(57)【要約】  創傷治癒を促進するための方法及び装置が提供される。概して、組織内の創傷治癒中にＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を防止するのに有効な量のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を少なくとも有する外科用ステープラ及びステープル構成要素が提供される。
2020523130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科用ステープラと共に使用するためのステープルカートリッジアセンブリであって、
複数のステープル空洞を有するカートリッジ本体であって、各ステープル空洞が内部に配置された外科用ステープルを有する、カートリッジ本体と、
１つ以上の相中に前記アセンブリから差動的に放出可能な有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤であって、前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤のそれぞれが、組織内の創傷治癒中にＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止するのに有効である、ＭＭＰ阻害剤と、
を備える、アセンブリ。
【請求項２】
前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの少なくとも一部分に配置されている、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３】
前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの第１の脚部、第２の脚部、及び冠部のうちの少なくとも１つに配置されている、請求項２に記載のアセンブリ。
【請求項４】
前記複数のステープルの前記冠部が、前記ステープル脚部に配置されたＭＭＰ阻害剤の量と比較して、少なくとも２倍多い量の前記ＭＭＰ阻害剤を有する、請求項３に記載のアセンブリ。
【請求項５】
前記カートリッジ本体上に放出可能に保持され、前記カートリッジ本体内の前記ステープルの配備によって組織に送達されるように構成された生体適合性補助材料を更に備え、有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記補助材料内に配置され、前記補助材料から差動的に放出可能である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項６】
前記ＭＭＰ阻害剤が、前記組織への前記ステープルの配備後１〜３日間放出されるように構成されている、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項７】
前記ＭＭＰ阻害剤が、第１相及び第２相中に前記アセンブリから２相放出可能である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項８】
前記第１相中、前記ＭＭＰ阻害剤が、０次放出速度で前記アセンブリから放出されるように構成され、前記第２相中、前記ＭＭＰ阻害剤が、１次放出速度で前記アセンブリから放出されるように構成されている、請求項７に記載のアセンブリ。
【請求項９】
前記第１相中に放出されるように構成された前記ＭＭＰ阻害剤が、前記阻害剤を急速に放出するように構成された第１の層に配合され、前記第２相中に放出されるように構成された前記ＭＭＰ阻害剤が、１日以上の期間にわたって前記阻害剤をゆっくり放出するように構成された第２の層に配合される、請求項７に記載のアセンブリ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は外科用器具に関し、具体的には組織の切開及びステープリングの方法、装置、及び装置の構成要素に関する。
【背景技術】
【０００２】
手術用ステープラは、外科的処置において、組織、血管、導管、シャント、若しくは特定の処置に関連する他の対象物又は身体部位の開口の閉鎖に使用される。開口は、血管内又は胃のような内臓内の通路として自然に発生するものもあり、あるいは組織又は血管穿刺でバイパス又は吻合を形成することによって、又はステープリング処置中の組織切開によって、などの外科的処置中に外科医によって形成されることがある。
【０００３】
ほとんどのステープラは、細長いシャフトを備えるハンドルを有し、シャフトはその端部に、その間でステープルを保持して成形するために形成された一対の移動可能な対向する顎部を有する。ステープルは典型的にはステープルカートリッジに収められ、そのステープルカートリッジは、ステープルの複数の列を収納することができ、２つの顎部のうちの１つ内に、手術部位へのステープルの放出のために配置されていることが多い。使用中、顎部は、ステープルされるべき対象物が顎部の間に配置されるように位置決めされ、顎部が閉じて装置が作動されると、ステープルが放出されて成形される。ステープラによっては、ステープルカートリッジ内のステープルの列の間を移動し、ステープル留めされた列の間で、ステープル留めされた組織を長手方向に切開及び／又は開口するように構成されたナイフを含むものがある。
【０００４】
手術用ステープラは何年にもわたって改良されてきたが、それ自体にはいまだに多くの問題が存在する。よく見られる問題の１つは、ステープルは、ステープルが配置されている組織又は他の対象物を貫通するときに孔を形成するため、漏出が起こり得ることである。血液、空気、消化管液、及び他の液体が、ステープルが完全に成形された後でも、ステープルによって形成された開口を通してしみ出ることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ステープル挿入部位での漏出を最小にするように、組織、血管、導管、シャント、又は他の対象物若しくは身体部位をステープル留めするための、改良された装置と方法に対する要求が依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概して、外科用ステープラ及びその構成要素は、ステープル部位を取り囲む組織に送達するための１つ以上の相中に差動的に放出可能な、少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤が提供される。
【０００７】
一態様では、カートリッジ本体を含む外科用ステープラと共に使用するためのステープルカートリッジアセンブリが提供される。カートリッジ本体は、複数のステープル空洞を有し得、各ステープル空洞は、内部に配置された外科用ステープルを有し得る。アセンブリは、カートリッジ本体上に放出可能に保持され、カートリッジ本体内のステープルの配備によって組織に送達されるように構成された生体適合性補助材料を更に含み得る。ステープルカートリッジアセンブリはまた、１つ以上の相中にアセンブリから差動的に放出可能である有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を有することができ、これは、組織内の創傷治癒をする間、ＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止するのに有効である。
【０００８】
一実施形態では、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、複数のステープルの少なくとも一部、例えば、複数のステープルの第１の脚部、第２の脚部、及び冠部のうちの少なくとも１つに配置され得る。他の態様では、複数のステープルの冠部は、ステープル脚部に配置されたＭＭＰ阻害剤の量と比較して、少なくとも２倍の量のＭＭＰ阻害剤を有し得る。追加の態様では、有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、補助材料内に配置され、及び補助材料から放出可能である。ＭＭＰ阻害剤は、組織へのステープルの配備後１〜３日間（例えば、１、２、又は３日間のいずれか）放出されるように構成することができる。別の態様では、ＭＭＰ阻害剤は、第１相及び第２相中にアセンブリから２相放出可能であり得る。第１相中、ＭＭＰ阻害剤は、０次放出速度でアセンブリから放出されるように構成することができ、第２相中、ＭＭＰ阻害剤は、アセンブリから１次放出速度で放出されるように構成され得る。別の実施形態では、第１相中に放出されるように構成されたＭＭＰ阻害剤は、阻害剤を急速に放出するように構成された第１の層内に配合することができる一方、第２相中に放出されるように構成されたＭＭＰ阻害剤は、阻害剤を１日以上の期間（１、２、３、又は４日間のいずれかなど）にわたってゆっくり放出するように構成された第２の層に配合することができる。
【０００９】
別の態様では、外科用ステープラによる組織の外科的ステープリング直後に手術部位における創傷治癒を一時的に阻害する方法も提供される。一実施形態において、本方法は、カートリッジアセンブリとエンドエフェクタのアンビルとの間に組織を係合させることと、エンドエフェクタを作動させて、カートリッジアセンブリから複数のステープルを組織内に放出することと、を含むことができる。１つ以上の相中に差動的に放出可能な少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を、複数のステープルを用いて組織に送達することができ、ＭＭＰ阻害剤を放出することで、組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止することができる。
【００１０】
一実施形態では、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、複数のステープルのうちの少なくとも１つの少なくとも一部に配置され得る。例えば、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、複数のステープルのそれぞれの第１の脚部、第２の脚部、及び冠部のうちの１つに配置することができる。特定の態様では、複数のステープルの冠部は、ステープル脚部に配置されたＭＭＰ阻害剤の量と比較して、少なくとも２倍の量のＭＭＰ阻害剤を有し得る。他の実施形態では、有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、補助材料内に配置され、補助材料から放出可能であり得る。
【００１１】
ＭＭＰ阻害剤は、組織へのステープルの配備後１〜３日間（例えば、１、２、又は３日間のいずれか）放出されるように構成することができる。別の態様では、ＭＭＰ阻害剤は、第１相及び第２相中にアセンブリから２相放出可能であり得る。第１相中、ＭＭＰ阻害剤は、０次放出速度でアセンブリから放出されるように構成することができ、第２相中、ＭＭＰ阻害剤は、アセンブリから１次放出速度で放出されるように構成され得る。更なる実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、第１相中にアセンブリから急速に放出され得る一方で、ＭＭＰ阻害剤は、第２相中に持続的に放出され得る。別の実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、第１相中にボーラスとして放出することができる一方、ＭＭＰ阻害剤は、第２相中に１〜３日間（例えば、１、２、又は３日間のいずれか）にわたって一定量の遅延放出として放出され得る。第２相中に放出されるＭＭＰ阻害剤は、吸収性ポリマー中に配合されてもよい、又は有機マトリックス中に封入されてもよい。更に他の実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、複数のステープルの少なくとも一部に配置された第１の層から周囲組織に急速に放出され、任意選択的に補助材料内に配置され、第１相中に補助材料から放出可能であり得る。第２相中に、ＭＭＰ阻害剤は、複数のステープルの少なくとも一部に配置された第２の層から１日以上の期間にわたって周囲組織にゆっくりと放出され、任意選択的に補助材料内に配置され、補助材料から放出可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本発明は、以下の詳細な説明を添付図面と併せて読むことで、より完全に理解されるであろう。
【図１】手術用ステープラの一実施形態の斜視図である。
【図２】図１の手術用ステープラの遠位部分の拡大図である。
【図３】図１の手術用ステープラの発射バーの斜視図である。この発射バーは、その遠位端にＥビームを有する。
【図４】手術用ステープラの別の実施形態の斜視図である。
【図５】手術用ステープラの更に別の実施形態の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本明細書で開示する装置及び方法の構造、機能、製造、及び使用の原理の全体的な理解が得られるように、特定の例示的な実施形態を説明する。これらの実施形態のうちの１つ以上の実施例が、添付の図面に例示されている。当業者であれば、本明細書で具体的に説明され、かつ添付の図面に例示される装置及び方法が、非限定的な典型的な実施形態であること、並びに本発明の範囲が、特許請求の範囲によってのみ定義されることを理解するであろう。１つの典型的な実施形態に関連して例示又は説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせることができる。このような改変及び変形は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００１４】
更に、本開示においては、実施形態の同様の参照符合を付した構成要素は概して同様の特徴を有するものであり、したがって、特定の実施形態において、同様の参照符合を付した各構成要素の各特徴については必ずしも完全に詳しく述べることはしない。加えて、開示されるシステム、装置、及び方法の説明で直線寸法又は円寸法が使用される範囲において、かかる寸法は、かかるシステム、装置、及び方法と組み合わせて使用することができる形状の種類を限定しようとするものではない。当業者には、任意の幾何学的形状についてかかる直線寸法及び円寸法に相当する寸法を容易に決定することができる点が認識されるであろう。システム及び装置、並びにその構成要素のサイズ及び形状は、少なくとも、システム及び装置が内部で用いられる対象の解剖学的構造、システム及び装置が一緒に用いられる構成要素のサイズ及び形状、並びにシステム及び装置が用いられる方法及び手順に依存し得る。
【００１５】
「近位」及び「遠位」という用語は、本明細書では、器具のハンドルを握っている臨床医などのユーザを基準として使用されることが認識されるであろう。「前方」及び「後方」といった他の空間的用語は、同様に、遠位及び近位にそれぞれ対応する。便宜上、また説明を明確にするため、本明細書では「垂直」及び「水平」といった空間的用語が、図面に対して使用されている点も更に理解されるであろう。しかしながら、手術用器具は、多くの向き及び位置で使用されるものであり、これらの空間的用語は、限定的かつ絶対的なものであることを意図するものではない。
【００１６】
