(57)【要約】  提供されるのは、式（Ｉ）の２−アミノイミダゾール−フェニル誘導体化合物であり、この化合物は、例えばこの化合物と組み合わせて投与された抗生物質の効果を高めることにより、微生物増殖を抑制する方法において有用である。これらの化合物を含む組成物、これらの化合物を含むデバイスおよびその使用方法も提供される。
2020514417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020514417.tif 000101
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群から選択され、
またはＲ２およびＲ３は縮合環を一緒に形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される）
の化合物
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）（ａ）：
【化２】
2020514417.tif 000102
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５は、Ｈ、ハロ、アルキル（例えば、低級アルキル）、アシル、アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、スルホン、スルホキシド、ニトリル、ニトロおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）などのフルオロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
またはＤ１およびＤ２、Ｄ２およびＤ３、Ｄ３およびＤ４もしくはＤ４およびＤ５は、任意選択的に置換された、縮合環（例えば、シクロヘキサンまたはシクロヘキセン縮合環）を一緒に形成する）
の化合物である、請求項１に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つが低級アルキルである、請求項２に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｄ３が低級アルキルである、請求項２に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｄ３がｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである、請求項４に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）（ａ）（１）：
【化３】
2020514417.tif 000103
の化合物である、請求項５に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つがヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｄ２がヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｄ２が２−アミノイミダゾールである、請求項８に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）（ａ）（２）：
【化４】
2020514417.tif 000104
の化合物である、請求項９に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つがハロである、請求項２に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｄ２およびＤ４がそれぞれハロである、請求項２に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｄ２およびＤ４がそれぞれＢｒである、請求項１２に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）（ａ）（３）：
【化５】
2020514417.tif 000105
の化合物である、請求項１３に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つがハロであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つがハロアルキルである、請求項２に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｄ３がフルオロアルキルであり、Ｄ４がハロである、請求項１５に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｄ３がトリフルオロメチルであり、Ｄ４がＣｌである、請求項１６に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２が低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびｎ−プロピル）である、請求項１７に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｉ）（ａ）（４）：
【化６】
2020514417.tif 000106
の化合物である、請求項１８に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｉ）（ｂ）：
【化７】
2020514417.tif 000107
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり、
Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、アシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、スルホン、スルホキシド、ニトリル、ニトロおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）などのフルオロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
または、Ｄ６およびＤ７、Ｄ７およびＤ８、Ｄ８およびＤ９、もしくはＤ９およびＤ１０は、縮合環を一緒に形成する）
の化合物である、請求項１に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０のうちの少なくとも１つがヘテロアリールである、請求項２０に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｄ８がヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｄ８が２−アミノイミダゾールである、請求項２２に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
式（Ｉ）（ｂ）（１）：
【化８】
2020514417.tif 000108
の化合物である、請求項２３に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｄ８およびＤ９が、任意選択的に置換された縮合環を一緒に形成する、請求項２０に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｄ８およびＤ９が、任意選択的に置換されたシクロヘキサンまたはシクロヘキセン縮合環を形成する、請求項２５に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
式（Ｉ）（ｂ）（２）：
【化９】
2020514417.tif 000109
の化合物である、請求項２６に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
式（Ｉ）（ｂ）（３）：
【化１０】
2020514417.tif 000110
の化合物である、請求項２７に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
担体と有効量の請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物とを含む組成物。
【請求項３０】
局所使用のために配合された、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルである、請求項２９または請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
基材に共有結合された請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３３】
（ａ）フィルム形成樹脂と、
（ｂ）前記樹脂を分散させる溶媒と、
（ｃ）有効量の請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物であり、前記有効量の前記化合物が、前記化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高める（例えば、前記抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を低下させる）、化合物と、
（ｄ）任意選択で、少なくとも１つの顔料と
を含むコーティング組成物。
【請求項３４】
前記化合物が前記樹脂に共有結合されている、請求項３３に記載のコーティング組成物。
【請求項３５】
前記樹脂がポリマー材料を含む、請求項３３または請求項３４に記載のコーティング組成物。
【請求項３６】
請求項３３に記載のコーティング組成物でコーティングされた基材。
【請求項３７】
基材上の微生物増殖を抑える方法であって、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物を、前記化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高める（例えば、前記抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を低下させる）のに有効な量で、前記基材に接触させるステップを含む、方法。
【請求項３８】
前記微生物増殖がグラム陰性細菌増殖である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記細菌増殖が、アシネトバクター・バウマニ、肺炎桿菌または大腸菌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
細菌増殖が、アシネトバクター・バウマニ、肺炎桿菌または大腸菌のカルバペネム耐性株である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
それを必要とする対象における細菌感染を治療するための方法であって、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物を、前記化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高める（例えば、前記抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を低下させる）のに有効な量で、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
前記細菌感染がグラム陰性細菌を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記細菌感染が、アシネトバクター・バウマニ、肺炎桿菌または大腸菌を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
細菌感染が、アシネトバクター・バウマニ、肺炎桿菌または大腸菌のカルバペネム耐性株を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
殺生物剤（例えば、抗生物質）が前記化合物と組み合わせて前記対象に投与される、請求項４１から４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記殺生物剤の効果を高めるのに有効な量の前記化合物が前記対象に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（ａ）医療デバイス基材と、
（ｂ）前記基材をコーティングするまたは前記基材に取り込まれた有効量の請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物であって、前記有効量が、前記化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高める（例えば、前記抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を低下させる）、化合物と
を含む医療デバイス。
【請求項４８】
前記医療デバイス基材が、ステント、ファスナー、ポート、カテーテル、スキャフォールドおよびグラフトからなる群から選択される、請求項４７に記載の医療デバイス。
【請求項４９】
前記化合物が前記基材に共有結合されている、請求項４７または請求項４８に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
政府支援の記述
本発明は、国立衛生研究所から受けた助成金番号ＨＨＳＮ２７２２０１５０００１０Ｃの下で政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
【０００２】
バイオフィルムは、湿ったまたは液内の様々な基材上または表面上に一般に見られる微生物の複雑な群集である（Ｍｕｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１３，２１６３；Ｄｏｎｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，２００２，１５，１６７）。細菌が主として集合しているが、バイオフィルムは、多くの個々に異なるタイプの微生物、例えば、細菌、古細菌、原生動物および藻類を含み得る。バイオフィルムの形成は、少数の自由遊泳性（プランクトン）細菌が固体表面に付着し、適切なシグナルに反応して、細菌および他の生物の群集として存在する複雑な固着性の微小コロニーの形成を開始する発生過程として考えることができる。バイオフィルム内の細菌はマトリックス内に通常埋め込まれ、このマトリックスは、タンパク質、多糖、核酸またはこれらの巨大分子の組合せからなり得る。マトリックスはバイオフィルムの重要な特徴であり、生息する生物を消毒薬、殺菌剤および宿主細胞から保護する。バイオフィルム内の細菌は従来の抗生物質に対して１，０００倍を上回る耐性があると推定されている（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２００６，２９６，１４９）。
【０００３】
バイオフィルムは感染性疾患において重要な役割を果たす。バイオフィルムは体内における微生物感染の５０〜８０％の原因であること、これらの感染のコストは毎年十億ドルを超えることが推定されている。例えば、留置医療デバイスの持続感染は患者にとっていまだ深刻な問題であり、その理由は、これらの感染の根絶が実質的に不可能であるためである。バイオフィルムが関係づけられた少数の疾患には、心内膜炎、中耳炎、慢性前立腺炎、歯周疾患、慢性尿路感染および嚢胞性線維症が含まれる。バイオフィルム集団の持続性は、消毒薬、抗生物質および他の抗菌化合物または宿主細胞に対するその固有の非感受性に関連づけられる。
【０００４】
バイオフィルムの悪影響は非医学的状況においても見られる。例えば、バイオフィルムは海運業において主要な問題である。バイオフィルムは船体上に形成して船体の腐食を促進し、さらに船体の粗さを増し、これは船の抗力を増加させ、それによって燃料費が高くなる。
【０００５】
細菌性バイオフィルムによって引き起こされる有害な影響の広さから、その形成を阻害する小分子の開発が取り組まれてきた（Ｍｕｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１３，２１６３）。根底にある原理は、細菌をプランクトンの状態で維持することができれば、細菌は標的表面に付着せず、かつ／またはより低用量の殺菌剤により細菌を殺滅することができるというものである。
【０００６】
バイオフィルムが引き起こす問題の程度にも関わらず、バイオフィルム形成を阻害する構造骨格の例はまれである（Ｍｕｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１３，２１６３）。少数の公知の例にはホモセリンラクトン（Ｇｅｓｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１２７６２）が含まれ、これは、クオラムセンシングにおいて細菌が使用する天然に存在する細菌のシグナル伝達分子（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２００５，４３，１０１；Ｎｅａｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１９７０，１０４，３１３）、大型海藻タマイタダキ（Ｄｅｌｉｓｅａ  ｐｕｌｃｈｒａ）から単離された臭素化フラノン（Ｈｅｎｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ−Ｓｇｍ，２００２，１４８，８７）、および植物ディオスピロス・デンド（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｄｅｎｄｏ）からのウルセントリテルペン（ｕｒｓｅｎｅ  ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅｓ）（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，２００６，６９，１１８）である。
【０００７】
さらに最近では、バイオフィルムの阻害および／または微生物増殖の抑制において活性を有する２−アミノイミダゾール誘導体が検討されてきた。例えば、Ｍｅｌａｎｄｅｒら、米国特許第７，９０６，５４４号、第７，８９７，６３１号、第８，８４０，９１２号、第９，００５，６４３号、第９，２９５，２５７号を参照されたい。
【０００８】
細菌は、外来性の化学的傷害を克服できる無比の能力を有する。例えば、「最後の手段の抗生物質」であるバンコマイシンに対する耐性がより蔓延しており、バンコマイシン耐性株である黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）は重大な健康上のリスクになった。様々な菌種がバンコマイシン耐性を発現し、抗生物質療法においてバンコマイシンが数十年間提供してきたセーフティネットがもはや利用できなくなるのは単に時間の問題であると予測されている。
【０００９】
したがって、バイオフィルムの発生を阻害し、かつ／または微生物増殖を抑制するのに有用な化学構造、特に抗生物質の有効性を高めることができる化学構造を同定することが必要である。
【発明の概要】
【００１０】
活性化合物が本明細書において提供され、この化合物は、例えば、細菌増殖の抑制における抗生物質アジュバントとして有用である。含まれるのは、式（Ｉ）：
【化１】
2020514417.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびアルキル（例えば、低級アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、低級アルキル）、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群から選択され、
またはＲ２およびＲ３は縮合環を一緒に形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される）
の化合物
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）：
【化２】
2020514417.tif 000004
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５は、Ｈ、ハロ、アルキル（例えば、低級アルキル）、アシル、アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、スルホン、スルホキシド、ニトリル、ニトロおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）などのフルオロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
またはＤ１およびＤ２、Ｄ２およびＤ３、Ｄ３およびＤ４もしくはＤ４およびＤ５は、任意選択的に置換された縮合環（例えば、シクロヘキサンまたはシクロヘキセン縮合環）を一緒に形成する）
の化合物
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１２】
式（Ｉ）（ａ）のいくつかの実施形態において、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つは低級アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｄ３は低級アルキル（例えば、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）である。いくつかの実施形態において、Ｄ３は低級アルキル（例えば、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ４およびＤ５はそれぞれＨである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）（１）：
【化３】
2020514417.tif 000005
の化合物
またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｄ２はヘテロアリール（例えば、イミダゾール）である。式（Ｉ）（ａ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）（２）：
【化４】
2020514417.tif 000006
の化合物
またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
式（Ｉ）（ａ）のいくつかの実施形態において、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つはハロである。いくつかの実施形態において、Ｄ２およびＤ４はそれぞれハロ（例えば、Ｂｒ）である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）（３）：
【化５】
2020514417.tif 000007
の化合物
またはその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つはハロであり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つはハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｄ３はフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり、Ｄ４はハロ（Ｃｌ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびｎ−プロピル）である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）（４）：
【化６】
2020514417.tif 000008
