(57)【要約】  本発明は、癌またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置するのに有用である新規な化学化合物、および医薬組成物と、それらの調製法および使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態であって：
【化１】
2020502116.tif 000063
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
ＲＥは求電子性の弾頭部を含む基である、
化合物。
【請求項２】
ＲＥは、
【化２】
2020502116.tif 000064
から選択された基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式（ＩＩ）を有し、
【化３】
2020502116.tif 000065
式中、
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および／または、
【化４】
2020502116.tif 000066
から選択された求電子性の弾頭部を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はハロゲン原子である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２はＱ−Ｒ６であり、ここでＱはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、Ｒ６は、
【化５】
2020502116.tif 000067
から選択された基を含む、請求項３−５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２はＱ−Ｒ６であり、ＱはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、およびＲ６はピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリルまたはアゼチジニル部分、および求電子性の基を含む、請求項３−５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６は、
【化６】
2020502116.tif 000068
から成る群から選択される、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＣＨであり、およびＺ２はＣＨであり、構造式（ＩＩ−１）を有する、請求項３−８のいずれか１つに記載の化合物。
【化７】
2020502116.tif 000069
【請求項１０】
【化８】
2020502116.tif 000070
から成る群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＮであり、およびＺ２はＮであり、構造式（ＩＩ−２）を有する、請求項３−８のいずれか１つに記載の化合物。
【化９】
2020502116.tif 000071
【請求項１２】
【化１０】
2020502116.tif 000072
から成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＮであり、およびＺ２はＣＨであり、構造式（ＩＩ−３）を有する、請求項３−８のいずれか１つに記載の化合物。
【化１１】
2020502116.tif 000073
【請求項１４】
ＲＡとＲＢは共に−Ｙ＝ＣＨ−Ｘ−であり、ここでＸはＳ、ＯまたはＮＨであり、およびＹはＣＨまたはＮであり、構造式（ＩＩ−４）を有する、請求項３−８のいずれか１つに記載の化合物。
【化１２】
2020502116.tif 000074
【請求項１５】
ＸはＳであり、およびＹはＣＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸはＯであり、およびＹはＣＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸはＮＨであり、およびＹはＣＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ１とＺ２はＣＨである、請求項１４−１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ１はＮであり、およびＺ２はＣＨである、請求項１４−１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ１はＮであり、およびＺ２はＮである、請求項１４−１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
【化１３】
2020502116.tif 000075
から成る群から選択され、
式中、Ｒ３は、求電子性の基から成るピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された５〜７員の環を有する環式の飽和あるいは不飽和基を含む、請求項１４−２０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
【化１４】
2020502116.tif 000076
から成る群から選択される、請求項１４−２１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
（ＩＩＩ）の構造式を有し、
【化１５】
2020502116.tif 000077
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および／または、
【化１６】
2020502116.tif 000078
から選択される求電子性の基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１はＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１はハロゲン原子である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２はＱ−Ｒ６であり、ＱはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、およびＲ６はピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリルまたはアゼチジニル部分、および、
【化１７】
2020502116.tif 000079
から選択される求電子性の基を含む、請求項２３−２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６は、
【化１８】
2020502116.tif 000080
から成る群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨであり、構造式（ＩＩＩ−１）を有する、請求項２３−２７のいずれか１つに記載の化合物。
【化１９】
2020502116.tif 000081
【請求項２９】
ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮであり、構造式（ＩＩＩ−２）を有する、請求項２３−２７のいずれか１つに記載の化合物。
【化２０】
2020502116.tif 000082
【請求項３０】
【化２１】
2020502116.tif 000083
から成る群から選択される、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１−３０のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物であって、
【化２２】
2020502116.tif 000084
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合し、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
ＲＥは求電子性の弾頭部を含む基である、
医薬組成物。
【請求項３３】
ＲＥは、
【化２３】
2020502116.tif 000085
から選択された基を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含み、化合物は構造式（ＩＩ）を有し、
【化２４】
2020502116.tif 000086
式中、
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である、
請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含み、化合物は構造式（ＩＩＩ）を有し、
【化２５】
2020502116.tif 000087
式中、
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は、求電子性の基を含む官能基である、
請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３２−３５のいずれかに記載の医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項３７】
疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法であって、該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
【化２６】
2020502116.tif 000088
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合し、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
ＲＥは求電子性の弾頭部を含む基である、
方法。
【請求項３８】
疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法であって、該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（ＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
【化２７】
2020502116.tif 000089
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合し、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である、
方法。
【請求項３９】
疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法であって、該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
【化２８】
2020502116.tif 000090
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合し、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である、
方法。
【請求項４０】
１つ以上の癌は血液癌または血液悪性腫瘍を含む、請求項３７−３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
１つ以上の癌は、Ｂ急性リンパ性白血病、Ｂ急性リンパ性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、脊髄増殖性腫瘍、および脊髄増殖性腫瘍から選択される、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜優先権主張に関連する特許出願＞
本出願は、２０１６年１２月１９日出願の米国仮特許出願第６２／４３６，３２８号および２０１７年７月２４日出願の第６２／５３６，３６７号の優先権の利益を主張し、これらの各々の全内容が、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は概して、特定の疾患と疾病のための治療と処置の方法に関する。とりわけ本発明は、癌の処置に有用である新規な化合物とその医薬組成物、およびその調製方法と使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソシトラートの酸化脱炭酸を触媒する酵素であり、α−ケトグルタル酸（α−ケトグルタル酸塩）とＣＯ２を産出する。ＩＤＨはヒトの３つのアイソフォームに存在する：ＩＤＨ３は、ミトコンドリア中でＮＡＤ＋をＮＡＤＨに変換する一方で、クエン酸回路の第３の工程を触媒する。アイソフォームＩＤＨ１とＩＤＨ２は、クエン酸回路のコンテキストの外部で同じ反応を触媒し、かつＮＡＤＰ＋をＮＡＤ＋の代わりの補助因子として使用する。ＩＤＨは、ミトコンドリアとペルオキシソームと同様にサイトゾルに集中する。
【０００４】
正常な野性型ＩＤＨ酵素は、栄養素の分解と、細胞のためのエネルギーの生成を助ける。変異したＩＤＨは、細胞の遺伝的プログラミングを修正する分子を生成し、および成熟する代わりに、細胞は初期のままであり、かつ素早く増殖する。変異していないＩＤＨ１／２は、イソシトラートの酸化脱炭酸をα−ケトグルタル酸塩（α−ＫＧ）に触媒し、それによって、例えば正反応で、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
【０００５】
ＩＤＨ１とＩＤＨ２は広範な血液系腫瘍および固形腫瘍において変異される。特定の癌細胞に存在するＩＤＨ１／２の突然変異は、α−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタラート（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性の還元を触媒するための酵素の新たな機能をもたらし、これは野生型ＩＤＨ１／２によっては形成されない。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２のアミノ酸のタンパク質をコードする。（ＧｅｎＢａｎｋ  ｅｎｔｒｉｅｓ  ＮＭ＿００２１６８．２  ａｎｄ  ＮＰ＿００２１５９．２；  Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ  ２００４，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７）。ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４のアミノ酸のタンパク質をコードする（ＧｅｎＢａｎｋ  ｅｎｔｒｉｅｓ  ＮＭ＿００５８９６．２  ａｎｄ  ＮＰ＿００５８８７．２；Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９８  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４；Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ，１９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３；Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，２００１  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５；Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ  ２００４  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７；Ｓｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．２００６  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４．）。２ＨＧ生成は、癌の形成と進行の一因になると考えられている（Ｄａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｎａｔｕｒｅ  ４６２：７３９−４４）。
【０００６】
例えば、突然変異ＩＤＨ１／２およびそのアルファヒドロキシル新規活性（ネオアクティビティ）の効果的な阻害によって、癌の治療と処置の方法を改善することが喫緊に、ますます求められている。
【発明の概要】
【０００７】
本明は、新規な、経口的に利用可能な、選択的な、かつ強力な、変異ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２タンパク質の阻害剤を提供する。本明細書に開示される化合物は、変異ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２タンパク質と不可逆性の共有結合を形成し、およびそれら各々のアルファヒドロキシル活性を効果的に阻害する。
【０００８】
一態様では、本発明は概して、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な形態に関し、
【０００９】
【化１】
2020502116.tif 000002
式中、ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；ＲＥは求電子性の弾頭部を含む基である。
【００１０】
特定の実施形態において、ＲＥは、以下から選択される基を含む。
【００１１】
【化２】
2020502116.tif 000003
【００１２】
特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩ）を有する：
【００１３】
【化３】
2020502116.tif 000004
式中、
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および／または、以下から選択された求電子性の弾頭部を含む。
【００１４】
【化４】
2020502116.tif 000005
【００１５】
（Ｉ）の特定の実施形態において、構造式（ＩＩＩ）を有し、
【００１６】
【化５】
2020502116.tif 000006
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および／または、以下から選択された求電子性の基を含む。
【００１７】
【化６】
2020502116.tif 000007
【００１８】
他の態様では、本発明は概して医薬組成物に関する。医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む。
【００１９】
さらに他の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、（Ｉ）の構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【００２０】
【化７】
2020502116.tif 000008
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
ＲＥは、求電子性の弾頭部を含む基である。
【００２１】
医薬組成物の特定の実施形態では、化合物のＲＥは、以下から選択された基を含む。
【００２２】
【化８】
2020502116.tif 000009
【００２３】
さらに他の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、（ＩＩ）の構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【００２４】
【化９】
2020502116.tif 000010
式中、
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である。
【００２５】
さらに他の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、（ＩＩＩ）の構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【００２６】
【化１０】
2020502116.tif 000011
式中、
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および、
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である。
【００２７】
さらに他の態様では、本発明は概して、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
【００２８】
さらに他の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法に関する。該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み：
【００２９】
【化１１】
2020502116.tif 000012
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
ＲＥは求電子性の弾頭部を含む基である。
【００３０】
他の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法に関する。該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（ＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み：
【００３１】
【化１２】
2020502116.tif 000013
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である。
【００３２】
他の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法に関する。該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み：
【００３３】
【化１３】
2020502116.tif 000014
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃの典型的なインタクト質量スペクトル、およびＩＳＯ１とＩＳＯ３で処置されたＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃの標識質量スペクトルをそれぞれ示す。
【図２】ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃの典型的なインタクト質量を示す。
【図３】ＩＳＯ１で処置されたＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃの典型的な標識質量スペクトルを示す。
【００３５】
＜定義＞
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特定の官能性部分および反応と共に有機化学の一般的な原理が、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：２００６に記載されている。
【００３６】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性の形態で存在する場合もある。本発明は、本発明の範囲内にあるようなシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含む、そのような全ての化合物を企図する。追加の不斉炭素原子はアルキル基などの置換基に存在し得る。そのような全ての異性体と共にそれらの混合物が本発明に含まれることが意図される。
【００３７】
様々な異性体比率のいずれかを含む異性体混合物は、本発明に従って利用されてもよい。例えば、２つの異性体のみが組み合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比率を含む混合物が、本発明によって企図される。当業者は、同様の比率がより複雑な異性体混合物に対して企図されることを容易に認識する。
