(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の化合物：又はその薬学的に許容できる塩、並びに成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、並びに難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、及び筋萎縮の治療のためのその治療用の使用を提供する。本開示は、医薬組成物及び組合せをさらに提供する。本開示は、そのような化合物の、研究又は他の非治療的な目的のための使用にも関する。【化１】2020533345.tif 000404
2020533345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020533345.tif 000391
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり；
Ｒ５はＨであるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、５〜１２員の炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環は、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されており；
各Ｒ６は、独立に、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ａ、−Ｏ−Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｂ、−Ｏ−Ｒ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｃ、−Ｏ−Ｒ６ｃ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｄ、又は−Ｏ−Ｒ６ｄであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（ＣＨ３）（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６ｂは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ６ｃは、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ６ｄは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、及び４〜６員シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；且つ
ｐは、０又は１である）
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ４が、ハロ、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり；
Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｂ、又は−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｃであり；
Ｒ６ａが、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり；且つ
Ｒ６ｂが、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
ＸがＣＨである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１〜４アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ５がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2020533345.tif 000392
を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、
【化３】
2020533345.tif 000393
からなる群から選択され；Ｒ９がＣ１〜４アルキルであり；且つ、ｑが、０、１、２、又は３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、
【化４】
2020533345.tif 000394
からなる群から選択され；Ｒ９がＣ１〜４アルキルであり；且つ、ｑが、０、１、２、又は３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ４が
【化５】
2020533345.tif 000395
【化６】
2020533345.tif 000396
【化７】
2020533345.tif 000397
【化８】
2020533345.tif 000398
【化９】
2020533345.tif 000399
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ４が
【化１０】
2020533345.tif 000400
【化１１】
2020533345.tif 000401
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ４が
【化１２】
2020533345.tif 000402
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ４が
【化１３】
2020533345.tif 000403
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
前記化合物が、下記：
１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（ジエチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（イソインドリン−５−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（２−メチルイソインドリン−５−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−モルホリノ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−ヒドロキシ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（３−アミノオキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（キノキサリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（イソキノリン−７−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；及び
１−（４−（（４’−（アゼチジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
前記化合物が、下記：
１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（アゼチジン−３−イルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（４−（６−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド；
１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；及び
１−（４−（（４’−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
前記化合物が、１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
前記化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
前記化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
前記化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
前記化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
前記化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
前記化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
前記化合物が、１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２５】
前記化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の他の治療活性のある薬剤を含む組合せ製剤。
【請求項２８】
成長因子経路活性の活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、請求項２６に記載の医薬組成物、又は請求項２７に記載の組合せ製剤を投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、請求項２６に記載の医薬組成物、又は請求項２７に記載の組合せ製剤を投与することを含む方法。
【請求項３１】
前記化合物、薬学的に許容できる塩、医薬組成物、又は組合せ製剤が、１種以上の他の治療剤と同時に、又はその前若しくは後に投与される、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
医薬品として使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
成長因子経路活性の活性化を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、請求項３３に記載の化合物、薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【請求項３５】
創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
成長因子経路活性の活性化を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３７】
前記成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、ジフェニル化合物及び成長因子経路アクチベーターとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
成長因子は、それらの同族細胞表面受容体と結合して、成長、代謝、生存、移動、及び分化を含む種々の細胞プロセスを刺激するシグナル伝達カスケードを開始するシグナリング分子である。重要な成長因子シグナル伝達経路の１つは、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３キナーゼ）／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機械的標的）経路である。Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢ、ＰＫＢとも呼ばれる）は、多数の細胞標的をリン酸化することにより成長因子のシグナル伝達を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（Ｍａｎｎｉｎｇ  ＢＤ，Ｃａｎｔｌｅｙ  ＬＣ．ＡＫＴ／ＰＫＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｎａｖｉｇａｔｉｎｇ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ．Ｃｅｌｌ．２００７  Ｊｕｎ  ２９；１２９（７）：１２６１−７４．）。
【０００３】
成長因子シグナル伝達の障害は、骨格筋の減少、難聴、いくつかの器官系の変性、及び創傷治癒の遅れを含む種々の病状をもたらし得る（Ｒｕｅｅｇｇ  ＭＡ，Ｇｌａｓｓ  ＤＪ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗａｓｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１１；５１：３７３−９５；Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｎ，Ｎａｋａｇａｗａ  Ｔ，Ｉｔｏ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｎｅｒ  ｅａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４  Ｓｅｐ  １０；５：２０８；Ｂｏｅｈｍ  Ｆ，Ｋｏｅｈｌｅｒ  ＵＡ，Ｓｐｅｉｃｈｅｒ  Ｔ，Ｗｅｒｎｅｒ  Ｓ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２０１０  Ａｕｇ；２（８）：２９４−３０５；Ｓａｄａｂａ  ＭＣ，Ｍａｒｔｉｎ−Ｅｓｔａｌ  Ｉ，Ｐｕｃｈｅ  ＪＥ，Ｃａｓｔｉｌｌａ−Ｃｏｒｔａｚａｒ  Ｉ．Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １（ＩＧＦ−１）ｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２０１６  Ｊｕｌ；１８６２（７）：１２６７−７８；Ｂａｃｈ  ＬＡ，Ｈａｌｅ  ＬＪ．Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２０１５  Ｆｅｂ；６５（２）：３２７−３６；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＡＣ，Ｂｒｉｑｕｅｚ  ＰＳ，Ｈｕｂｂｅｌｌ  ＪＡ，Ｃｏｃｈｒａｎ  ＪＲ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．２０１６  Ｊａｎ；３０：１−１２．）。糖尿病の罹患率の劇的な増加と共に、加齢性及び糖尿病関連の非治癒性慢性創傷は、現在世界中で重大な健康上の問題である。（Ｄｅｍｉｄｏｖａ−Ｒｉｃｅ  ＴＮ，Ｈａｍｂｌｉｎ  ＭＲ，Ｈｅｒｍａｎ  ＩＭ．Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｐａｒｔ  １：ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｗｏｕｎｄｓ：ｂｉｏｌｏｇｙ，ｃａｕｓｅｓ，ａｎｄ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｃａｒｅ．Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２０１２  Ｊｕｌ；２５（７）：３０４−１４．）。創傷は、典型的には、成長因子受容体の発現を誘導し、成長因子は、創傷治癒プロセスの全段階：凝固、炎症、肉芽組織の形成、及びリモデリング、又は瘢痕形成に関与する（Ｄｅｍｉｄｏｖａ−Ｒｉｃｅ  ＴＮ，Ｈａｍｂｌｉｎ  ＭＲ，Ｈｅｒｍａｎ  ＩＭ．Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖ���ｒｙ，ｐａｒｔ  ２：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２０１２  Ａｕｇ；２５（８）：３４９−７０；Ｇｏｌｄｍａｎ  Ｒ．Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ．Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２００４  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１７（１）：２４−３５．）。慢性創傷（血管潰瘍、糖尿病性潰瘍、及び褥瘡）は、成長因子受容体の密度減少及び成長因子に対する細胞分裂誘発性反応の減少を特徴とする（Ｄｅｍｉｄｏｖａ−Ｒｉｃｅ  ＴＮ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ，Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２０１２  Ａｕｇ；２５（８）：３４９−７０；Ｇｏｌｄｍａｎ  Ｒ．，ｓｕｐｒａ，Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２００４  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１７（１）：２４−３５．）。
【０００４】
慢性創傷を治療する現在のパラダイムは、創面切除（手術又は創面切除剤による）、感染及び炎症の制御（抗生物質及び抗炎症剤による）、湿潤の不均衡の是正（創傷被覆材による）、並びに再上皮化／肉芽組織形成の促進（成長因子による）を含む（Ｄｅｍｉｄｏｖａ−Ｒｉｃｅ  ＴＮ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ，Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２０１２  Ｊｕｌ；２５（７）：３０４−１４．）。ＩＧＦ−１／インスリンは前臨床と臨床状況の両方での創傷治癒で十分に実証されており、活性化されたＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達軸のマウスモデルは創閉鎖の加速を示す（Ｍｏｒｉ  Ｒ，Ｔａｎａｋａ  Ｋ，ｄｅ  Ｋｅｒｃｋｈｏｖｅ  Ｍ，Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｍ，Ｋａｓｈｉｙａｍａ  Ｋ，Ｔａｎａｋａ  Ｋ，Ｋｉｍ  Ｓ，Ｋａｗａｔａ  Ｔ，Ｋｏｍａｔｓｕ  Ｔ，Ｐａｒｋ  Ｓ，Ｉｋｅｍａｔｓｕ  Ｋ，Ｈｉｒａｎｏ  Ａ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｐ，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  Ｉ．Ｒｅｄｕｃｅｄ  ＦＯＸＯ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ｓｋｉｎ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｓｃａｒｒｉｎｇ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１４  Ｓｅｐ；１８４（９）：２４６５−７９；Ｌｉｍａ  ＭＨ，Ｃａｒｉｃｉｌｌｉ  ＡＭ，ｄｅ  Ａｂｒｅｕ  ＬＬ，Ａｒａｕｊｏ  ＥＰ，Ｐｅｌｅｇｒｉｎｅｌｌｉ  ＦＦ，Ｔｈｉｒｏｎｅ  ＡＣ，Ｔｓｕｋｕｍｏ  ＤＭ，Ｐｅｓｓｏａ  ＡＦ，ｄｏｓ  Ｓａｎｔｏｓ  ＭＦ，ｄｅ  Ｍｏｒａｅｓ  ＭＡ，Ｃａｒｖａｌｈｅｉｒａ  ＪＢ，Ｖｅｌｌｏｓｏ  ＬＡ，Ｓａａｄ  ＭＪ．Ｔｏｐｉｃａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ＡＫＴ  ａｎｄ  ＥＲＫ  ｐａｔｈｗａｙｓ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１２；７（５）：ｅ３６９７；Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｋ，Ａｌｄｏｎｓ  Ｐ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｈ，Ｓｔａｃｅｙ  Ｍ，Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ  Ｋ，Ｇｉｂｂ  Ｍ，Ｊｅｎｋｉｎｓ  Ｌ，Ｓｈｏｏｔｅｒ  Ｇ，Ｌｏｎｋｈｕｙｚｅｎ  ＤＶ，Ｌｙｎａｍ  Ｅ，Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ  ＥＬ，Ｕｐｔｏｎ  Ｚ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍａｔｒｉｘ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈａｒｄ−ｔｏ−ｈｅａｌ  ｌｅｇ  ｕｌｃｅｒｓ．Ｉｎｔ  Ｗｏｕｎｄ  Ｊ．２０１４  Ａｐｒ；１１（２）：１２９−３７；Ｂａｌａｊｉ  Ｓ，ＬｅＳａｉｎｔ  Ｍ，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ  ＳＳ，Ｍｏｌｅｓ  Ｃ，Ｄｈａｍｉｊａ  Ｙ，Ｋｉｄｄ  Ｍ，Ｌｅ  ＬＤ，Ｋｉｎｇ  Ａ，Ｓｈａａｂａｎ  Ａ，Ｃｒｏｍｂｌｅｈｏｌｍｅ  ＴＭ，Ｂｏｌｌｙｋｙ  Ｐ，Ｋｅｓｗａｎｉ  ＳＧ．Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｊｕｌ；１９０（１）：３６７−７７；Ｓｑｕａｒｉｚｅ  ＣＨ，Ｃａｓｔｉｌｈｏ  ＲＭ，Ｂｕｇｇｅ  ＴＨ，Ｇｕｔｋｉｎｄ  ＪＳ．Ａｃｃｅｌｅｒａｔ���ｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｍＴＯＲ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０  Ｍａｙ  １３；５（５）：ｅ１０６４３．）。
【０００５】
慢性創傷の唯一のＦＤＡ認可治療は、組換え型ＰＤＧＦを含み、効能が限定されたベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ）である（Ｅａｇｌｓｔｅｉｎ  ＷＨ，Ｋｉｒｓｎｅｒ  ＲＳ，Ｒｏｂｓｏｎ  ＭＣ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏｖａｌ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｕｌｃｅｒ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ．２０１２  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；２０（６）：７９３−６．）。組換え型ＰＤＧＦは、慢性創傷の治療法として、プロテアーゼに富む敵対的な創傷微小環境におけるその短い半減期及び不十分な送達機構を含むいくつかの欠点を有する。成長因子受容体（慢性創傷中では下方制御されている）を回避し、増加した安定性を有し、免疫原性のリスクを全く呈さない成長因子経路アクチベーターが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、化合物、その薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、及びその組合せを提供する。化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む成長因子経路を活性化でき、又は活性化する可能性がある。
【０００７】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020533345.tif 000003
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、例えば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、例えば治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の他の治療剤を含む組合せ製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
さらに、本明細書に記載の化合物又は方法は、研究（例えば、成長因子シグナル伝達経路の研究）及び他の非治療的な目的に利用され得る。
【００１３】
他に定義されない限り、本明細書で使用される科学技術用語は全て本開示が属する分野の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。明細書及び請求項において、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形は複数も含む。本明細書に記載のものに類似又は同等な方法及び材料を本発明の実施又は試験に用いることができるが、好適な方法及び材料は以下に記載される。全ての公報、特許出願、特許、及び他の参照文献は、全目的のために参照により組み込まれる。本明細書に引用される参照文献を、特許請求される発明の従来技術であると認めるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する（ｃｏｎｔｒｏｌ）。さらに、材料、方法、及び例は、説明のみのためであり、限定的ではないものとする。本明細書に開示の化合物の化学構造と名称の間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
【００１４】
本明細書に開示の化合物、組成物、及び方法の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求項から明らかだろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2020533345.tif 000004
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり；
Ｒ５はＨであるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、５〜１２員の炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環は、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されており；
各Ｒ６は、独立に、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ａ、−Ｏ−Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｂ、−Ｏ−Ｒ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｃ、−Ｏ−Ｒ６ｃ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｄ、又は−Ｏ−Ｒ６ｄであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（ＣＨ３）（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６ｂは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ６ｃは、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ６ｄは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、及び４〜６員シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；且つ
ｐは、０又は１である）
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020533345.tif 000005
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、ハロ、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり；
Ｒ５はＨであるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、５〜１２員の炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環は、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｂ、又は−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｃであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６ｂは、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ６ｃは、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、及び４〜６員シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；且つ
ｐは、０又は１である）
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１７】
式において、環を横切り、置換基（例えばＲ基）に結合している線は、置換基が、原子の結合価が許容する場合、水素の代わりに任意の環原子に結合し得ることを意味する。例えば、式（Ｉ）中のＲ基は、分子の残りにメチレン基により結合している炭素原子及びＲ４置換基に結合している炭素原子以外、線が横切っているフェニル環の任意の炭素原子に結合できる。線が、二環式環系（縮合、架橋、又はスピロ）の環を横切る場合、置換基は、系の任意の環の任意の環原子に結合し得る。
【００１８】
本明細書では、用語「本明細書に開示の化合物」は、式（Ｉ）及びその下位式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａｅ）の化合物を指す。用語「化合物」及び「薬学的に許容できる塩」は、あらゆる形態の明示された化合物及び薬学的に許容できる塩を、その任意の固体形態（そのあらゆる多形体形態を含む）、そのあらゆる溶媒和物又は水和物、及びそのあらゆる溶液を含めて含む。
【００１９】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和性を全く含まず、１〜４つの炭素原子を有し、分子の残りに単結合により結合している直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基（ｒａｄｉｃａｌ  ｇｒｏｕｐ）を指す。Ｃ１〜４アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するアルキル基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６アルキル」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のアルキル基を指す。
【００２０】
本明細書では、用語「−Ｃ１〜４アルキル−」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和性を全く含まず、１〜４つの炭素原子を有し、分子の残りに単結合により結合している直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。−Ｃ１〜４アルキル−基の例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、１−メチルエチレンなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有する基を指す類似の用語（例えば、「−Ｃ１〜６アルキル−」）は、明示された数の炭素原子を有する類似の基を指す。
【００２１】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上がハロ基に置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。Ｃ１〜４ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するハロアルキル基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６ハロアルキル」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のハロアルキル基を指す。
【００２２】
本明細書では、用語「−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上（例えば、１つの水素原子）がＮＲ７Ｒ８基に置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。異なる数の炭素原子を有するアルキル−ＮＲ７Ｒ８基を指す類似の用語（例えば「−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７Ｒ８」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のアルキル−ＮＲ７Ｒ８基を指す。
【００２３】
本明細書では、用語「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００２４】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、ＲａがＣ１〜４アルキル基である式−ＯＲａの基を指す。Ｃ１〜４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するアルコキシ基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６アルコキシ」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のアルコキシ基を指す。
【００２５】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上が、それぞれ独立に、ハロ基に置き換えられているＣ１〜４アルコキシ基を指す。Ｃ１〜４ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するハロアルコキシ基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のハロアルコキシ基を指す。
【００２６】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上（例えば１つの水素原子）がそれぞれＯＨに置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピルなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のヒドロキシアルキル基を指す。
【００２７】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、明示された数の炭素環原子を有し、分子の残りに単結合により結合している安定な非芳香族の単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書では、用語「カルボシクリル」は、明示された数の環炭素原子を有する安定な飽和又は不飽和の非芳香族単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）環基を指す。カルボシクリル基の例には、先に特定されたシクロアルキル基、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがあるが、これらに限定されない。カルボシクリル基上の追加の置換基が示される場合（例えば、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６）、環原子に結合している１つ以上の水素原子が置換基に置き換えられている。関連する用語「炭素環」は、同様に、明示された数の環炭素原子を有する安定な飽和又は不飽和の非芳香族単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）環を指す。
【００２９】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」は、明示された数の環原子を有し、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む安定な飽和又は不飽和の非芳香族単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子によっても、ヘテロ原子によっても結合し得る。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロアゼピニル、オクタヒドロピロロピロリルなどがあるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基上の追加の置換基が示される場合（例えば、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６）、環原子に結合している１つ以上の水素原子が置換基に置き換えられている。関連する用語「複素環」は、同様に、明示された数の環原子を有し、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む安定な飽和又は不飽和の非芳香族、単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）環を指す。
【００３０】
本明細書では、用語「アリール」は、明示された数の環炭素原子を有する安定な芳香族の単環又は二環式環基を指す。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどがあるが、これらに限定されない。関連する用語「アリール環」は、同様に、明示された数の環炭素原子を有する安定な芳香族の単環又は二環式環を指す。
【００３１】
本明細書では、用語「ヘテロアリール」は、明示された数の環原子を有し、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む安定な芳香族の単環又は二環式環基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子によっても、ヘテロ原子によっても結合し得る。ヘテロアリール基の例には、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニルなどがあるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基上の追加の置換基が示される場合（例えば、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６）、環原子に結合している１つ以上の水素原子が置換基に置き換えられている。関連する用語「ヘテロアリール環」は、同様に、明示された数の環原子を有し、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む安定な芳香族の単環又は二環式環を指す。
【００３２】
本明細書では、用語「縮合ヘテロシクリル−アリール」は、明示された数の環原子を有し、アリール環（先に定義された通り）に縮合したヘテロシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環基を指す。明示された数の環原子は、ヘテロシクリル及びアリール環中の環原子の総数を指す。基は、ヘテロシクリル環かアリール環のいずれかの炭素原子又はヘテロ原子により結合し得る。縮合ヘテロシクリル−アリール基の例には
【化４】
2020533345.tif 000006
などがあるが、これらに限定されない。関連する用語「縮合ヘテロシクリル−アリール環」は、明示された数の環原子を有し、アリール環（先に定義された通り）に縮合したヘテロシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環を指す。
【００３３】
本明細書では、用語「縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール」は、明示された数の環原子を有し、ヘテロアリール環（先に定義された通り）に縮合したヘテロシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環基を指す。明示された数の環原子は、ヘテロシクリル及びヘテロアリール環中の環原子の総数を指す。基は、ヘテロシクリル環かヘテロアリールのいずれかの炭素原子又はヘテロ原子により結合し得る。縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール基の例には
【化５】
2020533345.tif 000007
などがあるが、これらに限定されない。関連する用語「縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール環」は、明示された数の環原子を有し、ヘテロアリール環（先に定義された通り）に縮合したヘテロシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環を指す。
【００３４】
本明細書では、用語「縮合カルボシクリル−アリール」は、明示された数の環原子を有し、アリール環（先に定義された通り）に縮合したカルボシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環基を指す。明示された数の環原子は、カルボシクリル及びアリール環中の環原子の総数を指す。基は、カルボシクリル環かアリール環のいずれかの炭素原子により結合し得る。縮合カルボシクリル−アリール基の例には
【化６】
2020533345.tif 000008
などがあるが、これらに限定されない。関連する用語「縮合カルボシクリル−アリール環」は、明示された数の環原子を有し、アリール環（先に定義された通り）に縮合したカルボシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環を指す。
【００３５】
本明細書では、用語「縮合カルボシクリル−ヘテロアリール」は、明示された数の環原子を有し、ヘテロアリール環（先に定義された通り）に縮合したカルボシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環基を指す。明示された数の環原子は、カルボシクリル及びヘテロアリール環中の環原子の総数を指す。基は、カルボシクリル環上の炭素原子によっても、ヘテロアリール環上の炭素原子又はヘテロ原子によっても結合し得る。縮合カルボシクリル−ヘテロアリール基の例には
【化７】
2020533345.tif 000009
などがあるが、これらに限定されない。関連する用語「縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環」は、明示された数の環原子を有し、ヘテロアリール環（先に定義された通り）に縮合したカルボシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環を指す。
【００３６】
本明細書では、用語「任意選択で置換されている」は、問題とする基が、例えば明示される数の特定された基により置換されていてよいが、そのような置換が要求されないことを意味する。例えば、「１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている」基は、非置換でも、１、２、又は３つのＣ１〜４アルキル基により置換されていてもよい。
【００３７】
本開示の種々の実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態に明示された特徴が、以下の列挙される実施形態に示されているものを含む他の明示された特徴と組み合わされて、本開示のさらなる実施形態を与え得ることが認識されるだろう。
【００３８】
以下の実施形態において、描写される式の置換基及び／又は変数が、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容されることが理解される。
【００３９】
実施形態１．式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2020533345.tif 000010
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり；
Ｒ５はＨであるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、５〜１２員の炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環は、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ａ、−Ｏ−Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｂ、−Ｏ−Ｒ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｃ、−Ｏ−Ｒ６ｃ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｄ、又は−Ｏ−Ｒ６ｄであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（ＣＨ３）（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６ｂは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ６ｃは、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ６ｄは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、及び４〜６員シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；且つ
ｐは、０又は１である）
又はその薬学的に許容できる塩。
【００４０】
実施形態２．式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2020533345.tif 000011
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、ハロ、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり；
Ｒ５はＨであるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、５〜１２員の炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環は、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ａ、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｂ、又は−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｃであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６ｂは、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ６ｃは、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、及び４〜６員シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；且つ
ｐは、０又は１である）
又はその薬学的に許容できる塩。
【００４１】
実施形態３．式（Ｉ−Ａ）のものである、実施形態１若しくは２に記載の化合物：
【化１０】
2020533345.tif 000012
又はその薬学的に許容できる塩。
【００４２】
実施形態４．式（Ｉ−Ｂ）のものである、実施形態１若しくは２に記載の化合物：
【化１１】
2020533345.tif 000013
又はその薬学的に許容できる塩。
【００４３】
実施形態５．式（Ｉ−Ｃ）のものである、実施形態１若しくは２に記載の化合物：
【化１２】
2020533345.tif 000014
又はその薬学的に許容できる塩。
【００４４】
実施形態６．ＸがＣＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４５】
実施形態７．ＸがＮである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４６】
実施形態８．Ｒが、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４７】
実施形態９．Ｒが、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４８】
実施形態１０．ＲがＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４９】
実施形態１１．Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５０】
実施形態１２．Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５１】
実施形態１３．Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５２】
実施形態１４．Ｒ１がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５３】
実施形態１５．Ｒ１がＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５４】
実施形態１６．Ｒ１がＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５５】
実施形態１７．Ｒ２がＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５６】
実施形態１８．Ｒ２がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５７】
実施形態１９．Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５８】
実施形態２０．Ｒ２がＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５９】
実施形態２１．Ｒ３がＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６０】
実施形態２２．Ｒ３がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６１】
実施形態２３．Ｒ３が、Ｈ又はＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６２】
実施形態２４．Ｒ３がＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６３】
実施形態２５．Ｒ４が、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６４】
実施形態２６．Ｒ４が、ハロ、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６５】
実施形態２７．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６６】
実施形態２８．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６７】
実施形態２９．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６８】
実施形態３０．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６９】
実施形態３１．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６、−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７０】
実施形態３２．Ｒ４が、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７１】
実施形態３３．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７２】
実施形態３４．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７３】
実施形態３５．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７４】
実施形態３６．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７５】
実施形態３７．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７６】
実施形態３８．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７７】