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ｂ）：
【化７】
2020514417.tif 000009
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり、
Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、アシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、スルホン、スルホキシド、ニトリル、ニトロおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）などのフルオロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
またはＤ６およびＤ７、Ｄ７およびＤ８、Ｄ８およびＤ９もしくはＤ９およびＤ１０は縮合環を一緒に形成する）
の化合物
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１７】
式（Ｉ）（ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０のうちの少なくとも１つはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｄ８はヘテロアリール（例えば、２−アミノイミダゾール）である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ｂ）（１）：
【化８】
2020514417.tif 000010
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１８】
式（Ｉ）（ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｄ８およびＤ９は、任意選択的に置換された縮合環（例えば、シクロヘキサン縮合環）を一緒に形成する。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ｂ）（２）：
【化９】
2020514417.tif 000011
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ｂ）（３）：
【化１０】
2020514417.tif 000012
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
組成物が提供され、これは、本明細書に開示の担体と有効量の化合物とを含む。有効量の化合物は、この化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高めることができる。担体（例えば、医薬的に許容される担体）中に本明細書に開示の化合物を含む組成物も提供される。
【００２０】
基材に共有結合された本明細書に開示の化合物を含む組成物がさらに提供される。いくつかの実施形態において、基材はポリマー材料を含む。いくつかの実施形態において、基材は固体担体を含む。いくつかの実施形態において、基材は、ドレーンパイプ、グレーズセラミック、ポーセレン、ガラス、金属、木材、クロム、プラスチック、ビニルおよびＦｏｒｍｉｃａ（登録商標）ブランドラミネート（Ｔｈｅ  Ｄｉｌｌｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（オハイオ州シンシナティ））を含む。いくつかの実施形態において、基材は、シャワーカーテンまたはライナー、室内装飾品、洗濯物およびカーペットを含む。
【００２１】
（ａ）フィルム形成樹脂と、（ｂ）前記樹脂を分散させる溶媒と、（ｃ）本明細書に開示の有効量の化合物または組成物であり、前記有効量の化合物が、この化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高めることができる、化合物または組成物と、（ｄ）任意選択で、少なくとも１つの顔料とを含む、コーティング組成物が提供される。いくつかの実施形態において、化合物は樹脂に共有結合されている。いくつかの実施形態において、樹脂はポリマー材料を含む。
【００２２】
本明細書に開示のコーティング組成物でコーティングされた基材も提供される。いくつかの実施形態において、基材はポリマー材料を含む。いくつかの実施形態において、基材は固体担体を含む。いくつかの実施形態において、基材は、ドレーンパイプ、グレーズセラミック、ポーセレン、ガラス、金属、木材、クロム、プラスチック、ビニルおよびＦｏｒｍｉｃａ（登録商標）ブランドラミネートを含む。いくつかの実施形態において、基材は、シャワーカーテンまたはライナー、室内装飾品、洗濯物およびカーペットを含む。
【００２３】
基材上のバイオフィルム形成および／または微生物増殖を抑制する方法であって、例えば、本明細書に開示の化合物および／または組成物を、化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高め、それによってバイオフィルム形成および／または細菌増殖を阻害するのに有効な量で、基材に接触させるステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、基材には、ドレーンパイプ、グレーズセラミック、ポーセレン、ガラス、金属、木材、クロム、プラスチック、ビニルおよびＦｏｒｍｉｃａ（登録商標）ブランドラミネートを含むことができる。いくつかの実施形態において、バイオフィルムはグラム陰性細菌を含む。
【００２４】
それを必要とする対象における細菌感染を治療するための方法であって、本明細書に開示の化合物および／または組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、化合物および／または組成物は、化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高め、それによってバイオフィルム成分を阻害する、または前記細菌感染の増加を阻害する、または感染の細菌成分を減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、細菌感染は、１つまたは複数の抗生物質に対して耐性がある。
【００２５】
同じく提供されるのは、（ａ）医療デバイス基材と、（ｂ）基材をコーティングするまたは基材に取り込まれた本明細書に開示の有効量の化合物であり、この化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高めることができる、化合物とを含む、医療デバイスである。いくつかの実施形態において、医療デバイス基材には、ステント、ファスナー、ポート、カテーテル、スキャフォールドおよびグラフトを含むことができる。いくつかの実施形態において、化合物は前記基材に共有結合されている。
【００２６】
例えば、化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高めることにより、例えば、バイオフィルムおよび／または微生物増殖を抑制するための治療の方法における使用のためのそこに教示される化合物および／または組成物がさらに提供される。また、提供されるのは、例えば、化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高めることにより、細菌感染もしくは他の微生物感染を治療および／または防止するための医薬を調製するための本明細書に開示の化合物および／または組成物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明を以下でさらに説明する。本特許出願において言及されるすべての特許文献は、本明細書の開示と一致している限り、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００２８】
Ａ．定義
以下の定義が本明細書において使用される。
【００２９】
本明細書において使用される「活性化合物」は、以下に記載のセクションＢに記載の化合物の様々な実施形態（２−アミノイミダゾール−フェニル誘導体）を指す。
【００３０】
「イミダゾール」は、一般に公知の構造：
【化１１】
2020514417.tif 000013
を指す。
【００３１】
「Ｈ」は水素原子を指す。「Ｃ」は炭素原子を指す。「Ｎ」は窒素原子を指す。「Ｏ」は酸素原子を指す。「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。本明細書において使用される「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ部分を指す。「Ｂｒ」は臭素原子を指す。「Ｃｌ」は塩素原子を指す。「Ｉ」はヨウ素原子を指す。「Ｆ」はフッ素原子を指す。
【００３２】
「アシル基」は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を意味するものとし、Ｒは適した置換基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ベンゾイル基またはアルキルベンゾイル基）である。
【００３３】
本明細書において使用される「アルキル」は、１個もしくは２個〜１０個もしくは２０個またはそれ以上の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５など）を指す。いくつかの実施形態において、アルキルは低級アルキルであり得る。「低級アルキル」は、１個〜３個、または１個〜５個、または１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
当業者には一般に理解されるように、「飽和」は、原子（例えば、炭素）のすべての利用可能な原子価結合が他の原子に結合している状態を指す。同様に、「不飽和」は、すべての利用可能な原子価結合が他の原子に結合しているわけではない状態を指し、そのような化合物では、余分な結合は通常、（通常は炭素との）二重結合または三重結合の形態を取る。例えば、鎖に沿って存在する二重結合もしくは三重結合または鎖に直結した二重結合もしくは三重結合（例えば、カルボニル）がないとき、炭素鎖は「飽和しており」、少なくとも１つの二重結合もしくは三重結合が鎖に沿って存在するか、または鎖に直結している（例えば、カルボニル）とき、炭素鎖は「飽和していない」。さらに、鎖飽和に応じた置換基の有無は、置換基が結合する１個または複数の原子（例えば、炭素）の原子価要件に依存することを当業者なら理解するであろう。
【００３５】
本明細書において使用される「ハロアルキル」は、水素原子のうちの少なくとも１個がハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）で置換された１個もしくは２個〜１０個もしくは２０個またはそれ以上の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５など）を指す。「ハロアルキル」の代表例にはフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル（−ＣＦ３））が含まれるが、これに限定されない。
【００３６】
本明細書において使用される「アルケニル」は、２個〜１０個もしくは２０個またはそれ以上の炭素を含み、かつ、例えば、２個の水素の置換により構造的に形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。「アルケニル」の代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書において使用される「アルキニル」は、２個〜１０個もしくは２０個またはそれ以上の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、１−ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、３個〜８個またはそれ以上の炭素を含む飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、環は架橋されて多環系を形成し得る。
【００３９】
本明細書において使用される「ヘテロシクロ」は、単環系、二環系または三環系を指す。複素単環系は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択された１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む任意の５員環または６員環により例示される。５員環は０個〜２個の二重結合を有し、６員環は０個〜３個の二重結合を有する。単環系の代表例には、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、スルホキシド、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが含まれるが、これらに限定されない。二環系は、本明細書において定義されるアリール基、本明細書において定義されるシクロアルキル基、または本明細書において定義される別の単環系に縮合された上述の単環系のいずれかにより例示される。二環系の代表例には、例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書において使用される「アリール」は、１つまたは複数の芳香環を有する環系を指す。アリールの代表例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。本発明のアリール基は、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファミル、スルホ、スルホネート、−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから独立して選択される）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから独立して選択される）から独立して選択された１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換され得る。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）で置換された環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が１個を超えるヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じでも、異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルが含まれる。好ましいヘテロアリール基は５員環および６員環であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択された１個〜３個のヘテロ原子を含む。各ヘテロ原子を含むヘテロアリール基は非置換でもよく、または化学的に実現可能なように１個〜４個の適した置換基で置換されてもよい。例えば、ヘテロ原子Ｓは、１個または２個のオキソ基で置換されてもよく、これは＝Ｏと示すことができる。
【００４２】
本明細書において使用される「アルコキシ」は、本明細書において定義されるオキシ基を介して元の分子部分に付加された本明細書において定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
「アミン」または「アミノ」は−ＮＨ２基を意味するものとする。
【００４４】
本明細書において使用される「アミド」は、窒素原子（Ｎ）に結合されたカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を有する有機官能基、またはこの基を含む、
【化１２】
2020514417.tif 000014
（式中、ＲおよびＲ’は独立して任意の共有結合された１個または複数の原子であり得る）
と一般に表される化合物を指す。
【００４５】
「チオール」または「メルカプト」は、−ＳＨ基またはその互変異性体＝Ｓを指す。
【００４６】
本明細書において使用される「スルホン」は、
【化１３】
2020514417.tif 000015
（式中、Ｒは任意の共有結合された１個または複数の原子であり得る）
と一般に表されるスルホニル官能基を指す。
【００４７】
本明細書において使用される「スルホキシド」は、
【化１４】
2020514417.tif 000016
（式中、Ｒは任意の共有結合された１個または複数の原子であり得る）
と一般に表されるスルフィニル官能基を指す。
【００４８】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は＝Ｏ部分を指す。本明細書において使用される「オキシ」という用語は−Ｏ−部分を指す。
【００４９】
「ニトロ」は有機化合物官能基−ＮＯ２を指す。
【００５０】
「カルボニル」は、酸素原子と二重結合した炭素原子を有する官能基（−Ｃ＝Ｏ）である。本明細書において使用される「カルボキシ」は−ＣＯＯＨ官能基を指し、−ＣＯ２Ｈまたは−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨとも表される。
【００５１】
本明細書において使用される「アミノ酸側鎖」は、天然に存在するアミノ酸に関連する一般に既知の２０種類の基のいずれか、またはそれらの任意の天然同族体もしくは合成同族体を指す。「アミノ酸」は、当技術分野において一般に記載されるように、側鎖基およびアミノ基、アルファ炭素原子ならびにカルボキシ基を含む。アミノ酸の例には、グリシン、および本明細書に記載の適した置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、カルボニル、カルボキシなどで置換されているグリシン、またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。例えば、「ヒスチジン」は、タンパク質中に天然に見られる最も一般に既知の２０種類のアミノ酸のうちの１つである。ヒスチジンはイミダゾール側鎖置換基を含む。天然に存在するアミノ酸の他の例には、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンおよびシステインが含まれる。「アミノ酸側鎖」および「アミノ酸」の定義に同じく含まれるのはプロリンであり、これはアミノ酸の定義に一般に含まれるが、技術的にはイミノ酸である。本出願において使用されるとき、天然に存在するＬ−アミノ酸および非天然のＤ−アミノ酸の両方の鏡像異性体が含まれる。アミノ酸の１文字コードは、Ａ（Ａｌａ）、Ｃ（Ｃｙｓ）、Ｄ（Ａｓｐ）、Ｅ（Ｇｌｕ）、Ｆ（Ｐｈｅ）、Ｇ（Ｇｌｙ）、Ｈ（Ｈｉｓ）、Ｉ（Ｉｌｅ）、Ｋ（Ｌｙｓ）、Ｌ（Ｌｅｕ）、Ｍ（Ｍｅｔ）、Ｎ（Ａｓｎ）、Ｐ（Ｐｒｏ）、Ｑ（Ｇｌｎ）、Ｒ（Ａｒｇ）、Ｓ（Ｓｅｒ）、Ｔ（Ｔｈｒ）、Ｖ（Ｖａｌ）、Ｗ（Ｔｒｐ）およびＹ（Ｔｙｒ）である。「ペプチド」は、典型的にはアミド結合を介して互いに共有結合されたアミノ酸の直鎖であり、１種類もしくは２種類〜１０種類もしくは２０種類またはそれ以上のアミノ酸を含み、さらに任意選択で置換され、かつ／または分岐鎖である。
【００５２】
本明細書において使用される「縮合環」は、本明細書に記載の式の２個の置換基により形成され得る環系（例えば、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ヘテロシクロ」、「アリール」または「ヘテロアリール」）を指す。２個の置換基のそれぞれは、縮合環Ｉまたは縮合環ＩＩとして以下に示す環系の一部、例えば置換基Ｒ２およびＲ３を一緒に形成し得る。縮合環に含まれる炭素は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されたヘテロ原子で置換されてもよい。各ヘテロ原子を含む縮合環系は、存在するとき、非置換でもよく、または化学的に実現可能なように１個〜４個の適した置換基で置換されてもよい。
【化１５】
2020514417.tif 000017
【００５３】
「医薬的に許容される塩」は、指定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩ならびにその他の場合は生物学的に望ましくないことはない塩を意味するものとする。医薬的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
【００５４】
「プロドラッグ」は、医薬的に活性な指定の化合物に生理的条件下で、または加溶媒分解により、または代謝的に変換される化合物を意味するものとする。十分な議論がＡ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、これらのいずれもその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アミン基、アミド基、チオール基、スルホン基、スルホキシド基、カルボニル基およびカルボキシ基は、独立して選択されたＨ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、アミド、チオール、スルホン、スルホキシド、オキソ、オキシ、ニトロ、ニトリル、カルボニル、カルボキシ、アミノ酸側鎖、アミノ酸およびペプチドなどで任意選択で置換（例えば、１回〜３回または４回）されている。
【００５６】
当技術分野において理解されるように、「任意選択的に置換された」という用語は、指定の基が非置換であるか、または１個もしくは複数の適した置換基で置換されていることを示す。「置換され」ている「置換基」は、元の有機分子上の水素原子に取って代わる原子または基である。
【００５７】
Ｂ．活性化合物
本発明の活性化合物を以下に記載する。提供される実施形態のいくつかにおいて、活性化合物は２−アミノイミダゾール−フェニル誘導体である。本明細書に記載の活性化合物は、下に示す通り、または公知の手順もしくは当業者には明らかであるその変形にしたがって調製することができる。
【００５８】
当業者によって理解されるように、本明細書に開示の様々な式の活性化合物には、キラル中心、例えば、不斉炭素原子が含まれてもよい。したがって、本発明は、（ｉ）活性化合物のラセミ混合物、および（ｉｉ）活性化合物の鏡像異性体型の両方の合成に関係がある。ラセミ体の鏡像異性体型への分割は、当技術分野において公知の手順にしたがって行うことができる。例えば、ラセミ体を光学活性試薬によりジアステレオマー対に変換し、ジアステレオマー対を引き続き鏡像異性体型に分離することができる。
【００５９】
二重結合の幾何異性体なども本明細書に開示の化合物中に存在し得、別段の指定がない限り、すべてのそのような安定な異性体が本発明内に含まれる。本発明の活性化合物に同じく含まれるのは、互変異性体（例えば、イミダゾールの互変異性体）および回転異性体である。３個以上の炭素を含む本明細書の式により定義されるすべての鎖は、特に記載のない限り、飽和していても、飽和していなくてもよい。
【００６０】
活性化合物には、式（Ｉ）：
【化１６】
2020514417.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびアルキル（例えば、低級アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、低級アルキル）、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群から選択され、
またはＲ２およびＲ３は縮合環を一緒に形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される）
の化合物
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが含まれる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）：
【化１７】
2020514417.tif 000019
