(57)【要約】  魚油とセレンとを含む栄養サプリメントは、癌や関連する状態を処置する際に有益な様々な活性を提供することが判明している。そのようなサプリメントは、化学療法薬と組み合わせて用いられる場合に癌細胞増殖の低減において相乗効果を提供し、前記細胞が耐性である化学療法薬と組み合わせて使用される場合、薬物耐性癌細胞において増殖を低減することができる。血管新生の低減、転移の低減、循環癌細胞の数の減少、およびＡＸＬシグナル伝達の改変における効果も見出されている。加えて、そのようなサプリメントの使用は、悪液質に関連する衰弱を低減し、炎症に関連する循環サイトカインを減少させることが判明した。全体的な効果は臨床研究において生存を延長することが判明した。
2020523370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置のための組成物であって、
前記癌の処置において用いられ、腫瘍細胞の複製を阻害する際に有効な化合物を含む医薬製剤と、
魚油と、
セレンと、
を含む、組成物。
【請求項２】
医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記医薬製剤が複数の化学療法化合物を含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記複数の化学療法化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記セレンがセレン酵母から調製されるペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記セレンおよび前記魚油が栄養サプリメントとして提供される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記栄養サプリメントが表１に示すような少なくとも三つの成分を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
癌化学療法剤の有効性を増加させる方法であって、魚油とセレンペプチドとを含む栄養サプリメントを前記癌化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、前記癌化学療法剤が一つ以上の医薬化合物を含む、方法。
【請求項１０】
前記医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
医薬製剤が複数の化学療法化合物を含む、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記複数の化学療法化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記栄養サプリメントが表１に示すような成分を含む、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１６】
腫瘍細胞の細胞周期分布を改変する方法であって、魚油とセレンペプチドとを含む栄養サプリメントを癌化学療法剤と組み合わせて前記腫瘍細胞の第一集団に投与して、前記細胞周期の相中で前記腫瘍細胞の一部において改変を生じさせることを含む、方法。
【請求項１７】
前記改変が、前記癌化学療法剤単独で処理した前記腫瘍細胞の第二集団と比べて、Ｓ期中の前記腫瘍細胞の部分における増加を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記改変が、前記癌化学療法剤単独で処理した前記腫瘍細胞の第二集団と比べて、ｓｕｂＧｌ期中の前記腫瘍細胞の一部における増加を含む、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記栄養サプリメントが表１に示すような成分を含む、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
癌化学療法剤に対する耐性腫瘍細胞の感受性を増大させる方法であって、前記耐性腫瘍細胞を、セレン、魚油、またはセレンと魚油との組み合わせを含む栄養サプリメントと接触させることを含み、前記癌化学療法剤が一つ以上の医薬化合物を含む、方法。
【請求項２４】
前記医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬製剤が複数の化学療法化合物を含む、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記複数の化学療法化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルからなる群から選択される。請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記栄養サプリメントが表１に示すような成分を含む、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
癌化学療法剤の悪液質効果を減少させる方法であって、前記癌化学療法剤を用いる化学療法を受けている個人に、セレン、魚油、またはセレンと魚油との組み合わせを含む栄養サプリメントを提供することを含み、前記癌化学療法剤が一つ以上の医薬化合物を含む、方法。
【請求項３１】
前記医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
医薬製剤が複数の化学療法化合物を含む、請求項３０または請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記複数の化学療法化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記栄養サプリメントが表１に示すような少なくとも三つの成分を含む、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
魚油と、
セレンと、を含む、癌の処置のための組成物であって、
前記魚油および前記セレンが、癌処置様式に対する相乗効果を提供するために有効な量で提供され、相乗効果が、対応する量で個々に提供される場合の前記魚油または前記セレンの相加効果を越える、組成物。
【請求項３８】
前記癌処置様式が、癌細胞の複製を阻害すること、転移を低減すること、化学療法薬の有効性を増大させること、耐性癌細胞を化学療法薬に対して増感させること、および化学療法薬の悪液質副作用を減少させることからなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項３７または３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が表１に示すような少なくとも三つの成分を含む、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、表１に示すような量に従って処方される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
癌幹細胞の幹細胞特性を低減する方法であって、前記癌幹細胞と、セレン、魚油、またはセレンと魚油とを組み合わせを含む組成物とを接触させることを含む、方法。
【請求項４３】
セレン酵母がセレン酵母由来のペプチドまたはアミノ酸の形態である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ｐ−ｍＴＯＲまたはビメンチン発現が前記癌幹細胞において減少する、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｂｅｃｌｉｎ−１が前記癌幹細胞において増加する、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
接触が、表１に示すような複数の化合物を含む組成物を、癌を有する患者に投与することでもたらされる、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記複数の化合物が、表１に示すような前記複数の化合物の量を含む処方で提供される、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
癌幹細胞の増殖を低減する方法であって、前記癌幹細胞を、セレン、魚油、またはセレンと魚油とを含み合わせて含む組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項４９】
セレンがセレン酵母由来のペプチドまたはアミノ酸の形態である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＧＲＰ７８発現が前記癌幹細胞において減少する、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＣＨＯＰ発現が前記癌幹細胞において増加する、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
接触が、表１に示すような複数の化合物を含む組成物を、癌を有する患者に投与することでもたらされる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記複数の化合物が表１に示すような前記複数の化合物の量を含む処方で提供される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
癌を処置する方法であって、
第一時点で、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを投与することと、
第二時点で、化学療法薬を投与すること、を含み、
前記第一時点が前処置間隔だけ前記第二時点より先行する、方法。
【請求項５５】
前記前処置間隔が約７２時間である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記栄養サプリメントが表１の成分を含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
腫瘍における血管新生を減少させる方法であって、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを投与するステップを含む、方法。
【請求項５８】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記栄養サプリメントが表１の成分を含む、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
腫瘍において酸化的ストレスに応答する能力を減少させる方法であって、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを投与するステップを含む、方法。
【請求項６１】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記栄養サプリメントが表１の成分を含む、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６３】
腫瘍を有する患者において循環腫瘍細胞を減少させる方法であって、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを投与するステップを含む、方法。
【請求項６４】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記栄養サプリメントの投与前の患者の第一循環腫瘍細胞含有量が、前記栄養サプリメントの投与後の患者の第二循環腫瘍細胞含有量よりも少なくとも１０倍多い、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
腫瘍特異的免疫療法を増強する方法であって、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを投与するステップを含む、方法。
【請求項６８】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
腫瘍特異的免疫療法を投与するステップをさらに含む、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項６７〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
腫瘍においてアポトーシスを誘導する方法であって、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを投与するステップを含む、方法。
【請求項７２】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７４】
腫瘍を担持する患者集団における二年生存率を改善する方法であって、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを投与するステップを含む、方法。
【請求項７５】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記栄養サプリメントを受けている腫瘍を担持する患者集団の二年生存率が、ジェネリックサプリメントを受けている腫瘍を担持する集団の二年生存率の少なくとも二倍である、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記栄養サプリメントを受け１９未満のＢＭＩを有する腫瘍を担持する患者集団の二年生存率が、ジェネリックサプリメントを受け１９未満のＢＭＩを有する腫瘍を担持する集団の二年生存率よりも少なくとも５倍長い、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記腫瘍を担持する患者集団が頭および／または頚部腫瘍の患者を含む、請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項８０】
腫瘍細胞におけるＡＸＬを調節する方法であって、
魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを、前記腫瘍細胞における前記ＡＸＬの濃度を減少させるために有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項８１】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項８０または８１に記載の方法。
【請求項８３】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
腫瘍細胞における熱ショックタンパク質を調節する方法であって、
魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを、前記腫瘍細胞における前記熱ショックタンパク質の濃度を減少させるために有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項８５】
前記熱ショックタンパク質がＨＳＰ９０である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項８４〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
腫瘍細胞におけるｍＴＯＲリン酸化を調節する方法であって、
前記腫瘍細胞における前記ｍＴＯＲリン酸化を減少させるために有効な量で魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを投与することを含む、方法。
【請求項９０】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項８９または９０に記載の方法。
【請求項９２】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項８９〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
腫瘍細胞におけるＡＸＬおよび熱ショックタンパク質を調節する方法であって、
魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを、前記腫瘍細胞における前記ＡＸＬの濃度および前記熱ショックタンパク質の濃度の両方を減少させるために有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項９４】
前記熱ショックタンパク質がＨＳＰ９０である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
腫瘍細胞におけるｍ−ＴＯＲリン酸化およびＡＸＬを調節する方法であって、
魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを、前記腫瘍細胞における前記ＡＸＬの濃度および前記ｍＴＯＲリン酸化の両方を減少させるために有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項９９】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項９８または９９に記載の方法。
【請求項１０１】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
腫瘍細胞におけるｍＴＯＲリン酸化および熱ショックタンパク質を調節する方法であって、
魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを、前記腫瘍細胞における前記熱ショックタンパク質および前記ｍＴＯＲリン酸化の両濃度を減少させるために有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項１０３】
前記熱ショックタンパク質がＨＳＰ９０である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項１０２または１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項１０２〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項１０２〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
腫瘍細胞におけるｍＴＯＲリン酸化、ＡＸＬ、および熱ショックタンパク質を調節する方法であって、
魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを、前記腫瘍細胞における前記ＡＸＬの濃度、前記熱ショックタンパク質の濃度、および前記ｍＴＯＲリン酸化のすべてを減少させるために有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項１０８】
前記熱ショックタンパク質がＨＳＰ９０である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項１０７または１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項１０７〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項１０７〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
腫瘍におけるＶＥＧＦを減少させる方法であって、前記腫瘍における前記ＶＥＧＦの濃度を減少させるために充分な量で栄養サプリメントを提供することを含み、前記栄養サプリメントがセレンと魚油とを含む、方法。
【請求項１１３】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
化学療法剤を提供するさらなるステップを含む、請求項１１２または１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
腫瘍におけるＨＩＦ−αを減少させる方法であって、前記腫瘍における前記ＨＩＦ−αの濃度を減少させるために有効な量で化学療法薬を提供することを含む、方法。
【請求項１１６】
前記化学療法薬が、タキソール、アドリアマイシン、およびアバスチンからなる群から選択される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
セレンと魚油とを含む栄養サプリメントを提供するさらなるステップを含む、請求項１１５または１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
腫瘍におけるＨＩＦ−αを減少させる方法であって、前記腫瘍における前記ＨＩＦ−αの濃度を減少させるために充分な量で栄養サプリメントを提供することを含み、前記栄養サプリメントがセレン酵母と魚油とを含む、方法。
【請求項１２０】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
化学療法剤を提供するさらなるステップを含む、請求項１１９または１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
腫瘍におけるＣＤ３１を減少させる方法であって、前記腫瘍における前記ＣＤ３１の濃度を減少させるために有効な量で化学療法薬を提供することを含む、方法。
【請求項１２３】
