(57)【要約】  本明細書では抗マラセジア剤の投与によってパーキンソン病を治療、緩和、又は予防するための方法及び組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病の予防、治療又は緩和を必要とする対象において、パーキンソン病を予防、治療又は緩和するための方法であって、前記方法が抗マラセジア剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記方法が、抗真菌化合物を含有する抗マラセジア剤を前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗真菌化合物が、ジンクピリチオン、シクロピロックスオラミン、ポリエン、アゾール、アリルアミン、モルホリン、スルホンアミド、グルカン合成阻害剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリエンがアムホテリシンＢである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アゾールが、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、及びボリコナゾールからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記アリルアミンがテルビナフィンである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記モルホリンがアモロルフィンである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記スルホンアミドがスルファセタミドである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、抗炎症化合物を含有する抗マラセジア剤を前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗炎症化合物が、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、及び局所カルシニューリン阻害薬からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステロイド系抗炎症薬がベタメタゾンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記非ステロイド系抗炎症薬がイブプロフェンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記局所カルシニューリン阻害剤がタクロリムス又はピメクロリムスである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、消毒化合物を含有する抗マラセジア剤を前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記消毒化合物が洗濯組成物として製剤化される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
パーキンソン病を予防、治療又は緩和を必要とする対象においてパーキンソン病を予防、治療又は緩和する方法であって、前記方法が紫外線光療法を前記対象に施すことを含む、方法。
【請求項１７】
パーキンソン病を予防、治療又は緩和を必要とする対象においてパーキンソン病を予防、治療又は緩和するのに使用するための抗マラセジア剤を含む治療用組成物。
【請求項１８】
パーキンソン病を予防、治療又は緩和を必要とする対象においてパーキンソン病を予防、治療又は緩和するのに使用するための抗マラセジア剤と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
対象におけるパーキンソン病の治療、予防又は緩和に使用するのに適した包装された医薬組成物であって、パーキンソン病を治療、予防又は緩和するための治療有効量の抗マラセジア剤を含み、パーキンソン病の治療、緩和、又は予防としての前記抗マラセジア剤を投与するための説明書と共に包装された、医薬組成物。
【請求項２０】
対象における黒質ドーパミン作動性ニューロンの破壊を低減する方法であって、前記方法が抗マラセジア剤を含有する化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
対象におけるパーキンソン病を予防、治療又は緩和するための医薬を調製するための抗マラセジア剤の使用。
【請求項２２】
対象におけるパーキンソン病を予防、治療又は緩和するための医薬を調製するための抗マラセジア剤の使用。
【請求項２３】
前記抗マラセジア剤が、注射、局所、経口、鼻腔内、耳内、皮下、静脈内、吸入及び経皮の投与経路のうちの任意の１つ又は複数によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
パーキンソン病（ＰＤ）を有する患者に抗マラセジア剤を投与することを含むＰＤを治療する方法であって、ＰＤの運動症状の少なくとも１つを治療するか、又はＰＤの非運動症状の少なくとも１つを治療する、方法。
【請求項２５】
前記抗マラセジア剤が、トリグリセリドを含む化合物の非存在下で局所投与用に製剤化されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗マラセジア剤が、マラセジアに対して栄養価のある化合物の非存在下での局所投与用に製剤化されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
組成物がトリグリセリドを含まないという条件で抗マラセジア剤及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、局所投与用に製剤化された医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＤの運動症状の少なくとも１つ、又はＰＤの非運動症状の少なくとも１つを治療するための抗マラセジア剤の使用。
【請求項２９】
ＰＤの運動症状の少なくとも１つ、又はＰＤの非運動症状の少なくとも１つを治療するための医薬の製造における抗マラセジア剤の使用であって、前記医薬がトリグリセリドの非存在下における局所投与用に製剤化されている、抗マラセジア剤の使用。
【請求項３０】
前記抗真菌剤がリパーゼ阻害剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
前記リパーゼ阻害剤がオルリスタット又はセチリスタットである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗マラセジア剤がリパーゼ阻害剤である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記リパーゼ阻害剤がオルリスタット又はセチリスタットである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗マラセジア剤が、注射、局所、経口、鼻腔内、耳内、皮下、静脈内、吸入及び経皮の投与経路のうちの任意の１つ又は複数によって投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗マラセジア剤がオルリスタット又はセチリスタットである、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１２月１３日に出願された米国特許仮出願第６２／４３３，３２４号及び２０１７年５月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／５０４，８９８号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は薬学及び臨床医学の分野に関する。様々な実施形態は、概して、パーキンソン病の予防、緩和、又は治療のための方法及び組成物に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書では、マラセジア感染症がパーキンソン病の原因であるという予想外の発見に基づいてパーキンソン病を診断、治療、緩和又は予防するための方法及び組成物が開示される。特に、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象に有効量の抗マラセジア剤を投与することによってパーキンソン病を予防、緩和、又は治療するための方法及び組成物である。
【０００４】
パーキンソン病を治療、緩和、又は予防するためのマラセジア菌の死滅又は増殖抑制のための方法及び組成物も提供される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、マラセジア菌に対して殺菌活性及び／又は静菌活性を有する任意の物質であり得る。
【０００６】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、ジンクピリチオン、シクロピロックスオラミン、ポリエン（例えば、アムホテリシンＢ）、アゾール（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、及びボリコナゾール）、アリルアミン（例えば、テルビナフィン）、モルホリン（例えば、アモロフィン）、スルホンアミド（例えば、スルファセタミド）、グルカン合成阻害剤、又はそれらの任意の組合せからなる群より選択される抗真菌化合物である。
【０００７】
抗真菌剤は、好ましくはリパーゼ阻害剤である。好ましくは、リパーゼ阻害剤はオルリスタット若しくはセチリスタット、又はそれらの任意の組合せである。
【０００８】
抗真菌化合物は、局所剤、鼻腔内剤、経口剤、全身剤、代謝拮抗剤及びそれらの混合物の形態であり得る。
【０００９】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は洗浄液などの創面除去化合物である。好ましくは、創面除去化合物は高張食塩水である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は抗炎症化合物である。好ましくは、抗炎症剤はイブプロフェン又はベタメタゾンである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は消毒化合物である。さらなる実施形態では、消毒化合物は洗濯組成物である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は紫外線療法である。
【００１３】
一態様では、本発明は、抗マラセジア剤を含む、パーキンソン病の治療、緩和、又は予防のための医薬組成物に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病の治療、緩和、又は予防の方法に関する。いくつかの好ましい実施形態は、治療有効量の抗マラセジア剤及び薬学的に許容される担体を含む、パーキンソン病を治療するための医薬組成物を含む。
【００１５】
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」態様及び実施形態を含むことを理解されたい。本発明のさらなる態様及び実施形態を以下に記載する。これら及び他の態様は、全体としての開示に照らして当業者には容易に明らかとなろう。
【００１６】
前述の概要は例示的なものにすぎず、決して限定的であることを意図するものではない。上記の例示的な態様、実施形態、及び特徴に加えて、さらなる態様、実施形態、及び特徴は、図面及び以下の詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。
【００１７】
本開示の上記及び下記の情報並びに他の特徴は、添付の図面と併せて、以下の説明及び添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。これらの図面は、本開示によるいくつかの実施形態のみを示しており、したがって、その範囲を限定すると見なされるべきではなく、本開示は、添付の図面の使用を通じて、さらなる具体性及び詳細と共に説明されることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】マラセジアとヒトＬＲＲＫ２との間のロイシンリッチリピートの相同性のグラフ描写を示す図である。
【図２】ミキサラミドポリケチドシンターゼＭｘａＢ及びエポチロンポリケチドシンターゼＤのマラセジア酵素遺伝子配列のグラフ描写を示す図である。
【図３】マラセジアとボーベリアとの間のポリケチドシンテターゼ遺伝子の相同性のグラフ描写を示す図である。
