(57)【要約】  本発明は、生分解性または生体侵食性ポリマーおよび薬物を含む粒子、可溶性、生分解性または生体侵食性賦形剤、増量剤および再構成助剤を含む薬物組成物を提供する。本発明はまた、医薬製剤および医薬製剤の単位剤形を提供する。本発明は、それに応じて疾患または症状を治療する方法を提供する。本発明はまた、挿管装置で使用するための薬物組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物組成物であって、
(i) 生分解性ポリマーと薬物の粒子；（ここで、前記薬物が前記粒子重量の0.5 wt％〜70.0 wt％を構成する）；
(ii) 存在量0.3 wt％〜90.0 wt％の可溶性、生分解性または生体侵食性の賦形剤；および
(iii) 存在量5.0 wt％〜50.0 wt％の増量剤
を含む、薬物組成物。
【請求項２】
さらに存在量0.1 wt％〜45.0 wt％の再構成助剤を含む、請求項１に記載の薬物組成物。
【請求項３】
前記生分解性ポリマーが、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマーおよび/またはポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシドコポリマーからなる群から選択される、請求項１または２に記載の薬物組成物。
【請求項４】
可溶性、生分解性または生体侵食性の賦形剤が粘弾性ポリマーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬物組成物。
【請求項５】
可溶性、生分解性または生体侵食性の賦形剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンコビニルアセテート、ポリビニルアルコール、化学修飾セルロース、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマチン硫酸およびアルギン酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４4のいずれか１項に記載の薬物組成物。
【請求項６】
前記増量剤が、マンニトール、マルチトール、ソルビトールマルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、およびガラクトース、スクロースおよびスクロースのポリマー、例えばデキストランまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項７】
前記再構成助剤が、界面活性剤、トレハロース、マルチトール、ソルビトールマルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、およびガラクトース、スクロースおよびスクロースのポリマー、例えばデキストランまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項８】
さらに塩を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬物組成物。
【請求項９】
前記塩が、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の薬物組成物。
【請求項１０】
さらにゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチンおよび化学修飾キチンからなる群から選択される両親媒性ポリマーを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬物組成物。
【請求項１１】
さらにカプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンおよび1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される脂質、脂肪酸または脂質抱合体を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物組成物。
【請求項１２】
前記増量剤がマンニトールである、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項１３】
小ゲージの針または小径のカニューレからの注射を容易にするために、前記薬物が粒子の形であり、前記粒子の平均サイズが1.0〜20.0ミクロンである、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項１４】
前記薬物および生分解性ポリマーの粒子がミクロスフェアの形をしている、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項１５】
前記生分解性ポリマーが、65：35、75：25、または85:15のLからGの化学量論を有するポリ乳酸-グリコール酸コポリマーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物組成物。
【請求項１６】
check
ＬからＧの化学量論が75：25または85：15である、請求項１５に記載の薬物組成物。
【請求項１７】
前記粒子が、前記薬物重量の10％〜45％を構成する、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項１８】
前記薬物が、無定形の固体分散体の形をしている、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項１９】
前記粒子が、外部表面バリアコーティングを備えた薬物のコアを含む、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項２０】
前記バリアコーティングは、前記薬物よりも分配係数が低い、または前記薬物よりも水溶性が高い、請求項１９に記載の薬物組成物。
【請求項２１】
前記表面バリアコーティングが、非毒性の水溶性ポリマー、生分解性ポリマーおよび/または生体材料を含む、請求項２０に記載の薬物組成物。
【請求項２２】
前記バリアコーティングが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンコビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される非毒性の水溶性ポリマーを含む、請求項２１に記載の薬物組成物。
【請求項２３】
前記表面バリアコーティングが、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、酸末端ポリ乳酸-グリコール酸コポリマーおよびポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシドコポリマーまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性ポリマーを含む、請求項２１に記載の薬物組成物。
【請求項２４】
前記表面バリアコーティングが、ゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学修飾キチン、脂質、脂肪酸およびステロールからなる群から選択される生体材料を含む、請求項２１に記載の薬物組成物。
【請求項２５】
前記バリアコーティングは、前記薬物よりも分配係数が高い、または前記薬物よりも水溶性が低い、請求項１９に記載の薬物組成物。
【請求項２６】
前記バリアコーティングが、疎水性ポリマー、脂肪酸、脂質および/またはステロールを含む、請求項２５に記載の薬物組成物。
【請求項２７】
前記脂質または脂肪酸が、カプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンまたは1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンまたはそれらの組み合わせを含む、請求項２６に記載の薬物組成物。
【請求項２８】
前記薬物が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、腫瘍治療薬、VEGF阻害剤、抗TNFα剤、mTOR阻害剤、細胞療法、核酸ベースの治療薬および/または神経保護剤を含む、請求項１〜２７のいずれか1項に記載の薬物組成物。
【請求項２９】
前記ステロイドが、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドネート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、ベプロメタゾンジプロピオネート、ブデセニド、フルチカゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエートまたはシクレソニドを含む、請求項２８に記載の薬物組成物。
【請求項３０】
前記非ステロイド性抗炎症剤が、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラクトロメタミンまたはネパフェナクを含む、請求項２８に記載の薬物組成物。
【請求項３１】
前記抗ヒスタミン剤が、セチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジンHCl、オロパタジン、アルカフタジン、エピナスチンまたはケトチフェンを含む、請求項２８に記載の薬物組成物。
【請求項３２】
前記抗TNFα剤が、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブまたはゴリムマブを含む、請求項２８に記載の薬物組成物。
【請求項３３】
前記mTOR阻害剤が、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムスまたはmTORキナーゼ阻害剤を含む、請求項２８に記載の薬物組成物。
【請求項３４】
前記細胞治療阻害剤が、間葉系細胞または治療薬を産生するための遺伝子導入された細胞を含む、請求項２８に記載の薬物組成物。
【請求項３５】
前記神経保護剤が、抗酸化剤、カルシニューリン阻害剤、NOS阻害剤、シグマ1モジュレーター、AMPAアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、DNAジャイレース阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤またはヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む、請求項２８に記載の薬物組成物。
【請求項３６】
前記核酸ベースの治療薬が、遺伝子ベクター、遺伝子編集治療薬、プラスミド、ガイドRNAまたはsiRNAを含む、請求項２８に記載の薬物組成物。
【請求項３７】
組成物が乾燥形態である、請求項１から３６のいずれか１項に記載の薬物組成物。
【請求項３８】
組成物がカニューレ装置による投与に適している、請求項１から３６のいずれか１項に記載の薬物組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の薬物組成物および薬学的に許容される希釈剤を含む医薬製剤。
【請求項４０】
請求項３９に記載の医薬製剤を含む単位剤形。
【請求項４１】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の薬物組成物、および薬学的に許容される希釈剤を含む、キット。
【請求項４２】
さらに挿管装置を含む、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
請求項３９に記載の医薬製剤および挿管装置を含む、キット。
【請求項４４】
請求項３９の医薬製剤または請求項４０の単位剤形を調製する方法であって、請求項１から３８のいずれか１項に記載の薬物組成物と薬学的に許容される希釈剤とを混合することを含む、方法。
【請求項４５】
請求項１〜３８に記載の薬物組成物を患部に送達することにより疾患または症状を治療する方法であって、それを必要とする被験者に前記薬物組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
前記疾患または症状が、炎症または感染症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記炎症が、副鼻腔炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎、鼻炎または術後炎症からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患または症状が、眼の疾患または症状である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記眼の疾患または症状が、眼瞼炎、アレルギー性結膜炎、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼腫瘍、ぶどう膜炎または浮腫からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜３８に記載の薬物組成物を眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔に送達することにより眼の疾患または症状を治療する方法であって、それを必要とする被験者に前記薬物組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
請求項１〜３８に記載の薬物組成物または請求項４０に記載の単位剤形が、針、カニューレまたは挿管装置を介して投与される、請求項４４〜５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記単位剤形が、前記挿管装置への挿入に適合されている、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
さらに投与前に薬学的に許容される希釈剤と混合することにより、請求項１〜３８に記載の薬物組成物を調製することを含む、請求項４４〜５２に記載の方法。
【請求項５４】
疾患または症状の治療方法であって、
(a) 投与前に請求項３９の医薬製剤または請求項４０の単位剤形を調製すること;および
(b) 挿管装置を用いて前記医薬製剤または単位剤形を投与すること
を含む、方法。
【請求項５５】
疾患または症状の治療に使用するための、請求項１〜３８に記載の薬物組成物。
【請求項５６】
前記疾患または症状が、炎症または感染症である、請求項５５の使用のための薬物組成物。
【請求項５７】
前記炎症が、副鼻腔炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎、鼻炎および術後炎症またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５６の使用のための薬物組成物。
【請求項５８】
前記疾患または症状が、眼の疾患または症状である、請求項５５の使用のための薬物組成物。
【請求項５９】
前記眼の疾患または症状が、眼瞼炎、アレルギー性結膜炎、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼腫瘍、ぶどう膜炎または浮腫からなる群から選択される、請求項５８の使用のための薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
眼の固有の解剖学的形態と生理機能のため、眼組織への薬物の有意な輸送を妨げる複数のバリアが存在する。眼の血管は、眼内液を調節する血液眼関門のため、透過性を制限している。この血液眼関門のため、全身的に投与された薬物は、眼組織で有意な濃度に到達しない。局所滴下により角膜表面に投与された薬物は、大部分は涙により鼻涙管中に洗い流される。涙膜では、薬物が角膜を透過して眼内空間に到達するまでの時間が限られる。いくつかの薬物は点眼により眼の前側部分に送達され得るが、局所投与法で、眼の後方部分や網膜において有意な治療濃度に到達させることは、一般に実現できない。
【０００２】
視力障害を引き起こす多くの疾患は、色覚および読み取りが生じる後方網膜に関係する。眼の後方部分や後方網膜を治療するためには、通常は眼内に薬物が注射される。結膜下注射は、眼の外層下に薬物徐放性製剤を配置するために用いられる。しかしながら、結膜における非常に高いリンパ液の流れは、眼からの薬物の急速な輸送につながる。結膜下注射は、眼の後方部分における高い薬物濃度を達成することに、一般的に効果的ではない。
【０００３】
テノン下注射は、薬物を、眼のより後方位置の結膜およびテノン嚢に配置し、薬物を眼の後方領域に送達するために用いられることがある。テノン下注射は、ステロイドの投与に有用であることが実証されている。しかしながら注射針の先端は、眼の後殻内の深部にあり、針の先端を直接観察することができない。眼への物理的な傷害または薬物の置き違えを避けるためには、経験と慎重な技術が要求される。
【０００４】
硝子体内注射は、硝子体腔に薬物を直接注入するために行われ、一般的にテノン下注射と比較して、より少量の薬物で済む。薬物の半減期は、前房に向かって連続的に移動する硝子体内の流体によって律速される。この硝子体流は、時間とともに薬物を洗い流し、薬物を流路内の眼の他の組織と接触させる。ステロイドなどの硝子体内に投与された薬物は、硝子体腔から流れ、レンズへの薬物暴露に起因する白内障の進行や線維柱帯網への薬物暴露からの緑内障といった合併症と関連する。
【０００５】
脈絡膜と強膜との間の上脈絡膜腔および毛様体と強膜との間の上毛様体腔は、位置を特定するのがより困難であるが、薬物の注射に用いることができる。硝子体内注射とは異なり、上脈絡膜腔および上毛様体腔の流体は後方に流れる。この流れは、上脈絡膜腔および上毛様体腔に注入された薬物が、後方組織や網膜後部に到達するのを助ける。小さな薬物粒径は、上脈絡膜腔および上毛様体腔における移動に理想的である。しかしながら、小さな薬物粒子は、薬物をより速い速度で放出し、その結果、薬物治療の寿命を減じる。
【０００６】
強膜下における眼内への薬物注射のすべてに伴うひとつの潜在的な問題は、眼内に導入された付加的な体積によって引き起こされる眼圧（IOP）の増加である。IOPが増加すると、視神経に痛みや潜在的な損傷を引き起こす可能性がある。高活性薬物の場合、例えば0.05 mlの抗VEGF薬のような少ない注射量であれば、著しい急性IOP増加を伴わずに用いることができる。しかしながら、0.1 mlのステロイドのようなより大きな体積では、IOP増加が顕著であり、急性期疼痛および失明を引き起こす可能性がある。
【発明の概要】
【０００７】
前記の考察にしたがって、本発明は、生分解性ポリマーを含む固体または半固体の薬物組成物および前記組成物が、例えば、眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔への小ゲージ針またはカニューレを介した投与のために設計された薬物を提供する。本願において、「活性剤」、「薬物」、「治療剤」および「治療物質」という用語は互換的に使用される。本願の文脈において、半固体組成物は、圧力なしでは流れず、送達直後に眼内の位置に局在化したままである材料を指す。
【０００８】
本明細書に記載されるように、半固体賦形剤または賦形剤の混合物中に薬物粒子を含む注射用の半固体材料が提供される。具体的に、前記半固体組成物は薬物を含む。前記半固体組成物は射出圧力下で流れる。前記半固体組成物は投与中および投与直後に投与部位に局在したままである。前記半固体組成物は投与後に溶解し、上脈絡膜腔に移行する。
【０００９】
一実施態様において、前記薬物粒子は、１つまたは複数の生分解性または生体侵食性ポリマーから製作された薬物含有微粒子である。患者への投与の頻度を最小限にするために、いくつかの実施態様において、薬物含有微粒子は、薬物の徐放を提供するように構成される。本明細書に記載されるように、微粒子中の薬物は、主に無定形固体分散体の形態である。本明細書に記載されるように、微小球は粘弾性賦形剤に懸濁されて、小ゲージの針またはカニューレを介した送達において流動特性を補助する。本明細書に記載されるように、薬物含有微粒子を含む半固体組成物は、投与直前に水性流体での迅速な再構成を提供する凍結乾燥材料の形態である。本明細書に記載されるように、薬物含有微粒子および粘弾性賦形剤を含む半固体組成物は、投与の直前に水性流体での迅速な再構成を提供する凍結乾燥材料の形態である。
【００１０】
活性剤を含有する半固体製剤は本発明の挿管装置にとって理想的であるが、脈絡膜上または窩上腔への送達のために、前記製剤は、硝子体内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射および前房内注射を含む他のすべての形の眼科注射にも有用である。粒子のサイジングおよび半固体または粘性の賦形剤中の濃度により、小さなゲージの針またはカニューレを通して少量を注入することができる。固体および半固体の薬物組成物の特性は、副鼻腔炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎、鼻炎または術後炎症などの状態を治療するために身体の他の局所領域に投与するのにも有用である。
【００１１】
本発明はまた、薬物含有組成物を投与する目的で、眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔への柔軟性カニューレまたはカテーテルの最小侵襲性挿入または配置のために設計された装置を提供する。前記カニューレまたはカテーテルは、針またはトロカールの管腔を通過することにより上脈絡膜腔または上毛様体腔に配置される細長い管状要素を含む。前記カニューレまたはカテーテルを挿入するための鋭利な遠位先端を備えた外科用器具は、本願では「針」という用語と互換的に使用されるトロカールとして説明されることが多い。「カニューレ」という用語は、本願では「カテーテル」という用語と互換的に使用される。本開示は、針またはトロカール、柔軟性カニューレまたはカテーテル、および上脈絡膜腔または鎖骨上腔へのカニューレの挿入を容易にする機構を組み込んだ挿管装置である。
【００１２】
薬物含有材料を針で上脈絡膜腔または上毛様体腔に注入することができるが、針の管腔開口部の遠位にある針の斜角の長さは、上脈絡膜腔または毛様体腔の上にある組織の厚さに比べてかなり長く、小ゲージの皮下注射針でも1 mm以上の範囲である。その結果、上脈絡膜腔または上毛様体腔への注射中に、脈絡膜または毛様体が針によって突き刺される可能性がある。薬物含有物質を上脈絡膜腔または上毛様体腔に注入することができるが、下にある組織の貫通により、薬物が硝子体などの眼内空間に容易に漏れる経路が作られる。高い眼内レベルを回避することが望ましい薬物の場合、薬物含有物質を針で直接上脈絡膜腔または上毛様体腔に注入すると、薬物分布の制御が不十分になる可能性がある。柔軟なカニューレを上脈絡膜腔または毛様体腔に導入するためのトロカールの使用、トロカールによる組織貫通部位からのカニューレの前進、およびカニューレを介した薬物含有物質または組成物の投与は、薬物の眼内スペースに直接漏出することを回避する。さらに、カニューレの前進により、薬物投与部位を、後部網膜または眼腫瘍などの治療される所望の組織の近くに配置することが可能になる。
【００１３】
挿管装置は、遠位末端に中空針を備えた細長いバレルを含み、針の管腔は、柔軟性カニューレの少なくとも一部の容器として機能し、針を通して柔軟性カニューレを前進させる機構をさらに含み、針の遠位末端から組織空間に出る。前記カニューレは、装置を保持する指による手動制御のために設計されたスライド機構などを用いて、手動で前進させることができる。前記カニューレはまた、カニューレに力を提供して針の遠位末端からカニューレを前進または展開させるばねまたはガス容器などの力要素を備えたプランジャーによって前進させられてもよい。前記カニューレの遠位末端は、針管腔の内径以下の直径のサイズになっている。一実施態様において、展開力は、針先端の組織への前進と同時に、またはその直後に作動する。
【００１４】
本明細書に記載されるように、挿管装置はまた、挿管装置の遠位末端に固定された末端シールを備えた組織接点を含む末端要素を組み込み、それにより、展開力の適用中に針管腔を密封する。前記末端シールは、挿管装置の遠位末端で組織表面に圧力を加えることにより、針の遠位先端によって貫通可能または変形可能であり、貫通した末端要素は、針上でスライド可能になり、針を組織内に前進させることができる。前記末端シールの貫通は、針の遠位末端からのカニューレの前進のための経路を開く。末端要素および末端シールを有する挿管装置の力要素は、針による末端シールの貫通および組織への針先端の前進の前または同時に作動され、それにより挿管装置で、カニューレを眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔に投与する操作を簡単に片手で操作可能になる。
【００１５】
本明細書に記載されるように、針の遠位先端は湾曲しているか、または針管腔に内部偏向要素を組み込んで、柔軟性カニューレの送達中に針の長軸からある角度でカニューレを方向付けることができる。一実施態様において、前記カニューレの遠位末端は、拘束されていない状態で湾曲しており、針の遠位先端から展開されると、針の長軸からある角度で向けられる。別の実施態様において、前記カニューレは、後方方向への展開中に針の長軸からある角度で向けられる。別の実施態様において、前記カニューレは、使用中に組織空間の下にある組織から離れる方向に針の長軸からある角度で向けられる。