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５は、Ｈ、ハロ、アルキル（例えば、低級アルキル）、アシル、アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、スルホン、スルホキシド、ニトリル、ニトロおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）などのフルオロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
またはＤ１およびＤ２、Ｄ２およびＤ３、Ｄ３およびＤ４もしくはＤ４およびＤ５は、任意選択的に置換された縮合環（例えば、シクロヘキサン縮合環）を一緒に形成する）
の化合物
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つはアルキル（例えば、低級アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｄ３はアルキル（例えば、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルなどの低級アルキル）である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）（１）：
【化１８】
2020514417.tif 000020
の化合物
またはその医薬的に許容される塩である。
【００６３】
式（Ｉ）（ａ）のいくつかの実施形態において、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｄ２はヘテロアリール（例えば、イミダゾール）である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）（２）：
【化１９】
2020514417.tif 000021
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００６４】
式（Ｉ）（ａ）のいくつかの実施形態において、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つはハロである。いくつかの実施形態において、Ｄ２およびＤ４はそれぞれハロ（例えば、Ｂｒ）である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）（３）：
【化２０】
2020514417.tif 000022
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００６５】
式（Ｉ）（ａ）のいくつかの実施形態において、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つはハロであり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５のうちの少なくとも１つはハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｄ３はフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり、Ｄ４はハロ（例えば、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は低級アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピル）である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ａ）（４）：
【化２１】
2020514417.tif 000023
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ｂ）：
【化２２】
2020514417.tif 000024
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり、
Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、アシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、スルホン、スルホキシド、ニトリル、ニトロおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）などのフルオロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
またはＤ６およびＤ７、Ｄ７およびＤ８、Ｄ８およびＤ９もしくはＤ９およびＤ１０は縮合環を一緒に形成する）
の化合物
またはその医薬的に許容される塩である。
【００６７】
式（Ｉ）（ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０のうちの少なくとも１つはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｄ８はヘテロアリール（例えば、２−アミノイミダゾール）である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ｂ）（１）：
【化２３】
2020514417.tif 000025
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｄ８およびＤ９は、任意選択的に置換された縮合環（例えば、シクロヘキサン縮合環）を一緒に形成する。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ｂ）（２）：
【化２４】
2020514417.tif 000026
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）（ｂ）（３）：
【化２５】
2020514417.tif 000027
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００６９】
Ｃ．組成物
いくつかの実施形態において、担体と有効量の活性化合物とを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、有効量の活性化合物は、この化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高めることができる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、担体と、任意選択で抗生物質と、有効量の活性化合物とを含む、バイオフィルムおよび／または細菌増殖阻害組成物が提供される。「１つまたは複数のバイオフィルム」は、基材に結合している微生物の群集を指す。微生物はしばしば、保護性および接着性のポリマー化合物マトリックスを分泌する。微生物はしばしば、構造的不均一性、遺伝的多様性および複雑な群集の相互作用を有する。「バイオフィルム阻害」、「バイオフィルム減少」、「バイオフィルム耐性」、「バイオフィルム抑制」または「防汚」は、バイオフィルムの確立もしくは増殖の阻害、または基材上で付着および／もしくは増殖する生物の量の減少を指す。本明細書において使用されるとき、「基材」には、任意の生体構造体または非生体構造体を含むことができる。例えば、バイオフィルムはしばしば、水性溶液に沈められた合成材料上または湿った空気に曝された合成材料上で増殖するが、バイオフィルムは液体表面に浮いているマットとして形成することもあり、この場合、微生物は互いに付着しているか、またはバイオフィルムに特徴的な接着性のマトリックスに付着している。
【００７１】
「細菌増殖」阻害、減少または抑制は、バイオフィルムかプランクトンかを問わず、増殖の阻害および／または細菌の数の減少を指す。
【００７２】
いくつかの実施形態において、担体は医薬的に許容される担体である。本明細書において使用される「医薬的に許容される担体」は、本発明の活性化合物と組み合わせられたとき、この化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高めるというその所期の目的のためにその活性化合物の適用または投与を容易にする担体を指す。活性化合物は、投与のために医薬的に許容される担体中に公知の技法にしたがって配合されてもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（９ｔｈ  Ｅｄ．１９９５）を参照されたい。もちろん、医薬的に許容される担体はさらに、組成物中のその他の任意の原料と適合するという意味で許容されなければならない。担体は、固体もしくは液体またはその両方でもよく、単位用量組成物、例えば、錠剤として化合物と共に好ましく配合され、これは、０．０１重量％または０．５重量％〜９５重量％または９９重量％の活性化合物を含んでもよい。１つまたは複数の活性化合物が本発明の組成物に含まれてもよく、これらは、１つまたは複数の副原料を任意選択で含む成分の混合を含む薬学の周知の技法のいずれかにより調製されてもよい。
【００７３】
一般に、組成物は、活性化合物を液体担体もしくは細分された固体担体またはその両方と均一かつ完全に混合し、次いで、必要に応じて、生じた混合物を成形することにより調製することができる。例えば、錠剤は、活性化合物を含む粉末または顆粒を任意選択で１つまたは複数の副原料と共に圧縮または型成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤および／または（１つもしくは複数の）界面活性剤／分散剤と任意選択で混合された粉末または顆粒など、自由に流動する形態の化合物を適した機械内で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、不活性な液体結合剤で湿らせた粉末化合物を適した機械内で型成形することにより調製することができる。
【００７４】
本発明の組成物には、経口、直腸、局所、頬側（例えば、舌下）、膣、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）、局所（すなわち、皮膚表面および気道表面を含む粘膜表面の両方）および経皮投与に適した組成物が含まれるが、所与の症例における最も適した経路は、治療される状態の性質および重症度ならびに使用される特定の活性化合物の性質に依存する。非経口投与の経路には、くも膜下腔内注射、脳室内注射および頭蓋内注射が含まれる。
【００７５】
経口投与に適した組成物は、カプセル剤、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤などの別個のユニット内に提供されてもよく、それぞれが、粉末もしくは顆粒として、水性液もしくは非水性液中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型もしくは油中水型エマルションとして所定量の活性化合物を含む。そのような組成物は、薬学の任意の適した方法により調製することができて、この方法は、活性化合物と適した担体（これは、上で述べた１つまたは複数の副原料を含んでもよい）とを会合させるステップを含む。
【００７６】
頬側（舌下）投与に適した組成物には、フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性なベース中に化合物を含む香錠が含まれる。
【００７７】
非経口投与に適した本発明の組成物には、活性化合物の水性および非水性滅菌注射液が含まれ、この製剤は、好ましくは、所期のレシピエントの血液と等張である。これらの製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質が含まれてもよい。水性および非水性滅菌懸濁液には懸濁剤および粘稠化剤が含まれてもよい。組成物は、単位／用量または複数用量コンテナ、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、滅菌液体担体、例えば、食塩水または注射用水の添加のみを使用直前に必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保管されてもよい。即時注射液および懸濁液は、先述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【００７８】
例えば、本発明の１つの態様において、本明細書に記載の活性化合物またはその塩もしくはプロドラッグを含む注射可能で安定な滅菌組成物が、密封されたコンテナ内の単位投与形態で提供される。化合物または塩は、適した医薬的に許容される担体で再構成して、対象へのその注射に適した液体組成物を生成することができる凍結乾燥物の形態で提供される。単位投与形態は、典型的には、約１０ｍｇ〜約１０グラムの化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に非水溶性であるとき、生理学的に許容される十分な量の乳化剤を、水性担体中で化合物または塩を乳化するのに十分な量で使用することができる。１つのそのような有用な乳化剤はホスファチジルコリンである。
【００７９】
直腸投与に適した組成物は、好ましくは、単位用量坐剤として提供される。これは、活性化合物を１つまたは複数の従来の固体担体、例えば、カカオバターと混合し、次いで、生じた混合物を成形することにより調製することができる。
【００８０】
皮膚への局所塗布に適した組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態を取る。使用することができる担体には、石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールなど）、経皮エンハンサーおよびそれらのうちの２つ以上の組合せが含まれる。
【００８１】
経皮投与に適した組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触したままにするように適合された別個のパッチとして提供されてもよい。経皮投与に適した組成物はまた、イオントフォレーシスにより送達されてもよく（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８（１９８６）参照）、典型的には、活性化合物の任意選択で緩衝された水性溶液の形態を取る。
【００８２】
いくつかの実施形態において同じく提供されるのは、活性化合物と殺生物剤とを含む組成物である。本明細書において使用される「殺生物剤」は、殺菌薬としてであれ、消毒薬としてであれ、または抗生物質としてであれ、微生物（例えば、細菌、真菌細胞、原生動物など）を殺滅する能力またはその増殖を阻害する能力を有する物質を指し、この物質は活性化合物ではない。セクションＢの上述を参照されたい。一般的な殺生物剤には、酸化性および非酸化性化学物質が含まれる。酸化性殺生物剤の例には、塩素、二酸化塩素およびオゾンが含まれる。非酸化性殺生物剤の例には、四級アンモニウム化合物、ホルムアルデヒドならびにアニオン性および非アニオン性表面剤が含まれる。塩素が、水系の消毒において使用される最も一般的な殺生物剤である。クロルヘキシジン（例えば、グルコン酸クロルヘキシジン）が、含嗽液およびスキンクレンザーにおいて消毒薬として一般に使用される殺生物剤である。ヨード剤も殺菌薬として一般に使用される。
【００８３】
本明細書において使用される「抗生物質」は「殺生物剤」の一種である。一般的な抗生物質には、アミノグリコシド、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド（例えば、テイコプラニンおよびバンコマイシン）、マクロライド、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ペニシリン、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ）、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリンなどが含まれる。抗生物質は、微生物を殺滅したり、または微生物の増殖を防止したりすることにより感染を治療する。多くが、微生物の細胞壁合成または他の重要なタンパク質合成を阻害するように作用する。
【００８４】
アミノグリコシドが、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）およびクレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、特に緑膿菌などのグラム陰性細菌によって引き起こされる感染を治療するために一般に使用される。アミノグリコシドの例には、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびパロモマイシンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
カルバペネムは広スペクトラム抗生物質であり、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチンおよびメロペネムが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
セファロスポリンには、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、ロラカルベフ、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフピロムおよびセフトビプロールが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
マクロライドには、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンおよびスペクチノマイシンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
ペニシリンには、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリンおよびチカルシリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
キノロンには、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびトロバフロキサシンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
スルホンアミドには、マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリムおよびコトリモキサゾール（トリメトプリム−スルファメトキサゾール）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
テトラサイクリンには、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびテトラサイクリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
他の抗生物質には、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン（リファンピシン）、チニダゾールなどが含まれる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、活性化合物を含む歯磨剤組成物が提供される。「歯磨剤」は、歯を磨くために使用される物質である。これは、例えば、ペーストまたは粉末の形態であってもよい。一般に公知の歯磨剤には、練り歯磨き、マウスウォッシュ、チューインガム、デンタルフロスおよびデンタルクリームが含まれる。歯磨剤の他の例には、歯磨き粉、口用洗浄剤、トローチ剤、歯科用または歯肉用マッサージクリーム、デンタルストリップ、デンタルジェルおよび含嗽錠が含まれる。練り歯磨きおよびマウスウォッシュを含む歯磨剤組成物の例は、米国特許第６，８６１，０４８号（Ｙｕら）、第６，２３１，８３６号（Ｔａｋｈｔａｌｉａｎら）および第６，３３１，２９１号（Ｇｌａｃｅら）に記載されており、それぞれその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００９４】
コーティング組成物も提供される。本明細書において使用される「コーティング」は一般に公知である。それぞれその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする米国特許第７，１０９，２６２号、第６，９６４，９８９号、第６，８３５，４５９号、第６，６７７，０３５号、第６，５２８，５８０号、第６，２３５，８１２号などに記載のものを含むが、これらに限定されない本明細書に記載のバイオフィルム阻害組成物を含むように、顔料あり、またはなしの様々な有機性および水性のコーティング組成物のいずれかを変更することができる。
【００９５】
一般に、コーティングは、フィルム形成樹脂と、樹脂を分散させる水性溶媒または有機溶媒と、任意選択で少なくとも１つの顔料とを含む。他の原料、例えば、着色剤、二次顔料、安定剤などを希望するならば含めることができる。しかし、本発明における使用のために、組成物は本明細書に記載の１つまたは複数の化合物をさらに含み、コーティングされた物品である基材上に化合物が分散または分布するように、化合物が溶媒および／または樹脂により運ばれても、それらの中に分散してもよい。樹脂は、当技術分野において周知の手段により共有結合を介して化合物を運ぶことができる。樹脂は、例えば、ポリマー材料を含んでもよい。ポリマー材料は、しばしば共有結合された、関連するより小さい繰り返し構造単位から作られた大きい分子からなる材料である。ポリマー材料の一般的な例は、不飽和ポリエステル樹脂およびエポキシ樹脂である。
【００９６】
任意の適した物品を本発明の組成物で全体的または部分的にコーティングすることができる。適した物品には、自動車および飛行機（空力試験用の翼表面およびプロペラ表面などの基材を含む）、船体（その内面および外面を含む）、圧力容器（その内面および外面を含む）、医療用インプラント、風車などが含まれるが、これらに限定されない。組成物による物品のコーティングは、任意の適した手段により、例えば、刷毛塗り、吹付、静電堆積、浸漬コーティング、ドクターブレード法などにより実施することができる。
【００９７】
Ｄ．使用方法
基材上のバイオフィルム形成および／または細菌増殖を抑制する方法であって、バイオフィルム形成および／または細菌増殖を抑制するのに有効な量の活性化合物、例えば、化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高め、それによってバイオフィルム形成および／または細菌増殖を阻害するのに有効な量の活性化合物を、基材に投与するステップを含む、方法が開示される。本明細書において使用される「基材」は、生物、例えばバイオフィルム内に一般に見られる生物が、生存し得るベースである。本明細書において使用される「基材」という用語は、工業的状況か医学的状況かを問わず、物体と流体との間の界面を形成し、または形成することができて、物体と流体との間の少なくとも断続的な接触を可能にする任意の基材を指す。本明細書において理解されるように、基材はさらに平面を提供し、その機械構造は、さらに処理しなくても微生物の付着性と適合する。バイオフィルム形成と適合する基材は天然でも合成でもよく、平滑でも不規則でもよい。基材と接触する流体は流れていなくても流れていてもよく、層流もしくは乱流または混相流を伴って断続的または連続的に流れてもよい。その上にバイオフィルムが形成する基材は、突発的に流体が接触したとき乾燥させることができて、または完全な浸漬を含め、任意の程度に流体に曝すことができる。基材との流体の接触は、エアロゾルまたは風媒性の流体の伝播のための他の手段により起こり得る。
【００９８】
