(57)【要約】  式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｌ、ＡおよびＢは、請求項１に記載されたものである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が開示される。式（Ｉ）の化合物は、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１１Ａ１（ＣＹＰ１１Ａ１）阻害剤としての有用性を有する。該化合物は、前立腺がんなどの、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体依存性疾患および症状の治療における医薬として有用である。2020502229.tif 000247
2020502229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020502229.tif 000234
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式環であり、
環Ａは、以下の基
【化２】
2020502229.tif 000235
のいずれかであり；
Ｌは、存在しないか、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であるか、または環Ａが（１）の場合Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であってもよく；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-7アルキル、ニトロ、ハロＣ1-7アルコキシまたはチオールであり；
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合１，３ジオキソール環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３〜１０員カルボシクリル、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または−ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３−１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素またはオキソであり；
Ｒ24は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄは、存在しないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩
（ただし、化合物は２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（２，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−（１−ナフタレニルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（２−メチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［［４−（テトラフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
メチル４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３−ニトロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
メチル５−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フラン−２−カルボキシレート；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−（２−フェニルエトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；または
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（４−ニトロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オンでない）。
【請求項２】
化合物が、式（IA）：
【化３】
2020502229.tif 000236
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、ＬおよびＢは、請求項１に記載されたものである）またはその薬学的に許容され得る塩
により表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式（IB）：
【化４】
2020502229.tif 000237
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、ＬおよびＢは、請求項１に記載されたものである）またはその薬学的に許容され得る塩
により表される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−ＣＨ2−である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−ＣＨ2−ＣＨ2−である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、以下の基のいずれかである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【化５】
2020502229.tif 000238
（Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記Ｂ環に結合されている。）
【請求項８】
環Ｂが、以下の基のいずれかである請求項７記載の化合物。
【化６】
2020502229.tif 000239
（Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記Ｂ環に結合され、波線はＬに結合する位置を示している。）
【請求項９】
環Ｂが、（１’）、（５’）、（７’）、（９’）、（１３’）または（１４’）である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂが、（１’）、（５ａ’）、（７’）、（９ａ’）、（１３ａ’）または（１４ａ’）である請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、任意に置換された３〜１０員カルボシクリル、任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリル、または任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4およびＲ5が水素である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式（IC）：
【化７】
2020502229.tif 000240
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24は請求項１に記載されたものである）またはその薬学的に許容され得る塩
により表される請求項１または２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、式（ID）：
【化８】
2020502229.tif 000241
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24は請求項１に記載されたものである）またはその薬学的に許容され得る塩
により表される請求項１または２記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、式（IE）：
【化９】
2020502229.tif 000242
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24は請求項１に記載されたものである）またはその薬学的に許容され得る塩
により表される請求項１または２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、１〜２個のヒドロキシル置換基で任意に置換された４−６員カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリル、または１〜２個のオキソ置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ5が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または１〜２個のハロゲン置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9が、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または−ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ10が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリル、またはハロゲンまたはＣ1-7アルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ13が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ14が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15が、水素、Ｃ1-7アルキル、−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17が、Ｃ1-7アルキルまたは１〜２個のＣ1-7アルキル置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリルであり；
Ｒ18およびＲ19が、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ21が、１〜２個のＣ1-7アルキルで任意に置換された３〜６員カルボシクリルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
ここで、各存在においてヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ3が、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、１〜２個のヒドロキシル置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリル、ハロゲンまたはヒドロキシルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ4が、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ5が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキルまたは−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または１〜２個のハロゲン置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9が、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ10が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13または４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ13が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ14が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ15が、水素または−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17が、１〜２個のＣ1-7アルキル置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄが、存在しないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在においてヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
請求項１３記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ10が水素であり；
Ｒ3が、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、オキサゾリル、ヒドロキシ置換基で任意に置換されたシクロブチル、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり；
Ｒ4およびＲ5が水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルであり；
Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14およびＲ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、１〜２個のハロゲン置換基で任意に置換されたピロリジニル、オキセタニルまたはアゼチジニル、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、ピロリジニル、アゼチジニルまたはモルホリニルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ15が、水素または−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17が、Ｃ1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄが、存在しないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルである
請求項１７記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ10が水素であり；
Ｒ3が、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、オキサゾリル、ヒドロキシ置換基で任意に置換されたシクロブチル、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり；
Ｒ4およびＲ5が水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14およびＲ24が水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、ピロリジニル、アゼチジニルまたは−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13またはピロリジニルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ15が、−ＳＯ2Ｒ17；
Ｒ17が、Ｃ1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄが、存在しない、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルである
請求項１８記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Ｒ1が、水素、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ10が水素であり；
Ｒ3が、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり；
Ｒ6およびＲ7が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、ピロリジニル、または−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13またはピロリジニルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄが、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルである
請求項１９記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオ；
Ｒ2が、水素またはハロゲン；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19であり；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ7およびＲ24が水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7ルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、１〜２個のハロゲン置換基が任意に置換されたオキセタニル３〜６員カルボシクリル、またはハロゲンまたはＣ1-7アルキルから選択された１〜２個の置換基で任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12およびＲ13がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ18およびＲ19が、独立して水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄが、存在せず；
ここで、各存在においてヘテロシクリル基が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
請求項１４記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ5が水素であり；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、アゼチジニル、モルホリニル、フラニルまたはピロリジニルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、ピロリジニル、ハロゲン置換基で任意に置換されたフェニル、オキセタニル、またはＣ1-7アルキル置換基で任意に置換されたピラゾリルであり；
Ｒ12およびＲ13がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ18およびＲ19が、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄが存在しない
請求項２１記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2、Ｒ5およびＲ7が水素であり；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8または−ＳＯ2Ｒ11であり；
Ｒ4が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、モルホリニルまたはピロリジニルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、オキセタニル、またはＣ1-7アルキル置換基で任意に置換されたピラゾリルであり；
Ｒ12およびＲ13がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄが存在しない
請求項２２記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
Ｒ1が、水素、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシ；
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が水素であり；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8または−ＳＯ2Ｒ11であり；
Ｒ6、Ｒ12およびＲ13がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13またはオキセタニルであり；
Ｒ24が、水素であり；
Ｄが存在しない
請求項２３記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24が水素であり；
Ｒ3が、水素、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、１〜２個のオキソ置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリル、または１〜２個のオキソ置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ11およびＲ22がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、または４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ10が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14が、水素または−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ21が、１〜２個のＣ1-7アルキル置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリルであり；
Ｄが、存在しないかまたはＣ1-7アルキルであり；
ここで、各存在においてヘテロシクリル基が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
請求項１５記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24が水素であり；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニルまたは１，１−ジオキシドイソチアゾリジニルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ11およびＲ22がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキルまたはアゼチジニルであり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14が、−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ21が、Ｃ1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり；
Ｄが、存在しないかまたはＣ1-7アルキルである
請求項２５記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２７】
メチル（Ｅ）−３−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）アクリレート（化合物２）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物５）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物８）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物１０）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１２）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２１）；
５−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２）；
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２３）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３６）；
５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３７）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４４）；
２−イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４７）；
５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４９）；
５−（シクロヘキシルメトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６５）；
５−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６９ａ）；
Ｎ−（（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物７０）；
５−（（４−（シクロブタンスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７１）；
５−（（４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７２）；
５−（（４−（イソブチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７３）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルフィンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７４）；
４−（｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ6−スルファニリデン］ベンズアミド（化合物８３）；
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ6−スルファニリデン］−４−［（｛６−［（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝オキシ）メチル］ベンズアミド（化合物８４）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物８９）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９０）；
２−（１−（イソインドリン−２−イル）エチル）−５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９１）；
５−（（４−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９２）；
Ｎ−｛［４−（｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル］オキシ｝メチル）フェニル］（メチル）−λ4−スルファニリデン｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物９３）；
５−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（プロパン−２−イルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０３）；
５−（（５−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（オキサゾル−２−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０９）；
５−（（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１１）；
Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンジル）メタンスルホンアミド（化合物１１３）；
５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１４）；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１５）；
５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１６）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２２）；
５−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２９）；
２−（（５−ブロモイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１３０）；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３１）；
４−（（（６−イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（化合物１３４）；
４−（（（６−（（５−クロロイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１３７）；
４−（（（６−（（５−メトキシイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１３８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（４−オキソ−６−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３９）；
（Ｅ）−３−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（化合物１４６）；
５−（（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−メトキシイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６２）；
３，５−ジフルオロ−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１７２）；
Ｎ−（（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物１７３）；
５−（（４−（（１，１−ジオキシドイソ千アゾリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１７６）；
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８５）；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８６）；
５−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８７）；
５−（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８８）；
５−（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８９）；
５−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９０）；
５−（（１−（エチルスルホニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９２）；
２−（１−イソインドリン−２−イル）エチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９６）；
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２０５）；
２−（（５−メチルイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１３）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１５）；
５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，１−ジオキシドイソ千アゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１６）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２１７）；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（化合物２１９）；
５−（（１−ブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２１）；
５−（（１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２２）；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２４）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド（化合物２２５）；
５−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２６）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物２２９）；
４−（（（６−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド（化合物２３０）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３２）；
５−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３８）；
５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４４）；
５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４４ａ）；
２−（（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボニトリル（化合物２４５ａ）；
１−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１，２−ジオン（化合物２４９）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２５１）；
２−（（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）アセトニトリル（化合物２５４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２５５）；
２−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（化合物２５７）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６２）；
５−（（１−（イソブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７１）；
５−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７２）；
４−（（６−（（５−ブロモイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物２７８）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８５）；
５−（（４−（Ｒ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８６）；
である請求項１記載の化合物およびその互変異性体および薬学的に許容され得る塩。
【請求項２８】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２１）；
５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４９）；
４−（｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ6−スルファニリデン］ベンズアミド（化合物８３）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９０）；
２−（１−（イソインドリン−２−イル）エチル）−５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２２）；
５−（（４−（（１，１−ジオキシドイソ千アゾリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１７６）；
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８５）；
５−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８７）；
５−（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８８）；
５−（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８９）；
２−（１−イソインドリン−２−イル）エチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１３）；
５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，１−ジオキシドイソ千アゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１６）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２１７）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド（化合物２２５）；
５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４４）；
５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４４ａ）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６１）；
４−（（６−（（５−ブロモイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物２７８）；
である請求項２７記載の化合物およびその互変異性体および薬学的に許容され得る塩。
【請求項２９】
ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体依存性の症状および疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療に有効な量の式（Ｉ）
【化１０】
2020502229.tif 000243
式中、
（式中、環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式環であり、
環Ａは、以下の基
【化１１】
2020502229.tif 000244
のいずれかであり；
Ｌは、存在しないか、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であるか、または環Ａが（１）の場合Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であってもよく；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-7アルキル、ニトロ、ハロＣ1-7アルコキシまたはチオールであり；
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合１，３ジオキソール環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３〜１０員カルボシクリル、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または−ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素またはオキソであり；
Ｒ24は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄは、存在しないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ステロイド受容体依存性の疾患ががんである請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
がんが前立腺がんである請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、
−非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
−ステロイド生成阻害剤；
−化学療法剤；
−抗エストロゲン；
−エピジェネティックモジュレータ；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
−ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
−放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
−ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤；および
−ＣＤＫ４／６阻害剤
からなる群より選択される１つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物および治療に有効な量の非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストが投与される請求項２９〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体依存性疾患の治療における使用のための式（Ｉ）
【化１２】
2020502229.tif 000245
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式環であり、
環Ａは、以下の基
【化１３】
2020502229.tif 000246
のいずれかであり；
Ｌは、存在しないか、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であるか、または環Ａが（１）の場合Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であってもよく；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-7アルキル、ニトロ、ハロＣ1-7アルコキシまたはチオールであり；
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合１，３ジオキソール環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３〜１０員カルボシクリル、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または−ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素またはオキソであり；
Ｒ24は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄは、存在しないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３７】
ステロイド受容体依存性の疾患ががんである請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
がんが前立腺がんである請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
式（Ｉ）の化合物が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、
−非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
−ステロイド生成阻害剤；
−化学療法剤；
−抗エストロゲン；
−エピジェネティックモジュレータ；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
−ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
−放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
−ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤；および
−ＣＤＫ４／６阻害剤
からなる群より選択される１つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
式（Ｉ）の化合物が非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストに加えて投与される請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１記載の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物と、
−グルココルチコイド、
−ミネラルコルチコイド、
−非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
−ステロイド生成阻害剤、
−化学療法剤、
−抗エストロゲン、
−エピジェネティックモジュレータ、
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
−ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
−放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
−ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤；および
−ＣＤＫ４／６阻害剤
からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の症状および疾患の治療に有用な、治療上活性な化合物、およびそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺がんは、世界中で男性におけるもっとも一般的ながんである。限局性前立腺がんの患者の５年生存率が高いにもかかわらず、５年間の追跡期間内に去勢抵抗性前立腺ガン（ＣＲＰＣ）を発症したこれらの患者の予後は不良である。
【０００３】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）のシグナル伝達軸は、前立腺がんの全てのステージにおいて重要な意味をもつ。ＣＰＲＣステージにおいて、疾患は高いＡＲ発現、ＡＲ増幅、ならびに残存組織／腫瘍アンドロゲンならびに他のステロイドホルモンおよびステロイドの生合成の中間体によるＡＲシグナル伝達軸の持続的な活性化により特徴付けられる。したがって、進行性の前立腺がんの治療は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニストなどを用いるホルモン操作、外科的去勢、ＡＲアンタゴニストまたはＣＹＰ１７Ａ１阻害剤（プレドニゾンと組み合わせた酢酸アビラテロンなど）などのアンドロゲン−除去療法（ＡＤＴ）を伴う。
【０００４】
治療は、初期には疾患の退行を導くが、最終的には、多くの患者は現行の治療法が無効である疾患を発症する。酢酸アビラテロンで治療した患者におけるプロゲステロンレベルの上昇は、耐性機序の１つであると仮定されている。いくつかの非臨床および臨床研究は、ＣＲＰＣの後期ステージでのステロイド生合成を触媒する酵素の上方調節が指摘されている。ごく最近、１１β−ＯＨアンドロステンジオンが、テストステロンおよびジヒドロテストステロンと同様に効率的にＡＲに結合し活性化することのできる１１−ケトテストステロン（１１−Ｋ−Ｔ）および１１−ケトデヒドロテストステロン（１１−Ｋ−ＤＨＴ）に代謝され得ることが公表された。これらのステロイドは、前立腺がんの患者の血漿および組織において高レベルで見いだされ、ＣＲＰＣにおけるＡＲアゴニストとしてのそれらの役割が示唆されているということが示されている。さらに、ＣＹＰ１７Ａ１阻害に抵抗性の前立腺がんは、なおステロイド依存性であり、ＣＹＰ１１Ａ１阻害療法によるなど、ＣＹＰ１７Ａ１の上流のデノボ腫瘍内ステロイド合成をさらに抑制することができる治療に応答する可能性があることが取り上げられている（非特許文献１）。
【０００５】
コレステロール側鎖切断酵素とも呼ばれる、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１１Ａ１（ＣＹＰ１１Ａ１）は、コレステロールのプレグネノロン（すべてのステロイドホルモンの前駆体）への変換を触媒するミトコンドリアモノオキシゲナーゼである。ＣＹＰ１７Ａ１の上流のステロイド生合成の重要な酵素であるＣＹＰ１１Ａ１を阻害することにより、全ステロイド生合成の全体的な阻止を達成することができる。ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤は、したがって、前立腺がんなどのステロイドホルモン依存性がんを、疾患の進行したステージにおいてさえ、かつ特にホルモン抵抗性であると考えられるそれらの患者において、治療する大きな可能性を有し得る。近年、ＣＹＰ１１Ａ１阻害作用を有する化合物が、マウスのＣＲＰＣキセノグラフトモデルにおいてインビボで腫瘍の増殖を有意に阻害したということが示された（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Cai, C. et al, Cancer Res., 71(20), 6503-6513, 2011
【非特許文献２】(Oksala, R. et al, Annals of Oncology, (2017) 28 (suppl. 5): Abstract/Poster 28P
【発明の概要】
【０００７】
式（Ｉ）の化合物が、強力なＣＹＰ１１Ａ１阻害剤であることを見出した。本発明の化合物は、したがって、ＣＹＰ１１Ａ１の阻害が望まれるステロイドホルモン依存性の症状および疾患の治療薬として有用である。そのような症状および疾患としては、内分泌がんおよび前立腺がんおよび乳がんなどの疾患が挙げられるが、それらに限定されるものではない。特に、本発明の化合物は、前立腺がんなどのＡＲ依存性症状および疾患の治療において有用である。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020502229.tif 000003
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式環であり、
環Ａは、以下の基
【化２】
2020502229.tif 000004
のいずれかであり；
Ｌは、存在しないか、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であるか、または環Ａが（１）の場合Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であってもよく；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-7アルキル、ニトロ、ハロＣ1-7アルコキシまたはチオールであり；
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合１，３ジオキソール環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３〜１０員カルボシクリル、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または−ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３−１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素またはオキソであり；
Ｒ24は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄは、ないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩
（ただし、化合物は２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（２，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−（１−ナフタレニルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（２−メチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［［４−（テトラフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
メチル４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３−ニトロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
