(57)【要約】本発明は、疼痛の治療または緩和のために使用することができる組成物、方法、およびキットに関する。【選択図】図１１
2020533402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2020533402.tif 000056
の鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒが、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ２（ＣＨ２）４ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＯ（ＣＨ２）４、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ３、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｃｌ、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＮＯ２、ＮＨＣ５Ｈ４、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ３ＮＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ４Ｈ４Ｎ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２を含む、式（Ｉ）の鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
2020533402.tif 000057
を含み、
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、アルキル基、ハロアルキル基、ハロベンジル基、フェニル基、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（ハロアルキル）、−Ｏ−（ハロベンジル）、−Ｏ−（フェニル）、アルキルフェニル、ハロアルキル−フェニル、アルキル−ハロベンゼン、アルキル−ニトロベンゼン、−Ｏ−（アルキルフェニル）、−Ｏ−（ハロアルキル−フェニル、シクロアルカン基であり、Ｒ２が、Ｈおよびアルキル基からなる群から選択される、請求項１に記載の鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｃｌ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＮＯ２、Ｃ５Ｈ４、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３ＮＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ４Ｈ４Ｎ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２を含み、Ｒ２が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される、請求項２に記載の鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
アルキルが、ＣＮＨ２Ｎ−１を含む、請求項２に記載の鎮痛性化合物。
【請求項５】
Ｎが、１〜１０である、請求項４に記載の鎮痛性化合物。
【請求項６】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000058
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項７】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000059
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項８】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000060
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項９】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000061
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１０】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000062
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１１】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000063
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１２】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000064
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１３】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000065
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１４】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000066
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１５】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000067
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１６】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000068
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１７】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000069
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１８】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000070
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項１９】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000071
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２０】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000072
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２１】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000073
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２２】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000074
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２３】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000075
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２４】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000076
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２５】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000077
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２６】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000078
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２７】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000079
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２８】
以下の化学構造：
2020533402.tif 000080
を有する、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項２９】
インビボで投与された場合、肝毒性の危険性が低減されている、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項３０】
インビボで投与された場合、ＡｐＡＰに匹敵する鎮痛性を示す、請求項１、２、または３に記載の鎮痛性化合物。
【請求項３１】
対象における疼痛を緩和する方法であって、疼痛を患っている前記対象に、治療有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
対象における疼痛を予防する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
対象における疼痛を改善する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
対象における疼痛の発生を低減する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
対象における疼痛の発症を遅延する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
対象における疼痛の発症を予防する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
対象における疼痛を一時的に緩和する方法であって、疼痛を患っている前記対象に治療有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の鎮痛性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
疼痛が、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経因性疼痛が、術後疼痛、神経因性疼痛、歯科的疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後および／または外傷性疼痛、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療有効量が、約１０μΜ〜約１０ｍＭの用量の前記組成物を含み、前記対象に投与される、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療有効量が、約５０μΜ〜約１ｍＭの用量の前記組成物を含み、前記対象に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、単回用量で投与される、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、約４時間、１２時間、または２４時間の間隔で投与される、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が、経口、非経口、経皮、または経鼻で投与される、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が、ピル、カプセル、クリーム、スプレー、ローション、または水溶液の形態で投与される、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物が、鎮痛性、解熱性、またはそれらの組み合わせを示す、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が、肝毒性の危険性を少なくとも約２０％低減する、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
同時にまたは引き続き治療有効量のオピオイドおよび／またはＮＳＡＩＤを前記対象に投与することをさらに含む、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物がＮＡＰＱＩへと代謝されない、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
疼痛の治療のための医療用キットであって、
疼痛を患っている前記対象に前記化合物を投与するための印刷された指示書と、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の鎮痛性化合物、または
請求項１〜２８に記載の薬学的組成物と、を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年８月２５日に出願された米国仮出願第６２／５５０，１３７号の優先権を主張するものであり、そのすべての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、これにより、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの刊行物の開示内容のすべての内容は、これにより、本明細書に記載され、かつ特許請求されている本発明の時点での、当業者に知られているような技術の状態をより十分に説明するために、本明細書に参照により組み込まれる。
【０００３】
本特許開示は、著作権保護の対象となる材料を含む。特許文書または特許開示は米国特許商標庁の特許ファイルまたは記録から明らかであるので、著作権者は、いずれの者による特許文書または特許明細書の複製に対しては異を唱えないが、そうでなければ、ありとあらゆる著作権を保有する。
【０００４】
政府の権利
本発明は、米国立衛生研究所（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により付与された認可番号Ｐ３０  ＧＭ１０３３４０の下、政府支援によりなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００５】
発明の分野
本発明は、疼痛の治療または緩和のために使用することのできる、組成物、方法、およびキットに関する。
【背景技術】
【０００６】
発明の背景
多くの種類の疼痛（例えば、一般的な頭痛、骨関節炎）に対して、アセトアミノフェン（ＡｐＡＰ、Ｎ−アセチル−パラ−アミノフェノール）は、アセチルサリチル酸（アスピリン）と等しい効力および有効性を有する。しかし、ＡｐＡＰの安全性は、肝機能障害を有する患者にとっては特に危険となる。過剰投与（不注意に、または意図的な自傷行為）または肝機能が低下した患者における使用は、西欧諸国における劇症性肝不全の最も一般的な原因である（Ｂｅｒｎａｌ、Ｗｉｌｌｉａｍら、「Ａｃｕｔｅ  ｌｉｖｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ．」Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３７６．９７３６（２０１０）：１９０−２０１）。これらの患者では、急性劇症性肝不全が存在すると、脳症、凝固障害、および進行性多臓器不全に至る、肝臓機能障害の急激な発症が起こる。
【０００７】
ＡｐＡＰ過剰投与は、全米にわたって毒物管理センター（Ｐｏｉｓｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｃｅｎｔｅｒｓ）への電話の主因であり、毎年１００，０００件を超える電話があり、また年間５６，０００件を超える救急外来（ＥＲ）および２，６００件を超える入院の主要な理由であり、２０１４年には急性肝不全に起因して推定４５８人が死亡に至った（Ｍｅｒｃｏｌａ、ＦＤＡ  Ｆｉｎａｌｌｙ  Ｃｈａｎｇｅｓ  Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ  ＡｐＡＰ、２０１４）。
【０００８】
