(57)【要約】  本発明は、超常磁性ワックスのコアを封入したシリカシェルから成るサブミクロン材料、その製造方法、及びその使用、特に目的物質の磁気誘導デリバリーに関する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体粒子の形態の材料であって、
前記材料の貯蔵温度で固体である脂肪相と、前記脂肪相を封入する少なくとも１種の酸化ケイ素を含む連続シェルとを含み、
前記脂肪相が、融点（ＭＰ）が１００℃未満の結晶性油脂と、少なくとも１種の目的物質とを含み、
前記材料がサブミクロンであること、及び、前記脂肪相が少なくとも１種の脂肪酸で表面官能化された超常磁性ナノ粒子をさらに含むことを特徴とする材料。
【請求項２】
前記結晶性油脂が、パラフィン、トリグリセリド、脂肪酸、ロジン、ワックス、硬化植物油及びそれらの混合物、並びに合成ビチューメンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の材料。
【請求項３】
粒子の直径が、４００ｎｍ〜９００ｎｍの範囲であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の材料。
【請求項４】
前記材料を構成する粒子が、単分散であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の材料。
【請求項５】
前記脂肪相に含まれる前記超常磁性ナノ粒子の直径が、１０〜２０ｎｍの範囲であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の材料。
【請求項６】
前記超常磁性ナノ粒子が、マグヘマイトナノ粒子であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の材料。
【請求項７】
前記脂肪酸が、アラキジン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、カプリン酸及びカプリル酸から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の材料。
【請求項８】
官能化された前記超常磁性ナノ粒子が、脂肪相の総重量の０．２重量％〜３重量％に相当することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の材料。
【請求項９】
シリカシェルの厚さが、３０〜５０ｎｍの範囲であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の材料。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の材料の製造方法であって、少なくとも以下の工程を含むことを特徴とする製造方法：
１）約１００℃未満の融点ＭＰを有する液状の結晶性油脂、少なくとも１種の目的物質、及び少なくとも１種の脂肪酸で官能化された超常磁性ナノ粒子を含む液状の脂肪相を調製する工程；
２）工程１）の前記液状の脂肪相を、予めＭＰよりも高い温度ＴＡＰとした、コロイド状固体粒子を含む水相（ＡＰ）と接触させる工程；
３）工程２）で得られた液体混合物を機械的攪拌し、連続水相中に分散した液状の脂肪相の液滴で形成された水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルション（コロイド状固体粒子は連続水相と分散した脂肪相の液滴との間に形成された界面に存在する）を得る工程；
４）前記Ｏ／Ｗエマルションを静置し、次いで、ＭＰ未満である温度ＴＯ／Ｗに冷却して脂肪相を固化し、固体状の脂肪相の小球体で形成されたＯ／Ｗエマルション（前記小球体は連続水相中に分散している）を得る工程；
５）工程４）のＯ／Ｗエマルションの連続水相に、少なくとも１種の酸化ケイ素前駆体、界面活性剤ＳＡ１及び水相のｐＨを４以下とするのに十分な量の少なくとも１種の酸を、機械的攪拌を伴って添加することによって、前記小球体の各々の周囲に少なくとも１種の酸化ケイ素を含むシェルを形成し、前記材料を得る工程；
６）必要に応じて、前記材料を水相から分離する工程。
【請求項１１】
前記コロイド状固体粒子が、酸化ケイ素のナノ粒子から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記コロイド状固体粒子が、表面に界面活性剤ＳＡ２の分子を静電結合によって吸着することにより、それらがより疎水性となるように表面官能化されていることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程３）の機械的攪拌が、分散装置を使用して、及び／又は、高圧マイクロフルイダイザーを使用して行われることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１種の目的物質の磁気誘導デリバリーのために使用されることを意図する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の材料、又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法に従って得られる材料。
【請求項１５】
医用画像分野における、特に造影剤としての、又は標的臓器もしくは標的腫瘍への磁気誘導のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の材料、又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法に従って得られる材料の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超常磁性ワックスのコアを封入したシリカシェルから成るサブミクロン材料、その製造方法、及びその使用、特に目的物質の磁気誘導デリバリーに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤、染料、顔料、試薬、香料、農薬などの目的分子をカプセル化する手段が知られている。それは、外部の攻撃、特に酸化からそれらを保護するためであり、送達することができる投与部位にそれらを運搬するためであり、あるいは、内部刺激又は外部刺激の影響を受けてそのカプセルからそれらが放出される条件下で、使用前にそれらを保存するためである。マイクロカプセル化の初期の用途の１つは、１９６０年代の終わりに販売されたカーボンレスコピー紙の開発である。カーボンレスコピー紙では、筆記時のペンの先端によって加えられる圧力の下、カプセルの破裂によってインクが放出するように、インクを封入したマイクロカプセルを用紙の裏側に存在させた。現在では、カプセル化は、医薬品、化粧品、食品、繊維、及び農業などの様々な産業分野で拡大している。カプセル及びマイクロカプセルは、特に医薬品分野においてますます高機能になりつつあり、１種以上の有効成分の制御された及び／又は標的化された送達の実行を可能にする。
【０００３】
様々な種類及び形態のカプセルが既に提案されている。例えば、タンパク質カプセル、ペプチドカプセル、シクロデキストリン、温度感受性リポソーム、ポリマーソーム、コロイドソーム、シリカシェルマイクロカプセル、シリカコアとポリ（Ｎ‐イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）等の温度感受性ポリマーのシェルを含むナノカプセル、又は反対にＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８／ポリ（ビニルアルコール）等の温度感受性ポリマーのコアとシリカシェルを含むナノカプセル、温度感受性ヒドロゲルミクロスフェア、ＰＮＩＰＡＭ−ポリラクチドミクロスフェア等である。これらの様々なカプセルの種類及び形態を調製するための多数の方法、例えば、これらが全てではないが、相分離によるポリマーの沈殿、多層の電解質蒸着、界面縮合による重合などが、過去数年にわたって開発されてきた。開発されたカプセルの種類と形態に応じて、目的分子の放出は、遅く緩やか（すなわち経時的持続）であってもよいし、又は引き起こし（すなわち作用による誘発）されてもよい。特に、目的分子の放出は、例えば、ｐＨの変化、レドックスプロセス、酵素的触媒作用、超音波、発泡剤などの特定の薬剤の使用、温度変化、光照射、近赤外線、浸透圧の変化、コアの膨潤によるコーティングの破壊、電場又は磁場などの１つ以上の内部及び／又は外部の刺激の影響下で引き起こされ得る。
【０００４】
