(57)【要約】本出願は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＹが、本明細書に説明されているとおりである、式（Ｉ）：2020514284.tif 000142および式（ＩＡ）：2020514284.tif 000143の化合物、およびそれらの塩および溶媒和物、ならびにそれらの調製方法、それを含む医薬組成物、ならびにβ−ガラクトシダーゼ、とりわけＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群を含めたガラクトシダーゼベータ−１またはＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態の処置および／または予防のためのそれの使用を対象とする。
2020514284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３４】
2020514284.tif 000138
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ａ１の各々は、窒素およびＣＨからなる群から独立して選択され、
Ａ２およびＡ３の各々は、窒素、ＣＨおよびＣ（Ｒ６）からなる群から独立して選択され、
各Ａ１はＣＨであり、Ａ２およびＡ３の各々は、ＣＨおよびＣ（Ｒ６）から独立して選択されるが、但し、Ａ２およびＡ３の１つだけがＣ（Ｒ６）であることを条件とするか、または
Ａ２およびＡ３の正確に１つが、Ｃ（Ｒ６）であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの１つ以上かつ２つ以下が窒素であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されているが、但し、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２およびＲ３は水素以外であることを条件とし、
Ｒ６は、−Ｂ−ＮＨ−Ｒ７であり、
Ｂは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮおよびヒドロキシからなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１または２から選択される値を有しており、
Ｒ５は、水素または−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルおよび−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により、必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂは独立して、水素、−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ３〜１０シクロアルキル、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１個、２個または３個のフッ素原子により、必要に応じて置換されている、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化１３５】
2020514284.tif 000139
を有する請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義されているとおりであるが、但し、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２およびＲ３は水素以外であることを条件とし、
ｎは、０または１であり、
Ｙは、
【化１３６】
2020514284.tif 000140
【化１３７】
2020514284.tif 000141
からなる群から選択され、Ｒ６は、請求項１に定義されているとおりである、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲｂからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−Ｃｌ、−ＣＮおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＹ１およびＹ２からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１およびＹ２２からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、Ｙ３およびＹ８からなる群から選択される、請求項２〜４および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、Ｙ４およびＹ６からなる群から選択される、請求項２〜４および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが−ＣＯ−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが−ＳＯ２−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルおよび−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの基により置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルが、さらなる（第２の）環と縮合している、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、−Ｃ１〜４アルキルであり、
前記アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、必要に応じて、さらなる（第２の）環と縮合している、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルおよび−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルが、さらなる（第２の）環と縮合している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルおよび−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から選択される、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンズアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンズアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（クロマン−６−イルメチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド；
４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（クロマン−６−イルメチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド；
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（５−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（（５−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピコリンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ベンジル−６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（クロマン−６−イルメチル）ニコチンアミド；
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−ベンジル−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態の予防または処置における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態が、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
患者における、ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態を処置または予防する方法であって、それを必要としている前記患者に、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
患者において、ＧＭ１ガングリオシドーシスまたはモルキオＢ型症候群を処置する方法であって、それを必要としている前記患者に、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法。
【請求項２２】
β−ガラクトシダーゼ活性の向上を必要としている患者において、β−ガラクトシダーゼ活性を向上させる方法であって、前記患者に、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法。
【請求項２３】
ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態を予防または処置するための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
ＧＬＢ１の活性の変質に関連する前記状態が、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２５】
ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態の予防または処置における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＧＬＢ１の活性の変質に関連する前記状態が、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２７】
酵素置換療法のために、前記患者に有効量の酵素を投与する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記酵素が、β−ガラクトシダーゼまたはそのアナログである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者に低分子シャペロンを投与する工程をさらに含む、請求項２１、２７または２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記低分子シャペロンが、酵素に競合的に結合する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記低分子シャペロンが、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼおよびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記低分子シャペロンが、１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）、Ｎ−ノニルデオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）、ガラクトース、フルオラスイミノアルジトールおよびｅｐｉ−イソファゴミンからなる群から選択される、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１２月２８日に出願された欧州特許出願第ＥＰ１６３８２６６０．５号の優先権を主張し、この欧州特許出願の全体が、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
開示の分野
本開示は、イソキノリン化合物、その調製の新規方法、ベータガラクトシダーゼ、特にＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群を含めた、ガラクトシダーゼベータ−１またはＧＬＢ１の活性の変質に伴う状態の処置および／または予防における、その使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
開示の背景
ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群は、どちらも、ベータ−ガラクトシダーゼ（ＧＬＢ１）の欠乏から引き起こされ、全世界の生児出生で、約１：１００，０００〜１：２００，０００の出現率の非常に稀なリソソーム蓄積症である（Caciotti  A.ら、Biochim  Biophys  Acta  １８１２巻（７号）：７８２〜８９０頁（２０１１年７月））。ＧＬＢ１に関連した前記状態は、ＧＬＢ１遺伝子における変異により、酵素であるβ−ガラクトシダーゼの欠乏によって引き起こされることが知られている。
【０００４】
β−ガラクトシダーゼは、様々な基質からβ−ガラクトースを開裂し、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群などのＧＬＢ１活性に関連する状態に罹患している患者では、その活性の欠乏により、前記基質（すなわち、末端β−連結ガラクトース（ガングリオシドＧＭ１など）およびグリコサミノグリカン（硫酸ケラチンなど）を有するガングリオシドおよびオリゴ糖）の蓄積が引き起こされる。
【０００５】
Suzukiら（Cell.  Mol.  Life  Sci.  ６５巻：３５１〜３５３頁（２００８年））は、ＧＬＢ１遺伝子の変異により、正常なまたはほぼ正常な生物活性を有する不安定な変異体であるβ−ガラクトシダーゼ酵素タンパク質がもたらされることを報告した。変異体酵素タンパク質は、小胞体（ＥＲ）／ゴルジ装置では、中性ｐＨにおいて不安定のように思われ、不適切な分子のフォールディングのために迅速に分解し、これが、その活性が損なわれる理由である。本発明者らはまた、分子シャペロン（すなわち、ミスフォールディングしたタンパク質と相互作用して、その活性の回復を実現する低分子）として、ミスフォールディングした変異体タンパク質に結合する競合的阻害剤の使用により、中性ｐＨにおいて、安定な分子複合体の形成がもたらされることを報告した。タンパク質−シャペロン複合体は、リソソームに安全に輸送され、ここで、この複合体は、酸性条件下で解離する。このようにして、変異体酵素は、安定化されたまま残り、その触媒機能が増強された。
【０００６】
それ以来、いくつかの特許および刊行物により、ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態を処置するために、シャペロンの使用が探索されてきた。ＷＯ２００８／０３４５７５Ａ、ＷＯ２００６／１００５８６Ａ、ＷＯ２００９／０４９４２１Ａ、ＷＯ２０１０／０４６５１７、ＥＰ１４３３７７６ＡおよびOgawa  S.ら、Bioorg.  Med.  Chem.  １０巻（６号）、１９６７〜１９７２頁（２００２年）。
【０００７】
したがって、変異したβ−ガラクトシダーゼ酵素にアロステリックにまたは競合的に結合し、これにより分解から酵素を安定化することができる低分子（シャペロン）は、ベータガラクトシダーゼ、特にガラクトシダーゼベータ−１またはＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態において、重要な治療標的を構成する。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物は、ベータガラクトシダーゼに結合することができ、これにより変性から酵素を安定化することが驚くべきことに見いだされた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３４５７５号
【特許文献２】国際公開第２００６／１００５８６号
【特許文献３】国際公開第２００９／０４９４２１号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０４６５１７号
【特許文献５】欧州特許出願公開第１４３３７７６号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Caciotti  A.ら、Biochim  Biophys  Acta  １８１２巻（７号）：７８２〜８９０頁（２０１１年７月）
【非特許文献２】Suzukiら、Cell.  Mol.  Life  Sci.  ６５巻：３５１〜３５３頁（２００８年）
【非特許文献３】Ogawa  S.ら、Bioorg.  Med.  Chem.  １０巻（６号）、１９６７〜１９７２頁（２００２年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
開示の概要
一態様では、本開示は、まとめて、本明細書において「本開示の化合物」と称される、式（Ｉ）および（ＩＡ）、ならびにそれらの塩および溶媒和物（それぞれ、個別に、これ以降、「本開示の化合物」と称する）によって表される化合物を提供する。
【００１２】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020514284.tif 000003
ならびにその塩および溶媒和物（例えば、薬学的に許容されるその塩および溶媒和物）を提供し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびｎは、以下のとおり定義される：
・Ａ１の各々は、窒素およびＣＨからなる群から独立して選択され、
・Ａ２およびＡ３の各々は、窒素、ＣＨおよびＣ（Ｒ６）からなる群から独立して選択され、
○  各Ａ１はＣＨであり、Ａ２およびＡ３の各々は、ＣＨおよびＣ（Ｒ６）から独立して選択されるが、但し、Ａ２およびＡ３の１つだけがＣ（Ｒ６）であることを条件とするか、または
○  Ａ２およびＡ３の正確に１つが、Ｃ（Ｒ６）であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの１つ以上かつ２つ以下が窒素であり、
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されているが、但し、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２およびＲ３は水素以外であることを条件とし、
・Ｒ６は、−Ｂ−ＮＨ−Ｒ７であり、
・Ｂは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
・各Ｒ４は、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮおよびヒドロキシからなる群から独立して選択され、
・ｎは、０、１または２から選択される値を有しており、
・Ｒ５は、水素または−Ｃ１〜４アルキルであり、
・Ｒ７は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルおよび−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により、必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
・各Ｒｂは独立して、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、必要に応じて、１個、２個または３個のフッ素原子により置換されている。
【００１３】
別の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の化合物：
【化２】
2020514284.tif 000004
ならびにその溶媒和物および塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＹは、以下に定義されているとおりである。
【００１４】
別の態様では、本開示は、本明細書で規定されている式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態の予防または処置における使用のための、本明細書で規定されている式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態の予防または処置のための医薬の調製における、本明細書で規定されている式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態を予防または処置するための方法であって、このような予防または処置を必要とする患者への、治療有効量の、本明細書で規定されている式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つである少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の投与を含む方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、患者における、ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態を処置または予防する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、患者において、ＧＭ１ガングリオシドーシス（ganglisidosis）またはモルキオＢ型症候群を処置する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００２０】
別の態様では、患者におけるＧＭ１ガングリシドーシスまたはモルキオＢ型症候群を処置する本方法は、酵素置換療法のために、患者に、有効量の酵素を投与する工程をさらに含む。一実施形態では、酵素は、β−ガラクトシダーゼまたはそのアナログである。
【００２１】
別の態様では、本方法は、患者に低分子シャペロンを投与する工程をさらに含む。一実施形態では、低分子シャペロンは、競合的に酵素に結合する。別の実施形態では、低分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼおよびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００２２】
別の態様では、本開示は、それを必要としている患者における、β−ガラクトシダーゼ活性を向上する方法であって、患者に、有効量の本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００２３】
本開示の他の態様および利点は、本開示の以下の詳細説明から容易に明白になろう。本開示の実施形態および利点は、特に添付の特許請求の範囲において指摘されている要素および組み合わせにより認識および達成されよう。
【００２４】
上述の概要と以下の詳細説明のどちらも、例であり、例示的なものに過ぎず、特許請求されている本開示を制限するものではないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、ＧＭ１１４７３未処置細胞において、ＧＭ１ガングリオシドの蓄積を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＧＭ１１４７３未処置細胞において、ＧＭ１ガングリオシドの蓄積を示す。
【００２６】
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、５０μＭの本開示の化合物により処置したＧＭ１１４７３細胞における、ＧＭ１ガングリオシド蓄積の低下を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、５０μＭの本開示の化合物により処置したＧＭ１１４７３細胞における、ＧＭ１ガングリオシド蓄積の低下を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
開示の詳細な説明
本開示の一態様は、変異したβ−ガラクトシダーゼ酵素にアロステリックに結合させて、これにより、変性から酵素を安定化させる、本開示の化合物の使用に基づいている。この特性を鑑みると、本開示の化合物は、β−ガラクトシダーゼ、ならびにとりわけＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群を含めたガラクトシダーゼベータ−１またはＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態を予防または処置するのに有用である。
【００２８】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020514284.tif 000005
ならびにその塩および溶媒和物（例えば、薬学的に許容されるその塩および溶媒和物）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびｎは、以下に定義されているとおりである：
・Ａ１の各々は、窒素およびＣＨからなる群から独立して選択され、
・Ａ２およびＡ３の各々は、窒素、ＣＨおよびＣ（Ｒ６）からなる群から独立して選択され、
○  各Ａ１はＣＨであり、Ａ２およびＡ３の各々は、ＣＨおよびＣ（Ｒ６）から独立して選択されるが、但し、Ａ２およびＡ３の１つだけがＣ（Ｒ６）であることを条件とするか、または
○  Ａ２およびＡ３の正確に１つが、Ｃ（Ｒ６）であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの１つ以上かつ２つ以下が窒素であり、
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されているが、但し、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２およびＲ３は水素以外であることを条件とし、
・Ｒ６は、−Ｂ−ＮＨ−Ｒ７であり、
・Ｂは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
・各Ｒ４は、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮおよびヒドロキシからなる群から独立して選択され、
・ｎは、０、１または２から選択される値を有しており、
・Ｒ５は、水素または−Ｃ１〜４アルキルであり、
・Ｒ７は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルおよび−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により、必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
・各Ｒｂは独立して、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、必要に応じて、１個、２個または３個のフッ素原子により置換されている）
ならびにその溶媒和物および塩を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの１つが窒素である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物である。
【００３０】
本開示のこの態様の別の実施形態では、Ａ１の１つは窒素である。別の実施形態では、Ａ２の１つは窒素である。別の実施形態では、Ａ３は窒素である。
【００３１】
別の実施形態では、各Ａ１はＣＨであり、Ａ２およびＡ３の各々は、ＣＨおよびＣ（Ｒ６）から独立して選択されるが、但し、Ａ２およびＡ３の１つだけがＣ（Ｒ６）であることを条件とする。
【００３２】
別の実施形態では、Ａ２およびＡ３の正確に１つが、Ｃ（Ｒ６）であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの１つ以上かつ２つ以下が窒素である。
【００３３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ１およびＡ２が各々ＣＨであり、Ａ３がＣ（Ｒ６）である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物である。
【００３４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ１およびＡ３が各々ＣＨであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物である。
【００３５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、Ａ１およびＡ３の１つ以上かつ２つ以下が窒素である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物である。
【００３６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ３がＣ（Ｒ６）であり、Ａ１およびＡ２の１つ以上かつ２つ以下が窒素である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物である。
【００３７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つが窒素である、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物である。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲｂからなる群から選択され、Ｒｂは、式（Ｉ）について定義されているとおりである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＮおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００３９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）によって表される化合物：
【化４】
2020514284.tif 000006
ならびにその塩および溶媒和物であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）について上で定義されているとおりであるが、但し、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２およびＲ３は水素以外であることを条件とし、
ｎは、０または１であり、
Ｙは、以下
【化５】
2020514284.tif 000007
【化６】
2020514284.tif 000008
からなる群から選択される。
【００４０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｙは、以下