【図４】本開示において論じられている様々な真菌の間の相対的進化的分岐の系統樹のグラフ描写を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２０】
本開示は本明細書に開示された特定の実施形態によって限定されず、本明細書に記載されたものと類似又は同等の任意の方法、構成要素、材料などを本開示の実施形態の試験又は実施に使用できる。
【００２１】
値の範囲が本明細書に開示されている場合、数値範囲はその範囲を定義する数を含み、文脈上明らかに別段の指示がない限りその範囲の上限と下限の間の下限の単位の１０分の１までの各間の値もまた具体的に開示されていることを理解されたい。また、記載された範囲内の任意の記載された値又は間の値と、記載された範囲内の任意の他の記載された値又は間の値との間の各々のより小さな範囲が本開示内に包含されることを理解されたい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ又は複数のありとあらゆる組合せを含む。
【００２３】
Ｉ．科学的発見
本発明は、マラセジアがパーキンソン病の原因であるという本発明者らの驚くべき予想外の発見に基づくものである。
【００２４】
理論に束縛されることを望まないが、マラセジアは、中脳の黒質に位置する黒質ドーパミン作動性ニューロン（黒質メラノサイト）のアポトーシス及び細胞死を引き起こす脳浸透性マイコトキシンを産生すると考えられている。これらのニューロンの減少は、パーキンソン病の重症度上昇と正の相関がある線条体ドーパミン流出の減弱の既知の原因である。本発明者らは、マラセジア種及び他のヒト真菌感染源の比較ゲノム分析を行った。分析の結果を慎重に検討すると、マラセジアの脳浸透性マイコトキシンを生成するマラセジア酵素は、ヒトの皮膚（表皮）及びヒトの胃腸管（内皮）に感染することが知られているマラセジアのゲノムでコードされ発現されるという驚くべき発見につながった。例えば、マラセジア・グロボサ、マラセジア・パキダーマ、及びマラセジア・シンポジアリスのゲノムは、脳浸透性マイコトキシンエポチロンＤ及びミキサラミドを産生する酵素であるミキサラミドポリケチドシンターゼＭｘａＢ及びエポチロンポリケチドシンターゼＤ（図２）の遺伝子を各々含むことが本発明者らによって発見された。脳浸透性マイコトキシンエポチロンＤはニューロンの細胞微小管機能を不安定化する。黒質ニューロンの微小管安定性の低下は、パーキンソン病に関連することが知られている。脳浸透性マイコトキシンミキサラミドはミトコンドリア複合体１の呼吸電子伝達鎖機能を阻害する。黒質ニューロンのミトコンドリア複合体１における呼吸電子伝達連鎖機能の阻害は、パーキンソン病に関連することが知られている。マラセジアはマラセジンを産生及び分泌し、マラセジンは、ヒト初代表皮メラニン形成細胞においてアポトーシス及び細胞死を引き起こすことが知られている脳浸透性マイコトキシンである。黒質メラニン形成細胞は、これらの表皮メラニン形成細胞と同じ発生学的前駆体起源（すなわち、神経堤細胞）を共有する。パーキンソン病は、疾患の重症度と中脳の色素性黒質ニューロンの細胞死との間に既知の正の相関関係を有する。粘液細菌は、ヒト細胞毒性を有するマイコトキシンを産生し分泌することが知られている。例えば、ソランギウムセルロスム（Ｓｏｒａｎｇｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ）は、エキサチロン類似体であるイクサベピロンを生成及び分泌し、これは乳癌細胞に対する抗新生物薬（化学療法）として使用するためにＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（ニューヨーク州ニューヨーク）によってＩＸＥＭＰＲＡの商品名で商業的に製造及び販売されている。ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）は、ヒトではＰＡＲＫ８遺伝子によってコードされている酵素であり、ロイシンリッチリピートキナーゼファミリーの遺伝子のメンバーである。ヒトＬＲＲＫ２遺伝子の変異体は、パーキンソン病に罹るリスクの増加と関連している。病原性のＬＲＲＫ２変異（例えばＧ２０１９Ｓ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｒ１１４Ｃ、Ｒ１４４１Ｈ、及びＩ２０２０Ｔ）を有する人々は、一般集団と比較してパーキンソン病に罹るリスクが高い。本発明者らは、マラセジア遺伝子が、ヒトＬＲＲＫ２遺伝子に見られるように、マラセジアタンパク質において相同なロイシンリッチリピートをコードすることを発見した（図１）。
【００２５】
本発明者らは、昆虫病原性菌ボーベリア・バシアナ（Ｂｅａｕｖｅｒｉａ  ｂａｓｓｉａｎａ）が、マラセジア・グロボサ、マラセジア・パキダーマ（図３）及びマラセジア・シンポジアリスのゲノムにコードされているポリケチドシンテターゼ酵素と相同性を共有するポリケチドシンテターゼ酵素をコードすることを発見した。ボーベリア・バシアナは昆虫に感染し、マイコトキシンを産生し、それが昆虫の中枢神経系に侵入してパーキンソン病に似た症状、すなわち不随意の筋収縮、振戦による衰弱、そして最終的には麻痺とそれに続く死を引き起こすことが知られている。
【００２６】
本発明者らは、カイロ奇形病原性真菌Ｐｓｅｕｄｏｇｙｍｎｏａｓｃｕｓ  ｄｅｓｔｒｕｃｔａｎｓが、マラセジア・グロボサのゲノムにコードされているポリケチドシンテターゼ酵素と相同性を共有するポリケチドシンテターゼ酵素をコードすることを発見した。Ｐｓｅｕｄｏｇｙｍｎｏａｓｃｕｓ  ｄｅｓｔｒｕｃｔａｎｓはコウモリに感染し、マイコトキシンを産生し、それがコウモリの中枢神経系に侵入してパーキンソン病に似た症状を引き起こすことが知られている。
【００２７】
本発明者らは、マイコトキシンキュラシンＡを産生するポリケチドシンテターゼ酵素をコードするシアノバクテリアＬｙｎｇｂｙａ  ｍａｊｕｓｃｕｌａの遺伝子が、ポリケチドシンテターゼ酵素をコードするマラセジア遺伝子と相同性を共有することを発見した。キュラシンＡはチューブリン上のコルヒチン結合部位と相互作用することが知られており、それは細胞分裂及び微小管の増殖のための必須過程である微小管重合を阻害する。キュラシンＡはまた、いくつかのヒト細胞株に対して既知の抗新生物活性を有する強力な抗増殖性細胞傷害性化合物としても特徴付けられている。
【００２８】
脂漏症及び脂漏性皮膚炎はパーキンソン病の一般的な初期症状である。したがって、脂漏症及び脂漏性皮膚炎の原因であるマラセジアは、パーキンソン病の状態及び症状の感受性、発症、発生又は進行を引き起こす可能性がある。マラセジアによって産生されるマイコトキシンは、脂漏性皮膚炎の発赤と鱗屑の症状を引き起こすことが知られている。臨床観察と演繹的推論との組合せにより、パーキンソン病患者における脂漏症の増加及び脂漏性皮膚炎の悪化は、活動性パーキンソン病の再発又は進行の加速の頻度と有意な正の相関があることが判明した。そのために、脂漏症及び脂漏性皮膚炎の原因となる微生物によって産生されるマイコトキシンを検出することは、パーキンソン病の状態及び症状における感受性、発症、発生又は進行を検出するために使用され得る。したがって、脂漏症及び脂漏性皮膚炎の原因であるマイコトキシンは、パーキンソン病の状態及び症状の感受性、発症、発生又は進行を引き起こす可能性がある。
【００２９】
鼻腔内マラセジア感染症は、嗅覚系を介して中枢神経系にアクセスするためのマラセジア脳浸透性マイコトキシンの侵入点である。鼻腔内マラセジア感染の存在は、匂いの検出、識別及び区別の低下などの嗅覚機能障害と相関し、これはパーキンソン病の一般的な初期症状である。
【００３０】
ＩＩ．治療方法
本発明は、少なくとも部分的には、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物又は医薬組成物を対象に投与することにより、パーキンソン病について対象を治療する方法に関する。一態様では、化合物又は医薬組成物はマラセジア感染症の治療にも有用であり得る。したがって、本発明は、感受性及び発症を抑制するための予防的措置並びに進行中又は確立されたパーキンソン病又はマラセジア感染を低減又は治癒するための治療的措置を含む、パーキンソン病及びマラセジア感染を同時に治療することを提供する。
【００３１】
本発明は、それを必要とする対象におけるパーキンソン病の予防及び／又は治療及び／又は緩和のための方法であって、抗マラセジア剤を含む化合物又は医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。抗マラセジア剤を含む化合物又は医薬組成物を必要とする対象は、運動緩慢、安静時振戦（丸薬丸め様振戦など）、硬直性、体位不安定性、歩行困難（例えばシャッフリング歩行）、ハイポミミア（仮面様顔貌）、運動低下性構音障害、発声不全、同語反復症、嚥下障害、唾液分泌過多、自発的まばたき速度の低下、まぶたの開口弛緩、ハイポメトリックサッケード、前庭動眼反射障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｖｅｓｔｉｂｕｌｏｏｃｕｌａｒ  ｒｅｆｌｅｘ）、上向きの凝視及び収束の障害、呼吸窮迫、小字症、失禁、不穏下肢症候群、睡眠時無呼吸、ジストニア、ミオクローヌス、前屈姿勢、前屈症（湾曲脊椎症候群）、ピサ症候群、脊柱後弯症、脊柱側弯症、精神遅滞、すくみ（運動ブロック）、及び加速歩行のうちの１つ又は複数を含む運動症状及び機能不全に罹患している可能性がある。抗マラセジア剤を含む化合物又は医薬組成物を必要とする患者はまた、皮質下痴呆、レビー小体痴呆、精神運動遅滞、記憶障害、学習及び実行機能障害（例えば、注意欠陥障害）、言語障害、性格障害、衝動制御機能障害（例えば、強迫行動）、精神病、幻覚、妄想、うつ病、不安、社会的引きこもり、無為、睡眠障害（例えば、不眠症）、疲労感、吐き気、視覚空間障害、視朦、視覚コントラストの無感覚、失明、自律神経機能障害、嗅覚障害（例えば、無嗅覚症）、消化管機能障害（例えば、便秘）、感覚痛、感覚障害、皮膚機能障害（例えば、脂漏症）、脂漏性皮膚炎（例えば、ふけ症）、及び鼻漏のうちの１つ又は複数を含む、認知及び／又は感覚機能不全又は障害のうちの１つ又は複数を含む非運動症状又は機能不全に罹患している可能性がある。
【００３２】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤を含む化合物又は医薬組成物の投与は、ＰＤの１つ又は複数の運動症状及び／又は非運動症状を治療する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、対象の改善は当技術分野で公知の方法（例えば、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＭＤＲＳ、ＭｏＣＡ、ＣＤＲ、ＦＡＢ、Ｄ−ＫＥＦＳ  ＶＦ、ＨＶＬＴ、ＴＰＣＴ、ＭＭＳＥ、ＱＴＣＳ、ＶＭＩ、ＢＴＡ、ＮＰＩ、ＣＳＤＤ、ＢＰＲＳ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＱＯＬ−ＡＤ、ＤＡＤ、ＳＥ−ＡＤＬ、ＰＤＱ−３９、ＵＰＤＲＳ、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ、ＵＰＤＲＳ−ＡＤＬ、ＣＧＩ、ＡＤＣ−ＣＧＩＣ、ＣＩＢＣ−ＰＬＵＳ、及びＺＢＩ）によって測定され、応答は統計的に有意である（例えば、信頼性の再テスト、スチューデントのｔ検定など）。
【００３４】
いくつかの実施形態では、改善（例えば、パーキンソン病及び／又はパーキンソン病の症状の改善又は緩和）は、対象の個人的な自己評価によって、及び／又は対象の１人又は複数の介護者によって測定された改善によって、及び／又は対象の１人又は複数の医療提供者によって測定された改善によって測定される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は互換的に使用され、パーキンソン病に罹患し得る、罹患している、又はパーキンソン病の症状を有するヒトを含む。例えば、対象は、その人のゲノムがＧ２０１９Ｓ変異型と一般に呼ばれる一塩基多型（ＳＮＰ）であるｒｓ３４６３７５８４（Ａ）対立遺伝子のコピーを含むためにパーキンソン病に罹るリスクが高い、他の点では健康な個体であり得、Ｇ２０１９Ｓ変異型は、パーキンソン病に罹患していない健康な高齢者にはめったに見られず、散発性及び家族性の両方のパーキンソン病を有する人々に高頻度で見られる、よく知られたパーキンソン病関連突然変異である。対立遺伝子のコピーを持つ人は、パーキンソン病に罹る可能性が非常に高くなる。「Ｇ２０１９Ｓ」は、ヒトにおいてＰＡＲＫ８遺伝子によってコードされ、かつロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのタンパク質のメンバーである酵素のロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）タンパク質（別名ダルダリン）の位置２０１９における、グリシン（ｒｓ３４６３７５８４（Ｇ）対立遺伝子によってコードされる）からセリン（ｒｓ３４６３７５８４（Ａ）対立遺伝子によってコードされる）への変化を指す。
