(57)【要約】  本発明は、組織をシールするための生分解性組織接着デバイスに関し、前記デバイスは、組織反応性ポリマーと式（−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｂ−）ｎであって、Ａはポリオールを示し、Ｂはジイソシアネート部分を示し、Ｃはジオール成分を示し、ｎは繰り返し単位の数を示し、Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントは生体吸収性である、生分解性担体ポリウレタンとのブレンドを含む組織接着層を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織反応性ポリマーと、式（−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｂ−）ｎであって、Ａはポリオールを表し、Ｂはジイソシアネート部分を示し、Ｃはジオール成分を表し、ｎは繰り返し単位の数を示し、そして、Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントは生体吸収性である、生分解性担体ポリウレタンと、のブレンドを含む組織接着層を含む組織を密閉するための生分解性組織接着デバイス。
【請求項２】
Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントがマルチフォームブロック長を有する、請求項１に記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項３】
Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントが２つのジイソシアネート単位に基づいており、好ましくは１２個を超える、好ましくは１４個を超える、最も好ましくは１６個を超える炭素原子を含む、先行する請求項のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項４】
組織反応性ポリマーが、それぞれが組織中に存在するアミン基とウレタン又は尿素結合を形成できる反応性官能基を含む少なくとも２つ以上のアームを含むマルチアーム組織反応性ポリマーを含む、先行する請求項のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項５】
組織反応性ポリマーが、式Ｉ
【化２】
2020537585.tif 000022
であって、ここで、ｍは２以上の整数であり、好ましくは２〜１２、より好ましくは４〜１０、更により好ましくは６〜８の範囲であり、最も好ましくはｍは８であり、
ＬＧは脱離基を表し、
ＸはＳ、ＮＨ及びＯから選択され、
Ｒ１はポリマー基を表し；そして
Ｙはコア構造を表す
ものである、先行する請求項のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項６】
前記ポリマー基が、ポリエーテル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリウレタン尿素、ポリ（ビニルピロリドン）、多糖類、ポリ（ビニルアルコール）、ポリオキサゾリン、及びそれらの組み合わせ、好ましくはポリエーテル及びポリエステル、より好ましくは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ乳酸ポリ（カプロラクトン）、ポリジオキサノン、ポリ（グリコリド）、ポリ（トリメチレンカーボネート）又はそれらの組み合わせ、最も好ましくは、ポリ（エチレングリコール）からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項７】
脱離基は、電子求引基を含むアルコールラジカルであり、好ましくは、アルコール基は、ペルフルオロアルキルアルコール、ｐ−ニトロフェノール、３，４，５−トリクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、１−ベンゾトリアゾリルアルコール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドアルコール及びそれらの誘導体、例えばＮ−ヒドロキシマレイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、エンド−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド及びＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド塩、より好ましくは、アルコールはＮ−ヒドロキシスクシンイミドアルコールからなる群から選択される、請求項５〜６のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項８】
コア構造Ｙは、ｍ個のヒドロキシル基を含むポリオールに基づいており、好ましくは、Ｙは、構造ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのポリオールに基づいており、
【化３】
2020537585.tif 000023
【化４】
2020537585.tif 000024
【化５】
2020537585.tif 000025
ここで、各Ｒ２は個別にＨ又は
【化６】
2020537585.tif 000026
であり、各Ｒ３は個別にＨ又は
【化７】
2020537585.tif 000027
であり、各Ｒ４は
【化８】
2020537585.tif 000028
であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は目的のヒドロキシル基の量に基づいて選択できる、請求項５〜７のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項９】
組織接着層が、好ましくは約２０〜１５０ｍｇ／ｃｍ３の範囲の総密度を有する発泡体構造を含む、先行する請求項のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項１０】
デバイスがシート構造を含むシーリング層を更に含み、好ましくはシーリング層は先行する請求項のいずれかで定義された生分解性担体ポリウレタンを含み、より好ましくはシート層の生分解性担体ポリウレタンが組織接着層の生分解性担体ポリウレタンと同じである、先行する請求項のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項１１】
シート層が着色剤を含む、先行する請求項のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項１２】
組織接着層が、好ましくはリン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グッドのバッファー及びそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を更に含み、より好ましくは、組織接着層中の緩衝剤は、少なくとも０．１ｍｇ／ｃｍ３の量、好ましくは、０．１〜１５ｍｇ／ｃｍ３の範囲の量、より好ましくは、２〜１０ｍｇ／ｃｍ３の範囲であり、更により好ましくは組織接着層の体積に基づいて約４ｍｇ／ｃｍ３のような、３から５ｍｇ／ｃｍ３の範囲で存在する、先行する請求項のいずれかに記載の生分解性組織接着デバイス。
【請求項１３】
組織接着性層中の組織反応性ポリマー対生分解性担体ポリウレタンの重量比が５：１〜１：１０、好ましくは２．５：１〜１：５の範囲である、先行する請求項のいずれかに記載の組織を密封するための生分解性組織接着デバイス。
【請求項１４】
実施例５に記載された方法によって決定されるように、少なくとも０．４Ｎ、好ましくは少なくとも０．５Ｎ、より好ましくは少なくとも１Ｎ、最も好ましくは１．５Ｎを超える肝臓組織に対する接着強度を有する、先行する請求項のいずれかに記載の組織を密封するための生分解性組織接着デバイス。
【請求項１５】
手術方法、特に肝臓、肺、膵臓、脾臓、膀胱、腎臓及び／又は腸組織のような（腹部、胸部、骨盤腔を含む）腹腔を封止する方法で使用するための、先行する請求項のいずれかに記載の組織反応性ポリマーと生分解性担体ポリウレタンのブレンドを含むポリマー組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用途のための生体吸収性接着材料の分野に関する。特に、本発明は、腹腔内（腹腔、胸腔、及び骨盤腔を含む）などの人間又は動物の体内の特定の組織、特に肝臓、肺、膵臓、脾臓、膀胱、腎臓及び/又は腸組織のような組織を封止するために使用される、組織接着性ポリマーブレンド及びそのようなブレンドを含むデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
組織接着材料は、さまざまな医療用途で使用されている。これらの材料は、例えば、体液の漏出を防止又は低減するために創傷を覆う又は封止するために使用される。組織接着材料の特定の用途は、人間又は動物の体内の組織の封止である。例えば、開いた又は損傷した組織は、外傷又は手術の後、更なる合併症を防止するため及び/又は治癒過程を刺激するために封止する必要がある。この目的のために、非生体吸収性の溶液が提供されてきたが、これらの溶液は、手術後のデバイスの除去が必要であるという欠点を抱えている。
【０００３】
