(57)【要約】この開示は、ヒト腎臓移植レシピエントにおける抗体が媒介する拒絶（ＡＭＲ）を減少させる方法を提供し、この方法は、腎臓同種移植片の再灌流後に、段階的投与スケジュールで、治療有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を、前記レシピエントに投与することを含み、ここで、前記レシピエントがヒト生体ドナーに対して感作されており、そしてここで、前記レシピエントが、移植前に約２週間またはそれを超える脱感作療法を受ける。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト腎臓移植レシピエントにおける抗体媒介性拒絶（ＡＭＲ）を減少させる方法であって、腎臓同種移植片の再灌流後に段階的投与スケジュールで、治療有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を前記レシピエントに投与することを含み、前記レシピエントがヒト生体ドナーに対して感作されており、前記レシピエントが、移植前に約２週間またはそれを超える脱感作療法を受ける、方法。
【請求項２】
前記レシピエントが、移植前に約２週間の脱感作療法を受ける、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記レシピエントが、移植前に約３週間の脱感作療法を受ける、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記レシピエントが、移植前に約４週間の脱感作療法を受ける、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記段階的投与スケジュールが、腎臓同種移植片の再灌流の約１時間前に投与される約１２００ｍｇ用量の抗体；続いて、移植後約１日目および約７日目および約１４日目および約２１日目および約２８日目に投与される約９００ｍｇ用量；ならびに移植後約５週目；および約７週目および約９週目に投与される約１２００ｍｇ用量を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記レシピエントの病歴がＨＬＡへの先の曝露を含む、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＬＡへの先の曝露が、先の固形臓器もしくは組織同種移植片、妊娠、輸血、または特定のドナーのＨＬＡへの先の曝露の１つまたはそれよりも多くを含む、請求項１〜６に記載の方法。
【請求項８】
前記脱感作療法が静脈内免疫グロブリン処置（ＩＶＩｇ）を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脱感作療法がプラスマフェレーシス処置を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記レシピエントが、標準治療（ＳＯＣ）と比較して減少したＡＭＲを経験し、および／または前記レシピエントが、ＳＯＣと比較して減少した移植片喪失を経験する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの循環抗ドナー特異的抗体を経験する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記レシピエントが、移植後最初の約１２カ月間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの循環抗ドナー特異的抗体を経験する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの急性組織傷害の形態学的証拠を経験する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記レシピエントが、移植後最初の約１２カ月間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの急性組織傷害の形態学的証拠を経験する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記レシピエントが、移植後約９週目に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な移植片生存の延長を経験する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記レシピエントが、移植後約１２カ月目に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な移植片生存の延長を経験する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記レシピエントが、移植後約９週目に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して生存の延長を経験する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記レシピエントが、移植後約１２カ月目に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して生存の延長を経験する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記レシピエントが、移植後約３６カ月目に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して生存の延長を経験する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠を経験する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記レシピエントが、移植後最初の約１２カ月間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠を経験する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない生検の病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）を経験する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記レシピエントが、移植後最初の約１２カ月間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない生検の病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）を経験する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して減少したプラスマフェレーシス処置必要性を有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記レシピエントが、移植後最初の約１２カ月間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して減少したプラスマフェレーシス処置必要性を有する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記レシピエントが、移植後に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に減少した移植片機能遅延を経験する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な透析必要性の減少を経験する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記レシピエントが、移植後最初の約１２カ月間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な透析必要性の減少を経験する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して安定な腎機能を経験する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記レシピエントが、移植後最初の約１２カ月間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して安定な腎機能を経験する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ヒト腎臓移植レシピエントにおける抗体媒介性拒絶（ＡＭＲ）を減少させる方法であって、腎臓同種移植片の再灌流後に段階的投与スケジュールで、治療有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を前記レシピエントに投与することを含み、前記レシピエントがヒト生体ドナーに対して感作されており、前記レシピエントが、移植前に約２週間またはそれを超える脱感作療法を受け、
前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、移植後最初の約１２カ月間の間に、および／または移植後最初の約３６カ月間の間に、
前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの循環抗ドナー特異的抗体、臨床的に有意に低いレベルの急性組織傷害の形態学的証拠、臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠、より大きな生存の延長または生存の延長、臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠、臨床的に有意に少ない生検の病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）、プラスマフェレーシス処置必要性の減少、臨床的に有意な透析必要性の減少の１つまたはそれよりも多くを経験する、方法。
【請求項３２】
静脈内注入により、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を投与する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を皮下投与する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の前記レシピエントの血漿レベルを移植後最初の約１週間にわたって約５０〜約１００μｇ／ｍＬに維持する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の前記レシピエントの血漿レベルを移植後最初の約９週間にわたって約５０〜約１００μｇ／ｍＬに維持する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルおよびプレドニゾンからなる群より選択される１つまたはそれを超える免疫抑制薬を前記レシピエントに投与することをさらに含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗Ｃ５抗体がエクリズマブである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗Ｃ５抗体がＢＮＪ４４１である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗Ｃ５抗体がＢＮＪ４２１である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ配列番号１、２および３に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列とを含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ、配列番号７に記載されている配列を有するＶＨドメインと、配列番号８に記載されている配列を有するＶＬドメインとを含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ配列番号１０および配列番号１１に記載されているアミノ酸配列を有する全重鎖および全軽鎖を含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列とを含む、請求項１〜３６のいずれか一項のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ、配列番号１２に記載されている配列を有するＶＨドメインと、配列番号８に記載されている配列を有するＶＬドメインとを含む、請求項１〜３６のいずれか一項のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を含む、請求項１〜３６のいずれか一項のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ配列番号１４および配列番号１１に記載されているアミノ酸配列を有する全重鎖および全軽鎖を含む、請求項１〜３６のいずれか一項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、抗体媒介性拒絶（ＡＭＲ）の分野に関する。
【０００２】
関連出願
本出願は、２０１７年４月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／４８７，１７５号に基づく優先権および利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０１８年２月２３日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＡＸＪ−２３９ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、４６，６６８バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００４】
背景
固形臓器移植は依然として、末期腎疾患を有する患者の処置のための最も有効な形態の治療である。２００８年、米国では、腎臓移植の待機リストの患者は８０，０００人超であった；これらの患者の５分の１のみが移植を受けた。利用可能な臓器の不足に加えて、腎臓移植の成功の障害は、感作されたレシピエントの数である。
【０００５】
Ｏｒｇａｎ  Ｐｒｏｃｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＵＮＯＳ）の腎移植待機リストの潜在的なレシピエントのほぼ３分の１は感作されたと考えられる（＞１０％のパネル反応性抗体［ＰＲＡ］スコアとして定義される）。これらの患者は、一連のドナー特異的ヒト白血球抗原（ＨＬＡまたはＤＳＡ）に対する予め形成された抗体を有する。感作は、輸血、妊娠および／または先の臓器移植によるドナー抗原への先の曝露から起こり得る。ＤＳＡの存在はＡＭＲにつながり得、３つのタイプが報告されている：（ａ）血行再建の数分以内に現れる超急性拒絶；（ｂ）移植後数日〜数週間以内に現れるＡＭＲ；および（ｃ）ドナー特異的抗体の「デノボ」生成後に起こり、一般には移植時から数カ月〜数年に起こる慢性抗体媒介性拒絶。
【０００６】
感作腎移植レシピエントのための新たな脱感作アプローチ（静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）およびプラスマフェレーシスを含むアプローチ）のためのいくつかのセンターでは、移植後１年で９０％超の初期成功率が報告されている。しかしながら、データは、ＡＭＲを発症した患者では、長期の同種移植片機能および生存が損なわれることを示唆しているので、ＡＭＲは依然として重要な問題である。したがって、ＡＭＲの予防は、感作腎移植患者において可能な限り最良の長期結果を達成する上で非常に重要である。
【０００７】
これまでに、ＡＭＲの予防に適応されたＦＤＡ承認治療剤はない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
本開示は、生体ドナーに対して感作されたヒト腎臓移植レシピエントが抗体媒介性拒絶を発症する可能性を減少させるための方法を提供する。
【０００９】
特定の態様では、前記方法は、生体ドナーを選択すること；ドナーに対して感作されている腎臓移植レシピエントを選択すること；移植前に、脱感作療法をレシピエントに投与すること；腎臓をドナーからレシピエントに移植すること；および、治療有効用量の抗補体Ｃ５抗体またはその抗原結合断片をレシピエントに投与することを含み；抗補体Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、腎臓同種移植片の再灌流前かつ移植後に、段階的投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、抗補体Ｃ５抗体は、エクリズマブである。
【００１０】
一実施形態では、ヒト腎移植レシピエントにおいて抗体媒介性拒絶（ＡＭＲ）を減少させる方法であって、腎臓同種移植片の再灌流後に段階的投与スケジュールで、治療有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を前記レシピエントに投与することを含み、前記レシピエントがヒト生体ドナーに対して感作されており、前記レシピエントが、移植前に約２週間またはそれを超える（例えば、３、４、５、６または７週間）の脱感作療法を受ける方法が提供される。
【００１１】
一実施形態では、段階的投与スケジュールは、腎臓同種移植片の再灌流の約１時間前に投与される約１２００ｍｇ用量の抗体；続いて、移植後約１日目および約７日目および約１４日目および約２１日目および約２８日目に投与される約９００ｍｇ用量；ならびに移植後約５週目；および約７週目および約９週目に投与される約１２００ｍｇ用量を含む。
【００１２】
一実施形態では、レシピエントは、ＨＬＡへの先の曝露に基づいて、ヒト生体ドナーに対して感作される（例えば、レシピエントの病歴は、ＨＬＡへの先の曝露を含む）。一実施形態では、ＨＬＡへの先の曝露は、先の固形臓器もしくは組織同種移植片、妊娠、輸血、および／または特定のドナーのＨＬＡへの先の曝露の１つまたはそれよりも多くを含む。
【００１３】
脱感作療法は、任意の適切なレジメンを含む。一実施形態では、脱感作療法は、静脈内免疫グロブリン処置（ＩＶＩｇ）を含む。別の実施形態では、脱感作療法は、プラスマフェレーシス処置を含む。
【００１４】
本明細書に開示される方法にしたがって処置される患者は、好ましくは、１つまたはそれを超える治療的改善を経験する。例えば、一実施形態では、レシピエントは、標準治療（ＳＯＣ）と比較して減少したＡＭＲを経験する。別の実施形態では、レシピエントは、ＳＯＣと比較して減少した移植片喪失を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの循環抗ドナー特異的抗体を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの循環抗ドナー特異的抗体を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの急性組織傷害の形態学的証拠を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの急性組織傷害の形態学的証拠を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後約９週目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な移植片生存の延長を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後約１２カ月目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な移植片生存の延長を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後約９週目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して生存の延長を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後約１２カ月目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して生存の延長を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後約３６カ月目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して生存の延長を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない生検の病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない生検の病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して減少したプラスマフェレーシス処置必要性を有する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して減少したプラスマフェレーシス処置必要性を有する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に減少した移植片機能遅延を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な透析必要性の減少を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な透析必要性の減少を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して安定な腎機能を経験する。別の実施形態では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して安定な腎機能を経験する。
【００１５】
別の態様では、ヒト腎臓移植レシピエントにおける抗体媒介性拒絶（ＡＭＲ）を減少させる方法であって、腎臓同種移植片の再灌流後に段階的投与スケジュールで、治療有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を前記レシピエントに投与することを含み、前記レシピエントがヒト生体ドナーに対して感作されており、前記レシピエントが、移植前に約２週間またはそれを超える脱感作療法を受け、前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、移植後最初の約１２カ月間の間に、および／または移植後最初の約３６カ月間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの循環抗ドナー特異的抗体、臨床的に有意に低いレベルの急性組織傷害の形態学的証拠、臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠、より大きな生存の延長または生存の延長、臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠、臨床的に有意に少ない生検の病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）、プラスマフェレーシス処置必要性の減少、臨床的に有意な透析必要性の減少の１つまたはそれよりも多くを経験する方法が提供される。
【００１６】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、任意の適切な手段により投与され得る。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、静脈内注入により投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、皮下投与される。
【００１７】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片のレシピエントの血漿レベルは、移植後最初の約１週間にわたって約５０〜約１００μｇ／ｍＬに維持される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片のレシピエントの血漿レベルは、移植後最初の約９週間にわたって約５０〜約１００μｇ／ｍＬに維持される。
【００１８】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は単独で、またはもう１つのさらなる治療剤（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つのさらなる治療剤）と組み合わせて投与され得る。一実施形態では、さらなる治療剤は、免疫抑制薬（例えば、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルおよび／またはプレドニゾン）である。一実施形態では、抗Ｃ５もしくは抗Ｃ５ａ抗体またはその抗原結合断片に加えて、３つを超えないさらなる治療剤が患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５もしくは抗Ｃ５ａ抗体またはその抗原結合断片に加えて、２つを超えないさらなる治療剤が患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５もしくは抗Ｃ５ａ抗体またはその抗原結合断片に加えて、１つを超えないさらなる治療剤が患者に投与される。別の実施形態では、さらなる治療剤は患者に投与されない。
【００１９】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片およびもう１つのさらなる治療剤は、一緒にまたは別々に投与され得る。一実施形態では、抗Ｃ５もしくは抗Ｃ５ａ抗体は、もう１つのさらなる治療剤の投与前に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５もしくは抗Ｃ５ａ抗体は、もう１つのさらなる治療剤の投与後に投与される。このような同時投与または逐次投与は、好ましくは、抗体またはその抗原結合断片およびもう１つのさらなる治療剤が処置患者中に同時に存在することをもたらす。
【００２０】
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１０および１１に示されている配列を有する重鎖および軽鎖を含むエクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）としても公知）または抗原結合断片および変異体である。他の実施形態では、抗体は、エクリズマブの重鎖相補性決定領域および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号７に示されている配列を有するエクリズマブの重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に示されている配列を有するエクリズマブの軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２および３に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列とを含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１０および配列番号１１に記載されているアミノ酸配列を有する全重鎖および全軽鎖を含む。
【００２１】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１に示されている配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても公知）またはその抗原結合断片および変異体である。他の実施形態では、抗体は、抗体ＢＮＪ４４１の重鎖相補性決定領域および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示されている配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に示されている配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列とを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に記載されている重鎖定常領域を含む。
【００２２】
別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含み、変異体ヒトＦｃＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵナンバリングのメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基において、Ｍｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む。
【００２３】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域とを含み、変異体ヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵナンバリングのメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基において、Ｍｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む。
【００２４】
