(57)【要約】  本発明は、ウルソール酸ジエタノールアミン塩及びモルホリン塩を提供する。その塩を含む組成物、及びその塩の使用方法も提供される。
2020533377.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウルソール酸ジエタノールアミン塩及びウルソール酸モルホリン塩から選択されるウルソール酸塩。
【請求項２】
前記塩が、下記式：
【化１】
2020533377.tif 000013
のウルソール酸ジエタノールアミン塩である、請求項１に記載のウルソール酸塩。
【請求項３】
前記塩が、下記式：
【化２】
2020533377.tif 000014
のウルソール酸モルホリン塩である、請求項１に記載のウルソール酸塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩と更なる薬剤とを含む、組成物。
【請求項５】
２５〜１，５００ｍｇの前記塩を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
５０〜１，０００ｍｇの前記塩を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記の更なる薬剤が生理学的に許容される担体を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、医薬組成物、栄養補助組成物、食品組成物、又は栄養補助食品である、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
２５〜１，５００ｍｇの前記塩を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
対象において、
（ｉ）骨格筋量を増加させること；
（ｉｉ）骨格筋萎縮を治療すること；
（ｉｉｉ）サルコペニアを治療すること；
（ｉｖ）悪液質を治療すること；
（ｖ）強度を増加させること；
（ｖｉ）虚弱を治療すること；
（ｖｉｉ）運動能力を向上させること；
（ｖｉｉｉ）疲労を治療すること；
（ｉｘ）筋肉の成長を促進させること；
（ｘ）正常な筋肉機能を促進させること；
（ｘｉ）筋肉機能を改善させること；
（ｘｉｉ）筋肉の健康を促進させること；
（ｘｉｉｉ）筋肉の健康的なエイジングを促進させること；
（ｘｉｖ）エネルギー消費を増加させること；
（ｘｖ）骨格筋の脂肪に対する比率を増加させること；
（ｘｖｉ）脂肪を減少させること；
（ｘｖｉｉ）肥満を治療すること；
（ｘｖｉｉｉ）糖尿病を治療すること；
（ｘｉｘ）血糖値を下げること；
（ｘｘ）前糖尿病を治療すること；
（ｘｘｉ）メタボリックシンドロームを治療すること；
（ｘｘｉｉ）インスリン抵抗性を治療すること；
（ｘｘｉｉｉ）血漿コレステロールを減少させること；
（ｘｘｉｖ）高コレステロール血症を治療すること；
（ｘｘｖ）血漿トリグリセリドを減少させること；
（ｘｘｖｉ）高トリグリセリド血症を治療すること；
（ｘｘｖｉｉ）健康な代謝を促進させること；
（ｘｘｖｉｉｉ）代謝の健康を促進させること；
（ｘｘｉｘ）高血圧を治療すること；
（ｘｘｘ）アテローム性動脈硬化を治療すること；
（ｘｘｘｉ）心筋虚血を治療すること；
（ｘｘｘｉｉ）心筋梗塞を治療すること；
（ｘｘｘｉｉｉ）心筋症を治療すること；
（ｘｘｘｉｖ）心不整脈を治療すること；
（ｘｘｘｖ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療すること；
（ｘｘｘｖｉ）肝線維症を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉ）肝障害を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）肺損傷を治療すること；
（ｘｘｘｉｘ）胃潰瘍を治療すること；
（ｘｌ）腎症を治療すること；
（ｘｌｉ）骨形成を促進させること；
（ｘｌｉｉ）正常な骨構造を促進させること；
（ｘｌｉｉｉ）骨の健康を促進させること；
（ｘｌｉｖ）骨粗鬆症を治療すること；
（ｘｌｖ）脳虚血を治療すること；
（ｘｌｖｉ）脳出血を治療すること；
（ｘｌｖｉｉ）脳卒中を治療すること；
（ｘｌｖｉｉｉ）外傷性脳損傷を治療すること；
（ｘｌｉｘ）認知症を治療すること；
（ｌ）アルツハイマー病を治療すること；
（ｌｉ）記憶喪失を治療すること；
（ｌｉｉ）認知機能障害を治療すること；
（ｌｉｉｉ）正常な認知機能を促進させること；
（ｌｉｖ）不安神経症を治療すること；
（ｌｖ）うつ病を治療すること；
（ｌｖｉ）炎症を軽減させること；
（ｌｖｉｉ）関節炎を治療すること；
（ｌｖｉｉｉ）皮膚潰瘍を治療すること；
（ｌｉｘ）皮膚の傷を治療すること；
（ｌｘ）創傷治癒を促進させること；
（ｌｘｉ）皮膚の乾燥を治療すること；
（ｌｘｉｉ）肌荒れを治療すること；
（ｌｘｉｉｉ）皮膚の瘢痕を治療すること；
（ｌｘｉｖ）皮膚のしわを治療すること；
（ｌｘｖ）老化の望ましくない影響を減少させること；
（ｌｘｖｉ）がんを治療すること；
（ｌｘｖｉｉ）腫瘍の成長を抑えること；
（ｌｘｖｉｉｉ）腫瘍転移を治療すること；
（ｌｘｉｘ）腫瘍血管新生を治療すること；
（ｌｘｘ）腫瘍細胞アポトーシスを増加させること；
（ｌｘｘｉ）タンパク質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉ）脂質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉｉ）ＤＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｖ）ＲＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖ）細胞分子の酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖｉ）ＤＮＡ損傷を減少させること；
（ｌｘｘｖｉｉ）細菌感染を治療すること；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）細菌の増殖を減少させること；
（ｌｘｘｉｘ）真菌感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘ）真菌の成長を減少させること；
（ｌｘｘｘｉ）ウイルス感染を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉ）原虫感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）線虫感染を治療すること；又は、
（ｌｘｘｘｉｖ）転写因子４（ＡＴＦ４）の活性化によって媒介される病態、病状、又は疾病障害を治療すること；
をするための方法であって、
前記方法が、請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
前記塩２５〜１，５００ｍｇを含む組成物を対象に投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、ハムスター、フェレット、魚、鳥、又はげっ歯類である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が糖尿病又は癌と診断されていない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
（ｉ）骨格筋量を増加させること；
（ｉｉ）骨格筋萎縮を治療すること；
（ｉｉｉ）サルコペニアを治療すること；
（ｉｖ）悪液質を治療すること；
（ｖ）強度を増加させること；
（ｖｉ）虚弱を治療すること；
（ｖｉｉ）運動能力を向上させること；
（ｖｉｉｉ）疲労を治療すること；
（ｉｘ）筋肉の成長を促進させること；
（ｘ）正常な筋肉機能を促進させること；
（ｘｉ）筋肉機能を改善させること；
（ｘｉｉ）筋肉の健康を促進させること；
（ｘｉｉｉ）筋肉の健康的なエイジングを促進させること；
（ｘｉｖ）エネルギー消費を増加させること；
（ｘｖ）骨格筋の脂肪に対する比率を増加させること；
（ｘｖｉ）脂肪を減少させること；
（ｘｖｉｉ）肥満を治療すること；
（ｘｖｉｉｉ）糖尿病を治療すること；
（ｘｉｘ）血糖値を下げること；
（ｘｘ）前糖尿病を治療すること；
（ｘｘｉ）メタボリックシンドロームを治療すること；
（ｘｘｉｉ）インスリン抵抗性の治療すること；
（ｘｘｉｉｉ）血漿コレステロールを減少させること；
（ｘｘｉｖ）高コレステロール血症を治療すること；
（ｘｘｖ）血漿トリグリセリドを減少させること；
（ｘｘｖｉ）高トリグリセリド血症を治療すること；
（ｘｘｖｉｉ）健康な代謝を促進させること；
（ｘｘｖｉｉｉ）代謝の健康を促進させること；
（ｘｘｉｘ）高血圧を治療すること；
（ｘｘｘ）アテローム性動脈硬化を治療すること；
（ｘｘｘｉ）心筋虚血を治療すること；
（ｘｘｘｉｉ）心筋梗塞を治療すること；
（ｘｘｘｉｉｉ）心筋症を治療すること；
（ｘｘｘｉｖ）心不整脈を治療すること；
（ｘｘｘｖ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療すること；
（ｘｘｘｖｉ）肝線維症を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉ）肝障害を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）肺損傷を治療すること；
（ｘｘｘｉｘ）胃潰瘍を治療すること；
（ｘｌ）腎症を治療すること；
（ｘｌｉ）骨形成を促進させること；
（ｘｌｉｉ）正常な骨構造を促進させること；
（ｘｌｉｉｉ）骨の健康を促進させること；
（ｘｌｉｖ）骨粗鬆症を治療すること；
（ｘｌｖ）脳虚血を治療すること；
（ｘｌｖｉ）脳出血を治療すること；
（ｘｌｖｉｉ）脳卒中を治療すること；
（ｘｌｖｉｉｉ）外傷性脳損傷を治療すること；
（ｘｌｉｘ）認知症を治療すること；
（ｌ）アルツハイマー病を治療すること；
（ｌｉ）記憶喪失を治療すること；
（ｌｉｉ）認知機能障害を治療すること；
（ｌｉｉｉ）正常な認知機能を促進させること；
（ｌｉｖ）不安神経症を治療すること；
（ｌｖ）うつ病を治療すること；
（ｌｖｉ）炎症を軽減させること；
（ｌｖｉｉ）関節炎を治療すること；
（ｌｖｉｉｉ）皮膚潰瘍を治療すること；
（ｌｉｘ）皮膚の傷を治療すること；
（ｌｘ）創傷治癒を促進させること；
（ｌｘｉ）皮膚の乾燥を治療すること；
（ｌｘｉｉ）肌荒れを治療すること；
（ｌｘｉｉｉ）皮膚の瘢痕を治療すること；
（ｌｘｉｖ）皮膚のしわを治療すること；
（ｌｘｖ）老化の望ましくない影響を減少させること；