前記化学療法薬が、タキソール、アドリアマイシン、およびアバスチンからなる群から選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
セレンと魚油とを含む栄養サプリメントを提供するさらなるステップを含む、請求項１２２または１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
腫瘍におけるＣＤ３１を減少させる方法であって、前記腫瘍における前記ＣＤ３１の濃度を減少させるために充分な量で栄養サプリメントを提供することを含み、前記栄養サプリメントがセレンと魚油とを含む、方法。
【請求項１２７】
前記栄養サプリメントが表１に示すサプリメントである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
化学療法剤を提供するさらなるステップを含む、請求項１２６または１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
癌細胞におけるＰＤ−Ｌｌ発現を減少させる方法であって、前記癌細胞を化学療法薬と接触させることを含み、前記化学療法薬が、前記癌細胞におけるＰＤ−Ｌｌ発現を減少させるために充分な量で提供される、方法。
【請求項１３０】
前記腫瘍細胞を、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントと接触させるステップをさらに含み、前記サプリメントが、前記癌細胞における前記ＰＤ−Ｌｌ発現を減少させるために充分な量で提供される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記セレンがセレン酵母として提供される、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記栄養サプリメントが表１の少なくとも三つの成分を含む、請求項１３０または１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記少なくとも三つの成分が表１に示されるような量で提供される、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
癌細胞におけるＰＤ−Ｌｌ発現を減少させる方法であって、前記癌細胞を、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントと接触させることを含み、前記サプリメントが、前記癌細胞における前記ＰＤ−Ｌｌ発現を減少させるために充分な量で提供される、方法。
【請求項１３５】
前記腫瘍細胞を、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントと接触させるステップをさらに含み、前記サプリメントが、前記癌細胞における前記ＰＤ−Ｌｌ発現を減少させるために充分な量で提供される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記セレンがセレン酵母として提供される、請求項１３４または１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記栄養サプリメントが表１の少なくとも三つの成分を含む、請求項１３４〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記少なくとも三つの成分が表１に示されるような量で提供される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
癌を処置するために有効な薬剤の製造における化学療法化合物および栄養サプリメントの使用であって、前記化学療法化合物が、癌の処置において利用され、腫瘍細胞の複製を阻害する際に有効である化合物であり、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項１４０】
医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項１３９に記載の使用。
【請求項１４１】
前記化学療法化合物が、前記癌の処置において利用され、前記腫瘍細胞の複製を阻害する際に有効な複数の化学療法化合物を含む、請求項１３９または請求項１４０に記載の使用。
【請求項１４２】
前記複数の化学療法化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルの二つ以上からなる群から選択される、請求項１４１に記載の使用。
【請求項１４３】
セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項１３８〜１４２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４３】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項１３８〜１４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４４】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項７に記載の使用。
【請求項１４５】
癌化学療法剤の有効性を増大させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含み、前記栄養サプリメントが、前記癌化学療法剤の有効性を増大させるために充分な量で提供され、前記癌化学療法剤が一つ以上の医薬化合物を含む、使用。
【請求項１４６】
前記一つ以上の医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項１４５に記載の使用。
【請求項１４７】
前記セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項１４５または１４６に記載の使用。
【請求項１４８】
前記栄養サプリメントが表１に示すような三つ以上の成分を含む、請求項１４５〜１４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４９】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１５０】
化学療法剤を組み合わせて使用される場合に、複数の腫瘍細胞の細胞周期分布を改変するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンを含み、そして、前記栄養サプリメントが、前記化学療法剤と組み合わせて使用される場合に、前記複数の腫瘍細胞の細胞周期分布における改変を生じさせるために有効な量で提供される、使用。
【請求項１５１】
前記改変が、Ｓ期における複数の腫瘍細胞の第一割合の、前記癌化学療法剤単独を用いて処置された対応する前記複数の腫瘍細胞の第二割合との比較での増加を含む、請求項１５０に記載の使用。
【請求項１５２】
前記改変が、ｓｕｂＧｌ期における複数の腫瘍細胞の第三割合の、前記癌化学療法剤単独を用いて処置された対応する前記複数の腫瘍細胞の第三割合との比較での増加を含む、請求項１５０または１５１に記載の使用。
【請求項１５３】
医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項１５０〜１５２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５４】
前記セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項１５０〜１５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５５】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項１５０〜１５４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５６】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項１５５に記載の使用。
【請求項１５７】
癌化学療法剤に対して耐性である腫瘍細胞の感受性を増大させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが、セレン、魚油、またはセレンと魚油との組み合わせを含み、前記癌化学療法剤が一つ以上の医薬化合物を含む、使用。
【請求項１５８】
前記医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項１５７に記載の使用。
【請求項１５９】
前記セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項１５７〜１５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６０】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項１５７〜１５９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６１】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項１６０に記載の使用。
【請求項１６２】
癌化学療法剤の悪液質効果を減少させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが、セレン、魚油、またはセレンと魚油との組み合わせを含み、前記癌化学療法剤が一つ以上の医薬化合物を含む、使用。
【請求項１６３】
前記医薬化合物が、イレッサ、タルセバ、アリムタ、シスプラチン、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびドセタキセルからなる群から選択される、請求項１６２に記載の使用。
【請求項１６４】
前記セレンがセレン酵母から調製されたペプチドまたはアミノ酸として提供される、請求項１６２または１６３に記載の使用。
【請求項１６５】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項１６２〜１６４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６６】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような量に従って処方される、請求項１６５に記載の使用。
【請求項１６７】
癌幹細胞の幹細胞特性を改変するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが、セレン、魚油、またはセレンと魚油とを組み合わせで含む、使用。
【請求項１６８】
前記セレンが、セレン酵母由来のペプチドまたはアミノ酸の形態である、請求項１６７に記載の使用。
【請求項１６９】
前記幹細胞特性がｐ−ｍＴＯＲ発現またはビメンチン発現であり、前記ｐ−ｍＴＯＲ発現または前記ビメンチン発現が前記癌幹細胞において減少する、請求項１６７または１６８に記載の使用。
【請求項１７０】
前記幹細胞特性がＢｅｃｌｉｎ−１発現であり、前記Ｂｅｃｌｉｎ−１発現が前記癌幹細胞において増加する、請求項１６７〜１６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７１】
前記栄養サプリメントが表１に示すような三つ以上の化合物を含む、請求項１６７〜１７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７２】
癌幹細胞の増殖を低減するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントがセレン、魚油、またはセレンと魚油とを組み合わせを含む、使用。
【請求項１７３】
前記セレンがセレン酵母由来のペプチドまたはアミノ酸の形態である、請求項１７２に記載の使用。
【請求項１７４】
前記薬剤が前記癌幹細胞におけるＧＲＰ７８発現を減少させるために有効である、請求項１７２または１７３に記載の使用。
【請求項１７５】
前記薬剤が、前記癌幹細胞におけるＣＨＯＰ発現を増加させるために有効である、請求項１７２〜１７４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７６】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような三つ以上の成分を含む、請求項１７２〜１７５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７７】
前記三つ以上の成分が表１に記載される量を含む成分で提供される、請求項１７６に記載の使用。
【請求項１７８】
腫瘍における血管新生を減少させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項１７９】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用される場合に、前記腫瘍における血管新生を減少させる際に相乗効果を提供する、請求項１７８に記載の使用。
【請求項１８０】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項１７８または１７９に記載の使用。
【請求項１８１】
腫瘍における酸化的ストレスに応答する能力を減少させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項１８２】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用される場合に、前記腫瘍が前記酸化的ストレスに対して応答する能力を減少させる際に相乗効果を提供する、請求項１８１に記載の使用。
【請求項１８３】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項１８１または１８２に記載の使用。
【請求項１８４】
腫瘍を有する患者において循環腫瘍細胞を減少させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項１８５】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用される場合に、前記患者において、前記循環腫瘍細胞を減少させる際に相乗効果を提供する、請求項１８４に記載の使用。
【請求項１８６】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項１８４または１８５に記載の使用。
【請求項１８７】
前記薬剤が、前記栄養サプリメントの投与前の前記患者の第一循環腫瘍細胞含有量を、前記栄養サプリメントの投与後に前記患者の第二循環腫瘍細胞含有量に減少させるために有効であり、前記第二循環腫瘍細胞含有量が前記第一循環腫瘍細胞含有量の１０％以下である、請求項１８４〜１８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８８】
腫瘍特異的免疫療法を増強するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項１８９】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用される場合に前記腫瘍特異的免疫療法を増強する際に相乗効果を提供する、請求項１８８に記載の使用。
【請求項１９０】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項１８８または１８９に記載の使用。
【請求項１９１】
腫瘍におけるアポトーシスを誘導するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項１９２】
前記薬剤が化学療法薬と組み合わせて使用される場合に、前記腫瘍においてアポトーシスを誘導する際に相乗効果を提供する、請求項１９１に記載の使用。
【請求項１９３】
前記栄養サプリメントが表１に記載される三つ以上の成分を含む、請求項１９１または１９２に記載の使用。
【請求項１９４】
腫瘍を担持する患者集団における二年生存率を改善するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項１９５】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用される場合に腫瘍を担持する患者集団における前記二年生存率を改善する際に相乗効果を提供する、請求項１９４に記載の使用。
【請求項１９６】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような三つ以上の成分を含む、請求項１９４または１９５に記載の使用。
【請求項１９７】
前記薬剤が、前記栄養サプリメントを受けている腫瘍を担持する患者集団の前記二年生存率を、ジェネリックサプリメントを受けている腫瘍を担持する集団の二年生存率の少なくとも二倍に改善するために有効である、請求項１９４〜１９６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９８】
前記薬剤が、前記栄養サプリメントを受け、１９未満のＢＭＩを有する腫瘍を担持する患者集団の前記二年生存率を、ジェネリックサプリメントを受け、１９未満のＢＭＩを有する腫瘍を担持する集団の前記二年生存率よりも少なくとも５倍長くなるように改善するために有効な、請求項１９４〜１９６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９９】
前記腫瘍を担持する患者集団が頭および／または頚部腫瘍を有する患者を含む、請求項１４〜１９８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２００】
腫瘍細胞においてＡＸＬを調整するのに有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが、前記腫瘍細胞における前記ＡＸＬの濃度を減少させるために有効な量で魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項２０１】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項２００に記載の使用。
【請求項２０２】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような三つ以上の成分を含む、請求項２００または２０１に記載の使用。
【請求項２０３】
前記薬剤が化学療法薬と組み合わせて用いられる場合に前記腫瘍細胞における前記ＡＸＬの濃度を減少させる際に相乗効果を提供し、前記化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項２００〜２０２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０４】
腫瘍細胞における熱ショックタンパク質発現を調整するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが前記腫瘍細胞における前記熱ショックタンパク質の濃度を減少させるのに有効な量で魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項２０５】
前記熱ショックタンパク質がＨＳＰ９０である、請求項２０４に記載の使用。
【請求項２０６】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項２０４または２０５に記載の使用。
【請求項２０７】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような三つ以上の成分を含む、請求項２０４〜２０６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０８】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用される場合に前記腫瘍細胞においてＨＳＰ９０発現を減少させる際に相乗効果を提供し、前記化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項２０４〜２０７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０９】
腫瘍細胞においてｍＴＯＲリン酸化を調整するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが、前記腫瘍細胞において前記ｍＴＯＲリン酸化を減少させるために有効な量で魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項２１０】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項２０９に記載の使用。
【請求項２１１】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような三つ以上の成分を含む、請求項２０９または２１０に記載の使用。
【請求項２１２】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用される場合に前記腫瘍細胞において前記ｍＴＯＲリン酸化を減少させる際に相乗効果を提供し、化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項２０９〜２１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１３】
