(57)【要約】センサの例が、フローセル、検出デバイス、及びコントローラを含む。フローセルはパシベーション層を含み、このパシベーション層は一対の対向面を有し、第１の対向面に反応部位を有する。フローセルは蓋も含み、この蓋はパシベーション層に動作的に接続されて蓋と反応部位との間に流路を部分的に規定する。検出デバイスはパシベーション層の第２の対向面に接触し、検出デバイスの他の検出回路から電気絶縁された埋め込み金属層を含む。コントローラは埋め込み金属層を接地する。
2020523551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フローセルと、
検出デバイスと、
コントローラとを具えたセンサであって、
前記フローセルは、
パシベーション層と、
蓋とを含み、
前記パシベーション層は、一対の対向面を有し、第１の該対向面に反応部位を有し、
前記蓋は、前記パシベーション層に動作的に接続されて、当該蓋と前記反応部位との間に流路を規定し、
前記検出デバイスは、前記パシベーション層の第２の前記対向面に接触し、前記検出デバイスは埋め込み金属層を含み、該埋め込み金属層は、前記検出デバイスの他の検出回路から電気絶縁され、
前記コントローラは前記埋め込み金属層を接地する、センサ。
【請求項２】
前記検出デバイスが、
当該検出デバイスの前記他の検出回路に電気接続された光センサであって、当該光センサが検出した光子に応答したデータ信号を送信する光センサと、
前記埋め込み金属層と前記他の検出回路との間の非導電性ギャップと
をさらに含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項３】
前記光センサを前記他の検出回路に電気接続する第２コントローラをさらに含む、請求項２に記載のセンサ。
【請求項４】
前記流路内に導入される試薬をさらに含み、該試薬は、約６．５から約１０までの範囲のｐＨ、及び約４５mS/cm〜約８５mS/cmまでの範囲の導電率を有する、請求項１に記載のセンサ。
【請求項５】
検出デバイスと、
蓋と、
第１コントローラと、
第２コントローラとを具えたセンサであって、
前記検出デバイスは、
光導波路と、
前記光導波路に動作的に関連する光センサと、
デバイス回路とを含み、
該デバイス回路は、
第１埋め込み金属層と、
前記光センサに電気接続された第２埋め込み金属層とを含み、
前記第１埋め込み金属層は、前記第２埋め込み金属層から電気絶縁ギャップ分の間隔をおき、
パシベーション層の少なくとも一部分が、前記第１埋め込み金属層、及び前記光導波路の入力領域に接触し、前記パシベーション層の前記少なくとも一部分は、前記光導波路の前記入力領域に少なくとも部分的に隣接する反応部位を有し、
前記蓋は、前記パシベーション層に動作的に接続されて、当該蓋と前記反応部位との間に流路を部分的に規定し、
前記第１コントローラは、前記第１埋め込み金属層に電気接続されて、前記第１埋め込み金属層を選択的に接地し、
前記第２コントローラは、前記第２埋め込み金属層を前記光センサに電気接続して、前記光センサによって検出された光子に応答したデータ信号を送信する、センサ。
【請求項６】
試薬をセンサの流路に導入するステップを含む方法であって、該センサは、
フローセルと、
検出デバイスとを含み、
前記フローセルは、
パシベーション層と、
蓋とを含み、
前記パシベーション層は、一対の対向面を有し、第１の該対向面に反応部位を有し、
前記蓋は、前記パシベーション層に動作的に接続されて、当該蓋と前記反応部位との間に前記流路を部分的に規定し、
前記検出デバイスは、前記パシベーション層の第２の前記対向面に接触し、前記検出デバイスは、当該検出デバイスの他の検出回路から電気絶縁された埋め込み金属層を含み、
前記方法は、
前記反応部位における、前記試薬の少なくとも一部の反応成分が関与する反応に応答してセンシング動作を実行するステップと、
前記センシング動作中に前記埋め込み金属層を接地し、これにより前記埋め込み金属層の受動的防食を行うステップと
をさらに含む方法。
【請求項７】
前記検出デバイスが、前記他の検出回路に電気接続された光センサをさらに含み、
前記埋め込み金属層が、前記光センサに電気接続された前記他の検出回路から電気絶縁ギャップ分の間隔をおき、
前記埋め込み金属層を接地することが、前記センシング動作と直交性がある、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
フローセルと、
検出デバイスと、
試薬電極と、
コントローラとを具えたセンサであって、
前記フローセルは、
パシベーション層と、
蓋とを含み、
前記パシベーション層は、一対の対向面を有し、第１の該対向面に反応部位を有し、
前記蓋は、前記パシベーション層に動作的に接続されて、当該蓋と前記反応部位との間に流路を規定し、
前記検出デバイスは、前記パシベーション層の第２の前記対向面に接触し、前記検出デバイスは埋め込み金属層を含み、
前記試薬電極は、前記流路内に導入される試薬に接触するように位置決めされ、
前記コントローラは、前記試薬電極及び前記埋め込み金属層に電気接続されて電気的バイアスを選択的に印加し、該電気的バイアスは、前記試薬電極を陽極または陰極の一方にし、前記埋め込み金属層を陰極または陽極の他方にする、センサ。
【請求項９】
前記試薬電極が、前記蓋の内面の少なくとも一部分に接続されている、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１０】
前記試薬電極が、前記蓋の内面の一部分に接続されて、前記流路の内壁を形成する、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１１】
前記側壁が、金属導体または金属コネクタに電気接続され、かつ機械的に直接接続され、前記金属導体または金属コネクタが前記コントローラに電気接続されている、請求項１０に記載のセンサ。
【請求項１２】
前記側壁が、前記蓋の内面の前記一部分に接続された前記試薬電極の一部分を通して、かつ導体構成要素を通して前記コントローラに電気接続されている、請求項１０に記載のセンサ。
【請求項１３】
前記蓋が、前記流路の側壁を規定する特徴部分を含み、
前記試薬電極が、該特徴部分上に配置された層を含む、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１４】
前記試薬電極が層を含み、該層は、
前記蓋の内面の一部分に接続され、
前記蓋内に規定される流体ポートの少なくとも一部分上に配置されている、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１５】
前記試薬電極が層を含み、該層は、
前記蓋の外面の一部分に接続され、
前記蓋内に規定される流体ポートの少なくとも一部分上に配置されている、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１６】
前記パシベーション層の一部分が、当該パシベーション層上に規定された前記試薬電極、または当該パシベーション層内に埋め込まれた前記試薬電極を有する、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１７】
前記パシベーション層の一部分が、当該一部分内に規定された開口を有し、前記試薬電極が該開口を通して露出する、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１８】
前記検出デバイスが、
光センサと、
前記光センサに電気接続されて、前記光センサによって検出された光子に応答したデータ信号を送信するデバイス回路と、
前記デバイス回路と前記埋め込み金属層との間の非導電性ギャップと
をさらに含む、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１９】
前記検出デバイスが、
光センサと、
前記光センサに電気接続され、かつ前記埋め込み金属層に電気接続されたデバイス回路と
をさらに含む、請求項８に記載のセンサ。
【請求項２０】
前記検出デバイスが、
前記反応部位を光センサに光学的に接続する光導波路と、
前記パシベーション層の第２の前記対向面の少なくとも一部分に接触し、前記光導波路の入力領域に少なくとも部分的に隣接する開口部を有するシールド層と
をさらに含む、請求項８に記載のセンサ。
【請求項２１】
前記流路内に導入される試薬をさらに含み、該試薬は、約６．５から約１０までの範囲のｐＨを有し、約４５mS/cmから約８５mS/cmまでの範囲の導電率を有する、請求項８に記載のセンサ。
【請求項２２】
検出デバイスと、
蓋とを具えたセンサであって、
前記検出デバイスは、
光導波路と、
光センサと、
デバイス回路とを含み、該デバイス回路は、
試薬電極と、
前記試薬電極に電気接続された第１埋め込み金属層と、
前記光センサに電気接続された第２埋め込み金属層とを含み、
前記第１埋め込み金属層は、前記第２埋め込み金属層から電気絶縁ギャップ分の間隔をおき、
パシベーション層の少なくとも一部分が、前記第１埋め込み金属層、及び前記光導波路の入力領域に接触し、前記パシベーション層の前記少なくとも一部分は、前記光導波路の前記入力領域に少なくとも部分的に隣接する反応部位を有し、
前記蓋は、前記パシベーション層に接続されて、当該蓋と前記反応部位との間に流路を規定し、
前記試薬電極は、前記流路内に導入される試薬に接触するように位置決めされている、センサ。
【請求項２３】
第１コントローラと、
第２コントローラとをさらに具え、
前記第１コントローラは、前記試薬電極及び前記第１埋め込み金属層に電気接続されて、電気的バイアスを選択的に印加し、該電気的バイアスは、前記試薬電極を陽極にし、前記第１埋め込み金属層を陰極にし、
前記第２コントローラは、前記第２埋め込み金属層を前記光センサに電気接続して、前記光センサによって検出された光子に応答したデータ信号を送信する、請求項２２に記載のセンサ。
【請求項２４】
前記試薬電極が、前記蓋の内面の一部分に接続されて、前記流路の側壁を形成する、請求項２３に記載のセンサ。
【請求項２５】
前記側壁が、金属導体または金属コネクタに電気接続され、かつ機械的に直接接続され、前記金属導体または金属コネクタは前記第１コントローラに電気接続されている、あるいは、
前記側壁が、前記蓋の内面の前記一部分に接続された前記試薬電極の一部分、及び導体構成要素を通して、前記第１コントローラに電気接続されている、
のうちの一方である、請求項２４に記載のセンサ。
【請求項２６】
前記試薬電極が前記蓋の内面の少なくとも一部分に接続されている、請求項２２に記載のセンサ。
【請求項２７】
前記蓋が、前記流路の側壁を規定する特徴部分を含み、
前記試薬電極が、前記特徴部分上に配置された層を含む、請求項２２に記載のセンサ。
【請求項２８】
前記試薬電極が層を含み、該層は、
前記蓋の内面の一部分に接続され、
前記蓋内に規定される流体ポートの少なくとも一部分上に配置されている、請求項２２に記載のセンサ。
【請求項２９】
前記試薬電極が層を含み、該層は、
前記蓋の外面の一部分に接続され、
前記蓋内に規定される流体ポートの少なくとも一部分上に配置されている、請求項２２に記載のセンサ。
【請求項３０】
前記パシベーション層の他の部分が、前記パシベーション層の開口上に規定された、あるいは前記パシベーション層の開口内に埋め込まれた前記試薬電極を有する、請求項２２に記載のセンサ。
【請求項３１】
前記パシベーション層の他の部分が、当該他の部分内に規定された開口を有し、前記試薬電極が該開口を通して露出する、請求項２２に記載のセンサ。
【請求項３２】
試薬をセンサの流路に導入するステップを含む方法であって、該センサは、
フローセルと、
検出デバイスと、
試薬電極とを含み
前記フローセルは、
パシベーション層と、
蓋とを含み、
前記パシベーション層は、一対の対向面を有し、第１の該対向面に反応部位を有し、
前記蓋は、前記パシベーション層に動作的に接続されて、当該蓋と前記反応部位との間に前記流路を部分的に規定し、
前記検出デバイスは、前記パシベーション層の第２の前記対向面に接触し、前記検出デバイスは埋め込み金属層を含み、
前記試薬電極は、前記埋め込み金属層に電気接続され、前記流路内に導入される前記試薬に接触するように位置決めされ、
前記方法は、
前記反応部位における、前記試薬の少なくとも一部の反応成分が関与する反応に応答して、前記センサのセンシング動作を実行するステップと、
前記センシング動作中に電気的バイアスを印加するステップであって、該電気的バイアスは、前記試薬電極を陽極または陰極の一方にし、前記埋め込み金属層を陰極または陽極の他方にし、これにより前記埋め込み金属層の陰極防食または陽極防食を行うステップと
をさらに含む、方法。
【請求項３３】
前記検出デバイスが、光センサと、該光センサに電気接続されたデバイス回路とをさらに含み、
前記埋め込み金属層が前記デバイス回路に電気接続され、
前記センシング動作を実行するステップにおいて、前記埋め込み金属層が機能し、
前記電気的バイアスを前記埋め込み金属層に印加する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記検出デバイスが、光センサと、該光センサに電気接続されたデバイス回路とをさらに含み、
前記埋め込み金属層は、前記光センサに電気接続された前記デバイス回路から、電気絶縁ギャップ分の間隔をおき、
前記電気バイアスを印加することが、前記センシング動作と直交性がある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記電気的バイアスを、前記センサの前記流路に導入される前記試薬のｐＨに基づいて調整するステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、米国特許仮出願第６２／４８９８４０号、２０１７年４月２５日出願、及びオランダ国特許出願第Ｎ２０１９０４３号、２０１７年６月９日出願により優先権を主張し；これらの特許出願の各々の内容はその全体を参照することによって本明細書に含める。
【背景技術】
【０００２】
生物学的研究及び化学的研究における種々の手順は、非常に多数回の制御反応を、局所的支持面上で、あるいは所定の反応チャンバ内で実行することを含む。その結果、指定した反応を観察または検出することができ、その後の分析は、反応に関与する化学物質の性質を識別または明確化することに役立てることができる。例えば、一部の多角的分析では、識別可能な標識（例えば、蛍光標識）を有する未知の検体を、被制御の条件下で何千もの既知のプローブ（探査）物質に晒すことができる。各既知のプローブ物質は、マイクロプレートの対応するウェル（穴）内に置くことができる。ウェル内で発生する既知のプローブ物質と未知の検体との化学反応を観察することは、検体の性質を識別または明確化することに役立てることができる。こうした手順の他の例は、シークエンシング・バイ・シンセシス（ＳＢＳ：sequencing by synthesis：合成による塩基配列決定）またはサイクルアレイ・シークエンシングのような既知のＤＮＡ（deoxyribonucleic acid：デオキシリボ核酸）シークエンシング（塩基配列決定）プロセスを含む。
【０００３】
一部の蛍光検出手順では、光学系を用いて励起光を蛍光標識検体（蛍光標識済み検体、蛍光標識された検体）へ指向させて、検体から発光され得る蛍光信号を検出する。しかし、こうした光学系は比較的高価になり得ると共に、比較的大きなベンチトップ（実験台上の）設置面積を伴い得る。例えば、こうした光学系は、レンズ、フィルタ、及び光源の配列を含み得る。他に提案されている検出システムでは、制御反応が、蛍光発光を検出するための大型の光学アセンブリを伴わない固体撮像素子（例えば、電荷結合素子（ＣＣＤ：charge-coupled device）または相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ：complementary metal-oxide semiconductor）検出器）の真上で発生する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の態様では、センサが、フローセルと；検出デバイスと；コントローラとを具え、フローセルはパシベーション層と蓋とを含み、パシベーション層は一対の対向面を有し、第１の対向面に反応部位を有し、蓋はパシベーション層に動作的に接続されて、蓋と反応部位との間に流路を部分的に規定し、検出デバイスはパシベーション層の第２の対向面に接触し、検出デバイスは、当該検出デバイスの検出回路から電気絶縁された埋め込み金属層を含み、コントローラは埋め込み金属層を接地する。
【０００５】
この第１の態様の一例では、検出デバイスが、当該検出デバイスの他の検出回路に電気接続された光センサ、及び埋め込み金属層と他の検出回路との間の非導電性ギャップをさらに含み、光センサは、当該光センサが検出した光子に応答したデータ信号を送信する。この例では、センサが第２コントローラをさらに含むことができ、第２コントローラは光センサを他の検出回路に電気接続する。
【０００６】
この第１の態様の他の例は、上記流路内に導入される試薬をさらに含み、この試薬は、約６．５〜約１０の範囲のｐＨを有し、かつ約４５mS/cm〜約８５mS/cmの導電率を有する。
【０００７】
こうしたセンサの第１の態様のいずれの特徴も、あらゆる所望の方法で一緒に組み合わせること、及び／またはあらゆる所望の構成に組み合わせることができることは明らかである。
【０００８】
第２の態様では、センサが、検出デバイスと；蓋と；第１コントローラと、第２コントローラとを具え、検出デバイスは、光導波路と；光導波路に動作的に関連する光センサと；デバイス回路とを含み、デバイス回路は：第１埋め込み金属層と；光センサに電気接続された第２埋め込み金属層とを含み、第１埋め込み金属層は第２埋め込み金属層から電気絶縁ギャップ分の間隔をおき、パシベーション層の少なくとも一部分が、第１埋め込み金属層、及び光導波路の入力領域に接触し、パシベーション層の上記少なくとも一部分は、光導波路の入力領域に少なくとも部分的に隣接する反応部位を有し、蓋はパシベーション層に動作的に接続されて、蓋と反応部位との間に流路を部分的に規定し、第１コントローラは、第１埋め込み金属層に電気接続されて第１埋め込み金属層を選択的に接地し、第２コントローラは、第２埋め込み金属層に電気接続されて、光センサが光子を検出したことに応答したデータ信号を送信する。
【０００９】
こうしたセンサの第２の態様のあらゆる特徴は、あらゆる所望の方法で一緒に組み合わせること、及び／またはあらゆる所望の構成に組み合わせることができることは明らかである。さらに、上記センサの第１の態様の特徴と上記センサの第２の態様の特徴とのあらゆる組合せを一緒に用いることができること、及び／または、これらの態様のいずれかまたは両方のあらゆる特徴を、本明細書中に開示する例のいずれと組み合わせることもできることは明らかである。
【００１０】
第３の態様では、方法が、試薬をセンサの流路に導入するステップを含み、このセンサは：フローセルと；検出デバイスとを含み、フローセルはパシベーション層と蓋とを含み、パシベーション層は一対の対向面を有し、第１の対向面に反応部位を有し、蓋はパシベーション層に動作的に接続されて、蓋と反応部位との間に流路を部分的に規定し、検出デバイスはパシベーション層の第２の対向面に接触し、検出デバイスは、当該検出デバイスの検出回路から電気絶縁された埋め込み金属層を含み、この方法は、反応部位における、上記試薬の少なくとも一部の反応成分が関与する反応に応答して上記センサのセンシング（検出）動作を実行するステップと；センシング動作中に埋め込み金属層を接地し、これにより埋め込み金属層の受動的防食を行うステップとをさらに含む。
【００１１】
この第３の態様の一例では、上記検出デバイスが、他のデバイス回路に電気接続された光センサをさらに含み、上記埋め込み金属層は、光センサに電気接続された上記他のデバイス回路から電気絶縁ギャップ分の間隔をおき、上記埋め込み金属層を接地することはセンシング動作と直交性がある（依存関係がない）。
【００１２】
この第３の態様のあらゆる特徴は、あらゆる所望の方法で一緒に組み合わせること、及び／またはあらゆる所望の構成に組み合わせることができることは明らかである。さらに、上記方法の第３の態様の特徴及び／または上記センサの第１の態様の特徴及び／または上記センサの第２の態様の特徴のあらゆる組合せを一緒に用いることができること、及び／または、これらの態様のいずれかあるいは全部のあらゆる特徴を、本明細書中に開示する例のいずれと組み合わせることもできることは明らかである。
