(57)【要約】  本発明は、がん、好ましくは、例えば、膵がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含むが、これに限定されない）、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、黒色腫、又は非ホジキンリンパ腫を含む、固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に結合するアゴニスト抗体とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法を施すことを含む、方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む治療有効量の併用療法を施すことを含む、方法。
【請求項２】
前記がんが、固形腫瘍又は血液系腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記がんが、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、非ホジキンリンパ腫、乳がん、及び黒色腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記がんが、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、及び非小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤による治療に対して抵抗性又は不応性である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、ＣＤ４０アゴニストによる治療に対して抵抗性又は不応性である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、及びＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が同時に、順次に、又は別々に投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤がＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に投与されるか、あるいは前記低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤がＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に、及び投与と同時に投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記対象に放射線治療を施すこと、又は少なくとも１つの追加のがん治療薬を投与することを更に含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの追加のがん治療薬が、前記がんの治療のための標準的な治療薬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が、ＡＢ−５３０、ＡＣ−７０８、ＡＣ−７１０、ＡＣ−８５５、ＢＬＺ−３４９５、ＤＣＣ−３０１４、ＧＷ−２５８０、イロラセルチブ、マシチニブ、ペキシダルチニブ、ＰＬＸ  ５６２２、ＰＬＸ  ＦＫ１、ＰＬＸ−７４８６、ＲＥＤＸ−０５１８２及び式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2020510673.tif 000030
又はこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が、ＰＬＸ−３３９７、ＤＣＣ−３０１４、ＢＬＺ−３４９５及び式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2020510673.tif 000031
又はこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が式（Ｉ）の化合物、
【化３】
2020510673.tif 000032
又はこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩である、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物がＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に投与されるか、あるいは前記式（Ｉ）の化合物がＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前、及び投与と同時に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物がＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物がＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に１〜３０日間毎日投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物がＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に７〜１４日間毎日投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物が約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の範囲の量で投与される、請求項１６〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物が約５０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲の量で投与される、請求項１６〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物が約１００ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲の量で投与される、請求項１６〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物がＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に７〜１４日間毎日投与され、次いで、ＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与と同時に更に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
ＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が１週間に約１回〜３ヵ月毎に約１回、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項１６〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
ＣＤ４０に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が週１回又は月１回、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項１６〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が配列番号１のＣＤ４０残基２４〜５９内でＣＤ４０に結合する、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）それぞれ、配列番号２、３、４、５、６及び７、
ｂ）それぞれ、配列番号２、３、４、１３、６及び２０、
ｃ）それぞれ、配列番号２、３、４、１４、１８及び２１、
ｄ）それぞれ、配列番号２、１２、４、１３、６及び２０、又は
ｅ）それぞれ、配列番号２、３、４、５、６及び２５の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）それぞれ、配列番号８及び９、
ｂ）それぞれ、配列番号８及び２７、
ｃ）それぞれ、配列番号８及び２８、
ｄ）それぞれ、配列番号２６及び２７、又は
ｅ）それぞれ、配列番号８及び３３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アゴニスト抗体が配列番号１０の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１１の軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１のＣＤ４０残基４６〜６４及び７５〜７６内でＣＤ４０に結合する、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）それぞれ、配列番号３４、３５、３６、３７、３８及び３９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
ｂ）それぞれ、配列番号４０及び４１のＶＨ及びＶＬ、並びに／又は、
Ｃ）それぞれ、配列番号４８及び４９のＨＣ及びＬＣを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）それぞれ、配列番号２、３、４、１５、６及び２２のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３、並びに／又は、
ｂ）それぞれ、配列番号８及び２９のＶＨ及びＶＬ、を含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）それぞれ、配列番号２、３、４、１６、１９及び２３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３、並びに／又は、
ｂ）それぞれ、配列番号８及び３０のＶＨ及びＶＬ、を含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）それぞれ、配列番号２、３、４、１７、６及び２４のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３、並びに／又は
ｂ）それぞれ、配列番号８及び３１のＶＨ及びＶＬを含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）それぞれ、配列番号２、３、４、５、６及び２０のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３、並びに／又は
ｂ）それぞれ、配列番号８及び３２のＶＨ及びＶＬを含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）それぞれ、配列番号４２及び４３、
ｂ）それぞれ、配列番号４４及び４５、又は
ｃ）それぞれ、配列番号４６及び４７のＶＨ及びＶＬを含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体がＦｃ領域に少なくとも１つの変異を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの変異が前記抗体のＦｃγＲＩＩｂへの結合を増強する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記Ｆｃ領域の前記少なくとも１つの変異が、ＥＵインデックスによる残基の番号付けに従ってＳ２６７Ｅ変異、Ｓ２６７Ｅ／Ｉ３３２Ｅ変異、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異、Ｇ２３６Ｄ／Ｓ２６７Ｅ変異又はＥ２３３Ｄ／Ｇ２３７Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ／Ｐ２３８Ｄ変異である、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（配列表）
本願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出された配列表を含み、その内容全体が参照により本明細書に援用される。２０１７年３月１日に作成されたＡＳＣＩＩテキストファイルは、ファイル名がＪＢＩ５１２３ＵＳＰＳＰ＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは３９キロバイトである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、がん、好ましくは、例えば、膵がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含むが、これに限定されない）、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、黒色腫、又は非ホジキンリンパ腫を含む、固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療するための方法であって、当該治療を必要とする対象に（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に結合するアゴニスト抗体とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法を施すことを含む方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
多くの腫瘍は、マクロファージを含む、顕著な免疫細胞浸潤を特徴とする。最初は、免疫細胞は腫瘍に対する防御機構の一部であると考えられていたが、最近のデータは、マクロファージを含むいくつかの免疫細胞集団が、実際には腫瘍の進行を促進し得るという考えを支持している。マクロファージは、その可塑性を特徴とする。サイトカイン微小環境に応じて、マクロファージは、いわゆるＭ１又はＭ２サブタイプを示し得る。Ｍ２マクロファージは、腫瘍免疫の抑制に関与する。Ｍ２マクロファージはまた、増殖を維持するために腫瘍によって利用される、血管新生及び組織リモデリングなどの組織修復機能において重要な役割も果たす。腫瘍促進性Ｍ２マクロファージとは対照的に、Ｍ１マクロファージは、炎症性サイトカインの分泌並びに抗原提示及び貪食作用におけるその関与を介して抗腫瘍活性を示す（ＭＡＮＴＯＶＡＮＩ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２０１０）２３１−２３７）。
【０００４】
腫瘍細胞は、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）及びＩＬ−１０などの様々なサイトカインを分泌することによってマクロファージを動員して、Ｍ２サブタイプにすることができる一方、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＩＦＮ−γなどのサイトカインでは、マクロファージはＭ１サブタイプへとプログラミングされる。免疫組織化学を使用して、Ｍ２マクロファージを豊富に含む可能性があるＣＤ６８及びＣＤ１６３を共発現するマクロファージ亜集団とＭ１マクロファージを含む可能性があるＣＤ６８＋／ＭＨＣＩＩ＋又はＣＤ６８＋／ＣＤ８０＋免疫表現型を示すサブセットとを区別することが可能である。ＣＤ６８及びＣＤ１６３が陽性のマクロファージの細胞形状、サイズ及び空間分布は、例えば、腫瘍と交わる間質及び重要な腫瘍領域におけるその優先位置によって、Ｍ２マクロファージの腫瘍促進性の役割について発表された仮説と一致している。対照的に、ＣＤ６８＋／ＭＨＣクラスＩＩ＋マクロファージは広範に見出される。ファゴサイトーシスにおけるその仮説的役割は、アポトーシス細胞及び壊死腫瘍領域近傍の、ＣＤ６８＋／ＭＨＣクラスＩＩ＋であるがＣＤ１６３−である免疫表現型のクラスターにより反映される。
【０００５】
異なるマクロファージ亜集団のサブタイプ及びマーカー発現は、それらの機能状態と関連づけられる。Ｍ２マクロファージは、（ａ）ＶＥＧＦ又はｂＦＧＦなどの血管新生因子の分泌を介して血管新生を増強すること、（ｂ）腫瘍細胞を血流に導き、転移ニッチを準備するマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、増殖因子及び遊走因子の分泌を介して転移形成を支持すること（ＷＹＣＫＯＦＦ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７（２００７）２６４９−２６５６）、（ｃ）ＩＬ−４、１１−１３、ＩＬ−１ｒａ及びＩＬ−１０などの免疫抑制サイトカインを分泌し、これらが次に制御性Ｔ細胞の機能を調節することを介して免疫抑制環境を構築する役割を果たすこと、によって腫瘍形成を補助しうる。逆に、ＣＤ４陽性Ｔ細胞は、前臨床モデルにおいて腫瘍促進性マクロファージの活性を増強することが示されている（ＭＡＮＴＯＶＡＮＩ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４０（２００４）１６６０−１６６７、ＤＥＮＡＲＤＯ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １６（２００９）９１−１０２）。
【０００６】
したがって、いくつかの種類のがん（例えば、乳がん、卵巣がん、ホジキンリンパ腫）において、Ｍ２サブタイプの腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の優勢は予後不良と関連している（ＢＩＮＧＬＥ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．３（２００２）２５４−２６５、ＯＲＲＥ，Ｍ．，ａｎｄ  ＲＯＧＥＲＳ，Ｐ．Ａ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１（１９９９）４７−５０、ＳＴＥＩＤＬ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１０（２０１０）８７５−８８５）。最近のデータは、腫瘍におけるＣＤ１６３陽性マクロファージの浸潤と腫瘍悪性度とに相関があることを示している（ＫＡＷＡＭＵＲＡ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ．Ｉｎｔ．５９（２００９）３００−３０５）。患者の腫瘍から単離されたＴＡＭは寛容性の表現型を有し、腫瘍細胞に対して細胞傷害性でなかった（ＭＡＮＴＯＶＡＮ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４０（２００４）１６６０−１６６７）。しかし、細胞傷害性Ｔ細胞存在下でのＴＡＭの浸潤は、非小細胞肺がんにおける生存率の改善と相関し、したがって、この種の腫瘍におけるより顕著なＭ１マクロファージの浸潤を反映している（ＫＡＷＡＩ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ６（２００８）１３８７−１３９５）。
【０００７】
近年、いわゆる免疫シグネチャとして、細胞傷害性ＣＤ８陽性Ｔ細胞の数は少ないが多数のマクロファージ及びＣＤ４陽性Ｔ細胞を含むものが、乳がん患者の全生存率（ＯＳ）の低下と相関し、独立した予後因子であることが示された（ＤＥＮＡＲＤＯ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １（２０１１）５４−６７）。
【０００８】
Ｍ２マクロファージの腫瘍形成促進性の機能を駆動する際のＣＳＦ−１の役割と一致して、ＣＳＦ−１遺伝子の転座に部分的に起因する、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）及び腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）などの珍しい肉腫又は局所侵襲性の結合組織腫瘍における高ＣＳＦ−１発現は、ＣＳＦ−１の受容体であるコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を発現し、腫瘍塊の大部分を形成する単球及びマクロファージの蓄積をもたらす（ＷＥＳＴ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ３（２００６）６９０−６９５）。これらの腫瘍は、その後、遺伝子発現プロファイリングによってＣＳＦ−１依存性マクロファージシグネチャを定義するために使用された。乳がん及び平滑筋肉腫の患者の腫瘍において、このＣＳＦ−１応答遺伝子シグネチャにより予後不良が予測される（ＥＳＰＩＮＯＳＡ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．６（２００９）２３４７−２３５６、Ｂｅｃｋ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３（２００９）７７８−７８７）。
【０００９】
細胞表面ＣＤ４０分子は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲ）のメンバーであり、先天性及び適応性両方の免疫応答における主要な制御因子である。ＣＤ４０は、ヒト抗原提示細胞、特にＢ細胞、樹状細胞及びマクロファージで、並びに線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞及び上皮細胞で発現される。ＣＤ４０はまた、全てのＢリンパ腫、３０〜７０％の固形腫瘍、黒色腫及び癌腫を含む広範な腫瘍細胞でも発現される。
【００１０】
ＣＤ１５４又はＣＤ４０Ｌと指定されるＣＤ４０の天然リガンドは、主に、活性化されたＴリンパ球及び血小板上で発現される。ＣＤ４０の、Ｔ細胞上でのＣＤ４０Ｌとの相互作用は、体液介在性及び細胞介在性両方の免疫応答を誘導する。ＣＤ４０は、このリガンド−受容体対を制御して、Ｂ細胞、及び樹状細胞（ＤＣ）を含む他の抗原提示細胞（ＡＰＣ）を活性化し、Ｔ細胞活性化を駆動する。例えば、Ｂ細胞上のＣＤ４０の活性化は、Ｂ細胞増殖、体細胞超変異、抗体分泌細胞への分化、及び二次リンパ器官の胚中心におけるアイソタイプスイッチを誘導する。インビトロでの研究は、サイトカイン生成（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α）に対するＣＤ４０活性化の直接効果、接着分子及び共刺激受容体（例えば、ＩＣＡＭ、ＣＤ２３、ＣＤ８０、及びＣＤ８６）の発現、並びにＢリンパ球によるＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、及びＴＡＰ輸送体の発現増加を示してきた。
【００１１】
ＣＤ４０抗体は、腫瘍特異的細胞傷害性Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の活性増加をもたらす抗原提示細胞の活性化、又はＣＤ４０陽性腫瘍の直接的な抗体介在性の腫瘍細胞アポトーシス若しくは細胞傷害を含む、様々な機序によってその抗腫瘍作用を誘発し得る。しかしながら、抗ＣＤ４０抗体の全身投与は、サイトカイン放出症候群などの有害な副作用とも関連している。
【００１２】
ヒトＣＳＦ−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ、コロニー刺激因子１受容体、別名：Ｍ−ＣＳＦ受容体、マクロファージコロニー刺激因子１受容体、Ｆｍｓがん原遺伝子、ｃＦＭＳ）は、１９８６年から既知である（ＣＯＵＳＳＥＮＳ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２０（１９８６）２７７−２８０）。ＣＳＦ−１Ｒは、増殖因子であり、ｃＦＭＳがん原遺伝子によってコードされる（例えば、ＲＯＴＨ，Ｐ．，ａｎｄ  ＳＴＡＮＬＥＹ，Ｅ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１（１９９２）１４１−１６７に概説されている）。
【００１３】
ＣＳＦ−１Ｒは、ＣＳＦ−１（マクロファージコロニー刺激因子とも称されるコロニー刺激因子１）の受容体であり、かかるサイトカインの生物学的効果を仲介する（ＳＨＥＲＲ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ４１（１９８５）６６５−６７６）。コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）（ｃ−ｆｍｓとも称される）のクローニングは、ＲＯＵＳＳＥＬ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２５（１９８７）５４９−５５２に初めて記載された。この刊行物において、ＣＳＦ−１Ｒは、Ｃｂ１に結合することにより受容体の下方制御を制御するチロシン９６９の阻害性リン酸化の消失を含む、タンパク質のＣ末端鎖の変化による形質転換能を有することが示された（ＬＥＥ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｍｂｏ  Ｊ．１８（１９９９）３６１６−３６２８）。インターロイキン−３４（ＩＬ−３４）と称されるＣＳＦ−１Ｒの第２のリガンドが同定された（ＬＩＮ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２０（２００８）８０７−８１１）。
【００１４】
ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメインに結合する２つのＣＳＦ−１Ｒリガンドが既知である。１つ目は、ジスルフィド結合したホモダイマーとして細胞外に見出されるＣＳＦ−１（Ｍ−ＣＳＦ、マクロファージとも称されるコロニー刺激因子１）である（ＳＴＡＮＬＥＹ，Ｅ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１（１９８３）１５１−１５９、ＳＴＡＮＬＥＹ，Ｅ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １２  Ｓｕｐｐｌ．１（１９９５）１５−２４）。２つ目は、ＩＬ−３４（ヒトＩＬ−３４）である（ＨＵＭＥ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  １１９（２０１２）１８１０−１８２０）。ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の主な生物学的効果は、造血前駆細胞の（破骨細胞を含む）マクロファージ系列への分化、増殖、遊走及び生存である。ＣＳＦ−１Ｒの活性化は、ＣＳＦ−１ＲのリガンドであるＣＳＦ−１（Ｍ−ＣＳＦ）及びＩＬ−３４によって介在される。ＣＳＦ−１（Ｍ−ＣＳＦ）のＣＳＦ−１Ｒへの結合は、ホモ二量体の形成及びチロシンのリン酸化によるキナーゼの活性化を引き起こす（ＬＩ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１０（１９９１）２７７−２８８、ＳＴＡＮＬＥＹ，Ｅ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４６（１９９７）４−１０）。
【００１５】
生物学的に活性なホモ二量体のＣＳＦ−１は、ＣＳＦ−１受容体の細胞外ドメイン（ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤ）のＤ１〜Ｄ３のサブドメインによりＣＳＦ−１Ｒに結合する。ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤは、５つの免疫グロブリン様サブドメイン（Ｄ１〜Ｄ５と指定される）を含む。細胞外ドメイン（ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤ）のサブドメインＤ４〜Ｄ５は、ＣＳＦ−１結合に関与しない（ＷＡＮＧ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３（１９９３）５３４８−５３５９）。サブドメインＤ４は、二量体化に関与している（ＹＥＵＮＧ，Ｙ−Ｇ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＆  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２（２００３）１１４３−１１５５、ＰＩＸＬＥＹ，Ｆ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １４（２００４）６２８−６３８）。
【００１６】