外科的処置を行うための、様々な例示的な装置及び方法が提供される。いくつかの実施形態において、切開外科的処置のための装置及び方法が提供され、他の実施形態において、腹腔鏡下、内視鏡的、及び他の低侵襲的外科的処置のための装置及び方法が提供される。これらの装置は、人間のユーザによって直接発射されるか、又はロボット若しくは類似の操作ツールの直接制御下でリモート発射されてよい。しかしながら、当業者は、本明細書に開示される様々な方法及び装置が、多数の外科的処置及び用途で用いられ得ることを理解するであろう。本明細書で開示される様々な器具が、例えば、自然開口部を通して、組織に形成された切開又は穿刺孔を通して、又はトロカールカニューレなどのアクセス装置を使用してなどの、何らかの方法で体内へ挿入され得ることを当業者は更に認識するであろう。例えば、これらの器具の作動部分、即ちエンドエフェクタ部分は、患者の体内に直接に挿入できる、又は、手術用器具のエンドエフェクタ及び細長いシャフトを通過させることが可能な作業用チャネルを有するアクセス装置を介して挿入され得る。
【００１７】
外科的処置の実行中に、患者の組織は、様々な様式のいずれかにおいて、傷つく場合がある（例えば、切除、引き裂き、穿刺など）。創傷は、例えば、吻合術において、及び／又は、組織が切断され、手術用装置、例えば、手術用ステープラを使用してファスナ留めされる場合、外科的処置の意図した態様である場合がある。傷ついた組織は、典型的には、全ての患者について一般的に同じ様式で経時的に治癒する。
【００１８】
創傷治癒は、伝統的には、４つの段階：止血、炎症、増殖、及び再形成を含むと考えられている。止血段階は、一般的には、血液凝固、例えば、出血の停止を含む。一般的に、傷ついた血管は、血流を遅く制限し、血小板が凝集して、創傷部位を封止するのに役立ち、血小板は、フィブリンを活性化させて、創傷のシーリングを更に促進し、血餅が、創傷部位に形成する。炎症段階は、一般的には、創傷部位のクリーニングを含む。一般的に、免疫系が、創傷部位における可能性のある感染の恐れに対する応答を、防御型免疫細胞、例えば、好中球及びマクロファージに対するシグナル伝達を介して提供する。増殖段階は、一般的には、組織成長及び血管新生（血管成長）により、組織を再構築することを含む。一般的に、線維芽細胞が、創傷部位に到着し、コラーゲンを定着させ、上皮細胞を誘引する成長因子を放出し、上皮細胞が内皮細胞を誘引する。再形成段階（成熟段階とも呼ばれる）は、一般的には、創傷部位における瘢痕組織を増強することを含む。一般的に、コラーゲン繊維が整列し、架橋し、瘢痕が成熟して、最終的に消えていく。
【００１９】
創傷治癒の４つの段階はそれぞれ、治癒プロセスの異なる態様を含むが、段階は、典型的には、互いに重なる。即ち、最後の３つの段階はそれぞれ、典型的には、それに先立つ段階と重なる。例えば、炎症は止血と重なり、増殖は炎症と重なり、再形成は増殖と重なる。段階間の遷移が生じる速度は、一般的には、創傷治癒全体の速度に影響を及ぼすため、一般的には、患者の回復時間、合併症を生じる恐れ、及び／又は患者の快適性に影響を及ぼす。同様に、４つの個々の段階それぞれの長さは、一般的には、創傷治癒全体の速度及び患者の全身回復に影響を及ぼす。
【００２０】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、創傷治癒中に含まれる様々な生理学的及び病理学的条件下で、組織の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の成分を分解するプロテアーゼ群である。これらの酵素は、死亡及び失活組織を除去し、ＥＣＭの下にある結合組織を再形成するのに役立ち、創傷部位への炎症細胞の移染を促進し、血管新生を支援する。
【００２１】
創傷治癒の炎症段階の間、ＭＭＰは創傷の縁部に位置する損傷ＥＣＭを破壊する。これにより、新たなＥＣＭ分子（例えば、コラーゲン、エラスチン、及びフィブロネクチンなど）が、創傷治癒の後期段階中に創傷部位に位置するか又は創傷部位に誘引される細胞によって合成され、最終的には、完全なＥＣＭに融合し、完全なＥＣＭの一部となることによって創傷閉鎖及び治癒をもたらし得る。更に、創傷の直後の特定のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ１、ＭＭＰ９、及びＭＭＰ８）の発現は、創傷形成部位への炎症誘発性免疫細胞（例えば、好中球、ヘルパーＴ細胞、及びマクロファージなどであるが、これらに限定されない）の動員並びに炎症誘発性物質及びタンパク質の発現に関連している。
【００２２】
以下でより詳細に論じられるように、組織ステープリング直後、創傷治癒の初期段階を促進するために、ステープル挿入放出型ＭＭＰの部位に存在する細胞（特に、ＥＣＭのコラーゲン成分）は、ステープル挿入によって引き起こされる創傷及びその近傍でＥＣＭ（特にＥＣＭのコラーゲン成分）を分解するプロセスを開始する。しかしながら、理論に束縛されるものではないが、この自然なプロセスは、少なくとも最初に（即ち、ステープル挿入後約３日まで）、（例えば、ＥＣＭにおけるコラーゲン変性により）ステープル部位を取り囲む組織の弱化をもたらし、破断及び他の合併症（例えば、ステープルによって形成された開口部を通じた血液、空気、及び他の流体の漏出、並びに腸切除後の吻合漏れなど）にかかりやすくなる。したがって、理論に束縛されるものではないが、手術後最初の１〜３日後に、ステープル挿入部位の組織内又はその近傍に保持されるように、組織内の創傷部位（例えば、腸組織）にＭＭＰを阻害することができる１つ以上の物質を送達することで、創傷治癒の初期段階と関連付けられるＥＣＭ変性を防止又は最小化することによって、ステープル挿入部位を強化し、漏出又は断裂の可能性を低下させることができる。
【００２３】
したがって、外科手術の改善を助けるために、外科用ステープラなどの手術用器具と共に１つ以上のＭＭＰ阻害剤を使用することが望ましい場合がある。ＭＭＰ阻害剤は、創傷部位におけるＥＣＭ成分上のＭＭＰのタンパク質分解活性を阻害又は減少させることができる分子である。理論に束縛されるものではないが、ステープル挿入直後に生じる天然ＭＭＰ媒介性のＥＣＭ分解を防止することによって、ＭＭＰ阻害剤は、創傷部位を取り囲む組織を強化することによって、組織ステープリングに関連する組織漏出合併症を防止することができる場合がある。場合によっては、本明細書で提供される装置及び方法を使用して組織ステープリング部位に送達されるＭＭＰ阻害剤は、瘢痕組織形成の発生率を増加させ、ステープリング後に生じる組織変形から生じ得るステープル穿刺部位内及びその周囲の組織の運動（例えば、肺膨張、消化管拡張など）を最小化することができる。当業者は、ステープル穿刺部位は応力集中部となることがあり、ステープルによって形成された孔の寸法は、その付近の組織が張力下に置かれると増大することを認識するであろう。したがって、手術直後の時間及び日におけるＥＣＭのＭＭＰ媒介性の分解（例えば、コラーゲンのＭＭＰ媒介性のタンパク質分解）を防止することによって、これらの穿刺部位の周囲組織の移動を制限することで、瘢痕組織形成を促進することができ、それにより、孔が張力下に成長し得る寸法及び漏出の可能性を最小限に抑えることができる。
【００２４】
創傷治癒におけるＭＭＰ及びＭＭＰ阻害剤の使用に関する更なる臨床研究は、Ａｒｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｕｒｇｅｒｙ、２００６、１４０（１）：７２〜８２；Ｋｒａｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ、２０１３、２８：１１５１〜１１５９；Ｂｏｓｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１５）１５：１８０；Ｈｏｌｔｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒｉｔ  Ｊ．Ｓｕｒｇ．，２００９、９６：６５０〜５４；Ｓｉｅｍｏｎｓｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００２、１３３（３）：２６８〜２７６；Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、２０１１、４６：２６〜３１；Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００７、２：１３；Ｋａｅｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、２０１０、Ｉ６３、ｅ６７〜ｅ７２；Ｍａｒｔｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｕｔ、１９９１、３２、１４８２〜８７；Ｆａｔｏｕｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、１９９９、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１６５（１０）：９８６〜９２；Ｓａｖａｇｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９７、４０（８）：９６２〜７０Ｏｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２０１４  ２０（３５）：１２６３７〜４８；Ｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  ａｎｄ  Ｒｅｇｅｎ、１０（５）：３０８〜１３；Ｒａｐｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．、２０１１；ｄｅ  Ｈｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ．Ｄｉｓ．、２００２、１７：３４８〜５４；及びＨａｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、２０１１、Ｊ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．、１６８：３１５〜３２４，に見出すことができ、それぞれの開示は参照により全文を本明細書に組み込む。
【００２５】
手術用ステープル留め器具
様々な手術用器具が、本明細書で開示された薬剤と共に使用され得る。手術用器具は、手術用ステープラを含み得る。様々な手術用ステープラ、例えば、線状手術用ステープラ及び輪状ステープラが使用され得る。概して、線状ステープラは長手方向ステープルラインを形成するように構成することができ、長手方向ステープル列を収容するカートリッジが結合される細長い顎部を含むことができる。細長い顎部は、顎部内に保持された組織に沿って、ステープル列間の切断を形成することができるナイフ又は他の切断部材を含むことができる。概して、輪状ステープラは、環状ステープルラインを形成するように構成されることができ、環状ステープル列を収容するカートリッジを有する輪状顎部を含むことができる。輪状顎部は、顎部内に保持された組織を貫通する開口部を画定するために、ステープルの列の内側に切断を形成することができるナイフ又は他の切断部材を含むことができる。ステープラは、様々な異なる外科的処置において、例えば、胸部手術又は胃部手術において、様々な組織に対する様々な異なる外科的処置に使用され得る。
【００２６】
図１は、１つ以上の補助材料及び／又は薬剤を共に使用するに適した線状手術用ステープラ１０の一例を図示する。ステープラ１０は、一般に、ハンドルアセンブリ１２と、ハンドルアセンブリ１２の遠位端１２ｄから遠位に延在するシャフト１４と、シャフト１４の遠位端１４ｄにあるエンドエフェクタ３０と、を含む。エンドエフェクタ３０は、対向する下部顎部３２及び上部顎部３４を有するが、他の種類のエンドエフェクタを、シャフト１４、ハンドルアセンブリ１２、及びそれらに付随する構成要素と共に使用してもよい。下部顎部３２は、ステープルカートリッジ４０を支持するように構成されているステープルチャネル５６を有する。上部顎部３４は、下部顎部３２に面し、ステープルカートリッジ４０のステープル（ステープルは、図１及び図２において隠れている）を配備するのを支援するように、アンビルとして動作するように構成されているアンビル面３３を有する。対向する下部顎部３２及び上部顎部３４の少なくとも一方は、それらの間に配置された組織及び／又は他の物体をクランプするために、他方の下部顎部３２及び上部顎部３４に対して移動可能である。いくつかの実施では、対向する下部顎部３２及び上部顎部３４の一方は、固定されるか、又は別の方法で移動不能であってよい。いくつかの実施では、対向する下部顎部３２及び上部顎部３４の両方が移動可能であってよい。発射システムの構成要素は、ステープルをクランプされた組織内に放出するために、エンドエフェクタ３０の少なくとも一部を通過するように構成され得る。様々な実施において、ナイフブレード３６又は他の切断部材は、発射システムに接続され、ステープリング処置中に組織を切開し得る。
【００２７】
エンドエフェクタ３０の作動は、ハンドルアセンブリ１２での、例えば、臨床医、外科医などのユーザからの入力によって開始され得る。ハンドルアセンブリ１２は、それに連結されるエンドエフェクタ３０を扱って操作するように設計された多くの異なる構成を有してもよい。図示した実施例では、ハンドルアセンブリ１２は、器具１０の多様な特徴部を操作するための様々な機械的及び／又は電気的構成要素が内部に配設されている、ピストルグリップ型のハウジング１８を有している。例えば、ハンドルアセンブリ１２は、ハンドルアセンブリ１２に対する、シャフト１４の長手方向軸線Ｌの周りでのシャフト１４及び／又はエンドエフェクタ３０の回転を促進し得る、その遠位端１２ｄに隣接して取り付けられた回転ノブ２６を含み得る。ハンドルアセンブリ１２は、クランプトリガ２２によって作動されるクランプシステムの一部としてクランプ構成要素と、発射トリガ２４によって作動される発射システムの一部として発射構成要素と、を更に含み得る。クランプ及び発射トリガ２２、２４は、例えば、トーションばねによって、静止ハンドル２０に対して開放位置に付勢され得る。静止ハンドル２０に向けたクランプトリガ２２の移動は、以下に記載のクランプシステムを作動させることができ、これにより、顎部３２、３４を互いに向けて倒し、それによって、それらの間に組織をクランプすることができる。発射トリガ２４の移動は、以下に記載の発射システムを作動させることができ、これにより、その中に配置されたステープルカートリッジ４０からステープルを放出させることができ、及び／又は、ナイフブレード３６を前進させて、顎部３２、３４の間に捕捉された組織を切断することができる。当業者であれば、機械、油圧、空気圧、電気機械、ロボット、又はその他の発射システムの構成要素の様々な構成が、ステープルの放出及び／又は組織の切開に使用され得ることを認識するであろう。
【００２８】