ＡｐＡＰの毒性は、細胞保護的内在性代謝物である肝臓および直腸グルタチオンを枯渇させる毒性代謝物、Ｎ−アセチル−アセチルベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）により仲介されると考えられている（Ｍａｓｏｎ、Ｒ．Ｐ．、およびＶ．Ｆｉｓｃｈｅｒ．Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．Ｖｏｌ．４５．Ｎｏ．１０．１９８６．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、１９８３）。ＡｐＡＰに伴う肝毒性は、鎮痛薬の推奨最大用量のたった４〜８倍の用量で生じ得る（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、１９８０）；直腸毒性は臨床的にみられることはまれである。ＡｐＡＰおよび中枢作用鎮痛薬を含有する薬学的組み合わせは、ＡｐＡＰ単独よりもはるかに危険であり得る。これらを繰り返し使用することにより、耐性が増大するために、同じ鎮痛効果を生じるためには、組み合わせはより高用量を必要とする。より高用量のＡｐＡＰ成分は肝毒性を増大するので、鎮痛への耐性を補填するために組み合わせの用量が増大されるにつれ、薬物の安全性は減少する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、疼痛を治療するための鎮痛性化合物を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、式（Ｉ）：
2020533402.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ２（ＣＨ２）４ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＯ（ＣＨ２）４、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ３、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｃｌ、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＮＯ２、ＮＨＣ５Ｈ４、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ３ＮＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ４Ｈ４Ｎ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、式（ＩＩ）：
2020533402.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、アルキル基、ハロアルキル基、ハロベンジル基、フェニル基、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（ハロアルキル）、−Ｏ−（ハロベンジル）、−Ｏ−（フェニル）、アルキルフェニル、ハロアルキル−フェニル、アルキル−ハロベンゼン、アルキル−ニトロベンゼン、−Ｏ−（アルキルフェニル）、−Ｏ−（ハロアルキル）−フェニル、シクロアルカン基であり、Ｒ２は、Ｈおよびアルキル基からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｃｌ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＮＯ２、Ｃ５Ｈ４、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３ＮＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ４Ｈ４Ｎ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、アルキルは、ＣＮＨ２Ｎ−１を含み、例えば、Ｎは、１〜１０である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000005
【００１４】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000006
【００１５】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000007
【００１６】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000008
【００１７】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000009
【００１８】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000010
【００１９】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000011
【００２０】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000012
【００２１】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000013
【００２２】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000014
【００２３】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000015
【００２４】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000016
【００２５】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000017
【００２６】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000018
【００２７】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000019
【００２８】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000020
【００２９】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000021
【００３０】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000022
【００３１】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000023
【００３２】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000024
【００３３】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000025
【００３４】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000026
【００３５】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、以下の化学構造を含む。
2020533402.tif 000027
【００３６】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、インビボで対象に投与された場合、肝毒性の危険性が低減されている。例えば、組成物は、肝毒性の危険性を少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減し得る。
【００３７】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、インビボで対象に投与された場合、ＡｐＡＰに匹敵する鎮痛性を示す。
【００３８】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、非催眠性の鎮痛薬である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、解熱活性を示す。
【００４０】
いくつかの実施形態では、組成物は、ＮＡＰＱＩへと代謝されない。
【００４１】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、インビボで対象に投与された場合、肝毒性の危険性が低減されており、ＡｐＡＰに匹敵する鎮痛性を示し、非催眠性であり、解熱性を示し、ＮＡＰＱＩへと代謝されない。
【００４２】
本発明はさらに、本明細書に記載の鎮痛性化合物と、オピオイドまたは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの第２の活性成分とを含む薬学的組成物に関する。このようなオピオイドの非限定的な例は、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロコドン／ＡｐＡＰ、ヒドロモルフォン、メペリジン、メサドン、モルフィン、オキシコドン、オキシコドンおよびＡｐＡＰ、オキシコドンおよびナロキソンを含む。ＮＳＡＩＤの非限定的な例は、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナボメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンを含む。
【００４３】
本発明は、対象における疼痛を治療する方法も提供する。
【００４４】
本発明はさらに、対象に対する疼痛を緩和する方法を提供する。
【００４５】
さらになお、本発明は、対象における疼痛を予防する方法、対象における疼痛の発生を低減する方法、対象における疼痛の発症を遅延する方法、対象における疼痛の発症を予防する方法、および／または対象における疼痛を一時的に緩和する方法を提供する。
【００４６】
かかる疼痛の非限定的な例は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、眼の疼痛、歯科的疼痛、および／または獣医学的疼痛を含む。いくつかの実施形態では、神経因性疼痛は、術後疼痛、神経因性疼痛、歯科的疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後および／または外傷性疼痛、またはそれらの組み合わせを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の本明細書に記載の鎮痛性化合物または組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。例えば、対象に投与される治療有効量の鎮痛性化合物または組成物は、約１０μΜ〜約１０ｍＭの用量、または約５０μΜ〜約１ｍＭの用量を含み得る。
【００４８】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物または組成物は、ボーラスなどの単回用量で対象に投与される。他の実施形態では、化合物は、約４時間、１２時間、または２４時間の間隔で投与される。さらに他の実施形態では、化合物は、点滴ＩＶ注入などのように連続的に投与される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、組成物は、ピル、錠剤、水溶液、もしくはカプセル中などで経口的に；静脈内もしくは筋肉内注射などで非経口的に；クリーム、ローション、もしくはパッチなどで経皮的に；またはスプレーなどで経鼻的に、投与することができる。他の実施形態では、組成物は、皮下、経肺、局所、硝子体内、経粘膜、直腸、および経鼻で投与されることができる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物または鎮痛性化合物は、治療有効量のオピオイドおよび／またはＮＳＡＩＤなどの第２の活性成分と共に、対象に投与されることができる。第２の活性成分は、本明細書に記載の組成物または鎮痛性化合物の投与前、それらの投与と同時に、またはそれらの投与に続いて、投与されることができる。
【００５１】
本発明はさらに、疼痛の治療のための医療用キットを提供する。実施形態では、キットは、疼痛を患っている対象に化合物を投与するための印刷された指示書と、本明細書に記載の鎮痛性化合物または組成物と、を含む。
【００５２】
本発明の他の目的または利点は、続く記載から容易に明白となるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１Ａ】２つの疼痛アッセイを利用するインビボマウスモデルにおける、ＡｐＡＰに匹敵する新規化合物ＳＲＰ６Ｄ、Ｒの鎮痛性を示す。（Ａ）酢酸により誘導される腹部ライジング（writhing）アッセイ。酢酸の注射により誘導された、腹部の引き伸ばし（身悶え）の数、ｎ＝７、ｐ＜０．０５。ＳＲＰ６Ｄ（ｎ＝５、ｐ＝０．０２２）およびＣ）ＳＲＰ６Ｒ（ｎ＝５、ｐ＝０．００８）は、対照／ビヒクルのみと比較して鎮痛性を示す。
【図１Ｂ】２つの疼痛アッセイを利用するインビボマウスモデルにおける、ＡｐＡＰに匹敵する新規化合物SＲＰ６Ｄ、Ｒの鎮痛性を示す。（Ｂ）テイルフリックアッセイ。各マウスについての最大鎮痛性のパーセンテージを、以下の式を用いて算出した：鎮痛性パーセント＝１００＊｛［（薬物注射後のテイルフリックまでの潜時）−（ベースラインでのテイルフリックまでの潜時）］／［（１２秒のカットオフ時間）−（ベースライン潜時）］｝。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝１０として表した。
【図２】初代ヒト肝細胞（ｈＨＥＰ）における肝毒性アッセイを示し、これらは、ＡｐＡＰと、および第１世代サッカリンＡｐＡＰ誘導体、ＳＣＰ−１およびＳＣＰ−１Ｍと比較して、新規化合物ＳＲＰ６Ｄ、Ｒの毒性が低下したことを明らかにしている。例えば、試験した用量は、５００μΜのＡｐＡＰ、ＳＣＰ１、ＳＣＰ１Ｍ、ＳＲＰ６Ｄ、およびＳＲＰ６Ｒであった。
【図３Ａ】初代ヒト肝細胞（ｈＨＥＰ）における肝毒性アッセイを示し、これらは、ＡｐＡＰと、および第１世代サッカリンＡｐＡＰ誘導体、ＳＣＰ−１およびＳＣＰ−１Ｍと比較して、新規化合物ＳＲＰ６ＤおよびＲの毒性が低下したことを明らかにしている。ｈＨＥＰにおいて、ＡｐＡＰについては、時間および用量依存的な様式で、（Ａ）乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）放出は増大し、（Ｂ）還元型グルタチオン（ＧＳＨ）は減少するが、ＳＲＰ６ＤおよびＲについては、そうではない。（Ａ）および（Ｂ）において試験した用量は、５００μΜ（０．５ｍＭ）および１０００μΜ（１ｍＭ）であった。（Ｃ）肝機能試験における顕著な低減は、ＡｐＡＰと比較してＳＲＰ６ＤおよびＲについて注目され、最も大きなものは、ＡＬＴにおいてであった。試験した投薬量は、６００ｍｇ／ｋｇであった。
【図３Ｂ】図３Ａの説明を参照のこと。
【図３Ｃ】図３Ａの説明を参照のこと。
【図４Ａ】ＳＲＰ化合物についての解熱効果を示す。温度曲線は、ＬＰＳにより誘導される発熱マウスモデルにおいて、（Ａ）ＳＲＰ６Ｄおよび（Ｂ）ＳＲＰ６ＲについてのＡｐＡＰに匹敵する解熱性を実証している。２、８、および１０時間で、解熱は、ＡｐＡＰ、ＳＲＰ６Ｄ、およびＳＲＰ６Ｒについて同様であることに注目されたい。パン酵母により誘導される発熱は、ＡｐＡＰ、（Ｃ）ＳＲＰ６Ｄ、および（Ｄ）ＳＲＰ６Ｒの、同様の解熱効果を実証している（群あたりｎ＝１０）。（Ｅ）発熱性用量のパン酵母（１５％の酵母０．１ｍｌ／１０ｇ体重；対照は、ビヒクル、０．９％の食塩水のｉｐ注射を受けた）をｉｐで実施し、温度を４時間目に記録し、その後、薬物を治療群に属する発熱した動物に経口投与した（ＡｐＡＰおよびＳＲＰ化合物、３００ｍｇ／ｋｇ体重）。注射後２時間で直腸温度を体温の総変化として決定した。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝１０として表した。
【図４Ｂ】図４Ａの説明を参照のこと。
【図４Ｃ】図４Ａの説明を参照のこと。
【図４Ｄ】図４Ａの説明を参照のこと。
【図４Ｅ】図４Ａの説明を参照のこと。
【図５】様々なＰ４５０アイソザイムにおけるＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒについての好ましいシトクロムＰ４５０代謝を示す。赤色ハッシュマークは、ＡｐＡＰの効果を示し、緑色ハッシュマークは、ＡｐＡＰの第１世代、サッカリン誘導体を示す。パネル上部は相対的蛍光ユニットでの酵素活性であり、パネル下部は酵素活性のパーセントである。
【図６】ＳＲＰ化合物についての肝機能試験（ＬＦＴ）のための標準曲線を示す。
【図７−１】肝機能アッセイを示す。（ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＡＬＰ）は、ＣＤ１雄マウスに６００ｍｇ／ｋｇの化合物−ＳＲＰ化合物およびＡＰＡＰをＰＯ（経口的）（胃管栄養法）により投与した後に、実施した。アッセイは、一晩（１５時間）絶食させた後に化合物またはビヒクルを注射したマウスから収集した血清を用いて実施した。薬物投与の後、水および食飼をマウスに自由に与えた。結果は、ＡＰＡＰについては肝臓酵素活性レベルの増大を示したが、他の化合物はビヒクルと同様であった。ＳＲＰ化合物についてのＬＦＴレベルは、ＡＰＡＰレベルに到達しなかった。
【図７−２】図７−１の説明を参照のこと。
【図７−３】図７−１の説明を参照のこと。
【図８−１】本発明の化学的実施形態を示す。
【図８−２】本発明の化学的実施形態を示す。
【図８−３】本発明の化学的実施形態を示す。
【図９】血液クレアチニンレベルを決定するための機能的アッセイを示し、これは、ＣＤ１雄マウスに６００ｍｇ／ｋｇ（体重）の化合物−ＳＲＰ化合物およびＡＰＡＰをＰＯ（経口的）（胃管栄養法）により投与した後に実施した。アッセイは、一晩（１５時間）絶食させた後に化合物またはビヒクルを注射したマウスから収集した血清を用いて実施した。薬物投与の後、水および食飼をマウスに自由に与えた。結果は、ＡＰＡＰについてはクレアチニンレベルの増大を示したが、ＳＲＰ６Ｄはビヒクルと同様であった。他のＳＲＰ化合物についてのＬＦＴレベルは、ＡＰＡＰレベルに到達しなかった。
