(57)【要約】本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）と他の眼疾患の治療に有用なアポリポプロテイン（アポ）模倣物を提供する。アポ模倣物は、例えば、アポリポプロテイン（例、アポＡ−Ｉ及びアポＥ）の脂質除去作用を模倣するペプチド／ポリペプチドであってもよい。アポ模倣物は他の薬効（例、炎症、酸化ストレスや新血管新生の減少）を示す場合もある。アポ模倣物を使用して、任意のステージ（初期、中期、及び進行期を含む）のＡＭＤとＡＭＤの任意の表現型（地図状萎縮（ＧＡ）（例、非中心ＧＡ及び中心ＧＡ）や新血管新生（ＮＶ）（例、１、２及び３型ＮＶ）を含む）を治療することができる。アポ模倣物を単独又は他の治療薬（例、補体阻害剤及び／又は抗血管新生薬）と組み合わせて使用して、ＡＭＤ（例、萎縮型ＡＭＤ及び新生血管型ＡＭＤ）や他の眼疾患を治療することもできる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢黄斑変性の治療方法であって、治療を必要とする被験体に治療有効量のアポリポプロテイン（アポ）模倣物を投与する工程を含み、前記アポ模倣物が、一回の投与当たり約０．１若しくは０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの用量、又は、約６か月の期間に亘って約０．５若しくは１ｍｇ〜約１０ｍｇの総用量で眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される、方法。
【請求項２】
前記アポ模倣物がアポＡ−Ｉ模倣物を含む、又は、である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アポＡ−Ｉ模倣物が、４Ｆ又はその変異体若しくは塩（例、酢酸塩）を含む、又は、である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アポＡ−Ｉ模倣物が、Ｌ−４Ｆ又はＤ−４Ｆを含む、又は、であり、各々は任意ではあるがＮ末端及び／又はＣ末端に保護基を有するもの［例、Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２（配列番号：１３）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アポ模倣物が、アポＥ模倣物を含む、又は、である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記アポＥ模倣物が、ＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩を含む、又は、である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１〜０．５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ、１〜１．５ｍｇ、０．１〜０．３ｍｇ、０．３〜０．５ｍｇ、０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ、１〜１．２５ｍｇ又は１．２５〜１．５ｍｇ（例、約０．１〜０．５ｍｇ又は０．５〜１ｍｇ）の用量で局所投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、約６か月の期間に亘って、約０．５若しくは１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、０．５若しくは１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ又は７．５〜１０ｍｇ（例、約０．５〜３ｍｇ又は３〜５ｍｇ）の総用量で局所投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、治療計画全体に対して、約１若しくは２〜２０ｍｇ又は５〜１５ｍｇの総用量で局所投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、治療計画全体に対して、約１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．５ｍｇ又は１７．５〜２０ｍｇ（例、約１〜５ｍｇ又は５〜１０ｍｇ）の総用量で局所投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
一回の投与当たりの前記用量、約６か月の期間に亘る前記総用量、及び治療計画全体に対する前記総用量が、治療される一つの眼当たりである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、房水内、網膜下若しくはテノン嚢下移植）によって局所投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって局所投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、約１、２、３、４又は５ｍｇ／ｍＬから約１２又は１５ｍｇ／ｍＬの用量濃度で局所投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、約１〜４ｍｇ／ｍＬ、４〜８ｍｇ／ｍＬ、８〜１２ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜３ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜７．５ｍｇ／ｍＬ、６〜８ｍｇ／ｍＬ、７．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１２．５ｍｇ／ｍＬ又は１２．５〜１５ｍｇ／ｍＬ（例、約１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ又は６〜８ｍｇ／ｍＬ）の用量濃度で局所投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、約５０〜１５０μＬ又は５０〜１００μＬの用量体積で局所投与される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、約５０〜７５μＬ、７５〜１００μＬ、１００〜１２５μＬ若しくは１２５〜１５０μＬ、又は約５０μＬ、７５μＬ、１００μＬ、１２５μＬ若しくは１５０μＬ（例、約１００μＬ）の用量体積で局所投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、１か月（４週間）又は１．５か月（６週間）ごとに一度局所投与される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、２か月（８週間）、２．５か月（１０週間）又は３か月（１２週間）ごとに一度局所投与される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、４、５又は６か月ごとに一度局所投与される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、合計約１５回以下、１２回以下、９回以下、６回以下、又は３回以下の注射（例、硝子体内注射）で局所投与される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、合計約１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４又は３（例、約３〜６又は７〜１０）回の注射（例、硝子体内注射）で局所投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、治療の初期に、より高い用量で及び／又はより頻繁に（例、硝子体内注射により）局所投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる前記治療計画が、約３６か月以下、３０か月以下、２４か月以下、１８か月以下、１２か月以下、又は６か月以下の間継続する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる前記治療計画が、約６〜１２、１２〜１８、１８〜２４、２４〜３０又は３０〜３６（例、約６〜１２又は１２〜２４）か月の間継続する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、（例えば、中心地図状萎縮［ＧＡ］を治療するため、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを阻止又は予防するため、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを治療するために）ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）によって、約４〜８週間若しくは４〜６週間に一度、合計約８〜１２回以上の注射で、一回の注射当たり約１〜１．５ｍｇまでの用量で、若しくは、治療計画全体に対して約１５〜２０ｍｇまでの総用量で、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを実行することによって進行期ＡＭＤ中で局所投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、ＡＭＤの少なくとも中期に（例、非中心ＧＡを治療するため、及び／若しくは、中心ＧＡ及び／若しくは新生血管型ＡＭＤを阻止若しくは予防するために）投与されるか、又は、中期ＡＭＤの初期フェーズに（例、非中心ＧＡを阻止若しくは予防するために）投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって、約４〜１２週間又は４〜８週間に一度、合計約４〜８回以上の注射で、一回の注射当たり約０．５〜１ｍｇ若しくは１〜１．５ｍｇまでの用量で、若しくは、治療計画全体に対して約１０〜１５ｍｇまで又はそれ以上の総用量で、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを実行することによって中期ＡＭＤ中で局所投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、（例えば、非中心ＧＡを阻止又は予防するために）ＡＭＤの少なくとも初期に投与される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）によって、より低頻度（例、約３、４若しくは６か月ごとに一度の注射）で、より少ない合計注射回数（例、約１、２若しくは３回の注射）で、若しくは、一回の注射当たりより高い用量（例、一回の注射当たり約０．５〜１ｍｇ又は１〜１．５ｍｇ）、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを実行することによって初期ＡＭＤ中で局所投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、ＡＭＤのステージがより後期になるほど、又は、ＡＭＤの症状がより重度になるほど、より高頻度（より多い合計投与回数になる場合がある）並びに／又はより高用量（一回の投与当たりより高い用量及び／若しくは治療計画全体に対してより高い総用量）で（例、硝子体内注射によって）局所投与される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、固定ルーチン計画、必要に応じた計画又は治療及び延長（ｔｒｅａｔ−ａｎｄ−ｅｘｔｅｎｄ）計画において、（例、硝子体内注射によって）局所投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、その合計量に相対的な重量又はモル量で、約７５〜９５％（例、約９０％）のアポ模倣物と約５〜２５％（例、約１０％）の対応するアポリポプロテイン（例、アポＡ−Ｉ）又はその活性部分若しくはドメインを含む組成物を介して局所投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、一又は複数の賦形剤であって、ペプチド／タンパク質の凝集を阻害し、ペプチド／タンパク質の溶解度を増加させ、溶液粘度を減少させ、若しくは、ペプチド／タンパク質の安定性を増加させ、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てを実行するものを含む組成物として局所投与される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、徐放性組成物を介して局所投与される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
一又は複数の付加的治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記一又は複数の付加的治療薬が、抗脂質異常症薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、抗アミロイド剤、リポフスチン若しくはその成分の阻害剤、抗酸化剤、神経保護剤（神経保護薬）、アポトーシス阻害剤、壊死阻害剤、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）阻害剤、補体系又はその成分（タンパク質など）の阻害剤、インフラマソームの阻害剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の調節剤、抗血管新生薬、及びＲＰＥ細胞補充療法からなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を予防、ＡＭＤ発症を遅延、ＡＭＤの進行を遅らせ、又は、ＡＭＤ関連視力障害若しくは喪失の程度を減らす方法であって、治療を必要とする被験体に治療有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載のアポリポプロテイン（アポ）模倣物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
前記ＡＭＤが、萎縮型ＡＭＤ（非中心及び／若しくは中心地図状萎縮を含む）又は新生血管型ＡＭＤ（１、２及び／若しくは３型新血管新生を含む）である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載のアポリポプロテイン（アポ）模倣物と治療有効量の抗血管新生薬とを投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
前記アポ模倣物が、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）を含む、又は、である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗血管新生薬が、血管内皮増殖因子の作用を阻害する薬剤（抗ＶＥＧＦ薬）、及び／又は血小板由来増殖因子の作用を阻害する薬剤（抗ＰＤＧＦ薬）を含む、又は、である、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＶＥＧＦ薬が、スクアラミン、ＰＡＮ−９０８０６、抗ＶＥＧＦ抗体及びその断片（例、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］、ラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］、ＥＳＢＡ１００８及びＥＳＢＡ９０３）、抗ＶＥＧＦアプタマー（例、ペガプタニブ［ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）］）、抗ＶＥＧＦ設計アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）（例、アビシパールペゴル）、可溶性ＶＥＧＦ受容体（例、ＶＥＧＦＲ１）、１つ以上のＶＥＧＦＲの１つ以上の細胞外ドメインを含む可溶性融合タンパク質（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］及びコンバーセプト）、並びにその組み合わせからなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗ＶＥＧＦ薬が、アフリベルセプト、ベバシズマブ若しくはラニビズマブ、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを含む、又は、である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗血管新生薬の従来の若しくは推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、及び／又は、従来の若しくは推奨される用量よりも低い用量で前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が投与される、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗血管新生薬の従来の又は推奨される投薬頻度より少なくとも約１．５、２、３、４、５又は６（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で（例、硝子体内注射によって）前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗血管新生薬の従来の又は推奨される用量より少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％低い用量で（例、硝子体内注射によって）前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が投与される、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療が、前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が投与される合計回数（例、合計注射回数）を減らす、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が、約２０、１８、１５、１２又は１０回以下（例、硝子体内注射によって）投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を用いる治療が相乗効果を有する、請求項４６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗血管新生薬がアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））を含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で最初の３か月の間１か月に一度２ｍｇの投与後２か月に一度硝子体内注射により投与される２ｍｇのアフリベルセプトの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約１〜１．５ｍｇ又は１．５〜２ｍｇの用量で投与後に、３、４、５又は６か月ごとに一度約１〜１．５ｍｇ又は１．５〜２ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記アフリベルセプトが投与される、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗血管新生薬がアフリベルセプトを含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下でアフリベルセプトの従来の又は推奨される投薬頻度と実質的に同様であるか又は同じ頻度で、約１〜１．２５ｍｇ、１．２５〜１．５ｍｇ又は１．５〜１．７５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記アフリベルセプトが投与される、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗血管新生薬がラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））を含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される０．５ｍｇのラニビズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約０．２〜０．３ｍｇ、０．３〜０．４ｍｇ又は０．４〜０．５ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約０．２〜０．３ｍｇ、０．３〜０．４ｍｇ又は０．４〜０．５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ラニビズマブが投与される、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗血管新生薬がラニビズマブを含む、又は、であり；及び、
１か月ごとに一度約０．２〜０．３ｍｇ又は０．３〜０．４ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ラニビズマブが投与される、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗血管新生薬がベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））を含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される約１．２５ｍｇのＡＭＤ治療用ベバシズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ又は１〜１．２５ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ又は１〜１．２５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ベバシズマブが投与される、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗血管新生薬がベバシズマブを含む、又は、であり；及び、
１か月ごとに一度約０．５〜０．７５ｍｇ又は０．７５〜１ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ベバシズマブが投与される、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が、２、３、４、５又は６か月ごとに一度（例、硝子体内注射によって）投与される、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が、例えば、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、房水内、網膜下若しくはテノン嚢下移植）によって、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される、請求項４１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与して、１、２及び３型新血管新生を含む新生血管型（ウエット型）ＡＭＤを治療するか、又は、その進行を遅らせる、請求項４１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を、ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与して、新生血管型ＡＭＤを予防、その発症を遅延、又はその進行を遅らせる、請求項４１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与される、請求項４１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を投与して、中心地図状萎縮を治療するか、及び／又は、（１、２及び３型新血管新生を含む）新生血管型ＡＭＤを予防、その発症を遅延、若しくはその進行を遅らせる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が、固定ルーチン計画、必要に応じた計画又は治療及び延長（ｔｒｅａｔ−ａｎｄ−ｅｘｔｅｎｄ）計画において投与される、請求項４１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が別々の組成物で投与される、請求項４１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が同じ組成物で投与される、請求項４１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載のアポリポプロテイン（アポ）模倣物と治療有効量の補体阻害剤とを投与する工程を含む、方法。
【請求項６８】
前記アポ模倣物が、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ又はＤ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）を含む、又は、である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を投与して、地図状萎縮（ＧＡ）を治療する、請求項６７又は６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を投与して、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡを予防、その発症を遅延、又はその進行を遅らせる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を、萎縮型（ドライ型）ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与して、中心ＧＡを治療、若しくはその進行を遅らせるか、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを予防、若しくはその発症を遅延させる、請求項６９又は７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与して、非中心ＧＡを治療、若しくはその進行を遅らせるか、並びに／又は、中心ＧＡ及び／若しくは新生血管型ＡＭＤを予防、若しくはその発症を遅延させる、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を、ＡＭＤの少なくとも初期又は中期ＡＭＤの初期フェーズに投与して、非中心ＧＡを予防するか、又は、その発症を遅延させる、請求項６９〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記補体阻害剤が、抗補体因子Ｂ（ＣＦＢ）抗体及びその断片（例、ＴＡ１０６）、抗ＣＦＤ抗体及びその断片（例、ランパリズマブ）、Ｃ３阻害剤（例、コンプスタチン及びその誘導体［例、ＰＯＴ−４］、ミコフェノール酸−グルコサミン結合体及びそれらのタンパク質又はその断片の可溶性形態［例、ＣＲ１、崩壊促進因子及び膜補因子タンパク質］）、抗Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ抗体及びその断片（例、３Ｅ７）、抗Ｃ５抗体及びその断片（例、エクリズマブ及びＬＦＧ３１６）、抗Ｃ５アプタマー（例、ＡＲＣ１９０５［Ｚｉｍｕｒａ（登録商標）］）、その他のＣ５阻害剤（例、コベルシン）、Ｃ５ａ受容体拮抗薬（例、ＪＰＥ−１３７５、ＪＳＭ−７７１７、ＰＭＸ−０２５、ＰＭＸ−５３、及び抗Ｃ５ａＲ抗体及びその断片［例、ニュートラジマブ］）、補体第二経路の阻害剤（例、ｓＣＲ１、ＴＴ３０及び亜鉛）、古典的補体経路の阻害剤（例、ｓＣＲ１）、レクチン補体経路の阻害剤（例、マンノース関連セリンプロテアーゼ［ＭＡＳＰ］の阻害剤（例、抗ＭＡＳＰ抗体及びその断片［例、ＯＭＳ７２１］））、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）形成の阻害剤（例、亜鉛、ＣＤ５９及び糖脂質アンカーを有する修飾型ＣＤ５９）、並びにその類似体、誘導体、断片、塩、及び組み合わせからなる群より選択される、請求項６７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記補体阻害剤が、ランパリズマブ、ＬＦＧ３１６若しくはＡＲＣ１９０５、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全部を含む、又は、である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記補体阻害剤が、ランパリズマブを含む、又は、である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記被験体が補体因子Ｉ（ＣＦＩ）をコードする遺伝子に変異を有する、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを用いる治療が、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％若しくは４０％）、又は、約２０〜４０％、４０〜６０％若しくは６０〜８０％、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）、請求項６７〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを用いる治療が、前記アポ模倣物を用いる治療の非存在下での前記補体阻害剤を用いる治療よりも、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、１００％、１５０％、２００％若しくは３００％（例、少なくとも約２０％若しくは３０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％、５０〜１００％、１００〜２００％若しくは２００〜３００％（例、約５０〜１００％）多く、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）、請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記補体阻害剤の従来の若しくは推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、及び／又は、従来の若しくは推奨される用量よりも低い用量で投与される、請求項６７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記補体阻害剤の従来の又は推奨される投薬頻度より少なくとも約１．５、２、３、４、５又は６（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で（例、硝子体内注射によって）投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記補体阻害剤の従来の又は推奨される用量より少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％少ない用量で（例、硝子体内注射によって）投与される、請求項８０又は８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療が、前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が投与される合計回数（例、合計注射回数）を減らす、請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、約２０、１８、１５、１２又は１０回以下（例、硝子体内注射によって）投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を用いる治療が相乗効果を有する、請求項８０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記補体阻害剤がランパリズマブを含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される約１０ｍｇのランパリズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約４〜６ｍｇ、６〜８ｍｇ又は８〜１０ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約４〜６ｍｇ、６〜８ｍｇ又は８〜１０ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ランパリズマブが投与される、請求項８０〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記補体阻害剤が、ランパリズマブを含む、又は、であり；及び、
１か月（４週間）ごと又は１．５か月（６週間）ごとに一度約３〜５ｍｇ、５〜７ｍｇ又は７〜９ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ランパリズマブが投与される、請求項８０〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、２、３、４、５又は６か月ごとに一度（例、２か月ごとに一度）（例、硝子体内注射によって）投与される、請求項８０〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、例えば、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、房水内、網膜下若しくはテノン嚢下移植）によって、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される、請求項６７〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が別々の組成物で投与される、請求項６７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が同じ組成物で投与される、請求項６７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与して、１、２及び３型新血管新生を含む新生血管型ＡＭＤを予防、その発症を遅延、又はその進行を遅らせる、請求項６７〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
治療有効量の抗血管新生薬を投与する工程をさらに含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記抗血管新生薬が、抗ＶＥＧＦ薬（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］若しくはラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］、若しくはその任意の組み合わせ若しくはその全て）及び／又は抗ＰＤＧＦ薬（例、Ｅ１００３０［ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標）］）を含む、又は、である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記補体阻害剤が、ＡＲＣ１９０５（ＺＩＭＵＲＡ（登録商標））又はＬＦＧ３１６を含む、又は、である、請求項９２〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ、ＡＲＣ１９０５若しくはＬＦＧ３１６、又はその任意の組み合わせ若しくはその全て）が固定ルーチン計画、必要に応じた計画又は治療及び延長（ｔｒｅａｔ−ａｎｄ−ｅｘｔｅｎｄ）計画で投与される、請求項６７〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載のアポリポプロテイン（アポ）模倣物と治療有効量の抗酸化剤とを投与する工程を含む、方法。
【請求項９８】
前記アポ模倣物が、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）を含む、又は、である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記抗酸化剤が、アントシアニン、ベンゼンジオールアビエタンジテルペン（例、カルノシン酸）、カルノシン、カロテノイド（例、カロテン［例、β−カロテン］、キサントフィル［例、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソ−ゼアキサンチン］、及びサフランのカロテノイド［例、クロシン及びクロセチン］）、クルクミノイド（例、クルクミン）、シクロペンテノンプロスタグランジン（例、１５ｄ−ＰＧＪ２）、フラボノイド（例、ギンコ・ビロバ（イチョウ）のフラボノイド［例、ミリセチン及びケルセチン］）、プレニルフラボノイド（例、イソキサントフモール）、レチノイド、スチルベノイド（例、レスベラトロール）、尿酸、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ６（例、ピリドキサール、ピリドキサミン、４−ピリドキシン酸及びピリドキシン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＥ（例、トコフェロール及びトコトリエノール）、セレン、亜鉛（例、亜鉛モノシステイン）、脂質過酸化とその副産物の阻害剤及び捕捉剤（例、ビタミンＥ［例、α−トコフェロール］、チリラザド、ＮＸＹ−０５９及びＸＪＢ−５−１３１）、核因子（赤血球由来２）様２（ＮＦＥ２Ｌ２又はＮＲＦ２）の活性化剤（例、ＯＴ−５５１）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）模倣物（例、ＯＴ−５５１）、並びに、その類似体、誘導体、塩及び組み合わせからなる群より選択される、請求項９７又は９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記抗酸化剤が、一又は複数のビタミン（例、ビタミンＢ６、ビタミンＣ及びビタミンＥ）、一又は複数のカロテノイド（例、キサントフィル［例、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソ−ゼアキサンチン］及びサフラン中のカロテノイド［例、クロシン及びクロセチン］）、若しくは亜鉛、又はその任意の組み合わせ若しくはその全て、例えば、ＡＲＥＤＳ若しくはＡＲＥＤＳ２製剤、ＩＣＡＰＳ（登録商標）製剤、Ｏｃｕｖｉｔｅ（登録商標）製剤若しくはＳａｆｆｒｏｎ２０２０（商標）を含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗酸化剤の従来の若しくは推奨される用量よりも低い用量で、及び／又は、従来の若しくは推奨される投薬頻度よりも低い頻度で投与される、請求項９７〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗酸化剤の従来の又は推奨される用量よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％低い用量で投与される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗酸化剤の従来の又は推奨される投薬頻度よりも少なくとも約２、３、５、７又は１０（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で投与される、請求項１０１又は１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で一日に少なくとも一度投与される前記抗酸化剤の従来の又は推奨される投薬頻度と比較して、二日又は三日に一度投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、中心地図状萎縮（ＧＡ）及び／又は（１、２及び３型ＮＶを含む）新生血管型ＡＭＤを治療するため若しくはその進行を遅らせるため、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを予防するため若しくはその発症を遅延させるため、ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与される、請求項９７〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、非中心ＧＡを治療するため若しくはその進行を遅らせるため、並びに／又は、中心ＧＡ及び／若しくは新生血管型ＡＭＤを予防するため若しくはその発症を遅延させるため、ＡＭＤの少なくとも中期に投与される、請求項９７〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、非中心ＧＡを予防するため又はその発症を遅延させるため、ＡＭＤの少なくとも初期又は中期ＡＭＤの初期フェーズに投与される、請求項９７〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）と、任意ではあるが、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）とが、ＡＭＤの少なくとも初期に投与される、請求項９７〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを用いる治療が、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約２０〜４０％、４０〜６０％若しくは６０〜８０％、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）、請求項１０５〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを用いる治療が、前記アポ模倣物を用いる治療の非存在下での前記抗酸化剤を用いる治療よりも、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、１００％、１５０％、２００％若しくは３００％（例、少なくとも約２０％若しくは３０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％、５０〜１００％、１００〜２００％若しくは２００〜３００％（例、約５０〜１００％）多く、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）、請求項１０５〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを用いる治療が相乗効果を有する、請求項１０１〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、全身投与（例、経口）、又は（例えば、注射［例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射］、点眼又は移植［例、硝子体内、網膜下若しくはテノン嚢下移植］によって）眼に対して、眼内に、眼中に、又は眼の周りに局所投与される、請求項９７〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が別々の組成物で投与される、請求項９７〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミンやカロテノイド）が同じ組成物で投与される、請求項９７〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本開示の背景
世界では、６５歳〜７４歳の人の約１４〜２４％と７５歳以上の人の約３５％が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に罹患しており、その結果、網膜の損傷が原因で、視野の中心（黄斑）での視力障害又は視力喪失が生じる。ＡＭＤは、５０歳以上の人において視力喪失と潜在的には失明の主要原因となっている。ＡＭＤの二種類の主たる型は、萎縮型（非滲出型又は「ドライ型」）ＡＭＤと新生血管型（滲出型又は「ウエット型」）ＡＭＤである。萎縮型ＡＭＤは進行期のＡＭＤの黄斑中心での地図状萎縮（ＧＡ）を特徴とし、そして、光受容体細胞が喪失しＧＡを発症することが原因で、視力が長年にわたりゆっくりと低下する場合もある。新生血管型ＡＭＤは、より重度型のＡＭＤであり、進行期のＡＭＤでの新血管新生（例、脈絡膜血管新生）を特徴とし、急速に失明へとつながる場合もある。新生血管型ＡＭＤは、世界で３千万以上の患者が罹患しており、６０歳以上の人の視力喪失の主な原因となっている。治療しなければ、患者は疾患発症から２４か月以内に罹患した目の中心視力を喪失する可能性が高い。約９０％のＡＭＤ患者はドライ型であり、約１０％は新生血管型ＡＭＤを発症する。米国では萎縮型ＡＭＤの承認治療は無い一方で、新生血管型ＡＭＤ用の承認治療薬（主に、抗血管新生薬）は約５０％の新生血管型ＡＭＤ患者において薬効を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本開示は、ＡＭＤと他の眼疾病や疾患の治療用のアポリポプロテイン（アポ）模倣物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
いくつかの実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物が投与されてＡＭＤ又は他の眼疾患を治療する。ある実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物はＬ−４Ｆ又はＤ−４Ｆを含む、又は、である。いくつかの実施形態では、アポＥ模倣物はＡＥＭ−２８−１４を含む、又は、である。ＡＭＤ又は別の眼疾患を治療するために、一又は複数の他の治療薬をアポ模倣薬と組み合わせて投与することができる。前記一又は複数の他の治療薬は、ＡＭＤ又は他の眼疾患の様々な根本的な要因を標的とするように選択することができる。アポ模倣物は、任意ではあるが他の治療薬と併せて投与されて、例えば、ＡＭＤの異なるステージ（初期、中期及び進行期を含む）のＡＭＤ及びＡＭＤの異なる表現型（地図状萎縮及び新生血管型ＡＭＤ）を治療したり、ＡＭＤの次のステージへの進行を阻止又は遅延したりすることができる。
【０００４】
アポリポプロテイン模倣物に加えて、ＡＭＤ及び眼疾病や疾患を治療するのに使用可能な他の治療薬には、限定はされないが、
１）抗脂質異常症薬；
２）ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬及びＰＰＡＲ−γ作動薬；
３）抗アミロイド薬；
４）リポフスチン又はその成分の阻害剤；
５）視覚／光サイクル調節剤及び暗順応薬；
６）抗酸化剤；
７）神経保護剤（神経保護薬）；
８）アポトーシス阻害剤及び壊死阻害剤；
９）Ｃ反応性タンパク質阻害剤；
１０）補体系又はその成分（例、タンパク質）の阻害剤；
１１）インフラマソームの阻害剤；
１２）抗炎症剤；
１３）免疫抑制剤；
１４）マトリックスメタロプロテイナーゼの調節剤；並びに
１５）抗血管新生薬、
が含まれる。
【０００５】
ＡＭＤに加えて、アポリポプロテイン模倣物を用いて、また任意ではあるが、一又は複数の他の治療薬と併せて用いて治療可能な他の眼疾病や疾患には、限定はされないが、黄斑症（例、加齢黄斑症及び糖尿病黄斑症）、黄斑浮腫（例、糖尿病性黄斑浮腫［ＤＭＥ］及び網膜静脈閉塞［ＲＶＯ］後の黄斑浮腫）、網膜症（例、糖尿病性網膜症［ＤＭＥ患者中のものを含む］）、ＲＶＯ（例、中心ＲＶＯ及び分岐ＲＶＯ）、コーツ病（滲出性網膜炎）、ブドウ膜炎、網膜色素上皮剥離、並びに、ＡＭＤに加えて細胞内若しくは細胞外脂質貯蔵又は蓄積の増加に関連する疾患が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
本開示の特徴と利点のより良い理解が、以下の詳細な説明（本開示の例示的実施形態を記載するもの）、及び添付した図面を参照することによって得られる。
【図１】図１は、ＡＭＤ病態に関与する組織層とＡＭＤ病因における脂質蓄積の役割を説明している。ＯＳ：光受容体細胞の外側部（outer segment of photoreceptors）；ＲＰＥ：網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）；ＲＰＥ−ＢＬ：ＲＰＥ基底膜（RPE basal lamina）；ＩＣＬ：内側コラーゲン層（inner collagenous layer）；ＥＬ：弾性層（elastic layer）；ＯＣＬ：外側コラーゲン層（outer collagenous layer）；ＣｈＣ−ＢＬ：ＣｈＣ基底膜（ChC basal lamina）；ＣｈＣ：脈絡毛細管板内皮（choriocapillaris endothelium）；ＢＬａｍＤ：基底膜沈着物（basal laminar deposit）；ＢＬｉｎＤ：基底膜裏打ち沈着物（basal linear deposit）；プレ−ＢＬｉｎＤ：プレ−基底膜裏打ち沈着物（pre-basal linear deposit）；Ｌ：リポフスチン；Ｍ：メラノソーム；ＭＬ：メラノリポフスチン；Ｍｔ：ミトコンドリア；〇（circles）：リポタンパク質粒子である。ブルッフ膜（ＢｒＭ）は、ＩＣＬ、ＥＬ及びＯＣＬからなっている。ＢｌａｍＤは、ＲＰＥ−ＢＬの肥厚したものである。基底膜隆起は、ＢＬａｍＤ内の軟性ドルーゼン物質である。ＲＰＥ細胞は、メラノソーム、リポフスチン及びメラノリポフスチンを含み、それらは、例えば、眼底カラー写真、眼底自己蛍光及び光干渉断層撮影用のシグナルを提供する。
【図２】図２は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼において、ブルッフ膜内及びブルッフ膜上の中性脂質をオイルレッドＯ（ＯＲＯ）で染色してスコアを付けたものを示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【図３】図３は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜内のエステル型コレステロールをフィリピンで染色したものの強度を示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【図４】図４は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜と脈絡毛細管板内の膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）の染色強度を示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【図５】図５は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、補体因子Ｄの染色強度を示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【図６】図６は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、側頭外側黄斑で測定されたブルッフ膜の厚さを示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本開示の詳細な説明
本開示の様々な実施形態が本明細書中に記載されているが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本開示から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に対する多数の修正及び変更、並びにそれらの変形及び置換が当業者には明らかであろう。本開示を実施する中で、本明細書中に記載される実施形態の各種代替案が採用できることが理解される。また、本開示の全ての実施形態は、任意ではあるが、その実施形態と矛盾の無い本明細書中に記載される任意の一又は複数の他の実施形態と組み合わせ可能であることも理解される。
【０００８】
要素がリスト形式（例、マーカッシュ群）で提示される場合、それらの要素の可能な各サブグループも開示されること、及び、任意の一又は複数の要素がそのリスト又は群から削除可能なことも理解される。
【０００９】
また、そうでないと明示されない限り、一より多くの行為を含む本明細書中に記載又は請求項に記載される任意の方法では、その方法の行為の順序は、その方法の行為が記載された順序に必ずしも限定されないが、本開示はその順序がそのように限定された実施形態を包含することが理解される。
【００１０】
さらに、一般的には、本明細書中の実施形態又は請求項が一又は複数の特徴を含むことに言及する場合、本開示はそのような特徴（複数可）からなるか、又は、本質的に含む実施形態も包含すると理解される。
【００１１】
また、本開示の任意の実施形態であって、例えば、先行技術内に見られる任意の実施形態は、本明細書中で特定して除外することが記載されているか否かに関わらず、請求項から明示的に除外できることも理解される。
【００１２】
さらに、本開示は、必要に応じて、本明細書中に開示される全ての化合物／物質の類似体、誘導体、プロドラッグ、断片、塩、溶媒和物、水和物、包接体及び多形体を含むと理解される。本開示のある例における化合物／物質又は化合物／物質群に関しては、「類似体」、「誘導体」、「プロドラッグ」、「断片」、「塩」、「溶媒和物」、「水和物」、「包接体」及び「多形体」は、その化合物／物質又は化合物／物質群がこれらの形態の任意のものを記載せずに言及される本開示の他の例において、これらの形態の任意のものを意図的に省いたとしては解釈されないことが期待される。
【００１３】
参照のため、及び、特定の章を見つけ出すのを補助するために、表題を本明細書中に含める。表題は、その表題を付けた章に記載される実施形態や概念の範囲を限定することを意図しておらず、それらの実施形態や概念は本開示全体を通して他の章にも適用可能となる場合がある。
【００１４】
本明細書中に引用される全ての特許文献と全ての非特許文献は、各特許文献又は非特許文献が参照により完全に本明細書中に取り込まれることを具体的且つ個別に示されるのと同程度に、参照によって完全に本明細書中に取り込まれる。
【００１５】
Ｉ．定義
本明細書と添付した特許請求の範囲で使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」と定冠詞「ｔｈｅ」は、そうでないと具体的に述べない限り、単数のものへの言及はもちろん複数のものへの言及も含む場合がある。