別の実施形態では、抗体は、上記抗体と同じＣ５上のエピトープへの結合について競合し、および／またはそれに結合する。別の実施形態では、抗体は、上記抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性を有する（例えば、配列番号７、配列番号８または配列番号１２と少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性を有する）。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、生体ドナー腎臓移植のレシピエントにおけるＡＭＲを減少させまたは予防するための研究設計を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、「補体媒介性損傷」という用語は、補体活性化が観察可能または測定可能な形で疾患の病理に寄与する病態を指す。例えば、補体媒介性損傷は、補体活性化による細胞の破壊を特徴とし得る。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「減少」という用語は、統計的に有意な量の減少を指す。例えば、一実施形態では、減少は、活性の部分的もしくは完全な阻害、または活性の減少もしくは低下を指す。一実施形態では、「減少」は、基準レベルと比較して少なくとも１０％の減少、例えば、少なくとも約１５％、もしくは少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約２５％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約３５％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約４５％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約５５％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約６５％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約７５％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約８５％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の減少、または基準サンプルと比較して１００％まで（それを含む）の減少、または基準レベルと比較してＢＯＵＴ１０〜１００％の任意の減少を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「発生率を減少させる」および「機能を改善する」という用語は、有益な効果、例えば、ベースラインを上回る寛解または改善を指す。多くの場合、ベースラインを上回る改善は、統計的に有意である。例えば、「発生率を減少させる」および「機能を改善する」は、基準レベルと比較して少なくとも約１０％の寛解、例えば、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％の改善、または１００％まで（それを含む）の改善、または基準レベルと比較して１０〜１００％の任意の改善、または基準レベルと比較して少なくとも約２倍、もしくは少なくとも約３倍、もしくは少なくとも約４倍、もしくは少なくとも約５倍、もしくは少なくとも約６倍、もしくは少なくとも約７倍、もしくは少なくとも約８倍、もしくは少なくとも約９倍、もしくは少なくとも約１０倍の改善、もしくは約２倍〜１０倍もしくはそれを超える任意の改善を指し得る。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「安定な腎機能」は、Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ７（ＭＤＲＤ７）または血清クレアチニンによる糸球体濾過率（計算）により推定され得る腎機能を指す。一般に、安定な腎機能は、糸球体濾過率および血清クレアチニンにより推定される反復測定間で、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満または０．５％未満で変動する腎機能を指す。例えば、腎機能に変化があったか否かを決定するために、糸球体濾過率および／または血清クレアチニンの１回、２回、３回、４回またはそれを超える反復測定が必要とされ得ることもある。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「移植」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物レシピエントにおける臓器、例えば、腎臓の交換を指す。交換の目的は、宿主の罹患臓器または組織を除去し、ドナーからの健康な臓器または組織と交換することである。ドナーとレシピエントが同じ種である場合、移植は「同種移植」として公知である。ドナーとレシピエントが異なる種である場合、移植は「異種移植」として公知である。移植に必要な技術は様々であり、移植される臓器の性質に大きく依存する。治療形態としての移植の成功は、多くの考えられる生理学的帰結に依存する。例えば、宿主は、抗体依存性超急性拒絶反応機構、細胞媒介性急性拒絶反応または慢性変性過程を介して新たな臓器を拒絶し得る。
【００３１】
レシピエントに関連して使用される「感作された」という用語は、ドナー臓器などの外来組織に対して反応する例外的に高い抗体レベルを有するレシピエントを指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「脱感作」という用語は、循環ＤＳＡの量を低下させることにより、ドナー臓器に対して感作されたレシピエントのための腎臓移植を促進するために使用されるＤＳＡ低減技術を指す。技術としては、例えば、プラスマフェレーシス（ＰＰ）による直接抗体除去、静脈内免疫グロブリンを使用した免疫モジュレーション（この用語は、免疫グロブリンと互換的に使用される）（ＩＶＩｇ）、および様々な免疫抑制剤を使用してＢ細胞を枯渇させる試みが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「血漿交換」（「プラスマフェレーシス」としても公知）という語句は、患者の血液の一部の液体部分（血漿）を除去し、血液細胞から分離するプロセスである。基本的な手順は、血液を除去すること、血漿から血液細胞を分離すること、および新鮮血漿または代用物で希釈された体の循環にこれらの血液細胞を戻すことからなる。ウイルス感染およびアレルギー反応に対する懸念により、新鮮血漿はルーチンに使用されない。代わりに、最も一般的な代替物は、滅菌ヒトアルブミンタンパク質を含む生理食塩溶液である。１回のセッション中に、２〜３リットルの血漿を除去および交換する。プラスマフェレーシスは、手足または中心静脈のいずれかへの静脈カテーテルの挿入を必要とする。中心静脈はより高い流量を可能にし、反復手順にはより便利であるが、多くの場合、合併症、特に細菌感染の部位である。血液が体外にある場合、その凝固を防止するように処理しなければならない。抗凝固剤のほとんどは処置中に血液から除去されるが、一部は患者に戻される。３つの手順が利用可能である。第１は、１本の静脈カテーテルラインのみを必要とする「不連続流遠心分離」である。約３００ｍｌの血液を一度に除去し、遠心分離して血液細胞から血漿を分離する。第２は、２本の静脈ラインを使用する「連続流遠心分離」である。この方法は、一度に体外に出す血液量がわずかであることを必要とする。第３の手順は、２本の静脈ラインを使用する「血漿濾過」である。標準的な血液透析装置を使用して血漿を濾過し、一度に体外に出す血液が１００ｍｌ未満であることを必要とする。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「拒絶」という用語は、臓器移植レシピエントの免疫反応が、移植された臓器、細胞または組織に対して、臓器の正常な機能を損なうかまたは破壊するために十分な反応を開始する１つまたは複数のプロセスを指す。免疫系反応は、特異的（抗体およびＴ細胞依存性）または非特異的（食作用性、補体依存性など）機構またはその両方が関与し得る。
【００３５】
「有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的および／または予防的な結果を提供する薬剤の量を指す。
【００３６】
「用量」は、単回投与で与えられる薬物の量を指す。
【００３７】
いくつかの薬物は、体重（ｍｇ／ｋｇ）または体表面積（ＢＳＡ）（ｍｇ／ｍ２）にしたがって投与される。本明細書で使用される場合、「体表面積（ＢＳＡ）ベースの用量」は、個々の患者の体表面積（ＢＳＡ）に調整される薬剤の用量を指す。直接測定を用いずにＢＳＡを求めるための様々な計算が公開されており、その中で最も広く使用されているのは、Ｄｕ  Ｂｏｉｓ式（Ｄｕ  Ｂｏｉｓ  Ｄ，Ｄｕ  Ｂｏｉｓ  ＥＦ（Ｊｕｎ  １９１６）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １７（６）：８６３−７１；およびＶｅｒｂｒａｅｃｋｅｎ，Ｊら、（Ａｐｒ  ２００６）．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ５５（４）：５１５−２４を参照のこと）である。他の例示的なＢＳＡ式としては、Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ式（Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ  ＲＤ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，１９８７；３１７：１０９８），Ｈａｙｃｏｃｋ式（Ｈａｙｃｏｃｋ  ＧＢら、Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  １９７８，９３：６２−６６），ＧｅｈａｎおよびＧｅｏｒｇｅ式（Ｇｅｈａｎ  ＥＡ，Ｇｅｏｒｇｅ  ＳＬ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  １９７０，５４：２２５−２３５），Ｂｏｙｄ式（Ｃｕｒｒｅｎｔ，ＪＤ（１９９８），Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ２（２）；およびＢｏｙｄ，Ｅｄｉｔｈ（１９３５），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ．Ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ，Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｎｏ．ｘ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ），Ｆｕｊｉｍｏｔｏ式（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ  Ｓら、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｅｉｓｅｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  １９６８；５：４４３−５０），Ｔａｋａｈｉｒａ式（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ  Ｓら、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｅｉｓｅｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  １９６８；５：４４３−５０）ならびにＳｃｈｌｉｃｈ式（Ｓｃｈｌｉｃｈ  Ｅら、Ｅｒｎａｅｈｒｕｎｇｓ  Ｕｍｓｃｈａｕ  ２０１０；５７：１７８−１８３）が挙げられる。
【００３８】
他の薬物は、「固定用量」にしたがって投与される。本明細書で使用される場合、「固定用量」、「一定用量」および「一定固定用量」という用語は互換的に使用され、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）にかかわらず患者に投与される用量を指す。したがって、固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片）の絶対量として提供される。
【００３９】
「例えば」および「など」という用語、ならびにそれらの文法的等価物について、特に明確な記述がない限り、「限定されないが」という語句が後に続くものと理解すべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、実験誤差による変動を説明することが意図される。本明細書で報告されるすべての測定値は、特に明確な記述がない限り、その用語が明示的に使用されるか否かにかかわらず、「約」という用語により修飾されると理解すべきである。本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という単数形は、本発明における使用について材料が本明細書で文脈上特に明確に記載されていない限り、複数形の指示対象を含む；当技術分野で公知の他の適切な方法および材料も使用され得る。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「被験体」または「患者」という用語は互換的に使用され、ヒト患者を含む。レシピエントまたはドナーは、被験体である。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「約２週間またはそれを超える脱感作療法」という用語は、一般に、約１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１日間の治療、または約２〜約３、約３〜約４、約２〜約４、約１．５〜２．５、約２．５〜約３．５または約３．５〜約４．５週間の治療を受けるレシピエントを指す。同様に、「約２週間」は、約１１、１２、１３、１４、１５、１６もしくは１７日間または約１．５〜約２．５週間を指し得；「約３週間」は、約１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４日間または約２．５〜約３．５週間を指し得；「約４週間」は、約２５、２６、２７、２８、２９、３０もしくは３１日間または約３．５〜約４．５週間を指し得る。
【００４２】
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料が本明細書で使用するために本明細書に記載されるが、当技術分野で公知の他の適切な方法および材料も使用され得る。材料、方法および例は例示にすぎず、限定的であることを意図するものではない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。
【００４３】
抗体媒介性拒絶（ＡＭＲ）
抗体媒介性拒絶（ＡＭＲ）（同種移植片に対する抗体の作用に起因する拒絶反応）は、腎臓移植の成功の重大な障害である。この形態の拒絶は、重度かつ急速な機能不全および同種移植片の喪失を引き起こす。Ｔａｋｅｍｏｔｏ  ＳＫら、Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００４  Ｊｕｌ；４（７）：１０３３−４１；ＭｃＫｅｎｎａ  ＲＭら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０００  Ｆｅｂ  １５；６９（３）：３１９−２６；Ｆｅｕｃｈｔ  ＨＥ，Ｏｐｅｌｚ  Ｇ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９６  Ｎｏｖ；５０（５）：１４６４−７５；およびＭａｕｉｙｙｅｄｉ  Ｓら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００２  Ｍａｒ；１３（３）：７７９−８７。
【００４４】
ＡＭＲの根底にある最も一般的な機構は、以前の抗原曝露に由来する既往反応である。通常、これらのドナー特異的抗体（ＤＳＡ）反応はロバストであり、高レベルのＤＳＡおよび急性同種移植片機能不全の急速な発生をもたらす。Ｓｉｎｇｈ  Ｎ，Ｐｉｒｓｃｈ  Ｊ，Ｓａｍａｎｉｅｇｏ  Ｍ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｒｅｖ（Ｏｒｌａｎｄｏ）．２００９  Ｊａｎ；２３（１）：３４−４６。ＡＭＲの傷害の機構は、ＤＳＡの産生を開始させて、抗原−抗体相互作用、補体活性化および炎症、ならびにその結果として生じるドナー組織損傷をもたらす抗原が関与する。Ｔｒｐｋｏｖ  Ｋら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．１９９６  Ｊｕｎ  １５；６１（１１）：１５８６−９２。
【００４５】
ＤＳＡの主な標的は、ドナー臓器の微小循環内の内皮細胞である。これは、毛細血管に対する傷害を開始させる補体カスケードの活性化につながる。補体活性化は、腎同種移植片の尿細管周囲毛細血管におけるＣ４ｄ沈着につながる。Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＡＢら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１９９９  Ｏｃｔ；１０（１０）：２２０８−１４；Ｈａｌｌｏｒａｎ  ＰＦ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００３  Ｊｕｎ；３（６）：６３９−４０。このＣ４ｄ沈着は、ＡＭＲ発症の重要な診断基準である。
【００４６】
移植片生存に対するＡＭＲの影響は劇的であり、ＬｅＦａｕｃｈｅｕｒおよびＧｌｏｔｚによる研究において最近実証されたように、初期炎症症状が解消した後も長く継続する。感作レシピエントの大規模コホートに関するこの単一施設研究では、治験責任医師は、ＡＭＲをいまだ経験していない者と対比して、ＡＭＲの処置に成功したレシピエントの同種移植片生存を比較した。Ｌｅｆａｕｃｈｅｕｒ  ａｎｄ  Ｇｌｏｔｚ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ４．２０１０，４；ｐｐ．３−１０。
【００４７】
ＡＭＲ処置の成功にもかかわらず、同種移植片生存に対するＡＭＲの効果は、表１のデータにより実証されている。ドナーに対して感作された死亡したドナー腎臓レシピエントに関するこの単一施設研究のデータは、ＡＭＲを経験した者の移植腎臓の生存を、ＡＭＲを経験しなかった者と比較する。転帰は、レシピエントが持続性ＤＳＡを引き続き有していたかとは無関係であった。この結果は、ＡＭＲ発症後の処置介入ではなくＡＭＲの炎症性病変の予防が、体液性免疫障壁を越えた移植の重要な要因であるという概念を強く裏付けている。Ｌｅｆａｕｃｈｅｕｒ  ａｎｄ  Ｇｌｏｔｚ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ４．２０１０，４  ｐｐ．３−１０。２つのＡＭＲエピソード以外はすべて６週間以内に発生し、ほとんどが移植の４週間以内に発生したが、これは、ＡＭＲが非常に初期の臨床事象であると説明している多数の治験責任医師による文献の複数の報告と一致している。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ＲＡ，Ｚａｃｈａｒｙ  ＡＡ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００４  Ｄｅｃ；８（６）：５３５−４２；Ｔｈｉｅｌｋｅ  ＪＪら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２００９  Ｊａｎ  ２７；８７（２）：２６８−７３；Ｔｒｕｏｎｇ  ＬＤら、Ａｒｃｈ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．２００７  Ａｕｇ；１３１（８）：１２００−８。
【００４８】
【表１】
2020517605.tif 000002
【００４９】
これらのさらなる報告からの重要な結果は、表２に要約されている。Ｓｔｅｇａｌｌらには、脱感作後に腎臓移植を受けてＡＭＲを発症した一連の１９人の腎臓移植レシピエントが記載されている。ＡＭＲの発生はすべて最初の６週間以内に発生し、ほとんどは移植後４週間以内であった。Ｓｔｅｇａｌｌ  ＭＤら、Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００６  Ｆｅｂ；６（２）：３４６−５１。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙらには、すべてのＡＭＲ症例が移植後最初の１０日以内に発生した別の一連の６２人の患者が記載されている。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ＲＡ，Ｚａｃｈａｒｙ  ＡＡ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００４  Ｄｅｃ；８（６）：５３５−４２。臨床状況にかかわらず、共通のテーマは、ほとんどのＡＭＲ症例が移植後非常に早期に発生すると報告されていることである。
【００５０】
【表２−１】
2020517605.tif 000003
【表２−２】
2020517605.tif 000004
【００５１】
これらのデータは、ＡＭＲが移植後早期に発生する病変であることを実証しており、移植後最初の１カ月間におけるＡＭＲの急性炎症性病変の予防の重要性を指摘している。
【００５２】
脱感作プロトコール、ＡＭＲの予防および処置
ＤＳＡ低減技術（脱感作）は、循環ＤＳＡの量を低下させることにより、ドナー臓器に対して感作されたレシピエントのための腎臓移植を促進するために使用される。感作生体ドナーの移植を促進するためのＤＳＡ低減技術は進化し続けている。文献の大規模なレビューは、プラスマフェレーシス（ＰＰ）を使用した直接抗体除去、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を使用した免疫モジュレーション、および様々な免疫抑制剤を使用してＢ細胞を枯渇させる試みを含む一連の技術が明らかにしている。プラスマフェレーシスおよびＩＶＩｇは十分に研究されており、両方とも臨床試験で有効であることが示されている。この観察結果は、ＪｏｒｄａｎおよびＰｅｓｃｏｖｉｔｚが、米国の３つの経験豊富な移植施設により使用されているように、移植前脱感作についてプラスマフェレーシスおよびＩＶＩｇを比較した最近の報告により裏付けられている。これらの群は、ＩＶＩｇ療法の追加にかかわらず、プラスマフェレーシス（血漿交換）を使用している。Ｊｏｒｄａｎ  ＳＣ，Ｐｅｓｃｏｖｉｔｚ  ＭＤ．Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６  Ｍａｙ；１（３）：４２１−３２。
【００５３】
ＡＭＲにおける補体系の役割
ＡＭＲは、無制御な補体媒介性傷害から生じて、ＤＳＡがドナー臓器血管内皮上の受容体に結合すると開始され得る。この抗体−抗原相互作用は補体カスケードの活性化をもたらし、その結果として補体分解物Ｃ５ａおよびＣ５ｂが産生される。Ｃ５ａは、強力なアナフィロトキシンおよび炎症性メディエーターであり、Ｃ５ｂは、膜侵襲複合体としても公知のＣ５ｂ−９末端補体複合体の形成に必要な成分である。Ｃ５ｂ−９は白血球および血管細胞のアクチベーターであり、貯蔵顆粒からのメディエーターの分泌、および血小板α顆粒から原形質膜へのＰ−セレクチンの移行を刺激する。Ｐ−セレクチンは、血管内皮への単球および血小板の接着を開始させ、炎症性メディエーターの産生のための共刺激分子として機能する。加えて、Ｃ５ｂ−９活性化内皮細胞は、ＩＬ−８、組織因子および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）（これは、組織傷害部位へのマクロファージのリクルートにおける重要な走化性因子である）を合成する。
【００５４】
補体活性化は、補体タンパク質副産物を測定することにより立証され得る。いくつかの補体成分は抗体−抗原複合体に結合するが、他のものは局所環境に見られ得る。例えば、Ｃ４ｄ（補体カスケードの近位部分の安定補体成分）は、炎症部位に近い組織標本において免疫組織学的技術により位置決定され得、同種移植片生検標本における補体活性化のマーカーとして使用される。
【００５５】
ＨＬＡ抗原
ＨＬＡ分子は、処理抗原ペプチドに結合してそれらをＴ細胞に提示する膜結合糖タンパク質である。ＨＬＡ抗原の本質的な役割は自己認識の制御にあり、したがって、微生物に対する防御にある。産生される抗原の構造およびそれらの機能に基づいて、２つのクラスのＨＬＡ抗原（ＨＬＡクラスＩおよびクラスＩＩ）がある。
【００５６】
ＨＬＡクラスＩ抗原は、体のすべての有核細胞において発現される。加えて、それらは、血漿中では可溶型で見られ、血小板の表面に吸着する。赤血球もまた、ＨＬＡクラスＩ抗原に吸着する。
【００５７】
ＨＬＡクラスＩＩ抗原の組織分布は、Ｂリンパ球、マクロファージ、内皮細胞および活性化Ｔリンパ球を含む「免疫コンピテント」細胞に限定される。それらを通常は発現しない細胞上におけるＨＬＡクラスＩＩの発現は、インターフェロン−γのようなサイトカインにより刺激され、移植状況における急性移植片拒絶に関連する。
【００５８】
Ｔ細胞とＢ細胞との間のＨＬＡ発現には重要な差があり、これがクロスマッチの解釈に影響を与える。Ｔ細胞は、ＨＬＡクラスＩＩを構成的に発現しないので、Ｔ細胞クロスマッチの結果は、一般に、ＨＬＡクラスＩのみに対する抗体を反映する。Ｂ細胞は、ＨＬＡクラスＩおよびＩＩの両方を発現する。このため、陽性Ｂ細胞クロスマッチは、陽性Ｔ細胞クロスマッチよりも解釈が困難である。それは、ＨＬＡクラスＩ、ＩＩまたはその両方に対する抗体によるものであり得る。陽性Ｔ細胞クロスマッチの存在下における陰性Ｂ細胞クロスマッチは、技術的なエラーを示唆する。自己抗体によるものではない陽性Ｔ細胞クロスマッチの状況における移植は、非常に不良な転帰を生じさせる可能性が高い。
【００５９】
Ｂ細胞ＣＤＣクロスマッチは、Ｔ細胞ＣＤＣクロスマッチのように超急性拒絶（ＨＡＲ）の予測因子ではない。結果の有意性を決定するための時間がある場合、Ｂ細胞クロスマッチは、多くの場合、生体ドナー移植前に免疫学的評価の一環として実施される。抗原コーティングビーズ（Ｌｕｍｉｎｅｘ、以下で議論）などのより特異的な手段により決定されたＤＳＡの存在に関する情報と併せると、Ｂ細胞ＣＤＣクロスマッチ結果はより有意義であり得る。Ｂ細胞クロスマッチが陽性であり、クラスＩまたはＩＩ抗原に対する検出可能な抗体がない場合、結果は偽陽性であり得るが、検出可能なＤＳＡの存在下における陽性結果は、特定されたＤＳＡが、補体を活性化し得るという点で機能的に適切であり得、拒絶リスクの増加に関連していたことを示す。
【００６０】
クロスマッチ技術
クロスマッチは、所定のドナー由来の移植片の急性血管拒絶を発症する可能性が高いレシピエントを特定するために開発された。この現象（ＨＡＲ）は、ドナーに対する予め形成された抗体（ドナー特異的抗体（ＤＳＡ）と称される）の結果である。通常、このような抗体は、一般には妊娠、輸血または以前の移植により、ＨＬＡへの以前の曝露の結果として形成される。
【００６１】
予め形成された抗体は、移植腎臓の血管の内皮上で発現されるＨＬＡ抗原に結合することにより拒絶を引き起こし、補体カスケードを活性化させ、その結果として移植片の血栓症および梗塞が生じる。
【００６２】
補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）クロスマッチ
ＣＤＣクロスマッチは、（ドナー特異的抗ＨＬＡ抗体を潜在的に含有する）レシピエント血清を（ＨＬＡ抗原を含有する）ドナーリンパ球に配置することを伴う。細胞傷害性反応（「陽性」とみなされる）は、予め形成されたＤＳＡの存在を示唆する。
【００６３】
試験の読み取り値は、顕微鏡検査により決定された生細胞に対する死細胞の割合である。したがって、結果は、死細胞の割合でスコア化され得、０は、死細胞なしと相関し；２、４および６のスコアは、溶解レベルの増加を表す。これに基づいて、２のスコアは低レベルで陽性であり、約２０％の溶解と一致する（一般に、陽性結果のカットオフとして用いられる）。８のスコアは、すべての細胞が溶解したことを表し、考えられる最も強い反応を示す。スコアリングシステムの使用は、反応強度の半定量的分析を可能にする。反応強度を決定する別の方法は、レシピエント血清の連続２倍希釈物を使用してクロスマッチを反復することである（多くの場合、「滴定クロスマッチ」として公知である）。この方法では、希釈は、通常、２分の１、４分の１、８分の１、１６分の１、３２分の１、６４分の１などに実施される。
【００６４】
フロークロスマッチ技術
フロークロスマッチは、ＣＤＣクロスマッチと同じ初期基剤成分（すなわち、ドナーリンパ球およびレシピエント血清）を使用することを伴う。２つを混合し、次いで、ヒトＩｇＧに対するフルオレセイン標識抗体（抗ヒトＩｇＧフルオレセインイソチシアネート［ＦＩＴＣ］）と共にそれらをインキュベートする。このフルオレセイン標識抗体は、レシピエント血清中のすべてのＩｇＧ抗体に結合するであろう。この血清中のＤＳＡがドナーリンパ球に結合すると、それは、フローサイトメトリーにより検出可能になるであろう。
【００６５】
読み取り値は、陽性もしくは陰性として単に報告されるか、またはさらに定量され得る。チャネルシフトと称される対照を超える蛍光強度が報告され得る。一般に、５０超の平均チャネルシフトは、抗体が存在することを示し、１５０超は、例外的な状況を除いて、非常に高いリスクおよび腎移植禁忌を示す。通常、３００超のチャネルシフトは、陽性細胞傷害性クロスマッチと相関する。