腫瘍細胞においてＡＸＬおよび熱ショックタンパク質の両方を調整するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが、前記腫瘍細胞において前記ＡＸＬの濃度および前記熱ショックタンパク質の濃度の両方を減少させるために有効な量で魚油とセレンとを含む、使用。
【請求項２１４】
前記熱ショックタンパク質がＨＳＰ９０である、請求項２１３に記載の使用。
【請求項２１５】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項２１３または２１４に記載の使用。
【請求項２１６】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような三つ以上の成分を含む、請求項２１３〜２１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１７】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用する場合、前記腫瘍細胞における前記熱ショックタンパク質および前記ＡＸＬの発現を減少させる際に相乗効果を提供し、前記化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項２１３〜２１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１８】
腫瘍細胞におけるｍ−ＴＯＲリン酸化およびＡＸＬを調整するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが、前記腫瘍細胞において前記ＡＸＬの濃度および前記ｍＴＯＲリン酸化の両方を減少させるために有効な量で魚油およびセレンを含む、使用。
【請求項２１９】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項２１８に記載の使用。
【請求項２２０】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような三つ以上の成分を含む、請求項２１８または２１９に記載の使用。
【請求項２２１】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて用いられる場合、前記腫瘍細胞における前記ｍＴＯＲリン酸化と前記ＡＸＬの発現とを減少させる際に相乗効果を提供し、前記化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項２１８〜２２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２２】
腫瘍細胞におけるｍＴＯＲリン酸化および熱ショックタンパク質を調節するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが、前記腫瘍細胞において前記熱ショックタンパク質の濃度および前記ｍＴＯＲリン酸化の両方を減少させるために有効な量で魚油およびセレンを含む、使用。
【請求項２２３】
前記熱ショックタンパク質がＨＳＰ９０である、請求項２２２に記載の使用。
【請求項２２４】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項２２２または２２３に記載の使用。
【請求項２２５】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項２２２〜２２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２６】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用する場合に、前記腫瘍細胞における前記ｍＴＯＲリン酸化および前記熱ショックタンパク質の発現を減少させる際に相乗効果を提供し、前記化学療法薬を投与するステップをさらに含む、請求項２２２〜２２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２７】
腫瘍細胞におけるｍＴＯＲリン酸化、ＡＸＬ発現、および熱ショックタンパク質発現を調整するために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、栄養サプリメントが、前記腫瘍細胞における前記ＡＸＬの濃度、前記熱ショックタンパク質の濃度、および前記ｍＴＯＲリン酸化のすべてを減少させるために有効な量で魚油およびセレンを含む、使用。
【請求項２２８】
前記熱ショックタンパク質がＨＳＰ９０である、請求項２２７に記載の使用。
【請求項２２９】
前記腫瘍細胞が薬物耐性腫瘍細胞である、請求項２２７または２２８に記載の使用。
【請求項２３０】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項２２７〜２２９のいずれか一項に記載の記使用。
【請求項２３１】
前記薬剤が、化学療法薬と組み合わせて使用した場合に、前記腫瘍細胞におけるｍＴＯＲリン酸化、前記熱ショックタンパク質発現、およびＡＸＬ発現を減少させる際に相乗効果を提供する、請求項２２７〜２３０のいずれか一項以上に記載の使用。
【請求項２３２】
腫瘍における血管成長因子を減少させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントがセレンと魚油とを含み、前記腫瘍におけるＶＥＧＦの濃度を減少させるために充分な量で提供される、使用。
【請求項２３３】
前記栄養サプリメントが、表１に示すような三つ以上の成分を含む、請求項２３２に記載の使用。
【請求項２３４】
化学療法薬を提供するさらなるステップを含む、請求項２３２または２３３に記載の使用。
【請求項２３５】
腫瘍におけるＨＩＦ−αを減少させるために有効な薬剤の調製における化学療法薬の使用であって、前記化学療法薬が、前記腫瘍における前記ＨＩＦ−αの濃度を減少させるために有効な量で提供される、使用。
【請求項２３６】
前記化学療法薬が、タキソール、アドリアマイシン、およびアバスチンからなる群から選択される、請求項２３５に記載の使用。
【請求項２３７】
前記薬剤が、セレンと魚油とを含む栄養サプリメントをさらに含む、請求項２３５または２３６に記載の使用。
【請求項２３８】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項２３７に記載の使用。
【請求項２３９】
腫瘍におけるＨＩＦ−αを減少させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含み、前記栄養サプリメントが、前記腫瘍における前記ＨＩＦ−αの濃度を減少させるために充分な量で提供される、使用。
【請求項２４０】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項２３９に記載の使用。
【請求項２４１】
腫瘍におけるＣＤ３１を減少させるために有効な薬剤の調製における化学療法薬の使用であって、前記薬剤が、前記腫瘍における前記ＣＤ３１の濃度を減少させるために有効な量で前記化学療法薬を含む、使用。
【請求項２４２】
前記化学療法薬が、タキソール、アドリアマイシン、およびアバスチンからなる群から選択される、請求項２４１に記載の使用。
【請求項２４３】
前記薬剤が、セレンと魚油とを含む栄養サプリメントをさらに含む、請求項２４１または２４２に記載の使用。
【請求項２４４】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項２４３に記載の使用。
【請求項２４５】
腫瘍におけるＣＤ３１を減少させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが、セレンと魚油とを、前記腫瘍における前記ＣＤ３１の濃度を減少させるために充分な量で含む、使用。
【請求項２４６】
前記栄養サプリメントが表１に示す三つ以上の成分を含む、請求項２４５に記載の使用。
【請求項２４７】
癌細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現を減少させる際に有効な薬剤の調製における化学療法薬の使用であって、前記薬剤が、前記癌細胞における前記ＰＤ−Ｌ１発現を減少させるために充分な量で前記化学療法薬を含む、使用。
【請求項２４８】
前記薬剤が、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントをさらに含む、請求項２４７に記載の使用。
【請求項２４９】
前記セレンがセレン酵母として提供される、請求項２４８に記載の使用。
【請求項２５０】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項２４８または２４９に記載の使用。
【請求項２５１】
前記少なくとも三つの成分が表１に示されるような量で提供される、請求項２５０に記載の使用。
【請求項２５２】
癌細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現を減少させるために有効な薬剤の製造における栄養サプリメントの使用であって、前記栄養サプリメントが魚油とセレンとを含み、前記サプリメントが、前記癌細胞における前記ＰＤ−Ｌｌ発現を減少させるために充分な量で提供される、使用。
【請求項２５３】
前記セレンがセレン酵母として提供される、請求項２５２に記載の使用。
【請求項２５４】
前記栄養サプリメントが表１に示す少なくとも三つの成分を含む、請求項２５２または２５３に記載の使用。
【請求項２５５】
前記少なくとも三つの成分が表１に示されるような量で提供される、請求項２５４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年６月１３日出願の米国特許仮出願第６２／５１９，０９３号、２０１７年６月１３日出願の米国特許仮出願第６２／５１９，０９６号、２０１７年１２月５日出願の米国特許仮出願第６２／５９５，００２号、および２０１８年５月１１日出願の米国特許仮出願第６２／６７０，２７５号の恩恵を主張し、これらや他の全ての引用する外部の資料は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。参照により組み込まれる引例の用語の定義または使用が本明細書中で提供する用語の定義と一致しないかまたは反対である場合、本明細書中で提示する用語の定義が優先するものとする。
【０００２】
（技術分野）
本発明の分野は癌化学療法、特に、栄養サプリメントと組み合わせた癌化学療法である。
【背景技術】
【０００３】
背景の説明は、本発明を理解する上で有用であり得る情報を含む。本明細書中で提供する情報のいずれもが、先行技術もしくはここで請求する発明と関連すること、または具体的もしくは暗黙的に言及する任意の刊行物が先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
癌の処置で用いられる化学療法プロトコルは、明かに患者に恩恵をもたらし得るが、一部の癌、特に再発性または難治性腫瘍では効果がないかまたは効果が低い可能性がある。さらに、化学療法は、吐き気、体重の減少、脱毛、免疫抑制、および皮膚炎をはじめとする重大な副作用と関連する。
【０００５】
化学療法の効果を増強する試みもなされてきた。魚油の摂取で化学療法の成果を改善することができることを示唆している研究もあれば、魚油が阻害し得ることを示唆する研究もある（Ｄａｅｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  ＪＡＭＡ  Ｏｎｃｏｌ  （２０１５）ｌ（３）：３５０−３５８（非特許文献１））。ナノ粒子としての化学療法剤の処方も試みられてきた（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｆ．Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ（２００６）４８（ｌ）：５０−５７（非特許文献２））。しかしながら、全ての化学療法薬がそのような改質に好適か否かは明らかではない。化学療法薬と、多剤耐性を妨げるように設計されたｓｉＲＮＡとの同時送達（ｃｏｄｅｌｉｖｅｒｙ）も研究されてきた。しかしながら、そのようなｓｉＲＮＡは配列特異的であり、一部の腫瘍には適さない可能性がある。
【０００６】
化学療法の副作用の軽減は、概して、症状軽減をもたらすこと対象とする。例えば、制吐薬は、食生活の改善およびある特定の食品を避けて少量の食事を頻繁に食べることとあわせて、吐き気を軽減するために使用することができる。残念ながら、そのようなアプローチは必ずしも有効とは限らない。一部の例では、化学療法剤は、副作用を軽減するために毒性が低減されるように選択されるが、そのような薬剤は腫瘍細胞に対する有効性も低減している可能性がある。
【０００７】
化学療法剤に対して耐性である癌細胞の感受性を改善する試みもなされてきた。例えば、Ｋｅｌｌｅｙの米国特許第７９０６５５４号（特許文献１）は、化学療法剤の有効性を改善する際のイソフラボンの使用を記載している。提示されている唯一のデータは、単独で著しい抗癌活性を有することが知られている化合物（デヒドロエクオール）を対象とするが、効果は明らかには示されていないようである。ＫｉｍおよびＫｉｍの米国特許第８３４６３９４３号（特許文献２）は、癌細胞を化学療法剤に対して増感する際のグルコサミンの使用を記載している。しかしながら、有効であることが判明したグルコサミンの濃度（１ｍＭ以上）がインビボで達成できるかどうかは明らかではない。Ｇｌｅａｖｅらの米国特許第９０９５６０２号（特許文献３）は、難治性癌における化学的感受性を増強するためにＴＲＰＭ−２遺伝子活性を抑制するためのアンチセンスＤＮＡの使用を記載している。しかしながら、そのようなアプローチは、前記アンチセンスＤＮＡを腫瘍に対して安全かつ選択的に提供する手段を必要とする。加えて、そのような特異的遺伝子抑制が様々な癌細胞型および化学療法機序にわたって有効であることは明らかではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７９０６５５４号
【特許文献２】米国特許第８３４６３９４３号
【特許文献３】米国特許第９０９５６０２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄａｅｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  ＪＡＭＡ  Ｏｎｃｏｌ  （２０１５）ｌ（３）：３５０−３５８
【非特許文献２】Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｆ．Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ（２００６）４８（ｌ）：５０−５７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、癌化学療法の有効性の増強および／または副作用の低減および化学療法耐性癌細胞の感受性の増大のための安全かつ有効な組成物および方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の主題は、魚油とセレンとを含むサプリメントを単独または化学療法剤との組み合わせのいずれかで使用して癌の処置を改善できる組成物および方法を提供する。有効かつ味が良いことが証明されている好ましい魚油とセレンとを含むダイエットサプリメントの特定の処方を提供する。
【００１２】
魚油とセレンとを含有するサプリメントの使用は、異なる腫瘍細胞株における増殖を減少させ、また様々な化学療法剤と組み合わせて使用する場合に相乗的に減少させることが判明した。アポトーシスおよび酸化的ストレスと関連する生化学マーカーにおける増加も、細胞周期フェーズ分布におけるシフトとともに、そのように処置された癌細胞において見られる。同様に、そのようなサプリメントを単独または化学療法剤との組み合わせのいずれかで用いる処置に際して、様々な腫瘍タイプの動物モデルにおいて腫瘍サイズの減少が見られる。腫瘍サイズの減少に加えて、魚油とセレンとを含有するサプリメントの使用（単独または化学療法薬との組み合わせのいずれか）は腫瘍関連血管の数およびサイズを減少させ、抗血管新生効果を示すことが判明している。ある特定の化学療法薬はまた、単独で使用する場合に、以前に文書化されていない抗血管新生効果も有することが判明した。腫瘍サイズの減少に加えて、そのようなサプリメントの使用（単独または化学療法剤との組み合わせのいずれか）は腫瘍進行のインジケーターおよび転移の発生率を減少させることが判明した。同様に、臨床環境で、魚油とセレンとを含有するサプリメントの使用は循環腫瘍細胞の数を減少させることが判明した。
【００１３】
意外にも、癌幹細胞およびスフィア細胞（ｓｐｈｅｒｅ  ｃｅｌｌ）の幹細胞特性は、魚油とセレンとを含有するサプリメントの使用により減少した。ＡＸＬシグナル伝達も改変された。そのようなサプリメントは、薬物耐性腫瘍細胞を、それらが耐性である化学療法剤に対して感受性にすることも判明した。魚油とセレンとを含有するサプリメントを用いる処置は、癌細胞および免疫系の細胞の両方において癌細胞に対する免疫応答に関連する生化学マーカーの発現を改変することが判明し、そのようなサプリメントが免疫療法を補完または強化することができることを示す。
【００１４】
魚油とセレンとを含有するサプリメントはまた、悪液質（ｃａｃｈｅｘｉｓ）に関連する衰弱を軽減するのに有効であり、またそれらのカロリー貢献（ｃａｌｏｒｉｃ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を越えて軽減することも判明した。同時に行われる化学療法にもかかわらず、脂肪、筋肉、および様々な臓器組織の量は、改善されるかまたは維持される。悪液質に冒された組織と関連する生化学マーカーも、そのようなサプリメントの使用に際して増大する。様々なサイトカインの多くは炎症と関連するが、その血中濃度もまたそのようなサプリメントの使用に際して正常化される。
【００１５】
全体として、魚油とセレンとを含有するサプリメントの、特に化学療法薬との併用療法における使用は、抗腫瘍効果を提供し、疾患に関連する悪液質および炎症を低減する。そのような効果の組み合わせは、癌患者の臨床研究において生存率を改善することが見いだされた。
【００１６】
本発明の主題の様々な目的、特徴、態様および利点は、好ましい実施形態の以下の詳細な説明からさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたイレッサ（３μＭ〜９μΜ）を用いた処置の、Ａ５４９肺腫瘍細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図２】図２は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたイレッサ（０．１２５μＭ〜１μΜ）を用いた処置の、Ａ５４９肺腫瘍細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図３】図３は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたイレッサ（０．５μＭ〜４μΜ）を用いた処置の、Ａ５４９肺腫瘍細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図４】図４は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたタルセバ（５μＭ〜２０μΜ）を用いた処置の、Ａ５４９肺腫瘍細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図５】図５は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたタルセバ（０．６２５μＭ〜５μΜ）を用いた処置の、Ａ５４９肺腫瘍細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図６】図６は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたアリムタ（０．１２５μＭ〜１μΜ）を用いた処置の、Ａ５４９肺腫瘍細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図７】図７は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたシスプラチン（０．１２５μｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬ）を用いた処置の、Ａ５４９肺腫瘍細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図８】図８は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたドセタキセル（１．２５μＭ〜５μΜ）を用いた処置の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図９】図９は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたシスプラチン（１．２５μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬ）を用いた処置の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図１０】図１０は、セレンを含有するサプリメント、魚油を含有するサプリメント、および魚油とセレンとの両方を含有する栄養サプリメントの、培養物中のＡ５４９細胞の増殖に対する効果である。