図２に示すように、図示した実施のエンドエフェクタ３０は、カートリッジアセンブリ又はキャリアとして機能する下部顎部３２と、アンビルとして機能する、対向する上部顎部３４と、を有する。内部に複数のステープルを有するステープルカートリッジ４０は、ステープルトレイ３７内に支持され、次に、ステープルトレイ３７は、下部顎部３２のカートリッジチャネル内に支持される。上部顎部３４は、複数のステープル形成ポケット（図示せず）を有し、ステープル形成ポケットの各々は、ステープルカートリッジ４０内に収容される複数のステープルからの対応するステープルの上方に位置付けられる。上部顎部３４は、様々な方法で下部顎部３２に接続され得るが、図示した実施では、上部顎部３４は、シャフト１４との係合部のすぐ遠位の、ステープルチャネル５６の近位端５６ｐ内に枢動可能に受容される近位枢動端３４ｐを有している。上部顎部３４が下向きに枢動すると、上部顎部３４は、アンビル面３３を移動させ、その上に形成されているステープル形成ポケットが、対向するステープルカートリッジ４０に向かって移動する。
【００２９】
様々なクランプ構成要素を使用して顎部３２、３４の開放及び閉鎖をもたらして、それらの間に組織を選択的にクランプすることができる。図示するように、上部顎部３４の枢動端３４ｐは、ステープルチャネル５６とのその枢動的な取り付け部より遠位に閉鎖機構３４ｃを含む。したがって、その遠位端部に、閉鎖機構３４ｃと係合する馬蹄形開口部４６ａを含む閉鎖管４６は、クランプトリガ２２に応じて、閉鎖管４６の近位長手方向運動中に上部顎部３４に対して開放運動を、及び、閉鎖管４６の遠位長手方向運動中に上部顎部３４に対して閉鎖運動を、選択的に与える。上記のように、様々な実施において、エンドエフェクタ３０の開閉は、上部顎部３４に対する下部顎部３２の相対運動、下部顎部３２に対する上部顎部３４の相対運動、又は互いに対する両方の顎部３２、３４の運動によってもたらされてよい。
【００３０】
図示した実施の発射構成要素は、図３に示すように、遠位端にＥビーム３８を有する発射バー３５を含む。発射バー３５は、シャフト１４内、例えば、シャフト１４の長手方向発射バースロット１４ｓ内に包含され、ハンドル１２からの発射運動によって誘導される。発射トリガ２４の作動は、エンドエフェクタ３０の少なくとも一部を通るＥビーム３８の遠位運動に影響を与え、それによって、ステープルカートリッジ４０内に収容されたステープルを発射させ得る。図示したように、Ｅビーム３８の遠位端から突出しているガイド３９は、図２に示したウェッジスレッド４７と係合し得る。次に、ウェッジスレッド４７は、ステープルカートリッジ４０内に形成されたステープル空洞４１を通ってステープルドライバ４８を押し上げ得る。ステープルドライバ４８の上向きの移動は、カートリッジ４０内の複数のステープルの各々に上向きの力を加え、それによって上部顎部３４のアンビル面３３に対してステープルを上向きに押し、成形されたステープルを作り出す。
【００３１】
ステープルを発射させることに加えて、Ｅビーム３８は、顎部３２、３４の閉鎖、ステープルカートリッジ４０からの上部顎部３４の引き離し、及び／又は、顎部３２、３４間に捕捉された組織の切断を促進するように構成され得る。具体的には、一対の頂部ピン及び一対の底部ピンは、上部顎部３２及び下部顎部３４の一方又は両方と係合して、発射バー３５がエンドエフェクタ３０を通って前進するときに、顎部３２、３４を互いに向けて圧迫し得る。同時に、頂部ピンと底部ピンとの間に延在するナイフ３６は、顎部３２、３４の間に捕捉された組織を切断するように構成され得る。
【００３２】
使用中、手術用ステープラ１０は、カニューレ又はポート内に配置され、手術部位に配置され得る。切開されてステープル留めされる組織は、手術用ステープラ１０の顎部３２、３４の間に定置されてもよい。ステープラ１０の機構が、ユーザによって望みどおりに操作され、顎部３２、３４に関する手術部位と組織において、顎部３２、３４の所望の位置を実現し得る。適切な位置決めを達成した後に、クランプトリガ２２を静止ハンドル２０に向けて引いて、クランプシステムを作動させ得る。トリガ２２は、閉鎖管４６が、シャフト１４の少なくとも一部を通過して遠位方向に進んで、顎部３２、３４の少なくとも一方を他方に向かって倒し、これらの間に配置された組織をクランプするように、クランプシステムの構成要素を作動させ得る。その後、発射バー３５及び／又はＥビーム３８が、エンドエフェクタ３０の少なくとも一部を通って遠位方向に進んで、ステープルの発射をもたらし、任意選択的に、顎部３２、３４の間で捕捉された組織を切断するように、トリガ２４を、静止ハンドル２０に向けて引いて、発射システムの構成要素を作動させ得る。
【００３３】
線状手術用ステープラ５０の形態における手術用器具の別の例を、図４に図示する。ステープラ５０は、一般に、図１のステープラ１０同様に、構成され、使用され得る。図１の手術用器具１０と同様に、手術用器具５０は、遠位に延在し、組織を処置するために遠位端にエンドエフェクタ６０を有するシャフト５４を備えるハンドルアセンブリ５２を含む。エンドエフェクタ６０の上部顎部６４及び下部顎部６２は、それらの間に組織を捕捉し、下部顎部６２内に配置されたカートリッジ６６からステープルを発射することによって組織をステープル留めする、及び／又は、組織に切開部を形成するように構成され得る。この実施において、シャフト５４の近位端にある取り付け部６７は、シャフト５４及びエンドエフェクタ６０をハンドルアセンブリ５２に取り外し可能に取り付け可能にするように構成することができる。具体的には、取り付け部６７の嵌合機構６８は、ハンドルアセンブリ５２の補助嵌合機構７１と嵌合できる。嵌合機構６８、７１は、例えば、スナップフィット結合、バヨネット式結合などによって互いに連結するように構成され得るが、シャフト５４をハンドルアセンブリ５２に着脱可能に連結するために、任意の数の補助嵌合機構及び任意の種類の結合を使用することができる。図示した実施のシャフト５４の全体は、ハンドルアセンブリ５２から分離可能に構成されているが、いくつかの実施において、取り付け部６７は、シャフト５４の遠位部のみを取り外すことができるように構成され得る。シャフト５４及び／又はエンドエフェクタ６０の分離可能な連結は、特定の処置のための所望のエンドエフェクタ６０の選択的な取り付け、及び／又は、多数の異なる処置のためのハンドルアセンブリ５２の再利用を可能にできる。
【００３４】
ハンドルアセンブリ５２は、エンドエフェクタ６０を操作して作動させるための１つ以上の機構をその上に有していてもよい。非限定例として、ハンドルアセンブリ５２の遠位端に取り付けられた回転ノブ７２は、ハンドルアセンブリ５２に対するシャフト５４及び／又はエンドエフェクタ６０の回転を促進し得る。ハンドルアセンブリ５２は、移動可能なトリガ７４によって作動されるクランプシステムの一部としてのクランプ構成要素と、これもトリガ７４によって作動され得る発射システムの一部としての発射構成要素とを含み得る。したがって、いくつかの実施において、第１運動範囲を通る、静止ハンドル７０に向けたトリガ７４の移動は、クランプ構成要素を作動させて、対向する顎部６２、６４を互いに向けて閉鎖位置に近づけさせ得る。いくつかの実施において、対向する顎部６２、２４の一方のみが、顎部６２、６４に向けて閉鎖位置に移動し得る。静止ハンドル７０に向けた、第２運動範囲を通るトリガ７４の更なる移動は、発射構成要素を作動させて、ステープルカートリッジ６６からステープルを放出させることができ、及び／又は、ナイフ若しくは他の切断部材（図示せず）を前進させて、顎部６２、６４の間に捕捉された組織を切断することができる。
【００３５】
環状手術用ステープラ８０の形態における手術用器具の一例を、図５に図示する。ステープラ８０は、一般に、図１及び図４の線状ステープラ１０、５０と同様に構成され、使用され得るが、一部の機構が、輪状ステープラとしてのその機能に適応している。手術用器具１０、５０と同様に、手術用器具８０は、シャフト８４を備えるハンドルアセンブリ８２を備え、シャフト８４は、手術用器具８０から遠位に延在し、組織を処置するためのエンドエフェクタ９０をその遠位端に有している。エンドエフェクタ９０は、略円形の形状を有する、組織に接触する表面をそれぞれが有するカートリッジアセンブリ９２及びアンビル９４を含み得る。カートリッジアセンブリ９２とアンビル９４とは、ステープラ８０のアンビル９４からハンドルアセンブリ８２まで延在するシャフト９８を介して結合させることができ、ハンドルアセンブリ８２上のアクチュエータ８５を操作すると、シャフト９８を後退及び前進させて、カートリッジアセンブリ９２に対してアンビル９４を移動させることができる。アンビル９４及びカートリッジアセンブリ９２は、様々な機能を行うことができ、それらの間に組織を捕捉する、カートリッジアセンブリ９２のカートリッジ９６からステープルを発射することにより組織をステープル留めする、かつ／又は、組織に切開を形成するように構成することができる。一般的に、カートリッジアセンブリ９２は、ステープルを収容しているカートリッジを収納することができ、ステープルをアンビル９４に対して配備することにより、円形のステープルパターンを形成し、例えば、管状体内臓器の外周の周りをステープル留めすることができる。
【００３６】
１つの実施において、シャフト９８は、アンビル９４をカートリッジアセンブリ９２から分離することができるように解放可能に互いに連結されるように構成された第１及び第２の部分（図示せず）で構成することができ、これにより、アンビル９４及びカートリッジアセンブリ９２を、患者の体内に配置するのに、より高い柔軟性を与えることができる。例えば、シャフトの第１の部分は、カートリッジアセンブリ９２の内部に配置され、遠位方向にカートリッジアセンブリ９２の外部へと延在して、遠位嵌合機構において終端することができる。シャフト８４の第２の部分は、アンビル９４の内部に配置され、近位方向にカートリッジアセンブリ９２の外部へと延在して、近位嵌合機構において終端することができる。使用に際しては、近位嵌合機構と遠位嵌合機構とを互いに連結することにより、アンビル９４とカートリッジアセンブリ９２とを互いに対して動かすことができる。
【００３７】
ステープラ８０のハンドルアセンブリ８２には、ステープラの動作を制御することができる様々なアクチュエータを配置することができる。例えば、ハンドルアセンブリ８２には、回転によってエンドエフェクタ９０の配置を容易にする回転ノブ８６、及び／又は、エンドエフェクタ９０を作動させるためのトリガ８５を配置することができる。第１の運動範囲によるトリガ８５の静止ハンドル８７に向かう運動によって、クランプシステムの構成要素を顎部に近づける（即ち、カートリッジアセンブリ９２に向かってアンビル９４を動かす）ように作動させることができる。第２の運動範囲によるトリガ８５の静止ハンドル８７に向かう運動によって、発射システムの構成要素を作動させて、ステープルをステープルカートリッジアセンブリ９２から配備させ、かつ／又は、カートリッジアセンブリ９２とアンビル９４との間に捕捉された組織を切断するためにナイフを前進させることができる。
【００３８】
手術用ステープル留め器具１０、５０、及び８０の図示した例は、多くの異なる構成及び関連する使用方法のうちのごく一部の例を提供するものであり、これらは本明細書で提供される開示と共に使用され得る。図示した実施例は、全て低侵襲処置で使用するように構成されているが、切開外科的処置で使用するように構成されている器具、例えば、米国特許第８，３１７，０７０号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｔｈａｔ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｓｔａｐｌｅｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｌｅｎｇｔｈｓ」、２００７年２月２８日付けで出願）に記載されているように切開線状ステープラを、本明細書で提供される開示と共に使用できることが理解されるであろう。図示した実施例の更なる詳細、並びに、手術用ステープラ、その構成要素、及びその関連する使用方法の更なる実施例は、米国特許出願公開第２０１３／０２５６３７７号（発明の名称「Ｌａｙｅｒ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｄｅｐｌｏｙａｂｌｅ  Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」、２０１３年２月８日付けで出願）、米国特許第８，３９３，５１４号（発明の名称「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｏｒｉｅｎｔａｂｌｅ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｆａｓｔｅｎｅｒ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ」、２０１０年９月３０日付けで出願）、米国特許第８，３１７，０７０号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｔｈａｔ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｓｔａｐｌｅｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｌｅｎｇｔｈｓ」、２００７年２月２８日付けで出願）、米国特許第７，１４３，９２５号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  ＥＡＰ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｌｏｃｋｏｕｔ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、２００５年６月２１日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３４０７７号（発明の名称「Ｓｅａｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｆｏｒ  Ｕｓｅ  Ｉｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、発明の名称「Ｓｅａｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｓｒｕｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｄｕｒｅｓ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３４０７６号（発明の名称「Ｈｙｂｒｉｄ  Ａｄｊｕｎｃｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３３９９６号（発明の名称「Ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１２９６３４号（発明の名称「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｇｒｏｗｔｈ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３３９９５号（発明の名称「Ｈｙｂｒｉｄ  Ａｄｊｕｎｃｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願第１４／２２６，１４２号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ」、２０１４年３月２６日付けで出願）、及び同第１４／３００，９５４号（発明の名称「Ａｄｊｕｎｃｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓａｍｅ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｅａｌｉｎｇ」、２０１４年６月１０日付けで出願）に提供される。これらの文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３９】