【００１６】
本明細書中に使用される用語「例示的」は、「例、例示、又は説明として機能する」ことを意味する。本明細書中で「例示的」として特徴付けされた任意の実施形態は、他の実施形態よりも好ましい又は有利であるとして解釈されるとは限らない。
【００１７】
用語「約」又は「概ね」は、当業者により決定される特定値の許容できる誤差（どのようにその値が測定又は決定されるかに部分的に依存する）を意味する。ある実施形態では、用語「約」又は「概ね」は、標準偏差内であることを意味する。いくつかの実施形態では、特定の誤差範囲（例、データの図や表に記載される平均値に対する標準偏差）が記載されていない場合、用語「約」又は「概ね」は、その記載した値と、有効数字を考慮してその記載した値を繰り上げるか繰り下げるかすることによって含まれる範囲とを包含する場合がある範囲を意味する。ある実施形態では、用語「約」又は「概ね」は、規定値の２０％、１５％、１０％又は５％以内を意味する。用語「約」又は「概ね」が二以上の連続する数値又は二以上の連続する数値範囲の最初の数値の前にある場合はいつも、用語「約」又は「概ね」は、その連続する数値又は連続する数値範囲の数値の一つ一つに適用される。
【００１８】
用語「少なくとも」又は「より大きい」が、二以上の連続する数値の最初の数値の前にある場合はいつも、用語「少なくとも」又は「より大きい」は、その連続する数値中の数値の一つ一つに適用される。
【００１９】
用語「以下」又は「より小さい」が、二以上の連続する数値の最初の数値の前にある場合はいつも、用語「以下」又は「より小さい」は、その連続する数値中の数値の一つ一つに適用される。
【００２０】
用語「抗酸化剤」は、限定はされないが、他の物質の酸化を阻害する物質、酸化による他の物質の劣化を遅延させる物質、並びに、フリーラジカル種、活性酸素種、ヒドロキシラジカル種、及び酸化脂質や脂質過酸化生成物の捕捉剤を含む。
【００２１】
用語「アポリポプロテイン模倣物」は、アポリポプロテインペプチド模倣物及びアポリポプロテイン模倣物ペプチドを含む。
【００２２】
用語「保存的置換」は、ポリペプチドのアミノ酸を、機能的、構造的若しくは化学的に類似した天然又は非天然アミノ酸で置換することを意味する。ある実施形態では、以下のグループは、それぞれ、互いに保存的置換物である天然アミノ酸を含む：
１）グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）；
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、アラニン（Ａ）；
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；及び
７）セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、システイン（Ｃ）。
【００２３】
他の実施形態では、アミノ酸は以下に記載されるようにグループ分けされる場合がある：
１）疎水性：Ｍｅｔ（Ｍ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）；
２）中性親水性：Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）；
３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）；
４）塩基性：Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）；
５）主鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）；及び
６）芳香族：Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｈｉｓ（Ｈ）。
【００２４】
さらなる実施形態では、以下のグループは、それぞれ、互いに保存的置換物である天然アミノ酸を含む：
１）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
２）塩基性：Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ；
３）非荷電極性：Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
４）脂肪族ヒドロキシル又はスルフヒドリル含有：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ；
５）アミド含有：Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
６）非極性：Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ；
７）疎水性：Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ；
８）脂肪族：Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
９）芳香族：Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ；及び
１０）小型：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ。
【００２５】
用語「医薬的に許容可能な」は、過剰な炎症、アレルギー反応、免疫原性及び毒性無しに被験体の組織や器官と接触して使用するのに適している物質（例、有効成分又は賦形剤）であって、利益／リスク比が適切に釣り合っているもので、且つ、使用目的に効果的であるものを指す。医薬組成物の「医薬的に許容可能な」担体又は賦形剤はまた、その組成物の他の成分と相性がよい。
【００２６】
用語「治療有効量」は、被験体に投与された場合、発症を阻止、発症のリスクを減少、（例、加齢黄斑変性［ＡＭＤ］）治療中の医学状態の発症を遅延、その状態の進行を遅らせるか、又は、ある程度、その状態の一若しくは複数の症状若しくは合併症を緩和するのに十分な物質量を指す。用語「治療有効量」はまた、研究者、獣医、医師又は臨床医によって確認される、細胞、組織、器官、システム、動物又はヒトの生体反応又は医学的な反応を誘起するのに十分な物質量のことを言う。
【００２７】
用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、医学的状態又はその症状に関連する一若しくは複数の症状若しくは合併症を緩和するか又は抑制することを含み、並びに、その状態の一若しくは複数の原因を緩和するか又は根絶することを含む。医学的状態（例、ＡＭＤ）の「治療」への言及は、発症を阻止（防止）、発症のリスクを減少、その状態やその状態と関連する一若しくは複数の症状又は合併症の発症を遅延、並びに、それらの進行を遅らせることを含む。
【００２８】
用語「被験体」は、動物（例、哺乳類（例、霊長類（例、ヒト、チンパンジー、又はサル）、齧歯類（例、ラット、マウス、アレチネズミ、又はハムスター）、ウサギ類（例、ウサギ）、豚（例、ブタ）、馬（例、ウマ）、犬科（例、イヌ）、及び、ネコ科（例、ネコ）））のことを言う。用語「被験体」と「患者」は、本明細書中で互換的に使用されて、例えば、哺乳類被験体（例、ヒト被験体）に言及する。
【００２９】
ＩＩ．ＡＭＤの発病と病態生理学
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の発症に寄与する眼の網膜と脈絡膜の加齢による変化には、桿体光受容体細胞の喪失、脈絡膜の厚さ減少、そして、網膜色素上皮（ＲＰＥ）中のリポフスチンと報告によればその成分（例、Ａ２Ｅ［Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン］）及びＲＰＥ基底膜下（サブＲＰＥ−ＢＬ）腔とブルッフ膜（ＢｒＭ；脈絡膜の一部）中の脂質の蓄積が含まれる。リポタンパク質粒子と、ある報告によると、βアミロイド（Ａβ）が蓄積して、ＢｒＭ上に基底膜裏打ち沈着物（ＢＬｉｎＤ）が形成される。ＢＬｉｎＤとドルーゼンは、ＢｒＭ上に形成される脂質壁から発生すると考えられている。脂質壁と、ＢｒＭを制御するタンパク質分解プロセスの異常が一部原因の異常な沈着物の蓄積とが脈絡膜の炎症を刺激する。物質の異常凝集物は、正常な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）維持機能の喪失（マトリックスメタロプロテイナーゼ［ＭＭＰ］とＭＭＰの組織阻害剤［ＴＩＭＰ］の比率が変化することによって部分的に媒介される）と組み合わされ、結果としてＢｒＭに変化が起こり、その結果、ＢＬｉｎＤとドルーゼンが形成される。ドルーゼンは脂質（例、エステル型コレステロール［ＥＣ］及びリン脂質）とリポタンパク質成分（例、アポリポプロテインＢ［アポＢ］及び／又はアポＥ）に富む細胞外沈着物であり、ＲＰＥ−ＢＬとＢｒＭの内側コラーゲン層との間のＲＰＥ−ＢＬ下腔中に形成される。その形成はおそらく、ＥＣに富む超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の基底外側部へのＲＰＥ分泌の結果である可能性がある。エステル型コレステロールとリン脂質（６０〜８０ｎｍの直径のリポタンパク質粒子の形状のもの）が成人期を通してＢｒＭに蓄積し、最終的には、ＢｒＭ上のＢＬｉｎＤとして凝集するか、又は、加齢した眼のＲＰＥ−ＢＬ下腔中に軟性ドルーゼンとして凝集する。軟性ドルーゼンとＢＬｉｎＤは、リポタンパク質由来残屑を含む同一の病変の二種類の型（それぞれ、塊と薄層）である。ＲＰＥ細胞から分泌されたＥＣに富むアポＢ／アポＥ含有リポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）は、油層がＢｒＭ上に形成されるまで加齢とともに段々と厚くなるＢｒＭによって保持される。そして、脂質の酸化と他の修飾が起こり、引き続いて、経時的に個々のリポタンパク質が融合してＢＬｉｎＤを形成する。炎症が生じ、そして、ＢｒＭが変化してその後石灰化と破損が起こることによって、脂質含有物質の蓄積は、ＲＰＥ−ＢＬ下腔での新血管新生と、光受容体細胞とＲＰＥとの間の潜在的空間である網膜下腔への侵入とをもたらす。さらに、ＲＰＥ−ＢＬ下腔とＢｒＭ上に位置するＢＬｉｎＤ内の脂質に富むドルーゼンは、栄養素（ビタミンＡを含む）が網膜内の光受容体細胞（杆体及び錐体）に到達するのをブロックし、その結果、その細胞が萎縮／変性し、そして、最終的には死滅する。ＡＭＤと関連する他の細胞外病変には、網膜下ドルーゼン様沈着物（ＳＤＤ；subretinal drusenoid deposits）が含まれる。それはドルーゼンと組成が異なっており、非エステル化（遊離）コレステロール（ＵＣ）を含み、ＲＰＥと光受容体細胞との間に形成される。その形成はおそらく、ＵＣに富むリポタンパク質を頂端側にＲＰＥが分泌することの結果である。網膜下腔内のＳＤＤの形成はまた、炎症や新血管新生（例、２又は３型）などの続発症を導く。
【００３０】
図１は、ＡＭＤ病態に関与する組織層とＡＭＤ発病における脂質蓄積の役割を説明している。ＢｒＭは３つの層：内側コラーゲン層（ＩＣＬ）、弾性層（ＥＬ）及び外側コラーゲン層（ＯＣＬ）からなっている。健康な眼では、ＲＰＥ基底膜（ＲＰＥ−ＢＬ）がＢｒＭのＩＣＬに付着し、ＲＰＥ−ＢＬとＩＣＬとの間には空間が無い（ＲＰＥ−ＢＬ下腔は「潜在的」空間である）。成人期を通して、ＲＰＥ細胞は基底側にリポタンパク質粒子（図１の〇）を分泌し、それらの粒子はＢｒＭのＩＣＬとＯＣＬの内側に分散される（図１の最も左側にあるパネル）。長年に渡りリポタンパク質粒子が分泌されて蓄積すればするほど、それらの粒子は、ＢｒＭの密に充填されたＩＣＬ上のプレ−ＢＬｉｎＤを形成する（図１の左から２番目のパネル）。長年に渡ってより多くのリポタンパク質粒子が分泌及び蓄積すると、リポタンパク質粒子の凝集が生じて、ＢｒＭのＩＣＬ上にＢＬｉｎＤ（層）と軟性ドルーゼン（塊）を形成する（図１の真ん中の２つのパネル）。プレ−ＢＬｉｎＤの形成はＲＰＥ−ＢＬとＢｒＭのＩＣＬとの間の空間（ＲＰＥ−ＢＬ下腔）を作り出し、その空間はＢＬｉｎＤと軟性ドルーゼンの形成と共に大きくなり、それら沈着物の量が多くなるに従って大きくなる。脂質沈着物、ＢＬｉｎＤ及び軟性ドルーゼンの蓄積は、ＢｒＭのＩＣＬからＲＰＥを上昇させる（図１の右から二番目のパネル）。そして、もしその上昇（ＲＰＥ−ＢＬ下腔）が十分大きければ、ＲＰＥ−ＢＬはＢｒＭのＩＣＬから剥離する場合がある。例えば、ドルーゼン様色素上皮剥離（drusenoid pigment epithelial detachment；ＰＥＤ）が、約３５０ミクロン以上の直径の軟性ドルーゼンの形成の結果として起こる場合がある。経時的にドルーゼンが成長するに従って、ＲＰＥ細胞は脈絡毛細管板内の栄養源及び酸素源から次第に遠ざけられる。ドルーゼンの上にあるＲＰＥ細胞のいくつかは神経感覚網膜へと前方へ移動し網膜血管系を求め、そして、ＲＰＥ細胞が死滅するに従ってＲＰＥ層は破壊され、その結果ＲＰＥ層の萎縮が生じる。さらにまた、ＢＬｉｎＤと軟性ドルーゼンによって創出された脂質バリアが、脈絡毛細管板とＲＰＥ細胞との間で流入する栄養素（ビタミンＡを含む）と流出する廃棄物の交換をブロックする。このことによって、ＲＰＥ細胞の萎縮が導かれ、その後、細胞は死滅する。ＲＰＥ細胞萎縮と死滅はまた、ＲＰＥ細胞がもはや栄養素を光受容体細胞へと往復輸送できないので、光受容体細胞の萎縮と死滅も生じさせる。また、ＢｒＭ上のＢＬｉｎＤとＲＰＥ−ＢＬ下腔内の軟性ドルーゼンは、脂質の良い供給源であって、それらの脂質は酸化されて高い抗炎症性を得、そしてその結果として、血管新生を促進する酸化脂質（例、酸化リン脂質）を形成する。ＢＬｉｎＤと軟性ドルーゼンによって作られる生体力学的に脆弱な裂開面は、以下で説明するように、１型新血管新生（ＮＶ）においては脈絡膜から発してＢｒＭを横切り、そして、ＲＰＥ−ＢＬ下腔へと侵入する新規血管の分岐によって、２型ＮＶにおいては網膜下腔へと突き抜ける新規血管の分岐によって攻撃され易い。１及び２型ＮＶにおける新生血管からＲＰＥ−ＢＬ下腔へと体液が漏れることは、ＲＰＥ−ＢＬ下腔の体積とＢｒＭからのＲＰＥの上昇にさらに寄与する。これによってＰＥＤが引き起こされる場合がある。
【００３１】
上記した変化への慢性炎症反応には、補体媒介経路、循環マクロファージの侵入、及びインフラマソームとミクログリアの活性化が含まれる。補体カスケードの活性化により、中心的成分３（Ｃ３）の活性化と成分５（Ｃ５）が切断されてＣ５ａとＣ５ｂになる最終経路の開始が導かれる。最終経路の結果、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及び重合化Ｃ９が段階的に結合して膜の脂質二重膜内に孔を形成することによって、例えば、ＲＰＥ基底膜、ＢｒＭ又は脈絡毛細管板内皮細胞膜内に膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の組み立てが起こる。ＭＡＣによって、ＲＰＥ、ＢｒＭ及び／又は脈絡毛細管板内皮の機能不全と死滅が導かれ、外側網膜萎縮も結果として起こる場合がある。さらに、Ｃ５ａは血管新生促進効果を誘起するが、ＢｒＭの石灰化と破損と組み合わされると、ＮＶ（脈絡膜ＮＶ（ＣＮＶ）を含む）に寄与する場合がある。
【００３２】
初期のＡＭＤ（萎縮型ＡＭＤ）は、少数の中型ドルーゼンと色素異常（例、ＲＰＥの色素沈着過剰又は色素沈着低下）の存在を特徴とする。中期のＡＭＤ（萎縮型ＡＭＤ）は、少なくとも一つの大型ドルーゼン、無数の中型ドルーゼン、ＲＰＥの色素沈着過剰又は色素沈着低下、及び黄斑の中心までは伸びていない地図状萎縮（ＧＡ）（非中心［又は中心傍］ＧＡ）の存在を特徴とする。ＧＡは、連続色素層の欠如と少なくとも何らかの部分のＲＰＥ細胞の死滅を示す。非中心ＧＡは中心窩を避けているので、従って、中心視力が保持されている。しかしながら、非中心ＧＡの患者は視力障害、例えば、傍中心暗点（薄明かりでの視力に障害があり、対比感度が減少し、そして、読解力に障害がある場合がある）を経験することもある。ＲＰＥ−ＢＬ下ドルーゼンは、ＢｒＭからＲＰＥを上昇させ、それによって、上に位置する光受容体細胞の障害と杆体媒介暗順応の遅延とを通じて変視症（物体が歪んで見える視力障害）を含む軽度の視力喪失を引き起こす場合がある。
【００３３】
萎縮型ＡＭＤが残っている進行（後）期のＡＭＤは、ドルーゼンと黄斑の中心にまで伸びたＧＡ（中心ＧＡ）の存在を特徴とする。中心ＧＡには、黄斑萎縮が含まれる。中心ＧＡは中心窩に影響を及ぼし、従って、中心視力と視力の著しい消失が生じる。網膜下のＲＰＥは萎縮し、光受容体細胞の死滅を介して視力喪失の原因となる。ドルーゼンが厚くなってＲＰＥが脈絡毛細管板から遠く離れたときに、その上に位置するＲＰＥの死滅に寄与するドルーゼン及び／又はＢＬｉｎＤの蓄積が大きくなることが原因でＲＰＥ萎縮が生じる。ドルーゼンには、ハイドロキシアパタイトの形の石灰化が含まれる場合があり、ＲＰＥ細胞が死滅してしまう段階で完全な石灰化へと進行する場合もある。ＲＰＥ−ＢＬは常同的な様式で肥厚し、基底膜沈着物（ＢＬａｍＤ）が形成され；ＲＰＥ細胞は従って、肥厚した層のＢＬａｍＤ上に存する。通常六角状のＲＰＥ細胞同士の連結部分は乱れる場合がある。また、個々のＲＰＥ細胞は丸くなり、重なり、そして、神経感覚網膜へと前方へ移動する。そこでは、ＲＰＥ細胞は脈絡毛細管板内の栄養素と酸素の供給から遠ざけられる。一旦ＲＰＥ細胞が前方へ移動を開始すると、ＲＰＥ層全体が萎縮を始める。
【００３４】
新生血管型ＡＭＤとなる進行期のＡＭＤは、新血管新生と任意のその潜在的続発症（例、（例、血漿の）漏れ、血漿脂質とリポタンパク質沈着物、ＲＰＥ−ＢＬ下、網膜下及び網膜内液、出血、フィブリン、血管結合組織瘢痕及びＲＰＥ剥離）を特徴とする。ＣＮＶでは、新規血管が脈絡毛細管板から成長し、ＢｒＭを通過する。これにより前記した続発症を介して視力喪失を引き起こす。新血管新生（ＮＶ）には３つの型がある。１型ＮＶは、ＲＰＥ−ＢＬ下腔で生じ、新規血管が黄斑領域下の脈絡膜から発する。２型ＮＶは、ＲＰＥの上にある網膜下腔で生じ、新規血管は脈絡膜から発して、網膜下腔へと突き抜ける。１型と２型ＮＶでは、新規血管はＢｒＭを横切り、軟性ドルーゼンとＢＬｉｎＤによって創出された血管新生促進性の裂開面内で分岐する場合がある。３型ＮＶ（網膜血管腫増殖）は網膜内（網膜内性）で主として起こるが、網膜下腔でも起こる場合がある。そして、新規血管は吻合の可能性のある網膜から発して脈絡膜循環へと延びる。３型ＮＶは、診断するのが最も困難なサブタイプのＮＶであり、光受容体細胞損傷の観点から最も深刻な結果が生じる。しかし、３型ＮＶは抗ＶＥＧＦ薬を用いる治療に良好に反応する。新生血管型ＡＭＤ患者はまた、ＮＶのサブタイプの混合である場合もあり、例えば、１型＋２型、１型＋３型、及び２型＋３型を含む。新しく診断された新生血管型ＡＭＤ患者の中でのＮＶの各種サブタイプのおおよその発症率は、１型が４０％、２型が９％、３型が３４％、そして混合型が１７％（混合型の内訳は、１型＋２型が８０％、１型＋３型が１６％、及び２型＋３型が４％）である。別の型のＮＶは、ポリープ状血管症であり、それは脈絡膜に起源を有し、アジア人の中で最もよく見られる型のＮＶであって、その眼では一般的にドルーゼンはほとんどないが、ＢＬｉｎＤを有する場合がある。ＲＰＥは各サブタイプのＮＶにおいてＢｒＭから剥離する場合がある。例えば、１型ＮＶで新生血管からＲＰＥ−ＢＬ下腔へ体液が漏れると、色素上皮剥離が生じる場合がある。ＮＶによって生成された新規血管は脆弱で、黄斑の下へ体液、血液及びタンパク質が漏れ出すようになる。網膜下腔への血液の漏れは光受容体細胞に特に毒性があり、そして、網膜内液は視覚の予後不良の前兆である。新規血管からの出血と漏れは、その後線維症を伴い、網膜への不可逆的損傷を引き起こし、治療せずに放置すると急速な視力喪失を引き起こす場合がある。
【００３５】
修飾脂質（過酸化脂質を含む）は強力な炎症促進性を有する場合があり、従って、血管新生促進性である可能性がある。従って、脂質の修飾（酸化を含む）は１型ＮＶを含むＮＶの発症へとつながる重要なステップとなる場合がある。例えば、修飾脂質であるリノール酸ヒドロペルオキシドと７−ケトコレステロールは、ＢｒＭ内又は上に存在する場合があり、ＮＶを刺激する場合がある。ＮＶは、炎症後の創傷治癒プロセスと見做すこともできる。
【００３６】
ＡＭＤ患者の両目が、萎縮型又は新生血管型に関わらず、一般的には疾患状態にある。しかしながら、それら眼の片方が他の眼よりもより疾患状態にあることも一般的である。
【００３７】
各種ステージのＡＭＤの説明に関しては、例えば、R. Jager et al., N. Engl. J. Med., 358:2606-2617 (2008)を参照されたい。加齢性眼疾患試験（ＡＲＥＤＳ）研究グループはまた、ＡＭＤに関する眼底写真撮影による重症度尺度を開発した。例えば、M. Davis et al., Arch. Ophthalmol., 123:1484-1498 (2005)を参照されたい。
【００３８】
ＡＭＤの発病と病態生理学の考察に関しては、例えば、C.A. Curcio et al., The oil spill in ageing Bruch membrane, Br. J. Ophthalmol., 95(12):1638-1645 (2011); J.W. Miller, Age-Related Macular Degeneration Revisited - Piecing the Puzzle, Am. J. Ophthalmol., 155(1):1-35 (2013); R. Spaide et al., Choroidal neovascularization in age-related macular degeneration - what is the cause?, Retina, 23:595-614 (2003);及びS. Bressler et al., Age-Related Macular Degeneration: Non-neovascular Early AMD, Intermediate AMD, and Geographic Atrophy, in Retina, S. Ryan et al., Eds., pp. 1150-1182, Elsevier (London 2013) を参照されたい。
【００３９】
ＩＩＩ．アポリポプロテイン模倣物
上記したように、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）はさまざまな根本的な要因を有する疾病又は疾患である。ＡＭＤの３つの主要な要因は、網膜、網膜下腔、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及びＢｒＭ内の高脂質沈着物の形成、炎症及び新血管新生である。脂質含有沈着物の形成は初期主要因の一つであって、続発症（例、慢性炎症、網膜の非中心及び／又は中心地図状萎縮（ＧＡ）、新生血管（ＣＮＶを含む）並びに最終的な中心視力喪失又は法的盲）をもたらす。抗炎症特性、抗酸化剤特性及び抗血管新生特性などの他の有益な特性を有する脂質捕捉アポリポプロテイン模倣物を使用して、ＡＭＤ及びその合併症を治療することができる。
【００４０】
アポリポプロテインペプチド模倣物は、眼の中の高脂質沈着物の蓄積を効果的に減らすことができる。アポリポプロテイン（アポ）模倣物は、リポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）の産生を調節（例、阻害）でき、血漿脂質（例、コレステロール）やリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）の細胞内取り込みを調節（例、阻害）でき、脂質（例、コレステロールや酸化脂質（例、オキシステロール））やリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）やその残遺物（例、低密度リポタンパク質［ＬＤＬ］及びカイロミクロンレムナント）の排除又は捕捉を媒介でき、そして、脂質含有病変の形成も阻害できる。例えば、アポＥ模倣物は、脂質（例、コレステロール）の排出を増加させ、脂質（例、コレステロール）とリポタンパク質（例、ＶＬＤＬとカイロミクロン）の排除を媒介し、コレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下させ、脂質含有病変の形成を減少させ、そして、抗酸化剤特性と抗炎症特性を有する。他の例としては、アポＡ−Ｉ模倣物は、脂質（例、コレステロール）の排出を促進し、（眼と動脈内膜内の）脂質含有病変の形成を減らし、そして、抗酸化剤特性と抗炎症特性を示す。さらなる例としては、アポＡ−Ｖ模倣物は、ＶＬＤＬ−トリグリセリド（ＴＧ）産生を減少させ、そして、リポタンパク質リパーゼが媒介するＶＬＤＬ−ＴＧの脂質分解を刺激する。別の例としては、アポＣ−ＩＩ模倣物は、脂質（例、コレステロール）の排出を増加させ、そして、リポタンパク質リパーゼが媒介するリポタンパク質の脂質分解を活性化する。リポタンパク質リパーゼが媒介するリポタンパク質の脂質分解が増加することの有利な効果は、例えば、食品由来の脂質（ＢｒＭ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及び網膜下腔へと分泌されるＲＰＥ由来リポタンパク質の上流供給源に影響を及ぼす可能性がある）の組織利用可能性を減らす場合があることである。
【００４１】
説明的例としては、アポＡ−Ｉ模倣物（例、本明細書中に記載されるもの（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ））は、蓄積された細胞外及び細胞内の可能性もある眼中脂質沈着物を溶解して可動にし、そして除去することができる。例えば、Ｌ−４ＦとＤ−４Ｆは、プレβＨＤＬ粒子を形成することによって、ＬＤＬ受容体を介して細胞内脂質を除去することができる場合もある。ＢｒＭ上の脂質沈着物は、ＲＰＥと脈絡毛細管板との間の拡散障壁として作用する脂質壁を形成し、基底膜裏打ち沈着物（ＢＬｉｎＤ）と軟性ドルーゼンの形成を促進し、そして、局所的炎症と酸化ストレスに関与する。アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）は、ＢｒＭから脂質沈着物を排除することができ、それによって、ＢｒＭ構造を正常又はより健全な状態へとリモデリングしてＢｒＭ機能を回復させる。それには、流体力学的抵抗の減少、及び、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間の代謝産物と微量栄養素の交換の増加が含まれ、ＲＰＥの健全性が改善する。また、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）は、ＢｒＭを介して脂質、リポタンパク質及びリポタンパク質成分を脈絡毛細管板及び全身循環中へと排除し、最終的にはその代謝のために肝臓へと送り、胆汁へと排出することを容易にすることができる。その上、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）は、例えば、ＢｒＭ、ＢＬｉｎＤ及び軟性ドルーゼンから脂質沈着物を排除することによって、局所的炎症と酸化ストレスを減らす場合もある。さらにまた、炎症促進性酸化型リン脂質（例、Ｏｘ−ＰＡＰＣ（ＰＡＰＣはＬ−α−１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＯＶＰＣ（１−パルミトイル−２−［５−オキソバレリル］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＧＰＣ（１−パルミトイル−２−グルタリル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、及びＰＥＩＰＣ（１−パルミトイル−２−［５、６−エポキシイソプロスタンＥ２］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン））の形成に必要な種分子に例えば結合することによって、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）はリン脂質の酸化を防ぐことができる。アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）はまた、炎症促進性酸化脂質に対して親和性が高く、その除去を媒介し、従って、その模倣物に高い抗炎症性能を付与する。ＡＭＤ関連脂質沈着物の多くは細胞外にあって、脂質を除去するアポＡ−Ｉ模倣物に到達可能である。従って、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）は初期から進行期までのＡＭＤを含む任意のステージのＡＭＤで使用でき、ＡＭＤの重要な上流因子（脂質沈着物（例、ＢｒＭ上のＢＬｉｎＤやＲＰＥ−ＢＬ下腔中の軟性ドルーゼン）の蓄積）を処理することができる。そして、そのような沈着物の除去を通して、ＡＭＤの下流因子（例、局所的炎症や酸化ストレス）を阻害又は削減することができる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、アポリポプロテイン模倣物は、脂質と結合／会合して脂質を除去／排除することができるアポリポプロテインの両親媒性らせん状ドメインを含む。ある実施形態では、アポリポプロテインの脂質結合両親媒性らせん状ドメインには、
１）野生型（ｗｔ）ヒトアポＡ−Ｉのアミノ酸（ａａ）約２０９〜ａａ約２１９の配列、ａａ約２２０〜ａａ約２４１の配列、及びａａ約２０９〜ａａ約２４１の配列；
２）ｗｔヒトアポＡ−ＩＩのａａ約３９又は４０〜ａａ約５０の配列、ａａ約５１〜ａａ約７１又は７７の配列、ａａ約３９又は４０〜ａａ約７１の配列、及びａａ約３９又は４０〜ａａ約７７の配列；
３）ｗｔヒトアポＣ−Ｉのａａ約７〜ａａ約３２の配列、ａａ約３３〜ａａ約５３の配列、及びａａ約７〜ａａ約５３の配列；
４）ｗｔヒトアポＣ−ＩＩのａａ約４３〜ａａ約５５の配列；
５）ｗｔヒトアポＣ−ＩＩＩのａａ約４０〜ａａ約６７の配列；並びに
６）ｗｔヒトアポＥのａａ約２０３〜ａａ約２６６の配列が含まれる。
さらなる実施形態では、アポリポプロテイン模倣物には、アポリポプロテイン又はその変異体のそのような脂質結合両親媒性らせん状ドメインを含むポリペプチド（融合タンパク質やキメラを含む）が含まれる。
【００４３】
アポＡ−Ｉ模倣物の非限定例には、２Ｆ、３Ｆ、３Ｆ−１、３Ｆ−２、３Ｆ−１４、４Ｆ（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）、４Ｆ２、５Ａ、５Ｆ、６Ｆ、７Ｆ、１８Ｆ、３７ｐＡ、４Ｆ−Ｐ−４Ｆ、４Ｆ−ＩＨＳ−４Ｆ、ＥＬＫ−２Ｋ２Ａ２Ｅ（又はＥＬＫ−２Ａ２Ｋ２Ｅ）、ＦＡＭＰ（フクオカアポＡ−Ｉ模倣物ペプチド）、ＦＲＥＬ、ＫＲＥＳ、アポＪ（１１３−１２２）、
ＣＧＶＬＥＳＦＫＡＳＦＬＳＡＬＥＥＷＴＫＫＬＱ−ＮＨ２（単量体、二量体、三量体）（配列番号：１）、
ＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥ（単量体、二量体、三量体）（配列番号：２）、
ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥ（単量体、二量体、三量体）（配列番号：３）、
ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ（４Ｆ）（単量体、二量体、三量体）（配列番号：４）、
ＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦＰＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦ配列番号：５）、
ＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＦＦＰＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＦＦ（配列番号：６）、
ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦＰＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦ（配列番号：７）、
ＤＫＬＫＡＦＹＤＫＶＦＥＷＡＫＥＡＦＰＤＫＬＫＡＦＹＤＫＶＦＥＷＬＫＥＡＦ（配列番号：８）、
ＤＫＷＫＡＶＹＤＫＦＡＥＡＦＫＥＦＬＰＤＫＷＫＡＶＹＤＫＦＡＥＡＦＫＥＦＬ（配列番号：９）、
ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦＰＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ（４Ｆ−Ｐ−４Ｆ）（配列番号：１０）、
並びに、一若しくは複数若しくは全部がＤアミノ酸の対応アポＡ−Ｉ模倣物（例、全部がＤアミノ酸のＤ−４Ｆ）及び／又はアミノ酸配列の順序が逆転した対応アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｒｅｖ−Ｌ−４Ｆ及びＲｅｖ−Ｄ−４Ｆ）が含まれる。
【００４４】
アポＥ模倣物の非限定例には、Ａｃ−ｈＥ１８Ａ−ＮＨ２（ＡＥＭ−２８）（デュアルドメイン［アポＥ及びアポＡ−Ｉ］模倣物）、Ａｃ−［Ｒ］ｈＥ１８Ａ−ＮＨ２、ＡＥＭ−２８−１４、ｍＲ１８Ｌ、ＡＴＩ−５２６１、ＣＯＧ−１４１０、アポＥ（１３０−１４９）単量体及び二量体（Ｎアセチル化二量体を含む）、並びにアポＥ（１４１−１５５）単量体及び二量体（Ｎアセチル化二量体を含む）が含まれる。アポＣ−ＩＩ模倣物の例には、限定はされないが、Ｃ−ＩＩ−ａが含まれる。
【００４５】
本開示は以下のアポリポプロテインペプチド模倣物を含む：
１）アミノ酸残基の全ての立体化学がＬ体であるアポ模倣物；
２）アミノ酸残基の一又は複数又は全ての立体化学がＤ体であるアポ模倣物；
３）アミノ酸配列の順序が逆で、アミノ酸残基の全ての立体化学がＬ体であるアポ模倣物；
４）アミノ酸配列の順序が逆で、アミノ酸残基の一又は複数又は全ての立体化学がＤ体であるアポ模倣物；並びに
５）アポ模倣物の多量体（二量体及び三量体を含む）であって、アポ模倣物の二以上のユニットが、例えば、リンカー又は一若しくは複数のアミノ酸残基を含むスペーサー基又は複数（例、二、三以上）の結合点を有する基を介して、互いに直接又は間接的に結合しているもの。
【００４６】
本明細書中に記載されるアポリポプロテイン模倣物は、Ｎ末端及び／又はＣ末端に保護基を有していてもよい。いくつかの実施形態では、アポ模倣物は、Ｎ末端保護基を有していて、それは、非置換若しくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アシル基（例、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル又はヘキサノイル）、非置換若しくは置換ベンゾイル基、カルボベンゾキシ基、又は、一つ若しくは二つの非置換若しくは置換Ｃ１〜Ｃ２０若しくはＣ２〜Ｃ２０アルキル基（例、一つ若しくは二つのメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル基）である。さらにまた、アポ模倣物は、Ｃ末端に−ＣＯ２Ｈ以外の官能基を有する場合があり、それは例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２アミド基であって、式中、Ｒ１とＲ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は、Ｒ１及びＲ２及びそれらに連結される窒素原子は複素環又はヘテロアリール環を形成する。Ｃ末端のアミド基は、Ｃ末端の保護基と見做してもよい。従って、本開示は、Ｎ末端にアセチル基とＣ末端に−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基の両方を持つアポ模倣物を含む。
【００４７】
本開示はまた、本明細書中に記載されるアポリポプロテイン模倣物の変異体を包含し、そのアポ模倣物の変異体は、一又は複数のアミノ酸の付加／挿入、欠失、及び／又は置換を含むことができる。換言すると、本開示は、本明細書中に記載される任意のアポ模倣物の一若しくは複数のアミノ酸残基に対して、一若しくは複数の天然及び／若しくは非天然アミノ酸が付加若しくは挿入し、一若しくは複数のアミノ酸が欠失、若しくは、一若しくは複数の天然及び／若しくは非天然アミノ酸が置換（保存的及び／若しくは非保存的に置換）される変異体、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てが実施される変異体を含む。非天然アミノ酸は、立体化学がＤ体であるが対応する天然アミノ酸と同じ化学構造を有することができ、又は、化学構造が異なっており、立体化学がＤ体若しくはＬ体を有することができる。非天然アミノ酸を利用して、例えば、α−ヘリックス形成を促進させ、及び／又はペプチドの安定性を増加（例、タンパク質分解に対抗）させることができる。例えば、Ｄ−４Ｆは腸内ペプチダーゼに抵抗性があり、従って、経口による使用に適している。非天然アミノ酸の例には、限定はされないが、プロリン類似体（例、ＣＭｅＰｒｏ）、フェニルアラニン類似体［例、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｎａｌ（１）、Ｎａｌ（２）、２ＦＰｈｅ、Ｔｍｐ、Ｔｉｃ、ＣＭｅＰｈｅ及びＣＭｅ２ＦＰｈｅ］、チロシン類似体（例、Ｄｍｔ及びＣＭｅＴｙｒ）、グルタミン類似体（例、シトルリン［Ｃｉｔ］）、リジン類似体（例、ホモリジン、オルニチン［Ｏｒｎ］及びＣＭｅＬｙｓ）、アルギニン類似体（例、ホモアルギニン［Ｈａｒ］）、Ｃ−α−二置換アミノ酸（例、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ及びＤｅｇ）、並びに、米国２０１５／０３１６３０及びＷＯ２０１４／０８１８７２に開示される他の非天然アミノ酸が含まれる。一又は複数のペプチド模倣物部分も、付加／挿入及び／又は置換に使用可能である。変異体は、Ｎ末端のアシル（例、アセチル）基及び／又はＣ末端のアミド基［例、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］など、Ｎ末端及び／又はＣ末端に保護基を有することができる。いくつかの実施形態では、アポ模倣物変異体の生物学的又は薬理学的活性を、天然のアミノ酸配列を有するアポ模倣物の活性と比べて増強するか、又は、その活性と実質的に同様である（例、その活性と比べて約１０％、２０％又は３０％を超えて減少されない）。非限定例として、本開示は、４Ｆ２と呼ぶ４Ｆの変異体（配列ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶ−Ａｉｂ−ＥＫＦＫＥ−Ａｉｂ−Ｆ（配列番号：１１）を有していて、式中、Ａ１１とＡ１７がα−アミノイソブチル酸（Ａｉｂ）で置換されているもの）を含む。ある実施形態では、４Ｆ２の構造はＡｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶ−Ａｉｂ−ＥＫＦＫＥ−Ａｉｂ−Ｆ−ＮＨ２（配列番号：１２）であり、式中、全てのアミノ酸残基がＬ体（Ｌ−４Ｆ２）であるか、又は、一若しくは複数の若しくは全てのアミノ酸残基がＤ体のものである。
【００４８】
本明細書中に記載されるアポリポプロテイン模倣物の変異体には、アミノ酸の付加／挿入、欠失及び／又は置換の代わりやそれらに加えて別種の修飾を有するアポ模倣物の類似体及び誘導体も含まれる。例としては、アポ模倣物の変異体には、異種ペプチドに直接又は間接的に（例、リンカーを介して）結合したアポリポプロテイン又はその変異体（例、４Ｆ）の脂質結合両親媒性らせん状ドメインを含む融合タンパク質及びキメラが含まれる。異種ペプチドは、半減期の延長などの有利な特性を付与することができる。例えば、異種ペプチドは、免疫グロブリン（例、ＩｇＧ（例、ＩｇＧ１））のＦｃ領域、又は、例えば、Ｆｃ領域の作用機能を変更（例、減少）する一又は複数のアミノ酸の置換又は変異を有する免疫グロブリンの改変型Ｆｃ領域であってもよい。Ｆｃ領域を改変して、例えば、Ｆｃ受容体への結合能、補体系活性化能、貪食細胞による攻撃を刺激する能力、若しくは網膜細胞の生理学的代謝や機能と干渉する能力、又は、その任意の組み合わせ若しくは全ての能力を減衰させる場合もある。融合タンパク質又はキメラ中にＦｃ領域を含ませることによって、融合タンパク質又はキメラの二量体化を（例えば、二つのＦｃ領域間の分子間ジスルフィド結合の形成を介して）許容可能にし、それはその融合タンパク質又はキメラの生物学的又は薬理学的活性を増強する場合がある。また、寿命を延ばす異種ペプチドは、例えば、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβ鎖由来のカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）（例、ＷＯ２０１４／１５９８１３に開示されるＣＴＰ−００１、ＣＴＰ−００２又はＣＴＰ−００３）である場合がある。別の例としては、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））は、Ｎ末端、Ｃ末端及び／又は一若しくは複数の側鎖に、天然又は合成ポリマー（例、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］）を直接的又は間接的に（例えば、リンカーを介して）結合可能である。アポ模倣物のＰＥＧ化（例えば、約２〜２０又は２〜１０ＰＥＧユニットを用いる）は、プロテアーゼ耐性、安定性及び半減期を増加させ、凝集を減少させ、溶解度を増加させ、そして、アポ模倣物の活性を増強する場合がある。さらなる例としては、一又は複数のシアル酸残基を含むアポＣ−ＩＩＩ模倣物のようなアポ模倣物がグリコシル化（炭水化物又は糖部分を含む）できる場合がある。またさらなる例としては、アポ模倣物はリン酸化可能である。別の例としては、アポ模倣物はリン脂質と複合体を形成することができる（例、ＤＭＰＣ［１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン］又はＰＯＰＣ［１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン］と複合体を形成したＬ−４Ｆ）。
【００４９】
アポリポプロテイン模倣物の使用に加えて、又は、それに代替して、例えば、その産生を刺激することによってアポリポプロテイン（例、アポＥ、アポＡ−Ｉ、アポＡ−Ｖ又はアポＣ−ＩＩ）のレベルを増加させる薬剤が使用可能である。例えば、アポＡ−Ｉのレベルを増加させる薬剤（例、１，２−ジミリストイル−α−グリセロ−３−ホスホコリン［ＤＭＰＣ］）が、アポＡ−Ｉ模倣物の使用に加えて、又は、それに代替して投与可能である。
【００５０】
アポリポプロテインペプチド模倣物又はアポリポプロテイン模倣ペプチドは、当業者に既知の手順に従って調製可能である。非限定例としては、アポ模倣物とその塩は、当該技術分野で既知の方法によって、適切な樹脂支持体上の保護アミノ酸を経時的に凝縮させ、その保護基を除去し、樹脂支持体を取り除き、そして、産物を精製することによって調製可能である。ペプチドとその塩の固相合成は、例えば、マイクロ波を使用して容易にすることができ、そして、市販のペプチド合成装置を使用して自動化可能である。ペプチドとその塩の固相合成は、例えば、J.M. Palomo, RSC Adv., 4:32658-32672 (2014); M. Amblard et al., Mol. Biotechnol., 33(3):239-254 (2006); 及び M. Stawikowski and G.B. Fields, Curr. Protoc. Protein Sci., Unit 18.1: Introduction to Peptide Synthesis (2012)に記載されている。ペプチドとその塩の固相合成に適する保護基は、例えば、P. Wuts and T. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons (New York 2006)に記載されている。ペプチドとその塩の精製方法は、限定はされないが、結晶化、カラム（例、シリカゲル）クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣを含む）、疎水性吸着クロマトグラフィー、シリカゲル吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、向流分配、イオン交換クロマトグラフィー、並びに、塩基性及び酸性樹脂を使用したイオン交換が含まれる。
【００５１】
ＩＶ．アポリポプロテイン模倣物を使用したＡＭＤの治療
本開示のいくつかの実施形態は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療方法であって、治療を必要とする被験体に治療有効量のアポリポプロテイン（アポ）模倣物を投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物を眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与し、その用量は一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇであるか、又は、その総用量は約６か月の期間に亘り約０．５若しくは１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【００５２】
アポ模倣物は実質的に純粋な形態で使用する。ある実施形態では、アポ模倣物の純度は少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％（例、少なくとも約９５％又は９８％）である。アポ模倣物は精製されていてもよく、つまり、医薬製剤中で使用するのに不適切な、調製又は単離から生じる望ましくない化学又は生化学成分が実質的に無いものであるか、又は、医薬製剤中のアポ模倣物の使用が妨げられないようにそのような望ましくない化学又は生化学成分のレベルが十分に低い場合がある。
【００５３】
アポＡ−Ｉ模倣物とアポＥ模倣物を含むアポリポプロテイン模倣物の非限定例には、本明細書中の他の箇所に記載されたものを含む。いくつかの実施形態では、アポ模倣物はアポＥ模倣物を含む、又は、である。ある実施形態では、アポＥ模倣物はＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩を含む、又は、である。
【００５４】
さらなる実施形態では、アポ模倣物は、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）の代わりに又はそれに加えてアポＡ−Ｉ模倣物を含む、又は、である。ある実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物は、４Ｆ又はその変異体若しくは塩（例、酢酸塩）を含む、又は、である。いくつかの実施形態では、４Ｆの全てのアミノ酸残基の立体化学はＬ体である（Ｌ−４Ｆ）。他の実施形態では、４Ｆの一又は複数の又は全てのアミノ酸残基の立体化学がＤ体である（例、Ｄ−４Ｆは全てＤ−アミノ酸である）。また別の実施形態では、アポ模倣物は、４Ｆのアミノ酸配列の順序が逆である（例、Ｒｅｖ−Ｌ−４Ｆ又はＲｅｖ−Ｄ−４Ｆ）。アポ模倣物は、Ｎ末端のアシル（例、アセチル）基及び／又はＣ末端のアミド基（例、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）など、Ｎ末端及び／又はＣ末端に保護基を有することができる。ある実施形態では、アポ模倣物は、構造Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２（配列番号：１３）を有するＬ−４Ｆを含む、又は、である。適切な二次構造に折りたたまれた場合、Ｌ−４Ｆは両親媒性α−ヘリックスであり、反対の極性と疎水性の面を有し、ＨＤＬの主要なアポリポプロテインであるアポＡ−Ｉを模倣する。
【００５５】
Ｌ−４ＦとＤ−４Ｆを含むアポＡ−Ｉ模倣物４Ｆは抗脂質異常症特性を持つ。例えば、Ｌ−４Ｆは、アポＡ−Ｉ自身よりも高い親和性で酸化脂質と非酸化脂質の両方に結合することができ、また、例えばＲＰＥ−ＢＬ下腔内及びブルッフ膜（ＢｒＭ）上の脂質沈着物を減らす。Ｌ−４Ｆは強力な脂質受容体且つ捕捉剤であって、例えば、ＢｒＭ及びＲＰＥ−ＢＬ下腔から細胞外脂質（及び場合によっては細胞内脂質）（例、中性脂質、エステル型コレステロール及びリン脂質）を除去する。それによって、例えば、ＢｒＭ構造を改善し（例、ＢｒＭの厚さを減少させ、その層配置を正常化し）、そして、ＢｒＭ機能も改善する（例、ＢｒＭの流体力学的抵抗を減少させ、そして、ＲＰＥと脈絡毛細管板との間の代謝産物や微量栄養素の交換を増加させ、それには、そのような栄養素を運搬する多分子複合体を促進することが含まれる）。例えば、ＢｒＭでの細胞外加齢関連脂質沈着物は、例えば、ＲＰＥと網膜内の酸化ストレスと炎症を引き起こす疎水性拡散障壁を形成し、そして、Ｌ−４Ｆによるそのような脂質沈着物の除去はそのような酸化ストレスと炎症を減少させる。
【００５６】
Ｌ−４Ｆはさらなる有益な特質を持っている。例えば、Ｌ−４Ｆは強力な抗炎症性を示すが、それは部分的には、炎症促進性酸化脂質（例、酸化リン脂質）と脂肪酸ヒドロペルオキシドに対して高親和性でＬ−４Ｆが結合すること、及び、そのような酸化脂質をＬ−４Ｆが排除することによる。Ｌ−４Ｆはまた、ＬＤＬ−コレステロールを酸化から保護するＨＤＬ−コレステロールの能力を増強し、それによって、炎症促進性酸化脂質の形成を減少させる。さらにまた、Ｌ−４Ｆは補体活性化を阻害し、補体因子Ｄと膜侵襲複合体のレベルを減少させる。このことは、Ｌ−４Ｆの抗酸化剤特性と抗炎症特性の別の理由である可能性があり、そして、下流の脂質沈着物の効果をＬ−４Ｆが阻害した結果である可能性もある。また、Ｌ−４Ｆは抗血管新生特性を有している。ＲＰＥ−ＢＬ下腔内の細胞外高脂質沈着物は、新規血管が侵入して広がる生体力学的に脆弱で炎症促進性の環境を提供する。それはＢｒＭの他の部分がＲＰＥ基底膜が結合することによっては妨げられない。Ｌ−４Ｆによってそのような脂質沈着物が除去されることによって、この血管新生促進性の裂開面の間隔を詰めるか、又は、実質的に減少させる。
【００５７】
ヒト初期ＡＭＤのマカクモデルで実施した下記試験では、Ｌ−４Ｆが、中性脂質とエステル型コレステロールを除去し、ＢｒＭを回復／正常化し、そして、脂質沈着の下流効果（例、補体活性化及び局所的炎症）を減らすのに効果的な能力を有することを実証した。Ｌ−４Ｆはまた、リン脂質の染色は本試験では実行されなかったが、リン脂質（炎症促進性酸化脂質の主要な供給源）を効果的に除去すると思われる。マカク試験の結果は、細胞外脂質沈着物が病理的役割を担うヒトＡＭＤの全てのステージと形態（初期ＡＭＤ、中期ＡＭＤ及び進行期ＡＭＤを含み、並びに、萎縮型ＡＭＤ及び新生血管型ＡＭＤを含む）に臨床応用が期待される。ドルーゼンは、エステル型コレステロールとリン脂質に富み、それらはそれぞれ、ＲＰＥにより分泌されるリポタンパク質のコアと表面に起因する。さらにまた、ドルーゼン中の（天然及び修飾型の両方の）リポタンパク質は構造コラーゲンやエラスチン原線維に結合していないので、ＢｒＭ中のリポタンパク質と違って、前者は後者よりもより結合がゆるく、除去がより容易である。従って、マカク試験においてエステル型コレステロールと脂質沈着物がＢｒＭから大きく減少したことは、Ｌ−４ＦがＢｒＭを含む眼組織から軟性ドルーゼンを効果的に減らしてエステル型コレステロールを含む脂質を除去する能力を実証しているといえる。ＲＰＥではプロテアーゼが活性化されているが、本マカク試験では、硝子体内に注射したＬ−４Ｆは、容易にＲＰＥを通過しＢｒＭに到達し、そして、ＢｒＭから脂質沈着物を効果的に除去した。Ｌ−４ＦによるＢｒＭからの脂質沈着物の除去により、ＢｒＭの構造と機能が正常化する。また、Ｌ−４Ｆによるドルーゼンの体積の減少は、ＢｒＭからＲＰＥ層が離れて上昇するのを減少させ、それによって、変視症を減らすことができ、そして、非中心又は中心地図状萎縮の発症を阻止、遅延すること、又は、その進行を遅らせることができるので、視力を改善する場合がある。ヒトにおけるドルーゼンの体積の減少は、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（spectral domain optical coherence tomography；ＳＤＯＣＴ）と市販のソフトウエアを使用して容易に定量可能である。
【００５８】
脂質沈着物を減少させることによって、Ｌ−４ＦはＲＰＥの健全性を維持又は改善することができ、それによって、非中心及び中心地図状萎縮を含むＲＰＥ萎縮を予防又は未然に阻止することができる。軟性ドルーゼンとドルーゼン様色素上皮剥離（ＰＥＤ）が経時的に増えるのはＲＰＥ細胞がリポタンパク質を分泌し続けるからである。ドルーゼン上のＲＰＥ層とドルーゼン様ＰＥＤは経時的に粗くなり、ＲＰＥ細胞は、尖部を優先的に乗り越えて、ＲＰＥ層から出て神経感覚網膜中へと前方に移動する。その場合、ＲＰＥ細胞は脈絡毛細管板から遠くなるので、網膜循環から酸素を求めるようになる。ドルーゼンから天然及び修飾脂質を除去することにより、Ｌ−４ＦはＲＰＥ細胞の前方への移動を阻止することができ、それによって、ＲＰＥ細胞が脈絡毛細管板に十分近接する状態を維持することができるので、ＲＰＥ細胞はエネルギー的及び代謝的に血液循環機能が維持され、萎縮することはない。さらにまた、ＢｒＭからの脂質沈着物の除去は、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間で入ってくる微量栄養素（ビタミンＡを含む）と出ていく廃棄物の輸送を改善する。ドルーゼンを減少させてＢｒＭから脂質沈着物を除去することによって、Ｌ−４Ｆは、ＲＰＥの健全性を維持してＲＰＥの萎縮を未然に防ぐことができる。それによって、光受容体細胞と視力を保持することができる。ドルーゼンの上に位置するＲＰＥの健全性は、黄斑のＳＤＯＣＴによりモニター可能である。
【００５９】
脂質沈着物の減少は、マカク試験では下流効果があり、それには、ＢｒＭと脈絡毛細管板に存在する膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の数が大きく減少することが含まれていた。ＭＡＣ（Ｃ５ｂ−９）は、補体系の最終活性化産物であり、幼少期から始まる個人の生涯を通して、ＢｒＭ−脈絡毛細管板複合体中に蓄積する。ＭＡＣのレベルを減少させることによって、Ｌ−４Ｆは、ＢｒＭと脈絡毛細管板内皮の健全性を改善し、それによって、網膜外側部への血液供給を改善し、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間での微量栄養素の交換を改善し、そして、ＲＰＥによって分泌されるリポタンパク質粒子を全身循環中へと排除することを促進することができる。
【００６０】
