(57)【要約】  本発明は、眼の水晶体嚢（１３）の嚢内空間（３）内に配置するための眼内レンズインプラント（１２）、ならびにレンズインプラント（１２）に関連する組成物、キットおよび方法に関する。レンズインプラント（１２）は、生来の水晶体本体（２）の除去後に嚢内空間（３）の後部（３ｂ）に配置するように設計されており、凸状後面を有する。レンズインプラント（１２）は１つの部品から形成され、適切な透明非細胞構造材料から製造される。これにより、嚢内空間（３）の前部（３ａ）が、生来の水晶体本体（２）の体積の最大で４０％を含むような寸法にされたインプラント（１２）を含まないように保たれる。
2020523159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の水晶体嚢（１３）から生来の水晶体本体（２）を除去した後、嚢内空間（３）の後部（３ｂ）に配置するためのレンズインプラント（１２）であって、
前記レンズインプラント（１２）は、１つの部品から形成され、適切な非細胞構造透明材料から製造され、
前記レンズインプラント（１２）は、前記嚢内空間（３）の前部（３ａ）に非細胞構造材料を含まないような寸法にされており、
前記レンズインプラント（１２）には、非細胞構造材料または前記非細胞構造材料の成分によって形成されるさらなる部分が一切なく、
前記レンズインプラント（１２）は、除去された前記生来の水晶体本体（２）の体積または平均サイズの生来の水晶体本体（２）の体積の最大４０％を含み、
前記レンズインプラント（１２）は、前記嚢（１３）の後部内面（１３ｂ）に適合するように成形されている曲率を有する凸状後面を有する、レンズインプラント。
【請求項２】
前記レンズインプラント（１２）が、前記生来の水晶体本体（２）の体積の最大で３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％または２％の体積、特に最大で１２０μｌ、１１０μｌ、１００μｌ、９０μｌ、８０μｌ、７０μｌ、６０μｌ、５０μｌ、４０μｌ、３０μｌ、２０μｌまたは１０μｌの体積を含むような寸法にされている、請求項１に記載のレンズインプラント（１２）。
【請求項３】
前記レンズインプラント（１２）の後面の曲率半径が４〜８ｍｍの範囲内、または４．６〜７．５ｍｍまたは５〜７ｍｍの範囲内または約６ｍｍである、請求項１または２に記載のレンズインプラント（１２）。
【請求項４】
前記インプラント（１２）の最大直径（１４）が、前記生来の水晶体（１）の赤道直径（５）の長さ以下であるか、または
前記インプラント（１２）の前記最大直径（１４）が、最大で前記生来の水晶体（１）の前記赤道直径（５）の９８％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％または５０％になるか、または、前記インプラント（１２）の前記最大直径（１４）が、５〜１２ｍｍ、特に１１、１０、９、８、または７、または６ｍｍの上限を有する範囲内になる、先行する請求項のいずれか１項に記載のレンズインプラント（１２）。
【請求項５】
前記インプラント（１２）の前記最大直径（１４）が、前記生来の水晶体（１）の前記赤道直径（５）の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％になるか、または、前記インプラント（１２）の前記最大直径（１４）が、３〜７ｍｍの範囲内、特に３、４、５、または６ｍｍの下限を有する範囲内になる、先行する請求項のいずれか１項に記載のレンズインプラント（１２）。
【請求項６】
前記透明材料が、変形可能であるように選択され、前記インプラント（１２）が、前記水晶体嚢（１３）内の開口を通じて折り畳まれた状態または巻かれた状態で前記嚢内空間（３）に導入されることを可能にし、前記開口の最大直径は、０．５〜４ｍｍの範囲内、特に０．５〜３ｍｍの範囲内、より詳細には３、２、１．５または１ｍｍ未満である、先行する請求項のいずれか１項に記載のレンズインプラント（１２）。
【請求項７】
前記インプラント（１２）の前面も凸状であるか、または前記前面が平坦または凹面である、先行する請求項のいずれか１項に記載のレンズインプラント（１２）。
【請求項８】
前記レンズインプラントが、無限遠に適応する見方に適した屈折力、特に０ディオプターに対応するゼロの屈折力を含む、−２０ディオプター〜＋６０ディオプターの範囲内の前記眼の寸法に適応可能な屈折力を提供するような寸法および形状にされている、先行する請求項のいずれか１項に記載のレンズインプラント（１２）。
【請求項９】
眼の水晶体嚢（１３）から生来の水晶体本体（２）を除去した後、嚢内空間（３）を充填するための眼内手術に使用するための嚢充填組成物（１５）であって、
前記嚢内空間（３）の前記充填は、適切な非細胞構造透明材料から製造されるレンズインプラント（１２）を前記嚢内空間（３）の後部３（ｂ）に導入し、前記水晶体本体（２）の後部（２ｂ）を置換することを伴い、前記レンズインプラント（１２）の体積は、前記水晶体本体（２）の体積の最大４０％になり、
前記充填組成物（１５）の導入される前記体積は、前記インプラント（１２）の体積とともに、除去された前記生来の水晶体本体（２）または平均サイズの生来の水晶体本体（２）の体積に本質的に対応する体積の再構築を可能にし、
前記嚢充填組成物（１５）は水性組成物であり、水晶体線維の置換のための非細胞構造材料または前記材料の成分を含まない、眼内手術に使用するための嚢充填組成物（１５）。
【請求項１０】
特に眼のプローブ、より詳細には水晶体上皮細胞（４）を含むプローブから取得される水晶体線維を発現させることが可能である細胞を含む、請求項９に記載の眼内手術に使用するための嚢充填組成物（１５）。
【請求項１１】
前記細胞が、自家もしくは異なるヒトの眼または非ヒトの眼、特に非ヒト哺乳動物の眼に由来する、請求項９または１０に記載の眼内手術に使用するための嚢充填組成物（１５）。
【請求項１２】
前記嚢充填組成物（１５）は、
ヒアルロン酸、
抗ＴＧＦβ遮断薬、