特に、特許文献１は、１種以上の目的物質を含有するワックスコアを封入したシリカシェルから成るマイクロメトリック材料（１２．５〜５０μｍ）を記載している。これらの材料はピカリングエマルションのミネラリゼーションによって調製される。すなわち、水中の油滴の分散が、水／油界面に吸着したコロイド状ナノ粒子によって安定化された水中油型エマルションである。結晶性油脂、すなわち融点（ＭＰ）が非常に低い（例えば３７℃）油を使用することによって、カプセル化相（すなわちコア）が室温では固体である材料を製造することが可能である。前記材料がホットプレートによって約５０〜６０℃の温度まで加熱されると、カプセル化相は液体になる。すなわち、カプセル化相の溶融及び熱膨張によるカプセルの破壊と、それに伴うカプセル化相に含まれる目的物質の急速な放出が引き起こされる。
【０００５】
しかしながら、この材料はマイクロメートルサイズであり、例えば、ナノ薬品（例えばナノ薬品の静脈内注射）又はナノ化粧品（例えば香料、ビタミン、抗酸化剤を封入した小胞又はカプセル）の分野などの特定の用途分野でこれを使用することができない。さらに、巨視的な外部熱源（例えばホットプレート）の使用は、ｉｎ  ｖｉｖｏ用途における目的分子の放出には適していない。またさらに、シリカシェルの破壊を可能にするために使用される温度及び加熱速度は、ｉｎ  ｖｉｖｏ用途及び／又は特定の温度感受性の環境にとっては高すぎる。またさらに、これらはエネルギーを消費する。特に、シリカコアは優れた断熱材である。それ故に、前記シェルで構成された断熱チャンバを、特に外部加熱によって通り抜けることは困難である。最後に、目的分子の放出の制御が最適化されていない（例えば放出が速すぎる）。
【０００６】
したがって、現時点では、穏やかな条件下で内部刺激又は外部刺激の影響下で目的分子を徐々に放出することと同時に、特にｉｎ  ｖｉｖｏ用途のための放出のより良好な制御を保証することを可能にするサブミクロンシステムは存在していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】仏国特許出願公開第９４８５８１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、穏やかな条件下で徐々に放出され、同時に、特にｉｎ  ｖｉｖｏ用途のための放出のより良好な制御の保証ができる、１種以上の目的分子のカプセル化を可能にするサブミクロンカプセルを提供することである。
【０００９】
また本発明の目的は、実施が容易であり、かつ経済的なサブミクロンカプセルの製造方法を提供することである。該方法は、穏やかな条件下で徐々に放出され、同時に、特にｉｎ  ｖｉｖｏ用途のための放出のより良好な制御の保証ができる、１種以上の目的分子のカプセル化を可能にするサブミクロンカプセルの提供を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の対象は、前記材料の貯蔵温度で固体である脂肪相と、前記脂肪相を封入する少なくとも１種の酸化ケイ素を含む連続シェルとを含む、固体粒子の形態の材料である。前記脂肪相は、融点（ＭＰ）が約１００℃未満の結晶性油脂と、少なくとも１種の目的物質とを含む。前記材料はサブミクロンであること、及び、該脂肪相が少なくとも１種の脂肪酸で表面官能化された超常磁性ナノ粒子をも含むことを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１のａ）は、Ｅ−ＳＡエマルションの無機化によって得られた本発明の材料の観察の間に撮影したＳＥＭ写真を示す。図１のｂ）は、そのサイズ分布を示す。図１のｃ）は、高周波交流磁場の印加による外皮の破壊後のＥ‐ＳＡエマルションの無機化によって得られた本発明の材料の観察の間に撮影したＳＥＭ写真を示す。
【図２】図２は、交流磁場の印加時間（秒）の関数として、放出された結晶性油脂の量（百分率）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明においては、「前記材料の貯蔵温度」なる語句は、本発明の材料が使用される前に貯蔵される温度を意味することを意図する。この温度は、脂肪相に含まれる結晶性油脂の融点よりも常に低い。好ましくは約−２５〜２５℃、より好ましくは約０〜２２℃である。
【００１３】
前記材料が交流磁場にさらされると、脂肪相に含まれる官能化超常磁性ナノ粒子は局所的に昇温し、これが局所的に脂肪相を加熱して結晶性油脂の融点（ＭＰ）よりも高い温度にする。次いで、脂肪相の熱膨張が観察され、シリカシェルの破壊と、目的物質を含む溶融脂肪相（すなわち液状）の緩やかな放出をもたらす。さらに、官能化超常磁性ナノ粒子の局所加熱は、脂肪相の融解を可能にするのに十分であり、したがって、目的物質の放出を引き起こす。
【００１４】
本明細書において、「結晶性油脂」なる用語は、その融点が約１５℃を超える、天然（動物もしくは植物）又は合成由来の脂肪及び脂肪混合物を意味することを意図する。その融点は約１５℃より高く、その融点は好ましくは約２０〜１００℃、特に約２０〜５０℃で変化する。本明細書に記載された全ての融点は、大気圧で示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定される融点を示す。
【００１５】
結晶性油脂は、脂肪相の大部分を形成し、目的物質と官能化超常磁性ナノ粒子に加えて、その最良の構成要素であろう。通常、結晶性油脂は、脂肪相の少なくとも約５０重量％、好ましくは約５０重量％〜９９．８重量％、より好ましくは約７５重量％〜９８重量％に相当する。
【００１６】
結晶性油脂の選択は、材料の想定される用途、すなわち脂肪相の熱膨張とその結果であるシリカシェルの破壊を観察するために求められる温度に当然依存する。本発明に従って使用可能な結晶性油脂のうち、パラフィン、例えば、具体的にはＭｅｒｃｋ社が販売する４２〜４４℃又は４６〜４８℃の融点を有するパラフィン［ＲＮ−８００２−７４−２］；トリグリセリド；脂肪酸、例えば、ラウリン酸としても知られる融点が４３．２℃のドデカン酸；ロジン；ワックス（長鎖アルカン、すなわち少なくとも１２個の炭素原子を含む）、例えば、エイコサン又はオクタデカン；合成ビチューメン及び硬化植物油並びにそれらの混合物を特に挙げることができる。これらの油脂は、単独で又は混合物として使用することができる。
【００１７】
ワックスが好ましい。
【００１８】
結晶性油脂は、好ましくは約３０〜６０℃、また好ましくは約３０〜４０℃の融点（ＭＰ）を有する。
【００１９】
本発明の材料はサブミクロンである。換言すると、それは水相に分散した固体サブミクロン粒子の懸濁液又は固体サブミクロン粒子の粉末の形態である。
【００２０】
さらに、該材料の各サブミクロン粒子はサブミクロンカプセルである（各サブミクロン粒子はシリカシェルと該シリカシェル内に封入された脂肪相とを含むため）。
【００２１】
本発明の前記材料のサブミクロン粒子は、好ましくは球状又は実質的に球状である。
【００２２】
サブミクロン粒子の直径（又はそれらが球形でない場合はそれらの最小寸法）は、約１μｍ未満、好ましくは約４００ｎｍ〜９００ｎｍ、さらにより好ましくは約７００〜８５０ｎｍの範囲である。
【００２３】
前記材料を構成するサブミクロン粒子は、好ましくは単分散である。したがって、好ましくは、それらは狭い粒度分布の粒径を有し、具体的には、サイズの多分散性指数は、最大約０．１、また好ましくは最大約０．０７である。多分散性は、無次元標準偏差が得られる走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて、及び／又は無次元標準偏差の二乗に等しい多分散性指数（ＰＤＩ）が得られる準弾性光散乱（ＱＥＬＳ）を用いて測定することができる［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，１９７２，５７，１１，４８１４−４８２０］。サイズ分散の測定は、好ましくは８０００の倍率の１つ以上のＳＥＭ画像上の１組のサブミクロン粒子（最低限５００個）の個々の直径を測定することによって得られるサイズのヒストグラムからの平均直径に対するサイズ分布の標準偏差の比である無次元標準偏差を計算することによって、又は平均流体力学直径及びＰＤＩ（その平方根を取ることによって無次元標準偏差を推定することが可能である）が得られる動的光散乱の測定によって、実施することができる。
【００２４】
超常磁性粒子は集合的にゼロ磁場でゼロ磁化を有し、磁場の印加により誘起される磁化は、印加磁場の関数としてそれらの磁化の曲線の最初の部分の全体にわたって印加される磁場に実質的に比例する。したがって、それらは、ナノメートル粒子の磁気モーメント間の磁気双極子引力によって安定性が乱されない懸濁液の形成をもたらすことができ、後者の懸濁液は、磁場がない場合に自発磁化を有さない。換言すると、超常磁性ナノ粒子は、磁石又は磁場による強い引力を受けることができること、及び磁場の非存在下で凝集しないこと（すなわち、ゼロ磁場において自発磁化が存在しないこと）の二重の利点を有する。