【化７】
2020514284.tif 000009
からなる群から選択され、Ｒ６は、式（Ｉ）について上で定義したとおりである）ならびにその塩および溶媒和物である。
【００４１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｙは、以下
【化８】
2020514284.tif 000010
からなる群から選択され、Ｒ６は、式（Ｉ）について上で定義したとおりである）ならびにその塩および溶媒和物である。
【００４２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｙは、以下
【化９】
2020514284.tif 000011
【化１０】
2020514284.tif 000012
からなる群から選択され、Ｒ６は、式（Ｉ）について上で定義したとおりである）ならびにその塩および溶媒和物である。
【００４３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ３およびＹ８からなる群から選択される。
【００４４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ４およびＹ６からなる群から選択される。
【００４５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１である。
【００４６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ２である。
【００４７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ３である。
【００４８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ４である。
【００４９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ５である。
【００５０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ６である。
【００５１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ７である。
【００５２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ８である。
【００５３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ９である。
【００５４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１０である。
【００５５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１１である。
【００５６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１２である。
【００５７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１３である。
【００５８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１４である。
【００５９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１５である。
【００６０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１６である。
【００６１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１７である。
【００６２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１８である。
【００６３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ１９である。
【００６４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ２０である。
【００６５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ２１である。
【００６６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｙは、Ｙ２２である。
【００６７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ１およびＲ２はＨであり、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲｂからなる群から選択される。
【００６８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ１およびＲ２はどちらもＨであり、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＮおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００６９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｂは−ＣＯ−である。
【００７０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｂは−ＳＯ２−である。
【００７１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、ｎは、０、１または２から選択される値を有する。別の実施形態では、ｎは、１または２である。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【００７２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、ｎは１であり、Ｒ４は、塩素、フッ素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＣＮおよびヒドロキシからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ４は、フッ素である。
【００７３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ５は水素である。別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ５は−Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ５はメチルまたはエチルである。別の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【００７４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ７は−Ｃ１〜４アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ１〜４アルキル（これは１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている）、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの基により置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、必要に応じて、さらなる（第２の）環と縮合している。
【００７５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、および必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、水素または−Ｃ１〜４アルキルである。
【００７６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ７は、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルおよび−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルが、さらなる（第２の）環と縮合している。
【００７７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ７は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルおよび−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００７８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、ｎは０または１であり、Ｒ１およびＲ２がどちらも水素であり、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されており、Ｒｂは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒｂは、水素であるか、または１個、２個もしくは３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルである。
【００７９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、ｎは０または１であり、Ｒ１およびＲ３はどちらも水素であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されており、Ｒｂは、上で定義されているとおりである。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒｂは、水素であるか、または１個、２個もしくは３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルである。
【００８０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、ｎは０または１であり、Ｒ２およびＲ３はどちらも水素であり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されており、Ｒｂは上で定義したとおりである。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒｂは、水素であるか、または１個、２個もしくは３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルである。
【００８１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、ｎは０または１であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されており、Ｒｂは、上で定義されているとおりである。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒｂは、水素であるか、または１個、２個もしくは３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルである。
【００８２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、ｎは０または１であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されており、Ｒｂは上で定義したとおりである。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒｂは、水素であるか、または１個、２個もしくは３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルである。
【００８３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、ｎは０または１であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されており、Ｒｂは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒｂは、水素であるか、または１個、２個もしくは３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルである。
【００８４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、ｎは０または１であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、前記−Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個または３個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されており、Ｒｂは、上で定義されているとおりである。別の実施形態では、ｎは０である。
【００８５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、ならびにその塩および溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素以外である場合、それぞれ、塩素、フッ素、−ＣＮ、無置換−Ｃ１〜４アルキル（メチルまたはエチルなど）、−Ｃ１〜４アルキル（該−Ｃ１〜４アルキルは１個、２個または３個のフッ素原子により置換されている）（フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルなど）および−ＯＲｂからなる群から独立して選択され、Ｒｂは、水素、無置換−Ｃ１〜４アルキル（メチルまたはエチルなど）または−Ｃ１〜４アルキル（該−Ｃ１〜４アルキルは１個、２個または３個のフッ素原子により置換されている）（フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルなど）である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素以外である場合、それぞれ、塩素および−ＯＲｂからなる群から独立して選択され、Ｒｂは、水素または無置換−Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒｂは、水素または−Ｃ１〜４アルキルである。
【００８６】
別の実施形態では、Ｒ７は、以下：
【化１１】
2020514284.tif 000013
からなる群から選択される。
【００８７】
別の実施形態では、Ｒ７は、以下：
【化１２】
2020514284.tif 000014
からなる群から選択される。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ７は、以下：
【化１３】
2020514284.tif 000015
からなる群から選択される。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ７は、以下：
【化１４】
2020514284.tif 000016
からなる群から選択される。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ７は、以下：
【化１５】
2020514284.tif 000017
である。
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ７は、以下：
【化１６】
2020514284.tif 000018
である。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ７は、以下：
【化１７】
2020514284.tif 000019
からなる群から選択される。
【００９３】
別の実施形態では、Ｒ７は、以下：
【化１８】
2020514284.tif 000020
からなる群から選択される。
【００９４】
別の実施形態では、Ｒ７は、以下：
【化１９】
2020514284.tif 000021
からなる群から選択される。
【００９５】
別の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される化合物：
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンズアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンズアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（クロマン−６−イルメチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド；
４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（クロマン−６−イルメチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド；
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド；
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
５−（（５−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（（５−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピコリンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ベンジル−６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド；
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（クロマン−６−イルメチル）ニコチンアミド；
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−ベンジル−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００９６】
用語「アミン保護基」または「アミノ保護基」は、本明細書で使用する場合、反応が分子の他の官能基または部分で行われている間、アミン官能基を遮断する（すなわち保護する）基を指す。当業者は、アミン保護基の選択、結合および開裂に精通しており、多数の様々な保護基は当分野において公知であることを認識しており、１つの保護基または別のものの好適性は、計画した特定の合成スキームに依存する。対象物に関する論文は、その全体が本明細書において参考として援用されるWuts,  P.  G.  M.およびGreene,  T.  W.、Greene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第４版（J.  Wiley  &  Sons、２００７年）などの参考書が入手可能である。適切なアミン保護基には、メチルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート；ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルバメート、ベンジルカルバメート、２−（トリメチルシリル）エチルカルバメート、トリフルオロアセトアミド、ベンジルアミン、アリルアミン、トリチルアミン、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアリルカルバメートが含まれる。別の実施形態では、保護アミノ基は、フタルイミド保護アミノ基（ＮＰｈｔｈ）とすることができる。
【００９７】
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物は、溶媒和物または塩の形態であってもよく、例えば、溶媒和剤および／または塩の対イオンは、薬学的に許容される化学種である。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００９９】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、不飽和を含有しない、炭素原子および水素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素鎖ラジカルであって、単結合によって分子の残りに結合している炭化水素鎖ラジカルを指し、別段の指定がない限り、アルキルラジカルは、通常、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル基）を有する。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｓｅｃ−ブチルとすることができる。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜２アルキル（メチルまたはエチル）である。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ（Ｃ１〜４）アルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子）により置換されている上記のＣ１〜４アルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルおよびトリクロロメチル基）のいずれかを指す。別の実施形態では、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルは、モノハロ（Ｃ１〜４）アルキルである。用語「モノハロ（Ｃ１〜４）アルキル」は、Ｃ１〜４アルキル基が、正確に１個のハロゲン原子により置換されていることを示す。用語「ジハロ（Ｃ１〜４）アルキル」は、Ｃ１〜４アルキル基が、２個のハロゲン原子により置換されていることを意味する。用語「トリハロ（Ｃ１〜４）アルキル」は、Ｃ１〜４アルキル基が、３個のハロゲン原子により置換されていることを意味する。ハロゲン原子は、同一または異なる炭素原子に結合し得る。１個または複数のハロゲン原子は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、上記のＣ１〜４アルキル基の１つにより、例えば、Ｃ１〜２アルキル基の１つにより置換されている酸素を指す（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシおよびｓｅｃ−ブトキシ）。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式ラジカルを包含し、別段の指定がない限り、シクロアルキルラジカルは、３〜６個の炭素原子を、通常、有する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルシクロアルキル」は、置換基の定義において使用される場合、アルキレンラジカルを介してこれが置換するコア構造と連結しているシクロアルキル基を指す。一例として、シクロペンチルエチル置換基は、エチレン基を介してこれが置換するコア構造に連結したシクロペンチル基からなる置換基である。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、通常、５〜１０員のラジカルなどの単環式もしくは多環式の非芳香族、飽和または不飽和Ｃ２〜１０炭素環式環を、通常、包含し、この場合、１個または複数の、例えば１個、２個、３個または４個の炭素原子、例えば１個または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置き換えられている。一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、すなわち、３〜７個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する複素環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリル、すなわち５〜１０員を有する複素環であり、そのうちの１〜９員が炭素である。別の実施形態では、ヘテロ原子はＮである。別の実施形態では、ヘテロ原子はＯである。
【０１０６】
別の実施形態では、ヘテロシクリルラジカルは飽和している。複素環式ラジカルは、単環、または２環もしくはそれより多い縮合環とすることができ、少なくとも１つの環は、ヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリルラジカルが、１つまたは複数の置換基を有する場合、置換基は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。
【０１０７】
前記必要に応じて置換されているヘテロシクリルは、通常、無置換である、または同一であってもよいもしくは異なっていてもよい、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている。複素環式ラジカルの例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、オキシラニル、アザリジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが含まれる。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルヘテロシクリル」は、置換基の定義において使用される場合、アルキレンラジカルを介してこれが置換するコア構造と連結している、上で定義したヘテロシクリル基を指す。一実施形態では、アルキルヘテロシクリルは、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルである。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、通常、フェニルおよびナフチルなどのＣ６〜１０単環式または多環式アリールラジカルを表す。別の実施形態では、アリールはフェニルである。前記必要に応じて置換されているアリールラジカルは、通常、無置換であるか、または同一であってもよい、もしくは異なっていてもよい、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている。置換基は、例えば、ハロゲン原子、例えば、フッ素または塩素原子、ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基から選択され、この場合、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基（１個または複数のハロゲン原子により必要に応じて置換されている）、Ｃ１〜４アルコキシ基（１個または複数のハロゲン原子により必要に応じて置換されている）、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキル基を有する。アリールラジカルが、２つまたはそれより多い置換基を有する場合、置換基は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。別段の指定がない限り、アリール基上の置換基は、通常、それら自体が無置換である。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアリール」は、置換基の定義において使用される場合、アルキレンラジカルを介してこれが置換するコア構造と連結している、上で定義したアリール基を指す。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、通常、少なくとも１つの複素芳香族環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、通常、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０員の環系を表す。
【０１１２】
ヘテロアリール基は、単環または２環またはそれより多い縮合環を含むことができ、少なくとも１つの環は、ヘテロ原子を含有する。前記必要に応じて置換されているヘテロアリール基は、通常、無置換であるか、または同一であってもよい、もしくは異なっていてもよい、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている。置換基は、例えば、ハロゲン原子、例えば、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、アルコキシカルボニル基から選択され、この場合、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルキル基（１個または複数のハロゲン原子により必要に応じて置換されている）、およびＣ１〜４アルコキシ基（１個または複数のハロゲン原子により必要に応じて置換されている）を有する。ヘテロアリールラジカルが、２つまたはそれより多い置換基を有する場合、置換基は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。別段の指定がない限り、ヘテロアリールラジカル上の置換基は、通常、それら自体が無置換である。
【０１１３】
ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、および様々なピロロピリジルラジカルが含まれる。
【０１１４】
別の実施形態では、ヘテロアリールは、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１個、２個または３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により、必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している。
【０１１５】
本開示内の必要に応じて置換されているヘテロアリールラジカルまたは残りを言う場合、それらがＮ−原子を含む場合、これらのラジカルから得ることが可能なＮ−オキシドを包含することが意図されている。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルヘテロアリール」は、置換基の定義において使用される場合、アルキレンラジカルを介してこれが置換するコア構造と連結している、上で定義したヘテロアリール基を指す。別の実施形態では、アルキルヘテロアリールは、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールである。