成長因子、特に、ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２を含む線維芽細胞成長因子、表皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン成長因子ＩまたはＩＩ（ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩ）のうちの１つまたは複数、
レチノイド
から選択される成分を含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の眼内手術に使用するための嚢充填組成物（１５）。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のレンズインプラント（１２）と、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の眼内手術に使用するための嚢充填組成物（１５）とを備えるキット。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の眼内レンズインプラント（１２）、または、眼内レンズインプラント（１２）と、生来の水晶体本体（２）を除去した後に眼内手術に使用するための嚢充填組成物（１５）とを備える請求項１３に記載のキットを提供する方法であって、
ａ．眼の測定の結果を提供するか、または、特に、
前記眼の寸法、特に水晶体１もしくは角膜１０、または視軸１１に沿った前記眼の長さ、
前記眼、特に前記水晶体１または前記角膜１０の屈折力、
特に前記視軸１１に沿った、または前記水晶体１の前記視軸１１の近傍の、前記水晶体１の後面の曲率、または、前記水晶体１の後面の曲率半径
の測定から選択される結果を提供するステップと、
ｂ．ステップａの結果に基づいて、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラントを選択するステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
追加のステップにおいて、前記充填組成物１５の前記成分が適合され、特に、自家または異種の生細胞の添加、および／または、特に、
ヒアルロン酸、
抗ＴＧＦβ遮断薬、
成長因子、特に、ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２を含む線維芽細胞成長因子、表皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン成長因子ＩまたはＩＩ（ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩ）のうちの１つまたは複数、
レチノイド
から選択される成分の添加により適合される、眼内レンズインプラント（１２）と、眼内手術に使用するための嚢充填組成物（１５）とを備える請求項１３に記載のキットを提供する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本発明は、ヒトおよび獣医学、特に眼科手術の技術分野に関し、水晶体嚢内に配置するための眼内レンズインプラントに関し、さらに、レンズインプラントに関する組成物、キットおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水晶体嚢内に埋め込むための眼内レンズインプラントは、当該技術分野において知られている。生来の水晶体の除去および人工眼内水晶体との置換は、主に白内障の治療のために世界で最も頻繁に行われている外科的処置の１つである。この処置は、加齢に伴う老眼などの他の水晶体欠陥の治療にもますます想定されるようになっている。一般に、手術による感染のリスクを下げるために、眼および水晶体嚢の開口を維持するように注意が払われ、それを通じて生来の水晶体本体が除去され、可能な限り小さい人工レンズインプラントが挿入される。
【０００３】
したがって、さまざまな市販のレンズインプラントが、小さいサイズで、かつ／またはシリコーンおよびアクリル素材などの柔軟な人工素材から作成されることにより、小さい切開を通して水晶体嚢に導入されるように適合されている。通常、そのような小さいレンズインプラントは、光学ゾーンと、インプラントを水晶体嚢に固定するための１つまたは複数の触覚要素とを備える。当該技術分野で利用可能ないくつかの遠近調節レンズインプラントは、近見と遠見との間で眼を調節するために、眼の小帯装置の収縮および弛緩に応答するように、触覚要素を有するレンズインプラントを水晶体嚢と接続する。ただし、このようなインプラントはサイズが小さいとともに、これらの柔軟な材料の屈折率が高いために、白内障手術後の異常光視症の発生率が高くなっており、特に夜間の網膜への光の反射が視角を妨げている。眼内インプラントに伴うさらに一般的な弊害は、後発白内障の形成である。
【０００４】
欧州特許第１２５１８０１号に記載されている代替の手法では、そのサイズが水晶体本体の生理学的サイズにほぼ対応するフルサイズのレンズインプラントが提供された。当該レンズインプラントは、埋め込まれたときに水晶体嚢の前部および後部内面に並置される、水晶体本体と置換するための人工材料から作成される２つの部分を含む。この２部品インプラントの後部は、水晶体嚢内への配置を容易にする、好ましくは柔軟な固体材料でできている。この２部品インプラントの前部は、例えば、合成材料によって、または単離された天然製剤に基づく材料によって人工的に作成され、例えば、水晶体嚢が本質的に充填され、ｉｎ  ｓｉｔｕで硬化されるまで、好ましくは液体状態において水晶体嚢内に導入されるポリシロキサン、ヒドロゲル、またはコラーゲン化合物を含む。結果として生じる２部品人工レンズインプラントは、それにより、自然な水晶体本体のような嚢内圧を生成する。特に前部の材料は、天然水晶体と同様の弾性特性を有するように選択される。有利なことに、このフルサイズの人工レンズは、それにより、眼の生来の調節システムと、すなわち、小帯および毛様体筋と、天然の水晶体のように相互作用するように設計されている。毛様体筋の収縮により、小帯が弛緩し、それにより、特に、この２部品インプラントの前部がより丸い形状になる。それにより、生来の水晶体の場合のように、インプラントの表面の曲率が増加するため、近見視力が調節される。さらに、このインプラントは、上記のより小型のインプラントのいくつかの欠点を克服する。
