(57)【要約】  本発明は、中空糸フィルタモジュールおよび高分子収着剤の組合せを含む体外循環回路によって、血液中の外来性毒素、および／または異常レベルの生理学的分子を、血液から減少させる方法を開示する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外循環回路内の中空糸フィルタモジュールおよび高分子収着剤の組合せを利用して、（ｉ）血液中に異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの一方または両方、および／あるいは（ｉｉ）血液中の外来性毒素を減少させる方法であって、
前記中空糸モジュールが、（ａ）筐体区画内の管腔外空間、（ｂ）複数の中空糸、および（ｃ）前記モジュール内の前記中空糸を通して血液を内外に移送するように構成された少なくとも２つの内腔口を有し、
前記中空糸が、半透膜を含み、
前記高分子収着剤が、前記中空糸フィルタモジュールの前記筐体区画内の前記管腔外空間内に位置し、前記高分子収着剤が、前記中空糸モジュールの前記管腔外口にあるスクリーンによって前記管腔外空間内に保持され、
前記血液が、前記中空糸を通して圧送され、その間に、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記一方または両方を含む血液成分が、前記中空糸の前記半透膜を通過して、前記管腔外空間内の浸透液に入り、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記一方または両方の少なくとも一部分が、前記高分子収着剤によって保持される、方法。
【請求項２】
前記浸透液が、前記筐体の一方または両方の管腔外口から引き出され、血液ポンプの入口（吸引）側を介して前記体外循環回路中に再導入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記血液が、１つのポンプを用いて前記中空糸を通して圧送される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記浸透液が、第２のポンプによって前記筐体の前記管腔外空間を通して再循環される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記浸透液が、熱伝導性管材セグメントが前記モジュールの前記２つの管腔外口を接続する管材管路に組み込まれた熱サイフォン回路によって、前記筐体の前記管腔外空間を通して再循環され、
前記伝導性管材セグメントが、空気にさらされることにより、その内部の浸透液の温度を低下させ、前記筐体の前記管腔外空間内の暖かい浸透液による熱勾配を生じる、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記浸透液が、第２のポンプによって、前記筐体の前記管腔外空間の出口から、前記高分子収着剤を含む前記別個のデバイスの筐体を通って、前記中空糸フィルタモジュールの筐体の前記管腔外空間の入口に戻るように再循環される、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
複数の中空糸モジュールを利用する、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
各中空糸フィルタモジュールにおいて異なる高分子収着剤および／または異なる中空糸を使用して、分子量範囲の異なる分子、または異なる官能基を含む分子を除去する可能性がある、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記体外循環回路中の複数の別個の高分子収着剤を含むデバイスが、分子量範囲の異なる分子、または化学的もしくは構造的に異なる種類の分子を除去するために使用され得る異なる高分子収着剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記中空糸フィルタモジュールの筐体の一方または両方の管腔外口から、前記体外循環回路内の血液戻り管路までの追加の管材管路を利用して、浸透液の循環を改善する、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記体外循環回路で流量制限機器または調整器を使用して、前記中空糸フィルタモジュールの出口における血液の流量を制限することにより、前記中空糸の内腔からの分子の浸透を増加させる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記流量制限機器が、ローラクランプである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１つまたは複数の別個の吸着フィルタが、体外循環回路とともに使用され、別個の吸着フィルタが、活性炭、レプチン吸着フィルタ、エンドトキシン吸着フィルタ、またはサイトカイン吸着フィルタを含む可能性がある、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
中空糸の構成が、特定のパターンに分散したもしくは無作為に分散した１つの束もしくは複数の束、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１０から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
透析およびバイオプロセシングで一般に使用される少なくとも１つの膜を含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
体外循環回路内の中空糸フィルタモジュールおよび高分子収着剤の組合せを利用して、（ｉ）血液中に異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの一方または両方、および／あるいは（ｉｉ）血液中の外来性毒素を減少させる方法であって、
前記中空糸モジュールが、（ａ）筐体区画内の管腔外空間、（ｂ）複数の中空糸、（ｃ）前記モジュール内の前記中空糸を通して血液を内外に移送するように構成された少なくとも２つの内腔口、および（ｄ）前記中空糸モジュールから浸透液を移送するための少なくとも１つの管腔外口を有し、
前記中空糸が、半透膜を含み、
前記高分子収着剤が、浸透液流が通る入口および出口を備える別個のデバイス筐体内に位置し、
前記収着剤デバイスの前記入口が、前記中空糸フィルタモジュールの管腔外口に接続され、前記収着剤デバイスの前記出口が前記体外循環回路の血液ポンプの入口（吸引）側に接続され、前記血液が、前記中空糸を通して圧送され、その間に、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記一方または両方を含む血液成分が、前記中空糸の前記半透膜を通って浸透液に入り、前記浸透液が、前記高分子収着剤を含む前記別個のデバイスを通して、前記モジュールの１つまたは複数の管腔外口から引き出され、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記一方または両方の少なくとも一部分が、前記高分子収着剤によって保持され、
前記収着剤デバイスを通過した前記浸透液が、管腔および浸透液回路を含む回路内で使用される唯一のポンプである前記血液ポンプの前記入口（吸引）側で前記体外循環回路に再導入される、方法。