【００１３】
第４の態様では、センサがフローセルを具え、このフローセルはパシベーション層と蓋とを含み、パシベーション層は一対の対向面を有し、第１の対向面に反応部位を有し、蓋はパシベーション層に動作的に結合されて、蓋と反応部位との間に流路を部分的に規定する。上記センサは、パシベーション層の第２の対向面に接触する検出デバイスをさらに具え、この検出デバイスは埋め込み金属層を含む。試薬電極は、上記流路内に導入される試薬と接触するように配置されている。コントローラが、試薬電極及び埋め込み金属層に電気接続されて、電気的バイアスを選択的に印加し、この電気的バイアスは試薬電極を陽極（アノード）にし、埋め込み金属層を陰極（カソード）にする。
【００１４】
この第４の態様の一例では、試薬電極が蓋の内面の少なくとも一部分に接続されている。
【００１５】
この第４の態様の他の例では、試薬電極が蓋の内面の一部分に接続されて、上記流路の側壁を形成する。一例では、この側壁が金属導体または金属コネクタに電気接続され、かつ機械的に直接接続され、この金属導体または金属コネクタは上記コントローラに電気接続されている。他の例では、上記側壁が、上記蓋の内面の一部分に接続された試薬電極の一部分を通して、かつ導体構成要素を通して上記コントローラに接続されている。
【００１６】
この第４の態様のさらに他の例では、蓋が、上記流路の側壁を規定する特徴部分を含み、試薬電極が、この特徴部分上に配置された層を含む。
【００１７】
この第４の態様のさらに他の例では、試薬電極が蓋の内面の一部分に接続された層を含み、この層は蓋内に規定された流体ポートの少なくとも一部分上に配置されている。
【００１８】
この第４の特徴の他の例では、試薬電極が蓋の外面の一部分に接続された層を含み、この層は蓋内に規定される流体パッドの少なくとも一部分上に配置されている。
【００１９】
この第４の態様の他の例では、上記パシベーション層の一部分が上記試薬電極を有し、この試薬電極は当該パシベーション層上に規定され、あるいは当該パシベーション層内に埋め込まれている。
【００２０】
この第４の態様のさらに他の例では、上記パシベーション層の一部分に開口が規定され、上記試薬電極がこの開口を通して露出する。
【００２１】
この第４の態様の一例では、上記検出デバイスが、光センサと、この光センサに電気接続されて、光センサが光子を検出したことに応答したデータ信号を送信するデバイス回路と、このデバイス回路と上記埋め込み金属層との間の非導電性ギャップとをさらに含む。
【００２２】
この第４の態様の他の例では、上記検出デバイスが、光センサと、この光センサ及び上記埋め込み金属層に電気接続されたデバイス回路とをさらに含む。
【００２３】
この第４の態様のさらに他の例では、上記検出デバイスが、上記反応部位を光センサに光学的に接続する光導波路と、上記パシベーション層の上記第２の対向面の一部分の少なくとも一部分に接触し、上記光導波路の入力領域に少なくとも部分的に隣接するシールド層とをさらに含む。
【００２４】
この第４の態様の一例では、上記センサが、上記流路内に導入される試薬をさらに含み、この試薬は、約６．５〜約１０の範囲のｐＨを有し、かつ約４５mS/cm〜約８５mS/cmの範囲の導電率を有する。
【００２５】
この第４の態様のいずれの特徴も、あらゆる所望の方法で一緒に組み合わせること、及び／またはあらゆる所望の構成に組み合わせることができることは明らかである。さらに、上記センサの第４の態様の特徴及び／または上記センサの第１の態様の特徴及び／または上記センサの第２の態様の特徴及び／または上記方法の第３の態様の特徴のあらゆる組合せを一緒に用いることができること、及び／または、これらの態様のいずれかあるいは全部のあらゆる特徴を、本明細書中に開示する例のいずれと組み合わせることもできることは明らかである。
【００２６】
第５の態様では、センサが検出デバイスを含み、この検出デバイスは、光導波路と、この光導波路に関連する光センサと、デバイス回路とを含む。このデバイス回路は、試薬電極と、この試薬電極に電気接続された第１埋め込み金属層と、この光センサに電気接続された第２埋め込み金属層とを含む。第１埋め込み金属層は、第２埋め込み金属層から電気絶縁ギャップ分の間隔をおいている。パシベーション層の少なくとも一部分が、第１埋め込み金属層、及び上記光導波路の入力領域と接触し、このパシベーション層の少なくとも一部分は、上記光導波路の入力領域に少なくとも部分的に隣接する反応部位を有する。蓋が、このパシベーション層に動作的に接続されて、蓋と反応部位との間に流路を部分的に規定し、試薬電極が、この流路内に導入される試薬と接触するように配置されている。
【００２７】
この第５の態様の一例では、上記センサが第１コントローラ及び第２コントローラをさらに具え、第１コントローラは、上記試薬電極及び上記第１埋め込み金属層に電気接続されて電気的バイアスを選択的に印加し、この電気的バイアスは、上記試薬電極を陽極にし、上記埋め込み金属層を陰極にし、第２コントローラは、上記第２埋め込み金属層を上記光センサに電気接続して、上記光センサによって検出された光子に応答したデータ信号を送信する。一例では、上記側壁が、金属導体または金属コネクタに電気接続され、かつ機械的に直接接続され、この金属導体または金属コネクタは第１コントローラに電気接続されている、あるいは、上記側壁が、上記蓋の内面の一部分に接続された試薬電極の一部分を通して、かつ導体構成要素を通して第１コントローラに電気接続されている、の一方である
【００２８】
この第５の態様の他の例では、上記試薬電極が蓋の内面の少なくとも一部分に接続されている。
【００２９】
この第５の態様のさらに他の例では、蓋が、上記流路の側壁を規定する特徴部分を含み、上記試薬電極が、この特徴部分上に配置された層を含む。
【００３０】
この第５の特徴の他の例では、上記試薬電極が、蓋の内面の一部分に接続された層を含み、この層は蓋内に規定された流体ポートの少なくとも一部分上に配置されている。
【００３１】
この第５の態様のさらに他の例では、上記試薬電極が、蓋の外面の一部分に接続された層を含み、この層は蓋内に規定された流体ポートの少なくとも一部分上に配置されている。
【００３２】
この第５の態様のさらに他の例では、上記パシベーション層の他の部分が試薬電極を有し、この試薬電極は上記パシベーション層上に規定され、あるいは上記パシベーション層内に埋め込まれている。
【００３３】
この第５の態様のさらに他の例では、上記パシベーション層の他の部分が当該部分内に規定された開口を有し、上記試薬電極がこの開口を通して露出する。
【００３４】
第５の態様のいずれの特徴も、あらゆる所望の方法で一緒に組み合わせることができることは明らかである。さらに、上記センサの第５の態様の特徴及び／または上記センサの第１の態様の特徴及び／または上記センサの第２の態様の特徴及び／または上記方法の第３の態様の特徴及び／または上記センサの第４の態様の特徴のあらゆる組合せを一緒に用いることができること、及び／または、これらの態様のいずれかあるいは全部のあらゆる特徴を、本明細書中に開示する例のいずれと組み合わせることもできることは明らかである。
【００３５】
第６の態様では、方法が、試薬をセンサの流路に導入するステップを含み、このセンサは：フローセルと；検出デバイスとを含み、フローセルはパシベーション層と蓋とを含み、パシベーション層は一対の対向面を有し、第１の対向面に反応部位を有し、蓋はパシベーション層に動作的に接続されて、蓋と反応部位との間に流路を部分的に規定し、検出デバイスはパシベーション層の第２の対向面に接触し、検出デバイスは、埋め込み金属層、及びこの埋め込み金属層に電気接続された試薬電極を含み、試薬電極は、上記流路内に導入される試薬と接触するように位置決めされている。上記方法は、反応部位における、上記試薬の少なくとも一部の反応成分が関与する反応に応答して上記センサのセンシング動作を実行するステップと；センシング動作中に、試薬電極を陽極または陰極の一方にし、埋め込み金属層を陰極または陽極の他方にするバイアスを印加し、これにより埋め込み金属層の陰極防食または陽極防食を行うステップをさらに含む。
【００３６】
この第６の態様の一例では、上記検出デバイスが、光センサ、及びこの光センサに電気接続されたデバイス回路をさらに含み、上記埋め込み金属層はデバイス回路に電気接続され、上記埋め込み金属層は、上記センシング動作を実行するステップにおいて動作し、上記電気的バイアスは上記埋め込み金属層に印加する。
【００３７】
この第６の態様の他の例では、上記検出デバイスが、光センサ、及びこの光センサに電気接続されたデバイス回路をさらに含み、上記埋め込み金属層はデバイス回路から電気絶縁ギャップ分の間隔をおき、上記電気的バイアスの印加は、上記センシング動作と直交性がある。
【００３８】
この第６の態様のさらに他の例では、上記方法が、上記電気的バイアスを、上記センサの上記流路に導入される試薬のｐＨに基づいて調整するステップをさらに含む。
【００３９】
この第６の態様のあらゆる特徴は、あらゆる所望の方法で一緒に組み合わせることができることは明らかである。さらに、上記センサの第６の態様の特徴及び／または上記センサの第１の態様の特徴及び／または上記センサの第２の態様の特徴及び／または上記方法の第３の態様の特徴及び／または上記センサの第４の態様の特徴及び／または上記センサの第５の態様の特徴のあらゆる組合せを一緒に用いることができること、及び／または、これらの態様のいずれかあるいは全部のあらゆる特徴を、本明細書中に開示する例のいずれと組み合わせることもできることは明らかである。
【００４０】
さらに、上記センサのいずれの、あらゆる特徴、及び／または上記方法のいずれの、あらゆる特徴は、あらゆる所望の方法で一緒に組み合わせることができ、及び／または、本明細書中に開示するあらゆる例と組み合わせることができることは明らかである。
【００４１】
本発明の例の特徴は、以下の詳細な説明及び図面を参照することによって明らかになり、これらの図面では、同様の参照番号は、恐らくは同一ではないが同様の構成要素に対応する。簡単のため、前に説明した機能を有する参照番号または特徴は、それらが出現する他の図面に関連して説明することもしないこともある。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】生物学的分析または化学分析用のシステムの例のブロック図である。
【図２】図１のシステムにおいて用いることができるシステム・コントローラの例のブロック図である。
【図３】本明細書中に開示する方法の例による生物学的分析または化学分析用のワークステーションの例のブロック図である。
【図４】ワークステーション及びカートリッジの例の透視図の切り抜きである。
【図５】カートリッジの例の内部構成要素を示す図である。
【図６】本明細書中に開示するセンサの例の断面図である。
【図７】図６の断面の部分拡大図であり、センサをより詳細に示す。
【図８】センサの他の例の断面図である。
【図９】図８の断面の部分拡大図であり、センサをより詳細に示す。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｈは、センサの種々の例の断面図であり、各々が異なる試薬電極構成を有する。
【図１１】本明細書中に開示する方法の例を示す図である。
【図１２】本明細書中に開示するセンサの他の例の断面図である。
【図１３】１試験サイクル後の厚さ減少量を（nm単位で）示すグラフであり、水晶振動子マイクロバランス設定におけるベースライン例、種々の例、及び比較例の電圧スキームについて示し、本明細書中に開示するセンサの例のシミュレーションである。
【図１４】腐食損傷率を（パーセント比率として）示すグラフであり、比較例のセンサ、受動的防食を行った第１例のセンサ、及び陰極防食を行った第２例のセンサについて示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
詳細な説明
本明細書中に開示するセンサの例は、相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）検出デバイスの構成要素の少なくとも一部の二重防食を統合し、この検出デバイスはセンサの一部分である。ＣＭＯＳの金属構成要素は、例えば、強酸性または強塩基性である環境に触れた場合に腐食が生じやすい。本明細書中に開示する例では、防食（腐食防止）の１つのレベルは、ＣＭＯＳ検出デバイスと、このＣＭＯＳ検出デバイスに結合されたフローセル内に導入される試薬との間に配置されたパシベーション層によって提供する。防食の他のレベルは防食回路によって提供する。本明細書中に開示する例の一部では、防食回路が、ＣＭＯＳ検出デバイスにおいて試薬に晒され得る少なくとも金属含有構成要素の陰極防食または陽極防食を行うように構成されている。一例として、陰極または陽極防食バイアスを印加すると、ＣＭＯＳの腐食速度を、代表的な腐食速度（例えば、陰極防食または陽極防食なしで同じ試薬に晒すこと）から約５，０００分の１〜約１０、０００分の１に低減することができる。本明細書中に開示する他の例では、上記防食回路が、ＣＭＯＳ検出デバイスにおいて試薬に晒され得る少なくとも金属含有構成要素の受動的防食または半受動的防食を行うように構成されている。一例では、受動的または半受動的防食バイアスを印加すると、ＣＭＯＳの腐食速度を、代表的な腐食速度（例えば、受動的または半受動的防食なしで同じ試薬に晒すこと）から約５００分の１〜約１，０００分の１に低減することができる。
【００４４】
本明細書中に開示するセンサの例は、学術的分析または工業分析用の種々の生物学的または化学的なプロセス及びシステムにおいて用いることができる。例えば、本明細書中に開示するセンサの例は、指定した反応を示す事象（イベント）、性質、品質、または特性を検出することが望まれる種々のプロセス及びシステムにおいて用いることができる。これらのセンサの一部は、カートリッジ及び／またはバイオアッセイ（bioassay：生物学的検定）システム内で用いることができる。
【００４５】
上記バイオアッセイ・システムは、指定した複数の反応を実行するように構成することができ、これら複数の反応は個別または集合的に検出することができる。上記センサ及びバイオアッセイ・システムは多数のサイクルを実行するように構成することができ、これらのサイクルでは複数の指定した反応が併発する。例えば、上記バイオアッセイ・システムを用いて、酵素的操作及び画像収集の反復的サイクルにより、ＤＮＡの特徴の高密度アレイを配列決定（シークエンシング）することができる。このため、上記センサは、試薬または他の反応成分を反応部位に送り届ける１つ以上の流体チャネル／流路を含むことができる。
【００４６】
本明細書中に用いる用語は、特に断りのない限り、関連技術における通常の意味を有することは明らかである。本明細書中に用いるいくつかの用語及びその意味は以下に説明する。
【００４７】
単数形は、文脈が明確に示さない限り複数の指示対象を含む。
【００４８】
具える、含む、含有する、及びこれらの語の種々の語形は互いに同義であり、同等に広義であることを意図している。さらに、明示的断りのない限り、特定の性質を有する１つの要素または複数の要素を具える、含む、あるいは有する例は、追加的要素がその性質を有するか否かを問わず、その追加的要素を含むことができる。
【００４９】
さらに、本明細書では、「接続する」、「接続された」、「接触する」等は、様々な分岐的構成及びアセンブリ技術を包含すべく広義に定義する。これらの構成及び技術は、(1)１つの構成要素と他の構成要素との、間に介在する構成要素なしの直接的結合（即ち、これらの構成要素が物理的に直接接触している）；及び(2)１つの構成要素と他の構成要素との、間に１つ以上の構成要素を伴う結合を含むが、それらに限定されない。但し、１つの構成要素が他の構成要素に「接続されている」または「接触している」は、（その間に１つ以上の追加的構成要素が存在するにもかかわらず）他の構成要素との幾分動作的な（例えば、電気的、流体的、物理的、光学的、等の）連絡であるものとする。互いに物理的に直接接触している一部の構成要素は、互いに電気的及び／または流体的に接触していることもしていないこともあることは明らかである。さらに、電気的または流体的に接続された２つの構成要素は、物理的に直接接触していることもしていないこともあり、１つ以上の他の構成要素をそれらの間に配置することができる。
【００５０】
本明細書中に用いる「指定した反応」は、関心事の検体の化学的、電気的、物理的、あるいは光学的性質（または品質）のうちの１つ以上の変化を含む。特定例では、指定した反応がポジティブ・バインディング・イベント（正結合事象）（例えば、関心事の検体を有する蛍光標識生体分子の取り込み）である。より一般的には、指定した反応は、化学変換、化学変化、あるいは化学的相互作用とすることができる。反応の例は、還元、酸化、添加、脱離、再配列（転位）、エステル化、アミド化、エーテル化、環化、または置換のような化学反応；第１化学物質が第２化学物質に結合される結合相互作用；２つ以上の化学物質が互いに切り離される解離反応；蛍光発光；発光；生物発光；化学発光（ケミルミネセンス）；及び核酸複製、核酸増幅、核酸雑種（ハイブリッド）形成、核酸ライゲーション（ligation：結紮）、リン酸化、酵素触媒、受容体結合、またはリガンド結合のような生体反応を含む。
【００５１】
特定例では、指定した反応が、蛍光標識分子の検体中への取り込みを含む。この検体はオリゴヌクレオチドとすることができ、蛍光標識分子はヌクレオチドとすることができる。指定した反応は、励起光を標識ヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチドに向けて指向させると検出することができ、フルオロフォア（fluorophore：蛍光色素分子）は検出可能な蛍光信号を放射する。他の例では、検出した蛍光が化学発光または生物発光の結果である。指定した反応は、蛍光（またはフェルスター（Forster））共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ：fluorescence resonance energy transfer）を、例えばドナー・フルオロフォアをアクセプタ・フルオロフォアの至近にもってくることによって増加させることもでき、ドナー・フルオロフォアとアクセプタ・フルオロフォアとを分離することによって減少させることもでき、クエンチャー（quencher：消光剤）をフルオロフォアから分離することによって蛍光を増加させることもでき、あるいはクエンチャーとフルオロフォアとを同所に配置することによって蛍光を減少させることもできる。
【００５２】
本明細書中に用いる「反応成分」または「反応物質」は、所望の反応を得るために用いることができるあらゆる物質を含む。例えば、反応成分は試薬、酵素、試料、他の生体分子、及び緩衝溶液を含む。反応成分は溶液中で反応部位に送り届けることができ、及び／または反応部位に不動化することができる。反応成分は、関心事の検体のような他の物質と直接または間接的に相互作用することができる。
【００５３】
本明細書中に用いる「反応部位」とは、指定した反応が発生し得るセンサの局所領域を参照する。反応部位は支持体（例えば、パシベーション層）の表面上に形成することができ、反応部位上に物質を不動化することができる。例えば、反応部位は、パシベーション上に規定される領域とすることができ、この領域上に核酸のコロニー（集団）を有することができる。一部の例では、コロニー内の核酸が同じ配列（シークエンス）を有することができ、この配列は、例えば一本鎖（単鎖）または二本鎖のＤＮＡ鋳型のクローンコピーである。しかし、他の例では、反応部位が、単一の核酸分子を、例えば一本鎖または二本鎖の形式で含むことができる。
【００５４】
一部の例では、複数の反応部位を、略平面の表面全体にわたって（例えば、パシベーション層全体にわたって）ランダムに分布させる。例えば、反応部位は不均等な分布を有することができ、この分布では、一部の反応部位が他の反応部位よりも互いに近い。他の例では、反応部位を略平面の表面全体にわたって所定の方法で（例えば、マイクロアレイの形のようにマトリクスの形に並べて）パターン化する。
【００５５】
