
医薬製剤は、EDTAマグネシウム塩も含むことができる。 EDTAマグネシウム塩は、製剤の0〜0.15質量％、例えば製剤の0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、又は0.15質量％であり得る。
【００２６】
医薬製剤は、エタノールをさらに含むことができる。エタノールは190プルーフであり得る。エタノールは、製剤の0〜15容積％、例えば、製剤の0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15容積％であり得る。
【００２７】
医薬製剤は、ベンジルアルコールを含むことができる。ベンジルアルコールは、製剤の0〜1.5質量％、例えば、製剤の0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、又は1.5質量％であり得る。
【００２８】
医薬製剤は、局所投与の前に濾過すること、例えば0.22μのフィルターを通して濾過することができる。
【００２９】
医薬製剤は、4〜8のｐＨを有する。特定の実施態様では、医薬製剤は、5.5〜6のｐＨを有する。ｐＨは、酸又は塩基、例えばＨＣｌ又はＮａＯＨを添加することにより調整することができる。
【００３０】
治療に有効な量は、4 mgから20 mgの間であり得る。特定の実施態様では、治療有効量は6 mg〜10 mgである。
【００３１】
医薬製剤は、24時間の期間内に1〜4回投与することができる。特定の実施態様では、医薬製剤は、所望の効果が達成されるまで毎日投与される。
【００３２】
医薬製剤は、単位投与量の式Ｉの化合物を含むことができる。特定の実施態様では、医薬製剤は、単位投与量のペントキシフィリンを含む。
【００３３】
医薬製剤は、患者の陰茎に局所的に、経皮的に投与することができる。 特定の実施態様では、医薬製剤は、海綿体内注入によって投与される。したがって、医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤又は担体が海綿体内注入に適するように、滅菌液体組成物を含むことができる。他の実施態様では、薬学的に許容される賦形剤又は担体は、局所又は経皮投与に適しており、製剤は、軟膏、クリーム、ゲル、又はローションなどの体表面に適用される組成物を含む。
【００３４】
特定の実施態様では、医薬製剤は、線維性疾患の領域、例えばペイロニー病の領域に直接投与されない（例えば、海綿体内に注射される）。ペイロニー病を治療するためのある特定の実施態様では、陰茎が腹部に付着する場所から約2cmの陰茎の基部に医薬製剤が投与される（例えば、陰茎海綿体内注射される）。
【００３５】
医薬製剤は、ニトロ血管拡張薬、アルファ受容体遮断薬、麦角アルカロイド、降圧薬、血管拡張薬、天然、半合成及び合成プロスタグランジン、並びに血管作用性腸管ペプチドを含む第２の活性剤を含むことができる。血管拡張薬は、アルプロスタジル（プロスタグランジンＥ１）、パパベリン、及びフェントラミンであり得る。
【００３６】
医薬製剤、そのキット、及びペイロニー病の治療方法の特定の実施態様では、医薬製剤は、コラゲナーゼ、例えば、コラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム（clostridium histolyticum）又はキシアフレックス(Xiaflex)(登録商標)などをさらに含む。ある特定の実施態様では、医薬製剤は、ペントキシフィリンと、コラゲナーゼ、例えばコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はキシアフレックス(Xiaflex)(登録商標)とを含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる。
【００３７】
本明細書で提供される製剤、そのキット、及び方法は、ペイロニー病などの線維性疾患を治療するための単剤療法として、又は併用療法の一部として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物、例えばペントキシフィリンなどを含む製剤は、単剤療法として、又は併用療法の一部として使用することができる。非特異的ＰＤＥｉ、例えばペントキシフィリンなどから本質的に構成される、又は構成される製剤は、コラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はキシアフレックス(Xiaflex)(登録商標)などのコラゲナーゼ療法と組み合わせて、単独療法として、又は併用療法の一部として使用することもできる。
【００３８】
本明細書では、
治療に有効な量の、式Ｉ：
【化２】
2020523300.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ；
ある量の、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、コンドロイチン、デルマタン、ケラチン、及びその薬学的に許容される水溶性塩からなる群から選択される多糖類；及び
薬学的に許容される、局所投与に適した賦形剤又は担体
を含む、医薬製剤が提供される。
【００３９】
１つの側面では、本明細書では、線維性疾患の治療を必要とする患者の線維性疾患を治療する方法であって、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤；及び
ある量の、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、コンドロイチン、デルマタン、ケラチン、及びその薬学的に許容される水溶性塩からなる群から選択される多糖類
を含む、治療に有効な量の医薬製剤を、その患者に局所投与することを含む方法が提供される。
【００４０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４１】
式Ｉの化合物は、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）であることができる。非特異的ＰＤＥｉは、ペントキシフィリン、カフェイン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、及び３−イソブチル−１−メチルキサンチンからなる群から選択されるからなる群から選択されることもできる。
【００４２】
１つの実施態様では、繊維性疾患は、ペイロニー病である。１つの実施態様では、医薬製剤は、勃起不全の改善をもたらす。
【００４３】
１つの実施態様では、医薬製剤は5.5から6の間のｐＨを有する。１つの実施態様では、治療有効量は4 mgから20 mgの間である。
【００４４】
１つの実施態様では、医薬製剤は、滅菌液体組成物をさらに含み、賦形剤又は担体は、海綿体内注入に適している。１つの実施態様では、医薬製剤は、患者の陰茎に局所投与される。１つの実施態様では、医薬製剤は海綿体内注入によって投与される。
【００４５】
１つの実施態様では、医薬製剤は、アルプロスタジル、パパベリン、及びフェントラミンからなる群から選択される第２の活性剤をさらに含む。１つの実施態様では、医薬製剤はコラゲナーゼをさらに含む。
【００４６】
１つの実施態様では、医薬製剤は、少なくとも１つの麻酔薬、少なくとも１つの抗菌剤、少なくとも１つの抗ウイルス薬、少なくとも１つの抗真菌薬、及びそれらの組合せからなる群から選択される活性剤をさらに含む。１つの実施態様では、麻酔薬は、リドカイン、テトラカイン、プロパラカイン、プロカイン、ジクロニン、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４７】
１つの実施態様では、多糖類はヒアルロン酸ナトリウムである。多糖類はヒアルロン酸ナトリウムであり得る。
【００４８】
１つの実施態様では、医薬製剤は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、及びポリ（ヒドロキシブチレート）からなる群から選択される水溶性生分解性ポリマーで作製された本質的に球状の粒子内に封入されている。１つの実施態様では、生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である。
【００４９】
別の態様では、本明細書では、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される局所投与に適した賦形剤又は担体とが組み入れられた本質的に球状の粒子を含む医薬組成物が提供される。式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、任意に置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、粒子は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、及びポリ（ヒドロキシブチレート）からなる群から選択される水溶性生分解性ポリマーで作製されている。