【００３８】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、これは、不斉合成またはキラル補助基による派生によって調製されてもよく、結果として生じるジアステレオ異性混合物は分離され、望ましい純粋なエナンチオマーを得るために補助基は切断される。代替的に、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸または塩基で形成され、その後、従って当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法によって形成されたジアステレオマーの分解が行われて、続いて純粋なエナンチオマーの回収が行われる。
【００３９】
本明細書で使用されるように、開示された化合物の「投与」は、本明細書で論じられるように任意の適切な剤形または投与経路を使用した、本明細書に記載される化合物、またはプロドラッグあるいはその薬学的に許容可能な誘導体の被験体への送達を包含する。
【００４０】
ここに使用されるように、用語「求電子性の基」または「求電子」は、新たな共有結合を形成するために電子対の方に引き付けられ、かつ電子対を受け入れることができる基または部分を指す。典型的な求電子性の基はアクリルアミド基を含む。
【００４１】
本明細書で使用されるように、用語「効果的な量」または「治療上有効な量」は、以下に例示されるように、限定されないが疾患の処置を含む、意図された用途に効果を与えるのに十分な、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の量を指す。いくつかの実施形態において、量は、癌細胞の成長と拡大を検出可能な程度に終わらせ、または阻害すること、腫瘍のサイズまたは数、または癌のレベル、段階、進行、あるいは重症度の他の測定に対して効果的な量である。治療上効果的な量は、意図した用途、または処置される被験体と疾患の状態、例えば当業者によって容易に判定可能な、望ましい生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている疾患、投与形式、および患者の体重と年齢に応じて変化し得る。用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば細胞移動の減少を誘発する用量に適用される。特定の用量は、例えば、選択された特定の化合物、被験体の種、およびそれらの年齢／既存の健康状態または健康状態に関するリスク、従うべき投与レジメン、疾患の重症度、他の薬剤と併用して投与されるか否か、投与のタイミング、投与を受ける組織、および送達が行われる物理的な送達システムに依存して変動する。
【００４２】
本明細書で使用されるように、疾患または障害の「処置」または「処置する」という用語は、そのような症状が生じる前または後に、症状を低減し、遅らせ、または緩和する方法を指す。処置は、疾患の１つ以上の影響または症状、および／または根本的な病状を対象にしてもよい。処置は、限定されないが、治療上の有益性および／または予防上の有益性を含む、有益または望ましい結果を得ることを目的にする。治療上の有益性は、処置されている根本的な症状の根絶または改善を意味する。また、治療上の有益性は、患者が依然として根本的な障害により影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶または緩和を伴って達成される。予防上の有益性に関して、疾患の診断が行われなくとも、医薬化合物および／または組成物は、特定の疾患を進行させるリスクのある患者に、または疾患の生理学的症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。処置は、低減、および限定されないが、疾患または疾患の症状の完全な除去であり得る。同等の未処置の対照と比較して、そのような低減または予防の度合は、任意の標準的な技術により測定されるように、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または１００％である。
【００４３】
本明細書で使用されるように、用語「治療効果」は、本明細書に記載される治療の有益性および／または予防的な有益性を指す。予防的な効果は、疾患または疾病の出現を遅らせ、または無くすこと、疾患または疾病の症状の発症を遅らせ、または無くすこと、疾患または疾病の進行を遅らせ、停止させ、または逆転させること、あるいはそれらの組み合わせを含む。
【００４４】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルを指し、およびヒトの身体において容易に分解して親化合物またその塩を残すものを含む。そのようなエステルは、本明細書で定義されるようにプロドラッグとして作用することができる。薬学的に許容可能なエステルとして、限定されないがカルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸、およびボロン酸を含む酸性基の、限定されないがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルエステルを含む。エステルの例として、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオナート、酪酸塩、アクリル酸塩、およびコハク酸エチルがあげられる。エステルは、親化合物のヒドロキシ基またはカルボン酸基で形成することができる。
【００４５】
本明細書で使用されたように、用語「薬学的に許容可能なエノールエーテル」は、限定されないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体を含み、ここでＲは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルから選択され得る。薬学的に許容可能なエノールエステルは、限定されないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（０）Ｒ）の誘導体を含み、ここでＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルから選択され得る。
【００４６】
本明細書で使用されるように、開示された化合物の「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、開示された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、水化物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、およびアイソトープ標識誘導体を含む。一実施形態において、「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、開示された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、プロドラッグ、およびアイソトープ標識誘導体を含む。いくつかの実施形態において、「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、開示された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、プロドラッグ、およびアイソトープ標識誘導体を含む。
【００４７】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は、薬学的に許容可能な塩である。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な塩」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー性反応等がなく、被験体の組織に接触させて使用するのに適している、かつ合理的なベネフィット・リスク比に見合った塩類を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９に薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機および有機の酸と塩基から抽出したものを含む。薬学的に許容可能で無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸を用いて、またはイオン交換等の当技術分野で使用される他の方法を用いることによって、形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩の塩などを含む。いくつかの実施形態では、塩の由来元であり得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
【００４８】
塩は、それぞれ、適切な塩基または酸と親化合物の遊離塩基または遊離酸を反応させる等によって、開示された化合物の単離と精製の間に、または個別に、インサイチュで調整することができる。適切な塩基に由来する薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４ａｌｋｙｌ）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等があげられる。さらに薬学的に許容可能な塩として、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンのカチオンがあげられる。塩類の源であり得る有機塩基は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミン等の、例えば第１級、第２級、および第３級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、基本的なイオン交換樹脂等を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選ぶことができる。
【００４９】
特定の実施形態では、薬学的に許容可能な形態は「溶媒和物」（例えば水化物）である。本明細書で使用されるように、用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力によって結合された溶媒の化学量論的または非化学両論的な量をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物のもの、またはその薬学的に許容可能な塩であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水化物」である。薬学的に許容可能な溶媒和物と水化物は、例えば１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、約３、または約４の溶媒または水分子を含み得る複合体である。本明細書で使用される用語「化合物」が、化合物と混合物の溶媒和物、およびその混合物を包含することが理解されるだろう。
【００５０】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態はプロドラッグである。本明細書で使用されるように、用語「プロドラッグ」（または「プロ・ドラッグ」）は、開示された化合物または化合物の薬学的に許容可能な形態を生み出すためにインビボで変換される化合物を指す。プロドラッグは、被験体に投与された時に不活性であり得るが、例えば加水分解（例えば血液中での加水分解）により、インビボで活性化合物に変換される。特定の場合には、プロドラッグは、親化合物に関する物理的および／または送達上の特性を改善する。プロドラッグは、被験体に投与された時に化合物のバイオアベイラビリティを高めることができ（例えば、経口投与後の血液への吸収を高めることによって）、または親化合物と比較して対象の生体区画（例えば脳またはリンパ系）への送達を高める。典型的なプロドラッグは、親化合物と比較して、水溶解度または腸膜を介する能動輸送の向上した開示化合物の誘導体を含む。
【００５１】
プロドラッグ化合物はしばしば、哺乳動物の生物における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、その両方が引用によって十分に本明細書に組み込まれる。プロドラッグの典型的な利点は、限定されないが、親化合物と比較して生理ｐＨでの非経口投与のための水溶解度の向上等の、その物性を含むことができ、または、消化管からの吸収を高めることができ、あるいは長期保存のために医薬品の安定性を高めることができる。
【００５２】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な」賦形剤、担体または希釈剤は、ある器官または身体の部分から別の器官または身体の部分へと対象の薬剤を輸送または送達することに関与する、液体または個体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料等の、薬学的に許容可能な物質、組成物または媒介物を指す。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつ患者にとって有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る物質のいくつかの例として：ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等の、セルロースおよびその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘｅｓ）等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬製剤で使用される他の無毒で適合性のある物質があげられる。ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレン酸化物−ポリプロピレン酸化物共重合体等の、湿潤剤、乳化剤、および滑剤と共に、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料と芳香剤、保存剤と酸化防止剤もまた、組成物中に存在し得る。
【００５３】
本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、限定されないが、ヒト、ヒト以外の霊長類、げっ歯類等を含む任意の動物（例えば哺乳動物）を指し、それは特定の処置のレシピエントとなる。典型的には、用語「被験体」と「患者」は、ヒト被験体に関して区別なく本明細書で使用される。
【００５４】
本発明の化合物は、それらの調製後に、９５％（「実質的に純粋」）以上の重量を含む組成物を得るために好ましくは単離されて精製され、次に本明細書に記載されるように使用され、または調剤される。特定の実施形態では、本発明の化合物は９９％を上回る純度である。
【００５５】
発明の化合物の溶媒和物と多形体もまた、本明細書において熟考される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば水化物を含む。
【００５６】
特定の官能基と化学的な用語の定義は、より詳細に以下に記載される。一連の数値が表記される場合、範囲内の各数値とサブ範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６のアルキルを包含することが意図される。
【００５７】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみから成り、不飽和を含まず、１〜１０の炭素原子（例えば、Ｃ１−１０アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書では常に、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１〜１０の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから成り、最大で１０の炭素原子までを含むことを意味し得るが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。いつくかの実施形態において、「アルキル」はＣ１−６アルキル基であり得る。いくつかの実施形態において、アルキル基は１−１０、１−８、１−６、または１−３の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとして、限定されないが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルがあげられ；他方で飽和分岐アルキルは、限定されないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル等を含む。アルキルは、単結合によって親分子に結合する。本明細書に別段の指示がなければ、アルキル基は、独立して以下を含む１つ以上の置換基によって随意に置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジ化物、炭酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸、ホスホン酸塩、フォスフィン酸塩、シリル、スルフォニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（０）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｒａ、−Ｃ（０）ＯＲａ、−ＯＣ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（０）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）、−Ｐ（＝０）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−０−Ｐ（＝０）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、およびこれらの部分の各々は、随意に本明細書に規定されるように置換され得る。非限定的な実施形態では、置換アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、およびフェネチルから選択され得る。
【００５８】
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、直鎖、分枝鎖、飽和環式の構成、およびそれらの組み合わせの１〜１０の炭素原子（Ｃ１−１０）を含み、酸素によって親分子構造に接合された基−Ｏ−アルキルを指す。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンタオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等があげられる。「低級アルコキシ」は、１〜６の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態において、Ｃ１−３アルコキシは、１〜３の炭素原子の直鎖と分枝鎖両方のアルキルを包含するアルコキシ基である。本明細書に別段の指示がなければ、アルコキシ基は、独立して以下を含む１つ以上の置換基によって随意に置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジ化物、炭酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸、ホスホン酸塩、フォスフィン酸塩、シリル、スルフォニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（０）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｒａ、−Ｃ（０）ＯＲａ、−ＯＣ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（０）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）、−Ｐ（＝０）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−０−Ｐ（＝０）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、およびこれらの部分の各々は、随意に本明細書に規定されるように置換され得る。
【００５９】
本明細書で使用されるように、用語「芳香族」または「アリール」は、炭素環式の共役π電子系を有する少なくとも１つの環を持つ（例えばフェニル、フルオレニル、およびナフチル）、６〜１４の環原子を有するラジカルを指す（例えばＣ６−１４芳香族、またはＣ６−１４アリール）。いくつかの実施形態において、アリールはＣ６−１０アリール基である。例えば、置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換されたフェニレンラジカルと名づけられる。他の実施形態において、例えば、自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することによって、名前が「イル（−ｙｌ）」で終わる一価の多環式炭化水素から抽出された二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名前に「エン（−ｅｎｅ）」を付加することによって名づけられ、例えば２つの接合点を有するナフチル基はナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）と呼ばれる。「６〜１４アリール」等の数の範囲は、本明細書では常に、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「６〜１４の環原子」は、６つの環原子、７つの環原子等、最大１４の環原子以下からアリール基が構成され得ることを意味する。該用語はまた、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する環原子対を共有する環）の基を含む。多環式のアリール基は、二環、三環、四環等を含む。多環の基では、１つの環のみが芳香族である必要があり、したがってインダニル基等の基は、アリールの定義に包含される。アリール基の非限定的な例として、フェニル、フェナレニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、インドリル、インダニル等があげられる。本明細書に別段の指示がなければ、アリール部分は、独立して以下を含む１つ以上の置換基によって随意に置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジ化物、炭酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸、ホスホン酸塩、フォスフィン酸塩、シリル、スルフォニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（０）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｒａ、−Ｃ（０）ＯＲａ、−ＯＣ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）ＯＲａ，−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（０）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）、−Ｐ（＝０）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−０−Ｐ（＝０）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアル���ルであり、およびこれらの部分の各々は、随意に本明細書に規定されるように置換され得る。
