(57)【要約】  ナルコレプシーと診断された患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ナルコレプシーを処置するための方法および組成物が提供される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含むナルコレプシーを処置するための方法および組成物もまた、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法。
【請求項２】
０.１ｍｇ〜３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の一日投与量で患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
医薬組成物が５ｍｇ〜２０ｍｇのガボキサドールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が０.１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組成物が１日１回、２回、３回または隔日投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤(eugeroic agent)、抗うつ剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストから成る群から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＣＮＳ刺激剤がアンフェタミン、右旋性アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、リスデキサンフェタミン、ベンズフェタミン、アトモキセチン、カフェインおよびエフェドリンから成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
覚醒促進剤がモダフィニルおよびアルモダフィニルから成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ドーパミン作動性抗うつ剤、ドーパミン作動性賦活剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環式抗うつ剤、四環式抗うつ剤および選択的セロトニン再取り込み阻害剤から成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ＧＡＢＡＢ受容体アゴニストがナトリウムオキシベート、バクロフェンおよびフェニビュートから成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
ナルコレプシーと診断された患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をナルコレプシーの１以上の症状を低減するために有効な量で投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法。
【請求項１３】
ナルコレプシーの症状が日中の過剰な眠気、異常ＲＥＭ睡眠、カタプレキシー、睡眠麻痺、幻覚、無意識下での行動および夜間の覚醒状態から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストから成る群から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
患者の翌日機能の改善を提供する、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法。
【請求項１７】
患者が日中の過剰な眠気の量の低減を示す、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストから成る群から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１７年９月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／５５７,４１２号の優先権の利益を主張するものであり、これはその全体の参照により本明細書に包含させる。
【０００２】
１．技術分野
ガボキサドールを用いたナルコレプシーの処置が提供される。
【背景技術】
【０００３】
２．関連技術の記載
ナルコレプシーは睡眠−覚醒サイクルを制御する能力の低下が関与する慢性神経障害である。最も典型的な症状は日中の過剰な眠気、異常ＲＥＭ睡眠、カタプレキシー、睡眠麻痺および幻覚である。他の症状は無意識下での行動および夜間の覚醒状態を含み得る。全ての症状が全ての患者に現れるとは限らない。
【０００４】
正常な睡眠サイクルにおいて、人は約６０〜９０分後に急速眼球運動(ＲＥＭ)睡眠に移行する。夢はＲＥＭ睡眠中見て、この睡眠段階の間、脳は筋肉を脱力状態(limp)に保つ。ナルコレプシーを有する人々はしばしば、寝付いて１５分以内に、急速にＲＥＭ睡眠に移行する。また、ＲＥＭ睡眠の筋脱力または夢見体験(dream activity)が覚醒中に生じるかまたは睡眠中にないことがある。
【０００５】
ナルコレプシーにおいて、日中の過剰な眠気(ＥＤＳ)は数秒から数分またはそれより長く継続することがあり、いつでも生じ得る。ＥＤＳは人が夜間にどの程度寝たかと無関係な、持続する眠気により特徴付けられる。ナルコレプシーにおける眠気は、圧倒的な眠気の感覚が急速に訪れるという点で、突発的な開始を有し得る。睡眠発作の合間は、個体は正常なレベルの覚醒状態を有し得る。
【０００６】
ナルコレプシーを有する人々の大半はまた、カタプレキシーとして知られる突発的な筋緊張の喪失のエピソードを経験する。カタプレキシーはしばしば、笑い、恐怖、怒り、ストレスまたは興奮のような突発的な強い感情により引き起こされる。カタプレキシーはＥＤＳの発症数週間後または数年後であっても生じ得る。特定の場合において、患者は人生で１回または２回の発作を有するのみであるが、他の患者は１日に多数の発作を経験し得る。発作は軽度であり得て、まぶたのわずかな垂れ下がりなど、限られた数の筋肉のわずかな低下の瞬間的な感覚のみを伴い得る。最も重篤な発作は全身虚脱をもたらし得て、その間個体は運動すること、会話することまたは目を開けた状態を保つことができない。しかしながら、最も重篤なエピソードの間でさえ、人々は、失神または発作障害とカタプレキシーを区別する特徴である、完全に意識がある状態を維持する。いくつかの場合、会話は不明瞭であり得て、視覚が障害を受けることがある(複視、焦点を合わせられない)が、聴覚および意識は正常な状態である。カタプレキシー中の筋緊張の喪失は、ＲＥＭ睡眠中に自然に起こる筋活動の麻痺に類似する。カタレプシーエピソードは通常、ほんの数分継続し、急速に自然に消散する。
【０００７】
ナルコレプシーに関連する睡眠麻痺は、覚醒時または入眠時の一時的な会話または運動不能である。それは通常、数秒間から数分間継続する。睡眠麻痺は睡眠の一端で起こることを除いて、カタプレキシーに類似する。カタプレキシーと同様に、人々は意識がある状態である。
【０００８】
ナルコレプシーに関連する幻覚は極めて鮮明であり得て、恐ろしいイメージが睡眠麻痺を伴い得る。このような幻覚は通常、人々が入眠時または覚醒時に生じる。最も頻繁には内容は主に視覚的または聴覚的であるが、あらゆる他の感覚も含まれ得る。
【０００９】
ナルコレプシーに関連する無意識下での行動は、一時的な睡眠エピソード中に人々が動き続ける(会話する、物を片付けるなど)が、このような行動を実施する記憶がなく覚醒したときに生じる。例えば、ある人は活動(例えば、食事、会話)中に入眠し、自分が何をしているかの意識的な気づきなく数秒間または数分間その行動を継続し得る。これは人々がタイピングまたは運転のような習慣的な活動を行っている間に、最も頻繁に生じる
【００１０】
ナルコレプシーを有する個体は一日中強い眠気を催すが、彼らは通常、夜に睡眠を継続することの困難さ、すなわち断片的な睡眠もまた経験する。睡眠は不眠症、鮮明な夢、睡眠時無呼吸、夢を見ている間の行動および周期性下肢運動により妨げられ得る。
【００１１】
ナルコレプシーは２つの主なタイプに分類される。１型ナルコレプシーは、以前はカタプレキシーを伴うナルコレプシーと名付けられていた。この診断は低レベルの脳ホルモンであるヒポクレチンを有する、またはカタプレキシーを訴え、かつ特別なｎａｐテストにおいて日中の過剰な眠気を有する個体に基づく。ヒポクレチンは覚醒を促進し、ＲＥＭ睡眠を制御する。２型ナルコレプシーは、以前はカタプレキシーを伴わないナルコレプシーと称された。この状態を有する人々は日中の過剰な眠気を経験するが、通常は感情により引き起こされる筋力低下を有さない。彼らはまた、あまり重篤ではない症状を有し、正常レベルのヒポクレチンを有する。
【００１２】
ナルコレプシーの治癒法は存在しないが、症状は薬剤および生活スタイルの調整で処置可能である。中枢神経系(ＣＮＳ)刺激剤は、ＥＳＤの処置に頻繁に使用される。例えば、メチルフェニデート、メタンフェタミンおよび右旋性アンフェタミンのようなアンフェタミン類ならびにモダフィニルおよびアルモダフィニルのような覚醒促進剤(eugeroic agent)。しかしながら、ＣＮＳ刺激剤に関連する副作用は不安、頭痛、食欲減退および耐性を含む。抗うつ剤はまた、例えば、カタプレキシーを制御するために使用され得る。ナルコレプシー性カタプレキシーを処置するために使用される２つのクラスの抗うつ薬物は、イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む三環式抗うつ剤ならびにベンラファキシン、フルオキセチンおよびアトモキセチンを含む選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤である。一般に、抗うつ剤はＣＮＳ刺激剤より少ない副作用を生じる。しかしながら、インポテンス、高血圧および心臓リズム異常を含む不都合な副作用が、一部個体においてなお生じ得る。ナルコレプシーについての他の処置選択肢は、γ−ヒドロキシ酪酸ナトリウム(ＧＨＢ)としても知られるＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、ナトリウムオキシベートである。これはナルコレプシーに関連するカタプレキシーおよびナルコレプシーに関連する日中の過剰な眠気に対して使用され得る。ナトリウムオキシベートは、典型的には晩に摂取される強力な鎮静剤である。この薬物の使用に関する安全性の懸念のため、ナトリウムオキシベートの流通は厳しく制限されている。ナルコレプシーの有効な処置に対する需要が存在している状態である。
【００１３】
ガボキサドール(４,５,６,７−テトラヒドロイソキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−３−オール)(ＴＨＩＰ))は米国特許第４,２７８,６７６号、第４,３６２,７３１号、第４,３５３,９１０号および国際公開第２００５／０９４８２０号に記載され、それはＧＡＢＡＡ受容体を含むδ−サブユニットに優先的な選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストである。１９８０年代初期、ガボキサドールは鎮痛剤および抗不安剤としての、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および痙攣に対する処置としてのその有効性を試験した一連のパイロット試験の対象であった。１９９０年代、ガボキサドールは不眠症の処置について後期開発段階に移行したが、３か月の有効性試験において睡眠開始および睡眠維持における顕著な効果を示さなかった。さらに、ガボキサドールを与えられた薬物濫用の病歴を有する患者は、精神医学的有害事象における急激な増加を経験した。これらの否定的な結果のため、ガボキサドールの開発は中止された。
【発明の概要】
【００１４】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法が提供される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含むナルコレプシーの処置方法もまた、提供される。
【００１５】
本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が１以上のナルコレプシーの症状の改善を提供するものである。本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が患者の翌日機能の改善を提供するものである。本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を有効量で投与し、入眠後の患者におけるＲＥＭ睡眠の開始を遅延させることを含む。本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が患者への投与後４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間あるいはそれより長時間、患者の改善を提供するものである。
【００１６】
本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記方法が１以上のナルコレプシーの症状の改善を提供するものである。本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記方法は患者の翌日機能の改善を提供する。本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記方法が患者への投与後４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間あるいはそれより長時間、患者の改善を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１に記載の単回経口用量(２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ)後の算術的なガボキサドールの平均血漿濃度−時間プロファイルを、６〜１２時間の変化を示す水平線Δとともに示す。
【００１８】
詳細な説明