（ｌｘｖｉ）がんを治療すること；
（ｌｘｖｉｉ）腫瘍の成長を抑えること；
（ｌｘｖｉｉｉ）腫瘍転移を治療すること；
（ｌｘｉｘ）腫瘍血管新生を治療すること；
（ｌｘｘ）腫瘍細胞アポトーシスを増加させること；
（ｌｘｘｉ）タンパク質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉ）脂質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉｉ）ＤＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｖ）ＲＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖ）細胞分子の酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖｉ）ＤＮＡ損傷を減少させること；
（ｌｘｘｖｉｉ）細菌感染を治療すること；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）細菌の増殖を減少させること；
（ｌｘｘｉｘ）真菌感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘ）真菌の成長を減少させること；
（ｌｘｘｘｉ）ウイルス感染を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉ）原虫感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）線虫感染を治療すること；又は、
（ｌｘｘｘｉｖ）転写因子４（ＡＴＦ４）の活性化によって媒介される病態、病状、又は疾病障害を治療すること；
を必要とする対象における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩の有効量の使用。
【請求項１５】
対象において、
（ｉ）骨格筋量を増加させること；
（ｉｉ）骨格筋萎縮を治療すること；
（ｉｉｉ）サルコペニアを治療すること；
（ｉｖ）悪液質を治療すること；
（ｖ）強度を増加させること；
（ｖｉ）虚弱を治療すること；
（ｖｉｉ）運動能力を向上させること；
（ｖｉｉｉ）疲労を治療すること；
（ｉｘ）筋肉の成長を促進させること；
（ｘ）正常な筋肉機能を促進させること；
（ｘｉ）筋肉機能を改善させること；
（ｘｉｉ）筋肉の健康を促進させること；
（ｘｉｉｉ）筋肉の健康的なエイジングを促進させること；
（ｘｉｖ）エネルギー消費を増加させること；
（ｘｖ）骨格筋の脂肪に対する比率を増加させること；
（ｘｖｉ）脂肪を減少させること；
（ｘｖｉｉ）肥満を治療すること；
（ｘｖｉｉｉ）糖尿病を治療すること；
（ｘｉｘ）血糖値を下げること；
（ｘｘ）前糖尿病を治療すること；
（ｘｘｉ）メタボリックシンドロームを治療すること；
（ｘｘｉｉ）インスリン抵抗性の治療すること；
（ｘｘｉｉｉ）血漿コレステロールを減少させること；
（ｘｘｉｖ）高コレステロール血症を治療すること；
（ｘｘｖ）血漿トリグリセリドを減少させること；
（ｘｘｖｉ）高トリグリセリド血症を治療すること；
（ｘｘｖｉｉ）健康な代謝を促進させること；
（ｘｘｖｉｉｉ）代謝の健康を促進させること；
（ｘｘｉｘ）高血圧を治療すること；
（ｘｘｘ）アテローム性動脈硬化を治療すること；
（ｘｘｘｉ）心筋虚血を治療すること；
（ｘｘｘｉｉ）心筋梗塞を治療すること；
（ｘｘｘｉｉｉ）心筋症を治療すること；
（ｘｘｘｉｖ）心不整脈を治療すること；
（ｘｘｘｖ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療すること；
（ｘｘｘｖｉ）肝線維症を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉ）肝障害を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）肺損傷を治療すること；
（ｘｘｘｉｘ）胃潰瘍を治療すること；
（ｘｌ）腎症を治療すること；
（ｘｌｉ）骨形成を促進させること；
（ｘｌｉｉ）正常な骨構造を促進させること；
（ｘｌｉｉｉ）骨の健康を促進させること；
（ｘｌｉｖ）骨粗鬆症を治療すること；
（ｘｌｖ）脳虚血を治療すること；
（ｘｌｖｉ）脳出血を治療すること；
（ｘｌｖｉｉ）脳卒中を治療すること；
（ｘｌｖｉｉｉ）外傷性脳損傷を治療すること；
（ｘｌｉｘ）認知症を治療すること；
（ｌ）アルツハイマー病を治療すること；
（ｌｉ）記憶喪失を治療すること；
（ｌｉｉ）認知機能障害を治療すること；
（ｌｉｉｉ）正常な認知機能を促進させること；
（ｌｉｖ）不安神経症を治療すること；
（ｌｖ）うつ病を治療すること；
（ｌｖｉ）炎症を軽減させること；
（ｌｖｉｉ）関節炎を治療すること；
（ｌｖｉｉｉ）皮膚潰瘍を治療すること；
（ｌｉｘ）皮膚の傷を治療すること；
（ｌｘ）創傷治癒を促進させること；
（ｌｘｉ）皮膚の乾燥を治療すること；
（ｌｘｉｉ）肌荒れを治療すること；
（ｌｘｉｉｉ）皮膚の瘢痕を治療すること；
（ｌｘｉｖ）皮膚のしわを治療すること；
（ｌｘｖ）老化の望ましくない影響を減少させること；
（ｌｘｖｉ）がんを治療すること；
（ｌｘｖｉｉ）腫瘍の成長を抑えること；
（ｌｘｖｉｉｉ）腫瘍転移を治療すること；
（ｌｘｉｘ）腫瘍血管新生を治療すること；
（ｌｘｘ）腫瘍細胞アポトーシスを増加させること；
（ｌｘｘｉ）タンパク質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉ）脂質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉｉ）ＤＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｖ）ＲＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖ）細胞分子の酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖｉ）ＤＮＡ損傷を減少させること；
（ｌｘｘｖｉｉ）細菌感染を治療すること；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）細菌の増殖を減少させること；
（ｌｘｘｉｘ）真菌感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘ）真菌の成長を減少させること；
（ｌｘｘｘｉ）ウイルス感染を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉ）原虫感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）線虫感染を治療すること；又は、
（ｌｘｘｘｉｖ）転写因子４（ＡＴＦ４）の活性化によって媒介される病態、病状、又は疾病障害を治療すること；
をするための薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩の有効量の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６２／５５８，００４号明細書（２０１７年９月１３日出願）及び米国特許出願公開第６２／６４９，９３８号明細書（２０１８年３月２９日出願）の利益を主張する。先行出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、新規なウルソール酸ジエタノールアミン塩及びモルホリン塩を提供し、これらは、優れた有効性及び特性を示す。その塩を含む組成物、及びその塩を使用する方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
ウルソール酸は、五環式のトリテルペン酸である。ウルソール酸の生物学的効果の範囲は、国際公開第２０１１／１４６７６８号及び国際公開第２０１２／１７０５４６号で議論されている。分子レベルにおいて、ほかにもある効果の中で、ウルソール酸は、ＳＴＡＴ３活性化経路を阻害し、グルココルチコイド受容体を介してマトリックスメタロプロテイナーゼ−９の発現を減少させ、プロテインチロシンホスファターゼを阻害し、インスリン模倣薬として作用し、ＰＰＡＲを活性化し、ＮＦ−ｋＢ転写因子を阻害し、ホルモン感受性リパーゼを転位させて脂肪分解を刺激し、そして、肝ポリオール経路を阻害する。
【発明の概要】
【０００４】
簡潔に述べると、本発明は、新規なジエタノールアミン塩及びモルホリン塩、並びに関連する組成物及び方法を提供する。その塩は、ウルソール酸それ自体及び他のウルソール酸塩と比較して、骨格筋への影響を含む優れた特性を示す。
【０００５】
現在公開されているウルソール酸塩（すなわち、その塩を含む組成物）、及びその塩を使用する方法についての特定の実施形態は、いくつかの特徴を有し、その特徴の１つだけが、それらの望ましい属性に関与するわけではない。後述の特許請求の範囲によって定義されているウルソール酸塩（すなわち、その塩を含む組成物）及び塩を使用する方法についての範囲を限定することなく、それらのより顕著な特徴を簡単に説明する。この議論を検討した後に、特に「発明の詳細な説明」の表題が付けられた本明細書の欄を読んだ後に、本明細書において開示された様々な実施形態の特徴が現在の最新技術に対してどのように多くの利点が提供されているかを理解するであろう。例えば、本発明の実施形態は、例えば、天然ウルソール酸及び他のウルソール酸塩と比較して予想外に優れた特性を提供し、この特性は、たとえば、骨格筋肥大の刺激の有効性、除脂肪筋肉量の増加、脂肪量の減少、骨格筋線維の大きさの増加、脂肪細胞の大きさの減少、肥満及び/又は血糖値の低下、耐糖能の改善などを含む。
【０００６】
第１の観点では、本発明は、ウルソール酸ジエタノールアミン塩及びウルソール酸モルホリン塩から選択されるウルソール酸塩を提供する。
【０００７】
第２の観点では、本発明は、ウルソール酸ジエタノールアミン塩及びウルソール酸モルホリン塩から選択されるウルソール酸塩と、さらなる薬剤とを含む組成物を提供する。
【０００８】
第３の観点では、本発明は、以下のための方法を提供する：
対象において、
（ｉ）骨格筋量を増加させること；
（ｉｉ）骨格筋萎縮を治療すること；
（ｉｉｉ）サルコペニアを治療すること；
（ｉｖ）悪液質を治療すること；
（ｖ）強度を増加させること；
（ｖｉ）虚弱を治療すること；
（ｖｉｉ）運動能力を向上させること；
（ｖｉｉｉ）疲労を治療すること；
（ｉｘ）筋肉の成長を促進させること；
（ｘ）正常な筋肉機能を促進させること；
（ｘｉ）筋肉機能を改善させること；