また、脂質を除去することによって、Ｌ−４Ｆは新血管新生（ＮＶ）を予防又は未然に防ぐことができる。基底膜裏打ち沈着物と軟性ドルーゼンは、最も一般的な型のＮＶである１型ＮＶが起こるＲＰＥ−ＢＬ下腔中の潜在的炎症促進性脂質の主要供給源である。Ｌ−４Ｆによる眼組織からの天然脂質（リポタンパク質沈着物中のエステル型コレステロールを含む）の除去は、本マカク試験で実証されているが、過酸化などの修飾に供される場合がある天然脂質の量を減少させる。修飾脂質（過酸化脂質を含む）は強力な炎症促進性を有する場合があり、従って、ＮＶを刺激する場合がある。Ｌ−４Ｆは、過酸化脂質と形成された他の修飾脂質を除去することもできる。さらにまた、ドルーゼンのバルクサイズを減少させることによって、Ｌ−４Ｆは、栄養素を輸送する脈絡毛細管板からＲＰＥ細胞が離れて移動することを妨げることができる。そのため、ＮＶの強力な刺激物であるストレス誘導型ＶＥＧＦの分泌を阻止することができる。その上、Ｌ−４ＦによってＢｒＭから脂質沈着物が除去される結果としてのＢｒＭの正常化は、脈絡毛細管板とＲＰＥ−ＢＬ下腔との間の天然障壁を補強することになり、脈絡膜ＮＶを抑制する。従って、天然脂質と修飾（例、酸化）脂質を除去する能力を通して、Ｌ−４Ｆは、１型ＮＶを含むＮＶを阻止又は減少させることができ、また、抗血管新生薬（硝子体内に注射される抗ＶＥＧＦ薬を含む）を用いる新生血管型ＡＭＤの治療を改善可能で、その治療の負担を減らす場合がある。
【００６１】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１〜０．５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ又は１〜１．５ｍｇの用量で局所投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１〜０．３ｍｇ、０．３〜０．５ｍｇ、０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ、１〜１．２５ｍｇ又は１．２５〜１．５ｍｇの用量で局所投与する。アポ模倣物はまた、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約２ｍｇまで又はそれ以上などのように、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）１．５ｍｇより多い用量で局所投与可能である。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１〜０．５ｍｇ又は０．５〜１ｍｇの用量で局所投与する。
【００６２】
さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約６か月間に亘って約０．５若しくは１〜５ｍｇ又は５〜１０ｍｇの総用量又は累積用量で局所投与する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約６か月間に亘って約０．５若しくは１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ又は７．５〜１０ｍｇの総用量又は累積用量で局所投与する。アポ模倣物はまた、約６か月間に亘って約１５ｍｇまで又はそれ以上などのように、約６か月間に亘って１０ｍｇより多い総用量又は累積用量で局所投与可能である。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約６か月の期間に亘って約０．５〜３ｍｇ又は３〜５ｍｇの総用量又は累積用量で局所投与する。
【００６３】
またさらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、治療計画全部又は全体に対して約１若しくは２〜２０ｍｇ又は５〜１５ｍｇの総用量又は累積用量で局所投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、治療計画全体に対して約１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ又は１５〜２０ｍｇの総用量又は累積用量で局所投与する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、治療計画全体に対して約１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．５ｍｇ又は１７．５〜２０ｍｇの総用量又は累積用量で局所投与する。アポ模倣物はまた、治療計画全体に対して約２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇまで又はそれ以上などのように、治療計画全体に対して２０ｍｇより多い総用量又は累積用量で局所投与可能である。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、治療計画全体に対して約１〜５ｍｇ又は５〜１０ｍｇの総用量又は累積用量で局所投与する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、房水内、網膜下若しくはテノン嚢下移植）によって投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって投与する。硝子体内注射したアポ模倣物は、硝子体腔から標的部位（例、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及びＢｒＭ）へ容易に到達可能である。そうすることによって、アポ模倣物は眼の各種組織層（例、神経感覚網膜、ＢｒＭ及び脈絡膜）に流通可能となる。アポ模倣物は、例えば、アポ模倣物が流通可能な内側および外側網膜層の間にある各種組織層に対して継続的でゆっくりした再供給と「流失」を通して、長時間の作用（例、少なくとも約２、３又は４週間以上の）を有する場合がある。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、点眼によって投与する。別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、例えば、網膜下腔である硝子体室中に移植又は注射することによって、又は、アポ模倣物を制御的や持続的様式で送達する房水デバイス若しくは材料（例、マイクロデバイス、生体吸収性ポリマー材料、又は、生体吸収性マイクロ粒子若しくはナノ粒子）によって投与する。他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、遺伝子組み換え細胞（例、アポ模倣物をコードする遺伝子を含有する発現ベクターを含むＲＰＥ細胞）又はアポ模倣物を発現する遺伝子若しくは発現コンストラクト（例、プラスミド）を含むウイルス（例、アデノウイルス又はレンチウイルス）ベクターを眼内に注射又は移植することによって投与する。そのような送達方法は、眼内にアポ模倣物をコードする発現コンストラクトを一度だけ注射又は移植すればよいという利点がある場合がある。もし二以上のアポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及びアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を利用する場合、同じ発現コンストラクト又は異なる発現コンストラクトによって、その二以上のアポ模倣物を発現することができる。
【００６５】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する実施形態では、一回の投与当たりの用量、約６か月の期間に亘る総用量、及び治療計画全体に対する総用量は、ある実施形態では投与される一つの眼当たりであり、他の実施形態では両方の眼に対するものである。血液系は、片方の眼内又は中に局所投与（例、注射）した幾分かの量（例、治療有効量）のアポ模倣物が他方の眼に流通するのを可能にする場合がある。その場合には、（病気の症状が軽い場合がある）他方の眼を考慮して、アポ模倣物の用量が任意ではあるが調整（例、増加）可能である。それにより、他方の眼内又は中にアポ模倣物をさらに投与（例、注射）することなしに、同時にそのアポ模倣物で両方の眼を治療可能にする場合もある。例えば、硝子体内に注射したアポ模倣物は、自然な流体の流れに従って、硝子体液から網膜とＲＰＥを介して脈絡膜に向かい、そして、（網膜血管内皮とＲＰＥによって維持されている）血液網膜障壁を越えて二つの標的領域（ＲＰＥ−ＢＬ下腔とブルッフ膜）に到達することができる。そして、そこからアポ模倣物は脈絡毛細管板に入り、最終的にはもう片方の非投与側の眼に入る場合がある。理論に拘束されることを意図してはいないが、幾分かの量のアポ模倣物は、（線維柱帯網と血液系に流れるシュレム管とを介して排出される）房水を介してもう片方の非投与側の眼に入る場合がある。従って、いくつかの実施形態は、ＡＭＤ治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量のアポ模倣物を投与する工程を含み、前記アポ模倣物が片方の眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に局所投与されて、両方の眼に治療効果を有する方法に関する。
【００６６】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、治療の初期にある眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与し、その後、そのアポ模倣物を全身投与する。非限定例としてではあるが、アポ模倣物の初期投与（複数可）（例、最初の一回目から五回目の投与）は、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）を介して局所性なものであり、その後のアポ模倣物の引き続く投与（複数可）は、例えば、経口、非経口（例、皮下、筋肉内若しくは静脈内）、又は局所（例、鼻腔内若しくは肺）などの全身性のものである場合がある。他の実施形態では、アポ模倣物を局所性（例、注射、点眼又は移植）のみで投与する。また別の実施形態では、アポ模倣物を全身性のみで投与する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、局所性（例、硝子体内注射によって）であるか全身性であるかに関わらず、約１、２、３、４又は５ｍｇ／ｍＬから約１２又は１５ｍｇ／ｍＬの用量濃度で投与する。二以上のアポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物とアポＥ模倣物）を使用する場合は、それらは同じ製剤又は異なる製剤で投与可能である。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約１〜４ｍｇ／ｍＬ、４〜８ｍｇ／ｍＬ、８〜１２ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ又は１０〜１５ｍｇ／ｍＬの用量濃度で（例、硝子体内注射により）投与する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約１〜３ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜７．５ｍｇ／ｍＬ、６〜８ｍｇ／ｍＬ、７．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１２．５ｍｇ／ｍＬ又は１２．５〜１５ｍｇ／ｍＬの用量濃度で（例、硝子体内注射により）投与する。アポ模倣物はまた、局所性（例、硝子体内注射によって）であるか全身性であるかに関わらず、約２０ｍｇ／ｍＬまで又はそれ以上などのように、１５ｍｇ／ｍＬより多い用量濃度で投与可能でもある。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ又は６〜８ｍｇ／ｍＬの用量濃度で（例、硝子体内注射により）投与する。
【００６８】
さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約５０〜１５０μＬ又は５０〜１００μＬの用量体積で（例、硝子体内注射により）局所投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約５０〜７５μＬ、７５〜１００μＬ、１００〜１２５μＬ又は１２５〜１５０μＬの用量体積で（例、硝子体内注射により）局所投与する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約５０μＬ、７５μＬ、１００μＬ、１２５μＬ又は１５０μＬの用量体積で（例、硝子体内注射により）局所投与する。投与体積が著しく眼圧を増加させない限りは、アポ模倣物はまた、約２００μＬまで又はそれ以上などのように、１５０μＬより多い用量体積で（例、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周辺に注射することによって）局所投与可能でもある。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約１００μＬ（０．１ｍＬ）の用量体積で（例、硝子体内注射により）局所投与する。
【００６９】
別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、１か月（４週間）に一度又は１．５か月（６週間）に一度（例、硝子体内注射により）局所投与する。他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、２か月（８週間）に一度、２．５か月（１０週間）に一度又は３か月（１２週間）に一度（例、硝子体内注射により）局所投与する。さらに他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、４、５又は６か月に一度（例、硝子体内注射又は硝子体内移植により）局所投与する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、治療の初期により高頻度及び／又はより高い用量で（例、硝子体内注射により）局所投与する。
【００７０】
さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、合計約１５回以下、１２回以下、９回以下、６回以下又は３回以下の投与（例、硝子体内注射）で局所投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、合計約３〜６、６〜９、９〜１２又は１２〜１５回の投与（例、硝子体内注射）で局所投与する。アポ模倣物はまた、合計約２０回まで又はそれ以上の投与（例、硝子体内注射）などのように、合計１５回より多い投与（例、硝子体内注射）で局所投与可能である。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、合計約１５、１４、１３、１２、１１又は１０回の投与（例、硝子体内注射）で局所投与する。他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、合計約９、８、７、６、５、４又は３回の投与（例、硝子体内注射）で局所投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、合計約３〜６又は７〜１０回の投与（例、硝子体内注射）で局所投与する。アポ模倣物を眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する実施形態では、投与頻度と合計投与（例、注射）回数は、ある実施形態では投与される眼ごとであり、他の実施形態では両方の眼ごと（なぜなら、アポ模倣物はもう片方の非投与側の眼にも治療効果がある場合もあるから）である。
【００７１】
一回の投与当たりの投与量、約６か月の期間に亘る総投与量、治療計画全体に対する総投与量、投薬頻度及び総投与回数、アポリポプロテイン模倣物を用いる治療の期間／長さは、必要に応じて調整可能である。そして、それらは治療担当医により選択されて、治療の負担を最小限にし、所望の予後（複数可）（例、所望のレベルへの脂質堆積物の減少（例、少ない数の中型ドルーゼンの存在又は任意の大型ドルーゼンの非存在や（非中心又は中心）地図状萎縮の排除又は所望のレベルへの減少）を達成することができる。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療計画は、約２４か月以下、１８か月以下、１２か月以下、又は６か月以下の間継続する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療計画は、約１８〜２４か月、１２〜１８か月又は６〜１２か月の間継続する。アポ模倣物を用いる治療はまた、約２．５年、３年、３．５年、４年まで又はそれ以上などのように、２４か月（２年）より長く続く場合がある。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療計画は、約２４、２１、１８、１５、１２、９又は６か月の間継続する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療計画は、約６〜１２又は１２〜２４か月の間継続する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与して、中心地図状萎縮（ＧＡ）を治療するか若しくはその進行を遅らせるか、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを予防するか若しくはその発症を遅延させる。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与して、新生血管型ＡＭＤを治療するか若しくはその進行を遅らせる。
【００７３】
別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与して、非中心ＧＡを治療するか若しくはその進行を遅らせるか、及び／又は、中心ＧＡ及び／又は新生血管型ＡＭＤを予防するか若しくはその発症を遅延させる。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、中期ＡＭＤの少なくとも初期フェーズに投与して非中心ＧＡを予防するか若しくはその発症を遅延させる。中期ＡＭＤは、主としてエステル型コレステロールとリン脂質を含む融合軟性ドルーゼンの量が多いことを特徴とする。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を使用して、中期ＡＭＤの融合軟性ドルーゼンを減らすことによって、ブルッフ膜の膜厚減少（「薄膜化」）及び正常化、並びに、脈絡毛細管板とＲＰＥと間の微量栄養素と代謝産物の交換が改善されることにより、その上に位置するＲＰＥ細胞層の再生が起こる場合がある。融合軟性ドルーゼンの減少は、非侵襲性手法（例、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤＯＣＴ））により測定可能である。
【００７４】
さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも初期に投与する。アポ模倣物をＡＭＤのより初期（例、初期又は中期）で投与して、ＡＭＤの進行を遅らせたり止めたりすることができる。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも初期に投与して非中心ＧＡを予防するか若しくはその発症を遅延させる。ある実施形態では、アポ模倣物をＡＭＤの初期にある眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射又は点眼によって）局所投与する。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を侵襲性の様式で（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射によって）局所投与する場合、治療の負担を最小限にするために、アポ模倣物は、より頻度が少なく（例、約３、４又は６か月ごとに注射）、総投与回数がより少なく（例、約１、２又は３回の注射）又は一回の投与当たりより高い用量（例、一回の注射当たり約０．５〜１ｍｇ又は１〜１．５ｍｇ）で、又はその任意の組み合わせ又はその全てを実行して投与可能である。ＡＭＤの治療効果又は予防効果を出すために、アポ模倣物は眼から異常な脂質沈着物の全て又はほとんどを排除又は除去する必要はない。異常な脂質の閾値量を眼から排除する場合、脈絡毛細管板内皮とＲＰＥ層との間の輸送を含む自然な輸送機構は再び適切に機能することができ、眼から残りの異常な脂質を排除することができる。さらにまた、脂質は、多年間に亘ってゆっくりと眼中に蓄積する（しかしながら、より短い時間間隔ではドルーゼンの体積の変動が検出される場合がある）。従って、アポ模倣物のより低頻度の投与（例、約３、４又は６か月ごとの硝子体内注射）及び／又はより少ない総投与回数（例、約１、２又は３回の硝子体内注射）が、それでも、初期ＡＭＤの治療効果又は予防効果を有する場合がある。
【００７５】
他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの初期に（例、経口又は非経口（例、静脈内）で）全身投与する。アポ模倣物ペプチドのペプチダーゼ／プロテアーゼ耐性を高めるために、Ｄ−アミノ酸を一又は複数又は全て含むアポ模倣物変異体（例、全てＤ−アミノ酸残基のＤ−４Ｆ）が全身（又は、眼の表面がペプチダーゼ／プロテアーゼを含むので、点眼によって）投与可能である。全身投与用のアポ模倣物の用量は、（例、硝子体内注射又は点眼による）局所投与の用量よりもずっと高い場合がある。そのようにするのは、その全身での流通や潜在的な全身性の抗脂質異常作用（例、全身脈管構造における動脈硬化プラーク（全身循環におけるアポ模倣物の主要ターゲット（ひいては吸収源）となる可能性がある）の減少又は除去）を鑑みたためである。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］の全身投与用量は、局所投与の用量よりも少なくとも約５０、１００、２００、３００、４００、５００又は１０００倍（例、少なくとも約１００又は５００倍）多い。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｄ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］の全身投与用量は、一日当たり少なくとも約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの量となる（例、静脈内投与する場合、一日当たり少なくとも約５０ｍｇ又は１００ｍｇの量となり、経口投与する場合、少なくとも約２００又は３００ｍｇの量となる）。さらなる実施形態では、アポ模倣物は、全身性で投与されるか（例、経口又は非経口（例、静脈内））又は非侵襲的な様式で眼の中に（例、点眼により）局所性で投与されるかに関わらず、治療担当医により選択された期間（例、少なくとも約３か月、６か月、１２か月、１８か月、２４か月以上）の間、ＡＭＤの初期において、一日当たり一回又は二回以上、二日に一回、三日に一回、一週間に一回、二週間に一回又は一か月に一回（例、一日一回若しくは二日に一回）行われるか、又は、選択された予後基準（複数可）（例、全て又はほとんどの軟性ドルーゼンの排除、又は、軟性ドルーゼンの体積の特定レベルへの減少）に従って、本疾患の治療に成功するまで行われる。
【００７６】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤのステージがより初期であるほど、より低頻度及び／又はより低用量で（例、硝子体内注射により）投与する。アポ模倣物のより高い用量がＡＭＤのステージがより初期に投与される場合もある。別の言い方をすれば、ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］の（例、硝子体内注射による）投与は、ＡＭＤのステージが後期になるほど、又は、ＡＭＤの症状がより重度になるほど、より高い頻度で（投与合計回数がより多くなる場合がある）、及び／又は、より高い用量で（一回の投与当たりの用量がより高い、及び／又は、治療計画全体の総用量がより高い）行われる。非限定例としては、中期ＡＭＤ及び進行期ＡＭＤ（萎縮型ＡＭＤ及び新生血管型ＡＭＤを含む）では、アポ模倣物の注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）による投与は、より高い頻度で（例、中期ＡＭＤでは約４〜１２又は４〜８週間に一度、進行期ＡＭＤでは約４〜８又は４〜６週間に一度）行われる場合があるか、より多くの注射合計回数（例、中期ＡＭＤでは約４〜８回以上の注射、進行期ＡＭＤでは約８〜１２回以上の注射で）行われる場合があるか、一回の注射当たりより高い用量（例、一回の注射当たり約１〜１．５ｍｇまで）で行われる場合があるか、治療計画全体の総用量がより多く（例、中期ＡＭＤでは約１０〜１５ｍｇまで又はそれ以上、進行期ＡＭＤでは約１５〜２０ｍｇまで又はそれ以上）行われる場合があるか、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てが行われる場合があって、ＲＰＥ−ＢＬ下腔からブルッフ膜を含む眼からより多い量の脂質沈着物（ドルーゼンと基底膜裏打ち沈着物を含む）を除去することができる。
【００７７】
初期、中期及び進行期のＡＭＤ、並びに萎縮型ＡＭＤ及び新生血管型ＡＭＤでは、ＡＭＤの進行と治療は、当該技術分野で既知の各種方法（本明細書中では簡単に「診断」方法と呼ぶ）を使用してモニター可能である。そのような方法は、限定はされないが、構造的ＳＤＯＣＴ（ドルーゼンとＲＰＥを明らかにし、総ドルーゼン体積を定量可能で疾患の進行をモニター可能なもの）、ハイパースペクトル自発蛍光測定（ドルーゼンと基底膜裏打ち沈着物に特異的なフルオロフォアを検出可能なもの）、眼底カラー写真、定量的眼底自己蛍光測定（ｑＡＦ）及びＯＣＴ−フルオレセイン血管造影（ＦＡ）を含み、そして、複数のパラメーター（例、錐体媒介視力（例、最高矯正視力［ＢＶＣＡ（疾患の後期まで持続するもの）］、ＥＴＤＲＳ図を用いる視力、Ｐｅｌｌｉ−Ｒｏｂｓｏｎ図を用いる対比感度、低輝度視力［網膜照度を減らすためにニュートラルデンシティーフィルターを用いて測定する視力］、及び変視症の発症）及び杆体媒介視力（例、暗順応動力学［疾患の進行を追跡する、黄斑機能の感度の高い測定基準］））を検証可能である。例えば、治療は、錐体光受容体細胞により媒介される明所視（昼間視）及び杆体光受容体細胞により媒介される暗所視（夜間視）を安定に保つか、又は、改善することが期待される。別の例としては、ＲＰＥ細胞の健全性はｑＡＦで評価可能であり、ｑＡＦ強度の安定性又は増加はＲＰＥ健全性が安定的であるか向上したことを示す場合がある。何故なら、ｑＡＦ強度の減少はＲＰＥ細胞の変性を意味する場合があるからである。ｑＡＦを使用して地図状萎縮の面積とサイズを定量し、従って、非中心ＧＡ又は中心ＧＡの進行をモニターすることができ、ランパリズマブのＭＡＨＡＬＯ第ＩＩ相試験においても実施された。ＲＰＥ細胞の健全性はまた、ＳＤＯＣＴを用いて評価可能であり、網膜内のドルーゼン垂直上側に位置する高反射性の中心点の存在は移動性のＲＰＥ細胞を示していて、それは、ＲＰＥ層がＲＰＥ細胞と光受容体細胞の萎縮直前に剥離しようとしていることを意味する。ＲＰＥの健全性不良は、萎縮型ＡＭＤと新生血管型ＡＭＤにおいて視覚の予後が不良であることの指標となり得る。さらなる例として、ＯＣＴ−ＦＡは、ＲＰＥ−ＢＬ下、網膜下又は網膜内液の存在を検出可能である。これは、活発な新血管新生と新規血管からの液漏れを意味する。
【００７８】
診断方法を採用することによって、一又は複数の治療薬（例、アポ模倣物、抗血管新生薬若しくは補体阻害剤、又はその任意の組み合わせ若しくはその全て）を使用する、初期、中期若しくは進行期ＡＭＤ、又は萎縮型ＡＭＤ若しくは新生血管型ＡＭＤの治療過程をモニターし調整することが可能となる。例としては、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、初期、中期若しくは進行期ＡＭＤ、又は萎縮型ＡＭＤ若しくは新生血管型ＡＭＤの治療のために注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって投与可能である。治療の初期フェーズの間、アポ模倣物は、特定の注射頻度と一回の注射当たりの特定の用量で投与可能である。一又は複数の診断方法が、有意な長さの治療の後に本疾患の実質的改善、又は、本疾患が安定したと示す場合（例、ＳＤＯＣＴが、有意な長さの治療の後に軟性ドルーゼンの体積の実質的減少、又は、軟性ドルーゼンの体積が安定したことを示す場合）、アポ模倣物はより少ない頻度及び／又は一回の注射当たりより低い用量で注射可能であるか、又は、アポ模倣物はより少ない頻度で一回当たりより高い用量で注射可能である（従って、実質的に同様の総用量がある特定期間に亘って投与される）。他方、治療の初期フェーズの後、一又は複数の診断方法が本疾患（特に、より重度型の疾患（例、非中心若しくは中心地図状萎縮又は新生血管型ＡＭＤ））の悪化、又は、本疾患の変化がないことを示す場合（例、治療の初期フェーズの後、ＳＤＯＣＴが軟性ドルーゼンの体積の増加、又は、軟性ドルーゼンの体積の変化がないことを示す場合）、アポ模倣物をより高頻度及び／又は注射一回当たりより高い用量で注射する場合もある。一又は複数の診断方法が本疾患の強い改善を示す場合（例、ＳＤＯＣＴが全て又はほとんどの軟性ドルーゼンの除去を示す場合）、アポ模倣物を用いる治療を中断又は中止する場合もある。しかしながら、一又は複数の診断方法がある期間の後に本疾患の再発を示す場合（例、ＳＤＯＣＴが明らかな又はかなりの量の軟性ドルーゼンを示す場合）、アポ模倣物を用いる治療（例、強い改善を生じさせた治療計画）を再開してもよい。ＡＭＤの進行と治療は診断方法を使用してモニターして、それに従って治療を調整することができる。そのような治療計画を、「必要に応じた」又は「臨時（pro re nata）」計画と呼ぶ場合がある。必要に応じた計画は定期的な通院（例、４、６又は８週間に一度）に関わり、従って、一又は複数の診断方法を実施してＡＭＤの進行と治療をモニターすることができるが、治療薬はその診断検査の結果に基づいて通院中投与されない場合もある。
【００７９】
注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下、又は、テノン嚢下注射）によって投与されるアポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を使用する、初期、中期若しくは進行期ＡＭＤ、又は萎縮型ＡＭＤ若しくは新生血管型ＡＭＤの治療の別の例としては、治療の初期フェーズの間、アポ模倣物は、特定の注射頻度（例、月に一回）と一回の注射当たりの特定の用量で投与可能である。治療の第二フェーズの間は、アポ模倣物は、より低頻度（例、６又は８週間ごとに一回）で、及び、一回の注射当たりの初期用量と同じ一回の注射当たりの用量であるか、又は、一回の注射当たりより高い用量で注射可能であり、従って、実質的に同じ総用量を特定期間に亘って投与する。治療の第二フェーズは選択した期間の間継続してもよい。オプションの治療の第三フェーズの間、アポ模倣物は、さらにより低頻度（例、１０又は１２週間ごとに一回）、及び、一回の注射当たりの初期用量と同じ一回の注射当たりの用量であるか、又は、一回の注射当たりより高い用量で注射可能であり、従って、実質的に同様の総用量を特定期間に亘って投与する。オプションの治療の第三フェーズは選択した期間の間継続してもよい。さらに説明する。そのような治療計画を、「治療及び延長（treat-and-extend）」計画と呼ぶ場合がある。治療の初期／第一フェーズ、第二フェーズ、オプションの第三フェーズ及び任意の追加的オプションのフェーズでは、一又は複数の診断方法を実施してＡＭＤの進行と治療をモニターすることができ、そして、その診断検査の結果に基づいて治療を調整する可能性もある。例えば、一又は複数の診断方法が本疾患の悪化を示す場合（例、ＳＤＯＣＴが軟性ドルーゼンの体積の増加を示す場合）、アポ模倣物はより高頻度及び／又は一回の注射当たりより高い用量で注射可能である。対照的に、一又は複数の診断方法が本疾患の安定又は改善を示す場合（例、ＳＤＯＣＴが軟性ドルーゼンの体積の安定又は減少を示す場合）、アポ模倣物はより少ない頻度及び／又は一回の注射当たりより低い用量で注射可能であるか、又は、アポ模倣物はより少ない頻度で一回当たりより高い用量で注射可能である（従って、実質的に同じ総用量がある特定期間に亘って投与される）。必要に応じた計画と違って、治療及び延長計画は定期的な診断のための通院を必要としない。しかし、治療薬は、定期的治療のための通院（その頻度は治療の第二フェーズ及びオプションの第三フェーズで減る）で投与される。しかし、投与される治療薬又は用量はその時点では医学的に必要でない可能性もある。頻繁な通院（モニターのためであるか、及び／又は、治療のためであるかに関わらず）及び（例、月に一度の）頻繁な注射は、ネガティブな結果（例、患者のコンプライアンスの低下、有害な医学的効果（例、タキフィラキシー）、医療費の増加）を有する場合もある。必要に応じた計画よりも治療及び延長計画の方が潜在的に有利なことは、モニターや治療のためになされる通院の合計回数が減る場合があることである。
【００８０】
治療及び延長計画の非限定例として、新生血管型ＡＭＤの治療に対しては、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬（例、アフリバーセプト、ベバシズマブ又はラニビズマブ）は、それが単独又は他の治療薬（例、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］））との組み合わせで用いられ、最大効果（例、新たな網膜出血無しに網膜下液及び／又は網膜内液が実質的に完全に解決、又は、新たな網膜出血の非存在下で少なくとも二回連続した通院でのＯＣＴ−ＦＡで網膜下液及び／又は網膜内液がさらに減少しないこと）が達成されるまで、４、６又は８週間ごとに一度（例、硝子体内に）注射可能である。そのような症例では、抗血管新生薬はより低頻度で注射可能である（注射の間隔は、例えば約２又は４週間延長可能である）。本疾患が安定状態である場合、注射の間隔は、例えば、約２又は４週間延長可能であり、そして、合計延長期間は、例えば、約３、４、５又は６か月までであってもよい。患者が比較的軽度の疾患の悪化を示す場合（例、比較的少量の網膜下液及び／又は網膜内液が再び現れる場合、又は、その量が比較的少量増加する場合）、抗血管新生薬の注射間隔は、例えば約１又は２週間短縮可能である。疾患悪化がひどい場合、抗血管新生薬の頻繁な注射（例、４、６又は８週間に一回）を再開することができる。同様な原則がまた、任意の他の種類の治療薬（限定はされないが、アポ模倣物（アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））及び補体阻害剤（例、補体因子Ｄ阻害剤（例、ランパリズマブ））を用いる、萎縮型ＡＭＤ又は新生血管型ＡＭＤ治療用の治療及び延長計画に適用可能でもある。
【００８１】
必要に応じた計画又は治療及び延長計画に代替して、初期、中期若しくは進行期ＡＭＤ、又は萎縮型ＡＭＤ若しくは新生血管型ＡＭＤの治療に対しては、治療薬（例、アポ模倣物、抗血管新生薬又は補体阻害剤）が、治療担当医により選択される治療の実質的全期間に実質的に同じ投与頻度及び一回の投与当たり実質的に同じ用量で投与可能であるか、又は、一又は複数の診断方法は本疾患が任意の選択された予後基準（複数可）に従って治療が成功したことを示すまで投与可能である。そのような治療計画を、「固定ルーチン」計画と呼ぶ場合がある。
【００８２】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、一若しくは複数の医薬的に許容可能な賦形剤又は担体を含む組成物として投与可能である。二以上のアポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物とアポＥ模倣物）を使用する場合は、それらは同じ組成物又は異なる組成物で投与可能である。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物は、その合計量に相対的な重量又はモル量で、約７５〜９５％（例、約９０％）のアポ模倣物（複数可）と約５〜２５％（例、約１０％）の対応するアポリポプロテイン（複数可）（例、アポＡ−Ｉ及び／又はアポＥ）又はその活性部分若しくはドメインを含む。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物を、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）のために製剤化する。眼内への注射用製剤の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物を、点眼薬又は移植（例、硝子体内、網膜下又はテノン嚢下移植）として処方する。一回又は二回、点眼薬を使用したり、移植したりすることにより、注射を繰り返すことに関連する潜在的問題を回避することができる。
【００８３】
さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物を、徐放性アポ模倣物用に構成する。徐放性組成物の非限定例には、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、微粒子（例、ポリマー微粒子又はアポ模倣物を主として含むか、又は、実質的にそれからなる微粒子）を介して投与する。徐放性組成物又はそのような微粒子の使用は、潜在的に侵襲性の方法（例、硝子体内注射）を実行して薬剤を投与する回数を削減することができ、そして、ある期間に亘って標的部位に送達される薬剤の量のプロフィールを改善する場合もある。
【００８４】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物は、一又は複数の賦形剤であって、ペプチド／タンパク質の凝集を阻害し、ペプチド／タンパク質の溶解度を増加させ、溶液粘性を減少させ、又は、ペプチド／タンパク質の安定性を増加させ、又は、その任意の組み合わせ又はその全てを実行するものを含む。そのような賦形剤の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。そのような賦形剤は、アポ模倣物を含有する組成物の注射性を向上する場合がある。従って、そのような賦形剤はアポ模倣物を含有する組成物の投与（例、硝子体内注射による）においてより小さな規格の（例、３０Ｇより小さい）針（例、注射針）の使用を可能とする。
【００８５】
そのような賦形剤はペプチド／タンパク質の凝集を阻害し、ペプチド／タンパク質の溶解度を増加させるので、例えば、それらを採用して、溶液又は懸濁液中のペプチド又はタンパク質の濃度を増加させることができる。ペプチド／タンパク質の濃度の増加は、所定量のペプチド又はタンパク質の投与に必要な体積が減り、ペプチド又はタンパク質を眼内に注射で投与する場合には眼圧が低下するなどの有益な効果が得られる場合がある。その上、ペプチド／タンパク質の濃度の増加は、所定体積で投与されるペプチド又はタンパク質の用量がより高くなることを可能とする。そのことは、ペプチド又はタンパク質が、ある期間に亘って投与される所定総用量に対してより低頻度で投与されることを可能とする。ペプチド又はタンパク質のより低頻度の投与（例、硝子体内注射による）には、実施されている侵襲性の処置がより少ないので、患者のコンプライアンスと健康が向上するなどの利点がある。
【００８６】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、単独で又はＡＭＤを治療するための一又は複数の他の治療薬と組み合わせて用いることができる。他の治療薬の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。一又は複数の他の治療薬がアポ模倣物と組み合わせて投与されるのは、ＡＭＤの各種ステージ（例、ＡＭＤの初期、中期又は進行期）であってもよく、そして、本明細書中の他の箇所に記載される各種表現型のＡＭＤ（例、地図状萎縮又は新生血管型ＡＭＤ）の治療のためであってもよい。
【００８７】
アポリポプロテイン模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］及び／又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］）は、任意ではあるが一又は複数の他の治療薬と組み合わせて、ＡＭＤに関連する任意の症状又は合併症を治療するために使用可能である。そのような症状と合併症の例には、限定はされないが、ＢｒＭ上の脂質（中性脂質と修飾脂質を含む）の蓄積、ＢｒＭの肥厚、高脂質残屑の蓄積、ＲＰＥ−ＢＬとＢｒＭ  ＩＣＬとの間の高脂質残屑（基底膜裏打ち沈着物及びドルーゼンを含む）の沈着、ＲＰＥと脈絡毛細管板との間の拡散障壁の形成、光受容体細胞の変性、地図状萎縮（非中心及び中心ＧＡを含む）、ＲＰＥ萎縮、新血管新生（１、２及び３型ＮＶを含む）、眼内の漏れ、出血及び瘢痕形成、並びに視力障害と喪失が含まれる。
【００８８】
非限定例としては、本開示のいくつかの実施形態は、ＡＭＤに関連する予防、発症の遅延、進行を遅らせ、又は、視力障害若しくは喪失の程度を減らす方法であって、被験体に治療有効量のアポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］及び／又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］）を投与する工程を含む方法に関する。一又は複数の他の治療薬が、任意ではあるが、投与可能である。視力障害又は喪失は、萎縮型ＡＭＤ（非中心及び／又は中心地図状萎縮を含む）又は新生血管型ＡＭＤ（１、２及び／又は３型新血管新生を含む）と関連する場合がある。
【００８９】
Ｖ．他の種類の治療薬
上記したように、ＡＭＤはさまざまな根本的な要因（例、脂質含有沈着物の形成、有毒な副産物の形成、酸化、炎症、新血管新生及び細胞死）を有する。ＡＭＤの複数の根本的な要因を標的とするか、又は、互いに異なる作用機序を有する複数の治療薬がＡＭＤの治療に利用可能である。ＡＭＤを治療するために、任意ではあるが、アポリポプロテイン模倣物と組み合わせて使用可能な治療薬には、限定はされないが、
１）抗脂質異常症薬；
２）ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬及びＰＰＡＲ−γ作動薬；
３）抗アミロイド薬；
４）リポフスチン又はその成分の阻害剤；
５）視覚／光サイクル調節剤及び暗順応薬；
６）抗酸化剤；
７）神経保護剤（神経保護薬）；
８）アポトーシス阻害剤及び壊死阻害剤；
９）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）阻害剤；
１０）補体系又はその成分（例、タンパク質）の阻害剤；
１１）インフラマソームの阻害剤；
１２）抗炎症剤；
１３）免疫抑制剤；
１４）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の調節剤；並びに
１５）抗血管新生薬、が含まれる。
【００９０】
特定の治療薬は一より多い生物学的又は薬学的効果を奏する場合があり、一より多いカテゴリーに分類される場合もある。
【００９１】
治療薬は治療有効量で使用される。別の治療薬（例、アポリポプロテイン模倣物）と組み合わせて使用される場合、治療薬は他の治療薬と実質的に同時に（例、同じ医師診察中、互いに約３０又は６０分以内に）投与可能であるか、又は、他の治療薬の投与の前又はその後に投与可能である。他の治療薬と同時に投与される場合、治療薬は、他の治療薬と同じ製剤中、又は、別々の製剤中で投与してもよい。
【００９２】
高脂質沈着物の形成はＡＭＤの重要な上流原因であって、非中心及び中心地図状萎縮と新血管新生などの合併症を導く。高脂質物質の蓄積を予防又は最小限化する一つの多面的アプローチは、ＲＰＥ細胞による脂質（例、コレステロール及び脂肪酸）及びリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）の産生を阻害することと、ＲＰＥ細胞による血漿脂質（例、コレステロール及び脂肪酸）及びリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）の取り込みを阻害することと、ＲＰＥ細胞によるＢｒＭ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及び網膜下腔中への脂質（例、コレステロール及び脂肪酸）及びリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）及びその成分（例、アポＢ及びアポＥ）の分泌を阻害することと、ＢｒＭ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及び網膜下腔から、脂質（例、コレステロール及び酸化脂質）及びリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）及びその成分（例、アポＢ及びアポＥ）を排除することである。例えば、アポＢは、少なくとも血漿ＬＤＬの親元である少なくとも肝臓ＶＬＤＬの形成に関与する。ＲＰＥ細胞によるアポＢ産生の阻害、及びアポＢの脂質付加に利用できる脂肪酸のＲＰＥ細胞による取り込みの阻害により、ＲＰＥ細胞によるＶＬＤＬ、ひいてはＬＤＬの産生が抑制される可能性がある。
【００９３】
抗脂質異常症薬は、網膜、網膜下腔、ＲＰＥ−ＢＬ下腔、及び脈絡膜（例、ＢｒＭ）内の脂質含有沈着物の形成に役割を担う脂質、リポタンパク質及び他の物質の、特に、産生、取り込み及び排除を調節する。一つのクラスの抗脂質異常症薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を活性化するフィブラート系薬剤である。フィブラート系薬剤は、脂肪酸とトリグリセリドの生産を減らし、リポタンパク質の脂質分解を誘導するが、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ、逆向きのコレステロール輸送を媒介する）の生産を刺激し、血漿からのＬＤＬ除去を増加させ、そして、細胞から循環し、最終的には肝臓（そこでコレステロールは代謝されて胆汁中に排泄される）への逆向きのコレステロール輸送を刺激する脂質低下薬である。（コレステロールはまた、例えば胃腸によるＨＤＬ−コレステリルエステルの除去を通して排除可能でもある。レシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼ［ＬＣＡＴ］（例えば、アポリポプロテインＡ−Ｉによって活性化される血漿中酵素）は、遊離コレステロールをコレステリルエステルへと転換し、それはその後ＨＤＬ粒子のコア中へ隔離される。）フィブラート系薬剤の例には、限定はされないが、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリド、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、シンフィブラート、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。他のトリグリセリド低下薬には、オメガ−３脂肪酸（例、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ））が含まれる。
【００９４】
別のクラスの抗脂質異常症薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）である。スタチンはコレステロール合成を阻害し、ＶＬＤＬとＬＤＬアポＢの産生（又はアポＢ含有ＶＬＤＬとＬＤＬの産生）を減少させ、アポＢ分泌を減らし、そして、血漿脂質のレベルを低下させる。スタチンの例には、限定はされないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、モナコリン（例、モナコリンＫ［ロバスタチン］）、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【００９５】
他の抗脂質異常症薬には、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤が含まれる。ＡＣＣ阻害剤は、脂肪酸及びトリグリセリド（ＴＧ）の合成を阻害し、そして、ＶＬＤＬ−ＴＧ分泌を減少させる。ＡＣＣ阻害剤の非限定例には、アントシアニン、アベナシオリド、ベンゾジオキセピン｛例、７−（４−プロピルオキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキセピン｝、ベンゾチオフェン［例、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］−カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）ウレア］、ビス−ピペリジニルカルボキサミド（例、ＣＰ−６４０１８６）、クロロアセチル化ビオチン、シクロジム、ジクロホップ、ハロキシホップ、ビフェニル−及び３−フェニルピリジン、フェノキシチアゾール｛例、５−（３−アセトアミドブト−１−イニル）−２−（４−プロピルオキシフェノキシ）チアゾール｝、ピペラジンオキサジアゾール、（４−ピペリジニル）−ピペラジン、ソラフェン（例、ソラフェンＡ１α）、スピロ−ピペリジン、スピロ−ピラゾリジンジオン、スピロ［クロマン−２、４’−ピペリジン］−４−オン、５−（テトラデシルオキシ）−２−フランカルボン酸（ＴＯＦＡ）、チアゾリルフェニルエーテル、チオフェン［例、１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］−カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）−３−エチルウレア］、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【００９６】
アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤はまた、抗脂質異常症薬としても使用可能である。ＡＣＡＴ阻害剤はコレステロールエステル化を阻害し、ＶＬＤＬとＬＤＬアポＢの産生（又はアポＢ含有ＶＬＤＬとＬＤＬの産生）を減少させる。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、限定はされないが、アバシミベ、パクチミベ、ペリトリン、テルペンドールＣ、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【００９７】
別のクラスの抗脂質異常症薬は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬である。ＧＬＰ−１受容体作動薬は、アポＢとＶＬＤＬ粒子、従って、ＶＬＤＬ−アポＢとＶＬＤＬ−ＴＧの産生を減らし、コレステロールとトリグリセリドの細胞含量を減少させ、そして、肝臓での脂質生成を減少させることによって、脂肪性肝炎（脂肪肝）を減らすか、又は、逆行させる。ＧＬＰ−１受容体作動薬の非限定例には、エキセンディン−４、アルビグルチド、デュラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、タスポグルチド、ＣＮＴＯ７３６、ＣＮＴＯ３６４９、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。ＧＬＰ−１受容体の内因性リガンドであるＧＬＰ−１はジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）によって急速に分解されるので、ＧＬＰ−１受容体作動薬のものに類似した抗脂質異常作用はＤＰＰ−４阻害剤の使用（その効力は潜在的により低いが）により達成可能である。ＤＰＰ−４阻害剤の非限定例には、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、ビルダグリプチン、ベルベリン、ルペオール、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【００９８】
付加的な抗脂質異常症薬には、ＲＰＥ細胞で発現されるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）の阻害剤が含まれる。ＭＴＴＰは、コレステロール、トリグリセリド及びアポＢからカイロミクロン及びＶＬＤＬへの組み立てを触媒する。ＭＴＴＰ阻害剤は、アポＢ含有カイロミクロンとＶＬＤＬの合成を阻害し、そして、これらのリポタンパク質の分泌を阻害する。ＭＴＴＰ阻害剤の例には、限定はされないが、マイクロＲＮＡ（例、ｍｉＲＮＡ−３０ｃ）、インプリタピド、ロミタピド、ディロタピド、ミトラタピド、ＣＰ−３４６０８６、ＪＴＴ−１３０、ＳＬｘ−４０９０、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。ＭＴＴＰ阻害剤の全身投与は、脂肪性肝炎（例、肝臓中のトリグリセリドの蓄積）を生じる場合がある。しかし、それは、例えば、ＭＴＴＰ阻害剤の局所投与、全身性では吸収されないＭＴＴＰ阻害剤（例、ＳＬｘ−４０９０）の使用、又は、ＧＬＰ−１受容体作動薬の共投与、又はその任意の組み合わせ若しくはその全部を実行することによって防止可能である。脂肪性肝炎を避ける別の選択肢はｍｉＲＮＡ−３０ｃの使用である。ｍｉＲＮＡ−３０ｃ配列のある領域はＭＴＴＰ発現とアポＢ分泌を減少させ、別の領域は脂肪酸合成を減少させるが、肝臓への有害作用は無い。
【００９９】
他の種類の抗脂質異常症ポリヌクレオチドには、アポＢ４８とアポＢ１００を含むアポＢのｍＲＮＡを標的とするアンチセンスポリヌクレオチドが含まれる。アポＢはＶＬＤＬとその後のＬＤＬの形成に重要である。アポＢのｍＲＮＡに全体的又は部分的に（例、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％）相補的なアンチセンスポリヌクレオチドの使用は、アポＢの翻訳発現をブロックし、従って、ＶＬＤＬとＬＤＬの産生をブロックする。アポＢのｍＲＮＡを標的とするアンチセンスポリヌクレオチドの例には、限定はされないが、ミポメルセンが含まれる。他の抗脂質異常症アンチセンスポリヌクレオチドには、ｍｉＲＮＡ−３３ａ及びｍｉＲＮＡ−３３ｂを標的とするものが含まれる。ｍｉＲＮＡ−３３ａ及びｍｉＲＮＡ−３３ｂは、ＡＴＰ結合カセット輸送体ＡＢＣＡ１（コレステロール排出制御タンパク質［ＣＥＲＰ］）の発現を抑制し、それはコレステロールとリン脂質の排出を媒介する。ｍｉＲＮＡ−３３ａ及び／又はｍｉＲＮＡ−３３ｂに全体的又は部分的に（例、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％）相補的なアンチセンスポリヌクレオチドの使用は、逆方向のコレステロール輸送及びＨＤＬ産生を増加させ、ＶＬＤＬ−ＴＧ及び脂肪酸の産生を減少させる。ＡＢＣＡ１発現の増加はまた、ＡＭＤでの血管新生に対して保護的でもある。
