(57)【要約】本発明は、ベドリズマブを用いた小児炎症性腸疾患患者を処置するための方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法。
【請求項２】
前記第１用量から１４週間後の第４用量の２００ｍｇをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与後の８週間ごとの後続用量の２００ｍｇをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体の前記重鎖が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み、前記抗体の前記軽鎖が、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
各用量が、約１２０分にわたる点滴として静脈内に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ未満である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記小児患者の体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性のクローン病である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記小児患者が、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記小児患者が、コルチコステロイドに対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記小児患者が、免疫調節剤に対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
１４週目の測定で臨床的応答が達成されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記小児患者が、前記炎症性腸疾患の寛解を達成する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記用量が、前記抗体２００ｍｇを送達するように製造された容器から得られる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法。
【請求項１７】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の２００ｍｇをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の２００ｍｇをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体の前記重鎖が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み、前記抗体の前記軽鎖が、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
各用量が、約１２０分にわたる点滴として静脈内に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ未満である、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記小児患者の体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性のクローン病である、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎である、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記小児患者が、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記小児患者が、コルチコステロイドに対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記小児患者が、免疫調節剤に対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
１４週目の測定で臨床的応答が達成されている、請求項１６〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記小児患者が、前記炎症性腸疾患の寛解を達成する、請求項１６〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記用量が、前記抗体１００ｍｇを送達するように製造された容器から得られる、請求項１６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１５０ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法。
【請求項３２】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の１５０ｍｇをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の３００ｍｇをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の１５０ｍｇをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の３００ｍｇをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体の前記重鎖が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み、前記抗体の前記軽鎖が、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
各用量が、約３０分にわたる点滴として静脈内に投与される、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ以上である、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記小児患者の体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性のクローン病である、請求項３１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎である、請求項３１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記小児患者が、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記小児患者が、コルチコステロイドに対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記小児患者が、免疫調節剤に対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、請求項３１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
１４週目の測定で臨床的応答が達成されている、請求項３１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記小児患者が、前記炎症性腸疾患の寛解を達成する、請求項３１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記用量が、前記抗体１５０ｍｇを送達するように製造された容器から得られる、請求項３１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体３００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体３００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体３００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法。
【請求項４９】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の３００ｍｇをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の３００ｍｇをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体の重鎖が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み、前記抗体の前記軽鎖が、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
各用量が、約３０分にわたる点滴として静脈内に投与される、請求項４８〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ以上である、請求項４８〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性のクローン病である、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎である、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記小児患者が、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった、請求項４８〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記小児患者が、コルチコステロイドに対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、請求項４８〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記小児患者が、免疫調節剤に対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、請求項４８〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
１４週目の測定で臨床的応答が達成されている、請求項４８〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記小児患者が、前記炎症性腸疾患の寛解を達成する、請求項４８〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項６２】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項６３】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１５０ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項６４】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体３００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体３００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体３００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項６５】
前記抗体の後続用量が、皮下に投与される、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
各皮下用量が抗体１０８ｍｇである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記皮下用量が、体重が３０ｋｇ以上である小児患者に、２週間または４週間ごとに投与される、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記皮下用量が、体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである小児患者に、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、または１０週間ごとに投与される、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６９】
小児患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与すること、及び前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１０８ｍｇと、前記投与後の２、３、または４週間ごとの後続用量の前記抗体１０８ｍｇとを皮下に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項７０】
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受ける小児がん患者を処置するための方法であって、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に、小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与すること、及び前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１０８ｍｇと、前記投与後の２、３、または４週間ごとの後続用量の前記抗体１０８ｍｇとを皮下に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項７１】
ＩＢＤ様病態を伴う単一遺伝子異常を有する小児患者を処置するための方法であって、前記小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項７２】
小児患者を処置するための抗α４β７抗体２００ｍｇを送達するように製造されたバイアル。
【請求項７３】
ＩＢＤ様病態を伴う前記単一遺伝子異常が、糖原病１ｂ型、ＩＬ１０機能喪失及びＩＬ１０またはＩＬ１０受容体の変異、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群２、転写因子ＦＯＸＰ３の変異により引き起こされるＩＰＥＸ症候群、ならびに慢性肉芽腫症からなる群より選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記投与後の８週間ごとの２００ｍｇの後続用量をさらに含む、請求項７１または７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記小児患者が３０ｋｇ以上になるまでの２００ｍｇの後続用量をさらに含む、請求項７１または７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ以上になった後に前記用量を３００ｍｇに増量することをさらに含む、請求項１〜４、１６〜１９、６１〜６３、７１、７３、及び７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項６１〜６４、６９、及び７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、請求項７７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年４月２８日に出願された米国仮出願第６２／４９２，０３１号に対する優先権を主張する。前述の出願の全ての内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子提出された配列表を含み、当該配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。前述のＡＳＣＩＩコピーは２０１８年４月２５日に作成され、名称は０７９２５９−０８３９＿ＳＬ．ｔｘｔ、サイズは１２，５５７バイトである。
【背景技術】
【０００３】
小児炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の発生率は増加しているように思われる。Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎによれば、およそ１００万人の米国人が、潰瘍性大腸炎またはクローン病のいずれかを有し、このうちのおよそ１００，０００人が２１歳未満である。
【０００４】
ＩＢＤ、例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病は、消化管の炎症を伴う衰弱性かつ進行性の疾患であり得る。潰瘍性大腸炎の症状は、小児集団及び成人集団の両方において類似しているが、通常、小児患者の方がより進展型の疾患を呈する。ＩＢＤ患者のおよそ２５％において、疾患の発症は小児期または青年期の間に起こる。
【０００５】
ＩＢＤ処置には、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド及びスルファサラジン）、免疫抑制薬（例えば、６−メルカプトプリン、シクロスポリン、及びアザチオプリン）、ならびに手術（例えば、結腸切除術）が含まれている。Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５：９２８−９３７（１９９１）及びＰｏｄｏｌｓｋｙ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５：１００８−１０１６（１９９１）。疾患が進行するに伴い、処置は、患者を副作用及びクオリティーオブライフの喪失の進行リスクにさらすレジメンへと進行する。
【０００６】
インテグリン受容体は、リンパ球の再循環及び炎症部位への動員の両方を制御する上で重要である（Ｃａｒｌｏｓ，Ｔ．Ｍ．ａｎｄ  Ｈａｒｌａｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｌｏｏｄ，８４：２０６８−２１０１（１９９４））。ヒトα４β７インテグリンはいくつかのリガンドを有するが、そのうちの１つである粘膜血管アドレシンＭＡｄＣＡＭ−１（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７４：１８５−１９５（１９９３）；Ｅｒｌｅ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：５１７−５２８（１９９４））は、腸間膜リンパ節及びパイエル板内の高内皮細静脈上に発現する（Ｓｔｒｅｅｔｅｒ，Ｐ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３１：４１−４６（１９９８））。α４β７インテグリン自体は、リンパ球の腸管粘膜リンパ組織への移動を媒介するホーミング受容体として働く（Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：７１７−７２９（１９９３））。
【０００７】
ヒトα４β７インテグリンに対する抗体、例えば、マウスモノクローナル抗体Ａｃｔ−１（ｍＡｂ  Ａｃｔ−１）は、α４β７インテグリンが、粘膜リンパ節内の高内皮細静脈上に存在する粘膜アドレシン細胞接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ−１）に結合するのを妨害する。Ａｃｔ−１は、Ｌａｚａｒｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：１８５７−１８６２（１９８４）により、ヒト破傷風トキソイド特異的Ｔリンパ球で免疫化したマウスから最初に単離され、マウスＩｇＧ１／κ抗体であると報告された。この後のＳｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：７１７−７２９（１９９３）による抗体の解析により、この抗体が、α４β７インテグリンを選択的に発現するヒトメモリーＣＤ４＋Ｔリンパ球のサブセットに結合することができることが実証された。Ａｃｔ−１由来の構造的特徴を有する抗α４β７インテグリンモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるＥｎｔｙｖｉｏ（商標）ベドリズマブは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）の処置に適応される。これらの障害の処置におけるベドリズマブの活性を報告する研究（Ｆｅａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ３６９：６９９−７１０（２０１３）及びＳａｎｄｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ３６９：７１１−７２１（２０１３））からは、障害及び前治療の性質に応じた様々なレベルの成功が示された。
【０００８】
小児集団において、成長不良は、潰瘍性大腸炎及びクローン病における共通した後遺症であるが、クローン病の小児患者は、潰瘍性大腸炎の小児患者に比べて成長不良のリスクが２倍であるように思われる（Ｍｏｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０５：６８１−６９１（１９９３））。栄養療法及び外科的切除は成長を改善することが示されているが、小児患者集団にとって、より有効かつより病状を抑える処置選択肢に対する明確な必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患う小児患者の処置と、小児ＩＢＤ症状軽減のためのα４β７−インテグリンアンタゴニストの使用とに関する。一態様において、小児患者は、中等症から重症の活動性のＵＣまたはＣＤを有する。一態様において、本方法は、抗インテグリン抗体、例えば、抗α４β７抗体、例えば、ベドリズマブを投与することを含む。
【００１０】
一態様において、炎症性腸疾患を有する小児患者は、以下の薬剤：コルチコステロイド、免疫調節剤、及び／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）アンタゴニスト療法のうちの少なくとも１つに対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐容性を有する。
【００１１】
一態様において、本発明は、小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１００ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体１００ｍｇと、第１用量から６週間後の第３用量の抗体１００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、当該抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、方法に関する。本方法は、第１用量から１４週間後に、第４用量の１００ｍｇをさらに含み得る。本方法は、第１用量から１４週間後に、第４用量の２００ｍｇをさらに含み得る。本方法は、第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の１００ｍｇをさらに含み得る。本方法は、第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の２００ｍｇをさらに含み得る。抗体の重鎖は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み得、抗体の軽鎖は、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含み得る。各用量は、約１２０分にわたる点滴として、静脈内に投与され得る。小児患者の体重は、３０ｋｇ未満であり得る。炎症性腸疾患は、中等症から重症の活動性のクローン病であり得る。炎症性腸疾患は、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎であり得る。小児患者は、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった可能性がある。小児患者は、コルチコステロイドに対する不十分な応答または応答の喪失を有していた可能性がある。小児患者は、免疫調節剤に対する不十分な応答または応答の喪失を有していた可能性がある。臨床的応答は、１４週目に達成され得る。小児患者は、炎症性腸疾患の寛解を達成し得る。
【００１２】
