(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲ変異体を含むＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含む薬学的組成物及び治療的に活性な物質としてのそれらの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2020502246.tif 000018
［上式中、
Ｒ１は、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）（Ｒ３）ｋで置換されたアリール、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）（Ｒ５）ｐで置換されたＣ２−６−アルキニル、
ｖｉ）シアノ、
ｖｉｉ）ハロゲン、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｘ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘ）（Ｒ４）ｌで置換されたヘテロアリール、
ｘｉ）（Ｒ７）ｒで置換されたヘテロシクリル及び
ｘｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３は、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉｉ）（Ｒ８）ｓで置換されたヘテロシクリル、及び
ｉｘ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、
ｉ）（Ｒ６）ｑで置換されたヘテロアリール、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、
ｉ）アミノ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、
ｉ）アミノ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、
ｉ）アミノ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔはヘテロアリールであり；
ｋは０、１、２又は３であり；
ｌは０、１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｍは０、１又は２であり；
ｐは０、１又は２であり；
ｑは０、１又は２であり；
ｒは０、１又は２であり；
ｓは０、１又は２である］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）（Ｒ３）ｋで置換されたアリール、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）シアノ、
ｖｉ）ハロゲン、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｘ）（Ｒ４）ｌで置換されたヘテロアリール、及び
ｘ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｈｅｔがヘテロアリールであり；
ｋが０、１、２又は３であり；
ｌが０、１又は２であり；
ｎが０、１、２又は３であり；
ｍが０、１又は２である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ｎが０、１又は２；特に０又は２である、請求項１から２の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ｎが２である、請求項１から３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
一つのＲ１がハロゲン；特にＦであり、他のものがヒドロキシである、請求項１から４の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１から３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン、アミノ、（Ｒ３）ｋで置換されたアリール、Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｒ５）ｐで置換されたＣ２−６−アルキニル、（Ｒ４）ｌで置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヒドロキシ；特にアミノ、Ｂｒ、Ｃｌ、（Ｒ５）ｌで置換されたエチニル、Ｆ、ヒドロキシ、モルホリニル、ＯＣＨ３、（Ｒ３）０−１で置換されたフェニル又は（Ｒ４）１で置換されたピリジル；より特定的にはアミノ、Ｂｒ、Ｃｌ、ピリジルで置換されたエチニル、Ｃ１−６−アルキル−ピリジルで置換されたエチニル、Ｆ、ヒドロキシ、モルホリニル、ＯＣＨ３、ピペラジニルで置換されたフェニル、ピリジル置換ピペラジニル又はピリジル置換Ｃ１−６−アルキル−ピペラジニルである、請求項１から６の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６−アルコキシ；特にアミノ、ヒドロキシ又はメトキシである、請求項１から７の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｈｅｔが５員又は６員ヘテロアリールである、請求項１から８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｈｅｔが５員ヘテロアリール、特にチアゾリルである、請求項１から９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｈｅｔが６員ヘテロアリール、特にピリジルである、請求項１から９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（６−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］インダゾール−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩、
（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−フェニル−２−［６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩、
２−（３−フルオロフェニル）−２−［６−［２−（３−ピリジル）エチニル］インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−アミノインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−ヒドロキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−モルホリノインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
２−（６−アミノインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−ヒドロキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１から１２の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１から１３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な補助物質とを含有する薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１から１３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置のための方法。
【請求項１９】
がん、特に非小細胞肺がんに罹患しているＥＧＦＲ活性化変異を有する患者の治療的及び／又は予防的処置であって、前記患者におけるＥＧＦＲ活性化変異の状態を決定し、ついで請求項１から１３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含む処置における医薬としての使用のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体の選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含む薬学的組成物及び治療的に活性な物質としてのそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＥＲファミリー受容体チロシンキナーゼは細胞増殖、分化及び生存のメディエーターである。受容体ファミリーは４つの異なるメンバー、すなわち上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）を含む。リガンドが結合すると、受容体はホモ及びヘテロ二量体を形成し、内在性チロシンキナーゼ活性の続く活性化が受容体の自己リン酸化と下流のシグナル伝達分子の活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎ等１）。過剰発現又は変異によるＥＧＦＲの調節解除は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん及び肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む多くの種類のヒトがんに関与しており、幾つかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されてきている（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ等２）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））は、再発性ＮＳＣＬＣの治療に対して数多くの国で承認されている。
【０００３】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の優れた単剤活性が、腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を宿すＮＳＣＬＣ患者のサブセットにおいて観察されているが、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有用性は大きく減少する（Ｐａｅｚ等３）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、最も蔓延している変異であるデルタ７４６−７５０のエクソン１９欠失と、最も頻度の高い変異であるＬ８５８Ｒのエクソン２１アミノ酸置換である（Ｓｈａｒｍａ等４）。
【０００４】
治療耐性が、しばしば受容体のＡＴＰ部位内の二次Ｔ７９０Ｍ変異のために頻繁に生じる。幾つかの開発された変異体選択的不可逆的阻害剤はＴ７９０Ｍ変異体に対して非常に活性であるが、それらの有効性は、Ｃ７９７、すなわちそれらが重要な共有結合を共に形成するシステイン残基の後天的変異によって損なわれる場合がある（Ｔｈｒｅｓｓ等５）。
【０００５】
最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするので、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とすることを通して、異なった作用をする新しい治療薬が必要とされている。しかしながら、野生型受容体は、邪魔されないままである。
【０００６】
最近の研究では、アロステリック部位を意図的に標的化することが変異体選択的阻害剤につながるかもしれないことが示唆されている（Ｊｉａ等６）。がんの治療的及び／又は予防的処置に有用なＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体を特異的に阻害する選択的分子の作製のまさに必要性がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式Ｉのインダゾリル−２−フェニル−アセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩
2020502246.tif 000002
（上式中、置換基及び変数は以下及び特許請求の範囲に記載の通りである）、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
本化合物は、がんの治療的及び／又は予防的処置に対して有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物とそれらの薬学的に許容可能な塩、上記化合物の調製、それらを含む医薬とそれらの製造、並びにアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。
【００１０】
本明細書において使用される一般用語の次の定義は、問題の用語が単独で現れるか又は他の群との組合せで現れるのかにかかわらず適用される。
【００１１】
特記しない限り、明細書と特許請求の範囲を含むこの出願において使用される次の用語は、以下に与えられる定義を有する。明細書と添付の特許請求の範囲において使用されるように、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数の指示対象を含むことに留意されなければならない。
【００１２】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状でも単一又は複数の分岐を伴う分岐状でもよい、炭化水素基を表し、ここでアルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含み、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、ｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピル等々である。特定の基はメチルである。