生体吸収性デバイスの例は、ＷＯ２０１１／０７９３３６に記載されている。そこには、ＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭの商品名で入手可能な止血スポンジが、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン又はN-ヒドロキシスクシンイミドで機能化されたグルタル酸エステルスペーサーで機能化された４−Ａｒｍのポリエチレングリコールなどの組織接着性ポリマーとブレンドされた多糖類などの生物学的ポリマーのブレンドに基づいて説明されている。同文献に記載されるＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭとして利用可能なデバイスの欠点は、数分後には組織から分離することであり、したがって、出血のコントロールの目的にのみ使用することが可能である。
【０００４】
組織封止材として使用される別の頻繁に使用される製品は、ＴａｃｈｏｓｉｌＴＭ（タケダ）の商品名で入手可能であり、これは、ヒト及び動物の両方の起源のフィブリンに基づいている。フィブリンベースの封止材は、人間や動物の血液をフィブリン源として製造及び使用することが困難であり、病気を感染させ、望ましくない致命的な免疫反応を誘発する潜在的なリスクを伴う。更に、ＴａｃｈｏｓｉｌＴＭなどのフィブリンベースの封止材は、漏出、出血、膿瘍形成などの術後切除面関連の合併症の軽減には効果がない。したがって、フィブリン封止材の日常的な使用は推奨されない。 フィブリン封止材は、胆汁などの体液に耐性がない。組織からの製品の分離は数分以内に行われる。したがって、製品はその意図された使用；出血のコントロールに限定される。
【０００５】
更に別の頻繁に使用される組織封止材デバイスは、ＶｅｒｉｓｅｔＴＭの商品名でコヴィディエンから入手出来る。このデバイスは３つの層で構成され、１つ目は酸化セルロース（止血を促進する可能性が高い）、２つ目の中間層はトリリジン、３つ目は４−Ａｒｍ  ＰＥＧ  ＮＨＳポリマーである。このデバイスの欠点は、胆汁やその他の体液に耐性がなく、塗布後２４時間以内に劣化することである。したがって、このデバイスは長期間組織を封止することには適していない。
【０００６】
ＷＯ ２０１２／０５２５２７には、癒着防止剤成分層及び合成接着性ポリマー成分層を含む生体吸収性パッチが開示されている。この構造の欠点は合成接着剤ポリマー成分層での多糖類の使用及び／又はこの層での別の支持ポリマーの欠如であり、それは一般に接着特性が低下することによる。
【０００７】
組織接着性材料が胆汁及び他の（酸性）体液に耐性があり、組織接着性材料を使用して、手術中及び手術後の出血及び体液の漏出を防止又は制限できることが望ましい。例えば、肝胆道及び膵臓の手術後、他の流体の出血及び喪失は、依然として、改善された充填材材料に望まれる主要な問題である。
【０００８】
更に、組織接着材料は、多くの特性によって特徴付けられることが望ましい。組織接着性生体吸収性材料は生体適合性でなければならず、毒性がなく、炎症反応や免疫反応を最小限に抑える。組織接着性が刺激作用を有さない及び／又は組織の治癒過程を阻害しないことが更に好ましい。この生体適合性は、とりわけ、材料の生体吸収性の性質によって達成され得る。この点で生体吸収性とは、物質が体内で分解され、身体から除去され、機械的な除去を必要としないことを意味する。材料の分解は、通常、例えば腎臓又は肝臓を介して代謝又は排泄される可能性のある、より小さな化合物への加水分解及び／又は酵素的開裂を通じて発生する。しかしながら、上記のような胆汁のような体液のために、材料の分解があまり急速に起こらないこともまた典型的には好ましい。肝組織の治癒の期間は、典型的には７〜１４日の範囲である。Ｔａｃｈｏｓｉｌ（登録商標）、Ｖｅｒｉｓｅｔ（登録商標）ｅｎＨｅｍｏｐａｔｃｈ（登録商標）は、胆汁の漏出を止めるのに十分なほど胆汁に対する耐性がない。したがって、材料の分解は、７日後、好ましくは１４日後に起こることが望ましい。空気、腸液、胃液などの他の体液に対する耐性もまた好ましく、その結果、例えば、吻合及び食道の穿孔漏出も治療され得る。
【０００９】
デバイスが組織に対して十分な接着強度を有することが更に要求される。更に、デバイスは手術中に外科医によって容易に適用されることが好ましい。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、既知のデバイスにおける上記の利点及び欠点の少なくとも１つに対処するデバイスを対象とする。
【００１１】
したがって、本発明は、組織を封止するための生分解性組織接着デバイスに関する。前記デバイスは、組織反応性ポリマーと（−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｂ−）ｎの式による組織反応性ポリマーと生分解性担体ポリウレタンとのブレンドを含む組織接着層を含み、Ａはポリオールを示し、Ｂはジイソシアネート部分を示し、Ｃはジオール成分及びｎは繰り返し単位の数を示し、Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントは生体吸収性である。
【００１２】
有利には、担体ポリウレタンは、デバイスの構造を容易に変化させることを可能にする（すなわち、例えば、フォーム、ゲル又はシートが形成されてもよい）。更に、担体ポリウレタンの生体吸収性は、化学組成の変化によって変更することができる。
【００１３】
担体ポリウレタンはブレンド中に存在し、ポリマーブレンドを含むデバイスに構造的支持を提供する。担体ポリウレタンは、その全体が参照として本明細書に組み込まれているＰＣＴ／ＮＬ２０１７／０５０２０１に記載されている生物医学的ポリウレタンである。
【００１４】
本発明者らは、Ｈｅｍｏｐａｔｃｈにおける単一ポリマーベースのコーティングなどの単一ポリマーベースの接着剤層と比較した場合、組織反応性ポリマーと生分解性担体ポリウレタンのブレンドの使用を発見した。ＷＯ２０１１／０７９３３６に記載されているように、驚くべきことに、特に数日というより長い期間（例えば、７日又は１４日、又はそれ以上）でも、接着特性が改善される。単一ポリマーベースのコーティングに関して本アプローチを使用することの別の利点は、これらのコーティングのすべてが支持層に十分に接着するとは限らないことである。本発明にしたがい、組織反応性ポリマーと生分解性担体ポリウレタンのブレンドを提供することによって、この問題を解決することができる。肝組織の治癒の期間は、典型的には７〜１４日の範囲である。Ｔａｃｈｏｓｉｌ（登録商標）、Ｖｅｒｉｓｅｔ（登録商標）ｅｎ  Ｈｅｍｏｐａｔｃｈ（登録商標）は、胆汁の漏出を止めるほど胆汁に対する耐性がない。したがって、材料の分解は、７日後に、好ましくは１４日後に起こることが望ましい。空気、腸液、胃液などの他の体液に対する耐性もまた好ましく、その結果、例えば、吻合及び食道の穿孔漏出も治療され得る。
【００１５】
驚くべきことに、（ＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭの場合のような（滑らかな）コーティングと比較した場合、発泡体の全表面が（内面により）一般に大きいため、ブレンドの別の利点は、組織反応性ポリマーの使用における効率の改善であることが判明した。本発明によるデバイスを抑制することにより、（湿った環境でのマトリックス様構造の形成により）追加の（内部）表面積の少なくとも一部を組織と接触させて反応させることができる。これは、滑らかで緻密なコーティングが使用されている場合とは異なっている。このため、フォーム構造が特に好ましい。
【００１６】
ＷＯ９９／６４４９１のポリウレタンに知られている引裂きに対する高い耐性のような好ましい機械的特性を維持しながら、改善された溶解性及び生分解性特性を有する担体ポリウレタン（ＰＵ）を提供することが望ましい。
【００１７】
これは、一般式（−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｂ−）ｎであって、Ａはポリオールを示し、Ｂはジイソシアネート部分を示し、Ｃはジオール成分を示し、ｎは繰り返し単位の数を示し、Ｂ−Ｃ−Ｂは生体吸収性であるポリウレタンによって達成できることが見出された。
【００１８】
本明細書に記載される本発明のポリウレタンは、その化学構造のために本質的に生分解性である。しかしながら、好ましい実施形態においては、ポリウレタンの構造に対する特定の選択の結果として生分解性が増加する可能性がある。
【００１９】
明確かつ簡潔にするために、本明細書に記載されるポリマー及びセグメントの組成は、ポリマー及びポリマーセグメントが作られる、又はそれらが基づくビルディングブロック又はモノマーによって定義及び命名され得る。ただし、１つ又は複数のポリマーセグメントが異なる構成要素又はモノマーを使用して取得でき、同じ組成（構造）になる場合、そのような１つ又は複数のポリマーセグメントは、ここで使用される特定の定義又は名前に含まれる。
【００２０】
理論に拘束されるつもりはないが、従来技術で説明されている従来のポリウレタンの生分解性が低い理由は、これらの従来のポリウレタンが基づいている均一な長さの硬質５ブロックセグメント（例えば：ＢＤＩ−ＢＤＯ−ＢＤＩ−ＢＤＯ−ＢＤＩ、ここで、ＢＤＩは１，４−ブタンジイソシアネートを示し、ＢＤＯは１，４−ブタンジオールを示す。）の溶解性が限られているためであると考えられる。ポリウレタンにおける改善された生分解性は、ウレタン（Ｂ−Ｃ−Ｂ）セグメントの溶解度を改善することによって達成され、次に、ウレタンセグメントの結晶化度を低下させることによって達成される可能性があることが判った。
【００２１】
少なくとも１つのウレタンセグメントが見つかった場合には、好ましくは、Ｂ−Ｃ−Ｂにおけるジイソシアネート部分（Ｂ）の両方は、ジオール成分（Ｃ）とは異なる長さであり、生体吸収性であるウレタンセグメントをもたらす。
【００２２】
