(57)【要約】  本明細書では、ドラベ症候群を処置する方法であって、処置を必要とする対象に有効量のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてドラベ症候群を処置する方法であって、前記対象に治療有効量のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、Ｔ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＴ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが小分子である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが抗体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがｓｉＲＮＡである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＣａＶ３．１を選択的に標的とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＣａＶ３．２を選択的に標的とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＣａＶ３．３を選択的に標的とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
細胞の膜電位が約−６０ｍＶから約−３０ｍＶの範囲、例えば約−４０ｍＶであるとき、前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、前記細胞でＴ型カルシウムチャネルをアンタゴナイズする、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、ミベフラジル、ＭＫ−８９９８、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リオシジン、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル、ピモジド、チオリダジン、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＬ−１１７７、アナンダミド、ピモジド、ペンフルリドール、クロピモジド、フルスピリレン、ハロペリドール、ドロペリドール、ベンペリドール、トリペリドール、メルペロン、レンペロン、アザペロン、ドンペリドン、アントラフェニン、アリピペラゾール、シプロフロキサシン、ダピプラゾール、ドロプロピジン、エトペリドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レボドロプロピジン、メピプラゾール、ナフトピジル、ネファゾドン、ニアプラジン、オキシペルチン、ポサコナゾール、トラゾドン、ウラピジル、ベスナリノン、マニジピン、ニルバジピン、ベニジピン、エホニジピン、フルナリジン、アナンダミド、ロメリジン、ゾニサミド、Ｕ−９２０３２、テトラロール、ミベフラジル、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＡ−Ａ２、ＴＴＡ−Ａ８、ＴＴＡ−Ｐ１、４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン（ＴＴＡ−Ｐ２）、ＴＴＡ−Ｑ３、ＴＴＡ−Ｑ６、ＭＫ−５３９５、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８、Ｚ９４１、Ｚ９４４、フェンスクシミド、メスクシミド、デスメチルメトスクシミド、エホニジピン、トリメタジオン、ジメタジオン、ＡＢＴ−６３９、ＴＴＬ−１１７７、ＫＹＳＯ５０４４、ニッケルおよびクルトキシン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＴＴＡ−Ａ２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記処置が、前記対象で少なくとも１つの神経症状を低減または改善することを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記神経症状が、発作、活動過多、衝動性、自閉的行動、傾眠、不眠症、精神運動の遅延、運動失調、認知機能障害、神経の発達、発育遅延および行動障害の１つまたは複数を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記処置が、前記対象の発作の頻度を減少させることを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記処置が、前記対象の発作の重症度を低下させることを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記発作が熱性発作である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記熱性発作が単純型熱性発作である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記熱性発作が複雑型熱性発作である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記発作がミオクローヌス発作である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記発作が部分発作である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記処置が前記対象において活動過多の頻度を減少させることを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記処置が前記対象において活動過多の重症度を低下させることを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記処置が前記対象において衝動性の頻度を減少させることを含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記処置が前記対象において衝動性の重症度を低下させることを含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記処置が前記対象において自閉的行動の頻度を減少させることを含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記処置が前記対象において自閉的行動の重症度を低下させることを含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記処置が前記対象において傾眠の頻度を減少させることを含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記処置が前記対象において傾眠の重症度を低下させることを含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記処置が前記対象において不眠症の頻度を減少させることを含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記処置が前記対象において不眠症の重症度を低下させることを含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記処置が前記対象の精神運動の遅延を低減することを含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記処置が、前記対象の運動失調の頻度を減少させることを含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記処置が、前記対象の運動失調の重症度を低下させることを含む、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記処置が前記対象において認知機能障害の重症度を低下させることを含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記処置が前記対象の認知を改善することを含む、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記処置が前記対象の記憶を改善することを含む、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記処置が前記対象の短期記憶を改善することを含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記処置が前記対象の作業記憶を改善することを含む、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。幾つかの実施形態では、処置は、対象の長期記憶を改善することを含む。
【請求項４０】
前記処置が前記対象の神経の発達を改善することを含む、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記処置が前記対象の発育遅延を低減することを含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記処置が前記対象において行動障害の頻度を減少させることを含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記処置が前記対象において行動障害の重症度を低下させることを含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記処置が前記対象の生存期間を延長することを含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが実質的に血液脳関門を通過する、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが実質的に血液脳関門を通過しない、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象に更なる治療薬を投与することを更に含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記更なる治療薬が更なるＴ型カルシウムチャネル阻害剤である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記更なる治療薬が抗痙攣剤である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗痙攣剤が、アセタゾラミド、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸エステル、エトスクシミド、ラコサミド、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロエート、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンおよびゾニサミドから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ケトン食療法、物理療法、作業療法、コミュニケーション療法および行動療法からなる群から選択される更なる療法を行うことを更に含む、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年4月２６日出願の米国仮出願第６２／４９０，３５７号の利益を主張する。先行出願の開示は、本出願の開示の一部とみなされる（参照により組み込まれる）。
【０００２】
技術分野
本開示は、医薬化合物を投与することによる疾患の処置に関する。具体的には、本開示は、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することによる、ドラベ症候群の処置に関する。
【０００３】
背景
Ｔ型カルシウムチャネルは膜脱分極の間に開口する低電圧活性化型カルシウムチャネルであり、活動電位または脱分極シグナル後に細胞へのカルシウム流入を媒介する。心筋および平滑筋内に存在することが知られているＴ型カルシウムチャネルは、更に、中枢神経系内の多くのニューロン細胞にも存在する。Ｔ型カルシウムチャネル（一過性開口型カルシウムチャネル）は、より陰性側の膜電位によって活性化される能力、それらの単一チャネルコンダクタンスの小ささ、および、Ｌ型カルシウムチャネルを標的とする従来のカルシウムチャネルアンタゴニスト薬に対するそれらの非反応性により、Ｌ型カルシウムチャネル（長時間作用性カルシウムチャネル）とは異なっている。
【０００４】
Ｔ型カルシウムチャネルは、小規模な膜脱分極の後で開口する。Ｔ型カルシウムチャネルは、主にニューロンおよび心筋細胞の機能に関連して研究されており、癲癇や心機能不全などの過興奮性障害との関係が知られている。電位開口型カルシウムチャネルは、非興奮性細胞では一般的に発現しないが、Ｔ型カルシウムチャネルが非興奮性系列の癌細胞で発現することを示す証拠が存在する。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャネルは、小規模な膜脱分極により活性化、不活性化され、また遅い非活性化速度を示す。ゆえに、これらのチャネルは低膜電位で脱分極電流を担い、細胞の「ウインドウ」電流（window current）を媒介することができるが、この電流は低膜電位または静止膜電位における、活性化と定常状態不活性化との間での電圧の重なり範囲内で生じる。Ｔ型カルシウムチャネルは、ウインドウ電流を非刺激または静止膜電位に維持することができ、それにより、不活性化されない一部のチャネルによる持続的なカルシウム内向き流を可能にする。ウインドウ電流の媒介により、非刺激または静止細胞条件下で、ニューロンなどの電気的な発火細胞および非興奮性組織の両方における、Ｔ型カルシウムチャネルによる細胞内カルシウムレベルの制御が可能となる。
【０００６】
電位開口型カルシウムチャネルは、幾つかのサブユニットから構成される。α１サブユニットは、チャネルの膜貫通孔を形成する主なサブユニットである。α１サブユニットはまた、カルシウムチャネルのタイプを決定する。あるタイプのカルシウムチャネルのみに存在するβ、α２δおよびγサブユニットは、チャネルにおける第２の役割を果たす補助サブユニットである。α１サブユニットは４つのドメイン（Ｉ〜ＩＶ）から構成され、各ドメインが６つの膜貫通部分（Ｓ１〜Ｓ６）を含み、各ドメインのＳ５およびＳ６セグメント間の疎水性ループがチャネルの孔を形成する。Ｔ型カルシウムチャネルのサブタイプは、表１に示すような特定のα１サブユニットによって定義される。