ＭＭＰ阻害剤製剤
ＭＭＰは、２０超のメンバーのファミリーを含み、それらの活性部位にＺｎ２＋を使用して、コラーゲンなどのＥＣＭ成分の加水分解に触媒作用を及ぼす。基質特異性に基づいて、それらは３つのサブファミリー、コラゲナーゼ、ストロメリシン、及びゼラチナーゼに大別することができる。ＭＭＰファミリーのタンパク質は、胚発生、生殖、血管新生、骨発育、創傷治癒、細胞遊走、学習、及び記憶などの正常な生理学的プロセスにおける細胞外マトリックスの破壊、並びに関節炎、脳内出血、及び転移などの病理学的プロセスに関与する。ほとんどのＭＭＰは非活性プロタンパク質として分泌され、これは細胞外プロテイナーゼによって切断されたときに活性化される。この遺伝子によりコードされる酵素は、ＩＶ型及びＶ型コラーゲン及び他の細胞外マトリックスタンパク質を分解する。
【００４０】
正常な生理学的条件下では、ＭＭＰは創傷治癒及び組織再形成において機能する。しかしながら、これらの酵素が活性化され過ぎると、ＥＣＭを過剰分解し、疾患状態をもたらす可能性がある。例えば、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９（両方がゼラチナーゼである）は、多くの器官における炎症性、感染性、及び腫瘍性疾患の病因に関与すると考えられる。コラゲナーゼ−２又は好中球コラゲナーゼとしても知られるＭＭＰ−８の過剰活性は、肺気腫及び変形性関節炎などの疾患に関連する。Ｂａｌｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ２（ＭＭＰ−８）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ−ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｕｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３（３７）：２３９５９〜２３９６８（１９９８）を参照されたい。マクロファージエラスターゼ又はメタロエラスターゼとしても知られるＭＭＰ−１２の過剰活性は、腫瘍浸潤、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルポート症候群、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において重要な役割を果たす。ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１３は、コラーゲンのタンパク質分解に関与する。コラーゲンの過剰分解は、変形性関節炎を含む様々な疾患の発症に関連する。例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｃｌｏｎｉｎｇ、ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ａｎｄ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１３  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｉｎｖｅｓｔ．１９９６年２月１日；９７（３）：７６１〜７６８を参照されたい。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」又は「ＭＭＰ阻害剤」は、哺乳動物において天然に存在する少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素（例えば、創傷治癒中に自然に発現するＭＭＰなど）のタンパク質分解活性の少なくとも５％（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のいずれか）を阻害する任意の化学物質である。多くのＭＭＰ阻害剤が、当該技術分野において既知である。例えば、既存のＭＭＰ阻害剤は、ヒドロキサム酸誘導体、スフィロニルアミノ酸、及びスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体に基づくことができる。これらの阻害剤中のヒドロキサム酸部分は、ＭＭＰ活性部位Ｚｎ２＋に結合して、酵素活性を阻害する。更に、多数のペプチドは、既知のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤である。
【００４２】
ＭＭＰのタンパク質分解活性を阻害又は減少させるマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の非限定的な具体例は、外因性ＭＭＰ阻害剤、バチマスタット（ＢＢ−９４）、イロマスタット（ＧＭ６００１）、マリマスタット（ＢＢ２５１６）、チオール、ドキシサイクリン、スクアリン酸、ＢＢ−１１０１、ＣＧＳ−２７０２３−Ａ（ＭＭＩ２７０Ｂ）、ＣＯＬ−３（メタスタット；ＣＭＴ−３）、ＡＺＤ３３４２、ヒドロキシウレア、ヒドラジン、内因性、カルバモイルホスフェート、ベータラクタン、テトラサイクリン、テトラサイクリンの類似物及び同族体、ミノサイクリン、３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピルチラン、ピリミジン−２，４−ジオン、ＢＡＹ１２−９５６６、プリノマスタット（ＡＧ−３３４０）、Ｎ−｛１Ｓ−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ＲＯ３１−９７９０、３−（４−フェノキシフェニルスルホニルプロピルチラン、１，６−ビス［Ｎ’−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ５−ビグアニド］ヘキサン、トロケード、１−（１２−ヒドロキシ）オクタデカニル硫酸ナトリウム、ミノサイクリン（７−ジメチルアミノ−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン）、テトラペプチジルヒドロキサム酸、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（カルボキシメチル）−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−トリプトファン−（Ｓ）−メチル−ベンジルアミド、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシアミドカルボニルメチル）−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−トリプトファンメチルアミド、Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５，５−ジメチル−［１，３］−ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−｛１Ｓ−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、トリアリール−オキシ−アリールオキシ−ピリミジン−２，４，６トリオン、４−ビアリールブチリン酸、５−ビアリールペンタン酸、フェンブフェン、ペプチドＭＭＰＩ、ヒドロキサム酸、三環式酪酸、ビフェニル酪酸、複素環式置換フェニル酪酸、スルホンアミド、スクシアミド、ＦＮ−４３９（ｐ−アミノベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ，ＭＭＰ−Ｉｎｈ−１）、スルホン化アミノ酸、ＭＭＰ９阻害剤Ｉ（ＣＴＫ８Ｇ１１５０）、ＯＮＯ−４８１７、Ｒｏ２８−２６５３、ＳＢ−３ＣＴ、中和抗ＭＭＰ抗体、及びタクロリムス（ＦＫ５０６）を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
ＭＭＰ阻害剤はまた、ＭＭＰ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤のファミリーも含む。本明細書で使用される場合、用語「ＴＩＭＰ」は、活性マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、ｐｒｏ−ＭＭＰ活性化の調節、細胞増殖、及び血管新生の調節を含む生理学的／生物学的機能に関与することが知られている、メタロプロテイナーゼの内因性組織阻害剤を意味する。ヒト「ＴＩＭＰファミリー」は、４つのメンバー、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、及びＴＩＭＰ−４を含む。ＴＩＭＰ−１タンパク質は、ＴＩＭＰファミリーの最も広く発現され、研究されているメンバーである。ＴＩＭＰファミリーの他のメンバーは、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、及びＴＩＭＰ−４を含む。ＴＩＭＰタンパク質は、天然タンパク質構造に必須のジスルフィド結合を形成する一連の保存されたシステイン残基を含め、共通の構造的特徴を共有するだけでなく（Ｂｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ．、２０００）、広範に重複する生物学的活性も有する。ＴＩＭＰタンパク質の保存されたＮ末端領域が機能的阻害活性に必要である一方、分岐Ｃ末端領域は、ＭＭＰに対する阻害剤の阻害及び結合効率の選択性を調節すると考えられる。しかしながら、ＭＭＰ阻害剤として作用する能力とは別に、様々なＴＩＭＰファミリーメンバーは、血管新生及び炎症反応の調節に加えて、増殖及びアポトーシスの調節を含む追加の生物学的活性を発揮し得る。
【００４４】
ＴＩＭＰ−１は、（ＭＭＰ−２及び−１４を除く）ＭＭＰの大部分を阻害し、ＭＭＰ−８を優先的に阻害することが分かっている。ＴＩＭＰ−１は、様々な細胞型によって可溶性形態で生成及び分泌され、身体全体に広く分配される。これは、２８．５ｋＤａの分子量を有する広範なグリコシル化されたタンパク質である。ＴＩＭＰ−１は、ＭＭＰの活性形態を阻害し、ＭＭＰ９のプロフォームとの複合体を形成する。ＭＭＰ９と同様に、ＴＩＭＰ−１発現は多くの因子に敏感である。ＴＩＭＰ−１の合成の増強は、ＴＧＦβ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦｂ、ＰＭＡ、全トランスレチノイン酸（ＲＡ）、ＩＬ１及びＩＬ１１を含む多種多様な試薬によって引き起こされる。
【００４５】
ＴＩＭＰ−２は、様々な細胞型によって発現される２１ｋＤａ糖タンパク質である。ＴＩＭＰ−２は、潜在性ＭＭＰ及び活性ＭＭＰの両方を有する非共有結合性の化学量論的複合体を形成する。ＴＩＭＰ−２は、ＭＭＰ−２の阻害を優先する。
【００４６】
ＴＩＭＰ−３は、典型的にはＥＣＭに結合し、ＭＭＰ−１、−２、−３、−９、及び１３の活性を阻害する。ＴＩＭＰ−３は、ＴＩＭＰ−１との３０％のアミノ酸相同性及びＴＩＭＰ−２との３８％のアミノ酸相同性を示す。ＴＩＭＰ−３は、ＥＣＭからの形質転換細胞の分離を促進し、細胞形質転換に関連する形態変化を加速することが立証されている。
【００４７】
ＥＣＭへの高親和性結合により、ＴＩＭＰ−３はＴＩＭＰの中でも独特である。ＴＩＭＰ−３は、ＥＣＭからの形質転換細胞の分離を促進し、細胞形質転換に関連する形態変化を加速することが立証されている。ＴＩＭＰ−３は、細胞表面との結合を担うと考えられている６つのアミノ酸（Ｌｙｓ３０、Ｌｙｓ２６、Ｌｙｓ２２、Ｌｙｓ４２、Ａｒｇ２０、Ｌｙｓ４５）を含むグルコサミノグリカン（ＧＡＧ）結合ドメインを含有する。ＴＩＭＰ−３は、ＴＡＣＥ（ＴＮＦ−α−変換酵素）を通常阻害する唯一のＴＩＭＰであり、可溶性ＴＮＦを放出し、ＩＬ−６受容体の処理に関与することにより、創傷治癒プロセスにおいて中心的な役割を果たす唯一のＴＩＭＰである。
【００４８】
ＴＩＭＰ−４は、全ての既知のＭＭＰを阻害し、ＭＭＰ−２及び−７を優先的に阻害する。ＴＩＭＰ４は、ＴＩＭＰ１との３７％のアミノ酸相同性、並びにＴＩＭＰ２及びＴＩＭＰ３との５１％のアミノ酸相同性を示す。ＴＩＭＰ４は、主に心臓及び脳組織において細胞外に分泌され、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）ホメオスタシスに関して組織特異的に機能すると思われる。
【００４９】
いくつかの実施では、ＭＭＰ阻害剤は、外科用ステープラ又はその構成要素の外側表面（例えば、ステープル（ステープル脚部若しくはステープル冠部など）の外側表面）又は補助材料の外側表面へのＭＭＰ阻害剤の接着を可能にする又は向上させる物質を含み得る。当該物質は、任意選択的に水溶性であり得る及び／又はイオン帯電され得る吸収性物質（吸収性ポリマー又は吸収性潤滑剤など）であり得る。好適な吸収性潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、粉末ステアリン酸、タルク、パラフィン、カカオバター、グラファイト、リコポジウム、又はこれらの組み合わせなどの任意の一般的な非水溶性潤滑剤を含むが、これらに限定されない。吸収性潤滑剤は、例えば、ステアリン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸などの脂肪酸由来であり得る。
【００５０】
