(57)【要約】療法薬、例えば細胞または療法剤を送達するためのデバイス、方法および組成物が、本明細書において開示される。膜および非天然膵β細胞の集団を含むデバイスが、開示され、ここで、前記の非天然膵β細胞は、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示す。本明細書において開示されるデバイスをそれを必要とする対象中に配置することを含む病気を処置する方法が、開示される。ある場合には、前記のデバイスは、６か月より長い期間の間前記の対象中に留まるように設計され、前記の病気は、慢性疾患である。ある場合には、前記の慢性疾患は、糖尿病である。【選択図】図３Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
膜および非天然膵β細胞の集団を含むデバイスであって、
ここで、前記の非天然膵β細胞は、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示し、
ここで、前記の膜は、約２以上の
【化１】
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比を含み、ここで、Ｄｆｉｒｓｔは、第１分子量を含む第１分子に関する第１拡散係数であり、Ｄｓｅｃｏｎｄは、第２分子量を含む第２分子に関する第２拡散係数であり、かつここで、前記の第１分子量に対する前記の第２分子量の比は、約１０以上であるデバイス。
【請求項２】
請求項１に記載のデバイスであって、前記の非天然膵β細胞が前記のデバイス内に封入されているデバイス。
【請求項３】
請求項１または２に記載のデバイスであって、前記の非天然膵β細胞が、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しないデバイス。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記のデバイスが、対象中に移植された際にインスリンを産生し、放出するように設計されているデバイス。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の非天然膵β細胞が、体積１μＬあたり約１０４〜約１０６細胞の範囲で前記のデバイス内に封入されているデバイス。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、前記の非天然膵β細胞の通過を遮断するように設計されているデバイス。
【請求項７】
膜および細胞の集団を含むデバイスであって、
ここで、前記の細胞の集団の少なくとも１個の細胞が、第１分子量を含む第１分子を産生し、前記の細胞の集団の少なくとも１個の細胞が、第２分子量を含む第２分子を産生し、
ここで、前記のデバイスは、対象中に移植された際に、前記の第１分子を第１流動速度で放出し、前記の第２分子を第２流動速度で放出するように設計されており、
ここで、前記の第１流動速度は、前記の第２流動速度とは異なり、かつここで、前記の第２分子量に対する前記の第１分子量の比は、約１．０〜約５．０であるデバイス。
【請求項８】
請求項７に記載のデバイスであって、前記の第１分子または前記の第２分子が療法剤を含むデバイス。
【請求項９】
請求項７または８に記載のデバイスであって、前記の第１分子が、インスリンであるデバイス。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の第２分子が、グルカゴンであるデバイス。
【請求項１１】
請求項１０に記載のデバイスであって、前記の第１分子量対前記の第２分子量の前記の比が、約１．６であるデバイス。
【請求項１２】
請求項７〜９のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の第２分子が、ソマトスタチンであるデバイス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のデバイスであって、前記の第１分子量対前記の第２分子量の前記の比が、約３．５であるデバイス。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンまたは酵素であるデバイス。
【請求項１５】
請求項１４に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンであるデバイス。
【請求項１６】
請求項１５に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドであるデバイス。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択されるデバイス。
【請求項１８】
請求項１４に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、酵素であるデバイス。
【請求項１９】
請求項１８に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼＡ２、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼであるデバイス。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択されるデバイス。
【請求項２１】
請求項７〜２０のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、ホルモンまたは酵素分泌細胞を含むデバイス。
【請求項２２】
請求項７〜２１のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、非天然細胞を含むデバイス。
【請求項２３】
請求項７〜２２のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、幹細胞由来島細胞を含むデバイス。
【請求項２４】
請求項７〜２３のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、非天然膵β細胞を含むデバイス。
【請求項２５】
請求項７〜２４のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示すデバイス。
【請求項２６】
請求項７〜２５のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、前記のデバイス内に封入されているデバイス。
【請求項２７】
請求項７〜２６のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しないデバイス。
【請求項２８】
請求項７〜２７のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記のデバイスが、前記の対象中に移植された際にインスリンを産生し、放出するように設計されているデバイス。
【請求項２９】
請求項７〜２８のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、体積１μＬあたり約１０４〜約１０６細胞の範囲で前記のデバイス内に封入されているデバイス。
【請求項３０】
請求項７〜２９のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、前記の細胞の通過を遮断するように設計されているデバイス。
【請求項３１】
膜および療法剤を含むデバイスであって、
ここで、前記の非天然膵β細胞は、前記のデバイス内に封入されており、
ここで、前記の膜は、約２以上の
【化２】
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比を含み、ここで、Ｄｆｉｒｓｔは、第１分子量を含む第１分子に関する第１拡散係数であり、Ｄｓｅｃｏｎｄは、第２分子量を含む第２分子に関する第２拡散係数であり、かつここで、前記の第１分子量に対する前記の第２分子量の比は、約１０以上であるデバイス。
【請求項３２】
請求項３１に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロドラッグであるデバイス。
【請求項３３】
請求項３１または３２に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、１０ｋＤａ未満であるデバイス。
【請求項３４】
請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、小分子であるデバイス。
【請求項３５】
請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、生物学的物質であるデバイス。
【請求項３６】
請求項３５に記載のデバイスであって、前記の生物学的物質が、ペプチドまたはタンパク質であるデバイス。
【請求項３７】
請求項３１〜３６のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンまたは酵素であるデバイス。
【請求項３８】
請求項３７に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンであるデバイス。
【請求項３９】
請求項３８に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドであるデバイス。
【請求項４０】
請求項３８または３９に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択されるデバイス。
【請求項４１】
請求項３７に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、酵素であるデバイス。
【請求項４２】
請求項４１に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼＡ２、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼであるデバイス。
【請求項４３】
請求項４１または４２に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択されるデバイス。
【請求項４４】
請求項３１〜４３のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、約０．０１ｍｇ療法剤／ｍｇポリマー〜約０．５ｍｇ療法剤／ｍｇポリマーの範囲で存在するデバイス。
【請求項４５】
請求項３１〜４４のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、少なくとも３日間前記の膜から放出されるように設計されているデバイス。
【請求項４６】
請求項３１〜４５のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、疎水性であるデバイス。
【請求項４７】
請求項３１〜４５のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、親水性であるデバイス。
【請求項４８】
請求項３１〜４７のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、微細化された微粒子の形態であるデバイス。
【請求項４９】
膜を含むデバイスであって、
ここで、前記の膜が、細胞の集団または療法剤の前記の膜への封入を可能にするように設計されたポリマーを含み、
ここで、前記の膜が、以下：
ａ)約１０００ｎｍ以下の平均繊維径；
ｂ）約５μｍ以下の平均孔径；
ｃ）約５００μｍ以下の平均厚さ；
の少なくとも１つを含み、かつここで、前記の膜が、約２以上の
【化３】
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比を含み、ここで、Ｄｆｉｒｓｔは、第１分子量を含む第１分子に関する第１拡散係数であり、Ｄｓｅｃｏｎｄは、第２分子量を含む第２分子に関する第２拡散係数であり、かつここで、前記の第１分子量に対する前記の第２分子量の比が、約１０以上であるデバイス。
【請求項５０】
請求項４９に記載のデバイスであって、前記のポリマーが、前記の細胞の集団の封入を可能にするように設計されているデバイス。
【請求項５１】
請求項４９〜５０のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、ホルモンまたは酵素分泌細胞を含むデバイス。
【請求項５２】
請求項４９〜５１のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、療法剤を分泌するデバイス。
【請求項５３】
請求項５２に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンであるデバイス。
【請求項５４】
請求項５３に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドであるデバイス。
【請求項５５】
請求項５３または５４に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択されるデバイス。
【請求項５６】
請求項５２に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、酵素であるデバイス。
【請求項５７】
請求項５６に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼＡ２、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼであるデバイス。
【請求項５８】
請求項５６または５７に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択されるデバイス。
【請求項５９】
請求項４９〜５８のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、非天然細胞を含むデバイス。
【請求項６０】
請求項４９〜５９のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、幹細胞由来島細胞を含むデバイス。
【請求項６１】
請求項４９〜６０のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、非天然膵β細胞を含むデバイス。
【請求項６２】
請求項４９〜６１のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示すデバイス。
【請求項６３】
請求項４９〜６２のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、前記のデバイス内に封入されているデバイス。
【請求項６４】
請求項４９〜６３のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しないデバイス。
【請求項６５】
請求項４９〜６４のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記のデバイスが、前記の対象中に移植された際にインスリンを産生し、放出するように設計されているデバイス。
【請求項６６】
請求項４９〜６５のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の細胞が、体積１μＬあたり約１０４〜約１０６細胞の範囲で前記のデバイス内に封入されているデバイス。
【請求項６７】
請求項４９〜６６のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、前記の細胞の通過を遮断するように設計されているデバイス。
【請求項６８】
請求項４９〜６７のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記のポリマーが、前記の療法剤の封入を可能にするように設計されているデバイス。
【請求項６９】
請求項６８に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロドラッグであるデバイス。
【請求項７０】
請求項６８または６９に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、１０ｋＤａ未満であるデバイス。
【請求項７１】
請求項６８〜７０のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、小分子であるデバイス。
【請求項７２】
請求項６８〜７０のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、生物学的物質であるデバイス。
【請求項７３】
請求項７２に記載のデバイスであって、前記の生物学的物質が、ペプチドまたはタンパク質であるデバイス。
【請求項７４】
請求項７２〜７３のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンまたは酵素であるデバイス。
【請求項７５】
請求項７４に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンであるデバイス。
【請求項７６】
請求項７５に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドであるデバイス。
【請求項７７】
請求項７５または７６に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択されるデバイス。
【請求項７８】
請求項７４に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、酵素であるデバイス。
【請求項７９】
請求項７８に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼＡ２、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼであるデバイス。
【請求項８０】
請求項７８または７９に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択されるデバイス。
【請求項８１】
請求項６８〜８０のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、約０．０１ｍｇ療法剤／ｍｇポリマー〜約０．５ｍｇ療法剤／ｍｇポリマーの範囲で存在するデバイス。
【請求項８２】
請求項６８〜８１のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、少なくとも３日間前記の膜から放出されるように設計されているデバイス。
【請求項８３】
請求項６８〜８２のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、疎水性であるデバイス。
【請求項８４】
請求項６８〜８２のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、親水性であるデバイス。
【請求項８５】
請求項６８〜８４のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、微細化された微粒子の形態であるデバイス。
【請求項８６】
請求項１〜８５のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、約１０００ｎｍ以下の平均繊維径を含むデバイス。
【請求項８７】
請求項８６に記載のデバイスであって、前記の平均繊維径が、約８００ｎｍ以下であるデバイス。
【請求項８８】
請求項８７に記載のデバイスであって、前記の平均繊維径が、約５００ｎｍ以下であるデバイス。
【請求項８９】
請求項１〜８８のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、約５μｍ以下の平均孔径を含むデバイス。
【請求項９０】
請求項８９に記載のデバイスであって、前記の平均孔径が、約２μｍ以下であるデバイス。
【請求項９１】
請求項９０に記載のデバイスであって、前記の平均孔径が、約１μｍ以下であるデバイス。
【請求項９２】
請求項１〜９１のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、約８００μｍ以下の平均厚さを含むデバイス。
【請求項９３】
請求項９２に記載のデバイスであって、前記の平均厚さが、約５００μｍ以下であるデバイス。
【請求項９４】
請求項９３に記載のデバイスであって、前記の平均厚さが、約２００μｍ以下であるデバイス。
【請求項９５】
請求項１〜９４のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の第１分子量が、約１０ｋＤａ未満であり、前記の第２分子量が、約１００ｋＤａより大きいデバイス。
【請求項９６】
請求項９５に記載のデバイスであって、前記の第１分子量が、約４ｋＤａであり、前記の第２分子量が、約１５０ｋＤａであるデバイス。
【請求項９７】
請求項１〜６および３１〜９６のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の第１分子が、４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子であり、前記の第２分子が、５００ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子であるデバイス。
【請求項９８】
請求項１〜９７のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、電界紡糸ポリマー膜であるデバイス。
【請求項９９】
請求項１〜９８のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、さらにベースポリマーを含むデバイス。
【請求項１００】
請求項９９に記載のデバイスであって、前記のベースポリマーが、ＰＡＮ、ＰＥＴ、ＰＬＧ、ＰＨＥＭＡ、ＰＣＬまたはＰＬＬＡを含むデバイス。
【請求項１０１】
請求項１００に記載のデバイスであって、前記のベースポリマーが、ＰＡＮであるデバイス。
【請求項１０２】
請求項１〜１０１のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、さらに機能性ポリマーを含むデバイス。
【請求項１０３】
請求項１０２に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、ＰＥＧ、ＰＥＧＭＡ、ＰＥＧＤＡまたはＴＥＧＤＡを含むデバイス。
【請求項１０４】
請求項１０３に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、ＰＥＧＭＡであるデバイス。
【請求項１０５】
請求項１０３に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、ＴＥＧＤＡであるデバイス。
【請求項１０６】
請求項１０２〜１０５のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、反応性官能基を含むデバイス。
【請求項１０７】
請求項１０６に記載のデバイスであって、前記の反応性官能基が、カルボキシレート基、ヒドロキシル基、アミド基、アジド基またはマレイミド基であるデバイス。
【請求項１０８】
請求項１０２〜１０７のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、約４００〜４０００Ｄａの範囲内の分子量を含むデバイス。
【請求項１０９】
請求項１０２〜１０７のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、約４８０Ｄａの分子量を含むデバイス。
【請求項１１０】
請求項１０２〜１０７のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、約１５００〜２５００Ｄａの範囲内の分子量を含むデバイス。
【請求項１１１】
請求項１０２〜１０７のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、約２０００Ｄａの分子量を含むデバイス。
【請求項１１２】
請求項１〜１１１のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の比が、約３以上であるデバイス。
【請求項１１３】
請求項１〜１１２のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の比が、約５以上であるデバイス。
【請求項１１４】
請求項１〜１１３のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の比が、約１０以上であるデバイス。
【請求項１１５】
請求項１〜１１４のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、約１ＭＰａ以上の引張強度を含むデバイス。
【請求項１１６】
請求項１〜１１５のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、約５ＭＰａ以上のヤング率を含むデバイス。
【請求項１１７】
請求項１〜１１６のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、親水性であるデバイス。
【請求項１１８】
請求項１〜１１６のいずれか１項に記載のデバイスであって、前記の膜が、疎水性であるデバイス。
【請求項１１９】
病気を処置するための方法であって、以下の工程：
請求項１〜１１８のいずれか１項に記載の前記のデバイスを、それを必要とする対象中に配置する；
を含む方法。
【請求項１２０】
請求項１１９に記載の方法であって、前記のデバイスが、６ヶ月より長い期間の間前記の対象中に留まるように設計されている方法。
【請求項１２１】
請求項１１９または１２０に記載の方法であって、前記の病気が、慢性疾患である方法。
【請求項１２２】
請求項１２１に記載の方法であって、前記の慢性疾患が、糖尿病である方法。
【請求項１２３】
請求項１１９〜１２２のいずれか１項に記載の方法であって、前記の方法が、さらに６ヶ月より長い前記の期間にわたって前記の対象のインスリンレベルをモニターすることを含む方法。
【請求項１２４】
細胞または療法剤の集団をそれを必要とする対象に送達するためのデバイスを作製する方法であって、以下の工程：
ポリマーを溶媒中で溶解させてポリマー溶液を提供し；
前記のポリマー溶液を用いて繊維を含む膜を形成し；そして
前記の膜を前記のデバイスへと組み立てる；
を含み、ここで、前記のデバイスが、請求項１〜１１８のいずれか１項に記載のデバイスである方法。
【請求項１２５】
請求項１２４に記載の方法であって、さらに前記の膜を架橋することを含む方法。
【請求項１２６】
請求項１２５に記載の方法であって、前記の膜の架橋が、前記の膜を光開始剤の存在下で紫外線（ＵＶ）光に曝露させることを含む方法。
【請求項１２７】
請求項１２６に記載の方法であって、前記の光開始剤が、アセトフェノン、アニソイン、アントラキノン、ベンジル、ベンゾイン、ベンゼントリカルボニルクロム、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾフェノン、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、４−ベンゾイルビフェニル、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−４’−モルホリノブチロフェノン、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、カンファーキノン、２−クロロチオキサンテン−９−オン、（クメン）シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ジベンゾスベレノン、２，２−ジエトキシアセトフェノン、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンゾフェノン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｎｐｈｅｎｏｎｅ）、３，４−ジメチルベンゾフェノン、ジフェニル（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド、４’−エトキシアセトフェノン、２−エチルアントラキノン、フェロセン、３−ヒドロキシアセトフェノン、４−ヒドロキシアセトフェノン、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチルベンゾフェノン、メチルベンゾイルホルメート、２−メチル−４’−（メチルチオ）−２−モルホリノプロピオフェノン（２−ｍｅｔｈｙｌ−４’−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｉｏｐｈｅｎｏｎｅ）、フェナントレンキノン、４’−フェノキシアセトフェノン、チオキサンテン−９−オン、トリアリールスルホニウム、ヘキサフルオロアンチモネート塩類、トリアリールスルホニウムヘキサフルオロホスフェート塩類またはそれらのあらゆる組み合わせを含む方法。
【請求項１２８】
請求項１２５〜１２７のいずれか１項に記載の方法であって、前記の膜の架橋が、前記の膜を熱開始剤の存在下で熱に曝露させることを含む方法。
【請求項１２９】
請求項１２８に記載の方法であって、前記の熱開始剤が、過硫酸アンモニア、ｔｅｒｔ−アミルペルオキシベンゾエート、４，４−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２，２’−ａｚｏｂｉｓｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、過酸化ベンゾイル、２，２’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）ブタン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）シクロヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチルヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチル−３−ヘキシン、ビス（１−（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−１−メチルエチル）ベンゼン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシイソプロピルカーボネート、クメン、ヒドロペルオキシド、シクロヘキサノンペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、２，４−ペンタンジオンペルオキシド、過酢酸、過硫酸カリウムまたはそれらのあらゆる組み合わせを含む方法。
【請求項１３０】
請求項１２５〜１２９のいずれか１項に記載の方法であって、前記の膜の架橋が、前記の膜を遷移金属に曝露させることを含む方法。
【請求項１３１】
請求項１３０に記載の方法であって、前記の遷移金属が、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、マンガン、銅、鉄またはそれらのあらゆる組み合わせのイオンを含む方法。
【請求項１３２】
請求項１２５〜１３１のいずれか１項に記載の方法であって、前記の膜の架橋が、さらに前記の膜を架橋剤に曝露させることを含む方法。
【請求項１３３】