健康上の意味を有するバイオフィルム形成は、医学的環境中に見られる基材、ならびにヒトの健康に不可欠な機能、例えば、栄養、衛生および疾患の防止に関与する工業的環境中または居住環境中の基材を含む、健康に関連するすべての環境中の基材が関与し得る。医学的環境中に見られる基材には、使い捨てか繰り返し使用が意図されているかを問わず、様々な装置およびデバイスの内面ならびに外面が含まれる。例には、メス、針、ハサミ、および侵襲的外科手技、治療手技または診断手順において使用される他のデバイス；人工血管、カテーテル、および患者からの流体の除去または患者への流体の送達のための他のデバイス、人工心臓、人工腎臓、整形外科用ピン、プレートおよびインプラントを含む植込み型医療デバイス；カテーテルおよび他のチューブ（泌尿器内チューブおよび胆管内チューブ、気管内チューブ、末梢挿入型中心静脈カテーテル、透析カテーテル、長期トンネル型中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、短期中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、肺カテーテル、スワンガンツカテーテル、尿カテーテル、腹膜カテーテルを含む）、尿道デバイス（長期尿道デバイス、組織結合尿道デバイス、人工尿道括約筋、尿道拡張器を含む）、シャント（脳室または動静脈シャントを含む）；プロステーシス（乳房インプラント、陰茎プロステーシス、血管移植プロステーシス、心臓弁、人工関節、人工喉頭、耳鼻科インプラントを含む）、血管カテーテルポート、創傷ドレーンチューブ、水頭症シャント、ペースメーカーおよび植込み型除細動器などを含む、医学的使用のために適合された物品全体が含まれる。他の例は、当業者には容易に明らかになるであろう。医学的環境中に見られる基材にはまた、健康管理環境中の人員により着用または運搬される医療機器、医療装具の部品の内面および外面が含まれる。そのような基材には、医療手技のために使用される区域内、または酸素、ネブライザー内の可溶化薬剤および麻酔薬の投与を含む呼吸器治療において使用される医療器具、チューブおよびキャニスターを準備するための区域内のカウンタートップおよびフィクスチャーを含むことができる。さらに含まれるのは、手袋、エプロンおよびフェイスシールドなど、医学的状況において感染性生物に対する生物学的バリアとして意図される基材である。生物学的バリアのために一般に使用される材料はラテックス系でも非ラテックス系でもよい。ビニルが、非ラテックス手術用手袋の材料として一般に使用される。他のそのような基材には、滅菌されるものではない医療機器または歯科機器のハンドルおよびケーブルを含むことができる。さらに、そのような基材には、血液または体液または他の危険な生体材料に一般に遭遇する区域に見られるチューブおよび他の器具の非滅菌外部基材を含むことができる。
【００９９】
液体と接触した基材は特にバイオフィルムが形成しやすい。一例として、加湿酸素を患者に送達するために使用されるタンクおよびチューブは、感染病原体が生息するバイオフィルムを有する可能性がある。歯科用ユニットの水ラインも同様にその基材上にバイオフィルムを有する可能性があり、歯科において使用されるエアロゾル化した水を流すシステムがタンクによって継続的に汚染される。スプレー、エアロゾルおよびネブライザーは、潜在的な宿主または別の環境部位にバイオフィルムの断片を散在させるのに非常に効果的である。基材と接触するスプレー、エアロゾルまたはネブライザーによってバイオフィルムの断片が運び去られる可能性がある基材上のバイオフィルム形成を防止することが健康にとって特に重要である。
【０１００】
健康に関連する他の基材には、浄水、貯水および送水に関与する物品ならびに食品加工に関与する物品の内面および外面が含まれる。健康に関連する基材はまた、栄養、衛生または疾患防止の提供に関与する家庭用品の内面および外面を含み得る。例には、家庭用食品加工機器、乳幼児ケア用材料、タンポンおよび便器を含むことができる。本明細書において使用される「基材」は、患者の内耳などの生体基材も指す。
【０１０１】
基材は平滑または多孔質、軟質または硬質であり得る。基材には、ドレーンパイプ、グレーズセラミック、ポーセレン、ガラス、金属、木材、クロム、プラスチック、ビニル、Ｆｏｒｍｉｃａ（登録商標）ブランドラミネート、またはバイオフィルムが形成および増殖し得る水性溶液と定期的に接触し得る任意の他の材料を含むことができる。基材は、シャワーカーテンまたはライナー、室内装飾品、洗濯物およびカーペットなどの家庭用物品上に一般に見られる基材であり得る。
【０１０２】
バイオフィルム阻害が重要である基材は船体の基材である。バイオフィルム、例えばハロモナス・パシフィカ（Ｈａｌｏｍｏｎａｓ  ｐａｃｉｆｉｃａ）のバイオフィルムは、船体の腐食を促進し、さらに船体の粗さを増し、これは船の抗力を増加させ、それによって燃料費が高くなる。バイオフィルムはまた、船体上でフジツボなどのより大きい生体構造体の付着を促進し得る。燃料は海上輸送のコストの半分を占めることがあり、バイオフィルム形成に起因する燃料効率の低下は著しい。
【０１０３】
バイオフィルムが付着し得る基材には、上述の通り、バイオフィルムによって引き起こされる慢性感染に罹患したヒトの場合のように、生物の基材が含まれる。バイオフィルムはまた、食品接触表面の基材上、例えば海産物の加工のために使用される食品接触表面の基材上、ならびに食品自体の上に形成し得る。バイオフィルム汚染が起こり得る海産物品の例にはカキが含まれる。生ガキの摂取によって引き起こされるヒト感染はビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）菌と関連づけられている。ビブリオ菌は、水中の藻類およびプランクトンに付着し、これらの生物を食べるカキおよび魚に移行する。
【０１０４】
バイオフィルムが付着し得る基材またはデバイスの他の例は、米国特許第５，８１４，６６８号および第７，０８７，６６１号ならびに米国特許出願第２００６／０２２８３８４号および第２００６／００１８９４５号に記載されており、これらのそれぞれの全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、殺生物剤（例えば、抗生物質）の効果を高める方法であって、殺生物剤の効果を高めるのに有効な量の活性化合物を殺生物剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が開示される。
【０１０６】
本明細書において使用される活性化合物および／もしくは殺生物剤「を投与する」または「の投与」は、対象への（例えば、微生物感染のための治療を必要とするヒト対象への）提供に加えて、接触、適用など（例えば、水性溶液との接触、表面（例えば、病院の表面、例えば、テーブル、器具類など）との接触）を含む。
【０１０７】
殺生物剤と組み合わせて活性化合物を投与することにより殺生物剤（例えば、抗生物質）の効果「を高めること」は、微生物殺滅および／または増殖阻害が、活性化合物と組み合わせて投与された一定濃度の殺生物剤のとき、活性化合物がないときより高いように殺生物剤の有効性を向上させることを指す。いくつかの実施形態において、活性化合物の投与前に殺生物剤に対して耐性があった（例えば、適用時にほとんどもしくは全く殺滅されず、または２０、１０、５もしくは１％未満が殺滅される）細菌または他の微生物が、活性化合物の投与時または投与後にその殺生物剤に対して弱くなる（例えば、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０もしくは９５％超またはそれ以上が殺滅される）ように、細菌または他の微生物は殺生物剤の効果に「敏感になる」。いくつかの実施形態において、抗生物質と組み合わせて活性化合物を投与することにより抗生物質の効果「を高めること」は、抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を低下させることを意味する。
【０１０８】
本明細書において使用されるとき、（活性化合物および殺生物剤を含む）２つ以上の化合物を「組み合わせて」投与するとは、一方の投与または存在が他方の生物学的効果を変えるほど十分近い時期に２つの化合物が投与されることを意味する。２つの化合物は同時に（並行して）または連続して投与されてもよい。
【０１０９】
化合物の同時投与は、投与前に化合物を混合することにより、または同じ時点だが異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより、実施されてもよく、あるいは観察される結果が、同じ時点で化合物が投与されるときに得られる結果と区別できない十分近い時期に投与されてもよい。
【０１１０】
化合物の連続投与は、活性化合物の事前投与が殺生物剤の効果（例えば、殺滅された微生物の割合および／または微生物の増殖の緩徐）を高めるように、例えば、殺生物剤の投与前のある時点で活性化合物を投与することにより実施されてもよい。いくつかの実施形態において、活性化合物が、殺生物剤の初回投与前のある時点で投与される。あるいは、殺生物剤が、活性化合物の投与前のある時点で投与されてもよく、任意選択で、活性化合物の投与後のある時点で再び投与されてもよい。
【０１１１】
さらに開示されているのは、グラム陰性細菌またはグラム陽性細菌を含むバイオフィルムの形成を抑制する方法である。
【０１１２】
「グラム陰性」細菌は、グラム染色法においてアルコール洗浄後にクリスタルバイオレット色素を保持しない細菌であり、一方、「グラム陽性」細菌は、グラム染色法においてアルコール洗浄後に濃青色または青紫色に染色される細菌である。これは、細菌の細胞壁の構造特性に起因する。グラム陽性細菌は、細胞壁内の多量のペプチドグリカンに起因してクリスタルバイオレット色を保持する。
【０１１３】
グラム陰性細菌には、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、クレブシエラ属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）属、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）属、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）属、フランシセラ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）属、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）属、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属、バルトネラ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ）属、バクテロイド（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）属、ストレプトバチルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、スピリルム（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）属、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属およびヘリコバクター属の細菌が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１１４】
グラム陽性細菌には、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属およびクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属の細菌が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１１５】
グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌の多くの属ならびに種は病原性である。本発明の活性化合物の影響を受ける細菌の属の例には、アシネトバクター属、エシェリキア属およびクレブシエラ属が含まれるが、これらに限定されない。本発明の活性化合物の影響を受ける、バイオフィルムを形成することができる細菌の種の例には、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および大腸菌が含まれる。
【０１１６】
本明細書に開示の化合物がバイオフィルムの抑制において有用であり得る別の細菌属には、アクチノミセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ノカルジア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）およびストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）が含まれるが、これらに限定されない。アクチノミセスは、ヒトおよび動物、例えば、口腔内の日和見病原体を含むグラム陽性属であり、放線菌症を引き起こす可能性がある（例えば、イスラエル放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｉｉ）により引き起こす）。プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）は、ざ瘡ならびに慢性の眼瞼炎および眼内炎（例えば、眼内手術後）を引き起こす可能性があるグラム陽性種である。ノカルジアは、例えば、緩徐進行性の肺炎、脳炎などを引き起こす日和見病原性種を含むグラム陽性属である。ストレプトミセスは、菌腫（例えば、ストレプトミセス・ソマリエンシス（Ｓ．ｓｏｍａｌｉｅｎｓｉｓ）およびストレプトミセス・サダネンシス（Ｓ．ｓｕｄａｎｅｎｓｉｓ）によって引き起こされる）などのヒト感染において時々見られるグラム陽性属である。
【０１１７】
それを必要とする対象における慢性細菌感染を治療するための方法であって、例えば、活性化合物と組み合わせて投与される抗生物質の効果を高め、それによって前記慢性細菌感染のバイオフィルム成分を阻害し、減少させ、または除去するのに有効な量の活性化合物を、前記対象に投与するステップを含む、方法が開示される。本明細書において使用される「を治療する」は、疾患に罹患した患者に、患者の状態（例えば、１つまたは複数の症状）の改善、疾患の進行の遅延、疾患の発症の遅延などを含む利益を与える任意のタイプの活動を指す。本発明は主にヒト対象の治療に関係があるが、本発明は、動物対象、特に哺乳類対象（例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギおよびウマ）、鳥類対象（例えば、オウム、ガチョウ、ウズラ、キジ）、家畜（例えば、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ダチョウ、エミュー）、爬虫類対象および両生類対象に対して、獣医目的または畜産のために、ならびに薬剤スクリーニングおよび薬剤開発の目的のために実施されてもよい。
【０１１８】
「慢性細菌感染」は、長い期間の、または頻繁に再発する細菌感染である。例えば、慢性中耳感染、すなわち中耳炎は、アレルギー、多重感染、耳外傷、または咽頭扁桃の腫脹に起因して耳管が繰り返し閉塞するとき起こり得る。「長い期間」の定義は特定の感染に依存する。例えば、慢性中耳感染の場合、数週間から数カ月間続くことがある。他の公知の慢性細菌感染には、尿路感染（大腸菌および／またはスタフィロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）によって最も一般に引き起こされる）、胃炎（ヘリコバクター・ピロリによって最も一般に引き起こされる）、呼吸器感染（一般に患者が嚢胞性線維症に罹患するものなど、緑膿菌によって最も一般に引き起こされる）、膀胱炎（大腸菌によって最も一般に引き起こされる）、腎盂腎炎（プロテウス種、大腸菌および／またはシュードモナス種によって最も一般に引き起こされる）、骨髄炎（黄色ブドウ球菌によって最も一般に引き起こされるが、大腸菌によっても引き起こされる）、菌血、皮膚感染、酒さ、ざ瘡、慢性創傷感染、感染性腎結石（プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）によって引き起こされ得る）、細菌性心内膜炎および副鼻腔感染が含まれる。ブタに罹患する一般的な感染は、萎縮性鼻炎（ボルデテラ（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ）種、例えば、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）によって引き起こされる、ボルデテラ鼻炎など）である。
【０１１９】
集中治療室内で特に蔓延している様々な院内感染は、アシネトバクター・バウマニおよびアシネトバクター・ルオフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉ）などのアシネトバクター種に関係する。アシネトバクター・バウマニは院内肺炎を頻繁に引き起こし、皮膚感染および創傷感染ならびに菌血も引き起こし得る。アシネトバクター・ルオフィイは髄膜炎を引き起こす。アシネトバクター種は多くのクラスの抗生物質に対して耐性がある。ＣＤＣは、イラクおよびアフガニスタンにおける軍事行動中に負傷した軍人の間でアシネトバクター・バウマニに関係する血流感染がより蔓延しつつあったことを報告した。
【０１２０】
さらに提供されるのは、本明細書に記載の化合物またはその農業的に許容される塩の農業用途における使用である。例えば、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとするＭｅｌａｎｄｅｒらによる米国特許出願公開第２００９／０１４３２３０号を参照されたい。例えば、活性化合物を、例えば抗生物質と組み合わせて、植物またはその植物部分に適用して、それに対する微生物感染（例えば、細菌感染または真菌感染）を抑制し、阻害し、または減少させてもよい。
【０１２１】
Ｅ．デバイス
基材および有効量の活性化合物を含む医療デバイスも開示される。本明細書において使用される「医療デバイス」は、対象に挿入される、もしくは植え込まれる、または対象の表面に適用される物体を指す。医療デバイスの一般的な例には、ステント、ファスナー、ポート、カテーテル、スキャフォールドおよびグラフトが含まれる。「医療デバイス基材」は、金属、セラミック、ポリマー、ゲル、および人体内に通常は見られない流体を含むが、これらに限定されない様々な生体適合性材料で作ることができる。医療デバイスの製作において有用なポリマーの例には、シリコーン、ゴム、ラテックス、プラスチック、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテトラフタレートなどのようなポリマーが含まれる。医療デバイスは、天然に存在する材料を使用して製作したり、天然に存在する材料で処理したりすることもできる。医療デバイスには、人工材料の任意の組合せ、例えば、成分の特定の特徴が理由で選択された組合せを含むことができる。医療デバイスは、配置された場所に短期間または長期間留置されることが意図されてもよい。股関節インプラントは、例えば数十年間の使用が意図される。対照的に、組織拡張器は数カ月間のみ必要な場合があり、その後除去される。
【０１２２】
医療デバイスのいくつかの例が、それぞれその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする米国特許第７，０８１，１３３号（Ｃｈｉｎｎら）、第６，５６２，２９５号（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ）および第６，３８７，３６３号（Ｇｒｕｓｋｉｎ）に記載されている。
【０１２３】
Ｆ．活性化合物の共有結合
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の活性化合物は基材に共有結合されている。基材の例には、固体担体およびポリマーが含まれる。ポリマー、典型的には有機ポリマーは、固形状、液状でもよく、溶媒中で分散または可溶化させる（例えば、上述のコーティング組成物を生成するため）などしてもよい。固体担体は、本発明の活性化合物でコーティングまたは処理される上述の基材例を含んでもよい。
【０１２４】
共有結合は、任意の適した技法により実施することができる。本発明の活性化合物は、アルデヒド縮合、アミン結合、アミドもしくはペプチド結合、炭素−炭素結合、または当技術分野において一般に使用される任意の適した技法により基材に付加することができる。引用することにより本明細書の一部をなすものとするＭｅｌａｎｄｅｒらによる米国特許出願公開第２００８／０１８１９２３号も参照されたい。いくつかの実施形態による好ましい方法はアミンまたはアミド結合形成である。これらのタイプの反応の別の例および説明は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする特許第６，１３６，１５７号（Ｌｉｎｄｅｂｅｒｇら）および特許第７，１１５，６５３号（Ｂａｘｔｅｒら）に記載されている。
【０１２５】
様々なカップリング反応を使用して本発明の活性化合物を基材に共有結合することができる。使用することができるカップリング反応の例には、檜山反応、鈴木反応、薗頭反応、ヘック反応、スティル反応、根岸反応、熊田反応、ウルツ反応、ウルマン反応、カディオ−ホトキェヴィチ反応、バックワルド−ハートウィグ反応およびグリニャール反応が含まれるが、これらに限定されない。例えば、ハロゲン化物（例えば、ブロモまたはクロロ）で置換されている活性化合物をヘック反応により基材に結合することができる。
【０１２６】
本発明のいくつかの態様を以下の非限定的な例においてより詳細に説明する。
【実施例】
【０１２７】
［実施例１］
化合物の合成
以下の化合物の合成については、典型的な出発材料は２−ブロモ−（３’−ニトロ）−アセトフェノンであった。これは、市販されている場合があり、または臭素もしくはＮ−ブロモスクシンイミドなどのいくつかの一般的な臭素化剤のいずれかを使用してケトンから調製されてもよい（スキーム１）。
【化２６】
2020514417.tif 000028
【０１２８】
重要中間体（Ｘ）の生成は、出発ブロモアセトフェノンを適したグアニジンまたはグアニジン均等物で処理することにより達成した。Ｂｏｃ−グアニジンとの縮合はモノ保護２−アミノイミダゾールを与える。これを、Ｂｏｃ無水物およびＤＭＡＰで処理することによりさらに保護した。接触水素化条件を使用したニトロ基の還元は所望の化合物を与えた（スキーム２）。
【化２７】
2020514417.tif 000029
【０１２９】
あるいは、ブロモアセトフェノンを２−アミノピリミジンと縮合してイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得ることができる。この化合物のヒドラジン分解は所望の２−アミノイミダゾール誘導体を生じる。これをＢｏｃ無水物で完全に保護し、次いで、ニトロ基を接触水素化条件下で還元して所望の化合物を得た（スキーム３）。
【化２８】
2020514417.tif 000030
【０１３０】
合成は、イソシアネートとの重要中間体（Ｘ）の縮合とその後の保護基の脱保護（スキーム４）：
【化２９】
2020514417.tif 000031
またはトリホスゲンなどの試薬による重要中間体（Ｘ）のイソシアネートのｉｎ  ｓｉｔｕ生成とその後のアニリンとの反応および保護基の脱保護（スキーム５）のいずれかにより達成された。
【化３０】
2020514417.tif 000032
【０１３１】
重要中間体Ａ：５−（３−アミノフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化３１】
2020514417.tif 000033
【０１３２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化３２】
2020514417.tif 000034
【０１３３】