【００２５】
本発明において、「ナノ粒子」なる語句は、前記ナノ粒子の数の分布の少なくとも５０％が１００ｎｍ未満の直径を有することを意味する。
【００２６】
脂肪相に含まれる超常磁性ナノ粒子の直径は、好ましくは、約１０〜２０ｎｍ、より好ましくは約１２〜１６ｎｍの範囲である。
【００２７】
特に超常磁性酸化鉄においては、上記の直径範囲、高周波磁場における最適な特異的な吸着速度を得ることができる。
【００２８】
超常磁性ナノ粒子は、サイズが均一であるのが好ましく、単分散であるのがより好ましい。
【００２９】
サイズが均一である、又は単分散である超常磁性ナノ粒子は、高周波振動磁場の外部印加による最適な加熱特性を有する。
【００３０】
超常磁性ナノ粒子のサイズ分布は、通常、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）又は小角中性子散乱（ＳＡＮＳ）によって測定される。サイズ分散の測定は、好ましくは８０，０００の倍率の１つ以上のＴＥＭ画像上の１組のナノ粒子（最低限５００個）の個々の直径を測定することによって得られるサイズのヒストグラムからの平均直径に対するサイズ分布の標準偏差の比を計算することによって、及び／又は、球状粒子のアスペクト比と直径分布の法則の畳み込み演算によるＳＡＮＳを用いた散乱強度の曲線の調整によって実施することができる。
【００３１】
サイズ均一性は、例えば、相分離に基づいて超常磁性ナノ粒子をサイズ選別するための方法によって得ることができる。その方法は後述する。
【００３２】
本発明において、「サイズが均一であるナノ粒子」なる語句は、サイズの多分散性指数が最大で約０．５、好ましくは最大で約０．４のナノ粒子を意味する。
【００３３】
本発明において、「単分散ナノ粒子」なる語句は、サイズの多分散性指数が最大で約０．１、好ましくは最大で約０．０５のナノ粒子を意味する。
【００３４】
超常磁性ナノ粒子のサイズの単分散性又は均一性の効果によって、磁気応答性は均質である（すなわち、粒子のバッチ全体にわたる均質な磁気特性）。
【００３５】
超常磁性ナノ粒子は、磁性酸化鉄のナノ粒子、鉄と他の遷移金属との混合酸化物のナノ粒子、及び化学式γ−Ｆｅ２Ｏ３の空孔を有するスピネル構造の酸化第二鉄（マグヘマイトとして一般に知られている）のナノ粒子から選択できる。
【００３６】
磁性酸化鉄のナノ粒子は、マグネタイトナノ粒子とも呼ばれる式Ｆｅ３Ｏ４の鉄フェライトナノ粒子であってもよい。
【００３７】
鉄と他の遷移金属との混合酸化物のナノ粒子は、化学式ＭＯ・Ｆｅ２Ｏ３（式中、Ｍは、鉄とは異なるスピネル構造の遷移金属を表す）のフェライトのナノ粒子、又は化学式Ｍ１−ｘＭ’ｘＯ・Ｆｅ２Ｏ３（式中、Ｍ及びＭ’は、鉄とは異なる遷移金属を表し、０＜ｘ＜１である）のナノ粒子であってもよい。
【００３８】
Ｍ（各々のＭ’）はマンガン（Ｍｎ）、亜鉛（Ｚｎ）及びニッケル（Ｎｉ）から選択することができる。
【００３９】
本発明の特に好ましい一実施形態によれば、超常磁性ナノ粒子はマグヘマイトナノ粒子（式：γ−Ｆｅ２Ｏ３）である。
【００４０】
本発明の材料の脂肪相に含まれる超常磁性ナノ粒子は、少なくとも１種の脂肪酸で官能化されている。この官能化は化学吸着による官能化である。
【００４１】
本発明において、「脂肪酸」なる語句は、好ましくは４〜３６個の炭素原子、より好ましくは８〜２２個の炭素原子を含む脂肪族カルボン酸を意味する。脂肪酸は飽和でも不飽和（すなわち１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む）でもよい。それは、Ｃｎ：ｍ（式中、ｎは炭素原子の数を表し、ｍは二重結合の数を表す）と表すことができる。
【００４２】
脂肪酸は、アラキジン酸（Ｃ２０：０）、ステアリン酸（Ｃ１８：０）、オレイン酸（Ｃ１８：１）、パルミチン酸（Ｃ１６：０）、ミリスチン酸（Ｃ１４：０）、ラウリン酸（Ｃ１２：０）、カプリン酸（Ｃ１０：０）及びカプリル酸（Ｃ８：０）から選択することができる。
【００４３】
特定の場合において、結果的に、脂肪酸、特にラウリン酸は、結晶性油脂として、及び超常磁性ナノ粒子のための官能化剤（すなわち親油性安定剤）として、両方の役割を果たすことができる。
【００４４】
ステアリン酸などの飽和脂肪酸が好ましい。特に、光もしくは熱酸化又はヒドロペルオキシド化による劣化に対するより良好な安定性のために好ましく、また同じ鎖長の不飽和脂肪酸よりも高い融点のために好ましい。
【００４５】
特に、脂肪族鎖が結晶性油脂のそれに近いか又は同一の鎖長を有する脂肪酸の選択は、結晶性油脂中の超常磁性ナノ粒子の分散を促進し、その結果、目的物質の放出のためのシリカシェルの破壊のより良好な制御を促進する。結果的に、結晶性油脂がエイコサンなどのワックスである場合、超常磁性ナノ粒子を官能化するためにステアリン酸（Ｃ１８：０）を有利に使用することができる。具体的には、エイコサンは２０個の炭素原子を含む。すなわち、その鎖長はステアリン酸のそれに近いが、同時に、ステアリン酸の融点（約５０〜６９℃）よりも低い融点（約３７℃）を有する。
【００４６】
官能化は、特に親油性の超常磁性ナノ粒子を得ることを可能にし、各ナノ粒子は、特に自己組織化単分子層の形態の脂肪酸分子で被覆される。
【００４７】
脂肪酸は、通常、官能化超常磁性ナノ粒子の総重量に対して約１０重量％〜３０重量％、好ましくは約２０重量％〜２５重量％に相当する。
【００４８】
脂肪相の官能化超常磁性ナノ粒子の含有量は、その融点ＭＰよりも高い温度まで局所的に加熱することを可能とするようにする。換言すると、脂肪相中の官能化超常磁性ナノ粒子の重量濃度は、サブミクロンカプセルへの高周波交流磁場の印加中に結晶性油脂の固液相転移を引き起こし、同時に、サブミクロンカプセルの調製前に超常磁性ナノ粒子を液体脂肪相に分散させたときに良好なコロイド安定性を保証するのに十分であることが好ましい（例えば、後述の方法の工程１））。
【００４９】
特定の一実施形態では、官能化超常磁性ナノ粒子は、脂肪相の総重量の約０．２重量％〜３重量％、好ましくは約１重量％〜２．５重量％に相当する。
【００５０】
前記材料の貯蔵温度で固体である脂肪相の直径は、好ましくは約４００ｎｍ〜９５０ｎｍ、さらにより好ましくは約４５０〜８２５ｎｍの範囲である。
【００５１】
本発明の材料の脂肪相は、それらが親油性であっても親水性であっても、任意のタイプの目的物質を含むことができる。したがって、目的物質が親油性である場合、脂肪相はそれらを可溶化形態で含有し、目的物質が親水性である場合、脂肪相はそれらを分散形態で含有する（結晶性油脂中に直接分散されるか、脂肪相内に分散した水画分に分散される（ダブルエマルション））。またそれらは固体粒子であってもよい。
【００５２】
本発明の材料の脂肪相に包含させることができる目的物質の中で、薬剤（有効成分）、化粧品に使用できる有効成分、化学試薬、染料、顔料、ディスプレイ用又はコード化及び認証プロセス用の電子又は磁気インク（偽造不可能なインク）などのインクを特に挙げることができる。
【００５３】
薬剤の例としては、消毒剤及び抗生物質などの殺菌剤、抗炎症剤（イブプロフェン、ブデソニド）、鎮痛剤、局所下剤、ホルモン、タンパク質、抗癌剤（タモキシフェン、パクリタキセル）などを挙げることができる。
【００５４】
化粧品有効成分の例としては、ビタミン（例えばレチノール）、日焼け止め剤、フリーラジカル捕捉化合物（例えばスーパーオキシドジスムターゼ酵素）などの酸化防止剤、香料、臭気吸収剤、消臭剤、制汗剤、染料、顔料、皮膚軟化剤、保湿剤などを挙げることができる。
【００５５】
化学試薬の例としては、着色試薬、ｐＨ指示薬などの着色指示薬、触媒、重合開始剤、モノマー、錯化剤などを挙げることができる。
【００５６】
目的物質は、通常、脂肪相の総重量の約０．００１重量％〜３５重量％、好ましくは約０．０１重量％〜２５重量％に相当する。
【００５７】
また脂肪相は、従来エマルション中で使用されている１種以上の添加剤を含有してもよく、その中でも、例として、界面活性剤、保護剤又は目的物質を保護するための剤（例えば酸化防止剤、抗ＵＶ剤）などが特に挙げられる。
【００５８】
シリカシェルは、好ましくは、脂肪相のカプセル化を可能にする機械的強度を有するために十分な厚さと密度を有し、同時に十分に微細であり、超常磁性ナノ粒子を介して材料のコアを構成する脂肪相の局所的な加熱をもたらす磁場の印加中に、破壊を可能にするために十分に低い密度を有する。
