(57)【要約】  本発明は、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんの治療方法又は予防方法を含む。特定の実施形態では、がんは肺がんを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんの治療方法又は予防方法であって、前記方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）前記ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、前記対象が（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）及び／又は（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（化合物Ｂ）による治療に反応する可能性が高いと予測することと；
（ｄ）化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はその塩若しくは溶媒和物から成る群から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することと
を含む、方法
【請求項２】
がんに罹患している対象のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんの治療方法であって、前記対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を検出し、前記方法は化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はその塩若しくは溶媒和物から成る群から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３】
化合物Ａ及び化合物Ｂから成る群から選択される少なくとも１つの化合物を用いた治療に対するＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんに罹患している対象の応答性の予測方法であって、前記方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）前記対象の前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）前記対象の前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、前記対象が前記少なくとも１つの化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む、方法。
【請求項４】
化合物Ａ及び化合物Ｂから成る群から選択される少なくとも１つの化合物を用いた治療に対するＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんに罹患している対象の応答性の予測方法であって、前記方法は、前記対象由来の腫瘍細胞サンプルにおけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することを含み；前記対象由来の前記腫瘍細胞サンプルにおいて前記ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、前記対象は前記少なくとも１つの化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、方法。
【請求項５】
化合物Ａ及び化合物Ｂから成る群から選択される少なくとも１つの化合物を用いた治療に反応する可能性が高いがんに罹患している対象の特定方法であって、前記方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、前記対象が前記少なくとも１つの化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することと
を含む、方法。
【請求項６】
前記ＨＥＲ誘発性がんは、ＥＧＦＲ誘発性がんを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＥＧＦＲ誘発性がんは、肺がんを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＱＡ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＬ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＴ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｅ７６２Ｑ＿ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ、Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、Ｐ７７２＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨＶ、Ｓ７６８＿７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、ｄｅｌＤ７７０ｉｎｓＧＹ、及びｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳから成る群から選択される少なくとも１つを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記がんは、ＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ２−ＧＲＢ７、ＥＲＢＢ２−ＣＴＴＮ、ＥＲＢＢ２−ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ、及びＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３から成る群から選択される少なくとも１つのＥＲＢＢ２遺伝子融合を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記がんは、Ｇ３０９Ａ／Ｅ；Ｓ３１０Ｆ／Ｙ；Ｖ６５９Ｅ／Ｄ；Ｇ６６０Ｄ；Ｋ７５３Ｅ；Ｌ７５５Ｐ／Ｓ；Ｄｅｌ７５５−７５９；Ｌ７６８Ｓ；Ｄ７６９Ｈ／Ｙ；Ｖ７７３Ｌ；Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ；Ｇ７７６Ｖ／Ｌ，Ｃｉｎｓ；Ｖ７７７Ｌ；Ｐ７８０Ｉｎｓ；Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ；Ｖ８４２Ｉ；Ｌ８６６Ｍ；及びＲ８９６Ｃから成る群から選択される少なくとも１つのＥＲＢＢ２変異を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんは、ＤＯＣ４−ＮＲＧ１；ＣＤ７４−ＮＲＧ１；ＳＬＣ３Ａ２−ＮＲＧ１；ＲＢＰＭＳ−ＮＲＧ１；ＷＲＮ−ＮＲＧｌ；ＳＤＣ４−ＮＲＧ１；ＲＡＢ２ＩＬ１−ＮＲＧ１；ＶＡＭＰ２−ＮＲＧ１；ＫＩＦ１３Ｂ−ＮＲＧ１；ＡＴＰ１Ｂ１−ＮＲＧ１；ＣＤＨ６−ＮＲＧ１；ＡＰＰ−ＮＲＧ１；ＡＫＡＰ１３−ＮＲＧ１；ＴＨＢＳ１−ＮＲＧ１；ＰＤＥ７Ａ−ＮＲＧ１；ＴＨＡＰ７−ＮＲＧ１；ＳＭＡＤ４−ＮＲＧ１；ＲＡＢ３ＩＬ１−ＮＲＧ１；ＮＲＧ１−ＰＭＥＰＡ１；及びＮＲＧ１−ＳＴＭＮ２から成る群から選択される少なくとも１つのＮＲＧ１遺伝子融合を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんは、Ｖ１０４Ｍ；Ａ２３２Ｖ；Ｐ２６２Ｈ；Ｇ２８４Ｒ；Ｔ３８９Ｋ；Ｑ８０９Ｒ；Ｓ８４６Ｉ；及びＥ９２８Ｇから成る群から選択される少なくとも１つのＥＲＢＢ３変異を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記がんは、ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４；ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４；及びＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４から成る群から選択される少なくとも１つのＥＲＢＢ４融合を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんは、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びエルロチニブから成る群から選択される少なくとも１つの薬物に耐性がある、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法は、前記がんを治療又は予防する少なくとも１つの追加の薬物、又はその塩若しくは溶媒和物を投与することを更に含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの化合物及び前記少なくとも１つの追加の薬物を前記対象に同時投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの化合物及び前記少なくとも１つの追加の薬物を配合製剤する、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの化合物を、吸入、経口、経鼻、直腸内、非経口、舌下、経皮、経粘膜、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳内、眼内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所から成る群から選択される少なくとも１つの経路によって投与する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象は哺乳類である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記哺乳類はヒトである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象はその治療を必要とするヒトである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条により、２０１７年９月８日に出願された米国特許仮出願第６２／５５６，１２１号及び２０１８年７月３１日に出願された米国特許仮出願第６２／７１２，５３１号の優先権を主張し、これらの開示の全てはその全文を参照することにより本明細書に援用される。
【０００２】
配列リスト
本明細書は配列リストのコンピュータ読み取り可能な形式（ＣＲＦ）の複製物と共に出願されている。２０１８年９月６日に作成され、４５１キロバイトの容量であるファイル名３７３３３０＿７０８４ＷＯ１＿ＳＴ２５．ｔｘｔのＣＲＦは、その全内容を参照することにより本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
受容体のＥｒｂＢファミリーは、４つの密接に関連する受容体チロシンキナーゼ：上皮増殖因子受容体又はＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１；又はヒトのＨＥＲ１）、ＨＥＲ２／ｃ−ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ−４）のサブファミリーである。
【０００４】
ＥＧＦＲは、細胞外タンパク質リガンドの上皮増殖因子ファミリー（ＥＧＦファミリー）のメンバーのための細胞表面受容体である。ＥＧＦＲ過剰発現（上方制御）又は過活動をもたらす変異は、肺の扁平細胞がん（症例の８０％）、肛門がん、神経膠芽腫（症例の５０％）、及び頭頸部の上皮腫瘍（症例の８０〜１００％）を含むいくつかのがんと関連している。ＥＧＦＲを含むこれらの体細胞変異は、その絶えず続く活性をもたらし、制御不能な細胞分裂を引き起こす。非限定的例では、神経膠芽腫において、ＥＧＦＲｖＩＩＩと呼ばれるＥＧＦＲのおおむね特異的変異がしばしば観察される。ＥＧＦＲ又はファミリーメンバーの変異、増殖、又は誤制御は、全上皮がんの約３０％＞で関与する。
【０００５】
オンコジーンとしてのＥＧＦＲの特定は、肺がん用のゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、及びイコチニブを含むＥＧＦＲに対する抗がん治療薬（「ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬」と呼ぶ）の開発につながる。セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ及びマツズマブは、モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害薬の例である。ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、及びラパチニブ（ＥＧＦＲ及びＥＲＢＢ２阻害薬の混合薬）は、小分子ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬の例である。
【０００６】
残念ながら、多くの患者は現存するＥＧＦＲ阻害薬に対する耐性を発症する。耐性の非限定的原因は、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、ＨＥＲ２及びＭＥＴオンコジーン、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）への形質転換、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ１、ＲＥＴ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１に関わるものを含むｎｄ融合である。耐性と闘う選択肢は限定的であり、オシメルチニブがＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍの治療に承認されているだけである。ＥＧＦＲのエクソン１９におけるインフレーム欠失及びＥＧＦＲのエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ置換はＥＧＦＲ阻害薬（エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びアファチニブなど）に対して感受性であるが、ＥＧＦＲエクソン２０におけるインフレーム挿入などの他の変異はこれらの阻害薬に対する内因性耐性を示す。Ｇ７１９Ｘ（エクソン１８）及びＬ８６１Ｑ（エクソン２１）などのＥＧＦＲにおける他の希な変異は、ＥＧＦＲ阻害薬に対して様々な応答を示す。とは言っても、これらの変異を標的とすることが難しい主な理由は、正常組織におけるＷＴ  ＥＧＦＲの望ましくないオンターゲット阻害が原因である。
【０００７】
したがって、当技術分野において、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんを治療又は予防するために使用することができる化合物の特定及び方法のニーズがある。特定の実施形態では、化合物及び方法を使用して、ＥＧＦＲ誘発性、ＨＥＲ２誘発性、及び／又はＮＧＲ１誘発性薬剤耐性がんを治療又は予防することができる。本願は、これらのニーズに取り組み、これらのニーズに応える。
【発明の概要】
【０００８】
本願は、それを必要とする対象のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんの治療方法又は予防方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、対象の腫瘍細胞を準備することを含む。他の実施形態では、方法は、準備された腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することを含む。更に他の実施形態では、方法は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、対象が（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）及び／又は（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（化合物Ｂ）による治療に反応する可能性が高いと予測することを含む。更に他の実施形態では、方法は、化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はその塩若しくは溶媒和物から成る群から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【０００９】