（ｘｉｉ）筋肉の健康を促進させること；
（ｘｉｉｉ）筋肉の健康的なエイジングを促進させること；
（ｘｉｖ）エネルギー消費を増加させること；
（ｘｖ）骨格筋の脂肪に対する比率を増加させること；
（ｘｖｉ）脂肪を減少させること；
（ｘｖｉｉ）肥満を治療すること；
（ｘｖｉｉｉ）糖尿病を治療すること；
（ｘｉｘ）血糖値を下げること；
（ｘｘ）前糖尿病を治療すること；
（ｘｘｉ）メタボリックシンドロームを治療すること；
（ｘｘｉｉ）インスリン抵抗性の治療すること；
（ｘｘｉｉｉ）血漿コレステロールを減少させること；
（ｘｘｉｖ）高コレステロール血症を治療すること；
（ｘｘｖ）血漿トリグリセリドを減少させること；
（ｘｘｖｉ）高トリグリセリド血症を治療すること；
（ｘｘｖｉｉ）健康な代謝を促進させること；
（ｘｘｖｉｉｉ）代謝の健康を促進させること；
（ｘｘｉｘ）高血圧を治療すること；
（ｘｘｘ）アテローム性動脈硬化を治療すること；
（ｘｘｘｉ）心筋虚血を治療すること；
（ｘｘｘｉｉ）心筋梗塞を治療すること；
（ｘｘｘｉｉｉ）心筋症を治療すること；
（ｘｘｘｉｖ）心不整脈を治療すること；
（ｘｘｘｖ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療すること；
（ｘｘｘｖｉ）肝線維症を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉ）肝障害を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）肺損傷を治療すること；
（ｘｘｘｉｘ）胃潰瘍を治療すること；
（ｘｌ）腎症を治療すること；
（ｘｌｉ）骨形成を促進させること；
（ｘｌｉｉ）正常な骨構造を促進させること；
（ｘｌｉｉｉ）骨の健康を促進させること；
（ｘｌｉｖ）骨粗鬆症を治療すること；
（ｘｌｖ）脳虚血を治療すること；
（ｘｌｖｉ）脳出血を治療すること；
（ｘｌｖｉｉ）脳卒中を治療すること；
（ｘｌｖｉｉｉ）外傷性脳損傷を治療すること；
（ｘｌｉｘ）認知症を治療すること；
（ｌ）アルツハイマー病を治療すること；
（ｌｉ）記憶喪失を治療すること；
（ｌｉｉ）認知機能障害を治療すること；
（ｌｉｉｉ）正常な認知機能を促進させること；
（ｌｉｖ）不安神経症を治療すること；
（ｌｖ）うつ病を治療すること；
（ｌｖｉ）炎症を軽減させること；
（ｌｖｉｉ）関節炎を治療すること；
（ｌｖｉｉｉ）皮膚潰瘍を治療すること；
（ｌｉｘ）皮膚の傷を治療すること；
（ｌｘ）創傷治癒を促進させること；
（ｌｘｉ）皮膚の乾燥を治療すること；
（ｌｘｉｉ）肌荒れを治療すること；
（ｌｘｉｉｉ）皮膚の瘢痕を治療すること；
（ｌｘｉｖ）皮膚のしわを治療すること；
（ｌｘｖ）老化の望ましくない影響を減少させること；
（ｌｘｖｉ）がんを治療すること；
（ｌｘｖｉｉ）腫瘍の成長を抑えること；
（ｌｘｖｉｉｉ）腫瘍転移を治療すること；
（ｌｘｉｘ）腫瘍血管新生を治療すること；
（ｌｘｘ）腫瘍細胞アポトーシスを増加させること；
（ｌｘｘｉ）タンパク質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉ）脂質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉｉ）ＤＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｖ）ＲＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖ）細胞分子の酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖｉ）ＤＮＡ損傷を減少させること；
（ｌｘｘｖｉｉ）細菌感染を治療すること；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）細菌の増殖を減少させること；
（ｌｘｘｉｘ）真菌感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘ）真菌の成長を減少させること；
（ｌｘｘｘｉ）ウイルス感染を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉ）原虫感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）線虫感染を治療すること；又は、
（ｌｘｘｘｉｖ）転写因子４（ＡＴＦ４）の活性化によって媒介される病態、病状、又は疾病障害を治療すること；
その方法は、ウルソール酸ジエタノールアミン塩及びウルソール酸モルホリン塩から選択されるウルソール酸塩、又はウルソール酸塩を含む組成物を、その対象に対して投与することを含む。
【０００９】
本発明のこれらの特徴及び利点及びその他の特徴及び利点は、添付の特許請求の範囲及び添付の図面と併せて、本発明の様々な観点についての以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本発明は、後述のように、以下の図面と併せて説明される。
【００１１】
図１Ａ及び１Ｂは、それぞれ、標準飼料（対照）又は０．０５９％ウルソール酸−モルホリン塩を添加した標準飼料のいずれかを７週間自由に摂取した後における、対照マウス及び試験マウスの大腿四頭筋骨格筋線維の顕微鏡写真である。
【００１２】
図２Ａ及び２Ｂは、それぞれ、標準飼料（対照）又は０．０５９％ウルソール酸−モルホリン塩を添加した標準飼料のいずれかを７週間自由に摂取した後における、対照マウス及び試験マウスの後腹膜脂肪パッドの脂肪細胞の顕微鏡写真である。
【００１３】
図３は、高脂肪食（対照）又は０．０５９％ウルソール酸−モルホリン塩を補充した高脂肪食への８週間の自由なアクセス後における、対照及び試験マウスの耐糖能試験結果を示すチャートである。
【００１４】
図４は、耐糖能試験結果を示すグラフである。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本発明の観点及び本発明の特定の特徴、利点、及び詳細は、以下により完全に説明される。周知の材料、機器、処理技術などの説明は、詳細に説明することによって、本発明を不必要にあいまいにしないために省略されている。
【００１６】
第１の観点では、本発明は、ウルソール酸ジエタノールアミン塩及びウルソール酸モルホリン塩から選択されるウルソール酸塩を提供する。
【００１７】
本発明のウルソール酸塩は、当該技術分野において公知の技術により合成することができる。本発明の化合物の出発材料は、市販品であるか、又は当該技術分野で公知の試薬及び技術を使用してそれ自体を合成することができる。非限定的な合成の実施形態が本明細書に記載されている。
【００１８】
下記の式：
【化１】
2020533377.tif 000003
を有するウルソール酸は、市販されており、そして、ウルソール酸を抽出することのできるさまざまな植物（例えば、リンゴ、バジル、ビルベリー、クランベリー、ニワトコの花、ペパーミント、ローズマリー、ラベンダー、オレガノ、タイム、サンザシ、及びプルーン）に存在している。
【００１９】
或る実施形態では、本発明のウルソール酸塩は、下記の式：
【化２】
2020533377.tif 000004
を有するウルソール酸ジエタノールアミン塩である。
【００２０】
或る実施形態では、本発明のウルソール酸塩は、下記の式：
【化３】
2020533377.tif 000005
を有するウルソール酸モルホリン塩である。
【００２１】
第２の観点では、本発明は、ウルソール酸ジエタノールアミン塩及びウルソール酸モルホリン塩から選択されるウルソール酸塩、及びさらなる薬剤を含む組成物を提供する。
【００２２】
更なる薬剤は、ウルソール酸塩に加えて、組成物中に存在する成分である。本技術の当業者は、組成物に含まれることのある様々なタイプのさらなる薬剤に熟知している。例えば、或る非限定的な実施形態では、さらなる薬剤は、賦形剤、結合剤、希釈剤、担体、他の送達ビヒクル又はシステム、充填剤、塩、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、安定剤、甘味剤、又は香味剤を含む。
【００２３】
或る実施形態では、さらなる薬剤は、生理学的に許容される薬剤である。本明細書では、生理学的に許容される薬剤は、意図された対象に対して投与量において有意な毒性を示さない薬剤である。生理学的に許容される薬剤という用語は、一般的に安全と見なされる（ＧＲＡＳ）物質を含む。ＧＲＡＳ物質は、連邦規則集（ＣＦＲ）の連邦規則２１巻１８２条及び連邦規則２１巻１８４条において食品医薬品局によってリスト化されている。連邦規則２１巻１８２条及び連邦規則２１巻１８４条の２０１７年８月版は、参照により本明細書に組み込まれている。生理学的に許容可能な薬剤という用語は、薬学的に許容可能な薬剤も含む。
【００２４】
明細書における用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、及びアレルギー反応などが無い、対象（例えば、ヒト又は他の動物）の組織との接触への使用に適した成分を意味し、そして、合理的な利益／リスク比に等しい。
【００２５】
或る実施形態では、本発明の組成物は、医薬用途のために製剤化されている（すなわち、「医薬組成物」である）。医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含み、これらは、製剤の他の成分と適合性があり、薬剤で典型的に使用される量でそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」であるものである。
【００２６】
本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルには、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂肪が含まれる。
【００２７】
或る実施形態では、組成物は、医薬組成物、栄養補助組成物、食品組成物、又は栄養補助食品である。
【００２８】
或る実施形態では、組成物は、天然に存在しない経口送達媒体の形態であるか、又はそれを含むものである。このような送達手段には、植物や果物などの自然発生手段は含まれない。経口送達媒体には、カプセル、丸薬、錠剤、カシェ、シロップ、食品、及び飲料が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