【００３６】
パーキンソン病に関連した他の既知の突然変異の例には、変異体ｒｓ１１２１７６４５０、ｒｓ３５０９５２７５、ｒｓ３４７７８３４８、ｒｓ３８９２０９７、ｒｓ２８７２３５、ｒｓ８３８５５２、ｒｓ２８３４１３、ｒｓ１１８６８０３５、ｒｓ１０５７２１７、及びｒｓ６８１２１９３が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、パーキンソン病に罹患していないパーキンソン病のリスク増加に関連する１つ又は複数の突然変異を有する人に有効量の抗マラセジア剤を投与することによる、パーキンソン病の予防的治療方法を提供する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」又は「治療された」又は「治療すること」又は「治療」は、例えば、障害、疾患、又は状態（例えば、パーキンソン病）に苦しめられている対象に対して有益な効果であり得る調節効果を与える任意の種類の作用を指し、対象の状態の改善（例えば、１つ又は複数の症状における）、状態の進行の遅延若しくは減少、及び／又は当該技術分野においてよく知られているような臨床パラメータ、疾患又は病気などの変化を含む。「治療」という用語は、パーキンソン病の治療的及び／又は予防的治療、パーキンソン病に関連する少なくとも１つの症状（例えば、運動緩慢、安静時振戦、硬直、不眠症、認知症、無為、無嗅覚症、及び唾液分泌過多）の減少又は軽減、及びパーキンソン病の１つ又は複数の症状の根絶を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、治療は、パーキンソン病を患っている状態の寛解又は治癒であり得る。一態様では、そのような治療は、マラセジア感染の同時寛解又は治癒を提供することができる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、治療はパーキンソン病の進行の停止又は遅延を含む。さらなる実施形態において、パーキンソン病の進行の停止又は遅延は、症状の増加率の低下であり得る。症状の増加率の低下は、例えば、運動障害協会の統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）スコアによって経時的に測定することができる。ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳは、パーキンソン病の重症度の長期的経過を定量的に測定する、一般に使用されている臨床神経学的評価尺度である。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防された」又は「予防すること」又は「予防」とは、障害、疾患、又は状態（例えば、パーキンソン病）の予防又は発症の遅延及び／又は本発明の方法の非存在下では発生するであろうパーキンソン病の症状に対して対象におけるパーキンソン病の症状の減少を指す。予防は完全であり得、例えば、対象におけるパーキンソン病の完全な欠如であり得る。予防は部分的でもあり得、例えば対象におけるパーキンソン病は本発明なしで生じたであろうものよりも症状が減少する。「予防」、「予防的治療」、及び「予防法」という用語は互換的に使用されることがあり、予防を指すことを意図している。
【００４１】
いくつかの実施形態では、対象におけるパーキンソン病の予防的治療は、対象をパーキンソン病に罹患しないように保護するために、マラセジア真菌が対象に感染するのを防ぐため、及び／又はマラセジア真菌感染を阻害及び／又は殺すために有効な抗マラセジア剤を含む組成物を対象に適用することを含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、パーキンソン病を治療することは、マラセジア真菌に感染している、感染している疑いがある、又は感染のリスクがあるとして対象を特定する前段階を含み得る。
【００４３】
いくつかの実施形態では、パーキンソン病を治療することは、マラセジア真菌に感染している、又は感染のリスクがあるとして対象を診断する前段階を含み得る。
【００４４】
いくつかの実施形態では、パーキンソン病を治療することは、マラセジア真菌がコロニー形成している、コロニー形成している疑いがある、又はコロニー形成のリスクがあるとして対象の部位（例えば、ヒト鼻腔）を特定する前段階を含み得る。本明細書中で使用される場合、「コロニー形成」とは、特定の部位若しくは場所（例えば頭皮）における真菌生物若しくは真菌集団の存在若しくは確立、及び／又はさらなる真菌の複製若しくは動員による真菌生物の数の拡大である。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「感染」は用語「コロニー形成」に包含され、疾患関連コロニー形成及び／又は望ましくないコロニー形成を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象におけるパーキンソン病の治療、緩和、又は予防は、マラセジア感染の物理的除去又は減少（例えば、創面切除）を含む。
【００４７】
感染場所におけるマラセジアの物理的除去は、任意の適切な外科的、機械的又は化学的手段を用いて実施され得る。いくつかの実施形態では、手段は、治療を受けている場所に圧力をかけて適用される液体、泡沫剤、ゲル、ゲル固体、半固体の組成物又はガスの使用であり得る。完全な、部分的な、又は試行された感染除去の後に、その場所を抗マラセジア剤と接触させることができる。マラセジア感染の物理的除去において使用されるか、又は除去の前、間又は後に洗浄液として使用される組成物は、抗マラセジア剤を含み得る。したがって、いくつかの実施形態は、本発明の治療及び方法において使用するための創面除去組成物を提供する。そのような創面除去組成物は、典型的には、滅菌水溶液であり、１つ又は複数の研磨剤（例えば、炭酸カルシウム、水和シリカ、水和酸化アルミニウム）、洗剤（例えば、ノノキシノール−９、カスティール石鹸）及び／又はタンパク質分解物酵素（例えば、コラゲナーゼ、エラスターゼ、ペプシン、及びトリプシン）をさらに含み得る。
【００４８】
いくつかの実施形態では、創面除去組成物は、ヨウ素化されていない塩化ナトリウムと、華氏約９８度（摂氏３７度）に温められた精製水又は濾過水との混合物を含む水溶液である。水溶液は、高張性（例えば、３％塩化ナトリウム）、等張性（例えば、０．９％塩化ナトリウム）又は低張性（例えば、０．６５％塩化ナトリウム）であり得る。水溶液は、例えば、ｐＨ調整剤、緩衝剤（例えば、重炭酸ナトリウム）、局所麻酔剤、保存剤、香味剤、着色剤、創傷治癒促進剤、出血停止剤及び／又は凝血促進剤、及び他の治療的及び非治療的成分を含む他の成分を有してもよい。
【００４９】
「投与される」、「投与すること」又は「投与」という用語は、抗マラセジア剤が対象におけるパーキンソン病を予防、緩和、又は治療するというそれらの意図された機能を果たすことを可能にする投与経路を含む。投与経路の例には、非経口（例えば、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内、静脈内、皮内、心房内、腹腔内、門脈内、動脈内、髄腔内、経粘膜、関節内、及び胸腔内）、経皮投与、局所投与、硬膜外、及び粘膜注射又は注入、並びに経口、鼻腔内、吸入、吹送、経肺及び経直腸投与が含まれる。使用され得る好ましい投与経路の例には、注射、局所、経口、鼻腔内、耳内、皮下、静脈内、吸入及び経皮が含まれる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される。このような担体の例には、注射、局所、経口、鼻腔内、皮下、静脈内、吸入及び／又は経皮投与に適したものが含まれる。
【００５１】
投与経路に応じて、抗マラセジア剤は、抗マラセジア剤がその意図された機能を果たす能力に有害な影響を及ぼす可能性がある自然条件から保護するために、材料でコーティングするか又は材料内に含有させることができる。例えば、持続放出製剤は、腸管、粘膜（例えば、鼻道）、頭皮、又は気道の標的部分において、おそらくはある期間にわたって、１つ又は複数の抗マラセジア剤を放出するように設計され得る。抗マラセジア剤の投与は、パーキンソン病を予防、緩和、又は治療するため、あるいはパーキンソン病のリスクを軽減又は回避するために有効な投与量及び期間で行われる。いくつかの実施形態において、抗マラセジア剤の１日投与量は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ以上である。好ましい実施形態では、抗マラセジア剤はフルコナゾールであり、１日投与量は１日当たり１００ｍｇ又は２００ｍｇである。他の実施形態において、抗マラセジア剤は、少なくとも４週間、３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、又はそれ以上の期間にわたって毎日投与される。より好ましい実施形態では、抗マラセジア剤はフルコナゾールであり、１日投与量は１日当たり１００ｍｇ又は２００ｍｇであり、投与期間は少なくとも４週間、２ヶ月又は３ヶ月である。他の実施形態では、抗マラセジア剤は、少なくとも３、４、８、１２週、又はそれ以上の週にわたって週１回投与される。好ましい実施形態では、抗マラセジア剤はフルコナゾールであり、少なくとも３、４又は８週間にわたって週１回３００ｍｇ投与される。好ましい実施形態では、抗マラセジア剤の毎日又は毎週の投与量は経口投与される。より好ましい実施形態では、フルコナゾールは、少なくとも４週間にわたって１００ｍｇ又は２００ｍｇの１日投与量で、あるいは少なくとも３、４又は８週間にわたって３００ｍｇの毎週の経口投与量で経口投与される。投与計画は、抗マラセジア剤の治療的又は予防的応答を改善する目的で調整され得る。例えば、数回に分けた用量を毎日投与してもよく、又は治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に減らしてもよい。一実施形態では、治療の１日目に投与される抗マラセジア剤の最初の投与量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ以上であり、その後少なくとも３ヶ月にわたる１日投与量は約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ以上である。好ましい実施形態において、抗マラセジア剤はフルコナゾールであり、治療の１日目の開始投薬量は経口投与で４００ｍｇであり、その後の１日投薬量は経口投与で１日当たり２００ｍｇであり、投与期間は少なくとも３ヶ月である。注射用組成物、インプラント、及び全身投与に適した医薬用ビヒクル又は剤形は知られている。
【００５２】
抗マラセジア剤は鼻腔内に投与することができ、洗浄剤、泡沫剤、ゲル剤、散剤などの本発明の様々な鼻腔内投与可能な組成物に製剤化することができる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、鼻腔内投与は、抗マラセジア剤を用いて鼻道を灌注することを含む。いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、経口で（例えば、うがい薬として処方された抗マラセジア剤でうがいをする）、吸入によって（経鼻吸入を含む）及び／又は経鼻スプレー又は点眼薬によって、鼻腔のより深い範囲を有効量の抗マラセジア剤に曝露することによって患者に投与される。
【００５４】
