(57)【要約】  本発明は活性医薬成分の極めて長い放出を有する錠剤、その特定の組成物およびその製造に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉化ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微粉化微結晶セルロース（ＭＣＣ）を微粉化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と組み合わせて含む、医薬製剤の調製のための直接圧縮可能な共混合物。
【請求項２】
０．３５〜０．４５ｇ／ｍｌの範囲のかさ密度を有する、請求項１に記載の直接圧縮可能な共混合物。
【請求項３】
０．５３〜０．６３ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有する、請求項１または２に記載の直接圧縮可能な共混合物。
【請求項４】
微粉化ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、微粉化微結晶セルロース（ＭＣＣ）、および微粉化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な共混合物であって、それらが、前記混合物における互いに対する重量比を、５０：４５．５：４．５〜５０：１５：３５の範囲に有する、前記直接圧縮可能な共混合物。
【請求項５】
活性医薬成分の特に延長された放出を有する製剤の調製のための請求項１〜４のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な共混合物であって、活性医薬成分の放出期間が、共混合物における構成要素の互いに対する比率によって制御される、前記直接圧縮可能な共混合物。
【請求項６】
活性医薬成分の放出期間が、共混合物中に存在するＨＰＭＣの量によって制御される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な共混合物。
【請求項７】
医薬等級、特に薬局方等級の粉砕されたＰＶＡが使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の共混合物の調製。
【請求項８】
４０〜１２０μｍの範囲、特に７０〜９０μｍの範囲の平均粒径を有する粉砕された微粉化ＰＶＡが使用されることを特徴とする、請求項７に記載の共混合物の調製。
【請求項９】
タイプ18-88、26-88、40-88および28-99の群から、好ましくは26-88および40-88の群から選択される粉砕された微粉化ＰＶＡの使用がなされる、請求項７または８に記載の共混合物の調製。
【請求項１０】
医薬等級、特に薬局方等級のＨＰＭＣが使用されることを特徴とする、請求項７〜９のいずれか一項に記載の共混合物の調製。
【請求項１１】
タイプK100MおよびK4Mの群から選択されるＨＰＭＣ、またはその粘度に関してこれら２つのタイプの間にあるＨＰＭＣ等級が使用されることを特徴とする、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の共混合物の調製。
【請求項１２】
活性医薬成分の１２時間超の延長された放出を有する活性医薬成分を含有する錠剤を製造するための、請求項７〜１１のいずれか一項に従って調製された、請求項１〜６のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な共混合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の微粉化ＰＶＡ、微粉化ＭＣＣおよび微粉化ＨＰＭＣの共混合物を含む、活性医薬成分の１２時間超の延長された放出を有する活性医薬成分を含有する錠剤。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な共混合物を、錠剤の総重量に基づいて、１〜９９重量％の範囲の量で、好ましくは５〜９５重量％の量で、非常に特に好ましくは１０〜９０重量％の量で含む、請求項１３に記載の活性医薬成分を含有する錠剤。
【請求項１５】
低い押圧力を使用して製造され、および低い摩損度＝／＜０．２重量％と同時に特に高い錠剤硬度を有する、請求項１３または１４に記載の活性医薬成分を含有する錠剤。
【請求項１６】
ＢＣＳクラスＩからの活性医薬成分を単独でまたは他の活性医薬成分と組み合わせて含む、活性医薬成分の延長された放出を有する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の活性医薬成分を含有する錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は活性医薬成分の極めて長い放出を有する錠剤、その組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、特に重合度および粘度に関して様々なグレードで入手可能な合成ポリマーである。PVA 26-88、特にPVA 40-88などの比較的高粘度で薬局方に準拠したタイプの使用は、いわゆるマトリックス遅延錠剤の処方および製造にとって特に興味深い。長期間にわたり非常に一定のレベルの活性医薬成分を血中に確保し、それにより治療効果およびまた患者コンプライアンスを改善することを目的として、活性医薬成分は、これらの錠剤から胃腸管（ＧＩ管）内で数時間にわたって制御された方法で遅れて放出される。活性医薬成分のこの制御放出は、例えば、ＧＩ管内の生理液などの水性媒体と接触した後のＰＶＡの膨潤によって達成され、活性医薬成分は、形成されるゲル層からの拡散によって媒体中に遅延して放出される。
