(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼに対する、特に変異体上皮成長因子受容体のタンパク質キナーゼに対する選択的阻害活性を有するアミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の合成に有用な中間体、及びそれを調製するためのプロセスを提供する。また、本発明は、上記のプロセスに有用な新規中間体、及びそれを調製するためのプロセスも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドを調製するためのプロセスであって、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート又はＮ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドを式１３：
【化１】
2020528916.tif 000015
［式中、Ｚは、ハロゲンである］の化合物と反応させることを含む、プロセス。
【請求項２】
前記Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドが、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメートを酸と反応させることによって得られる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される１種以上である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメートと前記式１３の化合物との前記反応を、酸の存在下で行う、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される１種以上である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドと前記式１３の化合物との前記反応を、金属触媒、配位子、及び塩基の存在下で行う、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記金属触媒が、パラジウム、銅、鉄、カドミウム、亜鉛、及びニッケルからなる群から選択される１種以上である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記金属触媒が、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトネート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記配位子が、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからなる群から選択される１種以上である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸セシウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドと前記式１３の化合物との前記反応を、酸の存在下で行う、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される１種以上である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメートが、
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメートを式１１の化合物と反応させ、式５の化合物を形成するステップと、
【化２】
2020528916.tif 000016
【化３】
2020528916.tif 000017
［式中、Ｘ及びＹは、互いに独立して、ハロゲンである］
（ｉｉ）前記式５の化合物を塩基と反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメートを得るステップと、
を含む、プロセスによって得られる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
ステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）とを、ワンポット反応で、前記式５の化合物を単離することなく行う、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ステップ（ｉ）の反応又は前記ステップ（ｉｉ）の反応を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上の塩基の存在下で行う、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメートが、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメートの還元を行うことによって得られる、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記還元を、ギ酸及びギ酸アンモニウムからなる群から選択される還元剤を用いて行う、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記還元を、パラジウム、パラジウム／炭素、亜鉛、銅、マグネシウム、及び白金からなる群から選択される触媒の存在下で行う、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメートが、ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバメートをモルホリンと反応させることによって得られる、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記反応を、水素化ナトリウム、ナトリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上の塩基の存在下で行う、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバメートが、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンをジブチルジカーボネートと反応させることによって得られる、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記式１３の化合物が、式１４：
【化４】
2020528916.tif 000018
［式中、Ｚ及びＺ’は、互いに独立して、ハロゲンである］の化合物を３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド。
【請求項２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート。
【請求項２５】
式５：
【化５】
2020528916.tif 000019
［式中、Ｙは、ハロゲンである］の化合物又はその塩。
【請求項２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート。
【請求項２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼに対する選択的阻害活性を有するアミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の合成に有用な中間体、及びそれを調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２０１６／０６０４４３号では、タンパク質キナーゼに対する、特に変異体上皮成長因子受容体のタンパク質キナーゼに対する選択的阻害活性を有するアミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が開示されている。このアミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩により、非小細胞肺癌に対して有効で安全な療法を提供することができる。国際公開第２０１６／０６０４４３号では、アミノピリミジン誘導体として、例えば、以下の式１の、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、及びそれを調製するためのプロセスが開示されている。
【０００３】
【化１】
2020528916.tif 000002
【０００４】