請求項１３２に記載の方法であって、テトラ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉａｃｒａｌｔｅ）、ビス（２−（スクシンイミジル−オキシカルボニルオキシル）エチル）スルホン、ジ（ｎ−スクシンイミジル）グルタレート、ジスクシンイミジルタルタレート、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジル）プロピオネート、ｐ−フェニレンジイソチオシアネート、セバシン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル、スベリン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ＡＰＮ−ＣＨＯ、ブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ＣＢＴＦ、ヨード酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド−ＰＥＧ−スクシンイミジルエステル、マレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジピン酸ジヒドラジド、アルキン−ＰＥＧ−マレイミド、ＡＰＮ−アミン、ＡＰＮ−アジド、ＡＰＮ−ＢＣＮ、ＡＰＮ−ＣＯＣｌ、ビオチン−ベンジル−テトラジン、ビオチン−ＰＥＧ−ＴＰＧ、１，１１−ジアジド−３，６，９−トリオキサウンデカン、ジベンゾシクロオクチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ジベンゾシクロオクチン−マレイミド、ジベンゾシクロオクチン−ＰＥＧ−マレイミド、４−（マレインイミド）フェニルイソシアネート（およそ９５％純粋）、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド、プロパルギル−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミジルエステル、ＰＴＡＤ−アジド、スルホ−ＮＨＳ−ジアジリン、スルホスクシンイミジル４，４’−アジペンタノエート、４−（Ｎ−マレイミド）ベンゾフェノン、４−アジドフェナシルブロミド、５−アジド−２−ニトロ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５−ａｚｉｄｏ−２−ｎｉｔｒｉｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ  ｅｓｔｅｒ）、スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］ブチレート、４−ベンゾイル安息香酸Ｎ−スクシンイミジルエステル、１，４−ビス［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ブタン、ビス−マレイミドエタン、ジチオ−ビス−マレイミドエタンまたはそれらのあらゆる組合せを含む方法。
【請求項１３４】
請求項１２４〜１３３のいずれか１項に記載の方法であって、さらに薬物を前記のポリマー溶液に添加することを含む方法。
【請求項１３５】
請求項１２４〜１３４のいずれか１項に記載の方法であって、前記の溶媒が、混和性溶媒である方法。
【請求項１３６】
請求項１３４〜１３５のいずれか１項に記載の方法であって、前記の薬物が、疎水性薬物である方法。
【請求項１３７】
請求項１３４〜１３５のいずれか１項に記載の方法であって、前記の薬物が、親水性薬物である方法。
【請求項１３８】
請求項１３４〜１３７のいずれか１項に記載の方法であって、前記の薬物が、微細化された微粒子の形態である方法。
【請求項１３９】
請求項１２４〜１３８のいずれか１項に記載の方法であって、さらに前記のデバイス内に細胞を封入することを含む方法。
【請求項１４０】
請求項１２４〜１３９のいずれか１項に記載の方法であって、前記の細胞が、非天然細胞である方法。
【請求項１４１】
請求項１２４〜１４０のいずれか１項に記載の方法であって、前記の細胞が、幹細胞由来島細胞である方法。
【請求項１４２】
請求項１２４〜１４１のいずれか１項に記載の方法であって、前記の細胞が、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示す方法。
【請求項１４３】
請求項１２４〜１４２のいずれか１項に記載の方法であって、さらに回転ドラムコレクターを用いて前記の繊維を収集することを含む方法。
【請求項１４４】
請求項１２４〜１４３のいずれか１項に記載の方法であって、さらに前記の繊維をパターン化された構造上に収集することを含む方法。
【請求項１４５】
請求項１４４に記載の方法であって、前記の膜が、前記のパターン化された構造の形状を含む方法。
【請求項１４６】
請求項１２４〜１４５のいずれか１項に記載の方法であって、前記の溶媒が、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル、アニリン、酢酸ｎ−ブチル、シクロヘキサノン、クロロホルム、ジアセトンアルコール、ジ（エチレングリコール）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、ギ酸、グリセロール、メタノール、酢酸メチル、モルホリン、２−ニトロプロパン、１−ペンタノール、ｎ−プロパノール、ピリジン、トリフロロエタノール、テトラヒドロフラン、水またはそれらのあらゆる組み合わせを含む方法。
【請求項１４７】
請求項１２４〜１４６のいずれか１項に記載の方法であって、前記のポリマーの前記の溶媒中での溶解が、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
【請求項１４８】
請求項１４７に記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーを約１：１（ｗ／ｗ）以下の比で前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
【請求項１４９】
請求項１４８に記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーを約１：５（ｗ／ｗ）以下の比で前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
【請求項１５０】
請求項１４９に記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーを約１：１０（ｗ／ｗ）以下の比で前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
【請求項１５１】
請求項１５０に記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーを約１：２０（ｗ／ｗ）以下の比で前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
【請求項１５２】
請求項１４７〜１５１のいずれか１項に記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーが、約６重量％対体積パーセントで前記の溶媒と共に存在する方法。
【請求項１５３】
請求項１２４〜１５２のいずれか１項に記載の方法であって、前記の膜が、コーティングを含まない方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
[0001]  本出願は、２０１７年６月１４日に出願された米国仮出願第６２／５１９，７０２号の利益を主張し、その出願は、参照により本明細書にそのまま援用される。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  糖尿病は、慢性疾患であり、患者の生活の質に影響を及ぼす。インスリンの自動送達を支援するための療法デバイスは、患者が使用するにはかさばり、扱いにくい可能性がある。植え込み式デバイスは、それらが目立たず、管理が容易であり得るため、利点を提供し得る。植え込み式デバイスは、長期の構造的完全性を示すことから利益を得ることができ、宿主タンパク質の浸潤を可能にすることなく療法薬の通過を可能にすることから利益を得ることができる。本発明は、低分子量の療法的部分の高い流動を可能にする一方でより大きなタンパク質または細胞の通過を制限するデバイスおよび同じデバイスを投与する方法を提供する。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]  療法薬（例えば細胞または療法剤）を送達するためのデバイス、方法および組成物が、本明細書で開示される。
[0004]  一側面において、膜および非天然膵β細胞の集団を含むデバイスが、開示され、ここで、前記の非天然膵β細胞は、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示し、ここで、前記の膜は、約２以上の
【０００４】
【化１】
2020523415.tif 000003
【０００５】
比を含み、ここで、Ｄｆｉｒｓｔは、第１分子量を含む第１分子に関する第１拡散係数であり、Ｄｓｅｃｏｎｄは、第２分子量を含む第２分子に関する第２拡散係数であり、かつここで、前記の第１分子量に対する第２分子量の比は、約１０以上である。
【０００６】
[0005]  ある場合には、前記の非天然膵β細胞は、前記のデバイス内に封入されている（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）。ある場合には、前記の非天然膵β細胞は、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しない。ある場合には、前記のデバイスは、対象中に移植された場合にインスリンを産生し、放出するように設計されている。ある場合には、前記の非天然膵β細胞は、体積１μＬあたり約１０４〜約１０６細胞の範囲で前記のデバイス内に封入されている。ある場合には、前記の膜は、前記の非天然膵β細胞の通過を遮断するように設計されている。
【０００７】
[0006]  別の側面において、膜および細胞の集団を含むデバイスが、開示され、ここで、前記の細胞の集団の少なくとも１個の細胞が、第１分子量を含む第１分子を産生し、前記の細胞の集団の少なくとも１個の細胞が、第２分子量を含む第２分子を産生し、ここで、前記のデバイスは、対象中に移植された場合に、前記の第１分子を第１流動速度で放出し、前記の第２分子を第２流動速度で放出するように設計されており、ここで、前記の第１流動速度は、前記の第２流動速度とは異なり、前記の第１分子量対前記の第２分子量の比は、約１．０〜約５．０である。
【０００８】
[0007]  ある場合には、前記の第１分子または前記の第２分子は、療法剤を含む。ある場合には、前記の第１分子は、インスリンである。ある場合には、前記の第２分子は、グルカゴンである。ある場合には、前記の第１分子量対前記の第２分子量の前記の比は、約１．６である。ある場合には、前記の第２分子は、ソマトスタチンである。ある場合には、前記の第１分子量対前記の第２分子量の比は、約３．５である。ある場合には、前記の療法剤は、ホルモンまたは酵素である。ある場合には、前記の療法剤は、ホルモンである。ある場合には、前記の療法剤は、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドである。ある場合には、前記の療法剤は、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択される。ある場合には、前記の療法剤は、酵素である。ある場合には、前記の療法剤は、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼＡ２、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼである。ある場合には、前記の療法剤は、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン（ｐａｃｉｆａｓｔｉｎ）、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択される。ある場合には、前記の細胞は、ホルモンまたは酵素分泌細胞を含む。ある場合には、前記の細胞は、非天然細胞を含む。ある場合には、前記の細胞は、幹細胞由来膵島細胞を含む。ある場合には、前記の細胞は、非天然膵β細胞を含む。ある場合には、前記の細胞は、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示す。ある場合には、前記の細胞は、前記のデバイス内に封入されている。ある場合には、前記の細胞は、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しない。ある場合には、前記のデバイスは、前記の対象中に移植された場合にインスリンを産生し、放出するように設計されている。ある場合には、前記の細胞は、体積１μＬあたり約１０４〜約１０６細胞の範囲で前記のデバイス内に封入されている。ある場合には、前記の膜は、前記の細胞の通過を遮断するように設計されている。
【０００９】
[0008]  別の側面において、膜および療法剤を含むデバイスが、開示され、ここで、前記の療法剤は、前記のデバイス内に封入されており、ここで、前記の膜は、約２以上の
【００１０】
【化２】
2020523415.tif 000004
【００１１】
比を含み、ここで、Ｄｆｉｒｓｔは、第１分子量を含む第１分子に関する第１拡散係数であり、Ｄｓｅｃｏｎｄは、第２分子量を含む第２分子に関する第２拡散係数であり、かつここで、前記の第２分子量対前記の第１分子量の比は、約１０以上である。
【００１２】
[0009]  ある場合には、前記の療法剤は、プロドラッグである。ある場合には、前記の療法剤は、１０ｋＤａ未満である。ある場合には、前記の療法剤は、小分子である。ある場合には、前記の療法剤は、生物学的物質である。ある場合には、前記の生物学的物質は、ペプチドまたはタンパク質である。ある場合には、前記の療法剤は、ホルモンまたは酵素である。ある場合には、前記の療法剤は、ホルモンである。ある場合には、前記の療法剤は、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドである。ある場合には、前記の療法剤は、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択される。ある場合には、前記の療法剤は、酵素である。ある場合には、前記の療法剤は、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼＡ２、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼである。ある場合には、前記の療法剤は、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択される。ある場合には、前記の療法剤は、約０．０１ｍｇ療法剤／ｍｇポリマー〜約０．５ｍｇ療法剤／ｍｇポリマーの範囲で存在する。ある場合には、前記の療法剤は、少なくとも３日間前記の膜から放出されるように設計されている。ある場合には、前記の療法剤は、疎水性である。ある場合には、前記の療法剤は、親水性である。ある場合には、前記の療法剤は、微細化された微粒子の形態である。
【００１３】
[0010]  別の側面において、膜を含むデバイスが、開示され、ここで、前記の膜は、細胞の集団または療法剤の封入を可能にするように設計されたポリマーを含み、ここで、前記の膜は、以下：ａ）約１０００ｎｍ以下の平均繊維径；ｂ）約５μｍ以下の平均孔径；およびｃ）約５００μｍ以下の平均厚さの少なくとも１つを含み；かつここで、前記の膜は、約２以上の
【００１４】
【化３】
2020523415.tif 000005
【００１５】
比を含み、ここで、Ｄｆｉｒｓｔは、第１分子量を含む第１分子に関する第１拡散係数であり、Ｄｓｅｃｏｎｄは、第２分子量を含む第２分子に関する第２拡散係数であり、かつここで、前記の第２分子量対第１分子量の比は、約１０以上である。
【００１６】
[0011]  ある場合には、前記のポリマーは、前記の細胞の集団の封入を可能にするように設計されている。ある場合には、前記の細胞は、ホルモンまたは酵素分泌細胞を含む。ある場合には、前記の細胞は、療法剤を分泌する。ある場合には、前記の療法剤は、ホルモンである。ある場合には、前記の療法剤は、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドである。ある場合には、前記の療法剤は、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択される。ある場合には、前記の療法剤は、酵素である。ある場合には、前記の療法剤は、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼＡ２、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼである。ある場合には、前記の療法剤は、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択される。ある場合には、前記の細胞は、非天然細胞を含む。ある場合には、前記の細胞は、幹細胞由来膵島細胞を含む。ある場合には、前記の細胞は、非天然膵β細胞を含む。ある場合には、前記の細胞は、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示す。ある場合には、前記の細胞は、前記のデバイス内に封入されている。ある場合には、前記の細胞は、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しない。ある場合には、前記のデバイスは、前記の対象中に移植された場合にインスリンを産生し、放出するように設計されている。ある場合には、前記の細胞は、体積１μＬあたり約１０４〜約１０６細胞の範囲で前記のデバイス内に封入される。ある場合には、前記の膜は、前記の細胞の通過を遮断するように設計されている。
【００１７】
[0012]  ある場合には、前記のポリマーは、前記の療法剤の封入を可能にするように設計されている。ある場合には、前記の療法剤は、プロドラッグである。ある場合には、前記の療法剤は、１０ｋＤａ未満である。ある場合には、前記の療法剤は、小分子である。ある場合には、前記の療法剤は、生物学的物質である。ある場合には、前記の生物学的物質は、ペプチドまたはタンパク質である。ある場合には、前記の療法剤は、ホルモンまたは酵素である。ある場合には、前記の療法剤は、ホルモンである。ある場合には、前記の療法剤は、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドである。ある場合には、前記の療法剤は、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択される。ある場合には、前記の療法剤は、酵素である。ある場合には、前記の療法剤は、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼＡ２、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼである。ある場合には、前記の療法剤は、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択される。ある場合には、前記の療法剤は、約０．０１ｍｇ療法剤／ｍｇポリマー〜約０．５ｍｇ療法剤／ｍｇポリマーの範囲で存在する。ある場合には、前記の療法剤は、少なくとも３日間前記の膜から放出されるように設計されている。ある場合には、前記の療法剤は、疎水性である。ある場合には、前記の療法剤は、親水性である。ある場合には、前記の療法剤は、微粉化された微粒子の形態である。
【００１８】
[0013]  ある場合には、前記の膜は、約１０００ｎｍ以下の平均繊維径を含む。ある場合には、前記の平均繊維径は、約８００ｎｍ以下である。ある場合には、前記の平均繊維径は、約５００ｎｍ以下である。ある場合には、前記の膜は、約５μｍ以下の平均孔径を含む。ある場合には、前記の平均孔径は、約２μｍ以下である。ある場合には、前記の平均孔径は、約１μｍ以下である。ある場合には、前記の膜は、約８００μｍ以下の平均厚さを含む。ある場合には、前記の平均厚さは、約５００μｍ以下である。ある場合には、前記の平均厚さは、約２００μｍ以下である。ある場合には、前記の第１分子量は、約１０ｋＤａ未満であり、前記の第２分子量は、約１００ｋＤａより大きい。ある場合には、前記の第１分子量は、約４ｋＤａであり、前記の第２分子量は、約１５０ｋＤａである。ある場合には、前記の第１分子は、４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子であり、前記の第２分子は、５００ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子である。ある場合には、前記の膜は、電界紡糸ポリマー膜である。ある場合には、前記の膜は、さらにベースポリマーを含む。ある場合には、前記のベースポリマーは、ＰＡＮ、ＰＥＴ、ＰＬＧ、ＰＨＥＭＡ、ＰＣＬまたはＰＬＬＡを含む。ある場合には、前記のベースポリマーは、ＰＡＮである。ある場合には、前記の膜は、さらに機能性ポリマーを含む。ある場合には、前記の機能性ポリマーは、ＰＥＧ、ＰＥＧＭＡ、ＰＥＧＤＡまたはＴＥＧＤＡを含む。ある場合には、前記の機能性ポリマーは、ＰＥＧＭＡである。ある場合には、前記の機能性ポリマーは、ＴＥＧＤＡである。ある場合には、前記の機能性ポリマーは、反応性官能基を含む。ある場合には、前記の反応性官能基は、カルボキシレート基、ヒドロキシル基、アミド基、アジド基またはマレイミド基である。ある場合には、前記の機能性ポリマーは、約４００〜４０００Ｄａの範囲内の分子量を含む。ある場合には、前記の機能性ポリマーは、約４８０Ｄａの分子量を含む。ある場合には、前記の機能性ポリマーは、約１５００〜２５００Ｄａの範囲内の分子量を含む。ある場合には、前記の機能性ポリマーは、約２０００Ｄａの分子量を含む。ある場合には、前記の比は、約３以上である。ある場合には、前記の比は、約５以上である。ある場合には、前記の比は、約１０以上である。ある場合には、前記の膜は、約１ＭＰａ以上の引張強度を含む。ある場合には、前記の膜は、約５ＭＰａ以上のヤング率を含む。ある場合には、前記の膜は、親水性である。ある場合には、前記の膜は、疎水性である。
【００１９】
[0014]  別の側面において、本明細書で開示されるいずれかのデバイスをそれを必要とする対象において配置することを含む、病気を処置する方法が、開示される。ある場合には、前記のデバイスは、６ヶ月より長い期間の間前記の対象中に留まるように設計されている。ある場合には、前記の病気は、慢性疾患である。ある場合には、前記の慢性疾患は、糖尿病である。ある場合には、前記の病気は、組織創傷である。ある場合には、前記の病気は、副甲状腺機能低下症である。ある場合には、前記の方法は、さらに６ヶ月より長い前記の期間にわたって前記の対象のインスリンレベルをモニターすることを含む。
【００２０】
[0015]  別の側面において、細胞の集団または療法剤をそれを必要とする対象に送達するためのデバイスを作製する方法であって、ポリマーを溶媒中で溶解させてポリマー溶液を提供し；前記のポリマー溶液を使用して繊維を含む膜を形成し；そして前記の膜を前記のデバイスへと組み立てることを含む方法が、開示され、ここで、前記のデバイスは、本明細書で開示されるあらゆるデバイスである。
【００２１】
[0016]  ある場合には、前記の方法は、さらに前記の膜を架橋することを含む。ある場合には、前記の膜の架橋は、光開始剤の存在下で前記の膜を紫外線（ＵＶ）光に曝露することを含む。ある場合には、前記の光開始剤は、アセトフェノン、アニソイン、アントラキノン、ベンジル、ベンゾイン、ベンゼントリカルボニルクロム、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾフェノン、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、４−ベンゾイルビフェニル、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−４’−モルホリノブチロフェノン、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、カンファーキノン、２−クロロチオキサンテン−９−オン、（クメン）シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ジベンゾスベレノン、２，２−ジエトキシアセトフェノン、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンゾフェノン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｎｐｈｅｎｏｎｅ）、３，４−ジメチルベンゾフェノン、ジフェニル（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド、４’−エトキシアセトフェノン、２−エチルアントラキノン、フェロセン、３−ヒドロキシアセトフェノン、４−ヒドロキシアセトフェノン、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチルベンゾフェノン、メチルベンゾイルホルメート、２−メチル−４’−（メチルチオ）−２−モルホリノプロピオフェノン（２−ｍｅｔｈｙｌ−４’−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｉｏｐｈｅｎｏｎｅ）、フェナントレンキノン、４’−フェノキシアセトフェノン、チオキサンテン−９−オン、トリアリールスルホニウム、ヘキサフルオロアンチモネート塩類、トリアリールスルホニウムヘキサフルオロホスフェート塩類またはそれらのあらゆる組み合わせを含む。ある場合には、前記の膜の架橋は、前記の膜を熱開始剤の存在下で熱に曝露することを含む。ある場合には、前記の熱開始剤は、過硫酸アンモニア、ｔｅｒｔ−アミルペルオキシベンゾエート、４，４−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２，２’−ａｚｏｂｉｓｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、過酸化ベンゾイル、２，２’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）ブタン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）シクロヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチルヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチル−３−ヘキシン、ビス（１−（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−１−メチルエチル）ベンゼン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾエート、ｔｅｒｔ���ブチルペルオキシイソプロピルカーボネート、クメン、ヒドロペルオキシド、シクロヘキサノンペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、２，４−ペンタンジオンペルオキシド、過酢酸、過硫酸カリウムまたはそれらのあらゆる組み合わせを含む。ある場合には、前記の膜の架橋は、前記の膜を遷移金属に曝露させることを含む。ある場合には、前記の遷移金属は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、マンガン、銅、鉄またはそれらのあらゆる組み合わせのイオンを含む。ある場合には、前記の膜の架橋は、さらに前記の膜を架橋剤に曝露させることを含む。ある場合には、前記の架橋剤は、テトラ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉａｃｒａｌｔｅ）、ビス（２−（スクシンイミジル−オキシカルボニルオキシル）エチル）スルホン、ジ（ｎ−スクシンイミジル）グルタレート、ジスクシンイミジルタルタレート、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジル）プロピオネート、ｐ−フェニレンジイソチオシアネート、セバシン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル、スベリン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ＡＰＮ−ＣＨＯ、ブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ＣＢＴＦ、ヨード酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド−ＰＥＧ−スクシンイミジルエステル、マレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジピン酸ジヒドラジド、アルキン−ＰＥＧ−マレイミド、ＡＰＮ−アミン、ＡＰＮ−アジド、ＡＰＮ−ＢＣＮ、ＡＰＮ−ＣＯＣｌ、ビオチン−ベンジル−テトラジン、ビオチン−ＰＥＧ−ＴＰＧ、１，１１−ジアジド−３，６，９−トリオキサウンデカン、ジベンゾシクロオクチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ジベンゾシクロオクチン−マレイミド、ジベンゾシクロオクチン−ＰＥＧ−マレイミド、４−（マレインイミド）フェニルイソシアネート（およそ９５％純粋）、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド、プロパルギル−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミジルエステル、ＰＴＡＤ−アジド、スルホ−ＮＨＳ−ジアジリン、スルホスクシンイミジル４，４’−アジペンタノエート、４−（Ｎ−マレイミド）ベンゾフェノン、４−アジドフェナシルブロミド、５−アジド−２−ニトロ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５−ａｚｉｄｏ−２−ｎｉｔｒｉｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ  ｅｓｔｅｒ）、スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］ブチレート、４−ベンゾイル安息香酸Ｎ−スクシンイミジルエステル、１，４−ビス［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ブタン、ビス−マレイミドエタン、ジチオ−ビス−マレイミドエタンまたはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００２２】