或る実施形態では、組成物は、錠剤；カプレット;軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル;カシェ;トローチ; 薬用キャンディー;分散剤;座薬;軟膏;パップ剤（湿布）;ペースト; 粉末;ドレッシング;クリーム;絆創膏;溶液;パッチ;エアロゾル（例、鼻スプレー又は吸入器）;ゲル;対象への経口又は粘膜投与に適した液体剤形；懸濁液（例：水性又は非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液、エリキシル剤；患者への非経口投与に適した液体剤形;及び、対象への非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成することができる滅菌固体（例：結晶性又は非晶質固体）が１以上である形態である。
【００３０】
第３の観点では、本発明は、以下のための方法を提供する：
対象において、
（ｉ）骨格筋量を増加させること；
（ｉｉ）骨格筋萎縮を治療すること；
（ｉｉｉ）サルコペニアを治療すること；
（ｉｖ）悪液質を治療すること；
（ｖ）強度を増加させること；
（ｖｉ）虚弱を治療すること；
（ｖｉｉ）運動能力を向上させること；
（ｖｉｉｉ）疲労を治療すること；
（ｉｘ）筋肉の成長を促進させること；
（ｘ）正常な筋肉機能を促進させること；
（ｘｉ）筋肉機能を改善させること；
（ｘｉｉ）筋肉の健康を促進させること；
（ｘｉｉｉ）筋肉の健康的なエイジングを促進させること；
（ｘｉｖ）エネルギー消費を増加させること；
（ｘｖ）骨格筋の脂肪に対する比率を増加させること；
（ｘｖｉ）脂肪を減少させること；
（ｘｖｉｉ）肥満を治療すること；
（ｘｖｉｉｉ）糖尿病を治療すること；
（ｘｉｘ）血糖値を下げること；
（ｘｘ）前糖尿病を治療すること；
（ｘｘｉ）メタボリックシンドロームを治療すること；
（ｘｘｉｉ）インスリン抵抗性の治療すること；
（ｘｘｉｉｉ）血漿コレステロールを減少させること；
（ｘｘｉｖ）高コレステロール血症を治療すること；
（ｘｘｖ）血漿トリグリセリドを減少させること；
（ｘｘｖｉ）高トリグリセリド血症を治療すること；
（ｘｘｖｉｉ）健康な代謝を促進させること；
（ｘｘｖｉｉｉ）代謝の健康を促進させること；
（ｘｘｉｘ）高血圧を治療すること；
（ｘｘｘ）アテローム性動脈硬化を治療すること；
（ｘｘｘｉ）心筋虚血を治療すること；
（ｘｘｘｉｉ）心筋梗塞を治療すること；
（ｘｘｘｉｉｉ）心筋症を治療すること；
（ｘｘｘｉｖ）心不整脈を治療すること；
（ｘｘｘｖ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療すること；
（ｘｘｘｖｉ）肝線維症を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉ）肝障害を治療すること；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）肺損傷を治療すること；
（ｘｘｘｉｘ）胃潰瘍を治療すること；
（ｘｌ）腎症を治療すること；
（ｘｌｉ）骨形成を促進させること；
（ｘｌｉｉ）正常な骨構造を促進させること；
（ｘｌｉｉｉ）骨の健康を促進させること；
（ｘｌｉｖ）骨粗鬆症を治療すること；
（ｘｌｖ）脳虚血を治療すること；
（ｘｌｖｉ）脳出血を治療すること；
（ｘｌｖｉｉ）脳卒中を治療すること；
（ｘｌｖｉｉｉ）外傷性脳損傷を治療すること；
（ｘｌｉｘ）認知症を治療すること；
（ｌ）アルツハイマー病を治療すること；
（ｌｉ）記憶喪失を治療すること；
（ｌｉｉ）認知機能障害を治療すること；
（ｌｉｉｉ）正常な認知機能を促進させること；
（ｌｉｖ）不安神経症を治療すること；
（ｌｖ）うつ病を治療すること；
（ｌｖｉ）炎症を軽減させること；
（ｌｖｉｉ）関節炎を治療すること；
（ｌｖｉｉｉ）皮膚潰瘍を治療すること；
（ｌｉｘ）皮膚の傷を治療すること；
（ｌｘ）創傷治癒を促進させること；
（ｌｘｉ）皮膚の乾燥を治療すること；
（ｌｘｉｉ）肌荒れを治療すること；
（ｌｘｉｉｉ）皮膚の瘢痕を治療すること；
（ｌｘｉｖ）皮膚のしわを治療すること；
（ｌｘｖ）老化の望ましくない影響を減少させること；
（ｌｘｖｉ）がんを治療すること；
（ｌｘｖｉｉ）腫瘍の成長を抑えること；
（ｌｘｖｉｉｉ）腫瘍転移を治療すること；
（ｌｘｉｘ）腫瘍血管新生を治療すること；
（ｌｘｘ）腫瘍細胞アポトーシスを増加させること；
（ｌｘｘｉ）タンパク質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉ）脂質酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｉｉ）ＤＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｉｖ）ＲＮＡ酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖ）細胞分子の酸化を減少させること；
（ｌｘｘｖｉ）ＤＮＡ損傷を減少させること；
（ｌｘｘｖｉｉ）細菌感染を治療すること；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）細菌の増殖を減少させること；
（ｌｘｘｉｘ）真菌感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘ）真菌の成長を減少させること；
（ｌｘｘｘｉ）ウイルス感染を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉ）原虫感染症を治療すること；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）線虫感染を治療すること；又は、
（ｌｘｘｘｉｖ）転写因子４（ＡＴＦ４）の活性化によって媒介される病態、病状、又は疾病障害を治療すること；
その方法は、ウルソール酸ジエタノールアミン塩及びウルソール酸モルホリン塩から選択されるウルソール酸塩の有効量、又はウルソール酸塩を含む組成物を、その対象に対して投与することを含む。
【００３１】
前述の段落に記載されている様々な用途は、ウルソール酸それ自体に関して以下の参考文献に記載されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：
1．    Wozniak, L., Skapska, S., and Marszalek, K. (2015) Ursolic Acid--A Pentacyclic Triterpenoid with a Wide Spectrum of Pharmacological Activities. Molecules20, 20614-20641
2．    Liu, J. (2005) Oleanolic acid and ursolic acid: research perspectives. J Ethnopharmacol 100, 92-94
3．    Sultana, N. (2011) Clinically useful anticancer, antitumor, and antiwrinkle agent, ursolic acid and related derivatives as medicinally important natural product. J Enzyme Inhib Med Chem 26, 616-642
4．    Liu, J. (1995) Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. J Ethnopharmacol 49, 57-68
5．    Shanmugam, M. K., Dai, X., Kumar, A. P., Tan, B. K., Sethi, G., and Bishayee, A. (2013) Ursolic acid in cancer prevention and treatment: molecular targets, pharmacokinetics and clinical studies. Biochem Pharmacol 85, 1579-1587
6．    Kashyap, D., Tuli, H. S., and Sharma, A. K. (2016) Ursolic acid (UA): A metabolite with promising therapeutic potential. Life Sci146, 201-213
7．    Lopez-Hortas, L., Perez-Larran, P., Gonzalez-Munoz, M. J., Falque, E., and Dominguez, H. (2018) Recent developments on the extraction and application of ursolic acid. A review. Food Res Int 103, 130-149
8．    Pironi, A. M., de Araujo, P. R., Fernandes, M. A., Salgado, H. R. N., and Chorilli, M. (2018) Characteristics, Biological Properties and Analytical Methods of Ursolic Acid: A Review. Crit Rev Anal Chem 48, 86-93
9．    Cargnin, S. T., and Gnoatto, S. B. (2017) Ursolic acid from apple pomace and traditional plants: A valuable triterpenoid with functional properties. Food Chem 220, 477-489
10．    Lee, S. U., Park, S. J., Kwak, H. B., Oh, J., Min, Y. K., and Kim, S. H. (2008) Anabolic activity of ursolic acid in bone: Stimulating osteoblast differentiation in vitro and inducing new bone formation in vivo. Pharmacol Res 58, 290-296
11．    Lu, J., Zheng, Y. L., Wu, D. M., Luo, L., Sun, D. X., and Shan, Q. (2007) Ursolic acid ameliorates cognition deficits and attenuates oxidative damage in the brain of senescent mice induced by D-galactose. Biochem Pharmacol 74, 1078-1090