【請求項１７】
（ｉ）血液中に異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの一方または両方、および／あるいは（ｉｉ）血液中の外来性毒素を減少させる中空糸モジュールであり、（ａ）筐体区画内の管腔外空間、（ｂ）複数の中空糸、および（ｃ）前記モジュール内の前記中空糸を通して血液を内外に移送するように構成された少なくとも２つの内腔口を有する中空糸モジュールであって、
前記中空糸が、半透膜を含み、
前記高分子収着剤が、前記中空糸フィルタモジュールの前記筐体区画内の前記管腔外空間内に位置し、前記高分子収着剤が、前記中空糸モジュールの前記筐体口にあるスクリーンによって前記管腔外空間内に保持され、
前記モジュールが、血液を前記中空糸を通して圧送し、その間に、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記一方または両方を含む血液成分が、前記中空糸の前記半透膜を通過して、前記管腔外空間内の浸透液に入ることができるようにする第１のポンプを備えて構成され、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記一方または両方の少なくとも一部分が、前記高分子収着剤によって保持される、中空糸モジュール。
【請求項１８】
前記血液が、１つのポンプを用いて前記中空糸を通して圧送される、請求項１７に記載の中空糸モジュール。
【請求項１９】
前記浸透液を前記筐体の前記管腔外空間を通して循環させる第２のポンプをさらに含む、請求項１７に記載の中空糸モジュール。
【請求項２０】
前記浸透液を、前記筐体の前記管腔外空間を通して再循環させることを可能にする熱サイフォン回路をさらに含み、
熱伝導性管材セグメントが、前記筐体の前記管腔外空間の入口と出口を接続する管材管路に組み込まれ、
前記伝導性管材セグメントが、空気にさらされることにより、その内部の浸透液の温度を低下させ、前記筐体の前記管腔外空間内の暖かい浸透液による熱勾配を生じる、請求項１７または１８に記載の中空糸モジュール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
[0001]本願は、その開示の全体を本明細書に組み込む、２０１７年３月２７日出願の米国仮特許出願第６２／４７７０７５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
[0002]（政府の権利）本明細書に開示される主題は、米国陸軍医療研究および物資司令部（ＵＳＡＭＲＭＣ）との契約第Ｗ８１ＸＷＨ−１２−Ｃ−００３８号に基づく政府支援で行われたものである。政府は、本明細書に開示される主題において一定の権利を有する。
【０００３】
[0003]開示される発明は、血液濾過の分野の発明である。開示される発明は、また、血液中の外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子を減少させる分野の発明でもある。
【背景技術】
【０００４】
[0004]Ｍａｔｓｏｎ他による「Ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｕｓｅｄ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉａｔｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ」と題する米国特許第６２８７５１６（Ｂ１）号には、血液濾過器および吸着デバイスで構成される血液濾過システムが記載されている。Ｋｅｎｌｅｙ他は、「Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｆｌｕｉｄ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ」と題する米国特許出願公開第２０１３／０２４８４５０（Ａ１）号に同様の概念を開示している。Ｋｅｎｌｅｙ他によって記載された発明は、より広範には、流体濾過システムと分類されるが、いくつかの実施形態では、血液から有害物質を除去するものとして規定される。両特許とも、血液濾過器および吸着デバイスを併用して血液から有害物質を除去する方法を記載しているが、両特許に記載される方法は、少なくとも２つの別個のポンプ、すなわち血液の循環用の１つのポンプ、および浸透液の循環用の少なくとも１つの追加のポンプを使用することに依拠している。
【発明の概要】
【０００５】
[0005]本発明は、中空糸フィルタモジュールおよび高分子収着剤を含む体外循環回路によって、血液および血液製剤から外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子を除去する方法を開示する。外来性毒素および／あるいは異常レベルの生理学的分子またはイオンは、特に、カリウムイオン、乳酸、ミオグロビン、サイトカイン、ウィルス病原体、エンドトキシン、マイコトキシン、β２ミクログロブリンを含む可能性があり、したがって、開示される方法は、高カリウム血症、全身性炎症、過剰レベルの炎症誘発性または抗炎症性の刺激または媒介物質、および横紋筋融解症の処置に有用である。開示される本発明は、ポンプを備えた体外循環回路において中空糸フィルタモジュールおよび高分子収着剤の組合せを利用し、高分子収着剤を使用した血液の処理を可能にする。
【０００６】
[0006]血液が中空糸フィルタモジュールに入ると、血液細胞は、中空糸膜の内部チャネルを通過するが、それより小さい分子は、フィルタ膜を通って筐体の管腔外空間中へ浸透することができる。
【０００７】
[0007]本明細書ではいくつかの構成について説明するが、それらは全て、中空糸フィルタモジュールの浸透液が、外来性毒素ならびに／あるいは異常レベルの生理学的分子および生理学的イオンの一方または両方と選択的に結合する高分子収着剤と接触することを含むものである。
【０００８】
[0008]標準的な透析手順と比較すると、開示される方法では、除去対象分子を対流させるための透析液を使用せず、このことが、標準的な透析機および透析手順に関連する複雑さを大幅に低減する助けになる。
【０００９】
[0009]同様の既存の技術と比較すると、本明細書に記載される方法は、対象分子を効果的に減少させるために必要となるポンプが１つだけであるという大きな利点を有する。通常、中空糸フィルタモジュールを高分子収着剤と組み合わせて利用する方法は、中空糸を通して血液を循環させるためのポンプが１つと、それとは別に、対象分子を十分に除去できるように浸透液の流れを生じるためのポンプが少なくとも１つ必要である。
【００１０】
[0010]本開示のさらなる理解をもたらすために含まれる添付の図面は、本明細書に組み込まれてその一部を構成し、本開示の態様を例示するものであり、詳細な説明と合わせて本開示の原理を説明するのに役立つ。本開示および本開示を実施することができる様々な方法の基本的な理解のために必要となり得る以上に詳細に本開示の構造的詳細を示すものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】[0011]筐体の管腔外空間内に高分子収着剤を含む中空糸フィルタモジュールを利用する体外循環回路を示す概略図である。