【０００５】
ただし、この２部品フルサイズレンズインプラントには、遠近調節可能な他のタイプのレンズインプラントにも存在する欠点が依然として存在する。すなわち、人工インプラントを埋め込んだ後約１０年以内に水晶体嚢の弾性が失われ、付随して、近見視力の調節能力が失われることが分かっている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の開示
したがって、本発明の一般的な目的は、特に嚢充填組成物と組み合わせて、当該技術分野で利用可能な人工レンズインプラントの欠点を克服するための改善された眼内レンズインプラントを提供することである。
【０００７】
第１の態様では、本発明は、眼の水晶体嚢から生来の水晶体本体を除去した後、嚢内空間の後部に配置するための眼内レンズインプラントを提供する。レンズインプラントは１つの部品から形成され、適切な非細胞構造の透明材料から製造される。レンズインプラントは、嚢内空間の前部に到達しない、すなわち、嚢内空間の前部は、非細胞構造材料またはその構成要素がないように保たれる。レンズインプラントには、非細胞構造材料またはその構成要素によって形成されるさらなる部分が一切ない。レンズインプラントは、生来の水晶体本体の体積の最大４０％を含むような寸法にされている。レンズインプラントは、嚢の後方内面の曲率に適合するように成形された曲率を有する凸状後面を有する。
【０００８】
生来の水晶体または生来の水晶体本体という用語は、手術によって除去された実際の水晶体または水晶体本体を指すか、または、例えば、成人の患者のような患者群を代表する平均サイズの生理学的レンズまたはレンズ本体を指す場合がある。水晶体本体という用語は、水晶体線維を含む水晶体の部分を指す。
【０００９】
水晶体嚢（または略して嚢）と呼ばれる透明な殻が水晶体本体を囲んでいる。水晶体線維を含む水晶体本体を嚢から除去すると、嚢内空間を囲む本質的に空の嚢袋が生じる。そのような空の嚢は、本質的に水晶体線維を含まないが、嚢の内面、特に内側後面およびまた嚢の赤道円周に沿った赤道部の内面を覆う水晶体上皮細胞の一部または大部分を依然として含む。有利には、水晶体上皮細胞の大部分に触れないままにする穏やかな外科的処置が利用可能である（以下を参照）。
【００１０】
本発明によるレンズインプラントは、適切な透明非細胞構造材料から製造される。透明度は、レンズインプラントの治療用途に従って選択されてもよく、部分的に透明な材料を含んでもよい。非細胞構造材料という用語は、水晶体繊維細胞または他の生体細胞を含まない、除去された水晶体線維と置換するのに適した構造材料を指す。非細胞構造材料は、特に、例えばポリシロキサン、ヒドロゲルまたはコラーゲンなど、特にポリマー材料などの製造された無機または有機、人工または天然の構造材料を含む柔軟な材料である。非細胞構造材料は、特に、シリコーン、疎水性アクリル材料、親水性アクリル材料、ヒドロゲルまたはコラーゲンポリマーから選択される。非細胞構造材料のサブユニットという用語は、例えばポリマーまたはポリマーブレンドのモノマー、ダイマーまたはオリゴマーのような構造材料の構成要素を指す。
【００１１】
本発明によるレンズインプラントは、生来の水晶体本体の４０％までを置換する１つの部分から形成される、すなわち、レンズインプラントは、以前に空にされている水晶体嚢の容積を４０％までのみ充填する。いくつかの実施形態では、１部品インプラントの材料組成は均質である。他の実施形態では、材料組成は、レンズインプラントの異なるゾーンで異なってもよい。材料組成は、例えば、視軸周りの中心部において、赤道円周に沿った赤道部から異なってもよい。レンズインプラントは水晶体嚢の後部内に配置されるため、水晶体嚢の前部には非細胞性物質が含まれないままである。レンズインプラントには、それ以上の部品はない。水晶体本体の残りの体積の再構築は、細胞水晶体線維の成長によるレンズインプラントの埋め込み後に行われる。
【００１２】
したがって、レンズインプラントは嚢内インプラントであり、インプラントは、除去された生来の水晶体の体積の４０％までを構成する１部品の透明な構造材料によって完結する。この１部品レンズインプラントは、水晶体嚢内の非細胞構造材料の唯一の沈着物である。レンズインプラントは、水晶体本体の後部のみを置換し、水晶体線維細胞による水晶体本体の前部の再生を可能にするように成形される。
【００１３】
後面の曲率（または略して後部曲率）という用語は、いずれも嚢の内側後面に並置されている水晶体またはレンズインプラントの後面の曲率に関連する。明らかに、本質的に同一または同心の円形体の半径が、これらの後面を定義する。特に、後部曲率という用語は、眼の毛様体筋の弛緩状態、すなわち遠見に適合した水晶体の状態における水晶体および水晶体嚢の後部曲率を指す。ただし、特に、遠近調節中、生来の水晶体の後部曲率は大きく変化せず、生来の水晶体の前部曲率ほど変化しない。
【００１４】
さらに、水晶体と水晶体嚢の後面の自然な曲率は、球の曲率に非常に近い。生理学的レンズの後部曲率半径は、平均で約５．５ｍｍ〜６ｍｍの範囲内である。したがって、嚢の後面の曲率に適合するように成形されるという用語は、曲率半径が約５．５ｍｍ〜６ｍｍ±２５パーセント、特に±２０、１５、１０または５パーセントの範囲である、本質的に球形の後面を指す。したがって、有利には、空の嚢の内側後面に並置されたレンズインプラントの後面は、隙間なく適合する必要がない。本発明者は、インプラントの後面と嚢の内側後面との間のそのような隙間が、埋め込み後に、残っている水晶体上皮細胞によって埋められることを観察した。嚢内圧の低下に応答して、これらの上皮細胞は、生理学的経路に従って増殖、成長、および分化して、生理学的嚢内圧に達するまで、透明な上皮細胞および／または水晶体線維細胞の１つ、いくつかまたは多くの層を形成する。