メチル５−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フラン−２−カルボキシレート；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−（２−フェニルエトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；または
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（４−ニトロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オンでない）
に関する。
【０００９】
一実施形態によれば、本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体依存性の症状および疾患の治療または予防方法であって、それを必要とする対象に、治療に有効な量の式（Ｉ）
【化３】
2020502229.tif 000005
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式環であり、
環Ａは、以下の基
【化４】
2020502229.tif 000006
のいずれかであり；
Ｌは、存在しないか、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であるか、または環Ａが（１）の場合Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であってもよく；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-7アルキル、ニトロ、ハロＣ1-7アルコキシまたはチオールであり；
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合１，３ジオキソール環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３〜１０員カルボシクリル、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または−ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素またはオキソであり；
Ｒ24は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄは、ないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
一実施形態によれば、本発明は、上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
一実施形態によれば、本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の症状および疾患の治療または予防方法を提供する。そのような症状および疾患としては、内分泌がん、および前立腺がんおよび乳がんなどの疾患が挙げられるが、それらに限定されるものではない。該方法は、それを必要とする対象に、治療に有効な量の上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本特許出願は、ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤として有用である、式（Ｉ）の新規な４Ｈ−ピラン−４−オン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１３】
本発明の実施形態の一つは、式（Ｉ）
【化５】
2020502229.tif 000007
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式環であり、
環Ａは、以下の基
【化６】
2020502229.tif 000008
のいずれかであり；
Ｌは、存在しないか、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であるか、または環Ａが（１）の場合Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であってもよく；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-7アルキル、ニトロ、ハロＣ1-7アルコキシまたはチオールであり；
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合１，３ジオキソール環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３〜１０員カルボシクリル、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または−ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３−１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素またはオキソであり；
Ｒ24は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄは、ないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩
（ただし、化合物は２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（２，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−（１−ナフタレニルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
５−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（２−メチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［［４−（テトラフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
メチル４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３−ニトロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；
メチル５−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フラン−２−カルボキシレート；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−（２−フェニルエトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン；
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン；または
２−［（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−５−［（４−ニトロフェニル）メトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オンでない）
を提供する。
【００１４】
リンカーＬにおける左の結合は、式（Ｉ）の環Ｂに結合しているということが理解される。
【００１５】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IA）：
【化７】
2020502229.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、ＬおよびＢは、上記式（Ｉ）についての実施形態のいずれかに記載されたものである）
、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
【００１６】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IB）：
【化８】
2020502229.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、ＬおよびＢは、上記式（Ｉ）についての実施形態のいずれかに記載されたものである）
、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
【００１７】
一実施形態によれば、特に、Ｌが−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−、例えばＬが−ＣＨ2−、または別の例としてはＬが−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１８】
一実施形態によれば、特に、環Ｂが、以下の基のいずれかである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化９】
2020502229.tif 000011
（式中、式（Ｉ）の上記実施形態のいずれかにおいて定義されているＲ3、Ｒ4およびＲ5は上記Ｂ環に結合されている。）
【００１９】
上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、環Ｂが、以下の基のいずれかであるものである。
【化１０】
2020502229.tif 000012
（式中、式（Ｉ）の上記実施形態のいずれかにおいて定義されているＲ3、Ｒ4およびＲ5は上記Ｂ環に結合され、波線はＬに結合する位置を示している。）
【００２０】
また一実施形態によれば、特に、環Ｂが、上記（１’）、（５’）、（７’）、（９’）、（１３’）または（１４’）である化合物が提供される。
【００２１】
上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、環Ｂが、上記（１’）、（５ａ’）、（７’）、（９ａ’）、（１３ａ’）または（１４ａ’）であるものである。
【００２２】
一実施形態によれば、特に、Ｒ3が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、任意に置換された３〜１０員カルボシクリル、任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリル、または任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；そして、ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する化合物が提供される。
【００２３】
一実施形態によれば、特に、Ｒ4およびＲ5が水素である化合物が提供される。
【００２４】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IC）：
【化１１】
2020502229.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24は上記式（Ｉ）についての実施形態のいずれかに記載されたものである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
【００２５】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ID）：
【化１２】
2020502229.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24は上記式（Ｉ）についての実施形態のいずれかに記載されたものである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
【００２６】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IE）：
【化１３】
2020502229.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24は上記式（Ｉ）についての実施形態のいずれかに記載されたものである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
【００２７】
一実施形態によれば、特に、上記実施形態のいずれかに記載された化合物であって、
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、１〜２個のヒドロキシル置換基で任意に置換された４−６員カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリル、または１〜２個のオキソ置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ5が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または１〜２個のハロゲン置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9が、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または−ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ10が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリル、またはハロゲンまたはＣ1-7アルキルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ13が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ14が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15が、水素、Ｃ1-7アルキル、−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17が、Ｃ1-7アルキルまたは１〜２個のＣ1-7アルキル置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリルであり；
Ｒ18およびＲ19が、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ21が、１〜２個のＣ1-7アルキルで任意に置換された３〜６員カルボシクリルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
ここで、各存在においてヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
【００２８】
一サブクラスにおいて、式（IC）により表される化合物は、Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ3が、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、１〜２個のヒドロキシル置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリル、ハロゲンまたはヒドロキシルから選択される１〜２個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ4が、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ5が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキルまたは−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または１〜２個のハロゲン置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9が、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ10が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13または４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ13が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ14が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ15が、水素または−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17が、１〜２個のＣ1-7アルキル置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄが、ないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在においてヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２９】
上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ10が水素であり；
Ｒ3が、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、オキサゾリル、ヒドロキシ置換基で任意に置換されたシクロブチル、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり；
Ｒ4およびＲ5が水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシＣ1-7アルキルであり；
Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14およびＲ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、１〜２個のハロゲン置換基で任意に置換されたピロリジニル、オキセタニルまたはアゼチジニル、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、ピロリジニル、アゼチジニルまたはモルホリニルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ15が、水素または−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17が、Ｃ1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄは、存在しないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルである
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３０】
上記実施形態のなお別のサブクラスにおいて、化合物は、
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ10が水素であり；
Ｒ3が、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、オキサゾリル、ヒドロキシ置換基で任意に置換されたシクロブチル、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり；
Ｒ4およびＲ5が水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14およびＲ24が水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8は、ピロリジニル、アゼチジニルまたは−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13またはピロリジニルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ15が、−ＳＯ2Ｒ17；
Ｒ17が、Ｃ1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄが、存在しないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルである
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３１】
上記実施形態のなお別のサブクラスにおいて、化合物は、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ10が水素であり；
Ｒ3が、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり；
Ｒ6およびＲ7が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、ピロリジニル、または−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13またはピロリジニルであり；
Ｒ12が、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、またはＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ22が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄが、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルである
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３２】
一サブクラスにおいて、式（ID）で表される化合物は、
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオ；
Ｒ2が、水素またはハロゲン；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ7およびＲ24が水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7ルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、１〜２個のハロゲン置換基が任意に置換されたオキセタニル３〜６員カルボシクリル、またはハロゲンまたはＣ1-7アルキルから選択された１〜２個の置換基で任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12およびＲ13がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ18およびＲ19が、独立して水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄは存在せず；
ここで、各存在においてヘテロシクリル基が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３３】
上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ5が水素であり；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、アゼチジニル、モルホリニル、フラニルまたはピロリジニルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、ピロリジニル、ハロゲン置換基で任意に置換されたフェニル、オキセタニル、またはＣ1-7アルキル置換基で任意に置換されたピラゾリルであり；
Ｒ12およびＲ13がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ18およびＲ19が、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄが存在しない
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３４】
上記実施形態のなお別のサブクラスにおいて、化合物は、
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2、Ｒ5およびＲ7が水素であり；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8または−ＳＯ2Ｒ11であり；
Ｒ4が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、モルホリニルまたはピロリジニルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、オキセタニル、またはＣ1-7アルキル置換基で任意に置換されたピラゾリルであり；
Ｒ12およびＲ13がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ24が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄが存在しない
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３５】
上記実施形態のなお別のサブクラスにおいて、化合物は、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシ；
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が水素であり；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8または−ＳＯ2Ｒ11であり；
Ｒ6、Ｒ12およびＲ13がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13またはオキセタニルであり；
Ｒ24が水素であり；
Ｄが存在しない
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３６】
一サブクラスにおいて、式（IE）で表される化合物は、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24が水素であり；
Ｒ3がは、水素、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、１〜２個のオキソ置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリル、または１〜２個のオキソ置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ11およびＲ22がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、または４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ10が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14が、水素または−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ21が、１〜２個のＣ1-7アルキル置換基で任意に置換された３〜６員カルボシクリルであり；
Ｄが、存在しないかまたはＣ1-7アルキルであり；
ここで、各存在においてヘテロシクリル基が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３７】
上記実施形態のなお別のサブクラスにおいて、化合物は、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24が水素であり；
Ｒ3が、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニルまたは１，１−ジオキシドイソチアゾリジニルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ11およびＲ22がＣ1-7アルキルであり；
Ｒ7が、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキルまたはアゼチジニルであり；
Ｒ9が、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）であり；
Ｒ10が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14が、−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ21が、Ｃ1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり；
Ｄが、存在しないかまたはＣ1-7アルキルである
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３８】
一実施形態によれば、本発明は、上記実施形態のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
なお一実施形態によれば、本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体依存性の症状および疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療に有効な量の式（Ｉ）
【化１４】
2020502229.tif 000016
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式環であり、
環Ａは、以下の基
【化１５】
2020502229.tif 000017
のいずれかであり；
Ｌは、存在しないか、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であるか、または環Ａが（１）の場合Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であってもよく；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルチオであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-7アルキル、ニトロ、ハロＣ1-7アルコキシまたはチオールであり；
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合１，３ジオキソール環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、−Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｄ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３〜１０員カルボシクリル、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または−ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３〜１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは−ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、−ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３〜１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素またはオキソであり；
Ｒ24は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｄは、存在しないか、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
一実施形態によれば、ステロイド受容体依存性疾患または症状は、内分泌がんおよび疾患、例えば前立腺がんまたは乳がん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）などを含むアンドロゲン受容体依存性疾患または症状である。本発明の一実施形態によれば、治療すべきＣＲＰＣは、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤治療に応答しない。別の実施形態によれば、アンドロゲン受容体依存性疾患または症状は、ＣＹＰ１１Ａ１活性化の際に進行する内分泌がんである。
【００４１】
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と同様の多様な合成経路により製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の反応スキームと同様に、または以下の反応スキームにしたがって製造することができる。式（Ｉ）に含まれるいくつかの化合物は、以下のスキームにしたがって得られる式（Ｉ）の他の化合物の官能基を、酸化、還元、加水分解、アシル化、アルキル化、アミド化、アミノ化、スルホン化、およびその他の周知の反応工程により変換することにより得ることができる。任意の適切な脱離基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基またはフェニルスルホニル基などのＮ−保護基が、反応工程の選択性を向上させるために、合成中、周知の方法において使用できるということに留意すべきである。
【００４２】
例えば、式（Ｉ）の化合物はスキーム１により製造することができる。スキーム１においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム１の方法において、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン誘導体［１］は、高温で、塩基の存在下、適切な溶媒中で、例えばＤＭＦ中Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＳＯ中Ｋ2ＣＯ3、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨ／ＫＯＨ、ＤＭＦ中ＮａＨまたはＴＨＦ／１，４−ジオキサン中Ｋ2ＣＯ3などを用いて、ハロゲンが脱離基として作用する環Ｂ誘導体［２］と結合して式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００４３】
【化１６】
2020502229.tif 000018
【００４４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物はスキーム２により製造することができる。スキーム２においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｚはメシルまたはトシル基である。スキーム２の方法において、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン誘導体［１］は、高温で、塩基の存在下、適切な溶媒中で、例えばＤＭＦ中Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＳＯ中Ｋ2ＣＯ3、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中ＮａＯＨ／ＫＯＨ、ＤＭＦ中ＮａＨまたはＴＨＦ／１，４−ジオキサン中Ｋ2ＣＯ3などを用いて、メシレートまたはトシレートが脱離基として作用する環Ｂ誘導体［３］と結合して式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００４５】
【化１７】
2020502229.tif 000019
【００４６】
Ｒ3がアシル基またはスルホニル基を介してピペリジン環に結合している式（ID）の化合物は、例えばスキーム３により製造することができる。スキーム３においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ24は上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム３の方法において、式（ID’）の化合物は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＣＨ2Ｃｌ2などの適切な溶媒中で、ハロゲン化合物［４］と結合して式（ID）の化合物を生成する。
【００４７】
【化１８】
2020502229.tif 000020
【００４８】
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ6である式（ID）の化合物は、例えばスキーム４により製造することができる。スキーム４においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ24は上記で定義したとおりである。スキーム４の方法において、式（ID’）の化合物は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下、ＣＨ2Ｃｌ2またはＤＭＦなどの適切な溶媒中で、イソシアネート化合物［５］と結合して式（IDa）の化合物を生成する。Ｒ3が−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ19である式（ID）の化合物は、試薬としてＲ19−Ｎ＝Ｃ＝Ｓを用いて同様の方法により製造することができる。
【００４９】
【化１９】
2020502229.tif 000021
【００５０】
式（Ｉ）の化合物はスキーム５により製造することができる。スキーム５においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム５の方法において、式［６］の化合物は、高温で、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で式［７］の化合物と結合し、式［８］の化合物を生成する。式［８］の化合物はその後、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、冷却しながらメタンスルホニルクロリドと反応し、式［９］の化合物を生成することができる。式（Ｉ）の化合物は、高温で、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の適切な溶媒中で式［９］の化合物と式［１０］の化合物をカップリングすることにより得ることができる。
【００５１】
【化２０】
2020502229.tif 000022
【００５２】
特に断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本明細書における主題の属する技術分野における通常の知識を有するものにより共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に用いられる場合、以下の定義が本発明の理解を容易にするために提供される。
【００５３】
本明細書において用いられる用語「対象」は、ヒトおよびアニマルを意味する。
【００５４】
本明細書において用いられる用語「ステロイド受容体」は、ステロイドホルモンに結合し、ステロイドホルモンに活性化される受容体を意味する。ステロイド受容体の例としては、特に限定されるものではないが、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびプロゲステロン受容体が挙げられる。
【００５５】
本明細書において用いられる用語「内分泌がん」は、１つ以上の内分泌系の細胞成分の部分的または完全に制御されていない増殖を意味し、特に限定されるものではないが、１つ以上の副腎のがんを含む。
【００５６】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００５７】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1-7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「Ｃ1-7アルキル」の１つの好ましい実施形態は、Ｃ1-3アルキルである。用語「Ｃ1-3アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルキル」の好ましい実施形態を意味する。
【００５８】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ2-7アルケニル」は、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有し、１つまたはいくつかの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な例としては、エテニル、プロペニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和の環状の炭化水素基を意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ3-7シクロアルキル基を意味する。
【００６１】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００６２】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００６３】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００６４】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００６５】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「オキソ」は、二重結合により他の原子に結合される酸素原子（＝Ｏ）を意味する。
【００６６】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキルを意味する。Ｃ1-7アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ1-7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチルおよび３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書において用いられる用語「シアノＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加されるシアノ基を意味する。シアノＣ1-7アルキルの代表的な例としては、シアノメチル、１−シアノエチル、１−シアノプロピルおよび２−シアノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。
【００７１】
本明細書において用いられる用語「フェニルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、少なくとも１つのフェニル基を意味する。
【００７２】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキルカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を意味する。
【００７３】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルコキシ基を意味する。
【００７４】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。
【００７５】
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるヒドロキシＣ1-7アルコキシ基を意味する。
【００７６】
本明細書において用いられる用語「４〜１０員ヘテロシクリル」は、４〜１０個の環原子を有する、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環であって、その１〜４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。「４〜１０員ヘテロシクリル」の一実施形態は、４〜６個の環原子を有する、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環であって、その１〜４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する「４〜６員ヘテロシクリル」である。「４〜１０員ヘテロシクリル」の代表的な例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾル−１−イル、１，２，３−トリアゾル−１−イル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、ピペラジニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルテトラヒドロピラニル、１，２，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリルおよび４，５−ジヒドロイミダゾリル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７７】
本明細書において用いられる用語「３〜１０員カルボシクリル」は、炭素原子のみからなる３〜１０個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する。「３〜１０員カルボシクリル」の一実施形態は、炭素原子のみからなる３〜６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する「３〜６員カルボシクリル」である。３〜１０員カルボシクリルの代表的な例としては、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロブチル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書において用いられる用語「４〜１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される「４〜１０員ヘテロシクリル」を意味する。
【００７９】
本明細書において用いられる用語「３〜１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される「３〜１０員カルボシクリル」を意味する。
【００８０】
様々な残基と関連して本明細書において使用される用語「置換された」は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン置換基、またはＣ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、またはアミノＣ1-7アルキル置換基を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびメチルスルホニル置換基である。好ましい置換基の１つの群は、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲン置換基から選択される１つまたは２つの置換基であり、特にはＣ1-3アルキルまたはハロゲン置換基、特にはメチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ置換基である。
【００８１】
「置換された」基は、特に断りのない限り、１〜３、好ましくは１または２の上記置換基を含むことができる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の光学的に活性なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、例えば、公知の方法によるラセミの最終生成物の分割により、または適切な光学的に活性な出発物質を用いて製造することができる。同様に、式（Ｉ）のラセミ化合物は、ラセミの出発物質を用いて製造することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物またはそのラセミの出発物質の分割は、例えば、ラセミ化合物を、光学的に活性な酸との反応によりそのジアステレオマーの塩の混合物に変換し、その後、そのジアステレオマーを結晶化により分離することにより行うことができる。この光学的に活性な酸の代表的な例としては、Ｄ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、分取キラルクロマトグラフィーをラセミ混合物の分割に用いてもよい。
【００８３】
薬学的に許容され得る塩は、製剤の分野において周知である。適切な塩の非限定的な例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の非限定的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。無機または有機酸との塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、およびコハク酸塩などが挙げられる。薬学的に許容され得るエステルは、適用できる場合、医薬の分野において慣用されている薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、遊離の形態の薬理学的性質を保持する。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルエステルが挙げられる。リン酸エステルおよび炭酸エステルもまた、本発明の範囲内である。
【００８４】
上述の式（Ｉ）の定義は、化合物の可能であるすべての同位体および立体異性体などの異性体、たとえばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、およびたとえばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの光学異性体、およびリン酸エステルおよび炭酸エステルなどのすべてのプロドラッグエステルを含める。
【００８５】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することができるということは、当業者によって理解されるであろう。したがって、化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で存在することができる。式（Ｉ）は、任意のラセミ体または光学的に活性な形態またはそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。一実施形態においては、化合物は純粋な（Ｒ）−異性体である。また別の実施形態においては、化合物は純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施形態においては、化合物は、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施形態では、化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との等量混合物を含むラセミ混合物である。化合物は、２つのキラル中心を有する場合もある。そのような場合には、一実施形態によれば、化合物は、ジアステレオマーの混合物である。別の実施形態によれば、本発明の化合物はエナンチオマーの混合物である。さらに別の実施形態によれば、化合物は純粋なエナンチオマーである。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、たとえば分別結晶を用いてもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、互変異性体として、または化合物のプロトンが１つの原子から別の原子にシフトするその等量混合物として存在してもよい。互変異性の例としては、アミド−イミド、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミン、複素環の環状互変異性などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。互変異性型は、たとえ１つの互変異性型しか示されていなくても、式（Ｉ）の化合物に包含すべきことが意図されている。
【００８７】
式（Ｉ）の一つのグループの好ましい化合物の例には、
メチル（Ｅ）−３−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）アクリレート（化合物２）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物５）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物８）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物１０）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１２）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２１）；
５−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２）；
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２３）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３６）；
５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３７）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４４）；
２−イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４７）；
５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４９）；
５−（シクロヘキシルメトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６５）；
５−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６９ａ）；