本願は、がんに罹患している対象のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんの治療方法であって、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が該対象の腫瘍細胞において検出される、方法を更に提供する。特定の実施形態では、方法は、化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はその塩若しくは溶媒和物から成る群から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００１０】
本願は、化合物Ａ及び化合物Ｂから成る群から選択される少なくとも１つの化合物を用いた治療に対するＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんに罹患している対象の応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、対象の腫瘍細胞を準備することを含む。他の実施形態では、方法は、対象の準備された腫瘍細胞内のＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することを含む。更に他の実施形態では、方法は、対象の準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が少なくとも１つの化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することを含む。
【００１１】
本願は、化合物Ａ及び化合物Ｂから成る群から選択される少なくとも１つの化合物を用いた治療に対するＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんに罹患している対象の応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、対象由来の腫瘍細胞サンプルにおけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することを含む。他の実施形態では、対象由来の腫瘍細胞サンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象は少なくとも１つの化合物を用いた治療に反応する可能性が高い。
【００１２】
本願は、化合物Ａ及び化合物Ｂから成る群から選択される少なくとも１つの化合物を用いた治療に反応する可能性が高いがんに罹患している対象の特定方法をさらに提供する。特定の実施形態では、方法は、対象の腫瘍細胞を準備することを含む。他の実施形態では、方法は、準備された腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することを含む。更に他の実施形態では、方法は、準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が少なくとも１つの化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することを含む。
【００１３】
特定の実施形態では、ＨＥＲ誘発性がんは、ＥＧＦＲ誘発性がんを含む。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ誘発性がんは、肺がんを含む。
【００１４】
特定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む。
特定の実施形態では、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＱＡ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＬ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＴ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｅ７６２Ｑ＿ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ、Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹ  Ｐ、Ｐ７７２＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨＶ、Ｓ７６８＿７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、ｄｅｌＤ７７０ｉｎｓＧＹ、及びｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳから成る群から選択される少なくとも１つを含む。
【００１５】
特定の実施形態では、がんは、ＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ２−ＧＲＢ７、ＥＲＢＢ２−ＣＴＴＮ、ＥＲＢＢ２−ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ、及びＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３から成る群から選択される少なくとも１つのＥＲＢＢ２遺伝子融合を含む。
【００１６】
特定の実施形態では、がんは、Ｇ３０９Ａ／Ｅ；Ｓ３１０Ｆ／Ｙ；Ｖ６５９Ｅ／Ｄ；Ｇ６６０Ｄ；Ｋ７５３Ｅ；Ｌ７５５Ｐ／Ｓ；Ｄｅｌ７５５−７５９；Ｌ７６８Ｓ；Ｄ７６９Ｈ／Ｙ；Ｖ７７３Ｌ；Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ；Ｇ７７６Ｖ／Ｌ，Ｃｉｎｓ；Ｖ７７７Ｌ；Ｐ７８０Ｉｎｓ；Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ；Ｖ８４２Ｉ；Ｌ８６６Ｍ；及びＲ８９６Ｃから成る群から選択される少なくとも１つのＥＲＢＢ２変異を含む。
【００１７】
特定の実施形態では、がんは、ＤＯＣ４−ＮＲＧ１；ＣＤ７４−ＮＲＧ１；ＳＬＣ３Ａ２−ＮＲＧ１；ＲＢＰＭＳ−ＮＲＧ１；ＷＲＮ−ＮＲＧ１；ＳＤＣ４−ＮＲＧ１；ＲＡＢ２ＩＬ１−ＮＲＧ１；ＶＡＭＰ２−ＮＲＧ１；ＫＩＦ１３Ｂ−ＮＲＧ１；ＡＴＰ１Ｂ１−ＮＲＧ１；ＣＤＨ６−ＮＲＧ１；ＡＰＰ−ＮＲＧ１；ＡＫＡＰ１３−ＮＲＧ１；ＴＨＢＳ１−ＮＲＧ１；ＰＤＥ７Ａ−ＮＲＧ１；ＴＨＡＰ７−ＮＲＧ１；ＳＭＡＤ４−ＮＲＧ１；ＲＡＢ３ＩＬ１−ＮＲＧ１；ＮＲＧ１−ＰＭＥＰＡ１；及びＮＲＧ１−ＳＴＭＮ２から成る群から選択される少なくとも１つのＮＲＧ１遺伝子融合を含む。
【００１８】
特定の実施形態では、がんは、Ｖ１０４Ｍ；Ａ２３２Ｖ；Ｐ２６２Ｈ；Ｇ２８４Ｒ；Ｔ３８９Ｋ；Ｑ８０９Ｒ；Ｓ８４６Ｉ；及びＥ９２８Ｇから成る群から選択される少なくとも１つのＥＲＢＢ３変異を含む。
【００１９】
特定の実施形態では、がんは、ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４；ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４；及びＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４から成る群から選択される少なくとも１つのＥＲＢＢ４融合を含む。
【００２０】
特定の実施形態では、がんは、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びエルロチニブから成る群から選択される少なくとも１つの薬物に耐性がある。
【００２１】
特定の実施形態では、方法は、がんを治療又は予防する少なくとも１つの追加の薬物、又はその塩若しくは溶媒和物を投与することを更に含む。他の実施形態では、少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの追加の薬物を、対象に同時投与する。更に他の実施形態では、少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの追加の薬物を配合製剤する。
【００２２】
特定の実施形態では、少なくとも１つの化合物を、吸入、経口、経鼻、直腸内、非経口、舌下、経皮、経粘膜、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳内、眼内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所から成る群から選択される少なくとも１つの経路によって投与する。他の実施形態では、少なくとも１つの化合物を経口投与する。更に他の実施形態では、少なくとも１つの化合物を非経口投与する。
【００２３】
特定の実施形態では、対象は哺乳類である。他の実施形態では、哺乳類はヒトである。更に他の実施形態では、対象はその治療を必要とする。更に他の実施形態では、ヒトはその治療を必要とする。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本開示の特定の実施形態の次の詳細な説明は、附属の図面と併せて読むとより良く理解されよう。本開示を例証する目的のため、特定の実施形態を図に示す。しかしながら、本開示は図に示されている実施形態の正確な配置及び手段に限定されないと理解すべきである。
【００２５】
【図１】化合物Ｂ（ＲＮ−４０００Ｅと示されるタルロキソチニブ−ＴＫＩ又はＴＲＬＸ−ＴＫＩ）に対する化合物Ａ（ＲＮ−４０００と示されるタルロキソチニブ又はＴＲＬＸ）の活性化、及びその後の化合物ＢによるＥＧＦＲの不可逆阻害の機序の略図である。
【図２】非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者で観察される癌遺伝子変異の略図である。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｂは、特定の非限定的ＥＧＦＲドメインを示す。図３Ａは、ＥＧＦＲキナーゼドメイン及びその特定のオンコジーン変異の略図である。エクソン２０＿ｉｎｓＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲにおける三番目に頻度の高い活性化変異である。罹患患者は、第一及び第二世代ＥＧＦＲ−ＴＫＩへの反応に乏しい（ＯＲＲ  約１０％）。図３Ｂは、ＥＧＦＲタンパク質ドメイン、並びに本研究で作製された患者由来セルラインにおいて特定されたエクソン２０挿入の局在化の略図である。３つの患者由来セルラインを単離し、胸水から増殖し；セルラインの各々は異なるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を示した。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｂは、特定の非限定的ＥＧＦＲドメインを示す。図３Ａは、ＥＧＦＲキナーゼドメイン及びその特定のオンコジーン変異の略図である。エクソン２０＿ｉｎｓＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲにおける三番目に頻度の高い活性化変異である。罹患患者は、第一及び第二世代ＥＧＦＲ−ＴＫＩへの反応に乏しい（ＯＲＲ  約１０％）。図３Ｂは、ＥＧＦＲタンパク質ドメイン、並びに本研究で作製された患者由来セルラインにおいて特定されたエクソン２０挿入の局在化の略図である。３つの患者由来セルラインを単離し、胸水から増殖し；セルラインの各々は異なるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を示した。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｂは、患者由来ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異セルラインが増殖に関してＥＧＦＲに依存するという所見を示す一連のグラフを含む。セルラインに、２つの異なるｓｈＥＧＦＲ（１２１２０１４又は１０３２９）の１つ又は目標外のｓｈＲＮＡ（ＮＴＣ）を形質導入した。ＩｎｃｕＣｙｔｅ生細胞イメージングシステムによって、連続８０時間増殖をモニターした。細胞増殖を、コンフルエンスのパーセンテージ増加として表した。ＥＧＦＲエクソン２０挿入セルラインとしては、ＣＵＴＯ−１４、ＣＵＴＯ−１７、ＣＵＴＯ−１８が挙げられる。ＥＧＦＲ依存性であると知られているＥＧＦＲ変異セルラインとしては、ＰＣ９（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  １９）、及びＨ３２５５（Ｌ８５８Ｒ）が挙げられる。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｂは、患者由来ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異セルラインが増殖に関してＥＧＦＲに依存するという所見を示す一連のグラフを含む。セルラインに、２つの異なるｓｈＥＧＦＲ（１２１２０１４又は１０３２９）の１つ又は目標外のｓｈＲＮＡ（ＮＴＣ）を形質導入した。ＩｎｃｕＣｙｔｅ生細胞イメージングシステムによって、連続８０時間増殖をモニターした。細胞増殖を、コンフルエンスのパーセンテージ増加として表した。ＥＧＦＲエクソン２０挿入セルラインとしては、ＣＵＴＯ−１４、ＣＵＴＯ−１７、ＣＵＴＯ−１８が挙げられる。ＥＧＦＲ依存性であると知られているＥＧＦＲ変異セルラインとしては、ＰＣ９（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  １９）、及びＨ３２５５（Ｌ８５８Ｒ）が挙げられる。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｃは、タルロキソチニブの活性代謝物であるＲＮ−４０００Ｅは、ＥＧＦＲリン酸化及びＥＧＦＲエクソン２０挿入変異セルラインを含むセルラインにおける下流シグナル伝達を阻害するという所見を示す一連のゲル画像を含む。細胞を指定用量のアファチニブ、ゲフィチニブ、及びＲＮ−４０００Ｅ（活性薬物）で２時間処置し、凍結乾燥し、免疫ブロットによって分析した。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｃは、タルロキソチニブの活性代謝物であるＲＮ−４０００Ｅは、ＥＧＦＲリン酸化及びＥＧＦＲエクソン２０挿入変異セルラインを含むセルラインにおける下流シグナル伝達を阻害するという所見を示す一連のゲル画像を含む。細胞を指定用量のアファチニブ、ゲフィチニブ、及びＲＮ−４０００Ｅ（活性薬物）で２時間処置し、凍結乾燥し、免疫ブロットによって分析した。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。
【図５Ｃ】図５Ａ〜５Ｃは、タルロキソチニブの活性代謝物であるＲＮ−４０００Ｅは、ＥＧＦＲリン酸化及びＥＧＦＲエクソン２０挿入変異セルラインを含むセルラインにおける下流シグナル伝達を阻害するという所見を示す一連のゲル画像を含む。細胞を指定用量のアファチニブ、ゲフィチニブ、及びＲＮ−４０００Ｅ（活性薬物）で２時間処置し、凍結乾燥し、免疫ブロットによって分析した。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。
【図６Ａ】図６Ａ〜６Ｂは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異患者由来セルライン（ＣＵＴＯ−１４、ＣＵＴＯ−１７、ＣＵＴＯ−１８）、変異ＥＧＦＲ（ＰＣ９、Ｈ３２５５）及び野生型ＥＧＦＲ（Ａ５４９）の細胞生存率の用量反応曲線を示す一連のグラフを含む。細胞を、正常酸素圧条件下、アファチニブ、ゲフィチニブ、ＲＮ−４０００（プロドラッグ）及びＲＮ−４０００Ｅ（エフェクター薬）で７２時間処置し、ＭＴＳによって分析した。３回反復して実験を行い、平均値及び±ＳＥＭをプロットした。
【図６Ｂ】図６Ａ〜６Ｂは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異患者由来セルライン（ＣＵＴＯ−１４、ＣＵＴＯ−１７、ＣＵＴＯ−１８）、変異ＥＧＦＲ（ＰＣ９、Ｈ３２５５）及び野生型ＥＧＦＲ（Ａ５４９）の細胞生存率の用量反応曲線を示す一連のグラフを含む。細胞を、正常酸素圧条件下、アファチニブ、ゲフィチニブ、ＲＮ−４０００（プロドラッグ）及びＲＮ−４０００Ｅ（エフェクター薬）で７２時間処置し、ＭＴＳによって分析した。３回反復して実験を行い、平均値及び±ＳＥＭをプロットした。
【図６Ｃ】図６Ｃは、増殖実験のＩＣ50値を纏めた表を含む。ナノモル濃度で値を表した。データは、ＲＮ−４０００Ｅは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含むセルラインの増殖を阻害することを示す。増殖実験のＩＣ50値については、表５も参照。