【００５０】
１つの実施態様では、生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本開示は、キサンチン誘導体、例えばペントキシフィリンの局所投与が、線維性疾患の治療において予想外の改善をもたらしたという発見に関する。 例えば、ペントキシフィリンを含む組成物の陰茎海綿体内注入は、勃起障害などのＰＤの症状の顕著な改善をもたらした。 さらに、ペントキシフィリンの陰茎海綿体内注入は、副作用が少ないことがわかっている。
【００５２】
したがって、本明細書では、キサンチン又はキサンチン誘導体（例えば、ペントキシフィリンなど）の医薬製剤、そのキット、及び局所投与による線維性疾患の治療方法を提供する。
【００５３】
[定義]
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特定の薬物又は薬物送達システムに限定されるものではなく、したがって変化する可能性があることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明するだけのためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００５４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示患者を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤」への言及には、２つ以上の非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤の混合物が含まれ、「賦形剤又は担体」への言及には、２つ以上の賦形剤又は担体などの混合物が含まれる。
【００５５】
本発明の説明及び請求において、以下の用語は、以下に記載する定義に従って使用される。
本明細書で使用される「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、n-、及びiso-プロピル、n-、iso-、sec-、及びt-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチルが含まれる。
本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキサニルを含むがこれらに限定されない単環式又は二環式の飽和炭化水素基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰなどの少なくとも２つのヘテロ原子を有するシクロアルキル基を指す。ヘテロシクリルの非限定的な例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、及びテトラヒドロフラニルが含まれる。
本明細書で使用される「アリール」は、フェニル及びナフチルを含むがこれらに限定されない単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰなどの少なくとも１つのヘテロ原子を有するアリール基を指す。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、及びピラジニルが含まれる。
本明細書で使用される「アシル」は、式：
【化３】
2020523300.tif 000004
（式中、Ｒは、それぞれ任意に置換されていてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。）の基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「線維性疾患」という用語は、線維増殖性応答が、罹患した組織の正常な構造及び機能を損なう、線維細胞瘢痕組織の異常な蓄積を引き起こす状態を指す。線維性疾患の非限定的な例には、ペイロニー病、レイノー症候群、乾癬プラーク、湿疹、ケロイド瘢痕、肺線維症、肝線維症、腎線維症、及び血管線維症が含まれる。
【００５７】
「勃起障害」という用語は、血管新生、神経原性、内分泌性、及び心因性インポテンス（「インポテンス」は、本明細書では、その最も広い意味で、性交に十分な勃起の硬直を達成又は維持するための、不能、又は周期的若しくは一貫した不能を示す；米国特許第5,242,391号を参照）；ペイロニー症候群；持続勃起症；早漏；並びに、原因又は起源に関係なく、ヒトの性的反応の３つの段階、すなわち欲望、興奮、及びオルガスムの少なくとも１つを妨げる他の状態、病気、又は障害（カプラン、Disorders of Sexual Desire (New York, N.Y.: Brunner Mazel Book Inc., 1979を参照）を含むあらゆるタイプの勃起不全を含むことが意図される。しかし、一般的に、本明細書で言及される勃起機能障害は、血管形成性勃起機能障害、特に血管形成性インポテンスである。
【００５８】
本明細書で使用される「治療する」及び「治療」という用語は、症状の重症度及び/又は頻度の低下、症状及び/又は根本的な原因の排除、症状及び/又はその根本的な原因の発生の防止、及び損傷の改善又は修復を指す。したがって、線維性疾患を「治療する」本方法は、本明細書で使用される場合、素因のある個体における障害の予防及び臨床的に症候がある個体における障害の治療の両方を包含する。
【００５９】
本明細書で使用される「ホスホジエステラーゼ阻害剤」という用語は、任意の１つ又は複数のホスホジエステラーゼの活性を阻害又は選択的に低下させることができる薬剤を意味することが意図される。
【００６０】
本明細書で使用される「活性剤」という用語は、所望の効果、例えば線維症瘢痕の減少及び/又は他の症状の改善を誘発する化学物質又は化合物を指す。
【００６１】
本明細書で使用される「賦形剤又は担体」は、局所薬物投与に適した賦形剤又は担体材料を指す。本明細書で有用な賦形剤又は担体には、非毒性であり、有害な様式で組成物の他の成分と相互作用しない、当技術分野で公知のそのような材料が含まれる。
【００６２】
「有効」量の薬物又は薬理学的に活性な薬剤は、所望の効果、例えば線維症瘢痕の軽減及び/又は他の症状の改善などを提供するための薬物又は薬剤の無毒だが十分な量を意味する。
【００６３】
追加の薬理学的に活性な薬剤が、必要に応じて、主要な活性剤、すなわち非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤と共に送達されてもよい。活性剤の非限定的な例には、ニトロ血管拡張薬、アルファ受容体遮断薬、麦角アルカロイド、降圧薬、血管拡張薬、天然、半合成及び合成のプロスタグランジン類、及び血管作用性腸管ペプチドが含まれる。
【００６４】
ニトロ血管拡張薬の非限定的な例には、ニトログリセリン、リンシドミン、例えばリンシドミン塩素水和物（「SIN-1」）など、モルシドミン、有機硝酸塩、硝酸イソソルビドなど、四硝酸エリトリチル及び硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、S-ニトロソチオール類、例えばS-ニトロソ-N-アセチル-d,1-ペニシラミン（「SNAP」）、S-ニトロソ-N-システイン、及びS-ニトロソ-N-グルタチオン（「SNO-GLU」）など、及びジアゼニウムジオレート類（「NONOates」）、例えば(Z)-1-{N-メチル-N-[6-(N-メチル-アンモニオヘキシル)アミノ]}ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート、(Z)-1-[N-(3-アンモニオプロピル)-N-(n-プロピル)アミノ]ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート、(Z)-1-{N-[3-アミノプロピル]-N-[4-(3-アミノプロピルアンモニオ)ブチル]アミノ}ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオラート、及びナトリウム(Z)-1-(N,N-ジエチルアミノ)-ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオラートなどが含まれる。
【００６５】
アルファ受容体遮断薬の非限定的な例には、フェノキシベンザミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン、アルフィゾシン、タムスロシン、及びインドラミンが含まれる。
【００６６】
麦角アルカロイドの非限定的な例には、エルゴタミン及びエルゴタミン類自体、例えば、アセトエルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メーターゴリン、メーターゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロペリジン、プロテルグリド、及びテルグリドが含まれる。
