(57)【要約】  本発明は、特に肝疾患若しくは障害を治療又は予防するための、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はカスパーゼ阻害剤及びまた別の治療薬、例えばＰＰＡＲ−δアゴニストを含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時、連続的若しくは個別の投与のために、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト又はカスパーゼ阻害剤及び１種以上の追加の治療薬を含有する医薬組合せであって、前記追加の治療薬は、ＰＰＡＲ−δアゴニストである医薬組合せ。
【請求項２】
前記カスパーゼ阻害剤は、エムリカサンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記追加の治療薬は、セラデルパルである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
前記ＦＸＲアゴニストは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び／又はエステル又はそれらのアミノ酸コンジュゲートである、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項５】
前記ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び／又はエステル及び／又はそれらのアミノ酸コンジュゲート、例えばメグルミン塩である、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項６】
線維性若しくは硬変性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害、例えば慢性肝疾患若しくは障害を治療又は予防する際に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
肝疾患若しくは障害を治療又は予防する際に使用するための、前記ＦＸＲアゴニストが約３μｇ〜約２００μｇの範囲内の用量で投与される、請求項４又は６に記載の組合せ。
【請求項８】
肝疾患若しくは障害を治療又は予防する際に使用するための、前記ＦＸＲアゴニストが約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の用量で投与される、請求項５又は６に記載の組合せ。
【請求項９】
セラデルパルは、約２ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の用量で投与される、請求項７又は８に記載の組合せ。
【請求項１０】
固定用量組合せである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１】
自由組合せである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１２】
線維性、硬変性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害、例えば慢性肝疾患若しくは障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠の胆汁うっ滞、経静脈栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、結腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸内細菌過剰増殖、勃起障害、上記の疾患のいずれか、又は感染性肝炎、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝脂肪症（ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｉｓ）若しくはＰＢＣによって誘発された肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患若しくは障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項１３】
それを必要とする患者における請求項１２に規定した肝疾患若しくは障害を予防する、遅延させる若しくは治療するための方法であって、治療有効量のｉ）例えば請求項４又は５に規定したＦＸＲアゴニスト、及びｉｉ）請求項３に規定した追加の治療薬を投与する工程を含み、前記組合せの前記構成成分のそれぞれは同時若しくは連続的及び任意の順序で投与される方法。
【請求項１４】
前記追加の治療薬は遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとしてのセラデルパルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せ、請求項１２に記載の使用又は請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、任意選択的に薬学的に許容される担体及びそれらを含む医薬組成物の存在下で、特に、少なくとも１種のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン及びまた別の治療薬を含む医薬組合せに関する。さらに、本発明は、線維性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害を治療又は予防するためのそのような医薬組合せの使用並びにそのような組合せを含む組成物、方法、使用及びレジメンに向けられる。
【背景技術】
【０００２】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）としても公知である、胆汁酸によって活性化される核受容体である。ＦＸＲは、ＦＸＲがそこで組織特異的方法で多数の代謝経路への作用を媒介する、例えば肝臓、腸及び腎臓などの胆汁酸代謝の主要部位内で発現する。
【０００３】
肝臓及び腸内でのＦＸＲの作用機序は周知であり、例えば、（Ｃａｌｋｉｎ  ａｎｄ  Ｔｏｎｔｏｎｏｚ，（２０１２），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３，２１３−２４）に記載されている。ＦＸＲは、肝臓及び腸内での複数の機序を通しての胆汁酸の産生、コンジュゲーション及び排出を調節することの責任を担う。通常の生理機能では、ＦＸＲは、肝臓内での胆汁酸の修飾及び分泌を増加させながら、胆汁酸の増加したレベルを感知し、胆汁酸合成及び胆汁酸取込みを低下させることによって応答する。腸内では、ＦＸＲは、胆汁酸の増加したレベルを感知し、胆汁酸吸収を減少させ、ＦＧＦ１５／１９の分泌を増加させる。最終結果は、胆汁酸の総レベルの減少である。肝臓内では、ＦＸＲアゴニズムは、肝細胞による基底外側の胆汁酸取込みを阻害して胆汁酸合成を阻害しながら、細管及び基底外側への胆汁酸流出及び胆汁酸解毒酵素に関係する遺伝子の発現を増加させる。
【０００４】
さらに、ＦＸＲアゴニストは、脂肪症の減少をもたらす肝性トリグリセリド合成を減少させ、肝線維症を減少させる肝星細胞活性化を阻害し、改善された肝インスリン感受性をもたらすＦＧＦ１５／ＦＧＦ１９の発現（胆汁酸代謝の重要な調節因子）を刺激する。そこで、ＦＸＲは上昇した胆汁酸のセンサーとして作用し、胆汁うっ滞において損傷させられると考えられるフィードバック機構である、胆汁酸レベルを制御する恒常的応答を開始する。ＦＸＲアゴニズムは、胆汁うっ滞性障害（Ｎｅｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６０（１  ＳＵＰＰＬ．１）：３４７Ａ−３４８Ａ（２０１４））、胆汁酸吸収不良性下痢（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４１（１）：５４−６４（２０１４））及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ；Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−Ｔｅｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）を有する対象における臨床的利点を証明している。
【０００５】
胆汁酸は、通常は生体によって生成される。高用量では、胆汁酸は浄化剤特性を有するので、様々な副作用（下痢若しくは細胞傷害）を誘発し得る。さらに、胆汁酸は、掻痒症もまた誘発し得る。
【０００６】
カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンが肝細胞アポトーシスに関係する、及びアポトーシス経路が慢性肝疾患において重要な役割を果たすことは公知である。近年のデータは、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンが慢性肝疾患を有する患者において複数のカスパーゼを阻害し、血清中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ及び（ＡＬＴ）レベルを低下させると指示している。３−［２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸としても公知であるエムリカサンは、カスパーゼ１、２、３、６、７、８及び９を阻害する。
【０００７】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、西欧諸国における慢性肝疾患の最も一般的な原因である（Ｒａｔｚｉｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。ＮＡＳＨには、肝臓内での脂肪蓄積並びに経時的に線維症、肝硬変や末期肝疾患の増加を引き起こす可能性がある炎症が含まれる。肝移植は、肝不全を伴う進行性肝硬変のための唯一の治療法であり、移植はＮＡＳＨに罹患している人々においてますます多く実施されている。
【０００８】
ＮＡＦＬＤの世界的罹患率の推定値は、一般集団において２０％のメジアン値を伴って６．３％〜３３％の範囲に及ぶ。ＮＡＳＨの推定罹患率はそれより低く、３〜５％の範囲に及ぶ（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．１，２０１６）。ＮＡＳＨは、過去数十年間にわたり罹患率が増え続けている世界的な問題である。過去十年の間に、ＮＡＳＨは、米国内での肝移植に対してまれな症例から第二適応まで増加した。ＮＡＳＨは、２０２０年までに移植の主要原因となると予想されている（Ｗｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ，Ｇａｓｔｒｏ  ２０１５）。ＮＡＳＨは、メタボリックシンドローム及び２型真性糖尿病と高度に関連している。ＮＡＳＨは、進行性線維症及び肝硬変の原因である。ＮＡＳＨに起因する肝硬変は、肝細胞癌腫及び肝細胞癌のリスクを増加させる。さらに、心血管系死亡率は、ＮＡＳＨ患者における死亡の重要な原因である。
【０００９】
慢性胆汁うっ滞及び肝炎は、胆管破壊及び最終的には肝硬変や肝不全を引き起こす、２つの主要クラスの疾患−原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の２つの主要な病態生理学的成分である。肝移植が、唯一の救命手技であると思われる。
【００１０】
ウルソジオールとしても公知であるウルソデオキシコール酸（ＵＣＤＡ）は、ＰＢＣのための主要治療である。ＵＣＤＡは、二次胆汁酸である、すなわち、ＵＣＤＡは、一次酸が腸内に分泌された後に腸内細菌によって（肝臓によって生成される）一次胆汁酸から代謝される。ＵＤＣＡは、ＦＸＲアゴニストではない。
【００１１】
ＵＤＣＡは多数の患者において進行を停止させるが、集団の約３０〜４０％においては応答しない。２０１６年５月以降、米国内ではまた別の分子が、ＰＢＣを治療するために、ＵＤＣＡに対する不適正な応答を示す成人患者における原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）に対してＵＤＣＡと併用された場合に、又はＵＤＣＡを忍容できない成人における単剤療法として承認されている。この新規な分子は、オベチコール酸（ＯＣＡ）、胆汁酸ＦＸＲアゴニストである。