【０１１７】
用語「薬学的に許容される」は、生理学的に耐容可能な組成物および分子実体であって、ヒトまたは動物に投与したときに、アレルギー反応、または胃の障害、めまいおよびそのような類のものなどの類似の不都合な反応を生じることがない、組成物および分子実体を指す。例えば、用語「薬学的に許容される」は、州または中央政府の規制機関により承認を受けていること、または米国薬局方、もしくは動物、およびより詳細にはヒトにおける使用のための他の一般に認識されている薬局方に含まれることを意味する。
【０１１８】
用語「処置」または「処置すること」は、状態、症状、もしくは状態に関連するパラメータを改善する、または統計的に有意な程度もしくは当業者にとって検出可能な程度のどちらかまで状態の進行を予防するのに有効な量、方法または様式で治療を投与することを指す。有効量、方法または様式は、対象に応じて様々となり得、患者に合わせて調節することができる。
【０１１９】
用語「約」は、測定量と組み合わせて本明細書で使用する場合、測定を行い、測定対象および測定装置の精度にふさわしい注意の水準を発揮する当業者によって予測される、そのような測定量での正常な変動を指す。通常、用語「約」は、参照数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、用語「必要に応じて置換されている」とは、無置換であってもよい基または置換されていてもよい基を指す。
【０１２１】
用語「溶媒和物」は、非共有結合を介してそれに結合している別の分子（例えば、水またはエタノールなどの極性溶媒、シクロデキストリンまたはデンドリマー）を有する、本開示の活性化合物の任意の形態を意味する。溶媒和の方法は、当分野において公知である。
【０１２２】
本開示はまた、本開示の化合物の塩を提供する。非限定例は、硫酸塩、ヒドロハロゲン化物塩、リン酸塩、低級アルカンスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、１つまたは複数の二重結合、アリール核、またはヒドロキシ、アミノもしくはケトなどの他の官能基を含有してもよいＣ１〜２０脂肪族一塩基酸、二塩基酸または三塩基酸の塩、芳香族酸の塩であって、芳香族核が、ヒドロキシル、低級アルコキシル、アミノ、低級一または二アルキルアミノスルホンアミドなどの基により置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよい芳香族酸の塩である。同様に、本開示の範囲内には、三級窒素原子とハロゲン化低級アルキルまたは低級アルキルスルホン酸との四級塩、およびＮ−オキシドなどの三級窒素原子の酸素化誘導体が含まれる。投与製剤の調製の際に、当業者は、薬学的に許容される塩を選択するであろう。
【０１２３】
溶媒和物および塩は、技術の現状において公知の方法により調製することができる。薬学的に許容されない溶媒和物は、薬学的に許容される塩および溶媒和物を調製する際に有用となり得るので、本開示の範囲内にやはり収まることに留意されたい。
【０１２４】
本開示の化合物また、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物を含むよう求めている。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置き換え、炭素の１１Ｃ、１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による置き換え、または窒素の１５Ｎに富む窒素による置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【０１２５】
本明細書において開示されている化合物の一部は、１個または複数の不斉中心を含有していることがあり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびエピマーなどの他の立体異性形態が生じることがある。本開示は、このような考えられる形態、ならびにそれらのラセミ体、および分割形態、ならびにそれらの混合物のすべての使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本開示を鑑み、当業者に公知の方法に従って分離することができる。本明細書において記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または幾何不斉の他の中心を含有している場合、および特に指定しない限り、この化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。互変異性体はすべて、本開示によって包含されることがやはり意図されている。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向しか違いのない、個々の分子の異性体のすべてに関する一般用語である。それは、互いの鏡像でない（ジアステレオマー）、１個より多いキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む。
【０１２７】
用語「キラル中心」は、４個の異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０１２８】
用語「エピマー」は、個々の分子実体中に存在している２つまたはそれより多い四面体のステレオジェニック中心のたった１個において反対の立体配置を有するジアステレオマーを指す。
【０１２９】
用語「ステレオジェニック中心」は、任意の２つの基を相互交換すると立体異性体になるような基を有する原子である。
【０１３０】
用語「鏡像異性体」および「鏡像異性」とは、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、したがって光学的に活性であり、この場合、鏡像異性体は、偏光面を一方の方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光面をその反対方向に回転させる。
【０１３１】
用語「ラセミ」とは、等量部の鏡像異性体の混合物を指し、その混合物は、光学的に不活性である。
【０１３２】
用語「分割」は、分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または濃縮または除去を指す。
【０１３３】
用語「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは複数を指す。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、用語「酵素置換療法」または「ＥＲＴ」は、それを必要としている患者に外因的に生成した天然もしくは組換え酵素、またはそれらのアナログを投与することを指す。リソソーム蓄積症の場合、例えば、患者は、基質の代謝を担う酵素の欠乏または欠損により、または適切な酵素機能に必要な酵素アクチベータの欠乏により、リソソームにおいて、有害レベルの基質（すなわち、貯蔵された物質）を蓄積する。酵素置換療法を患者に提供して、罹患組織に蓄積された基質のレベルが低減（すなわち、減量）される。リソソーム蓄積症を処置するための酵素置換療法は、当分野において公知である。本開示の併用療法によれば、ＧＭ１ガングリオシドーシスまたはモルキオＢ型症候群を有する患者において、リソソーム酵素、例えばβ−ガラクトシダーゼを酵素置換療法に使用して、対応する基質、例えば、ＧＭ１−ガングリオシド、グリコタンパク質、硫酸ケラチンのレベルを低減することができる。
【０１３５】
本明細書で使用する場合、「有効量」の酵素は、本開示の併用療法において対象に投与する場合、リソソーム蓄積症の臨床的経路を改善するのに十分な量のことであり、この場合、臨床的改善は、当業者に周知の規定した様々なパラメータのいずれかによって測定される。
【０１３６】
本明細書で使用する場合、用語「低分子シャペロン」は、変異酵素、例えばβ−ガラクトシダーゼにアロステリックにまたは競合的に結合して、これにより酵素を分解から安定化することが可能な、本開示の化合物以外の化合物を指す。一部の実施形態では、低分子シャペロンは、酵素の適切なフォールディング、および酵素のその作用部位への輸送を促進する。リソソーム蓄積症を処置するための低分子シャペロンは、当分野において公知である。例えば、ＵＳ２０１６／０２０７９３３（Ａ１）およびＷＯ２０１１／０４９７３７（Ａ１）を参照されたい。
【０１３７】
本開示の化合物の合成
本開示の別の態様は、本開示の化合物を得るための手順を指す。以下の方法は、本開示の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩を得るための手順を記載する。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物を合成するための様々な合成経路を、以下のスキームに要約する。
【０１３９】
スキーム１は、Ａ２の１つがＣ（ＣＯＮＨＲ７）である、式（Ｉ）の化合物を得るための異なる合成経路を例示する。これらの化合物は、式（Ｉａ）を有する。
【０１４０】
スキーム２は、Ａ３がＣ（ＣＯＮＨＲ７）である、式（Ｉ）の化合物を得るための異なる合成経路を例示する。これらの化合物は、式（Ｉｂ）を有する。
【０１４１】
スキーム３および５は、Ａ２の１つがＣ（ＳＯ２ＮＨＲ７）である、式（Ｉ）の化合物を得るための異なる合成経路を例示する。これらの化合物は、式（Ｉｃ）を有する。
【０１４２】
スキーム４および６は、Ａ３がＣ（ＳＯ２ＮＨＲ７）である、式（Ｉ）の化合物を得るための異なる合成経路を例示する。これらの化合物は、式（Ｉｄ）を有する。
【０１４３】
スキーム１および２は、６員環（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ）、およびイソキノリン（Ｉａ、Ｉｂ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ）上のカルボン酸／酸塩化物／アミド／エステルの位置を除いて実質的に同一である。したがって、様々な反応Ａ〜Ｈ、およびそれらの条件は、２つのスキームについて一緒に記載されている。
【０１４４】
スキーム３および５、ならびにスキーム４および６は、６員環（ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩＩ）、およびイソキノリン（Ｉａ、Ｉｂ、ＶＩおよびＸＶＩ）上のスルホニル基の位置を除いて実質的に同一である。したがって、異なる反応Ｉ〜Ｑ、およびそれらの条件は、２組のスキームに関して一緒に記載されている。
【０１４５】
【化２０】
2020514284.tif 000022
【０１４６】
【化２１】
2020514284.tif 000023
【０１４７】
【化２２】
2020514284.tif 000024
【０１４８】
【化２３】
2020514284.tif 000025
【０１４９】
【化２４】
2020514284.tif 000026
【０１５０】
【化２５】
2020514284.tif 000027
【０１５１】
方法１
工程１：
本開示による第１の方法において、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが、式（Ｉ）について上で定義されているとおりであり、ＬＧ１が脱離基である）は、上のスキーム（スキーム１および２）の反応Ａに例示されているとおり、式（ＩＩＩ）の化合物（Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである）と反応させると、式（ＶＩ）の化合物が得られる。
【０１５２】
反応Ａを使用して、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物（ＬＧ１は、ヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの脱離基を表す）との反応により、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物を調製する。前記反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウムまたはそれらの混合物などの好適な塩基、およびピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはそれらの混合物などの好適な溶媒の存在下、標準条件下で、および例えば室温周辺またはそれより高い温度で、またはマイクロ波照射反応条件下で行うことができる。
【０１５３】
本反応はまた、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中または溶媒の非存在下、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（またはＣｕＩ／ジアミン錯体）、臭化銅トリス（トリフェニル−ホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、塩化パラジウム（π−シンナミル）二量体、Ｐｄ［Ｐ（ｐ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、ＺｎＣｌ２、ＮｉＣｌ２またはＮｉ（ＣＯＤ）２などの適切な金属触媒（またはその塩もしくは錯体）の存在下で、および同様に必要に応じて、Ｐｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＸａｎｔＰｈｏｓ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＭｏｒＤａｌｐｈｏｓ、ＮａＩ、または１８−クラウン−６−ベンゼンなどの適切なクラウンエーテルなどの添加物の存在下、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（または、それらの混合物、必要に応じて４Åのモレキュラーシーブの存在下で）などの適切な塩基の存在下で行うことができる。
【０１５４】
この反応は、存在する保護基を用いて行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去され得る。好適な保護基は、当業者に公知である（T.  W.  Greene、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、New  York、１９９９年を参照されたい）。
【０１５５】
工程２：
続いて、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物のカルボン酸または酸塩化物を置換アミド基に変換し、上のスキーム（スキーム１および２）の反応Ｂに例示されている本開示による式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を得る。反応Ｂは、標準アミドカップリング条件下、例えば好適なカップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（またはその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（すなわち、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラ−フルオロカーボネート、１−シクロヘキシルカルボジイミド−３−プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート）の存在下、必要に応じて、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび／またはリチウムジイソプロピルアミド（またはその変化形））、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン）の存在下で行われる。このような反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物などのさらなる添加物の存在下で行うことができる。
【０１５６】
この反応混合物は、出発原料が消費されるまで、低温または室温で撹拌されるか、または加熱される。この反応は、存在する保護基を用いて行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去され得る。好適な保護基は、当業者に公知である（T.  W.  Greene、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、New  York、１９９９年を参照されたい）。
【０１５７】
方法２
本開示による第２の方法において、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりであり、ＬＧ１は脱離基である）は、上のスキーム（スキーム１および２）の反応Ｃに例示されているとおり、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物（Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである）と反応させると、それぞれ、本開示による式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【０１５８】
反応Ｃは、上記の方法１の工程１について説明されているものなどの標準的なアミンアリール化条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１５９】
方法３
工程１
本開示による第３の方法において、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが、式（Ｉ）について上で定義されているとおりであり、ＬＧ１が脱離基である）は、上のスキーム（スキーム１および２）の反応Ｄに例示されているとおり、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物（Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである）と反応させて、それぞれ、本開示による式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物が得られる。
【０１６０】
反応Ｄは、上記の方法１の工程１について説明されているものなどの標準的なアミンアリール化条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１６１】
工程２：
続いて、上のスキーム（スキーム１および２）の反応Ｅに例示されているとおり、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物のエステルを置換アミド基に変換し、本開示による式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を得る。反応Ｅは、標準的アミド化条件下、例えば、好適な金属または塩基触媒（例えば、トリメチルアルミニウム、アンチモン（ＩＩＩ）エトキシド、ヨウ化インジウム（ＩＩＩ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド、ハフニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド、亜鉛紛、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−イミダゾリウム、（ＰＮＮ）Ｒｕ（ＩＩ）、ジ−μ−クロロ−ビス［クロロ−（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（ＩＩＩ）］、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）、窒化マグネシウム）の存在下で、必要に応じて、好適な添加物（例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシプロリン、４−トリフルオロメチルフェノール）および適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、水、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物）の存在下で、または溶媒の非存在下で行う。このような反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは酢酸ナトリウムなどのさらなる塩基の存在下で行うことができる。
【０１６２】
この反応は、マイクロ波照射反応条件下で行うことができる。
【０１６３】
代替的に、エステル基は、標準条件下（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは塩酸）、カルボン酸基に変換することができ、このカルボン酸基は、次に、上記の方法１の工程２について説明されているものなどの標準アミド化条件下で変換される（スキーム１および２）。
【０１６４】
この反応混合物は、出発原料が消費されるまで、低温または室温で撹拌されるか、または加熱される。この反応は、存在する保護基を用いて行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去され得る。好適な保護基は、当業者に公知である（T.  W.  Greene、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、New  York、１９９９年を参照されたい）。
【０１６５】
方法４
本開示による別の方法において、式（ＸＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである）は、上のスキーム（スキーム１および２）の反応Ｆに例示されているとおり、式（ＶＩＩＩａ）またはＶＩＩＩｂ）の化合物（Ａ１、Ａ２およびＡ３は、上で定義されているとおりであり、ＬＧ２は脱離基である）と反応させると、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が得られる。
【０１６６】
反応Ｆは、上記の方法１の工程１について説明されているものなどの標準的なアミンアリール化条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１６７】
方法５
本開示による別の方法において、式（ＸＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである）は、上のスキーム（スキーム１および２）の反応Ｇに例示されているとおり、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物（Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ）について上で定義されているとおりであり、ＬＧ２は脱離基である）と反応させると、それぞれ、本開示による式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【０１６８】
反応Ｇは、上記の方法１の工程１について説明されているものなどの標準的なアミンアリール化条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１６９】
方法６
本開示による別の方法において、式（ＸＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである）は、上のスキーム（スキーム１および２）の反応Ｈに例示されているとおり、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物（Ａ１、Ａ２およびＡ３は、上で定義されているとおりであり、ＬＧ２は脱離基である）と反応させると、それぞれ、本開示による式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物が得られる。
【０１７０】
反応Ｈは、上記の方法１の工程１について説明されているものなどの標準的なアミンアリール化条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１７１】
方法７
工程１：
本開示による別の方法では、上のスキーム（スキーム３および４）の反応Ｉに例示されているとおり、式（ＶＩＩＩｃ）または（ＶＩＩＩｄ）の化合物の塩化スルホニル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである）を、置換スルホンアミド基に変換すると、本開示による式（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）の化合物が得られる。
【０１７２】
反応Ｉは、上記の方法１の工程２について説明されているものなどの、好適な溶媒中、および好適な塩基の存在下、標準カップリング条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１７３】
工程２：
上のスキーム（スキーム３および４）の反応Ｊに例示されているとおり、式（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、それぞれ本開示による式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を得る。
【０１７４】
反応Ｊは、上記の方法１の工程１について説明されているものなどの標準的なアミンアリール化条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１７５】
方法８
工程１：
本開示による別の方法では、式（ＸＩＩｃ）または（ＸＩＩｄ）の化合物の塩化スルホニル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである）を、上のスキーム（スキーム３および４）の反応Ｋに例示されているとおり、置換スルホンアミド基に変換すると、本開示による式（ＸＩＩＩｃ）または（ＸＩＩＩｄ）の化合物が得られる。
【０１７６】
反応Ｋは、上記の方法１の工程２について説明されているものなどの、好適な溶媒中、および好適な塩基の存在下、標準カップリング条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１７７】
工程２：
続いて、上のスキーム（スキーム３および４）の反応Ｌに例示されているとおり、式（ＸＩＩＩｃ）または（ＸＩＩＩｄ）の化合物のニトロ基を一級アミン基に還元し、本開示による式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の化合物を得る。反応Ｌは、Ｆｅ、ＳｎＣｌ２、ラネーニッケル、パラジウムおよびＨ２／ＰｔＯ２などの適切な還元剤を用いて行われる。この反応は、酢酸、塩酸または硫酸などの酸の存在下、および酢酸エチル、水、メタノール、エタノールおよび／またはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で行うことができる。当業者によって公知のとおり、他の還元剤または酸を使用することができる。この反応混合物は、出発原料が消費されるまで、室温で撹拌されるか、または加熱される。この反応は、存在する保護基を用いて行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去され得る。好適な保護基は、当業者に公知である（T.  W.  Greene、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、New  York、１９９９年を参照されたい）。
【０１７８】
工程３：
式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の化合物を、上のスキーム（スキーム３および４）の反応Ｍに例示されているとおり、式（ＩＩ）の化合物と反応させると、それぞれ、本開示による式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物が得られる。
【０１７９】
反応Ｍは、上記の方法１の工程１について説明されているものなどの標準的なアミンアリール化条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１８０】
方法９
工程１
本開示による別の方法では、上のスキーム（スキーム５および６）の反応Ｎに例示されているとおり、式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである）のニトロ基をアミン基に還元すると、本開示による式（ＸＶｃ）または（ＸＶｄ）の化合物が得られる。
【０１８１】
反応Ｎは、上記の方法８の工程２について説明されているものなどの、好適な溶媒中、および好適な還元剤の存在下、標準還元条件下で行われる（スキーム３および４）。
【０１８２】
工程２
式（ＸＶｃ）または（ＸＶｄ）の化合物を、上のスキーム（スキーム５および６）の反応Ｏに例示されているとおり、式（ＩＩ）の化合物と反応させると、それぞれ、本開示による式（ＸＶＩｃ）または（ＸＶＩｄ）の化合物が得られる。
【０１８３】
反応Ｏは、上記の方法１の工程１について説明されているものなどの標準的なアミンアリール化条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１８４】
工程３
続いて、上のスキーム（スキーム５および６）の反応Ｐに例示されているとおり、式（ＸＶＩｃ）または（ＸＶＩｄ）の化合物のスルホン酸基を、塩化スルホニル基に変換して、本開示による式（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）の化合物が得られる。反応Ｐは、ＰＯＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＣｌＳＯ３Ｈ、二塩化オキサリル、三塩化シアヌルまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの好適な塩素化剤を用いて行われる。この反応は、１８−クラウン−６などの添加物、または水酸化ナトリウムもしくはピリジンなどの好適な塩基の存在下で行うことができる。この反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトンおよび／または四塩化炭素（またはそれらの混合物）などの好適な溶媒中で行うことができる。他の塩素化剤、塩基または添加物は、当業者により公知のとおり、使用することができる。この反応混合物は、出発原料が消費されるまで、室温で撹拌されるか、または加熱される。この反応は、存在する保護基を用いて行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去され得る。好適な保護基は、当業者に公知である（T.  W.  Greene、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、New  York、１９９９年を参照されたい）。