【０００７】
【表１】
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【０００８】
ドラベ症候群は、重症型の癲癇であり、多形性発作を有する癲癇、乳児多形性癲癇（polymorphic epilepsy in infancy）（ＰＭＥＩ）または乳児重症ミオクロニー癲癇（ＳＭＥＩ）としても知られている。出生児２０，０００〜４０，０００人に推定１人が罹患している希な遺伝性障害である。
【０００９】
この症候群は、生後１年以内に始まる長期間の熱性発作および非熱性発作を特徴とする。ドラベ症候群を有する小児は、典型的には、言語および運動技能の発達の遅延、活動過多および睡眠困難、慢性感染、成長およびバランスの問題、ならびに他人との関わりが困難であることを経験する。この障害の影響は経時的に減少しない。疾患が進行すると、ミオクローヌス発作および部分発作、精神運動遅延、ならびに運動失調などの他のタイプの発作が起きる。この疾患は、認知機能障害、活動過多および衝動性などの行動障害、ならびに運動障害をも特徴とする。ドラベ症候群は、傾眠および不眠症を含む睡眠障害にも関連する。ドラベ症候群は、早死にも関連する。
【００１０】
大部分の症例では、ドラベ症候群の遺伝子突然変異は遺伝性ではなく、突然変異した遺伝子は、罹患した患者において初めて見いだされる。この疾患は、ＳＣＮ１ＡおよびＳＣＮ２Ａとして知られているナトリウムチャネル遺伝子の欠損を伴う。これらの２つの遺伝子のいずれかの突然変異により、個体は、脳内で化学シグナルを送る経路にとって重要であるナトリウムチャネルの機能不全を生じ、個体はミオクロニー癲癇の表現型を呈することになる。正しく機能しているチャネルは、膜における電位差に応答して、ナトリウムイオンのみが通過できる孔を形成するであろう。ナトリウムが流入すると、細胞の電荷が一時的に変化して活動電位の発生が誘導される。遺伝子が突然変異すると、最終的に翻訳されたタンパク質は、異なるアミノ酸化学を有しているので、その孔セグメントを細胞膜内に不正確に折りたたみ、チャネルを不活性にする。突然変異により、個体によって産生されるチャネルの数が低減する可能性もあり、それによりドラベ症候群を発症する。
【００１１】
ＳＣＮ１Ａ遺伝子は、臨床的に最も重要なものである。典型的には、ナトリウムチャネルの孔のＳ５またはＳ６セグメントのいずれかのミスセンス突然変異は、チャネル機能の喪失およびドラベ症候群の発症をもたらす。ＳＣＮ１Ａ突然変異のヘテロ接合型遺伝が、欠損したナトリウムチャネルを発生するのに必要なものであり、ドラベ症候群を有する患者は、依然として、当該遺伝子の正常な１コピーを有している。
【００１２】
ドラベ症候群の発作は管理することが困難であるが、抗痙攣薬によっていくらか低減させることができる。障害の過程および発作の重症度が個体によって異なるので、標準的な処置プロトコールを確立することが困難である。カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリギンおよびフェニトインなどのナトリウムチャネルブロッカーとして分類されるのものなど、特定の抗痙攣薬は大部分のドラベ患者において発作を悪化させる可能性がある。したがってドラベ症候群の現在の処置は、通常不十分なものである。
【００１３】
したがって、ドラベ症候群の新規の有効な処置の必要性が存在する。
【００１４】
概要
本開示は、ドラベ症候群（すなわち、乳児重症ミオクロニー癲癇（ＳＭＥＩ））を処置する方法を提供する。方法は、かかる処置を必要とする対象に治療有効量のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む。また、ドラベ症候群を処置するための、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストの使用も提供される。本開示はまた、ドラベ症候群を処置するための医薬の製造におけるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストの使用を提供する。
【００１５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである。
【００１６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＴ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである。
【００１７】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは小分子である。
【００１８】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは抗体である。
【００１９】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはｓｉＲＮＡである。
【００２０】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．１を選択的に標的とする。
【００２１】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．２を選択的に標的とする。
【００２２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．３を選択的に標的とする。
【００２３】
幾つかの実施形態では、細胞の膜電位が約−６０ｍＶから約−３０ｍＶの範囲、例えば約−４０ｍＶであるとき、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、細胞でＴ型カルシウムチャネルをアンタゴナイズする。
【００２４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ミベフラジル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リオシジン、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル、ピモジド、チオリダジン、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＬ−１１７７、アナンダミド、ピモジド、ペンフルリドール、クロピモジド、フルスピリレン、ハロペリドール、ドロペリドール、ベンペリドール、トリペリドール、メルペロン、レンペロン、アザペロン、ドンペリドン、アントラフェニン、アリピペラゾール、シプロフロキサシン、ダピプラゾール、ドロプロピジン、エトペリドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レボドロプロピジン、メピプラゾール、ナフトピジル、ネファゾドン、ニアプラジン、オキシペルチン、ポサコナゾール、トラゾドン、ウラピジル、ベスナリノン、マニジピン、ニルバジピン、ベニジピン、エホニジピン、フルナリジン、アナンダミド、ロメリジン、ゾニサミド、Ｕ−９２０３２、テトラロール（tetralol）、ミベフラジル、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＡ−Ａ２、ＴＴＡ−Ａ８、ＴＴＡ−Ｐ１、４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン（ＴＴＡ−Ｐ２）、ＴＴＡ−Ｑ３、ＴＴＡ−Ｑ６、ＭＫ−５３９５（ＣＸ−５３９５）、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８（ＣＸ−８９９８）、Ｚ９４１、Ｚ９４４、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド（mesuximide）、デスメチルメトスクシミド（desmethylmethsuximide）、エホニジピン、トリメタジオン、ジメタジオン、ＡＢＴ−６３９、ＴＴＬ−１１７７、ＫＹＳＯ５０４４、ニッケルおよびクルトキシン（kurtoxin）、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＴＴＡ−Ａ２である。
【００２６】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において少なくとも１つの神経症状を低減または改善することを含む。
【００２７】
幾つかの実施形態では、神経症状は、発作、活動過多、衝動性、自閉的行動、傾眠、不眠症、精神運動の遅延、運動失調、認知機能障害、神経の発達、発育遅延および行動障害の１つまたは複数を含む。
【００２８】
幾つかの実施形態では、処置は、対象の発作の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の発作の重症度を低下させることを含む。幾つかの実施形態では、発作は熱性発作である。幾つかの実施形態では、熱性発作は単純型熱性発作である。幾つかの実施形態では、熱性発作は複雑型発作である。幾つかの実施形態では、発作はミオクローヌス発作である。幾つかの実施形態では、発作は部分発作である。
【００２９】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において活動過多の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において活動過多の重症度を低下させることを含む。
【００３０】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において衝動性の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において衝動性の重症度を低下させることを含む。
【００３１】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において自閉的行動の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において自閉的行動の重症度を低下させることを含む。
【００３２】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において傾眠の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において傾眠の重症度を低下させることを含む。
【００３３】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において不眠症の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において不眠症の重症度を低下させることを含む。
【００３４】
幾つかの対象形態では、処置は、対象において精神運動の遅延を低減することを含む。
【００３５】
幾つかの実施形態では、処置は、対象の運動失調の頻度を減少させることを含む。
幾つかの実施形態では、処置は、対象の運動失調の重症度を低下させることを含む。
【００３６】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において認知障害の重症度を低下させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の認知を改善することを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の記憶を改善することを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の短期記憶を改善することを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の作業記憶を改善することを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の長期記憶を改善することを含む。
【００３７】
幾つかの実施形態では、処置は、対象の神経の発達を改善することを含む。
【００３８】
幾つかの対象形態では、処置は、対象の発育遅延を低減することを含む。
【００３９】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において行動障害の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において行動障害の重症度を低下させることを含む。
【００４０】
幾つかの実施形態では、処置は、対象の生存期間を延長することを含む。処置は、早死の危険性を低減する、または死を遅らせることができる。
【００４１】
幾つかの実施形態では、選択的なＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過する。他の実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過しない。
【００４２】
幾つかの実施形態では、処置は、対象に更なる治療薬を投与することを含み、その治療薬は例えば、更なるＴ型カルシウムチャネル阻害剤または抗痙攣剤でありうる。
【００４３】
幾つかの実施形態では、抗痙攣剤は、アセタゾラミド、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸エステル、エトスクシミド、ラコサミド、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロエート、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンおよびゾニサミドから選択される。
【００４４】
幾つかの実施形態では、処置は、更なる療法を行うことを含み、その療法は例えば、ケトン食療法、物理療法、作業療法、コミュニケーション療法および行動療法からなる群から選択されうる。
【００４５】
本明細書に記載のものと類似するかまたは同等の方法および材料が、本発明の実施または試験に使用できるが、適切な方法および材料については後述する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照によりそれらの全開示内容が組み込まれる。参考文献の最初のページ番号のみが引用される場合には、その参照はその文献の全ページに及ぶことを理解すべきである。不一致が生じた場合には、定義を含め、本明細書が優先する。更に、材料、方法および実施例は例示のみを目的とし、限定を目的とするものではない。
【００４６】
本発明の他の特徴および効果は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ドラベモデルマウスをＣａｖ３．１遺伝子ノックアウト（ＫＯ）マウスと交配させて、ドラベマウスモデルにおいてＣＡＣＮＡ１Ｇのヘテロ接合型ハイブリッドノックアウトを作出することを示すスキームである。