抗マラセジア剤は、耳内（すなわち、外耳道）に投与することができ、洗浄剤、泡沫剤、ゲル剤、散剤などの本発明の様々な耳内投与可能な組成物に製剤化することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、耳内投与は、抗マラセジア剤で外耳道を灌注することを含む。いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、綿棒塗布（例えば、粉末又はゲルとして処方された抗マラセジア剤を含有するＱチップ）を介して、イヤーウィックによって（例えば、クロトリマゾールクリームを含浸させたイヤーウィックを診療所の医師により患者の耳に挿入し、３日毎に９日間交換する）、及び／又は耳スプレー若しくは滴剤によって、有効量の抗マラセジア剤に外耳道のより深い範囲をさらすことによって患者に投与される。いくつかの実施形態において、抗マラセジア剤は、乾燥剤と共に患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、例えば、外耳道の機械的吸引及び／又はブーロブ液又は５％酢酸アルミニウム溶液の適用など、耳垢の創面除去と併せて患者に投与される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、耳に存在するマラセジアの治療に使用するための滴剤のいくつかの例には、クロトリマゾール（例えば、１％溶液中）又はフルメタゾンピバラート（例えば、０．０２％溶液中）＋クリオキノール（例えば、１％溶液中）が含まれる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、耳の中に存在するマラセジアの治療に使用するための抗マラセジアクリームの例には、クロトリマゾール１％クリームが含まれる。いくつかの実施形態において、耳の中に存在するマラセジアを治療するのに適したクリーム製剤は、ベンジルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルエステルワックス、２−オクチルドデカノール、ポリソルバート６０、精製水、及び／又はソルビタンモノステアラートと組み合わせた抗マラセジア抗真菌剤からなる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、液体流洗浄（「ネティポット」とも呼ばれる）によって患者に投与される。このアプローチでは、溶液として処方された抗マラセジア剤は、重力又はわずかな圧力で一方の鼻孔に供給され、組成物は他方の鼻孔から出る。溶液を供給するために人工的な圧力も使用され得る。溶液を供給するために人工的な圧力を生み出す装置の例は、パルス灌注装置である。パルス灌注装置の例は、Ｈｙｄｒｏ  Ｍｅｄ、Ｉｎｃ（カリフォルニア州ロサンゼルス）によって製造されたＧｒｏｓｓａｎ  ＨｙｄｒｏＰｕｌｓｅである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、水蒸気（ミスト）及び／又は他の蒸気ベースの組成物は、鼻の中、及び鼻洞及び／又は連続／隣接する鼻の構造（例えば、嗅窩、嗅球、及び篩状プレート）の上に投与される。
【００６０】
抗真菌化合物及びその医薬製剤に適した鼻腔内投与の記載のいくつかの例は、米国特許第６，２９１，５００号（Ｐｏｎｉｋａｕ）及び米国特許第６，６４７，９８０号（Ｇｉｚｕｒａｒｓｏｎ）に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
抗マラセジア剤は皮膚に局所投与することができ、ローション、溶液、懸濁液、シャンプー、泡沫剤、ゲル又は軟膏など、様々な局所投与組成物に製剤化することができる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、抗マラセジア剤は、パーキンソン病の症状を治療するために使用される薬物と組み合わせて投与され得る。薬物は、パーキンソン病の症状を治療するために当技術分野において公知の任意の薬物であり得、カルビドパ−レボドパ（例えば、Ｄｕｏｐａ）、プラミペキソール（例えば、Ｍｉｒａｐｅｘ）、ロピニロール（例えば、Ｒｅｑｕｉｐ）及びロチゴチン（例えば、Ｎｅｕｐｒｏ）、アポモルヒネ（例えば、Ａｐｏｋｙｎ）、セレギリン（例えば、Ｚｅｌａｐａｒ）、ラサジリン（例えば、Ａｚｉｌｅｃｔ）、エンタカポン（例えば、Ｃｏｍｔａｎ）、トルカポン、ブロモクリプチン、ベンズトロピン（例えば、Ｃｏｇｅｎｔｉｎ）、トリヘキシルフェニジル、及びアマンタジンからなる群より選択されることが好ましい。
【００６３】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤と別の化合物との同時投与は、最初に抗マラセジア剤を投与した後に化合物が続き、化合物を投与することを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤と別の化合物との同時投与は、最初に化合物を投与し、続いて抗マラセジア剤を投与することを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤と別の化合物との同時投与は、他の化合物と同時に抗マラセジア剤を投与することを含む。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」又は「有効量」は、疾患又は疾患の症状の治療、予防又は管理において予防的又は治療的利益を提供する治療的又は治療組成物の量を含む。治療有効量は、疾患、疾患の症状又は疾患に対する素因を治す、癒す、軽減、緩和、改変、矯正、改善、又はそれらに影響を及ぼす目的で、疾患又は状態、疾患の症状又は疾患に対する素因を治療することができる。用語「治療有効量」又は「有効量」の抗マラセジア剤は、パーキンソン病を治療、緩和、又は予防するのに十分な量の抗マラセジア剤を含む。あるいは、「有効量」の抗マラセジア剤は、黒質ドーパミン作動性ニューロンの欠乏によって媒介される疾患又は障害を治療又は予防するために必要な投与されるべき量の抗マラセジア剤を意味する。あるいは、抗マラセジア剤の「有効量」は、対象における認知機能及び／又は運動機能を改善するため、又は認知機能及び／又は運動機能の低下を軽減するために必要な量を意味する。あるいは、抗マラセジア剤の「有効量」は、黒質におけるドーパミン作動性神経細胞死を予防するのに必要とされる抗マラセジア剤の量である。あるいは、「有効量」は、パーキンソン病の症状を縮小又は軽減するのに十分なマラセジア感染に対する静菌活性又は殺菌活性を有する抗マラセジア剤の量である。
【００６７】
治療有効量は、個々の基準で容易に決定することができ、部分的にはマラセジア感染の重症度及び特定の抗マラセジア剤の活性に基づくであろう。したがって、治療有効量の抗マラセジア剤は、対象の臨床管理において日常的な実験のみを使用して当業者によって決定され得る。例えば、具体的な治療有効量は、通常の開業医によって容易に決定され得、例えば、感染の種類と場所、患者の病歴（遺伝的及び病歴を含む）、性別、年齢、患者の家族歴（遺伝的及び病歴を含む）、パーキンソン病及び／又はマラセジア感染の以前の治療法についての患者の履歴、パーキンソン病の進行についての患者の履歴、パーキンソン病の病期、パーキンソン病の遺伝的リスク、及び他の治療薬の現在の投与など、当業界で公知の要因に応じて変動し得る。対象の臨床管理に影響を与えるもう１つの要因は、患者の副作用プロファイルの履歴である。例えば、患者の以前の抗真菌化合物の使用に関連した以前の胃腸（ＧＩ）の不調及び／又は肝臓酵素レベル上昇（例えばアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ））は、パーキンソン病の治療、緩和、又は予防を必要とする対象における特定の治療レジメンの決定に影響を及ぼし得る。
【００６８】
投与のための投与量範囲は、所望の効果を生じるものである。一般に、投与量は、患者の年齢、体重、状態、及び性別、並びに疾患の程度によって異なる。本明細書の教示を与えられた当業者は、適切な投与量範囲を容易に決定することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、治療有効量の抗マラセジア剤は、主治医又は他のヘルスケア提供者によって決定された正確な投与量レベルを含み、投与経路及び年齢、体重、性別、併用療法、以前の薬物耐性を含む患者の病歴、患者の健康全般、マラセジア感染の性質、重症度及び臨床病期、及び／又は当技術分野で公知の他の臨床投与因子を含むよく知られた要因に依存するであろう。
【００７０】
ＩＩＩ．抗マラセジア剤
本明細書で使用される場合、用語「抗マラセジア剤」は、パーキンソン病の治療、緩和、又は予防に使用するための、マラセジア菌に対して有意な殺菌活性及び／又は静菌活性を有する任意の物質である。いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、薬剤を投与されている対象における１つ又は複数のマラセジア生物の増殖を阻害する。いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、薬剤を投与されている対象における１つ又は複数のマラセジア生物を殺す。
【００７１】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、マラセジア真菌に対して殺菌活性及び／又は静菌活性を有する物質である。さらなる実施形態では、抗マラセジア剤は、マラセジア真菌に対して比較的特異的かつ選択的な殺菌活性及び／又は静菌活性を有する物質である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、マラセジア真菌に対して殺菌活性及び／又は静菌活性を有する抗真菌化合物を含む。
【００７３】
抗真菌化合物の例には、ポリエン系抗真菌薬（例えば、アムホテリシンＢ、ナタマイシン、リモシジン、ナイスタチン、カンジシジン、ハマイシン、フィリピン、ペリマイシン）、イミダゾール系抗真菌剤（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クリムバゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エノコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、トリアゾール系抗真菌剤（例えば、フルコナゾール、フォスフルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、アルバコナゾール）、チアゾール系抗真菌剤（例えば、アバフンジン）、アリルアミン系抗真菌剤（例えば、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アモロルフィン）、エキノカンジン系抗真菌剤（例えば、アニデュラフンジン、カスポフンジン、ミカフンジン）、ヒドロキシピリドン（例えば、シクロピロックス、ピロクトンオラミン）、トルナフタート、クロバリシン、オバリシン、フマギリン、硫黄、リチウムグルコナート、コハク酸リチウム、炭酸亜鉛、ポリタール（例えば、コールタール）、チオカルバマート（例えば、トルナフタート）、ホイットフィールド軟膏及びジンクピリチオンが含まれる。
【００７４】
好ましい抗真菌化合物はリパーゼ阻害剤を含む。好ましいリパーゼ阻害剤にはオルリスタット及びセチリスタットが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、リパーゼ阻害剤は、本発明に従って疾患を治療するために患者に局所投与される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、アムホテリシンＢは、リポソームアムホテリシンＢ、アムホテリシンＢコロイド分散液、アムホテリシンＢ脂質複合体、デオキシコール酸アムホテリシンＢ、又はアムホテリシンＢ経口懸濁液として製剤化される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、抗マラセジア剤は、全身投与経路を介して投与される抗真菌薬（例えば、アムホテリシンＢ、ケトコナゾール、フルコナゾール、フォスフルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、及びテルビナフィン）であり得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤は、非全身治療（例えば、局所治療）として一般に投与される抗真菌薬であろう。そのような抗真菌薬の代表例には、アムホテリシンＢ、ナタマイシン、ナイスタチン、カンジシン、ハマイシン、ペリマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、フォスフルコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、アルバコナゾール、アバフンジン、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アモロルフィン、トルナフタート、シクロピロックス、ジンクピリチオン、硫黄、サリチル酸、安息香酸、コールタール（ポリタール）、及びトレチノイン酸が含まれる。
【００７８】
本発明において有用な抗真菌薬である好ましい抗マラセジア剤の例には、シクロピロックスオラミン、ジンクピリチオン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、及びボリコナゾールが含まれる。
【００７９】
抗真菌薬は、任意の薬学的に許容される塩又は水和物を含む任意の便利な形で使用することができる。開示された抗真菌薬への言及は、それらの任意の類似体、それらの活性を模倣する化合物、及び／又は化合物が存在し得る異性体形態、並びに２種以上の異性体の混合物、例えばラセミ混合物まで広がる。本発明は、マラセジア感染の場所における銅の増加を介して真菌の増殖を阻害する化合物を企図する。
