(57)【要約】  有効で、化学的に安定で、生理学的に安全性と効果のバランスが取れたクロロプロカインの表面麻酔剤形および表面麻酔製剤（ゲルと軟膏が含まれる）と、その製造方法と、その利用方法が提示されている。この剤形と製剤は、忍容性と薬物動態に基づくと、眼科処置の間に、または眼の擦過傷または外傷に対処するのに、特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a）局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための、治療に有効な量のクロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩と；
b）1種類以上の増粘剤と；
c）水
を含む、局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための表面麻酔製剤。
【請求項２】
a）局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための、治療に有効な量のクロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩と；
b）1種類以上の増粘剤と；
c）水
を含む、局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための表面麻酔ゲル製剤。
【請求項３】
a）局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための、治療に有効な量のクロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩と；
b）1種類以上の増粘剤と；
c）水
を含む、局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための眼科用ゲル製剤。
【請求項４】
顕著な刺激または毒性を誘導せずに局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項５】
眼科手術の間に、または角膜の擦過傷または損傷に対処するのに角膜表面に局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項６】
2重量％〜4重量％のクロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項７】
2重量％〜4重量％のクロロプロカインHCl、またはその医薬として許容可能な塩を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項８】
約3重量％のクロロプロカインHClを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項９】
前記増粘剤の選択が、セルロース誘導体、天然ゴム、無機化合物からなるグループからなされる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記増粘剤の選択が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンゴム、グアルゴム、ペクチン、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカと、これらの組み合わせからなるグループからなされる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１１】
0.5重量％〜1.5重量％のヒドロキシセルロースを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１２】
0.6重量％〜1.4重量％のヒドロキシセルロースを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１３】
酸性pH調節剤をさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１４】
pHを2.8〜3.8にするのに十分な量の酸性pH調節剤をさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１５】
pHを3.0〜4.0にするのに十分な量の酸性pH調節剤をさらに含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１６】
塩酸、乳酸、クエン酸、酒石酸をさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１７】
pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸をさらに含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１８】