【００６６】
Ｌｕｍｉｎｅｘ試験
Ｌｕｍｉｎｅｘ試験は、特定された抗体のＨＬＡ特異性を規定するという点で、ＣＤＣおよびフロークロスマッチを超える重大な利点を提供する。陰性または陽性ＣＤＣクロスマッチの状況でＬｕｍｉｎｅｘにより検出されたＤＳＡの存在は、移植片生存および急性拒絶リスクの点で、予後重要性を有すると思われる；しかしながら、陰性フロークロスマッチでＤＳＡの重要性を決定するためにはデータが不十分である。
【００６７】
次いで、Ｌｕｍｉｎｅｘビーズアレイの蛍光の程度に基づいて、陽性結果を弱、中または強として評価し得る。この結果は、平均蛍光指数（ＭＦＩ）としてスコア化され得る。しかしながら、Ｌｕｍｉｎｅｘビーズアレイアッセイは、ＨＬＡの定性的な割り当てについてのみ承認されている。ＭＦＩは結合抗体のマーカーにすぎず、血清中の抗体濃度、抗原のコンフォメーションおよび指向性、ならびに各抗原に対する抗体親和性を含むいくつかの要因により影響を受けるので、ＭＦＩは抗体力価に直接変換され得ない。
【００６８】
糸球体濾過率
糸球体濾過率（ＧＦＲ）は、腎臓がどの程度機能しているかを測定するために使用される試験である。具体的には、それは、どの程度の血液が糸球体を毎分通過するかを推定する。糸球体は、血液から老廃物を濾過する腎臓の小さなフィルタである。ＧＦＲは、腎臓病の患者のステージを決定するために使用され得る。
【００６９】
溶質が自由に濾過され、腎臓により再吸収も分泌もされない場合、ＧＦＲはクリアランス率に等しい。したがって、測定される比率は、計算可能な血液量に由来する尿中の物質の量である。ＧＦＲは、以下の式：
【数１】
2020517605.tif 000005
から計算され得る。
【００７０】
尿濃度と尿流量との積は、尿が採取された間に排泄される物質の質量に等しい。この質量を血漿濃度で割ると、上記期間中に質量が求められたはずの血漿量が得られる。典型的には、ＧＦＲは、時間当たりの体積単位、例えば分当たりのミリリットル（ｍＬ／分）で記録される。
【００７１】
推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）は、早期腎損傷をスクリーニングおよび検出するために、ならびに腎臓状態をモニタリングするために使用される。それは、クレアチニン試験を指示し、推定糸球体濾過率を計算することにより実施される。
【００７２】
ｅＧＦＲは、Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（ＣＫＤ−ＥＰＩ）方程式を使用して、血清クレアチンから計算され得る。
【００７３】
単一の方程式として表されるＣＫＤ−ＥＰＩ方程式は、
ｅＧＦＲ＝１４１×ｍｉｎ（Ｓｃｒ／κ，１）α  Ｘ  ｍａｘ（Ｓｃｒ／κ，１）−１．２０９×０．９９３Ａｇｅ×１．０１８［女性の場合］×１．１５９［アフリカ系アメリカ人の場合］
である。
【００７４】
式中、Ｓｃｒが血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）であり、κは女性の場合には０．７であり、男性の場合には０．９であり、αは女性の場合には−０．３２９であり、男性の場合には−０．４１１であり、ｍｉｎはＳｃｒ／κの最小または１を示し、ｍａｘはＳｃｒ／κの最大または１を示す。
【００７５】
あるいは、推定糸球体濾過率は、Ｐｏｇｅ  Ｕら、Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００５  Ｊｕｎ；５（６）：１３０６−１１に記載されており、以下に示されているＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）７算定を使用して計算され得る。
ＭＤＲＤ  ７方程式（ＭＤＲＤ７）＝１７０×［血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）］−０．９９９×［年齢］−０．１７６×［患者が女性の場合には０．７６２］×［患者が黒人の場合には１．１８］×［血清尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）］−０．１７０×［血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）］０．３１８．
【００７６】
人のＧＦＲまたはｅＧＦＲは、表３を利用して、その人の病歴および症候性症状に関連して解釈されるべきである。
【００７７】
【表３】
2020517605.tif 000006
【００７８】
拒絶のＢａｎｆｆ分類
Ｂａｎｆｆ分類は、腎同種移植片病理の５つのカテゴリーを特徴づける：（１）ＡＭＲ；（２）急性拒絶の疑い；（３）急性拒絶；（４）慢性硬化性同種移植片腎症；および（５）その他−拒絶に起因すると考えられない変化。
【００７９】
現在のところ、腎同種移植片におけるＡＭＲの診断は、２００７年の同種移植片病理に関するＢａｎｆｆ会議中に確立された基準に基づいており（表１９を参照のこと）、以下の３つの主要な特徴を含む：（１）急性または慢性組織傷害の形態学的証拠；（２）尿細管周囲毛細血管におけるＣ４ｄの免疫病理学的染色；および（３）ドナー内皮細胞上で発現されるドナーヒトリンパ球抗原または他の抗原に対する循環抗体の存在。
【００８０】
あらゆる腎同種移植片生検をＣ４ｄで染色することを推奨する。沈着が尿細管周囲毛細血管に見られる場合にのみ、Ｃ４ｄ染色は陽性とみなされる。Ｃ４ｄは、４つのカテゴリーで半定量的にスコア化される：
（１）Ｃ４ｄ染色なし（（尿細管周囲）毛細血管の０％）
（２）最小のＣ４ｄ染色（（尿細管周囲）毛細血管の０〜１０％）
（３）限局的なＣ４ｄ染色（（尿細管周囲）毛細血管の１０〜５０％）
（４）広範なＣ４ｄ染色（（尿細管周囲）毛細血管の＞５０％）。
【００８１】
抗Ｃ５抗体
「抗体」という用語は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖまたはＣＤＲ）を含むポリペプチドを説明する。抗体としては、公知の形態の抗体が挙げられる。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体またはキメラ抗体であり得る。抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディまたはドメイン抗体であり得る。抗体はまた、以下のアイソタイプ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤおよびＩｇＥのいずれかであり得る。抗体は、天然に存在する抗体であり得るか、または（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションにより）変化されている抗体であり得る。例えば、抗体は、（天然に存在する抗体と比較して）抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１つまたはそれを超える変異体アミノ酸を含み得る。例えば、半減期、エフェクター機能および／または患者の抗体に対する免疫反応に影響を与える多数の変化が当技術分野で公知である。抗体という用語はまた、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工ポリペプチド構築物を含む。
【００８２】
本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５が断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂに切断されるのを阻害する。本明細書に開示される方法における使用に適切な抗Ｃ５抗体（またはそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を用いて産生され得る。あるいは、当技術分野で承認されている抗Ｃ５抗体が使用され得る。これらの当技術分野で承認されている抗体のいずれかとＣ５への結合について競合する抗体も使用され得る。
【００８３】
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１０および１１に示されている配列を有する重鎖および軽鎖を含むエクリズマブまたはその抗原結合断片および変異体である。エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）としても公知）は、米国特許第６，３５５，２４５号に記載されている。
【００８４】
エクリズマブ（注入のためのｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ溶液）は、ヒト補体Ｃ５タンパク質にユニークに特異的な結合特異性を有するヒト化モノクローナル抗体である。エクリズマブは、約１４８ｋＤａの分子量を有する１３２４個のアミノ酸から構成され、ヒト補体成分Ｃ５を認識するマウスモノクローナル抗体（ｍ５Ｇ１．１−ｍＡｂ）に由来していた。抗体のヒト化は、マウス抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）をヒト抗体由来可変重鎖および軽鎖フレームワーク領域に移植することにより達成された。ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂの定常領域は、ヒトκ軽鎖およびハイブリッドＩｇＧヒト重鎖を含む。重鎖ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域およびＣＨ２ドメインの最初の２９アミノ酸はヒトＩｇＧ２に由来し、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインの残りはヒトＩｇＧ４に由来していた。エクリズマブは、発作性夜間血色素尿症および非定型溶血性尿毒症症候群の処置についてＦＤＡおよびＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ）により承認されており、他の補体媒介性疾患においても研究されている。Ｈｉｌｌｍｅｎ  Ｐら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００６  Ｓｅｐ  ２１；３５５（１２）：１２３３−４３；Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ＳＪら、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｂ  Ｃｌｉｎ  Ｃｙｔｏｍ  ２００７  Ｓｅｐ；７２（５）：２９１−８；Ｎｕｒｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００９  Ｊａｎ  ２９；３６０（５）：５４２−４。
【００８５】
他の実施形態では、抗体は、エクリズマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号７に記載されている配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載されている配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２および３に記載されている配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５および６に記載されている配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００８６】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１に示されている配列番号を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４４１またはその抗原結合断片および変異体である。ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても公知）は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されている。ＢＮＪ４４１は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））に構造的に関連するヒト化モノクローナル抗体である。ＢＮＪ４４１は、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化中にそれがＣ５ａおよびＣ５ｂに切断されるのを阻害する。この阻害は、炎症誘発性メディエーターＣ５ａの放出、および細胞溶解性孔を形成する膜侵襲複合体Ｃ５ｂ−９の形成を防止する一方で、微生物のオプソニン作用および免疫複合体のクリアランスに必要不可欠な補体活性化の近位または初期成分（例えば、Ｃ３およびＣ３ｂ）を保存する。
【００８７】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載されている配列を有するＢＮＪ４４１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載されている配列を有するＢＮＪ４４１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されている配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５および６に記載されている配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有するＢＮＪ４４１の重鎖定常領域を含み得る。
【００８８】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１０および１１に示されている配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１またはその抗原結合断片および変異体である。
【００８９】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１に示されている配列を有する重鎖および軽鎖またはその抗原結合断片および変異体を含む。
【００９０】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載されている配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載されている配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されている配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５および６に記載されている配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されているアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号９に記載されているアミノ酸配列を有するＢＮＪ４２１の重鎖定常領域を含み得る。
【００９１】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号および米国特許第８，８８３，１５８号に記載されている７０８６抗体である。一実施形態では、抗体は、７０８６抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含み得る。別の実施形態では、抗体またはその断片は、それぞれ配列番号２１、２２および２３に記載されている配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２４、２５および２６に記載されている配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含むことを含み得る。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２７に記載されている配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域と、配列番号２８に記載されている配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域とを含み得る。
【００９２】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号および米国特許第８，８８３，１５８号にも記載されている８１１０抗体である。一実施形態では、抗体は、８１１０抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含み得る。抗体またはその断片は、それぞれ配列番号２９、３０および３１に記載されている配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３２、３３および３４に記載されている配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインとを含み得る。別の実施形態では、抗体は、配列番号３５に記載されている配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域と、配列番号３６に記載されている配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域とを含み得る。
【００９３】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、Ｆｕｋｕｚａｗａら、Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．２０１７  Ａｐｒ  ２４；７（１）：１０８０に記載されているＳＫＹ５９である。一実施形態では、抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含み得る。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号３７および３８に記載されている配列を有する重鎖および軽鎖を含み得る。
【００９４】
ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法にしたがって異なって定義されている。いくつかの実施形態では、軽鎖または重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔら、［（１９９１）“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．”ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］により定義されるとおりであり得る。このような場合、ＣＤＲは「Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ  ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ  ＨＣＤＲ１」）と称され得る。いくつかの実施形態では、軽鎖または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、ら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３により定義されるとおりであり得る。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＨＣＤＲ３」）と称され得る。いくつかの実施形態では、軽鎖および重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａを組み合わせた定義に定義されるとおりであり得る。このような実施形態では、これらの領域は、「Ｋａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａの組み合わせＣＤＲ」と称され得る。Ｔｈｏｍａｓら、［（１９９６）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３３（１７／１８）：１３８９−１４０１］は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義によるＣＤＲ境界の特定を例示している。
【００９５】
抗体がタンパク質抗原に結合するか、および／または抗体のタンパク質抗原に対する親和性を決定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、抗体のタンパク質抗原への結合は、限定されないが、ウエスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）、または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などの様々な技術を使用して検出および／または定量され得る。例えば、Ｂｅｎｎｙ  Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅら、（１９９３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ  １６０：１９１−１９８；Ｊｏｎｓｓｏｎら、（１９９３）Ａｎｎ  Ｂｉｏｌ  Ｃｌｉｎ  ５１：１９−２６；およびＪｏｎｓｓｏｎら、（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１：６２０−６２７を参照のこと。
【００９６】
一実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体と同じＣ５上のエピトープとの結合について競合する、および／または該エピトープに結合する。２つまたはそれを超える抗体に関連して「同じエピトープに結合する」という用語は、所定の方法により決定されるように、抗体がアミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体が本明細書に記載される抗体と「Ｃ５上の同じエピトープ」に結合するかを決定するための技術は、例えば、エピトープマッピング法、例えば、エピトープの原子分解を提供する抗原：抗体複合体の結晶のＸ線分析、および水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ−ＭＳ）を含む。他の方法は、ペプチド抗原断片または抗原の突然変異した異形への抗体の結合をモニタリングし、その場合、抗原配列中のアミノ酸残基の修飾による結合の喪失が、しばしばエピトープ成分の指標であるとみなされる。加えて、エピトープマッピングのための計算コンビナトリアル法も使用され得る。これらの方法は、目的の抗体が、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特異的短ペプチドを親和性単離する能力に依存する。同じＶＨおよびＶＬまたは同じＣＤＲ１、２および３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予測される。
【００９７】
「標的への結合について別の抗体と競合する」抗体は、他の抗体の標的への結合を（部分的にまたは完全に）阻害する抗体を指す。２つの抗体が標的への結合について互いに競合するか、すなわち、一方の抗体が他方の抗体の標的への結合を阻害するか、およびどの程度阻害するかは、公知の競合実験を使用して決定され得る。特定の実施形態では、抗体は、別の抗体の標的への結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％競合し、かつ阻害する。阻害または競合のレベルは、どの抗体が「遮断抗体」（すなわち、最初に標的と共にインキュベートされる冷抗体）であるかに応じて異なり得る。競合する抗体は、同じエピトープ、重複エピトープまたは隣接エピトープに結合する（例えば、立体障害により明らかになるように）。本明細書に記載される方法に使用される本明細書に記載される抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、様々な当技術分野で承認されている技術を使用して産生され得る。
【００９８】
モノクローナル抗体は、当業者によく知られる様々な技術により得ることができる。簡潔に言えば、所望の抗原で免疫した動物の脾臓細胞が、一般には骨髄腫細胞との融合により不死化される（Ｋｏｈｌｅｒ＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１−５１９（１９７６）を参照のこと）。代替の不死化方法は、エプスタイン・バー・ウイルス、癌遺伝子、もしくはレトロウイルスによる形質転換、または当技術分野で周知の他の方法を含む。単一の不死化細胞から生じるコロニーが、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の産生についてスクリーニングされ、このような細胞により産生されるモノクローナル抗体の収率は、脊椎動物宿主の腹膜腔内への注射を含む様々な技術により高めることができる。あるいは、Ｈｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）により概説されている一般的なプロトコールにしたがってヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離し得る。
【００９９】
ヒトＣ５に対する任意の抗体（任意の種類の抗体を含む）、その抗原結合断片および変異体、このような抗体または断片を含むタンパク質は、本開示の範囲内である。
【０１００】
「抗体」という用語は、当技術分野で公知である。「抗体」という用語は、「免疫グロブリン」という用語と互換的に使用されることもある。簡潔に言えば、この用語は、２個の軽鎖ポリペプチドおよび２個の重鎖ポリペプチドを含む完全抗体を意味し得る。完全抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体を含む異なる抗体アイソタイプを含む。「抗体」という用語は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ化またはキメラ抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、脱免疫化抗体および完全ヒト抗体を含む。抗体は、様々な種、例えばヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、オランウータン、ヒヒまたはチンパンジー）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、アレチネズミ、ハムスター、ラットおよびマウスなどの哺乳動物のいずれかで作製され得るか、またはそれらに由来し得る。抗体は、精製抗体または組換え抗体であり得る。
【０１０１】
抗体はまた、少なくとも１つの免疫グロブリンドメインを含む操作されたタンパク質または抗体様タンパク質（例えば、融合タンパク質）であり得る。操作されたタンパク質または抗体様タンパク質は、二重特異性抗体もしくは三重特異性抗体または二量体、三量体もしくは多量体抗体またはダイアボディ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＣＯＤＶ−Ｉｇ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）もしくはＮａｎｏｂｏｄｙ（登録商標）であり得る。
【０１０２】
「抗体断片」、「抗原結合断片」という用語または類似の用語は、当技術分野で公知であり、例えば、標的抗原（例えば、ヒトＣ５）に結合する能力を保持し、標的抗原の活性を阻害する抗体の断片を意味し得る。このような断片としては、例えば、一本鎖抗体、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片またはＦ（ａｂ’）２断片が挙げられる。ｓｃＦｖ断片は、ｓｃＦｖが由来する抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域の両方を含む単一ポリペプチド鎖である。加えて、細胞内抗体、ミニボディ、トリアボディおよびダイアボディもまた、抗体の定義に含まれ、本明細書に記載される方法における使用に適合する。例えば、Ｔｏｄｏｒｏｖｓｋａら、（２００１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８（１）：４７−６６；Ｈｕｄｓｏｎ  ａｎｄ  Ｋｏｒｔｔ（１９９９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１（１）：１７７−１８９；Ｐｏｌｊａｋ（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２（１２）：１１２１−１１２３；Ｒｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｒａｓｃｏ（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ５１：２５７−２８３を参照のこと。抗原結合断片はまた、重鎖ポリペプチドの可変領域および軽鎖ポリペプチドの可変領域を含み得る。したがって、抗原結合断片は、抗体の軽鎖ポリペプチドおよび重鎖ポリペプチドのＣＤＲを含み得る。
【０１０３】