別の態様において、本発明は、小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体２００ｍｇと、第１用量から６週間後の第３用量の抗体２００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、当該抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、方法に関する。本方法は、第１用量から１４週間後に、第４用量の２００ｍｇをさらに含み得る。本方法は、第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の２００ｍｇをさらに含み得る。抗体の重鎖は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み得、抗体の軽鎖は、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含み得る。各用量は、約１２０分にわたる点滴として、静脈内に投与され得る。小児患者の体重は、３０ｋｇ未満であり得る。炎症性腸疾患は、中等症から重症の活動性のクローン病であり得る。炎症性腸疾患は、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎であり得る。小児患者は、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった可能性がある。小児患者は、コルチコステロイドに対する不十分な応答または応答の喪失を有していた可能性がある。小児患者は、免疫調節剤に対する不十分な応答または応答の喪失を有していた可能性がある。臨床的応答は、１４週目に達成され得る。小児患者は、炎症性腸疾患の寛解を達成し得る。
【００１３】
別の態様において、本発明は、小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１５０ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体１５０ｍｇと、第１用量から６週間後の第３用量の抗体１５０ｍｇとを静脈内に投与することを含み、当該抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、方法に関する。本方法は、第１用量から１４週間後に、第４用量の１５０ｍｇをさらに含み得る。本方法は、第１用量から１４週間後に、第４用量の３００ｍｇをさらに含み得る。本方法は、第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の１５０ｍｇをさらに含み得る。本方法は、第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の３００ｍｇをさらに含み得る。抗体の重鎖は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み得、抗体の軽鎖は、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含み得る。各用量は、約３０分にわたる点滴として、静脈内に投与され得る。小児患者の体重は、３０ｋｇ以上であり得る。炎症性腸疾患は、中等症から重症の活動性のクローン病であり得る。炎症性腸疾患は、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎であり得る。小児患者は、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった可能性がある。小児患者は、コルチコステロイドに対する不十分な応答または応答の喪失を有していた可能性がある。小児患者は、免疫調節剤に対する不十分な応答または応答の喪失を有していた可能性がある。臨床的応答は、１４週目に達成され得る。小児患者は、炎症性腸疾患の寛解を達成し得る。
【００１４】
別の態様において、本発明は、小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体３００ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体３００ｍｇと、第１用量から６週間後の第３用量の抗体３００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、当該抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、方法に関する。本方法は、第１用量から１４週間後に、第４用量の３００ｍｇをさらに含み得る。本方法は、第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の３００ｍｇをさらに含み得る。抗体の重鎖は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み得、抗体の軽鎖は、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含み得る。各用量は、約３０分にわたる点滴として、静脈内に投与され得る。小児患者の体重は、３０ｋｇ以上であり得る。炎症性腸疾患は、中等症から重症の活動性のクローン病であり得る。炎症性腸疾患は、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎であり得る。小児患者は、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった可能性がある。小児患者は、コルチコステロイドに対する不十分な応答または応答の喪失を有していた可能性がある。小児患者は、免疫調節剤に対する不十分な応答または応答の喪失を有していた可能性がある。臨床的応答は、１４週目に達成され得る。小児患者は、炎症性腸疾患の寛解を達成し得る。
【００１５】
別の態様において、本発明は、小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１００ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体１００ｍｇと、第１用量から６週間後の第３用量の抗体１００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、当該抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、抗体が、α４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：軽鎖：ＣＤＲ１  配列番号７、ＣＤＲ２  配列番号８、及びＣＤＲ３  配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１  配列番号４、ＣＤＲ２  配列番号５、及びＣＤＲ３  配列番号６を含む、方法に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体２００ｍｇと、第１用量から６週間後の第３用量の抗体２００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、当該抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、抗体が、α４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：軽鎖：ＣＤＲ１  配列番号７、ＣＤＲ２  配列番号８、及びＣＤＲ３  配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１  配列番号４、ＣＤＲ２  配列番号５、及びＣＤＲ３  配列番号６を含む、方法に関する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１５０ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体１５０ｍｇと、第１用量から６週間後の第３用量の抗体１５０ｍｇとを静脈内に投与することを含み、当該抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、抗体が、α４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：軽鎖：ＣＤＲ１  配列番号７、ＣＤＲ２  配列番号８、及びＣＤＲ３  配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１  配列番号４、ＣＤＲ２  配列番号５、及びＣＤＲ３  配列番号６を含む、方法に関する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体３００ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体３００ｍｇと、第１用量から６週間後の第３用量の抗体３００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、当該抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、抗体が、α４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：軽鎖：ＣＤＲ１  配列番号７、ＣＤＲ２  配列番号８、及びＣＤＲ３  配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１  配列番号４、ＣＤＲ２  配列番号５、及びＣＤＲ３  配列番号６を含む、方法に関する。当該抗体の後続用量は、皮下に投与され得る。各皮下用量は、抗体１０８ｍｇであり得る。皮下用量は、体重が３０ｋｇ以上である小児患者に、２週間または４週間ごとに投与され得る。皮下用量は、体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである小児患者に、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、または１０週間ごとに投与され得る。
【００１９】
別の態様において、本発明は、小児患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体２００ｍｇとを静脈内に投与すること、及び第１用量から６週間後の第３用量の抗体１０８ｍｇと、当該投与後の２、３、または４週間ごとの後続用量の抗体１０８ｍｇとを皮下に投与することを含み、当該抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、当該抗体が、α４β７複合体に対する結合特異性を有し、当該抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：軽鎖：ＣＤＲ  配列番号７、ＣＤＲ２  配列番号８、及びＣＤＲ３  配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１  配列番号４、ＣＤＲ２  配列番号５、及びＣＤＲ３  配列番号６を含む、方法に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受ける小児がん患者を処置するための方法であって、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に、小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体２００ｍｇとを静脈内に投与すること、及び第１用量から６週間後の第３用量の抗体１０８ｍｇと、当該投与後の２、３、または４週間ごとの後続用量の抗体１０８ｍｇとを皮下に投与することを含み、当該抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、当該抗体が、α４β７複合体に対する結合特異性を有し、当該抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：軽鎖：ＣＤＲ  配列番号７、ＣＤＲ２  配列番号８、及びＣＤＲ３  配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１  配列番号４、ＣＤＲ２  配列番号５、及びＣＤＲ３  配列番号６を含む、方法に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、ＩＢＤ様病態を伴う単一遺伝子異常を有する小児患者を処置するための方法であって、小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、第１用量から２週間後の第２用量の抗体２００ｍｇと、第１用量から６週間後の第３用量の抗体２００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、当該抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、抗体が、α４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：軽鎖：ＣＤＲ  配列番号７、ＣＤＲ２  配列番号８、及びＣＤＲ３  配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１  配列番号４、ＣＤＲ２  配列番号５、及びＣＤＲ３  配列番号６を含む、方法に関する。ＩＢＤ様病態を伴う単一遺伝子異常は、糖原病１ｂ型、ＩＬ１０機能喪失及びＩＬ１０もしくはＩＬ１０受容体の変異、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群２、転写因子ＦＯＸＰ３の変異により引き起こされるＩＰＥＸ症候群、または慢性肉芽腫症であり得る。本方法は、当該投与後の８週間ごとの後続用量２００ｍｇをさらに含み得る。本方法は、小児患者が３０ｋｇ以上になるまでの後続用量２００ｍｇをさらに含み得る。
【００２２】
別の態様において、本発明は、小児患者を処置するための抗ａ４ｂ７抗体２００ｍｇを送達するように製造されたバイアルに関する。
【００２３】
本明細書に記載の１００ｍｇ、２００ｍｇ、または１５０ｍｇの用量を含む方法のいずれか１つは、小児患者の体重が３０ｋｇ以上になった後に用量を３００ｍｇに増量することをさらに含み得る。
【００２４】
本明細書に記載の方法で使用されている抗体は、ヒト化抗体であり得る。当該ヒト化抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】試験設計の概略図を示している。本試験は、４週間のスクリーニング期間、２２週間の二重盲検処置期間（全ての対象について最終用量は１４週目）を含む。４週間のスクリーニング期間の後、体重が３０ｋｇ以上である対象には、０、２、６、及び１４週目に、３００ｍｇまたは１５０ｍｇのベドリズマブが静脈内に投薬される。体重が３０ｋｇ未満である対象には、０、２、６、及び１４週目に、２００ｍｇまたは１００ｍｇのベドリズマブが静脈内に投薬される。薬物動態収集のため、１６日目から４２日目の間の任意の時点に非投薬受診がスケジュール設定され得る。非盲検継続（ＯＬＥ）試験への参加に同意する対象は、２２週目（受診９回目）に手順を完了した後に投薬するＯＬＥ試験に適格であり得る。ＯＬＥ試験に組み入れられない、または２２週目より前に中止する対象も、ＥＰ受診（２２週目）手順及び試験薬の最終用量から１８週間後の最終安全性受診を完了する。２２週目より前に中止する対象も、試験薬の最終用量から６ヵ月後の電話による長期経過観察安全性調査に参加する。対象は、１４週目の試験完了時または完了後に、ＯＬＥ試験参加についてのインフォームドコンセント／小児の同意を提供する。ＯＬＥ試験に組み入れられない対象は、試験薬の最終用量から１８週間後の最終安全性受診を完了し、試験薬の最終用量から６ヵ月後の電話による長期経過観察安全性調査に参加する。
【図２】第２の試験設計の概略図である。本試験は、実施例１及び図１にある試験における２２週目の受診後に開始する。低用量（３０ｋｇ以上の対象は１５０ｍｇ；３０ｋｇ未満の対象は１００ｍｇ）のベドリズマブ静注を受ける対象は、２回連続の受診でＰＵＣＡＩ／ＰＣＤＡＩにより疾患悪化を示す場合、研究者の自由裁量により、高用量（３０ｋｇ以上の対象は３００ｍｇ；３０ｋｇ未満の対象は２００ｍｇ）に漸増され得る。非応答に基づいて用量が増量される対象は、実施例１、図１の試験における非応答時の体重に基づいて投薬されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）などのα４β７インテグリンアンタゴニストを用いて、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の小児患者を処置するための方法、及び小児患者におけるＩＢＤの寛解を維持するための方法に関する。また、本発明は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）などのα４β７インテグリンアンタゴニストを用いて、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）のリスクがある、またはそれを有する小児患者、ＩＢＤ様病態を伴う単一遺伝子異常を有する小児患者、糖原病１ｂ型を有する小児患者、ＩＬ１０の機能喪失及びＩＬ１０またはＩＬ１０受容体の変異に関する大腸炎を有する小児患者、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群２（ＸＩＡＰ遺伝子の異常）を有する小児患者、転写因子ＦＯＸＰ３の変異により引き起こされるＩＰＥＸ症候群を有する小児患者、超早発型炎症性腸疾患（６歳未満での発症）を有する小児患者、不確定大腸炎（ＩＢＤＵ）を有する小児患者、及び慢性肉芽腫症に関連する大腸炎を有する小児患者を処置するための方法にも関する。
【００２７】
また、本発明は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）などのα４β７インテグリンアンタゴニストを用いて、ＩＢＤ様病態を伴う単一遺伝子異常を有する小児患者を処置するための方法にも関する。単一遺伝子異常は、上皮バリア及び上皮応答の異常（例えば、栄養障害型表皮水疱症、キンドラー症候群、Ｘ連鎖外胚葉異形成及び免疫不全症、ＡＤＡＭ−１７欠損、家族性下痢症）；好中球減少及び食細胞細菌殺滅における異常（例えば、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、先天性好中球減少症、白血球接着不全症１）；高及び自己炎症性障害（例えば、メバロン酸キナーゼ欠損症、ホスホリパーゼＣγ２異常、家族性地中海熱、家族性血球貪食性リンパ組織球症５型、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群２、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群１、ヘルマンスキー・パドラック症候群）；Ｔ及びＢ細胞の選択及び活性化の異常、Ｂ細胞及び抗体の異常を含む免疫異常（例えば、分類不能型免疫不全症１型、分類不能型免疫不全症８型、無ガンマグロブリン血症、高ＩｇＭ症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、オーメン症候群、高ＩｇＥ症候群、毛髪肝腸（ｔｒｉｃｈｏｈｅｐａｔｏｅｎｔｅｒｉｃ）症候群；ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群、ホイエラール・レイダーソン症候群）；制御性Ｔ細胞及び免疫制御（例えば、Ｘ連鎖免疫調節不全、多腺性内分泌障害、腸疾患、ＩＬ１０シグナリング異常）；ならびに腸管神経支配における異常（例えば、ヒルシュスプルング病）のうちのいずれか１つまたは組合せであり得る。
【００２８】
α４β７インテグリンに対し特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ベドリズマブは、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）の患者の処置に適応される。ベドリズマブは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置向けに現在販売されている他の生物学的薬剤（ナタリズマブ及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）アンタゴニストを含む）の作用機序とは異なる、新規の消化管選択的な作用機序を有する。ベドリズマブは、細胞表面発現のα４β７インテグリンに結合することにより、消化管ホーミングメモリーＴリンパ球のサブセットと、内皮細胞上に発現する粘膜アドレシン細胞接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ−１）との相互作用をブロックする。その結果、これらの細胞の炎症腸管組織内への移動が阻害される。
【００２９】
ベドリズマブの導入及び維持療法の効果及び安全性は、ＧＥＭＩＮＩ  １試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ００７８３７１８）でＵＣの成人患者において、ならびにＧＥＭＩＮＩ  ２試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ００７８３６９２）及びＧＥＭＩＮＩ  ３試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ０１２２４１７１）でＣＤの患者において、実証された。
【００３０】
より最近では、世界の様々な機関により、ベドリズマブを用いて小児患者を処置する試験が完了している。ある試験では、患者は、ベドリズマブの静脈内投与を０、２、及び６週目に受け、その後はおよそ８週間ごとに受けた。ベドリズマブの用量は、患者の７５％に対し３００ｍｇの固定用量としたが、残りのより年少の患者に対しては体重に応じて投薬した。Ｓｉｎｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，２２（９）：２１２１−２１２６（２０１６）．別の試験では、１３〜２１歳の小児を含めた試験で小児炎症性腸疾患が処置された。成人用量の３００ｍｇのみが０、２、及び６週目に投与され、その後は８週間間隔の維持フェーズで投与された。体重が４０ｋｇ未満の患者は、この試験から除外された。Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，２２：２４２５−２４３１（２０１６）．別の試験が開示したところでは、参加した小児の８１％に成人用量の３００ｍｇを投与し、他の小児（体重２８．５〜４８ｋｇ）には低減用量（３．６〜１０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した。Ｌｅｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｉｔｉｓ，１２３０−１２３７（２０１７）．したがって、小児患者の処置に対するベドリズマブの使用の拡大が所望されていることは明らかである。しかし、より年少の小児患者に好適な固定用量を開発する必要性が存在する。年少の患者、特に、急成長することで知られている人生フェーズにある幼少患者にとって、多数の投薬調整は不必要な負担であり、誤りが起きる機会となる。年少の患者向けの固定された小児用量は、この患者集団の処置を簡略化し、体重に基づく計算ミスの潜在可能性を回避するために極めて重要である。
【００３１】
定義
本明細書で使用する「小児患者」とは、１８歳までのヒト患者を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する抗体の「トラフ」血清中濃度とは、次の用量の直前の濃度を意味する。
【００３３】
潰瘍性大腸炎対象に関連して本明細書で使用する「臨床的寛解」または「寛解」とは、完全Ｍａｙｏスコアが２ポイント以下であり、かつ個別のサブスコアで１ポイントより大きいものがないことを意味する。クローン病の「臨床的寛解」とは、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアが１５０ポイント以下、またはＨＢＩスコアが４以下であることを意味する。ＣＤＡＩスコアは、液状便もしくは超軟便の回数、腹痛の重症度、全般的健康状態、疾患における腸管外の所見、例えば、関節炎、虹彩炎、紅斑、瘻孔もしくは膿瘍、または発熱、患者が止痢薬を服用しているかどうか、腹部腫瘤、ヘマトクリット、及び体重を含めた因子を比較検討する。「Ｈａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ指数」（ＨＢＩ）は、データ収集を目的とする、より簡略なバージョンのＣＤＡＩである。ＨＢＩは、全般的健康状態、腹痛、１日当たりの液状便の回数、腹部腫瘤、ヘマトクリット、体重、下痢をコントロールするための薬物、及び合併症の存在を含めた臨床的パラメーターのみからなり、１日分の日誌記入のみが求められる。
【００３４】
寛解を測定する方法として、磁気共鳴腸運動記録法（ＭＲＥｎ）が評価中である。
【００３５】
本明細書で使用する「内視鏡的寛解」とは、低い内視鏡スコアを伴う状態を意味する。潰瘍性大腸炎における内視鏡スコアの査定方法の一例は、軟性Ｓ状結腸鏡検査である。潰瘍性大腸炎における内視鏡スコアは、Ｍａｙｏサブスコアであり得る。クローン病における内視鏡スコアの査定方法の一例は、回腸結腸鏡検査である。クローン病における内視鏡スコアは、クローン病評価のための簡略化した内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）であり得る。ＳＥＳ−ＣＤは、潰瘍のサイズ、潰瘍表面の量、患部表面の量、ならびに消化管の狭窄の有無及び程度などの尺度を含み得る。
【００３６】
