(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）【化１】2020517667.tif 000284の化合物並びに薬学的に許容される塩、こうした化合物を含有する医薬組成物及びウイルス感染、特にＢ型肝炎ウイルスに起因する感染を治療し、且つＨＢＶに関連する重篤な状態の発生を低減するためにこれらの化合物、塩及び組成物を使用する方法を提供する。
2020517667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020517667.tif 000271
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、出現毎に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｒ３並びに任意選択でＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｒ３、ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ及び−ＯＲ３から選択される最大３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び４〜６員環エーテルから選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び４〜６員環エーテルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ又は２つの基でそれぞれ置換され；又は
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル環又は４〜６員環エーテルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル環又は４〜６員環エーテルは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３つの基でそれぞれ置換され；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｗは、−ＣＯＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ２、５−テトラゾリル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ４は、Ｈ又は任意選択でハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ及び−ＮＲ２から選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、任意選択で、ハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ及び−ＮＲ２から選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ７は、Ｒ９及びＲ７をＲ９と結合させる原子と一緒に、以下に記載される環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、
Ｈ；
任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；及び
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｂ）フェニル、（ｃ）環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、及び（ｄ）環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択される環
から選択され、ここで、（ａ）〜（ｄ）の環の各々は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ＣＨ２）０〜２−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＲ２から選択される最大３つの基で置換され；又は
Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７と結合させる原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル環又は環員として、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する３〜７員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大３つの基で置換され；
Ｒは、出現毎に、Ｈ並びに任意選択でハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２及びシクロプロピルから選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；及び
同じ原子に直接結合された２つのＲ基は、任意選択で、両方が結合される原子と一緒に、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択で含有し得、且つ−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される最大２つの基で置換され得る３〜６員環を形成することができる）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ又はＦである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２は、−ＯＲ３である、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗは、−ＣＯＯＲ４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６は、Ｈであり、及びＲ８は、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ９は、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大２つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；又はＲ９は、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルであり、且つ任意選択で、メチル、ハロ及び（ＣＨ２）０〜２−ＯＲから選択される１つ又は２つの基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７に結合させる原子と一緒に、環員として、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員シクロアルキル環又は５〜６員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大２つの基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎは、１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式：
【化２】
2020517667.tif 000272
（式中、
Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７と結合させる原子と一緒に、５若しくは６員シクロアルキル環又は環員としてＯを含有する５若しくは６員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、ＮＲ２、ハロ及びＣＮから選択される１つ又は２つの基で置換され；及び
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
のものである、請求項７若しくは８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式：
【化３】
2020517667.tif 000273
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ９は、任意選択で、ヒドロキシ又はメトキシで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、又はＲ９は、任意選択で、メチル又は（ＣＨ２）０〜２−ＯＲで置換されるＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである）
のものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式：
【化４】
2020517667.tif 000274
のものである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式：
【化５】
2020517667.tif 000275
のものである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式：
【化６】
2020517667.tif 000276
のものである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｆである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４は、Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
【化７】
2020517667.tif 000277
【化８】
2020517667.tif 000278
【化９】
2020517667.tif 000279
【化１０】
2020517667.tif 000280
【化１１】
2020517667.tif 000281
【化１２】
2020517667.tif 000282
【化１３】
2020517667.tif 000283
並びにこれらのいずれか１つの個別の鏡像異性体から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
Ｂ型肝炎感染を有する対象を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８に記載の医薬組成物は、インターフェロン若しくはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシド集合阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト又は免疫調節剤から選択される追加の治療薬と組み合わせて使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、インビトロ又はインビボのいずれかにおいて、前記Ｂ型肝炎ウイルスを請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の追加の細胞治療薬とを含む併用薬。
【請求項２３】
治療法に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記治療法は、細菌感染の治療である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年４月２７日に出願された米国特許出願第６２／４９０８９０号明細書に対する優先権の利益を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、肝炎ウイルス複製の阻害剤であり、従ってウイルス感染、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を治療するのに有用である新規の融合四環式ピリドン化合物に関する。本発明は、本明細書に開示される新規の四環式ピリドン化合物、こうした化合物を含有する医薬組成物並びにＨＢＶ感染症の治療及び予防でこれらの化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
世界的に、４００万を超える人々がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に慢性的に感染しており、そのうちの１２００万人超が米国に居住している。これらの慢性感染患者のうち、最大４０％は、最終的に肝硬変からの肝不全の合併症又は肝細胞癌（ＨＣＣ）の発症を発現することになる。ＨＢＶは、ＲＮＡ中間体の逆転写を介して複写する小型の肝臓指向性ＤＮＡウイルスの群であるペパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）に属する。ウイルス粒子の３．２ｋｂ  ＨＢＶゲノムは、環状の特に二本鎖ＤＮＡ立体配座（弛緩型環状ＤＮＡ又はｒｃＤＮＡ）である。ＨＢＶゲノムは、４つの重複オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）から構成され、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ及びＸタンパク質をコードする。ｒｃＤＮＡは、転写的に不活性であり、ウイルスＲＮＡが転写可能になる前に感染細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換されなければならない。ｃｃｃＤＮＡは、ＨＢＶ転写のための唯一の鋳型であり、ＨＢＶ  ＲＮＡは、ゲノムの逆転写を鋳型にすることから、持続感染のためにその持続性が必要となる。
【０００４】
ＨＢＶのエンベロープは、表面抗原タンパク質（ＨＢｓＡｇ）の混合物を含む。ＨＢｓＡｇコートは、３つのオーバーラップタンパク質の混合物である：これら３つは、全て共通の領域を有し、それは、３つのタンパク質の最も小型のもの（ＳＨＢｓＡｇ）に相当する。混合物は、大部分がＳＨＢｓＡｇから構成されるが、ＳＨＢｓＡｇと別のポリペプチドセグメントとを含む中型（Ｍｅｄｉｕｍ）ＨＢｓＡｇ及びＭＨＢｓＡｇと別の付加ポリペプチドセグメントとを含む大型ＨＢｓＡｇも含む。感染性ビリオン粒子の形成以外に、Ｓ、Ｍ及びＬ  ＨＢｓＡｇタンパク質は、２２−ｎｍ粒子として知られるサブウイルス粒子にもアセンブルし、これは、感染性ではないが、感染性ウイルス粒子を包膜する同じタンパク質を含有する。実際、これらのサブウイルスの非感染性粒子は、感染性ＨＢＶビリオンと同じ抗原表面タンパク質を含有し、従って感染因子を認識する抗体を誘発することから、ワクチンとして使用されている。興味深いことに、これらのサブウイルス粒子は、感染性ビリオンより数が多く、感染宿主の免疫系から感染性ビリオンを保護すると考えられる。数の多さから、それらは、デコイとしての役割を果たし、感染性ウイルス粒子から免疫応答をそらし得るが、加えて、これらの粒子は、免疫細胞（単球、樹状細胞及びナチュラルキラー細胞）の機能を抑制することが報告されており、そのため、ＨＢＶに対する免疫応答を損ない得る。これらのサブウイルス粒子は、宿主免疫系から感染性ＨＢＶを保護するため、サブウイルス粒子のレベルの低下は、実行可能な治療アプローチとして認識されている。例えば、国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレットを参照されたい。
【０００５】
慢性ＨＢＶの主要な特徴的症状の１つは、Ｂ型肝炎抗原（ＨＢｓＡｇ）の高血清レベルである。近年の臨床データは、持続性ウイルス陰性化が多くの場合に８週目という治療の早い段階中に治療対象のＨＢｓＡｇ減少を伴うのに対し、ＨＢｓＡｇ及び他のウイルス抗原に対する持続的曝露は、ＨＢＶ特異的免疫寛容を招き得ることを示唆している。血清ＨＢｓＡｇレベルの大幅且つ高速の減少を経験した慢性ＨＢ患者は、治療後の持続的ウイルス制御により定義される、有意に高い持続性ウイルス陰性化率（約４０％）を達成した。
【０００６】
ＨＢＶの既存の治療オプションには、インターフェロン療法並びにウイルスＤＮＡポリメラーゼのヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤、例えばエンテカビル及びテノホビルなどがある。これらは、ウイルス血症レベルの低下及び肝機能不全の寛容を主眼とするもので、有害な副作用を有し、しかも長期療法中に薬物耐性ウイルス変異体を選択する恐れがある。より重要なことに、これらの療法は、慢性Ｂ型肝炎患者における肝内ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡプールを根絶することも、又は既存のｃｃｃＤＮＡからのＨＢｓＡｇの転写を制限することもできず、さらに合成ＨＢｓＡｇが患者の血液中に分泌して宿主の自然免疫応答を妨害することにも作用を及ぼさない。その結果、これらのＨＢＶ治療は、ほとんどの場合、生涯続く療法であり、中断すると、多くの場合にウイルス感染再発を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、特に慢性ＨＢＶ感染（ｃＨＢＶ）を治療するためのＨＢＶのより有効な療法が依然として求められている。本発明は、ＨＢｓＡｇを含有する２２ｎｍサブウイルス粒子の分泌の抑制によって作用すると考えられる化合物を提供する。これらの化合物は、ＨＢＶ感染を治療すると共に、ＨＢＶ感染により起こる重篤な肝障害の発生率を低下する上で有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した細胞からのＨＢｓＡｇの分泌を阻害し、それにより、慢性ＨＢＶ感染を有する患者のウイルス負荷及びウイルス複製を低減する新規の化合物を提供する。従って、本発明の化合物は、慢性ＨＢＶを含め、ＨＢＶを有する患者の治療に好適である。
【０００９】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020517667.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、出現毎に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｒ３並びに任意選択でＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｒ３、ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ及び−ＯＲ３から選択される最大３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び４〜６員環エーテルから選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び４〜６員環エーテルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ又は２つの基でそれぞれ置換され；又は
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル環又は４〜６員環エーテルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル環又は４〜６員環エーテルは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３つの基でそれぞれ置換され；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｗは、−ＣＯＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ２、５−テトラゾリル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ４は、Ｈ又は任意選択でハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ及び−ＮＲ２から選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、任意選択で、ハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ及び−ＮＲ２から選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ７は、Ｒ９及びＲ７をＲ９と結合させる原子と一緒に、以下に記載される環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、
Ｈ；
任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；及び
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｂ）フェニル、（ｃ）環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、及び（ｄ）環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択される環
から選択され、ここで、（ａ）〜（ｄ）の環の各々は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ＣＨ２）０〜２−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＲ２から選択される最大３つの基で置換され；又は
Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７と結合させる原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル環又は環員として、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する３〜７員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大３つの基で置換され；
Ｒは、出現毎に、Ｈ並びに任意選択でハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２及びシクロプロピルから選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；及び
同じ原子に直接結合された２つのＲ基は、任意選択で、両方が結合される原子と一緒に、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択で含有し得、且つ−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される最大２つの基で置換され得る３〜６員環を形成することができる）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、ウイルス感染症を治療するためのこれらの化合物及び組成物を使用する方法、これらの化合物を含む併用薬並びに薬剤の製造において化合物を使用する方法も含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用し、適切な場合、単数形で使用される用語は、複数形も含む。
【００１２】
本明細書に使用する用語は、文脈が明らかに別のことを示さない限り、以下の意味を有する。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。特定の態様では、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。本明細書で使用される「患者」は、ヒトの対象を指す。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態、症状若しくは障害又は疾患の軽減又は抑制、或いは生物活性又はプロセスのベースライン活性の有意な低減を指す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害の「治療すること」又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害の改善（即ち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるか、停止させるか又は軽減すること）を指す。別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、患者が認識できない可能性があるものを含め、少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善することを指す。また別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）又はその両方のいずれかで疾患又は障害をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症若しくは発生又は進行を予防するか又は遅延させることを指す。
【００１６】
本明細書で使用される場合、本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び類似用語は、本明細書に別のことが示されるか又は文脈によって明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【００１７】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別に示されるか又は文脈によって明らかに否定されない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に記載されるあらゆる例又は例示的な表現（例えば、「など」）は、本発明をより明瞭にすることを意図するものであり、別途特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００１８】
「任意選択で置換される」とは、対象の基を、その後に挙げる基のいずれか１つ又は任意の組合せにより、１つ又は複数の位置で置換し得ることを意味する。置換基の数、位置及び選択は、熟練した化学者が、適度に安定していると予想する置換のみを含むことが理解される。従って、「オキソ」は、例えば、アリール又はヘテロアリール環上の置換基とならず、単一の炭素原子が３つのヒドロキシ又はアミノ置換基を有することはない。別に記載のない限り、任意選択の置換基は、典型的に、ハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊及び−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基であり、ここで、各Ｒ＊は、独立に、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。
【００１９】
本明細書で使用される「アリール」は、別の記載がない限り、フェニル又はナフチル基を指す。別の記載がない限り、アリール基は、任意選択で、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊及び−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基で置換され得、ここで、各Ｒ＊は、独立に、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。
【００２０】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり得る。
【００２１】
「Ｃ１〜６アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルを示す。Ｃ４又はＣ３などの異なる数の炭素原子が記載されている場合、それに応じて定義を修正すべきであり、例えば、「Ｃ１〜４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２２】
「Ｃ１〜６アルキレン」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は、本明細書で使用される場合、１〜６つの炭素原子と、２つの他の基の結合のための２つの自由原子価とを有する直鎖又は分岐アルキルを示す。Ｃ４又はＣ３などの異なる数の炭素原子が記されている場合、それに応じて定義を修正すべきであり、例えば、「Ｃ１〜４アルキレン」は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、直鎖又は分岐プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−）などを表す。
【００２３】
「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルコキシ（−Ｏ−アルキル）を示す。Ｃ４又はＣ３などの異なる数の炭素原子が記されている場合、それに応じて定義を修正すべきであり、例えば、「Ｃ１〜４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２４】
「Ｃ１〜４ハロアルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜４つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルを示し、この場合、少なくとも１つの水素がハロゲンで置換されている。ハロゲン置換の数は、１〜非置換アルキル基上の水素原子の数であり得る。Ｃ６又はＣ３などの異なる数の炭素原子が記されている場合、それに応じて定義を修正すべきである。従って、「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも１つの水素を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを表し、例えば、その場合、ハロゲンは、フッ素：ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ（ＣＦ３）−又はＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−である。
【００２５】
本明細書で使用される「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、３〜８つの炭素原子の飽和単環炭化水素環を指す。こうした基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６などの異なる数の炭素原子が記載されている場合、それに応じて定義を修正すべきである。
【００２６】
「４〜８員ヘテロシクリル」、「５〜６員ヘテロシクリル」、「３〜１０員ヘテロシクリル」、「３〜１４員ヘテロシクリル」、「４〜１４員ヘテロシクリル」及び「５〜１４員ヘテロシクリル」は、それぞれ４〜８員、５〜６員、３〜１０員、３〜１４員、４〜１４員及び５〜１４員複素環を指し；別に記載のない限り、こうした環は、環員として窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜７、１〜５又は１〜３つのヘテロ原子を含有し、環は、飽和又は部分飽和であり得るが、芳香族ではない。複素環式基は、窒素又は炭素原子で別の基に結合させることができる。用語「ヘテロシクリル」は、単環基、融合環基及び架橋基を含む。こうしたヘテロシクリルの例として、限定はされないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタン又はチアゾールが挙げられる。いくつかの実施形態では、別に記載のない限り、複素環式基は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２つのヘテロ原子と、４〜７つの環原子とを有し、任意選択で、ハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊及び−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基で置換され、ここで、各Ｒ＊は、独立に、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。特に、硫黄原子を含む複素環式基は、任意選択で、硫黄上の１つ又は２つのオキソ基で置換される。
【００２７】
本明細書で使用される「４〜６員環状エーテル」は、環員として１つの酸素原子を含む４〜６員環を指す。例として、オキセタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、完全不飽和（芳香族）環である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜８つのヘテロ原子を有する５〜１４員の単環又は二環又は三環式芳香環系を指す。典型的に、ヘテロアリールは、５〜１０員環又は環系（例えば、５〜７員単環式基若しくは８〜１０員二環式基）、多くの場合、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大４つのヘテロ原子を含有する５〜６員環であるが、多くの場合、ヘテロアリール環は、環にわずか１つの二価Ｏ又はＳのみを含有する。典型的なヘテロアリール基は、フラン、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、キノリン、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソキサゾリル、３−又は５−（１，２，４−トリアゾリル）、４−又は５−（１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、２−、３−又は４−ピリジル、３−又は４−ピリダジニル、３−、４−又は５−ピラジニル、２−ピラジニル及び２−、４−又は５−ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、任意選択でハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊及び−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基で置換され、ここで、各Ｒ＊は、独立に、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。
【００２９】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００３０】
様々な実施形態を本明細書に記載する。各実施形態に詳述する特徴を、詳述される他の特徴と組み合わせて、さらに別の実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
【００３１】
以下に挙げる実施形態は、本発明の代表的なものである。
【００３２】
式（Ｉ）：
【化２】
2020517667.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、出現毎に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｒ３並びに任意選択でＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｒ３、ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ及び−ＯＲ３から選択される最大３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び４〜６員環エーテルから選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び４〜６員環エーテルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ又は２つの基でそれぞれ置換され；又は
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル環又は４〜６員環エーテルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル環又は４〜６員環エーテルは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３つの基でそれぞれ置換され；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｗは、−ＣＯＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ２、５−テトラゾリル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ４は、Ｈ又は任意選択でハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ及び−ＮＲ２から選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、任意選択で、ハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ及び−ＮＲ２から選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ７は、Ｒ９及びＲ７をＲ９と結合させる原子と一緒に、以下に記載される環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、
Ｈ；
任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；及び
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｂ）フェニル、（ｃ）環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、及び（ｄ）環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択される環
から選択され、ここで、（ａ）〜（ｄ）の環の各々は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ＣＨ２）０〜２−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＲ２から選択される最大３つの基で置換され；又は
Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７と結合させる原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル環又は環員として、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する３〜７員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大３つの基で置換され；
Ｒは、出現毎に、Ｈ並びに任意選択でハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２及びシクロプロピルから選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；及び
同じ原子に直接結合された２つのＲ基は、任意選択で、両方が結合される原子と一緒に、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択で含有し得、且つ−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される最大２つの基で置換され得る３〜６員環を形成することができる）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３３】
この実施例において、Ｒ３が環状エーテルであるとき、これは、典型的に、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択される。
【００３４】
２．Ｒ１は、Ｈ又はＦである、実施例１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３５】
３．Ｒ２は、−ＯＲ３である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３６】
４．Ｗは、−ＣＯＯＲ４である、実施形態の１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。この実施形態の好ましい化合物では、Ｗは、−ＣＯＯＨである。
【００３７】
５．Ｒ６は、Ｈであり、及びＲ８は、Ｈである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３８】
６．Ｒ９は、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大２つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；又はＲ９は、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルであり、且つ任意選択で、メチル、ハロ及び（ＣＨ２）０〜２−ＯＲから選択される１つ又は２つの基で置換される、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３９】
７．Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７に結合させる原子と一緒に、環員として、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員シクロアルキル環又は５〜６員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大２つの基で置換される、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００４０】
８．ｎは、１である、実施形態１〜７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００４１】
９．式：
【化３】
2020517667.tif 000005
（式中、
Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７と結合させる原子と一緒に、５若しくは６員シクロアルキル環又は環員としてＯを含有する５若しくは６員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、ＮＲ２、ハロ及びＣＮから選択される１つ又は２つの基で置換され；及び
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
のものである、実施形態７〜８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００４２】
１０．式：
【化４】
2020517667.tif 000006
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ９は、任意選択で、ヒドロキシ又はメトキシで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、又はＲ９は、任意選択で、メチル又は（ＣＨ２）０〜２−ＯＲで置換されるＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである）
のものである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００４３】
１１．式：
【化５】
2020517667.tif 000007
のものである、実施形態１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００４４】
１２．式：
【化６】
2020517667.tif 000008
のものである、実施形態８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００４５】
１３．式：
【化７】
2020517667.tif 000009
のものである、実施形態８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。この実施形態の化合物では、Ｒは、好ましくは、メチルであるか、又は同じ炭素上の２つの基が一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル及びオキセタニルから選択される環を形成する。
【００４６】
１４．Ｒ１は、Ｈである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００４７】
１５．Ｒ１は、Ｆである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００４８】
１６．Ｒ４は、Ｈである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００４９】
１７．
【化８】
2020517667.tif 000010
【化９】
2020517667.tif 000011
【化１０】
2020517667.tif 000012
【化１１】
2020517667.tif 000013
【化１２】
2020517667.tif 000014
【化１３】
2020517667.tif 000015
【化１４】
2020517667.tif 000016
並びにこれらのいずれか１つの個別の鏡像異性体から選択される、実施例１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００５０】
特に、表１に列記する各化合物を含め、これらの実施例の化合物の各々は、本発明の化合物の具体的な実施形態である。
【００５１】
１８．少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合されている、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【００５２】
１９．Ｂ型肝炎感染を有する対象を治療する方法であって、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
【００５３】
２０．実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態１８に記載の医薬組成物は、インターフェロン若しくはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシド集合阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト又は免疫調節剤から選択される追加の治療薬と組み合わせて使用される、実施形態１９に記載の方法。
【００５４】
２１．Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、インビトロ又はインビボのいずれかにおいて、Ｂ型肝炎ウイルスを実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【００５５】
２２．実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物と、少なくとも１種の追加の細胞治療薬とを含む併用薬。
【００５６】
２３．治療法に使用するための、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【００５７】
２４．治療法は、細菌感染の治療である、実施形態２３に記載の化合物。
【００５８】
２５．薬剤の製造における、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、薬剤として使用するための、前述の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一態様では、薬剤は、ＨＢＶ感染を有する対象の治療を目的とする。特定の実施形態では、対象は、慢性ＨＢＶを有すると診断されたヒトである。
【００６０】