【０１８５】
工程４
式（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）の化合物の塩化スルホニル基は、上のスキーム（スキーム５および６）の反応Ｑに例示されているとおり、置換スルホンアミドに変換されて、それぞれ、本開示による式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物が得られる。
【０１８６】
反応Ｑは、上記の方法１の工程２について説明されているものなどの、好適な溶媒中、および好適な塩基の存在下、標準カップリング条件下で行われる（スキーム１および２）。
【０１８７】
方法１０
本開示による別の方法では、式（ＸＶＩＩｃ）または（ＸＶＩＩｄ）の化合物を、上のスキーム（スキーム５および６）の反応Ｒに例示されているとおり、式（ＸＩ）の化合物と反応させると、それぞれ、本開示による式（ＸＶＩｃ）または（ＸＶＩｄ）の化合物が得られる。
【０１８８】
反応Ｒを使用して、式（ＸＶＩＩｃ）または（ＸＶＩＩｄ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物（ＬＧ２は、ヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの脱離基を表す）との反応により、式（ＸＶＩｃ）または（ＸＶＩｄ）の化合物を調製する。前記反応は、標準条件下、水酸化ナトリウム、炭酸二ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で行うことができる。この反応は、ヨウ化銅、酸化マグネシウム、チオウレアまたはヒドラジンなどの触媒または添加物の存在下で行うことができる。この反応は、水、エタノール、メタノールまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中で行うことができる。当業者によって公知のとおり、他の塩基、触媒または添加物を使用することができる。この反応混合物は、出発原料が消費されるまで、低温、室温で撹拌されるか、または加熱される。この反応は、存在する保護基を用いて行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去され得る。好適な保護基は、当業者に公知である（T.  W.  Greene、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、New  York、１９９９年を参照されたい）。
【０１８９】
本開示の化合物の使用
本開示の化合物は、変異したβ−ガラクトシダーゼ酵素にアロステリックに結合して、これにより、変性から酵素を安定化させる能力を有する。したがって、本開示の化合物は、前記状態に罹患している患者において、β−ガラクトシダーゼ、具体的には、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群を含めた、ガラクトシダーゼβ−１またはＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態を処置および／または予防するために使用／投与することができる。
【０１９０】
したがって、本開示は、患者における、ＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態を処置または予防する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０１９１】
本開示はまた、患者において、ＧＭ１ガングリシドーシスまたはモルキオＢ型症候群を処置する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法を対象とする。一実施形態では、患者におけるＧＭ１ガングリシドーシスまたはモルキオＢ型症候群を処置する方法は、酵素置換療法のために、患者に、有効量の酵素を投与する工程をさらに含む。別の実施形態では、酵素は、β−ガラクトシダーゼまたはそのアナログである。別の実施形態では、本方法は、患者に低分子シャペロンを投与する工程をさらに含む。一実施形態では、低分子シャペロンは、競合的に酵素に結合する。別の実施形態では、低分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼおよびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、適切な低分子シャペロンは、１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）、Ｎ−ノニルデオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）、ガラクトース、フルオラスイミノアルジトールおよびｅｐｉ−イソファゴミンからなる群から選択される。
【０１９２】
本開示はまた、それを必要としている患者において、β−ガラクトシダーゼ活性を向上させる方法であって、患者に、有効量の規定されている式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０１９３】
本開示はまた、前記状態に罹患している患者において、β−ガラクトシダーゼ、具体的には、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびモルキオＢ型症候群を含めた、ガラクトシダーゼβ−１またはＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態を処置および／または予防するための医薬の製造において、規定されている式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）のいずれかにより表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【０１９４】
本開示はまた、患者における、ＧＭ１ガングリシドーシスまたはモルキオＢ型症候群の処置における使用のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を対象とする。一実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、酵素置換療法のための有効量の酵素と組み合わせて、患者に投与される。別の実施形態では、酵素は、β−ガラクトシダーゼまたはそのアナログである。別の実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、低分子シャペロンと組み合わせて患者に投与される。一実施形態では、低分子シャペロンは、酵素に競合的に結合する。別の実施形態では、低分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼおよびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、適切な低分子シャペロンは、１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）、Ｎ−ノニルデオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）、ガラクトース、フルオラスイミノアルジトールおよびｅｐｉ−イソファゴミンからなる群から選択される。
【０１９５】
図１Ａ、１Ｂ、２Ａおよび２Ｂに示されているとおり、ＧＭ１１４７３線維芽細胞において、ＧＭ１ガングリオシド含量は、本開示の化合物の非存在下で培養された細胞（図１Ａおよび１Ｂに示されているとおり）と比べて、本開示の化合物による処置後（図２Ａおよび２Ｂに示されているとおり）に低下した。図１Ａおよび１Ｂは、同じ試料の組に関する、２枚の個別の蛍光画像に、ＧＭ１１４７３未処置細胞中にＧＭ１ガングリオシドが蓄積していることを示している（白色はＧＭ１ガングリオシドの蓄積を示す）。図２Ａおよび２Ｂは、同じ試料の組に関する、２枚の個別の蛍光画像に、５０μＭの本開示の化合物により処置したＧＭ１１４７３細胞中でＧＭ１ガングリオシドの蓄積が低下していることを示している（白色はＧＭ１ガングリオシドの蓄積を示す）。したがって、本開示の化合物は、ＧＭ１ガンゴロシド（gangloside）の蓄積を低下させるので、β−ガラクトシダーゼ、具体的にはガラクトシダーゼβ−１またはＧＬＢ１の活性の変質に関連する状態の処置および／または予防に効力を示す。
【０１９６】
医薬組成物
本開示の化合物は、それらの活性により、ヒト医薬において使用することができる。上記のとおり、本開示の化合物は、β−ガラクトシダーゼの活性の変質に関連する状態を処置または予防するのに有用である。本開示の化合物は、前記状態に罹患しているいずれの患者にも投与することができる。用語「患者」は、本明細書で使用する場合、本開示の化合物の有益な効果を受け得るいずれのヒトも指す。
【０１９７】
本開示の化合物は、患者に投与されると、薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物の構成成分として投与することができる。
【０１９８】
本開示の化合物は、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。一実施形態では、治療剤は、酵素置換療法のための酵素を含む。別の実施形態では、治療剤は、低分子シャペロンを含む。少なくとも１種の他の治療剤との本開示の化合物を投与は、逐次とすることができるか、または同時とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物および少なくとも１種の他の治療剤は、個別の剤形で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および少なくとも１種の他の治療剤は、同一剤形中で同時に投与される。
【０１９９】
用語「賦形剤」とは、活性成分と共に投与される、ビヒクル、希釈剤またはアジュバントを指す。このような医薬品用賦形剤は、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のものを含めた、水および油などの滅菌液体（ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油および類似物など）とすることができる。例えば、注射溶液のための水または生理食塩水の水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、ビヒクルとして使用されてもよい。好適な医薬品用ビヒクルは、本明細書において参考として援用される、E.W.  Martin、第２１版、２００５年による「Remington's  Pharmaceutical  Sciences」、またはRowe  C.R.；Paul  J.S；Marian  E.Q.、第６版「Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients」に記載されている。
【０２００】
医薬組成物の例は、経口、局所または非経口投与向けに、固形組成物（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）または液状組成物（溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤）のいずれかを含む。
【０２０１】
別の実施形態では、本医薬組成物は、経口送達形態にある。経口投与に好適な医薬品形態は、錠剤およびカプセル剤とすることができ、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンなどの当分野で公知の慣用的な賦形剤；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤を調製するための滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはマイクロクリスタリンセルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容される湿潤剤を含有することができる。
【０２０２】
固形経口組成物は、ブレンド、充填、または錠剤の調製という従来の方法によって調製することができる。反復ブレンド操作は、多量の充填剤を使用するすべての組成物中に活性成分を分布させるために使用することができる。このような操作は、当分野において従来的なものである。錠剤は、例えば、乾式造粒または湿式造粒によって調製することができ、必要に応じて、特に腸溶コーティングを使用して、通常の医薬品実作業において周知の方法によりコーティングすることができる。
【０２０３】
医薬組成物はまた、適切な単位剤形中の、滅菌溶液、懸濁液または凍結乾燥した生成物などの非経口投与に適合することができる。充填剤、緩衝化剤または界面活性剤などの好適な賦形剤を使用することができる。
【０２０４】
明記した製剤は、スペインおよび米国の薬局方、ならびに類似の参照テキストに記載されている、または言及されているものなどの標準法を使用して調製することができる。
【０２０５】
一般に、有効量の投与される本開示の化合物は、選択された化合物の相対効力、処置される状態または障害の重症度、および患者の体重に依存する。本活性化合物は、１日、１回または複数回、例えば、毎日、１回、２回、３回または４回投与することができ、典型的合計の１日分用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にある。別の実施形態では、有効投与量の本開示の化合物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇまたはそれ未満である。別の実施形態では、有効投与量の本開示の化合物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇまたはそれ未満である。別の実施形態では、有効投与量は、本開示の化合物の１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ；別の実施形態では、本開示の化合物の１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇ、および別の実施形態では、本開示の化合物の１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。
【０２０６】
本開示の組成物は、本開示の化合物を薬学的に許容される賦形剤または担体と混合する工程を含む方法によって調製することができる。混合は、化合物と薬学的に許容される賦形剤または担体とを混合するための公知の方法を使用して行うことができる。別の実施形態では、本開示の化合物は、組成物中に有効量で存在する。
【０２０７】
以下の実施例は、以下に限定されないが、本開示の化合物、組成物および方法を例示する。本開示を鑑みて、臨床的治療に通常、遭遇する様々な状態およびパラメータであって、当業者に明白な状態およびパラメータの好適な修正および適合が、本開示の趣旨および範囲内にある。
【０２０８】
一般実験条件
本明細書において示されている化合物ＩＵＰＡＣ名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．または１２．０．２を用いて生成した。
【０２０９】
本明細書のこれ以降において、用語「ｈ」は時間を意味し、「ｅｑ」は当量を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「ＸａｎｔＰｈｏｓ」は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し、「ＳｎＣｌ２」は、塩化スズ（ＩＩ）を意味し、「ＨＡＴＵ」は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＴＢＴＵ」は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析法を意味する。
【０２１０】
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ分光計（室温）で記録した。
【０２１１】
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を備えるポンプ（Ｅｄｗａｒｄｓ  ＲＶ１２）、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器および以下の個々の方法において指定されているカラムを備える、ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴを使用して行った。カラムからの流れを、ＭＳ分光計へと分岐した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレイイオン化源（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ４０００）と共に構成されており、窒素は、ネブライザーガスとして使用した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアで行った。
【０２１２】
化合物のＬＣ−ＭＳ分析は、以下の方法の１つに従い行った。
【０２１３】
方法Ａ．カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３．５μＭ、ＳＢ−Ｃ８（４．６×７５ｍｍ）；波長：２１０／２５４ｎｍ；流量：１ｍＬ／分；稼働時間：７分間；時間および移動相−グラジエント（分での時間／Ｂ）：０／５、３．５／９０、５／９０、５．５／５、７／５［Ｂ：アセトニトリル；Ａ：ギ酸（水中の０．１％）］；質量：Ａｇｉｌｅｎｔ−シングル四重極−マルチモード−ＡＰＣＩ−ＥＳＩ。
【０２１４】
方法Ｂ．カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３．５μＭ、ＳＢ−Ｃ８（４．６×７５ｍｍ）；波長：２１０／２５４ｎｍ；流量：１ｍＬ／分；稼働時間：７分間；時間および移動相−グラジエント（分での時間／Ｂ）：０／３０、３．５／９５、５／９５、５．５／３０、７／３０［Ｂ：アセトニトリル；Ａ：ギ酸（水中の０．１％）］；質量：Ａｇｉｌｅｎｔ−シングル四重極−マルチモード−ＡＰＣＩ−ＥＳＩ。
【０２１５】
方法Ｃ．カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３．５μＭ、ＳＢ−Ｃ８（４．６×７５ｍｍ）；波長：２１０／２５４ｎｍ；流量：１ｍＬ／分；稼働時間：７．０分間；時間および移動相−グラジエント（分での時間／Ｂ）：０／３０、３．５／９５、５／９５、５．５／３０、７／３０［Ｂ：アセトニトリル；Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム］；質量：Ａｇｉｌｅｎｔ−シングル四重極−マルチモード−ＡＰＣＩ−ＥＳＩ。
【０２１６】
方法Ｄ．カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８カラム（４．６×１００ｍｍ）３．５ミクロン；波長：２１０／２５４ｎｍ；流量：１ｍＬ／分；稼働時間：８分間；時間および移動相−グラジエント（分での時間／Ｂ）：０／１０、２／１０、３／９０、６／９０、６．５／１０、８／１０［Ｂ：アセトニトリル；Ａ：ギ酸（水中０．１％）］；Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣを備えた、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳモジュールを適用したＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ−ＡＰＩ−２０００。
【０２１７】
方法Ｅ．カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８カラム（４．６×７５ｍｍ）３．５ミクロン、流量１ｍＬ／分、稼働時間：５分間、時間および移動相−定組成（分での時間／Ｂ）：０／８０、５／８０［Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸（水中０．１％）］；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣを備えた、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳモジュールを適用したＢｉｏｓｙｓｔｅｍ−ＡＰＩ３２００。
【０２１８】
方法Ｆ．直接質量：時間および移動相−定組成（分での時間／Ｂ）連携（ｕｎｉｏｎ）を使用：０／８０、１／８０［Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸（水中０．１％）］；Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣを備えた、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳモジュールを適用したＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ−ＡＰＩ−２０００。
【０２１９】
方法Ｇ．カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８カラム（４．６×７５ｍｍ）３．５ミクロン、流量１ｍＬ／分、稼働時間：５分間、時間および移動相−定組成（分での時間／Ｂ）：０／８０、５／８０［Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸（水中０．１％）］；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣを備えた、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳモジュールを適用したＢｉｏｓｙｓｔｅｍ−ＡＰＩ３２００。
【０２２０】
算出したＭＷは、同位体平均値であり、「実測質量」は、ＬＣ−ＭＳにおいて検出された最も豊富な同位体を参照している。
【０２２１】
一般手順Ｉ
手順Ｄに準拠し、スキーム１または２に記載されているものとして、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物は、以下に記載されている条件で調製することができる。
【化２６】
2020514284.tif 000028
【０２２２】
１，４−ジオキサン（５．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）（事前脱気）中の適切な塩化物（ＩＩ）（例：１，７−ジクロロイソキノリン）（１当量）、適切なアミン（Ｖａ）または（Ｖｂ）（例：５−アミノピコリン酸メチル）（１〜１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５〜０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．２当量）および炭酸セシウム（２当量）からなる混合物を、窒素雰囲気下、１３０〜１４０℃で２〜５時間、加熱した。この混合物を、室温まで冷却して、セライトパッドによりろ過した。このろ液を最小量まで真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水、次いでブライン溶液によりさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。生成物は、さらなる精製を何ら行うことなく、次の工程に持ち越した。代替的に、この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたはヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）（例：５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸メチル）が得られた。
【０２２３】
中間体１
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸メチル
【化２７】
2020514284.tif 000029
収率：７６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．０；ｔＲ＝３．６４分（方法Ｂ）。
【０２２４】
中間体２
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸エチル
【化２８】
2020514284.tif 000030
粗製収率：９５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．０；ｔＲ＝３．６３分（方法Ａ）。
【０２２５】
中間体３
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチン酸メチル
【化２９】
2020514284.tif 000031
収率：９５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．０；ｔＲ＝２．３２分（方法Ｂ）。
【０２２６】
中間体４
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸メチル
【化３０】
2020514284.tif 000032
収率：５７．８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．０；ｔＲ＝３．７４分（方法Ａ）。
【０２２７】
中間体５
４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸メチル
【化３１】
2020514284.tif 000033
収率：２５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．１；ｔＲ＝１．９９分（方法Ｂ）。
【０２２８】
中間体６
５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸メチル
【化３２】
2020514284.tif 000034
収率：５３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．１；ｔＲ＝４．０６分（方法Ａ）。
【０２２９】
中間体７
５−（（５−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸メチル
【化３３】
2020514284.tif 000035
収率：２９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．１；ｔＲ＝４．３６分（方法Ａ）。
【０２３０】
中間体８
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）安息香酸メチル
【化３４】
2020514284.tif 000036
収率：５６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１３．０；ｔＲ＝４．８７分（方法Ａ）。
【０２３１】
中間体９
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）安息香酸エチル
【化３５】
2020514284.tif 000037
収率：６５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２７．０；ｔＲ＝４．０分（方法Ｂ）。
【０２３２】
一般手順ＩＩ：
手順Ｅに準拠し、スキーム１または２に記載されているものとして、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物は、以下に記載されている条件で調製することができる。
【化３６】
2020514284.tif 000038
【０２３３】
好適なエステル（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）（例：３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）安息香酸エチル）（１当量）のメタノール溶液に、水酸化リチウム（３〜５当量）の水（１０％）溶液（３〜５当量の水酸化ナトリウムを使用することができる）を加えた。この反応混合物を、室温で２〜１０時間、撹拌した（一部の場合、９０℃に加熱する必要があった）。出発原料の消費後、この反応混合物をろ過し、メタノールを真空下で蒸発させた。この水溶液を１Ｎ塩酸または氷酢酸により酸性（ｐＨ約５〜６）にし、得られた懸濁液をろ過し、水により洗浄して、真空で乾燥すると、所望のカルボン酸生成物（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）（例：３−（７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−安息香酸）が得られた。中和混合物はまた、テトラヒドロフラン（×２）により抽出し、水により洗浄した。
【０２３４】
中間体１０
３−（７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−安息香酸
【化３７】
2020514284.tif 000039
収率：９３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−１］−：２９７．３；ｔＲ＝０．８８分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  12.90  (brs,  1H),  9.41  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.45  (t,  J=2.0Hz,  1H),  8.24  (dd,  J=8.4,  2.0Hz,  1H),  8.06  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.90  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.76  (dd,  J=8.8,  1.6Hz,  1H),  7.58  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.45  (dd,  J=8.0,  7.6Hz,  1H),  7.26  (d,  J=6.0Hz,  1H).