【００１６】
本明細書に記載されるように、前記カニューレの遠位先端は、カニューレの近位部分よりも柔軟である、長さが1〜3 mmの管状セグメントを含む。一実施態様において、前記カニューレの遠位末端は、組織と接触したときの外傷および摩擦を最小限にするために外面に滑らかなコーティングを有する。一実施態様において、前記カニューレの遠位先端は、組織に接触したときに非外傷性となるように丸められるか、または輪郭が作られる。
【００１７】
本明細書に記載されるように、前記カニューレは照明され、脈絡膜上または鎖骨上腔にあるときに遠位末端の位置の視覚化を提供し、薬物組成物または治療材料の投与のためのカニューレの位置の識別およびガイダンスを可能にする。上脈絡膜腔または上毛様体腔にあるときに、上にある強膜を通して照らされたカニューレによって放出される光は、薬物組成物または治療材料の投与前にカニューレの位置を確認できる視覚特性を持っている。照らされたカニューレは、針の斜角が強膜に入ると眼の表面から見えなくなる針の遠位末端からのヘッドライト効果も提供し、前記カニューレが展開力を前記カニューレに加えるための位置にあることをユーザーに示す。一実施態様において、カニューレの展開は、針の挿入後、眼の表面のヘッドライトが見えなくなると、ユーザーによって引き起こされる。
【００１８】
本明細書に記載されるように、カニューレは、カニューレ装置を介した流体接続を提供し、カニューレの管腔を通って上脈絡膜腔または肩上腔などの組織空間への薬物含有組成物または治療材料などの投与のための流動性材料の送達を可能にする。本明細書に記載されるように、挿管装置は、カニューレの管腔を通して上脈絡膜腔または上毛様体腔などの組織空間に送達され得る、投与のための材料の容器を含む。本明細書に記載されるように、挿管装置は、カニューレの管腔を通して、投与のための材料が半固体組成物である上脈絡膜腔または毛様体上スペースなどの組織スペースに送達され得る投与のための材料の容器を含む。
【００１９】
以下、添付の図面および図と併せて本発明のこれらおよび他の態様を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】眼の組織空間内に、柔軟性カニューレを展開するための挿管装置の一実施態様を示す図である。
【図２】２Ａおよび２Ｂは、眼の組織空間内に、直線先端および湾曲先端を有する照明を備えた柔軟性カニューレを展開するための挿管装置の実施態様を示す図である。
【図３】眼の組織空間内に、柔軟性カニューレを展開するための作動トリガーおよび摩擦速度ダンパーを備えた挿管装置の一実施態様を示す図である。
【図３Ａ】図３に記載された装置のトリガー機構の拡大された細部を示す図である。
【図３Ｂ】図３に記載された装置の速度ダンパーの拡大された細部を示す図である。
【図３Ｃ】図３に記載された装置の柔軟性カニューレの遠位末端の拡大された細部を示す図である。
【図４】眼の組織空間内に、柔軟性カニューレを展開するための末端要素および末端シールを有する挿管装置の一実施態様を示す図である。
【図５】投与用物質を入れるための容器を備え、眼の組織空間内に、柔軟性カニューレを展開するための末端要素および末端シールを有する挿管装置の一実施態様を示す図である。
【図６】折り畳み可能要素を有する、挿管装置の先端の一実施態様を示す図である。
【図７】折り畳み可能要素を有する、挿管装置の先端の一実施態様の拡大された細部を示す図である。
【図８】折り畳まれない状態にある挿管装置の先端の一実施態様を示す図である。
【図９】折り畳まれた状態にある挿管装置の一実施態様を示す図である。
【図１０】カニューレを、針の長軸から斜めに方向づけるための湾曲した先端を有する挿管装置針の一実施態様を示す図である。
【図１１】カニューレを針の長軸から斜めに方向づけるための、先端で針管腔に内部偏向要素を有する挿管装置針の一実施態様を示す図である。
【図１２】カニューレを針の長軸から斜めに方向づけるための、先端で針管腔に局所的な内部偏向要素を有する挿管装置針の一実施態様を示す図である。
【図１３】半固体投与用組成物を放出する挿管装置を示す図である。
【図１４】細長状体として成形された、固体または半固体投与用組成物を示す図である。
【図１４Ａ】図１４の組成物の拡大された細部を示す図である
【図１５】組織接点の最小密閉力の試験結果の図である。
【図１６】PLGAポリマー微粒子の薬物溶出特性の図である。
【図１７】75:25 PLGAポリマー微粒子の薬物溶出特性の図である。
【図１８】85:15 PLGAポリマー微粒子の薬物溶出特性の図である。
【図１９】硝子体の薬物含量の図である。
【図２０】脈絡膜の薬物含量の図である。
【図２１】網膜の薬物含量の図である。
【発明の詳細な説明】
【００２１】
本発明は、上脈絡膜腔、上毛様体腔または硝子体腔、結膜下腔、テノン下腔、網膜下腔などの他の眼の空間への送達のための活性剤の流体、半固体または固体組成物であり得る投与用物質である。前記活性剤は、流体または半固体製剤中に可溶化、分散または懸濁され得る。あるいは、前記活性剤は、固体組成物として製剤化され得る。前記活性剤はまた、粒子として組成物中に分布され得る。一実施態様において、前記組成物は、図１３に概略的に示されるように、半固体５４に形成された複数の薬物含有粒子５３を含む。
【００２２】
前記活性剤含有粒子を含む半固体組成物を上脈絡膜腔または上毛様体腔に送達するには、前記組成物は、カニューレを介して眼の外表面から眼内に配置され、カニューレの遠位末端近くの上脈絡膜腔または上毛様体腔に材料を優先的に配置する。上脈絡膜腔または上毛様体腔に配置した後、半固体の組成物は、活性剤を分配するために空間に移動し得る個々の薬物含有粒子に変形、分解または溶解する。薬物粒子の半固体塊により、大量の薬物を非常に小さな体積で注入して、流体に懸濁した等量の薬物の投与で起こるような眼内圧の急激な上昇を防ぐことができる。前記半固体製剤により、有効量の薬物を5〜100μL、10〜50μL、または15〜40μLの範囲で送達することができる。
【００２３】
一実施態様において、図１４、１５、および１４Ａに概略的に示されるように、前記組成物は、形成された固体５５に形作られた複数の薬物含有粒子５３を含む。前記複数の薬物含有粒子５３を含む形成された固体５５は、プラグ、管または円筒の形状であり得る。一実施態様において、形成された固体は、形成された固体を組織空間に配置するために使用されるカニューレのほぼ内径の直径を有する細長状体である。直径の範囲は0.60 mm（0.02インチ）〜0.159 mm（0.006インチ）である。活性剤の用量および粒子の活性剤含有量に応じて、形成された固体の長さは1 mm（0.04インチ）〜50 mm（2インチ）、または例えば1 mm（0.04インチ）〜25 mm（1インチ）であってもよい。形成された固体は、カニューレの管腔内に存在し、装置からの水力、空気圧または機械力によってカニューレから送達される。上脈絡膜腔または上毛様体腔に配置した後、形成された固体組成物は、空間内を移動する可能性のある粒子を含む個々の活性剤に変形、分解または溶解する。形成された粒子の固体塊により、大量の活性剤を非常に小さい体積で注入して、流体に懸濁した当量の活性剤の投与で起こるような眼内圧の急激な上昇を防ぐことができる。注入された形成された固体の容量は、0.1μL〜10μL、または例えば0.1〜5μLの範囲であり得る。
【００２４】
一実施態様において、前記活性剤または薬物は、生分解性ポリマーと組み合わされて、薬物含有粒子を形成する。前記生分解性ポリマーは、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマーおよび/またはポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシドコポリマーからなる群から選択され得る。
【００２５】
別の実施態様において、前記薬物は、前記生分解性ポリマーおよび薬物組成物の0.5 wt%〜70.0 wt%、適切には、10.0 wt%〜55.0 wt%、20.0 wt%〜50.0 wt%、好ましくは30.0 wt%〜50.0 wt%の量で存在する。適切な薬物については以下で論じる。
【００２６】
さらなる実施態様において、前記薬物含有粒子は、可溶性、生分解性、または生体侵食性の賦形剤と組み合わされる。前記可溶性、生分解性、または生体侵食性の賦形剤は、0.3 wt％〜90.0 wt％、適切には0.3 wt％〜70.0 wt％、0.3 wt％〜50.0 wt％または0.3 wt％〜30.0 wt％、0.3 wt％〜20.0 wt%の量で存在する。一実施態様において、前記賦形剤は粘弾性ポリマーである。別の実施態様において、前記可溶性、生分解性または生体侵食性の賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンコビニルアセテート、ポリビニルアルコール、化学修飾セルロース、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマチン硫酸およびアルギン酸ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される。前記可溶性、生分解性または生体侵食性の賦形剤を含む薬物含有粒子の組成物は、生理学的に許容される溶媒または希釈剤での投与用に調製されたときに半固体組成物の特性を有するように製剤化される。あるいは、前記可溶性、生分解性または生体侵食性の賦形剤を含む薬物含有粒子の組成物は、生理学的に許容される溶媒または希釈剤中で調製され、続いて乾燥されて、投与のための形成された固体を生成し得る。ヒアルロン酸は、0.5MW〜1.7MW、適切には0.7MW〜1.5MW、適切には1MWの分子量を有し得る。ヒアルロン酸の分子量は、粘度測定またはサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定できる。
【００２７】
一実施態様において、半固体薬物組成物は、投与前に溶媒または希釈剤での再構成を助けるために、増量剤で凍結乾燥される。前記増量剤は、凍結乾燥前の組成物の5.0 wt%〜50.0 wt%、適切には10.0 wt%〜40.0 wt%、20.0 wt％〜30.0 wt％の量で存在する。前記増量剤は、マンニトール、マルチトール、ソルビトールマルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、およびガラクトース、スクロースおよびスクロースのポリマー、例えば、デキストランまたはそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。凍結乾燥された半固体の薬物組成物は、水または緩衝液などの適切な溶媒または希釈剤の添加によって再構成される。
【００２８】
一実施態様において、半固体薬物組成物は、投与前に溶媒または希釈剤を用いて均一な半固体組成物への混合を加速するために、再構成助剤で凍結乾燥される。前記再構成助剤は、0.1 wt%〜45.0 wt%、適切には0.1 wt%〜30.0 wt%、1.0 wt%〜40.0 wt%、5.0 wt%〜30.0 wt%の量で存在する。前記再構成助剤は、界面活性剤、トレハロース、マルチトール、ソルビトールマルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、およびガラクトース、スクロースおよびスクロースのポリマー、例えば、デキストランまたはそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００２９】
さらなる実施態様において、半固体薬物組成物は塩を含んでもよい。前記塩は、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。前記塩または塩の組み合わせは、生理学的に許容されるpHおよび浸透圧を提供するように製剤化することができる。前記塩の組み合わせは、リン酸緩衝生理食塩水であってもよい。
【００３０】
さらなる実施態様において、薬物含有組成物は、両親媒性ポリマーを含み得る。前記両親媒性ポリマーは、ゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチンおよび化学修飾キチンから選択することができる。好ましくは、前記両親媒性化合物は、天然または合成の親水性ポリマー物質であり得る。前記化合物は、適切には生体適合性および／または生分解性であり得る。材料の例として、一般に、ポリビニルピロリドン、例えば。 非架橋ポリビニルピロリドン（例：分子量30,000〜400,000）、分子量100,000〜4,000,000のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例：非架橋、例えば典型的な分子 重量90,000〜700,000）および/またはカルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カリウムメタクリレート-ジビニルベンゼンコポリマー、分子量が2,000〜4,000,000の間のヒドロキシプロピルメチルセルロース、異なる分子量のポリエチレングリコール、好ましくは200〜15,000（より好ましくは1000〜15000）、および分子量が20,000,000までのポリオキシエチレン、（より好ましくは400,000〜7,000,000）、カルボキシビニルポリマー、ポロキサマー（ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー）、ポリビニルアルコール、グルカン（グルカン）、カラギーナン、スクレログルカン（スクレログルカン）、マンナン、ガラクトマンナン、ジェラン、キサンタン、アルギン酸および誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウムまたはカルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、ポリアミノ酸（例えば、ゼラチン）、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸コポリマー、カルボキシメチルセルロースおよび誘導体（例えば、カルシウムカルボキシメチルセルロース）、エチルセルロース、メチルセルロース、デンプンおよびデンプン誘導体、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン、およびデキストリン誘導体（例えば、デキストリン）が含まれる。
【００３１】
さらなる実施態様において、前記薬物含有組成物は、カプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンおよび1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群から選択される脂質、脂肪酸または脂質抱合体を含み得る。
【００３２】
一実施態様において、前記薬物組成物は、0.5 wt%〜70.0 wt%の量の薬物、3.0 wt%〜80.0 wt%の量の生分解性ポリマー、0.3 wt%〜90.0 wt%、増量剤：5.0 wt%〜50.0 wt%、および再構成助剤：0.1 wt%〜45.0 wt%の量の可溶性、生分解性または生体侵食性賦形剤を含む。
【００３３】
一実施態様において、前記薬物組成物は、デキサメタゾン、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、ヒアルロン酸、マンニトール、トレハロースおよびリン酸ナトリウムを含む。
【００３４】
活性剤の粒子は、活性剤の結晶の選択されたサイズ範囲の形態であってよい。活性剤の粒子は、活性剤を球状粒子の形態に製作することによるか、またはポリマーとの活性剤の製剤および組み合わせからの微粒子の製作により、微粒子の形態であり得る。活性剤を含有する微粒子は、噴霧乾燥、乳濁液またはコアセルベーションなどの微粒子製作のための任意の既知の手段によって製作され得る。微粒子内に活性剤を保持するための非毒性ポリマーの使用は、ポリマー組成、活性剤含有量および微粒子のサイズによって活性剤放出速度を調整することを可能にする。0.5 wt％〜70.0 wt％の活性剤含有量を有する微粒子は、適切な放出を提供し得る。いくつの実施態様において、wt％は、5.0 wt％〜50.0 wt％、10.0 wt％〜45.0 wt％、15.0 wt％〜45.0 wt％、20.0 wt％〜40.0 wt％、25.0 wt％〜35.0 wt％であってよい。選択された溶解度のポリマーの使用により、水溶性および水不溶性の両方の活性剤を微粒子に組み込むことが可能になる。適切なポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンコビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドなどの非毒性水溶性ポリマー、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸グリコール酸-エチレンオキシドコポリマーなどの生分解性ポリマー、およびゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学修飾キチンなどの生体高分子が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
特に、疎水性活性剤の場合、実験室での試験において、サイズが1〜50、2〜25、2〜20、2〜15または3〜14ミクロンの範囲で、乳酸とグリコール酸の化学量論比（LからG）が75:25および85:15のポリ乳酸-グリコール酸コポリマーで構成された微粒子は、12〜80週間範囲の放出半減期を提供することがわかっている。前記微粒子の直径が小さいため、小さなゲージの針とカニューレから注入して、活性剤の侵襲性を最小限に抑えることができる。別の実施態様において、ＬからＧの化学量論は、50：50または65：35である。
【００３６】
サイズ分布が比較的狭い微粒子、例えば、変動係数が10％〜25％の範囲の場合、薬物放出の速度は、平均微粒子サイズによって調整できる。ポリマーの選択または結晶性またはアモルファス固体分散体などの微粒子中の活性剤の形態は、微粒子のサイズ選択の使用によって効果的に調整できる一般的な範囲の放出を提供する。
【００３７】
あるいは、ほぼ球状または他の均一な形状の活性剤粒子は、より大きな活性剤粒子を粉砕することによって、または制御された結晶化によって調製することができる。活性剤粒子および活性剤含有微粒子はまた、ポリマー層で個別にコーティングされて、外部表面コーティングまたはバリアコーティングを有する活性剤粒子を形成し得る。前記コーティング剤としては、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、酸末端ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸グリコール酸エチレンオキシドコポリマー、ポリ乳酸ポリエチレングリコールコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン、コポリマーおよびポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマーなどの生分解性ポリマー、およびゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学修飾キチン、脂質、脂肪酸、ステロールなどの生体物質を含み得るが、これらに限定されない。
【００３８】
一実施態様において、複数の活性剤含有粒子は、注入圧力の適用時に流れる半固体組成物に形成されるが、組織に投与されると、送達の場所で半固体材料を形成する。70〜200 mg/mlの範囲の高濃度の活性剤含有粒子を含む半固体形態は、治療レベルの持続送達を提供するのに十分な量の活性剤を送達する能力を提供する。小さなゲージの針またはカニューレを介して組成物を投与する能力は、微粒子または球状粒子を使用して、注射中の凝集を最小限に抑えることによって助けられる。高粒子濃度の半固体を注入する機能は、粒子を半固体または水性製剤に懸濁させる賦形剤を使用することで可能になるが、注入中に粒子の流れを促進する粘弾性特性も提供する。適切な粘弾性賦形剤には、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、高分子量ポリビニルピロリドン、ならびに高分子脂質、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸などの生体高分子が含まれる。ポリマーの選択および分子量に応じて、0.3 wt％〜90 wt％の濃度範囲の粘弾性賦形剤が、注射可能な半固体組成物を提供する。一実施態様において、半固体は、微粒子1mlあたり70〜200 mgと、粘弾性賦形剤および生理学的緩衝剤を含む賦形剤混合物と製剤化される。一実施態様において、半固体材料は、注射後に上脈絡膜腔または上毛様体腔で溶解、生分解または生体侵食を受ける賦形剤を含む。注射後の半固体物質の溶解は、上脈絡膜腔への移行を引き起こす可能性がある。
【００３９】
一実施態様において、複数の活性剤含有粒子は、可溶性、生分解性または生体侵食性の賦形剤を用いて固体または半固体に形成される。適切な賦形剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンコビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、化学修飾セルロース、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマチン硫酸塩、アルギン酸ナトリウムなどの非毒性水溶性ポリマー、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシドコポリマーなどの生分解性ポリマー、およびゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学修飾キチン、生体内分解性材料、両親媒性化合物、脂質、脂肪酸、脂質複合体などの生体材料が含まれるが、これらに限定されない。前記固体または半固体の組成物は、異なる賦形剤の混合物で製剤化されてもよい。活性剤を含有する粒子は、賦形剤または溶解剤の分散を形成する水または生理学的緩衝液などの適切な溶媒または希釈剤中で賦形剤と混合されるが、粒子から薬物を迅速に抽出せず、または粒子を溶解しない。一実施態様において、前記半固体組成物は、溶媒との混合物、分散液または懸濁液として投与される。一実施態様において、前記固体または半固体の組成物は、型で形成されるか、または押し出され、乾燥させて、投与に望ましい寸法の固体を形成する。形成された固体または半固体の組成物の投与に理想的な細い形状で、外径が20ゲージ以下の小径カニューレまたは針の管腔内に収まるサイズで、直径0.60 mm（0.02インチ）以下に相当する。一実施態様において、形成された固体または半固体の組成物は、0.26 mm（0.01インチ）以下の直径に相当する、25ゲージ以下のカニューレまたは針の管腔内に適合するサイズの外径を有する。一実施態様において、形成された固体または半固体の組成物は、0.20 mm（0.008インチ）以下の直径に相当する、27ゲージ以下のカニューレまたは針の管腔内に適合するサイズの外径を有する。
【００４０】
一実施態様において、半固体組成物は、投与前の再水和のために、凍結乾燥または空気乾燥などによって乾燥される。半固体組成物は、塩、糖、水溶性ポリマーおよび界面活性剤などの再構成を助けるための賦形剤を有し得る。凍結乾燥製剤の場合、ショ糖、マンニトール、グリシン、ポビドン、デキストランなどの増量剤を使用すると、大きなチャネルまたは細孔を備えた緩い凍結乾燥製品の製作に役立ち、再構成速度が向上しる。凍結乾燥の前に、増量剤は、賦形剤混合物中、1.0 wt％〜20.0 wt％、1.0 wt％〜10.0 wt％の濃度範囲であり得る。最終乾燥組成物は、5〜50 wt%の範囲の増量剤を有し得る。界面活性剤、塩、糖またはトレハロースなどの再構成補助剤として作用するために凍結乾燥組成物の再構成を増加させる賦形剤を、凍結および凍結乾燥の前に添加することができる。最終乾燥組成物は、0.1 wt%〜45.0 wt%、0.1 wt%〜20.0 wt%、1.0 wt%〜15.0 wt%または2.0 wt%〜10.0 wt%の範囲の再構成助剤を有することができる。一実施態様において、半固体組成物は、活性剤、粘弾性ポリマー、増量剤、および凍結乾燥されて保存期間安定性を高める乾燥生成物を生成する生理学的緩衝液を含む微粒子を含む。前記組成物は、使用直前に水または生理学的緩衝液で再構成されてもよい。一実施態様において、半固体組成物は、活性剤、粘弾性ポリマー、および凍結乾燥されて貯蔵寿命安定性を高める乾燥製品を生成する増量剤を含む微粒子を含む。前記組成物は、使用直前に水または生理学的緩衝液で再構成されてもよい。一実施態様において、前記組成物は、トレハロースなどの再構成を促進するための賦形剤をさらに含有してもよい。粒子の凝集なしで組成物を凍結乾燥するための物理的安定性、迅速な再水和、粒子凝集なしで再構成された安定性を提供するための物理的特性、小さな内腔を介した投与の流動特性を提供しながら、生理学的に適合する浸透圧も提供するために、コンポーネントの組み合わせは慎重にバランスをとる必要があり、一般に250〜450 mOsMの範囲であり、pHは通常7〜8の範囲である。