【図２】[0012]筐体の管腔外空間内に高分子収着剤を含む中空糸フィルタモジュールを利用する体外循環回路、および管腔外空間筐体の管腔外口を血液ポンプの入口側に接続する追加の管路を示す概略図である。
【図３】[0013]筐体の管腔外空間内に高分子収着剤を含む中空糸フィルタモジュールを利用する体外循環回路、および管腔外空間内で浸透液を循環させる別個のポンプを示す概略図である。
【図４】[0014]筐体の管腔外空間内に高分子収着剤を含む中空糸フィルタモジュールを利用する体外循環回路、および管腔外空間内で浸透液を循環させる熱サイフォンを示す概略図である。
【図５】[0015]中空糸フィルタモジュールを利用する体外循環回路、および管腔外空間筐体の管腔外口を血液ポンプの入口側に接続する管路に含まれる別個の高分子収着剤デバイスを示す概略図である。
【図６】[0016]それぞれが筐体の管腔外空間内に高分子収着剤を含む、２つの直列の中空糸フィルタモジュールを利用する体外循環回路を示す概略図である。
【図７】[0017]筐体の管腔外空間内に高分子収着剤を含む中空糸フィルタモジュールを利用する体外循環回路、血液出口にある流量制限デバイス、および管腔外空間筐体の管腔外口を血液戻り管路に接続する追加の管路を示す概略図である。
【図８】[0018]血液循環用および浸透液循環用に別個のポンプを備える、中空糸フィルタモジュールを利用する体外循環回路、および別個の高分子収着剤デバイスを示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
[0019]本明細書では、必要に応じて、本発明の詳細な実施形態を開示するが、開示される実施形態は、様々な形態で実施される可能性がある本発明の単なる例示に過ぎないことを理解されたい。したがって、本明細書に開示される具体的な構造および機能的詳細は、限定として解釈すべきものではなく、単に当業者に本発明の利用の仕方を教示するための基礎として解釈すべきものである。以下の具体例により、本発明をより深く理解することができる。ただし、それらの具体例は、単に案内を目的として与えたものに過ぎず、いかなる限定も意味していない。
【００１３】
[0020]本発明は、以下の詳細な説明を、本開示の一部を構成する添付の図面および実施例と関連付けて参照すれば、より容易に理解することができる。本発明は、本明細書に記載および／または図示する具体的な材料、デバイス、方法、用途、条件、またはパラメータに限定されないこと、および本明細書で用いられる用語は、例示のみを目的として特定の実施形態について説明するためのものであり、請求対象の発明を限定することを意図したものではないことを理解されたい。本明細書で使用する「複数の」という用語は、１を超えていることを意味する。値の範囲が表現されているときには、別の実施形態は、一方の特定の値から、および／または他方の特定の値までを含む。同様に、値が「約」という先行詞を用いて近似値として表現されているときには、その特定の値が別の実施形態となることも理解されるであろう。全ての範囲は包含的であり、結合可能である。
【００１４】
[0021]本発明の特定の複数の特徴が、本明細書では分かりやすいように別個の実施形態の文脈で記載されていても、組み合わせて１つの実施形態で実施されることもあることを理解されたい。逆に、簡潔にするために１つの実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴が、別個に、または任意の部分的な組合せで実施されることもある。さらに、範囲として値に言及している場合、それは、その全ての値と、その範囲内の値の組合せとを含む。
【００１５】
[0022]以下の定義は、本発明の理解を支援するためのものである。
【００１６】
[0023]本明細書で使用される「収着剤」という用語は、吸着材、およびイオン交換媒体を含む。
【００１７】
[0024]本発明では、「収着する」という用語は、「吸収、吸着またはイオン交換による取り込みおよび結合」として定義される。
【００１８】
[0025]「浸透液」という用語は、中空糸膜を通って内腔から管腔外空間に出た血液の成分を意味している。「管腔外口」は、管腔外空間に出入りする浸透液流のための回路コネクタを意味する。「管腔口」は、中空糸モジュール内の中空糸を通って出入りする血液流のための回路コネクタを意味する。
【００１９】
[0026]本明細書で使用される本願の「１つのポンプ」という表現は、「１つのポンプチャネル」として解釈することができる。
【００２０】
[0027]本明細書に記載される処置方法は、主に３つの構成要素、すなわち高分子収着剤、中空糸フィルタモジュール、および体外循環回路を含む。
【００２１】
[0028]高分子収着剤は、適当な高分子を製造する当技術分野で既知の任意の手段によって準備することができる。高分子は、多孔性であっても非多孔性であってもよく、高分子収着剤は、所与の対象分子を除去する性質に基づいて選択され得る。例えば、本明細書に記載される方法に有用な高分子は、サイトカイン吸着器、イオン交換器、マイコトキシン吸着器、エンドトキシン吸着器、およびより具体的な分子標的結合のための配位子またはアプタマーで機能付与された高分子を含む可能性がある。高分子収着剤は、中空糸フィルタモジュールの管腔外空間内を満たしていることもあるし、別個のデバイスに収容されていることもある。
【００２２】
[0029]中空糸フィルタモジュールは、中空糸の開放端部のみがエンドキャップに触れるようにモジュールの全長に沿って延びる生体適合性の中空糸膜からなり、中空糸を適所に保持するシールは、モジュール筐体内に管腔外区画を作成する。タンジェンシャルフロー濾過を可能にする管腔外区画に続く管腔外口は２つある。全血がモジュールに進入すると、細胞およびそれより大きな分子は、中空糸を真っ直ぐに通り抜けるが、それより小さな分子は、半透膜を通過し、浸透液として管腔外空間に進入することができる。除去対象の分子に応じて、膜材料、膜面積、および膜の分画分子量など、様々な性質を有する中空糸を選択することができる。さらに、モジュール内の中空糸の構成を修正して、フィルタ性能効率を改変することもできる。本明細書に記載される方法に有用である可能性があるいくつかの市販の中空糸モジュールには、血液透析器、濃縮器、限外濾過器、およびバイオプロセシングに使用される中空糸モジュールが含まれる。
【００２３】
[0030]体外循環回路は、血液を患者から中空糸の内腔を通して患者に戻すように完全に循環させる最低限の血液管路セットおよび血液ポンプを含む。本明細書に記載される特定の実施形態では、効率、容量、選択性、またはそれらの組合せを改善するために、体外循環回路内で追加の機構を利用する。
【００２４】
[0031]いくつかの実施形態では、体外循環回路は、中空糸フィルタモジュールと高分子収着剤の組合せを利用し、高分子収着剤は、中空糸フィルタモジュールの筐体区画内の管腔外空間内に位置する。高分子収着剤は、両管腔外口でスクリーンによって保持される。血液は、中空糸を通して圧送され、その間に、外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子が、中空糸の半透膜を通過して浸透液に入り、高分子収着剤によって保持される。
【００２５】