【図１１】図１１は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤の、Ｋｉ−６７の発現に対する効果を示すグラフである。
【図１２】図１２は、タルセバおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント研究で用いられるマウスの初期体重である。
【図１３】図１３は、タルセバ、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント、またはこれらの組み合わせを用いて処置したマウスの腫瘍の重量を示すヒストグラムである。
【図１４】図１４は、ヒト乳癌細胞を移植されたマウスにおける魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤の効果のヒストグラムである。
【図１５】図１５は、腫瘍容積および量に対する魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび化学療法を用いた併用療法による効果のグラフ表示である。
【図１６】図１６は、イレッサおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントと組み合わせたイレッサを用いる処置の、肺癌細胞の注入により生じた腫瘍の重量および重量分布に対する効果のヒストグラムおよび写真である。
【図１７】図１７は、乳癌のインビボモデルにおけるタキソールおよびアドリアマイシン処置レジームに対する魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの添加の腫瘍重量に対する効果のグラフである。
【図１８】図１８は、乳癌のインビボモデルにおけるタキソールおよびアドリアマイシン処置レジームに対する魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの添加の、腫瘍容積に対する効果のグラフである。
【図１９】図１９は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよびアバスチンを用いる処置の、腫瘍容積に対する効果のヒストグラムである。
【図２０】図２０は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよびタキソールを用いる処置の、腫瘍容積に対する効果のヒストグラムである。
【図２１】図２１は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤を用いる処置の、腫瘍容積および腫瘍重量に対する効果のグラフである。
【図２２】図２２は、先行技術の栄養サプリメントおよび化学療法と組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、腫瘍重量分布および体重増加に対する効果の写真およびヒストグラムである。
【図２３】図２３は、タキソールまたはアドリアマイシンと組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いた処置の効果を評価するための典型的な試験プロトコルの概略図である。
【図２４】図２４は、未処置の対照群からのマウスにおける腫瘍および関連する血管を示す写真である。
【図２５】図２５は、栄養サプリメントを用いて処置したマウスからの腫瘍および関連する血管を示す写真である。腫瘍を示す写真。
【図２６】図２６は、タキソールを用いて処置したマウスからの腫瘍および関連する血管を示す写真である。
【図２７】図２７は、タキソールおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの組み合わせで処置したマウスからの腫瘍および関連する血管を示す写真である。
【図２８】図２８は、タキソールまたはタキソールおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの組み合わせのいずれかを用いて処置したマウスからの腫瘍および関連する血管を示す比較写真である。
【図２９】図２９は、アドリアマイシンを用いて処置したマウスからの腫瘍および関連する血管を示す写真である。
【図３０】図３０は、アドリアマイシンおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの組み合わせを用いて処置したマウスからの腫瘍および関連する血管を示す写真である。
【図３１】図３１は、アドリアマイシンの組み合わせまたはアドリアマイシンおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの組み合わせを用いて処置したマウスからの腫瘍および関連する血管を示す比較写真である。
【図３２】図３２は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、ヒト癌のインビボモデルにおける酸化的ストレス（すなわち、ＨＩＦ−α）および血管新生（すなわち、ＶＥＧＦ）マーカーの腫瘍発現に対する効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図３３】図３３は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、ヒト癌のインビボモデルにおける血管新生（すなわち、ＣＤ３１）および転移（すなわち、ＭＭＰ−９）マーカーの腫瘍発現に対する効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図３４】図３４は、化学療法剤（アリムタ、１μＭまたはタルセバ、５μΜ）および魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いて処置したＡ５４９腫瘍細胞の細胞周期フェーズの分布である。
【図３５】図３５は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおける様々なアポトーシスマーカーの腫瘍発現に対する効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図３６】図３６は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＢｃｌ−２、ｐ−Ｂｃｌ−２、およびカスパーゼ３アポトーシスマーカーの腫瘍発現に対する効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図３７】図３７は、乳癌のインビボモデルにおけるカスパーゼ８アポトーシスマーカーにおける腫瘍発現に対する、化学療法剤と組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図３８】図３８は、乳癌のインビボモデルにおけるチトクロームＣの発現に対する、化学療法剤と組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図３９】図３９は、魚油とセレンとを含有するサプリメントを用いて処置したＡ５４９肺癌細胞におけるアポトーシスを示す細胞培養プレートの写真である。
【図４０】図４０は、魚油とセレンとを含有するサプリメントを用いて処置したＡ５４９肺癌細胞のトリパンブルー染色である。
【図４１】図４１は、乳癌のインビボモデルにおける腫瘍ＭＤＡの血漿濃度に対する、化学療法剤と組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの効果のヒストグラムである。
【図４２】図４２は、乳癌のインビボモデルにおける腫瘍ＭＤＡの濃度に対する、化学療法剤と組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの効果のヒストグラムである。
【図４３】図４３は、Ａ５４９腫瘍スフィア（すなわち、幹）細胞の増殖に対する、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたイレッサ（０．６２５μＭ〜５μΜ）を用いた処置の効果のヒストグラムである。
【図４４】図４４は、Ａ５４９腫瘍スフィア（すなわち、幹）細胞の増殖に関する、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたタルセバ（１．２５μＭ〜１０μΜ）を用いた処置の効果のヒストグラムである。
【図４５】図４５は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたドセタキセル（１．２５μＭ〜５μΜ）を用いた処置の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍スフィア（すなわち、幹）細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図４６】図４６は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたシスプラチン（１．２５μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬ）を用いた処置の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍スフィア（すなわち、幹）細胞の増殖に対する効果のヒストグラムである。
【図４７】図４７は、化学療法剤（アリムタ、１μＭまたはタルセバ、５μΜ）および魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いて処置したＡ５４９腫瘍スフィア細胞（すなわち、幹細胞）の細胞周期フェーズの分布である。
【図４８】図４８は、親およびスフィア（すなわち、幹）Ａ５４９細胞における様々なタンパク質の発現を示すウェスタンブロットである。
【図４９】図４９は、Ａ５４９スフィア（すなわち、幹）細胞における幹細胞関連タンパク質の上昇した発現を示すウェスタンブロットである。
【図５０】図５０は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いて処置したＡ５４９スフィア（すなわち、幹）細胞における幹細胞特性の減少を示すウェスタンブロットである。
【図５１】図５１は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いて処置したＡ５４９スフィア（すなわち、幹）細胞における幹細胞特性の減少を示すウェスタンブロットである。
【図５２】図５２は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いて処置したＡ５４９スフィア（すなわち、幹）細胞における幹細胞特性の減少を示すウェスタンブロットである。
【図５３】図５３は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおける癌幹細胞マーカーに対する効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図５４】図５４は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／またはイレッサを用いて処置したイレッサ耐性癌細胞の顕微鏡写真である。
【図５５】図５５は、ＨＣＣ８２７および耐性ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞株のイレッサに対する応答のヒストグラムである。
【図５６】図５６は、ＨＣＣ８２７と耐性ＨＣＣ２８７Ｇｒ細胞との間の様々なマーカーの発現における相違を示すウェスタンブロットである。耐性ＨＣＣ２８７Ｇｒ細胞は幹細胞特性を示す。
【図５７】図５７は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる併用処置に際して、１μＭまでのイレッサに対する耐性ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞の増感を示すヒストグラムである。
【図５８】図５８は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる併用処置に際して、４μＭまでのイレッサに対する耐性ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞の増感を示すヒストグラムである。
【図５９】図５９は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントと組み合わせたイレッサを用いる処置による、耐性ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞によるコロニー形成の阻害である。
【図６０】図６０は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントと組み合わせたイレッサを用いる処置による、耐性ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞によるコロニー形成の阻害を示すヒストグラムである。
【図６１】図６１は、イレッサ、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント、および複合処置を用いたイレッサ耐性ＨＣＣ８２７ＧＲ細胞の処置に関する細胞周期フェーズの頻度分布である。
【図６２】図６２は、イレッサ耐性ＨＣＣ８２７ＧＲ細胞において、イレッサの添加の有無で、本発明の概念の栄養サプリメントを用いる前処置後の細胞周期フェーズの頻度分布である。
【図６３】図６３は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤を用いて処置した動物モデルにおける肺癌転移の頻度である。
【図６４】図６４は、タルセバ、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント、およびタルセバとサプリメントとの組み合わせで処置された、移植されたマウスにおける腫瘍マーカーを有する細胞についての免疫組織化学染色の結果を示す顕微鏡写真である。
【図６５】図６５は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、インビボ乳癌モデルにおいてタキソールまたはアドリアマイシンと組み合わせて使用する場合の転移性腫瘍量に対する効果のグラフである。
【図６６】図６６は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または複数の化学療法薬で処置した腫瘍を担持するマウスにおける転移の頻度である。
【図６７】図６７は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＭＭＰ−９の腫瘍発現に対する効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図６８】図６８は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントで処置した臨床患者における循環腫瘍細胞における減少を示す。
【図６９】図６９は、化学療法剤と組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおける免疫チェックポイントタンパク質ＣＤ２７９およびＣＤ２７４に対する効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図７０】図７０は、化学療法剤と組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、ヒト癌のインビボモデルにおける原発腫瘍ＰＤ−Ｌ１およびＴ細胞ＰＤ−１に対する効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図７１】図７１は、化学療法剤と組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、転移したヒト癌のインビボモデルにおける転移性腫瘍（すなわち、乳腺）ＰＤ−Ｌ１およびＴ細胞ＰＤ−１に対する効果を示すウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図７２】図７２は、化学療法剤と組み合わせた魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、ヒト癌のインビボモデルにおける腫瘍ＰＤ−Ｌ１およびＴ細胞ＰＤ−１に対する効果を示すヒストグラムおよびウェスタンブロットである。アクチンを対照として含める。
【図７３】図７３は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを受けている乳癌患者のＣＤ４／ＣＤ８比を示すグラフである。
【図７４】図７４は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを受けているリンパ腫患者のＣＤ４／ＣＤ８比を示すグラフである。
【図７５】図７５は魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤を用いて処置した腫瘍移植マウスにおける脂肪組織および筋肉量の相対的喪失を示すヒストグラムである。
【図７６】図７６は、エネルギー消費量に対する腫瘍遺伝子産物の影響の概略図である。
【図７７】図７７は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる処置およびそのようなサプリメントおよび化学療法剤を用いる併用処置の、腫瘍中のＰＴＨｒＰおよびＩＬ−６発現における効果を示すヒストグラムである。
【図７８】図７８は、腫瘍移植マウスにおいて様々な化学療法薬とともに魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを使用する併用療法の効果を特徴づけるための典型的な実験デザインである。
【図７９】図７９は、ω−３脂肪酸で処置した腫瘍を担持するマウスのオートファジー作用関連タンパク質発現の発現を示すウェスタンブロット、ヒストグラム、および顕微鏡写真である。
【図８０】図８０は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤で処置した腫瘍を担持するマウスにおける脂肪組織の保持を示すヒストグラムおよび顕微鏡写真である。
【図８１】図８１は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤を用いる処置の、腫瘍を担持するマウスにおける白色および褐色脂肪組織の保持に対する効果を示すヒストグラムである。
【図８２】図８２は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤を用いる処置の、腫瘍を担持するマウスにおける腓腹筋量の保持に対する効果を示すヒストグラムである。
【図８３】図８３は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤を用いる処置の、腫瘍を担持するマウスにおける腓腹筋量および全骨格筋量の保持に対する効果を示すヒストグラムである。
【図８４】図８４は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤を用いる処置の、腫瘍を担持するマウスにおける脳重量および肝臓重量に対する効果を示すヒストグラムである。
【図８５】図８５は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤を用いる処置の、腫瘍を担持するマウスにおける心臓重量および脾臓重量に対する効果を示すヒストグラムである。
【図８６】図８６は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび／または化学療法剤を用いる処置の、腫瘍を担持するマウスにおける肺重量および無転移乳腺重量に対する効果を示すヒストグラムである。
【図８７】図８７は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおける筋肉ミトコンドリアおよび炎症（すなわち、ＩＬ６）マーカーに対する効果を示すウェスタンブロットである。ＧＡＰＤＨを対照として含める。
【図８８】図８８は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、ヒト癌のインビボモデルにおける複合体ＩＩＩおよび複合体ＩＶミトコンドリア複合タンパク質に対する効果を示すウェスタンブロットである。ＧＡＰＤＨを対照として含める。
【図８９】図８９は、ヒト癌の動物モデルにおけるＩＬ−６、ＰＴＨｒＰ、ＵＣＰ−１、ＡＴＧＬ、およびＨＳＬ発現のｒｔＰＣＲおよびウェスタンブロット研究の結果である。