ジイソシアネート部分及びジオール成分の長さは、ポリウレタンの主鎖に存在する部分又は成分の部分の長さを意味する。ジイソシアネート部分（Ｂ）の長さは、ウレタンセグメントが基づくジイソシアネート化合物の２つのイソシアネート基の間の長さとして表すこともできる。同様に、ジオール成分（Ｃ）の長さは、ウレタンセグメントが基づくジオール化合物の２つのヒドロキシル基の間の長さとしても表すことができる。ジイソシアネート部分及びジオール成分の長さを表現する実際的な方法は、ウレタン部分間のウレタンセグメントの主鎖に存在する各部分及び／又は成分の原子の数による。例えば、１，６−ヘキサンジイソシアネート（ＨＤＩ）と１，４−ブタンジオール（つまり、Ｂ−Ｃ−ＢがＨＤＩ−ＢＤＯ−ＨＤＩである）に基づくウレタンセグメントは、６原子の長さと４原子の長さとをそれぞれ有するジオール成分２つのジイソシアネート部分を含む。
【００２３】
同じ長さのジイソシアネート部分とジオール成分を持つウレタンセグメントを含むポリウレタンとは対照的に、ジイソシアネート部分（Ｂ）がジオール成分（Ｃ）とは異なる長さのハードセグメントは、結晶化度が低下しており、それはおそらく、ウレタンセグメントのウレタン部分が水素結合に対してあまり整列していないためである。水素結合が限られていると、結晶化度が低下すると考えられている。
【００２４】
ＷＯ９９／６４４９１には、ウレタンベースのウレタンセグメントの均一性が材料の機械的特性の重要な要素である旨が記載されている。しかしながら、マルチフォーム長のウレタンセグメントを有することにより同様の機械的特性が得られること、及びこのマルチフォームが実際に生物医学的ポリウレタンの生分解性を改善することが見出された。
【００２５】
本発明の特定の実施形態では、生物医学的ポリウレタンのＢ−Ｃ−Ｂセグメント（本明細書ではウレタンセグメントとも呼ばれる）は、マルチフォームブロック長を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】デバイスの実施形態
【図２】コラーゲン上での引張強度
【図３】コラーゲン上での破裂圧力
【図４】デバイスの引張試験
【図５】肝臓被膜への接着
【図６】切除領域の張力
【図７】肝臓接着の区間プロット
【図８】胆汁液中のさまざまな組織シーラントの残存時間
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で使用される「セグメント（ｓｅｇｍｅｎｔ）」及び「ブロック（ｂｌｏｃｋ）」という用語は、任意の長さのポリマー構造を指す。ポリマー技術の分野では、長いポリマー構造はしばしばブロックと呼ばれ、対して短いポリマー構造はしばしばセグメントと呼ばれる。これら両方の従来の意味は、本明細書で使用される「セグメント」という用語ならびに「ブロック」という用語に含まれると理解される。
【００２８】
ポリマー化学の分野で一般的であるように、本発明のポリウレタンは実際に特定のポリマー重量分布を有し得ることが理解され得る。本明細書で生物医学的ポリウレタンに言及する場合、異なる化合物に基づくポリウレタンの混合物も意味する。この混合物は、異なるタイプのポリオール（ソフト）セグメント及び／又は異なるタイプのウレタンセグメントの結果であり得る。例えば、ウレタンセグメントは、異なるジオール（Ｃ）及び／又はジイソシアネート（Ｂ）の混合物に基づくことができる。同様に、単一のポリウレタンポリマー分子は、Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントの混合物を含み得る。実際、マルチフォームブロック長のウレタンセグメントを含むポリウレタンは、通常、異なるジオールの混合物を使用することで得られる（下記参照）。更に、式（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｂ）によるポリウレタン中のジイソシアネートＢは、同じであっても異なっていてもよい。したがって、ポリウレタン内の特定の単一のＢ−Ｃ−Ｂセグメントは、同じ又は２つの異なるジイソシアネートＢのうちの２つを含むことができる。同様に、ポリウレタンはまた、異なるポリオールの混合物又は単一のタイプのポリオールを含み得る。
【００２９】
均一な長さのウレタンセグメントを含むポリウレタンとは対照的に、マルチフォームブロック長では、ウレタンセグメントのウレタン部分が水素結合に対して十分に整列していないため、ウレタンセグメントの結晶化度が低下したシステムとなる。水素結合が限られている場合には結晶化度が低下すると考えられている。
【００３０】
結晶化度の低下とそのように改善された生分解性は、発散する長さのウレタンセグメントを少量（例えば、5 mol％）だけにすることですぐに観察することができる。好ましくは、９５モル％未満、より好ましくは８０モル％未満、更により好ましくは７０モル％未満、最も好ましくは６０モル％未満のＢ−Ｃ−Ｂセグメントが同じ長さを有する。
【００３１】
ウレタンセグメントのブロック長を表す簡単な方法は、例えば  ポリウレタンの調製時に決定される、各ウレタン結合（つまり−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−）に含まれる３つの原子を除く、セグメントの骨格に含まれる（理論上の）線状原子の数である。好ましくは、ウレタンセグメントは、平均して１２個を超える、好ましくは１４個を超える、より好ましくは１６個を超える線形原子を骨格に含む。
【００３２】
本発明のポリウレタンに基づく材料（例えば、シート）の機械的特性は、好ましくは、１−５０ＭＰａの係数を有する。溶液流延法によって調製された３．５ｗｔ％のフォームは、通常、２．５と１０ｋＰａの間の圧縮力を持っている。
【００３３】
ウレタンセグメントの生分解性は、水素結合を形成できる（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｂ）ユニットあたりのウレタン結合の数を４以下に制限することによっても高めることができる。したがって、Ｂ−Ｃ−Ｂは２つのジイソシアネート単位に基づくことが好ましい。再び、理論に縛られることを望まないが、水素結合を制限すると、結晶化度が低下すると考えられている。Ｂはジイソシアネートブロックを表すため、Ｃはジイソシアネートブロックに基づいていないことが好ましい。結果としてそのようなポリウレタンは５ブロックのウレタンセグメントを含まず、代わりに３ブロックのウレタンセグメントを含む。
【００３４】
Ｂ−Ｃ−Ｂが２つのジイソシアネートユニットに基づいており、ブロック長が均一である実施形態では、Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントの生分解性は一般に、２つを超える（例えば３つの）ジイソシアネートユニット（例えばＢ−Ｃ−Ｂ−Ｃ−Ｂブロック）に基づく均一なブロックよりも優れている。したがって、この特定の実施形態では、Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントは、均一なブロック長であり得る。しかしながら、これは必ずしも必要ではなく、Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントは、マルチフォーム長さ及び／又はジイソシアネート部分（Ｂ）が本明細書で上述したジオール成分（Ｃ）とは異なる長さであるセグメントであってもよい。
【００３５】
上記で説明したように、ウレタンセグメントの長さがポリウレタンの機械的特性に影響を与えることが見出された。２つのジイソシアネート単位に基づくウレタンセグメントを含むポリウレタンの場合、ＢＣＢセグメントが１２個を超える、好ましくは１４個を超える、より好ましくは１６個を超える直鎖炭素原子を骨格に含む場合には、良好な機械的特性が得られることが見出された。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明のＢ−Ｃ−Ｂセグメントは非結晶性である。Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントの生体吸収性及び／又は結晶化度は、さまざまな方法を使用して評価できる。
【００３７】
本発明のポリウレタンの熱特性が示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの熱分析によって決定される場合、ウレタンセグメントは融解ピークを有さない。これは、ＷＯ９９／６４４９１に記載されているポリウレタンの（ハード、均一、結晶化）ウレタンセグメントとは非常に対照的である。したがって、本発明の好ましい実施形態では、Ｂ−Ｃ−ＢセグメントはＤＳＣによって決定されるような融解ピークを本質的に有しない。
【００３８】
Ｂ−Ｃ−Ｂセグメントの生体吸収性を評価する別の方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解試験を実施することである。ポリウレタンのサンプルは分解媒体に曝露され、通常は、ｐＨ７．４のゼーレンセン緩衝液で、ＩＳＯ１０９９３にしたがい３７℃のインキュベーターに保管される。特定の間隔で、サンプルの残りの質量が分析される。本発明の好ましい実施形態では、３７℃で７．４のｐＨを有する緩衝溶液に１６時間曝露した後、ポリウレタンの１０重量％未満が残る。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態では、Ｂは、少なくとも部分的に、直鎖又は分岐鎖のＣ４〜Ｃ１１アルキルジイソシアネート、好ましくは、１，４−ブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）からなる群から選択され、１，５−ペンタンジイソシアネート（ＰＤＩ）、１，６−ヘキシルジイソシアネート（ＨＤＩ）、１，７−ヘプチルジイソシアネート（ＨｐＤＩ）、１，８−オクチルジイソシアネート（ＯＤＩ）、１，９−ノニルジイソシアネート（ＮＤＩ）、１，１０−デシルジイソシアネート（ＤＤＩ）、メチレンビス（４−シクロヘキシルイソシアネート）、２，６−ジイソシアナトヘキサノエート及びそのエステル（Ｌ−リジンジイソシアネート、ＬＤＩ）、５−イソシアナート−１−（イソシアノメチル）−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン（イソホロンジイソシアナート、ＩＰＤＩ）、及びそれらの組み合わせに基づく。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態では、Ｃは、少なくとも部分的に、直鎖又は分岐鎖のＣ４〜Ｃ１１アルキルジオール、好ましくは、グリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオール（ＢＤＯ）、１，５−ペンタンジオール（ＰＤＯ）、１，６−ヘキシルジオール（ＨＤＯ）、１，７−ヘプチルジオール（ＨｐＤＯ）、１，８−オクチルジオール（ＯＤＯ）、１，９−ノニルジオール（ＮＤＯ）、１，１０−デシルジオール（ＤＤＯ）、Ｎ−メチルジエタノールアミン（Ｎ−ＭＤＥＡ）、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパン酸、酒石酸、ポリエチレングリコール、ポリカプロラクトン、ポリラクチド及びそれらの組み合わせに基づくものである。