ＴＨＦに２−ブロモ−３’−ニトロアセトフェノン（５０ｇ、１ｅｑ）を溶解した。これにＢｏｃ−グアニジン（６５．２ｇ、２ｅｑ）を加え、出発材料が消費されるまで（約２時間）反応物を５６Ｃで撹拌した。反応物を０Ｃまで冷却し、１時間撹拌した。固形物をフィルター上に集め、ＴＨＦで洗浄し、次いで、ジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥して所望の材料を明るい黄色の粉末として得た。
【０１３４】
ステップ２：５−（３−ニトロフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化３３】
2020514417.tif 000035
【０１３５】
ステップ１からの生成物（２６．２ｇ、１ｅｑ）をＴＨＦに取り、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５６．３ｇ、３ｅｑ）で処理した。次いで、混合物をＤＭＡＰ（２．１ｇ、０．２ｅｑ）で処理し、４０Ｃで一晩撹拌した。得られた均質な溶液をオイルに濃縮した。オイルをジエチルエーテルに溶解し、熱を使用して再濃縮して、過剰なＢｏｃ無水物を昇華させた。残留物をジエチルエーテルに取ると沈殿物が生じた。固形物をジエチルエーテルに取り、超音波処理およびスパチュラで砕いた。固形物をフィルター上に集め、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥してオフホワイト色の粉末を得た。この粉末をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してオフホワイト色の固体を得、これをジエチルエーテル中で研和した。固形物をフィルター上に集め、空気乾燥して所望の材料を白色の粉末として得た。
【０１３６】
ステップ３：５−（３−アミノフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化３４】
2020514417.tif 000036
【０１３７】
ステップ２からの生成物（１質量）をＭｅＯＨに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。これに１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１質量）を加え、窒素雰囲気を水素雰囲気で置換した。出発材料が消費されるまで（約２時間）反応物を室温で撹拌した。反応物を等体積のＥｔＯＡｃで希釈し、１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、ジエチルエーテルに溶解した。外部の熱を使用せずに溶液を部分的に濃縮することにより沈殿を誘導した。混合物を室温で１時間撹拌させ、次いで、超音波処理し、固形物をフィルター上に集めた。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３８】
重要中間体Ｂ：４−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化３５】
2020514417.tif 000037
【０１３９】
ステップ１：２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン
【化３６】
2020514417.tif 000038
【０１４０】
１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、臭素（１．１ｅｑ）を１滴ずつ加えた。ＴＬＣにより出発材料が消費されるまで室温で撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、有機物を重炭酸ナトリウムの希薄溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固して表題化合物を得た。
【０１４１】
ステップ２：３−メチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン臭化水素酸塩
【化３７】
2020514417.tif 000039
【０１４２】
ＴＨＦに２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（１．１ｅｑ）を溶解した。これに２−アミノピリミジン（２ｅｑ）を加え、反応物を６５Ｃまで５日間加熱した。室温まで冷却し、固形物をフィルター上に集め、固形物をＴＨＦで洗浄し、空気乾燥して表題化合物を黄褐色の粉末として得た。
【０１４３】
ステップ３：４−（３−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【化３８】
2020514417.tif 000040
【０１４４】
３−メチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩（１ｅｑ）をＥｔＯＨに取り、ヒドラジン一水和物（７ｅｑ）を加えた。反応物を加熱して２時間穏やかに還流させた。濃縮してＥｔＯＨを除去し、残留物を希薄炭酸水素ナトリウム溶液に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ中で研和し、固形物をフィルター上に集め、空気乾燥して表題化合物を得た。
【０１４５】
ステップ４：４−（３−ニトロフェニル）−５−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化３９】
2020514417.tif 000041
【０１４６】
４−（３−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、Ｂｏｃ無水物（４ｅｑ）およびＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を湯浴中で濃縮して溶媒および過剰なＢｏｃ無水物の一部を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルパッド上に負荷した。ヘキサン中の２０％  ＥｔＯＡｃで所望の生成物を溶離した。所望の分画を濃縮乾固して表題化合物を得た。
【０１４７】
ステップ５：４−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化４０】
2020514417.tif 000042
【０１４８】
４−（３−ニトロフェニル）−５−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１質量）をＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１０質量％）を加え、窒素雰囲気を水素雰囲気で置換した。出発材料が消費されるまで反応物を室温で撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の分画を黄色のオイルに濃縮し、これをジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物と研和した。得られた固形物をフィルター上に集め、空気乾燥して表題化合物を白色の粉末として得た。
【０１４９】
重要中間体Ｃ：５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化４１】
2020514417.tif 000043
【０１５０】
ステップ１：２−ブロモ−１−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン
【化４２】
2020514417.tif 000044
【０１５１】
１−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、臭素（１．１ｅｑ）を１滴ずつ加えた。ＴＬＣにより出発材料が消費されるまで（約２時間）室温で撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、有機物を重炭酸ナトリウムの希薄溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固して表題化合物を黄色のオイルとして得た。
【０１５２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−５−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化４３】
2020514417.tif 000045
【０１５３】
ＴＨＦに２−ブロモ−３’−ニトロ−４−フルオロアセトフェノン（１ｅｑ）を溶解した。これにＢｏｃ−グアニジン（２ｅｑ）を加え、出発材料が消費されるまで（約２時間）反応物を５６Ｃで撹拌した。反応物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥塩を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル中で研和した。固形物をフィルター上に集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して所望の材料を黄橙色の粉末として得た。
【０１５４】
ステップ３：５−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化４４】
2020514417.tif 000046
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−５−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５６．３ｇ、３ｅｑ）で処理した。次いで、混合物をＤＭＡＰ（２．１ｇ、０．２ｅｑ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を黄色のオイルとして得た。
【０１５６】
ステップ４：５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化４５】
2020514417.tif 000047
【０１５７】
５−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを酢酸エチルに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１質量）を加え、窒素雰囲気を水素雰囲気で置換した。出発材料が消費されるまで（約２時間）反応物を室温で撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮乾固し、ジエチルエーテルに溶解し、再濃縮した。残留物を最小限のジエチルエーテルに溶解し、一晩静置した。得られた結晶をフィルター上に集め、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１５８】
重要中間体Ｄ：４−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化４６】
2020514417.tif 000048
【０１５９】
ステップ１：２−ブロモ−１−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン
【化４７】
2020514417.tif 000049
【０１６０】
１−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、臭素（１．１ｅｑ）を１滴ずつ加えた。ＴＬＣにより出発材料が消費されるまで（約２時間）室温で撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、有機物を重炭酸ナトリウムの希薄溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固して表題化合物を黄色のオイルとして得た。
【０１６１】
ステップ２：２−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン臭化水素酸塩
【化４８】
2020514417.tif 000050
【０１６２】
ＴＨＦに２−ブロモ−１−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１．１ｅｑ）を溶解した。これに２−アミノピリミジン（２ｅｑ）を加え、反応物をマイクロ波中、１５０Ｃで１時間加熱した。得られた固形物をフィルター上に集め、固形物をＴＨＦで洗浄し、空気乾燥して表題化合物を黄褐色の粉末として得た。
【０１６３】
ステップ３：４−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化４９】
2020514417.tif 000051
【０１６４】
出発材料（１ｅｑ）をＥｔＯＨに取り、ヒドラジン一水和物（７ｅｑ）を加えた。反応物を加熱して２時間穏やかに還流させた。反応物を濃縮して溶媒を除去し、残留物を水に取った。水性層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＴＨＦに溶解し、Ｂｏｃ無水物（４ｅｑ）およびＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
【０１６５】
ステップ４：４−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化５０】
2020514417.tif 000052
【０１６６】
４−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１質量）をＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１０質量％）を加え、窒素雰囲気を水素雰囲気で置換した。出発材料が消費されるまで反応物を室温で撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１６７】
重要中間体Ｅ：４−（３−アミノフェニル）−５−フェニル−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化５１】
2020514417.tif 000053
【０１６８】
ステップ１：４−（３−ニトロフェニル）−５−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化５２】
2020514417.tif 000054
【０１６９】
５−（３−ニトロフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１ｅｑ、先述した調製物）をＴＨＦに溶解し、固体炭酸ナトリウム（２ｅｑ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２ｅｑ）を加えた。反応物を６５Ｃで一晩加熱した。室温まで冷却し、反応物を水で希釈し、５分間激しく撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機層を集めた。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固して所望の化合物を黄色の液体として得、これは静置すると固化した。
【０１７０】
ステップ２：４−（３−ニトロフェニル）−５−フェニル−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化５３】
2020514417.tif 000055
【０１７１】
マイクロ波バイアル内で、４−（３−ニトロフェニル）−５−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１ｅｑ）、フェニルボロン酸（１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（４ｅｑ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ジクロロメタン錯体（０．２ｅｑ）をジオキサン中で合わせた。体積で１０％の水を加え、混合物を１分間超音波処理した。反応物をマイクロ波反応器内で１４０Ｃで１０分間加熱した。反応物を水で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。粗材料をＴＨＦに溶解し、Ｂｏｃ無水物（５ｅｑ）およびＤＭＡＰ（０．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、反応物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の分画を濃縮して表題化合物を黄色のオイルとして得た。
【０１７２】
ステップ３：４−（３−アミノフェニル）−５−フェニル−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化５４】
2020514417.tif 000056
【０１７３】
４−（３−ニトロフェニル）−５−フェニル−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１質量）を酢酸エチルに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。２０質量％の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。窒素雰囲気を水素で置換し、反応物を４５Ｃまで４時間加熱した。水素雰囲気を窒素で置換し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。ジエチルエーテルから再濃縮して所望の化合物を黄色の泡として得た。
【０１７４】
重要中間体Ｆ：５−（４−アミノフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化５５】
2020514417.tif 000057
【０１７５】
ステップ１：２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン臭化水素酸塩
【化５６】
2020514417.tif 000058
【０１７６】
ＣＨ３ＣＮに２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（１．１ｅｑ）を溶解した。これに２−アミノピリミジン（１ｅｑ）を加え、均質になるまで反応物を室温で撹拌した。ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）を加え、加熱して５時間穏やかに還流させた。室温まで冷却し、固形物をフィルター上に集め、固形物をＣＨ３ＣＮで洗浄し、空気乾燥して表題化合物を黄褐色の粉末として得た。
【０１７７】
ステップ２：５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【化５７】
2020514417.tif 000059
【０１７８】
出発材料（１ｅｑ）をＥｔＯＨに取り、ヒドラジン一水和物（７ｅｑ）を加えた。反応物を加熱して６時間穏やかに還流させた。室温まで冷却し、固形物をフィルター上に集めた。濾液を濃縮乾固し、残留物を希薄炭酸水素ナトリウム溶液に取り、酢酸エチル溶液中の５％ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。ジエチルエーテル中で研和し、固形物をフィルター上に集め、それを先に集めた固形物と合わせ、所望の材料を得た。
【０１７９】
ステップ３：５−（４−ニトロフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化５８】
2020514417.tif 000060
【０１８０】
５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、Ｂｏｃ無水物（４ｅｑ）およびＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を湯浴中で濃縮して溶媒および過剰なＢｏｃ無水物の一部を除去した。残留物を室温で一晩静置し、そのとき固形物が生成した。残留物をヘキサン溶液中の６％ＴＨＦ中で研和した。固形物をフィルター上に集め、空気乾燥して表題化合物を黄褐色の粉末として得た。
【０１８１】
ステップ４：５−（４−アミノフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化５９】
2020514417.tif 000061
【０１８２】
５−（４−ニトロフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１質量）をＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。これに１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０質量％）を加え、窒素雰囲気を水素雰囲気で置換した。出発材料が消費されるまで反応物を室温で撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、ジエチルエーテルに溶解した。外部の熱を使用せずに溶液を部分的に濃縮することにより沈殿を誘導した。混合物を室温で１時間撹拌させ、次いで、超音波処理し、固形物をフィルター上に集めた。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８３】
重要中間体ＧおよびＨの合成：
重要中間体Ｇ：８−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化６０】
2020514417.tif 000062
【０１８４】
重要中間体Ｈ：８−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化６１】
2020514417.tif 000063
【０１８５】
ステップ１：２−ブロモ−７−ニトロ−１−テトラロン
【化６２】
2020514417.tif 000064
【０１８６】
７−ニトロ−１−テトラロン（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、臭素（１．１ｅｑ）を加えた。室温で約２時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウムの希薄溶液で洗浄した。有機物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の材料を黄褐色の粉末として得た。
【０１８７】
ステップ２：２−ニトロ−５，６−ジヒドロナフト［１’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン臭化水素酸塩
【化６３】
2020514417.tif 000065
【０１８８】
２−ブロモ−７−ニトロ−１−テトラロン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および２−アミノピリミジン（１ｗｔ）をＣＨ３ＣＮに溶解した。マイクロ波中、１４５Ｃで７時間加熱した。超音波処理し、次いで、室温で１時間撹拌した。固形物をフィルター上に集め、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。空気乾燥して表題化合物を濃黄色の粉末として得た。
【０１８９】
ステップ３：８−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化６４】
2020514417.tif 000066
【０１９０】