【図１０】市場にある３０００種を超える薬物の計算されたｌｏｇＰ値の分布を示す棒グラフである。
【図１１】毒性代謝物、Ｎ−アセチル−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を検出するために使用されたガスクロマトグラフィーからの結果を示す棒グラフである。５．７８８でピーク。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
発明の詳細な説明
省略形および定義
１つ以上の実施形態の詳細な説明が本明細書で提供される。しかし、本発明が様々な形態で具現化されることも理解されるべきである。故に、本明細書で開示される具体的な詳細は、限定として解釈されるものではなく、むしろ、特許請求の範囲の基礎となるものとして、また、任意の適切な様式で本発明を実施するために当業者に教示を与えるための代表的な基礎として、解釈されるものである。
【００５５】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他のことを述べない限り、複数への言及を含む。特許請求の範囲および／または明細書において用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と併せて使用される場合の用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」の使用は、「１つ（ｏｎｅ）」を意味することができるが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは１つ超」という意味とも一致する。
【００５６】
語句「例えば」、「など」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのいずれかが本明細書で用いられる場合は常に、明確に他のことが述べられない限り、語句「および限定することなく」が、続くものと理解される。同様に「一例」、「例示的な」などは、非限定的であることが理解される。
【００５７】
用語「実質的に」は、記述語からの、意図された目的に悪影響を与えない偏差を可能とする。記述された用語は、用語「実質的に」が明白に示されていない場合でも、用語「実質的に」により修飾されるべきであることが理解される。
【００５８】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含める（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」および「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」（および同様に「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含める（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、および「関与する（ｉｎｖｏｌｖｅｓ）」）などは、互換的に使用され、同じ意味を有する。具体的には、用語のそれぞれは、米国特許法による「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の一般的な定義と一致するように定義され、故に、「少なくとも以下のもの」というオープンタームの意味であると解釈され、さらなる特徴、限定、態様などを排除しないものとしても解釈される。故に、例えば、「ａ、ｂ、およびｃの工程を含むプロセス」は、少なくとも、工程ａ、ｂ、およびｃを含むプロセスを意味する。用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」が使用される場合は常に、このような解釈が文脈上意味をなさない限り、「１つ以上」と理解される。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、用語「約」は、おおよそ、概略的に、その周り、またはその領域を指すことができる。用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、それは、示された数値の上限および下限の境界を引き延ばすことにより範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、２０パーセント上または下（より高いまたはより低い）の相違分だけ述べられた値を上および下へと数値を修飾するために、本明細書で使用される。
【００６０】
鎮痛性化合物
本発明の態様は、鎮痛性化合物、および鎮痛性化合物を含む組成物に関する。用語「鎮痛性」または「鎮痛」は、対象の体の領域において疼痛を低減、緩和、減少、和らげる、消失する剤を指すことができる。
【００６１】
さらに、本発明の態様は、解熱性を示す化合物および／または組成物に関する。例えば、本明細書に記載の鎮痛性化合物は、「解熱薬」または「解熱性化合物」と考えることができ、これは、対象が異常に高い体温（例えば、発熱）を有する場合に生理学的に正常なレベルまで低減するなどの、対象の体温を低減する能力を有する化合物または組成物を指すことができる。本明細書に記載されているものなどの解熱性化合物はまた、熱の開始を阻止することができる。
【００６２】
本発明の実施形態は、肝毒性レベルをなくすか、低減させながら、鎮痛性および／または解熱性の特性を実証する。用語「肝毒性」は、化学的または薬物誘導の肝障害を指すことができる。薬物誘導の肝損傷または障害は、急性または慢性肝疾患の原因である。肝毒性は、過剰用量を摂取した場合、または治療的範囲内で導入された場合でさえ、特定の医薬物質により、引き起こされ得る。
【００６３】
ＡｐＡＰは通常処方された用量では十分に許容されるが、過剰投与は、薬物誘導の肝疾患および急性肝不全の一般的な原因である。肝臓への障害は、薬物自体に起因するのではなく、肝臓内のシトクロムＰ−４５０酵素により産生される毒性代謝物（Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ））に起因する。通常の環境では、この代謝物は、第２相反応においてグルタチオンとコンジュゲートすることにより無毒化される。過剰用量では、大量のＮＡＰＱＩが生成され、これは、無毒化プロセスを圧倒して、肝細胞の障害をもたらす。一酸化窒素も、毒性の誘導に役割を果たす。肝臓損傷の危険性は、摂取した用量、アルコールまたは他の薬物の同時摂取、および／または摂取と解毒との間の間隔などの、いくつかの因子により影響される。肝臓に対する用量毒性は、きわめて個体差があり、多くの場合は、慢性アルコール中毒においてよりも低いと考えられている。血液レベルの測定は予後の評価において重要であり、より高いレベルは、より悪い予後を予測するものである。急性肝不全を発症する人は、なお自然に回復することもあるが、脳症または凝固障害などの悪い予後が存在するならば、移植を必要とすることもある。
【００６４】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物またはそれを含む組成物は、インビボで対象に投与された場合、例えば、ＡｐＡＰと比較した場合に、肝毒性の危険性が低減されている。例えば、組成物は、肝毒性の危険性を少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減し得る。
【００６５】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は、式（Ｉ）を含む。
2020533402.tif 000028
【００６６】
他の実施形態では、Ｒは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ２（ＣＨ２）４ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＯ（ＣＨ２）４、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ３、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｃｌ、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＮＯ２、ＮＨＣ５Ｈ４、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ３ＮＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ４Ｈ４Ｎ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、鎮痛性化合物は式（ＩＩ）を含む。
2020533402.tif 000029
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、アルキル基、ハロゲン基、ハロアルキル基、ハロベンジル基、フェニル基、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（ハロアルキル）、−Ｏ−（フェニル）、−Ｏ−（ハロベンジル）、アルキルフェニル、ハロアルキル−フェニル、アルキル−ハロベンゼン、アルキル−ニトロベンゼン、−Ｏ−（アルキルフェニル）、−Ｏ−（ハロアルキル）−フェニル  シクロアルカン基であり得る。さらなる実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ２炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ３炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ４炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ５炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ６炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ７炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ８炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ９炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ１０炭素鎖を含む。他の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４炭素鎖であり得る。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌであり得る。いくつかの実施形態では、シクロアルカン基は、５員環であり得る。いくつかの実施形態ではシクロアルカン基は、６員環であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で記載される鎮痛性化合物は、薬学的に許容される塩である。
【００６９】
さらなる他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、アルキル基、ハロゲン基、ハロアルキル基、ハロベンキシル（ｈａｌｏｂｅｎｘｙｌ）基、フェニル基、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（ハロアルキル）、−Ｏ−（フェニル）、−Ｏ−（ハロベンジル）、アルキルフェニル、ハロアルキル−フェニル、アルキル−ハロベンゼン、アルキル−ニトロベンゼン、−Ｏ−（アルキルフェニル）、−Ｏ−（ハロアルキル）−フェニル  シクロアルカン基であり得る。さらなる実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ２炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ３炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ４炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ５炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ６炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ７炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ８炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ９炭素鎖、Ｃ１〜Ｃ１０炭素鎖を含む。他の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４炭素鎖であり得る。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌであり得る。いくつかの実施形態ではシクロアルカン基は、５員環であり得る。いくつかの実施形態ではシクロアルカン基は、６員環であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で記載される鎮痛性化合物は、薬学的に許容される塩である。
【００７０】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｃｌ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＮＯ２、Ｃ５Ｈ４、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３ＮＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ４Ｈ４Ｎ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２を含み、Ｒ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、あるいはその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
本発明の鎮痛性化合物の非限定的な例は、以下の表１に示される。所望の場合、このような化合物は、それらの塩として提供されることもできる。
【００７２】
（表１）
2020533402.tif 000030
2020533402.tif 000031
2020533402.tif 000032
【００７３】
化合物のｌｏｇＰ値は、化合物の親水性の尺度である。化合物のｌｏｇＰ値は、ｎ−オクタノールと水との間の分配係数の対数ｌｏｇ（ｃオクタノール／ｃ水）であり、これは、化合物の親水性の尺度である。典型的に、低い溶解性は、吸収の悪さに寄与する。低い親水性は、高いｌｏｇＰにより示される。高いｌｏｇＰ値は、吸収または浸透の悪さを示し得る。算出された低いＬｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）値は、より短い半減期および吸収の悪さを伴う化合物を示し得る。低い親水性、それ故に、高いｌｏｇＰ値は、吸収または浸透の悪さを引き起こす。理論に拘束されないが、化合物が十分に浸透されるための合理的な確率を有するためには、それらのｌｏｇＰ値は、５．０を超えてはならない。例示的な実施形態は、約１、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、または３などの中間のｃＬｏｇＰ値を伴う化合物を含む。いくつかの実施形態では、化合物のｃＬｏｇＰ値は、約２．０である。実施形態はまた、約５．０を超えないｌｏｇＰ値を伴う化合物を含むこともできる。市場にある３０００種を超える薬物の算出されたｌｏｇＰ値の分布を図１０に示す［情報源：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｐｅｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．ｏｒｇ／ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ／ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ｈｔｍｌ．］。
【００７４】
疼痛
実施形態は、疼痛の治療または緩和のために使用されることもでき、その非限定的な例は、術後疼痛、神経因性疼痛、歯科的疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後および／または外傷性疼痛を含む。
【００７５】