「抗体断片」という用語はまた、例えば、ラクダ化単一ドメイン抗体などの単一ドメイン抗体を含み得る。例えば、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓら、（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ２６：２３０−２３５；Ｎｕｔｔａｌｌら、（２０００）Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  １：２５３−２６３；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら、（１９９９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ  ２３１：２５−３８；国際公開第９４／０４６７８号および国際公開第９４／２５５９１号；ならびに米国特許第６，００５，０７９号を参照のこと。「抗体断片」という用語はまた、単一ドメイン抗体が形成されるように修飾を有する２つのＶＨドメインを含む単一ドメイン抗体も含む。
【０１０４】
プロトコール
本開示は、ヒト腎臓移植レシピエントにおける抗体媒介性拒絶（ＡＭＲ）を減少させる方法であって、腎臓同種移植片の再灌流後に段階的投与スケジュールで、治療有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を前記レシピエントに投与することを含み、前記レシピエントがヒト生体ドナーに対して感作されており、前記レシピエントが、移植前に約２週間またはそれを超える脱感作療法を受ける方法を提供する。
【０１０５】
本開示はまた、ヒト腎臓移植レシピエントにおける抗体媒介性拒絶（ＡＭＲ）を減少させる方法であって、腎臓同種移植片の再灌流後に段階的投与スケジュールで、治療有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を前記レシピエントに投与することを含み、前記レシピエントがヒト生体ドナーに対して感作されており、前記レシピエントが、移植前に約２週間またはそれを超える脱感作療法を受け、前記レシピエントが、移植後最初の約９週間の間に、移植後最初の約１２カ月間の間に、および／または移植後最初の約３６カ月間の間に、前記抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの循環抗ドナー特異的抗体、臨床的に有意に低いレベルの急性組織傷害の形態学的証拠、臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠、より大きな生存の延長または生存の延長、臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠、臨床的に有意に少ない生検の病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）、プラスマフェレーシス処置必要性の減少、臨床的に有意な透析必要性の減少の１つまたはそれよりも多くを経験する方法を提供する。
【０１０６】
本開示はまた、１週間に約４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、８週間ごとに１回、１２週間ごとに１回の投与頻度で、または治療反応が達成される限り低頻度で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
特定の実施形態では、前記方法は、生体ドナーを選択すること；ドナーに対して感作された腎臓移植レシピエントを選択すること；移植前に、脱感作療法をレシピエントに投与すること；腎臓をドナーからレシピエントに移植すること；および、治療有効用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片をレシピエントに投与することを含む。
【０１０８】
ドナーおよびレシピエントは両方とも、ヒトであり得る。
【０１０９】
特定の実施形態では、レシピエントの病歴は、以下の感作事象：先の固形臓器または組織同種移植片；妊娠；輸血；および特定のドナーのＨＬＡへの先の曝露の少なくとも１つを含む。特定の実施形態では、レシピエントの病歴は、ＨＬＡへの先の曝露を含む。特定の実施形態では、レシピエントは、脱感作前にドナー特異的抗体を有する。特定の実施形態では、ＨＬＡへの先の曝露は、先の固形臓器または組織同種移植片、妊娠、輸血、または特定のドナーのＨＬＡへの先の曝露の１つまたはそれよりも多くを含む。
【０１１０】
特定の実施形態では、脱感作療法は、プラスマフェレーシス処置を含む。多くの場合、脱感作療法は、静脈内免疫グロブリン処置（ＩＶＩｇ）を含む。
【０１１１】
脱感作療法の期間は、少なくとも約１日、約１週間または約２週間であり得る。
【０１１２】
特定の実施形態では、治療有効用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、腎臓同種移植片の再灌流の約１時間前に投与される約１２００ｍｇ用量を含む段階的投与スケジュールで投与される。多くの場合、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量は、移植後約１日目、約７日目、約１４日目、約２１日目および約２８日目に投与される約９００ｍｇ用量を含む。抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の有効用量は、移植後約５週目；約７週目および約９週目に投与される約１２００ｍｇ用量を含み得る。抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の有効用量は、腎臓同種移植片の再灌流の約１時間前に投与される約１２００ｍｇ用量を含み得る；約９００ｍｇ用量は、約１日目、約７日目、約１４日目、約２１日目および約２８日目に投与され；１２００ｍｇ用量は、移植後約５週目；約７週目および約９週目に投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、移植日に１２００ｍｇ用量を含み、以下の移植後日：１、７、１４（±２日）および２１（±２日）に９００ｍｇのエクリズマブを含む。治療有効用量はまた、通常、以下の移植後週：５週目（±２日）、７週目（±２日）および９週目（±２日）に１２００ｍｇのエクリズマブの投与をさらに含む。
【０１１３】
特定の実施形態では、移植日に、抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）は、腎臓同種移植片の再灌流前に投与され得る。多くの場合、抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）は、腎臓同種移植片の再灌流の約３０分〜約３時間前に投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）は、腎臓同種移植片の再灌流の約１時間前に投与される。
【０１１４】
特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）の１日目用量は、腎臓同種移植片の再灌流の約１８〜約３０時間後に投与される。特定の実施形態では、１日目用量は、腎臓同種移植片の再灌流の約２４時間後に投与される。
【０１１５】
特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片のレシピエントの血漿レベルは、移植後最初の約１週間にわたって約５０〜約１００μｇ／ｍＬに維持される。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片のレシピエントの血漿レベルは、移植後最初の約９週間にわたって約５０〜約１００μｇ／ｍＬに維持される。抗体の血漿レベルを測定または決定するための方法は、当技術分野で公知である。
【０１１６】
特定の実施形態では、レシピエントは、歴史的な陽性補体依存性細胞傷害性クロスマッチを有する。レシピエントは、約３００〜約５００の平均チャネルシフトのＢ細胞フローサイトメトリー交差マッチを有し得る。レシピエントは、約３００〜約５００の平均チャネルシフトのＴ細胞フローサイトメトリー交差マッチを有することもある。
【０１１７】
レシピエントは、約３０００超の単一平均蛍光強度を有する、単一抗原ビーズアッセイにより特定されたドナー特異的抗体を有し得る。レシピエントは、約３０００〜約６０００の単一平均蛍光強度を有し得る。レシピエントは、約３０００〜約１２０００の単一平均蛍光強度を有することもある。
【０１１８】
ＡＭＲの診断は、循環抗ドナー特異的抗体の存在および急性組織傷害の形態学的証拠に基づき得る。急性組織傷害の証拠は、生検に基づき得る。ＡＭＲの診断は、移植生検におけるＢａｎｆｆクラスＩＩまたはＩＩＩ  ＡＭＲと一致する組織学的所見を示すレシピエントに基づき得る。
【０１１９】
本開示の方法は、少なくとも１つの免疫抑制薬をレシピエントに投与することをさらに含み得る。例示的な免疫抑制薬としては、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルおよびプレドニゾンが挙げられる。
【０１２０】
さらなる実施形態では、前記方法は、プラスマフェレーシスをレシピエントに投与する工程を含み得る。前記方法はまた、免疫グロブリンをレシピエントに投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、前記方法はまた、プラスマフェレーシスおよび免疫グロブリンの両方をレシピエントに投与する工程を含み得る。
【０１２１】
レシピエントにおけるＡＭＲの症候は、急性移植片機能不全（移植後最下点を超えるクレアチニンの上昇）を含み得、多くの場合、以下の３つのうちの２つを含む：循環ドナー特異的抗体の存在；移植生検におけるＢａｎｆｆクラスＩＩまたはＩＩＩ  ＡＭＲと一致する組織学的所見、および移植生検における尿細管周囲毛細血管ｃ４ｄ陽性。
【０１２２】
レシピエントは、１８〜７５歳の成人であり得る。
【０１２３】
転帰
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの循環抗ドナー特異的抗体を経験する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの循環抗ドナー特異的抗体を経験する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの急性組織傷害の形態学的証拠を経験する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に低いレベルの急性組織傷害の形態学的証拠を経験する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後約９週目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な移植片生存の延長を経験する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後約１２カ月目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な移植片生存の延長を経験する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後約９週目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して生存の延長を経験する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後約１２カ月目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して生存の延長を経験する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後約３６カ月目に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して生存の延長を経験する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠を経験する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない抗体媒介性拒絶の組織学的証拠を経験する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない生検の病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）を経験する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に少ない生検の病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）を経験する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して減少したプラスマフェレーシス処置必要性を有する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して減少したプラスマフェレーシス処置必要性を有する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意に減少した移植片機能遅延を経験する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な透析必要性の減少を経験する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して臨床的に有意義な透析必要性の減少を経験する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約９週間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して安定な腎機能を経験する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法では、レシピエントは、移植後最初の約１２カ月間の間に、抗体またはその抗原結合断片による療法の非存在下と比較して安定な腎機能を経験する。
【０１４３】
特定の実施形態では、本開示の方法は、少なくとも６カ月間にわたる腎臓同種移植片生存をもたらす。特定の実施形態では、腎臓同種移植片は、少なくとも１年間生存し得る。特定の実施形態では、腎臓同種移植片は、少なくとも３年間生存する。腎臓同種移植片は、少なくとも５年間生存し得る。前記方法は、レシピエントの残りの生涯にわたる腎臓同種移植片生存をもたらし得る。
【０１４４】
組成物および製剤
本開示は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を患者（腎臓移植レシピエント）に投与することを含む方法であって、前記抗Ｃ５抗体または結合断片が医薬組成物内に含まれる方法を提供する。これらの医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、および適切な輸送、送達、耐性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤は、すべての製薬化学者に公知の処方：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見られ得る。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲルならびにカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら、“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８−３１１も参照のこと。
【０１４５】
様々な送達システムが公知であり、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル内の封入、変異体ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスで医薬組成物を投与するために使用され得る（例えば、Ｗｕら、１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−４４３２を参照のこと）。投与経路は任意の適切な経路であり得、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、気管内、硬膜外および経口経路が挙げられ得る。組成物は、任意の便利な経路により、例えば注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収により投与され得、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。
【０１４６】
本明細書に開示される医薬組成物は、標準的な針およびシリンジを用いて皮下送達または静脈内送達され得る。加えて、皮下送達に関して、ペン送達デバイスは、本発明の医薬組成物の送達において容易に適用される。このようなペン送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであり得る。再利用可能なペン送達デバイスは、一般に、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新たなカートリッジと交換し得る。次いで、ペン送達デバイスを再利用し得る。使い捨てペン送達デバイスでは、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持された医薬組成物で予め充填されている。リザーバーから医薬組成物が空になると、デバイス全体を廃棄する。
【０１４７】
多数の再利用可能なペンおよび自動注射器送達デバイスは、本発明の医薬組成物の皮下送達において適用される。例としては、限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、ほんの数例である。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される使い捨てペン送達デバイスの例としては、限定されないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫＴＭ自動注射器（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴＴＭ（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡＴＭペン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられるが、ほんの数例である。
【０１４８】
副鼻腔への直接投与のために、本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、内視鏡およびマイクロカテーテル）、噴霧器、粉末ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器を使用して投与され得る。前記方法は、エアロゾル化製剤で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする被験体に投与することを含む。例えば、エアロゾル化抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、患者の喘息を処置するために投与され得る。エアロゾル化抗体は、例えば、米国特許第８１７８０９８号（これは、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように調製され得る。
【０１４９】
特定の状況では、医薬組成物は制御放出系において送達され得る。一実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），１９７４，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施形態では、制御放出系は組成物の標的に近接して配置され得るので、全身用量の一部のみを必要とし得る（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８を参照のこと）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３による概説に説明されている。
【０１５０】
注射用調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を含み得る。これらの注射用調製物は公知の方法により調製され得る。例えば、注射用調製物は、例えば、上記の抗体またはその塩を、慣例的に注射用に使用される滅菌水性媒体または油性媒体中で溶解するか、懸濁するか、または乳化することにより調製され得る。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の助剤を含有する等張液などが存在し、それらはアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水添ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体として、例えば、ゴマ油、大豆油などが利用され、それらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用され得る。このように調製される注射液は好ましくは適切なアンプルに充填される。
【０１５１】
上記経口または非経口用途のための医薬組成物は、１回用量の有効成分に合うように適切な単位用量で剤形に調製され得る。単位用量のこのような剤形としては、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、注射液（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【０１５２】
本明細書に開示される方法にしたがって患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症候、症状、投与経路などに応じて変動し得る。好ましい用量は、典型的には、体重または体表面積にしたがって計算され得る。症状の重症度に応じて、処置の頻度および期間は調整され得る。抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を投与するための有効な投与量およびスケジュールは、経験的に決定され得る；例えば、患者進行は、定期的な評価によりモニタリングされ得、それに応じて用量は調整され得る。また、投与量の種間スケーリングは、当技術分野で周知の方法を使用して実施され得る（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。
【０１５３】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、固定用量として、またはミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与され得る。決して限定するものではないが、例示的な投与量範囲としては、例えば、１〜１００μｇ／ｋｇ、０．５〜５０μｇ／ｋｇ、０．１〜１００μｇ／ｋｇ、０．５〜２５μｇ／ｋｇ、１〜２０μｇ／ｋｇおよび１〜１０μｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ、１〜２０ｍｇ／ｋｇおよび１〜１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の例示的な投与量としては、限定されないが、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１．０μｇ／ｋｇ、２．０μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇおよび８μｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇおよび８ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【０１５４】
本明細書に開示される方法にしたがって被験体に投与される抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、療法の非存在下と比較して、レシピエントが抗体媒介性拒絶を発症する可能性を低減する抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の量を意味する。
【０１５５】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の治療有効量は、約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇおよび約２０００ｍｇであり得る。特定の実施形態では、６００ｍｇ、９００、１２００または１５００の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が投与される。
【０１５６】
特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、静脈内注入により投与されるか、または皮下投与される。
【０１５７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルおよびプレドニゾンからなる群より選択される１つまたはそれを超える免疫抑制薬をレシピエントに投与することをさらに含む。
【０１５８】
キット
本開示はまた、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片またはその組成物（または単位剤形および／または製造品）を含むキットを提供し、本明細書に開示される使用方法の説明書をさらに含み得る。本明細書に記載されるキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、および本明細書に記載される任意の方法を実施するための説明書を含む添付文書を含む、商業および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【実施例】
【０１５９】
実施例１：脱感作療法を必要とする生体ドナー腎臓移植レシピエントのＡＭＲの予防におけるエクリズマブの安全性および有効性を決定するための無作為化非盲検多施設試験
移植前に脱感作療法を必要とする生体ドナー腎臓移植の感作レシピエントのＡＭＲのリスクを低減する上でエクリズマブの安全性および有効性を実証するために、無作為化多施設非盲検第ＩＩ相２群並行研究を行った。
【０１６０】
この研究の主要目的は、移植前に脱感作療法を必要とする生体ドナー腎臓移植の感作レシピエントのＡＭＲを予防するエクリズマブの安全性および有効性を実証することであった。副次的目的は、プラセボと比較したエクリズマブの全体的な安全性および耐容性の特性評価と、さらなる有効性測定（移植片機能、被験者および移植片生存、ならびに生検診断急性拒絶を含む）によるプラセボと比較したエクリズマブの有効性の特性評価とを含む
【０１６１】
移植が許可された脱感作被験者を、処置群またはＳＯＣ対照群のいずれかに無作為化した。エクリズマブ処置群の患者は、移植後９週間にわたってエクリズマブ（治験薬）を受けた。ＳＯＣ対照群患者は、各参加治験施設においてＳＯＣ選択にしたがってＡＭＲの予防療法を受けた。
【０１６２】
以下は、この実施例で使用し得る略語のリストである。
【０１６３】
【表４−１】
2020517605.tif 000007
【表４−２】
2020517605.tif 000008
【表４−３】
2020517605.tif 000009
【０１６４】
全体的な研究設計
適切にスクリーニングした患者を研究に登録した後、患者は、移植前に約２週間またはそれを超える脱感作療法を受けると予想された。個々の患者の脱感作の実際の長さは、移植チームの臨床判断に基づいていた。治験責任医師により移植が許可された脱感作患者を研究の処置群またはＳＯＣ対照群のいずれかに無作為化した。すべての患者は、標準的な免疫抑制予防薬および移植後ケアを受けた。主要エンドポイントの決定のためのＡＭＲの診断は、「正当理由による」腎生検に基づいていた。加えて、所定の時点に、すべての患者に対してプロトコール生検を実施した。標準検査値、ＤＳＡ力価、ＴＦＸＭ、ＢＦＸＭ、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）、ならびに主要および副次的エンドポイントおよび安全性の評価のための他の臨床および検査パラメータについて、すべての患者をスクリーニングした。すべての患者が移植後１２カ月目に達した後、データの主要な分析を行った。しかしながら、両研究群では、移植後１８、２４および３６カ月目にさらなる経過観察を行って、患者および移植片の生存、腎臓疾患ならびに疾患状態を評価した。
【０１６５】
研究期間（年）
この研究は、完了に約５年間を必要とすると推定された。以下は、この研究の予想主要タイムラインであった：（ａ）最初の患者が登録される推定日：２０１１年第４四半期；（ｂ）最後の患者の推定日、初診：２０１３年第４四半期；（ｃ）最後の患者が完了する推定日：２０１４年第４四半期；および（ｄ）最後の患者が３年間の経過観察データ収集を完了する推定日：２０１６年第４四半期。
【０１６６】
この研究を十分に登録するためには、北米、ＥＵおよびオーストラリアにおける約４５個の腎臓移植センターが必要であると推定された。
【０１６７】
スクリーニング／登録：
治験施設の選定基準により生体ドナー腎臓移植を受ける候補者とみなされ、以下で定義されるように生体ドナーに対して感作された患者を、この研究への登録について検討した。登録候補者は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、治験施設の地方研究所でベースラインスクリーニングを受け、確認のために、重複標本を中央研究所に送った。中央研究所の標本値は、候補者が研究参加およびその後の脱感作の登録基準を満たすことの検証に利用した。
【０１６８】
感染性疾患スクリーニング：