【００８０】
本発明によれば、抗炎症化合物及び消毒化合物も、これらの化合物がマラセジア真菌に対して殺菌活性及び／又は静菌活性を有する限り、またこれらの化合物の投与が対象に対して有害でない限りにおいて抗マラセジア剤であると考えられ得るが、抗炎症化合物及び消毒化合物は、他の細胞型（例えば、細菌、古細菌、原生生物、植物及び動物）に比べてマラセジア菌に対して認識可能な特異性又は選択性を示さない広いスペクトルの殺菌活性及び／又は静菌活性を有する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、消毒化合物は、マラセジアがパーキンソン病の緩和、治療、又は予防を必要とする対象と接触することを減少又は防止することによって、パーキンソン病を緩和、治療、又は予防する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、消毒化合物は、少なくとも１つの消毒化合物を含む洗濯組成物として製剤化され、組成物は好ましくは洗濯洗剤又は洗濯調整剤である。いくつかの好ましい実施形態では、洗濯組成物の消毒化合物は漂白剤溶液を含む。
【００８３】
一群の洗濯組成物に包含される様々な抗真菌化合物は当業者に周知である。例えば、本発明において有用な洗濯組成物に使用するための抗真菌性化合物及びそれらの配合物は、米国特許第７，９８７，５３９号（Ｐｅｓｔｅｌｌら）、米国特許第４，２３５，５９９号（Ｄａｖｉｓら）、及び米国特許第６，２２８，１２７号（Ｒｅｉｎｅｈｒら）に開示されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００８４】
本発明の方法及び組成物に有用な抗炎症化合物は、ステロイド系抗炎症薬及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むがこれらに限定されない。本発明において有用な好ましい抗炎症化合物の例には、イブプロフェン及びベタメタゾンが含まれる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗炎症化合物は、好ましくは組成物の約０．１％〜約２５％、より好ましくは約０．５％〜約２０％を本発明の組成物に添加することができる。方法及び組成物において使用されるべき抗炎症化合物の正確な量は、そのような化合物が効力及び毒性において広く異なるため、利用される特定の抗炎症化合物に依存するであろう。
【００８６】
ステロイド系抗炎症薬には、アルファ−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾン−ホスファート、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロンクロベタゾール吉草酸、デソニド、デスオキシメタゾン、ジフロラゾンジアセタート、ジフルコルトロン吉草酸、フルアドレノロン、フルメタゾンピバラート、フルクロロロン・デスオキシコルチコステロン・アセタート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、パラメタゾン、プレドニゾロンデキサメタゾン、ジクロリゾン、アセトニド、フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、ロテプレドノール・エタボナート、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロロプレドニゾン、クロロプレドニゾンアセタート、クロコルテロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルランドレノロン、ハルシノニド、ジクロリゾン、ジフルプレドナート酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセタート、フルラドレノロンアセトニド、クレシノロン、フルクロロニド、フルニソリド、フルメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・シクロペンチルプロピオナート、ヒドロコルタマート、メプレドニゾン、プロピオン酸フルチカゾン、リメキソロン、及びモメタゾンフロアートなどのコルチコステロイドが含まれる。
【００８７】
有用である抗炎症化合物の第二のクラスは、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。適切なＮＳＡＩＤとしては、限定されるものではないがサリチル酸（例えば、アセチルサリチル酸、アモキシプリン、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、及びサリチルアミド）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク）、プロフェン（例えば、イブプロフェン、アミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン及びナプロキセン）、Ｎ−アリールアントラニル酸、ピラゾリジン誘導体（例えば、フェニルブタゾン）、オキシカム、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）及びスルホンアニリド（例えば、ニメスリド）が含まれる。
【００８８】
有用である抗炎症化合物の第三のクラスは局所カルシニューリン阻害剤を含む。適切な局所カルシニューリン阻害剤としては、タクロリムス及びピメクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
抗炎症化合物の群に包含される様々な化合物は当業者に周知である。抗炎症化合物の混合物及び混和物、並びにこれらの化合物の薬学的に許容される塩及びエステルもまた使用され得る。
【００９０】
最後に、いわゆる「自然療法的」抗マラセジア剤は、本発明の方法及び組成物において有用である。本発明において有用な自然療法的化合物の例には、限定されるものではないがケイ皮（例えば、シナモン）、バニラ（例えば、バニリン）、ティーツリー油、シトロネラ、樟脳、ヤシ（例えば、ＳＥＢＣＯ）、酸化防止剤（例えば、ビタミンＤ）、ウコン、ヒノキエキス、ラベンダー、コロイド銀、コロイド銅、コロイド亜鉛、リモネン、レモンマートル、レモングラス、ニーム種子、オリーブ葉エキス、オレンジ油、パルマロサ油、パチョリ油、ミツロウ、蜂蜜、アロエベラ、ヨーグルト−アシドフィルス−ミルク（ＹＡＭ）、アシドフィルス、ヨーグルト、フェニルアラニン、メチル化スピリッツ、海藻、アリウム・セパ、及びアリウム・サティバム（例えばアリシン）が含まれる。
【００９１】
自然療法剤の群に包含される様々な化合物は当業者に知られている。自然療法剤の混合物及び混和物、並びにそれらの薬剤の薬学的に許容される誘導体、抽出物、油、塩及びエステルもまた使用され得る。
【００９２】
本発明は、単一の抗マラセジア剤又は複数（例えば、混合物）の異なる抗マラセジア剤の使用を包含する。したがって、例えば、１つの抗マラセジア剤又は異なる抗マラセジア剤の組合せ（例えば２つ以上）を使用することができる。
【００９３】
ＩＶ．抗マラセジア光療法
いくつかの実施形態において、本発明は、マラセジアの増殖を抑制するか又は殺すために十分な電磁放射線を用いてマラセジア感染のある場所を照射することを含む、それを必要とする対象におけるパーキンソン病を緩和、治療又は予防するための抗マラセジア光療法剤を提供し、放射線は、最小波長約３５０ナノメートル（ｎｍ）から最大波長約４５０ｎｍまで照射される。好ましくは、放射線は約３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、又は４００ｎｍの波長である。より好ましくは、放射線は約３７８、３７９、３８０、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５ｎｍの波長である。さらにより好ましくは、放射線は、約３９１．５、３９１．６、３９１．７、３９１．８、３９１．９、３９２、３９２．１、４９２．２、３９２．３、３９２．４、３９２．５、３９２．６、３９２．７、３９２．８、３９２．９、３９３、３９３．１、３９３．２、３９３．３、３９３．４、又は３９３．５ｎｍの波長である。
【００９４】
本明細書で使用される場合、用語「抗マラセジア光療法」、「抗マラセジア光療法的」、又は「紫外線療法」は、パーキンソン病の緩和、治療、又は予防に使用するための本発明の周波数の人工光源を指す。本発明の所与の光源の１つ又は複数の周波数は、全範囲、その範囲の一部にわたってもよく、あるいはその範囲内の単一の周波数又は周波数帯域に限定されてもよい。
【００９５】
本発明において有用な抗マラセジア光療法の例としては、ＰＵＶＡ（ソラレン＋紫外線Ａ照射）、広帯域ＵＶＡ、広帯域ＵＶＢ、ＵＶＡとＵＶＢの組合せ、狭帯域ＵＶＢ、又はＵＶＡ１を含む紫外線療法（光療法）が挙げられる。いくつかの実施形態では、光療法は、中用量の狭帯域ＵＶＢと組み合わせた中用量のＵＶＡ１として投与される。好ましい実施形態では、光療法は、３０〜６０Ｊ／ｃｍ２（ジュール／センチメートル平方）の範囲内で投与される中用量の狭帯域ＵＶＢと組み合わせた中用量のＵＶＡ１として投与される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア光療法は、抗マラセジア剤と組み合わせて投与される光／抗真菌併用療法である。光／抗真菌併用療法の好ましい実施形態では、光療法は、硫化セレン、ケトコナゾール、又はミコナゾールなどの局所用抗真菌化合物と組み合わせて投与される。光療法は皮膚の乾燥を増す可能性があるため、局所用皮膚軟化剤（例えば、プロピレングリコール）は光療法に有用であり得る。
【００９７】
いくつかの実施形態では、１つの場所が別々の光源で同時に治療される。いくつかの実施形態では、光への単回投与曝露は、約１〜３０分である。より好ましくは、曝露は６〜１５分である。最も好ましくは、曝露は１０〜１２分である。いくつかの実施形態では、対象に、１日２〜５回、１日１回、週１〜３回、又は月１回の用量曝露を投与する。好ましい実施形態において、光療法は週４〜６回投与される。いくつかの実施形態では、光源は対象の体に非常に接近して又は接触して配置されてもよい。いくつかの実施形態では、光源は、使用中に大量の熱を発生しないものである。いくつかの実施形態では、光源は発光ダイオード（ＬＥＤ）である。いくつかの実施形態では、光源は、３〜４ボルトの間で約０．７ルーメンの光出力を有するＬＥＤ電球である。いくつかの実施形態では、光源は、ハンズフリー、電池式、及び／又は携帯型の装置によって生成される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、光源は当技術分野で周知の日焼け用ランプ又はベッドに含まれる。いくつかの実施形態では、抗マラセジア光療法は、マラセジアがパーキンソン病の緩和、治療、又は予防を必要とする対象と接触するのを防ぐことによって、パーキンソン病を緩和、治療、又は予防する。
【００９９】
マラセジアが対象と接触するのを防止するのに使用するために適した光療法の説明は、米国特許第５，６６４，３４０号（Ｂｒｏｗｎ）及び米国特許第８，１０９，９８１号（Ｇｅｒｔｎｅｒら）に開示されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
Ｖ．医薬組成物
本発明は、少なくとも部分的には、有効量の抗マラセジア剤又はその塩及び薬学的に許容される担体を含む、対象におけるパーキンソン病を治療するための組成物に関する。
【０１０１】