粘性を300〜1500 mPaにするのに十分な量のヒドロキシエチルセルロースを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１９】
a）3重量％のクロロプロカインHClと；
b）0.6％〜1.4％のヒドロキシエチルセルロースと；
c）pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸と；
d）100％にするのに十分な量の精製水
を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２０】
a）3重量％のクロロプロカインHClと；
b）600〜1400 mPaにするのに十分な量のヒドロキシエチルセルロースと；
c）pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸と；
d）100％にするのに十分な量の精製水
を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２１】
無菌である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記水が、窒素バブリングによって脱ガスされた水である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２３】
欧州薬局方2016年版の2.2.10節に記載されているようにBrookField DV II+Pro Spindle 3を100 rpmにして測定したとき300〜1500 mPaの粘性を持つ、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２４】
ゲル、ローション、軟膏、ペースト、クリームのいずれかの形態である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２５】
0.5〜2 gのゲルを含む単回投与パッケージの形態である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２６】
透明または半透明である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２７】
空気圧または窒素圧のもとで40℃〜70℃にて幅が0.22〜0.45ミクロンの孔を有する親水性カートリッジを通過することができる、請求項1〜26のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２８】
請求項1〜27のいずれか1項に記載の製剤を製造する方法であって、前記クロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩と、前記1種類以上の増粘剤と、pH調節剤と、前記水を混合して製剤にすることを含む方法。
【請求項２９】
a）前記1種類以上の増粘剤と、前記pH調節剤と、水を混合してプラセボマトリックスを作り、
b）そのプラセボマトリックスを熱で殺菌し、
c）クロロプロカインまたはその医薬として許容可能な塩を水と混合し、場合によってはpH調節剤とも混合して薬溶液を調製し、
d）その薬溶液を、幅が0.22〜0.45ミクロンの孔を有するフィルタを通過させることによって殺菌し、
e）前記プラセボマトリックスと前記薬溶液を混合して前記製剤にすることを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
3重量％のクロロプロカインHClと、0.25〜2.0％のヒドロキシエチルセルロースと、pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸と、100％にするのに十分な精製水を混合して前記製剤にすることを含む、請求項28または29に記載の方法。
【請求項３１】
前記製剤を空気の存在下で容器に充填することをさらに含む、請求項28、29、30のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３２】
前記容器が、0.5〜2 gのゲル製剤を含む単回投与容器である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
局所的な鎮痛または麻酔を必要とする対象哺乳動物で局所的な鎮痛または麻酔を誘導する方法であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載の製剤をその哺乳動物の体表に投与することを含む方法。
【請求項３４】
顕著な刺激または毒性を誘導せずに局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