【０１００】
さらにまた、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤は、抗脂質異常症薬としても使用可能である。ＣＥＴＰは、ＨＤＬからＶＬＤＬとＬＤＬへコレステロールを転移させる。ＣＥＴＰ阻害剤はＨＤＬのレベルを増加させ、ＶＬＤＬとＬＤＬのレベルを減少させ、そして、細胞から循環し、最終的には肝臓（そこでコレステロールは代謝されて胆汁中に排泄される）への逆向きのコレステロール輸送を増加させる。ＣＥＴＰ阻害剤の例には、限定はされないが、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、トルセトラピブ、ＡＭＧ８９９（ＴＡ−８９９５）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１０１】
細胞脂質（例、コレステロール）排出を増加させる他の抗脂質異常症薬には、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）作動薬とレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）作動薬が含まれる。ＬＸＲは、必須パートナーＲＸＲとヘテロダイマーを形成する。ＬＸＲ／ＲＸＲヘテロダイマーは、ＬＸＲ作動薬又はＲＸＲ作動薬のいずれかで活性化することができる。ＬＸＲ／ＲＸＲヘテロダイマーの活性化は脂肪酸合成を減少させ、細胞から循環し、最終的には肝臓（そこで、コレステロールは代謝されて胆汁へと排泄される）への脂質（例、コレステロール）の排出を増加させる。ＬＸＲ作動薬の非限定例には、内因性リガンド（例、オキシステロール（例、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、２７−ヒドロキシコレステロール及びコレステン酸））、及び、合成作動薬（例、アセチル−ポドカルピック二量体、ヒポコラミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３β−ヒドロキシ−コレナミド（ＤＭＨＣＡ）、ＧＷ３９６５、Ｔ０９０１３１７）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。ＲＸＲ作動薬の非限定例には、内因性リガンド（例、９−シス−レチノイン酸）、及び、合成作動薬（例、ベキサロテン、ＡＧＮ１９１６５９、ＡＧＮ１９１７０１、ＡＧＮ１９２８４９、ＢＭＳ６４９、ＬＧ１００２６８、ＬＧ１００７５４、ＬＧＤ３４６）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１０２】
ＰＰＡＲ−α作動薬とＰＰＡＲ−γ作動薬を用いてＡＭＤを治療することもできる。ＰＰＡＲ−α活性化フィブラート系薬剤の脂質低下効果は上述した。フィブラート系薬剤はまた、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）とＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２）（ＣＮＶを含む新血管新生の発生に重要な役割を担うもの）の発現を低減させる。ＰＰＡＲ−α作動薬の例には、限定はされないが、フィブラート系薬剤とペルフルオロアルカン酸（例、ペルフルオロオクタン酸及びペルフルオロノナン酸）が含まれる。ＰＰＡＲ−γ活性化チアゾリジンジオンはまた、抗脂質異常作用を有する。ＬＸＲと同様に、ＰＰＡＲ−γはＲＸＲとヘテロダイマーを形成する。チアゾリジンジオンは、脂質（例、脂肪酸とトリグリセリド）のレベルを低減させ、（逆向きのコレステロール輸送を媒介する）ＨＤＬのレベルを増加させ、そして、細胞から循環し、最終的には肝臓（そこで、脂質は代謝されて胆汁へと排泄される）への脂質の排出を増加させる。フィブラート系薬剤と同様に、チアゾリジンジオンはまた、ＶＥＧＦ誘導血管新生を阻害する。ＰＰＡＲ−γ作動薬の例には、限定はされないが、チアゾリジンジオン（例、シグリタゾン、ロベグリタゾン、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、ロダニン、ベルベリン、ホノキオール、ペルフルオロノナン酸、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１０３】
他の抗脂質異常性ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲ−δ作動薬が含まれる。ＰＰＡＲ−δ作動薬は、ＨＤＬレベルを増加させ、ＶＬＤＬレベルを減らし、そして、コレステロール排出輸送体（例、ＡＢＣＡ１）の発現を増加させる。ＰＰＡＲ−δ作動薬の非限定例には、ＧＦＴ５０５（デュアルＰＰＡＲ−α／δ作動薬）、ＧＷ０７４２、ＧＷ５０１５１６、ソデルグリタザール（ＧＷ６７７９５４）、ＭＢＸ−８０２５、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１０４】
抗脂質異常症薬にはまた、本明細書中の他の箇所に記載されているアポリポプロテインペプチド模倣物が含まれる。
【０１０５】
細胞からのコレステロール排出を増加させる別のやり方は、ミトコンドリア膜の内側のカルジオリピンのレベルを増加させることである。カルジオリピン含量の増加はまた、ミトコンドリアの機能不全を予防又は減少させる場合がある。ミトコンドリア膜の内側のカルジオリピンのレベルを増加させる薬剤の非限定例は、エラミプレチド（ＭＴＰ−１３１）（カルジオリピンペルオキシダーゼ阻害剤、且つ、ミトコンドリアを標的とするペプチド）である。
【０１０６】
脂質排出（例、逆向きのコレステロール輸送）を増加させる抗脂質異常症薬の全身投与が脂肪性肝炎若しくは血中脂質濃度の異常、又はそれを実行するリスクを生じる場合、脂肪性肝炎又は血液中の脂質レベル異常は、例えば、抗脂質異常症薬を眼に局所投与すること、脂肪性肝炎を減少又は逆行させる薬剤の共使用、血中脂質レベルを減少させる薬剤の共使用、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てによって、防止又は治療可能である。脂肪性肝炎を減少又は逆行させる薬剤の例には、限定はされないが、ＧＬＰ−１受容体作動薬などの肝臓脂質生成減少剤が含まれ、それはこの目的のために、例えば、全身投与される場合がある。血中脂質レベル減少剤の非限定例はスタチンであり、それはこの目的のために全身投与可能である。
【０１０７】
脂質と有毒脂質副産物（例、酸化脂質）に結合して中和するか、及び／又はそれらの除去を助長する他の化合物が使用可能でもある。例えば、シクロデキストリンは親水性外表面を有するが内部は疎水性であり、従って、疎水性分子と水溶性複合体を形成可能である。従って、シクロデキストリン（例、α−シクロデキストリン（６員糖環分子）、β−シクロデキストリン（７員糖環分子）、γ−シクロデキストリン（８員糖環分子）及びそれらの誘導体（例、メチル−β−シクロデキストリン））は、脂質（例、コレステロール）及び有毒脂質副産物（例、酸化脂質）と水溶性包接複合体を形成することができ、従って、それらの作用を中和したり、それらを除去したりすることを容易にすることができる。
【０１０８】
別の種類の抗脂質異常症薬は、適正なＥＲ機能を回復させる小胞体（ＥＲ）調節剤（限定はされないが、アゾラミドを含む）である。ＥＲは脂質代謝に重要な役割を担う。ＥＲ機能不全と慢性的ＥＲストレスは、多くの病態（肥満症や炎症を含む）に関連している。アゾラミドは、ＥＲのタンパク質折りたたみ能を向上し、ＥＲのシャペロン能を活性化してＥＲストレスに対して細胞を保護する。
【０１０９】
ＡＭＤがドルーゼンを含むアポＥとアミロイドβ（Ａβ）の細胞外沈着に関連することが報告されている。Ａβ沈着は炎症発症に関与することが報告されている。従って、抗アミロイド薬（例、Ａβ形成又はプラーク／沈着物への凝集の阻害剤、及びＡβ排除の促進剤）は、潜在的にＡＭＤを治療するのに有用である場合がある。抗アミロイド薬（例、抗Ａβ薬）の例には、限定はされないが、抗Ａβ抗体（例、バピネズマブ、ソラネズマブ、ＧＳＫ９３３７７６、ＲＮ６Ｇ［ＰＦ４３８２９２３］、ＡＮ−１７９２、２Ｈ６及び脱グリコシル化２Ｈ６）、抗アポＥ抗体（例、ＨＪ６．３）、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８）、シスタチンＣ、ベルベリン、Ｌ−３−ｎ−ブチルフタリド、Ｔ０９０１３１７、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１１０】
他の有毒副産物のレベルの上昇もＡＭＤと関連する。例えば、有毒アルデヒド（例、４−ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ））のレベルの上昇が、ＡＭＤ、特に萎縮型ＡＭＤの患者で存在する。有毒アルデヒドの形成を阻害し、それに結合し、そのレベルを低下させるか、又はその分解や排除を促進する薬剤（例、アルデヒドトラップＮＳ２）がＡＭＤを治療するために使用可能である。
【０１１１】
また、加齢に伴って、リポフスチンとその成分（例、Ａ２Ｅ）が、視覚サイクルの副産物としてＲＰＥ中に蓄積することが報告されている。リポフスチンビスレチノイドＡ２Ｅは、ＲＰＥ中のリソソーム分解機能とコレステロール代謝を阻害し、補体系を誘導し、青光誘導型アポトーシスを媒介し、従って、ＲＰＥ細胞の萎縮と細胞死に関係があることが報告されている。従って、リポフスチン又はその成分（例、Ａ２Ｅ）の阻害剤（それらの形成又は蓄積の阻害剤及びそれらの分解又は排除の促進剤）は、潜在的にＡＭＤを治療するために有用である場合がある。リポフスチン又はその成分（例、Ａ２Ｅ）の阻害剤の例には、限定はされないが、Ａ２Ｅの形成とリポフスチン色素の蓄積を阻害するイソトレチノイン；リポフスチンのＲＰＥ細胞からの放出を促進するソラプラザン；及び、Ａ２Ｅなどのリポフスチンビスレチノイドの形成を阻害するレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）拮抗薬（例、Ａ１１２０及び化合物４３［シクロペンチル融合ピロリジン］）が含まれる。
【０１１２】
リポフスチンビスレチノイド（例、Ａ２Ｅ）の蓄積を予防又は減少させる別の可能な方法は、光受容体細胞中の視覚／光サイクルを妨げることである。例えば、視覚／光サイクル調節剤のフェンレチニドは、レチノールとＲＢＰ４の血清レベルを減少させて、ＲＢＰ４へのレチノールの結合を阻害する。それによって、光サイクルのレチノイドのレベルを減少させて、リポフスチンビスレチノイド（例、Ａ２Ｅ）の蓄積を止める。他の視覚／光サイクル調節剤には、限定はされないが、トランスからシスレチノール（trans-to-cis-retinol）イソメラーゼＲＰＥ６５（例、エミクススタト［ＡＣＵ−４４２９］及びレチニルアミン）が含まれ、それは、オールトランス（all-trans）レチノールの１１−シスレチノールへのＲＰＥ内での転換を阻害することによって、利用可能なレチノールの量とその下流の副産物Ａ２Ｅを減少させる。光サイクル調節剤を用いる治療は、患者の桿体媒介暗順応の速度を遅らせる場合がある。暗順応の速度を加速するために、暗順応薬を投与してもよい。暗順応薬の非限定例には、カロテノイド（例、β−カロテンなどのカロテン）、レチノイド（例、オールトランスレチノール［ビタミンＡ］、１１−シスレチノール、オールトランスレチナール［ビタミンＡアルデヒド］、１１−シスレチナール、オールトランスレチノイン酸［トレチノイン］及びそのエステル、９−シス−レチノイン酸［アリトレチノイン］及びそのエステル、１１−シスレチノイン酸及びそのエステル、１３−シス−レチノイン酸［イソトレチノイン］及びそのエステル、エトレチネート、アシトレチン、アダパレン、ベキサロテン及びタザロテン）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１１３】
酸化事象はＡＭＤの発病に重要な役割を果たす。例えば、過酸化脂質の蓄積は炎症と新血管新生を導く場合がある。ＡＭＤを予防、その発症を遅延、又はその進行を遅らせるために、抗酸化剤を投与してもよい。また、抗酸化剤は、網膜内の毒性を予防又は減少させて、細胞死経路を妨害することによって神経保護作用を発揮する。例えば、ミトコンドリアを標的とする電子捕捉剤ＸＪＢ−５−１３１はカルジオリピン（ミトコンドリア特異的多価不飽和リン脂質）の酸化を阻害し、それによって、脳内を含む細胞死を減らす。別の例では、サフランに見られるカロテノイド類であるクロシンとクロセチンは細胞をアポトーシスから保護する。また別の例では、キサントフィル（例、ルテイン及びゼアキサンチン）は、ＲＰＥのドルーゼン様病変の発生、黄斑色素の消失、及び光誘導型の光受容体細胞のアポトーシスを防ぐことができる。さらに別の例では、カルノシン酸（ローズマリーとセージに見られるベンゼンジオールアビエタンジテルペン）は、抗酸化酵素をアップレギュレートし、網膜細胞を過酸化水素の毒性から保護し、そして、外顆粒層の厚さを増加させる。さらなる例では、ウコンに見られるクルクミノイド（例、クルクミン）は、ヘムオキシゲナーゼ−１をアップレギュレートし、それによって、ＲＰＥ細胞を過酸化水素誘導型アポトーシスから保護することができる。またさらなる例として、亜鉛は、カタラーゼとグルタチオンペルオキシダーゼの活性を増加させて、それによって、ＲＰＥ細胞と光受容体細胞を過酸化水素とｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドから保護し、そして、光受容体細胞と他の網膜細胞をカスパーゼ媒介細胞死から保護する。さらにさらなる例では、シクロペンテノンプロスタグランジン（例、シクロペンテノン１５−デオキシ−Δ−プロスタグランジンＪ２［１５ｄ−ＰＧＪ２］；ＰＰＡＲ−γのリガンド）は、例えば、抗酸化剤であるグルタチオンの合成をアップレギュレートすることによってＲＰＥ細胞を酸化損傷から保護する場合がある。シクロペンテノンプロスタグランジンはまた、抗炎症性を保持する。
【０１１４】
抗酸化剤の非限定例には、アントシアニン、アポリポタンパク質模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及びアポＥ模倣物）、ベンゼンジオールアビエタンジテルペン（例、カルノシン酸）、カルノシン、カロテノイド（例、カロテン［例、β−カロテン］、キサントフィル［例、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソ−ゼアキサンチン］、及びサフランのカロテノイド［例、クロシン及びクロセチン］）、クルクミノイド（例、クルクミン）、シクロペンテノンプロスタグランジン（例、１５ｄ−ＰＧＪ２）、フラボノイド（例、ギンコ・ビロバ（イチョウ）のフラボノイド［例、ミリセチン及びケルセチン］）、プレニルフラボノイド（例、イソキサントフモール）、レチノイド、スチルベノイド（例、レスベラトロール）、尿酸、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ６（例、ピリドキサール、ピリドキサミン、４−ピリドキシン酸及びピリドキシン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＥ（例、トコフェロール及びトコトリエノール）、セレン、亜鉛（例、亜鉛モノシステイン）、脂質過酸化とその副産物の阻害剤及び捕捉剤（例、ビタミンＥ［例、α−トコフェロール］、チリラザド、ＮＸＹ−０５９及びＸＪＢ−５−１３１）、核因子（赤血球由来２）様２（ＮＦＥ２Ｌ２又はＮＲＦ２）の活性化剤（例、ＯＴ−５５１）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）模倣物（例、ＯＴ−５５１）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１１５】
抗酸化剤は、例えば、食品サプリメント（例、ＡＲＥＤＳ又はＡＲＥＤＳ２製剤、ＩＣＡＰＳ（登録商標）製剤、Ｏｃｕｖｉｔｅ（登録商標）製剤、Ｓａｆｆｒｏｎ２０２０（商標）又はＰｈｏｔｏｔｒｏｐ（登録商標））によって提供可能である。サプリメントが比較的高い量の亜鉛（例、酢酸亜鉛、酸化亜鉛又は硫酸亜鉛）を含んでいる場合、銅（例、酸化第二銅又は硫酸第二銅）を、任意ではあるが、高亜鉛摂取と関連する銅欠乏性貧血を阻止するため亜鉛と共投与してもよい。Ｓａｆｆｒｏｎ２０２０（商標）は、サフラン、レスベラトロール、ルテイン、ゼアキサンチン、ビタミンＡ、Ｂ２、Ｃ及びＥ、亜鉛、並びに銅を含む。Ｐｈｏｔｏｔｒｏｐ（登録商標）は、アセチル−Ｌ−カルニチン、オメガ−３脂肪酸及びコエンザイムＱ１０を含む。例示的な加齢眼疾患試験（ＡＲＥＤＳ）製剤は、β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、亜鉛（例、酸化亜鉛）及び銅（例、酸化第二銅）を含む。
例示的ＡＲＥＤＳ２製剤は、
１）β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ及び亜鉛；又は、
２）ビタミンＣ、ビタミンＥ、亜鉛及び銅；又は、
３）ビタミンＣ、ビタミンＥ及び亜鉛；又は、
４）β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、オメガ−３脂肪酸、亜鉛及び銅；又は、
５）β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、亜鉛及び銅；又は、
６）β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、オメガ−３脂肪酸、亜鉛及び銅を含む。
例示的ＩＣＡＰＳ（登録商標）製剤は、
１）ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、亜鉛及び銅；又は、
２）ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、亜鉛、銅及びセレンを含む。
例示的Ｏｃｕｖｉｔｅ（登録商標）製剤は、
１）ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、亜鉛及び銅；又は、
２）ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、オメガ−３脂肪酸、亜鉛及び銅；又は、
３）ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、亜鉛、銅及びセレンを含む。
【０１１６】
抗酸化剤に代替するか、又は、それに加えて、他の神経保護剤（神経保護薬）をＡＭＤの治療のために投与してもよい。神経保護剤を使用して、例えば、網膜中の細胞の健全性及び／又は成長を促進するため、及び／又は開始事象に関係なく細胞死を防止するために使用することができる。例えば、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）は、光受容体細胞を変性から救うことができる。別の例では、酢酸グラチラマーが網膜ミクログリア細胞毒性（及び炎症）を減らす。神経保護剤の例には、限定はされないが、ベルベリン、酢酸グラチラマー、α２−アドレナリン受容体作動薬（例、アプラクロニジン及びブリモニジン）、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬（例、ＡＬ−８３０９Ｂ及びアザピロン［例、ブスピロン、ゲピロン及びタンドスピロン］）、ニューロプロテクチン（例、ニューロプロテクチンＡ、Ｂ及びＤ１）、内因性神経保護剤｛例、カルノシン、ＣＮＴＦ、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリー（例、ＧＤＮＦ、アルテミン、ニュールツリン及びペルセフィン）、及びニューロトロフィン（例、脳由来神経栄養因子［ＢＤＮＦ］）、神経成長因子［ＮＧＦ］、ニューロトロフィン−３［ＮＴ−３］及びニューロトロフィン−４［ＮＴ−４］）｝、プロスタグランジン類似体（例、ウノプロストンイソプロピル［ＵＦ−０２１］）、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１１７】
さらにまた、ＡＭＤ治療に使用可能な他の神経保護剤には、アポトーシス（プログラムされた細胞死）及び／又はネクローシス（細胞膨潤と破裂を特徴とする）による網膜関連細胞（例、ＲＰＥ細胞と光受容体細胞）の死を阻止する薬剤が含まれる。例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、カスパーゼ−１のＰ２Ｘ７媒介ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化の阻害を介してＲＰＥ細胞の死をブロックし、地図状萎縮とＣＮＶを減少させる。アポトーシスが減少すると（例えば、カスパーゼの阻害により）、アポトーシスの減少を補うためにネクローシスが増加する可能性があるため、網膜関連細胞の死を阻止又は減少させる効果的な戦略は、アポトーシスとネクローシスの両方を阻害するとよい。アポトーシス阻害剤の非限定例には、カスパーゼ（例、カスパーゼファミリー［例、Ｑ−ＶＤ（ＯＭｅ）−ＯＰｈ（配列番号：１４）、Ｂｏｃ−Ｄ−ＦＭＫ（配列番号：１５）、Ｚ−ＶＡＤ（配列番号：１６）及びＺ−ＶＡＤ−ＦＭＫ（配列番号：１７）］、カスパーゼ−１［例、Ｚ−ＹＶＡＤ−ＦＭＫ（配列番号：１８）］、カスパーゼ−２［例、Ｚ−ＶＤＶＡＤ−ＦＭＫ（配列番号：１９）］、カスパーゼ−３［例、Ｑ−ＤＥＶＤ−ＯＰｈ（配列番号：２０）、Ｚ−ＤＥＶＤ−ＦＭＫ（配列番号：２１）及びＺ−ＤＱＭＤ−ＦＭＫ（配列番号：２２）］、カスパーゼ−４［例、Ｚ−ＬＥＶＤ−ＦＭＫ（配列番号：２３）］、カスパーゼ−５［例、Ｚ−ＷＥＨＤ−ＦＭＫ（配列番号：２４）］、カスパーゼ−６［例、Ｚ−ＶＥＩＤ−ＦＭＫ（配列番号：２５）］、カスパーゼ−８［例、Ｑ−ＩＥＴＤ−ＯＰｈ（配列番号：２６）及びＺ−ＩＥＴＤ−ＦＭＫ（配列番号：２７）］、カスパーゼ−９［例、Ｑ−ＬＥＨＤ−ＯＰｈ（配列番号：２８）及びＺ−ＬＥＨＤ−ＦＭＫ（配列番号：２９）］、カスパーゼ−１０［例、ＡＥＶＤ−ＦＭＫ（配列番号：３０）］、カスパーゼ−１２［例、Ｚ−ＡＴＡＤ−ＦＭＫ（配列番号：３１）］、並びに、カスパーゼ−１３［例、ＬＥＥＤ−ＦＭＫ（配列番号：３２）］）の阻害剤、インフラマソームの阻害剤、カスパーゼ１のＰ２Ｘ７媒介ＮＬＲＰ３活性化の阻害剤（例、ＮＲＴＩ（例、アバカビル［ＡＢＣ］、ラミブジン［３ＴＣ］、スタブジン［ｄ４Ｔ］、ｍｅ−ｄ４Ｔ及びジドブジン［ＡＺＴ］））、ニューロプロテクチン、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。ネクローシス阻害剤の例には、限定はされないが、カスパーゼ阻害剤、受容体相互作用タンパク質（ＲＩＰ）キナーゼの阻害剤（例、ネクロスタチン１、５及び７などのネクロスタチン）、ネクロックス化合物（例、ネクロックス−２及びネクロックス−５）、Ｎｅｃ−１ｓ、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１１８】
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルの上昇がＡＭＤ患者の血液と眼中で判明している。ＣＲＰレベルの上昇はＶＥＧＦ産生を増加させる場合があり、それによって新血管新生を導く場合がある。また、ＣＲＰは炎症の発症に関与し、そして、コレステロール排出タンパク質ＡＢＣＡ１とＡＢＣＧ１のダウンレギュレーションを介してコレステロール排出を阻害する。その上、単量体ＣＲＰは、補体タンパク質Ｃ１ｑと結合して、その後、古典的補体経路を活性化する。そして、補体第二経路と連携して、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成と最終的には細胞溶解をもたらす。従って、ＣＲＰのレベル（例えば、その産生を減少させ、又は、分解若しくは排除を増加させることを介して）又は活性を減少させるＣＲＰ阻害剤がＡＭＤを治療するために使用可能である。ＣＲＰ阻害剤の例には、限定はされないが、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、スチルベノイド、スタチン、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ＣＲＰ−ｉ２、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１１９】
自然免疫系の補体系はＡＭＤの発病に関与する。例えば、補体因子Ｈ（ＣＦＨ）に欠損又は欠乏を生じさせるＣＦＨ遺伝子の変異体はＡＭＤのリスクと強く関連する。さらに、補体第二経路は、アポリポプロテイン（例、アポＥ）及びリポフスチン又はその成分（例、Ａ２Ｅ）の蓄積によって活性化される場合がある。また、膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）は、脈絡膜の血管、ブルッフ膜（ＢｒＭ）及びＲＰＥ上にあることが実証されており、異常なＲＰＥ細胞と関連している。そのことは、補体媒介細胞溶解が、ＡＭＤにおけるＲＰＥ機能不全と死を加速する可能性を示唆している。その上、加齢黄斑のＢｒＭと脈絡毛細管板内皮中にはＭＡＣの顕著な蓄積がある。補体系はまた、炎症性の及び酸化性の事象に重要な役割を果たしている。例として、アナフィラトキシンＣ３ａ、Ｃ４ａ及びＣ５ａは、炎症と細胞障害性酸素ラジカルの生成を媒介する。例えば、それぞれ、Ｃ３ａ及びＣ５ａ受容体へのＣ３ａ及びＣ５ａの結合は、例えば、ヒスタミン放出を介して肥満細胞媒介炎症を刺激することにより、炎症反応を引き起こす。補体カスケードの活性化と局所的炎症は、例えば、新生血管型ＡＭＤを導く可能性がある萎縮型ＡＭＤの特徴であるドルーゼン形成に関与する。また、補体系は、ＣＮＶを含む新血管新生にも関与する。例えば、補体系の活性化は、脈絡毛細管板内皮におけるＭＡＣの形成をもたらし、ＭＡＣによる分解は低酸素症、ひいてはＣＮＶをもたらし得る。さらにまた、いくつかの補体成分（例、Ｃ５ａ）は、血管新生促進特性を示す。例えば、Ｃ５ａ受容体はＲＰＥ細胞におけるＶＥＧＦ分泌の増加を媒介する。その上、ＭＡＣは血管新生促進分子（例、ＰＤＧＦ及びＶＥＧＦ）を放出させる。
【０１２０】
補体第二経路の阻害に代替するか、又は、それに加えて、レクチン補体経路（及び／又は、古典的補体経路）の阻害が萎縮型ＡＭＤ及び／又は新生血管型ＡＭＤの治療に有益である場合がある。例えば、抗体又はその断片（例、ＯＭＳ７２１；抗ＭＡＳＰ−２抗体）を使用するマンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ（又は、マンノース関連セリンプロテアーゼ［ＭＡＳＰ］）（例、ＭＡＳＰ−１、−２又は３）の阻害は、補体活性化の増幅及びその続発症（例、炎症）を減衰する。レクチン経路では、ＭＡＳＰはＣ２とＣ４を切断して、Ｃ３転換酵素であるＣ２ａＣ４ｂを形成させる。レクチン経路と第二経路の境界では、Ｃ３転換酵素がＣ３をＣ３ａとＣ３ｂに切断する。Ｃ３ｂはＣ２ａＣ４ｂに結合してＣ５−転換酵素を形成し、それは、Ｃ５をＣ５ａとＣ５ｂに切断する。Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９は一緒になって膜侵襲複合体（ＭＡＣ）を形成し、それが、細胞膨潤と破裂を介して細胞溶解を生じる場合がある。補体因子ＨとＩは、Ｃ３ｂを不活化し、第二経路をダウンレギュレートし、それによって、例えば、炎症を抑制する。Ｃ３転換酵素Ｃ２ａＣ４ｂの形成を阻害することによって、ＭＡＳＰ阻害剤は萎縮型ＡＭＤ及び／又は新生血管型ＡＭＤを治療するのに有用である場合がある。
【０１２１】
従って、ＡＭＤは、補体系又はその成分（例、タンパク質、因子）（例、ＣＦＢ、ＣＦＤ、Ｃ２、Ｃ２ａ、Ｃ２ｂ、Ｃ４、Ｃ４ａ、Ｃ４ｂ、Ｃ３転換酵素［例、Ｃ２ａＣ４ｂ及びＣ３ｂＢｂ］、Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ３ａ受容体、Ｃ３［Ｈ２Ｏ］、Ｃ３［Ｈ２Ｏ］Ｂｂ、Ｃ５−転換酵素［例、Ｃ２ａＣ３ｂＣ４ｂ及びＣ３ｂＢｂＣ３ｂ］、Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ５ａ受容体、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＭＡＣ［Ｃ５ｂ−９］）の阻害剤を使用して治療可能である。説明例として、ランパリズマブは、補体第二経路（ＡＣＰ）の活性化に関わる律速酵素である補体因子Ｄ（ＣＦＤ）を標的とするヒト化モノクローナル抗体の抗原結合断片（Ｆａｂ）である。ＣＦＤはＣＦＢをタンパク質分解活性がある因子Ｂｂへと切断する。Ｂｂは自発的に加水分解したＣ３［Ｃ３（Ｈ２Ｏ）］に結合し、Ｃ５転換酵素Ｃ３ｂＢｂＣ３ｂの形成を導く。ＡＣＰの機能亢進は、地図状萎縮（ＧＡ）を含むＡＭＤの発症に関与する。ランパリズマブは、補体活性化と炎症を阻害して、ＧＡを含むＡＭＤを治療したり、その進行を遅らせたりするために使用可能である。補体因子Ｉ（ＣＦＩ）に変異を有する萎縮型ＡＭＤ患者は、ランパリズマブ治療への反応がよりポジティブであるように思われる。ＭＡＨＡＬＯ第ＩＩ相試験では、１８か月間片目に１０ｍｇのランパリズマブを１か月に一度硝子体内注射投与された患者は、プラセボ投与患者と比べて、眼底の自己蛍光測定によると、注射側の眼の地図状萎縮の面積が約２０％減少した。ＣＦＩバイオマーカーに陽性で、１８か月間１０ｍｇのランパリズマブを１か月に一度硝子体内注射投与された患者のサブグループは、地図状萎縮の面積が約４４％強く減少した。Ｃ３ｂ／Ｃ４ｂ不活性化因子であるＣＦＩは、細胞結合又は液相中のＣ３ｂとＣ４ｂを切断することによって補体活性化を制御する。
【０１２２】
補体系又はその成分の阻害剤の非限定例には、ｓＣＲ１（Ｃ３ｂＢｂの分解を促進し、古典的及び補体第二経路を阻害する可溶型補体受容体１［ＣＲ１］）、ＴＴ３０（補体受容体２［ＣＲ２］と第二経路を阻害するＣＦＨのドメインを含む融合タンパク質）、抗ＣＦＢ抗体及びその断片（例、ＴＡ１０６）、抗ＣＦＤ抗体及びその断片（例、ランパリズマブ［ＦＣＦＤ４５１４Ｓ］）、コンプスタチン及びその誘導体（例、ＰＯＴ−４［ＡＬ−７８８９８Ａ］）（Ｃ３及びＭＡＣ形成を阻害する）、ミコフェノール酸−グルコサミン結合体（Ｃ３のダウンレギュレーター）、Ｃ３阻害剤としての可溶型タンパク質又はその断片（例、ＣＲ１、崩壊促進因子［ＤＡＦ］及び膜補因子タンパク質［ＭＣＰ又はＣＤ４６］）、３Ｅ７（抗−Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂモノクローナル抗体）、抗Ｃ５抗体とその断片（例、エクリズマブ［Ｃ５及びＭＡＣ形成を阻害するもの］及びＬＦＧ３１６）、抗Ｃ５アプタマー（例、ＡＲＣ１９０５［Ｚｉｍｕｒａ（登録商標）］、Ｃ５切断の阻害剤）、他のＣ５阻害剤（例、コベルシン（Ｃｏｖｅｒｓｉｎ））、Ｃ５ａ受容体拮抗薬（例、ＪＰＥ−１３７５、ＪＳＭ−７７１７、ＰＭＸ−０２５、Ａｃ−Ｆ［ＯＰｄＣｈａＷＲ］｛ＰＭＸ−５３｝、及び抗Ｃ５ａＲ抗体とその断片［例、ニュートラジマブ］）、アポＡ−Ｉ模倣物（例、補体活性化の阻害剤であるＬ−４Ｆ）、ＣＤ５９及び糖脂質アンカーを持つ修飾型ＣＤ５９（ＭＡＣの阻害剤）、タンドスピロン（補体沈着を減少する）、亜鉛（補体活性化及びＭＡＣ沈着の阻害剤）、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１２３】
炎症はＡＭＤの発病の重要な寄与因子でもある。例えば、炎症反応はドルーゼン形成に関与し、そして、ＣＮＶを含む新血管新生を生じさせるＶＥＧＦや他の血管新生促進因子の発現をアップレギュレートする場合がある。炎症は、細胞性免疫系（例、樹状細胞）及び／又は体液性免疫系（例、補体系）によって媒介される場合がある。炎症はまた、自然免疫系の構成要素であるインフラマソームによっても媒介される場合がある。例えば、ＢｒＭ内の物質（例、リポタンパク質様粒子、脂質、場合によってはリポフスチン又はその成分［例、Ａ２Ｅ］）の蓄積はＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化することができて、慢性的な炎症反応を引き起こす。また、細胞ストレスシグナルに応答するインフラマソーム（例、ＮＬＲＰ３）の集合は、カスパーゼ（例、カスパーゼ−１）を活性化し、それにより、炎症（例、炎症誘発性インターロイキン−１βの産生を介して）と最終的には（例、ＲＰＥ細胞の）細胞死が生じる。
【０１２４】
本開示で述べた多くの物質は、それらのために記載された特性（複数可）に加えて、抗炎症特性を有する。他の抗炎症薬には、限定はされないが、ヒドロキシクロロキン、コルチコステロイド（例、フルオシノロンアセトニド及びトリアムシノロンアセトニド）、グルココルチコイド活性がほとんどないステロイド（例、アネコルタブ［酢酸アネコルタブ］）、非ステロイド性抗炎症薬（例、非選択的シクロオキシゲナーゼ［ＣＯＸ］１／ＣＯＸ−２阻害剤［例、アスピリン］及びＣＯＸ−２選択的阻害剤［例、コキシブ］）、肥満細胞安定剤、並びにインフラマソーム阻害剤が含まれる。インフラマソームの阻害剤（例、それらの集合又は機能の阻害剤）の例には、限定はされないが、ＮＬＲＰ３（ＮＡＬＰ３）阻害剤（例、インターロイキン４［ＩＬ−４］、オメガ−３脂肪酸、アントラキノン［例、クリソファノール］、セスキテルペンラクトン［例、パルテノライド］、スルホニル尿素［例、グリブリド］、トリテルペノイド［例、アジア酸］及びビニルスルホン［例、Ｂａｙ１１−７０８２］）、ＮＬＲＰ３／ＡＩＭ２阻害剤（例、ジアリールスルホニル尿素［例、ＣＰ−４５６，７７３］）、ＮＬＲＰ１阻害剤（例、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−２のループ領域、及びＢｃｌ−Ｘ［Ｌ］）、ＮＬＲＰ１Ｂ阻害剤（例、オーラノフィン）、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１２５】
コルチコステロイド（ミネラルコルチコイドを含まない）の非限定例には、ヒドロコルチゾン型（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン［コルチゾール］、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン及びチキソコルトール）、ベタメタゾン型（例、ベタメタゾン、デキサメタゾン及びフルオコルトロン）、ハロゲン化ステロイド（例、アルクロメタゾン、ベクロメタソン、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハロベタゾール［ウロベタゾール］、ハロメタゾン及びモメタゾン）、アセトニド及び関連物質（例、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド［フルドロキシクロチド］、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド及びトリアムシノロン）、カーボネート（例、プレドニカルバート）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１２６】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例には、限定はされないが、
酢酸誘導体（例、アセクロフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、スリンダク硫化物、スリンダクスルホン及びトルメチン）；
アントラニル酸誘導体（フェナメート）（例、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸及びトルフェナム酸）；
エノール酸誘導体（オキシカム）（例、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム及びテノキシカム）；
プロピオン酸誘導体（例、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン及びオキサプロジン）；
サリチル酸塩（例、ジフルニサル、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、トリサリチル酸コリンマグネシウム及びサルサレート）；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例、アプリコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、フルオロコキシブ（例、フルオロコキシブＡ〜Ｃ）、ルミラコキシブ、マバコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ（ＪＴＥ−５２２）、バルデコキシブ、４−Ｏ−メチルホノキオール、ニフルム酸、ＤｕＰ−６９７、ＣＧ１００６４９、ＧＷ４０６３８１、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５８１２５、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンスルホンアミドチオ誘導体、及びトリブルス・テレストリス（Tribulus terrestris）由来のＣＯＸ−２阻害剤）；
他の種類のＮＳＡＩＤ（例、アニリノピリジンカルボン酸（例、クロニキシン）、スルホナニリド（例、ニメスリド）、及びリポオキシゲナーゼ（例、５−ＬＯＸ）及びシクロオキシゲナーゼ（例、ＣＯＸ−２）の二重阻害剤（例、ケブラギン酸、リコフェロン、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−（Ｎ−メチルインドール−３−イル）チオフェン、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール系化合物［例、ＤＴＰＢＨＺ、ＤＴＰＩＮＨ、ＤＴＰＮＨＺ及びＤＴＰＳＡＬ］））；並びに、
その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１２７】
非中心及び中心地図状萎縮では、肥満細胞が脈絡膜中で脱顆粒して、ヒスタミンと他の炎症メディエーターを放出する。肥満細胞安定化剤は、肥満細胞脱顆粒に必須なカルシウムチャネルをブロックして、肥満細胞を安定化する。それによって、ヒスタミンと他の炎症メディエーターの放出を阻止する。肥満細胞安定化剤の例には、限定はされないが、β２−アドレナリン受容体作動薬、クロモグリシン酸、ケトチフェン、メチルキサンチン、ネドクロミル、オロパタジン、オマリズマブ、ペミロラスト、ケルセチン、トラニラスト、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。短時間作用型β２−アドレナリン作動薬の例には、限定はされないが、ビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン（イソプロテレノール）、レボサルブタモール（レバルブテロール）、オルシプレナリン（メタプロテレノール）、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール（アルブテロール）、テルブタリン、並びに、その類似体、誘導体、及び塩が含まれる。長時間作用型β２−アドレナリン作動薬の非限定例には、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。超長時間作用型β２−アドレナリン作動薬の例には、限定はされないが、カルモテロール、インダカテロール、ミルベテロール、オロダテロール、ビランテロール、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１２８】
要約すると、抗炎症薬の例には、限定はされないが、ヒドロキシクロロキン、抗アミロイド剤、抗酸化剤、アポリポプロテイン模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及びアポＥ模倣物）、Ｃ反応性タンパク質阻害剤、補体阻害剤、インフラマソーム阻害剤、神経保護剤（例、酢酸グラチラマー）、コルチコステロイド、グルココルチコイド活性がほとんどないステロイド（例、アネコルタブ）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、肥満細胞安定化剤、シクロペンテノンプロスタグランジン、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬）、及び免疫抑制剤が含まれる。
【０１２９】
萎縮型ＡＭＤ及び／又は新生血管型ＡＭＤを治療するのに使用可能な他の治療薬には、免疫抑制剤が含まれる。免疫抑制剤は、抗炎症性を有している場合がある。免疫抑制剤の例には、限定はされないが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）シグナル伝達、産生又は分泌の阻害剤（例、ＩＬ−２受容体αサブユニットの拮抗薬［例、バシリキシマブ及びダクリズマブ］、ｍＴＯＲ阻害剤［例、ラパマイシン（シロリムス）、デフォロリムス（リダフォロリムス）、エベロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス（ビオリムスＡ９）及びゾタロリムス］、及びカルシニューリン阻害剤［例、シクロスポリン、ピメクロリムス、タクロリムス］）及び腫瘍壊死因子（例、ＴＮＦ−α）の阻害剤（例、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ及びインフリキシマブ）が含まれる。免疫抑制剤の使用の潜在的利点の非限定例としては、免疫抑制剤は、新生血管型ＡＭＤの治療において、抗血管新生薬の投与回数又は頻度（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬の注射回数又は頻度）を減らすことができる。
【０１３０】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質を分解し、細胞移動（分散及び接着）、細胞増殖、細胞分化、血管新生及びアポトーシスに重要な役割を果たす。例えば、ＡＭＤが進行期へと進行するに従って、ＭＭＰのレベルの上昇によって、ブルッフ膜（ＢｒＭ）、ＥＣＭ及び脈絡膜の一部が分解する場合がある。内皮細胞は、ＥＣＭに沿って損傷部位に移動し、増殖し、内皮管を形成し、そして、脈絡膜中の毛細血管から生じて破損ＢｒＭを通して成長する新規血管へと成熟する。さらにまた、ＢｒＭの破損は、内皮細胞がＲＰＥ−ＢＬ下腔中に移動して、漏れ易く曲がりくねった未熟な血管を形成し、網膜下腔中に広がる可能性がある。その最終結果は（ＣＮＶを含む）新血管新生と新生血管型ＡＭＤの発症である。ＭＭＰはまた、細胞表面受容体のペプチド結合を切断し、アポトーシス促進リガンド（例、ＦＡＳ）を放出させる。ＭＭＰ阻害剤を使用して、例えば、血管新生とアポトーシスを阻害することができ、そして、（１、２及び／又は３型新血管新生を含む）新生血管型ＡＭＤ又は（非中心及び／又は中心地図状萎縮を含む）萎縮型ＡＭＤが治療可能となる。例えば、ドキシサイクリンは光受容体細胞の消失を減少させる。ＭＭＰ阻害剤の非限定例には、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（例、ＴＩＭＰ１、２、３及び４）、テトラサイクリン（例、ドキシサイクリン、インサイクリニド及びミノサイクリン）、ジクロロメチレンジホスホン酸、バチマスタット、シペマスタット、イロマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、レビマスタット、タノマタスタット、ＡＢＴ−７７０、ＭＭＩ−１６６、ＭＭＩ−２７０、Ｒｏ２８−２６５３、ＲＳ−１３０８３０、ＣＡＳ登録番号：（ＣＲＮ）２３９７９６−９７−５、ＣＲＮ４２０１２１−８４−２、ＣＲＮ５４４６７８−８５−５、ＣＲＮ５５６０５２−３０−３、ＣＲＮ５８２３１１−８１−７、ＣＲＮ８４８７７３−４３−３、ＣＲＮ８６８３６８−３０−３、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１３１】
ＭＭＰ阻害剤に替えて、又は、それに加えて、他の種類の細胞移動阻害剤が利用可能である。例えば、ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤（ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２阻害剤を含む）は、新血管新生の初期における内皮細胞移動を含む細胞移動を阻止する。ＲＯＣＫ阻害剤の例には、限定はされないが、ファスジル、ネタルスジル、リパスジル、ＧＳＫ−４２９２８６Ａ、ＲＫＩ−１４４７、Ｙ−２７６３２及びＹ−３０１４１が含まれる。
【０１３２】
いくつかの状況では、ＭＭＰ阻害剤ではなくＭＭＰ活性化剤の使用が望ましい場合もある。ＢｒＭでは、ＭＭＰとＴＩＭＰによって媒介される定常的ターンオーバーが起こる。ＢｒＭは加齢に伴い進行的に肥厚する。これは、ＴＩＭＰレベルが上昇し、その結果、ＥＣＭのターンオーバーが減少することも一因である。加齢に伴うＢｒＭ中のＥＣＭの肥厚によって、ＲＰＥによって分泌されるリポタンパク質がＢｒＭで保持されて、最終的には、ＢＬｉｎＤとドルーゼンの形成を導く場合がある。高脂質ＢＬｉｎＤと基底膜沈着物（ＢｌａｍＤ；肥厚したＲＰＥ−ＢＬ中の過剰細胞外マトリックス）の沈着は、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間の拡散距離を長くする。ＭＭＰ活性化剤を使用すると、ＢｒＭのターンオーバーがより大きくなり、ＢｒＭの厚さを薄くすることができるが、ＢｒＭは非常に分解され易いので、ＢｒＭを通して新規血管が成長できるほどではない。ＭＭＰ活性化剤の例には、限定はされないが、バシギン（細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼ誘導剤［ＥＭＭＰＲＩＮ］又はＣＤ１４７）、コンカナバリンＡ、サイトカラシンＤ、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。同様に、マトリックスメタロプロテイナーゼは、ＢｒＭ上にあるＢＬａｍＤの厚さを減らすために採用してもよい。
【０１３３】
血管新生は、新血管新生の基礎となるメカニズム（１、２及び３型を含む）であり、ＡＭＤの進行期に発生し、治療せずに放置すると、新生血管型ＡＭＤ及び重度の視力喪失を引き起こす。新生血管型ＡＭＤは、脈絡膜、ＲＰＥ−ＢＬ下腔、網膜下腔及び神経網膜中の血管成長と液漏れを特徴とする。血管からの漏れは、新規血管の成長よりも新生血管型ＡＭＤに関連する視力喪失の原因となる場合がある。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、新生血管型ＡＭＤの発病に非常に重要である。ＶＥＧＦは、強力な分泌型内皮細胞分裂促進因子であって、内皮細胞の移動と増殖を刺激して、新規血管の透過性を増加させる。その結果、それら血管から体液、血液及びタンパク質の漏れが生じる。また、ＶＥＧＦはＭＭＰのレベルを増加させ、それによって、ＥＣＭがさらに分解する。その上、ＶＥＧＦは炎症反応を増強する。しかしながら、ＶＥＧＦ又はその受容体は、抗血管新生薬の唯一の潜在的な標的ではない。例えば、インテグリン阻害剤（例、ＡＬＧ−１００１）を使用して、受容体型チロシンキナーゼに結合するインテグリンを標的化することによって、新規血管の生成と成長が阻害され、血管の透過性（漏れ）が減少する。血管新生はまた、他の標的を阻害することを通して阻害可能であり、その標的には、限定はされないが、キナーゼ（例、受容体型チロシンキナーゼなどのチロシンキナーゼ）及びホスファターゼ（例、受容体型チロシンホスファターゼなどのチロシンホスファターゼ）が含まれる。
【０１３４】
抗血管新生薬を使用して、（１、２及び３型を含む）新血管新生を阻止又は減少させ、そして、血管の透過性／漏れを減らすことができる。例えば、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）は、眼からＶＥＧＦを除去し、それによって、網膜の裏の損傷性血管の形成を阻害する。抗血管新生薬の非限定例には、ＶＥＧＦの阻害剤（例、スクアラミン、ＰＡＮ−９０８０６、抗ＶＥＧＦ抗体及びその断片（例、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］、ラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］）、ＥＳＢＡ１００８及びＥＳＢＡ９０３、抗ＶＥＧＦアプタマー（例、ペガプタニブ［ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）］）、抗ＶＥＧＦ設計アンキリンリピートタンパク質［ＤＡＲＰｉｎ］（例、アビシパールペゴル［ＡＧＮ−１５０９９８又はＭＰ０１１２］）、可溶性ＶＥＧＦＲ［例、ＶＥＧＦＲ１］、及び１つ以上のＶＥＧＦＲ［例、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２］の１つ以上の細胞外ドメインを含む可溶性融合タンパク質（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］及びコンバーセプト））、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）の阻害剤（例、アキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、Ｘ−８２、ＰＦ−３３７２１０、イソキサントフモール、及び抗ＶＥＧＦＲ抗体及びその断片）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）の阻害剤（例、スクアラミン、抗ＰＤＧＦアプタマー（例、Ｅ１００３０［ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標）］）、抗ＰＤＧＦ抗体及びその断片、及び可溶性ＰＤＧＦＲ）又はその受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害剤（例、アキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、Ｘ−８２、及び抗ＰＤＧＦＲ抗体及びその断片［例、ＲＥＧＮ２１７６−３］）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の阻害剤（例、スクアラミン、抗ＦＧＦ抗体及びその断片、抗ＦＧＦアプタマー及び可溶性ＦＧＦＲ）又はその受容体（ＦＧＦＲ）の阻害剤（例、抗ＦＧＦＲ抗体及びその断片）、アンジオポエチンの阻害剤（例、抗アンジオポエチン抗体及びそのフラグメント（例、ネスバクマブ［ＲＥＧＮ９１０］及びＲＥＧＮ９１０−３）、及び可溶性アンジオポエチン受容体）又はその受容体の阻害剤（例、アンジオポエチン受容体に対する抗体及びその断片）、インテグリンの阻害剤（例、ＡＬＧ−１００１、ＪＳＭ−６４２７、及び抗インテグリン抗体及びその断片）、アネコルタブ（酢酸アネコルタブ）、アンジオスタチン（例、アンジオスタチンＫ１−３）、αＶβ３阻害剤（例、エタラシズマブ）、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＬ−５Ｆ）、ベルベリン、ブレオマイシン、ボレリジン、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来血管新生阻害剤（例、コンドロモジュリンＩ及びトロポニンＩ）、カスタノスペルミン、ＣＭ１０１、補体系の阻害剤、シクロプロペン脂肪酸（例、ステルクリン酸）、α−ジフルオロメチルオルニチン、エンドスタチン、エベロリムス、フマギリン、ゲニステイン、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、インターロイキン−１８、イトラコナゾール、リノミド、ＭＭＰ阻害剤、２−メトキシエストラジオール、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、血小板因子−４、ＰＰＡＲ−α作動薬（例、フィブラート系薬剤）、ＰＰＡＲ−γ作動薬（例、チアゾリジンジオン）、プロラクチン、抗血管新生ｓｉＲＮＡ、スフィンゴシン−１−リン酸阻害剤（例、ソネプシズマブ）、スクアレン、スタウロスポリン、血管新生抑制ステロイド（例、テトラヒドロコルチゾール）とヘパリン、スチルベノイド、スラミン、ＳＵ５４１６、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド及びその誘導体（例、レナリドマイド及びポマリドマイド）、チアベンダゾール、トロンボスポンジン（例えば、トロンボスポンジン１）、ＴＮＰ−４７０、トラニラスト、ウィタフェリンＡ、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１３５】
一又は複数の抗血管新生薬を適切な時に投与して、重度の視力喪失に繋がる場合がある病態の発症リスクを予防又は減少させてもよい。ある実施形態では、一又は複数の抗血管新生薬を、瘢痕形成（繊維症）が起こる前に、その十分な量で投与する。
【０１３６】
本明細書中に記載される抗血管新生薬は別の有益な特性を有している場合がある。例えば、抗ＰＤＧＦアプタマーＥ１００３０はまた、網膜下繊維症（新生血管型ＡＭＤ患者の約１０〜１５％で中心視力喪失に繋がる場合がある）を減少させることによって抗繊維症作用を有する場合がある。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、血管新生の互いに異なるメカニズムを標的とする二以上の抗血管新生薬を使用して、（１、２及び３型を含む）新血管新生を阻害し、血管の透過性／漏れを減少させ、そして、新生血管型ＡＭＤを治療する。ある実施形態では、二以上の抗血管新生薬は抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬（例、アフリベルセプト、ベバシズマブ又はラニビズマブ）と血管新生の異なるメカニズムを標的とする薬剤とを含む。いくつかの実施形態では、二以上の抗血管新生薬は、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬と抗ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ薬（例、ベバシズマブ若しくはラニビズマブとＥ１００３０、又はアフリベルセプトとＲＥＧＮ２１７６−３）を含む。Ｅ１００３０はＰＤＧＦ−Ｂが周皮細胞の天然受容体に結合するのを阻止して、周皮細胞が新規形成された異常な血管から剥がされる。保護されない状態だと、内皮細胞は抗ＶＥＧＦ薬の作用に非常に感受性がある。周皮細胞を剥がすこの能力のために、Ｅ１００３０は、疾患過程の少し後期において、未熟血管とより成熟した血管の両方に作用を有する場合がある。さらなる実施形態では、二以上の抗血管新生薬は、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬と抗アンジオポエチン／アンジオポエチン受容体薬（例、アフリベルセプトとネスバクマブ又はＲＥＧＮ９１０−３）を含む。