各反応部位は反応チャンバ内に配置することができる。本明細書中に用いる「反応チャンバ」は、空間領域または体積を少なくとも部分的に規定し、この空間領域または体積は、流路と流体連通し、反応部位に生じる指定した反応を区分する。１つの反応チャンバは、包囲する環境及び／または他の反応チャンバから少なくとも部分的に分離することができる。例えば、複数の反応チャンバを共通の壁面によって互いに分離することができる。より具体的な例として、反応チャンバは、壁面の内面によって規定されるキャビティ（空洞）を含むことができ、そして開口または開口部を有することができ、これによりキャビティは流路と流体連通することができる。関連する検出デバイスの画素（ピクセル）は、反応チャンバを選択するように割り当てることができ、これにより、これらの画素によって検出される動作は、所望の反応が選択した反応チャンバ内に発生したことを示す。
【００５６】
反応チャンバは、固体（半固体を含む）に対してサイズ及び形状を定めることができ、これにより、その固体を完全に、あるいは部分的に反応チャンバ内に挿入することができる。例えば、単一の反応チャンバを、１つのキャプチャー（捕捉）ビーズだけを収容するようなサイズ及び形状にすることができる。このキャプチャービーズは、クローンを増幅したＤＮＡまたは他の物質を当該キャプチャービーズ上に有することができる。その代わりに、反応チャンバは、概数のビーズまたは固体物質を受け入れるようなサイズ及び形状にすることができる。他の例として、反応チャンバを、反応チャンバ内に流入し得る流体の拡散を制御するか、あるいはこうした流体を濾過するように構成された多孔質ゲルまたは物質で満たすことができる。
【００５７】
本明細書中に開示する例の一部では、反応部位の各々を１つ以上の、光センサ（例えば、フォトダイオードのような光センサ）に関連付けることができ、これらの光センサは、当該光センサに関連する反応部位からの光を検出する。ある反応部位に関連する光センサは、指定した反応が関連する反応部位に発生すると、関連する反応部位からの発光を検出するように構成することができる。一部の例では、複数の光センサ（例えば、カメラデバイスのいくつかの画素）を単一の反応部位に関連付けることができる。他の場合には、単一の光センサ（例えば、単一画素）を単一の反応部位または反応部位のグループに関連付けることができる。上記センサにおける光センサ、反応部位、及び他の特徴は、光の少なくとも一部が反射することなしに光センサによって検出されるように構成することができる。
【００５８】
本明細書中に用いる「隣接する」とは、反応部位及び光導波路について用いる際には、反応部位が少なくとも部分的に導波路と位置合わせされて、これにより、反応部位からの光放射が導波路内へ指向されることを意味する。１つ以上の光透過層を、互いに隣接する反応部位と（光導波路の）入力領域との間に配置することができる。隣接するとは、センサの２つの構成要素（例えば、２つの反応部位、２つの光センサ、等）を記述するために用いることができる。こうした態様ににおいて用いる際には、「隣接する」は、これら２つの構成要素（例えば、反応部位、光センサ、等）間にその特定構成要素が配置されていない（例えば、隣接する光センサがそれらの間に他の光センサを有さない）ことを意味する。隣接する反応部位は、これらの反応部位が互いに接するように連続させることができ、あるいは、これらの部位を不連続にして、それらの間に空間を介在させることができる。一部の例では、反応部位が他の反応部位に隣接しないことができ、但しそれでも他の反応部位の直近の範囲内にあることができる。例えば、第１反応部位からの蛍光発光信号を第２反応部位に関連する光センサによって検出する際には、第１反応部位を第２反応部位の直近にあることができる。
【００５９】
本明細書中に用いる「物質」とは、キャプチャービーズのような品目または固体、並びに生物学的物質または化学物質を含む。また、本明細書中に用いる「生物学的物質または化学物質」は、生体分子、関心事の試料、関心事の検体、及び他の化合物を含む。生物学的物質または化学物質は、他の化合物を検出、識別、または分析するために用いることができ、あるいは他の化学物質を検討または分析するための介在物として機能することができる。特定例では、生物学的物質または化学物質が生体分子を含む。本明細書中に用いる「生体分子」は、バイオポリマー（生体高分子）、ヌクレオチド、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、タンパク質、酵素（一例では、他の反応の生成物を検出するための共役反応において用いることができる酵素、例えば、パイロシークエンス法においてピロリン酸塩を検出するために用いる酵素）、ポリペプチド、抗体、抗原、リガンド（配位子）、受容体（レセプター）、多糖、炭水化物、ポリリン酸塩、細胞、組織、有機体、またはそれらの断片、あるいは、前記の種の類似体または模倣体のような他のあらゆる生物活性化合物、のうちの少なくとも１つを含む。
【００６０】
生体分子、試料、及び生物学的物質または化学物質は、自然発生でも合成でもよく、溶液または混合物中に浮遊させることができる。生体分子、試料、及び生物学的物質または化学物質は、（例えば、反応部位において、反応チャンバ内で）固相（例えば、ビーズ等）またはゲル材料に結合させることもできる。生体分子、試料、及び生物学的物質または化学物質は、薬剤組成を含むこともできる。一部の場合には、関心事の生体分子、試料、及び生物学的物質または化学物質を標的、プローブ、または検体と称することがある。
【００６１】
本明細書中に用いる「センサ」は複数の反応部位を有する構造を含み、この構造は、反応部位に、あるいは反応部位に近接して発生する指定した反応を検出するように構成されている。本明細書中に開示するセンサは、ＣＭＯＳ撮像素子（イメージャ）（即ち、検出デバイス）、及びＣＭＯＳ撮像素子に接続されたフローセルを含む。フローセルは、反応部位と流体連通する少なくとも１つの流路を含むことができる。１つの具体例として、センサが流体的かつ電気的にバイオアッセイシステムに結合されるように構成されている。このバイオアッセイ・システムは、所定手順（例えば、シークエンシング・バイ・シンセシス）に従って反応物質を反応部位に送り届けることができ、そして複数回の撮像イベントを実行することができる。例えば、バイオアッセイ・システムは、試薬を反応部位に沿って流れるように指向させることができる。試薬の少なくとも１つは、同じ蛍光標識または異なる蛍光標識を有する４種類のヌクレオチドを含むことができる。これらのヌクレオチドは、反応部位に位置する対応するオリゴヌクレオチドに結合することができる。次に、バイオアッセイ・システムは、励起光源（例えば、発光ダイオードまたはＬＥＤ（light emitting diode）のような半導体光源）を用いて反応部位を照明することができる。この励起光は、ある波長範囲を含む所定の（単数または複数の）波長を有することができる。励起された蛍光標識は発光信号を提供し、この発光信号は光センサによって検出することができる。
【００６２】
他の例では、センサが、他の識別可能な性質を検出するように構成された電極または他の種類の（即ち、光センサ以外の）センサを含むことができる。一例として、これらのセンサはイオン濃度の変化を検出するように構成することができる。他の例として、センサは膜を横断するイオン電流を検出するように構成することができる。
【００６３】
本明細書中に開示するセンサの例を用いてセンシング（検出）動作を実行する。本明細書中に用いる「センシング動作」は、反応部位における反応に応答して、及び／または反応部位における反応から生じた識別可能な性質の検出を参照する。本明細書中に開示する例では、センシング動作を光センシングとすることができる。
【００６４】
本明細書中に用いる「カートリッジ」は、本明細書中に開示するセンサを保持するように構成された構造を含む。一部の例では、カートリッジが、励起光をセンサの反応部位に与えることができる光源（例えば、ＬＥＤ）のような追加的特徴部分を含むことができる。カートリッジは、流体貯蔵システム（例えば、試薬、試料、及び緩衝溶液の貯蔵室）、及び反応成分、試料、等を反応部位に流体で輸送するための流体制御システム（例えば、ポンプ、バルブ、等）を含むこともできる。例えば、センサを用意または製造した後に、センサをカートリッジの筐体またはコンテナに結合することができる。一部の例では、センサ及びカートリッジを自己完結型の使い捨て可能なユニットとすることができる。しかし、他の例は、ユーザが構成要素または試料の保守または交換のためにセンサまたはカートリッジの内部にアクセスすることを可能にする、着脱可能な部分を有するアセンブリを含むことができる。センサ及びカートリッジは、被制御の反応を内部で行わせるシークエンシング（配列決定）システムのようなより大きなバイオアッセイ・システムに着脱可能なように結合または係合することができる。
【００６５】
本明細書中に用いるように、「着脱可能なように」と「結合する」（または「係合する」）とを一緒に用いて、センサ（またはカートリッジ）と、バイオアッセイ・システムのシステム受け入れ部またはシステム・インタフェースとの関係を記述する際には、この語は、センサ（またはカートリッジ）とシステム受け入れ部との間の接続が、システム受け入れ部及び／またはセンサ（またはカートリッジ）を破壊または損傷することなしに容易に分離可能であることを意味することを意図している。構成要素を分離するに当たり過度の労力または時間を費やすことなしに構成要素を互いに分離することができる際に、構成要素は容易に分離可能である。例えば、センサ（またはカートリッジ）をシステム受け入れ部に電気的方法で着脱可能なように結合または係合して、バイオアッセイ・システムのはめ合わせ接点を破壊または損傷しないようにすることができる。センサ（またはカートリッジ）をシステム受け入れ部に機械的方法で着脱可能なように結合または係合して、センサ（またはカートリッジ）を保持する特徴を破壊または損傷しないようにすることもできる。センサ（またはカートリッジ）をシステム受け入れ部に流体的方法で着脱可能なように結合または係合して、システム受け入れ部のポートを破壊または損傷しないようにすることもできる。例えば、構成要素の単純な調整（例えば、再位置合わせ）または単純な交換（例えば、ノズルを交換すること）しか関与しない場合には、システム受け入れ部または構成要素が破壊または損傷されるものとは考えられない。
【００６６】
本明細書中に用いる「流体連通」、「流体的に結合されている」、及び「流体的に接続されている」とは、２つの空間領域が一緒に接続されて、液体または気体が２つの空間領域間を流れることができることを参照する。例えば、微小流路が反応チャンバと流体連通することができ、これにより流体が微小流路から反応チャンバ内へ自由に流入することができる。これら２つの空間領域は、１つ以上のバルブ、リストリクター（restrictor）、あるいはシステムを通る流体の流れを制御または調整するように構成された他の流体構成要素を通して流体連通することができる。
【００６７】
本明細書中に用いる「不動化する」とは、生体分子または生物学的物質または化学物質について用いる際には、これらの生体分子または生物学的物質または化学物質を分子レベルで表面に少なくとも実質的に付着させることを含む。例えば、生体分子または生物学的物質または化学物質は、吸着技術を用いて支持材料の表面に対して不動化することができ、これらの吸着技術は、非共有相互作用（例えば、静電力、ファン・デル・ワールス（van der Waals）力、及び疎水性界面の脱水）及び官能基またはリンカー（linker）が生体分子を表面に付着させることを促進する共有結合技術を含む。生体分子または生物学的物質または化学物質を基板材料の表面に対して不動化することは、支持面の性質、生体分子または生物学的物質または化学物質を搬送する液状媒質、及び／または、生体分子または生物学的物質または化学物質自体の性質に基づくことができる。一部の例では、支持面を官能基化して（例えば、化学的または物理的に改質（修飾）して）、基板表面に対する生体分子（または生物学的物質または化学物質）の不動化を促進することができる。支持面をまず改質して、表面に結合された官能基を持たせることができる。次に、官能基を生体分子または生物学的物質または化学物質に結合させて、それらの上で不動化することができる。物質をゲルにより表面に対して不動化することができ、ゲルは例えばポリ（Ｎ−（５−アジドアセトアミジルペンチル）アセトアミド−ｃｏ−アセトアミド）（即ちＰＡＺＡＭ）であり、直鎖または軽度に架橋（交差結合）したものとすることができ、約１０kDa（キロダルトン）〜約１５００kDaの分子量を有することができる。
【００６８】
ＰＡＺＡＭ、及び他の形態のアクリルアミド・コポリマー（共重合体）は一般に化学式(I)の繰り返し単位によって表される：
【化１】
2020523551.tif 000003
ここに、
Ｒ1はＨまたは任意で置換されたアルキル基；
Ｒ4はアジド基；
Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、Ｈ及び任意で置換されたアルキル基から成るグループから独立して選択したもの；
−(ＣＨ2)p−の各々は任意に置換することができる；
ｐは１〜５０の範囲内の整数；
ｎは１〜５０，０００の範囲内の整数；及び
ｍは１〜１００，０００の範囲内の整数である。
【００６９】
化学式(I)中に「ｎ」回及び「ｍ」回繰り返される特徴の配列は代表的なものであり、モノマー（単量体）のサブユニットはポリマー構造中に任意の順序で（例えば、ランダムに、ブロック形式で、パターン化されて、あるいはそれらの組合せで）存在することができることは、当業者の認める所である。
【００７０】
ＰＡＺＡＭの具体例は次の化学式によって表される：
【化２】
2020523551.tif 000004
ここに、ｎは１〜２０，０００の範囲の整数であり、ｍは１〜１００，０００の範囲の整数である。
【００７１】
このＰＡＺＡＭの分子量は、約１０kDa〜約１５００kDaの範囲内にすることができ、あるいは、具体例では約３１２kDaにすることができる。
【００７２】
一部の例では、ＰＡＺＡＭが直鎖ポリマーである。他の一部の例では、ＰＡＺＡＭが軽度に架橋したポリマーである。
【００７３】
他の例では、アジド官能基化した分子を、化学式(I)の変形例とすることができる。一例では、アクリルアミド単位をＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（
【化３】
2020523551.tif 000005
）に置き換えることができる。この例では、化学式(I)中のアクリルアミドを
【化４】
2020523551.tif 000006
に置き換えることができ、ここに、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は各々がＨであり、Ｒ9及びＲ10は各々が（アクリルアミドと同様にＨの代わりに）メチル基である。この例では、ｑは１〜１００，０００の範囲内の整数とすることができる。他の例では、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドを、アクリルアミド単位に加えて用いることができる。この例では、化学式(I)が
【化５】
2020523551.tif 000007
を、「ｎ」回及び「ｍ」回繰り返される特徴に加えて含むことができ、ここにＲ6、Ｒ7、及びＲ8は各々がＨであり、Ｒ9及びＲ10は各々がメチル基である。この例では、ｑは１〜１００，０００の範囲内の整数とすることができる。
【００７４】
一部の例では、核酸を表面に付着させて、結合平衡除外増幅またはブリッジ増幅を用いることによって増幅する。表面上の核酸を増幅するための他の有用な方法は、ローリングサークル増幅（ＲＣＡ：rolling circle amplification）である。一部の例では、核酸を表面に付着させて、１つ以上のプライマー対を用いて増幅する。例えば、プライマーの一方は溶液中に存在することができ、プライマーの他方は表面上で不動化することができる（例えば、５’−付着）。例として、核酸分子を、表面上にあるプライマーの一方と分子交雑（ハイブリダイゼーション）させることができ、この不動化させたプライマーの延長がこれに続いて、核酸の第１複製（コピー）を生成する。次に、溶液中のプライマーを核酸の第１複製と分子交雑させ、このプライマーは核酸の第１複製をテンプレートとして用いて延長することができる。一部の例では、核酸の第１複製を生成した後に、元の核酸分子を、表面上にある第２の不動化したプライマーと分子交雑させることができ、そして溶液中のプライマーを延長するのと同時に、あるいは溶液中のプライマーを延長した後に、元の核酸分子を延長することができる。不動化したプライマー及び溶液中のプライマーを用いた延長の多数回の反復により、この拡散の複数個の複製が提供される。
【００７５】
特定例では、本明細書中に記載するシステム及び方法によって実行される分析手順は、天然ヌクレオチドの使用を含み、そしてこの天然ヌクレオチドと相互作用することができる酵素の使用も含む。天然ヌクレオチドは、窒素含有複素（ヘテロ）環塩基、糖、及び１つ以上のリン酸基を含む。天然ヌクレオチドの例は、例えばリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドを含む。リボヌクレオチド中では糖がリボースになり、デオキシリボヌクレオチド中では糖がデオキシリボースになり、即ち、リボース中の２’位置に存在するヒドロキシル基を欠いた糖になる。天然ヌクレオチドは、一リン酸塩、二リン酸塩、または三リン酸塩の形をとることができ、複素環塩基（即ち、拡散塩基）はプリン塩基またはピリミジン塩基とすることができる。プリン塩基は、アデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）、及びその修飾誘導体または類似体を含む。ピリミジン塩基は、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、及びウラシル（Ｕ）、及びその修飾誘導体または類似体を含む。デオキシリボースのＣ−１原子は、ピリミジンのＮ−１またはプリンのＮ−９に結合される。さらに、非天然ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、あるいは前記ヌクレオチドの類似体を用いることもできることは明らかである。
【００７６】
反応チャンバを含む例では、品目または固体物質（半固体物質を含む）を反応チャンバ内に配置することができる。配置すると、この品目または固体は、界面密着、吸着、または取り込みにより反応チャンバ内に物理的に保持または不動化される。反応チャンバ内に配置することができる品目または固体の例は、ポリマービーズ、ペレット、アガロースゲル、粉末、量子ドット、あるいは反応チャンバ内に圧着及び／または保持することができる他の固体を含む。一部の例では、ＤＮＡ球のような核酸上部構造を、例えば反応チャンバの内面への付着によって、あるいは反応チャンバ内の液体中に存在することによって、反応チャンバに、あるいは反応チャンバ内に配置することができる。ＤＮＡ球または他の核酸上部構造を事前形成し、次に反応チャンバに、あるいは反応チャンバ内に配置することができる。その代わりに、ＤＮＡ球を反応チャンバにおいてその場で合成することができる。一例として、ＤＮＡ球をローリングサークル増幅によって合成して、特定の核酸配列のコンカテマーを生成することができ、そしてこのコンカテマーを、比較的小型の球を形成する条件で処理することができる。反応チャンバ内に保持または配置される物質は、固体状態、液体状態、または気体状態にすることができる。
【００７７】
図１〜３は機能ブロック図を示し、これらの機能ブロックはハードウェア回路間の分割を必ずしも示さないことは明らかである。従って、例えばこれらの機能ブロック（例えば、プロセッサまたはメモリ）のうちの１つ以上は単一のハードウェア（例えば、単一の汎用プロセッサまたはランダムアクセスメモリ、ハードディスク、等）で実現することができる。同様に、プログラムは、スタンドアロン（独立型）プログラムとすることができ、オペレーティングシステム内にサブルーチンとして組み込むことができる、インストールされたソフトウェア・パッケージ内の機能とすることができる、等である。すべての図面の説明全体を通して、種々の例は図示する構成及び手段に限定されないことは明らかである。
【００７８】