【０００３】
本発明の目的
Parteck（登録商標） SRP 80、圧縮性および活性医薬成分の放出に関して最適化されているPVA 40-88である市販のポリビニルアルコールグレードは一般的に様々なin vitroモデルにおいて、遅延させるべき活性医薬成分に応じて、約１０〜１２時間の累積放出（活性医薬成分の９０〜１００％の最終放出）を示す。しかしながら、一部の使用者はもっと遅延させたin vitro放出を望む。これまでのところ、PVA 40-88タイプのポリビニルアルコールでの活性医薬成分の放出のこのような極めて長い間遅延は、たとえ錠剤レシピ中のＰＶＡ含有量を増加させたとしても不可能であった。したがって、本発明の目的は、対応する錠剤製剤からの活性医薬成分の放出の持続時間を好適な手段によって１２時間を超えて長くすることである。
【０００４】
さらなる目的は、活性医薬成分を含有する錠剤を製造するために賦形剤材料としての上記の最適化されたＰＶＡタイプ（PVA 40-88）と共に活性医薬成分を含有し、活性医薬成分の「極めて」遅延した放出を有する錠剤の迅速で複雑でない形成のための直接圧縮法においてもそれを使用することができるようにさらに良好な流動性および圧縮特性をさらに有する、粉末混合物を提供することにある。
【０００５】
特許出願WO 2016/015812 A1、WO 2016/015813 A1およびWO 2016/015814 A1において、特定の粒径の、粉砕されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）と特定の粒径の微結晶セルロース（ＭＣＣ）との共混合物が、良好な圧縮性を有する粉末状のプレミックスをもたらすことが見出された。
【０００６】
さらに、出願番号PCT/EP2016/001430およびPCT/EP2016/001431を有する２つの特許出願は、良好な錠剤形成特性に加えて、１２時間にわたって活性成分を放出しながら８０〜１００％の活性成分の累積in vitro放出を示す活性医薬成分を含有するマトリックス遅延錠剤を、これらの共混合物を使用して製造することができることを記載する。さらに、かかる製剤からの活性成分の放出は、広い範囲にわたって、錠剤の製造に使用される押圧力およびそれから生じる異なる錠剤硬度とは実質的に無関係である。さらに、これらの出願において、これらの錠剤について、活性成分の放出は、ｐＨ１〜７の範囲のｐＨおよび放出媒体のアルコール含有量（０〜４０体積％）と実質的に無関係であることが示されている。これらはすべて、考えられる「用量ダンピング」効果を予防するための前提条件となる要因である。
【０００７】
しかしながら、特定の用途は、上記の出願において見出されたものよりも活性医薬成分のin vitro放出をさらに遅らせた、さらに顕著な遅延を必要とする。しかしながら、マトリックス遅延錠剤のいくつかのレシピにおいて、この目的は錠剤中に存在するＰＶＡの量の単純な増加によっては達成することができない。これはまた、例えば錠剤当たりの活性医薬成分の種類および量などのさらなる要因にも依存する。したがって、そのような場合にも好適な解決策を提供できることが望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
発明の簡単な記載
ＰＶＡの微結晶セルロース（ＭＣＣ）および様々な粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との組み合わせが、良好な圧縮特性、および著しく遅延した活性医薬成分のin vitro放出を示すことが今や見出された。
【０００９】
したがって、遅延した１６０ｍｇプロプラノロール錠剤レシピにおける活性医薬成分の累積放出は、１２時間を超えて著しく延長することができる。驚くべきことに、この効果はレシピ中の少量のＨＰＭＣでのみ達成することができる。実験は、この効果が使用されるＨＰＭＣタイプの粘度に限られた程度でのみ依存することを示した。少量のＨＰＭＣを添加がin vitroでの放出をかなり遅らせるので、存在するＰＶＡとＨＰＭＣとの間の相乗的相互作用が明らかに関与している。
【００１０】
例えば、賦形剤材料としてのParteck（登録商標） SRP 80（特定の粒度分布を有するPVA 40-88）と、５〜１０％のHPMC K4M（ＥＰによる見掛け粘度：２６６３〜４９７０ｍＰａ．ｓ）またはK100M（ＥＰによる見掛け粘度：７５０００〜１４００００ｍＰａ．ｓ）を組み合わせると、遅延した１６０ｍｇプロプラノロール遅延錠剤において、活性医薬成分の累積（９０〜１００％）in vitro放出を、約１７〜３２時間の範囲に延長することができる。ＨＰＭＣの量をさらに増加すると、３２時間を超える累積ＡＰＩ放出時間を達成することさえ可能である。これは、同じ時点での２つの「純粋な」（ただし）３２％ＨＰＭＣレシピ（ＰＶＡなし）からのプロプラノロールの放出に匹敵するが、「純粋な」ＨＰＭＣレシピの非常に低いかさ／タップ重量のために、（同じ寸法に対して）５００ｍｇのプロプラノロール錠剤の目標重量を達成することができない、すなわち「同じ」レシピにおいて、より低い活性医薬成分含有量が得られていたことを考慮に入れるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１ａ】プロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤Ａ〜Ｄならびに１および２の押圧力／錠剤硬度プロファイルのグラフである。
【図１ｂ】プロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤Ｅ〜Ｈならびに１および３の押圧力／錠剤硬度プロファイルのグラフである。