実施形態３９．Ｒ４が、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６、−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６、１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７８】
実施形態４０．Ｒ４がハロである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７９】
実施形態４１．Ｒ４が−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８０】
実施形態４２．Ｒ４が−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｒ６である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８１】
実施形態４３．Ｒ４が−（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｒ６である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８２】
実施形態４４．Ｒ４が−（４〜６員カルボシクリル）−Ｒ６である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８３】
実施形態４５．Ｒ４が１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８４】
実施形態４６．Ｒ４が１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８５】
実施形態４７．Ｒ４が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８６】
実施形態４８．Ｒ４が１〜３つのＲ６基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８７】
実施形態４９．Ｒ４が−（４〜１０員カルボシクリル）−Ｒ６である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８８】
実施形態５０．Ｒ４が、
Ｆ、Ｃｌ、
【化１３】
2020533345.tif 000015
からなる群から選択され；Ｒ９がＣ１〜４アルキルであり；且つ、ｑが、０、１、２、又は３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８９】
実施形態５１．Ｒ４が、
Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６、
【化１４】
2020533345.tif 000016
からなる群から選択され；Ｒ９がＣ１〜４アルキルであり；且つ、ｑが、０、１、２、又は３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９０】
実施形態５２．Ｒ４が、Ｆ又はＣｌである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９１】
実施形態５３．Ｒ４がＦである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９２】
実施形態５４．Ｒ４がＣｌである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９３】
実施形態５５．Ｒ４が、
【化１５】
2020533345.tif 000017
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９４】
実施形態５６．Ｒ４が、
【化１６】
2020533345.tif 000018
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。実施形態５６は、Ｒ４が−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩としても記載され得る。
【００９５】
実施形態５７．Ｒ４が
【化１７】
2020533345.tif 000019
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９６】
実施形態５８．Ｒ４が
【化１８】
2020533345.tif 000020
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９７】
実施形態５９．Ｒ４が
【化１９】
2020533345.tif 000021
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９８】
実施形態６０．Ｒ４が、
【化２０】
2020533345.tif 000022
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９９】
実施形態６１．Ｒ４が
【化２１】
2020533345.tif 000023
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１００】
実施形態６２．Ｒ４が
【化２２】
2020533345.tif 000024
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０１】
実施形態６３．Ｒ４が
【化２３】
2020533345.tif 000025
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０２】
実施形態６４．Ｒ４が
【化２４】
2020533345.tif 000026
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０３】
実施形態６５．Ｒ４が
【化２５】
2020533345.tif 000027
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０４】
実施形態６６．Ｒ４が
【化２６】
2020533345.tif 000028
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０５】
実施形態６７．Ｒ４が
【化２７】
2020533345.tif 000029
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０６】
実施形態６８．Ｒ４が
【化２８】
2020533345.tif 000030
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０７】
実施形態６９．Ｒ４が
【化２９】
2020533345.tif 000031
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０８】
実施形態７０．Ｒ４が
【化３０】
2020533345.tif 000032
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０９】
実施形態７１．Ｒ４が
【化３１】
2020533345.tif 000033
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１０】
実施形態７２．Ｒ４が
【化３２】
2020533345.tif 000034
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１１】
実施形態７３．Ｒ４が
【化３３】
2020533345.tif 000035
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１２】
実施形態７４．Ｒ４が
【化３４】
2020533345.tif 000036
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１３】
実施形態７５．Ｒ４が
【化３５】
2020533345.tif 000037
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１４】
実施形態７６．Ｒ４が
【化３６】
2020533345.tif 000038
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１５】
実施形態７７．Ｒ４が
【化３７】
2020533345.tif 000039
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１６】
実施形態７８．Ｒ４が
【化３８】
2020533345.tif 000040
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１７】
実施形態７９．Ｒ４が
【化３９】
2020533345.tif 000041
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１８】
実施形態８０．Ｒ４が
【化４０】
2020533345.tif 000042
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１９】
実施形態８１．Ｒ４が
【化４１】
2020533345.tif 000043
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２０】
実施形態８２．Ｒ４が
【化４２】
2020533345.tif 000044
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２１】
実施形態８３．Ｒ４が
【化４３】
2020533345.tif 000045
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２２】
実施形態８４．Ｒ４が
【化４４】
2020533345.tif 000046
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２３】
実施形態８５．Ｒ４が
【化４５】
2020533345.tif 000047
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２４】
実施形態８６．Ｒ４が
【化４６】
2020533345.tif 000048
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２５】
実施形態８７．Ｒ４が
【化４７】
2020533345.tif 000049
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２６】
実施形態８８．Ｒ４が
【化４８】
2020533345.tif 000050
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２７】
実施形態８９．Ｒ４が
【化４９】
2020533345.tif 000051
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２８】
実施形態９０．Ｒ４が
【化５０】
2020533345.tif 000052
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２９】
実施形態９１．Ｒ４が
【化５１】
2020533345.tif 000053
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３０】
実施形態９２．Ｒ４が
【化５２】
2020533345.tif 000054
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３１】
実施形態９３．Ｒ４が
【化５３】
2020533345.tif 000055
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３２】
実施形態９４．Ｒ４が
【化５４】
2020533345.tif 000056
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３３】
実施形態９５．Ｒ４が
【化５５】
2020533345.tif 000057
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３４】
実施形態９６．Ｒ４が
【化５６】
2020533345.tif 000058
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３５】
実施形態９７．Ｒ４が
【化５７】
2020533345.tif 000059
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３６】
実施形態９８．Ｒ４が
【化５８】
2020533345.tif 000060
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３７】
実施形態９９．Ｒ４が
【化５９】
2020533345.tif 000061
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３８】
実施形態１００．Ｒ４が
【化６０】
2020533345.tif 000062
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３９】
実施形態１０１．Ｒ４が
【化６１】
2020533345.tif 000063
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４０】
実施形態１０２．Ｒ４が
【化６２】
2020533345.tif 000064
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４１】
実施形態１０３．Ｒ４が
【化６３】
2020533345.tif 000065
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４２】
実施形態１０４．Ｒ４が
【化６４】
2020533345.tif 000066
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４３】
実施形態１０５．Ｒ４が
【化６５】
2020533345.tif 000067
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４４】
実施形態１０６．Ｒ４が
【化６６】
2020533345.tif 000068
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４５】
実施形態１０７．Ｒ４が
【化６７】
2020533345.tif 000069
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４６】
実施形態１０８．Ｒ４が
【化６８】
2020533345.tif 000070
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４７】
実施形態１０９．Ｒ４が
【化６９】
2020533345.tif 000071
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４８】
実施形態１１０．Ｒ４が
【化７０】
2020533345.tif 000072
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４９】
実施形態１１１．Ｒ４が
【化７１】
2020533345.tif 000073
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５０】
実施形態１１２．Ｒ４が
【化７２】
2020533345.tif 000074
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５１】
実施形態１１３．Ｒ４が
【化７３】
2020533345.tif 000075
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５２】
実施形態１１４．Ｒ４が
【化７４】
2020533345.tif 000076
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５３】
実施形態１１５．Ｒ４が
【化７５】
2020533345.tif 000077
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５４】
実施形態１１６．Ｒ４が
【化７６】
2020533345.tif 000078
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５５】
実施形態１１７．Ｒ４が
【化７７】
2020533345.tif 000079
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５６】
実施形態１１８．Ｒ４が
【化７８】
2020533345.tif 000080
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５７】
実施形態１１９．Ｒ４が
【化７９】
2020533345.tif 000081
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５８】
実施形態１２０．Ｒ４が
【化８０】
2020533345.tif 000082
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５９】
実施形態１２１．Ｒ４が
【化８１】
2020533345.tif 000083
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６０】
実施形態１２２．Ｒ４が
【化８２】
2020533345.tif 000084
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６１】
実施形態１２３．Ｒ４が
【化８３】
2020533345.tif 000085
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６２】
実施形態１２４．Ｒ４が
【化８４】
2020533345.tif 000086
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６３】
実施形態１２５．Ｒ４が
【化８５】
2020533345.tif 000087
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６４】
実施形態１２６．Ｒ４が
【化８６】
2020533345.tif 000088
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６５】
実施形態１２７．Ｒ４が
【化８７】
2020533345.tif 000089
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６６】
実施形態１２８．Ｒ４が
【化８８】
2020533345.tif 000090
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６７】
実施形態１２９．Ｒ４が
【化８９】
2020533345.tif 000091
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６８】
実施形態１３０．Ｒ４が
【化９０】
2020533345.tif 000092
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６９】
実施形態１３１．Ｒ４が
【化９１】
2020533345.tif 000093
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７０】
実施形態１３２．Ｒ４が
【化９２】
2020533345.tif 000094
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７１】
実施形態１３３．Ｒ４が
【化９３】
2020533345.tif 000095
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７２】
実施形態１３４．Ｒ４が
【化９４】
2020533345.tif 000096
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７３】
実施形態１３５．Ｒ４が
【化９５】
2020533345.tif 000097
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７４】
実施形態１３６．Ｒ４が
【化９６】
2020533345.tif 000098
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７５】
実施形態１３７．Ｒ４が
【化９７】
2020533345.tif 000099
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７６】
実施形態１３８．Ｒ４が
【化９８】
2020533345.tif 000100
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７７】
実施形態１３９．Ｒ４が
【化９９】
2020533345.tif 000101
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７８】
実施形態１４０．Ｒ４が
【化１００】
2020533345.tif 000102
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７９】
実施形態１４１．Ｒ４が
【化１０１】
2020533345.tif 000103
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８０】
実施形態１４２．Ｒ４が
【化１０２】
2020533345.tif 000104
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８１】
実施形態１４３．Ｒ４が
【化１０３】
2020533345.tif 000105
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８２】
実施形態１４４．Ｒ４が
【化１０４】
2020533345.tif 000106
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８３】
実施形態１４５．Ｒ４が
【化１０５】
2020533345.tif 000107
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８４】
実施形態１４６．Ｒ４が
【化１０６】
2020533345.tif 000108
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８５】
実施形態１４７．Ｒ４が
【化１０７】
2020533345.tif 000109
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８６】
実施形態１４８．Ｒ４が
【化１０８】
2020533345.tif 000110
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８７】
実施形態１４９．Ｒ４が
【化１０９】
2020533345.tif 000111
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８８】
実施形態１５０．Ｒ４が
【化１１０】
2020533345.tif 000112
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８９】
実施形態１５１．Ｒ４が
【化１１１】
2020533345.tif 000113
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９０】
実施形態１５２．Ｒ４が
【化１１２】
2020533345.tif 000114
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９１】
実施形態１５３．Ｒ４が
【化１１３】
2020533345.tif 000115
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９２】
実施形態１５４．Ｒ４が
【化１１４】
2020533345.tif 000116
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９３】
実施形態１５５．Ｒ４が
【化１１５】
2020533345.tif 000117
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９４】
実施形態１５６．Ｒ４が
【化１１６】
2020533345.tif 000118
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９５】
実施形態１５７．Ｒ４が
【化１１７】
2020533345.tif 000119
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９６】
実施形態１５８．Ｒ４が
【化１１８】
2020533345.tif 000120
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９７】
実施形態１５９．Ｒ４が
【化１１９】
2020533345.tif 000121
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９８】
実施形態１６０．Ｒ４が
【化１２０】
2020533345.tif 000122
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９９】
実施形態１６１．Ｒ４が
【化１２１】
2020533345.tif 000123
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２００】
実施形態１６２．Ｒ４が
【化１２２】
2020533345.tif 000124
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０１】
実施形態１６３．Ｒ４が
【化１２３】
2020533345.tif 000125
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０２】
実施形態１６４．Ｒ４が
【化１２４】
2020533345.tif 000126
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０３】
実施形態１６５．Ｒ４が
【化１２５】
2020533345.tif 000127
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０４】
実施形態１６６．Ｒ４が
【化１２６】
2020533345.tif 000128
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０５】
実施形態１６７．Ｒ４が
【化１２７】
2020533345.tif 000129
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０６】
実施形態１６８．Ｒ４が
【化１２８】
2020533345.tif 000130
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０７】
実施形態１６９．Ｒ４が
【化１２９】
2020533345.tif 000131
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０８】
実施形態１７０．Ｒ４が
【化１３０】
2020533345.tif 000132
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０９】
実施形態１７１．Ｒ４が
【化１３１】
2020533345.tif 000133
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１０】
実施形態１７２．Ｒ４が
【化１３２】
2020533345.tif 000134
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１１】
実施形態１７３．Ｒ４が
【化１３３】
2020533345.tif 000135
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１２】
実施形態１７４．Ｒ４が
【化１３４】
2020533345.tif 000136
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１３】
実施形態１７５．Ｒ４が
【化１３５】
2020533345.tif 000137
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１４】
実施形態１７６．Ｒ４が
【化１３６】
2020533345.tif 000138
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１５】
実施形態１７７．Ｒ４が
【化１３７】
2020533345.tif 000139
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１６】
実施形態１７８．Ｒ４が
【化１３８】
2020533345.tif 000140
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１７】
実施形態１７９．Ｒ４が
【化１３９】
2020533345.tif 000141
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１８】
実施形態１８０．Ｒ４が
【化１４０】
2020533345.tif 000142
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１９】
実施形態１８１．Ｒ４が
【化１４１】
2020533345.tif 000143
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２０】
実施形態１８２．Ｒ４が
【化１４２】
2020533345.tif 000144
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２１】
実施形態１８３．Ｒ４が
【化１４３】
2020533345.tif 000145
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２２】
実施形態１８４．Ｒ４が
【化１４４】
2020533345.tif 000146
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２３】
実施形態１８５．Ｒ４が
【化１４５】
2020533345.tif 000147
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２４】
実施形態１８６．Ｒ４が
【化１４６】
2020533345.tif 000148
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２５】
実施形態１８７．Ｒ４が
【化１４７】
2020533345.tif 000149
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２６】
実施形態１８８．Ｒ４が
【化１４８】
2020533345.tif 000150
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２７】
実施形態８９．Ｒ４が
【化１４９】
2020533345.tif 000151
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２８】
実施形態１９０．Ｒ４が
【化１５０】
2020533345.tif 000152
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２９】
実施形態１９１．Ｒ４が
【化１５１】
2020533345.tif 000153
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３０】
実施形態１９２．Ｒ４が
【化１５２】
2020533345.tif 000154
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３１】
実施形態１９３．Ｒ４が
【化１５３】
2020533345.tif 000155
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３２】
実施形態１９４．Ｒ４が
【化１５４】
2020533345.tif 000156
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３３】
実施形態１９５．Ｒ４が
【化１５５】
2020533345.tif 000157
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３４】
実施形態１９６．Ｒ４が
【化１５６】
2020533345.tif 000158
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３５】
実施形態１９７．Ｒ４が
【化１５７】
2020533345.tif 000159
からなる群から選択され；Ｒ９がＣ１〜４アルキルであり；且つ、ｑが、０、１、２、又は３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３６】
実施形態１９８．Ｒ４が
【化１５８】
2020533345.tif 000160
からなる群から選択され；且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３７】
実施形態１９９．Ｒ４が
【化１５９】
2020533345.tif 000161
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３８】
実施形態２００．Ｒ４が
【化１６０】
2020533345.tif 000162
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３９】
実施形態２０１．Ｒ４が
【化１６１】
2020533345.tif 000163
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４０】
実施形態２０２．Ｒ４が
【化１６２】
2020533345.tif 000164
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４１】
実施形態２０３．Ｒ４が
【化１６３】
2020533345.tif 000165
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４２】
実施形態２０４．Ｒ４が
【化１６４】
2020533345.tif 000166
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４３】
実施形態２０５．Ｒ４が
【化１６５】
2020533345.tif 000167
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４４】
実施形態２０６．Ｒ４が
【化１６６】
2020533345.tif 000168
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４５】
実施形態２０７．Ｒ４が
【化１６７】
2020533345.tif 000169
からなる群から選択され；且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４６】
実施形態２０８．Ｒ４が
【化１６８】
2020533345.tif 000170
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４７】
実施形態２０９．Ｒ４が
【化１６９】
2020533345.tif 000171
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４８】
実施形態２１０．Ｒ４が
【化１７０】
2020533345.tif 000172
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４９】
実施形態２１１．Ｒ４が
【化１７１】
2020533345.tif 000173
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５０】
実施形態２１２．Ｒ４が
【化１７２】
2020533345.tif 000174
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５１】
実施形態２１３．Ｒ４が
【化１７３】
2020533345.tif 000175
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５２】
実施形態２１４．Ｒ４が
【化１７４】
2020533345.tif 000176
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５３】
実施形態２１５．Ｒ４が
【化１７５】
2020533345.tif 000177
からなる群から選択され；且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５４】
実施形態２１６．Ｒ４が
【化１７６】
2020533345.tif 000178
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５５】
実施形態２１７．Ｒ４が
【化１７７】
2020533345.tif 000179
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５６】
実施形態２１８．Ｒ４が
【化１７８】
2020533345.tif 000180
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５７】
実施形態２１９．Ｒ４が
【化１７９】
2020533345.tif 000181
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５８】
実施形態２２０．Ｒ４が
【化１８０】
2020533345.tif 000182
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５９】
実施形態２２１．Ｒ４が
【化１８１】
2020533345.tif 000183
であり、且つ、Ｒ９がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６０】
実施形態２２２．Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ａである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６１】
実施形態２２３．Ｒ６が−Ｏ−Ｒ６ａである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６２】
実施形態２２４．Ｒ６ａが、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ（ＣＨ３）（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６３】
実施形態２２５．Ｒ６ａが、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６４】
実施形態２２６．Ｒ６ａがＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６５】
実施形態２２７．Ｒ６ａが、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、又はオキソである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６６】
実施形態２２８．Ｒ６ａが−ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６７】
実施形態２２９．Ｒ６ａが−ＮＲ７Ｒ８である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６８】
実施形態２３０．Ｒ６ａが−ＣＮである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２６９】
実施形態２３１．Ｒ６ａがオキソである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７０】
実施形態２３２．Ｒ６ａがＣ１〜４アルキル又は−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７１】
実施形態２３３．Ｒ６ａがＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７２】
実施形態２３４．Ｒ６ａが−ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３ハロアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７３】
実施形態２３５．Ｒ６ａがＣ１〜４ヒドロキシアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７４】
実施形態２３６．Ｒ６ａが−Ｃ（ＣＨ３）（ＮＲ７Ｒ８）−Ｃ１〜３アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７５】
実施形態２３７．Ｒ６ａが、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７６】
実施形態２３８．Ｒ６ａが−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７７】
実施形態２３９．Ｒ６ａが−ＳＯ２Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７８】
実施形態２４０．Ｒ６ａが−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２７９】
実施形態２４１．Ｒ６ａが、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化１８２】
2020533345.tif 000184
−ＣＮ、オキソ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＳＯ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８０】
実施形態２４２．Ｒ６ａが、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化１８３】
2020533345.tif 000185
−ＣＮ、オキソ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、又は−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８１】
実施形態２４３．Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｂである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８２】
実施形態２４４．Ｒ６が−Ｏ−Ｒ６ｂである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８３】
実施形態２４５．Ｒ６ｂが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１〜２つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８４】
実施形態２４６．Ｒ６ｂが、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。或いは、Ｒ６ｂが、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。例えば、Ｒ４が−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６であり；Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｂであり；且つ、Ｒ６ｂが、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択される１〜３つの置換基により任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８５】
実施形態２４７．Ｒ６ｂが
【化１８４】
2020533345.tif 000186
からなる群から選択され；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８６】
実施形態２４８．Ｒ６ｂが
【化１８５】
2020533345.tif 000187
からなる群から選択され；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８７】
実施形態２４９．Ｒ６ｂが
【化１８６】
2020533345.tif 000188
からなる群から選択され；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８８】
実施形態２５０．Ｒ６ｂが
【化１８７】
2020533345.tif 000189
からなる群から選択され；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２８９】
実施形態２５１．Ｒ６ｂが
【化１８８】
2020533345.tif 000190
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９０】
実施形態２５２．Ｒ６ｂが
【化１８９】
2020533345.tif 000191
であり；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９１】
実施形態２５３．Ｒ６ｂが
【化１９０】
2020533345.tif 000192
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９２】
実施形態２５４．Ｒ６ｂが
【化１９１】
2020533345.tif 000193
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９３】
実施形態２５５．Ｒ６ｂが
【化１９２】
2020533345.tif 000194
であり；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９４】
実施形態２５６．Ｒ６ｂが
【化１９３】
2020533345.tif 000195
であり；且つ、Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９５】
実施形態２５７．Ｒ６ｂが
【化１９４】
2020533345.tif 000196
であり；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９６】
実施形態２５８．Ｒ６ｂが
【化１９５】
2020533345.tif 000197
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９７】
実施形態２５９．Ｒ６ｂが
【化１９６】
2020533345.tif 000198
であり；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９８】
実施形態２６０．Ｒ６ｂが
【化１９７】
2020533345.tif 000199
であり；且つ、Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２９９】
実施形態２６１．Ｒ６ｂが
【化１９８】
2020533345.tif 000200
であり；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３００】
実施形態２６２．Ｒ６ｂが
【化１９９】
2020533345.tif 000201
であり；且つ、Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３０１】
実施形態２６３．Ｒ６ｂが
【化２００】
2020533345.tif 000202
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３０２】
実施形態２６４．Ｒ６ｂが
【化２０１】
2020533345.tif 000203
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３０３】
実施形態２６５．Ｒ６ｂが
【化２０２】
2020533345.tif 000204
であり；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３０４】
実施形態２６６．Ｒ６ｂが
【化２０３】
2020533345.tif 000205
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３０５】
実施形態２６７．Ｒ６ｂが
【化２０４】
2020533345.tif 000206
であり；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３０６】
実施形態２６８．Ｒ６ｂが
【化２０５】
2020533345.tif 000207
であり；且つ、Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３０７】
実施形態２６９．Ｒ６ｂが
【化２０６】
2020533345.tif 000208
であり；且つ、Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３０８】
実施形態２７０．Ｒ６ｂが
【化２０７】
2020533345.tif 000209
であり；Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３０９】
実施形態２７１．Ｒ６ｂが
【化２０８】
2020533345.tif 000210
であり；且つ、Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１０】
実施形態２７２．Ｒ６ｂが
【化２０９】
2020533345.tif 000211
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１１】
実施形態２７３．Ｒ６ｂが
【化２１０】
2020533345.tif 000212
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１２】
実施形態２７４．Ｒ６ｂが
【化２１１】
2020533345.tif 000213
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１３】
実施形態２７５．Ｒ６ｂが
【化２１２】
2020533345.tif 000214
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１４】
実施形態２７６．Ｒ６ｂが
【化２１３】
2020533345.tif 000215
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１５】
実施形態２７７．Ｒ６ｂが
【化２１４】
2020533345.tif 000216
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１６】