また、本発明の範囲内には、薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も含まれ；一部の実施形態では、この薬剤は、特に関連ウイルスがＨＢＶである場合、ヒトのウイルス性疾患及び／又はウイルス感染の治療又は予防を目的とする。
【００６１】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物が含まれる。任意選択で、組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む。
【００６２】
本実施形態のさらに別の態様によれば、本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
【００６３】
本発明は、感染を有するか又はそのリスクがあるヒトのＨＢＶ感染の治療を目的とする上述の医薬組成物の使用も提供する。
【００６４】
本発明は、疾患を有するか又はそのリスクがあるヒトのＨＢＶ感染の治療を目的とする上述の医薬組成物の使用も提供する。
【００６５】
本発明の別の態様は、抗ウイルス薬として治療有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又は上述の組成物を単独で又は少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせて一緒に若しくは個別にヒトに投与することにより、ヒトのＢ型肝炎ウイルス性疾患及び／又は感染を治療又は予防する方法を含む。
【００６６】
本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス性疾患及び／又は感染を治療するのに有効である本発明の組成物と；Ｂ型肝炎ウイルスによる疾患及び／又は感染を治療するために組成物を使用し得ることを示すラベルを含む包装材料とを含む製造品に関し、ここで、組成物は、本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００６７】
本発明のまた別の態様は、ＨＢＶの複製を阻害する方法であって、ウイルスの複製が阻害される条件下でウイルスを治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩に曝露させるステップを含む方法に関する。この方法は、インビトロ又はインビボで実施することができる。
【００６８】
さらに、ＨＢＶの複製の阻害を目的とする式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用も本発明の範囲に含まれる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物に関連する全ての実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、前述した実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物であり得る。
【００７０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インターフェロン若しくはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシド集合阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト又は免疫調節剤から選択される少なくとも１種の追加の治療薬と一緒に同時投与するか又はそれらと組み合わせて使用する。任意選択で、式（Ｉ）の化合物は、追加の治療薬と組み合わせて同時若しくは連続的使用のために調製され得；又は式（Ｉ）の化合物を組み合わせて、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の追加の治療薬とを含む併用薬にし得る。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるいくつかの具体的な薬剤として、本明細書に記載する免疫調節剤、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグ化インターフェロンα２ａ、ペグ化インターフェロンα２ｂ、ＴＬＲ−７及びＴＬＲ−９アゴニスト、エンテカビル、テノホビル、シドホビル、テルビブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンが挙げられる。好適なコア調節剤は、国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットに記載されており；好適なＨＢＶキャプシド阻害剤は、米国特許第２０１５／０２５２０５７号明細書に記載されている。
【００７１】
これらの追加の薬剤を本発明の化合物と組み合わせて、単一の医薬投与形態を形成し得る。或いは、例えば、キットを用いて、複数投与形態の一部として個別にこれらの追加の薬剤を患者に投与し得る。こうした追加の薬剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前、それと同時又はその投与後に患者に投与され得る。或いは、これらの追加の治療薬は、本発明の化合物とは別に、また任意選択で、異なる投与経路及び異なる投与スケジュールで投与され得、但し、その場合、本発明の化合物と追加の治療薬とは、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ感染により引き起こされたか又は悪化した障害の治療のために一緒に使用する。
【００７２】
１日当たり適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。各用量単位は、好都合には、５％〜９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有し得る。好ましくは、こうした調合薬は、２０％〜８０％の活性化合物を含有する。
【００７３】
当然のことながら、実際の薬学的有効量又は治療用量は、患者の年齢及び体重、投与経路並びに疾患の重症度など、当業者に周知の要因に応じて変動する。いずれの場合にも、併用薬は、患者の独特の状態に基づいて薬学的有効量の送達を可能にする用量及び様式で投与される。
【００７４】
本発明の組成物が本発明の化合物と１種又は複数の治療又は予防薬との組合せを含む場合、化合物及び追加の薬剤のいずれも、単剤療法レジメンで通常投与される用量の約１０〜１００％、より好ましくは、約１０〜８０％の用量レベルで存在するべきである。
【００７５】
こうした併用療法での使用に考慮される抗ウイルス薬は、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を含み、そうしたものとして、限定はされないが、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構のいずれかを妨害する薬剤が挙げられる。このような薬剤は、エンテカビル、テノホビル、シドホビル、テルビブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリン並びにインターフェロン及びペグ化インターフェロン、ＴＬＲ−７アゴニスト及びＴＬＲ−９アゴニストをはじめとする本明細書に記載の免疫調節剤から選択することができる。
【００７６】
本発明の多くの化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含む。これらの化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として製造し、使用することができる。ジアステレオマー及び鏡像異性体をはじめとする異性体を分離する方法は、当技術分野で公知であり、好適な方法の例は、本明細書に記載されている。いくつかの実施例において、本発明の化合物は、単一の実質的に純粋な異性体として使用され、これは、化合物のサンプルの少なくとも９０％が指定の異性体であり、サンプルの１０％未満が任意の他の異性体又は異性体の混合物であることを意味する。好ましくは、サンプルの少なくとも９５％は、単一の異性体である。ある異性体が、典型的に、ＨＢＶ活性を測定する本明細書に記載のインビボ又はインビトロアッセイでより活性であれば、好ましい異性体となることから、好適な異性体の選択は、通常の技術レベルの範囲内である。異性体同士のインビトロ活性の差が比較的小さい、例えば約４の係数を下回る場合、好ましい異性体は、本明細書に記載されるものなどの方法を用いて、細胞培養物中のウイルス複製に対する活性レベルに基づいて選択することができる。より低いＭＩＣ（最小阻害濃度）又はＥＣ−５０を有する異性体が好ましい。
【００７７】
本発明の化合物は、以下に例示する一般的合成経路により合成され得、その具体的な例を実施例でより詳細に説明する。式（Ｉ）の化合物の合成及びこれらの合成に有用な合成中間体のさらなる手引きは、公開されたＰＣＴ出願国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレット及び同第２０１５／１７３１６４号パンフレットに開示されている。
【００７８】
スキーム１は、本明細書に記載の実施例に示す通り、本発明の化合物を製造するのに有用な一般的方法を例示する。多様なインダゾール３−カルボン酸塩出発材料が当技術分野において知られている。カルボン酸塩は、当技術分野で公知の方法を用いてアルコールに還元することができ、アルコールは、公知のシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ）などの保護基で保護することができる。Ｎ−２窒素を好適なαハロケトンでアルキル化して、Ｒ９を含む基を導入することができる。還元的アミノ化は、カルボニル中心に窒素を導入する１つの方法である。１級アミンが適切に配置されたら、インダゾールのＣ３の保護アルコールを脱保護して、アルデヒド酸化状態に酸化させることができ、この時点で、これは、１級アミンと共に環状化して、Ｒ９で置換された新しい６員環を形成する。
【００７９】
次に、新しい環のイミンを環状化して、２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチルを用い、当技術分野で公知の方法により、別の融合環を形成する。続いて、新たな環を酸化させることにより、式（Ｉ）に示すピリドン環を形成する。これらの化合物を調製する上で有用な方法は、国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレット及び同第２０１５／１７３１６４号パンフレットに開示されている。
【００８０】
スキーム１．式（Ｉ）の化合物を合成するための一般的方法
【化１５】
2020517667.tif 000017
この一般的方法、他の既知出発材料及び本明細書に記載の例を用いて、当業者は、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。これらの化合物の鏡像異性体をキメラＨＰＬＣ及び類似の方法により分離することができる。或いは、スキーム２に例示する一般的合成方法により、鏡像異性体を合成することもでき、その具体的な例を実施例でさらに詳細に説明する。
【００８１】
スキーム２．式（ＩＩ）の化合物を合成するための立体選択的方法
【化１６】
2020517667.tif 000018
この式の化合物の一方の鏡像異性体は、典型的に、他方の鏡像異性体より活性であるが、本明細書で実証される通り、いずれの異性体もＨＢｓＡｇに対して活性を呈示する。
【００８２】
用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体の配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることが可能でない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることが可能である分子を指す。従って、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を指定するために用いられる。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかにより特定することができる。絶対立体配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤラインの波長で平面偏光を回転する方向（右旋性−又は左旋性）に応じて、（＋）又は（−）と指定することができる。本明細書に記載されるいくつかの化合物は、１つ又は複数の不斉中心又は軸を含み、従って鏡像異性体、ジアステレオマー及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−として絶対立体化学に関して定義することができる他の立体異性の形態を生じさせ得る。
【００８３】
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、考えられる異性体の１つの形態で又はその混合物として、例えば純粋な光学異性体として若しくは異性体混合物として、例えばラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などとして存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物及び光学的に純粋な形態をはじめとする、考えられるこうした立体異性体を全て含むことを意味する。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技法を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ立体配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス立体配置を有し得る。また、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【００８４】
得られた任意の異性体の混合物を、構成成分の物理化学的相違に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶析により、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体又はジアステレオマーに分離することができる。
【００８５】
最終生成物又は中間体の得られた任意のラセミ体を、公知の方法により、例えば光学活性酸又は塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性又は塩基性化合物を遊離することにより、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分をこのように使用して、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸と一緒に形成される塩の分別晶析により、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。また、ラセミ体は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含め、水和物の形態で取得することもでき、又はその晶析に用いられる他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的に又は設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る。従って、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つ又は複数の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、製剤の分野で一般的に使用され、レシピエントに対して無害であることがわかっているもの、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００８７】
本発明の化合物は、その塩、水和物及び溶媒和化合物を含め、本質的に又は設計により多形を形成する。
【００８８】
本明細書で使用される場合、用語「塩」又は「複数の塩」とは、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ典型的に、生物学的に又は他に不適当でない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、それらに類似する１種又は複数のアミノ及び／又はカルボキシル基の存在によって酸及び／又は塩基との塩を形成することが可能である。
【００８９】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／二水素リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）及びトリフルオロ酢酸塩で形成することができる。
【００９０】
塩を取得することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【００９１】
塩を取得することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基で形成することができる。
【００９２】
塩を取得することができる無機塩基としては、例えば、周期表のＩ〜ＸＩＩ列目のアンモニウム塩及び金属が挙げられる。いくつかの実施形態では、これらの塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
【００９３】
塩を取得することができる有機塩基としては、例えば、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。いくつかの有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
【００９４】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法により、塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸の形態を化学量論的な量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、又はこれらの化合物の遊離塩基の形態を化学量論的な量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。こうした反応は、通常、水中若しくは有機溶媒中又はこの２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が実施可能であれば望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ  ｅｄ．，ＭａｃＫ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及びＳｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）による“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”に見出すことができる。
【００９５】
本明細書中で示される任意の式は、非天然の同位体分布、例えば重水素又は１３Ｃ若しくは１５Ｎが濃縮された部位と共に、最大３つの原子を有する本発明の化合物の非標識の形態並びに同位体標識された形態を表すことが意図される。１つ又は複数の原子が、天然−存在度質量分布以外の選択された原子質量又は質量数を有する原子により置換されることを除いて、同位体標識された化合物は、本明細書に付与する式により描かれる構造を有する。本発明の化合物に有利に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本発明の様々な同位体標識された化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどが存在するもの又は非放射活性同位体、例えば２Ｈ及び１３Ｃなどが通常の同位体分布をかなり上回るレベルで存在するものが含まれる。このような同位体標識された化合物は、（例えば、１４Ｃを用いた）代謝試験、（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いた）反応速度論試験、薬物又は基質組織分布アッセイをはじめとする検出又は画像化技法、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、或いは患者の放射線治療において有用である。特に、本発明の１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来の技法により、又は一般的に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いた添付の実施例及び調製に記載されているものと類似の方法により調製することができる。標識サンプルは、微量の化合物を検出するために放射標識が用いられる場合など、かなり低い同位体取り込みで有用となり得る。
【００９６】
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち２Ｈ又はＤ）による部位特異的置換により、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要な投与量の低減又は治療係数の改善をもたらすいくつかの治療的利点を得ることができる。これに関連する重水素は、本発明の化合物の置換基と考えられ、典型的に、置換基として重水素を有する化合物のサンプルは、標識位置に少なくとも５０％の重水素の取り込みを有することが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮因子によって定義することができる。本明細書で使用される場合、用語「同位体濃縮因子」とは、同位体存在度と、指定同位体の天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と示される場合、こうした化合物は、少なくとも３５００（各々指定された重水素原子における５２．５％重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素の取り込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素の取り込み）のそれぞれ指定された重水素原子についての同位体濃縮因子を有する。
【００９７】
本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化のための溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００９８】
水素結合のためのドナー及び／又はアクセプターとしての役割を果たすことができる基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍｅｒ）と共結晶を形成することができると考えられる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により本発明の化合物から調製することができる。こうした手順は、本発明の化合物を共結晶形成剤と一緒に粉砕するステップ、加熱するステップ、共昇華（ｃｏ−ｓｕｂｌｉｍｉｎｇ）させるステップ、共溶融させるステップ又は結晶化の条件下において溶液中で接触させるステップ及びこうして形成された共結晶を単離するステップを含む。好適な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが含まれる。従って、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００９９】
使用方法
本明細書に別に示されるか又は文脈により明らかに否定されない限り、本明細書に記載される方法は、全て任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的表現（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明瞭にすることを意図するに過ぎず、別途特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１００】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入を含め、公知の方法によって投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、丸薬、ロゼンジ、トローチ、カプセル、溶液又は懸濁液として経口投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、注射又は注入により投与される。注入は、典型的には静脈内に、多くの場合、約１５分〜４時間の期間にわたって実施される。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻内又は吸入により投与され；吸入方法は、呼吸器疾患の治療に特に有用である。本発明の化合物は、経口バイオアベイラビリティを呈示し、そのため、経口投与が好ましい場合がある。
【０１０１】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で指定されるものなどの第２の抗ウイルス薬と組み合わせて使用する。
【０１０２】
用語「組合せ」とは、同時若しくは順次のいずれかで一緒に使用するのに好適な個別の投与形態として１投与単位形態での固定的組合せ、又は組合せ投与のためのパーツからなるキットとして（この場合、本発明の化合物と組合せパートナーは、独立して同時に、又はとりわけ組合せパートナーが共同的、例えば相乗的効果を示すことを可能にする時間内で個別に投与され得る）のいずれか或いはその任意の組合せを意味する。
【０１０３】
第２の抗ウイルス薬を本発明の化合物と組合せて投与し得、その場合、第２抗ウイルス薬は、本発明の１つ又は複数の化合物の前、それと同時又はその後に投与される。本発明の化合物と第２薬剤との同時投与が望まれ、且つ投与経路が同じである場合、本発明の化合物を第２薬剤と一緒に同じ剤形に製剤化し得る。本発明の化合物と第２薬剤とを含有する剤形の一例は、錠剤又はカプセルである。
【０１０４】
一部の実施形態では、本発明の化合物と第２抗ウイルス薬との組合せは、相乗効果的活性を提供し得る。本発明の化合物と第２抗ウイルス薬とは、一緒に、個別であるが同時に、又は順次投与され得る。
【０１０５】
化合物の「有効量」は、ウイルス感染及び／又は本明細書に記載の疾患若しくは状態を治療又は予防する上で必要な又は十分な量である。一例では、式Ｉの化合物の有効量は、対象のウイルス感染を治療する上で十分な量である。別の例では、有効量は、こうした治療を必要とする対象のＨＢＶを治療する上で十分な量である。有効量は、対象のサイズ及び体重、疾患の種類又は本発明の具体的な化合物などの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者は、それに含まれる要因を考慮して、過度の実験なしに本発明の化合物の有効量に関する決定を行うことができる。
【０１０６】
投与レジメンは、有効量を形成するものに影響を与え得る。本発明の化合物は、ウイルス感染の発症前又は発症後のいずれかで対象に投与することができる。さらに、数回の分割用量並びに時差用量を毎日若しくは順次投与し得るか、又は用量を継続的に注入するか若しくはボーラス静注し得る。さらに、本発明の化合物の投与量は、危急の治療又は予防状況の必要に応じて、比例的に増減することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、本明細書に記載される病態、障害若しくは疾患の治療において、又はこれらの疾患の治療に使用する医薬組成物を製造する目的で使用することができる。本発明は、これらの疾患の治療における本発明の化合物の使用方法又はこれらの疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬組成物の調製方法を提供する。
【０１０８】
用語「医薬組成物」は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に好適な調合薬を含む。本発明の化合物が医薬品として哺乳動物、例えばヒトに投与される場合、これらは、それ自体で又は活性成分として例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物若しくはその任意の亜属を、薬学的に許容される担体若しくは任意選択で２種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与することができる。
【０１０９】
語句「薬学的に許容される担体」は、当技術分野で認識されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに好適な薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを含む。担体としては、対象の薬剤を身体のある器官若しくは部分から、身体の別の器官若しくは部分へと運搬又は輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒若しくは封入材料が挙げられる。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つ患者に対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として使用することが可能な材料のいくつかの例として、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース並びにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸バッファー溶液；並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。典型的に、薬学的に許容される担体は、滅菌されており、且つ／又は実質的に発熱性物質を含まない。
【０１１０】
また、湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤が組成物に存在し得る。
【０１１１】
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェノールなどの油溶性抗酸化剤；並びにクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０１１２】
本発明の製剤は、経口、鼻内、吸入、局所、経皮、口腔、舌下、直腸、膣及び／又は非経口投与に好適なものが挙げられる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在し得、調剤の分野でよく知られる任意の方法により調製することができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、概して、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１１３】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、任意選択で１種又は複数の副成分と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体若しくは微粉化した固体担体と、又はその両方と均質且つ密接に結合させ、その後、必要に応じて生成物を成形する。
【０１１４】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（着香基材、例えば、通常、スクロース及びアカシアガム若しくはトラガカントを用いて）、粉末、顆粒の形態、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油形若しくは油中水形エマルジョンとして、又はエリキシル若しくはシロップとして、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン若しくはスクロース及びアカシアガムなどの不活性基材を用いて）及び／又はマウスウォッシュなどとして存在し得、これらは、それぞれ活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても投与され得る。
【０１１５】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、活性成分を、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの１種若しくは複数の薬学的に許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合させる：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアガムなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物などの潤滑剤；並びに着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどといった賦形剤を用い、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。
【０１１６】
錠剤は、任意選択で１種又は複数の補助成分と一緒に圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン若しくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。
【０１１７】
本発明の医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒）は、任意選択で、刻み目を入れられ得、コーティング及び殻（例えば、腸溶性コーティング及び医薬製剤化分野で公知の他のコーティング）を備えて調製され得る。これらは、例えば、所望の放出プロフィールを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを用いて、活性成分の徐放又は制御放出を達成するようにも製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルタを介した濾過により、又は使用直前に、滅菌水若しくはいくつかの他の滅菌注射用媒体中に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を含有させることにより、滅菌することができる。これらの組成物は、任意選択で、不透明化剤も含み得、それらは、活性成分のみを又は好ましくは胃腸管の特定の部分において任意選択で遅延するように放出する組成物であり得る。使用することができる埋込用組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。活性成分は、必要に応じて、前述した賦形剤の１種又は複数を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。
【０１１８】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒など、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなど、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物を含み得る。
【０１１９】
不活性希釈剤の他に、経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、芳香剤及び防腐剤などの補助剤を含み得る。
【０１２０】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカントガム並びにこれらの混合物を含み得る。
【０１２１】
直腸投与又は膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座薬として提供され得、この座薬は、本発明の１種又は複数の化合物と１種又は複数の好適な非刺激性の賦形剤又は担体（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬用ワックス又はサリチル酸塩を含む）とを混合することにより調製することができ、この座薬は、室温で固体であり、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で融解し、活性化合物を放出する。
【０１２２】
膣投与に適した本発明の製剤としては、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫又はスプレー製剤も挙げられる。
【０１２３】
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体と混合され得、また必要とされ得る任意の防腐剤、バッファー又は噴霧剤と混合され得る。
【０１２４】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物の他に、賦形剤（例えば、動物性脂肪及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの混合物）を含み得る。
【０１２５】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物の他に、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物）を含み得る。スプレーは、通常の噴霧剤（例えば、クロロフルオロハイドロカーボン）及び揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン）をさらに含み得る。
【０１２６】
経皮パッチには、身体への本発明の化合物の制御された送達を達成するという利点が加わる。こうした剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって製造することができる。また、皮膚を介した化合物の流動を高めるために吸収促進剤を用いることもできる。このような流動速度は、速度制御膜を施すか、又はポリマーマトリックス若しくはゲルに活性化合物を分散させるかによって制御することができる。
【０１２７】
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲に含まれるものとして考慮される。
【０１２８】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体、例えば滅菌等張水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョン又は使用の直前に滅菌注射液若しくは分散液中に再構成することができる滅菌粉末などと組み合わせて、１種又は複数の本発明の化合物を含み得、これらは、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質又は懸濁若しくは増粘剤を含有し得る。
【０１２９】
本発明の医薬組成物に使用することができる好適な水性及び非水性担体の例として、水、エタノール、グリコールエーテル、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には要求される粒度の維持により、さらに界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１３０】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含有し得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの含有によって確実にすることができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含有させることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬形態の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの含有により達成され得る。
【０１３１】
一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。その際、薬物の吸収速度は、溶解速度に左右され、また溶解速度は、結晶のサイズ及び結晶性形態に応じて変動し得る。或いは、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、薬物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０１３２】
注射可能なデポ剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーに対する薬物の比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）を含む。注射可能なデポ製剤は、生体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１３３】
本発明の調合薬は、経口、非経口、局所又は直腸投与することができる。これらは、当然のことながら、各投与経路に好適な形態によって投与される。例えば、これらは、錠剤又はカプセル剤形で、注射、吸入、点眼ローション、軟膏、座薬などにより、注射、注入又は吸入による投与；ローション又は軟膏による局所投与；並びに座薬により直腸に投与される。
【０１３４】
語句「非経口投与」及び「非経口投与される」は、本明細書で使用される場合、通常、注射による、腸管及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定はされないが、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び注入を含む。場合により、静脈内注入は、本発明の化合物の好ましい投与方法である。注入は、毎日用量又は複数回用量を送達するために用いることができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１５分〜４時間、典型的には０．５〜３時間の時間にわたって注入により投与される。こうした注入は、１日１回、１日２回又は１日最大３回使用することができる。
【０１３５】
本明細書で使用される語句「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢性投与」及び「末梢に投与される」は、化合物、薬物又は他の物質が患者の全身に進入することにより、代謝及び他の同様のプロセスに付されるような、中枢神経系への直接投与以外の化合物、薬物若しくは他の物質の投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１３６】
これらの化合物は、経口、鼻内（例えば、スプレーにより）、直腸、膣内、非経口、槽内並びに口腔及び舌下を含む局所（粉末、軟膏又は点滴剤により）などの任意の好適な投与経路による治療法のためにヒト及び他の動物に投与することができる。
【０１３７】
選択される投与経路とは無関係に、好適な水和形態で使用され得る本発明の化合物及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に周知の通常の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１３８】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、患者に対して毒性とならずに、特定の患者、組成物及び投与様式について所望の治療応答を達成する上で有効な活性成分の量を達成するために変動し得る。
【０１３９】
選択される投与レベルは、様々な要因に応じて変動し得るが、こうした要因として、使用する本発明の特定の化合物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排出速度、治療期間、使用する特定の化合物と併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療対象の患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態及び過去の病歴並びに医療分野で公知の同様の要因が挙げられる。
【０１４０】
当技術分野の通常の技術を有する医師又は獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医は、要望される治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルにおいて、医薬組成物に使用する本発明の化合物の用量を開始し、要望される効果が達成されるまで投薬量を漸増することができる。
【０１４１】
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最も低い用量である化合物の量となる。こうした有効量は、一般に、前述した要因に左右される。概して、１患者に対して本発明の化合物の静脈内及び皮下投与用量は、示した効果のために使用される場合、１日体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは１日体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０ｍｇの範囲である。有効量は、ＨＢＶなどのウイルス感染を予防又は治療する量である。
【０１４２】
本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は、ＨＢＶ感染又はウイルス負荷を低減するか又は実質的に排除する上で十分な期間にわたり毎日反復することができる。例えば、治療は、１週間、又は２週間、又は３〜４週間、又は４〜８週間、又は８〜１２週間、２〜６ヶ月、又はそれを超えて、例えばウイルス負荷又は感染の他の尺度がウイルス負荷若しくはウイルス活性又はＨＢＶ感染の他の徴候若しくは症状の実質的な低減を示すまで継続することができる。熟練した治療医師は、好適な治療期間を容易に決定することができる。
【０１４３】
必要に応じて、活性化合物の１日有効用量は、１日単回用量として、又は任意選択的に単位剤形で１日を通して適切な間隔で個別に投与される２、３、４、５、６若しくはそれを超える部分用量として投与され得る。経口又は吸入により送達される化合物は、一般に、１日１〜４回用量で投与される。注射により送達される化合物は、典型的に、１日１回又は２日に１回投与される。注入により送達される化合物は、典型的に、１日１〜３回用量で投与される。複数回用量が１日で投与される場合、用量は、約４時間、約６時間、約８時間又は約１２時間の間隔で投与され得る。
【０１４４】
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、化合物を本明細書に記載のものなどの医薬組成物として投与することが好ましい。従って、本発明の化合物を使用する方法は、医薬組成物として化合物を投与するステップを含み、その場合、投与前に本発明の少なくとも１種の化合物を薬学的に許容される担体と混合する。
【０１４５】
免疫調節剤と組み合わせた本発明の化合物の使用