Ｎ−（（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物７０）；
５−（（４−（シクロブタンスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７１）；
５−（（４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７２）；
５−（（４−（イソブチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７３）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルフィンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７４）；
４−（｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ6−スルファニリデン］ベンズアミド（化合物８３）；
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ6−スルファニリデン］−４−［（｛６−［（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝オキシ）メチル］ベンズアミド（化合物８４）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物８９）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９０）；
２−（１−（イソインドリン−２−イル）エチル）−５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９１）；
５−（（４−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９２）；
Ｎ−｛［４−（｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル］オキシ｝メチル）フェニル］（メチル）−λ4−スルファニリデン｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物９３）；
５−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（プロパン−２−イルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０３）；
５−（（５−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（オキサゾル−２−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０９）；
５−（（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１１）；
Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンジル）メタンスルホンアミド（化合物１１３）；
５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１４）；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１５）；
５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１６）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２２）；
５−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２９）；
２−（（５−ブロモイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１３０）；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３１）；
４−（（（６−イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（化合物１３４）；
４−（（（６−（（５−クロロイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１３７）；
４−（（（６−（（５−メトキシイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１３８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（４−オキソ−６−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３９）；
（Ｅ）−３−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（化合物１４６）；
５−（（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−メトキシイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６２）；
３，５−ジフルオロ−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１７２）；
Ｎ−（（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物１７３）；
５−（（４−（（１，１−ジオキシドイソ千アゾリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１７６）；
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８５）；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８６）；
５−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８７）；
５−（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８８）；
５−（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８９）；
５−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９０）；
５−（（１−（エチルスルホニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９２）；
２−（１−イソインドリン−２−イル）エチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９６）；
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２０５）；
２−（（５−メチルイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１３）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１５）；
５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，１−ジオキシドイソ千アゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１６）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２１７）；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（化合物２１９）；
５−（（１−ブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２１）；
５−（（１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２２）；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２４）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド（化合物２２５）；
５−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２６）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物２２９）；
４−（（（６−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド（化合物２３０）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３２）；
５−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３８）；
５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４４）；
５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４４ａ）；
２−（（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボニトリル（化合物２４５ａ）；
１−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１，２−ジオン（化合物２４９）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２５１）；
２−（（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）アセトニトリル（化合物２５４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２５５）；
２−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（化合物２５７）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６２）；
５−（（１−（イソブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７１）；
５−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７２）；
４−（（６−（（５−ブロモイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物２７８）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８５）；
５−（（４−（Ｒ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８６）；
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩が含まれる。
【００８８】
式（Ｉ）の別のグループの好ましい化合物の例には、
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１）；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（モルホリノスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７）；
５−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２０）；
５−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２５）；
２−（（５，６−ジフルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８）；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２９）；
５−（（１−（（５−クロロチオフェン−３−イル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３０）；
５−（（４−アセチルベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３１）；
５−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３４）；
５−（（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３９）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４６）；
４−（（（６−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物５３）；
３−フルオロ−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物５６）；
３−フルオロ−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物６１）；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６３）；
２−（（５−クロロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６７）；
５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−ニトロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６８）；
Ｎ−（２−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（化合物６９）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（メチルスルフィニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物８１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物８２）；
４−（（（６−（（５，６−ジフルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物８２ａ）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（Ｓ−メチルスルフィンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物８５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物８６）；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物８８）；
Ｎ−｛［４−（｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル］オキシ｝メチル）フェニル］（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン｝（化合物９４）；
５−（（４−（Ｎ−エチル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９７）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９８）；
５−（（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９９）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（イソプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１００）；
５−（（４−（エチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０１）；
５−（（４−（エチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０２）；
５−（（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０７）；
５−（（４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０８）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１２０）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２１）；
４−（（（６−（（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１２４）；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１２６）；
４−（（（６−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１２７）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２８）；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３５）；
２−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３６）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（化合物１４０）；
Ｎ−ヘキシル−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１４２）；
２−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド）−２−メチルプロピルアセテート（化合物１４３）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１４７）；
５−（（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１５８）；
５−（（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６１）；
２−（（５−クロロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６３）；
５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６５）；
５−（（４−（エチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−ニトロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６８）；
Ｎ−ブチル−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１６９）；
２，６−ジフルオロ−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１７４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１７７）；
５−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）イソインドリン−１−オン（化合物１８０）；
４−（（（６−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１８１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９１）；
Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−イルインデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１９４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９８）；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１９９）；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２００）；
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルチオ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２０８）；
２−（（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドル−６−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２０９）；
２−（（５，６−ジフルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１０）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１４）；
Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物２１８）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２０）；
５−（（１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２２３）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（化合物２２７）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物２２８）；
５−（（１−（アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（オキセタン−３−イルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３３）；
５−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３５）；
５−（（４−フルオロ−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３６）；
５−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２３７）；
Ｎ−｛［４−（｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２３９）；
２−（（５−クロロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４１）；
Ｎ−シクロプロピル−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物２４７）；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物２４８）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボチオアミド（化合物２５０）；
５−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２５２）；
５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２５６）；
５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２５８）；
５−（（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６０）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６７）；
５−（（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６８）；
エチル２−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソアセテート（化合物２６９）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７０）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７３）；
シス−Ｎ−（３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−シクロフェニル）−メタンスルホンアミド（化合物２７６）；
２−（（５−メチルイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７９）；
５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルチオ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８０）；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物２８３）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボアルデヒド（化合物２８４）；
５−（（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２９１）；
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩を含む。
【００８９】
式（Ｉ）のなお別のグループの好ましい化合物の例には、
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１４）；
５−（（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６）；
５−（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１７）；
５−（（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９）；
２−（（４−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７）；
４−（（（６−（（４−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物３２）；
２−（（４−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３３）；
５−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−ニトロベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物３８）；
エチル１−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−カルボキシレート（化合物４０）；
４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物４１）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−メチルベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４２）；
４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物４３）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物４５）；
４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物４８）；
３−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物５０）；
４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（化合物５１）；
５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）オキシ）−２−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物５２）；
４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンズアミド（化合物５５）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物５７）；
５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物５８）；
５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）オキシ）−２−（（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物５９）；
メチル４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート（化合物６０）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物６２）；
２−（（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドル−６−イル）メチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物６６）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（６−（（１−メチルイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物７７）；
４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物７８）；
２−フルオロ−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物７９）；
４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物８０）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物８７）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンズアミド（化合物９６）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（３−ニトロベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１０５）；
５−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−２−メチルイソインドリン−１−オン（化合物１０６）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１０）；
４−（２−（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１１２）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１１７）；
２−クロロ−４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物１１８）；
４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−（化合物１１９）；
５−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２３）；
２−（（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２５）；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（６−（（１−メチルイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３２）；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（６−（（１−メチルイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３３）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（化合物１４１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−ビニルベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１４４）；
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１４５）；
（Ｅ）−３−（４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（化合物１４８）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１４９）；
５−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１５０）；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１５１）；
５−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１５２）；
５−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１５３）；
５−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１５４）；
５−（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１５５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（２−オキソ−２−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１５６）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（２−オキソ−２−（４−トシルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１５７）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（２−（４−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１５９）；
５−（（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６０）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（４−（エチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１６６）；
６−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（化合物１７０）；
２−フルオロ−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１７１）；
メチル（１ｒ，４ｒ）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（化合物１７８）；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１７９）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１８２）；
３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１８３）；
５−（（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９３）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１９７）；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２０１）；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２０２）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２０３）；
５−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２０６）；
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−ニトロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２０７）；
２−（（１，１−ジメチルイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１２）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロヘキシル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４０）；
５−（（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４２）；
Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１λ6−チオピラン−１−イリデン）アセトアミド（化合物２４３）；
２−（（４，５−ジフルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４５）；
２−イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２５３）；
５−（（３−アミノベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６３）；
４／５−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−カルボキサミド（化合物２６４）；
４／５−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−カルボキサミド（化合物２６５）；
シス−Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペント−２−エン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物２７４）；
シス−Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルブタンアミド（化合物２７５）；
（Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７７）；
２−（（４−クロロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８１）；
Ｎ−（３−ヒドロプロピル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物２８２）；
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−イソインドル−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８７）；
２−（（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）イソインドリン２−オキシド（化合物２８９）；
２−（（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）イソインドリン２−オキシド（化合物２９０）；
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩を含む。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の一つの特に好ましいグループにおける化合物の例には、
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２１）；
５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物４９）；
４−（｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ6−スルファニリデン］ベンズアミド（化合物８３）；
５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９０）；
２−（１−（イソインドリン−２−イル）エチル）−５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物９１）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１２２）；
５−（（４−（（１，１−ジオキシドイソ千アゾリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１７６）；
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８４）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８５）；
５−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８７）；
５−（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８８）；
５−（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１８９）；
２−（１−イソインドリン−２−イル）エチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１９５）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１３）；
５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，１−ジオキシドイソ千アゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１６）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２１７）；
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド（化合物２２５）；
５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４４）；
５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４４ａ）；
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６１）；
４−（（６−（（５−ブロモイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物２７８）；
ならびに互変異性体および薬学的に許容され得る塩を含む。
【００９１】
本発明の化合物は、年齢、性別、体重、民族、患者の状態、治療すべき症状、投与経路および使用する活性成分によって、通常１日あたり約１〜約２０００ｍｇ、典型的には約１０〜約１５００ｍｇの範囲の治療的に有効な量で患者に投与することができる。本発明の化合物は、本技術分野において既知の原理を用いて投与形態に製剤化することができる。化合物は、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などの形態で患者に投与することができる。組成物のための適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野において通常用いられている他の成分も使用することができる。活性化合物を含む組成物は、経腸でまたは非経口で投与することができ、経口経路が最も好ましい経路である。組成物における活性化合物の含有量は、組成物の全重量に対して約０．５〜１００％であり、好ましくは約０．５〜約２０％である。
【００９２】
本発明の化合物は、単一の活性成分として、または特定の疾患の治療のための他の有効成分の１つと組み合わせて患者に投与することができる。
【００９３】
内分泌がんや前立腺がんおよび乳がんなどの疾患などのステロイド受容体依存性疾患または症状の治療において、治療的薬剤および／またはほかの治療（例えば放射線治療）の組み合わせは、しばしは有益である。投与される第２（または第３）の薬剤は、第１の治療的薬剤と同じ作用機序を有していても良く、または異なる作用機序を有していても良い。
【００９４】
したがって、本発明の化合物は、前立腺がんまたは乳がんなどのがんの治療において有用な他の抗がん治療と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、化合物が、がんの治療のための他の抗がん剤および治療と組み合わせて使用されるものとする取扱説明書と一緒に包装することができる。本発明は、さらに本発明の化合物と１つ以上のさらなる薬剤との組み合わせをキットの形態、例えば、それらが一緒に包装されているか、または別の包装にあってもキットとして一緒に売られるか、またはそれらが一緒に製剤化されて包装されている形態で含む。
【００９５】
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つ以上の抗がん剤と併用される。
【００９６】
好適なグルココルチコイドの例としては、特に限定されるものではないが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾンなどが挙げられる。好適なミネラルコルチコイドの例としては、特に限定されるものではないが、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、１１−デスオキシコルチゾンおよびデオキシコルチコステロン酢酸塩などが挙げられる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物に加えて投与することができる任意の他の抗がん剤としては、特に限定されるものではないが、
−非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
−ステロイド生成阻害剤（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）；
−化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
−抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
−エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
−ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
−放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
−ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；および
−ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）
などが挙げられる。
【００９８】
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物は、それを必要とする対象に、
−非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
−ステロイド生成阻害剤（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）；
−化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
−抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
−エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
−ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
−放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
−ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；および
−ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）
からなるリストより選択される１つ以上の抗がん剤の治療に有効な量に加えて投与される。
【００９９】
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物は、それを必要とする対象に、治療に有効な量のステロイド生成阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）に加えて投与される。好適なＣＹＰ１７Ａ１阻害剤としては、特に限定されるものではないが、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルが挙げられる。
【０１００】
本発明の別の実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物は、それを必要とする対象に、治療に有効な量の非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストに加えて投与される。好適な非ステロイド性アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストとしては、特に限定されるものではないが、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミドが挙げられる。
【０１０１】
なお別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物と
−グルココルチコイド、
−ミネラルコルチコイド、
−ステロイド生成阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）、
−非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
−化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）、
−抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）、
−エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）、
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
−ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
−放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
−ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；および
−ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）
からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせを提供する。
【０１０２】
上記他の治療的薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）（ＰＤＲ）に記載されているそれらの量で、または当業者により別に定められる量で使用することができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と類似した様々な合成経路により製造することができる。本発明は、以下の実験および実施例により、より詳細に説明される。実験および実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１０４】
中間体−１：メチル４−（（２−メトキシエチル）チオ）ベンゾエート
【化２１】
2020502229.tif 000023
メチル４−メルカプトベンゾエート（２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．２７ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を加え、その後１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．５４ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。混合物を１６時間還流した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して２．１９ｇの表題の化合物を無色のオイルとして得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.95 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.18 (t, 2H).