実施形態２７８．Ｒ６ｂが
【化２１５】
2020533345.tif 000217
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１７】
実施形態２７９．Ｒ６ｂが
【化２１６】
2020533345.tif 000218
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１８】
実施形態２８０．Ｒ６ｂが
【化２１７】
2020533345.tif 000219
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３１９】
実施形態２８１．Ｒ６ｂが
【化２１８】
2020533345.tif 000220
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２０】
実施形態２８２．Ｒ６ｂが
【化２１９】
2020533345.tif 000221
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２１】
実施形態２８３．Ｒ６ｂが
【化２２０】
2020533345.tif 000222
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２２】
実施形態２８４．Ｒ６ｂが
【化２２１】
2020533345.tif 000223
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２３】
実施形態２８５．Ｒ６ｂが
【化２２２】
2020533345.tif 000224
であり；Ｒ１０が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｒが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２４】
実施形態２８６．Ｒ６ｂが
【化２２３】
2020533345.tif 000225
【化２２４】
2020533345.tif 000226
【化２２５】
2020533345.tif 000227
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２５】
実施形態２８７．Ｒ６ｂが
【化２２６】
2020533345.tif 000228
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２６】
実施形態２８８．Ｒ６ｂが
【化２２７】
2020533345.tif 000229
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２７】
実施形態２８９．Ｒ６ｂが
【化２２８】
2020533345.tif 000230
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２８】
実施形態２９０．Ｒ６ｂが
【化２２９】
2020533345.tif 000231
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３２９】
実施形態２９１．Ｒ６ｂが
【化２３０】
2020533345.tif 000232
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３０】
実施形態２９２．Ｒ６ｂが
【化２３１】
2020533345.tif 000233
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３１】
実施形態２９３．Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｃである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３２】
実施形態２９４．Ｒ６が−Ｏ−Ｒ６ｃである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３３】
実施形態２９５．Ｒ６ｃが、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１つの置換基により任意選択で置換されている５員ヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３４】
実施形態２９６．Ｒ６ｃが
【化２３２】
2020533345.tif 000234
からなる群から選択され；Ｒ１１が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；且つ、ｓが、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３５】
実施形態２９７．Ｒ６ｃが
【化２３３】
2020533345.tif 000235
であり；Ｒ１１が、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３６】
実施形態２９８．Ｒ６ｃが
【化２３４】
2020533345.tif 000236
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３７】
実施形態２９９．Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６ｄである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３８】
実施形態３００．Ｒ６が−Ｏ−Ｒ６ｄである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３３９】
Ｒ６ｄが
【化２３５】
2020533345.tif 000237
であり；Ｒ１４が、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、及び４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つ、ｔが、０又は１又は２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４０】
実施形態３０１．Ｒ４が
【化２３６】
2020533345.tif 000238
【化２３７】
2020533345.tif 000239
【化２３８】
2020533345.tif 000240
【化２３９】
2020533345.tif 000241
【化２４０】
2020533345.tif 000242
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４１】
実施形態３０２．Ｒ４が
【化２４１】
2020533345.tif 000243
【化２４２】
2020533345.tif 000244
【化２４３】
2020533345.tif 000245
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４２】
実施形態３０３．Ｒ４が
【化２４４】
2020533345.tif 000246
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４３】
実施形態３０４．Ｒ４が
【化２４５】
2020533345.tif 000247
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。或いは、Ｒ４が
【化２４６】
2020533345.tif 000248
からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４４】
実施形態３０５．Ｒ４が
【化２４７】
2020533345.tif 000249
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４５】
実施形態３０６．Ｒ４が
【化２４８】
2020533345.tif 000250
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４６】
実施形態３０７．Ｒ４が
【化２４９】
2020533345.tif 000251
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４７】
実施形態３０８．Ｒ４が
【化２５０】
2020533345.tif 000252
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４８】
実施形態３０９．Ｒ４が
【化２５１】
2020533345.tif 000253
である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３４９】
実施形態３１０．Ｒ５がＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５０】
実施形態３１１．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に、５〜１２員の炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリル−アリール、縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、縮合カルボシクリル−アリール、又は縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環が、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５１】
実施形態３１２．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に５〜１２員炭素環を形成し、ここで、前記炭素環が１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５２】
実施形態３１３．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に５〜１２員複素環を形成し、ここで、前記複素環が、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５３】
実施形態３１４．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に５〜１２員アリール環を形成し、ここで、前記アリール環が１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５４】
実施形態３１５．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に５〜１２員ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロアリール環が１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５５】
実施形態３１６．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に５〜１２員縮合ヘテロシクリル−アリール環を形成し、ここで、前記縮合ヘテロシクリル−アリール環が１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５６】
実施形態３１７．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に５〜１２員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール環が１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５７】
実施形態３１８．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に５〜１２員縮合カルボシクリル−アリール環を形成し、ここで、前記縮合カルボシクリル−アリール環が１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５８】
実施形態３１９．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に５〜１２員縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記縮合カルボシクリル−ヘテロアリール環が１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３５９】
実施形態３２０．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に、
【化２５２】
2020533345.tif 000254
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｙが、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１３、又はＳであり；Ｒ１２がＣ１〜４アルキルであり；且つ、Ｒ１３が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６０】
実施形態３２１．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２５３】
2020533345.tif 000255
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｙが、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１３、又はＳであり；Ｒ１２がＣ１〜４アルキルであり；且つ、Ｒ１３が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６１】
実施形態３２２．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２５４】
2020533345.tif 000256
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｙが、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１３、又はＳであり；Ｒ１２がＣ１〜４アルキルであり；且つ、Ｒ１３が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６２】
実施形態３２３．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２５５】
2020533345.tif 000257
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｙが、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１３、又はＳであり；Ｒ１２がＣ１〜４アルキルであり；且つ、Ｒ１３が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６３】
実施形態３２４．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２５６】
2020533345.tif 000258
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｙが、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１３、又はＳであり；Ｒ１２がＣ１〜４アルキルであり；且つ、Ｒ１３が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６４】
実施形態３２５．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２５７】
2020533345.tif 000259
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｙが、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１３、又はＳであり；Ｒ１２がＣ１〜４アルキルであり；且つ、Ｒ１３が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６５】
実施形態３２６．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２５８】
2020533345.tif 000260
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｒ１２がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６６】
実施形態３２７．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２５９】
2020533345.tif 000261
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６７】
実施形態３２８．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２６０】
2020533345.tif 000262
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｒ１２がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６８】
実施形態３２９．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２６１】
2020533345.tif 000263
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｒ１２がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３６９】
実施形態３３０．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２６２】
2020533345.tif 000264
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｒ１２がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７０】
実施形態３３１．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に
【化２６３】
2020533345.tif 000265
を形成し、ここで、＊で示されている炭素原子がＲ４を有する炭素原子であり、＊＊で示されている炭素原子がＲ５を有する炭素原子であり；式中、Ｒ１２がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７１】
実施形態３３２．Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、及び４〜６員シクロアルキルからなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７２】
実施形態３３３．Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、２−ピペラジニル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７３】
実施形態３３４．Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、３−オキセタニル、及びシクロブチルからなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７４】
実施形態３３５．Ｒ７がＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７５】
実施形態３３６．Ｒ７がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７６】
実施形態３３７．Ｒ７がＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７７】
実施形態３３８．Ｒ７がＣＨ２ＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７８】
実施形態３３９．Ｒ７がＣ１〜４ヒドロキシアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３７９】
実施形態３４０．Ｒ７がＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８０】
実施形態３４１．Ｒ７がＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８１】
実施形態３４２．Ｒ７が４〜６員ヘテロシクリルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８２】
実施形態３４３．Ｒ７が、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、又は２−ピペラジニルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８３】
実施形態３４４．Ｒ７が３−オキセタニルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８４】
実施形態３４５．Ｒ７が３−アゼチジニルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８５】
実施形態３４６．Ｒ７が４〜６員シクロアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８６】
実施形態３４７．Ｒ７が、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８７】
実施形態３４８．Ｒ７がシクロブチルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８８】
実施形態３４９．Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、及び４〜６員シクロアルキルからなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３８９】
実施形態３５０．Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、２−ピペラジニル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９０】
実施形態３５１．Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、３−オキセタニル、及びシクロブチルからなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９１】
実施形態３５２．Ｒ８がＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９２】
実施形態３５３．Ｒ８がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９３】
実施形態３５４．Ｒ８がＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９４】
実施形態３５５．Ｒ８がＣＨ２ＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９５】
実施形態３５６．Ｒ８がＣ１〜４ヒドロキシアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９６】
実施形態３５７．Ｒ８がＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９７】
実施形態３５８．Ｒ８がＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９８】
実施形態３５９．Ｒ８が４〜６員ヘテロシクリルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０３９９】
実施形態３６０．Ｒ８が、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、又は２−ピペラジニルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４００】
実施形態３６１．Ｒ８が３−オキセタニルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４０１】
実施形態＿．Ｒ８が３−アゼチジニルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４０２】
実施形態３６２．Ｒ８が４〜６員シクロアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４０３】
実施形態３６３．Ｒ８が、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４０４】
実施形態３６４．Ｒ８がシクロブチルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４０５】
実施形態３６５．Ｒ９がＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４０６】
実施形態３６６．Ｒ１０が、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＣＨ３、及び３−オキセタニルからなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４０７】
実施形態３６７．Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４０８】
実施形態３６８．Ｒ１０がハロである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４０９】
実施形態３６９．Ｒ１０がＦである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１０】
実施形態３７０．Ｒ１０が−ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１１】
実施形態３７１．Ｒ１０が−ＮＲ７Ｒ８である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１２】
実施形態３７２．Ｒ１０がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１３】
実施形態３７３．Ｒ１０がＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１４】
実施形態３７４．Ｒ１０がＣ（ＣＨ３）３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１５】
実施形態３７５．Ｒ１０がＣ１〜４ハロアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１６】
実施形態３７６．Ｒ１０がＣＦ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１７】
実施形態３７７．Ｒ１０がＣ１〜４ヒドロキシアルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１８】
実施形態３７８．Ｒ１０がＣＨ２ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４１９】
実施形態３７９．Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２０】
実施形態３８０．Ｒ１０が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２１】
実施形態３８１．Ｒ１０が−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７Ｒ８である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２２】
実施形態３８２．Ｒ１０が−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２３】
実施形態３８３．Ｒ１１がＣ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２４】
実施形態３８４．Ｒ１０が−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２５】
実施形態３８５．Ｒ１０が−ＳＯ２ＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２６】
実施形態３８６．Ｒ１０が４〜６員ヘテロシクリルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２７】
実施形態３８７  Ｒ１０が３−オキセタニルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２８】
実施形態３８８．Ｒ１１がＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４２９】
実施形態３８９．Ｒ１４がＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３０】
実施形態３９０．ｍが０である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３１】
実施形態３９１．ｍが１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３２】
実施形態３９２．ｎが０である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３３】
実施形態３９３．ｎが１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３４】
実施形態３９４．ｐが０である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３５】
実施形態３９５．ｐが１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３６】
実施形態３９６．ｑが０である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３７】
実施形態３９７．ｑが１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３８】
実施形態３９８．ｑが２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４３９】
実施形態３９９．ｑが３である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４０】
実施形態４００．ｒが０である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４１】
実施形態４０１．ｒが１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４２】
実施形態４０２．ｒが２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４３】
実施形態４０３．ｓが０である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４４】
実施形態４０４．ｓが１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４５】
実施形態４０５．ｔが０である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４６】
実施形態４０６．ｔが１である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４７】
実施形態４０７．ｔが２である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４８】
実施形態４０８．下記：
１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（ジエチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（イソインドリン−５−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（２−メチルイソインドリン−５−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−モルホリノ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−ヒドロキシ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（３−アミノオキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（キノキサリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（イソキノリン−７−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（アゼチジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（アゼチジン−３−イルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（４−（６−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド；
１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；及び
１−（４−（（４’−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４４９】
実施形態４０９．下記：
１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（ジエチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（イソインドリン−５−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（２−メチルイソインドリン−５−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−モルホリノ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−ヒドロキシ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（３−アミノオキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（キノキサリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（イソキノリン−７−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（２−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；及び
１−（４−（（４’−（アゼチジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５０】
実施形態４１０．化合物が、１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５１】
実施形態４１１．化合物が、１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５２】
実施形態４１２．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５３】
実施形態４１３．化合物が、１−（４−（（４’−（（ジエチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５４】
実施形態４１４．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５５】
実施形態４１５．化合物が、１−（４−（４−（イソインドリン−５−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５６】
実施形態４１６．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５７】
実施形態４１７．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５８】
実施形態４１８．化合物が、５−メチル−１−（４−（（３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４５９】
実施形態４１９．化合物が、１−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６０】
実施形態４２０．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６１】
実施形態４２１．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６２】
実施形態４２２．化合物が、１−（４−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６３】
実施形態４２３．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６４】
実施形態４２４．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（２−メチルイソインドリン−５−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６５】
実施形態４２５．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６６】
実施形態４２６．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６７】
実施形態４２７．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６８】
実施形態４２８．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４６９】
実施形態４２９．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７０】
実施形態４３０．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７１】
実施形態４３１．化合物が、１−（４−（４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７２】
実施形態４３２．化合物が、１−（４−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７３】
実施形態４３３．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７４】
実施形態４３４．化合物が、１−（４−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７５】
実施形態４３５．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７６】
実施形態４３６．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７７】
実施形態４３７．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７８】
実施形態４３８．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４７９】
実施形態４３９．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８０】
実施形態４４０．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８１】
実施形態４４１．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８２】
実施形態４４２．化合物が、１−（４−（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８３】
実施形態４４３．化合物が、１−（４−（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８４】
実施形態４４４．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８５】
実施形態４４５．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８６】
実施形態４４６．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４’−モルホリノ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８７】
実施形態４４７．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（２−（４’−モルホリノ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８８】
実施形態４４８．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（２−（４’−モルホリノ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４８９】
実施形態４４９．化合物が、１−（４−（２−（４’−ヒドロキシ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９０】
実施形態４５０．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（２−（４’−ヒドロキシ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９１】
実施形態４５１．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（２−（４’−ヒドロキシ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９２】
実施形態４５２．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９３】
実施形態４５３．化合物が、１−（４−（２−（４’−（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９４】
実施形態４５４．化合物が、１−（４−（２−（４’−（３−アミノオキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９５】
実施形態４５５．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９６】
実施形態４５６．化合物が、１−（４−（２−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９７】
実施形態４５７．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９８】
実施形態４５８．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（キノキサリン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０４９９】
実施形態４５９．化合物が、１−（４−（２−（４−（イソキノリン−７−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５００】
実施形態４６０．化合物が、１−（４−（２−（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５０１】
実施形態４６１．化合物が、１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５０２】
実施形態４６２．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５０３】
実施形態４６３．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５０４】
実施形態４６４．化合物が、１−（４−（２−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５０５】
実施形態４６５．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５０６】
実施形態４６６．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５０７】
実施形態４６７．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５０８】
実施形態４６８．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５０９】
実施形態４６９．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１０】
実施形態４７０．化合物が、５−メチル−１−（４−（２−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１１】
実施形態４７１．化合物が、１−（４−（２−（４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１２】
実施形態４７２．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（２−（４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１３】
実施形態４７３．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（２−（４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１４】
実施形態４７４．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１５】
実施形態４７５．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１６】
実施形態４７６．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１７】
実施形態４７７．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１８】
実施形態４７８．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５１９】
実施形態４７９．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２０】
実施形態４８０．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２１】
実施形態４８１．化合物が、１−（４−（（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２２】
実施形態４８２．化合物が、１−（４−（（４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２３】
実施形態４８３．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２４】
実施形態４８４．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２５】
実施形態４８５．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２６】
実施形態４８６．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２７】
実施形態４８７．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２８】
実施形態４８８．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５２９】
実施形態４８９．化合物が、１−（４−（（４’−（アゼチジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３０】
実施形態４９０．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３１】
実施形態４９１．化合物が、１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３２】
実施形態４９２．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３３】
実施形態４９３．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３４】
実施形態４９４．化合物が、１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３５】
実施形態４９５．化合物が、１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３６】
実施形態４９６．化合物が、１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３７】
実施形態４９７．化合物が、１−（４−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３８】
実施形態４９８．化合物が、１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５３９】
実施形態４９９．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４０】
実施形態５００．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４１】
実施形態５０１．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４２】
実施形態５０２．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４３】
実施形態５０３．化合物が、１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４４】
実施形態５０４．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４５】
実施形態５０５．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４６】
実施形態５０６．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４７】
実施形態５０７．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４８】
実施形態５０８．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５４９】
実施形態５０９．化合物が、１−（４−（（４’−（アゼチジン−３−イルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５０】
実施形態５１０．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５１】
実施形態５１１．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５２】
実施形態５１２．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５３】