【００６７】
降圧剤の非限定的な例には、ジアゾキシド、ヒドララジン、及びミノキシジルが含まれる。
【００６８】
血管拡張剤の非限定的な例には、ニモジピン、ピナシジル、シクランデレート、及びイソクスプリンが含まれる。
【００６９】
天然のプロスタグランジンの非限定的な例には、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-ヒドロキシ-PGA1、19-ヒドロキシ-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-ヒドロキシ-PGA2、19-ヒドロキシ-PGB2、PGE3、PGF3αが含まれる。天然プロスタグランジンの半合成又は合成誘導体の非限定的な例には、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストン、及びチアプロストが含まれる。
【００７０】
非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤の非限定的な例には、テオフィリン、テオブロミン、3-イソブチル-1-メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、及びペントキシフィリンが含まれる。
【００７１】
いくつかの実施態様では、任意選択で主要な活性剤と共に送達され得る追加の薬剤には、麻酔薬（すなわち、痛みに対する非感受性、例えば一時的な感覚喪失などを誘発する物質又は化合物）が含まれる。当業者であれば、所望であれば、そのような麻酔薬及びその濃度を選択するであろう。拘束力のない単なるガイドラインとして、組成物中の麻酔薬の濃度は、約0.1質量％から約0.5質量％の間であってよい。
【００７２】
そのように使用され得る許容可能な麻酔薬の非限定的な例には、リドカイン、テトラカイン、プロパラカイン、プロカイン、又はジクロニンが含まれる。
【００７３】
さらに、必要に応じて、他の薬理学的薬剤、例えば、限定されないが、抗菌剤（すなわち、抗生物質）、抗ウイルス薬又は抗真菌薬が、任意選択で、主要な活性剤と共に送達するために追加で含まれ得る。当業者であれば、必要に応じて、そのような追加の薬剤及びそれらの濃度を選択するであろう。
【００７４】
活性剤は、必要に応じて、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で、その塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は誘導体が薬理学的に適切である、すなわち、本方法において効果的であることを条件として、投与することができる。活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ及び他の誘導体は、有機合成化学の当業者に既知であり、例えばJ. March、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure、第4版（ニューヨーク：Wiley-Interscience、1992）に記載されている標準的な手順を用いて調製することができる。例えば、酸付加塩は、従来の方法論を使用して遊離塩基から調製され、適切な酸との反応を伴う。一般に、薬物の塩基形態を、メタノール又はエタノールなどの極性有機溶媒に溶解し、それに酸を添加する。得られた塩は沈殿するか、極性の低い溶媒を加えることによって溶液から取り出すことができる。酸付加塩の調製に適した酸には、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など、並びに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの両方が含まれる。酸付加塩は、適切な塩基で処理することにより、遊離塩基に再変換できる。本明細書の活性剤の特に好ましい酸付加塩は、塩酸又は臭化水素酸を使用して調製することができるハロゲン化物塩である。逆に、ホスホジエステラーゼ阻害剤分子上に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、薬学的に許容される塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどを使用して同様の方法で調製される。本明細書で特に好ましい塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩及び銅塩である。エステルの調製には、薬物の分子構造内に存在する可能性のあるヒドロキシル及び／又はカルボキシル基の官能化が含まれる。エステルは、典型的には、遊離アルコール基のアシル置換誘導体、すなわち、式RCOOH（式中、Rはアルキル、好ましくは低級アルキルである。）のカルボン酸から誘導される部分である。エステルは、必要に応じて、従来の水素化分解又は加水分解手順を用いて、遊離酸に再変換できる。アミド及びプロドラッグも、当業者に知られている技術又は関連文献に記載されている技術を用いて調製することができる。例えば、アミドは、適切なアミン反応剤を用いてエステルから調製することができ、あるいはアミドは、アンモニア又は低級アルキルアミンとの反応により無水物又は酸塩化物から調製することができる。プロドラッグは、典型的には、個体の代謝系によって修飾されるまで治療的に不活性な化合物をもたらす部分への共有結合によって調製される。
【００７５】
本明細書で使用される「局所投与（local administration）」及び「局所投与する（locally administrating）」という用語は、線維性疾患の局所症状（例えば、PDプラーク）に近い部位に投与することによる線維性疾患の治療を指す。それは、医薬組成物の投与量が患者の体全体で相対的に同程度である全身投与、例えば経口投与又は静脈内注射などとは区別される。局所投与の非限定的な例には、海綿体内注入、局所的投与、及び経皮投与が含まれる。
【００７６】
本明細書で使用する用語「海綿体内」注入は、陰茎の海綿体組織の一方又は両方への注入（injection）を指す。
【００７７】
用語「経皮的」送達には、経皮投与及び経粘膜投与の両方、すなわち、体表面（すなわち皮膚又は粘膜組織）を通しての薬物の通過による送達が含まれる。「経皮的」送達は、陰嚢組織を通過することによる薬物の送達を包含することも意図している。従来の経皮薬物送達システムの例には、経皮「パッチ」が含まれ、ここでは、薬剤は、典型的に、皮膚に貼付られる薬物送達デバイスとして機能する積層構造内に含まれる。そのような構造では、薬物組成物は、典型的には、上層の裏当て層の下にある層、すなわち「リザーバー」に含まれる。積層デバイスは、単一のリザーバーを含んでいても、複数のリザーバーを含んでいてもよい。リザーバーは、薬物送達中にシステムを皮膚に固定するのに役立つ、薬学的に許容される接触接着材料のポリマーマトリックスを含むことができる。適切な皮膚接触接着材料の非限定的な例には、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが含まれる。あるいは、薬物含有リザーバー及び皮膚接触接着剤は、分離した別個の層として存在し、接着剤はリザーバーの下にあり、この場合、リザーバーは、上述下ポリマーマトリックスであるか、又は液体もしくはヒドロゲルリザーバーであるか、又は他の形態であり得る。
【００７８】
「局所的投与（topical administration）」という用語は、その従来の意味で使用され、局所薬又は薬理活性剤の皮膚又は粘膜への送達を意味する。局所的薬物送達用の製剤の例には、軟膏及びクリームが含まれる。軟膏は、典型的にはワセリン又は他の石油誘導体に基づく半固形製剤である。選択された活性剤を含むクリームには、水中油型又は油中水型のいずれかの粘性液体又は半固体エマルジョンが含まれる。クリームの基剤は、水洗い可能であり、油相、乳化剤、水相を含む。「内部」相とも呼ばれる油相は、一般に、ワセリン及び脂肪アルコール（例えばセチルアルコール又はステアリルアルコールなど）で構成され、必ずというわけではないが、通常、水相の容積は油相を上回り、一般に保湿剤を含む。クリーム製剤の乳化剤は、一般に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性剤である。使用される具体的な軟膏又はクリーム基剤は、当業者によって理解されるように、最適な薬物送達を提供するものである。他の担体又はビヒクルと同様に、軟膏の基剤は、不活性、安定、非刺激性、及び非感作性でなければならない。
【００７９】
［治療方法］
１つの側面では、線維性疾患の治療を必要とする患者における線維性疾患を治療する方法であって、その患者に治療に有効な量の式Ｉ：
【００８０】
【化４】
2020523300.tif 000005