【００１２】
現在は、ＮＡＳＨ又は線維症を有するＮＡＳＨのための承認された薬理的な療法は存在しない。
【００１３】
ＦＸＲによって媒介される肝臓の状態、特に例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ若しくはＰＢＣなどの肝疾患及び後期肝疾患に対する有効な治療及び療法のための必要が依然として存在する。
【００１４】
ＮＡＳＨの進行には、数種の機序：肝臓内の脂肪の蓄積（脂肪症）、肝臓の炎症、肝細胞膨張及び線維症が含まれる。ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は、治験中のＮＡＦＬＤにおける変化を測定するためのツールとして開発された。このスコアは、脂肪症（０〜３）、小葉炎症（０〜３）及び膨張（０〜２）についてのスコアの単純な合計として計算される。
【００１５】
そのような疾患若しくは障害を予防若しくは治療するためには、医薬品がこれらの様々な態様のそれぞれに大きな影響を有する場合は、特に効果的であろう。
【００１６】
非アルコール性脂肪性肝炎患者において試験すると、オベチコール酸は、有効性、特にＮＡＳにおける有意な改善、即ち炎症及び膨張への追加の作用を伴って脂肪症に強力な影響を示した。しかしＯＣＡの長期投与は、一部の集団においてＬＤＬコレステロールの増加並びにＨＤＬの低下に結び付く可能性があるために、安全に関する懸念を引き起こす（‘‘Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ  Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ  Ｎｅｗ  ＦＬＩＮＴ  Ｔｒｉａｌ  Ｄａｔａ  Ｓｈｏｗｉｎｇ  ＯＣＡ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｉｇｈ−Ｒｉｓｋ  ＮＡＳＨ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ’’，Ａｐｒｉｌ  ２３，２０１５を参照されたい）。有害な心血管事象のリスクを回避するためには、ＮＡＳＨ患者の長期治療のためにスタチン類の同時投与が必要とされることがある。さらに、ＯＣＡには、忍容性の問題に起因して投与を制限する、又は早期の投薬中止をもたらす可能性がある掻痒症が結び付く可能性がある。
【００１７】
エムリカサンは、ＮＡＳＨ及び低温虚血及び再潅流障害の前臨床試験モデル並びにＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ、門脈高圧症及び肝硬変を有する対象を含む臨床試験において有効性を証明してきた。
【００１８】
セラデルパル（Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ）は、ＰＰＡＲ−δの経口活性の強力な（２ｎＭ）アゴニストである。ＰＰＡＲ−δの活性化は、脂肪酸の酸化及び利用を刺激し、血漿中脂質及びリポタンパク質代謝、グルコース利用率及びミトコンドリア呼吸を改善し、幹細胞恒常性を維持する。米国特許第７，３０１，０５０号明細書によると、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばセラデルパルは、糖尿病、心血管疾患、代謝性シンドロームＸ、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、脂質異常症、アテローム硬化症及び肥満等を含むＰＰＡＲ−δ媒介性状態を治療するために提案されている。国際公開第２０１５１５７６９７号パンフレットによると、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばセラデルパルは、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するために提案されている。
【００１９】
エラフィブラノール（Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）は、ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−δの経口活性アゴニストである。エラフィブラノールは、インスリン感受性、グルコース恒常性及び脂質代謝を改善し、炎症を減少させ、ＮＡＳＨを有する患者において１日当たり１２０ｍｇで使用された場合に効果を示したが、しかし集団を治療するという目的で予め定義されたエンドポイントは、満たされなかった（Ｒａｔｚｉｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
このため、線維性／硬変性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害のための治療を、容認できる安全性及び／又は忍容性プロファイルを示しながらそのような治療を必要とする任意の患者においてこれらの複雑な条件の様々な態様に対応できる治療を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
２つ以上の分子と様々な作用機序（ＭｏＡ）との組合せは、治療の有効性及び応答率を改善するための追加の利点を提供する可能性がある。ＦＸＲアゴニズム若しくは汎カスパーゼ阻害とＰＰＡＲ−δアゴニズムとの補完的な分子機構に基づくと、及び前臨床試験データ並びに臨床試験データに基づくと、ＦＸＲアゴニストをＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせた場合、又は汎カスパーゼ阻害剤をＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせた場合には、相乗的薬理学的作用が得られると予測される。
【００２２】
ＦＸＲアゴニズムの抗脂肪性、抗胆汁うっ滞性及び抗線維性作用と組み合わされた代謝性疾患（ＬＤＬ−Ｃ、ＴＧ）の追加の改善、直接的抗線維性作用及び軽度の抗脂肪性作用を伴う肝細胞保護性抗炎症性は、相互に相補的であり、ＮＡＳＨ、肝硬変及び／又は門脈圧亢進症を含む任意の病因の肝線維症の状況における薬理学的相乗作用をもたらすであろう。
【００２３】
前臨床試験データ及び臨床試験データに基づくと、下記のエンドポイント：線維症の予防／線維症の減少又は門脈圧の低下／肝静脈圧勾配は、ＦＸＲアゴニスト又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンをＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせた場合に、薬学的相乗作用から利益が得られると予想される。
【００２４】
本発明は、別個若しくは一緒に、同時、連続的若しくは個別の投与のために、ＦＸＲアゴニスト又はカスパーゼ阻害剤及び１種以上の追加の治療薬を含有する医薬組合せを提供する。そのような組合せを含む医薬品もまた提供される。
【００２５】
本発明によると、ＦＸＲアゴニストは、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニストである。
【００２６】
本発明の一部の態様では、ＦＸＲアゴニストは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物Ａ）、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸（化合物Ｂ）、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はアミノ酸コンジュゲートである。
【００２７】
本発明によると、カスパーゼ阻害剤は、エムリカサン（３−［２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）若しくはその薬学的に許容される誘導体、例えば、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルである。１つの実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本発明の一部の態様では、追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δアゴニスト、例えばセラデルパル又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α及びδアゴニスト、例えばエラフィブラノールである。セラデルパルは、化学名（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸を有する；セラデルパル及びその合成、調製及び使用は、例えば、米国特許第７，３０１，０５０号明細書（表１、実施例Ｍ、請求項４９に記載の化合物１５）、米国特許第７，６３５，７１８号明細書（表１、実施例Ｍに記載の化合物１５）及び米国特許第８，１０６，０９５号明細書（表１、実施例Ｍ、請求項１４に記載の化合物１５）に開示されている。そのリシン（Ｌ−リシン）塩及び関連化合物は、米国特許第７，７０９，６８２号明細書（実施例を通してＬ−リシン塩、特許請求された結晶形）に開示されている。エラフィブラノールは、化学名２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸を有し、国際公開第２００４／００５２３３号パンフレットの化合物２９として開示されている。これらの参考文献の内容は、これにより参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００２９】
さらに、同時、連続的若しくは個別の投与のために、別個又は一緒に、（ｉ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、及び（ｉｉ）１種の追加の治療薬、例えばＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパル；又は例えばそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル等のそれらの薬学的に許容される誘導体を含有する医薬組合せもまた提供される。そのような組合せを含む医薬品もまた提供される。
【００３０】
さらに、同時、連続的若しくは個別の投与のために、別個又は一緒に、（ｉ）カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン；若しくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物、及び（ｉｉ）１種の追加の治療薬、例えばＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパル；又は例えばそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル等のそれらの薬学的に許容される誘導体を含有する医薬組合せもまた提供される。
【００３１】
本発明は、別個又は一緒に、（ｉ）化合物Ａ若しくは化合物Ｂ若しくはエムリカサン又は例えばそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル等のそれらの薬学的に許容される誘導体、及び（ｉｉ）エラフィブラノール若しくはセラデルパル；又は例えばそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル等のそれらの薬学的に許容される誘導体を含有する医薬組合せを提供する。１つの実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される塩である。そのような組合せを含む医薬品もまた提供される。
【００３２】
本発明は、別個又は一緒に、（ｉ）化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、及び（ｉｉ）エラフィブラノール若しくはセラデルパルを含有する医薬組合せを提供する。そのような組合せを含む医薬品もまた提供される。