【００１３】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、一又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特定的には１〜３個のハロゲンによって置換されている、ここで定義されたＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンはフルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」はフルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」はフルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等々である。
【００１４】
「Ｃ２−６−アルキニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子を含み、１、２又は３個の三重結合を含む一価の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を示す。アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、及びイソ−ブチニルが含まれる。特定の例はエチニルである。
【００１５】
「シアノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１６】
「アミノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、ＮＨ２を指す。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の基はＦである。
【００１８】
「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＯＨを指す。
【００１９】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、単一の４〜８員環、特に５〜８員環、又は６〜１４、特に６〜１０の環原子を含む複数の縮合環を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子、特に１Ｎ又は２Ｎを含み、少なくとも一つの複素環式環が芳香族である、芳香族炭素環式基を指す。「５員ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子、特に１個のＮと１個のＳを含む、単一の５員芳香環、例えばチアゾリルを指す。特定の基はチアゾール−２−イルである。「６員ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子、特に１個のＮを含む単一の６員芳香環、例えばピリジニル（ピリジル）を指す。特定の基は２−ピリジルである。「ヘテロアリール」の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル等々が含まれる。特定の基はインダゾリル、ピリジニル及びチアゾリルである。
【００２０】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を示す。二環式とは、２個の環原子を共有する２個の環からなること、すなわち２個の環を隔てる架橋が単結合又は１個もしくは２個の環原子の鎖の何れかであることを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。特定の基はモルホリニル及びピペラジニルである。
【００２１】
「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状でも単一又は複数の分岐を伴う分岐状でもよい、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基を表し、ここでアルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含み、例えばメトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（ｓｅｃ−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等々である。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。特定の基はメトキシである。
【００２２】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、一又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特定的には１〜３個のハロゲンによって置換されている、ここで定義されたＣ１−６−アルコキシを指す。特定のハロゲンはフルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」はフルオロ−Ｃ１−６−アルコキシであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルコキシ」はフルオロ−Ｃ１−３−アルコキシである。特定の基は、−Ｏ−ＣＦ３である。
【００２３】
「Ｎ含有ヘテロシクリル」という用語は、Ｎである１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を指す。二環式とは、２個の環原子を共有する２個の環からなること、すなわち２個の環を隔てる架橋が単結合又は１個もしくは２個の環原子の鎖の何れかであることを意味する。例は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルである。
【００２４】
「薬学的に許容可能な」という用語は、一般に安全、無毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、獣医学的用途並びにヒトの薬学的用途に対して許容される薬学的組成物の調製に有用な物質の属性を指す。
【００２５】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン−スルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等々であるが、これらに限定されない。特定の酸はギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。具体的な酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、及びフマル酸である。
【００２６】
「薬学的に許容可能な補助物質」という用語は、製剤の他の成分と適合性がある希釈剤又は添加剤などの担体及び補助物質を指す。
【００２７】
「薬学的組成物」という用語は、特定の成分を予め決められた量又は割合で含有する生成物、並びに特定の成分を特定の量で組合せることから直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含する。特にそれは、一又は複数の活性成分と不活性成分を含む任意の担体を含有する生成物、並びに任意の２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、あるいは一又は複数の成分の解離から、あるいは一又は複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含する。
【００２８】
「阻害剤」という用語は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合するか、それを減少させるかもしくは防止するか、又は特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるかもしくは防止する化合物を示す。
【００２９】
「半数阻害濃度」（ＩＣ５０）という用語は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、より高い値が指数関数的により高い効力を示す、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ ＩＣ５０）に対数的に変換することができる。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、例えば用いられる濃度などの実験条件に依存する。ＩＣ５０値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式７を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換できる。
【００３０】
「治療有効量」とは、疾患状態を治療するために対象に投与されたときに、疾患状態に対してそのような治療を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療されている疾患状態、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与の経路及び形態、担当医又は獣医師の判断、及びその他の要因によって変わるであろう。
【００３１】
変数について言及する場合の「ここで定義される」及び「ここに記載される」という用語は、その変数の広義の定義、並びにもしあれば特定の、より特定の、最も特定の定義を参照により包含する。
【００３２】
化学反応に言及する場合の「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」という用語は、示された及び／又は所望の生成物を製造するために適切な条件下で２種以上の試薬を添加又は混合することを意味する。示された及び／又は所望の生成物を製造する反応は、最初に添加された２種の試薬の組合せから必ずしも直接生じないかもしれない、すなわち示された及び／又は所望の生成物の生成を最終的にもたらす混合物中に製造される一又は複数の中間体がありうる。
【００３３】
「芳香族」という用語は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2版, A. D. McNaught & A. Wilkinson (編). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているような芳香族性の一般的概念を表す。
【００３４】
「薬学的に許容可能な添加剤」という用語は、治療活性を有さずかつ無毒性である任意の成分、例えば薬学的製品の製剤化に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。
【００３５】
不斉炭素が化学構造中に存在するときはいつでも、その不斉炭素に関連する全ての立体異性体が純粋な立体異性体並びにそれらの混合物としてその構造に包含されることが意図される。
【００３６】
本発明はまた薬学的組成物、使用方法、及び前述の化合物を調製する方法を提供する。
【００３７】
全ての別々の実施態様は組合せてもよい。
【００３８】
本発明の一実施態様は、式Ｉ
2020502246.tif 000003
［上式中、
Ｒ１は、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）（Ｒ３）ｋで置換されたアリール、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）（Ｒ５）ｐで置換されたＣ２−６−アルキニル、
ｖｉ）シアノ、
ｖｉｉ）ハロゲン、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｘ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘ）（Ｒ４）ｌで置換されたヘテロアリール、
ｘｉ）（Ｒ７）ｒで置換されたヘテロシクリル及び
ｘｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３は、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉｉ）（Ｒ８）ｓで置換されたヘテロシクリル、及び
ｉｘ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、
ｉ）（Ｒ６）ｑで置換されたヘテロアリール、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、
ｉ）アミノ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、
ｉ）アミノ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、
ｉ）アミノ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔはヘテロアリールであり；
ｋは０、１、２又は３であり；
ｌは０、１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｍは０、１又は２であり；
ｐは０、１又は２であり；
ｑは０、１又は２であり；
ｒは０、１又は２であり；
ｓは０、１又は２である］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３９】
本発明の所定の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）（Ｒ３）ｋで置換されたアリール、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）シアノ、
ｖｉ）ハロゲン、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｘ）（Ｒ４）ｌを含むヘテロアリール、及び
ｘ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５が、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｈｅｔがヘテロアリールであり；
ｋが０、１、２又は３であり；
ｌが０、１又は２であり；
ｎが０、１、２又は３であり；
ｍが０、１又は２である、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明の所定の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）（Ｒ３）ｋで置換されたアリール、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）シアノ、
ｖｉ）ハロゲン、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｘ）（Ｒ４）ｌを含むヘテロアリール、及び
ｘ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｈｅｔがヘテロアリールであり；
ｋが０、１、２又は３であり；
ｌが０、１又は２であり；
ｎが０、１、２又は３であり；
ｍが０、１又は２である、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明の所定の実施態様は、ｍが２であり、一つのＲ２が（Ｒ３）ｋで置換されたアリール又は（Ｒ４）ｌで置換されたヘテロアリールであり、他のＲ２が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）（Ｒ３）ｋで置換されたアリール、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）（Ｒ５）ｐで置換されたＣ２−６−アルキニル、
ｖｉ）シアノ、
ｖｉｉ）ハロゲン、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｘ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘ）（Ｒ４）ｌで置換されたヘテロアリール、
ｘｉ）（Ｒ７）ｒで置換されたヘテロシクリル、及び
ｘｉｉ）ヒドロキシ
からなる群から選択され、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｋ、ｌ、ｔ及びｒがここに定義された通りである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明の所定の実施態様は、ｍが２であり、一つのＲ２が（Ｒ３）ｋで置換されたアリール又は（Ｒ４）ｌで置換されたヘテロアリールであり、他のＲ２が、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群から選択され、かつＲ３、Ｒ４、ｋ及びｌがここに定義された通りである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４３】
本発明の所定の実施態様は、式Ｉａのものである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
2020502246.tif 000004
［上式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一つは（Ｒ３）ｋで置換されたアリール又は（Ｒ４）ｌで置換されたヘテロアリールであり、他の一つは、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
からなる群から選択され、かつＲ３、Ｒ４、ｋ及びｌがここに定義された通りである］。
【００４４】
本発明の所定の実施態様は、ｎが２である、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
本発明の所定の実施態様は、一つのＲ１がハロゲン、特にＦであり、他のものがヒドロキシである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
本発明の所定の実施態様は、ｎが０である、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
本発明の所定の実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン、アミノ、（Ｒ３）ｋで置換されたアリール、Ｃ１−６−アルコキシ、（Ｒ５）ｐで置換されたＣ２−６−アルキニル、（Ｒ４）ｌで置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヒドロキシ；特にアミノ、Ｂｒ、Ｃｌ、（Ｒ５）ｌで置換されたエチニル、Ｆ、ヒドロキシ、モルホリニル、ＯＣＨ３、（Ｒ３）０−１で置換されたフェニル又は（Ｒ４）１で置換されたピリジル；より特定的にはアミノ、Ｂｒ、Ｃｌ、ピリジルで置換されたエチニル、Ｃ１−６−アルキル−ピリジルで置換されたエチニル、Ｆ、ヒドロキシ、モルホリニル、ＯＣＨ３、ピペラジニルで置換されたフェニル、ピリジル置換ピペラジニル又はピリジル置換Ｃ１−６−アルキル−ピペラジニルである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
本発明の所定の実施態様は、Ｒ２がアミノ、Ｂｒ、Ｃｌ、（Ｒ５）１で置換されたエチニル、Ｆ、ヒドロキシ、モルホリニル、ＯＣＨ３、（Ｒ３）０−１で置換されたフェニル又は（Ｒ４）１で置換されたピリジルである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
本発明の所定の実施態様は、Ｒ２がアミノ、Ｂｒ、Ｃｌ、ピリジルで置換されたエチニル、Ｃ１−６−アルキル−ピリジルで置換されたエチニル、Ｆ、ヒドロキシ、モルホリニル、ＯＣＨ３、ピペラジニルで置換されたフェニル、ピリジル置換ピペラジニル又はピリジル置換Ｃ１−６−アルキル−ピペラジニルである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
本発明の所定の実施態様は、Ｒ２がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６−アルコキシ、特にアミノ、ヒドロキシ又はメトキシである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
本発明の所定の実施態様は、Ｈｅｔが５員又は６員ヘテロアリールである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
本発明の所定の実施態様は、Ｈｅｔがチアゾリル又はピリジルである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５３】
本発明の所定の実施態様は、Ｈｅｔが５員ヘテロアリール、特にチアゾリル又はチアジアゾリルである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５４】
本発明の所定の実施態様は、Ｈｅｔが６員ヘテロアリール、特にピリジルである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５５】
本発明の所定の実施態様は、ｋが１であり、Ｒ３がフェニルである、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５６】
本発明の所定の実施態様は、ｎが０、１又は２；特に０又は２である、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５７】
本発明の所定の実施態様は、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（６−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］インダゾール−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩、
（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−フェニル−２−［６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩、
２−（３−フルオロフェニル）−２−［６−［２−（３−ピリジル）エチニル］インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−アミノインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−ヒドロキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−モルホリノインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
からなる群から選択される、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５８】
本発明の所定の実施態様は、
２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
２−（６−アミノインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（６−ヒドロキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
又はその薬学的に許容可能な塩
からなる群から選択される、ここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５９】
本発明の所定の実施態様は、治療的に活性な物質として使用するための、ここに記載された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６０】
本発明の所定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置に使用するための、ここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６１】
本発明の所定の実施態様は、非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置に使用するための、ここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６２】
本発明の所定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、ここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６３】
本発明の所定の実施態様は、ここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な補助物質とを含有する薬学的組成物に関する。
【００６４】
本発明の所定の実施態様は、ここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置のための方法に関する。
【００６５】
本発明の所定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患しているＥＧＦＲ活性化変異を有する患者の治療的及び／又は予防的処置であって、前記患者におけるＥＧＦＲ活性化変異の状態を決定し、ついでここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含む処置における医薬としての使用のためのここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６６】
本発明の所定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患しているｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ変異試験ｖ２で決定されたＥＧＦＲ活性化変異を有する患者の治療的及び／又は予防的処置であって、前記患者におけるＥＧＦＲ活性化変異の状態を決定し、ついでここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含む処置における医薬としての使用のためのここに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６７】
更に、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわちジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和物を含む。
【００６８】
式Ｉの化合物は一又は複数の不斉中心を含み得、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物及び個々のジアステレオ異性体として生じうる。分子上の様々な置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心は２つの光学異性体を独立して生成し、混合物中のまた純粋なもしくは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオ異性体の全てが本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体を包含することを意味する。これらのジアステレオ異性体の独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、ここに開示されている方法論を適切に修正することによって当該分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要ならば既知の絶対立体配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定されうる。所望されるならば、個々の鏡像異性体が単離されるように化合物のラセミ混合物が分離されうる。分離は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を形成し、続いて標準的な方法、例えば分別再結晶又はクロマトグラフィーによって個々のジアステレオ異性体を分離することによって、実施されうる。