12．    Wang, X. T., Gong, Y., Zhou, B., Yang, J. J., Cheng, Y., Zhao, J. G., and Qi, M. Y. (2018) Ursolic acid ameliorates oxidative stress, inflammation and fibrosis in diabetic cardiomyopathy rats. Biomed Pharmacother 97, 1461-1467
13．    Zhou, Y., Li, J. S., Zhang, X., Wu, Y. J., Huang, K., and Zheng, L. (2010) Ursolic acid inhibits early lesions of diabetic nephropathy. Int J Mol Med 26, 565-570
14．    Ling, C., Jinping, L., Xia, L., and Renyong, Y. (2013) Ursolic Acid provides kidney protection in diabetic rats. Curr Ther Res Clin Exp 75, 59-63
15．    Ding, H., Wang, H., Zhu, L., and Wei, W. (2017) Ursolic Acid Ameliorates Early Brain Injury After Experimental Traumatic Brain Injury in Mice by Activating the Nrf2 Pathway. Neurochem Res 42, 337-346
16．    Ma, J. Q., Ding, J., Zhang, L., and Liu, C. M. (2015) Protective effects of ursolic acid in an experimental model of liver fibrosis through Nrf2/ARE pathway. Clin Res Hepatol Gastroenterol 39, 188-197
17．    Zhang, T., Su, J., Wang, K., Zhu, T., and Li, X. (2014) Ursolic acid reduces oxidative stress to alleviate early brain injury following experimental subarachnoid hemorrhage. Neurosci Lett 579, 12-17
18．    Hwang, T. L., Shen, H. I., Liu, F. C., Tsai, H. I., Wu, Y. C., Chang, F. R., and Yu, H. P. (2014) Ursolic acid inhibits superoxide production in activated neutrophils and attenuates trauma-hemorrhage shock-induced organ injury in rats. PLoS One 9, e111365
19．    Martinez-Abundis, E., Mendez-Del Villar, M., Perez-Rubio, K. G., Zuniga, L. Y., Cortez-Navarrete, M., Ramirez-Rodriguez, A., and Gonzalez-Ortiz, M. (2016) Novel nutraceutic therapies for the treatment of metabolic syndrome. World J Diabetes 7, 142-152
20．    Somova, L. O., Nadar, A., Rammanan, P., and Shode, F. O. (2003) Cardiovascular, antihyperlipidemic and antioxidant effects of oleanolic and ursolic acids in experimental hypertension. Phytomedicine10, 115-121
21．    Somova, L. I., Shode, F. O., Ramnanan, P., and Nadar, A. (2003) Antihypertensive, antiatherosclerotic and antioxidant activity of triterpenoids isolated from Olea europaea, subspecies africana leaves. J Ethnopharmacol 84, 299-305
【００３２】
或る実施形態では、本明細書に記載のウルソール酸塩は、とりわけ、ウルソール酸自体と同じ症状に有用である。
【００３３】
本明細書において、用語「対象」は投与の標的である動物を意味する。或る実施形態では、対象はヒトである。他の実施形態では、対象はヒト以外の動物である。或る実施形態では、対象はげっ歯類以外の動物である。或る実施形態では、対象はヒト以外の動物及び／又はげっ歯類以外の動物である。或る実施形態では、対象は脊椎動物及び／又は両生動物である。或る実施形態では、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、ハムスター、フェレット、魚、鳥、又はげっ歯類である。或る実施形態では、対象はヒト又は家畜動物である。或る実施形態において、対象は、家畜化された魚、家畜化された甲殻類、又は家畜化された軟体動物などの家畜化された動物である。或る実施形態では、家畜は家禽である。或る実施形態では、家禽は、鶏肉、七面鳥、アヒル、及びガチョウから選択される。或る実施形態では、家畜は家畜である。或る実施形態では、家畜動物は、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、バイソン、及びヒツジから選択される。或る実施形態では、家畜にはげっ歯類が含まれる。他の実施形態では、家畜は、一部又はすべてのげっ歯類が除かれている。或る実施形態では、家畜は、マウス及びラットが除かれている。
【００３４】
本明細書において用語「治療」及びその様々な言葉（例えば、「治療する」）は、治癒すること（cure）、改善すること（ameliorate）、安定化させること（stabilize）、又は、疾病（disease）、病状（pathological condition）若しくは障害（disorder）を未然に防ぐこと（forestall）を意図する患者／対象の管理（例えば、医学的管理）を意味する。この用語には、疾病の状態(disease state)、状態（condition）、若しくは障害（disorder）、（疾病の状態、状態、若しくは障害についての）症状、又は、疾病の状態、状態、若しくは障害に向かう傾向を、治癒（cure）、治療（heal）、軽減（alleviate）、緩和（relieve）、変更（alter）、改善（remedy）、改良（ameliorate）、向上（improve）、又は影響（affect）する目的で、本発明の化合物及び/又は組成物を対象に投与することが含まれる。用語「治療」及びそのさまざまな形態には、美的及び自己改善の目的での使用が含まれる。例えば、このような用途には、栄養補助食品、薬用食品、エネルギーバー、エネルギードリンク、サプリメント（例えば、マルチビタミン）における開示された化合物の投与が含まれるが、これらに限定されない。この用語には、積極的治療（すなわち、疾病、病状、又は障害の改善に特に向けられた治療）が含まれ、また、因果的治療（すなわち、関連疾病、病状、又は障害の原因の除去に向けられた治療）も含まれる。更に、この用語には、緩和療法（すなわち、病気、病状、又は障害の治癒ではなく、症状の緩和のために設計された治療）、予防的治療（すなわち、関連する疾病、病状、又は障害の発症を最小限に抑えるか、部分的又は完全に阻害することを目的とした治療）、及び、支持療法（すなわち、関連する疾病、病状、又は障害の改善に向けられた別の特定の療法を補うために採用される治療）が含まれる。様々な実施形態において、この用語は、対象に対するあらゆる治療を含み、更に、以下を含む：
（ｉ）病気にかかりやすくなっているが、まだ罹患していると診断されていない被験者に疾病が発生するのを妨げること；
（ｉｉ）病気を抑制すること（すなわち、その発症の阻止すること）；又は
（ｉｉｉ）病気を緩和すること（すなわち、病気の退行を引き起こすこと）。
この用語は、本明細書に開示される病状、状態、又は障害の発症、再発、又は強化を未然に防ぐか又は妨げること、及び病状、状態、又は障害の症状の発生を改善及び／又は低減することを更に含む。
【００３５】
本発明のウルソール酸塩の治療方法及び使用の実施形態は、通常、有効量（例えば、治療有効量）の塩を、それを必要とする対象に対して投与することを含む。本明細書では、用語「治療有効量」又は「有効量」は、障害を治療するために対象に投与される場合には、そのような障害の治療を行うには十分である化合物の量を含む、所望の生物学的又は医学的応答を引き出すのに有効な量を意味する。有効量は、化合物、障害、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて異なることがある。有効量は、１回以上の用量であってもよい（例えば、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数回用量が必要なことがある）。有効量は、１つ又は複数の他の薬剤と併せて、望ましいか若しくは有用な結果が、達成することがあるか若しくは達成される場合には、有効量で投与されるとみなすことができる。治療を必要とする対象には、治療を必要とする危険な対象が含まれる。本明細書では、「危険である」対象は、治療すべき状態又は障害を発症する危険がある対象である。これは、例えば１つ又は複数の危険因子によって示すことができ、この危険因子は、状態又は障害の発症と相関し、当技術分野で知られている測定可能なパラメーターである。
【００３６】