【図２Ａ】ドラベモデルマウスに、自発性全身性強直性間代性発作に対する保護利益を提供する、ＣＡＣＮＡ１Ｇの欠失の効果を示すプロットである。
【図２Ｂ】ドラベモデルマウスに生存利益を提供する、ＣＡＣＮＡ１Ｇの欠失の効果を示すプロットである。
【図３】選択的Ｃａｖ３アンタゴニスト薬の効果を評価する、Ｓｃｎ１ａ＋／−マウスにおける高熱症誘導性発作モデルのプロトコールを示すスキームである。
【００４８】
詳細な説明
本開示は、Ｔ型電位開口型カルシウムチャネルがドラベ症候群（すなわち、乳児重症ミオクロニー癲癇；ＳＭＥＩ）に関与していることを記載する。本開示は、かかるＴ型電位開口型カルシウムチャネルの調節がドラベ症候群の治療に有効でありうることを更に記載する。
【００４９】
Ｉ．定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての専門および科学用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【００５０】
「例えば」および「〜など」の用語ならびにその文法的に同等の用語については、特に明確に記載されない限り、「限定されないが」のフレーズが後に続くものと解釈される。
【００５１】
単数形の「１つの」（a/anおよびthe）には、特に明記されない限りその複数形が包含される。
【００５２】
「約」という用語は、「およそ」（例えば、示される数値のプラスマイナスおよそ１０％）を意味する。
【００５３】
「小分子」という用語は、約１０００またはそれ未満の分子量の有機化合物を意味する。
【００５４】
処置の対象としての「対象」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物を含むあらゆる動物を意味する。
【００５５】
「治療有効量」というフレーズは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて検討される生物学的または医薬的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【００５６】
「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害の体質を有しうるが、疾患の病理または症候を未だ経験しないかまたは示さない個体において当該疾患、状態または障害を予防すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理または症候を経験しているかまたは示している個体において、当該疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または症候の更なる進行を抑制すること）；ならびに（３）疾患を改善すること；例えば疾患、状態または障害の病理または症候を経験しているかまたは示している個体において、疾患の重症度を低下させるか、または疾患の１つもしくは複数の症状を低減もしくは軽減することなど、当該疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病理および／または症候を好転させること）の１つまたは複数を指す。
【００５７】
「Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト」という用語は、例えば、チャネルへの結合、またはさもなければその活性の阻害もしくはブロックを通じて、あるいはＴ型カルシウムチャネルの発現を低下させることを通じて、Ｔ型カルシウムチャネルの活性を低下させる物質を指す。
【００５８】
「薬学的に許容できる」というフレーズは、本明細書では、堅実な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／危険率に相応する、ヒトおよび動物の組織に接触させる使用に適する化合物、材料、組成物および／または剤形を指すものとして用いられる。
【００５９】
念のために述べると、別々の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴は、１つの実施形態中において組合せでも提供されうると認められる。言い換えると、簡潔に述べると、１つの実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、別々に、またはいかなる適切なサブコンビネーションにおいても提供できる。
【００６０】
以下の略語および記号が、本発明の開示において用いられる場合がある：ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）；ｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）；ｇ（グラム）；ＩＣ５０（最大に対する半数阻害濃度）；ｋｇ（キログラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）；ＲＮＡ（リボ核酸）；ＲＮＡｉ（ＲＮＡ干渉）；ｓｉＲＮＡ（小分子干渉ＲＮＡ）；ｗｔ（重量）。
【００６１】
ＩＩ．処置方法
本明細書では、それを必要とする対象におけるドラベ症候群を処置する方法が提供される。対象には、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトが含まれうる。幾つかの実施形態では、対象はヒトである。幾つかの実施形態では、処置は、ドラベ症候群を伴う神経症状を低減または改善することを含む。幾つかの実施形態では、神経症状は、発作、活動過多、衝動性、自閉的行動、傾眠、不眠症、精神運動の遅延、運動失調、認知機能障害、神経の発達、発育遅延および行動障害の１つまたは複数を含む。幾つかの実施形態では、方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む。
【００６２】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において発作の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において発作の重症度を低下させることを含む。幾つかの実施形態では、ドラベ症候群に関連する発作は熱性発作である。幾つかの実施形態では、熱性発作は単純型熱性発作である。幾つかの実施形態では、熱性発作は複雑型発作である。幾つかの実施形態では、ドラベ症候群に関連する発作はミオクローヌス発作である。幾つかの実施形態では、ドラベ症候群に関連する発作は部分発作である。
【００６３】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において活動過多の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において活動過多の重症度を低下させることを含む。
【００６４】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において衝動性の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において衝動性の重症度を低下させることを含む。
【００６５】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において自閉的行動の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において自閉的行動の重症度を低下させることを含む。
【００６６】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において傾眠の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において傾眠の重症度を低下させることを含む。
【００６７】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において不眠症の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において不眠症の重症度を低下させることを含む。
【００６８】
幾つかの対象形態では、処置は、対象において精神運動の遅延を低減することを含む。
【００６９】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において運動失調の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において運動失調の重症度を低下させることを含む。
【００７０】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において認知障害の重症度を低下させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の認知を改善することを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の記憶を改善することを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の短期記憶を改善することを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の作業記憶を改善することを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象の長期記憶を改善することを含む。
【００７１】
幾つかの実施形態では、処置は、対象の神経の発達を改善することを含む。
【００７２】
幾つかの対象形態では、処置は、対象の発育遅延を低減することを含む。
【００７３】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において行動障害の頻度を減少させることを含む。幾つかの実施形態では、処置は、対象において行動障害の重症度を低下させることを含む。
【００７４】
幾つかの実施形態では、処置は、対象の生存期間を延長することを含む。処置は、早死の危険性を低減する、または死を遅らせることができる。
【００７５】
幾つかの実施形態では、選択的なＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過する。他の実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過しない。
【００７６】
幾つかの実施形態では、処置としては、対象に、更なる治療剤を投与することが挙げられ、更なる治療剤は、例えば、更なるＴ型カルシウムチャネル阻害剤または抗痙攣剤でありうる。
【００７７】
処置は、特定の化合物を有効用量で投与することにより実施できる。ヒトにおける適切な用量の例としては、約１ｍｇから約２０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇから約２０００ｍｇ、約２ｍｇから約２０００ｍｇ、約５ｍｇから約２０００ｍｇ、約１０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約５００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１０００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約２ｍｇから約１０００ｍｇ、約５ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約５００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約２ｍｇから約５００ｍｇ、約５ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約２０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約１ｍｇから約２５０ｍｇ、約２ｍｇから約２５０ｍｇ、約５ｍｇから約２５０ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約２０ｍｇから約２５０ｍｇ、約５０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約２５０ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約２ｍｇから約１００ｍｇ、約５ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇの投与量範囲が挙げられる。用量は、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約２０００ｍｇでありうる。用量は、約２０００ｍｇ未満、約１５００ｍｇ未満、約１０００ｍｇ未満、約５０００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２０ｍｇまたは約１０ｍｇ未満でありうる。各用量は、１日１回、１日２回、１日３回もしくは１日４回、または１日１回未満の周期で投与される用量でありうる。各用量はまた、小児患者への投与用と同等の（スケールの）用量を、成人に投与する用量であってもよい。
【００７８】
用量は、約１００ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬ、もしくは約５００μｇ／ｍＬ、約１０００μｇ／ｍＬ、または、これらの数値間の範囲、またはそれはこれらの数値より少ない濃度の血漿中レベル（例えば定常状態または最大レベル）を提供する用量でありうる。
【００７９】
幾つかの実施形態では、処置は約１週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約２週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約３週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約４週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約８週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約１２週間、もしくは約１３週間、またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約２４週間、もしくは約２６週間、またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約６カ月間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約１２カ月間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約１８カ月間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約２４カ月間またはそれよりも長く継続される。