[0017]  ある場合には、前記の方法は、さらに前記のポリマー溶液中に薬物を添加することを含む。ある場合には、前記の溶媒は、混和性溶媒である。ある場合には、前記の薬物は、疎水性薬物である。ある場合には、前記の薬物は、親水性薬物である。ある場合には、前記の薬物は、微細化された微粒子の形態である。ある場合には、前記の方法は、さらに前記のデバイス内に細胞を封入することを含む。ある場合には、前記の細胞は、非天然細胞である。ある場合には、前記の細胞は、幹細胞由来膵島細胞である。ある場合には、前記の細胞は、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示す。ある場合には、前記の方法は、さらに回転ドラムコレクターを用いて前記の繊維を収集することを含む。ある場合には、前記の方法は、さらに前記の繊維をパターン化された構造上に収集することを含む。ある場合には、前記の膜は、前記のパターン化された構造の形状を含む。ある場合には、前記の溶媒は、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル、アニリン、酢酸ｎ−ブチル、シクロヘキサノン、クロロホルム、ジアセトンアルコール、ジ（エチレングリコール）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、ギ酸、グリセロール、メタノール、酢酸メチル、モルホリン、２−ニトロプロパン、１−ペンタノール、ｎ−プロパノール、ピリジン、トリフルオロエタノール（ｔｒｉｆｌｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ）、テトラヒドロフラン、水またはそれらのあらゆる組み合わせを含む。ある場合には、前記のポリマーの前記の溶媒中での溶解は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを前記の溶媒中で溶解させることを含む。ある場合には、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーを、前記の溶媒中で約１：１（ｗ／ｗ）以下の比で溶解させること。ある場合には、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーは、前記の溶媒中で約１：５（ｗ／ｗ）以下の比である。ある場合には、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーは、前記の溶媒中で約１：１０（ｗ／ｗ）以下の比である。ある場合には、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーは、前記の溶媒中で約１：２０（ｗ／ｗ）以下の比である。ある場合には、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーは、前記の溶媒と共に約６重量対体積パーセントで存在する。ある場合には、前記の膜は、コーティングを含まない。
【００２３】
[0018]  様々な側面において、本開示は、細胞または療法剤を使用者に送達するための組成物を提供し、その組成物は、膜（例えば電界紡糸されたポリマー）を含み、ここで、膜は、（１）膜の架橋および／または（２）療法剤の膜へのコンジュゲーションを可能にするように設計された機能性ポリマーを含み、ここで、膜は、約２以上の
【００２４】
【化４】
2020523415.tif 000006
【００２５】
比を含み、ここで、Ｄｆｉｒｓｔは、第１分子量を含む部分に関する第１拡散係数であり、Ｄｓｅｃｏｎｄは、第２分子量を含む部分に関する第２拡散係数であり、かつここで、第２分子量対第１分子量の比は、約１０以上である。ある側面において、組成物は、膜からなるデバイス内に封入された細胞をさらに含む。ある側面において、細胞は、インスリンを産生するように設計されている。さらなる側面において、細胞は、操作された幹細胞由来ベータ細胞である。さらに別の側面において、操作された幹細胞は、インスリンを発現する。
【００２６】
[0019]  さらなる側面において、操作された幹細胞は、封入の直後にインスリンを分泌するように設計されている。ある側面において、細胞は、体積１μＬあたり約１０４〜約１０６細胞の範囲でデバイス内に封入される。ある側面において、組成物は、さらに薬物を含む。ある側面において、薬物は、プロドラッグである。さらなる側面において、薬物は、１０ｋＤａ未満である。ある側面において、薬物は、小分子である。他の側面において、薬物は、生物学的物質である。さらなる側面において、生物学的物質は、ペプチドまたはタンパク質である。
【００２７】
[0020]  ある側面において、薬物は、約０．０１ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．５ｍｇ薬物／ｍｇポリマーの範囲で存在する。ある側面において、薬物は、少なくとも３日間膜から放出されるように設計されている。ある側面において、薬物は、疎水性薬物である。ある側面において、薬物は、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の繊維に含まれる。ある側面において、薬物は、親水性薬物である。ある側面において、薬物は、微細化された微粒子の形態である。さらなる側面において、薬物は、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）内で分散している。ある側面において、第２分子量対第１分子量の比は、約２０以上である。
【００２８】
[0021]  他の側面において、第２分子量対第１分子量の比は、約３０以上である。ある側面において、第１分子量は、約１０ｋＤａ未満であり、第２分子量は、約１００ｋＤａより大きい。さらなる側面において、第１分子量は、約４ｋＤａに等しく、第２分子量は、約１５０ｋＤａに等しい。
【００２９】
[0022]  ある側面において、組成物は、さらに抗酸化剤、マクロファージ阻害剤または抗炎症剤を含む。ある側面において、膜は、細胞の通過を可能にするように設計されている。さらなる側面において、膜は、約５μｍ以上の孔径を有する。
【００３０】
[0023]  他の側面において、膜は、細胞の通過を遮断するように設計されている。さらなる側面において、膜は、約３μｍ以下の孔径を有する。ある側面において、膜は、コーティングを含まない。ある側面において、ベースポリマーは、ＰＡＮ、ＰＥＴ、ＰＬＧ、ＰＨＥＭＡ、ＰＣＬまたはＰＬＬＡを含む。ある側面において、機能性ポリマーは、ＰＥＧ、ＰＥＧＭＡ、ＰＥＧＤＡまたはＴＥＧＤＡを含む。さらなる側面において、ベースポリマーは、ＰＡＮである。さらに別の側面において、機能性ポリマーは、ＰＥＧＭＡである。他の側面において、機能性ポリマーは、ＰＥＧＤＡである。さらに他の側面において、機能性ポリマーは、ＴＥＧＤＡである。
【００３１】
[0024]  ある側面において、機能性ポリマーは、反応性官能基を含む。ある側面において、反応性官能基は、カルボキシレート基、ヒドロキシル基、アミド基、アジド基またはマレイミド基である。ある側面において、組成物は、さらに抗線維化剤、抗炎症剤、血管新生促進剤または親水化剤を含む。ある側面において、機能性ポリマーは、約４００〜４０００Ｄａの範囲内の分子量を含む。さらなる側面において、機能性ポリマーは、約１５００〜２５００Ｄａの範囲内の分子量を含む。
【００３２】
[0025]  ある側面において、機能性ポリマーは、約２０００Ｄａの分子量を含む。ある側面において、機能性ポリマーは、約４８０Ｄａの分子量を含む。ある側面において、Ｄｆｉｒｓｔは、１０−７ｃｍ２／秒以上である。さらなる側面において、Ｄｆｉｒｓｔは、インスリンに関する拡散係数に対応し、Ｄｓｅｃｏｎｄは、ＩｇＧに関する拡散係数に対応する。
【００３３】
[0026]  ある側面において、膜は、約１ＭＰａ以上の引張強度を含む。ある側面において、膜は、約５ＭＰａ以上のヤング率を含む。ある側面において、膜は、繊維を含む。
[0027]  さらなる側面において、繊維は、約１８０〜２４０ｎｍの範囲内の直径を含む。他の側面において、繊維は、約５２０〜５６０ｎｍの範囲内の直径を含む。ある側面において、繊維は、約１０００ｎｍ以下の直径を含む。ある側面において、膜は、約１０〜１５０μｍの範囲内の厚さを含む。さらなる側面において、膜は、約８０〜１２０μｍの範囲内の厚さを含む。
【００３４】
[0028]  ある側面において、膜は、約１：１の比でベースポリマーおよび機能性ポリマーを含む。他の側面において、膜は、約１：５の比でベースポリマーおよび機能性ポリマーを含む。さらに他の側面において、膜は、約１：１０の比でベースポリマーおよび機能性ポリマーを含む。さらに他の側面において、膜は、約１：２０の比でベースポリマーおよび機能性ポリマーを含む。ある側面において、膜は、親水性である。ある側面において、ベースポリマーは、膜に構造的完全性を提供するように設計されている。ある側面において、ベースポリマーは、疎水性である。
【００３５】
[0029]  様々な側面において、本開示は、使用者において膜を配置することを含む療法セッションのために本明細書で開示される組成物を提供する方法を提供し、ここで、膜は、６ヶ月より長い期間の間使用者において留まるように設計されている。ある側面において、使用者は、慢性疾患を有する。さらなる側面において、慢性疾患は、糖尿病である。ある側面において、方法は、さらに６ヶ月より長い期間にわたって使用者のインスリンレベルをモニターすることを含む。
【００３６】
[0030]  様々な側面において、本開示は、細胞または療法薬を使用者に送達するための膜を提供する方法を提供する方法を提供し、その方法は、ベースポリマーならびに（１）膜の架橋および／または（２）療法薬の膜へのコンジュゲーションを可能にするように設計された機能性ポリマーを溶媒中で溶解させてコポリマー溶液を提供し；コポリマー溶液を電界紡糸して繊維を生成し；繊維を集めて膜を形成することを含み、ここで、膜は、約２以上の
【００３７】
【化５】
2020523415.tif 000007
【００３８】
比を含み、ここで、Ｄｆｉｒｓｔは、第１分子量を含む部分に関する拡散係数であり、Ｄｓｅｃｏｎｄは、第２分子量を含む部分に関する拡散係数であり、ここで、第２分子量対第１分子量の比は、約１０より大きい。
【００３９】
[0031]  ある側面において、方法は、さらに膜の架橋を含み、ここで、架橋工程は、約２以上の
【００４０】
【化６】
2020523415.tif 000008
【００４１】
比を膜に提供する。ある側面において、膜の架橋は、光開始剤の存在下で膜を紫外（ＵＶ）光に曝露させることを含む。さらなる側面において、光開始剤は、アセトフェノン、アニソイン、アントラキノン、ベンジル、ベンゾイン、ベンゼントリカルボニルクロム、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾフェノン、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、４−ベンゾイルビフェニル、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−４’−モルホリノブチロフェノン、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、カンファーキノン、２−クロロチオキサンテン−９−オン、（クメン）シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ジベンゾスベレノン、２，２−ジエトキシアセトフェノン、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンゾフェノン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｎｐｈｅｎｏｎｅ）、３，４−ジメチルベンゾフェノン、ジフェニル（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド、４’−エトキシアセトフェノン、２−エチルアントラキノン、フェロセン、３−ヒドロキシアセトフェノン、４−ヒドロキシアセトフェノン、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチルベンゾフェノン、メチルベンゾイルホルメート、２−メチル−４’−（メチルチオ）−２−モルホリノプロピオフェノン（２−ｍｅｔｈｙｌ−４’−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｉｏｐｈｅｎｏｎｅ）、フェナントレンキノン、４’−フェノキシアセトフェノン、チオキサンテン−９−オン、トリアリールスルホニウム、ヘキサフルオロアンチモネート塩類、トリアリールスルホニウムヘキサフルオロホスフェート塩類またはそれらのあらゆる組み合わせを含む。
【００４２】
[0032]  ある側面において、膜の架橋は、光開始剤および架橋剤の存在下で膜を紫外線（ＵＶ）光に曝露させることを含む。さらなる側面において、架橋剤は、テトラ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉａｃｒａｌｔｅ）、ビス（２−（スクシンイミジル−オキシカルボニルオキシル）エチル）スルホン、ジ（ｎ−スクシンイミジル）グルタレート、ジスクシンイミジルタルタレート、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジル）プロピオネート、ｐ−フェニレンジイソチオシアネート、セバシン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル、スベリン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ＡＰＮ−ＣＨＯ、ブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ＣＢＴＦ、ヨード酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド−ＰＥＧ−スクシンイミジルエステル、マレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジピン酸ジヒドラジド、アルキン−ＰＥＧ−マレイミド、ＡＰＮ−アミン、ＡＰＮ−アジド、ＡＰＮ−ＢＣＮ、ＡＰＮ−ＣＯＣｌ、ビオチン−ベンジル−テトラジン、ビオチン−ＰＥＧ−ＴＰＧ、１，１１−ジアジド−３，６，９−トリオキサウンデカン、ジベンゾシクロオクチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ジベンゾシクロオクチン−マレイミド、ジベンゾシクロオクチン−ＰＥＧ−マレイミド、４−（マレインイミド）フェニルイソシアネート（およそ９５％純粋）、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド、プロパルギル−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミジルエステル、ＰＴＡＤ−アジド、スルホ−ＮＨＳ−ジアジリン、スルホスクシンイミジル４，４’−アジペンタノエート、４−（Ｎ−マレイミド）ベンゾフェノン、４−アジドフェナシルブロミド、５−アジド−２−ニトロ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５−ａｚｉｄｏ−２−ｎｉｔｒｉｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ  ｅｓｔｅｒ）、スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］ブチレート、４−ベンゾイル安息香酸Ｎ−スクシンイミジルエステル、１，４−ビス［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ブタン、ビス−マレイミドエタン、ジチオ−ビス−マレイミドエタンまたはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００４３】
[0033]  ある側面において、膜の架橋は、熱開始剤の存在下で膜を熱に曝露させることを含む。さらなる側面において、熱開始剤は、過硫酸アンモニア、ｔｅｒｔ−アミルペルオキシベンゾエート、４，４−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２，２’−ａｚｏｂｉｓｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、過酸化ベンゾイル、２，２’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）ブタン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）シクロヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチルヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチル−３−ヘキシン、ビス（１−（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−１−メチルエチル）ベンゼン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシイソプロピルカーボネート、クメン、ヒドロペルオキシド、シクロヘキサノンペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、２，４−ペンタンジオンペルオキシド、過酢酸、過硫酸カリウムまたはそれらのあらゆる組み合わせを含む。
【００４４】
[0034]  他の側面において、膜の架橋は、熱開始剤および架橋剤の存在下で膜を熱に曝露させることを含む。さらなる側面において、架橋剤は、テトラ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉａｃｒａｌｔｅ）、ビス（２−（スクシンイミジル−オキシカルボニルオキシル）エチル）スルホン、ジ（ｎ−スクシンイミジル）グルタレート、ジスクシンイミジルタルタレート、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジル）プロピオネート、ｐ−フェニレンジイソチオシアネート、セバシン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル、スベリン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ＡＰＮ−ＣＨＯ、ブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ＣＢＴＦ、ヨード酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド−ＰＥＧ−スクシンイミジルエステル、マレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジピン酸ジヒドラジド、アルキン−ＰＥＧ−マレイミド、ＡＰＮ−アミン、ＡＰＮ−アジド、ＡＰＮ−ＢＣＮ、ＡＰＮ−ＣＯＣｌ、ビオチン−ベンジル−テトラジン、ビオチン−ＰＥＧ−ＴＰＧ、１，１１−ジアジド−３，６，９−トリオキサウンデカン、ジベンゾシクロオクチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ジベンゾシクロオクチン−マレイミド、ジベンゾシクロオクチン−ＰＥＧ−マレイミド、４−（マレインイミド）フェニルイソシアネート（およそ９５％純粋）、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド、プロパルギル−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミジルエステル、ＰＴＡＤ−アジド、スルホ−ＮＨＳ−ジアジリン、スルホスクシンイミジル４，４’−アジペンタノエート、４−（Ｎ−マレイミド）ベンゾフェノン、４−アジドフェナシルブロミド、５−アジド−２−ニトロ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５−ａｚｉｄｏ−２−ｎｉｔｒｉｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ  ｅｓｔｅｒ）、スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］ブチレート、４−ベンゾイル安息香酸Ｎ−スクシンイミジルエステル、１，４−ビス［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ブタン、ビス−マレイミドエタン、ジチオ−ビス−マレイミドエタンまたはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００４５】
[0035]  さらに他の側面において、膜の架橋は、膜を遷移金属に曝露させることを含む。さらなる側面において、遷移金属は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、マンガン、銅、鉄またはそれらのあらゆる組合せのイオンを含む。
【００４６】
[0036]  ある側面において、その方法は、さらに薬物をコポリマー溶液中に組み込むことを含む。ある側面において、溶媒は、混和性溶媒である。ある側面において、薬物は、親水性薬物である。さらなる側面において、薬物は、微細化された微粒子の形態である。ある側面において、その方法は、さらに細胞を膜内に封入することを含む。ある側面において、細胞は、インスリンを産生するように設計されている。
【００４７】
[0037]  ある側面において、その方法は、さらに繊維を膜の形態で収集することを含み、それは、回転式ドラムコレクターを用いて繊維を収集することを含む。ある側面において、その方法は、さらに繊維を膜の形態で収集することを含み、それは、パターン化された構造上に繊維を収集することを含む。さらなる側面において、膜は、パターン化された構造の形状を含む。
【００４８】
[0038]  ある側面において、溶媒は、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル、アニリン、酢酸ｎ−ブチル、シクロヘキサノン、クロロホルム、ジアセトンアルコール、ジ（エチレングリコール）、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、ギ酸、グリセロール、メタノール、酢酸メチル、モルホリン、２−ニトロプロパン、１−ペンタノール、ｎ−プロパノール、ピリジン、トリフルオロエタノール（ｔｒｉｆｌｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ）、テトラヒドロフラン、水またはそれらのあらゆる組合せを含む。ある側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの溶媒中での溶解は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを約１：１の比で溶媒中で溶解させることを含む。
【００４９】
[0039]  ある側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの溶媒中での溶解は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを溶媒中で約１：５の比で溶解させることを含む。他の側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの溶媒中での溶解は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを溶媒中で約１：１０の比で溶解させることを含む。さらに他の側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの溶媒中での溶解は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを溶媒中で約１：２０の比で溶解させることを含む。ある側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーは、約６重量％対体積パーセントで溶媒と共に存在する。ある側面において、その方法は、さらに抗酸化剤、マクロファージ阻害剤または抗炎症剤を含む。
【００５０】
[0040]  ある側面において、膜は、細胞の通過を可能にするように設計されている。さらなる側面において、膜は、約５μｍ以上の孔径を含む。ある側面において、膜は、細胞の通過を遮断するように設計されている。さらなる側面において、膜は、約３μｍ以下の孔径を含む。ある側面において、膜は、コーティングを含まない。ある側面において、ベースポリマーは、ＰＡＮ、ＰＥＴ、ＰＬＧ、ＰＨＥＭＡ、ＰＣＬまたはＰＬＬＡを含む。
【００５１】
[0041]  さらなる側面において、機能性ポリマーは、ＰＥＧ、ＰＥＧＭＡ、ＰＥＧＤＡまたはＴＥＧＤＡを含む。ある側面において、ベースポリマーは、ＰＡＮである。ある側面において、機能性ポリマーは、ＰＥＧＭＡである。ある側面において、方法は、さらに抗線維化剤、抗炎症剤、血管新生促進剤または親水化剤を含む。ある側面において、機能性ポリマーは、約５００〜４０００Ｄａの範囲内の分子量を含む。さらなる側面において、機能性ポリマーは、約１５００〜２５００Ｄａの範囲内の分子量を含む。
【００５２】
[0042]  ある側面において、Ｄｆｉｒｓｔは、１０−７ｃｍ２／秒以上である。ある側面において、Ｄｆｉｒｓｔは、インスリンに関する拡散係数に対応し、Ｄｓｅｃｏｎｄは、ＩｇＧに関する拡散係数に対応する。ある側面において、膜は、約１ＭＰａ以上の引張強度を含む。さらなる側面において、膜は、約１ＭＰａ〜約１００ＭＰａの引張強度を含む。ある側面において、膜は、約３０ＭＰａ以上のヤング率を含む。さらなる側面において、膜は、約１０ＭＰａ〜約１００，０００ＭＰａのヤング率を含む。ある側面において、繊維は、約１８０〜２４０ｎｍの範囲内の直径を含む。
【００５３】
[0043]  他の側面において、繊維は、約５２０〜５６０ｎｍの範囲内の直径を含む。ある側面において、繊維は、約１０００ｎｍ以下の直径を含む。ある側面において、膜は、約１０〜１５０ｕｍの範囲内の厚さを含む。さらなる側面において、膜は、約８０〜１２０ｕｍの範囲内の厚さを含む。ある側面において、膜は、親水性である。ある側面において、ベースポリマーは、膜に構造的完全性を提供するように設計されている。ある側面において、ベースポリマーは、疎水性である。
【００５４】
[0044]  様々な側面において、本開示は、細胞または療法剤を使用者に送達するための膜を提供し、その膜は、コポリマー溶液ベースの電界紡糸繊維を含み、ここで、コポリマー溶液は、ベースポリマーならびに（１）膜の架橋および／または（２）療法薬の膜へのコンジュゲーションを可能にするように設計された機能性ポリマーを含み、ここで、膜は、約２以上の
【００５５】
【化７】
2020523415.tif 000009
【００５６】
比を含み、ここで、Ｄｆｉｒｓｔは、約５ｋＤａ未満の第１分子量を含む部分に関する拡散係数であり、Ｄｓｅｃｏｎｄは、約１５０ｋＤａより大きい第２分子量を含む部分に関する拡散係数である。
【００５７】
[0045]  ある側面において、その方法は、さらに前記の膜の架橋を含み、ここで、前記の架橋工程は、膜に約２以上の
【００５８】
【化８】
2020523415.tif 000010
【００５９】
比を提供する。ある側面において、膜の架橋は、光開始剤の存在下で膜を紫外線（ＵＶ）光に曝露させることを含む。さらなる側面において、光開始剤は、アセトフェノン、アニソイン、アントラキノン、ベンジル、ベンゾイン、ベンゼントリカルボニルクロム、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾフェノン、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、４−ベンゾイルビフェニル、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−４’−モルホリノブチロフェノン、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、カンファーキノン、２−クロロチオキサンテン−９−オン、（クメン）シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ジベンゾスベレノン、２，２−ジエトキシアセトフェノン、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンゾフェノン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｎｐｈｅｎｏｎｅ）、３，４−ジメチルベンゾフェノン、ジフェニル（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド、４’−エトキシアセトフェノン、２−エチルアントラキノン、フェロセン、３−ヒドロキシアセトフェノン、４−ヒドロキシアセトフェノン、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチルベンゾフェノン、メチルベンゾイルホルメート、２−メチル−４’−（メチルチオ）−２−モルホリノプロピオフェノン（２−ｍｅｔｈｙｌ−４’−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｉｏｐｈｅｎｏｎｅ）、フェナントレンキノン、４’−フェノキシアセトフェノン、チオキサンテン−９−オン、トリアリールスルホニウム、ヘキサフルオロアンチモネート塩類、トリアリールスルホニウムヘキサフルオロホスフェート塩類またはそれらのあらゆる組み合わせを含む。
【００６０】
[0046]  ある側面において、膜の架橋は、光開始剤および架橋剤の存在下で膜を紫外線（ＵＶ）光に曝露させることを含む。さらなる側面において、架橋剤は、テトラ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉａｃｒａｌｔｅ）、ビス（２−（スクシンイミジル−オキシカルボニルオキシル）エチル）スルホン、ジ（ｎ−スクシンイミジル）グルタレート、ジスクシンイミジルタルタレート、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジル）プロピオネート、ｐ−フェニレンジイソチオシアネート、セバシン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル、スベリン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ＡＰＮ−ＣＨＯ、ブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ＣＢＴＦ、ヨード酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド−ＰＥＧ−スクシンイミジルエステル、マレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジピン酸ジヒドラジド、アルキン−ＰＥＧ−マレイミド、ＡＰＮ−アミン、ＡＰＮ−アジド、ＡＰＮ−ＢＣＮ、ＡＰＮ−ＣＯＣｌ、ビオチン−ベンジル−テトラジン、ビオチン−ＰＥＧ−ＴＰＧ、１，１１−ジアジド−３，６，９−トリオキサウンデカン、ジベンゾシクロオクチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ジベンゾシクロオクチン−マレイミド、ジベンゾシクロオクチン−ＰＥＧ−マレイミド、４−（マレインイミド）フェニルイソシアネート（およそ９５％純粋）、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド、プロパルギル−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミジルエステル、ＰＴＡＤ−アジド、スルホ−ＮＨＳ−ジアジリン、スルホスクシンイミジル４，４’−アジペンタノエート、４−（Ｎ−マレイミド）ベンゾフェノン、４−アジドフェナシルブロミド、５−アジド−２−ニトロ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５−ａｚｉｄｏ−２−ｎｉｔｒｉｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ  ｅｓｔｅｒ）、スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］ブチレート、４−ベンゾイル安息香酸Ｎ−スクシンイミジルエステル、１，４−ビス［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ブタン、ビス−マレイミドエタン、ジチオ−ビス−マレイミドエタンまたはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００６１】