【００４１】
一実施態様において、粒子を含む活性剤は、カニューレの内径よりも小さいサイズであり、形成された固体または半固体内に粒子を密に充填して機械的特性を向上させることができる。そのような活性剤含有粒子は、5〜100ミクロン、例えば10ミクロン〜50ミクロンの範囲の平均直径を有し、密な充填を容易にするために直径の混合物を含み得る。粒子の平均またはメジアン径は、1ミクロン〜100ミクロン、例えば2ミクロン〜50ミクロン、3ミクロン〜40ミクロン、3ミクロン〜30ミクロンまたは3ミクロン〜20ミクロンの範囲であり得る。
【００４２】
眼内の粒子の均一な分布を促進するために、活性剤を含む粒子の分散および移動が望ましい。賦形剤の溶解および結果として生じる活性剤含有粒子の放出は、例えば、イオン環境、賦形剤の溶解、または環境の温度による、組織空間からの流体の吸収によって引き起こされ得る。一実施態様において、賦形剤は、室温と眼組織空間の温度との間の融解温度が約37℃（例えば、21〜37℃、25〜37℃、または30〜35℃の融解温度）の脂質または脂肪酸を含む。前記固体または半固体組成物からの粒子を含む個々の活性剤の放出速度は、固体または半固体組成物の賦形剤の溶解速度を増加させる親水性または両親媒性剤の添加によって調整することができる。前記活性物質含有粒子の放出は、投与のための物質の量および組成に応じて、数時間、数日または数週間にわたって起こり得る。例えば、活性剤含有粒子の50％の最大（または最小、製剤による）は、1時間、6時間、12時間、1日、3日または1週間後に放出され得る。
【００４３】
固体または半固体の組成物は、アルギン酸ナトリウムなどのイオン的に架橋されたポリマーによって提供され得るように、溶解を提供するために組織空間のイオン環境によって作用され得る。前記固体または半固体の組成物は、温度によって組織空間への溶解を引き起こすことができる。例えば、脂質や脂肪酸など、溶融転移温度が室温より高く、約20℃で、眼の組織内の温度が37℃以下の場合など。そのような脂質および脂肪酸には、カプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、および1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンおよびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
粒子を含む活性剤のサイズが小さいため、粒子からの活性剤の放出が速すぎて、眼への投与後に持続的な活性剤効果を提供できない場合がある。本発明の目的は、持続放出動態を有する活性剤含有粒子（すなわち、制御放出製剤）を提供することである。一実施態様において、活性剤は、薬物の乏しい拡散経路を作り出すポリマーマトリックスに組み込まれ、それにより、ポリマーマトリックスのない活性剤と比較して活性剤の放出を遅くする。一実施態様において、活性剤含有粒子は、ポリマーまたは他の化合物などのバリアでコーティングされる。前記バリア材料は、典型的には活性剤とは異なる化学的性質を有するので、活性剤はバリアコーティングを通して容易に溶解せず、バリアコーティングなしの活性剤含有粒子と比較して活性剤放出が遅くなる。前記バリアコーティングを選択するための１つの方法は、活性剤とは異なる分配係数またはlog Pを有する材料であり、差異が増大すると、活性剤の放出に対するバリアが増大する。一実施態様において、活性剤の個々の粒子は、活性剤と比較して水溶性が増加するか、またはlog Pが減少するバリアコーティングでコーティングされ、各粒子上にバリアコーティングを形成する。一実施態様において、バリアコーティングは、薬物よりも高い分配係数、または薬物よりも低い水溶性を有する。別の実施態様において、バリアコーティングは、薬物よりも低い分配係数または薬物よりも高い水溶性を有する。バリア材料は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンコビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドを含む非毒性の水溶性ポリマー、ポリオルトエステル-エチレンオキシドコポリマー、酸末端ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシドコポリマー、ポリ乳酸-ポリエチレングリコールコポリマーおよびポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマーなどの生分解性ポリマー、およびゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学修飾キチンなどの生体物質を含めるが、これらに限定されない。一実施態様において、活性剤の個々の粒子は、活性剤と比較して減少した水溶性または増加したlog Pのバリアコーティングでコーティングされて、各粒子上にバリアコーティングを形成する。例えば、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、酸末端ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシドコポリマー、ポリ乳酸-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマーおよびポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマーなどの生分解性ポリマー、および化学修飾キチン、脂質、脂肪酸、ステロールなどの生体物質。しかし、これらに限定されない。一実施態様において、前記脂質または脂肪酸は、カプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、または1,2-ジペンタデカノイル- sn-グリセロ-3-ホスホコリンを含む。活性剤粒子は、粒子コーテ��ングのための任意の既知の手段、例えば、噴霧乾燥、静電噴霧または化学的堆積によってコーティングされ得る。図１４および図１４Ａに概略的に示される一実施態様において、形成された固体または半固体材料５４は、活性物質放出特性および/または機械的特性を改変するために、可溶性ポリマーまたは他のコーティングなどのバリア材料５４でカプセル化またはコーティングされた複数の活性物質粒子５３を含む。
【００４５】
組成物の活性剤は主に複数の粒子に含まれているが、一部の活性剤も賦形剤に配合することができる。賦形剤中の活性剤は、処理または保管中に粒子からの活性剤の抽出または拡散を防止または制限するように作用することができる。賦形剤中の活性剤はまた、粒子中の活性剤が持続放出を提供して治療効果を維持できるようにしながら、活性剤製剤に迅速放出成分を提供して活性剤の治療効果を開始するように作用し得る。
【００４６】
一実施態様において、活性剤組成物は、活性剤と、生分解性または生体侵食性材料を含む賦形剤とを含む。前記生分解性または生体侵食性材料は、例えば、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、酸末端ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、またはポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシドコポリマー、ゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学修飾キチン、脂質、脂肪酸またはステロールからなるが、これに限定されない。前記活性剤は、無定形固体分散体として生分解性または生体侵食性材料中に分散させることができる。前記活性剤は、複数の結晶として生分解性または生体侵食性材料中に分散され得る。 活性剤は、アモルファス固体分散体および結晶の両方として、生分解性または生体侵食性材料中に分散され得る。前記活性剤組成物は、眼組織空間への投与のために、細長い固形体または半固体物として成形されてもよい。組織への配置後、組成物からの活性剤の放出は、活性剤が眼の組織に拡散することを可能にし、組織空間内の流体の流れによって助けられ得る。活性剤が固体アモルファス分散体の形態である場合、生分解性または生体侵食性材料は、活性剤の所望の活性剤負荷および放出特性を提供するように選択される。活性剤が分散結晶の形態である場合、活性剤の量、生分解性または生体侵食性材料の特性、および活性剤の結晶形態は、所望の活性剤負荷および放出特性を提供するように選択され得る。前記活性剤結晶はまた、組成物の活性剤放出速度を低下させるために賦形剤でコーティングされてもよい。活性剤放出が水和組織環境における水分との接触により開始される場合、活性剤組成物は、乾燥固形組成物として、または使用直前に再構成される凍結乾燥製剤として投与される。一実施態様において、前記組成物は、活性剤の持続放出を有する。前記組成物からの活性剤の溶出は、14〜360日、21〜270日、30〜180日、または60〜90日の範囲の半減期を有し得る。
【００４７】
炎症、感染症、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障および浮腫を含む眼の疾患および状態の治療のために、活性剤としての様々な薬物を本発明により眼に送達することができる。有用な薬物には、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、抗TNFアルファ剤、mTOR阻害剤、プロスタグランジン類似体、細胞療法、神経保護剤、抗高血圧剤、抗ヒスタミン剤、アミノステロールおよび 核酸ベースの治療法が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
一実施態様において、活性剤組成物は、製作時に使用する前に装置に事前装填される。一実施態様において、活性剤組成物は、使用直前にユーザーによって装置に装填される。カニューレに展開力を提供する力の源は、使用の直前または使用と同時に作動させることができる。一実施態様において、作動は、プランジャーに取り付けられた可動近位ハンドルなどによって、装置の外部から、ばねを圧縮するなど、力要素を予荷重する機構によって達成される。一実施態様において、力の源は製作中に事前に負荷がかけられ、事前に負荷がかけられた力は停止機構によって安定化される。使用前または使用と同時に、停止機構が解放され、それにより、眼の接触または貫通の前にカニューレに展開力が加わり、カニューレの展開は、針が眼の中に前進することによって引き起こされる。
【００４９】
言及したように、炎症、癌、感染症、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障、浮腫を含む様々な眼の疾患および状態の治療のために、活性剤としての様々な薬物を本発明によって眼に送達することができる。有用な薬物として、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロンなどのステロイドなどのステロイド;ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデセニド、ジプロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンまたはシクレソニド; サリチル酸、インドール酢酸、ある酢酸、あるプロピオン酸、エノール酸誘導体など、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラックトロメタミン、ネパフェナクなどの非ステロイド系抗炎症剤；セチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジンHCl、オロパタジン、アルカフタジン、エピナスチン、ケトチフェンなどの抗ヒストメイン薬; アジスロマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、スルファセタミドおよびトブラマイシンを含む抗生物質; チロシンキナーゼ阻害剤、VEGFに対する抗体、VEGFに対する抗体断片、VEGF結合融合タンパク質、PDGF阻害剤、PDGFに対する抗体、PDGFに対する抗体断片、PDGF結合融合タンパク質などのVEGF阻害剤; TNF-alphaに対する抗体、TNF-alphaに対する抗体フラグメントなどの抗TNF alphaエージェント、およびインフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブを含むTNF結合融合タンパク質; シロリムス、シロリムス類似体、エベロリムス、テムシロリムスおよびmTORキナーゼ阻害剤などのmTOR阻害剤; 間葉系細胞または遺伝子導入されて治療薬を産生する細胞などの細胞療法; プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、アルファ作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、およびローキナーゼ阻害薬などの緑内障薬; メルファラン、トポテカン、メトトレキサート、リツキシマブ、カルボプラチンおよび5-FUなどの腫瘍治療薬；抗酸化剤、カルシニューリン阻害剤、NOS阻害剤、シグマ1モジュレーター、AMPAアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、DNAジャイレース阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤などの神経保護剤; プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、アルファ作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬などの降圧薬;スクアラミンなどのアミノステロール; H1受容体拮抗薬やヒスタミンH2受容体拮抗薬などの抗ヒスタミン薬; 遺伝子ベクター、遺伝子編集治療法、プラスミド、治療用mRNA、ガイドRNA、siRNAなどの治療用タンパク質および核酸ベースの治療法が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
一実施態様において、薬物組成物は、実質的に乾燥した形態で適切に存在してもよく、水を含まないと考えることができる。前記薬物組成物は、凍結乾燥を含む一般的に便利なプロセスを使用して乾燥させることができる。前記薬物組成物は、乾燥後は無水であると見なすことができるが、少量の残留水分が存在する可能性があることを排除するものではない。
【００５１】
別の態様では、薬物組成物および薬学的に許容される希釈剤を含む医薬製剤が提供される。前記薬学的に許容される希釈剤は、希釈剤で調製された薬物組成物に生理学的に許容される浸透圧およびpHを提供するために塩を含むことができる。前記薬学的に許容される希釈剤は、乾燥形態の薬物組成物の迅速な再構成を促進するための再構成補助剤を含み得る。
【００５２】
さらなる態様では、医薬製剤を含む単位剤形が提供される。
【００５３】
別の態様では、薬物組成物および薬学的に許容される希釈剤を含むパーツのキットが提供される。一実施態様において、挿管装置がさらに提供される。医薬製剤および挿管装置を含むパーツのキットも提供される。
【００５４】
薬物組成物および薬学的に許容される希釈剤を混合することを含む、医薬製剤または単位剤形を調製する方法の態様も提供される。
【００５５】
別の態様では、疾患または症状の治療方法が提供される。
【００５６】
一実施態様において、前記疾患または症状の治療方法は、薬物組成物を患部に送達することを含み、薬物組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む。
【００５７】
一実施態様において、前記疾患または症状は、炎症または感染である。前記炎症は、副鼻腔炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎、鼻炎または術後炎症からなる群から選択されてもよい。
【００５８】
別の実施態様において、疾患または症状は眼の疾患または症状である。前記眼の疾患または症状は、眼瞼炎、アレルギー性結膜炎、黄斑変性症、網膜変性症、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼球腫瘍、ぶどう膜炎または浮腫からなる群から選択され得る。
【００５９】
一実施態様において、前記眼の疾患または症状の治療方法は、薬物組成物を眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔に送達することを含み、薬物組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む。
【００６０】
さらなる実施態様において、前記方法は、針、カニューレまたは挿管装置を介して薬物組成物または単位剤形を投与することを含む。一実施態様において、単位剤形は、挿管装置への挿入に適合されている。
【００６１】
別の実施態様において、前記方法は、投与前に薬学的に許容される希釈剤と混合することによって薬物組成物を調製することを含む。
【００６２】
さらなる態様では、前記疾患または症状を治療するための方法は、投与前に医薬製剤または単位剤形を調製すること、および挿管装置を使用して医薬製剤または単位用量を投与することを含む。
【００６３】
別の態様では、疾患または症状の治療に使用するための薬物組成物が提供される。
【００６４】
一実施態様において、前記疾患または症状は、炎症または感染である。前記炎症は、副鼻腔炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎、鼻炎および術後炎症またはそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００６５】
一実施態様において、前記疾患または症状は眼の疾患または症状である。前記眼の疾患または症状は、眼瞼炎、アレルギー性結膜炎、黄斑変性症、網膜変性症、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼球腫瘍、ぶどう膜炎または浮腫からなる群から選択され得る。
【００６６】
本発明の一実施態様において、医薬において使用するため、特に眼科医療において使用するための本発明の薬物組成物が提供される。本発明のさらなる実施態様において、眼の疾患または症状の治療に使用するための本発明の薬物組成物が提供される。前記眼の疾患または症状は、炎症、感染、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、眼の腫瘍または浮腫であり得る。いくつかの実施態様において、薬物組成物は、カニューレ、特に本発明の挿管装置によって配置されたカニューレを介した送達によって投与される。
【００６７】
一実施態様において、本発明の挿管装置による、眼、例えば上脈絡膜腔または上毛様体腔への薬物組成物の投与によって眼の疾患または症状を治療する方法が提供される。前記薬物組成物は、投与後に投与部位（例えば上脈絡膜腔または上毛様体腔）から移動する複数の薬物含有粒子に溶解または変換することができる。前記眼の疾患または症状は、炎症、感染、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼の腫瘍または浮腫であり得る。
【００６８】
本発明の別の実施態様において、本明細書に記載される挿管装置および本発明の薬物組成物を含む部品のキットが提供される。前記薬物組成物は、送達装置に予め装填されて提供されてもよい。あるいは、薬物組成物は、送達装置への挿入に適した別個の剤形として提供されてもよい。したがって、キットはまた、挿管装置と共に、別個の剤形の形態で本発明の薬物組成物を提供することができる。
【００６９】
記載された装置は、上脈絡膜腔または上毛様体腔の低侵襲性カニューレ挿入を提供する。カニューレ挿入に続いて、装置は、活性剤含有組成物などの投与のための材料をカニューレを通して空間に送達するために使用され得る。特に、投与のための材料は、流体、懸濁液、半固体または固体の活性剤含有組成物である。前記活性剤は、眼の治療のための治療効果または診断効果を提供する物質であり得る。前記活性剤は、薬物、診断剤、遺伝子治療剤、治療用細胞または物理的組織修復のための手段を含み得る。
【００７０】
眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔へのカニューレの配置は、活性剤含有組成物を、組織浸透の部位から離れた空間内の場所に送達する手段を提供する。本発明の挿管装置は、活性剤含有組成物が投与され、扁平部などの前部組織アクセス部位から後部網膜に向けられることを可能にする。挿管装置はまた、活性剤含有組成物を眼の特定の部位に送達して、腫瘍などの局所状態を治療するように設計および使用され得る。
【００７１】
挿管装置は、遠位末端に中空針を有する細長いバレルと、細長い管状要素を含むカニューレとを含み、針の管腔は、管状要素の少なくとも一部の容器として機能する。前記装置はまた、針管腔およびカニューレの遠位部分を通ってカニューレを針の遠位末端から外に前進させるための展開機構も備える。この機構は、プッシュロッドまたはカニューレの間のプッシュロッドまたはプランジャーによってカニューレに機械的に連結され得る。あるいは、機構の端部は、カニューレのセクションに直接嵌合されてもよい。この機構は、装置の本体にあるスライドアクチュエータまたはレバーなどで装置を保持するときに、指で手動で起動できる。手動起動により、ユーザーによるカニューレの展開の速度と範囲を細かく制御できる。
【００７２】
一実施態様において、挿管装置は、カニューレを、針管腔を通して針の遠位末端から組織空間内に前進または展開させる力を提供するばねまたはガス容器などの力要素を備える。前記力要素は、プッシュロッドとカニューレとの間のプッシュロッドまたはプランジャーによってカニューレに機械的に連結され得る。あるいは、力要素の端部は、カニューレのセクションに直接嵌合されてもよい。前記力要素、力要素プランジャーまたは力要素プッシュロッドは、インターフェーススリーブまたは他の形態のアタッチメントによってカニューレに接続されてもよい。使用前、カニューレの遠位部分は、挿管装置の針および本体内にある。前記カニューレは、力要素によって展開されると、針の遠位先端から延びるように構成される。前記カニューレは、展開されたときに針の遠位先端からカニューレの遠位末端を伸ばすことを可能にする長さを有する。前記カニューレは、針の遠位先端から活性剤含有組成物の意図された送達部位までの展開された長さで構成される。一実施態様において、展開状態の針の遠位先端からのカニューレの長さは、2 mm（0.08インチ）〜15 mm（0.6インチ）の範囲である。非常に短い展開長さのカニューレは、針貫通部位から好ましい方向に投与するための材料を方向付けるために有用である。特に、5 mm（0.2インチ）〜12 mm（0.5インチ）の範囲の針の遠位末端からの展開長により、網膜への潜在的な損傷を回避するためにカニューレを扁平部で眼に導入できる。そして、前記カニューレの遠位先端を網膜後部の近くに配置して、眼の最も視覚的に重要な部分に投与するための材料を送達する。展開力は、針の先端が組織内に前進した直後またはそれと同時に活性化されてもよい。前記活性化は、ユーザーによる力要素の解放によって、または装置の遠位先端の機構によって実行されてもよい。
【００７３】
カニューレは、針管腔の内径以下の直径のサイズであり、針管腔内にスライド可能に配置される。前記カニューレは、活性剤含有組成物を受け入れる近位端と、活性剤含有組成物を送達する遠位先端とを有する。一実施態様において、カニューレの遠位先端は、下にある組織を貫通することなく組織空間に進入するための非外傷性先端を提供するために、丸みのあるプロファイルで構成される。丸みを帯びたプロファイルは、カニューレの遠位末端の熱処理、遠位末端の直接成形、チップのレーザー加工、または遠位末端への追加の材料の適用によって作成できる。適用される材料は、溶媒分散液中のカニューレ材料と同じであっても、溶媒分散液中のカニューレ材料または接着剤とは異なる材料であってもよい。非外傷性遠位先端はまた、別個の構成要素として形成され得、熱的手段または接着手段によってカニューレの遠位末端に取り付けられ得る。一実施態様において、カニューレの遠位末端は、拘束されていないとき、ある角度で湾曲または曲がっている。前記湾曲または屈曲したカニューレは、針の内腔に配置されると真っ直ぐになるが、針の内腔から展開されると、拘束されていない構成に戻り、カニューレの先端を針の長軸からある角度で、一般に針斜角の方向に向ける。前記湾曲または屈曲は、カニューレを眼の後部領域に向けて、下にある組織から離れて、またはその両方に向けるために、針の斜角方向を識別するための手段と併せて使用することができる。カニューレは、全長に沿って曲がっていても、カニューレの遠位部分で曲がっていても曲がっていてもよい。カニューレは、カニューレの近位部分の曲線と比較して、遠位末端でより小さい半径の曲線などの複合曲率を有することができる。
【００７４】