【０１３８】
代替的には、血管新生の異なるメカニズムを標的とする一つの抗血管新生薬を採用して、例えば、新生血管型ＡＭＤを治療してもよい。例えば、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲとＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲを標的とする二特異性抗体若しくはＤＡＲＰｉｎ、又は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲとアンジオポエチン／アンジオポエチン受容体を標的とする二特異性抗体若しくはＤＡＲＰｉｎが使用可能である。
【０１３９】
ＡＭＤはまた、他の種類の療法（例、レーザー光凝固療法（ＬＰＴ）、光線力学療法（ＰＤＴ）、放射線療法（ＲＴ））を用いて治療可能である。ＬＰＴは、例えば、アルゴン（Ａｒ）レーザー、マイクロパルスレーザー若しくはナノ秒レーザー、又はその任意の組み合わせを使用し、そして、萎縮型ＡＭＤ又は新生血管型ＡＭＤの患者のドルーゼンを減少又は除去することができる。レーザー手術を採用して、眼内の異常血管を破壊することもできるが、異常血管の成長が広すぎず、その異常血管が中心窩に近すぎない場合は、レーザー手術が一般的に適している。ＰＤＴは、特定波長の光によって活性化されて正常細胞ではなく標的細胞を損傷する化合物（例、ベルテポルフィン）と組み合わせてレーザーを利用する。任意ではあるが、ＰＤＴにおいてステロイドを投与してもよい。ＰＤＴは、ポリープ状新生血管症（アジア人に最も頻繁にみられる型の新血管新生）を治療するためによく用いられる。ＲＴの例には、限定はされないが、外部ビーム照射、焦点放射線放射（例、硝子体内、経硝子体又は経瞳孔送達を介する）（例、１５Ｇｙ又は２４Ｇｙの線量でのストロンチウム９０［９０Ｓｒ］Ｘ線の硝子体経由送達）、及び抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬と組み合わせる放射線照射（例、ベバシズマブと組み合わせた２４Ｇｙの単一線量での９０ＳｒＸ線、又はラニビズマブと組み合わせた１６ＧｙＸ線の経硝子体送達）が含まれる。ＰＤＴ又はＲＴを提供して、新生血管型ＡＭＤ患者の新血管新生（例、ＣＮＶ）を減らし、そして、視力喪失を制限するか、又は、視力を向上することができる。いくつかの実施形態では、ＬＰＴ、ＰＤＴ若しくはＲＴ、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬）を用いた治療に十分に反応しない新生血管型ＡＭＤ患者に提供する。
【０１４０】
さらにまた、細胞置換療法及び幹細胞ベースの療法（例、幹細胞由来網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞）がＡＭＤを治療するために採用可能である。説明的例として、アポリポプロテイン模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＲＰＥ細胞置換と組み合わせて使用して、例えば、中心地図状萎縮と新生血管型ＡＭＤとを含む進行期ＡＭＤを治療することができる。ＲＰＥ細胞は、ＲＰＥ−ＢＬ下腔中やＢｒＭ上に広がった脂質沈着の結果、萎縮し、死滅する場合がある。ＲＰＥ−ＢＬ下腔やＢｒＭから脂質沈着物を除去することによって、ＢｒＭ構造と機能が正常化し、そして、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間で流入する微小栄養素（ビタミンＡを含む）と流出する廃棄物の輸送が改善し、それによって、ＲＰＥ細胞の健全性が改善する。従って、進行期のＡＭＤ患者は、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いてまず治療し、その後、ＲＰＥ細胞置換（例、例えば網膜下腔内への一若しくは複数の注射又は移植を介して）を受ける。ＲＰＥ細胞は、例えば、幹細胞（例、ヒト胚性幹細胞［ｈＥＳＣ］、ヒト神経幹細胞［ｈＮＳＣ］、骨髄幹細胞及び人工多能性幹細胞［ｉＰＳＣ］（自家幹細胞を含む））に由来するＲＰＥ細胞又は完全な厚さの網膜を移行して得られたＲＰＥ細胞であってもよい。アポ模倣物による眼の脂質沈着物の除去は、有益な効果（例、局所的炎症、酸化ストレス及び補体活性化の減少）を導くことができ、それは、ＲＰＥ細胞の萎縮と死を予防又は防止するのを助ける場合がある。
【０１４１】
ＲＰＥ細胞置換療法の例として、ＲＰＥ細胞はポリマー又は他の適切な担体材料上のシートとして導入することができ、これにより細胞が残りの光受容体細胞と組み合わされて、他の機能の中でも特に重要な貪食作用及びビタミンＡ輸送機能を再開することができる。脂質排除アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、ＢｒＭを横切って流入する栄養素と流出する廃棄物の輸送を向上し、それによって、周辺領域における細胞の健全性を改善する。任意ではあるが、ＢｒＭ上にある基底膜沈着物（ＢＬａｍＤ）の厚さを減らす薬剤（例、マトリックスメタロプロテイナーゼ）と組み合わせることによって、アポ模倣物は、脈絡毛細管板から移植基材までの排除経路の恩恵を受けるＲＰＥ細胞シートに適した移植床の調製に役立つ。
【０１４２】
ＲＰＥ細胞置換療法の別の例としては、細胞を非外科的方法によって眼内に導入する場合がある。骨髄細胞は、ＲＰＥ層上に住まわせたり、未変性のＲＰＥ細胞に囲まれた所に持っていったりすることで再プログラム化することができる。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、任意ではあるが、ＢｒＭ上にあるＢＬａｍＤの厚さを減らす薬剤（例、マトリックスメタロプロテイナーゼ）と組み合わせて、ＢｒＭを横切って流入する栄養素と流出する廃棄物の輸送を増加させ、それによって、ＲＰＥ層中の細胞の健全性を改善する。
【０１４３】
ＲＰＥ若返りも実施可能である。例えば、遊離浮遊細胞（例、臍帯細胞）を注入して、既存細胞（例、神経細胞及びＲＰＥ細胞）に対して栄養サポートを提供することができる。脂質排除アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、ＢｒＭを横切って流入する栄養素と流出する廃棄物の輸送を向上させ、それによって、脈絡膜流域中の細胞の健全性を改善する。任意ではあるが、ＢｒＭ上にあるＢＬａｍＤの厚さを減らす薬剤（例、マトリックスメタロプロテイナーゼ）と組み合わせることで、アポ模倣物は、注入された細胞に適する拡散床の調製に役立つ。
【０１４４】
また、ＡＭＤは脈絡毛細管板に対する細胞置換療法によっても治療可能である。例えば、脈絡毛細管板内皮は、幹細胞由来脈絡毛細管板内皮細胞で置換可能である。
【０１４５】
脈絡毛細管板の血管の抜け落ち／消失及び脈絡膜の血流の減少は、ＡＭＤ発病の初期に起こる場合がある。初期ＡＭＤでは、脈絡毛細管板の血管密度はＲＰＥ−ＢＬ下沈着物（例、ドルーゼン及びＢＬｉｎＤ）の密度と逆相関し、そして、「ゴースト」血管（以前健康であった毛細血管の遺物）の数はＲＰＥ−ＢＬ下沈着物の密度と正に相関する。血管内皮細胞の消失は、補体系の活性化や脈絡毛細管板内のＭＡＣ形成が原因で起こる場合があり、補体阻害剤（例、ＭＡＣ形成、沈着又は機能の阻害剤）を使用することによって阻害可能である。内皮機能不全の原因は：１）一酸化窒素量の低下（それは、ジメチルアルギニン（Ｌ−アルギニン刺激による一酸化窒素合成と干渉する）のレベルが高いことに起因する場合があり、そして、一酸化窒素レベルを増加させる薬剤（例、一酸化窒素合成刺激剤又はジメチルアルギニン形成阻害剤）の使用によって補正可能）；２）活性酸素種の増加（それは、一酸化窒素合成と活性を障害する可能性があり、抗酸化剤（例、活性酸素種捕捉剤）の使用によって阻害可能）；及び、３）炎症発症（それは、内皮炎症発症を阻害する薬剤（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｒｅｖ−Ｄ−４Ｆ））によって阻害可能）である可能性がある。脈絡膜の血流（ＣＢＦ）の減少は、ＣＢＦを増加させる薬剤（例、ＣＢＦ促進剤（例、ＭＣ−１１０１）又は血管拡張剤（例、過分極媒介［カルシウムチャネル遮断剤（例、アデノシン）］、ｃＡＭＰ媒介［例、プロスタサイクリン］、ｃＧＭＰ媒介［例、一酸化窒素］、ホスホジエステラーゼ［ＰＤＥ］の阻害剤［例、モキサベリン又はシルデナフィル｛ＰＤＥ５阻害剤｝］、又は平滑筋の収縮を引き起こす補体ポリペプチド［例、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ及びＣ５ａ］の阻害剤）を使用することによって改善する場合がある。ＣＢＦを増加させるとＢｒＭの破裂が予防可能となる。血管喪失及び／又はＣＢＦ減少を治療するために、内皮の健全性及び／又は眼の血管系の血流を保持又は改善する一又は複数の治療薬（本明細書中に記載される治療薬を含む）は、少なくとも初期ＡＭＤで投与可能である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、アポリポプロテイン模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］及び／又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］）を、ＡＭＤを治療するために一又は複数の追加的治療薬と合わせて使用する。ある実施形態では、アポ模倣物と一又は複数の追加的治療薬は、相乗効果を有する。
【０１４７】
ＶＩ．アポリポプロテイン模倣物と抗血管新生薬を用いるＡＭＤの治療
本開示のいくつかの実施形態は、ＡＭＤ治療方法であって、治療を必要とする被験体に治療有効量のアポリポプロテイン（アポ）模倣物と治療有効量の抗血管新生薬を投与する工程を含み、前記アポ模倣物が、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの用量、又は、約６か月の期間に亘って約０．５若しくは１ｍｇ〜約１０ｍｇの総用量で眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される場合もあるし、そうでない場合もある、方法に関する。第ＩＶ章や本明細書中の他の箇所に記載された、アポリポプロテイン模倣物を用いるＡＭＤの治療に関する全ての実施形態は、また、アポ模倣物と抗血管新生薬とを用いるＡＭＤの治療にも応用される。
【０１４８】
アポＡ−Ｉ模倣物とアポＥ模倣物を含むアポリポプロテイン模倣物の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、アポ模倣物はアポＡ−Ｉ模倣物を含む、又は、である。ある実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物は４Ｆ又はその変異体若しくは塩（例、酢酸塩）を含む、又は、である。いくつかの実施形態では、４Ｆの全てのアミノ酸残基がＬ体である（Ｌ−４Ｆ）。他の実施形態では、４Ｆの一若しくは複数の又は全てのアミノ酸残基がＤ体である（例、全てのアミノ酸残基がＤ体であるＤ−４Ｆ）。４ＦはＮ末端に保護基（例、アシル基（例、アセチル基））及び／又はＣ末端に保護基（例、アミド基（例、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２））を有していてもよい。ある実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物は構造Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２（配列番号：１３）を有するＬ−４Ｆを含む、又は、である。さらなる実施形態では、アポ模倣物はアポＥ模倣物を含む、又は、である。ある実施形態では、アポＥ模倣物はＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩を含む、又は、である。
【０１４９】
抗血管新生薬の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、血管内皮増殖因子（その例には、限定はされないが、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ及び胎盤増殖因子（ＰＧＦ）が含まれる）の作用を阻害する薬剤（抗ＶＥＧＦ薬）を含む、又は、である。抗ＶＥＧＦ薬の非限定例には、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。ある実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬は、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））若しくはラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを含む、又は、である。さらなる実施形態では、抗血管新生薬は、血小板由来増殖因子（その例には、限定はされないが、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ及びＰＤＧＦ−Ａ／Ｂが含まれる）の作用を阻害する薬剤（抗ＰＤＧＦ薬）を含む、又は、である。抗ＰＤＧＦ薬の非限定例には、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。ある実施形態では、抗ＰＤＧＦ薬はＥ１００３０（ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標））を含む、又は、である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬の従来の又は推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、及び／又は、従来の又は推奨される用量よりも低い用量で抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与する。その際、アポ模倣物を、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの用量で、又は、約６か月の期間に亘り約０．５若しくは１ｍｇ〜約１０ｍｇの総用量で局所投与する場合もあるし、そうでない場合もある。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬の従来の又は推奨される投薬頻度より少なくとも約１．５、２、３、４、５又は６（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で（例、硝子体内注射によって）抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与する。ある実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を、２、３、４、５又は６か月ごとに一度（例、硝子体内注射によって）眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に局所投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療は、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が投与される合計回数（例、合計注射回数）を減らす。ある実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を、約２０、１８、１５、１２又は１０回以下（例、硝子体内注射によって）投与する。別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬の従来の又は推奨される用量より少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％少ない用量で（例、硝子体内注射によって）抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与する。
【０１５１】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）とを用いるＡＭＤ治療は、相乗効果を有する場合がある。例えば、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）を用いる治療は、抗血管新生薬の薬効を増強する可能性があり、その逆もまた同様である。例として、Ｌ−４Ｆは、ブルッフ膜（ＢｒＭ）から脂質沈着物を顕著に減らし、ＢｒＭを正常又はより健全な状態へと構造的にリモデリングし、それによって、１及び２型新血管新生（ＮＶ）において、脈絡膜からＢｒＭを通ってＲＰＥ−ＢＬ下腔と網膜下腔内へと成長する新規血管の侵入へのＢｒＭの感受性を減少させる。別の例では、重要なＮＶ刺激である炎症を（例えば、補体系の活性化の阻害及び炎症促進性酸化脂質の形成の阻害を介して）減少させるＬ−４Ｆの能力によって、抗血管新生薬の（例、注射による）投与必要回数及び／又は投与量を減らすことができる。アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）と抗血管新生薬との間の相乗作用は、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬の従来の又は推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、及び／又は、従来の又は推奨される用量よりも低い用量で、例えば、抗血管新生薬を投与することを可能とするが、必須ではない。
【０１５２】
より低い用量の抗血管新生薬の投与は利益（例、副作用が少ないことに起因するより良好な安全性プロフィール）を有する場合がある。抗血管新生薬の（例、硝子体内注射による）投与頻度がより低いことはまた、実施される侵襲性処置がより少ないことに起因する、より大きい／良好な患者の快適さ、利便性、コンプライアンス及び健康などの利益がある場合もある。頻回投与は、医療提供者と患者の両方にとって負担になる場合があるのは、検査、モニタリング及び治療のための通院が頻繁になるからである。さらにまた、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）は、繰り返して使用すると効きが悪くなる場合がある（タキフィラキシーとして知られる現象）。その上、硝子体内注射のリスクには、眼圧の上昇、細菌性及び無菌眼内炎、白内障形成、出血及び網膜剥離が含まれ、そして、注射を繰り返すことによって網膜が薄くなり、地図状萎縮が起こる場合がある。
【０１５３】
ある実施形態では、抗血管新生薬はアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））を含む、又は、であり、そして、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下で最初の３か月の間１か月に一度２ｍｇの投与後２か月に一度硝子体内注射により投与される２ｍｇのアフリベルセプトの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約１〜１．５ｍｇ又は１．５〜２ｍｇの用量で投与後に、３、４、５又は６か月ごとに一度約１〜１．５ｍｇ又は１．５〜２ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）アフリベルセプトを投与する。アフリベルセプトの硝子体内半減期は約９．０日と推定されている。
【０１５４】
他の実施形態では、抗血管新生薬はアフリベルセプトを含む、又は、であり、そして、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下でのアフリベルセプトの従来の又は推奨される投薬頻度と実質的に同様であるか又は同じ頻度で、約１〜１．２５ｍｇ、１．２５〜１．５ｍｇ又は１．５〜１．７５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）アフリベルセプトを投与する。
【０１５５】
さらなる実施形態では、抗血管新生薬はラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））を含む、又は、であり、そして、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される０．５ｍｇのラニビズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約０．２〜０．３ｍｇ、０．３〜０．４ｍｇ又は０．４〜０．５ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約０．２〜０．３ｍｇ、０．３〜０．４ｍｇ又は０．４〜０．５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）ラニビズマブを投与する。ラニビズマブの硝子体内半減期は約７．１日と推定されている。
【０１５６】
他の実施形態では、抗血管新生薬はラニビズマブを含む、又は、であり、そして、１か月に一度約０．２〜０．３ｍｇ又は０．３〜０．４ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）ラニビズマブを投与する。
【０１５７】
別の実施形態では、抗血管新生薬はベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））を含む、又は、であり、そして、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される約１．２５ｍｇのＡＭＤ治療用ベバシズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ又は１〜１．２５ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ又は１〜１．２５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）ベバシズマブを投与する。ベバシズマブの硝子体内半減期は約９．８日と推定されている。
【０１５８】
他の実施形態では、抗血管新生薬はベバシズマブを含む、又は、であり、そして、１か月に一度約０．５〜０．７５ｍｇ又は０．７５〜１ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）ベバシズマブを投与する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を用いる治療の期間／長さは、約３６、３０、２４、１８又は１２か月以内である。ある実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を用いる治療の長さは、約２４、１８又は１２か月以内である。さらなる実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を用いる治療の長さは、約６〜１２、１２〜１８又は１８〜２４か月である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与して、１、２及び３型新血管新生（ＮＶ）を含み、そして、新血管新生活性化の兆候が存在する場合を含む、新生血管型（ウエット型）ＡＭＤを治療するか、又は、その進行を遅らせる。ＲＰＥ−ＢＬ下、網膜下又は網膜内の液の存在（新血管新生の活性化と新規血管からの液漏れを意味する）は、ＯＣＴフルオレセイン血管造影法などの手法によって検出可能である。ある実施形態では、網膜下又は網膜内に液の存在が検出される場合に抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与する。ＲＰＥ−ＢＬ下液が検出される場合にも抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が利用可能である。しかしながら、ＲＰＥ−ＢＬ下液により引き起こされる色素上皮剥離は比較的長期間安定状態にある場合があり、抗血管新生療法を必要としない場合もある。さらなる実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）をＡＭＤの少なくとも進行期に投与して、新生血管型ＡＭＤを予防、その発症を遅延、又は、その進行を遅らせる。ある実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を、より低頻度で、及び／又は、より低用量で（例、硝子体内注射によって）投与して、新生血管型ＡＭＤを治療又はその進行を遅らせるというよりはむしろ、新生血管型ＡＭＤを予防、その発症を遅延、又は、その進行を遅らせる。
【０１６１】
アポ模倣物に関して、ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３〜１．５ｍｇ、０．１〜０．５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ、１〜１．５ｍｇ、０．１〜０．３ｍｇ、０．３〜０．５ｍｇ、０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ、１〜１．２５ｍｇ又は１．２５〜１．５ｍｇ（例、約０．１〜０．５ｍｇ又は０．５〜１ｍｇ）の用量で（例、硝子体内注射によって）眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に局所投与する。アポ模倣物は、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約２ｍｇまで又はそれ以上などのように、一回の投与当たり１．５ｍｇより多い用量で局所投与可能でもある。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約６か月の期間に亘って（そこでは、アポ模倣物を用いる治療の期間／長さは、例えば、約６〜１２、１２〜１８又は１８〜２４か月以上である場合がある）約０．５若しくは１〜１０ｍｇ、０．５若しくは１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、０．５若しくは１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ又は７．５〜１０ｍｇ（例、約０．５〜３ｍｇ又は３〜５ｍｇ）の総用量で（例、硝子体内注射によって、又は、徐放性組成物を介して）局所投与する。アポ模倣物はまた、約６か月間に亘って約１５ｍｇまで又はそれ以上などのように、約６か月間に亘って１０ｍｇより多い総用量で局所投与可能である。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、アポ模倣物を用いる治療計画全部／全体に対して、約１若しくは２〜２０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．５ｍｇ、又は１７．５〜２０ｍｇ（例、約１〜５ｍｇ又は５〜１０ｍｇ）の総用量で局所投与する。アポ模倣物はまた、治療計画全体に対して約２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇまで又はそれ以上などのように、治療計画全体に対して２０ｍｇより多い総用量で局所投与可能である。
【０１６２】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する実施形態では、一回の投与当たりの用量、約６か月の期間に亘る総用量、及び治療計画全体に対する総用量は、ある実施形態では投与される一つの眼当たりであり、他の実施形態では両方の眼に対するものである。血液系は、片方の眼内又は中に局所投与（例、注射）した幾分かの量（例、治療有効量）のアポ模倣物が他方の眼に流通するのを可能にする場合がある。その場合には、（病気の症状が軽い場合がある）他方の眼を考慮して、アポ模倣物の用量が任意ではあるが調整（例、増加）可能である。それにより、他方の眼内又は中にアポ模倣物をさらに投与（例、注射）することなしに、同時にそのアポ模倣物で両方の眼を治療可能にする場合もある。例えば、硝子体内に注射したアポ模倣物は、血液網膜障壁を越えて二つの標的領域（ＲＰＥ−ＢＬ下腔とブルッフ膜）に到達することができる。そして、そこからアポ模倣物は脈絡毛細管板に入り、最終的にはもう片方の非投与側の眼に入る場合がある。理論に拘束されることを意図してはいないが、幾分かの量のアポ模倣物は、（線維柱帯網と血液系に流入するシュレム管とを介して排出される）房水を介してもう片方の非投与側の眼に入る場合がある。従って、いくつかの実施形態は、ＡＭＤ治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量のアポ模倣物と治療有効量の抗血管新生薬とを投与する工程を含み、前記アポ模倣物が片方の眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に局所投与されて、両方の眼に治療効果を有する方法に関する。
【０１６３】
別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、１か月（４週間）に一度又は１．５か月（６週間）に一度（例、硝子体内注射により）局所投与する。他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、２か月（８週間）に一度、２．５か月（１０週間）に一度又は３か月（１２週間）に一度（例、硝子体内注射により）局所投与する。さらに他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、４、５又は６か月に一度（例、硝子体内注射により、又は、徐放性組成物を介して）局所投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、合計約１５回以下、１２回以下、９回以下、６回以下又は３回以下（例、３〜６回又は７〜１０回）の投与（例、注射）で局所投与する。アポ模倣物はまた、合計約２０回まで又はそれ以上の投与（例、注射）などのように、合計１５回より多い投与（例、注射）で局所投与可能である。アポ模倣物を眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する実施形態では、投与頻度と合計投与（例、注射）回数は、ある実施形態では投与される眼ごとであり、他の実施形態では両方の眼ごと（なぜなら、アポ模倣物はもう片方の非投与側の眼にも治療効果がある場合もあるから）である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与して、１、２、及び３型ＮＶを含む新生血管型ＡＭＤを治療するか若しくはその進行を遅らせる。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与して、中心地図状萎縮（ＧＡ）を治療するか若しくはその進行を遅らせるか、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを予防するか若しくはその発症を遅延させる。別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与して、非中心ＧＡを治療するか若しくはその進行を遅らせるか、及び／又は、中心ＧＡ及び／又は新生血管型ＡＭＤを予防するか若しくはその発症を遅延させる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］、及び／又は、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する。局所投与の可能な経路、部位及び手段は、本明細書中の他の箇所に記載されている。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］、及び／又は、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、網膜下又はテノン嚢下移植）によって投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）とを、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］、及び／又は、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を、徐放性組成物を介して投与する。徐放性組成物の非限定例には、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。
【０１６６】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、治療の初期にある眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与し、その後、アポ模倣物を全身投与する。非限定例としてではあるが、アポ模倣物の初期投与（複数可）（例、最初の一回目から五回目の投与）は、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）を介して局所性なものであり、その後のアポ模倣物の引き続く投与（複数可）は、例えば、経口、非経口（例、皮下、筋肉内若しくは静脈内）、又は局所（例、鼻腔内若しくは肺）などの全身性のものである場合がある。他の実施形態では、アポ模倣物を局所性のみで投与する。また別の実施形態では、アポ模倣物を全身性のみで投与する。
【０１６７】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ又はその変異体若しくは塩）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩）］と抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬（例、アフリベルセプト、ベバシズマブ及び／又はラニビズマブ））は、同じ医薬組成物又は別々の医薬組成物（組成物はさらに一又は複数の医薬的に許容可能な賦形剤又は担体を含む）を介して投与可能である。アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）と抗血管新生薬とを同じ組成物を介して投与する場合、そのような組成物は、事前に調製することができ、又は、アポ模倣物と抗血管新生薬とを製剤が（例、注射によって）投与される少し前又は直前に同一製剤中にアポ模倣物と抗血管新生薬とを合剤化することによって調製することができる。アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）と抗血管新生薬とを同じ組成物で投与すると、治療薬を別々に投与することと比較して潜在的に侵襲性処置（例、硝子体内注射）に患者が供される回数が減る。このことは、実施される侵襲性処置がより少ないことに起因する患者のコンプライアンス及び健康の向上などの利益がある場合がある。
【０１６８】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物（それが抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を含むか否かに関わらず）は、その合計量に相対的な重量又はモル量で、約７５〜９５％（例、約９０％）のアポ模倣物（複数可）と約５〜２５％（例、約１０％）の対応するアポリポプロテイン（複数可）（例、アポＡ−Ｉ及び／又はアポＥ）又はその活性部分若しくはドメインを含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物、及び／又は、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を含む組成物は（同じ組成物であるか、別々の組成物であるかに関わらず）、一又は複数の賦形剤であって、ペプチド／タンパク質の凝集を阻害し、ペプチド／タンパク質の溶解度を増加させ、溶液粘性を減少させ、又は、ペプチド／タンパク質の安定性を増加させ、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てを実行するものを含む。そのような賦形剤の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されるものが含まれ、そして、そのような賦形剤の使用は本明細書中の他の箇所に記載される有益性を有する場合がある。例えば、そのような賦形剤は、組成物の注射性を改善し、より小さい注射規格の針の使用を可能とする場合がある。その上、そのような賦形剤の使用は所定量のペプチド又はタンパク質の投与に必要な体積を減少させることができる。従って、そのペプチド又はタンパク質が眼内に注射によって投与される場合の眼圧を減らすことができる。また、そのような賦形剤の使用は、所定体積で投与されるペプチド又はタンパク質の用量がより大きくなることを可能とする場合がある。そのことによって、ペプチド又はタンパク質はある期間に亘って投与される所定総用量に対してより低頻度で投与することが可能となる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬の従来の又は推奨される用量よりも高い用量で、及び、従来の又は推奨される投薬頻度よりも低い頻度で（例、硝子体内注射によって）抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬の従来の又は推奨される用量より少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１５０％若しくは２００％（例、少なくとも約３０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％、５０〜１００％、１００〜１５０％若しくは１５０〜２００％（例、約５０〜１００％）高い用量で（例、硝子体内注射によって）抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬の従来の又は推奨される投薬頻度より少なくとも約１．５、２、３、４、５又は６（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で（例、硝子体内注射によって）抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与する。
【０１７１】
ある実施形態では、抗血管新生薬はアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））を含む、又は、であり、そして、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下で最初の３か月の間１か月に一度２ｍｇの投与後２か月に一度硝子体内注射により投与される２ｍｇのアフリベルセプトの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間一月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約２．２〜２．５ｍｇ、２．５〜３ｍｇ、３〜３．５ｍｇ又は３．５〜４ｍｇの用量で投与後に、３、４、５又は６か月ごとに一度約２．２〜２．５ｍｇ、２．５〜３ｍｇ、３〜３．５ｍｇ又は３．５〜４ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）アフリベルセプトを投与する。
【０１７２】
他の実施形態では、抗血管新生薬はラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））を含む、又は、であり、そして、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される０．５ｍｇのラニビズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約０．５５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ、１〜１．２５ｍｇ又は１．２５〜１．５ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約０．５５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ、１〜１．２５ｍｇ又は１．２５〜１．５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）ラニビズマブを投与する。
【０１７３】
さらに別の実施形態では、抗血管新生薬はベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））を含む、又は、であり、そして、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される約１．２５ｍｇのＡＭＤ治療用ベバシズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２又は３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５又は３か月の間６週間ごとに一度約１．４〜１．７５ｍｇ、１．７５〜２ｍｇ、２〜２．５ｍｇ又は２．５〜３ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約１．４〜１．７５ｍｇ、１．７５〜２ｍｇ、２〜２．５ｍｇ又は２．５〜３ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）ベバシズマブを投与する。
【０１７４】
本明細書中に記載される一又は複数の他の治療薬は、ＡＭＤの治療のためにアポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）と組み合わせて使用可能である。いくつかの実施形態では、追加的治療薬（複数可）は、抗脂質異常症薬（例、アトルバスタチンなどのスタチン）、抗酸化剤（例、ビタミン、サフランカロテノイド及び／又は亜鉛）又は補体阻害剤（例、ＡＲＣ１９０５又はＬＦＧ３１６などのＣ５阻害剤、又はランパリズマブなどの補体因子Ｄ阻害剤）、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てを含む、又は、である。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］の使用は、脂質ホメオスタシスの変化を改善したり、酸化ストレスを減らしたり、及び／又は炎症を抑制たりする一又は複数の他の治療薬の薬効を増強する場合がある。ある実施形態では、追加的治療薬は、ＡＲＣ１９０５又はＬＦＧ３１６を含む、又は、である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）とを、新生血管型ＡＭＤを治療するために、抗炎症剤（例、ブロムフェナクなどのＮＳＡＩＤ、及び／又は、トリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイド）又は免疫抑制剤（例、ダクリズマブ又はラパマイシンなどのＩＬ−２阻害剤、又は、インフリキシマブなどのＴＮＦ−α阻害剤）と合わせて使用する。炎症はＮＶの刺激となり、従って、抗炎症剤又は免疫抑制剤はＮＶを抑制する場合がある。従って、抗炎症剤又は免疫抑制剤の使用は、抗血管新生薬の（例、注射）投与回数又は頻度を減らす場合がある。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）とを、神経保護剤（例、内因性神経保護剤（例、ＣＮＴＦ））と組み合わせて使用する。神経保護剤の使用は、網膜細胞（例、光受容体細胞）の変性を予防又は減らすことができる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、追加的治療薬（複数可）を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与する。さらなる実施形態では、追加的治療薬（複数可）を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与する。さらなる実施形態では、追加的治療薬（複数可）を、ＡＭＤの少なくとも初期に投与する。ある実施形態では、ＡＭＤの少なくとも初期に投与される追加的治療薬（複数可）は、脂質産生を減らす抗脂質異常症薬（例、スタチン）、並びに、任意ではあるが、抗酸化剤（例、ビタミン、サフランカルテノイド及び／又は亜鉛）及び／又は、抗炎症剤（例、ＮＳＡＩＤ）を含む、又は、である。そして、その追加的治療薬（複数可）を、全身性（例、経口）又は局所性（例、点眼によって）投与する。
【０１７７】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、抗血管新生薬（例、アフリベルセプト、ベバシズマブ又はラニビズマブなどの抗ＶＥＧＦ薬、及び／又は、Ｅ１００３０などの抗ＰＤＧＦ薬）と組み合わせて使用して、ＡＭＤに加えて他の眼疾病及び疾患を治療することもできる。そのような組み合わせで治療可能な他の眼疾病及び疾患の非限定例には、糖尿病性黄斑症（ＤＭＰ）（部分虚血ＤＭＰを含む）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）（臨床的に重要なＤＭＥ［ＣＳＭＥ］、焦点性ＤＭＥ及びびまん性ＤＭＥを含む）、糖尿病性網膜症（ＤＭＥ患者中のものを含む）、網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）、中心ＲＶＯ（嚢胞性黄斑浮腫［ＣＭＥ］を伴う中心ＲＶＯを含む）、分岐ＲＶＯ（ＣＭＥを伴う分岐ＲＶＯを含む）、ＲＶＯ後の黄斑浮腫（中心ＲＶＯ及び分岐ＲＶＯを含む）、アーバイン−ガス症候群（術後黄斑浮腫）、及びブドウ膜炎（ＣＭＥを伴う後部ブドウ膜炎を含む）が含まれる。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］の有益な特性（例、強力な抗炎症性）は、そのような眼疾病及び疾患の治療における抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）の有効性を増加させる場合がある。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）の合剤を使用するＡＭＤの治療に関する実施形態はまた、そのような合剤を使用する他の眼疾病及び疾患の治療にも応用される。
【０１７８】
ＶＩＩ．アポリポプロテイン模倣物と補体阻害剤を用いるＡＭＤの治療
本開示のさらなる実施形態は、ＡＭＤ治療方法であって、治療を必要とする被験体に治療有効量のアポリポプロテイン（アポ）模倣物と治療有効量の補体阻害剤を投与する工程を含み、前記アポ模倣物が、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの用量、又は、約６か月の期間に亘って約０．５若しくは１ｍｇ〜約１０ｍｇの総用量で眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される場合もあるし、そうでない場合もある、方法に関する。第ＩＶ章や本明細書中の他の箇所に記載された、アポリポプロテイン模倣物を用いるＡＭＤの治療に関する全ての実施形態は、また、アポ模倣物と補体阻害剤とを用いるＡＭＤの治療にも応用される。
【０１７９】
アポＡ−Ｉ模倣物とアポＥ模倣物を含むアポリポプロテイン模倣物の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、アポ模倣物はアポＡ−Ｉ模倣物を含む、又は、である。ある実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物は４Ｆ又はその変異体若しくは塩（例、酢酸塩）を含む、又は、である。いくつかの実施形態では、４Ｆの全てのアミノ酸残基がＬ体である（Ｌ−４Ｆ）。他の実施形態では、４Ｆの一若しくは複数の又は全てのアミノ酸残基がＤ体である（例、全てのアミノ酸残基がＤ体であるＤ−４Ｆ）。４ＦはＮ末端に保護基（例、アシル基（例、アセチル基））及び／又はＣ末端に保護基（例、アミド基（例、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２））を有していてもよい。ある実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物は構造Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２（配列番号：１３）を有するＬ−４Ｆを含む、又は、である。さらなる実施形態では、アポ模倣物はアポＥ模倣物を含む、又は、である。ある実施形態では、アポＥ模倣物はＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩を含む、又は、である。
【０１８０】
補体阻害剤の非限定例には、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、補体阻害剤は、ランパリズマブ、ＬＦＧ３１６若しくはＡＲＣ１９０５（ＺＩＭＵＲＡ（登録商標））、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全部を含む、又は、である。ある実施形態では、補体阻害剤は、ランパリズマブを含む、又は、である。いくつかの実施形態では、被験体は、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）をコードする遺伝子に変異を有し、それは、ランパリズマブを用いる治療によりポジティブに反応することに関するバイオマーカーの可能性がある。Ｃ３ｂ／Ｃ４ｂ不活性化因子であるＣＦＩは、細胞結合型又は液相中のＣ３ｂとＣ４ｂを切断することによって補体活性化を制御する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを投与して地図状萎縮（ＧＡ）を治療する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを投与して、中心ＧＡを予防、その発症を遅延、又はその進行を遅らせる。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを、萎縮型（ドライ型）ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与して、中心ＧＡを治療するか若しくはその進行を遅らせるか、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを予防するか若しくはその発症を遅延させる。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを、ＡＭＤの少なくとも中期に投与して、非中心ＧＡを治療するか若しくはその進行を遅らせるか、及び／又は、中心ＧＡ及び／又は新生血管型ＡＭＤを予防するか若しくはその発症を遅延させる。別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを、ＡＭＤの少なくとも初期又は中期ＡＭＤの初期フェーズに投与して、非中心ＧＡを予防するか、又は、その発症を遅延させる。ある実施形態では、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）及び／又はアポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、より低頻度で、及び／又は、より低用量で投与して、中心ＧＡを治療するか又はその進行を遅らせるというよりはむしろ、非中心又は中心ＧＡを予防するか又はその発症を遅延させる。
【０１８２】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを用いる治療は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％若しくは４０％）、又は、約２０〜４０％、４０〜６０％若しくは６０〜８０％、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを用いる治療は、アポ模倣物を用いる治療の非存在下での補体阻害剤を用いる治療よりも、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、１００％、１５０％、２００％若しくは３００％（例、少なくとも約２０％若しくは３０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％、５０〜１００％、１００〜２００％若しくは２００〜３００％（例、約５０〜１００％）多く、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）。