図１は、生物学的分析または化学分析用のバイオアッセイ・システム１００のブロック図である。「バイオアッセイ」とは、限定的であることを意図していない、というのは、バイオアッセイ・システム１００は、生物学的物質または化学物質の少なくとも一方に関係するあらゆる情報またはデータを取得するように動作するからである。一部の実施形態では、バイオアッセイ・システム１００は、ベンチトップ装置またはデスクトップ・コンピュータと同様のワークステーションである。例えば指定した反応を行うためのシステム及び構成要素の大部分（または全部）を筐体（ハウジング）１１６内に収めることができる。
【００７９】
特定例では、バイオアッセイ・システム１００が核酸シークエンシング（塩基配列決定）システム（またはシークエンサー）であり、デノボ（de novo）シークエンシング、ゲノム全体または標的ゲノム領域の再シークエンシング、及びメタゲノムを含む種々の応用を実行することができる。上記シークエンサーは、ＤＮＡまたはＲＮＡ（ribonucletic acid：リボ核酸）分析用に用いることもできる。一部の例では、バイオアッセイ・システム１００を、センサ１０、１０’、１０”内の反応部位において反応を生成するように構成することができる。例えば、バイオアッセイ・システム１００は、試料を受け入れてセンサ１０、１０’、１０”へ指向させることができ、これらのセンサでは、試料から導出されてクローン増幅された核酸の束（クラスタ）が付着した表面が生成される。
【００８０】
バイオアッセイ・システム１００は、システム受け入れ部またはシステム・インタフェース１０２を含むことができ、システム受け入れ部またはシステム・インタフェース１０２は、（図６及び７に示す）センサ１０、（図８及び９に示す）センサ１０’、または（図１２に示す）センサ１０”と相互作用して、センサ１０、１０’、１０”内で指定した反応を実行することができる。以下の図１に関する説明では、センサ１０、１０’、１０”がシステム受け入れ部１０２内に装荷されている。しかし、センサ１０、１０’、１０”を含む恒久的カートリッジをシステム受け入れ部１０２内に挿入することができることは明らかである。本明細書中に記載するように、カートリッジは、とりわけ流体制御及び流体貯蔵構成要素を含むことができる。
【００８１】
バイオアッセイ・システム１００は多数の併発反応をセンサ１０、１０’、１０”内で実行することができる。センサ１０、１０’、１０”は１つ以上の反応部位を含み、これらの反応部位において指定した反応が発生することができる。これらの反応部位は、センサ１０、１０’、１０”の固体面に対して不動化された、あるいはセンサ１０、１０’、１０”に対応するチャンバ内に配置されたビーズ（または他の可動物質）に対して不動化された反応成分を含む。反応部位は、例えばクローン増幅された核酸の束を含むことができる。センサ１０、１０’、１０”は、固体撮像素子（例えば、ＣＭＯＳ撮像素子）、及びその上に装着されたフローセルを含むことができる。このフローセルは１つ以上の流路を含むことができ、これらの流路はバイオアッセイ・システム１００から溶液を受けて、この溶液を反応部位に向けて指向させる。一部の例では、センサ１０、１０’、１０”を、熱エネルギーを流路内へ、あるいは流路外へ転送するための熱素子を用いるように構成することができる。
【００８２】
バイオアッセイ・システム１００は、互いに相互作用して本明細書中に開示する方法の例を実行する種々の構成要素、アセンブリ、及びシステム（またはサブシステム）を含むことができる。例えば、バイオアッセイ・システム１００は、バイオアッセイ・システム１００の種々の構成要素、アセンブリ、及びサブシステムと通信し、センサ１０、１０’、１０”とも相互作用するシステム・コントローラ１０４を含む。
【００８３】
本明細書中に開示する例の一部では、システム・コントローラ１０４がセンサの検出デバイスの回路に接続され、これによりシステム・コントローラ１０４は、センサ１０、１０’、１０”の防食動作及びセンシング動作を共に操作することができる。センサ１０、１０’を用いる一例として、システム・コントローラ１０４は、センサ１０、１０’の試薬電極と埋め込み金属層との間にバイアスを選択的に印加して、埋め込み金属層の陰極防食または陽極防食を行うようにプログラムすることができ、そしてセンサ１０、１０’の光学的及び／または電気的構成要素を制御してセンシング動作を実行するようにプログラムすることもできる。
【００８４】
本明細書中に開示する他の例では、バイオアッセイ・システム１００が２つのシステム・コントローラ１０４及び１０４’を含み、これにより防食動作はセンシング動作と直交（独立）性がある。センサ１０、１０’を用いる一例では、一方のシステム・コントローラ１０４を、前記のバイアスを印加するようにプログラムして、埋め込み金属層の陰極防食または陽極防食を行うことができ、他方のシステム・コントローラ１０４’は、センシング動作に関与する光学的及び／または電気的構成要素を動作させるようにプログラムすることができる。センサ１０、１０’を用いる他の例では、一方のシステム・コントローラ１０４を、（例えば、能動的な陰極防食を実現するために印加するバイアスに比べて）低減した電気的バイアスを印加するようにプログラムして、埋め込み金属層の半受動的防食を行うことができ、他方のシステムコントローラ１０４’は、センシング動作に関与する光学的及び／または電気的構成要素を動作させるようにプログラムすることができる。半受動的防食では、陰極防食または陽極防食には達しないが、むしろ腐食のある程度の低減を生じさせる低減した電位であるバイアスを印加する。センサ１０”を用いるさらに他の例では、一方のシステム・コントローラ１０４を、埋め込み金属層を接地するようにプログラムして、埋め込み金属層の受動的防食を行うことができ、他方のシステム・コントローラ１０４’は、センシング動作に関与する光学的及び／または電気的構成要素を動作させるようにプログラムすることができる。
【００８５】
本明細書中に開示する、センサ１０、１０’を用いる例の一部では、防食モジュール１３４が、（試薬電極に接触する）試薬から（陰極防食または陽極防食により防食される）埋め込み金属層までの電気的バイアス・オフセット値を設定する。
【００８６】
バイオアッセイ・システム１００の他の構成要素、アセンブリ、及びサブシステムは、バイオアッセイ・システム１００及びセンサ１０、１０’、１０”の流体網全体を通る流体の流れを制御するための流体制御システム１０６；バイオアッセイ・システム１００が使用することができるすべての流体（例えば、気体または液体）を保持するための流体貯蔵システム１０８；流体網、流体貯蔵システム１０８、及び／またはセンサ１０、１０’、１０”内の流体の温度を調整することができる温度制御システム１１０；及びセンサ１０、１０’、１０”を照明するための照明システム１１２を含むことができる。センサ１０、１０’、１０”を有するカートリッジをシステム受け入れ部１０２内に装荷する場合、このカートリッジは流体制御構成要素及び流体貯蔵構成要素を含むこともできる。
【００８７】
バイオアッセイ・システム１００は、ユーザと対話するユーザ・インタフェース１１４を含むこともできる。例えば、ユーザ・インタフェース１１４は、ユーザ向けの情報、あるいはユーザからの要求情報を表示するためのディスプレイ１１３、及びユーザ入力を受け付けるためのユーザ入力装置を含むことができる。一部の例では、ディスプレイ１１３及びユーザ入力装置１１５を同じ装置とすることができる。例えば、ユーザ・インタフェース１１４は、個人のタッチの存在を検出し、ディスプレイ上のタッチの位置も検出するためのタッチセンサ式ディスプレイを含むことができる。しかし、マウス、タッチパッド、キーパッド、ハンドヘルド（手持ち型）スキャナ、音声認識システム、動き認識システム、等のような他のユーザ入力装置１１５を用いることができる。
【００８８】
バイオアッセイ・システム１００は、センサ１０、１０’、１０”を含む種々の構成要素と通信して、指定した反応を実行することができる。バイオアッセイ・システム１００は、センサ１０、１０’、１０”から取得したデータを分析して、所望の結果をユーザに提供するように構成することもできる。
【００８９】
システム・コントローラ１０４、１０４’は、あらゆるプロセッサ・ベースまたはマイクロプロセッサ・ベースのシステムを含むことができ、これらのシステムは、マイクロコントローラを用いるシステム、縮小命令セット・コンピュータ（ＲＩＳＣ：reduced instruction set computer）、特定用途向け集接回路（ＡＳＩＣ：application specific integrated circuit）、フィールド・プログラマブル・ゲートアレイ（ＦＰＧＡ：field programmable gate array）、論理回路、及び本明細書中に記載する機能を実行することができる他のあらゆる回路またはプロセッサを含む。いくつかの例を提供してきたが、これらの例は「システム・コントローラ」の定義及び／または意味を多少なりとも限定することを意図していないことは明らかである。一例では、システム・コントローラ１０４が、１つ以上の記憶素子、メモリ、またはモジュールに記憶されている一組の命令を実行して、センサ１０、１０’の埋め込み金属層の半受動的な陰極防食または陽極防食を生じさせるバイアスを選択的に印加する。他の例では、システム・コントローラ１０４が、１つ以上の記憶素子、メモリ、またはモジュールに記憶されている一組の命令を実行して、センサ１０”の埋め込み金属層を接地し、このことは埋め込み金属層の受動的防食を生じさせる。一例では、システム・コントローラ１０４または１０４’が、１つ以上の記憶素子、メモリ、またはモジュールに記憶されている一組の命令を実行して、検出データの取得及び分析の少なくとも一方を行う。記憶素子は、バイオアッセイ・システム１００内の情報源または物理的メモリ素子の形をとることができる。
【００９０】
上記一組の命令は、本明細書中に記載する種々の例の方法及びプロセスのような具体的動作を実行することをバイオアッセイ・システム１００またはセンサ１０、１０’、１０”に命令する種々のコマンドを含むことができる。上記一組の命令はソフトウェア・プログラムの形をとることができ、このソフトウェア・プログラムは、有形の非一時的なコンピュータ可読媒体の一部分を形成することができる。本明細書中に用いる用語「ソフトウェア」と「ファームウェア」とは互換性がありコンピュータによる実行用にメモリに記憶されているあらゆるアルゴリズム及び／またはコンピュータプログラムを参照する。メモリの例は、ＲＡＭ（random access memory：ランダムアクセスメモリ）メモリ、ＲＯＭ（read-only memory：読出し専用メモリ）メモリ、ＥＰＲＯＭ（erasable programmable ROM：消去可能プログラマブルＲＯＭ）メモリ、ＥＥＰＲＯＭ（electrically erasable programmable ROM：電気的消去可能プログラマブルＲＯＭ）メモリ,及び不揮発性ＲＡＭ（ＮＶＲＡＭ：non-volatile RAM）メモリを含む。
【００９１】
上記ソフトウェアは、システム・ソフトウェアまたはアプリケーション・ソフトウェアのような種々の形をとることができる。さらに、上記ソフトウェアは、独立したプログラムの集合体、またはより大きなプログラム内のプログラムモジュール、あるいはプログラムモジュールの一部分の形をとることができる。上記ソフトウェアは、オブジェクト指向プログラミングの形態のモジュール式プログラミングを含むこともできる。検出データを取得した後に、この検出データは、バイオアッセイ・システム１００によって処理すること、ユーザ入力に応答して処理すること、あるいは他の処理マシンによってなされた要求（例えば、通信リンクを通したリモート（遠隔的）要求）に応答して処理することができる。
【００９２】
図１には示していないが、システム・コントローラ１０４、１０４’は、通信リンクを介してセンサ１０、１０’、１０”、及びバイオアッセイ・システム１００の他の構成要素に接続することができることは明らかである。システム・コントローラ１０４、１０４’は、リモート（遠隔）、オフサイト（現地外）のシステムまたはサーバーに通信接続することもできる。これらの通信リンクは有線または無線とすることができる。システム・コントローラ１０４、１０４’は、ユーザ入力またはコマンドを、ユーザ・インタフェース１１４及びユーザ入力装置１１５から受信することができる。
【００９３】
流体制御システム１０６は流体網を含み、流体制御システム１０６を用いて、この流体網を通る１つ以上の流体の流れを指向させ調整することができる。この流体網は、センサ１０、１０’、１０”、及び流体貯蔵システム１０８と流体連通することができる。例えば、選択した流体を流体貯蔵システム１０８から引き出して、センサ１０、１０’、１０”へ被制御の方法で指向させることができ、あるいは流体をセンサ１０、１０’、１０”から引き上げで、例えば流体貯蔵システム１０８内の廃棄物貯蔵容器に向けて指向させることができる。図示していないが、流体制御システム１０６は、流体網内の流体の流量または圧力を検出する流量センサを含むことができる。この流量センサはシステム・コントローラ１０４、１０４’と通信することができる。
【００９４】
温度制御システム１１０を用いて、流体網、流体貯蔵システム１０８、及び／またはセンサ１０、１０’、１０”の異なる領域における流体の温度を調整することができる。例えば、温度制御システム１１０は、センサ１０、１０’、１０”とのインタフェースとなって、センサ１０、１０’、１０”内の反応部位に沿って流れる流体の温度を制御するサーモサイクラーを含むことができる。温度制御システム１１０は、バイオアッセイ・システム１００またはセンサ１０、１０’、１０”の固体素子または構成要素の温度を調整することもできる。図示していないが、温度制御システム１１０は、流体及び／または他の構成要素の温度を検出するためのセンサを含むこともできる。これらのセンサはシステム・コントローラ１０４、１０４’と通信することもできる。
【００９５】
流体貯蔵システム１０８は、センサ１０、１０’、１０”と流体連通し、指定した反応をセンサ１０、１０’、１０”の反応部位において行うために使用される反応成分または反応物質を貯蔵することができる。流体貯蔵システム１０８は、流体網及びセンサ１０、１０’、１０”を洗浄または清掃するための流体、及び反応物質を希釈するための流体を貯蔵することもできる。例えば、流体貯蔵システム１０８は、試料、試薬、酵素、他の生体分子、緩衝溶液、水性溶液、及び無極性溶液、等を貯蔵するための貯蔵容器を含むことができる。さらに、流体貯蔵システム１０８は、廃棄物をセンサ１０、１０’、１０”から受け入れるための廃棄物貯蔵容器を含むこともできる。
【００９６】
カートリッジを含む例では、カートリッジが、流体貯蔵システム、流体制御システム、または温度制御システムのうちの１つ以上を含むことができる。従って、これらのシステム１０８、１０６、１１０に関係する、本明細書中に記載する成分のうちの１つ以上をカートリッジの筐体内に含めることができる。例えば、カートリッジは、試料、試薬、酵素、他の生体分子、緩衝溶液、水性溶液、及び無極性溶液、廃棄物、等を貯蔵するための種々の貯蔵容器を有することができる。このため、一部の例では、貯蔵システム、流体制御システム、または温度制御システムを、カートリッジを介してバイオアッセイシステム１００と着脱可能なように係合させることができる。
【００９７】
照明システム１１２は、センサ１０、１０’、１０”を照明するための光源（例えば、１つ以上のＬＥＤ）及び１つ以上の光学部品を含むことができる。光源の例は、レーザー、アークランプ（アーク灯）、ＬＥＤ、またはレーザー・ダイオードを含むことができる。光学部品は、例えば、反射体、ダイクロイックミラー、ビームスプリッタ、コリメータ、レンズ、フィルタ、ウェッジプリズム、プリズム、ミラー、検出器、等とすることができる。照明システムを使用する例では、照明システム１１２を、励起光をセンサ１０、１０’、１０”の反応部位へ指向させるように動作可能なように位置決めすることができる。一例として、フルオロフォアを緑色波長の光によって励起することができ、このため、励起項の波長はおよそ５３２nmとすることができる。
【００９８】
システム受け入れ部またはシステム・インタフェース１０２は、センサ１０、１０’、１０”と、機械的、電気的、または流体的方法のうちの少なくとも１つで係合することができる。システム受け入れ部１０２は、センサ１０、１０’、１０”を所望の配向に保持して、センサ１０、１０’、１０”を通る流体の流れを促進することができる。システム１０２は、センサ１０、１０’、１０”と係合することができる電気接点を含むこともでき、これにより、バイオアッセイ・システム１００は、センサ１０、１０’、１０”と通信すること、及び／またはセンサ１０、１０’、１０”に電力を供給することができる。さらに、システム受け入れ部１０２は、センサ１０、１０’、１０”と係合することができる流体ポート（例えば、ノズル）を含むことができる。一部の例では、センサ１０、１０’、１０”を、システム受け入れ部１０２に機械的方法、電気的方法、また流体的方法で着脱可能なように係合させることができる。
【００９９】
それに加えて、バイオアッセイ・システム１００は、他のシステムまたはネットワークと、あるいは他のバイオアッセイ・システム１００と遠隔通信することができる。バイオアッセイ・システム１００によって取得した検出データは、リモート・データベースに記憶することができる。
【０１００】
図２は、システム・コントローラ１０４の例のブロック図である。一例では、システム・コントローラ１０４、１０４’が、互いに通信することができる１つ以上のプロセッサまたは他のハードウェア・モジュールを含む。プロセッサまたはハードウェア・モジュールの各々は、アルゴリズム（例えば、有形の及び／または非一時的なコンピュータ可読記憶媒体上に記憶されている命令）またはサブアルゴリズムを実行して、特定のプロセス／動作を実行することができる。システム・コントローラ１０４、１０４’は、ハードウェア・モジュールの集合体として概念的に図示しており、専用のハードウェア基板、プロセッサ、等の任意の組合せを利用して実現することができる。その代わりに、システム・コントローラ１０４、１０４’は、単一のプロセッサまたは複数のプロセッサを有し、これらのプロセッサ間に機能的動作を分散させた市販のパーソナル・コンピュータ（ＰＣ：personal computer）を利用して実現することができる。追加的な選択肢として、以下に記載するハードウェア・モジュールはハイブリッド構成を利用して実現することができ、こうしたハイブリッド構成では、特定のモジュール機能は専用ハードウェアを利用して実行するのに対し、残りのモジュール機能は市販のＰＣ等を利用して実行する。さらに他の例では、本明細書中に開示するモジュールは、ハードウェア・モジュールよりもむしろ、処理装置内のソフトウェア・モジュールとして実現することができる。
【０１０１】
動作中には、通信リンク１１８は情報（例えば、コマンド）をセンサ１０、１０’、１０”（図１）及び／またはサブシステム１０６、１０８、１１０（図１）へ送信すること、あるいは情報（例えば、データ）をセンサ１０、１０’、１０” 及び／またはサブシステム１０６、１０８、１１０から受信することができる。通信リンク１２０は、ユーザ入力をユーザ・インタフェース１１４（図１）から受信すること、及びデータまたは情報をユーザ・インタフェース１１４へ送信することができる。センサ１０、１０’、１０”またはサブシステム１０６、１０８、１１０からのデータは、システム・コントローラ１０４、１０４’によって防食動作及び／またはセンシング動作中にリアルタイムで処理することができる。それに加えて、あるいはその代わりに、データは、防食動作及び／またはセンシング動作中に一時的にシステムメモリに記憶して、リアルタイムよりも低速の演算またはオフライン演算で処理することができる。
【０１０２】
図２に示すように、システム・コントローラ１０４、１０４’は、主制御モジュール１４０と通信する複数のモジュール１２２〜１３８を含むことができる。主制御モジュール１４０はユーザ・インタフェース１１４と通信することができる。モジュール１２２〜１３８は主制御モジュール１４０と直接通信するように示しているが、モジュール１２２〜１３８は、互いに、ユーザ・インタフェース１１４と、及びセンサ１０、１０’、１０”と通信することもできる。さらに、モジュール１２２〜１３８は、他のモジュール（図示せず）を通して主制御モジュール１４０と通信することができる。
【０１０３】