【図７Ａ】図７Ａ〜７Ｂは、タルロキソチニブはＣＵＴＯ−１４マウス異種移植における腫瘍負荷を低減するという所見を示すグラフを含む。図７Ａ：１×１０6細胞を、ヌードマウスの各側腹部に注射した。腫瘍が２００ｍｍ3に達した時点で、マウスを無作為に分けて、４週間、アファチニブ（６ｍｇ／Ｋｇ、毎日１回、経口）、セツキシマブ（４０ｍｇ／Ｋｇ、３日に１回、腹腔内）、タルロキソチニブ（４８ｍｇ／Ｋｇ、週１回×４、腹腔内）及び媒体で治療した。腫瘍体積を週に２回測定した。図７Ｂ：タルロキソチニブは、治療開始前大きいサイズ（平均サイズ約５７３ｍｍ3）まで増殖させたＥＧＦＲエクソン２０挿入のＰＤＸモデルにおいて活性である。
【図７Ｂ】図７Ａ〜７Ｂは、タルロキソチニブはＣＵＴＯ−１４マウス異種移植における腫瘍負荷を低減するという所見を示すグラフを含む。図７Ａ：１×１０6細胞を、ヌードマウスの各側腹部に注射した。腫瘍が２００ｍｍ3に達した時点で、マウスを無作為に分けて、４週間、アファチニブ（６ｍｇ／Ｋｇ、毎日１回、経口）、セツキシマブ（４０ｍｇ／Ｋｇ、３日に１回、腹腔内）、タルロキソチニブ（４８ｍｇ／Ｋｇ、週１回×４、腹腔内）及び媒体で治療した。腫瘍体積を週に２回測定した。図７Ｂ：タルロキソチニブは、治療開始前大きいサイズ（平均サイズ約５７３ｍｍ3）まで増殖させたＥＧＦＲエクソン２０挿入のＰＤＸモデルにおいて活性である。
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｃは、ＲＮ−４０００Ｅとしても知られるＴＲＬＸ−ＴＫＩは、感作ＥＧＦＲ変異モデルにおいてアファチニブに対して同様なＥＧＦＲ活性を有するという所見を示す一連のゲル画像を含む。
【図８Ｂ】図８Ａ〜８Ｃは、ＲＮ−４０００Ｅとしても知られるＴＲＬＸ−ＴＫＩは、感作ＥＧＦＲ変異モデルにおいてアファチニブに対して同様なＥＧＦＲ活性を有するという所見を示す一連のゲル画像を含む。
【図８Ｃ】図８Ａ〜８Ｃは、ＲＮ−４０００Ｅとしても知られるＴＲＬＸ−ＴＫＩは、感作ＥＧＦＲ変異モデルにおいてアファチニブに対して同様なＥＧＦＲ活性を有するという所見を示す一連のゲル画像を含む。
【図９Ａ】図９Ａ〜９Ｃは、ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌからコンパイルされたデータを示す一連の画像及び表を含む（２０１８年６月１４日にアクセス；Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ，２０１３，Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．６（２３９）：ｐｌ１）。図９Ａは、ＥＲＢＢ２はＮＳＣＬＣに変異するか又は増幅されることを示す。図９Ｂは、ＮＳＣＬＣコホートにおけるＥＲＢＢ２遺伝子増幅、ミスセンス変異、インデル、及び遺伝子融合の存在を示す表を含む。遺伝子変化に関する説明文：ａ、インフレーム変異（仮想ドライバー）；ｂ、ミスセンス変異（仮想ドライバー）；ｃ、ミスセンス変異（意義不明）；ｄ、短縮型変異（意義不明）；ｅ、融合；ｆ、増幅；ｇ、深い欠失；ｈ、変化なし。起源に関する研究の説明文：ｉ、ＮＳＣＬＣ若年成人患者（トリノ大学、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１６）の遺伝的特性化；ｊ、肺腺がん（Ｂｒｏａｄ，Ｃｅｌｌ  ２０１２）；ｋ、肺腺がん（ＭＳＫＣＣ，２０１５）；１、肺腺がん（ＴＣＧＡ、パンキャンサー・アトラス）；ｍ、肺腺がん（ＴＣＧＡ、暫定）；ｎ、非小細胞がんに関するＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｃｏｈｏｒｔ（ＭＳＫ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１７）；ｏ、非小細胞肺がん（ＭＳＫ，ＪＣＯ  ２０１８）；ｐ、パン肺がん（ＴＣＧＡ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１６）。図９Ｃは、ＮＳＣＬＣサンプルにおける反復変異を強調するロリポップダイアグラムを示す。
【図９Ｂ】図９Ａ〜９Ｃは、ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌからコンパイルされたデータを示す一連の画像及び表を含む（２０１８年６月１４日にアクセス；Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ，２０１３，Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．６（２３９）：ｐｌ１）。図９Ａは、ＥＲＢＢ２はＮＳＣＬＣに変異するか又は増幅されることを示す。図９Ｂは、ＮＳＣＬＣコホートにおけるＥＲＢＢ２遺伝子増幅、ミスセンス変異、インデル、及び遺伝子融合の存在を示す表を含む。遺伝子変化に関する説明文：ａ、インフレーム変異（仮想ドライバー）；ｂ、ミスセンス変異（仮想ドライバー）；ｃ、ミスセンス変異（意義不明）；ｄ、短縮型変異（意義不明）；ｅ、融合；ｆ、増幅；ｇ、深い欠失；ｈ、変化なし。起源に関する研究の説明文：ｉ、ＮＳＣＬＣ若年成人患者（トリノ大学、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１６）の遺伝的特性化；ｊ、肺腺がん（Ｂｒｏａｄ，Ｃｅｌｌ  ２０１２）；ｋ、肺腺がん（ＭＳＫＣＣ，２０１５）；１、肺腺がん（ＴＣＧＡ、パンキャンサー・アトラス）；ｍ、肺腺がん（ＴＣＧＡ、暫定）；ｎ、非小細胞がんに関するＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｃｏｈｏｒｔ（ＭＳＫ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１７）；ｏ、非小細胞肺がん（ＭＳＫ，ＪＣＯ  ２０１８）；ｐ、パン肺がん（ＴＣＧＡ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１６）。図９Ｃは、ＮＳＣＬＣサンプルにおける反復変異を強調するロリポップダイアグラムを示す。
【図９Ｃ】図９Ａ〜９Ｃは、ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌからコンパイルされたデータを示す一連の画像及び表を含む（２０１８年６月１４日にアクセス；Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ，２０１３，Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．６（２３９）：ｐｌ１）。図９Ａは、ＥＲＢＢ２はＮＳＣＬＣに変異するか又は増幅されることを示す。図９Ｂは、ＮＳＣＬＣコホートにおけるＥＲＢＢ２遺伝子増幅、ミスセンス変異、インデル、及び遺伝子融合の存在を示す表を含む。遺伝子変化に関する説明文：ａ、インフレーム変異（仮想ドライバー）；ｂ、ミスセンス変異（仮想ドライバー）；ｃ、ミスセンス変異（意義不明）；ｄ、短縮型変異（意義不明）；ｅ、融合；ｆ、増幅；ｇ、深い欠失；ｈ、変化なし。起源に関する研究の説明文：ｉ、ＮＳＣＬＣ若年成人患者（トリノ大学、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１６）の遺伝的特性化；ｊ、肺腺がん（Ｂｒｏａｄ，Ｃｅｌｌ  ２０１２）；ｋ、肺腺がん（ＭＳＫＣＣ，２０１５）；１、肺腺がん（ＴＣＧＡ、パンキャンサー・アトラス）；ｍ、肺腺がん（ＴＣＧＡ、暫定）；ｎ、非小細胞がんに関するＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｃｏｈｏｒｔ（ＭＳＫ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１７）；ｏ、非小細胞肺がん（ＭＳＫ，ＪＣＯ  ２０１８）；ｐ、パン肺がん（ＴＣＧＡ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１６）。図９Ｃは、ＮＳＣＬＣサンプルにおける反復変異を強調するロリポップダイアグラムを示す。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜１０Ｃは、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ）がＨＥＲ２遺伝子増幅を含むセルライン（Ｈ２１７０及びＣａｌｕ−３）又はＨＥＲ２エクソン２０挿入変異（Ｈ１７８１）におけるＨＥＲ２及びＨＥＲ３リン酸化並びにＡＫＴの下流シグナル伝達を阻害するという所見を示す一連のゲル画像を含む。細胞を、正常酸素圧条件下、２時間、指定用量のアファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；活性薬）で処置し、凍結乾燥し、免疫ブロットによって分析した。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜１０Ｃは、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ）がＨＥＲ２遺伝子増幅を含むセルライン（Ｈ２１７０及びＣａｌｕ−３）又はＨＥＲ２エクソン２０挿入変異（Ｈ１７８１）におけるＨＥＲ２及びＨＥＲ３リン酸化並びにＡＫＴの下流シグナル伝達を阻害するという所見を示す一連のゲル画像を含む。細胞を、正常酸素圧条件下、２時間、指定用量のアファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；活性薬）で処置し、凍結乾燥し、免疫ブロットによって分析した。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。
【図１０Ｃ】図１０Ａ〜１０Ｃは、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ）がＨＥＲ２遺伝子増幅を含むセルライン（Ｈ２１７０及びＣａｌｕ−３）又はＨＥＲ２エクソン２０挿入変異（Ｈ１７８１）におけるＨＥＲ２及びＨＥＲ３リン酸化並びにＡＫＴの下流シグナル伝達を阻害するという所見を示す一連のゲル画像を含む。細胞を、正常酸素圧条件下、２時間、指定用量のアファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；活性薬）で処置し、凍結乾燥し、免疫ブロットによって分析した。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。
【図１１】ＨＥＲ２遺伝子増幅（Ｈ２１７０及びＣＡＬＵ−３）又はＨＥＲ２エクソン２０挿入変異（Ｈ１７８１）を含む患者由来セルラインの細胞生存率の用量反応曲線を示す一連のグラフを含む。細胞を、正常酸素圧条件下、７２時間、アファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ（ＲＮ−４０００；プロドラッグ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；エフェクター薬）で処置し、ＭＴＳによって分析した。３回反復して実験を行い、平均値及び±ＳＥＭをプロットした。増殖実験のＩＣ50値については、表３参照。ナノモル濃度で値を表した。正常酸素圧条件下のプロドラッグ（ＴＲＬＸ）及び活性代謝物（ＴＲＬＸ−ＴＫＩ）のＩＣ50の倍差に関して、表４参照。
【図１２】タルロキソチニブはＣＵＴＯ−１７マウス異種移植における腫瘍負荷を低減するという所見を示すグラフを含む。１×１０6細胞をヌードマウスの各側腹部に注射し；腫瘍が２００ｍｍ3に達した時点で、マウスを無作為に分けて、４週間、セツキシマブ（４０ｍｇ／Ｋｇ、３日に１回、腹腔内）、オシメルチニブ（２５ｍｇ／Ｋｇ、毎日１回、経口）、タルロキソチニブ（４８ｍｇ／Ｋｇ、週１回×４、腹腔内）又は媒体で治療した。腫瘍体積を週に２回測定した。
【図１３】ＮＲＧ１遺伝子増幅を含む患者由来セルライン（ＨＣＣ９５）の細胞生存率の用量反応曲線を示すグラフを含む。細胞を、正常酸素圧条件下、７２時間、アファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ（ＲＮ−４０００；プロドラッグ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；エフェクター薬）で処置し、ＭＴＳによって分析した。本明細書に示されているように、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ）は、このセルラインの増殖を阻害する。
【図１４】ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ）は、ＮＲＧ１遺伝子増幅を含むＨＣＣ９５セルラインにおけるＨＥＲ３リン酸化及び下流シグナル伝達を阻害するという所見を示す一連のゲル画像を含む。細胞を指定用量のアファチニブ、ゲフィチニブ、ＲＮ−４０００Ｅ、及びオシメルチニブ（活性薬物）で２時間処置し、凍結乾燥し、免疫ブロットによって分析した。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。
【図１５】ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ）は、ＤＯＣ４−ＮＲＧ１遺伝子融合を含む乳がんセルライン（ＭＤＡ−ＭＢ−１５７）の増殖を阻害するという所見を示すグラフを含む。これらの患者由来セルラインの細胞生存率の用量反応曲線。細胞を、正常酸素圧条件下、７２時間、ゲフィチニブ、アファチニブ、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；エフェクター薬）、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ（ＲＮ−４０００；プロドラッグ）又はポジオチニブで処置し、ＭＴＳによって分析した。
【図１６Ａ】図１６Ａ〜１６Ｂは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異患者由来セルライン（ＣＵＴＯ−１４、ＣＵＴＯ−１７、ＣＵＴＯ−１８）の細胞生存率の用量反応曲線を示す一連のグラフを含む。細胞を、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ、ＴＲＬＸ（プロドラッグ）、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びオシメルチニブで処置した。本明細書に示されているように、ＴＲＬＸ−ＴＫＩは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含むセルラインの増殖を阻害する。
【図１６Ｂ】図１６Ａ〜１６Ｂは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異患者由来セルライン（ＣＵＴＯ−１４、ＣＵＴＯ−１７、ＣＵＴＯ−１８）の細胞生存率の用量反応曲線を示す一連のグラフを含む。細胞を、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ、ＴＲＬＸ（プロドラッグ）、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びオシメルチニブで処置した。本明細書に示されているように、ＴＲＬＸ−ＴＫＩは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含むセルラインの増殖を阻害する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本開示は、特定のニトロメチルアリール第四級アンモニウム塩（ＮＭＱプロドラッグとも呼ぶ）を小分子ＥＧＦＲ阻害薬として使用して特定のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんを治療又は予防することができるという発見に部分的に関する。特定の実施形態では、小分子ＥＧＦＲ阻害薬（ＲＮ−４０００；「（Ｅ）−４−（（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−オキソブタ−２−エン−１−アンモニウム塩（ブロミド）」としても知られており；本明細書中、「（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド」と呼び；本明細書中、化合物Ａ、ＲＮ−４０００、ＴＲＬＸ、又はタルロキソチニブとも呼ぶ；図１）及び／又はその活性代謝物（ＲＮ−４０００Ｅ；「（Ｅ）−Ｎ−（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド」としても知られており、本明細書中、「（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド」と呼ぶ）；本明細書中、化合物Ｂとも呼ぶ；図１）を使用して特定のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんを治療又は予防する。特定の実施形態では、がんはＥＧＦＲ誘発性である。
【００２７】