[0032]いくつかの他の実施形態では、中空糸フィルタモジュール筐体の管腔外口の一方または両方を血液ポンプの入口側に接続する管路が、浸透液の循環を改善するために含まれる。ポンプによって発生する吸引力により、浸透液が、管腔外空間から引き込まれ、血液ポンプの入口側で血液に再導入される。この浸透液の循環により、血液中の外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子を減少させる高分子収着剤の効率が向上する。
【００２６】
[0033]いくつかの実施形態では、中空糸フィルタモジュールの管腔外口の一方または両方を血液戻り管路に接続する管路が、浸透液の循環を改善するために含まれる。管腔外空間内の圧力を血液戻り管路と比較して高くすることにより、浸透液流を駆動する圧力勾配を生み出す。この浸透液の循環により、血液中の外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子を減少させる高分子収着剤の効率が向上する。
【００２７】
[0034]他の実施形態では、浸透液を、第２のポンプによって、中空糸フィルタモジュールの管腔外空間内を再循環させる。この浸透液の循環により、血液中の外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子を減少させる高分子収着剤の効率が向上する。
【００２８】
[0035]他の実施形態では、浸透液を、熱サイフォン回路によって、中空糸フィルタモジュールの管腔外空間内を再循環させる。管腔外空間出口から管腔外空間入口までの管路に、熱伝導性の高い管材セグメントが含まれる。空気にさらされることによって、熱伝導性管材セグメントの内部の浸透液の温度が低下して、筐体の管腔外空間内の暖かい浸透液に対し、熱勾配が生じる。この熱勾配が、浸透液の循環を引き起こし、より低温の流体が熱サイフォン回路内で降下する。この浸透液の循環により、血液中の外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子を減少させる高分子収着剤の効率が向上する。
【００２９】
[0036]いくつかの実施形態では、体外循環回路は、中空糸フィルタモジュールと高分子収着剤の組合せを利用し、高分子収着剤は、中空糸フィルタモジュールとは別個のデバイス筐体内に位置する。この別個の高分子収着剤デバイスは、出口端部および入口端部の両方に設けられたビーズベッドを容器内に維持するためのリテーナスクリーン、または混合後にビーズを収集するための後置リテーナスクリーンのいずれかを備える流通容器内の、高分子ビーズの充填ビーズベッドからなる。管路が、中空糸フィルタモジュールの管腔外口の一方または両方をこの別個の高分子収着剤デバイス筐体の入口に接続し、別の管路が、この別個の高分子収着剤デバイス筐体の出口を血液ポンプの入口側に接続する。血液は、中空糸を通して圧送され、その間に、外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子が、中空糸の半透膜を通過して浸透液に入る。ポンプによって発生する吸引力によって、浸透液は、管腔外空間から引き込まれ、別個の高分子収着剤デバイス筐体内を通り吸引され、血液ポンプの入口側で血液に再導入される。浸透液が高分子収着剤デバイス筐体を通過するときに、外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子が、高分子収着剤によって保持される。
【００３０】
[0037]いくつかの実施形態では、体外循環回路は、中空糸フィルタモジュールと高分子収着剤の組合せを利用し、高分子収着剤は、中空糸フィルタモジュールとは別個のデバイス筐体内に位置する。この別個の高分子収着剤デバイスは、出口端部および入口端部の両方に設けられたビーズベッドを容器内に維持するためのリテーナスクリーン、または混合後にビーズを収集するための後置リテーナスクリーンのいずれかを備える流通容器内の、高分子ビーズの充填ビーズベッドからなる。血液は、中空糸を通して圧送され、その間に、外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子が、中空糸の半透膜を通過して浸透液に入る。同時に、第２のポンプが、浸透液を、管腔外空間から別個の高分子収着剤デバイスを通して管腔外空間に戻るように循環させる。
【００３１】
[0038]いくつかの実施形態では、筐体区画内の管腔外空間内に高分子収着剤を含む複数の中空糸フィルタモジュールを併用する。同じタイプの中空糸フィルタモジュールを複数使用すれば、外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子を除去する能力を改善できる。さらに、大幅に異なる分子量の範囲を有する外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子の除去を実現するために、異なるタイプの複数の中空糸フィルタモジュールを戦略的に利用できる。これは、中空糸膜のタイプ、中空糸膜の分画分子量、筐体区画の管腔外空間内に含まれる高分子収着剤、またはそれらの任意の組合せを変更することによって実現することができる。例えば、１０ｋＤａより小さい分子を分離するための１０ｋＤａの分画分子量を有する中空糸を有する第１の中空糸のみのフィルタモジュールを使用し、その後に、高分子収着剤および２５ｋＤａの分画分子量を有する中空糸を有する第２のモジュールを使用すると、高分子収着剤による１０から２５ｋＤａの範囲の分子の処理が可能になり、１０ｋＤａより小さい分子は、別の種類の高分子収着剤によって処理する、または未処理のまま血液に戻すことができる。
【００３２】
[0039]高分子収着剤が中空糸フィルタモジュールとは別個のデバイス筐体内に位置するいくつかの他の実施形態では、複数の別個の高分子収着剤デバイスが併用される。同じタイプの高分子収着剤デバイスを複数使用すれば、外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子を除去する能力を改善できる。さらに、大幅に異なる分子量の範囲を有する外来性毒素および／または異常レベルの生理学的分子を除去するために、異なるタイプの複数の高分子収着剤を戦略的に利用できる。
【００３３】
[0040]いくつかの実施形態では、ローラクランプなどの流量制限機器または調節器の使用が、体外循環回路に含まれ、中空糸フィルタモジュールの出口における血液の流量を制限し、それにより中空糸の内腔からの分子の浸透を増加させる。
【００３４】
[0041]いくつかの実施形態では、中空糸フィルタモジュールおよび高分子収着剤の組合せを備える体外回路に１つまたは複数の別個の吸着フィルタを含めて、血液をさらに処理することができる。吸着フィルタは、活性炭、レプチン吸着フィルタ、サイトカインフィルタ、またはエンドトキシンフィルタを含む可能性がある。
【００３５】
[0042]いくつかの実施形態は、体外循環回路内の中空糸フィルタモジュールおよび高分子収着剤の組合せを利用して、（ｉ）血液中に異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの一方または両方、および／あるいは（ｉｉ）血液中の外来性毒素を減少させる方法であって、
中空糸モジュールが、（ａ）筐体区画内の管腔外空間、（ｂ）複数の中空糸、（ｃ）モジュール内の中空糸を通して血液を内外に移送するように構成された少なくとも２つの内腔口、および（ｄ）中空糸モジュールから浸透液を移送する少なくとも１つの管腔外口を有し、
中空糸が、半透膜を含み、
高分子収着剤が、浸透液流が通る入口および出口を備える別個のデバイス筐体内に位置し、