【００６９】
光学的に純粋な鏡像異性体が提供される実施態様において、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が重量で９０重量％を超える所望の異性体、特に重量で９５重量％を超える所望の異性体、又はより特定的には重量で９９％を超える所望の異性体を含むことを意味し、前記重量％は、化合物の異性体の総重量に基づく。キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル的に選択的な合成によって又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。鏡像異性体の分離は、最終生成物について、あるいは適切な中間体について実施することができる。
【００７０】
式Ｉの化合物は、実施例に記載のスキームに従って調製することができる。出発物質は市販されているか又は既知の方法に従って調製することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物の調製は、スキーム１及び実施例１〜６においてより詳細に更に記載される。
2020502246.tif 000005
【００７２】
一般式Ｉのインダゾール系化合物は、例えば、適切に置換されたブロモ−２−フェニルアセテート１を用いた適切に置換された１Ｈ−インダゾール２のアルキル化によって得ることができ、式３の所望のエステル誘導体が得られる。ＬｉＯＨなどの塩基を用いたエステル化合物３の鹸化により所望の酸誘導体４が形成される。ＴＢＴＵなどのカップリング剤を用いた式５の適切に置換されたアミンとのアミドカップリングにより、一般式Ｉの所望のインダゾール系化合物が形成される（スキーム１）。
【００７３】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために使用される一連の工程はまたある場合には変更されうる。
【００７４】
対応する酸との薬学的に許容可能な塩は、当業者に知られている標準的な方法、例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような適当な溶媒に式Ｉの化合物を溶解させ、適切な量の対応する酸を添加することによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーによって分離することができる。塩基との薬学的に許容可能な塩への式Ｉの化合物の転化は、そのような化合物をそのような塩基で処理することにより実施することができる。そのような塩を形成する一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン及びｎ＝ヒドロキシドアニオンの数）を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に添加し、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することによる。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００７５】
それらの調製が実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物並びに全ての中間生成物は類似の方法又はここに記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されているか、当該技術分野において知られているか、又は当該技術分野において知られた方法により又はそれに準じて調製することができる。
【００７６】
この発明における一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に転化することが可能な誘導体を提供しうることが理解されるであろう。
【００７７】
［薬理試験］
式Ｉの化合物とそれらの薬学的に許容可能な塩は価値ある薬理学的性質を有する。化合物を以下に示す試験に従って調べた。
【００７８】
［ＨＴＲＦ ホスホＥＧＦＲアッセイ（細胞）］
［細胞株と培地］
Ｈ１９７５細胞株を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から取得した。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補填した０．３ｍｇ／ｍｌグルタミン、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を含むフェノールレッド不含の完全培地ＲＰＭＩ １６４０中、細胞を３７℃、５％ＣＯ２に維持した。化合物を、０．３ｍｇ／ｍｌグルタミン、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を含むフェノールレッド不含の飢餓培地ＲＰＭＩ １６４０培地中に希釈した。
【００７９】
［プロトコル］
細胞を、８μｌの完全培地／ウェルを使用して３８４ウェル白色プレート（８０００細胞／ウェル）中で一晩培養した。細胞を２０μｌの飢餓培地で２回洗浄した。組織上のプレートを軽くたたくことによって培地を除去し、続いて８μｌの新鮮な飢餓培地／ウェルを添加した。ついで、飢餓培地中に半対数希釈系列の化合物又はＤＭＳＯを含む４μｌ／ウェルの３×化合物溶液を細胞に添加した。３７℃、５％ＣＯ２において６時間後、化合物混合物に４μｌ／ウェルの補填溶解緩衝液を添加することによって細胞を溶解させ、続いて振盪しながら室温において３０分間インキュベートした。溶解物を−２０℃で一晩保存した。翌日プレートを解凍し、検出緩衝液で調製した２μｌの抗ホスホＥＧＦＲクリプテート及び２μｌの抗ホスホＥＧＦＲ−ｄ２抗体溶液を加えた。ついでプレートを室温において少なくとも４時間インキュベートした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＸプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して６２０及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。
【００８０】
2020502246.tif 000006
2020502246.tif 000007
2020502246.tif 000008
2020502246.tif 000009
2020502246.tif 000010
【００８１】
［薬学的組成物］
式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な塩は治療的に活性な物質として、例えば薬学的製剤の形態で使用することができる。薬学的製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与されうる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で、直腸内に、あるいは例えば注射液の形態で、非経口的に、行うこともできる。
【００８２】
式Ｉの化合物とその薬学的に許容可能な塩は、薬学的製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に処理することができる。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体は通常必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００８３】
薬学的製剤は、更に、薬学的に許容可能な補助物質、例えば保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤などを含みうる。それらはまた更に他の治療上価値のある物質を含みうる。
【００８４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と治療的に不活性な担体とを含む医薬もまた、一又は複数の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩と、所望されるならば、一又は複数の他の治療的に価値のある物質とを、一又は複数の治療的に不活性な担体と一緒にガレヌス投与形態にすることを含むそれらの製造方法と同じように、本発明によってまた提供される。
【００８５】
投薬量は広い範囲内で変わり得、もちろん、それぞれの特定の場合において個々の要求に合わせて調整されなければならないであろう。経口投与の場合、成人に対する投薬量は、１日当たり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇの一般式Ｉの化合物又はそれに対応する量のその薬学的に許容可能な塩で変わりうる。毎日の投薬量は、単回用量又は分割用量として投与することができ、加えて、それが指示されていることが見出された場合には上限を超えることもできる。
【００８６】
次の実施例は、本発明を限定することなく例証するものであるが、単にそれらを代表するものである。薬学的製剤は、簡便には、約１〜５００ｍｇ、特に１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。本発明に係る組成物の例は次の通りである：
【００８７】
［実施例Ａ］
次の組成物の錠剤が通常の方法で製造される：
2020502246.tif 000011
【００８８】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃において乾燥させる。
３．  顆粒を適切な製粉装置に通す。
４．  成分５を加えて３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
【００８９】
［実施例Ｂ−１］
次の組成物のカプセルが製造される：
2020502246.tif 000012
【００９０】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適当なミキサー中で３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びコーンスターチを最初にミキサーで、ついで粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻す；タルクをそれに添加し、十分に混合する。混合物を機械により適当なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００９１】
［実施例Ｂ−２］
次の組成物の軟ゼラチンカプセル剤が製造される：
2020502246.tif 000013
2020502246.tif 000014
【００９２】
製造手順
式Ｉの化合物を他の成分の温融解物に溶解させ、混合物を適当なサイズの軟ゼラチンカプセル中に充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【００９３】
［実施例Ｃ］
次の組成物の坐剤が製造される：
2020502246.tif 000015
【００９４】
製造手順
坐剤の塊をガラス製又は鋼製の容器において溶融し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、式Ｉの微粉末化合物をそれに添加し、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適当なサイズの坐剤型に注ぎ入れ、放冷する；次に坐剤を型から取り出し、個々にワックス紙又は金属箔で包装する。
【００９５】
［実施例Ｄ］
次の組成物の注射液が製造される：
2020502246.tif 000016
【００９６】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。残りの量の水を添加することによって容量を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適切な過量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【００９７】
［実施例Ｅ］
次の組成物の小袋が製造される：
2020502246.tif 000017
【００９８】
製造手順
式Ｉの化合物を乳糖、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、小袋に充填する。
【００９９】
［実験の部］
次の実施例は本発明の例証のために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単にそれらを代表するものとして考慮されるべきである。
【０１００】
実施例１
（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−酢酸メチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）（１７５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１当量）を１０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、混合物を−１０〜−１５℃に冷却した。１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた１Ｈ−インダゾール（５１６ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１当量）を−１０℃〜−１５℃において滴下して加えた。混合物を室温において３０分間撹拌した。１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（ＣＡＳ３０４２−８１−７）（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を−１０℃〜−１５℃において加え、混合物を室温において９０分間攪拌した。反応混合物を水で、そしてジクロロメタンで３回、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜４０：６０の勾配で溶出させるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２つの生成異性体を得た。所望の（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−酢酸メチル（１４６ｍｇ、収率１３％）を淡黄色の固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１０１】