眼科手術の間に、または角膜の擦過傷または損傷に対処するのに角膜表面に局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための、請求項33または34に記載の方法。
【請求項３６】
白内障手術、黄斑変性症の処置、従来の緑内障手術、硝子体切除、糖尿病性腎症のための手術、レーザー手術のいずれかを実施している間、角膜表面に局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための、請求項33、34、35のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所的な麻酔と鎮痛（local anesthesia and analgesia）を誘導するためのクロロプロカインの表面麻酔剤形と表面麻酔製剤（topical dosage forms and formulations）に関するものであり、この剤形と製剤は、治療に有効で、化学的に安定で、短時間の眼科医療処置に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
表面麻酔薬は、日焼け、小さな火傷、虫刺され、ツタウルシかぶれ、有毒オークかぶれ、有毒スマックかぶれ、小さな切り傷、小さな擦過傷を含むさまざまな状態の緩和用に処方箋なしで市販されている。表面麻酔薬は、小さな外科的処置の間にも使用される。歯科医は、口腔組織を麻痺させるのに表面麻酔薬を用いた後に局所麻酔薬を注射し、眼科医は、小さな手術や医療処置をするとき目の表面を麻痺させるのに表面麻酔薬を用い、耳鼻咽喉科医は、外耳道で処置するときに表面麻酔薬を用いる。アメリカ合衆国と欧州で表面麻酔薬として認可されている分子に含まれるのは、特に、リドカイン、ベンゾカイン、プリロカイン、オキシブプロカインである。
【０００３】
クロロプロカインHClは、欧州とアメリカ合衆国において注射可能な剤形で入手できる短期作用性脊椎麻酔薬である。クロロプロカインHClは、欧州では、40分間までの外科処置用に認可されており、アメリカ合衆国では、髄腔内での使用に関してと、浸透と末梢神経ブロックによる局所麻酔薬の製造に関して認可されている。髄腔内注射製剤は、Sintetica S.A.社に付与されたアメリカ合衆国特許第8,969,412 号に報告されている。 この製剤は、クロロプロカインHClと、塩化ナトリウムと、pHを3〜4にするのに十分な塩酸を含んでいる。この特許には、クロロプロカインの剤形を製造するとき、クロロプロカインの分解を阻止するため、窒素でパージした無酸素環境で作業することが重要であることも報告されている。他のクロロプロカイン注射製剤は、Nesacaine（登録商標）に関してFDAが認可した処方情報の中に報告されている。これらの製剤は、クロロプロカインHCl（1〜3％）と塩化ナトリウムを含有し、場合によってはEDTA二ナトリウム二水和物とメチルパラベンも含有する。この分子がこれまでに表面麻酔製剤で認可されたことは一度もない。それはおそらく、この分子が非常に親水性であるため皮膚を通過しないからであろう。
【０００４】
こうした処置が存在しているにもかかわらず、透明かつ無菌であって眼科処置で用いるのに適した表面麻酔薬、特に製剤が、相変わらず必要とされている。このような製剤は、
・患者ごとに一定の麻酔効果があって顕著には変動しないこと；
・麻酔効果の持続期間が予測可能であること；
・特に短時間の医療処置に用いるため作用期間が短いこと
を特徴としていなければならない。クロロプロカインHClは、これまで表面麻酔剤形で製造されたことは一度もないため、特にこの分子の安定性と製造の問題が克服できれば魅力的である可能性がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の発明者は、広範な研究と実験の後に、麻酔プロファイルが明確で、安定かつ透明で、眼科の小さな手術と処置で用いるのに特に適したクロロプロカインの表面麻酔製剤と表面麻酔剤形を開発した。そこで第1の主要な実施態様では、本発明により、（a）局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための治療に有効な量のクロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩と；（b）1種類以上の増粘剤と；（c）水を含む、局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための表面麻酔製剤が提供される。
【０００６】
特に適した増粘剤は、クロロプロカインに安定化作用を及ぼすことが発見されたヒドロキシエチルセルロースである。クロロプロカインは、分解を阻止するため通常は不活性ガス（窒素など）でパージした無酸素環境で取り扱わねばならないが、本発明の発明者は、ヒドロキシエチルセルロースを用いて製剤化したクロロプロカインは不活性ガスでパージする必要がないことを発見した。
【０００７】