実施形態５１３．化合物が、１−（４−（４−（６−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５４】
実施形態５１４．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５５】
実施形態５１５．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５６】
実施形態５１６．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５７】
実施形態５１７．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５８】
実施形態５１８．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５５９】
実施形態５１９．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６０】
実施形態５２０．化合物が、１−（４−（４−（６−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６１】
実施形態５２１．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（４−（６−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６２】
実施形態５２２．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（４−（６−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６３】
実施形態５２３．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６４】
実施形態５２４．化合物が、１−（４−（（４’−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６５】
実施形態５２５．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６６】
実施形態５２６．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６７】
実施形態５２７．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６８】
実施形態５２８．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５６９】
実施形態５２９．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７０】
実施形態５３０．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７１】
実施形態５３１．化合物が、１−（４−（（４’−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７２】
実施形態５３２．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７３】
実施形態５３３．化合物が、１−（４−（（４’−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７４】
実施形態５３４．化合物が、１−（４−（（４’−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７５】
実施形態５３５．化合物が、１−（４−（（４’−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７６】
実施形態５３６．化合物が、１−（４−（（４’−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７７】
実施形態５３７．化合物が、１−（４−（（４’−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７８】
実施形態５３８．化合物が、１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５７９】
実施形態５３９．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８０】
実施形態５４０．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８１】
実施形態５４１．化合物が、１−（４−（（４’−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８２】
実施形態５４２．化合物が、１−（４−（（４’−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８３】
実施形態５４３．化合物が、１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８４】
実施形態５４４．化合物が、１−（４−（（４’−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８５】
実施形態５４５．化合物が、１−（４−（（４’−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８６】
実施形態５４６．化合物が、１−（４−（（４’−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８７】
実施形態５４７．化合物が、１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８８】
実施形態５４８．化合物が、１−（４−（（４’−（（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５８９】
実施形態５４９．化合物が、１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９０】
実施形態５５０．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９１】
実施形態５５１．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９２】
実施形態５５２  化合物が、１−（４−（（４’−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９３】
実施形態５５３．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９４】
実施形態５５４．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９５】
実施形態５５５．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９６】
実施形態５５６．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９７】
実施形態５５７．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９８】
実施形態５５８．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０５９９】
実施形態５５９．化合物が、１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６００】
実施形態５６０．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６０１】
実施形態５６１．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６０２】
実施形態５６２．化合物が、１−（４−（（４’−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６０３】
実施形態５６３．化合物が、１−（４−（（４’−（（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６０４】
実施形態５６４．化合物が、１−（４−（（４’−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６０５】
実施形態５６５．化合物が、１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６０６】
実施形態５６６．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６０７】
実施形態５６７．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６０８】
実施形態５６８．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６０９】
実施形態５６９．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１０】
実施形態５７０．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１１】
実施形態５７１．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１２】
実施形態５７２．化合物が、１−（４−（（４’−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１３】
実施形態５７３．化合物が、１−（４−（（４’−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１４】
実施形態５７４．化合物が、１−（４−（（４’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１５】
実施形態５７５．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１６】
実施形態５７６．化合物が、１−（４−（（４’−（（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１７】
実施形態５７７．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１８】
実施形態５７８．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６１９】
実施形態５７９．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２０】
実施形態５８０．化合物が、１−（４−（（４’−（（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２１】
実施形態５８１．化合物が、１−（４−（（４’−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２２】
実施形態５８２．化合物が、１−（４−（（４’−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２３】
実施形態５８３．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２４】
実施形態５８４．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２５】
実施形態５８５．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２６】
実施形態５８６．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２７】
実施形態５８７．化合物が、１−（４−（（４’−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２８】
実施形態５８８．化合物が、１−（４−（（４’−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６２９】
実施形態５８９．化合物が、１−（４−（（４’−（（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３０】
実施形態５９０．化合物が、１−（４−（（４’−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３１】
実施形態５９１．化合物が、１−（４−（（４’−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３２】
実施形態５９２．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３３】
実施形態５９３．化合物が、１−（４−（（４’−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３４】
実施形態５９４．化合物が、１−（４−（（４’−（（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３５】
実施形態５９５．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３６】
実施形態５９６．化合物が、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３７】
実施形態５９７．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３８】
実施形態５９８．化合物が、１−（４−（（４’−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６３９】
実施形態５９９．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４０】
実施形態６００．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４１】
実施形態６０１．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４２】
実施形態６０２．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４３】
実施形態６０３．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４４】
実施形態６０４  化合物が、１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４５】
実施形態６０５．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４６】
実施形態６０６．化合物が、１−（４−（（４’−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４７】
実施形態６０７．化合物が、１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４８】
実施形態６０８．化合物が、１−（４−（（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６４９】
実施形態６０９．化合物が、１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５０】
実施形態６１０．化合物が、１−（４−（４−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５１】
実施形態６１１．化合物が、１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５２】
実施形態６１２．化合物が、５−メチル−１−（４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５３】
実施形態６１３．化合物が、１−（４−（４−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５４】
実施形態６１４．化合物が、１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５５】
実施形態６１５．化合物が、１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５６】
実施形態６１６．化合物が、１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５７】
実施形態６１７．化合物が、６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５８】
実施形態６１８．化合物が、１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６５９】
実施形態６１９．化合物が、１−（４−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６６０】
実施形態６２０．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６６１】
実施形態６２１．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６６２】
実施形態６２２．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６６３】
実施形態６２３．化合物が、５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６６４】
実施形態６２４．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６６５】
実施形態６２５．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６６６】
実施形態６２６．化合物が、１−（４−（（４’−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０６６７】
実施形態６２７．前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。この実施形態において、化合物はその非塩形態で存在する。
【０６６８】
実施形態６２８．治療上有効な量の実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０６６９】
実施形態６２９．実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０６７０】
実施形態６３０．成長因子経路の活性化を必要とする対象の成長因子経路を活性化する方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又は実施形態６２８若しくは６２９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０６７１】
実施形態６３１．成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、実施形態６３０に記載の方法。
【０６７２】
実施形態６３２．創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又は実施形態６２８若しくは６２９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０６７３】
実施形態６３３．創傷治癒の促進を含む、実施形態６３２に記載の方法。
【０６７４】
実施形態６３４．慢性創傷の治癒の促進を含む、実施形態６３３に記載の方法。
【０６７５】
実施形態６３５．慢性創傷が血管潰瘍である、実施形態６３４に記載の方法。
【０６７６】
実施形態６３６．慢性創傷が糖尿病性潰瘍である、実施形態６３４に記載の方法。
【０６７７】
実施形態６３７．慢性創傷が褥瘡である、実施形態６３４に記載の方法。
【０６７８】
実施形態６３８．組織修復の促進を含む、実施形態６３２に記載の方法。
【０６７９】
実施形態６３９．難聴の治療を含む、実施形態６３２に記載の方法。
【０６８０】
実施形態６４０．骨格筋減少の治療を含む、実施形態６３２に記載の方法。
【０６８１】
実施形態６４１．器官変性の治療を含む、実施形態６３２に記載の方法。
【０６８２】
実施形態６４２．組織損傷の治療を含む、実施形態６３２に記載の方法。
【０６８３】
実施形態６４３．神経変性の治療を含む、実施形態６３２に記載の方法。
【０６８４】
実施形態６４４．筋萎縮の治療を含む、実施形態６３２に記載の方法。
【０６８５】
実施形態６４５．成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又は実施形態６２８若しくは６２９に記載の医薬組成物。
【０６８６】
実施形態６４６．成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、実施形態６４５に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６８７】
実施形態６４７．創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又は実施形態６２８若しくは６２９に記載の医薬組成物。
【０６８８】
実施形態６４８．創傷治癒の促進に使用するための、実施形態６４７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６８９】
実施形態６４９．創傷治癒の促進が慢性創傷の治癒の促進を含む、実施形態６４８に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９０】
実施形態６５０．慢性創傷が血管潰瘍である、実施形態６４９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９１】
実施形態６５１．慢性創傷が糖尿病性潰瘍である、実施形態６４９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９２】
実施形態６５２．慢性創傷が褥瘡である、実施形態６４９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９３】
実施形態６５３．組織修復の促進に使用するための、実施形態６４７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９４】
実施形態６５４．難聴の治療に使用するための、実施形態６４７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９５】
実施形態６５５．骨格筋減少の治療に使用するための、実施形態６４７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９６】
実施形態６５６．器官変性の治療に使用するための、実施形態６４７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９７】
実施形態６５７．組織損傷の治療に使用するための、実施形態６４７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９８】
実施形態６５８．神経変性の治療に使用するための、実施形態６４７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０６９９】
実施形態６５９．筋萎縮の治療に使用するための、実施形態６４７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０７００】
実施形態６６０．成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための、実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又は実施形態６２８若しくは６２９に記載の医薬組成物の使用。
【０７０１】
実施形態６６１．成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、実施形態６５０に記載の使用。
【０７０２】
実施形態６６２．創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための、実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又は実施形態６２８若しくは６２９に記載の医薬組成物の使用。
【０７０３】
実施形態６６３．医薬品が創傷治癒を促進するためのものである、実施形態６６２に記載の使用。
【０７０４】
実施形態６６４．創傷治癒の促進が慢性創傷の治癒の促進を含む、実施形態６６３に記載の使用。
【０７０５】
実施形態６６５．慢性創傷が血管潰瘍である、実施形態６６４に記載の使用。
【０７０６】
実施形態６６６．慢性創傷が糖尿病性潰瘍である、実施形態６６４に記載の使用。
【０７０７】
実施形態６６７．慢性創傷が褥瘡である、実施形態６６４に記載の使用。
【０７０８】
実施形態６６８．医薬品が組織修復を促進するためのものである、実施形態６６２に記載の使用。
【０７０９】
実施形態６６９．医薬品が難聴を治療するためのものである、実施形態６６２に記載の使用。
【０７１０】
実施形態６７０．医薬品が骨格筋減少を治療するためのものである、実施形態６６２に記載の使用。
【０７１１】
実施形態６７１．医薬品が、器官変性、組織損傷、神経変性、又は筋萎縮を治療するためのものである、実施形態６６２に記載の使用。
【０７１２】
実施形態６７２．医薬品が組織損傷を治療するためのものである、実施形態６６２に記載の使用。
【０７１３】
実施形態６７３．医薬品が神経変性を治療するためのものである、実施形態６６２に記載の使用。
【０７１４】
実施形態６７４．医薬品が筋萎縮を治療するためのものである、実施形態６６２に記載の使用。
【０７１５】
実施形態６７５．治療上有効な量の実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む組合せ。
【０７１６】
実施形態６７６．実施形態１〜６２７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む組合せ。
【０７１７】
実施形態６７７．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（例えば、Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態６７５又は６７６に記載の組合せ。
【０７１８】
実施形態６７８．少なくとも１種の他の治療剤をさらに含む、実施形態６２８又は６２９に記載の医薬組成物。
【０７１９】
実施形態６７９．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（例えば、Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態６７８に記載の医薬組成物。
【０７２０】
実施形態６８０．実施形態６２８又は６２９に記載の第１の医薬組成物及び少なくとも１種の他の治療剤を含む第２の医薬組成物を含むキット。
【０７２１】
実施形態６８１．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（例えば、Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態６８０に記載のキット。
【０７２２】
実施形態６８２．化合物、薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物が、１種以上の他の治療剤と同時に、又はその前若しくは後に投与される、実施形態６３０〜６４４のいずれか１つに記載の方法。
【０７２３】
実施形態６８３．１種以上の他の治療剤がベカプレルミン（例えば、Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態６８２に記載の方法。
【０７２４】
実施形態６８４．化合物、薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物が、少なくとも１種の他の治療剤との投与のために調製される、実施形態６４５〜６５９のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０７２５】
実施形態６８５．化合物、薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物が、少なくとも１種の他の治療剤と共に投与される、実施形態６４５〜６５９のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０７２６】
実施形態６８６．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（例えば、Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態６８４又は６８５に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０７２７】
実施形態６８７．医薬品が、少なくとも１種の他の治療剤との投与のために調製される、実施形態６６０〜６８４のいずれか１つに記載の使用。
【０７２８】
実施形態６８８．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（例えば、Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態６８７に記載の使用。
【０７２９】
異性体変種
他に指示がない限り、本明細書に開示の化合物は、明示された化合物の全立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー、及びその混合物）、二重結合異性体、配座異性体、回転異性体、互変異性体、及び同位体変種を含む。化合物は、単一の立体異性体（又は二重結合異性体）としても、これらの混合物としても、例えば純粋な光学異性体としても、立体中心の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物としても存在し得る。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することも、従来の技法を利用して分割することもできる。
【０７３０】
他に指示がない限り、本明細書に開示の化合物の各立体中心（例えば、立体異性を生じさせる炭素原子）は、単一の配置（例えば、（Ｒ）−又は（Ｓ）−）でも、配置の混合物（（Ｒ，Ｓ）−）でも存在し得る。他に指示がない限り、本明細書に開示の化合物の各二重結合は、可能な場合、単一の配置でも（ｃｉｓ−（Ｚ）−又はｔｒａｎｓ−（Ｅ）−）、配置の混合物でも存在し得る。
【０７３１】
特定のエナンチオマーが明示される場合、本明細書に開示の化合物は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率を有すると理解されるものとする。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
【０７３２】
特定のジアステレオマーが明示される場合、本明細書に開示の化合物は、少なくとも５０％のジアステレオマー過剰率を有すると理解されるものとする。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、少なくとも６０％のジアステレオマー過剰率、少なくとも７０％のジアステレオマー過剰率、少なくとも８０％のジアステレオマー過剰率、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率、又は少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率を有する。
【０７３３】
立体異性体又は二重結合異性体の混合物は、構成要素の物理化学的な差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、純粋又は実質的に純粋な異性体に分離できる。例えば、エナンチオマーの混合物は、公知の方法により、例えば、光学活性な酸又は塩基により得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性又は塩基性化合物を遊離することにより、その光学対掌体に分割できる。好適な光学活性な酸には、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、及びカンファー−１０−スルホン酸がある。ラセミの生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０７３４】
同位体変種
本明細書に開示の化合物において、特定の同位元素であると具体的に指定されない原子は、その原子のあらゆる同位元素を表すものとする。そのため、特記されない限り、本明細書に開示の各化合物は、化合物の標識されていない形態並びに同位体濃縮された形態の両方を含む。
【０７３５】
本明細書に開示の化合物に組み込むことができる同位元素には、例えば、重水素（Ｄ又は２Ｈ）及びトリチウム（３Ｈ）など水素の同位元素がある。本明細書に開示の化合物に組み込むことができる他の同位元素の例には、それぞれ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなど、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位元素がある。したがって、本開示が、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位元素を含む上述の同位元素のいずれかの１つ以上を含む化合物、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものを含むことが理解されるべきである。
【０７３６】
同位体標識された化合物は、一般的に、従来の当業者に公知である技法によっても、適切な同位体標識された試薬を使用して添付される実施例及び調製に記載のものと類似のプロセスによっても調製できる。
【０７３７】
薬学的に許容できる塩
本明細書では、用語「塩」は、本明細書に開示の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」は、とりわけ「薬学的に許容できる塩」を含む。用語「薬学的に許容できる塩」は、本明細書に開示の化合物の生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないことがない塩を指す。本明細書に開示の化合物の多くは、アミノ基及び他の類似の基の存在により、酸付加塩を形成することが可能である。
【０７３８】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成できる。
【０７３９】
塩を誘導できる無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。
【０７４０】
塩を誘導できる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。
【０７４１】
例えば、本明細書に開示の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロロテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩  トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩がある。
【０７４２】
医薬組成物
別の態様において、本開示は、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示されるものなど、少なくとも２種の薬学的に許容できる担体を含む。
【０７４３】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる担体」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば、当業者に知られている通り、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤、染料、及びこれらの組合せがある（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。
【０７４４】
医薬組成物は、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩を治療上有効な量で含み得る。本明細書では、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩に言及する際の用語「治療上有効な量」は、酵素若しくはタンパク質活性を減少若しくは阻害する、特定の症状を改善する、病態を緩和する、疾患進行を緩徐化若しくは遅延させる、又は疾患を予防するなど、対象における生物学的又は医学的反応を引き出す化合物又は塩の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療上有効な量」は、対象に投与されると、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路などの成長因子経路を活性化するのに有効である、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩の量を指す。
【０７４５】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮、又は外用投与による）、及び直腸投与など、特定の投与経路用に製剤できる。外用投与は、吸入又は鼻腔内適用にも関連し得る。医薬組成物は、固体形態でも（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又は坐剤を含む）、液体形態でも（非限定的に、液剤、ゲル剤、懸濁剤、又は乳剤を含む）作られ得る。錠剤は、当技術分野に公知である方法に従ってフィルムコートされることも、腸溶コートされることもある。
【０７４６】
医薬組成物が錠剤又はゼラチンカプセルである場合、錠剤又はカプセルは、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び下記の１種以上を含む：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤では、さらに
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；所望の場合
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤。
【０７４７】
医薬組成物は、約５０〜７０ｋｇの対象に対して、約１〜１０００ｍｇ、若しくは約１〜５００ｍｇ若しくは約１〜２５０ｍｇ若しくは約１〜１５０ｍｇ若しくは約０．５〜１００ｍｇ、若しくは約１〜５０ｍｇの本明細書に開示の化合物、又はモル基準で等しい量のその薬学的に許容できる塩を含む単位用量であり得る。
【０７４８】
本明細書に開示の化合物の治療上有効な用量は、対象の種、体重、年齢、及び個別の病態、投与される特定の化合物、投与経路、並びに治療される障害又は疾患を含む種々の因子に依存する。通常の技量の医師、臨床医、又は獣医は、本明細書に開示の化合物の有効量を容易に決定できる。
【０７４９】
本明細書に開示の化合物の使用
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、成長因子経路アクチベーターとしてなど、有益な薬理学的性質を示す。実施例に記載されるアッセイに示される通り、本明細書に開示の化合物は、成長因子シグナル伝達の下流のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を活性化する。したがって、本明細書に開示の化合物は、創傷治癒の促進（血管潰瘍、糖尿病性潰瘍、及び褥瘡などの慢性創傷の治癒を含む）、組織修復の促進、並びに難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、及び筋萎縮の治療に使用できる。
【０７５０】
そのため、さらなる態様において、本開示は、成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、成長因子経路はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を含む。
【０７５１】
さらなる態様において、本開示は、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０７５２】
さらなる態様において、本開示は、成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うことに使用するための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、成長因子経路はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む。
【０７５３】
さらなる態様において、本開示は、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物を提供する。
【０７５４】
さらなる態様において、本開示は、成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用を提供する。特定の実施形態において、成長因子経路はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む。
【０７５５】
さらなる態様において、本開示は、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用を提供する。
【０７５６】
本明細書では、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット、又はマウス（ｍｏｕｓｅ）、マウス（ｍｉｃｅ）などの哺乳動物を指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
【０７５７】
本明細書では、疾患又は障害に言及する場合の用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善すること（すなわち疾患若しくはその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩徐化若しくは停止させること）；又は疾患若しくは障害と関連する、患者には認識され得ないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーター若しくはバイオマーカーを緩和若しくは改善することを指す。
【０７５８】
本明細書に記載の化合物は、製造された後に、当業者に公知である種々のアッセイを利用して特性化して、化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定できる。例えば、分子は、以下に記載されるアッセイを含むがそれらに限定されないアッセイにより特性化して、それらが、予測された活性、例えば、活性化若しくは阻害活性化及び／又は特定のタンパク質（例えば、Ａｋｔ又はフォークヘッドボックスＯファミリー（ＦＯＸＯ）３ａ（ＦｏｘＯ３ａ））に対する特異性を有するかどうかを決定できる。
【０７５９】
さらに別な態様において、本明細書に記載の化合物は、研究（例えば、成長因子シグナル伝達経路の研究）及び他の非治療的な目的に使用できる。
【０７６０】
併用療法
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、本明細書で議論される適応症の標準治療と組み合わせて投与できる。例えば、糖尿病性潰瘍の治癒を促進するために使用される場合、化合物及びその薬学的に許容できる塩は、非限定的に、創面切除、感染制御（例えば、抗微生物剤）、圧力放出、及び適切な被覆材の適用を含む糖尿病性潰瘍の標準治療に追加するものとして投与され得る。例えば、Ｉ．Ｋｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｏｏｔ  Ｕｌｃｅｒｓ，２４  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ９１−９３（２００６）；Ｗｏｕｎｄｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｗｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｏｏｔ  Ｕｌｃｅｒｓ（２０１３）（ｗｗｗ．ｗｏｕｎｄｓｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．ｃｏｍで利用可能）を参照されたい。
【０７６１】
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、１種以上の他の治療剤と同時にも、その前又は後にも投与できる。本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、同じ又は異なる投与経路により別々に投与することも、他の治療剤と同じ医薬組成物で一緒に投与することもできる。他の治療剤は、例えば、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて患者に投与されると治療活性があるか、又は治療活性を増大させる化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、又は核酸であり得る。
【０７６２】
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩と組み合わせる投与に有用な他の治療剤には、非限定的にベカプレルミン（例えば、Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））がある。
【０７６３】
一実施形態において、本開示は、療法における同時の、別々な、又は連続的な使用のための組合せ調合物としての、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む組合せを提供する。本明細書では、用語「組合せ」は、１用量単位形態の固定された組合せ、又は本明細書に開示の化合物及び組合せパートナーが、同じ時間に独立に、若しくは、特に組合せパートナーが、協同効果、例えば相乗効果を示すことができるような時間間隔内で別々に投与され得る組合せ投与を意味する。単一の成分は、キット内に共に、又は別々に包装できる。成分（例えば、粉末又は液体）の一方又は両方は、投与前に再構成又は所望の投与量に希釈できる。
【０７６４】
一実施形態において、本開示は、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上述の通り、薬学的に許容できる担体を含み得る。
【０７６５】
一実施形態において、本開示は、２種以上の別な医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも一方が本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割されたフォイルパケットなど、前記組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されるブリスターパックである。
【０７６６】
キットは、別々な組成物を異なる用量間隔で投与するために、又は別々な組成物を互いに対して漸増するために、例えば、経口及び非経口の異なる剤形を投与するために使用できる。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には投与の説明書を含む。
【０７６７】
併用療法において、本明細書に開示の化合物及び他の治療剤は、同じ製造者によっても、異なる製造者によっても、製造及び／又は製剤できる。さらに、本明細書に開示の化合物と他の治療剤は、（ｉ）医師への配合剤の発売前に（例えば、本明細書に開示の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身により（又は医師の指導の下で）投与の直前に；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば、本明細書に開示の化合物と他の治療剤の連続投与の間に、一緒にされて併用療法になり得る。
【０７６８】
したがって、本開示は、成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩が、１種以上の他の治療剤と同時に、又はその前若しくは後に投与される方法を提供する。
【０７６９】
本開示は、成長因子経路シグナル伝達の調節を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、医薬品が別の治療剤との投与用に調製される使用を提供する。
【０７７０】
本開示は、成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物であって、少なくとも１種の他の治療剤との投与用に調製される本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物も提供する。本開示は、成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物であって、少なくとも１種の他の治療剤と共に投与される本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物も提供する。
【０７７１】
本開示は、成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用であって、医薬品が少なくとも１種の他の治療剤との投与用に調製される、本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用も提供する。
【０７７２】
化合物の調製
以下の反応スキームは、本明細書に開示の化合物を製造する方法を表す。当業者であれば、これらの化合物を、類似の方法により、又は当業者に公知の方法により製造できることが理解される。一般に、出発成分及び試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ、Ｓｔｒｅｍなどの商業的供給業者、又は他の商業的供給業者から得ても、当業者に公知である手順に従って合成してもよい。
【０７７３】
明細書全体で、組成物が、具体的な成分を有し、含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、組成物が、列挙される成分から基本的になるか、又はそれらからなることが企図される。同様に、方法又はプロセスが、具体的な工程段階を有し、含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、プロセスは、列挙される工程段階から基本的になるか、又はそれらからなる。さらに、工程の順番又は特定の動作の順番が、本発明が実施可能のままである限り重要でないことを理解されたい。さらに、２種以上の工程又は動作は同時に実施できる。
【０７７４】
本明細書に開示の合成プロセスは多種多様な官能基を受け入れるので、種々の置換された出発物質を使用できる。プロセスは、一般的に、所望の最終化合物を、プロセス全体の最後又はその近くで与えるが、特定の場合に、化合物をその薬学的に許容できる塩にさらに変換することが望ましいことがある。
【０７７５】
本明細書に開示の化合物は、市販の出発物質、文献に知られている化合物を使用して、又は容易に調製された中間体から、当業者に公知であるか、又は本明細書の教示に照らして当業者に明らかである標準的な合成方法及び手順を利用することにより、種々の方法で調製できる。有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作の標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献から、又は当分野の標準的な成書から得ることができる。１つ又はいくつかの源に限定されるわけではないが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１３；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的な成書は有用であり、当技術分野に公知である有機合成の認められている参照用教科書である。合成方法の以下の記載は説明する意図のものであるが、本明細書に開示の化合物の調製の一般的な手順を限定するものではない。
【０７７６】