【００８１】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を局所投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
別の側面では、ペイロニー病の治療を必要とする患者におけるペイロニー病を治療する方法であって、その患者に治療に有効な量の式Ｉ：
【化５】
2020523300.tif 000006
(式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を局所投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
本方法の特定の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、又は任意に置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８４】
他の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８５】
さらに他の実施態様では、式Ｉの化合物は、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）である。特定の実施態様では、非特異的ＰＤＥｉは、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、又は３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。
【００８６】
さらに他の実施態様では、式Ｉの化合物は、ペントキシフィリン、カフェイン、テオフィリン、及びアミノフィリンからなる群から選択される。
【００８７】
別の態様では、線維性疾患の治療を必要とする患者における線維性疾患を治療するための方法であって、治療有効量の非特異的ＰＤＥｉ又は薬学的に許容可能なその塩を含むか、治療有効量の非特異的ＰＤＥｉ又は薬学的に許容可能なその塩から本質的になるか、又は治療有効量の非特異的ＰＤＥｉ又は薬学的に許容可能なその塩からなる、医薬製剤を、その患者に局所投与することを含み、ここで、非特異的ＰＤＥｉが、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、又は３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である、方法を提供する。
【００８８】
さらに別の態様では、さらに別の態様では、ペイロニー病の治療を必要とする患者におけるペイロニー病を治療するための方法であって、治療有効量の非特異的ＰＤＥｉ又は薬学的に許容可能なその塩を含むか、治療有効量の非特異的ＰＤＥｉ又は薬学的に許容可能なその塩から本質的になるか、又は治療有効量の非特異的ＰＤＥｉ又は薬学的に許容可能なその塩からなる、医薬製剤を、その患者の陰茎の海綿体の少なくとも１つに注入することを含み、ここで、非特異的ＰＤＥｉが、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、又は３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である、方法を提供する。
【００８９】
上記上述した方法の特定の実施態様では、医薬製剤は、ペントキシフィリン又はその薬学的に許容される塩から本質的になる。
【００９０】
線維性疾患には、ペイロニー病、レイノー症候群、乾癬プラーク、湿疹、ケロイド瘢痕が含まれる。ある特定の実施態様では、線維性疾患はペイロニー病である。他の実施態様では、線維性疾患はケロイド瘢痕である。
【００９１】
治療方法は、様々な線維性状態、例えば線維性瘢痕の低減などの改善をもたらす。ある特定の実施態様では、ペイロニー病の治療は、PDプラークの減少をもたらす。他の実施態様では、治療は勃起障害の改善をもたらす。特定の実施態様では、勃起障害はPDに関係している。
【００９２】
特定の実施態様では、医薬製剤は、勃起不全を治療するために局所的に投与される。特定の実施態様では、勃起不全はペイロニー病に関係している。
【００９３】
ケロイド瘢痕の治療を必要とする患者におけるケロイド瘢痕を治療する方法の特定の実施態様では、医薬製剤は、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及びカフェインを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。他の実施態様では、製剤は、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及びＥＧＣＧ（緑茶カテキン）を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。さらに他の実施態様では、製剤は、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及び肥満細胞安定剤（例えばトラニラスト）を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。これらの製剤はケロイド瘢痕に注入できる。特定の実施態様では、医薬製剤は、抗酸化剤、アジュバント又は相乗剤、及び保存剤を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される賦形剤又は担体をさらに含む。
【００９４】
抗酸化剤の非限定的な例は、酢酸α-トコフェロール、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、システイン、システイン塩酸塩、天然d-α-トコフェロール、合成d-α-トコフェロール、ジチオトレイトール、モノチオグリセロール、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素、トコフェロールである。
【００９５】
アジュバント又は相乗剤の非限定的な例は、クエン酸、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）及び塩、ヒドロキシキノリン硫酸塩、リン酸、及び酒石酸である。
【００９６】
特定の実施態様では、医薬製剤は、EDTAナトリウム塩をさらに含む。EDTAナトリウム塩は、製剤の0〜0.15質量％、例えば製剤の0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、又は0.15％であり得る。
【００９７】
特定の実施態様では、医薬製剤は、EDTAマグネシウム塩をさらに含む。EDTAマグネシウム塩は、製剤の0〜0.15質量％、例えば製剤の0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、又は0.15％であり得る。
【００９８】
防腐剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸及び塩、ベンジルアルコール、ホウ酸及び塩、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、グルコン酸クロルヘキシジン又は酢酸クロルヘキシジン、クレゾール、エタノール、イミダゾリジニル尿素、メタクレゾール、メチルパラベン、ニトロマーソル、o-フェニルフェノール、パラベン、フェノール、酢酸／硝酸フェニル水銀、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及び塩、β-フェニルエチルアルコール、チメロサールである
。特定の実施態様では、防腐剤はベンジルアルコールである。
【００９９】
特定の実施態様では、医薬製剤は、エタノールをさらに含む。エタノールは190プルーフであってよい。エタノールは、製剤の0〜15容量％、例えば、製剤の0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15容量％である。
【０１００】
他の実施態様では、医薬製剤は、ベンジルアルコールをさらに含む。ベンジルアルコールは、製剤の0〜1.5質量％、例えば、製剤の0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、又は1.5容量％であってよい。
【０１０１】
他の実施態様では、医薬製剤は、局所投与の前にろ過される。特定の実施態様では、医薬製剤は、局所投与の前に0.22ミクロンフィルターを通してろ過される。
【０１０２】
他の実施態様では、医薬製剤のpHは、4〜8である。特定の実施態様では、医薬製剤のpHは、5.5〜6である。pHは、酸又は塩基、例えばHCl又はNaOHを添加することによって調整することができる。
【０１０３】
本方法の他の実施態様では、治療有効量は、4mg〜20mgである。特定の実施態様では、治療有効量は、6mg〜10mgである。
【０１０４】