【図１ｃ】プロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤ＩおよびＪならびに２および４の押圧力／錠剤硬度プロファイルのグラフである。
【図２ａ】実験Ａ〜Ｄならびに１および２からの錠剤の４２時間にわたるｐＨ６．８でのin vitro放出データのグラフである。
【図２ｂ】実験Ｅ〜Ｈならびに比較１および３からの錠剤の４２時間にわたるｐＨ６．８でのin vitro放出データのグラフである。
【図２ｃ】錠剤Ｅ〜Ｈならびに１および３の１２時間にわたるｐＨ６．８でのin vitro放出データのグラフである。
【００１２】
本発明の詳細な記載
製剤中のＰＶＡの含有量を増加させることによってＰＶＡが賦形剤として作用する錠剤からの活性医薬成分の放出期間を延長する試みは、肯定的な結果をもたらさなかった。したがって、ＧＩ管の場合のように、水性媒体の存在下で錠剤マトリックスの性質を改変する試みがなされてきており、マトリックス自体の溶解速度はどちらもさらに遅くなるが、同時に錠剤からの活性医薬成分の拡散もかなり遅くなる。
【００１３】
互いに効果的であることが以前に判明している賦形剤材料ＰＶＡおよびＭＣＣの百分率量を変化させた場合の放出期間に対する影響を調査するために実験を行った。これらは放出の適切な延長を示さなかったので、打錠用マトリックス(the tableting matrix)中にさらに好適な遅延成分を添加することにより活性医薬成分の放出期間を延長することを試みた。
【００１４】
これらの実験は、さらなる親水性ポリマー、特に様々な粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加した、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）と特定の微結晶セルロース（ＭＣＣ）との共混合物の使用が、活性医薬成分のin vitro放出をさらに遅延させることを可能にすることを示した。
【００１５】
さらに、実験データはまた、３成分ＰＶＡ、ＭＣＣおよびＨＰＭＣからなるかかる混合物の圧縮性、およびそれらから生じる錠剤の製剤特性が損なわれないことを示すことを可能にする。特に、単純な直接圧縮法によって得られるこのタイプのマトリックス錠剤が、よりさらに遅延した活性医薬成分の放出を有することが見出された。
【００１６】
このようにして、製剤化学者は、遅延錠剤のin vitro放出プロフィールに影響を及ぼし、そして活性医薬成分（ＡＰＩ）とＰＶＡ／ＨＰＭＣ／ＭＣＣプレミックス(pre-mixture)との単純な混合による、単純なプロセス（直接圧縮）において、活性医薬成分の放出をかなり延長することができる。３つの成分の好適な混合比を考えると、活性医薬成分の放出の「極度の」延長という用語を使用することができる。同じ重量でより小さい寸法を有する錠剤を得ることを可能にする、ＰＶＡ／ＨＰＭＣ／ＭＣＣ組み合わせのかなり高いかさ密度およびタップ密度は、ＨＰＭＣのみに基づくレシピと比較して特に有利である。
【００１７】
実験は、様々な混合比の３つの成分ＰＶＡ、ＭＣＣおよびＨＰＭＣからなる本発明による共混合物が、
１．  複雑な粒状化プロセスなしに単純な直接圧縮プロセスによって特に迅速に得られ、
２．  低い押圧力でも圧縮でき、高い硬度と低い摩損度の錠剤を得ることができ、
３．  単純なプロセスで製造することができ、（ここではプロプラノロール錠剤が）特に延長した、または特に著しく遅延させた活性医薬成分のin vitro放出を示す、
遅延錠剤を得ることを可能にすることを示した。
【００１８】
したがって、ＰＶＡ、ＭＣＣおよびＨＰＭＣのこの組み合わせは、非常に遅延したin vitro放出プロファイルを有する活性医薬成分錠剤を製造する迅速な方法、および上記の３つの成分からなるプレミックスで、複雑ではない混合プロセスにおいて活性医薬成分を調合すこと、ならびにその後の直接圧縮による所望の錠剤を医薬品開発者に提供する
【００１９】
本明細書に記載の発明を実施するためには、以下の工程が必要である：
１．  下記の例Ａ〜Ｊと同様に、「使用した原料の特徴付け」の下の表に示されている、様々な量および種類の粉砕されたＰＶＡおよびＨＰＭＣと共にＭＣＣを含む共混合物の調製、および粉末特性の決定。
ＰＶＡを含まないか、またはＨＰＭＣを含まない比較混合物（比較１〜４）の調製および粉末特性の決定は、「使用した原料の特徴付け」の下の表に示される組成物を用いて行われる。
【００２０】
２．  これらの共混合物と活性医薬成分、ここでは例としてプロプラノロールＨＣｌ、およびさらなる添加物との混合、および５、１０、２０および３０ｋＮの押圧力での圧縮、およびその後の得られた錠剤の医薬的特徴付け。
【００２１】
３．  １２または４２時間にわたるリン酸緩衝液ｐＨ６．８中のプロプラノロールＨＣｌのin vitro放出の測定  −  ２０ｋＮの押圧力で得られた錠剤の試験。
与えられた例に記載されているように、実施した実験の結果は、活性医薬成分のかなり長期の放出を有する錠剤が得られることを示している。
【００２２】
以下に示す例は、活性成分の極めて延長した放出を有する活性医薬成分を含有する本発明による遅延製剤の調製のための方法および条件を開示する。本明細書に記載されたもの以外のプレミックスおよび錠剤マトリックスの調製方法もまた利用可能であることは当業者にとって自明である。
例は、これらのＰＶＡ／ＭＣＣ／ＨＰＭＣの組み合わせの特定の利点を示す。
【００２３】