国際公開第２０１６／０６０４４３号ではまた、式（Ｉ）のアミノピリミジン誘導体を調製するためのプロセス、例えば、以下の反応スキームによるプロセスが開示されている。以下の反応スキームにおいて、Ｒ１はメトキシであってもよく、Ｒ２は水素であってもよく、Ｒ３はモルホリニルであってもよく、Ｒ４は水素であってもよく、Ｒ５はフェニルであってもよく、Ｒ６は水素であってもよく、Ｒ７はジメチルアミノであってもよい。
【０００５】
【化２】
2020528916.tif 000003
【０００６】
具体的には、上記の反応スキームにより式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスは、水素化ナトリウムを用いることによって、式（ａ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させ、式（ｃ）の化合物を得るステップと、水素化ナトリウムを用いることによって、式（ｃ）の化合物を式（ｄ）の化合物と反応させ、式（ｅ）の化合物を得るステップと、式（ｅ）の化合物の還元的アミノ化を行って、式（ｆ）の化合物を得るステップと、鉄及び塩化アンモニウムを用いることによって、式（ｆ）の化合物を還元し、式（ｇ）の化合物を得るステップと、式（ｇ）の化合物を塩化アクリロイルと反応させ、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、を含む。
【０００７】
上記のプロセスは、式（ｃ）の化合物と式（ｅ）の化合物とを調製するために、水素化ナトリウムを用いて反応させることを含む。しかし、水素化ナトリウムは火災及び爆発の可能性が高いため、工業的な大量生産に用いることは困難であるという問題がある。
【０００８】
また、上記のプロセスは、式（ｆ）の化合物のニトロ基をそのアミノ基に還元するためのステップにおいて鉄を用いることを含む。しかし、鉄を用いることにより、反応器内で腐食及び汚染を引き起こす場合があることにより、大量生産に適用することは困難になる。更に、式（ｇ）の化合物を得ために鉄及び塩化アンモニウムを用いて還元している間、未知のタール及び分解生成物が生成され、生成物（すなわち、式（ｇ）の化合物）は黒色で得られる。したがって、最終生成物である、好適な純度を有する式（Ｉ）の化合物を得るために、大量生産に適用することが困難なカラムクロマトグラフィによる精製プロセスを行う必要がある。
【０００９】
また、式（Ｉ）の化合物を調製するための最終ステップで用いる塩化アクリロイルは安定性が低いため、製造現場での取り扱いが困難である。また、式（ｇ）の化合物と塩化アクリロイルとの反応中に様々な分解生成物が生成されるため、好適な純度を有する式（Ｉ）の化合物を調製することは困難である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
技術的課題
本発明は、工業的な大量生産に好適であり、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はその薬学的に許容される塩を高純度及び高収率で生成可能である、改良されたプロセスを提供する。具体的には、本発明は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成に有用な中間体及びそれを調製のためのプロセスを提供する。
【００１１】
また、本発明は、上記のプロセス及びそれを調製するためのプロセスに有用な新規中間体を提供する。
【００１２】
課題に対する解決策
本発明の一態様によれば、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）又はＮ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式３の化合物）を式１３：
【００１３】
【化３】
2020528916.tif 000004
［式中、Ｚは、ハロゲンである］の化合物と反応させること、を含む。
【００１４】
Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式３の化合物）は、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）を酸と反応させることによって得ることができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）と式１３の化合物との反応を、酸の存在下で行うことができる。また、例えば、Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式３の化合物）と式１３の化合物との反応を、金属触媒、配位子、及び塩基の存在下で行うことができる。また、例えば、Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式３の化合物）と式１３の化合物との反応を、酸の存在下で行うことができる。
【００１５】
一実施形態では、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）は、（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式６の化合物）を式１１の化合物と反応させ、式５の化合物を形成するステップと、
【００１６】
【化４】
2020528916.tif 000005
【００１７】
【化５】
2020528916.tif 000006
［式中、Ｘ及びＹは、互いに独立して、ハロゲンである］（ｉｉ）式５の化合物を塩基と反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）を得るステップと、を含む、プロセスによって得ることができる。
【００１８】
別の実施形態では、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式６の化合物）は、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式７の化合物）の還元を行うことによって得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式７の化合物）は、ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式８の化合物）をモルホリンと反応させることによって得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式８の化合物）は、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（式９の化合物）をジブチルジカーボネートと反応させることによって得られる。
【００１９】
更に別の実施形態では、式１３の化合物は、式１４：
【００２０】
【化６】
2020528916.tif 000007
［式中、Ｚ及びＺ’は、互いに独立して、ハロゲンである］の化合物を３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（式１５の化合物）と反応させることによって得ることができる。
【００２１】
本発明の別の態様では、Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式３の化合物）が提供される。
【００２２】
本発明の更に別の態様では、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）が提供される。
【００２３】
本発明の更に別の態様では、式５：
【００２４】
【化７】
2020528916.tif 000008
［式中、Ｙは、ハロゲンである］の化合物又はその塩が提供される。
【００２５】
本発明の更に別の態様では、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式６の化合物）が提供される。
【００２６】
本発明の更に別の態様では、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式７の化合物）が提供される。
【００２７】
発明の有利な効果