用語「疼痛」は、すべての種類の疼痛を指すことができる。例えば、この用語は、急性疼痛および慢性疼痛、例えば、神経因性疼痛および処置後／術後疼痛、慢性腰背部疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後疼痛、外傷性疼痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢疼痛、中枢性疼痛、歯科的疼痛、オピオイド耐性疼痛、内蔵の疼痛、手術の疼痛、骨損傷疼痛、陣痛および出産中の疼痛、日焼けを含む火傷に起因する疼痛、産後疼痛、偏頭痛、扁桃炎疼痛、ならびに膀胱炎を含む尿生殖器管関連疼痛を指すことができる。この用語は、侵害受容性疼痛または侵害受容、例えば、身体の疼痛（有害な刺激に対する通常の神経応答）を指すこともできる。疼痛は、時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛；軽度、中程度、または重症などのその重篤度の観点で分類される疼痛；ならびに疾患状態または症候群の徴候または結果である疼痛、例えば、炎症疼痛、癌疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、関節症、偏頭痛、三叉神経痛、心虚血、および糖尿病性神経障害を指すこともできる（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎら、ｅｄｓ．、１２ｔｈ  ｅｄ．１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）を参照されたい、それらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。
【００７６】
「神経因性疼痛」（ＮＰ）は、神経または末梢組織のいずれかの損傷または疾患に続いて発症することが多いある種類の慢性疼痛を指すことができる。神経因性疼痛（ＮＰ）は、進行性の、自然発生的な、発作的な、および鈍痛を伴う疼痛要素を伴って発症し得る。このようなＮＰは、ほとんど常に、異痛症（通常痛くない刺激に起因する疼痛の感覚）、痛覚過敏（通常痛い刺激に対する増大した感覚）、および知覚異常（不快な異常な感覚）の形態での、皮膚感受性の異常に関連する。神経因性疼痛機序についての知識は、猛烈に前進しているが、ＮＰのための満足のいく治療選択に到達することは難しい。
【００７７】
本開示による神経因性疼痛は、「末梢」（末梢神経系に起源を発する）および「中枢」（脳または脊髄に起源を発する）に分類することができる。
【００７８】
神経因性疼痛の特徴は、疼痛の一般的な侵害受容性型のものとは異なることが知られている。疼痛の侵害受容性型は、痛い刺激に関連する慢性または急性疼痛を指すことができる。テイルフリックまたはホットプレートモデルなどの、疼痛およびその治療を研究するために使用される大部分の動物モデルは、侵害受容性型の疼痛に基づく。神経因性疼痛は、無害の刺激により誘導することができ、いくつかの医薬に対して、侵害受容性型が応答するよりも、はるかに低く応答する。例えば、オピオイドは、神経因性疼痛に対して鎮痛性効果をめったに有さないが、オピオイドは、侵害受容性疼痛に対して首尾よく鎮痛性効果を生じる。神経因性疼痛は、末梢神経外傷（例えば、切断）、感染（例えば、ヘルペス後神経痛）、梗塞、または代謝障害（例えば、糖尿病性神経痛）から生じ得る。新しい治療戦略が、神経因性疼痛の治療のために必要とされている。
【００７９】
「歯科的疼痛」は、歯肉、歯、および／または顎などの口腔領域において感じる疼痛を指すことができる。歯科的疼痛は、歯肉疾患、虫歯、またはＴＭＪ障害などの口腔の健康問題の指標となり得るが、疼痛はまた、副鼻腔または耳の感染または心臓の問題などの性質が歯科的でない状態によって引き起こされることもある。
【００８０】
大部分の場合、歯科的疼痛は、虫歯が原因となるか、または虫歯から生じ得る。虫歯が大きくなると、それは、神経および血管を含有する歯の中心である歯髄に炎症を起こす。歯が冷たい、熱い、または非常に甘い食品または飲料に触れるか、またはそれらと接触すると、歯髄も炎症を起こし得る。虫歯が進行した場合では、エナメルおよび象牙質（歯の中間層）の破壊は、細菌が歯髄に進入するのを可能とし、それが炎症を生じさせ、歯の膿瘍をもたらし得る。歯髄が炎症を起こし始めた場合は常に、その神経は、脳にシグナルを送り、これが疼痛を引き起こす。疼痛は、治療することなく時間の経過によって消失することもあるが、状態が続いて悪化することもあり、影響を受けた歯の周りの組織および骨が感染すると疼痛は再発し得る。
【００８１】
歯肉炎もまた、歯科的疼痛の原因となり得る。歯肉の軟組織は、歯肉線に沿った歯垢の構築のために、炎症を起こし得る。結果として、歯肉は緩み、歯から離れて、歯肉と歯の間に深いポケット空間を形成する。細菌はこれらのポケットに進入して、腫れ、出血、および疼痛を引き起こす。重症の場合には、細菌が歯根の周りの骨を溶かして、歯および骨の損失が生じ得る。退行した歯肉または骨損失に起因して歯根が曝露されると、歯の敏感性が生じ得る。歯の下部に含まれた神経末端は、冷たい空気、食品または飲料などの特定の刺激に反応して、歯科的疼痛を引き起こす。
【００８２】
歯科的疼痛はまた、顎領域でも生じることがあり、それは、例えば、筋挫傷により引き起こされ得る。顎関節（ＴＭＪ）を制御する筋肉は、痙攣および疼痛を駆り立てることもあり、これは、不安定な噛み合わせを有するか、歯を喪失しているか、不適切な歯並びを有する患者においてよく起こる。
【００８３】
歯科的疼痛に関連し得るさらなる口腔徴候は、その原因に依存し、その非限定的な例は、特定の刺激（例えば、冷たさ、熱、空気、噛むこと、咀嚼すること）に対する敏感性、歯の喪失、息の悪さ（口臭）、赤いおよび／または腫れた歯肉、出血した歯肉、退行した歯肉、口の開閉の困難さ、顎を開いたときのクラッキング音、不味い排出液、および／または疼痛の源近くの膿を含む。さらに、体の他の領域における徴候が、歯科的疼痛に伴って現れることがあり、その非限定的な例は、熱、頭痛、および飲み込みまたは呼吸の困難さを含む。
【００８４】
歯科的疼痛は、様々な医学的状態に起因することがあり、その非限定的な例は、虫歯、歯肉疾患、壊死組織片、顎関節（ＴＭＪ）障害、および／または歯ぎしり（ブラキシズム）を含む。歯科的疼痛の他の原因は、小児におけるような歯の萌出、または歯の嵌入；砕けた、欠けた、または折れた歯；曝露された歯根；ドライソケット（抜歯の合併症）；頭または歯への外傷；異常な咬み合わせ；最近の歯科的処置；およびまたはメスマウス（メタンフェタミンの使用により引き起こされる）を含む。さらに、歯科的疼痛は、耳の感染、副鼻腔感染、偏頭痛、心臓の問題（労作により増大する疼痛）、神経学的状態（例えば、三叉神経痛）、口腔灼熱症候群、および／または唾液腺機能不全などの、体内のいずれの場所での状態の結果でもあり得る。
【００８５】
眼痛としても知られている「眼科的疼痛」または「眼の疼痛」は、２つのカテゴリー：眼の表面に生じる眼の疼痛、および／または眼の内部で生じる眼窩疼痛、のうちの１つに分類することができる。
【００８６】
表面上に生じる眼の疼痛は、引っ掻きたい感覚、灼熱感、または痒い感覚のものであり得る。表面疼痛は、外部物質、感染、または外傷からの刺激により引き起こされ得る。
【００８７】
眼の内部のより深いところで生じる眼の疼痛は、うずく痛み、異物感、刺すような痛み、またはずきずきした痛みであり得る。
【００８８】
眼の疼痛は、視力喪失を伴うこともある。
【００８９】
眼の表面上で生じる眼科的疼痛は、例えば、外部物質、結膜炎、コンタクトレンズによる炎症、角膜擦過傷、損傷、眼に対する化学的火傷および閃光火傷、眼瞼炎、および／またはものもらいにより引き起こされ得る。
【００９０】
眼の内部で生じる眼科的疼痛（例えば、眼窩疼痛）は、緑内障、視神経炎、副鼻腔炎、偏頭痛、損傷、虹彩炎、および／または眼の炎症により引き起こされ得る。
【００９１】
「関節炎疼痛」は、解剖学的に関節およびそれらの隣接する骨および非骨組織から生じる任意の疼痛を指すことができる。動物またはヒト患者の関節に関与する自己免疫、感染、炎症、増殖、再生または変性プロセスから生じる任意の疼痛を含むが、これらに限定されない任意の関節炎疼痛は、本発明により治療することができる。故に、本発明を用いて治療可能な好適な疼痛は、リウマチまたは骨関節炎からの疼痛を含む。
【００９２】
「術後疼痛」（互換的な用語として「切開後」または「外傷後疼痛」）は、個々の組織への切断、穿刺、切開、引き裂き、または傷つけから生じるか、またはそれらに起因する疼痛を指すことができる（侵襲的または非侵襲的に関わらず、すべての外科的処置から生じるものを含む）。
【００９３】
いくつかの実施形態では、術後疼痛は、内部的または外部的（周辺を含む）疼痛を含み、傷、切断、外傷、引き裂き、または切開は、偶然（外傷的傷を伴うような）または故意に（外科的切開に伴うような）生じ得る。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、術後疼痛は、異痛症（すなわち、通常の非侵害性刺激に対する増大した応答（すなわち、侵害性知覚））および痛覚過敏（すなわち、通常の侵害性または不快な刺激に対する増大した応答）を含み、これは引き続き熱的または機械的（触覚的）性質のものとなり得る。いくつかの実施形態では、術後疼痛は、熱的敏感性、機械的敏感性、および／または安静時疼痛により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、術後疼痛は、機械的に誘導された疼痛または安静時疼痛を含む。他の実施形態では、術後疼痛は、安静時疼痛を含む。
【００９５】
薬学的組み合わせ
実施形態は、非毒性、非中毒性、非催眠性の疼痛緩和剤として機能するＡｐＡＰ分子の構造的アナログを含む。このような化合物は、疼痛の治療または緩和のための薬学的組み合わせの成分となることができる。
【００９６】
本発明の薬学的組み合わせは、慣用的な薬学的技法に従って調製された薬学的に許容される担体と共に本明細書に記載の鎮痛薬を混合した、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の鎮痛薬を含む。本発明に従って、薬学的に許容される担体は、薬学的投与に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張化剤、および吸収遅延剤などを含むことができる。薬学的活性物質のためのこのような培地および剤の使用は、当該技術分野において周知である。薬学的に許容される担体の非限定的な例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギナート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、安息香酸メチル、安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油を含むがこれらに限定されない、固体または液体充填剤、希釈剤、およびカプセル化物質を含む。組み合わせと併せて利用される担体の量は、鎮痛薬の単位用量あたり実施的な量の材料を提供するのに十分な量である。
【００９７】
薬学的活性物質のためのこのような培地および剤の使用は、当該技術分野において周知である。活性化合物に適合する任意の慣用的な培地または剤も使用することができる。補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。
【００９８】
経口投与のために薬学的に許容される担体は、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、野菜油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張化食塩水、およびピロゲン不含水を含む。非経口投与のための薬学的に許容される担体は、等張化食塩水、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール水溶液、ゴマ油、コーン油、およびそれらの組み合わせを含む。
【００９９】
様々な経口剤形が使用されることができ、その非限定的な例は、錠剤、カプセル、顆粒剤、坐剤および／または粉末剤などの固体形態を含む。好適な結合剤、潤沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流れ誘導剤、および溶解剤を含有する錠剤は、圧縮することができ、錠剤粉砕することができ、腸溶コーティングすることができ、糖コーティングすることができ、フィルムコーティングすることができ、または複数圧縮することができる。液体経口剤形は、水溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ、エアロゾル、および／または復元された溶液および／または懸濁液を含む。代替的には、組成物は、外部局所適用のために製剤化することもでき、または滅菌注射用溶液の形態で製剤化することもできる。
【０１００】
薬学的に有効な組み合わせは、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の鎮痛薬を０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇ含む組成物として提供されることができる。例えば、薬学的に有効な組み合わせは、約０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３２５ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２５ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、４７５ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５２５ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、５７５ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６２５ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、６７５ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７２５ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、７７５ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８２５ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、８７５ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９２５ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、９７５ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇの鎮痛薬を含む組成物として提供されることができる。有用な薬学的に有効な組み合わせは、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の鎮痛薬を約３００ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ含有することができる。例えば、本明細書で記載される実施形態は、約３００ｍｇ／ｋｇの鎮痛薬を含むことができる。
【０１０１】
ピルまたは錠剤などの薬学的に有効な組み合わせは、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の鎮痛薬を０．１〜２０００ｍｇ含むことができる。例えば、薬学的に有効な組み合わせは、約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇの鎮痛薬を含むことができる。有用な薬学的に有効な組み合わせは、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の鎮痛薬を約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有することができる。例えば、本明細書で記載される実施形態は、約３００ｍｇの鎮痛薬を含むことができる。
【０１０２】
本発明は、金属またはアミンを用いる、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の化合物の薬学的許容される安定な塩の形成も含む。カチオンとして使用される金属の非限定的な例は、Ｎａ＋またはＫ＋などのアルカリ金属、ならびにＭｇ２＋およびＣａ２＋などのアルカリ土類金属を含む。アミンの非限定的な例は、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロ−プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインを含む。
【０１０３】
本発明の薬学的組成物は、意図した投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与を含む。非経口、皮内、または皮下用途のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール、またはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、または重硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝液、例えば、アセテート、シトレート、またはホスフェート、および等張性を調整するための剤、例えば、塩化ナトリウム、またはデキストロースを含むことができる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回用量バイアル中に含めることができる。
【０１０４】