工程２：（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−酢酸
（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−酢酸メチル（実施例１、工程１）（１４６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＭｅＯＨ及び１ｍｌのＴＨＦに溶解させ、ＬｉＯＨ（１Ｍ）（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温において１６時間攪拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ２に調整した。混合物を蒸発乾固し、ブラインで、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。所望の（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−酢酸（１１０ｍｇ、収率８０％）を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１０２】
工程３：（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−酢酸（実施例１、工程２）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、ピリジン−２−アミン（２２．４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヒューニッヒ塩基（７７ｍｇ、０．１ｍｌ、０．５９５ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＢＴＵ（７０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温において加えた。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％のＬｉＣｌ溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（２５ｍｇ、収率３８％）を無色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１０３】
実施例２
（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−インダゾール−２−イル−２−フェニル−酢酸（実施例１、工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発し、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１０４】
実施例３
（２ＲＳ）−２−（６−アミノインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ニトロインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチル
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（ＣＡＳ３０４２−８１−７）及び６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールから出発し、実施例１、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１０５】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ニトロインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸
（２ＲＳ）−２−（６−ニトロインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチル（実施例３、工程１）から出発し、実施例１、工程２に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１０６】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ニトロインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ニトロインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸（実施例３、工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発し、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１０７】
工程４：（２ＲＳ）−２−（６−アミノインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ニトロインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例３、工程３）（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＥｔＯＨに溶解させた。水（１００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、２０当量）、鉄（９７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、６当量）及び塩化アンモニウム（７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、混合物を７５℃において１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（２ＲＳ）−２−（６−アミノインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（４０ｍｇ、収率４０％）を、無色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１０８】
実施例４
（２ＲＳ）−２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチル
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（ＣＡＳ３０４２−８１−７）及び６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールから出発し、実施例１、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を褐色の半固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１０９】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸
（２ＲＳ）−２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチル（実施例４、工程１）から出発し、実施例１、工程２に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１０】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸（実施例４、工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発し、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１１】
実施例５
（２ＲＳ）−２−（６−ヒドロキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−メトキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例４、工程３）（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０〜５℃に冷却した。ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ）（０．８２ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ、４当量）を滴下して加え、混合物を室温において１時間撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７４ｕｌ、４．１２ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）で蒸発乾固させた。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン０：１００〜２０：８０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（２ＲＳ）−２−（６−ヒドロキシインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（４０ｍｇ、収率４０％）を無色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１２】
実施例６
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−インダゾール−２−２−イル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−酢酸メチル
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（ＣＡＳ１３６８４５８−３０−３）及び１Ｈ−インダゾールから出発し、実施例１、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色粉末（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１３】
工程２：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−酢酸メチル（実施例６、工程１）から出発し、実施例１、工程２に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．１（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１４】
工程３：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸（実施例６、工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発し、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１５】
工程４：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（実施例６、工程３）から出発して実施例５に記載されているものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１６】
実施例７
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸メチル
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（ＣＡＳ１３６８４５８−３０−３）（６５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ１４２７３９６−０９−５）（５１４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１３ｍｌのアセトニトリル中で懸濁させ、０〜５℃に冷却した。炭酸セシウム（９１７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０〜５℃において加えた。反応混合物を０〜５℃において３０分間、そして室温において２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸着させ、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜２０：８０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸メチル（５４５ｍｇ、収率５７％）を淡黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．２／４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１７】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸メチル（実施例７、工程１）（５２５ｍｇ、１．２８） ｍｏｌ）を２．４ｍｌのＴＨＦ及び２．４ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。水酸化リチウム一水和物（１８２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、３．４当量）を加え、続いて２．４ｍｌの水を加え、反応混合物を室温において６０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水性残留物を５％クエン酸水溶液で酸性化し、ついで酢酸エチルで抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。所望の（（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（４９８ｍｇ、収率９８％）をオフホワイトの固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．０／３９９．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１８】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（実施例７、工程２）及びピリジン−２−アミンから出発し、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をピンク色の泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．１／４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１１９】