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を用いたナルコレプシーの処置方法が、本明細書に記載される。本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が１以上のナルコレプシーの症状の改善を提供するものである。本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が患者の翌日機能の改善を提供するものである。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含むナルコレプシーの処置方法が提供される。本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記方法が１以上のナルコレプシーの症状の改善を提供するものである。本明細書に記載のナルコレプシーの処置方法はまた、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記方法が患者の翌日機能の改善を提供するものである。
【００１９】
ナルコレプシーの症状は、日中の過剰な眠気、異常ＲＥＭ睡眠、カタプレキシー、睡眠麻痺、幻覚、無意識下での行動および夜間の覚醒状態を含む。
【００２０】
多くの医薬製品は、治療有効性を達成するために規則的な間隔で、固定用量として投与される。その作用期間は、薬物の血漿半減期に反映される。ガボキサドールは比較的短い半減期(ｔ1/2＝１.５時間)を有する選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストである。有効性は中枢神経系内の十分な曝露にしばしば依存するため、短い半減期を有するＣＮＳ薬物の投与は頻繁な維持量を必要とすることがある。
【００２１】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与によるナルコレプシーの処置方法が、本明細書に有利に開示される。例えば、ある実施態様において、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ〜約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が患者への投与後４時間を超えて改善を提供するものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。例えば、ある実施態様において、処置を必要とする患者に約１.０ｍｇ〜約２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が患者への投与後６時間を超えて改善を提供するものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。
【００２２】
本明細書に記載の実施態様は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを提供する。ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水物、塩酸塩または臭化水素酸塩として、または双性イオン一水和物の形態で提供され得る。酸付加塩は、限定されないが、マレイン酸付加塩、フマル酸付加塩、安息香酸付加塩、アスコルビン酸付加塩、コハク酸付加塩、シュウ酸付加塩、ビスメチレンサリチル酸付加塩、メタンスルホン酸付加塩、エタンジスルホン酸付加塩、酢酸付加塩、プロピオン酸付加塩、酒石酸付加塩、サリチル酸付加塩、クエン酸付加塩、グルコン酸付加塩、乳酸付加塩、リンゴ酸付加塩、マンデル酸付加塩、ケイ皮酸付加塩、シトラコン酸付加塩、アスパラギン酸付加塩、ステアリン酸付加塩、パルミチン酸付加塩、イタコン酸付加塩、グリコール酸付加塩、ｐ−アミノ安息香酸付加塩、グルタミン酸付加塩、ベンゼンスルホン酸付加塩またはテオフィリン酢酸付加塩、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモ−テオフィリンを含む。他の適切な実施態様において、限定されないが、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、スルファミン酸付加塩、リン酸付加塩または硝酸付加塩を含む無機酸付加塩が使用され得る。
【００２３】
ある実施態様において、ガボキサドールはガボキサドール一水和物として提供される。当業者は、医薬組成物中の有効成分の量は提供されるガボキサドールの形態に依存することを容易に理解する。例えば、５.０ｍｇ、１０.０ｍｇまたは１５.０ｍｇのガボキサドールを含む医薬組成物は、５.６ｍｇ、１１.３ｍｇまたは１６.９ｍｇのガボキサドール一水和物に対応する。
【００２４】
ある実施態様において、ガボキサドールは、結晶塩酸塩、結晶臭化水素酸塩または結晶双性イオン一水和物のような結晶である。ある実施態様において、ガボキサドールは結晶一水和物として提供される。
【００２５】
薬物動態(ＰＫ)、薬力学(ＰＤ)および毒性プロファイルを改善するための医薬の重水素化が、いくつかのクラスの薬物を用いて以前に示された。従って、重水素富化したガボキサドールの使用が企図され、これは本明細書に記載の方法および組成物の範囲内である。重水素は、当分野の既知の合成法により、合成的に水素の代わりに任意の位置に組み込まれる。例えば、重水素はプロトン−重水素平衡交換により、アミンＮ−−Ｈのような交換可能なプロトンを有する様々な位置に組み込まれ得る。このように、重水素は当分野の既知の方法により選択的または非選択的に組み込まれて重水素富化したガボキサドールを提供し得る。Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982)を参照。
【００２６】
重水素富化したガボキサドールは、水素の代わりに分子の所定の位置で取り込まれている重水素の割合により表され得る。例えば、所定の位置での１％の重水素富化は、所定のサンプルの分子の１％がその特定の位置に重水素を含むことを意味する。重水素富化は、質量分析および核磁気共鳴分光法のような従来の分析法を用いて決定され得る。ある実施態様において、重水素富化したガボキサドールは、特定の重水素が天然に存在する分布を上回る(すなわち、約.０１５６％を上回る)重水素で富化されていることを意味する。ある実施態様において、重水素富化は特定の位置で約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上または約９８％以上の重水素である。
【００２７】
ある実施態様において、ナルコレプシーの処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ〜約５０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。本明細書における医薬組成物(本明細書において「医薬製剤」または単に「製剤」とも称される)は、剤形を包含する。本明細書における剤形は、単位用量を包含する。ある実施態様において、下記のとおり、従来の製剤および修飾された放出製剤を含む多様な剤形が１日１回以上投与され得る。任意の適切な投与経路、例えば経口、直腸、経鼻、肺、膣、舌下、経皮、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内および皮下経路が使用され得る。適切な剤形は錠剤、カプセル剤、経口液剤、散剤、エアロゾル剤、局所液剤、パッチ剤、クリーム剤および軟膏剤のような経皮モダリティ、非経腸製剤ならびに坐剤を含む。
【００２８】
ある実施態様において、医薬組成物は０.１〜５０ｍｇ、０.１ｍｇ〜２５ｍｇ、０.１ｍｇ〜２０ｍｇ、０.１ｍｇ〜１５ｍｇ、０.５ｍｇ〜２５ｍｇ、０.５ｍｇ〜２０ｍｇ、０.５〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１.５ｍｇ〜２５ｍｇ、１.５ｍｇ〜２０ｍｇ、１.５ｍｇ〜１５ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、２ｍｇ〜１５ｍｇ、２.５ｍｇ〜３０ｍｇ、２.５ｍｇ〜２５ｍｇ、２.５ｍｇ〜２０ｍｇ、２.５ｍｇ〜１５ｍｇ、３ｍｇ〜２５ｍｇ、３ｍｇ〜２０ｍｇ、３ｍｇ〜１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２９】
ある実施態様において、医薬組成物は５ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、４ｍｇ〜６ｍｇ、６ｍｇ〜８ｍｇ、８ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜１２ｍｇ、１２ｍｇ〜１４ｍｇ、１４ｍｇ〜１６ｍｇ、１６ｍｇ〜１８ｍｇまたは１８ｍｇ〜２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３０】
ある実施態様において、医薬組成物は０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２.５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７.５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇまたは３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩またはこのような用量の複数量を含む。ある実施態様において、医薬組成物は２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３１】
ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は１日１回、２回もしくは３回または隔日投与される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、朝に患者に提供される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、晩に患者に提供される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、晩に１回および朝に１回患者に提供される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、就寝時に患者に投与される。
【００３２】
ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は、１ｍｇ〜５０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は、１ｍｇ〜３０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ〜２０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ〜１５ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ〜１０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ〜５ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は、５ｍｇ、１０ｍｇまたは１５ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は、２０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は、２５ｍｇである。
【００３３】
ある実施態様において、患者は０.１ｍｇ／ｋｇ〜３.０ｍｇ／ｋｇの範囲の量でガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与される。
【００３４】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がナルコレプシーの少なくとも１つの症状の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。
【００３５】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が患者への医薬組成物の投与後４時間を超えて少なくとも１つの症状の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後６時間を超えて少なくとも１つの症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超えて、少なくとも１つの症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間、少なくとも１つの症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後１２時間、少なくとも１つの症状の改善が、本発明により提供される。
【００３６】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、前記組成物が患者に翌日機能の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。
【００３７】
図１は、単回経口用量(２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ)後の算術的なガボキサドールの平均血漿濃度−時間プロファイルを示し、水平線Δは６時間と１２時間の間の変化を示す(下記実施例１を参照)。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ〜約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ〜約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５５％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ〜約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６０％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ〜約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６５％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ〜約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが７０％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ〜約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが７５％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。