ＭＭＰ阻害剤の外側表面への接着を可能にする又は向上させることができる好適な吸収性ポリマーは、合成及び／又は非合成材料を含んでもよい。非合成材料の例としては、凍結乾燥多糖類、糖タンパク質、牛の心膜、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブリノーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、ケラチン、アルブミン、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース、酸化セルロース、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キチン、キトサン、カゼイン、アルギン酸、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。合成吸収性材料の例としては、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＴＭＣ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、グリコリドとε−カプロラクトン（ＰＧＣＬ）とのコポリマー、グリコリドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、ポリ（セバシン酸グリセロール）（ＰＧＳ）、ポリ（ジオキサノン）（ＰＤＳ）、ポリエステル、ポリ（オルソエステル）、ポリオキサエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリアミドエステル、ポリ酸無水物、ポリサッカライド、ポリ（エステル−アミド）、チロシン系ポリアリーレート、ポリアミン、チロシン系ポリイミノポリカーボネート、チロシン系ポリカーボネート、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ウレタン）、ポリ（ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ（Ｂ−ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ（Ｅカプロラクトン）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ［ビス（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン］ポリ（アミノ酸）、疑似ポリ（アミノ酸）、吸収性ポリウレタン、ポリ（ホスファジン）、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメチルアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（カプロラクトン）、ポリアクリル酸、ポリアセテート、ポリプロピレン、脂肪族ポリエステル、グリセロール、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキザラート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキザラート、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、トリメチレンカーボネート、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリブテステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、合成又は非合成吸収性ポリマーに吸収され得る、又は封入され得る。更に、ポリマーは、ＭＭＰ阻害剤でコーティングされたステープルの領域へのＭＭＰ阻害剤の接着を促進するために、阻害剤に関連する１つ以上の誘因的態様を有することができる。例えば、吸収性ポリマーは多孔質であり、ＭＭＰ阻害剤を含有する液体を、液体が乾燥したときに保持される孔内に貯留及び回収することができる。加えて、ＭＭＰ阻害剤又は吸収性ポリマーの一方又は両方は、イオン電荷と共に配合されることによって静電吸引させることができる。吸収性ポリマー（例えば、ポリウレタン）はまた、ＭＭＰ阻害剤を共有結合させるように、ポリマー鎖自体へのペンダント要素として配合することもできる。最後に、ポリマー自体の水溶性を操作して、ポリマーとＭＭＰ阻害剤を混合させた後に水を構造体から除去し、薬物とポリマーとを混合させたままにすることができる。
【００５２】
外科用ステープラの任意の構成要素は、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤を放出するように構成され得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、ステープル若しくはその一部（例えば、遠位先端を含むステープルの脚部若しくはステープル冠部のうちの１つ以上を含む外科用ステープラ装置からの配備後に組織と接触するステープルの部分）、又は補助材料に配置することができる、又は補助材料から差動的に放出可能であり得る。いくつかの実施態様では、ステープルのある部分に適用されるＭＭＰ阻害剤の量は、他の部分に適用されるＭＭＰ阻害剤の量と異なってもよい。例えば、場合によっては、ステープルの冠部には、ステープル脚部（ステープル脚部の遠位先端など）よりも多量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０倍以上の量のいずれか）のＭＭＰ阻害剤を配置することができる。
【００５３】
他の実施形態では、有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、１つ以上の相中に、ＭＭＰ阻害剤の最小閾値濃度が、組織へのステープル挿入後、最初の１〜３日間（約１、２、若しくは３日間、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１，若しくは７２時間のいずれか）にわたって投与範囲で維持されるように、外科用ステープラ又はその構成要素（例えば、ステープル（例えば、ステープル脚部又はステープル冠部）の外側表面など）から差動的に放出可能であり得る。
【００５４】
最初の１〜３日間にわたって維持されるＭＭＰ阻害剤の最小閾値濃度は、１つ以上のＭＭＰが、ステープル挿入部位を直接取り囲むＥＣＭを分解するのを阻害するのに必要な最小濃度（例えば、少なくとも１種のＭＭＰのタンパク質分解活性の約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のいずれかを阻害するのに十分な濃度）である。いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、少なくとも約０．１ｎＭ〜約５００μＭ、例えば、創傷部位で約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１ｎＭ、６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５５ｎＭ、６０ｎＭ、６５ｎＭ、７０ｎＭ、７５ｎＭ、８０ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、４５μＭ、５０μＭ、５５μＭ、６０μＭ、６５μＭ、７０μＭ、７５μＭ、８０μＭ、８５μＭ、９０μＭ、９５μＭ、１００μＭ、１２５μＭ、１５０μＭ、１７５μＭ、２００μＭ、２２５μＭ、２５０μＭ、２７５μＭ、３００μＭ、３２５μＭ、３５０μＭ、３７５μＭ、４００μＭ、４２５μＭ、４５０μＭ、４７５μＭ、又は５００μＭ以上のいずれかのＭＭＰ阻害剤（これらの値の間に含まれる数を含む）の量のＭＭＰ阻害剤が、ステープルを取り囲む創傷部位において最初の１〜３日間にわたって最小限に維持されるように、外科用ステープラ又はその構成要素の外側表面から放出されるように構成される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、外科手術後の最初の１〜３日間、ステープル挿入部位におけるＭＭＰ阻害剤の最小閾値濃度を維持するのに十分な濃度であるボーラスとして、外科用ステープラ又はその構成要素の外側表面から放出可能であり得る。本明細書で使用される場合、「ボーラス」とは、比較的短時間、例えば、約６０分以下、約３０分以下、約２０分以下、約１０分以下、約５分以下、例えば約３分以下にわたって持続する単一放出でのＭＭＰ阻害剤の投与を指す。ボーラスは、治療有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤を、ステープル挿入部位を直接取り囲む組織に迅速に送達することができる。ボーラス投与としての少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤の放出は、組織への送達の略直後に行われる若しくは開始されてもよい、又は所定の時間まで遅延されてもよい。遅延は、ＭＭＰ阻害剤の構造及び特性、並びにＭＭＰ阻害剤が外科用ステープラ又はその構成要素の外側表面にどのように付着又はアニールされるかに依存し得る。ＭＭＰ阻害剤は、徐放性成分（放出を制御するように構成されたポリマー又はゲルなど）を伴わずに、ステープル挿入部位におけるＭＭＰ阻害剤の最小閾値濃度を維持するのに十分な量のＭＭＰ阻害剤で構成要素をコーティングすることによって、外科用ステープラ又はその構成要素（例えば、ステープル（ステープル脚部又はステープル冠部など）の外側表面）からのボーラス放出用に構成され得る。
【００５６】
他の実施形態では、有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、外科手術後の最初の１〜３日間（例えば、１、２、又は３日間のいずれか）、ステープル挿入部位で少なくとも１種のＭＭＰを阻害することができるＭＭＰ阻害剤の最小閾値濃度を維持するのに十分な濃度で、外科用ステープラ又はその構成要素の外側表面から略一定の放出速度を有して構成され得る。本明細書で使用される場合、「略一定の放出速度」という用語は、回帰係数が少なくとも０．９０（即ち、Ｒ２）である治療薬（ＭＭＰ阻害剤など）の０次動的放出を指す。本明細書で使用される場合、「０次動的」という用語は、治療薬の一定の制御放出を指し、治療薬供給の溶解中に変化しない放出速度（即ち、放出速度は、薬物供給の溶解中ずっと直線性を維持する）。「疑似０次」放出プロファイルは、０次放出プロファイルに近似するものである。
【００５７】
特定の実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、第１相及び第２相中に、外科用ステープラアセンブリ又はその構成要素（ステープル又は補助材料など）から２相放出可能である。「２相放出」という用語は、薬物（少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤など）が単相ではなく２相で放出される製剤を指す。例えば、第１の用量のＭＭＰ阻害剤は即時放出用量分として放出され得る一方、第２の用量は持続放出相として放出される。このようなシステムの例は、２層、薬物層状マトリックス、又は異なる放出プロファイルを有する多粒子の組み合わせとして構成することができる。一実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、２相放出製剤として配合される。
【００５８】
１つの非限定例として、第１相中、ＭＭＰ阻害剤は０次放出速度でアセンブリから放出されるように構成することができ、第２相中、ＭＭＰ阻害剤はアセンブリから１次放出速度で放出されるように構成され得る。「１次」放出速度プロファイルは、単位時間当たりの初期薬物電荷の一定割合を放出する剤形の放出プロファイルによって特徴付けられる。「疑似１次」放出プロファイルは、０次放出プロファイルに近似するものである。実施形態において、第１相は、ステープル挿入後、約０〜４８時間（例えば、約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、又は４８時間のいずれか）に開始することができ、第２相は、組織へのステープル挿入後、約１２〜７２時間（１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、又は７２時間）に開始することができる。
【００５９】
２相放出の別の非限定例として、第１相は、外科用ステープラアセンブリ又はその構成要素からのＭＭＰ阻害剤の急速放出によって特徴付けられ得、第２相は、外科用ステープラアセンブリ又はその構成要素からのＭＭＰ阻害剤の持続放出によって特徴付けられる。本明細書で使用される場合、ステープル挿入部位を取り囲む組織上及び／又は組織内へのＭＭＰ阻害剤の「急速放出」は、少なくとも１種のＭＭＰの作用を少なくとも５０％（例えば、５０％、６０％、７０％、６０％、９０％、又は１００％のいずれか）阻害するのに好適である、ステープル挿入部位でのＭＭＰ阻害剤の最小濃度を急速に確立するのに適した放出動態を指す。一実施形態では、ＭＭＰ阻害剤の最小濃度は、１０分未満（例えば、約１０、９、８、７、６、５、４、又は３分未満）で達成される。急速放出は、約２分以下の速さで達成することができる。「持続放出」とは、少なくとも１種のＭＭＰの作用を少なくとも５０％（例えば、５０％、６０％、７０％、６０％、９０％、又は１００％のいずれか）を阻害するのに好適である、ステープル挿入部位を取り囲む組織中でＭＭＰ阻害剤の一定の最小濃度を維持する活性剤の制御放出を意味する。ＭＭＰ阻害剤は、組織へのステープル挿入後、最初の１〜３日間にわたって（例えば、約１、２、若しくは３日間のいずれか、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、又は７２時間のいずれか）持続可能に放出され得る。
【００６０】
更なる非限定例では、第１相は、アセンブリからのＭＭＰ阻害剤の即時ボーラス放出を提供し、第２相は、アセンブリからの一定量のＭＭＰ阻害剤の遅延放出を提供する。「遅延放出」（ＤＲ）は、活性物質（ＭＭＰ阻害剤など）の放出が、従来の即時放出生成物よりも後の時間に発生するように改変される任意の製剤技術を意味する。換言すれば、薬物の制御放出の開始は、初期の期間遅延される。遅延期間は、一般的に、約５分〜１０時間、又は３０分〜５時間、又は１時間〜３時間、又は１日〜３日間である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、第１又は第２相中に放出されるＭＭＰ阻害剤は、吸収性ポリマー中に配合される、又は有機マトリックス中に封入することによって配合される。
【００６２】
外科用ステープル装置又はその構成要素の即時放出又は急速放出コーティング用のＭＭＰ阻害剤を構成するために使用するのに好適な材料の例は、カラギーナン、フコイダン、ガティガム、トラガカント、アラビノガラクタン、ペクチン、及びキサンタンなどの水溶性多糖類ガム；アルギン酸ナトリウム、トラガカント、及びガディガムナトリウムなどの多糖類ガムの水溶性塩；アルキル部材が、ヒドロキシルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースなどの、１〜７個の炭素の直鎖又は分枝鎖である水溶性ヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルメチルセルロースからなる群から選択されるメンバーなどの、メチルセルロース及びそのヒドロキシアルキルメチルセルロースセルロース誘導体などの合成水溶性及び低分子量セルロース系層状フォーマ；クロスカルメロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの他のセルロースポリマー、及び当業者に既知の他の材料を含むが、これらに限定されない。他の材料としては、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ゼラチンとポリビニルピロリドンの配合物、ゼラチン、グルコース、糖類、ポビドン、コポビドン、ポリ（ビニルピロリドン）−ポリ（酢酸ビニル）コポリマーが挙げられる。当業者であれば、上記の材料は、それらが同じ化学的機能性を含み得るとしても、放出速度制御材料ではないフィルム形成ポリマーを含むことを認識するであろう。これは、放出速度を制御しないフィルム形成ポリマーは、一般的に、高分子量を有するフィルム形成ポリマーよりも低い分子量を有するためである。