【０１８３】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを用いるＡＭＤ（中心及び非中心ＧＡを含む）の治療は、相乗効果を有する場合がある。例えば、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）を用いる治療は、補体阻害剤の薬効を増強する可能性があり、その逆もまた同様である。例として、Ｌ−４Ｆはブルッフ膜から脂質障壁を除去することができ、それは、脈絡毛細管板からＲＰＥ細胞と光受容体細胞への栄養素（ビタミンＡを含む）の交換を向上し、それによってＲＰＥと光受容体細胞の死を減少させる。別の例として、炎症を減らすＬ−４Ｆの能力によって、補体阻害剤の（例、注射による）投与必要回数及び／又は投与量を減らすことができる。アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）と補体阻害剤との間の相乗作用は、アポ模倣物を用いる治療の非存在下での補体阻害剤の従来の又は推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、及び／又は、従来の又は推奨される用量よりも低い用量で、例えば、補体阻害剤を投与することを可能とするが、必須ではない。より低い用量の補体阻害剤の投与は利益（例、副作用が少ないことに起因するより良好な安全性プロフィール）を有する場合がある。補体阻害剤のより低頻度の投与（例、硝子体内注射による）は、本明細書の他の箇所に記載されるように、患者と医療提供者とにとって有意な利益がある場合がある。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での補体阻害剤の従来の又は推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、及び／又は、従来の又は推奨される用量よりも低い用量で補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を投与する。その際、アポ模倣物を、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの用量で、又は、約６か月の期間に亘り約０．５若しくは１ｍｇ〜約１０ｍｇの総用量で局所投与する場合もあるし、そうでない場合もある。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での補体阻害剤の従来の又は推奨される投薬頻度より少なくとも約１．５、２、３、４、５又は６（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で（例、硝子体内注射によって）補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を投与する。ある実施形態では、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を、２、３、４、５又は６か月ごとに一度（例、２か月ごとに一度）（例、硝子体内注射によって）眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に局所投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療は、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が投与される合計回数（例、合計注射回数）を減らす。ある実施形態では、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を、約２０、１８、１５、１２又は１０回以下（例、硝子体内注射によって）局所投与する。別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での補体阻害剤の従来の又は推奨される用量より少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％少ない用量で（例、硝子体内注射によって）補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を投与する。
【０１８５】
ある実施形態では、補体阻害剤は、ランパリズマブを含む、又は、であり、そして、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される約１０ｍｇのラニビズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５又は３か月の間６週間ごとに一度約４〜６ｍｇ、６〜８ｍｇ又は８〜１０ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約４〜６ｍｇ、６〜８ｍｇ又は８〜１０ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）ランパリズマブを投与する。
【０１８６】
他の実施形態では、補体阻害剤はランパリズマブを含む、又は、であり、そして、１か月（４週間）に一度又は１．５か月（６週間）に一度約３〜５ｍｇ、５〜７ｍｇ又は７〜９ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）ランパリズマブを投与する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を用いる治療の期間／長さは、約３６、３０、２４、１８又は１２か月以内である。いくつかの実施形態では、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を用いる治療の長さは、約２４、１８又は１２か月以内である。いくつかの実施形態では、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を用いる治療の長さは、約６〜１２、１２〜１８又は１８〜２４か月である。
【０１８８】
アポ模倣物に関して、ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３〜１．５ｍｇ、０．１〜０．５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ、１〜１．５ｍｇ、０．１〜０．３ｍｇ、０．３〜０．５ｍｇ、０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ、１〜１．２５ｍｇ又は１．２５〜１．５ｍｇ（例、約０．１〜０．５ｍｇ又は０．５〜１ｍｇ）の用量で（例、硝子体内注射によって）眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に局所投与する。アポ模倣物はまた、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約２ｍｇまで又はそれ以上などのように、一回の投与当たり１．５ｍｇより多い用量で局所投与可能である。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約６か月の期間に亘って（そこでは、アポ模倣物を用いる治療の期間／長さは、例えば、約６〜１２、１２〜１８又は１８〜２４か月以上である場合がある）約０．５若しくは１〜１０ｍｇ、０．５若しくは１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、０．５若しくは１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ又は７．５〜１０ｍｇ（例、約０．５〜３ｍｇ又は３〜５ｍｇ）の総用量で（例、硝子体内注射によって、又は、徐放性組成物を介して）局所投与する。アポ模倣物はまた、約６か月間に亘って約１５ｍｇまで又はそれ以上などのように、約６か月間に亘って１０ｍｇより多い総用量で局所投与可能である。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、アポ模倣物を用いる治療計画全部／全体に対して、約１若しくは２〜２０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．５ｍｇ又は１７．５〜２０ｍｇ（例、約１〜５ｍｇ又は５〜１０ｍｇ）の総用量で局所投与する。アポ模倣物はまた、治療計画全体に対して約２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇまで又はそれ以上などのように、治療計画全体に対して２０ｍｇより多い総用量で局所投与可能である。
【０１８９】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する実施形態では、一回の投与当たりの用量、約６か月の期間に亘る総用量、及び治療計画全体に対する総用量は、ある実施形態では投与される一つの眼当たりであり、他の実施形態では両方の眼に対するものである。血液系は、片方の眼内又は中に局所投与（例、注射）した幾分かの量（例、治療有効量）のアポ模倣物が他方の眼に流通するのを可能にする場合がある。その場合には、（病気の症状が軽い場合がある）他方の眼を考慮して、アポ模倣物の用量は任意ではあるが調整（例、増加）可能である。それにより、他方の眼内又は中にアポ模倣物をさらに投与（例、注射）することなしに、同時にそのアポ模倣物で両方の眼を治療可能にする場合もある。例えば、硝子体内に注射したアポ模倣物は、血液網膜障壁を越えて二つの標的領域（ＲＰＥ−ＢＬ下腔とブルッフ膜）に到達することができる。そして、そこからアポ模倣物は脈絡毛細管板に入り、最終的にはもう片方の非投与側の眼に入る場合がある。理論に拘束されることを意図してはいないが、幾分かの量のアポ模倣物は、（線維柱帯網と血液系に流入するシュレム管とを介して排出される）房水を介してもう片方の非投与側の眼に入る場合がある。従って、いくつかの実施形態は、ＡＭＤ治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量のアポ模倣物と治療有効量の補体阻害剤とを投与する工程を含み、前記アポ模倣物が片方の眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に局所投与されて、両方の眼に治療効果を有する方法に関する。
【０１９０】
別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、１か月（４週間）に一度又は１．５か月（６週間）に一度（例、硝子体内注射により）局所投与する。他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、２か月（８週間）に一度、２．５か月（１０週間）に一度又は３か月（１２週間）に一度（例、硝子体内注射により）局所投与する。さらに他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、４、５又は６か月に一度（例、硝子体内注射により、又は、徐放性組成物を介して）局所投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、合計約１５回以下、１２回以下、９回以下、６回以下又は３回以下（例、３〜６回又は７〜１０回）の投与（例、注射）で局所投与する。アポ模倣物はまた、合計約２０回まで又はそれ以上の投与（例、注射）などのように、合計１５回より多い投与（例、注射）で局所投与可能である。アポ模倣物を眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する実施形態では、投与頻度と合計投与（例、注射）回数は、ある実施形態では投与される眼ごとであり、他の実施形態では両方の眼ごと（なぜなら、アポ模倣物はもう片方の非投与側の眼にも治療効果がある場合もあるから）である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］及び／又は補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する。局所投与の可能な経路、部位、及び手段は、本明細書中の他の箇所に記載されている。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］及び／又は補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、網膜下又はテノン嚢下移植）によって投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］及び／又は補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を、徐放性組成物を介して投与する。徐放性組成物の非限定例には、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。
【０１９２】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、治療の初期にある眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与し、その後、アポ模倣物を全身投与する。非限定例としてではあるが、アポ模倣物の初期投与（複数可）（例、最初の一回目から五回目の投与）は、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）を介して局所性なものであり、その後のアポ模倣物の引き続く投与（複数可）は、例えば、経口、非経口（例、皮下、筋肉内若しくは静脈内）、又は局所（例、鼻腔内若しくは肺）などの全身性のものである場合がある。他の実施形態では、アポ模倣物を局所性のみで投与する。また別の実施形態では、アポ模倣物を全身性のみで投与する。
【０１９３】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ又はその変異体若しくは塩）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩）］と補体阻害剤（例、ランパリズマブ）は、同じ医薬組成物又は別々の医薬組成物（組成物はさらに一又は複数の医薬的に許容可能な賦形剤又は担体を含む）を介して投与可能である。アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）と補体阻害剤とを同じ組成物を介して投与する場合、そのような組成物は、事前に調製することができ、又は、アポ模倣物と補体阻害剤とを製剤が（例、注射によって）投与される少し前又は直前に同一製剤中にアポ模倣物と補体阻害剤とを合剤化することによって調製することができる。アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）と補体阻害剤とを同じ組成物で投与すると、治療薬を別々に投与することと比較して潜在的に侵襲性処置（例、硝子体内注射）に患者が供される回数が減る。このことは、本明細書中の他の箇所で記載されている、患者と医療提供者に対する有意な利益を有する場合がある。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物、及び／又は、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を含む組成物は、同じ組成物又は別々の組成物に関わらず、（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射用）注射溶液又は懸濁液として処方される。眼内への注射用製剤の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物、及び／又は、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を含む組成物は、同じ組成物又は別々の組成物に関わらず、点眼薬又は移植（例、硝子体内、網膜下又はテノン嚢下移植）として処方される。一回又は二回、点眼薬を使用したり、移植したりすることにより、注射を繰り返すことに関連する潜在的問題を回避することができる。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物、及び／又は、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を含む組成物は、同じ組成物又は別々の組成物に関わらず、アポ模倣物及び／又は補体阻害剤を徐放するために構成される。徐放性組成物の非限定例には、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。徐放性組成物の使用は、潜在的に侵襲性処置（例、硝子体内注射）を実行して薬剤を投与する回数を削減することができて、そして、ある期間に亘って標的部位に送達される薬剤の量のプロフィールを改善する場合もある。
【０１９５】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物（それが補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を含むか否かに関わらず）は、その合計量に相対的な重量又はモル量で、約７５〜９５％（例、約９０％）のアポ模倣物（複数可）と約５〜２５％（例、約１０％）の対応するアポリポプロテイン（複数可）（例、アポＡ−Ｉ及び／又はアポＥ）又はその活性部分若しくはドメインを含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物、及び／又は、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を含む組成物は、同じ組成物であるか、別々の組成物であるかに関わらず、一又は複数の賦形剤であって、ペプチド／タンパク質の凝集を阻害し、ペプチド／タンパク質の溶解度を増加させ、溶液粘性を減少させ、又は、ペプチド／タンパク質の安定性を増加させ、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てを実行するものを含む。そのような賦形剤の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されるものが含まれ、そして、そのような賦形剤の使用は本明細書中の他の箇所に記載される有益性を有する場合がある。例えば、そのような賦形剤は、組成物の注射性を改善し、より小さい注射規格の針の使用を可能とする場合がある。その上、そのような賦形剤の使用は所定量のペプチド又はタンパク質の投与に必要な体積を減少させることができる。従って、そのペプチド又はタンパク質が眼内に注射によって投与される場合の眼圧を減らすことができる。また、そのような賦形剤の使用は、所定体積で投与されるペプチド又はタンパク質の用量がより大きくなることを可能とする場合がある。そのことによって、ペプチド又はタンパク質はある期間に亘って投与される所定総用量に対してより低頻度で投与することが可能となる。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での補体阻害剤の従来の又は推奨される用量よりも高い用量で、及び、従来の又は推奨される投薬頻度よりも低い頻度で（例、硝子体内注射によって）補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での補体阻害剤の従来の又は推奨される用量より少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１５０％若しくは２００％（例、少なくとも約３０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％、５０〜１００％、１００〜１５０％若しくは１５０〜２００％（例、約５０〜１００％）高い用量で（例、硝子体内注射によって）補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での補体阻害剤の従来の又は推奨される投薬頻度より少なくとも約１．５、２、３、４、５又は６（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で（例、硝子体内注射によって）補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を投与する。
【０１９８】
ある実施形態では、補体阻害剤は、ランパリズマブを含む、又は、であり、そして、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される約１０ｍｇのラニビズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約１２〜１４ｍｇ、１４〜１６ｍｇ、１６〜１８ｍｇ又は１８〜２０ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約１２〜１４ｍｇ、１４〜１６ｍｇ、１６〜１８ｍｇ又は１８〜２０ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）ランパリズマブを投与する。
【０１９９】
別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤とを、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与して、さらに、新生血管型（ウエット型）ＡＭＤを予防するか若しくはその発症を遅延させるか、及び／又は、１、２及び３型新血管新生を含むウエット型ＡＭＤを治療するか若しくはその進行を遅らせる。ウエット型ＡＭＤを治療するのに使用される補体阻害剤は、ドライ型ＡＭＤ（地図状萎縮を含む）を治療するのに使用される補体阻害剤と同じであるか、異なるか、又は、それに加えてのものであってもよい。ある実施形態では、補体阻害剤は、ＡＲＣ１９０５（ＺＩＭＵＲＡ（登録商標））又はＬＦＧ３１６を含む、又は、である。いくつかの実施形態では、ウエット型ＡＭＤを治療するために、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と補体阻害剤とを組み合わせて、抗血管新生薬を使用する。ある実施形態では、抗血管新生薬は、抗ＶＥＧＦ薬（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］若しくはラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］、若しくはその任意の組み合わせ若しくはその全て）、及び／又は、抗ＰＤＧＦ薬（例、Ｅ１００３０［ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標）］）を含む、又は、である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬及び／又は補体阻害剤の従来の又は推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、及び／又は、従来の又は推奨される用量よりも低い用量で抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）や補体阻害剤（例、ＡＲＣ１９０５）を投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬及び／又は補体阻害剤の従来の又は推奨される投薬頻度より少なくとも約１．５、２、３、４、５又は６（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で（例、硝子体内注射によって）抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）及び／又は補体阻害剤（例、ＡＲＣ１９０５）を投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗血管新生薬及び／又は補体阻害剤の従来の又は推奨される用量より少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％少ない用量で（例、硝子体内注射によって）抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）及び／又は補体阻害剤（例、ＡＲＣ１９０５）を投与する。アフリベルセプト、ベバシズマブ及びラニビズマブの投薬頻度及び投与量の非限定例は、本明細書中の他の箇所に提供されている。
【０２０１】
本明細書中に記載されている一又は複数の他の治療薬は、ドライ型又はウエット型ＡＭＤの治療のためのアポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］及び補体阻害剤と組み合わせて使用可能である。いくつかの実施形態では、追加的治療薬（複数可）は、抗酸化剤（例、ビタミン、サフランカロテノイド及び／又は亜鉛）、抗脂質異常症薬（例、アトルバスタチンなどのスタチン）、抗炎症剤（例、ブロムフェナクなどのＮＳＡＩＤ、及び／又は、コルチコステロイド（例、フルオシノロンアセトニド又はトリアムシノロンアセトニド））、若しくは神経保護剤（例、ＣＮＴＦなどの内因性神経保護剤）、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てを含む、又は、である。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］の使用は、例えば、酸化ストレスを減らしたり、脂質ホメオスタシスの変化を改善したり、炎症を抑制したり、ＲＰＥ細胞と網膜細胞（例、光受容体細胞）の変性を減少させたり、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てを実行する一又は複数の他の治療薬の薬効を増強する場合がある。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、追加的治療薬（複数可）を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与する。さらなる実施形態では、追加的治療薬（複数可）を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与する。さらなる実施形態では、追加的治療薬（複数可）を、ＡＭＤの少なくとも初期に投与する。ある実施形態では、ＡＭＤの少なくとも初期に投与される追加的治療薬（複数可）は、脂質産生を減らす抗脂質異常症薬（例、スタチン）、並びに、任意ではあるが、抗酸化剤（例、ビタミン、サフランカルテノイド及び／又は亜鉛）及び／又は、抗炎症剤（例、ＮＳＡＩＤ）を含む、又は、である。そして、その追加的治療薬（複数可）を、全身性（例、経口）又は局所性（例、点眼によって）投与する。
【０２０３】
ＶＩＩＩ．アポリポプロテイン模倣物と抗酸化剤を用いるＡＭＤの治療
本開示の別の実施形態は、ＡＭＤ治療方法であって、治療を必要とする被験体に治療有効量のアポリポプロテイン（アポ）模倣物と治療有効量の抗酸化剤を投与する工程を含み、前記アポ模倣物が、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの用量、又は、約６か月の期間に亘って約０．５若しくは１ｍｇ〜約１０ｍｇの総用量で眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される場合もあるし、そうでない場合もある、方法に関する。その上、ミネラル（例、亜鉛又はセレン（どちらも抗酸化剤として機能可能でもある））を、ＡＭＤを治療するためにアポ模倣物及び抗酸化剤と組み合わせて使用可能である。第ＩＶ章や本明細書中の他の箇所に記載された、アポリポプロテイン模倣物を用いるＡＭＤの治療に関する全ての実施形態は、また、アポ模倣物と抗酸化剤（及び、任意ではあるが、ミネラル）とを用いるＡＭＤの治療にも応用される。
【０２０４】
アポＡ−Ｉ模倣物とアポＥ模倣物を含むアポリポプロテイン模倣物の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、アポ模倣物はアポＡ−Ｉ模倣物を含む、又は、である。ある実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物は４Ｆ又はその変異体若しくは塩（例、酢酸塩）を含む、又は、である。いくつかの実施形態では、４Ｆの全てのアミノ酸残基がＬ体である（Ｌ−４Ｆ）。他の実施形態では、４Ｆの一若しくは複数の又は全てのアミノ酸残基がＤ体である（例、全てのアミノ酸残基がＤ体であるＤ−４Ｆ）。４ＦはＮ末端に保護基（例、アシル基（例、アセチル基））及び／又はＣ末端に保護基（例、アミド基（例、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２））を有していてもよい。ある実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物は構造Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２（配列番号：１３）を有するＬ−４Ｆを含む、又は、である。さらなる実施形態では、アポ模倣物はアポＥ模倣物を含む、又は、である。ある実施形態では、アポＥ模倣物はＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩を含む、又は、である。
【０２０５】
抗酸化剤の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されている。ある実施形態では、抗酸化剤は、一又は複数のビタミン（例、ビタミンＢ６、ビタミンＣ及びビタミンＥ）、一又は複数のカロテノイド（例、キサントフィル［例、ルテイン、ゼアキサンチン、メソ−ゼアキサンチン］、及び、サフラン中のカロテノイド［例、クロシン及びクロセチン］）、亜鉛、又はその任意の組み合わせ若しくはその全て（例、本明細書中の他の箇所に記載されるＡＲＥＤＳ又はＡＲＥＤＳ２製剤、ＩＣＡＰＳ（登録商標）製剤、Ｏｃｕｖｉｔｅ（登録商標）製剤又はＳａｆｆｒｏｎ２０２０（商標））を含む。酸化ストレスを減らす能力に加えて、抗酸化剤は他の有益な特性を有する場合がある。例えば、サフランカルテノイドは、抗酸化効果と共に、抗炎症効果及び細胞保護効果を有する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗酸化剤の従来の又は推奨される用量よりも低い用量で、及び／又は、従来の又は推奨される投薬頻度よりも低い頻度で抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）を投与する。その際、アポ模倣物を、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの用量で、又は、約６か月の期間に亘り約０．５若しくは１ｍｇ〜約１０ｍｇの総用量で局所投与する場合もあるし、そうでない場合もある。より低い用量の抗酸化剤の投与は、被験体に利益（例、より少ない副作用）がある場合がある。例えば、β−カロテンの摂取量が多いと、喫煙者の肺がんリスクが増加する場合がある。別の例では、ビタミンＥの摂取量が多いと、リスクのある被験体の心不全のリスクが増加する場合がある。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗酸化剤の従来の又は推奨される用量よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％低い用量で抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）を投与する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下での抗酸化剤の従来の又は推奨される投薬頻度よりも少なくとも約２、３、５、７又は１０（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）を投与する。ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いる治療の非存在下で一日に少なくとも一度経口投与される抗酸化剤の従来の又は推奨される投薬頻度と比較して、二日又は三日に一度全身性（例、経口）又は局所性非侵襲性様式（例、点眼によって）のどちらかで、抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）を投与する。
【０２０７】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを用いるＡＭＤの治療は、相乗効果を有する場合がある。例えば、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）を用いる治療は、抗酸化剤の薬効を増強する可能性があり、その逆もまた同様である。例としては、Ｌ−４Ｆはブルッフ膜とＲＰＥ−ＢＬ下腔から脂質沈着を顕著に減らし、それによって、酸化に感受性のある脂質の量を減少させる。別の例としては、脂質の酸化を減少させ、炎症促進性酸化脂質を除去するＬ−４Ｆの能力によって、抗酸化剤の必要投与量及び／又は投与頻度を減らすことができる。アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）と抗酸化剤との間の相乗作用は、アポ模倣物を用いる治療の非存在下での抗酸化剤の従来の又は推奨される用量よりも低い用量で、及び／又は、従来の又は推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、例えば、抗酸化剤を投与することを可能とするが、必須ではない。
【０２０８】
アポ模倣物に関して、ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１若しくは０．３〜１．５ｍｇ、０．１〜０．５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ、１〜１．５ｍｇ、０．１〜０．３ｍｇ、０．３〜０．５ｍｇ、０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ、１〜１．２５ｍｇ又は１．２５〜１．５ｍｇ（例、約０．１〜０．５ｍｇ又は０．５〜１ｍｇ）の用量で（例、硝子体内注射によって）眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に局所投与する。アポ模倣物は、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約２ｍｇまで又はそれ以上などのように、一回の投与当たり１．５ｍｇより多い用量で局所投与可能でもある。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、約６か月の期間に亘って（そこでは、アポ模倣物を用いる治療の期間／長さは、例えば、約６〜１２、１２〜１８又は１８〜２４か月以上である場合がある）約０．５若しくは１〜１０ｍｇ、０．５若しくは１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、０．５若しくは１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ又は７．５〜１０ｍｇ（例、約０．５〜３ｍｇ又は３〜５ｍｇ）の総用量で（例、硝子体内注射によって、又は、徐放性組成物を介して）局所投与する。アポ模倣物はまた、約６か月間に亘って約１５ｍｇまで又はそれ以上などのように、約６か月間に亘って１０ｍｇより多い総用量で局所投与可能である。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、アポ模倣物を用いる治療計画全部／全体に対して、約１若しくは２〜２０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．５ｍｇ又は１７．５〜２０ｍｇ（例、約１〜５ｍｇ又は５〜１０ｍｇ）の総用量で局所投与する。アポ模倣物はまた、治療計画全体に対して約２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇまで又はそれ以上などのように、治療計画全体に対して２０ｍｇより多い総用量で局所投与可能である。
【０２０９】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する実施形態では、一回の投与当たりの用量、約６か月の期間に亘る総用量、及び治療計画全体に対する総用量は、ある実施形態では投与される一つの眼当たりであり、他の実施形態では両方の眼に対するものである。血液系は、片方の眼内又は中に局所投与（例、注射）した幾分かの量（例、治療有効量）のアポ模倣物が他方の眼に流通するのを可能にする場合がある。その場合には、（病気の症状が軽い場合がある）他方の眼を考慮して、アポ模倣物の用量が任意ではあるが調整（例、増加）可能である。それにより、他方の眼内又は中にアポ模倣物をさらに投与（例、注射）することなしに、同時にそのアポ模倣物で両方の眼を治療可能にする場合もある。例えば、硝子体内に注射したアポ模倣物は、血液網膜障壁を越えて二つの標的領域（ＲＰＥ−ＢＬ下腔とブルッフ膜）に到達することができる。そして、そこからアポ模倣物は脈絡毛細管板に入り、最終的にはもう片方の非投与側の眼に入る場合がある。理論に拘束されることを意図してはいないが、幾分かの量のアポ模倣物は、（線維柱帯網と血液系に流れるシュレム管とを介して排出される）房水を介してもう片方の非投与側の眼に入る場合がある。従って、いくつかの実施形態は、ＡＭＤ治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量のアポ模倣物と治療有効量の抗酸化剤とを投与する工程を含み、前記アポ模倣物が片方の眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周囲に局所投与されて、両方の眼に治療効果を有する方法に関する。
【０２１０】
別の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、１か月（４週間）に一度又は１．５か月（６週間）に一度（例、硝子体内注射により）局所投与する。他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、２か月（８週間）に一度、２．５か月（１０週間）に一度又は３か月（１２週間）に一度（例、硝子体内注射により）局所投与する。さらに他の実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、４、５又は６か月に一度（例、硝子体内注射により、又は、徐放性組成物を介して）局所投与する。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、合計約１５回以下、１２回以下、９回以下、６回以下、又は３回以下（例、３〜６回又は７〜１０回）の投与（例、注射）で局所投与する。アポ模倣物はまた、合計約２０回まで又はそれ以上の投与（例、注射）などのように、合計１５回より多い投与（例、注射）で局所投与可能である。アポ模倣物を眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する実施形態では、投与頻度と合計投与（例、注射）回数は、ある実施形態では投与される眼ごとであり、他の実施形態では両方の眼ごと（なぜなら、アポ模倣物はもう片方の非投与側の眼にも治療効果がある場合もあるから）である。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与して、中心地図状萎縮（ＧＡ）及び／又は（１、２及び３型ＮＶを含む）新生血管型ＡＭＤを治療するか若しくはその進行を遅らせ、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを予防するか若しくはその発症を遅延させる。抗酸化剤の使用は、酸化脂質の形成を阻害する場合があり、それは、強力な炎症促進性を有し、従って、血管新生促進性である場合がある。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを、ＡＭＤの少なくとも中期に投与して、非中心ＧＡを治療するか若しくはその進行を遅らせ、及び／又は、中心ＧＡ及び／又は新生血管型ＡＭＤを予防するか若しくはその発症を遅延させる。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを、ＡＭＤの少なくとも初期又は中期ＡＭＤの初期フェーズに投与して、非中心ＧＡを予防するか、又は、その発症を遅延させる。別の実施形態では、抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）と、任意ではあるが、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］とを、ＡＭＤの少なくとも初期に投与する。
【０２１２】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを用いる治療は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約２０〜４０％、４０〜６０％若しくは６０〜８０％、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）。さらなる実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを用いる治療は、アポ模倣物を用いる治療の非存在下での抗酸化剤を用いる治療よりも、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、１００％、１５０％、２００％若しくは３００％（例、少なくとも約２０％又は３０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％、５０〜１００％、１００〜２００％若しくは２００〜３００％（例、約５０〜１００％）多く、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）。
【０２１３】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）は、任意の適する方法によって投与可能である。いくつかの実施形態では、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）及び／又は抗酸化剤を、例えば、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、網膜下又はテノン嚢下移植）によって、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与する。ある実施形態では、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）を、（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射によって）局所投与する。他の実施形態では、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）及び／又は抗酸化剤を（例、静脈内又は経口で）全身投与する。ある実施形態では、抗酸化剤を（例、経口で）全身投与する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）及び／又は抗酸化剤を、徐放性組成物を介して投与する。
【０２１４】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、治療の初期にある眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与し、その後、アポ模倣物を全身投与する。非限定例としてではあるが、アポ模倣物の初期投与（複数可）（例、最初の一回目から五回目の投与）は、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）を介して局所性なものであり、その後のアポ模倣物の引き続く投与（複数可）は、例えば、経口、非経口（例、皮下、筋肉内若しくは静脈内）、又は局所（例、鼻腔内若しくは肺）などの全身性のものである場合がある。他の実施形態では、アポ模倣物を局所性のみで投与する。また別の実施形態では、アポ模倣物を全身性のみで投与する。
【０２１５】
アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ又はその変異体若しくは塩）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩）］と抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）は、同じ医薬組成物又は別々の医薬組成物を介して投与可能である。アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）と抗酸化剤とを同じ組成物中で投与する場合、そのような組成物は、事前に調製することができ、又は、アポ模倣物と抗酸化剤とを製剤が（例、注射によって）投与される少し前又は直前に同一製剤中にアポ模倣物と抗酸化剤とを合剤化することによって調製可能することができる。いくつかの実施形態では、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物）及び抗酸化剤を、例えば、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、網膜下又はテノン嚢下移植）によって、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに、同一組成物中で局所投与する。
【０２１６】
ある実施形態では、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を含む組成物（それが抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）を含むか否かに関わらず）は、その合計量に相対的な重量又はモル量で、約７５〜９５％（例、約９０％）のアポ模倣物（複数可）と約５〜２５％（例、約１０％）の対応するアポリポプロテイン（複数可）（例、アポＡ−Ｉ及び／又はアポＥ）又はその活性部分若しくはドメインを含む。
【０２１７】
本明細書中に記載される一又は複数の他の治療薬は、萎縮型（ドライ型）又は新生血管型（ウエット型）ＡＭＤの治療のためにアポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］と抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）と合わせて使用可能である。いくつかの実施形態では、追加的治療薬（複数可）は、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬（例、アフリベルセプト、ベバシズマブ又はラニビズマブ）及び／又はＥ１００３０などの抗ＰＤＧＦ薬）、補体阻害剤（例、Ｃ５阻害剤（例、ＡＲＣ１９０５又はＬＦＧ３１６）、及び／又は、補体因子Ｄ阻害剤（例、ランパリズマブ））、抗炎症剤（例、ＮＳＡＩＤ（例、ブロムフェナク）及び／又はコルチコステロイド（例、フルオシノロンアセトニド又はトリアムシノロンアセトニド））、神経保護剤（例、酢酸グラチラマー及び／又はＣＮＴＦ）、又は抗脂質異常症薬（例、アトルバスタチンなどのスタチン）、又はその任意の組み合わせ若しくはその全部を含む、又は、である。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］の使用は、例えば、新規血管の成長や漏れを減少させたり、炎症を減らしたり、酸化ストレスを減らしたり、ＲＰＥ細胞と網膜細胞（例、光受容体細胞）の変性を減少させたり、脂質ホメオスタシスの変化を改善したり、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てを実行する一又は複数の他の治療薬の薬効を増強する場合がある。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、追加的治療薬を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与する。ある実施形態では、追加的治療薬は、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）と、任意ではあるが、神経保護剤（例、内因性神経保護剤（例、ＣＮＴＦ））を含む、又は、であり、そして、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与されて、１、２及び３型新血管新生を含むウエット型ＡＭＤを治療するか、又は、その進行を遅らせる。他の実施形態では、追加的治療薬は、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）及び／又は神経保護剤（例、内因性神経保護剤（例、ＣＮＴＦ））を含む、又は、であり、そして、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与されて、中心地図状萎縮（ＧＡ）を治療するか、又は、その進行を遅らせる。
【０２１９】
さらなる実施形態では、追加的治療薬を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与する。ある実施形態では、追加的治療薬は、補体阻害剤（例、ランパリズマブ）及び／又は神経保護剤（例、酢酸グラチラマー及び／又はＣＮＴＦ）を含む、又は、である。そして、ＡＭＤの少なくとも中期に投与されて、非中心ＧＡを治療するか、若しくは、その進行を遅らせるか、及び／又は、中心ＧＡを予防するか若しくはその発症を遅延させる。又は、ＡＭＤの少なくとも初期若しくは中期ＡＭＤの初期フェーズに投与されて、非中心ＧＡを予防するか、又は、その発症を遅延させる。さらなる実施形態では、追加的治療薬を、ＡＭＤの少なくとも初期に投与する。ある実施形態では、ＡＭＤの少なくとも初期に投与される追加的治療薬は、脂質産生を減らす抗脂質異常症薬（例、スタチン）と、任意ではあるが、抗炎症剤（例、ＮＳＡＩＤ）とを含む、又は、である。そして、その追加的治療薬を、全身性（例、経口）又は局所性（例、点眼によって）投与する。
【０２２０】
ＩＸ．他の眼疾患の治療
本明細書中に記載の治療薬を使用して、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に加えて、他の眼疾病及び疾患を治療してもよい。本明細書中に記載の一又は複数の治療薬で治療可能な他の眼疾病及び疾患の非限定例には、若年性黄斑変性症（例、シュタルガルト病）、黄斑症（例、加齢性黄斑症［ＡＲＭ］及び糖尿病黄斑症［ＤＭＰ］［部分虚血ＤＭＰを含む］）、黄斑浮腫（例、糖尿病性黄斑浮腫［ＤＭＥ］［臨床的に重要なＤＭＥ、限局性ＤＭＥ、及び、びまん性ＤＭＥを含む］、アーバイン−ガス症候群［術後黄斑浮腫］、及びＲＶＯ［中心ＲＶＯ及び分枝ＲＶＯを含む］後の黄斑浮腫）、網膜症（例、糖尿病性網膜症［ＤＭＥ患者中のものを含む］、プルチャー網膜症及び放射線網膜症）、網膜動脈閉塞（ＲＡＯ）（例、中心及び分岐ＲＡＯ）、網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）（例えば、中心ＲＶＯ［嚢胞性黄斑浮腫｛ＣＭＥ｝を伴う中心ＲＶＯを含む］及び分岐ＲＶＯ［ＣＭＥを伴う分岐ＲＶＯを含む］）、緑内障（低眼圧、正常眼圧及び高眼圧の緑内障を含む）、高眼圧症、網膜炎（例、コート病［滲出性網膜炎］及び網膜色素変性症）、絨毛網膜炎、脈絡膜炎（例、匍行性脈絡膜炎）、ブドウ膜炎（前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、ＣＭＥを伴う又は伴わない後部ブドウ膜炎、及び汎ブドウ膜炎を含む）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）剥離、並びに、ＡＭＤに加えて細胞内若しくは細胞外脂質貯蔵又は蓄積の増加に関連する疾患が含まれる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、アポリポプロテイン模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］及び／又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］）を、単独又は一若しくは複数の他の追加的治療薬と組み合わせて、ＡＭＤ以外の眼疾病又は疾患を治療するために使用する。ある実施形態では、抗炎症性を有するアポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］及び／又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］）を、単独又は別の治療薬と組み合わせるかのいずれかで投与して、炎症性眼疾病又は疾患（例、ブドウ膜炎）を治療する。そのような症例では、アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）は、抗炎症薬として作用し、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症薬の代わりに利用可能である。ＡＭＤに加えて眼疾病及び疾患を治療するためにアポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］及び／又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］）と抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）とを合わせる使用は、本明細書中の他の箇所に記載されている。さらなる実施形態では、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］及び／又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］）と、抗ＶＥＧＦ薬、神経保護剤、キナーゼ阻害剤、若しくはｃペプチド（連結ペプチド）、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てとを合わせて投与して、糖尿病性網膜症を治療する。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］単独又は別の治療薬（例、抗血管新生薬［例、抗ＶＥＧＦ薬］、補体阻害剤、又は抗酸化剤）と組み合わせて使用する本明細書の他の箇所に記載されているＡＭＤの治療に関する実施形態は、アポ模倣物単独又は所定タイプの治療薬と組み合わせて使用する、他の眼疾病及び疾患の治療にも応用される。
【０２２２】
Ｘ．治療薬の投与
本明細書中に掲載される治療薬は、局所又は全身投与用の任意の適する手段を含む任意の適する方法によって、被験体に投与可能である。ある実施形態では、治療薬を、硝子体内注射若しくは移植、結膜下注射若しくは移植、網膜下注射若しくは移植、テノン嚢下注射若しくは移植、眼球周囲注射、点眼、経口摂取、又は、静脈内注射若しくは点滴によって投与する。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、一若しくは複数の又は全ての治療薬（複数可）を局所投与する。治療薬の局所投与によって、その薬剤を標的部位（複数可）により効果的に送達し、初回通過代謝を回避し、そして、より低投与用量の薬剤を必要とすることができ、それによって、薬剤が原因の任意の副作用を減らすことができる。ＡＭＤの病態発症が眼で起こる場合、ＡＭＤを治療するために使用される治療薬（複数可）を、より効果的な治療のためにその眼に局所投与する。例えば、脂質含有物質（例、脂質、リポタンパク質、アポリポプロテイン）であって、ブルッフ膜（ＢｒＭ）、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及び網膜下腔に蓄積されるものは、眼内起源（例、網膜色素内皮［ＲＰＥ］細胞によって分泌されるもの）であると思われる。従って、そのような物質の蓄積のより効果的な削減は、一又は複数の抗脂質異常症薬を眼内の標的部位に局所投与することを要する。