更なるシグナル伝達は、それぞれＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＲａｓ／ＭＡＰＫ経路に連結するＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニット及びＧｒｂ２によって介在される。これらの２つの重要なシグナル伝達経路は、増殖、生存、及びアポトーシスを制御することができる。ＣＳＦ−１Ｒのリン酸化された細胞内ドメインに結合する他のシグナル伝達分子としては、ＳＴＡＴｌ、ＳＴＡＴ３、ＰＬＣｙ及びＣｂ１が挙げられる（ＢＯＵＲＥＴＴＥ，Ｒ．Ｐ．ａｎｄ  ＲＯＨＲＳＣＨＮＥＩＤＥＲ，Ｌ．Ｒ．，Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  １７（２０００）１５５−１６６）。
【００１７】
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達は、免疫応答、骨再形成、及び生殖器系において生理学的役割を有する。ＣＳＦ−１（ＰＯＬＬＡＲＤ，Ｊ．Ｗ．，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４６（１９９７）５４−６１）又はＣＳＦ−１Ｒ（ＤＡＩ，Ｘ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９９（２００２）１１１−１２０）のノックアウト動物は、それぞれの細胞種におけるＣＳＦ−１Ｒの役割と一致した、大理石骨病の表現型、造血系の表現型、組織マクロファージの表現型及び生殖系の表現型を有することを示した。
【００１８】
ＣＳＦ−１Ｒは、ＣＳＦ−１Ｒ遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＣＳＦ−１Ｒは、Ｍ２マクロファージの産生、分化及び機能を制御し、次に、Ｍ２マクロファージは腫瘍増殖及び転移形成を支えて免疫抑制サイトカインを分泌し、患者の予後不良をもたらす。更に、いくつかのヒトがん（卵巣がん及び乳がんなど）におけるＣＳＦ−１Ｒ陽性マクロファージの存在は、血管密度の増加だけでなくより悪い臨床成績とも相関することが示されている。Ｍ２様ＴＡＭを選択的に阻害するＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、前臨床モデルにおいて活性が実証されている（ＤＥＮＡＲＤＯ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １（２０１１）５４−６７、ＬＩＮ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３（２００１）７２７−７４０）。ＣＳＦ−１Ｒ活性の遮断は、ＴＡＭ動員の減少をもたらし、化学療法との組み合わせによる相乗作用は、腫瘍増殖及び転移負荷を減少させる。最近のデータにより、ＰＶＮＳ及びＴＧＣＴを有する患者においてＣＳＦ−１の過剰発現が検出されたこと、並びにその一部はＣＳＦ−１Ｒ遺伝子の転座によって介在されていることが示されている（ＷＥＳＴ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ３（２００６）６９０−６９５）。乳がんでは、ＣＳＦ−１応答遺伝子シグネチャの存在により再発及び転移のリスクが予測される（ＢＥＣＫ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３（２００９）７７８−７８７）。
【００１９】
２０１４年３月２０日に公開された米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／００７９７０６（Ａ１）号において、ＣＡＮＮＡＲＩＬＥ，Ｍ．らにより、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体を化学療法薬、放射線療法及び／又はがん免疫療法と組み合わせた組み合わせ療法が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん（非小細胞肺がんを含む）、乳がん、非ホジキンリンパ腫及び黒色腫などの固形腫瘍及び液性腫瘍を含む様々ながんを治療するための薬剤療法が、尚も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療するための方法であって、当該治療を必要とする対象に（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法を施すことを含み、当該固形腫瘍が、例えば、膵がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含むが、これに限定されない）、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん及び黒色腫を含み、当該血液系腫瘍が、例えば、非ホジキンリンパ腫を含む方法を提供する。
【００２２】
また本発明は、例えば、膵がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含むがこれに限定されない）、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、黒色腫又は非ホジキンリンパ腫を含むがんを治療するための方法であって、当該治療を必要とする対象に（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体とを含む治療有効量の併用療法を施すことを含み、当該併用療法が少なくとも１つの追加の治療、例えば、放射線療法、放射性医薬品療法、第２の化学療法及び／又は免疫療法と共に（好ましくは同時に、又は連続的に）患者に施される方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、がん、好ましくは、例えば、膵がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含むが、これに限定されない）、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、黒色腫、又は非ホジキンリンパ腫を含む、固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療するための方法であって、当該治療を必要とする対象に、（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に結合するアゴニスト抗体とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法を施すことを含む方法を対象とする。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、及び結腸直腸がんからなる群から選択されるがんを治療するための方法を対象とする。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、膵がんを治療するための方法を対象とする。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺がんを治療するための方法を対象とする。別の実施形態では、本発明は、前立腺がんを治療するための方法を対象とする。別の実施形態では、本発明は、結腸直腸がんを治療するための方法を対象とする。
【００２６】
本明細書に引用されている特許及び特許出願を含む（但しそれらに限定されない）全ての刊行物は、参照によりそれらの全体が記載されているのと同様に、本明細書に援用される。
【００２７】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的でのみ使用され、限定を意図するものではないと理解すべきである。特に断らない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２８】
本明細書に記載されているものと同様又は同等の任意の方法及び材料を、本発明の試験を実施するために使用できるが、例示となる材料及び方法を本明細書に記載する。
【００２９】
本明細書で使用するとき、文脈上特に明記されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数の指示物を含むものとする。
【００３０】
更に、より正確な記載を提供するために、本明細書において、定量的表現の一部は、約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として列挙される。範囲が列挙される場合、その範囲は、列挙されている上限及び下限に限定されず、むしろ約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、又はその範囲内の任意の量若しくは範囲を含むことが理解される。
【００３１】
本明細書、特にこれ以降に続く実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
【００３２】
【表１】
2020510673.tif 000002
【００３３】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤」及び「ＣＳＦ−１Ｒ低分子」とは、定義された化学構造の化学合成医薬品（例えば生物活性物質）を意味する。好ましくは、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、９００ダルトン以下、より好ましくは５００ダルトン以下の分子量を有する、定義された構造の有機化合物である。
【００３４】
低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の好適な例としては、Ｎ−［４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレイド］フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−２−カルボキサミドとしても既知のＡＢ−５３０（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）、ＡＣ−７０８（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＡＣ−７１０（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＡＣ−８５５（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＡＲＲＹ−３８２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＺ−６８３（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ−６４９５（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＬＺ−３４９５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＬＺ−９４５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｎ−（４−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルバモイル］アミノ］フェニル）−５−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミドメタンスルホネート（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）、Ｎ−（４−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルバモイル］アミノ］フェニル）−５−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミドメタンスルホネート（Ｄｉａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）、ＣＴ  １５７８（ＣＴＩ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＣＹＴ−６４５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＤＣＣ  ２９０９（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＤＣＣ−３０１４（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＤＰ−４５７７（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＤＰ−５５９９（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＤＰ−６２６１（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＥＮＭＤ−９８１６９３（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＦＭＳキナーゼ阻害剤（ＡＥｇｅｒａ）、ＧＴ−７９（Ｇｅｒｉｎｄａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、５−［３−メトキシ−４−（４−メトキシビンジルオキシ）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても既知のＧＷ−２５８０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、イロラセルチブ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｃａｇｏ）、Ｋｉ−２０２２７（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｉｒｉｎ）、Ｌｉｎｉｆａｎｉｂ（ＡｂｂＶｉｅ）、マシチニブ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ペキシダルチニブ（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ  ５６２２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ  ＦＫ１（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ−７４８６（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＥＤＸ−０５１８２（Ｒｅｄｘ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、５−シアノ−Ｎ−［２−（シクロヘキセン−１−イル）−４−［１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、及び４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドとしても既知の式（Ｉ）の化合物、
【００３５】
【化１】
2020510673.tif 000003
又はこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩が挙げられるがこれらに限定されない（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．により２００９年４月２３日に公開された米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０１０５２９６（Ａ１）号による）。
【００３６】
特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、Ｎ−［４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレイド］フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−２−カルボキサミドとしても既知のＡＢ−５３０（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）、ＡＣ−７０８（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＡＣ−７１０（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＡＣ−８５５（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＢＬＺ−３４９５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＤＣＣ−３０１４（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、５−［３−メトキシ−４−（４−メトキシビンジルオキシ）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても既知のＧＷ−２５８０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、イロラセルチブ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｃａｇｏ）、マシチニブ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ペキシダルチニブ（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ  ５６２２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ  ＦＫ１（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ−７４８６（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＥＤＸ−０５１８２（Ｒｅｄｘ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、及び４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドとしても既知の式（Ｉ）の化合物、
【００３７】
【化２】
2020510673.tif 000004
又はこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００３８】
本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩、ＰＬＸ−３３９７（ＰＬｅｘｘｉｋｏｎ）、ＤＣＣ−３０１４（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）及びＢＬＺ−３４９５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）からなる群から選択される。
【００３９】
本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＦＳ−１Ｒ阻害剤は、ＰＬＸ−３３９７（ＰＬｅｘｘｉｋｏｎ）、ＤＣＣ−３０１４（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）及びＢＬＺ−３４９５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＦＳ−１Ｒ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤であり、より具体的にはｃＦＭＳキナーゼの阻害剤である。ＩＬＬＩＧ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０１０５２９６（Ａ１）号に開示されているように、式（Ｉ）のｃＦＭＳキナーゼ阻害剤は、骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ、他の形態の炎症性関節炎、変形性関節炎、プロステーシス不全、骨溶解性肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣がん、子宮がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、毛様細胞性白血病；卵巣がん、子宮がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、又は毛様細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の血管新生、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、又はアルツハイマー型認知症；疼痛、腫瘍転移又は変形性関節炎によって引き起こされる骨格痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経性疼痛；自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症及びブドウ膜炎が挙げられるがこれらに限定されない疾患の治療に有用である。
【００４２】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲の量で１回又は２回以上の用量で投与される。本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の範囲の量で１回又は２回以上の用量で投与される。本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲の量で１回又は２回以上の用量で投与される。本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲の量で１回又は２回以上の用量で投与される。本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日又は約６００ｍｇ／日の量で、好ましくは、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日又は約２００ｍｇ／日の量で投与される。
【００４３】
当業者は、既知の及び／又は市販の低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の推奨される投与量及び投与計画が、既知であること、又は適切な参考文献、例えば、薬剤添付文書、ＦＤＡガイドライン、医師用添付文書集などを参考にすることによって決定することができることを容易に理解するであろう。
【００４４】
抗体に言及する場合、「特異的結合」又は「特異的に結合する」若しくは「結合する」とは、非関連抗原に対するよりも高い親和性でＣＤ４０に特異的に結合する抗体を意味する。通常、抗体は、約１×１０−８Ｍ以下、例えば、約１×１０−９Ｍ以下、約１×１０−１０Ｍ以下、約１×１０−１１Ｍ以下、又は約１×１０−１２Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で、通常、非関連抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対する当該抗体のＫＤより少なくとも１／１００低いＫＤでＣＤ４０に結合する。解離定数は標準的手法を用いて測定することができる。但し、ＣＤ４０に結合する抗体は、他の関連する抗原、例えば、ヒト又はサル、例えば、Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル、ｃｙｎｏ）、Ｐａｎ  ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ（チンパンジー、ｃｈｉｍｐ）又はＣａｌｌｉｔｈｒｉｘ  ｊａｃｃｈｕｓ（コモンマーモセット、マーモセット）などといった、他の種に由来する同一の抗原（相同体）に対する交差反応性を有していてもよい。
【００４５】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、広義の意味を有し、マウス、ヒト、ヒト化及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、抗原結合断片、二重特異性又は多特異性抗体、二量体、四量体又は多量体抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、並びに必要とされる特異性を有する抗原結合部位を含む、任意の他の修飾された立体構造の免疫グロブリン分子を含む免疫グロブリン分子を含む。「全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、並びにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジＣＨ２、及びＣＨ３からなる）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域（ＣＬ）から構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）が散在しており相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼称される超可変領域に更に分類され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で並ぶ３つのＣＤＲと４つのＦＲ断片とからなる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、別途注記のない限り、用語「相補性決定領域（ＣＤＲ）」とは、抗原に結合する抗体領域である。ＶＨには３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）が存在し、ＶＬには３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）が存在する。ＣＤＲは、Ｗｕ（ＷＵ  ｅｔ  ａｌ．（１９７０）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １３２：２１１−５０）、Ｋａｂａｔ（ＫＡＢＡＴ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ（ＣＨＯＴＨＩＡ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−１７）、及びＩＭＧＴ（ＬＥＦＲＡＮＣ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｅｖ  Ｃｏｍｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：５５−７７）などの様々な描写を使用して定義することができる。様々な描写と可変領域の番号付けとの間の対応が記載されている（例えば、ＬＥＦＲＡＮＣ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｅｖ  Ｃｏｍｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：５５−７７、ＨＯＮＥＧＧＥＲ  ａｎｄ  ＰＬＵＣＫＴＨＵＮ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ（２００１）３０９：６５７−７０、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）ｄａｔａｂａｓｅ；ウェブ資源，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇを参照のこと）。ＵＣＬ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  ＰＬＣによるａｂＹｓｉｓなどの利用可能なプログラムを使用して、ＣＤＲを描写することができる。本明細書で使用されている「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、本明細書において別途記載のない限り、上掲のＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＩＭＧＴにより記載されている方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。
【００４７】
免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てることができる。