本明細書中の化合物Ａの記述は、対応するカチオン（（Ｅ）−４−（（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−オキソブタ−２−エン−１−アンモニウム）、並びに、これに限定されないが、臭化物塩などのカチオンのいずれかの塩も含むことは、当業者には充分に理解されよう。化合物Ａは、下記のように、カチオン又は塩、例えば、臭化物塩として存在し得ることは、当業者には更に理解されよう。
【００２８】
化合物Ａ及び化合物Ｂの構造を下記に示す：
【００２９】
【化１】
2020533298.tif 000002
【００３０】
化合物Ａ、ＲＮ−４０００、ＴＨ−４０００、ＴＲＬＸ、又はタルロキソチニブ
【００３１】
【化２】
2020533298.tif 000003
【００３２】
化合物Ｂ、ＲＮ−４０００Ｅ、ＴＨ−４０００Ｅ、又はＴＲＬＸ−ＴＫＩ
【００３３】
本開示は、他のＮＭＱプロドラッグ並びに／又は化合物Ａ及び／若しくは化合物Ｂの他の小分子類似体を含む小分子ＥＧＦＲ阻害薬を使用して特定のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんを治療又は予防することをさらに意図している。かかるＮＭＱプロドラッグ及び／又は小分子ＥＧＦＲ阻害薬としては、国際公開第２０１０／１０４４０６号パンフレット、国際公開第２０１１／０２８１３５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／００７７８１１号明細書、及び米国特許出願公開第２０１２／０２０２８３２号明細書（これらの各々はその全文を参照することにより本明細書に援用される）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
例えば、本開示は、式Ｉの第四級窒素塩化合物のＮＭＱプロドラッグを意図している：
【００３５】
【化３】
2020533298.tif 000004
【００３６】
式（Ｉ）中、
Ｘは、負に帯電された対イオン（アニオン）であり；
Ｒ1は、式−（ＣＨ2）nＴｒ基であり、Ｔｒは、芳香族ニトロ複素環又は芳香族ニトロ炭素環であり、−（ＣＨ2）nＴｒは、還元活性断片トリガー（「還元促進剤」）の機能を果たし；
ｎは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、第三級アミンキナーゼ阻害薬、（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）Ｎ、の脂肪族基若しくは芳香族基であり、又はＲ2、Ｒ3及びＲ4のうち２つは、キナーゼ阻害薬の脂肪族若しくは芳香族複素環式アミン環を形成してもよく、又はＲ2、Ｒ3及びＲ4のうち１つは存在せず、且つ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうち２つはキナーゼ阻害薬の芳香族複素環式アミン環を形成してもよい。
【００３７】
特定の実施形態では、化合物は、式ＩＩ：
【００３８】
【化４】
2020533298.tif 000005
【００３９】
であり、
式中：
Ｘは、負に帯電された対イオン（アニオン）であり；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ7であり、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、並びに以下の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃの１つの基から成る群から選択される：
【００４０】
【化５】
2020533298.tif 000006
【００４１】
式中：
＊は、結合点であり；
Ｔは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び直結（無）から成る群から選択され；ｍは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｕは、ＯＲ10、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ１−メチルピペラジニル、モルホリニル、ＣＯＮ（Ｒ13）（Ｒ14）、ＳＯ2Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｎ（Ｒ17）ＣＯＲ18、Ｎ（Ｒ19）ＳＯ2Ｒ20、ＣＯＲ21、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ23、及びＣＯＯＲ24から成る群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24は、独立して、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群から選択され；
Ｚは、Ｎ又はＣ−ＣＮであり；
ｎは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ1は、式−（ＣＨ2）pＴｒ基であり、Ｔｒは、芳香族ニトロ複素環又は芳香族ニトロ炭素環であり、−（ＣＨ2）pＴｒは、還元活性トリガーの機能を果たし；ｐは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及びＣＨ2ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され；又はＲ2及びＲ3は、一緒になって、非芳香族炭素環式環若しくは少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環式環を形成してもよく；
Ｒ5は、アニリン、インドール、インドリン、アミン、アミノインドール、及びアミノインダゾールから成る群から選択され、これらの各々はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2、及びＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、及び次式ＩＶ：
【００４２】
【化６】
2020533298.tif 000007
【００４３】
の基から成る群から選択され、
式中：
＊は、結合点であり；
Ｖは、（ＣＨ2）k、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され；
ｋは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ25は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから成る群から選択される。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン化物イオン（例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン）、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、トシレートイオン、乳酸イオン、クエン酸イオン及びギ酸イオンから成る群から選択される。特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン化物イオンである。特定の実施形態では、Ｘは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから成る群から選択される。
【００４５】
特定の実施形態では、Ｒ1は、次式Ｖａ〜Ｖｑの１つの基である：
【００４６】
【化７】
2020533298.tif 000008
【００４７】
式中：
＊は、式ＩＩの化合物の第四級窒素との結合点であり；
Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び上記定義の式ＩＩＩａの基から成る群から選択され、＊は式Ｖの基との結合点であり；
Ｒ27は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及び上記定義の通り式ＩＩＩａの基から成る群から選択され；＊は、式Ｖの基との結合点であり；
Ｒ28は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから成る群から選択される。
【００４８】
特定の実施形態では、Ｒ1は、次式Ｖｒ〜Ｖａｅの１つの基である：
【００４９】
【化８】
2020533298.tif 000009
【００５０】
特定の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｃの基であり、Ｒ26は、Ｈであり、Ｒ27は、ＣＨ3である。特定の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｄの基であり、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル（例えば、エチニル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｂｒ、ＮＯ2、及びＣＮから成る群から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＮから成る群から選択される。
【００５１】
特定の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｄの基であり、
【００５２】
【化９】
2020533298.tif 000010
【００５３】
式中、＊は、結合点であり、Ｒ26は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルから成る群から選択され、Ｒ27は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから成る群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ26は、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、及びプロピン−１−イルから成る群から選択され、Ｒ27は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ26は、Ｈであり、Ｒ27は、Ｃ1−Ｃ3アルキル（例えば、メチル）である。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｄの基であり、Ｒ26は、１−プロピニルであり、Ｒ27は、ＣＨ3である。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｑの基であり、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、メチル又はエチル）及びＣ1−Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）から成る群から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3である。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｄ(1)〜Ｖｄ(7)のいずれか１つの基である：
【００５８】
【化１０】
2020533298.tif 000011
【００５９】
特定の実施形態では、Ｒ27は、メチル、エチル及びプロピルから成る群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ27は、メチルである。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、Ｎ１−メチルピペラジニウム、及びモルホリニウムから成る群から選択される環を形成する。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｒ5は、次式ＶＩａ〜ＶＩｇの１つの基である：
【００６２】
【化１１】
2020533298.tif 000012
【００６３】
式中：
＊は、結合点であり；
Ｒ29、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ39、Ｒ44、Ｒ49及びＲ54は、独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから成る群から選択され；
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ38、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57及びＲ58は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2，ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2、及びＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され；
Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈである。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、Ｎ又はＣ−ＣＮであり；Ｒ1は、以下：
（ａ）式Ｖｃの基であって、式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である基；
（ｂ）式Ｖｄの基であって、式中、（ｉ）Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル（例えば、エチニル）、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｂｒ、ＮＯ2、及びＣＮから成る群から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＮから成る群から選択され；又はＲ26は、１−プロピニルであり、Ｒ27は、ＣＨ3である基；
（ｃ）式Ｖｆの基であって、式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である基；
（ｄ）式Ｖｑの基であって、式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル及びエチル）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）から成る群から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3である基
から選択され；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群から選択されるか、又は一緒になってピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、Ｎ１−メチルピペラジニウム、及びモルホリニウムから成る群から選択される環を形成し；
Ｒ5は、以下：
（ａ）式ＶＩａの基であって、式中、＊は結合点であり、Ｒ29はＨであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から成る群から選択される基；
（ｂ）式ＶＩｄの基であって、式中、＊は結合点であり、Ｒ39はＨであり、Ｒ40及びＲ41は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から成る群から選択され；Ｒ42及びＲ43は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から成る群から選択され；Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈである基；
（ｃ）式ＶＩｆの基であって、式中、＊は結合点であり、Ｒ49はＨであり、Ｒ50及びＲ51は、独立して、Ｈ及びＦから成る群から選択され；Ｒ52及びＲ53は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、及びＣＦ3から成る群から選択され；Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈであり；Ｒ6はＨであり；Ｘは、いずれかの負に帯電した対イオンであり；ｎは、１又は２である基
から選択される。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ−Ｈ又はＣ−（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）であり、Ｚは、Ｎ又はＣ−ＣＮであり；Ｒ1は、以下：
（ａ）式Ｖｃの基であって、式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である基；
（ｂ）式Ｖｄの基であって、式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｂｒ、ＮＯ2、及びＣＮから成る群から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＮから成る群から選択されるか；又はＲ26は、１−プロピニルであり、Ｒ27は、ＣＨ3である基；