潰瘍性大腸炎対象に関連して本明細書で使用する「臨床的応答」とは、完全Ｍａｙｏスコアの３ポイント以上の低減及びベースラインからの３０％以上の低減（または、受診時に完全Ｍａｙｏスコアを実施しなかった場合、部分的Ｍａｙｏスコアの２ポイント以上の低減及びベースラインからの２５％以上の低減）と、それに伴う直腸出血サブスコアの１ポイント以上（≧１）の減少または絶対直腸出血スコアの１ポイント以下（≦１）の減少を意味する。クローン病対象に関連して本明細書で使用する「臨床的応答」とは、ベースライン（０週目）からのＣＤＡＩスコアの７０ポイント以上の減少、ベースラインからのＳＥＳ−ＣＤスコアの５０％以上の低減を意味し、または、腹痛の減少を伴う０〜２のＳＥＳ−ＣＤスコア、もしくはベースラインＨＢＩスコアからの３ポイント以上の減少である。「臨床的応答」及び「応答」（例えば、いかなる形容詞も伴わず単独で）という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００３７】
本明細書で使用する「内視鏡的応答」とは、ベースライン（例えば、スクリーニング時または初回用量の直前）からの内視鏡スコアのパーセンテージ減少を意味する。クローン病において、内視鏡的応答は、クローン病評価のための簡略化した内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）によって査定され得る。
【００３８】
本明細書で使用する「ベースライン」とは、処置の初回用量の前に測定されるパラメーターの値を説明する。ベースラインは、同じ日、前日、初回処置の前の１週間、すなわち、第１用量の後までほとんど変化しないと予想される、初回用量の前の時間期間に得られる試料の測定値を意味し得、第１用量の後に得られる測定値の値は、用量によって引き起こされた変化を表すためにこのベースライン値と比較され得る。
【００３９】
潰瘍性大腸炎対象に関連して本明細書で使用する「粘膜治癒」とは、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコア１以下を意味する。クローン病に関しては、粘膜治癒とは、粘膜（例えば、消化管）における傷の量または重症度の改善を意味する。例えば、粘膜治癒とは、消化管における１つまたは複数の潰瘍の量、サイズ、または重症度の減少を意味し得る。別の例において、粘膜治癒とは、壁厚、腸管壁コントラスト強化、壁浮腫、潰瘍形成、及び腸周囲の血管分布からなる群より選択される１つ以上のパラメーターの減少を指す。このような粘膜治癒は、ＳＥＳ−ＣＤスコアとして、または磁気共鳴活動性指数（ＭａＲＩＡ）スコアとして表現され得る。クローン病における完全な粘膜治癒は、潰瘍形成の不在を含む。
【００４０】
本明細書で使用する「ＰＵＣＡＩ」または「小児潰瘍性大腸炎活動性指数」とは、腹痛、直腸出血、大半の便における便の硬さ、２４時間当たりの便の回数、夜間の便（起床を引き起こす任意のエピソード）、及び活動性レベルを含めた、６つの臨床項目の集合を意味する。ＰＵＣＡＩスコアは０〜８５を範囲とし、１０未満のスコアは寛解、１０〜３４は軽症、３５〜６４は中等症、６５〜８５は重症を示す。臨床的に意義のある応答は、２０以上のＰＵＣＡＩの変化として定義される。
【００４１】
本明細書で使用する「ＰＵＣＡＩに基づく臨床的応答」とは、小児潰瘍性大腸炎活動性指数（ＰＵＣＡＩ）スコアにおけるベースラインからの２０ポイント以上の減少を意味する。本明細書で使用する「ＰＵＣＡＩに基づく臨床的寛解」とは、１０未満のＰＵＣＡＩスコアを意味する。
【００４２】
本明細書で使用する「疾患悪化」とは、少なくとも７日間隔を空けた２回連続の受診におけるＰＵＣＡＩの２０ポイントより大きい増加、またはＰＵＣＡＩが（潰瘍性大腸炎対象における）任意の予定されたもしくは予定されていない受診で３５ポイントより大きく増加したこと；または少なくとも７日間隔を空けた２回連続の受診におけるＰＣＤＡＩの１５ポイントより大きい増加、またはＰＣＤＡＩが任意の予定されたもしくは予定されていない受診で３０ポイントより大きく増加したことを意味する。
【００４３】
本明細書で使用する「ＰＣＤＡＩ」とは、小児で使用するために特別に設計された査定を意味する。ＰＣＤＡＩは、３つの実験パラメーター：ヘマトクリット（年齢及び性別に応じて調整）、ＥＳＲ、及びアルブミンレベルに加えて、小児専用項目：身長速度（ｈｅｉｇｈｔ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ）変数を含む。ＰＣＤＡＩスコアは０〜１００を範囲とすることができ、スコアが高いほど疾患の活動性が高いことを示す。１０未満のスコアは非活動性疾患と一致し、１１〜３０は軽症を示し、３０より大きいスコアは中等症から重症である。１２．５ポイントの減少は、改善のエビデンスとして解釈される。ＰＣＤＡＩに基づく臨床的寛解は、１０以下のＰＣＤＡＩスコアである。
【００４４】
本明細書で使用する「欧州クオリティーオブライフ５次元（ＥＱ−５Ｄ）視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）」とは、患者における全般的な健康関連のクオリティーオブライフ（ＨＲＱＯＬ）の測定に使用される、確証された（ａｈｒｑ．ｇｏｖ／ｒｉｃｅ／ｅｑ５ｄｐｒｏｊ．ｈｔｍ，“Ｕ．Ｓ．Ｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥｕｒｏＱｏｌ  ＥＱ−５Ｄ（商標）Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｅｓ”（２０１２年８月８日アクセス），Ｂａｓｔｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０：２６−（２０１０），Ｋｏｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ＆  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １４：１２０５−１２１５（２００２））手段である質問紙法を意味し、５つのドメイン（移動の程度、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／ふさぎ込み）を含む。患者は、各項目について現在有する健康問題のレベルを「なし」「中程度」「極度」として選び、それぞれ１、２、または３にスコア化される。複合的ＥＱ−５Ｄスコアは、全体のＨＲＱＯＬを査定するために個別のスコアから計算することができる。ＥＱ−５Ｄ視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアは、２０ｃｍの視覚的縦軸を用いた全体的健康状態の自動割り当て評点であり、スコア０が最低、１００が可能な範囲での最良な健康状態となる。ＥＱ−５Ｄ及びＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳは、ＧＩ疾患の患者におけるＨＲＱＯＬを測定するための妥当かつ信頼できる手段であることが、多くの試験において示されている。ＥＱ−５Ｄスコアにおける０．３ポイント以上の減少は、患者のＨＲＱＯＬにおける臨床的に意味のある改善を表す。ＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳスコアにおける７ポイント以上の増加は、患者のＨＲＱＯＬにおける臨床的に意味のある改善を表す。
【００４５】
「炎症性腸疾患質問紙法」（ＩＢＤＱ質問紙法）（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ＆  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ２８：Ｓ２３−２７（１９９９））は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病の成人患者におけるクオリティーオブライフを査定するために使用され、ＨＲＱＯＬの以下４分野において３２項目の質問を含む：腸システム（１０項目）、情緒的機能（１２項目）、社会的機能（５項目）、及び全身的機能（５項目）。患者は、過去２週間の症状及びクオリティーオブライフを思い出し、各項目を７ポイントのＬｉｎｋｅｒｔ尺度で評価するように求められる（より高いスコアはより高いクオリティーオブライフに等しい）。総ＩＢＤＱスコアは、各ドメインからのスコアを合計することによって計算され、総ＩＢＤＱスコアは３２〜２２４を範囲とする。１７０より大きいＩＢＤＱ総スコアは、寛解期にある患者の健康関連のクオリティーオブライフ（ＨＲＱｏＬ）に特有である。
【００４６】
本明細書で使用する「導入療法」とは療法の初期段階であり、患者は、治療剤の比較的強力な投薬レジメンを投与される。治療剤（例えば、抗体）は、ある特定の目的に好適な、例えば、薬剤への免疫寛容の誘導、または臨床的応答の誘導及び疾患症状の緩和に好適な、有効量の薬剤を迅速に提供するやり方で、投与される（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／１５１２４７及びＷＯ２０１２／１５１２４８を参照）。
【００４７】
本明細書で使用する「維持療法」とは、導入療法の後の療法であり、導入療法によって達成された応答を継続するやり方で、安定したレベルの治療剤（例えば、抗体）を用いて投与される。維持レジメンは、症状の再発または疾患（例えば、ＩＢＤ）の再燃を防止し得る（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／１５１２４７及びＷＯ２０１２／１５１２４８を参照）。維持レジメンは患者に利便性をもたらし得、例えば、投薬レジメンは簡便になり、または処置のための頻繁な外出は求められない。
【００４８】
細胞表面分子「α４β７インテグリン」または「α４β７」は、α４鎖（ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ４）及びβ７鎖（ＩＴＧＢ７）のヘテロ二量体である。各鎖は、代替のインテグリン鎖と共にヘテロ二量体を形成して、α４β１またはαＥβ７を形成し得る。ヒトα４及びβ７遺伝子（それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＭ＿０００８８５及びＮＭ＿０００８８９）は、Ｂ及びＴリンパ球、特にＣＤ４＋メモリーリンパ球によって発現する。多くのインテグリンに典型的であるように、α４β７は休止状態でも活性化状態でも存在し得る。α４β７のリガンドとしては、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、フィブロネクチン、及び粘膜アドレシン（ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ−１））が挙げられる。α４β７インテグリンは、腸間膜リンパ節及びＧＩ膜の内皮上に発現する粘膜アドレシン細胞接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ−１）との接着的相互作用を通じて、リンパ球のＧＩ膜及び腸関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）への輸送を媒介する。
【００４９】
本明細書において、「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、具体的には、全長のモノクローナル抗体、免疫グロブリン、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの全長抗体（例えば、各々が異なる抗原またはエピトープに対するものである）から形成された多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び個別の抗原結合断片（ｄＡｂ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）′２、Ｆａｂ′を含む）を網羅し、ヒト、ヒト化、及び非ヒト種からの抗体ならびにモノボディー及びダイアボディーなどの組換え抗原結合形態が含まれる。
【００５０】
本明細書で使用する「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個別の抗体は、モノクローナル抗体の生成中に生じ得る考えられるバリアント（概して、このようなバリアントは少量存在する）を除いて、同一である及び／または同じエピトープに結合する。異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対し向けられる。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体の特徴を示しており、何らかの特定の方法による抗体生成を要すると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により最初に説明されたハイブリドーマ法によって作製される場合もあれば、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）によって作製される場合もある。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）で説明されている技法を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。
【００５１】
抗体の「抗原結合断片」は、少なくとも、抗α４β７抗体の重鎖及び／または軽鎖の可変領域を含む。例えば、ベドリズマブの抗原結合断片は、配列番号２のヒト化軽鎖配列のアミノ酸残基２０〜１３１を含む。このような抗原結合断片の例としては、当技術分野で公知のヒト化抗体のＦａｂ断片、Ｆａｂ′断片、ｓｃＦｖ、及びＦ（ａｂ′）２断片が挙げられる。本発明のヒト化抗体の抗原結合断片は、酵素的切断または組換え技法によって生成することができる。例えば、パパインまたはペプシン切断は、それぞれＦａｂまたはＦ（ａｂ′）２断片の作成に使用され得る。また、抗体は、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入された抗体遺伝子を用いて、様々な切断形態で生成することもできる。例えば、Ｆ（ａｂ′）２断片の重鎖をコードする組換えコンストラクトは、重鎖のＣＨＩドメイン及びヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計することができる。一態様において、抗原結合断片は、α４β７インテグリンがそのリガンド（例えば、粘膜アドレシンＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチン）のうちの１つ以上と結合するのを阻害する。
【００５２】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明するために使用される。一態様において、ＦｃＲは、ネイティブ配列ヒトＦｃＲである。別の態様において、ＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合する受容体であり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体のアレルバリアント及び選択的スプライシング形態を含む）が含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは類似するアミノ酸配列を有し、これらの配列は主にその細胞質ドメインにおいて相違する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）における概説を参照）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９：４５７−９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）；及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３−４１（１９９５）で概説されている。その他のＦｃＲは、将来同定されるＦｃＲを含めて、本明細書における「ＦｃＲ」という用語によって包含される。この用語は、胎児性受容体ＦｃＲｎも含む。ＦｃＲｎは、母親のＩｇＧの胎児への移行（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））と、血清中の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）及びアルブミンの持続性の制御（Ｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ９−１７（２０１３）により概説されている）とを担当する。
【００５３】
「超可変領域」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原結合を担い各鎖の「可変ドメイン」内に見いだされる抗体のアミノ酸残基を意味する。概して、超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメイン内の２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）及び８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）及び９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））、及び／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメイン内の２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、及び９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））を含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義する超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。超可変領域またはそのＣＤＲは、ある抗体鎖から別の抗体鎖または別のタンパク質に移行させて、得られる（複合）抗体または結合タンパク質に抗原結合特異性を与えることができる。
【００５４】
「単離された」抗体は、自然環境の構成要素から同定され分離された及び／または回収された抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、（１）ローリー法による定量で９５重量％より大きい、代替的に９９重量％を上回るタンパク質まで、（２）スピニングカップシークエネーターの使用により、Ｎ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クーマシーブルーもしくは銀染色を用いた還元もしくは非還元条件下におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均質性まで、精製される。単離された抗体は、この抗体の自然環境における少なくとも１つの構成要素が存在しなくなるため、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体を含む。ただし、通常は、単離された抗体は少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【００５５】
「処置」とは、治療的処置及び予防的または防止的措置の両方を意味する。処置を必要とする者には、既に疾患を有する者に加えて、疾患またはその再発が防止されるべきである者が含まれる。したがって、本明細書における処置されるべき患者は、疾患を有すると診断された場合もあれば、疾患に罹患しやすいまたはかかりやすい場合もある。「患者」及び「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００５６】
「約」という用語は、後に来る値が範囲の中心点であり得ることを意味し、例えば、範囲はその値の＋／−５％である。値がパーセンテージで与えられる相対値である場合、「約」という用語は、その後に来る値が正確な値ではなく、その値の＋／−５％の範囲の中心点であり、それにより、その値の上限は１００％の値を超えない場合があることも意味する。
【００５７】
抗α４β７抗体を用いた小児炎症性腸疾患対象の処置
一態様において、本発明は、小児対象におけるＩＢＤ（例えば、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ））を処置する方法であって、小児対象に、（例えば、児童または青年における）ＩＢＤの処置に有効な量の、本明細書に記載の抗α４β７抗体を投与することを含む、方法に関する。小児患者または対象は、青年または児童（例えば、２〜１７歳（両端値を含む））であり得る。抗α４β７抗体を含む薬学的組成物は、本明細書に記載のように、ＩＢＤを患う小児患者におけるＩＢＤを処置するために使用され得る。小児患者は、中等症から重症の活動性のＵＣまたはＣＤを有し得る。例えば、小児患者は、６〜１２の完全Ｍａｙｏスコアと、排便回数及び直腸出血≧４ならびに内視鏡サブスコア≧２のＭａｙｏサブスコア合計とを有し得、または中等症から重症の活動性のＣＤを有し、これは、クローン病評価のための簡略化した内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）≧７と、本明細書に記載の処置の第１用量より前の７日間における、クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）構成要素である１日平均腹痛スコア＞１及び液状便／超軟便の総回数＞１０として定義される。一部の実施形態において、小児患者が患うＵＣは、直腸の近位にあり、例えば汎大腸炎であり、直腸炎に限定されない。一部の実施形態において、小児患者が患うＣＤは、回腸及び／または結腸に関係する。一部の実施形態において、小児患者は、粘膜の組織化及び疾患浸透も患っている。ＵＣまたはＣＤを患う小児患者は、成長不良を有し得る。
【００５８】
一部の実施形態において、ＣＤを患う小児患者は、２つの（ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５）遺伝子（ＮＣＢＩ  ＧｅｎｅＩＤ番号６４１２７、長い方のアイソフォームのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号はＮＭ＿０２２１６２であり、短い方のアイソフォームはＮＭ＿０１２９３５５７である）を含有するヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン内の変異を有する。一部の実施形態において、ＣＤを患う小児患者は、血液循環中に抗好中球細胞質抗体または抗Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ抗体を有する。
【００５９】
一態様において、小児患者は、１８歳以下である。一部の実施形態において、小児患者は、約２〜約１７歳、約２〜約１４歳、約２〜約１０歳、約２〜約８歳、約１０〜約１８歳、約８〜約１４歳、約１１〜約１５歳、または約１３〜約１７歳である。
【００６０】
本明細書で提供される方法または使用で使用するための抗α４β７抗体は、α４鎖上のエピトープ（例えば、ヒト化ＭＡｂ  ２１．６（Ｂｅｎｄｉｇ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，８４０，２９９号））、β７鎖上のエピトープ（例えば、ＦＩＢ５０４またはヒト化誘導体（例えば、Ｆｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第７，５２８，２３６号））、またはα４鎖とβ７鎖との会合により形成されるコンビナトリアルエピトープに結合することができる。一態様において、抗体は、α４β７インテグリン複合体に対し特異的であり、例えば、α４β７複合体上のコンビナトリアルエピトープに結合するが、α４鎖及びβ７鎖が互いに会合していない限り、α４鎖またはβ７鎖上のエピトープには結合しない。α４インテグリンとβ７インテグリンとの会合は、例えば、共にエピトープを構成する両方の鎖上に近位残基を存在させることにより、または一方の鎖上、例えば、α４インテグリン鎖もしくはβ７インテグリン鎖上に、適切なインテグリンパートナーの不在下またはインテグリン活性化の不在下では抗体結合にアクセスできないエピトープ結合部位を立体構造的に曝露することにより、コンビナトリアルエピトープを創出し得る。別の態様において、抗α４β７抗体は、α４インテグリン鎖及びβ７インテグリン鎖の両方に結合し、そのためα４β７インテグリン複合体に対し特異的である。コンビナトリアルエピトープ抗α４β７抗体は、α４β７に結合することができるが、α４β１に結合せず、及び／または、例えば、αＥβ７に結合しない。別の態様において、抗α４β７抗体は、Ａｃｔ−１抗体と同じまたは実質的に同じエピトープに結合する（Ｌａｚａｒｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３（４）：１８５７−１８６２（１９８４），Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１（２）：７１７−７２９，１９９３；Ｂｅｄｎａｒｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（１１）：８３４８−８３５４，１９９４）。マウスＡｃｔ−１モノクローナル抗体を生成するマウスＡＣＴ−１ハイブリドーマ細胞株は、ブダペスト条約の規定下で、２００１年８月２２日に、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（４０  Ｌａｎｄｓｄｏｗｎｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．０２１３９，Ｕ．Ｓ．Ａ．）のために、アクセッション番号ＰＴＡ−３６６３の下、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１１０−２２０９，Ｕ．Ｓ．Ａ．）に寄託された。別の態様において、抗α４β７抗体は、米国特許出願公開第２０１０／０２５４９７５号に示されているヒト抗体またはＣＤＲを用いたα４β７結合タンパク質である。