本明細書に記載される化合物及び組成物は、免疫調節剤として作用する１種又は複数の治療薬、例えば共刺激分子の活性剤、又は免疫阻害分子の阻害剤、又はワクチンと組み合わせて使用又は投与することができる。プログラム細胞死１（ＰＤ−１）タンパク質は、Ｔ細胞調節因子の伸長ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの阻害性メンバーである（Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４：３９１７７９−８２；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：７１１−８）。ＰＤ−１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞及び単球上に発現される。ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に制御する免疫阻害性タンパク質であり（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）ＥＭＢＯ  Ｊ．１１：３８８７−３８９５；Ｂｌａｎｋ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｄｅｃ．２９）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５６（５）：７３９−７４５）、慢性感染で上方制御される。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができ、これは、例えば、浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の減少及び／又は癌若しくは感染細胞による免疫回避を招き得る（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８１：２８１−７；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５４：３０７−３１４；Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：５０９４−１００）。免疫抑制は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２との局所相互作用を阻害することによって逆転することができ；この作用は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用が遮断されるときにも相加的である（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１２２９３−７；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：１２５７−６６）。免疫調節は、免疫阻害性タンパク質（例えば、ＰＤ−１）又は阻害性タンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）を調節する結合タンパク質のいずれかとの結合によって達成することができる。
【０１４６】
一実施形態では、本発明の併用療法は、免疫チェックポイント分子の阻害分子の阻害剤又はアンタゴニストである免疫調節剤を含む。別の実施形態では、免疫調節剤は、免疫阻害性チェックポイント分子を天然に阻害するタンパク質に結合する。抗ウイルス化合物と組み合わせて使用する場合、これらの免疫調節剤は、抗ウイルス応答を増強することができ、従って抗ウイルス化合物単独での治療に対して効力を増強し得る。
【０１４７】
用語「免疫チェックポイント」は、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞の細胞表面上の分子の群を指す。これらの分子は、適応免疫応答を下方制御又は阻害する「ブレーキ」として有効に機能することができる。免疫チェックポイント分子として、限定はされないが、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０及びＬＡＧ３が挙げられ、これらは、免疫細胞を直接阻害する。本発明の方法で有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用することができる免疫療法薬として、限定はされないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤が挙げられる。阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルでの阻害により実施することができる。一部の実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）を用いて、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の実施形態では、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合するポリペプチド、例えば可溶性リガンド又は抗体若しくはその抗原結合断片である。
【０１４８】
「〜と組み合わせて」により、治療法又は治療薬を同時投与し、且つ／又は一緒に送達するために製剤化しなければならないと意味することは意図されないが、これらの送達方法は、本明細書に記載される範囲に含まれる。免疫調節剤は、本発明の１種又は複数の化合物及び任意選択で１種又は複数の別の療法又は治療薬と同時に、その前に又は順次投与することができる。組み合わせる治療薬は、任意の順序で投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与される。組み合わせて使用する治療薬は、単一の組成物中で一緒に投与され得るか、又は異なる組成物中で個別投与され得る。概して、組み合わせて使用する治療薬の各々は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが見込まれる。一部の実施形態では、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるものより低い。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する抗ウイルス化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の阻害剤である１種又は複数の免疫調節剤と組み合わせて投与される。こうした阻害剤の各々は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。こうした免疫調節剤の例は、当技術分野で公知である。
【０１５０】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｋ  ３４７５又はＣＴ−０１１から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【０１５１】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）と融合したＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外若しくはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシンである。
【０１５２】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１阻害剤である。
【０１５３】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
【０１５４】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ又はＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。ＭＤＸ−１１０５（別名：ＢＭＳ−９３６５５９）は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１５５】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの別名は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８又はＢＭＳ−９３６５５８である。ニボルマブは、ＰＤ−１を特異的に遮断する完全にヒトのＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＰＤ−１に特異的に結合するニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書、欧州特許第２１６１３３６号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。
【０１５６】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ−１抗体ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（別名：ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９（２）：１３４-４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット及び国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。
【０１５７】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）、即ちＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブ及び他のヒト化ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。
【０１５８】
本明細書に開示される方法に使用する免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ１抗体には、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）並びに米国特許第８，６０９，０８９号明細書、同第２０１００２８３３０号明細書及び／又は同第２０１２０１１４６４９号明細書に開示される抗ＰＤ１抗体が含まれる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（別名：Ａ０９−２４６−２；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。
【０１５９】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、即ちＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。本発明の方法の免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤としては、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレット）、ＭＤＸ−１１０５（別名：ＢＭＳ−９３６５５９）及び国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに開示される抗ＰＤ−Ｌ１結合剤が挙げられる。
【０１６０】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び同第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）であり、これは、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との相互作用を阻止するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１６１】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも呼ばれる）は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６及び他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、米国特許第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット及び同第２０１４／００８２１８号パンフレットに開示されている。
【０１６２】
一部の実施形態では、本明細書に開示される併用療法は、共刺激分子又は阻害性分子の調節剤、例えば共抑制リガンド又は受容体を含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、共刺激分子の共刺激調節剤、例えばアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ，ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片又は可溶性融合物）から選択される。
【０１６４】
一部の実施形態では、本明細書に開示される併用療法は、共刺激分子、例えばＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ及び／又はＧＩＴＲの共刺激ドメインを含む正のシグナルを伴うアゴニストである免疫調節剤を含む。
【０１６５】
例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されるＧＩＴＲ融合タンパク質又は例えば米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、同第８，３８８，９６７号明細書、同第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、同第２０１３／０３９９５４号パンフレット、同第２００５／００７１９０号パンフレット、同第２００７／１３３８２２号パンフレット、同第２００５／０５５８０８号パンフレット、同第９９／４０１９６号パンフレット、同第２００１／０３７２０号パンフレット、同第９９／２０７５８号パンフレット、同第２００６／０８３２８９号パンフレット、同第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載される抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
【０１６６】
一部の実施形態では、使用される免疫調節剤は、可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）又はＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２若しくはＣＴＬＡ４に結合する抗体又はその抗原断片である。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子を例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブと組み合わせて投与することができる。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体としては、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、旧名：チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）；及びイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、別名：ＭＤＸ−０１０，ＣＡＳ  Ｎｏ．４７７２０２−００−９）が挙げられる。
【０１６７】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の化合物による処置後に投与される。
【０１６８】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体及び抗ＴＩＭ−３抗体又はそれらの抗原結合断片と組み合わせて投与される。本明細書に挙げる抗体の組合せは、個別に、例えば個別の抗体として又は連結して、例えば二重特異性若しくは三重特異性抗体分子として投与することができる。一実施形態では、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子と、抗ＴＩＭ−３若しくは抗ＬＡＧ−３抗体又はそれらの抗原結合断片とを含む二重特異性抗体が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に挙げる抗体の組合せを用いて、癌、例えば本明細書に記載の癌（例えば、固形腫瘍）を治療する。前述した組合せの効力は、当技術分野で公知の動物モデルで検証することができる。例えば、抗ＰＤ−１及び抗ＬＡＧ−３の相乗効果を検証するための動物モデルは、Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７２（４）：９１７−２７）に記載されている。
【０１６９】
併用療法で使用することができる例示的な免疫調節剤としては、限定はされないが、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；タリドミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））；アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びサイトカイン、例えばＩＬ−２１若しくはＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ  ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられる。
【０１７０】
本発明の抗ウイルス化合物と組み合わせて使用することができるこうした免疫調節剤の例示的な用量としては、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量及び約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ４−抗体、例えばイピリムマブの用量が挙げられる。
【０１７１】
免疫調節剤と組み合わせて本発明の抗ウイルス化合物を使用する方法の実施形態の例として、以下のものが挙げられ、これらは、本明細書に開示する式Ｉの化合物又はその任意の亜属若しくは種と共に用いることができる。
【０１７２】
ｉ．対象のウイルス感染を治療する方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と免疫調節剤とを対象に投与するステップを含む方法。
【０１７３】
ｉｉ．免疫調節剤は、共刺激分子の活性剤又は免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態ｉに記載の方法。
【０１７４】
ｉｉｉ．共刺激分子の活性剤は、ＯＸ４０、ＣＤ２，ＣＤ２７，ＣＤＳ，ＩＣＡＭ−１，ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３及びＣＤ８３リガンドの１つ又は複数のアゴニストである、実施形態ｉ及びｉｉのいずれかに記載の方法。
【０１７５】
ｉｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及びＴＧＦＲβから選択される、上の実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかに記載の方法。
【０１７６】
ｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３若しくはＣＴＬＡ４又はそれらの任意の組合せの阻害剤から選択される、実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかに記載の方法。
【０１７７】
ｖｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤は、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンド又は抗体若しくはその抗原結合断片である、実施形態ｉ〜ｖのいずれかに記載の方法。
【０１７８】
ｖｉｉ．抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）に由来する、実施形態ｉ〜ｖｉのいずれかに記載の方法。
【０１７９】
ｖｉｉｉ．抗体又はその抗原結合断片は、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能又は補体機能の１つ又は複数を増大又は低減するように改変、例えば突然変異されている、実施形態ｉ〜ｖｉｉのいずれかに記載の方法。
【０１８０】
ｉｘ．抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性と、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３若しくはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性とを有する二重特異性又は多重特異性抗体分子である、実施形態ｉ〜ｖｉｉｉのいずれかに記載の方法。
【０１８１】
ｘ．免疫調節剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ又はピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である、実施形態ｉ〜ｉｘのいずれかに記載の方法。
【０１８２】
ｘｉ．免疫調節剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ又はＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかに記載の方法。
【０１８３】
ｘｉｉ．免疫調節剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかに記載の方法。
【０１８４】
ｘｉｉｉ．抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＢＭＳ−９８６０１６である、実施形態ｘｉｉに記載の方法。
【０１８５】
ｘｉｖ．免疫調節剤は、例えば、１週間に１回〜２、３又は４週間毎に１回、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ又は約３ｍｇ／ｋｇの用量の注射（例えば、皮下又は静脈内）により投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかに記載の方法。
【０１８６】
ｘｖ．抗ＰＤ−１抗体分子は、隔週に約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態ｘｉｖに記載の方法。
【０１８７】
ｘｖｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブは、２週間毎に約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ又は約３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、実施形態ｘｖに記載の方法。
【０１８８】
ｘｖｉｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブは、３週間毎に約２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、実施形態ｘｖに記載の方法。
【０１８９】
本明細書に記載する化合物は、以下の一般的合成方法により合成することができ、その具体的な例を実施例にさらに詳細に説明する。
【０１９０】
一般的合成手順
本発明の化合物を合成するために使用される出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、全て市販のものが入手可能であるか、又は当業者に周知の有機合成方法（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２１）により製造することができる。本発明の化合物の合成のための一般的方法は、以下の実施例、スキーム１の一般的方法並びに国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレット及び同第２０１５／１７３１６４号パンフレットに開示される方法により例示されている。
【０１９１】
略語一覧
Ａｃ  アセチル
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｑ  水性
Ｂｎ  ベンジル
Ｂｕ  ブチル
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン
Ｂｏｃ２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤｉＢＡｌ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＩ  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
エーテル  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＡ  ギ酸
ＦＣ  フラッシュクロマトグラフィー
ｈ  時間
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ  水
ＩＰＡ  イソプロパノール
Ｌ  リットル
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ  ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム
Ｍｅ  メチル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ＭＳ  質量分析
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
ＰＧ  保護基
Ｐｈ  フェニル
Ｐｈ３Ｐ  トリフェニルホスフィン
Ｐｒｅｐ  分取
Ｒｆ  溶媒前端比
ＲＰ  逆相
Ｒｔ  保持時間
ｒｔ  室温
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＳｉＯ２  シリカゲル
Ｔ３Ｐ（登録商標）  プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ  トルエンスルホニルクロリド
【０１９２】
本文の範囲内において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基は、文脈が別のものを示さない限り、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基自体及びそれらの切断反応は、例えば、以下に挙げるものなどの標準的参照文献に記載されている：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ．２００５．４１６２７  ｐｐ．（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅ−ｏｆ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｃｏｍ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，４８  Ｖｏｌｕｍｅｓ））；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，ｉｎ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ１９９９，ｉｎ“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１，ｉｎ“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４，ｉｎ  Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２並びにＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４。保護基の特徴は、それらが、例えば、ソルボリシス、還元、光分解又は生理学的条件下で別の方法（例えば、酵素切断）により容易に（即ち不要な二次反応を引き起こすことなく）除去が可能なことである。
【０１９３】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体周知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を、好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２エチルヘキサン酸のナトリウム塩などの金属化合物で、対応する水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸、例えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム、炭酸塩若しくは炭酸水素塩などの有機アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属化合物で、対応するカルシウム化合物で、又はアンモニア若しくは好適な有機アミンで処理することによって形成することができ、化学量論的量又はほんの僅かな過剰量の塩形成剤を用いることが好ましい。本発明の化合物の酸付加塩は、通常の方式、例えば酸又は好適なアニオン交換試薬で化合物を処理することによって得られる。酸性及び塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基及び遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の分子内塩は、例えば、酸付加塩などの塩を例えば弱塩基で等電点まで中和することにより、又はイオン交換体を用いた処理により形成することができる。
【０１９４】
塩は、通常の方法で遊離化合物に変換することができ；金属及びアンモニウム塩は、例えば、好適な酸を用いた処理により、また酸付加塩は、例えば、好適な塩基性物質を用いた処理により変換することができる。
【０１９５】
本発明に従って取得可能な異性体の混合物は、それ自体公知の方法で個々の異性体に分離することができ；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶化及び／又は例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離若しくは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬を用いた塩の形成により分離することができ、このように取得可能なジアステレオ異性体の混合物の分離は、例えば、分別晶析又は光学活性カラム材料でのクロマトグラフィーによって可能である。
【０１９６】
中間体及び最終生成物は、例えば、クロマトグラフィー法、分布法、（再）結晶化などを用いた標準的方法に従ってワークアップ及び／又は精製することができる。
【実施例】
【０１９７】
本発明を以下の実施例により説明するが、これらは、限定的と解釈すべきではない。これらのアッセイにおいて式（Ｉ）の化合物の効力を実証するために使用するアッセイは、概して、対象における効力を予測するものとみなされる。
【０１９８】
一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いたＬＣ−ＭＳシステム上で実施した。これらは、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｒｄ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒである。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
【０１９９】
ＮＭＲスペクトルは、オープンアクセスＶａｒｉａｎ  ４００又はＶａｒｉａｎ  ５００  ＮＭＲ質量計で実施した。スペクトルは、２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを用いて参照した。１Ｈ  ＮＭＲについての化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で記録する。
【０２００】
質量スペクトルは、以下の条件の１つと共に、ＬＣ−ＭＳシステムで実施した：
ＳＱＤ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−Ｈクラスシステム。
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８（５０＊２．１）ｍｍ、１．８ｕ。
カラム温度：周囲温度。
移動相：Ａ）０．１％ＦＡ＋５ｍＭ酢酸アンモニウムの水溶液。
Ｂ）０．１％ＦＡのアセトニトリル溶液
勾配：５〜５％溶媒Ｂを０．４０分、５〜３５％溶媒Ｂを０．８０分、３５〜５５％溶媒Ｂを１．２分。
５５〜１００％溶媒Ｂを２．５分。
流速：０．５５ｍＬ／分。
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒにより化合物を検出した。
ＺＱ２０００検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳシステム。
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８（５０＊４．６）ｍｍ、３．５ｕ。
カラム温度：周囲温度。
移動相：Ａ）０．１％ＮＨ３の水溶液。
Ｂ）０．１％ＮＨ３のアセトニトリル溶液。
勾配：５〜９５％溶媒Ｂを５．００分
流速：１．０ｍＬ／分。
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒにより化合物を検出した。
Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステム、ＺＱ２０００ＭＳシステム検出器を備える。
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘによるＫｉｎｅｔｅｘ、２．６ｕｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：５０℃
勾配：１．２９分にわたり、２〜８８％（又は００〜４５％若しくは６５〜９５％）溶媒Ｂ
流速：１．２ｍＬ／分。
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒにより化合物を検出した。
下記のカラムを用いてキラル分離を実施した：
ＡＤ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＳＦＣ  ２１×２５０ｍｍ
ＯＤ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ−Ｈ、ＳＦＣ  ２１×２５０ｍｍ
【０２０１】
実施例１．１：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．１−Ｉ］及び［１．１−ＩＩ］
【化１７】
2020517667.tif 000019
ステップ１：（７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール［１．１ａ］
【化１８】
2020517667.tif 000020
７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（９５０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：２５ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した後、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ；３．４６ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで昇温させてから、２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を氷浴中で冷却した後、過剰量の水（０．８ｍｌ）を滴下しながら添加することにより、慎重にクエンチングしてから、塩が形成されたら、硫酸マグネシウム、次いで硫酸ナトリウムを添加した。反応物を氷浴から取り出し、１時間攪拌し、セライトを介して濾過し、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の１．１ａを取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，０．４８ｍｉｎ．
【０２０２】
ステップ２：３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール［１．１ｂ］
【化１９】
2020517667.tif 000021
１．１ａ（８１０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（体積：２５ｍＬ）及びイミダゾール（９９０ｍｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌した。次に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２０５５ｍｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物に１０ｍｌのメタノールを添加し、２〜３分間攪拌してから、濃縮して、ほとんどの溶媒を蒸発させた。次に、２５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物１．１ｂを取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，１．１５ｍｉｎ．
【０２０３】
ステップ３：１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン［１．１ｃ］
【化２０】
2020517667.tif 000022
１．１ｂ（１３００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：２０ｍＬ）及び炭酸リチウム（１３１４ｍｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５〜８０℃で１０分間攪拌した。次に、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１９９０ｍｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を添加して、７５〜８０℃で反応させ、混合物を７５〜８０℃で１５時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物に１５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。続いて、所望の位置異性体が溶出され、これを一定質量まで濃縮することにより、５２０ｍｇの所望の生成物１．１ｃを３０％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，１．３１ｍｉｎ．
【０２０４】
ステップ４：（２−（２−アミノ−３，３−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール［１．１ｄ］
【化２１】
2020517667.tif 000023
１．１ｃ（５２０ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（体積：８ｍＬ）、酢酸アンモニウム（１５３９ｍｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を５５℃で４０時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。未処理の反応物に３５０ｍｌのＤＣＭ及び２５ｍｌのメタノールを添加し、（６Ｍ  ＮａＯＨ、飽和塩溶液）の１：１溶液で抽出した。水層をＤＣＭで再度抽出した。有機物を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、１ｃｍ×２ｃｍセライトフィルタープラグを介して濾過し、１０％メタノールを含むＤＣＭで洗浄し、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物１．１ｄを取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．５１ｍｉｎ．
【０２０５】
ステップ５：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロピラジノール［１，２−ｂ］インダゾール［１．１ｅ］
【化２２】
2020517667.tif 000024
１．１ｄ（３６０ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（体積：１２ｍＬ）及び二酸化マンガン（１１２８ｍｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。次に、追加の二酸化マンガン（５６４ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩計２０時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、さらに二酸化マンガンを添加し得る。未処理の反応物に３０ｍｌのＤＣＭを添加し、３０分間攪拌した後、１ｃｍ×２ｃｍセライトフィルタープラグを介して濾過し、ＤＣＭでフラッシュしてから、残渣まで濃縮した。残渣を５ｍｌのＤＣＭに溶解させ、過剰量のＴＦＡ（０．３００ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５〜１０分間攪拌した後、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物１．１ｅを取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．５９ｍｉｎ．
【０２０６】
ステップ６：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−２，６，７，１３ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［１．１ｆ］
【化２３】
2020517667.tif 000025
１．１ｅ（２５０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）にエタノール（体積：８ｍＬ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチル（５４３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を８５〜９０℃で１６時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物１．１ｆを取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７７ｍｉｎ．
【０２０７】
ステップ７：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［１．１ｇ−Ｉ］及び［１．１ｇ−ＩＩ］
【化２４】
2020517667.tif 000026
１．１ｆ（３８４ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）にＤＭＥ（体積：７ｍＬ）、続いてクロラニル（２３８ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０〜９５℃で９０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。未処理の反応物を残渣まで濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（２５％エタノールを含む）／ヘプタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、１４０ｍｇの所望の生成物１．１ｇを３７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７７ｍｉｎ．
【０２０８】
上記のラセミ材料１２８ｍｇを、（ＯＤカラム、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７５／２５、２６６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより分離して、５８ｍｇの生成物１．１ｇ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ４．４０分）及び５５ｍｇの生成物１．１ｇ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ６．６９分）を得た。
【０２０９】
ステップ８：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．１−Ｉ］及び［１．１−ＩＩ］
【化２５】
2020517667.tif 000027
１．１ｇ−Ｉ（５８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：１．２ｍＬ、比：１２．００）、ＭｅＯＨ（体積：０．１ｍＬ、比：１．０００）、水（体積：０．８ｍＬ、比：８．００）、続いてＮａＯＨ  ３Ｍ（０．１４７ｍｌ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮して除去し、残渣を、５％水を含む４ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＬＣにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、ＴＦＡ塩として１０．０ｍｇの所望の生成物１．１−Ｉを１４％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ）．
【０２１０】
１．１ｇ−ＩＩ（５５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：１．２ｍＬ、比：１２．００）、ＭｅＯＨ（体積：０．１ｍＬ、比：１．０００）、水（体積：０．８ｍＬ、比：８．００）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（０．１３９ｍｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮して除去し、残渣を、５％水を含む４ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＬＣにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、ＴＦＡ塩として２３．８ｍｇの所望の生成物１．１−ＩＩを３５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ）
【０２１１】
実施例１．２：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．２−Ｉ］及び［１．２−ＩＩ］
【化２６】
2020517667.tif 000028
ステップ１〜７：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［１．２ｇ−Ｉ］及び［１．２ｇ−ＩＩ］
【化２７】
2020517667.tif 000029
実施例１．１のプロセスにより、出発材料；６−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルから化合物１．２ｇを合成し、ステップ１〜７に従い、ラセミ体として所望の生成物１．２ｇを取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７９ｍｉｎ．
【０２１２】
ＡＤカラム、（ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝７０／３０、２６６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（６５ｍｇ）を分離して、３２ｍｇの生成物１．２ｇ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ２．１１分）及び３０ｍｇの生成物１．２ｇ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ５．４２分）を得た。