本明細書に開示される化合物は、パーキンソン病の予防、治療又は緩和のための、任意の様々な薬学的に承認された経路による対象への投与のための医薬組成物を生産するために１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体などと共に製剤化され得る。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、多種多様な製品タイプにすることができる。製品の種類には、溶液、ローション、クリーム、ビーチ用製品、ゲル、ヒドロゲル、スティック、スプレー、ネブライザー、パッド、プラスター、軟膏、ペースト、ムース、泡沫剤、及び化粧品が含まれるが、これらに限定されない。これらの製品タイプは、溶液、エマルジョン、ゲル、泡沫剤、及び固体を含むがこれらに限定されないいくつかのタイプの担体系を含み得る。溶液として製剤化された本発明の局所用医薬組成物は、典型的には薬学的に許容される水性又は有機溶媒を含む。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は濃縮形態として調製することができ、それによって消費者製品は、他の配合成分を必ずしも混合することなく、単純な希釈によってそれから生産することができる。いくつかの実施形態では、濃縮形態は商品である。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、抗マラセジア剤が抗マラセジア剤の意図された機能（すなわち、それを必要としている対象におけるパーキンソン病の予防、緩和、又は治療）を果たすことを可能にする任意の投与経路に適している可能性がある。本発明の医薬組成物の投与経路の非限定的な例には、局所投与、鼻腔内投与、全身投与、又は経口投与が含まれる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、パーキンソン病の治療、予防、又は緩和に使用するための抗マラセジア剤及び薬学的に許容される担体を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、パーキンソン病に関連する疲労、特に精神的疲労の治療、予防、又は緩和に使用するための抗マラセジア剤及び薬学的に許容される担体を含む。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、パーキンソン病を治療、緩和又は予防するための包装された医薬組成物をさらに含む。包装された医薬組成物（「キット」とも呼ばれる）は、パーキンソン病の治療、緩和、又は予防としての抗マラセジア剤を投与するための説明書（例えば、１日１回投与、１日２回投与などの説明書）と共に包装された少なくとも１つの抗マラセジア剤を含むことを意図する。包装は、本発明の医薬組成物の１つ又は複数の成分を充填した１つ又は複数の容器を含み得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、包装された医薬組成物は、パーキンソン病を治療、緩和、及び／又は予防するための使用説明書と共に、単独で、又は１つ又は複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて、１つ又は複数の抗マラセジア剤を保持する１つ又は複数の容器を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、包装された医薬組成物は、パーキンソン病の症状を治療するための当技術分野において公知の１つ又は複数の薬物も含み得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、包装された医薬組成物の抗マラセジア剤は、本明細書に記載の好ましい抗真菌化合物のうちの１つのメンバーである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、包装された医薬組成物は、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知を含み、通知は本発明の医薬組成物のヒトへの投与のための製造、使用又は販売に対する機関の承認を反映する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、包装された医薬組成物は、パーキンソン病の治療、緩和、及び／又は予防のための抗マラセジア剤の使用説明書と共に、抗マラセジア剤を識別するパッケージラベルを含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物及び／又は包装された医薬組成物は滅菌されている。
【０１１４】
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに合理的な利益／リスク比と釣り合って、ヒトの組織と接触して使用するのに適している化合物、剤形、材料、及び／又は組成物を指す。
【０１１５】
「薬学的に許容される担体」という語句は、抗マラセジア剤が、例えばパーキンソン病の治療など、抗マラセジア剤の意図した機能を果たすことができるように、対象内又は対象への抗マラセジア剤の運搬又は輸送に関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを含む。各担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、対象に有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【０１１６】
本発明の医薬組成物を製剤化するのに有用であり得る薬学的に許容される担体としては、限定されるものではないが、本発明の活性化合物又は互いに有害な反応をしない潤滑剤、保存剤、安定剤、可溶化剤、浸透剤、湿潤剤、乾燥剤、増量剤、充填剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、等張性寄与物質（例えば、デキストロース、マンニトール、グリシン及び塩化ナトリウム）、緩衝剤、酸化防止剤、着色料、香味料及び／又は芳香族物質などが含まれる。
【０１１７】
明らかに、当業者は抗真菌化合物及び薬学的に許容される担体を含有する本発明の他の医薬製剤を使用することができる。本発明の医薬組成物を製剤化するのに有用であり得る、当技術分野において公知の薬学的に許容される担体の例、及びそのような組成物を形成する方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０１２）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２０１２）、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０１３）、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００９）、及びＨａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０１５）などの標準的な教科書を参照することによって詳細に記載される。これらの標準的な教科書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
適切な薬学的に許容される担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、抗マラセジア剤と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物は、４．０を超えるｐＨを有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗マラセジア剤と、薬学的に許容される担体と、パーキンソン病の症状を治療するための薬物とを含む。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、用語「局所的」は、体表面（例えば、皮膚及び粘膜）への適用に適した製剤への言及を含む。これに関して言及され得る粘膜は、膣、ペニス、尿道、膀胱、肛門、口（頬、軟口蓋、舌の下面、口の天井及び底の粘膜を含む）、鼻（鼻腔、嗅覚窩、篩板を含む）、のど（咽頭、喉頭、気管、食道の粘膜を含む）、気管支、肺、眼（涙管及び結膜を含む）、耳（内耳道を含む）などの粘膜を含む。皮膚は、鼠径部領域（例えば、外性器、肛門性器領域）、頭皮、頭皮縁、首、首筋、まぶた、眉毛領域、睫毛、耳介、頭部の毛髪領域（例えば、睫毛、眉毛、口ひげ、あごひげ）、額、あご、頬、爪床（指やつま先を含む）、鼻唇ひだ、外耳道、耳介部、耳介後部のくぼみ、肩、肘、背中、胸骨部、胸骨上切痕部、乳房上部、乳房部（乳輪領域を含む）、乳房下領域、腋窩、へそなどを含む。体表面は、当技術分野において公知の標準的な臨床的／医学的説明に基づいて定義される領域を含む。例えば、顔のいわゆる「危険な三角形」（すなわち、鼻と上顎を含む、口の各横方向角から鼻梁までによって囲まれる領域）は、体表面と考えられる。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、用語「局所投与」は、体表面（例えば、皮膚又は粘膜）への送達方法を含む。局所投与は、体表面（例えば、皮膚又は粘膜）を含む任意の投与形態を含む。局所投与は、対象の皮膚（例えば頭皮）上に本発明の化合物を置くこと又は広げることを含む。
【０１２３】
当業者は、投与する局所製剤の最適量、投与方法及び反復率を容易に決定し得る。一般に、本発明の局所製剤は、週に１回若しくは２回若しくは３回若しくは４回若しくは５回から、１日に１回若しくは２回若しくは３回若しくは４回若しくは５回の範囲で適用されると考えられる。
【０１２４】
本発明で使用するための局所製剤は、クリーム、ローション、スプレー、溶液、ゲル、ヒドロゲル、泡沫剤、粉末、軟膏、ペースト、プラスター、ペイント、シャンプー、生体接着剤、懸濁液、エアロゾル、固形物（例えば、バーソープ、デオドラント）、化粧品配合物、及び皮膚洗浄配合物など、体表面への塗布に適した任意の形態であり得る、及び／又はリポソーム、ミセル、及び／又はミクロスフェアを含むように調製され得る。そのような製剤は、閉塞性の上層と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、閉塞性の上層により、体表面への適用時及びその後に、体表面から蒸発する水分を製剤内に維持することが可能になる。いくつかの実施形態において、閉塞性の上層は、対象の皮膚又は粘膜に、永久の環境からの保護壁を提供する。
【０１２５】
局所製剤は、本発明の組成物の局所送達に適した任意の製剤を含む。局所製剤は、本発明の活性化合物が当技術分野で公知の皮膚用ビヒクルに溶解又は分散しているもの（例えば、水性又は非水性ゲル、軟膏、油中水型及び水中油型エマルジョン）を含み得る。例えば、そのようなビヒクルの構成成分は、水、水性緩衝液、非水性溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウラート、グリコフロール及びグリセロール）、油（例えば、鉱油、トリグリセリド、及びジメチコン）、可溶化剤又は溶媒（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキストリン、アルコール、ポリオール（エタノール、プロピレングリコール又はグリセロールなど））、増粘剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）、ゲル化剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、及びクロルヘキシジン）、及びｐＨ緩衝剤（例えば、リン酸二水素塩とリン酸水素塩との混合物など）を含み得る。
【０１２６】
用語「薬学的に許容される水性溶媒」及び「薬学的に許容される有機溶媒」は、活性化合物を分散（又は溶解）させることができ、許容される安全性（例えば、所望の刺激及び感作特性）を有する溶媒を指す。水は典型的な水性溶媒である。適切な有機溶媒の非限定的な例には、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、及びそれらの混合物が含まれる。好ましくは、これらの溶液は約０．０１％〜約５０％の活性化合物、より好ましくは約０．１％〜約２０％、そして例えば約０．１％〜１０％の活性化合物を含み、約１％〜約８０％、より好ましくは約１％〜約３０％の許容される水性又は有機溶媒を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本発明の局所用医薬組成物は、スプレーとして対象に投与するためのエアロゾルとして製剤化される。さらなる実施形態では、エアロゾルの溶液組成物に噴霧剤を添加して、エアロゾルの所望の活性を向上させる。
【０１２８】
本発明の局所用医薬組成物は、皮膚軟化剤を含む溶液として製剤化されてもよい。本明細書中で使用される場合、「皮膚軟化剤」とは、乾燥の予防又は軽減、並びに皮膚の保護のために使用される材料をいう。好ましくは、そのような組成物は、約０．１％〜約５０％の活性化合物と約２％〜約５０％の局所用の薬学的に許容される皮膚軟化剤とを含む。
【０１２９】
ローションは溶液担体系から作製することができる。ローションは、好ましくは約０．１％〜約２０％、より好ましくは約１％〜約５％の活性化合物と、約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１０％の皮膚軟化剤と、約５０％〜約９０％、好ましくは約６０％〜約８０％の水とを含む。
【０１３０】
溶液担体系から製剤化することができる他の種類の製品はクリームである。本発明のクリームは、好ましくは約０．１％〜約２０％、より好ましくは約１％〜約５％の活性化合物と、約５％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約２０％の皮膚軟化剤と、約４５％〜約８５％、好ましくは約５０％〜約７５％の水とを含む。