隙間を埋める新しく形成された組織の観察された厚さは、１μｍ〜１ｍｍの範囲であり、一般に１００μｍまで、または２００、３００または４００μｍまでなどの数百μｍであった。このタイプの制御された組織成長は、術後も低減され得るが、可能性のある嚢内圧を提供する状況下での適切なインプラントの埋め込み後にのみ観察されたが、これは、生理的嚢内圧と比較して２倍未満の倍数で低減されることが好ましい。対照的に、術後、本質的に嚢内圧が存在しない場合、残っている水晶体上皮細胞は、しばしば異常な細胞増殖に関与し、結果として、例えば線維および真珠（ｐｅａｒｌ）ならびに二次白内障（後嚢混濁）が形成される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、空の嚢の内側後面に並置されるレンズインプラントの後面の曲率半径の最大長は、生来の水晶体本体の後部曲率半径の長さより大きい。水晶体嚢の柔軟性および弾性は、生来の水晶体に対応する後部曲率半径の長さと比較して、２５パーセントまで、特に２０、１５、１０または５パーセントまでの長さの増加を補償することが可能である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、後部曲率半径は、例えば光干渉断層法によって取得可能なものとしての、水晶体の除去前の生来の水晶体本体の測定値に従って適合させることができる。レンズインプラントの後面は、除去された水晶体本体の測定された表面に、例えば、１０μｍまでまたは１００μｍまで、３００μｍまたは１ｍｍの公差、または特に約１００μｍ±２５μｍまたは５０μｍの公差内で適合するように成形することができる。
【００１７】
第２の態様では、本発明は、眼の水晶体嚢から生来の水晶体本体を除去した後に嚢内空間を充填するための、上記のような適切な透明の非細胞構造材料から製造されたレンズインプラントの導入を伴う眼内手術に使用するための嚢充填組成物に関する。嚢内空間の後部に配置されるレンズインプラントは、最大で４０％まで、生来の水晶体本体の体積を部分的にのみ置換する。嚢に導入される充填組成物の体積は、インプラントの体積とともに、除去された生来の水晶体本体または適切な平均サイズの水晶体本体の体積を本質的に再構築する体積まで嚢を充填するように調整される。嚢充填組成物は水性組成物であり、それ自体が生来の水晶体本体の水晶体線維を構造的に置換する役割を果たす非細胞構造材料を欠いている（２）。充填組成物はまた、そのような材料のサブユニットを含まず、特に、例えば、欧州特許第１２５１８０１号に示すｉｎ  ｖｉｖｏ硬化による生来の水晶体線維の置換物としてのポリマーの形成に有用な量のサブユニットを含まない。
【００１８】
しかしながら、充填組成物は、生来の水晶体本体に元々存在する水晶体線維の再生置換のための生細胞を含むことができる。代替的または付加的に、充填組成物は、生化学的成分、特に、例えば、生細胞および特に水晶体上皮細胞の増殖および／または分化を刺激する成分など、生細胞による水晶体線維の再生を促進する以下に記載する成分を含むことができる。
【００１９】
したがって、従来のインプラントとは対照的に、本発明によるインプラントおよび充填組成物は、水晶体上皮細胞が非細胞性物質および人工構造構成要素によって触れられない状態で、嚢内空間の前部および特に水晶体嚢の前方内面を保持する。これは、嚢の内側前面を覆う水晶体上皮細胞が、生涯を通じて水晶体前嚢を構成する基底膜を分泌しているため、重要である。これにより、前嚢が長期間柔軟に保持される。実際、水晶体嚢は一般に、レンズインプラントのない個人では約８０歳まで柔軟性があるが、対照的に、すでに従来のレンズインプラントを埋め込んだ後すでに約１０年経っていると、嚢の柔軟性はしばしば、遠近調節能力を損ないまたは破壊する点まで低下している。
【００２０】
したがって、有利には、本発明によるインプラント、本発明による嚢充填組成物、およびそれらの両方を含むキットは、水晶体上皮細胞の基底膜の生成と干渉し、それによって嚢の柔軟性および遠近調節能力を損なう可能性がある人工レンズインプラント材料および非細胞構造構成要素が導入されないように、嚢内空間の前部を保持する。
【００２１】
さらに、充填組成物は有利には、生来の水晶体本体を除去する前の生理学的嚢内圧に本質的に対応する、嚢内圧を高めるのに必要な体積の置換を可能にする。任意選択的に当該技術分野において公知の適切なさらなる成分を含む生理食塩水のような生理学的水性組成物としての充填組成物は、嚢の内面に残存する内因性水晶体上皮細胞、および／または、充填組成物と共に嚢内空間に導入されるかもしくは充填組成物に含まれる細胞、特に水晶体上皮細胞による水晶体線維の生物学的産生を可能にするかまたは促進する。Ｌｉｎ他（Ｎａｔｕｒｅ，５３１，ｐ．３２３，２０１６）、Ｌｏｖｉｃｕ他（Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ，１４２：ｐ．９２，２０１６）らによる最近の研究は、水晶体上皮細胞がｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で増殖し、水晶体線維細胞に分化することが可能であることを実証しており、これは、それらが透明な水晶体本体またはその一部を再構築することができることを実証している。さらに、充填組成物は、有利には、嚢内空間の後部の位置にインプラントが留まることを促進し得る。
【００２２】
手術後、水晶体線維が再生し、インプラントに置換されない限り生来の水晶体本体を漸進的に置換する初期期間中、治療された眼の遠近調節能力は時間とともに漸進的に回復している。有利なことに、この再生の状態に関係なく、嚢の後部に配置されたレンズインプラントの屈折力に起因して、手術後数時間以内にある程度の遠見がすでに可能である。
【００２３】
本発明の第３の態様では、上記のレンズインプラントおよび上記の嚢充填組成物はキットに組み合わされる。キットの嚢充填組成物は有利には、嚢内空間の体積を充填することと、生来の水晶体本体を除去した後、嚢内空間の前部が非細胞物質を含まないままにしながら、細胞水晶体線維の成長を促進することとを可能にする。このキットは、上記の従来技術のインプラントの欠点を克服する。特に、前方嚢内空間における生来の水晶体の生理学的な細胞置換は、遠近調節に必要な前嚢の持続的な弾性を可能にする。