【００３３】
本発明は、別個又は一緒に、（ｉ）エムリカサン、及び（ｉｉ）エラフィブラノール又はセラデルパルを含有する医薬組合せを提供する。そのような組合せを含む医薬品もまた提供される。
【００３４】
１つの実施形態では、本発明は、療法において同時、別個若しくは連続的に使用するための組合せ製剤として、（ｉ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン、及び（ｉｉ）追加の治療薬を含む製品を提供する。１つの実施形態では、療法は、線維性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害、例えば慢性肝疾患若しくは障害、例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療である。
【００３５】
組合せ製剤として提供される製品には、同一医薬組成物中で一緒に、（ｉ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン、及び（ｉｉ）追加の治療薬を含む組成物が包含される。又は、製品は、例えばキットの形態において別個の形態にある、本明細書で定義したＦＸＲアゴニスト及び他の治療薬を包含する。典型的には、本医薬組成物は、「投与様式」において記載した、薬学的に許容される賦形剤を含む。又は、製品は、例えばキットの形態において別個の形態にある、本明細書で定義したエムリカサン及び他の治療薬を含む。典型的には、本医薬組成物は、「投与様式」において記載した、薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００３６】
化合物Ａ若しくは化合物Ｂ及びセラデルパルを含有する医薬組合せは、それを必要とする対象の健康状態における有意味な変化を反映する下記若しくは他の任意の妥当性が確認されたエンドポイントのうちの１つ又は２つ以上を示す：
ａ）  ＭＥＬＤスコアが１５を超える対象における、治療の３カ月後、又は２４週間後、又は４８週間後、又は７２週間後の、臨床的代償不全評価の代用法（Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｅｎｄ−Ｓｔａｇｅ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ−Ｔｕｒｃｏｔｔｅ）を含む肝機能検査値の改善；
ｂ）  プラセボ群の患者に比較して、線維症（Ｆ１〜Ｆ３）を有する患者における線維症の少なくとも１段階の改善；
ｃ）  ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の低下；
ｄ）  肝静脈圧勾配（ＨＶＰＧ）の１２未満への有意な低下；ＨＶＰＧは門脈静脈から肝静脈への圧差を測定するので、従って肝線維症の結果として生じる正弦波流れ抵抗の増加及び／又は門脈流入量の増加の血行動態結果を統合した生理学的読み出しを提供する；
ｅ）  ＮＡＦＬＤ線維症スコアの改善；
ｆ）  磁気共鳴イメージングを使用して測定した場合の肝臓脂肪、腹部皮下脂肪及び内臓脂肪の定量的変化；
ｇ）  線維症の非侵襲性測定値、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標）による肝硬度（ｋＰａ）、増強肝線維症パネル（ＥＬＦ）スコアの改善；
ｈ）  例えばＦＩＢ４スコア、コラーゲンネオエピトープ等の循環中肝線維症マーカーの変化；
ｉ）  線維症／肝硬変若しくはＮＡＳＨの可溶性バイオマーカー、例えばＦｉｂｒｏｔｅｓｔ（登録商標）／ＦｉｂｒｏＳｕｒｅ（登録商標）の変化；
ｊ）  痒みＶＡＳ。（１０ｃｍの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）は、患者の痒みの重症度を判定するために使用される（０＝全く痒みなし〜１０＝考え得る最悪の痒みまで）及び睡眠中の夜行性の痒みが及ぼす影響（０＝睡眠不足なし〜１０＝一睡もできない））。
【００３７】
エムリカサン及びセラデルパルを含有する医薬組合せは、上記に列挙したａ）〜ｊ）のエンドポイント、又はそれを必要とする対象における健康状態の有意味な変化を反映する任意の他の妥当性が確認されたエンドポイントのうちの１つ又は２つ以上を示す。
【００３８】
構成成分（ｉ）及び（ｉｉ）は、１つの結合単位用量形若しくは２つの別個の単位用量形で、一緒に、順々に、又は個別に投与することができる。単位用量形は、さらにまた固定組合せであってもよい。
【００３９】
一部の態様では、本医薬組合せは、固定組合せ、例えば、（ｉ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、及び（ｉｉ）１種の追加の治療薬、例えばＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパル（本明細書で定義した）を含む固定組合せである。
【００４０】
一部の態様では、本医薬組合せは、固定組合せ、例えば（ｉ）化合物Ａ若しくは化合物Ｂ（本明細書で定義した）及び（ｉｉ）エラフィブラノール若しくはセラデルパル（本明細書で定義した）を含む固定組合せである。
【００４１】
一部の態様では、本医薬組合せは、固定組合せ、例えば、（ｉ）カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（本明細書で定義した）、及び（ｉｉ）１種の追加の治療薬、例えばＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパル（本明細書で定義した）を含む固定組合せである。
【００４２】
一部の態様では、ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン並びに追加の治療薬、例えばＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルは、線維性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害、例えば慢性肝疾患若しくは障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠の胆汁うっ滞、経静脈栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、結腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸内細菌過剰増殖、勃起障害、上記の疾患のいずれか、又は感染性肝炎、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝脂肪症（ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｉｓ）若しくはＰＢＣによって誘発された肝臓の進行性線維症から成る群から選択される疾患若しくは障害を治療するために提供される。
【００４３】
本発明の他の態様では、ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン及び追加の治療薬は、硬変性疾患若しくは障害、例えば慢性肝疾患若しくは障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症及びＰＢＣの発達を緩徐化する、阻止する又は減少させるために提供される。
【００４４】
また別の実施形態では、本発明は、硬変性疾患若しくは障害、例えば慢性肝疾患若しくは障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症及びＰＢＣの治療において使用するために、ｉ）ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン、及びｉｉ）追加の治療薬の組合せを提供する。
【００４５】
さらにまた別の態様では、ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン及び追加の治療薬は、慢性肝疾患若しくは障害のより進行した病期若しくはそれらのより重篤な状態への進行を予防若しくは遅延させるために、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症及びＰＢＣからなる群から選択される慢性肝疾患若しくは障害の進行を予防若しくは遅延させるために提供される。
【００４６】
一部の態様では、ＦＸＲアゴニストは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物Ａ）、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はそれらのアミノ酸コンジュゲートである。
【００４７】
他の態様では、ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸（化合物Ｂ）、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はそれらのアミノ酸コンジュゲートである。
【００４８】
本発明は、さらに任意選択的に薬学的に許容される担体の存在下において、（ｉ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物Ａ、本明細書で規定した、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物としての）；若しくは化合物Ｂ（例えば、本明細書で規定した、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物として）、及び（ｉｉ）セラデルパル（本明細書において上記で規定した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物として）を含む医薬組合せに向けられる。
【００４９】
本発明はさらに、任意選択的に薬学的に許容される担体の存在下で、（ｉ）本明細書で定義した化合物Ａ及び（ｉｉ）本明細書で定義したセラデルパルを含む医薬組合せに向けられる。
【００５０】
本発明はさらにまた、任意選択的に薬学的に許容される担体の存在下で、（ｉ）エムリカサン（本明細書で定義した、例えば遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物として）及び（ｉｉ）セラデルパル（本明細書で定義した、例えば遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物として）を含む医薬組合せにも向けられる。
【００５１】
例えば、（ｉ）非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、例えば、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はアミノ酸コンジュゲート、及び（ｉｉ）セラデルパル、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル、及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組合せが提供される。本発明の一部の実施形態では、そのような医薬組合せは、結合単位用量形である。
【００５２】
一部の態様では、線維性若しくは硬変性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症若しくはＰＢＣの治療又は予防において使用するために合同で治療有効な量にある、（ｉ）非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はアミノ酸コンジュゲート、及び（ｉｉ）少なくとも１種の追加の治療薬、例えば、セラデルパル、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルを含む医薬組合せが提供される。
【００５３】
所定の実施形態では、本明細書に記載した化合物は、肝疾患のモデルにおいて０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの経口投与後の有効性を有する。