以下に記載されるプロセスの中間体化合物の官能基が好適な保護基により保護される必要があり得ることも当業者により認識されるだろう。そのような官能基には、ヒドロキシ、フェノール、アミノ、及びカルボン酸がある。ヒドロキシ又はフェノールの好適な保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチルなどがある。アミノ、アミジノ、及びグアニジノの好適な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがある。カルボン酸の好適な保護基には、アルキル、アリール、又はアリールアルキルエステルがある。
【０７７７】
保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載される標準的な技法に従って、加えることも、除去することもできる。保護基の使用は、Ｔ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  ｅｄ．２００６）に詳細に記載されている。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂又は２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂でもよい。
【０７７８】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜３に概説される一般的な手順及び実施例で議論される具体的な手順に従って合成できる。Ｒ２及びＲ３がＨである式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体は、一般的スキーム１に記載の一般的手順に従って合成できる。
【０７７９】
一般的スキーム１．中間体（Ｒ２及びＲ３＝Ｈ）の合成
【化２６４】
2020533345.tif 000266
一般的スキーム１に記載の合成の出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知である方法に従って、若しくは本明細書に開示の方法により調製できる。一般に、化合物は、下記の通り一般的スキーム１に記載の通り調製される。
【０７８０】
工程（ｉ）において、４−ブロモアニリン（１）は、亜硝酸ナトリウム及び塩酸により、それに続いて塩化スズ（ＩＩ）により処理されて、４−ブロモフェニルヒドラジン（２）を与える。
【０７８１】
工程（ｉｉ）において、４−ブロモフェニルヒドラジン（２）は、ピラゾール又はトリアゾール３に変換される。ピラゾール（Ｘ＝ＣＨ）への変換は、ヒドラジン２を好適なエチル２，４−ジオキソアルカノアート（ＥｔＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１）により処理することにより達成できる。トリアゾール（Ｘ＝Ｎ）への変換は、ヒドラジン２を、エチル２−アミノ−２−チオキソアセタート及び塩基により、それに続いて無水酢酸により処理することにより達成できる。
【０７８２】
工程（ｉｉｉ）において、４−ブロモフェニルピラゾール又はトリアゾール３は、好適な４−クロロベンジル亜鉛ブロミド誘導体（Ｂｒ−Ｚｎ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ３（Ｒ）Ｃｌ）によりパラジウム触媒の存在下で処理されて、化合物４を与える。
【０７８３】
工程（ｉｖ）において、エチルエステル４は、対応するアミド５（それ自体、式（Ｉ）の化合物である）に変換される。エステルは、アミドに直接変換され得るか（例えば、乾燥メタノール中でアンモニアガスによる処理により）、又は転化は、エステルの加水分解（例えば、メタノール中でＬｉＯＨによる処理により）とそれに続くアミド形成（例えば、ＨＡＴＵ及び塩基の存在下でのアンモニアによる処理により）により達成され得る。工程（ｉｉｉ）と（ｉｖ）は、逆の順番で実施することもできる。
【０７８４】
Ｒ２及びＲ３がＣ１〜４アルキルである式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体は、一般的スキーム２に記載の一般的手順に従って合成できる。
【０７８５】
一般的スキーム２．中間体（Ｒ２及びＲ３＝Ｃ１−４アルキル）の合成
【化２６５】
2020533345.tif 000267
一般的スキーム２に記載の合成の出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知である方法に従って、若しくは本明細書に開示の方法により調製できる。一般に、化合物は、下記の通り一般的スキーム２に記載の通り調製される。
【０７８６】
工程（ｉ）において、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙ）アニリン（６）は、有機リチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）により、それに続いて好適な４−クロロベンズアルデヒド誘導体（ＨＣ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ３（Ｒ）Ｃｌ）により処理されて、ジフェニルカルビノール誘導体７を与える。
【０７８７】
工程（ｉｉ）において、化合物７の酸化（例えば、ＭｎＯ２による）は、ベンゾフェノン誘導体８を与える。
【０７８８】
工程（ｉｉｉ）において、ベンゾフェノン誘導体８は、ＴｉＣｌ４及び好適なジアルキル亜鉛試薬により処理されて、ジェミナルジアルキル化合物９を与える。
【０７８９】
工程（ｉｖ）において、化合物９は、ピラゾール又はトリアゾール１０（どちらもそれ自体式（Ｉ）の化合物である）に変換される。ピラゾール（Ｘ＝ＣＨ）への変換は、化合物９を対応するヒドラジンに変換し（例えば、亜硝酸ナトリウム及び酸水溶液による処理により）、ヒドラジンを好適なエチル２，４−ジオキソアルカノアート（ＥｔＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１）により処理することによりピラゾールカルボキシラートエチルエステル中間体を与え、エステルをアミド１０に変換することにより達成され得る。エステルは、アミドに直接変換され得るか（例えば、乾燥メタノール中のアンモニアガスによる処理により）、又は変換は、エステルの加水分解（例えば、メタノール中でのＬｉＯＨによる処理により）とそれに続くアミド形成（例えば、ＨＡＴＵ及び塩基の存在下でのアンモニアによる処理により）により達成され得る。トリアゾール（Ｘ＝Ｎ）への変換は、化合物９を対応するヒドラジンに変換し（例えば、亜硝酸ナトリウム及び酸水溶液による処理により）、ヒドラジンを好適に置換されたジエチルアミドマロナート（ＥｔＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）により処理することによりトリアゾールカルボキシラートエチルエステル中間体を与え、エステルをアミド１０に変換することにより達成され得る。エステルは、アミドに直接変換され得るか（例えば、乾燥メタノール中のアンモニアガスによる処理により）、又は転化は、エステルの加水分解（例えば、メタノール中でのＬｉＯＨによる処理により）とそれに続くアミド形成（例えば、ＨＡＴＵ及び塩基の存在下でのアンモニアによる処理により）により達成され得る。
【０７９０】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、中間体５及び１０から、一般的スキーム３に記載の一般的手順に従って合成できる。
【０７９１】
一般的スキーム３．式（Ｉ）の化合物の合成
【化２６６】
2020533345.tif 000268
一般的スキーム３に記載の合成の出発物質、すなわち中間体５及び１０は、それぞれ、一般的スキーム１及び２に記載の通り調製できる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、下記の通り一般的スキーム３に記載の通り、中間体５及び１０から調製される。
【０７９２】
工程（ｉ）において、アリールクロリド５又は１０のクロスカップリング（例えば、アリール、ヘテロアリール、又はビニルボロン酸又は式Ａ−Ｂ（ＯＲ）２のボロナートエステルとの鈴木カップリング）は、化合物１１を与え、ここで、Ａは、所望の式（Ｉ）の化合物中のＲ４置換基の前駆体である。
【０７９３】
或いは、工程（ｉ−ａ）において、化合物５又は１０の宮浦ホウ素化は、ボロナートエステル中間体１２を与え（工程（ｉ−ａ））、それに続いて、中間体１２の、式Ａ−Ｌ（式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである）のアリール、ヘテロアリール、又はビニルハライド又はトリフラートとの鈴木カップリングは化合物１１を与える。
【０７９４】
工程（ｉｉ）において、クロスカップリング（例えば、鈴木カップリング、薗頭カップリング）、アミドカップリング、還元的アミノ化、水素化などの周知の方法に従った化合物１１中のＡ置換基のさらなる修飾により所望のＲ４置換基に到達すると、式（Ｉ）の化合物を与える。いくつかのＲ４置換基では、工程（ｉｉ）が不要となるように、Ｒ４置換基を、工程（ｉ）で化合物５又は１０に直接結合することが可能である。そのような場合、ＡはＲ４であり、化合物１１は式（Ｉ）の化合物である。
【０７９５】
本開示は、一般的スキーム１〜３に記載のプロセスのあらゆる変形版であって、その任意の段階で得られる中間生成物が出発物質として使用され、残りの工程が実施されるあらゆる変形版をさらに含む。
【０７９６】
本明細書に記載の合成スキーム及び化学構造において、化合物が、簡潔さのために、特定の一配置で（例えば、特定の立体異性体を示して、又は示さずに）描かれることがある。そのような特定の配置又はその欠如は、本開示を、異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の一方又は他方に限定すると解釈されるものではなく、異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の混合物を排除するものでもない；しかし、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体が、別の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体より高レベルの活性を有し得ることが理解されるだろう。
【実施例】
【０７９７】
全般的条件
以下の実施例は、本開示を説明するものとし、それに対する限定であると解釈されないものとする。温度はセルシウス度で与える。特記されない限り、蒸発は全て、減圧下で、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施した。最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的な特徴、例えば、ＭＳ、ＮＭＲにより確認した。使用する略語は、当技術分野の従来のものである。
【０７９８】
以下の実施例で使用した全ての出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の方法により製造できる。
【０７９９】
質量スペクトルは、エレクトロスプレー、化学イオン化、及び電子衝撃イオン化方法を利用してＬＣ−ＭＳ、又はＳＦＣ−ＭＳシステムで得られた。
【０８００】
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラムコントロールの下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で実施した。スペクトルを、他に示されない限り２９８Ｋで測定し、溶媒の共鳴を基準とした。
【０８０１】
装置
液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）
以下の装置及び条件をＬＣ−ＭＳ分析に利用した。
【０８０２】
ＬＣ−ＭＳ条件Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、及びＱの装置及び材料：
【０８０３】
【表１】
2020533345.tif 000269
【０８０４】
ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：
【０８０５】
【表２】
2020533345.tif 000270
【０８０６】
ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：
【０８０７】
【表３】
2020533345.tif 000271
【０８０８】
ＬＣ−ＭＳ条件Ｃ：
【０８０９】
【表４】
2020533345.tif 000272
【０８１０】
ＬＣ−ＭＳ条件Ｄ：
【０８１１】
【表５】
2020533345.tif 000273
【０８１２】
ＬＣ−ＭＳ条件Ｑ：
【０８１３】
【表６】
2020533345.tif 000274
【０８１４】
ＬＣ−ＭＳ条件Ｅ：
【０８１５】
【表７】
2020533345.tif 000275
【０８１６】
略語
特記されない限り又は文脈により別な意味が示されない限り、以下の略語は、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【０８１７】
【表８】
2020533345.tif 000276
【０８１８】
【表９】
2020533345.tif 000277
【０８１９】
【表１０】
2020533345.tif 000278
【０８２０】
【表１１】
2020533345.tif 000279
【０８２１】
一般的方法
一般的方法Ｉ
鈴木カップリングの代表的な手順
マイクロ波バイアルに、アリールハライド（１当量）、ボロン酸エステル（１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（３当量）、及び５：１のＴＨＦ：水（アリールハライド中０．１Ｍ）を入れ、混合物を脱気し、Ｎ２で満たした（３×）。次いで、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｃｙｃｌｅ  Ｇ１（０．１当量）を加え、混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で４０分間加熱し、周囲温度に冷却し、０．４５ミクロンシリンジフィルターに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を９０：１０のＤＭＳＯ：水に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％水酸化アンモニウムモディファイアー）により精製すると、所望の生成物を与えた。
【０８２２】
一般的方法ＩＩ
鈴木カップリングの代表的な手順
アリールボロナートエステル（１当量）のＴＨＦ：水（５：１、０．１Ｍ）中の撹拌されている溶液に、ハライド又はトリフラート（１．５当量）及び炭酸ナトリウム（３当量）を加え、混合物を脱気し、Ｎ２で満たした（３×）。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．１当量）を周囲温度で加えた。懸濁液を再びＮ２で脱気し、次いで密封して、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、過剰のＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を水（３×）及びブライン（３×）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルによりＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０〜１００％）で精製すると、所望の生成物を与えた。
【０８２３】
一般的方法ＩＩＩ
ＳＣＸカートリッジ精製の代表的な手順
粗製物質をＭｅＯＨに吸収させ、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭにより事前洗浄してある、適切なサイズのＡｇｉｌｅｎｔ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ  ＳＣＸ−ベンジルスルホン酸カートリッジにロードした。次いで、カートリッジを過剰の１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭにより洗浄した。次いで、生成物をＤＣＭ：（ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３）の１：１混合物により溶離した。塩基性溶離液を減圧下で濃縮すると、所望の化合物を与えた。
【０８２４】
一般的方法ＩＶ
鈴木カップリングの代表的な手順
反応バイアルに、アリールハライド（１．０当量）、ブロノアート（ｂｒｏｎｏａｔｅ）エステル（１．２当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０５当量）、及びＫ３ＰＯ４（２当量）を入れた。バイアルを密封し、高真空下で排気し、Ｎ２で満たした（×３）。脱気済み１−ブタノール：脱気済み水（５：１、０．２Ｍ）を加え、反応物を、４時間、又はＬＣＭＳ分析が出発物質の完全な変換を示すまで、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ及び水により希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ又はＦＣＣにより精製した。
【０８２５】
中間体の調製
調製１
中間体Ｉ：エチル１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化２６７】
2020533345.tif 000280
ＡｃＯＨ（２．３Ｌ）中のエチル２，４−ジオキソペンタノアート（１４１．２ｇ、８９２．８ｍｍｏｌ）に（４−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２００ｍｇ、８９４．９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１００℃で３時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水により、次いでブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ジエチルエーテル中１２−２０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、エチル１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１７０ｇ、６１％）（中間体Ｉ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０９．０４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８２６】
調製２
中間体ＩＩ：１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６８】
2020533345.tif 000281
工程１：エチル１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
乾燥ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の亜鉛粉末（６６．８ｇ、１０２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（３．７ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルクロリド（１０．６ｇ、９７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７０℃で０．５時間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）４−クロロベンゼン（２００ｍｇ、９７３ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物をさらに１時間加熱した。粗製の有機亜鉛溶液をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０８２７】
エチル１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体Ｉ）の乾燥ＴＨＦ（８３０ｍＬ）中の脱気した溶液に、トリフェニルホスフィン（８．４４ｇ、３２．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３を加えた。生じた溶液を６０℃に加熱し、次いで、調製した有機亜鉛試薬を滴加し、生じた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ジエチルエーテル中１２−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５５．０ｇ、４８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９７ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８２８】
工程２：１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のエチル１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３３．８ｇ、９５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）及び水（７５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、セライトに通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。生じた灰色のスラリーに、過剰の水を加えた。懸濁液を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）によりｐＨ＝２に調整し、０℃に０．５時間冷却した。白色の沈殿物をろ去し、過剰の水により洗浄し、次いで高真空下で乾燥させると、１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０．５ｇ、９８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２７．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ）．
【０８２９】
工程３：１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（４００ｍＬ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及びＨＡＴＵ（４２．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（４８．８ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて１，４−ジオキサン中０．５Ｍ  ＮＨ３（２９８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その時点で、反応物を過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。混合物をブラインにより希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により希釈し、水（２００ｍＬ）を滴加しながら周囲温度で撹拌すると、白色沈殿物が生じた。懸濁液を０．５時間冷却し、次いで、固体を真空ろ過により回収した。固体を、冷ＭｅＯＨ／水（１：２）により、次いでジエチルエーテルにより洗浄し、高真空下で乾燥させると、１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６．７ｇ、８８％）（中間体ＩＩ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ）．
【０８３０】
調製３
中間体ＩＩＩ：５−メチル−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６９】
2020533345.tif 000282
１，４−ジオキサン（７．７ｍＬ）中の１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９０４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（０．１１０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素により５分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１１０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、過剰のＥｔＯＡｃにより希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９４３ｍｇ、９８％）（中間体ＩＩＩ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．１３（ｍ，１２Ｈ）．
【０８３１】
調製４
中間体ＩＶ：４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アニリン
【化２７０】
2020533345.tif 000283
工程１：（４−アミノフェニル）（３−クロロフェニル）メタノール
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリ）アニリン（３．２２ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、窒素で脱気した。ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５．２７ｍＬ、１３．１８ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を再び−７８℃で１時間撹拌した。生じた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（４−アミノフェニル）（３−クロロフェニル）メタノール（１．８ｇ、５４％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ（条件Ｃ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３４．２．
【０８３２】
工程２：（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン
トルエン（２３ｍＬ）中の（４−アミノフェニル）（３−クロロフェニル）メタノール（７５１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）に、ＭｎＯ２（６５７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１１０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物をセライトに通してろ過し、トルエンにより洗浄し、生じたろ液を真空中で濃縮すると、（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（２００ｍｇ、２７％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ（条件Ｃ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４７．２．
【０８３３】
工程３：４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アニリン
−３０℃に冷却した１Ｍ  ＴｉＣｌ４のＤＣＭ溶液（２．５９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）に、トルエン中２Ｍジメチル亜鉛（１．３０ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を、−３０℃で１５分間、次いで周囲温度で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷／メタノールに注ぎ、２時間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（２３．７ｍｇ、２２％）（中間体ＩＶ）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，４Ｈ），６．６７−６．５９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）．
【０８３４】
調製５
中間体Ｖ：１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２７１】
2020533345.tif 000284
工程１：（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ヒドラジン
４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（中間体ＩＶ）の０℃の１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１１．７ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）中の溶液に、水（２．６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３９０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。次いで、ＳｎＣｌ２（２．２５ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）の１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．６ｍＬ）中の溶液を、５分かけて滴加した。生じた混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで、沈殿物を真空ろ過により回収し、水により洗浄し、次いでエーテルにより洗浄すると、（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ヒドラジン（１．３ｇ、１００％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ（条件Ｃ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６１．０．
【０８３５】
工程２：エチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル２，４−ジオキソペンタノアート（０．８１２ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）に、（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ヒドラジン（１．５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１００℃に２時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、次いで真空中で濃縮した。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６１５ｍｇ、２８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８０ｍｉｎ（条件Ｃ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８３．２．
【０８３６】
工程３：１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
エチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．０４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１１．６４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度で３日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中５０−８０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．６ｇ、９７％）（中間体Ｖ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ（条件Ｃ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）．
【０８３７】
調製６
中間体ＶＩ：５−メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２７２】
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エチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体Ｖ）（０．５ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０７６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５５５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（０．０６７ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．７１ｍＬ）に溶解させ、窒素で５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、過剰のＥｔＯＡｃにより洗浄しながらセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮すると、５−メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６２９ｍｇ）（中間体ＶＩ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６７ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４６．４．
【０８３８】
調製７
中間体ＶＩＩ：１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化２７３】
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工程１：エチル１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラートの調製
トルエン（４２０ｍＬ）中の４−ブロモフェニルヒドラジン．ＨＣｌ（３０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）と、エチル２−アミノ−２−チオキソアセタート（４２．９ｇ、３２２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３４．７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）と、酢酸（３２．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１時間窒素下で撹拌した。無水酢酸（８２．３ｍＬ、８０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮してトルエンを除いた。生じたスラリーに水（５００ｍＬ）を加え、次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５０．８ｇ、４８％）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，３Ｈ）．
【０８３９】
工程２：１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
エチル１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＮＨ３ガスを１時間通し、次いで、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製物質をエーテル中でトリチュレートし、生じた固体を、ジエチルエーテルにより洗浄しながら真空ろ過により回収すると、１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２９ｇ、７９％）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．５３（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ）．
【０８４０】
工程３：１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３カルボキサミドの調製
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２６６ｍＬ）中の１Ｍ  （４−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを加え、それに続いてトリフェニルホスフィン（２．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２で０．５時間パージすることにより脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させ、水（１５０ｍＬ×３）及びブライン溶液（５０ｍＬ×２）により洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５ｇ、７４％）（中間体ＶＩＩＩ）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，１１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０８４１】
調製８
中間体ＶＩＩＩ：１−（４−（（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２７４】
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中間体ＩＩ（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１０：２）中の撹拌されている溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．７１３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．９５ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で５分間脱気した。ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｃｙｃｌｅ  Ｇ１（０．２１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び窒素で５分間脱気し、１２０℃で４時間加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（１５ｍＬ×３）及びブライン溶液（５ｍＬ×３）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−（４−（（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．９４ｇ、７７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０８４２】
調製９
中間体ＩＸ：５−メチル−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化２７５】
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４０ｍＬバイアルに、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１１０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２２ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及び中間体ＶＩＩ（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、高真空下で排気し、Ｎ２で戻した（×３）。乾燥した脱気済み１，４−ジオキサン（６．９ｍＬ）を加え、反応物を１００℃に３時間加熱した。反応物を室温に放冷し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃにより洗浄しながらセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ中２−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４３５ｍｇ、６３％）を薄茶色の粉として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ（条件Ｅ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１９．３．
【０８４３】
調製１０
中間体Ｘ：４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化２７６】
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートの調製
１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（６．７ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（６．９ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させた。混合物に、リン酸カリウム（１３．０ｇ、６１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を１５分間窒素置換し、それに続いて第一世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（０．９１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１６時間１００℃で加熱した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）により希釈し、次いでセライトに通してろ過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（６．５ｇ、６８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．９６−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
【０８４４】
工程２：４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（６．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５８．５ｍＬ）に溶解させた。生じた混合物を０℃に冷却し、それに続いて１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１９．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル中でトリチュレートすると、４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（５．６ｇ、９８％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０８４５】
調製１１
中間体ＸＩ：４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化２７７】
2020533345.tif 000290
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートの調製
中間体ＩＸ（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（５：１）中の撹拌されている溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．３１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．５９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を窒素で５分間脱気した。次いで、第一世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（０．３９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、再び窒素で５分間脱気した。次いで、反応容器を密封し、１２０℃で１時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによりモニターした。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×５ｍＬ）及びブライン溶液（３×５ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（０．２５ｇ、５２％）を与えた。
【０８４６】
工程２：４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（０．２３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、０℃の１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．０１ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を２時間室温で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによりモニターした。完了時に、反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏによりトリチュレートすると、４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（０．１７ｇ、９８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１３．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０８４７】
調製１２
中間体ＸＩＩ：１−（４−（４−ブロモベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化２７８】
2020533345.tif 000291
中間体ＶＩＩの合成で調製した１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１４２ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７４６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３１９ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、生じた粗生成物をＥｔＯＡｃにより希釈した。固体をろ去し、有機溶液を水により洗浄し、分離し、真空中で濃縮した。生じた物質をＤＣＭにより希釈すると、溶液から固体が沈殿した。固体をろ過した後、有機層を真空中で濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、１−（４−（４−ブロモベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６．４ｇ、６１％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１．２．
【０８４８】
化合物の調製
実施例１
１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化２７９】
2020533345.tif 000292
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（中間体ＩＶ）（１．１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）に、１２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１．１８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２７８ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生じた混合物を０．５時間０℃で撹拌した。ジエチル２−アセトアミドマロナート（０．８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて酢酸ナトリウム（９９１ｍｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次いで、有機抽出物を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この生成物に、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（０．０９ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３７３ｍｇ、３０％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ（条件Ｄ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）．エチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（４８４ｍｇ、３６％）が副生成物として得られた。
【０８４９】
実施例２
１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８０】
2020533345.tif 000293
工程１：メチル３−（（２−ブロモベンジル）オキシ）ベンゾアートの調製
１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、メチル３−ヒドロキシベンゾアート（１．２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（０．０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１３．３ｍＬ）中で合わせ、５０℃で１８時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、（１．２５ｇ、７８％）のメチル３−（（２−ブロモベンジル）オキシ）ベンゾアートを与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０８５０】
工程２：メチル６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−カルボキシラートの調製
メチル３−（（２−ブロモベンジル）オキシ）ベンゾアート（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、及びＰＣｙ３−ＨＢＦ４（０．１４３ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１９．４ｍＬ）中で合わせ、混合物をＮ２により脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４４ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で２４時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。粗製物質をＤＣＭにより希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチル６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−カルボキシラート（３７８ｍｇ、４０％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５３ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４１．１