一実施態様において、カニューレは、上脈絡膜腔または窩上腔にあるときにカニューレの位置の視覚的ガイダンスを提供するために照明される。上脈絡膜腔または上毛様体腔の照明されたカニューレが、上にある強膜および結膜を通して見えることがわかっている。ただし、カニューレが硝子体などの眼内空間にある場合、照明は上にある組織を通しては見えない。カニューレからの100〜700マイクロワット（μW）の光出力は、強膜と結膜を通してカニューレの場所の良好な可視性を提供することがわかった。前記カニューレは、カニューレの遠位末端まで延びるカニューレの管腔に取り付けられた、またはその内部に取り付けられた光ファイバーに光源を結合することによって照明されてもよい。別の実施態様において、カニューレは、全反射または部分反射を提供できる屈折率を有するカニューレ材料を利用することによって照明され、それにより、カニューレの壁、外径、または別の光ファイバーを備えたカニューレの管腔の障害なしに、光ファイバーとしてカニューレを使用する。特に、長さに沿って光を伝導するためのカニューレ壁の使用は、管腔内の光ファイバーを排除し、それにより有効管腔直径および活性剤、特に流路の不規則性に敏感な活性剤の懸濁液を送達する能力を最大化する。光を伝導するためのカニューレ材料の使用は、カニューレの外側に反射性または低屈折率コーティングを使用することによって強化することができる。前記カニューレの照明は、カニューレの遠位末端、カニューレの全長、またはカニューレの選択領域のみを照明するために、コーティングおよびカニューレに導入される光の形状を使用することによって調整することができる。別の実施態様において、カニューレは、光源をカニューレの近位端に向け、カニューレの壁に沿って遠位先端まで光を透過させて、ユーザーがカニューレの全長の位置をよりよく識別できるようにすることによって照明される。あるいは、光は、カニューレの近位部分の急激な屈曲に光を向けることによって導入されてもよい。前記カニューレはまた、カニューレのセグメントまたは別個の部分を周囲の部分よりも高い強度で照明するための特徴を組み込んでもよい。例えば、溝またはテクスチャリングをカニューレの外面に組み込んで、明るいスポットを提供することができる。これらのスポットは、深度マーカーとして機能するか、カニューレが完全に展開されたことを示す。照らされたカニューレの遠位末端を針の管腔内に構成することにより、光は針の管腔を通して投射され、装置の遠位末端からの投射光またはヘッドライトを提供する。ヘッドライトは、針に直接沿って組織上のスポットを照らし、位置を確認するためのターゲットを提供し、ユーザーにガイダンスを提供する。針の遠位先端が組織表面に近づくにつれて、照らされるターゲットは一般的に小さくなり、組織表面までの距離の視覚的ガイダンスを提供する。針の斜角が組織に挿入されると、ヘッドライトが吸収され、眼の表面から見えなくなる。これは、カニューレが配置メカニズムの作動のために配置されていることを示す。カニューレの遠位末端は、針の斜角の近位端にまたはそのすぐ近位に配置されるように針に配置される。針の斜角の遠位末端からカニューレの遠位末端までのゼロから5 mmの距離は、ヘッドライト機能とカニューレの応答性のある展開を提供するのに十分である。光源は別個のユニットであってもよく、光出力は、光ファイバーコネクタを介して挿管装置およびカニューレに結合される。あるいは、光源は、挿管装置に統合されてもよい。前記カニューレの照明および上にある組織を通るカニューレの位置の観察は、カニューレの展開の活性化により、所望の組織空間へのカニューレ挿入の制御および信頼性を提供する。前記光源は、ハロゲン光源、LED光源、またはレーザー光源などの任意の発光装置であってよい。
【００７５】
別の実施態様において、活性剤含有組成物などの投与用物質は、カニューレの近位端と連通するルアーまたは注入ポートなどのコネクタからカニューレの近位端に向けられる。前記コネクタまたは注入ポートは、装置上に配置されるか、装置に取り付けられる。別の実施態様において、活性剤含有組成物などの投与用物質は、挿管装置の本体の容器に配置され、投与用物質の移送経路は、容器をカニューレの内腔に接続する。前記容器のサイズは、送達される物質の量に応じて適切に構成され得る。前記容器は、例えば、0.1μL〜500μLの範囲の送達容量に合わせたサイズであり得る。前記容器内の投与のための材料は、プランジャーによって手動で送達され得るか、またはプランジャーに作用する力要素の作動によって容器内のプランジャーを動かし、そして投与のための材料に送達力を提供し得る。少量の投与の場合、カニューレの管腔はまた、活性剤含有組成物のための容器として機能し得る。少量の投与の場合、カニューレの内腔は、活性剤含有組成物のための容器として機能することができ、プランジャーは、カニューレの内腔内を遠位に移動して、投与のための材料に送達力を提供するように構成することができる。
【００７６】
いくつかの実施態様において、挿管装置の遠位末端は、少なくとも柔軟性カニューレの遠位部分を含む露出した針からなる。前記カニューレの展開は、所望の標的組織空間を覆う組織への針の挿入と同時に、またはその後に作動される。一実施態様において、カニューレの展開は、カニューレの近位部分に結合された装置上の機構によるカニューレの手動前進によって実行される。別の実施態様において、カニューレの展開は、カニューレの近位部分に結合された力要素の作動によって実行される。カニューレの展開の速度と範囲は、注意深い漸進的な展開を可能にするための前進メカニズムと作動の使用によって制御される。照明されたカニューレの使用は、ユーザーによるカニューレの漸進的な展開の間のガイダンスを提供する。
【００７７】
いくつかの実施態様において、挿管装置の遠位末端は、針の遠位末端を取り囲む末端要素からなる。末端要素は、挿管装置の遠位末端に固定された末端シールを備えた組織インターフェースとして機能し、それにより、展開力が加えられている間、針管腔を密封する。末端シールは、カニューレ装置の遠位末端で組織表面に圧力を加えることによって針の遠位先端によって貫通可能であり、貫通した末端要素は、針上でスライド可能になり、針を組織内に前進させることができる。末端シールの貫通により、針の遠位末端からカニューレを送達するための経路が開かれる。力要素を備えた挿管装置は、針による末端シールの貫通および組織への針先端の前進の前または同時に作動する。結果として得られる自己作動展開メカニズムにより、針の挿入の向きや速度に関係なく、針が組織内に配置されたときにカニューレの送達経路が直ちに開きる。前記自己作動機構は、挿管装置を片手で簡単に操作して、カニューレを上脈絡膜腔または眼窩上腔に投与することを可能にする。
【００７８】
一実施態様において、末端要素は、管状の遠位ハウジングに取り付けられた組織インターフェースおよび末端シールを含む。前記管状の遠位ハウジングは、針の外部に取り付けられ、その長さに沿ったある時点で針の表面に密封されてもよい。一実施態様において、前記ハウジングは、ハウジングと針との間で圧縮されるエラストマー要素によって密封されてもよい。したがって、エラストマー要素は環状であってもよい。一実施態様において、前記エラストマー要素は、ハウジングと装置の本体との間で圧縮されてもよい。前記エラストマー要素は、ハウジングの近位端またはその近くに存在し得る。一実施態様において、前記エラストマー要素は、ハウジングと針との間のシールとして機能する。一実施態様において、前記エラストマー要素は、ハウジングが近位方向に移動することを制限する摩擦要素または構成要素として機能し、それにより、針が組織を貫通するときに組織接点によって組織表面に対して力を加える。いくつかの実施態様において、前記末端要素は、組織接点および末端シールを含み、遠位ハウジングなしで針の外側にスライド可能に取り付けられる。前記末端要素は、末端シールを備えた組織インターフェース、または末端シールおよび取り付けられたハウジングを備えた組織インターフェースを含み、針の遠位先端に取り付けられているが、末端シールのために、針の端から近位に自由に移動またはスライド可能ではない。カニューレ装置が使用のために準備され、または作動された後、カニューレは、力要素からの展開力の下にあるが、末端シールを通って移動することができない。組織の境界面を眼の表面に配置し、装置を手動で前進させて、針を遠位のシールに通し、次に眼の外面から下の組織に押し込みる。前記末端要素は、末端シールの貫通後、針の端部から近位方向にスライド可能になり、針が組織内に前進する間、眼の表面上またはその近くに組織接点を保持する。前記針の遠位先端が末端シールを貫通すると、力の源により、針先端から組織空間へのカニューレの配置が直ちに可能になる。
【００７９】
一実施態様において、組織接点および末端シールは、針の周りに配置されたハウジングに固定される。前記ハウジングは、ハウジングの近位端で装置の本体の遠位末端に固定される円筒形要素から構成されてもよい。前記ハウジングは、ハウジングの遠位末端が針に沿ってスライド可能に後退することを可能にする折り畳み可能、変形可能、または変形可能な要素を含み得、それにより、針先端が末端シールを貫通することを可能にする。いくつかの実施態様において、前記末端要素は、他の手段によって針の遠位先端に固定される。
【００８０】
一実施態様において、挿管装置は、遠位末端に中空針を備えた細長いバレル、少なくとも部分的に針の内腔にある展開されるカニューレ、およびカニューレを展開するためにカニューレに機械的に結合されたばねまたは加圧ガス源などの力要素を含む。前記カニューレの展開は、力要素を作動させることによって手動で、または組織への針の貫通の動作によって、装置の遠位先端が空間に到達したときにカニューレを組織空間に配置することによって作動させることができる。
【００８１】
一実施態様において、装置機構の動作は、針が標的組織に入る直前に生じる末端シールを介して針が貫通するとすぐに、カニューレが針の先端から展開する経路を開く。カニューレは、針先端による末端シールの貫通の前またはそれと同時に展開力下にあるので、展開は、組織接点を通る針の配置およびその後の前進によってのみ引き起こされる。これにより、針先が標的組織に進入するだけで、展開動作のタイミングを正確かつ自動的に制御できる。結果として生じる自己作動機構は、挿管装置の本体上の弁またはトリガーなどの別個の制御機構の必要性をなくし、したがって、指または秒針の特別な配置または使用の必要なしにカニューレの配備を可能にする。これにより、挿管装置は、片手でカニューレ挿入を実行することを可能にし、医師の他方の手が眼を安定させるか、または装置を使用する手順を容易にする他のアクションを実行することを可能にする。また、自己作動式カニューレメカニズムにより、展開を開始するタイミングをユーザーが決定する必要がなくなる。これは、ターゲットのサイズが小さく、視覚化の欠如や上脈絡膜腔や上毛様体腔などの解剖学的変動性のために標的組織空間の特定が困難な場合に特に役立ちる。
【００８２】
挿管装置は、使用中にユーザーによる針の位置の正確な制御を可能にする。針は、装置の本体に固定され、装置が保持されているときに針の遠位先端を直接制御できるようにする。力要素によって展開力が提供される実施態様において、カニューレは、装置を持っている手によって保持または前進される必要はなく、装置を保持し、筆記具やメスなどの自然で高度に制御可能な位置で使用できるようにする。一般に、針は、装置の細長状体またはバレルに平行に配置される。
【００８３】
針が眼に挿入されると、カニューレを受け入れるスペースが針の遠位末端に到達するまで、カニューレは針の遠位先端から伸長または展開することができない。特に強膜組織は非常に弾力性があり、針先が脈絡膜上または鎖骨上腔に通過する間、針先を効果的に密封する。したがって、強膜の独自の特性により、カニューレが強膜に入ることができない。上脈絡膜腔または上毛様体腔などの基礎をなす空間が針の先端によって到達すると、カニューレは針から前進して空間内に展開することができる。この機構により、カニューレは、針の遠位先端でカニューレを受け入れることができる位置に向けられる。カニューレの配備に続いて、活性剤含有組成物などの投与のための材料は、カニューレの管腔を通して眼に送達され得る。一実施態様において、カニューレは、配備のために力要素に結合される。針の遠位先端は眼の表面に進められ、針の斜面が眼の中にあるとき、力要素が作動して、カニューレに展開力をかける。カニューレが空間内に自己展開するのに十分な針の先端によって脈絡膜上または鎖骨上空間に到達するまで、針をさらに前進させる。
【００８４】
カニューレ装置の柔軟なカニューレは、カニューレを曲げて上脈絡膜腔または鎖骨上腔に前進させるための適切な曲げ弾性率を備えた適切な機械的特性と、カニューレをカニューレの近位セグメントに作用する展開機構によって空間に前進させるための適切な軸方向圧縮剛性で設計されている。前記機械的特性は、カニューレの材料およびカニューレの寸法の選択によって適切に調整することができる。さらに、前記カニューレは、機械的特性を調整する機能を備えている場合がある。ワイヤなどの補強要素をカニューレの内腔または壁に配置して、軸方向の座屈強度を高めることができる。前記カニューレの遠位先端はまた、例えば、カニューレの遠位部分の座屈強度および柔軟性の両方を調整するために、コイルまたはコーティングで補強されてもよい。前記コイルは、金属または高弾性率ポリマーから製作でき、カニューレの外面、カニューレの内面、またはカニューレの壁内に配置できる。一実施態様において、カニューレの遠位部分およびカニューレ先端は、カニューレの近位部分よりも軟質またはより柔軟な材料で形成されて、軟質先端構成を形成する。カニューレのより硬い近位部分に連結されたより柔らかい材料の長さ1 mm〜3 mmの遠位部分は、針を通しての展開を可能にし、軟性遠位先端は脈絡膜上または肩上スペースへの展開中の組織貫通および外傷を最小限に抑える。前記カニューレは、ポリエーテルブロックアミド（PEBA）、ポリアミド、パーフルオロアルコキシポリマー、フッ素化エチレンプロピレンポリマー、エチレンテトラフルオロエチレンコポリマー、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマーポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンプロピレンブロックコポリマー、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリジメチルシロキサン、ポリシロキサンコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエーテルイミドおよびポリイミドなどのポリマーから製作できる。いくつかの用途では、前記カニューレは、ニッケルチタン超弾性合金（ニチノール）などの柔軟な金属から製作されてもよい。
【００８５】
適切な針の長さと向きで、前記装置は、カニューレを展開し、結膜下腔、上脈絡膜腔、上毛様体腔と網膜下腔、テノン下腔、硝子体腔または前房に投与するための材料を送達するために使用できる。
【００８６】
針は、カニューレが針の内腔を通過できるようにする直径、通常は20ゲージから40ゲージの範囲、たとえば外径0.9 mm（0.04インチ）未満、0.6 mmの硬い材料で構成されている （0.02インチ）内径）、針の長さは目的の組織空間に到達するのに適している。前記針は、装置の本体またはバレルに固定されており、通常、本体に対してスライドまたは移動しないため、組織の貫通時に針の深さを正確に制御できる。
【００８７】
針の遠位先端は、貫通を助けるために面取りまたは鋭利化されていてもよい。斜角角度は、特定のターゲットへの侵入を容易にするように設計できる。例えば、18度の斜角角度の短い斜角を使用して、結膜下やテノン下のスペースなどの狭いスペースにカニューレ挿入できる。15度の斜角角度の中型斜角針を使用して、上脈絡膜腔または肩上窩などの空間にカニューレ挿入できる。12度の斜角角度などのより長い斜角を使用して、前房または後房にカニューレを挿入できる。
【００８８】
一実施態様において、装置は、末端要素と、末端要素のルーメン内の相補的な斜角を備えた末端シールとを組み込んで、末端シールを針斜角に密接に並置させる。前記針の斜面は、末端要素の内腔の斜面と一直線になっている。末端要素の最遠位部分は、特定の組織空間への到達を支援するために組織貫通中に針の配向を支援するために、平坦または面取りされてもよい。例えば、末端要素の傾斜した組織接触表面は、結膜下腔、テノン下腔、上脈絡膜腔の一部の領域など、深さが浅い組織標的へのカニューレ挿入の標的化を支援する可能性がある。末端要素の組織接触表面の角度は、垂直挿入のための末端要素の軸から９０度から軸から15度までの範囲であり得る。前記装置は、遠位先端にガイドを組み込んで、選択された角度での眼内への角度付き針の挿入を補助してもよい。前記ガイドは、装置の遠位末端から延びる角度付きストラットまたは針挿入前に眼に接触する角度付きプレートで構成されてもよい。前記ガイドはまた、針挿入の角度を推定するための基準を提供するために、本体から延びる支柱で構成されてもよい。
【００８９】
本発明のいくつかの用途では、針の遠位先端がカニューレを針の長軸からある角度で向けることが望ましい場合がある。このような設計は、毛様体または脈絡膜などの標的組織空間の下層組織に対するカニューレの力を低減し、カニューレを所望の方向、例えば、網膜の黄斑領域の近くの上脈絡膜腔の後部領域などへ向けるために使用することもできる。前記針の遠位先端は、カニューレを方向付けるために、5〜60度の範囲で湾曲していてもよい。前記針の遠位先端はまた、針の斜面の領域の針の内腔に内部偏向要素を有してもよい。内側偏向要素は、カニューレを針の長軸から離れる方向に向けるための突起、傾斜面、または傾斜路であってよい。内側偏向要素は、針の斜角の全長に沿って、または斜角の近位端から離れた位置に配置され得る。一実施態様において、内側偏向要素は、斜角の遠位末端から、針斜角の長さの20％〜80％、針斜角の長さの25％〜75％、または針斜角の長さの30％〜60％の位置に配置される。装置の本体は、カニューレの方向への向き、例えば、針の斜角の向きの表記、または偏向要素がカニューレを偏向させる方向をユーザーに提供するために、ラベルまたはインジケーターを組み込んでもよい。
【００９０】
前記針は、金属、セラミック、高弾性率ポリマーまたはガラスから構成されてもよい。組織内の針の長さは、カニューレ挿入の標的位置と、解剖学的変動性による標的位置の変動に一致するように選択される。前記針の有効全長は、組織内に前進できる針の長さである。前記針を取り囲む末端要素を有する装置の実施態様において、針の有効全長は、末端要素が完全な近位移動を達成したときの、組織接点の遠位表面までの針遠位先端の長さである。前記末端要素は、組織への針の前進中に針上をスライド可能に移動し、組織への前進中に末端要素を通って突出する針の長さの漸進的な増加を可能にする。
【００９１】
いくつかの実施態様において、針が針の有効全長より短くてもよい適切な位置に到達すると、カニューレが展開される。力の解放と結果として生じる展開時間は、カニューレの展開長さとユーザーによる手動前進の速度に応じて、約0.1〜3秒ですばやく発生する。
【００９２】
カニューレを展開するための力要素を有する実施態様において、展開速度は、力要素によって加えられる力の量によって制御され得る。展開の時間、約0.1〜3秒は、カニューレの前進または展開の速度を制限するために、カニューレの前進に連結された減衰または摩擦メカニズムによっても制御され得る。減衰要素または摩擦要素は、ばねなどの力要素の非線形力送達のバランスをとるために、展開の程度に結合された減衰または摩擦の量で構成されてもよい。一実施態様において、摩擦ホイールは、カニューレの近位端に結合されたプランジャー軸と係合している。展開中、摩擦ホイールは、摩擦の量に応じてプランジャーの速度を遅くする。摩擦は、プランジャー軸との接触を増やすことによって、または軸の長さに沿ったテクスチャの量などの様々な摩擦係数によって、展開距離に沿って調整できる。典型的には、摩擦は、圧縮力からの展開力が最大である初期展開中に大きくなるように構成され、摩擦は、プランジャーが完全展開長に向かって移動する間に減少するように構成される。前記展開機構は、針からのカニューレの展開時に、視覚的および触覚的フィードバックの両方でユーザーに伝達する機能を組み込んで、針をさらに進める必要がないことを示すことができる。制御された速度の展開イベントにより、針の前進を停止するのに十分な時間がユーザーに与えられ、組織の厚さの患者ごとの違いに対応するための効果的な可変針の長さが得られる。有効な可変針長さおよび展開の自己作動を備えた装置の実施態様は、結膜下腔、テノン下腔、上脈絡膜腔、および窩上腔などの、通常開いていない空間へのカニューレ挿入に有用である。結膜下腔とテノン下腔の場合、針の有効全長は、針の挿入角度に応じて0.35 mm（0.01インチ）〜2 mm（0.08インチ）の範囲である。 上脈絡膜腔と恥骨上腔の場合、針の有効全長は、挿入の角度に応じて1 mm（0.04インチ）〜5 mm（0.16インチ）の範囲である。硝子体腔の場合、針の有効全長は5〜15 mmの範囲である。有効な完全な針の長さは、例えば、0.3 mm（0.011インチ）〜3 mm（0.12インチ）、0.35（0.014インチ）〜2 mm（0.08インチ）、1 mm（0.04インチ）〜4 mm（0.16インチ）、10 mm（0.39インチ）〜15 mm（0.59インチ）であってもよい。
【００９３】
一実施態様において、末端要素は、組織表面に対して遠位方向に向けられた密閉力を加えて、眼の表面のシールを維持する。前記密閉力は、送達材料の投与中に針トラックからの投与のための材料の潜在的な流れを密封するのに十分であるように設計されている。針の貫通部位にある上脈絡膜腔や鎖骨上腔など、通常は閉鎖されているスペースまたはほぼ閉鎖されているスペースの組織の圧縮を防ぐために、前記密閉力は最小限に抑えられている。それは、空間へのカニューレ挿入を防止するか、または通常閉じたまたはほぼ閉じた空間への投与のための材料の動きを制限する眼圧を増加させる。一実施態様において、前記末端要素は、組織表面との接触を維持するが、組織表面に対して遠位方向に向けられた密閉力を加えて、眼の表面のシールを維持しない。一実施態様において、前記末端要素は、針の遠位先端による末端要素の末端シールの貫通中に眼の表面に接触するが、針が末端シールを貫通して眼組織に侵入した後、眼の表面との接触を維持しない。
【００９４】
組織接点および末端シールを有する実施態様において、組織接点および末端シールは、シール材料のコアリングなしに針の貫通を可能にする軟質ポリマー、ゴムまたは他の材料を含み得る。前記組織接点および末端シール材料は、眼組織への針の挿入中に眼の表面にコンプライアンスを提供し、針が末端シールを通って前進するまで針からの展開経路をシールするように選択されてもよい。針が末端シールを貫通すると、針は外側の眼組織を通って前進して、所望のカニューレ挿入部位に到達する。 組織接点と末端シールは眼の表面に残る。前記末端シールは、針が末端シールを通って前進する前に、展開力の下でカニューレによる破裂を防止するのに十分な弾力性がある。針の経路における末端シールの部分もまた、過度の力を加えることなく針による貫通を可能にするために十分に薄い。前記末端シールは、通常、針が貫通する領域の厚さが250ミクロン（0.01インチ）〜1500ミクロン（0.06インチ）の範囲である。
【００９５】
一実施態様において、密閉力は、装置の本体と末端要素または遠位ハウジングの近位端との間の圧縮可能または折り畳み可能要素によって提供される。一実施態様において、組織接点は、組織接点または末端要素内の弾性的に圧縮可能な要素の圧縮によって密閉力を提供する。一実施態様において、前記末端要素は、密閉力を加えるために、針の前進中に長さの弾性的な減少を可能にするように構成される。一実施態様において、前記末端要素内またはその周囲に配置された摩擦要素は、末端要素を近位に動かすのに必要な力を増大させ、それにより組織接点と眼の表面との接触を促進し、針の前進中に眼の表面に対するシールを維持する。前記針に対する末端要素の摩擦は、針の前進中の末端要素の近位移動に関して調整されてもよい。針の長さに沿った界面の近位移動中に組織接点によって加えられる力の量を調整するため、摩擦の増加は、末端要素と針の外面との間の接触または表面組織の増加によって、または末端要素のデュロメーターの減少によって得られる可能性がある。前記摩擦は、針に沿った末端要素の移動経路に沿って変化し得る。例えば、眼の組織への針の挿入を促進するために末端要素の初期移動経路中に低摩擦が提供されてもよく、針の斜面の長さに対応する針の長さが眼組織に挿入された後に摩擦が増加してもよい。高摩擦の領域の影響下での末端要素の移動の長さは、0.3 mm（0.01インチ）〜2 mm（0.08インチ）の範囲である。
【００９６】