【００２４】
上述の本発明によるレンズインプラントおよび充填組成物のさらなる利点は、嚢内に残る細胞の制御されない成長による後嚢混濁（二次白内障）の形成速度の低下である。しかし、それにもかかわらず後嚢混濁が発生した場合、水晶体嚢の内側後面に並置される本発明によるインプラントの配置は、特に効果的な治療を可能にする。すなわち、肥厚して不透明になった後嚢の領域を、嚢内空間を囲む殻を穿孔することなく、後嚢の厚さ全体にわたって、例えば、例としてＹａｇまたはフェムトレーザを使用する後嚢切開などのようなレーザ手術によって完全に除去することができる。それにより、インプラントは、より広い範囲の事例において嚢の不透明化領域の完全な除去を可能にする。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、生来の水晶体本体の置換のために、上記の個人に合わせた眼内レンズインプラントまたはキットを提供する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）眼の寸法および／または屈折力に関する測定結果を提供するステップを含み、および／または、眼の寸法および／または屈折力を測定するステップを含む。そのような結果または測定は、特に、例えば、角膜または生来の水晶体の屈折力、角膜または水晶体の寸法、水晶体または水晶体嚢の後面の視軸または曲率に沿った眼の長さなどに関する。さらに、個人に合わせたキットまたはインプラントを提供する方法は、ステップ（ａ）の提供または測定結果に関して適合された上記のインプラントを選択するステップ（ｂ）を含む。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、特に白内障または老眼の治療のために、生来の水晶体本体を外科的に除去し、それを上記のインプラントおよび上記の嚢充填組成物と置換することを含む、患者の医学的治療方法に関する。
【００２７】
図面の簡単な説明
以下の詳細な説明を考慮すると、本発明はよりよく理解され、上記のもの以外の目的が明らかになるであろう。この説明では、添付の図面を参照している。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の文脈に関連する部分を概略的に示す健康な人間の眼の断面図である。
【図２】水晶体嚢から生来の水晶体本体を除去した後に嚢内空間に導入するための、眼内レンズインプラントの例示的な実施形態および嚢充填組成物の例示的な実施形態を含むキットの例示的な実施形態を使用した後の人間の眼の概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明を実施するための形態
本発明の文脈において最も関連する眼の部分が、水晶体１、および水晶体１の２つの赤道極６の間の赤道直径５を有する図１の眼の部分に概略的に示されており、赤道直径５は、水晶体１を前部と後部とに分割する。前方という用語は、角膜に向かう側を指し、後方という用語は、眼の網膜に向かう側を指す。水晶体１は、赤道直径５に沿って前部２ａと後部２ｂとに適切に分割される水晶体本体２を含む。
【００３０】
水晶体本体２は、本質的に透明な水晶体線維から構成されている。水晶体本体２は、前方内面１３ａおよび後方内面１３ｂを有する嚢１３によって囲まれている。水晶体本体２の除去後、本質的に空の嚢（または空の嚢袋）が嚢内空間３を形成する。嚢内空間３は、赤道直径５に沿って前部３ａと後部３ｂとに分割される。赤道直径５は、それぞれ水晶体２または嚢１３または嚢内空間３の最大直径であり、視軸に本質的に垂直に向けられている。
【００３１】
嚢１３は、ＩＶ型コラーゲン繊維および硫酸化グリコサミノグリカンを含む細胞外基底膜から構成される。嚢は、コラーゲン繊維の層状構成のために弾性がある。嚢１３は、前方において水晶体上皮細胞４によって分泌され、後方において、伸長する水晶体線維細胞によって分泌される。水晶体上皮細胞（ＬＥＣ）４は、挿入図Ａに拡大して示すように、水晶体嚢１３の前部内面１３ａに沿って並んでいる。ＬＥＣ４はさらに、赤道を中心とする内側嚢面の領域に沿って並んでおり、また、嚢の後部にも達していることが観察されている。ＬＥＣ４は、水晶体嚢１３の前部を分泌するだけでなく、水晶体１の赤道円周に沿った赤道部内で、伸長する水晶体線維細胞に分化もする。さらに、ＬＥＣはｉｎ  ｖｉｖｏだけでなくｉｎ  ｖｉｔｒｏでも増殖して水晶体線維細胞に分化することができ、透明な水晶体本体２またはその一部を再構築することができる。
【００３２】
白内障手術では、欠陥のある水晶体を除去するための低侵襲手術技法が開発されている。カプスロレキシスと呼ばれる頻繁に適用される方法では、嚢１３、特に嚢１３の前部を切開することによって、水晶体本体２が取り出されることを可能にする円形開口が作成される。水晶体超音波乳化吸引術と呼ばれる一般的に使用される処置では、欠陥のある水晶体本体２が超音波処理によって乳化され、吸引される。例えば、Ｚｈｏｕ他（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２０１６；５７，ｐ．６６１５、特に補足２も参照されたい）に記載されているような外科的処置は、生来の水晶体本体２が除去された、前部３ａと後部３ｂを有する嚢内空間３を囲む本質的に空の嚢袋をもたらす。有利なことに、そのような最小侵襲手術によって、水晶体嚢１３の大部分および前嚢内側表面１３ａ上のＬＥＣ４の内層は無傷のままになる。これにより、透明な水晶体組織の自発的な再生が可能になることが示されている（例えば、上記で引用したＬｉｎ他、２０１６を参照、拡張データについては図１またはＺｈｏｕ他、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２０１６，５７，ｐ．６６１５，補足２を参照されたい）。生来の水晶体本体の外科的除去を含む本発明による医学的治療方法では、視軸１１から離れた水晶体嚢の周縁領域の嚢袋に切開を入れるために特別な注意が払われる。さらに、切開のサイズを小さく保つように、特に切開孔の最大直径を３ｍｍ未満、特に２．５ｍｍ、２ｍｍ、１．５ｍｍまたは１ｍｍ未満に保つように注意が払われる。インプラントの導入後、切開は、例えば、フィブリンシーラントまたは別の生物学的接着剤によって閉じられる。切開を閉じるための代替選択肢は、例えばレーザ組織溶接、回転可能ラメラ閉鎖によって形成されたプラグの導入、または少量の硬化性人工材料によって形成されたプラグの導入（ここで、切開を閉じるプラグの形成に必要なものよりも多くの人工材料は使用されない）を含む。任意選択的に、キットのいくつかの実施形態では、嚢袋への切開を閉じるための構成要素が含まれてもよい。