本発明のプロセスによると、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）を新規中間体、すなわち、式２、式３、式４、式５、式６、及び式７の化合物により調製することによって、先行技術のプロセスに伴う問題を効果的に解決することができる。すなわち、本発明のプロセスは、式５の化合物を式６の化合物から調製することと、次いで、式５の化合物を式４の化合物に変換することと、あるいはその後、式４の化合物を式３の化合物に変換することと、を含み、それによって塩化アクリロイルの使用を回避することが可能である。また、本発明のプロセスでは、不純物の除去及び制御を容易に行うことができる。更に、本発明によると、式６の化合物を調製するためのステップ（すなわち、還元ステップ）において鉄及び塩化アンモニウムの使用を回避することができるため、上記のプロセスによると、鉄の使用によって生じる反応器内での腐食及び汚染の問題を解決することが可能であり、したがって、工業的な大量生産に好適である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）を調製するための新規プロセスを提供するものであり、これは、Ｎ−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はその薬学的に許容される塩の重要な合成中間体のうちの１つである。すなわち、本発明は、式２の化合物を新規中間体により調製するための新規プロセス、及びそれを用いる、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。本発明のプロセスの全体的な反応スキームは、以下の反応スキーム１として表される。
【００２９】
【化８】
2020528916.tif 000009
【００３０】
反応スキーム１において、Ｘ、Ｙ、及びＺは、互いに独立して、ハロゲンである。
【００３１】
以下、反応スキーム１のそれぞれのステップを参照して、本発明のプロセスを詳細に説明する。
【００３２】
本発明は、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）を調製するためのプロセスを提供するものであり、このプロセスは、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）又はＮ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式３の化合物）を式１３：
【００３３】
【化９】
2020528916.tif 000010
［式中、Ｚは、ハロゲンである］の化合物と反応させることを含む。
【００３４】
本発明のプロセスにおいて、Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式３の化合物）は、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）を酸と反応させることによって得ることができる。酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、酸は、ｐ−トルエンスルホン酸又は塩酸であってもよい。用いる酸の量は特に限定されないが、酸を、例えば、１当量の式４の化合物当たり１〜１０当量の範囲の比率で用いてもよい。また、式４の化合物と酸との反応を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、エチルアセテート、及びトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒は、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、又はブタノールであってもよい。
【００３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）と式１３の化合物との反応を、酸の存在下で行うことができる。酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、酸は、ｐ−トルエンスルホン酸又は塩酸であってもよい。用いる酸の量は特に限定されないが、酸を、例えば、１当量の式４の化合物当たり０．０１〜１当量の範囲の比率で用いてもよい。また、式４の化合物と式１３の化合物との反応を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、エチルアセテート、及びトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒は、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、又はブタノールであってもよい。
【００３６】
また、Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式３の化合物）と式１３の化合物との反応を、金属触媒、配位子、及び塩基の存在下で行うことができる。金属触媒は、パラジウム、銅、鉄、カドミウム、亜鉛、及びニッケルからなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、金属触媒は、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトネート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであってもよい。配位子は、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）からなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、配位子は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）であってもよい。金属触媒及び配位子は、１当量の式３の化合物当たり０．０５〜１当量の範囲の比率で用いてもよいが、その量は、それに対する比率によって変化する場合がある。また、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、及びリン酸三カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、及びリン酸三ナトリウムを含む）、炭酸セシウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上であってもよい。また、式３の化合物と式１３の化合物との反応を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、エチルアセテート、及びトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、又はブタノールであってもよく、より好ましくは、テトラヒドロフランであってもよい。また、式３の化合物と式１３の化合物との反応を、４０〜１５０℃、好ましくは７０〜９０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００３７】
また、式３の化合物と式１３の化合物との反応を、酸の存在下で行うことができる。酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、酸は、ｐ−トルエンスルホン酸又は塩酸であってもよい。用いる酸の量は特に限定されないが、酸を、例えば、１当量の式３の化合物当たり０．０１〜１当量の範囲の比率で用いてもよい。また、式３の化合物と式１３の化合物との反応を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、エチルアセテート、及びトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒は、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、又はブタノールであってもよい。
【００３８】
本発明のプロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）は、（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式６の化合物）を式１１の化合物と反応させ、式５の化合物を形成するステップと、
【００３９】
【化１０】
2020528916.tif 000011
【００４０】
【化１１】
2020528916.tif 000012
［式中、Ｘ及びＹは、互いに独立して、ハロゲンである］（ｉｉ）式５の化合物を塩基と反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）を得るステップと、を含む、プロセスによって得ることができる。
【００４１】
本発明のプロセスの一実施形態では、ステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）とを、ワンポット反応で、式５の化合物を単離することなく行うことができる。したがって、本発明のプロセスは、工業的な大量生産に好適である。