一実施態様において、前記装置は、１つまたは複数の折り畳み可能要素によって装置の本体に取り付けられる末端シールを備えた末端要素を組み込む。前記折り畳み可能要素は、末端シールの針貫通前に展開力がカニューレに加えられたときに、末端シールが針の先端から変位するのを防ぐために長さの増加を許容しないように構成される。前記折り畳み可能要素は、長さの短縮を可能にし、それにより、針が組織内に前進する間に、末端要素の近位移動を可能にする。一実施態様において、前記折り畳み可能要素は、末端要素の近位移動中に針から離れるように変形、屈曲、または折り畳むことができる１つまたは複数の細長い支柱を含む。一実施態様において、前記折り畳み可能要素は、折り畳み可能な支柱を形成するために管の軸方向の長さに沿って開口部を形成するように切断された針と同心の管のセクションを含む。前記折り畳み可能な支柱の形状および構成は、折り畳み可能要素の所望の力−変位特性を提供するように調整され得る。前記力対変位は、線形または非線形であり得る。一実施態様において、前記折り畳み可能要素は、単位変位あたりの増加するばねのような力から変位に依存しない一定の力に移行する力を提供して、さらなる針の眼に前進による過度の力の適用なしに組織接点および末端シールを眼の表面に接触させ続ける。別の実施態様において、前記折り畳み可能要素は、組織への針の進入を促進するために、単位変位あたり非常に低い力を提供し、針の斜角を組織に挿入した後の力が増加する。80グラムの力（0.18ポンドの力）〜100グラムの力（0.22ポンドの力）を超える力を加えると、カニューレが脈絡膜上または超音波領域などの閉じた空間に入る能力が制限される場合がある。一実施態様において、組織接点は、40グラムの力（0.09ポンドの力）〜80グラムの力（0.18ポンドの力）の範囲の力を加える。力の量の変化は、0.3 mm（0.01インチ）〜2 mm（0.08インチ）の折りたたみ要素の圧縮または折りたたみに対応して、ある長さの針の斜角が眼組織に挿入された後に発生するように設計されている。一実施態様において、折り畳み可能要素は、針を眼組織に最初に挿入する間、組織接点と眼の表面との接触を提供するが、つぶれた後に針に沿った末端要素の近位移動に対する抵抗をほとんどまたはまったく提供しないように折り畳む。針の完全に組織に挿入されている。前記折り畳み可能要素は、管状構成の構成要素から組み立てられてもよく、あるいは、レーザー加工されたニッケルチタン合金（例えば、ニチノール）チューブまたはポリイミドチューブなどのチューブのセグメントから切断されてもよい。遠位の折り畳み可能要素に適した材料には、ステンレス鋼、ばね焼き戻し鋼、超弾性ニッケルチタン合金、コバルトクロム合金、オイルテンパー処理されたクロムシリコン、ポリイミド、ポリエーテルイミドなどがある。前記折り畳み可能要素は、細長状体と末端要素との間に、例えば、バレルと末端要素のハウジング（存在する場合）との間に配置されてもよい。前記折り畳み可能要素は、末端要素が針上で近位方向にスライド可能であるが、その初期位置から遠位方向に移動しないように、装置の本体および末端要素に固定されてもよい。
【００９７】
末端シールおよび組織接点を組み込む装置のいくつかの実施態様において、組織接点は、密封機能を提供する。組織接点によって提供される密閉力は、針路の密閉を提供する範囲内であるが、組織空間を閉鎖してカニューレが上脈絡膜腔または毛様体腔への移動を妨げる力よりも小さい。0.45 mm2（0.0007 in2）〜5.07 mm2（0.008 in2）の範囲の組織接触表面積を持つ組織インターフェースは、針路の密閉に適している。組織接点および末端シールに適した材料には、天然ゴム、シリコーンゴム、およびポリウレタンなどの熱可塑性エラストマーが含まれるが、これらに限定されない。ゴムまたはエラストマーの剛性は、組織表面への適合と針の遠位末端の管腔の封止との適切な組み合わせを提供するように選択され得る。組織接点の材料の選択はまた、カニューレの組織空間への移動を妨げる可能性のある密閉力を最小限に抑えることができる。ゴムまたはエラストマーはまた、カニューレの解放を誘発するために、針の遠位先端による貫通または変形が可能でなければならない。ShoreAデュロメーターが10〜70、10〜50、または10〜30のゴムまたはエラストマーは、シーリング要素としての使用に適している。遠位ハウジングに適した材料には、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリスチレン、ポリアミド、およびポリウレタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
一実施態様において、装置の本体またはバレルは、容器を含み、使用中に装置を保持するための外面を提供する。前記容器は、その遠位末端で針の近位端に取り付けられた管状円筒を含み得、プランジャーが管状本体の管腔内にスライド可能に配置されている。前記容器はまた、投与のための材料を含むカートリッジの挿入を提供し得、ここで、装置のプランジャーは、カートリッジの近位端のスライド可能なシールを動かして、材料を送達する。前記装置の本体は、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエチレン、環状ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレートなど、医療用途に適した様々な熱可塑性材料から製作できる。前記本体には、ユーザーがより人間工学的に装置を握って使用できるように、テクスチャや指のくぼみなどの外部機能が組み込まれている場合がある。前記本体には、インデックスまたは測定マークを組み込んで、配送される材料の量を示すことができる。前記本体は、透明な材料または透明な材料の一部を組み込んで、容器内での投与のための材料の視覚化、またはプランジャーの動きが送達事象を視覚的に示すことを可能にすることができる。前記プランジャーは、容器の装填および投与のための材料の放出を視覚化するのを助けるマーキングを有していてもよい。前記装置の本体は、カニューレ挿入の方向に対する向きをユーザーに提供するためにラベルまたはインジケーターを組み込んでもよい。例えば、針の斜角の向き、または偏向要素が展開中にカニューレの遠位先端を偏向させる方向の表記。
【００９９】
本発明のいくつかの実施態様において、前記装置は、カニューレに展開力を提供するための手段を含む。本発明のいくつかの実施態様において、装置は、装置内の容器から投与のために材料を送達するための力を提供するための手段を含む。カニューレに展開力を提供するための手段は、装置に組み込まれたボタンまたはレバーなどの任意の許容可能な作動装置によって、または代わりに、針による組織貫通時に装置の遠位末端上のトリガー機構によって手動で作動され得る。装置内の容器から投与のために材料を送達するための力を提供するための手段は、装置に組み込まれたボタンまたはレバーなどの任意の許容可能な作動装置によって、あるいはカニューレの展開に連結されたトリガー機構によって手動で作動され得る。本明細書に記載される手段は、例えば、カニューレの展開または投与のための材料の送達をもたらすためにユーザーによって（直接的または間接的に）「圧搾」または圧縮され得る圧縮可能な容器またはレバーであり得る。あるいは、一実施態様において、手段は、付勢手段または力要素（圧縮ばねまたは加圧ガスなど）を備えた機構である。
【０１００】
前記装置は使い捨てであり得、および／または使い捨てであり得る。あるいは、前記装置は再利用可能であり得る。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、装置は末端シールを組み込んでおり、末端シールは、針が眼と接触する前に力要素の作動によって装置が準備されたときにカニューレが針から逃げるのを防ぐように作用する。これは、針の内腔と装置の外側との間のシールによって達成することができる。前記シールは、シールが針先と直接接触することによって達成されてもよく、または針先の上に置かれたときに針軸の周りにシールを提供するのに適したサイズの末端要素ハウジングを使用することによって達成されてもよい。例えば、針の外径は、シールを提供するためにハウジングの内径と相補的であり得る。本発明の実施態様において、シールは、シールが近位に移動するまでカニューレが展開されるのを防ぎ、それによって管腔の開口部を完全に露出させるのに十分なだけ針管腔を遮断し得る。そのような実施態様において、末端シールは部分シールであり、針の遠位末端で針管腔の全体を覆っていない。したがって、シールは、針の遠位末端で管腔内に延在するか、またはカニューレの展開を防止するのに十分である遠位末端から管腔の遠位突出部内に延在する変形可能な突起を含み得る。末端シールのそのような実施態様を通る針の貫通は、針が突起を通過するときの針の遠位先端による突起の変形によって達成することができる。末端シールの針貫通を説明する本発明の実施態様は、針の遠位末端で管腔に向かって、または管腔を横切って延びる突起によって形成される部分シールの使用にも適用可能である。
【０１０２】
一般的に言えば、上記のように、装置の一部の実施態様は、針が眼内の所望の送達部位（上脈絡膜腔または鎖骨上腔など）に到達すると、カニューレが自動的にカニューレの自己作動展開を提供する 展開された。前記自己作動は、針シールを組織に挿入する前または同時に作動する展開力と併せてカニューレの展開を防止するために、末端シールを備えた装置によって実行することができる。前記自己作動は、針先を組織に挿入するのと同時にまたは直後に展開力を活性化する、遠位末端にトリガーを備えた装置によって実行することができる。このようにして、装置は片手で操作できる。有効な針の長さと針挿入の角度は、眼の対応する深さで特定のカニューレ挿入部位を標的とするように適切に設計できる。いくつかの実施態様において、前記装置は、装置がプライミングされると、末端要素を針上に保持する保持手段を含むことができる。
【０１０３】
末端要素または末端シールなしで、遠位先端に裸の針を有する装置の実施態様において、最大針深さは、針の遠位先端から装置本体の遠位末端、または針と本体の間に配置されたストップまでの針の長さである。末端要素および末端シールを有する装置の実施態様において、末端要素の近位端と細長状体またはバレル（および存在する可能性のある圧縮可能または折りたたみ可能な要素の設計）の遠位末端との間の距離は、針貫通の最大深さを決定するように配置され得る。末端要素の近位端と細長状体またはバレルの遠位末端の間の距離は、針の先端と末端シール/組織の境界面の間の距離、および/または圧縮または折り畳み可能要素の使用を考慮して、針の貫通の最大深さと等しいであってもよい。したがって、前記末端要素、針の位置およびサイズ、ならびに針先端と末端シール／組織接点（存在する場合）との間の距離は、最大針貫通深さを決定するように構成され得る。当業者は、本開示に基づいて装置を適宜設計することができる。
【０１０４】
このようにして、装置は、眼への最大カニューレ挿入深さを制御するために最大針貫通深さを決定するための手段を含み得る。前記針は、環状隆起、停止部、またはクランプなどの、針の前進を停止する別個の要素を備えてもよい。いくつかの実施態様において、動作中の針のさらなる前進を防止するためのこの要素は、最大針貫通深さがユーザーによって決定され得るように可動であり得る。そのような実施態様において、針は、ユーザーが適切な最大侵入深さを選択できるようにするマーキングを備えていてもよい。別の実施態様において、針貫通の深さは、圧縮要素、例えば、要素が圧縮されるときに剛性を増加させることによって所望の針の前進のみを可能にする圧縮要素によって、または他の機械的手段によって決定され得る。したがって、本発明は、被験者の組織を標的とするのに適した、最大の針貫通深さが固定された装置を提供する。一定の最大針刺し深さを達成するための適切な設計は、この開示に基づいて当業者には明らかであろう。もちろん、針の刺入の最大深度は、特定の許容範囲内にすることができる。最大針侵入深さは、本明細書では有効針長とも呼ばれる。
【０１０５】
一実施態様において、活性剤含有組成物などの投与用物質は、挿管装置に事前装填され、それにより、装置は、使用前に投与用物質用の貯蔵容器として機能する。一実施態様において、事前装填された装置は、挿管装置における投与のための材料の配置および密封の後に使用するために滅菌される。前記滅菌は、熱または電離放射線などの確立された滅菌方法によって達成することができる。一実施態様において、投与用の材料は、使用前に装置に導入される液体で再構成される乾燥材料として装置に事前装填される。挿管装置は、挿管装置内での投与のための材料の再構成を容易にするために装置容器と流体連絡するポートまたはコネクタを含み得る。別の実施態様において、投与用の材料は、カートリッジバイアルなどの容器に含まれ、挿管装置とは別に無菌的に滅菌または調製される。前記カートリッジバイアルおよび挿管装置は、使用前にユーザーがカートリッジバイアルを挿管装置に挿入できるように設計されている。別の実施態様において、投与のための材料は、投与のための凍結乾燥材料のための１つの区画および再構成流体のための１つの区画の２つの容器区画を含むカートリッジバイアルなどの容器に含まれる。投与前に、再構成流体は材料区画に移され、凍結乾燥された材料を再構成する。
【０１０６】
挿管装置の一実施態様は図１に示されている。前記装置は、近位バレルのエンドキャップ２を備えた中空バレル１を含む。プランジャー３は、エンドキャップをスライド可能に通過する。プランジャーは、柔軟性カニューレ管状要素５が存在する管腔４を有する。柔軟性カニューレ５は、プランジャー３に適所に固定される。柔軟性カニューレの遠位先端は、丸みを帯びた非外傷性先端６を有する。プランジャー圧縮ばね７、プランジャー３と柔軟なカニューレ５に遠位方向の力を提供する。傾斜した針８がバレル１の遠位末端に取り付けられ、固定されているので、針８は、バレル１に対して移動せず、バレル１の位置を操作するときに針先端の位置を直接制御できる。柔軟性カニューレ５は、プランジャー圧縮ばね７の力の下で遠位に移動する。プランジャー３の近位端は、プランジャールーメン４および柔軟性カニューレ５を介して投与するための材料の送達を可能にするルアーフィッティング９などのインターフェースで終わる。
【０１０７】
柔軟性カニューレの遠位末端の２つの実施態様が図２、２Ａおよび２Ｂに示されている。図２では、柔軟性カニューレ５は、中空バレル１０に取り付けられている傾斜針８の遠位先端を越えて展開されて示されている。図２Ａに示される一実施態様において、柔軟性カニューレ５の遠位先端は真っ直ぐであり、図２Ｂに示される第２の実施態様は、柔軟性カニューレ５の遠位先端が湾曲した先端１１を組み込む。両方の実施態様は、柔軟性カニューレ５の遠位先端から発する照明１２とともに示される。
【０１０８】
装置の一実施態様が図３に示されている。装置は、ハウジングアセンブリ１４内にスライド可能に配置された主軸１３を組み込んでいる。前記主軸は、遠位の柔軟性カニューレアセンブリ１５、カプラーアセンブリ１６、内部流体ライン１７、および光ファイバー１８を組み込んでいる。近位的に、内部流体ライン１７は外部流体ライン３６を介して雌ルアーコネクタ９に接続し、光ファイバーは光コネクタ１９で終端する。
【０１０９】
ハウジングアセンブリは、左側および右側の主ハウジング要素２０および２１、近位端キャップ２および遠位ノーズコーン２２を含む。面取りされた先端中空針８は、遠位ノーズコーンの管腔に接着結合される。針８の遠位先端は、皮下またはランセットタイプの多面形状の斜角または用途に適した別の斜角の形状で構成されてもよい。
【０１１０】
主軸１３は、力要素として作用する主軸圧縮ばね７によって前進させられる。図３ａに示されるように、前進はトリガー２３の作動によって開始される。トリガーは、使用前に主軸１３を後退位置に保持するためにカプラーアセンブリ１６と係合するリフトポイント２４を組み込んでいる。トリガー２３が作動すると、トリガーリフトポイント２４が上方に平行移動し、トリガーリフトポイントがカプラーアセンブリ１６から外れ、主軸１３が主軸圧縮ばね７の力で前方に平行移動できるようになる。トリガー２３は、アクリロニトリルブタジエンスチレン、高密度ポリエチレンまたはポリカーボネートなどの剛性または半剛性材料から製作することができる。トリガー２３は、機械加工、成形、または3D印刷することができる。トリガー２３を作動させるのに必要な力は、トリガーの材料特性およびトリガー本体の柔軟性部分の厚さおよび長さに依存する。材料が薄いほど、作動トリガーをそらせ、装置を作動させるのに必要な力は小さくなる。主軸圧縮ばね７は、ミュージックワイヤー、ステンレススチールワイヤー、Elgiloy合金、または同様の材料から製作できる。主軸圧縮ばね７の長さは63.5 mm（2.5インチ）〜127 mm（5.0インチ）で、ばね線径は0.23 mm（0.009インチ）〜0.51 mm（0.020インチ）であり、ばね力が、0.007 N/mm（0.04 lbs/in）〜0.044 N/mm（0.25 lbs/in）の範囲、好ましくは0.011 N/mm（0.06 lbs/in）〜0.018 N/mm（0.10 lbs/in）の範囲である。ハウジングアセンブリ１４は、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ガラス充填アクリロニトリルブタジエン、スチレン、ポリカーボネート、ナイロン、ガラス充填ナイロン、またはステンレス鋼、チタン、アルミニウムなどの金属などのプラスチックから機械成形または3D印刷できる。
【０１１１】
作動トリガー２３の特徴は、作動すると、最初に主軸１３を近位に少し移動させ、トリガーリフトポイント２４を持ち上げて主軸１３を遠位方向に移動させる前にシステム内のスティクションを破壊することである。主軸の遠位セグメントは、カプラーアセンブリ１６および柔軟性カニューレアセンブリ１５から構成される。作動すると、柔軟性カニューレアセンブリ１５は、傾斜した針８の管腔を通って遠位方向外側に前進する。柔軟性カニューレアセンブリ１５は、柔軟性カニューレが針８の内腔内で自由にスライドできるようなサイズである。傾斜した針は、サイズが21〜から31ゲージの範囲であり得る。
【０１１２】
主軸１３の並進速度は、図３ｂに示されるように、調整可能な摩擦速度緩衝装置アセンブリ２５によって制御される。前記調整可能な摩擦速度減衰器アセンブリ２５は、ピボットアーム２６から構成され、ピボットアーム２６には、ホイール軸２８、近位ブッシング２９、遠位ブッシング３０、速度制御調整ネジ３１および速度制御圧縮ばね３２によって速度減衰ホイール２７が取り付けられている。ピボットアーム２６は、ハウジング１４の内部に取り付けられたピボットアーム軸３３上で自由に回転する。前記速度制御ばねは、ミュージックワイヤー、ステンレススチールワイヤー、または同様の材料で製作できる。速度減衰ホイール２７は、ブナＮ、シリコーン、バイトン、EPDMなどの様々なエラストマー材料から、またはポリカーボネート、ナイロンもしくはABSまたは同様の材料などの剛性材料から作ることができる。速度減衰ホイール車軸２８およびピボットアーム車軸３３は、ステンレス鋼、チタン、銅、アルミニウム、または同様の材料などの滑らかな剛性材料から作ることができる。ピボットアーム２６は、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ウルテム、ナイロン、アセタール、ポリスルホンまたは同様の材料などの剛性材料から成形、機械加工または印刷することができる。ピボットアーム調整ネジは、主軸の前進速度を微調整できるように、1 mmあたり1〜5スレッド（1インチあたり24〜120スレッド）のねじ山を備えている。
【０１１３】
主軸１３の前進速度は、主軸に対する減衰ホイールの力と、ブッシング２９と３０に生じる摩擦によって制御される。前進速度は、ピボットアーム２６に対する速度制御圧縮ばね32の圧縮の程度によって制御される。次に、この力を主軸１３と摩擦接触しているポリマーホイール２７に変換する。速度制御調整ねじ３１は、ばねの圧縮を変化させるために前進または後退する。主軸１３は、近位および遠位ブッシング２９および３０内にスライド可能に配置される。近位および遠位ブッシング２９および３０は、機械加工または成形でき、理想的には、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン、Ultem、アクリロニトリルブタジエンスチレン、または類似の材料などの低摩擦ポリマー材料でできている。あるいは、近位および遠位ブッシングは、アセンブリの左側および右側ハウジングアセンブリ部分内に組み込むことができる。
【０１１４】
管状主軸１３は中空であり、ステンレス鋼、チタン、アルミニウム、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ガラス繊維入りナイロンまたは同様の材料などの剛性材料から作ることができ、理想的には低摩擦で滑らかな外面を有する。主軸１３の管腔直径は、内部流体ライン１７および光ファイバーケーブル１８が管腔内に配置されることを可能にするようなサイズである。
【０１１５】
図３ｃに示される柔軟性カニューレアセンブリ１５は、遠位カニューレの軟質チップ３４、柔軟性カニューレ本体３５、および柔軟性カニューレ近位支持体３７を備える。前記柔軟性カニューレアセンブリは、傾斜した針の管腔を通って自由にスライドするようなサイズである。遠位軟質チップ３４は、柔軟性カニューレ本体３５よりも低いデュロメータポリマーから構成される。軟質チップの遠位末端は、丸みを帯びた、面取りされた、または球根状のチップで構成される非外傷性チップ６で構成される。前記軟質チップと主軸は、理想的には同じ種類のポリマーから製作する必要がある。軟質チップは、好ましくは、熱的手段によって本体に取り付けられるが、接着剤、超音波、または他の手段を使用して、遠位チップを本体に接続することができる。本体および軟質チップは、ポリウレタン、ポリウレタンコポリマー、ポリシロキサン、ポリシロキサンコポリマー、ポリエーテルブロックアミドまたは同様の材料などのエラストマーから製作され得る。柔軟なカニューレのサイズは、外径が0.18 mm（0.007インチ）〜0.51 mm（0.020インチ）、内径が0.08 mm（0.003インチ）〜0.46 mm（0.018インチ）の範囲である。
【０１１６】
柔軟性カニューレアセンブリ１５は、薄い管状の柔軟性カニューレ近位支持体３７によって支持される。近位支持体は、カニューレが主圧縮ばねの力の下で前進しているときに、カニューレアセンブリが装置内でねじれるのを防ぐ働きをする。近位支持体は、ステンレス鋼、チタン、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、または類似の材料などの材料から製作することができる。柔軟性カニューレ近位支持体３６は、柔軟性カニューレアセンブリ１５の外側を覆い、かつ面取りされた針８の管腔内に適合するようなサイズである。
【０１１７】
光ファイバーケーブル１８は、中央に位置合わせされ、柔軟性カニューレアセンブリ１５の近位端に近接している。光ファイバーケーブル１８は、光源（図示せず）からの光を柔軟性カニューレアセンブリ１５の近位端に伝送する。これにより、カニューレ全体が照明される。 照らされたカニューレは、カニューレが強膜組織を通してユーザーによって見られることを可能にし、処置中にカニューレの位置を突き止めて確認する。光ファイバーケーブル１８は、柔軟性のためにプラスチック光ファイバーから製作され、ファイバーの直径は、0.25 mm(0.010インチ）から2 mm(0.08インチ）の範囲であり得る。光ファイバーケーブル１８の遠位末端と柔軟性カニューレアセンブリ１５の近位端との間のギャップまたは空間は、柔軟性カニューレアセンブリ１５に伝達される光強度およびカニューレの光出力を減衰させるように構成され得る。あるいは、減衰器を光ファイバーケーブル１８の遠位末端と柔軟性カニューレアセンブリ１５の近位端との間に配置して、カニューレの光出力を調節することができる。前記装置は通常、100〜700 μWの光出力を提供するように構成されている。
【０１１８】
主軸１３内に配置され、光ファイバーケーブル１８からオフセットされているのは、内部流体ライン１７である。内部流体ライン１７は、流体および流動可能な半固体材料が、カプラーアセンブリ１６に入り、そして柔軟性カニューレアセンブリ１５の管腔の中へ入ることを可能にする。内部流体ライン１７は、主軸１３を通過し、外部流体ライン３６に近位に接続される。外部流体ライン３６の近位端は、治療薬を送達するためのシリンジなどの外部装置に接続するための雌ルアーフィッティング９で終端する。内部流体ライン１７は、0.25 mm（0.010インチ）〜1.5 mm（0.060インチ）の外径および0.13 mm（0.005インチ）〜1.4 mm（0.055インチ）の内径の範囲の剛性チューブで構成され、ステンレス鋼、チタン、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネートまたは同様の材料などの材料から製作されてもよい。外部流体ライン３６は、0.5 mm（0.020インチ）〜3.2 mm（0.125インチ）の外径および0.25ｍｍ（0.010インチ）〜2.54 mm（0.10インチ）の内径の範囲の柔軟性チューブで構成され、ポリウレタン、ポリウレタンコポリマー、ポリシロキサン、ポリシロキサンコポリマー、ポリエーテルブロックアミド、ポリ塩化ビニルまたは類似の材料などのエラストマーから製作されてもよい。
【０１１９】
前記装置は、10〜250μLの範囲の非常に少量の治療薬を送達するために使用することができる。いくつかの実施態様において、装置は、手技で使用される量を注意深く制御し、損失を最小限に抑えなければならない高価値治療薬を送達するために使用することができる。少量を供給するためには、装置の流体経路内のデッドスペースを制御し、最小化する必要がある。前記装置は、75μL未満、50μL未満、または25μL未満のデッドボリュームで構成され得る。
【０１２０】