工程４：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例７、工程３）（２５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を４．４ｍｌのＤＭＦに溶解させ、５−エチニルピリジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（１６７ｍｇ、０．２３ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ、０．０２６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を８０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、５−エチニルピリジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（８７．１ｍｇ、０．１２ｍｌ、０．８６１ｍｍｏｌ、１．６当量）、トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ、０．０２６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を１００℃において４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。水性層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸着させ、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９５：５の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミドを淡褐色の泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２０】
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例７、工程４）から出発して実施例５に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２１】
実施例８
（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール
２００ｍｌの１−ブタノール中の４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（ＣＡＳ１６９６２２４−７５−５）（１０．４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１１．１９ｇ、２１８．９９ｍｍｏｌ、５当量）を室温において加えた。反応混合物を１２０℃において３６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍの水性ＨＣｌで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をジクロロメタンで粉砕することにより精製した。所望の６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール（３．９ｇ、収率３６％）を、黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．９／２３２．９（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２２】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−クロロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチル
６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール（実施例８、工程１）及び（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（ＣＡＳ３０４２−８１−７）から出発し、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用し、反応混合物を６５℃において１５時間撹拌し、実施例７、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．０／３８１．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２３】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−クロロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−クロロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチル（実施例８、工程２）から出発して、実施例１、工程２に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．０／３６７．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２４】
工程４：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−クロロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−クロロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸（実施例８、工程３）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．０／４４９．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２５】
工程５：４−［５−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−クロロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例８、工程４）（４３８ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）及び（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳ９１９３４７−６７−４）（３５３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、６．０ｍｌのジオキサン、２．０ｍｌの水及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．４４ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ、３当量）に溶解させた。ジクロロメタンとのジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）錯体（５４．８ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加え、反応混合物を９０℃において２５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜１００：０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の４−［５−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、収率２１％）を淡黄色の泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３０．４／６３２．４（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２６】
工程６：（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
４−［５−［７−クロロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８、工程５）（１１０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタン及び１ｍｌのメタノールに溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．４４ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ、１０当量）を室温において加え、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗物質を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。所望の（２ＲＳ）−２−［７−クロロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（６０ｍｇ、収率６５％）を淡黄色の泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．２／５３２．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２７】
実施例９
（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチル
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（ＣＡＳ３０４２−８１−７）及び６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ１４２７３９６−０９−５）から出発して実施例１、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．９／３６４．９（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２８】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチルから出発して実施例７、工程２に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．９／３５０．９（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１２９】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸（実施例９、工程２）及びピリジン−２−アミンから出発して、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡いピンク色の固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．０／４２６．７（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３０】
工程４：４−［５−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル］−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例９、工程３）及び（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳ９１９３４７−６７−４）から出発して、実施例８、工程５に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０８．３（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３１】
工程５：（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
４−［５−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル］−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９、工程４）から出発して、実施例８、工程６に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３２】
実施例１０
（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸（実施例９、工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．８／４３２．８（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３３】