（ｃ）式Ｖｆの基であって、式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である基；
（ｄ）式Ｖｑの基であって、式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル及びエチル）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）から成る群から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3である基
から選択され；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群から選択されるか、又は一緒になってピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、Ｎ１−メチルピペラジニウム、及びモルホリニウムから選択される環を形成し；
Ｒ5は、以下：
（ａ）式ＶＩａの基であって、式中、＊は結合点であり、Ｒ29はＨであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から成る群から選択される基；
（ｂ）式ＶＩｄの基であって、式中、＊は結合点であり、Ｒ39はＨであり；Ｒ40及びＲ41は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から成る群から選択され；Ｒ42及びＲ43は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から成る群から選択され；Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈである基；
（ｃ）式ＶＩｆの基であって、式中、＊は結合点であり、Ｒ49はＨであり、Ｒ50及びＲ51は、独立して、Ｈ及びＦから成る群から選択され；Ｒ52及びＲ53は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、及びＣＦ3から成る群から選択され；Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈである基
から選択され；
Ｒ6はＨであり；
Ｘは、いずれかの負に帯電した対イオンであり；
ｎは、１又は２である。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ−Ｒ7であり、Ｒ7は、式ＩＩＩｂの基であり；Ｚは、Ｎ又はＣ−ＣＮであり；Ｒ1は、以下：
（ａ）式Ｖｃの基であって、式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である基；
（ｂ）式Ｖｄの基であって、式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｂｒ、ＮＯ2、及びＣＮから成る群から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＮから成る群から選択されるか；又はＲ26は、１−プロピニルであり、Ｒ27は、ＣＨ3である基；
（ｃ）式Ｖｆの基であって、式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である基；
（ｄ）式Ｖｑの基であって、式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル及びエチル）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）から成る群から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3である基
から選択され；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群から選択されるか、又は一緒になってピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、Ｎ１−メチルピペラジニウム、及びモルホリニウムから成る群から選択される環を形成し；
Ｒ5は、以下：
（ａ）式ＶＩａの基であって、式中、＊は式ＩＩの化合物との結合点であり、Ｒ29はＨであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から成る群から選択される基；
（ｂ）式ＶＩｄの基であって、式中、＊は式ＩＩの化合物との結合点であり、Ｒ39はＨであり；Ｒ40及びＲ41は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から成る群から選択され；Ｒ42及びＲ43は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から成る群から選択され；Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈである基；
（ｃ）式ＶＩｆの基であって、式中、＊は式ＩＩの化合物との結合点であり、Ｒ49はＨであり、Ｒ50及びＲ51は、独立して、Ｈ又はＦから成る群から選択され；Ｒ52及びＲ53は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、及びＣＦ3から成る群から選択され；Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈである基
から選択され；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｘは、負に帯電された対イオンであり；
ｎ＝１又は２である。
【００６７】
特定の実施形態では、化合物は式ＶＩＩである：
【００６８】
【化１２】
2020533298.tif 000013
【００６９】
式中、以下：
（１）Ｒ59はＨであり、且つ、以下のいずれかが適用される：（ａ）Ｒ60は（３−クロロベンジル）オキシ−であり、Ｒ61はクロロであり；（ｂ）Ｒ60及びＲ61はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを形成し；（ｃ）Ｒ60は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ61はクロロであり；（ｄ）Ｒ60及びＲ61はどちらもクロロであり；（ｅ）Ｒ60はクロロであり、Ｒ61はブロモであり；（ｆ）Ｒ60及びＲ61はどちらもブロモであり；（ｇ）Ｒ60はフルオロであり、Ｒ61はエチニルであり；（ｈ）Ｒ60はクロロであり、Ｒ61はエチニルであり；（ｉ）Ｒ60はブロモであり、Ｒ61はエチニルであり；（ｊ）Ｒ61が４位にあると共にＲ60が３位ある場合以外に、Ｒ60はブロモであり、Ｒ61はフルオロであり；（ｋ）Ｒ60は、２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ61はフルオロであり；又は（ｌ）Ｒ60は、２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ61はブロモであるか；又は
（２）Ｒ59、Ｒ60及びＲ61のうち少なくとも１つは、ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、及び２−ピリジニルメトキシから成る群から選択され、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61のうち少なくとも１つがベンジルオキシでも、３−クロロベンジルオキシでも、２−ピリジニルメトキシでもない場合、その他の各々は独立してＨ、ハロゲン、及びＣ2〜Ｃ4アルキニルから成る群から選択され、但し、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61のうちの１つがベンジルオキシ又は２−ピリジニルメトキシである場合、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61のうちの他の２つは、Ｈでないか；又は
（３）Ｒ59、Ｒ60及びＲ61のうちの２つは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを形成し、他は、Ｈ、ハロゲン、及びＣ2〜Ｃ4アルキニルから成る群から選択される
のいずれかである。
【００７０】
特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩに記載の化合物である：
【００７１】
【化１３】
2020533298.tif 000014
【００７２】
式中、Ｒ62はＨであり、（ａ）Ｒ63は（３−クロロベンジル）オキシ−であり、Ｒ64はクロロであり；（ｂ）Ｒ63は及びＲ64はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを形成し；（ｃ）Ｒ63は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ64はクロロであり；（ｄ）Ｒ63は及びＲ64はどちらもクロロであり；（ｅ）Ｒ63はクロロであり、Ｒ64はブロモであり；（ｆ）Ｒ63はブロモであり、Ｒ64はクロロであり；（ｇ）Ｒ63は及びＲ64はどちらもブロモであり；（ｈ）Ｒ63はフルオロであり、Ｒ64はエチニルであり；（ｉ）Ｒ63はクロロであり、Ｒ64はエチニルであり；（ｊ）Ｒ63はブロモであり、Ｒ64はフルオロであり；（ｋ）Ｒ63はブロモであり、Ｒ64はフルオロであり；（ｌ）Ｒ63は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ64はフルオロであり；又は（ｍ）Ｒ63は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ64はブロモであるかのいずれかである。
【００７３】
特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は：
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド  （１）、
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−ｙｌ）−２−ブテンアミド  （２）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド  （３）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−  ブテンアミド  （４）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド  （５）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド  （６）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド  （７）、
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ブテンアミド  （８）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド  （９）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド  （１０）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド  （１１）、
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−ブテンアミド  （８９）及び
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド  （９０）；又はその塩、溶媒和物、若しくは塩
から成る群から選択される。
【００７４】
上記一覧に示された化合物の構造を以下に示す：
【００７５】
【化１４】
2020533298.tif 000015
【００７６】
【化１５】
2020533298.tif 000016
【００７７】
特定の実施形態では、化合物は式ＩＸである：
【００７８】
【化１６】
2020533298.tif 000017
【００７９】
式中、Ｘは、いずれかの負に帯電した対イオンであり、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61は、式ＶＩＩで定義した通りであり、Ｒ65は、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、及びプロピン−１−イルから成る群から選択され、Ｒ66は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
【００８０】
特定の実施形態では、化合物は式Ｘである：
【００８１】
【化１７】
2020533298.tif 000018
【００８２】
式中、Ｘは、いずれかの負に帯電した対イオンであり、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61は、式ＶＩＩで定義した通りであり、Ｒ67は、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、及びプロピン−１−イルから成る群から選択される。
【００８３】
特定の実施形態では、化合物は式ＸＩである：
【００８４】
【化１８】
2020533298.tif 000019
【００８５】
式中、Ｘは、いずれかの負に帯電した対イオンであり、Ｒ62、Ｒ63及びＲ64は、式ＶＩＩＩで定義した通りであり、Ｒ68は、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、及びプロピン−１−イルから成る群から選択される。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン化物イオン（例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン）、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、トシレートイオン、乳酸イオン、クエン酸イオン及びギ酸イオンから成る群から選択される。
【００８７】
特定の実施形態では、化合物は：
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１２）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１３）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１４）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（ｌ−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１６）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１９）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２１）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２２）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２３）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２４）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２５）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−ｌ−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２６）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２７）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２８）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛［ｌ−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （２９）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （３０）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （３１）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （３２）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （３３）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （３４）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （３５）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （３６）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−ｌ−メチル−４−ニトロ−ｌＨ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１  −アンモニウムブロミド  （３７）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （３８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （３９）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （４０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （４１）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （４２）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−ｌＨ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１アンモニウムブロミド  （４３）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（ｌ−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （４４）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （４５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （４６）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （４７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （４８）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （４９）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５１）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５２）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５３）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５４）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−ｌ−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５６）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （５９）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−ｌ−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６０）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６１）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６２）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６３）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６４）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６５）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６６）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （６９）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７１）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−ｌ−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７２）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７３）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７４）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７６）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （７９）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （８０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （８１）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （８２）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （８３）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （８４）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （８５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （８６）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （８７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （８８）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （９１）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （９２）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチル−ｌ−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （９３）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （９４）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （９５）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （９６）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （９７）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （９８）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （９９）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１００）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１０１）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１０２）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１０３）及び
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド  （１０４）；又はそのいずれかの他の塩（例えば、特定の実施形態では、一覧の対イオンを、同じ極性−陰性若しくは陽性の薬剤的に許容可能な対イオンであるいずれかの他の対イオンと交換する）、若しくはそのいずれかの溶媒和物
から成る群から選択される。
【００８８】
上記一覧に示された化合物の構造を以下に示す：
【００８９】
【化１９】
2020533298.tif 000020
【００９０】
【化２０】
2020533298.tif 000021
【００９１】
【化２１】
2020533298.tif 000022
【００９２】
【化２２】
2020533298.tif 000023
【００９３】
【化２３】
2020533298.tif 000024
【００９４】
【化２４】
2020533298.tif 000025
【００９５】
【化２５】
2020533298.tif 000026
【００９６】
特定の実施形態では、化合物は：
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ν，Ν−ジメチル−１−Ｎ−［（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（ｌ−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（ｌ−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
１−（（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテンイル）−１−［−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジニウムブロミド；
４−（（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテンイル）−４−［−（１−メチル−４−ニトロ−１Η−イミダゾール−５−イル）メチル］モルホリン−４−イウムホルメート
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−フルオロ−３−メトキシアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−メトキシ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチニル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，−Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムトリフルオロアセテート；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛［１−（２−シアノエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−メトキシ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチニル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（２−シアノエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−メトキシ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチニル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（ｔｒｉフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（２−シアノエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−（｛４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ］−６−キナゾリニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムトリフルオロアセテート；
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムトリフルオロアセテート；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］アミノ−｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（ｌ−メチル−４−ニトロ−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
２−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［（ｌ−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］エタンアンモニウムブロミド；
２−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアンモニウムブロミド；
４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピリジニウムブロミド；
１−［２−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−１−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジニウムブロミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（｛５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］エタンアンモニウムトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（｛５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］エタンアンモニウムブロミド；
４−（｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−キナゾリニル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジニウムトリフルオロアセテート；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，−Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，−Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（４−エチル−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド；及び
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド
から成る群から選択される。
【００９７】
特定の実施形態では、がんは肺がんを含む。他の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんを含む。更に他の実施形態では、がんは胃がんを含む。更に他の実施形態では、がんは乳がんを含む。更に他の実施形態では、がんは、頭頸部扁平細胞がん（ＨＮＳＣＣ）を含む。更に他の実施形態では、がんは胃／胃食道（ＧＥ）接合部がんを含む。更に他の実施形態では、がんは食道がんを含む。更に他の実施形態では、がんは唾液腺がんを含む。更に他の実施形態では、がんは卵巣がんを含む。更に他の実施形態では、がんは子宮内膜がんを含む。更に他の実施形態では、がんは子宮がんを含む。更に他の実施形態では、がんは膵がんを含む。
【００９８】
特定の実施形態では、がんは、肺がん、胃がん、乳がん、ＨＮＳＣＣ、ＧＥ接合部がん、食道がん、唾液腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮がん、前立腺がん、膵がん、結腸がん、神経膠芽腫、中皮腫、及び腺がんの群から選択される。
【００９９】
特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
【０１００】
特定の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲエクソン挿入変異を含む。