【００４８】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「抗原結合断片」は、元の全長抗体の抗原結合特性を保持する免疫グロブリン分子の部分を指す。例示的な抗原結合断片は、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、２、及び／若しくは３、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、２、及び／若しくは３、重鎖可変領域（ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（ＶＬ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、及びＦｖ断片、並びに１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインのいずれかからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）である。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、合成リンカーを介して１つに連結されることにより様々な種類の設計の一本鎖抗体を形成可能であり、ここでＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対形成するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の鎖によって発現される場合には分子間で対形成して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）などの一価の抗原結合部位又は二重特異性抗体を形成する。例えば、国際特許公開第ＷＯ１９９８／４４００１号、国際特許公開第ＷＯ１９８８／０１６４９号、国際特許公開第ＷＯ１９９４／１３８０４号、国際特許公開第ＷＯ１９９２／０１０４７号に記載されている。
【００４９】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「モノクローナル抗体」は、抗体重鎖からＣ末端リジンを除去するなどの可能な周知の変更を除き、各重鎖及び各軽鎖において単一のアミノ酸組成を有する抗体集団を指す。モノクローナル抗体は、２つ以上の異なる抗原又はエピトープに結合する多特異性のモノクローナル抗体以外は典型的には１つの抗原性エピトープに結合する。二重特異性のモノクローナル抗体は、２つの異なる抗原性エピトープに結合する。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。用語モノクローナル抗体には、二重特異性抗体又は三重特異性抗体などの多特異性抗体が含まれる。
【００５０】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「単離された抗体」は、組み換え細胞などといった抗体が産生される系の他の成分から分離及び／又は回収された抗体又はその抗原結合断片、並びに少なくとも１つの精製又は単離工程に供された抗体を指す。更に、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まない場合がある。「単離された抗体」は、純度が８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の抗体など、高純度に単離された抗体を包含する。
【００５１】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「ヒト化抗体」は、ＣＤＲ配列がヒトではない種に由来し、フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワーク領域内に意図的に導入された突然変異を含む可能性があることから、かかるフレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。
【００５２】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「ヒト抗体」は、ヒト対象に投与されたときの免疫応答が最小限のものとなるように最適化された抗体を指す。ヒト抗体の可変領域は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する。抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、当該定常領域もヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する。
【００５３】
ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト由来の配列に由来する重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。そのような系の代表的なものには、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及び本明細書に記載されるヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するマウス又はラットなどといった、ヒト以外の遺伝子導入動物を含む。ヒト抗体は、例えば体細胞変異の導入、フレームワーク又は抗原結合部位における意図的な置換の導入、並びにヒト以外の動物におけるクローニング及びＶＤＪ組み換えの最中に導入されたアミノ酸変化により、ヒトにおいて発現される免疫グロブリン配列と比較した場合に、アミノ酸の相違を典型的に含む。典型的には、ヒト抗体は、アミノ酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一である。いくつかの場合では、「ヒト抗体」は、例えばＫＮＡＰＰＩＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６：５７−８６，２０００）に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳＨＩ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３９７：３８５−９６，２０１０及び国際特許公開第ＷＯ２００９／０８５４６２号）に記載されるファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含有し得る。
【００５４】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「エピトープ」は、抗体が特異的に結合する抗原の部分を指す。エピトープは典型的には、化学的に活性な（極性、非極性又は疎水性など）部分の表面集団、例えばアミノ酸又は多糖側鎖などの部分の表面集団からなり、特定の三次元構造特性並びに特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座上の空間単位を形成する連続的な及び／又は不連続なアミノ酸によって構成され得る。不連続なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分にあるアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間でごく近接するようになる。
【００５５】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「ＣＤ４０」又は「ｈｕＣＤ４０」は、ヒトＣＤ４０タンパク質を指す。ＣＤ４０は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー５（ＴＮＦＲＳＦ５）、ＣＤ４０Ｌ受容体、又はＣＤ１５４受容体としても知られている。完全長ヒトＣＤ４０のアミノ酸配列を配列番号１に示す。ヒト完全長ＣＤ４０タンパク質は、２７７個のアミノ酸を有するＩ型膜タンパク質である。配列番号１の残基１〜２０はシグナル配列であり、残基２１〜１９３は細胞外ドメインであり、残基１９４〜２１５は膜貫通ドメインであり、残基２１６〜２７７は細胞質ドメインである。
【００５６】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、抗体を記載する場合の用語「アゴニスト」又は「アゴニスト性」は、ＣＤ４０への結合時にＢ細胞及び／又は樹状細胞（ＤＣ）活性化を引き起こす抗体を指す。Ｂ細胞及びＤＣ活性化は、Ｂ細胞増殖の増加を測定することによって、Ｂ細胞上の表面マーカーであるＣＤ２３、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６及びＨＬＡ−ＤＲ、若しくはＤＣ上の表面マーカーであるＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６及びＨＬＡ−ＤＲのうちのいずれかの上方制御を測定することによって、又はＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２若しくはＴＮＦ−αなどの１つ若しくは２つ以上のサイトカインの産生を測定することによって測定することができる。アゴニストは、抗体を含まない対照試料と比較したときに、統計学的に有意にＢ細胞及び／又はＤＣ活性化を誘導し得る。
【００５７】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「架橋」は、ＣＤ４０に特異的に結合する抗体をＦｃγＩＩＢのシス又はトランス体に結合させて、ＣＤ４０アゴニスト活性を誘導することによりもたらされる、細胞上でのＣＤ４０のより高いオーダーでの多量体化を指す。
【００５８】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「アゴニスト活性のために架橋を必要とする」とは、フローサイトメトリーを使用して表面発現を測定する場合に、２０μｇ／ｍＬの架橋剤抗ヒトＦ（ａｂ’）２の存在下で、抗体がＢ細胞上でＣＤ２３発現を、及び／又は樹状細胞上でＣＤ８３表面発現を用量依存的に誘導すること、並びに架橋剤の非存在下では、抗体はＢ細胞上のＣＤ２３表面発現及び樹状細胞上のＣＤ８３表面発現に対して影響を及ぼさないことを意味する。影響を及ぼさないとは、ＣＤ２３及びＣＤ８３の表面発現の指標となる、フローサイトメトリーにおいて得られるシグナルが、１×１０−１２Ｍ〜１×１０−６Ｍの範囲の抗体濃度で、抗体力価測定曲線の全体にわたって±１ＳＤ内であることを意味する。
【００５９】
本発明は、（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体とを含む治療有効量の併用療法を、所望により、放射線療法及び／少なくとも１つの追加の治療薬、好ましくは抗がん治療薬（複数可）と組み合わせて施すことを含む、がん（好ましくは固形腫瘍又は血液系腫瘍）を治療するための方法を対象とする。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、治療、観察の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、治療すべき及び／又は予防すべき疾病又は障害の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。特定の実施形態では、「対象」は、望ましくない生理学的変化又は疾患を既に示している対象、並びに生理学的変化又は疾患を有しやすい傾向がある対象を含む治療を必要とする対象である。
【００６１】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「治療すること」、「治療」などは、疾患、状態、又は障害を治す目的での、対象又は患者（好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含む。用語「治療すること」及び「治療」は、（ａ）疾患、状態又は障害の１つ若しくは２つ以上の症状又は合併症を緩和するため、（ｂ）疾患、状態又は障害の１つ若しくは２つ以上の症状又は合併症の発病を予防するため、及び／あるいは（ｃ）疾患、状態又は障害の１つ若しくは２つ以上の症状又は合併症を排除するための、本明細書に記載される化合物（複数可）又は薬学的組成物（複数可）の組み合わせ療法又は併用の実施を含む。
【００６２】
更に、「治療する」又は「治療」とは、その目的が、望ましくない生理学的変化又は疾患の進行を遅らせる（弱める）、例えば、腫瘍又は腫瘍細胞が発生又は拡散するのを遅らせるあるいは、治療の間に有益な又は所望の臨床的結果を提供する、治療を指す。有益な又は所望の臨床的結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、転移の欠如、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。
【００６３】
本発明の特定の実施形態では、がんを治療する方法は、腫瘍細胞（好ましくは固形腫瘍細胞又は血液系腫瘍細胞）の増殖を阻害することを含む。本発明の特定の実施形態では、がんを治療する方法は、腫瘍（好ましくは、固形腫瘍又は非ホジキンリンパ腫などの血液系腫瘍）の転移を阻害することを含む。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」及び「組み合わせ療法」とは、当該療法を必要とする対象に、（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体とを投与することによる治療であって、（ａ）当該低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及び（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合する当該アゴニスト抗体が、任意の適切な手段によって、同時に、順次に、別々に、又は単一の医薬製剤で投与される治療を意味する。（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及び（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体が別個の投与形態で投与される場合、各化合物について投与される投与回数は、同じでもよく、又は異なってもよい。（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及び（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体は、同じ又は異なる投与経路を介して投与され得る。投与の好適な方法の例としては、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、腫瘍内及び直腸が挙げられるが、これらに限定されない。（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及び（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体はまた、頭蓋内針若しくは椎骨内針、及び／又はポンプデバイスを備えるか又は備えないカテーテルを介した送達によって、脳内、脳室内、側脳室内、くも膜下腔内、嚢内、脊髄内及び／又は脊髄周辺投与経路が挙げられるが、これらに限定されない神経系に直接投与されてもよい。（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及び（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体はまた、同時又は交互のレジメンに従って、治療過程中の同じ時点又は異なる時点で、分割された形態又は単一の形態で一斉に投与されてもよい。
【００６５】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする、組織系、動物又はヒトにおいて治療される疾患又は障害の症状の緩和を含む生物学的又は薬効的応答を引き出す、活性化合物（複数可）、医薬品（複数可）、併用療法又は組み合わせ療法の量を意味する。
【００６６】
本発明の特定の実施形態では、治療有効量の例示的な指標としては、例えば、患者の健康状態が改善されること、腫瘍負荷が減少すること、腫瘍の増殖が停止若しくは鈍化すること、及び／又は体内の他の場所へのがん細胞の転移がないことが挙げられる。
【００６７】
本発明が併用療法又は組み合わせ療法を対象とする場合、「治療有効量」は、併用効果が所望の生体反応又は医薬反応を引き出すように一緒に服用される薬剤の組み合わせの量を意味するものとする。例えば、（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体との投与を含む併用療法の治療有効量は、同時に、又は別々に服用された場合に、治療上有効な併用効果を有する、（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及び（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体の量である。更に、上記の例のような、治療有効量を有する併用療法又は組み合わせ療法の場合、それぞれ（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の量及び／又は（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体の量は、治療上有効であってもなくてもよいことが当業者によって理解されるであろう。
【００６８】
投与される最適用量（低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体、又は低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤とＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体とを含む併用療法について）は、当業者によって容易に決定することができ、例えば、投与様式、製剤の力価及び疾患状態の進行によって変化するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食生活、及び投与回数をはじめとする、治療を受ける具体的な患者に関連する因子により、結果として投薬量の調整が必要になる。
【００６９】
本発明は、本明細書に記載される組み合わせ療法又は併用療法を目的とする。本発明の特定の実施形態では、組み合わせ療法又は併用療法は、ある特定の場合において、有効成分の組み合わせの投与が、単一の治療薬のみの投与によって達成される治療効果よりも大きい治療効果を達成するため、有利である。
【００７０】
本発明の特定の実施形態では、２つ又は３つ以上の治療薬の同時投与（組み合わせ療法又は併用療法）は、単一の治療薬のみの投与によって達成される治療効果よりも大きい治療効果を達成する。この点で、１つの治療薬の治療効果は、別の治療薬の同時投与によって増大される。ある特定の実施形態において、２つ又は３つ以上の治療薬の同時投与は、各単一の治療薬の投与によって達成される治療効果のおおよその合計に等しい治療効果を達成する。これらの実施形態において、組み合わせ療法は、「相加的」であると考えられる。ある特定の実施形態において、２つ又は３つ以上の治療薬の同時投与は、相乗効果、すなわち、組み合わせの個々の構成成分の治療効果の合計よりも大きい治療効果を達成する。
【００７１】
本発明の併用療法又は組み合わせ療法の治療薬は、別個の組成物として、例えば、別々の錠剤又は溶液として投与されてもよい。１つ又は２つ以上の活性剤は、他の活性剤（複数可）と同時に投与されてもよく、又は活性剤は、断続的に投与されてもよい。治療薬の投与間の時間の長さは、所望の治療効果を達成するために調節されてもよい。ある特定の場合において、１つ又は２つ以上の治療薬（複数可）は、他の治療薬（複数可）の投与からわずか数分（例えば、約１、２、５、１０、３０、又は６０分）後に投与されてもよい。あるいは、１つ又は２つ以上の治療薬（複数可）は、他の治療薬（複数可）の投与から数時間（例えば、約２、４、６、１０、１２、２４、又は３６時間）後に投与されてもよい。ある種の実施形態では、他の治療薬（複数可）の投与間に、１つ又は２つ以上の治療薬（複数可）を１回以上投与することが有利であり得る。例えば、１つの治療薬は、他の治療薬（複数可）を投与する前に、３〜２１日間（好ましくは５〜１８日間、より好ましくは７〜１４日間）、１日１回投与されてもよい。本発明のある種の実施形態では、組み合わせ療法の全体的な治療効果が、組み合わせ療法の複合又は相乗効果に部分的に起因するように、各有効成分の治療効果が、各治療薬の持続時間の少なくとも一部分にわたって重なり合うことが好ましい。
【００７２】
２つ又は３つ以上の異なる活性剤が本発明の組み合わせ療法又は併用療法で一緒に使用されているため、各薬剤の効力及びそれらを一緒に使用して達成される相互作用効果が考慮されなければならない。特定の哺乳動物に対する投与量範囲及び最適な投与量の決定は、十分に、本開示の利益を得る当業者の能力の範囲内である。
【００７３】
用語「相乗的」は、任意の２つ又は３つ以上の単一の薬剤の相加効果よりも有効である組み合わせを指す。相乗効果は、より少ない量（用量）の個々の療法薬を使用した疾患、障害又は状態の有効な治療を可能にする。低用量は、低減された有効性を伴わずに、より低い毒性（及び／又は有害事象の低減若しくは有害事象の重症度の低減）をもたらし得る。加えて、相乗効果は、有効性の改善をもたらし得る。あるいは、相乗効果は、任意の単一の治療と比較して疾患の回避又は低減の改善をもたらし得る。
【００７４】
組み合わせ療法又は併用療法では、いずれかの薬物が単独で使用されるときに通常必要とされるよりも低用量の第１の治療薬若しくは第２の治療薬による成果（本明細書において、「明確な一方向の相乗効果」と称される）、又はより低用量の両方の治療薬による成果（本明細書において、「二方向の相乗効果」と称される）を得ることができる。ある特定の実施形態において、１つ又は２つ以上の治療薬（複数可）と残りの治療薬（複数可）との間で示される相乗作用は、用量で残りの治療薬（複数可）を投与しなかった場合に、当該治療薬のうちの１つの用量が治療量に満たないようなものである。
【００７５】
用語「増大」又は「増大させる」は、化合物のうちの１つが、患者に投与される別の化合物（複数可）の治療効果を増大させる又は強化する組み合わせを指す。場合によっては、増大は、特定の療法薬の有効性、耐性、若しくは安全性、又はこれらの任意の組み合わせの改善をもたらし得る。
【００７６】
ある特定の実施形態において、本発明は、一部分において、残りの治療薬（複数可）と一緒に治療効果をもたらすのに十分な量の、１つ又は２つ以上の治療薬（複数可）の相乗的組み合わせを目的とする。例えば、ある特定の実施形態において、１つ又は２つ以上の治療薬（複数可）の単独の用量で得られるよりも少なくとも約２（又は少なくとも約４、６、８、又は１０）倍大きい治療効果が達成される。ある特定の実施形態において、相乗的組み合わせは、１つ又は２つ以上の治療薬（複数可）の単独の用量で得られるよりも最大約２０、３０又は４０倍大きい治療効果を提供する。そのような実施形態において、相乗的組み合わせは、本明細書において、「明確な一方向の相乗効果」と称されるものを示し、残りの治療薬（複数可）の用量が１つ又は２つ以上の治療薬（複数可）の効果を相乗的に高めるが、１つ又は２つ以上の治療薬（複数可）の用量が残りの治療薬（複数可）の効果を有意に高めるようには思えないことを意味する。
【００７７】
ある特定の実施形態において、活性剤の組み合わせは、二方向の相乗効果を示し、第２の治療薬が第１の治療薬の効果を高め、第１の治療薬が第２の治療薬の効果を高めることを意味する。したがって、本発明の他の実施形態は、各薬物の用量が薬物間の相乗効果により低減され、低減された用量での薬物の組み合わせから得られる治療効果が強化される、第２の治療薬及び第１の治療薬の組み合わせに関する。二方向の相乗効果は、第１の治療薬対第２の治療薬の効力比に起因し、実際の投与量において必ずしも容易に明らかではない。例えば、二方向の相乗効果は、１つの治療薬が他の治療薬に対してはるかに大きい治療効力を示すときに検出することが困難であり得る。
【００７８】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる何らかの生成物を包含するよう意図されている。
【００７９】
本明細書で使用する場合、本発明の方法において、用語「がん細胞」、「腫瘍細胞」、「がん」、又は「腫瘍」は、自発的又は誘導による表現型変化を有する、インビボ、エクスビボ、又は組織培養におけるがん性の、前がん性の、又は形質転換した細胞又は組織を指す。これらの変化は、必ずしも新たな遺伝物質の取り込みを伴うものではない。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新たなゲノム核酸の組み込みにより発生する場合があるが、自然発生的に発生する場合又は発がん物質への曝露によって内在性遺伝子が変異した後に発生する場合もある。形質転換／がんは、インビトロ、インビボ、及びエクスビボにおける、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣の形成、増殖、悪性病変、腫瘍特異的マーカーレベルの調節、浸潤性、ヌードマウスなどの好適な動物宿主における腫瘍の増殖などによって例示される（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ（３ｒｄ  ｅｄ．１９９４））。
【００８０】
本発明の特定の実施形態では、用語「がん」は、成長、増殖、及び／又は転移が、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体及び／又は低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤による治療によって阻害又は予防される、任意のがん又は腫瘍を含む。本発明の実施形態では、がんは固形腫瘍である。本発明の実施形態では、がんは血液系腫瘍である。
【００８１】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「血液系腫瘍」は、血液及びリンパ系に影響を及ぼし、造血組織（例えば骨髄）、又は免疫系の細胞で生じ得るがんを含む。血液系腫瘍としては、白血病（急性骨髄性白血病を含むが、これに限定されない）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫を含むがこれらに限定されない）及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、がんは、血液系腫瘍である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵がん、卵巣がん、肺がん、子宮頚部がん、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、黒色腫、膀胱がん、又は頭頚部がんである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、膵がんである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肺がんである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肺腺がんである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸直腸がんである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺がん又は去勢抵抗性前立腺がんである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、腎細胞がん（ＲＣＣ）（例えば、腎明細胞がん又は腎乳頭状細胞がん）、又はその転移巣である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、中皮腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、上咽頭がん（ＮＰＣ）である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、胃がん（stomach cancer）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、胃がん（gastric cancer）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肝がんである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、頭頚部扁平上皮がんである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、食道又は胃腸管のがんである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、乳がんである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣がんである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、卵管がんである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、尿道がんである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、脳腫がんである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、白血病である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、リンパ腫である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、多発性骨髄腫である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。