【００３８】
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約７５％未満であるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、例えば、医薬組成物の投与約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が約７５％未満である方法が、ここに提供される。
【００３９】
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約８０％未満であるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、例えば、医薬組成物の投与約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約８０％未満である方法が、ここに提供される。
【００４０】
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約６５％〜約８５％であるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、例えば、医薬組成物の投与約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量は、投与された量の約６５％〜約８５％である。
【００４１】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の７５％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の８０％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の８５％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の９０％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の９５％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の１００％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。
【００４２】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が約５００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、組成物は患者への投与後６時間を超えて改善を提供する。
【００４３】
ある実施態様において、組成物は、例えば約４５０ｎｇ／ｍｌ未満、約４００ｎｇ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ／ｍｌ未満または約３００ｎｇ／ｍｌ未満のインビボ血漿プロファイルを有し、ここで前記組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約２５０ｎｇ／ｍｌ未満、約２００ｎｇ／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ／ｍｌ未満または約１００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで前記組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。
【００４４】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約８５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで前記組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は投与後６時間を超えて１以上の症状の改善を提供する。
【００４５】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が例えば約６５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約６００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約５００ｎｇ・時間／ｍｌ未満または４５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、組成物は、例えば約４００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約２００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約１５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約１００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、組成物は、患者への組成物の投与後、例えば４時間、６時間、８時間、１０時間または１２時間を超えて、投与後の患者の翌日機能の改善を提供する。
【００４６】
ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの７５％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの８０％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの８５％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの９０％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの９５％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの１００％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。
【００４７】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの７５％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの８０％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの８５％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの９０％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの９５％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの１００％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。
【００４８】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の７５％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の８０％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の８５％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の９０％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の９５％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の１００％未満のＡＵＣ６−１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。
【００４９】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも約２０％低い平均ＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。
【００５０】
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は１日１回、２回もしくは３回または隔日投与される。ある実施態様において、第一または第二医薬組成物は晩に患者に提供される。ある実施態様において、第一または第二医薬組成物は朝に患者に与えられる。ある実施態様において、第二医薬組成物は、第一医薬組成物において提供されるガボキサドール量の少なくとも３分の１の量のガボキサドールを含む。ある実施態様において、第二医薬組成物は、第一医薬組成物において提供されるガボキサドール量の少なくとも半分の量のガボキサドールを含む。
【００５１】
ある実施態様において、第一または第二医薬組成物は晩に１回および朝に１回患者に提供される。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ〜３０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ〜２０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は２０ｍｇである。
【００５２】
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は従来の放出または遅延放出もしくは延長放出プロファイルを含む修飾放出プロファイルを備え得る。第一および第二医薬組成物は同時に、または例えば６時間、１２時間などの時間間隔を空けて、提供され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は、二段階放出プロファイルを生み出すために、異なる薬物放出プロファイルを備え得る。例えば、第一医薬組成物は即時放出プロファイルを備え得て、第二医薬組成物は延長放出プロファイルを備え得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物の一方または両方は、延長放出または遅延放出プロファイルを備え得る。このような組成物はパルス製剤、多層錠剤または錠剤、ビーズ、顆粒を含むカプセル剤などとして提供され得る。ある実施態様において、第一医薬組成物は即時放出組成物である。ある実施態様において、第二医薬組成物は即時放出組成物である。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は別個の即時放出組成物、例えば錠剤またはカプセル剤として提供される。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は１２時間空けて提供される。
【００５３】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第二医薬組成物が第一医薬組成物の、少なくとも、例えば約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満または約５０％未満の平均ＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、ナルコレプシーの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。例えば、組成物は、第一および／または第二医薬組成物の投与後、例えば、約６時間、約８時間、約１０時間または約１２時間を超えて１以上の症状の改善を提供し得る。
【００５４】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を提供し、ここで前記第二医薬組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満の平均ＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。ある実施態様において、第二医薬組成物は、例えば約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約６５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約６００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第二医薬組成物は、例えば約５５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約４５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約４００ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約３５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第二医薬組成物は、例えば約３００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約１００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物が投与され、ここで前記組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。ある実施態様において、第一医薬組成物は、第一医薬組成物の投与後、例えば６時間、８時間または１２時間を超えて１以上の症状の改善を提供する。
【００５５】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第一組成物が第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘより約５０％超上回るＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するものであるナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。本明細書において使用される第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘは、第一医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含んでも含まなくてもよい。ある実施態様において、第二医薬組成物の投与は、第一医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含まない。ある実施態様において、第一組成物は、第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘより、例えば約６０％、約７０％、約８０％または約９０％超上回るＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。