【０１０１】
特定の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含む。特定の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異としては、Yasuda,et al,2013,Sci.Transl.Med.5(216):216ra177;doi:10.1126/scitranslmed.3007205,及びArcila,et al.,2013,Mol.Cancer Ther.12:220（これらの各々はその全文を参照することにより本明細書に援用される）に記載されている変異のいずれかなどの変異が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
特定の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡを含む。他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＱＡを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＬを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＴを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｅ７６２Ｑ＿ｉｎｓＦＱＥＡを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｐ７７２＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨＶを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｓ７６８＿７７０ｄｕｐＳＶＤを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、ｄｅｌＤ７７０ｉｎｓＧＹを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳを含む。
【０１０３】
特定の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ（Ａ７６７＿Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶとも呼ぶ）を含む。他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤを含む。他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶを含む。他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨを含む。更に他の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異は、Ｓ７６８＿７７０ｄｕｐＳＶＤを含む。
【０１０４】
特定の実施形態では、がんは、ＥＲＢＢ２遺伝子融合を含む。他の実施形態では、ＥＲＢＢ２遺伝子融合は、ＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２を含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２遺伝子融合は、ＭＤＫ−ＨＥＲ２を含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２遺伝子融合は、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２を含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２遺伝子融合は、ＥＲＢＢ２−ＧＲＢ７を含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２遺伝子融合は、ＥＲＢＢ２−ＣＴＴＮを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２遺伝子融合は、ＥＲＢＢ２−ＰＰＰ１Ｒ１Ｂを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２遺伝子融合は、ＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３を含む。
【０１０５】
特定の実施形態では、がんは、ＥＲＢＢ２変異を含む。他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｇ３０９Ａ／Ｅを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｓ３１０Ｆ／Ｙを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｖ６５９Ｅ／Ｄを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｇ６６０Ｄを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｋ７５３Ｅを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｌ７５５Ｐ／Ｓを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｄｅｌ７５５−７５９を含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｌ７６８Ｓを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｄ７６９Ｈ／Ｙを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｖ７７３Ｌを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｇ７７６Ｖ／Ｌ，Ｃｉｎｓを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｖ７７７Ｌを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｐ７８０Ｉｎｓを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｖ８４２Ｉを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｌ８６６Ｍを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ２変異は、Ｒ８９６Ｃを含む。
【０１０６】
特定の実施形態では、がんは、ＮＲＧ１遺伝子融合を含む。他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＤＯＣ４−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＣＤ７４−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＳＬＣ３Ａ２−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＲＢＰＭＳ−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＷＲＮ−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＳＤＣ４−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＲＡＢ２ＩＬ１−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＶＡＭＰ２−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＫＩＦ１３Ｂ−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＡＴＰ１Ｂ１−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＣＤＨ６−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＡＰＰ−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＡＫＡＰ１３−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＴＨＢＳ１−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＰＤＥ７Ａ−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＴＨＡＰ７−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＳＭＡＤ４−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＲＡＢ３ＩＬ１−ＮＲＧ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＮＲＧ１−ＰＭＥＰＡ１を含む。更に他の実施形態では、ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＮＲＧ１−ＳＴＭＮ２を含む。
【０１０７】
特定の実施形態では、がんは、ＥＲＢＢ３変異を含む。他の実施形態では、ＥＲＢＢ３変異は、Ｖ１０４Ｍを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ３変異は、Ａ２３２Ｖを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ３変異は、Ｐ２６２Ｈを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ３変異は、Ｇ２８４Ｒを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ３変異は、Ｔ３８９Ｋを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ３変異は、Ｑ８０９Ｒを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ３変異は、Ｓ８４６Ｉを含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ３変異は、Ｅ９２８Ｇを含む。
【０１０８】
特定の実施形態では、がんは、ＥＲＢＢ４融合を含む。他の実施形態では、ＥＲＢＢ４融合は、ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４を含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ４融合は、ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４を含む。更に他の実施形態では、ＥＲＢＢ４融合は、ＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４を含む。
【０１０９】
特定の実施形態では、がんは、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びエルロチニブから成る群から選択される少なくとも１つに耐性がある。他の実施形態では、がんは、オシメルチニブに耐性がある。他の実施形態では、がんは、ゲフィチニブに耐性がある。他の実施形態では、がんは、アファチニブに耐性がある。他の実施形態では、がんは、エルロチニブに耐性がある。
【０１１０】
定義
特に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は均等ないずれもの方法及び材料を本願の実践又は試験において使用することができるが、例証となる方法及び材料が記載されている。
【０１１１】
本明細書で使用されるとき、以下の用語の各々は本章中の用語と関連する意味を有する。
【０１１２】
本明細書で使用されるとき、１つ又は１つより多い（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法上の目的を表すために、冠詞「ａ」及び「ａｎ」を使用する。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ（要素）」は、１つの要素又は１つより多い要素を意味する。
【０１１３】
本明細書で使用されるとき、量、時間的期間、及び同種のものなどの測定可能な値を表す場合の「約」は、特定値から±２０％又は±１０％、より好ましくは±５％、更により好ましくは±１％、更により好ましくは±０．１％の変動値を包含することを意味し、したがって、変動値は開示される方法を行うのに適切である。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、用語「アファチニブ」は、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、又はその塩若しくは溶媒和物を表す。
【０１１５】
疾病又は障害の症状の重症度、かかる症状を患者が経験する頻度が低減する場合、疾病又は障害は「軽減する」。
【０１１６】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び「アルコキシ」は、直鎖基及び分岐鎖基の両方を含み、非置換の基及び置換された基を含む。必要に応じて選択される置換基としては、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、ＣＯＮＨ2，ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2及びＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書で使用されるとき、用語「芳香族ニトロ複素環」は、いずれかの環位置において１つ以上のニトロ（ＮＯ2）基によって置換された芳香族複素環式部分を意味する。芳香族複素環式部分は、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄又は酸素から成る群から選択される４〜１２個の原子を含む単環式環又は二環式環であり得る。芳香族複素環式部分は、結合された炭素又は窒素であり得る。芳香族複素環式部分は、いずれもの利用可能な環炭素又はヘテロ原子において１つ以上の更なる置換基によって更に置換されていてもよい。置換基としては、式Ｖ中のＲ26を定義した通りの基を挙げることができるが、これに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用されるとき、用語「芳香族ニトロ炭素環」は、いずれかの位置において１つ以上のニトロ（ＮＯ2）基によって置換されたベンゼン部分を意味する。加えて、２つの隣接する環炭素原子は結合して縮合された炭素環式又は複素環式環を形成してもよい。ベンゼン部分（及び必要に応じて縮合環）は、いずれもの利用可能な炭素又はヘテロ原子において１つ以上の更なる置換基によって更に置換されていてもよい。置換基としては、式Ｖ中のＲ26を定義した通りの基を挙げることができるが、これに限定されない。
【０１１９】
１つの態様では、対象と関連するとき、用語「同時投与された」及び「同時投与」は、本明細書で意図された傷害又は疾病を治療する可能性がある化合物に共に、本明細書で意図された化合物又はその塩を対象に投与することを表す。１つの実施形態では、同時投与される化合物は、単一の治療方法の一部として、別々に、又はいずれかの組合せで投与される。同時投与される化合物を、様々な固体、ゲル、及び液体製剤下の固体及び液体の混合物として、並びに液剤としていずれかの組合せで製剤してよい。
【０１２０】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本明細書で意図された少なくとも１つの化合物と、薬剤的に許容可能な担体との混合物を表す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する複数の技術は当技術分野に現存し、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼の投与、経鼻投与、肺投与及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