【００５４】
さらに、本発明は、線維性若しくは硬変性疾患若しくは障害、例えば、肝疾患若しくは障害を治療する、予防する又は改善する際に使用するための、そのような医薬組合せ、例えば固定若しくは自由組合せ、例えば結合単位用量に関する。一部の態様では、そのような方法は、それを必要とする対象に、各々が結合して治療有効性である量にある、ＦＸＲアゴニスト又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン及び追加の治療薬、例えば、セラデルパル（遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして）を投与する工程を含む。
【００５５】
肝疾患若しくは障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝脂肪症、肝線維症、肝硬変、ＰＢＣから成る群から選択される肝疾患若しくは障害を予防又は治療するための医薬品を製造するための、１種以上の追加の治療薬、例えばセラデルパル（又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル）と組み合わせた、例えば固定若しくは自由組合せでの、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂの使用が提供される。
【００５６】
肝疾患若しくは障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝脂肪症、肝線維症、肝硬変、ＰＢＣから成る群から選択される肝疾患若しくは障害を予防又は治療するための医薬品を製造するための、１種以上の追加の治療薬、例えばセラデルパル（又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル）と組み合わせた、例えば固定若しくは自由組合せでの、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの使用が提供される。
【００５７】
さらに肝疾患若しくは障害を予防する、遅延させる、又は治療する際に使用するための医薬組合せであって、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書で定義した化合物Ａ、化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）、及び（ｉｉ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパル（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして）を含む医薬組合せもまた提供される。
【００５８】
本発明の一部の態様では、さらに例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変、例えば脂肪症、ＮＡＳＨ及び／又は線維症から成る群から選択される慢性肝疾患若しくは障害を予防する、遅延させる、又は治療する際に使用するための医薬組合せであって、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書で定義した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である化合物Ａ、化合物Ｂ）、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして、例えば遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩）、及び（ｉｉ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルを含む医薬組合せが提供される。
【００５９】
さらにＮＡＳＨを予防する、遅延させる、又は治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書に規定した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、化合物Ａ、化合物Ｂ）、又はカスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）及び（ｉｉ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルを含む医薬組合せが提供される。
【００６０】
さらに肝線維症を予防する、遅延させる、又は治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書に規定した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、化合物Ａ、化合物Ｂ）、又はカスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）及び（ｉｉ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルを含む医薬組合せもまた提供される。
【００６１】
さらに肝脂肪症を予防する、遅延させる、又は治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書で定義した化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして、例えば遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩として）、及び（ｉｉ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルを含む医薬組合せが提供される。
【００６２】
さらに肝細胞膨張を予防する、遅延させる、又は治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書で定義した化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）、及び（ｉｉ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルを含む医薬組合せが提供される。
【００６３】
さらにＰＢＣを予防する、遅延させる、又は治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書で定義した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩としての化合物Ａ若しくは化合物Ｂ）又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（例えば、遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）、及び（ｉｉ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルを含む医薬組合せが提供される。
【００６４】
本発明のまた別の態様は、線維性疾患若しくは障害、例えば、肝疾患若しくは障害、例えば、慢性肝疾患若しくは障害を治療する、遅延させる、又は予防するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書で定義した化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして、例えば遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩として）、及び（ｉｉ）上記で定義した１種の追加の治療薬、例えばＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパル及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の組合せを投与する工程を含む方法である。本発明の組合せの構成成分それぞれの治療有効量は、同時に、又は連続的に、及び任意の順序で投与されてよい。
【００６５】
他の実施形態では、追加の治療薬は、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルである。一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝硬変及びＰＢＣ、例えばＮＡＳＨ、肝線維症若しくはＰＢＣから成る群から選択される、線維性若しくは硬変性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害、例えば慢性肝疾患若しくは障害を予防する、遅延させる、又は治療する際に使用するための新規な投与レジメンが提供される。一部の実施形態では、腎線維症を予防する、遅延させる、又は治療するための新規な投与レジメンが提供される。
【００６６】
さらに、別個若しくは一緒に、同時若しくは連続的投与のための（ｉ）本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）；又はカスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（本明細書に規定した、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）及び（ｉｉ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルを含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ａ対ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルの比率、例えば（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））は、約３：１００〜約１００：１００；例えば、約５：１００〜約４０：１００；例えば約３：１００、例えば約６０：１００である医薬組合せも提供される。特に、別個若しくは一緒に、（ｉ）遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である化合物Ａ及びエムリカサン（上記に規定した）を含有する、特に化合物Ａを含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ａ対セラデルパルの比率、（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））は、約３：１００〜約１００：１００；例えば、約５：１００〜約４０：１００；例えば約３：１００、例えば約６０：１００である医薬組合せが提供される。
【００６７】
他の実施形態では、別個若しくは一緒に、同時若しくは連続的投与のための（ｉ）本明細書に規定した、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩である化合物Ｂ、及び（ｉｉ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパル（本明細書の上記で規定した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）を含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ｂ対ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばセラデルパル（本明細書の上記で規定）の比率（ｍｇ／ｍｇ）は、約０．５：１〜約１０：１、例えば約０．５：１〜約８：１、例えば約０．５：１〜約５：１；約０．５：１〜約３：１、例えば約１：１〜約５：１、例えば約１：１〜約３：１、例えば約１：１〜約２：１、例えば約１：１である。特別には、別個若しくは一緒に、（ｉ）本明細書に規定した、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩である化合物Ａ、及び遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩としてのセラデルパル（本明細書の上記に規定した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）、特に化合物Ａを含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ａ対セラデルパルの比率（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））は、約０．５：１〜約１０：１、例えば約０．５：１〜約８：１、例えば約０．５：１〜約５：１、例えば約０．５：１〜約３：１、例えば約１：１〜約５：１、例えば約１：１〜約３：１、例えば約１：１〜約２：１、例えば約１：１である医薬組合せが提供される。