【０２１３】
ステップ８：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．２−Ｉ］及び［１．２−ＩＩ］
【化２８】
2020517667.tif 000030
１．２ｇ−Ｉ（３２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：１．２ｍＬ、比：１２．００）、ＭｅＯＨ（体積：０．１ｍＬ、比：１．０００）、水（体積：０．８ｍＬ、比：８．００）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（０．０８１ｍｌ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮して除去し、残渣を、５％水を含む４ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＬＣにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、ＴＦＡ塩として８．８ｍｇの所望の生成物１．２−Ｉを２２％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ）
【０２１４】
１．２ｇ−ＩＩ（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：１．２ｍＬ、比：１２．００）、ＭｅＯＨ（体積：０．１ｍＬ、比：１．０００）、水（体積：０．８ｍＬ、比：８．００）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（０．０７６ｍｌ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮して除去し、残渣を、５％水を含む４ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＬＣにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、ＴＦＡ塩として７．４ｍｇの所望の生成物１．２−ＩＩを２０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ）
【０２１５】
実施例１．３：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．３−Ｉ］及び［１．３−ＩＩ］
【化２９】
2020517667.tif 000031
ステップ１〜７：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’、１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［１．３ｇ−Ｉ］及び［１．３ｇ−ＩＩ］
【化３０】
2020517667.tif 000032
実施例１．１のプロセスにより、出発材料；５−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルから化合物１．３ｇを合成し、ステップ１〜７に従い、ラセミ体として所望の生成物１．３ｇを取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．
【０２１６】
ＡＤカラム、（ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝８５／１５、２３６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（１４８ｍｇ）を分離して、５６ｍｇの生成物１．３ｇ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  １０．４１分）及び６８ｍｇの生成物１．３ｇ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  １２．５５分）を得た。
【０２１７】
ステップ８：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．３−Ｉ］及び［１．３−ＩＩ］
【化３１】
2020517667.tif 000033
１．３ｇ−Ｉ（５５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：１．２ｍｌ、比：１２．００）、ＭｅＯＨ（体積：０．１ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：０．８ｍｌ、比：８．００）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（０．１３９ｍｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、５％水を含む４ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＬＣにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、１８．７ｍｇの所望の生成物１．３−ＩをＴＦＡ塩として２７％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ）．１．３ｇ−ＩＩ（６７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：１．２ｍｌ、比：１２．００）、ＭｅＯＨ（体積：０．１ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：０．８ｍｌ、比：８．００）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（０．１６９ｍｌ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：１．２ｍｌ、比：１２．００）、ＭｅＯＨ（体積：０．１ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：０．８ｍｌ、比：８．００）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（０．０７６ｍｌ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、５％水を含む４ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＬＣにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、２９．８ｍｇの所望の生成物１．３−ＩＩをＴＦＡ塩として３６％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ）
【０２１８】
実施例１．４：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．４−Ｉ］及び［１．４−ＩＩ］
【化３２】
2020517667.tif 000034
ステップ１〜７：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［１．４ｇ−Ｉ］及び［１．４ｇ−ＩＩ］
【化３３】
2020517667.tif 000035
実施例１．１のプロセスにより、出発材料；４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルから化合物１．４ｇを合成し、ステップ１〜７に従い、ラセミ体として所望の生成物１．４ｇを取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．ＯＤカラム、（ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝８８／１２、２４６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（６０ｍｇ）を精製して、３０ｍｇの濃縮ラセミ体１．４ｇ（ピーク１、ｔＲ  ８．７４分、２５％及びピーク２、ｔＲ  １１．３７分、７５％）を得た。
【０２１９】
ステップ８：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．４−Ｉ］及び［１．４−ＩＩ］
【化３４】
2020517667.tif 000036
上記の濃縮ラセミ体１．４ｇ（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：０．５ｍｌ、比：５．００）、ＭｅＯＨ（体積：０．１ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：０．３ｍｌ、比：３．００）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（０．０７６ｍｌ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、５％水を含む２ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＬＣにより精製した後、凍結乾燥することにより、１８ｍｇの濃縮ラセミ生成物１．４をＴＦＡ塩として４９％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７７ｍｉｎ．
【０２２０】
上記の濃縮材料（１８ｍｇ）を、（ＡＳカラム、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝８０／２０、２２６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーによりさらに精製して、２．６ｍｇの生成物１．４−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ４．７６分）を９％の収率及び７．７ｍｇの生成物１．４−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ９．４１分）を２７％の収率でいずれも遊離塩基として得た。
１．４−Ｉ  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ）
１．４−ＩＩ  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ）
【０２２１】
実施例１．５：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．５−Ｉ］及び［１．５−ＩＩ］
【化３５】
2020517667.tif 000037
ステップ１〜７：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［１．５ｇ−Ｉ］及び［１．５ｇ−ＩＩ］
【化３６】
2020517667.tif 000038
実施例１．１のプロセスにより、出発材料；２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルから化合物１．５ｇを合成し、ステップ１〜７に従い、ラセミ体として所望の生成物１．５ｇを取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６８ｍｉｎ．ＡＤカラム、（ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝７０／３０、２５６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（６０ｍｇ）を分離して、１３ｍｇの生成物１．５ｇ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ２．３０分）及び１３ｍｇの生成物１．５ｇ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ３．９７分）を得た。
【０２２２】
ステップ８：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［１．５−Ｉ］及び［１．５−ＩＩ］
【化３７】
2020517667.tif 000039
１．５ｇ−Ｉ（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：０．２ｍｌ、比：１．０００）、ＭｅＯＨ（体積：０．２ｍｌ、比：１．０００）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（０．０３３ｍｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、１．２ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＬＣにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、６．８ｍｇの所望の生成物１．５−ＩをＴＦＡ塩として４５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ）．１．５ｇ−ＩＩ（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：０．２ｍｌ、比：１．０００）、ＭｅＯＨ（体積：０．２ｍｌ、比：１．０００）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（０．０３３ｍｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮して除去し、残渣を、１．２ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＬＣにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、６．８ｍｇの所望の生成物１．５−ＩＩをＴＦＡ塩として４５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ）
【０２２３】
実施例２．１：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１−Ｉ］及び［２．１−ＩＩ］
【化３８】
2020517667.tif 000040
ステップ１：（７−ベンジルオキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール［２．１ａ］
【化３９】
2020517667.tif 000041
７−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（６０００ｍｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：１００ｍＬ）を添加し、攪拌することにより、室温で溶解させた。次に、反応物を室温の水浴中に配置し、２Ｍ  ＬＡＨのＴＨＦ溶液（１５．９４ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を氷浴中で冷却した後、ＴＨＦ（体積：１００ｍＬ）をさらに添加することにより、慎重にクエンチングしてから、過剰量の水（３．０ｍｌ）を滴下しながら添加した。塩が形成されたら、硫酸マグネシウム、次いで硫酸ナトリウムを添加した。反応物を氷浴から取り出し、５５分間攪拌し、セライトを介して濾過し、残渣まで濃縮することにより、４８５０ｍｇの所望の生成物２．１ａを９０％の収率で取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１ｍｉｎ．
【０２２４】
ステップ２：７−（ベンジルオキシ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール［２．１ｂ］
【化４０】
2020517667.tif 000042
２．１ａ（４８５０ｍｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（体積：１００ｍＬ）及びイミダゾール（４１５５ｍｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間攪拌した。次に、ＴＢＤＭＳＣｌ（８６２４ｍｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物に１０ｍｌのメタノールを添加し、２〜３分間攪拌してから、濃縮して、ほとんどの溶媒を蒸発させた。次に、３００ｍｌの酢酸エチルを添加し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物２．１ｂを取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１．１６ｍｉｎ．
【０２２５】
ステップ３：１−（７−（ベンジルオキシ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン［１．１ｃ］
【化４１】
2020517667.tif 000043
２．１ｂ（６９８５、１８．９５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：６０ｍＬ）及び炭酸リチウム（５６０２ｍｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１０分間攪拌した。次に、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（８４８４ｍｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加して９０℃で反応させ、次に９０℃で１５時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。冷却した反応物に４５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。続いて、所望の位置異性体が溶出され、これを一定質量まで濃縮することにより、３１００ｍｇの所望の生成物２．１ｃを３５％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１．３０ｍｉｎ．
【０２２６】
ステップ４：（２−（２−アミノ−３，３−ジメチルブチル）−７−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール［２．１ｄ］
【化４２】
2020517667.tif 000044
２．１ｃ（３１００ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（体積：２９ｍＬ）、酢酸アンモニウム（７６８０ｍｇ、１００ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２５２ｍｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を５５℃で４０時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。未処理の反応物に３５０ｍｌのＤＣＭ及び２５ｍｌのメタノールを添加し、（６Ｍ  ＮａＯＨ、飽和塩溶液）の１：１溶液で抽出した。水層をＤＣＭで抽出しなおした。有機物を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、１ｃｍ×２ｃｍセライトフィルタープラグを介して濾過し、１０％メタノールを含むＤＣＭで洗浄し、残渣まで濃縮することにより、所望の生成物２．１ｄ（定量的収率で想定）を取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７３ｍｉｎ．
【０２２７】
ステップ５：７−（ベンジルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール［２．１ｅ］
【化４３】
2020517667.tif 000045
２．１ｄ（２３４０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（体積：４５ｍＬ）及び二酸化マンガン（５７５５ｍｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を室温で２時間攪拌した。二酸化マンガン（２８７８ｍｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を一晩計２０時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、さらに二酸化マンガンを添加し得る。未処理の反応物に３０ｍｌのＤＣＭを添加し、３０分間攪拌した後、１ｃｍ×２ｃｍセライトフィルタープラグを介して濾過し、ＤＣＭでフラッシュしてから、残渣まで濃縮した。残渣を２０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、過剰量のＴＦＡ（１．５３０ｍＬ、１９．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５〜１０分間攪拌した後、残渣まで濃縮することにより、所望の生成物２．１ｅ（定量的収率で想定）を取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ．
【０２２８】
ステップ６：１０−（ベンジルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−２，６，７，１３ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１ｆ］
【化４４】
2020517667.tif 000046
２．１ｅ（２２００ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）にエタノール（体積：３５ｍＬ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチル（３６８６ｍｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を８５〜９０℃で１６時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物２．１ｆを取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９２ｍｉｎ．
【０２２９】
ステップ７：１０−（ベンジルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１ｇ］
【化４５】
2020517667.tif 000047
２．１ｆ（３１２０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）にＤＭＥ（体積：４０ｍＬ）、続いてクロラニル（１６２０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０〜９５℃で９０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、２ｍｌの水を添加し；５分間攪拌した後、２％エタノールを含む３５０ｍｌのＤＣＭで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）と１５０ｍｌの水を添加し、混合物を５分間攪拌した。反応物を濾過し、層を分離した。有機層を水、飽和塩溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、０〜７５％ＥｔＯＡｃ（２５％エタノールを含む）／ヘプタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、１１４５ｍｇの所望の生成物２．１ｇを３７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．００−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｓ，９Ｈ）．
【０２３０】
ステップ８：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１ｈ］
【化４６】
2020517667.tif 000048
２．１ｇ（１１２０ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）をアルゴンでフラッシュしてから、Ｐｄ−Ｃ（７５８ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、アルゴン下でシリンジエタノール（体積：４０ｍＬ）を添加した。反応物に、水素を充填したバルーンを加えた。反応物を取り出し、水素で５×再充填した後、室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。水素バルーンを除去し、反応物をアルゴンでフラッシュすることにより反応を停止した。次に、１００ｍｌのＴＨＦを添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応物を、１×２ｃｍセライトフィルタープラグを介して濾過し、ＴＨＦでフラッシュしてから、残渣まで濃縮することにより、９００ｍｇの所望の生成物２．１ｈを９９％の収率で取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６８ｍｉｎ．
【０２３１】
ステップ９：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１ｉ−Ｉ］及び［２．１ｉ−ＩＩ］
【化４７】
2020517667.tif 000049
２．１ｈ（４２５ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：１０ｍＬ）及び炭酸セシウム（１０８９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間攪拌してから、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（３４１ｍｇ、２．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０〜５５℃で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、２％エタノールを含む２２５ｍｌのＤＣＭで希釈し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（２５％エタノールを含む）／ヘプタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、４３４ｍｇの所望のラセミ生成物２．１ｉを８６％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（＜ｄｍｓｏ＞）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２８（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｓ，９Ｈ）．
【０２３２】
ＯＤカラム、（ＳＦＣ＝８０ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０、２６６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（４３４ｍｇ）を分離して、１７０ｍｇの生成物２．１ｉ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ３．９３分）及び１７２ｍｇの生成物２．１ｉ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ６．９８分）を得た。
【０２３３】
ステップ１０：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１−Ｉ］及び［２．１−ＩＩ］
【化４８】
2020517667.tif 000050
２．１ｉ−Ｉ（１７０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（１．１２５ｍｌ、１．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、凍結乾燥することにより、１５４ｍｇの所望の生成物２．１−Ｉを遊離塩基として９６％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．２．１ｉ−ＩＩ（１７２ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（１．１３８ｍｌ、１．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、１５４ｍｇの所望の生成物２．１−ＩＩを遊離塩基として９４％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２３４】
実施例２．２：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２−Ｉ］及び［２．２−ＩＩ］
【化４９】
2020517667.tif 000051
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２ａ−Ｉ］及び［２．２ａ−ＩＩ］
【化５０】
2020517667.tif 000052
２．１ｈ（４２５ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：１０ｍＬ）及び炭酸セシウム（１０８９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間攪拌してから、１−ブロモ−２−メトキシエタン（３１０ｍｇ、２．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０〜５５℃に加熱して、２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、２％エタノールを含む２２５ｍｌのＤＣＭで希釈し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（２５％エタノールを含む）／ヘプタンを用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、４１４ｍｇの所望のラセミ生成物２．２ａを８５％の収率で取得した。ＡＤカラム（ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝７５／２５、２２６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料４１４ｍｇを分離して、１３４ｍｇの生成物２．２ａ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ３．５５分）及び１０４ｍｇの生成物２．２ａ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ４．９７分）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７８ｍｉｎ．
【０２３５】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２−Ｉ］及び［２．２−ＩＩ］
【化５１】
2020517667.tif 000053
２．２ａ−Ｉ（１３４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（０．９１５ｍｌ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ、続いて１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、凍結乾燥することにより、１１７ｍｇの所望の生成物２．２−Ｉを遊離塩基として９３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．２．２ａ−ＩＩ（１０４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：４ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：４ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（０．７１０ｍｌ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ、続いて１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、凍結乾燥することにより、９３ｍｇの所望の生成物２．２−ＩＩを遊離塩基として９５％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２３６】
Ｒ１＝Ｆである化合物の合成のための例示的な実施例
ステップ１：５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタノン［１ａ］
【化５２】
2020517667.tif 000054
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（３２ｍｇ）、２，２−ジメチルシクロペンタノン（０．５４７ｍｌ、４．３６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液の混合物を５０℃の密閉バイアル中で１８時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈してから、濾過した。濾過物を濃縮し、残った油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５〜５０％により精製して、生成物（５００ｍｇ、４５％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７２−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．
【０２３７】
ステップ２：５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタンアミン［１ｂ］
【化５３】
2020517667.tif 000055
５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液の混合物に酢酸アンモニウム塩（１．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で８時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った材料をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。それ以上精製せずに未処理の材料を次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
ステップ３：Ｎ−（５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ホルムアミド［１ｃ］
【化５４】
2020517667.tif 000056
５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタンアミン（３２０ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液の混合物にギ酸（０．１６０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間攪拌した。混合物を濃縮することにより、未処理の生成物を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３９】
ステップ４：７−メトキシ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソキノリン［１ｄ−Ｉ］及び［１ｄ−ＩＩ］
【化５５】
2020517667.tif 000057
Ｎ−（５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ホルムアミド（３４９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．８ｍｌ）溶液の混合物にＰＯＣｌ３（１４０μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で２時間攪拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させて、水酸化アンモニウム溶液を添加することにより塩基性にした。相を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残った材料をシリカゲルクロマトグラフィー、アセトン／ヘプタン５〜５０％により精製して、ｒａｃ−１ｄ−Ｉ及びｒａｃ−１ｄ−ＩＩを取得した。
トランス異性体ｒａｃ−１ｄ−ＩＩ：（７０ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，４Ｈ），１．０６（ｓ，４Ｈ）．
シス異性体ｒａｃ−１ｄ−Ｉ：（５４ｍｇ、１６％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，７．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｓ，４Ｈ）．
【０２４０】
ｒａｃ−１ｄ−Ｉ及びｒａｃ−１ｄ−ＩＩの相対立体配置を核オーバーハウザー（Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ）効果（ｎＯｅ）実験により確認した。
【０２４１】
ステップ５：８−フルオロ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸エチル［１ｅ−Ｉ］及び［１ｅ−ＩＩ］
【化５６】
2020517667.tif 000058
アルゴン雰囲気下において、Ｍｇ（３．６９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣｌ（１９．４３ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）との混合物を超音波照射で１５分間処理した。アルゴン雰囲気下において混合物にＤＭＦ（３０ｍｌ）、（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（４．５６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を５０℃で滴下しながら添加した。反応混合物を５０℃でさらに３分間攪拌した。真空下で余剰のＴＭＳＣｌを除去した後、未処理の混合物を濾過し、濾過物（ＤＭＦを含有する）をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【化５７】
2020517667.tif 000059
【０２４２】
ドライＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のＺｎＩ２（９２０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ））と１ｄ−Ｉ（９１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液にドライＤＭＦ（３０ｍＬ）中の未処理（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ブト−３−エン酸エチル（５０９１ｍｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で滴下しながら添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌに注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、有機層を濃縮し、未処理の油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−１ｅ（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、８８％の収率）を薄黄色の固体として得た。次に、この材料をキラルＳＦＣ（ＡＤカラム、流速１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝７０／３０、２５６バール）により精製して、１ｅ−１（ｔＲ  ２．４分）及び１ｅ−２（ｔＲ  ４．４分、２８０ｍｇ）を取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
ステップ６：（３ａＳ，１２ｂＲ）−８−フルオロ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［３．１］
【化５８】
2020517667.tif 000060
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１ｅ−２（３３０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１．３９４ｍＬ、１．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した後、反応物を１．５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、得られた固体を高温ＥｔＯＨ／水（５ｍｌ：５ｍｌ）から再結晶化し、固体を真空濾過により収集した。材料をＭｅＣＮ及び水からさらに凍結乾燥することにより、黄褐色の固体として生成物（２３０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、７３．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．式（Ｉ）の各化合物について、ＨＢｓＡｇアッセイでより高い効力を有する鏡像異性体が好ましい。同じ標的部位で結合すると考えられる他の化合物との類推により、各々の場合にＨＢｓＡｇアッセイにおいてより強力な異性体は、これらの構造：
【化５９】
2020517667.tif 000061
（式中、点線で描いた弧は、Ｒ７とＲ９とは、一緒に、式（Ｉ）のいくつかの化合物について記載した環及び本明細書に示すその部分構造を形成することを示す）
に対応する絶対立体化学的配置を有すると考えられる。
【０２４４】
実施例２．３：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３］
【化６０】
2020517667.tif 000062
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３ａ］
【化６１】
2020517667.tif 000063
２．１ｈ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（４７．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、２−（２−ブロモエトキシ）−１，１，１−トリフルオロエタン（２１．７１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８８ｍｉｎ．
【０２４５】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３］
【化６２】
2020517667.tif 000064
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３ａ（２１．３２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１６８μｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、８．２ｍｇの所望のラセミ生成物２．３をＴＦＡ塩として３２％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８９ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−４．０６（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２４６】
実施例２．４：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−（メトキシメチル）シクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４］
【化６３】
2020517667.tif 000065
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−（メトキシメチル）シクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．４ａ］
【化６４】
2020517667.tif 000066
２．１ｈ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（４７．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−（ブロモメチル）−１−（メトキシメチル）シクロブタン（２０．２５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．４ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９６ｍｉｎ．
【０２４７】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−（メトキシメチル）シクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４］
【化６５】
2020517667.tif 000067
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．４ａ（２０．７３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．（１６８μｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、４．０ｍｇの所望のラセミ生成物２．４をＴＦＡ塩として１６％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１．００ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，６Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２４８】
実施例２．５：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．５］
【化６６】
2020517667.tif 000068
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．５ａ］
【化６７】
2020517667.tif 000069
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（７７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、２−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパン酸エチル（４１．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、２０時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．５ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９１ｍｉｎ．