【０１０２】
本発明は、がんを治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を、当該がんを治療するのに十分な時間施すことを含む方法を提供する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、アゴニスト活性のための架橋を必要とする。
【０１０４】
アゴニスト活性のための架橋を必要とするＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）によって誘発される恐れのある潜在毒性の低減を有し得る。特定の理論に拘束されるものではないが、アゴニズムに架橋を必要とする抗体の著しい高次多量体化がＦｃγＲ架橋を介して生じ、その後にＡＰＣ活性化をもたらすためには、当該抗体が組織に到達する必要があるため、末梢において循環している樹状細胞などの抗原掲示細胞（ＡＰＣ）は、当該抗体によって活性化される可能性が低いことが予想される。
【０１０５】
アゴニスト活性のために架橋を必要とする例示的な抗体は、本明細書に記載される抗体ＡＤＣ−１０１３及びＣ４０Ｍ１２６である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、樹状細胞（ＤＣ）をＢ細胞よりも強く活性化する。
【０１０７】
ＡＰＣ（例えば樹状細胞）の活性化は、Ｂ細胞活性化よりも重要な臨床的関連性を有し得る。がんのＣＤ４０アゴニストによる治療は、Ｔ細胞活性化に強く関連づけられ（ＦＲＥＮＣＨ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５４８−５５３、ｖａｎ  ＫＯＯＴＥＮ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｌｅｕｃｏｃ  Ｂｉｏｌ，６７：２−１７、ＳＯＴＯＭＡＹＯＲ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５：７８０−７８７）、このＴ細胞活性化は、専門の抗原提示細胞、特に樹状細胞の活性化に依存する（ＭＥＬＩＥＦ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，７５：２３５−２８２）。したがって、架橋依存性の様式でＢ細胞よりもＤＣを強く活性化するＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体は、患者における有効性及び安全性プロファイルの改善を示し得る。
【０１０８】
例えば、架橋非依存的ＣＤ４０アゴニスト抗体であるＣＰ−８７０，８９３は、樹状細胞の活性化よりもＢ細胞の活性化において約２０倍強力である。Ｂ細胞の優先的活性化と共に、このスーパーアゴニスト活性は、Ｂ細胞が分泌するＩＬ−６によって引き起こされるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）をもたらし得る。被験者臨床試験では、この抗体に由来する最も多い副作用は、抗体を静脈内注入した日の寒気、発熱、悪寒及び他の症状によって特徴付けられる、中等度のＣＲＳであった。よって、Ｂ細胞に対するＣＰ−８７０，８９３の作用は、ＡＰＣを活性化するには不十分な処置用量で、用量制限毒性をもたらし得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、アゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＣＤ４０残基２４〜５９内でＣＤ４０に結合する。
【０１１０】
このような例となる抗体が抗体ＡＤＣ−１０１３である。ＡＤＣ−１０１３は、それぞれ、配列番号２、３、４、５、６、７、８、９、１０及び１１のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、及びＬＣを含む。
【０１１１】
配列番号１のＣＤ４０残基２４〜５９内でＣＤ４０に結合する他の例示的な抗体は、米国特許公開第２０１４／０３４８８３６号に記載のＡ４、Ａ５、Ｃ４及びＢ１１抗体などのＡＤＣ−１０１３の変異体である。
【０１１２】
Ａ４は、それぞれ配列番号２、３、４、１３、６、２０、８及び２７のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１１３】
Ａ５は、それぞれ配列番号２、３、４、１４、１８、２１、８及び２８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１１４】
Ｃ４は、それぞれ配列番号２、１２、４、１３、６、２０、２６及び２７のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１１５】
Ｂ１１は、それぞれ配列番号２、３、４、５、６、２５、８及び３３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ、配列番号２、３、４、５、６及び７の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号９の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１０及び１１の重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２、３、４、１３、６、及び２０のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のＶＨ及び配列番号２７のＶＬを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２、３、４、１４、１８及び２１のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のＶＨ及び配列番号２８のＶＬを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２、１２、４、１３、６、及び２０のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２６のＶＨ及び配列番号２７のＶＬを含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ、配列番号２、３、４、５、６及び２５のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のＶＨ及び配列番号３３のＶＬを含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、アゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のＣＤ４０残基４６〜６４及び７５〜７６内でＣＤ４０に結合する。
【０１２８】
例示的なかかる抗体は、Ｍ１２６抗体である。Ｍ１２６は、それぞれ配列番号３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４８及び４９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、及びＬＣを含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３４、３５、３６、３７、３８、及び３９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号４０及び４１のＶＨ及びＶＬを含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号４８及び４９のＨＣ及びＬＣを含む。
【０１３２】
本発明の方法において使用され得るＣＤ４０に特異的に結合する更なる例示的なアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、米国特許出願公開第２０１４／０３４８８３６号に記載のＧ４、Ｆ６、Ｆ９及びＨ１２抗体並びにＣ４０Ｍ９、ＣＰ−８７０，８９３及びＡＰＸ−００５抗体である。
【０１３３】
Ｇ４は、それぞれ配列番号２、３、４、１５、６、２２、８及び２９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１３４】
Ｆ６は、それぞれ配列番号２、３、４、１６、１９、２３、８及び３０のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１３５】
Ｆ９は、それぞれ配列番号２、３、４、１７、６、２４、８及び３１のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１３６】
Ｈ１２は、それぞれ配列番号２、３、４、５、６、２０、８及び３２のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１３７】
Ｃ４０Ｍ９は、それぞれ配列番号４２及び４３の、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１３８】
ＣＰ−８７０−８９３は、それぞれ配列番号４４及び４５の、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ２アイソタイプであってもよい。
【０１３９】
ＡＰＸ−００５は、それぞれ配列番号４６及び４７の、ＶＨ及びＶＬを含み、ＩｇＧ１アイソタイプであってもよい。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２、３、４、１５、６及び２２のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のＶＨ及び配列番号２９のＶＬを含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２、３、４、１６、１９及び２３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ、配列番号２、３、４、１７、６及び２４のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のＶＨ及び配列番号３１のＶＬを含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２、３、４、５、６、及び２０のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のＶＨ及び配列番号３２のＶＬを含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ、配列番号４２及び４３のＶＨ及びＶＬを含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ、配列番号４４及び４５のＶＨ及びＶＬを含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ、配列番号４６及び４７のＶＨ及びＶＬを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片はヒト化されている。いくつかの実施形態では、抗体はヒトである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１アイソタイプである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ２アイソタイプである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ３アイソタイプである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、ＦｃｙＲＩＩｂに対する当該抗体の結合を増強するＦｃ領域中の少なくとも１つの変異を含む。
【０１５４】
別途注記のない限り、本明細書で使用する場合、用語「ＦｃｙＲＩＩｂに対する結合の増強」は、変異を有しない同じ抗体と比較した場合の、Ｆｃ領域中に少なくとも１つの変異を含むＣＤ４０抗体によるＦｃｙＲＩＩｂに対する結合の統計的に有意な増強（例えばＥＣ５０値の減少）を指す。
【０１５５】
ＦｃｙＲＩＩｂに対する抗体の結合は、ＦｃｙＲＩＩｂを発現するように改変された細胞において、フローサイトメトリーを用いて評価することができる。例示の結合アッセイでは、９６ウェルプレート中１ウェル当たり２×１０５個の細胞を播種し、ＢＳＡ  Ｓｔａｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）中で４℃で３０分間ブロックした。細胞を、氷上で４℃で１．５時間、試験抗体と共にインキュベートする。ＢＳＡ染色緩衝液で２回洗浄した後、細胞を、Ｒ−ＰＥ標識抗ヒトＩｇＧ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）とともに４℃で４５分間、インキュベートする。細胞を、染色緩衝液で２回洗浄し、その後、１：２００希釈したＤＲＡＱ７生／死細胞染色剤（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＵＳＡ）を含有する１５０μＬの染色緩衝液中に再懸濁する。染色された細胞のＰＥ及びＤＲＡＱ７シグナルを、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＭＡＣＳＱｕａｎｔフローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ，Ａｕｂｕｒｎ，ＵＳＡ）によって、それぞれＢ２及びＢ４チャンネルを使用して検出する。生細胞をＤＲＡＱ７除外でゲートし、回収された生細胞の少なくとも１０，０００イベントについて、幾何平均蛍光シグナルを測定する。解析にはＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）を使用する。データを、平均蛍光シグナルに対する抗体濃度の対数としてプロットする。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）によって非線形回帰分析を行い、ＥＣ５０値を算出する。
【０１５６】
ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片のＦｃγＲＩＩｂへの結合が増強されると、ＣＤ４０分子の架橋を強化し、より強力なＣＤ４０活性化をもたらすことができる。ＦｃγＲＩＩｂが増加した抗体を生じる例示のＦｃ変異は、Ｓ２６７Ｅ変異、Ｓ２６７Ｄ変異、Ｓ２６７Ｅ／Ｉ３３２Ｅ変異、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異、Ｇ２３６Ｄ／Ｓ２６７Ｅ変異及びＥ２３３Ｄ／Ｇ２３７Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ／Ｐ２３８Ｄ変異であり、残基の番号付けはＥＵ  Ｉｎｄｅｘに従う。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、野生型ＩｇＧ１と比較した場合にＳ２６７Ｅ変異を含むＩｇＧ１アイソタイプである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、野生型ＩｇＧ１と比較した場合にＳ２６７Ｅ／Ｉ３３２Ｅ変異を含むＩｇＧ１アイソタイプである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、野生型ＩｇＧ１と比較した場合にＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異を含むＩｇＧ１アイソタイプである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、野生型ＩｇＧ１と比較した場合にＥ２３３Ｄ／Ｇ２３７Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ／Ｐ２３８Ｄ変異を含むＩｇＧ１アイソタイプである。
【０１６１】
抗体の説明に関連して本明細書で使用する場合、用語「内で」は、抗体が結合するエピトープ残基の８０％以上が記載されるアミノ酸区間内に存在すること（例えば、８０％以上のエピトープ残基が配列番号１のアミノ酸区間２４〜５９内で結合する）、及び抗体が結合するエピトープ残基の最大２０％が配列番号１の記載されるアミノ酸区間２４〜５９の外側に存在することを意味する。
【０１６２】
抗体が結合するＣＤ４０エピトープは、例えば水素／重水素交換（Ｈ／Ｄ交換）を使用して、又はＣＤ４０と複合体を形成した抗体の結晶構造を分析することによって、解析することができる。エピトープ残基は、Ｈ／Ｄ交換で少なくとも５％の重水素化レベルの差で抗体によって保護される残基、又は抗体とＣＤ４０との複合体の結晶構造において抗体に結合すると決定された表面に露出したアミノ酸残基である。抗体及びＣＤ４０の複合体の結晶構造において、エピトープ残基は、抗体ＣＤＲ残基のうちのいずれかから４Å以下の距離内に位置するＣＤ４０残基である。
【０１６３】
Ｈ／Ｄ交換アッセイでは、ＣＤ４０タンパク質を、抗体の存在又は非存在下、重水素化水中で既定の時間にわたってインキュベートし、抗体によって保護されていない交換可能な水素原子での重水素組み込みに続いて、タンパク質のプロテアーゼ消化及びＬＣ−ＭＳを使用するペプチド断片の分析を行う。例示的なアッセイでは、５μＬの試験抗体（１０μｇ）又は５μＬのＣＤ４０及び試験抗体（それぞれ１０μｇ及び７．３５μｇ）の複合体を、１２０μＬの酸化重水素標識緩衝液（５０ｍＭリン酸塩、１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４）で０秒、６０秒、３００秒、１８００秒、７２００秒、及び１４４００秒にわたってインキュベートする。６３μＬの５Ｍ塩酸グアニジンを添加することによって重水素交換をクエンチする。最終ｐＨは２．５である。クエンチした試料を、オンカラムペプシン／プロテアーゼＸＩＩＩ型消化及びＬＣ−ＭＳ分析に供する。ペプシン／プロテアーゼＸＩＩＩ型の消化のため、５μｇの試料を入れた１２５μＬの対照緩衝液（５０ｍＭリン酸塩、１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４）に６３μＬの５Ｍ塩酸グアニジンを添加し（最終ｐＨは２．５である）、混合物を３分間インキュベートして当該試料を変性させる。次いで、混合物をカラム上でペプシン／プロテアーゼＸＩＩＩ型消化に供し、得られるペプチドを、Ｑ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ（商標）Ｈｙｂｒｉｄ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ）に連結したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣからなるＵＰＬＣ−ＭＳシステムを使用して分析した。未加工のＭＳデータを、Ｈ／Ｄ交換ＭＳデータの分析のためのソフトウェア、ＨＤＸ  ＷｏｒｋＢｅｎｃｈを使用して処理する。重水素化ペプチドとその天然形態（ｔ０）との平均質量差を使用して、重水素レベルを算出する。ペプチド同定は、ＣＤ４０配列に対するＭＳ／ＭＳデータをＭａｓｃｏｔで検索することを通じて行う。前駆体及び産生物イオンに対する質量許容差は、それぞれ２０ｐｐｍ及び０．０５Ｄａである。
【０１６４】
Ｘ線結晶学のために、ＣＤ４０及び試験抗体を、標準プロトコルを使用して発現及び精製する。ＣＤ４０／試験抗体複合体を、４℃で一晩インキュベートし、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、非複合体化種から分離する。様々な既知の試験溶液、例えばＰＥＧ３３５０、クエン酸アンモニウム及び２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）を含有する溶液から、蒸気拡散法によって複合体を結晶化する。
【０１６５】
配列番号１のヒトＣＤ４０残基２４〜５９内で結合する抗体は、ファージディスプレイライブラリーを使用してＣＤ４０に結合する抗体を単離し、ＣＤ４０に対する結合について参照抗体ＡＤＣ−１０１３（配列番号８のＶＨ及び配列番号９のＶＬ）と１００％競合する抗体を選択し、作製した抗体のエピトープを、抗体／ＣＤ４０複合体の結晶構造を解析して確認することによって、作製することができる。あるいは、配列番号１の残基２４〜５９を包含するペプチドを使用してマウス、ラット又はウサギを免疫してもよく、記載の領域内での結合に関して、作製した抗体を評価してもよい。
【０１６６】
更に本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に（ａ）式（Ｉ）の低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、
【０１６７】
【化３】
2020510673.tif 000005
と（ｂ）それぞれ、配列番号２、３、４、５、６及び７のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含む方法を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本発明の抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８のＶＨ及び配列番号９のＶＬを含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０の重鎖及び配列番号１１の軽鎖を含む。
【０１７０】
更に本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に（ａ）式（Ｉ）の低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、
【０１７１】
【化４】
2020510673.tif 000006
（ｂ）それぞれ、配列番号３４、３５、３６、３７、３８及び３９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含む方法を提供する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明の抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４０のＶＨ及び配列番号４１のＶＬを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、配列番号４８の重鎖及び配列番号４９の軽鎖を含む。
【０１７４】
更に本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に（ａ）式（Ｉ）の低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、
【０１７５】
【化５】
2020510673.tif 000007
（ｂ）
それぞれ、配列番号２、３、４、１３、６及び２０；
それぞれ、配列番号２、３、４、１４、１８及び２１；
それぞれ、配列番号２、１２、４、１３、６及び２０；
それぞれ、配列番号２、３、４、１５、６及び２２；
それぞれ、配列番号２、３、４、１６、１９及び２３；
それぞれ、配列番号２、３、４、１７、６及び２４；
それぞれ、配列番号２、３、４、５、６及び２０；又は
それぞれ、配列番号２、３、４、５、６及び２５のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含む方法を提供する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本発明の抗体又はその抗原結合断片は、
それぞれ、配列番号８及び２７；
それぞれ、配列番号８及び２８；
それぞれ、配列番号２６及び２７；
それぞれ、配列番号８及び２９；
それぞれ、配列番号８及び３０；
それぞれ、配列番号８及び３１；
それぞれ、配列番号８及び３２；又は
それぞれ、配列番号８及び３３のＶＨ及びＶＬを含む。
【０１７７】
更に本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に（ａ）式（Ｉ）の低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、
【０１７８】
【化６】
2020510673.tif 000008
（ｂ）配列番号４２のＶＨ及び配列番号４３のＶＬを含む、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含む方法を提供する。
【０１７９】
更に本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に（ａ）式（Ｉ）の低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、
【０１８０】
【化７】
2020510673.tif 000009
（ｂ）配列番号４４のＶＨ及び配列番号４５のＶＬを含む、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含む方法を提供する。
【０１８１】
更に本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、（ａ）式（Ｉ）の低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、
【０１８２】
【化８】
2020510673.tif 000010
（ｂ）配列番号４６のＶＨ及び配列番号４７のＶＬを含む、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含む方法を提供する。
【０１８３】
本発明の特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍又は血液系腫瘍である。本発明の特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。本発明の特定の実施形態では、がんは、血液系腫瘍である。本発明の特定の実施形態では、がんは、膵がん、前立腺がん（去勢抵抗性前立腺がんを含むが、これに限定されない）、結腸直腸がん、及び肺がん（非小細胞肺がんを含むがこれに限定されない）からなる群から選択される。本発明の特定の実施形態では、がんは、黒色腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。
【０１８４】
本発明の特定の実施形態では、固形腫瘍は、膵がんである。本発明の特定の実施形態では、固形腫瘍は結腸直腸がんである。本発明の特定の実施形態では、固形腫瘍は肺がんである。本発明の特定の実施形態では、固形腫瘍は前立腺がんである。本発明の特定の実施形態では、固形腫瘍は乳がんである。本発明の特定の実施形態では、固形腫瘍は黒色腫である。本発明の特定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは去勢抵抗性前立腺がんである。本発明の特定の実施形態では、がんは、血液系腫瘍である。本発明の特定の実施形態では、血液系腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。
【０１８５】
本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及びＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、同時に、順次に、又は別々に投与される。
【０１８６】