【００６０】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」と「カルボシクリル」の各々は、炭素と水素のみを含み、および飽和または部分的に不飽和であり得る、単環または多環式のラジカルを指す。部分的に不飽和のシクロアルキル基は、炭素環式化合物が少なくとも１つの二重結合を含む場合は「シクロアルケニル」、炭素環式化合物が少なくとも１つの三重結合を含む場合は「シクロアルキニル」と呼ぶことができる。シクロアルキル基は、３〜１３の環原子を有する基を含む（すなわちＣ３−１３シクロアルキル）。「３〜１０」等の数の範囲は、本明細書では常に、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「３〜１３の炭素原子」は、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子等、最大１３の炭素原子以下からシクロアルキル基が構成され得ることを意味する。用語「シクロアルキル」はまた、異種原子を含まない架橋の、およびスピロ共役の環構造を含む。該用語はまた、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する環原子対を共有する環）の基を含む。多環式のアリール基は、二環、三環、四環等を含む。いつくかの実施形態において、「シクロアルキル」はＣ３−８シクロアルキルラジカルであり得る。いつくかの実施形態において、「シクロアルキル」はＣ３−５シクロアルキルラジカルであり得る。シクロアルキル基の実例として、限定されないが、以下の部分があげられる：Ｃ３−６カルボシクリル基は、限定されないが、シクロプロピル基（Ｃ３）、シクロブチル基（Ｃ４）、シクロペンチル基（Ｃ５）、シクロペンテニル基（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を含む。Ｃ３−７カルボシクリル基の例として、ノルボルニル（Ｃ７）があげられる。Ｃ３−８カルボシクリル基の例として、前述のＣ３−７カルボシクリル基と共に、シクロヘプチル基（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル等があげられる。Ｃ３−１３カルボシクリル基の例として、前述のＣ３−８カルボシクリル基と共に、オクタヒドロ−１Ｈインデニル基、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニル等があげられる。本明細書に別段の指示がなければ、シクロアルキル基は、独立して以下を含む１つ以上の置換基によって随意に置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジ化物、炭酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸、ホスホン酸塩、フォスフィン酸塩、シリル、スルフォニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（０）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｒａ、−Ｃ（０）ＯＲａ、−ＯＣ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（０）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）、−Ｐ（＝０）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−０−Ｐ（＝０）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、およびこれらの部分の各々は、随意に本明細書に規定されるように置換され得る。用語「シクロアルケニル」と「シクロアルキニル」は、上記の「シクロアルキル」の記述を反映し、ここで接頭辞「アルキ（ａｌｋ）」は、「アルケニ（ａｌｋｅｎ）」または「アルキニ（ａｌｋｙｎ）」とそれぞれ置き換えられ、および親である用語「アルケニル」または「アルキニル」は、本明細書に記載される通りである。例えば、シクロアルケニル基は、３〜１３の環原子、５〜８の環原子等を有し得る。いくつかの実施形態において、シクロアルケニル基は５〜１３の環原子を有し得る。
【００６１】
本明細書で使用されるように、用語「ハリド」、「ハロ」、または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、キオロ（ｃｈｉｏｒｏ）、ブロモまたはヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ基またはその組み合わせによって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシの構造を含む。例えば、用語「フルオロアルキル」と「フルオロアルコキシ」は、それぞれハロアルキルとハロアルコキシの基を含み、ハロは、限定されないがトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等のフッ素である。アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ基の各々は、本明細書で定義されるように随意にさらに置換され得る。
【００６２】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせから選択される、１つ以上の骨格鎖原子を有する、アルキルラジカルを指す。数的な範囲、例えば合計の鎖長を指すＣ１−４ヘテロアルキルが与えられてもよく、この例では４つの原子である。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは原子鎖長の記述に異種原子の中心を含む。親分子構造への連結は、ヘテロアルキル鎖の異種原子または炭素のいずれかを介し得る。例えば、Ｎ含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の１つ以上の異種原子は、随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化されることも可能である。例えば、ヘテロアルキルはまた、１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基と置換された骨格鎖を含む。典型的なヘテロアルキル基は、限定されないが、メトキシエタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、エトキシメタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、（メトキシメトキシ）エタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、（メトキシメトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、および（メトキシエトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）等のエーテル；（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３））等のアミンを含む。
【００６３】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、芳香族環系に提供された環炭素原子と１−６環の異種原子を有する５−１８員の単環式または多環式（例えば、二環、三環、四環等）の芳香族環系のラジカル（例えば、環状アレイで共有される６、１０、または１４πの電子を有する）を指し、ここで各異種原子は独立して、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄から選択される（「５−１８員のヘテロアリール」）。ヘテロアリールの多環式の環構造は、一方または両方の環に１つ以上の異種原子を含むことができる。「５〜１８」などの数の範囲は、本明細書では常に、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「５〜１８の環原子」は、５つの環原子、６つの環原子等、最大１８の環原子以下からヘテロアリール基が構成され得ることを意味する。いくつかの例では、ヘテロアリールは５〜１４の環原子を有し得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、例えば、自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することによって、名前が「イル（−ｙｌ）」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから抽出された二価のラジカルを有し、これは、対応する一価ラジカルの名前に「エン（−ｅｎｅ）」を付加することによって名づけられ、例えば２つの接合点を有するピリジル基はピリジレン（ｐｙｒｉｄｙｌｅｎｅ）である。
【００６４】
例えば、Ｎ含有「複素芳香環」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の１つ以上の異種原子は、随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子もまた、存在する場合、随意に四級化され得る。ヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ−酸化物等の、１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基と置換された環構造を含む。ヘテロアリールは、環の原子を介して親分子構造に接合する。
【００６５】
「ヘテロアリール」はまた環構造を含み、上記で定義されるように、ヘテロアリール環は１つ以上のアリール基と縮合され、親分子構造への接合点は、アリールまたはヘテロアリールのいずれかの環上にあり、または上記で定義されるように、ヘテロアリール環は、１つ以上のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合され、親分子構造への接合点は、ヘテロアリール環上にある。１つの環が異種原子を含まない多環式のヘテロアリール基については（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリル等）、親分子構造への接合点は、いずれかの環、すなわち異種原子を有する環（例えば２−インドリル）または異種原子を含まない環（例えば５−インドリル）のいずれかにあり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子と、芳香族環系に設けられた１−４環の異種原子を有する５−１０員の芳香族環系であり、ここで各異種原子は独立して、窒素、酸素、亜リン酸、および硫黄から選択される（「５−１０員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子と、芳香族環系に設けられた１−４環の異種原子を有する５−８員の芳香族環系であり、ここで各異種原子は独立して、窒素、酸素、亜リン酸、および硫黄から選択される（「５−８員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子と、芳香族環系に設けられた１−４環の異種原子を有する５−６員の芳香族環系であり、ここで各異種原子は独立して、窒素、酸素、亜リン酸、および硫黄から選択される（「５−６員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５−６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、亜リン酸、および硫黄から選択される１−３環異種原子を有する。いくつかの実施形態において、５−６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、亜リン酸、および硫黄から選択される１−２環異種原子を有する。いくつかの実施形態において、５−６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、亜リン酸、および硫黄から選択される１環の異種原子を有する。
【００６６】
ヘテロアリールの例として、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１、６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−ｌＨ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）があげられる。本明細書に別段の指示がなければ、ヘテロアリール部分は、独立して以下を含む１つ以上の置換基によって随意に置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジ化物、炭酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸、ホスホン酸塩、フォスフィン酸塩、シリル、スルフォニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（０）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｒａ、−Ｃ（０）ＯＲａ、−ＯＣ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（０）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（０）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）、−Ｐ（＝０）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−０−Ｐ（＝０）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、およびこれらの部分の各々は、随意に本明細書に規定されるように置換され得る。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本発明は、新規な、経口的に利用可能な、選択的な、かつ強力な、変異ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２タンパク質の阻害剤の予期せぬ発見に基づく。本明細書に開示される化合物は、変異ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２タンパク質と可逆的に結合し、または不可逆性の共有結合を形成し、およびそれら各々のアルファヒドロキシル新規活性を効果的に阻害する。
【００６８】
５５６（ＷＯ２０１３０４６１３６Ａ１）、ＧＳＫ３２１、およびＡＧ−２２１を含む、いくつかのＩＤＨ阻害剤が現在研究されている。伝えられるところによれば、これらの化合物は可逆的な方法でＩＤＨ１、ＩＤＨ２、またはＩＤＨ１とＩＤＨ２の両方に結合する。
【００６９】
【化１４】
2020502116.tif 000015
【００７０】
報告された可逆的な阻害剤は、最適な効能、選択性、および曝露時間に満たなかった。
【００７１】
対照的に、本発明は、おそらく共有結合と持続性の薬動力学に起因する、有意に改善された効能、選択性、および暴露時間を生み出す、可逆的性または不可逆性の阻害方略を提供する。
【００７２】
本明細書に開示される新規な化合物のうち、いくつかは、不可逆性の共有結合を形成するためにＩＤＨ１、ＩＤＨ２、またはＩＤＨ１とＩＤＨ２の両方との反応に適した求電子性の基を有する。本発明の可逆性の阻害剤に関して、化合物は非共有結合方式でＩＤＨ１、ＩＤＨ２、またはＩＤＨ１とＩＤＨ２の両方に結合する。
【００７３】
本明細書に開示されるアプローチの利点は、持続性の標的阻害を含み、これは阻害剤への標的の一時的な暴露のみで達成することができる。このアプローチは、インビボで持続する薬物レベルを可能にする薬理学的特性を達成する必要を減らす。
【００７４】
一態様では、本発明は概して、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な形態に関し、
【００７５】
【化１５】
2020502116.tif 000016
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
ＲＥは求電子性の弾頭部を含む基である。
【００７６】
特定の実施形態において、ＲＥは、以下から選択される基を含む。
【００７７】
【化１６】
2020502116.tif 000017
【００７８】
（Ｉ）の特定の実施形態において、化合物は構造式（ＩＩ）を有する：
【００７９】
【化１７】
2020502116.tif 000018
式中、
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および
Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および／または、以下から選択された求電子性の弾頭部を含む。
【００８０】
【化１８】
2020502116.tif 000019
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲン原子である。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｒ２はＱ−Ｒ６であり、ここでＱはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、Ｒ６は以下から選択された基を含む：
【００８４】
【化１９】
2020502116.tif 000020
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ２はＱ−Ｒ６であり、ＱはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、およびＲ６はピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリルまたはアゼチジニル部分、および求電子性の基を含む。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ６は以下から成る基から選択される：
【００８７】
【化２０】
2020502116.tif 000021
【００８８】
（Ｉ）の特定の実施形態では、ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＣＨであり、およびＺ２はＣＨであり、かつ化合物は構造式（ＩＩ−１）を有する：
【００８９】
【化２１】
2020502116.tif 000022
【００９０】
特定の実施形態では、化合物は以下から成る基から選択される：
【００９１】
【化２２】
2020502116.tif 000023
【００９２】
（Ｉ）の特定の実施形態では、ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＮであり、およびＺ２はＮであり、構造式（ＩＩ−２）を有する：
【００９３】
【化２３】
2020502116.tif 000024
【００９４】
特定の実施形態では、化合物は以下から成る基から選択される：
【００９５】
【化２４】
2020502116.tif 000025
【００９６】
（Ｉ）の特定の実施形態では、ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＮであり、およびＺ２はＣＨであり、かつ化合物は構造式（ＩＩ−３）を有する：
【００９７】
【化２５】
2020502116.tif 000026
【００９８】
（Ｉ）の特定の実施形態では、ＲＡとＲＢは共に−Ｙ＝ＣＨ−Ｘ−であり、ここでＸはＳ、ＯまたはＮＨであり、およびＹはＣＨまたはＮであり、構造式（ＩＩ−４）を有する：
【００９９】
【化２６】
2020502116.tif 000027
【０１００】
特定の実施形態では、ＸはＳであり、およびＹはＣＨである。
【０１０１】
特定の実施形態では、ＸはＯであり、およびＹはＣＨである。
【０１０２】
特定の実施形態では、ＸはＮＨであり、およびＹはＣＨである。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｚ１とＺ２はＣＨである。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｚ１はＮであり、およびＺ２はＣＨである。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｚ１はＮであり、およびＺ２はＮである。
【０１０６】
特定の実施形態では、化合物は以下から成る基から選択される：
【０１０７】
【化２７】
2020502116.tif 000028
式中、Ｒ３は、求電子性の基から成るピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された５〜７員の環を有する環式の飽和あるいは不飽和基を含む。
【０１０８】
特定の実施形態では、化合物は以下から成る基から選択される：
【０１０９】
【化２８】
2020502116.tif 000029
【０１１０】
（Ｉ）の特定の実施形態において、化合物は構造式（ＩＩＩ）を有する：
【０１１１】
【化２９】
2020502116.tif 000030
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および
Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および／または、以下から選択された求電子性の基を含む。
【０１１２】
【化３０】
2020502116.tif 000031
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲン原子である。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ２はＱ−Ｒ６であり、ＱはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、Ｒ６はピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリルまたはアゼチジニル部分、および以下から選択される求電子性の基を含む：
【０１１６】
【化３１】
2020502116.tif 000032
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｒ６は以下から成る基から選択される：
【０１１８】
【化３２】
2020502116.tif 000033
【０１１９】
（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨであり、構造式（ＩＩＩ−１）を有する：
【０１２０】
【化３３】
2020502116.tif 000034
【０１２１】
（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、ＲＡはＨであり、ＲＢはＨであり、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮであり、構造式（ＩＩＩ−２）を有する：
【０１２２】
【化３４】
2020502116.tif 000035
【０１２３】
特定の実施形態では、（ＩＩＩ−１）の典型的な化合物は以下を含む：
【０１２４】
【化３５】
2020502116.tif 000036
【０１２５】
特定の実施形態では、（ＩＩＩ−１）の典型的な化合物は以下を含む：
【０１２６】
【化３６】
2020502116.tif 000037
【０１２７】
他の態様では、本発明は概して医薬組成物に関する。医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む。
【０１２８】
さらに他の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、（Ｉ）の構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【０１２９】
【化３７】
2020502116.tif 000038
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
ＲＥは求電子性の弾頭部を含む基である。
【０１３０】
医薬組成物の特定の実施形態では、化合物のＲＥは、以下から選択された基を含む。
【０１３１】
【化３８】
2020502116.tif 000039
【０１３２】
医薬組成物の特定の実施形態において、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含み、化合物は構造式（ＩＩ）を有し：
【０１３３】
【化３９】
2020502116.tif 000040
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である。