本方法の他の実施態様では、医薬製剤は、24時間の期間内に1〜4回投与される。特定の実施態様では、医薬製剤は、所望の効果が達成されるまで毎日投与される。
【０１０５】
本方法の特定の実施態様では、医薬製剤は、式Ｉの化合物の単位投与量を含む。特定の実施態様では、医薬製剤は、ペントキシフィリンの単位投与量を含む。
【０１０６】
医薬製剤は、様々な局所投与によって、それを必要とする患者に投与することができる。特定の実施態様では、医薬製剤は、局所的に投与される。他の実施態様では、医薬製剤は経皮的に投与される。さらに他の実施態様では、医薬製剤は、患者の陰茎に局所投与される。特定の実施態様では、医薬製剤は陰茎海綿体内注入によって投与される。
【０１０７】
ある特定の実施態様では、ペイロニー病の治療を必要とする患者のペイロニー病を治療する方法であって、患者の陰茎海綿体の少なくとも１つに、治療有効量のペントキシフィリン又は薬学的に許容されるその塩から本質的になる医薬製剤を注入することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本方法の特定の実施態様では、医薬製剤は、線維性疾患の領域に直接投与（例えば海綿体内注入）されない。ペイロニー病を治療するための本方法の特定の実施態様では、医薬製剤は、ペイロニー病の領域に直接投与（例えば海綿体内注入）されない。ペイロニー病を治療するための本方法の他の実施態様では、医薬製剤は、陰茎が腹部に付着する場所から約2cmの陰茎の基部に投与（例えば海綿体内注入）される。
【０１０９】
本方法の特定の実施態様では、医薬製剤は、第２の活性剤をさらに含む。特定の実施態様では、第２の活性剤は、血管拡張薬、例えばアルプロスタジル（プロスタグランジンＥ１）、パパベリン、及び／又はフェントラミンである。他の実施態様では、第２の活性剤は、上述により定義した非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、及び/又は3-イソブチル-1-メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。さらに他の実施態様では、第２の活性剤は、ニトロ血管拡張薬、アルファ受容体遮断薬、麦角アルカロイド、降圧薬、血管拡張薬、天然、半合成及び合成のプロスタグランジン類、及び/又は血管作動性腸管ペプチドからなる群から選択される。
【０１１０】
ペイロニー病を治療するための本方法の他の実施態様では、医薬製剤は、コラゲナーゼ、例えばコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はXiaflex（登録商標）などをさらに含む。ある特定の実施態様では、医薬製剤は、ペントキシフィリン及びコラゲナーゼ（例えばコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はXiaflex（登録商標））を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
【０１１１】
本明細書で提供される方法は、単独療法として又は併用療法の一部として使用することができる。特定の実施態様では、式Ｉの化合物、例えばペントキシフィリンを含む製剤は、単剤療法として使用される。ある特定の実施態様では、非特異的ＰＤＥｉ、例えばペントキシフィリンから本質的になる製剤は、線維性疾患、例えばペイロニー病などを治療するための単剤療法として使用される。
【０１１２】
他の実施態様では、式Ｉの化合物、例えばペントキシフィリンを含む製剤は、併用療法の一部として使用される。ある特定の実施態様では、非特異的ＰＤＥｉ、例えばペントキシフィリンから本質的になる製剤は、コラゲナーゼ療法、例えばコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はXiaflex（登録商標）と組み合わせて、線維性疾患、例えばペイロニー病などを治療するために使用される。
【０１１３】
［医薬製剤］
１つの側面では、式Ｉ：
【化６】
2020523300.tif 000007
(式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される、局所投与に適した賦形剤又は担体と、を含む医薬製剤を提供する。
【０１１４】
一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、又は任意に置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１５】
別の実施態様では、Ｒ１はＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４であり、Ｒ２及びＲ３のそれぞれはＣＨ３である。
【０１１６】
別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１７】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）である。一実施態様では、非特異的ＰＤＥｉは、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、又は３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。
【０１１８】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ペントキシフィリン、カフェイン、テオフィリン、及びアミノフィリンからなる群から選択される。
【０１１９】
本明細書では、治療有効量の非特異的ＰＤＥｉ、又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグと、局所投与に適した薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む、又は本質的にそれらからなる、又はそれらからなる医薬製剤も提供する。ここで、非特異的ＰＤＥｉは、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、又は3-イソブチル-1-メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。
【０１２０】
ある特定の実施態様では、医薬製剤は、治療に有効な量のペントキシフィリン又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグと、局所投与に適した薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含むか、又は本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる。
【０１２１】
医薬製剤は、線維性疾患の治療に有用である。線維性疾患には、ペイロニー病、レイノー症候群、乾癬プラーク、湿疹、及びケロイド瘢痕が含まれる。ある特定の実施態様では、医薬製剤は、ペイロニー病の治療に有用である。他の実施態様では、医薬製剤は、ケロイド瘢痕の治療に有用である。
【０１２２】
特定の実施態様では、医薬製剤は、線維性状態の改善、例えば線維性瘢痕の減少をもたらす。ある特定の実施態様では、医薬製剤は、PDプラークを減少させる。他の実施態様では、医薬製剤は、勃起不全の改善をもたらす。特定の実施態様では、勃起障害はPDに関係している。
【０１２３】
特定の実施態様では、医薬製剤は、勃起不全を治療するために局所投与される。特定の実施態様では、勃起不全はペイロニー病に関係している。
【０１２４】
それを必要とする患者のケロイド瘢痕を治療するための製剤の特定の実施態様では、医薬製剤は、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及びカフェインから本質的になる。他の実施態様では、製剤は、本質的に、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及びEGCGからなる。さらに他の実施態様では、製剤は、本質的に、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及び肥満細胞安定剤（例えばトラニラスト）からなる。製剤はケロイド瘢痕に注入できる。
【０１２５】
薬学的に許容される賦形剤又は担体には、酸化防止剤、アジュバント又は相乗剤、及び/又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
抗酸化剤の非限定的な例は、酢酸α-トコフェロール、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、システイン、システイン塩酸塩、天然d-α-トコフェロール、合成d-α-トコフェロール、ジチオトレイトール、モノチオグリセロール、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素、及びトコフェロールである。