【００６１】
一態様において、抗α４β７抗体は、α４β７とそのリガンド（例えば、粘膜アドレシン、例えば、ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチン、及び／または血管アドレシン（ＶＣＡＭ））のうちの１つ以上との結合を阻害する。霊長類ＭＡｄＣＡＭは、ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／２４６７３号で説明されており、その教示内容全体は本参照により本明細書に組み込まれる。別の態様において、抗α４β７抗体は、ＶＣＡＭの結合を阻害することなく、α４β７とＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ−１）及び／またはフィブロネクチンとの結合を阻害する。一態様において、抗インテグリン、例えば、抗α４β７抗体は、結合特異性を有し、例えば、マウスＡｃｔ−１抗体の相補性決定領域を含む。例えば、抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの重鎖相補性決定領域（以下ＣＤＲ：ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５、及びＣＤＲ３、配列番号６）と、好適なヒト重鎖フレームワーク領域とを含有する重鎖を含み、さらに、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８、及びＣＤＲ３、配列番号９）と、好適なヒト軽鎖フレームワーク領域とを含有する軽鎖も含む。一部の実施形態において、抗α４β７抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。他の実施形態において、抗α４β７抗体は、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプである。
【００６２】
一態様において、処置で使用するための抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体のヒト化バージョンである。ヒト化抗体を調製するための好適な方法は、当技術分野で周知されている。概して、ヒト化抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの重鎖相補性決定領域（以下ＣＤＲ：ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５、及びＣＤＲ３、配列番号６）と、好適なヒト重鎖フレームワーク領域とを含有する重鎖を含有し、さらに、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８、及びＣＤＲ３、配列番号９）と、好適なヒト軽鎖フレームワーク領域とを含有する軽鎖も含む。ヒト化Ａｃｔ−１抗体は、アミノ酸置換を伴うまたは伴わない、コンセンサスフレームワーク領域を含めた任意の好適なヒトフレームワーク領域を含有し得る。例えば、フレームワークアミノ酸のうちの１つ以上は、別のアミノ酸、例えば、マウスＡｃｔ−１抗体内の対応位置にあるアミノ酸で置き換えられ得る。ヒト定常領域またはその一部は、存在する場合、ヒト抗体のκもしくはλ軽鎖、及び／またはγ（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）、μ、α（例えば、α１、α２）、δ、もしくはε重鎖（アレルバリアントを含む）から導出され得る。特定の定常領域（例えば、ＩｇＧ１）、そのバリアントまたは一部は、エフェクター機能を適合させるために選択され得る。例えば、変異した定常領域（バリアント）は、Ｆｃ受容体との結合及び／または補体を固定する能力を最小化するように融合タンパク質に組み込まれ得る（例えば、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＧＢ２，２０９，７５７Ｂ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ８９／０７１４２；Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９４／２９３５１，Ｄｅｃ．２２，１９９４を参照）。Ａｃｔ−１抗体のヒト化バージョンは、ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／０６２４８号及び第ＷＯ０７／６１６７９号で説明されており、各々の教示内容全体は本参照により本明細書に組み込まれる。
【００６３】
一態様において、抗α４β７抗体は、ベドリズマブである。ベドリズマブ（別名ＭＬＮ０００２、ＥＮＴＹＶＩＯ（商標）、またはＫＹＮＴＥＬＥＳ（商標））は、ヒトリンパ球インテグリンα４β７に対し向けられたヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１  ｍＡｂである。ベドリズマブは、α４β７インテグリンに結合し、α４β７インテグリンのＭＡｄＣＡＭ−１に対する接着を弱め、そのため、消化管ホーミング白血球がＧＩ粘膜に移動するのを障害する。ベドリズマブは、中等症から重症の活動性のＵＣまたはＣＤの成人患者であって、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ブロッカーもしくは免疫調節剤に対する応答が不十分であったか、応答を喪失していたか、もしくは不耐容性であった、またはコルチコステロイドに対する応答が不十分であったか、不耐容性であったか、もしくは依存を示した成人患者に適応される、インテグリン受容体アンタゴニストである。ＵＣにとってのベドリズマブは、臨床的応答の誘導及び維持、臨床的寛解の誘導及び維持、粘膜の内視鏡的外観の改善、及び／またはコルチコステロイドフリー寛解の達成のためのものである。ＣＤにとってのベドリズマブは、臨床的応答の達成、臨床的寛解の達成、及び／またはコルチコステロイドフリー寛解の達成のためのものである。一部の実施形態において、コルチコステロイドフリー寛解は、ベドリズマブを用いた継続的処置の間の漸減レジメンを通じて達成される。
【００６４】
別の態様において、処置で使用するためのヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１または配列番号３のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域とを含む。所望される場合、好適なヒト定常領域（複数可）が存在してもよい。例えば、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖と、配列番号３のアミノ酸２１〜２３９を含む軽鎖とを含み得る。別の例では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖と、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖とを含み得る。ベドリズマブのヒト化軽鎖（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）登録番号９４３６０９−６６−３）は、２つのマウス残基がヒト残基に入れ替わっており、もう１つのヒト化抗α４β７抗体であるＬＤＰ−０２の軽鎖よりもヒトに近い。加えて、ＬＤＰ−０２は、多少疎水性のフレキシブルなアラニン１１４と、ベドリズマブにおいてはわずかに親水性のヒドロキシル含有スレオニン１１４及び疎水性の潜在的に内向きのバリン１１５残基で置き換えられる親水性部位（アスパラギン酸１１５）とを有する。
【００６５】
ヒト化抗α４β７抗体配列に対するさらなる置換は、例えば、重鎖及び軽鎖のフレームワーク領域に対する変異、例えば、配列番号１０の残基２におけるイソロイシンからバリンへの変異；配列番号１０の残基４におけるメチオニンからバリンへの変異；配列番号１１の残基２４におけるアラニンからグリシンへの変異；配列番号１１の残基３８におけるアルギニンからリジンへの変異；配列番号１１の残基４０におけるアラニンからアルギニンへの変異；配列番号１１の残基４８におけるメチオニンからイソロイシンへの変異；配列番号１１の残基６９におけるイソロイシンからロイシンへの変異；配列番号１１の残基７１におけるアルギニンからバリンへの変異；配列番号１１の残基７３におけるスレオニンからイソロイシンへの変異；またはこれらの任意の組合せ；ならびに重鎖ＣＤＲに対するマウスＡｃｔ−１抗体のＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５、及びＣＤＲ３、配列番号６）による置換え；ならびに軽鎖ＣＤＲに対するマウスＡｃｔ−１抗体の軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８、及びＣＤＲ３、配列番号９）による置換えであり得る。
【００６６】
一態様において、小児ヒト患者の処置で使用するためのヒト化抗α４β７抗体は、非還元糖、抗α４β７抗体、及び少なくとも１つの遊離アミノ酸（すなわち、タンパク質に結合していない）の混合物を含む安定した製剤に含められ、非還元糖：抗α４β７抗体のモル比（モル：モル）は６５０：１よりも大きい。製剤は、液体製剤であっても乾燥製剤（例えば、凍結乾燥）であってもよい。製剤は、緩衝剤も含有し得る。一部の実施形態において、非還元糖は、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、またはこれらの任意の組合せである。
【００６７】
一部の実施形態において、製剤の遊離アミノ酸は、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン酸、またはこれらの任意の組合せである。製剤は、約５０ｍＭから約１７５ｍＭの間の遊離アミノ酸を含み得る。製剤は、約１００ｍＭから約１７５ｍＭの間の遊離アミノ酸を含み得る。遊離アミノ酸：抗体モル比の比は、少なくとも２５０：１、または２００：１〜５００：１、または２５０：１〜４００：１であり得る。
【００６８】
製剤は、界面活性剤も含有し得る。界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー、またはこれらの任意の組合せであり得る。界面活性剤は、約０．２ｍｇ／ｍｌ〜２．５ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ〜０．９ｍｇ／ｍｌ、約
０．５ｍｇ／ｍｌ〜０．８ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ〜２．２ｍｇ／ｍｌの濃度を有し得る。一部の実施形態において、界面活性剤の濃度は、約０．６ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態において、界面活性剤の濃度は、約０．７５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態において、界面活性剤の濃度は、約２．０ｍｇ／ｍｌである。
【００６９】
一部の態様において、製剤は、抗α４β７抗体の免疫原性を最小化し得る。
【００７０】
製剤、例えば、乾燥状態における製剤は、４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）にて少なくとも３ヵ月間安定性であり得る。乾燥状態において、凍結乾燥製剤は、カールフィッシャー解析による定量で、約０．５％〜１０％、約０．８％〜７．５％、約１％〜５％、≦５％、≦４％、≦３％、または≦２．５％の水分を有する。再構成の際、例えば、２５℃、３０℃、または２〜８℃での保管後、安定した凍結乾燥製剤は、約０％〜１０％の凝集した抗α４β７抗体（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーによる測定での、二量体、三量体、または多量体形態の抗体及び／または抗体分解産物）を含む。一部の実施形態において、保管され、再構成された抗α４β７抗体の凍結乾燥製剤は、約０％〜５．０％、０％〜２％、≦２％、≦１％、または≦０．５％の凝集体を含む。
【００７１】
別の態様において、製剤は、凍結乾燥され、凍結乾燥前に少なくとも約５％〜約１０％ｗ／ｖの抗α４β７抗体を含む。製剤は、凍結乾燥前に少なくとも約６％ｗ／ｖの抗α４β７抗体を含有し得る。製剤は、凍結乾燥製剤から再構成され得る（例えば、安定した液体製剤を含むように再構成され得る）。抗α４β７抗体の乾燥製剤は、約２５％〜３５％ｗ／ｗまたは約２９％〜３２％ｗ／ｗの抗α４β７抗体を含む。抗α４β７抗体の乾燥製剤は、約３０％〜６５％ｗ／ｗ、約４０％〜６０％、約４５％〜５５％、または５０％〜５２％ｗ／ｗの抗α４β７非還元糖、例えば、スクロースまたはトレハロースをさらに含み得る。抗α４β７抗体の乾燥製剤は、約５％〜２０％ｗ／ｗまたは約１０％〜１５％ｗ／ｗのアミノ酸塩、例えば、アルギニン塩酸塩をさらに含み得る。乾燥製剤は、約１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約２％〜７％ｗ／ｗ、または約４％〜６％ｗ／ｗの緩衝剤、例えば、ヒスチジンをさらに含み得る。一部の実施形態において、乾燥製剤は、約３０％〜３１％ｗ／ｗの抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）、約５０％〜５２％ｗ／ｗのスクロース、及び約１２％〜１４％ｗ／ｗのアルギニン塩酸塩を含む。上記の乾燥製剤は、約０．２５％〜０．４％ｗ／ｗ、または約０．９％〜１．２％ｗ／ｗのポリソルベート８０をさらに含み得る。
【００７２】
別の態様において、本発明は、非還元糖、抗α４β７抗体、及び少なくとも１つの遊離アミノ酸の混合物を含む安定した製剤を用いて、小児患者を処置することに関し、非還元糖：抗α４β７抗体のモル比（モル：モル）は６５０：１よりも大きく、遊離アミノ酸：抗α４β７抗体の比（モル：モル）は２５０：１よりも大きい。
【００７３】
別の態様において、本発明は、非還元糖、抗α４β７抗体、及び少なくとも１つの遊離アミノ酸の混合物を含む安定した製剤を用いて、小児患者を処置することに関し、非還元糖：抗α４β７抗体のモル比（モル：モル）は６５０：１よりも大きく、遊離アミノ酸：抗α４β７抗体の比（モル：モル）は２５０：１よりも大きい。
【００７４】
別の態様において、本発明は、例えば、凍結乾燥前または溶媒による再構成後の、安定した液体製剤であって、水性溶液中に非還元糖、抗α４β７抗体、及び少なくとも１つの遊離アミノ酸を含み、非還元糖：抗α４β７抗体のモル比（モル：モル）が６５０：１よりも大きい、液体製剤を用いて、小児患者を処置することに関する。またさらなる態様において、本発明は、少なくとも約４０ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、少なくとも約５０〜１７５ｍＭの１つ以上のアミノ酸、及び少なくとも約６％〜少なくとも約１１％（ｗ／ｖ）の糖を含む液体製剤に関する。液体製剤は、緩衝剤も含有し得る。緩衝剤は、ヒスチジン、コハク酸、リン酸、グリシン、またはクエン酸であり得る。一部の実施形態において、液体製剤は、金属キレート化剤も含む。一部の実施形態において、液体製剤は、クエン酸などの抗酸化剤も含む。一部の実施形態において、クエン酸の濃度は、約５ｍＭ〜４０ｍＭ、約７ｍＭ〜１０ｍＭ、または約２０〜３０ｍＭである。一部の実施形態において、クエン酸の濃度は、約２５ｍＭである。一部の実施形態において、クエン酸の濃度は、約９．４ｍＭである。
【００７５】
別の態様において、本発明は、少なくとも約６０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）の非還元糖、及び少なくとも約１２５ｍＭの１つ以上の遊離アミノ酸を含む液体製剤を用いて、小児患者を処置することに関する。一部の実施形態において、液体製剤は、約６０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体である。
【００７６】
別の態様において、本発明は、少なくとも約６０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）の非還元糖、及び少なくとも約１７５ｍＭの１つ以上の遊離アミノ酸を含む液体製剤を用いて、小児患者を処置することに関する。
【００７７】
なおまたさらなる態様において、本発明は、非還元糖、抗α４β７抗体、ヒスチジン、アルギニン、及びポリソルベート８０の混合物を含む乾燥製剤、例えば凍結乾燥製剤を用いて、小児患者を処置することにも関し、非還元糖：抗α４β７抗体のモル比（モル：モル）は６５０：１よりも大きい。
【００７８】
なおまたさらなる態様において、本発明は、非還元糖、抗α４β７抗体、ヒスチジン、アルギニン、及びポリソルベート８０の混合物を含む凍結乾燥製剤を用いて、小児患者を処置することに関する。この態様において、非還元糖：抗α４β７抗体のモル比（モル：モル）は６５０：１よりも大きい。さらに、製剤中のアルギニン：抗α４β７抗体のモル比（モル：モル）は２５０：１よりも大きく、またはヒスチジン及びアルギニン：抗体のモル比（モル：モル）は約２００：１〜約５００：１である。
【００７９】
別の態様において、本発明は、抗α４β７抗体、クエン酸、ヒスチジン、アルギニン、及びポリソルベート８０の混合物を含む安定した液体の薬学的製剤を用いて、小児患者を処置することに関する。製剤は、バイアル、カートリッジ、シリンジ、またはオートインジェクターなどの容器内に存在し得る。一部の実施形態において、液体製剤は、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、１４０ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、１４０ｍｇ／ｍｌ〜１７５ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、または１５０ｍｇ／ｍｌ〜１７０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体を含む。他の実施形態において、液体製剤は、約１６０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体である。
【００８０】
一態様において、小児患者の処置で使用するためのヒト化抗α４β７抗体は、凍結乾燥され、１つの容器（例えば、バイアル）内に、単回用量として保管される。容器（例えば、バイアル）は、冷蔵で（例えば、約２〜８℃にて）、または室温にて（例えば、約２０℃〜３５℃、約２５℃、または約３０℃にて）、抗体を必要とする対象に投与されるまで保管される。バイアルは、例えば、１０、２０、または５０ｃｃの（例えば、６０ｍｇ／ｍｌ用量向けの）バイアルであり得る。容器（例えば、バイアル）は、約９０〜１１５ｍｇ、約９５〜１０５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、約１３５〜１６０ｍｇ、約１４５〜１５５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、約１８０〜２２０ｍｇ、約１９０〜２１０ｍｇ、約１９５〜２０５ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、約２８０ｍｇ〜３２０ｍｇ、約２９０ｍｇ〜３１０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、約３８０〜４２０ｍｇ、約３９０〜４１０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、約５８０〜６２０ｍｇ、約５９０〜６１０ｍｇ、または少なくとも約６００ｍｇの抗α４β７抗体を含有し得る。一態様において、バイアルは、約２００ｍｇの抗α４β７抗体を含有する。バイアルは、送達を可能にするのに十分な抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を含有し得、例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約６００ｍｇの抗α４β７抗体を送達するように製造され得る。例えば、バイアルは、用量よりも約１５％、約１２％、約１０％、または約８％多い抗α４β７抗体を含有し得る。
【００８１】
別の態様において、小児患者の処置で使用するための抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）は、抗体を必要とする対象に投与されるまで約２〜８℃にて容器（例えば、バイアル、シリンジ、またはカートリッジ）内に保管される、安定した液体の薬学的組成物中にある。シリンジまたはカートリッジは、１ｍＬもしくは２ｍＬの容器（例えば、１６０ｍｇ／ｍＬの用量向け）、またはより高用量（少なくとも３２０ｍｇもしくは４００ｍｇ以上）向けに２ｍｌ超であり得る。シリンジまたはカートリッジは、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０８ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１５５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、または少なくとも約５００ｍｇの抗α４β７抗体を含有し得る。一部の実施形態において、容器（例えば、シリンジまたはカートリッジ）は、約２０〜１２０ｍｇ、約４０〜７０ｍｇ、約４５〜６５ｍｇ、約５０〜５７ｍｇ、または約５４ｍｇの抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を送達するように製造され得る。他の実施形態において、シリンジまたはカートリッジは、約９０〜１２０ｍｇ、約９５〜１１５ｍｇ、約１００〜１１２ｍｇ、または約１０８ｍｇの抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を送達するように製造され得る。他の実施形態において、シリンジまたはカートリッジは、約１４０〜２５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、約１６０〜１７０ｍｇ、約１６０〜２５０ｍｇ、約１７５〜約２１０ｍｇ、または約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１８０ｍｇ、もしくは約２００ｍｇの抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を送達するように製造され得る。
【００８２】
第１の態様において、本発明は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を用いて、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する小児患者を処置するための方法を提供する。この態様において、本方法は、静脈内用量のベドリズマブを投与することを含む。この用量は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの抗α４β７抗体であり得る。一部の実施形態において、用量は、患者の体重に基づいて選択される。一態様において、小児患者の体重は３０ｋｇ以上である。別の態様において、小児患者の体重は３０ｋｇ未満である。一部の実施形態において、体重が３０ｋｇ以上である小児患者の体重は、約３０〜３５ｋｇ、約３０〜４０ｋｇ、約３５〜４５ｋｇ、約４０〜４５ｋｇ、約３０〜５０ｋｇ、または約４０〜５０ｋｇである。他の実施形態において、体重が３０ｋｇ未満である小児患者の体重は、約５ｋｇ〜３０ｋｇ、約１０ｋｇ〜１５ｋｇ、約１５ｋｇ〜２０ｋｇ、約１０ｋｇ〜２０ｋｇ、約１２ｋｇ〜２２ｋｇ、約１０〜２５ｋｇ、約１５〜３０ｋｇ、または約１０ｋｇ〜３０ｋｇである。
【００８３】
一部の実施形態において、体重が３０ｋｇ未満である小児患者は、１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量の抗α４β７抗体を投与され得る。一部の実施形態において、体重が３０ｋｇ以上である小児患者は、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの用量の抗α４β７抗体を投与され得る。
【００８４】
抗α４β７抗体は、α４β７インテグリンとそのリガンドとの結合を阻害する有効量で投与される。治療に関しては、有効量は、所望される応答または寛解の効果（例えば、本明細書で定義されるような効果）の達成に十分な量である。α４β７アンタゴニスト（例えば、抗α４β７抗体）は、単位用量または複数回用量で投与され得る。投与様式の例としては、局所経路（例えば、経鼻または吸入または経皮投与）、経腸経路（例えば、栄養管または座薬を通じて）、及び非経口経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、または硝子体内投与）が挙げられる。抗体における好適な薬用量は、処置当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約６．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、もしくは少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。