【００６８】
本明細書では、本発明の（列挙した）様々な実施形態について記載する。各実施形態において特定した特徴は、本発明のまた別の実施形態を提供するために他の特定の特徴を結び付けられてよいことは認識されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
定義
本明細書を説明する目的で、以下の用語の定義が当てはまり、適切である場合は、単数形で使用される用語はさらに複数形もまた含み、その逆もまた該当する。
【００７０】
本明細書で使用する、数値ｘに関連する用語「約」は、状況が他のことを指示しない限り、±１０％を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する用語「アミノ酸コンジュゲート」は、化合物Ａ若しくは化合物Ｂと任意の適切なアミノ酸とのコンジュゲートを意味する。好ましくは、化合物Ａ若しくは化合物Ｂのそのような適切なアミノ酸コンジュゲートは、胆汁若しくは腸液中で完全性が強化されている追加の利点を有するであろう。適切なアミノ酸には、グリシン、タウリン及びアシルグルクロニドが含まれるがそれらに限定されない。従って、本発明は、化合物Ａ若しくは化合物Ｂのグリシン、タウリン及びアシルグルクロニドコンジュゲートを含む。
【００７２】
本明細書で使用する用語「ＦＸＲアゴニスト」は、ＦＸＲの活性に直接的に結合してアップレギュレートする作用物質を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する用語「塩」若しくは「塩類」は、本発明の化合物の酸付加塩若しくは塩基付加塩を意味する。「塩類」には、特に「薬学的に許容される塩類」が含まれる。
【００７４】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、有効成分の生物活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。
【００７５】
本明細書で使用する用語「アミノ酸コンジュゲート」は、化合物、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂと任意の適切なアミノ酸とのコンジュゲートを意味する。好ましくは、化合物Ａ若しくは化合物Ｂのそのような適切なアミノ酸コンジュゲートは、胆汁若しくは腸液中で強化された完全性の追加された利点を有するであろう。適切なアミノ酸には、グリシン、タウリン及びアシルグルクロニドが含まれるがそれらに限定されない。従って、本発明は、化合物Ａ若しくは化合物Ｂのグリシン、タウリン及びアシルグルクロニドコンジュゲートを含む。
【００７６】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物へｉｎ  ｖｉｖｏで変換させられる化合物を意味する。プロドラッグは、活性若しくは不活性である。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後に、ｉｎ  ｖｉｖｏ生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを通して本発明の化合物へ化学的に修飾される。プロドラッグを製造して使用する工程に関係する適合性及び技術は、当業者には周知である。適切なプロドラッグは、薬学的に許容されるエステル誘導体であることが多い。
【００７７】
本明細書で使用する用語「患者」若しくは「対象」は、ヒトを意味する。
【００７８】
本明細書で使用する、任意の疾患若しくは障害の用語「治療する」、「治療する工程」若しくは「治療」は、１つの実施形態では疾患若しくは障害を改善する（すなわち、疾患又はそれらの臨床症状若しくは病理学的特徴の少なくとも１つの発生を緩徐化する、又は停止させる、又は減少させる）ことを意味する。また別の実施形態では、「治療する」、「治療する工程」若しくは「治療」は、例えば、対象が認識できない可能性があるものも含む、疾患の少なくとも１つの物理的パラメーター若しくは病理学的特徴を軽減若しくは改善することを意味する。さらにまた別の実施形態では、「治療する」、「治療する工程」若しくは「治療」は、疾患若しくは障害を物理的（例えば、少なくとも１つの識別可能若しくは識別不能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれか又はその両方で調節することを意味する。さらにまた別の実施形態では、「治療する」、「治療する工程」若しくは「治療」は、疾患若しくは障害又はそれらに関連する少なくとも１つの症状若しくは病理学的特徴の発生若しくは発達若しくは進行を予防若しくは遅延させることを意味する。さらにまた別の実施形態では、「治療する」、「治療する工程」若しくは「治療」は、疾患のより進行した病期若しくはより深刻な状態、例えば肝硬変への進行を予防若しくは遅延させること；又は肝移植の必要を予防若しくは遅延させることを意味する。
【００７９】
例えば、ＮＡＳＨを治療することは、ＮＡＳＨと関連する症状若しくは病理学的特徴：例えば、肝脂肪症、肝細胞膨張、肝炎症及び線維症の内の少なくとも１つを改善する、軽減する若しくは調節することを意味することができる；例えば、ＮＡＳＨと関連する症状若しくは病理学的特徴：例えば、肝脂肪症、肝細胞膨張、肝炎症及び線維症の内の少なくとも１つの進行を緩徐化する、減少させる、又は停止させることを意味することができる。ＮＡＳＨを治療することは、さらに肝硬変若しくは肝移植の必要、又は肝臓関連死又は心血管関連死を予防する、又は遅延させることも意味することができる。ＮＡＳＨを治療することは、さらに、例えばＮＡＳＨ  ＣＨＥＣＫ等の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を使用して決定した場合に、ＮＡＳＨを有する患者におけるクオリティ・オブ・ライフ、例えば健康関連クオリティ・オブ・ライフにおける改善を意味することもできる。
【００８０】
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、本発明の化合物（上記で規定した）の規定の作用を達成するために十分である量を意味する。従って、上記に規定した肝疾患若しくは障害を治療又は予防するために使用される例えばＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ（上記で規定した）の治療有効量は、そのような疾患若しくは障害を治療又は予防するために十分な量である。
【００８１】
「治療レジメン」は、疾病の治療のパターン、例えば疾患若しくは障害の治療中に使用される投与のパターンを意味する。
【００８２】
本明細書で使用する対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的、医学的若しくはクオリティ・オブ・ライフから利益が得られる場合は、治療を「必要としている」。
【００８３】
本明細書で使用する用語「肝疾患若しくは障害」は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症及び肝線維症の１つ、複数又は全部を含んでいる。
【００８４】
本明細書で使用する用語「ＮＡＦＬＤ」は、疾患；肝脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変の様々な病期を含む場合がある。
【００８５】
本明細書で使用する用語「ＮＡＳＨ」は、脂肪症、肝細胞膨張及び小葉炎症を含む場合がある。
【００８６】
本明細書に規定した「組合せ」は、１つの単位用量形（例えば、カプセル、錠剤若しくはサシェ剤）、自由（すなわち、固定されていない）組合せ又は組合せ投与のためのパーツのキットにある固定組合せのいずれかであって、ここで本発明のＦＸＲアゴニスト及び１つ以上の「組合せパートナー」（すなわち、追加の治療薬、例えばセラデルパル若しくはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）は、特にこれらの時間間隔が、組合せパートナーが協調的、例えば相乗作用を可能にする場合に、同時若しくは時間間隔内で個別に独立して投与されてよい。
【００８７】
本明細書で利用する用語「併用投与」若しくは「組合せ投与」などは、それを必要とする単一対象（例えば、患者）への追加の治療薬の投与を含むことを意味しており、追加の治療薬は、ＦＸＲアゴニスト及び追加の治療薬が必ずしも同一投与経路及び／又は同時に投与されない治療レジメンを含むことが意図されている。本発明の組合せの構成成分それぞれは、同時に、又は連続的及び任意の順序で投与されてよい。併用投与は、同時、連続的、重複、中間、連続投与及び任意のそれらの組合せを含む。
【００８８】
本明細書で使用する用語「医薬組合せ」は、２つ以上の有効成分を組み合わせる（例えば、混合する）結果として生じる医薬組成物を意味し、有効成分の固定組合せ及び自由組合せの両方を含む。
【００８９】
用語「固定組合せ」は、有効成分、すなわちｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ（遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはアミノ酸コンジュゲートとして）、及びｉｉ）追加の治療薬、例えばセラデルパルはどちらも単一実体若しくは剤系の形態で患者に同時に投与されることを意味する。
【００９０】
用語「自由組合せ」は、本明細書に規定した有効成分がどちらも同時に、特定の制限時間なしで並行して、若しくは連続的に、及び任意の順序で患者に投与されることを意味し、ここでそのような投与は患者の身体内の２種の化合物の治療有効レベルを提供する。
【００９１】
「同時投与」は、ＦＸＲアゴニスト又はカスパーゼ阻害剤及び追加の治療薬、例えばセラデルパルが同日に投与されることを意味する。２種の有効成分は、同時に（固定組合せ若しくは自由組合せのために）若しくは１回に１つ（自由組合せのために）を投与することができる。
【００９２】
本発明によると、「連続的投与」は、連続的併用投与の２日間以上の期間中にＦＸＲアゴニスト及び追加の治療薬、例えばセラデルパルのうちの１つだけが任意の所定の日に投与されることを意味することができる。
【００９３】
「重複する投与」は、連続的併用投与の２日間以上の期間中に少なくとも１日の同時投与及びＦＸＲアゴニスト及び追加の治療薬、例えば、セラデルパルの１つだけが投与される少なくとも１日が存在することを意味する。
【００９４】
「間隔投与」は、少なくとも１日の間隙日、すなわち、ＦＸＲアゴニストも追加の治療薬、例えばセラデルパルもどちらも投与されない少なくとも１日を含む併用投与の期間を意味する。
【００９５】
「連続的投与」は、任意の間隙日を含まない併用投与の期間を意味する。連続的投与は、上述したように、同時、連続的若しくは重複であってよい。
【００９６】
ＦＸＲアゴニスト
本発明によると、ＦＸＲアゴニストは、化合物Ａ（上記で規定した、例えば、それらの立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及びアミノ酸コンジュゲートを含む）、化合物Ｂ（上記で規定した、例えば、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及びアミノ酸コンジュゲートを含む）、ＧＳ−９６７６、ＧＳ−９６７４（どちらもＧｉｌｅａｄ社製の非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩）、ＰＸ１０２／１０４からなる群から選択することができる。