【０８５１】
工程３：（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メタノールの調製
ＴＨＦ（７．２ｍＬ）中のメチル６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−カルボキシラート（３７８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（３５７ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃に加熱し、ＭｅＯＨ（０．７２ｍＬ）を滴加した。生じた反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メタノール（３３４ｍｇ）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）．
【０８５２】
工程４：３−（ブロモメチル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメンの調製
ＤＣＭ（５．８ｍＬ）中の（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メタノール（３３４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒ（０．４３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、３−（ブロモメチル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（１９０ｍｇ、４２％）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）．
【０８５３】
工程５：エチル１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの調製
フラスコ１：６０℃の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の亜鉛粉末（４７ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（０．００１ｍＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルクロリド（０．００９ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０．５時間加熱し、次いで、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（１９０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、周囲温度に冷却した。
【０８５４】
フラスコ２：ＴＨＦ（３．１ｍＬ）中の（中間体Ｉ）（１９０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。次いで、フラスコ１の内容物を滴加し、生じた懸濁液を６０℃で３日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭ及びＭｅＯＨにより洗浄しながらセライトに通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、ＤＣＭに再溶解させた。次いで、混合物を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製のエチル１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２６１ｍｇ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２５．３．
【０８５５】
工程６：１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
ＴＨＦ（３．４ｍＬ）中のエチル１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２９３ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（水溶液）（２．８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．８６ｍＬ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２７５ｍｇ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５６ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７．３．
【０８５６】
工程７：１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２７５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加えた。ＮＨ４Ｃｌ（７４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。単離した生成物フラクションを凍結乾燥により乾燥させ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）に溶解させ、５００ｍｇ  ＰＬ−カーボネートカートリッジにロードした。生成物を１０ｍＬ  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）により溶離させ、生成物フラクションを濃縮すると、遊離塩基１−（４−（（６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２．８ｍｇ、４．４％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．６１ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．２１（ｍ，９Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０８５７】
実施例３−１
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８１】
2020533345.tif 000294
マイクロ波バイアルに、１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（２５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピロリジン（３３１ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４８９ｍｇ、２．３０２ｍｍｏｌ）、水（１．２ｍＬ）、及びＴＨＦ（６．４ｍＬ）を入れ、バイアルを排気して、Ｎ２で満たした（３×）。次いで、第一世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（５６．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で４０分間加熱し、室温に冷却し、０．４５ミクロンシリンジフィルターに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を９０：１０のＤＭＳＯ：水に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０２ｍｇ、２８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５６ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，４Ｈ）．
【０８５８】
実施例３−２〜３−１５
以下の化合物を、実施例３−１に類似の手順を利用して調製した。
【０８５９】
【表１２】
2020533345.tif 000295
【０８６０】
【表１３】
2020533345.tif 000296
【０８６１】
【表１４】
2020533345.tif 000297
【０８６２】
【表１５】
2020533345.tif 000298
【０８６３】
実施例４
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８２】
2020533345.tif 000299
実施例３−１５（０．０９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。懸濁液を、過剰のメタノールにより洗浄しながらセライトに通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０３ｇ、３３％）を与えた：ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８９．２，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２０（ｓ，４Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ，８Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ）．
【０８６４】
実施例５−１及び５−２
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマー
【化２８３】
2020533345.tif 000300
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートの調製
中間体ＩＩＩ（１．２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングの一般的方法ＩＩに従って反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（０．７ｇ、６３％）を与えた。
【０８６５】
工程２．１−（４−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（０．７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、０℃のＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を１時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、粗製物質をジエチルエーテルによりトリチュレートし、ろ過すると、粗製の１−（４−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与え、それをさらに精製せずに次の工程に採用した（０．４５ｇ）。
【０８６６】
工程３．５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
１−（４−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．４３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（７２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．５０９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、真空中で蒸発させた。粗製物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。生じた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．４０ｇ、８９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．４７−７．４９（ｄ，３Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２２９（ｓ，１Ｈ），４．０１８（ｓ，２Ｈ），３．７０５（ｍ，２Ｈ），３．５２７（ｓ，２Ｈ），２．４２９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０８６７】
工程４．５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
５−メチル−１−（４−（４−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応物を、４時間周囲温度で、大気圧のＨ２ガスの下で撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨにより洗浄しながらセライトに通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、キラルＨＰＬＣにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。
【０８６８】
【表１６】
2020533345.tif 000301
【０８６９】
実施例５−１：エナンチオマー１：５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９ｍｇ、２．３％）：キラルＲｔ＝１４．４７分。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．６３ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０８７０】
実施例５−２：エナンチオマー２：５−メチル−１−（４−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９ｍｇ、２．３％）：キラルＲｔ＝１５．５７分。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．６３ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４７−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．７１−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０８７１】
実施例５−３〜５−８
以下の化合物を、実施例５−１に類似の手順を利用して調製した。
【０８７２】
【表１７】
2020533345.tif 000302
【０８７３】
【表１８】
2020533345.tif 000303
【０８７４】
実施例６−１
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８４】
2020533345.tif 000304
マイクロ波バイアルに、１−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体Ｖ）（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピロリジン（８９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、水（０．４７ｍＬ）、及びＴＨＦ（２．３６ｍＬ）を入れ、混合物を排気し、Ｎ２により満たした（３×）。次いで、第一世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２０．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で４０分間加熱し、室温に冷却し、０．４５ミクロンシリンジフィルターに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４９．４ｍｇ、３６％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８０ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，１０Ｈ）．
【０８７５】
実施例６−２〜６−６
以下の化合物を、実施例６−１に類似の手順を利用して調製した。
【０８７６】
【表１９】
2020533345.tif 000305
【０８７７】
【表２０】
2020533345.tif 000306
【０８７８】
実施例７
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８５】
2020533345.tif 000307
工程１：１−（４−（２−（４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
中間体Ｖ（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングの一般的方法Ｉに従って反応させると、粗製の１−（４−（２−（４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．６５ｇ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５８．３．
【０８７９】
工程２：５−メチル−１−（４−（２−（４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中の１−（４−（２−（４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．６５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．２ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて水（０．１ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製物質を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０−１００％）中でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５−メチル−１−（４−（２−（４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．４２ｇ、７１％）を与えた：ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）．
【０８８０】
実施例８
５−メチル−１−（４−（２−（４’−モルホリノ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８６】
2020533345.tif 000308
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−（２−（４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）に、モルホリン（３２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチした。次いで、懸濁液をＤＣＭで抽出し、有機層を、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（２−（４’−モルホリノ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８．７ｍｇ、７．４％）を与えた：ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．１３−６．０３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６１−２．２７（ｍ，１１Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，１Ｈ）．
【０８８１】
実施例９
１−（４−（２−（４’−ヒドロキシ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８７】
2020533345.tif 000309
ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−（２−（４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（９．２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、ＭｅＯＨにより希釈し、ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（２−（４’−ヒドロキシ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９．２ｍｇ、３７％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６３−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．０３−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０８８２】
実施例１０
５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８８】
2020533345.tif 000310
ＴＨＦ（０．９４ｍＬ）中のＸｐｈｏｓ（１３．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素により脱気し、次いで６５℃に１０分間加熱した。中間体Ｖ（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ中０．５Ｍピリジン−２−イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．８５ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を６５℃で４８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、過剰のＭｅＯＨにより希釈し、セライトに通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２３ｍｇ、２０％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）．
【０８８３】
実施例１１
１−（４−（２−（４’−（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８９】
2020533345.tif 000311
工程１：エチル２−（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）アセタートの調製
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセタート（０．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．１０４ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＫＯＨ（水溶液）（２．１１ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、（４−ブロモフェニル）ボロン酸の懸濁液（１．７０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、生じた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで、反応物をブラインにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル２−（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）アセタート（４７４ｍｇ、３８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋３）＝３００．９．
【０８８４】
工程２：２−（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）酢酸の調製
０℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のエチル２−（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）アセタート（０．４５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１．６３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）によりｐＨ＝１〜２に酸性化し、過剰の水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物（ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、２−（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）酢酸（３３９ｍｇ、７９％）を与えた：ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋３）＝２７３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．６７（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ）．
【０８８５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）メチル）カルバマートの調製
ｔ−ＢｕＯＨ（６．３ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中の２−（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）酢酸（３３９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、ジフェニルホスフィニルアジド（０．２４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で２０時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、１０％クエン酸（水溶液）、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）、及びブラインにより洗浄した。次いで、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）メチル）カルバマート（１６４ｍｇ、３８％）を与えた：ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４２．０．
【０８８６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４’−（２−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキセタン−３−イル）メチル）カルバマートの調製
中間体ＶＩ及びｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）メチル）カルバマートを一般的方法ＩＩに従って反応させると、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４’−（２−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキセタン−３−イル）メチル）カルバマートを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６０ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ−５５）＝５２５．５．
【０８８７】
工程５：１−（４−（２−（４’−（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４’−（２−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキセタン−３−イル）メチル）カルバマート（２７８ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．９ｍＬ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨに溶解させ、一般的方法ＩＩＩに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製した。単離した生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（２−（４’−（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７．３ｍｇ、３．１％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７２ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ−５５）＝４８１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
【０８８８】
実施例１２
１−（４−（２−（４’−（３−アミノオキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２９０】
2020533345.tif 000312
工程１：Ｎ−（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
−７８℃の乾燥ＴＨＦ（８．８ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．３７１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を放置して周囲温度に温め、さらに１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、Ｎ−（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８４ｍｇ、３６％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋３）＝３３４．０．
【０８８９】
工程２：１−（４−（２−（４’−（３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
中間体ＶＩ（０．１６ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０９ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングの一般的方法ＩＩに従って反応させると、粗製の１−（４−（２−（４’−（３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５５ｍｇ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４６ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５７１．３．
【０８９０】
工程３：１−（４−（２−（４’−（３−アミノオキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（０．９１ｍＬ）中の１−（４−（２−（４’−（３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２７ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質を、一般的方法ＩＩＩに従って５ｇ  ＳＣＸ−ＢＳＡカートリッジで精製した。単離した生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（２−（４’−（３−アミノオキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９．１ｍｇ、６．８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６７．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
【０８９１】
実施例１３−１
５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化２９１】
2020533345.tif 000313
実施例１及び１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピロリジンを、鈴木カップリングの一般的方法Ｉに従って反応させると、粗製の５−メチル−１−（４−（２−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８０．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，１０Ｈ）．
【０８９２】
実施例１３−２〜１３−１６
以下の化合物を、実施例１３−１に類似の手順を利用して調製した。
【０８９３】
【表２１】
2020533345.tif 000314
【０８９４】
【表２２】
2020533345.tif 000315
【０８９５】
【表２３】
2020533345.tif 000316
【０８９６】
【表２４】
2020533345.tif 000317
【０８９７】
【表２５】
2020533345.tif 000318
【０８９８】
実施例１４
１−（４−（２−（４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化２９２】
2020533345.tif 000319
実施例１（７５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及びラセミの（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）ボロン酸（０．６７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングの一般的方法Ｉに従って反応させると、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−（４’−（２−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマートを与えた。この粗製物質を、直ちに１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨにより希釈し、分取ＨＰＬＣにより直接精製すると、１−（４−（２−（４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３６．２ｍｇ、３４％）を与えた：ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．４０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）．
【０８９９】
実施例１５−１
５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化２９３】
2020533345.tif 000320
中間体ＶＩＩ及び１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジンを、鈴木カップリングの一般的方法Ｉに従って反応させると、５−メチル−１−（４−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３０ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．１９（ｍ，１１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０９００】
実施例１５−２〜１５−４
以下の化合物を、実施例１５−１に類似の手順を利用して調製した
【０９０１】
【表２６】
2020533345.tif 000321
【０９０２】
実施例１６−１
（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２９４】
2020533345.tif 000322
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリノール（０．０７０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間２５℃で撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０４３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間２５℃で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（４−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６ｍｇ、９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．５３ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６３−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，３Ｈ）．
【０９０３】
実施例１６−２〜１６−８
以下の化合物を、実施例１６−１に類似の手順を利用して調製した。
【０９０４】
【表２７】
2020533345.tif 000323
【０９０５】
【表２８】
2020533345.tif 000324
【０９０６】
実施例１７
１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２９５】
2020533345.tif 000325
工程１：２−（（４−ブロモフェニル）チオ）エタン−１−オールの調製
４−ブロモベンゼンチオール（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．０６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を滴加した。１０分後に、２−ブロモエタノール（０．６５６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（３×５ｍＬ）及びブライン（３×５ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、２−（（４−ブロモフェニル）チオ）エタン−１−オール（１．１ｇ、８９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０９０７】
工程２：２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）エタン−１−オールの調製
２−（（４−ブロモフェニル）チオ）エタン−１−オール（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を三ツ口ＲＢＦ中でＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させた。水（１０ｍＬ）を加え、次いでオキソン（１．４４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（３×５ｍＬ）及びブライン（３×５ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）エタン−１−オール（０．６５ｇ、５１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８６（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０９０８】
工程３：１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
中間体ＩＩＩ及び２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）エタン−１−オールを鈴木カップリングの一般的方法Ｉに従って反応させた。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．２ｇ、８８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．６０ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０９０９】
実施例１８
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２９６】
2020533345.tif 000326
中間体ＶＩＩＩ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬバイアル中でＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＨ（２．９０μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでＭｅＯＨ／水に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。濃縮後、生成物をＴＨＦに溶解させ、ＴＨＦにより事前に平衡化させた３ｇ  Ｓｉ−カーボネートカートリッジ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、４０−６３ｕｍ、０．４９ｍｍｏｌ／ｇ）に通してろ過することにより遊離塩基化（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄ）すると、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６７ｍｇ、２５％）を白色の粉として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄｑ，Ｊ＝１１．４，６．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１６．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
【０９１０】
実施例１９
１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２９７】
2020533345.tif 000327
中間体ＩＩＩ（２９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングの一般的方法ＩＶに従って反応させた。この粗製物質をＦＣＣ（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製すると、１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６８ｍｇ、６７％）を白色の粉として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２７．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
【０９１１】
実施例２０
１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２９８】
2020533345.tif 000328
工程１：メチル６−クロロ−２−メチルニコチナートの調製
６−クロロ−２−メチルニコチン酸（１．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコ中でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。ＳＯＣｌ２（２．１３ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この物質をさらに精製せずにその後の工程に使用した。
【０９１２】
工程２：２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オールの調製
メチル６−クロロ−２−メチルニコチナート（９００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコ中でＮ２下で乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）（４．８５ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物はひとりでに室温に温まり、撹拌を３時間続けた。反応物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）により、それに続いて水（２０ｍＬ）によりゆっくりとクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、黄色の油を与えた。この物質をさらに精製せずにその後の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝１８２．２．
【０９１３】
工程３：１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＩＩ（５３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を鈴木カップリングの一般的方法ＩＶに従って反応させた。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８４ｍｇ、３４％）を白色の粉として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．５７ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．
【０９１４】
実施例２１
１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化２９９】
2020533345.tif 000329
中間体ＩＸ（６３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（２１６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を鈴木カップリングの一般的方法ＩＶに従って反応させた。粗製物質を、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中１０−１００％ＭｅＣＮ）により精製すると、１−（４−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８２ｍｇ、１５％）を白色の粉として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ（条件Ｅ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
【０９１５】
実施例２２
１−（４−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３００】
2020533345.tif 000330
工程１：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オールの調製
２，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応物を１時間−７８℃で撹拌し、オキセタン−３−オン（１６７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で滴加し、その温度で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１８５ｍｇ、３８％）を与え、それをさらに精製せずにその後の工程に使用した。
【０９１６】
工程２：１−（４−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
中間体ＩＩＩ（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）に溶解させた。炭酸水素ナトリウム（０．２７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で１５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間加熱した。完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、４５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．６０ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０９１７】
実施例２３
１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３０１】
2020533345.tif 000331
工程１：エチル４−クロロピコリナートの調製
４−クロロピコリン酸（１．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を、１００℃で６時間加熱し、次いで濃縮して過剰のＳＯＣｌ２を除いた。生じた残渣に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。有機相を、水（２×２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、エチル４−クロロピコリナート（１．０ｇ、８５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１−８．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．３６（ｔ，３Ｈ）．
【０９１８】
工程２：２−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの調製
エチル４−クロロピコリナート（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、５．４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、０℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）によりクエンチした。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生じた混合物をセライトに通してろ過し、所望の化合物を２層の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、２−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．６７ｇ、７３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９−８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
【０９１９】
工程３：１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
中間体ＩＩＩ（０．２６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解させた。炭酸水素ナトリウム（０．２４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでそれをＮ２により１５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、４５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．５５ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２７．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３−８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ  ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
【０９２０】
実施例２４
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３０２】
2020533345.tif 000332
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