或る実施形態では、対象は、状態又は障害の治療を必要とすることが特定されているか、又は、本発明の塩を対象に投与する前において状態又は障害と診断されている。或る実施形態において、対象は、本発明の塩を対象に投与する前に状態又は障害と診断されていない。或る実施形態では、対象は、癌又は糖尿病と診断されていない。他の実施形態において、被験体は、癌又は糖尿病などの状態又は障害と診断されていてもよい。
【００３７】
本明細書では、用語「診断された」は、当業者（例えば、医師）によって身体検査を受け、本明細書に開示される本発明のウルソール酸塩、組成物、又は方法／使用によって、診断又は治療することができる状態を有することが判明したことを意味する。例えば、「筋萎縮性障害と診断された」とは、当業者（例えば、医師）によって身体検査を受け、筋肉の健康を促進し、正常な筋肉機能を促進し、及び／又は健康な老化筋肉を促進することのできる化合物又は組成物によって診断又は治療できる状態にあることが判明したことを意味する。さらなる例として、「筋肉の健康を促進する必要があると診断された」とは、当業者（例えば、医師）によって身体検査を受け、筋肉萎縮又は他の疾病を特徴とする状態を有することが判明したことを意味する。ここで、筋肉の健康の促進、正常な筋肉機能の促進、及び／又は健康な老化筋肉の促進は、対象にとって有益である。このような診断は、本明細書で議論されるように、障害（例えば、筋萎縮）に関するものであり得る。
【００３８】
本明細書では、用語「状態又は障害の治療を必要とすることが特定された」等は、障害の治療の必要性に基づいて、対象を選択することを意味する。例えば、対象は、当業者による最初の診断に基づいて障害（例えば、筋萎縮に関連する障害）の治療が必要であると特定され、その後、障害の治療を受ける。別の例として、消費を目的とする対象（例えば、魚、生産家畜など）は、動物ごとに得ることができる肉の平均量を増やすために、例えば筋肉量の増加の治療が必要であると特定される。
【００３９】
或る実施形態では、本発明のウルソール酸塩は、約０．００１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の範囲の投薬量で投与される（例えば、０．００１，０．００２，０．００３，０．００４，０．００５，０．００６，０．００７，０．００８，０．００９，０．０１，０．０２，０．０３，０．０４，０．０５，０．０６，０．０７，０．０８，０．０９，０．１０，０．１１，０．１２，０．１３，０．１４，０．１５，０．１６，０．１７，０．１８，０．１９，０．２０，０．２１，０．２２，０．２３，０．２４，０．２５，０．２６，０．２７，０．２８，０．２９，０．３０，０．３１，０．３２，０．３３，０．３４，０．３５，０．３６，０．３７，０．３８，０．３９，０．４０，０．４１，０．４２，０．４３，０．４４，０．４５，０．４６，０．４７，０．４８，０．４９，０．５０，０．５１，０．５２，０．５３，０．５４，０．５５，０．５６，０．５７，０．５８，０．５９，０．６０，０．６１，０．６２，０．６３，０．６４，０．６５，０．６６，０．６７，０．６８，０．６９，０．７０，０．７１，０．７２，０．７３，０．７４，０．７５，０．７６，０．７７，０．７８，０．７９，０．８０，０．８１，０．８２，０．８３，０．８４，０．８５，０．８６，０．８７，０．８８，０．８９，０．９０，０．９１，０．９２，０．９３，０．９４，０．９５，０．９６，０．９７，０．９８，０．９９，１．０，１．１，１．２，１．３，１．４，１．５，１．６，１．７，１．８，１．９，２．０，２．１，２．２，２．３，２．４，２．５，２．６，２．７，２．８，２．９，３．０，３．１，３．２，３．３，３．４，３．５，３．６，３．７，３．８，３．９，４．０，４．１，４．２，４．３，４．４，４．５，４．６，４．７，４．８，４．９，５．０，５．１，５．２，５．３，５．４，５．５，５．６，５．７，５．８，５．９，６．０，６．１，６．２，６．３，６．４，６．５，６．６，６．７，６．８，６．９，７．０，７．１，７．２，７．３，７．４，７．５，７．６，７．７，７．８，７．９，８．０，８．１，８．２，８．３，８．４，８．５，８．６，８．７，８．８，８．９，９．０，９．１，９．２，９．３，９．４，９．５，９．６，９．７，９．８，９．９，１０．０，１０．１，１０．２，１０．３，１０．４，１０．５，１０．６，１０．７，１０．８，１０．９，１１．０，１１．１，１１．２，１１．３，１１．４，１１．５，１１．６，１１．７，１１．８，１１．９，１２．０，１２．１，１２．２，１２．３，１２．４，１２．５，１２．６，１２．７，１２．８，１２．９，１３．０，１３．１，１３．２，１３．３，１３．４，１３．５，１３．６，１３．７，１３．８，１３．９，１４．０，１４．１，１４．２，１４．３，１４．４，１４．５，１４．６，１４．７，１４．８，１４．９，１５．０，１６．１，１６．２，１６．３，１６．４，１６．５，１６．６，１６．７，１６．８，１６．９，１７．０，１７．１，１７．２，１７．３，１７．４，１７．５，１７．６，１７．７，１７．８，１７．９，１８．０，１８．１，１８．２，１８．３，１８．４，１８．５，１８．６，１８．７，１８．８，１８．９，１９．０，１９．１，１９．２，１９．３，１９．４，１９．５，１９．６，１９．７，１９．８，１９．９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７，４８，４９，５０，５１，５２，５３，５４，５５，５６，５７，５８，５９，６０，６１，６２，６３，６４，６５，６６，６７，６８，６９，７０，７１，７２，７３，７４，７５，７６，７７，７８，７９，８０，８１，８２，８３，８４，８５，８６，８７，８８，８９，９０，９１，９２，９３，９４，９５，９６，９７，９８，９９，１００，１０１，１０２，１０３，１０４，１０５，１０６１０７，１０８，１０９，１１０，１１１，１１２，１１３，１１４，１１５，１１６，１１７，１１８，１１９，１２０，１２１，１２２，１２３，１２４，１２５，１２６，１２７，１２８，１２９，１３０，１３１，１３２，１３３，１３４，１３５，１３６，１３７，１３８，１３９，１４０，１４１，１４２，１４３，１４４，１４５，１４６，１４７，１４８，１４９，１５０，１５１，１５２，１５３，１５４，１５５，１５６，１５７，１５８，１５９，１６０，１６１，１６２，１６３，１６４，１６５，１６６，１６７，１６８１６９，１７０，１７１，１７２，１７３，１７４，１７５，１７６，１７７，１７８，１７９，１８０，１８１，１８２，１８３，１８４，１８５，１８６，１８７，１８８，１８９，１９０，１９１，１９２，１９３，１９４，１９５，１９６，１９７，１９８，１９９，２００，２０１，２０２，２０３，２０４，２０５，２０６，２０７，２０８，２０９，２１０，２１１，２１２，２１３，２１４，２１５，２１６，２１７，２１８，２１９，２２０，２２１，２２２，２２３，２２４，２２５，２２６，２２７，２２８，２２９，２３０，２３１，２３２，２３３，２３４，２３５，２３６，２３７，２３８，２３９，２４０，２４１，２４２，２４３，２４４，２４５，２４６，２４７，２４８，２４９，２５０，２５１，２５２，２５３，２５４，２５５，２５６，２５７，２５８，２５９，２６０，２６１，２６２，２６３，２６４，２６５，２６６，２６７，２６８，２６９，２７０，２７１，２７２，２７３，２７４，２７５，２７６，２７７，２７８，２７９，２８０，２８１，２８２，２８３，２８４，２８５，２８６，２８７，２８８，２８９，２９０，２９１，２９２，２９３，２９４，２９５，２９６，２９７，２９８，２９９，３００，３０１，３０２，３０３，３０４，３０５，３０６，３０７，３０８，３０９，３１０，３１１，３１２，３１３，３１４，３１５，３１６，３１７，３１８，３１９，３２０，３２１，３２２，３２３，３２４，３２５，３２６，３２７，３２８，３２９，３３０，３３１，３３２，３３３，３３４，３３５，３３６，３３７，３３８，３３９，３４０，３４１，３４２，３４３，３４４，３４５，３４６，３４７，３４８，３４９，３５０，３５１，３５２，３５３，３５４，３５５，３５６，３５７，３５８，３５９，３６０，３６１，３６２，３６３，３６４，３６５，３６６，３６７，３６８，３６９，３７０，３７１，３７２，３７３，３７４，３７５，３７６，３７７，３７８，３７９，３８０，３８１，３８２，３８３，３８４，３８５，３８６，３８７，３８８，３８９，３９０，３９１，３９２，３９３，３９４，３９５，３９６，３９７，３９８，３９９，４００，４０１，４０２，４０３，４０４，４０５，４０６，４０７，４０８，４０９，４１０，４１１，４１２，４１３，４１４，４１５，４１６，４１７，４１８，４１９，４２０，４２１，４２２，４２３，４２４，４２５，４２６，４２７，４２８，４２９，４３０，４３１，４３２，４３３，４３４，４３５，４３６，４３７，４３８，４３９，４４０，４４１，４４２，４４３，４４４，４４５，４４６，４４７，４４８，４４９，４５０，４５１，４５２，４５３，４５４，４５５，４５６，４５７，４５８，４５９，４６０，４６１，４６２，４６３，４６４，４６５，４６６，４６７，４６８，４６９，４７０，４７１，４７２，４７３，４７４，４７５，４７６，４７７，４７８，４７９，４８０，４８１，４８２４８３，４８４，４８５４８６，４８７，４８８，４８９，４９０，４９１，４９２，４９３，４９４，４９５，４９６，４９７，４９８，４９９，又は５００ｍｇ／ｋｇ）。なお、この範囲には、この中のありとあらゆる範囲と部分的な範囲が含まれる（例えば、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜７５ｍｇ／ｋｇ、０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇなど）。
【００４０】
或る実施形態では、本発明のウルソール酸塩は、１〜２，０００ｍｇの量で投与される