複数のモジュール１２２〜１３８は、一例では、それぞれがサブシステム１０６、１０８、１１０、及び１１２と通信するシステムモジュール１２２、１２４、１２６、１２８を含む。流体制御モジュール１２２は、流体制御システム１０６と通信して、流体網のバルブ及び流量センサを制御して、流体網を通る１つ以上の流体を制御することができる。流体貯蔵モジュール１２４は、流体が低量である際に、あるいは廃棄物貯蔵容器が満杯またはそれに近い際にユーザに通知することができる。流体貯蔵モジュール１２４は、温度制御モジュール１２６と通信することもでき、これにより流体を所望温度で貯蔵することができる。照明モジュール１２８は、照明システム１１２と通信して、手順中に、例えば指定した反応（例えば、結合事象）が発生した後に反応部位を照明することができる。
【０１０４】
複数のモジュール１２２〜１３８は、センサ１０、１０’、１０”と通信する装置モジュール１３０、及びセンサ１０、１０’、１０”に関係する識別情報を決定する識別モジュールを含むこともできる。装置モジュール１３０は、例えば、システム受け入れ部１０２と通信して、センサ１０、１０’、１０”がバイオアッセイ・システム１００との電気接続及び流体的接続を確立したことを確認することができる。識別モジュール１３２は、センサ１０、１０’、１０”を識別する信号を受信することができる。識別モジュール１３２は、センサ１０、１０’、１０”の固有情報（アイデンティティ）を利用して、他の情報をユーザに提供することができる。例えば、識別モジュール１３５は、センサ１０、１０’、１０”のロット番号、製造日、あるいはセンサ１０、１０’、１０”により実行することを推奨する手順を決定することができる。
【０１０５】
複数のモジュール１２２〜１４２は、防食モジュール１３４、センシング動作モジュール１３６、及び分析モジュール１３８を含むこともできる。
【０１０６】
一部の例では、防食モジュール１３４がセンサ１０、１０’の試薬電極及び埋め込み金属層と通電する。本明細書中に開示する例の一部では、防食モジュール１３４が、（試薬電極に接触する）試薬から（陰極防食または陽極防食により防食される）埋め込み金属層までの電気的バイアス・オフセット値を設定する。換言すれば、試薬は、腐食から保護される埋め込み金属層に対して電気的バイアスをかけられる。防食モジュール１３４は、電圧または電流のいずれかを制御することによってバイアス・オフセット値を設定し、変更し、取り除くポテンショスタット（定電位電解装置）を含むことができる。一部の例では、防食モジュール１３４が、上記電気的バイアスを、試薬中の試薬電極（このバイアスにより陽極として機能する）と埋め込み金属層（このバイアスにより陰極として機能する）との間に発生する信号を選択的に送信することができる。このことは埋め込み金属層に陰極防食をもたらす。
【０１０７】
他の例では、防食モジュール１３４が、上記電気的バイアスを試薬電極（このバイアスにより陰極として機能する）と埋め込み金属層（このバイアスにより陽極として機能する）との間に発生する信号を選択的に送信することができる。このことは埋め込み金属層に陽極防食をもたらす。印加される電気的バイアス、従って生じる防食（即ち、陰極防食または陽極防食）は、使用する試薬、ｐＨ、及び防食される金属に依存する。防食モジュール１３４は、試薬電極及び埋め込み金属層から信号を受信することもでき、これらの信号は、防食モジュール１３４が当該信号に応答して上記電気的バイアスを変更することを可能にする。例えば、埋め込み金属層はＣＭＯＳのＡＶｄｄ（アナログＡＶｄｄ）線の機能部品（即ち、光センサの読出し値を供給するための電源電圧）となることができ、防食モジュール１３４は、ＡＶｄｄ線における変動を監視することができ、これにより、上記電気的バイアスを調整してこれらの変動に対処することができる。一部の例では、保護モジュール１３４は、試薬電極と埋め込み金属層との間の電流の極性を測定することもでき、そしてこの測定値に基づいてこの電流を調整することができる。本明細書中に開示する例では、正電流は陽極性（即ち、埋め込み金属層における酸化）とすることができ、負電流は陰極性（即ち、埋め込み金属層における還元）とすることができる。測定した電流極性に応じて、電流を関心事の極性にするようにバイアスを調整することができる（即ち、これにより、陰極防食を望む際には埋め込み金属層が陰極として機能し、陽極防食を望む際には埋め込み金属層が陽極として機能する）。
【０１０８】
保護モジュール１３４は、上記電気的バイアスを選択的に印加することができる。一部の例では、電気的バイアスを連続して印加することができる。電圧を連続して印加し、パシベーション層が無損傷である（従って、試薬電極が埋め込み金属層に接触していない）際には、埋め込み金属層の開放回路電位をベースラインとして用いて、試薬を通る接続が発生するか否かを検出することができる。開放回路電位に変化が生じると、このことは、例えばパシベーション層内のクラック（亀裂）により試薬が漏れていることを示す。この例では、電気的バイアスを調整して、陰極防食または陽極防食のいずれかにより埋め込み金属層を試薬に対して防食することができる。他の例では、上記電気的バイアスをオン状態及びオフ状態にすることができる。例えば、特定の試薬反応が、開放状態ではバイアスをかけた状態におけるよりも反応性が低いことを知れば、センシング動作中のこれらの特定反応中に上記電気的バイアスをオフ状態にすることができる。しかし、上記電気的バイアスを印加しないと防食回路は動作せず、従って、上記電気的バイアスを再びオン状態にするまでは、パシベーション層２４内の破断、クラック、等を検出するために防食回路を用いることはできない。
【０１０９】
一例では、ＤＮＡシークエンシング試薬を用いて陰極防食を実現することができ、印加するバイアスは約３００mVから約８００mVまでである。
【０１１０】
一部の例では、防食モジュール１３４がセンサ１０、１０’の試薬電極及び埋め込み金属層と通電し、これにより、印加される電気的バイアスは、試薬が事実上半受動的状態になる程度に低くなる。この電気的バイアスは、陰極防食または陽極防食には至らないが腐食を確かに低減する。この方法は、機械式スイッチを使用せずに実行することができ、そして埋め込み金属層を効果的に接地に至らせようとする。
【０１１１】
さらに他の例では、防食モジュール１３４がセンサ１０（この例では、試薬電極を含むことも含まないこともできる）または１０”の埋め込み金属層と通電し、これにより埋め込み金属層が接地される。埋め込み金属層を接地することにより、埋め込み金属層の受動的防食を行うことができる。（例えば、センサ１０”内に示すように）試薬電極を含まない際には、試薬は明示的基準電圧を有さない。これらの例では、埋め込み金属層が直接、接地（即ち、０ボルト）と結び付き、防食モジュール１３４はポテンショスタットを含まない。このため、一部の例では、防食モジュール１３４はポテンショスタットなしの制御回路とすることができる。
【０１１２】
反応／センシング・モジュール１３６は、所定の手順（例えば、アッセイ（検定）手順）を行う際に、主制御モジュール１４０と通信してサブシステム１０６、１０８、及び１１０の動作を制御する。反応／センシング・モジュール１３６は、手順モジュール１４２、１４４のようなサブモジュールを含むことができ、これらのサブモジュールは、種々の異なるプロセス、センシング動作、等のための所定手順に従った具体的動作を実行することをバイオアッセイ・システム１００に命令するための命令の集合を含む。
【０１１３】
図２に示すように、手順モジュール１４２、１４４は、シークエンシング・バイ・シンセシス（ＳＢＳ）プロセスを実行するための種々のコマンドを発行することができるシークエンシング・バイ・シンセシス（ＳＢＳ）モジュール１４２とすることができる。ＳＢＳでは、核酸テンプレートに沿った核酸プライマーの延長を監視して、テンプレート内のヌクレオチドのシークエンス（配列）を特定する。その基になる化学プロセスは、重合（例えば、ポリメラーゼ酵素による触媒作用）またはライゲーション（例えば、リガーゼ酵素による触媒作用）とすることができる。特定のポリメラーゼ系ＳＢＳプロセスでは、蛍光標識ヌクレオチドを、テンプレート依存の様式でプライマーに添加し（これによりプライマーを延長し）て、プライマーに添加されたヌクレオチドの順序及び種類を用いてテンプレートの配列を特定する。例えば、１回目のＳＢＳサイクルを開始するために、１つ以上の標識ヌクレオチド、ＤＮＡポリメラーゼ、等を、核酸テンプレートのアレイを収容するセンサ１０、１０’、１０”のフローセル内へ／フローセルを通して送り届けるコマンドを与える。これらの核酸テンプレートは、対応する反応部位に配置することができる。プライマーの延長が標識ヌクレオチドを組み込ませる反応部位は、撮像イベントにより検出することができる。
【０１１４】
撮像イベント中には、照明システム１１２が励起光を反応部位に与えることができる。一部の例では、一旦、ヌクレオチドがプライマーに添加されるとプライマーのさらなる延長を終了させる可逆性の終了の性質を、ヌクレオチドがさらに含むことができる。例えば、可逆性の終了部分を有するヌクレオチド類似体をプライマーに添加し、これにより、デブロッキング（アンチブロッキング）剤を送り届けてこの終了部分を除去するまでは、その後の延長が発生することはできない。従って、可逆性の終了部分を用いる例については、（検出が発生する前または後に）センサ１０、１０’、１０”のフローセルにデブロッキング剤を送り届けるコマンドを、流体制御システム１０６に送信することができる。１つ以上のコマンドを流体制御システム１０６に与えて、種々の送り届けステップ間の洗浄を実行することができる。次に、このサイクルをｎ回反復して、プライマーをｎ個のヌクレオチド分だけ延長し、これにより長さｎの配列を検出することができる。
【０１１５】
ＳＢＳサイクルのヌクレオチド送り届けステップについては、一度に単一種類のヌクレオチドを送り届けることも、複数の異なる種類のヌクレオチドを（例えば、Ａ、Ｃ、Ｔ、及びＧを一緒に）送り届けることもできる。一度に単一種類のヌクレオチドだけが存在するヌクレオチド送り届け構成については、異なるヌクレオチドどうしが区別される標識を有する必要はない、というのは、これらのヌクレオチドは、個別化された送り届けに特有の時間的分離に基づいて区別することができるからである。従って、シークエンシング方法または装置は単一の色検出を用いることができる。例えば、励起光源は、単一波長の、あるいは単一波長範囲内の励起光を提供しさえすればよい。送り届けにより複数の異なるヌクレオチドが一度にフローセル内に存在することになるヌクレオチド送り届け構成については、異なる種類のヌクレオチドを含む部位を、混合物中のそれぞれのヌクレオチドに付着した異なる蛍光標識に基づいて区別することができる。例えば、各々が４つの異なるフルオロフォアのうちの１つを有する４つの異なるヌクレオチドを用いることができる。一例では、４つの異なるスペクトル領域の励起光を用いて、４つの異なるフルオロフォアを区別することができる。例えば、４つの異なる励起放射源を用いることができる。その代わりに、４つの異なる励起光源よりも少数の励起光源を用いることができ、但し単一光源からの励起放射の光学的フィルタ処理を用いて、異なる範囲の励起放射をフローセルにおいて生成することができる。
【０１１６】
他の例では、４つの異なる色よりも少数の色を、４つの異なるヌクレオチドを有する混合物中に検出することができる。例えば、複数対のヌクレオチドを同じ波長で検出することができ、但し一対の一方の要素の、他方の要素に比べた光強度の差に基づいて区別され、あるいは、一対の一方の要素の変化（例えば、化学修飾、光化学修飾、または物理的変更）に基づいて区別され、こうした変化は、この一対の他方の要素について検出される信号に比べて明らかな信号を出現または消滅させる。第２の例として、４つの異なる種類のヌクレオチドのうちの３つは特定条件下で検出可能にすることができるのに対し、４番目の種類のヌクレオチドは、これらの条件下で検出可能な標識を欠いている。第２の例におけるＳＢＳ関連の一例では、最初の３種類のヌクレオチドを核酸内に含めることを、それぞれのヌクレオチドの信号の存在に基づいて決定することができ、４番目の種類のヌクレオチドを核酸内に含めることは、あらゆる信号の不在に基づいて決定することができる。第３の例として、１種類のヌクレオチドは、２つの異なる画像中に、あるいは２つの異なる流路内に検出することができる（例えば、同じ塩基を有するが異なる標識を有する２つの種の混合物を用いることができる、あるいは、２つの標識を有する単一の種を用いることができる、あるいは、両流路内で検出される標識を有する単一の種を用いることができる）のに対し、他の種類のヌクレオチドは、１つの画像または流路中にしか検出されない。この第３の例では、２つの画像または２つの流路の比較が、異なる種類のヌクレオチドを区別するために役立つ。
【０１１７】
また、図２に示すように、手順モジュール１４２、１４４の他方を試料準備（または生成）モジュール（準備モジュール）とすることができ、このモジュールは、センサ１０、１０’、１０”内の生成物を増幅するコマンドを、流体制御システム１０６及び温度制御システム１１０に対して発行する。例えば、準備モジュール１４４は、増幅成分をセンサ１０、１０’、１０”内の反応チャンバに送り届ける命令を、流体制御システムに対して発行することができる。一部の例では、反応部位が、テンプレートＤＮＡ及び／またはプライマーのような増幅用の成分を既に含んでいることができることは明らかである。増幅成分を反応チャンバに送り届けた後に、準備モジュール１４４は、既知の増幅手順に従って、異なる温度段階を循環させることを温度制御システムに命令することができる。一部の例では、増幅及び／またはヌクレオチドを含めることを等温で実行することができる。
【０１１８】
ＳＢＳモジュール１４２はブリッジ（架橋）ＰＣＲ（polymerase chain reaction：ポリメラーゼ連鎖反応）を実行するためのコマンドを発行することができ、ブリッジＰＣＲでは、クローン単位複製配列がフローセルの流路内の局所領域上に形成される。ブリッジＰＣＲにより単位複製配列を生成した後に、この単位複製配列を「直線化」して、一本鎖テンプレートＤＮＡまたはｓｓｔ（single stranded template：一本鎖）ＤＮＡを作製することができ、シークエンシング・プライマーを雑種形成して、関心事の領域の側部に位置する普遍的配列にすることができる。例えば、上記に説明したように、あるいは以下に説明するように、可逆性の終了部分ベースのシークエンシング・バイ・シンセシス法を用いることができる。各シークエンシング・サイクルは、単一塩基によってｓｓｔＤＮＡを延長することができ、このことは、例えば修飾ＤＮＡポリメラーゼ及び４種類のヌクレオチドの混合物を用いることによって実現することができる。異なる種類のヌクレオチドは一意的な蛍光標識を有することができ、各ヌクレオチドは、各サイクル中に単一塩基のみを含めることを可能にする可逆性の終了部分をさらに有することができる。単一塩基をｓｓｔＤＮＡに添加した後に、励起光を反応部位上に入射させることができ、そして蛍光発光を検出することができる。検出後には、蛍光標識及び終了部分をｓｓｔＤＮＡから化学洗浄することができる。他の同様のシークエンシング・サイクルが後続することができる。こうしたシークエンシング手順では、ＳＢＳモジュール１４２が、試薬及び酵素溶液の流れを、センサ１０、１０’、１０”を通るように指向させることを流体制御モジュール１０６に命令することができる。
【０１１９】
一部の例では、準備モジュール１４４及びＳＢＳモジュール１４２が単一のアッセイ手順で動作することができ、この手順では、例えばテンプレート核酸を増幅し、その後に同じカートリッジ内で配列決定する。
【０１２０】
バイオアッセイ・システム１００は、ユーザがアッセイ手順のような手順を再構成することを可能にすることもできる。例えば、バイオアッセイ・システム１００は、所定手順を修正するための選択肢を、ユーザ・インタフェース１１４を通してユーザに提示することができる。例えば、センサ１０、１０’、１０”を増幅用に用いることを決定した場合、バイオアッセイ・システム１００はアニール加熱サイクル用の温度を要求することができる。さらに、バイオアッセイ・システム１００は、選択した手順にとって一般に許容可能でないユーザ入力をユーザが与えた場合に、警告を発行することができる。
【０１２１】
システム・コントローラ１０４、１０４’は分析モジュール１３８も含む。分析モジュール１３８は、信号データ（例えば、画像データ）をセンサ１０、１０’、１０”から受信して分析する。この信号データは、その後の分析用に記憶することができ、あるいはユーザ・インタフェース１１４に送信して所望の情報をユーザに対して表示することができる。一部の例では、分析モジュール１３８が信号データを受信する前に、信号データを固体撮像素子（例えば、センサ１０、１０’、１０”のＣＭＯＳイメージセンサ）によって処理することができる。
【０１２２】
図３は、生物学的分析または化学分析用のワークステーション２００の例のブロック図である。ワークステーション２００は、上述したバイオアッセイ・システム１００と同様の特徴、システム、及びアセンブリを有することができる。例えば、ワークステーション２００は、流体制御システム１０６（図１）のような流体制御システムを有することができ、この流体制御システムは流体網２０２を通してセンサ（またはカートリッジ）１０、１０’、１０”に流体的に結合されている。流体網２０２は、試薬カートリッジ２０４、バルブブロック２０６、主ポンプ２０８、デバブラー（debubbler：泡除去器）２１０、三方弁２１２、流量制限器２１４、廃棄物除去システム２１６、及びパージポンプ２１８を含むことができる。上述した構成要素の大部分、あるいは上述した構成要素の全部は、共通のワークステーション筐体（図示せず）内に配置することができる。
【０１２３】
図示していないが、ワークステーション２００は照明システム１１２のような照明システムを含むこともでき、この照明システムは励起光をセンサ１０、１０’、１０”の反応部位に与えることができる。
【０１２４】
流体の流れは流体網２０２に沿って矢印で示す。例えば、試薬溶液を試薬カートリッジ２０４から除去してバルブブロック２０６に通して流すことができる。バルブブロック２０６は、試薬カートリッジ２０４内の１つ以上の液体を選択または許可して、流体網２０２に通して流すことができる。例えば、バルブブロック２０６は、小型の構成を有するソレノイドバルブを含むことができる。各ソレノイドバルブは、単一の貯蔵バッグからの流体の流れを制御することができる。一部の例では、バルブブロック２０６が、２つ以上の異なる液体が同時に流体網２０２内へ流入することを可能にし、これにより、これら２つ以上の異なる液体を混合することができる。
【０１２５】
バルブブロック２０６を出た後に、流体は主ポンプ２０８を通ってデバブラー２１０へ流れることができる。デバブラー２１０は、流体網２０２内に入り込んだ、あるいは流体網２０２内で発生した不所望な気体を除去することができる。デバブラー２１０から、流体は三方弁２１２へ流れることができ、三方弁２１２では、流体はセンサ１０、１０’、１０”へ指向されるか、これらのセンサをバイパスして廃棄物除去システム２１６に至るかのいずれかである。センサ１０、１０’、１０”内の流体の流れは、センサ１０．１０’、１０”から下流に配置された流量制限器２１４によって少なくとも部分的に制御することができる。さらに、流量制限器２１４と主ポンプ２０８とは互いに連動して、反応部位を横断して流れる流体の流れを制御すること、及び／または流体網２０２内の圧力を制御することができる。流体はセンサ１０、１０’、１０”を通って廃棄物除去システム２５２上へ流れることができる。一部の例では、流体はパージポンプ２１８を通って、例えば試薬カートリッジ２０４内の廃棄物貯蔵バッグ内へ流れることができる。
【０１２６】
図３に示すように、ワークステーション２００は、温度制御システム１１０（図１）のような温度制御システムを含むことができ、この温度制御システムは、ワークステーション２００の異なる構成要素及びサブシステムの熱環境を調整または制御することができる。温度制御システム１１０は、試薬冷却器２２０及びサーモサイクラー（サーマルサイクラー）２２２を含むことができ、試薬冷却器２２０はワークステーション２００が使用する種々の流体の温度を制御することができ、サーモサイクラー２２２はセンサ１０、１０’、１０“の温度を制御することができる。サーモサイクラー２２２は、センサ１０、１０’、１０”とのインタフェースとなる熱素子（図示せず）を含むことができる。