【００４１】
ウレタンセグメントがマルチフォーム長である実施形態では、Ｃはまた、ジオール（Ｘ）とジイソシアネート（Ｙ）であって、ジオール（Ｘ）は、グリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオール（ＢＤＯ）、１，５−ペンタンジオール（ＰＤＯ）、１，６−ヘキシルジオール（ＨＤＯ）、１，７−ヘプチルジオール（ＨｐＤＯ）、１，８−オクチルジオール（  ＯＤＯ）、１，９−ノニルジオール（ＮＤＯ）、１，１０−デシルジオール（ＤＤＯ）、Ｎ−メチルジエタノールアミン（Ｎ−ＭＤＥＡ）、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパン酸、酒石酸、ポリエチレングリコール、ポリカプロラクトン、ポリラクチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるジオールであり、ジイソシアネート（Ｙ）は、１，４−ブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）、１，５−ペンタンジイソシアナート（ＰＤＩ）、１，６−ヘキシルジイソシアナート（ＨＤＩ）、１，７−ヘプチルジイソシアナート（ＨｐＤＩ）、１，８−オクチルジイソシアナート（ＯＤＩ）、１，９−ノニルジイソシアナート（ＮＤＩ）、１，１０−デシルジイソシアネート（ＤＤＩ）、メチレンビス（４−シクロヘキシルイソシアネート）、２，６−ジイソシアナトヘキサノエート及びそれらのエステル（Ｌ−リジンジイソシアネート、ＬＤＩ）、５−イソシアネート−１−（イソシアノメチル）−１，３，３  −トリメチルシクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート、ＩＰＤＩ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるジイソシアネートであるもののＸＹＸ反応生成物であるジオールであってもよい。
【００４２】
ポリウレタンの機械的特性は、Ｃが少量（例えば、０．０１から１０モル％）のトリオールを含むことができるようにすることにより更に改善することが可能である。適切なトリオールの例には、グリセロール、トリエタノールアミンなどが含まれる。少量のトリオールの存在は、ポリウレタンの（部分的な）架橋をもたらし得る。
【００４３】
ジオールＣの少なくとも一部は、カルボン酸、ニトリル、イソニトリル又は保護されたＳ、Ｎ、Ｐ又はＯを含むＣ１〜Ｃ１０炭化水素で、例えばプロピオン酸側基で置換されていてもよい。これらの基は、例えば活性化エステル、酸塩化物、無水物、アルデヒド、p-ニトロフェニルカーボネート、エポキシド、イソシアネート、ビニルスルホン、マレイミド、o-ピリジル-ジスルフィド又はチオールによるポリウレタンのさらなる官能化を可能にする。適切な置換ジオールの例は、５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）吉草酸、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパン酸、酒石酸、などである。
【００４４】
ブロックの骨格内の線形原子の数とは、ブロックの骨格に配置される原子の最小数を意味する。例えば、骨格がIPDIなどの環状部分を含む場合、ウレタン結合間の原子の最小数、（すなわち、がカウントされる。したがって、例えばＩＰＤＩ−ＯＤＯ−ＩＰＤＩブロックの場合、ブロックの骨格内の線形原子の数は１６（４＋８＋４）である。
【００４５】
ポリオールは、任意のジオール、トリオール、テトラオールなど、又はそれらの混合物を含むことができる。例えば、ポリオールは、（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｂ）ｎのジオール成分Ｃについて本明細書に記載されている任意のジオールを含むことができる。ポリオールＡは、ジオール成分Ｃと同じ又は異なるジオール分子を含み得る。好ましい実施形態では、ポリオールは、５００〜１００００ｇ ／モルの範囲の平均分子量を有する。
【００４６】
好ましくは、ポリオールはプレポリマーを含む。適切なプレポリマーの例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）又はポリ（乳酸）（ＰＬＡ）などのポリエステル、又はそれらの混合物などのポリ（アルケンオキシド）が含まれる。好ましくは、プレポリマーはポリエステルを含む。
【００４７】
本発明にしたがって使用され得るプレポリマーは、ＷＯ９９／６４４９１に開示されている。本発明にしたがって使用されるプレポリマーは、好ましくは線状であり、特にそれはランダムコポリエステルなどのポリエステルを含み、反応性末端基を含む。これらの末端基は、ヒドロキシル又はカルボキシルであり得る。ジヒドロキシ末端プレポリマーを有することが好ましいが、ヒドロキシカルボキシル又はジカルボキシル末端プレポリマーを使用することもできる。末端基の性質は、コモノマーの種類、その量、スターターの種類（使用する場合）、及びプレポリマーの調製の反応条件によって決まる。
【００４８】
ポリエステルを含むプレポリマーに適したモノマーは、開環重合条件下で重合できる環状モノマーである。環状モノマーの例はラクチド（Ｌ、Ｄ、ＬＤ、ｍｅｓｏ）、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、パラ−ジオキサノン、及びそれらの組み合わせである。更に好ましい実施形態では、Ａは、典型的には分子量が１０００〜４０００のラクチド及びε−カプロラクトンのみから誘導されたポリエステルである。
【００４９】
プレポリマーが少なくとも部分的に線状である場合、スターターとして少なくとも部分的に二官能性成分（例えば、ジオール）を使用して調製することができるが、３つ以上の官能性成分を使用する場合は星形のプレポリマーが得られる。
【００５０】
本発明の特定の実施形態では、ポリオールセグメントは親水性セグメントを含む。親水性セグメントを含むプレポリマーセグメントの例は、ＷＯ２００４／０６２７０４に記載されており、その全体が本明細書に組み込まれている。親水性セグメントの存在は、ポリウレタンポリマーをベースにしたデバイスの吸収能力を増加させ、生分解の速度にも影響を与える可能性がある。親水性セグメントは、例えば、ポリペプチド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシメチルメタクリレート）又はポリエーテルに由来し得る。親水性セグメントは、好ましくは、ポリ（エチレングリコール）などのポリエーテルである。
【００５１】
ポリオールセグメントが親水性セグメントを含む場合、前記ポリオールセグメントは好ましくは１〜８０重量％、より好ましくは５〜６０重量％、更により好ましくは２０〜５０重量％、最も好ましくは５０重量％の含有量のポリエチレングリコールを含む。
【００５２】
最も好ましい実施形態では、ポリオールセグメントは、約２５重量％のラクチド、約２５重量％の-カプロラクトン及び約５０重量％のポリエチレングリコールに基づくプレポリマーセグメントである。
【００５３】
本発明の製品は、良好な弾性率、引張強度及び圧縮弾性率などの生物医学的用途におけるその使用に必要な特性間の良好なバランスを示す。塩浸出及び凍結乾燥によってこれらの材料を多孔性インプラントに加工することが可能であることが見出されており、典型的には１５０μｍ〜３００μｍの範囲のマクロ細孔を有する材料が得られる。材料はその場でマクロ孔を生成することと組み合わせても、押出機でその場で生成することができる。
【００５４】
組織反応性ポリマー
【００５５】
ポリマーブレンドの組織接着特性は、とりわけ、組織反応性基を含む組織反応性ポリマーに由来する。したがって、本明細書に記載される組織反応性ポリマーは、組織接着性ポリマーとも呼ばれる。
【００５６】
「組織反応性官能基（ｔｉｓｓｕｅ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」とは、組織と反応して共有結合を形成する可能性のある化学基、官能基、又は部分を意味する。細胞（したがって、細胞によって形成される組織）は、通常、さまざまな反応で反応する可能性のあるタンパク質と炭水化物を外表面に含んでいる。したがって、本発明は、組織反応性ポリマーが組織と反応し共有結合が形成されるという考えに基づいている。例えば、タンパク質のアミンは活性化エステルと反応してアミド結合を形成し、硫化物は別の硫化物と反応してジスルフィド結合を形成するか、アミンが官能基と反応してウレタン結合を形成する。ファンデルワールス相互作用、水素結合、イオン相互作用などの他の結合タイプも、本発明の組織反応性ポリマーの全体的な結合能力に役割を果たす可能性があることが理解されよう。各タイプの結合の特定の発生及び強度は、一般に、組織のタイプ、組織反応性ポリマーの化学組成、及びそれに基づくデバイスの構造に依存する。