２−ニトロ−５，６−ジヒドロナフト［１’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン臭化水素酸塩（１ｅｑ）をＥｔＯＨに取った。ヒドラジン一水和物（７ｅｑ）を加え、マイクロ波中、１００Ｃで３０分間加熱した。濃縮してＥｔＯＨを除去し、残留物を水に取った。ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＴＨＦに溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（４ｅｑ）およびＤＭＡＰ（１ｅｑ）を加えた。室温で一晩撹拌した。濃縮乾固し、残留物をＤＣＭに取り、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の分画を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル中で研和した。固形物をフィルター上に集め、表題化合物を黄色の粉末として得た。
【０１９１】
ステップ４：８−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
および
８−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化６５】
2020514417.tif 000067
【０１９２】
８−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを１：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに取った（溶解するために熱および超音波処理を使用した）。溶液を窒素雰囲気下に置き、１０％Ｐｄ／Ｃ（１質量）を加えた。窒素雰囲気を水素で置換し、室温で１時間撹拌した。濾過してＰｄを除去し、濾液を濃縮乾固した。これにより、明るい青色のより極性の低いスポットと、より濃い、より極性の高いスポットとが生じた。より濃いスポットは重要中間体Ｇである。より極性の低い明るい青色のスポットは重要中間体Ｈである。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物を分離し、これらをＢｏｃ保護イミダゾール窒素の位置異性体混合物として単離した。
【０１９３】
重要中間体Ｊ：６−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの合成
【化６６】
2020514417.tif 000068
【０１９４】
ステップ１：２−ブロモ−５−ニトロ−１−テトラロン
【化６７】
2020514417.tif 000069
【０１９５】
５−ニトロ−１−テトラロン（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、臭素（１．１ｅｑ）を加えた。室温で約２時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウムの希薄溶液で洗浄した。有機物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物を一晩静置して固化させた。固形物をジエチルエーテルで覆い、固形物をガラス棒で粉砕した。得られた粉末をフィルター上に集め、所望の生成物を黄褐色の粉末として得た。
【０１９６】
ステップ２：４−ニトロ−５，６−ジヒドロナフト［１’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン臭化水素酸塩
【化６８】
2020514417.tif 000070
【０１９７】
２−ブロモ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および２−アミノピリミジン（５ｅｑ）をアセトニトリルに溶解した。マイクロ波中、１５０Ｃで３時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、室温で一晩撹拌した。固形物をフィルター上に集め、酢酸エチルで洗浄した。空気乾燥して表題化合物を黄褐色の粉末として得た。
【０１９８】
ステップ３：６−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化６９】
2020514417.tif 000071
【０１９９】
４−ニトロ−５，６−ジヒドロナフト［１’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン臭化水素酸塩（１ｅｑ）をＥｔＯＨに取った。ヒドラジン一水和物（７ｅｑ）を加え、マイクロ波中、１００Ｃで１０分間加熱した。濃縮してＥｔＯＨを除去し、残留物を水に取った。ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥塩を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＴＨＦに溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（４ｅｑ）およびＤＭＡＰ（１ｅｑ）を加えた。室温で一晩撹拌した。濃縮乾固し、残留物をＤＣＭに取り、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の分画を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル中で研和した。固形物をフィルター上に集め、表題化合物を黄色の粉末として得た。
【０２００】
ステップ４：６−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化７０】
2020514417.tif 000072
【０２０１】
６−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを１：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに取った（溶解するために熱および超音波処理を使用した）。溶液を窒素雰囲気下に置き、１０％Ｐｄ／Ｃ（１質量）を加えた。窒素雰囲気を水素で置換し、室温で１時間撹拌した。濾過してＰｄを除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の分画を濃縮して表題化合物をオフホワイト色の粉末として得た。
【０２０２】
１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−フェニル尿素の調製の一般的な手順
【化７１】
2020514417.tif 000073
【０２０３】
方法Ａ：重要中間体およびフェニルイソシアネートから
重要中間体（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、フェニルイソシアネート（１．２ｅｑ）のＴＨＦ溶液を加えた。重要中間体が消費されるまで室温で撹拌した。反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、残留物をＤＣＭに取った。等体積のＴＦＡを加え、室温で３時間撹拌した。濃縮乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨから再濃縮した。残留物を適切な溶媒中で研和し、固形物をフィルター上に集め、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。研和して固体が生成しなかった場合は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３の混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して生成物を溶離し、所望の材料を遊離塩基として得た。
【０２０４】
以下の化合物を重要中間体Ａおよび適切なイソシアネートから調製した：
化合物１３：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65ppm (br s, 1H), 12.17ppm (br s, 1H), 9.24ppm (s, 1H), 9.10ppm (s, 1H), 7.89-7.77ppm (m, 2H), 7.50ppm (s, 2H), 7.42-7.22ppm (m, 5H)
化合物３０：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−クロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.72 ppm (br s, 1H), 12.16 ppm (br s, 1H), 9.16 ppm (s, 1H), 9.03 ppm (s, 1H), 7.79 ppm (s, 1H), 7.51 ppm (t, J=6 Hz, 4H), 7.40-7.20 (m, 6H)
化合物８９：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ヘキシル尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.44 ppm (br s, 1H), 8.56 ppm (s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.50 ppm (s, 2H), 7.34-7.09 ppm (m, 4H), 6.32 ppm (t, J=6 Hz, 1H), 3.08 ppm (dd, J=6, 12 Hz, 2H), 1.46-1.22 ppm (m, 8H), 0.87 ppm (t, J=6 Hz, 3H)
化合物１：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−ブチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.67ppm (br s, 1H), 12.10ppm (br s, 1H), 8.80ppm (s, 1H), 8.77ppm (s, 1H), 7.71ppm (s, 1H), 7.44ppm (s, 2H), 7.34-7.19ppm (m, 5H), 7.14ppm (d, J=6 Hz, 1H), 7.02ppm (d, J=9 Hz, 2H), 2.48-2.39ppm (m, 2H), 1.53-1.36ppm (m, 2H), 1.30-1.13ppm (m, 2H), 0.83ppm (t, J=9 Hz, 3H) 
化合物３：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.60ppm (br s, 1H), 12.15ppm (br s, 1H), 9.37ppm (s, 1H), 9.15ppm (s, 1H), 7.87ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.75ppm (s, 1H), 7.45ppm (m, 3H), 7.35-7.13ppm (m, 5H)
化合物４２：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 9.22 ppm (s, 1H), 9.18 ppm (s, 1H), 7.66 ppm (s, 1H), 7.34-7.10 ppm (m, 12H), 1.18 ppm (s, 9H)
化合物４：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.64ppm (br s, 1H), 12.07ppm (br s, 1H), 9.47ppm (s, 1H), 9.13ppm (s, 1H), 8.10ppm (s, 1H), 7.74ppm (s, 1H), 7.55ppm (s, 2H), 7.41ppm (s, 2H), 7.41-7.18pmm (m, 4H)
化合物４７：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.20 ppm (br s, 2H), 9.65 ppm(s, 1H), 9.25 ppm (s, 1H), 8.305 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.76 ppm(s, 1H), 7.65-7.50 ppm (m, 2H), 7.42 ppm (s, 2H), 7.35-7.15 ppm (m, 5H)
化合物４８：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.37 ppm (br s, 1H), 8.995 ppm (d, J=2 Hz, 2H), 7.74 ppm (t, J=3 Hz, 1H), 7.665 ppm (d, J=3 Hz, 2H), 7.41 ppm (s, 2H), 7.33-7.06 ppm (m, 6H), 2.18 ppm (s, 3H)
化合物５２：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.69 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 8.76 ppm (s, 1H), 8.71 ppm (s, 1H), 7.70 ppm (s, 1H), 7.44 ppm (s, 2H), 7.34-7.10 ppm (m, 5H), 6.81 ppm (d, J=3 Hz, 2H), 3.66 ppm (s, 3H), 3.62 ppm (s, 3H)
化合物４１：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.63 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 8.72 ppm (d, J=36 Hz, 2H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.43 ppm (s, 2H), 7.32-7.05 ppm (m, 6H), 6.945 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 2.12 ppm (s, 3H), 2.08 ppm (s, 3H)
化合物５３：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.57 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1 H), 8.80 ppm (s, 1H), 8.76 ppm (s, 1H), 7.69 ppm (s, 1H), 7.42 ppm (s, 2H), 7.32-7.07 ppm (m, 5H), 6.80-6.65 ppm (m, 2H), 5.89 ppm (s, 2H)
化合物５４：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 13.03-11.40 ppm (br s, 2H), 8.73 ppm (s, 1H), 8.64 ppm (s, 1H), 7.69 ppm (s, 1H), 7.40 ppm (br s, 2H), 7.31-7.08 ppm (m, 4H), 7.02 ppm (s, 1H), 6.80-6.63 ppm (m, 2H), 4.12 ppm (m, 4H)
化合物３３：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.36 ppm (br s, 2H), 9.46 ppm (s, 1H), 9.25 ppm (s, 1H), 7.76 ppm (s, 1H), 7.50 ppm (t, J=3 Hz, 2H), 7.43 ppm (s, 2H), 7.35-7.15 ppm (m, 4H), 7.11-7.07 ppm (m, 1H)
化合物３４：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ジブロモフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.62 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 9.30 ppm (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.02 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.56 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.42 ppm (br s, 2H), 7.33-7.14 ppm (br s, 5H)
化合物３５：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.66 ppm (br s, 1H), 12.10 ppm (br s, 1H), 9.05 ppm (s, 1H), 8.97 ppm (s, 1H), 7.74 ppm (s, 1H), 7.67 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.43 ppm (br s, 2H), 7.31-7.09 ppm (m, 6H), 2.18 ppm (s, 3H)
化合物３６：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.37 ppm (br s, 2H), 9.22 ppm (s, 1H), 9.03 ppm (s, 1H), 7.91 ppm (s, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.44 ppm (s, 3H), 7.31-7.11 ppm (m, 5H), 2.31 ppm (s, 3H)
化合物３９：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−エチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.47 ppm (br s, 1H), 9.44 ppm (s, 1H), 9.38 ppm (s, 1H), 7.66 ppm (s, 1H), 7.38-7.09 ppm (m, 7H), 7.025 ppm (d, J=9 Hz, 3H), 2.48 ppm (q, J=6Hz, 2H), 1.08 ppm (t, J=6, 3H)
化合物４０：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−ベンジルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.67 ppm (br s, 1H), 12.16 ppm (br s, 1H), 8.80 ppm (d, J=6 Hz, 2H), 7.70 ppm (s, 1H), 7.43 ppm(s, 2H), 7.35-7.02 ppm (m, 13H), 3.80 ppm (s, 2H)
化合物４３：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（２，４−ジメチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.70 ppm (br s, 1H), 12.10 ppm (br s, 1H), 9.02 ppm (s, 1H), 7.92 ppm (s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.57 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.45 ppm (br s, 2H), 7.32-7.11 ppm (m, 4H), 6.89 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.16 ppm (s, 3H), 2.12 ppm (s, 3H)
化合物４４：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−メシチル尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65 ppm (br s, 1H), 12.13 ppm (br s, 1H), 8.78 ppm (br s, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.67 ppm (s, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.30-7.06 ppm (m, 4H), 6.81 ppm (s, 2H), 2.15 ppm (br s, 3H), 2.09 ppm (br s, 6H)
化合物４５：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.63 ppm (br s, 1H), 12.09 ppm (br s, 1H), 9.03 ppm (s, 1H), 8.92 ppm (s, 1H), 7.71 ppm (s, 1H), 7.55-6.80 ppm (m, 9H), 2.14 ppm (s, 3H)
化合物４６：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.69 ppm (s, 1H), 12.10 ppm (s, 1H), 9.42 ppm (s, 1H), 9.20 ppm (s, 1H), 7.71 ppm (s, 1H), 7.45 ppm (s, 1H), 7.42-7.14 ppm (m, 7H)
化合物２５：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−ブチル−２−メチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.68 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.02 ppm (s, 1H), 7.91 ppm (s, 1H), 7.71 ppm (s, 1H), 7.57 ppm (d, J=6 Hz, 1H), 7.44 ppm (br s, 2H), 7.32-7.10 ppm (m, 4H), 6.98-6.82 ppm (m, 2H), 5.27 ppm (br s, 2H), 2.44 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.13 ppm (s, 3H), 1.45 ppm (m, 2H), 1.22 ppm (m, 2H), 0.81 ppm (t, J=9 Hz, 3H)
化合物２：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−プロピルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65ppm (br s, 1H), 12.07ppm (br s, 1H), 8.78ppm (s, 1H), 8.73ppm (s, 1H), 7.71ppm (s, 1H), 7.42ppm (s, 2H), 7.34-7.19ppm (m, 5H), 7.14ppm (d, J=6 Hz, 1H), 7.02ppm (d, J=9 Hz, 2H), 2.42ppm (t, J=9Hz, 2H), 1.48 ppm (m, 2H), 0.81ppm (t, J=9 Hz, 3H)
化合物３８：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（ｐ−トリル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.68 ppm (s, 1H), 12.10 ppm (s, 1H), 8.79 ppm (d, J=18 Hz, 2H), 7.71 ppm (s, 1H), 7.44 ppm (s, 2H), 7.34-6.96 ppm (m, 8H), 2.17 ppm (s, 3H)