【００８０】
ＩＩＩ．Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
本明細書に記載の方法のいずれか、またはその実施形態のいずれかで用いられるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、後述するＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストの１つまたは複数でありうる。
【００８１】
Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、処置される対象がヒトであるとき、ヒトＴ型カルシウムチャネルのアンタゴニストでありうる。
【００８２】
Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、小分子でありうる。本発明で提供される方法で用いられうる小分子のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストの例としては、限定されないが、ミベフラジル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リオシジン、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル、ピモジド、チオリダジン、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＬ−１１７７、アナンダミド、ベンザゼピン誘導体、ジフェニルブチルピペリジン誘導体（例えばピモジド、ペンフルリドール、クロピモジドおよびフルスピリレン）、ブチロフェノン誘導体（例えばハロペリドール、ドロペリドール、ベンペリドール、トリペリドール、メルペロン、レンペロン、アザペロンおよびドンペリドン）、およびフェニルピペラジン誘導体（例えばアントラフェニン、アリピプラゾール、シプロフロキサシン、ダピプラゾール、ドロプロピジン、エトペリドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レボドロプロピジン、メピプラゾール、ナフトピジル、ネファゾドン、ニアプラジン、オキシペルチン、ポサコナゾール、トラゾドン、ウラピジルおよびベスナリノン）、ジヒドロピリジン誘導体（例えばマニジピン、ニルバジピン、ベニジピンおよびエホニジピン）、フルナリジン、アナンダミド、ロメリジン、ゾニサミド、Ｕ−９２０３２、テトラロール、テトラロール誘導体（例えばミベフラジル）、ミベフラジル誘導体（例えばＮＮＣ５５−０３９６ジヒドロクロライド）、ＴＴＡ−Ａ２、ＴＴＡ−Ａ８、ＴＴＡ−Ｐ１、４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン（ＴＴＡ−Ｐ２）、ＴＴＡ−Ｑ３、ＴＴＡ−Ｑ６、ＭＫ−５３９５（ＣＸ−５３９５）、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８（ＣＸ−８９９８）、Ｚ９４１、Ｚ９４４、スクシンイミド鎮痙剤の誘導体（例えばエトスクシミド、フェンスクシミドおよびメトスクシミドとしても知られているメスクシミド、（α）−メチル−（α）−フェニル−スクシンイミドとしても知られているＮ−デスメチルメトスクシミド）、およびエホニジピン（例えば（Ｒ）−エホニジピン）、トリメタジオン、ジメタジオン、ＡＢＴ−６３９、ＴＴＬ−１１７７、ＫＹＳＯ５０４４、クルトキシンが挙げられる。Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤のいずれも、薬学的に許容できる塩の形態とすることができる。代表的なＴ型カルシウムチャネル阻害剤の構造を以下に示す。
【００８３】
【化１】
2020517708.tif 000003
【００８４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネル小分子アンタゴニストは、Giordanetto et al, "T-type calcium channels inhibitors: a patent review," Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21, 85-101に列記される、各々の全内容が参照により組み込まれる特許明細書および特許出願公開明細書、例えば国際公開第２００４／０３５０００号パンフレット、国際公開第９３／０４０４７号パンフレット、国際公開第２００６／０９８９６９号パンフレット、国際公開第２００９／００９０１５号パンフレット、国際公開第２００７／００２３６１号パンフレット、国際公開第２００７／００２８８４号パンフレット、国際公開第２００７／１２０７２９号パンフレット、国際公開第２００９／０５４９８２号パンフレット、国際公開第２００９／０５４９８３号パンフレット、国際公開第２００９／０５４９８４号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０２７０４１３号明細書、国際公開第２００８／１１０００８号パンフレット、国際公開第２００９／１４６５３９号パンフレット、国際公開第２００９／１４６５４０号パンフレット、米国特許第８１３３９９８号明細書、国際公開第２０１０／０８３２６４号パンフレット、国際公開第２００６／０２３８８１号パンフレット、国際公開第２００６／０２３８８３号パンフレット、国際公開第２００５／００７１２４号パンフレット、国際公開第２００５／００９３９２号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／２４５５３５号明細書、国際公開第２００７／０７３４９７号パンフレット、国際公開第２００７／０７８５２号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４４７号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４５６号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４６０号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４６４号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４６５号パンフレット、国際公開第２００８／０５０２００号パンフレット、国際公開第２００８／１１７１４８号パンフレット、国際公開第２００９／０５６９３４号パンフレット、欧州特許第１５６８６９５号明細書、国際公開第２００８／００７８３５号パンフレット、韓国特許第７５４３２５号明細書、米国特許第７３１９０９８号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０００４２８６号明細書、欧州特許第１７５７５９０号明細書、韓国特許出願公開第２００９／０４４９２４号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０９４００６号明細書、国際公開第２００９／０３５３０７号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０３２５９７９号明細書、韓国特許第７５７５８３１７号明細書、国際公開第２００８／０１８６５５号パンフレット、米国特許出願公開第２００８／０２９３７８６号明細書および米国特許出願公開第２０１０／００５６５４５号明細書などに記載されたものからなる群から選択されうる。
【００８５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは小分子である。幾つかの実施形態では、小分子は１０００もしくはそれ未満の分子量、例えば約９００もしくはそれ未満、約８００もしくはそれ未満、約７００もしくはそれ未満、約６００もしくはそれ未満、約５００もしくはそれ未満、約４００もしくはそれ未満の分子量、または、約１００から約５００、約２００から約５００、約２００から約４００、約３００から約４００もしくは約３００から約５００の範囲の分子量を有する。
【００８６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、選択的なＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。本文脈における「選択的」とは、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型、Ｑ型および／またはＲ型カルシウムチャネルのいずれか１つまたは複数などの、他のタイプのカルシウムチャネル、例えばＬ型カルシウムチャネルと比較し、より強力にＴ型カルシウムチャネルをアンタゴナイズすることを意味する。選択性は、例えば、Ｔ型カルシウムチャネルを阻害する際の化合物のＩＣ５０を、他のタイプのカルシウムチャネルを阻害する際のＩＣ５０と比較することにより測定でき、Ｔ型チャネルを阻害するためのＩＣ５０が他のタイプのカルシウムチャネルを阻害するためのＩＣ５０より低い場合、化合物は、選択的であるとみなされる。０．１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．０１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．００１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルに対して、Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型、Ｑ型および／またはＲ型カルシウムチャネルのいずれか１つまたは複数などの他のタイプのカルシウムチャネル、例えばＬ型カルシウムチャネルと比較し、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超または１０００倍もしくはそれ超の選択性を有する。
【００８７】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、フェンスクシミド、メトスクシミド、メチルｌ−フェニル−スクシンイミド、エホニジピンのＲ異性体、トリメタジオン、ジメタジオン、ミベフラジル、ＴＴＡ−Ａ２、ＴＴＡ−Ａ８、ＴＴＡ−Ｐ１、ＴＴＡ−Ｐ２、ＴＴＡ−Ｑ３、ＴＴＡ−Ｑ６、ＭＫ−５３９５（ＣＸ−５３９５）、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８（ＣＸ−８９９８）、Ｚ９４１、Ｚ９４４、ＡＢＴ−６３９、ＴＴＬ−１１７７、ＫＹＳＯ５０４４、ＮＣ５５−０３９６ジヒドロクロライド、クルトキシンまたはその誘導体からなる群から選択される選択的なＴ型カルシウムチャネル阻害剤である。
【００８８】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＴ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである。
【００８９】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＴＴＡ−Ａ２である。
【００９０】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ベラパミル以外でありうる。処置は、ベラパミルの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、ベラパミルと組み合わせて投与される。
【００９１】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはエトスクシミド以外でありうる。処置は、エトスクシミドの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、エトスクシミドと組み合わせて投与される。
【００９２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ゾニサミド以外でありうる。処置は、ゾニサミドの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、ゾニサミドと組み合わせて投与される。
【００９３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ジメタジオン以外でありうる。処置は、ジメタジオンの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、ジメタジオンと組み合わせて投与される。
【００９４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、バルプロエート以外でありうる。処置は、バルプロエートの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、バルプロエートと組み合わせて投与される。
【００９５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、トピラマート以外でありうる。処置は、トピラマートの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、トピラマートと組み合わせて投与される。
【００９６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カンナビジオールまたはテトラヒドロカンナビノールなどのカンナビノイド以外でありうる。処置は、カンナビジオールまたはテトラヒドロカンナビノールなどのカンナビノイドの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、カンナビジオールまたはテトラヒドロカンナビノールなどのカンナビノイドと組み合わせて投与される。
【００９７】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルの孔ブロッカーとして作用しない分子でありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、例えばＴ型カルシウムチャネルのアロステリック阻害剤でありうる。