収着剤デバイスの入口が、中空糸フィルタモジュールの管腔外口に接続され、収着剤デバイスの出口が体外循環回路の血液ポンプの入口（吸引）側に接続され、血液が、中空糸を通して圧送され、その間に、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの一方または両方を含む血液成分が、中空糸の半透膜を通って浸透液に入り、浸透液が、高分子収着剤を含む別個のデバイスを通して、モジュールの１つまたは複数の管腔外口から引き出され、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの一方または両方の少なくとも一部分が、高分子収着剤によって保持され、
収着剤デバイスを通過した浸透液が、管腔および浸透液回路を含む回路内で使用される唯一のポンプである血液ポンプの入口（吸引）側で体外循環回路に再導入される、方法に関する。
【００３６】
[0043]以下の例は、例示のためのものであり、限定のためのものではない。
【実施例１】
【００３７】
（実験番号２８）
[0044]上記の概略的な説明および以下の詳細な説明は、例示および解説に過ぎず、添付の特許請求の範囲に定義される本発明を制限するものではない。本発明の他の態様は、本明細書に提供される本発明の詳細な説明に鑑みれば当業者には明らかになるであろう。
【００３８】
[0045]中空糸フィルタモジュール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ製Ｐ−ＣＹＴＯ０９−０６−Ｎ）を、約３１５ｍＬの高分子収着剤（ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ製ＣＹ１６１９５）で充填して、高分子収着剤が中空糸の周囲の筐体空間を占め、管腔外口が両方とも閉鎖されるようにした。この組合せデバイスを、血液ポンプ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ製）および標準的な血液管材セット（Ｍｅｄｉｓｙｓｔｅｍ製ＳＬ２０００Ｍ２０９５）を備える単純な動的再循環システムに設置した。この実験装置の概略は、以下の図１に見ることができる。再循環ループ全体を、生理食塩水で準備し、次いで追加の１Ｌの生理食塩水で洗浄した。
【００３９】
[0046]４Ｌの牛全血（Ｌａｍｐｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）は、４．４ｍＥｑ／Ｌの初期カリウム（Ｋ＋）濃度を有すると判定された。１１２６ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から得られた１１．０ｍＥｑのＫ＋のボーラスを、血液に注入して混合して、８．０ｍＥｑ／Ｌの測定血液濃度を実現した。貯蔵バッグは、熱ブランケットを用いて３７℃に維持し、実験中を通じてオービタルミキサを用いて穏やかに混合した。
【００４０】
[0047]時点ｔ＝０で、血液ポンプを、３５０ｍＬ／分に設定した。同時に、別個の注入ポンプが、全体で３０．７ｍＥｑの追加のＫ＋が注入されるまで、１１２６ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から、組合せデバイスの出口と血液タンクの間の血液管路に、０．５ｍＥｑ／分でＫ＋の注入を開始した。
【００４１】
[0048]血液は、全体で６時間、組合せデバイスの中を再循環し続け、１時間おきにサンプルを採取した。結果を、以下の表Ｉに示す。６時間後には、２７．４ｍＥｑのＫ＋が、高分子収着剤によって除去された。これは、最終的な血中カリウム濃度８．８ｍＥｑ／Ｌに相当し、これに対して、処理を行わない場合に予想される理論値は、１４．８ｍＥｑ／Ｌである。再循環ループを生理食塩水で準備し、約４００ｍＬの生理食塩水を４Ｌの牛血液に付与した加工物として、ヘモグロビン（Ｈｂ）濃度が、実験の実施期間全体を通じて約１０％低下した。
【表１】
2020523042.tif 000003
【実施例２】
【００４２】
（実験番号３２）
[0049]上記の概略的な説明および以下の詳細な説明は、例示および解説に過ぎず、添付の特許請求の範囲に定義される本発明を制限するものではない。本発明の他の態様は、本明細書に提供される本発明の詳細な説明に鑑みれば当業者には明らかになるであろう。
【００４３】
[0050]中空糸フィルタモジュール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ製Ｐ−ＣＹＴＯ０９−０５−Ｎ）を、約３７０ｍＬの高分子収着剤（ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ製ＣＹ１６１９５）で充填して、高分子収着剤が中空糸の周囲の筐体空間を占めるようにした。この組合せデバイスを、血液ポンプ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ製）および標準的な血液管材セット（Ｍｅｄｉｓｙｓｔｅｍ製ＳＬ２０００Ｍ２０９５）を備える動的再循環システムに設置した。管腔外口のうちの一方は閉鎖し、他方はポンプの入口管路に接続した。この実験装置の概略は、以下の図２に見ることができる。再循環ループ全体を、生理食塩水で準備し、次いで追加の１Ｌの生理食塩水で洗浄した。
【００４４】
[0051]４Ｌの牛全血（Ｌａｍｐｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）は、４．０ｍＥｑ／Ｌの初期カリウム（Ｋ＋）濃度を有すると判定された。１１２３ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から得られた９．６ｍＥｑのＫ＋のボーラスを、血液に注入して混合して、８．０ｍＥｑ／Ｌの測定血液濃度を実現した。貯蔵バッグは、熱ブランケットを用いて３７℃に維持し、実験中を通じてオービタルミキサを用いて穏やかに混合した。
【００４５】
[0052]時点ｔ＝０で、血液ポンプを、３５０ｍＬ／分に設定した。同時に、別個の注入ポンプが、全体で３０．７ｍＥｑの追加のＫ＋が注入されるまで、１１２３ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から、組合せデバイスの出口と血液タンクの間の血液管路に、０．５ｍＥｑ／分でＫ＋の注入を開始した。
【００４６】
[0053]血液は、全体で６時間、組合せデバイスの中を再循環し続け、１時間おきにサンプルを採取した。結果を、以下の表ＩＩに示す。６時間後には、３２．１ｍＥｑのＫ＋が、高分子収着剤によって除去された。これは、最終的な血中カリウム濃度７．５ｍＥｑ／Ｌに相当し、これに対して、処理を行わない場合に予想される理論値は、１４．６ｍＥｑ／Ｌである。再循環ループを生理食塩水で準備し、約４００ｍＬの生理食塩水を４Ｌの牛血液に付与した加工物として、ヘモグロビン（Ｈｂ）濃度が、実験の実施期間全体を通じて約１０％低下した。
【表２】
2020523042.tif 000004
【実施例３】
【００４７】
（実験番号２３）
[0054]上記の概略的な説明および以下の詳細な説明は、例示および解説に過ぎず、添付の特許請求の範囲に定義される本発明を制限するものではない。本発明の他の態様は、本明細書に提供される本発明の詳細な説明に鑑みれば当業者には明らかになるであろう。