【００６３】
即時放出コーティング又は急速放出コーティングはまた、使用環境において少なくとも部分的に、任意選択的に略完全に可溶性又は浸食性である、水溶性及び／又は浸食性、不活性、及び非毒性材料も含み得る。本発明のＭＭＰ阻害剤を封入又は配合するために使用される「腸溶コーティング」又は遅延放出材料（コーティング）は、第２の外部流体において可溶性及び／又は侵食性である一方、第１の外部流体において限定された溶解性若しくは侵食性を有する、又は不溶性若しくは非浸食性である。例えば、遅延放出材料は、胃液、酸性流体、又は極性液体などの第１の使用環境の流体に不溶性であり、腸液、実質的にｐＨ中性若しくは塩基性流体、又は非極性液体などの第２の使用環境の流体に可溶性又は侵食性であってもよい。多種多様な他のポリマー材料も、これらの様々な溶解特性を有することが知られており、使用することができる。このような他のポリマー材料は、例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、セルロースアセタートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリ（酢酸ビニル）フタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＥＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＭＭＡ）、ポリ（メタクリル酸メチルメタクリレート）（１：２）コポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ−３０−Ｄ（ＭＡ−ＥＡ、１：１）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ−１００−５５（ＭＡ−ＥＡ、１：１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＣＯＡＴＥＲＩＣ（商標）（ＰＶＡＰ）、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（商標）（ＣＡＰ）、ＡＱＯＡＴ（商標）（ＨＰＭＣＡＳ）及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
遅延放出材料／コーティングのための任意選択のポリマー材料は、ポリ（ビニルピロリドン）−ビニルアセテートコポリマー、例えば、そのＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＶＡ６４（商標）でＢＡＳＦによって供給される材料である。この材料は、ステアリン酸マグネシウム、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  Ｋ３０（商標）としてＢＡＳＦにより供給されるポビドン、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ−１５（商標）としてＤｏｗにより供給されるヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの他の賦形剤と混合することができる。これらの材料は、所望の溶液粘度に従って、様々な濃度のポリマーを含む溶液中で調製することができる。例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（商標）Ｋ３０の１０％Ｐ／Ｖ水溶液は、２０℃で約５．５〜８．５ｃｐｓの粘度を有し、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ−１５の２％Ｐ／Ｖ水溶液は、２０℃で約１３〜１８ｃｐｓの粘度を有する。
【００６５】
放出速度制御材料は、ＭＭＰ阻害剤の持続放出製剤に含むことができる、及び／又は外科用ステープル装置又はその構成要素と関連付けられる持続放出製剤を取り囲むフィルム（コーティング）に含むことができる。例えば、持続放出製剤は、放出速度制御フィルム及び／又は埋込放出速度制御材料を含むことができる。放出速度制御材料は、ＭＭＰ阻害剤の持続放出の提供を支援し、製剤中の他の成分と協働して、治療薬の遅延、持続、時間指定、ｐＨ依存性、標的化、又は更に制御された送達のいずれかを提供することができる。本明細書で言及される結合剤のいくつかは、放出速度調整剤とみなすことができると理解されるであろう。放出速度制御材料としての使用に好適な例示的な化合物は、例えば、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＰＥＯ（ポリ（エチレンオキシド））、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースプロピオネート、カラギーナン、セルロースアセテート、ニトロセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ラテックス分散液、アカシア、トラガカント、グアーガム、ゼラチン、ワックス、及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
更に他の好適なポリマーとしては、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー（セルロースの水溶性誘導体など）及び水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしては、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム）及び寒天などの多糖類、並びにカゼイン及びゼラチンなどのポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの混合エーテル、並びにヒドロキシエチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びカルボキシメチルセルロース及びその塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの他の混合エーテルが挙げられる。合成ポリマーとしては、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）及びポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びポリスチレンスルホン酸）、並びにアクリル酸（例えば、カルボマー）の各種コポリマーが挙げられる。水溶解度、薬学的受容性、及び薬理学的不活性の基準を満たす他の天然、半合成、及び合成ポリマーは、同様に本発明の範囲内であるとみなされる。
【００６７】
例えば、限定するものではないが、グリセロモノステアレート、ナイロン、酢酸酪酸セルロース、ｄ、１−ポリ（乳酸）、１，６−ヘキサンジアミン、ジエチレントリアミン、デンプン、誘導体化デンプン、アセチル化モノグリセリド、ゼラチンコアセルベート、ポリ（スチレン−マレイン酸）コポリマー、グリコワックス、ヒマシワックス、ステアリールアルコール、グリセロールパルミトステアレート、ポリ（エチレン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、１，３−ブチレン−グリコージメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、及びメタクリレートヒドロゲルを含む、他に上述されていない様々な他の成分を、所望の活性剤放出プロファイルを最適化するために使用することができる。
【００６８】
医薬製剤の当該技術分野で使用される化合物は、一般的に、様々な機能又は目的を果たすことを理解されたい。したがって、本明細書に記載される化合物が１回のみ言及される、又は本明細書の２つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的又は機能は、言及された目的又は機能のみに限定されるものと解釈されるべきではない。
【００６９】
植え込み可能な補助材
様々な植え込み可能な補助材も、手術用ステープル留め器具と共に使用するために提供される。「補助材」は、本明細書において、「補助材料」とも呼ばれる。補助材は、様々な構成を有することができ、様々な材料から形成されることができる。概して、補助材は、１つ以上のフィルム、発泡体、射出成形熱可塑性材料、真空熱成形材料、繊維性構造体、及びそれらのハイブリッドから形成され得る。また、補助材は、１つ以上の生物由来材料及び１つ以上の薬物も含み得る。これらの材料はそれぞれ、以下により詳細に検討される。
【００７０】
補助材は、発泡体、例えば、独立気泡発泡体、連続気泡発泡体、又はスポンジから形成され得る。このような補助材を製造することができる方法の例は、動物由来コラーゲン、例えば、ブタの腱からのものであり、次いで、これが処理され、凍結乾燥されて、発泡構造を得ることができる。様々な発泡補助材の例は、先で言及された米国特許第８，３９３，５１４号（発明の名称「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｏｒｉｅｎｔａｂｌｅ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｆａｓｔｅｎｅｒ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ」、２０１０年９月３０日付けで出願）に更に記載されている。
【００７１】
また、補助材は、以下で検討された任意の適切な材料又はその組み合わせから形成されたフィルムからも形成され得る。フィルムは、１つ以上の層を含むことができ、これら層はそれぞれ、異なる分解速度を有することができる。更に、フィルムは、内部に形成された様々な領域、例えば、多くの異なる形態の１種以上の薬剤（例えば、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤）を放出可能に内部に保持し得るリザーバを有することができる。内部に配置された少なくとも１種の薬剤を有するリザーバは、吸収性又は非吸収性ポリマーを含み得る、１つ以上の異なるコーティング層を使用して封止され得る。フィルムは、様々な方法で形成され得る。例えば、フィルムは、押出しフィルム又は圧縮成形フィルムであり得る。
【００７２】
また、補助材は、射出成形熱可塑性材料又は真空熱成形材料からも形成され得る。様々な成形補助材の例は、米国特許出願公開第２０１３／０２２１０６５号（発明の名称「Ｆａｓｔｅｎｅｒ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ａ  Ｒｅｌｅａｓａｂｌｙ  Ａｔｔａｃｈｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒ」、２０１３年２月８日付けで出願）に更に記載されている。同文献は、その全体が参照により組み込まれる。また、補助材は、ファイバベース格子であることもできる。同格子は、織布、編地、又は、メルトブロー、ニードルパンチ、若しくは熱構成ルーズ織布などの不織布であることができる。補助材は、多くの異なる方法で共に補助材を形成し得る、同じ種類の格子又は異なる種類の格子から形成され得る、複数の領域を有し得る。例えば、ファイバは、規則的又は不規則な構造を形成するために、織られ、編まれ、編み組まれ、又は他の方法で相互に結び付けられ得る。得られた補助材が比較的緩くなるように、ファイバは、相互に結び付けられ得る。あるいは、補助材は、密に相互に結び付けられたファイバを含み得る。補助材は、シート、チューブ、螺旋、又は、柔らかい部分及び／若しくはより硬い補強部分を含み得る任意の他の構造の形態であり得る。補助材は、特定の領域がより密なファイバを有することができ、一方で、他の領域がより密でないファイバを有するように構成され得る。ファイバ密度は、補助材の１つ以上の次元に沿って、補助材の意図した用途に基づいて、異なる方向で変わり得る。
【００７３】
また、補助材は、積層複合材又はメルトロック相互結合ファイバなどのハイブリッド構造であることもできる。様々なハイブリッド構造補助材の例は、米国特許出願公開第２０１３／０１４６６４３号（発明の名称「Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｆｉｌｍ  Ｌａｍｉｎａｔｅ」、２０１３年２月８日付けで出願）及び米国特許第７，６０１，１１８号（発明の名称「Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ａｎｄ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」、２００７年９月１２日付けで出願）に更に記載されている。これらの文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【００７４】
補助材は、様々な物質から形成することができる。材料は、異なる目的のための様々な実施形態に使用され得る。材料は、組織内方成長を促進するために、組織に提供されるべき所望の治療に従って選択され得る。以下に記載された材料は、任意の所望の組み合わせで、補助材を形成するのに使用され得る。
【００７５】
材料は、ホモポリマー及びコポリマーを含めた、生体吸収性及び生体適合性ポリマーを含み得る。ホモポリマー及びコポリマーの非限定例は、ｐ−ジオキサノン（ＰＤＯ又はＰＤＳ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、及びポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸−コ−乳酸）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）（例えば、バイクリル、バイクリルラピッド、ポリソーブ、及びバイオフィックスに使用されるＰＬＡ／ＰＧＡ材料）、ポリウレタン（例えば、エラスタン、バイオスパン、テコフレックス、バイオネート、及びペレセン繊維）、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物（例えば、グリアデル及びバイオデルポリマー）、ポリオキサエステル、ポリエステルアミド、及びチロシン系ポリエステルアミドを含む。また、コポリマーは、ポリ（乳酸−コ−ポリカプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−ポリカプロラクトン）（ＰＬＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＴＭＣ）（例えば、マクソン）、ポリ（グリコール酸−コ−カプロラクトン）（ＰＣＬ／ＰＧＡ）（例えば、モノクリル及びカプグリル）、ＰＤＳ／ＰＧＡ／ＴＭＣ（例えば、バイオシン）、ＰＤＳ／ＰＬＡ、ＰＧＡ／ＰＣＬ／ＴＭＣ／ＰＬＡ（例えば、カプロシン）、及びＬＰＬＡ／ＤＬＰＬＡ（例えば、オポティマ）も含み得る。
【００７６】