工程２：４−［４−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
スクリューキャップ付きバイアルに（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１０、工程１）（０．１１０ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ４５７６１３−７８−４）（９４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（１０８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、４．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ、０．１５３当量）、２．４ｍｌの１，２−ジメトキシエタン及び０．４０ｍｌの水を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、９０℃において１６時間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１０２当量）を加え、反応混合物を１００℃において７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の４−［４−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、１２％収率）を淡黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．１（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３４】
工程３：（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
４−［４−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０、工程２）（１５ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）を０．２０ｍｌのジクロロメタン及び０．１０ｍｌのメタノールに溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．０７０ｍｌ、０．２８０ｍｍｏｌ、１１．４当量）を室温において加え、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をジクロロメタンで粉砕することにより精製した。所望の（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（１４ｍｇ、収率９９％）を黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３５】
実施例１１
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−フルオロ−インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１０、工程１）と５−エチニルピリジン−２−アミンから出発して、実施例７、工程４に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３６】
実施例１２
（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
工程１：４−［５−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１０、工程１）と（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳ９１９３４７−６７−４）から出発し、実施例１０、工程２に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４．７（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３７】
工程２：（２ＲＳ）−２−［７−フルオロ−６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
４−［５−［７−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２、工程１）から出発し、実施例１０、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．１（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３８】
実施例１３
（２ＲＳ）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］インダゾール−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）酢酸メチル
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸メチル（ＣＡＳ５０３５４１−０３−５）及び６−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ２６１９５３−３６−０）から出発し、実施例１、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオレンジ色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１３９】
工程２：（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）酢酸
（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）酢酸メチル（実施例１３、工程１）（１．２３ｇ、３ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＭｅＯＨ及び１８ｍｌのＴＨＦに溶解させた。ＮａＯＨ（１Ｍ）（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ、２当量）を室温において氷浴での冷却下で加え、混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物をＫＨＳＯ４溶液（１Ｍ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の混合物で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。所望の（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）酢酸（１．２３ｇ、定量的収率）をオフホワイトの泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．４（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４０】
工程３：（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）酢酸（実施例１３、工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発し、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．４（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４１】
工程４：４−［５−［２−［（１ＲＳ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１３、工程３）及び（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳ９１９３４７−６７−４）から出発し、実施例８、工程５に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４．７（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４２】
工程５：（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−［６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
４−［５−［２−［（１ＲＳ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３、工程４）（５６ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．２２８ｍｌ、０．９１２ｍｍｏｌ、１０当量）を室温において加え、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。所望の（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−［６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（６２ｍｇ、定量的収率）を白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．６（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４３】
工程６：（２ＲＳ）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］インダゾール−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−［６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１３、工程５）（２８ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（８．９３ｍｇ、０．００４５８ｍｌ、０．０５７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を２ｍｌのＤＭＦ及びヒューニッヒ塩基（４９．４ｍｇ、０．０６６７ｍｌ、０．３８２ｍｍｏｌ、８当量）に溶解させた。反応混合物を６０℃において２時間撹拌した。ヨードエタン（８．９３ｍｇ、０．００４５８ｍｌ、０．０５７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を６０℃において１６時間撹拌した。ヨードエタン（８．９３ｍｇ、０．００４５８ｍｌ、０．０５７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を６０℃において１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をメタノール：ジクロロメタン０：１００〜２０：８０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（２ＲＳ）−２−［６−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］インダゾール−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１０ｍｇ、収率３９％）を黄色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４２．６（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４４】
実施例１４
（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−［６−［２−（３−ピリジル）エチニル］インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１３、工程３）及び３−エチニルピリジン（ＣＡＳ２５１０−２３−８）から出発し、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用し、実施例７、工程４に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４５】
実施例１５
（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸メチル
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（ＣＡＳ１３６８４５８−３０−３）及び７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ５３８５７−５８−２）から出発し、実施例１、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．０／３９５．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４６】
工程２：（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸
（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸メチル（実施例１５、工程１）から出発し、実施例１３、工程２に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．４／３８１．４（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４７】