【００５６】
ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは３時間未満である。ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは２.５時間未満である。ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは２時間未満である。ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは１.５時間未満である。ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは１時間未満である。
【００５７】
ある実施態様において、第一医薬組成物は、処置を必要とする患者への投与の最初の２０分以内に、少なくとも約８０％の溶解を提供する。ある実施態様において、第一医薬組成物は、処置を必要とする患者への投与の最初の２０分以内に、少なくとも、例えば約８５％、約９０％または約９５％の溶解を提供する。ある実施態様において、第一医薬組成物は、処置を必要とする患者への投与の最初の１０分以内に、少なくとも約８０％の溶解を提供する。
【００５８】
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は治療量以下の投与量である。治療量以下の投与量は、治療効果のために必要とされる量未満のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩のような活性薬剤の量である。ある実施態様において、治療量以下の投与量は、ナルコレプシーの少なくとも１つの症状の改善を提供し得ないが、このような改善を維持するのに十分な量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩のような活性薬剤の量である。ある実施態様において、方法は、ナルコレプシーの少なくとも１つの症状の改善を提供する第一医薬組成物および改善を維持する第二組成物を投与することを提供する。ある実施態様において、第一医薬組成物の投与後、第二医薬組成物は相乗効果を提供し、ナルコレプシーの少なくとも１つの症状を改善し得る。ある実施態様において、第二医薬組成物は相乗効果を提供し、ナルコレプシーの少なくとも１つの症状を改善し得る。
【００５９】
ある実施態様において、処置を必要とする患者に、投与後６時間を超える改善を提供するガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬投与量を含む医薬組成物および治療量以下の投与量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含むナルコレプシーの処置方法が、ここに提供される。
【００６０】
少なくとも１つの症状の長期改善を達成するために、第一および第二医薬組成物の投与は、時間間隔を空けることにより離され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は６時間空けて投与され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は１２時間空けて投与され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は、例えば６時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内などに投与され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物少なくとも、例えば６時間、１２時間、１８時間、２４時間などで別々に投与され得る。ある実施態様において、患者への投与後、８時間を超えてナルコレプシーの少なくとも１つの症状の改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、例えば約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２０時間または約２４時間を超えて改善が提供される。
【００６１】
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は約０.１ｍｇ〜約４０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。第一医薬組成物および第二医薬組成物中のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量は、同一であっても異なってもよい。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物の投与は、ナルコレプシーの少なくとも１つの症状を改善するための相乗効果を提供し得る。
【００６２】
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は０.１ｍｇ〜２５ｍｇ、０.１ｍｇ〜２０ｍｇ、０.１ｍｇ〜１５ｍｇ、０.５ｍｇ〜２５ｍｇ、０.５ｍｇ〜２０ｍｇ、０.５〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１.５ｍｇ〜２５ｍｇ、１.５ｍｇ〜２０ｍｇ、１.５ｍｇ〜１５ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、２ｍｇ〜１５ｍｇ、２.５ｍｇ〜２５ｍｇ、２.５ｍｇ〜２０ｍｇ、２.５ｍｇ〜１５ｍｇ、３ｍｇ〜２５ｍｇ、３ｍｇ〜２０ｍｇまたは３ｍｇ〜１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６３】
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は５ｍｇ〜１５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、４ｍｇ〜６ｍｇ、６ｍｇ〜８ｍｇ、８ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜１２ｍｇ、１２ｍｇ〜１４ｍｇ、１４ｍｇ〜１６ｍｇ、１６ｍｇ〜１８ｍｇまたは１８ｍｇ〜２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６４】
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２.５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７.５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇまたは３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩またはこのような用量の複数量を含む。ある実施態様において、第一医薬組成物は２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある実施態様において、第二医薬組成物は２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩含む。
【００６５】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含むナルコレプシーの処置方法もまた、ここに提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記患者がナルコレプシーの１以上の症状の改善を示すものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて、ナルコレプシーの１以上の症状の改善を提供するのに有効な量で投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記患者が、患者への投与後４時間を超えてナルコレプシーの１以上の症状の改善を示すものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて、患者への投与後４時間を超えてナルコレプシーの１以上の症状の改善を患者に提供するのに有効な量で投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記患者が、患者への投与後６時間を超えてナルコレプシーの１以上の症状の改善を示すものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて、患者への投与後、６時間を超えてナルコレプシーの１以上の症状の改善を患者に提供するのに有効な量で投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここでナルコレプシーの１以上の症状の改善が、患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて生じるものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。
【００６６】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記組成物がナルコレプシーの１以上の症状の改善を提供するものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物および１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストを含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がナルコレプシーの１以上の症状の改善を提供するものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。
【００６７】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物を、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記組成物が患者への投与後、６時間を超えてナルコレプシーの１以上の症状の改善を提供するものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物および１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストを含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が患者への投与後、６時間を超えてナルコレプシーの１以上の症状の改善を提供するものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含み、ここで前記組成物が患者への投与後、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えてナルコレプシーの１以上の症状の改善を提供するものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物および１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストを含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が患者への投与後、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えてナルコレプシーの１以上の症状の改善を提供するものである、ナルコレプシーの処置方法が提供される。
【００６８】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストは、別々の剤形で、または１つの剤形で組み合わせて投与され得る。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと同時にまたは間隔を空けて共投与され得る。併用療法は、同一の混合物または別々の混合物での薬物と合わせての投与を含み得る。ある実施態様において、医薬組成物は２個、３個またはそれより多くの薬物を含む。
【００６９】
ＣＮＳ刺激剤は、限定されないが、アンフェタミン(右旋性および左旋性アンフェタミン)(１ｍｇ〜６０ｍｇ／日)、右旋性アンフェタミン(１ｍｇ〜６０ｍｇ／日)、メタンフェタミン(０.５ｍｇ〜３０ｍｇ／日)、メチルフェニデート(１ｍｇ〜６０ｍｇ／日)、フェンテルミン(１ｍｇ〜５０ｍｇ／日)、ジエチルプロピオン(１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日)、フェンジメトラジン(２５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日)、リスデキサンフェタミン(２０ｍｇ〜８０ｍｇ／日)、ベンズフェタミン(２５ｍｇ〜１５０ｍｇ／日)、アトモキセチン(２０ｍｇ〜１００ｍｇ／日)、カフェイン(１０ｍｇ〜６００ｍｇ／日)およびエフェドリン(５ｍｇ〜１５０ｍｇ／日)を含む。
【００７０】
覚醒促進剤はモダフィニル(１００ｍｇ〜３００ｍｇ／日)およびアルモダフィニル(５０ｍｇ〜３００ｍｇ／日)を含む。
【００７１】