【００５７】
組織反応性官能基は水性環境において適切に安定であるが、同時に組織に対して十分に反応性である。組織反応性官能基は加水分解に対して敏感である可能性があるが適切に安定しているとは、組織接着性ポリマーが組織と反応するのに十分長い間その基が安定していることを意味する。したがって、本発明による好ましい組織反応性ポリマーは、活性化エステル、酸塩化物、無水物、アルデヒド、p-ニトロフェニルカーボネート、エポキシド、イソシアネート、ビニルスルホン、マレイミド、o-ピリジルジスルフィド、チオール又はそれらの組み合わせである組織反応性官能基を含む。活性化エステル、酸塩化物、無水物、アルデヒド、ビニルスルホン、マレイミド及びイソシアネートは、通常、アミン又は組織の別の求核試薬と反応する求電子基である。チオール又はo-ピリジル-ジスルフィドは組織とジスルフィド結合を形成する場合がある。
【００５８】
組織反応性ポリマーとして適切な従来の組織反応性ポリマーの例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルなどの活性化エステルで官能化されたポリマーが含まれる。これらのポリマーは、組織のアミン基と反応して、組織とポリマーとの間に共有アミド結合を形成することができ、この反応性が組織接着特性を提供すると一般に考えられている。
【００５９】
従来の組織接着性ポリマーの具体例は、平均分子量Ｍｎが１００００の４−ａｒｍのスクシンイミジルグルタル酸末端ポリ（エチレンオキシド）（ＣＡＳ番号１５４４６７−３８−６、４−ａｒｍ−ＰＥＧ１０ｋ−ＳＧとも呼ばれる）であり、次の式で表される：
【化１】
2020537585.tif 000002
【００６０】
４−ａｒｍ−ＰＥＧ１０ｋ−ＳＧ及び類似のポリマーの欠点は、組織とのアミド結合の形成とエステル結合の存在により、特に長期的には比較的弱い組織接着が生じることである。一般に、ポリマーと組織の間の接着強度は、特に長期間（すなわち、数日から数週間）において大きいことが望ましい。したがって、長期間で改善された接着強度を提供する組織接着性ポリマーが好ましい。
【００６１】
驚くべきことに、少なくとも２つ以上のアームはそれぞれ、組織に存在するアミン基とウレタン、チオウレタン又は尿素結合を形成することができる反応性官能基を含むマルチアームポリマーを使用すると、組織接着強度が向上することが判明した。したがって、本明細書では、反応性官能基は組織反応性基ともよばれる。
【００６２】
ウレタンを形成することができる官能基は、Ｘが酸素原子ＯでありＬＧが脱離基を表す式Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧによって表すことができる。したがって、組織（すなわち、動物又は体の組織）との形成時に脱離基ＬＧが脱離する可能性があり、組織接着性ポリマーは、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、すなわち、ウレタン結合を介して組織に共有結合される。同様に、尿素を形成できる官能基は、Ｘが窒素原子ＮでありＬＧが脱離基を表す式Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧで表すことができる。このように、組織（すなわち、動物又は体組織）との形成時に、脱離基ＬＧは脱離する可能性があり、組織接着性ポリマーは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、すなわち尿素結合を介して組織に共有結合される。チオウレタンを形成することができる官能基は、Ｘが硫黄原子ＳでありＬＧが脱離基を表す式Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧで表すことができる。したがって、組織（すなわち、動物又は体組織）との形成時に、脱離基ＬＧが脱離する可能性があり、組織接着性ポリマーがＳ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、すなわちチオウレタン結合を介して組織に共有結合される。
【００６３】
したがって、特定の実施形態では、マルチアーム組織接着性ポリマーは、式Ｉによるポリマーである：
【化２】
2020537585.tif 000003
ここで、ｍは２以上の整数であり、好ましくは２〜１２、より好ましくは４〜１０、更により好ましくは６〜８の範囲であり、最も好ましくはｍは８であり、
ＬＧは脱離基を表し、
ＸはＳ、ＮＨ及びＯから選択され、
Ｒ１はポリマー基を表し；そして
Ｙはコア構造を表し、
そのため、Ｒ１−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧは、反応性官能基Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧを含む各アームを表す。
【００６４】
組織接着性ポリマーは、様々なポリマー又はポリマー基に基づくことが可能である。本発明は、最も一般的に使用される従来のマルチアームポリマーがそうであるようなポリ（エチレングリコール）に必ずしも限定されない。しかしながら、特に、組織接着性ポリマーが親水性ポリマーをベースとする場合、組織との良好な反応（すなわち、良好な接着）が得られることが見出された。適切な親水性ポリマーの例には、親水性ポリエーテル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリウレタン尿素、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（糖類）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリオキサゾリン、又はそれらの組み合わせが含まれる。疎水性ポリマー部分の存在は、これが組織接着ポリマーの接着特性に悪影響を及ぼさない限り、必ずしも除外されない。例えば、ポリマー全体が組織に対して接着性を維持するように、疎水性部分は、組織接着性ポリマーの親水性部分によって覆され得る。
【００６５】
特に好ましいポリマー基には、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ（アルキレングリコール）やポリ（乳酸）などのポリカーボネート、ポリ（カプロラクトン）、ポリジオキサノン、ポリ（グリコリド）又はポリ（トリメチレンカーボネート）が含まれる。ポリ（乳酸）やポリ（カプロラクトン）などのポリエステルは親水性が良好であるが、ポリマーにエステル結合が存在している場合、特にエーテルと組み合わせると、ポリエーテルやポリカーボネートよりも接着力が短くなる。したがって、更により好ましくは、ポリマー又はポリマー基は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、例えばポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ＰＣＬとＰＬＡのコポリマー、又はポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、最も好ましくはＰＥＧを含む。
【００６６】
反応性官能基は、アミンとの反応時に脱離する脱離基ＬＧを含む。脱離基が組織接着性ポリマーと組織との反応性に有害でない限り、脱離基は反応後にポリマーと組織を離れるので、接着力に大きな影響を与えない。しかしながら、脱離基は組織に対するポリマーの反応速度に影響を与えることができるので、組織に対するポリマーの粘着性は、脱離基の選択に影響を与える可能性がある。反応速度は、接着が実際に起こらないほど低くてはならないが、反応性基が水などの組織以外の成分との反応を起こしやすいほど高くもないはずである。この点で、脱離基ＬＧは、好ましくは、電子求引基を含むアルコール基、好ましくは、アルコールがパーフルオロアルキルアルコール、ｐ−ニトロフェノール、３，４，５−トリクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、１−ベンゾトリアゾリルアルコール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドアルコール及びそれらの誘導体、例えばＮ−ヒドロキシマレイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、エンド−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、及びＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド塩、より好ましくは、アルコールはＮ−ヒドロキシスクシンイミドアルコールからなる群から選択されるアルコール基であることが見出された。
【００６７】
ポリマーのマルチアームの性質は、アームを接続することができる複数の反応基を有するコア（開始剤とも呼ばれる）に起因する可能性がある。コア又は開始剤は、アームが基づくポリマー部分に基づいて適切に選択することができる。例えば、ポリマー基がポリ（乳酸）、グリコリド、カプロラクトン、ポリ（エチレングリコール）及び／又はポリ（トリメチレンカーボネート）を含む好ましい実施形態では、コアは、グリセロール（ＧＬ）、ペントラエリスリトール（Ｐ）、ヘキサグリセロール（ＨＧ）、トリペンタエリトリトール（ＴＰ）、トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）及びジペンタエリスリトール（ＤＰ）などのポリオールをベースにすることができる。したがって、好ましい実施形態では、式ＩのＹは、ｍ個のヒドロキシル基を含むポリオールに基づいており、好ましくは、Ｙは、以下に示すような構造ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのポリオールに基づく。