【０２４９】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．５］
【化６８】
2020517667.tif 000070
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．５ａ（２０．２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、０．８ｍｇの所望のラセミ生成物２．５をＴＦＡ塩として３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（＜ｃｄｃｌ３＞）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）
【０２５０】
実施例２．６：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．６］
【化６９】
2020517667.tif 000071
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．６ａ］
【化７０】
2020517667.tif 000072
２．１ｈ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（４７．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、（Ｓ）−１−ブロモ−２−メチルブタン（１５．８４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．６ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１．０１ｍｉｎ．
【０２５１】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．６］
【化７１】
2020517667.tif 000073
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．６ａ（１８．９７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．（１６８μｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、６．５ｍｇの所望のラセミ生成物２．６をＴＦＡ塩として２６％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１．０５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２５２】
実施例２．７：
１０−（ｓｅｃ−ブトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．７］
【化７２】
2020517667.tif 000074
ステップ１：１０−（ｓｅｃ−ブトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．７ａ］
【化７３】
2020517667.tif 000075
２．１ｈ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（４７．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、２−ブロモブタン（１４．３７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加してから、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．７ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９２ｍｉｎ．
【０２５３】
ステップ２：１０−（ｓｅｃ−ブトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．７］
【化７４】
2020517667.tif 000076
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．７ａ（１８．９７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．（１６８μｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、６．５ｍｇの所望のラセミ生成物２．７をＴＦＡ塩として２７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２５４】
実施例２．８：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．８］
【化７５】
2020517667.tif 000077
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．８ａ］
【化７６】
2020517667.tif 000078
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（２４．１９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．８ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７９ｍｉｎ．
【０２５５】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．８］
【化７７】
2020517667.tif 000079
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．８ａ（２１．８８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、３．７ｍｇの所望のラセミ生成物２．８をＴＦＡ塩として１３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２５６】
実施例２．９：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．９］
【化７８】
2020517667.tif 000080
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．９ａ］
【化７９】
2020517667.tif 000081
２．１ｈ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（４４．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン（１８．９７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、１５分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．９ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９９ｍｉｎ．
【０２５７】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．９］
【化８０】
2020517667.tif 000082
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．９ａ（１９．２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１５６μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、５．３ｍｇの所望のラセミ生成物２．９をＴＦＡ塩として２３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１８．４，４．９Ｈｚ，４Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２５８】
実施例２．１０：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１０］
【化８１】
2020517667.tif 000083
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１０ａ］
【化８２】
2020517667.tif 000084
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、スルホン酸２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタン（２５．３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、１５分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．１０ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．
【０２５９】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１０］
【化８３】
2020517667.tif 000085
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．１０ａ（２０．９４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、３．６ｍｇの所望のラセミ生成物２．１０をＴＦＡ塩として１４％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２６０】
実施例２．１１：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１１］
【化８４】
2020517667.tif 000086
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１１ａ］
【化８５】
2020517667.tif 000087
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモプロパン（１４．５１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．１１ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８９ｍｉｎ．
【０２６１】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１１］
【化８６】
2020517667.tif 000088
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．１１ａ（１９．９０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、５．４ｍｇの所望のラセミ生成物２．１１をＴＦＡ塩として２２％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２６２】
実施例２．１２：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１２］
【化８７】
2020517667.tif 000089
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１２ａ］
【化８８】
2020517667.tif 000090
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（２１．６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加してから、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．１２ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７７ｍｉｎ．
【０２６３】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１２］
【化８９】
2020517667.tif 000091
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．１２ａ（２２．７３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、６．６ｍｇの所望のラセミ生成物２．１２をＴＦＡ塩として２４％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２６４】
実施例２．１３：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２，３−ジメトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１３］
【化９０】
2020517667.tif 000092
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２，３−ジメトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１３ａ］
【化９１】
2020517667.tif 000093
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−２，３−ジメトキシプロパン（２１．６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加してから、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．１３ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７８ｍｉｎ．
【０２６５】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２，３−ジメトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１３］
【化９２】
2020517667.tif 000094
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．１３ａ（２０．９４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、５．６ｍｇの所望のラセミ生成物２．１３をＴＦＡ塩として２１％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２６６】
実施例２．１４：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−エトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１４］
【化９３】
2020517667.tif 000095
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−エトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１４ａ］
【化９４】
2020517667.tif 000096
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−３−エトキシプロパン（１９．７１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加してから、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．１４ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８６ｍｉｎ．
【０２６７】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−エトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１４］
【化９５】
2020517667.tif 000097
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．１４ａ（２１．９８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、６．２ｍｇの所望のラセミ生成物２．１４をＴＦＡ塩として２３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２６８】
実施例２．１５：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１５］
【化９６】
2020517667.tif 000098
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１５ａ］
【化９７】
2020517667.tif 000099
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、２−（２−ブロモエトキシ）プロパン（１９．７１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加してから、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．１５ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８７ｍｉｎ．
【０２６９】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１５］
【化９８】
2020517667.tif 000100
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．１５ａ（２０．９４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、４．５ｍｇの所望のラセミ生成物２．１５をＴＦＡ塩として１７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２７０】
実施例２．１６：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−イソブトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１６］
【化９９】
2020517667.tif 000101
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−イソブトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１６ａ］
【化１００】
2020517667.tif 000102
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１６．１７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加してから、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．１６ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９５ｍｉｎ．
【０２７１】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−イソブトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１６］
【化１０１】
2020517667.tif 000103
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．１６ａ（２０．５６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、５．２ｍｇの所望のラセミ生成物２．１６をＴＦＡ塩として２１％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１．００ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．９Ｈｚ，６Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２７２】
実施例２．１７：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１７］
【化１０２】
2020517667.tif 000104
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１７ａ］
【化１０３】
2020517667.tif 000105
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、３−ブロモプロパン−１−オール（１６．４０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、所望の画分を収集し、０．０４ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌを添加した後、凍結乾燥することにより、９．４ｍｇの所望のラセミ生成物２．１７ａをＨＣｌ塩として４２％の収率で取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７０ｍｉｎ．
【０２７３】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１７］
【化１０４】
2020517667.tif 000106
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．１７ａ（９．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（８６μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、所望の画分を収集し、０．０４ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌを添加した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、０．０２ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌをさらに添加した後、再度凍結乾燥した。次に、サンプルを１：１ＡＣＮ／水に再度溶解させ、凍結乾燥することにより、３．２ｍｇの所望のラセミ生成物２．１７をＨＣｌ塩として３１％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２７４】
実施例２．１８：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１８］
【化１０５】
2020517667.tif 000107
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１８ａ］
【化１０６】
2020517667.tif 000108
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、２−ブロモエタノール（１４．７４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、所望の画分を収集し、０．０４ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌを添加した後、凍結乾燥することにより、７．０ｍｇの所望のラセミ生成物２．１８ａをＨＣｌ塩として３２％の収率で取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６８ｍｉｎ．
【０２７５】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１８］
【化１０７】
2020517667.tif 000109
２．１８ａ（７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解させてから、ＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（０．０６６ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、所望の画分を収集し、０．０４ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌを添加した後、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、０．０２ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌをさらに添加した後、再度凍結乾燥した。次に、サンプルを１：１ＡＣＮ／水に再度溶解させ、凍結乾燥することにより、２．３ｍｇの所望のラセミ生成物２．１８をＨＣｌ塩として２９％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６９ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０２７６】
実施例２．１９：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（３−（トリフルオロメトキシ）プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１９］
【化１０８】
2020517667.tif 000110
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（３−（トリフルオロメトキシ）プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．１９ａ］
【化１０９】
2020517667.tif 000111
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）プロパン（２４．４２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．１９ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋，１．０２ｍｉｎ．
【０２７７】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（３−（トリフルオロメトキシ）プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．１９］
【化１１０】
2020517667.tif 000112
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．１９ａ（２３．８５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、１０．６ｍｇの所望のラセミ生成物２．１９をＴＦＡ塩として３７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９７ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．３５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２７８】
実施例２．２０：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２０］
【化１１１】
2020517667.tif 000113
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２０ａ］
【化１１２】
2020517667.tif 000114
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２−オン（２２．６６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、７時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．２０ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９３ｍｉｎ．
【０２７９】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２０］
【化１１３】
2020517667.tif 000115
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２０ａ（２３．１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、７．４ｍｇの所望のラセミ生成物２．２０をＴＦＡ塩として２７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２８０】
実施例２．２１：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２１］
【化１１４】
2020517667.tif 000116
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２１ａ］
【化１１５】
2020517667.tif 000117
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）プロパン（２３．２５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、７時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．２１ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８８ｍｉｎ．
【０２８１】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２１］
【化１１６】
2020517667.tif 000118
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２１ａ（２３．３９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、１２．５ｍｇの所望のラセミ生成物２．２１をＴＦＡ塩として４４％の収率で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２８２】
実施例２．２２：
１０−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２２］
【化１１７】
2020517667.tif 000119
ステップ１：１０−（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２２ａ］
【化１１８】
2020517667.tif 000120
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、メタンスルホン酸（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（２３．１５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．２２ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７６ｍｉｎ．
【０２８３】
ステップ２：１０−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２２］
【化１１９】
2020517667.tif 000121
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２２ａ（２２．６３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥した。未処理の反応物を１ｍｌのＤＭＦに再溶解させ、逆相分取ＬＣにより再精製して、凍結乾燥することにより、６．２ｍｇの所望のラセミ生成物２．２２をＴＦＡ塩として２２％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２８４】
実施例２．２３：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（カルボキシメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２３］
【化１２０】
2020517667.tif 000122
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２３ａ］
【化１２１】
2020517667.tif 000123
２．１ｈ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（４７．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、２−ブロモ酢酸メチル（１６．０４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、１時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加してから、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．２３ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７６ｍｉｎ．
【０２８５】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（カルボキシメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２３］
【化１２２】
2020517667.tif 000124
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２３ａ（１９．０５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１６８μｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、８．０ｍｇの所望のラセミ生成物２．２３をＴＦＡ塩として３６％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２８６】
実施例２．２４：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２４］
【化１２３】
2020517667.tif 000125
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２４ａ］
【化１２４】
2020517667.tif 000126
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−（ブロモメチル）−１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロパン（２６．８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．２４ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８５ｍｉｎ．
【０２８７】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２４］
【化１２５】
2020517667.tif 000127
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２４ａ（２４．８０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、２．４ｍｇの所望のラセミ生成物２．２４をＴＦＡ塩として８％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），０．７８−０．９３（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ）．
【０２８８】
実施例２．２５：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２５］
【化１２６】
2020517667.tif 000128
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２５ａ］
【化１２７】
2020517667.tif 000129
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（１９．４７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．２５ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９０ｍｉｎ．
【０２８９】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２５］
【化１２８】
2020517667.tif 000130
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２５ａ（２１．８８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、７．６ｍｇの所望のラセミ生成物２．２５をＴＦＡ塩として２９％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９０】
実施例２．２６：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２６］
【化１２９】
2020517667.tif 000131
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２６ａ］
【化１３０】
2020517667.tif 000132
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、３−ブロモオキセタン（１６．１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．２６ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．
【０２９１】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２６］
【化１３１】
2020517667.tif 000133
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２６ａ（２０．５６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、５．４ｍｇの所望のラセミ生成物２．２６をＴＦＡ塩として２１％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，３Ｈ），４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９２】
実施例２．２７：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２７］
【化１３２】
2020517667.tif 000134
ステップ１：１０−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２７ａ］
【化１３３】
2020517667.tif 000135
２．１ｈ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（４７．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、水で２×洗浄し、濾過した後、残渣まで濃縮することにより、所望の生成物２．２７ａを取得し、これをそのまま次のステップで使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９８ｍｉｎ．
【０２９３】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２７ｂ］
【化１３４】
2020517667.tif 000136
２．２７ａ（２３．６９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（体積：１．８ｍＬ、比：３．６０）、ＴＦＡ（０．３５５ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、所望の生成物２．２７ｂを取得し、これをそのまま次のステップで使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６１ｍｉｎ．
【０２９４】
ステップ３：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２７］
【化１３５】
2020517667.tif 000137
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２７ｂ（１９．５１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（０．２９４ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥することにより、３．４ｍｇの所望のラセミ生成物２．２７をＴＦＡ塩として１４％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９５】
実施例２．２８：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２８］
【化１３６】
2020517667.tif 000138
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２８ａ］
【化１３７】
2020517667.tif 000139
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、４−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２３．０１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．２８ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８４ｍｉｎ．
【０２９６】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２８］
【化１３８】
2020517667.tif 000140
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２８ａ（２３．２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８９ｍｉｎ．必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を、ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有の水を用いた逆相分取ＬＣにより精製した。所望の画分（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有の水中の）を合わせて、室温で２０時間静置することにより、所望の脱保護生成物を取得した後、ＬＣＭＳを実施した。続いて、０．２ｍｌの３Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加し、凍結乾燥した。生成物を１：１ＡＣＮ／水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、７．０ｍｇの所望のラセミ生成物２．２８をＨＣｌ塩として３１％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝９．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９７】
実施例２．２９：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−シクロブトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２９］
【化１３９】
2020517667.tif 000141
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−シクロブトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．２９ａ］
【化１４０】
2020517667.tif 000142
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、ブロモシクロブタン（１５．９３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．２９ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９１ｍｉｎ．
【０２９８】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−シクロブトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．２９］
【化１４１】
2020517667.tif 000143
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．２９ａ（２０．４７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、２．０ｍｇの所望のラセミ生成物２．２９をＴＦＡ塩として８％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９９】
実施例２．３０：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３０］
【化１４２】
2020517667.tif 000144
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３０ａ］
【化１４３】
2020517667.tif 000145
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン（２３．７２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３０ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１ｍｉｎ．
【０３００】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３０］
【化１４４】
2020517667.tif 000146