【０１２７】
さらに、ワークステーション２００はシステム・コントローラまたはＳＢＳ基板２２４を含むことができ、これらは上述したシステム・コントローラ１０４、１０４’と同様の特徴を有することができる。ＳＢＳ基板２２４は、ワークステーション２００の種々の構成要素及びサブシステム、並びにセンサ１０、１０’、１０”と通信することができる。さらに、ＳＢＳ基板２２４は、リモートシステムと通信して、例えばデータを記憶し、あるいはリモートシステムからコマンドを受信することができる。
【０１２８】
ＳＢＳ基板２２４は防食モジュール１３４を含む。一部の例では、防食モジュール１３４を、センサ１０、１０’の試薬電極及び埋め込み金属層に、そして三方弁２１２にも電気接続することができる。防食モジュール１３４を主ポンプ２０８と同期させて、試薬がセンサ１０、１０’に輸送された際に、電気的バイアスを連続的に、あるいは選択的に印加することができる。他の例では、防食モジュール１３４をセンサ１０”の埋め込み金属層に、そして三方弁２１２にも電気接続することができる。防食モジュール１３４を主ポンプ２０８と同期させて、試薬がセンサ１０”に輸送された際に、埋め込み金属層を連続的に、あるいは選択的に接地することができる。
【０１２９】
ワークステーション２００はタッチスクリーン式ユーザ・インタフェース２２６を含むこともでき、タッチスクリーン式ユーザ・インタフェース２２６は、シングルボード・コンピュータ（ＳＢＣ：single board computer）２２８を通してＳＢＳ基板２２４に動作的に結合されている。ワークステーション２００は、ユーザがアクセス可能な１つ以上のデータ通信ポート及び／またはドライブを含むこともできる。例えば、ワークステーション２００は、ユーザデータを他のソフトウェアに加えて記憶するための、フラッシュ・ドライブまたはジャンプ・ドライブ、コンパクトフラッシュ（ＣＦ：compact flash）ドライブ、及び／またはハードドライブ２３０のようなコンピュータ周辺機器用の、１つ以上のユニバーサル・シリアルバス（ＵＳＢ：universal serial bus）接続部を含むことができる。
【０１３０】
ワークステーション２００の構成要素は、防食モジュール１３４及びそれに関連する防食回路を妨害しないことは明らかである。例えば、試薬カートリッジ２０４、及び試薬をセンサ１０、１０’、１０”に搬送する他の構成要素を非導電性にして、試薬及び／またはセンサ１０、１０’、１０”の防食回路の導電性を妨げないようにすることができる。
【０１３１】
図４は、ワークステーション３００及びカートリッジ３０２の透視図の切り抜きであり、カートリッジ３０２は本明細書中に記載する１つ以上のセンサ（図示せず）を含むことができる。ワークステーション３００は、バイオアッセイ・システム１００及びワークステーション２００に関して上述したのと同様の構成要素を含むことができ、同様の方法で動作することができる。例えば、ワークステーション３００は、ワークステーション筐体３０４及びシステム受け入れ部３０６を含むことができ、システム受け入れ部３０６は、カートリッジ３０２を受け入れてカートリッジ３０２と係合するように構成されている。システム受け入れ部３０６は、流体的係合または電気的係合の少なくとも一方でカートリッジ３０２と係合することができる。ワークステーション筐体３０４は、例えば上述したシステム・コントローラ、流体貯蔵システム、流体制御システム、及び温度制御システムを保持することができる。
【０１３２】
図４では、ワークステーション３００は、ワークステーション筐体３０４に結合されたユーザ・インタフェースまたはディスプレイを含まない。しかし、ユーザ・インタフェースは、通信リンクを通して筐体３０４（及びその内部の構成要素／システム）に通信結合することができる。従って、ユーザ・インタフェースとワークステーション３００とは互いに遠隔して配置することができる。それと共に、ユーザ・インタフェース及びワークステーション３００（または複数のワークステーション）はバイオアッセイ・システムを構成することができる。
【０１３３】
図示するように、カートリッジ３０２はカートリッジ筐体３０８を含み、カートリッジ筐体３０８は、カートリッジ筐体３０８の内部へのアクセスを行うための少なくとも１つのポート３１０を有する。例えば、制御反応中にカートリッジ３０２内で使用するように構成された溶液は、ユーザが、あるいはワークステーションによって、ポート３１０を通して挿入することができる。システム受け入れ部３０６及びカートリッジ３０２は、カートリッジ３０２をシステム受け入れ部３０６の受け入れキャビティ（図示せず）内に挿入することができるように、互いに対してサイズ及び形状を定めることができる。
【０１３４】
図５に、図４に示すカートリッジ３０２の例の種々の特徴を示す。図５に示すように、カートリッジ３０２は試料アセンブリ３２０を含むことができ、システム受け入れ部３０６は光学アセンブリ３２２を含むことができる。図５中に示す段階３４６は、第１サブアセンブリ３２０と第２サブアセンブリ３２２とが互いに分離されている際の、これらのサブアセンブリ間の空間的関係を表す。図５中に示す段階３４８は、第１サブアセンブリ３２０と第２サブアセンブリ３２２とを結合した時点を示す。カートリッジ筐体３０８（図４）は、結合した第１及び第２サブアセンブリ３２０及び３２２を包囲することができる。
【０１３５】
図示する例では、第１サブアセンブリ３２０が、基部（ベース）３２６、及び基部３２６上に搭載された反応構成要素本体３２４を含む。図示していないが、１つ以上のセンサ１０、１０’、１０”を凹部３２８内で基部３２６に装着することができ、凹部３２８は、少なくとも部分的に反応構成要素本体３２４及び基部３２６によって規定される。例えば、少なくとも４つのセンサ１０、１０’、１０”を基部３２６に装着することができる。一部の例では、基部３２６がプリント回路基板であり、このプリント回路基板は、カートリッジ３０２の異なる構成要素とワークステーション３００との間の通信を可能にする。例えば、反応構成要素本体３２４は、回転バルブ３３０、及び回転バルブ３３０に流体的に結合された試薬貯蔵容器３３２を含むことができる。反応構成要素本体３２４は追加的な貯蔵容器３３４を含むこともできる。
【０１３６】
第２サブアセンブリ３２２は光学アセンブリ３３６を含み、光学アセンブリ３３６は複数の光指向チャネル３３８を含む。各光指向チャネル３３８は、発光ダイオード（ＬＥＤ）のような光源（図示せず）に光結合されている。光源は、光指向チャンネル３３８によってセンサ１０、１０’、１０”上へ指向される励起光を提供するように位置決めされている。代案の例では、カートリッジ３０２が光源を含まないことができる。こうした例では、光源をワークステーション３００内に配置することができる。カートリッジ３０２をシステム受け入れ部３０６（図４）内に挿入すると、カートリッジ３０２は光源と位置合わせされ、これによりカートリッジ３０２のセンサ１０を照明することができる。
【０１３７】
図５に示すように、第２サブアセンブリ３２２はカートリッジポンプ３４０も含み、カートリッジポンプ３４０はポート３４２及び３４４に流体的に結合されている。第１サブアセンブリ３２０と第２サブアセンブリ３２２とが結合されると、ポート３４２は回転バルブ３３０に結合され、ポート３４４は他の貯蔵容器３３４に結合される。カートリッジポンプ３４０を起動して、反応成分を指定した手順により貯蔵容器３３２及び／または３３４からセンサ１０、１０’、１０”へ指向させることができる。
【０１３８】
本明細書中に開示するバイオアッセイ・システム１００及びワークステーション２００、３００のいずれの例も、本明細書中に開示するセンサ１０、１０’、１０”のあらゆる例を含むことができることは明らかである。図６及び７にセンサ１０の例の各部分の断面図を示し、図８及び９にセンサ１０’の例の各部分の断面図を示し、図１２にセンサ１０”の例の各部分の断面図を示す。
【０１３９】
図６〜９及び１２に示すセンサ１０、１０’、１０”の各々はフローセル１２を含み、フローセル１２は、検出デバイス１４、１４’の例に直接または間接的に結合されている（即ち、接触している）。図示する例では、フローセル１２を、１つ以上の固定メカニズム（例えば、接着剤、結合剤、ファスナ、等）により検出デバイス１４または１４’に直接取り付けることができ、従って物理的に接触させることができる。フローセル１２は検出デバイス１４または１４’に着脱可能なように結合することができることは明らかである。
【０１４０】
本明細書中に開示する検出デバイス１４、１４’はＣＭＯＳデバイスであり、複数の積層１６、１６’を含み、これらの積層は、例えばシリコン層、誘電体層、金属−誘電体層、金属層、等を含む。積層１６、１６’はデバイス回路を構成し、このデバイス回路は防食回路及び検出回路を含む。これらの防食回路と検出回路とを（図６及び７に示すように）互いに電気接続して、防食動作とセンシング／検出動作とを互いに統合することができる。その代わりに、保護回路と検出回路とを（図８、９及び１２に示すように）互いに電気絶縁または電気的に遮断して、防食動作とセンシング／検出動作とが互いに直交性を有することができる。各検出デバイス１４、１４’の種々の積層１６、１６’は、それぞれ図７及び９を参照してさらに説明する。
【０１４１】
検出デバイス１４、１４’は、光センサ１８及び光導波路２０のような光学部品も含む。図示する検出デバイス１４、１４’の各例では、各光センサ１８が、単一の光導波路２０及びフローセル１２の単一の反応部位２２と少なくとも実質的に位置合わせされ、従ってこれらの光導波路及び反応部位と動作的に関連するように、光学部品が配置されている。しかし、他の例では、単一の光センサ１８が、２つ以上の光導波路２０を通して、及び／または２つ以上の反応部位２２から光子を受けることができる。他の例では、単一の光センサ１８が２つ以上の光導波路２０及び／または２つ以上の反応部位２２と動作的に関連する。
【０１４２】
本明細書中に用いる単一の光センサ１８は、１つの画素または２つ以上の画素を含む光センサとすることができる。一例として、各光センサ１８は約５０μm2未満の検出面積を有することができる。他の例として、検出面積は約１０μm2未満とすることができる。さらに他の例として、検出面積は約２μm2未満とすることができる。後者の例では、光センサ１８が単一画素を構成することができる。各画素の光センサ１８の平均読出しノイズは、例えば約１５０電子未満とすることができる。他の例では、読出しノイズを約５電子未満とすることができる。光センサ１８の分解能は約０．５メガ画素（Mピクセル）よりも大きくすることができる。他の例では、この分解能を約５Mピクセルよりも大きく、あるいは約１０Mピクセルよりも大きくすることができる。
【０１４３】
また、本明細書中に用いる単一の光導波路２０は、硬化フィルタ材料を含む導光板とすることができ、この硬化フィルタ材料は：i)（センサ１０の外部から流路３２内へ伝搬する）励起光３６をフィルタ処理し、ii)（反応部位２２における反応により生じる）光放射（図示せず）が当該フィルタ材料を通って対応する光センサ１８に向かって伝搬することを可能にする。一例では、光導波路２０は、例えば有機吸収フィルタとすることができる。具体例として、有機吸収フィルタは、約５３２nmの波長の励起光をフィルタ処理して、約５７０nm以上の波長の光放射を可能にすることができる。上記光導波路は、まず導光キャビティを誘電体層Ｄ内に形成し、次にこの導光キャビティに適切なフィルタ材料を充填することによって形成することができる。
【０１４４】
光導波路２０を、検出デバイス１４、１４’の（当該光導波路を）包囲する材料に対して構成して、導光構造を形成することができる。例えば、光導波路２０が約２．０の屈折率を有し、これにより光導波路２０とそれを包囲する誘電体材料との境界面で光放射がほとんど反射することができる。特定例では、光導波路２０を、励起光３６の光学濃度（ＯＤ：optical density）または吸光度が少なくとも４ODであるように選択する。より具体的には、少なくとも４ODを実現するように、フィルタ材料を選択することができ、光導波路２０を寸法決めすることができる。他の例では、光導波路２０は、少なくとも約５OD、あるいは少なくとも約６ODを実現するように構成することができる。
【０１４５】
センサ１０、１０’、１０”のフローセル１２が、一対の対向面２６、２８（本明細書では第１の対向面２６及び第２の対向面２８とも称する）を有するパシベーション層２４を含む。パシベーション層２４の少なくとも一部分は、検出デバイス１４、１４’の第１埋め込み金属層３４に接触し、光導波路２０の入力領域２１にも接触する。パシベーション層２４と第１埋め込み金属層３４との接触は、（図８、９及び１２に示すような）直接的接触とすることができ、あるいは（図６及び７に示すような）シールド層４６を介した間接的接触とすることができる。一例では、第２の対向面２８の一部分が検出デバイス１４、１４’の最上層（例えば、埋め込み金属層３４）と接触する。
【０１４６】
パシベーション層２４は、検出デバイス１４、１４’の埋め込み金属層３４の、対向面２８に最も近接した１レベルの腐食防止（防食）を行うことができる。パシベーション層２４は、反応部位２２における反応により生じる光放射（例えば、可視光）に対して透明であり、かつ少なくとも初期には、流路３２内に導入され得るか存在し得る流体環境及び湿気に対して耐性のある材料を含むことができる。この少なくとも初期には耐性のある材料は、高ｐＨ（例えば、８から１４までのｐＨ）の試薬に対するエッチング障壁として機能する。パシベーション層２４に適した材料の例は、窒化シリコン（Si3N4）、酸化シリコン（SiO2）、五酸化タンタル（TaO5）、酸化ハフニウム（HaO2）、ホウ素をドープしたシリコン、等を含む。パシベーション層２４の厚さは、センサ１０、１０’、１０”の寸法に部分的に依存して変化させることができる。一例では、パシベーション層２４の厚さが約１００nmからう悪５００nmの範囲である。
【０１４７】
フローセル１２は、蓋３０も含み、蓋３０はパシベーション層２４に動作的に接続されて、パシベーション層２４（及び当該パシベーション内または当該パシベーション層上にある反応部位２２）と蓋３０との間に流路を部分的に規定する。蓋３０は、反応部位２２に向けて指向される励起光に対して透明であるあらゆる材料とすることができる。例として、蓋３０は、ガラス（例えば、ホウケイ酸ガラス、石英ガラス、等）、プラスチック、等を含むことができる。適切なホウケイ酸ガラスの市販例はＤ２６３（登録商標）であｒ、Scott North America社から入手可能である。適切なプラスチック材料、即ちシクロオレフィン・ポリマーの市販例はＺＥＯＮＯＲ（登録商標）製品であり、Zeon Chemical L.P.社から入手可能である。
【０１４８】
蓋３０は側壁３８を介してパシベーション層２４に物理的に接続することができる。側壁３８はパシベーション層２４の対向面２６に結合され、対向面２６と蓋３０の内面４０との間に広がる。一部の例では、側壁３８と蓋３０とを一体的に形成して、これら３８、３０を材料（例えば、ガラスまたはプラスチック）の連続片とすることができる。他の例では、側壁３８と蓋３０とを、互いに結合された別個の構成要素とすることができる。これらの他の例では、側壁３８を蓋３０と同じ材料にすることも異なる材料にすることもできる。これらの他の例の一部では、側壁３８の少なくとも１つは電極材料を含む（例えば、図１０Ｃ及び１０Ｆ参照）。さらに他の例では、側壁３８が、蓋３０を対向面２６に結合する硬化性接着層を含む。
【０１４９】
一例では、蓋３０を略長方形のブロックとすることができ、このブロックは、少なくとも略平面の外面４２、及び流路３２の一部分を規定する少なくとも略平面の内面４０を有する。このブロックは側壁３８上に装着することができる。その代わりに、このブロックは、蓋３０及び側壁３８を規定するようにエッチングすることができる。例えば、凹部を透明ブロック内にエッチングすることができる。エッチングしたブロックをパシベーション層２４に取り付けると、凹部が流路３２になることができる。
【０１５０】
蓋３０は入口ポート４８及び出口ポート５０を含むことができ、これらのポートは、流体を（例えば、試薬カートリッジ２０４または他の流体貯蔵システムから）流路３２内へ指向させ、かつ流路外へ（例えば、廃棄物除去システム２１６へ）指向させるための他のポート（図示せず）と流体的に係合するように構成されている。例えば、他のポートは、カートリッジ３０２（図４）またはワークステーション３００（図４）からのポートとすることができる。
【０１５１】
フローセル１２は、流路３２が蓋３０とパシベーション層２４の対向面２６との間に存在するようなサイズ及び形状にする。流路３２は、流体を反応部位２２に沿って指向させるためのサイズ及び形状にすることができる。流路３２の高さ（即ち、対向面２６から内面４０まで）、及び流路３２の他の寸法は、反応部位２２に沿ったほぼ均等な流れを維持するように設定することができる。流路３２の寸法は、泡の形成を制御するように設定することもできる。一例では、流路３２の高さを約５０μmから約４００μmの範囲とすることができる。他の例では、流路３２の高さを約８０μmから約２００μmの範囲とすることができる。流路３２の高さは変化し得るし、反応部位２２が、パシベーション層２４の対向面２６内に規定される反応チャンバ４４内に位置する際に最大になり得ることは明らかである。これらの例では、反応チャンバ４４がこの特定領域内で流路３２の高さを増加させる。
【０１５２】
図６〜９及び１２に示す例では、反応部位２２がパシベーション層２４の対向面２６に位置する。より具体的には、各反応部位２２は、対向面２６上で指定した反応が発生し得る局所領域である。対向面２６上のこの局所領域は官能基化することができ、即ち、指定した反応を行うか指定した反応に関与するのに適した様式に化学修飾するか物理的に変更することができる。（図示しない）一例では、反応部位２２を対向面２６上に形成することができ、対向面２６は少なくとも略平面である。（図６〜９、及び１２に示すような）他の例では、反応部位２２を対向面２６上に形成することができ、対向面２６は、パシベーション層２４内に規定される側面が開いた反応チャンバ４４の一部である。側面が開いた反応チャンバ４４は、例えば対向面２６に沿った窪みまたは深さの変化によって規定することができる。側面が開いた反応チャンバ４４の各々は、単一の反応部位２２または複数の反応部位２２を含むことができる。
【０１５３】
図６、８、及び１２に示すように、反応部位２２は対向面２６に沿ったパターンの形に分布させることができる。例えば、反応部位２２は、マイクロアレイと同様の様式で対向面２６に沿った行及び列の形に配置することができる。しかし、反応部位の種々のパターンを用いることができることは明らかである。
【０１５４】
一例では、反応部位２２が、単一の光導波路２０の入力領域２１と少なくとも実質的に位置合わせされている。このため、反応部位２２における光放射は、入力領域２１内へ指向させて、導波路２０を通して、当該反応部位に関連する光センサ１８へ指向させることができる。他の例では、１つの反応部位２２を複数の光導波路２０の複数の入力領域２１と位置合わせすることができる。さらに他の例では、複数の反応部位２２を１つの光導波路２０の１つの入力領域２１と位置合わせすることができる。
【０１５５】
本明細書中に開示する例では、反応部位２２が光学的信号（例えば、光信号）を放射する生物学的物質または化学物質を含むことができる。例えば、反応部位２２の生物学的物質または化学物質は、励起光３６に応答して光放射を生成することができる。特定例では、反応部位２２が生体分子の束（クラスタ）またはコロニー（集団）（例えば、オリゴヌクレオチド）を含み、これらの束またはコロニーは対向面２６上で不動化されている。
【０１５６】
上記のように、パシベーション層２４は、少なくとも初期には、流路３２内に存在し得る流体環境及び湿気に対する耐性がある。しかし、時間及びセンサの使用とともに、パシベーション層２４が高ｐＨ（例えば、８から１４までの範囲のｐＨ）及び／または湿気の存在下で弱まることがあり、食刻（エッチンング）、クラック（亀裂）、等がより生じやすくなり得ることが判明している。本明細書中に開示するセンサの例１０、１０’、１０”は、（パシベーション層２４に加えて）防食回路を含んで、他のレベルの腐食防止（防食）を行う。一部の例では、防食回路が、試薬電極５２、及び検出デバイス１４の埋め込み金属層３４を含む。埋め込み金属層３４はＣＭＯＳ検出デバイス１４、１４’の金属層であり、パシベーション層２４に隣接することは明らかである。一部の例では、この層３４の陰極防食または陽極防食を行うことになる。他の例では、この層３４の半受動的防食を行うことになる。さらに他の例では、上記防食回路が、試薬電極５２有りまたは試薬電極５２無しで、検出デバイス１４’の埋め込み金属層３４を含む。これらのさらに他の例では、埋め込み金属層３４が検出回路から電気絶縁され、検出デバイス１４’内の可変電極となり、受動的防食を行うために接地に設定される。