[0047]  ある側面において、膜の架橋は、熱開始剤の存在下で膜を熱に曝露させることを含む。さらなる側面において、熱開始剤は、過硫酸アンモニア、ｔｅｒｔ−アミルペルオキシベンゾエート、４，４−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２，２’−ａｚｏｂｉｓｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、過酸化ベンゾイル、２，２’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）ブタン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）シクロヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチルヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチル−３−ヘキシン、ビス（１−（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−１−メチルエチル）ベンゼン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシイソプロピルカーボネート、クメン、ヒドロペルオキシド、シクロヘキサノンペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、２，４−ペンタンジオンペルオキシド、過酢酸、過硫酸カリウムまたはそれらのあらゆる組み合わせを含む。
【００６２】
[0048]  他の側面において、膜の架橋は、熱開始剤および架橋剤の存在下で膜を熱に曝露させることを含む。さらなる側面において、架橋剤は、テトラ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉａｃｒａｌｔｅ）、ビス（２−（スクシンイミジル−オキシカルボニルオキシル）エチル）スルホン、ジ（ｎ−スクシンイミジル）グルタレート、ジスクシンイミジルタルタレート、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジル）プロピオネート、ｐ−フェニレンジイソチオシアネート、セバシン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル、スベリン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ＡＰＮ−ＣＨＯ、ブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ＣＢＴＦ、ヨード酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド−ＰＥＧ−スクシンイミジルエステル、マレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジピン酸ジヒドラジド、アルキン−ＰＥＧ−マレイミド、ＡＰＮ−アミン、ＡＰＮ−アジド、ＡＰＮ−ＢＣＮ、ＡＰＮ−ＣＯＣｌ、ビオチン−ベンジル−テトラジン、ビオチン−ＰＥＧ−ＴＰＧ、１，１１−ジアジド−３，６，９−トリオキサウンデカン、ジベンゾシクロオクチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ジベンゾシクロオクチン−マレイミド、ジベンゾシクロオクチン−ＰＥＧ−マレイミド、４−（マレインイミド）フェニルイソシアネート（およそ９５％純粋）、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド、プロパルギル−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミジルエステル、ＰＴＡＤ−アジド、スルホ−ＮＨＳ−ジアジリン、スルホスクシンイミジル４，４’−アジペンタノエート、４−（Ｎ−マレイミド）ベンゾフェノン、４−アジドフェナシルブロミド、５−アジド−２−ニトロ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５−ａｚｉｄｏ−２−ｎｉｔｒｉｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ  ｅｓｔｅｒ）、スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］ブチレート、４−ベンゾイル安息香酸Ｎ−スクシンイミジルエステル、１，４−ビス［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ブタン、ビス−マレイミドエタン、ジチオ−ビス−マレイミドエタンまたはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００６３】
[0049]  さらに他の側面において、膜の架橋は、膜を遷移金属に曝露させることを含む。さらなる側面において、遷移金属は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、マンガン、銅、鉄またはそれらのあらゆる組合せのイオンを含む。
【００６４】
[0050]  ある側面において、その方法は、さらに薬物をコポリマー溶液中に組み込むことを含む。ある側面において、溶媒は、混和性溶媒である。ある側面において、薬物は、親水性薬物である。さらなる側面において、薬物は、微細化された微粒子の形態である。ある側面において、その方法は、さらに細胞を膜内に封入することを含む。ある側面において、細胞は、インスリンを産生するように設計されている。
【００６５】
[0051]  ある側面において、その方法は、さらに繊維を膜の形態で収集することを含み、それは、回転式ドラムコレクターを用いて繊維を収集することを含む。ある側面において、その方法は、さらに繊維を膜の形態で収集することを含み、それは、パターン化された構造上に繊維を収集することを含む。さらなる側面において、膜は、パターン化された構造の形状を含む。
【００６６】
[0052]  ある側面において、溶媒は、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル、アニリン、酢酸ｎ−ブチル、シクロヘキサノン、クロロホルム、ジアセトンアルコール、ジ（エチレングリコール）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、ギ酸、グリセロール、メタノール、酢酸メチル、モルホリン、２−ニトロプロパン、１−ペンタノール、ｎ−プロパノール、ピリジン、トリフルオロエタノール（ｔｒｉｆｌｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ）、テトラヒドロフラン、水またはそれらのあらゆる組合せを含む。ある側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの溶媒中での溶解は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを約１：１の比で溶媒中で溶解させることを含む。
【００６７】
[0053]  ある側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの溶媒中での溶解は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを溶媒中で約１：５の比で溶解させることを含む。他の側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの溶媒中での溶解は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを溶媒中で約１：１０の比で溶解させることを含む。さらに他の側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの溶媒中での溶解は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを溶媒中で約１：２０の比で溶解させることを含む。ある側面において、ベースポリマーおよび機能性ポリマーは、約６重量％対体積パーセントで溶媒と共に存在する。ある側面において、その方法は、さらに抗酸化剤、マクロファージ阻害剤または抗炎症剤を含む。
【００６８】
[0054]  ある側面において、膜は、細胞の通過を可能にするように設計されている。さらなる側面において、膜は、約５μｍ以上の孔径を含む。ある側面において、膜は、細胞の通過を遮断するように設計されている。さらなる側面において、膜は、約３μｍ以下の孔径を含む。ある側面において、膜は、コーティングを含まない。ある側面において、ベースポリマーは、ＰＡＮ、ＰＥＴ、ＰＬＧ、ＰＨＥＭＡ、ＰＣＬまたはＰＬＬＡを含む。
【００６９】
[0055]  さらなる側面において、機能性ポリマーは、ＰＥＧ、ＰＥＧＭＡ、ＰＥＧＤＡまたはＴＥＧＤＡを含む。ある側面において、ベースポリマーは、ＰＡＮである。ある側面において、機能性ポリマーは、ＰＥＧＭＡである。ある側面において、方法は、さらに抗線維化剤、抗炎症剤、血管新生促進剤または親水化剤を含む。ある側面において、機能性ポリマーは、約５００〜４０００Ｄａの範囲内の分子量を含む。さらなる側面において、機能性ポリマーは、約１５００〜２５００Ｄａの範囲内の分子量を含む。
【００７０】
[0056]  ある側面において、Ｄｆｉｒｓｔは、１０−７ｃｍ２／秒以上である。ある側面において、Ｄｆｉｒｓｔは、インスリンに関する拡散係数に対応し、Ｄｓｅｃｏｎｄは、ＩｇＧに関する拡散係数に対応する。ある側面において、膜は、約１ＭＰａ以上の引張強度を含む。さらなる側面において、膜は、約１ＭＰａ〜約１００ＭＰａの引張強度を含む。ある側面において、膜は、約３０ＭＰａ以上のヤング率を含む。さらなる側面において、膜は、約１０ＭＰａ〜約１００，０００ＭＰａのヤング率を含む。ある側面において、繊維は、約１８０〜２４０ｎｍの範囲内の直径を含む。
【００７１】
[0057]  他の側面において、繊維は、約５２０〜５６０ｎｍの範囲内の直径を含む。ある側面において、繊維は、約１０００ｎｍ以下の直径を含む。ある側面において、膜は、約１０〜１５０ｕｍの範囲内の厚さを含む。さらなる側面において、膜は、約８０〜１２０ｕｍの範囲内の厚さを含む。ある側面において、膜は、親水性である。ある側面において、ベースポリマーは、膜に構造的完全性を提供するように設計されている。ある側面において、ベースポリマーは、疎水性である。
【００７２】
参照による援用
[0058]  本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が参照により援用されることが具体的かつ個々に示された場合と同程度まで参照により本明細書に援用される。
【００７３】
[0059]  本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面（単数または複数）を有するこの特許または特許出願公開のコピーは、請求および必要な手数料を支払えば庁（Ｏｆｆｉｃｅ）により提供されるであろう。本発明の新規の特徴は、添付された特許請求の範囲において詳細に述べられている。本発明の特徴および利点のよりよい理解が、本発明の原理が利用されている説明的な態様を述べる以下の詳細な記載およびその添付の図面への参照により得られるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１Ａ】[0060]  図１Ａは、態様に従う電界紡糸ポリマーの走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像を図説している。
【図１Ｂ】[0061]  図１Ｂは、態様に従う異なるフィラメント径を有する電界紡糸ポリマー膜における分子の放出プロフィールを図説している。
【図２Ａ】[0062]  図２Ａは、態様に従う直径５４０ｎｍのフィラメントを有する電界紡糸ポリマー膜からの異なる分子の拡散を図説している。
【図２Ｂ】[0063]  図２Ｂは、態様に従う直径２０２ｎｍのフィラメントを有する電界紡糸ポリマー膜からの異なる分子の拡散を図説している。
【図３Ａ】[0064]  図３Ａは、態様に従うＢｉｏｐｏｒｅ  ｅＰＴＦＥ膜と比較したポリ（アクリロニトリル）（ＰＡＮ）から製作された電界紡糸ポリマー膜の拡散係数を図説している。
【図３Ｂ】[0065]  図３Ｂは、架橋されていない状態および架橋された状態の両方におけるある範囲の電界紡糸ポリマー膜にわたる４ｋＤａの溶質の流動を図説している。
【図４Ａ】[0066]  図４Ａは、態様に従う電界紡糸ポリマー膜から構築された細胞を装填された平面デバイスを移植されたマウスの精巣上体脂肪パッドを図説している。
【図４Ｂ】[0067]  図４Ｂは、態様に従うマウスの精巣上体脂肪パッド中に移植された後の電界紡糸ポリマー膜の壁の中への宿主細胞の進入を図説している。
【図５】[0068]  図５は、電界紡糸ポリマー膜から製作された平面デバイスの破裂強度を測定するために使用される試験システムを図説している。
【図６Ａ】[0069]  図６Ａは、態様に従う電界紡糸ポリマー膜が破裂する圧力（ｐｓｉ）を図説している。
【図６Ｂ】[0070]  図６Ｂは、態様に従うＡＳＴＭ  Ｄ７９０−０３に従う電界紡糸ポリマー膜により耐えられる最大負荷（ｍＮ）を図説している。
【図７Ａ】[0071]  図７Ａは、態様に従う架橋されていない電界紡糸ポリマー膜のＳＥＭ画像を図説している。
【図７Ｂ】[0072]  図７Ｂは、態様に従う架橋された電界紡糸ポリマー膜のＳＥＭ画像を図説している。
【図７Ｃ】[0073]  図７Ｃは、態様に従う架橋の程度において異なる本開示の電界紡糸ポリマー膜からの分子の放出プロフィールを示している。
【図８Ａ】[0074]  図８Ａは、光開始剤および紫外線（ＵＶ）がどのように態様に従うＰＥＧＭＡおよびＴＥＧＤＡを伴なうＰＥＧＭＡ、二次架橋剤、ＴＥＧＤＡの構造に影響を及ぼすかを図説している。
【図８Ｂ】[0075]  図８Ｂは、態様に従う架橋の際のＰＥＧＭＡポリマーにおけるＣ＝Ｃ結合からＣ−Ｃ結合への遷移を示すフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）の結果を図説している。
【図９Ａ】[0076]  図９Ａは、態様に従う架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜の引張強度（ＭＰａ）を図説している。
【図９Ｂ】[0077]  図９Ｂは、態様に従う架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜のヤング率（ＭＰａ）を図説している。
【図９Ｃ】[0078]  図９Ｃは、態様に従う本開示の様々なポリマー膜に関する時間の経過に伴う分子の放出プロフィールを図説している。
【図１０】[0079]  図１０は、態様に従うＵＶ架橋後の機能性電界紡糸ポリマー膜の超微細構造を示すＳＥＭ画像を図説している。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
[0080]  本開示は、療法薬を送達するためのデバイス、組成物および方法を提供する。例えば、デバイスの様々な構成要素および特徴、ならびにそのようなデバイスを作製および使用する方法が、本明細書で開示される。ある場合には、機能性電界紡糸ポリマーは、架橋されることができ、かつ／または膜の形態で提供されることができる。膜という用語が主に本明細書において用いられるが、膜は、本明細書で記載される機能性ポリマーのあらゆる形状または形態を指すことができ、かつあらゆる目的のために利用されることができることは、理解されるべきである。例えば、膜は、薄くても薄くなくてもよく、境界または裏打ちまたは仕切りの役目を果たしても果たさなくてもよく、構成要素または異なる部分の選択的通過を可能にしてもしなくてもよい。場合により、膜は、デバイスとして提供されることができ、またはデバイス、例えば医療デバイスと統合されていることができる。
【００７６】
[0081]  例えば“含有する”、“含有すること”、“含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）”、“含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）”等の非限定用語（ｏｐｅｎ  ｔｅｒｍｓ）は、含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）を意味する。
【００７７】
[0082]  単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、本明細書では、文脈がそうではないことを明確に指示しない限り、複数の参照を含むように用いられている。
[0083]  別途示されない限り、本明細書中のいくつかの態様は、数値範囲を意図している。数値範囲が提供されている場合、別途示されない限り、範囲は、範囲の終点を含むことができる。別途示されない限り、数値範囲は、あたかも明示的に記載されたかのようにその中の全ての値および部分範囲を含むことができる。
【００７８】
[0084]  参照数値に関する用語“約”は、その値からプラスまたはマイナス１０％の範囲の値を含むことができる。例えば、量“約１０”は、９、１０および１１の参照数を含む９〜１１の量を含む。参照数値に関する用語“約”は、その値からプラスまたはマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の範囲の値も含むことができる。
【００７９】
[0085]  本明細書で用いられる際、語句“膜”は、あらゆる技術によって作製された膜を指し得る。“膜”の部分集合は、膜がポリマーで構成されている“ポリマー膜”を含み得る。“膜”の部分集合は、本開示において記載される“電界紡糸ポリマー膜”を含むこともでき、ここで、ポリマー膜は、本明細書で開示される電界紡糸プロセスを使用して作製される。“電界紡糸ポリマー膜”の部分集合は、“架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜”を含むことができ、ここで、電界紡糸ポリマー膜は、機能性ポリマーを介して架橋される。本明細書で記載される全ての特性および特徴、例えば封入部分の拡散比、機械的特性等は、膜、ポリマー膜、電界紡糸ポリマー膜、架橋または機能性電界紡糸ポリマー膜に適用可能であり得る。
【００８０】
[0086]  本明細書において記載される膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、それらの製造およびスケールアップの容易さならびに所望の結果に基づいて膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の種々の特性を調節する能力に関する利点を提供し得る。例えば、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を作製する組成物および方法は、封入剤もしくは浸透剤の拡散係数、機械的特性（例えば引張強度およびヤング率）および／または長期的構造完全性を調節するために変動させられることができる。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）のこれらの側面は、個々の繊維径、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の厚さ、ポリマーおよび架橋剤構成要素の選択、ポリマー（例えばベースポリマーおよび機能性ポリマー）の量、架橋ポリマーもしくは架橋剤の量、架橋の方法またはそれらのあらゆる組み合わせを制御することによって所望のように調整されることができる。
【００８１】
[0087]  本開示の機能性電界紡糸ポリマーは、研究および開発において使用され得る濾過デバイスを提供することから、慢性の病気を有する対象に軽減を提供する実際の植え込み式療法製品まで、多くの適用において使用されることができる。一例として、機能性電界紡糸ポリマーは、濾過の目的のために利用され得る。例えば、本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、細胞濾過デバイスとしてまたは高分子量部分（例えば大きいタンパク質）を排除するための濾過デバイスとして使用されることができる。別の例として、機能性電界紡糸ポリマーは、例えば所望の速度で有効薬剤を放出することができる療法剤または有効薬剤を含む膜を用いて療法的利益を提供する目的で利用されることができる。ある場合には、ポリマーベースの膜またはデバイスは、それを必要とする対象に送達され得る。例えば、ポリマーベースの膜は、対象に隣接して配置されることができ、または対象内に移植されることができる。本明細書で用いられる際、膜は、機能性ポリマーの集合体を指すことができる。
【００８２】
[0088]  ある場合には、ポリマーベースの膜は、療法的構成要素（本明細書では療法的部分とも呼ばれる）を含むことができる。ある場合には、療法的構成要素は、膜から放出されるように設計されることができる。例えば、膜は、膜から放出される療法的部分および／または薬物を放出するように設計された細胞（例えば操作された細胞）を含むことができる。ポリマーベースの膜は、患者または使用者に有効な処置を提供するために、関連部分（例えば療法的部分）の膜中への、または膜からの拡散または移動を可能にすることのような特徴を含むことができる。例えば、ポリマーベースの膜は、関連する療法的部分が所望の速度で膜から拡散することを可能にする拡散係数および／または細孔構造を含むことができ、またはそれを用いて設計されることができる。あるいは、または加えて、膜は、関連する部分（例えば宿主タンパク質、細胞等）の膜中への、または膜からの拡散または移動を防止する、制限する、または最小限にすることのような特徴を含むことができる。例えば、膜は、望ましくない部分が膜中に入る動きを妨げることができる拡散係数および／または孔径を含むことができ、またはそれを用いて設計されることができる。
【００８３】
[0089]  ある場合には、ポリマーベースの膜またはデバイスは、デバイスから対象中への関連する部分（例えば療法的部分）の容易な拡散を提供する一方で望ましくない部分（例えば宿主タンパク質、例えばＩｇＧおよびＢＳＡ）の浸潤を制限するバランスを満たす特徴を含むことができる。ある場合には、療法的部分を分泌する細胞を封入するポリマーベースのデバイスは、療法的部分の放出を可能にする一方で細胞がポリマーネットワークの中および／または外に移動するのを防止するように設計または作製されることができる。あるいは、または加えて、ポリマーベースの膜またはデバイスは、細胞がポリマーネットワークの中および／または外に移動することを可能にするように設計または作製されることができる。
【００８４】
[0090]  本明細書で記載される膜は、低分子量部分の高分子量部分への拡散係数を定めるＤｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比を含むことができ、かつ／または提供するように設計されることができる。低分子量部分は、療法的部分であることができ、一方で高分子量部分は、宿主浸潤物または細胞である。ある場合には、本明細書に記載された膜の架橋は、膜に所望の特性、例えば上記で言及されたＤｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比を提供することができる。場合により、Ｄｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比は、２以上であることができる。従って、本開示の架橋された機能性膜（例えば、電界紡糸ポリマー膜）は、より低い分子量の療法的部分の高い流動を可能にする一方で、より高い分子量の浸潤物の通過を制限するかまたは低分子量の療法的部分を分泌する操作された細胞がデバイスから出るのを防ぐことができる。ある場合には、機能性膜（例えば、電界紡糸ポリマー膜）の架橋された性質は、本明細書で開示される膜の機械的特性および構造的完全性をさらに増強し得る。
【００８５】
[0091]  本明細書中で記載される膜（例えば、電界紡糸ポリマー膜）は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを含むように操作されることができ、それらの各々は、結果として得られる膜の所望の機能性または特性に依存して調節されることができる。上記のように、膜は、結果として得られる膜の所望の機能性または特性を調節するためにさらに架橋されることができる。場合により、膜は、以下でさらに詳細に記載されるように、架橋剤および架橋開始剤を含むことができる。本明細書中で記載される組成物および方法は、新規の架橋された機能性膜（例えば、電界紡糸ポリマー膜）の開発を可能にし、それは、疾患を処置する目的のためにそれを必要とする対象中に移植され得る植え込み式デバイスを含むがそれに限定されない様々な適用のために使用されることができる。一例では、疾患は、慢性疾患、例えば糖尿病であることができる。投与の方法および架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を作製する方法も、本明細書で開示される。
【００８６】
ベースポリマー
[0092]  本明細書で記載される膜は、ベースポリマーを含むことができるかまたはベースポリマーで作製されることができる。ベースポリマーは、ポリアクリロニトリル類、ポリアクリレート類、アクリルポリマー類、メタクリルポリマー類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリウレタン類、乳酸ポリマー類、グリコール酸ポリマー類、セルロース、セルロイド、フルオロポリマー類、核酸、有機ケイ素ポリマー類、ペプチド類、ポリアミド、ポリアクリルアミド類、ポリカーボネート類、ポリアリールエーテルケトン、ポリオレフィン類、多糖類、タンパク質、タンニン類および／またはビニルポリマー類を含むがそれらに限定されない多くの異なるカテゴリーのポリマーを含むことができる。ベースポリマーは、生分解性または非生分解性であることができる。場合により、ベースポリマーは、生体適合性であることができる。本開示は、生体適合性であり対象への移植に適したベースポリマーを提供する。ある場合には、ベースポリマーは、コポリマー、例えばポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（フマル酸−セバシン酸無水物（ｐＦＡＳＡ）、ポリ（アクリロニトリル−コ−ブタジエン）、ポリ（アクリロニトリル−コ−ブチルメタクリレート）、ポリ（アクリロニトリル−コ−塩化ビニリデン）またはポリ（アクリルアミド）コポリマーであることができる。他の例では、ベースポリマーは、ジブロックまたはトリブロックポリマーであることができる。例えば、ジブロックまたはトリブロックポリマーは、ベースポリマーおよび別のベースポリマーの融合体であることができるであろう。別の例では、ジブロックまたはトリブロックポリマーは、ベースポリマーおよび機能性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）の融合体であることができるであろう。
【００８７】
[0093]  制御された分解は、生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＤＳ、キトサン等）をベースポリマー溶液中に組み込むことによって達成され得る。生分解性／ベースポリマーの比、生分解性ポリマーの分子量および／または電界紡糸パラメーターを変更することは、分解速度論の制御を可能にして様々な生理学的環境（例えば、薬物送達標的、移植部位、病理学的条件）において特定の望ましいものを達成することができる。ある典型的な態様において、生分解性ポリマー（例えばＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＤＳ、キトサン）は、独立して、または架橋剤（例えばＴＥＧＤＡ）の存在下で非生分解性ポリマー（例えばＰＡＮ）と共に電界紡糸されて、薬物（例えばＣＸＣＬ１２）の生分解性制御放出を構築する。
【００８８】
[0094]  ベースポリマーは、本明細書で記載される膜に構造的完全性を提供するように設計されることができる。ある場合には、ベースポリマーは、疎水性であることができる。例えば、疎水性ベースポリマーは、所望であれば、より強い異物応答を刺激するように選択されることができるであろう。場合により、特定のベースポリマーが、所望の適用に応じてポリマー膜を設計するために選択されることができる。ある場合には、植え込み式膜を設計するために、生体適合性、疎水性であり適切な構造的完全性を提供するベースポリマーが、選択されることができる。さらなる場合において、植え込み式膜を設計するために、非生分解性ポリマーは、生物学的条件において長期間の構造的完全性を提供するように選択される。ある場合には、ベースポリマーは、所望の弾性、親水性、共役化学における反応性、表面エネルギー、光学特性、膨潤性または所望のフィラメント径で電界紡糸する能力に従って選択され得る。
【００８９】
[0095]  本開示のベースポリマーは、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ（ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＣＬ）、ポリ（アクリロニトリル）−ポリ（塩化ビニル）（ＰＡＮ−ＰＶＣ）コポリマー、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ポリ（エチレンオキシド）またはＰＥＯとも呼ばれる）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリスチレン（ＰＳｔ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）（ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）を含む）、セルロース、セルロイド、フルオロポリマー、核酸、有機ケイ素ポリマー、ペプチド類、ポリアミド、ポリアクリルアミド類、ポリカーボネート類、ポリアリールエーテルケトン、ポリオレフィン類、多糖類、タンパク質、タンニン類、ビニルポリマー類またはそれらのあらゆる組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００９０】