【０２３５】
中間体１１
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）安息香酸
【化３８】
2020514284.tif 000040
より長い反応時間を必要とした：２４時間、還流した。
収率：１６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２９９．０；ｔＲ＝３．７７分（方法Ｂ）。
【０２３６】
中間体１２
５−（（５−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸
【化３９】
2020514284.tif 000041
収率：７９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−：２９８．０；ｔＲ＝３．６分（方法Ｂ）。
【０２３７】
中間体１３
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸
【化４０】
2020514284.tif 000042
収率：４９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．０；ｔＲ＝２．５６分（方法Ｂ）。
【０２３８】
中間体１４
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチン酸
【化４１】
2020514284.tif 000043
収率：４９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．０；ｔＲ＝１．６４分（方法Ｂ）。
【０２３９】
中間体１５
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸
【化４２】
2020514284.tif 000044
収率：２工程通算で７２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．０；ｔＲ＝３．１２分（方法Ａ）。
【０２４０】
中間体１６
５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸
【化４３】
2020514284.tif 000045
収率：７８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−：２８９．０；ｔＲ＝３．３４分（方法Ａ）。
【０２４１】
中間体１７
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸
【化４４】
2020514284.tif 000046
収率：８８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．０；ｔＲ＝１．９５分（方法Ｂ）。
【０２４２】
中間体１８
４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸
【化４５】
2020514284.tif 000047
収率：９０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．１；ｔＲ＝１．６５分（方法Ｂ）。
【０２４３】
一般手順ＩＩＩ：
手順Ｂに準拠し、スキーム１または２に記載されているものとして、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、以下に記載されている条件で調製することができる。
【化４６】
2020514284.tif 000048
【０２４４】
適切なアミン（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−アミン）（４当量）およびピリジン（３当量）の冷却したアセトニトリル溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、適切な酸塩化物のアセトニトリル溶液［ジクロロメタン中、触媒量のジメチルホルムアミドを用いて、２時間、室温で対応する酸（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）（例：３−（７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−安息香酸）（１当量）および塩化オキサリル（３当量）を撹拌することによって調製した］を滴下して加えた。０〜５℃において、この混合物を１．５〜２時間、撹拌した。出発原料の消費後、この反応混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、次に、水により希釈して酢酸エチル（２×）に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液、次いで水により洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮した。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望のアミド化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）（例：３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（実施例１））が得られた。
【実施例】
【０２４５】
（実施例１）
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンズアミド
【化４７】
2020514284.tif 000049
収率：９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．５；ｔＲ＝０．８６分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.47  (s,  1H),  9.50  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  8.25  (d,  J=8.0Hz,  1H),  8.06  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.96-7.90  (m,  2H),  7.78-7.72  (m,  2H),  7.64-7.51  (m,  3H),  7.28  (d,  J=5.6Hz,  1H),  4.34  (s,  3H).
【０２４６】
（実施例２）
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド
【化４８】
2020514284.tif 000050
フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製した。収率：２２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．３；ｔＲ＝１．１１分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.37  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.58  (d,  J=4.4Hz,  1H),  8.24  (s,  2H),  8.04  (m,  2H),  7.89  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.77  (m,  2H),  7.37  (m,  3H),  7.30  (m,  1H),  7.24  (d,  J=5.6Hz,  1H),  3.95  (m,  2H),  3.69  (m,  1H),  3.53  (m,  4H),  2.55  (m,  4H).
【０２４７】
（実施例３）
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンズアミド
【化４９】
2020514284.tif 000051
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。収率：３８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．３；ｔＲ＝０．９０分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.39  (s,  1H),  8.92  (t,  J=5.6Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.13  (d,  J=8.0Hz,  1H),  8.04  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.89  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.75  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.50  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.41  (dd,  J=8.0,  7.6Hz,  1H),  7.24  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.80  (m,  3H),  4.36  (s,  2H),  4.21  (s,  4H).
【０２４８】
（実施例４）
Ｎ−ベンジル−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンズアミド
【化５０】
2020514284.tif 000052
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。収率：２０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．３；ｔＲ＝０．９１分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.39  (s,  1H),  9.01  (t,  J=5.6Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.13  (d,  J=8.4Hz,  1H),  8.04  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.89  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.75  (dd,  J=8.8,  1.6Hz,  1H),  7.53  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.42  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.33  (m,  4H),  7.24  (d,  J=5.6Hz,  2H),  4.49  (s,  2H).
【０２４９】
一般手順ＩＶ：
手順Ｂに準拠し、スキーム１または２に記載されているものとして、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、以下に記載されている条件で調製することができる。
【化５１】
2020514284.tif 000053
【０２５０】
ジメチルホルムアミド中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）および適切な酸（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）（例：４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）安息香酸）（１当量）からなる混合物に、適切なアミン（例：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタンアミン）（１当量）を加え、この混合物をマイクロ波条件（６００Ｗ）下、１０分間、加熱した。出発原料の消費後、この反応混合物を水により希釈して、酢酸エチル（２×）に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液、次いで水により洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮した。その粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、所望のアミド化合物（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）（例：４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンズアミド（実施例５）が得られた。
【０２５１】
（実施例５）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンズアミド
【化５２】
2020514284.tif 000054
収率：１０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１；ｔＲ＝３．８４分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.45  (s,  1H),  8.81  (t,  J=5.6Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.09  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.4Hz,  2H),  7.91  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.87  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.77  (dd,  J=8.8,  1.6Hz,  1H),  7.29  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.79  (m,  3H),  4.35  (d,  J=5.6Hz,  2H),  4.21  (s,  4H).
【０２５２】
（実施例６）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化５３】
2020514284.tif 000055
収率：２１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．１；ｔＲ＝３．５６分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.62  (br  s,  1H),  8.56  (d,  J=3.6Hz,  1H),  8.13  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.96  (br  s,  1H),  7.78  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.74-7.68  (m,  6H),  7.61  (dd,  J=8.4,  2.0Hz,  1H),  7.31  (dd,  J=7.6,  4.8Hz,  1H),  7.23  (br  s,  1H),  7.18  (d,  J=5.6Hz,  1H),  4.12-4.09  (m,  1H),  3.74-3.64  (m,  2H),  2.65  (br  s,  4H),  1.84  (s,  4H).
【０２５３】
一般手順Ｖ：
手順Ｂに準拠し、スキーム１または２に記載されているものとして、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、以下に記載されている条件で調製することができる。
【化５４】
2020514284.tif 000056
【０２５４】
適切な酸（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）（例：４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリン酸）（１当量）、適切なアミン（例：２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン）（１当量）およびＨＡＴＵ（２〜３当量）（ＴＢＴＵとして他のカップリング剤を使用することができる）からなるジメチルホルムアミド（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（４〜６当量）を加え、この混合物を同一温度で２〜１０時間、撹拌した。出発原料の消費後、この反応混合物を氷水にクエンチし、この沈殿した固体をろ過して、冷水（５ｍＬ）により洗浄して、真空下で乾燥した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたは酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、所望のアミド化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）（例：４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド（実施例７））が得られた。
【０２５５】
（実施例７）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド
【化５５】
2020514284.tif 000057
収率：１２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１；ｔＲ＝３．４１分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.54  (s,  1H),  8.50  (d,  J=4.8Hz,  1H),  8.38  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.22  (m,  3H),  8.07  (s,  1H),  7.81  (brs,  1H),  7.76  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.68  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =8.8,  1.6Hz,  1H),  7.27  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.23  (m,  1H),  4.02  (m,  1H),  3.60  (m,  1H),  3.46  (m,  1H),  2.49  (m,  4H),  1.76  (brs,  4H).
【０２５６】
（実施例８）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピコリンアミド
【化５６】
2020514284.tif 000058
収率：４４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．０；ｔＲ＝４．８５分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.69  (s,  1H),  9.09  (m,  2H),  8.73  (s,  1H),  8.58  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.02  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.96  (d,  J=8.8Hz  ,1H),  7.80  (dd,  J=9.2,  2.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=6.0Hz,  1H),  6.84  (s,  1H),  6.79  (s,  2H),  4.36  (s,  2H),  4.21  (s,  4H).
【０２５７】
（実施例９）
Ｎ−ベンジル−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化５７】
2020514284.tif 000059
収率：３１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．１；ｔＲ＝４．７７分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.86  (s,  1H),  9.28  (brs,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.54  (s,  1H),  8.47  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.29  (d,  J=4.8Hz,  1H),  8.20  (d,  J=5.2Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.81  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.44  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.33  (m,  4H),  7.24  (brs,  1H),  4.51  (d,  J=5.6Hz,  2H).
【０２５８】
（実施例１０）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド
【化５８】
2020514284.tif 000060
収率：５８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．０；ｔＲ＝３．９８分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.86  (s,  1H),  9.19  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.53  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.46  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.27  (dd,  J=5.6,  2.4Hz,  1H),  8.20  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.82  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.44  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.27  (d,  J=8.8Hz,  2H),  6.88  (d,  J=8.8Hz,  2H),  4.43  (d,  J=6.0Hz,  2H),  3.72  (s,  3H).
【０２５９】
（実施例１１）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ピコリンアミド
【化５９】
2020514284.tif 000061
収率：３６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．１；ｔＲ＝４．６３分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.85  (s,  1H),  9.26  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.54  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.47  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.29  (dd,  J=5.6,  2.4Hz,  1H),  8.24  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.82  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.44  (d,  J=5.2Hz,  1H),  7.24  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.91  (d,  J=8.0Hz,  2H),  6.81  (d,  J=8.0Hz,  1H),  4.48  (d,  J=6.8Hz,  2H),  3.73  (s,  3H).
【０２６０】
（実施例１２）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド
【化６０】
2020514284.tif 000062
収率：１４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．１；ｔＲ＝４．４分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.85  (s,  1H),  9.15  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.53  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.46  (d,  J=5.2Hz,  1H),  8.28  (dd,  J=5.6,  2.0Hz,  1H),  8.20  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.81  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.44  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.90-6.85  (m,  2H),  4.43  (d,  J=6.0Hz,  2H),  3.72  (d,  J=6.4Hz,  6H).
【０２６１】
（実施例１３）
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化６１】
2020514284.tif 000063
収率：１７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．０；ｔＲ＝３．９８分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.86  (s,  1H),  9.26  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.56  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.50  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.30  (dd,  J=5.6,  2.4Hz,  1H),  8.20  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.07  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.98  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.82  (dd,  J=8.8,1.6Hz,  1H),  7.44  (d,  J=5.6Hz,  1H),  4.71  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０２６２】
（実施例１４）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド
【化６２】
2020514284.tif 000064
収率：２１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．０  ｔＲ＝４．５３分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.88  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.65  (d,  J=8.2Hz,  1H),  8.54  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.46  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.30  (dd,  J=5.6,  2.0Hz,  1H),  8.20  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.82  (dd,  J=8.8,  1.6Hz,  1H),  7.45  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.11  (br  s,  3H),  4.25  (m,  1H),  2.96  (m,  4H),  2.01  (m,  1H),  1.92  (m,  1H).
【０２６３】
（実施例１５）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ピコリンアミド
【化６３】
2020514284.tif 000065
ＴＢＴＵをＨＡＴＵの代わりに使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＴＬＣにより精製した。
収率：１７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．１；ｔＲ＝４．６５分（方法Ａ）；
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.83  (s,  1H),  9.19  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.53  (d,  J=1.6Hz,  1H),  8.46  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.27  (dd,  J=5.6,  2.4Hz,  1H),  8.20  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.97  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.40  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.90  (d,  J=1.2Hz,  2H),  4.40  (d,  J=6.8Hz,  2H),  4.08  (q,  J=5.6Hz,  4H),  2.10-2.05  (m,  2H).
【０２６４】
（実施例１６）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピコリンアミド
【化６４】
2020514284.tif 000066
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用せず、ジメチルスルホキシドをジメチルホルムアミドの代わりに使用した。
収率：３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．８；ｔＲ＝４．６２分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.83  (s,  1H),  9.11  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.53  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.45  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.26  (dd,  J=5.6,  2.4Hz,  1H),  8.20  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.97  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.40  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.07  (d,  J=8.8Hz,  2H),  4.41  (d,  J=6.4Hz,  2H),  3.14  (t,  J=8.0Hz,  2H).
【０２６５】
（実施例１７）
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化６５】
2020514284.tif 000067
収率：３７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．０；ｔＲ＝４．５９分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.85  (s,  1H),  9.22  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.53  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.46  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.27  (dd,  J=5.6,  2.0Hz,  1H),  8.21  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.82  (dd,  J=8.8,  1.6Hz,  1H),  7.44  (d,  J=6.0Hz,  1H),  6.93  (d,  J=1.2Hz,  1H),  6.86-6.81  (m,  2H),  5.97  (s,  2H),  4.4  (d,  J=6.0Hz,  2H).
【０２６６】
（実施例１８）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピコリンアミド
【化６６】
2020514284.tif 000068
収率：１２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．８；ｔＲ：４．６５分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.83  (s,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.71  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.50  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.44  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.27  (dd,  J=5.6,  2.0Hz,  1H),  8.20  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.44  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.73  (m,  3H),  4.20  (s,  4H),  3.53  (m,  2H),  2.77  (m,  2H).
【０２６７】
（実施例１９）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（クロマン−６−イルメチル）ピコリンアミド
【化６７】
2020514284.tif 000069
ＴＢＴＵをＨＡＴＵの代わりに使用した。
収率：２３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．１；ｔＲ＝４．８分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.86  (s,  1H),  9.12  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.55  (d,  J=1.6Hz,  1H),  8.47  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.28  (dd,  J=5.6,  2.0Hz,  1H),  8.22  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.99  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.83  (dd,  J=8.4,  2.0Hz,  1H),  7.46  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.05  (m,  2H),  6.68  (d,  J=8.4Hz,  1H),  4.39  (d,  J=10.0Hz,  2H),  4.11  (t,  J=4.8Hz,  2H),  2.72  (m,  2H),  1.90  (m,  2H).
【０２６８】
（実施例２０）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピコリンアミド
【化６８】
2020514284.tif 000070
収率：１７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．９；ｔＲ：５．１６分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.84  (s,  1H),  8.84  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.53  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.48  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.29  (dd,  J=5.6,  2.0Hz,  1H),  8.20  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.81  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.44  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.06  (s,  4H),  3.35  (m,  2H,  H-O-Dピークと合体している),  2.78  (m,  3H),  2.50  (m,  1H;  残存DMSOピークと合体している),  2.06  (m,  1H),  1.93  (m,  1H),  1.39  (m,  1H).