【００５９】
シリカシェルの厚さは、通常、約３０〜５０ｎｍ、好ましくは約３６〜４６ｎｍの範囲である。
【００６０】
シリカシェルの密度は、通常、１．０〜２．５ｇ／ｃｍ３、そして好ましくは１．３〜２．３ｇ／ｃｍ３の範囲である。
【００６１】
シェルは、酸化ケイ素に加えて、式ＭｅＯ２（式中、ＭｅはＺｒ，Ｔｉ，Ｔｈ，Ｎｂ，Ｔａ，Ｖ，Ｗ及びＡｌから選択される金属である）の１種以上の金属酸化物を含んでもよい。この場合、シェルはＳｉＯ２−ＭｅＯ２タイプの混合マトリックスであり、ＭｅＯ２の重量含有量は酸化ケイ素の含有量と比較して少量成分にとどまり、好ましくは、ＭｅＯ２の重量含有量はシェルの全重量に対して約１〜４０％、特に５％〜３０％に相当する。
【００６２】
本発明の第２の対象は、本発明の第１の対象で定義された材料を製造する方法である。この方法は、少なくとも以下の工程を含むことを特徴とする：
１）約１００℃未満の融点ＭＰを有する液状の結晶性油脂、少なくとも１種の目的物質、及び少なくとも１種の脂肪酸で官能化された超常磁性ナノ粒子を含む、液状の脂肪相を調製する工程；
２）工程１）の前記液状の脂肪相を、予めＭＰよりも高い温度ＴＡＰとした、コロイド状固体粒子を含む水相（ＡＰ）と接触させる工程；
３）工程２）で得られた液体混合物を機械的攪拌し、連続水相中に分散した液状の脂肪相の液滴で形成された水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルション（コロイド状固体粒子は連続水相と分散した脂肪相の液滴との間に形成された界面に存在する）を得る工程；
４）前記Ｏ／Ｗエマルションを静置し、次いで、ＭＰ未満である温度ＴＯ／Ｗに冷却して脂肪相を固化し、固体状の脂肪相の小球体で形成されたＯ／Ｗエマルション（前記小球体は連続水相中に分散している）を得る工程；
５）工程４）のＯ／Ｗエマルションの連続水相に、少なくとも１種の酸化ケイ素前駆体、界面活性剤ＳＡ１及び水相のｐＨを４以下とするのに十分な量の少なくとも１種の酸を、機械的攪拌を伴って添加することによって、前記小球体の各々の周囲に少なくとも１種の酸化ケイ素を含むシェルを形成し、前記材料を得る工程；
６）必要に応じて、前記材料を水相から分離する工程。
【００６３】
工程１）で使用される結晶性油脂は、本発明の第１の対象において定義されたものである。
【００６４】
少なくとも１種の脂肪酸で官能化された超常磁性ナノ粒子及び目的物質は、本発明の第１の対象において定義されたものである。
【００６５】
工程１）は、以下の２つの方法のいずれかに従って実施することができる：
−約１００℃未満の融点ＭＰを有する固体の結晶性油脂を含む脂肪相を、ＭＰよりも高い温度ＴＣＯとして液状の脂肪相を得る工程；並びに、前記工程の液状の脂肪相に、少なくとも１種の目的物質及び少なくとも１種の脂肪酸で官能化された超常磁性ナノ粒子を取り込む工程（第１の方法）；又は、
−約１００℃未満の融点ＭＰを有する固体結晶性油脂を含む固体状の脂肪相を、少なくとも１種の脂肪酸で官能化された超常磁性ナノ粒子及び少なくとも１種の目的物質と混合する工程；並びに、得られた混合物をＭＰより高い温度ＴＣＯとして液状の脂肪相を得る工程（第２の方法）。
【００６６】
官能化超磁性ナノ粒子及び目的物質は、一緒に又は別々に取り込む（例えば第１の方法）又は混合する（例えば第２の方法）ことができる。第２の方法は、ＭＰより高い温度ＴＣＯでの滞留時間を最短にしなければならない脆い物質の場合に利点がある。
【００６７】
目的物質を液状の脂肪相に別々に取り込む（第１の方法）、特に最後に取り込むことが有利である。
【００６８】
工程２）の間に水相（ＡＰ）中に存在するコロイド状固体粒子は、無機物であっても、有機物であってもよい。それらは好ましくは無機粒子である。コロイド状固体粒子は、好ましくは、金属酸化物、金属水酸化物及び金属硫酸化物の群から選択される無機粒子であり、酸化物が特に好ましい。これらの酸化物としては、特に、ケイ素、チタン、ジルコニウム又は鉄の酸化物、並びに、ケイ酸塩などのその塩（例えば粘土）を挙げることができる。厳密には無機物ではない任意の他の種類の粒子（例えば、カーボンブラック、フラーレン、グラフェン、酸化グラフェン、ボロネンなど）もまた、界面を安定化させるために想定することができる。
【００６９】
コロイド状とするために、固体粒子は、通常、数マイクロメートル未満のサイズである。すなわち、粒子は、通常、約５〜５０００ｎｍ、好ましくは約５〜５００ｎｍの平均サイズを有する。
【００７０】
本発明の特に好ましい一実施形態によれば、コロイド状固体粒子は酸化ケイ素ナノ粒子から選択される。例としては、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ社がＡｅｒｏｓｉｌ（商標）の商品名で販売する製品、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（商標）Ａ３８０の名称で販売されている直径７ｎｍのシリカのコロイド状固体粒子を挙げることができる。
【００７１】
酸化ケイ素のナノ粒子は、通常、約５〜１２ｎｍの平均サイズを有する。
【００７２】
コロイド状固体粒子の量は、通常、水相（ＡＰ）の全重量に対して、約０．５重量％〜１．７重量％、好ましくは約１．０重量％〜１．４重量％の範囲である。
【００７３】
本発明の好ましい一実施形態によれば、コロイド状固体粒子は、それらがより疎水性となるように表面官能化されている。したがって、これにより、工程３）の間に分散した脂肪相の小滴の表面（すなわち、連続水相と脂肪相の分散した小滴との間に形成される界面）におけるそれらの吸着を促進することができる。
【００７４】
したがって、コロイド状固体粒子は、共有結合（化学吸着）により、又は静電結合によるそれらの表面への界面活性剤ＳＡ２の分子の吸着（物理吸着）により、それらの表面に結合する化合物で官能化することができる。
【００７５】
化学吸着による官能化は、コロイド状固体粒子の前処理によって、特に、トリハロシラン又は式Ｒ−Ｓｉ−（ＯＲ’）３（式中、Ｒは、１〜１２個の炭素原子、特に２〜１０個の炭素原子、特にアミノ基を有する場合があるｎ−オクチル基を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ’はＲと同一であっても異なっていてもよく、１〜１２個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子、最も特にエチル基を有する直鎖状又は分岐状アルキル基である）のトリアルコキシシランなどの疎水性基を含む化合物の化学的グラフトによって実施できる。
【００７６】
疎水性基を含む化合物（例えば、シラン化合物）の化学的グラフト化によって官能化されたコロイド状固体粒子の例としては、特に、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ社によりＡｅｒｏｓｉｌ（商標）Ｒ８１６の名称で販売されている、ジクロロジメチルシランで処理された直径１２ｎｍのシリカナノ粒子、及びＥｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ社によりＡｅｒｏｓｉｌ（商標）Ｒ９７２の名称で販売されている、ヘキサデシルシランで処理された直径１６ｎｍのシリカナノ粒子を挙げることができる。
【００７７】
物理吸着による官能化は、コロイド状固体粒子に一定の疎水性を与えることを可能にし、ＳＡ２界面活性剤の親水性末端は粒子の表面に吸着される。粒子を官能化するために使用できるＳＡ２界面活性剤は、好ましくはカチオン性又はアニオン性界面活性剤である。
【００７８】
これらのＳＡ２界面活性剤のうち、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などのアルキル硫酸ナトリウム、ドデシルベンジルスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）などの脂肪族及び／又は芳香族スルホン酸ナトリウム、又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）などの臭化アルキルトリメチルアンモニウムが特に好ましい。
【００７９】
ＳＡ２界面活性剤は、コロイド状固体粒子の表面の電荷と反対の電荷を有する界面活性剤から選択されるのが好ましい。この選択は、粒子の表面におけるＳＡ２界面活性剤の吸着を促進することを可能にする。
【００８０】