【００４２】
ステップ（ｉ）の反応、すなわち、式６の化合物と式１１の化合物との反応を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、及びリン酸三カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、及びリン酸三ナトリウムを含む）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上の塩基の存在下で行うことができる。塩基は、１当量の式６の化合物当たり１〜５当量、好ましくは１〜３当量の範囲の量で用いてもよい。また、反応を、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホンアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルアセテート、ジメトキシエタン、及びトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、又はＣ１〜Ｃ５アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなど）であってもよい。より好ましくは、溶媒は、アセトニトリルであってもよい。反応を、０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００４３】
ステップ（ｉｉ）の反応、すなわち、式５の化合物と塩基との反応において、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、及びリン酸三カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、及びリン酸三ナトリウムを含む）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上であってもよい。塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルアミン、より好ましくはトリエチルアミンであってもよい。塩基は、１当量の式６の化合物当たり１〜２０当量、好ましくは５〜１０当量の範囲の量で用いてもよい。また、反応を、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、トルエン、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。より好ましくは、溶媒は、アセトニトリルであってもよい。式５の化合物と塩基との反応を、４０〜１５０℃の範囲の温度、好ましくは６０〜１００℃の範囲の温度、より好ましくは用いる溶媒の還流温度で行うことができる。
【００４４】
本発明のプロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式６の化合物）は、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式７の化合物）の還元を行うことによって得ることができる。還元を、ギ酸及びギ酸アンモニウムからなる群から選択される還元剤を用いて行うことができる。還元剤は、１当量の式７の化合物当たり１〜１５当量の範囲の量であってもよい。また、還元を、パラジウム、パラジウム／炭素、亜鉛、銅、マグネシウム、及び白金からなる群から選択される触媒の存在下で、好ましくはパラジウム／炭素の存在下で行うことができる。反応を、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、エチルアセテート、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン又はエタノールであってもよい。また、反応を、０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００４５】
本発明のプロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式７の化合物）は、ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式８の化合物）をモルホリンと反応させることによって得ることができる。式８の化合物とモルホリンとの反応を、水素化ナトリウム、ナトリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上の塩基の存在下で行うことができる。好ましくは、塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってもよい。また、式８の化合物とモルホリンとの反応を、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、エチルアセテート、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル及び／又はテトラヒドロフランであってもよい。また、反応を、０〜１００℃、好ましくは７０〜８０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００４６】
本発明のプロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式８の化合物）は、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（式９の化合物）をジブチルジカーボネートと反応させることによって得られる。式９の化合物とジブチルジカーボネートとの反応を、水素化ナトリウム、ナトリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される１種以上の塩基の存在下で行うことができる。好ましくは、塩基は、トリエチルアミンであってもよい。また、反応性を向上させるために、４−ジメチルアミノピリジンを更に用いてもよい。反応を、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、エチルアセテート、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。また、反応を、０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００４７】
一実施形態では、反応スキーム１において中間体として用いる式１３の化合物は、式１４：
【００４８】
【化１２】
2020528916.tif 000013
［式中、Ｚ及びＺ’は、互いに独立して、ハロゲンである］の化合物を３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（式１５の化合物）と反応させることによって得ることができる。
【００４９】
式１４の化合物と式１５の化合物との反応を、水素化ナトリウム、ナトリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される１種以上の塩基の存在下で行うことができる。好ましくは、塩基は、炭酸カリウムであってもよい。反応を、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、エチルアセテート、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミドであってもよい。また、反応を、０〜５０℃、好ましくは０〜１０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００５０】
本発明の上記のプロセスにより得られたＮ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）を、上記の反応スキーム１により、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩に変換することができる。例えば、変換は、（ａ）式２の化合物をジメチルアミン又はその酸付加塩と、還元剤及び塩基の存在下で反応させ、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）を形成するステップと、（ｂ）Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）をステップ（ａ）の反応混合物から単離するステップと、を含んでもよい。
【００５１】