例示的な一実施形態として、本発明の薬学的組み合わせは、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態か、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル中か、着色剤もしくは着香剤を含有するシロップもしくは懸濁液の形態のいずれかで、経口投与することができる。それらは、非経口的に、例えば、筋内、静脈内、または皮下に注射することもできる。非経口投与では、それらは、滅菌水溶液の形態で使用することができるが、溶液の等張性を生み出すために、例えば、任意の塩またはグルコースなどの他の溶質を含むことができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、ゼラチンカプセル中で被覆されるか、またはロゼンジ中で圧縮されるかのいずれかで、例えば経口的に、疼痛の治療のために対象に投与することができる。経口治療的投与のためには、このような化合物は、賦形剤と混合することができ、ロゼンジ、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの調製物は、少なくとも０．５％の活性化合物を含有することができたが、各形態に応じて様々であり得、特に、各単位の重量のおおよそ４％〜７５％である。このような組成物中の活性化合物の量は、対応する投薬量を得るために必要な量であるべきである。例えば、本明細書に記載の組成物および調製物は、各経口投薬量単位が０．１ｍｇ〜３００ｍｇの活性化合物を含有することができるように調製することができる。
【０１０６】
非経口治療的投与では、本発明の活性化合物は、溶液または懸濁液中に組み込むことができる。このような調製物は、例えば、少なくとも０．１％の活性化合物を含有することができるが、調製物の重量のおおよそ０．５％〜５０％で変化し得る。例えば、このような調製物は、調製物の重量の約０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％である。このような組成物中の活性化合物の量は、対応する投薬量を得るために必要な量であるべきである。本明細書に記載の組成物および調製物は、例えば、各非経口投薬量単位が０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜１００ｍｇの活性化合物を含有することができるように調製することができる。筋内投与は、単回用量で投与されるか、または３回用量などの複数回用量に分割することができるが、静脈内投与は、静脈注射により用量を投与するために点滴デバイスを含むことができる。非経口投与は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回用量バイアルの手段で実施することができる。
【０１０７】
注射用に好適な薬学的組成物は、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための、滅菌水溶液（水溶性である）、または分散液、および滅菌粉末を含むことができる。静脈内投与のために、好適な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＭ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ．）、またはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）を含むことができる。実施形態では、組成物は、滅菌されることができ、シリンジ操作が容易である程度に流体である必要がある。それは、製造および貯蔵の条件下で安定であることができ、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されることができる。担体は、例えば、水、エタノール、薬学的に許容されるポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散時に必要とされる粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。微生物の作用を予防することは、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチメロサールにより成し遂げることができる。多くの場合、それは、等張化剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含めるのに有用であり得る。注射用組成物の吸収の延長は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる物質を組成物中に含めることにより、生じさせることができる。
【０１０８】
滅菌注射用溶液は、本明細書で列挙された成分の１つまたはそれらの組み合わせを有する適切な溶媒中に必要とされる量の化合物を組み入れ、続いて、必要に応じて、濾過滅菌することにより、調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒を含有する滅菌ビヒクル中に活性化合物と、本明細書で列挙されたものからの必要とされる他の成分とを組み入れることにより、調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、有用な調製方法の例としては、真空乾燥、および凍結乾燥があり、これらは、活性成分および先に滅菌濾過したそれらの溶液からの任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【０１０９】
経口組成物は、一般に、不活性な、希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル中に封入されてもよく、または錠剤へと圧縮することができる。経口治療的投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれることができ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。経口組成物は、マウスウォッシュとして使用するために流体担体を用いて調製することもでき、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、口中を漱ぎ、吐き出されるかまたは飲み込まれる。
【０１１０】
薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、任意の以下の成分、または同様の性質の化合物：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガントガム、もしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン、もしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチ；潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、もしくはステロール；滑剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロース、もしくはサッカリン；または風味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味を含有することができる。
【０１１１】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によっても可能である。経粘膜または経皮投与のためには、浸透するバリアに適切な浸透剤が、製剤中で使用される。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野において既知であり、例えば、経粘膜投与のためには、洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用により成し遂げることができる。経皮投与のためには、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られているような軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
【０１１２】
本発明の化合物は、単回用量にて、または一定期間にわたる複数回用量として、疼痛の治療のために対象に投与されることができる。さらに、化合物は、約４時間、８時間、１２時間、２４時間、またはそれ以上の間隔で投与されることができる。例えば、ピルは、疼痛を予防するために疼痛の開始前に対象へ投与されることができ、または複数のピルは、前述した期間にわたって疼痛を緩和するために一定期間にわたって投与されることができる。
【０１１３】
もちろん、治療されるべき対象の体重および状態、ならびに選択された特定の投与経路に応じて変化し得る。
【０１１４】
治療方法
実施形態は、疼痛の治療または緩和のために使用されることもでき、その非限定的な例は、術後疼痛、神経因性疼痛、歯科的疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後および／または外傷性疼痛を含む。
【０１１５】
実施形態では、ＳＲＰ６ＤまたはＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の化合物は、ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）などのＧＡＢＡアナログなどの第２の活性剤を伴うことなく、神経因性疼痛の治療における唯一の生理活性化合物として使用される。
【０１１６】
他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、オピオイドまたは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの第２の活性成分と同時に、および／またはそれらと組み合わせて、対象に投与されることができる。オピオイド薬は、脳および脊髄中のオピオイド受容体に結合することにより作用する。このようなオピオイドの非限定的な例は、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロコドン／ＡｐＡＰ、ヒドロモルフォン、メペリジン、メサドン、モルフィン、オキシコドン、オキシコドンおよびＡｐＡＰ、オキシコドンおよびナロキソンを含む。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＣＯＸ酵素を遮断し、体中のプロスタグランジンを低減する。結果として、進行中の炎症、疼痛、および発熱が低減される。ＮＳＡＩＤの非限定的な例は、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンを含む。
【０１１７】
例えば、ＳＲＤ６ＲおよびＳＲＰ６Ｄなどの本明細書に記載の化合物は、投与に好適な薬学的組成物中に組み込まれることができる。このような組成物は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含むことができる。故に、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、薬学的組成物中に存在する。
【０１１８】
例えば、薬学的許容される担体、または賦形剤と混合された治療有効量のＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの、本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物は、疼痛を予防および／または治療するために使用されることができる。例えば、治療有効量のＳＲＰ６Ｄは、疼痛の開始を予防するために、または疼痛の重篤度が増大するのを予防するために、対象に投与されることができる。
【０１１９】
「治療」は、有益または所望の臨床結果、例えば、急性、慢性、炎症、神経因性、または術後疼痛などの疼痛の任意の態様の改善または緩和を得るためのアプローチを指すことができる。有益または所望の臨床結果は、以下のもののうちの１つ以上；重症度の低減を含む、疼痛の任意の態様（疼痛の期間を短縮する、および／または疼痛感受性もしくは知覚の減少など）を含む疼痛に関連する１つ以上の徴候の緩和を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
疼痛または疼痛の１つ以上の徴候の「改善」は、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の組成物を投与しない場合と比較して、疼痛の１つ以上の徴候を減少または改善することを指すことができる。「改善」は、徴候の期間を短縮または減少することも含むことができる。例えば、治療有効量のＳＲＰ６ＤまたはＳＲＰ６Ｒは、疼痛を改善または低減するために疼痛を患っている対象に投与されることができる。
【０１２１】
用語「緩和」または「緩和する」は、徴候、状態、または障害の重症度を低減または減少することを指すこともできる。例えば、対象における、疼痛の重症度を低減するＳＲＰ６ＤまたはＳＲＰ６Ｒなどの治療を、疼痛緩和と呼ぶことができる。例えば、治療有効量のＳＲＰ６Ｄは、疼痛を患っている対象に投与されることができ、疼痛の重症度が低減される。特定の状況では、治療は、根底にある障害を治療することなく、徴候または状態を緩和することができることが理解される。ある態様では、この用語は、「一時的な緩和治療」という言葉と同義語であり得る。
【０１２２】
実施形態は、疼痛の発生を低減または遅延させるために使用されることもでき、その非限定的な例は、術後疼痛、神経因性疼痛、歯科的疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後および／または外傷性疼痛を含む。疼痛の「発生の低減」は、重症度の低減（この状態のために一般に使用される他の薬物および／または治療に対する必要性および／またはそれらの量（例えば、それらに曝露させる量）を低減することを含み得る）、期間の減少、および／または頻度の低減（例えば、個体における疼痛までの時間を遅延させるか、または増大させることを含む）のうちのいずれのものを指すことができる。当業者には理解されるように、個体間では、その治療に対する応答という点で変動があり、故に、例えば、「個体における疼痛の発生を低減する方法」は、このような投与が特定の個体においてこのような発生の減少を生じ得るという合理的な期待に基づいて、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の組成物を投与することを指す。
【０１２３】
疼痛の発症を「遅延する」とは、疼痛の進行を延期する、妨害する、速度低下させる、阻止する、安定化する、および／または延期することを指すことができる。これは、遅延時間の長さは、疾患歴および／または治療される個体に応じて、様々であり得る。当業者には明らかであるが、十分な、または有意な遅延は、個体が疼痛を発症しないという点で、事実上、予防を包含することができる。徴候の発症を「遅延する」方法は、この方法を使用しない場合と比較して、所定の時間フレームにおいて徴候が発症する可能性を低減する、および／または所定の時間フレームにおいて徴候の程度を低減する方法である。
【０１２４】
疼痛の「発症」または「進行」は、初期症状および／または障害の進行の確認を指すことができる。疼痛の発症は、当業者に周知の標準的な臨床的技法を用いて、検出可能であり、評価することができる。しかし、発症は、検出不可能である進行も指す。本発明の目的のためには、発症または進行は、徴候の生物学的過程を指す。「発症」は、発生、再発、および開始を含む。本明細書で使用されるとき、疼痛の「開始」または「発生」は、開始初期および／または再生を含む。例えば、本明細書に記載の実施形態は、疼痛の発症を予防するために、または疼痛の進行を予防するために使用することができる。
【０１２５】
実施形態は、疼痛の一時的な緩和のために使用されることもでき、その非限定的な例は、術後疼痛、神経因性疼痛、歯科的疼痛、眼科的疼痛、関節炎疼痛、外傷後および／または外傷性疼痛を含む。
【０１２６】
疼痛または疼痛の１つ以上の徴候の「一時的な緩和」は、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の組成物を用いて治療した個体または個体集団における疼痛の１つ以上の望ましくない臨床症状の程度を低減することを指すことができる。
【０１２７】
実施形態は、疼痛の治療のために、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の組成物を有効量で対象に投与することを含む。
【０１２８】
「有効量」、「十分量」、または「治療有効量」は、疼痛知覚における緩和または減少を含む有利または所望の臨床的結果を引き起こすために十分な量を指すことができる。本発明の目的のために、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの有効量の本明細書に記載の組成物は、急性、慢性、炎症、神経因性、または術後疼痛を含む任意の種類の疼痛を治療する、改善する、それらの強度を低減する、またはそれらを予防するために十分な量を含むことができる。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の組成物は、健康な対象において観察されるものに匹敵するレベルまで、外部刺激に対する感受性閾値を調節することができる。他の実施形態では、このレベルは、健康な対象において観察されるものに匹敵しないが、組み合わせ治療を受けていない場合と比較して、低減される。