【００９８】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８もしくはＮａＶ１．９αサブユニット、および／またはＮａＶβ１、ＮａＶβ２、ＮａＶβ３、ＮａＶβ４サブユニットを有するナトリウムチャネルなどの、１つまたは複数のナトリウムチャネルに実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ナトリウムチャネルの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉに換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、視床皮質のニューロンにおける非不活性化ナトリウム電流を実質的に減少させない、例えば、約２０％もしくはそれ未満、約１０％もしくはそれ未満、約５％もしくはそれ未満、約２％もしくはそれ未満または約１％もしくはそれ未満で不活性化ナトリウム電流を減少させるものでありうる。
【００９９】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カルシウム活性化型カリウムチャネル（ＢＫチャネル、ＳＫチャネル、ＩＫチャネル）、内向き整流カリウムチャネル（ＲＯＭＫ、ＧＰＣＲ制御型、ＡＴＰ感受性型）、直列ポアドメインカリウムチャネル（ＴＷＩＫ（ＴＷＩＫ−１、ＴＷＩＫ−２、ＫＣＮＫ７）、ＴＲＥＫ（ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、ＴＲＡＡＫ）、ＴＡＳＫ（ＴＡＳＫ−１、ＴＡＳＫ−３、ＴＡＳＫ−５）、ＴＡＬＫ（ＴＡＳＫ−２、ＴＡＬＫ−１、ＴＡＬＫ−２）、ＴＨＩＫ（ＴＨＩＫ−１、ＴＨＩＫ−２）、ＴＲＥＳＫ）、または電位開口型カリウムチャネル（ｈＥＲＧ、ＫｖＬＱＴ、ＫｖＬＱＴ２）などの１つまたは複数のカリウムチャネルに実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カリウムチャネルの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉに換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１００】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡＡ受容体、ＧＡＢＡＡ−ρサブクラス（ＧＡＢＡＣ）受容体またはＧＡＢＡＢ受容体などの１つまたは複数のＧＡＢＡ受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、例えばα−サブユニット（ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＡ２、ＧＡＢＲＡ３、ＧＡＢＲＡ４、ＧＡＢＲＡ５、ＧＡＢＲＡ６）、β−サブユニット（ＧＡＢＲＢ１、ＧＡＢＲＢ２、ＧＡＢＲＢ３）、γ−サブユニット（ＧＡＢＲＧ１、ＧＡＢＲＧ２、ＧＡＢＲＧ３）、δ−サブユニット（ＧＡＢＲＤ）、ε−サブユニット（ＧＡＢＲＥ）、π−サブユニット（ＧＡＢＲＰ）、θ−サブユニット（ＧＡＢＲＱ）、特にＧＡＢＡＲＡ５、ＧＡＢＲＢ３およびＧＡＢＲＧ５などのＧＡＢＡＡ受容体の１つまたは複数のサブユニットに実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡ受容体の阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カンナビノイド１型受容体（ＣＢ１）またはカンナビノイド２型受容体（ＣＢ２）の受容体などの、１つまたは複数のカンナビノイド受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＣＢ１受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＣＢ２受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体の阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡの脳レベル（例えば、ＣＮＳレベル）に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡの濃度増加と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＧＡＢＡの濃度を増加する有効用量のＥＤ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３もしくはＧｌｕＲ４を含む、例えば、２つのＧｌｕＲ２ユニットを、２つのＧｌｕＲ１、２つのＧｌｕＲ３もしくは２つのＧｌｕＲ４ユニットと組み合わせる、ＡＭＰＡ受容体、ならびに／またはＧｌｕＲ５、ＧｌｕＲ６、ＧｌｕＲ７、ＫＡ１および／もしくはＫＡ２受容体を含むカイニン酸受容体などの、１つまたは複数のＡＭＰＡまたはカイニン酸型グルタミン酸受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、上記に列記されたものなどの、１つまたは複数のＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体サブユニットに実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＡＭＰＡまたはカイニン酸受容体の阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ヒストンデアセチラーゼを実質的に阻害しないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ヒストンデアセチラーゼの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばヒストンデアセチラーゼの阻害のＩＣ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡトランスアミナーゼを実質的に阻害しないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡトランスアミナーゼの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＧＡＢＡトランスアミナーゼの阻害のＩＣ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼを実質的に阻害しないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばコハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼの阻害のＩＣ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カルボニックアンヒドラーゼまたは１つもしくは複数のそのアイソザイムを実質的に阻害しないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カルボニックアンヒドラーゼの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばカルボニックアンヒドラーゼの阻害のＩＣ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ヒトなどの動物への投与後に、以下の副作用または有害事象の１つまたは複数を生じさせないものでありうる：肝損傷、動物の肝臓の形態的変化、動物の肝臓の機能的変化、腎障害、動物の腎臓の形態的変化、動物の腎臓の機能的変化、全身性エリテマトーデス、自殺志向、自殺行為、自殺念慮、自殺リスク増加、鬱の発症または悪化、異常な情緒または行動の変化、出産時欠損、アレルギー反応。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、動物への投与後に、以下の副作用または有害事象の１つまたは複数を生じさせないものでありうる：胃腸系の有害事象（例えば摂食障害、漠然とした異常亢進、悪心嘔吐、痙攣、上腹部および腹部の疼痛、体重減少、下痢、歯肉肥大ならびに舌の腫大）；白血球減少、無顆粒球症、汎血球減少などの造血系の有害事象（骨髄抑制および好酸球増加の有無は問わない）；神経学的反応、感覚的反応または精神医学的もしくは心因性変調を含む、神経系の有害事象（例えば嗜眠状態、頭痛、眩暈感、多幸感、しゃっくり、過敏性、活動過多、嗜眠、疲労、運動失調、錯乱、睡眠障害、夜驚、集中力の欠如、攻撃性、妄想性精神病、性欲亢進、または明白な自殺意図を伴う悪化した鬱状態）；皮膚病理学的徴候を含む外皮系の有害事象（例えばじんま疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性エリテマトーデス、そう痒性紅斑性の発疹および多毛）；近視などの特殊感覚器官の有害事象；ならびに、性器出血または顕微鏡的血尿などの尿生殖器系の有害事象。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは抗体である。抗体の調製のための様々な方法が当分野で公知である。Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Eds., Harlow, and Lane (1988)；Harlow, Antibodies, Cold Spring Harbor Press, NY (1989)を参照。例えば、抗体は、患者から単離された細胞を丸ごと含むサンプルで適切な哺乳動物の宿主を免疫することにより調製することができる。抗体は、本明細書に記載のモノクローナル抗体の作製を含む細胞培養技術によって、または組換え抗体の製造を可能にするために、適切な細菌細胞もしくは哺乳動物細胞宿主に抗体遺伝子をトランスフェクションすることによって製造できる。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体であり、すなわち、当該集団を構成する抗体は、少ない量で存在しうる天然に生じる突然変異を除き同一である。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、本発明で提供される抗体は、組換え法により製造できる。幾つかの実施形態では、抗体は「ヒト化」またはヒト抗体である。「ヒト化」またはヒト抗体は、また製造することもでき、治療の状況での使用が好ましい。マウスおよび他の非ヒト抗体をヒト化する方法は、非ヒト抗体配列の１つまたは複数を対応するヒト抗体配列で置換することによりなされ、また当該方法は周知である。例えば、Jones et al., Nature, 1986, 321, 522-25；Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323-27；Verhoeyen et al., Science, 1988, 239, 1534-36、Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 89, 4285；およびSims et al., J. Immunol., 1993, 151, 2296を参照。これらのヒト化抗体は、齧歯目の抗ヒト抗体分子に対する望ましくない免疫学的応答を最小化するよう設計され、それにより、ヒト受容者へのそれらの部分の治療的適用の期間および効果が制限される。したがって、本明細書に記載の治療方法で用いられる好ましい抗体は、完全なヒト抗体であるか、または高い親和性を有するが対象における抗原性が低いかもしくは存在しない、ヒト化抗体である。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはオリゴヌクレオチド阻害剤である。オリゴヌクレオチド阻害剤の例としては、限定されないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびリボザイムが挙げられる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはｓｉＲＮＡである。本明細書で用いられる「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、通常化学的に修飾された、一本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡの伸長体を指し、その配列（３’−５’）はｍＲＮＡ分子のセンス配列と相補的である。アンチセンス分子は、ＲＮＡ／ＤＮＡデュプレックスを形成することによって、効果的に遺伝子発現を阻害する。アンチセンスとは、メッセンジャーＲＮＡに沿ってリボソームが移動する能力を物理的にブロックすることや、ｍＲＮＡがサイトゾル中で分解される速度を高めることを含む様々な機序による作用であると理解されている。
【０１１４】
ＤＮＡｓｅによる分解を回避するため、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、化学的に修正されうる。例えば、ホスホロチオネートオリゴデオキシヌクレオチドは、ＤＮＡの非架橋ホスホリル酸素の１つを硫黄部分で置換することにより安定化し、ヌクレアーゼによる分解が防止される。アンチセンスオリゴヌクレオチドの安定性増加は、参照により組み込まれる米国特許第６４５１９９１号明細書および米国特許出願公開第２００３／０１５８１４３号明細書に概して記載のような、２−メトキシエチル（ＭＯＥ）置換された骨格を有する分子を用いても実施できる。このように、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されることにより、同じ配列の未修飾オリゴヌクレオチドと比較し、インビボでの安定性が強化されうる。修飾は、例えば（２’−Ｏ−２−メトキシエチル）修飾であってもよい。オリゴヌクレオチドは全体的にホスホロチオネート骨格を有してもよく、ヌクレオチド１〜４および１８〜２１の糖部分は２’−Ｏ−メトキシエチル修飾を有してもよく、その他のヌクレオチドは２’−デオキシヌクレオチドであってもよい。
【０１１５】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが効果を発揮するために、その標的配列の相補配列と１００％の同一性を有する必要がないことは、当分野で理解されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドはしたがって、標的配列の相補配列と少なくとも約７０％同一である配列を有しうる。一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的配列の相補配列と少なくとも約８０％同一である配列を有しうる。他の実施形態では、それらは、幾つかの塩基のギャップまたはミスマッチを考慮に入れ、標的配列の相補配列と少なくとも約９０％同一であるか、または少なくとも約９５％同一である配列を有する。同一性は、例えばウィスコンシン大学のＣｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ）のソフトウェアであるＢＬＡＳＴＮプログラムを用いて決定できる。