すべての患者について、スクリーニング評価の一環として、移植前感染性疾患評価を実施した。移植の準備では、疫学的リスク、先の病歴および／または患者における現在の感染証拠を決定するための評価を実施した。好ましくは、感染性疾患（ＩＤ）医師がこの評価を行った。
【０１６９】
評価には、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓのリスク因子が含まれていた。先の病歴により決定される疫学的リスク因子が特定された患者のためのプレスクリーニング試験には、胸部ＣＴおよび微生物試験（ＩＤ専門家の所見および／または推奨にしたがって必要と考えられる痰培養および血清ガラクトマンナン試験を含む）が含まれていた。
【０１７０】
Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓワクチン接種
すべての選定基準が満たされ、いかなる除外基準も満たされない場合、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに対して患者をワクチン接種した（ワクチン製造業者が指定した有効適用期間内にまだワクチン接種されていなかった場合）。すべての患者は、インフォームドコンセントの署名後可能な限り早くワクチン接種され、次いで、３０日後に再びワクチン接種された。３０日間の追加免疫ワクチン接種前に患者の脱感作が成功した場合、エクリズマブの初回投与の少なくとも１４日前に患者が初回ワクチン接種を受けることを条件として、試験センターは移植を進めた。初回投与の３０日後に、追加免疫用量を投与した。この試験への登録前にワクチン製造業者による有効適用期間内に、患者が以前にワクチン接種されていた場合、患者が同意書に署名した後、追加免疫用量のみが必要であった。３０日間の追加免疫ワクチンが移植後最初の１週間以内であった場合、追加免疫を移植後２週目まで延期した。Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの四価コンジュゲートワクチンは、この試験に必要であった。個々の臨床試験センターは、エクリズマブ処置中に予防的抗生物質を患者に提供する選択肢があった。髄膜炎菌ワクチン接種に対する免疫反応を評価するための下位研究を、選択センターの２０人の患者に対して実施した。
【０１７１】
感作のスクリーニング
この研究への登録は、生体ドナー腎臓移植の候補者の患者であって、以下に説明されている３つのベースラインパラメータにしたがって生体ドナーに対して感作された患者に限定された。これらの基準を満たす患者は研究を継続し、脱感作に進んだ。
【０１７２】
ＤＳＡ、ＣＤＣおよびフロークロスマッチの地方研究所評価のために重複サンプルを収集したが、中央研究所標本を使用して、研究適性および脱感作について患者を選択した。
【０１７３】
感作事象（治験責任医師が証明する、ヒト白血球抗原［ＨＬＡ］への先の曝露歴により決定）。例えば（包括的なリストではない）：（ａ）先の固形臓器または組織同種移植片；（ｂ）妊娠；（ｃ）輸血；および（ｄ）ドナーのＨＬＡへの先の曝露。
【０１７４】
病歴がドナー特異的抗体（ＤＳＡ）曝露と一致する場合：（ａ）製造業者の添付文書に記載されているように、研究の中央研究所で実施した単一抗原ビーズ（ＳＡＢ）アッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎアッセイ）により、ＤＳＡを特定した。
【０１７５】
ＳＡＢによるＤＳＡが存在する場合：中央研究所によれば、患者は、陽性補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）クロスマッチ（現在または過去）または陽性Ｂ細胞フロークロスマッチ（ＢＦＸＭ）および／もしくはＴ細胞フロークロスマッチ（ＴＦＸＭ）を有していた。
【０１７６】
無作為化
ＰＩおよび地方センターの標準診療により適切に脱感作され、移植が安全であると決定されたすべての患者を、処置群またはＳＯＣ対照群のいずれかに１：１で無作為化する。エクリズマブ処置群：患者は、同種移植片の再灌流の約１時間前に１回のエクリズマブ投与を受け、移植後９週間にわたってエクリズマブで処置された。ＳＯＣ対照群：患者は、移植後にＡＭＲ予防のために移植センターのＳＯＣで処置された。加えて、使用した移植前脱感作プロトコールにより、無作為化を階層化した：（ａ）プラスマフェレーシス（ＰＰ）および静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）；（ｂ）ＰＰのみ；（ｃ）ＩＶＩｇのみ。
【０１７７】
脱感作プロトコール
すべての選定基準を満たし、いかなる除外基準も満たさない患者であって、中央研究所から得られた結果から適格であると確認された患者を、移植センターのＳＯＣプロトコール：プラスマフェレーシス（ＰＰ）および／または静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を使用して、生体ドナーに対して脱感作した。
【０１７８】
薬物間相互作用の可能性により、移植前脱感作療法の一環として、すべての患者において、リツキシマブを禁止した。
【０１７９】
ＳＯＣとしての脱感作プロトコールとして、各移植センターを選択した。研究を通してそのセンターにおいてすべての患者に対して、選択した脱感作プロトコールを均一に使用しなければならない。脱感作プロセスの完了は、移植センターの臨床診療に基づいていた。
【０１８０】
脱感作後、すべての患者が、移植センターの実務基準により移植が安全であると決定された。この評価には、以下：ＣＤＣクロスマッチ、細胞ベースのフロークロスマッチまたはＳＡＢ（単一抗原ビーズ）試験の少なくとも１つが含まれていた。
【０１８１】
脱感作後および移植前に、地方研究所の検査サンプルを取得して、脱感作および移植許可を評価した。二重サンプルを取得し、中央研究所に送った。地方研究所の標本は、治験責任医師が移植適性を判断するために使用した。中央研究所および地方研究所の両方からＬｕｍｉｎｅｘベースのＳＡＢアッセイ結果を収集し、研究データベースに含めた。
【０１８２】
主要エンドポイント
主要複合エンドポイントは、ａ）生検診断ＡＭＲ；ｂ）移植片喪失；ｃ）患者の死亡；またはｄ）追跡不能の発生として定義される移植後９週目処置失敗率である。
【０１８３】
ＡＭＲの診断は、腎臓同種移植片機能不全および「正当理由により」実施した生検に基づいていた。組織学的診断は、中央病理研究所により決定されたＡＭＲに関するＢａｎｆｆ２００７基準（表１９を参照のこと）に基づいていた。この研究では、以下で定義されるように、レベルＩＩおよびレベルＩＩＩ  ＡＭＲのみが認められた：（ａ）循環抗ドナー特異的抗体の存在、急性組織傷害の形態学的証拠、例えば（タイプ／グレード）；（ｂ）Ｂａｎｆｆ２００７レベルＩＩ−毛細血管および／もしくは糸球体の炎症（ｐｔｃ／ｇ＞０）ならびに／または血栓症；（ｃ）Ｂａｎｆｆ２００７レベルＩＩＩ−動脈−ｖ３；（ｄ）副次的エンドポイント。
【０１８４】
この研究の副次的エンドポイントには、以下のものが含まれていた：移植後９週目〜１２カ月目に発生するＡＭＲの累積発生率（Ｂａｎｆｆ２００７基準を満たす任意のグレードのＡＭＲ）；移植後１２カ月目における１）生検診断ＡＭＲ、２）移植片喪失、３）患者の死亡または４）追跡不能の発生として定義される処置失敗率；移植後６カ月目および１２カ月目における移植片および患者の生存；移植後１４日目ならびに３カ月目および１２カ月目におけるプロトコール生検のＡＭＲの組織学的証拠（他の臨床所見なし）；移植後１４日目ならびに３カ月目および１２カ月目におけるプロトコール生検の全体的な病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）；移植後１２カ月目におけるＰＰ処置の累積数；移植後１２カ月目における脾臓摘出を必要とする患者の累積発生率；移植後の移植片機能遅延（ＤＧＦ）の発生率（術後高カリウム血症、急性肺水腫、または併発状態による体液過剰以外の理由による移植後最初の１週間以内における透析必要性と定義される）；移植後７日間〜１２カ月間における透析の累積発生率および期間；Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ７（ＭＤＲＤ７）による推定糸球体濾過率（計算）により測定される、移植後４週目〜１２カ月目における安定な腎機能：ＰＰまたは透析中ではなく、少なくとも２日間あけて行われる少なくとも３回の連続測定の値として定義される血清クレアチニンの変動が≦２０％。
【０１８５】
患者数：
推定９０人の患者を登録し、研究ごとに無作為化し、１群当たり約４５人の患者を登録した。これは、主要有効性エンドポイント変数に関する２群２項比例研究に基づいていた。９０人の移植患者を得るために、研究は、１３０人の登録適性患者を特定して、９０人の患者を無作為化すると推定された。さらなる詳細については、統計およびデータ分析のセクションを参照のこと。
【０１８６】
処置割り当ておよび処置期間
患者は、移植前に地方移植センターの実務にしたがって脱感作療法を受けた。脱感作後、すべての患者が、移植センターの実務基準により移植が安全であると決定された。この評価には、以下：ＣＤＣクロスマッチ、細胞ベースのフロークロスマッチまたはＳＡＢ（単一抗原ビーズ）試験の少なくとも１つが含まれていた。
【０１８７】
移植後１２カ月目まで主要および副次的エンドポイントについて、ならびに移植後最大３６カ月目までＤＳＡ、腎機能、患者および移植片の生存について、患者を追跡した。
【０１８８】
処置の最初の９週間の間に臨床的に有意な生検診断ＡＭＲと診断された患者を処置失敗とみなした。治験責任医師は、他の薬剤に加えてエクリズマブでＡＭＲを処置することが許可された。処置期間９週目に発生するＡＭＲについては、エクリズマブ研究群およびＳＯＣ研究群の両方に関する投与指示を参照のこと。加えて、９週間後に診断されるＡＭＲについては、治験責任医師は、ＡＭＲ処置レジメンの一環としてエクリズマブも使用し得る。９週目処置期間後に発生するＡＭＲについては、エクリズマブ研究群およびＳＯＣ研究群の両方に関する投与指示を参照のこと。
【０１８９】
エクリズマブ処置群
エクリズマブのすべての用量を、３５〜４５分間にわたって持続注入として静脈内投与した。移植手順中に処置を開始し、以下のように継続した：腎臓同種移植片の再灌流の約１時間前（０日目）に、手術室においてエクリズマブ１２００ｍｇ（４バイアル）を投与し；以下の移植後日：１日目；７日目；１４日目（＋／−２日）；２１日目（＋／−２日）；および２８日目（＋／−２日）に、エクリズマブ９００ｍｇ（３バイアル）を投与した。以下の移植後週：５週目（＋／−２日）；７週目（＋／−２日）；９週目（＋／−２日）に、エクリズマブ１２００ｍｇ（４バイアル）を与えた。ＰＰおよび／またはＩＶＩｇを使用して、エクリズマブ処置群において任意の時点で発生した診断ＡＭＲを処置した。この状況では、以下のガイドラインにしたがって、治験薬の投与を継続すべきである。
【０１９０】
ＳＯＣ対照群
ＳＯＣ対照群に無作為化された患者は、地方移植センターのプロトコールにしたがって、移植後ＡＭＲの予防療法を受け、ＰＰおよび／またはＩＶＩｇの任意の組み合わせに含まれた。ＰＩの裁量で拒絶の処置を除いて、すべての患者においてリツキシマブを禁止した。施設特有の所定施設においてすべての患者に対して、ＳＯＣ処置を均一に使用した。ＳＯＣ群の患者がＡＭＲと診断された場合、第１選択治療（ＰＰおよび／またはＩＶＩｇ）で患者を処置した。他の治療と併せてエクリズマブで患者を処置した。
【０１９１】
用量調整基準
上記に列挙されている移植に関連する時間に応じて、固定用量としてエクリズマブを静脈内投与した。
【０１９２】
用量の調整または停止に関する安全基準
エクリズマブの投与中に有害反応が発生した場合、治験責任医師の裁量で注入を遅延または停止した。注入が遅延する場合、合計注入時間は２時間を超えなかった。有害反応をＣＲＦのＡＥ頁に記録した。
【０１９３】
注入反応
すべてのタンパク質産物と同様に、エクリズマブの投与は、アナフィラキシーまたは他の過敏反応を含む注入反応をもたらす可能性があった。注入反応の徴候または症状について、注入の完了後少なくとも１時間にわたって患者をモニタリングした。重度の注入反応を経験したすべての患者において、エクリズマブの投与を中断し、適切な薬物療法を投与した。注入反応をＣＲＦのＡＥ頁に記録した。
【０１９４】
研究終了の基準
データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は、患者のリスクベネフィット比のモニタリングを管理し、以下の推奨を治験依頼者に行うことができる：（ａ）エクリズマブ処置群の登録および投与の継続；（ｂ）低用量によるエクリズマブ処置群への登録；（ｃ）エクリズマブ処置群の患者のモニタリングの増加；（ｄ）エクリズマブ処置群の投与中止の推奨。
【０１９５】
研究手順
一般情報
移植後経過観察に用いた治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがって、移植レシピエントを管理した。各施設の研究責任者は、研究期間中にこれらのレシピエントの管理を監督する直接的な責任があった。
【０１９６】
研究所情報
施設は、地方研究所を以下の試験に利用した：血液学パネル；化学パネル；尿タンパク質／クレアチニン比の検尿スポット尿；タクロリムストラフ；活性化部分プロトロンプラスチン時間（ａＰＴＴ）、ＰＴ（プロトロンビン時間）および国際標準化比（ＩＮＲ）；フィブリノゲン／フィブリノゲン分解物（プラスマフェレーシス療法後のルーチンの一環としてＣＲＦで収集すべきである）；ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ７）；出産可能性がある女性の血清妊娠検査（免除については、セクション０を参照のこと）；ルーチンな管理のためのＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］）；ＣＤＣ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所）。
【０１９７】
中央研究所情報
中央研究所は、所定の時点に行われたＬｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＢＦＸＭ、ＴＦＸＭ、ＣＤＣおよびＤＳＡの盲検化分析に対して責任があった（表５〜８の評価スケジュールを参照のこと）。研究の終了まで、登録および保管のために、ＰＫ／ＰＤサンプルは、施設からＡＣＭ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに転送された。
【０１９８】
中央病理情報
すべてのプロトコールおよび「正当理由による」腎臓生検は、施設の地方病理研究所により処理および分析された。一連の独立した病理学者による盲検化レビューのために、免疫組織化学研究用の処理スライドおよび２つのパラフィン包埋未染色スライドは、中央病理イメージングセンターに転送された。中央病理研究所のスライドの処理およびレビューに関するさらなる詳細は、病理研究所マニュアルに見られた。
【０１９９】
臨床評価
移植施設のプロトコールにしたがって術後期間中に、および研究を通して様々な時点に、臨床評価を定期的に実施した。これらの評価には、患者の健康状態、腎機能および新たな診断の評価が含まれていた。
【０２００】
出産可能性がある女性患者
出産可能性がある女性候補者は、妊娠検査（血清ベータ−ｈＣＧ）が陰性であり、移植後期間中にエクリズマブの中止後少なくとも５カ月間にわたって、医学的に承認された避妊レジメンを実践する。女性患者は、投与前少なくとも１年間にわたって閉経後であるか、または外科的に不妊である（すなわち、子宮なしまたは卵巣なし）場合、避妊要件を免除された。卵管が結束、結紮または切断された女性は外科的に不妊とみなさず、ＦＳＨレベルを確認しなかった。注：末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を有する出産年齢の女性は無月経であり得るが、移植前に、避妊または外科的不妊に関するすべての基準を依然として満たさなければならない。
【０２０１】
来院のタイミングおよび非来院
移植前、移植直後、移植後長期および長期転帰段階中の臨床評価スケジュールは、表８、９、１０および１１にある。実務的な物流上の理由により、割り当てられた来院期間は、研究の最初の９週間後により柔軟性を可能にするように設計された。すべての場合において、研究来院がなされないか、または割り当てられた来院期間外である場合、プロトコールの逸脱を適切な形式で文書化する予定であった。
【０２０２】
標準治療患者のＡＭＲ予防研究来院
ＳＯＣ対照群に無作為化された患者は、治験施設のプロトコールにしたがって、移植後ＡＭＲの予防療法を受けた。この治療には、任意の組み合わせでＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていたが、禁止薬物療法は避けられた。患者は、評価スケジュールにしたがってすべての研究来院を完了することを必要としたが、治験施設のＳＯＣプロトコールにより決定した時点で予防処置を受けた。ＳＯＣ予防療法の時点は、評価スケジュールの来院スケジュールと一致してもよいし、または一致しなくてもよい。したがって、治療の種類、投与の日時および治療の期間を含むＳＯＣ予防療法に関するすべての情報を指定ＣＲＦで入手した。ＳＯＣ患者の研究来院に関するすべての他の情報は、評価スケジュールで特定された日に完了した。
【０２０３】
前処置段階
スクリーニング期間中に、以下の手順を実施した：
【０２０４】
移植前−８〜−３週目
インフォームドコンセント；人口統計；病歴；バイタルサイン、身長および体重を含む完全身体検査；選定／除外基準に基づく適性の決定；感染性疾患スクリーニング１２誘導心電図（ＥＣＧ）；血液学パネル；化学パネル；検尿；ａＰＴＴ、ＰＴおよびＩＮＲ。免除に関する出産可能性がある女性の血清妊娠検査）；Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓに対するワクチン接種；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；地方研究所および中央研究所の試験のためにドナー血液の収集；ＣＤＣ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；併用薬の記録；ＡＥの評価。
【０２０５】
スクリーニング時に、ＤＳＡ、ＣＤＣ、ＢＦＸＭおよびＴＦＸＭに関する中央研究所データにより、研究の参加基準を決定した。
【０２０６】
移植前−３週目〜−１週目（移植前−２１日目、−１４日目、−７日目）
治験責任医師の意見では、患者が脱感作される時間の長さは、移植を許可するＤＳＡレベルが達成される時に依存していた。患者が−２週目までにこれらのＤＳＡレベルを達成した場合、−１週目の来院を省略し、以下のすべての検査の提供を中止した。次いで、患者は一般に０週目（−１日目）の来院に進んだ。地方研究所標本データを患者管理の目的で使用した。
【０２０７】
すべての患者は、ワクチン接種使用に関する現在の医療ガイドラインにしたがって、インフォームドコンセントの署名後可能な限り早くワクチン接種され、次いで、３０日後に再びワクチン接種された。３０日間の追加免疫ワクチン接種前に患者の脱感作が成功した場合、試験センターは確実に、エクリズマブの初回投与の少なくとも１４日前に患者が初回ワクチン接種を受け、次いで、初回投与後３０日目に、追加免疫用量を投与した。この試験への登録前に患者が以前にワクチン接種されていた場合、患者が同意書に署名した後、追加免疫用量のみが必要であった。３０日間の追加免疫ワクチンが移植後最初の１週間以内であった場合、追加免疫を移植後２週目まで延期した。Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの四価コンジュゲートワクチンは、この試験に必要であった。個々の臨床試験センターは、エクリズマブ処置中の任意の時点に予防的抗生物質を患者に提供する選択肢があった。
【０２０８】
移植前ＰＰおよびＩＶＩｇは、患者がＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに対するワクチン接種を受けた少なくとも４８時間後に開始した。フィブリノゲン／フィブリノゲン分解物を含むＣＲＦで、日付、投与量、期間および検査値を収集した。
【０２０９】
簡易身体検査には、バイタルサインおよび体重；患者が「感作」基準を満たすことの決定；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；併用薬の記録；ならびにＡＥの評価が含まれていた。治療の種類、投与の日時および治療の期間を含む指定症例報告書（ＣＲＦ）で、脱感作療法の投与に関するすべての情報を入手した。
【０２１０】
各移植センターのＳＯＣにしたがって、脱感作後に移植の基準を満たす患者についてのみ、以下の来院および手順を適用した。
【０２１１】
移植前０週目（移植前−１日目）
患者が脱感作され、治験責任医師により移植が許可されたら、移植の１日前に以下の手順を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査；選定／除外基準適合性の評価；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；ＣＤＣ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；研究群への無作為化（エクリズマブ処置群またはＳＯＣ対照群）。併用薬の記録；ＡＥの評価；Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの徴候および症候に関する患者への指示；治験薬、緊急連絡先情報ならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの徴候および症候が記載されている、患者が臨床試験に参加中であることを説明する患者識別安全カードの患者への提供。
【０２１２】
移植直後の段階
ＢＦＸＭ、ＴＦＸＭ（可能な場合）およびＤＳＡに関する地方研究所標本データを患者管理に使用する。
【０２１３】
研究中、患者は常に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの「警告」症候を説明する詳細カードを携帯した。即時の診察が必要なトリガーは、以下の症候のいずれかであった：吐き気または嘔吐を伴う頭痛；発熱を伴う頭痛；首または背中の硬直を伴う頭痛；１０３°Ｆ（３９．４℃）またはそれを超える発熱；発熱および発疹；混乱；インフルエンザ様症候を伴う重度筋肉痛、ならびに光に対する過敏症。
【０２１４】
移植０日目／０週目
すべての患者について、移植日に以下を完了した：腎臓移植手順；バイタルサインおよび体重を含む完全身体検査；１２誘導ＥＣＧ；血液学パネル；完全な化学パネル；検尿；ａＰＴＴ、ＰＴおよびＩＮＲ。ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；腎臓同種移植片生検（再灌流後；デジタル化および独立した病理判読のために、地方で判読されたスライドを中央病理に送る）。併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２１５】
処置群患者についてのみ、以下を完了する：腎臓同種移植片の再灌流の約１時間前に、エクリズマブ１２００ｍｇ（４バイアル）の投与；ならびにベースラインおよびピークＰＫおよびＰＤの収集（治験薬注入の５〜９０分前に、ベースラインサンプルを取るべきである；治験薬注入完了の６０分後に、ピークサンプルを取るべきである）。
【０２１６】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施する：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２１７】
移植後１日目／０週目
すべての患者について、移植翌日に以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価（地方研究所結果からのものであり、治験責任医師または移植センターの適切に任命された被指名者により実施される評価）；血液学パネル；完全な化学パネル；ａＰＴＴ、ＰＴおよびＩＮＲ；タクロリムストラフ；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ＡＥの評価。
【０２１８】
処置群患者についてのみ、以下を完了した：エクリズマブ９００ｍｇ（３バイアル）の投与；トラフおよびピークＰＫおよびＰＤの収集（治験薬注入の５〜９０分前に、トラフサンプルを取った；治験薬注入完了の６０分後に、ピークサンプルを取った）。
【０２１９】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれており、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２２０】
移植後２〜６日目／０週目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；簡易な化学パネル；ａＰＴＴ、ＰＴおよびＩＮＲ（２日目および３日目のみ）；タクロリムストラフ；腎機能／透析必要性の評価；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２２１】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ならびに、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２２２】
移植後７日目／１週目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；完全な化学パネル；検尿；尿タンパク質／クレアチニン比のスポット尿；タクロリムストラフ；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ＡＥの評価。
【０２２３】
処置群患者についてのみ、以下を完了した：エクリズマブ９００ｍｇ（３バイアル）の投与；トラフおよびピークＰＫおよびＰＤの収集（治験薬注入の５〜９０分前に、トラフサンプルを取った；治験薬注入完了の６０分後に、ピークサンプルを取った）。
【０２２４】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２２５】
移植後長期段階
移植後１４日目〜１２カ月目まで一定間隔で、研究来院のために、すべての患者を見続けた（主要有効性分析）。ＢＦＸＭ、ＴＦＸＭ（可能な場合）およびＤＳＡに関する地方研究所標本データを患者管理に使用した。
【０２２６】
移植後１４日目／２週目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；簡易な化学パネル；ａＰＴＴ、ＰＴおよびＩＮＲ；タクロリムストラフ；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；腎臓同種移植片生検（地方で判読されたスライドを中央病理に送る）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２２７】
処置群患者についてのみ、以下を完了した（＋／−２日）：エクリズマブ９００ｍｇ（３バイアル）の投与；トラフおよびピークＰＫおよびＰＤの収集（治験薬注入の５〜９０分前に、トラフサンプルを取るべきである；治験薬注入完了の６０分後に、ピークサンプルを取った）。
【０２２８】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２２９】
移植後２１日目／３週目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；簡易な化学パネル；ａＰＴＴ、ＰＴおよびＩＮＲ；タクロリムストラフ；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２３０】
処置群患者についてのみ、以下を完了した（＋／−２日）：エクリズマブ９００ｍｇ（３バイアル）の投与；この用量では、ＰＫ／ＰＤ評価は不要である。
【０２３１】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２３２】
移植後２８日目／４週目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；簡易な化学パネル；検尿；尿タンパク質／クレアチニン比のスポット尿；ａＰＴＴ、ＰＴおよびＩＮＲ；タクロリムストラフ；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ７）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２３３】
処置群患者についてのみ、以下を完了した（＋／−２日）：エクリズマブ９００ｍｇ（３バイアル）の投与；トラフおよびピークＰＫおよびＰＤの収集（治験薬注入の５〜９０分前に、トラフサンプルを取るべきである；治験薬注入完了の６０分後に、ピークサンプルを取った）。
【０２３４】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ならびに、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２３５】
移植後３５日目および４９日目／５週目および７週目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；ＳＣｒおよびＢＵＮ；タクロリムストラフ；腎機能／透析必要性の評価；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２３６】