挿管装置の一実施態様は図１に示されている。前記装置は、近位バレルのエンドキャップ２を備えた中空バレル１を含む。プランジャー３は、エンドキャップをスライド可能に通過する。前記プランジャーは、ルーメン４を有し、前記ルーメン４を通って、柔軟性カニューレ管状要素５が通過する。柔軟性カニューレ５は、所定の位置でプランジャー３に固定される。柔軟なカニューレの遠位先端は、丸みを帯びた非外傷性先端６を有している。プランジャー圧縮ばね７は、プランジャー３および柔軟性カニューレ５に遠位方向の力を提供する。傾斜した針８が中空バレル１の遠位末端に取り付けられて固定され、その結果、針８は、バレル１に対して動かず、バレル１の位置を操作するときに針先端の位置を直接制御できる。
【０１２１】
柔軟なカニューレ５は、組織接点および末端シール３８が針８の遠位先端によって開かれるとき、プランジャー圧縮ばね７の力の下で遠位に移動する。前記組織接点および末端シール３８は、折り畳み可能要素３９の遠位末端に取り付けられている。折り畳み可能要素３９は、バレル３７の遠位末端に取り付けられ、組織接点および末端シール３８に遠位方向の力を提供し、それにより、組織接点および末端シール３８を組織表面に押し付ける。柔軟性カニューレ５の近位端は、柔軟性カニューレ５を介して投与するための材料の送達を可能にするために、ルアーフィッティング９などのインターフェースで終わっている。
【０１２２】
挿管装置の一実施態様は図１に示されている。前記装置は、中空バレル１３として構成され、中空本体４０は、中空バレル内にスライド可能に存在し、投与される材料のための容器４１を含む。容器本体４０の遠位末端は、柔軟性カニューレ管状要素５に接続される。管状の容器プランジャー４２は、容器の内側にスライド可能に存在し、そしてルアーフィッティング９のようなコネクタが、容器のプランジャーの近位端に取り付けられて、容器の充填を可能にする。コネクタは、容器の充填後に投与される材料の逆流を防止するために、一方向弁４３を組み込んでいる。容器プランジャー圧縮ばね４４は、投与される物質を排出する力を提供する。
【０１２３】
容器本体４０は、柔軟性管状カニューレ５の展開のための中空バレル内のプランジャーとして機能する。容器圧縮ばね４４は、中空本体４０の上に存在する。容器圧縮ばね４４は、柔軟性カニューレ５を展開する力を提供する。
【０１２４】
傾斜した針８がバレル１３の遠位末端に取り付けられて固定されているので、針８はバレル１３に対して移動せず、バレルの位置を操作するときに針先端の位置を直接制御できる。柔軟性カニューレアセンブリ１５の遠位末端は、面取りされた針８の管腔内に構成される。柔軟なカニューレ５は、組織接点および末端シール３８が針８の遠位先端によって開かれるとき、容器圧縮ばね４４の力の下で遠位に移動する。
【０１２５】
一実施態様において、装置の遠位先端は、折り畳み可能要素で構成される。図６に示されている装置および図７に示されている拡大された装置の遠位先端細部を参照すると、遠位先端は、遠位セグメント、中央の折り畳み可能なセグメントおよび近位セグメントから構成される。組織接点および末端シール３８は、遠位管状軸４５の周りに配置される。遠位管状軸４５の内腔は、管状遠位軸４５と傾斜針８との間の空間を密封する内部シール４６を含む。中央セグメントは、折り畳み可能要素として機能する１つ以上のセグメント４７を含む。折り畳み可能要素４７は、遠位管状軸４５および近位管状軸４８に取り付けられるか、または一体化される。近位管状軸４８は、装置のバレル１に接続され、折り畳み可能要素のアンカーポイントを提供し、組織接点および末端シール３８の遠位移動を防止する。図８は、潰れていない状態の装置の遠位セグメントを示す。組織接点および末端シール３８ならびに遠位管状軸４５は、折り畳み可能要素４７の端部に配置される。近位管状軸４８は、バレル１に固定される。
【０１２６】
図９は、折り畳まれた状態の装置の遠位セグメントを示す。前記装置を組織内に前進させる力により、折り畳み可能要素４７が変形し、遠位管状軸４５、組織接点および末端シール３８が、バレル１の遠位末端に向かって針８に沿って近位にスライドすることが可能になる。針８は組織接点および末端シール３８を貫通している。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、針の遠位先端は、針の長軸からある角度で管状要素を方向付けるように構成される。図１０に示されるように、針４９の遠位先端は、管状要素を方向付けるように湾曲され得る。図１１に示されるように、針５０の遠位先端は、針の斜面の領域の針の管腔内に内側偏向要素５１を有し得る。図１２に示されるように、針５０の遠位先端は、針の斜角の領域の針の管腔内に局所化された内部偏向要素５２を有し得る。
【０１２８】
挿管装置の記載された実施態様は、組織空間にカニューレを挿入し、流体、半固体または固体を投与するために組み合わせて使用されてもよい。一実施態様において、挿管装置の遠位部分の構成は、針の遠位末端上の組織インターフェースおよび末端シールとして機能する末端要素を含む。送達材料のためのカニューレおよび容器は、カニューレからの流体、半固体、固体またはインプラントの投与のために構成され得る。いくつかの実施態様において、カニューレの内腔は、投与のための材料の容器または容器の一部としても機能し得る。
【０１２９】
挿管装置で使用する場合、カニューレ挿入を助けるために潤滑剤または潤滑コーティングを使用することができる。装置での使用および眼への展開のために、コーティングは組織に接触するとすぐに潤滑性を提供する必要がある。血管カテーテルに通常使用されるポリビニルピロリドンコーティングなどの潤滑剤は、潤滑性を提供するために1〜5分の水分接触を必要とし、挿管装置での使用には適していない。カニューレに適した潤滑剤には、油、ワックス、脂質、脂肪酸、ポリマーおよびポリマー溶媒混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリマーには、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの水溶性ポリマー、およびポリシロキサンなどのポリマー潤滑剤が含まれるが、これらに限定されない。ポリマー溶媒混合物には、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、グリコサミノグリカンなどの水溶性ポリマーの水性製剤が含まれるが、これらに限定されない。ポリマー溶媒混合物には、シリコーン液またはポリエチレングリコールの有機溶媒製剤も含まれる。ポリマー溶媒混合物は、高分子量形態のポリマーと配合して、低分子量形態のポリマーで耐久性を提供して、潤滑性を向上させることができる。前記潤滑剤は、カニューレ全体または遠位部分に適用され得る。前記潤滑剤は、カニューレの噴霧または浸漬により適用され得る。前記潤滑剤は、カニューレ表面に結合されていなくても、カニューレ表面に共有結合されていても、カニューレ表面に非結合および共有結合されていてもよい。適切な共有結合剤には、シラン、イソシアネート、ポリイソシアネート、エポキシド、光開始剤、および潤滑剤に結合した光反応性基が含まれる。前記潤滑剤はまた、カニューレ材料のための溶媒中のポリマー形態の潤滑剤との接触によってカニューレの表面に機械的に結合されて、カニューレ表面上に相互侵入ポリマー組成物を形成し得る。針管腔の遠位末端はまた、展開中に潤滑剤がカニューレをコーティングするための小さな容器として機能し得る。
【０１３０】
本発明は、ここで、例示の目的で提供され、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない多くの例を参照して説明される。
【０１３１】
実施例
【実施例１】
【０１３２】
照明された柔軟性カニューレを眼の組織空間に配置するための挿管装置の製作
本発明の実施態様による装置が製作された。前記装置は、27ゲージの遠位針を備えた本体と、針を通してスライド可能に展開するように設計された照明付きの柔軟なカニューレで構成されていた。前記本体は、カニューレを半自動的に前進させるためのハウジングと駆動機構を備えていた。前記カニューレは、流体送達のためにシリンジに接続された。カニューレの照明は、532 nmの緑色レーザーによって提供された。
【０１３３】
カニューレは、内径0.13 mm、外径0.25 mm、長さ30 mmのShore 55Dデュロメーターのポリウレタンチューブから製作された。内径0.25 mm、外径0.28 mm、長さ20 mmのポリイミドの補強チューブをポリウレタンチューブの近位端に配置し、遠位の柔軟なカニューレセグメントとして10 mmのポリウレタンを残した。
【０１３４】
本体のハウジングは、0.5 ccのインスリン注射器で製作された。シリンジプランジャーを廃棄し、シリンジ針をバレルの遠位末端から取り外した。バレルの近位ルーメンは、近位ストップスクリューに対応するために8〜32スレッドでタップされた。内径0.3 mm、外径0.41 mm、長さ20 mmの27ゲージの超薄肉皮下注射針をシリンジバレルに接着した。前記針は、2.5 mmの針がバレルの先端から遠位に伸び、14 mmがシリンジのバレルの内側に近位に伸びるように配置された。「L」字型スロットがバレルの側面に機械加工されて、流体送達用のチューブ要素を収容し、カニューレ配備のトリガーとして機能した。
【０１３５】
駆動機構は、軸アセンブリと、カニューレを展開するための力要素として機能する圧縮ばねから製作された。軸アセンブリは、近位チューブ、中央コネクタ、および遠位取り付けサブアセンブリで構成されていた。前記近位チューブは、17ゲージの薄壁の皮下チューブ、内径1.19 mm、外径1.45 mm、長さ87 mmから製作された。前記中央のコネクタは、内径1.57 mm、外径3.18 mm、長さ16 mmのアセタールポリマーチューブから製作された。直径0.36 mmのサイドホールが、遠位末端から7.3 mmの中央コネクタにドリルで開けられた。遠位取り付けアセンブリは、外径1.58 mmのポリエーテルエーテルケトン（PEEK）チューブの2つのセグメントから製作された。近位セグメントの内径は0.35 mmで、カニューレを取り付けるサイズである。遠位セグメントの内径は0.65 mmで、支持管を取り付けることができる。支持管は、23ゲージの薄肉皮下チューブ、内径0.43 mm、外径0.64 mm、長さ16.6 mmから製作された。遠位セグメントに結合された支持管は、展開中にカニューレの座屈を防止するための支持を提供した。支持管は、注射器バレル内部の27ゲージ針の近位端を覆ってスライド可能に配置され、それにより、カニューレの遠位末端を27ゲージ針の管腔の近位端内に配置した。
【０１３６】
カニューレの近位端は、取り付けサブアセンブリの近位PEEKセグメントに接着された。適所に結合された支持管を備えた遠位のPEEKセグメントは、カニューレの上をスライドされ、２つのPEEKセグメントが一緒に結合された。サブアセンブリの近位端がコネクタのサイドホールのすぐ遠位になるまで、サブアセンブリを中央コネクタの遠位末端に押し込みた。前記遠位末端が側面の穴のすぐ近位になるまで近位チューブを中央コネクタに挿入し、所定の位置に接着した。取り付けアセンブリと近位チューブの間のギャップにより、流体が側面の穴から中央コネクタに流れ、次にカニューレのルーメンに流れ込むことができた。プラスチック光ファイバー（POF）のセグメントを近位チューブに挿入し、チューブの遠位末端と面一になるまで進めた。前記アセンブリにより、POFからの光がポリウレタンカニューレの端に当たるようになった。前記POFは、直径0.46 mmのポリメチルメタクリレートコアで構成され、フッ素化ポリマーで被覆され、外径1 mmのポリエチレンで被覆されている。POFは700 mmの長さにカットされた。POFの近位端を、緑色のレーザーに取り付けられた機械加工されたコネクタフィッティングに挿入した。レーザーが作動すると、光はPOFを通過してカニューレの近位端に送られる。光はカニューレを透過し、カニューレの長さを照らすのに十分な光がカニューレの壁から出て、明るく照らされた遠位先端を提供するのに十分な光伝導があった。
【０１３７】
圧縮ばねは、カニューレを展開するための力要素を提供した。ばねは、直径0.22 mmのステンレス鋼線から製作され、外径は2.6 mm、長さは33 mmであった。ばねは近位チューブの上に配置され、中央コネクタに対して遠位に突き当たっている。近位ストッパーは、長さ16 mmの8〜23スレッドナイロンソケットヘッドスクリューから製作され、ネジの軸に直径1.5 mmの穴を開け、近位チューブにスライド可能に取り付けた。ねじはシリンジバレルの近位端にねじ込まれ、圧縮ばねの近位ストッパーを提供した。内径1.1 mm、外径3.6 mmのShore 50AデュロメーターのシリコンOリングを、ストッパーの近位にある近位チューブの上に配置した。前記Oリングは、カニューレの展開速度を遅くする摩擦要素として機能した。
【０１３８】
側管を介してカニューレへの流体接続が行われた。サイドチューブは、内径が0.20 mm、外径が0.41 mmで、90度に曲げられた27ゲージのステンレス鋼皮下チューブのセグメントで構成されていた。チューブの一端を、シリンジバレルのスロットを通して中央コネクタの側面の穴に挿入した。皮下チューブの開口端に、内径0.25 mm、外径0.51 mm、長さ120 mmのポリウレタンチューブのセグメントを取り付けた。30ゲージの鈍いルアー針アダプターを、シリンジまたは他の流体送達要素を取り付けるためにポリウレタンチューブの近位端に挿入した。取り付けられたカニューレを備えた駆動機構は、側管が「L」字型スロットの短い脚に置かれるように引っ込められ、回転された。この構成では、装置はロックされた状態にあり、カニューレは展開できない。使用中、装置は、準備ができた状態またはアクティブな状態として、サイドチューブを手動でスロットに押し込むことにより、展開する準備ができていた。スライドチューブをスロットから押し出すことにより、カニューレは、駆動機構によって針の先端から前進および展開することが観察された。
【実施例２】
【０１３９】
上脈絡膜腔に照明された柔軟性カニューレを配置するためのカニューレ装置
実施例１による装置が準備された。駆動機構を後退させ、サイドチューブをバレルスロットの短い脚に配置し、装置をロック状態で保持した。0.25 ccの注射器に0.1％フルオレセイン溶液を満たし、液体接続チューブの端でルアーコネクタに取り付けた。緑色のレーザーがオンになり、カニューレを照らした。ブタ死体眼が準備された。装置の27ゲージの針を、眼後部に向かって鋭角に扁平部の強膜に挿入し、斜角が実質的に強膜内に入るまで前進させた。サイドチューブを横方向にスロットに押し込み、装置をレディ状態にした。遠位先端が強膜組織内にあったため、カニューレの前進が妨げられた。針をさらに眼の中に進めた。針先が上脈絡膜腔に入ると、カニューレは圧縮ばねの力を受けて自動的に展開した。照明されたカニューレは、強膜の下で、針の挿入位置から後方に伸びる緑色の線として視覚的に観察できる。
【０１４０】
カニューレからフルオレセイン0.1 ccを注入した。カニューレは眼から引き抜かれた。強膜カットダウンが投与部位で行われ、上脈絡膜腔に入ると、フルオレセインのフラッシュが観察され、上脈絡膜腔内への注射液の配置を確認した。
【実施例３】
【０１４１】
硝子体腔内に照明された柔軟なカニューレを配置するための挿管装置
実施例１による装置は、実施例２におけるように準備された。ブタ死体眼が準備された。27ゲージの針は、眼の表面に垂直な扁平部に挿入された。カニューレは実施例２のように展開された。強膜の下で照明されたカニューレは観察されなかったが、硝子体腔内の配置を示す角膜を通して観察された。
【実施例４】
【０１４２】
眼の組織空間にカニューレを配置するための湾曲した柔軟なカニューレを備えた挿管装置の製作
実施例１に記載されたものと同様の装置が製作された。カニューレの遠位2 mmは、約45度の角度で形成された。前記カニューレはフォーミングワイヤー上に配置され、30秒間摂氏90度に加熱された。前記カニューレは、曲線が針の斜角に向けられた状態で装置に組み込まれた。前記装置およびブタ死体眼を実施例２のように調製した。針の斜面を眼の外側に向けて、針を表面に対してある角度で眼に挿入した。前記装置が作動し、針が前進した。前記カニューレを展開し、針から遠位の領域に強膜切開を行った。前記カニューレは上脈絡膜腔に観察された。
【実施例５】
【０１４３】
本発明の一実施態様による装置は、眼の上脈絡膜腔に流体材料を注入するように製作された。管状の主軸は、外径0.109インチ（2.77 mm）、内径0.091インチ（2.31 mm）、長さ5.5インチ（139.7 mm）の12ゲージ薄肉ステンレス鋼皮下チューブから製作され、外面は電解研磨されている。主軸圧縮ばねは、外径0.155インチ（2.31 mm）、自由長3.63インチ（92.2 mm）の、直径0.010インチ（0.25 mm）のステンレス鋼線から製作された。圧縮ばねのばね定数は、ばねの高さが2.040インチ（51.82 mm）で0.119ポンド（0.53 N）/インチ（25.4 mm）、ばねの高さが1.683インチ（42.75 mm）で0.146ポンド（0.65 N）であった。カプラーアセンブリは、トリガーリフトポイントおよび穴と相互作用する機能を備えたポリカーボネートから製作され、中央に配置された光ファイバーケーブル、オフセット内部流体ライン、および管状主軸に適合する。
【０１４４】
ESKAファイバーSH-2001-Jから光ファイバーケーブルを製作し、0.020インチ（0.51 mm）のファイバーと0.040インチ（1.02 mm）のジャケット付き外径、84インチ（213.4 cm）にカットし、遠位末端で絶縁体を1.5インチ（38.1 mm）剥ぎ取った。内部流体ラインは、25 Gの薄肉皮下チューブ5.03（127.76 mm）インチの長さから製作され、グリットブラストを各端で0.25インチ（6.35 mm）の長さにわたってブラストし、接着剤による接着を強化した。内部の流体ラインと光ファイバーケーブルの剥ぎ取られた端部は、どちらもカプラーアセンブリに接着されていた。主軸を光ファイバーケーブルの近位端と内部流体ラインの上をスライドさせ、カプラーアセンブリに接着した。
【０１４５】
外部流体ラインは、内径0.014インチ（0.36 mm）、厚さ0.019インチ（0.48 mm）、長さ11.0インチ（279.4 mm）の寸法の80Aデュロメーターポリウレタンから製作された。外部流体ラインは、内部流体ラインの近位端に接着された。
【０１４６】
近位および遠位ブッシングは、内径0.112インチ（2.84 mm）および外径0.25インチ（6.35 mm）のUHMWPEから製作された。主軸の圧縮ばねとブッシングを、光ファイバーケーブル、外部の流体ライン、主軸の上、そしてカプラーアセンブリまでスライドさせた。エンドキャップは、ポリカーボネートから製作され、ハウジング本体の近位端に取り付けるために、光ファイバーケーブルの近位端と内部流体ラインの上をスライドした。5μLの内部デッドボリュームで製作されたカスタムのメス型ルアー継手が、外部流体ラインの近位端に接着されていた。外部光源に取り付けるための光コネクタは、内径0.042インチ（1.07 mm）で製作され、光ファイバーケーブルの端に接着された。
【０１４７】
柔軟なカニューレアセンブリは、本体が内径0.005インチ（0.13 mm）、外径0.0098インチ（0.25 mm）の55Dデュロメーターポリウレタンチューブと、内径0.005インチ（0.13 mm）、外径0.0098インチ（0.25 mm）の柔軟なカニューレ軟質チップの80Aデュロメーターポリウレタンチューブから製作された。長さ0.070インチ（1.78 mm）の軟質チップを本体に熱融着し、軟質チップの遠位末端をバフ研磨して、軟質チップの遠位末端のエッジを丸めた。
【０１４８】
柔軟なカニューレの近位支持体は、内径が0.0102インチ（0.26 mm）、壁の厚さが0.0005インチ（0.013 mm）、長さが0.86インチ（21.84 mm）のポリイミドチューブから製作された。カニューレ近位支持体は、カニューレアセンブリの上を滑らせて、適所に接着された。次に、柔軟性カニューレの近位支持体を、カプラーアセンブリの遠位末端に接着剤で接着した。
【０１４９】
速度制御圧縮ばねは、直径0.015インチ（0.38 mm）のステンレス鋼ばねワイヤから製作され、その自由長は0.175インチ（4.45 mm）、外径は0.106インチ（2.69 mm）、ばね定数は28.75ポンド（127.9 N）/インチ（25.4 mm）である。前記ばねには3つのアクティブコイルと2つの非アクティブコイルがあり、閉じた端と接地端がある。Buna N、クワッドリング、サイズAS568 -004がポリマー速度制御ホイールとして使用された。スピードコントロールホイールの軸には、直径0.078インチ（1.98 mm）、長さ0.187インチ（4.75）のステンレス鋼ピンを使用し、ピボットアームの軸には、直径0.063インチ（1.60 mm）、長さ0.375インチ（9.53 mm）のステンレス鋼ピンを使用した。
【０１５０】
ピボットアームは、ポリカーボネート製である。速度制御調整ネジは、片側の端が0.072インチ（1.83 mm）の小径に加工された4〜40スレッドの304ステンレス鋼から製作された。速度制御ホイールの車軸は、ピボットアームと速度制御ホイールを通過し、速度制御ホイールの内部との摩擦によって所定の位置に保持された。
【０１５１】
ハウジングアセンブリは、速度制御調整ネジ用の近位端に4-40のネジ穴と、ピボットアームの車軸ピン用の穴が開けられたポリカーボネートから機械加工されている。前記ピボットアームの車軸ピンは、ハウジングの片側に圧入された。速度制御調整ネジは、ハウジングの穴にねじ込まれていた。速度制御ホイールを備えたピボットアームを圧入ピボットアームの軸に取り付け、速度制御圧縮ばねをピボットアームと速度制御調整ネジの間に配置した。
【０１５２】
トリガーはポリカーボネートから機械加工され、トリガーの柔軟な部分の厚さは0.028インチ（0.71 mm）であった。トリガーは2つのハウジングの半分の間に配置され、組み立てられた主軸は速度制御ポリマーホイールの下に配置され、ブッシングはハウジングの半分内のキャビティに配置され、ハウジングアセンブリの2つの半分が接着された。
【０１５３】
面取りされた針は、27ゲージの304ステンレス鋼の超薄肉皮下チューブから製作された。チューブの内径は0.0115インチ（0.292 mm）、外径は0.0165インチ（0.42 mm）、長さは0.80インチ（20.32 mm）であった。遠位先端はランセットスタイルの斜角で研磨され、主斜角角度は15度である。ノーズコーンはポリカーボネートから製作され、斜角の付いた針はノーズコーンの先端面から3 mmの針が延び、斜面がハウジングの中心線に対して水平に向いた状態でノーズコーンに接着された。前記ノーズコーンは、カニューレの遠位末端が針の近位端の近位で約0.5〜1 mmになるようにカニューレの遠位末端が針斜角の近位端に配置された状態で、ハウジングアセンブリの遠位末端に接着された。
【実施例６】
【０１５４】
末端要素を備えた挿管装置および柔軟性カニューレを上脈絡膜腔に配置するための偏向針
本発明の実施態様による装置は、眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔に柔軟性カニューレを展開するように製作された。0.5 mlのインスリン注射器の近位端を30 mmのバレル長に切断することにより、バレル要素を製作した。標準のルアーハブ針の取り付けを可能にするために、一体型針をバレルから取り外した。バレルの遠位先端を切断して、ルアーハブ針をしっかりと保持できるルアーテーパーの残りの部分を残した。バレルエンドキャップは、ナイロン製10-32ソケットヘッドキャップネジから製作され、ネジの長さは4.5 mmである。プランジャーがエンドキャップを自由にスライドできるように、エンドキャップに直径1.86 mmの貫通穴を開けた。プランジャー軸は、外径1.8 mm、内径0.8 mm、長さ43 mmの管状のテフロンコーティングステンレス鋼ロッドから製作された。軸の遠位末端を直径1.74 mmに下げ、外径4.1 mm、内径1.70 mm、厚さ0.5 mmのステンレス鋼製ワッシャーをロッドに圧入して、プランジャーばねの遠位ストップを提供した。ロッドの近位端は、直径1.55 mmに穴を開けた。外径3.1 mm、線径0.18 mm、長さ31.8 mmの圧縮ばねをプランジャーの軸上に配置し、バレルエンドキャップをプランジャー軸上でばねの近位側にスライドさせた。プランジャーアセンブリをバレルハウジングに配置し、エンドキャップをバレルの近位端に圧入して、プランジャーアセンブリをバレル内に固定した。
【０１５５】
偏向針は、27ゲージx 13 mmの薄壁皮下注射針から製作された。針の遠位先端を斜面に向かって曲げて、ランプ状の内面を作成した。元の斜角の反対側にある針の裏側を、標準の針ランセットチップと同様の方法で研磨し、一次斜角と二次斜角を使用して、組織貫通用の鋭いチップを得た。長さ3 cmの24ゲージの薄肉のチューブを針ハブに圧入し、27ゲージの針の近位端に突き合わせた。24ゲージのチューブは、展開中に柔軟なカニューレがねじれるのを防ぐための支持管として機能した。針アセンブリをバレルアセンブリに取り付けた。
【０１５６】
柔軟なカニューレが製作された。カニューレ軸は、内径0.30 mm、外径0.38 mm、長さ50 mmのShore72DデュロメーターのPEBAXポリマーチューブの近位セグメントで構成されていた。近位セグメントの近位端を、30ゲージの鈍いルアーチューブアダプターに取り付けた。内径0.12 mm、外径0.20 mm、長さ75 mmのポリオレフィンポリマーチューブの遠位セグメントを、近位セグメントの遠位末端に接着した。直径0.75 mmのニッケルチタン（ニチノール）補強ワイヤーが柔軟なカニューレに挿入され、薄壁の遠位カニューレチューブを押しやすくした。カニューレの遠位末端は、シアノアクリレート接着剤を使用して、丸みを帯びた非外傷性先端に形成された。柔軟なカニューレをプランジャーと針のアセンブリに挿入し、プランジャー軸の近位端の所定の位置に固定した。完全に展開すると、柔軟なカニューレは針の先端から15 mmまで伸びた。