他の実施態様の一部は、この製剤の安定した麻酔効果および麻酔作用持続期間と、そのことによって可能になる医療での利用に由来する。そこでさらに別の一実施態様では、本発明により、局所的な鎮痛または麻酔を必要とする対象哺乳動物で局所的な鎮痛または麻酔を誘導する方法であって、本発明の製剤をその哺乳動物の体表に投与することを含む方法が提供される。
【０００８】
本発明の追加の利点は、一部は下記の説明に記載されており、一部はその説明から明らかであろう。あるいは本発明の追加の利点は、本発明を実施することによって理解することができる。本発明の利点は、添付の請求項に特に記載されている要素と組み合わせによって実現、達成されよう。上記の一般的な説明と下記の詳細な説明の両方とも、例示と説明だけが目的であり、請求項の本発明を制限するものではないことを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
用語の定義と使用
【００１０】
本出願全体を通じ、さまざまな刊行物を参照する。本発明が関係する分野の現状をより十分に記述するため、それら刊行物の開示内容の全体が、参照によって本出願に組み込まれている。開示されている参考文献も、参照により、その参考文献の中に含まれていてその参照の基礎となる文で議論されている材料に関し、個別かつ具体的に本明細書に組み込まれている。
【００１１】
本明細書と請求項では、単数形の「1つの」と「その」は、文脈が明確にそうでないことを示しているのでなければ複数形を包含する。例えば「1つの医薬用賦形剤」は、本明細書に開示されている製剤と方法で使用するための1つ以上の医薬用賦形剤を意味する。
【００１２】
「約」という用語は、本明細書では、医薬産業で許されていて医薬製品に固有の変動（例えば製造の変動に起因したり、時間経過によって誘導される製品分解に起因したりする製品強度の差）を相殺する。一実施態様では、この用語は、医薬の慣例で、製品が、記載されている強度と医薬として同等な強度、または生物学的に同等な強度の製品であると推定することを可能にするようなあらゆる変動を想定している。別の一実施態様では、この用語は、製剤に関して記載されている強度または濃度の5％以内のあらゆる変動を想定している。
【００１３】
「処置する」と「処置」という用語は、本明細書では、疾患、病的状態、外傷、障害（まとめて「障害」）の治癒、改善、安定、予防を目的とした患者の医療管理を意味する。この用語には、能動処置、すなわち特に障害の改善に向けた処置が含まれるとともに、原因処置、すなわち関連する障害の原因除去に向けた処置も含まれる。それに加え、この用語には、緩和処置、すなわち障害の治癒ではなくて症状の緩和を目指す処置と、予防処置、すなわち障害の進行を最少にしたり、部分的または全面的に抑制したりするための処置と、支援処置、すなわち障害の改善に向けた別の具体的な療法を補足するために利用される処置が含まれる。
【００１４】
本明細書では、「治療に有効な量」という表現は、望む生物学的反応を誘起するのに十分な量を意味する。治療に有効な量または用量は、患者の年齢、性別、体重と、患者の現在の病状に依存するであろう。当業者は、本開示に加えてこれらの因子とそれ以外の因子に基づき適切な用量を決定することができよう。
【００１５】
「医薬として許容可能な」は、一般に安全で非毒性で生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに役立つことを意味し、獣医学での利用のほか、ヒトの医薬としての利用も許容されることを含んでいる。「医薬として許容可能な塩」は、上に定義した医薬として許容可能に当てはまって、望む薬理活性を有する塩を意味する。
【００１６】
活性成分の重量が、その活性成分の遊離塩基または塩に言及することなく与えられている場合には、その重量は、遊離塩基の重量、または塩全体の重量を意味することができると理解される。同様に、分子が水和物として存在できてその分子の重量が与えられている場合には、その重量は、水和物の重量、または水和の水なしのその分子の重量を意味することができると理解される。
【００１７】
本明細書において、範囲が、その範囲の複数の上限と複数の下限を特定することによって表わされている場合には、それら端点を数学的に可能な任意のやり方で組み合わせることができると理解される。したがって例えば50または80から100または70の範囲は、その代わりに50〜100、50〜70、80〜100という一連の範囲として表現することができる。一連の上限と下限が、および／またはという表記を用いて関係づけられている場合には、上限は、下限による制限を受けないか、下限と組み合わせることができ、逆も同様であると理解される。したがって例えば40％超および／または80％未満という範囲には、40％超、80％未満、40％超かつ80％未満が含まれる。
【００１８】
パーセンテージ、濃度や、それ以外の測定単位が本明細書に与えられている場合には、その測定単位は重量％であると理解されるが、それとは異なる記載がある場合は別である。