[0096]  典型的な態様において、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、ＰＡＮのベースポリマーを含む。他の態様において、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、ＰＡＮ、ＰＣＬ、ＥＶＡ、ＰＬＬＡ、ｐＦＡＳＡまたはそれらのあらゆる組み合わせのベースポリマーを有することができる。本明細書で記載されるポリマーのあらゆる組み合わせが、本明細書においてベースポリマー組成物を構成するために用いられることができる。例えば、上記のあらゆる１種類のベースポリマー、上記のあらゆる２種類のベースポリマー、上記のあらゆる３種類のベースポリマー、上記のあらゆる４種類のベースポリマー、あらゆる５種類のベースポリマーまたはより多くが、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）のベースポリマー構成要素を構成するために組み合わせて使用されることができる。本明細書中で記載されるあらゆる膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）に含まれることができる賦形剤は、細胞外マトリックスタンパク質（ラミニン、コラーゲン等）、ヒドロゲル類（アルギネート、キトサン、アガロース、カルボキシメチルセルロース）、ゼラチン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（エチレングリコール）およびそれらのマイクロテクスチャー化（ｍｉｃｒｏｔｅｘｔｕｒｅｄ）バージョンを含む、組織統合（ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を増進または制御し得る賦形剤を含む。
【００９１】
[0097]  本開示のベースポリマーは、約１０ｋＤａ〜約２，０００ｋＤａを含むある範囲の分子量を有することができる。例えば、ＰＡＮ等の本開示のベースポリマーは、１５０，０００Ｄａの分子量を有することができる。
【００９２】
機能性ポリマー
[0098]  本開示の膜は、ある場合には、機能性ポリマーを含むことができ、または機能性ポリマーから作製されることができる。機能性ポリマーは、膜に追加の特性を付与するためにさらなる合成操作を受けることができ得る。例えば、機能性ポリマーは、膜の架橋を可能にするように設計されることができる。あるいは、または加えて、機能性ポリマーは、療法剤の膜へのコンジュゲーションを可能にするように設計されることができる。場合により、機能性ポリマーは、改善された機械的強度および／またはデバイスの完全性のような特性を膜に付与することができる。本明細書で記載される機能性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）  ｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ）（ＰＥＧＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）ジアシレート（ＰＥＧＤＡ）、テトラエチレングリコールジアクリレート（ＴＥＧＤＡ）またはそれらのあらゆる組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。
【００９３】
[0099]  機能性ポリマーは、マレイミド−ＰＥＧ−スクシンイミジルエステル、アルキン−ＰＥＧ−マレイミド、ビオチン−ＰＥＧ−ＴＰＧ、ジベンゾシクロオクチン−ＰＥＧ−マレイミドを含むこともできる。非ポリマー剤は、ビス（２−（スクシンイミジル−オキシカルボニルオキシル）エチル）スルホン、ジ（ｎ−スクシンイミジル）グルタレート、ジスクシンイミジルタルタレート、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジル）プロピオネート、ｐ−フェニレンジイソチオシアネート、セバシン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル、スベリン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ＡＰＮ−ＣＨＯ、ブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ＣＢＴＦ、ヨード酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジピン酸ジヒドラジド、ＡＰＮ−アミン、ＡＰＮ−アジド、ＡＰＮ−ＢＣＮ、ＡＰＮ−ＣＯＣｌ、ビオチン−ベンジル−テトラジン、１，１１−ジアジド−３，６，９−トリオキサウンデカン、ジベンゾシクロオクチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ジベンゾシクロオクチン−マレイミド、４−（マレインイミド）フェニルイソシアネート（およそ９５％純粋）、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド、プロパルギル−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミジルエステル、ＰＴＡＤ−アジド、スルホ−ＮＨＳ−ジアジリン、スルホスクシンイミジル４，４’−アジペンタノエート、４−（Ｎ−マレイミド）ベンゾフェノン、４−アジドフェナシルブロミド、５−アジド−２−ニトロ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５−ａｚｉｄｏ−２−ｎｉｔｒｉｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ  ｅｓｔｅｒ）、スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］ブチレート、４−ベンゾイル安息香酸Ｎ−スクシンイミジルエステル、１，４−ビス［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ブタン、ビス−マレイミドエタン、ジチオ−ビス−マレイミドエタン等を含むこともできる。典型的な態様において、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、機能性ポリマーとしてＰＥＧＭＡを含む。あるいは、ＰＥＧＭＡおよびＴＥＧＤＡは、本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）における機能性ポリマーとして使用されることができる。
【００９４】
[0100]  機能性ポリマーは、本明細書において“架橋剤”とも呼ばれ得る。ある態様において、機能性ポリマーが受け入れることができるさらなる合成操作は、架橋を含む。例えば、本開示の膜（例えば、電界紡糸ポリマー膜）における組み込み後、機能性ポリマーは、紫外（ＵＶ）光、熱、遷移金属への曝露、化学反応ベースの架橋またはそれらのあらゆる組み合わせによって架橋され得る。例えば、本開示の典型的な膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、ベースポリマーとしてＰＡＮならびに機能性ポリマーとしてＰＥＧＭＡまたはＰＥＧＭＡおよびＴＥＧＤＡを含むことができる。これらの膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、膜の架橋を促進するために光開始剤の存在下でＵＶ光にさらに曝露され、そうして機械的特性およびデバイスの完全性を向上させ、あらゆる装填された薬剤（例えば、細胞または薬物）の放出も調節することができる。
【００９５】
[0101]  ある場合には、機能性ポリマーは、療法的部分を膜にコンジュゲートさせる能力を提供することができる。これは、活性化された部位の存在によって達成されることができ、それは、活性化された部位上にコンジュゲート薬物または療法剤との化学結合または物理的相互作用を形成することができる。ある場合には、療法的部分は、膜の繊維に含まれる、またはその一部であることができる。例えば、薬物は、本明細書中で記載されるように、ポリマー膜の電界紡糸の前にポリマー溶液内に分散され得る。あるいは、または加えて、薬物は、ポリマー溶液が電界紡糸されて膜を形成した後に膜にコンジュゲートされることができる。薬物は、紡糸された繊維中に組み込まれることもでき、またはカップリング化学を使用して事後に取り付けられることもできる。本明細書で用いられる際、療法的部分は、薬物を指すことができ、その用語は、互換的に使用されることができる。しかし、“薬物”という用語は、限定的であることは意味されず、プロドラッグ、小分子、生物学的物質、ペプチド、タンパク質等を含むがそれらに限定されないあらゆる療法的部分を指すことができることは、理解されるべきである。薬物は、親水性であることも疎水性であることもできる。ある場合には、薬物は、微細化された微粒子の形態であることができる。ある場合には、薬物は、抗炎症剤、例えばシロスタゾール、デキサメタゾンおよびトリアムシノロン、抗コロニー刺激因子ならびに他の免疫調節性サイトカイン類および因子を含むことができるであろう。
【００９６】
[0102]  機能性ポリマーは、薬物の架橋および／またはコンジュゲーションのための反応性官能基の存在によっても定義され得る。反応性官能基は、カルボキシレート基、ヒドロキシル基、アミド基、アジド基、マレイミド基、イソシアネート基、アジリジン基、アクリルアルケン基、トリアジリジン基、エポキシ基、活性化アルケン基、アルデヒド基、ケトン基、アクリレート基、アルコール基、アクリルアミド基、マルチカルボン酸基、金属アルコキシド基、アセチレン基、アルケン基、共役ジエン基、アルキン基またはシアニド基（ｃｙｎｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）を含み得るが、それらに限定されない。特定の架橋戦略が、以下でさらに記載される。
【００９７】
[0103]  上記の機能性ポリマーのあらゆる混合物が、本明細書において機能性ポリマー組成物を構成するために用いられることができる。例えば、上記のあらゆる１種類の機能性ポリマー、上記のあらゆる２種類の機能性ポリマー、上記のあらゆる３種類の機能性ポリマー、上記のあらゆる４種類の機能性ポリマーまたは上記のあらゆる５種類の機能性ポリマーが、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の機能性ポリマー構成要素を構成するために組み合わせて用いられることができる。
【００９８】
ベースポリマーおよび機能性ポリマー
[0104]  ある場合には、本明細書で記載される膜は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの両方を含むことができる。例えば、ベースポリマーおよび機能性ポリマーは、それぞれ本明細書で記載されるように所望の溶媒中で溶解させられ、電界紡糸の前に一緒に混合されることができる。膜は、ベースポリマー対機能性ポリマーの異なる質量比を含むことができ、または異なる質量比で作製されることができる。例えば、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、約５０００対１、２０００対１、１０００対１、８００対１、６００対１、４００対１、２００対１、１００対１、５０対１、２０対１、１０対１、５対１、２対１、１対１、１対２、１対５、１対１０、１対２０、１対５０、１対１００、１対２００、１対４００、１対６００、１対８００、１対１０００、１対２０００、１対５０００またはそれらの間のあらゆる値以上の質量比（ｗ／ｗ）を含むことができる。ある場合には、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、約０．００１対１０００、０．００１対１００、０．００１対１０、０．００１対１、０．００１対０．１、０．００１対０．０１、０．００１対０．１、０．０１対１０００、０．０１対１００、０．０１対１０、０．０１対１、０．０１対０．１、０．１対１０００、０．１対１００、０．１対１０、０．１対１、１対１０００、１対１００、１対１０、１０対１０００、１０対１００または１００対１０００の範囲内の質量比（ｗ／ｗ）の機能性ポリマー対ベースポリマーを含むことができる。
【００９９】
[0105]  場合により、ベースポリマーは、ＰＡＮであることができ、機能性ポリマーは、ＰＥＧＭＡであることができる。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、ベースポリマーと比較して同じ比の機能性ポリマー、機能性ポリマーより少なくとも５倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも６倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも７倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも８倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも９倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１０倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１１倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１２倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１３倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１４倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１５倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１６倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１７倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１８倍高いベースポリマー、機能性ポリマーより少なくとも１９倍高いベースポリマーまたは機能性ポリマーより少なくとも２０倍高いベースポリマーを含むことができる。従って、ＰＥＧＭＡのような機能性ポリマーは、総ポリマー組成物の少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）〜少なくとも５０％（ｗ／ｗ）で膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中に組み込まれることができる。他の場合には、機能性ポリマーは、総ポリマー組成物の少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％または少なくとも７％のようなより低い百分率で組み込まれることもできる。
【０１００】
[0106]  ある場合には、より高い百分率の架橋剤または機能性ポリマーの組み込みは、結果として封入された部分の放出の減弱をもたらし得る。例えば、より高い百分率の架橋剤は、結果としてより多くの架橋をもたらす可能性があり、それは、結果として膜の多孔性（例えば孔径）の減少をもたらし、結果として封入された部分の減弱した放出をもたらす可能性がある。例えば、図９Ｃにおいて示されるように、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中のＰＥＧＭＡ対ＰＡＮの比を１：５  ＰＥＧＭＡ：ＰＡＮから１：１０  ＰＥＧＭＡ：ＰＡＮに変化させることは、結果として薬剤の増大したバースト放出をもたらした。例えば、図９Ｃにおいて示されるように、膜中のＰＥＧＭＡの濃度を１：１０  ＰＥＧＭＡ：ＰＡＮから１：５  ＰＥＧＭＡ  ＰＡＮに増大させることは、結果として膜からの薬物の流動における減少をもたらし得る。また、図７Ｃにおいて示されるように、ＰＥＧＭＡ対ＰＡＮの比を１：１０から１：５に変化させることは、結果としてより多くの架橋および膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）からの薬物の減弱した放出をもたらした。
【０１０１】
[0107]  ベースポリマー対機能性ポリマーの比は、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の破裂圧力に影響を及ぼし得る。図６Ａにおいて示されているように、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中のベースポリマー（ＰＡＮ）の量の増大は、破裂圧力を増大させ得る。従って、本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）が破裂前に耐えることができる圧力を向上させるための１つの戦略は、ベースポリマー（例えば、ＰＡＮ）の量を増大させることおよび／または組成物中で使用される機能性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）の量を低減することであり得る。ベースポリマー対機能性ポリマーの比は、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の最大負荷にも影響を及ぼし得る。図６Ｂにおいて示されるように、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中のベースポリマー（ＰＡＮ）の量の増大は、最大負荷を増大させ得る。従って、本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）が破損前に耐えることができる最大負荷を向上させるための１つの戦略は、ベースポリマー（例えばＰＡＮ）の量を増大させることおよび／または機能性ポリマー（例えばＰＥＧ）の量を低減させることである。
【０１０２】
[0108]  本開示に適合する機能性ポリマーは、１００Ｄａ〜１００００Ｄａの範囲の分子量を有することができる。ある場合には、本開示のベースポリマーは、１００Ｄａ、２００Ｄａ、４００Ｄａ、６００Ｄａ、８００Ｄａ、１，０００Ｄａ、１，２００Ｄａ、１，５００Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，５００Ｄａ、５，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、１２，０００Ｄａ、１４，０００Ｄａ、１６，０００Ｄａ、１８，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、１００，０００Ｄａ、１５０，０００Ｄａ、２００，０００Ｄａ、２５０，０００Ｄａ、３００，０００Ｄａ、３５０，０００Ｄａ、４００，０００Ｄａ、４５０，０００Ｄａ、５００，０００Ｄａ、６００，０００Ｄａ、７００，０００Ｄａ、８００，０００Ｄａ、９００，０００Ｄａ、１，０００，０００Ｄａ、１，１００，０００Ｄａ、１，２００，０００Ｄａ、１，３００，０００Ｄａ、１，４００，０００Ｄａ、１，５００，０００Ｄａ、１，６００，０００Ｄａ、１，７００，０００Ｄａ、１，８００，０００Ｄａ、１，９００，０００Ｄａまたは２，０００，０００Ｄａ以下の分子量を有することができる。ある場合には、本開示のベースポリマーは、１００Ｄａ、２００Ｄａ、４００Ｄａ、６００Ｄａ、８００Ｄａ、１０００Ｄａ、１２００Ｄａ、１５００Ｄａ、２０００Ｄａ、２５００Ｄａ、３０００Ｄａ、３５００Ｄａ、４０００Ｄａ、４５００Ｄａ、５０００Ｄａ、６０００Ｄａ、７０００Ｄａ、８０００Ｄａ、９０００Ｄａ、１００００Ｄａ、１２０００Ｄａ、１４０００Ｄａ、１６０００Ｄａ、１８０００Ｄａ、２００００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、１００，０００Ｄａ、１５０，０００Ｄａ、２００，０００Ｄａ、２５０，０００Ｄａ、３００，０００Ｄａ、３５０，０００Ｄａ、４００，０００Ｄａ、４５０，０００Ｄａ、５００，０００Ｄａ、６００，０００Ｄａ、７００，０００Ｄａ、８００，０００Ｄａ、９００，０００Ｄａ、１，０００，０００Ｄａ、１，１００，０００Ｄａ、１，２００，０００Ｄａ、１，３００，０００Ｄａ、１，４００，０００Ｄａ、１，５００，０００Ｄａ、１，６００，０００Ｄａ、１，７００，０００Ｄａ、１，８００，０００Ｄａ、１，９００，０００Ｄａ以上、または２，０００，０００Ｄａに至るまでの分子量を有することができる。場合により、本開示のベースポリマーは、約１００Ｄａ〜約２００Ｄａ、約２００Ｄａ〜約４００Ｄａ、約４００Ｄａ〜約６００Ｄａ、約６００Ｄａ〜約８００Ｄａ、約８００Ｄａ〜約１，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ〜約１，２００Ｄａ、約１，２００Ｄａ〜約１，５００Ｄａ、約１，５００Ｄａ〜約２，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ〜約２，５００Ｄａ、約２，５００Ｄａ〜約３，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ〜約３，５００Ｄａ、約３，５００Ｄａ〜約４���０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ〜約４，５００Ｄａ、約４，５００Ｄａ〜約５，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ〜約６，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ〜約７，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ〜約８，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ〜約９，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ〜約１２，０００Ｄａ、約１２，０００Ｄａ〜約１４，０００Ｄａ、約１４，０００Ｄａ〜約１６，０００Ｄａ、約１６，０００Ｄａ〜約１８，０００Ｄａ、約１８，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ〜約３０，０００Ｄａ、約３０，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ〜約６０，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ〜約７０，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ〜約８０，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ〜約９０，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａ、約１００，０００Ｄａ〜約１５０，０００Ｄａ、約１５０，０００Ｄａ〜約２００，０００Ｄａ、約２００，０００Ｄａ〜約２５０，０００Ｄａ、約２５０，０００Ｄａ〜約３００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約３５０，０００Ｄａ、約３５０，０００Ｄａ〜約４００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ〜約４５０，０００Ｄａ、約４５０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ〜約６００，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ〜約７００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ〜約８００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ〜約９００，０００Ｄａ、約９００，０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ〜約１，１００，０００Ｄａ、約１，１００，０００Ｄａ〜約１，２００，０００Ｄａ、約１，２００，０００Ｄａ〜約１，３００，０００Ｄａ、約１，３００，０００Ｄａ〜約１，４００，０００Ｄａ、約１，４００，０００Ｄａ〜約１，５００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ〜約１，６００，０００Ｄａ、約１，６００，０００Ｄａ〜約１，７００，０００Ｄａ、約１，７００，０００Ｄａ〜約１，８００，０００Ｄａ、約１，８００，０００Ｄａ〜約１，９００，０００Ｄａまたは約１，９００，０００Ｄａ〜約２，０００，０００Ｄａの範囲内の分子量を有することができる。本開示と適合可能な機能性ポリマーは、１５００Ｄａ〜２５００Ｄａの分子量を有することができる。ある場合には、本開示の機能性ポリマーは、１００Ｄａ、２００Ｄａ、４００Ｄａ、６００Ｄａ、８００Ｄａ、１０００Ｄａ、１２００Ｄａ、１５００Ｄａ、２０００Ｄａ、２５００Ｄａ、３０００Ｄａ、３５００Ｄａ、４０００Ｄａ、４５００Ｄａ、５０００Ｄａ、６０００Ｄａ、７０００Ｄａ、８０００Ｄａ、９０００Ｄａ、１００００Ｄａ、１２０００Ｄａ、１４０００Ｄａ、１６０００Ｄａ、１８０００Ｄａまたは２００００Ｄａ以下の分子量を有することができる。ある場合には、本開示の機能性ポリマーは、１００Ｄａ、２００Ｄａ、４００Ｄａ、６００Ｄａ、８００Ｄａ、１０００Ｄａ、１２００Ｄａ、１５００Ｄａ、２０００Ｄａ、２５００Ｄａ、３０００Ｄａ、３５００Ｄａ、４０００Ｄａ、４５００Ｄａ、５０００Ｄａ、６０００Ｄａ、７０００Ｄａ、８０００Ｄａ、９���００Ｄａ、１００００Ｄａ、１２０００Ｄａ、１４０００Ｄａ、１６０００Ｄａ、１８０００Ｄａまたは２００００Ｄａ以上の分子量を有することができる。場合により、本開示の機能性ポリマーは、１００Ｄａ、２００Ｄａ、４００Ｄａ、６００Ｄａ、８００Ｄａ、１０００Ｄａ、１２００Ｄａ、１５００Ｄａ、２０００Ｄａ、２５００Ｄａ、３０００Ｄａ、３５００Ｄａ、４０００Ｄａ、４５００Ｄａ、５０００Ｄａ、６０００Ｄａ、７０００Ｄａ、８０００Ｄａ、９０００Ｄａ、１００００Ｄａ、１２０００Ｄａ、１４０００Ｄａ、１６０００Ｄａ、１８０００Ｄａまたは２００００Ｄａの範囲内の分子量を有することができる。ある場合には、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中に組み込まれた機能性ポリマー（例えば、ＰＥＧＭＡ）は、４８０Ｄａの分子量を有することができる。他の場合には、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中に組み込まれた機能性ポリマー（例えば、ＰＥＧＭＡ）は、２０００Ｄａの分子量を有し得る。
【０１０３】
[0109]  機能性ポリマーの分子量は、本開示のポリマー膜の構造および／または機能性を決定する際の重要な因子であり得る。図１０は、１／５の比のＰＡＮ／ＰＥＧＭＡポリマーおよびＴＥＧＤＡから作製された、異なる分子量のＰＥＧＭＡ（４８０Ｄａおよび２ｋＤａを含む）を有する架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）のコーティングにおける変化を実証する。より低い分子量の機能性ポリマーは、所与の鎖長において架橋点であるより多くの反応性官能基を有し得る。比較すると、高分子量機能性ポリマーは、同じ所与の鎖長において架橋点であるより少ない反応性官能基を有し得る。結果として、架橋されると、図１０において示されるように、架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中のより低い分子量のＰＥＧＭＡは、結果として膜中に組み込まれた高分子量ＰＥＧＭＡにおけるよりも多孔性が有意に小さくなるようなオーバーコーティングをもたらし得る。
【０１０４】
[0110]  さらに、図９Ａにおいて示されるように、ＴＥＧＤＡなしでは、ＰＥＧＭＡの分子量の２ｋＤａから４８０Ｄａへの低下は、結果として引張強度における低下をもたらす。図９Ｂにおいて示されるように、ＴＥＧＤＡなしでは、ＰＥＧＭＡの分子量の２ｋＤａから４８０Ｄａへの低下は、結果としてヤング率における低下をもたらす。しかし、ＴＥＧＤＡを有する架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）において、ＰＥＧＭＡ分子量の低下は、ヤング率を増大させた。従って、機能性ポリマーの分子量は、引張強度およびヤング率の両方に影響を及ぼし得る。
【０１０５】
[0111]  本明細書で記載されるように、ベースポリマーおよび／または機能性ポリマーは、それぞれ所望の溶媒中で溶解させられて電界紡糸の前に一緒に混合されることができる。ポリマー、例えば本明細書で記載されるベースポリマーまたは機能性ポリマーは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、アセトニトリル、アニリン、酢酸ｎ−ブチル、シクロヘキサノン、クロロホルム、ジアセトンアルコール、ジ（エチレングリコール）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、ギ酸、グリセロール、メタノール、酢酸メチル、モルホリン、２−ニトロプロパン、１−ペンタノール、ｎ−プロパノール、ピリジン、トリフルオロエタノール（ｔｒｉｆｌｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ）、テトラヒドロフラン、水またはそれらの溶媒のあらゆる組合せ中で溶解させられることができる。
【０１０６】
電界紡糸
[0112]  本明細書で記載されるポリマーのいずれか１種類またはいずれかの組合せを含有するポリマー溶液は、エミッターおよびコレクターを含む電界紡糸装置を使用して電界紡糸されることができる。収集されるあらゆる形態の繊維は、膜と呼ばれることができる。ポリマー溶液は、エミッターからコレクター上に噴霧され、エミッターおよびコレクターの間の電圧差によって集束される。紡糸されることができるポリマー溶液の最大濃度は、ポリマーの粘度および導電率に依存することができ、異なるベース／機能性ポリマーまたは異なる溶媒によって変動することもできる。順調な初期繊維形成の後、エミッタのｘ軸並進ステージは、反復線形パターンに設定されることができる。繊維は、回転ドラムコレクター上に収集されることができる。繊維は、平坦な表面上に収集されることもできる。繊維は、さらに、パターン化された構造上に繊維を収集することによって膜の形態で収集されることができる。結果として得られる膜は、パターン化された構造と同じ形状である形状を含むことができる。
【０１０７】
[0113]  膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、個々の繊維から作製され、それは、回転ドラムコレクターまたはパターン化された構造のような構造上に紡糸される。これらの個々の繊維は、１８０ｎｍ〜２４０ｎｍ、５２０ｎｍ〜５６０ｎｍまたは１０００ｎｍ以下の直径を有することができる。個々の繊維は、１００ｎｍ〜１２０ｎｍ、１２０ｎｍ〜１４０ｎｍ、１４０ｎｍ〜１６０ｎｍ、１６０ｎｍ〜１８０ｎｍ、１８０ｎｍ〜２００ｎｍ、２００ｎｍ〜２２０ｎｍ、２２０ｎｍ〜２４０ｎｍ、２４０ｎｍ〜２６０ｎｍ、２６０ｎｍ〜２８０ｎｍ、２８０ｎｍ〜３００ｎｍ、３００ｎｍ〜３２０ｎｍ、３２０ｎｍ〜３４０ｎｍ、３４０ｎｍ〜３６０ｎｍ、３６０ｎｍ〜３８０ｎｍ、３８０ｎｍ〜４００ｎｍ、４００ｎｍ〜４２０ｎｍ、４２０ｎｍ〜４４０ｎｍ、４４０ｎｍ〜４６０ｎｍ、４６０ｎｍ〜４８０ｎｍ、４８０ｎｍ〜５００ｎｍ、５００ｎｍ〜５２０ｎｍ、５２０ｎｍ〜５４０ｎｍ、５４０ｎｍ〜５６０ｎｍ、５６０ｎｍ〜５８０ｎｍ、５８０ｎｍ〜６００ｎｍ、６００ｎｍ〜６２０ｎｍ、６２０ｎｍ〜６４０ｎｍ、６４０ｎｍ〜６６０ｎｍ、６６０ｎｍ〜６８０ｎｍ、６８０ｎｍ〜７００ｎｍ、７００ｎｍ〜７２０ｎｍ、７２０ｎｍ〜７４０ｎｍ、７４０ｎｍ〜７６０ｎｍ、７６０ｎｍ〜７８０ｎｍ、７８０ｎｍ〜８００ｎｍ、８００ｎｍ〜８２０ｎｍ、８２０ｎｍ〜８４０ｎｍ、８４０ｎｍ〜８６０ｎｍ、８６０ｎｍ〜８８０ｎｍ、８８０ｎｍ〜９００ｎｍ、９００ｎｍ〜９２０ｎｍ、９２０ｎｍ〜９４０ｎｍ、９４０ｎｍ〜９６０ｎｍ、９６０ｎｍ〜９８０ｎｍ、９８０ｎｍ〜１０００ｎｍの直径を有することができる。