【０１１６】
本発明に係るアンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的には７から１００ヌクレオチド長の間である。一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約７から約５０ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を含む。別の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約７から約３５ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を含む。他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約１２から約３５ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体、また約１５から約２５ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を含む。
【０１１７】
本発明に係るオリゴヌクレオチド阻害剤は、その配列が前記遺伝子の一部に対応するような、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ分子であってもよい。本発明で用いられるＲＮＡ分子は一般的に、ＲＮＡ部分と、若干の更なる部分（例えばデオキシリボヌクレオチド部分）とを含む。
【０１１８】
本発明の開示は更に、Ｔ型カルシウムチャネルを含むタンパク質などの、目的のタンパク質をコードするｍＲＮＡを特異的に標的とするリボザイムオリゴヌクレオチド調節物質を包含する。リボザイムは酵素活性を有するＲＮＡ分子であり、その活性により、当該リボザイムが、ヌクレオチド配列特異的な方法で、繰り返し他の別個のＲＮＡ分子を切断することを可能にする。そのような酵素的ＲＮＡ分子は実質的にいかなるｍＲＮＡ転写産物も標的とすることができ、効果的な切断がインビトロで実施できる。Kim et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 8788；Haseloff et al., Nature, 1988, 334, 585；Cech, JAMA, 1988, 260, 3030；およびJefferies et al., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 1371。
【０１１９】
典型的に、リボザイムは、近接する位置に保持される２つの部分、すなわち、標的ｍＲＮＡ配列と相補的な配列を有するｍＲＮＡ結合部分と、当該標的ｍＲＮＡを切断するよう作用する触媒部分とを含む。リボザイムは、最初に、リボザイムの標的ｍＲＮＡとの結合部分を通じて、相補的塩基対形成により標的ｍＲＮＡを認識し、結合する作用を示す。その標的と特異的に結合した後、リボザイムは標的ｍＲＮＡの切断を触媒する。そのような戦略的な切断により、コードされたタンパク質の合成を導く標的ｍＲＮＡの能力を無効化する。そのｍＲＮＡ標的と結合し、切断した後、当該リボザイムは放出され、また繰り返し新たな標的ｍＲＮＡ分子と結合し、切断することができる。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、選択的なＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、実質的に血液脳関門を通過する。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、選択的なＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過しない。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、本明細書に記載の小分子である。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．１を選択的に標的とする。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．２を選択的に標的とする。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．３を選択的に標的とする。この文脈における「選択的」とは、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが別のタイプのカルシウムチャネルよりも、あるタイプのＴ型カルシウムチャネルをより強力にアンタゴナイズすること、例えば、ＣａＶ３．２またはＣａＶ３．３またはその両方よりもＣａＶ３．１を強力にアンタゴナイズ、ＣａＶ３．１またはＣａＶ３．３またはその両方よりもＣａＶ３．２を強力にアンタゴナイズ、ＣａＶ３．１またはＣａＶ３．２またはその両方よりもＣａＶ３．３を強力にアンタゴナイズすることを意味する。選択性は、例えば、あるタイプのＴ型カルシウムチャネルを阻害する際の化合物のＩＣ５０を、他のタイプのＴ型カルシウムチャネルを阻害する際のＩＣ５０と比較することにより測定でき、あるタイプのＴ型チャネルを阻害するためのＩＣ５０が他のタイプのＴ型カルシウムチャネルを阻害するためのＩＣ５０より低い場合、化合物は、選択的であるとみなされる。０．１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．０１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．００１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。幾つかの実施形態では、ＣａＶ３．１、ＣａＶ３．２またはＣａＶ３．３に対する選択性は、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超または１０００倍もしくはそれ超である。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、例えばＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８もしくはＮａＶ１．９αサブユニット、および／またはＮａＶβ１、ＮａＶβ２、ＮａＶβ３、ＮａＶβ４サブユニットを有するナトリウムチャネルなどのナトリウムチャネルよりも、Ｔ型カルシウムチャネル（例えばＣａＶ３．１、ＣａＶ３．２および／またはＣａＶ３．３）を選択的に標的とする。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ナトリウムチャネルの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありうる。選択性は、例えば、１つまたは複数のタイプのＴ型カルシウムチャネルを阻害する際の化合物のＩＣ５０を、１つまたは複数のタイプのナトリウムチャネルを阻害する際のそのＩＣ５０と比較することにより測定でき、Ｔ型カルシウムチャネルを阻害する際のＩＣ５０が、ナトリウムチャネルを阻害する際のＩＣ５０より低い場合、化合物は選択的であるとみなされる。０．１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．０１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．００１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルに対する選択性は、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超または１０００倍もしくはそれ超である。
【０１２５】
Ｔ型カルシウムチャネルを阻害する化合物の効果は、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが阻害するＴ型カルシウムチャネルの状態によって変化しうる。Ｔ型カルシウムチャネルは、細胞膜の電位によって異なる状態を示す場合がある。本明細書に記載の方法に効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストには、膜電位が約−６０ｍＶから約−３０ｍＶの範囲、例えば好ましくは約−４０ｍＶであるときに、Ｔ型カルシウムチャネルをブロックするＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストが含まれうる。「約−６０から約−３０ｍＶの範囲」の膜電位には、−７０ｍＶから−２０ｍＶの範囲、または−６５ｍＶから−２５ｍＶの範囲の膜電位が含まれえ、また例えば約−４０ｍＶから約−３０ｍＶ、約−５０ｍＶから約−３０ｍＶ、約−７０ｍＶから約−３０ｍＶ、約−５０ｍＶから約−４０ｍＶ、約−６０ｍＶから約−４０ｍＶ、約−７０ｍＶから約−４０ｍＶ、約−６０ｍＶから約−５０ｍＶ、および約−７０から約−５０ｍＶの膜電位の範囲、ならびに約−３０ｍＶ、約−４０ｍＶ、約−５０ｍＶおよび約−６０ｍＶも包含されうる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストには、膜電位が約−１００ｍＶから約−８０ｍＶの範囲、例えば好ましくは約−９０ｍＶであるときにＴ型カルシウムチャネルをブロックするＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストが含まれうる。「約−１００から約−８０ｍＶの範囲」の膜電位には、−１１０ｍＶから−７０ｍＶの範囲、または−１０５ｍＶから−７５ｍＶの範囲の膜電位が含まれえ、また、例えば約−１００ｍＶから約−８０ｍＶ、約−９０ｍＶから約−８０ｍＶおよび約−１００ｍＶから約−９０ｍＶの膜電位の範囲、ならびに約−１００ｍＶ、約−９０ｍＶおよび約−８０ｍＶも包含されうる。
【０１２６】
いかなる理論にも拘束されないが、本明細書に記載の方法に効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストには、膜電位が約−６０ｍＶから約−３０ｍＶの範囲、例えば−４０ｍＶであるときにＴ型カルシウムチャネルを、膜電位が約−１００ｍＶから約−８０ｍＶの範囲、例えば約−９０ｍＶであるときのＴ型カルシウムチャネルのブロックと比較して選択的にブロックするＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストが含まれうると考えられる。
【０１２７】
効果的であるＴ型チャネル阻害剤は、膜電位が約−４０ｍＶであるときのＴ型カルシウムチャネルを阻害するためのＩＣ５０で、すなわち約１０μＭもしくはそれ未満、例えば、約１μＭもしくはそれ未満、約５００ｎＭもしくはそれ未満、約１００ｎＭもしくはそれ未満、約５０ｎＭもしくはそれ未満、約１０ｎＭもしくはそれ未満、約５ｎＭもしくはそれ未満、または約１ｎＭもしくはそれ未満で、Ｔ型カルシウムチャネルを阻害しうる。効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、約−９０ｍＶの膜電位におけるＴ型カルシウムチャネルの阻害と比較し、選択的に、約−４０ｍＶの膜電位においてＴ型カルシウムチャネルを阻害しうる。例えば、約−４０ｍＶの膜電位においてＴ型カルシウムチャネルを選択的に阻害するＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストのＩＣ５０の、約−９０ｍＶの膜電位におけるＴ型カルシウムチャネルの阻害時のそれに対する比率は、約１：２またはそれ未満、例えば約１：５またはそれ未満、約１：１０またはそれ未満、約１：２０またはそれ未満、約１：５０またはそれ未満、約１：１００またはそれ未満、約１：５００またはそれ未満、約１：１０００またはそれ未満でありうる。幾つかの実施形態では、約−９０ｍＶのＴ型カルシウムチャネルの阻害と比較し、約−４０ｍＶのＴ型カルシウムチャネルを阻害する選択性は、２倍もしくはそれ超、５倍もしくはそれ超、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超、または１０００倍もしくはそれ超である。
【０１２８】
効果的であるＴ型チャネル阻害剤は、膜電位が約−９０ｍＶであるときのＴ型カルシウムチャネルを阻害するためのＩＣ５０で、すなわち約１０μＭまたはそれ未満、例えば、約１μＭもしくはそれ未満、約５００ｎＭもしくはそれ未満、約１００ｎＭもしくはそれ未満、約５０ｎＭもしくはそれ未満、約１０ｎＭもしくはそれ未満、約５ｎＭもしくはそれ未満、または約１ｎＭもしくはそれ未満で、Ｔ型カルシウムチャネルを阻害しうる。効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、約−４０ｍＶの膜電位におけるＴ型カルシウムチャネルの阻害と比較し、選択的に、約−９０ｍＶの膜電位においてＴ型カルシウムチャネルを阻害しうる。例えば、約−９０ｍＶの膜電位においてＴ型カルシウムチャネルを選択的に阻害するＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストのＩＣ５０の、約−４０ｍＶの膜電位におけるＴ型カルシウムチャネルの阻害時のそれに対する比率は、約１：２またはそれ未満、例えば約１：５またはそれ未満、約１：１０またはそれ未満、約１：２０またはそれ未満、約１：５０またはそれ未満、約１：１００またはそれ未満、約１：５００またはそれ未満、約１：１０００またはそれ未満でありうる。幾つかの実施形態では、約−４０ｍＶのＴ型カルシウムチャネルの阻害と比較し、約−９０ｍＶのＴ型カルシウムチャネルを阻害する選択性は、２倍もしくはそれ超、５倍もしくはそれ超、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超、または１０００倍もしくはそれ超である。
【０１２９】