【００１９】
主要な実施態様についての議論
【００２０】
本発明は、いくつかの主要な実施態様に基づいて規定することができ、それらを物理的、数学的に可能な任意のやり方で組み合わせて追加の主要な実施態様を生み出すことが可能である。
【００２１】
第1の主要な実施態様では、本発明により、（a）局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための治療に有効な量のクロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩と；（b）1種類以上の増粘剤（ヒドロキシセルロースが好ましい）と；（c）水を含む、局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための表面麻酔製剤が提供される。
【００２２】
第2の主要な実施態様では、本発明により、（a）局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための治療に有効な量のクロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩と；（b）1種類以上の増粘剤（ヒドロキシセルロースが好ましい）と；（c）水を含む、局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための表面麻酔ゲルが提供される。
【００２３】
第3の主要な実施態様では、本発明により、（a）局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための治療に有効な量のクロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩と；（b）1種類以上の増粘剤（ヒドロキシセルロースが好ましい）と；（c）水を含む、局所的な鎮痛または麻酔を誘導するための眼科用表面麻酔ゲルが提供される。
【００２４】
第4の主要な実施態様では、本発明により、本発明の製剤を製造する方法として、クロロプロカイン、またはその医薬として許容可能な塩と、1種類以上の増粘剤と、pH調節剤と、水を混合して製剤にすることを含む方法が提供される。
【００２５】
第5の主要な実施態様では、本発明により、局所的な鎮痛または麻酔を必要とする対象哺乳動物で局所的な鎮痛または麻酔を誘導する方法として、本発明の製剤をその哺乳動物の体表に投与することを含む方法が提供される。
【００２６】
製剤の下位実施態様についての議論
【００２７】
本発明は、主要な任意の実施態様を改変できるさまざまな実施態様を参照することによってさらによく理解することができる。これらの下位実施態様を物理的、数学的に可能な任意のやり方で組み合わせて追加の下位実施態様を生み出すことが可能であり、今度はそれらが主要な任意の実施態様を改変することができる。
【００２８】
本発明の製剤の適切な剤形に含まれるのは、ゲル、ローション、軟膏、ペースト、クリームである。製剤中のクロロプロカインの重量濃度は、典型的には1％〜5％、または2％〜4％だが、約3％であることが最も多いであろう。クロロプロカインは、典型的には塩として存在することになり、その濃度は、典型的にはその塩全体の重量に基づくことになるが、遊離塩基の重量に基づくパーセンテージを用いることもできよう。本発明の製剤に関する特に好ましい塩は塩酸塩である。
【００２９】
増粘剤も製剤の重要な1つの構成要素であってその製剤の安定性を保証しており、医療の用途（特に眼科の用途）で有用である。増粘剤は、透明な製剤にする一方で、適切な粘性と取り扱い特性を持つ製品を製造するための処理が容易であることが好ましい。適切な増粘剤に含まれるのは、例えば、セルロース誘導体、天然ゴム、無機化合物である。より具体的な例に含まれるのは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンゴム、グアルゴム、ペクチン、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカと、これらの組み合わせである。
【００３０】
ヒドロキシエチルセルロースは、0.1％〜2.5％の範囲の重量濃度が本発明の製剤において特に有用であることがわかった。ヒドロキシエチルセルロースの好ましい重量濃度の範囲は0.25％〜2.0％、または0.75％〜1.75％であり、1.0％または1.5％が最も好ましい。
【００３１】
製剤は、クロロプロカインの加水分解を阻止するためのpH調節剤を添加することの恩恵も受ける。pH調節剤によって製剤のpHを低下させて1〜6、2〜5、3〜4のいずれかにすることが好ましかろう。製剤で用いるのに適したpH調節剤に含まれるのは、塩酸、乳酸、クエン酸、酒石酸だが、塩酸が最も好ましい。濃度で表わすと、0.05％〜0.35％、または0.10％〜0.25％の1 N塩酸と同等な塩酸が典型的には製剤に添加されるが、好ましいのは0.13％〜0.17％の1 N塩酸である。