化合物７：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジブロモフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.55ppm (br s, 1H), 12.11ppm (br s, 1H), 9.33ppm (s, 1H), 9.16ppm (s, 1H), 7.76ppm (s, 1H), 7.67ppm (d, J=1 Hz,  2H), 7.40ppm (s, 2H), 7.35-7.23ppm (m, 3H), 7.19ppm (d, J=9 Hz, 2H)
化合物９０：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.62 ppm (s, 1H), 12.06 ppm (s, 1H), 8.36 ppm (s, 1H), 7.63 ppm (s, 1H), 7.41 ppm (s, 2H), 7.32-7.02 ppm (m, 4H), 6.18 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 1.78-0.96 ppm (m, 11H)
化合物１５：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.66ppm (br s, 1H), 12.09ppm (br s, 1H), 9.54ppm (s, 1H), 9.31ppm (s, 1H), 7.76ppm (s, 1H), 7.70ppm (s, 1H), 7.41ppm (d, J=15 Hz, 2H), 7.34-7.15ppm (m, 5H)
化合物９１：(この化合物をイソチオシアネートから同じ条件下で調製した)１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）チオ尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.67 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 10.10 ppm (s, 2H), 7.83 ppm (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.45 ppm (m, 3H), 7.44-7.28 ppm (m, 4H), 7.23 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H)
化合物３２：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.60 ppm (s, 1H), 12.05 ppm (s, 1H), 9.67 ppm (s, 1H), 9.23 ppm (s, 1H), 8.09 ppm (s, 2H), 7.77 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.57 ppm (s, 1H), 7.39 ppm (s, 2H), 7.34-7.17 ppm (m, 4H)
化合物５０：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.62 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.32 ppm (s, 1H), 9.11 ppm (s, 1H), 7.95 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.75 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.59 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.53-7.11 ppm (m, 7H), 1.30 ppm (d, J=3 Hz, 1H) 
化合物５１：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−シアノフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.67 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.62 ppm (s, 1H), 9.51 ppm (s, 1H), 9.16 ppm (s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.70-7.52 ppm (m, 4H), 7.43 ppm (br s, 2H), 7.35-7.15 ppm (m, 3H)
化合物２３：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.66 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.37 ppm (s, 1H), 9.06 ppm (s, 1H), 7.74 ppm (s, 1H), 7.59 ppm (q, J=6, 9 Hz, 4H), 7.43 ppm (s, 2H), 7.34-7.15 ppm (m, 4H)
化合物２４：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.32 ppm (s, 1H), 9.05 ppm (s, 1H), 8.01 ppm (s, 1H), 7.77 ppm (s, 1H), 7.53-7.36 ppm (m, 4H), 7.34-7.14 ppm (m, 5H)
化合物５９：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.49 ppm (br s, 2H), 9.20 ppm (s, 1H), 8.43 ppm (s, 1H), 7.66 ppm (s, 1H), 7.45 ppm (br s, 2H), 7.36-7.12 ppm (m, 4H), 6.81 ppm (s, 1H), 2.23 ppm (s, 3H)
化合物６０：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.33 ppm (br s, 2H), 10.03 ppm (s, 1H), 9.55 ppm (s, 1H), 7.74 ppm (s, 1H), 7.50 ppm (s, 2H), 7.40 ppm (s, 2H), 7.34-7.14 ppm (m, 4H)
化合物４９：メチル−４−（３−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンゾエート：1H NMR (d6-DMSO): 12.67 ppm (s, 1H), 12.10 ppm (s, 1H), 9.39 ppm (s, 1H), 9.09 ppm (s, 1H), 7.82 ppm (d, J=6 Hz, 2H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.55 ppm (d, J=12 Hz, 2H), 7.43 ppm (s, 2H), 7.34-7.13 ppm (m, 4H), 3.74 ppm (s, 3H)
化合物５５：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.69 ppm, (s, 1H), 12.10 ppm (s, 1H), 9.00 ppm (s, 1H), 8.92 ppm (s, 1H), 8.06 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.79 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 7.66 ppm (d, J=6 Hz, 1H) 7.44 ppm (br s, 2H), 7.34-7.20 ppm (m, 5H), 7.16 ppm (d, J=6 Hz, 1H)
化合物２９：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.43 ppm (br s, 2H), 8.78 ppm (s, 1H), 8.70 ppm (s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.41 ppm (s, 2H), 7.33 ppm (s, 1H), 7.31-7.00 ppm (m, 6H), 2.87-2.56 ppm (m, 4H), 2.00-1.82 ppm (m, 2H)
化合物３１：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−フェニル尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.66 ppm (br s, 1H), 12.12 ppm (br s, 1H), 8.88 ppm (d, J=3 Hz, 2H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.55-7.12 ppm (m, 10H), 6.90 ppm (t, J=9 Hz, 1H)
【０２０５】
以下の化合物を重要中間体Ｂおよび適切なイソシアネートから調製した：
化合物６１：１−（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.26 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (s, 1H), 9.29 ppm (s, 1H), 9.18 ppm (s, 1H), 7.82 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.45 ppm (s, 1H), 7.42 ppm (s, 1H), 7.39-7.19 ppm (m, 4H), 6.99 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 2.17 ppm (s, 3H)
化合物６２：１−（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−クロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.30 ppm (s, 1H), 12.18 ppm (s, 1H), 9.10 ppm (d, J=3 Hz, 2H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.53-7.21ppm (m, 8H), 6.98 ppm (dd, J=3, 12.0 Hz, 1H), 2.16 ppm (s, 3H)
化合物６３：１−（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.38 ppm (s, 1H), 12.19 ppm (s, 1H), 9.71 ppm (s, 1H), 8.62 ppm (s, 1H), 8.38 ppm (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.79 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 ppm (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.45-7.29 ppm (m, 4H), 7.25 ppm (d, J=7.3Hz, 1H), 7.03 ppm (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.17 ppm (s, 3H)
化合物６４：１−（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.31 ppm (br s, 1H), 12.16 ppm (br s, 1H), 9.28 ppm (s, 1H), 9.19 ppm (s, 1H), 7.73 ppm (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.42-7.19 (m, 6H), 6.98 ppm (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.17 ppm (s, 3H)
化合物６５：１−（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.29 ppm (s, 1H), 12.17 ppm (s, 1H), 9.43 ppm (s, 1H), 9.38 ppm (s, 1H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.47 ppm (d, J=2.3 Hz, 2H); 7.41-7.22 ppm (m, 3H), 7.07 ppm (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 ppm (dd, J=2.3, 7.7 Hz, 1H), 2.17 ppm (s, 3H)
【０２０６】
以下の化合物を重要中間体Ｃおよび適切なイソシアネートから調製した：
化合物７９：１−（５−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.61 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 9.42 ppm (br s, 1H), 8.67 ppm (s, 1H), 8.21 ppm (dd, J=3,9 Hz, 1H), 7.89 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.56-7.38 ppm (m, 3H), 7.34-7.15 ppm (m, 4H)
化合物８０：１−（５−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−ブチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65 ppm (br s, 1H), 12.10 ppm (br s, 1H), 8.99 ppm (s, 1H), 8.58 ppm (s, 1H), 8.28 ppm (d, J=6 Hz, 1 H), 7.43 ppm (br s, 2H), 7.33-7.11 ppm (m, 5H), 7.03 ppm (d, J=6 Hz, 2H), 2.40 ppm (t, J=6Hz, 2H), 1.45 ppm (m, 2H), 1.22 ppm (m, 2H), 0.81 ppm (t, J=6 Hz, 3H)
【０２０７】
以下の化合物を重要中間体Ｄおよび適切なイソシアネートから調製した：
化合物８１：１−（５−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.29 ppm (br s, 1H), 10.29 ppm (s, 1H), 8.53 ppm (s, 1H), 8.22 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.89 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.50-6.95 ppm (m, 7H), 3.80 ppm (s, 3H)
【０２０８】
以下の化合物を重要中間体Ｅおよび適切なイソシアネートから調製した：
化合物７２：１−（３−（２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 1H NMR (d6-DMSO): 12.69 ppm (br s, 2H), 9.29 ppm (s, 1H), 9.18 ppm (s, 1H), 7.81 ppm (s, 1H), 7.51-7.15 ppm (m, 12H), 6.90 ppm (d, J=9 Hz, 1H)
化合物７３：１−（３−（２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.69 ppm (br s, 2H), 9.55 ppm (s, 1H), 9.23 ppm (s, 1H), 8.98 ppm (s, 1H), 7.84 ppm (s, 1H), 7.66 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.56 ppm (s, 1H), 7.50-7.18 ppm (m, 8H), 6.92 ppm (d, J=9 Hz, 2H)
【０２０９】
以下の化合物を重要中間体Ｇおよび適切なイソシアネートから調製した：
化合物６９：１−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.67 ppm (s, 1H), 12.20 ppm (s, 1H), 9.23 ppm (s, 1H), 8.95 ppm (s, 1H), 7.88 ppm (t, J=3 Hz, 1H), 7.58 ppm (s, 1H), 7.51 ppm (s, 1H), 7.44 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 2H), 7.28-7.20 ppm (m, 1H), 7.06 ppm (d, J=6 Hz, 1H), 6.97 ppm (d, J=6 Hz, 1H), 2.85 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=9 Hz, 2H)
【０２１０】
以下の化合物を重要中間体Ｊおよび適切なイソシアネートから調製した：
化合物７４：１−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.72 ppm (br s, 1H), 12.22 ppm (br s, 1H), 9.29 ppm (s, 1H), 8.32 ppm (s, 1H), 7.82 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.62 ppm (br s, 2H), 7.43 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.37 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.24 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.17 ppm (s, 1H), 7.13 ppm (t, J=6 Hz, 1H), 2.86 ppm (t, J=9 Hz, 2H) 2.67 ppm (t, J=9 Hz, 2H)
【０２１１】
方法Ｂ：重要中間体およびアニリンから
重要中間体（１ｅｑ）をＤＣＭに溶解し、炭酸ナトリウム（１．３ｅｑ）の等体積の水性溶液を加えた。激しい撹拌を開始し、次いで、トリホスゲン（０．３ｅｑ）のＤＣＭ溶液を加え、室温で２時間撹拌を続けた。アニリン（１．１ｅｑ）をＤＣＭに溶解し、反応混合物に加え、有機層と水性層との間に区別があるように撹拌を緩め、室温でさらに２時間または必要に応じて一晩撹拌した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭに溶解し、等体積のＴＦＡを加えた。脱保護が完了するまで室温で撹拌した。濃縮乾固し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨから再濃縮した。ＤＣＭから数回再濃縮し、次いで、残留物を適切な溶媒中で研和して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。研和して固体が生成しなかった場合は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３の混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して生成物を溶離し、所望の材料を遊離塩基として得た。
【０２１２】
以下の化合物を重要中間体Ａおよび適切なアニリンから調製した：
化合物５６：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.73 ppm (br s, 1H), 12.12 ppm (br s, 1H), 9.92 ppm (s, 1H), 9.55 ppm (s, 1H), 8.25 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.80 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.63 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 7.47 ppm (br s, 2H), 7.40-7.13 ppm (m, 4H)
化合物１８：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.69ppm (br s, 1H), 12.11ppm (br s, 1H), 9.07ppm (s, 1H), 8.97ppm (s, 1H), 7.82ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.74ppm (s, 1H), 7.51-7.40ppm (m, 3H), 7.36-7.07ppm (m, 5H), 4.04ppm (q, J=6 Hz, 2H), (t, J=6 Hz, 3H)
化合物１９：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−ブロモ−４−プロピルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.64ppm (br s, 1H), 12.09ppm (br s, 1H), 9.02ppm (s, 1H), 8.95ppm (s, 1H), 7.84ppm (s, 1H), 7.75ppm (s, 1H), 7.43ppm (s, 2H), 7.34-7.10ppm (m, 6H), 2.52ppm (t, J=6 Hz, 2H), 1.48 ppm (m, 2H), 0.84ppm (t, J=6 Hz, 3H)
化合物２０：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.64 ppm (br s, 1H), 12.09 ppm (br s, 1H), 8.89 ppm (d, J=3 Hz, 2H), 7.73 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.64 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.42 ppm (br s, 2H), 7.32-7.12 ppm (m, 5H), 7.04-6.95 ppm (m, 1H), 4.05-3.91 ppm (q, J=6Hz, 2H), 1.26 ppm (t, J=6 Hz, 3H)
化合物２１：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.62 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 8.87 ppm (br s, 1H), 7.74 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.63 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.41 ppm (br s, 2H), 7.34-7.11 ppm (m, 6H), 7.00 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 3.88 ppm (t, J=9 ppm, 2H), 1.66 ppm (m, 2H), 0.92 ppm (t, J=9 ppm, 3H)