ＳＡ２界面活性剤によるコロイド状固体粒子の官能化は、その場で、すなわちそれらを水相（ＡＰ）中に取り込む間にも行うことができる。この場合、水相（ＡＰ）は、好ましくは前記ＳＡ２界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）よりも低い濃度で前記ＳＡ２界面活性剤をも含み、そして、後者が水相（ＡＰ）にあるとき、該界面活性剤はコロイド状固体粒子の表面に吸着する。好ましくは、ＳＡ２界面活性剤の量は、ＣＭＣの約１／２００〜２／３の範囲である。
【００８１】
一実施形態によれば、ＳＡ２界面活性剤の重量／コロイド状固体粒子の重量の重量比は、約０．０１５〜０．０２５の範囲である。
【００８２】
水相（ＡＰ）は、主に水（すなわち、少なくとも８０体積％の水）と、場合により、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノールなどのアルコール、好ましくはエタノールを含む。
【００８３】
工程２）は、工程１）で得られた脂肪相を水相（ＡＰ）に徐々に取り込むことによって実施するのが好ましい。
【００８４】
工程３）の間、Ｏ／Ｗエマルションは温度ＭＰよりも高い温度に維持される。
【００８５】
有利には、連続水相中に存在するコロイド状固体粒子の量は、準弾性動的レーザー光散乱を用いて測定され、Ｏ／Ｗエマルション中で望ましい液状の脂肪相の液滴の体積平均サイズの関数として調整される。
【００８６】
具体的には、Ｏ／Ｗエマルション中のコロイド状固体粒子の量は、コロイド状固体粒子３５ｍｇ〜７５ｍｇ／脂肪相（ｇ）、さらにより好ましくは、コロイド状固体粒子６０ｍｇ〜６８ｍｇ／脂肪相（ｇ）の範囲である。
【００８７】
液状の脂肪相の液滴の平均直径は、好ましくは約３５０ｎｍ〜９５０ｎｍ、さらにより好ましくは約７４０ｎｍ〜８２５ｎｍの範囲である。
【００８８】
Ｏ／Ｗエマルション中の脂肪相の液滴のサイズ分布は、通常、狭い（多分散性＜約２０％）。
【００８９】
工程３）の機械的攪拌は、例えば、Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ（商標）社又はＲａｙｎｅｒｉ（商標）社がＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）Ｔ２５の商品名で販売する分散装置などの分散装置を使用して、及び／又は、例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ（商標）がＭＳ１１０の商品名で販売するマイクロフルイダイザーなどの高圧マイクロフルイダイザーを使用して、実施することができる。
【００９０】
本発明の特に好ましい一実施形態によれば、工程３）は、従来の分散装置を用いた撹拌のサブステップと、次いで、マイクロフルイダイザーを用いた撹拌のサブステップを含む。
【００９１】
マイクロフルイダイザーの使用は、特に液状の脂肪相の液滴のサイズを小さくすることを可能にする。
【００９２】
工程４）は、限られた合体現象を引き起こし、連続水相中に分散した固体状の脂肪相の単分散小球体を含むピカリングエマルションを得るための（攪拌なしの）休止工程である。
【００９３】
前段の工程３）は、液状の脂肪相の小滴をＤよりもはるかに小さい平均サイズに寸断することを可能とした。そのため、油／水の界面の量は、コロイド状固体粒子によって覆われることができる表面よりも多い。結果として、最初は「未処理」の（すなわちコロイド状固体粒子によって保護されていない）表面部分がある。したがって、攪拌が停止した後（工程４））、液滴は合体し、界面の総量は減少する。コロイド状固体粒子の吸着は不可逆的であるので、液滴がＤに等しい直径（又は粒子が単層を形成していないか、もしくは全て吸着されていない場合はＤより大きい）に達すると合体は停止し、完全に覆われる。この現象は「部分合体」又は「制限された合体」現象である。ピカリングエマルションは、数週間にわたって安定であり、固体状の脂肪相の小球体の狭いサイズ分布を特徴とする。またコロイド状固体粒子は、次の無機化工程５）（ゾル−ゲル法）を開始し、シリカシェルを形成する核形成部位として作用することができる。
【００９４】
工程５）の間、酸化ケイ素の少なくとも１種の前駆体の添加と酸性ｐＨが、固体状の脂肪相の小球体の界面における前記前駆体の縮合とシェルの形成を引き起こす。
【００９５】
酸化ケイ素の前駆体は、ケイ素アルコキシド、特にテトラメトキシオルトシラン（ＴＭＯＳ）、テトラエトキシオルトシラン（ＴＥＯＳ）、ジメチルジエトキシシラン（ＤＭＤＥＳ）、（３−メルカプトプロピル）トリメトキシシラン、（３−アミノプロピル）トリエトキシシラン、Ｎ−（３−トリメトキシシリルプロピル）ピロール、３−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）プロピルトリエトキシシラン、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、及びそれらの混合物から選択することができる。
【００９６】
これらの前駆体のうち、ＴＥＯＳが特に好ましい。これらの前駆体は、全体的に又は部分的にケイ酸塩ゾルで置換することができる。
【００９７】
シェルの厚さは、工程５）の間に使用される酸化ケイ素の前駆体の量と、分散した固体状の脂肪相の小球体の直径に依存する。酸化ケイ素の前駆体の濃度は、Ｏ／Ｗエマルションの分散した固体状の脂肪相の小球体の総表面積（ｍ２）に対するｍｏｌ／ｌ（すなわちＭ）で示される。
【００９８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、酸化ケイ素前駆体の量は、固体状の脂肪相の小球体の表面積に対し、約０．００１〜１Ｍ／ｍ２、さらにより好ましくは０．００５〜０．１Ｍ／ｍ２の範囲である。
【００９９】
シェルの最大の厚さを達成するために、所望の厚さが得られるまで工程５）を数回実施することができる。
【０１００】
本発明の材料のシェルが、酸化ケイ素に加えて金属酸化物を含む場合、式ＭｅＯ２の金属酸化物の少なくとも１種の前駆体もまたＯ／Ｗエマルションの連続水相に添加される。前記前駆体は、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｔｈ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｖ、Ｗ及びＡｌから選択される金属Ｍｅのアルコキシド、塩化物及び硝酸塩から選択される。
【０１０１】
それらが使用されるとき、式ＭｅＯ２の金属酸化物のこれらの前駆体の量は、固体状の脂肪相の小球体の表面積に対し、０．００１〜１Ｍ／ｍ２、好ましくは０．０１〜０．６Ｍ／ｍ２の範囲である。
【０１０２】
工程５）の間、水相のｐＨは、好ましくは０．０１〜４、さらにより好ましくは０．０５〜２．１の範囲である。
【０１０３】
水相のｐＨを調整するために使用される酸は、無機酸及び有機酸から選択することができる。その中でも特に、塩酸、酢酸、硝酸、過塩素酸又は硫酸を挙げることができる。
【０１０４】
塩酸が好ましい。
【０１０５】
工程５）の間、酸及び酸化ケイ素の前駆体に加えて、界面活性剤ＳＡ１も添加される。
【０１０６】
界面活性剤ＳＡ１は、好ましくは、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）などのカチオン性界面活性剤から選択される。
【０１０７】
それは縮合反応を触媒し、材料を構成するサブミクロンカプセルのシェルの厚さを制御することを可能にする。
【０１０８】
界面活性剤ＳＡ１は、好ましくは、酸化ケイ素前駆体１グラム当たり約０．００１ｇ〜０．１ｇ、さらにより好ましくは酸化ケイ素前駆体１グラム当たり約０．００４〜０．０５ｇの割合で使用される。
【０１０９】
工程５）は、最初に界面活性剤ＳＡ１を、次いで酸化ケイ素の前駆体をエマルションの連続水相に添加することによって実施するのが好ましい。
【０１１０】
酸化ケイ素の前駆体は、エマルションの連続水相に滴下するのが好ましい。
【０１１１】
工程６）の間、本発明の材料を水相から分離し、濾過、遠心分離及び／又は篩の使用などの当業者に知られている任意の従来の分離技術によって回収することができる。好ましくは、次にそれを例えば水で洗浄し、次いで例えば凍結乾燥により乾燥して粉末を得る。
【０１１２】
貯蔵温度がシェルに封入された脂肪相の融点ＭＰより低いという条件の下で、工程５）又は６）の結果として得られる材料は数ヶ月間の貯蔵に関して安定である。
【０１１３】