本明細書で記載された補助材は、内部に、少なくとも１種の薬剤を放出可能に保持し得る。同薬剤は、多数の異なる薬剤から選択され得る。薬剤としては、本明細書に開示されるＭＭＰ阻害剤のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
使用される他の薬剤は、例えば、抗菌剤及び抗生物質などの殺菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、成長因子、鎮痛薬、麻酔剤、組織マトリックス変性阻害剤、抗ガン剤、止血剤、並びに生物学的応答を引き起こす他の作用剤を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
また、補助材は、活性剤、例えば、活性な細胞培養物（例えば、ダイス状の自家組織、幹細胞療法に使用される作用剤（例えば、Ｂｉｏｓｕｔｕｒｅｓ及びＣｅｌｌｅｒｉｘ  Ｓ．Ｌ．）、止血剤、及び組織治癒剤も含み得る。止血剤の非限定例は、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）（例えば、サージセル及びインターシード）などのセルロース、フィブリン／トロンビン（例えば、トロンビン−ＪＭＩ、タコシール、ティシール、フロシール、エヴィセル、タココンブ、ビボスタット、及びエベレスト）、自家血小板血漿、ゼラチン（例えば、ゲルフィルム及びゼルフォーム）、マイクロファイバ（例えば、ヤーン及び織物）などのヒアルロン酸若しくはヒアルロン酸に基づく他の構造物、又はヒアルロン酸ベースのヒドロゲルを含み得る。また、止血剤は、ポリマーシーラント、例えば、ウシ血清アルブミン及びグルタルアルデヒド、ヒト血清アルブミン及びポリエチレン架橋剤、並びに、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートなども含み得る。ポリマーシーラントとしては、Ｆｏｃａｌ  Ｉｎｃ．により開発されたＦｏｃａｌＳｅａｌ手術用封止剤を挙げることができる。
【００７９】
抗菌剤の非限定例は、銀イオン、アミノ配糖体、ストレプトマイシン、ポリペプチド、バシトラシン、トリクロサン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、デメクロサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ニトロフラン、フラゾリドン、ニトロフラントイン、ベータ−ラクタム、ペニシリン、アモキシシリン、アモキシシリン＋、クラブラン酸、アズロシリン、フルクロキサシリン、チカルシリン、ピペラシリン＋、タゾバクタム、タゾシン、Ｂｉｏｐｉｐｅｒ  ＴＺ、ゾシン、カルバペネム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム／ベタミプロン、キノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、スルホンアミド、マフェニド、スルファセトアミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、バクトリム、プロントシル、アンサマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、フィダキソマイシン、グリコペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババシン、オリタバンシン、リンコサミド、クリンダマイシン、リンコマイシン、リポペプチド、ダプトマイシン、マクロライド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、オキサゾリジノン、リネゾリド、アミノ配糖体、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロマイシン、パロモマイシン、セファロスポリン、セフトビプロール、セフトロザン、セフクリジン、フロモキセフ、モノバクタム、アズトレオナム、コリスチン、及びポリミキシンＢを含む。
【００８０】
抗真菌剤の非限定例は、トリクロサン、ポリエン、アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、アゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、アリルアミン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、エキノカンジン、アニデュラファンジン、カスポファンジン、ミカファンジン、シクロピロックス、及び安息香酸を含む。
【００８１】
抗ウイルス剤の非限定例は、脱殻阻害剤、例えば、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリルなど；逆転写阻害剤、例えば、アシクロビル、ラミブジン、アンチセンス、フォミビルセン、モルホリノ、リボザイム、リファンピシンなど；及び抗ウイルス薬、例えば、シアノビリン−Ｎ、グリフィスシン、シトビリン、α−ラウリル−Ｌ−アルギニンエチルエステル（ＬＡＥ）、並びに銀イオンを含む。
【００８２】
抗炎症剤の非限定例は、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸塩、アスピリン、ジフルニサール、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、及びロキソプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、トルメチン、スリンダク、及びジクロフェナク）、エノール酸誘導体（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、ドロキシカム、及びロルノキシカム）、アントラニル酸誘導体（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ（セレブレックス）、パレコキシブ、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、スルホンアニリド、ニメスリド、及びクロニキシン）、免疫選択的抗炎症誘導体、副腎皮質ホルモン（例えば、デキサメタゾン）、及びｉＮＯＳ阻害剤を含む。
【００８３】
成長因子の非限定例は、細胞の成長、治癒、再形成、増殖、及び分化を刺激する細胞シグナル伝達分子である因子を含む。例示的な成長因子は、短い範囲（パラクリン）、長い範囲（エンドクリン）、又は自己刺激（オートクリン）であり得る。成長因子の更なる例は、成長ホルモン（例えば、組換え成長因子、ニュートロピン、ヒューマトロープ、ゲノトロピン、ノルディトロピン、サイゼン、オムニトロープ、及び生合成成長因子）、表皮成長因子（ＥＧＦ）（例えば、阻害剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、及びセツキシマブ）、へパリン結合ＥＧＦ様成長因子（例えば、エピレグリン、ベタセルリン、アンフィレグリン、及びエピジェン）、変異成長因子アルファ（ＴＧＦ−ａ）、ニューロレグリン１−４、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）（例えば、ＦＧＦ１−２、ＦＧＦ２、ＦＧＦ１１−１４、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ１５／１９、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ７、又はケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ＦＧＦ１０、又はＫＧＦ２、及びフェニトイン）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）（例えば、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、及び血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ））、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（例えば、阻害剤、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、及びベカプレルミン）を含む。
【００８４】
成長因子の更なる非限定例は、サイトカイン、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えば、炎症応答を阻害する阻害剤並びに組換えＤＮＡ技術を使用して及び組換え酵母由来ソースにより製造されたＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）（例えば、フィルグラスティム、レノグラスティム、及びニューポジェン）、組織成長因子ベータ（ＴＧＦ−Ｂ）、レプチン、及びインターロイキン（ＩＬ）（例えば、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂ、カナキヌマブ、ＩＬ−２、アルデスロイキン、インテルキング、デニロイキンジフチトックス、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、及びオプレルベキン）を含む。成長因子の非限定例は、エリスロポエチン（例えば、ダルベポエチン、エポセプト、ダイネポ、エポマックス、ネオレコルモン、シラポ、及びレタクリット）を更に含む。
【００８５】
鎮痛薬の非限定例は、麻酔剤、オピオイド、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、非麻酔剤、パラセタモール、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、及びフルピルチンを含む。
【００８６】
麻酔剤の非限定例は、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、ベンゾカイン、及びロピバカイン）及び全身麻酔剤を含む。
【００８７】
抗ガン剤の非限定例は、モノクローナル抗体、ベバシズマブ（アバスチン）、細胞／化学遊走剤、アルキル化剤（例えば、二官能性化合物、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、単官能性化合物、ニトロソ尿素、及びテモゾロミド）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシン）、細胞骨格破壊剤（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、微小管機能を阻害することにより細胞分裂を制限するエポチロン剤、細胞分裂又は特定の細胞機能に必要とされる様々な酵素をブロックする阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ボリノスタット及びロミデプシン）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン及びトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、及びタフルポシド）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、及びビスモデジブ）、ヌクレオチド類似体（例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、５−ＦＵ、アドルシル、カラック、エフジックス、エフデックス、フルオロプレックス、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、及びチオグアニン）、ＤＮＡを開裂させ、ＤＮＡの巻戻し／巻取りを中断させるペプチド抗生物質（例えば、ブレオマイシン及びアクチノマイシン）、ＤＮＡに架橋し、ＤＮＡの修復及び／又は合成を阻害するプラチナ系抗新生物剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、及びエロキサチン）、レチノイド（例えば、トレチノイン、アルトレチノイン、及びベクサロテン）、有糸分裂及び微小管形成を阻害するビンカアルカロイド剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、抗イレウス剤、運動促進剤、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス）、血液アスペクト改変剤（例えば、血管拡張剤、バイアグラ及びニフェジピン）、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン）、及び抗血管新生剤を含む。
【００８８】
また、例示的な薬剤は、創傷治癒に受動的に寄与する作用剤、例えば、栄養、酸素排除剤、アミノ酸、コラーゲン合成剤、グルタミン、インスリン、ブチレート、及びデキストランなども含む。また、例示的な薬剤は、抗接着剤も含む。その非限定例は、ヒアルロン酸／カルボキシメチルセルロース（ｓｅｐｒａｆｉｌｍ）、酸化再生セルロース（Ｉｎｔｅｒｃｅｅｄ）、及びイコデキストリン４％（Ｅｘｔｒａｎｅａｌ、Ａｄｅｐｔ）も含む。
【００８９】
記載された技術に基づく補助材は、例えば、組織内成長に対して、所望の様式で所望の効果を提供するために、多くの異なる方法で、少なくとも１種の薬剤（例えば、ＭＭＰ阻害剤）と関連付けられ得る。少なくとも１種の薬剤は、施療部位において、所望の治癒プロセスをトリガするために、複数の空間的及び時間的パターンにおいて、補助材から放出されるように構成され得る。薬剤は、補助材内に配置され、補助材に結合し、補助材内に組み込まれ、補助材内に分散され、又は補助材と他の方法で関連付けられ得る。例えば、補助材は、内部に、１種以上の異なる薬剤を放出可能に保持している、１つ以上の領域を有し得る。この領域は、様々なサイズ及び形状の、様々な方法で内部に薬剤を保持する、別個のリザーバであるか、又は、補助材内の他の別個の、若しくは連続した領域であることができる。いくつかの態様では、補助材の特定の構成により、１種の薬剤又は２種以上の異なる薬剤を、内部に放出可能に保持することができる。
【００９０】
薬剤が補助材内に配置される方法に関わらず、有効量の少なくとも１種の薬剤が、容器、例えば、マイクロカプセル、マイクロビーズ、又は任意の他の容器の形態にあることができるペレット内に封入され得る。この容器は、生体吸収性ポリマーから形成され得る。
【００９１】
補助材からの少なくとも１種の薬剤の標的化運搬及び放出は、様々な要因に応じた多くの方法において達成され得る。一般的に、少なくとも１種の薬剤は、薬剤が補助材料の組織への運搬後実質的に直ちに放出されるように、ボーラス投与量として、補助材料から放出され得る。あるいは、少なくとも１種の薬剤は、特定に期間にわたって、補助材料から放出され得る。同期間は、数分、数時間、数日以上であり得る。タイミングを合わせた放出（timed release）の速度及び放出される薬剤量は、様々な要因、例えば、薬剤が放出される領域の分解速度、補助材内に薬剤を保持するのに使用される１つ以上のコーティング又は他の構造の分解速度、施療部位の環境条件、及び様々な他の要因により決まり得る。いくつかの態様では、補助材が内部に配置された２つ以上の薬剤を有する場合、第１の薬剤のボーラス投与量放出は、第１の薬剤が放出された後に放出し始めるように、第２の薬剤の放出を調節し得る。補助材は、複数の薬剤を含み得る。同薬剤はそれぞれ、１種以上の他の薬剤の放出に、任意の適切な方法で影響を及ぼし得る。