【０２２４】
局所投与の可能な経路／様式には、限定はされないが、房水内（房水）、眼球周囲、眼球後部、脈絡膜上、結膜下、眼内、眼周囲、網膜下、強膜内、後強膜近傍、経強膜、テノン嚢下、硝子体内及び経硝子体が含まれる。網膜下投与によって、治療薬を網膜下（例、網膜下腔、ＲＰＥ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔若しくは脈絡膜、又はその任意の組み合わせ若しくはその全部）に投与する。局所投与の可能な部位には、限定はされないが、眼の前房（房水）及び後房、硝子体液（硝子体）、網膜（黄斑及び／又は視細胞層を含む）、網膜下腔、ＲＰＥ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔、脈絡膜（ＢｒＭ及び脈絡毛細管板内皮を含む）、強膜、及びテノン嚢下鞘／腔が含まれる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、治療薬は強膜と脈絡膜を横切って硝子体液へ送達される。そこから、治療薬は標的組織（複数可）（例、網膜（例、光受容体細胞）、網膜下腔、ＲＰＥ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔若しくはＢｒＭ、又はその任意の組み合わせ若しくはその全部）に拡散可能である。他の実施形態では、治療薬は強膜と脈絡膜を横切って標的組織（複数可）（例、網膜（例、光受容体細胞）、網膜下腔、ＲＰＥ及び／又はＲＰＥ−ＢＬ下腔）へ送達される。ＢｒＭが標的組織である場合は、そこから、治療薬はＢｒＭへと拡散可能である。さらなる実施形態では、治療薬を眼内に投与して、例えば、眼の前房又は後房、硝子体液、網膜又は網膜下腔中に入れる。
【０２２６】
可能な局所投与手段には、限定はされないが、注射、移植、眼に対する局所性局所投与手段（例、点眼及びコンタクトレンズ）が含まれる。いくつかの実施形態では、一又は複数又は全ての治療薬（複数可）を、硝子体内（例、マイクロ硝子体内）、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射もしくは移植によって投与する。例として、ある実施形態では、一又は複数のアポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、眼の硝子体液中、結膜下、網膜下又はテノン嚢下鞘中に、ある期間（例、約６月、１２月、１８月、又は２４月以上）の間に４週間（１か月）、６週間、８週間（２か月）、１０週間、１２週間（３か月）、４か月、５か月又は６か月ごとに少なくとも一度注射するが、それは、例えば、萎縮型ＡＭＤ（非中心及び／又は中心地図状萎縮）及び／又は新生血管型ＡＭＤを治療する治療担当医によって決定される。
【０２２７】
硝子体内注射より低頻度で治療薬を投与可能な方法は、後強膜近傍デポである。例えば、Ｒｅｔａａｎｅ（登録商標）は、鈍い、着色された、後部強膜近傍デポカニューレであって、特定量（例、約１５ｍｇ）の酢酸アネコルタブを、眼球を無傷のままで黄斑のすぐ裏にある強膜上に送達するものである。ラニビズマブ又はアフリベルセプトのそれぞれ１か月に一度又は２か月に一度の硝子体内注射と比較して、酢酸アネコルタブは、この送達方法を使用して６か月ごとに一度投与すればよい。その上、後強膜近傍デポ方法は、眼内感染、眼内炎及び網膜剥離のリスクを大きく減少させる。
【０２２８】
ＡＭＤ又は別の眼疾患の治療のための眼に対する治療薬の局所投与は利点（例、より大きな薬効及び副作用の軽減）を有する場合があるが、治療薬の全身投与が特定の状況においては望ましい場合がある。例えば、治療薬の経口投与は、患者のコンプライアンスを増加させることができる。その理由は、もし、例えば、局所送達用の局所製剤（例、点眼薬又はコンタクトレンズ）がその治療薬用に開発できない場合は、その使用を容易にし、且つ、非侵襲性のためである。別の例として、ＡＭＤの病態発症は非局所性の要素がある場合がある。例えば、ＲＰＥ細胞がＢｒＭ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及び網膜下腔に分泌する脂質含有物質の量は、血漿脂質（例、コレステロール及び脂肪酸）とリポタンパク質（例、ＬＤＬ）のＲＰＥ細胞による取り込みによって部分的に影響を受ける可能性がある。そのような場合、そのような脂質とリポタンパク質の肝臓による産生を減少させる一又は複数の抗脂質異常症薬を全身投与することが望ましい場合がある。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、一又は複数の治療薬（複数可）を全身投与する。全身投与が可能な経路には、限定はされないが、経口、非経口（例、皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、髄内及び髄腔内）、腔内、腹腔内、及び局所（例、経皮、経粘膜、鼻腔内［例、鼻スプレー又は点鼻による］、肺［例、吸入による］、口腔粘膜、舌下、直腸及び膣）のものが含まれる。
【０２３０】
ある実施形態では、一又は複数の抗脂質異常症薬を全身投与する。例えば、ある実施形態では、フィブラート系薬剤及び／又はスタチンを経口投与し、及び／又は、ＧＬＰ−１受容体作動薬を皮下投与する。さらなる実施形態では、一又は複数の抗酸化剤を全身投与する。例として、ある実施形態では、ビタミン、サフランカルテノイド及び／又は亜鉛を経口投与する。さらなる実施形態では、一又は複数の抗炎症剤を全身投与する。例えば、ある実施形態では、ＮＳＡＩＤ（例、コキシブ）を経口投与し、及び／又は、補体阻害剤（例、抗Ｃ５抗体（例、ＬＦＧ３１６））を静脈内投与する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、一又は複数のポリペプチド治療薬（例、内因性血管新生阻害剤（例、可溶性ＶＥＧＦＲ［例、ＶＥＧＦＲ１］又はアンジオスタチン及び／又はエンドスタチン）を、ポリペプチド治療薬（複数可）発現ウイルス（例、アデノウイルス又はレンチウイルス）ベクターによって投与する。例として、ＡＶＡ−１０１は、可溶性ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ−１）をコードする遺伝子を含むアデノ随伴ウイルス２（ＡＡＶ２）ベクターを含む。眼（例、ＲＰＥ又は脈絡毛細管板内皮）中へのＡＶＡ−１０１の局所投与の結果、宿主網膜細胞によって可溶性ＶＥＧＦＲ１の発現が生じる。可溶性ＶＥＧＦＲ１タンパク質は、細胞外間隙中のＶＥＧＦに結合し、そのことによって、ＶＥＧＦが膜結合型ＶＥＧＦＲに結合するのを阻止し、それによって、血管新生を阻害する。ＡＶＡ−１０１は、例えば、（１、２及び／又は３型新血管新生を含む）新生血管型ＡＭＤの治療用の、例えば、単回網膜下注射剤として投与可能である。それによって、複数回又は頻回注射の必要性を排除する。
【０２３２】
別の実施形態では、一又は複数のポリペプチド治療薬（例、神経保護剤［例、毛様体神経栄養因子］又は抗血管新生薬［例、抗ＶＥＧＦ薬（例、可能性ＶＥＧＦＲ）］）を、前記ポリペプチド治療薬（複数可）を生産してポリマー性粒子又はポリマー性インプラントにカプセル化した遺伝子改変細胞（例、ＮＴＣ−２０１細胞）によって投与する。例として、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）をコードする遺伝子を含む発現ベクターを、ＲＰＥ細胞にトランスフェクトして、遺伝子改変ＮＴＣ−２０１細胞を作製する。ＮＴＣ−２０１細胞を、例えば、６本鎖のポリエチレンテレフタレート糸でできたスカッフォールド中に封じられる半浸透性中空繊維−膜カプセル中に封入する。カプセルとスカッフォールドは細胞（例、増殖支持と栄養素の送達）を維持する。カプセル化細胞移植ベースの薬物送達系の移植（例、強膜を通ってアクセスする）後、ＮＴＣ−２０１細胞はＣＮＴＦを生産し、半透過性カプセルを通して分泌する。そのようなカプセル化細胞技術（例、ＮＴ−５０１）は、制御性で、連続的で、持続するＣＮＴＦ送達を提供し、ＣＮＴＦの半減期を約１〜３分から約２０〜５０か月へと延ばす。そのようなカプセル化細胞技術を使用する眼内ＣＮＴＦ送達は、例えば、網膜細胞の変性に伴う光受容体細胞喪失を減らし、従って、例えば、地図状萎縮を治療するために使用可能である。
【０２３３】
一又は複数のポリペプチド治療薬はまた、そのような薬剤を生産及び放出する天然の細胞の投与を介して送達可能でもある。例えば、臍帯組織由来の細胞は、光受容体細胞と視覚機能を、報告によれば、神経保護剤（例、神経栄養因子）の産生と放出を介して救うことができる。
【０２３４】
ＡＭＤ又は別の眼疾患の特定治療薬の治療有効量と投与頻度と治療期間は、各種因子（眼疾患、疾患の重症度、投与様式、被験体の年齢、体重、一般的健康、性別及び食事、並びに、治療への被験体の反応を含む）に依存する場合があり、そして、治療担当医によって決定される場合がある。いくつかの実施形態では、一又は複数又は全ての治療薬（複数可）の投薬計画は、一又は複数の負荷用量に続く一又は複数の維持用量を含む。一又は複数の負荷用量は、比較的早く標的部位（複数可）に比較的高レベル又は治療有効レベルの治療薬を確立するように設計される。そして、一又は複数の維持用量は、治療期間の間治療薬の治療有効レベルを確立するように設計される。負荷用量の提供は、例えば、維持用量よりも多い（例、２、３、４又は５倍多い）用量を投与することによって実行するか、又は、維持用量と実質的に同様な用量を治療開始時に高頻度（例、２、３、４又は５倍高頻度）で投与することによって実行する。例として、（１、２及び／又は３型新血管新生を含む）新生血管型ＡＭＤの治療のために、ある実施形態では、抗血管新生薬アフリベルセプトの３つの負荷用量を（３か月の間１か月に一度約２ｍｇを）硝子体内注射により投与し、その後、治療担当医により決定された期間の間、２か月ごとに一度維持用量（約２ｍｇ）を投与する。
【０２３５】
ＸＩ．医薬組成物、送達システム及びキット
治療薬は、一又は複数の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物として投与可能である。二以上の治療薬をＡＭＤ又は別の眼疾患の治療に使用する場合、治療薬は同じ医薬組成物又は別々の医薬組成物で投与可能である。
【０２３６】
医薬的に許容可能な担体及び賦形剤は、医薬的に許容可能な材料、ビヒクル及び物質を含む。賦形剤の非限定例には、液体及び固体充填剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、増粘剤、溶媒、等張／等浸透圧剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、吸収遅延剤、甘味料、香料、着色料、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、抗菌剤、抗細菌剤、抗真菌剤、アジュバント、カプセル化材料及びコーティング材料が含まれる。医薬製剤中のそのような賦形剤の使用は、当該分野で既知である。任意の従来の担体又は賦形剤が治療薬と相溶でない場合を除いて、本開示は、本明細書中に記載の治療薬を含む製剤中の通常の担体及び賦形剤の使用を含む。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania [2005]); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007);及びPharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press LLC (Boca Raton, Florida [2004])を参照されたい。
【０２３７】
本開示中の使用のための組成物と製剤（例、注射製剤）は、滅菌形態で調製可能である。滅菌医薬製剤は、当業者に既知の医薬グレードの滅菌基準（例、United States Pharmacopeia Chapters 797, 1072 and 1211; California Business & Professions Code 4127.7; 16 California Code of Regulations 1751; and 21 Code of Federal Regulations 211に開示又は要求されるもの）に従って調剤又は製造される。
【０２３８】
説明例として、一又は複数の治療薬は、（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射、又は点眼によって）眼中に送達するために製剤化可能である。そのような製剤を製造するのに使用可能な賦形剤と担体には、限定はされないが、溶媒（例、水性溶媒（例、水、生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水））、等張／等浸透圧剤（例、ＮａＣｌ及び糖［例、ショ糖］）、ｐＨ調整剤（例、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウム）、及び乳化剤（例、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート［例、ポリソルベート２０］））が含まれる。一又は複数の治療薬がペプチド又はタンパク質を含む場合、そのような製剤（及び任意の他の種類の製剤）は、一又は複数の物質であって、ペプチド／タンパク質の凝集を阻害し、ペプチド／タンパク質の可溶性を増加させ、溶液粘度を減少させるか又はペプチド／タンパク質の安定性を増加させ、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを実行するものを含む場合がある。例えば、非疎水性アミノ酸（例、アルギニン及びヒスチジン）、ポリオール（例、ミオイノシトール及びソルビトール）、糖（例、グルコース、ラクトース、スクロース及びトレハロース）、オスモライト（例、トレハロース、アミノ酸［例、グリシン、プロリン及びサルコシン］、及びベタイン［例、トリメチルグリシン］）、非イオン性界面活性剤（例、アルキルポリグリコシド）、及びＰｒｏＴｅｋ（登録商標）アルキルサッカライド（例、長鎖脂肪酸又は対応する長鎖アルコールに結合した二糖類［例、マルトース又はスクロース）］）である。そのような物質はペプチド／タンパク質の溶解度を増加させるので、そのような物質を使用して、ペプチド／タンパク質の濃度を増加させ、所定量のペプチド又はタンパク質の投与に必要な体積を減少させ、それは（例、硝子体内注射において）眼圧が低下するなどの有利な効果を有する場合がある。また、そのような物質を採用して、凍結乾燥ペプチドとタンパク質の調製、貯蔵及び再構成中のペプチド及びタンパク質を安定化してもよい。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、一又は複数の又は全ての治療薬は、徐放性組成物から独立に送達される。本明細書中に使用される用語「徐放性組成物」は、徐放、長期放出、延長放出、遅延放出及び放出制御組成物、システム、及びデバイスを含む。徐放性組成物の使用は有益性がある場合があり、例えば、ある期間に亘って標的部位に送達される薬物の量のプロフィールの改善、及び、薬物の投与が実行される侵襲性処置（例、眼内への注射）が少ないことに起因する患者のコンプライアンスと健康の向上がある。いくつかの実施形態では、徐放性組成物は、薬物カプセル化システム（例、例えば、生分解性ポリマー及び／又はハイドロゲルでできたナノ粒子、マイクロ粒子、シリンダー又はカプセル）である。ある実施形態では、徐放性組成物はハイドロゲルを含む。ハイドロゲルを構成可能なポリマーの非限定例には、ポリビニルアルコール、アクリレートポリマー（例、ポリアクリル酸ナトリウム）、及び多数の親水基（例、ヒドロキシル及び／又はカルボキシレート基）を有する他のホモポリマー及びコポリマーが含まれる。他の実施形態では、徐放薬物カプセル化システムは、膜で囲まれた溜部であって、その溜部が薬物を含み、その膜が薬物を透過することができるものを含む。
【０２４０】
ある実施形態では、徐放性組成物は、セルロース系ポリマー（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその誘導体）とポリスチレンナノ粒子を組み合わせることによって形成されるハイドロゲルから構成される。そのようなハイドロゲルは、例えば、点眼、注射又は移植によって眼内に局所投与可能である。セルロース系ポリマーのポリマー鎖とポリスチレンナノ粒子は、圧力下で緩い結合（針を通して押し出される際にハイドロゲルが容易に流動することを可能とするもの）を形成可能であるが、圧力を解放した数秒以内に硬い結合（ハイドロゲルが、眼内の薬物保有カプセルへと変化することを可能とするもの）を形成することができる。ある実施形態では、ハイドロゲルをペプチド又はタンパク質（例、アポリポプロテイン模倣物又は抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬）で充填する。ペプチド又はタンパク質は、ハイドロゲルの先端が眼中で水に暴露されることによって徐々に浸食されるにつれてハイドロゲルから放出可能であり、それにより、数か月、場合によっては数年に渡って、ハイドロゲルからペプチド又はタンパク質が放出可能となる。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、徐放性組成物は、ポリマー性インプラント（例、シリンダー、カプセル又は任意の他の適する形態のもの）又はポリマー性ナノ粒子若しくはマイクロ粒子である。そこでは、ポリマー性粒子は、例えば、点眼、注射又はインプラントから送達可能である。いくつかの実施形態では、ポリマー性インプラント又はポリマー性ナノ粒子又はマイクロ粒子は、生分解性ポリマー（一又は複数の生分解性ホモポリマー、一又は複数の生分解性コポリマー、又はその混合物）から構成される。ある実施形態では、生分解性ポリマーは、乳酸及び／又はグリコール酸［例、Ｌ−乳酸ベースのコポリマー（例、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコリド）又はポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシオクタン酸））］を含む。ポリマー性インプラント又はポリマー性ナノ粒子又はマイクロ粒子の生分解性ポリマーは選択可能である。従って、ポリマーは、治療期間の終了が見込まれる時期頃に実質的に完全に分解する。従って、ポリマー分解の副産物は、ポリマーと同様に、生体適合性である。
【０２４２】
生分解性ポリマーの非限定例には、ポリエステル、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリジオキサノン、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（ヒドロキシプロピオネート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピオネート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシペンタノエート）、ポリ（３−ヒドロキシペンタノエート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシオクタノエート）、ポリ（２−ヒドロキシクタノエート）、ポリ（３−ヒドロキシクタノエート）、ポリサリチル酸塩／ポリサリチル酸、ポリカーボネート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（プロピレンカーボネート）、チロシン由来ポリカーボネート、Ｌ−チロシン由来ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ（ＤＴＨイミノカーボネート）、ポリ（ビスフェノールＡイミノカーボネート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（グルタミン酸エチル）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（ＤＥＴＯＳＵ−１，６ＨＤ）、ポリ（ＤＥＴＯＳＵ−ｔ−ＣＤＭ）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリイミド、ポリアミド、ナイロン、ナイロン１２、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリ（エチレングリコール）、ポリビニルピロリドン、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ジオキサノン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−エチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−エチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−プロピレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−プロピレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−２−メチル−２−カルボキシル−プロピレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−２−メチル−２−カルボキシル−プロピレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、ポリ���ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−フマレート）、ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−プロピレンフマレート）、ポリ（エステル−ｃｏ−エーテル）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−エチレングリコール）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−エチレングリコール）、ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−エチレングリコール）、ポリ（エステル−ｃｏ−アミド）、ポリ（ＤＥＴＯＳＵ−１，６ＨＤ−ｃｏ−ＤＥＴＯＳＵ−ｔ−ＣＤＭ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースエステル）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースアセテート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースアセテートブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースプロピオネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースエステル）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースアセテート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースアセテートブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースプロピオネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、コラーゲン、カゼイン、多糖類、セルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、キチン、キトサン、デキストラン、澱粉、加工澱粉、並びにそれらの共重合体及び混合物が含まれる（ラクチドはＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤ，Ｌ−ラクチドを含む）。
【０２４３】
説明例として、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下、又は、テノン嚢下注射）用の一又は複数のペプチド又はタンパク質（例、アポリポプロテイン模倣物［例、アポＡ−Ｉ又はアポＥ模倣物］及び／又は抗体若しくはその断片［例、抗ＶＥＧＦ抗体若しくはその断片］）を含む徐放性組成物は、一又は複数の生分解性ポリマー（例、ヘキシル置換ポリ（乳酸）（ｈｅｘＰＬＡ））から構成可能である。ｈｅｘＰＬＡは、半固体凝集状態にある疎水性ポリエステルであり、製剤化を容易にする。ペプチド／タンパク質は、凍結粉砕することによって、液体ｈｅｘＰＬＡポリマーマトリックス中に微細化されて取り込み可能であり、均質な注射可能懸濁物を形成する。ペプチド／タンパク質は、ｈｅｘＰＬＡポリマーと良く相溶し、（例、長期間［例、約３か月以上］約４℃での）貯蔵安定性が良く、そして、周囲の水性媒体から遮蔽されている場合、ポリマー内部の安定性が向上する。ｈｅｘＰＬＡを含むペプチド／タンパク質の製剤は、例えば、約１〜５％又は５〜１０％の薬物充填量を有することができ、そして、ｈｅｘＰＬＡは、例えば、約１０００〜２０００ｇ／ｍｏｌ、２０００〜３０００ｇ／ｍｏｌ又は３０００〜４０００ｇ／ｍｏｌの分子量（ＭＷ）を有することができる。製剤は水性媒体（例、緩衝液）中で球体デポを形成可能であり、そして、長期間（例、約１、２、３、４、５又は６か月）、ペプチド／タンパク質を放出可能である。ペプチド／タンパク質の放出速度は、ポリマーＭＷに基づくポリマー粘度と、より低い度合であるが、薬物充填量とによって影響を受ける場合があり、そのことは、薬物放出プロフィールの微調整を許容する。ペプチド／タンパク質は、ポリマーマトリックス中に取り込まれる際にその構造を維持可能であり、そして、ポリマーマトリックスから放出後にその生物活性（例、生体標的への高親和性）を維持することができる。
【０２４４】
ポリマー性マイクロ粒子から放出される替わりに、固形治療薬は、その治療薬を主として含むか、又は、それから実質的になるマイクロ粒子の形態で投与可能である。投与の際に水性媒体に実質的に完全に溶解される薬剤と比べると、そのようなマイクロ粒子形態の薬剤は、投与後経時的に実質的に完全に溶解し得るので、それによって、より長期の作用を有し、必要な投与（例、注射）の回数がより少なくてもよい。さらにまた、そのようなマイクロ粒子は、治療薬の長期送達用のデポを形成可能である。そのようなマイクロ粒子は、任意ではあるが、比較的少量の一又は複数の賦形剤を含む場合がある。治療薬を主に含むか、又は、それから実質的になるマイクロ粒子は、例えば、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、網膜下又は、テノン嚢下移植）によって、局所投与可能である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、徐放性組成物は、低い又は比較的低いが治療に有効な用量の一又は複数の治療薬を、約１週間、２週間、４週間（１か月）、６週間、８週間（２か月）、１０週間、３か月、６か月、１年、１．５年、２年、２．５年又は３年以上に亘って放出する。
【０２４６】
徐放ポリマー性インプラントの例は、ＩＬＵＶＩＥＮ（登録商標）である。ＩＬＵＶＩＥＮ（登録商標）は、小型管形態の硝子体内インプラントであって、ポリイミド製で、一端がシリコーン接着剤、他端がポリビニルアルコールでシールされたものであり、３年までの間、極少量のコルチコステロイドフルオシノロンアセトニドを放出する。徐放ポリマー性インプラントの別の例は、ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）である。ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）は、生分解性の硝子体内インプラントであって、コルチコステロイドデキサメタゾンを、ＮＯＶＡＤＵＲ（登録商標）固形ポリマー送達システムを使用して長期放出して送達するものである。徐放性で生分解性の硝子体内インプラントを介して送達可能な他の治療薬には、限定はされないが、神経保護剤ブリモニジンが含まれる。
【０２４７】
徐放性眼用薬物送達システムのさらなる例は、Ｇｕｏらの米国特許第６，３７５，９７２号に記載されたものである。Ｇｕｏのシステムは、薬物を含む内部薬物コアと薬物の通過に非浸透性の内部管とを含み、内部管は第一と第二の端を有し、内部薬物コアの少なくとも一部を覆い、内部管はある材料でサイズが調整されて形成されているので、内部管は寸法が安定しており、形を変化させることなく内部薬物コアを受容できる。非浸透性の部材が、内部管の第一端に位置していて、内部管の第一端を通って薬物が内部薬物コアから出ていく通路を阻止している。浸透性膜の部材が、内部管の第二端に位置していて、内部管の第二端を通って薬物が内部薬物コアから出て拡散するのを可能とする。Ｇｕｏの徐放システムは、例えば、硝子体液、網膜下又は強膜上への注射又は移植に対して適用可能である。
【０２４８】
放出制御眼用薬物送達システムの別の例は、Ｙａａｃｏｂｉの米国特許第６，４１３，５４０号に記載されたものである。Ｙａａｃｏｂｉのシステムは、強膜に近接する設置用強膜表面を有する体部と、強膜表面への開口及び薬物含有内部コアを有するウエルとを含む。このシステムは、強膜を通るか、又は、脈絡膜を通って、網膜へと薬物を制御された速度で送達する。
【０２４９】
別の例示的眼用薬物送達デバイスは、Ａｍｂａｔｉらにより記載されるものなどの浸透圧ポンプである。Ａｍｂａｔｉの浸透圧ポンプは、全身吸収は無視できるほどで、ＩｇＧと抗ＩＣＡＭ−１モノクローナル抗体を別々に、強膜を横切って、脈絡膜と網膜へと送達できた（J. Ambati et al., Invest. Opthalmol. Vis. Sci., 41:1186-91 (2000)）。
【０２５０】
薬物溶出性コンタクトレンズもまた、徐放性薬物送達システムとして使用可能である。そのようなコンタクトレンズは、移植可能デバイス又は局所投与用の組成物として見做すことができる。薬物溶出コンタクトレンズの放出期間は、例えば、分子インプリンティング、障壁又はナノ粒子／マイクロ粒子の分散、ポリマーへの薬物結合の増加、又は、レンズ内にポリマー［例、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）］層を挟むこと、又はその任意の組み合わせ又はその全てを実行することによって増加可能である。コンタクトレンズは、例えば、所望に応じて、数時間から数日間の長期薬物放出を提供可能であり、そして、使用が簡単で侵襲性が最低限であることに起因して患者のコンプライアンスを高めることができる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、一又は複数の治療薬（例、ポリヌクレオチド［例、アンチセンスポリヌクレオチド］及び／又はポリペプチド［例、アポリポプロテイン模倣物］）を、脂質二重膜を有するナノ粒子、マイクロ粒子又はリポソーム内に含ませる。ある実施形態では、脂質二重膜は、一又は複数のリン脂質から構成される。リン脂質の非限定例には、ホスファチジン酸（例、ＤＭＰＡ、ＤＰＰＡ及びＤＳＰＡ）、ホスファチジルコリン（例、ＤＤＰＣ、ＤＥＰＣ、ＤＬＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ及びＰＯＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（例、ＤＭＰＥ、ＤＯＰＥ、ＤＰＰＥ及びＤＳＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（例、ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ及びＰＯＰＧ）、並びに、ホスファチジルセリン（例、ＤＯＰＳ）が含まれる。融合性脂質（例、ＤＰＰＧ）から構成される脂質二重膜を有するナノ粒子、マイクロ粒子又はリポソームは、細胞の形質膜と融合することができ、それによって、治療薬を対象細胞へと送達することができる。脂質二重膜を有するナノ粒子、マイクロ粒子又はリポソームは、局所又は全身投与可能である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬）と抗炎症剤（例、アポリポプロテイン模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物］、ＣＲＰ阻害剤、補体阻害剤、インフラマソーム阻害剤、コルチコステロイド若しくはＮＳＡＩＤ、又はその任意の組み合わせ若しくはその全て）を、生分解性ポリマー又は脂質二重膜から構成される同一の又は異なるリポソーム、ナノ粒子又はマイクロ粒子中に封入する。そして、例えば、（１、２及び／又は３型新血管新生を含む）新生血管型ＡＭＤの治療のために投与する。ある実施形態では、リポソーム、ナノ粒子又はマイクロ粒子を、例えば、点眼又は注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって局所投与する。
【０２５３】
一又は複数の治療薬を含む組成物は、全ての活性及び非活性成分が適する方法で合剤化される単回用量として単位剤形で提示可能であり、成分は投与される組成物を形成するために混合する必要はない。単位剤形は、一又は複数の治療薬の各々の有効用量又はその適正分率を含む場合がある。単位剤形の例は、経口投与用の錠剤、カプセル又は丸薬である。単位剤形の別の例は、一又は複数の治療薬と賦形剤の組成物であって、適する担体（例、水性溶剤）中に溶解又は懸濁されたものを含む単回使用バイアル、アンプル又はプレフィルド注射器である。バイアル又はアンプルは、組成物を投与するための道具（例、組成物を注射するための注射器、フィルター又はフィルター針、及び注射針）を含むキットに含まれる場合がある。本キットはまた、組成物を保存及び投与するための説明書も含んでもよい。
【０２５４】
代替的には、一又は複数の治療薬を含む組成物はキット中に提供され、一又は複数の治療薬、賦形剤及び担体（例、溶剤）が二以上の別々の容器（アンプル、バイアル、チューブ、ボトル又はシリンジ）に提供されて、投与される組成物の調製のために組み合わせる必要がある場合がある。いくつかの実施形態では、二以上の治療薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物に加えて抗血管新生薬、神経保護剤、抗炎症剤、補体阻害剤、抗酸化剤又は脂質産生を減少させる薬剤）を、製剤が（例、注射によって）投与される少し前又は直前に同一製剤中に合剤化される。一又は複数の治療薬は、任意の適する形態（例、安定媒体中又は凍結乾燥型）で提供可能である。本キットは、組成物を投与するための道具（例、溶液又は懸濁液を注射するための注射器、フィルター又はフィルター針、及び注射針）を含む。本キットはまた、キットの内容物を保存するための説明書、及び、組成物を調製及び投与するための説明書も含む場合がある。
【０２５５】
ＸＩＩ．塩形態
化合物／分子（例、アポリポプロテイン模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＡＥＭ−２８−１４））は、（例えば、遊離塩基又は遊離酸であるか、又は塩基性又は酸性原子又は官能基を持たない）非塩形態で存在する場合もあるし、それらが塩を形成できる場合は塩として存在する場合もある。塩を形成可能な化合物は、非塩形態、又は、医薬的に許容可能な塩の形態で使用可能である。化合物が、例えば、塩基性窒素原子を有する場合、その化合物は酸（例、鉱酸［例、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硝酸、リン酸又は硫酸］又は有機酸［例、カルボン酸又はスルホン酸］）との付加塩を形成可能である。医薬的に許容可能な塩の調製での使用に適する酸には、限定はされないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（±）−ＤＬ−乳酸、（＋）−Ｌ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（±）−ＤＬ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が含まれる。
【０２５６】
化合物が酸性基（例、カルボキシル基）を有する場合、その化合物は塩基と付加塩を形成可能である。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、金属（例、アルカリ金属又はアルカリ土類金属）又はアミン（例、有機アミン）と形成可能である。カチオンとして有用な金属の非限定例には、アルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウム及びセシウム）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム及びカルシウム）、アルミニウム及び亜鉛が含まれる。金属カチオンは、例えば、無機塩基（例、水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩）によって提供可能である。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの非限定例には、クロロプロカイン、コリン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、ピラジン、トリエチルアミン及びトリメチルアミンが含まれる。医薬的に許容可能な塩は、Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, P. Stahl and C. Wermuth, Eds., Wiley-VCH (2011)に詳細に論じられている。
【０２５７】
ＸＩＩＩ．例示的実施形態
本開示の以下の実施形態を例としてのみ提供する。
１．加齢黄斑変性の治療方法であって、治療を必要とする被験体に治療有効量のアポリポプロテイン（アポ）模倣物を投与する工程を含み、前記アポ模倣物が、一回の投与当たり約０．１若しくは０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの用量、又は、約６か月の期間に亘って約０．５若しくは１ｍｇ〜約１０ｍｇの総用量で眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される、方法。
２．前記アポ模倣物がアポＡ−Ｉ模倣物を含む、又は、である実施形態１に記載の方法。
３．前記アポＡ−Ｉ模倣物が、４Ｆ又はその変異体若しくは塩（例、酢酸塩）を含む、又は、である実施形態２に記載の方法。
４．前記アポＡ−Ｉ模倣物が、Ｌ−４Ｆ又はＤ−４Ｆを含む、又は、であり、各々は任意ではあるがＮ末端及び／又はＣ末端に保護基を有するもの［例、Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２（配列番号：１３）である、実施形態３に記載の方法。
５．前記アポ模倣物が、アポＥ模倣物を含む、又は、である、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の方法。
６．前記アポＥ模倣物が、ＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩を含む、又は、である、実施形態５に記載の方法。
７．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、一回の投与当たり（例、一回の注射当たり）約０．１〜０．５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ、１〜１．５ｍｇ、０．１〜０．３ｍｇ、０．３〜０．５ｍｇ、０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ、１〜１．２５ｍｇ又は１．２５〜１．５ｍｇ（例、約０．１〜０．５ｍｇ又は０．５〜１ｍｇ）の用量で局所投与される、実施形態１〜６のいずれか一項に記載の方法。
８．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、約６か月の期間に亘って、約０．５若しくは１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、０．５若しくは１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ又は７．５〜１０ｍｇ（例、約０．５〜３ｍｇ又は３〜５ｍｇ）の総用量で局所投与される、実施形態１〜７のいずれか一項に記載の方法。
９．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、治療計画全体に対して、約１若しくは２〜２０ｍｇ又は５〜１５ｍｇの総用量で局所投与される、実施形態１〜８のいずれか一項に記載の方法。
１０．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、治療計画全体に対して、約１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、１〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．５ｍｇ又は１７．５〜２０ｍｇ（例、約１〜５ｍｇ又は５〜１０ｍｇ）の総用量で局所投与される、実施形態９に記載の方法。
１１．一回の投与当たりの前記用量、約６か月の期間に亘る前記総用量、及び治療計画全体に対する前記総用量が、治療される一つの眼当たりである、実施形態１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、房水内、網膜下若しくはテノン嚢下移植）によって局所投与される、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって局所投与される、実施形態１２に記載の方法。
１４．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、約１、２、３、４又は５ｍｇ／ｍＬから約１２又は１５ｍｇ／ｍＬの用量濃度で局所投与される、実施形態１３に記載の方法。
１５．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、約１〜４ｍｇ／ｍＬ、４〜８ｍｇ／ｍＬ、８〜１２ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜３ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜７．５ｍｇ／ｍＬ、６〜８ｍｇ／ｍＬ、７．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１２．５ｍｇ／ｍＬ又は１２．５〜１５ｍｇ／ｍＬ（例、約１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ又は６〜８ｍｇ／ｍＬ）の用量濃度で局所投与される、実施形態１４に記載の方法。
１６．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、約５０〜１５０μＬ又は５０〜１００μＬの用量体積で局所投与される、実施形態１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、約５０〜７５μＬ、７５〜１００μＬ、１００〜１２５μＬ若しくは１２５〜１５０μＬ、又は約５０μＬ、７５μＬ、１００μＬ、１２５μＬ若しくは１５０μＬ（例、約１００μＬ）の用量体積で局所投与される、実施形態１６に記載の方法。
１８．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、１か月（４週間）又は１．５か月（６週間）ごとに一度局所投与される、実施形態１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
１９．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、２か月（８週間）、２．５か月（１０週間）又は３か月（１２週間）ごとに一度局所投与される、実施形態１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
２０．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内注射）によって、４、５又は６か月ごとに一度局所投与される、実施形態１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
２１．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、合計約１５回以下、１２回以下、９回以下、６回以下、又は３回以下の注射（例、硝子体内注射）で局所投与される、実施形態１３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
２２．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、合計約１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４又は３（例、約３〜６又は７〜１０）回の注射（例、硝子体内注射）で局所投与される、実施形態２１に記載の方法。
２３．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、治療の初期に、より高い用量で及び／又はより頻繁に（例、硝子体内注射により）局所投与される、実施形態１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
２４．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる前記治療計画が、約３６か月以下、３０か月以下、２４か月以下、１８か月以下、１２か月以下、又は６か月以下の間継続する、実施形態１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる前記治療計画が、約６〜１２、１２〜１８、１８〜２４、２４〜３０又は３０〜３６（例、約６〜１２又は１２〜２４）か月の間継続する、実施形態２４に記載の方法。
２６．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、（例えば、中心地図状萎縮［ＧＡ］を治療するため、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを阻止又は予防するため、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを治療するために）ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与される、実施形態１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
２７．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって、約４〜８週間又は４〜６週間に一度、合計約８〜１２回以上の注射で、一回の注射当たり約１〜１．５ｍｇまでの用量で、又は、治療計画全体に対して約１５〜２０ｍｇまでの総用量で、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを実行することによって進行期ＡＭＤ中で局所投与される、実施形態２６に記載の方法。
２８．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、ＡＭＤの少なくとも中期に（例、非中心ＧＡを治療するため、及び／若しくは、中心ＧＡ及び／若しくは新生血管型ＡＭＤを阻止若しくは予防するために）投与されるか、又は、中期ＡＭＤの初期フェーズに（例、非中心ＧＡを阻止若しくは予防するために）投与される、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって、約４〜１２週間又は４〜８週間に一度、合計約４〜８回以上の注射で、一回の注射当たり約０．５〜１ｍｇ若しくは１〜１．５ｍｇまでの用量で、若しくは、治療計画全体に対して約１０〜１５ｍｇ以上の総用量で、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを実行することによって中期ＡＭＤ中で局所投与される、実施形態２８に記載の方法。
３０．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、（例えば、非中心ＧＡを阻止又は予防するために）ＡＭＤの少なくとも初期に投与される、実施形態１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
３１．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）によって、より低頻度（例、約３、４若しくは６か月ごとに一度の注射）で、より少ない合計注射回数（例、約１、２若しくは３回の注射）で、若しくは、一回の注射当たりより高い用量（例、一回の注射当たり約０．５〜１ｍｇ又は１〜１．５ｍｇ）、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを実行することによって初期ＡＭＤ中で局所投与される、実施形態３０に記載の方法。
３２．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、ＡＭＤのステージがより後期になるほど、又は、ＡＭＤの症状がより重度になるほど、より高頻度（より多い合計投与回数になる場合がある）並びに／又はより高用量（一回の投与当たりより高い用量及び／若しくは治療計画全体に対してより高い総用量）で（例、硝子体内注射によって）局所投与される、実施形態１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、固定ルーチン計画、必要に応じた計画又は治療及び延長（ｔｒｅａｔ−ａｎｄ−ｅｘｔｅｎｄ）計画において、（例、硝子体内注射によって）局所投与される、実施形態１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、その合計量に相対的な重量又はモル量で、約７５〜９５％（例、約９０％）のアポ模倣物と約５〜２５％（例、約１０％）の対応するアポリポプロテイン（例、アポＡ−Ｉ）又はその活性部分若しくはドメインを含む組成物を介して局所投与される、実施形態１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
３５．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、一又は複数の賦形剤であって、ペプチド／タンパク質の凝集を阻害し、ペプチド／タンパク質の溶解度を増加させ、溶液粘度を減少させ、若しくは、ペプチド／タンパク質の安定性を増加させ、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てを実行するものを含む組成物として局所投与される、実施形態１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、徐放性組成物を介して局所投与される、実施形態１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．一又は複数の付加的治療薬を投与する工程をさらに含む、実施形態１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．前記一又は複数の付加的治療薬が、抗脂質異常症薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、抗アミロイド剤、リポフスチン若しくはその成分の阻害剤、抗酸化剤、神経保護剤（神経保護薬）、アポトーシス阻害剤、壊死阻害剤、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）阻害剤、補体系又はその成分（タンパク質など）の阻害剤、インフラマソームの阻害剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の調節剤、抗血管新生薬、及びＲＰＥ細胞補充療法からなる群より選択される、実施形態３７に記載の方法。
３９．加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を予防、ＡＭＤ発症を遅延、ＡＭＤの進行を遅らせ、又は、ＡＭＤ関連視力障害若しくは喪失の程度を減らす方法であって、治療を必要とする被験体に治療有効量の実施形態１〜３８のいずれか一項に記載のアポリポプロテイン（アポ）模倣物を投与する工程を含む、方法。
４０．前記ＡＭＤが、萎縮型ＡＭＤ（非中心及び／若しくは中心地図状萎縮を含む）又は新生血管型ＡＭＤ（１、２及び／若しくは３型新血管新生を含む）である、実施形態３９に記載の方法。
４１．加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量の実施形態１〜３８のいずれか一項に記載のアポリポプロテイン（アポ）模倣物と治療有効量の抗血管新生薬とを投与する工程を含む、方法。
４２．前記アポ模倣物が、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）を含む、又は、である、実施形態４１に記載の方法。
４３．前記抗血管新生薬が、血管内皮増殖因子の作用を阻害する薬剤（抗ＶＥＧＦ薬）、及び／又は血小板由来増殖因子の作用を阻害する薬剤（抗ＰＤＧＦ薬）を含む、又は、である、実施形態４１又は４２に記載の方法。
４４．前記抗ＶＥＧＦ薬が、スクアラミン、ＰＡＮ−９０８０６、抗ＶＥＧＦ抗体及びその断片（例、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］、ラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］、ＥＳＢＡ１００８及びＥＳＢＡ９０３）、抗ＶＥＧＦアプタマー（例、ペガプタニブ［ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）］）、抗ＶＥＧＦ設計アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）（例、アビシパールペゴル）、可溶性ＶＥＧＦ受容体（例、ＶＥＧＦＲ１）、１つ以上のＶＥＧＦＲの１つ以上の細胞外ドメインを含む可溶性融合タンパク質（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］及びコンバーセプト）、並びにその組み合わせからなる群より選択される、実施形態４３に記載の方法。