【０１０８】
[0114]  繊維の直径は、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の機能的特性に関して重要であり得る。例えば、図１Ｂにおいて示されるように、個々の繊維の直径の増大は、例えば膜の多孔性の減少により膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）からの封入部分の拡散を増大させることができる。図１Ａは、異なるサイズの個々の繊維径を有する膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を示し、それは、電界紡糸の前にポリマー溶液の濃度を調節することにより、そして電圧を調節することにより得られ得る。さらに図２Ａおよび図２Ｂにおいて示されるように、繊維径の５４０ｎｍへの増大（図２Ａ）は、結果として４ｋＤａ部分および５００ｋＤａ部分両方の放出の増大をもたらし、一方で、繊維径の減少は、４ｋＤａ部分および５００ｋＤａ部分両方の放出を減少させた。電界紡糸された膜中の個々の繊維の直径の低減は、ポリマーマトリックスおよび相互連結している繊維フィラメントの全体的な充填における増大を可能にし、それにより結果として膜の微細構造の多孔性屈曲度（ｐｏｒｏｕｓ  ｔｏｒｔｕｏｓｉｔｙ）における同時に生じる増大をもたらし得る。この増大した屈曲度は、膜中に組み込まれているあらゆる薬物の放出を減少させ得る。従って、本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を設計する際、直径は、異なる分子量の部分の所望の放出プロフィールを高精度で調整するために変化されられることができる。例えば、低流動分子量部分の迅速な放出は、繊維径を増大させることによって達成され得る。あるいは、低流動分子量部分の減弱した放出は、繊維径を減少させることによって達成され得る。繊維フィラメント径は、電界紡糸溶液中のポリマー濃度（例えば電界紡糸溶液中のパーセント（ｗ／ｖ）ポリマー）、正電圧、負電圧、供給速度（ｍＬ／ｈ）、繊維コレクターからの針の距離および電界紡糸の時間を含むがそれらに限定されない電界紡糸パラメーターのいくつかの１以上を調節することによって増大または減少させられ得る。これらのパラメーターのそれぞれは、繊維フィラメント径を変化させるために個々に、またはあらゆる他のパラメータと組み合わせて調節されることができる。例えば、電界紡糸溶液中のポリマー濃度は、繊維フィラメント径を変化させるためのパラメータとして、０．０１重量％もの低い濃度から１０重量％もの高い濃度まで、６重量％から８重量％まで、または８重量％から１０重量％まで調節されることができる。正電圧は、繊維フィラメント径を変化させるためのパラメーターとして、１０〜３０または２０〜２２で調節されることができる。負電圧は、繊維フィラメント径を変化させるために１〜１０で調節されることができ、または５で保持されることができる。供給速度は、繊維フィラメント径を変化させるために０．１〜５ｍＬ／ｈまたは０．７〜１．２５ｍＬ／ｈで調節されることができる。針からコレクターまでの距離は、繊維フィラメント径を変化させるために０．１〜３０ｃｍで調節されることができ、または約１７．５ｃｍで一定に保持されることができる。電界紡糸の時間は、繊維フィラメント径を変化させるために３０分〜５０４分で調節されることができ、または３０分〜６０分、６０分〜１２０分、３６分〜７２分、７２分〜１４４分、１４４��〜２５２分または２５２分〜５０４分の紡糸時間を含むことができる。
【０１０９】
[0115]  一度電界紡糸が完了すると、かつ／または架橋が完了すると、膜は、１０μｍ〜１５０μｍまたは８０μｍ〜１２０μｍの厚さを有することができる。ある場合には、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、１０μｍ〜５００μｍの厚さを有することができる。例えば、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、１０μｍ〜２０μｍ、２０μｍ〜３０μｍ、３０μｍ〜４０μｍ、４０μｍ〜５０μｍ、５０μｍ〜６０μｍ、６０μｍ〜７０μｍ、７０μｍ〜８０μｍ、８０μｍ〜９０μｍ、９０μｍ〜１００μｍ、１００μｍ〜１１０μｍ、１１０μｍ〜１２０μｍ、１２０μｍ〜１３０μｍ、１３０μｍ〜１４０μｍ、１４０μｍ〜１５０μｍ、１５０μｍ〜１６０μｍ、１６０μｍ〜１７０μｍ、１７０μｍ〜１８０μｍ、１８０μｍ〜１９０μｍ、１９０μｍ〜２００μｍ、２００μｍ〜２１０μｍ、２１０μｍ〜２２０μｍ、２２０μｍ〜２３０μｍ、２３０μｍ〜２４０μｍ、２４０μｍ〜２５０μｍ、２５０μｍ〜２６０μｍ、２６０μｍ〜２７０μｍ、２７０μｍ〜２８０μｍ、２８０μｍ〜２９０μｍ、２９０μｍ〜３００μｍ、３００μｍ〜３１０μｍ、３１０μｍ〜３２０μｍ、３２０μｍ〜３３０μｍ、３３０μｍ〜３４０μｍ、３４０μｍ〜３５０μｍ、３５０μｍ〜３６０μｍ、３６０μｍ〜３７０μｍ、３７０μｍ〜３８０μｍ、３８０μｍ〜３９０μｍ、３９０μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜４１０μｍ、４１０μｍ〜４２０μｍ、４２０μｍ〜４３０μｍ、４３０μｍ〜４４０μｍ、４４０μｍ〜４５０μｍ、４５０μｍ〜４６０μｍ、４６０μｍ〜４７０μｍ、４７０μｍ〜４８０μｍ、４８０μｍ〜４９０μｍ、４９０μｍ〜５００μｍの厚さを有することができる。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の厚さは、封入された薬物の放出速度を調節するために使用され得る。例えば、膜の厚さを増大させることによって、封入された薬物は、ポリマー膜を出る前に横断するためのより長い距離を有し得る。従って、膜の厚さの増大は、膜からの薬物の急速なバースト放出を減弱させるための別の方法であり得る。さらに、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の厚さの増大は、よりかさばり、かつより良好な長期機械的強度を有する膜をもたらすこともできる。厚さの増大だけで、結果として生じる膜からの組み込まれた薬物の流動を減少させることもできる。本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、親水性であることができる。親水性は、連続的な溶質拡散を維持するために膜表面の脱湿潤を防止するために、本発明の一側面において重要であり得る。本開示の他の側面において、本明細書で記載される膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、疎水性であることもできる。
【０１１０】
[0116]  膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、機能性ポリマーを含むことができ、それは、続いて架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を得るために架橋される。架橋剤および／または架橋開始剤は、以下でさらに記載されるが、初期ポリマー溶液中に含まれ得る。架橋剤および／または架橋開始剤は、以下でさらに記載されるが、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を架橋剤の溶液に曝露させ、続いて膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を架橋法に曝露させることにより組み込まれることもできる。架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、そうしてこれらの電界紡糸および架橋合成戦略を用いて得られることができる。例えば、架橋剤であるＴＥＧＤＡは、溶媒中でＰＡＮおよびＰＥＧＭＡと共に溶解させられ、次いで電界紡糸されてＰＡＮ／ＰＥＧＭＡ／ＴＥＧＤＡ膜を生成することができる。次いで、このＰＡＮ／ＰＥＧＭＡ／ＴＥＧＤＡ膜は、光開始剤のみを含有することができる溶液中で浸漬されることができ、架橋のためにＵＶ光にさらに曝露され、結果として架橋されたＰＡＮ／ＰＥＧＭＡ／ＴＥＧＤＡ膜をもたらす。あるいは、ＰＡＮおよびＰＥＧＭＡは、溶媒中で溶解させられ、電界紡糸されてＰＡＮ／ＰＥＧＭＡ膜を生成することができる。この電界紡糸された膜は、架橋剤（例えば、ＴＥＧＤＡ）および光開始剤を含有することができる溶液中で浸漬される。次いで、その膜は、ＵＶ光に曝露され、架橋されたＰＡＮ／ＰＥＧＭＡ／ＴＥＧＤＡ膜を形成する。架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、本明細書において“コーティング”または“オーバーコーティング”を有するものとしても記載されている。本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、架橋されないこともでき、従ってコーティングを伴なわずに得られることができる。
【０１１１】
[0117]  膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）（例えば架橋されているか否かにかかわらず）は、細胞の通過を可能にするように設計され得る。例えば、架橋の前または後の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、約５μｍ以上の孔径を有するように設計され得る。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、細胞の通過を遮断するようにも設計され得る。例えば、架橋の前または後の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、約３μｍ以上の孔径を有するように設計され得る。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の孔径は、１０ｎｍ〜１０μｍの間のいずれであることもできる。例えば、孔径は、１０ｎｍ〜５０ｎｍ、５０ｎｍ〜１００ｎｍ、１００ｎｍ〜１５０ｎｍ、１５０ｎｍ〜２００ｎｍ、２００ｎｍ〜２５０ｎｍ、２５０ｎｍ〜３００ｎｍ、３００ｎｍ〜３５０ｎｍ、３５０ｎｍ〜４００ｎｍ、４００ｎｍ〜４５０ｎｍ、４５０ｎｍ〜５００ｎｍ、５００ｎｍ〜５５０ｎｍ、５５０ｎｍ〜６００ｎｍ、６００ｎｍ〜６５０ｎｍ、６５０ｎｍ〜７００ｎｍ、７００ｎｍ〜７５０ｎｍ、７５０ｎｍ〜８００ｎｍ、８００ｎｍ〜８５０ｎｍ、８５０ｎｍ〜９００ｎｍ、９００ｎｍ〜９５０ｎｍ、９５０ｎｍ〜１μｍ、１μｍ〜２μｍ、２μｍ〜３μｍ、３μｍ〜４μｍ、４μｍ〜５μｍ、５μｍ〜６μｍ、６μｍ〜７μｍ、７μｍ〜８μｍ、８μｍ〜９μｍ、９μｍ〜１０μｍであることができる。ある場合には、５μｍ以下の孔径を有する膜は、結果として細胞の通過の制限をもたらす可能性があり、孔径の増大は、細胞の侵入または逃避を増大させ得る。
【０１１２】
[0118]  本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）（例えば架橋されているか否かにかかわらず）は、それらが構造的完全性を失うことなく長期間対象中に移植されることを可能にする優れた機械的特性を有し得る。これらの膜は、特定の引張強度またはヤング率を得るように設計されることができる。例えば、本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の引張強度は、約１ＭＰａ以上であることができる。本開示の膜（例えば電解紡糸ポリマー膜）の引張強度は、０．５ＭＰａ〜１ＭＰａ、１ＭＰａ〜１．５ＭＰａ、１．５ＭＰａ〜２ＭＰａ、２ＭＰａ〜２．５ＭＰａ、２．５ＭＰａ〜３ＭＰａ、３ＭＰａ〜３．５ＭＰａ、３．５ＭＰａ〜４ＭＰａ、４ＭＰａ〜４．５ＭＰａ、４．５ＭＰａ〜５ＭＰａ、５ＭＰａ〜５．５ＭＰａ、５．５ＭＰａ〜６ＭＰａ、６ＭＰａ〜６．５ＭＰａ、６．５ＭＰａ〜７ＭＰａ、７ＭＰａ〜７．５ＭＰａ、７．５ＭＰａ〜８ＭＰａ、８ＭＰａ〜８．５ＭＰａ、８．５ＭＰａ〜９ＭＰａ、９ＭＰａ〜９．５ＭＰａ、９．５ＭＰａ〜１０ＭＰａ、１０ＭＰａ〜２０ＭＰａ、２０ＭＰａ〜３０ＭＰａ、３０ＭＰａ〜４０ＭＰａ、４０ＭＰａ〜５０ＭＰａ、５０ＭＰａ〜６０ＭＰａ、６０ＭＰａ〜７０ＭＰａ、７０ＭＰａ〜８０ＭＰａ、８０ＭＰａ〜９０Ｍｐａまたは９０ＭＰａ〜１００Ｍｐａであることができる。本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）のヤング率は、約３０ＭＰａ以上であることができる。本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）のヤング率は、１０ＭＰａ〜１００ＭＰａであることができる。例えば、ヤング率は、１０ＭＰａ〜１５ＭＰａ、１５ＭＰａ〜２０ＭＰａ、２０ＭＰａ〜２５ＭＰａ、２５ＭＰａ〜３０ＭＰａ、３０ＭＰａ〜３５ＭＰａ、３５ＭＰａ〜４０ＭＰａ、４０ＭＰａ〜４５ＭＰａ、４５ＭＰａ〜５０ＭＰａ、５０ＭＰａ〜５５ＭＰａ、５５ＭＰａ〜６０ＭＰａ、６０ＭＰａ〜６５ＭＰａ、６５ＭＰａ〜７０ＭＰａ、７０ＭＰａ〜７５ＭＰａ、７５ＭＰａ〜８０ＭＰａ、８０ＭＰａ〜８５ＭＰａ、８５ＭＰａ〜９０ＭＰａ、９０ＭＰａ〜９５ＭＰａ、９５ＭＰａ〜１００ＭＰａ、１００ＭＰａ〜１５０ＭＰａ、１５０ＭＰａ〜２００ＭＰａ、２００ＭＰａ〜２５０ＭＰａ、２５０ＭＰａ〜３００ＭＰａ、３００ＭＰａ〜３５０ＭＰａ、３５０ＭＰａ〜４００ＭＰａ、４００ＭＰａ〜４５０ＭＰａ、４５０ＭＰａ〜５００ＭＰａ、５００ＭＰａ〜６００ＭＰａ、６００ＭＰａ〜７００ＭＰａ、７００ＭＰａ〜８００ＭＰａ、８００ＭＰａ〜９００ＭＰａ、９００ＭＰａ〜１，０００ＭＰａ、１，０００ＭＰａ〜２，０００ＭＰａ、２，０００ＭＰａ〜３，０００ＭＰａ、３，０００ＭＰａ〜４，０００ＭＰａ、４，０００ＭＰａ〜５，０００ＭＰａ、５，０００ＭＰａ〜６，０００ＭＰａ、６，０００ＭＰａ〜７，０００ＭＰａ、７，０００ＭＰａ〜８，０００ＭＰａ、８，０００ＭＰａ〜９，０００ＭＰａ、９，０００ＭＰａ〜１０，０００ＭＰａ、１０，０００ＭＰａ〜２０，０００ＭＰａ、２０，０００ＭＰａ〜３０，０００ＭＰａ、３０，０００ＭＰａ〜４０，０００ＭＰａ、４０，０００ＭＰａ〜５０，０００ＭＰａ、５０，０００ＭＰａ〜６０，０００ＭＰａ、６０，０００ＭＰａ〜７０，０００ＭＰａ、７０，０００ＭＰａ〜８０，０００ＭＰａ、８０���０００ＭＰａ〜９０，０００ＭＰａまたは９０，０００ＭＰａ〜１００，０００ＭＰａであることができる。
【０１１３】
架橋技術
[0119]  様々な架橋の方法が、本開示の機能性の架橋された膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を得るために利用されることができる。これらの方法は、光開始剤によるＵＶ架橋、熱架橋開始剤による熱架橋、遷移金属および他の化学的架橋法を含むが、それらに限定されない。架橋剤は、機能性ポリマー上の反応性基間に新しい結合を形成するために、下記の架橋反応の１つにおいて使用され得るポリマー架橋剤または他の分子構造を含むことができる。言い換えれば、架橋剤は、本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中の機能性ポリマー上の反応性基を化学的に連結するために使用されることができる。これは、向上した機械的特性、より良好なデバイス完全性、多孔性の調節および結果として膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を通る様々な分子量部分の拡散速度の調節をもたらし得る。
【０１１４】
[0120]  架橋剤は、上記のようなあらゆる機能性ポリマーまたは他の化学的部分を含むことができる。例えば、架橋剤は、機能的問題である可能性があり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）  ｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ）（ＰＥＧＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）ジアシレート（ＰＥＧＤＡ）、テトラエチレングリコールジアクリレート（ＴＥＧＤＡ）またはそれらのあらゆる組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。架橋剤は、ビス（２−（スクシンイミジル−オキシカルボニルオキシル）エチル）スルホン、ジ（ｎ−スクシンイミジル）グルタレート、ジスクシンイミジルタルタレート、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジル）プロピオネート、ｐ−フェニレンジイソチオシアネート、セバシン酸ビス（Ｎ−スクシンイミジル）エステル、スベリン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ＡＰＮ−ＣＨＯ、ブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ＣＢＴＦ、ヨード酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド−ＰＥＧ−スクシンイミジルエステル、マレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジピン酸ジヒドラジド、アルキン−ＰＥＧ−マレイミド、ＡＰＮ−アミン、ＡＰＮ−アジド、ＡＰＮ−ＢＣＮ、ＡＰＮ−ＣＯＣｌ、ビオチン−ベンジル−テトラジン、ビオチン−ＰＥＧ−ＴＰＧ、１，１１−ジアジド−３，６，９−トリオキサウンデカン、ジベンゾシクロオクチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ジベンゾシクロオクチン−マレイミド、ジベンゾシクロオクチン−ＰＥＧ−マレイミド、４−（マレインイミド）フェニルイソシアネート（およそ９５％純粋）、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド、プロパルギル−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミジルエステル、ＰＴＡＤ−アジド、スルホ−ＮＨＳ−ジアジリン、スルホスクシンイミジル４，４’−アジペンタノエート、４−（Ｎ−マレイミド）ベンゾフェノン、４−アジドフェナシルブロミド、５−アジド−２−ニトロ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５−ａｚｉｄｏ−２−ｎｉｔｒｉｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ  ｅｓｔｅｒ）、スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］ブチレート、４−ベンゾイル安息香酸Ｎ−スクシンイミジルエステル、１，４−ビス［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ブタン、ビス−マレイミドエタン、ジチオ−ビス−マレイミドエタン等を含むこともできる。
【０１１５】
[0121]  架橋剤は、２％（ｗ／ｖ）または７％（ｗ／ｖ）で含まれることができる。ある場合には、架橋剤は、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）、２０％（ｗ／ｖ）で含まれることができる。ある場合には、架橋剤は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．２％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．３％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）〜約０．４％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）または１５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）で含まれることができる。
【０１１６】
[0122]  ＵＶ光開始剤。紫外（ＵＶ）光開始剤は、本開示の機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を架橋するために利用されることができる。光開始剤は、ＵＶ光への曝露時に架橋を触媒するために使用されることができる。光開始剤は、最初のポリマー溶液中に組み込まれることができ、それは、その後電界紡糸されて機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）になり、架橋を開始するためにＵＶ光の下に置かれる。光開始剤は、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を光開始剤を含有する溶液中に浸漬することによって組み込まれることもできる。次いで、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、乾燥させられ、架橋を開始するためにＵＶ光の下に置かれる。本開示と適合し、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中に組み込まれることができる適切な光開始剤は、アセトフェノン、アニソイン、アントラキノン、ベンジル、ベンゾイン、ベンゼントリカルボニルクロム、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾフェノン、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、４−ベンゾイルビフェニル、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−４’−モルホリノブチロフェノン、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、カンファーキノン、２−クロロチオキサンテン−９−オン、（クメン）シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ジベンゾスベレノン、２，２−ジエトキシアセトフェノン、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンゾフェノン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｎｐｈｅｎｏｎｅ）、３，４−ジメチルベンゾフェノン、ジフェニル（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド、４’−エトキシアセトフェノン、２−エチルアントラキノン、フェロセン、３−ヒドロキシアセトフェノン、４−ヒドロキシアセトフェノン、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチルベンゾフェノン、メチルベンゾイルホルメート、２−メチル−４’−（メチルチオ）−２−モルホリノプロピオフェノン（２−ｍｅｔｈｙｌ−４’−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｉｏｐｈｅｎｏｎｅ）、フェナントレンキノン、４’−フェノキシアセトフェノン、チオキサンテン−９−オン、トリアリールスルホニウム、ヘキサフルオロアンチモネート塩類、トリアリールスルホニウムヘキサフルオロホスフェート塩類等を含むが、それらに限定されない。
【０１１７】
[0123]  図８Ａは、ＵＶ架橋によって作製された、本開示の典型的な架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜の概略図を示している。ＰＥＧＭＡ（機能性ポリマー）またはＰＥＧＭＡおよびＴＥＧＤＡ（機能性ポリマーおよび架橋剤ポリマー）は、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中に組み込まれ、光開始剤およびＵＶ光に曝露されて、電界紡糸ポリマーデバイスを架橋することができる。図８Ｂは、さらに、ＵＶ架橋の際に、炭素−炭素二重結合が炭素−炭素単結合に変換されることを確証しており、それによって機能性ポリマーの架橋の成功を実証している。
【０１１８】
[0124]  ＰＡＮおよびＰＥＧＭＡを含む架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の別の例が、図７において示されている。図７Ａは、ＵＶ架橋前の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を示しており、図７Ｂは、ＴＥＧＤＡ架橋剤で架橋した後の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を示している。図７Ａおよび図７Ｂの比較から理解され得るように、ＵＶ架橋後、ポリマー膜の多孔性が低下し、ポリマーは、よりクモの巣状にされている（ｗｅｂｂｅｄ）ように見える。図７Ｃは、ベースポリマー対機能性ポリマーの異なる比率での、そしてＴＥＧＤＡの存在下での、ＰＡＮ／ＰＥＧＭＡ膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）からの４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子（インスリンを表わす）の放出の調節を実証している。この図は、上記のＵＶ架橋法は、封入された薬物のバースト放出を減弱させるために有効に使用され得ることを示している。従って、低分子量療法的部分の所望の流量（例えば、低分子量療法的部分の所望のＤｆｉｒｓｔ）に応じて、機能性電界紡糸ポリマーのＵＶベースの架橋が、Ｄｆｉｒｓｔを調節するために用いられることができる。
【０１１９】
[0125]  図９Ａおよび図９Ｂは、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）のＵＶベースの架橋によって付与される機械的強度およびデバイス完全性における向上のいくつかを図説している。これらの図において示されるように、ＴＥＧＤＡのような架橋剤を含ませることにより、全体の引張強度およびヤング率が、向上させられることができる。図９Ｃは、さらに、本明細書の架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）からの低分子量療法的部分の放出（例えば、低分子量療法的部分の所望のＤｆｉｒｓｔ）の調節を示す。この図は、本明細書のＤｆｉｒｓｔ係数における全体的な減弱がＵＶベースの架橋によって達成され得ることを図説している。
【０１２０】
[0126]  熱開始剤。熱開始剤が、本開示の機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を架橋するために利用されることができる。熱開始剤は、熱への曝露時に架橋を触媒するために使用されることができる。熱に媒介される架橋を触媒するために本開示において使用される温度は、４０℃〜１００℃であることができる。熱に媒介される架橋を触媒するために本開示において使用される温度は、４０℃〜４５℃、４５℃〜５０℃、５０℃〜５５℃、５５℃〜６０℃、６０℃〜６５℃、６５℃〜７０℃、７０℃〜７５℃、７５℃〜８０℃、８０℃〜８５℃、８５℃〜９０℃、９０℃〜９５℃または９５℃〜１００℃であることができる。熱開始剤は、最初のポリマー溶液中に組み込まれることができ、それは、その後電界紡糸されて機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）になり、架橋を開始するために加熱される。熱開始剤は、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を光開始剤を含有する溶液中に浸漬することによって組み込まれることもできる。次いで、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、乾燥させられ、架橋を開始するためにＵＶ光下に置かれる。
【０１２１】
[0127]  本開示と適合し、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中に組み込まれることができる適切な熱開始剤は、過硫酸アンモニア、ｔｅｒｔ−アミルペルオキシベンゾエート、４，４−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２，２’−ａｚｏｂｉｓｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、過酸化ベンゾイル、２，２’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）ブタン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）シクロヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチルヘキサン、２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチル−３−ヘキシン、ビス（１−（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−１−メチルエチル）ベンゼン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシイソプロピルカーボネート、クメン、ヒドロペルオキシド、シクロヘキサノンペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、２，４−ペンタンジオンペルオキシド、過酢酸、過硫酸カリウム等を含むが、それらに限定されない。
【０１２２】
[0128]  遷移金属。遷移金属は、本開示の機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を架橋するために利用されることができる。遷移金属は、機能性ポリマー上の反応性基と相互作用して機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の架橋を調整することができる。遷移金属は、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を溶液中に浸漬して開始することによって組み込まれることができる。本開示と適合し、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）に組み込まれることができる適切な遷移金属は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、マンガン、銅、鉄等のイオンを含むが、それらに限定されない。
【０１２３】
拡散率
[0129]  本開示は、第１拡散係数（Ｄｆｉｒｓｔ）および第２拡散係数（Ｄｓｅｃｏｎｄ）の比によって特性付けられることができる膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を提供する。ＤｆｉｒｓｔおよびＤｓｅｃｏｎｄは、第１分子量を有する第１部分および第２分子量部分を有する第２部分に対応する。ある場合には、第１部分は、膜内に配置されるかまたは含まれる部分（例えば療法的部分）であることができる。膜からのまたは膜を横切る第１部分の有効な放出または拡散を提供することができることが、望ましい可能性がある。ある場合には、第２部分は、膜の外側（例えば宿主の体内）に配置されるかまたは含まれる部分であることができる。第２部分の膜中への、または膜を横切る拡散を防止する、または止めることができることが、望ましい可能性がある。一例として、第１部分は、インスリンであることができ、第２部分は、ＩｇＧであることができる。