【０１０５】
中間体−２：メチル４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンゾエート
【化２２】
2020502229.tif 000024
メチル４−（（２−メトキシエチル）チオ）ベンゾエート（２．１９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（〜７０％アッセイ、７．８９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１．８６ｇの表題の化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ8.22 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (t, 3H).
【０１０６】
中間体−３：４−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアルデヒド
【化２３】
2020502229.tif 000025
４−フルオロベンズアルデヒド（０．０９ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム塩（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン１４０℃で１時間加熱した。水を混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して０．１５ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 211.1 [M+H]+.
【０１０７】
以下の中間体は、中間体−３について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表１】
2020502229.tif 000026
【０１０８】
中間体−６：メチル４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２４】
2020502229.tif 000027
４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（１滴）およびオキサリルクロリド（２．３２ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ジメチルアミン（３０ｍｌ）を上記溶液に加え、次いでＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。MS: m/z 213 [M+H]+.
【０１０９】
以下の中間体は、中間体−６について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表２】
2020502229.tif 000028
【０１１０】
中間体−９：（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）フェニル）メタノール
【化２５】
2020502229.tif 000029
メチル４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンゾエート（１．８６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ4（１．３ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１．１８ｇの表題の化合物を無色のオイルとして得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ8.91 (d, 2H), 8.55 (d, 2H), 5.0 (t, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.24 (s, 3H).
【０１１１】
以下の中間体は、中間体−９について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表３】
2020502229.tif 000030
2020502229.tif 000031
【０１１２】
中間体−２６：４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−（エチルスルホニル）ベンゼン
【化２６】
2020502229.tif 000032
（３−フルオロ−４−（エチルスルホニル）フェニル）メタノール（３．９０ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、ＰＢｒ3（３．６３ｍｌ、３８．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．７２ｇの表題の化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ7.84-7.88 (t, 1H), 7.62-7.65 (d, 1H), 7.53-7.55 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.32 (s, 3H). MS: m/z 268 [M+H]+.
【０１１３】
以下の中間体は、中間体−２６について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表４】
2020502229.tif 000033
【０１１４】
中間体−３１：４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2020502229.tif 000034
０℃のジエチルアミン（０．０５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、次いで１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１０ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04 (t, J=7.12 Hz, 6 H) 3.16 (q, J=7.11 Hz, 4 H) 4.77 (s, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.60 Hz, 2 H).
【０１１５】
以下の中間体は、中間体−３１について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表５】
2020502229.tif 000035
【０１１６】
中間体−３５：１−（クロロメチル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ベンゼン
【化２８】
2020502229.tif 000036
（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）メタノール（０．１８ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ2（１．０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで２時間還流した。水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１７ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 213.2 (M+H)+.
【０１１７】
以下の中間体は、中間体−３５について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表６】
2020502229.tif 000037
【０１１８】
中間体−３８：（４−（（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホナート
【化２９】
2020502229.tif 000038
２−（（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（１．６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（３．０ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＭｓＣｌ（１．４ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 326.2 (M+H)+.
【０１１９】
以下の中間体は、中間体−３８について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表７】
2020502229.tif 000039
【０１２０】
中間体−４２：（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化３０】
2020502229.tif 000040
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．３０２ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）の０℃の溶液に、ＴｓＣｌ（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 375.5 (M+H)+.
【０１２１】
以下の中間体は、中間体−４２について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表８】
2020502229.tif 000041
【０１２２】
中間体−５２：Ｓ−（オキセタン−３−イル）エタンンチオエート
【化３１】
2020502229.tif 000042
エタンチオＳ酸（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、３−インドオキセタン（６．８２ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２．５２ｇの表題の化合物を黄色オイルとして得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ4.94 (t, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.42 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０１２３】
中間体−５３：オキセタン−３−スルホニルクロリド
【化３２】
2020502229.tif 000043
Ｎ−クロロスクシンアミド（１０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）の０℃の溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）およびＳ−（オキセタン−３−イル）エタンチオエート（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。反応を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２．８ｇの粗精製の表題の化合物を得た。
【０１２４】
中間体−５４：４−（ブロモメチル）ピペリジンハイドロブロミド
【化３３】
2020502229.tif 000044
ピペリジン−４−イルメタノール（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ水溶液（１０ｍｌ）の混合物を１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して０．５ｇの表題の化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ3.70 (s, 1H), 3.50 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 3H), 1.36-1.46 (m, 2H).
【０１２５】
中間体−５５：４−（ブロモメチル）−１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン
【化３４】
2020502229.tif 000045
４−（ブロモメチル）ピペリジンハイドロブロミド（４．１６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（３．２３ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−スルホニルクロリド（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７８０ｇの表題の化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ4.76-4.80 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 3H), 3.6 (d, 2H), 3.46 (d, 2H), 2.75 (t, 1H), 1.72-1.81 (m, 3H), 1.08-1.23 (m, 2H).
【０１２６】
中間体−５６：４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸
【化３５】
2020502229.tif 000046
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液に、ベンゾイルペルオキシド（０．８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、８５℃で４時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、次いでヘキサンで洗浄し、その後、乾燥して４．６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.8 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 1.79 (s, 2H). MS: m/z 231 [M-H]+.
【０１２７】
中間体５７：アゼチジン−１−イル（４−（クロロメチル）−３−フルオロフェニル）メタノン
【化３６】
2020502229.tif 000047
４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸（４．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）の０℃の溶液に、アゼチジン塩酸塩（２．１７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７ｍｌ、９７．４ｍｍｏｌ）およびＴ3Ｐ（１７．５ｍｌ、５８．４ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、次いで１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して１．２ｇの表題の化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49-7.35 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 4.29-4.24 (m, 4H), 2.09 (m, 2H). MS: m/z 228 [M+H]+.
【０１２８】
中間体５８：５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化３７】
2020502229.tif 000048
２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．２２ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）およびイソインドリン（１．７８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応が完了したとき、沈殿した固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。表題の化合物を淡い茶色の固体として回収した（１．１ｇ）。LC-MS: m/z 244.1 (M+H)+.
【０１２９】
中間体５９：５−ヒドロキシ−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化３８】
2020502229.tif 000049
２−（アミノメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、１，２−ビス（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．７８ｍＬ、１３６．２ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を９０℃で反応が完了するまで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗化合物をさらにセミ分取ＨＰＬＣで精製して表題の化合物を得た（０．８５ｇ）。LC-MS m/z: 312.1 (M+H)+.
【０１３０】
中間体６０：２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化３９】
2020502229.tif 000050
２−（アミノメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１４．２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、１，２−ビル−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１９．７ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３５．８ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。混合物を１００℃で反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物をベージュの固体として得た（４．６０ｇ）。LC-MS: m/z 262.2 (M+H)+.
【０１３１】
中間体６１：５−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−１−オン
【化４０】
2020502229.tif 000051
メチル１−メチルイソインドリン−５−カルボキシレート（４．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２Ｍ、８７．２ｍＬ、１０４．６ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。−７０℃で２時間後、混合物を０℃まで温め、１時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、エマルジョンをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を淡い茶色の固体を得た（０．８ｇ）。LC-MS: m/z 164.1 (M+H)+.
【０１３２】
中間体６２：５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化４１】
2020502229.tif 000052
ａ）メチル２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−カルボキシレート
メチル１−オキソイソインドリン−５−カルボキシレート（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％分散液、１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分後、ヨードメタン（２．４４ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で反応させた。反応が完了したとき、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物をペンタン／ジエチルエーテルで洗浄することにより精製し、表題の化合物を淡い茶色の固体として得た（２．０ｇ）。LC-MS: m/z 206.1 (M+H)+.
【０１３３】
ｂ）５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイソインドリン−１−オン
メチル２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−カルボキシレート（３．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（０．５３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ4（２．０Ｍ溶液、１６．６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３時間後、溶液をＲＴまで温め、反応が完了するまで撹拌した。反応をＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を淡い茶色の固体として得た（２．０ｇ）。LC-MS m/z 178.1 (M+H)+.
【０１３４】
中間体６３：４−ブロモ−１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４２】
2020502229.tif 000053
ａ）１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール
マイクロ波反応器に、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ピラゾール（０．１７７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、４−ヨードトルエン（０．４３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．３０ｇ、４ｍｍｏｌ）を入れた。溶液に、マイクロ波照射のもと１２０℃で加熱する前に窒素ガスを吹き付けた。反応が完了（ＬＣ−ＭＳ）したら、反応混合物をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題の化合物を得た（０．２６ｇ）。LC-MS: m/z 159.1 (M+H)+.
【０１３５】
ｂ）４−ブロモ−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール
丸底フラスコに、１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１０ｍＬ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れた。溶液に窒素を吹き付け、加熱還流した。反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳ）、水でクエンチした。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて表題の化合物を得た（０．４０９ｇ、粗収量）。LC-MS: m/z 237.1 (M+H)+.
【０１３６】
ｃ）４−ブロモ−１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
丸底フラスコに、上記からの粗ブロミド化合物（０．４０ｇ）、クロロホルム（１０ｍＬ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３４５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．０４１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液に窒素を吹き付け、加熱還流した。反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳ）、水でクエンチした。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて表題の化合物を得た（０．５６９ｇ、粗収量）。この物質を次工程にそのまま使用した。LC-MS: m/z 315.1 (M+H)+.
【０１３７】
中間体６４：エチル１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化４３】
2020502229.tif 000054
ａ）エチル１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物を、中間体６６の工程（ａ）に記載されたように、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヨードトルエン（０．４３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−エトキシカルボニルピラゾール（０．３９２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．３０ｇ、４ｍｍｏｌ）から製造した。表題の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．１１ｇ）。LC-MS: m/z 231.3 (M+H)+.
【０１３８】
ｂ）エチル１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
丸底フラスコに、エチル１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１０２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．０１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を反応が完了する（ＬＣ−ＭＳ）まで還流した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．１２ｇ）。LC-MS: m/z 309.3 (M+H)+.
【０１３９】
中間体６５：１−（４−（クロロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化４４】
2020502229.tif 000055
ａ）（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノール
バイアルに、ｐ−ヨードベンジルアルコール（０．２３４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、Ｌ−プロリン（０．０２３ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０９８ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．２８５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（０．５ｍｌ）および炭酸カリウム（０．２０７ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスを溶液に通し、混合物を８０℃まで加熱した。反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳ）、１０％アンモニア溶液を加え、その後ＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０５５ｇ）。LC-MS: m/z 176.2 (M+H)+.
【０１４０】
ｂ）１−（４−（クロロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
オーブンで乾燥した丸底フラスコに、（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノール（０．１１ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）を入れた。ＤＭＦを一滴（〜０．０５ｍＬ）、次いでＳＯＣｌ2（０．０６９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で１０分間保ち、その後ＲＴまで温めた。反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳ）、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3およびＥｔＯＡｃに溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて表題の化合物を得た（０．０４９ｇ）。LC-MS: m/z 194.2 (M+H)+.
【０１４１】
中間体６６：２−（４−（クロロメチル）フェニル）オキサゾール
【化４５】
2020502229.tif 000056
表題の化合物を、中間体６５の工程（ｂ）に記載された手順にしたがって、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の（４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）メタノール（０．１３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ2（０．０８１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦ（〜０．０５ｍＬ）から製造した（０．１２２ｇ）。LC-MS: m/z 194.2 (M+H)+.
【０１４２】
中間体６７：アゼチジン−１−イル（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化４６】
2020502229.tif 000057
丸底フラスコに、
ピペリジン−４−イルメタノール（０．２３０ｇ、２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．３５７ｇ、２．２００ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＲＴで２時間反応させた。ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、次いでアゼチジン（０．２７０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳ）６０℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインおよびＥｔＯＡｃの１：１混合物を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて表題の化合物（０．４１ｇ）を得た。LC-MS: m/z 199.2 (M+H)+.
【０１４３】
中間体６８：（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン
【化４７】
2020502229.tif 000058
丸底フラスコに、ピペリジン−４−イルメタノール（０．２３０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、Ｅｔ3Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および４−モルホリノカルボニルクロリド（０．２５７ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を反応が完了するまで（ＮＭＲ）ＲＴで反応させた。混合物を蒸発乾固させ、その後、飽和ＮａＨＣＯ3およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題の化合物を得た（０．２ｇ）。LC-MS: m/z 229.3 (M+H)+.
