(57)【要約】本開示は、アルドースレダクターゼ阻害剤を使用して、ガラクトース血症およびガラクトース血症の兆候を処置するための方法に関する。本開示は、ガラクトース血症（またはガラクトース血症合併症）の処置のための方法であって、それを必要とする被験体にアルドースレダクターゼ活性を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む方法に関する。前記方法は、ガラクトース血症に関連する合併症の処置および／または予防に特に有用である。化合物は、ＡＲ活性を阻害する任意の適切な化合物、例えば（例えば、５ｋＤａまたはそれ未満のサイズを有する）小分子化合物、生物学的薬剤（例えば、アルドースレダクターゼに対する阻害性ＲＮＡ）またはそれらの組み合わせであり得る。
2020528938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガラクトース血症を処置するかまたはガラクトース血症に関連する合併症を予防する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
ガラクトース血症を有する被験体におけるガラクチトールの量またはレベルを減少させる方法であって、前記被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項３】
白内障を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項４】
前記それを必要とする被験体がガラクトース血症を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ガラクトース血症に関連する認知的または神経学的な機能不全を処置または予防するための方法であって、ガラクトース血症を有する被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項６】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が発話機能障害である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が運動失調である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が認知機能障害である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が偽脳腫瘍である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が痙攣である、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物またはそれらの塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤がゾポルレスタットもしくはその塩またはエパルレスタットもしくはその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が式（ＩＩ）の化合物またはその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下
【化８１】
2020528938.tif 000084
またはそれらの塩から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が式ＩＩＩの化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下
【化８２】
2020528938.tif 000085
またはそれらの塩から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体がヒトである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ガラクトース血症が、血液、尿または眼内液中のアルジトールレベルの増加として前記被験体において現れる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルジトールがガラクチトール、ミオイノシトールまたはソルビトールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ガラクトース血症が、肝硬変、網膜障害、黄斑浮腫、目の白内障、卵巣機能障害、筋肉または神経の機能障害、網膜症、ニューロパチー、神経伝導障害または精神遅滞の増加として前記被験体において現れる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ガラクトース血症がＩ型ガラクトース血症（ＧＡＬＴ欠損症）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ガラクトース血症がＩＩ型ガラクトース血症（ＧＡＬＫ欠損症）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ガラクトース血症がＩＩＩ型ガラクトース血症（ＧＡＬＥ欠損症）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が化合物Ａまたはその塩である、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が化合物Ｂまたはその塩である、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月２８日に出願された米国仮出願第６２／５３８，４４３号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ガラクトース血症は、ガラクトースを代謝する能力の低下または不能に起因する代謝障害である。前記疾患は、典型的には、ガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（ＧＡＬＴ）、ガラクトキナーゼ（ＧＡＬＫ）およびガラクトース−６−リン酸エピメラーゼ（ＧＡＬＥ）を含む、ルロワール経路に関与する１つまたはそれを超える酵素の欠損により引き起こされる。これらの酵素の１つまたはそれよりも多くの欠損は、ルロワール経路の破壊、ならびにガラクトースおよび特定のガラクトース代謝産物、例えばガラクトース１−リン酸（Ｇ１Ｐ）およびガラクトネートの蓄積をもたらす。加えて、ガラクトースが蓄積すると、それは、グルコース代謝のポリオール経路の酵素であるアルドースレダクターゼ（ＡＲ）の基質になり得る。ＡＲは、通常、ソルビトールへのグルコースの還元（ポリオール経路の最初の段階）を触媒するが、ガラクトースレベルが上昇すると、ガラクトースをガラクチトールに変換することもできる。ガラクトースおよびガラクトース代謝産物の蓄積は、肝臓、中枢神経系（例えば、脳）、腎臓、目および他の身体系への損傷を引き起こし得る（Ｑｕａｎ−Ｍａら、Ａｍ  Ｊ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ．，１１２（５）：４７７−４７８，１９６６）。
【０００３】
ガラクトース血症を引き起こす遺伝的障害は、適切なスクリーニング試験を使用して検出され得る（Ｂｅｒｒｙら、ｉｎ“Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉａ，”ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ，Ｒｏｂｅｒｔａ  Ａ．Ｐａｇｏｎ，Ｅｄｓ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ；Ｍａｒｃｈ，２０１７）。現在のところ、ガラクトース血症の治療法はなく、疾患は、酪農食品およびガラクトースまたはラクトースを含有する他の食品を食事から排除することにより、主に食事制限を通じて管理される（Ｗｅｌｌｉｎｇら、“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  Ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉａ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ  Ｆｏｌｌｏｗ  ｕｐ，”Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ，４０（２）：１７１−１７６，２０１７；Ｌａｉら、ＩＵＢＭＢ  Ｌｉｆｅ，６１（１１）：１０６３−７４，２００９）。しかしながら、ガラクトース血症が早期に検出され、厳格な食事制限を介して管理される場合であっても、ガラクトース代謝産物レベルは依然として高く、患者の大部分は、長期合併症、例えば言語障害、認知機能障害、神経学的症候および卵巣不全を経験する（Ｓｃｈａｄｅｗａｌｄｔら、Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２０（５）：２２８−３９，２０１４；Ｂｅｒｒｙら、Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．，８１（１）：２２−３０，２００４）。しかしながら、食事管理を厳格にしたとしても、体内におけるガラクトースの内因性（または内部）合成により、ガラクトース血症患者は依然として合併症のリスクが高い。内因性ガラクトース産生は、乳児期および幼児期において最高であることが示されているが、青年期および成人期を通じて引き続き安定状態である。食事コンプライアンスを完全にしたとしても、ガラクトースの内因性産生は、患者における高レベルのガラクトース代謝産物をもたらし、中枢神経系合併症（認知、知性、言語および運動の機能不全）ならびに目の白内障（部分的な失明をもたらし得る）およびガラクトース血症の女性では原発性卵巣機能不全症（ＰＯＩ）を含む長期合併症の発生につながる。
【０００４】
ガラクトース血症の最も一般的な形態であるＩ型ガラクトース血症（ＯＭＩＭ＃２３０４００）は、ルロワール経路の第２の酵素であるＧＡＬＴの突然変異により引き起こされる。ＧＡＬＫの突然変異は、ＩＩ型ガラクトース血症（ＯＭＩＭ＃２３０２００）を引き起こす。ＩＩＩ型ガラクトース血症（ＯＭＩＭ＃２３０３５０）は、ＧＡＬＥの突然変異により引き起こされる。３つのタイプはすべて、常染色体劣性障害である。酵素の機能障害の程度（生化学的表現型）、遺伝子型、ならびに急性合併症および長期合併症を発症する可能性に基づいて、ガラクトース血症のさらなるサブタイプが同定されている。
【０００５】
ガラクトース血症病理の基本的機構は完全に理解されていないが、ガラクトースの内因性産生およびその結果として生じる代謝産物が重要な要因であると考えられている（Ｗｅｌｌｉｎｇら、Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ，４０（２）：１７１−１７６，２０１７）。現在のところ、ガラクトース血症の唯一の治療はガラクトースの食事制限であり、生涯にわたるガラクトース制限食が現在の標準治療である。食事は、新生児における急性臨床像を回復させ得るが、それは、長期合併症の出現を予防しない。長期合併症のいずれか１つの処置様式または予防様式は存在しない。
したがって、ガラクトース血症の処置および／または管理のための方法に対する認識されているが満たされていない必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｑｕａｎ−Ｍａら、Ａｍ  Ｊ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ．，１１２（５）：４７７−４７８，１９６６
【非特許文献２】Ｂｅｒｒｙら、ｉｎ“Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉａ，”ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ，Ｒｏｂｅｒｔａ  Ａ．Ｐａｇｏｎ，Ｅｄｓ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ；Ｍａｒｃｈ，２０１７
【非特許文献３】Ｗｅｌｌｉｎｇら、“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  Ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉａ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ  Ｆｏｌｌｏｗ  ｕｐ，”Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ，４０（２）：１７１−１７６，２０１７
【非特許文献４】Ｌａｉら、ＩＵＢＭＢ  Ｌｉｆｅ，６１（１１）：１０６３−７４，２００９
【非特許文献５】Ｓｃｈａｄｅｗａｌｄｔら、Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２０（５）：２２８−３９，２０１４
【非特許文献６】Ｂｅｒｒｙら、Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．，８１（１）：２２−３０，２００４
【非特許文献７】Ｗｅｌｌｉｎｇら、Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ，４０（２）：１７１−１７６，２０１７
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、野生型仔ラット（ＧＡＬＴ＋）、ＧＡＬＴヌル仔ラット、およびアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）（化合物Ａ）で処置したＧＡＬＴヌル仔ラットの体重増加を示すグラフであり、体重（ｇ）は縦軸にプロットされ、年齢（日）は横軸にプロットされている。
【０００８】
【図２−１】図２Ａ〜２Ｄは、ガラクトース血症ラットにおける白内障に対するアルドースレダクターゼ阻害剤の効果を示すチャートである。図２Ａは、対照（化合物Ａで処置した野生型ラット）、およびプラセボまたは化合物Ａで処置したＧＡＬＴヌルラットにおける９日目の白内障の定性的評価の存在／重症度スコア（０〜３のスケール）の結果を示す。スコア０は、白内障が存在しないことを示す；スコア１は、サイズおよび不透明度の点で白内障が軽度であることを示す；スコア２は、サイズおよび不透明度の点で白内障が中等度であることを示す；スコア３は、サイズおよび不透明度の点で白内障が重度であることを示す。生後２２日目に、白内障を評価した。図２Ｂは、生後２２日目における、化合物Ｂまたはプラセボで処置した野生型またはＧＡＬＴヌルラットの白内障の定量的デジタル評価の結果を示す。図２Ｃは、生後１０日目における、化合物Ｂまたはプラセボで処置した野生型またはＧＡＬＴヌルラットの白内障の定性的評価の結果を示す。図２Ｄは、生後２２日目における、化合物Ｂまたはプラセボで処置した野生型またはＧＡＬＴヌルラットの白内障の定性的評価を示す。図２Ａと同じスコア化方法を使用して、図２Ｃおよび図２Ｄの定性分析を実施した。
【図２−２】図２Ａ〜２Ｄは、ガラクトース血症ラットにおける白内障に対するアルドースレダクターゼ阻害剤の効果を示すチャートである。図２Ａは、対照（化合物Ａで処置した野生型ラット）、およびプラセボまたは化合物Ａで処置したＧＡＬＴヌルラットにおける９日目の白内障の定性的評価の存在／重症度スコア（０〜３のスケール）の結果を示す。スコア０は、白内障が存在しないことを示す；スコア１は、サイズおよび不透明度の点で白内障が軽度であることを示す；スコア２は、サイズおよび不透明度の点で白内障が中等度であることを示す；スコア３は、サイズおよび不透明度の点で白内障が重度であることを示す。生後２２日目に、白内障を評価した。図２Ｂは、生後２２日目における、化合物Ｂまたはプラセボで処置した野生型またはＧＡＬＴヌルラットの白内障の定量的デジタル評価の結果を示す。図２Ｃは、生後１０日目における、化合物Ｂまたはプラセボで処置した野生型またはＧＡＬＴヌルラットの白内障の定性的評価の結果を示す。図２Ｄは、生後２２日目における、化合物Ｂまたはプラセボで処置した野生型またはＧＡＬＴヌルラットの白内障の定性的評価を示す。図２Ａと同じスコア化方法を使用して、図２Ｃおよび図２Ｄの定性分析を実施した。
【図２−３】図２Ａ〜２Ｄは、ガラクトース血症ラットにおける白内障に対するアルドースレダクターゼ阻害剤の効果を示すチャートである。図２Ａは、対照（化合物Ａで処置した野生型ラット）、およびプラセボまたは化合物Ａで処置したＧＡＬＴヌルラットにおける９日目の白内障の定性的評価の存在／重症度スコア（０〜３のスケール）の結果を示す。スコア０は、白内障が存在しないことを示す；スコア１は、サイズおよび不透明度の点で白内障が軽度であることを示す；スコア２は、サイズおよび不透明度の点で白内障が中等度であることを示す；スコア３は、サイズおよび不透明度の点で白内障が重度であることを示す。生後２２日目に、白内障を評価した。図２Ｂは、生後２２日目における、化合物Ｂまたはプラセボで処置した野生型またはＧＡＬＴヌルラットの白内障の定量的デジタル評価の結果を示す。図２Ｃは、生後１０日目における、化合物Ｂまたはプラセボで処置した野生型またはＧＡＬＴヌルラットの白内障の定性的評価の結果を示す。図２Ｄは、生後２２日目における、化合物Ｂまたはプラセボで処置した野生型またはＧＡＬＴヌルラットの白内障の定性的評価を示す。図２Ａと同じスコア化方法を使用して、図２Ｃおよび図２Ｄの定性分析を実施した。
【０００９】
【図３−１】図３Ａ〜３Ｃは、対照（野生型ラット）およびプラセボまたは化合物Ｂで処置したＧＡＬＴヌルラットの肝臓、脳または血漿における代謝産物ガラクチトール、ガラクトースおよびガラクトース１リン酸のレベルを示す棒グラフである。図３Ａは、ガラクチトールレベルを示す；図３Ｂは、ガラクトースレベルを示す；および図３Ｃは、ガラクトース−１−リン酸（Ｇａｌ１Ｐ）レベルを示す。
【図３−２】図３Ａ〜３Ｃは、対照（野生型ラット）およびプラセボまたは化合物Ｂで処置したＧＡＬＴヌルラットの肝臓、脳または血漿における代謝産物ガラクチトール、ガラクトースおよびガラクトース１リン酸のレベルを示す棒グラフである。図３Ａは、ガラクチトールレベルを示す；図３Ｂは、ガラクトースレベルを示す；および図３Ｃは、ガラクトース−１−リン酸（Ｇａｌ１Ｐ）レベルを示す。
【図３−３】図３Ａ〜３Ｃは、対照（野生型ラット）およびプラセボまたは化合物Ｂで処置したＧＡＬＴヌルラットの肝臓、脳または血漿における代謝産物ガラクチトール、ガラクトースおよびガラクトース１リン酸のレベルを示す棒グラフである。図３Ａは、ガラクチトールレベルを示す；図３Ｂは、ガラクトースレベルを示す；および図３Ｃは、ガラクトース−１−リン酸（Ｇａｌ１Ｐ）レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
概要
本開示は、ガラクトース血症の処置およびガラクトース血症の合併症の処置または予防を必要とする被験体に治療有効量のＡＲ阻害剤を投与することにより、ガラクトース血症を処置し、ガラクトース血症の合併症を処置または予防するための方法に関する。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、本明細書に記載されるように、ＡＲの阻害は、ガラクチトールの蓄積およびその結果として生じるガラクトース血症に関連する病状を軽減または予防し得ると考えられる。
【００１１】
一例では、ガラクトース血症（またはガラクトース血症の合併症）の処置または予防のための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。一例では、ガラクトース血症（またはガラクトース血症合併症）の処置または予防のための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む。一例では、ガラクトース血症（またはガラクトース血症合併症）の処置または予防のための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物を投与することを含む。いくつかの態様では、投与されるＡＲ阻害剤は、ポナルレスタット、エパルレスタット、ソルビニルまたはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ−１３８、ＣＴ−１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ−ＡＲ１８、ＡＤ−５４６７、Ｍ−７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ−２１０ではない。
【００１２】
本明細書に開示される方法にしたがって処置すべき被験体は、血液、尿または眼内液中のアルジトールレベルの増加、例えば血液、尿または眼内液中のガラクチトール、ミオイノシトールまたはソルビトールレベルの上昇を有し得る。本明細書に開示される方法にしたがって処置すべき被験体は、肝硬変、網膜障害、黄斑浮腫、目の白内障、卵巣機能障害、筋肉または神経の機能障害、網膜症、ニューロパチー、認知機能障害、運動失調、痙攣、偽脳腫瘍（ｐｓｅｕｄｏｍｏｔｏｒ  ｃｅｒｅｂｒｉｉ）、発話機能障害、神経伝導障害または精神遅滞を含むガラクトース血症の合併症または兆候を有し得る。別の実施形態では、本開示は、ガラクトース血症に関連する合併症の処置または予防を必要とする被験体におけるガラクトース血症に関連する合併症を処置または予防する方法であって、ＡＲ阻害剤および薬学的に許容され得る担体を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。本開示は、ガラクトース血症を有する被験体におけるガラクチトールの量またはレベルを減少させる方法であって、前記被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００１３】