【００４８】
[0055]中空糸フィルタモジュール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ製Ｐ−ＣＹＴＯ０９−０５−Ｎ）を、約３４５ｍＬの高分子収着剤（ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ製ＣＹ１６１９５）で充填して、高分子収着剤が中空糸の周囲の筐体空間を占めるようにした。この組合せデバイスを、血液ポンプ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ製）および標準的な血液管材セット（Ｍｅｄｉｓｙｓｔｅｍ製ＳＬ２０００Ｍ２０９５）を備える動的再循環システムに設置した。筐体内で膜透過流体を再循環させるために、第２のポンプ、および追加の管路を設置した。この実験装置の概略は、以下の図３に見ることができる。血液および膜透過流体の両再循環ループを、生理食塩水で準備し、次いで追加の１Ｌの生理食塩水で洗浄した。
【００４９】
[0056]４Ｌの牛全血（Ｌａｍｐｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）は、４．０ｍＥｑ／Ｌの初期カリウム（Ｋ＋）濃度を有すると判定された。１１２６ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から得られた１１．４ｍＥｑのＫ＋のボーラスを、血液に注入して混合して、７．８ｍＥｑ／Ｌの測定血液濃度を実現した。貯蔵バッグは、熱ブランケットを用いて３７℃に維持し、実験中を通じてオービタルミキサを用いて穏やかに混合した。
【００５０】
[0057]時点ｔ＝０で、血液ポンプを、３５０ｍＬ／分に設定した。同時に、別個の注入ポンプが、全体で３１．２ｍＥｑの追加のＫ＋が注入されるまで、１１２６ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から、組合せデバイスの出口と血液タンクの間の血液管路に、０．５ｍＥｑ／分でＫ＋の注入を開始した。
【００５１】
[0058]血液は、全体で６時間、組合せデバイスの中を再循環し続け、１時間おきにサンプルを採取した。結果を、以下の表ＩＩＩに示す。６時間後には、３６．４ｍＥｑのＫ＋が、高分子収着剤によって除去された。これは、最終的な血中カリウム濃度４．９ｍＥｑ／Ｌに相当し、これに対して、処理を行わない場合に予想される理論値は、１４．６ｍＥｑ／Ｌである。再循環ループを生理食塩水で準備し、約４００ｍＬの生理食塩水を４Ｌの牛血液に付与した加工物として、ヘモグロビン（Ｈｂ）濃度が、実験の実施期間全体を通じて約１０％低下した。
【表３】
2020523042.tif 000005
【実施例４】
【００５２】
（実験番号２０）
[0059]上記の概略的な説明および以下の詳細な説明は、例示および解説に過ぎず、添付の特許請求の範囲に定義される本発明を制限するものではない。本発明の他の態様は、本明細書に提供される本発明の詳細な説明に鑑みれば当業者には明らかになるであろう。
【００５３】
[0060]中空糸フィルタモジュール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ製Ｐ−ＣＹＴＯ０９−０５−Ｎ）を、約３７５ｍＬの高分子収着剤（ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ製ＣＹ１６１９５）で充填して、高分子収着剤が中空糸の周囲の筐体空間を占めるようにした。この組合せデバイスを、血液ポンプ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ製）および標準的な血液管材セット（Ｍｅｄｉｓｙｓｔｅｍ製ＳＬ２０００Ｍ２０９５）を備える動的再循環システムに設置した。熱伝導性の高い管材のセグメントを含む追加の管路を、筐体の出口から筐体の入口まで接続した。この熱伝導性の高い管材は、筐体内で膜透過流体を再循環させる助けとなる熱サイフォンを構成する。この実験装置の概略は、以下の図４に見ることができる。血液および熱サイフォン管路の両再循環ループを、生理食塩水で準備し、次いで追加の１Ｌの生理食塩水で洗浄した。
【００５４】
[0061]４Ｌの牛全血（Ｌａｍｐｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）は、４．５ｍＥｑ／Ｌの初期カリウム（Ｋ＋）濃度を有すると判定された。１１２６ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から得られた９．６ｍＥｑのＫ＋のボーラスを、血液に注入して混合して、７．７ｍＥｑ／Ｌの測定血液濃度を実現した。貯蔵バッグは、熱ブランケットを用いて３７℃に維持し、実験中を通じてオービタルミキサを用いて穏やかに混合した。
【００５５】
[0062]時点ｔ＝０で、血液ポンプを、６９０ｍＬ／分に設定した。同時に、別個の注入ポンプが、全体で３３．０ｍＥｑの追加のＫ＋が注入されるまで、１１２６ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から、組合せデバイスの出口と血液タンクの間の血液管路に、０．５ｍＥｑ／分でＫ＋の注入を開始した。
【００５６】
[0063]血液は、全体で６時間、組合せデバイスの中を再循環し続け、１時間おきにサンプルを採取した。結果を、以下の表ＩＶに示す。６時間後には、２８．９ｍＥｑのＫ＋が、高分子収着剤によって除去された。これは、最終的な血中カリウム濃度８．２ｍＥｑ／Ｌに相当し、これに対して、処理を行わない場合に予想される理論値は、１５．１ｍＥｑ／Ｌである。再循環ループを生理食塩水で準備し、約４００ｍＬの生理食塩水を４Ｌの牛血液に付与した加工物として、ヘモグロビン（Ｈｂ）濃度が、実験の実施期間全体を通じて約１０％低下した。
【表４】
2020523042.tif 000006
【実施例５】
【００５７】
（実験番号４０）
[0064]上記の概略的な説明および以下の詳細な説明は、例示および解説に過ぎず、添付の特許請求の範囲に定義される本発明を制限するものではない。本発明の他の態様は、本明細書に提供される本発明の詳細な説明に鑑みれば当業者には明らかになるであろう。
【００５８】
[0065]中空糸フィルタモジュール（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製ＸＰＨ−１７０）、および別個の高分子収着剤デバイスを、約４７０ｍＬの高分子収着剤（ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ製ＣＹ１６１９５）で充填し、血液ポンプ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ製）および標準的な血液管材セット（Ｍｅｄｉｓｙｓｔｅｍ製ＳＬ２０００Ｍ２０９５）を備える動的再循環システムに設置した。２つの管腔外口のうちの一方は閉鎖し、他方は高分子収着剤デバイスの入口に接続し、高分子収着剤デバイスの出口を血液ポンプの入口管路に接続するために、追加の管路を設置した。この実験装置の概略は、以下の図５に見ることができる。再循環ループ全体を、生理食塩水で準備し、次いで追加の２Ｌの生理食塩水で洗浄した。
【００５９】