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３０ａ（２３．５７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、１１．３ｍｇの所望のラセミ生成物２．３０をＴＦＡ塩として４０％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３０１】
実施例２．３１：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３１］
【化１４５】
2020517667.tif 000147
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３１ａ］
【化１４６】
2020517667.tif 000148
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１８．０５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３１ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ．
【０３０２】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３１］
【化１４７】
2020517667.tif 000149
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３１ａ（２１．３２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、９．３ｍｇの所望のラセミ生成物２．３１をＴＦＡ塩として３６％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３０３】
実施例２．３２：
１０−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３２］
【化１４８】
2020517667.tif 000150
ステップ１：１０−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３２ａ］
【化１４９】
2020517667.tif 000151
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、３−（ブロモメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、１５ｍｌの酢酸エチルを添加し、水で２×、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮することにより、所望の生成物２．３２ａを取得し、これをそのまま次のステップで使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋，１．０１ｍｉｎ．
【０３０４】
ステップ２：１０−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３２ｂ］
【化１５０】
2020517667.tif 000152
２．３２ａ（２６．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（体積：２ｍＬ、比：４．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮した。未処理の生成物を１ｍｌのＤＭＦに溶解させてから、逆相分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥することにより、１３．５ｍｇの所望の生成物２．３２ｂを６４％の収率で取得し、これをそのまま次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６１ｍｉｎ．
【０３０５】
ステップ３：１０−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３２］
【化１５１】
2020517667.tif 000153
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３２ｂ（１３．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（０．１２０ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥することにより、６．６ｍｇの所望のラセミ生成物２．３２をＴＦＡ塩として４０％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３０６】
実施例２．３３：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３３−Ｉ］及び［２．３３−ＩＩ］
【化１５２】
2020517667.tif 000154
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３３ａ］
【化１５３】
2020517667.tif 000155
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、（Ｓ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（２１．００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３３ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１ｍｉｎ．
【０３０７】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３３−Ｉ］及び［２．３３−ＩＩ］
【化１５４】
2020517667.tif 000156
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３３ａ（２２．４９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を、ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有の水で溶出するＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムを用い、逆相分取ＬＣにより精製して、３．３ｍｇの所望の生成物２．３３−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ５．９７分）を１２％の収率及び２．５ｍｇの所望の生成物２．３３−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ６．１６分）を９％の収率でいずれもＴＦＡ塩として取得した。２．３３−Ｉ  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．２．３３−ＩＩ  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．０７−５．２２（ｍ，２Ｈ）４．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．０６−４．１８（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．５１，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．２３（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１６．８１，４．９０Ｈｚ，１Ｈ）０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０３０８】
実施例２．３４：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３４−Ｉ］及び［２．３４−ＩＩ］
【化１５５】
2020517667.tif 000157
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３４ａ］
【化１５６】
2020517667.tif 000158
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、（Ｒ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（２１．００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３４ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７０ｍｉｎ．
【０３０９】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３４−Ｉ］及び［２．３４−ＩＩ］
【化１５７】
2020517667.tif 000159
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３４ａ（２２．４９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を、ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有の水で溶出するＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムを用い、逆相分取ＬＣにより精製して、４．０ｍｇの所望の生成物２．３４−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ５．８６分）を１５％の収率及び３．４ｍｇの生成物２．３４−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ６．０９分）を１３％の収率でいずれもＴＦＡ塩として取得した。２．３４−Ｉ  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．２．３４−ＩＩ  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０３１０】
実施例２．３５：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３５−Ｉ］及び［２．３５−ＩＩ］
【化１５８】
2020517667.tif 000160
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３５ａ］
【化１５９】
2020517667.tif 000161
２．１ｈ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（４７．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、２−ブロモ−１−メトキシプロパン（１６．０５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３５ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．
【０３１１】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３５−Ｉ］及び［２．３５−ＩＩ］
【化１６０】
2020517667.tif 000162
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３５ａ（１９．０５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１６８μｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を、ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有の水で溶出するＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムを用い、逆相分取ＬＣにより精製して、３．０ｍｇの所望の生成物２．３５−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ５．５０分）を１３％の収率及び３．０ｍｇの所望の生成物２．３５−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ５．６７分）を１３％の収率でいずれもＴＦＡ塩として取得した。２．３５−Ｉ  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．２．３５−ＩＩ  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３１２】
実施例２．３６：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３６］
【化１６１】
2020517667.tif 000163
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３６ａ］
【化１６２】
2020517667.tif 000164
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９．５９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３６ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７０ｍｉｎ．
【０３１３】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３６］
【化１６３】
2020517667.tif 000165
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３６ａ（２１．９３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、９．７ｍｇの所望のラセミ生成物２．３６をＴＦＡ塩として３６％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３１４】
実施例２．３７：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３７］
【化１６４】
2020517667.tif 000166
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３７ａ］
【化１６５】
2020517667.tif 000167
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、３−ブロモテトラヒドロフラン（１７．８１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３７ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７５ｍｉｎ．
【０３１５】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３７］
【化１６６】
2020517667.tif 000168
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３７ａ（２１．２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、７．５ｍｇの所望のラセミ生成物２．３７をＴＦＡ塩として２９％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７７ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０５−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１６（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０３１６】
実施例２．３８：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３８］
【化１６７】
2020517667.tif 000169
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３８ａ］
【化１６８】
2020517667.tif 000170
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９．４７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、２０時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３８ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７９ｍｉｎ．
【０３１７】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３８］
【化１６９】
2020517667.tif 000171
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３８ａ（２１．８８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、８．１ｍｇの所望のラセミ生成物２．３８をＴＦＡ塩として３１％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３１８】
実施例２．３９：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３９］
【化１７０】
2020517667.tif 000172
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．３９ａ］
【化１７１】
2020517667.tif 000173
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、３−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロブタン（２１．８３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．３９ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９２ｍｉｎ．
【０３１９】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．３９］
【化１７２】
2020517667.tif 000174
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．３９ａ（２２．８２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、９．１ｍｇの所望のラセミ生成物２．３９をＴＦＡ塩として３３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８６（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３２０】
実施例２．４０：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４０］
【化１７３】
2020517667.tif 000175
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．４０ａ］
【化１７４】
2020517667.tif 000176
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（５０．１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃に加熱し、４０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．４０ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８９ｍｉｎ．
【０３２１】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４０］
【化１７５】
2020517667.tif 000177
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．４０ａ（２２．４４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、２．０ｍｇの所望のラセミ生成物２．４０をＴＦＡ塩として７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３２２】
実施例２．４１：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４１］
【化１７６】
2020517667.tif 000178
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．４１ａ］
【化１７７】
2020517667.tif 000179
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１４．９８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．４１ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７７ｍｉｎ．
【０３２３】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４１］
【化１７８】
2020517667.tif 000180
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．４１ａ（２０．０９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、９．５ｍｇの所望のラセミ生成物２．４１をＴＦＡ塩として３９％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７９ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０３２４】
実施例２．４２：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−エトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４２］
【化１７９】
2020517667.tif 000181
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−エトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．４２ａ］
【化１８０】
2020517667.tif 000182
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、ブロモエタン（１２．８６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．４２ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ．
【０３２５】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−エトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４２］
【化１８１】
2020517667.tif 000183
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．４２ａ（１９．２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、７．２ｍｇの所望のラセミ生成物２．４２をＴＦＡ塩として２９％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８７ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０３２６】
実施例２．４３：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４３］
【化１８２】
2020517667.tif 000184
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．４３ａ］
【化１８３】
2020517667.tif 000185
２．１ｈ（２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５６．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１４．３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、１７ｍｇの所望のラセミ生成物２．４３ａをＴＦＡ塩として６３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６２ｍｉｎ．
【０３２７】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４３］
【化１８４】
2020517667.tif 000186
２．４３ａ（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に１ｍｌのＤＭＦ及びＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（０．１４６ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、９．０ｍｇの所望のラセミ生成物２．４３をＴＦＡ塩として４３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３２８】
実施例２．４４：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４４］
【化１８５】
2020517667.tif 000187
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．４４ａ］
【化１８６】
2020517667.tif 000188
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１．１２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．４４ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８４ｍｉｎ．
【０３２９】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４４］
【化１８７】
2020517667.tif 000189
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．４４ａ（２２．５４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、８．６ｍｇの所望のラセミ生成物２．４４をＴＦＡ塩として３２％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）
【０３３０】
実施例２．４５：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４５］
【化１８８】
2020517667.tif 000190
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．４５ａ］
【化１８９】
2020517667.tif 000191
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（１９．４７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．４５ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７９ｍｉｎ．
【０３３１】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４５］
【化１９０】
2020517667.tif 000192
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．４５ａ（２１．８８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、１．０ｍｇの所望のラセミ生成物２．４５をＴＦＡ塩として４％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．３１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ）．
【０３３２】
実施例２．４６：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４６］
【化１９１】
2020517667.tif 000193
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．４６ａ］
【化１９２】
2020517667.tif 000194
２．１ｈ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（５３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌してから、１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１８．８８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦを添加した後、ラインフィルター中０．４５ｎＭを介して濾過した。所望の生成物２．４６ａを含むＤＭＦ溶液を次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８０ｍｉｎ．
【０３３３】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４６］
【化１９３】
2020517667.tif 000195
１ｍｌのＤＭＦ中に既に存在した２．４６ａ（２１．６４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ（１８８μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のＬｉＯＨ  １Ｍ  ａｑ．を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥することにより、５．８ｍｇの所望のラセミ生成物２．４６をＴＦＡ塩として２２％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．３１（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．２１−５．３２（ｍ，１Ｈ）５．０６−５．１８（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，１Ｈ）４．１０−４．３３（ｍ，２Ｈ）１．３６−１．４９（ｍ，２Ｈ）１．１３−１．２９（ｍ，２Ｈ）０．７０（ｓ，９Ｈ）．
【０３３４】
実施例２．４７：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−イソプロポキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４７−Ｉ］及び［２．４７−ＩＩ］
【化１９４】
2020517667.tif 000196
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−イソプロポキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［２．４７ａ−Ｉ］及び［２．４７ａ−ＩＩ］
【化１９５】
2020517667.tif 000197
２．１ｈ（２５０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：５ｍＬ）及び炭酸セシウム（６４１ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間攪拌してから、２−ブロモプロパン（１６１ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃に加熱して、３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、３％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭで希釈し、これを水３×及び飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、０〜８５％ＥｔＯＡｃ（２５％エタノールを含む）／ヘプタンを用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、２３４ｍｇの所望のラセミ生成物２．４７ａを８４％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０４−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．（ＡＤカラム、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０、２６６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料２．４７ａ、３７０ｍｇを分離して、１５７ｍｇの生成物２．４７ａ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ３．７２分）及び１７０ｍｇの生成物２．４７ａ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ５．６３分）を得た。
【０３３５】
ステップ２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−イソプロポキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［２．４７−Ｉ］及び［２．４７−ＩＩ］
【化１９６】
2020517667.tif 000198
２．４７ａ−Ｉ（１５７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（１．１１２ｍｌ、１．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を１５ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した後、２％エタノールを含む１５０ｍｌのＤＣＭ、続いて１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、２％エタノールを含む１×７５ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水４×７５ｍｌで洗浄し、濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１０ｍｌの１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、濾過した後、凍結乾燥することにより、遊離塩基として１３６．８ｍｇの所望の生成物２．４７−Ｉを９２％の収率で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．８２（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．０９−５．１９（ｍ，１Ｈ）５．０２−５．０９（ｍ，１Ｈ）４．９０−４．９６（ｍ，１Ｈ）４．７６（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）０．８１（ｓ，９Ｈ）．２．４７ａ−ＩＩ（１７０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（１．２０４ｍｌ、１．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を１５ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した後、２％エタノールを含む１５０ｍｌのＤＣＭ、続いて１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、２％エタノールを含む１×７５ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水４×７５ｍｌで洗浄し、濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１０ｍｌの１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、濾過した後、凍結乾燥することにより、１４３．３ｍｇの所望の生成物２．４７−ＩＩを遊離塩基として８９％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．８２（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ）５．０３−５．０９（ｍ，１Ｈ）４．８９−４．９６（ｍ，１Ｈ）４．７６（ｄ，Ｊ＝４．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）０．８０（ｓ，９Ｈ）
【０３３６】
実施例３．１：
６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［３．１−Ｉ］及び［３．１−ＩＩ］
【化１９７】
2020517667.tif 000199
ステップ１：４−（ベンジルオキシ−１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン［３．１ａ］
【化１９８】
2020517667.tif 000200
−７８℃に冷却した４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（４８．１７ｇ、２３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：７００ｍＬ）溶液に臭素（１３．２３ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。溶液が塩基性になるまで、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、ｐｄｔを得た。未処理の生成物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（０〜１５％ＥｔＯＡｃ、３０分）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３３．２ｇの３．１ａを４９．９％の収率で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）４．４７−４．５１（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ）１．２３（ｓ，６Ｈ）
【０３３７】
ステップ２：４−（ベンジルオキシ）−１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン［３．１ｂ］
【化１９９】
2020517667.tif 000201
１．１ｂ（３．４ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）及び３．１ａ（１３．２６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（体積：１２４ｍｌ、比：１．０００）−水（体積：６．２２ｍｌ、比：．０５）溶液に炭酸セシウム（２２．７３、６９．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。未処理の生成物をＤＣＭ中に抽出し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、塩水で洗浄して、ＤＭＳＯを全て除去した後、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ、２３分の勾配溶出）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．２４ｇの３．１ｂを２１．５％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋，１．２３ｍｉｎ．
【０３３８】
ステップ３：（２−（２−アミノ−４−（ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール［３．１ｃ］
【化２００】
2020517667.tif 000202
３．１ｂ（１．６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（体積：３０ｍｌ）溶液に酢酸アンモニウム（４．９７ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０２４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３日間攪拌した。未処理の生成物をＤＣＭで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してから、有機物を濃縮した。３．１ｃを含む有機物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７４ｍｉｎ．
【０３３９】
ステップ４：３−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール［３．１ｄ］
【化２０１】
2020517667.tif 000203
３．１ｃ（１．６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（体積：４０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（７．２５ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。室温で２時間の攪拌後反応は停止する。未処理の生成物を濾過し、濾過物を二酸化マンガン（７．２５ｇ、８３ｍｍｏｌ）で再度処理した後、一晩攪拌した。未処理の反応物を再度濾過し、濃縮することにより、未処理の生成物３．１ｄを取得し、これを次のステップにそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ．
【０３４０】
ステップ５：６−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１３ｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［３．１ｅ］
【化２０２】
2020517667.tif 000204
３．１ｄ（０．９９４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（１．５２８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（用量：１７ｍＬ）中１２０℃で一晩加熱した。３．１ｅを含有する未処理の生成物を濃縮して、次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９８ｍｉｎ．
【０３４１】
ステップ６：６−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［３．１ｆ］
【化２０３】
2020517667.tif 000205
３．１ｅ（１３７５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（体積：４０ｍｌ）溶液にクロラミン−Ｔ（７３８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流で加熱した。未処理の生成物を濃縮し、ＤＣＭ−メタノール（最小量）に再溶解させた後、まずヘプタン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非極性ＳＭ／副産物を全て除去し、次にＤＣＭ−メタノール（０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して、濃縮後、６３０ｍｇの３．１ｆを４６％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９６ｍｉｎ．
【０３４２】
ステップ７：６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［３．１ｇ−Ｉ］及び［３．１ｇ−ＩＩ］
【化２０４】
2020517667.tif 000206
３．１ｆ（６３０ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（体積：４０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（８００ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素、続いて水素をパージした。水素バルーンを取り付け、未処理の生成物を４時間攪拌した。脱ベンジルが７０〜８０％完了すると、副作用が形成するため、反応を絶えずモニターする必要がある。この時点で反応物を濾過し、未処理の生成物を濃縮した。濃縮された未処理の生成物を、ヘプタン−２５％ＥｔＯＨ含有のＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮した後、１３９ｍｇの３．１ｇが２６．９％の収率で得られ、これをキラル精製に供した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６５ｍｉｎ．（ＯＤカラム、ＳＦＣ＝８０ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７５／２５、２６６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料１３９ｍｇを分離して、４２ｍｇの生成物３．１ｇ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ５．１７分）及び４３ｍｇの生成物３．１ｇ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ９．８６分）を取得した。
【０３４３】
ステップ８：６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［３．１−Ｉ］及び［３．１−ＩＩ］
【化２０５】
2020517667.tif 000207