【化３】
2020537585.tif 000004
【化４】
2020537585.tif 000005
【化５】
2020537585.tif 000006
，
ここで、各Ｒ２は個別にＨ又は
【化６】
2020537585.tif 000007
であり、各Ｒ３は個別にＨ又は
【化７】
2020537585.tif 000008
であり、各Ｒ４はＨ又は
【化８】
2020537585.tif 000009
である。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、所望のヒドロキシル基の量に基づいて選択することができる。 例えば、ヘキサグリセロール（ＨＧ）は、次のように表すことができ、
【化９】
2020537585.tif 000010
、
ペントラエリスリトールは、式ＩＩＩであって式ＩＩＩの各Ｒ２は、
【化１０】
2020537585.tif 000011
として表すことができる。
【００６８】
特定の実施形態では、コアは、マルチアームＰＥＧの調製のための開始剤であり、次に、ラクチド、トリメチレンカーボネート、グリコリド、又はカプロラクトンとの重合反応で後続の開始剤として使用され、これらのモノマーの１つ以上で拡張されたマルチアームＰＥＧセグメントを含むマルチアームブロックコポリマーを形成する。別の可能性は、コアから直接ラクチド、トリメチレンカーボネート、グリコリド又はカプロラクトンを用いて、したがって、ＰＥＧの存在なしで、前記重合反応を開始することである。
【００６９】
Ｙは、（Ｒ１−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧ）を唯一の置換基として含み得るが、それはまた、例えばＲ１−Ｘ−Ｈなどのさらなる基（例えば、非組織反応性基）を含み得ることに留意されたい。一般に、すべてのアームが組織反応性グループを含むことが好ましいが、それは、例えば、 準備方法の制限により（下記参照）、すべてのアームが組織反応グループで置換されるわけではない。本明細書では、組織反応性グループを構成するアームの置換の程度を置換度として表す。置換度は１Ｈ−ＮＭＲと以下の式
2020537585.tif 000012
ここで：
Ａは、脱離基のすべてのプロトンに対応する１つ又は複数のピークの面積であり；
Ｑは脱離基のプロトンの数であり；
Ｒは、組織接着性ポリマーのアームの総数であり；
Ｂは、ポリマーアームのすべてのプロトンに対応する１つ又は複数のピークの面積であり；
Ｚは、ポリマー基のベースとなるモノマー中のプロトンの数であり；
ＭＷは、ポリマー基のベースとなるモノマーの分子量であり；
Ｍｎは、反応性官能基を含まない組織接着性ポリマーの数平均分子量である、
とを組み合わせて決定することができる。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲで測定した置換度が６０％以上、好ましくは８０％以上である場合に、良好な接着強度を得ることが出来た。
【００７１】
更に驚くべきことに、ポリマーの組織接着特性はアームの数とともに、並びに、ポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）とともに、増加することが見出された。更に、官能性反応基を含む各アームの長さを改善することによって、より良好な接着が得られる。したがって、必ずしも官能性反応性基の総量が主に接着強度を決定する訳ではない。特定の実施形態では、接着強度は、分子量と組み合わせて官能性反応基を含むアームの量に主に相関させることができる。毒物学的観点からは機能反応基は少量であることが望ましいことから、機能反応基の量は、組織接着性ポリマーの総重量に基づき５％未満、より好ましくは４％未満、最も好ましくは３％未満であることが好ましい場合がある。これらの量は、反応性官能基としてＮＨＳに特に適用される。
【００７２】
アームの長さは分子量で表すことができる。したがって、平均して、各アームの数平均分子量（Ｍｎ）は、好ましくは５００Ｄａ〜５０ｋＤａ、より好ましくは１〜２５ｋＤａ、最も好ましくは２〜１０ｋＤａの範囲である。更に、マルチアーム組織接着性ポリマーの数平均分子総重量は、好ましくは５〜１００ｋＤａの範囲、より好ましくは１０〜８０ｋＤａの範囲、最も好ましくは２０〜６０ｋＤａの範囲である。例えば、数平均分子量が４０．０００ｇ／ｍｏｌ（すなわち、４０ｋＤａ）の８アーム（ＰＥＧ）を使用すると、非常に良好な結果が得られた。したがって、各アームは約５ｋＤａである。数平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）やマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）などの既知の分析手法により決定することが可能である。
【００７３】
本発明のポリマーは、医療用フォーム及び医療用シートなどの医療用デバイスにおける用途に特に適している。それは、組織カバーを形成するか、又はその場で封止するために、スプレーとして組織に更に適切に適用され得る。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態では、組織接着層は、好ましくは担体ポリウレタン及び組織接着ポリマーとブレンドされた緩衝剤を更に含む。７を超えるｐＨを維持できる緩衝剤が好ましい。より好ましくは、緩衝剤はｐＨを８〜１０の範囲に維持することができる。驚くべきことに、緩衝剤の存在は、特に長期間（すなわち、数日及び数週間）において、組織接着デバイスの組織接着特性を改善することが見出された。理論に拘束されるつもりはないが、発明者らは、緩衝剤が、組織反応性ポリマーとの組織の反応速度がより速い、好ましい（好ましくは上昇した）ｐＨ値を局所的に提供すると考えている。典型的には、緩衝剤は、少なくとも０．１ｍｇ／ｃｍ３の量、好ましくは０．５〜１５ｍｇ／ｃｍ３の範囲、より好ましくは２〜１０ｍｇ／ｃｍ３の範囲、更により好ましくは組織接着層の体積に基づく約４％にあたる３〜５ｍｇ／ｃｍ３の範囲の量で存在し得る。この範囲は、Ｎａ２ＨＰＯ４において特に適している。他の緩衝剤の場合の量は異なる場合がある。
【００７５】
緩衝剤は、好ましくはポリマーブレンドの分解特性に有害ではない。更にに、緩衝剤は、好ましくは生体適合性である。
したがって、緩衝剤は、リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４）、炭酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、ビシンなどのようなグッド緩衝液（好ましくは、７を超える、より好ましくは８を超えるｐＨ範囲で適用可能なもの）からなる群から選択されることが好ましい。
【００７６】
特定の実施形態では、担体ポリウレタン及び組織反応性ポリマーに加えて、フィラーポリマーが存在してもよい。フィラーポリマーは通常、組織反応性官能基で官能化されていないポリエチレングリコールをベースとしている。フィラーポリマーの機能は、担体ポリウレタンに剛性を提供することである。
【００７７】
特に好ましい実施形態において、デバイスは、本質的に、組織接着性ウレタン及び組織接着性ポリマーからなる。本発明の文脈において、本質的にとは、デバイスの総重量に基づいて、デバイスの少なくとも９０％、好ましくは９５％超が組織接着性ウレタン及び組織接着性ポリマーからなることを意味する。薬物（例えば、止血剤、抗炎症剤など）などの他の構成要素も、これらの構成要素がデバイスの接着特性を望ましくない形で妨害しない限り、デバイス内に存在し得る。
【００７８】
デバイスは、発泡体構造、シート構造、ゲル様構造、又はそれらの組み合わせを有することができる。組織接着層が発泡構造を有するデバイスにおいて特に良好な結果が得られ、それが好ましい。発泡組織接着層の多孔度は、好ましくは約６０〜９９．９％、好ましくは７〜９８％、より好ましくは８０〜９８％の範囲である。適切な多孔度は、デバイスの準備中に、例えば、溶液中に特定の濃度のポリマーを提供し、続いて凍結乾燥によって溶媒を除去して多孔質フォームを得ることによって得ることが可能である。より高い濃度のポリマーは、より低い多孔性をもたらし、逆もまた同様である。
【００７９】
本発明による組織接着層は、典型的には、約４０から２５０ｍｇ／ｃｍ３の範囲の総密度を有する。この総密度は、組織接着層内のさまざまなコンポーネントの密度を考慮することによって更に指定することができる。好ましくは、組織接着層中のポリウレタン担体の密度は、２０〜１１０ｍｇ／ｃｍ３である。組織接着性ポリマーの密度は、好ましくは１０〜２００ｍｇ／ｃｍ３であり、存在する緩衝剤の密度は、好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｃｍ３である。
【００８０】
発明者らは、驚くべきことに、組織接着層の総密度が、異なる組織へのデバイスの接着に影響を与えることを見出した。例えば、コラーゲンや肝臓被膜などの滑らかな組織では、総密度が高いデバイス、例えば約５０から約８０ｍｇ／ｃｍ３の範囲の総密度は、良好な付着性を提供するが、切除時に露出する肝臓組織などの粗い組織では、そのようなデバイスは、例えば、総密度が８０ｍｇ／ｃｍ３以上、８０〜１３０ｍｇ／ｃｍ３の範囲などのより高い多孔性を有する同様のデバイスよりも付着性が劣る。理論に拘束されるつもりはないが、本発明者らは、総密度が低いほど、デバイスの柔軟性が低くなり、組織の輪郭に対する形状のコンフォメーションが悪くなると考えている。総密度が高いほど、柔軟性が増し、そのため、このような輪郭への形状の適合性が向上し、接着性が向上する。