本開示は、白内障を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む方法に関する。好ましくは、それを必要とする被験体は、ガラクトース血症を有する。
【００１４】
本開示は、ガラクトース血症に関連する認知的または神経学的な機能不全を処置または予防するための方法であって、ガラクトース血症を有する被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む方法に関する。実施形態では、ガラクトース血症に関連する認知的または神経学的な機能不全は、発話機能障害である。実施形態では、ガラクトース血症に関連する認知的または神経学的な機能不全は、運動失調である。実施形態では、ガラクトース血症に関連する認知的または神経学的な機能不全は、認知機能障害である。実施形態では、ガラクトース血症に関連する認知的または神経学的な機能不全は、偽脳腫瘍である。実施形態では、ガラクトース血症に関連する認知的または神経学的な機能不全は、痙攣である。
【００１５】
別の実施形態では、本開示は、ガラクトース血症の処置または予防を必要とする被験体におけるガラクトース血症を処置または予防する方法であって、治療有効量の
（ａ）式Ｉ〜ＶＩの化合物および薬学的に許容され得る担体を含む第１の医薬組成物；ならびに
（ｂ）アルポナルレスタット、エパルレスタット、ソルビニルまたはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ−１３８、ＣＴ−１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ−ＡＲ１８、ＡＤ−５４６７、Ｍ−７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ−２１０および薬学的に許容され得る担体を含む第２の医薬組成物
を投与することを含む方法に関する。
【００１６】
別の実施形態では、ガラクトース血症の治療のためにアルジトール（例えば、ガラクチトール）の産生を阻害するためのＡＲ阻害剤の使用が本明細書に開示される。
【００１７】
別の実施形態では、ガラクトース血症または白内障および原発性卵巣機能不全症（ＰＯＩ）から選択されるガラクトース血症の臨床兆候を処置するための医薬の製造のためのＡＲ阻害剤の使用が本明細書に開示される。
【００１８】
本開示はまた、ガラクトース血症の処置ならびに／またはガラクトース血症に関連する合併症の処置および予防のための、ＡＲ阻害剤（例えば、ゾポルレスタット、エパルレスタット、式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物）の使用に関する。
【００１９】
本開示はまた、ガラクトース血症の処置ならびに／またはガラクトース血症に関連する合併症の処置および予防のための医薬の製造のための、ＡＲ阻害剤（例えば、ゾポルレスタット、エパルレスタット、式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物）に関する。
【００２０】
本開示はまた、ガラクトース血症の処置ならびに／またはガラクトース血症に関連する合併症の処置および予防のための医薬製剤であって、活性成分としてＡＲ阻害剤（例えば、ゾポルレスタット、エパルレスタット、式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物）を含有する医薬製剤に関する。
詳細な説明
【００２１】
以下、様々な態様をより詳細に説明する。しかしながら、このような態様は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に示される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない；むしろ、これらの実施形態は、本開示が網羅的かつ完全であるように提供されるものである。
【００２２】
本開示は、ガラクトース血症の処置のためのＡＲ阻害剤の使用に関する。本明細書に記載される方法は、ガラクトース血症の病態生理におけるＡＲ活性の役割に関する本発明者の洞察に部分的に基づく。健常被験体では、ＡＲは、ソルビトールへのグルコースの還元（グルコース代謝のポリオール経路の最初の段階）を主に触媒する。しかしながら、ルロワール経路の欠陥（例えば、関連酵素の欠損または欠乏による）および／または他の理由（例えば、ラクトースの過剰消費、糖尿病、ガラクトースの内因性産生による）により、高いレベルのガラクトースを有する被験体では、過剰なガラクトースは、ＡＲによりガラクチトールに変換される。ガラクチトールは、ポリオール経路の次の酵素であるソルビトールデヒドロゲナーゼの基質ではないので、この機構により産生されたガラクチトールは細胞に蓄積する。ガラクチトールのこの蓄積は、ガラクトース血症組織における病態生理学的事象、例えば高浸透圧、糖不均衡、酸化ストレスなどを引き起こすかまたはそれに寄与する。したがって、本開示は、ガラクトース血症またはガラクトース血症の合併症の処置または予防を必要とする被験体に治療有効量のＡＲ阻害剤を投与することにより、ガラクトース血症またはガラクトース血症の合併症を処置または予防するための方法に関する。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、ＡＲの阻害は、ガラクチトールの蓄積およびその結果として生じるガラクトース血症に関連する病状および合併症を軽減または予防し得ると考えられる。これらの合併症は、（例えば、ルロワール経路の酵素の欠損または欠乏、ガラクトースレベルの上昇、異常なＡＲ活性、（例えば、腎障害による）組織からのガラクチトールの排泄の減少による）ガラクチトールの合成の増加および／またはガラクチトールの蓄積の増加を介して部分的に媒介され得る。アルドースレダクターゼの阻害は、組織中のガラクチトールの合成および蓄積ならびにその結果として生じるガラクトース血症に関連する病状および合併症を軽減し得る。したがって、本開示はさらに、アルドースレダクターゼ阻害のバイオマーカーとしての、ならびにさらにガラクトース血症の開始、進行および兆候をモニタリングするためのバイオマーカーとしてのガラクチトールの使用に関する。
【００２３】
本開示において値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値および記述されている範囲内の任意の他の記述されている値または介在値は、本開示内に包含されることが意図される。例えば、１μＭ〜８μＭの範囲が記述されている場合、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭおよび７μＭ、ならびに１μＭを超えるかまたはそれに等しい値の範囲および８μＭ未満またはそれに等しい値の範囲も明示的に開示されていることが意図される。
【００２４】
文脈上特に明確な指示がない限り、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という単数形は、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「式Ｉの化合物」への言及は、単一の化合物、および同じまたは異なる化合物の２つまたはそれよりも多くを含む；「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤、および同じまたは異なる賦形剤の２つまたはそれよりも多くを含む、など。
【００２５】
「約」という語は、本開示の文脈上特に指示がない限り、またはこのような解釈との矛盾がない限り、その値のプラスまたはマイナス１０％の範囲を意味し、例えば、「約５０」は４５〜５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００〜２７，５００を意味する、など。例えば、「約４９、約５０、約５５」などの数値のリストでは、「約５０」は、前述の値と後述の値との間の間隔の半分未満まで拡大する範囲、例えば４９．５超〜５２．５未満を意味する。さらに、「約ある値未満」または「約ある値を超える」という語句は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解すべきである。
【００２６】
様々な実施形態の完全、簡潔かつ明確な説明を提供するために、本開示は、より広い開示の様々な要素、要素のグループ、範囲および他のエレメントの説明を含む。このようなエレメントを様々に組み合わせて、本開示のさらなる実施形態を提供し得ることを意図する。また、グループ内の任意のサブ範囲またはサブ範囲の組み合わせを含む任意の開示されるグループの個々のメンバーを含む任意の開示される特徴（例えば、置換基、類似体、化合物、構造、要素）は、任意の理由により、本開示または本開示の実施形態から除外され得ることを意図する。
【００２７】
本開示の様々な実施形態は、以下の番号の段落においてさらに詳細に説明される。
Ｉ．方法
【００２８】
一般に、本開示は、ガラクトース血症（またはガラクトース血症合併症）の処置のための方法であって、それを必要とする被験体にアルドースレダクターゼ活性を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む方法に関する。前記方法は、ガラクトース血症に関連する合併症の処置および／または予防に特に有用である。化合物は、ＡＲ活性を阻害する任意の適切な化合物、例えば（例えば、５ｋＤａまたはそれ未満のサイズを有する）小分子化合物、生物学的薬剤（例えば、アルドースレダクターゼに対する阻害性ＲＮＡ）またはそれらの組み合わせであり得る。好ましくは、ＡＲ阻害剤は小分子化合物である。適切な小分子ＡＲ阻害剤は当技術分野で公知であり、本明細書に開示される。小分子ＡＲ阻害剤としては、ポナルレスタット、ソルビニル、ソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ−１３８、ＣＴ−１１２、ゼナレスタット、ＢＡＬ−ＡＲ１８、ＡＤ−５４６７、Ｍ−７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリン、ＳＰＲ−２１０、ゾポルレスタット、エパルレスタット、米国特許第８，９１６，５６３号、米国特許第９，６５０，３８３号に開示されている化合物、および本明細書に開示される化合物が挙げられる。本発明において使用するために好ましいＡＲ阻害剤としては、ゾポルレスタット、エパルレスタット、米国特許第８，９１６，５６３号、米国特許第９，６５０，３８３号に開示されている化合物、および本明細書に開示される化合物が挙げられる。ＡＲ阻害剤は、薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、および水素に代えて１つまたはそれを超える原子の安定同位体形態、例えば重水素を含有する化合物を含む任意の適切な分子形態で投与され得る。
【００２９】
一例では、ガラクトース血症（またはガラクトース血症合併症）の処置のための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。したがって、本開示は、ガラクトース血症を有する患者におけるガラクトース血症の処置およびガラクトース血症合併症の予防のための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
一例では、ガラクトース血症（またはガラクトース血症合併症）の処置のための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む。したがって、本開示は、ガラクトース血症を有する患者におけるガラクトース血症の処置およびガラクトース血症合併症の予防のための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
一例では、ガラクトース血症（またはガラクトース血症合併症）の処置のための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼを投与することを含み、アルドースレダクターゼ阻害剤は、ポナルレスタット、エパルレスタット、ソルビニルまたはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ−１３８、ＣＴ−１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ−ＡＲ１８、ＡＤ−５４６７、Ｍ−７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ−２１０ではない。
【００３２】
一例では、ガラクトース血症（またはガラクトース血症合併症）の処置のための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物を投与することを含む。したがって、本開示は、ガラクトース血症を有する患者におけるガラクトース血症の処置およびガラクトース血症合併症の予防のための方法を提供し、それを必要とする被験体に治療有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物を投与することを含む。特定の例では、投与される化合物は化合物Ａであるか、または投与される化合物は化合物Ｂである。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、治癒的または緩和的（例えば、疾患または疾患症候を制御または緩和する）治療を指す。これは、被験体の症状を改善または安定化する方法で、ガラクトース血症の症候、臨床徴候および基本的病状を回復させ、軽減し、停止させまたは遅延させることを含み得る。本方法の文脈内における「予防する」という用語は、例えば、ガラクトース血症を有する個体の予防的処置、例えばガラクトース血症に関連する合併症（例えば、症候および臨床徴候）の予防を指す。例えば、糖尿病の家族歴または素因は、被験体が、ガラクトース血症および関連合併症のリスクがあることを示し得る。したがって、前記方法は、ガラクトース血症の処置、ガラクトース血症の合併症（例えば、症候および臨床徴候）の処置、ならびに／またはガラクトース血症の合併症（例えば、症候および臨床徴候）の処置および予防に使用され得る。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、投与条件下で所望の治療効果を達成するために十分な化合物の量、例えば、ガラクトース血症または１つもしくはそれを超えるその臨床兆候（例えば、白内障または原発性卵巣機能不全症（ＰＯＩ））の重症度および／または持続期間を軽減または改善し、ガラクトース血症に関連する症状もしくは症候の進行を予防するか、またはガラクトース血症の処置もしくは管理のための別の治療（例えば、ＰＯＩの場合にはホルモン療法、または白内障の場合には手術）の治療効果を増強しもしくは他の方法で改善する量である。治療有効量は、処置されている被験体におけるガラクトースまたはガラクトース代謝産物、特にガラクチトールの量またはレベルを減少させ、好ましくは正常化する量であり得る。投与される実際の量は、例えば、被験体の年齢、体重、性別、一般的健康（ｇｅｎｅｒａｌ  ｈｅａｔｈ）および薬物耐性、疾患の重症度、選択される剤形、投与経路および他の要因に基づいて、通常の技能の臨床医により決定され得る。典型的には、投与されるＡＲ阻害剤の量は、約０．５〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば約１．０〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００３５】
本明細書に開示される方法の実施のいくつかの例では、治療有効量は、（例えば、処置前レベルと比較して）細胞内アルドースレダクターゼ活性を少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％またはそれを超えて、例えば約１００％減少させるために十分な量である。治療有効量は、（例えば、処置前レベルと比較して）細胞内ガラクチトールレベルを少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％またはそれを超えて、例えば約１００％減少させる量であり得る。治療有効量は、ガラクトース血症を有するヒト被験体において、血漿ガラクチトール濃度を２００μＭ未満、特に１００μＭ未満、特に５０μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満に減少させる量であり得る。血漿ガラクチトールレベルは、未処置の古典的ガラクトース血症患者（１２０〜５００μｍｏｌ／ｌ）では、対照（０．０８〜０．８６μｍｏｌ／ｌ）と比較して上昇している。（Ｊａｋｏｂｓら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．，１５４（７  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ５０−２，１９９５）。治療有効量は、ガラクトース血症において減退する生理学的特質、例えば、白内障被験体の場合には視力の低下、またはＰＯＩを有する患者におけるエストロゲンレベルの減少を回復させるために十分であり得る。アルドースレダクターゼ阻害剤の治療有効量は、組織（例えば、肝臓ガラクチトールレベル、脳ガラクチトールレベル）または血液（血漿）中のガラクチトールレベルを正常化するために十分な量であり得る。
【００３６】
「被験体」は、限定されないが、ヒト、飼育動物、例えばネコまたはイヌの被験体、家畜、例えば限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、鳥類およびブタの被験体、野生動物（野生または動物園にかかわらず）、研究動物または実験動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど、鳥類、例えばニワトリ、七面鳥、鳴き鳥などを含む任意の動物、特に哺乳動物であり得る。好ましくは、「被験体」は、（遺伝的異常により）ガラクトース血症の素因を有するか、またはガラクトース血症と診断されたヒトである。典型的には、本明細書に開示される方法を使用して処置すべきヒト被験体は、酵素的または遺伝的スクリーニングにより新生児の際にガラクトース血症と診断され、ＧＡＬＴ活性、ＧＡＬＫ活性またはＧＡＬＥ活性の欠損を有する。
【００３７】
本開示はまた、被験体におけるガラクトース血症の少なくとも１つの臨床的特徴または合併症の予防または処置に関する。子供、青年または成人に存在し得る代表的な臨床的特徴または合併症としては、例えば、肝機能障害、感染症への感受性、発育障害、白内障、網膜症、神経心理学および卵巣の問題が挙げられる。例えば、本開示は、黄疸（発生率：被験体の７４％）、嘔吐（被験体の４７％）、肝腫大（被験体の４３％）、発育障害（被験体の２９％）、摂食不良（被験体の２３％）、倦怠感（被験体の１６％）、下痢（被験体の１２％）、敗血症（被験体の１０％）、より具体的には大腸菌敗血症（敗血症の７６％）、凝固障害、腹水、痙攣、肝腫大、低血圧症、浮腫、完全な泉門、脳症、および過度の打撲傷または出血、原発性卵巣機能不全症および早発性卵巣不全（ＰＯＦ）から選択されるガラクトース血症被験体の少なくとも１つの特質の処置に関する。加えて、ガラクトース血症患者は、低い骨密度を有し得る。好ましくは、臨床的特徴は、水晶体白内障、網膜症または卵巣機能障害（例えば、原発性卵巣機能不全症（ＰＯＩ）または早発性卵巣不全（ＰＯＦ））である。Ｂｅｒｒｙら、“Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉａ，”ｉｎ  ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ，Ｐａｇｏｎ  ＲＡ，Ａｄａｍ  ＭＰ，Ａｒｄｉｎｇｅｒ  ＨＨら、Ｅｄｓ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ，２０１７を参照のこと。
【００３８】
疾患が早期に診断され、ガラクトース制限食で管理される場合であっても、ガラクトース血症を有する患者は、長期の神経学的および認知的な合併症を経験し得る。このような合併症は様々であり、平均ＩＱ未満、実行機能障害、振戦、失調、構音障害、発語失行、うつ病および不安が挙げられる。したがって、本明細書に記載される方法を使用して処置または予防され得るガラクトース血症のさらなる好ましい臨床的特徴は、神経学的および認知的な機能不全、例えば発話機能障害（例えば、言語の遅滞または障害）、運動失調、痙攣、偽脳腫瘍および認知機能障害（例えば、低ＩＱ（約８５未満のＩＱ））を含む中枢神経系機能不全である。
【００３９】
特定の態様では、本開示は、ガラクトース血症の臨床的特徴または合併症の処置のための方法に関し、それを必要とする被験体に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。
【００４０】
一例では、本開示は、ガラクトース血症の臨床的特徴または合併症の処置のための方法に関し、それを必要とする被験体に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む。
【００４１】
一例では、本開示は、ガラクトース血症の臨床的特徴または合併症の処置のための方法に関し、それを必要とする被験体に治療有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物を投与することを含む。
【００４２】