【０１３４】
医薬組成物の特定の実施形態において、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含み、化合物は構造式（ＩＩＩ）を有し：
【０１３５】
【化４０】
2020502116.tif 000041
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である。
【０１３６】
さらに他の態様では、本発明は概して、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
【０１３７】
さらに他の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法に関する。該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み：
【０１３８】
【化４１】
2020502116.tif 000042
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
ＲＥは求電子性の弾頭部を含む基である。
【０１３９】
他の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法に関する。該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（ＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み：
【０１４０】
【化４２】
2020502116.tif 000043
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である。
【０１４１】
他の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法に関する。該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み：
【０１４２】
【化４３】
2020502116.tif 000044
式中、
ＲＡとＲＢの各々は独立してＨまたはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはＲＡとＲＢは共に結合して、ＲＡとＲＢがそれぞれ接合されるピリミジン環の２つの炭素（−Ｃ＝Ｃ−）と共に５員の芳香環を形成し；
Ｚ１とＺ２は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨまたはハロゲン原子であり；および
Ｒ２は求電子性の基を含む官能基である。
【０１４３】
該方法の特定の実施形態では、１つ以上の癌は血液癌または血液悪性腫瘍を含む。
【０１４４】
該方法の特定の実施形態では、１つ以上の癌は、Ｂ急性リンパ性白血病、Ｂ急性リンパ性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、脊髄増殖性腫瘍、および脊髄増殖性腫瘍から選択される。
【０１４５】
適切な投与経路は、例えば、非経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、脳室内投与、体内投与、腹腔内投与、直腸投与、または経口投与を利用し得る。特定の患者に最も適した投与手段は、処置されている疾患または疾病の性質と重症度、または使用されている治療の性質、ならびに活性化合物の性質に依存する。
【０１４６】
経口投与用の固形剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および果粒剤があげられる。そのような固形剤形では、本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性な通常の賦形剤（または担体）、または以下と混合される：（ｉ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填材または増量剤、（ｉｉ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（ａｌｉｇｎａｔｅｓ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、（ｉｉｉ）例えばグリセロール等の湿潤剤、（ｉｖ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合体ケイ酸、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（ｖ）例えばパラフィン等の溶液凝固遅延剤、（ｖｉ）例えば第四級アンモニウム化合物等の吸収促進物質、（ｖｉｉ）例えばセチルアルコールとグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（ｖｉｉｉ）例えばカオリンとベントナイト等の吸着剤、および（ｉｘ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物等の滑沢剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤を使用する軟充填ゼラチンカプセル剤および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤、および高分子量ポリエチレングリコール等を使用してもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および果粒剤等の固形剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野で既知の他のもの等のコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。
【０１４７】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒などの、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含んでもよい。そのような不活性な賦形剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味料または芳香剤等の追加の薬剤を含むことができる。
【０１４８】
本明細書に開示される物質、組成物、および構成分子は、本開示の方法と組成物のために使用することができ、本開示の方法と組成物と併用して使用可能であり、本開示の方法と組成物の調製に使用可能であり、または本開示の方法と組成物の生成物である。これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループ等が開示され、他方でこれらの化合物の様々な個別および集合的な組み合わせと交換に関して具体的な言及は明確に開示されない場合もあるが、各々が具体的に熟考され、本明細書に記載されていることが理解される。例えば、方法が開示され論じられ、および方法に含まれる分子数に対して可能な多くの修正が論じられる場合、方法の組み合わせと交換の各々およびすべて、かつ可能な修正は、具体的に否定されない限り具体的に熟考される。同様に、これらのサブセットまたは組み合わせもまた、具体的に熟考され、開示される。この概念は、限定されないが、開示された組成物を使用する方法の工程を含む本開示のすべての態様に適用される。したがって、実行可能な様々な追加の工程がある場合、これらの追加の工程の各々は、任意の特定の方法の工程または開示された方法の工程の組み合わせを用いて実行可能であり、およびそのような組み合わせまたは組み合わせのサブセットの各々が、具体的に熟考され、かつ開示されたと見なされるべきであることが理解される。
【０１４９】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性の形態で存在する場合もある。本発明は、本発明の範囲内にあるような、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含む、そのような全ての化合物を企図する。追加の不斉炭素原子はアルキル基などの置換基に存在し得る。そのような全ての異性体と共にそれらの混合物が本発明に含まれるように意図される。
【０１５０】
様々な異性体比率のいずれかを含有する異性体混合物は、本発明に従って利用されてもよい。例えば、２つの異性体のみが組み合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比率を含む混合物が、本発明によって企図される。当業者は、同様の比率がより複雑な異性体混合物に対して企図されることを容易に認識する。
【０１５１】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、これは、不斉合成、またはキラル補助基による派生によって調製されてもよく、結果として生じるジアステレオ異性混合物は分離され、望ましい純粋なエナンチオマーを得るために補助基は切断される。代替的に、分子が、アミノ等の塩基性官能基、またはカルボキシル等の酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸または塩基で形成され、その後、従って当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法によって形成されたジアステレオマーの分解が行われ、続いて純粋なエナンチオマーの回収が行われる。
【実施例】
【０１５２】
ＩＳＯ１の合成
【０１５３】
【化４４】
2020502116.tif 000045
【０１５４】
＜メチル（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンゾアート（２）＞
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸塩（１）（４．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（５．９５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６．９７ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で７時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてメチル（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸塩（２）を提供した（６．２ｇ、９７．６％）。
【０１５５】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（３）＞
ＴＨＦ（１４２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸塩（２）（７．８９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）溶液に、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．３ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、結果として生じた混合物を室温で３０分間、撹拌した。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を付加することでクエンチした。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）カルバマート（３）を提供した（５．６ｇ、７９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ１７８．０８［Ｍ−７４＋Ｈ］＋。
【０１５６】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（クロロメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）＞
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）カルバマート（３）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニル塩化物（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１２時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（クロロメチル基）フェニル）エチル）カルバマート（４）を提供した（１．２８ｇ、４７．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ１９６．１［Ｍ−７４＋Ｈ］＋。
【０１５７】
＜ベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）＞
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（クロロメチル）フェニル）エチル）カルバマート（４）（１．２８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（１．１５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、それを室温でＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）を提供した（０．９２ｇ、４２．８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４５４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
＜ベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）＞
ＥｔＯＡｃ中のベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）（０．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を溶液に加え、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）を提供した（０．３４ｇ、９７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ３５４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
＜（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）＞
３０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ａ）（５．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリミジン（ｂ）（６．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の大気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（２．１ｇの６０％懸濁液、５３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。５分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）を提供した（４ｇ、４０．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２４２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
＜ベンジル４−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）＞
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、ベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（０．８３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、それを水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル４−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）を提供した（０．６７ｇ、３８．５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ５５９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）＞
エタノール（５ｍＬ）中のベンジル４−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）（０．６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、水素下で一晩撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）を提供した（０．４２ｇ、８２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２１３．１３／４２５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ１）＞
乾燥したアセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）（０．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（２１．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ１）を提供した（４６ｍｇ、４０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２４０．１４／４７９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄｄ，Ｊ＝９７．７，４４．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６３】
ＩＳＯ２の合成
【０１６４】
【化４５】
2020502116.tif 000046
【０１６５】
＜メチル（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンゾアート（２）＞
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸塩（１）（４．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（５．９５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６．９７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で７時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてメチル（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸塩（２）を提供した（６．２ｇ、９７．６％）。
【０１６６】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（３）＞
ＴＨＦ（１４２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸塩（２）（７．８９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）溶液に、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．３ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、結果として生じた混合物を室温で３０分間、撹拌した。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を付加することでクエンチした。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）カルバマート（３）を提供した（５．６ｇ、７９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ１７８［Ｍ−７４＋Ｈ］＋。
【０１６７】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（クロロメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）＞
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）カルバマート（３）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニル塩化物（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１２時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（クロロメチル基）フェニル）エチル）カルバマート（４）を提供した（１．２８ｇ、４７．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ１９６［Ｍ−７４＋Ｈ］＋。
【０１６８】
＜ベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）＞
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（クロロメチル）フェニル）エチル）カルバマート（４）（１．２８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（１．１５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）を提供した（０．９２ｇ、４２．８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
＜ベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）＞
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）（０．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）を提供した（０．３４ｇ、９７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
＜（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）＞
３０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ａ）（５．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリミジン（ｂ）（６．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の大気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（２．１ｇの６０％懸濁液、５３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。５分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）を提供した（４ｇ、４０．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
＜ベンジル４−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）＞