【０１３１】
溶液担体系から製剤化され得るさらに別の種類の製品は軟膏である。軟膏は、動物性若しくは植物性油又は半固体炭化水素（油性）の単純な基剤を含み得る。軟膏は、水を吸収してエマルジョンを形成する吸収軟膏基剤も含み得る。軟膏担体は水溶性でもあり得る。典型的には、軟膏はまた、約２％〜約１０％の皮膚軟化剤と約０．１％〜約２％の増粘剤とを含んでもよい。
【０１３２】
担体がエマルジョンとして製剤化される場合、担体系の約１％〜約１０％、好ましくは約２％〜約５％が乳化剤を含む。乳化剤は、非イオン性、アニオン性又はカチオン性であり得る。
【０１３３】
ローション及びクリームは、エマルジョンとしても溶液としても製剤化することができる。好ましくは、そのようなローションは、約０．１％〜約２０％、より好ましくは約１％〜約５％の活性化合物と、約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１０％の皮膚軟化剤と、約２５％〜約７５％、好ましくは約４５％〜約９５％の水と、約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．５％〜約５％の乳化剤とを含む。そのようなクリームは、約０．１％〜約２０％、より好ましくは約１％〜約５％の活性化合物と、約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１０％の皮膚軟化剤と、約２０％〜約８０％、好ましくは約３０％〜約７０％の水と、約１％〜約１０％、好ましくは約２％〜約５％の乳化剤とを含むことが好ましいであろう。水中油型及び油中水型のローション及びクリームなどの単一エマルジョン局所用製剤は化粧品分野で知られており、本発明において有用である。マイクロエマルジョン担体系も本発明において有用である。これらの担体系は、約１％〜約１０％の活性化合物と組み合わせることが好ましい。ゲル又は化粧用スティックを配合する方法は、適量の増粘剤をクリーム又はローション配合物に添加することによる。
【０１３４】
様々な水溶性材料も本発明の組成物中に存在し得る。これらには、湿潤剤、タンパク質及びポリペプチド、保存剤及びアルカリ剤が含まれる。さらに、本明細書の局所用組成物は、染料、乳白剤（例えば、二酸化チタン）、顔料、及び香料などの従来の化粧品アジュバントを含有することができる。経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、丸剤、ウエファー剤、錠剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤の形であり得るか、又は水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップとして、又はトローチとして（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を使用して）及び／又は洗口剤などとしてもよく、各々が本発明の化合物を有効成分として所定量含有する。本発明の化合物はまた、舐剤、ボーラス剤、又はペースト剤として投与され得る。
【０１３５】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、ウエファー剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤など）では、活性成分を１つ又は複数の薬学的に許容される担体（例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム）及び／又は下記のいずれか、すなわち、充填剤又は増量剤（例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ショ糖、アカシア）、湿潤剤（例えばグリセロール）、崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、タピオカデンプン）、溶液遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤、湿潤剤（例えばセチルアルコール）、吸収剤（例えばカオリン）、潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、及び着色剤）と混合する。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は適切な緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物はまた、軟質及び硬質ゼラチン又はゼラチン型カプセル中の充填剤として使用され得る（例えば、ラクトース、高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する）。
【０１３６】
錠剤は、場合により１つ又は複数の副成分と共に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤、及び／又は界面活性剤若しくは分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、例えば、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
【０１３７】
錠剤、及び本発明の医薬組成物の他の固体剤形（糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒など）は、腸溶性コーティング及び医薬調剤技術においてよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて任意に刻み目を入れるか調製することができる。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、本発明の医薬組成物の徐放又は制御放出を提供するように製剤化され得る。固体剤形は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含有してもよく、胃腸管の特定の部分で、場合により遅延様式で、本発明の医薬組成物のみを、又は優先的に放出する組成物であってもよい。使用に適した包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性化合物はまた、マイクロカプセル化形態で製剤化され得る。
【０１３８】
活性化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤など（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物）の当技術分野で通常用いられる不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口、鼻腔内、又は眼科用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤などのアジュバントを含み得る。
【０１３９】
本発明での使用に適した多種多様な抗真菌医薬製剤は当技術分野において周知である。例えば、当技術分野において公知の様々な抗真菌医薬製剤の説明は、米国特許第７，１０１，８８９号（Ｋａｃｚｖｉｎｓｋｙ、Ｊｒら）、米国特許第６８９７０３３号（Ｄａｗｓｏｎら）、米国特許第６，６５６，９２８号（ＭｃＡｄｄｅｎ）、米国特許第６，０４６，１７６号（Ｓｅｇａｌら）、米国特許第６，５５８，７１０号（Ｇｏｄｆｒｅｙ）、米国特許第７，８２０，７２０号（Ｃｅｖｃら）、米国特許第４，００６，２２２（Ｍｅｔｚｇｅｒ）、米国特許第７，７３２，４５０号（Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄら）、米国特許第５，５３６，７４２号（Ｍａｓｏｎ）、米国特許第５，７３０，９６５号（Ｒａｐａｐｏｒｔ）、米国特許第４，９５０，４７７号（Ｓｃｈｍｉｔｔ）、米国特許出願第１１／６７１，４１６号（Ｌａｗｙｅｒら）、米国特許第７，１９３，０８４号（Ｗｅｒｌｉｎｇら）、米国特許出願第１２／４４６，１６６号（Ｓｃｈｍａｕｓら）、米国特許出願第１４／００４，３４４号（Ｏ’Ｎｅｉｌら）、米国特許出願第１２／６６３，７６６号（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら）、及び米国特許第４，９０２，７８９号（Ｍｉｃｈｅｌら）に見出され、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
本発明での使用に適した市販の抗真菌医薬製剤の例としては、ＮＩＺＯＲＡＬ（ケトコナゾール２％クリーム又はシャンプー）、ＫＥＮＯＺＯＬＥ−Ｂ（ケトコナゾール２％及びベクロメタゾン０．０２５％クリーム）、ＭＯＮＩＳＴＡＴ（硝酸ミコナゾール２％クリーム）、ＬＡＭＩＳＩＬ（テルビナフィン１％溶液又はクリーム）、ＡＢＥＬＣＥＴ（アムホテリシンＢ  ５ｍｇ／ｍＬ脂質複合体注射）、ＬＩＴＨＩＯＤＥＲＭ（グルコン酸リチウム８％ゲル）、ＥＦＡＬＩＴＨ（コハク酸リチウム８％／硫酸亜鉛０．０５％クリーム）、ＬＯＴＲＩＭＩＮ（クロトリマゾール１％クリーム、ローション、又は溶液）、ＮＯＸＡＦＩＬ（ポサコナゾール４０ｍｇ／ｍＬ経口懸濁液）及びＬＯＰＲＯＸ（シクロピロックスオラミン１％シャンプー、ゲル、又はクリーム）、ＣＡＮＥＳＴＥＮ（クロトリマゾール１％クリーム）、ＨＥＡＤ＆ＳＨＯＵＬＤＥＲＳ（ジンクピリチオン１％シャンプー）、ＳＥＬＳＵＮ  ＢＬＵＥ（硫化セレン１％シャンプー）が挙げられる。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、パーキンソン病の治療、緩和又は予防のためのアムホテリシンＢは、リン酸ナトリウム２０．２ｍｇ（一塩基性及び二塩基性リン酸ナトリウム、リン酸及び水酸化ナトリウムからなる）で緩衝されたアムホテリシンＢ５０ｍｇ及びデオキシコール酸ナトリウム４１ｍｇをもたらす無菌かつ非発熱性の凍結乾燥ケーキ（製造後に部分的に粉末になってもよい）である注射用アムホテリシンＢとして製剤化される。結晶性アムホテリシンＢは水に不溶であるため、活性化合物は、デスオキシコール酸ナトリウムの添加により可溶化されて、再構成後の静脈内注入のためのコロイド状分散液を提供する混合物を形成する。製造時に、バイアル内の空気は保存剤としての窒素で置き換えられる。
【０１４２】
本明細書中の以下の例及び図は、本発明の特定の態様の非限定的な例示及び詳細を提供するために、例示目的のみのために開示され、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１４３】
ＶＩ．治療キット
本技術は、パーキンソン病を予防する、阻害する、治療する、あるいはパーキンソン病を阻害するための治療を提供するために使用できるキットを含むことができる。このキットは、パーキンソン病に罹りやすい、又は患っていると診断された対象に有用であり得る。キットは、本明細書及び／又は特許請求の範囲に記載の構成要素を含み得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、キットは、抗マラセジア剤を有する吸収媒体を含み得る。いくつかのさらなる実施形態では、キットは、吸収領域に抗マラセジア剤を有するシャワーグローブを含み得る。いくつかのなおさらなる実施形態では、吸収媒体は抗マラセジア剤を有するスポンジであり得る。
【０１４５】
別の態様において、キットは、パーキンソン病の治療に使用することができる商品及びヘアケア組成物を販売する方法を提供することができる。いくつかの実施形態では、商品は（１）容器と、（２）容器内に含まれるスキンケア組成物であって、このスキンケア組成物が抗マラセジア剤を含む、スキンケア組成物と、任意選択で（３）コミュニケーションであって、この通信は、スキンケア組成物の使用によってパーキンソン病に罹りやすくなる可能性を減らすことができるか、又はパーキンソン病を発症する可能性を減らすことができることを伝える、コミュニケーションとを含む。このコミュニケーションは、マラセジア感染とパーキンソン病に罹りやすくなること、又はパーキンソン病と診断されることとの間の関連についての情報を提供することができる。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、マラセジア感染症を阻害、予防、又は治療することによってパーキンソン病に罹りやすくなる可能性を減らすか、又はパーキンソン病を発症する可能性を減らすために使用できるスキンケア組成物を販売する方法を提供する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、方法は（ａ）抗マラセジア剤を含むスキンケア組成物を販売用に提供することと、（ｂ）マラセジア感染を阻害、予防、又は治療することによってパーキンソン病に罹りやすくなる可能性を減らすか、又はパーキンソン病を発症する可能性を減らすためにこの組成物を使用できることを伝えることとを含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、スキンケア組成物は、パーキンソン病及びふけ症を阻害、予防、又はパーキンソン病及びふけ症に罹りやすいか、又は患っている人を治療する目的で、マラセジア感染症を治療するための抗真菌剤を含有する。