【０２６９】
（実施例２１）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピコリンアミド
【化６９】
2020514284.tif 000071
収率：６８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．８；ｔＲ：４．８０分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.85  (s,  1H),  8.96  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.54  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.48  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.30  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.20  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.98  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.81  (d,  J=10.8Hz,  1H),  7.44  (d,  J=5.2Hz,  1H),  6.87  (m,  4H),  4.37  (m,  2H),  3.98  (dd,  J=7.6,  6.8Hz,  1H),  3.65  (m,  2H).
【０２７０】
（実施例２２）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド
【化７０】
2020514284.tif 000072
収率：１５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．０；ｔＲ＝３．５分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.84  (s,  1H),  9.39  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.56  (d,  J=11.6Hz,  2H),  8.48-8.45  (m,  2H),  8.27  (dd,  J=5.6,  2.0Hz,  1H),  8.20  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.97  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.8  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.74  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.40  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.36-7.33  (m,  1H),  4.53  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０２７１】
（実施例２３）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド
【化７１】
2020514284.tif 000073
収率：１６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１；ｔＲ：３．４０分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.85  (s,  1H),  9.42  (dd,  J=7.2,  6.0Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.54  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.50  (m,  3H),  8.30  (dd,  J=5.2,  2.0Hz,  1H),  8.20  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.81  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.44  (d,  J=5.2Hz,  1H),  7.31  (d,  J=6.0Hz,  2H),  4.53  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０２７２】
（実施例２４）
４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド
【化７２】
2020514284.tif 000074
収率：１２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１；ｔＲ＝３．４１分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.54  (s,  1H),  8.50  (d,  J=4.8Hz,  1H),  8.38  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.22  (m,  3H),  8.07  (s,  1H),  7.81  (brs,  1H),  7.76  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.68  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =8.8,  1.6Hz,  1H),  7.27  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.23  (m,  1H),  4.02  (m,  1H),  3.60  (m,  1H),  3.46  (m,  1H),  2.49  (m,  4H),  1.76  (brs,  4H).
【０２７３】
（実施例２５）
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化７３】
2020514284.tif 000075
収率：１９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．１；ｔＲ＝３．２５分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.65  (s,  1H),  9.17  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.46-8.43  (m,  2H),  8.27  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.05  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.86  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.43  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.79  (s,  2H),  4.38  (d,  J=6.0Hz,  2H),  4.20  (s,  4H),  3.98  (s,  3H).
【０２７４】
（実施例２６）
Ｎ−ベンジル−４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化７４】
2020514284.tif 000076
収率：６８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．１；ｔＲ＝３．３４分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.65  (s,  1H),  9.28  (s,  1H),  8.47  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.45  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.29  (dd,  J=6.0,  2.0Hz,  1H),  8.05  (d,  J=6Hz,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.86  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.44  (dd,  J=8.4,  2.0Hz,  1H),  7.35  (m,  5H),  7.24  (m,  1H),  4.52  (d,  J=6.4Hz,  2H),  3.98  (s,  3H).
【０２７５】
（実施例２７）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド
【化７５】
2020514284.tif 000077
分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
収率：２８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．２；ｔＲ＝３．４３分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.66  (s,  1H),  9.05  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.44  (m,  4H),  8.11  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.94  (dd,  J=9.6,  9.2Hz,  2H),  7.81  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.72  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.33  (m,  1H),  3.84  (t,  J=6.4Hz,  1H),  3.62  (s,  2H),  2.39  (m,  4H),  1.68  (s,  4H).
【０２７６】
（実施例２８）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピコリンアミド
【化７６】
2020514284.tif 000078
収率：４４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．０；ｔＲ＝４．８５分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.69  (s,  1H),  9.09  (m,  2H),  8.73  (s,  1H),  8.58  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.02  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.96  (d,  J=8.8Hz  ,1H),  7.80  (dd,  J=9.2,  2.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=6.0Hz,  1H),  6.84  (s,  1H),  6.79  (s,  2H),  4.36  (s,  2H),  4.21  (s,  4H).
【０２７７】
（実施例２９）
Ｎ−ベンジル−５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化７７】
2020514284.tif 000079
収率：２７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．１；ｔＲ＝４．３５分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.69  (s,  1H),  9.19  (t,  J=6.4Hz,  1H),  9.09  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.58  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.04  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.96  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  1.6Hz,  1H),  7.39-7.30  (m,  5H),  7.24  (t,  J=6.4Hz,  1H),  4.50  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０２７８】
（実施例３０）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド
【化７８】
2020514284.tif 000080
一般手順に記載したアミン１．０当量の代わりに、３．０当量を使用した。収率：３７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．０；ｔＲ＝４．１１分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.69  (s,  1H),  9.09-9.07  (m,  2H),  8.72  (s,  1H),  8.58  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.03  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.96  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.4,  2.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.28  (d,  J=8.8Hz,  2H),  6.88  (d,  J=9.2Hz,  2H),  4.42  (d,  J=6.4Hz,  2H),  3.72  (s,  3H).
【０２７９】
（実施例３１）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ピコリンアミド
【化７９】
2020514284.tif 000081
収率：２８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．１；ｔＲ＝４．１４分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.70  (s,  1H),  9.16  (t,  J=6.4Hz,  1H),  9.10  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.58  (dd,  J=2.6,  8.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.03  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.96  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.23  (dd,  J=8.4,  8.0Hz,  1H),  6.91  (m,  2H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  4.46  (d,  J=6.4Hz,  2H),  3.73  (s,  3H).
【０２８０】
（実施例３２）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド
【化８０】
2020514284.tif 000082
一般手順に記載したアミン１当量の代わりに、３当量を使用した。
収率：１０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．１；ｔＲ＝４．５４分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.67  (s,  1H),  9.08  (d,  J=2.4Hz,  1H),  9.02  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.56  (dd,  J=8.8,  2.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.03  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.79  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=5.2Hz,  1H),  6.99  (s,  1H),  6.91-6.85  (m,  2H),  4.42  (d,  J=6.0Hz,  2H),  3.74  (s,  3H),  3.72  (s,  3H).
【０２８１】
（実施例３３）
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化８１】
2020514284.tif 000083
一般手順に記載したアミン１当量の代わりに、３当量を使用した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。
収率：７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．０；ｔＲ＝４．１４分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.70  (s,  1H),  9.41  (t,  J=6.4Hz,  1H),  9.12  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.59  (dd,  J=8.8,  2.8Hz,  1H),  8.13  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.06  (m,  2H),  7.95  (m,  2H),  7.78  (m,  2H),  7.37  (d,  J=5.6Hz,  1H),4.70  (d,  J=7.2Hz,  2H).
【０２８２】
（実施例３４）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド
【化８２】
2020514284.tif 000084
収率：２１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．０  ｔＲ＝４．５３分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.88  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.65  (d,  J=8.2Hz,  1H),  8.54  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.46  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.30  (dd,  J=5.6,  2.0Hz,  1H),  8.2  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.98  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.82  (dd,  J=8.8,  1.6Hz,  1H),  7.45  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.11  (br  s,  3H),  4.25  (m,  1H),  2.96  (m,  4H),  2.01  (m,  1H),  1.92  (m,  1H).
【０２８３】
（実施例３５）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ピコリンアミド
【化８３】
2020514284.tif 000085
一般手順に記載した、アミン１当量の代わりに３当量を使用した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製した。
収率：１４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．０；ｔＲ＝４．８０分（方法Ａ）；
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.68  (s,  1H),  9.09  (m,  2H),  8.72  (s,  1H),  8.57  (dd,  J=8.8,  2.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.02  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=6.0Hz,  1H),  6.91  (m,  3H),  4.39  (d,  J=6.0Hz,  2H),  4.08  (m,  4H),  2.08  (m,  2H).
【０２８４】
（実施例３６）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピコリンアミド
【化８４】
2020514284.tif 000086
収率：５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．０；ｔＲ：４．７５分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.67  (s,  1H),  9.07  (d,  J=2.4Hz,  1H),  9.01  (dd,  J=6.4,  6.0Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.56  (dd,  J=8.8,  2.8Hz,  1H),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.02  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.79  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.36  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.07  (d,  J=7.6Hz,  1H),  6.69  (d,  J=8.4Hz,  1H),  4.49  (t,  J=8.8Hz,  2H),  4.40  (d,  J=6.4Hz,  2H),  3.14  (t,  J=8.4Hz,  2H).
【０２８５】
（実施例３７）
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化８５】
2020514284.tif 000087
収率：１３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．０；ｔＲ＝４．７０分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.69  (s,  1H),  9.12  (t,  J=6.0Hz,  1H),  9.08  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.58  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.02  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.96  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.93  (s,  1H),  6.86-6.80  (m,  2H),  5.97  (s,  2H),  4.39  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０２８６】
（実施例３８）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピコリンアミド
【化８６】
2020514284.tif 000088
収率：８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．１；ｔＲ：４．７８分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.66  (s,  1H),  9.07  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.61  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.54  (dd,  J=8.8,  2.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.0  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.36  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.73  (m,  3H),  4.20  (s,  4H),  3.48  (m,  2H),  2.75  (dd,  J=8.0,  7.2Hz,  2H).
【０２８７】
（実施例３９）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（クロマン−６−イルメチル）ピコリンアミド
【化８７】
2020514284.tif 000089
収率：１３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．１；ｔＲ＝４．９０分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.65  (s,  1H),  9.05  (d,  J=2.8Hz,  1H),  8.97  (m,  1H),  8.54  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.10  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.99  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.93  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.77  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.34  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.01  (m,  2H),  6.64  (d,  J=8.0Hz,  1H),  4.35  (d,  J=6.0Hz,  2H),  4.07  (t,  J=5.2Hz,  2H),  2.67  (m,  2H),  1.87  (m,  2H).
【０２８８】
（実施例４０）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド
【化８８】
2020514284.tif 000090
収率：１７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．０；ｔＲ：５．０６分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.69  (s,  1H),  9.09  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.56  (dd,  J=8.8,  2.4Hz,  1H),  8.47  (d,  J=8.0Hz,  1H),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.04  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.37  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.01  (d,  J=8.4Hz,  1H),  6.71  (m,  2H),  4.19  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  2.89  (m,  4H),  1.98  (m,  1H),  1.89  (m,  1H).
【０２８９】
（実施例４１）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピコリンアミド
【化８９】
2020514284.tif 000091
収率：１０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．７；ｔＲ＝５．１８分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.67  (s,  1H),  9.10  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.74  (m,  1H),  8.56  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.03  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.36  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.06  (s,  4H),  3.30  (m,  2H,  H-O-Dと合体している),  2.78  (m,  2H),  2.49  (m,  2H,  残存DMSOピークと合体している),  2.06  (m,  1H),  1.91  (m,  1H),  1.40  (m,  1H).
【０２９０】
（実施例４２）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピコリンアミド
【化９０】
2020514284.tif 000092
収率：６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．７；ｔＲ：４．８７分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.70  (s,  1H),  9.11  (s,  1H),  8.85  (m,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.58  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.13  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.03  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.96  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.80  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.38  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.86  (m,  4H),  4.37  (m,  2H),  3.98  (m,  1H),  3.62  (m,  2H).
【０２９１】
（実施例４３）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド
【化９１】
2020514284.tif 000093
収率：１１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−：３８８．１；ｔＲ＝４．１４分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.68  (s,  1H),  9.29  (t,  J=6.4Hz,  1H),  9.09  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.58  (m,  2H),  8.45  (dd,  J=5.2,  2.0Hz,  1H),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.02  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.4,  2.0Hz,  1H),  7.75  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.35  (m,  2H),  4.51  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０２９２】
（実施例４４）
５−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド
【化９２】
2020514284.tif 000094
収率：９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１；ｔＲ：３．５５分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.70  (s,  1H),  9.32  (t,  J=5.6Hz,  1H),  9.12  (d,  J=2.8Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.58  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.49  (m,  2H),  8.13  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.03  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.96  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.80  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.38  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.31  (m,  2H),  4.51  (d,  J=6.4Hz,  1H).
【０２９３】
（実施例４５）
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド
【化９３】
2020514284.tif 000095
収率：２４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．２；ｔＲ＝４．６８分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.47  (s,  1H),  9.08  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.48  (dd,  J=8.8,  2.4Hz,  2H),  8.04  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.96  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.84  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.44  (dd,  J=8.8,  2.4Hz,  1H),  7.29  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.11  (m,  4H),  4.22  (m,  1H),  3.98  (s,  3H),  2.96  (m,  4H),  2.01  (m,  1H),  1.90  (m,  1H).
【０２９４】
（実施例４６）
Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化９４】
2020514284.tif 000096
収率：７９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２；ｔＲ＝４．５９分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.47  (s,  1H),  9.07  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.47  (m,  2H),  8.03  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.96  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.84  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.44  (dd,  J=9.2,  2.4Hz,  1H),  7.29  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.00  (d,  J=8.4Hz,  1H),  6.70  (m,  2H),  4.19  (m,  1H),  3.98  (s,  3H),  3.72  (s,  3H),  2.88  (m,  4H),  1.99  (m,  1H),  1.90  (m,  1H).  不純物に由来する余分のシグナルが、０．９４ｐｐｍに観察された。
【０２９５】
（実施例４７）
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピコリンアミド
【化９５】
2020514284.tif 000097
収率：７８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．３；ｔＲ＝４．８１分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.45  (s,  1H),  9.09  (s,  1H),  8.71  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.48  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.02  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.97  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.84  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.44  (dd,  J=8.8,  2.4Hz,  1H),  7.29  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.06  (s,  4H),  3.98  (s,  3H),  3.35  (m,  2H;  H-O-Dと合体している),  2.76  (m,  4H),  2.06  (m,  1H),  1.92  (m,  1H),  1.38  (m,  1H).
【０２９６】
（実施例４８）
５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド
【化９６】
2020514284.tif 000098
収率：３８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．２；ｔＲ＝４．８８分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.85  (s,  1H),  9.18  (s,  1H),  9.09  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.58  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.53  (d,  J=8.0Hz,  1H),  8.25  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.07  (m,  3H),  7.41  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.10  (m,  4H),  4.23  (m,  1H),  2.96  (m,  4H),  2.01  (m,  1H),  1.91  (m,  1H).
【０２９７】
（実施例４９）
５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド
【化９７】
2020514284.tif 000099
収率：２８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．１；ｔＲ＝３．５２分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.85  (s,  1H),  9.31  (t,  J=6.0Hz,  1H),  9.18  (s,  1H),  9.01  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.59  (m,  2H),  8.45  (dd,  J=8.8,  1.6Hz,  1H),  8.25  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.05  (m,  3H),  7.75  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.41  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.34  (m,  1H),  4.52  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０２９８】
（実施例５０）
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−５−（（７−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化９８】
2020514284.tif 000100
収率：４０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．１；ｔＲ＝４．５６分（方法Ａ）；
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.87  (s,  1H),  9.44  (t,  J=6.4Hz,  1H),  9.19  (s,  1H),  9.13  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.61  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.26  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.08-8.06  (m,  4H),  7.93  (s,  1H),  7.76  (dd,  J=9.2,  2.4Hz,  1H),  7.42  (d,  J=5.6Hz,  1H),  4.70  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０２９９】
（実施例５１）
５−（（５−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピコリンアミド
【化９９】
2020514284.tif 000101
収率：４０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．２；ｔＲ＝５．１５分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.79  (s,  1H),  9.09  (s,  1H),  8.55  (m,  3H),  8.22  (d,  J=6.0Hz,  1H),  8.05  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.97  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.69  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.52  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.10  (m,  4H),  4.23  (m,  1H),  2.96  (m,  4H),  2.01  (m,  1H),  1.91  (m,  1H).