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、ベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（０．８３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル４−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）を提供した（０．６７ｇ、３８．５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）＞
エタノール（５ｍＬ）中のベンジル４−（４−（（Ｓ）−１−（（４―（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）（０．６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、水素下で一晩撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）を提供した（０．４２ｇ、８２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２１３／４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ２）＞
乾燥したアセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次に（Ｅ）−４−ブロモブット（ｂｒｏｍｏｂｕｔ）−２−エノイル塩化物（０．１３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌した。そして次に、ＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミン溶液を加え、結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ２）を提供した（５０ｍｇ、１５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４３（ｍ，８Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０１７４】
ＩＳＯ３の合成
【０１７５】
【化４６】
2020502116.tif 000047
【０１７６】
＜（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）＞
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノ−１−アミン（１）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）を提供した（２．９ｇ、９６．７％）。
【０１７７】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）＞
５−ニトロピリジン−２−アミン（３）（１．３８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（２．４９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで三回満たした。（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）（２．６９ｇ、９ｍｍｏｌ）とＤＭＥＤＡ（０．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）の溶液を、室温で、シリンジで加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてＮａＣｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバマート（４）を提供した（１．４８ｇ、４６％）。
【０１７８】
＜（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）フェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（５）＞
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４―（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）（２．５２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）ぺニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（５）を提供した（１．６７ｇ、９２％）。
【０１７９】
＜（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）＞
３０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ａ）（５．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリミジン（ｂ）（６．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＮａＨ（２．１ｇの６０％懸濁液、５３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。５分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）を提供した（４ｇ、４０．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２４２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）＞
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）フェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（５）（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）（０．４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）を提供した（０．２５ｇ、３６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２１７．６１／４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）＞
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を２時間、水素下で撹拌した。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（０．１７５ｇ、７５％）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２１７．６１／４３４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
＜Ｎ−（６−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（ＩＳＯ３）＞
乾燥したアセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（１２．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ３）を提供した（２８ｍｇ、４１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２４４．６２／４８８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝９１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８３】
ＩＳＯ４の合成
【０１８４】
【化４７】
2020502116.tif 000048
【０１８５】
＜（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）＞
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノ−１−アミン（１）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）を提供した（２．９ｇ、９６．７％）。
【０１８６】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）＞
４−ニトロアニリン（３）（１．０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、再び窒素ガスで三回満たした。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）（２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）とＤＭＥＤＡ（０．５９ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてＮａＣｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）カルバマート（４）を提供した（１．２ｇ、５０．４％）。
【０１８７】
＜（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリン（５）＞
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）（１．２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴内で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌し、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出して、有機質層を乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリン（５）を提供した（０．８ｇ、９３％）。
【０１８８】
＜（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）＞
３０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ａ）（５．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリミジン（ｂ）（６．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の大気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（２．１ｇの６０％懸濁液、５３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。５分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）を提供した（４ｇ、４０．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２４２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）＞
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の、（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリン（５）（０．２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）（０．２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）を提供した（０．２６ｇ、６０．５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４６３．２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）＞
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）（０．１６ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を２時間、水素下で撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）を提供した（０．１３ｇ、８６．７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４３３．２３／２１７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
＜Ｎ−（４−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ４）＞
乾燥したアセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（１６．７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてＮ−（４−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ４）を提供した（３０ｍｇ、３３．３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４８７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１８（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｓ，６Ｈ）。
【０１９２】
ＩＳＯ５の合成
【０１９３】
【化４８】
2020502116.tif 000049
【０１９４】
＜（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２）＞
３０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ａ）（５．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリミジン（ｂ）（６．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の大気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（２．１ｇの６０％懸濁液、５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２）を提供した（４ｇ、４０．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３）＞
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノ−１−アミン（１）（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２）（５．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３）を提供した（４．２ｇ、５２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）フェニル）カルバミン酸塩（５）＞
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３）（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、２ｍｍｏｌ）を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、再び窒素ガスで三回満たした。１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバミン酸塩（４）（１．０４ｇ、５ｍｍｏｌ）とＤＭＥＤＡ（０．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、シリンジで加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。ＮａＣｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）フェニル）カルバミン酸塩（５）を提供した（０．３ｇ、２３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）＞
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）フェニル）カルバミン酸塩（５）（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、ｐＨを８〜９に調節し、次にその溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）を提供した（０．２ｇ、８３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
＜Ｎ−（３−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ５）＞
乾燥したアセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８．１４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（１９．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてＮ−（３−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ５）を提供した（３５ｍｇ、３４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．６９（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．４２（ｍ，３Ｈ）。
【０１９９】
ＩＳＯ２の合成
【０２００】
【化４９】
2020502116.tif 000050
【０２０１】
＜５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリミジン（２）＞
５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１）（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（１７ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．９６ｇ、１１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリミジン（２）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
＜ベンジル４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４）＞
乾燥したＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（３）（０．８５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．６５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じて混合物を０℃に冷却し、次に５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリミジン（２）（０．８１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を３０分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはベンジル４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
＜ベンジル４−（（５−アセチルピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）＞
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のベンジル４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４）（０．８６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（５）（０．８７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を脱気し、窒素で満たし、次に７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を２ＭのＫＦ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を２ＭのＫＦ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の残留物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０２０４】
上記の粗製物（２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。結果として生じた黄色の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ベンジル４−（（５−アセチルピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
＜ベンジル４−（（５−（１−アミノエチル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）＞
１００ｍＬの丸底フラスコを、ＮＨ３／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のベンジル４−（（５−アセチルピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）（０．６５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸（１．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．２３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液で満たした。結果として生じた溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。ｐＨをＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍｏｌ／Ｌ）で８に調節した。結果として生じた溶液をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ベンジル４−（（５−（１−アミノエチル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
＜ベンジル４−（（５−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）＞
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の、ベンジル４−（（５−（１−アミノエチル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）（０．６５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（０．５３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてベンジル４−（（５−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
＜（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）＞