【０１５７】
センサ１０、１０’（図６〜９）内では、試薬電極５２を流路３２内のどこかに位置決めし、これにより試薬電極５２は流路３２内に導入される試薬と接触（例えば、物理的接触及び電気接触）することができる。試薬電極５２は、流路３２を規定するあらゆる構成要素から分離した構成要素とすることができ、蓋３０に取り付けることができ、側壁３８に取り付けることができ、あるいは側壁３８を形成することができる。試薬電極５２の種々の構成は、図１０Ａ〜１０Ｈに示して説明する。試薬電極５２の寸法は、試薬電極５２を流路３２内に組み入れる方法に依存する。
【０１５８】
試薬電極５２は、金（Ag）、銀（Ag）、塩化銀（AgCl）、白金（Pt）、等のようなあらゆる適切な電極材料とすることができる。
【０１５９】
本明細書中に開示するセンサ１０、１０’、１０”のいずれも、埋め込み金属層３４は、アルミニウム（Al）、アルミニウム銅（AlCu）、タングステン（W）、ニッケル（Ni）、または銅（Cu）のようなあらゆる適切なＣＭＯＳ金属とすることができる。
【０１６０】
例１０、１０’では、試薬電極５２がコントローラ１０４、１０４’を通して検出デバイス１４、１４’の埋め込み金属層３４に電気接続されている。一例では、試薬電極５２及び埋め込み金属層３４が、コントローラ１０４、１０４’の防食モジュール１３４（ポテンショスタットを含むことができる）を通して電気接続されている。前述したように、防食モジュール１３４を用いて、試薬電極５２と埋め込み金属層３４との間に電気的バイアスを設定することができ、この電気的バイアスは、（流路３２内にあり試薬電極５２と接触している）試薬から埋め込み金属層３４までのオフセット値である。
【０１６１】
ここで図７を参照すれば、センサ１０の一部分が示されている。このセンサ１０の例では、検出デバイス１４が複数層の積層１６を含む。より具体的には、図７は、単一の光センサ１８、光放射を光センサ１８に向けて指向させるための単一の光導波路２０、及び電気的バイアスを埋め込み金属層３４に選択的に印加し（印加してその陰極防食または陽極防食を行い）、また光センサ１８によって検出した光放射（即ち、光子）に基づく信号を送信するための統合型防食兼検出回路５４を示す。
【０１６２】
この例では、埋め込み金属層３４がＣＭＯＳのＡＶｄｄ線の一部として機能し、回路５４を通して光センサ１８にも電気接続されている。従って、埋め込み金属層３４は検出／センシング動作に関与する。この例では、埋め込み金属層３４はコントローラ１０４、１０４’を通して試薬電極５２にも電気接続されている。従って、埋め込み金属層３４は陰極防食または陽極防食動作にも関与する。従って、この例では、単一のコントローラ１０４、１０４’が防食機能及び検出機能を共に実行することができる。
【０１６３】
センサ１０（図６）の他の光センサ１８及びそれに関連する構成要素は、同一または同様の方法で構成することができることは明らかである。しかし、検出デバイス１４は全部を通して同一または均一に製造しなくてもよいことも明らかである。その代わりに、１つ以上の光センサ１８及び／またはそれに関連する構成要素を、異なるように、あるいは互いに対して異なる関係を有するように製造することができる。
【０１６４】
統合型防食兼検出回路５４は、電流を導通させることができる相互接続された導体素子（例えば、導体、トレース、ビア、相互接続体、等）を含むことができる。回路５４は、電気的バイアスを選択的に印加して、検出された光子に基づくデータ信号を送信するように構成することができる。回路５４は、信号の増幅、デジタル化、記憶、及び／または処理用に構成することもできる。回路５４は、検出した光放射を収集し分析して、検出データをバイオアッセイ・システム１００（図１）に伝えるためのデータ信号を発生することができる。回路５４は、検出デバイス１４における追加的なアナログ及び／またはデジタル信号処理を実行することもできる。
【０１６５】
検出デバイス１４は、相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）を製造するために用いるプロセスのような集積回路製造プロセスを用いて製造することができる。
【０１６６】
検出デバイス１４は層５６〜６６を含むことができ、これらの層はセンサベース／センサ層５６（例えば、シリコン層またはウェハー）を含む。センサベース５６は光センサ１８を含むことができる。検出デバイス１４が完全に形成されると、光センサ１８を、ゲート、トランジスタ、等を通して回路５４に電気結合することができる。
【０１６７】
本明細書中に用いる「層」とは、特に断りのない限り材料の単一連続体に限定されない。例えば、センサベース／センサ層５６は複数の副層を含むことができ、これらの副層は異なる材料であり、及び／またはコーティング、接着剤、等を含むことができる。さらに、これらの層（または副層）の１つ以上を修正（例えば、エッチング、材料を堆積、等）して、本明細書中に記載する特徴を提供することができる。
【０１６８】
デバイス層１６は複数の金属−誘電体層５８〜６６も含む。これらの層５８〜６６は金属素子（例えば、Ｍ１〜Ｍ５、これらは例えばW（タングステン）、Cu（銅）、Al（アルミニウム）あるいは他のあらゆる適切なＣＭＯＳ導電材料とすることができる）及び誘電材料Ｄ（例えば、SiO2）を含む。種々の金属素子Ｍ１〜Ｍ５及び誘電材料Ｄ、例えば集積回路製造に適したものを用いることができる。
【０１６９】
図７に示す例では、複数の金属−誘電体層５８〜６６が金属素子Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４，Ｍ５及び誘電材料Ｄを共に含む。層５８〜６６の各々では、金属素子Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５が相互接続されて誘電材料Ｄ内に埋め込まれている。金属−誘電体層の一部５８、６０、６２内には、追加的な金属素子Ｍ２’、Ｍ３’、Ｍ４’も含まれる。これらの金属層の一部Ｍ２’及びＭ３’は、行及び列セレクタにより個別画素をアドレス指定するために用いることができる。これらの素子Ｍ２’及びＭ３’における電圧は変動し得るし、センサ１０が読み出す画素に応じて約−１．４Vと約４．４Vとの間で切り換わることができる。
【０１７０】
図６及び７中の金属素子Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５及び誘電体層Ｄの構成は、統合型防食兼検出回路５４を例示し、他の例はより少数の層または追加的な層を含むことができ、及び／または金属素子Ｍ１〜Ｍ５の異なる構成を有することができることは明らかである。
【０１７１】
図７に示す例では、検出デバイス１４がシールド層４６を含むこともでき、シールド層４６はパシベーション層２４の第２の対向面２８の少なくとも一部分に接触している。シールド層３６は、光導波路２０の入力領域２１に少なくとも部分的に隣接する開口７０を有する。この開口７０は、反応部位２２（及び反応部位２２からの光放射の少なくとも一部）を光導波路２０に光学的に接続することを可能にする。単一の開口７０を示しているが、シールド層４６は、検出デバイス１４内の各光導波路２０の入力領域２１に少なくとも部分的に隣接する開口７０を有することができることは明らかである。シールド層４６は隣接する開口部７０間に連続して広がることができる。
【０１７２】
図７に示すように、シールド層４６は埋め込み金属層３４の少なくとも一部分に沿って直接堆積させることができる。
【０１７３】
シールド層４６は、流路３２を通って伝搬する光信号を阻止し、反射し、及び／または大幅に減衰させることができるあらゆる材料を含むことができる。これらの光信号は、励起光３６及び／または反応部位２２からの光放射とすることができる。一例として、シールド層４６はタングステン（W）とすることができる。
【０１７４】
ここで図９を参照すれば、センサ１０’の一部分が示されている。このセンサ１０’の例では、検出デバイス１４’が複数層の積層１６’を含む。より具体的には、図９は単一の光センサ１８、光放射を光センサ１８に向けて指向させるための単一の光導波路２０、及び分離された防食回路７２及び検出回路７４を示す。防食回路７２は、埋め込み金属層３４の陰極防食または陽極防食を行うための電気的バイアスを選択的に印加する。検出回路７４は、光センサ１８によって検出された光放射（例えば、光子）に基づく信号を送信する。２組の回路７２、７４は電気絶縁ギャップ７６によって分離されている。より具体的には、陰極防食または陽極防食を受ける埋め込み金属層３４は、（光センサ１８に電気接続された）検出デバイス回路７４からギャップ７６分の間隔をおいている。電気絶縁ギャップ７６は、電気的バイアスの印加を、センシング／検出動作と直交性にする。
【０１７５】
この例では、試薬電極５２が防食回路７２に電気接続され、特にコントローラ１０４を通して埋め込み金属層３４に電気接続されている。センサ１０’の例は第２コントローラ１０４’も含み、第２コントローラ１０４’は上記ＣＭＯＳ回路の外部にあり、検出回路７４の入力構成要素に電気接続されている。図示するように、第２コントローラ１０４’は上記ＣＭＯＳセンサの入力電圧、例えば検出回路７４の最上の埋め込み金属層に接続されている。図示する例では、第２コントローラ１０４’が金属素子Ｍ３の最上部に接続されている。この例では、コントローラ１０４が防食機能を管理する（即ち、試薬電極５２を陽極にし、埋め込み金属層３４を陰極にするバイアスを選択的に印加する）ことができ、コントローラ１０４’は検出機能を管理することができる。
【０１７６】
センサ１０’（図８）の他の光センサ１８及びそれに関連する構成要素は、同一または同様の方法で構成することができることも明らかである。しかし、検出デバイス１４’は全部を通して同一または同様に製造しなくてもよい。その代わりに、１つ以上の光センサ１８及び／またはそれに関連する構成要素は異なるように製造することができ、あるいは互いに対して異なる関係を有することができる。
【０１７７】
防食回路７２及び検出回路７４は、電流を導通させることができる相互接続された導体素子（例えば、導体、トレース、ビア、相互接続体、等）を含むことができる。防食回路７４は、埋め込み金属層３４の陰極防食または陽極防食を行うための電気的バイアスを選択的に印加するように構成することができ、検出回路は検出された光子に基づくデータ信号を送信するように構成することができる。回路７４は、信号の増幅、デジタル化、記憶、及び／または処理用に構成することもできる。回路７４は、検出した光放射を収集し分析して、検出データをバイオアッセイ・システム（図１）に伝えるためのデータ信号を発生することができる。回路７４は、検出デバイス１４における追加的なアナログ及び／またはデジタル信号処理を実行することもできる。
【０１７８】
検出デバイス１４’は、相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）を製造するために用いるプロセスのような集積回路製造プロセスを用いて製造することができる。
【０１７９】
検出デバイス１４のように、検出デバイス１４’も複数の金属−誘電体層を含むことができ、これらの金属−誘電体層は、Ｍ１〜Ｍ５（例えば、W（タングステン）、Cu（銅）、またはAl（アルミニウム））及び誘電材料Ｄ（例えば、SiO2）を含む。
【０１８０】
図９に示す例では、検出回路７４の金属素子Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３が相互接続されて誘電材料Ｄ内に埋め込まれ、防食回路７２の金属素子Ｍ４、Ｍ５が相互接続されて誘電材料Ｄ内に埋め込まれている。電気絶縁ギャップ７６は誘電体材料Ｄを充填されている。検出回路７４の金属−誘電体層の一部には、追加的な金属素子Ｍ２’、Ｍ３’、及びＭ４’も含まれる。
【０１８１】
図８及び９中の金属素子Ｍ１〜Ｍ５及び誘電体層Ｄの構成は、分離した防食回路７２及び検出回路７４の例示であり、他の例はより少数の層または追加的な層を含むことができ、及び／または金属素子Ｍ１〜Ｍ５の異なる構成を有することができることは明らかである。
【０１８２】
検出デバイス１４、１４’が、追加的な電気絶縁ギャップを電気的構成要素間に含むことができることは明らかである。例えば、誘電材料Ｄはデバイス１４、１４’の異なる電圧の層を分離することができる。
【０１８３】
図示していないが、防食回路５４、７２は、試薬電極５２、埋め込み金属層３４、及び（試薬電極５２と同様に製造された）基準電極を含む三電極系とすることができる。基準電極は、コントローラ１０４、１０４’に接続することができ、上記電気的バイアスを検出するために用いられる。基準電極の追加により、センシング及び電気的バイアスの印加をより正確にすることができる。
【０１８４】
これも図示していないが、防食モジュール１３４（一部の例では、ポテンショスタット）をＣＭＯＳ回路内に統合することができる。これらの例では、コントローラ１０４、１０４’を、この回路の適切な内部電圧設定値または入力部に接続することができる。
【０１８５】
ここで図１２を参照すれば、受動的防食用のセンサ１０”の例の一部分が示されている。図１２に示すセンサ１０”は、試薬電極５２を含まないことを除いて、図８に示し図８及び９を参照して説明したセンサ１０’と同様である。この例では、防食回路７２が埋め込み金属層３４を接地し、検出回路７４はセンサ１８によって検出された光放射（例えば、光子）に基づく信号を送信する。これら２組の回路７２、７４は電気絶縁ギャップ７６によって分離されている。より具体的には、接地されている（従って、受動的防食を受ける）埋め込み金属層３４は、（光センサ１８に電気接続された）他のデバイス回路７４からギャップ７６分の間隔をおいている。電気絶縁ギャップ７６は、埋め込み金属層３４の接地を、センシング／検出動作と直交性にする。
【０１８６】
一例では、センサ１０”がフローセル１２と；検出デバイス１４’と；コントローラ１０４とを含み、フローセル１２は：パシベーション層２４と；蓋３０とを含み、パシベーション層２４は一対の対向面２６、２８を有し、第１の対向面２６に反応部位２２をを有し、蓋３０は、パシベーション層２４に動作的に接続されて、蓋３０と反応部位２２との間に流路４３を部分的に規定し、検出デバイス１４’はパシベーション層２４の第２の対向面２８に接触し、検出デバイス１４’は、当該検出デバイス１４’の他の検出回路７４から電気絶縁された埋め込み金属層３４を含み、コントローラ１０４は埋め込み金属層３４を接地する。一部の例では、センサ１０”が、光センサ１８と；埋め込み金属層３４と他の検出回路７４との間の非導電性ギャップ７６とをさらに含み、光センサ１８は検出デバイス１４’の他の検出回路７４に電気接続されて、センサ１８が検出した光子に応答したデータ信号を送信する。この例は第２コントローラ１０４’をさらに含むことができ、第２コントローラ１０４’は光センサ１８を他の検出回路７４に電気接続する。
【０１８７】
他の例では、センサ１０”が、検出デバイス１４’と；蓋３０と；第１コントローラ１０４と；第２コントローラ１０４’とを含み、検出デバイス１４’は：光導波路２０と；光導波路２０に動作的に関連する光センサ１８と；デバイス回路１６’とを含み、デバイス回路１６’は、第１埋め込み金属層３４と；光センサ１８に電気接続された第２埋め込み金属層（検出回路７４の一部）とを含み、第１埋め込み金属層３４は第２埋め込み金属層から電気絶縁ギャップ７６分の間隔をおき、パシベーション層２４の少なくとも一部分が、第１埋め込み金属層３４、及び光導波路２０の入力領域２１に接触し、パシベーション層２４の上記少なくとも一部分は、光導波路２０の入力領域２１に少なくとも部分的に隣接する反応部位２２を有し、蓋３０はパシベーション層２４に動作的に接続されて蓋３０と反応部位３２との間に流路３２を部分的に規定し、第１コントローラ１０４は、第１埋め込み金属層３４に電気接続されて第１埋め込み金属層３４を選択的に接地し、第２コントローラ１０４’は、第２埋め込み金属層を光センサ１８に電気接続して、光センサ１８によって検出された光子に応答したデータ信号を送信する。
【０１８８】
センサ１０、１０’の例で上述したように、試薬電極５２の種々の構成を用いることができる。一例を図６〜９に示し、これらの例では試薬電極５２が蓋３０の内面４０の少なくとも一部分に接続されている。電極５２は接着剤により接続することができる。試薬電極５２を結合、取り付け、または接続するための他のメカニズムを用いることもできる。
【０１８９】
試薬電極５２の他の構成を図１０Ａ〜１０Ｈに示して説明する。この説明全体を通して、統合型防食兼検出回路５４（従って、検出デバイス１４）を利用することも、分離した防食回路７２及び検出回路７４（従って、検出デバイス１４’）を利用することもできることは明らかであり、従って、種々の金属素子Ｍ及び誘電材料Ｄは図示しない。
【０１９０】
図１０Ａでは、試薬電極５２が層を含み、この層は蓋３０の内面４０に接続され、蓋３０内に規定される流体ポート（即ち、入口ポート４８または出口ポート５０）の少なくとも一部分上にも配置されている。この例では、試薬電極５２を、コントローラ１０４、１０４’に、あるいは統合型防食兼検出回路５４または防食回路７２の電気的構成要素に、導体構成要素７８（例えば、導電性接着剤、導体トレース、導体コネクタ、等、及び／またはそれらの組合せ）を通して電気接続することができる。これらの導体トレース、コネクタ、等は金属または導電性ポリマーとすることができる。この例では、導体構成要素７８がパシベーション層２４内の開口部を通って延びて、金属導体または金属コネクタ８０のような他の導体構成要素に電気接続されている。
【０１９１】
図１０Ｂでは、試薬電極５２が層を含み、この層は蓋３０の外面４４の一部分に接続され、蓋３０内に規定される流体ポート（即ち、入口ポート４８または出口ポート５０）の少なくとも一部分上にも配置されている。この例では、試薬電極５２を、１つ以上の導体構成要素（図示せず）を通してコントローラ１０４、１０４’に電気接続することができる。
【０１９２】
図１０Ｃでは、試薬電極５２が層を含み、この層は蓋３０の内面４０の一部分に接続されて、流路３２の側壁３８を形成する。このため、電極５２は常に側壁３８のうちの１つである。この例では、試薬電極５２における側壁３８の部分を、蓋３０の内面４０の上記一部分に接続されている試薬電極５２の他の部分を通して、そして（パシベーション層２４内の開口を通して位置決めされた）導体構成要素７８も通して、コントローラ１０４、１０４’に電気接続することができる。図１０Ｃに示す例では、導体構成要素７８が金属導体または金属コネクタ８０に電気接続されている。
【０１９３】
図１０Ｄでは、蓋３０が特徴部分８２を含み、特徴部分８２は流路３２の側壁３８を規定する。特徴部分８２は蓋３０と一体的に形成され、蓋３０の少なくとも実質的に平面の部分から延びる突起である。この例では、試薬電極５２が特徴部分８２上に配置された層を含む。試薬電極５２は特徴部分８２の周りを共形的に取り巻く。試薬電極５２の層は蓋３０の内面４０の一部分に接続することもできる。この例では、試薬電極５２の層を、コントローラ１０４、１０４’に、あるいは統合型防食兼検出回路５４または防食回路７２の他の電気的構成要素に、導体構成要素７８を通して電気接続することができる。この例では、導体構成要素７８はパシベーション層２４の内の開口部を通って延びて、金属導体または金属コネクタ８０に電気接続されている。
【０１９４】
図１０Ｅは図６〜９に示す例と同様であり、ここでは試薬電極５２が蓋３０の内面４０の一部分に接続されている。この例では、試薬電極５２の層を、コントローラ１０４、１０４’に、あるいは統合型防食兼検出回路５４または防食回路７２の他の電気的構成要素に、導体構成要素７８を通して電気接続することができる。この例では、導体構成要素７８はパシベーション層２４内の開口を通って延びて、金属導体または金属コネクタ８０に電気接続されている。