（例えば、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７，４８，４９，５０，５１，５２，５３，５４，５５，５６，５７，５８，５９，６０，６１，６２，６３，６４，６５，６６６７，６８，６９，７０，７１，７２，７３，７４，７５，７６，７７，７８，７９，８０，８１，８２，８３，８４，８５，８６，８７，８８，８９，９０，９１，９２，９３，９４，９５，９６，９７，９８，９９，１００，１０１，１０２，１０３，１０４，１０５，１０６，１０７，１０８，１０９，１１０，１１１，１１２，１１３，１１４，１１５，１１６，１１７，１１８，１１９，１２０，１２１，１２２，１２３，１２４，１２５，１２６，１２７，１２８，１２９，１３０，１３１，１３２，１３３，１３４，１３５，１３６，１３７，１３８，１３９，１４０，１４１，１４２，１４３，１４４，１４５，１４６，１４７，１４８，１４９，１５０，１５１，１５２，１５３，１５４，１５５，１５６，１５７，１５８，１５９，１６０，１６１，１６２，１６３，１６４，１６５，１６６，１６７，１６８，１６９，１７０，１７１，１７２，１７３，１７４，１７５，１７６，１７７，１７８，１７９，１８０，１８１，１８２，１８３，１８４，１８５，１８６１８７，１８８，１８９，１９０，１９１，１９２，１９３，１９４，１９５，１９６，１９７，１９８，１９９，２００，２０１，２０２，２０３，２０４，２０５，２０６，２０７，２０８，２０９，２１０，２１１，２１２，２１３，２１４，２１５，２１６，２１７，２１８，２１９，２２０，２２１，２２２，２２３，２２４，２２５，２２６，２２７，２２８，２２９，２３０，２３１，２３２，２３３，２３４，２３５，２３６，２３７，２３８，２３９，２４０，２４１，２４２，２４３，２４４，２４５，２４６，２４７，２４８，２４９，２５０，２５１，２５２，２５３，２５４，２５５，２５６，２５７，２５８，２５９，２６０，２６１，２６２，２６３，２６４，２６５，２６６，２６７，２６８２６９，２７０，２７１，２７２，２７３，２７４，２７５，２７６，２７７，２７８，２７９，２８０，２８１，２８２，２８３，２８４，２８５，２８６，２８７，２８８，２８９，２９０，２９１，２９２，２９３，２９４，２９５，２９６，２９７，２９８，２９９３００，３０１，３０２，３０３，３０４，３０５，３０６，３０７，３０８，３０９，３１０，３１１，３１２，３１３，３１４，３１５，３１６，３１７，３１８，３１９，３２０，３２１，３２２，３２３，３２４，３２５，３２６，３２７，３２８，３２９，３３０，３３１，３３２，３３３，３３４，３３５，３３６，３３７，３３８，３３９，３４０，３４１，３４２，３４３，３４４，３４５，３４６，３４７，３４８，３４９，３５０，３５１，３５２，３５３，３５４，３５５，３５６，３５７，３５８３５９，３６０，３６１，３６２，３６３，３６４，３６５，３６６，３６７，３６８，３６９，３７０，３７１，３７２，３７３，３７４，３７５，３７６，３７７，３７８，３７９，３８０，３８１，３８２，３８３，３８４，３８５，３８６，３８７，３８８，３８９，３９０，３９１，３９２，３９３，３９４，３９５，３９６，３９７，３９８，３９９，４００，４０１，４０２，４０３，４０４，４０５，４０６，４０７，４０８，４０９，４１０，４１１，４１２，４１３，４１４，４１５４１６，４１７，４１８，４１９，４２０，４２１，４２２，４２３，４２４，４２５，４２６，４２７，４２８，４２９，４３０４３１４３２，４３３，４３４，４３５，４３６，４３７，４３８，４３９，４４０，４４１，４４２，４４３，４４４，４４５，４４６，４４７，４４８，４４９，４５０，４５１，４５２，４５３，４５４，４５５，４５６，４５７，４５８，４５９，４６０，４６１，４６２，４６３，４６４，４６５，４６６，４６７，４６８，４６９，４７０４７１，４７２，４７３，４７４，４７５，４７６，４７７，４７８，４７９，４８０，４８１，４８２，４８３，４８４，４８５，４８６，４８７，４８８，４８９，４９０，４９１，４９２，４９３，４９４，４９５，４９６，４９７，４９８，４９９，５００，１０００，１０１０，１０２０，１０３０，１０４０，１０５０，１０６０，１０７０，１０８０，１０９０，１１００，１１１０，１１２０，１１３０，１１４０，１１５０，１１６０，１１７０，１１８０，１１９０，１２００，１２１０，１２２０，１２３０，１２４０，１２５０，１２６０，１２７０，１２８０，１２９０，１３００，１３１０，１３２０，１３３０，１３４０，１３５０，１３６０，１３７０，１３８０，１３９０１４００，１４１０，１４２０，１４３０，１４４０，１４５０，１４６０，１４７０，１４８０，１４９０，１５００，１５１０，１５２０，１５３０，１５４０，１５５０，１５６０，１５７０，１５８０，１５９０，１６００，１６１０，１６２０，１６３０，１６４０，１６５０，１６６０，１６７０，１６８０，１６９０，１７００，１７１０，１７２０，１７３０，１７４０，１７５０，１７６０，１７７０，１７８０，１７９０，１８００，１８１０，１８２０，１８３０，１８４０，１８５０，１８６０，１８７０１８８０，１８９０，１９００，１９１０，１９２０１９３０，１９４０，１９５０，１９６０，１９７０，１９８０，１９９０，又は２０００ｍｇ）。
なお、この範囲には、この中のありとあらゆる範囲と部分的な範囲が含まれる（例えば、２０〜１９００ｍｇ、５０〜１８００ｍｇ、７５〜１７００ｍｇ、１００〜１６００ｍｇなど）。したがって、ウルソール酸塩が組成物で投与される或る実施形態では、組成物はこのような量の化合物を含む。
【００４１】
或る実施形態では、ウルソール酸塩は、５０，７５，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００，７５０，８００，９００，１０００，１１００，１２００，１３００，１４００，又は１５００ｍｇを超える量で投与される。
【実施例】
【００４２】
以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照することにより、本発明を説明するが、これらに限定されない。
サンプル調製−ウルソール酸ジエタノールアミン塩
【化４】
2020533377.tif 000006
【００４３】
ウルソール酸（１．０４５０ｇ）及びジエタノールアミン（２０８．６ｍｇ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解し、放置し、次いで濃縮及び乾燥させて、白色固体であるウルソール酸ジエタノールアミン塩（９６５．０ｍｇ）を得た。この生成物は、下記の試験においてウルソール酸ジエタノールアミン塩として使用された。
サンプル調製-ウルソール酸モルホリン塩
【化５】
2020533377.tif 000007
【００４４】
ウルソール酸（１．０７１５ｇ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。モルホリン（２２４ｍｇ）を添加し、１．５時間攪拌した。８ｍＬのヘキサンを添加すると、濁りのある均一溶液となった。室温で１２時間かけて塩を攪拌した。かなりの量の塩は形成されなかった。溶液を真空で濃縮し、撹拌した残渣から白色粉末を得て、この粉末を、濾過により単離し、真空で乾燥させて、ウルソール酸モルホリン塩（８６７．１ｍｇ）を得た。この生成物は、下記の試験でウルソール酸モルホリン塩として使用された。
【００４５】
ウルソール酸及びその塩についての握力の比較試験
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を一致させたコホートをランダム化して、標準飼料（対照）、又は、０．０５０％ウルソール酸、０．２００％ウルソール酸、若しくはそのウルソール酸塩（ウルソール酸−エタノールアミン塩；ウルソール酸−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩（以下、ウルソール酸−「トリス」塩と呼ぶ）；ウルソール酸−リジン塩；ウルソール酸−ジエタノールアミン塩；ウルソール酸−モルホリン塩；又は、ウルソール酸−ピペラジン塩）の１つを補充した標準飼料のいずれかを自由に摂取させた。ウルソール酸−ジエタノールアミン塩及びウルソール酸−モルホリン塩は、上記のように調製された。ウルソール酸は市販されており、上記の技術と類似の技術及び当技術分野で知られている技術に従って、他のウルソール酸塩を製造するための出発材料として使用された。ウルソール酸塩の用量は、０．０５０％のウルソール酸（すなわち、０．０５７％のウルソール酸−エタノールアミン塩、０．０６３％のウルソール酸−トリス塩、０．０６６％のウルソール酸−リジン塩、０．０５９％のウルソール酸−モルホリン塩、０．０５９％のウルソール酸−ピペラジン塩）又は０．０４８％のウルソール酸（すなわち、０．０６０％のウルソール酸−ジエタノールアミン塩）のいずれかにモル濃度で一致させた。マウスがこれらの食餌を６週間摂取した後、インビボで、握力を測定した。結果を以下の表１に示す。データは、コホートあたり１２匹のマウスからの平均±ＳＥＭである。＊＊Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｐｏｓｔ試験を用いた一元配置分散分析によるＰ＜０．０１。
【表１】
2020533377.tif 000008
【００４６】
表１からのデータによって証明されているように、ウルソール酸のすべての塩が握力において統計的に有意に改善されることを示しているわけではない。実際、その多くは、同じ用量の遊離酸よりも効果が低いことがある。ウルソール酸−ジエタノールアミン塩及びウルソール酸−モルホリン塩は、ウルソール酸それ自体及び他のウルソール酸塩よりも予想外に強力で効果的であった。
【００４７】
ウルソール酸-モルホリン塩−握力、体重及び組成、並びに、骨格筋線維の試験
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を一致させたコホートをランダム化して、標準飼料（対照）又は０．０５９％のウルソール酸−モルホリン塩を補充した標準飼料のいずれかを自由に摂取させた。マウスがこれらの飼料を生体内で７週間摂取した後、インビボで握力を測定し、マウスの体重を測定し、ＮＭＲで体組成を評価し、骨格筋線維の断面直径の組織学的分析のために大腿四頭筋を解剖した。結果を以下の表２に示す。体重データ、握力データ、及びＮＭＲデータ（除脂肪量、体脂肪量、除脂肪％及び脂肪％）は、コホートあたり１４〜１５匹のマウスの平均値±ＳＥＭである。筋肉繊維の直径データは、食餌あたり４２００を超える筋肉繊維からの平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【表２】
2020533377.tif 000009
【００４８】
表２のデータは、ウルソール酸-モルホリン塩が骨格筋肥大を刺激し、除脂肪体重を増加させ、脂肪量を減少させたことを証明している。
【００４９】
ウルソール酸−モルホリン塩-骨格筋繊維サイズの試験
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を一致させたコホートをランダム化して、標準飼料（対照）又は０．０５９％のウルソール酸−モルホリン塩を補充した標準飼料のいずれかを自由に摂取させた。マウスがこれらの食餌を７週間摂取した後に、大腿四頭筋を解剖し、固定し、断面を切り、ヘマトキシリン及びエオシンで染色し、顕微鏡写真を撮影しました。図１Ａは、対照群の四頭筋骨格筋線維の顕微鏡写真である。図１Ｂは、ウルソール酸−モルホリン塩群の大腿四頭筋骨格筋線維の顕微鏡写真である。図１Ａと図１Ｂとの比較によって、ウルソール酸−モルホリン塩が骨格筋線維サイズを増加させたことが理解される。