中間体Ｘ（５２ｍｇ  ０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンの乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２５ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣＬ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。完了時に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、有機層を氷水（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×５ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、６８％）を与えた。
【０９２１】
工程３：５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、０℃のＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌し、進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによりモニターした。完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、粗製物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、有機層を氷水（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×５ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３７ｍｇ、４１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．８７ｍｉｎ（条件Ｅ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８０．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．５３（見掛け上のｓ，４Ｈ），２．７１（見掛け上のｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０９２２】
実施例２５
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３０３】
2020533345.tif 000333
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
中間体ＸＩ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣＬ（１０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、５２％）を与え、それをさらに精製せずに使用した。
【０９２３】
工程２：５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、９９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．４９ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝３０．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０９２４】
実施例２６
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３０４】
2020533345.tif 000334
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリン酸（１．０９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２．４５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬバイアル中でＤＭＦ（１０．７ｍＬ）に溶解させた。ＮＭＭ（１．７７ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、有機層を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでＦＣＣ［ヘプタン中０−５０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）］を利用して精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８８ｇ、９５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ（条件Ｃ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０９２５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＩＩ（３９２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、一般的方法ＩＶに従って、溶媒としての１−ブタノールを１，４−ジオキサンに代えて反応させた。粗製の混合物をＦＣＣ［ヘプタン中０−５０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）］により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５３ｍｇ、５６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ（条件Ｅ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５８１．０．
【０９２６】
工程３：５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコ中でＤＣＭ（１．４ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（０．７３ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、一般的方法ＩＩＩに従って精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ、８１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０９２７】
実施例２７
５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３０５】
2020533345.tif 000335
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、６−ブロモニコチン酸（２．１７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコ中でＤＭＦ（２１．５ｍＬ）に溶解させた。ＮＭＭ（２．３６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、有機層を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製の混合物をＦＣＣ（ＤＣＭ中０−６％ＭｅＯＨ）により精製すると、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４．１ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．８５ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１４．１．
【０９２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、純度７０％）及び中間体ＩＩＩ（２０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、一般的方法ＩＶに従って、１−ブタノールを１，４−ジオキサンに代えて反応させた。粗製の混合物をＦＣＣ（ヘプタン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９２ｍｇ、２３％、純度６０％）を薄黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ（条件Ｅ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５８１．１．
【０９２９】
工程３：５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９ｍｇ、２０％）を白色の粉として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ（条件Ｅ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０９３０】
実施例２８
（Ｒ）−１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３０６】
2020533345.tif 000336
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−ブロモベンゾイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
４−ブロモ安息香酸（５４１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５８２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬバイアル中でＤＭＦ（８．９ｍＬ）に溶解させた。ＮＭＭ（０．５９ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、有機層を、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製の混合物をＦＣＣ（ＤＣＭ中０−７％ＭｅＯＨ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−ブロモベンゾイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９６１ｍｇ、８９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ（条件Ｃ），ＭＳ（Ｍ−５４）＝３４５．１．
【０９３１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
（Ｒ）−４−（４−ブロモベンゾイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＩＩ（１２５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングの一般的方法ＩＶに従って反応させた。粗製の混合物をＦＣＣ（ＤＣＭ中０−７％ＭｅＯＨ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４１ｍｇ、２７％）を無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝６１０．９．
【０９３２】
工程３：（Ｒ）−１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を２：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−１−（４−（（４’−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、８％）を白色の粉として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１０．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９３３】
実施例２９
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３０７】
2020533345.tif 000337
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製
４−ブロモ安息香酸（５０２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬバイアル中でＤＭＦ（１２．５ｍＬ）に溶解させた。ＮＭＭ（０．５５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、層を分離した。有機層を、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をＦＣＣ（ＤＣＭ中０−７％ＭｅＯＨ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ（条件Ｅ），ＭＳ（Ｍ−５４）＝３２９．１．
【０９３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製
２０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、中間体ＩＸ（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、高真空下で排気し／Ｎ２により満たした（×３）。脱気済み１，４−ジオキサン（０．８２ｍＬ）及び脱気済み水（０．１６ｍＬ）を加え、反応物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）により希釈し、層を分離した。有機層をブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を、さらに精製せずにその後の工程に使用した。
【０９３５】
工程３：（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣを利用して精製すると、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ、７０％）を白色の粉として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ（条件Ｅ），ＭＳ（Ｍ−５４）＝４９５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝５７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９３６】
実施例３０
１−（４−（（４’−（アゼチジン−３−イルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３０８】
2020533345.tif 000338
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシラートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、中間体Ｘ（１１９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬバイアル中でＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＮＭＭ（０．０９６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、次いで、有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０９３７】
工程２：１−（４−（（４’−（アゼチジン−３−イルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシラートを、１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（（４’−（アゼチジン−３−イルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、４１％）を白色の粉として与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ（条件Ｅ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６６．７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０９３８】
実施例３１−１
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３０９】
2020533345.tif 000339
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモピコリンアルデヒド（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（０．２ｍＬ）により処理した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８９９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により洗浄し、洗浄液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をＦＣＣ（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ）を与えた。
【０９３９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＩＩ（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を鈴木カップリングの一般的方法Ｉに従って反応させた。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１４ｇ、６０％）を与えた。
【０９４０】
工程３：５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、０℃のＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。ＬＣＭＳ及びＴＬＣにより進行をモニターしながら、反応物を２時間室温で撹拌した。完了と同時に、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×５ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、６９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．５１ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６７．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０９４１】
実施例３１−２及び３１−３
以下の化合物を実施例３１−１に類似の手順を利用して調製した。
【０９４２】
【表２９】
2020533345.tif 000340
【０９４３】
実施例３２
１−（４−（４−（６−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３１０】
2020533345.tif 000341
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３１−１）（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ：ＤＭＦ（１：１、０．２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタン−１−オール（６．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。完了後、反応物をろ過し、ろ液を水（１０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（６−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．５１ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，６Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ）．
【０９４４】
実施例３３
５−メチル−１−（４−（４−（５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３１１】
2020533345.tif 000342
５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３１−３）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オン（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液に、酢酸（２滴）を加え、反応物を２時間室温で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６２ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ室温で反応物に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、水に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ８〜９に塩基性化した。化合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインにより洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．５０ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２３．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，６．２Ｈｚ，６Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
【０９４５】
実施例３４
５−メチル−１−（４−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３１２】
2020533345.tif 000343
工程１：１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジンの調製
５−クロロピコリンアルデヒド（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解させ、４滴の酢酸を加え、それに続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．７１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（５３０ｍｇ、３３％）を与えた。
【０９４６】
工程２：５−メチル−１−（４−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
中間体ＩＸ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に懸濁させた。次いで、Ｋ３ＰＯ４（３０４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間窒素置換した。次いで、第一世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を水（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．４２（ｍ，１１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０９４７】
実施例３５
５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３１３】
2020533345.tif 000344
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
６−クロロニコチンアルデヒド（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）を加え、反応物を２時間室温で撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、少量ずつ室温で反応物に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。粗製物質を水に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ８〜９に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、収率３１％）を与えた。
【０９４８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
中間体ＩＸ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｋ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１５分間窒素置換した。次いで、第一世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１８時間１００℃で加熱した。完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＦＣＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを与えた。
【０９４９】
工程３：５−メチル−１−（４−（４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を、０℃で、窒素雰囲気下で滴加した。次いで、反応物を０℃で２〜３時間撹拌し、進行をＴＬＣでモニターした。反応物を濃縮し、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、収率３０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．４７ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０９５０】
実施例３６
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３１４】
2020533345.tif 000345
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製
５−クロロピコリンアルデヒド（５００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ、触媒量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５５ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（７０６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、３０％）を与えた。
【０９５１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製
中間体ＩＸ（０．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に懸濁させた。Ｋ３ＰＯ４（３０４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２で１５分間パージした。第一世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間１００℃で加熱した。完了後、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を水（１０ｍＬ）により希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、６４％）を与え、それをさらに精製せずに使用した。
【０９５２】
工程３：（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、反応物を３時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。完了と同時に、反応物を濃縮し、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．４８ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９２（ｍ，３Ｈ）
【０９５３】
実施例３７
（Ｓ）−１−（４−（４−（６−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３１５】
2020533345.tif 000346
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（４−（６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例３６）（５０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１〜２時間室温で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応物を濃縮し、水に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ８〜９に塩基性化した。化合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（（Ｓ）−１−（４−（４−（６−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．４８ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９６．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６０−４８（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．００（ｍ，３Ｈ）．
【０９５４】
実施例３８−１
１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３１６】
2020533345.tif 000347
工程１：６−（４−ブロモベンジル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンの調製
４−ブロモベンジルブロミド（４４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（１００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２６８ｍｇ、２．６５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を水（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、６−（４−ブロモベンジル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（１６８ｍｇ、６７％）を与え、それをさらに精製せずに使用した。
【０９５５】
工程２：１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
６−（４−ブロモベンジル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（１６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、中間体ＩＸ（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＮ２で１５分間パージし、それに続いてＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（アダクト）（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間１００℃で加熱した。完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（（４’−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．４９ｍｉｎ（条件Ｑ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９４．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４８−２．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０９５６】
実施例３８−２〜３８−１０
以下の化合物を、実施例３８−１に類似の手順を利用して調製した。
【０９５７】
【表３０】
2020533345.tif 000348
【０９５８】
【表３１】
2020533345.tif 000349
【０９５９】
【表３２】
2020533345.tif 000350
【０９６０】
実施例３９−１
１−（４−（（４’−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３１７】
2020533345.tif 000351
工程１：１−（４−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
１−（４−（４−ブロモベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、中間体ＸＩＩ、（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（０．４９１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングの一般的方法Ｉに従って反応させると、粗製の１−（４−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１．０１ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．８６分（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋３）＝２９９．３。
【０９６１】
工程２：１−（４−（（４’−（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
１−（４−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．１５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０．８ｍＬ）溶液に、三臭化リン（０．５１ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた粗製物質をＦＣＣにより精製すると、１−（４−（（４’−（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．０ｇ、８０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．１３分（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋３）＝４６３．３。
【０９６２】
工程３：１−（４−（（４’−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（０．４３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１４．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（４−（（４’−（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を７５℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により希釈し、固相抽出フィルターに通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（（４’−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９．６ｍｇ、２１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．９９分（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．３２（ｍ，１３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０９６３】
実施例３９−２〜３９−３８
以下の化合物を、実施例３９−１に類似な手順を利用して調製した。
【０９６４】
【表３３】
2020533345.tif 000352
【０９６５】
【表３４】
2020533345.tif 000353
【０９６６】
【表３５】
2020533345.tif 000354
【０９６７】
【表３６】
2020533345.tif 000355
【０９６８】
【表３７】
2020533345.tif 000356
【０９６９】
【表３８】
2020533345.tif 000357
【０９７０】
【表３９】
2020533345.tif 000358
【０９７１】
【表４０】
2020533345.tif 000359
【０９７２】
【表４１】
2020533345.tif 000360
【０９７３】
【表４２】
2020533345.tif 000361
【０９７４】
実施例４０
１−（４−（（４’−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３１８】
2020533345.tif 000362
中間体ＶＩＩＩ（１５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の撹拌されている溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４８．６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．１７１μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−（４−（（４’−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２．９ｍｇ、６．６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝１．４８ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０−７．１５（ｍ，１４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，５Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０９７５】
実施例４１
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３１９】
2020533345.tif 000363
工程１．（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
ｎ−ブチルリチウム（３．５５ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．３３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１１．１ｍＬ）中の懸濁液にゆっくりと加えた。生じた混合物を２０分間０℃で撹拌した。次いで、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．１ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３３６ｍｇ、３３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ４．９８−４．７７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄｑ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０９７６】
工程２．（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロベンジル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮ（１．４ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を６５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン（０．９３ｍＬ）及び水（０．１９ｍＬ）中の１−ブロモ−４−クロロベンゼン（８６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（アダクト）（３６．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。生じた混合物を６５℃に４８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水及びブラインにより洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロベンジル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、１００％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ−５５．６）＝２８０．３．
【０９７７】
工程３．（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
５−メチル−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、中間体ＩＸ、（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロベンジル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１６８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１５２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、水（０．４ｍＬ）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）中で合わせた。生じた懸濁液を窒素により５分間脱気した。次いで、第一世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１７．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、それに続いてマイクロ波中で１２０℃で４０分間加熱した。次いで、反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１４１ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．３５分（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ−１００）＝４９１．５。
【０９７８】
工程４．５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
粗製の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１４１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、ＴＦＡ（３６７μｌ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をトルエンにより希釈し、真空中で濃縮すると、粗製の５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドをＴＦＡ塩として（１１７ｍｇ）与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．３０ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９２．４．
【０９７９】
工程５．５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（１１７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）に溶解させた。溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３５．４μｌ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続いて分取ＳＦＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（（４’−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９．２ｍｇ、７．５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０６．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０９８０】
実施例４２
５−メチル−１−（４−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３２０】
2020533345.tif 000364
工程１．メチル４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラートの調製
塩化アルミニウム（８０９ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の−１０℃のベンゼン（４．０ｍＬ）中の懸濁液に、ベンゼン（２．０ｍＬ）中のメチル４−ブロモビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでゆっくりと氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製のメチル４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート（３１７ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１２Ｈ）．
【０９８１】
工程２．メチル４−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
粗製のメチル４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート（３１７ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸銀（３３０ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させた。次いで、クロロホルム（１ｍＬ）中の臭素（７０．２μｌ、１．３６２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、メチル４−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート（２６３ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，１２Ｈ）．
【０９８２】
工程３．４−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製
メチル４−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート（２６３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶解させた。混合物に２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の４−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２５２ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ−１）＝３０７．１．
【０９８３】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
粗製の４−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２５２ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１５２ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５６９μｌ、３．２６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３４１ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．１ｍＬ）に溶解させ、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３１５ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７７．３．
【０９８４】
工程５．エチル１−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの調製
ベンジルオキシトリフルオロホウ酸カリウム（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ、（２．７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．５４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、及びｓ−ＢＩＮＡＰ（０．５４４ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）に溶解させた。生じた懸濁液を窒素により５分間脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（９８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、エチル１−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．１５ｇ、７０．３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５１．３．
【０９８５】
工程６．エチル１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの調製
ＭｅＯＨ（３１ｍＬ）中のエチル１−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．１５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６５３ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を水素の雰囲気下室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮すると、粗製のエチル１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．６ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋２）＝２６２．１．
【０９８６】
工程７：エチル１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの調製
粗製のエチル１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１２．３ｍＬ）中の溶液に、三臭化リン（０．５８ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、エチル１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．６ｇ、６４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２３．０．
【０９８７】