【０１２７】
アジュバント又は相乗剤の非限定的な例は、クエン酸、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）及び塩、ヒドロキシキノリン硫酸塩、リン酸、及び酒石酸である。
【０１２８】
特定の実施態様では、医薬製剤は、EDTAナトリウム塩をさらに含む。EDTAナトリウム塩は、製剤の0〜0.15質量％、例えば製剤の0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、又は0.15質量％であり得る。
【０１２９】
特定の実施態様では、医薬製剤は、EDTAマグネシウム塩をさらに含む。EDTAマグネシウム塩は、製剤の0〜0.15質量％、例えば製剤の0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、又は0.15質量％であり得る。
【０１３０】
防腐剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸及び塩、ベンジルアルコール、ホウ酸及び塩、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、グルコン酸クロルヘキシジン又は酢酸クロルヘキシジン、クレゾール、エタノール、イミダゾリジニル尿素、メタクレゾール、メチルパラベン、ニトロマーソル、o-フェニルフェノール、パラベン、フェノール、酢酸／硝酸フェニル水銀、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及び塩、β-フェニルエチルアルコール、チメロサールである。特定の実施態様では、防腐剤はベンジルアルコールである。
【０１３１】
特定の実施態様では、医薬製剤は、エタノールをさらに含む。エタノールは、190プルーフであってよい。エタノールは、製剤の0〜15容積％、例えば、製剤の0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15容積％である。
【０１３２】
他の実施態様では、医薬製剤は、ベンジルアルコールをさらに含む。ベンジルアルコールは、製剤の0〜1.5質量％、例えば、製剤の0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、又は1.5容積％であってよい。
【０１３３】
他の実施態様では、医薬製剤は、局所投与の前にろ過される。特定の実施態様では、医薬製剤は、局所投与の前に0.22ミクロンフィルターを通してろ過される。
【０１３４】
他の実施態様では、医薬製剤は4〜8のｐＨを有する。特定の実施態様では、医薬製剤は5.5〜6のｐＨを有する。ｐＨは、酸又は塩基、例えばHCl又はNaOHを添加することによって5.5
〜6に調整することができる。
【０１３５】
医薬製剤の他の実施態様では、治療有効量は、4mg〜20mgである。特定の実施態様では、治療有効量は6mg〜10mgである。
【０１３６】
他の実施態様では、医薬製剤は、24時間の期間に1〜4回投与される。特定の実施態様では、医薬製剤は、所望の効果が達成されるまで毎日投与される。
特定の実施態様では、医薬製剤は、式Ｉの化合物の単位投与量を含む。特定の実施態様では、医薬製剤は、ペントキシフィリンの単位投与量を含む。
【０１３７】
医薬製剤は、それを必要とする患者に、様々な局所投与、例えば、海綿体内注入、局所的な投与、及び経皮的な投与によって投与することができる。特定の実施態様では、医薬製剤は、滅菌液体組成物を含み、薬学的に許容される賦形剤又は担体は、海綿体内注射に適している。他の実施態様では、医薬製剤は、局所的な投与又は経皮的な投与に適している。ある特定の実施態様では、医薬製剤は、体表面に適用される組成物を含み、医薬的に許容される賦形剤又は担体は、局所的な投与又は経皮的な投与に適している。特定の実施態様では、医薬組成物は軟膏、クリーム、ゲル又はローションである。
【０１３８】
特定の実施態様では、医薬製剤は、線維性疾患の領域に直接投与（例えば海綿体内に注入）されない。医薬製剤の特定の実施態様では、医薬製剤は、ペイロニー病の領域に直接投与（例えば海綿体内に注入）されない。医薬製剤の他の実施態様では、医薬製剤は、陰茎が腹部に付着する場所から約2cmの陰茎の基部に投与（例えば海綿体内に注入）される。
【０１３９】
特定の実施態様では、医薬製剤は、第２の活性剤をさらに含む。特定の実施態様では、第２の活性剤は、血管拡張薬、例えばアルプロスタジル（プロスタグランジンＥ１）、パパベリン、及び／又はフェントラミンである。他の実施態様では、第２の活性剤は、上述により定義した非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、及び／又は3-イソブチル-1-メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。さらに他の実施態様では、第２の活性剤は、ニトロ血管拡張薬、アルファ受容体遮断薬、麦角アルカロイド、血圧降下薬、血管拡張薬、天然、半合成及び合成のプロスタグランジン、及び／又は血管作動性腸管ペプチドからなる群から選択される。
【０１４０】
他の実施態様では、医薬製剤は、コラゲナーゼ、例えばコラゲナーゼクロストリジウム・ヒストリチカム又はXiaflex（登録商標）などをさらに含む。ある特定の実施態様では、医薬製剤は、ペントキシフィリン及びコラゲナーゼ（例えばコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はXiaflex（登録商標））を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
【０１４１】
本明細書で提供される医薬製剤は、単独療法として、又は併用療法の一部として使用することができる。特定の実施態様では、式Ｉの化合物、例えばペントキシフィリンを含む医薬製剤は、単剤療法として使用される。ある特定の実施態様では、非特異的ＰＤＥｉ、例えばペントキシフィリンから本質的になる医薬製剤は、線維性疾患、例えばＰＤなどを治療するための単剤療法として使用される。
【０１４２】
他の実施態様では、式Ｉの化合物、例えばペントキシフィリンを含む医薬製剤は、併用療法の一部として使用される。特定の実施態様では、非特異的ＰＤＥｉ、例えばペントキシフィリンから本質的になる医薬製剤は、コラゲナーゼ療法（例えばコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はXiaflex（登録商標））と組み合わせて、線維性疾患、例えばペイロニー病などを治療するために使用される。
【０１４３】
特定の一実施態様では、治療有効量のペントキシフィリン又はその薬学的に許容される塩と、海綿体内投与に適した薬学的に許容される賦形剤又は担体と、から本質的になる医薬製剤を提供する。
【０１４４】
［キット］
１つの側面では、
−  式Ｉ：
【化７】
2020523300.tif 000008
(式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、それぞれ任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される、局所投与に適した賦形剤又は担体と、を含む医薬製剤；
−  前記医薬製剤を局所投与するための装置；
−  前記医薬製剤を収容する容器及び薬物送達装置；
−  使用説明書
を含むキットを提供する。
【０１４５】
一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、又は任意に置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４６】
別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４７】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）である。１つの実施態様では、非特異的ＰＤＥｉは、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、又は３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。
【０１４８】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ペントキシフィリン、カフェイン、テオフィリン、及びアミノフィリンからなる群から選択される。
【０１４９】