【図９０】図９０は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを使用した頭頸部癌患者における悪液質の減少を示すグラフである。左のパネルは、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント（四角）およびジェネリックサプリメント（三角）で処置した患者の体重における平均変化を示す。右のパネルは、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントで処置した、１９以下のＢＭＩを有する患者の体重における平均変化（四角）、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントで処置した、ＢＭＩ＞１９を有する患者の体重における平均変化（白丸）、ジェネリックサプリメントで処置した１９以下のＢＭＩを有する患者（三角）、およびジェネリックサプリメントで処置した１９を超えるＢＭＩを有する患者（黒丸）を示す。
【図９１】図９１は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、ヒト癌のインビボモデルにおける飼料摂取量に対する効果のグラフである。
【図９２】図９２は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＶＥＧＦの血漿濃度に対する効果のグラフである。
【図９３】図９３は、タキソール、アドリアマイシン、またはアバスチン薬剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＶＥＧＦの血漿濃度に対する効果のヒストグラムである。
【図９４】図９４は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＴＮＦ−αの血漿濃度に対する効果のグラフである。
【図９５】図９５は、タキソール、アドリアマイシン、またはアバスチン薬剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＴＮＦ−αおよびＩＬ６の血漿濃度に対する効果のヒストグラムである。
【図９６】図９６は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、単独およびタキソール、アドリアマイシン、またはアバスチンとの組み合わせでの、ヒト癌のインビボモデルにおけるＩＬｌ−βおよびＩＬ−１０の血漿濃度に対する効果のグラフである。
【図９７】図９７は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＩＬｌ−βの血漿濃度に対する効果のグラフである。
【図９８】図９８は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＩＬ６の血漿濃度に対する効果のグラフである。
【図９９】図９９は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＩＬ２の血漿濃度に対する効果のグラフである。
【図１００】図１００は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＩＦＮ−γおよびＩＬ−２の血漿濃度に対する効果のヒストグラムである。
【図１０１】図１０１は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＩＬ１０の血漿濃度に対する効果のグラフである。
【図１０２】図１０２は、化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおけるＩＦＮ−γの血漿濃度に対する効果のグラフである。
【図１０３】図１０３は、腫瘍進行に影響を及ぼすＡＸＬシグナル伝達および因子の概略図である。
【図１０４】図１０４は、ＨＣＣ８２７およびＨＣＣ８２７ＧＲ（イレッサ耐性）細胞におけるＡＸＬおよびｐ−ＭＥＴ発現のウェスタンブロットである。
【図１０５】図１０５は、セレン（栄養Ａ）および魚油（栄養Ｂ）の、薬物（イレッサ）耐性ＨＣＣ８２７ＧＲ細胞におけるＡＸＬ発現に対する組み合わせ効果のウェスタンブロットである。ＧＡＰＤＨを対照として提供する。
【図１０６】図１０６は、ＡＸＬ発現の調節のための様々な点を提供する、ＡＸＬタンパク質発現の経路の概略図である。
【図１０７】図１０７は、薬物（イレッサ）耐性細胞ＨＣＣ８２７ＧＲ細胞および非耐性親ＨＣＣ８２７細胞におけるＨＳＰ９０およびＡＸＬの発現のウェスタンブロットである。ＧＡＰＤＨを対照として提供する。
【図１０８】図１０８は、セレン（栄養Ａ）と魚油（栄養Ｂ）との組み合わせを使用する、薬物（イレッサ）耐性腫瘍細胞中でＡＸＬおよびＨＳＰ９０発現において減少を示すウェスタンブロットである。
【図１０９】図１０９は、ｍＴＯＲ経路の概略図である。
【図１１０】図１１０は、セレン（栄養Ａ）と魚油（栄養Ｂ）との組み合わせを使用する、薬物（イレッサ）耐性腫瘍細胞中でＡＸＬ、ＨＳＰ９０、およびｐ−ｍＴＯＲ発現において減少を示すウェスタンブロットである。
【図１１１】図１１１は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを単独および化学療法化合物と組み合わせて用いる処置の、ヒト癌のインビボモデルからの腫瘍細胞における熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）に対する効果を示すウェスタンブロットである。
【図１１２】図１１２は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを単独および化学療法化合物と組み合わせて用いる処置の、ヒト癌のインビボモデルからの腫瘍細胞におけるｐ−ＡＸＬに対する効果を示すウェスタンブロットである。
【図１１３】図１１３は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよびジェネリックの先行技術サプリメントを使用した頭頸部癌患者の二年生存率のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の説明は、本発明を理解する上で有用であり得る情報を含む。本明細書中で提示する情報のいずれもが先行技術であるか若しくは本発明に関連すること、または具体的もしくは暗黙的に引用するいずれの刊行物もが先行技術であることを認めるものではない。
【００１９】
本発明の主題は、栄養サプリメント（例えば、魚油と、セレン酵母の形態のセレンと、クロムと、ある特定の植物由来物質とを含むサプリメント（ＮｕｔｒａＷｅｌｌ）および／またはセレンと魚油とを含むサプリメント）を化学療法と組み合わせて使用する組成物および方法を提供する。化学療法剤およびサプリメントを使用する併用療法は、意外にも、腫瘍サイズの減少および／または細胞増殖の減少に際して有意な相乗効果を提供する。加えて、放射線療法の副作用は軽減され、アポトーシスに関連する遺伝子の発現は腫瘍細胞において調整される。意外にも、本発明の概念のサプリメントはまた、化学療法剤に対する耐性癌細胞の感受性を増大させることも見出された。
【００２０】
開示された技術は、これらのアプローチに関連する副作用を低減しつつ、癌の処置において、また化学療法に対して耐性である癌の処置において使用される現行の化学療法プロトコルの有効性を増強することをはじめとする、多くの有利な技術的効果を提供することを理解されたい。
【００２１】
以下の考察は、本発明の主題の多くの実施形態例を提供する。各実施形態は発明の要素の単一の組み合わせを表すが、本発明の主題は開示された要素のあらゆる可能な組み合わせを含むと考えられる。したがって、一実施形態が要素Ａ、Ｂ、およびＣを含み、第二の実施形態が要素ＢおよびＤを含む場合、本発明の主題はまた、明確に開示されていなくてもＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤの他の残りの組み合わせも含むと考えられる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明のある特定の実施形態を記載し請求するために使用される、構成要素の量、濃度などの特性、反応条件を表す数は、いくつかの例では、「約」という語によって改変されると理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、特定の実施形態によって得ることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似値である。いくつかの実施形態において、数値パラメータは、報告された有効数字の数値に照らして、そして通常の丸め技術を適用することによって構築すべきである。本発明のいくつかの実施形態の広い範囲を記載する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、具体例に記載される数値は実施可能なように正確に報告されている。本発明のいくつかの実施形態において提示する数値は、それらの各試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じるある誤差を含み得る。
【００２３】
以下に記載するいくつかの知見は、魚油およびセレン源の使用を対象とするが、本出願人は、表１中に提示する栄養サプリメント処方（すなわち、ＮｕｔｒａＷｅｌｌ）が魚油およびセレンを組み入れていることに着目した。前記セレンは、好ましくはセレン酵母またはその成分（例えば、セレン酵母から調製されるペプチドおよび／またはアミノ酸）として提供される。したがって、魚油およびセレン酵母研究で見出される効果は、この栄養サプリメントの使用に拡張することができる。ＮｕｔｒａＷｅｌｌは高レベルの受容性を有し、従来型療法との組み合わせで予期せぬ有益な抗腫瘍活性を有することが判明している。以下に示すように、そのような栄養サプリメントもまた、一つ以上の化学療法剤と組み合わせて使用する場合、際立って有益な効果を示す。
【００２４】
【表１−１】
2020523370.tif 000003
【００２５】
【表１−２】
2020523370.tif 000004
【００２６】
【表１−３】
2020523370.tif 000005
【００２７】
表１に示す組成物は、セレンおよび魚油に加えて、抗炎症活性、血糖値の低下、コレステロールの低下、および抗腫瘍活性をはじめとする様々な生理的および生化学的効果を有する成分を含む。好ましい実施形態において、栄養サプリメントは、表１に示される少なくとも三つの成分を含む。そのようなさらなる成分は、高レベルで必要なビタミン、ミネラル、およびアミノ酸のサプリメント補給を提供する。他の成分（例えば、酵素、レシチン）は、摂取された場合、前記組成物の成分の消化および吸収を助ける働きをする。これらの補体活性の組み合わせは、個々の成分の単純な相加効果を越える相乗効果を提供する。表１に示される組成物はまた、嗜好性および受容性を改善する働きをする、ある特定の香味剤（例えば、ブラウンシュガー、ハチミツ、バニラフレーバーおよびマスキング剤）も含むと理解されたい。ある特定の成分（例えば、ハチミツ、ブラウンシュガー、乳、コメタンパク質、カゼイン）は、フレーバーおよびカロリーエネルギーの両方を提供することができる。本発明者は、前述の香味剤の組み合わせが有効量での前記栄養サプリメントの消費の順守を提供するのに有効であることを見出した。いくつかの実施形態では、そのような香味剤は前記栄養サプリメントの有効性に悪影響を及ぼすことなく除外することができる。
【００２８】
表１に示す成分は、単一製剤として（例えば、丸薬、錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液などとして）提供することができるか、または異なる処方（例えば、丸薬、錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液またはその組み合わせとして）に分割することができる。表１に示す量は例示的であり、正常身長およびそれ以外普通の健康状態である成人に提供される典型的な一日投与量である。これらの量は、体重、性別、医学的状態等の相違を構成するように調節することができる。例えば、体重４０キロ以下の比較的小柄な患者は、提供される範囲の下限以下で提供される投与量により恩恵を受ける可能性がある一方で、体重１００キログラム以上の比較的大柄な患者は、表示された範囲の上限（またはそれ以上）で提供される投与量を必要とし得る。いくつかの実施形態において、そのような一日量は一日を通して複数の用量として分配することができる。そのような実施形態の一部では、そのような分配された用量の各々の組成は、同一であり得る。他の実施形態では、そのような分配された用量の組成は異なり得るが、ただし、そのような用量の合計が必要とされるサプリメント補給を提供するものとする。
【００２９】
腫瘍細胞増殖
意外にも、本発明者は、魚油およびセレン酵母の組み合わせを用いる様々な癌細胞の処置が、細胞増殖に対して、特に癌化学療法剤と組み合わせて使用する場合、直接的影響を及ぼすことを見出した。化学療法剤および魚油とセレンペプチドとを含む栄養サプリメントを用いる腫瘍細胞の併用処置の効果の例は、図１、図２、図３、図４、図５、図６、図７、図８、図９および図１０で見ることができる。これらの図は、様々な癌細胞株の、化学療法剤ならびに魚油サプリメント、セレンペプチドサプリメント、および魚油と前記セレンペプチドとを組み合わせることによって作製されたサプリメントを用いる処置の効果を示す。図１、図２、および図３は、ＰＢＳまたは様々なサプリメントと組み合わせたイレッサを用いた処置の、Ａ５４９肺腫瘍細胞の増殖に対する効果を示す。図示するように、魚油およびセレンの両方を含有するサプリメントの使用は、Ａ５４９細胞増殖を減少させ、また前記組み合わせはさらに、イレッサと組み合わせて使用する場合に、Ａ５４９細胞増殖を減少させる際に予期せぬ相乗効果を提供する。同様の効果が、そのような栄養サプリメントをタルセバと組み合わせて使用してＡ５４９癌細胞を処置する場合の図４および図５で見られる。アリムタと組み合わせた、魚油とセレンとの両方を含有する栄養サプリメントの、Ａ５４９がん細胞の増殖に対する効果を図６に示し、シスプラチンと組み合わせたそのような栄養サプリメントの、Ａ５４９がん細胞の増殖に対する効果を図７に示す。魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび化学療法剤の組み合わせについての相乗効果は、多くの例で、特により低い薬物濃度で顕著である。
【００３０】
本発明者は驚くべきことに、化学療法剤および魚油／セレンペプチドサプリメントを用いる併用療法も無関係のトリプルネガティブ乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）において同様の効果を提供することを見出した。これらの細胞のドセタキセルおよび魚油／セレンサプリメントを用いた７２時間の併用処置の、細胞増殖に対する典型的な結果を図８に示す。この化学療法剤および魚油とセレンとを含有する前記サプリメントはどちらも増殖を減少させたが、それらを組み合わせて使用すると驚くべき相乗効果がある。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、魚油、セレン、魚油およびセレンの組み合わせ、ならびにシスプラチンを含有する栄養サプリメントを用いて処置すると、同様の効果が見られる。意外にも、増殖を減少させる際の相乗効果は、セレン含有サプリメントおよびセレン／魚油サプリメントの両方について、シスプラチンと組み合わせて使用する場合に見られる。
【００３１】
魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを化学療法薬と組み合わせた効果はまた、インビボ研究で特定され、Ｋｉ−６１増殖指標マーカーが免疫細胞化学によりマウスモデルの乳腺腫瘍において特定された。そのような研究の典型的な結果を図１１に示し、図中、Ｋｉ−６１細胞を矢印しで示す。図示するように、前記魚油／セレンサプリメント（「Ｎ」）を用いた処置は、化学療法剤（タキソール、アドリアマイシン）を用いた処置と同様に、陽性細胞の数を減少させる（増殖指標の減少を示す）。前記栄養サプリメントおよび化学療法剤の両方の組み合わせを用いた処置は、増殖指標のさらに大きな減少をもたらした。
【００３２】
全体として、本発明者は、魚油とセレン（例えば、セレン酵母または酵母産物の形態で）とを含む栄養サプリメントが様々な腫瘍細胞型において増殖を減少させることができ、そして様々な異なる化学療法剤と組み合わせて使用する場合、相乗効果を提供できることを見出した。効果は、細胞培養物においてと、ヒト疾患のインビボ動物モデルにおいてと、の両方で見られる。
【００３３】
腫瘍サイズ
本発明者はまた、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントがヒト疾患のインビボ動物モデルにおいて腫瘍サイズを減少させること、そして驚くべきことに、化学療法薬と組み合わせて使用する場合に、相乗的にそのように減少させることも見出した。８ＦＩＧ８Ａは、そのような栄養サプリメント（「Ｎｕｔｒａｗｅｌｌ」）および化学療法薬タルセバについて典型的な試験プロトコルの一例を提供する。腫瘍重量を算出するために使用できる、そのような研究で用いられるマウスの初期体重を図１２に示す。腫瘍重量（上のパネル）および腫瘍重量分布（下のパネル）の研究結果を図１３に示す。図示するように、腫瘍移植の２８日後にマウスを処分し、前記腫瘍を特性化した。未処置マウスのすべてで大きな（＞５ｇ）腫瘍が発生した。タルセバまたはＮｕｔｒａＷｅｌｌのいずれかで処置したマウスは、依然として著しい数のそのような大きな腫瘍を示した。しかしながら、タルセバおよび魚油／セレン栄養サプリメントの組み合わせで処置したマウスは、大きな腫瘍は示さず、かなりの割合の小さな（＜３ｇ）腫瘍を有していた。
【００３４】
ヒト乳癌由来の細胞を移植され、魚油／セレン栄養サプリメントを、乳癌を処置するために通常用いられる化学療法薬（例えば、タキソール、アドリアマイシン、アバスチンなど）と組み合わせて用いて処置したマウスにおいて同様の結果が見られた。図１４は、例示的処置プロトコル（上のパネル）と、対照（未処置）マウス、魚油／セレン栄養サプリメントを用いて処置したマウス、ならびに魚油／セレン栄養サプリメントを用いる併用処置の有無で様々な化学療法薬を用いて処置したマウスに対して実施した腫瘍容積研究の結果（下のパネル）とを示す。腫瘍容積を２つの異なる期間で記録し、成長に対して効果を示す。未処置（対照）マウスは４日にわたって腫瘍容積において約１２０ｍｍ３の増加を示す。図示するように、魚油／セレン栄養サプリメントと組み合わせて用いられる化学療法薬タキソール、アドリアマイシン（Ａｄｉａｍｙｃｉｎ）、および／またはアバスチンは、これらの化学療法剤単独の使用と比べて有意に減少した腫瘍成長率を示す。前記魚油／セレン栄養サプリメント単独は腫瘍成長を減少させたことも理解されたい。
【００３５】
意外にも、魚油／セレン栄養サプリメントを用いる併用療法は、化学処置試薬の効果を相乗的に強化することが判明した。図１５に示すように、移植されたマウスにおける腫瘍容積（上のパネル）はアリムタおよびシスプラチンを用いた処置によって著しい影響を受けず、この併用化学療法に対する耐性を示す。この化学療法レジームに対するタルセバの添加は、腫瘍容積の減少の点ではごくわずかな改善しかもたらさない。しかしながら、アリムタおよびシスプラチンを魚油／セレン栄養（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ）と組み合わせると、大きな減少が観察され、ＮｕｔｒａＷｅｌｌを三つの化学療法薬すべてと組み合わせて使用するとさらに大きな減少が見られた。同様の結果が腫瘍重量についてみられる（下のパネル）。
【００３６】
魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび化学療法薬イレッサを用いる併用処置の、肺癌細胞を移植されたマウスにおける腫瘍重量に対する効果は図１６で見られる。図示するように、イレッサ単独を用いた処置は、腫瘍重量をごくわずかしか減少させないが（上の左のパネル）、イレッサおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる併用処置は、未処置の対照マウスと比べて５０％を超えて腫瘍重量を減少させた。重量分布（上の右のパネル）も化学療法剤を用いた処置に際して腫瘍重量のわずかな減少を示す（マウスのほとんどは＞６グラムの腫瘍を有する）が、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる併用処置の結果、全ての腫瘍は６グラム未満の重量を有し、多くは３グラム未満の重量を有する。対照および処置群のマウスから得られた腫瘍の典型例の写真を図１６の下のパネルに示す。
【００３７】
さらなるインビボ研究は、表２に示すプロトコルを使用して実施した。
【００３８】
【表２】
2020523370.tif 000006
【００３９】