実施形態では、処置または予防すべきガラクトース血症の臨床的特徴または合併症は、網膜症または白内障である。初老性白内障は、ガラクトース血症を有する患者における一般的な合併症であり、特定の実施形態では、前記方法は、白内障を処置するための方法である。白内障は、水晶体の後部に発生する嚢下白内障、水晶体の中心部（核）に形成する核白内障、および水晶体皮質に影響を及ぼす皮質（スポーク様）白内障であり得る。前記方法はまた、手術を受けたかまたは手術を受けている白内障、既存の混濁した水晶体の外科的除去後に発生する白内障、すなわち二次白内障、網膜剥離および網膜剥離の修復手術後に発生する白内障、目または頭の外傷に関連する白内障、腫瘍に関連する白内障、放射線への曝露に関連する白内障、ならびに糖毒性に関連する白内障の処置において有用である。本方法はまた、全身性障害、例えば限定されないが、ガラクトース血症に起因する白内障の予防的処置において有用である。
【００４３】
実施形態では、処置または予防すべきガラクトース血症の臨床的特徴または合併症は、ガラクトース血症の長期の神経学的および認知的な合併症である。疾患が早期に診断され、ガラクトース制限食で管理される場合であっても、ガラクトース血症を有する患者は、長期の神経学的および認知的な合併症を経験し得る。このような合併症は様々であり、平均ＩＱ未満、実行機能障害、振戦、失調、構音障害、発語失行、うつ病および不安が挙げられる。
【００４４】
実施形態では、処置または予防すべきガラクトース血症の臨床的特徴または合併症は、原発性卵巣機能不全症（ＰＯＩ）または早期卵巣不全（ＰＯＦ）、またはそれに関連する症候である。前記方法は、それを必要とする被験体に、本開示の化合物または化合物を含有する組成物を投与することを含む。ＰＯＩは、機能障害卵巣（例えば、エストロゲンおよびリプロダクティブヘルスに重要な他のホルモンの産生不能）を特徴とする。ガラクトース血症は少数の公知のＰＯＩ原因の１つであり、ガラクトース血症を有するほぼすべての女性は、人生のある時点においてＰＯＩを有するかまたはそれを発症する。ＰＯＩを有する女性は、骨疾患の骨粗鬆症になるかまたは心臓の問題を有する可能性が高い場合があり、ＰＯＩはまた、不妊症を引き起こし得る。Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ−Ｋｅｉｌら、Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ．３４（２）：３５７−３６６，２０１１を参照のこと。ＰＯＩに関連する症候または特質としては、例えば、発症期間の遅延、期間の突然の停止または中断、乳房の奇形、ほてり、情動障害、例えば気分変動もしくは過敏性、膣乾燥および／または睡眠不足が挙げられる。
【００４５】
いくつかの態様では、本開示は、被験体におけるガラクチトールの量またはレベルを減少させるための方法であって、それを必要とする被験体に、アルドースレダクターゼ活性を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む方法に関する。前記方法は、組織、例えば肝臓、脳、目、網膜および／または循環（例えば、血液または血漿）および／または尿中のガラクチトールを減少させるために使用され得る。好ましくは、ガラクチトールレベルは正常化される。ガラクトース血症を有する患者では、ガラクトースレベルは上昇し得、好ましくは、ガラクチトールを減少させる方法は、ガラクトースレベルのさらなる上昇を引き起こさない。ガラクチトールの正常な量またはレベルは、制限食の状況にない健常被験体に存在する量またはレベルである。このような正常な量またはレベルは周知であり、表１に示されている。
【００４６】
実施形態では、処置または予防すべきガラクトース血症の臨床的特徴または合併症は、網膜症または白内障である。初老性白内障は、ガラクトース血症を有する患者における一般的な合併症であり、特定の実施形態では、前記方法は、白内障を処置するための方法である。白内障は、水晶体の後部に発生する嚢下白内障、水晶体の中心部（核）に形成する核白内障、および水晶体皮質に影響を及ぼす皮質（スポーク様）白内障であり得る。前記方法はまた、手術を受けたかまたは手術を受けている白内障、既存の混濁した水晶体の外科的除去後に発生する白内障、すなわち二次白内障、網膜剥離および網膜剥離の修復手術後に発生する白内障、目または頭の外傷に関連する白内障、腫瘍に関連する白内障、放射線への曝露に関連する白内障、ならびに糖毒性に関連する白内障の処置において有用である。本方法はまた、全身性障害、例えば限定されないが、ガラクトース血症に起因する白内障の予防的処置において有用である。
【００４７】
特定の態様では、本開示は、白内障の処置または予防のための方法に関し、それを必要とする被験体に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。
【００４８】
一例では、本開示は、白内障の処置または予防のための方法に関し、それを必要とする被験体に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む。
【００４９】
一例では、本開示は、白内障の処置または予防のための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物を投与することを含む方法に関する。特定の例では、投与される化合物は化合物Ａであるか、または投与される化合物は化合物Ｂである。
【００５０】
好ましくは、白内障の処置または予防のための治療を必要とする患者は、ガラクトース血症を有する。
【００５１】
実施形態では、処置または予防すべきガラクトース血症の臨床的特徴または合併症は、ガラクトース血症の長期の神経学的および認知的な合併症である。疾患が早期に診断され、ガラクトース制限食で管理される場合であっても、ガラクトース血症を有する患者は、長期の神経学的および認知的な合併症を経験し得る。このような合併症は様々であり、平均ＩＱ未満、実行機能障害、振戦、失調、構音障害、発語失行、うつ病および不安が挙げられる。
【００５２】
特定の態様では、本開示は、ガラクトース血症に関連する神経学的および認知的な機能不全の処置または予防のための方法に関し、ガラクトース血症を有する被験体に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、発話機能障害、例えば言語遅滞または言語障害である。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、運動失調である。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、認知機能障害、例えば低ＩＱである。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、偽脳腫瘍である。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、痙攣である。
【００５３】
一例では、本開示は、ガラクトース血症に関連する神経学的および認知的な機能不全の処置または予防のための方法に関し、ガラクトース血症を有する被験体に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、発話機能障害、例えば言語遅滞または言語障害である。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、運動失調である。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、認知機能障害、例えば低ＩＱである。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、偽脳腫瘍である。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、痙攣である。
【００５４】
一例では、本開示は、ガラクトース血症に関連する神経学的および認知的な機能不全の処置または予防のための方法に関し、ガラクトース血症を有する被験体に治療有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物を投与することを含む。特定の例では、投与される化合物は化合物Ａであるか、または投与される化合物は化合物Ｂである。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、発話機能障害、例えば言語遅滞または言語障害である。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、運動失調である。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、認知機能障害、例えば低ＩＱである。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、偽脳腫瘍である。特定の実施形態では、ガラクトース血症に関連する神経学的または認知的な機能不全は、痙攣である。
【００５５】
実施形態では、処置または予防すべきガラクトース血症の臨床的特徴または合併症は、原発性卵巣機能不全症（ＰＯＩ）または早期卵巣不全（ＰＯＦ）、またはそれに関連する症候である。前記方法は、それを必要とする被験体に、本開示の化合物または化合物を含有する組成物を投与することを含む。ＰＯＩは、機能障害卵巣（例えば、エストロゲンおよびリプロダクティブヘルスに重要な他のホルモンの産生不能）を特徴とする。ガラクトース血症は少数の公知のＰＯＩ原因の１つであり、ガラクトース血症を有するほぼすべての女性は、人生のある時点においてＰＯＩを有するかまたはそれを発症する。ＰＯＩを有する女性は、骨疾患の骨粗鬆症になるかまたは心臓の問題を有する可能性が高い場合があり、ＰＯＩは、不妊症を引き起こし得る。Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ−Ｋｅｉｌら、Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ．３４（２）：３５７−３６６，２０１１を参照のこと。ＰＯＩに関連する症候または特質としては、例えば、発症期間の遅延、期間の突然の停止または中断、乳房の奇形、ほてり、情動障害、例えば気分変動もしくは過敏性、膣乾燥および／または睡眠不足が挙げられる。
【００５６】
特定の態様では、本開示は、ＰＯＩまたはＰＯＦの処置または予防のための方法に関し、ガラクトース血症を有する被験体に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。
【００５７】
一例では、本開示は、ＰＯＩまたはＰＯＦの処置または予防のための方法に関し、ガラクトース血症を有する被験体に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む。
【００５８】
一例では、本開示は、ＰＯＩまたはＰＯＦの処置または予防のための方法に関し、ガラクトース血症を有する被験体に治療有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物を投与することを含む。特定の例では、投与される化合物は化合物Ａであるか、または投与される化合物は化合物Ｂである。
【００５９】
いくつかの態様では、本開示は、被験体におけるガラクチトールの量またはレベルを減少させるための方法であって、それを必要とする被験体に、アルドースレダクターゼ活性を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む方法に関する。前記方法は、組織、例えば肝臓、脳、目、網膜および／または循環（例えば、血液または血漿）および／または尿中のガラクチトールを減少させるために使用され得る。好ましくは、ガラクチトールレベルは正常化される。ガラクトース血症を有する患者では、ガラクトースレベルは上昇し得、好ましくは、ガラクチトールを減少させる方法は、ガラクトースレベルのさらなる上昇を引き起こさない。ガラクチトールの正常な量またはレベルは、制限食の状況にない健常被験体に存在する量またはレベルである。このような正常な量またはレベルは周知であり、表１に示されている。
【表１】
2020528938.tif 000003
【００６０】
特定の態様では、本開示は、ガラクトース血症を有する被験体におけるガラクチトールの量またはレベルを減少させ、好ましくは正常化するための方法に関し、それを必要とする被験体に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。
【００６１】
一例では、本開示は、ガラクトース血症を有する被験体におけるガラクチトールの量またはレベルを減少させ、好ましくは正常化するための方法に関し、それを必要とする被験体に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む。
【００６２】
一例では、本開示は、ガラクトース血症を有する被験体におけるガラクチトールの量またはレベルを減少させ、好ましくは正常化するための方法に関し、それを必要とする被験体に治療有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物を投与することを含む。特定の例では、投与される化合物は化合物Ａであるか、または投与される化合物は化合物Ｂである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、単回投与量または単回投与の（例えば、単回注射またはデポーとしての）１つまたはそれを超えるＡＲ阻害剤を含む製剤を投与することにより行われる。あるいは、前記方法は、それを必要とする被験体に、投与に適合された製剤を約２〜約２８日間または約７〜約１０日間または約７〜約１５日間またはそれを超える期間にわたって１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与することにより行われる。いくつかの実施形態では、前記方法は、慢性投与に適合された製剤を投与することにより行われる。さらに他の実施形態では、前記方法は、数週間、数カ月間、数年間または数十年間にわたる投与に適合された製剤を投与することにより行われる。さらに他の実施形態では、前記方法は、数週間にわたる投与に適合された製剤を投与することにより行われる。さらに他の実施形態では、前記方法は、数カ月間にわたる投与に適合された製剤を投与することにより行われる。さらに他の実施形態では、前記方法は、数年間にわたる投与に適合された製剤を投与することにより行われる。さらに他の実施形態では、前記方法は、数十年間にわたる投与に適合された製剤を投与することにより行われる。
ＩＩ．ＡＲ阻害剤
【００６４】
適切な小分子ＡＲ阻害剤は当技術分野では知られておあり、本明細書に開示される。小分子ＡＲ阻害剤としては、ポナルレスタット、ソルビニル、ソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ−１３８、ＣＴ−１１２、ゼナレスタット、ＢＡＬ−ＡＲ１８、ＡＤ−５４６７、Ｍ−７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリン、ＳＰＲ−２１０、ゾポルレスタット、エパルレスタット、米国特許第８，９１６，５６３号、米国特許第９，６５０，３８３号、国際公開第２０１２／００９５５３号に開示されている化合物、および本明細書に開示される化合物が挙げられる。本発明において使用するために好ましいＡＲ阻害剤としては、ゾポルレスタット、エパルレスタット、米国特許第８，９１６，５６３号、米国特許第９，６５０，３８３号、国際公開第２０１７／０３８５０５号に開示されている化合物、および本明細書に開示される化合物が挙げられる。米国特許第８，９１６，５６３号、米国特許第９，６５０，３８３号、国際公開第２０１２／００９５５３号および国際公開第２０１７／０３８５０５号の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、本明細書に記載される方法において使用するために適切な化合物を開示する。
式ＩおよびＩＩのＡＲ阻害剤
【００６５】
一例では、ＡＲ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020528938.tif 000004
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物であり、
【００６６】
式中、
【００６７】
Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキルであり；
【００６８】
Ｘ１はＮまたはＣＲ３であり；
【００６９】
Ｘ２はＮまたはＣＲ４であり；
【００７０】
Ｘ３はＮまたはＣＲ５であり；
【００７１】
Ｘ４はＮまたはＣＲ６であり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の２つまたは３つはＮであり；
【００７２】
Ｙは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
【００７３】
Ｚは
【化２】
2020528938.tif 000005
であり；
【００７４】
Ａ１はＮＲ１１、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
【００７５】
Ａ２はＮまたはＣＨであり；
【００７６】
Ａ３はＮＲ１１、ＯまたはＳであり；
【００７７】
Ｒ３〜Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであるか；またはＲ３〜Ｒ６の２つもしくはＲ７〜Ｒ１０の２つは共に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンジオキシであり；ならびに
【００７８】
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００７９】
Ｚが
【化３】
2020528938.tif 000006
であるか、またはＺが
【化４】
2020528938.tif 000007
であるという指定は、
【００８０】
Ｚが
【化５】
2020528938.tif 000008
である場合には、
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、
【化６】
2020528938.tif 000009
を包含し、
【００８２】
Ｚが
【化７】
2020528938.tif 000010
である場合には、
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、
【化８】
2020528938.tif 000011
を包含することを示すことが当業者により認識されるであろう。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキルである。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６は水素である。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｒ７〜Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７〜Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキルである。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒ７およびＲ１０は水素である。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｒ８は水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ８は水素である。特定の実施形態では、Ｒ８はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ８はハロアルキルである。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｒ９は水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ９は水素である。特定の実施形態では、Ｒ９はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ９はハロアルキルである。
【００９１】
特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｏである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｓである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００９２】
特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ１１、ＳまたはＣＨ２である。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ１１またはＯである。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ１１またはＳである。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ１１である。特定の実施形態では、Ａ１はＯである。特定の実施形態では、Ａ１はＳである。
【００９３】
特定の実施形態では、Ａ２はＮまたはＣＨである。特定の実施形態では、Ａ１はＮである。特定の実施形態では、Ａ１はＣＨである。
【００９４】