【００３３】
図１は、角膜１０、虹彩９、および水晶体１を水平に通過する赤道直径５に垂直な視軸１１をさらに示す。図１では、両方の赤道極６において図１に示すように、赤道に沿って円周方向に水晶体１に付着する小帯７で概略的に示されているように、遠見に適した状態で眼が表されている。小帯７は伸張された状態で示されており、それにより水晶体１を平らにしている。円形の毛様体筋８は、収縮時に小帯７を弛緩させ、これにより水晶体１が、より高い屈折力をもたらす、より丸い形状をとることを可能にし、それにより眼を近見に順応させる。
【００３４】
成人の眼の水晶体の後面の曲率半径は約４．５〜７．５ｍｍの範囲であり、成人の眼では後部の曲率半径は平均で約５．５〜６ｍｍである。成人の眼の水晶体の赤道直径は、約９〜１１ｍｍの範囲である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定される成人の眼の水晶体の体積は、約１８０μｌ〜２８０μｌである（Ｒｏｓｅｎ他、Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６、４６：１００２）。成人の眼の水晶体１の体積は、本質的に、水晶体本体２の体積に対応し、および、嚢内空間の体積に対応する。
【００３５】
図２は、嚢内空間３の後部３ｂに配置された眼内レンズインプラント１２の例示的な実施形態を示す。この例示的な実施形態から明らかなように、適切な透明材料から作成されたレンズインプラント１２は、嚢内空間３の前部３ａに到達しない。レンズインプラント１２の体積は、生来の水晶体本体２の体積の４０％未満である。例示的な実施形態では、この体積は、生来の水晶体の体積の２０％または１０％未満であり得る。
【００３６】
いくつかの実施形態において、レンズインプラント１２は、生来の水晶体本体２の体積の最大３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％または２％を含むような寸法にされている。特に、レンズインプラント１２は、最大で１２０μｌ、１１０μｌ、１００μｌ、９０μｌ、８０μｌ、７０μｌ、６０μｌ、５０μｌ、４０μｌ、３０μｌ、２０μｌまたは１０μｌの体積を含むような寸法にされている。
【００３７】
レンズインプラント１２は、特に、例えばシリコーンまたは疎水性および親水性アクリル材料、ヒドロゲルまたはコラーゲンポリマーなどの眼内レンズの製造のための当該技術分野で知られている材料など、柔軟な材料から選択される、適切な透明材料から製造される。
【００３８】
レンズインプラント１２は、嚢１３の後面の曲率に適合するように成形された曲率を有する凸状後面、または略して後部曲率を有する。レンズインプラント１２のいくつかの実施形態では、後面の曲率半径は、例えば、４．６〜７．５ｍｍまたは５〜７ｍｍの範囲内または約６ｍｍなど、４〜８ｍｍの範囲内、特に５．５ｍｍ〜６ｍｍ±２５または２０または１５または１０または５パーセントの範囲内で変化する。
【００３９】
上記の曲率半径は、特に視軸１１上または視軸１１の近傍で測定される曲率半径を指す。視軸の近傍は、視軸１１の１０°まで、２０°まで、または３０°までの立体角内で視軸に隣接する範囲として定義される。
【００４０】
これらおよび他の実施形態のいくつかでは、レンズインプラント１２は、最大直径１４、特に、最大で生来の水晶体１の赤道直径５の長さに等しい、レンズインプラント１２の外面から外面まで測定される最大外径１４を有する。特に、最大直径１４は、図２に示すように、眼の視軸１１に垂直であり、赤道直径５に平行である。特に、インプラント１２の最大直径１４は、最大で生来の水晶体１の赤道直径５の９８％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％または５０％になる。これらおよび他の実施形態の一部において、インプラント１２の最大直径１４は、生来の水晶体１の赤道直径５の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％または９０％になる。いくつかの実施形態では、インプラント１２の最大直径１４は、５〜１２ｍｍ、特に１１、１０、９、８、７、または６ｍｍの上限を有する範囲内になる。インプラントのこれらおよび他の実施形態の一部において、インプラントの最大直径１４の下限は３〜７ｍｍの範囲内、特に３、４、５または６ｍｍである。生来の水晶体の赤道直径５よりも小さい最大直径１４を有するレンズインプラントの実施形態は、嚢内空間の赤道部に達しない。それにより、嚢袋の後部においても内面の赤道部を覆う上皮細胞は、非細胞構造材料によって触れられないままである。この触れられない後方赤道部のサイズは、インプラントの最大直径１４が小さくなると大きくなる。
【００４１】
これらおよび他の実施形態の一部において、レンズインプラント１２は、変形可能であるように選択された透明材料から製造され、それにより、インプラント１２が水晶体嚢１３内の開口を通じて折り畳まれたまたは巻かれた状態で嚢内空間３内に導入されることが可能になる。いくつかの実施形態では、レンズインプラントは、インプラントが嚢１３の開口を通して導入されることを可能にする柔軟な材料から製造され、開口の最大直径は、０．５〜４ｍｍ、特に０．５〜３ｍｍの範囲内、より詳細には３、２、１．７５、１．５または１．２５または１ｍｍ未満になる。