ステップ（ａ）の反応は、還元的アミノ化である。上記の還元的アミノ化に用いる還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってもよい。還元剤は、１当量の式２の化合物当たり１〜５当量、好ましくは１〜３当量の範囲の量で用いてもよいが、その量は、還元剤によって変化する場合がある。上記の反応に用いる塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、及びリン酸三カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、及びリン酸三ナトリウムを含む）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上であってもよい。上記の還元的アミノ化を、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びエチルアセテートからなる群から選択される１種以上の溶媒の存在下で行うことができる。また、上記の反応を、０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で行うことができる。したがって、本発明のプロセスは、穏やかな条件下で行うことができるものであり、ひいては、工業的な大量生産に好適である。
【００５２】
ステップ（ｂ）の単離を、ステップ（ａ）の反応混合物からの結晶化によって行うことができる。例えば、ステップ（ｂ）の単離を、ステップ（ａ）の反応混合物に貧溶媒を添加することによる結晶化によって行うことができる。貧溶媒は、Ｃ１〜Ｃ５アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、水、又はこれらの混合物、好ましくは水であってもよい。用いる貧溶媒の量は特に限定されないが、貧溶媒を、例えば、式２の化合物に基づいて、２〜２０倍、好ましくは３〜１０倍の範囲の重量比で用いてもよい。また、単離するステップを、０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で行うことができる。したがって、本発明のプロセスは、穏やかな条件下で行うことができるものであり、ひいては、工業的な大量生産に好適である。
【００５３】
本発明は、その範囲内に、上記の新規プロセスに有用な新規中間体を含む。
【００５４】
すなわち、本発明は、Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式３の化合物）を提供する。
【００５５】
また、本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式４の化合物）を提供する。
【００５６】
また、本発明は、式５：
【００５７】
【化１３】
2020528916.tif 000014
［式中、Ｙは、ハロゲンである］の化合物又はその塩を提供する。
【００５８】
また、本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（式６の化合物）を提供する。
【００５９】
また、本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート（式７の化合物）を提供する。
【００６０】
以下の実施例は、例示目的のためにのみ示されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００６１】
実施例１．１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（化合物１３）の調製
２，４−ジクロロピリミジン（３０．０ｇ、０．２０１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５．６ｇ、０．４０２ｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（１８０．０ｍＬ）の混合物を０〜５℃まで冷却し、次いでこれに３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４１．６ｇ、０．２４２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、次いでこれに精製水（１．２Ｌ）を添加した。得られた固形分を濾過し、次いで減圧下で乾燥させ、４８．８ｇの表題化合物を得た。（収率：８５．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．９４〜８．９５（ｄ，１Ｈ）、８．０９〜８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９６〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ，３Ｈ）
【００６２】
実施例２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバメート（化合物８）の調製
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（６０．０ｇ、０．３２２ｍｏｌ）及びジクロロメタン（５００．０ｍＬ）の混合物を０〜５℃まで冷却した。ジブチルジカーボネート（９１．５ｇ、０．４１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０．０ｍＬ）溶液、４−ジメチルアミノピリジン（３．９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６５．２ｇ、０．６４５ｍｏｌ）を、混合物に添加した。反応混合物を２０〜３０℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、９２．３ｇの表題化合物を得た。（収率：１００．０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）
【００６３】
実施例３．ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート（化合物７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバメート（９２．３ｇ、０．３２２ｍｏｌ）、アセトニトリル（６００．０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（５４．１ｇ、０．４１９ｍｏｌ）、及びモルホリン（３６．５ｇ、０．４１９ｍｏｌ）の混合物を、撹拌下で約３時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、９９．０ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｔ，４Ｈ）、３．０３（ｔ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）
【００６４】
実施例４．ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（化合物６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート（１２０．０ｇ、０．３４０ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）、エタノール（１．２Ｌ）、ギ酸アンモニウム（１８０．０ｇ、２．８５４ｍｏｌ）、及びパラジウム／炭素（１２．０ｇ）の混合物を、１５〜２５℃で２時間撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１．４Ｌ）及び精製水（１．０Ｌ）を得られた残渣に添加し、次いで１時間撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、１００．５ｇの表題化合物を得た。（収率：９１．５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）
【００６５】