図１７および図１８は、表２に記載するように乳癌細胞を移植したマウスの試験群における腫瘍重量および容積（それぞれ）の典型的なデータを示す。図示するように、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの、タキソールまたはアドリアマイシンを利用する処置レジームへの添加の結果、これらの化学療法剤単独の使用と比べて腫瘍重量において有意な減少がもたらされた。同様の研究を実施して、アバスチンまたはタキソールと組み合わせた本発明の概念の栄養サプリメントの効果を判定した。魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを一日当たり二回０．４ｇにて、腫瘍細胞を移植されたマウスに提供し、アバスチンまたはタキソールを四日おきに５ｍｇ／ｋｇにて腹腔内で提供した。魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよびアバスチンを用いて処置したマウスにおける腫瘍容積に対する効果は図１９で見ることができる。魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよびタキソールを用いて処置したマウスにおける腫瘍容積に対する効果は、図２０で見ることができる。腫瘍容積の減少における改善は、アバスチンおよびタキソールの両方を用いた栄養サプリメントでの併用処置で見られる。魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよびタキソール、アドリアマイシン、またはアバスチンを用いる併用処置の、腫瘍容積（左のパネル）および腫瘍重量（右のパネル）に対する効果を示す同様の結果を図２１に示す。
【００４０】
インビボ研究の結果が、栄養サプリメント補給を受けている動物対象の一般的栄養状態により影響を受けるか否かを判定するために、本発明者らは、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる併用処置（「ＴＮｕＦ」）および市販の栄養サプリメント（Ｐｒｏｓｕｒｅ（商標）、「Ｐ」）を用いる等価なカロリーサプリメント補給の結果を比較した。図２２（上のパネル）に示すように、化学療法薬およびＰｒｏｓｕｒｅ（商標）を使用する併用処置の結果、前記化学療法薬のみを用いる処置と比べて見かけの腫瘍サイズが若干減少した。しかしながら、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントと前記化学療法薬とを用いる併用処置によって、腫瘍の見かけのサイズが、前記化学療法薬のみを使用して処置した対象と比べて約５０％減少した。同様の効果が腫瘍重量分布で見られる（２０１８０４４９Ｓ４、下のパネルを参照）。腫瘍サイズおよび重量を減少させる際の改善は、栄養状態における改善の結果だけではないことは明らかである。
【００４１】
新血管新生／血管新生の阻害
多くの例で、固形腫瘍の成長は、血管新生および／または新血管新生によって促進され、腫瘍塊内の血管の発生に至る。本発明者らはまた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントが腫瘍における血管新生／新血管新生を、単独および化学療法薬と組み合わせて使用する場合の両方で減少させ得ることも見出した。意外にも、本発明者はまた、一部の化学療法剤単独について減少した血管新生／新血管新生にも着目した。本発明者は、新血管新生（ｎｅｏｖａｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）におけるそのような減少が、腫瘍において酸化的ストレスを誘導する、および／またはそのように処置された腫瘍を、酸化的ストレスに対してより感受性にすると考える。
【００４２】
本発明者らは、化学療法剤（例えば、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン）と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの使用が、乳癌のインビボマウスモデルにおける腫瘍の血管新生に対して直接的かつ観察可能な効果を及ぼすことを見出した。例示的研究において、マウスを図２３に図示するスキームに示すように処置した。図２４は、未処置対照群のマウスにおける典型的な腫瘍および関連する血管の写真を提供する。いくつかの比較的大きな直径の血管は腫瘍と関連して見ることができる。図２５は、栄養サプリメントのみで処置した群におけるマウスの撮影された同様の写真を提供する。腫瘍に関連する血管の数は、それらの直径と同様に、未処置対照群の直径と比べて減少している。図２６および図２７は、それぞれ、タキソールを用いて処置し、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント（「Ｎ」）と組み合わせたタキソールを用いて処置した群のマウスから採取した典型的な腫瘍の写真を提供する。意外にも、タキソール単独を用いた処置は、腫瘍に関連する血管の数を減少させ、またそれらの直径も減少させ、これは、この化学療法薬を用いた処置の知られている効果ではない（図２６を参照）。図２７に示すように、タキソールおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる併用処置の結果、腫瘍関連血管が劇的に減少した。同様の結果が、図２８に示す研究で見られた。
【００４３】
図２９および図３０は、同様の研究において、それぞれ、アドリアマイシンを用い、そしてアドリアマイシンを魚油とセレンとを含有する栄養（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ）と組み合わせて用いて、処置した群のマウスから採取した典型的な腫瘍の写真を提供する。同様の結果が、図３１に示すように、アドリアマイシンまたはアバスチンのいずれかと組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの効果に関する別のものであるが同様の研究において見られた。すべての場合で、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる処置は、前記栄養サプリメントを用いない同様の処置と比べて、前記腫瘍の血管新生を有意に減少させ、腫瘍容積を有意に減少させた。栄養サプリメントは固形腫瘍の血管新生を減少させることができ、従来型化学療法剤を用いた処置で見られる、固形腫瘍の血管新生における減少を増強させ得ることは明らかである。
【００４４】
魚油とセレンとを含有するサプリメントおよび化学療法剤を用いる処置の血管新生／新血管新生に対する効果はまた、分子レベルで観察することができる。ＶＥＧＦおよびＣＤ３１は、ＨＩＦ−α経路を介した腫瘍血管新生に関連するマーカーである。図３２は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント（「Ｎ」）、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、およびこれらの化学療法剤と組み合わせた栄養サプリメントを用いて処置した腫瘍におけるＨＩＦ−αおよびＶＥＧＦのウェスタンブロットを示す。図示するように、前記栄養サプリメントは、ＨＩＦ−αレベルを減少させ、化学療法剤は比較的効果が小さい。同様の減少は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントと、程度は低いが、タキソールおよびアドリアマイシンの両方についてＶＥＧＦで見られる。すべての場合で、前記栄養サプリメントおよび化学療法剤の組み合わせは、ＨＩＦ−αおよびＶＥＧＦにおいて劇的な減少をもたらす。ＣＤ３１を特性化する同様の研究結果を図３３に示す。魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントは、ＣＤ３１において劇的な減少をもたらし、同様の減少がアドリアマイシンおよびアバスチンを用いる処置後に見られる。ＣＤ３１におけるさらに大きな減少が、前記栄養サプリメントおよび前記化学療法剤を用いる併用療法後に見られる。
【００４５】
細胞周期フェーズ分布に対する効果
本発明者は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび化学療法を用いた併用療法薬物がまた、癌細胞の細胞周期フェーズ分布に対して、インビボおよびインビトロの両方で、顕著な影響を及ぼすことを見出した。図３４に示すように、Ａ５４９肺癌細胞は、魚油とセレンとを含有するサプリメントを用いて処置した場合、ｓｕｂ−Ｇｌへの若干のシフトを示し、アリムタで処置した場合、ｓｕｂ−Ｇｌへの中程度のシフトを示す。前記栄養サプリメントおよびアリムタを用いる併用処置は、ｓｕｂ−Ｇｌへの付加的より大きなシフトを示し、相乗効果を示す。タルセバ単独を用いる処置は、未処置の対照細胞と比べて細胞周期分布に対してほとんど影響を示さないが、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントと組み合わせて使用する場合、ｓｕｂ−Ｇｌへの有意なシフトが見られる。前記化学療法薬タルセバを用いる同様の研究結果を８ＦＩＧ３Ｂに示す。結果を表３にまとめる。
【００４６】
【表３】
2020523370.tif 000007
【００４７】
魚油とセレンとを含有するサプリメントを様々な化学療法薬と組み合わせて用いる処置が癌細胞の細胞周期分布をｓｕｂ−Ｇｌ期へシフトさせ得ることは明らかである。ｓｕｂ−Ｇｌ期がアポトーシスと関連し、したがって化学療法薬および魚油とセレンとを含有するサプリメントを用いる併用療法は、癌細胞におけるアポトーシスおよび／またはアポトーシス事象を誘導する際に有用であり得ることを理解されたい。
【００４８】
アポトーシス／オートファジー作用
上述のように、細胞周期フェーズ分布の研究は、化学療法薬と組み合わせた魚油とセレンとを含有するサプリメントを用いる併用療法がアポトーシスおよび／または癌細胞においてアポトーシス事象を誘導できることを示唆する。本発明者は、栄養魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントが乳癌のインビボモデルにおいて腫瘍においてアポトーシスを増強する際に有効であることを見出した。例えば、図３５は、そのような栄養サプリメント、化学療法剤タキソール、アバスチン、またはアドリアマイシン、および前記栄養サプリメントと組み合わせたこれらの化学療法剤の使用の、乳癌細胞を注入されたマウスの進行した腫瘍におけるアポトーシスマーカー（具体的にはＶＥＧＦ、ｐ５３、およびＨＩＦ−α）の発現に対する効果を示す。図示するように、前記栄養サプリメントの使用は、ＶＥＧＦおよびＨＩＦ−αの発現を減少させつつ、ｐ５３の発現を増大させる。この効果は、前記栄養サプリメントを単独または化学療法剤と組み合わせて使用する場合に見られ、組み合わせが増強された効果を提供する。
【００４９】
Ｂｃｌ−２、ｐ−Ｂｃｌ−２、およびカスパーゼ３を対象とする同様の研究の結果を図３６に示し、カスパーゼ８を対象とする同様の研究の結果を図３７に示す。図示するように、単独で使用する場合と化学療法薬と組み合わせて使用する場合との両方で、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの使用により、Ｂｃｌ−２の発現が減少し、ｐ−Ｂｃｌ−２およびカスパーゼ３の発現が増加する。単独で使用する場合と化学療法薬と組み合わせて使用する場合との両方で、カスパーゼ８の発現が減少する。図３８は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント（「Ｎ」）、タキソール、アドリアマイシン、アバスチンを用いる処置、および複合処置の、チトクロームＣに対する効果を示す。図示するように、前記サプリメントを用いる処置によって、チトクロームＣが若干増加する一方で、タキソールまたはアドリアマイシンを使用する処置に関して増加はほとんどまたは全く見られない。これらの効果は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを化学療法薬と組み合わせて使用する場合、数例では相乗的に増強される。
【００５０】
アポトーシスの生化学マーカーに加えて、アポトーシス効果を直接観察することができる。例えば、図３９に示すように、培養物中のＡ５４９細胞の成長は、セレンを含有するサプリメントまたは魚油を含有するサプリメントに曝露することによって若干影響を受けるが、魚油およびセレンの両方を含有するサプリメントによって劇的に影響を受ける。同様に、図４０に示すように、培養物中のＡ５４９細胞のトリパンブルー染色は、セレンを含有するサプリメントまたは魚油を含有するサプリメントに曝露した場合に細胞死を誘導する際にごくわずかしか効果を示さないが、魚油およびセレンの両方を含有するサプリメントに曝露した場合は細胞死において劇的な増加を示す。セレンまたは魚油のいずれかはいくらかの効果を示すが、組み合わせでのこれらの効果は、明らかに相加を上回る（すなわち、相乗的）。
【００５１】
酸化的ストレス／低酸素症
本発明者は、本発明の概念の栄養サプリメントが、乳癌のインビボモデルにおいて腫瘍の酸化的ストレスを増強する際に有効である（例えば、酸化的ストレスに応答する腫瘍の能力を阻害する）ことを見出した。例えば、図４１は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント、化学療法剤タキソールまたはアドリアマイシン、および前記栄養サプリメントと組み合わせたこれらの化学療法剤の使用の、乳癌細胞を注入されたマウスの腫瘍におけるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のレベルに対する効果を示す。図示するように、前記栄養サプリメント（単独または化学療法薬との組み合わせのいずれか）の使用は、ＭＤＡの相対的濃度を増加させる際に有効であり、前記腫瘍における酸化的ストレスの増強を示す。同様の効果がアバスチンにおいて見られる（図４２を参照）。相乗効果（例えば、前記栄養サプリメントをアドリアマイシンと組み合わせて使用する場合）も見られる。図３２に示すように、これは、低酸素症のマーカーであるＨＩＦ−αについての結果と一致する。そのような効果は、上述し図２４および２５に示す新血管新生における減少に対して補完的であると理解されたい。
【００５２】
スフィア／幹細胞特性
本発明者はまた、化学療法薬と組み合わせた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントが癌細胞の幹細胞特性を減少させる際に有効であり得ることも見出した。そのような特性を示す癌細胞の発生は、転移において、および化学療法薬に対する耐性の発生においての両方に関与すると考えられる。細胞培養物において形成するスフィア細胞は、インビボにおける癌幹細胞の発生を、少なくとも部分的に複製すると理解されたい。
【００５３】
図４３に示すように、Ａ５４９スフィア細胞は、イレッサを用いる処置に対して比較的耐性であるが、魚油とセレンとを含有するサプリメントの存在下で増殖の減少を示す。イレッサおよびサプリメントを組み合わせて使用する場合、効果は増強され、相乗的であり得る（例えば、より高いイレッサ濃度で）。Ａ５４９肺癌スフィア細胞は、同様にタルセバに対して耐性であり、前記細胞をタルセバ（例えば、１０μΜ）および魚油とセレンとを含有するサプリメントの組み合わせを用いて処置した場合に増殖の相乗的減少が観察される（図４４を参照）。
【００５４】
同様の効果がＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌スフィア細胞において観察される。図４５に示すように、これらの細胞は、魚油とセレンとを含有するサプリメントに曝露された場合に増殖の小さな低下を示し、ドセタキセルに対して中程度の感受性を示す一方で、ドセタキセルおよび前記サプリメントを組み合わせて使用する場合に、増殖の大きな減少をもたらす相乗効果が見られる。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌スフィア細胞はシスプラチンおよび魚油とセレンとを含有するサプリメントの両方に対して比較的耐性であるが、シスプラチンおよびそのようなサプリメントを組み合わせて使用する場合、増殖において大きな減少が見られる（図４６を参照）。
【００５５】
シスプラチン、セレン、魚油、セレンおよび魚油の組み合わせ、ならびにシスプラチンと組み合わせたサプリメントの細胞周期フェーズ分布に対する効果を８ＦＩＧ３Ｃに示す。図示するように、セレンおよび魚油単独では、ｓｕｂ−Ｇｌへの非常にわずかなシフトがもたらされる一方で、セレンおよび魚油の組み合わせは比較的大きなシフトをもたらす。シスプラチンもｓｕｂ−Ｇｌへのわずかなシフトをもたらし、これは、魚油とセレンとを含有するサプリメントと組み合わせて用いると増強される。結果を表４に記載する。
【００５６】
【表４】
2020523370.tif 000008
【００５７】
図４７に示すように、同様の結果が、アリムタ、タルセバ、および魚油とセレンとを含有するサプリメントと組み合わせたこれらの化学療法剤を用いて処置されたＡ５４９肺癌スフィア細胞についてみられる。これらの研究からの結果を表５にまとめる。
【００５８】
【表５】
2020523370.tif 000009
【００５９】
ｓｕｂ−Ｇｌはアポトーシスと関連することを理解されたい。したがって、本発明者は、魚油とセレンとを組み合わせて含有するサプリメントと化学療法剤との組み合わせの使用が、そのような細胞が前記化学療法剤に対して耐性である場合でも、癌スフィアまたは幹細胞においてアポトーシスを誘導する際に有効であり得ると考えている。
【００６０】
本発明者はまた、魚油とセレンとを含有するサプリメントの化学療法剤と組み合わせた使用が、癌スフィアまたは幹細胞と関連する生化学マーカーの発現を改変し得、それらが非幹性癌細胞と関連するレベルと合致されることも見出した。図４８に示すように、様々な生化学マーカー（特に、ＣＤ１３３、Ｃ−ｍｙｃ、ＩＬ−６、およびＣＤ４４）の発現は、同じ細胞株から誘導される親Ａ５４９肺癌細胞およびスフィア細胞間で異なる。図４９は、そのようなＡ５４９スフィア細胞、特にＥ−カドヘリン（上皮マーカー）およびビメンチン（間葉マーカー）において、親Ａ５４９細胞と比べた、幹細胞と関連した（すなわち、「幹細胞性（ｓｔｅｒｎｎｅｓｓ）」と関連した）マーカーの発現レベルを示す。
【００６１】
図５０に示すように魚油とセレンとを含有するサプリメントの使用は、Ａ５４９スフィア細胞における様々な生化学マーカー、特にｐ−ΑΜΡΚα、ｐ−ｍＴＯＲ、およびビメンチンのレベルを改変する。ｐ−ｍＴＯＲおよびビメンチンはＡ５４９スフィア細胞において上昇し、魚油およびセレンの両方を含有するサプリメントへの曝露に際して親Ａ５４９細胞のレベルと類似したレベルまで減少し、幹細胞特性の減少を示すことを理解されたい。Ａ５４９スフィア細胞に関して実施した同様の研究の結果を図５１に示し、これは、魚油およびセレンの両方を含有するサプリメントへの曝露に際してのＬＣ３−ＩおよびＬＣ３ＩＩにおける増加を示す。同様の研究は、ＧＲＰ７８、Ｎ−カドヘリン、およびβ−カテニンにおける減少を示す（図５２を参照）。
【００６２】
前述の研究はＡ５４９スフィア細胞に焦点をあてるが、同様の結果が、ヒト乳癌の動物モデルのインビボ研究から得られた。図５３は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント（「Ｎ」）、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン、および前記栄養サプリメントと組み合わせたこれらの化学療法剤を用いて処置した動物の腫瘍におけるＣＤ２９およびＣＤ２４の発現を特性化する研究の結果を示す。図示するように、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いた処置により、ＣＤ２９発現において中程度の減少が起こる一方で、前記化学療法薬を用いる処置はほとんど影響を及ぼさない。しかしながら、併用療法はＣＤ２９レベルを強力に減少させることが見いだされ、そのような組み合わせがインビボで腫瘍の幹細胞特性を低減する際に相乗効果を提供することを示す。ＣＤ２４の発現は、前記魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる処置に対して、より反応性が高いが、化学療法剤（特にアバスチン）と組み合わせて使用する場合にＣＤ２４レベルを減少させる際の相乗効果は明らかである。
【００６３】
全体として、本発明者は、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントの使用により、幹細胞特性および／または癌細胞における「幹細胞性」を減少させることができ、また化学療法薬と組み合わせて使用する場合に、相乗的に減少できることを見出した。
【００６４】
薬物耐性の逆転
上述のように、癌細胞における幹細胞特性の発生（例えば、「幹細胞性」）は、薬物耐性の発生と関連している。意外にも、本発明者は、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントが、薬物耐性癌細胞を、それらが耐性を示す化学療法薬に対して増感する際に有効であることを見出した。例えば、ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞は、イレッサなどの化学療法剤に対して耐性を発生させたヒト肺癌由来細胞である。培養物中のそのような細胞をセレン＋魚油サプリメントの存在下および不在下でイレッサに曝露した結果を図５４に示す。図５４に示すように、イレッサへの曝露は、生存可能な耐性ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞の数を有意に減少させないが、イレッサをセレン＋魚油サプリメントと組み合わせて使用する場合、生存細胞の数において有意な減少が見られる。
【００６５】