【０１２４】
[0130]  第１分子量部分は、１００Ｄａ〜１００，０００Ｄａの分子量を有することができる。ある場合には、第１分子量部分は、約５０Ｄａ、１００Ｄａ、２００Ｄａ、４００Ｄａ、６００Ｄａ、８００Ｄａ、１０００Ｄａ、１５００Ｄａ、２０００Ｄａ、２５００Ｄａ、３０００Ｄａ、３５００Ｄａ、４０００Ｄａ、５０００Ｄａ、６０００Ｄａ、７０００Ｄａ、８０００Ｄａ、９０００Ｄａ、１００００Ｄａ、１２０００Ｄａ、１４０００Ｄａ、１６０００Ｄａ、１８０００Ｄａ、２００００Ｄａ、２５０００Ｄａ、３００００Ｄａ、３５０００Ｄａ、４００００Ｄａ、４５０００Ｄａ、５００００Ｄａ、５５０００Ｄａ、６００００Ｄａ、６５０００Ｄａ、７００００Ｄａ、７５０００Ｄａ、８００００Ｄａ、８５０００Ｄａ、９００００Ｄａ、９５０００Ｄａ、１０００００Ｄａ、１１００００Ｄａ、１２００００Ｄａ、１３００００Ｄａ、１４００００Ｄａまたは１５００００Ｄａ以下の分子量を有することができる。ある場合には、第１分子量部分は、約５０Ｄａ、１００Ｄａ、２００Ｄａ、４００Ｄａ、６００Ｄａ、８００Ｄａ、１０００Ｄａ、１５００Ｄａ、２０００Ｄａ、２５００Ｄａ、３０００Ｄａ、３５００Ｄａ、４０００Ｄａ、５０００Ｄａ、６０００Ｄａ、７０００Ｄａ、８０００Ｄａ、９０００Ｄａ、１００００Ｄａ、１２０００Ｄａ、１４０００Ｄａ、１６０００Ｄａ、１８０００Ｄａ、２００００Ｄａ、２５０００Ｄａ、３００００Ｄａ、３５０００Ｄａ、４００００Ｄａ、４５０００Ｄａ、５００００Ｄａ、５５０００Ｄａ、６００００Ｄａ、６５０００Ｄａ、７００００Ｄａ、７５０００Ｄａ、８００００Ｄａ、８５０００Ｄａ、９００００Ｄａ、９５０００Ｄａ、１０００００Ｄａ、１１００００Ｄａ、１２００００Ｄａ、１３００００Ｄａ、１４００００Ｄａまたは１５００００Ｄａ以上の分子量を有することができる。ある場合には、第１分子量部分は、以下の値のいずれかの間の分子量を有することができる：５０Ｄａ、１００Ｄａ、２００Ｄａ、４００Ｄａ、６００Ｄａ、８００Ｄａ、１０００Ｄａ、１５００Ｄａ、２０００Ｄａ、２５００Ｄａ、３０００Ｄａ、３５００Ｄａ、４０００Ｄａ、５０００Ｄａ、６０００Ｄａ、７０００Ｄａ、８０００Ｄａ、９０００Ｄａ、１００００Ｄａ、１２０００Ｄａ、１４０００Ｄａ、１６０００Ｄａ、１８０００Ｄａ、２００００Ｄａ、２５０００Ｄａ、３００００Ｄａ、３５０００Ｄａ、４００００Ｄａ、４５０００Ｄａ、５００００Ｄａ、５５０００Ｄａ、６００００Ｄａ、６５０００Ｄａ、７００００Ｄａ、７５０００Ｄａ、８００００Ｄａ、８５０００Ｄａ、９００００Ｄａ、９５０００Ｄａ、１０００００Ｄａ、１１００００Ｄａ、１２００００Ｄａ、１３００００Ｄａ、１４００００Ｄａまたは１５００００Ｄａ。
【０１２５】
[0131]  第２分子量部分は、５００００Ｄａ〜１，０００，０００Ｄａの分子量を有することができる。ある場合には、第２分子量部分は、約５００００Ｄａ、７５０００Ｄａ、１０００００Ｄａ、１２００００Ｄａ、１４００００Ｄａ、１６００００Ｄａ、１８００００Ｄａ、２０００００Ｄａ、２５００００Ｄａ、３０００００Ｄａ、３５００００Ｄａ、４０００００Ｄａ、４５００００Ｄａ、５０００００Ｄａ、６０００００Ｄａ、７０００００Ｄａ、８０００００Ｄａ、９０００００Ｄａまたは１００００００Ｄａ以下の分子量を有することができる。ある場合には、第２分子量部分は、約５００００Ｄａ、７５０００Ｄａ、１０００００Ｄａ、１２００００Ｄａ、１４００００Ｄａ、１６００００Ｄａ、１８００００Ｄａ、２０００００Ｄａ、２５００００Ｄａ、３０００００Ｄａ、３５００００Ｄａ、４０００００Ｄａ、４５００００Ｄａ、５０００００Ｄａ、６０００００Ｄａ、７０００００Ｄａ、８０００００Ｄａ、９０００００Ｄａまたは１００００００Ｄａの分子量を有することができる。ある場合には、第２分子量部分は、以下の値のいずれかの間の分子量を有することができる：５００００Ｄａ、７５０００Ｄａ、１０００００Ｄａ、１２００００Ｄａ、１４００００Ｄａ、１６００００Ｄａ、１８００００Ｄａ、２０００００Ｄａ、２５００００Ｄａ、３０００００Ｄａ、３５００００Ｄａ、４０００００Ｄａ、４５００００Ｄａ、５０００００Ｄａ、６０００００Ｄａ、７０００００Ｄａ、８０００００Ｄａ、９０００００Ｄａまたは１００００００Ｄａ。
【０１２６】
[0132]  第２分子量部分の分子量の第１分子量部分の分子量に対する比は、１〜１００の範囲内であることができる。ある場合には、第２分子量部分の分子量の第１分子量部分の分子量に対する比は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、２６、２８、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００以上であることができる。ある場合には、第２分子量部分の分子量の第１分子量部分の分子量に対する比は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、２６、２８、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００以下であることができる。ある場合には、第２分子量部分の分子量の第１分子量部分の分子量に対する比は、以下の値のいずれかの範囲内であることができる：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、２６、２８、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００。
【０１２７】
[0133]  第２分子量部分の分子量の第１分子量部分の分子量に対する比は、約１０以上であることができる。第２分子量部分の分子量の第１分子量部分の分子量に対する比は、約２０以上であることもできる。第２分子量部分の分子量の第１分子量部分の分子量に対する比は、約３０以上であることもできる。第１分子量部分は、約１０ｋＤａ未満であることができる。第２分子量部分は、約１００ｋＤａより大きいことができる。本開示の典型的な態様では、第１分子量部分は、約４ｋＤａに等しいことができ、第２分子量部分は、約１５０ｋＤａに等しいことができる。
【０１２８】
[0134]  膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３５、４０または５０以上のＤｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比を含むことができる。例えば、高Ｄｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比を有する膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）（高流束電界紡糸ポリマー膜）が、図３Ａにおいて示されている。この図は、商業的に入手可能な膜および他の膜の配合物を、架橋されていない高流束膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）と比較する。高流束膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、約８．５×１０７ｃｍ２／秒のＤｆｉｒｓｔ（Ｄ４ｋＤａ）および約２×１０７Ｄｃｍ２／秒のＤｓｅｃｏｎｄ（Ｄ１５０ｋＤａ）を示した。この例では、Ｄｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比は、約４であった。
【０１２９】
[0135]  Ｄｆｉｒｓｔは、１０−７ｃｍ２／秒以上であることができ、インスリンに関する拡散係数に対応し得る。Ｄｓｅｃｏｎｄは、ＩｇＧに関する拡散係数に対応し得る。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）のＤｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比は、機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の架橋によって付与されることができる。あるいは、Ｄｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比は、本開示のあらゆる膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の特徴を定め得る。例えば、Ｄｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比は、架橋されていない膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の特徴も定め得る。Ｄｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比は、本明細書で示される様々な技法によって制御されることができ、それは、ベースポリマー（単数または複数）の分子量を変化させること、機能性ポリマー（単数または複数）の分子量を変化させること、第１および第２部分との相互作用を増大させたかまたは相互作用を低減した特定のベースポリマーおよび／または機能性ポリマーを選択すること、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の孔径を変更すること、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中の個々の繊維の直径を変更すること、架橋剤の量、架橋の時間および他の変数を含む。
【０１３０】
[0136]  本開示の膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）のＤｆｉｒｓｔ／Ｄｓｅｃｏｎｄ比は、所望の適用に基づいて設計されることができる。例えば、架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を含む膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、移植の目的のためおよび糖尿病を処置する目的のための対象への長期インスリン送達のために設計され得る。この例では、架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、インスリンを分泌する操作された幹細胞を封入するように設計され得る。従って、架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、膜からの分泌されるインスリン（Ｄｆｉｒｓｔ）の高い流束を提供し、特定のポリマー、架橋剤、架橋剤濃度、架橋時間、膜多孔性、繊維径またはそれらのあらゆる組合せを選択することによって封入細胞（Ｄｓｅｃｏｎｄ）もしくは宿主部分（Ｄｓｅｃｏｎｄ）、例えば宿主細胞もしくは宿主タンパク質、またはそれらのあらゆる組合せの拡散を制限するように設計されることができる。別の例では、架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、最初にインスリンを封入するように設計され得る。ここで、架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、膜からのインスリンの高流束（Ｄｆｉｒｓｔ）を提供する一方で宿主細胞または宿主タンパク質のような宿主部分の拡散（Ｄｓｅｃｏｎｄ）を制限するように設計されることができる。
【０１３１】
療法剤
[0137]  本明細書で開示される膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、架橋されていてもいなくても、療法剤を装填され得る。本開示の療法剤は、間接的または直接的のいずれかで療法上の利益を示す部分を含むことができる。療法剤は、最初のポリマー溶液中への組み込みによって膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）に埋め込まれることができ、それは、その後電界紡糸されて機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）になる。療法剤は、架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を療法剤を含有する溶液中に浸漬することによって組み込まれることもできる。
【０１３２】
[0138]  細胞。間接的な療法的利益を付与する療法剤は、細胞、例えば療法的利益を有する薬物を分泌するように操作された細胞を含むことができる。例えば、細胞は、インスリンを産生するように操作され得る。例えば、細胞は、インスリンを発現するように操作された幹細胞由来ベータ島細胞であることができる。架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中に組み込まれた後、細胞は、対象における膜の移植後にインスリンを分泌する。ある場合には、細胞は、非天然膵β細胞の集団であることができる。細胞は、いくつかの型の細胞：ホルモングルカゴンを産生するアルファ−２細胞；ホルモンインスリンを製造するβ細胞（本明細書では“膵β細胞”とも呼ばれる）；および制御因子ソマトスタチンを産生するアルファ−１細胞を含有する幹細胞由来の島細胞であることができる。
【０１３３】
[0139]  細胞は、成熟細胞であることができる。細胞は、インビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示すことができる。細胞は、インビボＧＳＩＳ応答を示すことができる。細胞は、インビトログルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示すことができる。細胞は、インビトロおよびインビボグルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）反応を示すことができる。細胞は、少なくとも１回のグルコース負荷に対してＧＳＩＳ応答を示すことができる。細胞は、少なくとも２回の連続したグルコース負荷に対してＧＳＩＳ応答を示すことができる。細胞は、少なくとも３回の連続したグルコース負荷に対してＧＳＩＳ応答を示すことができる。ＧＳＩＳ応答は、細胞をヒトまたは動物中に移植した際にすぐに観察されることができる。ＧＳＩＳ応答は、細胞をヒトまたは動物に移植しておおよそ２４時間以内に観察されることができる。ＧＳＩＳ応答は、細胞をヒトまたは動物中に移植しておおよそ２週間以内に観察されることができる。
【０１３４】
[0140]  細胞は、幹細胞由来β細胞であることができる。細胞は、非天然膵β細胞であることができる。幹細胞由来β細胞は、非天然であることができる。本明細書中で使用される場合、“非天然”は、その細胞が天然に存在する細胞（例えば天然β細胞）と特定の側面（例えば遺伝子発現プロフィール）において著しく異なっていることを意味する。例えば、非天然膵β細胞は、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しない可能性がある。
【０１３５】
[0141]  それは、ａ）ｉ）グルカゴン（ＧＣＧ）およびｉｉ）ソマトスタチン（ＳＳＴ）からなる群から選択されるホルモン；ｂ）ｉ）アミラーゼおよびｉｉ）カルボキシペプターゼＡ(ＣＰＡ１）からなる群から選択される腺房細胞マーカー、ｃ）ｉ）ＧＣＧ、Ａｒｘ、Ｉｒｘ１およびＩｒｘ２からなる群から選択されるα細胞マーカー、ｄ）ｉ）ＣＦＴＲおよびｉｉ)Ｓｏｘ９からなる群から選択される腺管細胞マーカーからなる群から選択される少なくとも１種類のマーカー（例えば内因性成熟膵β細胞によって発現されないマーカー）を発現しない可能性がある。本発明は、細胞が由来する出発細胞によって限定されることを意図しないため、細胞は、あらゆる出発細胞からインビトロで分化させられ得る。典型的な出発細胞は、限定ではなく、インスリン陽性内分泌細胞またはそのあらゆる前駆細胞、例えばＮｋｘ６−１陽性膵前駆細胞、Ｐｄｘ１陽性膵前駆細胞ならびに多能性幹細胞、胚性幹細胞および誘導多能性幹細胞を含む。細胞は、再プログラムされた細胞、部分的に再プログラムされた細胞（すなわち体細胞、例えば誘導多能性細胞およびそれが由来する体細胞の間の中間状態でそれが存在するように部分的に再プログラムされた線維芽細胞）またはトランス分化細胞（ｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌ）からインビトロで分化させられることができる。細胞は、インビトロでインスリン陽性内分泌細胞またはその前駆細胞から分化させられることができる。細胞は、Ｎｋｘ６−１陽性膵前駆細胞、Ｐｄｘ１陽性膵前駆細胞および多能性幹細胞からなる群から選択される前駆細胞からインビトロで分化させられることができる。多能性幹細胞は、胚性幹細胞および誘導多能性幹細胞からなる群から選択されることができる。細胞またはその細胞が由来する多能性幹細胞は、ヒト細胞である。
【０１３６】
[0142]  細胞は、外分泌細胞（例えば外分泌腺、すなわち管を介してその分泌を放出する腺の細胞）であることができる。細胞は、膵臓細胞であることができ、それは、小腸中に分泌される酵素を産生する膵臓細胞であることができる。これらの酵素は、食物を、それが胃腸管を通過する際に消化するのを助けることができる。膵臓細胞は、２種類のホルモン（インスリンおよびグルカゴン）を分泌することができる。膵臓細胞は、いくつかの細胞型の１種類であることができる：アルファ−２細胞（それは、ホルモングルカゴンを産生し得る）；またはβ細胞（それは、ホルモンインスリンを製造し得る）；およびアルファ−１細胞（それは、制御因子ソマトスタチンを産生し得る）。非インスリン産生細胞は、アルファ−２細胞またはアルファ−１細胞であることができる。膵臓細胞は、膵臓外分泌細胞であることができる。膵臓細胞は、膵臓内分泌細胞であることができ、それは、ホルモン（例えばインスリン（β細胞から産生される）、グルカゴン（アルファ−２細胞によって産生される）、ソマトスタチン（デルタ細胞によって産生される）および血流中に分泌される膵臓ポリペプチド（Ｆ細胞によって産生される）を産生する膵臓細胞を指す。
【０１３７】
[0143]  本明細書で開示される細胞は、ホルモン分泌細胞であることができる。ホルモン分泌細胞は、アルファ細胞、ベータ細胞、副腎皮質刺激細胞、デルタ細胞、胃主細胞、向生殖腺細胞、乳腺刺激細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺主細胞、体泌乳刺激細胞（ｓｏｍａｔｏｍａｍｍｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｃｅｌｌｓ）、成長促進細胞（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｃｅｌｌｓ）または甲状腺刺激細胞であることができる。一例では、ホルモン分泌細胞は、実施例７に記載の幹細胞由来ベータ細胞および／またはインスリン分泌細胞であることができる。別の例において、ホルモン分泌細胞は、実施例１３において記載されるように、副甲状腺ホルモンを分泌する細胞であることができる。
【０１３８】
[0144]  細胞から分泌されるホルモンは、アミノ酸由来のホルモン（例えばエピネフリン、メラトニン、トリヨードチロニンおよびチロキシン）、エイコサノイド（例えばプロスタグランジン類、ロイコトリエン類、プロスタサイクリンおよびセロシス（ｔｈｅｒｏｃｉｓ））、ペプチドホルモン（例えばアミリン、カルシトニン、エンケファリン、エリスロポエチン、ガラニン、グルカゴン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、レニン、ソマトスタチンおよび血管作動性腸ペプチド）またはステロイド（例えばアンドロゲン、エストロゲン、グルココルチコイド、プロゲストーゲンおよびセコステロイド）であることができる。
【０１３９】
[0145]  本明細書で開示される細胞は、酵素分泌細胞であることができる。酵素分泌細胞は、膵臓細胞であることができる。酵素分泌細胞は、プロテアーゼ（例えばトリプシノーゲンおよびキモトリプシノーゲン）、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼＡ２、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼを分泌することができる。酵素分泌細胞は、プロ酵素、例えばアンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ類、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼ類も分泌し得る。
【０１４０】
[0146]  細胞は、体積１μＬあたり約１０４〜約１０６細胞で膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）内に封入されることができ、ここで、体積は、製造されたデバイス内の管腔体積を指すことができる。例えば、体積または管腔体積は、デバイスが収容することができる細胞体積の量であることができる。ある場合には、細胞は、１μＬあたり約４×１０６〜約１×１０９細胞で膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）内に封入され得る。ある場合には、細胞は、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）内に、１μＬあたり約４×１０６〜約５×１０６、約５×１０６〜約６×１０６、約６×１０６〜約７×１０６、約７×１０６〜約８×１０６、約８×１０６〜約９×１０６、約９×１０６〜約１×１０７、約１×１０７〜約２×１０７、約２×１０７〜約３×１０７、約３×１０７〜約４×１０７、約４×１０７〜約５×１０７、約５×１０７〜約６×１０７、約６×１０７〜約７×１０７、約７×１０７〜約８×１０７、約８×１０７〜約９×１０７、約９×１０７〜約１×１０８、約１×１０８〜約２×１０８、約２×１０８〜約３×１０８、約３×１０８〜約４×１０８、約４×１０８〜約５×１０８、約５×１０８〜約６×１０８、約６×１０８〜約７×１０８、約７×１０８〜約８×１０８、約８×１０８〜約９×１０８または約９×１０８〜約１×１０９細胞で封入され得る。
【０１４１】
[0147]  薬物。直接的な療法的利益を付与する療法剤は、小分子、ペプチド、タンパク質またはそれらのあらゆる組み合わせのような薬物を含むことができる。これらの薬物は、プロドラッグとして封入されることもでき、それは、架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）から放出されてそれらの活性な療法的形態になった後に代謝される。これらの薬物は、親水性薬物を含む様々な生理化学的特性の療法剤またはそれらのあらゆる組み合わせを含むことができる。疎水性薬物は、最初のポリマー溶液に含まれることができ、それは、続いて電界紡糸される。親水性薬物は、微細化された微粒子の形成で封入されることができ、または膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）内に組み込まれる。薬物は、バイオコンジュゲーション化学を用いて機能性ポリマー上の反応性基にコンジュゲートされることもできる。薬物は、ポリマーが電界紡糸の前に溶解される溶媒と異なるが混和性である溶媒に溶解または懸濁されることができる。薬物は、ポリマーが電界紡糸の前に溶解される溶媒と異なり、かつ混和性ではない溶媒中で溶解または懸濁されることもできる。あるいは、薬物は、ポリマーが電界紡糸の前に溶解される溶媒と同じ溶媒中で溶解または懸濁されることもできる。
【０１４２】
[0148]  薬物は、約０．０１ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー、約０．０１ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．０５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー、約０．０５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．１ｍｇ薬物／ｍｇポリマー、約０．１ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．１５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー、約０．１５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．２ｍｇ薬物／ｍｇポリマー、約０．２ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．２５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー、約０．２５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．３ｍｇ薬物／ｍｇポリマー、約０．３ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．３５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー、約０．３５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．４ｍｇ薬物／ｍｇポリマー、約０．４ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．４５ｍｇ薬物／ｍｇポリマーまたは約０．４５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．５ｍｇ薬物／ｍｇポリマーで膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中に存在することができる。例えば、薬物は、約０．０１ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜約０．０５ｍｇ薬物／ｍｇポリマーまたは０．０５ｍｇ薬物／ｍｇポリマー〜０．１ｍｇ薬物／ｍｇポリマーで膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）中に存在することができる。薬物は、分子量が１０ｋＤａ未満であることができる。本開示の療法剤は、抗線維症剤、抗炎症剤、血管新生促進剤、親水化剤、抗酸化剤、マクロファージ阻害剤、細胞毒性薬物、化学療法用薬物またはそれらのあらゆる組み合わせを含むことができる。本開示の特定の療法剤は、インスリンを含むことができる。
【０１４３】
[0149]  ある態様において、薬物は、組換え成長因子、サイトカイン、抗炎症剤、標的化療法、補助剤またはそれらのあらゆる組み合わせを含む。ある態様において、薬物は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰ−２、ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＳＤＦ１、ＣＸＣＬ１２、ＢＭＰ−７、グレリン、トシリズマブ、抗ＩＬ−５Ｒ、インフリキシマブ等、抗ＴＮＦα、ステロイド類、アナキンラ、ＩＬ−１ＲＡｎｔａｇ、カナキヌマブ、抗ＩＬ１β、イキセキズマブ、抗ＩＬ１７Ａ、リツキシマブ、抗ＣＤ２０、オクレリズマブ、アバタセプト、ベラタセプト、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、アレファセプト、ＬＦＡ３−Ｉｇ、アレムツズマブ、抗ＣＤ５２、ＡＴＧ、ナタリズマブ、抗α４−インテグリン、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ＪＡＫ阻害剤、レスベラトロール、クロドロネート、ＧＷ２５８０、ＢＬＺ９４５、ＮＰＦＦ、シロスタゾール、ピルフェニドン、ザフィルルカスト、アスピリン、アプレミラスト、ファモチジン、セチリジン、シロスタゾール、ザフィルルカスト、アプレミラスト、アスピリンまたはそれらのあらゆる組み合わせを含む。薬物は、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間または少なくとも６ヶ月間膜から放出され得る。
【０１４４】
[0150]  薬物送達は、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）上／中への薬物のコーティング、包埋および／または封入の１以上により達成され得る。薬物コーティングは、薬物を膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）と共にインキュベートすることによって達成され得る。ある態様において、薬物は、電界紡糸後に膜と共にインキュベートされる。ある態様において、繊維および溶媒の極性、ｐＨ、イオン強度の少なくとも１つが、薬物の吸着を可能にすることができる。薬物包埋は、ポリマー溶液中に薬物を溶解させることによって達成され得る。薬物封入は、ポリマー溶液の調製の間に不均一なプロセス（例えば２相系の同軸またはエマルジョン電界紡糸）を通してポリマー溶液中に薬物を溶解させることによって達成され得る。ある態様において、薬物は、電界紡糸の前にポリマー溶液に溶解される。
【０１４５】
疾患の処置
[0151]  本開示の架橋された機能性膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）を含む本明細書で開示される膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、それを必要とする対象に療法的利益を与えるために利用されることができる。それを必要とする対象は、慢性疾患のような病気を有することができる。本明細書で開示される膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）で処置され得る慢性疾患は、糖尿病を含み得る。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、対象において皮下、臓器実質中、腹腔中または筋内に移植され得る。
【０１４６】
[0152]  それを必要とする対象は、ヒトまたは非ヒト霊長類であることができる。それを必要とする対象は、マウス、ラット、ウサギおよびブタを含む他の動物であることもできる。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、それを必要とする対象中に移植されることができ、そして１日より長い、２日より長い、３日より長い、４日より長い、５日より長い、６日より長い、１週より長い、２週より長い、３週より長い、１ヶ月より長い、２ヶ月より長い、３ヶ月より長い、４ヶ月より長い、５ヶ月より長い、または６ヶ月より長い期間の間使用者中に留まるように設計されることができる。
【０１４７】
[0153]  本明細書で開示される膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、療法的利益のために対象における移植以外の目的のために使用されることもできる。例えば、これらの膜は、濾過デバイスもしくは材料の取り扱いにおいて、または移植前に細胞が播種されることができる未装填の細胞の足場として使用されることができる。他の適用は、網膜下インプラント支持体、創傷治癒マトリックス、組織培養支持体、組織充填剤または包帯を含み得る。