本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に投与される。本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に１〜３０日間、又はその任意の日数若しくは日数の範囲にわたって投与される。本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に３〜２１日間投与される。本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に７〜１４日間投与される。
【０１８７】
本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に約７〜約１４日間、又はその中の任意の日数若しくは日数の範囲にわたって、約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の量、又はその中の任意の量若しくは範囲で（好ましくは、約１００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の量で）、１日１回投与される。
【０１８８】
本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に、約１〜約３０日間、又はその中の任意の日数若しくは日数の範囲（好ましくは３〜２１日間、より好ましくは、７〜１４日間）にわたって投与され、次いで、アゴニスト抗体の投与と同時に更に投与される。したがって、例えば、ＣＳＦ−１Ｒ低分子阻害剤を７日間投与し、続いて、その後に任意の期間、ＣＳＦ−１Ｒ低分子阻害剤とＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の両方を投与してもよい。更に、低分子ＣＳＦ−１Ｒ及びＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の同時投与期間は、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片による治療の全期間、又はＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片による治療期間の任意の部分を包含してもよい（１日間又は２日間以上、ＣＳＦ−１Ｒ低分子及びＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の両方が投与され、続いて、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤又はＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片が１日間又は２日間以上投与される交互投与を含む）。
【０１８９】
本発明の特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与と同時に投与される。特定の実施形態では、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及びＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ毎日又は毎週投与される。当業者であれば、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及びＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片が同時に投与される場合、両方の化合物が同時に投与される必要はなく、両方とも同じ日に投与されてもよいことを理解するであろう。低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤とＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与間の数分又は数時間の遅延は、２４時間を超えず、例えば、２４時間、２０時間、１８時間、１６時間、１４時間、１２時間、１０時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分、又は１５分である。
【０１９０】
当業者は、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及びＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片が同時に投与され、かつ低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及びＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片のための投与計画が同じでない場合（例えば、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は毎日投与され、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は毎週又は毎月投与される場合）、用語「同時に」は、組み合わせ療法又は併用療法の薬剤のうち１つのみが投与される他の投与機会（例えば、日）があるか否かに関係なく、組み合わせ療法又は併用療法の両方の治療薬が投与される機会（例えば、日）に、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤及びＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片が同時に投与される投与計画を含むことを理解するであろう。
【０１９１】
本発明の特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の投与前に投与される。
【０１９２】
本発明の特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の投与前に１〜３０日間、又はその中の任意の日数若しくは日数の範囲にわたって投与される。本発明の特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の投与前に１〜２１日間投与される。本発明の特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の投与前に１〜１４日間投与される。
【０１９３】
本発明の特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の投与前に、１〜３０日間、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量、又はその中の任意の量若しくは範囲で（好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で）、１日１回、１週間に１回、又は隔週に１回投与される。
【０１９４】
本発明の特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の投与前に、１日〜３０日間（好ましくは１〜１４日間、より好ましくは１〜７日間）投与され、次いで、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の投与と同時に更に投与される。したがって、例えば、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片を、１〜７日間にわたって１日１回又は１週間に１回投与し、続いて、その後のいくらかの期間、ＣＳＦ−１Ｒ低分子阻害剤及びＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片を投与してもよい。更に、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片及び低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の同時投与期間は、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤による治療の全期間、又は低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤による治療期間のいくらかの部分を包含してもよい（１日間又は２日間以上、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片及び低分子ＣＳＦ−１Ｒの両方が投与され、続いて、低分子ＣＳＦ−１Ｒ又はＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片のみが１日間又は２日間以上投与される交互投与を含む）。
【０１９５】
特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量、例えば、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又はその中の任意の量若しくは範囲で、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。例えば、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片を、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの量で投与してもよい。
【０１９６】
特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、１日おきに、２日おきに、４日おきに、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヵ月に１回、２ヵ月に１回又は３ヵ月に１回投与される。
【０１９７】
特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、１週間に約１回〜３ヵ月毎に約１回、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
【０１９８】
特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、週１回又は月１回、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
【０１９９】
特定の実施形態では、ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、週１回、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
【０２００】
特定の実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象のがん（好ましくは固形腫瘍又は血液系腫瘍）を治療する方法であって、当該対象がＣＳＦ−１Ｒを発現する腫瘍又はＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージの浸潤を有する腫瘍であって、ＣＳＦ−１Ｒリガンドを過剰発現する腫瘍を有する患者である方法を対象とする。
【０２０１】
本発明の特定の実施形態では、対象は、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤（低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤又はＣＳＦ−１Ｒ抗体を含むが、これらに限定されない）による治療に対して抵抗性又は不応性である。本発明の特定の実施形態では、対象は、ＣＤ４０アゴニスト（ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体を含むが、これに限定されない）による治療に対して抵抗性又は不応性である。
【０２０２】
様々な定性的及び／又は定量的な方法を使用して、対象が治療に対して抵抗性又は不応性であるかを判定してもよい。ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤又はＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体に対する抵抗性に関連し得る症状としては、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、腫瘍サイズの増大、腫瘍増殖の低減の停止若しくは遅延、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織若しくは細胞への体内のがん性細胞の拡散が挙げられる。食欲不振、認知障害、うつ病、呼吸困難、疲労、ホルモン障害、好中球減少、疼痛、末梢神経障害、及び性機能障害などのがんに関連する様々な症状の再発生又は悪化もまた、対象が治療に対する抵抗性を獲得したか、又は獲得しやすいことの指標となり得る。がんに関連する症状は、がんの種類に応じて異なり得る。例えば、肺がんに関連する症状としては、しつこい咳、喀血、息切れ、ぜーぜーする胸痛、食欲減退、意図しない体重減少、及び疲労を挙げることができる。腫瘍学の当業者であれば、特定の種類のがんに関連する症状を容易に特定することが可能である。
【０２０３】
更に本発明は、がんを治療する方法であって、治療を必要とする対象に（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含み、これらからなり、又は本質的にこれらからなり、放射線治療を施すことを更に含む治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含む方法を提供する。
【０２０４】
更に本発明は、がんを治療する方法であって、治療を必要とする対象に（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含み、少なくとも１つの追加の治療薬の投与を更に含む方法を提供する。本発明の特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、がんの標準治療である。
【０２０５】
本発明の特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、当業者に既知の化学療法薬又は当業者に既知の他の抗がん治療薬のうちの１つ又は２つ以上であり得る。化学療法剤は、がんの治療に有用な化学化合物であり、増殖阻害剤又は他の細胞毒性剤を含み、アルキル化剤、抗代謝剤、抗微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤などが挙げられる。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））など；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなど；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパなど；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamine）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えばアクラシノマイシン（aclacinomysin）、アクチノマイシン、アウトラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート及び５−ＦＵなど；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；副腎皮質ホルモン合成阻害薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤（folic acid replenisher）、例えばフォリン酸（frolinic acid）など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジア���クオン；エルフォルニチン（elfornithine）；エリプチニウムアセテート（elliptinium acetate）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン（triaziquone）；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド又はタキサンファミリーのメンバー、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））及びその類似体；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（商標））、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、ＢＩＢＷ  ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、及びネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）などを含む受容体チロシンキナーゼ及び／又は血管新生阻害剤、並びに、上述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（trioxifene）、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含む抗エストロゲン薬など；並びに抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びに上述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体もまた、この定義に含まれる。Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｃａｌａｂｒｅｓｉ  ｅｔ  ａＬ，ｅｄｓ．），Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，ＭｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇに記載されているような他の一般的な細胞毒性化合物もまた、本発明の方法に適用可能である。
【０２０６】
例示的な少なくとも１つ追加の治療薬としては、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）及びタルセバ（エルロチニブ）並びにＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４又はＶＥＧＦの他のアンタゴニストなどのチロシンキナーゼ阻害剤及び標的化抗がん療法が挙げられる。ＨＥＲ２アンタゴニストの例としては、ＣＰ−７２４−７１４、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）（ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ラパチニブ（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤）、及びＧＷ−２８２９７４が挙げられる。ＨＥＲ３アンタゴニストの例としては、抗Ｈｅｒ３抗体が挙げられる（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１９７３３２号を参照されたい）。ＨＥＲ４アンタゴニストの例としては、抗ＨＥＲ４  ｓｉＲＮＡが挙げられる（例えば、Ｍａａｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  １７：６７−７９，２００６を参照されたい）。ＶＥＧＦアンタゴニストの例としては、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が挙げられる。
【０２０７】
本発明の特定の実施形態では、治療されるがんは膵がんであり、少なくとも１つの追加の治療薬は、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））、ゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））及びフルオロウラシル（５−ＦＵ）、又は（５−ＦＵ／ロイコボリン、イリノテカン、及びオキサリプラチンの組み合わせである。
【０２０８】
本発明の特定の実施形態では、治療されるがんは前立腺がん（去勢抵抗性前立腺がんを含むが、これに限定されない）であり、少なくとも１つの追加の治療薬は、アビラテロン酢酸塩（ジチガ（Ｚｙｔｉｇａ）（登録商標）））、ビカルタミド（カソデックス（登録商標））、カバジタキセル（ジェブタナ（Ｊｅｖｔａｎａ）（登録商標）））、結合型エストロゲン（プレマリン（登録商標））、エストラジオール（エストラース（Ｅｓｔｒａｃｅ）（登録商標）））、吉草酸エストラジオール（デレストロジェン（Ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）（登録商標）））、エステル化エストロゲン（メネスト（Ｍｅｎｅｓｔ）（登録商標）））、デガレリクス（フィルマゴン（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）））、ドセタキセル（タキソテル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）））、エンザルタミド（イクスタンジ（登録商標））、フルタミド、酢酸ゴセレリン（ゾラデックス（登録商標））、カバジタキセル（ジェブタナ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（リュプロン（登録商標））、塩酸ミトキサントロン、ニルタミド（ニランドロン（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）））、シプロイセル−Ｔ（プロベンジ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）））、及びラジウム２２３二塩化物（ゾーフィゴ（登録商標））である。
【０２０９】
本発明の特定の実施形態では、治療されるがんは、肺がん、例えばＮＳＣＬＣであり、少なくとも１つの追加の治療薬は、メトトレキサート（ホレックス（登録商標）、メキセート（Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）））であり、パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））、アファチニブ（ギロトリ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、アレクチニブ（アレセンサ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（アリムタ（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、カルボプラチン、セリチニブ（ジカディア（登録商標））、クリゾチニブ（ザーコリ（登録商標））、ラムシルマブ（サイラムザ（登録商標））、ドセタキセル、エベロリムス（フィニトール（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、アファチニブマレイン酸塩（ギロトリフ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）））、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール（Ｇｍｅｚａｒ（登録商標）））、ペムブロリズマブム（キイトルーダ（登録商標））、塩酸メクロレタミン（マスタージェン（登録商標））、ビノレルビン酒石酸塩（ナベルビン（登録商標））、ネシツムマブ（ポルトラッザ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、オシメルチニブ、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、カルボプラチン、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ（サイラムザ（登録商標））及びオシメルチニブ（タグリッソ（登録商標））である。
【０２１０】
本発明の特定の実施形態では、治療されるがんが腎細胞がんである場合、追加の治療薬（複数可）は、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、アルデスロイキン、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、アキシチニブ（インライタ（登録商標））、カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩（カルボメチックス（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（登録商標）））、レンバチニブメシル酸塩（レンビマ（登録商標））、ソラフェニブトシル酸塩（ネクサバール（登録商標））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブ（ステント（登録商標））、テムシロリムス（トーリセル（登録商標））、及びパゾパニブ塩酸塩（ヴォトリエント（登録商標））からなる群から選択される。
【０２１１】
本発明の特定の実施形態では、治療されるがんが結腸直腸がんである場合、少なくとも１つの追加の治療薬は、５−フルオロウラシル及びロイコボリン（標的薬剤を有する又は有しない）の化学療法レジメン、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））（標的薬物を有するか又は有しない）、イリノテカン（カンプトサール（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）））（標的薬物を有する又は有しない）、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）））、レゴラフェニブ（ｐｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）（スチバーガ（登録商標））、トリフルリジン及びチピラシル（ロンサーフ（登録商標））の化学療法レジメン、フォルフォックス：ロイコボリン、５−フルオロウラシル及びオキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））の化学療法レジメン、フォルフィリ：ロイコボリン、５−フルオロウラシル、及びイリノテカン（カンプトサール（登録商標））の化学療法レジメン、ＣａｐｅＯＸ：カペシタビン（ゼローダ（登録商標））及びオキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））の化学療法レジメン、フォルフォキシリ：ロイコボリン、５−フルオロウラシル、オキシリプラチン（エロキサチン（登録商標））、及びイリノテカン（カンプトサール（登録商標））の化学療法レジメン、又は上記個々の薬剤、若しくは各々と組み合わせた化学療法レジメン、若しくはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ジブ−アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標））、ラムシルマブ（サイラムザ（登録商標））などのＶＥＧＦを標的とする薬剤と組み合わせた化学療法レジメンのいずれかである。
【０２１２】
本発明の特定の実施形態では、治療されるがんが黒色腫である場合、少なくとも１つの追加の治療薬は、アルデスロイキン、コビメチニブ（コテリック（登録商標））、ダブラフェニブ（タフィンラー（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標））、タリモジーン・ラハーパレプベック（イムリジック（登録商標））、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、トラメチニブ（メキニスト（登録商標））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグイントロン（登録商標）、シラトロン（登録商標））、組み換え型インターフェロンアルファ−２ｂ、タリモジーン・ラハーパレプベック及びベムラフェニブ（ゼルボラフ（登録商標））である。
【０２１３】