【０１５７】
安全機構が装置に組み込まれ、プランジャーのばね力によるプランジャーの時期尚早な作動を防止した。プランジャーの軸から直角に180度離れた2本の浅い溝が、遠位先端から19 mmの距離でプランジャーに作成された。溝の面の間の距離は1.5 mmであった。固定クリップは、幅6.3 mm、長さ18 mmの真鍮シートから製作された。幅が1.6 mm、長さが8.8 mmのスロットが固定クリップに機械加工された。スロットは、固定クリップの短辺の中央でカットされ、長軸方向に移動した。
【０１５８】
成形された円筒形組織インターフェースおよび末端シール要素は、70 Shore Aデュロメーターシリコーンゴムから製作された。末端要素の長さは3.7 mm、直径は1.75 mmであった。末端要素は、長さ2.7 mm、直径0.38 mmのルーメンを備えていた。末端要素の管腔の遠位末端は、針の遠位末端に適合する傾斜した形状で構成された。針の遠位先端を封止するために、針斜角が管腔斜角と接触するように、末端シール要素を針の遠位先端に取り付けた。ルーメンの面取りされていない部分は、針の軸上でスライド可能なシールとして機能し、針の軸に対して十分な摩擦力を提供して、1 mmの厚さの末端シールを通して針が前進する間、眼の表面に対して遠位先端を維持した。
【０１５９】
使用のために、プランジャーを引っ込め、それによりプランジャーばねを圧縮し、プランジャー溝がエンドキャップの近位に露出するまで柔軟性カニューレを引き出した。固定クリップは、固定クリップのスロットがプランジャー軸の溝に係合するように、プランジャーの上に配置された。次に、固定クリップは、ばね力によってエンドキャップの近位端面に対して保持され、プランジャーの動きを防止した。
【０１６０】
1 ccの注射器に0.5 mlの0.01％フルオレセイン溶液を入れた。シリンジは、カニューレの近位端にあるメスのルアーフィッティングに取り付けられた。ブタ死体眼は、後房を約20 mm Hgの圧力まで膨らませることによって準備された。柔軟なカニューレの展開のために装置の針を挿入するために、眼の角膜縁の後方4 mmの目標貫通位置を選択した。プランジャー軸から固定クリップが取り外された。組織接点および末端シールを強膜表面に対して配置し、次いで、針の先端を、末端シールを通して組織の中に進め、針の斜角を眼の後方に向けた。針の内腔が上脈絡膜腔に到達すると、カニューレは針から自由に出て、プランジャーばね力の下でプッシュロッドによって展開された。プランジャーが活性化されたことが確認されたら、0.05 mlのフルオレセインを柔軟なカニューレから上脈絡膜腔に注入した。柔軟なカニューレの位置に強膜を通して放射状の切開を行い、上脈絡膜腔を露出させた。スペースに入ると、フルオレセイン溶液がスペースから逃げるのが見られ、さらにカットダウンして上脈絡膜腔の柔軟なカニューレ軸を直接視覚化できた。
【実施例７】
【０１６１】
上脈絡膜腔に柔軟なカニューレを配置するための末端シールを備えた挿管装置
本発明の実施態様による装置が製作された。前記装置は、カニューレ要素、末端シールを備えた針、カニューレ支持要素、力要素およびハウジング本体を含んでいた。
【０１６２】
環状要素は、投与される材料の流路を完成させるために、遠位の柔軟性管状セグメント、接続管、および近位のルアーアダプターからなるように製作された。遠位の柔軟な管状要素は、内径75 mm、内径0.12 mm、外径0.18 mmの72DデュロメーターPEBAXチューブから製作された。柔軟性カニューレの近位端は、内径0.18 mmおよび外径1.59 mmで長さ25 mmのポリイミド支持管を通して引っ張られ、柔軟性カニューレの20 mmが支持管から近位方向に延びた。サポートばねは、直径0.1 mmのニッケルチタン合金（ニチノール）ワイヤーから製作された。前記サポートばねは25 mmの長さで、内径は0.2 mmであった。前記ばねは、0.48 mmのピッチで巻かれ、両端が閉じていた。前記ニチノールばねは、480℃の熱風を当てて形状を設定した。サポートばねは、ポリイミド支持管の上に配置した。支持管およびばねは、カニューレ支持要素内部の柔軟性カニューレの崩壊またはねじれを防止した。柔軟なカニューレの近位端は、長さ10 mmのポリエーテルエーテルケトン（PEEK）チューブの内側に結合され、内径は0.17 mm、外径は1.59 mmで、10 mmの柔軟なチューブがPEEKチューブから近位に伸びている。内径0.28 mm、外径0.61 mm、長さ250 mmのポリエチレンで構成された接続チューブを、柔軟なカニューレの露出した遠位末端上に配置し、PEEKチューブに接着した。
【０１６３】
針は、長さ32 mmの27ゲージの薄肉針から製作された。針は、針の面取りされた先端がハブの遠位末端から3mm延びるポリエチレンルアーハブに接着結合された。末端シールは、長さ3 mm、外径0.75 mmの成形された50Aデュロメーターシリコーンエラストマーから製作された。近位端は、長さ2.1 mm、直径0.3 mmの止まり穴と、平らな遠位末端で構成されていた。装置アセンブリの最終ステップで、末端シールを針に配置した。
【０１６４】
カニューレ支持要素は、遠位管、コネクタ管および近位管から製作された。遠位チューブは、長さ30 mmのPEEKチューブから製作され、内径は0.5 mm、外径は1.59 mmであった。近位の支持要素管は、内径1.32 mm、外径1.57 mm、長さ110 mmのステンレス鋼チューブから製作された。支持要素コネクタチューブは、内径が1.59、外径が3.2 mmの、長さ25 mmのアセタール（デルリン）チューブから製作された。支持要素コネクタ管の近位端は、力要素ばね支持管の遠位末端を受け入れるために、直径1.9 mmに穴が開けられた。遠位支持要素管は、柔軟性カニューレの上に配置され、カニューレのPEEK管まで突き合わされ、支持管および支持ばねを含むセグメントを覆った。近位支持管をカニューレ接続管の上に置き、カニューレPEEK管に接着剤で接着した。支持要素コネクタ管を遠位管、カニューレPEEK管、および近位支持管接合部の上に配置し、それによりアセンブリを一緒に保持した。
【０１６５】
力要素は、ばね支持管、圧縮ばね、および調整可能な近位ストッパーで構成されている。力要素ばね支持管は、内径が1.6 mm、外径が2 mmで長さが140 mmのステンレス鋼チューブから製作された。圧縮ばねは、直径0.26 mmのステンレス鋼製ばねテンパーワイヤから製作された。前記圧縮ばねの長さは100 mmで、内径は2.6 mm、ピッチは1.4 mmで、両端は閉じている。調整可能なストッパーは、長さ38 mmの10-32ナイロンソケットヘッドキャップネジから製作され、直径2.2 mmの穴が軸を貫通している。ばね支持管をポリエチレンカニューレ接続チューブの上に置き、デルリンカニューレ支持要素コネクタチューブの近位端に圧入して、カニューレエレメント、カニューレ支持要素、およびばね支持管で構成されるサブアセンブリを完成させた。
【０１６６】
ハウジング本体は、変更されたポリカーボネート製1 mmシリンジ本体から製作された遠位本体と近位本体から構成された。フィンガーフランジを切り取り、近位端にドリルで穴を開け、深さ8 mmの5/16-18ネジでタップして、遠位本体を修正した。注射器の遠位ルアーロックコネクタは保持された。指のフランジを切り取り、近位端にドリルで穴を開け、深さ19 mmの10-32ネジでタップすることにより、近位本体を変更した。近位本体の遠位末端を機械加工して、長さ7.6 mmの5/16-18ねじに通した。このようにして、装置の組立てのために、遠位本体と近位本体が5/16-18のねじ部分を介して取り付けられた。
【０１６７】
前記装置は、カニューレ要素、カニューレ支持要素、および力要素のばね支持管サブアセンブリを遠位ハウジングに配置することによって組み立てられた。圧縮ばねをばね支持管の上に置き、近位ハウジングを遠位ハウジングに取り付けた。柔軟性カニューレの遠位末端を針の内腔に挿入し、針と針のルアーハブを遠位ハウジングのルアーコネクタに取り付けた。針の近位端は、カニューレ支持要素の遠位PEEKチューブ内にスライド可能に配置された。針の近位端はカニューレ支持ばねに当接した。力要素の調節可能な止め具をカニューレコネクタチューブ上に配置し、近位ハウジングの近位端にねじ込んだ。30ゲージのルアー針アダプターをカニューレコネクタチューブの近位端に挿入して、投与する物質を送達するためのシリンジを接続できるようにした。
【０１６８】
機構が展開構成にある状態で、針の遠位先端から12 mm延びるように柔軟なカニューレを構成した。調整可能な止め具をアセンブリにねじ込んだので、力要素の圧縮ばねは、カニューレ支持ばねの圧縮に打ち勝つだけの十分な力を持ち、装置が作動したときにカニューレを展開できるようになった。力要素支持ロッドの近位端は、調節可能なストップの近位端から突出した。力要素のサポートロッドにぴったりとフィットするシリコンOリングを、サポートロッドの上に一時的に配置した。遠位のシールが針の先端を覆っている間、Oリングを使用して機構を収縮構成に保持した。装置を展開の準備ができた状態にするOリングが削除された。
【０１６９】
0.25 mlの注射器に100μLの0.1％フルオレセイン溶液を満たし、装置の近位ルアー取り付け具に取り付けた。ブタ死体眼は、17 mm Hgの圧力まで膨らませることによって準備された。装置の末端シールは、縁の約6 mm後方の扁平部の強膜に対して配置された。針の斜角開口部を後方に向けて、装置を地球の表面から約30度傾けた。本装置を前進させ、針の先端が末端シールを貫通して強膜組織に入るようにした。針の先端が上脈絡膜腔に到達すると、柔軟なカニューレが力要素の圧縮ばねの力を受けて前進した。展開後、装置を通してフルオレセイン溶液が注入された。装置が取り外され、取り分けられた。強膜カットダウンは、針の貫通領域から作成され、展開されたカニューレの遠位末端のターゲット領域に向かって後方に延長された。解剖により、上脈絡膜腔にフルオレセイン溶液が明らかになった。
【実施例８】
【０１７０】
低密閉力の組織インターフェース
組織接点は、実施例５に記載されたのと同様の方法で製作された。組織接点の２つの異なる外径が製作された：直径1.75 mmおよび直径2.50 mm。各直径の組織接点のサンプルは、液体シリコーンエラストマーの4つの異なるデュロメーター、Shore 10A、30A、50Aおよび70Aを使用して製作された。
【０１７１】
組織の境界面の様々なサンプルの密閉力を決定するために、実験的なセットアップが準備された。長さ8.3 mmのPEEKチューブのセグメントを、27ゲージx 13 mmの薄壁の皮下注射針の上に置き、試験中に組織シールが近位に移動しないようにストッパーとして機能させた。次に、試験中の組織シールを針の先端にかぶせた。PEEKチューブの長さは、針の斜角部分の約半分が組織接点の遠位表面を通って突き出ることができるようなサイズであった。Shore50Aのジュロメーターと3.2 mmの厚さのシリコーンエラストマーパッドからなるテスト表面を使用した。針はT字型継手に取り付けられ、T型継手は、電動式テストスタンドに取り付けられた250N容量のデジタルフォースゲージの軸に取り付けられた。T型フィッティングのサイドレッグは、ある長さのチューブに取り付けられ、次にルアーフィッティングと3方向バルブに取り付けられた。水で満たされた10 ccシリンジをバルブに取り付けた。シリンジはリングスタンドを使用して垂直に保持された。試験は、それぞれ1030グラムと1656グラムの固定重量をシリンジプランジャーのフィンガーフランジに適用することによって生成された2つの異なる定圧を使用して行われた。シリンジの内側の断面積は1.64x10-4 m2で、それぞれ6.18x104 Paおよび9.93x104 Paの流体圧力に対応していた。
【０１７２】
試験を実行するには、組織の境界面がシリコンテストパッドに触れるまで、針の先端を下に向ける。約30グラムの力が組織の境界面に加えられるまで、テストスタンドのモーターを下向きに動かした。三方弁を開き、組織接点の周辺で水の漏出を観察した。バルブを閉じてから、約35グラムの力がかかるまで針を下に動かした。弁を開け、組織接点の漏れを観察した。このようにして、漏れが観察されなくなるまで、テストパッド上の組織接点の圧力を5グラムの力で増加させた。シールが達成され、力が記録された。2番目のシリンジ圧力分銅を使用して試験を繰り返した。試験は、２つの異なる組織接点の直径および４つの異なるデュロメーターで行われた（表１および図１５）。各組織接点の2つのサンプルを3回ずつ試験し、各試験条件で合計6つのデータポイントを取得した。各試験の後にシリコンテストパッドを動かして、各針の貫通が新しい場所にくるようにした。
【０１７３】
（表１）組織界面試験サンプルのグラムの力における最小密封力（平均および標準偏差）。デュロメーターの関数として、組織界面の直径と流体圧力で群分けされている。
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【実施例９】
【０１７４】
半固形薬物組成
半固体の薬剤組成物を調製した。平均分子量700万ダルトンの1.5 wt%のポリエチレンオキシド（PolyOx WSR-303）を脱イオン水に分散させた。約2ミクロンの平均直径を有するデキサメタゾン結晶を、8 wt%の濃度でポリエチレンオキシド分散液に混合した。該半固体組成物は、分散したデキサメタゾン結晶のために不透明であった。
【０１７５】
実施例７によるカニューレ挿入装置は、半固形組成物を眼の脈絡膜上腔に注入するように製作された。該カニューレは、10 mmの展開長で構成された。
【０１７６】
除核されたブタの眼は、17 mmHgへの注入によって準備された。カニューレ挿入装置の遠位先端を眼の扁平部に配置し、斜角を後方に向けて眼の中に進めた。針の先端が脈絡膜上腔にアクセスするための適切な深さに到達すると、カニューレの自己作動展開が発生することが観察された。約100μLの半固体の薬剤組成物が、雌のルアーロックコネクタを通してカニューレの近位端に投与された。投与後、針貫通部位からカニューレ挿入方向後方の針貫通部位から10mmの領域まで強膜を切開した。脈絡膜上腔への切開により、脈絡膜上腔の後部領域に半固形組成物が明らかになった。硝子体腔への穿孔は観察されなかった。
【実施例１０】
【０１７７】
コルチコステロイドの制御放出のための微粒子
活性剤を含む微粒子は、投与後に薬剤の制御放出を提供するように製作された。 生分解性ポリマーを使用して、微粒子を製作し、活性剤をカプセル化した。該ポリマーには、乳酸からグリコール酸（LからG）の様々な化学量論、固有粘度で表される様々な分子量、エステル末端基を持つポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（PLGA）が含まれていた。表２は、微粒子の製作に使用されるポリマーの一覧である。
【０１７８】
（表２）微粒子生分解性ポリマー
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【０１７９】
ポリマーは、ジクロロメタン（DCM）、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのポリマー用の溶媒を含む有機溶媒混合物に分散され、溶媒と混合されて、テトラヒドロフラン（THF）またはメタノール（MeOH）などの活性剤の可溶化を助ける。一部の製作では、活性剤の可溶化を助けるために複数の溶媒が使用された。ポリマーは、十分に分散するまで約4〜24時間溶媒系でポリマーを混合することにより、約3.2〜4.3 wt%の固形分濃度で分散された。活性剤としての酢酸デキサメタゾンもまた、全固形分（ポリマー＋薬物）の約20〜50 wt%の濃度で分散液に添加された。
【０１８０】
ポリマーと薬物の分散液を、約2.5〜6 wt%の濃度のポリビニルアルコールの水性分散液に乳化し、分散液はエマルジョンの不連続相を形成した。乳化は25℃で行われた。微粒子を形成および硬化させるために約8〜30時間焼き戻した後、得られた微粒子の懸濁液を濾過により収集した。微粒子を、0.01〜0.05 wt%のポリソルベート20界面活性剤を含む水に懸濁し、すすぎ、凝集を防止した。懸濁液を2,500 rpmで遠心分離し、微粒子を収集した。残留するポリビニルアルコールを除去するために、すすぎを繰り返した。収集した微粒子を水に懸濁し、凍結および凍結乾燥して、乾燥した自由流動性の粉末を生成した。
【０１８１】
微粒子粉末サンプルの顕微鏡検査により、球状微粒子のコレクションが示された。微粒子のサンプルをポリソルベート20界面活性剤の0.1 wt%水溶液に懸濁し、Coulter LS200レーザー回折粒子サイズ分析器で分析を行った。得られた粒子サイズ分布は、約3.9〜14.3ミクロンの体積平均粒子サイズ範囲および約10.4％〜19.2％の変動係数を示した。微粒子の製作を繰り返すと、ポリマー、ポリマー固形分濃度、溶媒条件、および乳化条件を変えることにより、平均粒子サイズを約3〜14ミクロンに制御できることが実証された。
【０１８２】
酢酸デキサメタゾンを含む微粒子のサンプルをアセトニトリルに溶解して、微粒子から活性剤を抽出した。アセトニトリル抽出物を0.2ミクロンフィルターでろ過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）で分析した。酢酸デキサメタゾンの得られたピークを使用して、酢酸デキサメタゾン標準溶液の分析によって得られた応答係数に基づいて、抽出物の活性剤濃度を計算した。微粒子の活性剤含有量は、微粒子の抽出量に対する活性剤濃度から決定された。微粒子の活性剤含有量は、ポリマー分散液中の活性剤の濃度を調整することによって制御されることがわかった。該微粒子は、16.1〜42 wt%の範囲の活性剤含有量で製作することができた。様々な平均粒子サイズと活性剤含有量を有する得られた微粒子を使用して、微粒子製剤のファミリーを提供した。表３は、微粒子を含有する活性剤の製作条件、ならびに結果として得られる体積平均粒子サイズおよび活性剤含有量を列挙している。
【０１８３】
（表３）薬物含有微粒子の製作
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【０１８４】
乾燥微粒子粉末の偏光顕微鏡法は、活性剤の有意な量の遊離結晶を示さなかった。示差走査熱量測定は、乾燥微粒子粉末のサンプルに対して行われた。微粒子を特徴付けるために、毎分10〜15℃速度で熱プロファイルが実行された。ポリマーによる熱転移が50〜60℃の範囲で観察された。活性剤の再結晶による発熱ピークが143〜163℃の範囲で観察された。活性剤の溶融による吸熱ピークは、203〜221℃の範囲で観察された。活性剤の再結晶化エンタルピーは、活性剤の溶融エンタルピーの約88.5％〜94.0％の範囲であると計算されている。薬剤は、主に、ポリマー中のアモルファス固体分散体の形態である。
【０１８５】
該製作からの微粒子の秤量したサンプルを、0.1 μg/mlの活性剤濃度で生理的緩衝液を含むバイアルに入れた。バイアルを37℃のインキュベーターに入れ、200 rpmの回転プラットフォーム上で混合を促進した。定期的に緩衝液のサンプルを採取し、活性剤濃度をRP-HPLCで測定した。得られたデータを使用して、微粒子の活性剤（薬物）溶出プロファイルを決定し、各微粒子製剤の放出速度を測定した。溶出データは、薬物放出のKorsmeyer-Peppasモデル方程式に適合した。溶出試験は、平均粒子サイズ、活性剤の添加量、およびポリマーを変化させて、様々な微粒子製剤で行いた。図１６は、モデル化されたデータとはLからGの化学量論が異なるPLGA微粒子の溶出プロファイルを示している。微粒子は、微粒子配合物中のポリマーのLからGの化学量論比を減少させることで、より速い放出を示す。図１７は、75:25のLからGの化学量論を有するPLGA微粒子の、およびデータからの異なる平均直径の溶出プロファイルを示す。微粒子は、微粒子の平均直径が減少するにつれて、より速い放出を示す。図１８は、データからの異なる平均直径の85:15のLからGの化学量論を有するPLGA微粒子の溶出プロファイルを示す。微粒子は、微粒子の平均直径が減少するにつれて、より速い放出を示す。生体内での実際の放出は、薬物溶出の実験室での特性評価とは異なる場合があるが、モデル化されたデータは、5週間〜80週間の薬物半減期を示し、微粒子に設計できる幅広い放出プロファイルを示している。
【実施例１１】
【０１８６】
活性剤を含む微粒子を含む半固形薬物組成物
実施例１０の微粒子を含有する注射用材料のための様々な半固形製剤を調製した。製剤は、凍結乾燥により投与用の滅菌水で安定性と迅速な再構成を促進できるように設計された。1 wt%〜10 wt%の濃度のマンニトール、1 wt%〜3 wt%の濃度のトレハロース、および0.3〜1.0 wt%の濃度のヒアルロン酸ナトリウムは、10〜25 mMリン酸ナトリウム緩衝液に可溶化され、微粒子のための賦形剤混合物として作用した。1つの製剤では、2つの異なる分子量のヒアルロン酸ナトリウム（HA）を使用して、マンニトール濃度は4 wt%、トレハロース濃度は1 wt%、ヒアルロン酸ナトリウム濃度は0.75 wt%であった。リン酸ナトリウムは、7.4の最終pHの比率で、脱イオン水中でリン酸一塩基性ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムを使用して調製した。該賦形剤混合物は、無菌の0.2ミクロンフィルターを通過させることにより濾過滅菌された。また、該賦形剤製剤は、Brookfield粘度計で測定した粘度が、700K MWのヒアルロン酸を含む製剤の場合では726 mPas、1.5M MWのヒアルロン酸を含む製剤の場合では1,585 mPasのゼロ剪断粘度を示したことに特徴付けられる。
【０１８７】
酢酸デキサメタゾンPLGAカプセル化微粒子を電離放射線で滅菌し、50 mg/ml〜150 mg/mlの範囲で賦形剤混合物と混合した。良好な懸濁液安定性を備えた製剤は、62 mg/mL〜125 mg/mlの微粒子の濃度で調製された。
【０１８８】
「tip-to-tip」のシリンジ混合技術を使用して、賦形剤混合物中に微粒子の懸濁液を混合および作成した。該製剤は、水での再構成を助ける多孔性乾燥製品を製作するために、最終再構成体積よりも大きい希釈比で凍結乾燥するように調製された。最終的な混合製剤をバイアルに充填し、-70℃で少なくとも30分間凍結した。凍結したバイアルを凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥させた。
【０１８９】
投与のために、凍結乾燥製剤は、注射用の滅菌水を加えて、微粒子濃度が125 mg/mlになるように再構成した。再構成された製剤は、凝固点浸透圧計で試験され、300〜850 mOsMの範囲の浸透圧を示した。表４に、調製および特性決定された賦形剤製剤を示す。表５は、凍結乾燥後の表４の賦形剤製剤の乾燥組成を列挙している。表６、表７、および表８は、凍結乾燥後の表４の微粒子製剤の乾燥組成を示している。すべての製剤は、凍結および凍結乾燥を可能にする凍結乾燥前の適切な懸濁液安定性を示した。すべての製剤は、投与のために均一な半固体への再構成を示した。
【０１９０】
（表４）半固形賦形剤製剤
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【０１９１】
（表５）凍結乾燥後の半固形賦形剤製剤
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【０１９２】
（表６）凍結乾燥後の半固体微粒子賦形剤製剤
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【０１９３】
（表７）凍結乾燥後の半固体微粒子賦形剤製剤
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【０１９４】
（表８）凍結乾燥後の微粒子を含む半固体微粒子賦形剤製剤
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【０１９５】
再構成された製剤は、実施例１の装置を使用して注射され、注射された材料の良好な注射可能性および視覚的均一性を示した。注射製剤は、1 mlの注射器を使用して、長さ0.5インチの31ゲージの針を通して注射することもできた。表４のすべての注入材料配合は、良好な微粒子懸濁液の安定性を示し、再混合後少なくとも30分は追加の混合なしで注入できた。
【実施例１２】
【０１９６】
小さな組織空間のカニューレ挿入用の軟質チップカニューレ