この増感効果はまた、細胞増殖を特性化する場合に見いだされる。図５５に示すように、親ＨＣＣ８２７肺癌細胞株（左のパネル）はイレッサに対して感受性であり、増殖は０．１２５μＭイレッサで８０％を超えて減少する。これに対して、薬物耐性ＨＣＣ８２７Ｇｒ肺癌細胞（右のパネル）は、１μＭイレッサの存在下でさえも、ほぼ８０％の対照値で増殖し続ける。薬物感受性親細胞株と薬物耐性細胞株との間の相違もいくつかの生化学マーカーの発現において明らかである。図５６に示すように、様々な幹細胞、代謝、および上皮−間葉（ｍｅｓｃｅｎｃｈｙｍａｌ）移行（ＥＭＴ）遺伝子の遺伝子発現（ｍＲＮＡとして示す）における相違は感受性親ＨＣＣ８２７細胞と耐性ＨＣＣ２８７Ｇｒ細胞との間で明らかである。
【００６６】
図５７および図５８は、セレン、魚油、またはセレンおよび魚油含有サプリメントとともにイレッサを用いる耐性ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞の併用処置の効果を示す。図示するように、サプリメント補給の不在下で、イレッサは最大でも、細胞増殖において２０％の減少しか生じない。魚油およびセレンの両方を含有するサプリメントを用いる処置の結果、増殖において中程度の減少が起こる（約５０％）。しかしながら、セレンおよび魚油の両方を含有するサプリメントを用いる処置によって、細胞増殖は、感受性ＨＣＣ８２７親細胞株で見られるものと同様のレベル（すなわち、未処置の対照の約２０％）まで減少させる。魚油とセレンとを含有するサプリメントの使用が、それらが耐性を示す薬物を含む化学療法薬に対して感作薬物耐性癌細胞を増感させる際に有効であることは明らかである。
【００６７】
図５９および図６０に示すように、コロニー形成を減少させる点での同様の増感が、セレンと魚油とを含むサプリメントを用いた処置に際して見いだされる。ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞による著しいコロニー形成が０．５μＭイレッサの存在下で見いだされるが、セレンと魚油との組み合わせを用いて処置した細胞において大幅に減少する。これらの耐性癌細胞によるコロニー形成の抑制において、コロニー形成は前記セレン＋魚油サプリメント単独を用いて処置した細胞のコロニー形成よりも低くまで減少されるので、イレッサ（耐性ＨＣＣ８２７Ｇｒ細胞によるコロニー形成の増加を防止しない）と前記セレン＋魚油サプリメントとの間の相乗効果は明らかである。
【００６８】
本発明者はまた、魚油およびセレン酵母を用いるそのような耐性癌細胞の処置は、図６１に示すように、これらの細胞の細胞周期フェーズ分布を改変することも見出した。数値結果を表６にまとめる。示すように、イレッサ単独を用いる処置は、耐性ＨＣＣ８２７ＧＲ細胞の前記細胞周期フェーズ分布に対してほとんどまたは全く影響を及ぼさない。しかしながら、魚油およびセレン酵母の組み合わせを用いるそのような細胞の処置は、細胞周期分布をＳおよびＳｕｂＧｌ期へ強力にシフトさせる。イレッサおよび前記栄養サプリメントを用いる併用処置で同様の結果が見られ、ＳｕｂＧｌにおける細胞のパーセンテージが有意に増加し、Ｇ２／Ｍ期における細胞において同時に減少する。このことは、魚油とセレン酵母とを含有する栄養サプリメントがそのような化学療法耐性細胞において細胞周期分布に対する予期せぬ相乗効果を有することを示す。
【００６９】
【表６】
2020523370.tif 000010
【００７０】
本発明者は、意外にも、化学療法耐性細胞（例えばＨＣＣ８２７ＧＲ）の、魚油とセレン酵母とを含有する栄養サプリメントを用いた前処置は、これらの耐性細胞を、それらが耐性を示す化学療法剤に対するその後の曝露に対して増感する効果を有し得ることを見出した。ＸＦＩＧ４は、イレッサに対して前記細胞を曝露する前に７２時間、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いてイレッサ耐性ＨＣＣ８２７ＧＲ細胞を前処置する結果を示す。図示するように、そのような前処置細胞は、ＰＢＳで前処置した細胞と比べて、細胞増殖において有意な減少を示す。
【００７１】
図６２に示すように、魚油とセレン酵母とを含有する栄養サプリメントを用いたそのような前処置も、未処置細胞と比べて細胞周期フェーズ分布に影響を及ぼす。そのような研究の数値結果を表７にまとめる。
【００７２】
【表７】
2020523370.tif 000011
【００７３】
示すように、魚油とセレン酵母とを含有する栄養サプリメントを用いた前処置により、これらのイレッサ耐性細胞の前記細胞周期フェーズ分布は、有意に高い割合のＳｕｂＧｌおよびＳ期細胞へと変化する。イレッサのそのような前処置細胞への適用は、さらに高いパーセンテージのＳｕｂ−Ｇｌ期における細胞を提供する。前記ｓｕｂ−Ｇｌ期はアポトーシスと関連すると理解されたい。
【００７４】
進行／転移の減少
本発明者は、魚油とセレンとを含有するサプリメントが腫瘍転移および／または進行を、特に化学療法剤と組み合わせて使用される場合に有効に減少させ得ることを見出した。例えば、本発明者らは、魚油とセレンとを組み合わせて含有する栄養サプリメントを化学療法剤とともに使用することによって、原発腫瘍部位からの転移を減少させ得ることを見出した。図６３に示すように、未処置マウスは、肺癌細胞の移植部位からの腫瘍細胞の広範囲の転移を示す。図６３の上のパネルでは転移部位を矢印で示し、下のパネルでは知見を列挙する。これは、タルセバ（「ＴＴ」）または前記魚油とセレンとを含有するサプリメント（「ＴＮ」）を用いる処置によってある程度まで減少するが、リンパ節転移の程度は、二者の組み合わせ（「ＴＴＮ」）を使用して最も顕著である。理論によって拘束されることを望まないが、本発明者らは、これが前記魚油とセレンとを含有するサプリメントによって、および／または転移を促進する幹細胞特性における減少によって、タルセバの効果に対する癌幹細胞の増感による可能性があると考える。転移におけるこの減少はまた、移植された腫瘍細胞の特性である、ＥＧＦＲおよびＶＥＧＦを発現するような免疫組織化学によって特定される細胞の数における減少において微視的レベルで見ることができる。図６４に示すように、魚油とセレンとを含有するサプリメントおよび化学療法剤の両方を用いて処置したマウスから採取した肺組織切片において特定されたそのような細胞の数が劇的に減少する。同様の結果が、図６５に示すように、乳癌細胞を移植された試験動物の乳腺において転移性腫瘍量を減少させる際の魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの使用について観察された。図示するように、前記魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント（Ｎ）またはタキソールの使用によって、乳腺の腫瘍ローディングにおいて中程度の減少が得られた一方で、タキソールおよび前記サプリメントを組み合わせて使用する場合、劇的な減少がみられる。アドリアマイシンは、転移性腫瘍量を減少させる際にタキソールよりも有効であることが判明したが、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いた併用療法によって、転移のさらに大きな減少が得られた。
【００７５】
魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを複数の化学療法薬療法と組み合わせて使用した場合の転移における減少も見られた。魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントおよび化学療法薬を用いる併用療法はまた、化学療法薬単独の使用と比べて転移の発生率を減少させることができる。図６６に示すように、処置を受けなかった全ての腫瘍を担持するマウスにおいて肺転移が起こり、そのようなマウスの４０％で肝臓転移が起こった。これは、複数の薬物（ＡＣ＝アドリアマイシン／シスプラチン、Ｔａｒｃ＝タルセバ）を使用する組み合わせ化学療法を受けている腫瘍を担持するマウスにおいて減少するが、そのようなマウスの８０％ではそれでも肺転移が発生した。しかしながら、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント（「Ｎｕｔｒａ」）を用いる併用療法は、肺転移の発生率を未処置の対照マウスと比べて４０％減少させた。
【００７６】
転移性腫瘍および腫瘍細胞における減少の観察に加えて、腫瘍転移および進行に関連する生化学マーカーにおける減少も魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる処置で見られ、これは、化学療法剤を用いる併用療法によって強化された。図６７に示すように、前記栄養サプリメントの使用は、乳癌細胞における腫瘍進行と関連する腫瘍関連タンパク質であるＭＭＰ−９の発現を著しく減少させた。これは、化学療法剤（例えば、タキソール（「ｔａｘ」）、アドリアマイシン（「ａｄｙｒｉ」）、アバスチン）と組み合わせて使用される場合に、特に見られる。ＭＭＰ−９の損失は、腫瘍悪性度の減少と関連する。
【００７７】
意外にも、本発明者はまた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの使用が、ヒト患者における循環癌細胞の数を減少させ得ることも見出した。魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いて１６週間処置した患者からのデータを図６８に示す。上のパネルは、１週からの結果を１８７の循環腫瘍細胞「ＣＴＣ」カウントとともに示す。下のパネルは、１６週からの結果を、９のＣＴＣカウント（本質的にバックグラウンド）とともに示す。本発明者は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる処置が、循環腫瘍細胞において劇的な減少を提供できる、例えば、みかけのＣＴＣカウントを本質的にバックグラウンドまたは正常なレベル（以下）まで減少させ、それによって、転移の機会および／または程度を減少させると考える。本発明者は、この効果は、一つ以上の化学療法剤を用いる併用療法によって増強できると考える。
【００７８】
免疫チェックポイント／免疫療法
化学療法剤は癌を処置するために長い間使用されてきたが、近年、免疫学的アプローチが研究されている。多くの場合、そのようなアプローチは、免疫チェックポイント分子の調節を対象とし、免疫系の成分の活性化および／または腫瘍細胞に対する免疫応答を減少させる成分の阻害を提供する。意外にも、本発明者は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントが、そのような免疫チェックポイント分子の発現を改変できることを見出した。例えば、本発明者は、図６９に示すように、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントが、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＣＤ２７９、ＣＤ２７４）を減少させる際に有効であり、従来型化学療法薬（例えば、タキソール（「ｔａｘ」）、アドリアマイシン（「ａｄｙｒｉ」）、アバスチン）と組み合わせて使用する場合に、そのようにできることも見出した。
【００７９】
魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いて、単独または様々な化学療法剤（タキソール、アドリアマイシン、アバスチン）と組み合わせてのいずれかで処置した動物モデルにおいて、腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１およびＴ細胞におけるＰＤ−１の調節を、肺癌細胞については図７０に示し、乳癌については図７１に示す。図示するように、腫瘍関連ＰＤ−Ｌ１は、前記栄養サプリメントを用いる処置によってある程度まで減少するが、前記化学療法剤の各々は、組み合わせでのそれらの使用により劇的に減少する（相乗効果を示す）。同じ動物のＴ細胞におけるＰＤ−１発現はまた、魚油とセレンとを含有するサプリメントを用いる処置によって調整することができ、効果は、化学療法剤を用いる併用療法によって増強される。イレッサ（「Ｉ」）またはタルセバ（「Ｔ」）と組み合わせて魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント（「Ｎ」）を使用する同様の研究結果を図７２に示す。Ｔ細胞において示されるＰＤ−１発現のように（左のパネル）は、イレッサまたはタルセバを使用する処置（それぞれＴＩおよびＴＴ）によってごくわずか減少するが、前記栄養サプリメント（それぞれＴＩＮおよびＴＴＮ）を用いる併用療法によってほぼ正常なレベルまで戻った。反対に、腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現は、化学療法剤単独によって本質的に影響を受けないが、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる併用療法によって減少した。全体として、このことは、魚油とセレンとを含有するサプリメント、化学療法剤、またはそのようなサプリメントおよび一つ以上の化学療法剤を用いる処置の組み合わせは、癌を有する患者において免疫療法の転帰を強化できるかまたは改善できることを示唆する。
【００８０】
臨床データはまた、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを受けている癌患者において改善された免疫機能を示す。例えば、図７３および図７４に示すように、そのように処置された乳癌患者およびリンパ腫患者におけるＣＤ４／ＣＤ８比は、プラセボを受けている患者よりも改善される。
【００８１】
全体として、本発明者は、このことは、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントが相補的、相加的、または相乗的に、癌処置に対する免疫療法アプローチを増強できると考える。本発明者は、このことが、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントが、相補的、相加的、または相乗的に癌処置に対する免疫療法アプローチを増強できることを示すと考える。
【００８２】
衰弱／悪液質（ｃａｃｈｅｘｉｓ）
癌を有する個体は、脂肪組織の喪失および筋肉衰弱（悪液質）のためにしばしば体重の減少を示す。この体重の減少の結果、腫瘍成長および進行から直接もたらされるものに加えて、深刻な健康問題をもたらし得る。本発明者は、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントが、悪液質の症状を、特に一つ以上の化学療法剤と組み合わせて使用する場合に、低減できることを見出した。腫瘍を有するマウスはまた、化学療法剤を用いる処置を使用するかまたは使用しないで、悪液質を経験する。そのような動物モデルを使用して、本発明者は、意外にも、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを用いる処置がこれらの効果を低減できることを見出した。図７５に示すように、白色脂肪組織（ＷＡＴ）、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）、および筋肉量（腓腹筋（ｇａｓｔｒｏｃ））の喪失が、腫瘍を担持するマウスで観察される悪液質と一致し、タルセバを用いる化学療法によりごくわずかだけ減少する。魚油とセレンとを含む栄養サプリメント（「Ｎｕｔｒａｗｅｌｌ」）を用いる処置は、前記化学療法を用いる併用処置の有無によらず、脂肪組織および筋肉の保持を改善する。
【００８３】
図７６に示すように、腫瘍細胞は遺伝子産物（例えば、ＰＴＨｒＰおよびＩＬ−６）を発現することができ、これは過剰な細胞エネルギー消費量および消耗をもたらし得る。これらの遺伝子産物の一部（例えば、ＩＬ−６）もまた、炎症と関連する。これらのプロセスは、悪液質の発生と関連すると考えられている。図７７に示すように、タルセバなどの化学療法剤を用いる処置は、実際に、そのような遺伝子産物の発現を増大させることができる。意外にも、魚油とセレンとを含む栄養サプリメント（「Ｎｕｔｒａｗｅｌｌ」）を用いる処置または化学療法−併用処置は、そのような遺伝子の発現を減少させる。過剰なエネルギー消費量におけるこのような減少は、有益なことに炎症および衰弱を減少させるのを助けることができ、また回復および腫瘍に対する免疫応答のためにさらに多くのエネルギーを提供することができる。
【００８４】
腫瘍によって提供される負荷に加えて、化学療法自体が様々な不快かつ潜在的に危険な悪液質効果に関連している。意外にも、本発明者は、化学療法薬を用いる併用療法として魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを提供することによって、これらの悪液質効果を減少または排除できることを見出した。マウスに移植されたヒト腫瘍細胞およびそのような魚油とセレンとを含む栄養サプリメント（「Ｎｕｔｒａｗｅｌｌ」）を利用する典型的な研究の一例を図７８に示す。図示するように、一部のマウス群は、複数の化学療法薬を用いて処置した。図７９に示すように、例えば魚油においてみられるようなω−３脂肪酸（例えば、Τω３、Τω６）を用いた処置は、腫瘍を担持するマウスにおけるオートファジー作用に関連するタンパク質（例えば、ＬＣ３Ｂ−Ｉおよび／またはＬＣ３Ｂ−ＩＩＩ）の発現を阻害する。オートファジー作用におけるそのような減少は、腫瘍を担持するマウスにおける体重および身体組織の、特に化学療法中の保持に関連する可能性がある。図８０および図８１に示すように、化学療法剤を用いる腫瘍を担持するマウスの処置は、前記腫瘍単独の効果を越えて脂肪組織重量を減少させる。しかしながら、そのような化学療法と、魚油とセレンとを含む栄養サプリメント（「Ｎｕｔｒａ」）との組み合わせは、脂肪組織重量の劇的な改善をもたらす。
【００８５】
図８２に示すように、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを用いる併用療法は、筋肉衰弱も減少させることができる（この場合、腓腹筋の量によって特性化する）。同様のデータは、腓腹筋重量および全骨格筋重量の両方について得られた（図８３を参照）。図示するように、魚油とセレンとを含む栄養サプリメント（「Ｎ」）および化学療法薬（アリムタ／シスプラチンまたはＡＣ、タルセバまたはＴ）を用いる併用療法によって、サプリメントを添加しない化学療法薬処置で見られるものと比べて筋肉量の保持において改善がもたらされる。同様の結果が、魚油とセレンとを含む栄養サプリメント（「Ｎ」）と異なる化学療法剤との、脳（図８４、左のパネル）、肝臓（図８４、右のパネル）、心臓（図８５、左のパネル）、脾臓（図８５、右のパネル）、肺（図８６、左のパネル）、および無転移乳腺（図８６、右のパネル）をはじめとする様々な臓器の重量に対する効果の評価で見られた。
【００８６】
化学療法剤と組み合わせた、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを用いる処置に関する悪液質（悪液質の）症状の減少も、分子レベルで明らかである。本発明者は、そのような栄養サプリメントの使用が、単独で使用されるかまたは化学療法剤（例えば、タキソール、アドリアマイシン、アバスチン）と組み合わせて使用されるかにかかわらず、筋肉衰弱および炎症に関連する特異的生化学マーカーの発現における変化を防止または逆転させる際に有効であることを見出した。これはまた、図８７で示すように、分子レベルで明らかである。図８７は、ミトコンドリアで見られる筋肉関連タンパク質（ＵＣＰ３、ＵＣＰ２）および細胞質ゾルにおける炎症関連サイトカイン（ＩＬ６）の発現を示す。図８８は、ミトコンドリア筋肉マーカー、複合体ＩＶおよび複合体ＩＩＩの別のセットの発現を示す。魚油とセレンとを含む栄養サプリメントの使用の結果、単独で、またはタキソール、アドリアマイシン、もしくはアバスチンと組み合わせて使用されるかにかかわらず、ミトコンドリアタンパク質において著しい増加がもたらされた。反対に、ＩＬ−６における減少によって示されるように、単独で、またはタキソール、アドリアマイシン、もしくはアバスチンと組み合わせて使用されるかにかかわらず、筋肉組織における炎症は減少した。
【００８７】
化学療法剤を用いる併用療法の有無を問わず、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる処置はまた、脂肪組織および代謝と関連する生化学マーカーの発現を調整することが判明した。図８９（下の左のパネル）に示すように、ＵＣＰ−１およびＡＴＧＬの発現は、非腫瘍組織（ＮＴ）と比べて腫瘍組織（Ｔ）において増加する。これは、タキソールを用いる処置（ＴＴ）および魚油およびセレンを含む栄養サプリメントを用いる処置（ＴＮ）によって幾分減少するが、発現における著しい（すなわち、相乗的）減少が複合処置（ＴＴＮ）で見られる。ウェスタンブロットにおいてＵＣＰ−１とともにホルモン感受性リパーゼ（ＨＬＳ）および脂肪組織トリグリセリドリパーゼ（ＡＴＧＬ）について同様の結果が明らかである（図８９、右のパネル）。
【００８８】
意外にも、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントを用いる処置はまた、腫瘍を担持する動物においてＰＴＨｒＰの発現を減少させることが判明した（ＴＮ、図８９の上の左のパネルを参照）。単独で使用される場合に発現を実際に増加させる化学療法剤（タキソール）（ＴＴ）を併用療法（ＴＴＮ）において使用した場合、この効果は相乗的に強化された。これは、魚油とセレンとを含有するサプリメントが癌患者のミネラルアンバランスを処置する際に有用であり得ることを示す。