抗うつ剤は、ドーパミン作動性抗うつ剤、ドーパミン作動性賦活剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＴ)、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環式抗うつ剤、四環式抗うつ剤および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)を含む。抗うつ剤は、限定されないが、シタロプラム(１０ｍｇ〜４０ｍｇ／日)、エスシタロプラム(５ｍｇ〜３０ｍｇ／日)、パロキセチン(１０ｍｇ〜６５ｍｇ／日)、フルボキサミン(５０ｍｇ〜３００ｍｇ／日)、セルトラリン(２５ｍｇ〜２００ｍｇ／日)、デスベンラファキシン(２５ｍｇ〜４００ｍｇ／日)、デュロキセチン(２０ｍｇ〜１２０ｍｇ／日)、左旋性ミルナシプラン(１０ｍｇ〜１２０ｍｇ／日)、ミルナシプラン(１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日)、ベンラファキシン(２５ｍｇ〜３７５ｍｇ／日)、ビラゾドン(１０ｍｇ〜５０ｍｇ／日)、ボルテキセチン(５ｍｇ〜２５ｍｇ／日)、エトペリドン(５ｍｇ〜１００ｍｇ／日)、トラゾドン(２５ｍｇ〜４００ｍｇ／日)、レボキセチン(１ｍｇ〜１０ｍｇ／日)、ビロキサジン(５０ｍｇ〜６００ｍｇ／日)、アミトリプチリン(２０ｍｇ〜１５０ｍｇ／日)、クロミプラミン(１０ｍｇ〜２５０ｍｇ／日)、デシプラミン(５０ｍｇ〜３００ｍｇ／日)、ジベンゼピン(２００ｍｇ〜７５０ｍｇ／日)、ドスレピン(１０ｍｇ〜２５０ｍｇ／日)、ドキセピン(１５ｍｇ〜１５０ｍｇ／日)、イミプラミン(５０ｍｇ〜３００ｍｇ／日)、ロフェプラミン(１５ｍｇ〜２２５ｍｇ／日)、メリトラセン(１０ｍｇ〜２２５ｍｇ／日)、ニトロキサゼピン(１０ｍｇ〜２２５ｍｇ／日)、ノルトリプチリン(１０ｍｇ〜１５０ｍｇ／日)、ノキシプチリン(５ｍｇ〜１００ｍｇ／日)、ピポフェジン(５ｍｇ〜１００ｍｇ／日)、プロトリプチリン(５ｍｇ〜６０ｍｇ／日)、トリミプラミン(２５ｍｇ〜２００ｍｇ／日)、アモキサピン(２５ｍｇ〜６００ｍｇ／日)、マプロチリン(５０ｍｇ〜２２５ｍｇ／日)、ミアンセリン(２０ｍｇ〜２００ｍｇ／日)、ミルタザピン(５ｍｇ〜４５ｍｇ／日)、セチプチリン(１ｍｇ〜１０ｍｇ／日)、イソカルボキサジド(５ｍｇ〜６０ｍｇ／日)、フェネルジン(５ｍｇ〜６０ｍｇ／日)、トラニルシプロミン(１０ｍｇ〜６０ｍｇ／日)、セレギニン(１ｍｇ〜１０ｍｇ／日)、モクロベミド(１００ｍｇ〜６００ｍｇ／日)、ピルリンドール(２５ｍｇ〜４００ｍｇ／日)、トロキサトン(１００ｍｇ〜６００ｍｇ／日)、アミスルプリド(２００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日)、ルラシドン(２０ｍｇ〜１６０ｍｇ／日)、クエチアピン(２５ｍｇ〜７５０ｍｇ／日)、アゴメラチン(１０ｍｇ〜５０ｍｇ／日)、ビフェメラン(５０ｍｇ〜１５０ｍｇ／日)、ブプロピオン(５０ｍｇ〜１５０ｍｇ／日)、ケタミン(５ｍｇ〜５０ｍｇ／日)およびタンドスピロン(１０ｍｇ〜７５ｍｇ／日)を含む。
【００７２】
ＧＡＢＡＢ受容体アゴニストは、限定されないが、ナトリウムオキシベート(γ−ヒドロキシ酪酸)(ＧＨＢ)(０.５ｇｍ〜１０ｇｍ／日)、バクロフェン(１ｍｇ〜８０ｍｇ／日)およびフェニビュート(１００ｍｇ〜２０００ｍｇ／日)を含む。
【００７３】
典型的に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩、ならびにＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤および／またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストの投与量は、処置を必要とする患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回またはそれ以上投与され得る。本明細書に記載の方法および組成物は、治療的に有効な投与量の低減、投与頻度の低減ならびに有害事象の低減および／または有効性の増大を提供し得る。驚くべきことに、ＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤および／またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストとガボキサドールもしくはその薬学的に許容される塩の共投与は、相乗効果を示し得る。例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤および／またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストの組合せ剤は、それぞれ同用量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩とＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤および／またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストの単独での投与の相加効果を超える治療的利益を提供する。ＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤および／またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストとガボキサドールもしくはその薬学的に許容される塩の共投与は、それらの別々の効果の和を超える併用効果をもたらし得る。このように、組み合わせられ、有効性を向上させる相乗効果を提供し得る薬剤の組合せを用いたナルコレプシーの処置が提供される。
【００７４】
ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は晩に患者に投与され、ＣＮＳ刺激剤は朝に投与される。ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は朝に患者に投与され、ＣＮＳ刺激剤は朝に投与される。ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は晩に患者に投与され、覚醒促進剤は朝に投与される。ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は朝に患者に投与され、覚醒促進剤は朝に患者に投与される。ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は晩に患者に投与され、抗うつ剤は朝に投与される。ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は朝に患者に投与され、抗うつ剤は朝に投与される。ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容されるは晩に患者に投与され、抗うつ剤は晩に投与される。ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は朝に患者に投与され、抗うつ剤は晩に投与される。ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容されるは晩に患者に投与され、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニストは晩に投与される。ある実施態様において、上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は朝に患者に投与され、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニストは晩に投与される。前記薬物の投与量、投与頻度および期間は、薬物投与への患者の応答に基づいて、個々の患者の必要性に適合させるために変更され得ると理解されるべきである。
【００７５】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を単独で用いても、１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤および／またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて用いても、本明細書における有効なナルコレプシーの処置は、ベースラインと比較して期間後の症状の頻度または重篤度の低減(例えば、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超または５０％超)を示すことにより確立され得る。例えば、１か月のベースライン期間後、患者は２か月の二重盲検期間中、標準的な治療に対する追加療法としてガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を単独で、または１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤および／またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて、またはプラセボを、無作為に割り当てられ得る。主要評価項目は、二重盲検期間の２か月目の間に、ベースラインと比較して少なくとも１０％〜５０％の症状の低減を経験したとして定義される、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩単独、または１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤および／またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストとの組合せ剤ならびプラセボに対する応答者の割合を含み得る。
【００７６】
例えば、有効なナルコレプシーの処置は、日中の過剰な眠気、異常ＲＥＭ睡眠、カタプレキシー、睡眠麻痺、幻覚、無意識下での行動および夜間の覚醒状態の１以上の頻度および重篤度の低減を含み得る。有効量または治療有効量は、ナルコレプシーの１以上の症状を処置、阻止もしくは軽減する、または所望の薬理学的および／もしくは生理学的効果、例えばナルコレプシーの根底にある１以上の根本的な生理学的メカニズムの低減、阻害または逆転を提供するために十分な投与量であり得る。正確な投与量は対象に依存する変化(例えば、年齢、免疫系の健康、臨床的症状など)のような様々な因子により変化し得る。。
【００７７】
ある実施態様において、ナルコレプシーと診断された患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与は、患者のＲＥＭ睡眠の開始を有益に遅延させるために有効である。上記のように、ナルコレプシーを有する人々はしばしば、入眠１５分以内に異常にＲＥＭ睡眠に移行する。驚くべきことに、０.５ｍｇ〜２５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩のナルコレプシー患者への投与は、ＲＥＭ睡眠の開始を入眠後３０分以上まで遅延させ得ることが発見された。いかなる理論にも縛られないが、カタプレキシー、睡眠麻痺、幻覚および無意識下での行動のようなナルコレプシーに関連する症状は、ＲＥＭ睡眠中に生じる自発的な生理的応答を密接に模倣する。ナルコレプシー患者においてより正常なＲＥＭ睡眠を誘発することにより、ナルコレプシーに関連する症状は低減または軽減される。従って、処置を必要とする患者の入眠後のＲＥＭ睡眠の開始を遅延させるために、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を患者に有効量で投与することを含む、ナルコレプシーの処置方法が提供される。ある実施態様において、ＲＥＭ睡眠の開始の遅延は約３０分またはそれより長時間である。ある実施態様において、ＲＥＭ睡眠の開始の遅延は約４５分またはそれより長時間である。ある実施態様において、ＲＥＭ睡眠の開始の遅延は約６０分またはそれより長時間である。ある実施態様において、ＲＥＭ睡眠の開始の遅延は約７５分またはそれより長時間である。ある実施態様において、ＲＥＭ睡眠の開始を有益に遅延させるために有効なガボキサドールの量は、５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲であり得る。ある実施態様において、ＲＥＭ睡眠の開始を有益に遅延させるために有効なガボキサドールの量は、５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲であり得る。ある実施態様において、ＲＥＭ睡眠の開始を有益に遅延させるために有効なガボキサドールの量は、５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であり得る。ある実施態様において、ＲＥＭ睡眠の開始を有益に遅延させるために有効なガボキサドールの量は、５ｍｇ〜１５ｍｇの範囲であり得る。ある実施態様において、ＲＥＭ睡眠の開始を有益に遅延させるために有効なガボキサドールの量は、５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲であり得る。
【００７８】
先に記載のとおり、本明細書における医薬組成物は、従来のものまたは修飾されたものであり得る。すなわち、前記医薬組成物は従来の放出プロファイルまたは修飾放出プロファイルを備え得る。錠剤またはカプセル剤のような従来型(修飾されていない)放出経口剤形は、典型的に、錠剤またはカプセル殻が溶解するに連れて、胃または腸に薬剤を放出する。修飾放出(ＭＲ)剤形からの薬物放出パターンは、所望の治療目的および／またはより良好な患者コンプライアンスを達成するために、従来の剤形のパターンから計画的に変更される。ＭＲ薬物製品の類型は、即時放出、延長放出剤形、遅延放出剤形(例えば、腸溶コートされたもの)およびパルス放出剤形を提供する口腔崩壊剤形(ＯＤＤＦ)を含む。ある実施態様において、種々の薬物放出プロファイルを有する医薬組成物は、二相または三相の放出プロファイルを生み出すために組み合わせてよい。例えば、医薬組成物は即時放出および延長放出プロファイルを備え得る。ある実施態様において、医薬組成物は延長放出および遅延放出プロファイルを備え得る。このような組成物はパルス製剤、多層錠剤または錠剤、ビーズ、顆粒を含むカプセル剤などとして提供され得る。組成物は安全かつ有効であると考えられる材料から成る薬学的に許容される「担体」を用いて製造され得る。「担体」は、医薬製剤中に存在する有効成分以外の全ての成分を含む。用語「担体」は、限定されないが、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤およびコーティング組成物を含む。
【００７９】
ＯＤＤＦは、舌上に乗せたとき、通常およそ数秒以内に急速に崩壊する、医薬物質または有効成分を含む固体剤形である。ＯＤＤＦについての崩壊時間は一般に、１秒または２秒から約１分の範囲である。ＯＤＤＦは、唾液と接触して急速に崩壊または溶解するように設計される。この投与様式は、本質的に身体的衰弱によるものであれ、精神医学的なものによるものであれ、錠剤を嚥下することに問題を有し得る人々にとって有益であり得る。ある実施態様において、口腔に投与したとき、本明細書におけるＯＤＤＦは１分未満、５５秒未満、５０秒未満、４５秒未満、４０秒未満、３５秒未満、３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満または５秒未満で崩壊する。