特定の実施形態では、Ａ３はＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ａ３はＯである。特定の実施形態では、Ａ３はＳである。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ４は窒素である。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は窒素である。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ３は窒素である。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ３は窒素である。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ４は窒素である。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｘ３およびＸ４は窒素である。
【０１０１】
特定の実施形態では、Ｚは
【化９】
2020528938.tif 000012
である。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｚは
【化１０】
2020528938.tif 000013
である。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
【０１０４】
Ｘ１およびＸ４はＮであり；
【０１０５】
Ｘ２はＣＲ４であり；
【０１０６】
Ｘ３はＣＲ５であり；
【０１０７】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０１０８】
Ｚは
【化１１】
2020528938.tif 000014
であり；
【０１０９】
Ａ１はＮＲ１１、ＯまたはＳであり；
【０１１０】
Ａ２はＮであり；
【０１１１】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０１１２】
Ｒ４およびＲ５は水素であり；
【０１１３】
Ｒ７〜Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり；ならびに
【０１１４】
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０１１６】
Ｘ１およびＸ４はＮであり；
【０１１７】
Ｘ２はＣＲ４であり；
【０１１８】
Ｘ３はＣＲ５であり；
【０１１９】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０１２０】
Ｚは
【化１２】
2020528938.tif 000015
であり；
【０１２１】
Ａ１はＮＲ１１、ＯまたはＳであり；
【０１２２】
Ａ２はＮであり；
【０１２３】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０１２４】
Ｒ４およびＲ５は水素であり；
【０１２５】
Ｒ７〜Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；ならびに
【０１２６】
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０１２８】
Ｘ１およびＸ４はＮであり；
【０１２９】
Ｘ２はＣＨであり；
【０１３０】
Ｘ３はＣＨであり；
【０１３１】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０１３２】
Ｚは
【化１３】
2020528938.tif 000016
であり；
【０１３３】
Ａ１はＮＲ１１、ＯまたはＳであり；
【０１３４】
Ａ２はＮであり；
【０１３５】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０１３６】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
【０１３７】
Ｒ９はハロゲンまたはハロアルキルであり；ならびに
【０１３８】
Ｒ１１は水素またはメチルである。
【０１３９】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０１４０】
Ｘ１およびＸ４はＮであり；
【０１４１】
Ｘ２はＣＨであり；
【０１４２】
Ｘ３はＣＨであり；
【０１４３】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０１４４】
Ｚは
【化１４】
2020528938.tif 000017
であり；
【０１４５】
Ａ１はＮＲ１１、ＯまたはＳであり；
【０１４６】
Ａ２はＮであり；
【０１４７】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０１４８】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
【０１４９】
Ｒ９は塩素またはトリフルオロメチルであり；ならびに
【０１５０】
Ｒ１１は水素またはメチルである。
【０１５１】
特定の実施形態では、ＡＲ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物：
【０１５２】
【化１５】
2020528938.tif 000018
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であり、
【０１５３】
式中、Ｒ１、Ｒ７−Ｒ９およびＹは式Ｉに記載されるとおりであり、好ましくは、Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ＹはＣ＝Ｏである。式ＩＩの例示的な化合物としては、以下のものおよびそれらの塩が挙げられる：
【化１６】
2020528938.tif 000019
【０１５４】
式ＩＩＩの化合物
【０１５５】
ＡＲ阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物
【０１５６】
【化１７】
2020528938.tif 000020
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物であり得、
【０１５７】
式中、
【０１５８】
Ｒ１はＣＯ２Ｒ２またはＣＯ２−Ｘ＋であり；
【０１５９】
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキルであり；
【０１６０】
Ｘ１はＨまたはハロゲンであり；
【０１６１】
Ｘ２はＨまたはハロゲンであり；
【０１６２】
Ｙは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
【０１６３】
Ｚは
【化１８】
2020528938.tif 000021
であり；
【０１６４】
Ａ１はＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
【０１６５】
Ａ２はＮまたはＣＨであり；
【０１６６】
Ａ３はＮＲ７、ＯまたはＳであり；
【０１６７】
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり；
【０１６８】
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；ならびに
【０１６９】
Ｘ＋は対イオンである。
【０１７０】
Ｚが
【０１７１】
【０１７２】
【化１９】
2020528938.tif 000022
であるか、またはＺが
【化２０】
2020528938.tif 000023
であるという指定は、Ｚが
【０１７３】
【化２１】
2020528938.tif 000024
である場合には、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【化２２】
2020528938.tif 000025
を包含すると理解され；Ｚが
【化２３】
2020528938.tif 000026
である場合には、式（Ｉ）の化合物は、
【化２４】
2020528938.tif 000027
を包含すると理解されることを示すことが当業者により認識されるであろう。
【０１７４】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２またはＣＯ２−Ｘ＋である。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２である。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２−Ｘ＋である。
【０１７５】
特定の実施形態では、Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は水素、メチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）−ｎ−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１７６】
特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルである。
【０１７７】
特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキルである。
【０１７８】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ６は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０１７９】
特定の実施形態では、Ｒ４は水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ４はハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。
【０１８０】
特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はＦである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はＣｌである。
【０１８１】
特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｏである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｓである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０１８２】
特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７、ＳまたはＣＨ２である。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７またはＯである。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７またはＳである。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７である。特定の実施形態では、Ａ１はＯである。特定の実施形態では、Ａ１はＳである。
【０１８３】
特定の実施形態では、Ａ２はＮまたはＣＨである。特定の実施形態では、Ａ２はＮである。特定の実施形態では、Ａ２はＣＨである。
【０１８４】
特定の実施形態では、Ａ３はＮＲ７、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ａ３はＯである。特定の実施形態では、Ａ３はＳである。特定の実施形態では、Ａ３はＮＲ７である。
【０１８５】
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は水素である。
【０１８６】
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＣｌである。
【０１８７】
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は独立して、水素またはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はＣｌである。特定の実施形態では、Ｘ１はＣｌであり、Ｘ２は水素である。
【０１８８】
特定の実施形態では、Ｚは
【化２５】
2020528938.tif 000028
である。
【０１８９】
特定の実施形態では、Ｚは
【化２６】
2020528938.tif 000029
である。
【０１９０】
特定の実施形態では、Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７は水素である。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ４ｎ−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ３ｎ−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−ｎ−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ｎ−アルキルである。
【０１９１】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２であり；
【０１９２】
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
【０１９３】
Ｘ１はＨであり；
【０１９４】
Ｘ２はＨであり；
【０１９５】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０１９６】
Ｚは
【化２７】
2020528938.tif 000030
であり；
【０１９７】
Ａ１はＮＲ７、ＯまたはＳであり；
【０１９８】
Ａ２はＮであり；
【０１９９】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０２００】
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり；ならびに
【０２０１】
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０２０２】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２であり；
【０２０３】
Ｒ２はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０２０４】
Ｘ１はＨであり；
【０２０５】
Ｘ２はＨであり；
【０２０６】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０２０７】
Ｚは
【化２８】
2020528938.tif 000031
であり；
【０２０８】
Ａ１はＮＲ７、ＯまたはＳであり；
【０２０９】
Ａ２はＮであり；
【０２１０】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０２１１】
Ｒ６〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキルであり；ならびに
【０２１２】
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０２１３】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２であり；
【０２１４】
Ｒ２はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０２１５】
Ｘ１はＨであり；
【０２１６】
Ｘ２はＨであり；
【０２１７】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０２１８】
Ｚは
【化２９】
2020528938.tif 000032
であり；
【０２１９】
Ａ１はＮＲ７、ＯまたはＳであり；
【０２２０】
Ａ２はＮであり；
【０２２１】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０２２２】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
【０２２３】
Ｒ４は水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；ならびに
【０２２４】
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０２２５】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２であり；
【０２２６】
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
【０２２７】
Ｘ１はハロゲンであり；
【０２２８】
Ｘ２はハロゲンであり；
【０２２９】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０２３０】
Ｚは
【化３０】
2020528938.tif 000033
であり；
【０２３１】
Ａ１はＮＲ７、ＯまたはＳであり；
【０２３２】
Ａ２はＮであり；
【０２３３】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０２３４】
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり；ならびに
【０２３５】
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０２３６】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２であり；
【０２３７】
Ｒ２はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０２３８】
Ｘ１はハロゲンであり；
【０２３９】
Ｘ２はハロゲンであり；
【０２４０】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０２４１】
Ｚは
【化３１】
2020528938.tif 000034
であり；
【０２４２】
Ａ１はＮＲ７、ＯまたはＳであり；
【０２４３】
Ａ２はＮであり；
【０２４４】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０２４５】
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキルであり；ならびに
【０２４６】
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０２４７】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２であり；
【０２４８】
Ｒ２はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０２４９】
Ｘ１はＣｌであり；
【０２５０】
Ｘ２はＣｌであり；
【０２５１】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０２５２】
Ｚは
【化３２】
2020528938.tif 000035
であり；
【０２５３】
Ａ１はＮＲ７、ＯまたはＳであり；
【０２５４】
Ａ２はＮであり；
【０２５５】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０２５６】
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキルであり；ならびに
【０２５７】
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０２５８】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２であり；
【０２５９】
Ｒ２はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０２６０】
Ｘ１はＣｌであり；
【０２６１】
Ｘ２はＣｌであり；
【０２６２】
ＹはＣ＝Ｏであり；
【０２６３】
Ｚは
【化３３】
2020528938.tif 000036
であり；
【０２６４】
Ａ１はＮＲ７、ＯまたはＳであり；
【０２６５】
Ａ２はＮであり；
【０２６６】
Ａ３はＯまたはＳであり；
【０２６７】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
【０２６８】
Ｒ４は水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；ならびに
【０２６９】
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０２７０】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【化３４】
2020528938.tif 000037
【化３５】
2020528938.tif 000038
からなる群より選択される。
【０２７１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は
【化３６】
2020528938.tif 000039
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０２７２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は
【化３７】
2020528938.tif 000040
またはその薬学的に許容され得る塩である。