【００５０】
ウルソール酸-モルホリン塩-脂肪細胞サイズの試験
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を一致させたコホートをランダム化して、標準飼料（対照）又は０．０５９％のウルソール酸−モルホリン塩を補充した標準飼料のいずれかを自由に摂取させた。マウスがこれらの食餌を７週間摂取した後に、後腹膜脂肪パッドを切開、固定、切断し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色し、顕微鏡写真で撮影した。図２Ａは、対照群の後腹膜脂肪パッドの脂肪細胞の顕微鏡写真である。図２Ｂは、ウルソール酸−モルホリン塩群由来の後腹膜脂肪パッドの脂肪細胞の顕微鏡写真である。図２Ａと２Ｂとの比較によって、ウルソール酸−モルホリン塩が脂肪細胞サイズを減少させたことが理解できる。
【００５１】
ウルソール酸-モルホリン塩-肥満及び血糖の検査
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を一致させたコホートをランダム化して、高脂肪食（対照）又は０．０５９％ウルソール酸−モルホリン塩を補充した高脂肪食のいずれかを自由に摂取させた。これらの食餌を開始する直前に、マウスの体重を量り、ＮＭＲによる体組成分析を行った。マウスが９週間食餌を摂取した後に、体重と体組成を再評価し、後腹膜及び副睾丸脂肪パッドを解剖して重量を測定し、空腹時血糖を測定した。結果を以下の表３に示す。データは、コホートあたり１５匹のマウスの平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１。
【表３】
2020533377.tif 000010
【００５２】
表３のデータは、とりわけ、ウルソール酸−モルホリン塩が食餌誘発性肥満マウスの肥満を減少させたことを実証している。
【００５３】
ウルソール酸−モルホリン塩-ブドウ糖負荷試験
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を一致させたコホートをランダム化して、高脂肪固形飼料（対照）又は０．０５９％ウルソール酸−モルホリン塩を補充した高脂肪固形飼料のいずれかを自由に摂取させた。マウスが８週間食事を摂った後に、マウスを６時間絶食させ、ブドウ糖負荷試験を行った。結果を図３に示す。この図３は、ブドウ糖負荷試験を示すグラフである。データは、コホートあたり１５匹のマウスの平均±ＳＥＭである。図３から明らかなように、ウルソール酸−モルホリン塩で処理したマウスの曲線下面積（ＡＵＣ：the area under the curve）（３１，３８３±１，８６９）は、コントロールマウスのＡＵＣ（３７，１２２±１，３３９；Ｐ＜０．０１）よりも著しく低いものであり、これは、ウルソール酸−モルホリン塩がブドウ糖負荷を著しく改善（すなわち、ブドウ糖負荷の減少）したことを示す。
【００５４】
ウルソール酸-ジエタノールアミン塩-体重と組成の試験
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を一致させたコホートをランダム化して、標準飼料（対照）、０．０６０％ウルソール酸−ジエタノールアミン塩を補充した標準飼料、又は０．１８０％ウルソール酸−ジエタノールアミン塩を補充した標準飼料のいずれかを自由に摂取させた。マウスがこれらの食事を７週間摂取した後に、マウスの体重を測定し、体組成をＮＭＲで評価した。結果を以下の表４に示す。データは、コホートあたり１５匹のマウスの平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５。
【表４】
2020533377.tif 000011
【００５５】
表４のデータは、ウルソール酸−ジエタノールアミン塩が除脂肪量を増加させ、脂肪量を減少させることを証明している。
【００５６】
食事誘発性肥満における、ウルソール酸−モルホリン塩とモル濃度を一致させた投与量のウルソール酸との直接比較
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を一致させたコホートをランダム化して、高脂肪固形飼料（対照）、０．０５０％ウルソール酸を補充した高脂肪固形飼料、又はモル濃度を一致させた投与量のウルソール酸−モルホリン塩（０．０５９％）を補充した高脂肪固形飼料のいずれかを自由に摂取させた。これらの食餌を開始する直前に、マウスの体重を測り、ＮＭＲによる体組成分析を行った。マウスが８週間食餌を摂取した後に、体重と体組成を再評価し、後腹膜及び副睾丸脂肪パッドを解剖して重量を測定し、骨格筋（前脛骨筋、腓腹筋、ヒラメ筋、大腿四頭筋及び上腕三頭筋）を解剖して重量を測定した。各マウスで、解剖した骨格筋の総重量（両側前脛骨筋、腓腹筋、腹筋、ヒラメ筋、大腿四頭筋及び上腕三頭筋の合計重量）を最終体重に正規化した。データは、コホートあたり１０匹のマウスからの平均±ＳＥＭである。異なる文字は、統計的に顕著な差を示す（Ｔｕｋｅｙの事後検定による一元配置分散分析によるＰ＜０．０５）。結果を表５にまとめた。
【表５】
2020533377.tif 000012
【００５７】
ブドウ糖負荷誘発性肥満における、ウルソール酸−モルホリン塩とモル濃度を一致させた投与量のウルソール酸との直接比較
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの体重を一致させたコホートをランダム化して、高脂肪固形飼料（対照）、０．０５０％ウルソール酸を補充した高脂肪固形飼料、又はモル濃度を一致させた投与量のウルソール酸−モルホリン塩（０．０５９％）を補充した高脂肪固形飼料のいずれかを自由に摂取させた。マウスが７週間食餌を摂った後に、マウスを６時間絶食させ、ブドウ糖負荷試験を行った。結果を図４に示す。図４は、ブドウ糖負荷試験結果を示すグラフである。データは、コホートあたり１０匹のマウスからの平均±ＳＥＭである。ウルソール酸−モルホリン塩で処理したマウスの空腹時血糖（１４０．６±７．８ｍｇ／ｄＬ）は、ウルソール酸で処理したマウスの空腹時血糖（１６６．３±３．７；Ｐ＜０．０１）よりも顕著に低い。更に、ウルソール酸−モルホリン塩で処理されたマウスの曲線下面積（ＡＵＣ）（３２，６０６±２，４７１）は、ウルソール酸で処理されたマウスのＡＵＣ（４０，５８５±１，３５７；Ｐ＜０．０１）よりも顕著に低く、これは、ウルソール酸−モルホリン塩が、モル濃度を一致させた投与量のウルソール酸と比較してブドウ糖負荷を顕著に減少させたことを示している。
【００５８】
本明細書では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（並びに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのあらゆる形）、「有する（ｈａｖｅ）」（並びに、「有する（ｈａｓ）」及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などのあらゆる形）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（並びに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」や「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのあらゆる形）、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」（並びに、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」や「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのあらゆる形）、及びその他の文法上の変形は、オープンな連結動詞である。その結果、１つ以上の工程又は要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」方法又は組成物は、これらの１つ以上の工程又は要素を有しているが、これらの１つ以上の工程又は要素を有することに限定されるものではない。同様に、１つ以上の特徴を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」文章における方法の工程又は要素は、これらの１つ以上の特徴を所有しているが、これらの１つ以上の特徴のみを有することに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及びこれらの他の文法上の変形は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を包含する。
【００６０】
本明細書における用語「から本質的になる」又はその文法上の変形は、述べられた特徴、整数、工程、又は構成要素を指定するものと解釈されるが、1以上の追加の特徴、整数、ステップ、構成要素又はそれらのグループを追加することを排除するものではない（ただし、追加の機能、整数、ステップ、コンポーネント、又はそれらのグループが、クレームされた組成物又は方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変更しない場合に限られる）。
【００６１】
本明細書全体で１つ以上の範囲が言及される場合には、各範囲は、情報を提示するための略記した形式であることを意図している。その範囲は、その範囲内における各個別の点を包含するものと理解され、あたかもその各個別の点が本明細書に完全に記載されているかのようになっている。
【００６２】
本発明のいくつかの態様及び実施形態を本明細書で説明及び図示したが、代替の態様及び実施形態は、同じ目的を達成するために、当業者によって影響を受ける可能性がある。したがって、本開示及び添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲内にあるこのようなさらなる及び代替の態様及び実施形態をすべて網羅するものとする。
【図１Ａ−１Ｂ】
2020533377.tif 000015
【図２Ａ−２Ｂ】
2020533377.tif 000016
【図３】
2020533377.tif 000017
【図４】
2020533377.tif 000018
【国際調査報告】
2020533377.tif 000019
2020533377.tif 000020
2020533377.tif 000021