【０１４４】
中間体６９：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド
【化４８】
2020502229.tif 000059
丸底フラスコに、ピペリジン−４−イルメタノール（０．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を入れた。ジメチルスルファモイルクロリド（０．５５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後、溶液をＲＴに温めた。反応が完了したら（ＴＣＬ）、溶液を真空下で濃縮した。残渣をシリカのパッドに通し、表題の化合物を黄色固体として得た（０．８１ｇ）。LC-MS: m/z 223.2 (M+H)+.
【０１４５】
中間体７０：（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化４９】
2020502229.tif 000060
オーブンで乾燥した丸底フラスコに、ピペリジン−４−イルメタノール（０．３４６ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１．６７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を入れた。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．２８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液をＲＴで反応させた。アミド生成が完了したら（ＴＣＬ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．８５８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳ）、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3およびＥｔＯＡｃに溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．５４８ｇ）。LC-MS: m/z 338.4 (M+H)+.
【０１４６】
中間体７１：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
【化５０】
2020502229.tif 000061
ａ）メチル４−（メチルカルバモイル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１滴）を、次いで（ＣＯＣｌ）2（１．４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後、混合物をＲＴで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、過剰の（ＣＯＣｌ）2を除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｅＮＨ2（１７ｍｌ）を上記溶液に加え、その後ＲＴで反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（０．５ｇ）。LC-MS: m/z 200 (M+H)+.
【０１４７】
ｂ）４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
メチル−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（０．５７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＴで反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色の液体として得た（０．３ｇ）。LC-MS: m/z 172 (M+H) +.
【０１４８】
中間体７２：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
【化５１】
2020502229.tif 000062
ａ）エチル１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシレート
エチルピペリジン−４−カルボキシレート（１０．６ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１３．７ｍＬ、１３６．１ｍｍｏｌ）およびフェニルメチルカルバメート（１０．４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで８０℃で加熱した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（９．８ｇ）。LC-MS: m/z 215 (M+H)+.
【０１４９】
ｂ）４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
エチル１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）の０℃の溶液に、ＮａＢＨ4（４．２ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を粘度のある塊として得た（１．２１ｇ）。MS: m/z 173 (M+H)+.
【０１５０】
中間体７３：５−（クロロメチル）−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化５２】
2020502229.tif 000063
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイソインドリン−１−オン（２．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（８．８６ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＭｓＣｌ（１．６４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で２時間撹拌し、その後、ＲＴまで温めた。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で減少させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（５００ｍｇ）。LC-MS: m/z 196.1 (M+H)+.
【０１５１】
以下の中間体は、中間体−７３について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表９】
2020502229.tif 000064
【０１５２】
中間体７６：（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
【化５３】
2020502229.tif 000065
表題の化合物を、中間体７３に記載された手順にしたがって、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド（０．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５７２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．５４５ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）から製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．４４ｇ）。LC-MS: m/z 377.5 (M+H)+.
【０１５３】
以下の中間体は、中間体−７６について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表１０】
2020502229.tif 000066
【０１５４】
以下の中間体は、中間体−３８について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表１１】
2020502229.tif 000067
【０１５５】
以下の中間体は、中間体−４２について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表１２】
2020502229.tif 000068
【０１５６】
中間体８３．５−ヒドロキシ−２−（（１−メチルイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化５４】
2020502229.tif 000069
２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール塩酸塩（４８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７７ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４５３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応が完了したら、固体をろ過し、チルドＣＨ3ＣＮで洗浄した。表題の化合物をピンクの固体として得た（２３５ｍｇ）。LC-MS: m/z: 258 (M+H)+.
【０１５７】
中間体８４：２−（（４−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化５５】
2020502229.tif 000070
化合物を、中間体８３に記載された方法を用いて、４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩（２．９０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．２４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を用いて製造した。収量１．０ｇ。LC-MS: m/z 288.6 (M+H)+.
【０１５８】
中間体８５：２−（（５，６−ジフルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化５６】
2020502229.tif 000071
２−（アミノメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．３５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３．８ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）および１，２−ビス（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロベンゼン（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を９０℃で加熱した。反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で撹拌した。白色固体の沈殿をろ過して表題の化合物を得た（１．１０ｇ）。LC-MS: m/z: 280 (M+H)+.
【０１５９】
中間体８６：（４−メチルピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートトリフルオロアセテート
【化５７】
2020502229.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍｌ）の０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（１７．２ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をＥｔ2Ｏで２回粉砕し、表題の化合物を白色固体として得た（１．２ｇ）。LC-MS: m/z 208.2 (M+H)+.
【０１６０】
中間体８７：４−（クロロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジントリフルオロアセテート
【化５８】
2020502229.tif 000073
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２７．５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで３０分間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（９．７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液を−７８℃で加え、反応混合物を３時間−７８℃で撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、６．６ｇの表題の化合物を青白い（pale）液体として得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 6.01 (d, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０１６１】
ｂ）１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６９ｍｌ）中のＥｔ3Ｎ（４．７ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５２ｍｌ）の混合物に、ＰＰｈ3（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＲＴで、窒素下で加え、ＣＯ雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．０ｇの表題の化合物を緑がかった液体として得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 6.85 (d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０１６２】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１．５ｇの表題の化合物を緑がかった粘性の液体として得た。LC-MS: m/z 214 (M+H)+.
【０１６３】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の０℃の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．９ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 5.85 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). 
【０１６４】
ｅ）４−（クロロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジントリフルオロアセテート
表題の化合物を、中間体８６に記載された方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．７ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１．６ｍｌ）を用いて製造した。収量０．０７６ｇ。LC-MS: m/z 132.0 (M+H)+.
【０１６５】
中間体８８：（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート、トリフルオロアセテート
【化５９】
2020502229.tif 000074
表題の化合物を、中間体８６に記載された方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４．５ｍｌ）を用いて製造した。収量０．２６４ｇ。LC-MS: m/z 288.6 (M+H)+.
【０１６６】
中間体８９：４−（クロロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジントリフルオロアセテート
【化６０】
2020502229.tif 000075
ａ）エチル−１−ベンジル−５−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート
エチル−１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（２５．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）の０℃の溶液に、ＤＡＳＴ（３３．３ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を冷却した飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９．８ｇの表題の化合物を黄色のオイルとして得た。LC-MS: m/z 264 (M+H)+. 
【０１６７】
ｂ）エチル−５−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート
エチル−１−ベンジル−５−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（９．８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）の０℃の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（２０．０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、次いで１時間撹拌した。残渣をＥｔ3ＮでｐＨ７に中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．５ｇの表題の化合物を茶色の固体として得た。LC-MS: m/z 174 (M+H)+.
【０１６８】
ｃ）１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチル−５−フルオロ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート
エチル−５−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（４．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１０．８ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ2Ｏ（１１．３ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＴで１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層ブラインで洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．５ｇの表題の化合物を黄色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 4.27 (q, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.43 ( s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
【０１６９】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチル−５−フルオロ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ｄｉ−カルボキシレート（３．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２ｇの表題の化合物を無色のオイルとして得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 4.76 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.40 (s, 9H). 
【０１７０】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−５−フルオロ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．４ｇの表題の化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 4.29 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.20 (d, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０１７１】
ｆ）４−（クロロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジントリフルオロアセテート
表題の化合物を、中間体８６に記載された方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−５−フルオロ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．５ｍｌ）を用いて製造した。収量０．１４７ｇ。LC-MS: m/z 150.0 (M+H)+.
【０１７２】
中間体９０：４−（クロロメチル）−Ｎ−（ジメチルオキシド−λ4−スルファニルインデン）−ベンズアミド
【化６１】
2020502229.tif 000076
窒素雰囲気下、ＲＴで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％分散体、０．０６３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｓ，Ｓ−ジメチル−スルホキシイミン（０．１５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。氷水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ表題の化合物を得た（０．２３６ｇ、粗収量）。LC-MS: m/z 246.1 (M+H)+.
【０１７３】
中間体９１：４−（クロロメチル）−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンズアミド
【化６２】
2020502229.tif 000077
４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（０．６０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）の溶液に、ＤＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩（０．４９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を氷水浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合を２時間続けた。ＴＨＦを蒸発させ、水を残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．６６ｇ、粗収量）。LC-MS: m/z 270.2 (M+H)+.
【０１７４】
中間体９２：（１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化６３】
2020502229.tif 000078
五塩化リン（０．２３２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）の溶液に、メタンスルホニル酢酸（０．１５４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間還流した。ＤＣＭ（２ｍｌ）中のピペリジン−４−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．２００ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、その後混合物を１時間還流した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を０．５Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．１２２ｇ、粗収量）。LC-MS: m/z 390.4 (M+H)+.
【０１７５】
中間体９３：（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【化６４】
2020502229.tif 000079
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール（０．０７０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）の０℃の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（０．１２２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を二段階で加えた。１ｍｌのＤＭＦを加え、良好な溶解性を得た。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、その後、蒸発乾固させて表題の化合物を得た（０．１０ｇ、粗収量）。LC-MS: m/z 288.1 (M+1)+.
【０１７６】
中間体９４：１−（クロロメチル）−４−（プロパン−２−イルスルホンイミドイル）ベンゼントシル
【化６５】
2020502229.tif 000080
ａ）４−（イソプロピルチオ）ベンズアルデヒド
プロパン−２−チオール（３．３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の０℃の溶液に、Ｋ2ＣＯ３（１１．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１００℃で１６時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（６．４ｇ）。LC-MS: m/z 181 (M+1)+.
【０１７７】
ｂ）（４−（イソプロピルチオ）フェニル）メタノール
４−（イソプロピルチオ）ベンズアルデヒド（６．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（２．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＲＴで２時間撹拌した。反応を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（５．５ｇ）。LC-MS: m/z 183 (M+1)+.
【０１７８】
ｃ）（４−（クロロメチル）フェニル）（イソプロピル）スルファン
（４−（イソプロピルチオ）フェニル）メタノール（５．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）の０℃の溶液に、ＳＯＣｌ2（３．８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（５．７ｇ）。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.36 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).
【０１７９】
ｄ）Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）イソプロピル）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド。
（４−（クロロメチル）フェニル）（イソプロピル）スルファン（５．７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホンアミド（４．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン二酢酸塩（１４．４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）およびＦｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（８．５ｇ）。LC-MS: m/z 370 (M+1)+.
【０１８０】
ｅ）１−（クロロメチル）−４−（プロパン−２−イルスルホンイミドイル）ベンゼントシル
Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）イソプロピル）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（水中７０％、１１．１ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１．５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２日間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（１．１ｇ）。LC-MS: m/z 384 (M+1)+.
【０１８１】
中間体９５：Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）（エチル）（オキソ）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2020502229.tif 000081
ａ）Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）（エチル）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を、中間体９４の工程（ｄ）に記載された方法により、（４−（クロロメチル）フェニル）（エチル）スルファン（１１．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）から出発して製造した。収量１４．８ｇ。LC-MS: m/z 356 (M+1)+.
【０１８２】
ｂ）Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）（エチル）（オキソ）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を、中間体９４の工程（ｅ）に記載された方法により、Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）（エチル）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１４．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（水中７０％、１４．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。収量：７．１ｇ。LC-MS: m/z 372 (M+H)+. 
【０１８３】
中間体９６：１−オキシド−１−（トシルイミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【化６７】
2020502229.tif 000082
ａ）［１−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝イミノ）ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−４−イル］メチルメタンスルホナート
表題の化合物を、中間体９４の工程（ｄ）に記載された方法により、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルメタンスルホナート（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．５６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン二酢酸（５．１２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＦｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．９４ｇ。LCMS: m/z 380.1 (M+1)+.
【０１８４】
ｂ）（１−オキシド−１−（トシルイミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルメタンスルホナート
表題の化合物を、中間体９４の工程（ｅ）に記載された方法により、［１−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝イミノ）ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−４−イル］メチルメタンスルホナート（０．８６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（水中７７％、１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量：０．３１ｇ。LC-MS: m/z 396.1 [M+H]+. 
【０１８５】
中間体９７：（４−（Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルホンイミドイル）シクロヘキシル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナート
【化６８】
2020502229.tif 000083
ａ）（４−（メチルチオ）シクロヘキシル）メタノール
メチル−４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４０ｍＬ、９５．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収量４．０ｇ。MS: m/z 161 (M+H)+. 
【０１８６】
ｂ）（４−（メチルチオ）シクロヘキシル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナート
（４−（メチルチオ）シクロヘキシル）メタノール（４．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１２ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（８．４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収量７．５ｇ。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7.78 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 2.89-2.90 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.60 (q, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.41 (q, 2H), 1.33 (q, 2H).
【０１８７】
ｃ）（４−（Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルフィンイミドイル）シクロヘキシル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナート
表題の化合物を、中間体９４の工程（ｄ）に記載された方法により、（４−（メチルチオ）シクロヘキシル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナート（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンアミド（４．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン二酢酸（８．２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＦｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から出発して製造した。収量２．５ｇ。LC-MS: m/z 484 (M+H)+.
【０１８８】
ｄ）（４−（Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルホンイミドイル）シクロヘキシル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナート
（４−（Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルフィンイミドイル）シクロヘキシル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナート（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエタノール：ＡＣＮ（１：３）（２０ｍＬ）溶液に、Ｈ2Ｏ2（水中３０％、０．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 498 (M+H)+.
【０１８９】
中間体９８：Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）（メチル）（オキソ）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2020502229.tif 000084
ａ）Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）メチル）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を、中間体９４の工程（ｄ）に記載された方法により、４−（メチルチオ）ベンジルクロリド（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンアミド（３．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン二酢酸（７．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＦｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発して製造した。収量３．３ｇ。LC-MS: m/z 342.1 (M+1)+.
【０１９０】
ｂ）Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）（メチル）（オキソ）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を、中間体９４の工程（ｅ）に記載された方法により、Ｎ−（（４−（クロロメチル）フェニル）メチル）−λ４−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（３．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（水中７７％、４．３７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）から出発して製造した。収量３．０ｇ（白色固体）。LC-MS: m/z 358.1 (M+H)+.
【０１９１】
中間体−９９：１−（クロロメチル）−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン
【化７０】
2020502229.tif 000085
１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホンイミドイル）ベンゼントシル（０．７０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の硫酸（３．０ｍＬ）溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 205.9 (M+H)+
【０１９２】
以下の中間体は、中間体−９９について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表１３】
2020502229.tif 000086
【０１９３】
中間体１０７：１−（クロロメチル）−４−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）ベンゼン
【化７１】
2020502229.tif 000087
窒素雰囲気下の１−（クロロメチル）−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン（中間体１０７）（０．０３８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．０４１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて表題の化合物を得た（収量０．０２５ｇ）。LC-MS: m/z 218.2 (M+1)+.
【０１９４】
中間体１０８：１−（クロロメチル）−４−（Ｎ−アセチル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン
【化７２】
2020502229.tif 000088
窒素雰囲気下の１−（クロロメチル）−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン（中間体１０６）（０．０９７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．０７２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、次いで０℃に冷却した。アセチルクロリド（０．０３７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて表題の化合物を得た（収量０．１６２ｇ）。LC-MS: m/z 246.1 (M+1)+.
【０１９５】
中間体１０９：１−（クロロメチル）−４−（Ｎ−エチル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン
【化７３】
2020502229.tif 000089
窒素雰囲気下、０℃の中間体１０８（０．１０９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、ボラン−硫化メチル錯体（０．０６７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて表題の化合物を得た（収量０．０５５ｇ）。LC-MS: m/z 232.1 (M+1)+.
【０１９６】
中間体１１０：（４−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【化７４】
2020502229.tif 000090
（４−メチルピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートトリフルオロアセテート（中間体８６）（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０９６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで撹拌した。反応が完了したら、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3、０．５Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固させて表題の化合物を得た（０．２５ｇ）。LC-MS: m/z 286.2 (M+1)+.