【０１２９】
ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の特定の組成物は、経口、静脈内、非経口、皮下、経肺、局所、硝子体内、皮膚、経粘膜、直腸、および経鼻投与などの任意の好適な手段により、対象へ投与されることができる。非経口注入は、筋内、静脈内、動脈内、または腹腔内投与を含む。化合物は、経皮的に、例えば、徐放性の皮下インプラントの形態で、または経皮パッチとして、投与することもできる。それらは、吸入により投与することもできる。直接的な経口投与は、例えば疼痛緩和活性などの所望の活性の幾分かの喪失を引き起こし得るが、鎮痛薬は、腸溶コーティング剤、カプセル、または当該技術分野において知られている他の方法の使用により、消化から活性成分（複数可）を保護するように、パッケージされることができる。
【０１３０】
放出制御された薬学的製品は、それらの非制御型対応物により成し遂げられるものに勝る、薬物療法の改善という共通の目標を有する。医学的治療における最適に設計された放出制御された調製物は、最短の時間で、状態を治療または制御するために使用される薬剤物質を最小限にすることにより、特徴付けられる。放出制御された製剤の利点は、薬物活性の延長、投薬量頻度の低減、および患者コンプライアンスの増大を含む。加えて、放出制御された製剤は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、薬物の血液レベルに作用するために使用されることができ、故に、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与えることができる。
【０１３１】
ほとんどの放出制御された製剤は、所望の治療的効果を即時に生じる一定量の薬物（活性成分）を最初に放出し、次いで、延長された期間にわたってこの治療的または予防的効果を維持するために他の量の薬物を徐々におよび持続的に放出するように、設計される。体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝され、体外へ排出される薬物の量を置換する速度で、剤形から放出される必要がある。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的状態、または化合物を含むがこれらに限定されない様々な状態により刺激されることができる。
【０１３２】
非経口、皮内、または皮下用途のために使用される溶液または懸濁液は、例えば、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗炎症薬；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、または重硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝液、例えば、アセテート、シトレート、またはホスフェート、および等張性を調整するための剤、例えば、塩化ナトリウム、またはデキストロースを含むことができる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。
【０１３３】
ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の組成物は、対象に１回（例えば、単回の注射または堆積物として）投与されることができる。疼痛を予防するために少なくとも１つの化合物を投与するための期間は、種、ならびに予防または治療されるべき状態の性質および重症度に依存するが、化合物は、短期間または長期間、すなわち、１週間〜１年間、ヒトへ投与されることができる。例えば、投与は、１週間または１ヶ月などの一定期間、それを必要とする対象に１日１回または２回実施されることができる。
【０１３４】
投薬量は、既知の因子、例えば、活性成分の薬物動態特性、ならびにその投与モードおよび経路；活性成分の投与時間；受容者の年齢、性別、健康度および体重；徴候の性質および程度；同時に行う治療の種類、治療の頻度、所望の効果；ならびに排出速度に依存して変化し得る。
【０１３５】
治療有効量は、当業者に既知の多数の因子に依存し得る。用量（複数可）は、例えば、治療される対象または試料の同一性、サイズ、および状態に依存して、さらに、投与される組成物による経路、適用される場合には、医師が望む効果に依存して、変化し得る。これらの量は、当業者によって容易に決定されることができる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、治療有効量は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１３７】
治療有効量は、当業者に既知の多数の因子に依存し得る。用量（複数可）は、例えば、治療される対象または試料の同一性、サイズ、および状態に依存して、さらに、投与される組成物による経路、適用される場合には、医師が望む効果に依存して、変化し得る。これらの量は当業者によって容易に決定されることができる。
【０１３８】
一実施形態では、本明細書に記載の疼痛のための本明細書に記載の化合物の推奨される１日用量の範囲は、約１ｍｇ／体〜約１０ｇ／体、例えば、約５ｍｇ／体〜約５ｇ／体、または例えば、約１０ｍｇ／体〜約２ｇ／体の活性成分であるおおよその１日用量からの範囲内であり、この疾患を治療するために一般に投与され、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１ｇ、約２ｇ、および約３ｇの単回用量が一般に投与される。疼痛を治療または改善するためのヒトにおいて投与するための１日用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１３９】
ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒなどの本明細書に記載の化合物、またはそれらを含む組成物は、対象に１回（例えば、単回の注射または堆積物として）投与されることができる。代替的には、投与は、約２〜約２８日間、または約７〜約１０日間、または約７〜約１５日間の期間、それを必要とする対象に１日１回または２回実施されることができる。それは、１年間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれらの組み合わせの期間、対象に１日１回または２回投与されることもできる。
【０１４０】
本開示の単回単位剤形は、患者に対する口腔粘膜（例えば、経鼻、舌下、経膣、頬側、直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋内、または動脈内）、局所（例えば、点眼液または他の眼科用調製物）、経皮（例えば、クリーム、ローション、または皮膚スプレー）、または経皮投与に好適である。剤形の例は、錠剤；カプレット；カプセル、例えば、軟ゼラチンカプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；粉末剤；エアロゾル（例えば、経鼻スプレーまたはインヘイラー）；ゲル；懸濁液（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液もしくは溶液、水中油乳濁液、もしくは油中水液体乳濁液）、溶液、およびエリキシルを含む、患者への経口または経粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体形；局所投与に好適な点眼薬もしくは他の眼科用調製物；ならびに対象への非経口投与のために液体剤形を提供するために復元されることができる滅菌固体（例えば、結晶性もしくは非結晶性固体）を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
本開示の剤形の組成、形状、および種類は、通常、それらの使用に応じて変化し得る。さらに、投薬量は、既知の因子、例えば、活性成分の薬物動態特性、ならびにその投与モードおよび経路；活性成分の投与時間；受容者の年齢、性別、健康度および体重；徴候の性質および程度；同時に行う治療の種類、治療の頻度、所望の効果；ならびに排出速度に依存して変化し得る。
【０１４２】
例えば、疾患の急性治療において使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療において使用される剤形が含んでいるものよりも大量の１つ以上の活性剤を含有することができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患の治療において使用される経口剤形が含んでいるものよりも少量の１つ以上の活性剤を含有することができる。本開示により特定の剤形が包含されるこれらのおよび他の方法は、互いに様々であり、当業者には容易に明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．（１９９０）を参照されたい。
【０１４３】
本明細書に記載の治療的用途のいずれもが、例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、サル、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはヒトを含む、そのような治療を必要とする任意の対象に適用されることができる。いくつかの実施形態では、対象は、マウス、ラット、ブタ、またはヒトであり、いくつかの実施形態では、対象は、マウスである。いくつかの実施形態では、対象は、ラットである。いくつかの実施形態では、対象は、ブタである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１４４】
医療用キット
本開示の「キット」または「医療用キット」は、ＳＲＰ６ＤまたはＳＲＰ６Ｒなどの本開示の化合物のある剤形、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、または包接体を含む。キットはまた、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒの両方を、単一の錠剤中など、または２つの錠剤中などで別々に提供されるなどの組み合わせのいずれかで、含むことができる。
【０１４５】
キットはさらに、さらなる活性剤、例えば、オピオイド、または非ステロイド性抗炎症薬を含み、それらの例は、本明細書に記載されている。例えば、オピオイドは、全身のオピオイド消費を軽減し、長期のオピオイド使用に関連する有害作用を軽減するために、対象により現在使用されているものよりも低用量で、本明細書で記載のキット中に提供されることもできる。本開示のキットはさらに、活性成分を投与するために使用されるデバイスを含み得る。このようなデバイスの例は、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、およびインヘイラーを含むが、これらに限定されない。キットはまた、対象へ化合物を投与するための印刷された指示書を含むことができる。
【０１４６】
本発明のキットはさらに、１つ以上の活性成分を投与するために使用されることができる薬学的に許容されるビヒクルを含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与のために復元される必要のある固体形態で提供されるならば、キットは、好適なビヒクルの密封された容器を含むことができ、その容器中で、活性成分を溶解して非経口投与に好適な粒子不含滅菌溶液を形成することができる。薬学的に許容されるビヒクルの例は、注射ＵＳＰ用の水；例えば、塩化ナトリウム点滴液、リンゲル点滴液、デキストロース点滴液、デキストロース、および塩化ナトリウム点滴液、およびラクトリンゲル点滴液などであるがこれらに限定されない、水性ビヒクル；例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールであるが、これらに限定されない、水−混和性ビヒクル；ならびに、例えば、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定されない、非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１４７】
本発明のより完全な理解を促進するために、実施例が以下に提供される。以下の実施例は、本発明の作成および実施の例示的なモードを説明している。しかし、代替的な方法を利用して、同様の結果を得ることができるので、本発明の範囲は、単なる説明目的のためのこれらの実施例において開示される特定の実施形態に限定されない。
【０１４８】
実施例１
鎮痛性の保持および最小の肝毒性を伴うＡｐＡＰアナログの探索
ＡｐＡＰは、世界中で最も一般的に利用されている医薬の１つであるが、肝毒性が最も重大な危険性であり、過剰投与または肝機能が低下した患者における使用は、劇症性肝不全の最も一般的な原因である。ＡｐＡＰの、代謝物Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）への酸化が、おそらく肝毒性についての機序である。本発明者らは、以前、ｐ−アシルアミノフェノール断片に連結した複素環部分を有するＡｐＡＰアナログを合成した。鎮痛性を保持しながら、これらの新規化学部分の安全性プロファイルをさらに高めるために、このＡｐＡＰアナログの代謝物に対するアナログ（ＳＲＰ６ＤおよびＲ）を合成した。これらの新規化合物は、ヒト肝細胞（ｈＨＥＰ）において減少した肝毒性を示しながらも、マウスモデルにおいて解熱性を保持しＡｐＡＰに匹敵する鎮痛性を示す。ＡｐＡＰと比較して、ＳＲＰ６ＤおよびＲは、ｈＨＥＰにおいて減少した乳酸デヒドロゲナーゼをもたらし、低減したグルタチオンを増大し、好ましいシトクロムＰ４５０代謝を実証し、インビボマウスモデルにおける低下した肝機能試験を示した。単独の医薬として、様々な組み合わせ製剤中における、ＡｐＡＰの使用の普及を考慮すると、この前臨床データは、鎮痛性を維持するが、顕著に肝毒性が減少する開発のための化合物の新規パイプラインを確立する。
【０１４９】
導入
パラセタモールとしても知られている、アセトアミノフェン、ＡｐＡＰは、Ｎ−アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡｐＡＰ）であり、世界中で使用されている最も一般的な市販の（ＯＴＣ）鎮痛薬である［２］。ＡｐＡＰ、ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール、およびＡｐＡＰ代謝物Ｎ−アラキドノイルフェノールアミン（ＡＭ４０４）の化学構造は以下のとおりである。
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【０１５０】
アナリン鎮痛薬は、チアノーゼを引き起こすメトヘモグロビン血症毒性を伴わず、鎮痛性および解熱活性を伴う、より安全なアセトアニリド誘導体の探求によって、１８７８年に合成され、１８８７年に一時的に臨床診療に導入された［３］。しかし、それは、１９５０年代までは、鎮痛薬として広く採用されず、ＢｒｏｄｉｅおよびＡｘｅｌｒｏｄが、ＡｐＡＰがメトヘモグロビン血症および神経障害を伴わず、アナリン、アセトアニリドおよびフェナセチンの主要な代謝物であったことを実証した［４］後、ＡｐＡＰは再度導入された。
【０１５１】
それは、数十年にわたって使用されてきたが、ＡｐＡＰは、むしろ狭い治療指標を有し、重大な副作用を有し、それらは、過剰投与が起こる場合に主に肝毒性に関連付けられる。肝毒性は、主に偶然または意図的な過剰投与に起因し、米国［５］および西側諸国［２］における劇症性肝不全の最も一般的な原因である、ＡｐＡＰの使用にまつわる重要な警告であり、積極的で集中的な治療サポートが必要となり、まれな場合には、肝移植が必要となる［６］。ＡｐＡＰ肝毒性の事例は、大量のＡｐＡＰを摂取していない肝機能低下した患者においても生じ得る。肝毒性は、結果としてグルタチオン欠失、ミトコンドリア機能不全、および酸化的ストレスを伴う、シトクロムＰ４５０代謝による、ＡｐＡＰの対応するＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）［２，７］への酸化を介して生じる。
【０１５２】
この長い歴史にも関わらず、ＡｐＡＰ作用機序はなお不明確であり、これは、より安全な鎮痛性および解熱性アナログを設計するために今だ問題である。主に抗炎症作用を有し、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、−２）の阻害を介する鎮痛性および解熱性作用のみを調整する、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とは異なり、ＡｐＡＰには、明らかな臨床的な抗炎症性機能がないために、ＡｐＡＰがＣＯＸ阻害剤であるか否かということが議論されてきている。それは、プロスタグランジンＨ２シンターゼ（ＣＯＸ酵素）のペルオキシダーゼ部位にあるプロトポリフィンラジカルカチオンを軽減することにより［８］、それにより、発熱に関与するプロスタグランジンを軽減することにより［９］、ＣＯＸ阻害剤として作用する能力を有する、と示唆する者たちもいる。
【０１５３】