【００８５】
驚くべきことに、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの固定用量を、例えば、ある剤形から、例えば、約９５〜１１０ｍｇ、１００ｍｇ、１０８ｍｇ、１４５ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ〜１７０ｍｇ、１９０〜２１０ｍｇ、または２００ｍｇの抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を送達するように製造されたバイアルから、例えば、５ｋｇ〜３５ｋｇ、１０ｋｇ〜３０ｋｇ、または３０ｋｇ未満の、年少小児患者に送達することは安全である。このような実施形態において、最も年少の患者は、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇの抗α４β７抗体を投与され得る。これは、最も年少の患者が、３００ｍｇの剤形からの約５〜７ｍｇ／ｋｇの抗α４β７抗体を投与される抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）の治療使用において、前例のない用量レベルである。しかし、幼若サルの試験からは、１００ｍｇ／ｋｇまでの用量における抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）の安全性が示された。
【００８６】
一部の実施形態において、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）は、液体（例えば、無菌水）を用いて再構成され得る乾燥した凍結乾燥製剤として、投与用に提供される。再構成された製剤の投与は、上述された経路のうちの１つによる非経口注入によるものであり得る。静脈内注入は、点滴によるもの、例えば、無菌等張食塩水、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝食塩水またはリンガー（乳酸もしくはブドウ糖）液）を用いたさらなる希釈による点滴によるものであり得る。一部の実施形態において、抗α４β７抗体は、皮下注入により、例えば、約５４ｍｇ、１０８ｍｇ、または約１６５ｍｇ、または約２１６ｍｇの用量で、療法開始後または第３の後続用量後、約２、３、または４週間ごとに投与される。
【００８７】
一部の実施形態において、ベドリズマブは、静脈内注入、皮下注入、または点滴のうちの１つ以上によって投与される。一部の実施形態において、ベドリズマブは４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、４５〜１２５ｍｇ、８０〜１２０ｍｇ、１２５〜２５０ｍｇ、または９０〜２１０ｍｇの用量にて投与される。一部の実施形態において、ベドリズマブは、例えば皮下に、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または５．０ｍｇ／ｋｇの用量にて、５４ｍｇ、１０８ｍｇ、２１６ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、３２０ｍｇ、または４８０ｍｇの用量にて、投与される。ベドリズマブは、１日に１回、１週間に１回、１ヵ月に１回、または１年に１回投与され得る。ベドリズマブ投薬レジメンは、初期または導入フェーズ及び維持フェーズを有し得る。導入フェーズは、大量の、または長い時間を伴わない（例えば、各用量間において１週間のみ、２週間、３週間、または４週間）、１回用量または複数回用量（例えば、２、３、または４回用量）であり得る。例えば、導入レジメンは２回用量を有し得、１回は０日（週）目、１回は２週（１４日）目である。維持フェーズ（例えば、ＩＢＤの寛解を維持するための）は、より低用量、または導入フェーズよりもさらに間隔を空けた用量を有し得る。一部の実施形態において、維持投薬は、４週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、１０週間ごと、または１２週間ごとである。一部の実施形態において、ベドリズマブは、０、２、及び６週目に投与され（導入）、その後４週間ごとまたは８週間ごとに投与される（維持）。他の療法に対し抵抗性であるＩＢＤの小児患者は、維持療法を開始する前に、より長い導入期間、例えば、８、１０、１２、または１４週間を必要とし得る。
【００８８】
一実施形態において、ベドリズマブは、０、２、及び６週目に静脈内に投与され、次に、（ＰＵＣＡＩ／ＰＣＤＡＩに基づいて）１４週目に臨床的応答を達成しない対象は、１４週目に２倍用量を受ける（例えば、０、２、及び６週目に１００ｍｇ用量を受け、１４週目に臨床的応答を達成しない対象は、１４週目に２００ｍｇ用量を投与され、０、２、及び６週目に１５０ｍｇ用量を受け、１４週目に臨床的応答を達成しない対象は、１４週目に３００ｍｇ用量を投与される）。
【００８９】
一実施形態において、ベドリズマブは、０、２、６週目、及び１４週目に静脈内に投与される。一部の実施形態において、ベドリズマブは、０、２、６、及び１４週目に、その後は４または８週間ごとに、静脈内に投与される。一部の実施形態において、ベドリズマブは、０、２、６、１０、及び１４週目に、その後は４または８週間ごとに、静脈内に投与される。一部の実施形態において、ベドリズマブは、１回以上投与され、次に、ベドリズマブは、少なくとも１ヵ月、少なくとも６ヵ月、または少なくとも１年後に、再び１回以上投与される。
【００９０】
一部の実施形態において、０週目、２週目、６週目、１４週目に、１００または１５０ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、その後は８週間隔で、それぞれ２００または３００ｍｇ（すなわち、以前の用量の２倍）のベドリズマブが静脈内に投与され得る。一部の実施形態において、０週目、２週目、及び６週目に、１００または１５０ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、その後は４週間隔または８週間隔で、それぞれ２００または３００ｍｇ（すなわち、以前の用量の２倍）のベドリズマブが静脈内に投与され得る。一部の実施形態において、０及び２週目に、１００または１５０ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、次に、６週目に２００または３００ｍｇ（すなわち、以前の用量の２倍）のベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、その後は４週間隔または８週間隔で、それぞれ２００または３００ｍｇのベドリズマブが静脈内に投与され得る。一部の実施形態において、０、２、６、１４週目に、ベドリズマブを用いて３０ｋｇ未満の体重に基づく用量で処置されている小児患者が、処置中に３０ｋｇ以上に成長する場合、小児患者は、より多い体重に基づく用量で処置され得る。
【００９１】
一部の実施形態において、サイズに対し低用量（３０ｋｇ以上の対象は１５０ｍｇ、３０ｋｇ未満の対象は１００ｍｇ）の抗α４β７抗体を用いて処置されている小児患者は、疾患悪化を示す場合、サイズに対しより高用量（３０ｋｇ以上の対象は３００ｍｇ、３０ｋｇ未満の対象は２００ｍｇ）を受けるように漸増され得る。
【００９２】
一部の実施形態において、０及び２週目に、２００または３００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、６週目に、２００または３００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、その後は２、３、または４週間隔で、ベドリズマブが、例えば、５４、１０８、１６５、または２１６ｍｇの用量で、皮下に投与され得る。一部の実施形態において、０及び２週目に、１００または１５０ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、６週目及び１４週目に、２００または３００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、その後は２、３、または４週間隔で、ベドリズマブが、例えば、５４、１０８、１６５、または２１６ｍｇの用量で、皮下に投与され得る。一部の実施形態において、０及び２週目に、１００または１５０ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、６週目に、２００または３００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、その後は２、３、または４週間隔で、ベドリズマブが、例えば、５４、１０８、１６５、または２１６ｍｇの用量で、皮下に投与され得る。
【００９３】
一部の実施形態において、体重が３０ｋｇ未満、または１０ｋｇ〜３０ｋｇ未満である患者に対し、０及び２週目に、１００または２００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、６週目に、１００または２００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、その後は１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間隔で、ベドリズマブが、例えば、５４、１０８、１６５、または２１６ｍｇの用量で、皮下に投与され得る。一部の実施形態において、皮下用量は５４ｍｇである。他の実施形態において、皮下用量は１０８ｍｇである。
【００９４】
一部の実施形態において、体重が３０ｋｇ未満、または１０ｋｇ〜３０ｋｇ未満である患者に対し、０及び２週目に、１００または２００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、６週目に、５４、１０８、１６５、または２１６ｍｇのベドリズマブが皮下に投与され得、その後は１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間隔で、ベドリズマブが、例えば、５４、１０８、１６５、または２１６ｍｇの用量で、皮下に投与され得る。一部の実施形態において、皮下用量は５４ｍｇである。他の実施形態において、皮下用量は１０８ｍｇである。
【００９５】
一部の実施形態において、体重が３０ｋｇ以上である小児患者に対し、０、２、及び６週目に、３００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、その後は１、２、３、または４週間隔で、ベドリズマブが、例えば、１０８ｍｇまたは２１６ｍｇの用量で、皮下に投与され得る。
【００９６】
一部の実施形態において、体重が３０ｋｇ以上である小児患者に対し、０及び２週目に、３００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され得、次に６週目に、その後は１、２、３、または４週間隔で、ベドリズマブが、例えば、１０８ｍｇまたは２１６ｍｇの用量で、皮下に投与され得る。
【００９７】
皮下用量間の間隔は、より大きな小児患者、例えば、体重が３０ｋｇ以上である小児患者に対してはより短くてもよく、そのため、このような小児患者は１〜６週間隔で皮下用量を受け、より小さな小児患者、例えば、体重が３０ｋｇ未満、または１０ｋｇ〜３０ｋｇ未満である小児患者に対してはより長くてもよく、そのため、このような小児患者は３〜１０週間隔で皮下用量を受ける。
【００９８】
一部の実施形態において、処置方法、用量、または投薬レジメンは、患者が抗α４β７抗体に対するＨＡＨＡ応答を発生する可能性を低減する。ＨＡＨＡの発生（これは、例えば、抗α４β７抗体に反応性の抗体によって測定される）は、抗α４β７抗体のクリアランスを増加させる（例えば、抗α４β７抗体の血清中濃度を低減する）恐れがあり、例えば、α４β７インテグリンに結合している抗α４β７抗体の数を低下させることで、処置の有効性が小さくなる。一部の実施形態において、ＨＡＨＡを防止するため、患者は、導入レジメンの後に維持レジメンを用いて処置され得る。一部の実施形態において、導入レジメンと維持レジメンとの間には中断が存在しない。一部の実施形態において、導入レジメンは、複数回用量の抗α４β７抗体を患者に投与することを含む。ＨＡＨＡを防止するため、患者は、高い初回用量で、例えば、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２〜約６ｍｇ／ｋｇで、または高頻度の初回投与、例えば、１週間に約１回、２週間に約１回、もしくは３週間に約１回の、抗α４β７抗体を用いた療法を開始する際の標準的用量で、処置され得る。一部の実施形態において、処置の方法は、患者の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を、ＨＡＨＡ陰性に維持する。他の実施形態において、処置の方法は、少なくとも６週間、少なくとも１０週間、少なくとも１５週間、少なくとも６ヵ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または療法の持続期間中、患者をＨＡＨＡ陰性に維持する。一部の実施形態において、ＨＡＨＡを発生する患者、または患者の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも６０％は、低い力価、例えば、≦１２５の抗α４β７抗体を維持する。一実施形態において、処置の方法は、抗α４β７抗体を用いた療法の開始後少なくとも１２週間、患者の少なくとも７０％をＨＡＨＡ陰性に維持する。
【００９９】
抗α４β７抗体の用量は、個体（例えば、ヒト）に対し、単体で、または別の薬剤と共に投与され得る。用量は、追加の薬剤の投与の前に、それと共に、またはその後に投与され得る。一実施形態において、α４β７インテグリンとそのリガンドとの結合を阻害する２つ以上の製剤が投与される。このような実施形態において、薬剤、例えば、モノクローナル抗体、例えば、抗ＭＡｄＣＡＭ（例えば、抗ＭＡｄＣＡＭ−１）または抗ＶＣＡＭ−１モノクローナル抗体が投与され得る。別の実施形態において、追加の薬剤は、α４β７経路とは異なる経路において、白血球と内皮リガンドとの結合を阻害する。このような薬剤は、例えば、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体９（ＣＣＲ９）発現リンパ球と、胸腺発現ケモカイン（ＴＥＣＫもしくはＣＣＬ２５）、またはＬＦＡ−１の細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）に対する結合を防止する薬剤との結合を阻害し得る。例えば、抗ＴＥＣＫまたは抗ＣＣＲ９抗体もしくは小分子ＣＣＲ９阻害剤（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０９９７７３号または第ＷＯ０４／０４６０９２号で開示されている阻害剤）、あるいは抗ＩＣＡＭ−１抗体またはＩＣＡＭの発現を防止するオリゴヌクレオチドが、本発明の製剤に加えて投与される。また別の実施形態において、追加の活性成分（例えば、抗炎症性化合物、例えば、スルファサラジン、アザチオプリン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、５−アミノサリチル酸含有抗炎症剤、別の非ステロイド系抗炎症化合物、ステロイド系抗炎症性化合物、またはＩＢＤのコントロール用に一般に投与される抗生剤（例えば、シプロフロキサシン、メトロニダゾール）、プロバイオティクス、または別の生物学的薬剤（例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニスト））が、本発明の製剤と共に投与され得る。
【０１００】
一実施形態において、同時投与される薬物の用量は、抗α４β７抗体を用いた処置期間の間、経時的に減少され得る。例えば、抗α４β７抗体を用いた処置の開始時、または処置前にステロイド（例えば、プレドニソン、プレドニソロン、ブデソニド）で処置されている患者は、早ければ抗α４β７抗体製剤を用いた２週間または６週間の処置から開始するステロイドの用量を減少させるレジメンを経る。ステロイド用量は、漸減開始から４〜８週以内に約２５％、抗α４β７抗体製剤を用いた処置中における漸減の約８〜１２週目に５０％、及び約１２〜１６週目に７５％低減する。一態様において、ステロイド用量は、抗α４β７抗体を用いた処置の約１６〜２４週までに除去され得る。別の例では、抗α４β７抗体製剤を用いた処置の開始時、または処置前に抗炎症性化合物（例えば、６−メルカプトプリン）を用いて処置されている患者は、上述のようなステロイド投薬に対する漸減レジメンと同様に、抗炎症性化合物の用量を減少させるレジメンを経る。他の実施形態において、２０ｍｇ／日より大きいコルチコステロイド用量は、５ｍｇ／週漸減して、４０ｋｇ以上の小児患者については２０ｍｇ／日まで減らし、または４０ｋｇ未満の小児患者については０．５ｍｇ／日まで減らし得る。他の実施形態において、２０ｍｇ／日より小さいコルチコステロイド用量は、５ｍｇ／週漸減して、４０ｋｇ以上の小児患者については１０ｍｇ／日まで減らし、または４０ｋｇ未満の小児患者については０．２５ｍｇ／日まで減らし得る。一部の実施形態において、６から１４週目までの抗α４β７抗体を用いた処置の間、コルチコステロイドは、さらに５ｍｇ／週漸減して１０ｍｇ／日まで減らし、次に２．５ｍｇ／週漸減してコルチコステロイドゼロまで減らし得る。
【０１０１】
抗α４β７抗体の用量、例えば、静脈内点滴による用量は、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約６０分、約９０分、または約１２０分で小児患者に投与され得る。一部の実施形態において、体重が２０ｋｇ以上の小児患者については、点滴時間は約３０〜６０分である。低体重（例えば、２０ｋｇ未満）を有する小児患者については、投与はよりゆっくりしたものになり得る。一部の実施形態において、体重が２０ｋｇ未満の小児患者については、点滴時間は約２時間である。
【０１０２】
投薬レジメンは、患者の炎症性腸疾患における臨床的応答及び臨床的寛解を誘導するように最適化され得る。一部の実施形態において、ＵＣを患う小児患者は、抗α４β７抗体を用いた処置の開始後６週目、８週目、１０週目、１２週目、１４週目、または２２週目までに、完全Ｍａｙｏスコアに基づく臨床的応答を達成する。一部の実施形態において、ＣＤを患う小児患者は、抗α４β７抗体を用いた処置の開始後６週目、８週目、１０週目、１２週目、１４週目、または２２週目までに、ＣＤＡＩスコアに基づく臨床的応答を達成する。一部の実施形態において、ＵＣ小児患者は、抗α４β７抗体を用いた処置の開始後６週目、８週目、１０週目、１２週目、１４週目、または２２週目までに、ＰＵＣＡＩスコアにおけるベースラインからの２０ポイント以上の減少という臨床的応答、及び／または１０未満のＰＵＣＡＩスコアという臨床的寛解を達成する。一部の実施形態において、ＣＤ小児患者は、抗α４β７抗体を用いた処置の開始後６週目、８週目、１０週目、１２週目、１４週目、または２２週目までに、ＰＣＤＡＩスコアにおけるベースラインからの１５ポイント以上の減少及び３０以下の総ＰＣＤＡＩという臨床的応答、及び／または１０以下のＰＣＤＡＩスコアという臨床的寛解を達成する。一部の実施形態において、ＣＤ小児患者における寛解の尺度は、ＣＤＡＩ構成要素：腹痛（例えば、過去７日間における１以下のスコア）、排便回数（例えば、過去７日間における１０回以下の便）、ならびに内視鏡についてのＳＥＳ−ＣＤスコア（例えば、４未満、ベースラインからの少なくとも２ポイントの低減、及びいかなる個別の変数においても１より大きいサブスコアがないこと）に基づく。
【０１０３】
一部の実施形態において、ＩＢＤを患う小児患者の処置のための抗α４β７抗体の使用は、患者の成長を改善する。例えば、患者は、身長、体重、及びまたは体型指数におけるベースラインからの増加を有し得る。別の例として、タナー段階システムによる判定において、抗α４β７抗体による処置に対する小児患者による臨床的応答の尺度は、タナー段階Ｖ（Ｍａｒｓｈａｌｌ  ａｎｄ  Ｔａｎｎｅｒ，Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ．４４：２９１−３０３（１９６９）；Ｍａｒｓｈａｌｌ  ａｎｄ  Ｔａｎｎｅｒ，Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ．４５：１３−２３（１９７０））が、１６歳（女性患者）または１７歳（男性患者）までに達成されることであり得る。一部の実施形態において、ＩＢＤを患う小児患者の処置のための抗α４β７抗体の使用は、粘膜治癒をもたらす。一部の実施形態において、ＩＢＤを患う小児患者の処置のための抗α４β７抗体の使用は、入院及び／または患部粘膜組織（例えば、結腸もしくは直腸）の外科的切除の必要性を低減または除去する。一部の実施形態において、ＩＢＤを患う小児患者の処置のための抗α４β７抗体におけるコルチコステロイド使用は、本明細書に記載の処置の４８週目までの中止まで、低減される。一部の実施形態において、ＩＢＤを患う小児患者の処置のための抗α４β７抗体の使用は、瘻孔治癒をもたらす。一部の実施形態において、投薬レジメンは、処置を受けている患者の脳脊髄液内のＣＤ４：ＣＤ８の比を変更しない。
【０１０４】
一部の態様において、持続的な臨床的寛解、例えば、処置開始後６ヵ月または１年の期間内における少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回の担当医師による受診を通じて保持されている臨床的寛解は、最適化された投薬レジメンを用いて達成され得る。
【０１０５】
一部の態様において、持続的な臨床的応答、例えば、処置開始後少なくとも６ヵ月間、少なくとも９ヵ月間、少なくとも１年間保持されている臨床的応答は、最適化された投薬レジメンを用いて達成され得る。
【０１０６】
本方法は、患者体重の測定をさらに含み得る。体重は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を用いた処置の前に、すなわちベースラインにて定量され得るか、または処置中の他の時点で、例えば、患者応答のモニター時に測定され得る。一態様において、本発明は、高体重の小児患者におけるＩＢＤ（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）を、より高用量（例えば、１５０ｍｇ、３００ｍｇ）の抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を用いて処置するための方法を提供する。一態様において、本発明は、低体重の小児患者におけるＩＢＤ（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）を、より低用量（例えば、１００ｍｇ、２００ｍｇ）の抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を用いて処置するための方法を提供する。
【０１０７】
小児患者は、５−アミノサリチル酸もしくはその誘導体、免疫調節剤、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、コルチコステロイド、またはこれらの組合せに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった可能性がある。小児患者は、本明細書に記載の処置（例えば、抗α４β７抗体を用いた処置）の前に、ＴＮＦ−αアンタゴニストを用いた処置を受けたことがない可能性がある。小児患者は、炎症性腸疾患のための少なくとも１つのコルチコステロイド（例えば、プレドニソンまたはブデソニド）を用いて過去に処置を受けたことがあり、かつこの少なくとも１つのコルチコステロイドに対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた可能性がある。コルチコステロイドに対する不十分な応答とは、１日当たりプレドニソン３０ｍｇの２週間の経口投与または１週間の静脈内投与に相当する用量を含む、少なくとも１回の４週間導入レジメンの経歴があったにもかかわらず持続的に活動性である疾患の徴候及び症状を意味する。コルチコステロイドに対する応答の喪失とは、コルチコステロイドを１日当たりプレドニソン１０ｍｇの経口投与に相当する用量未満に漸減する試みが２回失敗したことを意味する。コルチコステロイドの不耐容性としては、クッシング症候群、骨減少症／骨粗鬆症、高血糖症、不眠症、及び／または感染症の経歴が挙げられる。
【０１０８】
小児患者は、免疫調節剤を用いた処置に対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった可能性がある。免疫調節剤は、例えば、経口用アザチオプリン、６−メルカプトプリン、またはメトトレキサートであり得る。免疫調節剤に対する不十分な応答とは、少なくとも１回の８週間レジメンまたは経口用アザチオプリン（≧１．５ｍｇ／ｋｇ）、６−メルカプトプリン（≧０．７５ｍｇ／ｋｇ）、もしくはメトトレキサート（≧１２．５ｍｇ／週）の経歴があったにもかかわらず持続的に活動性である疾患の徴候及び症状を意味する。免疫調節剤の不耐容性としては、以下に限定されないが、悪心／嘔吐、腹痛、膵炎、ＬＦＴ異常、リンパ球減少症、ＴＰＭＴ遺伝子変異、及び／または感染症が挙げられる。
【０１０９】