【００８１】
組織接着デバイスは、少なくとも２つの層を含む多層構造を有し得る。好ましい実施形態では、組織接着層は、例えば シート層のような更なる層に隣接している。特に適切な配置は、隣接して配置されたシート層と組み合わせた発泡組織接着層である。シート層は、例えば、生分解性ポリエステル又はポリウレタンを含み得る。好ましくは、シート層は、上記のポリウレタンを含み、より好ましくは、シート層は、組織接着性ポリマーと同じ担体ポリウレタンを含む。これは、シート層と（発泡した）組織接着層との間の適合性を改善し、適用後に層が分離しないようにする。
【００８２】
組織反応性ポリマーの濃度は、組織接着層において一定であってもよく、又は組織に適用されるデバイスの平面に垂直な方向に徐々に増加してもよい。濃度が徐々に増加する実施形態では、組織反応性ポリマーの必要量が制限される場合があり、これは、組織接着性ポリウレタンの効率的な使用に有益であり得る。
【００８３】
図１に示すように、デバイスの好ましい実施形態では、デバイスは、任意選択で少なくとも部分的にシート層（２）で覆われた発泡組織接着層（１）を含む。シート層は、漏れに対する追加の抵抗を提供でき、圧力によるデバイスの破裂を制限するための機械的強度を提供できることが判明した。シート層は、使用時に組織接着剤（フォーム）層をシート層からより容易に区別できるように、フォーム層とは異なる色に着色されることが好ましい。
【００８４】
本発明による組織接着デバイス及び／又はブレンドは、手術の方法、特に肝臓、肺、膵臓、脾臓、膀胱、腎臓及び/又は腸組織のような腹腔（腹腔、胸腔及び骨盤腔を含む）を封止する方法で使用するためのものであり得る。胆汁や他の体液（空気、腸液、胃液など）にさらされた後でも通常７日後、好ましくは１４日後に発生するデバイスの崩壊もまた、例えば、吻合及び食道の穿孔漏出も治療され得るので好ましい。
【００８５】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数形も含むことを意図している。「及び（ａｎｄ）／又は（ｏｒ）」という用語は、関連するリストされたアイテムの１つ又は複数のありとあらゆる組み合わせを含む。「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び／又は「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語は、述べられた特徴の存在を指定するが、１つ又は複数の他の特徴の存在又は追加を排除しないことが理解されよう。
【００８６】
明快さ及び簡潔な説明のために、特徴は同じ又は別個の実施形態の一部として本明細書で説明されるが、本発明の範囲は、説明される特徴のすべて又は一部の組み合わせを有する実施形態を含み得ることが理解される。
【００８７】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示され得る。
【実施例】
【００８８】
実施例１  −  担体ポリウレタンの合成
【００８９】
ポリオール（５０ｇ、０．０２５ｍｏｌ、２０００ｇ／ｍｏｌ）は、ブタンジオールを開始剤とし、オクタン酸第一スズを触媒として、１４０℃の温度で１４〜１７日間、窒素雰囲気下でＤＬ−ラクチドとβ−カプロラクトンから合成した。次いで、ポリオールを３．５ｇ（０．０５モル、２当量）のブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）と反応させた。完全に反応させた後（１時間以内）、イソシアネート濃度（［ＮＣＯ］）をＦＴ−ＩＲを使用して決定した。この［ＮＣＯ］は、３ブロックポリウレタンを得るために追加する必要がある連鎖延長剤ジオール成分（１，６−ヘキサンジオール、ＨＤＯ）の量を決定するために使用される。次の方程式が使用された：
2020537585.tif 000013
【００９０】
１，４−ジオキサンを溶媒として添加し（比率１：１）、反応混合物を９０℃に加熱した。反応混合物は時間の経過とともに粘稠になり、［ＮＣＯ］は反応中にＦＴ−ＩＲを使用して監視された。利用可能なＮＣＯ基の完全な変換後、反応混合物を１，４−ジオキサンで希釈した。
【００９１】
上記と同様の方法で一連のポリウレタンを調製した。同じポリオールが使用されたが、異なるジイソシアネート部分及び／又はジオール成分が使用された。得られたポリウレタンを表１に示す。
【００９２】
【表１】
2020537585.tif 000014
１のＡ−Ｂ−Ｃ−Ｂポリマーは、開始剤としてＢＤＯを有するＤＬ−ラクチド及びβ−カプロラクトンのコポリマーである；
【００９３】
実施例２  −  組織接着性ポリマーの合成
【００９４】
炭酸スクシンイミジルを末端とする分子量４０ｋＤａの８−ａｒｍ  ＰＥＧ（８−ａｒｍ−ＰＥＧ４０ｋ−ＳＣ）の合成は、以下のスキーム及び手順にしたがって実施した。
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ジスクシンイミジルカーボネート（０．０３ｍｍｏｌ、２５６．１７ｇ／ｍｏｌ、３当量、７．６９ｇ）を撹拌しながら、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中の市販の８−Ａｒｍ−ＰＥＧ４０ｋ−ＯＨ（１．２５μｍｏｌ、１当量、５０ｇ）２００ｍＬ）を添加した。ピリジン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。加熱しながら（４５℃）、残留物を酢酸エチル４５０ｍＬに溶解した。４５０ｍＬの量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を混合物に加え、次いで冷凍庫で冷却した。白色の固体（４３ｇ、８３％の収率）が形成され、これを結晶化により精製した。
【００９５】
６つの異なるバッチで９１〜９７％の範囲の置換度が得られた。反応時間及び／又は炭酸スクシンイミジルの当量を増加させることにより、より高い置換度を得ることができ得る。
【００９６】
この手順を異なる出発ポリマー化合物で繰り返し、表２に示す対応するマルチアーム組織接着性ポリマーを得た。表の命名法は、［アーム数］−［ポリマー基］［数平均分子量］［（コア）］−［反応基］にしたがって構築される。したがって、８−ａｒｍ−ＰＥＧ４０ｋ（ＨＧ）−ＳＣは、ヘキサグリセロールコアに基づく分子量４０ｋＤａの炭酸スクシンイミジル（ＳＣ）末端８−ａｒｍ  ＰＥＧに対応する。
【００９７】
【表２】
2020537585.tif 000016
【００９８】
実施例３  −  デバイスの準備
【００９９】
本発明による組織接着層及びシート層を含む２層デバイスは、以下のように調製された。
【０１００】
シート層は以下のようにして作製した。
【０１０１】
１００  ｍＬのＤｕｒａｎ実験用ボトル内にて１ｍｇ／ｍＬ  Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ色素のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を０．５時間攪拌した。
【０１０２】
必要量のクロロホルムを加え（１２のデバイスの例；１３．１２グラムのキャリアポリウレタンＰＵ５を１６２．８５ｍｌのクロロホルムに溶解）、次いで混合物を４時間撹拌し、ポリウレタン溶液を調製した。
【０１０３】
次に、６．７９ｍＬの染料溶液を１６２．８５ｍｌのポリウレタン溶液に加え、混合物の一部を７ｘ７の型に加えた。金型を覆い、１６時間放置した。次に、カバーを金型から取り外し、シートを更に６時間放置して乾燥させた後、金型を真空オーブンに１６時間置いて、溶媒を完全に除去した。
【０１０４】
組織接着層は、以下のようにしてシート層上に調製された。
【０１０５】
（生の）ポリウレタンシートを含む型を真空オーブンから取り出し、−２８℃の温度の冷凍庫に４時間入れた。
【０１０６】
担体ポリウレタンＰＵ５の溶液（１５２ｍＬの１，４−ジオキサン中４．８４ｇ）を調製し、担体ポリウレタンが１，４−ジオキサンに完全に溶解するまで（約１時間）攪拌した。担体ポリウレタンが溶解したら、緩衝剤としてリン酸二水素ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）１９０ｍｇを加えた。混合物を１時間撹拌した。組織接着性ポリマーとして１．９ｇの量のＴＡＰ１を混合物に加えた。
【０１０７】
次に、担体ポリウレタンの調製した溶液約１２ｍｌを型の内側のシート層の上に注いだ。
【０１０８】
その後凍結乾燥して溶媒を除去し、二層デバイスを得た。
【０１０９】
表３に示すように、組織接着性ポリマーの濃度を一定に保ちながら、組織接着層とシート層を含むいくつかの更に２層のデバイスを、さまざまな量の担体ポリウレタン（ｍｇ／ｃｍ３）と緩衝剤（ｍｇ／ｃｍ３）で同様に作成した３１ｍｇ／ｃｍ３。
【０１１０】
【表３】
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【０１１１】
実施例４  −  コラーゲン上のデバイスの引張強度（Ｎ）及び破裂強度（ｍｂａｒ）
【０１１２】
コラーゲン（ＰＣＣ）に対する実施例３のデバイスの引張強度及び破裂強度（ｍｂａｒ）は、以下のように決定された。
【０１１３】
乾燥コラーゲンソーセージケーシング（＃１９０；日本、ニッピ）を１ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）溶液に沈め、８０℃で２０分間加熱した。次に、ソーセージのケーシングを蒸留水で十分に洗浄し、使用するまで０．１Ｍ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ８．０に浸して保管した。使用前に、ソーセージのケーシングを脱塩水で洗浄し、緩衝塩を除去する必要がある。