【００８０】
口腔崩壊錠剤(ＯＤＴ)は、舌上に乗せたとき、通常およそ数秒以内に急速に崩壊する、医薬物質または有効成分を含む固体剤形である。ＯＤＴについての崩壊時間は一般に、数秒から約１分の範囲である。ＯＤＴは唾液と接触して急速に崩壊または溶解するように設計され、従って錠剤を噛む、そのままの錠剤を嚥下するまたは錠剤を液体と共に摂取する必要がない。ある実施態様において、本明細書におけるＯＤＴは、例えば、section 701, Revision Bulletin Official August 1, 2008で示される米国薬局方(ＵＳＰ)崩壊試験方法に基づき、１分未満、５５秒未満、５０秒未満、４５秒未満、４０秒未満、３５秒未満、３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満または５秒未満で崩壊する。
【００８１】
本明細書において使用され得る他のＯＤＤＦは、口腔投与後にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩のような医薬を迅速に放出する薄型の口腔ストリップである、急速に溶解するフィルム剤を含む。フィルム剤は患者の舌またはいずれかの他の粘膜表面に乗せられ、唾液により即座に湿り、その結果フィルム剤は急速に水和され、溶解して医薬を放出する。例えば、Chaturvedi et al., Curr Drug Deliv. 2011 Jul;8(4):373-80を参照。ファストキャップは、ゼラチンカプセルに基づく急速に崩壊する薬物送達系である。フリーズドライの(凍結乾燥された)ウェーハ剤は、医薬物質を含む急速に崩壊する薄いマトリックスである。ウェーハ剤またはフィルム剤は口腔内で急速に崩壊し、唾液に溶解または分散する薬物を放出する。例えば、Boateng et al., Int J Pharm. 2010 Apr 15;389(1-2):24-31を参照。当業者は、凍結乾燥、噴霧乾燥、相間移動処理、溶融造粒、昇華、材料押出、綿飴処理、直接圧縮などのような、ＯＤＤＦを製造するために使用される多様な技術に精通している。
【００８２】
投与されるとき、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたは本明細書で考察される１以上のさらなる薬物、例えばＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト(本明細書において、まとめて「薬物(drug)」、「薬物(drugs)」、「活性剤(active agent)」または「活性剤(active agents)」と称する)との組み合わせで含むＯＤＤＦは急速に崩壊し、唾液中で溶解または分散する薬物を放出する。唾液は下方に移動するにつれて、薬物は口腔内、例えば舌下、頬内で、咽頭および食道から、または胃腸管の他の部分から吸収され得る。このような場合、バイオアベイラビリティは、薬物が放出され得る場所である胃または腸へ移動する従来の経口剤形から観察されるものより顕著に高くなり得る。
【００８３】
ある実施態様において、修飾放出プロファイルを有する医薬組成物は、急速な作用の開始および持続期間の両方をもたらす薬物動態特性を提供する。このような医薬組成物は、即時放出態様および長期放出態様を含み得る。即時放出態様は、ＯＤＤＦと関連付けて上に記載される。長期放出剤形(ＥＲＤＦ)は長期放出プロファイルを有し、従来の剤形、例えば溶液または非修飾放出剤形による頻度と比較して、投与頻度の低減を可能にする剤形である。ＥＲＤＦは薬物の作用期間の持続を提供する。ある実施態様において、本明細書における修飾放出剤形は、ＯＤＤＦ態様を有さないＥＲＤＦであり得る。ある実施態様において、本明細書における修飾放出剤形は充填用量の即時放出を提供するためのＯＤＤＦ態様、およびその後の薬物の単回投与から生じる活性を超える所望の期間について所望の治療範囲内で血液中の薬物レベルを維持するための長期送達を提供するＥＲＤＦ態様を提供する。ある実施態様において、ＯＤＤＦ態様は即時に薬物を放出し、ＥＲＤＦ態様はその後、持続作用のための薬物の連続放出を提供する。
【００８４】
ある実施態様において、ＯＤＤＦは口腔へのＯＤＤＦの直接的曝露およびその後のＯＤＤＦの崩壊を可能にするために、ＥＲＤＦを覆うコーティングもしくはバンドとしてまたはＥＲＤＦに隣接する層として適用され得る。ある実施態様において、ＯＤＤＦおよびＥＲＤＦは、咀嚼可能な樹脂、例えばゴムに混合され得る。当業者は医薬剤形を製造するためのコーティング、バンドおよび層を適用するための技術に精通している。
【００８５】
延長放出プロファイルを提供する適切な製剤は、当分野において既知である。例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたは１以上の薬物と組み合わせてビーズ、例えば菓子用ノンパレイユビーズに適用し、その後蝋、腸溶コートなどのような慣用の放出遅延物質で被覆される、被覆された遅延放出ビーズまたは顆粒(「ビーズ」および「顆粒」は本明細書において互換可能に使用される)。ある実施態様において、あるビーズは１種の薬物を包含し、他方のビーズは異なる薬物を包含する。ある実施態様において、１以上の薬物を、該薬物が浸出するための塊を作るための物質と混合させた、ビーズが形成され得る。ある実施態様において、ビーズはコーティングまたは塊の特性、例えば厚さ、多孔性などを変化させることにより、種々の物質を用いることなどにより、種々の放出速度を提供する様に設計され得る。種々の放出速度を有するビーズは、可変的または連続的な放出を提供するために、単一の剤形に組み合わせられ得る。ビーズはカプセル剤に含まれ得るか、錠剤に圧縮され得る。ある実施態様において、ＯＤＤＦはコーティング、層またはバンドとしてカプセル剤または錠剤に適用される。ある実施態様において、錠剤またはカプセル剤に包含される遅延放出コアもまた、長期放出プロファイルを提供し得る。例えば、１以上の薬物は、消化管から吸収されないが徐々に溶解するまたは浸出により薬物を減少させる能力を有する物質またはそのような物質の混合物、および、例えば圧縮または噴霧によりコアに適用される外側の薬物含有ＯＤＤＦ層に混合され得る。ある実施態様において、長期放出プロファイルは、各々の層が異なる放出特性を有する多層錠剤により提供され得る。多層打錠機は、１以上の薬物を異なる速度で放出するように製造され得る２以上の別々の層の１つの錠剤への取り込みを可能にする。例えば、１以上の外層はＯＤＤＦであり得て、他の各層は異なる放出速度を示すＥＲＤＦであり得る。ある実施態様において、１以上の薬物は、長期放出プロファイルを提供する多孔質の不活性担体に包含される。ある実施態様において、多孔質の不活性担体は、薬物が周囲の流体に拡散する経路または流路を包含する。ある実施態様において、１以上の薬物は、長期放出プロファイルを提供するためにイオン交換樹脂に組み込まれる。長期作用は、薬物−樹脂複合体が消化液およびその中に溶解したイオン成分に接触したときの、樹脂からの薬物の所定の放出速度から生じる。ある実施態様において、薬物含有リザーバーからの放出速度を制御するために、膜が使用される。ある実施態様において、液体製剤もまた、長期放出プロファイルを提供するために使用され得る。例えば、粒子が不溶である液層全体に分散する固体粒子から成る液体製剤。懸濁剤は、慣用の剤形として(例えば、溶液剤または即時に薬物を放出する、慣用の固体剤形として)存在する薬物と比較して、少なくとも投与頻度の減少を可能にするために製剤される。例えば、イオン交換樹脂成分またはマイクロビーズの懸濁剤。
【００８６】
ある実施態様において、吸収性または非吸収性ポリマーはＥＲＤＦを形成するために使用され得る。上記ＥＲＤＦおよびここで使用され得る他のＥＲＤＦを含む多様なＥＲＤＦは、当業者に既知である。例えば、Fu and Kao, Expert Opin Drug Deliv. 2010 Apr; 7(4): 429-444を参照。
【００８７】
ある実施態様において、本明細書における修飾剤形は、遅延放出プロファイルを有する遅延放出剤形を包含する。遅延放出剤形は、遅延放出錠剤または遅延放出カプセル剤を含み得る。遅延放出錠剤は、投与直後以外の時間にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩のような薬物(または複数の薬物)を放出する固体剤形である。遅延放出カプセル剤は、適切な形態のゼラチンから製造された硬いまたは柔軟な可溶性容器中に薬物が封入され、投与直後以外の時間に薬物(または複数の薬物)を放出する固体剤形である。例えば、錠剤またはカプセル剤について、腸溶コートされたものは、遅延放出剤形の例である。ある実施態様において、遅延放出錠剤は、投与直後以外の時間に薬物(または複数の薬物)を放出する、医薬粒子の集合体を含む固体剤形である。ある実施態様において、医薬粒子の集合体は、薬物の放出を遅延させるコーティングで被覆される。ある実施態様において、遅延放出カプセル剤は、投与直後以外の時間に薬物(または複数の薬物)を放出する、医薬粒子の集合体を含む固体剤形である。ある実施態様において、医薬粒子の集合体は、薬物の放出を遅延させるコーティングで被覆される。
【００８８】
ある実施態様において、舌上に乗せたとき、通常およそ数秒以内に急速に崩壊するが、投与直後以外の時間にも薬物(または複数の薬物)を放出する、医薬物質を含む迅速に崩壊する固体剤形である遅延放出製剤態様を有するＯＤＤＦが提供される。従って、ある実施態様において、本明細書における修飾放出剤形は、充填用量の即時放出を提供するためのＯＤＤＦ態様、およびその後の薬物の単回投与から生じる活性を超える所望の期間について所望の治療範囲内で血液中の薬物レベルを維持するための延長送達を提供する遅延放出製剤態様態様を提供する。ある実施態様において、ＯＤＤＦ態様は即時に薬物を放出し、その後、遅延期間の後、持続作用のための薬物の連続放出を提供する。
【００８９】
遅延放出剤形は当業者に既知である。例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および／または他の薬物をビーズ、例えば菓子用ノンパレイユビーズに適用し、その後蝋、腸溶コートなどのような慣用の放出遅延物質で被覆される、被覆遅延放出ビーズまたは顆粒(「ビーズ」および「顆粒」は本明細書において互換可能に使用される)。ある実施態様において、１以上の薬物を、該薬物が浸出するための塊を作るための物質と混合させて形成された、ビーズが形成され得る。ある実施態様において、ビーズはコーティングまたは塊の特性、例えば厚さ、多孔性などを変化させることにより、種々の材料を用いることなどにより、種々の放出速度を提供する様に設計され得る。ある実施態様において、腸溶コートされた薬物の顆粒は、小腸で顆粒を放出する腸溶コートされたカプセル剤または錠剤に含まれ得る。ある実施態様において、被覆顆粒が少なくとも回腸に到達するまでそのままであり、その後結腸で薬物の遅延放出を提供するコーティングを有する。適切な腸溶コート物質は、当分野において既知である。例えば、メタクリル酸およびメチルメタクリレートポリマーのようなＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)コートおよびその他のものである。顆粒はカプセル剤に含まれ得るか、錠剤中に圧縮され得る。ある実施態様において、ＯＤＤＦはコーティング、層またはバンドとしてカプセル剤または錠剤に適用される。ある実施態様において、錠剤またはカプセル剤に包含される遅延放出コアもまた、遅延放出プロファイルを提供し得る。例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、例えば圧縮または噴霧によりコアに適用される、消化管から吸収されないが徐々に溶解するまたは浸出により薬物を減少させる能力を有する物質またはそのような物質の混合物、および外側の薬物含有ＯＤＤＦ層に混合され得る。ある実施態様において、遅延放出プロファイルは、各々の層が異なる放出特性を有する多層錠剤により提供され得る。多層打錠機は、遅延期間後に１以上の薬物を異なる速度で放出するように製造され得る２以上の別々の層の１つの錠剤への取り込みを可能にする。例えば、１以上の外層はＯＤＤＦであり得て、他の各層は異なる放出速度を示す遅延放出剤形であり得る。ある実施態様において、薬物は遅延放出プロファイルを提供する多孔質の不活性担体に包含される。ある実施態様において、多孔質の不活性担体は、薬物が周囲の流体に拡散する経路または流路を包含する。ある実施態様において、薬物は遅延放出プロファイルを提供するためにイオン交換樹脂に組み込まれる。長期作用は、薬物−樹脂複合体が消化液およびその中に溶解したイオン成分に接触したときの、樹脂からの薬物の所定の放出速度から生じる。ある実施態様において、薬物含有リザーバーからの放出速度を制御するために、膜が使用される。ある実施態様において、液体製剤もまた、遅延放出プロファイルを提供するために使用され得る。例えば、粒子が不溶である液層全体に分散する固体粒子から成る液体製剤。懸濁剤は、慣用の剤形として(例えば、溶液剤または即時薬物放出剤、慣用の固体剤形として)存在する薬物と比較して、少なくとも投与頻度の低減を可能にするために製剤される。例えば、イオン交換樹脂成分またはマイクロビーズの懸濁剤。
【００９０】
ある実施態様において、本明細書における修飾放出医薬組成物は、パルス放出投与製剤(ＰＲＤＦ)を含む。パルス薬物放出は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩のような薬物の初期放出に続く遅延時間後の、所定量または不連続量の薬物(または複数の薬物)の迅速放出を含む。ある実施態様において、ＰＲＤＦは単回のパルスを提供し得る。ある実施態様において、ＰＲＤＦは複数回のパルスを経時的に提供し得る。多様なＰＲＤＦは当業者に既知である。
【００９１】