本発明の特定の実施形態では、治療されるがんが非ホジキンリンパ腫である場合、少なくとも１つの追加の治療薬は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド（サイトキサン（登録商標））、クロラムブシル、ベンダムスチン（トレアンダ（登録商標））、イホスファミド（アイフェックス（Ifex）（登録商標））など）、コルチコステロイド（プレドニゾン、デキサメタゾン（デカドロン（登録商標））など）、プラチナ薬剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキリプラチンなど）、プリン類似体（フルダラビン（フルダラ（登録商標）など）、ペントスタチン（ニペント（登録商標））、クラドリン（２−ＣｄＡ、ロイスタチン（登録商標））など）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、メトトレキサート、プラタトレキサート（フォロチン（登録商標））など）、又は他の化学療法剤（例えば、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、ミトキサントロン、エトポシド（ＶＰ−１６）、ブレオマイシンなど）である。非ホジキンリンパ腫の治療において、少なくとも１つの追加の治療薬は、例えばリツキシマブ（リツキサン（登録商標））によるモノクローナル抗体療法などの免疫療法と更に組み合わせてもよい。
【０２１４】
当業者であれば、本明細書に列挙されるがん（固形腫瘍又は血液系腫瘍を含む）の治療のための追加の標準的療法及びレジメンが既知であること、又は例えば、薬剤添付文書、ＦＤＡガイドライン、米国がん協会（例えば、ｈｔｔｐｓ／／ｗｗｗ＿ｃａｎｃｅｒ＿ｏｒｇのウェブサイト）などであり得る適切な参照文献を参照することによって決定され得ることを認識するであろう。この追加の標準療法は、本発明の方法において、可能な「少なくとも１つの追加の治療薬」の範囲に含まれることが意図される。
【０２１５】
特定の実施形態では、本発明は、（ａ）低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、並びに（ｂ）ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片、及び外部照射療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、集束放射線を含むがこれらに限定されない任意の形態の放射線療法、及びガンマナイフ、サイバーナイフ、Ｌｉｎａｃ、及び組織内照射（例えば、埋め込まれた放射性シード、ＧｌｉａＳｉｔｅバルーン）を含む任意の形態の放射線手術、並びに／又は外科手術を含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含むがんを治療する方法を対象とする。
【０２１６】
用いられ得る集中照射方法としては、定位放射線手術、分割定位放射線手術、及び強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）が挙げられる。定位放射線手術では、周囲の腫瘍ではない正常な組織を避けながら、放射線が腫瘍組織、例えば前立腺がんに正確に送達されることが明らかである。定位放射線手術により適用される放射線の線量は異なり得るが、典型的には、１Ｇｙ〜約３０Ｇｙであり、例えば１〜５、１０、１５、２０、２５、最大３０Ｇｙの線量を含む中間の範囲を含み得る。非侵襲的な固定デバイスのおかげで、定位放射線は、１回の処置で送達される必要はない。処置計画は、その日毎に確実に再現され得、それにより、複数回の分割放射線量を送達することが可能となる。時間をかけて腫瘍を処置するために使用される場合、放射線手術は、「分割定位放射線手術」又はＦＳＲと呼ばれる。対照的に、定位放射線手術は、１回のセッションでの処置を指す。分割定位放射線手術は、高い治療可能比、すなわち、高い比率で腫瘍細胞を死滅させ、かつ正常組織への影響が少ないこと、をもたらし得る。腫瘍及び正常組織は、高い放射線量の単回照射与と低い放射線量の複数回照射に対して、異なる反応を示す。多量の放射線量の単回照射では、低い放射線量の複数回照射よりも多くの正常組織が死滅し得る。したがって、低い放射線量の複数回照射では、正常組織を温存しながらより多くの腫瘍細胞を死滅させることができる。分割定位照射により適用される放射線量は、１Ｇｙ〜約５０Ｇｙの範囲で様々であり得、例えば、１〜５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、最大５０Ｇｙの寡分割（hypofractionated）線量を含む中間の範囲を含み得る。強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）もまた使用することができる。ＩＭＲＴは、高精度三次元原体照射法（３ＤＣＲＴ）の改良型であり、これは、コンピュータ制御の線形加速器を使用して正確な放射線量を悪性腫瘍又は腫瘍内部の特定の部位に送達し、多葉コリメーター（ＭＬＣ）を使用して、各放射線ビームの輪郭を、ビーム視点（beam's eye view）（ＢＥＶ）から標的の輪郭に合うように形成し、それにより多数のビームを生成する。ＩＭＲＴでは、放射線ビームの強度を複数の少量に変調することにより、放射線量を、腫瘍の三次元（３Ｄ）形状に対しより精密に一致させることができる。したがって、ＩＭＲＴでは、周囲の正常で重要な構造への線量を最小限に抑えつつ、より高い放射線量を腫瘍内部の領域に集中させることができる。ＩＭＲＴでは、例えば、腫瘍が脆弱な構造、例えば、脊髄、主要臓器、又は血管などを覆っている場合、治療体積を腫瘍の凹んだ形状に一致させる能力が向上する。細胞コンディショナーとして使用するのに好適な放射線源は、固体と液体との両方を含む。
【０２１７】
ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又は抗原結合断片は、抗体と医薬的に許容される担体とを含む好適な医薬組成物中で提供され得る。担体は、ＣＤ４０に結合するアゴニスト抗体と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルであり得る。このようなビヒクルは、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの液体であってよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを用いることができる。これらの溶液は滅菌され、一般には粒子状物質を含まない。これらは、通常の周知の滅菌技術（例えば、濾過）によって滅菌することができる。上記組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤並びに着色剤などを含有してもよい。そのような医薬製剤中のＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の濃度は、幅広く異なってよく、すなわち約０．５重量％未満から、通常は少なくとも約１重量％まで、最大で１５重量％又は２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％又は５０重量％までであってよく、選択される特定の投与様式に従って、必要とされる用量、流体体積、粘度などに主に基づいて選択される。好適なビヒクル及び製剤（他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む）は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｄ．，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  ２００６，Ｐａｒｔ  ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｐ  ６９１−１０９２に記載されており、特にｐｐ．９５８−９８９を参照されたい。
【０２１８】
ヒトＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、任意の好適な経路によって、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）注入又はボーラス注射によって非経口的に、又は筋肉内に、又は皮下に、又は腹腔内に対象に投与されてもよい。静脈内注入は、例えば、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０若しくは２４０分間、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２時間にわたって投与されてもよい。
【０２１９】
対象に投与される用量は、場合によっては、０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ若しくは約５ｍｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、又は約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ若しくは約２４ｍｇ／ｋｇ、又は例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０ｍｇ／ｋｇであり得るが、更に多量、例えば約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０２２０】
固定単位用量、例えば、５０、１００、２００、５００又は１０００ｍｇを投与してもよく、又は用量は、患者の体表面積に基づいて、例えば、５００、４００、３００、２５０、２００、又は１００ｍｇ／ｍ２であってもよい。通常、１〜８回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８回）が投与され得るが、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、又はそれよりも多い用量を投与してもよい。
【０２２１】
ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月又はそれ以上後に反復してもよい。治療コースを繰り返してもよく、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。
【０２２２】
ＣＤ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、維持療法により、６、７、８、９、１０、１１、１２ヵ月以上の期間、例えば、１週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、又は６ヶ月毎に１回投与され得る。
【０２２３】
例えば、ＣＤ４０に特異的に結合する本発明のアゴニスト抗体又はその抗原結合断片は、１日当たり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇの量の１日投薬量として、治療の開始後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０週目のうちの少なくとも１週に、又はこれらの任意の組み合わせで、２４、１２、８、６、４、又は２時間毎の単一用量又は分割用量を使用して、又はこれらの任意の組み合わせで、提供され得る。
【０２２４】
有効成分として低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤を含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術によって化合物を医薬担体とよく混合することによって調製され得る。担体は、望ましい投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて、様々の形態をとってよい。それゆえに、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。経口固形製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水から構成され、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加されてもよい。注射用の懸濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
【０２２５】
本発明の薬学的組成物を調製するために、有効成分としての低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば、経口又は筋肉内等の非経口に応じて様々な形態をとることができる。組成物を経口剤形態で調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣又は腸溶コーティングしてもよい。非経口用の担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯など毎に、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。特定の実施形態では、本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射剤、坐剤、小さじ１杯などの単位用量単位当たり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約５ｍｇ、１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ約６００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ）又は、その中の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．７５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲の投与量で与えられてもよい。しかし、患者の要求、治療する状態の重症度、及び用いる化合物に応じて投薬量を変えてよい。連日投与又は間欠投与のいずれを用いてもよい。
【０２２６】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは送気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位投薬剤形である。あるいは、本組成物は、１週間に１回又は１カ月に１回の投与に好適な形態で提供され得る。例えば、筋肉注射用のデポ剤を提供するようデカン酸塩など活性化合物の不溶性塩を構成することもできる。錠剤などの固体組成物の調製に関しては、主要な活性成分は、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムなどの従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物の均質混合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等に有効な投与形態に容易に細分され得るように、活性成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体の事前処方組成物は、次に０．１〜約２０００ｍｇ、又はそれらのうちの任意の量若しくは範囲の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位投与形態に細分される。組成物の錠剤若しくは丸剤は、コーティングされ、又は他の方法により調合され、持続的作用の利点を付与する投薬剤形を提供し得る。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗する働きをし、かつその内核成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。かかる腸溶性の層又はコーティングには様々な物質を使用することができ、かかる物質は、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多くのポリマー酸を含む。
【０２２７】
本発明の新規組成物を経口投与又は注射により組み込み得る液剤の剤形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び、綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくはピーナッツ油などの食用油による、香味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の製薬用賦形剤が挙げられる。水性懸濁液用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０２２８】
本発明の特定の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効成分としての低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され得、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができ、その後、一緒に別々に組み合わされ得る。更なる医薬組成物を調製するために、有効成分としての低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され得、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。薬学的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２９】
薬学的組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって出版された、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編集のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−３、Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ編集のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編集のＰｈａｒＭＡＣＥｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２などの多くの出版物に記載されており、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３０】
低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の１日用量は、投与期間当たりの成人１名当たり、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの広範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲で変化し得る。経口投与について、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、好ましくは、治療される患者に対する投与量を症状に合わせて調整するために、約０．１、０．５、１、２、２．５、４、５、７．５、６、１０、１２、１５、１６、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、１２００、１２５０、１５００、１７５０又は２０００ミリグラムの有効成分（複数可）を含有する錠剤の形態で提供され得る。有効量の有効成分（複数可）は、通常、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．７５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲の投与量レベルで供給される。活性成分（複数可）は、同時に、順次に、別々に又は単一投与形態で、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０２３１】
投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される特定の化合物、併用療法、又は組み合わせ療法、投与様式（複数可）、製剤（複数可）の力価（複数可）、及び疾患又は病状の進行によって変化するだろう。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与回数をはじめとする、治療を受ける特定の患者に関連する因子により、結果として投薬量の調整が必要になる。
【０２３２】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【０２３３】
実施例１：ＭＣ３８腫瘍サイズアッセイ
雌性のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、試験の１日目では８週齢であり、１８．１〜２３．８ｇのＢＷ範囲を有した。動物は、自由に水（逆浸透、１ｐｐｍの塩素）、及び１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪及び５．０％の粗繊維から構成されるＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を摂取した。２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）及び４０〜６０％湿度にて１２時間の光サイクルで静止マイクロアイソレーター内のガンマ線滅菌済Ｅｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）床敷にマウスを収容した。
【０２３４】
腫瘍細胞の培養
ＭＣ３８マウス結腸がん細胞を、１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸塩、及び２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。細胞培養物を、３７℃の加湿インキュベーター内、５％  ＣＯ２及び９５％空気の雰囲気中で、組織培養フラスコで維持した。
【０２３５】
腫瘍移植及び測定
移植に使用するＭＣ３８結腸細胞を、対数増殖中に回収し、冷ＰＢＳ中に再懸濁した。移植前にマウスをイソフルランで麻酔した。各マウスの右脇腹部に、１×１０６個の腫瘍細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を皮下注射し、腫瘍体積が３５０〜５００ｍｍ３の標的範囲に近づく様子について腫瘍を監視した。腫瘍移植の１７日後、試験の１日目に、それぞれの腫瘍体積が２５６〜５５０ｍｍ３の範囲である動物を、群平均腫瘍体積が３６３〜３６８ｍｍ３である１４群（ｎ＝１０）に分類した。ノギスを用いて２次元で腫瘍を１週間に２回測定した。腫瘍サイズは、以下の式を使用して算出した。
【０２３６】
【数１】
2020510673.tif 000011
式中、ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ）であり、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３と同等であると仮定して推定した。
【０２３７】
試験化合物
式（Ｉ）の化合物、ラットＩｇＧ２ａ（クローン２Ａ３）（５．５５ｍｇ／ｍＬ、ロット番号５６７９−２−４−５−６／０６１５及び９．１２ｍｇ／ｍＬ、ロット番号ＰＲＣ−４／２９／２０１５）、及び抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５、７．２４ｍｇ／ｍＬ、ＢｉｏＸＣｅｌｌから購入、抗マウスＣＤ４０、Ｃｌｏｎｅ：ＦＧＫ４５、ＳＫＵ：ＢＥ００１６−２、ロット番号５３４５／０５１５）、及び抗ＣＳＦ１Ｒ（８．５２ｍｇ／ｍＬ、ＢｉｏＸＣｅｌｌから購入、抗マウスＣＳＦ１Ｒ（ＣＤ１１５）、Ｃｌｏｎｅ：ＡＦＳ９８、ＳＫＵ：ＢＥ０２１３、ロット番号５８６８／０９１５）を試験化合物として、単独で、及び組み合わせて使用した。式（Ｉ）の化合物を室温で保存し、抗体ストック溶液を受領時に４℃で保存した。
【０２３８】
投与の各週、式（Ｉ）の化合物を０．５％  ＨＰＭＣに溶解させて、１．０ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与溶液を４℃で保存し、光から保護した。原液のアリコートをＰＢＳで希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得ることによって、ラットＩｇＧ２ａアイソタイプ及び抗ＣＳＦ１Ｒの投与溶液を毎日新たに調製した。投与溶液を４℃で保存し、光から保護した。原液のアリコートをＰＢＳで希釈して、０．１ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得て、抗ｍＣＤ４０投与溶液を毎日新たに調製した。投与溶液を４℃で保存し、光から保護した。
【０２３９】
治療／手順
試験の１日目に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの１４個の群（ｎ＝１０）が、以下のプロトコルに従って投与を開始した。
【０２４０】
【表２】
2020510673.tif 000012
【０２４１】
ビヒクル（０．５％  ＨＰＭＣ）及び式（Ｉ）の化合物を経口投与した（ｐ．ｏ．）。ラットＩｇＧ２ａアイソタイプ対照、抗ｍＣＤ４０、及び抗ＣＳＦ１Ｒを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ラットＩｇＧ２ａ（２Ａ３）を５ｍｇ／ｋｇで投与した。式（Ｉ）の化合物及び抗ＣＳＦ１Ｒを１０ｍｇ／ｋｇで投与し、抗ｍＣＤ４０を１ｍｇ／ｋｇで投与した。全ての動物について投与量は、１０ｍＬ／ｋｇ（２０ｇのマウス当たり０．２ｍＬ）とし、体重に対して調整した。
【０２４２】
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析
腫瘍は、１週間に２回ノギスを使用して測定した。試験エンドポイントは、最初に、対照群における１５００ｍｍ３の平均腫瘍体積又は１８日目のいずれか先に条件を満たした方として規定した。ＴＧＩ（腫瘍増殖阻害）分析を１５日目に行った。１５日目における動物数ｎについてＭＴＶ（ｎ）、すなわち腫瘍体積中央値を、各群について決定した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ％）は、指定された対照群（群１）のＭＴＶと薬剤治療群のＭＴＶとの間の差として規定し、対照群のＭＴＶの百分率として以下のように表した。
【０２４３】
【数２】
2020510673.tif 000013
【０２４４】
ＴＧＩ分析のためのデータセットは、治療関連又は非治療関連の原因により死亡したものを除いて、群内の全ての動物を含んだ。
【０２４５】
腫瘍増殖遅延
腫瘍増殖について動物を６１日目まで個々に監視した。試験プロトコルにより、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値に基づき、治療群を対照群と比較する、腫瘍増殖遅延アッセイを規定した。腫瘍が１５００ｍｍ３体積のエンドポイントに達したときに、各動物の腫瘍進行（ＴＰ）を記録した。各マウスのＴＴＥを、以下の式から算出した。
【０２４６】
【数３】
2020510673.tif 000014
式中、Ｂは切片であり、ｍは、ログ変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られる線の傾きである。データセットは、試験エンドポイント体積を超えた最初の観察、及びエンドポイント体積に到達する直前の３つの連続した観察を含んだ。エンドポイントに到達しなかった動物は、試験の終わりに安楽死させ、試験の最終日（６１日目）に等しいＴＴＥ（エンドポイントまでの時間）値を割り当てた。ログ変換された計算されたＴＴＥが、エンドポイントに到達する前の日に先行するか、又は腫瘍体積エンドポイントに到達する日を超えた場合、線形補間を行ってＴＴＥを近似した。
【０２４７】
６１日目のＭＴＶ（ｎ）は、最終日に生存し、腫瘍が体積エンドポイントに達しなかった動物の数ｎの腫瘍体積中央値として規定した。治療関連（ＴＲ）の原因により死亡したと判定された動物には、死亡した日に等しいＴＴＥ値を割り当てた。非治療関連（ＮＴＲ）の原因により死亡した動物は分析から除外した。治療結果を腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）から評価した。ＴＧＤは対照群と比較した治療群のＴＴＥ中央値の増加として以下のように定義した。
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
対照群のＴＴＥ中央値の日数、又は以下のようにパーセントとして表現される。
【０２４８】
【数４】