本明細書は、当業者が本発明を包括的に適用することを可能にする。したがって、それ以上のコメントがなくても、当業者は最も広い範囲で上記の記載を利用することができると思われる。
不明な点がある場合は、引用されている出版物や特許文献を参考するべきであることは言うまでもない。したがって、これらの文書は本明細書の開示の一部とみなされる。
【００２４】
本発明をよりよく理解し説明するために、本発明の保護範囲内にある例を以下に示す。これらの例はまた可能な変形を説明するのに役立つ。しかしながら、記載された本発明の原理の一般的な妥当性のために、例は本出願の保護の範囲をこれらだけに減らすのに好適ではない。
【００２５】
さらに、当業者には言うまでもなく、与えられた例においてもまた残りの明細書においても、組成物中に存在する成分量は、全体としての組成に基づいて、常にちょうど合計で１００重量％またはモル％になり、表示されたパーセント範囲からより高い値が生じる可能性があっても、これを超えることはできない。他に示されない限り、％データは、したがって、体積図で再現される比率を除いて、重量％またはモル％として見なされる。
例および明細書ならびに特許請求の範囲に記載の温度は℃である。
【００２６】
例
製造のための、および分析的および薬学的試験のための条件を例に記載する。遅延錠剤は直接圧縮により製造される。これに関連して、粉末状PVA 40-88（Parteck（登録商標） SRP 80、Merck KGaA、ドイツ）または26-88と、HPMC Methocel（登録商標） K4MおよびK100M（両方ともDOW）、MCC Vivapur（登録商標） 102（JRS）との組み合わせの共混合物が非常に特に好ましく、ここで、成分ＰＶＡ、ＭＣＣおよびＨＰＭＣは、５０：４５．５：４．５〜５０：１５：３５の重量比で使用されることが好ましく、そして好ましい遅延マトリックスとして使用される。
【００２７】
材料特性の特徴づけのための機器および方法
１．  かさ密度：DIN EN ISO 60：1999（ドイツ語版）に従う
−  「ｇ／ｍｌ」で記載
２．  タップ密度：DIN EN ISO 787-11: 1995（ドイツ語版）に従う
−  「ｇ／ｍｌ」で記載
３．  （用いた原料の）安息角：DIN ISO 4324: 1983（ドイツ語版）に従う
−  「度」で記載
【００２８】
４．  ＢＥＴ法によって決定される表面積：S. Brunauerらによる文献「Adsorption of Gases in Multimolecular Layers」(Journal of American Chemical Society, 60, 1938)に従った評価および手順
機器：ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation（米国）；窒素；サンプル重量：約３．００００ｇ；加熱：５０℃（５時間）；加熱速度３Ｋ／分；３つの判断からの算術平均で記載
【００２９】
５．  乾式分散を用いたレーザー回折による粒径測定：Scirocco 2000分散ユニットを有するMastersizer 2000（Malvern Instruments Ltd.、英国）、逆圧１、２および３バールで決定；フラウンホーファー評価；分散剤ＲＩ：１．０００、掩蔽限界：０．１〜１０．０％、トレイタイプ：汎用、バックグラウンド時間：７５００ミリ秒、測定時間：７５００ミリ秒、ISO 13320-1および機器製造者からの技術マニュアルおよび規格における情報に従った手順；体積％で記載
【００３０】
６．  （ＰＶＡ、ＨＰＭＣおよびＭＣＣのプレミックス；例Ａ〜Ｊまたは比較１〜４の）安息角、転落角、差角およびへら角：
Hosokawa粉末テスターモデルPT-X (HOSOKAWA Alpine、アウクスブルク、ドイツ)で、機器のユーザーマニュアルまたはメニューガイドに従って測定
−  全ての図は「度」で記載
ＰＴ−Ｘ用ふるい：口径：１．７ｍｍ、ワイヤ径：０．８ｍｍ、S/N：角度およびへら角度測定用XS1700-205PT-Xアタッチメント
【００３１】
７．  打錠試験：
実験部分において示した組成に従った混合物を実験室用タンブルミキサー（Turbula（登録商標） T2A、Willy A. Bachofen、スイス）中で密閉ステンレス鋼容器（容量：約２リットル、高さ：約１９．５ｃｍ、直径：外径：約１２ｃｍ）において５分間混合する。
用いたステアリン酸マグネシウムは、２５０μｍの篩を通過した、Parteck（登録商標） LUB MST（植物性ステアリン酸マグネシウム）EMPROVE（登録商標） exp Ph. Eur., BP, JP, NF, FCC 製品番号1.00663 （Merck KGaA、ドイツ）である。
【００３２】
５００ｍｇまたは４５０ｍｇの錠剤（１１ｍｍパンチ、円形、平ら、ベベルエッジ付き）を得るための圧縮を、Catman 5.0評価システム（Hottinger Baldwin Messtechnik - HBM、ドイツ）を備えたKorsch EK 0-DMS装置付き偏心打錠機（Korsch、ドイツ）で実施する。
試験した押圧力（見込み(nominal)設定：〜５、〜１０、〜２０および〜３０ｋＮ；有効に測定された実際の値は例に示されている）に応じて、少なくとも１００個の錠剤をプレスデータの評価および医薬的特徴の決定のために製造する。
【００３３】
錠剤硬度、直径および高さ：Erweka Multicheck（登録商標） 5.1（Erweka、ドイツ）；各場合において、押圧力あたり２０錠の測定値からの平均データ（算術平均）。測定は錠剤製造の１日後に行われる。