【００９７】
本発明の１つの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば、非ステロイド性ＦＸＲアゴニストであってよい。例えば、化合物Ａ（上記に規定した、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）、化合物Ｂ（上記に規定した、例えば、遊離形にある、又は薬学的に許容される塩、例えばメグルミン塩）、ＧＳ−９６７６及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００９８】
化合物Ａは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸であることを意味する。化合物Ａは、遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩若しくはアミノ酸コンジュゲート；例えば、グリシンコンジュゲート、タウリンコンジュゲート若しくはアシルグルクロニドコンジュゲートとしてであってよい。化合物Ａは、さらに、その立体異性体、エナンチオマーを含むことができる。化合物Ａは、さらに、多形体、溶媒和物及び／又は水化物の形態にあるプロドラッグ、エステルとして投与することができる。
【００９９】
化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸である。化合物Ｂは、遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はアミノ酸コンジュゲートとしてであってよい。
【０１００】
化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン塩であってよい。１つの実施形態では、化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン塩のＡ形若しくはＢ形である。また別の実施形態では、化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン一水和物である。さらにまた別の実施形態では、化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン一水和物のＨＡ形若しくは一水和物ＨＢ形である。
【０１０１】
本明細書に提供した任意の式は、さらに化合物の未標識形並びに同位体標識形を表すことも意図されている。
【０１０２】
カスパーゼ阻害剤
本発明によると、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、遊離形、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとしてであってよい。
【０１０３】
組合せパートナー
本発明によると、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルは、遊離形、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとしてであってよい。
【０１０４】
投与様式
本発明の医薬組成物は、意図された投与経路と適合するように調製することができる（例えば、経口組成物には、一般に不活性希釈剤若しくは食用担体が含まれる）。投与経路のその他の非限定的実施例には、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜及び直腸投与が含まれる。意図された各経路と適合する医薬組成物は、当分野において周知である。
【０１０５】
疾患
上記に規定した、線維性若しくは硬変性疾患若しくは障害は、例えば本明細書で下記に規定するような肝疾患若しくは障害又は腎線維症であってよい。
【０１０６】
本明細書の上記で規定するように、肝疾患若しくは障害は、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠の胆汁うっ滞、経静脈栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、結腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸内細菌過剰増殖、勃起障害、上記の疾患のいずれか又は感染性肝炎によって誘発された肝臓の進行性線維症であってよい。
【０１０７】
肝疾患若しくは障害は、さらにまた肝移植に関係する可能性がある。
【０１０８】
本発明の１つの実施形態では、（本明細書に規定した）医薬組合せは、線維性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害、例えば慢性肝疾患、例えばＰＢＣ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症からなる群から選択される肝疾患若しくは障害を治療又は予防するためである。本発明の１つの実施形態では、（本明細書に規定した）医薬組合せは、線維症、例えば腎線維症若しくは肝線維症を治療又は予防するためである。
【０１０９】
本発明の１つの実施形態によると、肝疾患若しくは障害は、ＮＡＦＬＤ、例えば任意の病期のＮＡＦＬＤ、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変のいずれかを意味する。
【０１１０】
本発明の１つの実施形態では、脂肪性肝炎を悪化させることなく肝線維症を改善させるための本発明の医薬組合せが提供される。
【０１１１】
本発明のまた別の実施形態では、悪化させることなく脂肪性肝炎の完全緩解、例えば肝線維症の改善を得るための本発明の医薬組合せが提供される。
【０１１２】
本発明のまた別の実施形態では、脂肪性肝炎及び肝線維症を予防若しくは治療するための本発明の医薬組合せが提供される。
【０１１３】
本発明のさらにまた別の実施形態では、ＮＡＳスコアの特徴の少なくとも１つ、すなわち、肝脂肪症、肝炎及び肝細胞膨張の１つ；例えばＮＡＳスコアの少なくとも２つの特徴、例えば、肝脂肪症及び肝炎、又は肝脂肪症及び肝細胞膨張、又は肝細胞膨張及び肝炎を減少させるための本発明の医薬組合せが提供される。
【０１１４】
本発明のまた別の実施形態では、ＮＡＳスコア及び肝線維症の少なくとも１つ若しくは２つの特徴を減少させるため、例えば、肝炎及び肝線維症又は肝脂肪症及び肝線維症又は肝細胞膨張及び肝線維症を減少させるための本発明の医薬組合せが提供される。
【０１１５】
本発明のさらになお別の実施形態では、第３期線維症から第１期線維症、例えば第３期及び／又は第２期及び／又は第１期線維症を治療又は予防するための医薬組合せが提供される。
【０１１６】
患者
本発明によると、本発明の組合せを受容する患者は、例えば、上記に規定した、線維性疾患若しくは障害、例えば、肝疾患若しくは障害に罹患している、又はリスク状態にある可能性がある。
【０１１７】
本発明の一部の実施形態では、患者は、太り過ぎ若しくは過体重である。
【０１１８】
本発明の他の実施形態では、患者は糖尿病患者であってよい、例えば、２型糖尿病を有していてよい。患者は、高い血圧及び／又は高い血中コレステロールレベルを有する可能性がある。
【０１１９】
投与レジメン
患者の全身状態、標的とされた疾患若しくは障害及びそのような疾患若しくは障害の病期に依存して、投与レジメン、すなわち投与される用量及び／又は医薬組合せの各構成成分の投与回数及び／又は投与頻度は変動する可能性がある。
【０１２０】
本発明のＦＸＲアゴニスト及び追加の治療薬の、例えば固定用量組合せとしての投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回又は２日毎、３日毎又は週に１回、例えば１日１回であってよい。
【０１２１】
本発明によると、ＦＸＲアゴニスト及び追加の治療薬は、同一レジメンに従って投与されなくてもよい、すなわち、同一頻度及び／又は期間及び／又は用量で、例えば同一頻度及び／又は用量で投与されなくてもよい。これは、例えば、自由組合せについても当てはまる可能性がある。１つの例として、ＦＸＲアゴニストは、１日１回投与することができ、追加の治療薬、例えばＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパル（遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして）は、１日２回又はその逆で投与されてよい。
【０１２２】
１つの実施形態では、例えば、同時投与の場合には、ＦＸＲアゴニストは、１日１〜４回投与され、エムリカサン（遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして）は、１日１〜４回投与され、追加の治療薬は、１日１〜４回投与される。
【０１２３】
本発明の１つの実施形態では、併用投与は、少なくとも１週間、少なくとも１カ月間、少なくとも６週間、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも１年間実施される。例えば、本発明の医薬組合せは、患者に終生に渡って投与される。ＦＸＲアゴニスト及び追加の治療薬の投与頻度及び／又は用量は、全投与期間中に変動する可能性がある。
【０１２４】
治療中には、１つ以上の期間、例えば、その間に本発明のＦＸＲアゴニスト若しくはカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして）も追加の治療薬、例えばＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばエラフィブラノール若しくはセラデルパルも患者に投与されない数日間（即ち、組合せ治療が行われない期間、例えば数日間）、又はその間に唯一の薬物、特にＦＸＲアゴニスト若しくは追加の治療薬だけが患者に投与される期間、数日間が存在してよい。
【０１２５】
連続的併用投与の場合には、ＦＸＲアゴニストは、追加の治療薬の前に投与されてよい、又はその逆に追加の治療薬がＦＸＲアゴニストの前に投与されてもよい。ＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との投与間の時間間隔は、数分間〜数日間、例えば、数分間、例えば数時間、例えば１日間〜１週間で変動してよい。
【０１２６】
投与頻度は、特に、治療レジメンの期に依存するであろう。
【０１２７】
本発明によると、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ（上記で定義した、例えば、遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩として）は、約３μｇ〜約２００μｇ、例えば約５μｇ〜約１５０μｇ、例えば約１０μｇ〜約１４０μｇ、例えば経口送達される約２０μｇ〜１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約４０μｇ〜約６０μｇの用量で投与される。化合物Ａ（上記で定義した、例えば、遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩として）は、約１２０μｇ、約１４０μｇ又は約２００μｇの用量で投与される。そのような用量は、経口投与のためであってよい。そのような用量は、連日投与、又は１日２回投与若しくは隔日投与、例えば連日経口投与、１日２回経口投与若しくは隔日経口投与であってよい。
【０１２８】
一部の態様では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば追加の治療薬、例えばエムリカサン（遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして）とともに投与される化合物Ａ（本明細書に規定した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）は、約１０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１４０μｇ若しくは約２００μｇが経口投与される。そのような用量は、１日１回若しくは１日２回のため、例えば連日投与のためであってよい。そのような用量は、ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ（遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）の経口投与のために特に適合する。