2020510673.tif 000015
式中、Ｔ＝治療群のＴＴＥ中央値であり、Ｃ＝対照群のＴＴＥ中央値である。
【０２４９】
退縮応答の基準
治療有効性はまた、退縮応答の数からも決定された。治療は、動物における腫瘍の部分奏効（ＰＲ）又は完全奏効（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ応答では、試験中の３つの連続した測定値について腫瘍体積は１日目の腫瘍体積の５０％以下であり、これら３つの測定値のうちの１つ又は２つ以上について、１３．５ｍｍ３以上であった。ＣＲ応答では、腫瘍体積は、試験中の３つの連続した測定値について１３．５ｍｍ３未満であった。試験の最終日にＣＲ応答を有する動物を、腫瘍を含まない生き残り（ＴＦＳ）として更に分類した。
【０２５０】
毒性
動物を、試験の最初の５日間毎日秤量し、その後に週２回秤量した。健康及び治療に関連するなんらかの有害なＴＲ副作用の明白な徴候についてマウスをこまめに観察し、注目すべき臨床所見を記録した。個々の体重減少をプロトコル毎に監視し、体重減少が１回の測定で３０％を超えたか、又は３回の測定で２５％を超えた動物を、健康上の理由でＴＲ死として安楽死させた。群平均体重が回復した場合、その群における投与を再開した。但し、より低用量又はより低頻度の投与スケジュールで再開した。許容可能な毒性は、試験中に２０％未満の群平均ＢＷ減少、及び治療された１０匹の動物における１匹以下のＴＲ死、すなわち１０％のＴＲ死とし規定した。より強い毒性をもたらす投与レジメンは、いずれも最大耐量（ＭＴＤ）を超えるものとみなされた。死亡は、それが臨床的徴候及び／又は剖検により証明されるように治療の副作用に起因する場合、ＴＲとして分類され、又は投与期間中又は最後の投与から１４日以内の未知の原因に起因する場合、ＴＲとして分類された。死亡が治療関連ではなく、腫瘍モデルに関連したという証拠がある場合、ＮＴＲとして分類された。ＮＴＲ死亡は、ＮＴＲａ（事故又は人的ミスに起因する）、ＮＴＲｍ（剖検により確認された浸潤又は転移による腫瘍播種に起因する）、及びＮＴＲｕ（不明の原因に起因する）に分類した。
【０２５１】
統計分析：
Ｗｉｎｄｏｗｓ  ６．０７のＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を、グラフ表現及び統計分析のために使用した。両側統計解析を有意水準Ｐ＝０．０５で実施した。Ｐｒｉｓｍは、Ｐ＞０．０５で有意でない（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ≦０．０５で有意である（「＊」で表される）、０．００１＜Ｐ≦０．０１で非常に有意である（「＊＊」）、及びＰ≦０．００１で極めて有意である（「＊＊＊」）、と検定結果を要約する。統計的有意性の検定は、群間の差の大きさについての評価を提供しないため、全ての有意水準は有意であるか、又は有意ではないかのいずれかとして記載された。許容可能な毒性の限界を超えたレジメンを有する群は、統計的に評価しなかった。
【０２５２】
２つの群の１５日目における腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）の差についての統計分析を、マン・ホイットニーＵ検定を使用して行った。生存率をカプラン・マイヤー法により分析した。ログランク検定（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）及びＧｅｈａｎ−Ｂｒｅｓｌｏｗ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定により、ＴＴＥ値に基づいて、２つの群の全生存経験（生存曲線）間の差の有意性を決定した。動物が腫瘍サイズを理由に試験を終えた場合、その動物について記録された最終腫瘍体積を、その後の時点で体積中央値を計算するために使用されるデータと共に含めた。
【０２５３】
有効性の結果
試験された群の総合的な腫瘍応答は、以下の表２に列挙されるとおりであった。ＴＴＥ中央値は、上記手順で定義されるようなエンドポイントまでの時間の中央値である。Ｔ−Ｃは、対照群と治療群とのエンドポイントまでの時間差である。ＴＧＤ％は、上記記載のとおりに算出される、腫瘍増殖遅延率である。ＭＴＶは、分析日の動物の個体数についての腫瘍体積中央値を表し、（ｎ）は動物の個体数を表す。退縮は、ＰＲ（部分的）、ＣＲ（完全）又はＴＦＳ（腫瘍を含まない生き残り）として定義された。
【０２５４】
【表３】
2020510673.tif 000016
【０２５５】
試験した群の腫瘍増殖阻害結果は、以下の表３に列挙されるとおりであった。ＭＴＶは、分析日の動物の個体数についての腫瘍体積中央値を表し、（ｎ）は動物の個体数を表す。ＴＧＩ％は、対照群１と比較した腫瘍増殖阻害率（％）を表し、上記手順で定義したように計算される。退縮はＰＲ（部分的）又はＣＲ（完全）として規定した。ＢＷは、群の全ての動物についての平均体重の変化を列挙する。
【０２５６】
【表４】
2020510673.tif 000017
【０２５７】
対照マウスにおける腫瘍増殖（群１）
群１のマウスは、ラットＩｇＧ２ａ（２Ａ３）アイソタイプ対照を５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．で投与され、全てのＴＧＩ及びＴＧＤの算出及び統計比較のための対照として機能した。１５日目のＭＴＶ（１０）は、１７４３ｍｍ３であり、２８８〜３０３５ｍｍ３の範囲であった。１５．０日のＴＴＥ中央値は、６１日間の試験において４６．０日の最大Ｔ−Ｃ（３０７％）をもたらした。１０匹全ての対照腫瘍は、９．３〜４５日のＴＴＥの範囲で１５００ｍｍ３の体積まで進行した。群１対照の腫瘍増殖中央値は進行性であった。
【０２５８】
ビヒクル治療マウスにおける腫瘍増殖（群２）
群２は、ビヒクルをｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、１４６０ｍｍ３であり、又は有意でない１６％のＴＧＩであった。１０匹全ての動物は腫瘍エンドポイントに達し、ＴＴＥ中央値は１６．０日であり、又は有意でない７％のＴＧＤであった。群２の動物の腫瘍増殖中央値は、群１の動物の腫瘍増殖中央値と非常に類似していた。
【０２５９】
抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）単独療法に対する応答（群３及び１２）
群３は、１、５及び９日目に、１ｍｇ／ｋｇの抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、７５７ｍｍ３であり、又は有意でない５７％のＴＧＩであった。ＴＴＥ中央値は、有意でない６９％のＴＧＤに対応する２５．４日であった。６１日目に１２６８ｍｍ３の腫瘍体積を有する生き残りが１匹存在した。
【０２６０】
群１２は、４、８、１２日目に、１ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、１４１１ｍｍ３であり、又は有意でない１９％のＴＧＩであった。ＴＴＥ中央値は、有意でない１９％のＴＧＤに対応する１７．９日であった。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物の単剤療法に対する応答（群４及び１４）
群４は、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、１３７６ｍｍ３であり、又は有意でない２１％のＴＧＩであった。ＴＴＥ中央値は、有意でない１７％のＴＧＤに対応する１７．５日であった。
【０２６２】
群１４は、４日目に開始して、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、２１６５ｍｍ３であり、又は有意でない−２４％のＴＧＩであった。ＴＴＥ中央値は、有意でない−２４％のＴＧＤに対応する１１．４日であった。
【０２６３】
抗ＣＳＦ１Ｒによる単独療法に対する応答（群５及び１３）
群５は、１、５、及び９日目に、１０ｍｇ／ｋｇで抗ＣＳＦ１Ｒをｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、１４７９ｍｍ３であり、又は有意でない１５％のＴＧＩであった。ＴＴＥ中央値は、有意でない５％のＴＧＤに対応する１５．８日であった。
【０２６４】
群１３は、４、８、及び１２日目に、１０ｍｇ／ｋｇで抗ＣＳＦ１Ｒをｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（９）は、１２６８ｍｍ３であり、又は有意でない２７％のＴＧＩであった。１匹の動物は、ＴＰのために試験から既に除外されていた。ＴＴＥ中央値は、有意でない１０％のＴＧＤに対応する１６．５日であった。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物及び抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による組み合わせ療法（群６、８及び９）に対する応答
群６は、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。また１、５及び９日目に１ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は６２５ｍｍ３であり、又は有意な６４％のＴＧＩ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）であった。結果は、式（Ｉ）の化合物で治療された動物の群４と比較した場合に有意であったが（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合は有意でなかった。ＴＴＥ中央値は、２０３％のＴＧＤに対応する４５．５日であった。６１日目に２ｍｍ３のＭＴＶ（４）を有する４匹の生き残りが存在した。ＴＦＳ（腫瘍を含まない生き残り）として試験を終了した動物には３匹のＰＲ及び１匹のＣＲが存在した。群６の生存の延長は、群１の対照動物（Ｐ＜０．００１、ログランク）、群４の式（Ｉ）の化合物で治療された動物（Ｐ＜０．０１、ログランク）、及び群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物（Ｐ＜０．０５、ログランク）と比較した場合、有意であった。
【０２６６】
群８は、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。また４、８及び１２日目に、１ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は９００ｍｍ３であり、又は有意な４８％のＴＧＩ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）であった。また結果は、群４の式（Ｉ）の化合物で治療された動物と比較した場合に有意であったが（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）、群１２の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合は有意でなかった。ＴＴＥ中央値は、２８０％のＴＧＤに対応する５７．０日であった。６１日目に６３ｍｍ３のＭＴＶ（５）を有する５匹の生き残り及び５匹のＰＲが存在した。群８の生存の延長は、群１の対照動物、群４の式（Ｉ）の化合物で治療された動物、及び群１２の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合、有意であった（全ての比較についてＰ＜０．００１、ログランク）。
【０２６７】
群９は、１、５及び９日目に１ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。また４日目に開始して、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、７９５ｍｍ３であり、又は有意でない５４％のＴＧＩであった。結果は、群１４の式（Ｉ）の化合物で治療された動物と比較した場合に有意であったが（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合は有意でなかった。ＴＴＥ中央値は、９４％のＴＧＤに対応する２９．１日であった。６１日目に４ｍｍ３の腫瘍体積を有する１匹のＴＦＳが存在した。群９の生存の延長は、群１の対照動物、群１４の式（Ｉ）の化合物で治療された動物、及び群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合、有意でなかった。
【０２６８】
抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）及び抗ＣＳＦ１Ｒによる組み合わせ療法に対する応答（群７、１０、及び１１）
群７は、１、５及び９日目に１ｍｇ／ｋｇの抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒのいずれをもｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（９）は、１１８３ｍｍ３であり、又は有意でない３２％のＴＧＩであった。１匹の動物を、８日目にｎＴＲｕ（未知の病因による非治療関連死）として健康上の理由から安楽死させた。結果は、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物又は群５の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物と比較した場合は有意でなかった。ＴＴＥ中央値は、１９％のＴＧＤに対応する１７．９日であった。６１日目にごくわずかな腫瘍体積を有する１匹の生き残り（ＣＲ／ＴＦＳ）が存在した。群７の生存の延長は、群１の対照動物、群５の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物、及び群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合、有意でなかった。
【０２６９】
群１０は、１、５及び９日目に１０ｍｇ／ｋｇで抗ＣＳＦ１Ｒをｉ．ｐ．投与され、４、８及び１２日目に１ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は８１８ｍｍ３であり、又は有意な５３％のＴＧＩであった（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ、表３）。また結果は、群５の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物と比較した場合は有意であったが（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）、４、８及び１２日目に抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された群１２の動物と比較した場合は有意でなかった。ＴＴＥ中央値は、７５％のＴＧＤに対応する２６．２日であった。６１日目に４ｍｍ３のＭＴＶ（３）を有する３匹の生き残りが存在した。１匹のＰＲ及び２匹のＣＲ／ＴＦＳが存在した。群１０の生存の延長は、群１の対照動物（Ｐ＜０．０１、ログランク）及び群５の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物（Ｐ＜０．０５、ログランク）と比較した場合、有意であったが、群１２の動物と比較した場合、有意でなかった。
【０２７０】
群１１は、１、５及び９日目に１ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与され、４、８及び１２日目に１０ｍｇ／ｋｇで抗ＣＳＦ１Ｒをｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は２８８ｍｍ３であり、又は有意な８３％のＴＧＩ（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ、表３）であった。結果は、群１３の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物、又は群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合に有意でなかった。ＴＴＥ中央値は、１２３％のＴＧＤに対応する３３．５日であった。６１日目に１４ｍｍ３のＭＴＶ（３）を有する３匹の生き残り及び４匹のＰＲが存在した。群１１の生存の延長は、群１の対照動物及び群１３の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物と比較した場合、有意であった（両方の比較についてＰ＜０．０５、ログランク）が、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合、有意でなかった。
【０２７１】
発明の概要
抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）の３回の投与による治療は、１日目から開始して投与するか（５７％のＴＧＩ、Ｐ＞０．０５）４日目から開始して投与するか（１９％のＴＧＩ、Ｐ＞０．０５）にかかわらず有意でない結果をもたらした。抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による治療が４日目（１９％のＴＧＤ）ではなく、１日目（６９％のＴＧＤ）から開始した場合に動物に腫瘍成長の遅延がもたらされた。しかし、結果は、どちらの投与計画についても有意ではなかった（両方の比較についてＰ＞０．０５）。１日目に開始して１日２回投与するか（２１％のＴＧＩ、Ｐ＞０．０５）又は４日目に開始して１日２回投与するか（−２４％のＴＧＩ、Ｐ＞０．０５）にかかわらず、式（Ｉ）の化合物で治療された動物は、有意なＴＧＩを示さなかった。式（Ｉ）の化合物により単独療法で治療された動物には、有意な延命効果は与えられなかった（１日目投与について１７％のＴＧＤ及び４日目投与について−２４％のＴＧＤ、両方の比較についてＰ＞０．０５）。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物と抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）との組み合わせ群を、抗体を両方とも１日目に投与する場合（群６）、式（Ｉ）の化合物を１日目に、抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）を４日目に投与する場合（群８）、又は抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）を１日目に、式（Ｉ）の化合物を４日目に投与する場合（群９）で評価した。得られた６４％（群６）及び４８％（群８）のＴＧＩは、対照群と比較して有意であったが（両方の比較についてｐ＜０．０１）、群９のＴＧＩ（５４％のＴＧＩ）は有意でなかった。全ての場合において、結果は、等量の式（Ｉ）の化合物による単独療法と比較した場合には有意であったが（全ての比較についてｐ＜０．０５）、等量の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による単独療法と比較した場合には有意でなかった。有意な生存の延長をもたらしたこれらの組み合わせ療法による治療は、群６（２０３％のＴＧＤ、４匹の生き残り、３匹のＰＲ、１匹のＣＲ／ＴＦＳ）、及び群８（２８０％のＴＧＤ、５匹の生き残り、５匹のＰＲ、両方の比較についてＰ＜０．００１）であった。群９の結果（９４％のＴＧＤ、１匹のＴＦＳ）は有意ではなかった。また、群６及び８の結果は、等量の式（Ｉ）の化合物による単独療法（群６についてｐ＜０．０１、及び群８についてｐ＜０．００１）、及び等量の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による単独療法（群６についてｐ＜０．０５、及び群８についてｐ＜０．００１）と比較した場合、有意であった。
【０２７３】
したがって、式（Ｉ）の化合物／抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による組み合わせ療法は、式（Ｉ）の化合物による治療を４日目に開始しない限り、有意なＴＧＩ及び生存の延長をもたらした。
【０２７４】
抗ＣＳＦ１Ｒと抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）との組み合わせ群を、抗体を両方とも１日目に投与する場合（群７）、抗ＣＳＦ１Ｒを１日目に、抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）を４日目に投与する場合（群１０）、又は抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）を１日目に、抗ＣＳＦ１Ｒを４日目に投与する場合（群１１）で評価した。治療のうちの１つが４日目に開始された場合、組み合わせ療法は最も効果的であった。得られた５３％（群１０）及び８３％（群１１）のＴＧＩは、対照群と比較して有意であったが（Ｐ＜０．０５）、群７のＴＧＩ（３２％）は有意でなかった。群１０のみ、等量の抗ＣＳＦ１Ｒによる単独療法と比較して有意であった（Ｐ＜０．０１）。有意な生存の延長をもたらした組み合わせ療法は、群１０（７５％のＴＧＤ、３匹の生き残り、１匹のＰＲ、２匹のＣＲ／ＴＦＳ、Ｐ＜０．０１）、及び群１１（１２３％のＴＧＤ、３匹の生き残り、４匹のＰＲ、Ｐ＜０．０５）のみであった。群７の結果（１９％のＴＧＤ、１匹のＴＦＳ）は有意ではなかった。群１０及び１１の結果は、等量の抗ＣＳＦ１Ｒによる単独療法（両方の比較についてＰ＜０．０５）と比較した場合、有意であったが、等量の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による単独療法と比較した場合、有意でなかった。
【０２７５】
したがって、抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）及び抗ＣＳＦ１Ｒによる組み合わせ療法は、１つの被験物質が４日目に投与を開始される限り、対照動物と比較して有意なＴＧＩ及び生存の延長をもたらした。
【０２７６】
実施例２：ＣＴ２６腫瘍サイズアッセイ
方法及び材料
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃ  ＡｎＮｃｒ１、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、試験の１日目で８週齢であり、１５．５〜１９．９ｇのＢＷ範囲を有した。動物は、自由に水（逆浸透膜ろ過、１ｐｐｍの塩素）、及び１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪及び５．０％の粗繊維から構成されるＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を摂取した。２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）及び４０〜６０％湿度にて１２時間の光サイクルで静止マイクロアイソレーター内のガンマ線滅菌済Ｅｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）床敷にマウスを収容した。
【０２７７】
腫瘍細胞の培養
ＣＴ２６マウス結腸がん細胞を、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸塩、及び２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で増殖させた。細胞を、３７℃の加湿インキュベーター内、５％  ＣＯ２及び９５％空気の雰囲気中で、組織培養フラスコで培養した。
【０２７８】
腫瘍移植及び測定
移植に使用するＣＴ２６結腸細胞を、対数増殖中に回収し、冷ＰＢＳ中に再懸濁した。各マウスの右脇腹部に３×１０５個の腫瘍細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を皮下注射し、腫瘍体積が７５〜１２５ｍｍ３の標的範囲に近づく様子について腫瘍を監視した。腫瘍移植の１４日後、試験の１日目に、それぞれの腫瘍体積が７５〜１２５ｍｍ３の範囲である動物を、群平均腫瘍体積が１１８〜１１９ｍｍ３である１４群（ｎ＝１０）に分類した。ノギスを用い２次元で腫瘍を１週間に２回測定した。
【０２７９】
腫瘍サイズは、以下の式を使用して算出した。
【０２８０】
【数５】
2020510673.tif 000018
式中、ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ）であり、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３と同等であると仮定して推定した。
【０２８１】
試験化合物
式（Ｉ）の化合物、ラットＩｇＧ２ａ（クローン２Ａ３）（５．５５ｍｇ／ｍＬ）、抗ｍＣＤ４０（クローンＦＧＫ４５）（５．４６ｍｇ／ｍＬ、ＢｉｏＸＣｅｌｌから購入、抗マウスＣＤ４０、Ｃｌｏｎｅ：ＦＧＫ４５、ＳＫＵ：ＢＥ００１６−２、ロット番号４６９９／０６１４Ｂ）、及び抗ＣＳＦ１Ｒ（５．４１ｍｇ／ｍＬ、ＢｉｏＸＣｅｌｌから購入、抗マウスＣＳＦ１Ｒ（ＣＤ１１５）、Ｃｌｏｎｅ：ＡＦＳ９８、ＳＫＵ：ＢＥ０２１３、ロット番号５２４８／０８１４）を試験化合物として、単独で、及び組み合わせて使用した。式（Ｉ）の化合物を室温で保存し、抗体ストック溶液を受領時に４℃で保存した。
【０２８２】
投与の各週、式（Ｉ）の化合物を０．５％  ＨＰＭＣに溶解させて、１．０ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与溶液を４℃で保存し、光から保護した。原液のアリコートをＰＢＳで希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得て、ラットＩｇＧ２ａアイソタイプ及び抗ＣＳＦ１Ｒ投与溶液を毎日新たに調製した。投与溶液を４℃で保存し、光から保護した。原液のアリコートをＰＢＳで希釈して、０．５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得て、抗ｍＣＤ４０投与溶液を毎日新たに調製した。投与溶液を４℃で保存し、光から保護した。
【０２８３】
治療／手順
試験の１日目に、ＢＡＬＢ／ｃマウスの１４個の群（ｎ＝１０）が、以下のプロトコルに従って投与を開始した。
【０２８４】
【表５】
2020510673.tif 000019
【０２８５】
ビヒクル（０．５％  ＨＰＭＣ）及び式（Ｉ）の化合物を経口投与した（ｐ．ｏ．）。ラットＩｇＧ２ａアイソタイプ対照、抗ｍＣＤ４０、及び抗ＣＳＦ１Ｒを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ラットＩｇＧ２ａ（２Ａ３）、式（Ｉ）の化合物及び抗ＣＳＦ１Ｒを１０ｍｇ／ｋｇで投与した。抗ｍＣＤ４０を５ｍｇ／ｋｇで投与した。全ての動物について投与量は、１０ｍＬ／ｋｇ（２０ｇのマウス当たり０．２ｍＬ）であり、体重に対して調整した。
【０２８６】
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析
腫瘍は、１週間に２回ノギスを使用して測定した。試験エンドポイントは、最初に、対照群における１５００ｍｍ３の平均腫瘍体積又は６０日目のいずれか先に条件を満たした方として定義された。１５日目をＴＧＩ分析のために選択した。１５日目における動物数ｎについてＭＴＶ（ｎ）、すなわち腫瘍体積中央値を、各群について決定した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ％）は、指定された対照群（群１）のＭＴＶと薬剤治療群のＭＴＶとの間の差として定義され、対照群のＭＴＶの百分率として以下のように表された。
【０２８７】
【数６】
2020510673.tif 000020
【０２８８】
ＴＧＩ分析のためのデータセットは、治療関連（ＴＲ）又は非治療関連（ＮＴＲ）による死亡が原因であるものを除いて、群内の全ての動物を含む。
【０２８９】
腫瘍増殖遅延
腫瘍増殖について動物を３９日目まで個々に監視した。試験プロトコルにより、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値に基づき、治療群を対照群と比較する、腫瘍増殖遅延アッセイを規定した。腫瘍が１５００ｍｍ３体積のエンドポイントに達したときに、各動物の腫瘍進行（ＴＰ）を記録した。各マウスのＴＴＥを、以下の式から算出した。
【０２９０】
【数７】
2020510673.tif 000021