[0066]４Ｌの牛全血（Ｌａｍｐｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）は、４．０ｍＥｑ／Ｌの初期カリウム（Ｋ＋）濃度を有すると判定された。１１２３ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から得られた１１．４ｍＥｑのＫ＋のボーラスを、血液に注入して混合して、７．８ｍＥｑ／Ｌの測定血液濃度を実現した。貯蔵バッグは、熱ブランケットを用いて３７℃に維持し、実験中を通じてオービタルミキサを用いて穏やかに混合した。
【００６０】
[0067]時点ｔ＝０で、血液ポンプを、３５０ｍＬ／分に設定した。同時に、別個の注入ポンプが、全体で３１．４ｍＥｑの追加のＫ＋が注入されるまで、１１２３ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から、組合せデバイスの出口と血液タンクの間の血液管路に、０．５ｍＥｑ／分でＫ＋の注入を開始した。
【００６１】
[0068]血液は、全体で６時間、中空糸フィルタモジュールの中を再循環し続け、１時間おきにサンプルを採取した。結果を、以下の表Ｖに示す。６時間後には、４０．７ｍＥｑのＫ＋が、高分子収着剤によって除去された。これは、最終的な血中カリウム濃度４．０ｍＥｑ／Ｌに相当し、これに対して、処理を行わない場合に予想される理論値は、１４．７ｍＥｑ／Ｌである。再循環ループを生理食塩水で準備し、約４００ｍＬの生理食塩水を４Ｌの牛血液に付与した加工物として、ヘモグロビン（Ｈｂ）濃度が、実験の実施期間全体を通じて約１０％低下した。
【表５】
2020523042.tif 000007
【実施例６】
【００６２】
（実験番号２５）
[0069]上記の概略的な説明および以下の詳細な説明は、例示および解説に過ぎず、添付の特許請求の範囲に定義される本発明を制限するものではない。本発明の他の態様は、本明細書に提供される本発明の詳細な説明に鑑みれば当業者には明らかになるであろう。
【００６３】
[0070]２つの中空糸フィルタモジュール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ製Ｐ−ＣＹＴＯ０９−０６−Ｎ）を、それぞれ約３３０ｍＬの高分子収着剤（ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ製ＣＹ１６１９５）で充填して、高分子収着剤が中空糸の周囲の筐体空間を占めるようにした。これらの組合せデバイスを、血液ポンプ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ製）および標準的な血液管材セット（Ｍｅｄｉｓｙｓｔｅｍ製ＳＬ２０００Ｍ２０９５）を備える単純な動的再循環システム内に直列に設置した。追加の管路を使用して、デバイス１の筐体出口をデバイス２の筐体入口に接続した。デバイス１の筐体入口およびデバイス２の筐体出口の両方を閉鎖した。この実験装置の概略は、以下の図６に見ることができる。再循環ループの全体を、生理食塩水で準備し、次いで追加の１Ｌの生理食塩水で洗浄した。
【００６４】
[0071]４Ｌの牛全血（Ｌａｍｐｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）は、３．７ｍＥｑ／Ｌの初期カリウム（Ｋ＋）濃度を有すると判定された。１１２６ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から得られた１３．３ｍＥｑのＫ＋のボーラスを、血液に注入して混合して、８．４ｍＥｑ／Ｌの測定血液濃度を実現した。貯蔵バッグは、熱ブランケットを用いて３７℃に維持し、実験中を通じてオービタルミキサを用いて穏やかに混合した。
【００６５】
[0072]時点ｔ＝０で、血液ポンプを、３５０ｍＬ／分に設定した。同時に、別個の注入ポンプが、全体で３０．０ｍＥｑの追加のＫ＋が注入されるまで、１１２６ｍＥｑ／Ｌの濃度を有する水溶液から、組合せデバイスの出口と血液タンクの間の血液管路に、０．５ｍＥｑ／分でＫ＋の注入を開始した。
【００６６】
[0073]血液は、全体で６時間、中空糸フィルタモジュールの中を再循環し続け、１時間おきにサンプルを採取した。結果を、以下の表ＶＩに示す。６時間後には、３８．８ｍＥｑのＫ＋が、高分子収着剤によって除去された。これは、最終的な血中カリウム濃度５．０ｍＥｑ／Ｌに相当し、これに対して、処理を行わない場合に予想される理論値は、１４．５ｍＥｑ／Ｌである。再循環ループを生理食塩水で準備し、約４００ｍＬの生理食塩水を４Ｌの牛血液に付与した加工物として、ヘモグロビン（Ｈｂ）濃度が、実験の実施期間全体を通じて約１０％低下した。
【表６】
2020523042.tif 000008
【図１】
2020523042.tif 000009
【図２】
2020523042.tif 000010
【図３】
2020523042.tif 000011
【図４】
2020523042.tif 000012
【図５】
2020523042.tif 000013
【図６】
2020523042.tif 000014
【図７】
2020523042.tif 000015
【図８】
2020523042.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月28日(2019.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外循環回路内の中空糸フィルタモジュールおよび高分子収着剤の組合せを利用して、（ｉ）血液中に異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの少なくとも一方、および／あるいは（ｉｉ）血液中の外来性毒素を減少させる方法であって、
前記中空糸モジュールが、（ａ）筐体区画内の管腔外空間、（ｂ）複数の中空糸、および（ｃ）前記モジュール内の前記中空糸を通して血液を内外に移送するように構成された少なくとも２つの内腔口を有し、
前記中空糸が、半透膜を含み、
前記高分子収着剤が、前記中空糸フィルタモジュールの前記筐体区画内の前記管腔外空間内に位置し、前記高分子収着剤が、前記中空糸モジュールの前記管腔外口にあるスクリーンによって前記管腔外空間内に保持され、
前記血液が、前記中空糸を通して圧送され、その間に、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記少なくとも一方を含む血液成分が、前記中空糸の前記半透膜を通過して、前記管腔外空間内の浸透液に入り、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記少なくとも一方の少なくとも一部分が、前記高分子収着剤によって保持され、
前記血液が、前記中空糸を通して圧送され、前記浸透液が、１つのポンプによって前記筐体の前記管腔外空間を通して再循環される、方法。
【請求項２】
前記浸透液が、前記筐体の一方または両方の管腔外口から引き出され、前記中空糸を通して血液を再循環させる血液ポンプの入口（吸引）側を介して前記体外循環回路中に再導入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
前記浸透液が、熱伝導性管材セグメントが前記モジュールの前記２つの管腔外口を接続する管材管路に組み込まれた熱サイフォン回路によって、前記筐体の前記管腔外空間を通して再循環され、