【０１９７】
以下の中間体は、中間体−１１０について記載された手順に従い、表に示す出発物質から製造した。
【表１４】
2020502229.tif 000091
【０１９８】
中間体１２１：１−（４−（クロロメチル）フェニル）シクロブタノール
【化７５】
2020502229.tif 000092
４−ブロモベンジルクロリド（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１８ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（２．２ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た（１．２ｇ）。1H NMR (クロロホルム-d): δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.33-2.41 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 1H). LC-MS: m/z 179 [(M-H2O) +H]+
【０１９９】
中間体１２２：４−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７６】
2020502229.tif 000093
ＤＭＦ（６ｍｌ）中のｐ−（ｂｅｔａ−クロロエチル）安息香酸（０．５５４ｇ、３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．３０６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、１−プロピルホスホンサン環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、２．４ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴで反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳにより分析）撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（０．５８３ｇ）。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.36-7.41 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.11 (br s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.99 (br s, 3H); LC-MS: m/z 212.1 (M+H)+.
【０２００】
中間体１２３：３−（４−（クロロメチル）フェニル）オキセタン−３−オール
【化７７】
2020502229.tif 000094
４−ブロモベンジルクロリド（７ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．２Ｍ、１８．６０ｍＬ、４０．８７ｍｍｏｌ）および３−オキセタノン（２．９４ｇ、４０．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を得た（１．２１ｇ）。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.68 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.36 (bs, 1H), 4.75-4.77 (m, 4H), 4.66 (d, 2H); LC-MS m/z 181 [(M-H2O)+H]+
【０２０１】
中間体１２４：シス−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）シクロペント−２−エン−１−イル）メチルメタンスルホナート
【化７８】
2020502229.tif 000095
シス−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５〜２０℃で反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳにより分析）撹拌した。混合物を水および飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（１．３６ｇ）。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 5.77-5.86 (m, 2H), 4.50-4.85 (m, 2H), 4.12-4.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.59 (dt, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (dt, 1H).
【０２０２】
中間体１２５：２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルメタンスルホナート
【化７９】
2020502229.tif 000096
乾燥ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の４−ピペリジンエタノール（１．０ｇ、７．７４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴで反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳにより分析）撹拌した。混合物を水に注ぎ、一晩撹拌した。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して表題の化合物を得た（１．０６ｇ）。1H NMR (クロロホルム -d): δ 4.30 (t, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (td, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.74 (q, 2H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 2H).
【０２０３】
中間体１２６：２−｛［３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化８０】
2020502229.tif 000097
２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、１５８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ、９４．９２ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．０５ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、次いで１６時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥して表題の化合物を得た（２．６ｇ）。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.0-7.11 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.74-2.76 (m, 2H). LC-MS m/z 258.2 (M+H)+
【０２０４】
中間体１２７：５−ヒドロキシ−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化８１】
2020502229.tif 000098
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）イソインドリン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、０．８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで３０分間撹拌した。この反応混合物に、ＣＳ2（１．０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１時間撹拌した。ＭｅＩ（１．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（４．４ｇ）。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.39 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.5 (d, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LC-MS: m/z 324 (M-H)+.
【０２０５】
ｂ）５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）イソインドリン−２−カルボキシレート（４．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のフッ化水素ピリジン錯体（３１．０ｍＬ、１０８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１１．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た（１．３ｇ）。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.53 (d, 4H); LC-MS: m/z 204 (M+H)+.
【０２０６】
ｃ）５−ヒドロキシ−２−（（５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．７８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、５−（トリフルオロメトキシ）イソインドリン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た（０．４ｇ）。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.96 (d, 4H), 3.7 (s, 2H); MS: m/z 328 (M+H) +.
【０２０７】
中間体１２８：２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化８２】
2020502229.tif 000099
２−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を１５分間で５回に分けて加えた。反応混合物を１５分間加熱還流した。混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を溶液に加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５ｍｍ層のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層をＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．１２ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 (d, 1 H), 7.54 - 7.56 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.78 (s, 2 H).
【０２０８】
中間体１２９：３−クロロ−４−シアノベンジルメタンスルホナート
【化８３】
2020502229.tif 000100
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（０．１１９ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）の０〜５℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０６０ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．１２ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72 (d, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 1 H), 7.33 - 7.49 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H).
【０２０９】
中間体１３０：１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化８４】
2020502229.tif 000101
メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテート（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の−７８℃の溶液に、３Ｍ  メチルマグネシウムブロミド溶液（３．９３ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間、０℃で４時間、ＲＴで１６時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液および水を加え、水層をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．８１ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 7.35 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 4.67 - 4.75 (m, 2 H), 2.63 - 2.65 (m, 2 H), 1.05 (s, 6 H).
【０２１０】
中間体１３１：４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンズアミド
【化８５】
2020502229.tif 000102
４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）および水（０．１８５ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硫酸（４．５８ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃で１時間撹拌し、５０℃まで冷却し、氷に注いだ。混合物を攪拌し、沈殿した物質をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで４０℃、１６時間乾燥して表題の化合物を得た（０．９４ｇ）。LC-MS: m/z 232.0 (M+H)+.
【０２１１】
中間体１３２：２−（（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化８６】
2020502229.tif 000103
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３０１ｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３２ｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の０℃の溶液に、ＴＥＡ（０．９７２ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を６０℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（７０ｍｇ）。LC-MS: m/z 276.2 (M+H) +.
【０２１２】
中間体１３３：４−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化８７】
2020502229.tif 000104
水素化ナトリウム（０．０９９ｇ、２．４７６ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のヨードエタン（０．６６４ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、水でクエンチし、沈殿を形成させた。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た（０．１４ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28 - 7.44 (m, 4 H), 4.42 - 4.64 (m, 2 H), 3.38 - 3.62 (m, 2 H), 3.15 - 3.38 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 6 H).
【０２１３】
中間体１３４：４−（ブロモメチル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化８８】
2020502229.tif 000105
４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンズアミド（０．２ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．１０３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）の０℃の溶液に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のヨードメタン（０．５３７ｍｌ、８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．１０ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39 (t, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 4.38 - 4.51 (m, 2 H), 3.10 (br s, 3 H), 2.99 (br s, 3 H).
【０２１４】
中間体１３５：（４−（クロロメチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
【化８９】
2020502229.tif 000106
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（０．８８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびピペリジン塩酸塩（０．５６６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の０℃の懸濁液に、トリエチルアミン（１．３６３ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、２０℃で１時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．９８ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 3.25 (br s, 2 H), 1.37 - 1.65 (m, 8 H).
【０２１５】
中間体１３６：アゼチジン−１−イル（４−（クロロメチル）フェニル）メタノン
【化９０】
2020502229.tif 000107
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（２．１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（０．８６３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の０℃の懸濁液に、トリエチルアミン（２．７０ｍＬ、１９．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（１．５２ｇ）。LC-MS: m/z 210.1 (M+H) +.
【０２１６】
中間体１３７：２−（（５−ブロモイソインドリン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化９１】
2020502229.tif 000108
５−ブロモイソインドリン（１．２１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．９８１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６６ｍＬ、１５．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌し、氷に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．２２ｇ）。LC-MS: m/z 322.2 (M+H) +.
【０２１７】
中間体１３８：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（クロロメチル）ベンズアミド
【化９２】
2020502229.tif 000109
４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（０．８２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．３５１ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦを１滴加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを蒸発させた。ＤＣＭ（１５ｍｌ）および２−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩（０．４０８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥ（１．６２０ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．８５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.78 (m, 2 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
【０２１８】
中間体１３９：２−（４−（クロロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化９３】
2020502229.tif 000110
４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（３ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦを１滴加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを蒸発させた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．７８３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＣＭ（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．６４ｇ）。LC-MS: m/z 212.2 (M+H) +.
【０２１９】
中間体１４０：エチル２−（４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート
【化９４】
2020502229.tif 000111
アルファ−ブロモ−ｐ−トルイル酸（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．３５ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを蒸発させた。ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびサルコシンエチル塩酸塩（０．７１４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．０３ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で洗浄し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．１４ｇ）。LC-MS: m/z 270.2 (M+H) +.
【０２２０】
中間体１４１：４−（クロロメチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化９５】
2020502229.tif 000112
プロパン−２−アミン塩酸塩（０．５３１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．６５９ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（１．０５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 2 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 4.09 (dt, J=7.7, 6.6 Hz, 1 H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
【０２２１】
中間体１４２：４−（クロロメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−イル）ベンズアミド
【化９６】
2020502229.tif 000113
プロプ−２−イン−１−アミン塩酸塩（０．５０８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．６５９ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．８２ｇ）。LC-MS: m/z 208.1 (M+H) +.
【０２２２】
中間体１４３：Ｎ−ブチル−４−（クロロメチル）ベンズアミド
【化９７】
2020502229.tif 000114
ブタン−１−アミン塩酸塩（０．６０９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．６５９ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を５℃で滴下し、次いで０℃で４５分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタン：ＭＴＢＥで粉砕し、表題の化合物を得た（１．０１ｇ）。LC-MS: m/z 226.2 (M+H) +.
【０２２３】
中間体１４４：４−（クロロメチル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミド
【化９８】
2020502229.tif 000115
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびヘキサン−１−アミン塩酸塩（０．７６５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．６５９ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（１．２４ｇ）。LC-MS: m/z 254.2 (M+H) +.
【０２２４】
中間体１４５：４−（クロロメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化９９】
2020502229.tif 000116
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（０．９２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール塩酸塩（０．６４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．５２６ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．８０ｇ）。LC-MS: m/z 242.2 (M+H) +.
【０２２５】
中間体１４６：２−（４−（クロロメチル）ベンズアミド）−２−メチルプロピルアセテート
【化１００】
2020502229.tif 000117
４−（クロロメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（０．３６７ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）の０℃の溶液に、無水酢酸（０．２１５ｍＬ、２．２７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで２０℃で２時間撹拌した。揮発物質を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ、５％  ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．２６ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.86 (s, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.36 (s, 6 H).
【０２２６】
中間体１４７：４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド
【化１０１】
2020502229.tif 000118
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および４−アミノブタン−１−オール塩酸塩（０．６６４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．６５９ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ジエチルエーテルを残渣に加えた。混合物を攪拌し、ろ過し、乾燥して表題の化合物を得た（０．４４ｇ）。LC-MS: m/z 242.2 (M+H) +.
【０２２７】
中間体１４８および１４９：（Ｅ）−３−（４−（クロロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドおよび（Ｅ）−３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
【化１０２】
2020502229.tif 000119
（Ｅ）−３−（４−（ブロモメチル）フェニル）アクリル酸（０．７６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．０８３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦを１滴加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを蒸発させた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．２７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．９８９ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を、（Ｅ）−３−（４−（クロロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドおよび（Ｅ）−３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドの混合物として得た（０．３３ｇ）。LC-MS: m/z 224.2 (M+H) +. LC-MS: m/z 270.1 (M+H). +.
【０２２８】
中間体１５０：２−（４−（クロロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１０３】
2020502229.tif 000120
４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（３ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦを１滴加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを蒸発させた。ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＮ−メチルエタノールアミンＨＣｌ（０．９７４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（２．７３８ｍＬ、１９．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．２３ｇ）。LC-MS: m/z 242.2 (M+H) +.
【０２２９】
中間体１５１：４−（クロロメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
【化１０４】
2020502229.tif 000121
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（２．９７ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−１−プロパノール（１．１８０ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）溶液を加え、次いでＴＥＡ（２．４０９ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーとその後のジエチルエーテルによる粉砕により精製し、表題の化合物を得た（１．７９ｇ）。LC-MS: m/z 228.2 (M+H) +.
【０２３０】
中間体１５２：３−（４−（クロロメチル）ベンズアミド）プロピルアセテート
【化１０５】
2020502229.tif 000122
４−（クロロメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（１．７９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１．１１５ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間、および２０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ、水、５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（１．２９ｇ）。LC-MS: m/z 270.2 (M+H) +.
【０２３１】
中間体１５５：（Ｅ）−３−（４−（クロロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【化１０６】
2020502229.tif 000123
（Ｅ）−３−（４−（ブロモメチル）フェニル）アクリル酸（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．４２４ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦを１滴加え、２０℃で１６時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメチルアミン塩酸塩（０．２８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（１．３０１ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、ジエチルエーテルにより粉砕して表題の化合物を得た（０．４２ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 - 8.11 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 6.52 - 6.69 (m, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 2 H), 2.68 - 2.75 (m, 3 H).
【０２３２】
中間体１５６：（４−（クロロメチル）フェニル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
【化１０７】
2020502229.tif 000124
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびピペリジン−３−オール塩酸塩（０．７２８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＴＥＡ（０．８１１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ヘプタンを残渣に加え、次いで撹拌し、ろ過し、乾燥して表題の化合物を得た（０．６２ｇ）。LC-MS: m/z 254.2 (M+H) +.
【０２３３】
中間体１５７：４−（クロロメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド
【化１０８】
2020502229.tif 000125
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（２．０５８ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール塩酸塩（１．５２０ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．６６９ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で１滴加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．６７ｇ）。LC-MS: m/z 256.2 (M+H) +.
【０２３４】
中間体１５８：（４−（クロロメチル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
【化１０９】
2020502229.tif 000126
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（３．３ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール塩酸塩（２．３７６ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（５．４１ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（３．６２ｇ）。LC-MS: m/z 254.3 (M+H) +.
【０２３５】
中間体１５９：２−クロロ−１−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１１０】
2020502229.tif 000127
１−（フェニルスルホニル）ピペラジン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３５５ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（０．４２２ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で５０分間撹拌し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（１．１２ｇ）。LC-MS: m/z 303.3 (M+H) +.
【０２３６】
中間体１６０：２−クロロ−１−（４−トシルピペラジン−１−イル）エタノン
【化１１１】
2020502229.tif 000128
１−トシルピペラジン（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６９６ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（０．３９７ｍｌ、４．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で５０分間撹拌し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（１．３０ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.47 - 3.59 (m, 4 H), 2.80 - 3.00 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H).
【０２３７】
中間体１６１：（４−（クロロメチル）フェニル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
【化１１２】
2020502229.tif 000129
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．６８５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍｌ）の０℃の懸濁液に、トリエチルアミン（１．６５９ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を反応混合物に加え、有機相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒の大部分を蒸発させた。ジエチルエーテルおよびヘプタンを加え、沈殿をろ過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た（０．９ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 4.61 - 4.81 (m, 2 H), 4.38 - 4.58 (m, 2 H).
【０２３８】
中間体１６２：２−クロロ−１−（４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１１３】
2020502229.tif 000130
１−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩（０．７５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９４４ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（０．２９４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で５０分間撹拌し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．５９ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (dd, J=4.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.57 - 3.64 (m, 4 H), 3.11 - 3.18 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 2 H)
【０２３９】
中間体１６３：５−ヒドロキシ−２−（（５−（メチルチオ）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１１４】
2020502229.tif 000131
５−（メチルチオ）イソインドリンＨＣｌ（０．１ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０８０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）の６０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８１ｍＬ、１．０４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃で３５分間撹拌し、氷に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルにより粉砕し、表題の化合物を得た（０．１２ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 1 H), 3.98 - 4.04 (m, 4 H), 3.79 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H).
【０２４０】
中間体１６４：５−ヒドロキシ−２−（（５−メチルイソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１１５】
2020502229.tif 000132
５−メチルイソインドリン（０．２０７ｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２５ｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９８ｍＬ、１．７１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を、７５℃で１時間撹拌し、水に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た（０．２８ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 - 9.12 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.90 (s, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 2.28 (s, 3 H).