式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物
【０２７３】
ＡＲ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物
【０２７４】
【化３８】
2020528938.tif 000041
またはその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物であり得、
【０２７５】
式中、
【０２７６】
Ｘ１はＨまたはハロゲンであり；
【０２７７】
Ｘ２はＨまたはハロゲンであり；
【０２７８】
Ｙは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
【０２７９】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群より独立して選択されるか、またはＺ１およびＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と共に、
【０２８０】
【化３９】
2020528938.tif 000042
を形成し、
【０２８１】
ここで、
【０２８２】
Ｘは置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンであり；
【０２８３】
Ｚは
【化４０】
2020528938.tif 000043
であり；
【０２８４】
Ａ１はＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
【０２８５】
Ａ２はＮまたはＣＨであり；
【０２８６】
Ａ３はＮＲ７、ＯまたはＳであり；
【０２８７】
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり；ならびに
【０２８８】
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０２８９】
Ｃ２−Ｃ５アルキレン上の適切な置換基としては、１つまたはそれを超えるアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオが挙げられる。好ましい置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンは置換エチレンである。より好ましい置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０２９０】
Ｚが
【０２９１】
【化４１】
2020528938.tif 000044
であるか、またはＺが
【化４２】
2020528938.tif 000045
であるという指定は、Ｚが
【化４３】
2020528938.tif 000046
である場合には、式（ＩＶ）の化合物は、
【化４４】
2020528938.tif 000047
を包含すると理解され；
【０２９２】
Ｚが
【化４５】
2020528938.tif 000048
である場合には、式（ＩＶ）の化合物は、
【化４６】
2020528938.tif 000049
を包含すると理解されることを示すことが当業者により認識されるであろう。
【０２９３】
式中、
【０２９４】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群より独立して選択されるか、またはＺ１およびＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と共に、
【０２９５】
【化４７】
2020528938.tif 000050
を形成し、
【０２９６】
ここで、
【０２９７】
Ｘは置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンである。
【０２９８】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルである。
【０２９９】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキルである。
【０３００】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ３およびＲ６は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０３０１】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ４は水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ４はハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。
【０３０２】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ３〜Ｒ６は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はＦである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ４はＣｌである。
【０３０３】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｏである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｓである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０３０４】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＡ１はＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７、ＳまたはＣＨ２である。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７またはＯである。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７またはＳである。特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ７である。特定の実施形態では、Ａ１はＯである。特定の実施形態では、Ａ１はＳである。
【０３０５】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＡ２はＮまたはＣＨである。特定の実施形態では、Ａ２はＮである。特定の実施形態では、Ａ２はＣＨである。
【０３０６】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＡ３はＮＲ７、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ａ３はＯである。特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＡ３はＳである。特定の実施形態では、Ａ３はＮＲ７である。
【０３０７】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＸ１およびＸ２は水素である。
【０３０８】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＸ１およびＸ２はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＣｌである。
【０３０９】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＸ１およびＸ２は独立して、水素またはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ１は水素およびＸ２はＣｌである。特定の実施形態では、Ｘ１はＣｌおよびＸ２は水素である。
【０３１０】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＺは
【化４８】
2020528938.tif 000051
である。
【０３１１】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＺは
【化４９】
2020528938.tif 000052
である。
【０３１２】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７は水素である。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ４ｎ−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ３ｎ−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−ｎ−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ｎ−アルキルである。
【０３１３】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【０３１４】
【化５０】
2020528938.tif 000053
【０３１５】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり；
【０３１６】
式中、
【０３１７】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群より独立して選択されるか、またはＺ１およびＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と共に、
【０３１８】
【化５１】
2020528938.tif 000054
を形成し、
【０３１９】
ここで、
【０３２０】
Ｘは置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンである。
【０３２１】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【０３２２】
【化５２】
2020528938.tif 000055
【０３２３】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり；
【０３２４】
式中、
【０３２５】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群より独立して選択されるか、またはＺ１およびＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と共に、
【０３２６】
【化５３】
2020528938.tif 000056
を形成し、
【０３２７】
ここで、
【０３２８】
Ｘは置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンである。
【０３２９】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【０３３０】
【化５４】
2020528938.tif 000057
【０３３１】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり；
【０３３２】
式中、
【０３３３】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群より独立して選択されるか、またはＺ１およびＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と共に、
【０３３４】
【化５５】
2020528938.tif 000058
を形成し、
【０３３５】
ここで、
【０３３６】
Ｘは置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンである。
【０３３７】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【０３３８】
【化５６】
2020528938.tif 000059
【０３３９】
【化５７】
2020528938.tif 000060
【０３４０】
【化５８】
2020528938.tif 000061
【０３４１】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり；
【０３４２】
式中、
【０３４３】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群より独立して選択されるか、またはＺ１およびＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と共に、
【０３４４】
【化５９】
2020528938.tif 000062
を形成し、
【０３４５】
ここで、
【０３４６】
Ｘは置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンである。
【０３４７】
別の態様では、アルドースレダクターゼ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物
【０３４８】
【化６０】
2020528938.tif 000063
【０３４９】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり；
【０３５０】
式中、
【０３５１】
Ｘ３はＮまたはＣＲ８であり；
【０３５２】
Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり；
【０３５３】
Ｘ５はＮまたはＣＲ１０であり；
【０３５４】
Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であり；ただし、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５またはＸ６の２つまたは３つはＮであり；
【０３５５】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群より独立して選択されるか、またはＺ１およびＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と共に、
【０３５６】
【化６１】
2020528938.tif 000064
を形成し、
【０３５７】
ここで、
【０３５８】
Ｘは置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンであり；
【０３５９】
Ｚ３は
【化６２】
2020528938.tif 000065
であり；
【０３６０】
Ａ４はＮＲ１６、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
【０３６１】
Ａ５はＮまたはＣＨであり；
【０３６２】
Ａ６はＮＲ１６、ＯまたはＳであり；
【０３６３】
Ｒ８〜Ｒ１５は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであるか；またはＲ８〜Ｒ１１の２つもしくはＲ１２〜Ｒ１５の２つは共に、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンジオキシであり；ならびに
【０３６４】
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０３６５】
Ｃ２−Ｃ５アルキレン上の適切な置換基としては、１つまたはそれを超えるアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオが挙げられる。好ましい置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンは置換エチレンである。より好ましい置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０３６６】
Ｚが
【０３６７】
【化６３】
2020528938.tif 000066
であるか、またはＺが
【化６４】
2020528938.tif 000067
であるという指定は、Ｚが
【化６５】
2020528938.tif 000068
である場合には、式（Ｖ）の化合物は、
【化６６】
2020528938.tif 000069
を包含すると理解され；Ｚが
【化６７】
2020528938.tif 000070
である場合には、式（Ｖ）の化合物は、
【化６８】
2020528938.tif 000071
を包含すると理解されることを示すことが当業者により認識されるであろう。
【０３６８】
いくつかの式Ｖの化合物では、Ｒ８〜Ｒ１５は独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり、例えば、Ｒ８〜Ｒ１５は独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。
【０３６９】
式Ｖの他の化合物では、Ｒ８〜Ｒ１１は水素である。
【０３７０】
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２〜Ｒ１５は独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり、例えば、Ｒ１２〜Ｒ１５は独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。
【０３７１】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１２およびＲ１５は水素である。
【０３７２】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１３は水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１３はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ１３はハロアルキルである。
【０３７３】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１４は水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１４はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ１４はハロアルキルである。
【０３７４】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｏである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝Ｓである。特定の実施形態では、ＹはＣ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【０３７５】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＡ４はＮＲ１６、ＳまたはＣＨ２である。特定の実施形態では、Ａ４はＮＲ１６またはＯである。特定の実施形態では、Ａ４はＮＲ１６またはＳである。特定の実施形態では、Ａ４はＮＲ１６である。特定の実施形態では、Ａ４はＯである。特定の実施形態では、Ａ４はＳである。
【０３７６】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＡ５はＮまたはＣＨである。特定の実施形態では、Ａ４はＮである。特定の実施形態では、Ａ４はＣＨである。
【０３７７】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＡ６はＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ａ６はＯである。特定の実施形態では、Ａ６はＳである。
【０３７８】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ３およびＸ６は窒素である。
【０３７９】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ３およびＸ４は窒素である。
【０３８０】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ３およびＸ５は窒素である。
【０３８１】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ４およびＸ５は窒素である。
【０３８２】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ４およびＸ６は窒素である。
【０３８３】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ５およびＸ６は窒素である。
【０３８４】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＺ３は
【化６９】
2020528938.tif 000072
である。
【０３８５】
特定の実施形態では、式（Ｖ）のＺ３は
【化７０】
2020528938.tif 000073
である。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、
【０３８７】
【化７１】
2020528938.tif 000074
【０３８８】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり；
【０３８９】
式中、
【０３９０】
Ｒ１４は、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり；ならびに