脳および脊髄における脂肪酸アミドヒドロラーゼによる４−アミノフェノールおよびアラキドン酸から形成されたアミドとしての、ＡｐＡＰ代謝物Ｎ−アラキドノイルフェノールアミン（ＡＭ４０４、図１）の２００５年における発見［１０］は、ＡｐＡＰが、カプサイシン受容体／ＴＲＰＶ１（一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＶ、メンバー１）［１１］および／またはカンナビノイドＣＢＩ受容体系［１２］の活性化を介して、その作用を及ぼすことができることを示唆している。これらの推定上の作用機序は、ＴＲＰＡＩイオンチャネル（一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＡメンバー１）を標的とする、ＡｐＡＰのアダマンチルアナログ［１３］を含む、ＡｐＡＰアナログの開発のリードとなっている。利用された別の戦略は、アセトアミド基の代わりにアナンダミド鎖を配置することにより［１４］、ＡｐＡＰの主要な代謝物、ＡＭ４０４の修飾を介する、カンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２を標的としている。
【０１５４】
本発明者らは、ＮＡＰＱＩへと代謝されない、それ故に、最小の肝毒性をもたらす新規ＡｐＡＰアナログを作成するという、別のアプローチを採用した。これは、メチル基をサッカリンおよびその様々な誘導体およびアナログで置換して、ｐ−アシルアミノフェノール断片（ＳＣＰ−１）に連結した複素環部分を有する、２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アルカンカルボキサミドを作製することにより［１５］、成し遂げられた。この修飾はまた、その水溶解性を顕著に改善し、鎮痛性を維持している［１６］。ここで、本発明者らは、鎮痛性、好ましいｃｙｉＰ４５０代謝プロファイル、および最小の肝毒性を示すＳＣＰ−１（ＳＣＰ−ＩＭ）の代謝物に対するアナログである、新規鎮痛薬、２−＜［｛４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−スルファモイル＞−ｎ，ｎ−ジエチル−ベンズアミド（ＳＲＰ−６Ｄ）、およびｎ−［２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−エチル−２−＜［（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−スルファモイル＞−ベンズアミド（ＳＲＰ−６Ｒ、図１）の合成を記載する。
【０１５５】
方法
サッカリン誘導体の合成
開始材料５およびサッカリン誘導体７の調製
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２中、不均一シリカゲル支持ＮａＨＳＯ４触媒（ＮａＨＳＯ４，ＳｉＯ２）を用いて、２−無水クロロ酢酸を用いて、４−アミノフェノール１のアシル化により、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド３を合成した。化合物３は、７５％の収率（スキーム１）にて得られた。
【０１５６】
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スキーム１
【０１５７】
化合物５の調製は、Ｔｒｕｄｅｌｌら［１７］により記載された手順を用いて、実施された。故に、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド３およびサッカリンナトリウム塩４を、触媒量のＮａＩと共に、ＤＭＦ中で、加熱還流した。サッカリン誘導体５を、氷／水中で沈殿させ、エタノール／水中で結晶化させることにより得、化合物５（スキーム１）を得た。
【０１５８】
化合物５とアミン６との間の反応により、サッカリン複素環の開環が生じ、所望のＮ−置換アミドを得る（スキーム２）。これらの反応は、ＴＬＣにより５が完全に消失するまで、ほぼ水溶液中で実施される。
【０１５９】
2020533402.tif 000035
スキーム２
【０１６０】
サッカリン誘導体の調製
ＮａＨＳＯ４ＳｉＯ２触媒。２０ｍＬの水中の４．１４ｇ（０．０３ｍｏｌ）のＮａＨＳＯ４・Ｈ２Ｏの溶液へ、１０ｇのシリカゲル（カラムクロマトグラフィーグレード、６０Å、２００〜４００メッシュ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、自由流動性の白色固体が得られるまで、ロータリーエバポレーター中で穏やかに加熱した。触媒を、使用前少なくとも４８時間、さらに真空下で乾燥させた。
【０１６１】
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、３。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４−アミノフェノール１（４．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および２−無水クロロ酢酸２（８．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＨＳＯ４ＳｉＯ２（４ｇ）を加えた。混合物を３５℃に２．５時間加熱し、反応をＴＬＣによりモニターした。沈殿物をエタノール中で溶解し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水で洗浄して、３（５．７４ｇ、７５％）を白色固体として得た：
ｍｐ１４２〜１４４℃；
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【０１６２】
２−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２−イル）−Ｎ（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、５。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、ＮａＩ（０．０１５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の存在下で、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド３（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびサッカリンナトリウム一水和物４（７．２５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）塩を共に混合した。混合物を２時間加熱還流し（１６０℃）、２５℃に冷却し、ＤＭＦからさらなる沈殿物が形成されなくなるまで、冷水に注ぐ。粘性のある白色沈殿物を真空濾過により回収し、空気中で９０分間乾燥させておく。濾過ケーキを５０％のエタノール−水中に溶解し、結晶化させて、最終的に６．７２ｇの５を白色結晶として７５％の収率で得た。
ｍｐ２０４〜２０７℃；
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【０１６３】
２−＜［（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−スルファモイル＞−Ｎ−メチル−ベンズアミド（７ａ）、ＯＳＡ−６ｃ
メチルアミン水溶液（１０ｍＬ、４０％、１１９ｍｍｏｌ）へ、化合物５（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５分間撹拌し、真空下で乾燥し、白色固体を得た。この化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン９：１）により精製し、０．５９ｇ、８９％：ｍｐ９３〜９５℃を得た。
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【０１６４】
2020533402.tif 000039
スキーム３
【０１６５】
２−＜［（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−スルファモイル＞−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（７ｂ）．ＯＳＡ−６ｄ
ジエチルアミン（０．６５７ｇ、０．９３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液へ、化合物５（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた固体を真空下で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＥｔＯＨ６：４）により精製して、白色固体（０．９６０ｇ、７６％）を得た。
ｍｐ１８７〜１８９℃；
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【０１６６】
2020533402.tif 000041
スキーム４
【０１６７】
２−＜［（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−スルファモイル＞−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（７ｃ）、ＯＳＡ−６ｕ
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．６８４ｇ、０．７６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物５（０．９４１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＥｔＯＨ  ９：１）により精製し、白色固体（１．１ｇ、８０％）を得た。
ｍｐ１４１〜１４２℃；
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【０１６８】
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スキーム５
【０１６９】
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−エチル−２−＜［（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−スルファモイル＞−ベンズアミド（７ｄ）、ＯＳＡ−６ｒ
ドーパミン塩酸塩（０．３８１ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ｇ、２ｍｍｏｌ）、および化合物５（０．３３３ｇ  １ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＥｔＯＨへ加え、６５℃に加熱した。混合物を１８時間撹拌した。得られた固体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＥｔＯＨ  ９：１）により精製し、最終的に化合物７ｄ（０．３５０ｇ、７１％）を得た。
ｍｐ８７〜８９℃；
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【０１７０】
2020533402.tif 000045
スキーム６
【０１７１】
上記の新規化合物のさらなるアナログを、本明細書に記載の新規鎮痛薬のアナログの選択に関して上記したものと類似のプロセスを通して、化合物５と様々な試薬の反応により、同様に形成した。ある実施形態では、化合物５を、水、エタノール、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水性メチルアミン、または当該技術分野において適切なものとして知られている任意の他の有機もしくは無機溶媒の溶液中、所望の試薬と混合した。
【０１７２】
潜在的な試薬は、ＮＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ２（ＣＨ２）４ＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨ２（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨＯ（ＣＨ２）４、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ３、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｃｌ、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＮＯ２、ＮＨ２Ｃ５Ｈ４、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）２、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ３ＭＣＨ３、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ４Ｈ４Ｎ、ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１７３】
本明細書に記載の合成方法に従って作製されたアナログは、以下の化学式を有する組成物を含む。
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【０１７４】
鎮痛性アッセイ
２つの異なるアッセイを利用して、化合物の鎮痛効果を定量化した。すべての試験は、ＣＤ１雄マウスにおいて実施した。化合物ＳＣＰ−１、ＳＣＰ−１Ｍ、およびＳＲＰ−６Ｄ、Ｒ（Ｓｏｕｔｈ  Ｒａｍｐａｒｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ）、またはＡＰＡＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、ビヒクル（０．９％の食塩水）中に懸濁した後、７５ｍｇ／ｋｇの濃度で投与した。いくつかの実施形態では、ビヒクルは、Ａｇｅｎｔ  Ｋ、０．２％、Ｂｉｏ−ｓｅｒｖｅ、またはＬａｂｒａｆｉｌ１９４４（Ｇｏｔｔｅｆｏｓｅｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を含むことができる。化合物またはビヒクルを、一晩絶食させた動物へ、簡単なハロタン麻酔の下、灌流により経口投与した。
【０１７５】
酢酸により誘導される腹部ライジングアッセイ。ＨｅｎｄｅｒｓｈｏｔおよびＦｏｒｓａｉｔｈ、１９５９により記載されているように、酢酸溶液の腹腔内（ｉｐ）注射に対する応答として、腹部筋肉の収縮および後肢の引き伸ばしを誘導する。この内蔵疼痛モデルでは、薬物投与の２５分後に、１０ｍＬ／Ｋｇの用量の０．４％の酢酸の注射により、マウスに腹部収縮（身悶え）が誘導される。酢酸注射の５分後から１０分間、身悶えの回数を数える。すべての動物（ＣＤ１雄マウス）は、治療前に一晩（１５時間）絶食させ、治療群に属する動物に化合物、ＡｐＡＰおよびＳＲＰ化合物を７５ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与する。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝７として表される。
【０１７６】
テイルフリックアッセイ。尾部先端の熱刺激に対するマウスの反応時間（潜時）を用いることにより、薬物の鎮痛効果を決定した。すべての動物（ＣＤ１雄マウス）は、一晩（１５時間）絶食させ、それらのベースラインテイルフリック潜時（秒）を、ＩＩＴＣテイルフリック鎮痛メータを用いて記録した。各マウスの尾部を集光ビームに曝露させ、刺激の経路から尾を退けるまでの潜時を、ＩＩＴＣテイルフリック鎮痛メータの光電子セルを用いて、電子的に記録した。刺激強度を調整して、３〜６秒間のベースライン潜時をもたらした。ベースライン潜時の測定後、治療群に属する動物には（ＡｐＡＰおよびＳＲＰ化合物、６００ｍｇ／ｋｇ体重で）薬物を経口投与し、対照群には、ビヒクル（０．９％の食塩水のみ）を投与した。注射の３０分後に、テイルフリック潜時を再度記録して、潜時における総変化を決定した。各マウスについての最大鎮痛のパーセンテージを、以下の式を用いて算出した。鎮痛性パーセント＝１００＊｛［（薬物注射後のテイルフリックまでの潜時）−（ベースラインでのテイルフリックまでの潜時）］／［（１２秒のカットオフ時間）−（ベースライン潜時）］｝。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝１０として表した。
【０１７７】
解熱性
パン酵母により誘導される高熱を用いて、化合物の解熱効果を評価した。すべての動物（ＣＤ１雄マウス）は、一晩（１５時間）絶食させ、それらのベースライン温度を、Ｃｏｌｅ−Ｐａｌｍｅｒ直腸温度計プローブを用いて記録した。次いで、それらに、発熱用量のパン酵母（１５％の酵母、０．１ｍＬ／１０ｇ体重）をｉｐ経路により注射し、一方で、対照およびビヒクル群は、ビヒクル（０．９％の食塩水）のｉｐ注射を受けた。その４時間後、温度を再度記録し、治療群に属する発熱している動物に化合物（ＡｐＡＰおよびＳＲＰ化合物、３００ｍｇ／ｋｇ体重で）を経口投与した。注射後２時間で、直腸温度を再度１回記録して、体温の総変化を決定した。体温におけるパーセンテージ変化は、以下の式を用いて算出される。パーセンテージ変化＝［（体温の総変化）／（ベース温度）＊１００］。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝１０として表される。
【０１７８】
細胞／細胞株