３．１ｇ−Ｉ（４２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（体積：１、比：１．０００）−水（体積：１、比：１．０００）溶液に水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。１時間後、未処理の生成物を１００ｍｌの水中の１Ｍ硫酸で酸性化し（ｐＨ試験紙が赤になるまで）、ＤＣＭ中に抽出した後、濃縮した。有機物を凍結乾燥することにより、３２．５ｍｇの３．１−Ｉを７９％の収率で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．３６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６９ｍｉｎ．３．１ｇ−ＩＩ（４２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（体積：１、比：１．０００）−水（体積：１、比：１．０００）溶液に水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。１時間後、未処理の生成物を１００ｍｌの水中の１Ｍ硫酸で酸性化し（ｐＨ試験紙が赤になるまで）、ＤＣＭ中に抽出した後、濃縮した。有機物を凍結乾燥することにより、３２．５ｍｇの３．１−ＩＩを７９％の収率で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．４１（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６９ｍｉｎ．
【０３４４】
実施例４．１：
１０−メトキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［４．１−Ｉ］及び［４．１−ＩＩ］
【化２０６】
2020517667.tif 000208
ステップ１：１−ブロモ−４−メトキシ−３，３−ジメチルブタン−２−オン
【化２０７】
2020517667.tif 000209
−７８℃に冷却した４−メトキシ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（９．８１ｇ、７５ｍｍｏｌ）の２００ｍｌのＭｅＯＨ（体積：２５０ｍＬ）溶液に５０ｍｌ中のＢｒ２（４．２７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、室温で一晩攪拌した。溶液が塩基性になるまで、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、４．１ａを取得した（定量的収率で想定）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．２４（ｓ，２Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，６Ｈ）
【０３４５】
ステップ２：１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メトキシ−３，３−ジメチルブタン−２−オン［４．１ｂ］
【化２０８】
2020517667.tif 000210
１．１ｂ（１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及び４．１ａ（２．７ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（体積：４７．９ｍｌ、比：１．０００））−水（体積：３．３６ｍｌ、比：０．０７）溶液に炭酸セシウム（６．６８ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。未処理の生成物をＤＣＭ中に抽出し、濃縮した。次に、未処理の生成物にＥｔＯＡｃを添加し、塩水で洗浄して、ＤＭＳＯを全て除去した後、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、５７２ｍｇの４．１ｂ（ＩＳＣＯに基づき、より極性）を２６．５％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１．２６ｍｉｎ．
【０３４６】
ステップ３：（２−（２−アミノ−４−メトキシ−３，３−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール［４．１ｃ］
【化２０９】
2020517667.tif 000211
４．１ｂ（５７２ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：７）溶液に酢酸アンモニウム（１０４８ｍｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３日間攪拌した。未処理の生成物をＤＣＭで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してから、有機物を濃縮した。４．１ｃを含む有機物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．５３ｍｉｎ．
【０３４７】
ステップ４：７−メトキシ−３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール［４．１ｄ］
【化２１０】
2020517667.tif 000212
４．１ｃ（０．４１８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（体積：２０ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（４．３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。未処理の生成物を、セライトを介して濾過し、セライトをＤＣＭで洗浄した。有機層を濃縮し、４．１ｄを含有する未処理の生成物を次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６０ｍｉｎ．
【０３４８】
ステップ５：１０−メトキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキソ−１，６，７，１３ｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［４．１ｅ］
【化２１１】
2020517667.tif 000213
４．１ｄ（０．３９１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（０．７６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（体積：６．８０ｍｌ）中１００℃で一晩加熱した。４．１ｅを含有する未処理の生成物を濃縮して、次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７８ｍｉｎ．
【０３４９】
ステップ６：１０−メトキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［４．１ｆ−Ｉ］及び［４．１ｆ−ＩＩ］
【化２１２】
2020517667.tif 000214
４．１ｅ（１２１０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（体積：２０ｍＬ）溶液にクロラミン−Ｔ（８３４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流で加熱した。未処理の生成物を濃縮し、ＤＣＭ−メタノール（最小量）に再溶解させた後、まずヘプタン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非極性ＳＭ／副産物を全て除去し、次にＤＣＭ−メタノール（０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して、濃縮後、１３０ｍｇの４．１ｆを１０．８％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７７ｍｉｎ．（ＯＤカラム、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６５／３５、２６６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料１３０ｍｇを分離して、３８ｍｇの生成物４．１ｆ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ２．０４分）及び３７ｍｇの生成物４．１ｆ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ４．４７分）を取得した。
【０３５０】
ステップ７：１０−メトキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［４．１−Ｉ］及び［４．１−ＩＩ］
【化２１３】
2020517667.tif 000215
４．１ｆ−Ｉ（３８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（１１．２４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、２９ｍｇの所望の生成物４．１−Ｉを遊離塩基として７８％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．４５，１４．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．３６（ｓ，３Ｈ）．４．１ｆ−ＩＩ（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（１０．９５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として２６ｍｇの所望の生成物４．１−ＩＩを７１．５％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０３５１】
実施例５．１：
１２−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［５．１−Ｉ］及び［５．１−ＩＩ］
【化２１４】
2020517667.tif 000216
ステップ１：５−ブロモ−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オン［５．１ａ］
【化２１５】
2020517667.tif 000217
２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オン（２５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：４４６ｍｌ）溶液に砕氷温度で臭素（１２．６３ｍｌ、２４５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。未処理の生成物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＤＣＭ中に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することにより、５．１ａを取得した（定量的収率で想定）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９２，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）２．３０−２．５２（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．２４（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．８８（ｍ，１Ｈ）１．１５−１．２８（ｓ，３Ｈ）１．０７（ｓ，３Ｈ）
【０３５２】
ステップ２：５−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタン−１−オン［５．１ｂ］
【化２１６】
2020517667.tif 000218
５．１ａ（５．４１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及び１．１ｂ（２．０７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（体積：２５ｍｌ、比：０．８３３）−水（体積：１．５ｍＬ、比：０．０５）溶液に炭酸セシウム（１３．８４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。未処理の生成物をＤＣＭ中に抽出し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、塩水で洗浄して、ＤＭＳＯを全て除去した後、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、所望の生成物、５．１ｂ（１．１４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４０．０％の収率）を取得し、これは、より極性の生成物であり、約４０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１．３０ｍｉｎ．
【０３５３】
ステップ３：（２−（２−アミノ−３，３−ジメチルシクロペンチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール［５．１ｃ］
【化２１７】
2020517667.tif 000219
５．１ｂ（１．１４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：１５ｍｌ）溶液に酢酸アンモニウム（２．１８３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３日間攪拌した。未処理の生成物をＤＣＭで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してから、有機物を濃縮した。５．１ｃを含む有機物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６１ｍｉｎ．
【０３５４】
ステップ４：９−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，３ａ，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール［５．１ｄ］
【化２１８】
2020517667.tif 000220
５．１ｃ（０．８１９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（体積：３０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（５．５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。未処理の生成物を、セライトを介して濾過し、セライトをＤＣＭで洗浄した。有機層を濃縮し、５．１ｄを含有する未処理の生成物を次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６１ｍｉｎ．
【０３５５】
ステップ５：１２−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，８，８ａ，１４ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸エチル［５．１ｅ］
【化２１９】
2020517667.tif 000221
５．１ｄ（０．７６２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（１．５８１ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（体積：１４．１５ｍｌ）中１２０℃で一晩加熱した。５．１ｅを含有する未処理の生成物を濃縮して、次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７８ｍｉｎ．
【０３５６】
ステップ６：１２−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸エチル［５．１ｆ−Ｉ］及び［５．１ｆ−ＩＩ］
【化２２０】
2020517667.tif 000222
５．１ｅ（１１５９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（体積：３０ｍＬ）溶液にクロラミン−Ｔ（８３４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流で加熱した。未処理の生成物を濃縮し、ＤＣＭ−メタノール（最小量）に再溶解させた後、まずヘプタン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非極性ＳＭ／副産物を全て除去し、次にＤＣＭ−メタノール（０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して、濃縮後、２４３ｍｇの５．１ｆを２１％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８６ｍｉｎ．（ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０、２４６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料２４３ｍｇを分離して、８２ｍｇの生成物５．１ｆ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ３．５８分）及び６６ｍｇの生成物５．１ｆ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ５．４０分）を取得した。
【０３５７】
ステップ７：１２−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［５．１−Ｉ］及び［５．１−ＩＩ］
【化２２１】
2020517667.tif 000223
５．１ｆ−Ｉ（８２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（２５．３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として５１ｍｇの所望の生成物５．１−Ｉを６３．５％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８３ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．５３，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）．５．１ｆ−ＩＩ（６６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：５ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（２０．３９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として５３ｍｇの所望の生成物５．１−ＩＩを８２％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．５５，１４．７７Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４０，８．３６，１３．３３Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０３５８】
実施例５．２：
１２−フルオロ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［５．２−Ｉ］及び［５．２−ＩＩ］
【化２２２】
2020517667.tif 000224
ステップ１〜６：１２−フルオロ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸エチル［５．２ｆ−Ｉ］及び［５．２ｆ−ＩＩ］
【化２２３】
2020517667.tif 000225
化合物５．２ｆは、実施例５．１のプロセスにより、出発材料；３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（これは、１．１ｂを調製するために用いた方法と同様に、７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルに由来する）から合成し、ステップ１〜６に従って３１０ｍｇの５．２ｆをラセミ体として２７．７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９１ｍｉｎ．（ＯＤカラム、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ８０／２０、２２６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（３１０ｍｇ）を分離して、１１０ｍｇの生成物５．２ｆ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ３．９５分）及び１０５ｍｇの生成物５．２ｆ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ６．１１分）を取得した。
【０３５９】
ステップ７：１２−フルオロ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［５．２−Ｉ］及び［５．２−ＩＩ］
【化２２４】
2020517667.tif 000226
５．２ｆ−Ｉ（１０５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：４ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：４ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（３３．４ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、７ｍｇの所望の生成物５．２−Ｉを遊離塩基として６．８％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８３ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７８，７．５６Ｈｚ，１Ｈ）５．１６−５．３７（ｍ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．２１−３．４１（ｍ，１Ｈ）２．５４（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．８０，８．５９，８．５９，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６１，８．７２，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５５，８．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．３６（ｓ，３Ｈ）０．４８（ｓ，３Ｈ）．５．２ｆ−ＩＩ（１１０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：４ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：４ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（３５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、７ｍｇの所望の生成物５．２−ＩＩを遊離塩基として６．５％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８３ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．２５（ｍ，１Ｈ）５．２６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．２６−３．４１（ｍ，１Ｈ）２．４５−２．６４（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５８，８．６９，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｓ，３Ｈ）０．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０３６０】
実施例６．１：
１２−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［６．１−Ｉ］及び［６．１−ＩＩ］
【化２２５】
2020517667.tif 000227
ステップ１〜６：１２−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸エチル［６．１ｆ］
【化２２６】
2020517667.tif 000228
化合物６．１ｆは、実施例５．１のプロセスにより、出発材料；２．１ｂから合成し、ステップ１〜６に従って所望の生成物６．１ｆをラセミ体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９９ｍｉｎ．
【０３６１】
ステップ７：１２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸エチル［６．１ｇ］
【化２２７】
2020517667.tif 000229
６．１ｆ（３１５ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（体積：２５ｍｌ）溶液に、窒素をパージした後、１０％Ｐｄ−Ｃ（３５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を再度パージした。次に、水素バルーンを取り付け、反応混合物を水素でパージした。未処理の生成物を１時間攪拌してから、セライトを介して濾過した後、ＤＣＭ−エタノールでパージした。未処理の生成物を濃縮することにより、定量的収率で２６２ｍｇの未処理の生成物６．１ｇが得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６９ｍｉｎ．
【０３６２】
ステップ８：１２−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸エチル［６．１ｈ−Ｉ］及び［６．１ｈ−ＩＩ］
【化２２８】
2020517667.tif 000230
６．１ｇ（１５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（体積：５ｍＬ）溶液に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．０８３ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３７３ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した。未処理の生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすいでから、飽和塩水で洗浄して、ＤＭＦを全て除去した。未処理の生成物を、ヘプタン−（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝７５：２５）（０〜１００％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、９９ｍｇの所望の生成物６．１ｈを５５．８％の収率で取得し、これをキラル精製に供した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８４ｍｉｎ．
【０３６３】
（ＯＤカラム、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７５／２５、２４６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（９９ｍｇ）を分離して、４１ｍｇの生成物６．１ｈ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ５．２４分）及び３８ｍｇの生成物６．１ｆ−ＩＩｈ（ピーク２、ｔＲ  ７．６１分）を取得した。
【０３６４】
ステップ９：１２−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［６．１−Ｉ］及び［６．１−ＩＩ］
【化２２９】
2020517667.tif 000231
６．１ｈ−Ｉ（４１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：２ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：１ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（１１．０９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、１９ｍｇの所望の生成物６．１−Ｉを遊離塩基として４６．８％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．４４（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１４，８．６６，１３．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）．６．１ｈ−ＩＩ（３８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：２ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：１ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（１０．２８、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、１９ｍｇの所望の生成物６．１−ＩＩを遊離塩基として５０．５％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．４４（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２３，８．６６，１３．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）
【０３６５】
実施例６．２：
１２−（２−メトキシエトキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［６．２−Ｉ］及び［６．２−ＩＩ］
【化２３０】
2020517667.tif 000232
ステップ１：１２−（２−メトキシエトキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸エチル［６．２ｈ−Ｉ］及び［６．２ｈ−ＩＩ］
【化２３１】
2020517667.tif 000233
６．１ｇ（１５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（体積：３ｍＬ）溶液に１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０７６ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３７３ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した。未処理の生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすいでから、飽和塩水で洗浄して、ＤＭＦを全て除去した。未処理の生成物を、ヘプタン−（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝７５：２５）（０〜１００％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、６１ｍｇの６．２ｈを３５．４％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８０ｍｉｎ．
【０３６６】
（ＡＤカラム、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０、２３６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（６１ｍｇ）を分離して、２８ｍｇの生成物６．２ｈ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ２．９３分）及び２９ｍｇの生成物６．２ｈ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ４．９１分）を取得した。
【０３６７】
ステップ２：１２−（２−メトキシエトキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［６．２−Ｉ］及び［６．２−ＩＩ］
【化２３２】
2020517667.tif 000234
６．２ｈ−Ｉ（２８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：２ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：１ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（７．８１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として１５ｍｇの所望の生成物６．２−Ｉを５４．３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．４８（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．４６，１４．７７Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１６，８．６８，１３．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．４７（ｓ，３Ｈ）．６．２ｈ−ＩＩ（２９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：２ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：１ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（８．０９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として１５ｍｇの所望の生成物６．２−ＩＩを５２．４％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４８（ｍ，３Ｈ），３．８４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．２４，１４．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１４，８．６８，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０３６８】
実施例７．１：
６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［７．１−Ｉ］及び［７．１−ＩＩ］
【化２３３】
2020517667.tif 000235
ステップ１：１−（７−（ベンジルオキシ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メトキシ−３，３−ジメチルブタン−２−オン［７．１ｂ］
【化２３４】
2020517667.tif 000236
２．１ｂ（７．５ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（３５．５ｍｌ、２０４ｍｍｏｌ）溶液に４．１ａ（１４．４４ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら１１０℃で４時間加熱した。未処理の生成物を２０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、０．７２３ｍｌの硫酸水溶液で洗浄した後、有機物を濃縮した。ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより有機物を精製した。所望の位置異性体が次いで溶出され、濃縮することにより、５．５０３ｇの所望の生成物７．１ｂを５７．３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１．３２ｍｉｎ．
【０３６９】
ステップ２：（２（２−アミノ−４−メトキシ−３，３−ジメチルブチル）−７−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール［７．１ｃ］
【化２３５】
2020517667.tif 000237
７．１ｂ（５．５ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：４０ｍｌ）溶液に酢酸アンモニウム（１０．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４８ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３日間攪拌した。未処理の生成物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してから、有機物を濃縮した。７．１ｃを含む有機物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７０ｍｉｎ．
【０３７０】
ステップ３：７−（ベンジルオキシ）−３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール［７．１ｄ］
【化２３６】
2020517667.tif 000238
７．１ｃ（４．２５ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（体積：５０ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（９．６２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。未処理の生成物を濾過し、収集したＭｎＯ２をＤＣＭですすいでから、濃縮することにより、未処理の生成物７．１ｄが得られ、これをそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９１ｍｉｎ．
【０３７１】
ステップ４：１０−（ベンジルオキシ）−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキソ−１，６，７，１３ｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［７．１ｅ］
【化２３７】
2020517667.tif 000239
７．１ｄ（４．０２ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（８．２５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（体積：５５ｍｌ）中１２０℃で一晩加熱した。７．１ｅを含有する未処理の生成物を濃縮して、次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９５ｍｉｎ．
【０３７２】
ステップ５：１０−（ベンジルオキシ）−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［７．１ｆ］
【化２３８】
2020517667.tif 000240
７．１ｅ（５．５７ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）にＤＭＥ（体積：８０ｍＬ）、続いてヨウ素（８．４３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３５〜４０℃で一晩攪拌した。反応物を４００ｍｌのＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重に処理して、熱及びＣＯ２の発生を回避し、飽和重亜硫酸ナトリウムで処理して残留ヨウ素／ＨＩ及び飽和塩溶液を除去した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。０〜１００％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（７５：２５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、濃縮することにより、１．５１ｇの７．１ｆを２７．２％収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９５ｍｉｎ．
【０３７３】
ステップ６：１０−ヒドロキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［７．１ｇ］
【化２３９】
2020517667.tif 000241
７．１ｆ（１．５１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：３０．１ｍｌ）溶液に、窒素をパージした後、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で再度パージした。次に、水素バルーンを取り付け、反応混合物を水素でパージした。未処理の生成物を１時間攪拌してから、セライトを介して濾過した後、ＤＣＭ−エタノールですすいだ。未処理の生成物を濃縮することにより、８４％収率で１．０４ｇの７．１ｇが得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６６ｍｉｎ．
【０３７４】
ステップ７：６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［７．１ｈ−Ｉ］及び［７．１ｈ−ＩＩ］
【化２４０】
2020517667.tif 000242
７．１ｇ（９００ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（体積：８７５０μｌ）溶液に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（４７８μｌ、４．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１３８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した。未処理の生成物を濾過し、０〜１００％ヘプタン−（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ：７５／２５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、６６７ｍｇの７．１ｈを６３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７９ｍｉｎ．
【０３７５】
（ＡＤカラム、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７５／２５、２３６バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（６６７ｍｇ）を分離して、２７９ｍｇの生成物７．１ｈ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ２．７１分）及び２７９ｍｇの生成物７．１ｈ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ５．０７分）を取得した。
【０３７６】
ステップ８：６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［７．１−Ｉ］及び［７．１−ＩＩ］
【化２４１】
2020517667.tif 000243
７．１ｈ−Ｉ（２７９ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：２０ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：２０ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（７２．６ｍｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として２３４ｍｇの所望の生成物７．１−Ｉを８５％の収率で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．３４（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）５．１２−５．２４（ｍ，１Ｈ）４．９５−５．１２（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．４５−３．６３（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ）１．８７−２．１３（ｍ，２Ｈ）０．８８（ｓ，３Ｈ）０．３６（ｓ，３Ｈ）．７．１ｈ−ＩＩ（２７９ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：２０ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：２０ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（７２．６ｍｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として２４２ｍｇの所望の生成物７．１−ＩＩを８７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８９，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｓ，６Ｈ）３．０２（ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）０．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０３７７】
実施例８．１：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［８．１−Ｉ］及び［８．１−ＩＩ］
【化２４２】
2020517667.tif 000244
ステップ１：２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ブト−３−エン酸（Ｚ）−エチル［８．１ａ］
【化２４３】
2020517667.tif 000245
反応前にアルゴン雰囲気下において、マグネシウム粉末（１．２１４ｇ、５０ｍｍｏｌ）と塩化トリメチルシリル（６．３４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ））との混合物を１５〜２０分間にわたって超音波処理した。次に、アルゴン雰囲気下において、（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１．５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のドライＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を５０℃で５〜６分かけて滴下しながら添加した。反応混合物を５０℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ポリエチレンフリットを備える使い捨て濾過用漏斗を介して未処理の混合物を濾過した。所望の生成物８．１ａ（定量的収率で想定）を含むＤＭＦ溶液が得られ、これをそのまま使用した。