化合物１４：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.61ppm (s, 1H), 12.06ppm (s, 1H), 9.26ppm (s, 1H), 9.05ppm (s, 1H), 7.87ppm (s, 1H), 7.75ppm (s, 1H), 7.57ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.41ppm (s, 2H), 7.33-7.10ppm (m, 5H)
化合物８：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65ppm (s, 1H), 12.09ppm (s, 1H), 9.64ppm (s, 1H), 9.24ppm (s, 1H), 7.91ppm (s, 1H), 7.76ppm (s, 1H), 7.68ppm (d, J=12 Hz, 1H), 7.43ppm (s, 2H), 7.37-7.16ppm (m, 5H)
化合物１７：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−エトキシフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO):12.63ppm (br s, 1H), 12.06ppm (br s, 1H), 8.74ppm (s, 1H), 8.63ppm (s, 1H), 7.70ppm (s, 1H), 7.42ppm (s, 2H), 7.32-7.08ppm (m, 6H), 6.78ppm (d, J=6 Hz, 2H), 3.89 ppm (q, J=6Hz, 2H), 1.20 ppm (t, J=6Hz, 3H)
化合物１６：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.63 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.50 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 9.28 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.71 ppm (d, J=3 Hz, 2H), 7.42 ppm (br s, 2H), 7.34-7.12 ppm (m, 4H)
化合物１０：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.75ppm (s, 1H), 12.10ppm (s, 1H), 9.72ppm (s, 1H), 9.28 ppm (s, 1H), 7.80-7.65ppm (m, 2H), 7.60-7.10ppm (t, J=4 Hz, 1H), 7.45ppm (s, 2H), 7.37-7.15ppm (m, 5H)
化合物１１：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65ppm (s, 1H), 12.05ppm (s, 1H), 9.58ppm (s, 1H), 9.18 ppm (s, 1H), 8.10 ppm (s, 1H), 7.78 ppm (s, 1H), ), 7.68ppm (d, J=8 Hz, 1H), 7.50-7.35ppm (m, 3H), 7.35-7.15ppm (m, 4H)
化合物９：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.25ppm (br s, 2H), 9.84ppm (s, 1H), 9.28ppm (s, 1H), 8.26ppm (s, 1H), 7.88ppm (d, J=4 Hz, 1H), 7.75ppm (s, 2H), 7.40ppm (s, 2H), 7.35-7.15ppm (m, 4H)
化合物１２：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65ppm (br s, 1H), 12.05ppm (s, 1H), 9.88ppm (s, 1H), 9.38ppm (s, 1H), 7.73ppm (s, 1H), 7.55-7.15ppm (m, 8H)
化合物５７：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.67 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.61 ppm (s, 1H), 9.23 ppm (s, 1H), 8.70 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 ppm (dd, J=2.4, 9 Hz, 1H), 7.76 ppm (d, J=9 Hz, 2H), 7.43 ppm (br s, 2H), 7.36-7.14 ppm (m, 4H)
化合物５８：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.41 ppm (br s, 1H), 10.33 ppm (s, 1H), 9.65 ppm (s, 1H), 8.32 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23 ppm (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.52-6.91 ppm (m, 5H)
化合物８４：３−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65 ppm (br s, 1H), 12.13 ppm (br s, 1H), 8.45 ppm (s, 1H), 7.65 ppm (s, 1H), 7.59 ppm (t, J=3 Hz, 1H), 7.55 ppm (s, 1H), 7.44 ppm (s, 2H), 7.31-7.14 ppm (m, 5H), 3.22 ppm (s, 3H)
化合物２８：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.32 ppm (br s, 2H), 8.75 ppm (s, 1H), 8.63 ppm (s, 1H), 7.73 ppm (s, 1H), 7.39 ppm (br s, 2H), 7.30-7.09 ppm (m, 4H), 7.05 ppm (dd, J=3, 6 Hz, 2H), 6.87 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 2.59 ppm (m, 4H), 1.64 ppm (m, 4H)
化合物８５：３−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１−フェニル尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.70 ppm (br s, 1H), 12.11 ppm (br s, 1H), 8.18 ppm (s, 1H), 7.66 (d, J=18 Hz, 2H), 7.47 (d, J=18 Hz, 2H), 7.40-7.05 ppm (m, 9H), 6.97 ppm (s, 1H), 6.91 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 2.15 ppm (s, 3H), 2.12 ppm (s, 3H)
化合物２６：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.36 ppm (s, 2H), 8.93 ppm (s, 1H), 8.88 ppm (s, 1H), 7.73 ppm (s, 1H), 7.65 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39 ppm (s, 2H), 7.33-7.01 ppm (m, 6H), 3.65 ppm (m, 4H), 2.83 ppm (m, 4H)
化合物２７：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65 ppm (br s, 1H), 12.09 ppm (br s, 1H), 9.71 ppm (s, 1H), 8.83 ppm (s, 1H), 8.74 ppm (s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 7.55 ppm (d, J=3 Hz, 1H), 7.42 ppm (br s, 2H), 7.36-7.09 ppm (m, 4H), 7.00 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 6.81 ppm (d, J=6 Hz, 1H)
化合物２２：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.64 ppm (br s, 1H), 12.08 ppm (br s, 1H), 9.01 ppm (s, 1H), 8.95 ppm (s, 1H), 7.85 ppm (s, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.42 ppm (br s, 2H), 7.32-7.10 ppm (m, 6H), 2.20 ppm (s, 3H)
化合物５：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.65 ppm (br s, 1H), 12.04 ppm (br s, 1H), 9.18 ppm (s, 1H), 8.98 ppm (s, 1H), 7.90 ppm (s, 1H), 7.75 ppm (s, 1H), 7.36-7.48 ppm (m, 3H), 7.14-7.33 ppm (m, 5H), 2.56 ppm (t, J=7hz, 2H), 1.48 ppm (五重線, J=7Hz, 2H), 0.86 ppm (t, J=7Hz, 3H)
化合物６：１−（４−アリル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.62 ppm (br s, 1H), 12.06 ppm (br s, 1H), 9.23 ppm (s, 1H), 8.99 ppm (s, 1H), 7.94 ppm (s, 1H), 7.74 ppm (s, 1H), 7.38-7.50 ppm (m, 3H), 7.14-7.30 ppm (m, 5H), 5.85 ppm (m, 1H), 4.97 ppm (m, 2H), 3.37 ppm (m, 2H)
化合物９２：１，３−ビス（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO):12.76 ppm (s, 2H), 12.10 ppm (s, 2H), 9.58 ppm (s, 2H), 7.65 ppm (s, 2H), 7.40-7.12 ppm (m, 12H)
【０２１３】
以下の化合物を重要中間体Ｂおよび適切なアニリンから調製した：
化合物６６：１−（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−プロピルフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.30 (br s, 1H), 12.14 ppm (br s, 1H), 8.91 ppm (s, 1H), 8.76 ppm (s, 1H), 7.65 ppm (s, 1H), 7.41-7.17 ppm (m, 6H), 7.06-6.92 ppm (m, 3H), 3.29 ppm (t, J=9Hz, 2H), 2.18 ppm (s, 3H), 1.58-1.37 ppm (m, 2H), 0.80 ppm (t, J=9 Hz, 3H)
化合物６７：１−（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジブロモフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.26 ppm (br s, 1H), 12.13 ppm (br s, 1H), 9.37 ppm (s, 1H), 9.30 ppm (s, 1H), 7.65 ppm (t, J=3 Hz, 3H), 7.44-7.22 ppm (m, 5H), 7.01 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 2.18 ppm (s, 3H) 
化合物６８：１−（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.28 ppm (br s, 1H), 12.15 ppm (br s, 1H), 9.77 ppm (s, 1H), 9.39 ppm (s, 1H), 7.87 ppm (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 ppm (d, J=9 Hz, 2H), 7.46-7.24 ppm (m, 5H), 7.02 ppm (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.18 ppm (s, 3H)
化合物７５：１−（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.31 ppm (br s, 1H), 12.15 ppm (br s, 1H), 9.90 ppm (s, 1H), 9.45 ppm (s, 1H), 8.19 ppm (s, 1H), 7.87 ppm (dd, J=3, 9 Hz, 2H), 7.66 ppm (s, 1H), 7.45-7.26 ppm (m, 4H), 7.03 ppm (dd, J=3Hz, 6Hz, 1H), 2.19 ppm (d, J=3 Hz, 3H)
化合物９４：１，３−ビス（３−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO):12.36 ppm (br s, 2H), 12.20 ppm (br s, 2H), 9.66 ppm (s, 2H), 7.58 ppm (s, 2H), 7.40-7.17 ppm (m, 8H), 7.07-6.96 ppm (m, 2H), 2.18 ppm (s, 6H)
【０２１４】
以下の化合物を重要中間体Ｃおよび適切なアニリンから調製した：
化合物８２：１−（５−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.22 ppm (br s, 1H), 10.59 ppm (s, 1H), 9.14 ppm (s, 1H), 8.22 ppm (d, J=6 Hz, 1H), 7.91 ppm (s, 1H), 7.68 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9 Hz, 1H), 7.37-7.08 ppm (m, 6H)
【０２１５】
以下の化合物を重要中間体Ｇおよび適切なアニリンから調製した：
化合物７０：１−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.44 ppm (br s, 2H), 9.50 ppm (s, 1H), 9.04 ppm (s, 1H), 7.92 ppm (s, 1H), 7.67 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.60 ppm (s, 1H), 7.49 ppm (br s, 2H), 7.40 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.09 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 6.99 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 2.86 ppm (t, J=6 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=6 Hz, 2H)
化合物７１：１−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル）−３−（３，５−ジブロモフェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.66 ppm (s, 1H), 12.19 ppm (s, 1H), 9.26 ppm (s, 1H), 9.02 ppm (s, 1H), 7.66 ppm (t, J=3 Hz, 2H), 7.60 ppm (s, 1H), 5.51 ppm (br s, 2H), 7.35-7.27 ppm (m, 1H), 7.07 ppm (d, J=3, 9 Hz, 1H), 6.99-6.92 ppm (m, 1H), 2.85 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=9 Hz, 2H)
【０２１６】
以下の化合物を重要中間体Ｆから調製した：
化合物９３：１，３−ビス（４−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO):12.69 ppm (s, 2H), 11.95 ppm (s, 2H), 9.56 ppm (s, 2H), 7.47 ppm (dd, J=6, 18 Hz, 10H), 7.32 ppm (s, 2H), 7.19 ppm (s, 2H)
【０２１７】
以下の化合物を重要中間体Ａおよび重要中間体Ｆから調製した：
化合物９５：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.71 ppm (s, 2H), 12.01 ppm (d, J=30 Hz, 2H), 9.65 ppm (s, 1H), 9.43 ppm (s, 1H), 7.68-7.00 ppm (m, 14H)
【０２１８】
以下の化合物を重要中間体Ａおよび重要中間体Ｇから調製した：
化合物９６：１−（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.76 ppm (s, 2H), 12.21 ppm (d, J=36 Hz, 2H), 8.92 ppm (d, J=24 Hz, 2H), 7.68-7.43 ppm (m, 6H), 7.37-7.02 ppm (m, 6H), 2.85 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=9 Hz, 2H)
【０２１９】
以下の化合物を重要中間体Ｆおよび重要中間体Ｇから調製した：
化合物９７：１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 12.75 ppm (s, 2H), 12.25 ppm (s, 1H), 12.02 ppm (s, 1H), 9.06 ppm (s, 1H), 8.88 ppm (s, 1H), 7.59-7.41 ppm (m, 10H), 7.18 ppm (s, 1H), 7.06 ppm (s, 1H), 2.85 ppm (t, J=9 Hz, 2H), 2.62 ppm (t, J=9 Hz, 2H)
【０２２０】
以下の化合物を重要中間体Ｆおよび重要中間体Ｈから調製した：
化合物９８：１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−（２−アミノ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル）尿素：1H NMR (d6-DMSO): 13.58 ppm (br s, 1H), 12.80 ppm (br s, 1H), 12.78 ppm (br s, 1H), 12.02 ppm (br s, 1H), 9.32 ppm (s, 1H), 9.25 ppm (s, 1H), 8.39 ppm (s, 1H), 8.15 ppm (br s, 2H), 7.88 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.63 ppm (d, J=9 Hz, 1H), 7.45-7.56 ppm (m, 5H), 7.36-7.40 ppm (m, 3H), 7.20 ppm (s, 1H)
［実施例２］
【０２２１】
化合物の試験
２−アミノイミダゾール化合物ありとなしのイミペネム（Ｉ）、メロペネム（Ｍ）およびドリペネム（Ｄ）の最小阻止濃度（ＭＩＣ）値を表１に示す。ＭＩＣアッセイにおいて使用した各化合物の濃度（μＭ）を括弧内に示す。
【０２２２】
【表１Ａ】
2020514417.tif 000074
【表１Ｂ】
2020514417.tif 000075
【表１Ｃ】
2020514417.tif 000076
【表１Ｄ】
2020514417.tif 000077
【表１Ｅ】
2020514417.tif 000078
【表１Ｆ】
2020514417.tif 000079
【表１Ｇ】
2020514417.tif 000080
【表１Ｈ】
2020514417.tif 000081
【表１Ｉ】
2020514417.tif 000082
【表１Ｊ】
2020514417.tif 000083
【表１Ｋ】
2020514417.tif 000084
【表１Ｌ】
2020514417.tif 000085
【表１Ｍ】
2020514417.tif 000086
【表１Ｎ】
2020514417.tif 000087
【表１Ｏ】
2020514417.tif 000088
【表１Ｐ】
2020514417.tif 000089
【表１Ｑ】
2020514417.tif 000090
【表１Ｒ】
2020514417.tif 000091
【表１Ｓ】
2020514417.tif 000092
【表１Ｔ】
2020514417.tif 000093
【表１Ｕ】
2020514417.tif 000094
【表１Ｖ】
2020514417.tif 000095
【表１Ｗ】
2020514417.tif 000096
【表１Ｘ】
2020514417.tif 000097
【表１Ｙ】
2020514417.tif 000098
【０２２３】
［実施例２］
６つの化合物をメロペネムと組み合わせたそれらの活性について、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）から入手したＡ．バウマニ（Ａｂ）、肺炎桿菌（Ｋｐ）および大腸菌のカルバペネム耐性株に対して評価した。ＡＲ＃−ＣＤＣからの割り当てられたＡＲ−ＢＡＮＫ番号。
【０２２４】
【表２Ａ】
2020514417.tif 000099
【表２Ｂ】
2020514417.tif 000100
【０２２５】
以上は本発明の例示であり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の均等物はその中に含まれる。
【国際調査報告】
2020514417.tif 000111
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