【０３００】
（実施例５２）
５−（（５−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピコリンアミド
【化１００】
2020514284.tif 000102
収率：１６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．１；ｔＲ＝４．８分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.77  (s,  1H),  9.07  (d,  J=2.0Hz,  1H),  9.02  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.59-8.53  (m,  2H),  8.22  (d,  J=6.4Hz,  1H),  8.03  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.97  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.68  (dd,  J=8.0,  7.6Hz,  1H),  7.51  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.07  (d,  J=7.6Hz,  1H),  6.69  (d,  J=8.0Hz,  1H),  4.49  (dd,  J=8.8,  8.4Hz,  2H),  4.40  (d,  J=6.0Hz,  2H),  3.14  (dd,  J=8.8,  8.4Hz,  2H).
【０３０１】
（実施例５３）
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド
【化１０１】
2020514284.tif 000103
分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。
収率：１８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１；ｔＲ＝２．７３分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.19  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.59  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.47  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.44  (dd,  J=5.2,  2.0Hz,  1H),  8.34  (brs,  1H),  8.23  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.16  (d,  J=5.2Hz,  1H),  7.99  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.78  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.72  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.44  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.34  (m,  1H),  3.86  (m,  1H),  3.50  (m,  2H),  2.37  (m,  4H),  1.68  (s,  4H).
【０３０２】
（実施例５４）
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ニコチンアミド
【化１０２】
2020514284.tif 000104
収率：２８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．１；ｔＲ＝２．５分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.25  (s,  1H),  8.98  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.84  (d,  J=1.6Hz,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.32  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.21-8.18  (m,  2H),  7.96  (d,  J=8.8Hz  ,1H),  7.78  (dd,  J=8.0,  2.0Hz,  1H),  7.45  (d,  J=6.0Hz,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.80  (s,  2H),  4.37  (d,  J=5.6Hz,  2H),  4.21  (s,  4H).
【０３０３】
（実施例５５）
Ｎ−ベンジル−６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド
【化１０３】
2020514284.tif 000105
収率：２７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．０；ｔＲ＝２．４７分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.26  (s,  1H),  9.06  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.86  (d,  J=1.6Hz,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.33  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.22  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  8.19  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.96  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.78  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.45  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.35  (m,  4H),  7.26  (m,  1H),  4.51  (d,  J=6.0Hz,  2H).
【０３０４】
（実施例５６）
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ニコチンアミド
【化１０４】
2020514284.tif 000106
収率：１８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．０；ｔＲ＝２．４６分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.26  (s,  1H),  9.00  (t,  J=6.0Hz,  1H),  8.84  (d,  J=2.8Hz),  8.78  (s,  1H),  8.32  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.22-8.17  (m,  2H),  7.96  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.79  (dd,  J=8.4,  2.0Hz,  1H),  7.45  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.27  (d,  J=8.4Hz,  2H),  6.90  (d,  J=8.8Hz,  2H),  4.43  (d,  J=6.0Hz,  1H),  3.73  (s,  3H).
【０３０５】
（実施例５７）
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ニコチンアミド
【化１０５】
2020514284.tif 000107
収率：１４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．０；ｔＲ＝３．６６分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.27  (s,  1H),  9.05  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.86  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.33  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.21  (m,  2H),  7.96  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.79  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.45  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.26  (dd,  J=8.4,  7.6Hz,  1H),  6.91  (m,  2H),  6.83  (d,  J=8.8Hz,  1H),  4.48  (d,  J=6.0Hz,  2H),  3.74  (s,  3H).
【０３０６】
（実施例５８）
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ニコチンアミド
【化１０６】
2020514284.tif 000108
収率：１２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．０；ｔＲ＝３．５６分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.21  (s,  1H),  8.94  (t,  J=5.6Hz,  1H),  8.84  (d,  J=2.8Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.31  (d,  J=9.2Hz,  1H),  8.22-8.17  (m,  2H),  7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.78  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.44  (d,  J=6.0Hz,  1H),  6.96-6.85  (m,  3H),  4.43  (d,  J=6.0Hz,  2H),  3.74  (s,  3H),  3.73  (s,  3H).
【０３０７】
（実施例５９）
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド
【化１０７】
2020514284.tif 000109
収率：１１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．０；ｔＲ＝３．７３分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.45  (brs,  1H),  9.26  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.81  (br  s,  1H),  8.28  (m,  1H),  8.19  (br  s,  1H),  8.09  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.83  (m,  1H),  7.74  (dd,  J=8.8,  1.8Hz,  1H),  7.48  (m,  1H),  7.09  (m,  2H),  4.71  (d,  J=6.0Hz,  2H).
【０３０８】
（実施例６０）
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ニコチンアミド
【化１０８】
2020514284.tif 000110
収率：７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．０；ｔＲ＝５．２２分（方法Ｃ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.25  (s,  1H),  8.83  (d,  J=1.6Hz,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.47  (d,  J=7.2Hz,  1H),  8.32  (d,  J=8.4Hz,  1H),  8.20  (m,  2H),  7.96  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.79  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.45  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.11  (m,  3H),  4.17  (m,  1H),  3.04  (m,  2H),  2.89  (m,  2H),  2.08  (m,  1H),  1.79  (m,  1H).
【０３０９】
（実施例６１）
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ニコチンアミド
【化１０９】
2020514284.tif 000111
収率：８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．０；ｔＲ＝４．３６分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.19  (s,  1H),  8.93  (m,  1H),  8.80  (d,  J=1.6Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.27  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.16  (m,  2H),  7.91  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.74  (dd,  J=8.8,  2.0Hz),  7.40  (d,  J=6.0Hz,  1H),  6.88  (m,  2H),  4.35  (d,  J=6.0Hz,  2H),  4.05  (q,  J=6.4Hz,  4H),  2.04  (五重線,  J=6.0Hz,  2H).
【０３１０】
（実施例６２）
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド
【化１１０】
2020514284.tif 000112
ＴＢＴＵをＨＡＴＵの代わりに使用した。
収率：１１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．０；ｔＲ＝３．８４分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.26  (s,  1H),  9.00  (t,  J=6.8Hz  1H),  8.84  (d,  J=2.0Hz  1H),  8.78  (s,  1H),  8.32  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.21-8.17  (m,  2H),  7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.78  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.44  (d,  J=6.0Hz,  1H),  6.91-6.68  (m,  3H),  5.99  (s,  2H),  4.40  (d,  J=5.6Hz,  2H).
【０３１１】
（実施例６３）
６−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（クロマン−６−イルメチル）ニコチンアミド
【化１１１】
2020514284.tif 000113
収率：２２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．１；ｔＲ＝３．８８分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.17  (s,  1H),  8.89  (m,  1H),  8.80  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.28  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.15  (m,  2H),  7.92  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.75  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.41  (d,  J=6.0Hz,  1H),  6.99  (m,  2H),  6.65  (d,  J=8.4Hz,  1H),  4.34  (d,  J=5.6Hz,  2H),  4.06  (t,  J=5.6Hz,  2H),  2.68  (t,  d=6.8Hz,  2H),  1.86  (m,  2H).
【０３１２】
（実施例６４）
５−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピコリンアミド
【化１１２】
2020514284.tif 000114
収率：３０％
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．２；ｔＲ＝２．９５分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.46  (s,  1H),  9.27  (t,  J=6.0Hz,  1H),  9.07  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.51  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  8.45  (d,  J=3.6Hz,  1H),  8.02  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.96  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.88  (d,  J=2.4Hz,  1H),  7.84  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.75  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.44  (dd,  J=9.2,  2.4Hz,  1H),  7.35  (m,  1H),  7.29  (d,  J=5.6Hz,  1H),  4.51  (d,  J=6.4Hz,  2H),  3.98  (s,  3H).
【０３１３】
一般手順ＶＩ：
手順Ｋに従い、スキーム３または４に記載されているものとして、式（ＸＩＩＩｃ）または（ＸＩＩＩｂ）の化合物は、以下に記載されている条件で調製することができる。
【化１１３】
2020514284.tif 000115
【０３１４】
０℃で適切なアミン（１．５〜１当量）（例：フェニルメタンアミン）、ピリジン（３当量）の冷却したジクロロメタン（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタンに溶解した塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（ＸＩＩｃ）または（ＸＩＩｄ）（１．５当量）の溶液を滴下して加え、この反応混合物を室温で５〜１２時間、撹拌した。ＴＬＣによって観察される、出発原料の消費後、水（３０ｍＬ）を添加することによって反応塊をクエンチし、ジクロロメタンにより抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を水、次いでブライン溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により粗製化合物を精製すると、所望のスルホンアミド（ＸＩＩＩｃ）または（ＸＩＩＩｄ）（例：Ｎ−ベンジル−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド）が得られた。
【０３１５】
中間体１９：ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３３．８；ｔＲ＝４．２７分（方法Ｂ）  収率：４０〜６０％。
【０３１６】
中間体２０：ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７６．８；ｔＲ＝２．０４分（方法Ｂ）  収率：４０〜６０％。
【０３１７】
中間体２１：ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９２．８；ｔＲ＝１．７１分（方法Ｂ）  収率：４０〜６０％。
【０３１８】
中間体２２：ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−１］＋：３４８．９；ｔＲ＝４．４０分（方法Ｂ）  収率：４０〜６０％。
【０３１９】
中間体２３：収率：４０〜６０％。
【０３２０】
中間体２４：収率：９５％。
【０３２１】
中間体２５：収率：６９％。
【０３２２】
一般手順ＶＩＩ：
手順Ｌに従い、スキーム３または４に記載されているものとして、式（ＩＶｃ）または（ＩＶｂ）の化合物は、以下に記載されている条件で調製することができる。
【化１１４】
2020514284.tif 000116
【０３２３】
エタノール：水（３：１）中の適切なスルホンアミド（ＸＩＩＩｃ）または（ＸＩＩＩｄ）（例：Ｎ−ベンジル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（１当量）の溶液にＦｅ（２当量）および塩化アンモニウム（４〜６当量）を加え、この反応混合物を１〜２時間、８５℃に加熱した。ＴＬＣによって観察される、出発原料の消費後に、この反応混合物をセライトパッドによってろ過し、ろ液を濃縮して水性懸濁液を得た。この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりさらに塩基性（ｐＨ約８）にし、ジクロロメタン（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いでブライン溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。粗製物質をさらに精製することなく、次の工程にそのまま持ち越した：（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）（例：３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンゼンスルホンアミド）。
【０３２４】
中間体２７：ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４６．９；ｔＲ＝１．０３分（方法Ｂ）。収率：７０〜８０％。
【０３２５】
中間体２８：ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６２．９；ｔＲ＝１．６３分（方法Ｂ）。収率：７０〜８０％。
【０３２６】
中間体２９：ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−１］＋：３１８．９；ｔＲ＝３．６４分（方法Ｂ）。収率：７０〜８０％。
【０３２７】
中間体３１（１２ｉ）：収率：８７％。
【０３２８】
中間体３２（１ｊｈ）：収率：６３％。
【０３２９】
一般手順ＶＩＩＩ：
手順Ｍに従い、スキーム３または４に記載されているものとして、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物は、以下に記載されている条件で調製することができる。
【化１１５】
2020514284.tif 000117
【０３３０】
適切なアミン（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）（例：３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンゼンスルホンアミド）（１．１当量）、１，７−ジクロロイソキノリン（ＩＩ）（１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．２当量）および炭酸セシウム（２当量）の予め脱気した１，４−ジオキサン（０．１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）を加え、この反応混合物を２〜３時間、１３０℃に加熱した。ＴＬＣによって観察される出発原料の消費後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッド上でろ過した。このろ液を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液、次いで水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により、粗製化合物を精製すると、一連の所望の化合物（例：Ｎ−ベンジル−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（実施例６８））が得られた。
【０３３１】
（実施例６５）
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2020514284.tif 000118
収率：２０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：５０８．７；ｔＲ＝０．６１分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.52  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.44  (m,  2H),  8.33  (s,  1H),  8.18  (d,  J=9.2Hz,1H),  8.05  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.92  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.78  (dd,  J=8.0,  1.6Hz,  1H),  7.63  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.52  (m,  2H),  7.33  (m,  3H),  4.48  (m,  2H),  3.10  (m,  1H),  2.33  (m,  4H),  1.59  (s,  4H).
【０３３２】
（実施例６６）
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2020514284.tif 000119
収率：２０％
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：５２４．７；ｔＲ＝０．６９分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  D2O)  δ:  9.53  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.52  (d,  J=4.8,  1H),  8.36  (s,  1H),  8.20  (d,  J=8.0Hz,  1H),  8.05  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.92  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.76  (m,  2H),  7.51  (m,  2H),  7.41  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.28  (m,  3H),  3.73  (t,  J=6.8Hz,  1H),  3.46  (s,  4H),  3.34  (d,  J=6.8Hz,  2H;  H-O-Dピークと合体しておりD2O交換後にマスキングが除かれる),  2.33  (m,  4H).
【０３３３】
（実施例６７）
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2020514284.tif 000120
収率：１７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４６５．０；ｔＲ＝１．０５分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  11.12  (s,  1H),  9.51  (s,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.49  (s,  1H),  8.14  (d,  J=8.0Hz,  1H),  8.01  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.91  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.76  (dd,  J=8.8,  2,0Hz,  1H),  7.53-7.42  (m,  4H),  7.29  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.24  (d,  J=7.6Hz,  1H),  4.23  (s,  3H).
【０３３４】
（実施例６８）
Ｎ−ベンジル−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
2020514284.tif 000121
収率：６１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２４．９；ｔＲ＝１．６４分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.54  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.40  (t,  J=2.0Hz,  1H),  8.24  (dd,  J=8.4Hz,  1.2Hz,  1H),  8.14  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.08  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.93  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.78  (dd,  J=8.8Hz,  1.6Hz,  1H),  7.54  (dd,  J=8.0,  7.6Hz,  1H),  7.43  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.30  (m,  5H),  7.23  (m,  1H),  4.04  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０３３５】
（実施例６９）
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2020514284.tif 000122
収率：２４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４８２．１；ｔＲ＝１４．２１分（方法Ｆ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.53  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.35  (s,  1H),  8.24  (d,  J=8.4Hz,  1H),  8.09-8.03  (m,  2H),  7.92  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.78  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.53  (dd,  J=8.4,  7.6Hz,  1H),  7.39  (d,  J=8.0Hz,  1H),7.30  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.74-6.69  (m,  3H),  4.17  (s,  4H),  3.91  (d,  J=6.0Hz,  2H).
【０３３６】
（実施例７０）
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2020514284.tif 000123
収率：３８％。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４、４６５；ｔＲ＝３．４２分、（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ:  8.43-8.24  (m,  2H),  7.88-7.76  (m,  2H),  7.68  (t,  J=10.6Hz,  1H),  7.60-7.50  (m,  1H),  7.48-7.34  (m,  2H),  7.06  (t,  J=15.4Hz,  1H),  6.99-6.87  (m,  3H),  6.83  (dd,  J=7.6,  1.9Hz,  1H),  3.53-3.41  (m,  1H),  2.85  (dd,  J=16.2,  5.1Hz,  1H),  2.67  (dddd,  J=34.6,  25.8,  14.0,  7.3Hz,  3H),  1.91-1.81  (m,  1H),  1.61  (dtd,  J=12.8,  10.2,  6.0Hz,  1H).
【０３３７】
（実施例７１）
３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2020514284.tif 000124
収率：１４％。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９、４８０；ｔＲ＝２．５７分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ:  9.47  (s,  1H),  8.71  (s,  1H),  8.36  (t,  J=1.9Hz,  1H),  8.27-8.16  (m,  2H),  8.07  (d,  J=5.7Hz,  1H),  7.91  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.85  (d,  J=0.6Hz,  1H),  7.76  (dd,  J=8.7,  2.0Hz,  1H),  7.71  (d,  J=0.7Hz,  1H),  7.50  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.47-7.39  (m,  2H),  7.29  (d,  J=5.9Hz,  1H),  4.22  (s,  3H)  4.20  (d,  J=6.2Hz,  2H).