エタノール（５ｍＬ）中のベンジル４−（（５−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンジル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）（０．３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素下で一晩撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）を提供した（０．４２ｇ、８２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
＜（４Ｓ）−３−（２−（（１−（２−（（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ６）＞
乾燥したアセトニトリル（３ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に下げ、アクリロイルクロライド（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、（４Ｓ）−３−（２−（（１−（２−（（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを提供し、これをさらに分取ＴＬＣにより精製して白色固形物として純粋な異性体を得た（５２ｍｇ、３６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４２（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０９】
ＩＳＯ７の合成
【０２１０】
【化５０】
2020502116.tif 000051
【０２１１】
＜６−クロロニコチノイル塩化物（２）＞
６−クロロニコチン酸（１）（１０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を３時間、窒素下で塩化チオニル（１００ｍＬ）に還流し、揮発物を減圧下で除去した。
【０２１２】
＜１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノ−１−オン（４）＞
乾燥したトルエン２５ｍＬ中の塩化マグネシウム（１．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を含む、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコの溶液に、トリエチルアミン（６．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（３）（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、機械的に撹拌しながら加えた。結果として生じた混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、次に６−クロロニコチン（ｃｈｉｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ）酸塩化物（２）（４．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を４５分にわたってゆっくりと小分けにして固形形態で加えた。撹拌を４０分間続け、その後、濃縮ＨＣｌ（７．６ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を注意深く加えて、反応物をクエンチした。トルエン層を分離し、および溶媒を真空内で除去して、白色の針状固形物を得た。固形物をＤＭＳＯ（２２ｍＬ）と水（１ｍＬ）で直接処理した。混合物を１５５℃で３時間加熱し、その後に室温まで冷ました。次にそれを水でクエンチし、そして固形物をろ過によって回収した。固形物をＤＣＭに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して、白色固形物として生成物を得た。
【０２１３】
＜ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アセチルピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６）＞
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５）（１．４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を、０℃で６０％の水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１０ｍＬ）に加えた。溶液を０．５時間、室温で撹拌した。０℃で、１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノ−１−オン（４）（０．９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。水を反応溶液に加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出し、その後に水と食塩水で連続洗浄し、次に結果として生じた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アセチルピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−（１−アミノエチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７）＞
１００ｍＬの丸底フラスコを、ＮＨ３／ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アセチルピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６）（０．２６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液で満たした。結果として生じた溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。ｐＨをＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍｏｌ／Ｌ）で８に調節した。結果として生じた溶液をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、油としてｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−４−（（５−（１−アミノエチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
＜ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（９）＞
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−アミノエチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７）（０．２６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（９）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（６−（ピペラジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）＞
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（９）（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を滴下した。そして結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）を提供する。ＭＳ  ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
＜（４Ｓ）−３−（２−（（１−（６−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ７）＞
乾燥したアセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、（Ｓ）−３−（２−（（１−（６−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを提供した。純粋なジアステレオマーを分取ＴＬＣにより得た（５２ｍｇ、３６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．１８−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６８．４，６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３−０．４４（ｍ，３Ｈ）。
【０２１８】
ＩＳＯ８の合成
【０２１９】
【化５１】
2020502116.tif 000052
【０２２０】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩（３）＞
乾燥したジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た（０．４ｇ、４０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
＜１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−４−アミン（４）＞
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸塩（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、塩酸（酢酸エチル中の４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た（０．２ｇ、９５％）。
【０２２２】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（６）＞
乾燥したジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−４−アミン（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として化合物を得た（０．１６ｇ、５０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
＜（Ｓ）−３−（２−（（１−（４−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（７）＞
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で、Ｈ２下で撹拌した。有機質層を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た（０．１２ｇ、９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
＜（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（（４−（４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ８）＞
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−（２−（（１−（４−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（７）（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃でトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水と飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。ジクロロメタンを加えて、有機質層を乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た（２５ｍｇ、２０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．７４（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２５】
ＩＳＯ９の合成
【０２２６】
【化５２】
2020502116.tif 000053
【０２２７】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸塩（３）＞
乾燥したジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバマート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、減圧下でろ過して濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として化合物を得た（０．４ｇ、４０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
＜（Ｓ）−１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−３−アミン（４）＞
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸塩（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、塩酸（酢酸エチル中の４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た（０．２ｇ、９５％）。
【０２２９】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（６）＞
乾燥したジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−３−アミン（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として化合物を得た（０．１６ｇ、５０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（７）＞
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で、Ｈ２下で撹拌した。有機質層を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た（０．１２ｇ、９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
＜Ｎ−（４−（（（Ｓ）−３−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ９）＞
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（７）（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃でトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水と飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。ジクロロメタンを加えて、有機質層を乾燥させた。減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た（２５ｍｇ、２０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１０−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８０（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３２】
ＩＳＯ１０の合成
【０２３３】
【化５３】
2020502116.tif 000054
【０２３４】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩（３）＞
乾燥したジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−ニトロベンゼン（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た（０．３ｇ、３５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
＜１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−アミン（４）＞
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、塩酸（酢酸エチル中の４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た（０．２ｇ、９５％）。
【０２３６】
＜（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（６）＞
乾燥したジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−アミン（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で撹拌した。反応混合物を次に水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た（０．１２ｇ、４０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
＜（４Ｓ）−３−（２−（（１−（４−アミノベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（７）＞
メタノール（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で、Ｈ２下で撹拌した。有機質層を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た（０．０９ｇ、９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
＜Ｎ−（４−（（３−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ１０）＞
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（４Ｓ）−３−（２−（（１−（４−アミノベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（７）（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃でトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロライド（２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水と飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。ジクロロメタンを加えて、有機質層を乾燥させた。減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た（２２ｍｇ、３１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．６０−１１．２２（ｍ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．７５（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
ＩＳＯ１１の合成
【０２４０】
【化５４】
2020502116.tif 000055
【０２４１】
＜ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３）＞
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２）（２．４２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、０℃で６０％の水素化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１０ｍＬ）に加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。次に、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１）（１．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を１時間撹拌した。水を反応溶液に加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出し、その後に水と食塩水で連続洗浄し、次に結果として生じた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
＜１−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）エタノ−１−オン（５）＞
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３）（２．１１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（４）（２．３４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を脱気し、窒素で２回満たし、次に７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を２ＭのＫＦ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を２ＭのＫＦ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の残留物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０２４３】
上記の粗製物（５．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。結果として生じた黄色の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、そして溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、１−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）エタノ−１−オン（５）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
＜ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アセチルピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６）＞
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（２（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）エタノ−１−オン（５）（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アセチルピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
＜ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−アミノエチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７）＞