【００３２】
製剤は水性製剤である。製剤で用いられる水は、精製されて、窒素バブリングやそれ以外の適切な手段で脱ガスされていることが好ましい。
【００３３】
本発明のどの実施態様でも、下記の段落に記載されている具体的な実施態様を含め、
・製剤中のクロロプロカインHClの濃度は、2〜4重量％、または2.5〜3.5重量％、または約3.0重量％が可能である；および／または
・製剤の粘性は、300〜1500 mPa、600〜1400 mPa、500〜900 mPa、600〜750 mPa、900〜1500 mPa、1100〜1400 mPaのいずれかが可能である。すなわちヒドロキシエチルセルロースは、上に記したいずれかの粘性を実現するのに必要な（十分な）量を添加することができる；および／または
・製剤中のヒドロキシエチルセルロースの濃度は、0.25〜2.0重量％、0.5〜1.5重量％、0.6〜1.4重量％、0.5〜1.0重量％、0.6〜0.9重量％、0.7〜0.8重量％、0.8〜1.2重量％、0.9〜1.1重量％のいずれかが可能である；および／または
・製剤のpHは、2.5〜4.5、2.8〜3.8、3.0〜3.4のいずれかが可能である。すなわち上に記したいずれかのpHレベルを実現するのに必要な（十分な）量のHClを添加することができる。
【００３４】
特別な一実施態様では、本発明の製剤は、2重量％〜4重量％のクロロプロカインHClと、0.25〜2.0％のヒドロキシエチルセルロースと、pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を含んでいる。
【００３５】
別の特別な一実施態様では、本発明の製剤は、2重量％〜4重量％のクロロプロカインHClと、0.6〜0.9％のヒドロキシエチルセルロースと、pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を含んでいる。
【００３６】
別の特別な一実施態様では、本発明の製剤は、2重量％〜4重量％のクロロプロカインHClと、0.8〜1.2％のヒドロキシエチルセルロースと、pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を含んでいる。
【００３７】
別の特別な一実施態様では、本発明の製剤は、2重量％〜4重量％のクロロプロカインHClと、600〜1400 mPaにするのに十分な量のヒドロキシエチルセルロースと、pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を含んでいる。
【００３８】
別の特別な一実施態様では、本発明の製剤は、2重量％〜4重量％のクロロプロカインHClと、500〜900 mPaにするのに十分な量のヒドロキシエチルセルロースと、pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を含んでいる。
【００３９】
別の特別な一実施態様では、本発明の製剤は、2重量％〜4重量％のクロロプロカインHClと、600〜800 mPaにするのに十分な量のヒドロキシエチルセルロースと、pHを3.0〜4.0にするのに十分な量の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を含んでいる。
【００４０】
別の特別な一実施態様では、本発明の製剤は、2重量％〜4重量％のクロロプロカインHClと、900〜1500 mPaにするのに十分な量のヒドロキシエチルセルロースと、pHを2.8〜4.0にするのに十分な量の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を含んでいる。
【００４１】
別の特別な一実施態様では、本発明の製剤は、2重量％〜4重量％のクロロプロカインHClと、1100〜1400 mPaにするのに十分な量のヒドロキシエチルセルロースと、pHを3.0〜4.0にするのに十分な量の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を含んでいる。
【００４２】
特に好ましい一実施態様では、本発明の製剤は、3重量％のクロロプロカインHClと、0.25〜2.0％のヒドロキシエチルセルロースと、0.13％〜0.17％の1 N塩酸と同等な体積の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を含んでいる。
【００４３】
製剤は、他の特徴を特徴とすることもできる。例えば本発明のどの実施態様でも、製剤は無菌であることが好ましい。それに加え、どの実施態様でも、製剤は、欧州薬局方2016年版の2.2.10節に記載されているようにBrookField DV II+Pro Spindle 3を100 rpmにして測定したとき、100〜12000 mPa、または1000〜10000 mPa、または4000〜9000 mPaの粘性を持つことが好ましい。製剤は、透明または半透明であることも好ましい。