また本発明の方法は、工程４）の後に、追加量のコロイド状固体粒子（場合により、上述のように疎水性にするために官能化されている）を添加する工程４’）を含むことができる。追加量は、液滴の被覆度を高め、その安定性を改善する役割を果たす。添加されるコロイド状固体粒子の追加量は、好ましくは約０．００６〜０．０１２ｇ（コロイド状固体粒子／脂肪相１ｇ）の範囲である。任意に官能化されたコロイド状固体粒子の該追加量は、固体状の脂肪相の小球体の凝集を防止することを可能にすることができ、そしてエマルションの貯蔵を可能にすることができる。またこれは、エマルションの耐熱性の改善を可能にすることができる。
【０１１４】
また当該方法は、工程１）の前に、本発明で定義される少なくとも１種の脂肪酸で官能化された超常磁性ナノ粒子を調製するための工程ｉ）を含むことができる。工程ｉ）は、特に、超常磁性ナノ粒子を調製するサブステップｉ−１）と、本発明で定義される少なくとも１種の脂肪酸で前記ナノ粒子を官能化するサブステップｉ−２）とを含むことができる。
【０１１５】
超常磁性ナノ粒子を調製するサブステップｉ−１）は、連続相分離をベースにしたサイズ選別又は選択工程を含むことができる。したがって、サブステップｉ−１）の結果として、超常磁性ナノ粒子はサイズを均一とすることができる。
【０１１６】
特に、超常磁性ナノ粒子がマグヘマイトナノ粒子である場合、サブステップｉ−１）は、Ｍａｓｓａｒｔらによって記載された方法に従って実施することができる［ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ，１９８１，１７，２，１２４７−１２４８］。サブステップｉ−１）は、特にマグネタイト粒子の調製、マグヘマイトとするその酸化（例えば、硝酸第二鉄（ＦｅＮＯ３）の存在下）、及びサイズ選択（又は選別）工程を含む。サイズ選択（又は選別）工程は、特にＭａｓｓａｒｔらによって記載された手順に従って実施することができる［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｇｎｅｔｉｓｍ  ａｎｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９５，１４９，１−２，６−７］。そして、マグヘマイトナノ粒子は、サイズが均一である（すなわち、狭いサイズ分布）。
【０１１７】
本発明の材料は、酸化ケイ素ベースのシェル内に封入された固体脂肪相中に存在する目的物質を送達するために、粉末又は溶媒中の分散液の形態で使用することができる。
【０１１８】
したがって上述のように、また本発明の対象は、少なくとも１種の目的物質の磁気誘導デリバリーのための本発明の材料の使用である。
【０１１９】
その結果として、本発明の材料は、少なくとも１種の目的物質の磁気誘導デリバリーのために使用されることを意図する。
【０１２０】
目的物質の送達は、温度を局所的に（すなわちカプセルの中心部で）ＴＤ＞ＭＰである送達温度ＴＤまで上昇させる高周波交流磁場の影響下で、シェルを破壊することによって達成される。
【０１２１】
高周波交流磁場の周波数は、約３ｋＨｚ〜３０ＭＨｚ（低周波磁場）、約３０〜３００ＭＨｚ（高周波又はＶＨＦ磁場）、又は約３００ＭＨｚ〜３ＧＨｚ（超高周波又はＵＨＦ磁場）とすることができる。ｉｎ  ｖｉｖｏ用途のためには、磁場の周波数は、好ましくは約３０〜９００ＫＨｚである。
【０１２２】
高周波交流磁場の強度は、約２〜４０ｋＡ／ｍ（すなわち、２．５〜５０ｍＴの磁気誘導Ｂ）の範囲とすることができる。
【０１２３】
有利な一実施形態によれば、特にｉｎ  ｖｉｖｏ用途では、周波数と高周波交流磁場の強度との積は最大で５ｘ１０９Ａ／ｍ／ｓである。
【０１２４】
高周波交流磁場は、当業者に公知の任意の適切な手段によって、特に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）装置を使用して印加することができる。
【０１２５】
例としては、目的物質が薬剤である場合、脂肪相中に存在する結晶性油脂は、好ましくは約３６℃より高い融点を有する結晶性油脂から選択される。すなわち前記材料が医薬組成物に包含され、そしてこの組成物が患者に、例えば経口的に投与されるとき、摂取された組成物は体温、通常３７℃となるであろう。カプセルの破壊を引き起こすために、患者の全身、又は一部分のみを適切に選択された周波数と振幅の磁場中に置くことができる。それにより、脂肪相の顕微鏡的／局所的加熱及びその体積膨張、ひいてはシリカシェルの破壊及び薬剤の送達がもたらされる。
【０１２６】
別の例によれば、目的物質は化粧品の有効成分であり、そして材料は局所適用のための化粧品組成物、例えばパウダー、クリーム又はゲルの成分の一部である。適切に選択された周波数及び振幅の磁場の印加は、（皮膚を熱傷させることなく）ＭＰよりも高い温度での材料の脂肪相の局所加熱を徐々に引き起こし、特にカプセルの破裂を避けながら、皮膚の毛穴への目的物質のゆっくりとした制御された取り込みを可能にする。
【０１２７】
化粧品組成物がパウダーの形態である場合、適切に選択された周波数及び振幅の磁場の印加は、テクスチャーの変化（シェルの破壊に起因する、脂肪の感触のある組成物へのパウダーの変換）を伴うことがある。一方、目や人体の敏感な部分へのパウダーの投射は避けられる。
【０１２８】
本発明の材料の使用の例として、医用画像分野における前記材料の使用、例えば磁気共鳴画像（ＭＲＩ）用の造影剤としての使用を特に挙げることができる。実際、カプセル化された超常磁性ナノ粒子は、臓器中の水及び脂肪の水素核の緩和時間を変えることによってＭＲＩ画像造影特性を提供することができる。一旦生体内に入ると、さらに材料は、不均一な静磁場（磁場勾配）の印加によって、臓器、特に腫瘍に誘導される場合がある。これは（活性剤の磁気的に誘導された放出に加えて）カプセルの遠隔磁気制御のもう１つの利点である。このように、前記材料は、標的臓器又は標的腫瘍への磁気誘導に使用することができる。
【０１２９】
また本発明の対象は、医薬品、化粧品又は食品の製造のための成分としての上述した材料の使用、並びに、本発明の材料の少なくとも１つを成分として含有する医薬品、化粧品又は食品である。
【０１３０】
これらの組成物は、当業者に周知の標準的な医薬品、化粧品又は食品の担体、及びカプセルの破壊中に液体脂肪相の放出を促進することを目的とした１種以上の界面活性剤を含むことができる。
【０１３１】
本発明を以下の例示的実施形態を用いて説明するが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１３２】
以下の実施例で使用される出発原料を以下に列挙する：
−臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、純度≧９８％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−ジエチルエーテル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−３７重量％の塩酸溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−テクニカルグレードのメタノール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−６９重量％の硝酸溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−テクニカルグレードのアセトン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−３０重量％の水酸化アンモニウム溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−非水和硝酸第二鉄、純度≧９８％、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社；
−４５重量％の塩化第二鉄の溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−塩化第一鉄四水和物、純度≧９８％、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社；
−オレイン酸、純度９０％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−ステアリン酸、純度９５％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−クロロホルム、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；