【０３９１】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群より独立して選択されるか、またはＺ１およびＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と共に、
【０３９２】
【化７２】
2020528938.tif 000075
を形成し、
【０３９３】
ここで、
【０３９４】
Ｘは置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンである。
【０３９５】
実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、
【０３９６】
【化７３】
2020528938.tif 000076
【０３９７】
【化７４】
2020528938.tif 000077
【０３９８】
【化７５】
2020528938.tif 000078
【０３９９】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【０４００】
一態様では、アルドースレダクターゼ阻害剤は、式（ＶＩ）の化合物
【０４０１】
【化７６】
2020528938.tif 000079
【０４０２】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり；
【０４０３】
式中、
【０４０４】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群より独立して選択されるか、またはＺ１およびＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と共に、
【０４０５】
【０４０６】
【化７７】
2020528938.tif 000080
を形成し、
【０４０７】
ここで、
【０４０８】
Ｘは置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンである。
【０４０９】
一実施形態では、式（ＶＩ）のアルドースレダクターゼ阻害剤は、
【０４１０】
【化７８】
2020528938.tif 000081
【０４１１】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【０４１２】
一実施形態では、式（ＶＩ）のＡＨ阻害剤は、
【０４１３】
【化７９】
2020528938.tif 000082
【０４１４】
またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【０４１５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、特に指示がない限り、直鎖、分枝鎖、単環式部分または多環式部分またはそれらの組み合わせを有する一価脂肪族炭化水素ラジカルであって、直鎖、分枝鎖、単環式部分または多環式部分またはそれらの組み合わせの１つまたはそれを超える炭素において、各炭素における１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換された一価脂肪族炭化水素ラジカルを指し、１つまたはそれを超える置換基は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【０４１６】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ−」という用語は、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、ヨウ素（Ｉ）または臭素（Ｂｒ）を意味する。
【０４１７】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、タイプＲＣＯ−のラジカル（式中、Ｒは、置換または非置換、飽和または不飽和のアルキル、アラルキル、アリール、脂環式または複素環式ラジカルであり得る有機ラジカルを表す）を指定するために広い意味で使用されるか；または異なる定義によれば、「アシル」という用語は、カルボキシルラジカルのＯＨ基がカルボン酸の分子から除去された場合に残る一価ラジカルを広く指定するために使用される。
【０４１８】
「アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒの基（式中、Ｒは、ハロゲンなどの置換基を必要に応じて含有するアルキル基である）を指定するために用いられる。好ましくは、「アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有するアルコキシを指定するために使用される。最も好ましくは、「アルコキシ」という用語は、１〜３個の炭素原子のアルキル基を有するアルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシを指定するために用いられる。
【０４１９】
「シクロアルキル基」という用語は、本明細書では、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを特定するために使用される。
【０４２０】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれた化合物またはその薬学的に許容され得る塩を意味する。適切な溶媒は、投与される投与量で生理学的に許容可能である。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と称される。
【０４２１】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの場合では、親薬物よりも投与するのが容易であるので有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与により生体利用可能であるのに対して、親薬物は、あまり生体利用可能ではないか、または全く生体利用可能ではない。プロドラッグはまた、医薬組成物において、親薬物よりも改善された溶解性を有する。例えば、化合物は、体液、例えば血流中で加水分解により分割されて、活性化合物が放出される保護基を担持するか、または体液中で酸化もしくは還元されて、化合物が放出される。「プロドラッグ」という用語は、このような官能基、例えば式Ｉの化合物の酸性官能基に適用され得る。プロドラッグは、酸性基が、例えばエステルまたはアミドとして保護された構造から構成され得る。プロドラッグのさらなる例は、本明細書で議論される。参照により組み込まれる、Ａｌｅｘａｎｄｅｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８）も参照のこと。プロドラッグの例としては、限定されないが、生体加水分解性部分、例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバミン酸塩、生体加水分解性炭酸塩、および生体加水分解性リン酸塩の類似体などを含む化合物の誘導体および代謝産物が挙げられる。プロドラッグはまた、例えば、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。特定の実施形態では、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、好都合には、分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより形成される。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６ｔｈｅｄ．（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ  ｅｄ．，２００１，Ｗｉｌｅｙ）およびＤｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．，１９８５，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｇｍｆｈ（これはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）により記載されるものを使用して調製され得る。式Ｉの化合物の生体加水分解性部分は、（ａ）化合物の生物学的活性に干渉しないが、インビボで有利な特性、例えば取り込み、作用持続時間もしくは作用の発現をその化合物に付与し得るか；または（ｂ）生物学的に不活性であり得るが、生物学的に活性な化合物にインビボで変換される。生体加水分解性エステルの例としては、限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルが挙げられる。生体加水分解性アミドの例としては、限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。生体加水分解性カルバミン酸塩��例としては、限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環および複素環式芳香族アミンおよびポリエーテルアミンが挙げられる。
【０４２２】
「塩」という用語は、当技術分野で周知の任意の適切な有機対イオンおよび無機対イオンに由来する塩を含み、例として、前述のアミノ酸の塩酸塩または臭化水素酸塩またはアルカリ塩または酸性塩が挙げられる。この用語は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２スルホン酸および他の酸を含む無機酸または有機酸に由来する塩；ならびに例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはテトラフルオロホウ酸塩を含む無機塩基または有機塩基に由来する塩を含むことが意図される。例示的な薬学的に許容され得る塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６（１），１；ならびに米国特許第６，５７０，０１３号および米国特許第４，９３９，１４０号（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見られる。薬学的に許容され得る塩はまた、化合物：酸の比がそれぞれ、２：１である半塩を包含することが意図される。例示的な半塩は、２つのカルボン酸基を含む酸、例えばリンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、シュウ酸、アジピン酸およびクエン酸に由来する塩である。他の例示的な半塩は、硫酸などの二陽子鉱酸に由来する塩である。例示的な好ましい半塩としては、限定されないが、ヘミマレイン酸塩、ヘミフマル酸塩およびヘミコハク酸塩が挙げられる。
【０４２３】
「酸」という用語は、すべての薬学的に許容され得る無機酸または有機酸を企図する。無機酸としては、鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば臭化水素酸および塩酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。有機酸としては、すべての薬学的に許容され得る脂肪族、脂環式および芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸および脂肪酸が挙げられる。好ましい酸は、ハロゲン基もしくはヒドロキシル基で必要に応じて置換された直鎖もしくは分枝状飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ２０脂肪族カルボン酸、またはＣ６−Ｃ１２芳香族カルボン酸である。このような酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸および乳酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸ならびにサリチル酸である。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸としては、４〜２４個の炭素原子を有するすべての薬学的に許容され得る飽和または不飽和脂肪族または芳香族カルボン酸が挙げられる。例としては、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−ブチル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびフェニルステリック酸が挙げられる。他の酸としては、グルコン酸、グリコヘプトン酸およびラクトビオン酸が挙げられる。
ＩＩＩ．組成物
【０４２４】
化合物は、医薬組成物などの適切な組成物の形態で投与され得る。医薬組成物は生理学的に許容され得るものであり、典型的には、活性化合物および担体を含む。「担体」という用語は、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。このような薬学的担体の非限定的な例としては、石油、動物、植物または合成起源のものを含む液体、例えば水および油、例えばピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが挙げられる。薬学的担体はまた、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤が使用され得る。適切な薬学的担体の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，Ｋｒｉｅｇｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９７）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１２１（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｒｈｏｄｅｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。特に、担体は、眼疾患、例えば白内障の処置のために、眼適用、例えば目への適用に適切であり得る。別の実施形態では、担体は、例えば早発性卵巣機能不全症（ＰＯＩ）の処置のために、膣投与のための坐薬を含み得る。
【０４２５】
組成物は、生理学的および／または薬学的に許容され得る所望の形態、例えばテーブル、カプセル、溶液、エマルジョン、懸濁液、ゲル、ゾルまたはコロイドであり得る。所望により、担体は、例えば、緩衝液、例えばアルカリ性緩衝液、例えばアンモニウム緩衝液、酸性緩衝液、例えばエタン酸塩、クエン酸塩、乳酸、酢酸塩など、または両性イオン緩衝液、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニン、クレブスリンガー緩衝液、ＴＲＩＳ、ＭＥＳ、ＡＤＡ、ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＯＰＳＯ、塩化コラミン、ＭＯＰＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＭＯＢＳ、ＴＡＰＳＯ、アセトアミドグリシン、ＴＥＡ、ＰＯＰＳＯ、ＨＥＰＰＳＯ、ＥＰＳ、ＨＥＰＰＳ、トリシン、ＴＲＩＺＭＡ、グリシンアミド、グリシル−グリシン、ＨＥＰＢＳ、ビシン、ＴＡＰＳ、ＡＭＰＢ、ＣＨＥＳ、ＡＭＰ、ＡＭＰＳＯ、ＣＡＰＳＯ、ＣＡＰＳおよびＣＡＢＳを含み得る。
【０４２６】
組成物が液体形態である実施形態では、担体は、限定されないが、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）およびそれらの組み合わせを含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により；例えば、液体ポリオールまたは脂質などの担体への分散による必要な粒子サイズの維持により；例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤の使用により；またはこのような方法の組み合わせにより維持され得る。所望により、例えば、糖、塩化ナトリウムまたはそれらの組み合わせなどの張度調整剤が含められ得る。いくつかの実施形態では、組成物は等張性である。
【０４２７】
組成物はまた、さらなる成分、例えば許容され得る界面活性剤、共溶媒、皮膚軟化剤、ｐＨおよび浸透圧を調整する薬剤、ならびに／または１つもしくはそれを超える成分の酸化を遅らせる抗酸化剤を含み得る。
【０４２８】
組成物は、任意の適切な経路による投与、例えば眼（眼周囲および硝子体内投与を含む）投与、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、経肛門投与、膣内投与、局所投与、皮下投与、静脈内投与、動脈内投与、くも膜下投与および腹腔内投与のために調製され得る。本明細書に開示される実施例に示されているように、アルドースレダクターゼ阻害剤の経口投与は、血液および組織（脳を含む）中のガラクチトールレベルを有効に低下させて正常化した。したがって、くも膜下投与は必要に応じたものであり、臨床医により選択され得るが（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤が中枢神経系浸透剤ではない場合）、アルドースレダクターゼ阻害剤をくも膜下投与しないことが一般に好ましい。眼投与では、組成物は、例えば、点滴薬、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、徐放性製剤、トローチ、エリキシル、シロップ、ウエハース、粉末またはそれらの組み合わせとして製剤化され得る。Ｇａｕｄａｎａら、ＡＡＰＳ  Ｊ．，１２（３）：３４８−３６０，２０１０を参照のこと。経口組成物は、食事の食品に直接組み込まれ得る。経口投与のための好ましい担体は、不活性希釈剤、食用担体またはそれらの組み合わせを含む。薬学的に許容され得る担体の例としては、例えば、水または生理食塩水、ポリマー、例えばポリエチレングリコール、炭水化物およびその誘導体、油、脂肪酸またはアルコールが挙げられ得る。例えば、洗剤などの界面活性剤もまた、製剤において使用するために適切である。界面活性剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトールまたはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；またはアクリル誘導体、例えばメタクリレートなど、アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアリン酸塩、特にステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウムまたはステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸トリエタノールアミン；アルキル硫酸塩、特にラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特にココナッツオイルに由来するもの、カチオン性界面活性剤、例えば式ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”Ｒ”“Ｙ”の水溶性第４級アンモニウム塩（式中、Ｒラジカルは、必要に応じてヒドロキシル化された同一のまたは異なる炭化水素ラジカルであり、Ｙ’’は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物、硫酸およびスルホン酸アニオンである）；使用され得るカチオン性界面活性剤の１つである臭化セチルトリメチルアンモニウム、ＮＲ’Ｒ’Ｒ”のアミン塩（式中、Ｒラジカルは、必要に応じてヒドロキシル化された同一のまたは異なる炭化水素ラジカルである）；使用され得るカチオン性界面活性剤の１つであるオクタデシルアミン塩酸塩、非イオン界面活性剤、例えばソルビタンの必要に応じてポリオキシエチレン化されたエステル、特にポリソルベート８０またはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール���ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセリンエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物が挙げられる。
【０４２９】
所望により、経口組成物は、１つまたはそれを超える結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、香味剤およびそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、組成物は、以下：結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンもしくはそれらの組み合わせなど；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムもしくはそれらの組み合わせなど；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸もしくはそれらの組み合わせなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例えばスクロース、ラクトース、サッカリンもしくはそれらの組み合わせなど；香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバー、オレンジフレーバー、または上記の２つもしくはそれを超えるものを含有するそれらの組み合わせの１つまたはそれよりも多くを含み得る。
【０４３０】