ある実施態様において、ＰＲＤＦはカプセル剤であり得る。ある実施態様において、遅延時間後の放出は、栓を開放させるための浸透圧を使用する系により提供される。この系において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、浸透圧に反応する栓、例えば、膨潤または浸食により押し出されるヒドロゲルにより密封された不溶性のカプセル殻に含まれ得る。密封が解放されたとき、薬物はカプセル本体からパルスとして放出される。消化液または溶解媒体との接触により栓が膨張し、遅延時間後に、栓自体をカプセル剤の外に押し出すか、カプセル剤を破裂させる。プラグの位置または寸法は遅延時間を制御し得る。薬物の急速な放出のために、発泡剤または崩壊剤が添加され得る。発泡性物質は圧力の上昇をもたらすため、栓の破裂を助けるか、引き起こす。適切な栓材料の例は、浸透性ポリマー(ポリメタクリレート)、受食性圧縮ポリマー(ＨＰＭＣ、ポリビニルアルコール)、凝固融解ポリマー(グリセリルモノオレート)およびペクチンのような酵素的に制御された受食性ポリマーで被覆された膨潤可能な材料であり得る。ある実施態様において、不溶性カプセル剤は、浸透圧活性化栓により分離された複数の薬物コンパートメントを含む。第一の栓が環境流体に曝露され、第一のコンパートメントが解放されるとき、薬物が放出されて隣接する栓が暴露される。密封されたコンパートメントがなくなるまで工程は継続する。パルス間の遅延時間は、栓の厚みおよび栓を構成する物質の性質を変化させることにより、さらに制御され得る。吸湿性が高い物質ほど、流体の吸収が速く、膨潤が速くなる。ある実施態様において、膜が栓と置き換えられ得る。発泡性物質が１以上のコンパートメントに含まれるならば、流体は浸透圧および発泡作用により膜を通過し、圧力上昇により膜が破裂し、それにより薬物が放出される。ある実施態様において、コンパートメントの内容物を放出するために、膜は受食性または溶解性である。膜の厚み、多孔性および特性を変化させることにより、パルス間の遅延時間のさらなる制御が可能となり得る。ある実施態様において、ＰＲＤＦは錠剤であり得る。ある実施態様において、単回パルス錠剤は１以上の膨潤可能な、破裂可能なコーティング層で囲まれたガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むコアを含む。ある実施態様において、破裂可能なコーティングは膨潤可能な層を取り囲む。膨潤可能な層が拡張するため、それが破裂可能な層を破裂させ、それによりコアからの薬物の放出をもたらす。ヒドロゲル膨潤可能な物質は、既知である。ある実施態様において、内部膨潤層は速崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムを含み得て、外側の崩壊可能な層はポリエチレンオキシド、エチルセルロースなどのようなポリマー性多孔性物質から成る。スクロースの多孔性フィルムもまた、適切であり得る。ある実施態様において、複数のパルス錠剤はコアを囲む複数の層を包含する。第一の最も外側の層が浸食され、層内に含まれる薬物を放出するにつれて、下の層が曝露され、そうして所定の遅延時間後に薬物が放出される。この工程は最も内側のコアが曝露されるまで反復する。
【００９２】
ある実施態様において、ＰＲＤＦは、舌上に乗せたとき、通常およそ数秒以内に急速に崩壊するが、脈動的に薬物(または複数の薬物)を放出する、医薬物質を含む迅速に崩壊する固体剤形であるＯＤＤＦを包含し得る。従って、ある実施態様において、本明細書における修飾放出剤形は、充填用量の即時放出を提供するためのＯＤＤＦ態様、および薬物の単回投与から生じる活性を超えて所望の期間中に所望の治療範囲内で血液中の薬物レベルを提供するための、薬物送達が存在しない期間(遅延時間)とその後のパルス薬物送達を提供するＰＲＤＦ態様を包含する。ある実施態様において、ＯＤＤＦ態様は即時に薬物を放出し、その後、遅延期間後に、ＰＲＤＦ態様がさらなる活性期間を提供するための薬物の単回パルス放出を提供する。ある実施態様において、ＯＤＤＦ態様は即時に薬物を放出し、その後、遅延期間後に、ＰＲＦＤ態様は長期治療効果のための薬物の複数回パルス放出を提供する。
【００９３】
ある実施態様において、ＯＤＤＦは口腔へのＯＤＤＦの直接的曝露およびその後のＯＤＤＦの崩壊を可能にするために、ＰＲＤＦを覆うコーティングもしくはバンドとしてまたはＰＲＤＦに隣接する層として適用され得る。ある実施態様において、ＯＤＤＦおよびＰＲＤＦは、咀嚼可能な樹脂、例えばゴムに混合され得る。当業者は医薬剤形を製造するためのコーティング、バンドおよび層を適用するための技術に精通している。
【００９４】
ある実施態様において、修飾放出製剤である医薬組成物を含む医薬組成物は、０.１ｍｇ〜７５ｍｇ、０.１ｍｇ〜７０ｍｇ、０.１ｍｇ〜６５ｍｇ、０.１ｍｇ〜５５ｍｇ、０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、０.１ｍｇ〜４５ｍｇ、０.１ｍｇ〜４０ｍｇ、０.１ｍｇ〜３５ｍｇ、０.１ｍｇ〜３０ｍｇ、０.１ｍｇ〜２５ｍｇ、０.１ｍｇ〜２０ｍｇ、０.１ｍｇ〜１５ｍｇ、０.１ｍｇ〜１０ｍｇ、０.５ｍｇ〜７５ｍｇ、０.５ｍｇ〜７０ｍｇ、０.５ｍｇ〜６５ｍｇ、０.５ｍｇ〜５５ｍｇ、０.５ｍｇ〜５０ｍｇ、０.５ｍｇ〜４５ｍｇ、０.５ｍｇ〜４０ｍｇ、０.５ｍｇ〜３５ｍｇ、０.５ｍｇ〜３０ｍｇ、０.５ｍｇ〜２５ｍｇ、０.５ｍｇ〜２０ｍｇ、０.５〜１５ｍｇ、０.５〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜７５ｍｇ、１ｍｇ〜７０ｍｇ、１ｍｇ〜６５ｍｇ、１ｍｇ〜５５ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１ｍｇ〜４５ｍｇ、１ｍｇ〜４０ｍｇ、１ｍｇ〜３５ｍｇ、１ｍｇ〜３０ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１.５ｍｇ〜７５ｍｇ、１.５ｍｇ〜７０ｍｇ、１.５ｍｇ〜６５ｍｇ、１.５ｍｇ〜５５ｍｇ、１.５ｍｇ〜５０ｍｇ、１.５ｍｇ〜４５ｍｇ、１.５ｍｇ〜４０ｍｇ、１.５ｍｇ〜３５ｍｇ、１.５ｍｇ〜３０ｍｇ、１.５ｍｇ〜２５ｍｇ、１.５ｍｇ〜２０ｍｇ、１.５ｍｇ〜１５ｍｇ、１.５ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜７５ｍｇ、２ｍｇ〜７０ｍｇ、２ｍｇ〜６５ｍｇ、２ｍｇ〜５５ｍｇ、２ｍｇ〜５０ｍｇ、２ｍｇ〜４５ｍｇ、２ｍｇ〜４０ｍｇ、２ｍｇ〜３５ｍｇ、２ｍｇ〜３０ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、２ｍｇ〜１５ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２.５ｍｇ〜７５ｍｇ、２.５ｍｇ〜７０ｍｇ、２.５ｍｇ〜６５ｍｇ、２.５ｍｇ〜５５ｍｇ、２.５ｍｇ〜５０ｍｇ、２.５ｍｇ〜４５ｍｇ、２.５ｍｇ〜４０ｍｇ、２.５ｍｇ〜３５ｍｇ、２.５ｍｇ〜３０ｍｇ、２.５ｍｇ〜２５ｍｇ、２.５ｍｇ〜２０ｍｇ、２.５ｍｇ〜１５ｍｇ、２.５ｍｇ〜１０ｍｇ、３ｍｇ〜７５ｍｇ、３ｍｇ〜７０ｍｇ、３ｍｇ〜６５ｍｇ、３ｍｇ〜５５ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４０ｍｇ、３ｍｇ〜３５ｍｇ、３ｍｇ〜３０ｍｇ、３ｍｇ〜２５ｍｇ、３ｍｇ〜２０ｍｇ、３ｍｇ〜１５ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、３.５ｍｇ〜７５ｍｇ、３.５ｍｇ〜７０ｍｇ、３.５ｍｇ〜６５ｍｇ、３.５ｍｇ〜５５ｍｇ、３.５ｍｇ〜５０ｍｇ、３.５ｍｇ〜４５ｍｇ、３.５ｍｇ〜４０ｍｇ、３.５ｍｇ〜３５ｍｇ、３.５ｍｇ〜３０ｍｇ、３.５ｍｇ〜２５ｍｇ、３.５ｍｇ〜２０ｍｇ、３.５ｍｇ〜１５ｍｇ、３.５ｍｇ〜１０ｍｇ、４ｍｇ〜７５ｍｇ、４ｍｇ〜７０ｍｇ、４ｍｇ〜６５ｍｇ、４ｍｇ〜５５ｍｇ、４ｍｇ〜５０ｍｇ、４ｍｇ〜４５ｍｇ、４ｍｇ〜４０ｍｇ、４ｍｇ〜３５ｍｇ、４ｍｇ〜３０ｍｇ、４ｍｇ〜２５ｍｇ、４ｍｇ〜２０ｍｇ、４ｍｇ〜１５ｍｇ、４ｍｇ〜１０ｍｇ、４.５ｍｇ〜７５ｍｇ、４.５ｍｇ〜７０ｍｇ、４.５ｍｇ〜６５ｍｇ、４.５ｍｇ〜５５ｍｇ、４.５ｍｇ〜５０ｍｇ、４.５ｍｇ〜４５ｍｇ、４.５ｍｇ〜４０ｍｇ、４.５ｍｇ〜３５ｍｇ、４.５ｍｇ〜３０ｍｇ、４.５ｍｇ〜２５ｍｇ、４.５ｍｇ〜２０ｍｇ、４.５ｍｇ〜１５ｍｇ、４.５ｍｇ〜１０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜７０ｍｇ、５ｍｇ〜６５ｍｇ、５ｍｇ〜５５ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜４５ｍｇ、５ｍｇ〜４０ｍｇ、５ｍｇ〜３５ｍｇ、５ｍｇ〜３０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇ、５ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜１５ｍｇまたは５ｍｇ〜１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００９５】
ある実施態様において、医薬組成物は５ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、４ｍｇ〜６ｍｇ、６ｍｇ〜８ｍｇ、８ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜１２ｍｇ、１２ｍｇ〜１４ｍｇ、１４ｍｇ〜１６ｍｇ、１６ｍｇ〜１８ｍｇまたは１８ｍｇ〜２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９６】
ある実施態様において、医薬組成物は０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７.５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩またはこのような用量の複数量を含む。ある実施態様において、医薬組成物は２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９７】
ある実施態様において、ＯＤＤＦは０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ、１ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、３.５ｍｇ、４ｍｇ、４.５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７.５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩またはこのような用量の複数量を含む。
【００９８】
ある実施態様において、ＥＲＤＦは約１ｍｇ〜約１００ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある実施態様において、ＥＲＤＦは５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９９】
ある実施態様において、遅延放出剤形は約０.０５ｍｇ〜約１００ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある実施態様において、遅延放出剤形は０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ、１ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、３.５ｍｇ、４ｍｇ、４.５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１００】
ある実施態様において、ＰＲＤＦは約０.０５ｍｇ〜約１００ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を有するドメインを提供する１以上のパルス剤を含む。ある実施態様において、ＰＲＤＦは０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ、１ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、３.５ｍｇ、４ｍｇ、４.５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０１】
ある実施態様において、上記で考察されるＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストのそれぞれの毎日の量は、上記で考察された量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および剤形と組み合わせて投与され得る。それぞれの毎日の量は、一度にまたは分割用量で投与され得る。上で考察される一日投与量の範囲は、本明細書において全体的に記載されているように、少量と多量の間の整数および１０分の１の整数を含むと理解されるべきである。
【０１０２】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は当業者により通常理解されるものと同一の意義を有する。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「約」または「およそ」は、当業者により決定される特定の値についての許容される誤差範囲を意味し、それはその値がどのように計測されるまたは決定されるか、すなわち測定系の限定に一部依存する。例えば、「約」は当分野の慣行により、３以内または３を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は与えられた値の最大２０％、最大１０％、最大５％および／または最大１％の範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスについて、その用語は値の１桁以内、好ましくは５倍以内、およびより好ましくは２倍以内を意味する。
【０１０４】
「改善」とは、少なくとも１つの症状または状態に関連して測定されるナルコレプシーに関連する症状または状態の処置をいう。
【０１０５】
「翌日機能の改善」または「翌日機能の改善がある」とは、一晩の睡眠期間からの覚醒後の改善であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたは１以上のＣＮＳ刺激剤、覚醒促進剤、抗うつ剤またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと組み合わせて投与する有益な効果を少なくとも１つのナルコレプシーに関連する症状または状態に適用し、かつその効果が、覚醒後、例えば２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間などの時間、患者により主観的にまたは観察者により客観的に識別可能であるものをいう。
【０１０６】