【００４４】
処置の方法
【００４５】
本発明の製剤は、表面麻酔薬に関するこれまでの任意の使用法で使用できるが、眼科の用途で特に有用である。この製剤は、角膜表面で局所的な麻酔または鎮痛を誘導するのに有効であることが見いだされたため、眼科手術の間に、または角膜の擦過傷または損傷に対処するのに使用することができる。本発明を実施するのに特に適した手術に含まれるのは、例えば、白内障手術、黄斑変性症の処置、従来の緑内障手術、硝子体切除、糖尿病性腎症のための手術、さまざまなレーザー手術（レーザー支援生体内角膜屈折矯正や光屈折角膜切除が含まれる）である。
【００４６】
製剤は、目の中で局所的な鎮痛または麻酔を誘導し、しかも顕著な刺激を誘導することがない。
【００４７】
製造の方法
【００４８】
本発明の製剤は、例えば『REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY』（第22版）に記載されている従来の製造技術を利用して製造できるが、製剤の製造を改善するためのいくつかの発見があった。
【００４９】
例えば製剤を窒素パージなしで空気の存在下で取り扱うことができることが見いだされた。したがって例えば最終製剤を空気の存在下で適切な容器（サシェ、チューブ、ジャー、バイアルなど）の中に充填することができる。
【００５０】
薬製品はさまざまな包装形態で包装できるが、好ましい包装形態は、約0.5〜2 gのゲルを含有する単回投与形態である。例えば薬は、周辺部が密封された対向するシートからなる小さな封筒の中に包装することができる。使用前にその封筒の一端を破ってゲルを容器から絞り出す。好ましい包装は、低密度ポリエチレン製の単回投与バイアル（LyondellBasell Industries N.V.社（ロッテルダム、オランダ国）からの1840 H LDPEなど）である。
【００５１】
それに加え、本発明の発明者は、ゲル賦形剤と混合する前に薬溶液を殺菌するプロセスを開発した。これは、幅が0.22〜0.45ミクロンの孔を有するフィルタを通過させることによる薬溶液の濾過殺菌を利用して実現される。
【００５２】
粘性のより大きな製剤を製造するのに特に適した1つの下位実施態様では、製剤の全成分を混合するプロセスをいくつかの別々の工程に分割する。そうした工程に含まれるのは、a）1種類以上の増粘剤と、pH調節剤と、水を混合してプラセボマトリックスを作る工程と、b）そのプラセボマトリックスを熱で殺菌する工程と、c）クロロプロカインまたはその医薬として許容可能な塩を水と混合し、場合によってはpH調節剤とも混合して薬溶液を調製する工程と、d）幅が0.22〜0.45ミクロンの孔を有するフィルタを通過させることによってその薬溶液を殺菌する工程と、e）プラセボマトリックスと薬溶液を混合して製剤にする工程である。
【００５３】
この下位実施態様では、以下の条件の1つまたはすべてを観察することができる：
・クロロプロカインが沈殿することなく完全に溶けるようにするため、クロロプロカインを約40℃で水に溶かして0.06〜1 g/mlの濃度にすることができる。
・クロロプロカイン／水溶液を約40℃でHClを用いて酸性化し、クロロプロカインの安定性または溶解度が影響を受けないようにする。その結果としてAPI分解も溶解度も影響を受けない。
・薬溶液を添加する前にプラセボマトリックスを冷却することができる。
・殺菌濾過によってクロロプロカイン／水溶液をヒドロキシエチルセルロース溶液／プラセボマトリックスに移すことができる。
・クロロプロカインと水を混合するのに使用した容器内の残留物を約5％の水で洗浄してクロロプロカイン／ヒドロキシエチルセルロース混合物に戻すことができる。
【００５４】
製造法に関係なく、ヒドロキシエチルセルロースが好ましい増粘剤（望む粘性を与える量）であり、塩酸（1 N）が好ましいpH調節剤であり、方法は、3重量％のクロロプロカインHClと、0.25〜2.0％のヒドロキシエチルセルロースと、pHを3.0〜4.0にするのに十分な量（または0.13％〜0.17％の1 N塩酸と同等な体積）の塩酸と、100％にするのに十分な量の精製水を混合して製剤にすることを含んでいることが好ましい。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例では、数値（例えば量、温度など）に関して正確になるよう努力したが、いくらかの誤差と偏差が考慮されるべきである。以下の実施例は、本明細書に記載した方法をどのようにして開発して評価したかについて当業者に完全な開示と説明を提供することを目的として与えられているため、純粋に本発明の例示であり、発明者が発明とみなす範囲を制限することは意図していない。
【００５６】
実施例1：製剤の製造
【００５７】