【００４２】
これらおよび他の実施形態の一部において、レンズインプラント１２は、液体の吸収により拡張可能な透明材料から製造される。これらの実施形態において、インプラント１２は、水晶体嚢内の水性環境への導入後にその拡張体積に達したとき、形状およびサイズを含むその特性が、拡張可能な材料から製造されないインプラントの実施形態について本明細書に記載される特性に対応する。拡張可能なレンズ材料は、当該技術分野で知られている。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｏａｍｕｍｂａｉ．ｃｏｍ／ｊｏｕｒｎａｌｐｄｆｓ／ｊａｎ−ｍａｒ２００１／ｔｏｒｐｅｄｏ．ｐｄｆにおいてＭｅｈｔａによって記載されているような、もしくは、米国特許第４，８３４，７５３号に記載されているようなヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピリリドンおよびメチルメタクリレートを含む親水性アクリルポリマーもしくは親水性ポリマーもしくは親水性／疎水性コポリマー、または、国際公開第２００４／０２６９２８号に記載されているような膨張性ヒドロゲルから作成される市販のインプラント（Ａｃｑｕａ）。
【００４３】
これらおよび他の実施形態の一部において、レンズインプラント１２は、同じく凸状であるインプラント１２の前面を有するか、または、平面である前面を有するか、または、凹状である前面を有する。いくつかの実施形態では、レンズインプラントは、所望の屈折力（すなわち、光学力）を達成するような適切な寸法にされた正のメニスカスまたは負のメニスカスを有する後方凸面および前方凹面を有する。いくつかの実施形態では、レンズインプラントは乱視を矯正するために円環状にすることができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、レンズインプラント１２は、特定の患者の治療に所望されるような、特に−２０ディオプター〜＋６０ディオプターの範囲内の屈折力を有する、無限遠に適応した見方に適した屈折力を提供するような寸法および形状である。屈折力が０のレンズインプラント１２が含まれている。これは、レンズインプラントが、嚢１３ｂの後部内面に形状が適合していることに起因して屈折力補正とは無関係に、レーザ手術による二次白内障の特に効果的な治療が可能になり、それによって、水晶体後嚢の領域を完全に除去することさえでき、依然として上記のように孔のない殻で囲まれた嚢内空間３を維持することができるためである。
【００４５】
図２は、嚢内空間３の後部３ｂに配置された眼内レンズインプラント１２の例示的な実施形態を示すことに加えて、眼内手術で使用するための嚢充填組成物１５の例示的な実施形態およびこの充填組成物１５を水晶体嚢１３内の嚢内空間３に充填し得る方法をも概略的に示す。明らかに、充填組成物１５は、嚢内空間３の前部３ａだけでなく、嚢内空間３の後部３ｂの部分も充填する。それにより、充填組成物は、レンズインプラント１２によって置換されない程度まで、除去された生来の水晶体本体２の残りの体積を本質的に置換する。したがって、充填組成物１５の体積は、インプラント１２の体積に対する補完的な体積として定義することができ、２つの合計が、空の水晶体嚢内の生来の水晶体本体２の体積または嚢内空間３の容積に対応する。
【００４６】
嚢充填組成物１５は水性組成物から成り、生来の水晶体本体に含まれる水晶体線維の永続的な置換のための非細胞構造成分を欠いている。嚢充填組成物１５は、嚢内空間３を充填することによって、生来の水晶体本体の除去前の生理学的嚢内圧に対応する嚢内圧を提供する。損なわれていない嚢内圧は、眼の遠近調節機能に関連する。
【００４７】
レンズインプラント１２の形状、ジオメトリおよびサイズは、図２に示されるような例示的な形状およびサイズに限定されず、レンズインプラント１２が嚢内空間３の前部３ａに達しないこと、および特に、嚢１３の前部内面１３ａ上の上皮細胞４の内層がインプラント１２と接触せず、代わりに嚢充填組成物１５と接することを条件として、特定の眼のサイズおよび光学特性に適合し、所望の屈折力をもたらすように非常に自由に適合させることができる。
【００４８】
これらおよび他の実施形態の一部において、嚢充填組成物１５は生細胞を含む。そのような細胞は、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養または組織プローブから取得されてもよい。特に、細胞は、眼のプローブ、より詳細には水晶体上皮細胞４を含むプローブから取得されてもよい。特に、水性充填組成物１５に添加される細胞は、水晶体線維を発現させることができ、かつ／または残存するもしくは添加された水晶体上皮細胞からの水晶体線維の形成を促進する分泌因子である。
【００４９】
これらおよび他の実施形態の一部において、嚢充填組成物１５に含まれる細胞は、嚢充填組成物１５に混合する前の、または、嚢充填組成物１５とともに細胞を嚢内空間３に投与する前のｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養を伴うまたは伴わない、自家もしくは異なるヒトの眼または非ヒトの眼、特に非ヒト哺乳動物の眼に由来する。異種細胞または非ヒト細胞の移植は、嚢１３内の内容物が免疫特権を有する、すなわち免疫系にアクセスできず、したがって免疫拒絶を受けにくいという事実から利益を得る。いくつかの実施形態では、嚢充填組成物は１つの画分として投与され、他の実施形態では、複数の画分において投与され、これらの画分は同時にまたは別個の時点において投与されてもよく、それらは同じまたは可変の組成物であってもよい。
【００５０】
嚢充填組成物１５のこれらおよび他の実施形態の一部において、嚢充填組成物は特に、
ヒアルロン酸、
成長因子、特に、ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２を含む線維芽細胞成長因子、表皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン成長因子ＩまたはＩＩ（ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩ）のうちの１つまたは複数、