他の投与様式に適切なさらなる製剤としては、坐薬が挙げられる。また、滅菌注射溶液は、適切な溶媒を使用して調製され得る。一般に、分散液は、様々な滅菌アミノ酸成分を、基本分散媒および／または他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。任意の所望の投与様式のための適切な製剤化方法は、当技術分野で周知である（一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０を参照のこと）。
【０４３１】
典型的な薬学的に許容され得る組成物は、約０．０１〜約２ｗｔ％、例えば０．０１〜約１ｗｔ％または約０．０５〜約０．５ｗｔ％の範囲の濃度でＡＲ阻害剤および／またはその薬学的に許容され得る塩を含有し得る。組成物は、溶液、懸濁液、軟膏またはカプセルなどとして製剤化され得る。医薬組成物は水溶液として調製され得、さらなる成分、例えば保存剤、緩衝液、等張化剤、抗酸化剤、安定剤、粘度調整成分などを含有し得る。他の同等の投与様式は、米国特許第４，９３９，１４０号に見られ得る。
【０４３２】
被験体に投与される場合、ＡＲ阻害剤および薬学的に許容され得る担体は滅菌のものであり得る。適切な薬学的担体はまた、賦形剤、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、プロピレングリコール３００、水、エタノール、ポリソルベート２０などを含み得る。本組成物は、所望により、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含有し得る。
【０４３３】
本開示の医薬製剤は、薬学で周知の方法により調製される。必要に応じて、１つまたはそれを超える補助成分（例えば、緩衝液、香味剤、表面活性剤など）も添加される。担体の選択は、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路ならびに標準薬務により決定される。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、組成物は、単位剤形、例えば錠剤、カプセル、または単回投与バイアルである。適切な単位用量、すなわち治療有効量は、選択された化合物の投与が示される各条件について適切に設計された臨床試験中に決定され得、当然のことながら、所望の臨床エンドポイントに応じて変動するであろう。
【０４３５】
本開示の化合物および／または組成物はいずれも、化合物および／または組成物を含むキットで提供され得る。したがって、一実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、同じパッケージまたは別個のパッケージにおいて、担体と、必要に応じて、治療用途または予防用途のためにキットを使用するための説明書とを含むキットで提供される。
ＩＶ．併用療法
【０４３６】
本明細書に記載される方法は、ＡＲ阻害剤および１つまたはそれを超えるさらなる治療剤の投与を含む。さらなる治療剤は、ＡＲ阻害剤の前に、それと同時に、またはその後に投与され得るが、ＡＲ阻害剤およびさらなる治療剤の薬理学的活性の重複を提供する方法で投与され得る。さらなる治療剤は、例えば、第２のアルドースレダクターゼ阻害剤、抗酸化剤またはその両方であり得る。
【０４３７】
例えば、第２のアルドースレダクターゼは、例えば、米国特許第５，６７７，３４２号；米国特許第５，１５５，２５９号；米国特許第４，９３９，１４０号；米国特許出願公開第２００６／０２９３２６５号；およびＲｏｙら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１０，Ｉｓｓｕｅ  １，９１−９７，１９９０；ならびにそこで引用されている参考文献（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物であり得る。アルドースレダクターゼ阻害剤としては、例えば、米国特許第４，９３９，１４０号；米国特許第６，１５９，９７６号；および米国特許第６，５７０，０１３号に記載されている例えばゾポルレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ベルベリンおよびソルビニルが挙げられる。好ましくは、第２のアルドースレダクターゼ阻害剤は、ポナルレスタット、エパルレスタット、ソルビニルまたはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ−１３８、ＣＴ−１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ−ＡＲ１８、ＡＤ−５４６７、Ｍ−７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ−２１０から選択される。
【０４３８】
投与され得る他の治療剤としては、例えば、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンまたはトリアムシナロンアセチニドまたは非コルチコステロイド抗炎症化合物、例えばイブプロフェンまたはフルビプロベンが挙げられる。同様に、ビタミンおよびミネラル、例えば亜鉛および微量栄養素が同時投与され得る。加えて、ケルセチン、ラベンデュスチンＡ、エルブスタチンおよびハービマイシンＡのような天然タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにチルホスチンのような合成タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ経路の阻害剤（例えば、ＡＧ４９０、ＡＧ１７、ＡＧ２１３（ＲＧ５０８６４）、ＡＧ１８、ＡＧ８２、ＡＧ４９４、ＡＧ８２５、ＡＧ８７９、ＡＧ１１１２、ＡＧ１２９６、ＡＧ１４７８、ＡＧ１２６、ＲＧ１３０２２、ＲＧ１４６２０およびＡＧ５５５）、ジヒドロキシ−およびジメトキシベンジリデンマロノニトリル、ラベンデュスチンＡの類似体（例えば、ＡＧ８１４およびＡＧ９５７）、キナゾリン（例えば、ＡＧ１４７８）、４，５−ジアニリノフタルイミドおよびチアゾリジンジオンは、ゲニステインまたはその類似体、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩と同時投与され得る（Ｌｅｖｉｔｚｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６７：１７８２−１７８８（１９９５）；およびＣｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ７：３６５−３８４（１９９２）を参照のこと）。これに関して、ゲニステインの潜在的に有用な誘導体としては、Ｍａｚｕｒｅｋらの米国特許第５，６３７，７０３号に記載されているものが挙げられる。セレノインドール（２−チオインドール）および関連ジスルフィドセレニド、例えばＤｏｂｒｕｓｉｎらの米国特許第５，４６４，９６１号に記載されているものは、有用なタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である。成長因子に対する中和タンパク質、例えば所定の成長因子、例えばＶＥＧＦ（例えば、Ａｉｅｌｌｏら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９２：１０４５７−１０４６１（１９９５）を参照のこと）またはホスホチロシン（Ｄｈａｒら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：５１９−５２５（１９９０））に特異的なモノクローナル抗体が同時投与され得る。同時投与され得る他の様々な化合物としては、プロテインキナーゼＣの阻害剤（例えば、米国特許第５，７１９，１７５号および米国特許第５，７１０，１４５号を参照のこと）、サイトカインモジュレーター、増殖の内皮細胞特異的阻害剤、例えばトロンボスポンジン、内皮細胞特異的阻害成長因子、例えばＴＮＦα、抗増殖性ペプチド、例えばＳＰＡＲＣおよびプロフェリン様ペプチド、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、アミノグアニジン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばアンジオテンシンＩＩ、カルシウムチャネル遮断薬、ｙ−テクトリゲニン、ＳＴ６３８、ソマトスタチン類似体、例えばＳＭＳ  ２０１−９９５、モノシアロガングリオシドＧＭ１、チクロピジン、神経栄養成長因子、メチル−２，５−ジヒドロキシシンナメート、血管新生阻害剤、例えば組換えＥＰＯ、スルホニル尿素経口血糖降下剤、例えばグリクラジド（インスリン非依存性糖尿病）、ＳＴ６３８（��ｓａｈｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３０９：１０−１４（１９９２））、サリドマイド、ニカルジピン塩酸塩、アスピリン、ピセアタンノール、スタウロスポリン、アドリアマイシン、エピデルスタチン、（＋）−アエロプリシニン−１、フェナゾシン、ハロメチルケトン、抗脂血剤、例えばエトフィブラート、クロルプロマジン、スピンゴシンおよびレチノイン酸およびそれらの類似体（Ｂｕｒｋｅら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １７（２）：１１９−１３１（１９９２）；およびＴｏｍｌｉｎｓｏｎら、Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５４：１５１−１９４（１９９２））が挙げられる。
Ｖ．診断用途
【０４３９】
本開示はさらに、ガラクトース血症に関連する１つまたはそれを超えるバイオマーカーを測定することにより、被験体におけるガラクトース血症の発症リスクを診断または予知することに関する。一実施形態では、ガラクトース血症に関連するバイオマーカーは、被験体から得られた生物学的サンプル中のガラクチトールレベルの増加である。診断は、例えば、生物学的サンプル、例えば眼の房水または硝子体液、血液組織、脳脊髄液、尿などの中の糖代謝産物、例えばガラクトース（例えば、ガラクチトール）および／またはグルコース（例えば、ソルビトール）の代謝産物のレベルの上昇を検出することにより実施され得る。
【０４４０】
表１および２は、古典的なガラクトース血症（ＧＡＬＴ欠損症）または重度のＧＡＬＫ欠損症を有する被験体の血漿（または全血）、赤血球および／または尿サンプル中のガラクトースおよびその代謝産物の濃度を示す。
【０４４１】
本開示はさらに、ガラクトース血症の複合的な診断および治療介入のための方法であって、被験体から得られたサンプル中の１つまたはそれを超えるバイオマーカーの検出により、ガラクトース血症の診断を前述のように行う方法に関する。診断の結果に基づいて、被験体がガラクトース血症を有すると決定されるか、またはガラクトース血症を発症するリスクがあるとみなされる場合、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）を含む組成物が被験体に投与される。好ましくは、ＡＲＩは、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物を含む。
【０４４２】
特定の実施形態では、本開示は、ガラクトース血症を処置するための方法であって、血漿ガラクチトール濃度の上昇（例えば、＞１０μＭのガラクチトール）および／または尿中ガラクチトールレベルの上昇（例えば、クレアチン１ｍｏｌ当たり＞１００ｍｍｏｌのガラクチトール）を検出することにより、ガラクトース血症について被験体を診断すること；ならびにそれを必要とするガラクトース血症被験体に、アルドースレダクターゼ活性を阻害する治療有効量の組成物を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、診断工程は、遺伝子検査、例えば、ルロワール経路に関与する酵素（例えば、ＧＡＬＴ、ＧＡＬＫ、ＧＡＬＥなど）の１つまたはそれを超える突然変異を検出することをさらに含み得る。さらに別の実施形態では、診断工程は、検出可能な基質を使用して酵素アッセイ、例えば、ＧＡＬＴ、ＧＡＬＫおよび／またはＧＡＬＥ活性のアッセイ（これらの産物は、通常の方法、例えばＨＰＬＣまたは質量分析を使用して検出され得る）を行うことをさらに含み得る（Ｋｏら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：５  ７６４−７７１，２０１０）。
【０４４３】
本開示はさらに、ガラクトース血症により引き起こされるかまたはそれに関連する疾患状態および／または症状を処置する方法における、式Ｉ〜ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。別の実施形態では、本開示は、ガラクトース血症により引き起こされるかまたはそれに関連する疾患状態および／または症状を処置する方法であって、（ａ）このような処置を必要とする被験体を特定する工程；（ｂ）式Ｉ〜ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグを提供する工程；ならびに（ｃ）治療有効量で式Ｉ〜ＶＩの前記化合物を投与して、このような処置を必要とする被験体における疾患状態または症状を処置、抑制および／または予防する工程を含む方法における、式Ｉ〜ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０４４４】
別の実施形態では、本開示は、ガラクトース血症により引き起こされるかまたはそれに関連する疾患状態および／または症状を処置する方法であって、（ａ）このような処置を必要とする被験体を特定する工程；（ｉｉ）式Ｉ〜ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグまたは互変異性体を含む組成物を提供する工程；ならびに（ｉｉｉ）治療有効量で前記組成物を投与して、このような処置を必要とする被験体における疾患状態または症状を処置、抑制および／または予防する工程を含む方法における、式Ｉ〜ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０４４５】
前述の実施形態では、化合物または組成物は、好ましくは、経口的に使用される。
【実施例】
【０４４６】
本明細書に記載される構造、材料、組成物および方法は、本開示の代表的な実施例であることを意図しており、本開示の範囲は、実施例の範囲により限定されないと理解されよう。当業者は、開示される構造、材料、組成物および方法の変形物を用いて本開示を実施し得、このような変形物が本開示の範囲内であるとみなされると認識するであろう。
【０４４７】
遺伝的改変（ＧＡＬＴヌル）によるＧＡＬＴ活性障害を有するラットを、ガラクトース血症のモデルとして使用した。このラットモデルは、いくつかの重要な点においてヒトの古典的なガラクトース血症を反映する。ラットは、ガラクトースへの曝露後の白内障、成長異常および神経学的／認知的な異常を含む身体的特徴（これは、ヒト患者における異常を反映し、定量可能である）を発症する。ラットはまた、血液および組織中のガラクチトールおよびＧａｌ１）を含むガラクトースおよびガラクトース代謝産物のレベルの上昇を含む、ヒト疾患を反映する生化学的特徴を有する。
【０４４８】
１つまたはそれを超えるアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）を含有する食餌をラットに給餌し、組織レベルおよびさらにはインビトロレベルでＡＲ阻害の効果を分析する。例えば、本明細書に開示されるＡＲＩによる処置前および処置後に、ＧＡＬＴ欠損ラットの眼のガラクチトールレベルを測定し得る。あるいはまたは加えて、ガラクトース血症の頻度および重症度の減少ならびに／または疾患の転帰の改善（例えば、視覚能力、運動能力または記憶能力の改善）におけるＡＲＩの効果を、通常な方法を使用して測定する。
実施例１
【０４４９】
研究を行って、古典的なガラクトース血症のラットモデル（ＧＡＬＴヌルラット）におけるアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）（化合物Ａまたは化合物Ｂ）の効果を試験した。母乳に曝露したＧＡＬＴヌルラットの成長、白内障の形成ならびに肝臓および脳および循環中の代謝産物レベル（ガラクトースおよびガラクチトール）を含む、ガラクトース血症の重要な側面に対するアルドースレダクターゼ阻害剤処置の効果を分析した。
【０４５０】
【化８０】
2020528938.tif 000083
方法論
【０４５１】
遺伝モデル：ヘテロ接合体交配からラットを作製した（古典的なガラクトース血症を示すヘテロ接合Ｍ３  ＧＡＬＴヌル系統）。野生型（ＷＴ、＋／＋）およびヘテロ接合ラット（＋／Ｍ３）は正常レベルのＧＡＬＴを発現するのに対して、Ｍ３ホモ接合体（Ｍ３／Ｍ３）は、検出可能なレベルでＧＡＬＴを発現せず、肝臓および脳において異常に高いレベルのガラクトースおよびガラクチトールを示す。
【０４５２】
薬物およびプラセボの適用：新生仔に薬物を投与するために使用したビヒクルは、製造業者の指示（１５７．５ｍｇの粉末を１ｍｌの脱イオン水に添加し、使用前に十分に混合する）にしたがって調製したＧｅｒｂｅｒ  Ｇｏｏｄ  Ｓｔａｒｔ  Ｂｉｒｔｈ−１２  Ｍｏｎｔｈｓ大豆調合乳であった。粉末から液体調合乳を新たに毎日調製し、使用まで４℃で保存した。液体調合乳のみ（薬物粉末を添加せず）はプラセボ対照としての役割を果たした。
【０４５３】
Ｇｅｒｂｅｒ調合乳に懸濁したアルドースレダクターゼ阻害剤（化合物Ａまたは化合物Ｂ）を、各投与について１ｍｇ阻害剤／グラム仔体重（＝１０００ｍｇ／ｋｇ）で約１２時間間隔（ＢＩＤ）で経口投与した。使用前に、薬物を、アルミホイルでラッピングしたボトルまたはチューブに−２０℃で保存した。各給餌の直前に、薬物のアリコートを調合乳に再懸濁し、十分に混合し、個々のチューブにピペッティングして、仔に給餌した（容量は、その朝に測定した仔の体重にしたがって計算した）。給餌の直前に、調合乳のすべてのプラセボおよび薬物チューブを３７℃に加温した。
【０４５４】
シリンジおよびチューブを使用して、プラセボおよび薬物を手で仔に給餌した。また、薬物を投与した仔には、薬物給餌の直後にチューブおよびシリンジを洗浄するために使用したさらなる少量のＧｅｒｂｅｒ調合乳を給餌した。摂食を促すために、仔を母親から引き離し（授乳を防止するため）、各給餌の前に３５〜３７℃の加湿インキュベーター内の寝床で約２時間維持した。別々のシリンジをプラセボおよび薬物に使用した。給餌中、仔をフリースに包み、それぞれ約２〜５分間続けた。
【０４５５】
成長の追跡：各仔を毎日計量することにより、成長を追跡した（グラム単位）。
【０４５６】
白内障の追跡／定量：研究の第１部では、盲検化評価者が、３点スケールで白内障を視覚的にスコア化し、０は白内障が存在せず（非存在）、１は軽度であり、２は中程度であり、３は重度の白内障が存在する。研究の第２部では、安楽死後に目を切開し、デジタルカメラにより撮影し、ソフトウェアにより白内障を定量した
【０４５７】
遺伝子型の決定：生後５〜８日にすべての仔から収集した尾の断片から単離したＤＮＡを使用して、Ｔｒａｎｓｎｅｔｙｘにより、仔のＧＡＬＴ遺伝子型（Ｍ３／Ｍ３対Ｍ３／＋対＋／＋）を決定した。安楽死後に仔から採取した肝臓サンプルにおいて測定したＧＡＬＴ酵素活性により、代表的な仔における遺伝子型を確認した。試験したすべてのサンプルにおいて、観察されたＧＡＬＴ活性はＧＡＬＴ遺伝子型と一致していた。
【０４５８】
仔の安楽死：標準的な手順にしたがってＣＯ２吸入により、仔を安楽死させた。
【０４５９】
酵素アッセイ：以前に記載されているように（Ｓａｎｄｅｒｓら、Ｄｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ．，３（９−１０）：６２８−３８，２０１０）、肝臓の凍結サンプルから調製した溶解物を使用して、ガラクトース−１−Ｐウリジルトランスフェラーゼ（ＧＡＬＴ）およびガラクトキナーゼ（ＧＡＬＫ）アッセイを実施した。サンプルの完全性の対照として、ＧＡＬＫアッセイを実施した。１０ｍｌの１００ｍＭグリシン、ｐＨ８．７に溶解させた１つの完全ミニプロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット、ＥＤＴＡフリー（Ｒｏｃｈｅ，ＲＥＦ  ０４  ６９３  １５９  ００１）からなる１００μｌの溶解緩衝液中で肝臓の小片（１０〜５０ｍｇ）をホモジナイズすることにより、溶解物を調製した。溶解物を４℃、１６，１１０×ｇで５分間遠心分離し、得られた上清をＭＩＣＲＯ  ＢＩＯ−ＳＰＩＮ  Ｐ−６クロマトグラフィーカラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｉｎｃ．）に通して、小分子を除去した。標準としてＢＳＡを用いるＢＩＯ−ＲＡＤ  ＤＣタンパク質アッセイを使用して、各サンプルについてタンパク質濃度を決定した。反応ごとに４μｇの総タンパク質を使用して、ＧＡＬＴおよびＧＡＬＫアッセイを実行した。以前に記載されているように（Ｒｏｓｓ，２００４）、ＨＰＬＣにより基質および生成物を定量した。
【０４６０】
代謝産物：以下のように、代謝産物分析のための溶解物を調製した：予め凍結した肝臓または脳の５０〜１００ｍｇの小片を、１２５μｌの氷冷ＨＰＬＣグレード水中で、テフロン（登録商標）マイクロペッスルおよびハンドヘルドマイクロペッスルモーター（Ｋｉｍｂｌｅ  Ｃｈａｓｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＬＬＣ）を使用して３０秒間粉砕することによりホモジナイズした。代謝産物を分離し、ＨＰＬＣにより定量した（例えば、Ｄａｅｎｚｅｒら、Ｄｉｓ．Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ．２０１６，９（１１）：１３７５−１３８２）を参照のこと）。（Ｄａｅｎｚｅｒ，２０１６）によりガラクトースを定量するために記載されているのと同じＨＰＬＣ条件を使用して、ガラクチトール、イノシトールおよびグルコースを定量した。そのサンプルの関連カラムおよび溶出ランにより検出された総ピーク面積から、ホモ接合Ｍ３／Ｍ３サンプルを対照と最も区別したピークを差し引いたものに対して、代謝産物レベルを正規化した。具体的には、総ピーク面積からガラクトースおよびガラクチトールを差し引いたものに対して、ＭＡ１カラムで分離した代謝産物（ガラクチトール、イノシトール、ガラクトースおよびグルコース）を正規化し、総ピーク面積からガラクトースおよびガラクトース−１Ｐを差し引いたものに対して、ＰＡ１０カラムで分離した代謝産物（ガラクトース−１Ｐ）を正規化した。