表1aに記載した原材料を使用し、表1bと表1cの組成を持つ3％クロロプロカインゲルを以下のようにして製造した。
【００５８】
【表１ａ】
2020533321.tif 000002
【００５９】
撹拌装置とホモジェナイザーを備えた適切な混合機の中で、撹拌しているAにBを少量ずつ添加し、分散されていない粒子のない均一なゲルを得た。必要な場合には、この混合物を60℃まで加熱することができる。次にこの混合物を撹拌しながら冷却し、25〜28℃の温度にした。次にCを添加して撹拌し、分散されていない粒子のない均一なゲルを完成させた。次にDを添加することによってpHを2.70〜4.00に調節し、この混合物を、幅が0.22〜0.45ミクロンの孔を有する殺菌フィルタを通過させて殺菌した。
【００６０】
【表１ｂ】
2020533321.tif 000003
【００６１】
【表１ｃ】
2020533321.tif 000004
【００６２】
製剤1および製剤2と実質的に同じ割合の賦形剤と、本明細書に記載されている方法を利用し、さらに高濃度のヒドロキシエチルセルロース（例えば1.5％）を用いて同様の製剤を調製することができた。
【００６３】
実施例2：別の製造方法と製剤
【００６４】
表1aと実質的に同じ原材料を使用し、表2bの組成を持つ3％クロロプロカインゲルを、表2aに示したプロセスフローチャートに従って製造した。
【００６５】
【表２ａ】
2020533321.tif 000005
【００６６】
【表２ｂ】
2020533321.tif 000006
【００６７】
表2bに記載されている製剤の粘性は、欧州薬局方2016年版の2.2.10節に記載されているようにBrookField DV II+Pro Spindle 2または3を100 rpmにして測定した。粘性測定の結果を表2cに示す。
【００６８】
【表２ｃ】
2020533321.tif 000007
【００６９】
実施例3：製剤の安定性の研究
【００７０】
表1bと表1cに記載されている製剤の安定性を、2種類の包装（ブチルセットとアルミニウム圧着シーラーを有するガラス製パックとガラス製バイアル）の中で光から保護して20℃±5℃で6ヶ月間保管した後に調べた。安定性分析を実施する方法は表3aに記載されている。安定性試験の結果は表3bに報告されている。
【００７１】
【表３ａ】
2020533321.tif 000008
【００７２】
【表３ｂ】
2020533321.tif 000009
【００７３】
【表３ｃ】
2020533321.tif 000010
【００７４】
実施例4：ウサギでの効果の研究
【００７５】
クロロプロカインHCl製剤をアルビノウサギに1回点滴した後の麻酔効果を、下記のプロトコルを利用して評価した。この研究には18羽のウサギが含まれており、それぞれ3羽ずつの6つの群に分割した。試験製剤、陰性対照製剤、陽性対照製剤を、1日目と5日目に右目に、2日目に左目に点滴した（1回の投与につき50μl）。試験した製剤を表4aに示す。
【００７６】
【表４ａ】
2020533321.tif 000011
【００７７】
この研究は2段階の構成にした。段階1では、各点滴処理をした後のウサギで瞬目反射を誘導するのに必要な最小刺激（すなわちナイロン糸の長さの閾値）を求めた。いくつかの長さのナイロンを試して最小長を求めた。この段階で、5分後と15分後の時点における各化合物の麻酔力の強さに関する見通しが得られ、次の段階で1本だけ用いる糸の長さが特定された（2.1 cm）。
【００７８】
段階2では、選択された閾値を用いて麻酔の持続時間を評価した。すべての処置を評価したが、製剤3で処置して5％の用量は忍容されないことが観察されたウサギは除いた。段階1で求めたのと同じ長さのナイロン糸を用い、機械的刺激の強度がすべての群で同じになるようにして、各群の麻酔持続時間を調べた。この段階では、所与のレベルの機械的刺激での効果の開始と効果の持続時間を評価した。
【００７９】
製剤1と製剤2は、pHが低いにもかかわらずよく忍容された。段階1では、製剤1と製剤2が、麻酔の深度に関して（陽性対照と比べて）最も効果的な製剤であり、製剤4がそれに続いた。段階2では、麻酔効果の観察を点滴の5分後から開始し、製剤1については45分後まで、製剤2については60分後まで、製剤4については20分後まで、Cebestine（登録商標）については90分後まで実施した。陰性対照では麻酔効果が観察されなかった。これらの試験に基づくと、例えば1.5％または2％のヒドロキシエチルセルロースを用いることで粘性がはるかに大きくて作用期間がより長くなる製剤を使用することもできよう。
【００８０】
他の実施態様
【００８１】
本明細書の考察と、本明細書に開示されている本発明の実践から、本発明の他の実施態様が当業者には明らかであろう。本明細書と実施例は単なる例示であり、本発明の真の範囲と精神は、以下の請求項によって示される。
【国際調査報告】
2020533321.tif 000012
2020533321.tif 000013