−直径７ｎｍのシリカナノ粒子、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）Ａ３８０の名称でＥｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ社が販売する；
−ｎ−エイコサン（Ｃ２０Ｈ４２）、純度９９％、融点＝３６℃、Ａｌｄｒｉｃｈ社；及び、
−テトラエトキシオルトシラン（ＴＥＯＳ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社。
【０１３３】
これらの出発原料は、さらに精製することなく、製造業者から受け取った状態で使用した。
【０１３４】
得られた材料は、下記のいくつかの技術によって特徴付けられた。
【０１３５】
官能化酸化鉄ナノ粒子の脂肪酸濃度を測定するために、Ｓｅｔａｒａｍ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ（商標）の商品名で販売されている熱天秤を使用し、空気流を使用し、試料を毎分１０℃の温度上昇で２０〜８００℃に加熱することによって熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。
【０１３６】
ＴＭ−１０００の名称で日立社が販売する走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて材料を観察した。分析する材料は、事前に室温で乾燥させるか、又はＣｈｒｉｓｔ社がＡｌｐｈａ  ２−４  ＬＤ  Ｐｌｕｓの名称で販売する凍結乾燥機を用いて−８０℃で１２時間凍結乾燥させた。ＳＥＭで観察する前に、全ての材料を金で覆った。
【０１３７】
磁気温熱療法実験は、Ｍａｘｍａｔｉｃ社によって再販され、イタリアのＳｅｉｔ  Ｅｌｅｔｔｒｏｎｉｃａ社がＭｉｎｉｍａｘ  Ｊｕｎｉｏｒ（商標）１ＴＳの商品名で販売する誘導はんだ付け装置を使用して実施した。使用した装置は、冷水の内部循環（すなわち導線の内側）によって冷却される４ターンの誘導コイル（内径５０ｍｍ、高さ３２ｍｍ）を含む共振回路において７５５ｋＨｚの高周波数で準正弦波交流磁場を発生するＭＯＳＦＥＴ（金属酸化物半導体電界効果トランジスタ）３．５ｋＷジェネレーターを備える。有限要素を残す磁気問題をシミュレートするためのＦＥＭＭ（有限要素モデル磁気）ソフトウェアを用いて、交流磁場の強度は、総電力（７４７Ｖ、２３４アンペア）で１０．２ｋＡ／ｍと推定された（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｅｍｍ．ｉｎｆｏ／）。
【０１３８】
実施例１：本発明の材料の製造及び特性評価
１）本発明の材料の製造
１．１）脂肪酸で官能化された単分散超常磁性ナノ粒子の調製
【０１３９】
Ｍａｓｓａｒｔらによって記載された方法に従って、式γ−Ｆｅ２Ｏ３のマグヘマイトの超常磁性ナノ粒子を調製した［ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ，１９８１，１７，２，１２４７−１２４８］。
【０１４０】
第１に、式Ｆｅ３Ｏ４（又はＦｅＯ・Ｆｅ２Ｏ３）のマグネタイトの多分散ナノ結晶をアルカリ共沈法によって水相中で調製した。これを行うために、１８０ｇの塩化第一鉄及び３６７ｍｌの４５％塩化第二鉄溶液（すなわち４．１Ｍ）を、非化学量論的モル比０．９：１．５で、５００ｍｌの水で希釈した３７％（約１２．２Ｍ）の濃ＨＣｌを１００ｍｌ含む溶液に取り込んだ。次に、得られた溶液を水で希釈して、全容量が３リットルの水溶液とした。得られた水溶液を激しい機械的撹拌下（毎分約８００回転）に置き、そして共沈を可能とするために、３０％の濃アンモニア水溶液１リットルをできるだけ迅速に添加した。このようにして、マグネタイトに特徴的な黒色沈殿物が得られた。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、上澄みが無色になるまで、商品名Ｃａｌａｍｉｔ  Ｍａｇｎｅｔｉ（商標）として販売される永久フェライト磁石（寸法：１５２×１０×２５．４ｍｍ３）を用いてデカントした（少なくとも１０分間）。磁石を用いて上澄み液の抽出を加速し、次いで真空フラスコを用いてそれを吸引した。沈殿物を１リットルの蒸留水で洗浄した後、再度磁気沈降を行い、凝集物を１．６リットルの蒸留水で希釈した６９％（１５Ｍ）の硝酸を３６０ｍｌ含む溶液を用いて酸性化した。３０分間撹拌した後、酸性となった懸濁液を、透明な上澄み液が得られるまで再び永久磁石を用いてデカントし、その後、その上澄み液を吸引し、除去した。
【０１４１】
第２に、機械的攪拌を行いながら、沸騰させた（９０〜１００℃）８００ｍｌの水中に希釈した３２３ｇの硝酸第二鉄（ＦｅＮＯ３）を含む溶液を添加することにより、先に得られたコロイド状マグネタイトＦｅ３Ｏ４の多分散ナノ結晶の全てを酸化して式γ−Ｆｅ２Ｏ３のマグヘマイトとした。得られた懸濁液は、マグヘマイトの特徴的な色である赤褐色に変化した。永久磁石を用いて沈殿物をデカントし、上澄み液を吸引し、次に１．６リットルの蒸留水で希釈した６９％硝酸３６０ｍｌをそれに加えた。過剰の硝酸第二鉄イオンを全て除去するために、懸濁液を１リットルのアセトンで１回洗浄し（１０分間撹拌し、磁気デカントし、次いで上澄みを吸引した）、次に５００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄した（１０分間撹拌し、磁気デカントし、次いで上清を吸引した）。最後に、吸引フードの下で機械的攪拌を行うことにより有機溶剤を蒸発させ、硝酸の添加により約２のｐＨに酸性化した水中にマグヘマイト粒子を予め再分散させ、約５ｎｍ〜２０ｎｍの範囲のサイズを有するマグヘマイトナノ粒子の安定ではあるが多分散の懸濁液を生成した。
【０１４２】
第３に、得られたマグヘマイトナノ粒子を、Ｍａｓｓａｒｔらによって記載されたサイズ選択（又は選別）工程に供した。［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｇｎｅｔｉｓｍ  ａｎｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９５，１４９，１−２，６−７］。この工程はマグヘマイトナノ粒子の多分散性を減少させることを可能にした。この粒度選別工程は当業者には周知であり、分別による相分離に基づいている。これを行うために、上で調製したように、過剰の硝酸溶液（１５ＭのＮＨＯ３）を多分散マグヘマイトナノ粒子のストック懸濁液に添加した。このようにして、（最初は２の）ｐＨを０．８まで低下させてイオン強度の増加を誘導し、これにより、固体画分がさらに希釈され、より小さなサイズのナノ粒子を含有する上相、上清の形成と、より大きなサイズの粒子を含有する、磁石に引き寄せられる、より濃縮された下相の形成を可能にした。次いで、上記のように磁石を用いてデカントし、そして上相を吸引した後、２相を分離した。各画分についてこれらの工程を繰り返すことによって、約１２〜１５ｎｍのサイズを有する選別されたマグヘマイトナノ粒子を含む画分を得ることを可能とした。
【０１４３】
次に、上記で調製したナノ粒子をステアリン酸又はオレイン酸のいずれかで官能化した。
【０１４４】
オレイン酸で官能化されたナノ粒子に関しては、オレイン酸／アンモニア水／鉄を以下のモル比１／１／５で含む混合物を、機械的撹拌を行いながら約６０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を発泡性水相と、室温（約２０℃）に冷却した後に永久磁石を用いて沈降させた茶色−黒色の疎水性ペーストに分離し、次いでこれをメタノールで３回洗浄し、できるだけ多くの水分を取り除くために３０分間真空乾燥した。
【０１４５】
ステアリン酸で官能化されたナノ粒子に関しては、ステアリン酸／水性アンモニア／鉄を１／１／５のモル比で含む混合物を、機械的撹拌を行いながら約７０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を発泡性水相と、室温（約２０℃）に冷却した後に永久磁石を用いて沈降させた茶色−黒色の疎水性ペーストに分離し、次いでこれをメタノールで３回洗浄し、できるだけ多くの水分を取り除くために３０分間真空乾燥した。
【０１４６】
官能化はマグヘマイトナノ粒子に親油性を与え、これにより、それらを本発明に定義される脂肪相に組み込むことを可能にする。すなわち、官能化され、サイズ選別されたマグヘマイトナノ粒子は、それが液状であるときに結晶性油脂中で安定な懸濁液を形成し、それらの製造の間にサブミクロンカプセルのコアに留まる。
【０１４７】