【０１２９】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば経口送達される約３０μｇ〜約６０μｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、連日投与（毎日投与）、又は１日２回投与若しくは隔日投与のため、例えば連日投与のためであってよい。
【０１３０】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約１０μｇ〜約２０００μｇ、例えば経口送達される約１０μｇ〜約１４０μｇ、例えば経口送達される約２０μｇ〜約２００μｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、連日投与（毎日投与）、又は１日２回投与若しくは隔日投与のため、例えば連日投与のためであってよい。
【０１３１】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約３μｇの用量で、経口送達される約４μｇの用量で、経口送達される約５μｇの用量で、経口送達される約１０μｇの用量で、経口送達される約２０μｇの用量で、経口送達される約２５μｇの用量で、経口送達される約３０μｇの用量で、経口送達される約４０μｇの用量で、経口送達される約６０μｇの用量で、又は経口送達される約９０μｇの用量で投与される。そのような用量は、経口投与のためであってよい。
【０１３２】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、約３μｇ／日〜約１００μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜約１００μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜約１００μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜１００μｇ／日、例えば約３０μｇ／日〜約９０μｇ／日、例えば約４０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜６０μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜約４０μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜４０μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約３０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜６０μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜４０μｇ／日、例えば約３μｇ／日〜約４０μｇ／日、約３μｇ／日〜約３０μｇ／日の範囲内の用量で投与される。
【０１３３】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、約３μｇ／日、約４μｇ／日、約５μｇ／日、約１０μｇ／日、約２５μｇ／日、約３０μｇ／日、約６０μｇ／日、約９０μｇ／日、約１２０μｇ／日、約１４０μｇ／日若しくは約２００μｇ／日の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。
【０１３４】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、１日２回約３μｇ／日、１日２回約４μｇ／日、１日２回約５μｇ／日、１日２回約１０μｇ／日、１日２回約２５μｇ／日、１日２回約３０μｇ／日の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。
【０１３５】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、隔日約５μｇ／日、隔日約１０μｇ／日、隔日約４０μｇ／日、隔日約６０μｇ／日の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。
【０１３６】
そのような用量及びレジメンは、遊離形にある化合物Ａのために特に適合する。
【０１３７】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、約３μｇ若しくは約５μｇの１日量で投与すべきである。
【０１３８】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、約１０μｇの１日量で投与すべきである。
【０１３９】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、約２０μｇ若しくは約２５μｇの１日量で投与すべきである。
【０１４０】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、約３０μｇの１日量で投与すべきである。
【０１４１】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、約４０μｇの１日量で投与すべきである。
【０１４２】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１４０μｇ若しくは約２００μｇの１日量で投与すべきである。
【０１４３】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、ＦＸＲアゴニストの、例えば約０．２〜約２．０ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．２〜約１．０ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．２〜約０．５ｎｇ／ｍＬの範囲内の少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するような方法で投与される。
【０１４４】
又は、投与される用量は、患者の体表面積（ＢＳＡ）が患者の身長及び体重を使用して様々な利用可能な公式を使用してｍ２で計算できるｍｇ／ｍ２／日の単位で表すことができる。患者の身長及び体重を前提に、１つの単位を他の単位に転換することは簡単である。
【０１４５】
本発明によると、化合物Ｂ（本明細書の上記で規定した、例えば遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）は、約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、化合物Ｂの経口投与のためであってよい。そのような用量は、化合物Ｂの連日投与、１日２回投与若しくは隔日投与のため、例えば連日経口投与のためであってよい。
【０１４６】
一部の態様では非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ｂ（本明細書の上記で規定した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として）は、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、化合物Ｂの経口投与のためであってよい。そのような用量は、化合物Ｂの連日投与、１日２回投与若しくは隔日投与のため、例えば連日経口投与のためであってよい。これらの用量は、特に化合物Ｂのメグルミン塩のためであってよい。
【０１４７】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約５０ｍｇ、経口送達される約６０ｍｇ、経口送達される約８０ｍｇ、経口送達される約１００ｍｇ、経口送達される約１２０ｍｇ、経口送達される約１４０ｍｇ、経口送達される約１５０ｍｇ、経口送達される約１８０ｍｇ、経口送達される約２００ｍｇ、経口送達される約２２０ｍｇ、経口送達される約２５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、体重が特に約５０ｋｇ〜約１２０ｋｇ、例えば約７０ｋｇ〜約１００ｋｇである患者のために適合する可能性がある。これらの用量は、特に化合物Ｂのメグルミン塩のためであってよい。
【０１４８】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に記載した化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、約５０ｍｇ／日、例えば約６０ｍｇ／日、例えば約８０ｍｇ／日、例えば約１００ｍｇ／日、例えば約１２０ｍｇ／日、例えば約１４０ｍｇ／日、例えば約１５０ｍｇ／日、例えば約１８０ｍｇ／日、例えば約２００ｍｇ／日、例えば約２２０ｍｇ／日、例えば約２５０ｍｇ／日の範囲内の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。これらの用量は、特に化合物Ｂのメグルミン塩のためであってよい。
【０１４９】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、１日２回約５０ｍｇ、１日２回約６０ｍｇ、１日２回約８０ｍｇ、１日２回約１００ｍｇ、１日２回約１４０ｍｇ、１日２回約１５０ｍｇ、１日２回約１８０ｍｇ、１日２回約２００ｍｇ、１日２回約２２０ｍｇ、１日２回約２５０ｍｇの用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。これらの用量は、特に化合物Ｂのメグルミン塩のためであってよい。
【０１５０】
本発明によると、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの経口投与のためであってよい。そのような用量は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの連日投与、１日２回投与若しくは隔日投与のため、例えば連日経口投与のためであってよい。
【０１５１】
一部の態様では、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約５ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、例えば約５０ｍｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの経口投与のためであってよい。そのような用量は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの連日投与、１日２回投与若しくは隔日投与のため、例えば連日経口投与のためであってよい。
【０１５２】
一部の実施形態では、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、経口送達される約５ｍｇ、経口送達される約１０ｍｇ、経口送達される約１５ｍｇ、経口送達される約２０ｍｇ、経口送達される約２５ｍｇ、経口送達される約３０ｍｇ、経口送達される約４０ｍｇ、経口送達される約５０ｍｇ、経口送達される約７５ｍｇ、経口送達される約１００ｍｇ、経口送達される約１５０ｍｇ、経口送達される約２００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ／日の用量で投与される。そのような用量は、体重が５０〜１２０ｋｇ、例えば７０〜１００ｋｇである患者のために特に適合する可能性がある。
【０１５３】