一態様において、対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストを用いた処置に対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった可能性がある。ＴＮＦ−αアンタゴニストは、例えば、ＴＮＦ−αの生物学的活性を阻害し、好ましくはＴＮＦ−αに結合する薬剤であり、例えば、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（インフリキシマブ）、ＨＵＭＩＲＡ（アダリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（セルトリズマブペゴール）、ＳＩＭＰＯＮＩ（ゴリムマブ）などのモノクローナル抗体、またはＥＮＢＲＥＬ（エタネルセプト）などの循環受容体融合タンパク質である。ＴＮＦ−αアンタゴニストに対する不十分な応答とは、インフリキシマブ５ｍｇ／ｋｇ静注の少なくとも２週間間隔を空けた２回用量；アダリムマブの１回の８０ｍｇ皮下用量及びその後の少なくとも２週間間隔を空けた１回の４０ｍｇ用量；またはセルトリズマブペゴール４００ｍｇ皮下投与の少なくとも２週間間隔を空けた２回用量における、少なくとも１回の４週間導入レジメンの経歴があったにもかかわらず持続的に活動性である疾患の徴候及び症状を意味する。ＴＮＦ−αアンタゴニストに対する応答の喪失とは、先に臨床的利益があった後の維持投薬中における症状の再発を意味する。ＴＮＦ−αアンタゴニストの不耐容性としては、以下に限定されないが、点滴関連反応、脱髄、うっ血性心不全、及び／または感染症が挙げられる。
【０１１０】
潰瘍性大腸炎対象に関して本明細書で使用する寛解の維持の喪失とは、Ｍａｙｏスコアの少なくとも３ポイントの増加及び修正Ｂａｒｏｎスコアの少なくとも２ポイントの増加を意味する。
【０１１１】
ＩＢＤを有する小児対象の処置に関して上述されている方法は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）などのα４β７インテグリンアンタゴニストを用いて、ＧｖＨＤのリスクがある小児患者、ＧｖＨＤを有する小児患者、ＩＢＤ様病態を伴う単一遺伝子異常を有する小児患者、糖原病１ｂ型を有する小児患者、ＩＬ１０の機能喪失及びＩＬ１０またはＩＬ１０受容体の変異に関する大腸炎を有する小児患者、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群２（ＸＩＡＰ遺伝子の異常）を有する小児患者、転写因子ＦＯＸＰ３の変異により引き起こされるＩＰＥＸ症候群を有する小児患者、超早発型炎症性腸疾患（６歳未満での発症）を有する小児患者、不確定大腸炎（ＩＢＤＵ）を有する小児患者、及び慢性肉芽腫症に関連する大腸炎を有する小児患者を処置するための方法にも適用される。小児ＧｖＨＤ患者のための処置方法に対する変更は、以下で詳細に説明される。
【０１１２】
α４β７抗体を用いた移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の小児患者の処置
一態様において、本発明は、ＧｖＨＤを患うリスクがある小児患者を処置する方法であって、ａ．造血幹細胞移植のために患者の免疫システムを整えるステップと、ｂ．抗α４β７抗体、例えば、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を、例えば、３０ｋｇ未満の小児患者については１００ｍｇもしくは２００ｍｇの用量にて、または３０ｋｇ以上の小児患者については１５０ｍｇもしくは３００ｍｇの用量にて投与するステップと、ｃ．少なくとも１２時間待機するステップと、ｄ．同種造血幹細胞を投与するステップと、ｅ．１３日待機してから第２用量の抗α４β７抗体を投与するステップと、ｆ．４週間待機してから第３用量の抗α４β７抗体を投与するステップとを含む、方法に関する。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、小児がん患者における免疫応答を抑制する方法であって、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けるヒト患者に、抗α４β７抗体、例えば、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップであって、当該抗体が以下の投薬レジメンに従って患者に投与される、投与するステップを含む、方法に関する：ａ．ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日における、静脈内点滴としての、３０ｋｇ未満の小児患者に対する１００もしくは２００ｍｇの初回用量、または３０ｋｇ以上の小児患者に対する１５０ｍｇもしくは３００ｍｇの用量の抗体；ｂ．その後の、初回用量から約２週間後における、静脈内点滴としての、３０ｋｇ未満の小児患者に対する１００もしくは２００ｍｇの第２の後続用量、または３０ｋｇ以上の小児患者に対する１５０ｍｇもしくは３００ｍｇの用量の抗体；ｃ．その後の、初回用量から約６週間後における、静脈内点滴としての、３０ｋｇ未満の小児患者に対する１００もしくは２００ｍｇの第３の後続用量、または３０ｋｇ以上の小児患者に対する１５０ｍｇもしくは３００ｍｇの用量の抗体。別の態様において、本発明は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）などのα４β７インテグリンアンタゴニストを用いて、ＧｖＨＤ、例えば、同種造血幹細胞移植の後に生じる急性ＧｖＨＤを患う小児患者を処置する方法に関する。一部の実施形態において、小児患者は、抗α４β７抗体、例えば、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与され、このとき、当該抗体は、以下の投薬レジメンに従って患者に投与される：ａ．３０ｋｇ未満の小児患者に対する１００もしくは２００ｍｇの初回用量、または３０ｋｇ以上の小児患者に対する１５０ｍｇもしくは３００ｍｇの用量、その後に、２週間後のもう１回の用量、初回用量から６週間後の第３用量、初回用量から１０週間後の第４用量、及び初回用量から１４週間後の第５用量。
【０１１４】
一部の実施形態において、上記のＧｖＨＤに関する用量の後に、例えば、６ヵ月から１年の間の、３０ｋｇ未満の小児患者に対する１００もしくは２００ｍｇ、または３０ｋｇ以上の小児患者に対する１５０ｍｇもしくは３００ｍｇの用量を用いた小児患者のさらなる処置は、ＧｖＨＤ阻害を維持し得る。一部の実施形態において、ＧｖＨＤ阻害の維持には、５４ｍｇ、１０８ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、２１６ｍｇ、または２５０ｍｇの抗α４β７抗体の小児患者への皮下投薬が、１〜１０週間ごとに使用され得る。
【０１１５】
薬物動態及び薬物力学アッセイ
抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）の濃度は、当業者に公知の任意の適切な手段によって測定され得る。一態様において、ベドリズマブ濃度は、サンドイッチ酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）アッセイによって測定される。別の態様において、薬物力学アッセイの使用、血液中での抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）によるＭＡｄＣＡＭ−１−Ｆｃとα４β７末梢血細胞との結合の阻害は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）によるα４β７飽和の程度の尺度として使用される。
【０１１６】
一実施形態において、抗α４β７抗体の量（例えば、血清中の量）は、薬物動態アッセイにおいて測定され得る。固定相、例えば、マイクロタイタープレート、管、またはビーズを、抗α４β７抗体に特異的に結合する試薬でコーティングする。固定された試薬を、抗α４β７抗体を含んでも含まなくてもよい患者試料（例えば、血清）に接触させる。インキュベート及び洗浄の後、コーティング試薬と複合体化した抗α４β７抗体を、捕捉抗体に結合する、かつ、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）などの標識を用いて検出することができる、試薬に接触させる。結合試薬は、抗α４β７抗体のＦｃ部分に結合する抗ヒト抗体（例えば、ポリクローナルまたはモノクローナル）であり得る。３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）などのＨＲＰ基質を添加することで、例えば、分光写真的に（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ）測定され得るシグナル蓄積（例えば、発色）が可能になり得る。
【０１１７】
一部の実施形態において、コーティング試薬は、抗α４β７抗体、例えば、１つ以上のＣＤＲ（例えば、重鎖ＣＤＲ３、配列番号６）を含む、その可変領域または部分に対し特異的に結合する抗イディオタイプ抗体である。アッセイで使用するための抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、抗α４β７抗体のα４β７インテグリン結合部分に対し特異的であり得、そのため当該部分に結合し得るが、抗α４β７抗体のＦｃ部分に対しては特異的でなく、そのため当該部分に結合しない。アッセイで使用するための抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、抗α４β７抗体、例えば、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１、及び配列番号３のアミノ酸２１〜１３２からなる群より選択される、抗α４β７抗体の重鎖及び／または軽鎖の可変領域に対し特異的であり得、そのため当該部分に結合し得る。アッセイで使用するための抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、抗α４β７抗体の抗原結合断片に対し特異的であり得、そのため当該断片に結合し得る。抗イディオタイプ抗体は、抗α４β７抗体またはそのα４β７インテグリン結合部分（例えば、１つ以上のＣＤＲを含む抗体断片）を用いて免疫化プロセスから単離することができ、単離されたものとして、または組換え法により生成されたものとして使用され得る。一部の実施形態において、抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、重鎖ＣＤＲ、配列番号６を含む免疫原に対し産生される。他の実施形態において、抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、抗α４β７抗体、例えば、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１、及び配列番号３のアミノ酸２１〜１３２からなる群より選択される、抗α４β７抗体の重鎖及び／または軽鎖の可変領域を含む免疫原に対し産生される。一部の実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態において、抗イディオタイプ抗体のｓｃＦｖ断片は、アッセイで使用される。他の実施形態において、インタクトな抗イディオタイプ抗体は、アッセイで使用される。
【０１１８】
抗イディオタイプ抗α４β７抗体の作成は、以下の一般的方法において進行し得る。好適な動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはヒツジ）に対する、タンパク質（例えば、抗α４β７抗体もしくはそのα４β７インテグリン結合部分、または当該部分を含む融合タンパク質）を用いた免疫化は、例えば、アジュバント（例えば、フロイント完全アジュバント）により、応答を誘導する方式で、注入用に調製された免疫原を用いて実施され得る。その他の好適なアジュバントとしては、ＴＩＴＥＲＭＡＸ  ＧＯＬＤ（登録商標）アジュバント（ＣＹＴＲＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）及びミョウバンが挙げられる。小ペプチド免疫原、例えば、ＣＤＲ（例えば、重鎖のＣＤＲ３）を含む断片は、より大きな分子、例えば、キーホールリンペットヘモシアニンに結合し得る。マウスは、複数の方式で（例えば、皮下、静脈内、または筋肉内）、複数の部位に（例えば、腹膜（ｉ．ｐ．）、尾の基部、もしくは足蹠、または部位の組合せ、例えば、腹膜及び尾の基部）注入され得る。ブースター注入は、同じまたは異なる免疫原を含むことができ、さらにアジュバント（例えば、フロイント不完全アジュバント）を含むことができる。概して、モノクローナル抗体が所望される場合、ハイブリドーマは、不死細胞株（例えば、ＳＰ２／０、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、またはヘテロミエローマなどのミエローマ細胞株）からの好適な細胞を、抗体生成細胞と融合することによって生成される。抗体生成細胞は、目的抗原で免疫化した動物の末梢血から、または好ましくは脾臓もしくはリンパ節から、得ることができる。抗体を生成する細胞は、好適な方法を用いて、例えば、ヒト抗体生成細胞とヘテロミエローマもしくはトリオーマとの融合、またはエプスタイン・バーウイルスによる感染を介した活性化ヒトＢ細胞の不死化を用いて、生成することができる。（例えば、米国特許第６，１９７，５８２号（Ｔｒａｋｈｔ）；Ｎｉｅｄｂａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１７：２９９−３０４（１９９８）；Ｚａｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１５６：２０５−２１５（１９９２）；Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ，２：２６−３２（１９９１）を参照。）融合または不死化した抗体生成細胞（ハイブリドーマ）は、選択的培養条件を用いて単離し、限界希釈によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体を生成する細胞は、好適なアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ（例えば、免疫原をマイクロタイターウェル上で固定して行う））を用いて同定することができる。
【０１１９】
抗α４β７抗体または抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、生細胞（例えば、培養下の細胞）内の各鎖をコードする核酸配列の発現によって生成され得る。様々な宿主発現ベクターシステムを利用して、本発明の抗体分子を発現させることができる。このような宿主発現システムは、目的コード配列が生成され、続いて精製され得るためのビヒクルに相当するが、さらに、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換またはトランスフェクションされたときに抗α４β７抗体をｉｎ  ｓｉｔｕで発現する細胞にも相当する。このようなシステムとしては、以下に限定されないが、微生物、例えば、抗体コード配列を含有する組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、もしくはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；抗体コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ，Ｐｉｃｈｉａ）；抗体コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞システム；抗体コード配列を含有する、組換え発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）に感染した、もしくは組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換された、植物細胞システム；または哺乳類細胞のゲノムから導出されるプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）もしくは哺乳類ウイルスから導出されるプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含有する組換え発現コンストラクトを有する哺乳類細胞システム（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、３Ｔ３、ＮＳ０細胞）が挙げられる。例えば、ヒトサイトメガロウイルスからの主要中間初期遺伝子プロモーターエレメントなどのベクターと連携した、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳類細胞は、抗体に対する有効な発現システムである（Ｆｏｅｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  ４５：１０１（１９８６）；Ｃｏｃｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ８：２（１９９０））。
【０１２０】
細菌システムでは、発現している抗体分子に対し意図されている使用に応じて、複数の発現ベクターを有利に選択することができる。例えば、ある抗体分子の薬学的組成物を作成するためにこのようなタンパク質を大量に生成しようとする場合、容易に精製される融合タンパク質産物が高レベルに発現するように方向付けるベクターが望ましいものであり得る。このようなベクターとしては、以下に限定されないが、Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターｐＵＲ２７８（Ｒｕｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．２：１７９１（１９８３））（抗体コード配列は、融合タンパク質が生成されるように、ｌａｃ  Ｚコード領域とインフレームでベクターに個別にライゲーションされ得る）；ｐＩＮベクター（Ｉｎｏｕｙｅ  ＆  Ｉｎｏｕｙｅ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１３：３１０１−３１０９（１９８５）；Ｖａｎ  Ｈｅｅｋｅ  ＆  Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４：５５０３−５５０９（１９８９））；などが挙げられる。また、ｐＧＥＸベクターも、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させるために使用され得る。概して、このような融合タンパク質は可溶性であり、マトリックスグルタチオン−アガロースビーズへの吸着及び結合を行い、次に遊離グルタチオンの存在下で溶離することにより、溶解した細胞から容易に精製することができる。ｐＧＥＸベクターは、トロンビンまたは第Ｘａ因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計され、これにより、クローニングされた標的遺伝子産物をＧＳＴ産物から放出させることができる。昆虫システムにおいて、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多角体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）は、外部遺伝子を発現させるためのベクターとして使用される。このウイルスは、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞内で成長する。抗体コード配列は、ウイルスの非本質的な領域（例えば、ポリヘドリン遺伝子）に個別にクローニングされ、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えば、ポリヘドリンプロモーター）の調節下で配置され得る。
【０１２１】
他の実施形態において、コーティング試薬は、抗体のリガンド、例えば、ＭＡｄＣＡＭもしくはそのα４β７インテグリン結合断片、または非ＭＡｄＣＡＭタンパク質（例えば、免疫グロブリンＧ定常ドメイン）と融合した、ＭＡｄＣＡＭのα４β７インテグリン結合断片を含む融合タンパク質である。ＭＡｄＣＡＭ試薬及び融合タンパク質の例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９６２４６７３号及び米国特許第７，８０３，９０４号に記載されており、これらの教示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
ＨＡＨＡアッセイ
ヒト抗−抗α４β７抗体活性（ＨＡＨＡ）は、抗薬物抗体（ＡＤＡ）または抗α４β７抗体（抗ベドリズマブ抗体）に対し特異的な抗体を検出及び／または測定することによって定量され得る。複数の選択肢、例えば、スクリーニング及び滴定アッセイ、確認アッセイ、ならびに中和アッセイが存在する。血清試料は、例えば、１：５及び１：５０の希釈におけるスクリーニングサンプルで最初に測定され得る。陽性試料に対し、特異性の確認、滴定、及び抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ活性）の中和能力の検証が行われ得る。
【０１２３】
スクリーニングアッセイは、プレートが抗α４β７抗体でコーティングされるブリッジングＥＬＩＳＡを使用することができる。固定された抗α４β７抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識ストレプトアビジンによりタグ化されたビオチンに抱合している抗α４β７抗体により結合された試験試料中のＡＤＡを捕捉し、次に、ＴＭＢなどの酵素基質を用いて検出される。例えば、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘなどのマイクロプレートリーダーにおいて測定される、解析ソフトウェア（例えば、ＳＯＦＴＭＡＸ  Ｐｒｏ３．１．２）を用いた陽性発色は、試料中のＡＤＡの存在を示す。例えば、ビオチン−アビジン−ＨＲＰベースのブリッジングアッセイにおけるアッセイのカットポイントは、正常なヒト血清試料を陰性対照として用いて決定することができる。１０の陰性対照血清の平均吸光度値を陰性対照の標準偏差の１．６５倍に加えてカットポイントを決定することができる。したがって、カットポイントはおよそ５％の偽陽性率を考慮し得る。低力価の応答は、ベドリズマブ１μｇ／ｍＬの存在下で検出不可能になり得るように干渉されるが、高レベルの免疫原性は、１μｇ／ｍＬより大きいベドリズマブ濃度で検出可能である。例えば、ベドリズマブ０．５μｇ／ｍｌの存在下において、標準的なアッセイ感度は０．４４ｎｇ／ｍｌであり得るが、当該アッセイの感度は１８０ｎｇ／ｍｌであり得る。このような理由により、血清試料は、抗α４β７抗体の最終用量から４週間より後、８週間より後、１２週間より後、または１６週間より後に採取され得る。事前の用量と試料採取との間の時間期間がより長ければ、血清中薬物レベルは、典型的には干渉レベルを下回り得る。
【０１２４】
別のアッセイ法は、ストレプトアビジンでコーティングされたプレートと、ブリッジの固定側における、ストレプトアビジンでコーティングされた管、ビーズ、またはマイクロタイタープレートに固定されたビオチン標識抗α４β７抗体と、ブリッジの反対側における、（例えば、スルホタグを介して）ルテニウム、オスミウム、またはレニウムなどの重金属で標識された抗α４β７抗体とを使用する。ブリッジ複合体は、段階的添加及び溶解間または溶解中の洗浄によってプレート上に構築し、ブリッジの両側を希釈した血清試料に接触させて、次にプレートに移すことができる。この方法を用いたアッセイの一例は、３．９０ｎｇ／ｍｌの抗−抗α４β７抗体の感度を有する。電気化学発光（ＥＣＬ）による（例えば、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）における）重金属標識ブリッジ複合体、例えば、ルテニウム標識複合体の検出は、ＨＲＰ法よりも感度が高くなり得、及び／または血清中の抗α４β７抗体の量に対しより高い耐容性を有し得る。したがって、血清中薬物レベルの低下後の遅延試料を待機する必要がないと考えられる。一部の実施形態において、血清試料を酸（例えば、酢酸または低ｐＨグリシン）で前処理して、患者由来の抗−抗α４β７抗体から抗α４β７抗体を放出し、その後にブリッジング抗α４β７抗体に接触させると、血清中の薬物からの干渉を低減することができる。例えば、血清中のベドリズマブ５μｇ／ｍｌの存在下において、標準的なアッセイ感度は３．９０ｎｇ／ｍｌであり得るが、当該アッセイの感度は１０ｎｇ／ｍｌであり得る。
【０１２５】
一実施形態において、患者からの血清試料中の抗ベドリズマブ抗体を検出するアッセイは、標準的な希釈因子（例えば、１：５、１：２５、１：５０、及び／または１：１２５）によって血清を希釈することと；酢酸で処置することと；酸で処置された希釈試料と、高ｐＨ試薬（例えば、酸を中和するための高濃度トリス緩衝剤）、ビオチン標識ベドリズマブ、及びルテニウム標識ベドリズマブを含むアッセイ組成物とを、２つのタグ付けされたバージョンのベドリズマブ間に血清由来抗ベドリズマブ抗体によるブリッジを形成するのに十分な時間の間、合わせることと；複合体をストレプトアビジンコーティングプレートに移すことと；抗体ブリッジによって複合体化されたルテニウムのみが存在するように、プレートを洗浄することとを含む。結合したルテニウム標識複合体の検出及びマイクロプレートリーダーにおける電気化学発光による試料の測定は、トリプロピルアミンなどのリード液を加え、電圧を印加して、抗体ブリッジを介しプレートに複合体化されたルテニウム標識を刺激することにより、達成され得る。