４５．前記抗ＶＥＧＦ薬が、アフリベルセプト、ベバシズマブ若しくはラニビズマブ、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを含む、又は、である、実施形態４４に記載の方法。
４６．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗血管新生薬の従来の若しくは推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、及び／又は、従来の若しくは推奨される用量よりも低い用量で前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が投与される、実施形態４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗血管新生薬の従来の又は推奨される投薬頻度より少なくとも約１．５、２、３、４、５又は６（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で（例、硝子体内注射によって）前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が投与される、実施形態４６に記載の方法。
４８．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗血管新生薬の従来の又は推奨される用量より少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％低い用量で（例、硝子体内注射によって）前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が投与される、実施形態４６又は４７に記載の方法。
４９．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療が、前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が投与される合計回数（例、合計注射回数）を減らす、実施形態４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が、約２０、１８、１５、１２又は１０回以下（例、硝子体内注射によって）投与される、実施形態４９に記載の方法。
５１．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を用いる治療が相乗効果を有する、実施形態４６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
５２．前記抗血管新生薬がアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））を含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で最初の３か月の間１か月に一度２ｍｇの投与後２か月に一度硝子体内注射により投与される２ｍｇのアフリベルセプトの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約１〜１．５ｍｇ又は１．５〜２ｍｇの用量で投与後に、３、４、５又は６か月ごとに一度約１〜１．５ｍｇ又は１．５〜２ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記アフリベルセプトが投与される、実施形態４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５３．前記抗血管新生薬がアフリベルセプトを含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下でアフリベルセプトの従来の又は推奨される投薬頻度と実質的に同様であるか又は同じ頻度で、約１〜１．２５ｍｇ、１．２５〜１．５ｍｇ又は１．５〜１．７５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記アフリベルセプトが投与される、実施形態４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５４．前記抗血管新生薬がラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））を含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される０．５ｍｇのラニビズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約０．２〜０．３ｍｇ、０．３〜０．４ｍｇ又は０．４〜０．５ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約０．２〜０．３ｍｇ、０．３〜０．４ｍｇ又は０．４〜０．５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ラニビズマブが投与される、実施形態４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５５．前記抗血管新生薬がラニビズマブを含む、又は、であり；及び、
１か月ごとに一度約０．２〜０．３ｍｇ又は０．３〜０．４ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ラニビズマブが投与される、実施形態４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５６．前記抗血管新生薬がベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））を含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される約１．２５ｍｇのＡＭＤ治療用ベバシズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ又は１〜１．２５ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約０．５〜０．７５ｍｇ、０．７５〜１ｍｇ又は１〜１．２５ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ベバシズマブが投与される、実施形態４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５７．前記抗血管新生薬がベバシズマブを含む、又は、であり；及び、
１か月ごとに一度約０．５〜０．７５ｍｇ又は０．７５〜１ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ベバシズマブが投与される、実施形態４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５８．前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が、２、３、４、５又は６か月ごとに一度（例、硝子体内注射によって）投与される、実施形態４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５９．前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が、例えば、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、房水内、網膜下若しくはテノン嚢下移植）によって、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される、実施形態４１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
６０．前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を投与して、１、２及び３型新血管新生を含む新生血管型（ウエット型）ＡＭＤを治療するか、又は、その進行を遅らせる、実施形態４１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
６１．前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）を、ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与して、新生血管型ＡＭＤを予防、その発症を遅延、又はその進行を遅らせる、実施形態４１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
６２．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）が、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与される、実施形態４１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を投与して、中心地図状萎縮を治療するか、及び／又は、（１、２及び３型新血管新生を含む）新生血管型ＡＭＤを予防、その発症を遅延、若しくはその進行を遅らせる、実施形態６２に記載の方法。
６４．前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が、固定ルーチン計画、必要に応じた計画又は治療及び延長（ｔｒｅａｔ−ａｎｄ−ｅｘｔｅｎｄ）計画において投与される、実施形態４１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
６５．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が別々の組成物で投与される、実施形態４１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
６６．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬）が同じ組成物で投与される、実施形態４１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
６７．加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量の実施形態１〜３８のいずれか一項に記載のアポリポプロテイン（アポ）模倣物と治療有効量の補体阻害剤とを投与する工程を含む、方法。
６８．前記アポ模倣物が、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ又はＤ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）を含む、又は、である、実施形態６７に記載の方法。
６９．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を投与して、地図状萎縮（ＧＡ）を治療する、実施形態６７又は６８に記載の方法。
７０．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を投与して、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡを予防、その発症を遅延、又はその進行を遅らせる、実施形態６９に記載の方法。
７１．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を、萎縮型（ドライ型）ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与して、中心ＧＡを治療、若しくはその進行を遅らせるか、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを予防、若しくはその発症を遅延させる、実施形態６９又は７０に記載の方法。
７２．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与して、非中心ＧＡを治療、若しくはその進行を遅らせるか、並びに／又は、中心ＧＡ及び／若しくは新生血管型ＡＭＤを予防、若しくはその発症を遅延させる、実施形態６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
７３．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を、ＡＭＤの少なくとも初期又は中期ＡＭＤの初期フェーズに投与して、非中心ＧＡを予防するか、又は、その発症を遅延させる、実施形態６９〜７２のいずれか一項に記載の方法。
７４．前記補体阻害剤が、抗補体因子Ｂ（ＣＦＢ）抗体及びその断片（例、ＴＡ１０６）、抗ＣＦＤ抗体及びその断片（例、ランパリズマブ（ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ））、Ｃ３阻害剤（例、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びその誘導体［例、ＰＯＴ−４］、ミコフェノール酸−グルコサミン結合体及びそれらのタンパク質又はその断片の可溶性形態［例、ＣＲ１、崩壊促進因子及び膜補因子タンパク質］）、抗Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ抗体及びその断片（例、３Ｅ７）、抗Ｃ５抗体及びその断片（例、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）及びＬＦＧ３１６）、抗Ｃ５アプタマー（例、ＡＲＣ１９０５［Ｚｉｍｕｒａ（登録商標）］）、その他のＣ５阻害剤（例、コベルシン（Ｃｏｖｅｒｓｉｎ））、Ｃ５ａ受容体拮抗薬（例、ＪＰＥ−１３７５、ＪＳＭ−７７１７、ＰＭＸ−０２５、ＰＭＸ−５３、及び抗Ｃ５ａＲ抗体及びその断片［例、ニュートラジマブ（ｎｅｕｔｒａｚｉｍａｂ）］）、補体第二経路の阻害剤（例、ｓＣＲ１、ＴＴ３０及び亜鉛）、古典的補体経路の阻害剤（例、ｓＣＲ１）、レクチン補体経路の阻害剤（例、マンノース関連セリンプロテアーゼ［ＭＡＳＰ］の阻害剤（例、抗ＭＡＳＰ抗体及びその断片［例、ＯＭＳ７２１］））、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）形成の阻害剤（例、亜鉛、ＣＤ５９及び糖脂質アンカーを有する修飾型ＣＤ５９）、並びにその類似体、誘導体、断片、塩、及び組み合わせからなる群より選択される、実施形態６７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
７５．前記補体阻害剤が、ランパリズマブ、ＬＦＧ３１６若しくはＡＲＣ１９０５、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全部を含む、又は、である、実施形態７４に記載の方法。
７６．前記補体阻害剤が、ランパリズマブを含む、又は、である、実施形態７５に記載の方法。
７７．前記被験体が補体因子Ｉ（ＣＦＩ）をコードする遺伝子に変異を有する、実施形態７６に記載の方法。
７８．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを用いる治療が、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％若しくは４０％）、又は、約２０〜４０％、４０〜６０％若しくは６０〜８０％、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）、実施形態６７〜７７のいずれか一項に記載の方法。
７９．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）とを用いる治療が、前記アポ模倣物を用いる治療の非存在下での前記補体阻害剤を用いる治療よりも、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、１００％、１５０％、２００％若しくは３００％（例、少なくとも約２０％若しくは３０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％、５０〜１００％、１００〜２００％若しくは２００〜３００％（例、約５０〜１００％）多く、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）、実施形態６７〜７８のいずれか一項に記載の方法。
８０．前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記補体阻害剤の従来の若しくは推奨される投薬頻度よりも低い頻度で、及び／又は、従来の若しくは推奨される用量よりも低い用量で投与される、実施形態６７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
８１．前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記補体阻害剤の従来の又は推奨される投薬頻度より少なくとも約１．５、２、３、４、５又は６（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で（例、硝子体内注射によって）投与される、実施形態８０に記載の方法。
８２．補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記補体阻害剤の従来の又は推奨される用量より少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％少ない用量で（例、硝子体内注射によって）投与される、実施形態８０又は８１に記載の方法。
８３．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療が、前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が投与される合計回数（例、合計注射回数）を減らす、実施形態８０〜８２のいずれか一項に記載の方法。
８４．前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、約２０、１８、１５、１２又は１０回以下（例、硝子体内注射によって）投与される、実施形態８３に記載の方法。
８５．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）を用いる治療が相乗効果を有する、実施形態８０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
８６．前記補体阻害剤がランパリズマブを含む、又は、であり；及び、
前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で１か月に一度硝子体内注射により投与される約１０ｍｇのランパリズマブの従来の又は推奨される用量及び投薬頻度と比較すると、任意ではあるが、最初の１、２若しくは３か月の間１か月に一度、又は、最初の１．５若しくは３か月の間６週間ごとに一度約４〜６ｍｇ、６〜８ｍｇ又は８〜１０ｍｇの用量で投与後に、２、３、４、５又は６か月ごとに一度約４〜６ｍｇ、６〜８ｍｇ又は８〜１０ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ランパリズマブが投与される、実施形態８０〜８５のいずれか一項に記載の方法。
８７．前記補体阻害剤が、ランパリズマブを含む、又は、であり；及び、
１か月（４週間）ごと又は１．５か月（６週間）ごとに一度約３〜５ｍｇ、５〜７ｍｇ又は７〜９ｍｇの用量で（例、硝子体内注射によって）前記ランパリズマブが投与される、実施形態８０〜８５のいずれか一項に記載の方法。
８８．前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、２、３、４、５又は６か月ごとに一度（例、２か月ごとに一度）（例、硝子体内注射によって）投与される、実施形態８０〜８６のいずれか一項に記載の方法。
８９．前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が、例えば、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、房水内、網膜下若しくはテノン嚢下移植）によって、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される、実施形態６７〜８８のいずれか一項に記載の方法。
９０．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が別々の組成物で投与される、実施形態６７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
９１．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ）が同じ組成物で投与される、実施形態６７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
９２．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記補体阻害剤を、ＡＭＤの少なくとも進行期に投与して、１、２及び３型新血管新生を含む新生血管型ＡＭＤを予防、その発症を遅延、又はその進行を遅らせる、実施形態６７〜９１のいずれか一項に記載の方法。
９３．治療有効量の抗血管新生薬を投与する工程をさらに含む、実施形態９２に記載の方法。
９４．前記抗血管新生薬が、抗ＶＥＧＦ薬（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］若しくはラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］、若しくはその任意の組み合わせ若しくはその全て）及び／又は抗ＰＤＧＦ薬（例、Ｅ１００３０［ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標）］）を含む、又は、である、実施形態９３に記載の方法。
９５．前記補体阻害剤が、ＡＲＣ１９０５（ＺＩＭＵＲＡ（登録商標））又はＬＦＧ３１６を含む、又は、である、実施形態９２〜９４のいずれか一項に記載の方法。
９６．前記補体阻害剤（例、ランパリズマブ、ＡＲＣ１９０５若しくはＬＦＧ３１６、又はその任意の組み合わせ若しくはその全て）が固定ルーチン計画、必要に応じた計画又は治療及び延長（ｔｒｅａｔ−ａｎｄ−ｅｘｔｅｎｄ）計画で投与される、実施形態６７〜９５のいずれか一項に記載の方法。
９７．加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量の実施形態１〜３８のいずれか一項に記載のアポリポプロテイン（アポ）模倣物と治療有効量の抗酸化剤とを投与する工程を含む、方法。
９８．前記アポ模倣物が、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）及び／又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）を含む、又は、である、実施形態９７に記載の方法。
９９．前記抗酸化剤が、アントシアニン、ベンゼンジオールアビエタンジテルペン（例、カルノシン酸）、カルノシン、カロテノイド（例、カロテン［例、β−カロテン］、キサントフィル［例、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソ−ゼアキサンチン］、及びサフランのカロテノイド［例、クロシン及びクロセチン］）、クルクミノイド（例、クルクミン）、シクロペンテノンプロスタグランジン（例、１５ｄ−ＰＧＪ２）、フラボノイド（例、ギンコ・ビロバ（イチョウ）のフラボノイド［例、ミリセチン及びケルセチン］）、プレニルフラボノイド（例、イソキサントフモール）、レチノイド、スチルベノイド（例、レスベラトロール）、尿酸、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ６（例、ピリドキサール、ピリドキサミン、４−ピリドキシン酸及びピリドキシン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＥ（例、トコフェロール及びトコトリエノール）、セレン、亜鉛（例、亜鉛モノシステイン）、脂質過酸化とその副産物の阻害剤及び捕捉剤（例、ビタミンＥ［例、α−トコフェロール］、チリラザド、ＮＸＹ−０５９及びＸＪＢ−５−１３１）、核因子（赤血球由来２）様２（ＮＦＥ２Ｌ２又はＮＲＦ２）の活性化剤（例、ＯＴ−５５１）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）模倣物（例、ＯＴ−５５１）、並びに、その類似体、誘導体、塩及び組み合わせからなる群より選択される、実施形態９７又は９８に記載の方法。
１００．前記抗酸化剤が、一又は複数のビタミン（例、ビタミンＢ６、ビタミンＣ及びビタミンＥ）、一又は複数のカロテノイド（例、キサントフィル［例、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソ−ゼアキサンチン］及びサフラン中のカロテノイド［例、クロシン及びクロセチン］）、若しくは亜鉛、又はその任意の組み合わせ若しくはその全て、例えば、ＡＲＥＤＳ若しくはＡＲＥＤＳ２製剤、ＩＣＡＰＳ（登録商標）製剤、Ｏｃｕｖｉｔｅ（登録商標）製剤若しくはＳａｆｆｒｏｎ２０２０（商標）を含む、実施形態９９に記載の方法。
１０１．前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗酸化剤の従来の若しくは推奨される用量よりも低い用量で、及び／又は、従来の若しくは推奨される投薬頻度よりも低い頻度で投与される、実施形態９７〜１００のいずれか一項に記載の方法。
１０２．前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗酸化剤の従来の又は推奨される用量よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％若しくは５０〜７０％低い用量で投与される、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下での前記抗酸化剤の従来の又は推奨される投薬頻度よりも少なくとも約２、３、５、７又は１０（例、少なくとも約２）倍少ない頻度で投与される、実施形態１０１又は１０２に記載の方法。
１０４．前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）を用いる治療の非存在下で一日に少なくとも一度投与される前記抗酸化剤の従来の又は推奨される投薬頻度と比較して、二日又は三日に一度投与される、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、中心地図状萎縮（ＧＡ）及び／又は（１、２及び３型ＮＶを含む）新生血管型ＡＭＤを治療するため若しくはその進行を遅らせるため、及び／又は、新生血管型ＡＭＤを予防するため若しくはその発症を遅延させるため、ＡＭＤの少なくとも進行（後）期に投与される、実施形態９７〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
１０６．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、非中心ＧＡを治療するため若しくはその進行を遅らせるため、並びに／又は、中心ＧＡ及び／若しくは新生血管型ＡＭＤを予防するため若しくはその発症を遅延させるため、ＡＭＤの少なくとも中期に投与される、実施形態９７〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
１０７．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、非中心ＧＡを予防するため又はその発症を遅延させるため、ＡＭＤの少なくとも初期又は中期ＡＭＤの初期フェーズに投与される、実施形態９７〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０８．前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）と、任意ではあるが、前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）とが、ＡＭＤの少なくとも初期に投与される、実施形態９７〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
１０９．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを用いる治療が、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％若しくは８０％（例、少なくとも約２０％）、又は、約２０〜４０％、４０〜６０％若しくは６０〜８０％、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）、実施形態１０５〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１０．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを用いる治療が、前記アポ模倣物を用いる治療の非存在下での前記抗酸化剤を用いる治療よりも、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、１００％、１５０％、２００％若しくは３００％（例、少なくとも約２０％若しくは３０％）、又は、約１０〜３０％、３０〜５０％、５０〜１００％、１００〜２００％若しくは２００〜３００％（例、約５０〜１００％）多く、中心ＧＡ及び／又は非中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）、実施形態１０５〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
１１１．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）とを用いる治療が相乗効果を有する、実施形態１０１〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１２．前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が、全身投与（例、経口）、又は（例えば、注射［例、硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射］、点眼又は移植［例、硝子体内、網膜下若しくはテノン嚢下移植］によって）眼に対して、眼内に、眼中に、又は眼の周りに局所投与される、実施形態９７〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
１１３．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミン及び／又はカロテノイド）が別々の組成物で投与される、実施形態９７〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
１１４．前記アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）と前記抗酸化剤（例、ビタミンやカロテノイド）が同じ組成物で投与される、実施形態９７〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【実施例】
【０２５８】
ＸＩＶ．実施例
以下の実施例は、本開示を説明するためだけの意図である。他のアッセイ、処置、方法、手法、条件および試薬が、適正な場合代替的に使用可能であり、そして、他の試験が実施可能でもある。
【０２５９】
実施例１：Ｌ−４Ｆによる老齢猿中のブルッフ膜からの脂質沈着物の減少
マカク試験は、承認されたガイドラインに従って実施した。自然発症の加齢黄斑症の（ヒトの初期ＡＭＤに似た加齢ドルーゼン様黄斑変化／黄斑症を示す）９匹のメス老齢マカク（カニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、全て２０歳より高齢）に、滅菌平衡化塩溶液（ＢＳＳ）中のアポＡ−Ｉ模倣物Ｌ−４Ｆ（Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２酢酸塩（配列番号：１３））（ｎ＝７）又はプラセボ（滅菌ＢＳＳ中のスクランブル化Ｌ−４Ｆ（ｓＬ−４Ｆ）（アミノ酸は同一だが、機能的でない順序のもの）（ｎ＝２）を硝子体内注射した。一匹の動物当たり片目に、１か月に一度６回、５０μＬ体積中のＬ−４Ｆ又はスクランブル化Ｌ−４Ｆの用量を同様に漸増して（合計６２５μｇ）注射投与した。一匹の動物当たりの別の眼には注射せず、単に観察した。注射側の眼は、基準となる動物当たりの非注射側の眼よりも不良なドルーゼン様変化を示していた。表１は、マカク試験で使用された投薬計画を示す。
【０２６０】
【表１】
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【０２６１】
臨床検査（血清学、ヘモグラム及び肝臓酵素を含む）を実施し、そして、眼科検査（眼底撮影、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、眼内圧検査及び採血を含む）も実行した。７か月後、全ての動物を屠殺して、両目を組織学のために速やかに準備した。組織化学は、中性脂質に対してオイルレッドＯを、そして、エステル型コレステロールに対してフィリピンを用いて実行した。免疫組織化学は、補体因子Ｄ（ＣＦＤ）と膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）（どちらも補体第二経路の活性化マーカーである）に対して実行した。
【０２６２】
オイルレッドＯ（ＯＲＯ）の染色に関しては、検体を０．３％オイルレッドＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、ハンブルク、ドイツ）溶液（９９％イソプロパノール中）で３０分間室温（ＲＴ）で処理し、その後、６０％イソプロパノール溶液中で１２分間浸漬処理した。検体を脱イオン水で３分間洗浄した後、対比染色をヘマトキシリン（Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）を用いて実施した。検体をその後、マウント溶液（メルク・ミリポアのＡｑｕａｔｅｘ、ダルムシュタット、ドイツ）でマウントし、ガラスカバースリップ（Ｍｅｎｚｅｌ−Ｇｒａｅｓｅｒ  ＧｍｂＨ）で覆い、そして、生命科学用完全自動化倒立型光学顕微鏡（ライカマイクロシステムズのＤＭＩ６０００、ヴェッツラー、ドイツ）で検査した。画像解析は、ブルッフ膜（ＢｒＭ）のＯＲＯ染色（赤色）の強度を点数評価することによって実施し、そのスコアは０〜４までの範囲であり、各眼由来の二つの別々の切片の四つの異なる領域（各眼由来の合計８つの異なる領域）で評価する定量評価に従った。ＢｒＭと脈絡膜での定量的ＯＲＯ染色スコアは：０＝無染色；１＝＋；２＝＋＋；３＝＋＋＋；４＝＋＋＋＋である。
【０２６３】
フィリピンの染色に関しては、検体を一度脱イオン水で５分間洗浄し、その後、７０％エタノールで４５分間処理した。脱イオン水で５分間洗浄後、検体を０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ＰＰＢ、ｐＨ７．４）で希釈したコレステロールエステラーゼ（８．１２ユニット／ｍＬ）を用いて３．５時間３７℃で処理した。検体をその後、ＰＰＢとリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で二度３分間経時的に洗浄し、その後、冷たい（４℃）ＰＢＳで一晩洗浄した。フィリピン染色をその後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（メルク・ミリポア、ダルムシュタット、ドイツ）で希釈した２５０μｇ／ｍＬのフィリピン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、ハンブルク、ドイツ）を用いて、６０分間ＲＴで遮光して実施した。検体をその後、ＰＢＳと脱イオン水で経時的に洗浄し、マウント溶液（Ｍｏｗｉｏｌ（登録商標）；Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）でマウントし、ガラスカバースリップで覆い、そして、倒立型蛍光顕微鏡（ライカマイクロシステムズのＤＭＩ６０００、ヴェッツラー、ドイツ）で検査した。フィリピンの蛍光をＵＶフィルターセット（λｅｘ／λｅｍ＝３５０ｎｍ／４５５ｎｍ）を用いて観察した。ネガティブコントロールとして、コレステロールエステラーゼをＰＢＳで置換し、そのことによって、コレステリルエステルからのコレステロールの放出とその後のフィリピンによる結合を阻止した。同一の眼由来の三つの異なるスライド上のＢｒＭの三つの異なる領域（各眼由来の合計９つの異なる領域）でのフィリピン蛍光強度の半定量的分析を実行した。
【０２６４】
膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）と補体因子Ｄ（ＣＦＤ）の免疫組織化学アッセイを、各補体成分に対して特異的なモノクローナル抗体を採用したこと以外は同様に実施した。検体を抗原回復用のＰＢＳ中１０μｇ／ｍＬプロテアーゼＫ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、ハンブルク、ドイツ）を用いて３０分間ＲＴで処理した。引き続き、検体をヤギ血清溶液（ＰＢＳ中５％ヤギ血清、０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）を用いて６０分間ＲＴでブロッキングした。検体をその後、Ｃ５ｂ−９に対する一次抗体（ＰＢＳ中に１：３０で希釈；マウスモノクローナル抗体；Ｄａｋｏ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、ハンブルク、ドイツ）又は補体因子Ｄに対する一次抗体（ＰＢＳ中に１：２００で希釈；マウスモノクローナル抗体；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ダラス、テキサス、米国）のいずれかと、一晩４℃で反応させた。ＰＢＳで洗浄後、検体を二次抗体（ＰＢＳ中に１：２００で希釈；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８抗マウス抗体、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、ダルムシュタット、ドイツ）と１時間３７℃で反応させた。検体をＰＢＳで３回洗浄後、核染色をＤＡＰＩ（１μｇ／ｍＬ；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ、ダルムシュタット、ドイツ）で１０分間実施した。検体をその後、ＰＢＳで３回洗浄し、抗退色溶液（Ｍｏｗｉｏｌ（登録商標）、Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）でマウントし、そして、顕微鏡観察用のガラスカバースリップで覆った。蛍光顕微鏡観察を倒立型蛍光顕微鏡（ライカマイクロシステムズのＤＭＩ６０００、ヴェッツラー、ドイツ）とフィルターセット（λｅｘ／λｅｍ＝４７０ｎｍ／５２５ｎｍ用）を使用して行った。Ｃ５ｂ−９の蛍光強度の半定量的分析に関しては、一つのスライド当たり３〜５か所の異なる領域を各眼由来の３つの異なるスライド（各眼由来の合計９〜１５ヶ所の異なる領域）について解析した。補体因子Ｄの蛍光強度の半定量的分析に関しては、各眼に対して３つの異なる領域を評価した。
【０２６５】
プラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を注射した両コントロール動物では、中性脂質に対するオイルレッドＯとエステル型コレステロールに対するフィリピンとを用いたブルッフ膜（ＢｒＭ）と脈絡毛細管板の染色は、両目において強くそして特異的に示されていた。例えば、オイルレッドＯを用いた染色は、両コントロール動物において、多量の脂質がＢｒＭ内及び上に存在することを示した。対照的に、Ｌ−４Ｆを注射したオイルレッドＯの眼に対する染色では、プラセボを注射した眼と比較して、６か月後にＢｒＭからの脂質沈着物が約５６％減少していた。図２は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜内とブルッフ膜上の中性脂質をオイルレッドＯ（ＯＲＯ）で染色してスコアを付けたものを示す。フィリピンの蛍光の半定量的評価は、プラセボ注射した眼と比較して、Ｌ−４Ｆを注射した眼におけるＢｒＭ中のエステル型コレステロールが約６８％減少したことを明らかにした。図３は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜内のエステル型コレステロールをフィリピンで染色強度を示す。
【０２６６】
各々の特異的抗体の蛍光強度の半定量的分析を通して、Ｌ−４Ｆを注射した眼では、スクランブル化ペプチドを注射した眼と比較して、ＢｒＭと脈絡毛細管板中のＭＡＣ（Ｃ５ｂ−９）のレベルが約５８％減少し、補体因子Ｄのレベルが約４１％減少した。図４は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜と脈絡毛細管板内の膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）の染色強度を示す。図５は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、補体因子Ｄの染色強度を示す。
【０２６７】
ブルッフ膜中の脂質沈着物はＢｒＭの肥厚に寄与する。ブルッフ膜の厚さを、死後に電子顕微鏡によって、眼球除去した眼の側頭外側黄斑（ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｏｕｔｅｒ  ｍａｃｕｌａ）で測定した。Ｌ−４Ｆを注射した眼では、プラセボを注射した眼（１．７３μｍ±ＳＥ０．０２）と比較して、ＢｒＭの厚さ（１．３１μｍ±ＳＥ０．１１）が約２４％減少した。図６は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、側頭外側黄斑で測定されたブルッフ膜の厚さを示す。
【０２６８】
Ｌ−４Ｆは、月に一度の６回の硝子体内注射後の注射側の眼と同様にもう片方の非注射側の眼に対して同様の効果を有していた（図２〜６を参照）。理論に拘束されることを意図しているわけではないが、片方の眼に硝子体内注射されたＬ−４ＦはＢｒＭに到達し、そこから脈絡毛細管板、従って、全身循環、そして、最終的にはもう片方の非注射側の眼に入った可能性がある。また、理論に拘束されることを意図しているわけではないが、もう片方の非注射側の眼でのＬ−４Ｆの治療効果のその大きさは、眼のサイズに比べてマカクの体重が比較的小さいことと、マカクが主として菜食であること（マカクは全身循環におけるＬ−４Ｆの潜在的標的であるアテローム性動脈硬化を呈していなかったこと）に部分的に原因がある可能性がある。
【０２６９】
全てのマカクはＬ−４Ｆに十分耐性があり、任意の有意な有害事象又は副作用を経験した、Ｌ−４Ｆを硝子体内注射したマカクはいなかった。例えば、月一度の６回の硝子体内Ｌ−４Ｆ注射は、Ｌ−４Ｆの初回注射前の日の高感度Ｃ−反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の血中レベルと比較すると、ｈｓＣＲＰの血中レベルを増加させなかった。主として肝臓で産生される循環ｈｓＣＲＰは、全身性炎症の非特異的マーカーである。
【０２７０】
まとめると、アポＡ−Ｉ模倣物Ｌ−４Ｆは、加齢性黄斑症のサルモデルにおいて、効果的な脂質捕捉剤として機能し、ＢｒＭから脂質沈着物を除去した。ＢｒＭからの脂質沈着物の除去によって、ＢｒＭの完全性が回復し、それは、電子顕微鏡で確認された。また、脂質沈着物の下流効果（例、局所的炎症）が減少し、それは、Ｌ−４Ｆを注射した眼での補体活性化の顕著な減少によって実証された。
【０２７１】
実施例２：Ｌ−４Ｆ単独の第Ｉ／ＩＩ相安全性／薬効試験
ランダム化、非盲検、用量漸増第Ｉ／ＩＩ相試験を、ＡＭＤ（例、中期ＡＭＤ）の患者に対して（例、硝子体内注射によって）投与されるＬ−４Ｆ又はその変異体（例、Ｄ−４Ｆ）又は塩（例、酢酸塩）の安全性、耐容性、薬物動態及び有効量を評価するために実施する。軟性ドルーゼンは、ＡＭＤ進行のハイリスク因子であり、ＡＭＤの特徴である脂質に富むサブＲＰＥ−ＢＬ沈着物として臨床的に良く知られている。ドルーゼン減少までのＬ−４Ｆの累積用量と最大耐量は、他の試験（Ｌ−４Ｆ（又はその変異体若しくは塩）が、新生血管型（ウエット型）ＡＭＤ又は萎縮型（ドライ型）ＡＭＤの治療のために、一又は複数の他の治療薬（例、抗血管新生薬又は補体阻害剤）と組み合わせて投与される試験を含む）での最適Ｌ−４Ｆ用量（複数可）についての重要な情報を提供する。
【０２７２】
第Ｉ／ＩＩ相試験では、Ｌ−４Ｆ又はその変異体（例、Ｄ−４Ｆ）又は塩（例、酢酸塩）を、ある頻度（例、１か月に一回又は２か月に一回）硝子体内注射によって、片方の眼に、ある用量で（例、約０．１ｍｇから約１．５ｍｇへの漸増用量）ある期間（例、約６、９又は１２か月）の間投与する。他の眼は注射せず、個体内コントロールの眼としての役割を担わせる。治療後評価を、例えば、約１２か月まで実施する。一次的評価基準には、例えば、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤＯＣＴ）によって定量される軟性ドルーゼンの減少（例、ドルーゼン総体積が約３０％減少すること）と、定量的眼底自己蛍光（ｑＡＦ）強度（例、約１５か月の時間フレームでのもの）の安定性又は増加とが含まれる。二次的評価基準には、例えば、視力（例、約９及び１５か月での基準値からの変視、暗順応、および最高矯正視力（ＢＣＶＡ））の安定性又は改善が含まれる。
【０２７３】
実施例３：抗血管新生薬と組み合わせるＬ−４Ｆの第ＩＩ相薬効試験
新生血管型（ウエット型）ＡＭＤを有する患者における抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］又はラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］））と組み合わせるＬ−４Ｆ若しくはその変異体（例、Ｄ−４Ｆ）又は塩（例、酢酸塩）の予備的な及び確証的な薬効を評価するために、第ＩＩ相試験を実施する。それらの薬物を（例、硝子体内注射によって）ある頻度（例、１か月に一回又は２か月に一回）で、新血管新生（例、１、２又は３型新血管新生）からの滲出が止まるまで投与する。治療後評価を実施する。それらの薬物を悪い方の眼の中に注射し、他の眼は注射せずに個体内コントロールの眼としての役割を担わせる。目標には、新生血管を減少させるのに必要な抗ＶＥＧＦ薬の投与量と注射回数の削減が含まれる。
【０２７４】
実施例４：補体阻害剤と組み合わせるＬ−４Ｆの第ＩＩ相薬効試験
中期又は進行期萎縮型（ドライ型）ＡＭＤを有しており、非中心又は中心地図状萎縮（ＧＡ）を示す患者における補体阻害剤（例、ランパリズマブ、ＡＲＣ１９０５［Ｚｉｍｕｒａ（登録商標）］又はＬＦＧ３１６）と組み合わせるＬ−４Ｆ若しくはその変異体（例、Ｄ−４Ｆ）又は塩（例、酢酸塩）の予備的な及び確証的な薬効を評価するために、第ＩＩ相試験を実施する。それらの薬物を（例、硝子体内注射によって）ある頻度（例、１か月に一回又は２か月に一回）で（例、硝子体内注射によって）投与して、非中心又は中心ＧＡの進行を遅らせる（例、ＧＡ進行速度を減少させるか、又は、ＧＡ病変面積若しくはサイズを減少させる）薬効を評価する。治療後評価を実施する。それらの薬物を悪い方の眼の中に注射し、他の眼は注射せずに個体内コントロールの眼としての役割を担わせる。目標には、非中心又は中心ＧＡの進行を遅らせるのに必要な補体阻害剤の投与量と注射回数の削減が含まれる。
【０２７５】
理解されるのは、特定の実施形態が説明および記載されているが、各種変更が可能であり、本明細書中に熟慮されていることである。また理解されるのは、本開示が本明細書中に提供される具体例によって限定されないことである。本明細書中の開示の実施形態と実施例の記載と説明は、限定する意味で解釈されることを意図していない。さらに理解されるのは、本開示の全ての態様は、本明細書中に記載される具体的図示、構成又は相対的割合に限定されないことであり、これらは各種条件や変数に依存し得る。本開示の実施形態及び実施例の形態及び詳細における様々な修正及び変形は、当業者には明らかなものである。従って、本開示はまた、任意及び全てのそのような修正、変形及び均等物もカバーすると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年1月21日(2020.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療に使用するアポリポプロテイン（アポ）模倣物を含む組成物であって、前記アポ模倣物が、一回の投与当たり０．１若しくは０．３ｍｇ〜１．５ｍｇの用量、又は、６か月の期間に亘って０．５若しくは１ｍｇ〜１０ｍｇの総用量で眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与されるように使用される、組成物。
【請求項２】
前記アポ模倣物が、アポＡ−Ｉ模倣物及び／又はアポＥ模倣物を含む、又は、である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アポＡ−Ｉ模倣物が、４Ｆ又はその変異体若しくは塩を含む、又は、であり、前記アポＥ模倣物が、ＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩を含む、又は、である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記アポＡ−Ｉ模倣物が、Ｌ−４Ｆ又はＤ−４Ｆ若しくはその塩を含む、又は、であり、各々は任意ではあるがＮ末端及び／又はＣ末端に保護基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記アポ模倣物が、一回の投与当たり０．１若しくは０．３ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ、又は１〜１．５ｍｇの用量で局所投与されるように使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記アポ模倣物が、６か月の期間に亘って、０．５若しくは１ｍｇ〜５ｍｇ又は５〜１０ｍｇの総用量で局所投与されるように使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記アポ模倣物が、治療全体に対して、１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、又は１５〜２０ｍｇの総用量で局所投与されるように使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記アポ模倣物が、注射、点眼又は移植によって局所投与されるように使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記アポ模倣物が、注射によって、１か月（４週間）、１．５か月（６週間）、２か月（８週間）、２．５か月（１０週間）、３か月（１２週間）、４か月、５か月又は６か月ごとに一度局所投与されるように使用される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
６〜１２、１２〜１８、１８〜２４、２４〜３０又は３０〜３６か月の間継続する前記アポ模倣物を用いる治療に使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アポ模倣物が、ＡＭＤの少なくとも進行期、ＡＭＤの中期又はＡＭＤの初期に局所投与されるように使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アポ模倣物が、固定ルーチン計画、必要に応じた計画又は治療及び延長（ｔｒｅａｔ−ａｎｄ−ｅｘｔｅｎｄ）計画において、局所投与されるように使用される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
徐放性組成物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
一又は複数の付加的治療薬と組み合わせて使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記一又は複数の付加的治療薬が、抗脂質異常症薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、抗アミロイド剤、リポフスチン若しくはその成分の阻害剤、抗酸化剤、神経保護剤（神経保護薬）、アポトーシス阻害剤、壊死阻害剤、Ｃ反応性タンパク質阻害剤、補体系又はその成分の阻害剤、インフラマソームの阻害剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、マトリックスメタロプロテイナーゼの調節剤、抗血管新生薬、及びＲＰＥ細胞補充療法からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記一又は複数の付加的治療薬が、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、神経保護剤、補体系又はその成分の阻害剤、抗炎症剤、及び抗血管新生薬より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ＡＭＤを予防、ＡＭＤ発症を遅延、ＡＭＤの進行を遅らせ、又は、ＡＭＤ関連視力障害若しくは喪失の程度を減らすことに使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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