結果
【０４６１】
生存期間からの観察：薬物を含む調合乳は調合乳のみよりも粘度がわずかに「濃かった」が、仔は、明らかに拒絶せずに両方を消費した。
【０４６２】
成長：仔を毎朝計量し、質量をグラム単位で記録した。体重が増加し続けた仔の質量は、図１に示されている。示されているように、ホモ接合ＧＡＬＴヌル仔の体重は、それらの野生型およびヘテロ接合ＧＡＬＴ＋同腹仔に遅れる傾向があったが、差異はわずかであった。他の研究では、生後３週目以後に遅延がより顕著になり、統計的に有意になることが実証された。
【０４６３】
図１に示されているデータは、薬物処置がホモ接合体における成長遅延を軽減または予防し得ることを示している。
【０４６４】
白内障：白内障は、ラットモデルにおけるＧＡＬＴヌル状態に関連する最も明らかな目に見える表現型である。生後１４日目にラットは目を開き、両側性白内障が存在する。注目すべきことに、古典的なガラクトース血症を有する幼児であって、食事由来のガラクトース（例えば、母乳）に曝露された幼児もまた、両側性白内障を発症する。ＧＡＬＴヌルラットモデルでは、治療介入の非存在下では、白内障は、すべてのＭ３／Ｍ３ホモ接合仔において見られるが、Ｍ３／＋仔または＋／＋仔では見られない。初期研究では、生後９日目に化合物Ａまたはプラセボで処置したＧＡＬＴヌルラットにおいて、白内障を定性的に評価した。定性的評価は０〜３のスケールであり、０は白内障の非存在を示し、３は重度の白内障を示す。図２Ａに示されているように、プラセボで処置したＧＡＬＴヌルラットは、生後９日目までに重度の白内障を発症した。対照的に、化合物Ａで処置したＧＡＬＴヌルラットは、白内障を有していなかった。１，０００ｍｇ／ｋｇまたは２５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａでラットを１日２回処置し、目をデジタル写真撮影し、白内障を定量する追跡研究を実施した。両研究において、化合物Ａは白内障を減少させた。
【０４６５】
化合物Ｂを使用してさらなる研究を行い、生後２２日目に白内障を評価した。０〜３のスケールによる定性的評価は、この研究では、プラセボで処置したＧＡＬＴヌルラットは白内障を発症し、平均重症度は１．５であったが、化合物Ｂで処置した野生型ラットおよびＧＡＬＴヌルラットは白内障を有していなかったことを示している（図２Ｄ）。デジタル定量分析により同じ結果が得られ、化合物Ｂで処置したＧＡＬＴヌルラットは、野生型ラットと同じスコアを有していたが、プラセボで処置したＧＡＬＴヌルラットは、白内障を示すより高いスコアを有していた（図２Ｂ）。
【０４６６】
ＧＡＬＴヌルラットは、生後１４日目に目を開く際に白内障を有するので、アルドースレダクターゼ阻害剤による新生ラットの処置は、出生後の白内障の形成を予防し、および／または子宮内で形成される白内障を減少させることが可能である。化合物Ｂを使用したさらなる研究により、アルドースレダクターゼ阻害剤は、既に形成された白内障を軽減し得るという証拠が得られた。この研究では、生後１０日目および２２日目に、白内障を評価した。図２Ｃおよび図２Ｄに示されているように、１０日目および２２日目において、プラセボで処置したＧＡＬＴヌルラットは白内障を有していた。しかしながら、１０日目において、化合物Ｂで処置したＧＡＬＴヌルラットは白内障を有していたが、２２日目において、白内障は存在していなかった。データは、アルドースレダクターゼ阻害剤による処置が白内障を軽減および解消し得ることを実証している。
【０４６７】
代謝産物：安楽死させた仔由来の肝臓および脳の両方のサンプルにおいて、ＨＰＬＣにより、ガラクトースおよびガラクチトール代謝産物を分離および定量した。化合物Ａによる処置は、プラセボと比較して、９日目において、ＧＡＬＴヌルラットにおける肝臓ガラクチトールレベルを８７％減少させ、１５〜１８日目において５７％減少させた。化合物Ａによる処置は、プラセボと比較して、９日目において、ＧＡＬＴヌルラットにおける脳ガラクチトールレベルを４０％減少させ、１５〜１８日目において５７％減少させた。化合物Ｂを使用して処置したラットにおいてさらなる研究を行い、生後１０日目にガラクトースおよびガラクチトールレベルを測定した。この研究の結果により、ＧＡＬＴヌルラットは、肝臓、脳および血漿において、野生型ラットと比較して上昇したレベルのガラクチトールを有していたことが示された。化合物Ｂによる処置は、ＧＡＬＴヌルラットにおけるガラクチトールレベルを正常またはほぼ正常レベルまで減少させた（図３Ａ）。ＧＡＬＴヌルラットはまた、野生型ラットと比べて上昇したガラクトースおよびＧａｌ１Ｐレベルを有していた。化合物Ｂによる処置は、ＧＡＬＴヌルラットにおけるガラクトースまたはＧａｌ１Ｐレベルをさらに増加させなかった（図３Ｂおよび図３Ｃ）。データは、アルドースレダクターゼ阻害剤が、罹患動物におけるガラクチトールレベルを減少させて正常化し得るが、ガラクトースおよびＧａｌ１Ｐレベルをさらに上昇させないことを実証している。
結論および考察
【０４６８】
この研究では、ＧＡＬＴヌル仔ラットにおける成長、白内障形成およびガラクチトール蓄積に対するアルドースレダクターゼ阻害剤曝露（化合物Ａまたは化合物Ｂ）の効果を調べた。予想どおり、母乳曝露ＧＡＬＴヌル動物は、肝臓および脳の両方において、ＧＡＬＴ＋ヘテロ接合体または野生型動物と比べて劇的に上昇したガラクトースおよびガラクチトールを蓄積した。アルドースレダクターゼ阻害剤による処置は、脳、肝臓および血液（血漿）中のガラクチトールを有意に低下させた。アルドースレダクターゼ阻害剤による処置は白内障に対しても劇的な効果を有しており、アルドースレダクターゼ阻害剤は、白内障がもはや存在しない程度まで既存の白内障を軽減し得ることを実証している。これらのデータは、アルドースレダクターゼ阻害剤を投与して、ガラクトース血症を有効に処置し得ることを実証している。
実施例２
【０４６９】
この研究では、プラセボまたはアルドースレダクターゼ阻害剤で処置したＧＡＬＴヌルラットおよび正常対照ラットにおいて、ガラクトース血症に関連する長期の認知的および神経学的な機能不全を研究する。実質的に実施例１に記載されているようにアルドースレダクターゼ阻害剤を投与し、バランス、運動制御および学習を評価するためのロータロッド試験を使用して、ならびに認知および記憶を評価するための新規物体認識試験を使用して、中枢神経系転帰について、ラットを評価する。これらの試験では、ＧＡＬＴヌルラットは、野生型ラットと比較して変化した反応を示す。データは、アルドースレダクターゼ阻害剤による処置が、ＧＡＬＴヌルラットの認知的および神経学的な機能不全を減少させ、ＧＡＬＴヌルラットの一部または全部の反応が、野生型ラットにおいて観察された反応まで正常化されたことを示している。
実施例３
【０４７０】
新生児は、新生児検査により古典的なガラクトース血症と診断され、上昇した血中ガラクトースおよびガラクチトールレベルを示す。早急に、子供は、ガラクトースおよびラクトース制限食に置かれる。血中ガラクトースおよび／またはガラクチトールレベルを正常化するために、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂ）による治療は、臨床医により選択された用量で開始される。処置は、血中ガラクチトールレベルの減少および最終的な正常化をもたらす。子供は治療を無期限に継続し、定期的な検査により、血中ガラクチトールレベルが正常であることを確認する。必要な場合には、投与を調整して、正常な血中ガラクチトールレベルを維持する。子供は、年を取るにつれて、成長遅延、言語遅滞、学習障害、運動失調または初老性白内障を示さない。
実施例４
【０４７１】
ガラクトース血症を有する成人患者は、運動失調、痙縮および平衡障害を示す。血中ガラクトースおよび／またはガラクチトールレベルを正常化するために、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂ）による治療は、臨床医により選択された用量で開始される。処置は、血中ガラクチトールレベルの減少および最終的な正常化をもたらす。ガラクチトールレベルが正常化するにつれて、患者は、運動失調および痙縮の減少ならびにバランスの改善を示す。必要な場合には、投与を調整して、正常な血中ガラクチトールレベルならびに患者の運動制御およびバランスの改善を維持する。
【０４７２】
特に定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本開示が属する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【０４７３】
本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験に使用し得るが、適切な方法および材料は前述の段落に記載されている。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定的であることを意図しない。本明細書で引用される米国特許および公開または未公開米国特許出願はすべて、参照により組み込まれる。本明細書で引用される公開外国特許および特許出願はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される公開参考文献、文書、原稿、科学文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で参照される科学データベース（例えば、ＰＵＢＭＥＤ、ＮＣＢＩ、ＧＥＮＢＡＮＫ、ＥＢＩ）に関する識別子およびアクセッション番号はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2020528938.tif 000086
【図２−１】
2020528938.tif 000087
【図２−２】
2020528938.tif 000088
【図２−３】
2020528938.tif 000089
【図３−１】
2020528938.tif 000090
【図３−２】
2020528938.tif 000091
【図３−３】
2020528938.tif 000092
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月30日(2020.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガラクトース血症を処置するかまたはガラクトース血症に関連する合併症を予防するための組成物であって、アルドースレダクターゼ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２】
ガラクトース血症を有する被験体におけるガラクチトールの量またはレベルを減少させるための組成物であって、アルドースレダクターゼ阻害剤を含む、組成物。
【請求項３】
白内障を処置するための組成物であって、アルドースレダクターゼ阻害剤を含み、前記組成物をそれを必要とする被験体に投与することを特徴とする、組成物。
【請求項４】
前記それを必要とする被験体がガラクトース血症を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ガラクトース血症に関連する認知的または神経学的な機能不全を処置または予防するための組成物であって、アルドースレダクターゼ阻害剤を含む、組成物。
【請求項６】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が発話機能障害である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が運動失調である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が認知機能障害である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が偽脳腫瘍である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が痙攣である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物またはそれらの塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤がゾポルレスタットもしくはその塩またはエパルレスタットもしくはその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が式（ＩＩ）の化合物またはその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下
【化８１】
2020528938.tif 000093
またはそれらの塩から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が式ＩＩＩの化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下
【化８２】
2020528938.tif 000094
またはそれらの塩から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記被験体がヒトである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ガラクトース血症が、血液、尿または眼内液中のアルジトールレベルの増加として前記被験体において現れる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記アルジトールがガラクチトール、ミオイノシトールまたはソルビトールである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ガラクトース血症が、肝硬変、網膜障害、黄斑浮腫、目の白内障、卵巣機能障害、筋肉または神経の機能障害、網膜症、ニューロパチー、神経伝導障害または精神遅滞の増加として前記被験体において現れる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ガラクトース血症がＩ型ガラクトース血症（ＧＡＬＴ欠損症）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ガラクトース血症がＩＩ型ガラクトース血症（ＧＡＬＫ欠損症）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ガラクトース血症がＩＩＩ型ガラクトース血症（ＧＡＬＥ欠損症）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が化合物Ａまたはその塩である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が化合物Ｂまたはその塩である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７３】
本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験に使用し得るが、適切な方法および材料は前述の段落に記載されている。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定的であることを意図しない。本明細書で引用される米国特許および公開または未公開米国特許出願はすべて、参照により組み込まれる。本明細書で引用される公開外国特許および特許出願はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される公開参考文献、文書、原稿、科学文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で参照される科学データベース（例えば、ＰＵＢＭＥＤ、ＮＣＢＩ、ＧＥＮＢＡＮＫ、ＥＢＩ）に関する識別子およびアクセッション番号はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ガラクトース血症を処置するかまたはガラクトース血症に関連する合併症を予防する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
(項目２)
ガラクトース血症を有する被験体におけるガラクチトールの量またはレベルを減少させる方法であって、前記被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
(項目３)
白内障を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
(項目４)
前記それを必要とする被験体がガラクトース血症を有する、項目３に記載の方法。
(項目５)
ガラクトース血症に関連する認知的または神経学的な機能不全を処置または予防するための方法であって、ガラクトース血症を有する被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
(項目６)
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が発話機能障害である、項目５に記載の方法。
(項目７)
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が運動失調である、項目５に記載の方法。
(項目８)
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が認知機能障害である、項目５に記載の方法。
(項目９)
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が偽脳腫瘍である、項目５に記載の方法。
(項目１０)
ガラクトース血症に関連する前記認知的または神経学的な機能不全が痙攣である、項目５に記載の方法。
(項目１１)
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物またはそれらの塩である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
前記アルドースレダクターゼ阻害剤がゾポルレスタットもしくはその塩またはエパルレスタットもしくはその塩である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が式（ＩＩ）の化合物またはその塩である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下
【化８１】
2020528938.tif 000095
またはそれらの塩から選択される、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が式ＩＩＩの化合物である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下
【化８２】
2020528938.tif 000096
またはそれらの塩から選択される、項目１５に記載の方法。
(項目１７)
前記被験体がヒトである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８)
前記ガラクトース血症が、血液、尿または眼内液中のアルジトールレベルの増加として前記被験体において現れる、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
前記アルジトールがガラクチトール、ミオイノシトールまたはソルビトールである、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記ガラクトース血症が、肝硬変、網膜障害、黄斑浮腫、目の白内障、卵巣機能障害、筋肉または神経の機能障害、網膜症、ニューロパチー、神経伝導障害または精神遅滞の増加として前記被験体において現れる、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１)
前記ガラクトース血症がＩ型ガラクトース血症（ＧＡＬＴ欠損症）である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
前記ガラクトース血症がＩＩ型ガラクトース血症（ＧＡＬＫ欠損症）である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３)
前記ガラクトース血症がＩＩＩ型ガラクトース血症（ＧＡＬＥ欠損症）である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４)
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が化合物Ａまたはその塩である、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５)
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が化合物Ｂまたはその塩である、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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