工程８．エチル５−メチル−１−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの調製
エチル１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２６７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４３ｍｇ、２．４７８ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（２１０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）に溶解させた。生じた懸濁液を窒素により５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（アダクト）（６８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を窒素によりさらに５分間脱気し、次いで９５℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、セライトに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、エチル５−メチル−１−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２３９ｍｇ、７８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１．２．
【０９８８】
工程９．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（４−（３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０８ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、エチル５−メチル−１−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２３９ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５４ｍＬ）、水（０．５４ｍＬ）及びトルエン（５．４ｍＬ）に溶解させた。生じた懸濁液を窒素により５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（アダクト）（５３ｍｇ、０．０．６５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を窒素によりさらに５分間脱気し、次いで９０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（４−（３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４１４ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝６４１．５．
【０９８９】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（４−（３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５１４ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１５ｍＬ）に溶解させ、密封したバイアル中で室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．４９１ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝６１２．５．
【０９９０】
工程１１：５−メチル−１−（４−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４９１ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１６．０５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製物質を一般的方法ＩＩＩに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製した。生じた生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続いて一般的方法ＩＩＩに従って第２のＳＣＸ−ＢＳＡ精製を行うと、５−メチル−１−（４−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３．９ｍｇ、３．３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．５５ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋２）＝５１３．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．６８（ｍ，１２Ｈ）．
【０９９１】
実施例４３
５−メチル−１−（４−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３２１】
2020533345.tif 000365
ＭｅＯＨ（７．８ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例４２）（２００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５８．２μｌ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６６ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を一般的方法ＩＩＩに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製した。生じた生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続いて一般的方法ＩＩＩに従って第２のＳＣＸ−ＢＳＡ精製を行うと、５−メチル−１−（４−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６．５ｍｇ、１２．６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．５７ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２６．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．０６（ｍ，１０Ｈ），１．９３−１．７１（ｍ，１２Ｈ）．
【０９９２】
実施例４４
５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３２２】
2020533345.tif 000366
工程１．メチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３．３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラートの調製
メチル６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１４．９ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３．０ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１４．８ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．０６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで浴から外し、１時間撹拌しながら放置して室温に温めた。次いで、反応混合物を水及びブラインによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製のメチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３．３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（０．８９３ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．７１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０９９３】
工程２．メチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラートの調製
粗製のメチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３．３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（０．９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８８３ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．７６１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた。生じた懸濁液を窒素により５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（アダクト）（２４５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を窒素によりさらに５分間脱気し、次いで７０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、エチル５−メチル−１−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２３９ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．３０（ｍ，４Ｈ）．
【０９９４】
工程３．メチル６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラートの調製
粗製のエチル５−メチル−１−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７２ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、及び中間体ＸＩＩ（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）及び水（０．２７ｍＬ）に溶解させた。生じた懸濁液を窒素により５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（アダクト）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を窒素によりさらに５分間脱気し、次いで８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製のメチル６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（１１９ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４３．３．
【０９９５】
工程４．メチル６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートの調製
粗製のメチル６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（１１９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を水素の雰囲気下で室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮すると、粗製のメチル６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（１２０ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４５．２．
【０９９６】
工程５．６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸の調製
粗製のメチル６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（６７５μｌ、１．３５０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＭｅＯＨ（２７０μｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水により希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸（１１６ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１．３．
【０９９７】
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の粗製の６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸（１１６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（６０．２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１．０７８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１６ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５９９．４．
【０９９８】
工程７．５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４１２μｌ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製物を一般的方法ＩＩＩに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９．５ｍｇ、６．８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ  ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４３−１．９８（ｍ，７Ｈ）．
【０９９９】
実施例４５
５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３２３】
2020533345.tif 000367
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
中間体ＸＩＩ（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５４２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングの一般的方法Ｉに従って反応させ、ＦＣＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．６５ｇ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５６７．５．
【１０００】
工程２．５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４’−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５０μＬ、１．９４１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８．２ｍｇ、２１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．２１ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６７．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ、４Ｈ）。
【１００１】
実施例４６
１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３２４】
2020533345.tif 000368
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール）（３１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１１．２９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。混合物を排気し、Ｎ２により５分間脱気し、次いでマイクロ波中で１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。生じた粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、２３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
【１００２】
実施例４７
５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３２５】
2020533345.tif 000369
工程１：４−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルピペリジンの調製
４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン（０．５ｇ、２．３６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５２８ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５０２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、４−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルピペリジンを与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．５１ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２２６．３．
【１００３】
工程２：５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルピペリジン（３８．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１１．２９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−カルボキサミド（９ｍｇ、１２％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５５−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ）．
【１００４】
実施例４８
１−（４−（（４’−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３２６】
2020533345.tif 000370
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１１０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１８．８１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（（４’−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、２７％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．５７−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．
【１００５】
実施例４９
１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３２７】
2020533345.tif 000371
メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、２−（４−ピペリジル）−２−プロパノール（５１．４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（４．５５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波中で８０℃で１時間加熱し、それに続いて８０℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物を、最初にＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５ｍｇ、４％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．
【１００６】
実施例５０
１−（４−（（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３２８】
2020533345.tif 000372
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミドの調製
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１７６ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．４３３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた粗生成物をＥｔＯＡｃに希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、濃縮すると、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１．７ｇ、９８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０９．１．
【１００７】
工程２：１−（４−（（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（５３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１１．２９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物をマイクロ波中で１００℃で９０分間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物を、最初にカラムクロマトグラフィー（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（（４’−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８ｍｇ、２３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．
【１００８】
実施例５１
１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３２９】
2020533345.tif 000373
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミドの調製
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１７６ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて４−ブロモベンゾイルクロリド（１．２３１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた粗生成物をＥｔＯＡｃに希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、濃縮すると、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（１．５ｇ、９８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７１ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７４．１．
【１００９】
工程２：１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（４６．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１１．２９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物をマイクロ波中で１００℃で９０分間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（（４’−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、２０％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７９ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９７−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
【１０１０】
実施例５２
１−（４−（４−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３３０】
2020533345.tif 000374
工程１：６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．２ｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて２−クロロ−５−ピリジンスルホニルクロリド（０．４７６ｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた粗生成物をＥｔＯＡｃに希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、ブラインにより洗浄し、濃縮すると、６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．５ｇ、８４％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６３ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６５．２．
【１０１１】
工程２：１−（４−（４−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（９０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド（６８．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３７ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１６．９３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物をマイクロ波中で１００℃で９０分間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４ｍｇ、３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．０１（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．
【１０１２】
実施例５３
１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３３１】
2020533345.tif 000375
マイクロ波バイアルに、５−メチル−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、（中間体ＩＸ）（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（３６．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１１．２９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、水０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物を、最初にＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６ｍｇ、９％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
【１０１３】
実施例５４
５−メチル−１−（４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３３２】
2020533345.tif 000376
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
１−（４−（４−ブロモベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（中間体ＸＩＩ）（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−ｂｏｃ−４−エチニルピペリジン（６７．７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、次いで、この温度で２日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ、６７％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝５００．３．
【１０１４】
工程２：５−メチル−１−（４−（４−（ピペリジン−４−イルエチニル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（ｏ．１３９ｍＬ、１．８０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮すると、５−メチル−１−（４−（４−（ピペリジン−４−イルエチニル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、９７％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４００．３．
【１０１５】
工程３：５−メチル−１−（４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
５−メチル−１−（４−（４−（ピペリジン−４−イルエチニル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．０３４ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、１８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
【１０１６】
実施例５５
１−（４−（４−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３３３】
2020533345.tif 000377
１−（４−（４−ブロモベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（中間体ＸＩＩ）（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−エチニル−１−シクロヘキサノール（４０．１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、次いでこの温度で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、１−（４−（４−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８ｍｇ、１５％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．５１（ｍ，８Ｈ）．
【１０１７】
実施例５６
１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３３４】
2020533345.tif 000378
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（５３．３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１８．８１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物を、最初にＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１４ｍｇ、１２％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
【１０１８】
実施例５７
１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３３５】
2020533345.tif 000379
マイクロ波バイアルに、中間体ＩＩＩ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（５３．４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１８．８５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８ｍｇ、１６％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
【１０１９】
実施例５８
１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３３６】
2020533345.tif 000380
マイクロ波バイアルに、中間体ＩＩＩ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１８．８５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２４ｍｇ、２２％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７９ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
【１０２０】
実施例５９
６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド
【化３３７】
2020533345.tif 000381
工程１：６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミドの調製
６−クロロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液（ｓｔｉｒｒｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に、ＤＩＰＥＡ（０．６６５ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１３６ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７２４ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド（２４０ｍｇ、８３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．５１ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２２９．３．
【１０２１】
工程２：６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミドの調製
マイクロ波バイアルに、中間体ＩＩＩ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド（６５．８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１８．８５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、６−（４−（４−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド（１８ｍｇ、１４％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８４．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
【１０２２】
実施例６０
１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３３８】
2020533345.tif 000382
マイクロ波バイアルに、中間体ＩＩＩ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン（６２．４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１８．８５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、３７％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．００（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９  ４．１３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．
【１０２３】
実施例６１
１−（４−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３３９】
2020533345.tif 000383
マイクロ波バイアルに、中間体ＩＩＩ（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−ピリジニル）メタノール（２４．７７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９２ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１１．３１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２ｍｇ、３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９９．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【１０２４】
実施例６２
（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３４０】
2020533345.tif 000384
工程１：（Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルピロリジンの調製
（Ｓ）−（＋）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン（０．１８９ｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．４９、１．８６７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下で溶解させた。溶液を０℃に冷却し、４−クロロフェノール（０．２ｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＡＤ（０．３６３ｍＬ、１．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、氷浴を外し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルと共に撹拌した。固体のトリフェニルホスフィンオキシドをろ去し、溶液を水酸化ナトリウム（１Ｍ）により洗浄し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルピロリジン（０．１５ｇ、４６％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．５６ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２１２．５．
【１０２５】
工程２：（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（０．１ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルピロリジン（０．０５６ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１５２ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（０．０１８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた。生成物を１ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解させ、０．２ｍＬ  ＡＣＮを加えると、固体が溶液から沈殿した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、生じた固体を真空下で一晩乾燥させると、（Ｓ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、３４％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６８．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５５−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【１０２６】
実施例６３
（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３４１】
2020533345.tif 000385
工程１：（Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルピロリジンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン（４７２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２２４ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下で溶解させた。溶液を０℃に冷却し、４−クロロフェノール（５００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＡＤ（０．９０７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、氷浴を外し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルと共に撹拌した。固体のトリフェニルホスフィンオキシドをろ去し、溶液を水酸化ナトリウム（１Ｍ）により洗浄し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルピロリジン（６００ｍｇ、７２％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．４９ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝２１２．１．
【１０２７】
工程２：（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルピロリジン（１０１ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０４ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（３７．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−５−メチル−１−（４−（（４’−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた。生成物を１ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解させ、０．２ｍＬ  ＡｃＣＮを加えると、固体が溶液から沈殿した。溶液を真空中で濃縮し、真空下で一晩乾燥させると、生成物（４ｍｇ、２％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５５−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【１０２８】
実施例６４
１−（４−（（４’−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３４２】
2020533345.tif 000386
工程１：ベンジル（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）グリシナートの調製
１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチルアミン（０．４ｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、それに続いて塩基Ｋ２ＣＯ３（０．８１５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ベンジル２−ブロモアセタート（０．４４８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。次いで、生じたスラリーをブラインに加え、有機物質を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、加圧下で減少させた（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、ベンジル（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）グリシナート（０．６ｇ、８０％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１８．１．
【１０２９】
工程２：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンの調製
ベンジル（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）グリシナート（０．３ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（０．２６４ｇ、１．１３３ｍｍｏＬ）により処理した。混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、メチルマグネシウムブロミドの３Ｍエーテル溶液１．８８８ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を、水及びブラインにより洗浄し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  酢酸エチル中１０−６０％ヘキサン）により精製すると、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（０．０９ｇ、２８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ（条件Ｂ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３２．２．
【１０３０】
工程３：１−（４−（（４’−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの調製
マイクロ波バイアルに、メチル−１−（４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＸ）（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（８７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１８．８１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、排気及びＮ２による脱気を５分間行った。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をＦＣＣ（勾配  ＤＣＭ中２％−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（４−（（４’−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４ｍｇ、３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ（条件Ａ），ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６０−７．４９（ｍ，８Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
【１０３１】
化合物の活性
アッセイ実施例１：ＦｏｘＯ３ａ阻害及びＡＫＴ活性化アッセイ
Ｓ４７３でのＡＫＴのリン酸化及びＦｏｘＯ３ａ核細胞質移行を、成長因子シグナル伝達の下流のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路活性化のリードアウト（ｒｅａｄｏｕｔｓ）として使用した。
【１０３２】
レポーター細胞株。Ｕ２ＯＳ  ＧＦＰ−ＦｏｘＯ３ａ  Ｈ２１２Ｒレポーター細胞株を、ＦｏｘＯ３ａ  Ｈ２１２Ｒ導入遺伝子を含むレトロウイルスのプラスミドｐＬＥＧＦＰ−Ｃ１をＵ２ＯＳ細胞に形質導入し、Ｇ４１８耐性クローンを選択することにより確立した。
【１０３３】
レポーターアッセイ。Ｕ２ＯＳ  ＧＦＰ−ＦｏｘＯ３ａ  Ｈ２１２Ｒ細胞を、３８４−ウェルプレートに、ウェルあたり４０００細胞で、１０％ＦＢＳを含む３０マイクロリットルのマッコイ５Ａ培地に播種した。１日目に、細胞を無血清培地により洗浄し、一晩血清飢餓にした。２日目に、細胞を、異なる投与量の化合物により３０分間処理し、４％パラホルムアルデヒドにより１時間固定化し、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４０６０）で、一晩４℃で染色した。Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｈ３５７０）による核染色の後、プレートをＩｎＣｅｌｌ  ２０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により画像化した。ＦｏｘＯ３ａ阻害活性を、核とサイトゾルのＧＦＰ強度の、パーセントでの比として計算する。ＡＫＴ活性化を、パーセントでのＰｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ抗体染色の全細胞強度として測定する。ＤＭＳＯ対照を、０％活性であると設定する。
【１０３４】
結果。測定されたＦｏｘＯ３ａ阻害活性及びＡＫＴ活性化活性を以下の表に報告する。
【１０３５】
【表４３】
2020533345.tif 000387
【１０３６】
【表４４】
2020533345.tif 000388
【１０３７】
【表４５】
2020533345.tif 000389
【１０３８】
【表４６】
2020533345.tif 000390
【１０３９】
本明細書に記載の化合物、組成物、又は方法は、その趣旨又は基本的な特徴から逸脱せずに他の具体的な形態で具体化できる。したがって、前記実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく説明するとみなされるものとする。そのため、本発明の範囲は、前記説明ではなく添付される請求項により示され、請求項の均等の意味及び範囲の中にある全変化は、その中に包含されるものとする。
【国際調査報告】
2020533345.tif 000405
2020533345.tif 000406