前記伝導性管材セグメントが、空気にさらされることにより、その内部の浸透液の温度を低下させ、前記伝導性管材内の浸透液と、前記筐体の前記管腔外空間内の暖かい浸透液との間の熱勾配により自然対流を生じる、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記浸透液が、第２のポンプによって、前記筐体の前記管腔外空間の出口から、前記高分子収着剤を含む前記別個のデバイスの筐体を通って、前記中空糸フィルタモジュールの筐体の前記管腔外空間の入口に戻るように再循環される、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
複数の中空糸モジュールを利用する、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
各中空糸フィルタモジュールにおいて異なる高分子収着剤および／または異なる中空糸を使用して、分子量範囲の異なる分子、または異なる官能基を含む分子を除去する可能性がある、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記体外循環回路中の複数の別個の高分子収着剤を含むデバイスが、分子量範囲の異なる分子、または化学的もしくは構造的に異なる種類の分子を除去するために使用され得る異なる高分子収着剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記中空糸フィルタモジュールの筐体の一方または両方の管腔外口から、前記体外循環回路内の血液戻り管路までの追加の管材管路を利用して、浸透液の循環を改善する、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記体外循環回路で流量制限機器または調整器を使用して、前記中空糸フィルタモジュールの出口における血液の流量を制限することにより、前記中空糸の内腔からの分子の浸透を増加させる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記流量制限機器が、ローラクランプである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１つまたは複数の別個の吸着フィルタが、体外循環回路とともに使用され、別個の吸着フィルタが、活性炭、レプチン吸着フィルタ、エンドトキシン吸着フィルタ、またはサイトカイン吸着フィルタを含む可能性がある、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
中空糸の構成が、特定のパターンに分散したもしくは無作為に分散した１つの束もしくは複数の束、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１０から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
透析およびバイオプロセシングで一般に使用される少なくとも１つの膜を含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
体外循環回路内の中空糸フィルタモジュールおよび高分子収着剤の組合せを利用して、（ｉ）血液中に異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの少なくとも一方、および／あるいは（ｉｉ）血液中の外来性毒素を減少させる方法であって、
前記中空糸モジュールが、（ａ）筐体区画内の管腔外空間、（ｂ）複数の中空糸、（ｃ）前記モジュール内の前記中空糸を通して血液を内外に移送するように構成された少なくとも２つの内腔口、および（ｄ）前記中空糸モジュールから浸透液を移送するための少なくとも１つの管腔外口を有し、
前記中空糸が、半透膜を含み、
前記高分子収着剤が、浸透液流が通る入口および出口を備える別個のデバイス筐体内に位置し、
前記収着剤デバイスの前記入口が、前記中空糸フィルタモジュールの管腔外口に接続され、前記収着剤デバイスの前記出口が前記体外循環回路の血液ポンプの入口（吸引）側に接続され、前記血液が、前記中空糸を通して圧送され、その間に、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記少なくとも一方を含む血液成分が、前記中空糸の前記半透膜を通って浸透液に入り、前記浸透液が、前記高分子収着剤を含む前記別個のデバイスを通して、前記モジュールの１つまたは複数の管腔外口から引き出され、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記少なくとも一方の少なくとも一部分が、前記高分子収着剤によって保持され、
前記収着剤デバイスを通過した前記浸透液が、管腔および浸透液回路を含む回路内で使用される唯一のポンプである前記血液ポンプの前記入口（吸引）側で前記体外循環回路に再導入され、
前記血液が、前記中空糸を通して圧送され、前記浸透液が、１つのポンプのみによって前記筐体の前記管腔外空間を通して再循環される、方法。
【請求項１７】
（ｉ）血液中に異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの少なくとも一方、および／あるいは（ｉｉ）血液中の外来性毒素を減少させる中空糸モジュールであり、（ａ）筐体区画内の管腔外空間、（ｂ）複数の中空糸、（ｃ）前記モジュール内の前記中空糸を通して血液を内外に移送するように構成された少なくとも２つの内腔口、および管腔外空間に出入りする浸透液流のための回路コネクタとして機能する少なくとも２つの管腔外口を有する中空糸モジュールであって、
前記中空糸が、半透膜を含み、
前記高分子収着剤が、前記中空糸フィルタモジュールの前記筐体区画内の前記管腔外空間内に位置し、前記高分子収着剤が、前記中空糸モジュールの前記筐体口にあるスクリーンによって前記管腔外空間内に保持され、
前記モジュールが、血液を前記中空糸を通して圧送し、その間に、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記少なくとも一方を含む血液成分が、前記中空糸の前記半透膜を通過して、前記管腔外空間内の浸透液に入ることができるようにする第１のポンプを備えて構成され、外来性毒素、ならびに／あるいは異常なレベルで存在する生理学的分子および生理学的イオンの前記少なくとも一方の少なくとも一部分が、前記高分子収着剤によって保持され、
前記血液が、前記中空糸を通して圧送され、前記浸透液が、１つのポンプによって前記筐体の前記管腔外空間を通して再循環される、中空糸モジュール。
【請求項１８】
（削除）
【請求項１９】
前記浸透液を前記筐体の前記管腔外空間を通して循環させる第２のポンプをさらに含む、請求項１７に記載の中空糸モジュール。
【請求項２０】
前記浸透液を、前記筐体の前記管腔外空間を通して再循環させることを可能にする熱サイフォン回路をさらに含み、
熱伝導性管材セグメントが、前記筐体の前記管腔外空間の入口と出口を接続する管材管路に組み込まれ、
前記伝導性管材セグメントが、空気にさらされることにより、その内部の浸透液の温度を低下させ、前記筐体の前記管腔外空間内の暖かい浸透液による熱勾配を生じる、請求項１７または１８に記載の中空糸モジュール。
【国際調査報告】
2020523042.tif 000017
2020523042.tif 000018