【００８９】
魚油とセレンとを含む栄養サプリメントの使用に際して、頭頸部癌患者における悪液質の改善は、臨床研究でも観察された。図９０で示すように、そのような栄養サプリメントは、体重の維持（左のパネル）と、ある例では（例えば、ＢＭＩ＜１９を有する）体重の増加（右のパネル）の両方において有効である。図２２（左のパネル）に示すように、同様の結果が動物モデルで見られる。従来型栄養サプリメントを同様のカロリー量で使用する処置はこの効果をもたらさなかったので、これらの効果は、カロリー摂取における単純な増加によるものではないと理解されたい。
【００９０】
腫瘍の存在および化学療法の使用は、しばしば、悪液質に寄与し得る吐き気および食欲の喪失と関連する。意外にも、本発明者は、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントの使用が、前記サプリメント自体による追加のカロリーにもかかわらず、動物モデルにおける飼料摂取量を増大させ得ることを見出した（図９１を参照）。
【００９１】
サイトカイン発現
腫瘍の存在は、少なくとも部分的にサイトカインによって媒介されるプロセスである、炎症としばしば関連する。サイトカインはまた、血管新生などの他の腫瘍に関連するプロセスにも関連し得る。意外にも、本発明者は、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントが、特に化学療法薬と組み合わせて使用する場合に、様々なサイトカインのレベルを調整できることを見出した。図９２で示すように、乳癌のインビボモデルにおける、化学療法剤（この実施例では、タキソールすなわち「ｔａｘ」、およびアドリアマイシンすなわち「ａｄｒｉａ」）と組み合わせたそのような栄養サプリメントの使用は、血漿ＶＥＧＦ濃度を減少させることが判明し、それが抗炎症および抗血管新生効果を提供できることを示す。同様の結果が、アバスチンで見られる（図９３を参照）。効果は前記サプリメント単独で見られ、そのようなサプリメントを用いる併用療法は、化学療法薬のＶＥＧＦ低下効果を増強する。
【００９２】
図９４および図９５（左のパネル）に示すように、同様の効果がＴＮＦ−αの減少において見られ、これはインビボ乳癌モデルにおける腫瘍血管新生、成長、および転移と関連する。同様の効果は、ＩＬｌ−βの減少において見られ（図９６、左のパネルも参照）、これは腫瘍血管新生、成長、および転移と関連する。単独および化学療法薬との組み合わせの両方で、魚油とセレンとを組み合わせて含有する栄養サプリメントの、乳癌のインビボモデルにおける血漿ＩＬ−１βに対する効果を図９７に示す。同様の研究（図９８および図９５、右のパネルを参照）は血漿ＩＬ６における減少を示し、これは腫瘍血管新生、腫瘍の酸化的ストレスからの保護、および抗アポトーシス効果と関連する。ＩＬ−１０の血漿濃度は、そのような薬物が単独で使用される場合には濃度が上昇するにもかかわらず、単独および化学療法薬と組み合わせて使用する場合の両方で、魚油とセレンとを含むサプリメントを用いて処置したそのようなインビボ腫瘍モデルにおいて同様に（ある例では、検出不可能なレベルまで）減少する（Ｎ）（図９６、右のパネル）。
【００９３】
反対に、本発明者は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの使用が、単独および化学療法薬との組み合わせの両方で、一部のサイトカインの血漿濃度を増加できることを見出した。例えば、図９９および図１００（右のパネル）で示すように、ＩＬ２の血漿濃度は、乳癌のインビボモデルにおいて増加する。ＩＬ２は一部の癌の処置のための免疫療法薬とみなされることを理解されたい。同様の結果がインビボ乳癌モデルにおいて、別の免疫活性化サイトカインであるＩＬ１０について見られる（図１０１を参照）。別の免疫活性化サイトカインである、ＩＦＮ−γの血漿濃度も、図１０２および図１００に示されるようそのような研究で観察される（左のパネル）。
【００９４】
全体として、本発明者は、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントが、単独療法としておよび一つ以上の化学療法薬と組み合わせての両方で、炎症および腫瘍成長／進行と関連するサイトカインの血漿濃度を減少させるのに有用であり得ると考える。そのような化学療法薬は、そのようなサプリメントの不在下で使用した場合にそのようなサイトカインの血漿濃度を増大させる場合でも、そのような減少をもたらすことができ、低減は、併用療法によって増強される（相乗効果を示す）と理解されたい。同様に、そのようなサプリメントの使用は、単独療法として、および一つ以上の化学療法薬と組み合わせて使用した場合の両方で、免疫活性化サイトカインの血漿濃度を増大させることができる。
【００９５】
ＡＸＬシグナル伝達
図１０３に示すように、腫瘍におけるＡＸＬシグナル伝達は、腫瘍進行を促進する多種多様な下流効果と関連する。図示するように、腫瘍微環境内のＡＸＬシグナル伝達は免疫抑制、癌幹細胞表現型の発生、様々な抗癌療法（抗癌薬を含む）に対する耐性、腫瘍細胞増殖、アポトーシスおよび／またはオートファジー作用に対する耐性、上皮から間葉への変化、および転移（ｍｅｔａｓｔａｔｉｓ）を促進することができる。したがって、ＡＸＬシグナル伝達の制御（例えば、正常細胞の状態とより密接に類似する状態に前記細胞を戻す）は、癌、特に薬物耐性癌の処置の治療標的を提供することができる。
【００９６】
本発明の概念のいくつかの実施形態では、本発明者らは、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントが細胞、特に薬物耐性腫瘍細胞においてＡＸＬシグナル伝達を改変する際に特に有効であることを見出した。図１０４に示すように、薬物（イレッサ）耐性ＨＣＣ８２７ＧＲ細胞は、感受性親ＨＣＣ８２７細胞と比べて高レベルのＡＸＬおよびｐ−ＭＥＴタンパク質の両方を発現する。意外にも、本発明者らは、セレン酵母（栄養Ａ）および魚油（栄養Ｂ）の組み合わせが薬物耐性ＨＣＣ８２７ＧＲにおけるＡＸＬ発現を劇的に減少させることを見出した（図１０５を参照）。１μΜのイレッサを用いる処置は効果がないことを理解されたい。
【００９７】
本発明者は、前述の栄養サプリメントが細胞におけるＡＸＬタンパク質濃度を調節できるメカニズムをさらに調査した。図１０６は、ＡＸＬ発現の経路を図示し、その様々な点は、ＡＸＬ発現を調整することを標的とすることができる。図示するように、ＡＸＬは、適切なフォールディングに関して熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）に依存する。不適切なタンパク質フォールディングは増大した劣化率に至る可能性がある。図１０７に示すように、ＡＸＬおよびＨＳＰ９０タンパク質レベルはどちらも非耐性親ＨＣＣ８２７細胞と比べて薬物（イレッサ）耐性ＨＣＣ８２７ＧＲ腫瘍細胞において有意に上昇する。
【００９８】
意外にも、本発明者は、セレン酵母（栄養Ａ）および魚油（栄養Ｂ）の組み合わせを含有するサプリメントが薬物（イレッサ）耐性ＨＣＣ８２７ＧＲ細胞においてＡＸＬおよびＨＳＰ９０の両方を減少させることを見出した（図１０８を参照）。顕著な相乗効果はまた、組み合わされた栄養サプリメントをイレッサと組み合わせて使用した場合に見いだされた。
【００９９】
ｍＴＯＲ経路はまた、腫瘍細胞において薬物耐性に関係している。図１０９に示すように、ｍＴＯＲは、成長因子に応答してリン酸化して、細胞成長および増殖に影響を及ぼすことができる。意外にも、本発明者は、セレン酵母（栄養Ａ）および魚油（栄養Ｂ）を組み合わせるサプリメントの使用が、薬物（イレッサ）耐性ＨＣＣ８２７ＧＲ細胞におけるｐ−ｍＴＯＲのレベルを、前記薬物の不在下および存在下の両方で減少させ得ることを見出した（図１１０を参照）。なお一層驚くべきことに、組み合わせた栄養サプリメントは、化学療法剤を用いて処置される薬物耐性細胞において上昇したｐ−ｍＴＯＲレベルを逆転させることができる。
【０１００】
魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの効果の研究はまた、単独および化学療法剤との組み合わせの両方で、トリプルネガティブヒト乳癌のインビボ動物モデルを使用して研究した。結果を図１１１および図１１２に示す。動物を、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメント（例えば、表１に示すような調製）、タキソール（「ｔａｘ」）、アドリアマイシン（「ａｄｙｒｉ」）、アバスチン、または前記栄養サプリメントと個々の化学療法剤との組み合わせを用いて処置した。図１１１に示すように、未処置の腫瘍サンプルにおけるＨＳＰ９０発現（ウェスタンブロットによって判定されるとおり）は高い。意外にも、これは、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントのみを用いる処置によってある程度まで減少する。タキソールを用いる処置は、ＨＳＰ９０発現に対する影響が最小であるが、タキソールを、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントと組み合わせて使用する場合、顕著な減少が見いだされる。同様の結果が、アドリアマイシン処置およびそのようなサプリメントを用いるアドリアマイシン併用処置で見られる。そのような腫瘍におけるＨＳＰ９０発現はアバスチンを用いる処置によってある程度まで減少するが、アバスチンおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる複合処置の結果、ＨＳＰ９０発現において劇的な減少が生じ、相乗効果を示す。
【０１０１】
図１１２は、腫瘍のｐ−ＡＸＬ含有量を特性化する同様の研究の結果を示す。図示するように、ｐ−ＡＸＬは未処置の腫瘍において明らかであり、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントのみを用いた処置に関して驚くほど減少する。タキソール単独を用いる処置は、ｐ−ＡＸＬ発現を減少させ、これは、タキソールおよび魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントを用いる併用療法によってほとんど検出不能な量にまで低減される（相乗効果を示す）。アドリアマイシンまたはアバスチン単独を用いる処置は、ｐ−ＡＸＬ発現において見かけの減少をほとんどか全くもたらさず、これらの薬物の各々とそのようなサプリメントの併用療法は、発現において大きな減少をもたらした。全体として、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの使用はＡＸＬシグナル伝達を改変する（例えば、ｐ−ＡＸＬおよびＨＳＰ９０の発現を減少させる）際に有効であり得、そのようなサプリメントを様々な化学療法薬との併用療法で使用して、そのようなＡＸＬシグナル伝達の改変で相乗効果を達成できることは明らかである。
【０１０２】
生存
上述のように、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの使用は、腫瘍細胞増殖、腫瘍サイズおよび血管新生、化学療法に対する耐性、ならびに転移の減少をはじめとする、癌の処置に関する多くの有益な効果を有する。これらの効果は、一つ以上の化学療法剤を用いる併用療法によって相乗的に強化される。加えて、そのようなサプリメントは、癌に関連する悪液質の症状を低減または逆転させることができ、同様に血漿サイトカイン濃度を改変することができる。そのような利益は、癌を患って生きている個人の多くの生活の質の問題に直接取り組む。加えて、本発明者は、魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの使用がまた、生存率に関する直接的利益を提供することもできることを見出した。図１１３で示すように、そのような栄養サプリメント（「Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」）を受けている癌患者は、従来技術のサプリメント（「Ｇｅｎｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｕｌａ」）のカロリー等価物を受けている同様に処置された患者の二年生存率の二倍超を示す。１９未満のＢＭＩを有する患者を研究する場合、前記魚油とセレンとを含有する栄養サプリメントの使用は、ジェネリック処方と比べて二年生存率において５００％の増加をもたらす。本発明者は、魚油とセレンとを含む栄養サプリメントの使用により、癌患者、特に低ＢＭＩを有する患者の生存性において非常に重大な改善を提供できると考える。
【０１０３】
すでに記載したもののほかに、本明細書中の本発明の概念から逸脱することなくさらに多くの改変が可能であることは当業者には明らかである。本発明の主題は、したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨を除いて限定されるものではない。さらに、本明細書および特許請求の範囲の両方の解釈において、すべての用語は、文脈と一致する可能な限り最も広義の方法で解釈されるべきである。特に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓおよびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的な方法で要素、成分、またはステップを指すと解釈されるべきであり、参照される要素、成分、もしくはステップが、明確に参照されていない他の用途、成分、もしくはステップとともに存在し得る、または利用し得る、または組み合わせられ得ることを意味する。本明細書、特許請求範囲がＡ、Ｂ、Ｃ．．．．およびＮからなる群から選択されるもののうちの少なくとも一つを指す場合、文脈は、Ａ＋Ｎ、またはＢ＋Ｎなどでない群からの一つの要素だけを必要とすると解釈すべきである。
【図１】
2020523370.tif 000012
【図２】
2020523370.tif 000013
【図３】
2020523370.tif 000014
【図４】
2020523370.tif 000015
【図５】
2020523370.tif 000016
【図６】
2020523370.tif 000017
【図７】
2020523370.tif 000018
【図８】
2020523370.tif 000019
【図９】
2020523370.tif 000020
【図１０】
2020523370.tif 000021
【図１１】
2020523370.tif 000022
【図１２】
2020523370.tif 000023
【図１３】
2020523370.tif 000024
【図１４】
2020523370.tif 000025
【図１５】
2020523370.tif 000026
【図１６】
2020523370.tif 000027
【図１７】
2020523370.tif 000028
【図１８】
2020523370.tif 000029
【図１９】
2020523370.tif 000030
【図２０】
2020523370.tif 000031
【図２１】
2020523370.tif 000032
【図２２】
2020523370.tif 000033
【図２３】
2020523370.tif 000034
【図２４】
2020523370.tif 000035
【図２５】
2020523370.tif 000036
【図２６】
2020523370.tif 000037
【図２７】
2020523370.tif 000038
【図２８】
2020523370.tif 000039
【図２９】
2020523370.tif 000040
【図３０】
2020523370.tif 000041
【図３１】
2020523370.tif 000042
【図３２】
2020523370.tif 000043
【図３３】
2020523370.tif 000044
【図３４】
2020523370.tif 000045
【図３５】
2020523370.tif 000046
【図３６】
2020523370.tif 000047
【図３７】
2020523370.tif 000048
【図３８】
2020523370.tif 000049
【図３９】
2020523370.tif 000050
【図４０】
2020523370.tif 000051
【図４１】
2020523370.tif 000052
【図４２】
2020523370.tif 000053
【図４３】
2020523370.tif 000054
【図４４】
2020523370.tif 000055
【図４５】
2020523370.tif 000056
【図４６】
2020523370.tif 000057
【図４７】
2020523370.tif 000058
【図４８】
2020523370.tif 000059
【図４９】
2020523370.tif 000060
【図５０】
2020523370.tif 000061
【図５１】
2020523370.tif 000062
【図５２】
2020523370.tif 000063
【図５３】
2020523370.tif 000064
【図５４】
2020523370.tif 000065
【図５５】
2020523370.tif 000066
【図５６】
2020523370.tif 000067
【図５７】
2020523370.tif 000068
【図５８】
2020523370.tif 000069
【図５９】
2020523370.tif 000070
【図６０】
2020523370.tif 000071
【図６１】
2020523370.tif 000072
【図６２】
2020523370.tif 000073
【図６３】
2020523370.tif 000074
【図６４】
2020523370.tif 000075
【図６５】
2020523370.tif 000076
【図６６】
2020523370.tif 000077
【図６７】
2020523370.tif 000078
【図６８】
2020523370.tif 000079
【図６９】
2020523370.tif 000080
【図７０】
2020523370.tif 000081
【図７１】
2020523370.tif 000082
【図７２】
2020523370.tif 000083
【図７３】
2020523370.tif 000084
【図７４】
2020523370.tif 000085
【図７５】
2020523370.tif 000086
【図７６】
2020523370.tif 000087
【図７７】
2020523370.tif 000088
【図７８】
2020523370.tif 000089
【図７９】
2020523370.tif 000090
【図８０】
2020523370.tif 000091
【図８１】
2020523370.tif 000092
【図８２】
2020523370.tif 000093
【図８３】
2020523370.tif 000094
【図８４】
2020523370.tif 000095
【図８５】
2020523370.tif 000096
【図８６】
2020523370.tif 000097
【図８７】
2020523370.tif 000098
【図８８】
2020523370.tif 000099
【図８９】
2020523370.tif 000100
【図９０】
2020523370.tif 000101
【図９１】
2020523370.tif 000102
【図９２】
2020523370.tif 000103
【図９３】
2020523370.tif 000104
【図９４】
2020523370.tif 000105
【図９５】
2020523370.tif 000106
【図９６】
2020523370.tif 000107
【図９７】
2020523370.tif 000108
【図９８】
2020523370.tif 000109
【図９９】
2020523370.tif 000110
【図１００】
2020523370.tif 000111
【図１０１】
2020523370.tif 000112
【図１０２】
2020523370.tif 000113
【図１０３】
2020523370.tif 000114
【図１０４】
2020523370.tif 000115
【図１０５】
2020523370.tif 000116
【図１０６】
2020523370.tif 000117
【図１０７】
2020523370.tif 000118
【図１０８】
2020523370.tif 000119
【図１０９】
2020523370.tif 000120
【図１１０】
2020523370.tif 000121
【図１１１】
2020523370.tif 000122
【図１１２】
2020523370.tif 000123
【図１１３】
2020523370.tif 000124
【国際調査報告】
2020523370.tif 000125
2020523370.tif 000126
2020523370.tif 000127
2020523370.tif 000128
2020523370.tif 000129