１００ｍＬの丸底フラスコを、ＮＨ３／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アセチルピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６）（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．３９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液で満たした。結果として生じた溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを８に調節した。結果として生じた溶液をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−アミノエチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
＜ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（９）＞
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−アミノエチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７）（０．９５ｇ、３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（９）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
＜（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）＞
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（９）（０．４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
＜（４Ｓ）−３−（２−（（１−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ１１）＞
乾燥したアセトニトリル（２ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（２−（ピペリジン−５−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（４Ｓ）−３−（２−（（１−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを提供した（５２ｍｇ、３６％）。純粋なジアステレオマーを分取ＴＬＣによって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．７２（ｍ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
ＩＳＯ１２の合成
【０２５０】
【化５５】
2020502116.tif 000056
【０２５１】
＜１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−ｏｌ（２）＞
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１）（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、メチル塩化マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中に３Ｍ、２４ｍＬ）を−７８℃で加え、次に混合物を−７８℃で１時間撹拌した。アセトアルデヒド（４．６４ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、そして反応物を１時間にわたって、０℃に温めながら撹拌した。次にＭｅＯＨを加えて、混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた固形物をＤＣＭに溶解し、そしてブラインで洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−オル（２）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
＜２−（１−アジドエチル）−５−ブロモピリミジン（３）＞
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−ｏｌ（２）（２．９２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを外界温度で、ＴＥＡ（１．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）で満たした。結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌し、そして揮発性成分を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（１．８７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとブラインに分割した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、２−（１−アジドエチル）−５−ブロモピリミジン（３）を提供した。
【０２５３】
＜１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−アミン（４）＞
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（１−アジドエチル）−５−ブロモピリミジン（３）（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（２．０４ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。次に、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−アミン（４）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エチル）カルバマート（５）＞
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−アミン（４）（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エチル）カルバマート（５）を提供した。
【０２５５】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エチル）カルバマート（７）＞
Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（６）（０．８５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１４ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（０．７７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで満たした。トルエン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エチル）カルバミン酸塩（５）（０．８５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてＮａＣｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エチル）カルバマート（７）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
＜２−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−アミン（８）＞
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エチル）カルバミン酸塩（７）（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴内で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で１．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出して、有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、２−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−アミン（８）を提供した。
【０２５７】
＜（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（５−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）＞
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、２−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−アミン（８）（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（９）（０．２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（５−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
＜（４Ｓ）−３−（２−（（１−（５−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１１）＞
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（５−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を２時間、水素下で撹拌した。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、（４Ｓ）−３−（２−（（１−（５−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１１）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
＜Ｎ−（４−（（２−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ１２）＞
乾燥したアセトニトリル（２ｍＬ）中の（４Ｓ）−３−（２−（（１−（５−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１１）（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてＮ−（４−（（２−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミドを提供した（３０ｍｇ、２２％）。純粋なジアステレオマーを分取ＴＬＣによって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．７２（ｍ，３Ｈ），０．７１−０．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０２６０】
ＩＳＯ１３の合成
【０２６１】
【化５６】
2020502116.tif 000057
【０２６２】
＜１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−ｏｌ（２）＞
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１）（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、メチル塩化マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中に３Ｍ、２４ｍＬ）を−７８℃で加え、次に混合物を−７８℃で１時間撹拌した。アセトアルデヒド（４．６４ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）を、結果として生じた溶液に滴加し、そして反応物を１時間にわたって、０℃に温めながら撹拌した。ＭｅＯＨを加えて、混合物を真空内で濃縮した。結果として生じた固形物をＤＣＭに溶解し、そしてブラインで洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−オル（２）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
＜２−（１−アジドエチル）−５−ブロモピリミジン（３）＞
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−ｏｌ（２）（２．９２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを室温で、ＴＥＡ（１．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）で満たした。結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌し、そして揮発性成分を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（１．８７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとブラインに分割した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、２−（１−アジドエチル）−５−ブロモピリミジン（３）を提供した。
【０２６４】
＜１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−アミン（４）＞
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（１−アジドエチル）−５−ブロモピリミジン（３）（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（２．０４ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物。結果として生じた混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−アミン（４）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エチル）カルバマート（５）＞
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノ−１−アミン（４）（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エチル）カルバマート（５）を提供した。
【０２６６】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）カルバマート（７）＞
（３−ニトロフェニル）ボロン酸（６）（０．６２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、温度計と磁気撹拌機バーと隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで満たした。ＴＨＦ（１２ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エチル）カルバミン酸塩（５）（０．７５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷ました。次にＮａＣｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）カルバマート（７）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
＜１−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）エタノ−１−アミン（８）＞
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）カルバミン酸塩（７）（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴内で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、１−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）エタノ−１−アミン（８）を提供した。
【０２６８】
＜（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）＞
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、１−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）エタノ−１−アミン（８）（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（９）（０．４６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
＜（４Ｓ）−３−（２−（（１−（５−（（３−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１１）＞
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（１−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を２時間、水素下で撹拌した。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、（４Ｓ）−３−（２−（（１−（５−（（３−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１１）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
＜Ｎ−（３−（２−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ１３）＞
乾燥したアセトニトリル（２ｍＬ）中の、（４Ｓ）−３−（２−（（１−（５−（３−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１１）（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてＮ−（３−（２−（１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ１３）を提供した（３０ｍｇ、２２％）。純粋なジアステレオマーを分取ＴＬＣによって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．１１（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．７２（ｍ，３Ｈ），０．６１−０．３１（ｍ，３Ｈ）。
【０２７１】
ＩＳＯ１４の合成のための反応スキーム
【０２７２】
【化５７】
2020502116.tif 000058
【０２７３】
＜メチル（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンゾアート（２）＞
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸塩（１）（４．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（５．９５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６．９７ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で７時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ０〜３０％）は、白色固形物としてメチル（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸塩（２）を提供した（６．２ｇ、９７．６％）。
【０２７４】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（３）＞
ＴＨＦ（１４２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸塩（２）（７．８９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）溶液に、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．３ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、結果として生じた混合物を室温で３０分間、撹拌した。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を付加することでクエンチした。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ０〜３０％）は、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）カルバマート（３）を提供した（５．６ｇ、７９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ１７８．０８［Ｍ−７４＋Ｈ］＋。
【０２７５】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（クロロメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）＞
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）カルバマート（３）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニル塩化物（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１２時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ０〜２０％）は、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（クロロメチル）フェニル）エチル）カルバマート（４）を提供した（１．２８ｇ、４７．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ１９６．１［Ｍ−７４＋Ｈ］＋。
【０２７６】
＜ベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）＞
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（クロロメチル）フェニル）エチル）カルバマート（４）（１．２８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（１．１５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）を提供した（０．９２ｇ、４２．８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４５４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
＜ベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）＞