肝細胞細胞株（ＨＥＰＧ−２細胞）および初代ヒト肝細胞（ｈＨＥＰ）。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から調達したＨｅｐａＲＧ細胞は、最終分化した肝臓の細胞であり、これは、初代ヒト肝細胞の多くの特徴を保持する肝臓前駆細胞株に由来する。ＨｅｐａＲＧ細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補足したＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）含有ＥＭＥＭにおいて、成長させ、維持し、３７℃／５％のＣＯ２でインキュベートした。ＳＣＫＩＳＵＩ  Ｘｅｎｏｔｅｃｈから購入したｈＨＥＰは、飲酒習慣のない非喫煙者の６１歳の白人男性ドナーから得られたものであった。ｈＨＥＰをＨＣＭ（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）において成長させ、ＨＭＭ（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）において３７℃／５％のＣＯ２で維持した。それぞれ６ウェルおよび２４ウェルプレートにおいて成長しているＨｅｐａＲＧ細胞およびｈＨＥＰの培養液（８０％コンフルエント）を、鎮痛薬の添加前の６〜８時間、血清不含培地（ＨＥＰＧ−２についてはＥＭＥＭ、０．５％のＦＢＳ、および初代肝細胞についてはＨＭＭ）にて保持した。血清を枯渇させた細胞を、ＡＰＡＰ、ＳＲＰ−６Ｄ、Ｒ、ＳＣＰ−１、ＳＣＰ−１Ｍ、またはビヒクル対照で６〜８時間３７℃で処理した。
【０１７９】
肝細胞におけるＡｐＡＰ（ＡＰＡＰ）介在肝臓損傷（ＡＩＬＩ）についての肝毒性試験
ＬＤＨアッセイ。Ｔｈｅｒｍｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＰｉｅｒｃｅ  ＬＤＨ細胞毒性アッセイキットを用いて、細胞を様々な薬物化合物の存在下でインキュベートし、続いて、培地上清を回収した。ＬＤＨの放出を、９６ウェルプレート方式で測定した。吸光度を４９０ｎｍおよび６８０ｎｍで測定し、最終的な結果は、４９０ｎｍで観察された吸光度から６８０ｎｍで観察された吸光度を差し引いたものであった（Ａ４９０ｎｍ−Ａ６８０ｎｍ）。ＧＳＨアッセイ。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からのＴｈｉｏｌＴｒａｃｋｅｒ  Ｖｉｏｌｅｔグルタチオン検出試薬を用いて、肝細胞を様々な化合物の存在下でインキュベートした後、インキュベーション培地を除き、細胞をＤ−ＰＢＳコンディション培地でリンスし、続いて、予め温めたＴｈｉｏｌ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｖｉｏｌｅｔ色素（製造元の指示に従って調製した使用溶液）と共に３０分間インキュベートした。蛍光を以下の波長で測定した；励起（４０４ｎｍ）および発光（５２６ｎｍ）。最終的な結果は、相対的蛍光ユニット（ＲＦＵ）として表し、これは、インタクト細胞における還元グルタチオン（ＧＳＨ）の細胞レベルを示す。
【０１８０】
肝機能アッセイ。ＣＤ１雄マウスに６００ｍｇ／ｋｇの化合物−ＡｐＡＰならびにＳＲＰ  ＤおよびＲを胃管栄養法により経口投与した後、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）のアッセイを実施した。アッセイは、一晩（１５時間）絶食させた後に化合物またはビヒクルを注射したマウスから収集した血清を用いて実施した。薬物投与の後、水および食飼をマウスに自由に与えた。
【０１８１】
シトクロムＰ４５０酵素代謝プロファイル
ＶＩＶＩＤＣＹＰ４５０スクリーニングアッセイキット（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をインビトロハイスループットスクリーニングとして使用した。ここで、各化合物を、グルコース−６−ホスフェートおよびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを含有した、ＣＹＰ４５０  ＢＡＣＵＬＯＳＯＭＥＳ（特定のヒトＰ４５０アイソザイムを発現している昆虫細胞から調製したミクロソームである）、試薬および再生系から構成されるマスタープレミックスと混合した。混合物を予め室温で２０分間インキュベートした。この後、各ＣＹＰ酵素特異的基質およびＮＡＤＰ＋を加え、混合物を室温で３０分間インキュベートした。０．５ＭのＴｒｉｓ塩基を添加することにより、反応を停止した。各ＣＹＰ酵素特異的基質から産生された蛍光代謝物の蛍光を測定することにより、ＣＹＰ活性を評価した。
【０１８２】
統計。薬物により誘導される引っ込み閾値または潜時の変化を、初め、一元ＡＮＯＶＡにより分析した。次いで、異なる薬物の効果間の比較を、対応のない手段についてのｔ試験に付した。ｐ＜０．０５の値を有意であるとみなした。
【０１８３】
代謝物の決定：ガスクロマトグラフィーを用いて、ＮＡＰＱＩを検出した（図１１）。理論に拘束されないが、ＡｐＡＰの毒性は、毒性代謝物、Ｎ−アセチル−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）により介在され、これは、細胞保護的内因性代謝物である肝臓および直腸のグルタチオンを欠失させる。ガスクロマトグラフィーは、ＡｐＡＰと比較して、選択したＳＲＰ化合物について著しくより低いレベルのＮＡＰＱＩへの代謝を実証し、これは肝毒性の減少を示す。
【０１８４】
２か月齢のＣＤ−１マウスを一晩絶食させた。翌朝、軽いハロタン麻酔の後、それらに、５ａをＴｗｅｅｎ２０（ビヒクル）中で３ｍｍｏｌ／ｋｇでｐｏ投与した。それらを、Ｎａｌｇｅｎｅ代謝ケージ内に配置し（１ケージあたり２匹）、水を自由に与えた。食飼は、投与治療の６時間後に供給した。プラスチック容器中に採尿し、それを２４時間の収集中、氷上で維持した。それを、使用時まで２０℃で貯蔵した。ＨＰＬＣ注射の時点では、アリコートを微量遠心管中で６０００ｒｐｍ、１５℃で１０分間遠心分離し、ナイロンフィルター（０．４５μｍ）で濾過し、即時使用するか、または凍結乾燥した。
【０１８５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析では、２０ｌＬを注射した。凍結乾燥した試料を使用する場合、それらは、アセトニトリル−０．１％の酢酸アンモニウム溶液、ｐＨ７（５０：５０、ｖ／ｖ）の混合物中で溶解した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００装置にて実施した。分析用カラムは、Ｌｕｎａ  １５０  ４．６ｍｍ、Ｃ１８（５ｌｍ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラムであった。移動相は、電気脱気システムにより自動的に脱気された。分析前に、カラムを平衡化し、試料の分析のために勾配プログラムを用いた。流速を１．５ｍＬ／分に維持し、カラムを４５℃で維持した。
【０１８６】
結果
化合物分子量および算出されたＬｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）。低いＣｌｏｇＰ値は、より短い半減期を伴う製品を意味するが、より高いｃＬｏｇＰ値は、化合物吸収の潜在的な問題を示す。ここで、血液脳関門を通過する化合物については特に、２あたりの中間値が望ましい。
【０１８７】
（表２）
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【０１８８】
本発明者らのプロジェクトでは、ｐ−アシルアミノフェノール断片に連結した複素環部分の代謝物に対するＡｐＡＰの新規化学アナログを探索するために、総数２１種の化合物を合成したが、我々は、ＡｐＡＰに匹敵する鎮痛性、最小の肝毒性、解熱性、および好ましいシトクロムＰ４５０代謝を示した２つ（ＳＲＰ  ６ＤおよびＲ）に焦点を当てた。合成された２１種の化合物の分析は、低いｃＬｏｇＰ値を伴うものをいくつか明らかにした。約０．５は、経口薬として使用された場合に、バイオアベイラビリティが悪い可能性を示す。しかし、ＳＲＰ６Ｄ（ＣｌｏｇＰ；１．４２）およびＳＲＰ６Ｒ（ＣｌｏｇＰ：１．８９）はＡｐＡＰ（ＣｌｏｇＰ  ０．９１）およびＳＣＰ−１（ＣｌｏｇＰ  １．２８）に匹敵する、表。ＳＣＰ−１Ｍは、極性イオン性基を有するために、培地のｐＨに依存して、１．０７〜−２．４８の範囲の中間ＣｌｏｇＰを有することに留意されたい。
【０１８９】
２つの異なるインビボ鎮痛マウスモデル、酢酸により誘導される腹部ライジングアッセイおよびテイルフリックアッセイでは、ＳＲＰ６ＤおよびＲはＡｐＡＰに匹敵する（図１）。酢酸の注射により誘導された身悶えの数は、ビヒクルのみについての４２．３＋／−７．２と比較して、ＳＲＰ６Ｄ（ｎ＝７、ｐ＜０．０２）については１５．７＋／−１．２（ｎ＝３）であり、ＳＲＰ６Ｒ（ｎ＝７，ｐ＜０．００８；図１Ａ）については、９．５＋／−４であった。ｎ＝７を伴う第２の一連の実験は、様々なＳＲＰ化合物の鎮痛性を実証し、これは、ＡｐＡＰと同様であったが、対照よりも低い（図１Ａについての生データ）。
【０１９０】
（表３）酢酸により誘導される腹部引き伸ばし（身悶え）アッセイにより評価される、ＡｐＡＰと比較したＳＲＰ化合物の鎮痛性活性
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注記：すべての治療についてｎ＝７；対照群に属する動物は、薬物の代わりに０．９％の食塩水（ビヒクル）を受けた。選択された薬物を、７５ｍｇ／Ｋｇ体重の用量で経口（ｐ．ｏ．）投与した。
【０１９１】
テイルフリック試験は、ＳＲＰ６Ｄ、Ｒについて、ＡｐＡＰに匹敵する有意な鎮痛性を実証し、ビヒクルのみと比較して潜時の改善を示した（図１Ｂ）。
【０１９２】
ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒは、ＡｐＡＰに匹敵する解熱効果を保持する（図４）。２つの異なるマウスアッセイを用いて、解熱を測定した。温度曲線は、ＬＰＳにより誘導される発熱マウスモデルにおいて、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６ＲについてのＡｐＡＰに匹敵する解熱性を実証している（図４Ａ、Ｂ）。２時間、８時間、および１０時間で、解熱は、ＡｐＡＰ、ＳＲＰ６Ｄ、およびＳＲＰ６Ｒについて同様であることに注目されたい。パン酵母により誘導された発熱モデルの解熱は、ＡｐＡＰ、ならびにＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒの同様の解熱効果を実証している（図４Ｃ、Ｄ）。パン酵母により誘導された高熱の、匹敵する解熱効果は、ＡｐＡＰならびにＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒについて図４Ｅで示されている。
【０１９３】
次に、ＡｐＡＰ、ならびに第１世代サッカリンＡｐＡＰ誘導体、ＳＣＰ−１およびＳＣＰ−１Ｍと比較した、化合物ＳＲＰ６ＤおよびＲについての肝毒性プロファイルを、ＨｅｐａＲＧおよびｈＨＥＰの両方において決定した。ＡｐＡＰと比較して、ＳＲＰ６ＤおよびＲについては、低減した毒性がみられた；ＳＲＰ６ＤおよびＲについては、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）放出は一貫して減少し、還元グルタチオン（ＧＳＨ）の量は増大したが、ＡｐＡＰは、時間および用量依存の方式で、ＬＤＨ放出の増大（図３）およびＧＳＨの欠失（図２）を導いた。マウス肝臓およびヒト肝細胞（ＨｅｐａＲＧおよびｈＨＥＰ）では、ヒトに相当する治療用量で、ＬＤＨの減少およびＧＳＨ放出の増大による肝毒性の減少という用量および時間依存的な作用が、ＳＲＰ６ＤおよびＲについては肝臓損傷の進行性の臨床徴候に伴って観察されたが、ＡｐＡＰについては観察されなかった。ＡｐＡＰと比較して、肝機能試験における顕著な減少が、ＳＲＰ６ＤおよびＲについてみられ、最も大きなものは、ＡＬＴにおいてであった。ＡＰＡＰについては、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＡＰ酵素活性の増大したレベルがみられたが、ＳＲＰ６ＤおよびＲは、対照（ビヒクルのみ、図３Ｃ）と同様であった。
【０１９４】
最後に、ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒについての好ましいシトクロムＰ４５０代謝は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ２Ｅ１を含む様々なシトクロムＰ４５０アイソザイムにおいてみられた。ＳＲＰ６ＤおよびＳＲＰ６Ｒのみが、ＡｐＡＰについての５０％と比較して、ＣＹＰ２Ｅ１およびＣＹＰ３Ａ４の活性を約２５％阻害し、ＣＹＰ２Ｄ６についてはわずかな阻害作用を有する（図５）。
【０１９５】
議論
本発明者らは、ＡｐＡＰのサッカリン誘導体の代謝物に対応するアナログである２つの新規化合物において最小の肝毒性を実証している。２つの十分に許容される肝細胞［１８］ｈＨＥＰおよびＨｅｐａＲＧを細胞に基づくインビトロ肝臓モデルとして用いる、ＬＤＨ放出における、一貫した減少および還元グルタチオン（ＧＳＨ）放出の増大。これらの細胞は、ＡｐＡＰ誘導の急性肝不全について最も高い予測能力を有する［１９］。肝毒性の減少は、さらにインビボモデルにおいて確証された。ＡｐＡＰ肝毒性機序はヒトおよびマウスの両方において同様であるので［２０］、本発明者らは、肝臓の損傷（ＬＦＴ）の臨床徴候を研究するためにマウスを選択した。
【０１９６】
インビトロ毒性アッセイは、ｈＨＥＰおよびＨｅｐａＲＧが毒物学研究についてより再現性が高いため、それらを利用した。アベイラビリティの限界および短い寿命を含む、初代細胞培養液の固有の限界にも関わらず、ｈＨＥＰは、インビトロ肝毒性アッセイについて利用可能な最良の細胞である［２１］。初代細胞培養には本質的な困難さが存在するが、最近の遺伝毒性分析は、ＨｅｐａＲＧ、肝細胞癌腫に由来するヒト肝臓細胞株が、肝臓特異的な遺伝子をｈＨＥＰと同様のレベルで発現しており［１９］、すべての利用可能な肝細胞株のうち最良の成人肝細胞様表現型を示す［１８］ことを見出した。
【０１９７】
市販の鎮痛薬として世界中で広く使用されているが、ＡｐＡＰの最大の欠点は、用量依存的な肝毒性であり、その治療的指標は、さらに肝予備能が低下した個人においては狭いものとなる。しかし、意図的でない、または意図的な過剰投与の事例は、短期間では認識することができず、ＡｐＡＰは依然として米国［５］において急性劇症性肝不全の最も一般的な原因であり、通常、不注意に大量の摂取をした後、または患者における１日あたり３〜４グラムを超える消費により、肝機能が障害される。ＡｐＡＰは、単一成分の市販（ＯＴＣ）薬として、および充血緩和薬を含む他のＯＴＣ薬との組み合わせにて、および処方薬のＡｐＡＰ−オピオイド製剤として、利用可能である。ＡｐＡＰが引き起こすＡＬＦは、おそらく、個人がこれらの様々な製剤中に存在するＡｐＡＰを認識することなくＡｐＡＰを摂取する意図的でない事例において、生じる。米国では、およそ３０，０００人の患者が、ＡｐＡＰ肝毒性の治療のために毎年入院している［２２］。ほとんどの患者は、肝炎、胆汁うっ滞、および肝トランスアミナーゼの一過性増大などの軽度の病的状態のみを経験するが、急性肝不全は、大量摂取した未治療の患者において確実なものとなり、それは、適切に認識および治療されないならば、痙攣、昏睡、および死亡へと進行し得る。Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、ＡｐＡＰ過剰投与摂取の１２時間以内に投与されるならば、ＧＳＨを回復するためにシステインを提供することにより、ＡｐＡＰ−肝臓損傷を予防できる。
【０１９８】
本技術の別の適応は、米国における大きなオピオイド乱用問題（ｏｐｉｏｉｄ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ）を食い止めるように役立つことであり得る。２０１６年には、薬物過剰投与による死は、６５，０００超の事例に上り、そのほとんどが、オピオイド疼痛緩和薬およびヘロインに起因するものであった。処方された経口催眠薬の入手源となり得るために、業務上過失は、これらの多くを引き起こす可能性があり、過剰投与による死亡率が最大なもののうち２つは、米国アパラチア地方および南西部である（ＣＤＣ２０１６）。
【０１９９】
ＮＡＰＱＩ。ＡＰＡＰ誘導肝毒性は、還元グルタチオン（ＧＳＨ）とのコンジュゲーションにより無毒化される求電子性再活性代謝物、ＮＡＰＱＩ、の形成に関連する。ＧＳＨは、肝臓における重要な細胞の抗酸化剤であり、ＧＳＨ欠失は、おそらく、ＡＰＡＰ誘導の急性肝臓損傷において重要な事象であり、この機序はなお十分に理解されていない［２３］が、ＡｐＡＰは、ＣＹＰ酵素、主にＣＹＰ２Ｅ１およびＣＹＰ３ＡによりＮＡＰＱＩへ代謝される。しかし、毒性投与後、ＧＳＨ欠失に続いて、再活性酸素および窒素種の形成がおこり、これが、ミトコンドリア透過性および肝細胞の死を導く［２４］。理論に拘束されないが、これらの化合物が最小の肝毒性のものである機序は、それらがＮＡＰＱＩを産生しないためであり得る。
【０２００】
本実施例における参考文献
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【０２０１】
均等物
当業者は、単なる慣用的な実験を用いて、本明細書に記載された特定の物質および手順に対する様々な均等物を認識し、またはそれらを確認することができる。このような均等物は、本発明の範囲内であることが考慮され、以下の特許請求の範囲によってカバーされる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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