【０１４９】
スキンケア組成物を貯蔵及び／又は収容することができる任意の容器を本明細書で使用することができる。適切な容器は、ボトル、トトル、チューブ、パウチ、ブリスターパック、箱、タブ、ジャー、及び缶を含み得るが、これらに限定されない。さらに、容器は、ヘアケア組成物自体を含む一次容器、又は組成物を含む少なくとも１つの一次容器を含む二次容器を含むことができる。本明細書で使用される場合、「グラフィックのセット」又は「グラフィック」は、容器上に配置されているテキスト及び／又は絵の画像を指す。本明細書で使用される場合、「上に配置される」とは、容器と一体である、及び／又は容器上に位置することを意味し、限定されるものではないが、上に直接配置される（例えば容器に直接印刷される）、上に間接的に配置される（容器の外側部分に貼り付けられるステッカー上に印刷される）、及び／又は任意の他の適切な手段（例えば、噴霧、接着、描画、塗装、印刷、又は成形）によって容器に添付されることを含む。本明細書で使用される場合、「コミュニケーション」はメッセージを意味し、印刷された（例えば、容器に直接又は間接的に取り付けられた印刷物）、電子的、又はブロードキャストメッセージを含むことができるが、それらに限定されない。
【０１５０】
一実施形態では、スキンケア製品のための本明細書に記載のマーケティングは、パーキンソン病を阻害する、予防する、又はパーキンソン病に罹りやすい人又はパーキンソン病を患っている人を治療する目的でマラセジア感染を治療するための抗マラセジア剤を含む任意の製品に適用できる。そのような製品は、鼻用製品、髪用製品、耳用製品、鼻、皮膚、髪、耳又は他の場所用の洗浄製品などであり得る。追加の情報は、米国特許第２０１２０２５８１８５号及び／又は米国特許第２００８００５９３１３号に見出すことができ、これらは両方ともその全体が具体的な参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１５１】
例１  ５５歳の女性患者が、頭皮、首、肩、及び顔の脂漏性皮膚炎を訴えて受診している。患者は約７ヶ月前に診断されたパーキンソン病に罹患しており、初期症状として無嗅覚症、振戦、運動緩慢を呈している。患者にフルコナゾール１００ｍｇを毎日経口投与し、脂漏性皮膚炎の場所にクロトリマゾール１％局所クリームを１日２回塗布し、トレチノイン０．０４％クリームをその場所に毎日塗布する。この治療法を３ヶ月間続ける。この時点で、患者を検査すると脂漏性皮膚炎感染が完全に根絶されていることが示されている。脂漏性皮膚炎感染症の治療成功から３ヶ月目の追跡調査で患者は無嗅覚症を報告し、解消された。さらに、パーキンソン病の振戦及び運動緩慢の症状は著しく減少した。
【０１５２】
例２  ３０歳の男性対象者は、遺伝子検査により、パーキンソン病のリスク増加に関連するＬＲＲＫ２遺伝子変異Ｇ２０１９Ｓを有することが確認されている。対象にはシャンプーとして製剤化されたジンクピリチオンが１日１回投与される。ジンクピリチオンシャンプーは、粘膜を除く体の表面全体に塗布される。シャンプーは、Ｏｎｔｏｓ、Ｉｎｃ（Ｃｈｅｈａｌｉｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）製の市販のＮｏｂｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｚｉｎｃ  Ｓｈａｍｐｏｏである。シャンプーは、精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸グリコール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、メチルパラベン、ヒドロキシエチルセルロース及びプロピルパラベンと共に調製された２％ジンクピリチオンを含む。シャンプーは、パーキンソン病の予防のための予防的治療として対象に毎日適用される。対象を半年に１回、７年間にわたって臨床検査訪問で追跡調査し、追跡調査期間中、検査においてパーキンソン病の症状は存在しない。
【０１５３】
例３  ４９歳の男性患者は、振戦、言語機能障害、異常な性格の変化、無為、及び精神障害を含むパーキンソン病の症状が進行しているため、健康状態の悪化について医師により臨床的に評価されている。患者はマラセジア感染の明白な症状を有していない。しかしながら、臨床検査によって患者が無嗅覚症及び鼻副鼻腔炎を有することが明らかになる。臨床検査が行われ、結果はマラセジア感染陽性であり、顕微鏡検査による形態学的所見及びＤｉｘｏｎ寒天培地プレーティング（オリーブ油の層で覆い３７℃でインキュベートしたグリセロールモノオレアート又はサブローブドウ糖寒天）での陽性増殖によって証明され、マトリクス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型質量分析及びマルチプレックスポリメラーゼ連鎖反応によって同定がさらに確認される。鼻腔内水性食塩水溶液の１日２回の治療計画と組み合わせて、アムホテリシンＢデオキシコール酸の市販のアムホテリシン製剤１．０ｍｇ／ｋｇ／日の静脈内投与で患者を治療する。溶液は、小さじ１杯の重曹と、小さじ１．５杯の塩と、１クォートの滅菌蒸留水との混合物を含む。溶液はパルス灌注装置を用いて鼻腔内に投与される。パルス灌注装置は、鼻腔上部に到達し接触することができる鼻腔灌注チップを介して鼻に溶液の穏やかなパルスを送る。アムホテリシンＢ治療計画は３週間後に中止する。治療過程にわたって患者に投与されるアムホテリシンＢの総量は約１．８ｇである。鼻腔洗浄は、１日１回無期限に患者に投与され続ける。アムホテリシンＢ治療コースの終了６ヶ月後に、医師によって定期的な追跡調査が行われる。ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳを用いて測定すると、患者におけるパーキンソン病の進行は停止している。患者の介護者は、患者が気分の改善、情緒の改善、疲労の軽減、無為の軽減、及び精神状態の改善と共に「再び正常な自己状態に戻った」と報告している。症状の改善に関する患者の自己報告は、介護者の報告と一致している。
【０１５４】
例４  ケーススタディ
ケーススタディの対象は、約５年前に特発性パーキンソン病の正式な臨床診断を受けた約５０歳の遺伝子型男性であった。対象は、仮面様顔貌、歯車様固縮、丸薬丸め様振戦、及び運動緩慢を含むパーキンソン病の古典的な徴候及び症状を示した。対象は完全な無嗅覚症（すなわち、匂いを知覚できないこと又は機能する嗅覚の欠如）を示していた。対象には管理されていない既知の医学的状態（例えば、既知の活動性肝疾患、不適切に治療された高血圧、鬱血性心不全）はなかった。対象はカルビドパ−レボドパ療法を受けておらず、他のいかなるドーパミン作動性補充薬理薬も服用していなかった。対象はいかなる形でもフルコナゾール又はジンクピリチオンに対する既知の禁忌又はアレルギーを有していなかった。１日目に、対象はフルコナゾール４００ｍｇ（２カプセル）を経口摂取し、その後、対象は３ヶ月の治療期間の残りの間１日２００ｍｇ（１カプセル）を経口摂取した。対象はまた、３ヶ月の治療期間全体にわたって、１％ジンクピリチオンを含むシャンプーで頭、首、及び肩を３日毎に洗った。
【０１５５】
結果：  対象は、治療の第４週に自分の嗅覚が完全に回復したと報告した。彼の嗅覚の回復は治療期間中継続した。対象は、３ヶ月の治療期間にわたって、運動障害疾患学会の統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）によって測定されるような症状の悪化を報告しなかった。３ヶ月の治療期間を超えて追加の１ヶ月のさらなる治療は、治療の第４週の間に気分の改善をもたらした。治療期間中、改善された気分は続いた。
【０１５６】
例５  パーキンソン病患者におけるフルコナゾールとジンクピリチオンの無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット研究
この研究では、フルコナゾールとジンクピリチオンの組合せによる３ヶ月の治療がパーキンソン病患者の疾患症状を変化させるかどうかを試験する。患者集団は、ホーエン・ヤールのステージ３以下の特発性パーキンソン病を有する３０〜８０歳の男女の患者で構成される。患者は、ベースラインの前に少なくとも１ヶ月間カルビドパ−レボドパ療法の安定な用量を受けていてもよく、試験期間中安定な用量を維持すると予想される。管理されていない医学的状態（例えば、既知の活動性肝疾患、不適切に治療された高血圧、鬱血性心不全）を有する患者は除外する。いかなる形でもフルコナゾール又はジンクピリチオンに対して既知の禁忌又はアレルギーを持つ患者は除外する。各治療群は対象者１２人で構成される。
【０１５７】
任意選択的に、加湿器を除去することによって環境を消毒する。さらに、枕、枕カバー、ベッドシーツ、毛布、タオル、下着、靴下、帽子などを少なくとも週に２回交換（好ましい）又は洗濯することによって、さらなる環境衛生を行う。ＨＥＰＡフィルターを有する空気清浄機（例えば、ＧＥＲＭＧＵＡＲＤＩＡＮ（登録商標）ＡＣ４８２５清浄機）を寝室に置く。
【０１５８】
所定の無作為化スケジュールから患者に治療を割り付ける。患者の半分に、ラベルなしの瓶から１％ジンクピリチオンを含むシャンプーを用いて３日毎にシャンプーし、他の全てのシャンプーを避けるように指示する。これらの同じ患者は、オーバーカプセル化されている活性フルコナゾールも服用する。患者のもう半分には、ラベルなしの瓶に入った１％ジンクピリチオンを含まないシャンプーで３日毎にシャンプーし、他の全てのシャンプーを避けるように指示する。これらの同じ患者は、不活性物質を含むカプセルも服用する。
【０１５９】
フルコナゾールカプセルはそれぞれ２００ｍｇの薬を含む。１日目に、被験者は４００ｍｇ（２カプセル）を服用し、その後３ヶ月の治療期間の残りは１日２００ｍｇ（１カプセル）を服用する。シャンプーは１％ジンクピリチオンを含む。対象には、３ヶ月の治療期間全体にわたって３日毎に（又は少なくとも週に２回）シャンプーするように指示する。
【０１６０】
アウトカム指標は、運動障害疾患学会の統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）を使用して決定し、これをベースライン及びその後３ヶ月の治療期間中は毎月管理する。ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳの全ての部分を評価する。
【０１６１】
全てのデータを要約しグラフで描写する。単純な記述統計（例えば、平均、標準偏差）を計算してもよい。
【０１６２】
結果３ヶ月の治療期間の終わりに患者を診察すると、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳスコアが改善又は維持されていることが示される。特に注目すべきは、はるかに長い期間にわたっても患者の症状がさらに悪化することがないということである。ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳスコアの改善又はさらなる改善は、１〜２年の間など、はるかに長い期間にわたって起こり得る。３ヶ月のプロトコル治療の後にもかかわらず、マラセジアの病原性変型は完全に根絶されている。
【０１６３】
これらの例は、本発明に関して起こり得る非限定的な例を提供することを意図している。
【０１６４】
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、又は日常的な実験のみを用いて確かめることができるであろう。そのような均等物は本開示に包含されることを意図している。
【０１６５】
本明細書に引用された全ての参考文献、特許、及び特許出願の全内容は、参照により明示的に組み込まれる。
【０１６６】
本発明をその好ましい実施形態を参照して特に示し説明したが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく形態及び詳細の様々な変更を加えることができることを理解するであろう。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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