官能化されたマグヘマイト超常磁性ナノ粒子の比吸収速度又はＳＡＲ（ワット／グラム）を、水中約２８０Ｗ／ｇで、交流磁場を使用した条件下（７５５ＫＨｚ、１０．２ｋＡ／ｍ）で測定した。この吸収速度は、おそらくワックス中の磁性ナノ粒子の固定化に起因して、エイコサン中で約８Ｗ／ｇ（オレイン酸で官能化されたマグヘマイトナノ粒子）又は６Ｗ／ｇ（ステアリン酸で官能化されたマグヘマイトナノ粒子）に減少する。これは、磁気モーメントの振動によって消散される熱出力を大幅に減少させる（室温でも結晶性であるステアリン酸により増幅する現象）。
【０１４８】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、オレイン酸で官能化されたマグヘマイトナノ粒子は、オレイン酸で官能化されたマグヘマイトナノ粒子の固体ペースト１グラム当たり約１３０ｍｇのオレイン酸を含むこと、そして、ステアリン酸で官能化されたナノ粒子は、ステアリン酸で官能化されたマグヘマイト粒子の固体ペースト１グラム当たり約２２０ｍｇのステアリン酸を含むことを示した。
【０１４９】
１．２）官能化コロイド状固体粒子の調製
超音波浴を用いて、１．１８ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）Ａ３８０シリカナノ粒子を１００ｍｌの蒸留水に分散させた。続いて、この分散液に２２．４ｍｇのＣＴＡＢを添加した。この量は、ＣＴＡＢの臨界ミセル濃度の約０．６５倍に相当する（ＣＭＣ＝０．９×１０−３ｍｏｌ／ｌ）。シリカナノ粒子の表面は負に帯電しているので、ＣＴＡＢ（カチオン性界面活性剤）はシリカナノ粒子の表面に吸着し、それにより疎水性を与えることができる。この疎水性の性質は、エマルションの製造中にエマルションの脂肪相−連続水相界面を安定化させることができる。水相中に表面官能化シリカナノ粒子の分散液が得られた。界面活性剤の重量／コロイド状固体粒子の重量の重量比は約０．０１９であった。
【０１５０】
１．３）エマルションの調製
下記の表１にその組成が特定されている２つのエマルションを調製するために、実施例１．１）で調製したオレイン酸又はステアリン酸で官能化されたマグヘマイトナノ粒子の固体ペーストの所定量を１８ｇのエイコサン（結晶性油脂）に添加し、酸化鉄を最終濃度約１２ｇ／ｌで含む懸濁液を得た。得られた脂肪相を約５５℃に加熱し、エイコサンを溶融した［工程１）］。そこでは、官能化され、サイズ選別された超磁性ナノ粒子が均質で透明な懸濁液を形成する。
【０１５１】
動的光散乱による分析によって、脂肪相中の懸濁液中のオレイン酸で官能化されたマグヘマイトナノ粒子が、約０．３６の多分散指数（ＰＤＩ）で約２５ｎｍの平均流体力学サイズを有すること（４ｇ／ｌの懸濁液でＱＥＬＳにより測定）、及び、脂肪相中の懸濁液中のステアリン酸で官能化されたマグヘマイトナノ粒子が、約０．４の多分散指数（ＰＤＩ）で約２４ｎｍの平均流体力学サイズを有すること（２ｇ／ｌの懸濁液でＱＥＬＳにより測定）を示すことができた。これは、マグヘマイトナノ粒子が個々に分散され（すなわち、凝集体又はクラスターは形成されない）、そして脂肪酸分子の自己組織化単分子層でコーティングされて、ファンデルワールスに対する有効なステアリン反発力と、粒子間の磁気双極子力を確実にすることを示す。
【０１５２】
並行して、実施例１．２）で調製した懸濁液中にＣＴＡＢで官能化したシリカナノ粒子を含む水相を約５５℃に加熱した。次いで、上で調製した所定量の脂肪相を所定量の上記水相に徐々に取り込み［工程２）］、全混合物を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）Ｔ２５の名称でＪａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ（商標）社が販売するＳ２５  Ｎ−２５Ｆ分散ツールを備えたスターラーを用いて１分間に約２００００回転の速度で激しく攪拌し、均質化した。より小さな脂肪相の液滴を得るために、得られた混合物を、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ（商標）が商品名ＭＳ１１０で販売する高圧マイクロフルイダイザーに移し、約９５ＭＰａの圧力で約３０秒間マイクロフルイダイズした。エマルションの調製中、結晶性油脂の結晶化を避けるために、後者を５５℃に維持した［工程３）］。
【０１５３】
【表１】
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【０１５４】
液状の脂肪相の液滴の平均直径は、Ｅ−ＯＡエマルションについては約７４０ｎｍであり、Ｅ−ＳＡエマルションについては約９００ｎｍであった。
【０１５５】
次に、得られたエマルションを、限られた合体現象を明らかにするために５５℃のオーブン中に１０分間放置した。一旦、結晶性油脂（エイコサン）の融点未満の温度に冷却し［工程４）］、ＣＴＡＢで官能化された少量のシリカナノ粒子（４．８ｍｌの水中に分散された０．１７ｇのＣＴＡＢで官能化されたナノ粒子の溶液）を、Ｅ−ＯＡエマルションに添加した［工程４’）］。この追加量のコロイド状固体粒子を添加することにより、ワックス粒子の凝集を防ぎ、エマルションを室温で貯蔵することが可能になる。このようにして、連続水相中に分散した、固体状の脂肪相の小球体を含むエマルションＥ−ＯＡ及びＥ−ＳＡの各々約１１９．５ｇが得られた。
【０１５６】
１．４）本発明に従ったサブミクロンカプセルの製造：酸性シェルの形成（無機化工程）
この工程［工程５）］では、固相の脂肪相の小球体の周囲にシリカシェルを形成した。
【０１５７】
３７重量％の塩酸溶液（約１２．２Ｍ）７ｇと、０．２１ｇのＣＴＡＢを含有する水溶液８０ｇの両方を添加し、２つのエマルションＥ−ＯＡ及びＥ−ＳＡを１８重量％〜２重量％に希釈し、エマルションのｐＨを約０．２に、すなわちシリカの等電点より低い値に調整した。
【０１５８】
次に、下記の表２に示す量に達するように、５ｇのＴＥＯＳを２つのエマルションに滴加した。添加の間、溶液を４５０ｒｐｍの速度で磁気撹拌下に置いた。この速度は液滴のサイズ分布を変化させない。得られた分散液を５０ｍｌ試験管に入れて、２０℃の恒温室中で、一晩、ホイール上で連続的に２５ｒｐｍにて撹拌し、シリカシェルを形成した（無機化）。
【０１５９】
無機化の最後に、蒸留水中で数回の遠心−再分散を数サイクル行った後、シリカのサブミクロンカプセルを回収した［工程６）］。得られた材料を純水中に数ヶ月間保存した。この期間中、サブミクロンカプセルの変化は観察されなかった。
【０１６０】
【表２】
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【０１６１】
２）特性評価の結果
添付の図１は、Ｅ−ＳＡエマルションの無機化によって得られた本発明の材料の観察の間に撮影したＳＥＭ写真（図１ａ）を示す。そのサイズ分布は、約８２５ｎｍを中心とするサブミクロンサイズを有する粒子を含む材料を示す（図１ｂ）。そして、最後に、高周波交流磁場の印加による外皮の破壊後のＥ−ＳＡエマルションの無機化によって得られた本発明の材料の観察の間に撮影したＳＥＭ写真を示す（図１ｃ）図１ａ及び１ｃでは、スケールバーは５μｍを表し、図１ｃでは、白い矢印は脂肪相の膨張によってもたらされる破壊領域を指す。
【０１６２】
実施例２：本発明の材料の放出プロファイル
この実施例では、Ｅ−ＳＡエマルションの無機化によって得られた本発明の材料の破壊を説明する。
【０１６３】
この材料を、約７５５ｋＨｚの高周波、且つ、約１０．２ｋＡ／ｍの強度の交流磁場に、様々な時間（６００、１３８０、２１００、３０００及び７２００秒）にわたって曝露した。
【０１６４】
図２は、交流磁場の印加時間（秒）の関数として、放出された結晶性油脂の量（百分率）を示す。
【０１６５】
図２によれば、７５５ｋＨｚで１０．２ｋＡ／ｍの高周波交流磁場を５０分（３０００秒）印加した後、約２０％の油脂が放出され、７５５ｋＨｚで１０．２ｋＡ／ｍの高周波交流磁場を２時間（７２００秒）印加した後は、４０％に達するようである（図２）。
【０１６６】
カプセルのコア中の超常磁性ナノ粒子の量（例えば脂肪酸の変更）、及び／又は、使用される超常磁性ナノ粒子の形状および種類の変更によるそれらの比吸収速度を増加させることによって、油脂の放出速度、ひいては目的物質の放出速度を加速させることが可能である。例えば「ナノキューブ」又は「ナノフラワー」（すなわち、マルチコアナノ粒子）を用いると、１０００Ｗ／ｇを超えるＳＡＲ値を達成することができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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