錠剤磨耗：TA420脆砕性試験機（Erweka、ドイツ）；機器パラメータおよび測定の性能は、Ph. Eur. 7th Edition "Friability of Uncoated Tablets"に従う。測定は錠剤製造の１日後に行う。
錠剤重量：１押圧力あたり２０錠の秤量からの平均（算術平均）：Sartorius CPA 64はかり（Sartorius、ドイツ）を備えたMulticheck（登録商標） 5.1（Erweka、ドイツ）。測定は錠剤製造の１日後に行う。
【００３４】
８．  プロプラノロール放出試験：（２０ｋＮの押圧力で圧縮された）プロプラノロールＨＣｌを含有する錠剤を、Ph. Eur. 8.4の2.9.3.「Dissolution test for solid dosage forms」に記載の「Apparatus 2（パドル装置）」を用いて、およびそこに記載の条件に従って、ERWEKA（ホイゼンシュタム、ドイツ）からのin vitro放出装置で測定する（Ph. Eur.＝ヨーロッパ薬局方）。サンプリングはホースポンプシステムを介して自動的に行い、続いてLambda（登録商標） 35光度計（Perkin Elmer、米国）およびフローセルで測定する。
【００３５】
測定装置および測定パラメータ：
−    Apparatus 2（Ph.Eur.に従ったパドル装置）を取り付けたERWEKA DT70放出装置、ERWEKA、ドイツ
−    温度：３７℃＋／−０．５℃
−    パドルの回転速度：５０ｒｐｍ
−    放出媒体：Ph.Eur.に従って、９００ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ６．８
【００３６】
−    測定の総実行時間：１２または４２時間（１５、３０、４５、６０分後またはその後１時間ごとに最大１２時間まで、または追加で、総実行１７、２２、２７、３２、３７および４２時間後にサンプリング）（１５、３０、４５分サンプルのデータは表およびグラフには表示されていない）  −  例外：４２時間測定の場合、７または９時間の放出時間の後にサンプルは採取していない。
【００３７】
−    サンプリング付きホースポンプ：Ismatec IPC、モデルISM 931；App. No. 12369-00031
−    Lambda（登録商標） 35 光度計、Perkin Elmer、ドイツ
−    ０．５ｍｍフローセルにおいて、２１４ｎｍで測定
−    Dissolution Lab Software Version 1.1, ERWEKA、ドイツによる評価
【００３８】
使用した原料の特徴付け
１．        PVA 40-88およびPVA 26-88:
１．１      粉砕のための原料
１．１．１  PVA 26-88：賦形剤としての使用に好適なポリビニルアルコール26-88、賦形剤としての使用に好適な、EMPROVE（登録商標） exp Ph. Eur., USP, JPE, 製品番号1.41352, Merck KGaA、ダルムシュタット、ドイツ
１．１．２  PVA 40-88：賦形剤としての使用に好適なポリビニルアルコール40-88、EMPROVE（登録商標） exp Ph. Eur., USP, JPE, 製品番号1.41353, Merck KGaA、ダルムシュタット、ドイツ
【００３９】
これらの種類のＰＶＡは、数ミリメートルの大きさの粗い粒子の形態であり、この形態では直接圧縮可能な打錠用マトリックスとして使用することはできない。
大きな粒子は、ダイの再現性のある充填を可能にせず、したがって（回転）打錠機の高い回転速度では一定の錠剤重量を可能にもしない。さらに、粒子の細かいＰＶＡだけが、分離効果を生じることなく、錠剤中の活性医薬成分の均一な分布を確実にすることができる。製造される各錠剤中の活性医薬成分の個々の投与量精度（含有量均一性）を確実にするために、これは絶対に必要である。さらに、粒子の細かいＰＶＡだけが、再現性のある遅延に必要な錠剤本体全体の均質なゲル形成を確実にすることもできる。
これらの理由のために、上記の粒子の粗いＰＶＡタイプは直接圧縮可能な遅延マトリックスとして使用する前に細かく砕く、すなわち粉砕しなければならない。
【００４０】
１．２      粉砕されたＰＶＡタイプ
１．２．１  ポリビニルアルコール26-88、製品番号1.41352、バッチF1842262から粉砕したPVA 26-88、平均粒度フラクションＤｖ５０（レーザー回折；乾式分散）：Ｄｖ５０  ８０〜９０μｍを有する
１．２．２  ポリビニルアルコール40-88、製品番号1.41353、バッチF1885763から粉砕したPVA 40-88、平均粒度フラクションＤｖ５０（レーザー回折；乾式分散）：Ｄｖ５０  ７０〜８０μｍを有する
【００４１】
粉砕：
ＰＶＡタイプの粉砕は、Hosokawa Alpine、アウグスブルク、ドイツからのAeroplex（登録商標） 200 ASスパイラルジェットミルで、液体窒素下で冷却粉砕として０℃〜マイナス３０℃で行う。所望の粒径は経験的に、特に粉砕温度を変えることによって製造される、すなわち、所望の粒径画分が得られるまで、粒径の進行中のプロセス内コントロールによって、粉砕条件を変化させる。
粉砕されたＰＶＡタイプの、得られた製品特性、特に、かさ密度、タップ密度、安息角、ＢＥＴ表面積、ＢＴＥ細孔容積、ならびに粒度分布などの粉末特性は、以下の表から明らかである：
【００４２】
かさ密度、タップ密度、安息角、ＢＥＴ表面積、ＢＥＴ細孔容積：
（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表１】
2020510626.tif 000002
【００４３】
乾式分散（１バールの逆圧）を用いたレーザー回折により決定された粒子分布：