実施例５．ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（化合物４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（１０．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、アセトニトリル（１００．０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（７．８ｇ、０．０９３ｍｏｌ）、及び３−クロロプロピオニルクロライド（５．１ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の混合物を、２０〜３０℃で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−クロロプロパンアミド）−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（化合物５）を形成させた。トリエチルアミン（３１．３ｇ、０．３０９ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを撹拌下で約７時間還流させ、２０〜３０℃まで冷却し、次いで濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、１１．５ｇの表題化合物を得た。（収率：９８．５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｈ）、６．２７（ｔ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，７Ｈ）、２．８４（ｔ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）
【００６６】
実施例６．Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（３８．０ｇ、０．１００ｍｏｌ）、エタノール（３８０．０ｍｏｌ）、及び濃塩酸（５２．４ｇ、０．５０３ｍｏｌ）の混合物を、５０〜６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、２０〜３０℃まで冷却した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）、精製水（５００ｍＬ）、及び重炭酸ナトリウム（６３．４ｇ、０．７５５ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで１時間撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、２５．４ｇの表題化合物を得た。（収率：９１．７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｔ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，９Ｈ）、２．８３（ｔ，４Ｈ）
【００６７】
実施例７．Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物２）の調製
Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（０．２ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．２ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、及び炭酸セシウム（０．４７ｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌下で１６時間還流させた。反応混合物を２０〜３０℃まで冷却し、次いで精製水（２．０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた固形分を濾過し、次いで減圧下で乾燥させ、０．３２ｇの表題化合物を得た。（収率：８４．４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｂｒ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｂｒ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，４Ｈ）
【００６８】
実施例８．Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物２）の調製
Ｎ−（５−アミノ−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（１．０ｇ、３．６０６ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．５１２ｍｍｏｌ）、ブタノール（１５ｍＬ）、及び濃塩酸（０．０３ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）の混合物を、約８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで冷却し、次いでこれにエチルアセテート（２０．０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた固形分を濾過し、次いで減圧下で乾燥させ、１．２３ｇの表題化合物を得た。（収率：６４．９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｂｒ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｂｒ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，４Ｈ）
【００６９】
実施例９．Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）カルバメート（０．２５ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．２０ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ブタノール（２ｍＬ）、及び濃塩酸（０．０８ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を、約８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで冷却し、次いでこれにエチルアセテート（２０．０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた固形分を濾過し、次いで減圧下で乾燥させ、０．２ｇの表題化合物を得た。（収率：５７．４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｂｒ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｂｒ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，４Ｈ）
【００７０】
実施例１０．Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（３．０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（３０．０ｍＬ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の混合物を、２０〜３０℃で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２０〜３０℃で１時間撹拌した。精製水（３０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで１時間撹拌した。得られた固形分を減圧下で濾過し、次いで減圧下で乾燥させ、２．９ｇの表題化合物を得た。（収率：９２．０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｓ，２Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｑ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，４Ｈ）、３．４６（１ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）
【国際調査報告】
2020528916.tif 000020
2020528916.tif 000021
2020528916.tif 000022
2020528916.tif 000023
2020528916.tif 000024
2020528916.tif 000025
2020528916.tif 000026
2020528916.tif 000027