抗ＴＧＦβ遮断薬
レチノイド
から選択される成分を含む。
【００５１】
成分という用語は、水晶体嚢内に生理学的水性環境を確立するのに適した液体または可溶性化合物を指し、例えば生理食塩液に基づいてもよい。成分という用語は、特に、例えば、透明な水晶体線維組織の再生を積極的に促進する成分など、積極的な生化学的機能を有する活性成分を含む。例えば、Ｌｏｖｉｃｕ他（Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ，１４２：９２，２０１６）は、抗ＴＧＦβ遮断薬が水晶体上皮細胞からの水晶体線維形成の開始を促進することを示している。さらに、例えば、Ｈｅｎｒｙ（Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌｏｇｙ，２２８：１９５，２００１）によって考察されているように、水晶体再生を刺激する成長因子が知られている。さらなる成分は、栄養素、抗生物質、または、例えば、嚢内圧を調節する浸透活性成分などの、生化学的効果を有する他の薬剤を含む。
【００５２】
さらなる態様では、上述したものとしてのレンズインプラント１２と嚢充填組成物１５の両方を含むキットが提供される。キットのいくつかの実施形態では、患者の必要に応じて適切なインプラントを選択するために、異なるサイズおよび／または形状および／または屈折力のインプラントの集合をキットに含めることができる。このキットは、除去された生来の水晶体本体２の体積を完全に置換するのに適している。キットのいくつかの実施形態では、レンズインプラント、および、生来の水晶体本体の体積と本質的に同じ体積をもたらす補完的な体積の嚢充填組成物を有するサンプルが提供され得る。充填組成物１５は、残留細胞に基づいて、または、添加される細胞、特に水晶体上皮細胞に基づいて水晶体線維の再生を促進することができる。いくつかの実施形態では、充填組成物は、活性成分、特に特定の患者の必要性に従って選択された成分を含むことにより、再生を積極的に促進することができる。いくつかの実施形態では、キットは、術中、術前または術後に眼に使用または投与されるさらなる適切な成分を含んでもよい。
【００５３】
さらなる態様は、個人に合わせた眼内レンズインプラント１２を提供するか、または上述したような眼内レンズインプラント１２を含み、任意選択的に上述したような嚢充填組成物１５をさらに含む個人に合わせたキットを提供する方法に関する。キットを提供する方法のいくつかの実施形態では、眼を測定するステップ（ａ）と、少なくとも１つのインプラント１２を選択するステップ（ｂ）とを含む。ステップ（ａ）では、特に角膜および／または水晶体および／または眼軸長の寸法が決定される。眼または眼球の軸長は、眼球の前極と後極との間の距離によって定義される。ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）は、異なる時点において、特に例えば手術の数週間前、特に手術の最大１または２ヶ月前など、手術の前に実施されてもよい。そのような測定方法は、人体または動物の体に対して行われる侵襲的または外科的処置なしで可能である。個人に合わせたレンズインプラントまたはキットを提供する方法のさらなる実施形態は、ステップ（ａ）において、外部ソースから得られた測定結果の提供に依拠する。
【００５４】
眼および水晶体嚢のサイズを測定する方法は、当該技術分野で知られている（例えば、国際公開第２０１１／０２０６８号を参照）。生体測定方法は、近年日常的に使用されている眼のレーザ干渉生体測定（光学生体測定とも呼ばれる）における白内障および屈折矯正治療などのための超音波生体測定を含む。当該技術分野において知られている代替的な方法は、部分干渉性干渉分光法である。一般的に使用され、市販されている例示的な眼球バイオメータは、ＺｅｉｓｓのＩＯＬ  ＭａｓｔｅｒおよびＨａａｇ  ＳｔｒｅｉｔのＬｅｎｓｔａｒシステムを含む。
【００５５】
個人に合わせたキットを提供する方法のいくつかの実施形態では、追加のステップにおいて、充填組成物１５の成分は、特定の患者の必要に適合される。いくつかの実施形態では、充填組成物１５は、例えば、自家細胞の添加によって、または、異種生細胞および／もしくは特定の成分もしくは活性成分の選択によって適合される。細胞を含む充填組成物を有する個人に合わせたキットを提供する方法のいくつかの実施形態では、例えば、当該技術分野において知られている処置による増幅のために、細胞がｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養されてもよい。充填組成物は、すべての成分が予混合されたキットにおいて提供されてもよい。代替的に、充填組成物は、複数の画分において提供されてもよく、複数の画分の一部は、患者への充填組成物の投与前の所定の時点において充填組成物に添加および混合されるか、または、同じもしくは異なる時点において充填組成物の別個の画分として充填組成物とともに嚢内空間に投与される成分または細胞を含んでもよい。
【００５６】
本方法のいくつかの実施形態において、インプラントの体積に対する補完的な充填組成物の好ましい体積または体積の範囲は、嚢内空間への導入のために決定される。
【００５７】
１つまたは複数のインプラント１２を含む個人に合わせたキットを提供するこの方法によって、またはいくつかの実施形態において、充填組成物１５をさらに含むことにより、インプラントまたはキットは有利には、例えば外科的処置前の適切な時期に患者の特定の必要性に適合される。
【００５８】
本発明の現在好ましい実施形態を示し説明したが、本発明はそれに限定されず、添付の特許請求項の範囲内で他の様態で様々に具体化および実践されてもよいことを明確に理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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