μｍで示す（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表２】
2020510626.tif 000003
【００４４】
乾式分散（２バールの逆圧）を用いたレーザー回折により決定された粒子分布：
μｍで示す（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表３】
2020510626.tif 000004
【００４５】
乾式分散（３バールの逆圧）を用いたレーザー回折により決定された粒子分布：
μｍで示す（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表４】
2020510626.tif 000005
【００４６】
２．  微結晶セルロース（ＭＣＣ）
Vivapur（登録商標） Type 102 Premium、微結晶セルロース、Ph. Eur., NF, JP, JRS Pharma、ローゼンバーグ、ドイツ
【００４７】
乾式分散（１バールの逆圧）を用いたレーザー回折により決定された粒子分布：
μｍで示す（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表５】
2020510626.tif 000006
【００４８】
乾式分散（２バールの逆圧）を用いたレーザー回折により決定された粒子分布：
μｍで示す（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表６】
2020510626.tif 000007
【００４９】
乾式分散（３バールの逆圧）を用いたレーザー回折により決定された粒子分布：
μｍで示す（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表７】
2020510626.tif 000008
【００５０】
３．  ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
HPMC K100M：Methocel（登録商標） K100M Premium CRヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP, EP, JP；７５０００〜１４００００ｍＰａ．ｓ（見掛け粘度：ブルックフィールド、水中２％、２０℃）；DOW CHEMICAL COMPANY、米国
HPMC K4M：Methocel（登録商標） K4M Premium CRヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP, EP, JP；２６６３〜４９７０ｍＰａ．ｓ（見掛け粘度：ブルックフィールド、水中２％、２０℃）DOW CHEMICAL COMPANY、米国
【００５１】
乾式分散（１バールの逆圧）を用いたレーザー回折により決定された粒子分布：
μｍで示す（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表８】
2020510626.tif 000009
【００５２】
乾式分散（２バールの逆圧）を用いたレーザー回折により決定された粒子分布：
μｍで示す（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表９】
2020510626.tif 000010
【００５３】
乾式分散（３バールの逆圧）を用いたレーザー回折により決定された粒子分布：
μｍで示す（測定方法の詳細については、方法の項を参照）
【表１０】
2020510626.tif 000011
【００５４】
４．        他の材料
４．１      プロプラノロールＨＣｌ    BP, EP, USP      バッチ番号M150101 （Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., LTD.、中国）
４．２      Parteck（登録商標） LUB MST（植物性ステアリン酸マグネシウム）EMPROVE（登録商標） exp Ph. Eur., BP, JP, NF, FCC 製品番号1.00663（Merck KGaA、ドイツ）
４．３      コロイド状二酸化ケイ素、高分散性、賦形剤としての使用に好適なEMPROVE（登録商標） exp Ph. Eur., NF, JP, E 551 製品番号1.13126（Merck KGaA、ドイツ）
【００５５】
５．  例Ａ〜Ｊまたは比較１〜４の組成物および調製物
（「重量％」で示す）
ａ）  PVA 40-88、MCCおよびHPMC K100Mの混合物：例Ａ〜Ｄならびに比較１および２
【表１１】
2020510626.tif 000012
【００５６】
ｂ）  PVA 40-88、MCCおよびHPMC K4Mの混合物：例Ｅ〜Ｈならびに比較３
【表１２】
2020510626.tif 000013
【００５７】
ｃ）  PVA 26-88、MCCおよびHPMC K100Mの混合物：例ＩおよびＪならびに比較４
【表１３】
2020510626.tif 000014
【００５８】
実験結果：
工程１について：例Ａ〜Ｊならびに比較１〜４の共混合物の調製および薬学的特徴付け：
例Ａ〜Ｊならびに比較１〜４の共混合物の調製（表中の混合物の組成は「ｇ」で）
表１ａ：  PVA 26-88、MCCおよびHPMC K100Mの混合物：例Ａ〜Ｄならびに比較１および２:
【表１４】
2020510626.tif 000015
【００５９】
表１ｂ：  PVA 40-88、MCCおよびHPMC K4Mの混合物：例Ｅ〜Ｈならびに比較１および３