【０１２６】
最初のスクリーニングアッセイの後、試料は、特異性を実証するために過剰な非標識抗α４β７抗体を使用する確認アッセイにおいて、さらに試験され得る。確認された陽性試料は、ＨＡＨＡにおける抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）と細胞との結合を中和する能力に関し、さらに査定され得る。免疫血清における標識ベドリズマブとα４β７インテグリン発現細胞株ＲＰＭＩ８８６６との結合を阻害する能力、及びフローサイトメトリーによる検出を定量するように、競合的フローサイトメトリーベースアッセイを設計した。
【０１２７】
結果から、以下の免疫原性状態カテゴリーが示され得る：陰性：陽性ＨＡＨＡ試料がない；陽性：少なくとも１つの陽性ＨＡＨＡ試料がある；一過性陽性：少なくとも１つの陽性ＨＡＨＡ試料があり、連続的な陽性ＨＡＨＡ試料はない；及び持続性陽性：少なくとも２つ以上の連続的な陽性ＨＡＨＡ試料がある。陰性患者は、抗α４β７抗体に応答する可能性があり、当該抗体を用いた処置を継続することができる。持続性陽性患者は、抗α４β７抗体の高いクリアランスを有する可能性があり、抗α４β７抗体処置に応答しない可能性がある。陽性患者は、抗α４β７抗体の高いクリアランスを有し得、抗α４β７抗体に応答しない可能性がある。陽性患者は、抗α４β７抗体のもう１回の用量から２、３、４、５、または６週間後に追加の血清試料採取を受けて、持続性陽性か一過性陽性かを判定することができる。一過性陽性患者は、抗α４β７抗体処置に応答する可能性があり、このような患者の処置は継続することができる。
【０１２８】
免疫原性レベルの力価も定量され得る。力価カテゴリーには、≧５（低）、≧５０、≧１２５、≧６２５、及び≧３１２５（高）が含まれる。陽性試料において高い力価を有する患者は、抗α４β７抗体の高いクリアランスを有し得、抗α４β７抗体処置に応答しない可能性がある。陽性試料において低い力価を有する患者は、抗α４β７抗体処置に応答し得る。
【０１２９】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに十分に理解される。ただし、この実施例は本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。全ての文献及び特許の引用物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
中等症から重症の活動性のＵＣまたはＣＤの小児患者（男女、２〜１７歳（両端値を含む））を伴った第２相ランダム化二重盲検用量設定試験を使用して、ベドリズマブ静注のＰＫ、効果、免疫原性、安全性、及び耐容性を評価する。小児患者は、以下の薬剤：コルチコステロイド、免疫調節剤、及び／またはＴＮＦ−αアンタゴニスト療法のうちの少なくとも１つに対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐容性を示す。体重が３０ｋｇ以上の対象４０名及び体重が３０ｋｇ未満の対象４０名、さらにＵＣを有する対象最低３６名及びＣＤを有する対象最低３６名が本試験に登録されることを保証するように、小児対象およそ８０名を登録する。
【０１３１】
本試験は、全ての対象について、４週間のスクリーニング期間、２２週間の二重盲検処置期間（最終用量は１４週目）を含む。適格な対象は、２２週目に試験を中止し、非盲検継続（ＯＬＥ）試験で試験薬の投与を継続する。ＯＬＥ試験に組み入れられない対象は、試験薬の最終用量から開始する１８週目の経過観察期間に参加し、試験薬の最終用量から６ヵ月後の電話による長期経過観察安全性調査を完了する。試験設計の概略図は、図１に含まれている。
【０１３２】
実施例２
実施例１に記載されている第２相試験でベドリズマブ静注処置を開始したＵＣまたはＣＤを有する男女の小児患者を登録する、第２ｂ相非盲検長期継続試験を行う。本試験は、静注点滴によって投与されるベドリズマブの長期安全性を評価する。また、本試験は、長期のベドリズマブ静注処置が、主要ＩＢＤ関連事象（入院、手術、または手順）までの時間、健康関連のクオリティーオブライフ尺度、成長及び発達のパターン、ならびに探索的効果尺度に及ぼす影響についても評価する。
【０１３３】
対象には、ベドリズマブ静注を８週間ごとに１回、実施例１に記載の試験で１４週目に投与される用量を投与する（すなわち、体重が３０ｋｇ未満の対象には１００または２００ｍｇを投与し、体重が３０ｋｇ以上の対象には１５０または３００ｍｇを投与する）。低用量（すなわち、１００または１５０ｍｇ）の投与中に疾患悪化を経験する対象には、研究者の判断で高用量（すなわち、２００または３００ｍｇ）への漸増を行うことができる。実施例１における試験の完了後、非応答に基づいて用量を増加した対象は、非応答時の体重に基づいて投薬されるべきである。血液試料を８週間ごとに収集して薬物動態（ＰＫ）を査定し、抗ベドリズマブ抗体（ＡＶＡ）の存在は１６週間ごとに査定する。本試験は、試験を中止した対象を含む全ての対象について、１８週間の経過観察期間（最終安全性受診）と、対象の試験薬の最終用量から６ヵ月後の電話による長期経過観察安全性調査とを含む。
【０１３４】
実施例３
ヒトにおいて予想される安全性を支持するために若いサルの試験を行った。このサルは、ヒト小児患者（例えば、２〜４歳から１３歳のヒト）にほぼ相関するため、３０ｋｇ未満のヒト患者に及ぼす影響は、この試験から推測することができた。本試験の目的は、ベドリズマブ（別称ＭＬＮ０００２）を２週間ごとに静脈内点滴により幼若カニクイザルに１３週間投与したときの、ベドリズマブの毒性及び毒物動態プロファイルを評価すること、そして１２週間の回復期間の後の任意の影響の回復、持続性、または進行を評価することであった。
【０１３５】
ＭＬＮ０００２を２週間に１回、静脈内点滴（およそ３０分）により、幼若カニクイザル（試験開始時月齢１１〜１５ヵ月、体重１．２から２．１ｋｇの間）に対し１３週間、溶液としての注入用無菌水中０（対照、０．９％生理的食塩水）、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ（４／性別／群）にて投与した。任意の影響の消散を査定するため、１２週間の回復期間（０［対照］及び１００ｍｇ／ｋｇのみについて２／性別／群）を実施した。評価したパラメーターは以下の通り：生存期間、臨床的観察、体重、摂餌量、眼科学、心電学、臨床病理パラメーター（血液学、凝集、臨床化学、及び尿分析）、毒物動態パラメーター、霊長類抗ヒト抗体（ＰＡＨＡ）、Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）、フローサイトメトリー解析（末梢血、脳脊髄液、薬物力学マーカーにおけるリンパ球サブセットについて）、肉眼的剖検所見、臓器重量、ならびに病理組織学的所見。
【０１３６】
１日目及び８５日目の投薬後のＭＬＮ０００２への血清曝露において、一貫した性関連の差は見られなかった。ＭＬＮ０００２は、点滴終了（ＥＯＩ）後の第１の試料収集時点で定量可能であり、１日目及び８５日目の両方で、全ての群におけるｔｍａｘ中央値は点滴開始（ＳＯＩ）後０．５８３時間、すなわちＥＯＩから５分後であったが、４頭の個体におけるｔｍａｘ値は、ＳＯＩ後２４．５時間及び１６８．５時間（ＥＯＩ後２４時間及び１６８時間）となった。このことから、これらの個体における血管外投薬の可能性が示唆される。
【０１３７】
ＭＬＮ０００２用量を１０ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇに増量したところ、１日目にＭＬＮ０００２  ＡＵＣにおけるほぼ用量比例的な増加がもたらされた。このような用量における８５日目のＭＬＮ０００２  ＡＵＣの増加の用量比例性は、オスにおいては抗ＭＬＮ０００２抗体の存在が原因で判定することができず、メスにおいては用量比例よりも大きかった（１１．１倍、ｎ＝１（メス））。１０ｍｇ／ｋｇ用量群（ｎ＝４／性別）における全ての動物、及び３０ｍｇ／ｋｇ用量群（ｎ＝４／性別）における３頭の動物が、８５日目の点滴終了（ＥＯＩ）後１６８時間時に、抗ＭＬＮ０００２抗体に対し陽性であった。これらの動物における抗体の検出は、１０ｍｇ／ｋｇ用量、及び抗ＭＬＮ０００２抗体に対し陽性の３頭の３０ｍｇ／ｋｇ動物のうちの２頭における、ＭＬＮ０００２曝露の著明な減少に関連した。それでもなお、抗体に対し陽性の第３の３０ｍｇ／ｋｇ動物は、抗体に対し陰性だった群の残りの動物における曝露に類似していた。ＭＬＮ０００２を３０ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇに増量したところ、１日目及び８５日目にそれぞれ、ＭＬＮ０００２  ＡＵＣにおけるほぼ用量比例的な増加（オス）または用量比例よりも大きな増加（メス）がもたらされた。
【０１３８】
【表１】
2020517671.tif 000002
【０１３９】
全ての動物は、試験終了まで生存した。試験物質に関する臨床的観察は見られず、また体重、摂餌量、眼科学、心電学、臨床病理パラメーター（血液学、凝集、臨床化学、及び尿分析）、Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）、フローサイトメトリー解析（末梢血及び脳脊髄液）、巨視的及び顕微鏡的所見、ならびに臓器重量に及ぼす影響も見られなかった。
【０１４０】
１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇにおいて、群の投与前の値及び対照群と比較して、標識ＭＬＮ０００２の蛍光強度中央値の低減が見られたため、投薬フェーズ中における、ＭＬＮ０００２の存在下でのα４β７受容体のＢリンパ球及びＣＤ４＋メモリーＴリンパ球上の占有が実証された。
【０１４１】
結論として、静脈内点滴を介した２週間に１回のＭＬＮ０００２の投与は、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇのレベルにおける幼若カニクイザルにおいて耐容性が十分であった。１００ｍｇ／ｋｇまでのレベルにおいて毒性の徴候は見られなかった。したがって、１００ｍｇ／ｋｇは、本試験における最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ）であるとみなされた。ＮＯＡＥＬに関連する血清ＡＵＣ０−１６８ｈｒ及びＣｍａｘは、それぞれオス及びメスにおいて３１１，０００及び３６２，０００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、３０３０及び３７１０μｇ／ｍＬであった。
【０１４２】
配列表
配列番号１
2020517671.tif 000003
2020517671.tif 000004
配列番号２
2020517671.tif 000005
配列番号３
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配列番号４
2020517671.tif 000007
配列番号５
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配列番号６
2020517671.tif 000009
配列番号７
2020517671.tif 000010
配列番号８
2020517671.tif 000011
配列番号９
2020517671.tif 000012
配列番号１０
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配列番号１１
2020517671.tif 000014
【図１】
2020517671.tif 000015
【図２】
2020517671.tif 000016
【配列表】
2020517671000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月4日(2019.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための医薬組成物であって、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体２００ｍｇとが静脈内に投与されるものであり、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の２００ｍｇがさらに投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記投与後８週間ごとに後続用量の２００ｍｇがさらに投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
各用量が、約１２０分にわたる点滴として静脈内に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ未満である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記小児患者の体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記用量が、前記抗体２００ｍｇを送達するように製造された容器から得られる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための医薬組成物であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１００ｍｇとが静脈内に投与されるものであり、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記医薬組成物。
【請求項９】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の２００ｍｇがさらに投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第４用量の後に、８週間ごとに第５以降の用量の２００ｍｇがさらに投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の１００ｍｇがさらに投与され、かつ／または前記投与後８週間ごとに後続用量の１００ｍｇがさらに投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
各用量が、約１２０分にわたる点滴として静脈内に投与される、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ未満である、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記小児患者の体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記用量が、前記抗体１００ｍｇを送達するように製造された容器から得られる、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための医薬組成物であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１５０ｍｇとが静脈内に投与されるものであり、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記医薬組成物。
【請求項１７】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の１５０ｍｇがさらに投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の３００ｍｇがさらに投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記第４用量の後に、８週間ごとに第５以降の用量の１５０ｍｇがさらに投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記第４用量の後に、８週間ごとに第５以降の用量の３００ｍｇがさらに投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
各用量が、約３０分にわたる点滴として静脈内に投与される、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ以上である、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記小児患者の体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記用量が、前記抗体１５０ｍｇを送達するように製造された容器から得られる、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための医薬組成物であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体３００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体３００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体３００ｍｇとが静脈内に投与されるものであり、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記医薬組成物。
【請求項２６】
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の３００ｍｇがさらに投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第４用量の後に、８週間ごとに第５以降の用量の３００ｍｇがさらに投与される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
各用量が、約３０分にわたる点滴として静脈内に投与される、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ以上である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記抗体の重鎖が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み、前記抗体の前記軽鎖が、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性のクローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記小児患者が、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記小児患者が、コルチコステロイド又は免疫調節剤に対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
１４週目の測定で臨床的応答が達成されている、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記小児患者が、前記炎症性腸疾患の寛解を達成する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための医薬組成物であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１００ｍｇとが静脈内に投与されるものであり、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記医薬組成物。
【請求項３７】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための医薬組成物であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体２００ｍｇとが静脈内に投与されるものであり、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記医薬組成物。
【請求項３８】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための医薬組成物であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１５０ｍｇとが静脈内に投与されるものであり、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記医薬組成物。
【請求項３９】
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための医薬組成物であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体３００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体３００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体３００ｍｇとが静脈内に投与されるものであり、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記医薬組成物。
【請求項４０】
前記抗体の後続用量が、皮下に投与される、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
各皮下用量が抗体１０８ｍｇである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記皮下用量が、体重が３０ｋｇ以上である小児患者に、２週間または４週間ごとに投与される、請求項４０または４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記皮下用量が、体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである小児患者に、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、または１０週間ごとに投与される、請求項４０または４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
小児患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための医薬組成物であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇとが静脈内に投与され、かつ前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１０８ｍｇと、前記投与後の２、３、または４週間ごとの後続用量の前記抗体１０８ｍｇとが皮下に投与されるものであり、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記医薬組成物。
【請求項４５】
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受ける小児がん患者を処置するための医薬組成物であって、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に、小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇとが静脈内に投与され、かつ前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１０８ｍｇと、前記投与後の２、３、または４週間ごとの後続用量の前記抗体１０８ｍｇとが皮下に投与されるものであり、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記医薬組成物。
【請求項４６】
ＩＢＤ様病態を伴う単一遺伝子異常を有する小児患者を処置するための医薬組成物であって、前記小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体２００ｍｇとが静脈内に投与されるものであり、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記医薬組成物。
【請求項４７】
小児患者を処置するための抗α４β７抗体２００ｍｇを送達するように製造されたバイアル。
【請求項４８】
ＩＢＤ様病態を伴う前記単一遺伝子異常が、糖原病１ｂ型、ＩＬ１０機能喪失及びＩＬ１０またはＩＬ１０受容体の変異、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群２、転写因子ＦＯＸＰ３の変異により引き起こされるＩＰＥＸ症候群、ならびに慢性肉芽腫症からなる群より選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記投与後８週間ごとに２００ｍｇの後続用量がさらに投与される、請求項４６または４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記小児患者が３０ｋｇ以上になるまで２００ｍｇの後続用量がさらに投与される、請求項４６または４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記小児患者の体重が３０ｋｇ以上になった後に前記用量が３００ｍｇにさらに増量される、請求項１〜３、８〜１１、３６〜３８、４６、４８、及び５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項３６〜３９、及び４４〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