式中、Ｂは切片であり、ｍは、ログ変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られる線の傾きである。データセットは、試験エンドポイント体積を超えた最初の観察、及びエンドポイント体積に到達する直前の３つの連続した観察から構成された。エンドポイントに到達しなかった動物は、試験の終わりに安楽死させ、試験の最終日に等しいＴＴＥ値を割り当てた（３９日目）。ログ変換された計算されたＴＴＥが、エンドポイントに到達する前の日に先行するか、又は腫瘍体積エンドポイントに到達する日を超えた場合、線形補間を行ってＴＴＥを近似した。３９日目のＭＴＶ（ｎ）は、最終日に生存し、腫瘍が体積エンドポイントに達しなかった動物の数ｎの中央値腫瘍体積として規定した。治療関連（ＴＲ）の原因により死亡したと判定された動物には、死亡した日に等しいＴＴＥ値を割り当てた。非治療関連（ＮＴＲ）の原因により死亡した動物は分析から除外した。治療結果を腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）から評価した。ＴＧＤは対照群と比較した治療群の中央値ＴＴＥの増加として以下のように定義した。
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
対照群のＴＴＥ中央値の日数、又は以下のようにパーセントとして表現される。
【０２９１】
【数８】
2020510673.tif 000022
式中、Ｔ＝治療群のＴＴＥ中央値であり、Ｃ＝対照群のＴＴＥ中央値である。
【０２９２】
退縮応答の基準
治療有効性はまた、退縮応答の数からも決定された。治療は、動物における腫瘍の部分奏効（ＰＲ）又は完全奏効（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ応答では、試験中の３つの連続した測定値について腫瘍体積は１日目の腫瘍体積の５０％以下であり、これら３つの測定値のうちの１つ又は２つ以上について、１３．５ｍｍ３以上であった。ＣＲ応答では、腫瘍体積は、試験中の３つの連続した測定値について１３．５ｍｍ３未満であった。試験の最終日にＣＲ応答を有する動物を、腫瘍を含まない生き残り（ＴＦＳ）として更に分類した。
【０２９３】
毒性
動物を、試験の最初の５日間毎日秤量し、その後に週２回秤量した。健康及び治療に関連する（ＴＲ）なんらかの有害な副作用の明白な徴候についてマウスをこまめに観察し、注目すべき臨床所見を記録した。個々の体重減少をプロトコル毎に監視し、体重減少が１回の測定で３０％を超えたか、又は３回の測定で２５％を超えた動物を、健康上の理由でＴＲ死として安楽死させた。群平均体重が回復した場合、その群における投与を再開した。但し、より低用量又はより低頻度の投与スケジュールで再開した。許容可能な毒性は、試験中に２０％未満の群平均ＢＷ減少、及び治療された１０匹の動物における１匹以下のＴＲ死、すなわち１０％のＴＲ死とし規定した。より強い毒性をもたらす投与レジメンは、いずれも最大耐量（ＭＴＤ）を超えるものとみなされた。死亡は、それが臨床的徴候及び／又は剖検により証明されるように治療の副作用に起因する場合、ＴＲとして分類され、又は投与期間中又は最後の投与から１４日以内の未知の原因に起因する場合、ＴＲとして分類された。死亡が治療関連ではなく、腫瘍モデルに関連したという証拠がある場合、ＮＴＲとして分類された。ＮＴＲ死亡は、ＮＴＲａ（事故又は人的ミスに起因する）、ＮＴＲｍ（剖検により確認された浸潤又は転移による腫瘍播種に起因する）、及びＮＴＲｕ（不明の原因に起因する）に更に分類した。
【０２９４】
統計的分析及びグラフ分析
Ｗｉｎｄｏｗｓ  ６．０７のＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を、グラフ表現及び統計分析のために使用した。生存率をカプラン・マイヤー法により分析した。ログランク検定（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）及びＧｅｈａｎ−Ｂｒｅｓｌｏｗ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定により、ＴＴＥ値に基づいて、２つの群の全生存経験（生存曲線）間の差の有意性を決定した。２つの群の１５日目における腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）の差についての統計分析を、マン・ホイットニーＵ検定を使用して行った。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  Ｄｕｎｎ検定を使用して、３群以上の比較を実施した。両側統計解析を有意水準Ｐ＝０．０５で実施した。分析は、多重比較のために補正しなかった。Ｐｒｉｓｍは、Ｐ＞０．０５で有意でない（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ≦０．０５で有意である（「＊」で表される）、０．００１＜Ｐ≦０．０１で非常に有意である（「＊＊」）、及びＰ≦０．００１で極めて有意である（「＊＊＊」）、と検定結果を要約する。統計的有意性の検定は、群間の差の大きさについての評価を提供しないため、全ての有意水準は有意であるか、又は有意ではないかのいずれかとして記載された。許容可能な毒性の限界を超えたレジメンを有する群は、統計的に評価しなかった。
【０２９５】
結果
試験された群の総合的な腫瘍応答は、以下の表４に列挙されるとおりであった。ＴＴＥ中央値は、上記手順で定義されるようなエンドポイントまでの時間の中央値である。Ｔ−Ｃは、対照群と治療群とのエンドポイントまでの時間差である。ＴＧＤ％は、上記記載のとおりに算出される、腫瘍増殖遅延率である。退縮を示した動物はいなかった。
【０２９６】
【表６】
2020510673.tif 000023
【０２９７】
試験した群の腫瘍増殖阻害結果は、以下の表５に列挙されるとおりであった。ＭＴＶは、分析日の動物の個体数についての腫瘍体積中央値を表し、（ｎ）は動物の個体数を表す。ＴＧＩ％は、対照群１と比較した腫瘍増殖阻害率（％）を表し、上記手順で定義したように計算される。退縮を示した動物はいなかった。ＢＷ  Ｎａｄｉｒは、群の全ての動物についての平均体重の変化を列挙する。
【０２９８】
【表７】
2020510673.tif 000024
【０２９９】
対照マウスにおける腫瘍増殖（群１）
群１のマウスは、ラットＩｇＧ２ａ（２Ａ３）アイソタイプ対照を１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．で投与され、全てのＴＧＩ及びＴＧＤ算出及び統計比較のための対照として機能した。１５日目のＭＴＶ（１０）は、２４９６ｍｍ３であった。１２．１日のＴＴＥ中央値は、３９日間の試験において２６．９日の最大Ｔ−Ｃ（２２２％）をもたらした。１０匹全ての対照腫瘍は、９．５〜１５．７日のＴＴＥの範囲で１５００ｍｍ３の体積まで進行した。群１の対照の腫瘍増殖中央値は進行性であった。
【０３００】
ビヒクル治療されたマウスにおける腫瘍増殖（群２）
群２は、ビヒクルをｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、１７７５ｍｍ３であり、又は有意でない２９％のＴＧＩであった。１０匹全ての動物が腫瘍エンドポイントに達し、ＴＴＥ中央値は１２．９日、又はＴＧＤは有意でない７％であった。群２の動物の腫瘍増殖中央値は、群１の動物の腫瘍増殖中央値と非常に類似していた。
【０３０１】
抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）単独療法に対する応答（群３及び１２）
群３は、５ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）を投与され、１、５及び９日目にｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は１１８８ｍｍ３であり、又は有意な５２％のＴＧＩ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ、表３）であった。ＴＴＥ中央値は、有意な４０％のＴＧＤ（Ｐ＜０．００１、ログランク）に対応する１７．０日であった。
【０３０２】
群１２は、４、８、１２日目に、５ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は１６９０ｍｍ３であり、又は有意でない３２％のＴＧＩ（Ｐ＞０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ、表３）であった。ＴＴＥ中央値は、有意な１７％のＴＧＤ（Ｐ＜０．０５、ログランク）に対応する１４．２日であった。
【０３０３】
式（Ｉ）の化合物の単独療法に対する応答（群４及び１４）
群４は、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、１９１３ｍｍ３であり、又は有意でない２３％のＴＧＩであった。ＴＴＥ中央値は、有意でない７％のＴＧＤに対応する１３．０日であった。
【０３０４】
群１４は、４日目に開始して、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、１５４５ｍｍ３であり、又は有意でない３８％のＴＧＩであった。ＴＴＥ中央値は、有意でない１５％のＴＧＤに対応する１３．９日であった。
【０３０５】
抗ＣＳＦ１Ｒによる単独療法に対する応答（群５及び１３）
群５は、１、５、及び９日目に、１０ｍｇ／ｋｇで抗ＣＳＦ１Ｒをｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は２６６７ｍｍ３であり、又は群１の対照動物と比較した場合に有意でない−７％のＴＧＩであった（Ｐ＜０．０５，Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）。ＴＴＥ中央値は、有意でない−２％のＴＧＤに対応する１１．９日であった。
【０３０６】
群１３は、１０ｍｇ／ｋｇで抗ＣＳＦ１Ｒを投与され、４、８、及び１２日目にｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は、２２１３ｍｍ３であり、又は有意でない１１％のＴＧＩであった。ＴＴＥ中央値は、有意でない２％のＴＧＤに対応する１２．３日であった。
【０３０７】
式（Ｉ）の化合物及び抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による組み合わせ療法（群６、８及び９）に対する応答
群６は、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。また１、５及び９日目に５ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は７２５ｍｍ３であり、又は有意な７１％のＴＧＩ（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）であった。１５日目の結果は、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）により治療された動物と比較した場合、有意ではなかった（Ｐ＞０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）が、群４の式（Ｉ）の化合物により治療された動物と比較した場合、有意に改善された（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）。ＴＴＥ中央値は、６７％のＴＧＤに対応する２０．２日であった。群６の生存の延長は、群１の対照動物及び群４の式（Ｉ）の化合物で治療された動物と比較した場合、有意であった（両方の比較についてＰ＜０．００１、ログランク）が、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合、有意でなかった。
【０３０８】
群８は、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。また４、８及び１２日目に、５ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は８７４ｍｍ３であり、又は有意な６５％のＴＧＩ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）であった。また１５日目の結果は、群４の式（Ｉ）の化合物で治療された動物と比較した場合に有意であった（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）が、群１２の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合は有意でなかった（Ｐ＞０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）。ＴＴＥ中央値は、５１％のＴＧＤに対応する１８．３日であった。群８の生存の延長は、群１の対照動物、群４の式（Ｉ）の化合物で治療された動物、及び群１２の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合、有意であった（Ｐ＜０．０１、ログランク）。
【０３０９】
群９は、１、５及び９日目に、５ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。また４日目に開始して、１０ｍｇ／ｋｇで式（Ｉ）の化合物をｂｉｄ×１４でｐ．ｏ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は７９９ｍｍ３であり、又は有意な６８％のＴＧＩ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）であった。また結果は、式（Ｉ）の化合物で治療された動物である群１４と比較した場合に有意であったが（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合は有意でなかった（Ｐ＞０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）。ＴＴＥ中央値は、４７％のＴＧＤに対応する１７．８日であった。群９の生存の延長は、群１の対照動物、及び群１４の式（Ｉ）の化合物で治療された動物と比較した場合、有意であった（両方の比較についてＰ＜０．００１、ログランク）が、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合、有意でなかった（Ｐ＞０．０５、ログランク）。
【０３１０】
抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）及び抗ＣＳＦ１Ｒによる組み合わせ療法に対する応答（群７、１０、及び１１）
群７は、１、５及び９日目に５ｍｇ／ｋｇの抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒのいずれをもｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は９５８ｍｍ３であり、又は有意な６２％のＴＧＩ（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）であった。また結果は、群５の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物と比較した場合に有意であったが（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合は有意に改善されなかった（Ｐ＞０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）。ＴＴＥ中央値は、４７％のＴＧＤに対応する１７．８日であった。群７の生存の延長は、群１の対照動物及び群５の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物と比較した場合、有意であった（Ｐ＜０．００１、ログランク）が、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合、有意でなかった。
【０３１１】
群１０は、１、５及び９日目に１０ｍｇ／ｋｇで抗ＣＳＦ１Ｒをｉ．ｐ．投与され、４、８及び１２日目に５ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は１３３４ｍｍ３であり、又は有意な４７％のＴＧＩ（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）であった。また１５日目の結果は、群５の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物と比較した場合は有意であったが（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）、群１２の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合は有意でなかった。ＴＴＥ中央値は、３４％のＴＧＤに対応する１６．２日であった。群１０の生存の延長は、群１の対照動物（Ｐ＜０．００１、ログランク）、群５の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物（Ｐ＜０．００１、ログランク）、及び群１２の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物（Ｐ＜０．０５、ログランク）と比較した場合に有意であった。
【０３１２】
群１１は、１、５及び９日目に５ｍｇ／ｋｇで抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）をｉ．ｐ．投与され、４、８及び１２日目に１０ｍｇ／ｋｇで抗ＣＳＦ１Ｒをｉ．ｐ．投与された。１５日目のＭＴＶ（１０）は１１５２ｍｍ３であり、又は有意な５４％のＴＧＩ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）であった。また結果は、群１３の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物と比較した場合に有意であったが（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合は有意でなかった。ＴＴＥ中央値は、４０％のＴＧＤに対応する１７．０日であった。群１１の生存の延長は、群１の対照動物及び群１３の抗ＣＳＦ１Ｒで治療された動物と比較した場合、有意であった（Ｐ＜０．００１、ログランク）が、群３の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）で治療された動物と比較した場合、有意でなかった。
【０３１３】
副作用
この試験においては、死亡はなかった。群６は、それぞれ３．１％（４日目）及び１．８％（３日目）の群平均ＢＷ減少を経験した。群平均ＢＷ減少を経験した他の群は存在しなかった。
【０３１４】
発明の概要
３回用量の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による治療は、１日目に開始した場合に効果的であったが、４日目に開始された場合は効果的でなかった。動物には延命効果がもたらされ、この効果は抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による治療が１日目又は４日目に開始された場合に有意であった。１日２回の投与を１日目に開始したか４日目に開始したかにかかわらず、式（Ｉ）の化合物により治療された動物は有意なＴＧＩを示さなかった。式（Ｉ）の化合物による単独療法により治療された動物には、有意な延命効果が与えられなかった。
【０３１５】
式（Ｉ）の化合物と抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）との組み合わせ群を、異なる時点で投与した場合を評価した。全ての治療は、対照群又は式（Ｉ）の化合物による単独療法と比較した場合に効果的であったが、抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による単独療法と比べると有意に良好ではなかった。
【０３１６】
異なる時点で抗体を投与して、抗ＣＳＦ１Ｒと抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）との組み合わせ群を評価した。全ての治療は、対照群と比較して効果的であった。また全ての場合において、結果は、等量の抗ＣＳＦ１Ｒによる単独療法と比較して有意であったが、等量の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による単独療法と比較すると有意ではなかった。これらの組み合わせ療法による全ての治療は、有意な生存の延長をもたらした。またほとんどの場合、結果は、４日目に開始された等量の抗ＣＳＦ１Ｒによる単独療法及び抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による単独療法と比較すると有意であったが、１日目に治療が開始された等量の抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による単独療法と比較すると有意ではなかった。
【０３１７】
抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）は、単独療法として活性を示した。式（Ｉ）の化合物／抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）又は抗ＣＳＦ１Ｒ／抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による組み合わせ療法は、治療が１日目に開始したか４日目に開始したかにかかわらず、対照動物と比較して有意なＴＧＩ及び生存の延長をもたらした。ほとんどの場合、これらの結果は、抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による単独療法により治療された動物の結果と有意に異なるものではなかった。
【０３１８】
実施例３：平均腫瘍体積アッセイ
雌性のＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃ  ＡｎＮｃｒ１、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＢＡＬＢ／ｃ）を使用してアッセイを行った。マウスは、試験の１日目で８週齢であり、体重（ＢＷ）の範囲は１５．５〜１９．９ｇであった。
【０３１９】
ＣＴ２６マウス結腸がん細胞を、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸塩、及び２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で増殖させた。細胞を、３７℃の加湿インキュベーター内、５％  ＣＯ２及び９５％空気の雰囲気中で、組織培養フラスコで培養した。
【０３２０】
移植に使用するＣＴ２６結腸細胞を、対数増殖中に回収し、冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に再懸濁した。各マウスの右脇腹部に１×１０６個の腫瘍細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を皮下注射し、腫瘍体積が７５〜１２５ｍｍ３の標的範囲に近づく様子について腫瘍を監視した。試験１日目に７５〜１２５ｍｍ３の範囲の腫瘍体積を有する動物を、６つの異なる群（ｎ＝１２）に無作為化した。
【０３２１】
式（Ｉ）の式の化合物、ラットＩｇＧ２ａ（クローン２Ａ３）（５．５５ｍｇ／ｍＬ）、抗ＣＳＦ１Ｒ（ＢｉｏＸＣｅｌｌから購入、抗マウスＣＳＦ１Ｒ（ＣＤ１１５）、Ｃｌｏｎｅ：ＡＦＳ９８、ＳＫＵ：ＢＥ０２１３、ロット番号５２４８／０８１４）、及び抗ｍＣＤ４０（ＢｉｏＸＣｅｌｌから購入、抗マウスＣＤ４０、Ｃｌｏｎｅ：ＦＧＫ４５、ＳＫＵ：ＢＥ００１６−２−）を試験化合物として、単独で又は組み合わせて使用した。式（Ｉ）の化合物を室温で保存し、抗体ストック溶液を受領時に４℃で保存した。式（Ｉ）の化合物を０．５％  ＨＰＭＣに溶解させて、１．０ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与溶液を４℃で保存し、光から保護した。ＰＢＳで原液のアリコートを希釈して、ラットＩｇＧ２ａアイソタイプ、抗ＣＤ４０及び抗ＣＳＦ１Ｒ投与溶液を試験開始時に１回調製した。投与溶液を４℃で保存し、光から保護した。
【０３２２】
治療手順
試験１日目に、以下のプロトコルに従ってＢＡＬＢ／ｃマウスの群（ｎ＝１２／群）への投与を開始した。
【０３２３】
【表８】
2020510673.tif 000025
【０３２４】
ビヒクル（０．５％  ＨＰＭＣ）及び式（Ｉ）の化合物を経口投与した（ｐ．ｏ．）。ラットＩｇＧ２ａアイソタイプ対照、抗ｍＣＤ４０及び抗ＣＳＦ１Ｒを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ラットＩｇＧ２ａ（２Ａ３）、抗ＣＳＦ１Ｒ、及び式（Ｉ）の化合物を１０ｍｇ／ｋｇで投与した。抗ｍＣＤ４０を５ｍｇ／ｋｇで投与した。全ての動物について投与量は、１０ｍＬ／ｋｇ（２０ｇのマウス当たり０．２ｍＬ）であり、体重に対して調整した。
【０３２５】
治療開始から７日後、各群から６匹のマウスを安楽死させ、腫瘍、脾臓、リンパ節及び血液を採取した。組織を１０％のＲＰＭＩに入れ、更なる処理まで氷上に維持した。製造者の使用説明書に従ってＭＡＣＳ  Ｍｉｌｔｅｎｙｉキットを使用して、腫瘍を処理して単細胞懸濁液にした。脾臓及びリンパ節を、手動で機械的に破砕して単細胞懸濁液にした。更に細胞を染色し、フローサイトメトリー分析により分析した。抗体は、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ又はＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのいずれかから得た。フローサイトメトリーを分析するためにＦｌｏｗｊｏを使用した。
【０３２６】
結果
選択された時点において各群について測定された群平均腫瘍体積（ｍｍ３）、及び群１（対照動物）と比較して算出された腫瘍増殖阻害率（％）は、以下の表６に示すとおりであった。
【０３２７】
【表９】
2020510673.tif 000026
【０３２８】
上記の表６に示す結果は、式（Ｉ）の化合物及び抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による組み合わせ療法が、１３、１５、１６及び２０日目に相加的阻害率を超える阻害をもたらしたことを示す。加えて、式（Ｉ）の化合物及び抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による組み合わせ療法は、各試験日の測定において抗ＣＳＦ１Ｒ及び抗ｍＣＤ４０（ＦＧＫ４５）による組み合わせ療法を超える腫瘍増殖の阻害を示した。
【０３２９】
決定的であること、又は如何様にも制限することを意図するものではないが、ＣＤ−４０抗体の投与前又は投与と同時に低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤を投与すると、Ｍ２マクロファージ（ＴＡＭ／Ｍ２）のサブセットである腫瘍関連マクロファージの数の減少をもたらし、これが次に、改善された臨床応答をもたらすことが理論化されている。より具体的には、低分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の投与は、免疫抑制性のＴＭＥを低減し（ＩＯ剤の有効性を増強することができる）、抑制性マクロファージ集団を除去することによって新たにＴ細胞応答を誘導し、そのままでは非応答性である患者においてＩＯ剤が作用するのを可能にすることが理論化されている。
【０３３０】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【０３３１】
本願全体を通じて、様々な刊行物が引用されている。これらの刊行物の開示は、本発明が関係する最新の技術をより詳しく説明するために参照により本願に援用する。
【０３３２】
【表１０−１】
2020510673.tif 000027
【０３３３】
【表１０−２】
2020510673.tif 000028
【０３３４】
【表１０−３】
2020510673.tif 000029
【配列表】
2020510673000001.app
【国際調査報告】
2020510673.tif 000033
2020510673.tif 000034
2020510673.tif 000035
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