別の態様では、本明細書では、キットであって、治療有効量の非特異的ＰＤＥｉ又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを含むか、又は本質的にそれからなるか、又はそれからなる医薬製剤（ここで、非特異的ＰＤＥｉは、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、又は3-イソブチル-1-メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。）；医薬製剤を局所投与するための装置；医薬製剤を収容する容器及び薬物送達装置；並びに使用説明書を含む、キットが提供される。
【０１５０】
ある特定の実施態様では、医薬製剤は、治療有効量のペントキシフィリン又はその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
【０１５１】
特定の実施態様では、キットは、線維性疾患を治療するために使用される。線維性疾患の非限定的な例には、ペイロニー病、レイノー症候群、乾癬プラーク、湿疹、及びケロイド瘢痕が含まれる。特定の実施態様では、線維性疾患はペイロニー病である。他の実施態様では、線維性疾患はケロイド瘢痕である。
【０１５２】
キットの他の実施態様では、医薬製剤は、線維性状態の改善、例えば線維性プラークの低減をもたらす。特定の実施態様では、医薬製剤は、PDプラークを減少させる。他の実施態様では、製剤は勃起障害を改善する。特定の実施態様では、勃起障害はPDに関係している。
【０１５３】
キットの他の実施態様では、医薬製剤が、勃起不全を治療するために局所投与される。特定の実施態様では、勃起不全はペイロニー病に関係している。
【０１５４】
それを必要とする患者においてケロイド瘢痕を治療するための製剤の特定の実施態様では、医薬製剤は、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及びカフェインを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。他の実施態様では、製剤は、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及びEGCGを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。さらなる他の実施態様では、医薬製剤は、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）及び肥満細胞安定剤（例えばトラニラスト）を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。製剤はケロイド瘢痕に注入することができる。
【０１５５】
特定の実施態様では、医薬製剤は、抗酸化剤、アジュバント又は相乗剤、及び保存剤を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される賦形剤又は担体をさらに含む。
【０１５６】
抗酸化剤の非限定的な例は、酢酸α-トコフェロール、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、システイン、システイン塩酸塩、天然d-α-トコフェロール、合成d -α-トコフェロール、ジチオトレイトール、モノチオグリセロール、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素、トコフェロールである。
【０１５７】
アジュバント又は相乗剤の非限定的な例は、クエン酸、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）及び塩、ヒドロキシキノリン硫酸塩、リン酸、及び酒石酸である。
【０１５８】
特定の実施態様では、医薬製剤は、EDTAナトリウム塩をさらに含む。EDTAナトリウム塩は、製剤の0〜0.15質量％、例えば製剤の0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、又は0.15質量％であり得る。
【０１５９】
特定の実施態様では、医薬製剤は、EDTAマグネシウム塩をさらに含む。EDTAマグネシウム塩は、製剤の0〜0.15質量％、例えば製剤の0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、又は0.15質量％であり得る。
【０１６０】
防腐剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸及び塩、ベンジルアルコール、ホウ酸及び塩、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、グルコン酸クロルヘキシジン又は酢酸クロルヘキシジン、クレゾール、エタノール、イミダゾリジニル尿素、メタクレゾール、メチルパラベン、ニトロメルソル、o-フェニルフェノール、パラベン、フェノール、酢酸／硝酸フェニル水銀、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及び塩、β-フェニルエチルアルコール、及びチメロサールである。特定の実施態様では、防腐剤はベンジルアルコールである。ベンジルアルコールは、製剤の0〜1.5質量％、例えば、製剤の0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、又は1.5質量％であってよい。
【０１６１】
特定の実施態様では、医薬製剤は、エタノールをさらに含む。エタノールは、190プルーフであってよい。エタノールは、製剤の0〜15容積％、例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15容積％であってよい。
【０１６２】
キットのさらに他の実施態様では、治療有効量は、4mg〜20mgである。特定の実施態様では、治療有効量は、6mg〜10mgであってよい。
【０１６３】
特定の実施態様では、医薬製剤は、24時間の期間に1〜4回投与される。他の実施態様では、医薬製剤は、所望の効果が達成されるまで毎日投与される。
【０１６４】
さらに他の実施態様では、医薬製剤は、0.22ミクロンフィルターを通してろ過される。特定の実施態様では、医薬製剤は、投与前に0.22ミクロンフィルターを通して濾過される。
【０１６５】
他の実施態様では、医薬製剤のpHは4〜8である。特定の実施態様では、医薬製剤のpHは5.5〜6である。pHは、投与前に酸又は塩基、例えばHCl又はNaOHを添加することによって5.5〜6に調整することができる。
【０１６６】
さらに、医薬製剤は、局所投与される。特定の実施態様では、医薬製剤は、滅菌液体組成物を含み、薬学的に許容される賦形剤又は担体は、海綿体内注射に適している。他の実施態様では、医薬製剤は、軟膏、クリーム、ゲル、又はローションを含み、医薬上許容される賦形剤又は担体は、局所的な投与又は経皮的な投与に適している。
【０１６７】
ある特定の実施態様では、医薬製剤は、治療有効量のペントキシフィリン又はその薬学的に許容される塩と、海綿体内投与に適した薬学的に許容される賦形剤又は担体と、から本質的になる。
【０１６８】
特定の実施態様では、医薬製剤は、線維性疾患の領域に直接投与されない（例えば海綿体内注入）。特定の実施態様では、医薬製剤は、ペイロニー病の領域に直接投与（例えば海綿体内注入）されない。他の実施態様では、医薬製剤は、陰茎が腹部に付着する場所から約2cmの陰茎の基部に投与（例えば海綿体内注入）される。
【０１６９】
キットの特定の実施態様では、医薬製剤は、第２の活性剤をさらに含む。特定の実施態様では、第２の活性剤は、血管拡張薬、例えばアルプロスタジル（プロスタグランジンＥ１）、パパベリン、及び／又はフェントラミンである。他の実施態様では、第２の活性剤は、上述により定義した非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ペントキシフィリン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イソブフィリン、テオフィリン、テオブロミン、及び/又は3-イソブチル-1-メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。さらに他の実施態様では、第２の活性剤は、ニトロ血管拡張薬、アルファ受容体遮断薬、麦角アルカロイド、血圧降下薬、血管拡張薬、天然、半合成及び合成のプロスタグランジン類、及び/又は血管作動性腸管ペプチドからなる群から選択される。
【０１７０】
いくつかの追加の実施態様では、医薬組成物は別の成分である多糖類をさらに含む。使用し得るいくつかの例示的な多糖類には、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、コンドロイチン、デルマタン、ケラチン、及びその薬学的に許容される水溶性塩、並びにそのような多糖類の１種以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。多糖類は、活性剤として化合物Ｉのみを含む組成物においても、化合物Ｉと上述した第２の活性化合物との両方を含む組成物においても使用することができる。