処置群患者についてのみ、以下を完了した（＋／−２日）：エクリズマブ１２００ｍｇ（４バイアル）の投与；トラフおよびピークＰＫおよびＰＤの収集（治験薬注入の５〜９０分前に、トラフサンプルを取るべきである；治験薬注入完了の６０分後に、ピークサンプルを取った）。
【０２３７】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ならびに、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２３８】
移植後５６日目／８週目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査（この治験施設の標準治療にしたがって任意選択）；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；簡易な化学パネル；タクロリムストラフ；腎機能／透析必要性の評価；ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ７）；他の必要な情報（治験責任医師または移植センターの適切な被指名者が電話により患者から取得）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２３９】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ならびに、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２４０】
移植後６３日目／９週目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；簡易な化学パネル；検尿；尿タンパク質／クレアチニン比のスポット尿；タクロリムストラフ；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ７）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２４１】
処置群患者についてのみ、以下を完了した（＋／−２日）：エクリズマブ１２００ｍｇ（４バイアル）の投与；ならびに、トラフおよびピークＰＫおよびＰＤの収集（治験薬注入の５〜９０分前に、トラフサンプルを取った；治験薬注入完了の６０分後に、ピークサンプルを取った）。
【０２４２】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある。ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２４３】
移植後１２週目／３カ月目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む完全身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；簡易な化学パネル；検尿；尿タンパク質／クレアチニン比のスポット尿；タクロリムストラフ；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ７）；腎臓同種移植片生検（デジタル化および独立した病理判読のために、地方で判読されたスライドを中央病理に送る）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２４４】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれる可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ならびに、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２４５】
移植後１７週目および２１週目／４カ月目および５カ月目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査（この治験施設の標準治療にしたがって任意選択）；拒絶の評価を含む臨床評価（地方研究所結果からのものであり、治験責任医師または移植センターの適切に任命された被指名者により実施される評価）；ＳＣｒおよびＢＵＮ；タクロリムストラフ；腎機能／透析必要性の評価；他の必要な情報（治験責任医師または移植センターの適切な被指名者が電話により患者から取得）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２４６】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ならびに、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２４７】
移植後２６週目／６カ月目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む完全身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；簡易な化学パネル；検尿；尿タンパク質／クレアチニン比のスポット尿；ａＰＴＴ、ＰＴおよびＩＮＲ；タクロリムストラフ；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ７）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２４８】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ならびに、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２４９】
移植後３０週目および３４週目／７カ月目および８カ月目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査（この治験施設の標準治療にしたがって任意選択）；拒絶の評価を含む臨床評価（地方研究所結果からのものであり、治験責任医師または移植センターの適切に任命された被指名者により実施される評価）；ＳＣｒおよびＢＵＮ；タクロリムストラフ；ならびに、腎機能／透析必要性の評価；他の必要な情報（治験責任医師または移植センターの適切な被指名者が電話により患者から取得）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２５０】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある。ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２５１】
移植後３８週目／９カ月目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査（この治験施設の標準治療にしたがって任意選択）；拒絶の評価を含む臨床評価（地方研究所結果からのものであり、治験責任医師または移植センターの適切に任命された被指名者により実施される評価）；血液学パネル；簡易な化学パネル；タクロリムストラフ；腎機能／透析必要性の評価；ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ７）。他の必要な情報（治験責任医師または移植センターの適切な被指名者が電話により患者から取得）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２５２】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれていた可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある。ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２５３】
移植後４４週目および４８週目／１０カ月目および１１カ月目
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む簡易身体検査（この治験施設の標準治療にしたがって任意選択）；拒絶の評価を含む臨床評価（地方研究所結果からのものであり、治験責任医師または移植センターの適切に任命された被指名者により実施される評価）；ＳＣｒおよびＢＵＮ；タクロリムストラフ；腎機能／透析必要性の評価；他の必要な情報（治験責任医師または移植センターの適切な被指名者が電話により患者から取得）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２５４】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれる可能性があり、研究来院日と正確に相関していなかった可能性がある；ならびに、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２５５】
移植後５２週目／１２カ月目−研究主要分析の時点
すべての患者について、以下を完了した：バイタルサインおよび体重を含む完全身体検査；拒絶の評価を含む臨床評価；血液学パネル；簡易な化学パネル；検尿；尿タンパク質／クレアチニン比のスポット尿；ａＰＴＴ、ＰＴおよびＩＮＲ；タクロリムストラフ；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（地方研究所［利用可能な場合］および中央研究所［必須］へのサンプル）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（地方研究所および中央研究所へのサンプル）；腎機能／透析必要性の評価；ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ７）；腎臓同種移植片生検（デジタル化および独立した病理判読のために、地方で判読されたスライドを中央病理に送る）；併用薬の記録；免疫抑制薬の記録；ならびにＡＥの評価。
【０２５６】
ＳＯＣ対照群患者についてのみ、以下を実施した：治験施設のＳＯＣプロトコールにしたがった移植後ＡＭＲの予防療法。それには、施設固有期間にわたるＰＰおよびＩＶＩｇが含まれる可能性があり、研究来院日と正確に相関しない可能性がある；ならびに、ＣＲＦのルーチンなＰＰ後検査の一環としてフィブリノゲン／フィブリノゲン分解物の記録。
【０２５７】
長期転帰段階
長期経過観察データのために、１８カ月目、２４カ月目および３６カ月目にさらなる研究来院を行った。主要有効性分析の目的で、このデータを使用しなかった。
【０２５８】
移植後１８カ月目および２４カ月目
すべての患者について、以下を完了した：最終来院からその間の拒絶エピソード、患者生存、移植片喪失、腎臓疾患および疾患状態の評価；化学パネル；タクロリムストラフ；他の免疫抑制剤レベル；ＡＥの評価。
【０２５９】
移植後３６カ月目
すべての患者について、以下を完了した：最終来院からその間の拒絶エピソード、患者生存、移植片生存；腎臓疾患および疾患状態の評価；化学パネル；タクロリムストラフ；他の免疫抑制剤レベル；ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭ（中央研究所へのサンプルのみ）；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎによるＤＳＡ（中央研究所へのサンプルのみ）；腎臓同種移植片生検（地方で判読されたスライドを中央病理研究所に）；ならびにＡＥの評価
【０２６０】
試験終了の定義：
最終来院最終患者として、試験終了を定義した。
【０２６１】
持続性ＤＳＡレベルの処置
処置中、処置期間の終了時（９週目）、ならびに３カ月目、６カ月目、１２カ月目および３６カ月目に、両方の研究群で中央研究所および地方研究所の両方により、ＤＳＡを分析した。９週目の中央研究所結果のみを地方センターに提供する。中央研究所および／または地方研究所の試験により測定したところ、レシピエントが陽性ＤＳＡならびに／または陽性ＢＦＸＭおよび／もしくはＴＦＸＭを維持する場合（９週目の結果）、以下のように、ＰＰおよび／またはＩＶＩｇを使用してＤＳＡを低下させ得る：
【０２６２】
ＳＯＣ群：治験責任医師の臨床判断にしたがって、ＰＰおよび／またはＩＶＩｇを投与する。持続性ＤＳＡを処置するために、補助薬（エクリズマブ、リツキシマブ、ボルテゾミブ）は許可されない。
【０２６３】
エクリズマブ群：治験責任医師の臨床判断にしたがって、ＰＰおよび／またはＩＶＩｇを投与した。９〜１０週目にのみ、ＰＰ後の追加免疫としてさらなるエクリズマブを投与した可能性がある。この場合、各ＰＰ処置後１時間以内に、エクリズマブ（６００ｍｇ）を投与した。持続性ＤＳＡを処置するために、リツキシマブおよびボルテゾミブなどの他の医薬は許可されなかった。
【０２６４】
術後１０週間を超えて延長する持続性ＤＳＡの処置については、エクリズマブの補充は許可されなかったことに注意する。９週目前に、治験薬、投与量および投与様式ならびに参照治療、投与量および投与様式という表題のセクションの処置割り当てガイドラインにしたがって、エクリズマブ群の患者を処置した。
【０２６５】
新鮮凍結血漿による処置
患者が、ＰＰに関連しないＦＦＰを受ける場合、ＦＦＰ投与の１時間前に、エクリズマブを投与した患者に、追加投与量（６００ｍｇ）のエクリズマブも投与する。
【０２６６】
スクリーニングの失敗
スクリーニング段階中に研究基準を満たさず、および／または脱感作プロトコールを進めることができなかった患者をスクリーニング失敗とみなした。これらの患者は研究を中止し、経過観察しなかった。
【０２６７】
医学的社会的な失敗または脱感作の失敗
移植を受けることの失敗：
その後に腎臓移植を受けることを妨げる他の医学的または社会的理由が生じたスクリーニング患者は研究を中止した。スクリーニングの失敗の理由を文書化した中止ＣＲＦ用紙に記入した。
【０２６８】
脱感作の失敗：
プロトコールは、研究の処置群に入れる前にＤＳＡの特異的低減を必要とした。脱感作の完了後に患者を研究の処置群に入れることを進める決定は、治験責任医師の裁量であった。脱感作の完了後に患者が研究を継続すべきでないと治験責任医師が決定した場合、患者を離脱させる決定の理由を文書化した中止ＣＲＦ用紙に記入した。
【０２６９】
研究がその目的を達成するために必要に応じて、脱感作不全とみなされた他の患者を交換した。
【０２７０】
早期中止および離脱
早期終了離脱または中止：
早期中止または離脱の理由を適切なＣＲＦで完全に文書化した。
【０２７１】
研究中の任意の時点で患者がエクリズマブ治験薬を中止した場合、患者はさらなる研究来院を行って、最終投与後２カ月間（最大４回の来院）にわたって、２週間ごとの安全性経過観察を確保した。これらの来院は、移植センターによる腎臓移植の管理のためのルーチンな経過観察来院と一致し得る。最終来院には、評価スケジュールの１２カ月目の来院について掲載されているすべての評価が含まれていた。
【０２７２】
【表５−１】
2020517605.tif 000010
【表５−２】
2020517605.tif 000011
【表５−３】
2020517605.tif 000012
【０２７３】
【表６−１】
2020517605.tif 000013
【表６−２】
2020517605.tif 000014
【表６−３】
2020517605.tif 000015
【０２７４】
【表７−１】
2020517605.tif 000016
【表７−２】
2020517605.tif 000017
【表７−３】
2020517605.tif 000018
【表７−４】
2020517605.tif 000019
【０２７５】
【表８】
2020517605.tif 000020
【０２７６】
患者の選択および離脱：すべての患者は、以下の選定／除外基準を順守した。
患者の選定基準：≧１８歳の男性または女性患者；ステージＩＶまたはステージＶ慢性腎疾患を有する患者であって、患者が感作される生体ドナーから腎臓移植を受ける予定であり、移植前に脱感作を必要とする患者；ＨＬＡへの先の曝露歴。例えば（包括的なリストではない）：ａ）先の固形臓器または組織同種移植片；ｂ．妊娠；ｃ．輸血；ｄ．特定のドナーのＨＬＡへの先の曝露；製造業者の添付文書に記載されているように、研究の中央研究所で実施したＳＡＢアッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎアッセイ）によるＤＳＡの存在；中央研究所によれば、陽性ＣＤＣクロスマッチ（現在または過去）、または陰性ＣＤＣクロスマッチならびに陽性ＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭを有すること；インフォームドコンセントフォームを理解し、研究手順を順守する意思があること；出産可能性がある女性患者は、妊娠検査（血清ベータ−ｈＣＧ）が陰性であり、エクリズマブ処置中および処置の中止後最大５カ月間にわたって、有効で信頼性のある医学的に承認された避妊レジメンを実践しなければならない。
【０２７７】
患者の除外基準：
この研究に登録する前の任意の時点で、エクリズマブによる処置を受けている；生体ドナーと不適合のＡＢＯ；重度心疾患の履歴（例えば、ニューヨーク心臓協会［ＮＹＨＡ］機能クラスＩＩＩまたはＩＶ、無作為化の６カ月以内に心筋梗塞、継続的処置を必要とする心室性頻脈性不整脈、不安定狭心症、または他の重大な心血管疾患）；先の脾臓摘出；既知の出血性障害を有する；治験責任医師の意見では臨床的に重要であり、移植禁忌である任意の活動性細菌感染または他の感染を有する；スクリーニングから３０日以内に任意の他の治験薬研究に参加したか、または治験薬もしくは治験デバイスに曝露された；スクリーニング前３カ月以内にリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））を投与された；スクリーニング前３カ月以内にボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））を投与された；スクリーニング前６カ月以内にアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））を投与された；マウスタンパク質または製品賦形剤の１つに対する過敏症；過去１年以内に薬物乱用またはアルコール乱用の履歴；未解消の髄膜炎菌性疾患；未解消の細菌感染または真菌感染；Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性感染；妊娠または授乳；皮膚の非転移性基底細胞癌腫または扁平上皮癌腫の処置に成功した患者を除いて、スクリーニング前５年以内に現在の癌または癌の履歴；子宮頸部の上皮内癌腫；非浸潤性乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、または除去により治癒すると決定された他の上皮内病変；治験責任医師の意見では、研究への患者の参加を妨げ、リスクを患者に課し、または患者の評価を複雑化し得る任意の医学的症状。
【０２７８】
患者の離脱基準
患者はいついかなる理由であっても研究から離脱する権利を有し、患者の医療を侵害しないことを患者に知らせた。以下の理由のいずれかにより、患者は研究から離脱した：患者による要求；患者がプロトコールを順守する意志がないか、または順守することができなかった；治験責任医師および／またはメディカルモニターの裁量による医学的理由。患者の治験薬および／または患者の離脱の理由を患者のＣＲＦおよび原記録に記録した。移植後に研究から離脱した患者は、研究の最終来院に予定されている試験および評価を完了した。有害事象（ＡＥ）により患者が中止した場合、それが解消するまで、または治験責任医師の意見により患者は医学的に安定であると決定されるまで、前記事象を追跡した。プロトコールで指定された安全性経過観察手順を行うために、あらゆる努力をした。最終評価のために帰院しなかった患者には、プロトコールを順守させるために、施設研究スタッフが連絡した。ＡＥまたはＳＡＥにより離脱した患者の経過観察データを得ることが重要であったので、経過観察調査文書化は、２回の電話と、続いて患者の最新の既知住所への１通の書留郵便とから構成される。いずれにせよ、プロトコールで指定された安全性経過観察手順を行うために、あらゆる努力をした。研究がその目的を達成するために必要に応じて、研究または治験薬とは無関係の理由により研究への参加を中止した患者（例えば、同意の撤回、経過観察中の行方不明）を交換した。交換患者には一意的な識別番号を割り当てた。
【０２７９】
患者の処置
移植後免疫抑制および併用薬
無作為化されて腎臓移植を受けた患者は、同種移植片の機能を維持し、感染から保護するために、免疫抑制薬および予防薬を服用することを必要とした。加えて、医薬を使用して、高血圧、高脂血症、糖尿病および疼痛などの併存病的症状を管理した。個々の治験施設のＳＯＣ実務にしたがって、これらの症状を管理した。
移植レシピエントに与えた医薬は、以下のものであった：
【０２８０】
導入療法：
サイモグロブリン（１．５ｍｇ／ｋｇ×４用量［６ｍｇ／ｋｇを推奨、７．５ｍｇ／ｋｇまで使用可能）］
【０２８１】
維持免疫抑制：
タクロリムス；トラフレベルを１カ月目〜１２カ月目にわたって４〜１１ｎｇ／ｍＬに維持する。カルシニューリン阻害剤の回避または離脱プロトコールは許可されなかった。ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））／腸溶性コーティングミコフェノール酸（ＥＣ−ＭＰＡ；Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））；ＭＭＦ：１グラムを１日２回（患者不耐性の場合には漸減しまたは投与スケジュールを変更し得る）；ＥＣ−ＭＰＡ：７２０ｍｇを１日２回（患者不耐性の場合には漸減しまたは投与スケジュールを変更した）；上記のジェネリック製剤は、研究の目的で許容可能であった；しかし、移植後３カ月間の間は、移植センターＳＯＣにしたがってプレドニゾンを毎日５ｍｇに減らす。ステロイド回避または離脱プロトコールは許可されなかった。
【０２８２】
すべてのセンター全体で、および両方の研究群において、導入および維持免疫抑制療法を均一に使用すべきである。
感染症：
以下を推奨した：禁忌ではない限り肺炎球菌ワクチン、ＰＣＰ、ＣＭＶおよび真菌に対する移植周囲予防、ならびに移植周囲抗生物質適用範囲に関するＩＤ医学アドバイス。どのルーチンな感染性疾患予防療法がセンターにより採用されたとしても、研究過程を通してそのセンター内で均一に使用し、ＣＲＦに記録した。
【０２８３】
医薬／処置の制限：
以下に概説されている場合を除いて、その使用が所見を損なうかまたはエクリズマブと相互作用する可能性があるので、以下の医薬／処置を制限した：両研究群について、スクリーニング前６カ月以内および移植後におけるアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））の使用；両研究群について、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））導入療法の使用；両研究群について、スクリーニング前３カ月以内および移植後におけるボルテゾミブの使用（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））。第１選択治療に対して非反応性のＡＭＲのサルベージ療法のために、治験責任医師の裁量でボルテゾミブが使用された可能性がある；両研究群について、スクリーニング前３カ月以内および移植後におけるリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））の使用；第１選択治療に対して非反応性のＡＭＲのサルベージ療法のために、治験責任医師の裁量でリツキシマブが使用された可能性がある；常に（プラスマフェレーシスの代わりに）免疫吸着の使用；エクリズマブ処置群では、移植後最初の９週間における予防的ＰＰまたはＩＶＩｇの使用
【０２８４】
ＤＳＡおよび細胞ベースのクロスマッチ評価
患者は、以下のように、循環ＤＳＡのルーチンな移植後モニタリングおよび細胞ベースのクロスマッチ（ＸＭ）評価を受けた：０日目、１日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、９週目、３カ月目、６カ月目および１２カ月目に、中央研究所により、ＤＳＡのパープロトコールモニタリング（Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎ）、ならびにＢＦＸＭおよび／またはＴＦＸＭを含む細胞ベースのクロスマッチが実施された。中央研究所は、患者の処置について盲検化されていた；３６カ月目にＤＳＡ、ＢＦＸＭおよびＴＦＸＭ試験も収集したが、主要有効性分析には含まれていなかった。それらを中央研究所に送り、長期経過観察の目的でのみ使用した；患者管理を容易にするために、ＤＳＡおよび／または細胞ベースのＸＭ（利用可能な場合）について、重複サンプルを移植センターの地方研究所に送った。中央研究所のデータを患者管理に使用しなかった。移植センターのＨＬＡ地方研究所において、患者管理のための中間サンプルを分析したが、これには、以下の試験：ＤＳＡ、ＣＤＣ、ＢＦＸＭおよびＴＦＸＭ（利用可能な場合）のいずれかが含まれる可能性がある。二重サンプルは中央研究所に必要なかった。
【０２８５】
処置順守
エクリズマブ処置群の患者には、病院、外来診療所または短期滞在治療施設などの管理状況下でエクリズマブを静脈内投与し、それにより、治験責任医師の監督下における治験薬投与の順守を確実にした。治験施設の研究コーディネーターは、研究プロトコールの順守に必要な具体的な処置レジメンについて、すべての研究参加者に十分に情報提供されることを確実にした。
【０２８６】
無作為化および盲検化
選定／除外基準を満たし、脱感作療法を受け、治験責任医師により移植が許可された患者を、腎臓移植前にエクリズマブ処置またはＳＯＣのいずれかに無作為化した。無作為化スキームは、患者が研究のエクリズマブ処置群およびＳＯＣ群に１：１で等しく割り当てられることを確実にした。加えて、使用した移植前脱感作プロトコール：ＰＰおよびＩＶＩｇ；ＰＰのみ；およびＩＶＩｇのみにより、患者を階層化した。
【０２８７】
これは非盲検研究であったので、処置割り当てについて、治験責任医師は盲検化されなかった。しかしながら、患者識別子およびそれらの処置レジメンについて、中央病理学者は盲検化された。
【０２８８】
治験薬材料および管理
治験薬：エクリズマブを１０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度で３０ｍＬバイアルに供給した。各シングルエントリー３０ｍＬバイアルは、１０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度を含有しており、示されている３０ｍＬを取り出すために十分な溶液を有していた。
【０２８９】
治験薬の包装および表示：連邦、州および地方の規制に基づいてすべての必要な必須文書を受領した時点で、治験薬エクリズマブを施設に公開した。各キットは、内容物を説明する単一パネル表示と、薬剤師が患者番号およびイニシャルを記録する箇所とを有していた。バイアルが損傷した場合、薬局は、販売業者に直ちに通知すべきである。エクリズマブは、アクセス制限された安全な保管場所に保管された。
【０２９０】
治験薬の保管：治験薬（エクリズマブ）バイアルを、２〜８℃（３６〜４６°Ｆ）の冷蔵条件下で使用まで元のカートンに保管し、光から保護した。カートンに印刷された有効期限後は、バイアルを使用しなかった。
【０２９１】
治験薬の調製：無菌技術を使用して、治験薬の輸液を調製した。エクリズマブの各バイアルは、３０ｍＬの製品溶液中に３００ｍｇの有効成分を含有していた。以下の工程を使用して、エクリズマブを５ｍｇ／ｍＬの最終混合物濃度に希釈した：必要量のエクリズマブをバイアルから滅菌シリンジに取り出した；推奨用量を輸液バッグに移した；適切な量（薬物の量に対して等量の希釈剤）の０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；０．４５％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；５％デキストロース水溶液注射液、ＵＳＰ；またはリンガー注射液、ＵＳＰを輸液バッグに添加することにより、エクリズマブを５ｍｇ／ｍＬの最終濃度に希釈した；最終混合エクリズマブ５ｍｇ／ｍＬ注入量は、６００ｍｇ用量では１２０ｍＬであり、９００ｍｇ用量では１８０ｍＬであり、または１２００ｍｇ用量では２４０ｍＬであった
【０２９２】
【表９】
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【０２９３】
希釈エクリズマブ溶液を含有する輸液バッグを穏やかに反転させて、製品および希釈剤の完全な混合を確実にした。空のバイアルおよび残留物質を含むバイアルは、破棄前に研究モニターにより検査のために保持されたか、または臨床治験薬に関する地方施設薬局の標準操作手順にしたがって取り扱われた。
【０２９４】
投与前に、混合物を室温（１８〜２５℃、６４〜７７°Ｆ）に調整した。マイクロ波により、または周囲温度以外の熱源により、混合物を加熱しなかった。投与前に粒子状物質および変色について、エクリズマブ混合物を目視検査した。
【０２９５】
溶液の投与および安定性
エクリズマブ混合物を３５分間（３５〜４５分間の範囲）にわたって静脈内注入により投与した。治験薬を患者に投与している間、輸液バッグを光から保護する必要はなかった。施設の裁量で、重力送り、シリンジ型ポンプまたは注入ポンプにより、希釈治験薬を投与した。患者を注入後１時間にわたってモニタリングした。
【０２９６】
エクリズマブの混合溶液は、２〜８℃（３６〜４６°Ｆ）および室温で２４時間安定である。患者の来院の４時間超前にエクリズマブを調製した場合、希釈材料を２℃〜８℃で保管した。
【０２９７】
治験薬の投与中にＡＥが発生した場合、事象の性質および重症度に応じて、治験責任医師の裁量で注入を遅延または停止した。有害事象を患者の原文書およびＣＲＦに記録した。
【０２９８】
治験薬の説明責任