【０３３８】
（実施例７２）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2020514284.tif 000125
収率：２１．２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：５２４．１；ｔＲ＝８．３６分（方法Ｆ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.60  (s,  NH),  8.72  (s,  1H),  8.53  (d,  J=4.4Hz,  1H  ),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.07  (d,  J=8.4Hz,  2H  ),  7.94  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.79  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.75  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.35  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.29  (m,  3H  ),  3.72  (t,  J=6.8Hz,  1H),  3.49  (s,  4H),  3.29  (m,  2H),  2.33  (m,  4H).
【０３３９】
（実施例７３）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
2020514284.tif 000126
収率：５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４６５．０；ｔＲ＝４．１４分（方法Ｇ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.95  (s,  NH),  9.56  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.07  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.99  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.92  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.85  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.77  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.49-7.40  (m,  2H),  7.34  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.23  (d  ,  J=7.6Hz,  1H),  4.24  (s,  3H).
【０３４０】
（実施例７４）
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−３−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2020514284.tif 000127
収率：１２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４８２．０；ｔＲ＝３．０３分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.45  (s,  1H),  8.71-8.69  (m,  1H),  8.41-8.46  (m,  2H),  8.16  (ddd,  J=8.1,  2.2,  1.1Hz,  1H),  8.07  (d,  J=5.7Hz,  1H),  7.96  (dd,  J=9.1,  0.6Hz,  1H),  7.94-7.90  (m,  2H),  7.77  (dd,  J=8.7,  2.0Hz,  1H),  7.62  (dd,  J=9.1,  1.7Hz,  1H),  7.49  (t,  J=7.9Hz,  1H),  7.44-7.41  (m,  1H),  7.31-7.29  (m,  1H),  4.28  (d,  J=6.0Hz,  2H).
【０３４１】
（実施例７５）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2020514284.tif 000128
収率：１７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４８２．０、ｔＲ＝４．９分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.58  (s,  -NH),  8.72  (s,  1H),  8.12  (d,  J=5.6Hz,  1H,  8.07  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.94  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.85  (dd,  J=6.4,  6.0Hz,  -NH),  7.79  (dd,  J=8.8,  2.0Hz,  1H),  7.72  (d,  J=9.2Hz,  2H),  7.35  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.76-6.69  (m,  3H  ),  4.18  (s,  4H),  3.49  (s,  4H),  3.86  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０３４２】
（実施例７６）
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
2020514284.tif 000129
収率：１１％
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２、４８３、ｔＲ＝３．１５分（方法Ａ）。
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ:  8.47  (s,  1H),  8.06  (d,  J=5.9Hz,  1H),  7.94-7.81  (m,  5H),  7.79-7.73  (m,  2H),  7.71  (dd,  J=8.7,  2.0Hz,  1H),  7.59  (dd,  J=9.1,  1.7Hz,  1H),  7.29  (d,  J=5.5Hz,  1H),  4.28  (s,  2H).
【０３４３】
中間体３３
塩化４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホニル
【化１２８】
2020514284.tif 000130
【０３４４】
工程１：
８０℃でのスルファニル酸（７００ｍｇ、１当量）の５０％水性エタノール（３０ｍＬ）の加熱溶液に、１，７−ジクロロイソキノリン（ＩＩ）（８００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を同一温度で１２〜１５時間、加熱した。ＴＬＣにより観察される出発原料の消費後に、反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物をろ過して、５０％水性エタノール（５ｍＬ）、次いで熱メタノール（１０ｍＬ）により洗浄すると、化合物４−（７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−ベンゼンスルホン酸（ＸＶＩｄ）（１．１４ｇ）が淡黄色固体として得られた。
収率：８４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−１］−：３３３．２；ｔＲ＝１．４７分（方法Ｇ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.42  (s,  1H),  7.50  (d,  J=5.6,  1H),  7.38  (d,  J=8.0,  2H),  7.22  (m,  5H),  6.06  (d,  J=5.6Hz,  1H).
【０３４５】
工程２：
化合物４−（７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−ベンゼンスルホン酸（ＸＶＩｄ）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（触媒）からなる事前に冷却した混合物に、塩化オキサリル（１５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１２〜１５時間、撹拌し、真空下で濃縮した。得られた懸濁液をトルエン（５×１０ｍＬ）とさらに共蒸留すると、粗製化合物（Ｖｉｄ）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に持ち越した（２０４ｍｇ）。
収率：９７％。
【０３４６】
一般手順ＩＸ：
手順Ｑに従い、スキーム５または６に記載されているものとして、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物は、以下に記載されている条件で調製することができる。
【化１２９】
2020514284.tif 000131
【０３４７】
適切なアミン（１当量）（例：１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）のジクロロメタン（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で塩化４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホニル（ＶＩｄ）（１当量）化合物を加えた。この反応混合物を室温で３〜４時間、撹拌した。ＴＬＣによって決定される出発原料の消費後、水（１０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（２×）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）により洗浄し、次いでブライン溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により粗製物を精製すると、所望のスルホンアミド誘導体（Ｉｄ）（例：４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）が得られた。
【０３４８】
（実施例７７）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３０】
2020514284.tif 000132
トリエチルアミン（３当量）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりに使用した。
収率：１３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．０；ｔＲ＝４．９６分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.59  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.11  (m,  3H),  7.94  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.79  (m,  3H),  7.63  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.35  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.02  (m,  4H),  3.34  (m,  1H),  2.80  (m,  2H),  2.66  (m,  2H),  1.83  (m,  1H),  1.60  (m,  1H).
【０３４９】
（実施例７８）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３１】
2020514284.tif 000133
収率：２４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．８；ｔＲ＝５．０８分（方法Ｂ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.58  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.11  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.08  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.94  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.78  (dd,  J=8.8,  2.4Hz,  1H),  7.75  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.53  (t,  J=6.0Hz,  1H),  7.35  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.03  (m,  4H),  2.71  (m,  4H),  2.35  (m,  2H),  1.84  (m,  2H),  1.30  (m,  1H).
【０３５０】
（実施例７９）
４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３２】
2020514284.tif 000134
収率：３３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．１；ｔＲ＝４．７８分（方法Ｅ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.57  (s,  1H),  8.68  (s,  1H),  8.07  (m,  3H),  7.91  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.76  (m,  4H),  7.32  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.80  (m,  4H),  4.24  (dd,  J=11.2,  2.4Hz,  1H),  4.15  (m,  1H),  3.92  (m,  1H),  3.03  (m,  2H).
【０３５１】
（実施例８０）
Ｎ−ベンジル−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１３３】
2020514284.tif 000135
【０３５２】
粗製化合物である塩化４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホニル（１００ｍｇ、１当量）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングされる出発原料の消費後、水（１０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（２×）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）により洗浄し、次いでブライン溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により、粗製化合物を精製すると、化合物Ｎ−ベンジル−４−（（７−クロロイソキノリン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドがオフホワイトの固体（１０ｍｇ）として得られた。
収率：１３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２４．２；ｔＲ＝１．８８分（方法Ｇ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.63  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.15  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.11  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.99  (t,  J=6.4Hz,  -NH),  7.97  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.83-7.81  (m,  3H),  7.38  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.35-7.26  (m,  5H),  4.0  (d,  J=6.4Hz,  2H).
【０３５３】
生物アッセイ
本開示による化合物は、変異β−ガラクトシダーゼ酵素にアロステリックにまたは競合的に結合して、これにより、変性から酵素を安定化して、その触媒活性を増強し、ＧＭ１ガングリオシド基質の蓄積の低下を促進することができる。
【０３５４】
ＧＭ１線維芽細胞において測定したβ−ガラクトシダーゼ活性の増強
ＧＭ１線維芽細胞における、変異したベータ−ガラクトシダーゼ活性レベルを増強する本開示の化合物の能力は、以下のとおりアッセイした。
【０３５５】
物質
ＧＭ１ガングリオシドーシスミスセンス変異（ＧＭ１１４７３）（ヒトｐ．Ｒ５９Ｈ変異と等価なＧＭ１ガングリオシドーシスミスセンス変異ｐ．Ｒ６０Ｈのイヌ線維芽細胞同型接合体）の線維芽細胞同型接合体は、Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）から購入した。
【０３５６】
細胞培養物および化合物処置
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の１２ウェルの細胞培養プレートに、線維芽細胞をウェル当たり４×１０４個の細胞で播種し、細胞を結合させるため、３７℃、５％ＣＯ２で一晩、インキュベートした。続いて、細胞を所望の濃度の化合物の非存在下または存在下で４日間、インキュベートした。インキュベート後、細胞をリン酸緩衝液生理食塩水（「ＰＢＳ」）により２回、洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を使用して切り離して、細胞ペレットを調製した。活性アッセイを行うまで、ペレットを−８０℃で保管した。
【０３５７】
酵素活性Ａアッセイ
細胞溶解物中のβ−ガラクトシダーゼ活性を、４−メチルウンベルリフェリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド基質（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を使用することにより測定した。手短に言えば、溶解物を０．０１％  ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００溶解緩衝液を含有する０．９％  ＮａＣｌ  ２００μＬに再懸濁して、膜破壊を促進させた。この細胞懸濁液に音波照射して遠心分離にかけ、不溶物質を除去した。次に、溶解物を１００ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ＝４）および１００ｍＭ  ＮａＣｌ中の４−ＭＵ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドと３７℃で６０分間、混合した。１００ｍＭグリシン−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ＝１０．７）を加えることにより、この反応を終了させた。遊離した４−ＭＵを３４０ｎｍでの励起および４６０ｎｍでの発光で、ＧｌｏＭａｘ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒプレートリーダー（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）で測定した。タンパク質定量は、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。測定値を４−ＭＵ標準曲線に挿入し、タンパク質の量によって正規化した。酵素活性は、未処置細胞との比較で、処置した細胞のＸ倍の増加として表した（Ｘ＝１は、増強がないことを表す）。
【０３５８】
濃度６〜５０μＭの間のｐ．Ｒ６０ＨイヌＧＬＢ１変異を有するイヌＧＭ１線維芽細胞における、β−ガラクトシダーゼ酵素活性の向上を生じる本開示の化合物の能力を以下のとおり表す：
−  未処理物との比較で＞２．５倍の向上をＡとして表す。
−  未処理物との比較で＞１．７〜２．５倍の向上をＢとして表す。
−  未処理物との比較で１．２〜１．７倍の向上をＣとして表す。
−  Ｄは、この方法では、未処置細胞と比べて向上が検出されなかったことを意味する。
−  ＮＤは、「未決定」を意味する。
【表１−１】
2020514284.tif 000136
【表１−２】
2020514284.tif 000137
【０３５９】
関連ＧＭ１ミスセンス変異を有するヒト線維芽細胞系において、本開示の化合物がβ−ガラクトシダーゼ活性を向上させる能力もまた、上記のプロトコルに従い検討した。患者ヒト細胞系は、異なる研究機関（鳥取大学（鳥取、日本）のＫａｔｓｕｍｉ  Ｈｉｇａｋｉ博士およびＣｏｒｉｅｌｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡ））から得た。化合物は、以下のミスセンス変異（ｐ．Ｒ５９Ｈ／ｐ．Ｒ５９Ｈ；ｐ．Ｉ５１Ｔ／ｐ．Ｉ５１Ｔ；ｐ．Ｇ１９０Ｄ／ｐ．Ｇ１９０Ｄ；ｐ．Ｒ２０１Ｃ／ｐ．Ｒ２０１Ｃ；ｐ．Ｒ４５７Ｑ／ｐ．Ｒ４５７Ｑ；ｐ．Ｃ１２７Ｙ／ｐ．Ｗ１６１Ｇ；ｐ．Ｒ１４８Ｓ／ｐ．Ｒ１４８Ｓ；およびｐ．Ｃ１２７Ｙ／ｐ．Ｗ１６１Ｇ）を有する細胞系において、１２．５μＭと５０μＭとの間の範囲の濃度で＞１．５倍の活性を示した。
【０３６０】
本開示の化合物により処置した培養物のＧＭ１線維芽細胞におけるＧＭ１ガングリオシド蓄積の低下
本開示の例示的な化合物をアッセイして、例示的な化合物によるＧＭ１ガングリオシドーシス細胞ＧＭ１１４７３の処置によって、β−ガラクトシダーゼ基質の１つである、ＧＭ１ガングリオシドのレベルが低下するかどうかを決定した。β−ガラクトシダーゼ基質の蓄積が、疾患の原因である。
【０３６１】
実験プロトコル
ＧＭ１１４７３線維芽細胞を１２ｍｍのカバースリップ上でプレートに入れ、０．１ｍｇ／ｍＬの最終濃度で、２日間、ウシ脳（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）に由来するモノシアロガングリオシドＧＭ１の存在下で培養した。続いて、細胞を本開示の化合物により４日間、処置し、ＧＭ１ガングリオシド蓄積を免疫蛍光法により分析した。手短に言えば、カバースリップ上の細胞を、ＰＢＳ中、４％パラホルムアルデヒドで１０分間、固定し、室温（ＲＴ）での撹拌中に１５分間、ＰＢＳ中、０．３％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で透過処理し、０．５％ウシ血清アルブミン（「ＰＢＢ」）を含むＰＢＳ中の１０％血清により１時間、ブロッキングし、一次抗体抗ガングリオシドＧＭ１抗体（Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）と共に４℃で１６時間、インキュベートした。室温で１時間、ＰＢＢ中で、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ロバ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）により結合抗体を検出した。ＨＣＳ  ＣｅｌｌＭａｓｋ  Ｄｅｅｐ  Ｒｅｄ  ＳｔａｉｎおよびＤＡＰＩ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、細胞領域および核をそれぞれ画定した。試料をマウント用の培地Ｐｒｏｌｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  ａｎｔｉｆａｄｅ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いてスライド上にマウントし、蛍光画像をＬｅｉｃａ  ＴＣＳ  ＳＰＥ共焦点レーザー顕微鏡を使用して得た。Ｌｅｉｃａ共焦点ソフトウェアを使用して、蛍光強度を測定した。ガングリオシドの定量に関すると、画像は、長時間ライブイメージング顕微鏡Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＳｃａｎＲ用のＷｉｄｅｆｉｅｌｄ蛍光顕微鏡を用いて撮影し、Ｆｉｊｉ  Ｌｉｆｅ−ｌｉｎｅ、２０１４年６月２日バージョンにより解析した。
【０３６２】
結果
図１Ａ、１Ｂ、２Ａおよび２Ｂは、ＧＭ１１４７３線維芽細胞において、ＧＭ１ガングリオシド含量は、本開示の化合物の非存在下で培養された細胞（図１Ａおよび１Ｂに示されているとおり）と比べて、本開示の化合物による処置後（図２Ａおよび２Ｂに示されているとおり）に低下したことを示している。図１Ａおよび１Ｂは、同じ試料の組に関する、２枚の個別の蛍光画像に、ＧＭ１１４７３未処置細胞中でＧＭ１ガングリオシドが蓄積していることを示す（白色はＧＭ１ガングリオシドの蓄積を示す）。図２Ａおよび２Ｂは、同じ試料の組に関する、２枚の個別の蛍光画像に、５０μＭの本開示の化合物により処置したＧＭ１１４７３細胞中でＧＭ１ガングリオシドの蓄積が低下していることを示す（白色はＧＭ１ガングリオシドの蓄積を示す）。
【０３６３】
この本明細書に引用されている刊行物はすべて、本明細書において参考として援用される。本開示は特定の実施形態を参照して記載されているが、本開示の趣旨から逸脱することなく修正を行うことができることが理解されよう。このような修正は、添付の特許請求の範囲内に収まることが意図されている。
【図１Ａ】
2020514284.tif 000144
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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