【０２４１】
中間体１６５：３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オールＨＣｌ
【化１１６】
2020502229.tif 000133
４−ピリジンプロパノール（３．２９ｇ、２４ｍｍｏｌ）、酸化プラチナ（ＩＶ）（０．５４５ｇ、２．４００ｍｍｏｌ）、３％ＨＣｌ（６．００ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３５ｍｌ）の溶液を、８ｋＰａの水素圧下、Ｐａｒｒ装置において３．５時間振とうした。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させて表題の化合物を得た（５．８０ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 - 9.32 (m, 1 H), 8.85 - 9.09 (m, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 2 H), 2.73 - 2.84 (m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 1.27 - 1.51 (m, 5 H), 1.19 - 1.25 (m, 2 H).
【０２４２】
中間体１６６：３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホナート
【化１１７】
2020502229.tif 000134
３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール塩酸塩（１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．３１ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（１２．９２ｍＬ、１６．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をブライン中で撹拌し、ろ過し、ブラインおよび水で洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た（０．６８ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.19 - 4.26 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 1.74 - 1.85 (m, 4 H), 1.26 - 1.45 (m, 5 H).
【０２４３】
中間体１６７：（１−イミノ−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化１１８】
2020502229.tif 000135
（１−オキシド−１−（トシルイミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．４ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）および硫酸（１．２６０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。氷を反応混合物に加え、次いでｐＨをＮａＯＨで１０に調整した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．２３ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 - 7.81 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 2.87 - 3.05 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 1.80 - 1.99 (m, 3 H), 1.49 - 1.64 (m, 2 H).
【０２４４】
中間体１６８：（１−（アセチルイミノ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化１１９】
2020502229.tif 000136
（１−イミノ−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．２８ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３０７ｍｌ、２．２０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、アセチルクロリド（０．０６９ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．３１ｇ）。LC-MS: m/z 360.2 (M+H) +.
【０２４５】
中間体１６９：２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１２０】
2020502229.tif 000137
２−（アミノメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）および５−（トリフルオロメチル）イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１．７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍｌ）溶液を、１時間加熱しながら撹拌した。反応混合物を水に注いだ。得られた沈殿をろ過し、乾燥して２．４５ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 340.1 (M+H)+.
【０２４６】
中間体１７０：３−ヒドロキシ−２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−１−オンおよび３−ヒドロキシ−２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）イソインドリン−１−オンの混合物
【化１２１】
2020502229.tif 000138
メタノール（５０ｍＬ）中の２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．８２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ4（０．９４ｇ、２４．９４ｍｍｏｌ）により０℃で１時間処理した。溶媒を蒸発させた後、水（２０ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２ｇの表題の混合物を得た。LC-MS: m/z 342.1 (M+H)+.
【０２４７】
中間体１７１：２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−１−オンおよび２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）イソインドリン−１−オンの混合物
【化１２２】
2020502229.tif 000139
３−ヒドロキシ−２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−１−オンおよび３−ヒドロキシ−２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）イソインドリン−１−オン（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡＡ（５ｍｌ）およびトリエチルシラン（０．６０ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌し、その後水（１０ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性とした。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２０ｇの表題の混合物を得た。LC-MS: m/z 326.1 (M+H)+.
【０２４８】
実施例１．
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物１）
【化１２３】
2020502229.tif 000140
５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、４−メチルスルホニルベンジルブロミド（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２１ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.95-7.98 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.21 (d, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.06 (s, 3H）。LC-MS: m/z 413.4 (M+H)+.
【０２４９】
以下の化合物は、実施例１の化合物１について記載された手順にしたがい、５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンまたは５−ヒドロキシ−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンまたはそれらの誘導体および別の適切な出発物質から出発して製造した。特性データ、出発物質、およびもしあれば反応条件における可能な逸脱（溶媒、塩基、反応温度、反応時間、精製方法）を表中に示す。
【０２５０】
使用した精製方法：
Ａ＝結晶化
Ｂ＝カラムクロマトグラフィー
Ｃ＝水性媒体中での沈殿
Ｄ＝セミ分取ＨＰＬＣ
Ｅ＝粉砕
Ｆ＝塩形成
Ｇ＝そのまま
【表１５】
2020502229.tif 000141
2020502229.tif 000142
2020502229.tif 000143
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【０２５１】
実施例２．
Ｎ−（（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物７０）
【化１２４】
2020502229.tif 000154
５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、４−メチルスルホニルベンジルブロミド（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．４１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて０．１４ｇの４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２５２】
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．２４ｇ、２，４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で０．５時間加熱した。水（５ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製し、０．００２ｇのＮ−（（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.88-7.92 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.20-7.23 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LC-MS: m/z 469.5 (M+H)+.
【０２５３】
実施例３．
５−（（４−（シクロブタンスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物７１）
【化１２５】
2020502229.tif 000155
５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）溶液に、１−（クロロメチル）−４−（シクロブタンスルホンイミドイル）ベンゼン（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．０２ｇ）の５−（（４−（シクロブタンスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.94 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 3H)
【０２５４】
以下の化合物は、実施例３の化合物７１について記載された手順にしたがい、５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンまたは５−ヒドロキシ−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンまたはそれらの誘導体および別の適切な出発物質から出発して製造した。特性データ、出発物質、およびもしあれば反応条件における可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、精製方法）を表中に示す。
【０２５５】
使用した精製方法：
Ａ＝結晶化
Ｂ＝カラムクロマトグラフィー
Ｃ＝水性媒体中での沈殿
Ｄ＝セミ分取ＨＰＬＣ
Ｅ＝粉砕
Ｆ＝塩形成
Ｇ＝そのまま
【０２５６】
代替製造法：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中のＮａＯＨ／ＫＯＨ、ＤＭＦ中のＮａＨ、ＴＨＦ／１，４−ジオキサン中のＫ2ＣＯ3。
【表１６】
2020502229.tif 000156
2020502229.tif 000157
2020502229.tif 000158
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2020502229.tif 000170
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2020502229.tif 000174
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【０２５７】
実施例４．
Ｎ−（（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物１７３）
【化１２６】
2020502229.tif 000176
５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、（４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホナート（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０６ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.92 - 1.11 (m, 4 H) 1.40 - 1.63 (m, 2 H) 1.78 - 2.00 (m, 4 H) 2.91 - 2.99 (m, 5 H) 3.65 (d, J=6.46 Hz, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 4.03 (s, 4 H) 5.04 (br t, J=6.31 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.20 (s, 4 H) 7.59 (s, 1 H).
【０２５８】
以下の化合物は、実施例４の化合物１７３について記載された手順にしたがい、５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンまたは５−ヒドロキシ−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンまたはそれらの誘導体および別の適切な出発物質から出発して製造した。特性データ、出発物質、およびもしあれば反応条件における可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、精製方法）を表中に示す。
【０２５９】
使用した精製方法：
Ａ＝結晶化
Ｂ＝カラムクロマトグラフィー
Ｃ＝水性媒体中での沈殿
Ｄ＝セミ分取ＨＰＬＣ
Ｅ＝粉砕
Ｆ＝塩形成
Ｇ＝そのまま
【表１７】
2020502229.tif 000177
2020502229.tif 000178
2020502229.tif 000179
2020502229.tif 000180
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2020502229.tif 000184
2020502229.tif 000185
【０２６０】
実施例５．
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２１５）
【化１２７】
2020502229.tif 000186
５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、（１−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０８４ｇ）。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.60 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.75-3.84 (m, 4H), 3.72 (d, 2H), 3.32-3.38 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 6H), 1.22-1.36 (m, 2H). LCMS: m/z 438.5 (M+H)+.
【０２６１】
以下の化合物は、実施例５の化合物２１５について記載された手順にしたがい、５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンおよび別の適切な出発物質から出発して製造した。特性データ、出発物質、およびもしあれば反応条件における可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、精製方法）を表中に示す。
【０２６２】
使用した精製方法：
Ａ＝結晶化
Ｂ＝カラムクロマトグラフィー
Ｃ＝水性媒体中での沈殿
Ｄ＝セミ分取ＨＰＬＣ
Ｅ＝粉砕
Ｆ＝塩形成
Ｇ＝そのまま
【表１８】
2020502229.tif 000187
2020502229.tif 000188
2020502229.tif 000189
2020502229.tif 000190
2020502229.tif 000191
2020502229.tif 000192
2020502229.tif 000193
【０２６３】
実施例６．
２−（（４，５−ジフルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２４５）
【化１２８】
2020502229.tif 000194
２−（クロロメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、４，５−ジフルオロイソインドリンＨＣｌ（０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の生成物を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.60 (s, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.11-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (br d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 4H).
【０２６４】
以下の化合物は、実施例６の化合物２４５について記載された手順にしたがい、２−（クロロメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オンおよび別の適切な出発物質から出発して製造した。特性データ、出発物質、およびもしあれば反応条件における可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、精製方法）を表中に示す。
【表１９】
2020502229.tif 000195
【０２６５】
実施例７．
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物２４６）
【化１２９】
2020502229.tif 000196
丸底フラスコに、２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オントリフルオロアセテート（０．３６ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）、ジメチルカルバモイルクロリド（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。ＲＴで３時間後、反応は完了せず（ＬＣ−ＭＳ）、そのため、さらなるジメチルカルバモイルクロリド（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を濃縮し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０７ｇ）。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.59 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.75 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC-MS: m/z 412.6 (M+H)+.
【０２６６】
以下の化合物は、実施例７の化合物２４６について記載された手順にしたがい、２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オントリフルオロアセテートおよび別の適切な出発物質から出発して製造した。特性データおよび出発物質を表中に示す。
【表２０】
2020502229.tif 000197
2020502229.tif 000198
2020502229.tif 000199
【０２６７】
実施例８．
５−（（３−アミノベンジル）オキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２６３）
【化１３０】
2020502229.tif 000200
丸底フラスコに、２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（３−ニトロベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．６４０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）、塩化アンモニウム（０．２２６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１．１０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を反応が完了するまで還流した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによるろ過の後、アリコートを濃縮した。残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して表題の化合物を得た（０．４８ｇ）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.01 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.79 (s, 2H). LC-MS: m/z 349.4 (M+H)+.
【０２６８】
実施例９．
４／５−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−カルボキサミド（化合物２６４）
【化１３１】
2020502229.tif 000201
ａ）２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１３２】
2020502229.tif 000202
表題の化合物を、実施例１、化合物１の手順にしたがい、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５０℃で、５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．４８７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、プロパルギルクロリド（０．６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から製造した。反応を水でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題の化合物を得た（３５０ｍｇ）。LC-MS: m/z 282.2 (M+H)+.
【０２６９】
ｂ）５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１３３】
2020502229.tif 000203
フラスコに、２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３５ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を入れた。その後、アジドトリメチルシラン（０．１６５ｍＬ、１．２４４ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０４９ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０３１ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳ）加熱した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、固体をろ別した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を最初にＥｔＯＡｃで処理し、次にＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏで処理して表題の化合物を沈殿として得た（０．０５６ｇ）。LC-MS: m/z 325.3.
【０２７０】
ｃ）４／５−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−カルボキサミド（化合物２６４）
丸底フラスコに、５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０５８ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、Ｅｔ3Ｎ（０．０８７ｍｌ、０．６２６ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバモイルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．３７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を入れた。溶液をＲＴで完了するまで（ＬＣ−ＭＳ）反応させた。反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（４０ｍｇ）。
異性体１（化合物２６４ａ）：1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.22 (br s, 3H), 3.19 (br s, 3H). LC-MS: m/z 396.4 (M+H)+.
異性体２（化合物２６４ｂ）：1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (br s, 3H), 3.19 (br s, 3H). LC-MS: m/z 396.4 (M+H)+.
【０２７１】
実施例１０．４／５−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−カルボキサミド（化合物２６５）
【化１３４】
2020502229.tif 000204
ａ）２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１３５】
2020502229.tif 000205
表題の化合物を、実施例１、化合物１の手順にしたがい、５０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−｛［３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．５１５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、プロパルギルクロリド（０．１５ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．５５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から製造した。水で反応をクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題の化合物を得た（０．４５ｇ）。LC-MS: m/z 296.3 (M+H)+.
【０２７２】
ｂ）５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１３６】
2020502229.tif 000206
表題の化合物を、実施例９の工程（ｂ）に記載されたように、ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．０６７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０１３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から製造した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をｐＨ７に調製し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた第２の抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題の化合物を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 13.35 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 2H). LC-MS: m/z 339.3 (M+H)+.
【０２７３】
ｃ）４−（（（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−カルボキサミド（化合物２６５）
表題の化合物を、実施例９の工程（ｃ）に記載されたように、アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバモイルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０３３ｇ）。主要な異性体（化合物２６５ａ）：1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.91-7.94 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.33 (br s, 3H), 3.21 (br s, 3H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H). LC-MS: m/z 410.4 (M+H)+.
【０２７４】
実施例１１．
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物２６６）
【化１３７】
2020502229.tif 000207
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３８】
2020502229.tif 000208
化合物を、実施例１の手順にしたがい、８０℃で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．８７１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）から製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．２８ｇ）。LC-MS: m/z 441.5 (M+H)+.
【０２７５】
ｂ）２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン塩化水素
【化１３９】
2020502229.tif 000209
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）からＲＴで製造した。脱保護をしたら（ＬＣ−ＭＳ）、溶液を濃縮して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（０．３６ｇ）。LC-MS: m/z 341.4 (M+H)+.表題の化合物のＨＣｌ塩は、アセチルクロリド（６〜７当量）およびメタノールの事前に混合した溶液において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、同様の方法により製造することができる。蒸発乾固させて表題の化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０２７６】
ｃ）４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物２６７）
丸底フラスコに、２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オントリフルオロアセテート（０．３６ｇ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、ジメチルカルバモイルクロリド（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。ＲＴで３時間後、反応が完了しなかった（ＬＣ−ＭＳ）ので、さらなるジメチルカルバモイルクロリド（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０７ｇ）。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.59 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.75 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC-MS: m/z 412.6 (M+H)+.
【０２７７】
以下の化合物は、実施例１１の工程（ｃ）の手順にしたがい、２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン塩化水素および別の適切な出発物質から出発して製造した。特性データ、出発物質、およびもしあれば反応条件における可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、精製方法）を表中に示す。
【表２１】
2020502229.tif 000210
【０２７８】
実施例１２．
５−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７２）および２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７３）
【化１４０】
2020502229.tif 000211
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液をＲＴで反応させた。反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳ）、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）に溶解した。その後、イソブチリルクロリド（０．０５７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳ）、溶媒を蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより、次いでセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。
【０２７９】
５−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７２）（０．００４ｇ）：1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.60 (s, 1H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.05 (br m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.50-2.64 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 6H). LC-MS: m/z 411.5 (M+H)+.
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７３）（０．０７９ｇ）：1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.61 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.71-3.81 (m, 4H), 3.09-3.23 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.14-2.30 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 2H), 1.26-1.49 (m, 2H). LC-MS: m/z 437.5 (M+H)+.
【０２８０】
実施例１３．
シス−Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペント−２−エン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド、ホルメート（化合物２７４）
【化１４１】
2020502229.tif 000212
ａ）シス５−（（４−アミノシクロペント−２−エン−１−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン二塩酸塩
【化１４２】
2020502229.tif 000213
シス−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（０．２５０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２．５ｍｌ）の懸濁液に、塩化水素（ＣＰＭＥ中３Ｍ、０．６５３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳにより分析）撹拌した。混合物を冷却し、沈殿した生成物を吸引ろ過により単離した。真空下で乾燥し、表題の化合物を得た（０．１２８ｇ）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.4 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.37 (br, 4H), 6.80 (br s, 1H), 6.07-6.12 (m, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 4.60 (br, 4H), 4.16-4.27 (br, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 2.4-2.54 (m, 3H, partially overlapped by DMSO), 1.67-1.75 (m, 1H).