【０１１４】
引張強度を測定するために、２０ｘ５０ｍｍの長方形のコラーゲン片を外科用ブレードで切断した。デバイスの正方形の試験品（サイズ２０ｘ２０ｍｍ）を外科用ブレードで切断した。２０ｘ５０ｍｍの長方形のコラーゲン片を正確に中央で切断し、脱塩水で濡らした。２０ｘ２０ｍｍの試験品を切断片の上に置き、１０秒間プレスした後、１ｋｇの圧力を２分間加えた。グリップ用の追加の紙やすりで磨いたペーパークランプを使用して、引張試験機のクランプに試験品を含むコラーゲンを配置した。引張強度は、１０ｍｍ  ｍｉｎ−１の一定のクロスヘッド速度で決定され、荷重延長図が記録された。グラフ（荷重と伸び）が生成され、降伏点での荷重（勾配がゼロ）が試験品の接着強度として決定される。
【０１１５】
測定は０日と７日の両方で行った。７日間、試験品を含むコラーゲンの長方形の断片をゼーレンセン緩衝液に入れ、３７℃の温度に設定された培養オーブンに入れる。７日後、上記の方法にしたがって引張強度が決定される。
【０１１６】
破裂圧力試験のために、３０ｍｍの円がコラーゲンに打ち抜かれた。使用時に、円の中心に４ｍｍの生検パンチを作った。テフロンリングを基板上に配置して、打ち抜き部の中心を合わせた。２０ｍｍの円形の試験サンプルを打ち抜き部（脱塩水であらかじめ湿らせたもの）の上に置き、１ｋｇの重りをデバイスの上部に２分間置いた。
【０１１７】
破裂圧力設定には、流量センサーと圧力センサーに接続された圧力容器を含む主要ユニットがある。流量センサーは、サンプルを配置できるテスト位置にフィードする。流量センサーを調整することにより、試験場所の圧力を制御／増加させることができ、それにより、サンプルの性能が圧力でどの程度であるか評価することが可能になる。この圧力は、前述の圧力センサーによって記録された。
【０１１８】
試験品を含むコラーゲンを器具ベース上に置いた。Ｏリング（内径２２ｍｍ）を、試験品を含むコラーゲンの上に置き、４つのノブで閉じて固定した。１ｍＬ／ｍｉｎ（６０ｇ／ｈ）の水流量を適用した。測定中、最大圧力が記録されｍｂａｒ値で報告された。測定は０日と７日の両方で行った。７日間の期間、試験品を含むコラーゲンの円形片をゼーレンセン緩衝液に入れ、３７℃の温度に設定された培養オーブンに入れた。７日後、破裂圧力を上記の方法にしたがって測定した。
【０１１９】
結果を図２及び３に示す。
【０１２０】
これらの図は、コラーゲンなどの非軟組織では、キャリアポリマーの濃度は、引張強さ及び破裂強度の点で長期の付着に影響を与えないことを示している。それはまた、長期の付着に対する高分子量の効果を示している。
【０１２１】
実施例５  −  肝臓被膜への接着（Ｎ）
【０１２２】
平滑な表面を有する肝臓被膜上の実施例３のデバイスの接着（Ｎ）は、以下のように、及び図４に示されるように決定された。
【０１２３】
接着試験用のブタの肝臓をペトリッシュに置いた。肝臓基質の厚さはさまざまであり、タオルを使用して基質を水平にした。デバイスの試験品を２０ｘ２０ｍｍの小片に切断し、両面テープを使用してピストンに取り付けた。肝臓の表面は生理食塩水で予め湿らせた。１０Ｎの力に達するまで、２０ｍｍ／分の傾斜でインストロン社の引張試験機を使用して、試験品を肝臓表面に押し付けた。２分後、２０ｍｍ／ｍｉｎで試験品を肝臓表面から取り出し、必要な力を測定した。最大負荷は接着強度（Ｎ）として報告される。
【０１２４】
結果は図５に示され、フォーム（濃度ポリマー）層の密度が肝臓被膜組織への付着を決定することを示している。最強の接着はデバイス番号３で観察される。
【０１２５】
実施例６  −  肝臓切除領域への接着（Ｎ）
【０１２６】
肝臓被膜よりも粗い表面を有する肝臓切除領域における実施例１のデバイスの接着（Ｎ）は、実施例５に記載され、図４に例示されるように決定された。
【０１２７】
結果は図６に示され、フォーム（濃度ポリマー）層の密度が肝臓被膜組織への接着を決定することを示している。 最強の接着はデバイス番号１にて観察される。
【０１２８】
実施例７  −  従来のデバイスとの比較：肝組織の接着
【０１２９】
実施例３のデバイス及び市販のデバイスのＴａｃｈｏｓｉｌＴＭ、ＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭ及びＶｅｒｉｓｅｔＴＭの肝臓被膜上の接着性（Ｎ）を、実施例５に記載されるようにして試験した。
【０１３０】
結果は図７に示され、本発明によるデバイスの著しく良好な接着を示している。
【０１３１】
実施例８  −  従来のデバイスとの追加比較：インビトロ引張強度試験
【０１３２】
市販デバイスのＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭと及びＶｅｒｉｓｅｔＴＭについても、実施例４に記載されているように、コラーゲンベースの基質のインビトロ引張強度測定において、デバイス番号１と比較された。結果は、０日の期間については表４に、７日間の期間については表５に示されている。
【０１３３】
表４  コラーゲン組織の引張強度測定結果
【表４】
2020537585.tif 000018
【０１３４】
３つのシーラントのうち、デバイス番号１が最も高い平均引張強度（３．５±０．６Ｎ）を示し、続いてＶｅｒｉｓｅｔＴＭ（０．５±０．６Ｎ）が続いた。驚くべきことに、ＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭはコラーゲンへの接着を示さなかった。デバイス番号１の接着力は、他のシーラントよりもかなり高い（Ｐ＜．０５）ことが判明した。
【０１３５】
表５  緩衝液で７日後のコラーゲン組織の引張強度測定結果
【表５】
2020537585.tif 000019
【０１３６】
ゼーレンセン緩衝液で７日後のコラーゲンベースの基質のインビトロ引張強度測定は、デバイス番号１を使用したときに最も強い接着を示している。３つのシーラントの中で、デバイス番号１が最も高い平均引張強度（２．１±０．３Ｎ）を示した。驚くべきことに、この例ではＶｅｒｉｓｅｔＴＭもコラーゲンへの接着を示さなかった。デバイス番号１の接着力は、他のシーラントよりもかなり高い（Ｐ＜．０５）ことが判明した。
【０１３７】
実施例８  −  従来のデバイスとの追加比較：インビトロ破裂圧力試験
【０１３８】
市販デバイスのＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭ及びＶｅｒｉｓｅｔＴＭはまた、実施例４に記載されるように、コラーゲンベースの基質のインビトロ破裂圧力測定においてデバイス番号１と比較された。結果は、０日の期間については表６に、７日間の期間については表７に示されている。
【０１３９】
表６  コラーゲン組織の破裂圧力測定結果
【表６】
2020537585.tif 000020
【０１４０】
コラーゲン組織の体外破裂圧力測定は、デバイス番号１を使用したときに最高の急性破裂圧力を示している。３つのシーラントのうち、デバイス番号１の破裂圧力が最も高く（１３８．６±１８．８ｍｂａｒ）、続いてＶｅｒｉｓｅｔＴＭ（８８．２±７７．７Ｎ）であった。ＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭはここでもコラーゲンへの接着を示さなかった。デバイス番号１の接着力は、他のシーラントよりもかなり高い（Ｐ＜．０５）ことが判明した。
【０１４１】
表７  緩衝液で７日後のコラーゲン組織の破裂圧力測定の結果
【表７】
2020537585.tif 000021
【０１４２】
実施例１０  −  胆汁液に対する耐性
【０１４３】
様々な市販のデバイスの材料及び本発明によるデバイスの材料の胆汁流体に対する耐性を調査するために、以下の実験を行った。これらの材料を、地元の食肉処理場から新たに入手した過剰のブタ胆汁液（２０ｍＬ）内で３７℃の温度でインキュベートした。胆汁液は４８時間ごとに交換された。所定の期間（０時間、２４時間、９６時間、及び１６８時間）後に材料をインキュベーション培地から除去し、ブフナー漏斗を使用して、予め秤量した濾紙上で脱塩水（３×５ｍＬ）で洗浄した。ろ紙を含む材料を凍結し、その後一晩凍結乾燥して、サンプル中の水分を除去した。材料の残りの質量が決定された。
【０１４４】
図８は、ウシの胆汁液中のさまざまな組織シーラントの残存時間とインキュベーション時間を示している。グラフは、デバイス番号１（図８で「ポリウレタン」として示されている）シーラント材料が胆汁液に対して耐性がある唯一の材料であることを明確に示している。ＶｅｒｉｓｅｔＴＭは４８時間以内に完全に胆汁に溶解する。ＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭは２４時間以内にほぼ８０％の質量減少を示し、続いてＴａｃｈｏｓｉｌは１６８時間（１週間）後にほぼ８０％の質量減少を示す。
【０１４５】
実施例８〜１０のインビトロ研究は、市販の製品であるＨｅｍｏｐａｔｃｈＴＭ、ＶｅｒｉｓｅｔＴＭ及びＴａｃｈｏｓｉｌＴＭが長期間の流体の漏出を防ぐことができないことを示している。これらの市販製品の主な欠点は、胆汁液に耐性がないことである。例えば、これらのインビトロ実験に基づいて、ＶｅｒｉｓｅｔＴＭは肝臓とコラーゲン組織に急性接着を提供しますが、長期引張及び破裂圧力試験で示されているように、適用後２４時間以内に組織から放出されたと結論できる。したがって、これらの製品は長期間組織を密閉するのには適していないため、術後の胆汁漏出及び再出血によって引き起こされる合併症を軽減する効果は非常に限られているか、まったくない可能性がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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