現在の調和国際会議（ＩＣＨ）臨床試験実施基準（ＧＣＰ）ガイドラインは、治験依頼者からの治験薬配送を責任者（例えば、薬剤師）が確実に受領することを治験責任医師に要求していた。加えて、以下のガイドラインも順守した：治験薬配送を記録した；治験薬を安全かつ適切に取り扱って保管した；プロトコールにしたがって、治験薬を患者にのみ調剤した；未使用治験薬を治験依頼者に返却したか、または未使用治験薬の代替処分に関する標準手順にしたがった。
【０２９９】
治験薬の積荷を施設で受領した場合、薬剤師は内容物を確認し、積荷に付された梱包請求書に署名し、研究モニターによるレビューのために原本を維持した。梱包リストに記載されている連絡先に署名済コピーをファクス送信し、複製コピーを薬局のバインダーに保持した。
【０３００】
治験薬の受領、調剤および処分をカバーする最新の正確な在庫管理記録を維持する上で薬剤師を支援するために、説明責任記録および在庫管理記録を提供した。研究中、以下の情報を説明責任記録に書き留めた：患者番号、薬物を調剤した患者のイニシャル、キット番号、治験薬を調製および調剤した日付および時間、ならびに治験薬を調製した薬剤師または被指名者のイニシャル。施設は、薬物供給の累計を保持していた。空のバイアルおよび残留物質を含むバイアルは、破棄前に研究モニターにより検査のために保持されたか、または臨床治験薬に関する地方施設薬局の標準操作手順にしたがって取り扱われた。
【０３０１】
研究モニターは、研究中に在庫管理を調査した。加えて、在庫管理記録は常に、規制当局、地方規制当局または独立監査人の検査に容易に利用可能であった。
【０３０２】
治験薬の取り扱いおよび廃棄
治験薬に関する薬物在庫管理および説明責任の記録は、治験責任医師／薬剤師により保持された。研究中の治験薬の説明責任を文書化した。以下のガイドラインにしたがった：治験責任医師は、研究の患者を除くいかなる者にも治験薬を供給しないことに同意した；治験責任医師／薬剤師は、治験責任医師または被指名者が治験薬の調剤を許可した者にのみアクセス可能な制御保管条件下で、薬局または他の施錠された安全な保管施設に治験薬を保持した；治験薬の在庫管理は、治験責任医師／薬剤師により維持された；在庫管理には、受領した材料の詳細と、それらをいつどの患者に調剤したかに関する明確な記録とが含まれていた。
【０３０３】
研究の結論または終了時に、治験責任医師／薬剤師は最終的な薬物供給在庫管理を行い、在庫管理の結果を薬物説明責任記録に記録した。配送記録および使用または返却した治験薬の記録を照合した。適切な形式の配送および返却は、治験施設の責任者により署名された。
【０３０４】
治験依頼者または被指名者により薬物説明責任が行われた後、標準的な施設内手順にしたがって、使用済または未使用の治験薬は研究センターで破棄された。要請に応じて、治験薬を破棄するための標準的な施設内手順のコピーを治験依頼者または被指名者に提供した；研究終了時または有効期限後、施設で破棄されなかった未使用の治験薬を治験依頼者または被指名者に返却した。
【０３０５】
有効性の評価
腎臓同種移植片生検の評価
すべてのプロトコールおよび「正当理由による」腎臓生検は、施設の地方病理研究所により処理および分析された。独立した盲検化病理学者によるレビューのために、処理スライドおよび２つのパラフィン包埋未染色スライドもまた、中央病理イメージングセンターに転送された。
【０３０６】
以下の状況下で、腎臓生検を得た：正当理由による同種移植片生検：ベースライン（移植日）からのＤＳＡの上昇にかかわらず、以下の基準の少なくとも１つに基づいて同種移植片機能不全の臨床徴候がある場合、生検を実施した；移植後最初の週に３日間連続で、０日目の移植直後のクレアチニンと比較して、１０％未満／日の血清クレアチニンの減少；最下点から≧３０％の血清クレアチニンの増加。最下点は、移植後１週間以内における最低血清クレアチニンとして定義した；乏尿；ＡＭＲの臨床的疑い；プロトコール生検：医学的な禁忌がない限り、以下の時点に、義務的な生検を実施した：再灌流後（術中）；移植後１４日目目；移植後３カ月目；移植後１２カ月目；移植後３６カ月目（長期経過観察の場合のみ；主要有効性分析に含まれない）；プロトコール腎臓生検を使用して、他の副次的エンドポイントを評価し、組織学的にのみ明白であったＡＭＲの無症候症例についても評価した。移植センターでプロトコール生検を判読し、臨床管理に使用した。地方で判読されたスライドを中央病理研究所に送った。
【０３０７】
抗体媒介性拒絶エピソードの処置
研究の９週目および１２カ月目までの累積ＡＭＲ発生率は、それぞれ主要エンドポイントおよび副次的エンドポイントであった。ＡＭＲの処置では、以下のガイドラインを使用した。
【０３０８】
移植後処置期間中に発生するＡＭＲについて
エクリズマブ処置群：
移植後最初の９週間の間に、臨床的に有意な（地方研究所によればクレアチニンの上昇）ＡＭＲの（地方病理による）生検診断を患者が有する場合、患者を処置失敗とみなした（生検基準については、以下の評価基準セクションを参照のこと）。治験責任医師が患者のエクリズマブを継続すると決定する前に、患者は、ＡＭＲの処置のためにＰＰおよび／またはＩＶＩｇの少なくとも３回の処置セッションを受け、次いで以下のように、追加用量のエクリズマブを使用した：
【０３０９】
各ＰＰセッションを完了した１時間以内に（用量を３５〜４５分間にわたって静脈内投与）、および新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）注入または他のタンパク質補充療法の少なくとも１時間前に、エクリズマブ６００ｍｇ（２バイアル）を投与した。これは、ＰＰ条件下のエクリズマブに関する実験的経験およびＰＫ−ＰＤモデリング計算に基づいて予測したように、５０〜１００μｇ／ｍＬのレベルのエクリズマブを維持するためであった。
【０３１０】
少なくとも５週間にわたって、または血清クレアチニンがその拒絶前ベースラインクレアチニンの１０％以内に戻るまで、または少なくとも２４時間あけて行われた３回の連続試験における２０％未満の変動として定義される新たな安定ベースライン血清クレアチニンを達成するまで、ＡＭＲをエクリズマブで処置した。急性ＡＭＲについて患者をエクリズマブで処置した最大週数は９であった。
【０３１１】
ＳＯＣ対照群：
移植後最初の９週間の間に、臨床的に有意な（地方研究所によればクレアチニンの上昇）ＡＭＲの（地方病理による）生検診断を患者が有する場合、患者を処置失敗とみなした。ＡＭＲと診断された患者は、最初にＰＰおよび／またはＩＶＩｇを受けた。さらなる治療（ＰＰ／ＩＶＩｇ療法の失敗後のＡＭＲの処置）は治験責任医師の裁量によるものであり、エクリズマブが含まれていた可能性がある。エクリズマブを使用する場合、以下のガイドラインにしたがって投与すべきである（ＡＭＲ診断後にエクリズマブの初回投与日から週を計算した）：初回用量１２００ｍｇ（１日目）、次いで；４回投与で週９００ｍｇ（１週目）、次いで；４回投与で週９００ｍｇ（２週目、３週目および４週目；＋／−２日）、次いで；５週目から開始して５週目、７週目および９週目に隔週で１２００ｍｇ（＋／−２日間）。用量を３５〜４５分間にわたって静脈内投与した。
【０３１２】
患者がエクリズマブを受けながらＰＰで引き続き処置される場合、各ＰＰセッションを完了した１時間以内に、および新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）注入または他のタンパク質補充療法の少なくとも１時間前に、エクリズマブ６００ｍｇ（２バイアル）を投与した。これは、ＰＰ条件下のエクリズマブに関する実験的経験およびＰＫ−ＰＤモデリング計算に基づいて予測したように、５０〜１００μｇ／ｍＬのレベルのエクリズマブを維持するためであった。
【０３１３】
少なくとも５週間にわたって、または血清クレアチニンがその拒絶前ベースラインクレアチニンの１０％以内に戻るまで、または少なくとも２４時間あけて行われた３回の連続試験における２０％未満の変動として定義される新たな安定ベースライン血清クレアチニンを達成するまで、ＡＭＲをエクリズマブで処置した。急性ＡＭＲについて患者をエクリズマブで処置した最大週数は９であった。
【０３１４】
ＰＰ後に追加用量のエクリズマブを以下のように使用した：各ＰＰセッションを完了した１時間以内に、および新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）注入または他のタンパク質補充療法の少なくとも１時間前に、エクリズマブ６００ｍｇ（２バイアル）を投与した。これは、ＰＰ条件下のエクリズマブに関する実験的経験およびＰＫ−ＰＤモデリング計算に基づいて予測したように、５０〜１００μｇ／ｍＬのレベルのエクリズマブを維持するためであった。用量を３５〜４５分間にわたって静脈内投与した。
【０３１５】
９週目の処置期間後に発生するＡＭＲについて
９週目後にいずれかの研究群において発生するＡＭＲエピソードを、地方ＳＯＣプロトコールにしたがって、および治験責任医師の裁量で処置した（禁止医薬を除く）。いずれかの群において、エクリズマブを使用してＡＭＲを処置した。
【０３１６】
エクリズマブ処置群の場合、投与は以下のとおりであった（ＡＭＲ診断後にエクリズマブの初回投与日から週を計算する）：エクリズマブの最終投与の７日以内に投与する場合、初回用量９００ｍｇ（１日目）；エクリズマブの最終投与の７日後に投与する場合、初回用量１２００ｍｇ（１日目）；４回投与で週９００ｍｇ（１週目）、次いで；４回投与で週９００ｍｇ（２週目、３週目および４週目；＋／−２日）、次いで；５週目から開始して５週目、７週目および９週目に隔週で１２００ｍｇ（＋／−２日間）。
【０３１７】
ＳＯＣ対照群の場合、投与は以下のとおりであった（ＡＭＲ診断後にエクリズマブの初回投与日から週を計算した）：初回用量１２００ｍｇ（１日目）、次いで；４回投与で週９００ｍｇ（１週目）、次いで；４回投与で週９００ｍｇ（２週目、３週目および４週目；＋／−２日）、次いで；５週目から開始して５週目、７週目および９週目に隔週で１２００ｍｇ（＋／−２日間）。
【０３１８】
安全性の評価
データモニタリング委員会
独立したＤＭＣは、高リスク腎臓移植の経験がある少なくとも３人の臨床医から構成されていた。その主要機能は患者の安全を確保することであるので、すべての必要なデータを適時に配信することを確実にするために、ＤＭＣはすべての安全データにアクセスし、データ管理専門家はＤＭＣの一部であった。ＤＭＣはまた、必要な場合には統計学者および／または疫学者にアクセスした。
【０３１９】
ＤＭＣの広範な権限は、蓄積した安全性および有効性データをモニタリングすること、ならびに研究実施および投与レジメンを決定して患者の安全性を確保することであった。ＤＭＣの業務の詳細および責任を認可書に詳述指定した。
【０３２０】
安全性パラメータ
人口統計／病歴
収集すべき人口統計情報には、生年月日、性別、人種および／または民族が含まれていた。
【０３２１】
収集すべき病歴情報には、すべての進行中の症状および関連する／重大な病歴（すべての主な入院および手術を含む）が含まれていた。腎移植に関連する症候および／または疾患の根底にある病因を病歴用紙に掲載した。この研究の過程中のこれらの徴候または症候の悪化をＡＥとして記録した。
【０３２２】
以下のバイタルサインを収集した：体温（℃）、心拍数（拍／分）、呼吸数（呼吸／分）および血圧（ｍｍＨｇ）。スクリーニング時に、身長（ｃｍ）および体重（ｋｇ）を収集した。スクリーニング後来院には、体重の収集のみが含まれていた。
【０３２３】
完全身体検査は、以下の検査からなる：全身外観、皮膚、頭、耳、目、鼻および喉（ＨＥＥＮＴ）、心血管、肺、腹部／胃腸、神経、リンパ節、脊椎、四肢ならびに筋骨格。別の医師により１年以内に別の検査が実施されておらず、患者記録に文書化されていない限り、泌尿生殖器検査を実施した。
【０３２４】
評価スケジュールで指定された時点に、簡易身体検査を完了した。これらの検査に含まれる体組織は、治験責任医師の判断および／または患者の症候に基づいていた。
【０３２５】
１２誘導ＥＣＧを実施した。収集したデータには、心拍数、ＰＲ、ＱＲＳおよびＱＴ間隔（補正および未補正）ならびに任意の異常が含まれていた。
【０３２６】
研究所評価
血液学
血液学パネルには、白血球百分率および血小板数と共に全血球数（ＣＢＣ）が含まれていた。ＣＢＣには、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）が含まれる。
【０３２７】
血液化学パネル
血液化学には、ナトリウム、カリウム、二酸化炭素、塩化物、血中尿素窒素、クレアチニン、グルコース、カルシウム、マグネシウム、リン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、総ビリルビンおよび直接ビリルビン、総タンパク質、アルブミン、尿酸ならびに総コレステロールが含まれていた。
【０３２８】
凝固
凝固試験には、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）、国際標準化比（ＩＮＲ）ならびにフィブリノゲンおよび／またはフィブリノゲン分解物が含まれていた。
【０３２９】
検尿
検尿には、顕微鏡検査および尿タンパク質／クレアチニン比のスポット尿と共に、タンパク質、グルコース、ケトン、潜血および尿試験紙によるＷＢＣが含まれていた。
【０３３０】
妊娠スクリーニング
スクリーニング時に、出産可能性があるすべての女性について、妊娠検査（血清ベータ−ｈＣＧ）を完了した。
【０３３１】
有害事象および重篤有害事象
有害事象
ＡＥは、研究処置とのその因果関係にかかわらず、この研究に登録された患者における任意の望ましくない医学的出来事として定義した。インフォームドコンセントの署名後、任意の時点に任意の症候を発症した場合、治験責任医師または副治験責任医師に連絡するように患者に指示した。臨床観察がＡＥであるか否かについて疑いがある場合、事象を記録および報告すべきである。
【０３３２】
処置突発ＡＥ（ＴＥＡＥ）は、治験薬への曝露前に存在しない任意の事象、または治験薬への曝露後に強度もしくは頻度のいずれかの点で悪化する既に存在する任意の事象として定義した。
【０３３３】
国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）の優先語を有害事象に割り当て、処置群当たりの発生率として集計した。
【０３３４】
安全性評価は、ＳＡＥを含むすべての有害事象のモニタリングおよび記録、血液学、血液化学、凝固のパラメータおよび尿の結果の定期的なモニタリングから構成されていた。加えて、バイタルサイン、体調および体重測定結果の定期的なモニタリングを実施した。
【０３３５】
インフォームドコンセントの署名後、任意の時点に任意の症候を発症した場合、治験責任医師または副治験責任医師に連絡するように患者に指示した。臨床観察がＡＥであるか否かについて疑いがある場合、事象を記録および報告すべきである。
【０３３６】
重篤有害事象
重篤有害事象は、任意の研究段階中（すなわち、ベースライン、処置または経過観察）、および治験薬、比較薬またはプラセボの任意の投与時に発生するＡＥであって、以下の１つまたはそれよりも多くを満たすＡＥであった：死亡の結果；それは、直ちに致死的なものである。「致死的」という用語は、患者が、事象の時に死亡のリスクがあったことを意味する。それは、仮定として、より重度である場合に死亡を引き起こした可能性がある事象を指すものではない。それは、患者の入院または既存の入院の延長を必要とする。それは、持続的または重大な身体障害または無能力をもたらす。先天異常または出生異常をもたらす。
【０３３７】
死亡をもたらさないが致死的であるかまたは入院を必要とする重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、患者を危険にさらし、この定義で掲載されている転帰の１つを防止するための医学的または外科的介入を必要とした可能性がある場合にＳＡＥとみなした。このような医療事象の例としては、救急室または自宅における集中処置を必要とするアレルギー性気管支痙攣、患者の入院または薬物依存もしくは薬物乱用の発症をもたらさない造血機能障害または痙攣が挙げられる。
【０３３８】
他の関心有害事象
他の関心有害事象は、臨床研究報告書の安全性データの評価中に、薬物安全性医師により、およびさらに臨床研究チームの医師により特定された。ＳＡＥおよび患者の研究中止につながるＡＥ以外の特に臨床的に重要な重大ＡＥを他の関心ＡＥとして分類した。他の各関心有害事象について、詳細を記載し、臨床研究報告書に含めた。
【０３３９】
この研究の他の関心有害事象には、以下が含まれる：入院もしくは抗感染処置を必要としたか、または治験責任医師により他の点で重大とみなされた（培養、生検、ゲノムまたは血清学的所見により確認された）臨床的に有意な感染の累積発生率；ＣＭＶ疾患の累積発生率；ＢＫウイルス病の累積発生率；被嚢性細菌感染の累積発生率；ＰＴＬＤ（移植後リンパ増殖性疾患）の累積発生率；悪性腫瘍の累積発生率；任意のグレードのＢａｎｆｆ２００７基準を満たす生検診断急性細胞拒絶の累積発生率。サイモグロブリンまたは他のリンパ球枯渇剤に対して反応しない重度急性細胞拒絶を発症する患者の割合；ＡＭＲ以外の理由による同種移植片喪失の累積発生率；ならびに患者の全生存。
【０３４０】
治験薬との関係性
医学の資格を有する治験責任医師または被指名者が、各ＡＥの治験薬との関係性を決定した（無関係、可能性が低い、可能性がある、可能性が高いまたは確定）。無関係：この関係性は、治験薬と報告事象との間に関連性がなかったことを示唆した。可能性が低い：この関係性は、臨床像が治験薬以外の原因と非常に一致したが、帰属を絶対確実に行うことができず、治験薬とＡＥとの関係性を完全に自信を持って除外することができないことを示唆した。可能性がある：この関係性は、治験薬による処置がおそらくはＡＥの原因であったかまたはＡＥに寄与した（すなわち、事象は、薬物投与時から妥当な時系列の後であり、および／または治験薬に対する公知の反応パターンにしたがうが、他の要因により生じた可能である）ことを示唆した；可能性が高い：この関係性は、事象と治験薬投与との妥当な時系列が存在し、事象と治験薬との関連性が高いことを示唆した。これは、治験薬の公知の薬理作用、治験薬もしくは薬物クラスに対する公知のもしくは以前に報告された有害反応、または治験責任医師の臨床経験に基づく判断に基づいていた。確定：治験薬との時間的関係性、他の症状（併発症、同時薬物反応または疾患状態の進行／発現）が事象を説明していたようであり、公知の医薬品プロファイル、中止の改善、再負荷の再発と一致する。
【０３４１】
有害事象の記録
患者により自発的に報告された、および／または研究担当者からの未解決問題に応じた、または観察により明らかにされた有害事象を、治験施設における研究中に記録した。検査値、血圧および脈拍の臨床的に有意な変化をＡＥとして報告する必要があった。ＳＡＥを構成したかまたは治験薬の投与中止につながった異常値をＡＥとして報告および記録しなければならなかった。有害事象または重篤有害事象とみなされた任意の異常な試験所見；異常な結果だけではなく、診断、徴候または症候を報告することを治験責任医師に強く奨励した。２〜４週間以内に、および次回の予定モニタリング来院前に、すべての非重篤有害事象を電子症例報告書に入力した。
【０３４２】
ＡＥに関する情報をＩＣＦの署名から収集した。研究終了まで、ＳＡＥ情報をＩＣＦの署名から収集した。可能な場合には、ＡＥに関する医学用語を標準医学専門用語で報告した。各ＡＥについて、治験責任医師は、発症（日付および時間）、解消（日付および時間）、強度、因果関係、取った措置、重篤な転帰（該当する場合）、およびそれが患者の研究中止を引き起こしたか否かを評価および報告した。
【０３４３】
以下の尺度にしたがって、強度を評価した：軽度（徴候または症候の認識、しかし容易に耐容される）。中等度（日常活動の妨害を引き起こすために十分な不快感）；重度（無能力、日常活動の実施不能、全身薬物療法または他の処置を必要とする可能性）
【０３４４】
重篤ＡＥと重度ＡＥとを区別することが重要である。重症度は、強度の尺度である。重症強度のＡＥは、重篤とみなされない場合がある。
【０３４５】
治験薬の投与中に患者が妊娠していたことが判明した場合、治験薬を直ちに停止した。加えて、研究中の任意の時点に妊娠した女性について、ファーマコビジランスに通知した。ファーマコビジランスは、「妊娠報告転帰用紙／授乳」のコピーを治験責任医師に提供した。患者が研究を中止した場合であっても、妊娠の転帰（自然流産、選択的中絶、正常出生または先天異常）が判明するまで、患者を追跡した。妊娠の転帰が判明したら、前記用紙に記入し、ファーマコビジランスに返送した。さらなる経過観察が必要な場合、治験責任医師は情報の提供を要求した。
【０３４６】
治験薬が避妊薬の有効性を妨げた疑いがない限り、妊娠それ自体はＡＥとみなさなかった。
【０３４７】
先天異常／出生異常の報告はすべて、ＳＡＥである。自然流産が報告され、ＳＡＥとして取り扱った。合併症を伴わない選択的中絶は、ＡＥとして取り扱わなかった。
【０３４８】
治験薬との関係性または臨床的意義にかかわらず、治験責任医師は、研究中に観察または報告したすべてのＡＥおよびＳＡＥを報告する責任があった。
【０３４９】
患者による同意後に発生するすべてのＡＥを、患者の原資料／診療記録および適切なＣＲＦで詳細に報告し、十分な解消まで、または事象が慢性であるかもしくは患者が安定であると治験責任医師もしくは副治験責任医師がみなすまで追跡した。ＡＥの説明には、発症日、解消日、強度、重篤度、および治験薬とのＡＥの関係可能性が含まれていた。
【０３５０】
報告した追加情報には、任意の必要な処置または評価および転帰が含まれていた。報告したすべてのＡＥを適切な解消まで追跡した。患者をスクリーニングした時点に存在したが悪化しなかった医学的症状は、ＡＥとして報告されなかった。しかしながら、研究中の任意の時点における悪化はＡＥとして記録された。
【０３５１】
統計およびデータ分析
データ分析の一般検討事項
連続データについては、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を報告した。カテゴリーデータについては、パーセントおよび頻度を報告した。
【０３５２】
欠測データ
人口統計、レシピエント、ドナーおよび移植関連情報、ならびに研究所データに関する欠測データを欠測として取り扱った；補完方法は計画されなかった。事象エンドポイントまでの時間に関する欠測データには、以下の表にしたがって、右側打ち切りとしてコード化された事象があった。
【０３５３】
【表１０】
2020517605.tif 000022
【０３５４】
分析データセット
１つの分析セットを定義した；安全性セット。安全性セットは、無作為化および移植されたすべての患者から構成されていた。
【０３５５】
安全性セットを使用して、すべての安全性分析および有効性分析を実施した。
【０３５６】
登録と移植との間に行われた大規模スクリーニングおよび脱感作手順により、登録されたが移植されなかった患者について、安全性データを個別に収集および要約した。
【０３５７】
有効性分析
すべての患者が移植後１２カ月目に達した後、すべてのエンドポイントの主要分析を行った。患者および移植片生存、腎疾患ならびに疾患状態に関するさらなる経過観察データの収集のために、１８カ月目、２４カ月目および３６カ月目に患者を引き続き追跡した。
【０３５８】
主要有効性変数および分析
主要有効性複合エンドポイントは、１）生検診断ＡＭＲ、２）移植片喪失、３）患者の死亡、または４）追跡不能の発生として定義される移植後９週目処置失敗率であった。
【０３５９】
ＡＭＲの診断は、腎臓同種移植片機能不全および「正当理由により」実施した生検に基づいていた。組織学的診断は、中央病理研究所により決定されたＡＭＲに関するＢａｎｆｆ２００７基準に基づいていた。この研究では、以下で定義されるように、レベルＩＩおよびレベルＩＩＩ  ＡＭＲのみが認められた：循環抗ドナー特異的抗体の存在、急性組織傷害の形態学的証拠、例えば（タイプ／グレード）：Ｂａｎｆｆ２００７レベルＩＩ−毛細血管および／もしくは糸球体の炎症（ｐｔｃ／ｇ＞０）ならびに／または血栓症；Ｂａｎｆｆ２００７レベルＩＩＩ−動脈−ｖ３；
【０３６０】
主要有効性変数は２値転帰変数であり、上記複合エンドポイント定義を満たす患者を処置失敗とみなし、他のすべてを処置成功とみなした。エクリズマブ処置群とＳＯＣ対照処置群との間の移植後９週間における処置失敗発生率の観察された差を、処置差の９５％信頼区間（ＣＩ）と共に計算した。これは第ＩＩ相臨床研究であったが、コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して、真の処置差（πＴ−πＣ）が０であるという帰無仮説の検証を実施し、移植前脱感作プロトコールにより階層化した（サンプルサイズおよびパワー検討を参照のこと）。
【０３６１】
副次的有効性変数および分析
この研究の副次的有効性エンドポイントには、以下のものが含まれていた：移植後９週目〜１２カ月目に発生したＡＭＲの累積発生率（Ｂａｎｆｆ２００７基準を満たす任意のグレードのＡＭＲ）；移植後１２カ月目における１）生検診断ＡＭＲ；２）移植片喪失；３）患者の死亡；または４）追跡不能の発生として定義される処置失敗率；移植後６カ月目および１２カ月目における移植片および患者の生存；移植後１４日目ならびに３カ月目および１２カ月目におけるプロトコール生検のＡＭＲの組織学的証拠（他の臨床所見なし）；移植後１４日目ならびに３カ月目および１２カ月目におけるプロトコール生検の全体的な病理学的変化（慢性ＡＭＲを含む）；移植後１２カ月目におけるＰＰ処置の累積数；移植後１２カ月目における脾臓摘出を必要とする患者の累積発生率；移植後の移植片機能遅延（ＤＧＦ）の発生率（術後高カリウム血症、急性肺水腫、または併発状態による体液過剰以外の理由による移植後最初の１週間以内における透析必要性と定義される）；移植後７日間〜１２カ月間における透析の累積発生率および期間；Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ７（ＭＤＲＤ７）による推定糸球体濾過率（計算）により測定される、移植後４週目〜１２カ月目における腎機能：ＰＰまたは透析中ではなく、少なくとも２日間あけて行われる少なくとも３回の連続測定の値として定義される血清クレアチニンの変動が≦２０％。
【０３６２】
患者および移植片生存、遅延ＡＭＲの累積発生率、他の臨床所見を伴わない生検診断ＡＭＲの累積発生率、ならびにリンパ球枯渇剤による処置を必要とする生検診断重度急性細胞拒絶の累積発生率を、それぞれ上記に掲載されている移植後時点において、積極限（カプラン・マイヤー）法を使用して推定し、ｚ統計を使用して処置群間で比較し、移植前脱感作プロトコールにより階層化した。点推定に加えて、率推定および処置群間の率差の９５％ＣＩを提供した。
【０３６３】
９５％ＣＩと共に、各処置群について、移植後１２カ月目の処置失敗率の発生率を提供した。コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して、処置群を比較し、移植前脱感作プロトコールにより階層化する。
【０３６４】
比例オッズモデルを使用して処置群間で移植後ＰＰ処置の累積数を比較し、移植前脱感作プロトコールにより階層化した。それぞれ関連性および精度の強度の尺度として、オッズ比（エクリズマブ対ＳＯＣ対照）および９５％ＣＩを提供した。
【０３６５】
９５％ＣＩと共に、各処置群について、プロトコール生検の組織学的証拠のみで診断されたＡＭＲの処置の発生率を提供した。コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して、処置群を比較し、移植前脱感作プロトコールにより階層化した。使用した実際の処置を要約または列挙した。
【０３６６】
９５％ＣＩと共に、各処置群について、脾臓摘出を必要とする患者の割合、ＤＧＦの発生率、および移植後７日間超の透析の発生率を提供した。コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して、処置群を比較し、移植前脱感作プロトコールにより階層化した。
【０３６７】
モデルにおける移植前脱感作プロトコールを含む順位付けデータのＡＮＯＶＡを使用して、移植後７日間超の透析の期間、およびＡＭＲの診断後に血清クレアチニンが最下点を３０％超上回った日数を処置群間で比較した。
【０３６８】
モデルにおける移植前脱感作プロトコールを含む混合効果線形回帰を使用して、１４日目、３カ月目および１２カ月目のプロトコール生検に見られた慢性ＡＭＲ、ならびに４週目〜１２カ月目の腎機能の変化を含む全体的な病理学的変化を処置群間で比較した。
【０３６９】
下位群分析
下位群分析を実施して、Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＬａｂＳｃｒｅｅｎにより決定された登録時のＣＤＣステータス（歴史または現在）および抗体レベル試験結果に基づいて、関連する転帰の差があったかを調査した。
【０３７０】
安全性分析
安全性評価は、ＳＡＥを含むすべてのＡＥ、血液学、血液化学および尿の結果の要約、バイタルサイン、体調および体重測定結果の定期的なモニタリングから構成されていた。
【０３７１】
治験薬との関係性にかかわらず、ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１０．１またはそれ以降）を使用して器官別大分類および優先語により、すべてのＡＥ（重篤および非重篤）を分類した。各器官別大分類および優先語について、各処置群内の発生率を集計した。
【０３７２】
上記に加えて、移植後９週目および１２カ月目に、各処置群について、以下の特定安全性評価を要約した：入院もしくは抗感染処置を必要とするか、または治験責任医師により他の点で重大とみなされる（培養、生検、ゲノムまたは血清学的所見により確認された）臨床的に有意な感染の累積発生率；ＣＭＶ疾患の累積発生率（発生率および％）；ＢＫウイルス病の累積発生率（発生率および％）；被嚢性細菌感染の累積発生率；ＰＴＬＤの累積発生率；悪性腫瘍の累積発生率；任意のグレードのＢａｎｆｆ２００７基準を満たす生検診断急性細胞拒絶の累積発生率。サイモグロブリンまたは他のリンパ球枯渇剤に対して反応しない重度急性細胞拒絶を発症する患者の割合；ＡＭＲ以外の理由による同種移植片喪失の累積発生率；ならびに患者の全生存。