【０３７８】
ステップ２：１０−（ベンジルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［８．１ｂ］
【化２４４】
2020517667.tif 000246
２．１ｅ（４２０ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）に、上記ステップから得た未処理の生成物８．１ａ（１．５１３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。アセトニトリル（体積：５ｍｌ）及びヨウ化亜鉛（４０２ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、未処理の生成物を５０〜６０℃で一晩還流した。未処理の生成物を、０〜１００％ヘプタン−（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝７５：２５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の画分を濃縮することにより、２１０ｍｇの所望の生成物８．１ｂを３４％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１．００ｍｉｎ．
【０３７９】
ステップ３：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［８．１ｃ］
【化２４５】
2020517667.tif 000247
８．１ｂ（２１０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）のエタノール（体積：２０ｍｌ）溶液に、窒素をパージした後、１０％Ｐｄ−Ｃ（２１０ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）を添加した。通気、続いて水素バルーンの取付けにより、溶液中に水素ガスをバブリングし、反応物を２時間攪拌した。未処理の生成物を、セライトを介して濾過し、濃縮することにより、未処理の生成物８．１ｃを取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６７ｍｉｎ．
【０３８０】
ステップ４：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸エチル［８．１ｄ−Ｉ］及び［８．１ｄ−ＩＩ］
【化２４６】
2020517667.tif 000248
８．１ｃ（１０３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（体積：１ｍＬ）溶液に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．０５６ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した。未処理の生成物を濾過し、０〜１００％ヘプタン−（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ：７５／２５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮することにより、８１ｍｇの所望のラセミ生成物、８．１ｄを６６％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８３ｍｉｎ．（ＡＤカラム、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０、２３７バール）を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料（８１ｍｇ）を分離して、２４ｍｇの生成物８．１ｄ−Ｉ（ピーク１、ｔＲ  ２．７７分）及び２４ｍｇの生成物８．１ｄ−ＩＩ（ピーク２、ｔＲ  ５．５２分）を取得した。
【０３８１】
ステップ５：６−（（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［８．１−Ｉ］及び［８．１−ＩＩ］
【化２４７】
2020517667.tif 000249
８．１ｄ−Ｉ（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：３ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：３ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（６．４１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として１１ｍｇの所望の生成物８．１−Ｉを４６．３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８７ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１４，１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ），０．７８−０．８５（ｍ，９Ｈ）．８．１ｈ−ＩＩ（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：３ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：３ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（６．４１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を２０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した後、５％エタノールを含む１００ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、５％エタノールを含む５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ１ｃｍ×１．５ｃｍを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を１：１ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として１１ｍｇの所望の生成物８．１−ＩＩを４６．３％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８７ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．９９，１４．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）．
【０３８２】
実施例９．１：
（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［９．１］
【化２４８】
2020517667.tif 000250
ステップ１：７−（ベンジルオキシ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（Ｒ）−メチル［９．１ａ］
【化２４９】
2020517667.tif 000251
７−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（１８．５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（２０．６３ｇ、７９ｍｍｏｌ）、（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．８０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加して、ＴＨＦ（体積：１８５ｍＬ）中に溶解させた。反応物を水浴中に配置し、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、内部温度を２２℃未満に維持した。混合物を室温で３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮した。未処理の残渣を、２０％ヘプタンを含む酢酸エチルに溶解させ、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより未処理の生成物を精製すると、シリカゲル上に所望の位置異性体が最初に溶出した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、２７．３グラムの所望の生成物９．１ａを８７％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１．１５ｍｉｎ．
【０３８３】
ステップ２：２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（Ｒ）−メチル［９．１ｂ］
【化２５０】
2020517667.tif 000252
９．１ａ（２７．３ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：３５０ｍＬ）を添加し、窒素でフラッシュした。次に、Ｐｄ−Ｃ（３．０２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次に、反応物に窒素バルーンを加えた。反応物を取り出してから、水素で７回再充填した後、室温で９０分間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物に１００ｍｌのＤＣＭを添加し、窒素でフラッシュしてから、セライトプラグを介して濾過した後、ＴＨＦでフラッシュした。一定質量まで溶媒を蒸発させることにより、所望の生成物９．１ｂを取得し、これを次のステップでそのまま使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９１ｍｉｎ．
【０３８４】
ステップ３：２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−７−（３−メトキシプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（Ｒ）−メチル［９．１ｃ］
【化２５１】
2020517667.tif 000253
９．１ｂ（２２．２ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（体積：３ｍＬ）及び炭酸セシウム（３７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌した後、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１３．０２ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物に８００ｍｌの２０％ヘプタンを含む酢酸エチルを添加し、これを水３×、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、０〜４５％酢酸エチル及びヘプタンを用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、２３．２グラムの所望の生成物９．１ｃを遊離塩基として８８％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１．０３ｍｉｎ．
【０３８５】
ステップ４：（１−（３−（ヒドロキシメチル）−７−（３−メトキシプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［９．１ｄ］
【化２５２】
2020517667.tif 000254
９．１ｃ（２３．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（体積：１４０ｍＬ）続いて水素化ホウ素ナトリウム（５．６８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を攪拌しながら、６０〜６５℃に加熱した。次に、メタノールを３０〜３５分かけてゆっくりと添加し、反応物を７０〜７５℃で３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、冷却のために水浴中に配置した。続いて、１４０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を慎重に添加した後、室温で４５分間攪拌した。次に、７５０ｍｌの酢酸エチル及び７０ｍｌの水を添加し、抽出してから、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、一定質量まで濃縮することにより、遊離塩基として２１．４グラムの所望の生成物９．１ｄを９８％の収率で取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８３ｍｉｎ．
【０３８６】
ステップ５：（１−（３−ホルミル−７−（３−メトキシプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［９．１ｅ］
【化２５３】
2020517667.tif 000255
９．１ｄ（２１．４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（体積：１５０ｍＬ）、次いで二酢酸ヨードベンゼン（２２．１６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＴＥＭＰＯ（０．７６８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。次に、７００ｍｌの酢酸エチルを添加し、チオ硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、０〜５０％酢酸エチル及びヘプタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、遊離塩基として１４．５５グラムの所望の生成物９．１ｅを６８％の収率で取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９６ｍｉｎ．
【０３８７】
ステップ６：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール［９．１ｆ］
【化２５４】
2020517667.tif 000256
９．１ｅ（１４．５５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（体積：１８０ｍＬ）、次いでＴＦＡ（３８．８ｍＬ、５０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、所望の生成物９．１ｆを取得し（定量的収率で想定）、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６６ｍｉｎ．
【０３８８】
ステップ７：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，６，７，１３ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸（６Ｒ）−エチル［９．１ｇ］
【化２５５】
2020517667.tif 000257
９．１ｆ（１０．５９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）にエタノール（体積：１１０ｍＬ、比：１０．００）、水（体積：１１ｍＬ、比：１．０００）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチル（２１．８８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を９０〜９５℃で１６時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、所望の生成物９．１ｇを取得し（定量的収率で想定）、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７８ｍｉｎ．
【０３８９】
ステップ８：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸（Ｒ）−エチル［９．１ｈ］
【化２５６】
2020517667.tif 000258
９．１ｇ（１５．３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）にＤＭＥ（体積：１９０ｍＬ）、次にヨウ素（３６．７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３５〜４０℃で５時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を８００ｍｌのＤＣＭで希釈し、重亜硫酸ナトリウム２×、水、炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、０〜９５％（２５％エタノールを含む酢酸エチル）及びヘプタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、所望の未処理の生成物を得た。残渣に、１％エタノールを含む１００ｍｌのエチルエーテルを添加してから、攪拌しながら還流まで５分間加熱した後、室温まで１時間かけて冷却させた。固体を濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄し、一定質量まで乾燥させた。未処理の生成物は、０〜６０％（１０％エタノール含有ＤＣＭ）及びＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製を必要とし、所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、遊離塩基として７．７１グラムの所望の生成物９．１ｈを５１％の収率で取得し、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）６．７２−６．８５（ｍ，２Ｈ）５．０６−５．１２（ｍ，１Ｈ）４．９８−５．０５（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．１４−４．２８（ｍ，４Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．６８（ｓ，９Ｈ）．
【０３９０】
ステップ９：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−カルボン酸［９．１］
【化２５７】
2020517667.tif 000259
９．１ｈ（７．７１ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：１２０ｍｌ、比：１．０００）、水（体積：１２０ｍｌ、比：１．０００）、続いてＬｉＯＨ（５１．０ｍｌ、５１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間又はＬＣＭＳによる実施まで攪拌した。反応物を４００ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した後、３％エタノールを含む８００ｍｌのＤＣＭ及び２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、２％エタノールを含む１×１５０ｍｌのＤＣＭで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水４×１５０ｍｌで洗浄し、濾過した後、一定質量まで濃縮することにより、７．１グラムの所望の生成物９．１を遊離塩基として９９％の収率で取得した。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、ＡＤカラム、ＳＦＣ＝５ｍＬ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝７５／２５を用いたキラルクロマトグラフィーにより決定し、（鏡像体混合物は、Ｒｔ  １．５３分及びＲｔ  ２．２１分で分離した）、所望の生成物９．１をＲｔ  ２．２０分において９９％ｅ．ｅ．で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９５（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．３２（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．１４−５．２４（ｍ，１Ｈ）５．０４−５．１３（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ）０．６９（ｓ，９Ｈ）．生成物９．１は、以下の手順により、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩に変換することができる。９．１（１１．０５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（体積：１８５ｍｌ、比：９．２５）を添加し、５０℃で１時間、完全に溶解するまで攪拌した。次に、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（３．１５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間攪拌した。１時間後、攪拌を促進するために、アセトニトリル（体積：２０ｍｌ、比：１．０００）をさらに添加し、５０℃で丸３時間継続した。次に、溶液を室温まで冷却してから、室温で１８時間攪拌した。固体を濾過により収集し、ＡＣＮで洗浄し、真空下において４０℃で２４時間乾燥することにより、１２．８２グラムの所望の生成物９．１をＴＲＩＳ塩として８９％の収率で取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ）．
【０３９１】
実施例１０．１：
１２−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−フロ［３’，４’：５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［１０．１−Ｉ］及び［１０．１−ＩＩ］
【化２５８】
2020517667.tif 000260
ステップ１：１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン［１０．１ａ］
【化２５９】
2020517667.tif 000261
１．１ｂ（１．６５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７．３５ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（体積：１９．８９ｍｌ、比：１６）溶液との混合物に水（体積：１．２４３ｍｌ、比：１．０００）を添加した。混合物を１０分攪拌した後、１−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン（２．０４３ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、１００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。材料をＳｉＯ２（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製して、濃縮後、ＬＣ−ＭＳによる正確なｍ／ｚを用いて、より極性のピークから所望の生成物１０．１ａ（０．８ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ、３６．１％収率）を取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１．０９ｍｉｎ．
【０３９２】
ステップ２：４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン［１０．１ｂ］
【化２６０】
2020517667.tif 000262
１０．１ａ（８００ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）をトルエン（体積：２ｍＬ）に溶解させた。ブレデレック（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ）試薬（０．５１４ｍＬ、２．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに還流コンデンサを取り付け、１００℃まで加熱した。１時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完全であると判断した。混合物をｒｔまで冷却し、珪藻土上で濃縮した。未処理の材料を２４ｇのＳｉＯ２カラム（ヘプタン中０→５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、濃縮後、主要ピークから所望の生成物１０．１ｂ（６００ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ、７３．１％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１．２８ｍｉｎ．
【０３９３】
ステップ３：４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン［１０．１ｃ］
【化２６１】
2020517667.tif 000263
４ｍＬバイアルを１０．１ｂ（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（体積：７４５０μｌ）で充填した。バイアルを氷／塩水浴中で−１０℃まで冷却した。Ｌ−セレクトリド（１６３９μｌ、１．６３９ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。２０分後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完全であるとみなし、塩化アンモニウムでクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。未処理材料をＳｉＯ２（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製して、濃縮後、所望の生成物１０．１ｃ（５００ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ、８３％収率）を油として取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１．２１ｍｉｎ．
【０３９４】
ステップ４：９−メトキシ−３，３−ジメチル−１，３，３ａ，１１ａ−テトラヒドロフロ［３’，４’：５，６］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール［１０．１ｄ］
【化２６２】
2020517667.tif 000264
１０．１ｃ（２３０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のエタノール（体積：３ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（６５７ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を６０℃で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続した。続く２時間にわたって、さらに２部のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。未処理の混合物をＤＣＭで希釈してから、６Ｎ  ＮａＯＨで洗浄して、未処理アミン（４２０ｍｇ、５０％純度）を取得した。この材料をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、ヒドロキシアミンを褐色の油として取得した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６６ｍｉｎ．ヒドロキシアミンをＤＣＭ（８．５ｍＬ）に溶解させ、ＭｎＯ２（９５０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０時間攪拌し、ＤＣＭで希釈してから、珪藻土のプラグを介して通過させた。溶液を濃縮し、材料を１２ｇのＳｉＯ２カラム（ヘプタン中０→６０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。３０％ＥｔＯＡｃで開始するピークを所望の生成物１０．１ｄ（１２０ｍｇ、５１％収率）として白色固体の形態で単離した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６８ｍｉｎ．
【０３９５】
ステップ５：１２−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−フロ［３’，４’：５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸エチル［１０．１ｅ］
【化２６３】
2020517667.tif 000265
４ｍＬバイアルを１０．１ｄ（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の水（１．８ｍｌ）溶液で充填した。（Ｅ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（１６５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、Ｎ２でパージした後、８０℃まで一晩加熱した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、油を取得した。この油をＤＭＥ（１．８ｍＬ）に溶解させ、ｐ−クロロアニル（２１７ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で９０分間加熱した。室温で冷却した後、窒素ガス流下で溶媒を除去することにより、所望の生成物１０．１ｅを茶色の固体として取得し、これをそれ以上精製せずに使用した（定量的収率で想定）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７７ｍｉｎ．
【０３９６】
ステップ６：１２−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，３，３ａ，１４ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−フロ［３’，４’：５，６］ピリド［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−６−カルボン酸［１０．１−Ｉ］及び［１０．１−ＩＩ］
【化２６４】
2020517667.tif 000266
未処理の生成物１０．１ｅ（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）溶液に水性ＬｉＯＨ（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。４．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．）を添加することにより、溶液を酸性化した後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、褐色の固体を取得し、これをまずアキラルクロマトグラフィー（ＳｕｎｆｉｒｅカラムＢ−９ｍ−１０５０、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ、７５ｍＬ／分）により精製して、５９．９ｍｇのラセミ生成物１０．１を５１％の収率で取得した。キラルクロマトグラフィー（ＡＳカラム、ＳＦＣ−ＵＶ１５＝５ｍＬ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝７５／２５、ＭｅＯＨ＋ジエチルアミン中の未処理の生成物）により、上記のラセミ生成物を精製して、１０．１−Ｉ（１７．７ｍｇ、１．７９分の保持時間で）を白色固体として、また１０．１−ＩＩ（１３．６ｍｇ、３．２４分の保持時間で）を白色固体として取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．８Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８８ｍｉｎ．
【０３９７】
生物学的実施例
ＨＢＶ細胞株
ＨＢＶ  ａｙｗ株の安定に組み込まれた１．３ｍｅｒコピーを含むＴｅｔ−誘導性ＨＢＶ発現細胞株であるＨｅｐＧ２−Ｃｌｏｎｅ４２を、若干の修飾を含むＴｅｔ−誘導性ＨｅｐＡＤ３８細胞株に基づいて作製した。Ｌａｄｎｅｒ  ＳＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．４１（８）：１７１５−１７２０（１９９７）。１０％胎児ウシ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）及び５μｇ／ｍＬのＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）中でＨｅｐＧ２−Ｃｌｏｎｅ４２細胞を培養し、５％ＣＯ２中３７℃で維持した。
【０３９８】
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２−Ｃｌｏｎｅ４２をクリアボトム９６ウェル黒プレート中に６．０×１０４細胞／ウェルの濃度で接種した。接種から２４時間後、細胞を２００μｌ／ウェルの培地（ＤＭＳＯ中に化合物の５倍段階希釈物を含む）で処理した。薬物を含まない対照として、ＤＭＳＯを単独で使用した。ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。
【０３９９】
ＨＢｓＡｇ  ＥＬＩＳＡキット（Ａｌｐｈａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸ，ＵＳＥ，カタログ♯４１１０）を使用して、分泌したＨＢＶｓＡｇのレベル（半定量的）を決定した。ＨＢＳＡｇ  ＥＬＩＳＡアッセイは、記載の通り、製造者のプロトコルに従って実施した。
【０４００】
ステップ１．化合物又はＤＭＳＯ処理サンプルの各々１００μｌをピペットでＨＢｓＡｇ  ＥＬＩＳＡプレートに移す。プレートを密閉し、室温で６０分間インキュベートする。
【０４０１】
ステップ２．サンプルを吸引し、洗浄バッファーで３回洗浄する。１００μＬの抗体−ＨＲＰコンジュゲートを各ウェルに配分する。室温で３０分間インキュベートする。
【０４０２】
ステップ３．サンプルを吸引し、洗浄バッファーで３回洗浄する。１００μＬのＴＭＢ基質を全ウェルに添加し、室温で１５分間インキュベートする。
【０４０３】
ステップ４．１００μＬの停止溶液を各ウェルに配分する。ＥＬＩＳＡプレートの吸光度を４５０ｎｍで測定する。
【０４０４】
用量応答曲線
用量応答曲線を作成し、ＤＭＳＯ対照と比較してＨＢｓＡｇ分泌が５０％減少した化合物濃度としてＥＣ５０値を定義した。
【０４０５】
ＥＣ５０値は、次のように決定した：
ＨＢｓＡｇ分泌阻害を決定する。下記の方程式を用いて、ＨＢｓＡｇ分泌阻害の阻害率（％）を計算する。
１００×（ＸＣ−ＭＢ）／（ＭＤ−ＭＢ）
（式中、ＸＣは、化合物処理ウェルからの吸光度シグナルであり；ＭＢは、カラム１２（細胞なし＋ＨＢｓＡｇ  ＥＬＩＳＡサンプルバッファー）についての平均吸光度シグナル（背景シグナル）であり；ＭＤは、ＤＭＳＯ処理ウェルからの平均吸光度シグナルである）
次に、４パラメータ曲線ロジスティクス方程式を用いて非曲線回帰によりＥＣ５０値を算出する。
【０４０６】
使用する曲線当てはめモデルは、ＸＬＦｉｔ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  Ｍｏｄｅｌ  ２０４：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０＾（（Ｃ−ｘ）＊Ｄ）））））（式中、Ａは、最小ｙ値であり、Ｂは、最大ｙ値であり、Ｃは、ｌｏｇＥＣ５０値であり、Ｄは、傾き係数である。下記の表において、＋≧１００ｎＭ；１００ｎＭ＞＋＋≧１ｎＭ；１ｎＭ＞＋＋＋である。
【０４０７】
【表１】
2020517667.tif 000267
【０４０８】
【表２】
2020517667.tif 000268
【０４０９】
【表３】
2020517667.tif 000269
【０４１０】
【表４】
2020517667.tif 000270
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月28日(2019.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020517667.tif 000285
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、出現毎に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｒ３並びに任意選択でＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｒ３、ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ及び−ＯＲ３から選択される最大３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び４〜６員環エーテルから選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及び４〜６員環エーテルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ又は２つの基でそれぞれ置換され；又は
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル環又は４〜６員環エーテルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル環又は４〜６員環エーテルは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択される１〜３つの基でそれぞれ置換され；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｗは、−ＣＯＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ２、５−テトラゾリル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ４は、Ｈ又は任意選択でハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ及び−ＮＲ２から選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、任意選択で、ハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ及び−ＮＲ２から選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ７は、Ｒ９及びＲ７をＲ９と結合させる原子と一緒に、以下に記載される環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、
Ｈ；
任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；及び
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｂ）フェニル、（ｃ）環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、及び（ｄ）環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択される環
から選択され、ここで、（ａ）〜（ｄ）の環の各々は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ＣＨ２）０〜２−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＲ２から選択される最大３つの基で置換され；又は
Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７と結合させる原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル環又は環員として、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する３〜７員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大３つの基で置換され；
Ｒは、出現毎に、Ｈ並びに任意選択でハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２及びシクロプロピルから選択される１〜３つの基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；及び
同じ原子に直接結合された２つのＲ基は、任意選択で、両方が結合される原子と一緒に、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択で含有し得、且つ−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される最大２つの基で置換され得る３〜６員環を形成することができる）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ又はＦである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２は、−ＯＲ３である、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗは、−ＣＯＯＲ４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６は、Ｈであり、及びＲ８は、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ９は、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大２つの基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；又はＲ９は、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルであり、且つ任意選択で、メチル、ハロ及び（ＣＨ２）０〜２−ＯＲから選択される１つ又は２つの基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７に結合させる原子と一緒に、環員として、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員シクロアルキル環又は５〜６員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２及びオキソから選択される最大２つの基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎは、１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式：
【化２】
2020517667.tif 000286
（式中、
Ｒ９は、Ｒ７及びＲ９をＲ７と結合させる原子と一緒に、５若しくは６員シクロアルキル環又は環員としてＯを含有する５若しくは６員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、Ｒ、−ＯＲ、ＮＲ２、ハロ及びＣＮから選択される１つ又は２つの基で置換され；及び
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
のものである、請求項７若しくは８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式：
【化３】
2020517667.tif 000287
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ９は、任意選択で、ヒドロキシ又はメトキシで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、又はＲ９は、任意選択で、メチル又は（ＣＨ２）０〜２−ＯＲで置換されるＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである）
のものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式：
【化４】
2020517667.tif 000288
のものである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式：
【化５】
2020517667.tif 000289
のものである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式：
【化６】
2020517667.tif 000290
のものである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｆである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４は、Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
【化７】
2020517667.tif 000291
【化８】
2020517667.tif 000292
【化９】
2020517667.tif 000293
【化１０】
2020517667.tif 000294
【化１１】
2020517667.tif 000295
【化１２】
2020517667.tif 000296
【化１３】
2020517667.tif 000297
並びにこれらのいずれか１つの個別の鏡像異性体から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
Ｂ型肝炎感染を有する対象を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
インターフェロン若しくはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシド集合阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト又は免疫調節剤から選択される追加の治療薬と組み合わせて使用される、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法で使用するための医薬組成物であって、前記方法は、インビトロ又はインビボのいずれかにおいて、前記Ｂ型肝炎ウイルスを請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の追加の細胞治療薬とを含む併用薬。
【請求項２３】
治療法に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記治療法は、細菌感染の治療である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2020517667.tif 000298
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