一部の実施形態では、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、約１ｍｇ／日、例えば約５ｍｇ／日、例えば約１０ｍｇ／日、例えば約１５ｍｇ／日、例えば約２０ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日、例えば約３０ｍｇ／日、例えば約４０ｍｇ／日、例えば約５０ｍｇ／日、例えば約７５ｍｇ／日、経口送達される約１００ｍｇ、経口送達される約１５０ｍｇ、経口送達される約２００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ／日の範囲内の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。そのようなレジメンは、体重が５０〜１２０ｋｇ、例えば７０〜１００ｋｇである患者のために特に適合する可能性がある。
【０１５４】
本発明の一部の実施形態では、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、１日２回約５ｍｇ、１日２回約１０ｍｇ、１日２回約１５ｍｇ、１日２回約２５ｍｇ、１日２回約５０ｍｇ、１日２回約７５ｍｇ、１日２回約１００ｍｇ、１日２回約１５０ｍｇ、１日２回約２００ｍｇ、１日２回約２５０ｍｇの用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。
【０１５５】
一部の実施形態では、本明細書で定義したセラデルパル（例えば、その遊離形にある、又は薬学的に許容される塩）は、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日又は約５０ｍｇ／日の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。
【０１５６】
本発明の１つの実施形態では、医薬組合せ、例えば固定組合せ若しくは自由組合せは、ｉ）約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物Ｂ（本明細書の上記で定義した、例えば遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩、例えばメグルミン塩として）及びｉｉ）約２〜約５０ｍｇのセラデルパルを含む。例えば、本医薬組合せ、例えば固定組合せ若しくは自由組合せは、ｉ）約１００ｍｇの化合物Ｂ（本明細書の上記で定義した、例えば遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩として）及びｉｉ）約２ｍｇ若しくは５ｍｇ若しくは１０ｍｇ若しくは２０ｍｇ若しくは５０ｍｇのセラデルパルを含む。
【０１５７】
さらに、別個若しくは一緒に、同時若しくは連続的投与のための、（ｉ）本明細書で定義した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、若しくはそれらの薬学的に許容される塩）；及び（ｉｉ）本明細書で定義したセラデルパル（例えば、遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩）を含有する医薬組合せであって、化合物Ａ対本明細書の上記で定義したセラデルパルの比率（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））が、約３：１００〜約１００：１００；例えば、約１０：１００〜約１００：１００；例えば約２０：１００〜約６０：１００；例えば約１０：１００〜約４０：１００；例えば約５：１００〜約６０：１００；例えば約５：１００〜約４０：１００である医薬組合せも提供される。例えば、化合物Ａ対セラデルパルの比率（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））は、約３：１００、約５：１００、約１０：１００、例えば約４０：１００、例えば約６０：１００である。これらの比率は、化合物Ａ及びセラデルパルを含む医薬組合せのために特に適合する。
【０１５８】
本発明の特定の実施形態では、１種の追加の治療薬、例えばセラデルパルとともに投与されるＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書で定義した化合物Ａ若しくは化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩、例えば化合物Ｂのメグルミン塩）は、３カ月間から終生、例えば６カ月間から終生、例えば１年間から終生の期間にわたり、例えば３カ月間〜１年間、例えば６カ月間から終生の期間、例えば３カ月間、６カ月間若しくは１年間又は終生にわたり投与される。
【０１５９】
線維性疾患若しくは障害、例えば肝疾患若しくは障害を治療するためのキット
従って、肝疾患若しくは障害に罹患した対象に、ａ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ（本明細書の上記で定義した、例えば、遊離形にある、又はそれらの薬学的に許容される塩として；又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン：ｂ）１種の追加の治療薬を含む医薬キット、及びｃ）ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書で定義した化合物Ａ若しくはＢ）若しくはエムリカサン及び追加の治療薬（例えば、セラデルパル）を投与するための手段；及び任意選択的にｄ）使用説明書を含む組合せパッケージが提供される。
【０１６０】
本発明の１つの実施形態では、ａ）少なくとも１種の個別用量のＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書で定義した化合物Ａ若しくは化合物Ｂ、又はカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン、例えば遊離形にある、又はその薬学的に許容される塩として；及びｂ）本明細書の上記で定義した少なくとも１種の個別用量の追加の治療薬、例えばセラデルパルを含む組合せパッケージが提供される。組合せパッケージは、さらに使用説明書を含むことができる。
【実施例】
【０１６１】
本明細書に記載した実施例及び実施形態は、例示することだけを目的としており、それらを参照した様々な修飾若しくは変更は当業者には提案されており、本出願の精神及び範囲並びに添付の特許請求項の範囲内に含まれることは理解されている。本明細書で言及した全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的のためにこれにより参照により組み込まれる。
【０１６２】
例えばＳＴＡＭ、ＨＦＤ、ＭＣＤ、ＣＤＡＡ等の非アルコール性脂肪性肝炎の齧歯類モデル及び／又は例えばＣＣＬ４、ＴＡＡ、ＣＢＤＬ等の胆汁うっ滞若しくは線維症の齧歯類モデル及び／又は門脈圧亢進症の齧歯類モデルにおける、ＦＸＲアゴニスト又はエムリカサンをＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばセラデルパルと組み合わせたＩｎ  Ｖｉｖｏ有効性試験。
【０１６３】
下記に記載した試験は、ＳＴＡＭ  ＮＡＳＨモデルの実験の詳細を実証している。ＮＡＳＨは、妊娠１４日齢のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて誕生後の２００μｇストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ社、ＵＳＡ）の単回皮下注射及び４週齢（２８±２日間）後に随意に高脂肪食（ＨＦＤ、５７％ｋｃａｌの脂肪、日本クレア、日本）が給餌されて樹立される。
【０１６４】
ＦＸＲアゴニスト又はエムリカサンをＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばセラデルパルと組み合わせたＩｎ  Ｖｉｖｏ有効性試験をさらに非アルコール性脂肪性肝炎の食餌由来（肥満）齧歯類モデルにおいても実施した。
【０１６５】
治療開始前日に、ＮＡＳＨマウスを６週齢（４２±２日間）のマウス１２匹の６群及び９週齢（６３±２日間）のマウス１２匹の６群各々に無作為割り付けした。ＮＡＳＨ動物には、６〜９週齢（第１試験）又は９〜１２週齢（第２試験）にビヒクル、エムリカサン、ＦＸＲアゴニスト、セラデルパル又はＦＸＲアゴニスト＋セラデルパル、エムリカサン＋セラデルパルのいずれかを投与した。第１試験及び第２試験の両方に、マウス１２匹の非疾患ビヒクルコントロール群を含めた。これらの動物には、標準飼料（ＣＥ−２：日本クレア）を随意に給餌した。
【０１６６】
ＰＫサンプルを収集し、≦−６０℃で貯蔵した；各動物は、試験治療最終日の最後の朝の投与から５時間後に犠死させた。
【０１６７】
用法：
−  エムリカサン：朝に経口で０．３ｍｇ／ｋｇ／日
−  化合物Ａ：朝に経口で、１日当たり０．０１、０．０３、０．０６、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ又は０．９ｍｇ／ｋｇ
−  化合物Ｂ：朝に経口で１日当たり３〜３０ｍｇ／ｋｇ
−  セラデルパル：朝に経口で１日当たり２ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ
−  セラデルパル＋化合物Ａ；それぞれ上記の用法で。
−  セラデルパル＋化合物Ｂ；それぞれ上記の用法で。
−  セラデルパル＋エムリカサン；それぞれ上記の用法で。
【０１６８】
測定：
下記のパラメーター：個々の体重、生存率、臨床徴候及びマウスの挙動を連日測定若しくは監視した。
【０１６９】
薬物動態学的測定：化合物１種及び１時点当たり動物４匹からＰＫサンプルを収集した。
【０１７０】
治療測定の終了：マウスは、９週齢時（第１試験）若しくは１２週齢時（第２試験）に犠死させた。
【０１７１】
下記のサンプル：血漿、肝臓（遺伝子発現解析のための新鮮肝臓サンプルを各動物について最後の朝（ＡＭ）の投与５時間後に収集した）を収集した。臓器重量を測定した。
【０１７２】
下記の生化学的アッセイを実施した：Ｌｉｆｅ  Ｃｈｅｃｋ（エーディア社、日本）による全血中の非絶食時血糖；ＦＵＪＩ  ＤＲＩ−ＣＨＥＭ（富士フイルム、日本）による血清中ＡＬＴ；血清中トリグリセリド；市販のＥＬＩＳＡキットによる血清中ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）及びＭＩＰ−１α／ＭＩＰ−１定量；トリグリセリドＥ検定キット（和光社、日本）による肝中トリグリセリド；加水分解法による肝中ヒドロキシプロリン定量；比色プロテアーゼアッセイ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）によるカスパーゼ−３、カスパーゼ−８活性。
【０１７３】
肝切片の組織学的分析；ＨＥ染色及びＮＡＦＬＤ活性スコアの推定；シリウスレッド染色及び線維症領域の推定（血管周囲間隙を減じて、及び減じずに）；オイルレッド染色及び脂肪沈着領域の推定；Ｆ４／８０免疫組織化学的染色及び炎症領域の推定；α−ＳＭＡ免疫組織学的染色及びα−ＳＭＡ溶性領域の推定；細胞アポトーシスを推定するためのＴＵＮＥＬアッセイ。
【０１７４】
肝臓からの全ＲＮＡを使用した遺伝子発現解析。ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α／β、ＲＡＮＴＥＳ、Ｅｍｒ１、ＣＤ６８、ＴＧＦ−β１、ＣＣＲ２／５、ＴＩＭＰ−１、Ｃｏｌａ１Ａ１、ＴＮＦ、ＩＬ−１０、ＭＭＰ−９、α−ＳＭＡ及びＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１、ＳＨＰ（低分子ヘテロ二量体パートナー）、ＢＳＥＰ（胆汁酸塩輸送ポンプ）、Ｃｙｐ８ｂ１、Ｃａｓｐ３、Ｃａｓｐ８に対してリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析を実施した。
【０１７５】
統計学的検定は、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後の複数の群比較のための、必要に応じたダネット検定及びマン・ホイットニー検定を用いて実施した。Ｐ値＜０．０５は統計学的有意であると見なした。
【国際調査報告】
2020533339.tif 000002
2020533339.tif 000003
2020533339.tif 000004
2020533339.tif 000005