全ての化合物およびその薬学的に許容できる塩は、水および溶媒などの他の物質と共に存在することができ（例えば水和物と溶媒和化合物）、または単離されうる。幾つかの実施形態では、本発明で提供される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が、それが形成されたかまたは検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離としては、例えば、本発明で提供される化合物が富化された組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、本発明で提供される化合物またはその塩を、重量ベースで少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％または少なくとも約９９％含有する組成物を挙げることができる。化合物およびそれらの塩を単離する方法は、当分野ではルーチンである。
【０１３０】
本明細書で用いられる「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物中の既存の酸または塩基部分が、その塩の形に変換されることによって修飾された、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。本願の薬学的に許容できる塩としては、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性の塩が挙げられる。本願の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態と、これの化学量論量の適切な塩基または酸とを、水、または有機溶媒、またはそれら２つの混合液中で、反応させることにより調製でき、通常、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見出される。塩形態の調製方法は、例えばHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002に記載されている。
【０１３１】
ＩＶ．併用療法
ドラベ症候群の処置のために、１つまたは複数の更なる治療薬が、本発明で提供される化合物との組合せで使用できる。更なる治療薬の例としては、限定されないが、カルシウムチャネルアンタゴニスト（Ｌ型およびＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを含む）、抗痙攣剤、ＧＡＢＡ（Ａ）受容体アゴニストおよび陽性アロステリック調節物質、または遺伝子治療もしくは遺伝子再活性化療法が挙げられる。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストによる処置は、ドラベ症候群を処置するのに有用な更なる治療薬がない場合にも提供することができる。幾つかの実施形態では、処置は、１つのＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストで実施できる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストによる処置は、抗痙攣剤がない場合に提供することができる。
【０１３３】
１つまたは複数の更なる治療薬を、同じ投与計画または異なる投与計画を使用して、同時にまたは経時的に、患者に投与することができ、それは使用する特定の組合せおよび処方する医師の判断により決定される。
【０１３４】
カルシウムチャネルアンタゴニストの例としては、限定されないが、本明細書に記載のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストおよびＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストが挙げられる。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストは、本発明で提供されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストから選択される。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストはＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストはＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストは、ミベフラジル、ＭＫ−５３９５（ＣＸ−５３９５）、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８（ＣＸ−８９９８）およびＺ９４４からなる群から選択されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストおよびＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、またはＡＣＴ−２８０７７、ミベフラジルおよびＴＴＬ−１１７７からなる群から選択されるＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストはミベフラジルである。
【０１３５】
抗痙攣剤の例としては、限定されないが、アセタゾラミド、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸エステル、エトスクシミド、ラコサミド、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル（perampanel）、ピラセタム、フェノバルビタール、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロエート（例えばバルプロ酸ナトリウム）、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンおよびゾニサミドが挙げられる。
【０１３６】
ＧＡＢＡ（Ａ）受容体アゴニストの例としては、ガボキサドール、バマルゾール、γ−アミノ酪酸、ガバミド（gabamide）、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、ガボキサドール、イボテン酸、イソグバシン（isoguvacine）、イソニペコチン（isonipecotic）酸、ムシモール、フェニブット（phenibut）、ピカミロン（picamilon）、プロガビド、キスカルアミン（quisqualamine）、ＳＬ７５１０２およびチオムシモールが挙げられる。
【０１３７】
ＧＡＢＡ（Ａ）受容体の陽性アロステリック調節物質の例としては、エバメクチン（例えばアイバメクチン）、バルビツール剤（例えばフェノバルビタール）、ベンゾジアゼピン（例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カマゼパム、クロルジアゼポキシド、シナゼパム（cinazepam）、シノラゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロナゾラム（clonazolam）、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、デロラゼパム、ジアゼパム、ジクラゼパム（diclazepam）、エスタゾラム、カルフルゼプ酸エチル、エチゾラム、ロフラゼプ酸エチル、フルブロマゼパム（flubromazepam）、フルブロマゾラム（flubromazolam）、フルニトラゼパム（flunitrazepam）、フルラゼパム（flurazepam）、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム（lormetazepam）、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、ニフォキシパム（nifoxipam）、ニメタゼパム（nimetazepam）、ニトラゼパム、ノルジアゼパム、オキサゼパム、フェナゼパム（phenazepam）、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム（pyrazolam）、クアゼパム、リルマザフォン（rilmazafone）、テマゼパム、チエナルプラゾラム（thienalprazolam）、テトラゼパムおよびトリアゾラム）、臭化物（例えば臭化カリウム、カルバメート（例えばメプロバメート、カリソプロドール（carisoprodol））、クロラローゼ、クロルメザノン、クロメチアゾール（clomethiazole）、ジヒドロエルゴリン（例えばエルゴロイド（ジヒドロエルゴトキシン））、エタゼピン、エチホキシン、イミダゾール（例えばエトミデート）、カバラクトン（ｋａｖａに存在）、ロレクレゾール、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン、ガナキソロン）、非ベンゾジアゼピン（例えばザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン）、ペトリクロラール（petrichloral）、フェノール類（例えばプロポフォール）、ピペリジンジオン（例えばグルテチミド、メチプリロン）、プロパニジド（propanidid）、ピラゾロピリジン（例えばエタゾラート）、キナゾリノン（例えばメタクアロン）、頭蓋冠成分、スチリペントール、スルホニルアルカン（例えばスルホンメタン、テトロナール（tetronal）、トリオナール（trional））、およびカノコソウ成分（例えば吉草酸、バレリン（valerenic）酸）が挙げられる。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、療法は単独療法として実施できる。幾つかの実施形態では、療法は、更なる鎮痙性の療法がない場合に実施できる。療法は、本セクションに記載の更なる薬剤のいずれかがない場合に実施できる。例えば、療法は、アセタゾラミド、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸エステル、エトスクシミド、ラコサミド、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロエート（例えばバルプロ酸ナトリウム）、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンまたはゾニサミドなどの更なる鎮痙剤がない場合に実施できる。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、本明細書に提供されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを、ケトン食療法、物理療法、作業療法、コミュニケーション療法（例えば、言語療法）および行動療法が挙げられるが、これらに限定されない、１つまたは複数の更なる療法と組み合わせて使用することができる。
【０１４０】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストと組み合わせて使用できる１つまたは複数の更なる治療薬および１つまたは複数の更なる療法としては、ケトン食療法、物理療法、作業療法、コミュニケーション療法（例えば、言語療法）および行動療法からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１４１】
Ｖ．医薬組成物
本明細書に記載の方法で用いられるＴ型カルシウムチャネル阻害剤は、医薬組成物の形態で投与することができる。このように、本発明の開示は、特許請求される処置方法、または本明細書に記載の状態を処置するため医薬の製造に使用される、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤と少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを提供する。これらの組成物は、製薬分野で公知の方法で調製することができ、種々の経路により投与することができる。投与は、局所投与（経皮、表皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣内および直腸内送達を含む経粘膜を含む）、肺内投与（例えば、ネブライザーなどによる粉末またはエアゾールの吸入または注入、気管内または鼻腔内）、経口または非経口投与であってもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注入もしくは点滴、あるいは頭蓋内（例えばクモ膜下または脳室内）投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション剤、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液剤および粉末剤が挙げられうる。従来の医薬用担体、水性、粉末性もしくは油性のベース剤、増粘剤などが必要となり、または望ましい場合もある。
【０１４２】
本願は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体（賦形剤）との組合せで、有効成分としてのＴ型カルシウムチャネル阻害剤（薬学的に許容できる塩の形態であってもよい）を含有する医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は局所投与に適する。本発明の組成物の調製の際、有効成分は典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、またはカプセル、サシェ、ペーパーもしくは他の容器などの形態で、かかる担体中に充填される。賦形剤が希釈剤として用いられるとき、それは固形状、半固形状または液状の材料であってもよく、それは有効成分のビヒクル、担体または媒体として機能する。このように、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアゾール（固形状または液体媒体中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌の注射液ならびに無菌包装粉末の形態とすることができる。
【０１４３】
製剤を調製する際に、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径とするために粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕により、製剤中で実質的に同一の分布（例えば約４０メッシュ）となるように調整できる。
【０１４４】
本発明の化合物は、錠剤の形成、および他の剤形とするのに適する粒径を得るため、湿式ミリングなどの公知の粉砕処理を使用して粉砕してもよい。本発明の化合物の微細粉末化（ナノ粒子化）調製物を、当分野で公知のプロセスによって調製することができる。
【０１４５】