【０１７１】
他の実施態様では、医薬製剤は、コラゲナーゼ、例えばコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はXiaflex（登録商標）などをさらに含む。ある特定の実施態様では、医薬製剤は、ペントキシフィリン及びコラゲナーゼ（例えばコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はXiaflex（登録商標））から本質的になる。
【０１７２】
特定の実施態様では、式Ｉの化合物（例えばペントキシフィリン）を含む医薬製剤は、単剤療法として使用される。ある特定の実施態様では、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）から本質的になる医薬製剤は、線維性疾患（例えばペイロニー病など）を治療するための単剤療法として使用される。
【０１７３】
他の実施態様では、式Ｉの化合物（例えばペントキシフィリン）を含む製剤は、併用療法の一部として使用される。特定の実施態様では、非特異的ＰＤＥｉ（例えばペントキシフィリン）から本質的になる製剤は、コラゲナーゼ療法（例えばコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチカム又はXiaflex（登録商標））と組み合わせて、線維性疾患（例えばペイロニー病など）を治療するために使用される。
【０１７４】
追加の実施態様では、上述した医薬製剤は（多糖類を含むもの及び含まないもののいずれも）、微粒子内に組み入れることができる。微粒子は、その中の空間を規定する、水溶性生分解性ポリマーで作製された本質的に球形の粒子（シェル）であり、その空間が医薬製剤で満たされる。したがって、微粒子は、水溶性生分解性ポリマーが製剤を包み込んで製剤を確実に閉じ込め、製剤を漏らしたり放出したりしない構造を構成する。
【０１７５】
製剤が充填された微粒子は、当業者に知られている方法及び技術に従って製造することができる。微粒子のサイズは、典型的には、直径約100μm未満であり、シェルの作製に使用される例示的な水溶性ポリマーは、限定されないが、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）及びそれらのブレンドのいずれかである。１つの典型的な例では、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を使用してシェルを形成させることができ、乳酸及びグリコール酸に由来する単位の比率は50:50の（質量）比である。乳酸部分とグリコール酸部分の間の他の許容可能な比率は、65:35、75:25、及び85:15であり得る。ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を使用する当業者は、必要に応じて様々な比率を選択してもよい。シェルの形成に使用されるポリマー溶液の固有粘度（すなわち、ポリマーの質量濃度に対する相対粘度の自然対数の比）は、約0.15 dL/g〜約1.20 dL/g、例えば約0.15 dL/g〜0.25 dL/g、又は次の範囲：0.26〜0.54、0.55〜0.75、0.62〜0.65、0.65〜0.85、0.76〜0.94、及び0.95〜1.20 dL/gであってよい。
【０１７６】
上述した微粒子が作製された後、それらを薬物を必要とする患者に従来の方法（例えば海綿体内入など）によって投与することができる。
【０１７７】
以下の実施例を、本発明の利点及び特徴をさらに明らかにするために提供するが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。 これらの実施例は、例示のみを目的とするものである。以下に記述する製剤の調製には、ＵＳＰ医薬品グレードの製品を使用した。
【実施例】
【０１７８】
実施例１．ペントキシフィリン製剤の調製
表１に記述した化合物を示された量で用いていくつかのペントキシフィリンン製剤を調製した。
【表１】
2020523300.tif 000009
【０１７９】
実施例２．カフェイン製剤の調製
表２に記述した化合物を示された量で用いて製剤を調製した。
【表２】
2020523300.tif 000010
【０１８０】
実施例３．アミノフィリン製剤及びテオフィリン製剤の調製
表３に記述した化合物を示された量で用いて以下の製剤を調製した。
【表３】
2020523300.tif 000011
【０１８１】
実施例４〜６．ペントキシフィリン製剤の陰茎海綿体内注入
実施例４では、勃起不全の63歳の男性において、３つの血管作用薬：フェントラミン、アルプロスタジル、及びパパベリンの組み合わせが、勃起不全に影響を及ぼさないことが確認された。上述した３種類の血管作用薬と共に追加のペントキシフィリンを含む新たな注射剤が再処方され、この患者に投与された。
【０１８２】
フェントラミン、アルプトスタジル、パパベリン、及びペントキシフィリンの強度の様々な組み合わせを、勃起不全を改善する試みにおいて使用したが、実証可能な効果は得られなかった。しかし、患者は、１注射当たり4 mgのペントキシフィリン用量で顕著な改善を実際に自覚した。この改善は、6 mgの用量でより顕著であった。
【０１８３】
実施例５および６では、ペイロニー病を患っている患者を治療した。治療サイクルには、滅菌ペントキシフィリンの注射が含まれていた。より具体的には、2週間ごとに6回の別個の注射を実施した。投与量は、1 ml容量中の5 mgのペントキシフィリンであった。使い捨てバイアルを施薬した。 21ゲージのカニューレを使用して、ペイロニーのプラークに直接注射した。痛みを和らげるために、注射部位の周囲に神経ブロックを行った。注射部位をマッサージするために、手技による施術及び伸展を採用した。患者は、2週間後に次の注射及び手技による施術のセッションのために再来した。
【０１８４】
患者の病気の程度を特徴付けるために、各治療を行う前にベースライン測定値を収集した。湾曲の程度を記録し、患者の現在のあらゆる痛み／不快感及び現在の性的能力も記録した。患者の病気に関連する心理社会的影響も観察した。
【０１８５】
実施例５では、ペイロニー病を患っている患者を、通常の無菌の様式で準備され、布で覆われた手術室に連れて行った。患者の病気の状態のベースライン特性は、背側に40度であり、ペイロニーのプラークの位置は背側と中軸にあった。
【０１８６】
合計1 mLの1％リドカインを使用して、局所ブロックを実行した。患者が麻酔されると、プラークを2本の指の間で隔離し、5 mgのペントキシフィリン1 mLを扇形状にプラークに注入した。患者はこの手順によく耐えた。患者に圧力をかけ、軽い圧縮包帯を適用した。患者に、これを3時間所定の位置に保持してから取り外すように指示した。患者にさらに、24時間性交又はマスターベーションをしないように指示した。
【０１８７】
実施例６では、別のペイロニー病患者は、実施例５の患者と同じ方法で治療された。疾患状態のベースライン特性として、患者は背側が４０度であり、ペイロニープラークの位置は背側であり、遠位2x1。
【０１８８】
患者は手順によく耐え、実施例5の患者と同じ指示を受けた。
【０１８９】
実施例７．多糖類を含有するペントキシフィリン製剤の調製
ペントキシフィリン製剤（製剤１０）は以下の化合物を示された量で用いて調製することができる：
(1) 約２．０ｇの、乾燥粉末の形態のペントキシフィリン；
(2) 約１．０ｇの、乾燥粉末のヒアルロン酸ナトリウム；
(3) 約０．５１５ｇの、粒状塩化ナトリウム；
(4) 約１００Ｌの注射用滅菌水。
【０１９０】
全ての乾燥成分を混合し、秤量し、約９０％の水と混合することができる。次いで、１％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを６．０〜７．０に調整した後、残りの量の水を添加し、予め滅菌されたアンバーバイアル内でろ過し、その内に密封することができる。
【０１９１】
等価物
当業者であれば、本明細書に記述した特定の実施態様及び方法の多くの等価物が存在することを理解し、あるいは日常的な実験の範囲内で確認することができる。そのような等価物は、以下の請求項に記載の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１９２】
参照による組み入れ
本明細書で引用した全ての公開された特許出願及びその他の参考文献の全体を、本明細書に明示的に組み入れる。
【０１９３】
本発明を、上述した実施例を参照して記述したが、多くの修飾及び変形が本発明の精神及び範囲内に包含されることが理解されるであろう。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲のみによって限定される。  
【国際調査報告】
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