「処置する(treat)」、「処置する(treating)」または「処置」は、疾患または状態に苦しむまたは罹患しやすいが、疾患もしくは状態の臨床的または亜臨床的症状を経験または発症していない対象における疾患または状態の発症を軽減するまたは遅延させることを示す。特定の実施態様において、「処置する(treat)」、「処置する(treating)」または「処置」は、疾患または状態に苦しむまたは罹患しやすいが、疾患もしくは状態の臨床的または亜臨床的症状を経験または発症していない対象における疾患または状態の発症を予防することを示し得る。「処置する(treat)」、「処置する(treating)」または「処置」はまた、疾患または状態を阻止する、例えばその発症または少なくとも１つのその臨床的もしくは亜臨床的症状を停止させるまたは減少させることを示す。「処置する(treat)」、「処置する(treating)」または「処置」は、疾患または状態を緩和する、例えば疾患または状態または少なくとも１つのその臨床的または亜臨床的症状の退行を引き起こすことをさらに示す。用語「処置する(treat)」、「処置する(treating)」または「処置」は、所定の刺激(圧力、組織損傷、低温など)に対して応答する患者により経験される疾患の兆候の強度および／または期間を軽減または緩和することを意味し得る。処置される患者に対する利益は、統計的に有意であり得る、数学的に有意であり得る、または対象および／または医師にとって少なくとも知覚可能であり得る。
【０１０７】
「処置を必要とする患者」は、ナルコレプシーと診断された個体を含み得る。「患者」および「対象」は本明細書において互換可能に使用される。
【０１０８】
「有効量」または「治療有効量」は、処置される障害、疾患または状態の１以上の症状を軽減するために、あるいは他の方法で所望の薬理学的および／または生理的効果を提供するために十分な投与量を意味する。「有効量」または「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度ならびに処置される対象の年齢、体重、体調および反応性により変化し得る。ある実施態様において、活性薬剤の治療有効量は、ナルコレプシーを処置するために有効な量である。薬理学的作用のための薬物の有効量、従って用量は、疾患自体の進行に依存し得る。「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において互換可能に使用され得る。
【０１０９】
「薬学的に許容される」は、「一般的に安全であると考えられる」−例えば、動物またはヒトにおけるインビボの使用に生物学的にまたは薬理学的に適合可能である、ヒトに投与するとき、生理学的に寛容であり、かつ一般的にアレルギーまたは同様の有害な反応を起こさない分子実体および組成物を示す。ある実施態様において、この用語は、ＦＤＡによる市販前調査および承認の対象である連邦食品・医薬品・化粧品法第２０４章(ｓ)および第４０９章のＧＲＡＳリストもしくは類似のリスト、米国薬局方または動物、およびより具体的にはヒトにおける使用について一般的に認識されている別の薬局方として、連邦または政府の規制当局により承認された、例えば、生物学的にまたは薬理学的に動物またはヒトにおけるインビボでの使用に適合可能な分子全体および組成物を示す。
【０１１０】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書において定義される化合物の誘導体であって、ここで親化合物がその酸または塩基を形成することにより修飾されるものをいう。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；およびカルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩を含む。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の、慣用の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。このような慣用の非毒性塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸に由来する塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸のような有機酸から製造される塩を含む。薬学的に許容される塩は、塩基または酸部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成され得る。
【０１１１】
「共投与される(co-administered with)」、「組み合わせて(in combination with)」、「組み合わせて投与される(administered in combination with)」、「組合せ(a combination of)」または「併せて投与される(administered along with)」は、互換可能に使用され得て、治療の過程で２以上の薬剤が投与されることを意味する。薬剤は、同時にまたは間隔を空けて別個に投与され得る。薬剤は単一の投与形態で、または別個の投与形態で投与され得る。
【０１１２】
本明細書で使用される「持続放出」または「延長放出」は、治療活性薬剤(薬物)の放出が、より低いピーク血漿濃度をもたらす延長された期間にわたって起こるおよび／または「従来の放出」または「即時放出」と比較して延長されたＴｍａｘに関連することを意味する。例えば、延長放出組成物は、約５時間以上の平均Ｔｍａｘを有し得る。
【０１１３】
用語「溶解要件」はＵＳＰ  ＸＸＶで定められた装置および方法を用いて試験を実施し、特定の治療活性薬剤についてＵＳＰ  ＸＸＶのＯｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓに従って実施したときに得られる、ビーズ基剤の剤形を含む剤形の溶解速度を意味する。
【０１１４】
「ＰＫ」とは、薬物動態プロファイルをいう。Ｃｍａｘは、試験中に測定される最も高い血漿薬物濃度(ｎｇ／ｍｌ)として定義される。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが測定されるときの時間(分)として定義される。ＡＵＣ０−∞は、薬物投与から薬物が排泄されるまでの血漿薬物濃度−時間曲線下の総面積(ｎｇ・時間／ｍｌまたはμｇ・時間／ｍｌ)である。その曲線下の面積は、クリアランスにより決定される。クリアランスは、単位時間(ｍｌ／分)あたりの薬物含有量が完全に消失する血液または血漿の体積として定義される。
【０１１５】
「プロドラッグ」とは、不活性な(または顕著に活性が低い)形態で対象に投与される薬理学的物質(薬物)をいう。投与されると、プロドラッグは体内(インビボ)で所望の薬理活性を有する化合物に代謝される。
【０１１６】
「アナログ」および「誘導体」は互換可能に使用され得て、これは親化合物として同一のコアを有するが、結合順序、１以上の原子および／または原子群の有無ならびにそれらの組合せにおいて親化合物と異なり得る化合物をいう。誘導体は、例えば、コアに存在する１以上の原子、官能基または部分構造を含み得る１以上の置換基において親化合物と異なり得る。一般に、誘導体は、少なくとも理論的には、化学的および／または物理的過程を介して親化合物から形成されると考えられ得る。
【実施例】
【０１１７】
本明細書において提供される実施例は、本明細書における開示を補強するために含まれるに過ぎず、いかなる点においても限定するものと考えられるべきではない。
【０１１８】
実施例１
次の実施例は、２.５〜２０ｍｇの範囲の単回経口用量後のガボキサドール一水和物の血漿濃度プロファイルおよび用量比例性を提供する。２.５〜２０ｍｇの範囲のガボキサドール一水和物カプセルの絶対的バイオアベイラビリティもまた、評価される。
【０１１９】
本試験は、２.５〜２０ｍｇの範囲の用量にわたってガボキサドールの５つの単回経口用量の用量比例性および絶対的バイオアベイラビリティを評価するために設計された６回の期間、二重盲検、無作為化、クロスオーバー試験に参加した１０名の健常な成人対象(各性別少なくとも４名)の別個の群から構成された。ガボキサドールの５つの単回用量(２.５ｍｇ；５ｍｇ；１０ｍｇ；１５ｍｇ；および２０ｍｇ)を与えられる対象の順序を処置期間１〜５の間に無作為化した。各対象は全６回の処置期間を完了すると予想され、各処置期間の間に少なくとも４日のウォッシュアウト期間を設けた。
【０１２０】
処置期間中の各経口投与は、各々の予定された投与で同時に摂取される２つの治験薬物のカプセルから成った。経口投与される治験薬物の処置指定は次のとおりであった：処置Ａ−２.５ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；処置Ｂ−５ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；処置Ｃ−１０ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；処置Ｄ−１５ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；および処置Ｅ−２０ｍｇガボキサドール(１０ｍｇガボキサドールカプセル２剤)。対象は、一晩絶食後、午前８：００頃に２４０ｍｌの水と共に治験薬物を与えられた。治験薬物投与前および投与後１時間以内を除いて、水は自由に許可した。投与後４時間食事は許可しなかった。
【０１２１】
各処置における各対象について、薬物動態パラメーター(例えば、必要に応じてＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、見かけのｔ１／２、累積尿中排泄、腎臓クリアランス、クリアランス、および定常状態分布体積)の決定のために、血漿および尿サンプルを投与後１６時間にわたり採取した。ガボキサドールについてのＡＵＣおよびＣｍａｘは、治験中の薬物動態データの比較を容易にするために強度を調整した。表１は個々の強度を調整したガボキサドールの単回経口用量(２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ)後の薬物動態パラメーターを提供する。
【表１】
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【０１２２】
図１は、単回経口用量(２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ)後の算術的なガボキサドールの平均血漿濃度−時間プロファイルを、６〜１２時間の間の変化を示す水平線と共に示す。ガボキサドールのバイオアベイラビリティ約９２％である。ガボキサドールの血漿ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘは比例的増加を示し、試験された全用量範囲、２.５〜２０ｍｇについて線形であると考えられる。ガボキサドールについてのピーク血漿濃度(Ｔｍａｘ  ３０〜６０分)および半減期(１.５時間のｔ１／２)までの時間は、２.５〜２０ｍｇのガボキサドールの用量範囲にわたる用量と独立していると考えられる。ガボキサドールの排泄は主に尿からであり、そこで用量の９６.５％が回収され；７５％は投与後４時間以内に回収される。
【０１２３】
実施例２
ナルコレプシーを有する患者におけるガボキサドールの有効性評価
この前向き試験は、カタプレキシーを伴うまたは伴わないナルコレプシーの診断を有する１８〜６５歳の年齢の成人におけるナルコレプシーの症状を軽減するためのガボキサドールの用量依存的能力を評価するために使用される。具体的に、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの用量で１日１回投与されるガボキサドールはプラセボと比較され、日中の眠気指数(ＥＳＳ)、覚醒維持検査(ＭＷＴ)およびポリソムノグラムにより測定されるガボキサドールへの応答の程度および速度を評価する。
【０１２４】
治験はガボキサドールまたはプラセボへの無作為の割り当てに基づいて、二重盲検処置で４週間にわたって実施される。およそ６０名のカタプレキシーを伴うまたは伴わないナルコレプシーを有する成人が、治験のために募集される。治験基準を満たす患者は、患者らの現在のナルコレプシーの薬物および／またはその他薬物の摂取を、少なくとも処置開始前の７日間中止する必要がある。患者らは、４つの処置群の１つに無作為に割り当てられ；各患者はプラセボ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇのガボキサドールを与えられる平等な機会を有する。
【０１２５】
無作為化後、参加者は４つの別々の処置群(Ａ−Ｄ)およびプラセボ群(Ｅ)に入れられる。処置群Ａは５ｍｇのガボキサドールを晩に与えられる。処置群Ｂは１０ｍｇのガボキサドールを晩に与えられる。処置群Ｃは１０ｍｇのガボキサドールを晩に与えられ、１０ｍｇのガボキサドールを朝に与えられる。処置群Ｄは２０ｍｇのガボキサドールを晩に与えられる。処置群Ｅはプラセボを晩に与えられる。
【０１２６】
４週間の治験を通して、病歴、身体検査、視力検査、血圧、心拍数、体温およびＥＣＧを定期的に検査する。標準的な安全性臨床試験のために、ならびに薬物血液レベルの測定のために、血液サンプルを採取する。暗い静かな部屋で仰向けになっている間、患者の入眠に耐えるための能力を評価するために、覚醒維持検査を実施し；これは投与前の７期間および投与後の１０期間を完了することを含む。有効性はＭＷＴにおける睡眠潜時のベースラインからの変化を決定することにより評価され、睡眠潜時は消灯からステージＮ１睡眠の３つの連続するエポックの最初、またはＮ２、Ｎ３の１エポックまたはＲＥＭまでの時間として定義される。さらなる有効性結果は、ベースライン時および毎週(第１週、第２週、第３週および第４週)の治験来院時に患者により完了されるＥＳＳならびに各々の毎週の来院時に調査者により完了される全般的臨床症状評価(ＣＧＩ−Ｃ)を含む。ＣＧＩ−Ｃは「１＝大きく改善した」から「７＝大きく悪化した」の範囲の７点スケールから成る。ポリソムノグラムは睡眠中の脳、筋肉および眼球の活動検査であり、脳波ならびに筋肉および眼球運動を記録することにより得られる。ポリソムノグラムは一晩、投与の直前に１回および直後に１回得られる。患者は治験中に、睡眠およびナルコレプシーの状態について簡潔な質問票を記入する。
【０１２７】
当業者は、単に通常の実験を用いて、本明細書に記載の実施態様の等価物を認識する、または確認することができる。このような等価物は特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【図１】
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【国際調査報告】
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