【０１９５】
図１０Ｆは、試薬電極５２が層を含み、この層は、蓋３０の内面４０の一部分に接続されて流路３２の側壁３８を形成する点で、図１０Ｃと同様である。しかし、この例では、試薬電極５２における側壁３８の部分が、パシベーション層２４内の開口を通って延び、従って、コントローラ１０４に電気接続された金属導体または金属コネクタ８０に電気接続され、かつ機械的に直接接続されている。
【０１９６】
図１０Ｇでは、パシベーション層２４が試薬電極５２を有し、試薬電極５２はパシベーション層２４上に規定され、あるいはパシベーション層２４内に埋め込まれている。図示する例では、試薬電極５２がパシベーション層２４内に埋め込まれている。パシベーション層２４は、当該パシベーション層上に（その厚さ全体にわたって）規定された開口（例えば、パッド開口部）を含み、試薬電極５２は、パシベーション層の開口内に入れ子にされたウェル（井戸）８４を規定する。この例では、試薬電極５２がパシベーション層２４内の開口を通って延びて、金属導体または金属コネクタ８０に直接、電気接続されている。
【０１９７】
図１０Ｇのように、図１０Ｈに示す例は、パシベーション層２４を通るように規定された開口（例えば、パッド開口部）を含む。しかし、この例では、試薬電極５２が開口を通して露出している。この例では、試薬電極５２がパシベーション層２４の真下に位置決めされ、金属導体または金属コネクタ８０に直接、電気接続されている。この開口はパッド開口部であり、図示していないが、試薬電極５２は埋め込み金属層３４と同一平面をなす。
【０１９８】
本明細書中に開示する例では、センサ１０、１０’のいずれの例を用いることもできる。方法４００の例を図１１に示す。図１１の参照番号４０２の所に示すように、方法４００は、試薬をセンサの流路に導入するステップを含み、このセンサは：フローセルと；検出デバイスと；試薬電極とを含み、このフローセルは：パシベーション層と；蓋とを含み、パシベーション層は一対の対向面を有し、第１の対向面に反応部位を有し、蓋は、パシベーション層に動作的に接続されて蓋と反応部位との間に上記流路を部分的に規定し、検出デバイスはパシベーション層の第２の対向面に接触し、検出デバイスは埋め込み金属層を含み、試薬電極は、埋め込み金属層に電気接続され、上記流路内に導入される試薬と接触するように位置決めされている。参照番号４０４の所に示すように、方法４００は、反応部位における、試薬の少なくとも一部の反応成分が関与する反応に応答して、センサのセンシング動作を実行するステップも含む。参照番号４０６の所に示すように、反応４００は、センシング動作中に電気的バイアスを印加するステップも含み、この電気的バイアスは、試薬電極を陽極または陰極の一方にし、埋め込み金属層を陰極または陽極の他方にし、これにより埋め込み金属層の陰極防食または陽極防食を行う。
【０１９９】
試薬をセンサ１０、１０’の流路３２内に導入する（図１１の参照番号４０２）。この試薬は、水性（即ち、水を含む）とすることができ、かつ塩、金属、ＤＮＡプライマー、緩衝溶液、活性成分、等を含むことができる。一例では、試薬が約６．５から約１０までの範囲のｐＨ、及び約４５mS/cmから約８５mS/cmまでの導電率を有する。
【０２００】
諸役は反応部位２２に沿って流れるように指向させることができ、反応は、試薬の少なくとも一成分と反応部位２２の構成要素との間で行われる。例えば、試薬の少なくとも１つは、同じ蛍光標識または異なる蛍光標識を有する４種類のヌクレオチドを含むことができ、これらのヌクレオチドは、反応部位２２に位置する対応するオリゴヌクレオチドと結合する。
【０２０１】
上記方法は、反応部位２２における、試薬の少なくとも一部の反応成分が関与する反応に応答して、センサ１０、１０’のセンシング動作を実行するステップを含む（図１１の参照番号４０４）。一例として、このセンシング動作は、励起光源（例えば、発光ダイオードまたはＬＥＤのような半導体光源）を用いて反応部位２２を照明するステップを含むことができる。励起された蛍光標識は、光センサ１８によって検出することができる発光信号を提供する。
【０２０２】
上記方法は、（センシング動作中に）電気的バイアスを印加するステップを含むこともでき、この電気的バイアスは、試薬電極５２を陽極にし、埋め込み金属層３４を陰極にし、これにより埋め込み金属層３４の陰極防食または陽極防食を行う。前述したように、このバイアスの印加は、統合型防食兼検出回路５４または別個の防食回路７４を用いて実現することができる。
【０２０３】
上記バイアスは、所望の陽極防食または陰極防食を実現するあらゆる適切な方法により設定することができる。一例では、最大バイアスが、最も高感度の試薬の最低酸化電位を下回る。例えば、最大バイアスを水の酸化電位に制限して、泡の形成を軽減することができる。最大バイアスは、試薬、及びセンサ１０、１０’の許容誤差に応じて変化させることができる。
【０２０４】
流体制御装置とバイアス・コントローラ（例えば、防食モジュール１３４）との間で、バイアス印加のための関係を実験的に決定して、バイオアッセイ・システム１００により同期をとることができる、というのは、使用する試薬は既知であり、制御されるからである。
【０２０５】
上記電気的バイアスは、試薬のｐＨに応じて調整することができる。例えば、関連する金属についての分析的プールベ（Pourbaix）ダイアグラム（電位／ｐＨ図）を用いることができる。上記バイアスは、事前計算したプールベ・ダイアグラムを用いて、測定したｐＨに対する電位を、プールベ・ダイアグラムの安定域または防食域に保つ。
【０２０６】
上記方法の他の例は、半受動的腐食防止（防食）を行うステップを含む。この半受動的腐食防止方法では、センサ１０、１０’のあらゆる例を用いることができる。この例では、上記方法が、センサ１０、１０’の流路３２に試薬を導入するステップを含み、センサ１０、１０’は：フローセル１２と；検出デバイス１４、１４’と；試薬電極５２とを含み、フローセル１２は：パシベーション層２４と；蓋３０とを含み、パシベーション層２４は一対の対向面２６、２８を有し、第１の対向面２６に反応部位２２を有し、蓋３０は、パシベーション層２４に動作的に接続されて蓋３０と反応部位２２との間に流路３２を部分的に規定し、検出デバイス１４、１４’はパシベーション層２４の第２の対向面２８に接触し、検出デバイス１４、１４’は埋め込み金属層３４を含み、試薬電極５２は、埋め込み金属層３４に電気接続され、流路３２内に導入される試薬に接触するように位置決めされている。この動的腐食防止方法は、反応部位２２における、試薬の少なくとも一部の反応成分が関与する反応に応答して、センサ１０、１０'のセンシング動作を実行するステップを含むこともできる。この半受動的腐食防止方法は、センシング動作中に電気的バイアスを印加するステップを含むこともでき、この電気的バイアスは、試薬電極５２及び埋め込み金属層３４を半受動的状態にし、これにより埋め込み金属層３４の半受動的防食を行う。一例では、半受動的防食を実現するための上記電気的バイアスが約３００μVである。
【０２０７】
上記方法の他の例は、受動的腐食防止を行うステップも含む。この方法の例では、センサ１０”のいずれの例を用いることもできる。この例では、上記方法が、センサ１０”の流路３２に試薬を導入するステップを含み、センサ１０”は：フローセル１２と；検出デバイス１４’とを含み、フローセル１２は：パシベーション層２４と；蓋３０とを含み、パシベーション層２４は一対の対向面２６、２８を有し、第１の対向面２６に反応部位２２を有し、蓋３０は、パシベーション層２４に動作的に接続されて、蓋３０と反応部位２２との間に流路３２を部分的に規定し、検出デバイス１４’はパシベーション層２４の第２の対向面２８に接触し、検出デバイス１４’は埋め込み金属層３４を含み、埋め込み金属層３４は検出デバイス１４’の他の検出回路７４から電気絶縁されている。この方法は、反応部位２２における、試薬の少なくとも一部の反応成分が関与する反応に応答して、センサ１０”のセンシング動作を実行するステップも含む。この方法は、センシング動作中に、埋め込み金属層３４を接地し、これにより埋め込み金属層３４の受動的保護を行うステップも含む。この方法の例は、本明細書中に記載する試薬電極５２を利用してもしなくてもよく、従って、（試薬電極無しの例では）試薬が明示的な基準電圧を有さない。
【０２０８】
上述したように、本明細書中に開示する方法の例は、ＣＭＯＳ層の腐食速度を数桁低減することができる。これらの方法は、深い腐食欠陥（即ち、ＣＭＯＳの下方の金属層（例えば、２Ｍ、３Ｍ））が、物理的クラックを通して試薬に晒された結果としてエッチングされることを低減することもできる。一部の例では、この方法が深い腐食欠陥を解消する（即ち、防食バイアスを印加した際に深い腐食欠陥の事例が存在しない）。他の例では、上記方法が、深い腐食欠陥のパーセント割合を、例えば（防食バイアスを印加しない）約８０％から（防食バイアスを印加すると）０％〜１０％までに低減する。上記方法は、腐食損傷率を低減することもできる。腐食損傷は、イメージセンサからの画像出力中に痕跡の特徴が観測された際に検出することができ、この痕跡の特徴は腐食欠陥と事前に関係付けられている。一部の例では、上記受動的防食方法が腐食損傷率を（受動的防食を適用しない）７０％超から（受動的防食を適用した）約１５％〜約２０％までに低減する。他の例では、上記陰極防食または陽極防食方法が、腐食損傷率を（陰極防食または陽極防食を適用しない）７０％超から（陰極防食または陽極防食を適用した）約５％〜約１５％までに低減する。
【０２０９】
本発明をさらに説明するために、ここで例を挙げる。これらの例は例示目的で提供し、本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきでないことは明らかである。
【０２１０】
例
例１
【０２１１】
この例は、水晶振動子微量天秤（ＱＣＭ：Quartz Crystal Microbalance）法の設定を利用して、小型含有フローセル内の受動的防食及び陰極防食の効果を例示した。タングステン（W）及びアルミニウム（Al）の試料をそれぞれＱＣＭの表面に堆積させて、ＣＭＯＳの内部にある高感度金属（即ち、最上の埋め込み金属層の例）を模擬（シミュレート）した。それぞれの層の厚さは十分に制御され、１００nmから４００nmまで変化した。次に、ＱＣＭを電気化学セル内に白金電極（即ち、試薬電極）で密閉した。試薬は、８．５よりも大きいｐＨを有するＤＮＡシークエンシング試薬とした。
【０２１２】
ベースラインの例では、２電極系内の電極の各々を接地に設定した。例１では、白金電極とＱＣＭ電極との間にバイアスを設定し、このバイアスは、これらの電極が半受動的状態であるものと考えられる程度に十分に低くした。例２、及び比較例３〜６では、白金電極とＱＣＭ電極との間に電圧レベルが変化するバイアスを設定し、この電圧レベルは、シークエンシング動作中に印加され得る電圧を模擬する。例毎に電圧スキーム（方式）が異なり、１サイクル分の時間だけ印加した。これらの電圧スキームを表１に示す。
【０２１３】
【表１】
2020523551.tif 000008
【０２１４】
タングステン（W）及びアルミニウム（Al）層の厚さは、ベースラインの例、各例、及び各比較例について、種々の電圧スキームを印加する前に測定した。電圧スキームを印加した後に、タングステン（W）及びアルミニウム（Al）層の厚さを再度測定することによって腐食速度の直接的測定を行った。その結果を、１サイクル後のこれらの層の（nm単位の）厚さの損失量として図１３に示す。ベースラインの例、例１、及び例２の各々は、比較例の各々に比べて腐食速度が低下している。受動的防食を適用すると（例１）、シークエンシング試薬中のＣＭＯＳ層の腐食速度は、動作バイアスを連続して印加した際の代表的な腐食速度に比べると、約６００分の１に低下している（例１を例４と比較されたい）。陰極防食バイアスを印加すると、シークエンシング試薬中のＣＭＯＳ層の腐食速度は、代表的な腐食速度から約６，７００分の１に低下した（例２を例４と比較されたい）。
【０２１５】
例２
【０２１６】
本例では、センサの例及びセンサの比較例を用いた。これらのセンサの例及びセンサの比較例は共に、（例えば、図６に示す検出デバイス１４と同様の）標準的なＣＭＯＳを検出デバイスとして含んでおり、化学的パシベーション層をＣＭＯＳの上面上に堆積させた。これらのセンサの例は、パシベーション層に取り付けられたガラス製の蓋、及びガラス製の蓋の内面に取り付けられた試薬電極を含んでいた。これらの試薬電極は、外部のポテンショスタット・コントローラによりＣＭＯＳの最上の金属層にも電気接続されていた。比較例のセンサはガラス製の蓋を含んでおり、この蓋はパシベーション層に取り付けられていたが、試薬電極は含んでいなかった。
【０２１７】
これらのセンサの例及びセンサの比較例は、試験機器とのインタフェースとなる試験パッケージ内で試験した。上記センサの例及びセンサの比較例は共に、パシベーション層の表面を有し、この表面は３５mNの制御力によるナノインデンテーションを施され、これにより既知の物理的クラックが化学的パシベーション層内に存在していた。上記センサの例及びセンサの比較例は共に、化学的試験後のセンサ出力において深い腐食欠陥を呈するものと予期されていた。
【０２１８】
上記センサの例及びセンサの比較例を試験することは、ＤＮＡシークエンシング試薬に晒すことを含んでいた。これらの試薬は８〜１０の範囲のｐＨを有していた。これらのセンサの温度は８０℃まで増加して、上記ＣＭＯＳ部分上の腐食を加速させ、上記ＣＭＯＳ部分は３０分間の試験中に能動的にオン状態であった（即ち、上記ＣＭＯＳ内部のすべての電圧が活性状態であり、データを捕捉して転送するように機能していた）。３０分間の試験中に、各センサの例も、ａ）試薬電極と上記ＣＭＯＳとの間にバイアスを印加せずに試験し、ｂ）試薬電極と上記ＣＭＯＳとの間に３００mV〜４００mVの防食バイアスを印加して試験した。表２に、その結果を腐食欠陥のパーセント割合（即ち、(深い腐食欠陥を呈したセンサ数／試験したセンサの総数)×１００）として示す。深い腐食欠陥は、上記ＣＭＯＳの下方の金属層（例えば、２Ｍ、３Ｍ）が上記物理的クラックを通して試薬に晒された結果としてエッチングされた際に観測された。
【０２１９】
【表２】
2020523551.tif 000009
【０２２０】
物理的クラックがあっても、防食バイアスを印加した上記センサの例は深い腐食欠陥を呈さなかった。これらの結果は、本明細書中に記載する陰極防食が、機能的動作中かつ腐食性の試薬に晒される期間中に、ＣＭＯＳ（即ち、検出デバイス）を防食することを立証している。
【０２２１】
例３
【０２２２】
本例では、２種類のセンサの例及び１種類のセンサの比較例を用いた。
【０２２３】
比較例のセンサ（Ａ）は、標準的なＣＭＯＳを検出デバイスとして含んでおり、化学的パシベーション層が、ＣＭＯＳの上面上及びパシベーション層に取り付けられたガラス製の蓋上に堆積していた。比較例のセンサ（Ａ）は試薬電極を含んでいなかった。
【０２２４】
第１例のセンサ（Ｂ）は、電気絶縁された可変電極または最上の埋め込み金属層を有する、改良したＣＭＯＳを含んでいた（即ち、図８に示す検出デバイス１４’と同様である）。第１例のセンサ（Ｂ）は、改良したＣＭＯＳの最上面上に堆積した化学的パシベーション層、及びこのパシベーション層に取り付けられたガラス製の蓋も含んでいた。第１例のセンサ（Ｂ）は試薬電極を含んでいなかった。
【０２２５】
第１例のセンサ（Ｂ）と同様に、第２例のセンサ（Ｃ）も、電気絶縁された可変電極または最上の埋め込み金属層を有する、改良したＣＭＯＳを含んでいた。第２例のセンサ（Ｃ）は、上記パシベーション層に取り付けられたガラス製の蓋、及びガラス製の蓋の内面に取り付けられた試薬電極を含んでいた。この試薬電極も、外部のポテンショスタット・コントローラにより、改良したＣＭＯＳの最上の金属層に電気接続される。
【０２２６】
第１及び第２例のセンサ（Ｂ）（Ｃ）及び比較例のセンサ（Ａ）を試験することは、シークエンシング機器に組み立てられた流路内でＤＮＡシークエンシング試薬に晒すことを含んでいた。それぞれのセンサ（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）がデータを機能的に捕捉している間に、このシークエンシング機器は、ＤＮＡシークエンシング試薬をポンプで流路内に入れていた。このため、それぞれのセンサ（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）のＣＭＯＳ部分は、３０分間の試験全体にわたって能動的にオン状態であった（即ち、ＣＭＯＳ内部のすべての電圧が活性状態であり、データを捕捉して転送するように機能していた）。それに加えて、第１例のセンサ（Ｂ）の可変電極を接地して受動的保護を行い；第２例のセンサ（Ｃ）の可変電極は接地（ＧＮＤ）に設定しつつ、上記試薬電極を８００mVに設定して陰極防食を行った。
【０２２７】
表３及び図１４は、その結果を腐食損傷率（即ち、(腐食損傷を呈したセンサ数／試験した総センサ数)×１００）を示す。イメージセンサ
から出力された画像中に痕跡の特徴が観測された際に、腐食損傷が観測された。これらの痕跡の特徴は事前に知られており、腐食欠陥に直接関係付けられているイメージセンサの特徴を特性化している。
【０２２８】
【表３】
2020523551.tif 000010
【０２２９】
第１例のセンサ（Ｂ）（受動的防食を施される）及び第２例のセンサ（Ｃ）（陰極防食を施される）は、比較例のセンサに比べると大幅に改善された腐食損傷率を呈している。これらの結果は、本明細書中に記載する受動的防食及び陰極防食技術が、機能的動作中にＣＭＯＳ（即ち、検出デバイス）を防食することを立証している。
【０２３０】
以上の概念のすべての組合せは（こうした概念が互いに矛盾しないものとすれば）、本明細書中に開示する発明の主題の一部であるものと考えられる。特に、本開示の最後に登場する、特許請求する主題のすべての組合せが、本明細書中に開示する発明の主題の一部であるものと考えられる。
【０２３１】
本明細書全体を通して、「一例」「他の例」、「例」等への言及は、その例に関連して記載する特定要素（例えば、特徴、構造、及び／または特性）が、本明細書中に記載する少なくとも一例に含まれ、他の例には存在してもしなくてもよいことを意味する。それに加えて、あらゆる例について記載する要素は、特に文脈上の明確な断りがない限り、種々の例においてあらゆる適切な方法で組み合わせることができることは明らかである。
【０２３２】
本明細書中に提供する範囲は、明記した範囲内のあらゆる値または部分的範囲を、明記した範囲内のその値または部分的範囲があたかも明示的に記載されているかの如く含むことは明らかである。例えば、約５０μmから約４００μmまでの範囲は、約５０μmから約４００μmという明示的に記載された限界だけでなく、約５０μm、約１２５μm、約２８５μm、約３７５．５μm、等のような個別の値、及び約１５０μmから約３５０μm、約５５μmから約２８０μm、等のような部分的範囲も含むものと解釈するべきである。さらに、「約」及び／または「ほぼ」を利用して値を記述する際には、これらは明記した値からの（±１０％までの）少量の変動を包含することを意味する。
【０２３３】
いくつかの例を詳細に説明してきたが、開示した例は修正することができることは明らかである。従って、以上の説明は非限定的であるものと考えるべきである。
【図１】
2020523551.tif 000011
【図２】
2020523551.tif 000012
【図３】
2020523551.tif 000013
【図４】
2020523551.tif 000014
【図５】
2020523551.tif 000015
【図６】
2020523551.tif 000016
【図７】
2020523551.tif 000017
【図８】
2020523551.tif 000018
【図９】
2020523551.tif 000019
【図１０−１】
2020523551.tif 000020
【図１０−２】
2020523551.tif 000021
【図１０−３】
2020523551.tif 000022
【図１１】
2020523551.tif 000023
【図１２】
2020523551.tif 000024
【図１３】
2020523551.tif 000025
【図１４】
2020523551.tif 000026
【国際調査報告】
2020523551.tif 000027
2020523551.tif 000028