【０２８１】
ｂ）シス−Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペント−２−エン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド、ホルメート
シス５−（（４−アミノシクロペント−２−エン−１−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン二塩酸塩（０．１２８ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６７ｍｌ、１．１９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）の懸濁液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（３５μｌ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳにより分析）撹拌した。混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製により、表題の化合物を得た（１８．６ｍｇ）。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.56 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 4H), 6.49 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.76 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.10 (br s, 3H), 2.98 (s, 3H); LC-MS: m/z 419.4 (M+H)+
【０２８２】
実施例１４．
シス−Ｎ−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メチルブタンアミド、ホルメート（化合物２７５）
【化１４３】
2020502229.tif 000214
シス５−（（４−アミノシクロペント−２−エン−１−イル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン二塩酸塩（０．１８７ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の３−メチルブチリルクロリド（９１μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳによる分析）撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で希釈し、１０分間撹拌した。相を分離し、有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製により、表題の化合物を得た（３９．５ｍｇ）。1H NMR (クロロホルム-d): δ 8.11 (s, 1H), 7.92 (br d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.71-5.75 (m, 1H), 5.21-5.29 (m, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.12 (sept, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.92 (d, 3H); LC-MS: m/z 423.9 (M+H)+
【０２８３】
実施例１５．
シス−Ｎ−（３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド（化合物２７６）
【化１４４】
2020502229.tif 000215
ａ）シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペンチル）カルバメート
【化１４５】
2020502229.tif 000216
メタノール（１５ｍｌ）中の活性炭上のＰｄ（１０％Ｐｄ、０．１０２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物に、シス−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（０．８４ｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳにより分析）撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の栓でろ過し、ろ液を蒸発させて粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を得た（０．３７８ｇ）。1H NMR (クロロホルム-d): δ 7.59 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 4H), 6.48 (m, 1H), 5.07 (br, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.82 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.49-1.65 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０２８４】
ｂ）シス−５−（（３−アミノシクロペンチル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１４６】
2020502229.tif 000217
シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペンチル）カルバメート（０．３５０ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４ｍｌ）の懸濁液に、塩化水素（ＣＰＭＥ中の３Ｍ、０．９２７ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳにより分析）撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得（０．１６ｇ）、これを次工程にそのまま使用した。LC-MS: m/z 341.3 (M+H)+
【０２８５】
ｃ）シス−Ｎ−（３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド
シス−５−（（３−アミノシクロペンチル）メトキシ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．５ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３６μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳにより分析）撹拌した。混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た（３９ｍｇ）。1H NMR (クロロホルム-d): δ 7.56 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.53 (br d, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.73-2.01 (m, 4H), 1.69 (td, 1H); LC-MS: m/z 463.2 (M-H)+
【０２８６】
実施例１６．
（Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２７７）
【化１４７】
2020502229.tif 000218
ａ）（Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１４８】
2020502229.tif 000219
化合物を、実施例１５の工程（ｂ）に記載された手順にしたがって、２−プロパノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８３４ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）および塩化水素（ＣＰＭＥ中３Ｍ、２．２８ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）から製造した。表題の化合物（０．１７５ｇ）を次工程にそのまま使用した。LC-MS: m/z 327.2 (M+H)+
【０２８７】
ｂ）（Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン
化合物を、実施例１５の工程（ｃ）に記載された手順にしたがって、乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１７５ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４９ｍＬ、１．０７２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（４１μｌ、０．５３６ｍｍｏｌ）から製造した。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た（５０ｍｇ）。1H NMR (クロロホルム-d): δ 7.66 (s,1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.49 (m, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.95 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H); LC-MS: m/z 405.2 (M+H)+
【０２８８】
実施例１７．
４−（（６−（（５−ブロモイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物２７８）
【化１４９】
2020502229.tif 000220
ａ）４−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１５０】
2020502229.tif 000221
５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４ｈ−ピラン−４−オン（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、アルファ−ブロモ−ｐ−トルニトリル（６９０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９７３ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器において８０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た（０．７５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H), 6.33 - 6.35 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H).
【０２８９】
ｂ）（５−（４−シクロベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルメタンスルホナート
【化１５１】
2020502229.tif 000222
４−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２５ｍＬ、２．３３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）の０℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3、０，１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．１４ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 7.64 - 7.66 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 6.43 - 6.55 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.30 - 5.05 (m, 2 H), 3.11 - 3.15 (m, 3 H). 
【０２９０】
ｃ）４−（（６−（（５−ブロモイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル
５−ブロモイソインドリン（０．０７ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）および（５−（４−シクロベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルメタンスルホナート（０．１１９ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９８ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を、６０℃で３０分間撹拌した。水を加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、セミ分取ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た（９ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 4 H), 3.74 - 3.76 (m, 2 H), 1.54 - 1.83 (m, 2 H); LC-MS: m/z 437.3 (M+H) +.
【０２９１】
以下の化合物は、実施例１７の工程（ｃ）の手順にしたがい、イソインドリンまたはそれらの誘導体および別の適切な出発物質から出発して製造した。特性データ、出発物質、およびもしあれば反応条件における可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、精製方法）を表中に示す。
【０２９２】
使用した精製方法：
Ａ＝結晶化
Ｂ＝カラムクロマトグラフィー
Ｃ＝水性媒体中での沈殿
Ｄ＝セミ分取ＨＰＬＣ
Ｅ＝粉砕
Ｆ＝塩形成
Ｇ＝そのまま
【表２２】
2020502229.tif 000223
【０２９３】
実施例１８．
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物２８２）
【化１５２】
2020502229.tif 000224
ａ）４−（クロロメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
４−（クロロメチル）ベンジルクロリド（２．９７ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−１−プロパノール（１．１８０ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（２．４０９ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、次いでジエチルエーテルによる粉砕により精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 228.2 (M+H) +.
【０２９４】
ｂ）３−（４−（クロロメチル）ベンズアミド）プロピルアセテート
４−（クロロメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（１．７９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１．１１５ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間、および２０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ、水、５％  ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 270.2 (M+H) +.
【０２９５】
ｃ）３−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド）プロピルアセテート
５−ヒドロキシ−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、３−（４−（クロロメチル）ベンズアミド）プロピルアセテート（０．２２２ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１９９ｇ、１．４３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）の懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。水を混合物に加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 477.5 (M+H) +.
【０２９６】
ｄ）Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド
３−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド）プロピルアセテート（０．１９５ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０７１ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）の懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、次いでヘプタンおよびジエチルエーテルの混合液による粉砕により精製し、表題の化合物を得た（０．０４ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74-7.79 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 4 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.03 (s, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 3.70 - 3.73 (m, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 3 H), 1.75 - 1.83 (m, 3 H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 1 H); LC-MS: m/z 435.5 (M+H)+.
【０２９７】
実施例１９．
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物２８３）
【化１５３】
2020502229.tif 000225
２−（４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド）−２−メチルプロピルアセテート（０．２８４ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）］Ｋ2ＣＯ3（０．１００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）の懸濁液を、２０℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．１２ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.48 (s, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 4 H), 6.42 (s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.91 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 3.95 (s, 4 H), 3.79 (s, 2 H), 3.50 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 1.31 (s, 6 H); LC-MS: m/z 449.5 (M+H) +.
【０２９８】
実施例２０．
４−（（（６−（イソインドリン−２−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルバルデヒドＨＣｌ（化合物２８４）
【化１５４】
2020502229.tif 000226
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１３ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびメチルホルメート（０．０３０ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を２０℃で反応させ、９０分間撹拌した。水酸化ナトリウム（０．０４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を得た。混合物を１６時間撹拌した。１０ｍＬのＤＣＭを加え、固体をろ過により除去した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを混合物に加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、ろ過し、乾燥して表題の化合物を得た（０．１ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 5 H), 6.75 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.72 - 4.85 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 3.70 - 3.74 (m, 3 H), 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 1 H), 1.95 - 2.09 (m, 1 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 1.01 - 1.22 (m, 3 H); LC-MS: m/z 369.2.
【０２９９】
実施例２１．
５−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８５）および５−（（４−（Ｒ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８６）
【化１５５】
2020502229.tif 000227
５−（（４−（Ｒ，Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のラセミ分割を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ、５μｍ、２０×２５０ｍｍカラムおよび溶離液としてｎ−ヘキサン、ＥｔＯＨおよびＤＥＡを用いて行った。
Ｓ−異性体（３９．３ｍｇ）：1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.02 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.11 (s, 3H). 
Ｒ−異性体（４３．９ｍｇ）：1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.99-8.08 (m, 1H), 7.99-8.08 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
【０３００】
実施例２２．
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８７）
【化１５６】
2020502229.tif 000228
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．４０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（０．４１ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間加熱した。触媒をろ別した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 3H), 1.24-1.49 (m, 2H). LC-MS: m/z 487.3 (M+H)+.
【０３０１】
実施例２３．
２−（（２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２８８）
【化１５７】
2020502229.tif 000229
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（０．４８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間加熱した。触媒をろ別した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２４．７ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.12-8.17 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.55 (br d, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H). LC-MS: m/z 416.5 (M+H)+.
【０３０２】
実施例２４．
２−（（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）イソインドリン２−オキシド（化合物２８９）
【化１５８】
2020502229.tif 000230
２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、ギ酸（１１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および過酸化水素３５％水溶液（８．１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、７０ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.44 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.05-1.13 (m, 8H). LC-MS: m/z 435.2 (M+H)+.
【０３０３】
実施例２５．
２−（（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）イソインドリン２−オキシド（化合物２９０）
【化１５９】
2020502229.tif 000231
５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、ギ酸（４７．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および過酸化水素３５％水溶液（０．２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４３ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.70 (br d, 1H), 7.59 (br d, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.15-5.27 (m, 2H), 4.76 (br s, 2H), 4.62 (br d, 2H), 3.75 (br d, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (br m, 2H), 1.86 (br d, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H). LC-MS: m/z 435.2 (M+H)+.
【０３０４】
実施例２６．
５−（（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物２９１）
【化１６０】
2020502229.tif 000232
ａ）エチルピペリジン−４−カルボキシレートトリフルオロアセテート
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチル−ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２０ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２００ｍＬ）を０℃で滴下し、次いでＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して４４ｇの粗表題の化合物を茶色のオイルとして得た。これを、さらに精製することなく次の反応工程に直接使用した。
【０３０５】
ｂ）エチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
エチルピペリジン−４−カルボキシレートトリフルオロアセテート（４４ｇ、１６２．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０６ｍＬ、６４９．４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２５ｍＬ、３２７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＲＴで２〜３時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５．６ｇの表題の化合物を白色固体として得た。MS: m/z 158 [M+H]+.
【０３０６】
ｃ）エチル−１−（メチルスルホニル）−２−オキソピペリジン−４−カルボキシレート
エチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３．６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ：Ｈ2Ｏ（２：５）（１４ｍＬ）溶液に、水浴中で酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（６．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を１８〜２２℃の間の温度で段階的に加えた（温度は添加中３０℃を加えるべきではない）。混合物をＲＴで７時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床でろ過した。有機層を分離し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．３ｇの表題の化合物を明るい黄色の固体として得た。MS: m/z 250 [M+H]+.
【０３０７】
ｄ）エチル−２−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
エチル−１−（メチルスルホニル）−２−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（２．２６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、トルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、１５．１ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、次いで５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して２．１ｇの粗表題の化合物を淡い黄色のオイルとして得た。これを、さらに精製することなく次の反応工程に直接使用した。
【０３０８】
ｅ）エチル−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート
エチル−２−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（２．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、次いで６時間撹拌した。その後、ＴＥＡ（２４ｍＬ、１６７．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いでＲＴで２．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１ｇの表題の化合物を明るい黄色の固体として得た。MS: m/z 234 [M+H]+.
【０３０９】
ｆ）（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール
エチル１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（０．９５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中３．０Ｍ、２．７ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して０．７７ｇの表題の化合物を透明なオイルとして得た。MS: m/z 192 [M+H]+.
【０３１０】
ｇ）（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール（０．７６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．６ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで１０分間撹拌した。反応混合物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して１．２ｇの粗表題の化合物を得た。これをさらに精製することなく直接次の反応工程に使用した。MS: m/z 270 [M+H]+.
【０３１１】
ｈ）５−（（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−ヒドロキシ−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで７０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、アジレント社のＸ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｈｅｘｙｌ  Ｐｈｅｎｙｌ（１９×２５０）ｍｍ、５μｍ、勾配３０％〜７０％の水中ＡＣＮ（５ｍＭの酢酸アンモニウム水を含む）、ＲＴ、１３．５分を用いて、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、１３．７ｍｇの表題の化合物を茶色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.59-2.68 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.71-1.72 (m, 1H); MS: m/z 485 [M+H]+.
【０３１２】
実験
ＣＹＰ１１Ａ１阻害
コレステロールのプレグネノロンおよびイソカプロン酸への変換を阻害する試験化合物の能力を、ヒトＨ２９５Ｒ副腎皮質がん細胞株を酵素源として使用した以外は、Ruangwisesら（Biology of Reproduction 1991; 45(1):143-50）に記載されたイソカプロン酸放出アッセイ（IＡＲＡ）の改変により測定し、抽出をデキストラン被覆炭懸濁液で行った(Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111(3):833-843）。Ｈ２９５Ｒ細胞株は、すべての重要なステロイド産生酵素を発現することが示されている。試験化合物のＣＹＰ１１Ａ１阻害に対する半数阻害濃度（ＩＣ50）を決定するために、細胞を、３ｎＭの［２４，２５−３Ｈ］−標識化コレステロール（アメリカン  ラジオラベルド  ケミカルズ）の存在下、試験化合物の濃度を増加させながら３日間処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。細胞培養培地をデキストラン−被覆炭懸濁液で抽出し、１００μｌの上清画分を２００μｌのシンチレーション液（ＯｐｔｉＰｈａｓｅ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ、パーキンエルマー）に混合することにより、放射線標識化イソカプロン酸を測定した。放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーション計数器（１４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ、ワラック）を用いて測定した。すべての試験化合物を１０種の濃度で２回試験した。
【０３１３】
本発明の化合物は、上記アッセイによりスクリーニングされ、化合物のＩＣ50値が以下の表１に記載される。表中、「Ａ」は１５０ｎＭ未満のＩＣ50値を示し、「Ｂ」は、１５０〜３００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示し、そして「Ｃ」は、３０１〜２０００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示す。
【０３１４】
【表２３】
2020502229.tif 000233
【０３１５】
略語
ＡＣＮ  −  アセトニトリル
ＤＡＳＴ  −  ジエチルアミノサルファトリフルオリド
ＤＣＥ  −  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＥＡ  −  ジエタノールアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  −  水素化ジイソブチルアルミニウム溶液
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  −  ジフェニルホスホリルアジド
ＤＢＵ  −  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  −  エタノール
ＩＰＡ  −  イソプロピルアルコール
ＬＡＨ  −  水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ  −  ヘキサメチルジシラザンリチウム塩ＴＡＩリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ  −  ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ  −  メタノール
Ｍｓ  −  メタンスルホニル
ＭＴＢＥ  −  メチルターシャリーブチルエーテル
ＰＰｈ3  −  トリフェニルホスフィン
Ｐｄ2（ｄｂａ）3  −  トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  −  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＰＴＳ  −  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ  −  ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＲＴ  −  室温
ｒｔ  −  保持時間
ＴＢＡＢｒ  −  テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＦ  −  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ  −  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＳＣｌ  −  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  −  トリフルオロ無水酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ  −  テトラメチルエチレンジアミン
Ｔｆ  −  トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｓ  −  ｐ−トルエンスルホニル
【国際調査報告】
2020502229.tif 000248
2020502229.tif 000249