【表１５】
2020510626.tif 000016
【００６０】
表１ｃ：  PVA 26-88、MCCおよびHPMC K100Mの混合物：例ＩおよびＪならびに比較２および４
【表１６】
2020510626.tif 000017
【００６１】
混合物の調製：例Ａ〜Ｊならびに比較１〜４に記載の構成要素を、前処理なしで直接ドラムフープミキサー（直径約２５ｃｍ、高さ約１３ｃｍ、容積約６ｌのステンレス鋼ドラム）に量り入れ、約２８回転／分の速度の設定６でドラムフープミキサー（Elte 650, Engelsmann AG、ルードヴィッヒスハーフェン、ドイツ）において５分間混合する。各場合において、１ｋｇの前記混合物Ａ〜Ｊおよび１〜４を調製する。
【００６２】
例Ａ〜Ｊおよび比較１〜４の粉末特性
表２ａ：  PVA 40-88、MCCおよびHPMC K100Mの混合物：例Ａ〜Ｄならびに比較１および２
【表１７】
2020510626.tif 000018
【００６３】
表２ｂ：  PVA 40-88、MCCおよびHPMC K4Mの混合物：例Ｅ〜Ｈならびに比較１および３
【表１８】
2020510626.tif 000019
【００６４】
表２ｃ：  PVA 26-88、MCCおよびHPMC K100Mの混合物：例ＩおよびＪならびに比較２および４
【表１９】
2020510626.tif 000020
【００６５】
すべての混合物は、適切な粉末特徴を示し、直接圧縮用の錠剤レシピにおけるさらなる加工に好適である。
例外は、比較２および３におけるＭＣＣおよびＨＰＭＣの混合物（ＰＶＡなし）であり、それらのかさ密度およびタップ密度はＰＶＡ含有共混合物よりも著しく低い。この特性は、計量問題（同じ錠剤寸法に対して過度に小さい重量）または過度に大きい錠剤寸法（同じ重量に対して）をもたらし得る。
【００６６】
工程２について：プロプラノロール遅延錠剤の組成、調製および医薬的特性：
例Ａ〜Ｊおよび比較１〜４を使用した５００ｇのすぐに圧縮できる混合物の調製
表３ａ：  例Ａ〜Ｄ（錠剤Ａ〜Ｄを与える）および比較１および２（錠剤１および２を与える）のプレミックスを用いたプロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤の組成（重量％）
【表２０】
2020510626.tif 000021
【００６７】
表３ｂ：  例Ｅ〜Ｈ（錠剤Ｅ〜Ｈを与える）ならびに比較１および３（錠剤１および３を与える）のプレミックスを用いたプロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤の組成（重量％）
【表２１】
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【００６８】
表３ｃ：  例ＩおよびＪ（錠剤ＩおよびＪを与える）ならびに比較２および４（錠剤２および４を与える）のプレミックスを用いたプロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤の組成（重量％）
【表２２】
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【００６９】
混合物の調製：それぞれの場合において、３３５ｇの共混合物Ａ〜Ｊならびに比較混合物１および４を、Turbula（登録商標）ミキサー中で１６０ｇのプロプラノロールＨＣｌおよび２．５ｇの高分散二酸化ケイ素と５分間混合する。次に混合物を５６０μｍの手ふるいに通す。
それぞれの場合において、２．５ｇのParteck（登録商標） LUB MSTを添加した後、混合をさらに５分間続け、続いて混合物をKorsch EK 0-DMS偏心プレス（Korsch AG、ベルリン、ドイツ）で圧縮して、５００ｍｇの重さの錠剤を得る；これは１錠あたり１６０ｍｇのプロプラノロールＨＣｌに相当する。
【００７０】
例外：比較２および３は、使用した錠剤製造機において５００ｍｇの錠剤重量を与えるために打錠するには低すぎるかさ密度を有するので、錠剤２および３については、２８５．５ｇの比較混合物２および３、２．２５ｇの高分散二酸化ケイ素、および２．２５ｇのParteck（登録商標） LUB MSTのみを量りとった。錠剤化は、４５０ｍｇの錠剤重量に行われる；これは１錠あたり１６０ｍｇのプロプラノロールＨＣｌに相当する。
錠剤の特徴付けは、錠剤硬度、錠剤重量、錠剤の高さ、錠剤の磨耗および必要とされる放出力のパラメータに関して行われる。
【００７１】
錠剤の特徴付け
表４ａ：  例Ａ〜Ｄおよび比較１および２のプレミックスを使用したプロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤の錠剤化データ
パラメータ：
Ａ：押付力［ｋＮ］            Ｂ：１日後の錠剤硬度［Ｎ］
Ｃ：錠剤重量［ｍｇ］          Ｄ：錠剤の高さ［ｍｍ］
Ｅ：磨耗［％］                Ｆ：放出力（Ｎ）
【００７２】
【表２３】
2020510626.tif 000024
【００７３】
図１ａは、例および比較の押圧力／錠剤硬度プロファイルのグラフをより良い説明のために示す。
図１ａ：  プロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤Ａ〜Ｄならびに１および２の押圧力／錠剤硬度プロファイル（＊：ＳＤ：標準偏差）
【００７４】
表４ｂ：  例Ｅ〜Ｈならびに比較１および３のプレミックスを用いたプロプラノロールＨＣｌ遅延錠の打錠データ
パラメータ：
Ａ：押圧力［ｋＮ］            Ｂ：１日後の錠剤硬度［Ｎ］