【０３７３】
中間分析：
主要および副次的有効性変数の正式な統計中間分析は計画されなかった。
【０３７４】
長期転帰データ収集
中間拒絶エピソード、移植片喪失、患者生存、腎疾患および疾患状態を評価するための長期経過観察データ収集のために、１８カ月目、２４カ月目および３６カ月目に、すべての患者を見た。以下の情報を収集および要約した：化学パネル（ＢＵＮおよびｓＣｒを含む）；タクロリムストラフレベル；他の免疫抑制レベル；ＤＳＡ、ＢＦＸＭおよびＴＦＸＭ（３６カ月目のみ）；腎臓同種移植片生検（３６カ月目のみ）。これらのデータは、主要有効性分析の一部とはみなされなかった。
【０３７５】
サンプルサイズおよびパワー検討
主要有効性複合エンドポイントは、１）生検診断ＡＭＲ、２）移植片喪失、３）患者の死亡、または追跡不能の発生として定義される移植後９週目処置失敗率であった。サンプルサイズおよびパワー検討は、以下の仮定を用いて、主要有効性変数に基づいていた：ＳＯＣ対照群における移植後９週目の複合エンドポイント処置失敗率、πＣ＝３６．３％（以下の表１４を参照のこと）；エクリズマブ処置群における移植後９週目の複合エンドポイント処置失敗率、πＴ＝１０％（５１）；帰無仮説、Ｈ０：θ＝πＴ−πＣ＝０；対立仮説、Ｈ１：：θ＝πＴ−πＣ＜−３６．３％；第１種の過誤、α＝０．０５（両側有意性検定）；有意性検定＝フィッシャーの直接確率検定；無作為化比＝１：１。
【０３７６】
コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して、主要有効性エンドポイント分析を実施したが、転帰の階層の関係性が不明であったので、サンプルサイズの計算にはフィッシャーの直接確率検定を使用した。各群のサンプルサイズが４５である場合、０．０５０の両側有意水準によるフィッシャーの直接確率検定は、対照群失敗率πＣ＝０．３６３と処置失敗率πＴ＝０．１００との間の差の検出力が＞８０％であった。
【０３７７】
元のプロトコール選定基準下では、４０人の患者がプロトコールに登録され、補正が行われると、患者の１／３は依然として元の基準を満たすと仮定して、文献から得られたＡＭＲ発生率のプール分析から、３６．３％のバックグラウンド処置失敗率（主要有効性変数）を求めた（表１４を参照のこと）。変量効果モデルを使用して、本発明者らは、バックグラウンドＡＭＲ率が３４．８％（９５％ＣＩ＝２６．３％〜４４．３％）であることを見出したが、これは、複合エンドポイントの一部として、移植後９週目における移植片喪失および患者死亡に関する不確実性を考慮すると、４０％に増加した。これは、移植後９週目におけるバックグラウンド処置失敗率のより保守的な推定値を提供すると考えられた。陽性補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）クロスマッチ（現在または歴史）または陽性Ｂ細胞フロークロスマッチ（ＢＦＸＭ）および／もしくはＴ細胞フロークロスマッチ（ＴＦＸＭ）を有する患者について、本発明者らは、ＳＯＣ群では、失敗率が３０％に減少すると予想する。サンプルサイズの計算は、元のプロトコール選定基準下では、４０人の患者がプロトコールに登録され、補正が行われると、患者の約１／３は依然として元の基準を満たすと仮定する。
【０３７８】
選択施設の２０人の患者に対して、髄膜炎菌ワクチン接種に対する免疫反応を評価するための下位研究を実施した。
【０３７９】
【表１１】
2020517605.tif 000023
【０３８０】
研究所試験のリスト
【表１２】
2020517605.tif 000024
【０３８１】
実施例２：脱感作療法を必要とする生体ドナー腎臓移植レシピエントのＡＭＲの予防におけるエクリズマブの安全性および有効性を決定するための無作為化非盲検多施設試験
この試験では、１０２人の患者をエクリズマブ群（Ｎ＝５１）またはＳＯＣ群（Ｎ＝５１）に登録した。臨床試験に含まれる患者は、腎臓移植待機リストに平均３．４年載っていた（０．１〜２２．２年の範囲）。
【０３８２】
この研究の主な目的は、主要エンドポイント：１）生検診断ＡＭＲ、２）移植片喪失、３）患者の死亡または４）追跡不能の発生として定義される処置失敗率により評価される最初の９週間におけるエクリズマブの有効性を評価することであった。主要有効性エンドポイントの決定のためのＡＭＲの診断は、「正当理由による」腎臓生検に基づいていた。加えて、所定の時点に、すべての患者に対して、プロトコール生検を実施する。
【０３８３】
フィッシャーの直接確率検定を使用して、９週間の主要有効性エンドポイントを評価した。パワー計算について、α＝０．０５（両側）、８０％のパワー、３６．３％の制御失敗率および１０％の処置失敗率と仮定して、各処置群では、４５人の患者が必要である。追跡不能を含む規定の主要エンドポイントに基づいて、９週目に処置失敗または処置成功のいずれかにすべての患者が分類されることを考慮すると、主要エンドポイントのデータが欠測した患者はいないはずである。すべてのエンドポイントについて、０．０５の第１種の過誤率で両側仮説検証を使用した。単一の主要有効性エンドポイントがあるので、多重度の調整は必要なかった。計画された感度分析を行って、主要有効性エンドポイントに対する地方対中央病理結果の効果を調査した。
【０３８４】
これまで、主要エンドポイントに関連するデータ以外の有効性分析（１年転帰を含む）は行われなかった。
【０３８５】
生検評価
この試験では、各施設の地方病理学者により評価された生検が、処置決定の根拠となった。地方で判読されたスライドは、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（中央病理イメージングの契約研究機関（ＣＲＯ））にも提供され（全く同じスライドまたはデジタル化バージョン）、２人の独立した盲検化病理学者（中央病理）によるレビューのためにデジタル化スライドが提供された。複合主要エンドポイントの一部として生検診断ＡＭＲの評価は、中央病理に基づいていた。２人の中央病理学者間の一致により、または不一致があった場合には３人目の盲検化病理学者による裁定により、単一診断が達成された。生検のレビューに基づいて、急性ＡＭＲの考えられる４つの分類があった：クリーン（急性ＡＭＲなし）、グレードＩ、グレードＩＩまたはグレードＩＩＩ。しかしながら、処置失敗の主要エンドポイントには２値評価が含まれており、クリーンおよびグレードＩは「急性ＡＭＲ＝なし」に分類され、グレードＩＩおよびＩＩＩ症例は「急性ＡＭＲ＝あり」に分類された。中央病理学者による生検の転帰が病理学者ＡではグレードＩＩであり、病理学者ＢではグレードＩＩＩであった場合、それらは一致するとみなされ、裁定は必要なかった。グレードＩ症例は「急性ＡＭＲ＝なし」カテゴリーに含まれていたが、この研究を設計した時点では、急性ＡＭＲの組織学的特徴の理解を支援する臨床経験はほとんどなかった。したがって、Ｂａｎｆｆ基準は、この試験が注目した重度急性抗体依存性補体媒介性拒絶（ＳＡＡＣＲ）の特定に限定されないことも十分に認識されなかった。生検のグレードＩ病変が臨床的に有意な診断であるという事実は、臨床経験が蓄積されて明らかになったにすぎない。ＡＭＲ専門家は、早期臨床診断は、組織学的病変が発症する時間の短縮をもたらすので、早期急性ＡＭＲのグレードＩ症例が臨床的に有意義であると指摘しており、これらの専門家は、処置せずに放置すると、グレードＩ急性ＡＭＲがさらに進行し、グレードＩＩおよびＩＩＩ事象と同様の転帰をもたらすと予想されることに同意している。この理由により、以下のさらなる分析には、分析におけるグレードＩ急性ＡＭＲの評価が含まれる。
【０３８６】
以下に提供されているデータには、中央病理に基づく主要エンドポイント、および主要エンドポイントの感度分析が含まれる。主要エンドポイントの元の分析では、移植片喪失を有する５人のＳＯＣ患者があった；その後、治験責任医師が、実際には移植片喪失がなかった患者のデータ修正を確認したので、現在のデータでは、この数は１減少する。
【０３８７】
主要エンドポイントの結果は、複合尺度を構成する個々の要素と共に表１３に示されている。エクリズマブ群とＳＯＣ群との間では、処置失敗率に有意差はなかった（ｐ＝０．７６０）。ＳＯＣでは、より多数の移植片喪失があった；しかしながら、事象数は少なく、さらなる解釈が制限される。注目すべきことに、エクリズマブでは１０％およびＳＯＣでは３６．３％の予想処置失敗率に基づいて、この研究は推進された。エクリズマブでは、予想された率が観察されたが、ＳＯＣでは、予想よりはるかに低い率が観察された（１３．７％）。
【０３８８】
【表１３】
2020517605.tif 000025
【０３８９】
データをよりよく理解するために、いくつかの感度分析を行った。表１４は、地方病理学者からの生検結果を使用した複合主要エンドポイントの分析（統計分析計画に概説されている指定の分析）を要約する。注目すべきことに、地方病理に基づく処置失敗率は、中央病理に基づくものとは異なっており、主にＳＯＣ群では、より多数の急性ＡＭＲ症例が診断されている。
【０３９０】
【表１４】
2020517605.tif 000026
【０３９１】
表１５は、中央病理および地方病理の両方について、グレードＩ  ＡＭＲを含む感度分析を概説する。主要エンドポイントについて事前に指定されていないが、中央病理と地方病理との間の差がグレードＩおよびＩＩ症例の解釈の潜在的な差に主に起因するかをよりよく理解するために、この分析を行った。加えて、上記のように、ＡＭＲ専門家は、早期臨床診断は、組織学的病変が発症する時間の短縮をもたらすので、早期急性ＡＭＲのグレードＩ症例が臨床的に有意義であり；処置せずに放置すると、グレードＩ急性ＡＭＲがさらに進行し、グレードＩＩおよびＩＩＩ事象と同様の転帰をもたらすと予想されると指摘している。したがって、エクリズマブの処置効果を最もよく理解するために、この成分を理解することが重要であると考えられた。主要エンドポイントと同様に、評価が地方病理に基づいており、グレードＩ、ＩＩおよびＩＩＩ全般でこの差が発生した場合、急性ＡＭＲの発生率がより高いことが指摘された。
【０３９２】
【表１５】
2020517605.tif 000027
【０３９３】
中央病理と地方病理との間の処置失敗率に大きな差が観察されたことを考慮して、すべての病理学結果の評価を行った。分析には、９週間の主要エンドポイント期間にわたって評価したすべての生検が包含されており、正当理由生検およびパープロトコール生検が含まれていた；この期間の間に、合計２４１個の生検を収集した。評価は、全体中央病理転帰および個々の中央病理学者の結果を評価するＡＭＲのグレードによるものであった。上記のように、単一診断は、２人の主要中央病理学者間の一致または３番目の中央病理学者による裁定のいずれかに基づく中央病理評価から得られた。
【０３９４】
評価した２４１個の各生検に関する地方評価スコアおよび全体的な中央評価スコアは、κ係数（これは、地方評価スコアと全体中央評価スコアとの間の一致レベルを測定し、偶然による期待一致を説明する）と共に表１６に示されている。全体的な中央病理学者および地方病理学者の両方により、比較的多数（７５．５％）の生検が「クリーン」（グレードＩ未満のＡＭＲ）として評価された。しかしながら、地方病理または全体中央病理のいずれかが生検をグレードＩ、ＩＩまたはＩＩＩとして分類した場合、一般に、あまり一致しなかった。全体的な一致のκスコアは０．２２５であり、一般に、これは軽度またはわずかとみなされる。不一致生検には、地方でクリーンとして評価されたが、中央でグレードＩＩまたはＩＩＩとして特性評価された４個と、地方でグレードＩＩまたはＩＩＩとして評価され、中央病理学者によりクリーンとして分類された２１個の生検とが含まれていた。
【０３９５】
【表１６】
2020517605.tif 000028
【０３９６】
主要エンドポイントの各生検について単一中央病理スコアがあったが、地方病理と中央病理との間の不一致をよりよく理解するために、２人の中央病理学者からのデータの比較を行って、中央病理学者間の一致レベルを決定した。表１７における地方生検結果と中央生検結果との間の比較と同様に、生検がクリーンとして分類された場合、２人の中央病理学者間の一致は比較的良好であった（両方の中央病理学者により、８６．３％がクリーンとして指摘された）。しかしながら、地方病理転帰および中央病理転帰に関する上記のものと同様に、２人の中央病理学者間で１超のグレード差が認められた多数の症例があった。これには、中央判読者Ｂによりクリーンとみなされ、判読者ＡによりグレードＩＩ（９症例）およびグレードＩＩＩ（１症例）として分類された１０個の生検と、判読者Ａによりクリーンとみなされ、判読者ＢによりグレードＩＩとして分類された３症例とが含まれていた。前述のように、２人の主要中央判読者間で不一致の場合（急性ＡＭＲ＝あり対急性ＡＭＲ＝なし）、不一致を裁定する責任がある３番目の中央判読者によるレビューを使用して、コンセンサスを得た。
【０３９７】
【表１７】
2020517605.tif 000029
【０３９８】
上記不一致レベルに基づいて、３人の病理学者（１人の地方病理学者および２人の主要中央病理学者）のクロス集計により、２４１個の生検のグレードを要約して、それらの差を理解した。表１８は、この評価の結果を示す。
【０３９９】
すべての病理学者間または２人の中央病理学者間でクリーンであるとして一致した生検以外、診断間の一致はほとんどなかった。中央病理学者間では、病理学者の少なくとも１人により、生検がグレードＩ、ＩＩまたはＩＩＩ急性ＡＭＲの閾値を満たした場合、生検の６個（１８％）のみが一致した診断を有し、２７個（８２％）は有しなかった。クリーン＋グレードＩおよびグレードＩＩ＋グレードＩＩＩの２値転帰を検討したところ、１４個（４２％）の生検評価が一致したのに対して、１９個（５８％）は一致しなかった。
【０４００】
【表１８】
2020517605.tif 000030
【０４０１】
これらのデータを考慮して、腎臓移植外科医、移植腎臓専門医および病理学者を含む急性ＡＭＲの専門家グループを集めて、不一致レベルを議論した。地方病理学者および中央病理学者に提供した情報間の不一致として特定された一面は、急性ＡＭＲの診断を確認または除外するために各症例について２つの群が有していたデータ量であった。プロトコールには、急性ＡＭＲの診断は、腎同種移植片機能不全および「正当理由により」実施した生検（これには、生検所見に基づく急性組織傷害の形態学的証拠と共に、循環ＤＳＡの存在が含まれていた）に基づいていることが概説されていた。しかしながら、地方病理学者のみが、同種移植機能不全および詳細（各症例について正当理由により生検が実施されたかを含む）などの臨床情報にアクセスしていた。専門家および中央病理学者とのさらなる議論により、臨床診療では、急性ＡＭＲの診断は、病理学的要素に加えてこれらの臨床要素の評価を伴うことが明らかになった。
【０４０２】
この情報を考慮して、各症例に関する臨床情報の提供が中央病理学者間のより高い一致をもたらすか、および再評価された生検を地方病理診断とどのように比較するかを決定するために、中央病理学者に生検の一部を再評価させることが決定された。この再評価では、病理学者は、イメージングＣＲＯにより提供された同じ生検スライドをレビューし、処置群について依然として盲検化されていた。
【０４０３】
地方病理学者に利用可能な臨床情報を使用した、盲検化中央生検再評価に基づく分析。
【０４０４】
このセクションでは、中央生検の再評価で導入されたプロセスを説明し、改訂生検データを提供する。
【０４０５】
生検再評価の主な目標は、病理学者間の不一致の根本的な原因を理解することであったので、急性ＡＭＲ診断の基礎であり、元の電子データ記録の一部ではなかったＢａｎｆｆ基準の詳細を文書化することが決定された。これらのデータの取得は、Ａｌｅｘｉｏｎが、基準のどの要素が診断の差に寄与するかを理解することを可能にするであろう。この目標に向けて、中央病理学者と共同して、以下の表１９に記載されているように、Ｂａｎｆｆ２００７；Ｓｏｌｅｚ  Ｋら、Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００８  Ａｐｒ；８（４）：７５３−６０）に概説されている急性ＡＭＲ基準のすべてを含むスプレッドシートを設計した。
【０４０６】
【表１９−１】
2020517605.tif 000031
【表１９−２】
2020517605.tif 000032
【０４０７】
スプレッドシートの作成中、中央病理学者が、プログラム生検の評価のためのＢａｎｆｆ基準の１つを変更したことも発見された。すべての中央病理学者が同様の方法で生検の評価に確実に臨むことを支援するために、３人の中央病理学者が、研究からの生検のいずれかを判読する前に中央病理学者間でコンセンサス文書を作成していたことが分かった。このコンセンサス文書には、急性ＡＭＲの診断は以下を必要とすることが概説されていた：レベルｐｔｃ２またはそれを超える好中球および／または単核細胞を伴う毛管現象、ｇ２またはそれを超える好中球を伴う糸球体炎、動脈／細動脈の糸球体血栓またはフィブリノイド壊死、ならびにＩＨＣ（Ｃ４ｄ２）によるレベル２またはそれを超える（＞１０％）Ｃ４ｄ染色。
【０４０８】
しかしながら、この定義は、毛細血管および／もしくは糸球体の炎症（０を超えるｐｔｃ／ｇ）ならびに／または血栓症の存在のみを必要とするＢａｎｆｆ基準（およびプロトコール）よりも大きな要件を要求している。この状況に関する病理学者との議論では、病理学者により、移植日に対して生検日がなかったので、生検の「過度の判読」を回避するために（Ａｌｅｘｉｏｎの許可または認識を得ずに）この変更を行ったことが伝えられた。したがって、生検再評価で行われたさらなる分析には、各症例の臨床情報と、中央病理学者がＢａｎｆｆおよびプロトコール基準を厳守するという要件とが含まれていた。
【０４０９】
生検再評価の初期計画は、地方病理学者および中央病理学者の両方により「クリーン」として全員一致で分類されなかったすべての生検に注目することであった。すべての病理学者間でクリーンとして全員一致で評価された１７８個の生検があり、クリーンとして全員一致で分類されなかった６３個の生検を再評価した。合計１００個の生検とするために、「クリーン」として全員一致で評価されたさらなる３７個の生検も内部対照として無作為に選択した（６３＋３７）。
【０４１０】
中央病理学者により元の生検に適用された尿細管周囲毛細血管および糸球体の炎症に関するより大きな要件を把握した後、さらに９個の「クリーン」生検を１００個の生検に追加した。クリーンとして以前に全員一致でスコア化されたこれらの最後の９個の生検は、中央評価によりＣ４ｄ陽性として評価された「正当理由による」生検であったので選択した。これにより、「正当理由による」生検のみに基づいていた主要エンドポイントに影響を与えることができた生検が評価に確実に含まれていた。イメージングＣＲＯは、病理学者のためにこれら１０９個の生検を再ロードし、各症例に関する以下の臨床情報を提供した：生検日（移植後の日数）；生検の理由；腎疾患の主原因；腎疾患の診断日；経時的なクレアチニン；経時的なＤＳＡ；タクロリムスレベル；免疫抑制剤；および感染の有害事象のリスト。
【０４１１】
診断の支援に重要であると考えられる臨床詳細は、中央病理学者により特定された。地方病理学者に利用可能な臨床情報を使用した盲検化中央生検再評価に基づくさらなる分析の結果。生検再評価の結果は、以下の表に提供されている。地方病理学者および中央病理学者の両方により「クリーン」とみなされた１３２個の生検があり、これらは再評価されなかった。
【０４１２】
表２０は、再評価生検からのデータを使用した主要エンドポイント分析を要約する。新たな分析により、それぞれエクリズマブ群およびＳＯＣ群では、急性ＡＭＲを有する患者の数は１および４人増加した。エクリズマブ群の処置失敗率は、ＳＯＣ群で観察されたものの半分をわずかに超えていた；しかしながら、差は統計的に有意ではなかった。
【０４１３】
【表２０】
2020517605.tif 000033
【０４１４】
表２１は、中央病理の再評価生検データおよび地方病理の以前のデータを使用したグレードＩ  ＡＭＲを含む主要エンドポイントの比較を提供する。再評価に基づいて、１つおよび６つのさらなる急性ＡＭＲ事象が、それぞれエクリズマブ群およびＳＯＣ群に追加され、処置失敗率に関するエクリズマブとＳＯＣとの間の差は統計的に有意であった。
【０４１５】
【表２１】
2020517605.tif 000034
【０４１６】
各レビューセットを通して報告された患者が一貫して特定されたかを理解するために、急性ＡＭＲ（グレードＩ急性ＡＭＲを除くおよび含むの両方）を有するとして記録された各患者の診断の患者別レビューを行った。元の中央生検診断と再評価中央生検診断と地方生検診断との間で結果を比較した。
【０４１７】
一般に、中央生検再評価により特定された患者には、元の中央生検評価により特定された同じ患者が含まれていた。加えて、これらの患者の大部分は、地方生検評価においても特定された。３つの異なる評価のグレード間で不一致レベルがあったにもかかわらず、地方病理学者はより多数の症例を特定したが、３つの異なる評価間の一致は再評価だけを裏付けるものではなく、全体が地方生検評価の転帰を裏付けるものであるので、これは重要な所見である。
【０４１８】
以下の表２２および２３は、それぞれエクリズマブ群およびＳＯＣ群に関する元の中央生検、再評価中央生検および地方生検の個々の患者レベルにおける患者別急性ＡＭＲ診断を提供する。各行は一意的な患者を示すので、所定の行の１を超える列において患者番号が見られる場合、それは生検評価間の一致を示す。
【０４１９】
エクリズマブ群
再評価中央生検データは、エクリズマブ群の元の中央生検データと一致した；再評価では、最初に特定されたすべての患者が特定され、１人のさらなる患者が再評価により特定された。分析においてグレードＩ  ＡＭＲを除くかまたは含むかにかかわらず、これは当てはまった。
【０４２０】
グレードＩを除く再評価中央データおよび地方データを比較したところ、地方病理により特定されなかった２人の患者が中央病理により特定された（患者１および５）。しかしながら、グレードＩ症例を検討したところ、患者１が追加された。したがって、それぞれグレードＩを除くおよび含む場合、再評価中央病理により診断されたの患者６人のうちの４人および６人のうちの５人はまた、地方病理により診断された。
【０４２１】
標準治療群
再評価中央生検データは、一般に、ＳＯＣ群の元の中央生検データと一致した；それぞれグレードＩを除くおよび含む症例を検討したところ、再評価では、元の生検評価により特定された患者５人のうちの４人および７人のうちの６人が特定された。それぞれグレードＩを除くおよび含む場合、元の中央生検の再評価により、５人および７人のさらなる患者が特定された。
【０４２２】
グレードＩを除く再評価中央データおよび地方データを比較したところ、地方病理により特定されなかった１人の患者が中央病理により特定された（患者２０）。グレードＩを含む再評価中央データおよび地方データを比較したところ、地方病理により特定されなかった２人の患者が中央病理により特定された（患者１３および２０）。全体では、それぞれグレードＩを除くおよび含む場合、再評価中央病理により診断された患者９人のうちの８人および１３人のうちの１１人はまた、地方病理により診断された。
【０４２３】
中央生検評価および地方生検評価の概要
一般に、中央生検再評価により特定された患者には、元の中央生検評価により特定された同じ患者が含まれていた。加えて、これらの患者の大部分は、地方生検評価においても特定された。３つの異なる評価のグレード間で不一致レベルがあったにもかかわらず、地方病理学者はより多数の症例を特定したが、３つの異なる評価間の一致は再評価だけを裏付けるものではなく、全体が地方生検評価の転帰を裏付けるものであるので、これは重要な所見である。
【０４２４】
【表２２】
2020517605.tif 000035
【０４２５】
【表２３−１】
2020517605.tif 000036
【表２３−２】
2020517605.tif 000037
【０４２６】
前述のように、生検の再評価の主な目標の１つは、地方病理データと中央病理データとの間の不一致および２人の中央病理学者間の不一致をよりよく理解することであった。
【０４２７】
表２４は、パープロトコール生検および正当理由による生検の両方について、再評価中央病理と比較した元の地方病理の転帰を概説する。中央病理転帰と地方病理転帰との間の差は引き続きあった；しかしながら、今回の比較では、一致の評価であるシンプルκスコアは、軽度またはわずかとみなされる０．２２５（９５％ＣＩ  ０．１１１〜０．３３８）から、中等度とみなされる０．４９６（９５％ＣＩ  ０．３７４〜０．６１８）に増加した。
【０４２８】
【表２４】
2020517605.tif 000038
【０４２９】
表２５は、再評価生検データを使用した場合の個々の中央病理学者間の比較を概説する。０．３７２（９５％ＣＩ  ０．２２０〜０．５２３）の以前のスコアと対比して、０．４５７（９５％ＣＩ  ０．３３５〜０．５８０）の改善されたシンプルκスコアにより明らかなように、再評価生検データでは、一致レベルがより高かった。しかしながら、中央病理学者の１人によりクリーンとして報告されたが、他の病理学者ではグレードＩＩまたはＩＩＩとして指摘された１４個の生検があった。κスコアに基づく中央病理学者間の一致レベル（０．４５７）は、全体中央病理と地方病理との間の一致レベル（０．４９６）よりも良好ではなかった。
【０４３０】
【表２５】
2020517605.tif 000039
【０４３１】
表２６は、再評価生検データを使用した「３人の」病理学者（それぞれ地方病理学者および２人の主要中央病理学者）のクロス集計を示す。この再評価では、少なくとも１人の中央病理学者により、２４１個の生検のうちの１９１個がクリーンとみなされたのに対して、元の評価では２０８個であった。中央病理学者を比較したところ、少なくとも１人の病理学者によるグレードＩ、ＩＩまたはＩＩＩ急性ＡＭＲの閾値を生検が満たす場合、５０個の生検のうちの１４個（２８％）は診断が一致したのと比較して、元の評価では３３個のうちの６個（１８％）であった。クリーン＋グレードＩおよびグレードＩＩ＋グレードＩＩＩの２値転帰を検討したところ、５０個の生検評価のうちの２８個（５６％）は一致したのと比較して、元の評価では３３個のうちの１４個（４２％）であった。
【０４３２】
【表２６−１】
2020517605.tif 000040
【表２６−２】
2020517605.tif 000041
【０４３３】
結論
主要エンドポイントは、正当理由による生検の中央病理評価に基づいていた。元の評価で認められた不一致レベルは、この評価に基づく試験の転帰が正確であったかについて深刻な疑問を提起した。高度に感作された患者の移植の専門家との相談により、中央病理学者による生検の一部を再評価し、病理学者は、地方病理学者に利用可能であった特定の臨床情報にアクセスした。重要なことに、再評価中、中央病理学者は依然として、処置レジメンについて盲検化されていた。加えて、中央病理学者は、元の評価ではしたがわなかったＢａｎｆｆ基準に関するプロトコールの厳格な基準にしたがった。再評価の転帰は、中央病理学者間のより高い一致レベル、および地方病理と中央病理との間のより高い一致レベルをもたらした。しかしながら、個々の中央病理学者間の一致は、全体中央病理と地方病理との間の一致レベルよりも良好ではなかった。地方病理に基づいて処置決定が行われることを特に考慮すると、この転帰は、地方病理よりも中央病理を使用することの付加価値を疑問視する。
【０４３４】
再評価のさらなる転帰は、再評価に起因するさらなる急性ＡＭＲ診断による処置失敗について、エクリズマブ群とＳＯＣ群との間に認められたより大きな差であった。主要エンドポイントのこの差は統計的有意性に達しなかったが、急性ＡＭＲの専門家からの意見に基づいて、地方病理結果および再評価中央病理結果の両方にグレードＩ生検を含めると、ＳＯＣよりもエクリズマブを支持する統計的に有意な利益が得られた。
【０４３５】
再評価で診断されたさらなる急性ＡＭＲ症例が、臨床情報をレビューする中央病理学者の能力によるものであったか、または基準の詳細のすべてが元の評価で記録されたわけではないことを考慮して、プロトコールが要求するＢａｎｆｆ基準に厳格にしたがうことによるものであったかを決定することは不可能である。３つすべての生検評価を検討したところ、元の中央生検評価で特定された患者は、生検再評価および地方生検評価で引き続き特定された。重要なことに、特にすべてのグレードＩ、ＩＩおよびＩＩＩを検討すると、データ全体は、急性ＡＭＲの予防において、エクリズマブが有意な効果を有していたことを示している。グレードＩ症例はこの試験の主要エンドポイントに含まれていなかったが、この研究を設計した時点では、急性ＡＭＲの組織学的特徴の理解を支援する臨床経験はほとんどなかった。この早期急性病変の現在の理解を考慮すると、正当理由による生検に基づいて診断されたこのような症例は患者の転帰に関連しており、処置せずに放置すると、より高いグレードの急性ＡＭＲに進行すると予想される病変の早期特定に相当すると考えられる。
【０４３６】
配列表の概要
【表２７】
2020517605.tif 000042
【表２８】
2020517605.tif 000043
【表２９】
2020517605.tif 000044
【表３０】
2020517605.tif 000045
【表３１】
2020517605.tif 000046
【図１】
2020517605.tif 000047
【配列表】
2020517605000001.app
【国際調査報告】
2020517605.tif 000048
2020517605.tif 000049
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