【００９２】
ボーラス投与量として又はタイミングを合わせた放出としての少なくとも１種の薬剤の放出は、補助材料の組織への運搬後実質的に直ちに生じ若しくは開始してもよいし、又は、所定のタイミングまで遅延されてもよい。遅延は、補助材又は１つ以上のその領域の構造及び性質により決まり得る。
【００９３】
創傷治癒の一時的な阻害
更なる態様では、本明細書では、外科用ステープラによる組織の外科的ステープリング直後に手術部位で創傷治癒を一時的に阻害するための方法が提供される。本方法は、カートリッジアセンブリとエンドエフェクタのアンビルとの間に組織を係合させることと、エンドエフェクタを作動させて、カートリッジアセンブリから組織内へステープルを排出することを含み得る。任意選択的に、アセンブリは、カートリッジ本体上に放出可能に保持され、カートリッジ本体内のステープルの配備によって組織に送達されるように構成された生体適合性補助材料も含むことができる。ステープルは、補助材料を通って延在して、補助材料を手術部位で維持してもよい。複数のステープル（例えば、ステープル脚部及び／又は冠部）の一部分及び／又は補助材料のうちの少なくとも１つは、放出可能な有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤を含むことができる。本明細書で開示される装置及び方法に従って放出されるＭＭＰ阻害剤に関して本明細書で使用される場合、「有効量」又は「治療上有効量」という用語は、組織ステープリング直後の１〜４日間（例えば、１、２、３、又は４日間のいずれか）にわたって組織の強度を増加させる程度に少なくとも１種のＭＭＰを阻害するのに十分なＭＭＰ阻害剤の量を意味する。組織内のステープリング部位におけるＭＭＰ阻害剤の放出は、組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止する。
【００９４】
いくつかの実施では、ＭＭＰ阻害剤は、ステープル及び／又は補助材料から、ステープル挿入後２〜３日間、周囲組織内に放出されるように構成される。例えば、ＭＭＰ阻害剤は、組織内へのステープル挿入の約４８時間後に分解し始め、次の２４〜３６時間（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、又は３６時間）その内容物を放出し始める吸収性ポリマー（本明細書に開示される吸収性ポリマーのいずれかなど）に封入することができる。
【００９５】
十分な量のＭＭＰ阻害剤が、複数のステープル及び／又は補助材料から放出され、ステープル挿入直後に組織ステープリング部位において発現される１つ以上のＭＭＰ阻害剤（例えば、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ８、及び／又はＭＭＰ９など）、組織ステープリング直後の１〜４日間以内に発現されるＭＭＰ阻害剤）のタンパク質分解活性の少なくとも５％（５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のいずれか）を阻害する。いくつかの実施では、十分な量のＭＭＰ阻害剤が、組織内へのステープル挿入後に、複数のステープル及び／又は補助材料から放出され、ステープルを取り囲む創傷部位内の少なくとも約０．１ｎＭ〜約５００μＭ、例えば、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１ｎＭ、６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５５ｎＭ、６０ｎＭ、６５ｎＭ、７０ｎＭ、７５ｎＭ、８０ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、４５μＭ、５０μＭ、５５μＭ、６０μＭ、６５μＭ、７０μＭ、７５μＭ、８０μＭ、８５μＭ、９０μＭ、９５μＭ、１００μＭ、１２５μＭ、１５０μＭ、１７５μＭ、２００μＭ、２２５μＭ、２５０μＭ、２７５μＭ、３００μＭ、３２５μＭ、３５０μＭ、３７５μＭ、４００μＭ、４２５μＭ、４５０μＭ、４７５μＭ、又は５００μＭ以上のいずれか（これらの値の間に含まれる数を含む）のＭＭＰ阻害剤の濃度を確保する。
【００９６】
更なる実施において、組織へのステープル挿入後、複数のステープル及び／又は補助材料からＭＭＰ阻害剤が放出されると、ステープル挿入部位を直接取り囲むＥＣＭ中のコラーゲン繊維の産生及び維持の増加により、創傷部位における組織の強度が増加する。いくつかの実施形態では、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤で放出可能にコーティングされたステープル及び／又は補助材料を取り囲む組織は、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤で放出可能にコーティングされていないステープル及び／又は補助材料を取り囲む組織と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％を含有する。５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％以上コラーゲンが増加した。
【００９７】
本発明には従来の低侵襲性及び開放手術用器具における用途、並びにロボット支援手術における用途があることを当業者は認識するであろう。
【００９８】
本明細書に開示される装置は、１回の使用後に廃棄されるように設計することができ、又は複数回使用されるように設計することができる。しかしながら、いずれの場合も、装置は、少なくとも１回の使用後に再使用のために再調整することができる。再調整には、装置の分解工程、それに続く洗浄工程又は特定の部品の交換工程、及びその後の再組み立て工程の任意の組み合わせを含むことができる。特に、装置は分解することができ、装置の任意の数の特定の部品又は部分を、任意の組み合わせで選択的に交換するか又は取り外すことができる。特定の部分を洗浄及び／又は交換した後、装置を後の使用のために、再調整施設で、又は外科手技の直前に外科チームによってのいずれかで再組み立てすることができる。当業者であれば、装置の再調整が、分解、洗浄／交換、及び再組み立てのための様々な技術を利用できることを理解するであろう。こうした技術の使用、及び結果として得られる再調整された装置は、全て本出願の範囲内にある。
【００９９】
追加の例示的な構造及び構成要素は、本件と同日に出願されており、引用により本願に全文を組み込む、米国特許出願第１５／６２１，５５１号の発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｃｏａｔｉｎｇ」、同第１５／６２１，６３６号の発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｆａｓｔｅｎｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｂｒｏａｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＭＭＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、及び同第１５／６２１，５７２号［４７３６４−２７０Ｆ０１ＵＳ／ＥＮＤ８２２８ＵＳＮＰ］の発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｔａｐｌｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ」に記載されている。
【０１００】
当業者には、上述の実施形態に基づいて本発明の更なる特徴及び利点が認識されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって示される場合を除き、具体的に示され説明される内容により限定されるものではない。本明細書において引用されている全ての刊行物及び参照文献は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれている。
【０１０１】
〔実施の態様〕
（１）  外科用ステープラと共に使用するためのステープルカートリッジアセンブリであって、
複数のステープル空洞を有するカートリッジ本体であって、各ステープル空洞が内部に配置された外科用ステープルを有する、カートリッジ本体と、
１つ以上の相中に前記アセンブリから差動的に放出可能な有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤であって、前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤のそれぞれが、組織内の創傷治癒中にＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止するのに有効である、ＭＭＰ阻害剤と、
を備える、アセンブリ。
（２）  前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの少なくとも一部分に配置されている、実施態様１に記載のアセンブリ。
（３）  前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの第１の脚部、第２の脚部、及び冠部のうちの少なくとも１つに配置されている、実施態様２に記載のアセンブリ。
（４）  前記複数のステープルの前記冠部が、前記ステープル脚部に配置されたＭＭＰ阻害剤の量と比較して、少なくとも２倍多い量の前記ＭＭＰ阻害剤を有する、実施態様３に記載のアセンブリ。
（５）  前記カートリッジ本体上に放出可能に保持され、前記カートリッジ本体内の前記ステープルの配備によって組織に送達されるように構成された生体適合性補助材料を更に備え、有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記補助材料内に配置され、前記補助材料から差動的に放出可能である、実施態様１に記載のアセンブリ。
【０１０２】
（６）  前記ＭＭＰ阻害剤が、前記組織への前記ステープルの配備後１〜３日間放出されるように構成されている、実施態様１に記載のアセンブリ。
（７）  前記ＭＭＰ阻害剤が、第１相及び第２相中に前記アセンブリから２相放出可能である、実施態様１に記載のアセンブリ。
（８）  前記第１相中、前記ＭＭＰ阻害剤が、０次放出速度で前記アセンブリから放出されるように構成され、前記第２相中、前記ＭＭＰ阻害剤が、１次放出速度で前記アセンブリから放出されるように構成されている、実施態様７に記載のアセンブリ。
（９）  前記第１相中に放出されるように構成された前記ＭＭＰ阻害剤が、前記阻害剤を急速に放出するように構成された第１の層に配合され、前記第２相中に放出されるように構成された前記ＭＭＰ阻害剤が、１日以上の期間にわたって前記阻害剤をゆっくり放出するように構成された第２の層に配合される、実施態様７に記載のアセンブリ。
（１０）  外科用ステープラによる組織の外科的ステープリング直後の手術部位における創傷治癒を一時的に阻害する方法であって、
カートリッジアセンブリとエンドエフェクタのアンビルとの間で組織を係合することと、
前記エンドエフェクタを作動させて、前記カートリッジアセンブリから前記組織内に複数のステープルを排出することと、
を含み、
１つ以上の相中に差動的に放出可能な有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤が、前記複数のステープルと共に前記組織に送達され、前記ＭＭＰ阻害剤の放出が、前記組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止する、方法。
【０１０３】
（１１）  前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルのうちの少なくとも１つの少なくとも一部分に配置されている、実施態様１０に記載の方法。
（１２）  前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルのそれぞれの第１の脚部、第２の脚部、及び冠部のうちの１つに配置されている、実施態様１１に記載の方法。
（１３）  前記複数のステープルのそれぞれの前記冠部が、前記ステープル脚部に配置されたＭＭＰ阻害剤の量と比較して、少なくとも２倍多い量の前記ＭＭＰ阻害剤を有する、実施態様１２に記載の方法。
（１４）  少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記カートリッジ本体上に放出可能に保持され、前記カートリッジ本体内の前記ステープルの配備によって組織に送達される生体適合性補助材料内に配置される、実施態様１０に記載の方法。
（１５）  前記ＭＭＰ阻害剤が、前記組織への前記ステープルの配備後１〜３日間放出される、実施態様１０に記載の方法。
【０１０４】
（１６）  前記ＭＭＰ阻害剤が、第１相及び第２相中に２相放出される、実施態様１０に記載の方法。
（１７）  前記ＭＭＰ阻害剤が、前記第１相中に０次放出速度で放出され、前記第２相中に、１次放出速度で放出される、実施態様１６に記載の方法。
（１８）  前記ＭＭＰ阻害剤が、前記第１相中に前記アセンブリから急速に放出され、前記第２相中に持続的に放出される、実施態様１６に記載の方法。
（１９）  前記ＭＭＰ阻害剤が、前記第１相中にボーラスとして放出され、前記第２相中に１〜３日間にわたって一定量の遅延放出として放出される、実施態様１６に記載の方法。
（２０）  前記第２相中に放出される前記ＭＭＰ阻害剤が、吸収性ポリマー中に配合される、又は有機マトリックス中に封入されることによって配合される、実施態様１６に記載の方法。
【０１０５】
（２１）  前記ＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの少なくとも一部分に配置された第１の層から周囲組織に急速に放出され、前記補助材料内に配置され、前記第１相中に前記補助材料から放出可能であり、
前記ＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの少なくとも一部分の上に配置された第２の層から１日以上の期間にわたって前記周囲組織にゆっくりと放出され、前記補助材料内に配置され、前記第２相中に前記補助材料から放出可能である、実施態様１４に記載の方法。
【図１】
2020523130.tif 000003
【図２】
2020523130.tif 000004
【図３】
2020523130.tif 000005
【図４】
2020523130.tif 000006
【図５】
2020523130.tif 000007
【国際調査報告】
2020523130.tif 000008
2020523130.tif 000009