Ｃ：錠剤重量［ｍｇ］          Ｄ：錠剤の高さ［ｍｍ］
Ｅ：磨耗［％］                Ｆ：放出力（Ｎ）
【００７５】
【表２４】
2020510626.tif 000025
【００７６】
図１ｂは、例および比較の押圧力／錠剤硬度プロファイルのグラフをより良い説明のために示す。
図１ｂ：プロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤Ｅ〜Ｈならびに１および３の押圧力／錠剤硬度プロファイル。
【００７７】
表４ｃ：  例ＩおよびＪならびに比較２および４のプレミックスを用いたプロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤の打錠データ
パラメータ：
Ａ：押圧力［ｋＮ］            Ｂ：１日後の錠剤硬度［Ｎ］
Ｃ：錠剤重量［ｍｇ］          Ｄ：錠剤の高さ［ｍｍ］
Ｅ：磨耗［％］                Ｆ：放出力（Ｎ）
【００７８】
【表２５】
2020510626.tif 000026
【００７９】
図１ｃは、例および比較の押圧力／錠剤硬度プロファイルのグラフをより良い説明のために示す。
図１ｃ：  プロプラノロールＨＣｌ遅延錠剤ＩおよびＪならびに２および４の押圧力／錠剤硬度プロファイル。
【００８０】
全ての共混合物は良好な圧縮性を示し、ここで得られた錠剤は１０〜３０ｋＮで圧縮され、機械的負荷後の非常に低い磨耗（低い摩損度）と共に高い錠剤硬度を有する。
マトリックスPVA 26-88またはPVA 40-88に基づく錠剤と、それらとHPMC K100MまたはK4Mとの組み合わせとに基づく錠剤との間で打錠データに実質的な違いはない。特に、錠剤の硬さは同じ押圧力で実質的に同一である。
比較２および３（ＰＶＡなし）の低いかさ密度およびタップ密度のために、比較２および３の錠剤は４５０ｍｇの最終重量に圧縮することしかできない。
【００８１】
工程３について：  ２０ｋＮの押圧力で圧縮した遅延錠剤からの、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での１２または４２時間にわたるプロプラノロールＨＣｌのin vitro放出：
（＊：ＳＤ：標準偏差；＊＊：Ａｖ：平均）
表５ａ：  例Ａ〜Ｄならびに比較１および２のｐＨ６．８でのin vitro放出データ
表は、２０ｋＮの押圧力で得られた錠剤から４２時間にわたって放出されたプロプラノロールＨＣｌの累積量（％）を示す。
【００８２】
【表２６】
2020510626.tif 000027
【００８３】
図２ａは、表５ａからのｐＨ６．８での放出データのグラフをより良い説明のために示す。
図２ａ：  実験Ａ〜Ｄならびに１および２からの錠剤の４２時間にわたるｐＨ６．８でのin vitro放出データ。
【００８４】
表５ｂ：  例Ｅ〜Ｈならびに比較１および３のｐＨ６．８でのin vitro放出データ
表は、２０ｋＮの押圧力で得られた錠剤から４２時間にわたって放出されたプロプラノロールＨＣｌの累積量（％）を示す。
【００８５】
【表２７】
2020510626.tif 000028
【００８６】
図２ｂは、表５ｂからのｐＨ６．８での放出データのグラフをより良い説明のために示す。
図２ｂ：  例Ｅ〜Ｈならびに比較１および３の錠剤の４２時間にわたるｐＨ６．８でのin vitro放出データ
【００８７】
表５ｃ：  実施例ＩおよびＪならびに比較２および４のｐＨ６．８でのin vitro放出データ。
表は、２０ｋＮの押圧力で得られた錠剤から１２時間にわたって放出されたプロプラノロールＨＣｌの累積量（％）を示す。
【００８８】
【表２８】
2020510626.tif 000029
【００８９】
図２ｃは、表５ｃからのｐＨ６．８での放出データのグラフをより良い説明のために示す。
図２ｃ：  錠剤Ｅ〜Ｈならびに１および３からの１２時間にわたるｐＨ６．８でのin vitro放出データ。
【００９０】
結論：
１．    ＰＶＡに基づく遅延マトリックスの全ての実施例Ａ〜Ｊ（HPMC K100MまたはHPMC K4Mを伴うPVA 26-88またはPVA 40-88にかかわらず）は、ＰＶＡを含まないHPMC K100MまたはHPMC K4Mを含むマトリックスよりも明らかに高いかさおよびタップ密度を示す。この性質により、同じ錠剤重量に対してより小さい寸法を有する遅延錠剤の処方が可能になる。
２．    ＨＰＭＣの添加量は圧縮性を損なわない  −  全ての混合物は直接圧縮法での使用に好適である。
３．    ＰＶＡ含有混合物に少量のＨＰＭＣを添加すると、プロプラノロールのin vitro放出挙動を著しく遅くまたは延長することができる。共混合物中に用いられるたった４．５〜１５重量％の異なる粘度のＨＰＭＣタイプでさえ、開発者の現在の必要性に応じて、広く異なるin vitro放出プロフィールを調節することができ、そして１２時間を超えて著しく延長することもできる。
【図１ａ】
2020510626.tif 000030
【図１ｂ】
2020510626.tif 000031
【図１ｃ】
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【図２ａ】
2020510626.tif 000033
【図２ｂ】
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【図２ｃ】
2020510626.tif 000035
【国際調査報告】
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