幾つかの適切な賦形剤の例としては、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は更に、潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存料剤（例えばヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル）、甘味料、ならびに香料を含むことができる。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）と、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む。幾つかの実施形態では、ケイ化結晶性セルロースは、重量ベースで、約９８％の結晶性セルロースと約２％の二酸化ケイ素とを含む。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、組成物の製造に湿式造粒プロセスが用いられる。幾つかの実施形態では、組成物の製造に乾式造粒プロセスが用いられる。
【０１４８】
組成物は、各投薬単位が約５から約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態で製剤化することができる。幾つかの実施形態では、各投薬単位は約１０ｍｇの有効成分を含有する。幾つかの実施形態では、各投薬単位は約５０ｍｇの有効成分を含有する。幾つかの実施形態では、各投薬単位は約２５ｍｇの有効成分を含有する。「単位投与形態」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単回投与に適する、物理的に分割された単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤との組合せで、望ましい治療効果を得るために算出された所定量の活性物質を含有する。
【０１４９】
医薬組成物を製剤化するのに用いられる成分は、高純度で、潜在的に有害な混入物を実質的に含まない（例えば、少なくとも国内の食品グレード、一般には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬グレードである）。特にヒトが摂取する場合、組成物は、好ましくは米国食品医薬品局の関連規則において定義される医薬品製造品質管理基準に従い製造または製剤化される。例えば適切な製剤は無菌で、および／または、実質的に等張で、および／または、米国食品医薬品局の全ての医薬品製造品質管理基準に完全準拠したものでありうる。
【０１５０】
活性化合物は、広範囲な投薬量にわたり有効でありうるが、通常は治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などの関連する状況に応じて、医師により決定されることが理解されるであろう。
【０１５１】
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、処置がなされる際の特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態および処方する医師の判断により変化しうる。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば疎水性）および投与経路などの多くの要因に応じて変化しうる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、当該化合物を約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）で含有する生理的緩衝水溶液として提供されうる。幾つかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、そのような変動要因、疾患の重症度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の組成および投与経路に依存する傾向を有する。有効用量は、インビトロまたは動物におけるモデル試験系に由来する用量反応曲線から推定できる。ヒトの場合の有効用量は、例えば約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇまたは１０００ｍｇでありうる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがミベフラジルであるとき、ミベフラジルは例えば約０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇまたは３０ｍｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＭＫ−５３９５（ＣＸ−５３９５）であるとき、ＭＫ−５３９５は例えば約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＭＫ−６５２６であるとき、ＭＫ−６５２６は例えば約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１５５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＭＫ−８９９８（ＣＸ−８９９８）であるとき、ＭＫ−８９９８は例えば約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１５６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＺ９４４であるとき、Ｚ９４４は例えば約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１５７】
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固形状の予備処方組成物を形成させる。これらの予備処方組成物が均一であるとは、典型的には、有効成分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物が等しく有効な単位投与形態（例えば錠剤、ピルおよびカプセル）に容易に再分割できる状態のことを指す。この固形状の予備処方剤を、次に、例えば本発明の有効成分を約０．１から約１０００ｍｇで含有する、上記のタイプの単位投与形態に再分割する。
【０１５８】
本発明の化合物および組成物を経口投与用または注入用に配合できる溶液形態としては、水溶液、適切に風味付けしたシロップ、水中または油中懸濁液、ならびに綿実油、胡麻油、ヤシ油または落花生油などの食用油で風味付けしたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０１５９】
吸入またはガス注入用の組成物としては、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液状または固形状の組成物は、上記のような適切な薬学的に許容できる賦形剤を含有してもよい。幾つかの実施形態では、組成物は、局所的または全身的効果を得るために経口または鼻呼吸経路で投与される。組成物は、不活性ガスの使用により霧状にすることができる。霧状にされた溶液は、ネブライザーから直接呼吸してもよく、または、ネブライザーをマスク、テントもしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末状の組成物は、適切な方法で、製剤を送達する装置から経口的に、または鼻腔内に投与することができる。
【０１６０】
局所用製剤は、１つまたは複数の担体を含有することができる。幾つかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つまたは複数の疎水性担体とを含有することができる。クリーム状の担体組成物は、グリセロールおよび１つまたは複数の他の成分（例えばグリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレートおよびセチルステアリルアルコール）と組み合わせた水ベースの組成とすることができる。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を使用し、適宜他の成分（例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなど）と組み合わせて製剤化することができる。幾つかの実施形態では、局所用製剤は、本発明の化合物を少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２または少なくとも約５重量％含有する。
【０１６１】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与する物質や、予防または療法などの投与目的、患者の状態、投与方法などにより変化する。治療的な使用では、組成物は疾患およびその合併症の症状を除去するか、または少なくとも部分的に軽減するのに十分な量で、既に疾患に罹患する患者に投与することができる。有効用量は、処置を行おうとする疾患の状態、ならびに、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全般的状態などの要因を踏まえた主治医の判断などに応じて変化する。
【０１６２】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の滅菌法により滅菌することができ、または濾過滅菌してもよい。水溶液は包装してそのまま使用するか、または凍結乾燥することができ、当該凍結乾燥した調製物を、投与前に滅菌した水性担体と合わせる。化合物の調製物のｐＨは、典型的には３から１１の間、より好ましくは５から９、最も好ましくは７から８である。上記の賦形剤、担体または安定化剤の適宜の使用により、製薬塩が形成されることが理解されよう。
【０１６３】
本明細書に記載の方法で用いられるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストの治療的投薬量は、例えば、処置がなされる際の特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態および処方する医師の判断により変化しうる。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば疎水性）および投与経路などの多くの要因に応じて変化しうる。例えば、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、非経口投与の場合、当該化合物を約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）で含有する生理的緩衝水溶液として提供されうる。幾つかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害のタイプおよび進行度などの変動要因、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の組成ならびに投与経路に依存する傾向を有する。有効用量は、インビトロまたはインビボにおけるモデル試験系に由来する用量反応曲線から推定できる。
【実施例】
【０１６４】
本発明を下記の実施例で更に記載するが、それは特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【０１６５】
実施例１．ドラベ表現型に対するＣＡＣＮＡ１Ｇノックアウトの効果
ドラベマウスモデル（例えば、Miller et al, Genes Brain Behav. 2014, 13:163-72を参照）をＣａｖ３．１遺伝子ノックアウト（ＫＯ）マウスと交配させて、ドラベマウスモデルにおいてＣａｃｎａ１ｇのヘテロ接合型ＫＯを作出した（図１）。ドラベマウスおよびＣａｖ３．１ＫＯを自発的強直性間代性発作について、また生存について試験した。図２Ａおよび図２Ｂに示されているように、Ｃａｃｎａ１ｇのヘテロ接合型欠失は、Ｓｃｎ１ａ＋／−ドラベモデルにおいて自発性全身性強直性間代性発作および生存に対して保護利益を提供した。これらのデータは、Ｃａｖ３．１がドラベ症候群を処置するのに有用な治療標的となりうることを示している。
【０１６６】
実施例２．Ｓｃｎ１ａ＋／−マウスモデルに対するＴＴＡ−Ａ２の効果
選択的Ｃａｖ３アンタゴニストであるＴＴＡ−Ａ２を、Ｓｃｎ１ａ＋／−マウスモデルにおける高熱症誘導性発作スクリーニングにより評価する（例えば、Miller et al, Genes Brain Behav. 2014, 13:163-72を参照）。マウスを処置群および対照群に無作為に割り当て、ＴＴＡ−Ａ２またはビヒクルを経口胃管による強制摂取によって投与する。高熱症は、発作が発生するまで、または最高温度に達するまで、例えば図３に示されているように誘導される。全身性強直性間代性（ＧＴＣ）マウスの数を対照と処置群で比較する。図３に示されているように、「−Ｘ」分は、ピーク脳暴露が発作誘導の際に発生するようなＴＴＡ−Ａ２の薬物動態に基づいて決定される。ＴＴＡ−Ａ２の薬物動態データを下記の表２〜３に示す。動物の体温を４２．５℃まで上昇させ、３分間保持する、またはＧＴＣ発作が観察されるまで保持する。
【０１６７】
【表２】
2020517708.tif 000004
【０１６８】
【表３】
2020517708.tif 000005
【０１６９】
他の実施形態
本発明を、「発明の詳細な説明」に関連して記載したが、上記の記載は、あくまで例示を意図するものであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されると理解すべきである。本発明の多くの実施形態を記載した。しかしながら、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、様々な修飾をなしうることが理解されよう。したがって、他の側面、効果、実施形態および修飾も、以下の特許請求の範囲内に含まれる。明確さのために、別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴を単一の実施形態に組み合わせて提供できることも、更に理解される。逆に、簡素さのために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴を別々に、または任意の適切な副組合せによって提供することもできる。
【図１】
2020517708.tif 000006
【図２Ａ】
2020517708.tif 000007
【図２Ｂ】
2020517708.tif 000008
【図３】
2020517708.tif 000009
【国際調査報告】
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