工程３：（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（実施例１５、工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発し、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．５／４６３．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４８】
工程４：（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１５、工程３）から出発し、実施例５に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．５／４４９．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１４９】
実施例１６
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（７−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１５、工程３）（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、３ｍｌのジオキサン、フェニルボロン酸（３９．６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、三塩基性リン酸カリウム（０．５Ｍ）（１．３ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ、３当量）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２触媒（ＣＡＳ１３１０５８４−１４−５）（１７．１ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を１０分間アルゴンバブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、１００℃において４．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン０：１００〜１５：８５の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（７−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（４２ｍｇ、収率４２％）をオフホワイトの泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５０】
工程２：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（７−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１６、工程１）から出発し、実施例５に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．５（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５１】
実施例１７
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−モルホリノインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（７−モルホリノインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（７−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１５、工程３）（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、３ｍｌのジオキサン、モルホリン（２２．７ｍｇ、０．０２２４ｍｌ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．５当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８．４ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ−ＰＥＰＰＳＩＴＭ−ＩＰｅｎｔ触媒（ＣＡＳ１１５８６５２−４１−５）（１３．８ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、排気とアルゴンの再充填を５回交互にすることによって脱気した。反応混合物を１００℃において１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の混合物で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン０：１００〜１５：８５の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（７−モルホリノインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（５３ｍｇ、収率６５％）を淡褐色の泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．６（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５２】
工程２：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（７−モルホリノインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（７−モルホリノインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１７、工程１）から出発し、実施例５に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．６（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５３】
実施例１８
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸メチル
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（ＣＡＳ１３６８４５８−３０−３）及び６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ７９７６２−５４−２）から出発し、実施例１、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．０／３９５．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５４】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸メチル（実施例１８、工程１）から出発し、実施例１３、工程２に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡褐色の泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．０／３８０．９（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５５】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（実施例１８、工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発し、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．０／４６３．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５６】
工程４：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１８、工程３）から出発し、実施例５に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．９／４４８．９（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５７】
実施例１９
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（６−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（６−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモインダゾール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１８、工程３）及びフェニルボロン酸から出発し、実施例１６、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡褐色の固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５８】
工程２：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（６−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（６−フェニルインダゾール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１９、工程１）から出発し、実施例５に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１５９】
実施例２０
（２ＲＳ）−２−フェニル−２−［６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチル
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（ＣＡＳ３０４２−８１−７）及び６−ヨード−１Ｈ−インダゾールから出発し、実施例１、工程１に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオレンジ色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．４（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１６０】
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸
（２ＲＳ）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸メチル（実施例２０、工程１）から出発し、実施例７、工程２に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１６１】
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）−２−フェニル−酢酸（実施例２０、工程２）及びチアゾール−２−アミンから出発し、実施例１、工程３に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．４（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１６２】
工程４：４−［５−［２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２ＲＳ）−２−（６−ヨードインダゾール−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例２０、工程３）及び４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、実施例８、工程５に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．０（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１６３】
工程５：（２ＲＳ）−２−フェニル−２−［６−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）インダゾール−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
４−［５−［２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０、工程４）から出発し、実施例８、工程６に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１６４】
１  Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37
２  Ciardiello, F.,及びTortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174
３  Paez, J.等 (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500
４  Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81
５  Thress, K. S.等Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015)
６  Jia等 Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, June 2016, Nature 534, 129-132
７  Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099
【国際調査報告】
2020502246.tif 000019
2020502246.tif 000020
2020502246.tif 000021