【実施例】
【０１４８】
[0154]  本発明は、以下の非制限的な実施例によりさらに説明される。
実施例１
膜の製造
[0155]  この実施例は、膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）の製造を記載する。膜製作プロセスは、６ｃｍの直径を有する５００ｒｐｍで動作する回転ドラムコレクターから５〜１７ｃｍ間隔を空けられた１９ゲージ針を有する単一エミッターからなる環境制御電界紡糸装置（ＥＣ−ＣＬＩ、ＩＭＥ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して実施された。ポリマー溶液（６％ｗ／ｖ）を、湿度５０％において２３℃で、１６．７μＬ／分の流速で０．８ｍｍ  ＰＴＦＥ管を通過させてエミッター中に入れた。エミッターを１５ｋＶ〜１８ｋＶに設定し、収集ドラムを−４ｋＶに保った。ファイバー形成が成功した後、エミッターのｘ軸並進ステージを、１００ｍｍ／ｓの速度およびエッジにおける２００ｍｓの遅延で、繰り返し線形パターンに設定した。並進ステージの起動後の総収集時間は、１４０分であった。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、パターン化された構造上に収集されることもできる。
【０１４９】
[0156]  ポリマー溶液は、ベースポリマー、機能性ポリマーおよび／または架橋剤を含む。ベースポリマーは、ＰＡＮ、ＰＥＴ、ＰＬＧ、ＰＨＥＭＡ、ＰＣＬおよび／またはＰＬＬＡを含む。機能性ポリマーは、ＰＥＧ、ＰＥＧＭＡ、ＰＥＧＤＡおよび／またはＴＥＧＤＡを含む。架橋開始剤は、光開始剤、熱開始剤および／または遷移金属を含む。
【０１５０】
実施例２
様々な直径のＰＡＮ膜
[0157]  この実施例は、走査型電子顕微鏡法および様々な直径のＰＡＮ膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）からのタンパク質の累積放出を記載する。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、実施例１に従って製造された。ＰＡＮポリマーを６％(ｗ/ｖ)ＰＡＮポリマー溶液で電界紡糸した。結果として得られた電界紡糸ポリマー膜中のフィラメントの直径を、ポリマー濃度および電圧を制御することによって変化させた。表１は、ポリマー溶液濃度（ｗ／ｖ）、正および負の電圧設定（ｋＶ）、供給速度、距離および電界紡糸の時間を含む、直径５４０ｎｍ、３２５ｎｍおよび２０２ｎｍの繊維フィラメントを有する５０μｍ厚のポリマー膜を得るために使用される電界紡糸パラメーターを示す。
【０１５１】
【表１】
2020523415.tif 000011
【０１５２】
[0158]  電界紡糸ポリマー膜を５０μｍの厚さに紡糸した。８ｋＶでの走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）による可視化のために、電界紡糸膜をパラジウム−金複合体でコートした。放出研究は、フランツ細胞拡散装置を用いて実施した。簡潔には、膜を２つの流体チャンバーの間に取り付けた。ＦＩＴＣ−デキストランをモデル薬物として使用し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液を放出媒体として使用した。放出媒体の分割量を様々な時点で採取し、拡散したＦＩＴＣ−デキストランを蛍光強度に基づいて定量化した。
【０１５３】
[0159]  図１は、ＰＡＮベースポリマーから作られた電界紡糸ポリマー膜を図説する。図１Ａは、異なる直径のフィラメントを得るために電界紡糸されたＰＡＮベースポリマーの走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像を図説する。上の列は、電界紡糸ポリマー膜を１５００倍の倍率で示し、下の列は、電界紡糸ポリマー膜を５０００倍の倍率で示す。図１Ｂは、５４０ｎｍのフィラメント径、３２５ｎｍのフィラメント径および２０２ｎｍのフィラメント径を有する電界紡糸ポリマー膜中の４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子の時間経過に伴う累積放出を図説する。
【０１５４】
[0160]  ＳＥＭ画像は、繊維を紡糸して異なる直径のフィラメントを得ることができることを示す。フィラメント径が増大するにつれて、４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子のバースト放出が増大した。
【０１５５】
実施例３
ＰＡＮ電界紡糸ポリマー膜からのタンパク質放出
[0161]  この実施例は、ＰＡＮ電界紡糸ポリマー膜からの異なる分子量のタンパク質の放出を記載する。電界紡糸ポリマー膜を実施例１に従って製造した。ＰＡＮポリマーを６％（ｗ／ｖ）ポリマー溶液中で電界紡糸した。放出試験を、上で実施例２において記載したように実施した。
【０１５６】
[0162]  図２は、５４０ｎｍフィラメント径または２０２ｎｍフィラメント径を与えるように電界紡糸されたベースポリマーブレンドからの４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子および５００ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子の拡散を図説する。図２Ａは、４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子および５００ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子の、電界紡糸されて直径５４０ｎｍのフィラメントを有する厚さ１００ミクロンの膜になったベースポリマーブレンドからの３０分および６０分の時点での拡散を図説する。図２Ｂは、４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子および５００ｋＤａのＸ部分の、電界紡糸されて直径２０２ｎｍのフィラメントを有する厚さ１００ミクロンの膜になったベースポリマーブレンドからの３０分および６０分の時点での拡散を図説する。ＰＡＮ電界紡糸膜は、流束に関して５００ｋＤａの分子に対して４ｋＤａの分子の良好な選択性を示した。これらの膜は、４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストランに対して透過性であったが、５００ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストランに対してはそれほど透過性ではなかった。図３は、様々なポリマー膜における４ｋＤａおよび５００ｋＤａ部分の拡散係数ならびに本開示の架橋されていない電界紡糸ポリマー膜および架橋された電界紡糸ポリマー膜における４ｋＤａ部分の流束を図説する。図３Ａは、態様に従うＢｉｏｐｏｒｅ  ｅＰＴＦＥ膜と比較したポリ（アクリロニトリル）（ＰＡＮ）から製作された電界紡糸ポリマー膜の拡散係数を図説する。商業的に入手可能な膜（Ｂｉｏｐｏｒｅ  ｅＰＴＦＥ）と比較して、この実施例の高流束電界紡糸ポリマー膜は、４ｋＤａタンパク質の特に高い流動を示す一方で１５０ｋＤａタンパク質の拡散を制限する。図３Ｂは、実施例１および実施例２で述べられた方法を用いて合成された、ある範囲の架橋されていない電界紡糸膜および架橋された電界紡糸膜における４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストランの流束を図説する。
【０１５７】
実施例４
マウスに移植された電界紡糸ポリマー膜の組織学的分析
[0163]  この実施例は、マウスに移植された電界紡糸ポリマー膜の組織学的分析を記載する。ＰＡＮ電界紡糸ポリマー膜を実施例１に従って製造した。ＰＡＮポリマーを６％（ｗ／ｖ）ポリマー溶液中で溶解させ、実施例２で記載したように電界紡糸した。電界紡糸ポリマー膜を、ＮＯＤ  ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスの精巣上体脂肪パッド中に６０日間移植した。マウスを安楽死させ、電界紡糸ポリマー膜を含有する組織を剖検し、切片を作製し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。
【０１５８】
[0164]  図４は、細胞を装填された本開示のＰＡＮ電界紡糸ポリマー膜を精巣上体脂肪パッドに移植されたマウスからのヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色組織切片の顕微鏡写真を図説する。図４Ａは、細胞を装填された電界紡糸ポリマー膜からの平面デバイス構造を移植されたマウスの精巣上体脂肪パッドを図説する。図４Ｂは、マウスの精巣上体脂肪パッド中に移植された後の、電界紡糸ポリマー膜の壁の中への宿主細胞の進入を図説する。これらの研究は、膜中に封入された細胞はポリマーネットワークから出て拡散することができることを示した。これらの結果は、電界紡糸ポリマー膜が細胞移動を可能にするように設計され得ることを実証した。電界紡糸ポリマー膜は、例えば機能性電界紡糸ポリマーを架橋することにより細胞移動を防止するように設計されることもできる。
【０１５９】
実施例５
電界紡糸ポリマー膜の機械的強度
[0165]  この実施例は、電界紡糸ポリマー膜の機械的強度を記載する。電界紡糸ポリマー膜を実施例１に従って製造した。エチレンカーボネート：ＰＡＮおよびＰＡＮ：ＰＥＧの様々な配合物を、６％（ｗ／ｖ）ポリマー溶液中で電界紡糸した。引張特性は、所与の大きさの膜の細片を制御された方法の下で延伸することによって測定された。
【０１６０】
[0166]  図５は、電界紡糸ポリマー膜から製作された平面デバイスの破裂強度を測定するために使用される試験システムを図説する。図６は、本開示の様々な電界紡糸ポリマー膜の破裂分析を図説する。図６Ａは、以下の電界紡糸ポリマー膜組成物：１％のエチレンカーボネート：ＰＡＮ、１：１のＰＥＧ：ＰＡＮ、１：２．５のＰＥＧ：ＰＡＮ、１：５のＰＥＧ：ＰＡＮおよび１：１０のＰＥＧ：ＰＡＮに関して電界紡糸ポリマー膜が破裂する圧力（ｐｓｉ）を図説する。図６Ｂは、以下の電界紡糸ポリマー膜組成物：１：１  ＰＥＧ：ＰＡＮ、１：２．５  ＰＥＧ：ＰＡＮ、１：５  ＰＥＧ：ＰＡＮおよび１：１０  ＰＥＧ：ＰＡＮに関して電界紡糸ポリマー膜によって耐えられる、Ｆｌｅｘｉｏｎ機器を使用してＡＳＴＭ  Ｄ７９０−０３に従って測定された最大負荷（ｍＮ）を図説する。最大負荷機械的試験は、ＡＳＴＭ  Ｄ７９０法を用いて行った。１：１０のＰＥＧ：ＰＡＮ電界紡糸ポリマー膜は、１％のエチレンカーボネート：ＰＡ膜および他の試験されたＰＡＮ：ＰＥＧ電界紡糸ポリマー膜と比較して、最高の破裂圧力および最高の最大負荷に耐えた。
【０１６１】
実施例６
架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜の製造および試験
[0167]  この実施例は、本開示の架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜の製造および試験を記載する。電界紡糸ポリマー膜を実施例１に従って製造した。ＰＥＧＭＡ：ＰＡＮポリマーを、６％（ｗ／ｖ）ポリマー溶液中で１：１〜１：１０の比のＰＥＧＭＡ：ＰＡＮで電界紡糸した。ＳＥＭおよび放出試験のための膜の調製は、上記で実施例２において記載されている。別に、ＰＡＮ：ＰＥＧＭＡポリマーを、２％ＴＥＧＤＡを含む６％（ｗ／ｖ）ポリマー溶液中で電界紡糸した。電界紡糸ポリマー膜を収集した後、膜をＵＶ光下で照射して架橋を開始し、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を得た。ＵＶ曝露を、ＵＶ架橋剤を用いて実施し、それは、上から照らすＵＶランプを有する密閉チャンバーである。光開始剤は、１％の濃度で存在し、ＵＶ曝露は、１０分間実施される。
【０１６２】
[0168]  図７は、本開示の架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を図説する。図７Ａは、１：５の比のＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）からなる架橋されていない電界紡糸ポリマー膜のＳＥＭ画像を図説する。図７Ａは、図７Ｂにおけるものと同じであるがＵＶ架橋されていなかった電界紡糸膜を示す。図７Ｂは、１：５の比のＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）からなるＵＶ架橋された電界紡糸ポリマー膜のＳＥＭ画像を図説しており、ここで、２％ＴＥＧＤＡがＵＶ架橋段階で導入された。電界紡糸膜を、２％ＴＥＧＤＡおよびＵＶ開始剤であるジメトキシアセトフェノンの溶液に浸漬し、架橋のためにＵＶ光に曝露した。図７Ｃは、１：１０のＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）、１：５のＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）、２％ＴＥＧＤＡ（０．３ｋＤａ）を用いた１：１０のＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）および２％ＴＥＧＤＡ（０．３ｋＤａ）を用いた１：１０のＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）を含む本開示の電界紡糸ポリマー膜からの４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子の時間経過に伴う累積放出を示す。ＳＥＭ画像は、架橋後のポリマーネットワークの超微細構造における変化を確認した。例えば、多孔性が架橋後に低減することがＳＥＭ画像において視覚的に観察された。放出実験は、電界紡糸ポリマー膜（１：１０  ＰＥＧＭＡ：ＰＡＮ）中のＰＥＧＭＡの量の増大が電界紡糸ポリマー膜からの４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子のバースト放出を減弱させることを示した。放出実験は、電界紡糸ポリマー膜の架橋が電界紡糸ポリマー膜からの４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子のバースト放出をさらに減弱させることも示した。
【０１６３】
[0169]  減衰全反射−ＦＴＩＲ（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）を３２スキャンで用いた。図８は、電界紡糸後のベースポリマーおよび機能性ポリマーの架橋を図説する。図８Ａは、ＰＥＧＭＡ自体を光開始剤でＵＶ架橋して機能性電界紡糸ポリマー膜を提供することができることを図説する。あるいは、ＰＥＧＭＡを架橋剤ＴＥＧＤＡでＵＶ架橋して架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を得ることができる。図８Ｂは、架橋時のＰＥＧＭＡポリマーにおけるＣ＝Ｃ結合からＣ−Ｃ結合への移行を示すフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）の結果を図説する。これらの結果は、化学的架橋がＵＶ曝露され架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜において生じることを確証した。
【０１６４】
[0170]  引張強度およびヤング率の値は、プラスチックの引張特性に関するＡＳＴＭ−８８２  ０２標準試験法を用いてインストロン引張を用いて測定された。放出試験は、上で実施例２において記載されたように実施された。図９は、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜の引張特性および透過性を図説する。図９Ａは、ＴＥＧＤＡを用いない１：５のＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）および２％（ｗ／ｖ）ＴＥＧＤＡを用いた１：５のＰＥＧＭＡ（４８０Ｄａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）ならびにＴＥＧＤＡを用いない１：５のＰＥＧＭＡ（４８０Ｄａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）および２％（ｗ／ｖ）ＴＥＧＤＡを用いた１：５のＰＥＧＭＡ（４８０Ｄａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）の引張強度（ＭＰａ）を図説する。図９Ｂは、ＴＥＧＤＡを用いない１：５のＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）および２％（ｗ／ｖ）ＴＥＧＤＡを用いた１：５のＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）ならびにＴＥＧＤＡを用いない１：５のＰＥＧＭＡ（４８０Ｄａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）および２％（ｗ／ｖ）ＴＥＧＤＡを用いた１：５のＰＥＧＭＡ（４８０Ｄａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）のヤング率（ＭＰａ）を図説する。図９Ｃは、２％（ｗ／ｖ）ＴＥＧＤＡを用いた、および用いない架橋された電界紡糸膜中の１５０ｋＤａ  ＰＡＮおよび２ｋＤａまたは４８０Ｄａ  ＰＥＧＭＡの様々な配合物に関する時間の経過にわたる４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストラン分子の累積放出を図説する。
【０１６５】
[0171]  引張強度は、ＴＥＧＤＡを用いた架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜において増大し、１：５  ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）：ＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）および１：５  ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）：ＰＥＧＭＡ（４８０Ｄａ）の両方に関してほぼ同じであった。ＴＥＧＤＡ架橋剤なしでは、ＰＥＧＭＡの分子量が低減するにつれてＰＡＮ：ＰＥＧＭＡ電界紡糸ポリマー膜の引張強度が低下した。ヤング率は、１：５  ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）：ＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）におけるＴＥＧＤＡを用いた架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜において非常にわずかに増大し、ヤング率は、１：５  ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）：ＰＥＧＭＡ（４８０Ｄａ）におけるＴＥＧＤＡを用いた架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜において有意に増大した。ＴＥＧＤＡ架橋剤なしでは、ＰＥＧＭＡの分子量が低減するにつれてＰＡＮ：ＰＥＧＭＡ電界紡糸ポリマー膜のヤング率が低下した。放出実験は、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜中のＴＥＧＤＡ架橋剤の含有が４ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストランの放出を減弱させることを示した。ＴＥＧＤＡを用いない電界紡糸ポリマー膜中のＰＥＧＭＡの量の増大は、ＦＩＴＣ−デキストランの放出を増大させた。ＴＥＧＤＡで架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜において、ＰＥＧＭＡの分子量の減少は、ＦＩＴＣ−デキストランの放出を減弱させた。
【０１６６】
[0172]  図１０は、２％（ｗ／ｖ）ＴＥＧＤＡを用いない、および用いたＵＶ架橋後の機能性電界紡糸ポリマー膜の超微細構造を示すＳＥＭ画像を図説する。電界紡糸ポリマー膜は、１：５  ＰＥＧＭＡ（２ｋＤａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）および１：５  ＰＥＧＭＡ（４８０Ｄａ）：ＰＡＮ（１５０ｋＤａ）で構成されていた。ＳＥＭ画像は、ＴＥＧＤＡを用いない、および２％ＴＥＧＤＡを用いた電界紡糸ポリマー膜における架橋後のオーバーコーティングの変化を示す。多孔性は、４８０ＤａのＰＥＧＭＡを含有し、２％ＴＥＧＤＡを用いて架橋された膜に関して、サイズがより小さいことがＳＥＭ画像で視覚的に観察された。
【０１６７】
実施例７
架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜におけるインスリン分泌細胞送達
[0173]  この実施例は、架橋された機能的電界紡糸ポリマー膜におけるインスリン分泌細胞の送達を記載する。膜（例えば電界紡糸ポリマー膜）は、実施例１に従って製造される。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、適切な厚さの機能性電界紡糸ポリマー膜を得るための技術を用いて電界紡糸される。ベースポリマーは、ＰＡＮおよびＰＥＧＭＡを含み、架橋剤は、ＴＥＧＤＡを含み、光開始剤は、ジメトキシアセトフェノンを含む。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、本明細書で記載されたポリマーおよび化合物のいずれであることもできる。機能性電界紡糸ポリマー膜をＵＶ光で架橋して、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を得る。細胞は、電界紡糸前のポリマー溶液中への組み込みにより架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜中に装填され、または架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜上にまかれる。細胞は、幹細胞、例えばインスリンを発現するように操作された幹細胞由来ベータ細胞である。
【０１６８】
実施例８
架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜における薬物送達
[0174]  この実施例は、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜における薬物の送達を記載する。電界紡糸ポリマー膜は、実施例１に従って製造される。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、適切な厚さの機能性電界紡糸ポリマー膜を得るための技法を用いて電界紡糸される。ベースポリマーは、ＰＡＮおよびＰＥＧＭＡを含み、架橋剤は、ＴＥＧＤＡを含み、光開始剤は、ジメトキシアセトフェノンを含む。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、本明細書で記載されたポリマーおよび化合物のいずれであることもできる。機能性電界紡糸ポリマー膜をＵＶ光で架橋して、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を得る。薬物は、電界紡糸前のポリマー溶液中への組み込みにより架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜中に装填され、または架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜上にまかれる。薬物は、小分子、例えば疎水性薬物もしくは親水性薬物、または生物学的物質、例えばペプチドもしくはタンパク質を含む。特定の薬物は、免疫反応抑制剤または酸素生成試薬を含む。
【０１６９】
実施例９
糖尿病の処置
[0175]  この実施例は、それを必要とする対象における糖尿病の処置を記載する。本開示のあらゆる架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、実施例１に従って製造される。細胞または薬物を、実施例７および実施例８で記載されたように、架橋された機能的電界紡糸ポリマー膜に装填する。細胞は、インスリンを発現するように操作された幹細胞由来ベータ細胞である。薬物は、インスリンタンパク質である。これらの細胞または薬物を装填された架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を、それを必要とする対象中に移植する。対象は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類またはヒトのようなあらゆる動物である。それを必要とする対象は、病気を有する。病気は、糖尿病である。膜を移植すると、糖尿病の状態が改善される。膜は、６〜３６ヶ月までの間インスリンの放出によって糖尿病の状態を管理する。
【０１７０】
実施例１０
平行フィラメントを有する電界紡糸ポリマー膜の製造
[0176]  この実施例は、平行フィラメントを有する機能性電界紡糸ポリマーの製造を記載する。電界紡糸膜製作プロセスは、直径６ｃｍを有する５００ｒｐｍで作動する回転ドラムコレクターから５〜１７ｃｍ間隔を空けられた１９ゲージ針を有する単一エミッターからなる環境制御電界紡糸装置（ＥＣ−ＣＬＩ、ＩＭＥ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して実施された。ポリマー溶液（６％ｗ／ｖ）を、湿度５０％において２３℃で、１６．７μＬ／分の流速で０．８ｍｍ  ＰＴＦＥ管を通過させてエミッター中に入れた。エミッターを１５ｋＶ〜１８ｋＶに設定し、収集ドラムを−４ｋＶに保った。ファイバー形成が成功した後、エミッターのｘ軸並進ステージを、１００ｍｍ／ｓの速度およびエッジにおける２００ｍｓの遅延で、繰り返し線形パターンに設定した。並進ステージの起動後の総収集期間は、１４０分であった。電界紡糸ポリマー膜は、パターン化された構造上に収集されることもできる。
【０１７１】
[0177]  ポリマー溶液は、ベースポリマー、機能性ポリマーおよび／または架橋剤を含む。ベースポリマーは、ＰＡＮ、ＰＥＴ、ＰＬＧ、ＰＨＥＭＡ、ＰＣＬおよび／またはＰＬＬＡを含む。機能性ポリマーは、ＰＥＧ、ＰＥＧＭＡ、ＰＥＧＤＡおよび／またはＴＥＧＤＡを含む。架橋開始剤は、光開始剤、熱開始剤および／または遷移金属を含む。
【０１７２】
[0178]  平行フィラメント形成は、走査型電子顕微鏡法によってｙ軸配向を参照して電界紡糸膜中のフィラメントの代表的な試料の角度を測定することによって保証されるであろう。これは、１，０００×の倍率で少なくとも１００フィラメントの試料サイズで行われる。
【０１７３】
実施例１１
架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜における細胞送達
[0179]  この実施例は、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜における細胞の送達を記載する。電界紡糸ポリマー膜は、実施例１に従って製造される。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、適切な厚さの機能性電界紡糸ポリマー膜を得るための技術を用いて電界紡糸される。ベースポリマーは、ＰＡＮおよびＰＥＧＭＡを含み、架橋剤は、ＴＥＧＤＡを含み、光開始剤は、ジメトキシアセトフェノンを含む。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、本明細書で記載されたポリマーおよび化合物のいずれであることもできる。機能性電界紡糸ポリマー膜をＵＶ光で架橋して、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を得る。細胞は、電界紡糸前のポリマー溶液中への組み込みにより架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜中に装填され、または架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜上にまかれる。細胞は、副甲状腺細胞、網膜色素上皮または心筋細胞である。
【０１７４】
実施例１２
虚血性創傷の処置
[0180]  この実施例は、それを必要とする対象における虚血性創傷の処置を記載する。本開示のあらゆる架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、実施例１に従って製造される。細胞または薬物を、実施例７および実施例８において記載されたように、架橋された機能的電界紡糸ポリマー膜中に装填する。細胞は、虚血性創傷を処置するための適切な薬物、例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ）、形質転換成長因子ベータ−１（ＴＧＦ−Ｂ１）等を発現するように操作される。これらの細胞または薬物を装填された架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、それを必要とする対象中に移植される。対象は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類またはヒトのようなあらゆる動物である。それを必要とする対象は、病気を有する。病気は、虚血性創傷である。膜を移植すると、虚血性創傷状態は、改善される。
【０１７５】
実施例１３
副甲状腺機能低下症の処置
[0181]  この実施例は、それを必要とする対象における副甲状腺機能低下症の処置を記載する。本開示のあらゆる架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、実施例１に従って製造される。細胞または薬物を、実施例７および実施例８において記載されたように、架橋された機能的電界紡糸ポリマー膜中に装填する。細胞は、副甲状腺機能低下症を処置するための適切な薬物、すなわち副甲状腺ホルモンを発現または分泌するように操作される。これらの細胞または薬物を装填された架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、それを必要とする対象中に移植される。対象は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類またはヒトのようなあらゆる動物である。それを必要とする対象は、病気を有する。病気は、副甲状腺機能低下症である。膜を移植すると、副甲状腺機能低下症状態は、改善される。
【０１７６】
[0182]  本発明の好ましい態様が、本明細書で示され、記載されたが、そのような態様は例としてのみ提供されていることは、当業者には明らかであろう。数多くのバリエーション、変更および代用が、ここで、本発明から逸脱することなく当業者には思い浮かぶであろう。本明細書で記載された本発明の態様に対する様々な代替物が本発明の実施において利用され得ることは、理解されるべきである。以下の請求項が本発明の範囲を定めることならびにこれらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物がそれによりカバーされることが、意図されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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