抗α４β７抗体を用いた小児炎症性腸疾患対象の処置
一態様において、本発明は、小児対象におけるＩＢＤ（例えば、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ））を処置する方法であって、小児対象に、（例えば、児童または青年における）ＩＢＤの処置に有効な量の、本明細書に記載の抗α４β７抗体を投与することを含む、方法に関する。小児患者または対象は、青年または児童（例えば、２〜１７歳（両端値を含む））であり得る。抗α４β７抗体を含む医薬組成物は、本明細書に記載のように、ＩＢＤを患う小児患者におけるＩＢＤを処置するために使用され得る。小児患者は、中等症から重症の活動性のＵＣまたはＣＤを有し得る。例えば、小児患者は、６〜１２の完全Ｍａｙｏスコアと、排便回数及び直腸出血≧４ならびに内視鏡サブスコア≧２のＭａｙｏサブスコア合計とを有し得、または中等症から重症の活動性のＣＤを有し、これは、クローン病評価のための簡略化した内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）≧７と、本明細書に記載の処置の第１用量より前の７日間における、クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）構成要素である１日平均腹痛スコア＞１及び液状便／超軟便の総回数＞１０として定義される。一部の実施形態において、小児患者が患うＵＣは、直腸の近位にあり、例えば汎大腸炎であり、直腸炎に限定されない。一部の実施形態において、小児患者が患うＣＤは、回腸及び／または結腸に関係する。一部の実施形態において、小児患者は、粘膜の組織化及び疾患浸透も患っている。ＵＣまたはＣＤを患う小児患者は、成長不良を有し得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
別の態様において、小児患者の処置で使用するための抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）は、抗体を必要とする対象に投与されるまで約２〜８℃にて容器（例えば、バイアル、シリンジ、またはカートリッジ）内に保管される、安定した液体の医薬組成物中にある。シリンジまたはカートリッジは、１ｍＬもしくは２ｍＬの容器（例えば、１６０ｍｇ／ｍＬの用量向け）、またはより高用量（少なくとも３２０ｍｇもしくは４００ｍｇ以上）向けに２ｍｌ超であり得る。シリンジまたはカートリッジは、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０８ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１５５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、または少なくとも約５００ｍｇの抗α４β７抗体を含有し得る。一部の実施形態において、容器（例えば、シリンジまたはカートリッジ）は、約２０〜１２０ｍｇ、約４０〜７０ｍｇ、約４５〜６５ｍｇ、約５０〜５７ｍｇ、または約５４ｍｇの抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を送達するように製造され得る。他の実施形態において、シリンジまたはカートリッジは、約９０〜１２０ｍｇ、約９５〜１１５ｍｇ、約１００〜１１２ｍｇ、または約１０８ｍｇの抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を送達するように製造され得る。他の実施形態において、シリンジまたはカートリッジは、約１４０〜２５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、約１６０〜１７０ｍｇ、約１６０〜２５０ｍｇ、約１７５〜約２１０ｍｇ、または約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１８０ｍｇ、もしくは約２００ｍｇの抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を送達するように製造され得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
細菌システムでは、発現している抗体分子に対し意図されている使用に応じて、複数の発現ベクターを有利に選択することができる。例えば、ある抗体分子の医薬組成物を作製するためにこのようなタンパク質を大量に生成しようとする場合、容易に精製される融合タンパク質産物が高レベルに発現するように方向付けるベクターが望ましいものであり得る。このようなベクターとしては、以下に限定されないが、Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターｐＵＲ２７８（Ｒｕｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．２：１７９１（１９８３））（抗体コード配列は、融合タンパク質が生成されるように、ｌａｃ  Ｚコード領域とインフレームでベクターに個別にライゲーションされ得る）；ｐＩＮベクター（Ｉｎｏｕｙｅ  ＆  Ｉｎｏｕｙｅ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１３：３１０１−３１０９（１９８５）；Ｖａｎ  Ｈｅｅｋｅ  ＆  Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４：５５０３−５５０９（１９８９））；などが挙げられる。また、ｐＧＥＸベクターも、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させるために使用され得る。概して、このような融合タンパク質は可溶性であり、マトリックスグルタチオン−アガロースビーズへの吸着及び結合を行い、次に遊離グルタチオンの存在下で溶離することにより、溶解した細胞から容易に精製することができる。ｐＧＥＸベクターは、トロンビンまたは第Ｘａ因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計され、これにより、クローニングされた標的遺伝子産物をＧＳＴ産物から放出させることができる。昆虫システムにおいて、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多角体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）は、外部遺伝子を発現させるためのベクターとして使用される。このウイルスは、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞内で成長する。抗体コード配列は、ウイルスの非本質的な領域（例えば、ポリヘドリン遺伝子）に個別にクローニングされ、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えば、ポリヘドリンプロモーター）の調節下で配置され得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
結論として、静脈内点滴を介した２週間に１回のＭＬＮ０００２の投与は、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇのレベルにおける幼若カニクイザルにおいて耐容性が十分であった。１００ｍｇ／ｋｇまでのレベルにおいて毒性の徴候は見られなかった。したがって、１００ｍｇ／ｋｇは、本試験における最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ）であるとみなされた。ＮＯＡＥＬに関連する血清ＡＵＣ０−１６８ｈｒ及びＣｍａｘは、それぞれオス及びメスにおいて３１１，０００及び３６２，０００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、３０３０及び３７１０μｇ／ｍＬであった。
本発明は次の実施態様を含む。
［１］
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法。
［２］
前記第１用量から１４週間後の第４用量の２００ｍｇをさらに含む、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記投与後の８週間ごとの後続用量の２００ｍｇをさらに含む、上記［１］または［２］に記載の方法。
［４］
前記抗体の前記重鎖が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み、前記抗体の前記軽鎖が、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
各用量が、約１２０分にわたる点滴として静脈内に投与される、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
前記小児患者の体重が３０ｋｇ未満である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
前記小児患者の体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［８］
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性のクローン病である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記小児患者が、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記小児患者が、コルチコステロイドに対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記小児患者が、免疫調節剤に対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１３］
１４週目の測定で臨床的応答が達成されている、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］
前記小児患者が、前記炎症性腸疾患の寛解を達成する、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
前記用量が、前記抗体２００ｍｇを送達するように製造された容器から得られる、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法。
［１７］
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の２００ｍｇをさらに含む、上記［１６］に記載の方法。
［１８］
前記第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の２００ｍｇをさらに含む、上記［１７］に記載の方法。
［１９］
前記抗体の前記重鎖が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み、前記抗体の前記軽鎖が、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む、上記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］
各用量が、約１２０分にわたる点滴として静脈内に投与される、上記［１６］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］
前記小児患者の体重が３０ｋｇ未満である、上記［１６］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］
前記小児患者の体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである、上記［１６］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２３］
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性のクローン病である、上記［１６］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎である、上記［１６］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２５］
前記小児患者が、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった、上記［１６］〜［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］
前記小児患者が、コルチコステロイドに対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、上記［１６］〜［２４］のいずれかに記載の方法。
［２７］
前記小児患者が、免疫調節剤に対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、上記［１６］〜［２４］のいずれかに記載の方法。
［２８］
１４週目の測定で臨床的応答が達成されている、上記［１６］〜［２７］のいずれかに記載の方法。
［２９］
前記小児患者が、前記炎症性腸疾患の寛解を達成する、上記［１６］〜［２７］のいずれかに記載の方法。
［３０］
前記用量が、前記抗体１００ｍｇを送達するように製造された容器から得られる、上記［１６］〜［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１５０ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法。
［３２］
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の１５０ｍｇをさらに含む、上記［３１］に記載の方法。
［３３］
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の３００ｍｇをさらに含む、上記［３１］に記載の方法。
［３４］
前記第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の１５０ｍｇをさらに含む、上記［３２］に記載の方法。
［３５］
前記第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の３００ｍｇをさらに含む、上記［３３］に記載の方法。
［３６］
前記抗体の前記重鎖が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み、前記抗体の前記軽鎖が、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む、上記［３１］〜［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］
各用量が、約３０分にわたる点滴として静脈内に投与される、上記［３１］〜［３６］のいずれかに記載の方法。
［３８］
前記小児患者の体重が３０ｋｇ以上である、上記［３１］〜［３７］のいずれかに記載の方法。
［３９］
前記小児患者の体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである、上記［３１］〜［３７］のいずれかに記載の方法。
［４０］
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性のクローン病である、上記［３１］〜［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１］
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎である、上記［３１］〜［３９］のいずれかに記載の方法。
［４２］
前記小児患者が、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった、上記［３１］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］
前記小児患者が、コルチコステロイドに対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、上記［３１］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４４］
前記小児患者が、免疫調節剤に対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、上記［３１］〜［４２］のいずれかに記載の方法。
［４５］
１４週目の測定で臨床的応答が達成されている、上記［３１］〜［４４］のいずれかに記載の方法。
［４６］
前記小児患者が、前記炎症性腸疾患の寛解を達成する、上記［３１］〜［４５］のいずれかに記載の方法。
［４７］
前記用量が、前記抗体１５０ｍｇを送達するように製造された容器から得られる、上記［３１］〜［４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体３００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体３００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体３００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法。
［４９］
前記第１用量から１４週間後に、第４用量の３００ｍｇをさらに含む、上記［４８］に記載の方法。
［５０］
前記第４用量の後に、８週間ごとの第５以降の用量の３００ｍｇをさらに含む、上記［４９］に記載の方法。
［５１］
前記抗体の重鎖が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含み、前記抗体の前記軽鎖が、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む、上記［４８］〜［５０］のいずれかに記載の方法。
［５２］
各用量が、約３０分にわたる点滴として静脈内に投与される、上記［４８］〜［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］
前記小児患者の体重が３０ｋｇ以上である、上記［４８］〜［５２］のいずれかに記載の方法。
［５４］
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性のクローン病である、上記［４８］〜［５３］のいずれかに記載の方法。
［５５］
前記炎症性腸疾患が、中等症から重症の活動性の潰瘍性大腸炎である、上記［４８］〜［５３］のいずれかに記載の方法。
［５６］
前記小児患者が、ＴＮＦαアンタゴニストに対し、十分な応答が欠如していたか、応答を喪失していたか、または不耐容性であった、上記［４８］〜［５５］のいずれかに記載の方法。
［５７］
前記小児患者が、コルチコステロイドに対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、上記［４８］〜［５５］のいずれかに記載の方法。
［５８］
前記小児患者が、免疫調節剤に対し、応答が不十分であったか、または応答を喪失していた、上記［４８］〜［５５］のいずれかに記載の方法。
［５９］
１４週目の測定で臨床的応答が達成されている、上記［４８］〜［５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］
前記小児患者が、前記炎症性腸疾患の寛解を達成する、上記［４８］〜［５９］のいずれかに記載の方法。
［６１］
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
［６２］
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
［６３］
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体１５０ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１５０ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
［６４］
小児患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体３００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体３００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体３００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
［６５］
前記抗体の後続用量が、皮下に投与される、上記［６１］〜［６４］のいずれかに記載の方法。
［６６］
各皮下用量が抗体１０８ｍｇである、上記［６５］に記載の方法。
［６７］
前記皮下用量が、体重が３０ｋｇ以上である小児患者に、２週間または４週間ごとに投与される、上記［６５］または［６６］に記載の方法。
［６８］
前記皮下用量が、体重が１０ｋｇ〜３０ｋｇである小児患者に、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、または１０週間ごとに投与される、上記［６５］または［６６］に記載の方法。
［６９］
小児患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための方法であって、ＩＢＤを有する小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与すること、及び前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１０８ｍｇと、前記投与後の２、３、または４週間ごとの後続用量の前記抗体１０８ｍｇとを皮下に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
［７０］
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受ける小児がん患者を処置するための方法であって、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に、小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与すること、及び前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体１０８ｍｇと、前記投与後の２、３、または４週間ごとの後続用量の前記抗体１０８ｍｇとを皮下に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
［７１］
ＩＢＤ様病態を伴う単一遺伝子異常を有する小児患者を処置するための方法であって、前記小児患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する第１用量の抗体２００ｍｇと、前記第１用量から２週間後の第２用量の前記抗体２００ｍｇと、前記第１用量から６週間後の第３用量の前記抗体２００ｍｇとを静脈内に投与することを含み、前記抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部分を含み、前記抗体が、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域が、以下のＣＤＲ：
軽鎖：
ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９；ならびに
重鎖：
ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
［７２］
小児患者を処置するための抗α４β７抗体２００ｍｇを送達するように製造されたバイアル。
［７３］
ＩＢＤ様病態を伴う前記単一遺伝子異常が、糖原病１ｂ型、ＩＬ１０機能喪失及びＩＬ１０またはＩＬ１０受容体の変異、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群２、転写因子ＦＯＸＰ３の変異により引き起こされるＩＰＥＸ症候群、ならびに慢性肉芽腫症からなる群より選択される、上記［７１］に記載の方法。
［７４］
前記投与後の８週間ごとの２００ｍｇの後続用量をさらに含む、上記［７１］または［７３］に記載の方法。
［７５］
前記小児患者が３０ｋｇ以上になるまでの２００ｍｇの後続用量をさらに含む、上記［７１］または［７３］に記載の方法。
［７６］
前記小児患者の体重が３０ｋｇ以上になった後に前記用量を３００ｍｇに増量することをさらに含む、上記［１］〜［４］、［１６］〜［１９］、［６１］〜［６３］、［７１］、［７３］、及び［７４］のいずれかに記載の方法。
［７７］
前記抗体がヒト化抗体である、上記［６１］〜［６４］、［６９］、及び［７１］のいずれかに記載の方法。
［７８］
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列とを含む、上記［７７］に記載の方法。
【国際調査報告】
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2020517671.tif 000024
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