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６）（０．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、ｐＨを８〜９に調節し、次に溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ０〜５０％）は、白色固形物としてベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）を提供した（０．３４ｇ、９７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ３５４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
＜（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）＞
１０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（Ａ）（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｂ）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＮａＨ（０．５２ｇの６０％懸濁液、１３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加え、および温度を５℃より低く保った。５分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
＜ベンジル４−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）＞
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、ベンジル（Ｓ）−４−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７）（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル４−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ６１５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）＞
エタノール（５ｍＬ）中のベンジル４−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９）（０．６１ｇ、１ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（０．６１ｇ）の混合物を、水素下で一晩撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４８１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ１４）＞
乾燥したアセトニトリル（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０）（３９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（１５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アクリロイルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ１４）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ５３５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１０．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｍ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４８（ｍ，６Ｈ）。
【０２８２】
ＩＳＯ１７の合成のための反応スキーム
【０２８３】
【化５８】
2020502116.tif 000059
【０２８４】
＜（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）＞
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノ−１−アミン（１）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）を提供した（２．９ｇ、９６．７％）。
【０２８５】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）＞
５−ニトロピリジン−２−アミン（３）（１．３８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．４９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで三回満たした。ジオキサン（４５ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）（２．６９ｇ、９ｍｍｏｌ）とＤＭＥＤＡ（０．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてＮａＣｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバマート（４）を提供した。
【０２８６】
＜（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）フェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（５）＞
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）（１．２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴内で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）ぺニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（５）を提供した。
【０２８７】
＜（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）＞
３０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ａ）（５．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ｂ）（８．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＮａＨ（２．１ｇの６０％懸濁液、５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）＞
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）フェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（５）（０．４６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）（０．４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）＞
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）（０．２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を２時間、水素下で撹拌した。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーは、（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
＜Ｎ−（６−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（ＩＳＯ１７）＞
乾燥したアセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（０．１４ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（２６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えて、５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてＮ−（６−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（ＩＳＯ１７）を提供した（５４ｍｇ、３５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１５−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０２９１】
ＩＳＯ１８の合成のための反応スキーム
【０２９２】
【化５９】
2020502116.tif 000060
【０２９３】
＜（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）＞
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノ−１−アミン（１）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）を提供した（２．９ｇ、９６．７％）。
【０２９４】
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）＞
４−ニトロアニリン（３）（１．０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで満たした。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノ−１−イリウム（２）（２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）とＤＭＥＤＡ（０．５９ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてＮａＣｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）カルバマート（４）を提供した。
【０２９５】
＜（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリン（５）＞
ＥｔＯＡｃ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）カルバミン酸塩（４）（１．２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴内で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリン（５）を提供した。
【０２９６】
＜（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）＞
３０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ａ）（５．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ｂ）（８．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の大気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（２．１ｇの６０％懸濁液、５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）＞
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリン（５）（０．４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６）（０．４６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）＞
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７）（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を２時間、水素下で撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
＜Ｎ−（４−（（４−（（Ｓ）−１−（（４―（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ１８）＞
乾燥したアセトニトリル（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノフェニル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてＮ−（４−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＩＳＯ１８）を提供した（３０ｍｇ、３９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ＩＳＯ１９の合成のための反応スキーム
【０３０１】
【化６０】
2020502116.tif 000061
【０３０２】
＜（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２）＞
３０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ａ）（５．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ｂ）（８．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＮａＨ（２．１ｇの６０％懸濁液、５３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。５分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を水およびブラインで洗浄した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３）＞
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノ−１−アミン（１）（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２）（６．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
＜ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５）＞
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（４）（０．２３ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで満たした。１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３）（０．４４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてＮａＣｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
＜（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（６）＞
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５）（０．２９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、ｐＨを８〜９に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−いるアミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（６）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
＜（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ１９）＞
乾燥したアセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（６）（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８１．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を−２０℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド（１９．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５分間撹拌した。次に、それをＤＣＭで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ＩＳＯ１９）を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
【表１】
2020502116.tif 000062
【０３０８】
実験
生物学的活性に関する試験
【０３０９】
化合物を、３つの酵素ＷＴ  ＩＤＨ１、ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに関して試験した。
【０３１０】
アッセイフォーマット：ＩＤＨ酵素によるＮＡＤＰＨの産出または欠乏を、ジアホラーゼ／リザズリン結合検出によって測定した。
【０３１１】
ＩＤＨ１に関するアッセイプロトコル
【０３１２】
野生型の反応手順：
１．酵素のない対照ウェル以外の、反応プレートのウェルに、反応緩衝液中の酵素／ＮＡＤＰを送達する。酵素のないウェルに緩衝液＋ＮＡＤＰを加える。
２．酵素混合物に、１００％のＤＭＳＯ中の化合物を送達する。遠心沈殿し、室温で６０分間、プレインキュベートする。
３．反応を開始するために基質混合物を送達する。プレートを遠心沈殿し、室温で４５分間、優しく震動させる。
【０３１３】
Ｗｔの検出工程：
４．反応緩衝液中で検出混合物の３Ｘ混合物を作り、反応物に検出混合物を加える。遠心沈殿する。
５．１０分間、室温でインキュベートする。
６．予測測定を行う（Ｍｅａｓｕｒｅ  ｉｎ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）（Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍ）
７．生データからバックグラウンド（酵素のない対照ウェルの平均値）を引く。ＤＭＳＯ対照ウェルを平均し、１００％として値を設定する。測定データ／平均ＤＭＳＯ対照値時間１００％ 対 ％活性到達の比率を得る。
【０３１４】
反応手順の変形：
８．酵素のない対照ウェル以外の、反応プレートのウェルに、反応緩衝液中の酵素／ＮＡＤＰＨを送達する。酵素のないウェルに緩衝液＋ＮＡＤＰＨを加える。
９．酵素混合物に、１００％のＤＭＳＯ中の化合物を送達する。遠心沈殿し、室温で６０分間、プレインキュベートする。
１０．反応を開始するために基質混合物を送達する。プレートを遠心沈殿し、室温で４５分間、優しく震動させる。
【０３１５】
検出工程（ｗｔと同じ）：
１１．反応緩衝液中で検出混合物の３Ｘ混合物を作り、反応物に検出混合物を加える。遠心沈殿する。
１２．１０分間、室温でインキュベートする。
１３．予測測定（Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍ）
１４．素因（酵素のないウェルの平均値）から生データを引く。ＤＭＳＯ対照ウェルを平均し、１００％として値を設定する。測定データ／平均ＤＭＳＯ対照値時間１００％ 対 ％活性到達の比率をとる。
【０３１６】
ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ法インタクトＭｗ分析
【０３１７】
分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ａｘｉｍａ  ＴＯＦ２（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析計で行われた。タンパク質を陽イオンリニアモードで分析した。タンパク質インタクト質量測定のために、４７０００のパルス抽出設定と、機器を較正するための基準としてアポミオグロビンを使用して、最大７５０００ｍ／ｚまで質量範囲を拡張するように、機器を設定した。脱着マトリクス（０．１％のＴＦＡ中の１０ｍｇ／ｍＬ：アセトニトリル５０：５０）としてシナピン酸を使用したマイクロＣ４  Ｚｉｐ  Ｔｉｐ脱塩とＭＡＬＤＩ標的上への直接沈着に先立って、各サンプルの３ｕｌアリコートを７ｕｌの０．１％のＴＦＡで希釈した。
【０３１８】
出願人の開示は、図面を参照して好ましい実施形態を用いて本明細書に記載され、図面における類似の数字は、同じまたは類似の要素を表す。本明細書を通じて「１つの実施形態」「一実施形態」、または同様の言葉への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて「１つの実施形態において」、「一実施形態では」、および同様の言葉の見かけは、必須というわけではないが、すべて同じ実施形態を指す。
【０３１９】
出願人の開示の記載された特徴、構造または特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方式で組み合わされてもよい。本明細書の記載において、多数の具体的詳細は、本発明の実施形態の完全な理解を提供するために詳述される。関連する技術分野の当業者は、しかしながら、出願人の組成物および／または方法が、１つ以上の具体的詳細なしに、または他の方法、構成要素、材料等を用いずに実施されてもよいことを認識するだろう。他の例では、本開示の態様を不明瞭にしないように、周知の構造、材料、または操作は示されず、または詳細には記述されない。
【０３２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に規定しない限り複数の指示物を含む。
【０３２１】
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または同等の方法と材料もまた、本開示の実施または試験に使用可能であるが、好ましい方法と材料がここで記載される。本明細書に詳述された方法は、開示された特定の順序に加えて、論理上可能な任意の順序で実行されてもよい。
【０３２２】
＜引用による組み込み＞
特許、特許出願、特許公報、雑誌、本、新聞、ウェブコンテンツ等の他の文書への言及と引用が、本開示において行われる。そのような文書はすべて、あらゆる目的でそれらの全体が引用によって本明細書に組み込まれる。引用によって本明細書に組み込まれるとされるが、既存の定義、記述、又は本明細書に明確に記載される他の開示材料と矛盾する材料またはその一部は、その組み込まれた材料と本開示の材料とが矛盾しない程度に組み込まれるのみである。矛盾がある場合、矛盾は、本開示の利益となるように好ましい開示として解決されることになる。
【０３２３】
＜同等物＞
代表的な実施例は、本発明の例示を助けることを意図しており、本発明の範囲を制限するようには意図されておらず、かつそのように理解されるべきではない。実際に、本発明の様々な修正、およびそれらのさらに多くの実施形態は、本明細書に示され記述されたものに加えて、本明細書に含まれる実施例および科学文献と特許文献への参照を含む本明細書の全内容から当業者に明らかになるだろう。実施例は、様々な実施形態とその同等物における本発明の実施に適合可能な追加の情報、実例、および指針を含む。
【図１】
2020502116.tif 000091
【図２】
2020502116.tif 000092
【図３】
2020502116.tif 000093
【国際調査報告】
2020502116.tif 000094
2020502116.tif 000095