様々な柔らかい遠位先端の長さのたわみおよび貫通特性を比較するための実験が行われた。実施例５のカニューレ上の異なる長さの柔らかい先端を、様々な角度で組織モデル（７wt%ハイブルームゼラチン）に向かって進めた。80Aデュロメーターポリウレタンチューブから製作された0.85 mm、1.5 mm、2.0 mm、2.5 mm、3 mmの柔らかい遠位先端の長さを、55Dデュロメーターポリウレタンカニューレの遠位末端で試験した。軟質チップの遠位末端は、鋭い前縁を最小限にするためにバフ研磨された。カニューレは、270 mm/分の速度でゲル表面に向かって前進した。カテーテルは、27ゲージの非常に薄い壁の針を通して進められ、針の斜面の遠位末端がゼラチンの表面に接触するか、ゼラチン内に様々な程度に埋め込まれた。針の面取りされた開口部は、強膜をシミュレートするために、50 Shore Aシリコーンエラストマーシートで覆われていた。カテーテルを4.5 mm進め、ゼラチン表面からのたわみまたはゲルへの浸透を視覚的に観察した。試験は、ゲルの表面に対して90度（垂直）、45度の角度、および60度の角度で針の斜角を付けて行いた。試験の結果、0.85 mmの軟質チップの長さは十分なたわみがなく、針がゼラチンの表面に45度の角度で接触している最も緩い状態でゼラチンを貫通した。長さが1.5 mmの柔らかい先端を持つカニューレは、針がゼラチンに触れて45度の角度で表面からそらされている。2.0 mmの長さの柔らかい先端を持つカニューレは、針がゲルに接触し、90度の角度で表面からそらされ、針は45度の針の角度で埋め込まれるか、または深く埋め込まれる。2.5 mmの軟質チップのカニューレは、針がゼラチン表面に接触し、針が45度でゼラチンに埋め込まれている、または深く埋め込まれている状態で、すべての角度でたわみた。3.0 mmの柔らかい先端のカニューレは、すべての条件と角度でゼラチンから逸れた。試験結果は、軟質チップ長さが0.85 mmを超える軟質チップカニューレのたわみ特性と、軟質チップ長が少なくとも1.5 mmの非常に優れたたわみ特性を示している。
【実施例１３】
【０１９７】
挿管装置によるブタの生きた眼のカニューレ挿入
実施例５で製作された装置をブタの動物モデルで試験した。動物を麻酔し、その体側に放置した。滅菌ドレープを眼の上に置き、開窓した。蓋を開けたままにするために検鏡が置かれた。5-0 Vicryl縫合糸を、選択したクロック時注入部位の縁に配置して、牽引力を提供した。手順は、顕微鏡なしで、直接目視観察下で、観察者が使用する手術用ルーペで行われた。試験用の装置は、外部光源（iLumen光ファイバー照明、Ellex iScience）に接続されていた。装置のカニューレの光出力は、当社の光パワーメーター（S140C/S120-FCセンサー付きPM100D）を使用して測定され、165〜700 mWの光出力範囲を示している。
【０１９８】
眼の表面に対して45度の角度で近づいて、針の先端を扁平部で眼に挿入した。照らされたカニューレが針を通して「ヘッドライト」を提供し、針の真正面の組織表面を照らし、ヘッドライトが消えるまで針を組織内に進め、針の斜角が強膜組織にあることを視覚的に示した。装置のトリガーボタンがアクティブになり、カニューレが自動的に展開するまで装置がゆっくりと着実に前進した。カニューレの軸および先端からの経強膜照明の観察を観察して、カニューレの位置およびインサイチュでのカニューレの構成を決定した。
【０１９９】
眼の28箇所で装置を試験したところ、上層の強膜と結膜を通して27例のカニューレが、上脈絡膜腔の針上刺入部位の前または上部の前部にある照明されたラインとして位置していることが観察された。上脈絡膜腔と上脈絡膜腔の明るい遠位先端まで後方に伸びている。カニューレ軸からの照明は、カニューレが針の挿入部位から後方に向けられていたことを明確に識別した。 試験はカニューレを硝子体腔に意図的に配置するために行われ、強膜を通しては照明が見えず、瞳孔開口部を通しては見えた。これは、装置が脈絡膜上または上毛腔に配置されず、眼内腔に配置されたことを示している。
【０２００】
実施例１０の半固体微粒子製剤（25 mMリン酸ナトリウム、4 wt％マンニトール、1 wt％トレハロース、0.75 wt％高分子量ヒアルロン酸ナトリウム）を充填した0.25 mlシリンジを用いて装置を調製した。装置の針を強膜に挿入し、経強膜照明によって観察された上脈絡膜腔へのカニューレの展開後、100μLの製剤を上脈絡膜腔に注入した。眼への大量の注射により、カニューレの除去中に針注射部位に少量の注射材料が観察された。硝子体内に注入材料が観察されずに間接検眼鏡検査が行われ、注入材料の脈絡膜上投与が成功したことを示している。
【実施例１４】
【０２０１】
薬物放出微粒子が制御された半固体薬物組成の薬物動態
実施例１０に記載されるように、平均直径9.7ミクロンおよび酢酸デキサメタゾン薬物負荷35wt%の微粒子製剤を、75:25LからGの化学量論のPLGAポリマーおよび0.75 dL/gの固有粘度から調製した。微粒子は、実施例１１の注射材料配合物中で70 mg/mlの濃度に調製された。実施例１０に記載されているように、平均直径9.7ミクロン、酢酸デキサメタゾン薬物負荷35 wt%の第２の微粒子製剤を、85:15LからGの化学量論のPLGAポリマーおよび0.78 dL/gの固有粘度から調製した。微粒子は、実施例１１の注射材料配合物中で70 mg/mlの濃度に調製された。
【０２０２】
2つの注入材料の製剤は、ニュージーランド白ウサギの上脈絡膜腔に投与され、眼の薬物動態特性を決定するための試験品であった。動物を麻酔し、その体側に放置し、頭を眼の開口部で覆った。まぶたの鏡が眼に置かれた。試験品を渦巻かせ、μL較正済みシリンジに取り出した。メスのルアーコネクタに取り付けられた実施例１２のカニューレのカニューレ部分の導入のために、直筋間の眼の上の部位が使用された。眼の過剰な動きを防ぐために、5-0 Vicrylブライドル縫合糸を部位の近くに配置した。光ファイバーは、オスのルアーフィッティング上に作成され、メスのルアーコネクタ内に収まる。ルアーフィッティングを互いに接続すると、光ファイバーの遠位末端がカニューレの近位端に当接し、光源からカニューレへの光路を提供した。実施例１２の光源に取り付けられた光コネクタで終端した光ファイバーの近位端。結膜および下にある強膜を、扁平部で2〜3 mmの放射状切開で切開し、上脈絡膜腔および下にある脈絡膜を露出させた。照明されたカニューレを切開部に入れ、カニューレを後方に4〜5 mm向けた。上脈絡膜腔におけるカニューレの位置は、経強膜照明の位置によって確認された。光ファイバーをカニューレから切り離し、注射用の材料を含むシリンジをカニューレのメス型ルアーコネクタに接続した。切開部は、カニューレの周りに水平マットレス縫合糸を使用して縫合し、部位を安定させた。注射材料は、注射器のプランジャーを押し下げることによってカニューレを通して投与され、40μLの注射材料を上脈絡膜腔に送達した。カニューレを取り外し、結膜を再配置した。薬物検査品が硝子体に注入されていないことを確認するために、眼の検眼鏡検査が行われた。ブライドル縫合糸と鏡を取り除き、眼を洗浄し、抗生物質軟膏をケアガイドラインにしたがって適用した。６つの眼がそれぞれの試験品で投与された。
【０２０３】
眼は、各試験品の投与後7、14、30、60、90および120日で採取された。脈絡膜、網膜、硝子体組織を分離するために眼を切開した。組織の薬物濃度をLC-MSで分析した。アッセイ結果は、酢酸デキサメタゾン濃度および生体内での酢酸デキサメタゾンの加水分解から形成されたデキサメタゾンの濃度を示した。試験期間におけるデキサメタゾンの両方の形態の合計は、図１９、２０および２１の薬物動態プロファイルのチャートに示されている。図１９は、両方の試験品の投与から生じる硝子体組織の薬物濃度を示している。両方の試験物は、脈絡膜上投与と試験物製剤の徐放性により、硝子体内の総薬物濃度が低いことが示された。図２０は、両方の試験物質の投与から生じる脈絡膜組織薬物濃度を示している。図２１は、両方の試験品の投与から生じる網膜組織薬物濃度を示している。85:15のPLGA微粒子製剤は、120日間にわたって網膜と脈絡膜の両方で持続的な高レベルの総デキサメタゾンを示した。75:25のPLGA微粒子製剤は、網膜と脈絡膜の両方で高レベルの総デキサメタゾンを60日間にわたって示し、組織薬物濃度の低下は90および120日で明らかであった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１４Ａ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年11月11日(2019.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥された滅菌の薬物組成物であって、
(i) 生分解性ポリマーと薬物の粒子；（ここで、前記薬物が前記粒子重量の0.5 wt％〜70.0 wt％を構成し、前記粒子が1ミクロン〜100ミクロンの平均直径を有する）；
(ii) 存在量0.3 wt％〜90.0 wt％の可溶性、生分解性または生体侵食性の賦形剤（ここで、前記賦形剤が粘弾性ポリマーである）；および
(iii) 存在量5.0 wt％〜50.0 wt％の増量剤（ここで、前記増量剤が凍結乾燥された薬物組成物を再構成するためである）
を含む、薬物組成物。
【請求項２】
さらに存在量0.1 wt％〜45.0 wt％の再構成助剤を含む、請求項１に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３】
前記組成物が、粒子濃度70 mg/ml〜200 mg/mlの半固体に再構成される、請求項１または２に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項４】
前記生分解性ポリマーが、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマーおよび/またはポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシドコポリマーからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項５】
前記粘弾性ポリマーが、高分子量のポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および高分子脂質などの生体高分子、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項６】
前記増量剤が、マンニトール、マルチトール、ソルビトールマルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、およびガラクトース、スクロースおよびスクロースのポリマー、例えばデキストランまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項７】
前記再構成助剤が、界面活性剤、トレハロース、マルチトール、ソルビトールマルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、およびガラクトース、スクロースおよびスクロースのポリマー、例えばデキストランまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項８】
さらに塩を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項９】
前記組成物が、浸透圧が250 mOsM〜450 mOsM範囲の半固体に再構成される、請求項８に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１０】
前記塩が、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１１】
さらにゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチンおよび化学修飾キチンからなる群から選択される両親媒性ポリマーを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１２】
さらにカプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンおよび1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される脂質、脂肪酸または脂質抱合体を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１３】
前記増量剤がマンニトールである、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１４】
小ゲージの針または小径のカニューレからの注射を容易にするために、前記薬物が粒子の形であり、前記粒子の平均サイズが2〜50ミクロンである、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１５】
前記小径の針またはカニューレが27ゲージ以下である、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１６】
前記薬物および生分解性ポリマーの粒子がミクロスフェアの形をしている、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１７】
前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマーを含む、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１８】
前記生分解性ポリマーがポリ乳酸を含む、請求項１７に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項１９】
前記粒子が、前記薬物重量の10％〜45％を構成する、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２０】
前記薬物が、無定形の固体分散体の形をしている、請求項１〜１９のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２１】
前記粒子が、外部表面バリアコーティングを備えた薬物のコアを含む、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２２】
前記バリアコーティングは、前記薬物よりも分配係数が低い、または前記薬物よりも水溶性が高い、請求項２１に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２３】
前記表面バリアコーティングが、非毒性の水溶性ポリマー、生分解性ポリマーおよび/または生体材料を含む、請求項２２に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２４】
前記バリアコーティングが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンコビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される非毒性の水溶性ポリマーを含む、請求項２３に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２５】
前記表面バリアコーティングが、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリカプロラクトン-ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、酸末端ポリ乳酸-グリコール酸コポリマーおよびポリ乳酸-グリコール酸-エチレンオキシドコポリマーまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性ポリマーを含む、請求項２３に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２６】
前記表面バリアコーティングが、ゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学修飾キチン、脂質、脂肪酸およびステロールからなる群から選択される生体材料を含む、請求項２３に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２７】
前記バリアコーティングは、前記薬物よりも分配係数が高い、または前記薬物よりも水溶性が低い、請求項２１に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２８】
前記バリアコーティングが、疎水性ポリマー、脂肪酸、脂質および/またはステロールを含む、請求項２７に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項２９】
前記脂質または脂肪酸が、カプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンまたは1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンまたはそれらの組み合わせを含む、請求項２８に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３０】
前記薬物が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、腫瘍治療薬、VEGF阻害剤、抗TNFα剤、mTOR阻害剤、細胞療法、核酸ベースの治療薬および/または神経保護剤を含む、請求項１〜２９のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３１】
前記ステロイドが、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドネート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、ベプロメタゾンジプロピオネート、ブデセニド、フルチカゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエートまたはシクレソニドを含む、請求項３０に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３２】
前記非ステロイド性抗炎症剤が、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラクトロメタミンまたはネパフェナクを含む、請求項３０に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３３】
前記抗ヒスタミン剤が、セチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジンHCl、オロパタジン、アルカフタジン、エピナスチンまたはケトチフェンを含む、請求項３０に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３４】
前記腫瘍治療薬が、メルファラン、トポテカン、メトトレキサート、リツキシマブ、カルボプラチンまたは5-FUを含む、請求項３０に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３５】
前記抗TNFα剤が、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブまたはゴリムマブを含む、請求項３０に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３６】
前記mTOR阻害剤が、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムスまたはmTORキナーゼ阻害剤を含む、請求項３０に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３７】
前記細胞治療阻害剤が、間葉系細胞または治療薬を産生するための遺伝子導入された細胞を含む、請求項３０に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３８】
前記神経保護剤が、抗酸化剤、カルシニューリン阻害剤、NOS阻害剤、シグマ1モジュレーター、AMPAアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、DNAジャイレース阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤またはヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む、請求項３０に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項３９】
前記核酸ベースの治療薬が、遺伝子ベクター、遺伝子編集治療薬、プラスミド、ガイドRNAまたはsiRNAを含む、請求項３０に記載の凍結乾燥された薬物組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の凍結乾燥された薬物組成物および薬学的に許容される希釈剤を含む医薬製剤。
【請求項４１】
前記薬学的に許容される希釈剤が、水性流体を含む、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記薬学的に許容される希釈剤が、再構成補助剤を含む、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む単位剤形。
【請求項４４】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の凍結乾燥された薬物組成物、および前記乾燥製剤の再構成に適した薬学的に許容される希釈剤を含む、キット。
【請求項４５】
さらに挿管装置を含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の医薬製剤および挿管装置を含む、キット。
【請求項４７】
請求項１〜３９に記載の薬物組成物を患部に送達することにより疾患または症状を治療する方法であって、それを必要とする被験者に前記薬物組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４８】
前記疾患または症状が、炎症または感染症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記炎症が、副鼻腔炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎、鼻炎または術後炎症からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患または症状が、眼の疾患または症状である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記眼の疾患または症状が、眼瞼炎、アレルギー性結膜炎、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼腫瘍、ぶどう膜炎または浮腫からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１〜３９に記載の薬物組成物を眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔に送達することにより眼の疾患または症状を治療する方法であって、それを必要とする被験者に前記薬物組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５３】
請求項１〜３９に記載の薬物組成物または請求項４３に記載の単位剤形が、針、カニューレまたは挿管装置を介して投与される、請求項４７〜５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記単位剤形が、前記挿管装置への挿入に適合されている、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
さらに投与前に薬学的に許容される希釈剤と混合することにより、請求項１〜３９に記載の薬物組成物を調製することを含む、請求項４７〜５４に記載の方法。
【請求項５６】
疾患または症状の治療方法であって、
(a) 投与前に請求項４０〜４２の医薬製剤または請求項４３の単位剤形を調製すること;および
(b) 挿管装置を用いて前記医薬製剤または単位剤形を投与すること
を含む、方法。
【請求項５７】
疾患または症状の治療に使用するための、請求項１〜３９に記載の薬物組成物。
【請求項５８】
前記疾患または症状が、炎症または感染症である、請求項５７の使用のための薬物組成物。
【請求項５９】
前記炎症が、副鼻腔炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎、鼻炎および術後炎症またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５８の使用のための薬物組成物。
【請求項６０】
前記疾患または症状が、眼の疾患または症状である、請求項５７の使用のための薬物組成物。
【請求項６１】
前記眼の疾患または症状が、眼瞼炎、アレルギー性結膜炎、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼腫瘍、ぶどう膜炎または浮腫からなる群から選択される、請求項６０の使用のための薬物組成物。
【国際調査報告】
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