用語「容器」は、医薬組成物を保持するための入れ物、又は安定性の管理するための保護を付加及び／若しくは水服用するための入れ物を包含する。例えば、１つの実施形態では、容器は、液体（液剤及び懸濁剤）、半固体、凍結乾燥された固体、溶液及び粉末又は２つの区切られた容器に存在する凍結乾燥された製剤などの医薬組成物を収容するパッケージングである。他の実施形態では、容器は医薬組成物を収容するパッケージングではなく、すなわち、容器は、パッケージされた医薬組成物若しくはパッケージされていない医薬組成物を収容する箱又はバイアル、及び医薬組成物を使用するための装置などの入れ物である。さらに、パッケージング技術は、当技術分野において周知である。医薬組成物を使用するための装置は、医薬組成物を含むパッケージング上に含まれてもよく、したがって、装置はパッケージされた製品との増強された機能的関係性を形成する。しかしながら、装置は、その目的の機能、例えば、患者の呼吸障害を治療、予防、又は軽減する化合物の効能に関する情報を含んでもよいことは理解されるべきである。
【０１２２】
本明細書で使用されるとき、用語「決定すること」は、いずれかの測定形式を概して表し、例えば、本明細書に開示されているように腫瘍細胞中のＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含む変異の存在を検出することを含む。用語「決定すること」は、定量的及び／又は定性的決定の両方を含む。変異（例えば、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異）を、本明細書に更に開示されているものを含む当業者に公知のいずれもの適切な方法によって決定してよい。
【０１２３】
本明細書で使用されるとき、「疾病」は、動物が恒常性を維持することができない、及び、疾病が寛解されない場合に動物の健康が悪化し続ける動物の健康状態である。
【０１２４】
本明細書で使用されるとき、動物において「傷害」は、動物が恒常性を維持することができるが、動物の健康状態は傷害が存在しない場合より好ましくない健康状態である。治療しないまま放置した場合、傷害は、必ずしも動物の健康状態の更なる低下を引き起こすとは限らない。
【０１２５】
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」、「薬剤的有効量」及び「治療有効量」は、無毒だが、所望の生物学的結果を得るのに充分な量の化合物又は薬剤を表す。これは、疾病の徴候、症状、若しくは原因の低減及び／若しくは緩和、又は生物学的システムの他の所望の変化であり得る。いずれかの個体の症例において適切な治療量を、日常の実験を使用する当業者によって決定してよい。治療効果又は改善は、障害又は疾病と関連するいずれか１つの、ほとんどの若しくは全ての症状、合併症、予後又は根本原因の完全な除去である必要はない。したがって、特定の実施形態では、期間（時間、日、週、月など）にわたって、対象の病態の一過性、中程度若しくは長期の漸進的な改善、又は発生、頻度、重症度、進行、若しくは期間の部分的減少、又は１つ以上の関連する悪い症状若しくは合併症若しくは因果関係若しくは根本原因の阻止若しくは回復、障害若しくは疾病の悪化若しくは進行（例えば、病態、障害若しくは疾病の１つ以上の症状若しくは合併症の安定化）がある場合に満足なエンドポイントを達成する。
【０１２６】
本明細書で使用されるとき、用語「エルロチニブ」は、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン、又はその塩若しくは溶媒和物を表す。
【０１２７】
本明細書で使用されるとき、用語「ＨＥＲ誘発性がん」は、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及び／又はＥＲＢＢ４融合によって引き起こされた又は促進されたがんを表す。
【０１２８】
ＨＥＲ誘発性がんは、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及び／又はＥＲＢＢ４融合の存在によって示され得る。ＨＥＲ誘発性がんは、本明細書に記載されているように、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及び／又はエルロチニブに対して耐性があり得る。ＨＥＲ誘発性がんは、ＥＧＦＲエクソン挿入変異（例えば、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異）も有し得、ＥＧＦＲエクソン挿入変異は、例えば、病理組織診断、イメージング、腫瘍増殖、ＤＮＡ解析、ＲＮＡ解析又は本明細書に記載されているように他の診断手段によって表現型として示される。
【０１２９】
用語が本明細書で使用されるとき、「教材」は、キット中の本明細書で意図された組成物及び／又は化合物の有用性を伝えるために使用することができる表現の出版物、記録、略図、又は他の媒体を含む。キットの教材は、例えば、本明細書で意図された化合物及び／又は組成物を収容する容器に添付してもよく、化合物及び／又は組成物を収容する容器と一緒に輸送してもよい。あるいは、教材を、レシピエントが教材及び化合物を協同的に使用することを前提に容器と別々に輸送してもよい。教材の配達は、例えば、キットの有用性を伝える表現の出版物又は他の媒体の物理的配達によってもよく、あるいは、例えば、電子メール、又はウェブサイトからダウンロードによるなど、コンピュータによって電子送信により行ってもよい。
【０１３０】
本明細書で使用されるとき、「見込み」、「する可能性が高い」、及び同様な表現は、イベントの可能性の増大を概して表す。したがって、がん治療に対する応答性に関して使用される場合、「見込み」、「する可能性が高い」、及び同様な表現は、個体が、がん若しくはがんの症状の重症度の低下又はがんの抑制若しくは緩徐化を示す可能性の増大を概して意図している。がん治療に対する応答性に関して使用される場合、用語「見込み」、「する可能性が高い」、及び同様な表現は、がん治療の増大を証明し得る指標の増加も概して意味し得る。
【０１３１】
本明細書で使用されるとき、用語「オシメルチニブ」は、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド、又はその塩若しくは溶媒和物を表す。
【０１３２】
用語「患者」、「対象」又は「個体」は本明細書中互換的に使用され、インビトロでもインサイツでも、本明細書に記載されている方法の影響を受けやすいいずれもの動物、又はその細胞を表す。非限定的実施形態では、患者はヒトである。特定の実施形態では、対象は、その治療を必要とする対象である。他の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲ変異、例えば、ＥＧＦＲ挿入変異を含むがんを有する。更に他の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を有する。
【０１３３】
本明細書で使用されるとき、用語「薬剤的に許容可能な」は、生物活性又は化合物特性を抑制せず、比較的無毒性である担体又は希釈剤などの材料を表し、すなわち、それが含有されている組成物の成分のいずれかと有害に望ましくない生物学的影響又は相互作用を引き起こすことなく、個体に材料を投与することができる。
【０１３４】
本明細書で使用されるとき、用語「薬剤的に許容可能な担体」は、その目的の機能を発揮することができるように、患者に、本明細書に開示されている化合物を担持若しくは輸送することに関する液体若しくは固体充填材、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒若しくはカプセル化材などの薬剤的に許容可能な材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、かかる構築物は、ある器官、又は体の部分から、別の器官、又は体の部分へ担持又は輸送される。各担体は、本明細書に開示されている化合物を含む製剤の他の成分に適合し、患者に有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬剤的に許容可能な担体としての機能を果たし得る材料のいくつかの例としては：ラクトース、グルコース及びショ糖などの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂及び坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；表面活性剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬製剤に使用される他の無毒性適合物質が挙げられる。
【０１３５】
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な担体」としては、いずれか及び全てのコーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、並びに吸収遅延剤、並びに本明細書に開示されている化合物の活性と適合し、患者に生理学的に許容可能である同種のものも挙げられる。補足的活性化合物を組成物に組み込んでもよい。
【０１３６】
「薬剤的に許容可能な担体」としては、本明細書に開示されている化合物の薬剤的に許容可能な塩をさらに挙げることができる。本明細書に開示されている医薬組成物中に含むことができる他の追加成分は当技術分野において公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)（参照することにより本明細書に援用される）に記載されている。
【０１３７】
本明細書で使用されるとき、用語「薬剤的に許容可能な塩」は、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物、又はそのクラスレートを含む薬剤的に許容可能な無毒性酸から製造された投与される化合物の塩を表す。
【０１３８】
本明細書で使用されるとき、用語「予測する」は、前以て決定又は言うことを意味し得る。例えば、治療に対する応答性を「予測する」ために使用される場合、用語「予測する」は、がん治療の転帰の見込みを、治療開始前若しくは治療期間が実質的に進む前、発症時に決定することができることを意味し得る。予測方法は、予知方法として記載してもよい。
【０１３９】
本明細書で使用されるとき、用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、薬剤若しくは化合物開始の投与時に症状を示していない対象における疾病又は病態に関連するかかる症状の発症を避ける又は遅延することを意味する。
【０１４０】
本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、投与後に、少なくとも１つの特性に関して生物活性又はより有効な化合物（又は薬物）に代謝又は別の方法で転換される化合物を表す。薬物と比較して、プロドラッグは、薬物と比較して有効でない又は不活性な状態にするように化学的に修飾されているが、化学的修飾は該プロドラッグが投与された後に代謝若しくは他の生物過程によって対応する薬物を生成するものである。活性薬物と比較して、プロドラッグは、代謝的安定性変化若しくは輸送特性、より少ない副作用若しくはより低毒性、又は香味改善を有することができる（例えば、参考文献Nogrady,1985,Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,388-392頁参照、参照により本明細書に援用される）。対応する薬物以外の反応物を使用して、プロドラッグを合成してもよい。
【０１４１】
本明細書で使用されるとき、言回し「腫瘍細胞を準備すること」は、個体の細胞を得るステップ（例えば、生検又は別の方法によって）を表し、及び／又は事前に個体から得られていた腫瘍細胞のサンプルを受けるステップを表す。
【０１４２】
「治療的」処置は、病態の徴候を示す対象に、これらの徴候を最小限にする又は排除する目的のために投与される処置である。
【０１４３】
治療に関連して使用される場合、用語「応答性」又は「応答性の」は、疾病、傷害、又は治療されている病態の症状を和らげる又は低減する治療の有効性の程度を表す。例えば、細胞又は対象の治療に関連して使用される場合、用語「応答性増大」は、当技術分野において公知のいずれかの方法を用いて測定された場合に疾病の症状を和らげる又は低減する有効性の増大を表す。特定の実施形態では、有効性の増大は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％である。
【０１４４】
特定の実施形態では、腫瘍細胞は、「サンプル」を含む。他の実施形態では、サンプルは生物サンプルを含み、例えば、細胞、細胞培養液、組織、及び／又は生体液であり得る。適切に、生物サンプルは、腫瘍細胞生検、臨床治験からの複数のサンプル、又は同種のものを含み得る。サンプルは粗サンプルであってもよく、貯蔵、処理、又は測定前に様々な程度まで精製してもよい。
【０１４５】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」又は「治療すること」は、治療薬、すなわち、本明細書に開示されている化合物を（単独又は別の医薬と併用して）患者に適用若しくは投与すること、又は本明細書で意図された病態、本明細書で意図された症状若しくは本明細書で意図された病態を示す可能性を有する患者からの単離された組織若しくはセルラインを（例えば、診断若しくはエキソビボ適用のため）、本明細書で意図された病態、本明細書で意図された症状若しくは本明細書で意図された病態を示す可能性を治癒（ｃｕｒｅ）、治癒（ｈｅａｌ）、緩和、軽減、変化、治療、寛解、改善若しくは影響する目的で、適用若しくは投与することと定義される。かかる治療は、薬理ゲノミクス分野から得られる知見に基づいて、特異的に個別化又は変更してもよい。
【０１４６】
特定の実施形態では、用語「治療」又は「治療すること」は、個体が特定のがんを罹患している間に行う措置を表し、がんの重症度又はがんの症状を低減し、及び／又はがんの進行を遅延若しくは緩慢にする。例えば、特定の実施形態では、「治療」又は「治療する」は、腫瘍の進行速度を５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％遅くすることを表す。他の実施形態では、「治療」は、特定された腫瘍負荷（すなわち、個体に存在するがん細胞数、及び／又は腫瘍の大きさ）を５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％小さくすることを表す。更に他の実施形態では、「治療」は、がんのいずれかの身体症状を５％、１０％＞、２５％、５０％、又は１００％低減することを表す。更に他の実施形態では、「治療」は、細胞数、アッセイ結果、又は他の適切な手段などのいずれかの適切な手段によって決定されるとき、個体の全体的な健康を５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％向上することを表す。本明細書で使用されるとき、がんは、例えば、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんを含む、本明細書で意図されたものを含むいずれかのがんであり得る。
【０１４７】
本明細書で使用されるとき、用語「ＥＧＦＲ」又は「ＥｒｂＢ１」又は「ＥｒｂＢ−１」又は「ＨＥＲ１」は、上皮増殖因子受容体を表す。ヒトＥＧＦＲ（アイソフォーム１；基準−ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ００５３３−１）のアミノ酸配列は、配列番号１として記載されている。
【０１４８】
ＥＧＦＲの次の非限定的選択的アイソフォーム（基準アイソフォームに対して）も考えられる：アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ００５３３−２）、配列番号２；アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ００５３３−３）、配列番号３；及びアイソフォーム４（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ００５３３−４）；配列番号４。
【０１４９】
ＥＧＦＲ遺伝子のヌクレオチド配列、完全ｃｄｓ、選択的スプライスは、配列番号５として記載されている。
【０１５０】
ＥＧＦＲエクソン１８のヌクレオチド配列は、配列番号６として記載されている。
【０１５１】
ＥＧＦＲエクソン１９のヌクレオチド配列は、配列番号７として記載されている。
【０１５２】
ＥＧＦＲエクソン２０のヌクレオチド配列は、配列番号８として記載されている。
【０１５３】
ＥＧＦＲエクソン２１のヌクレオチド配列は、配列番号９として記載されている。
【０１５４】
本明細書で使用されるとき、用語「ＥｒｂＢ２」若しくは「ＥｒｂＢ−２」又はＨＥＲ２」若しくは「ＨＥＲ−２」は、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２を表す。ヒトＥｒｂＢ２（アイソフォーム１；基準−ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４６２６−１）のアミノ酸配列は、配列番号１０として記載されている。
【０１５５】
ＥｒｂＢ２の次の非限定的選択的アイソフォーム（基準アイソフォームに対して）も考えられる：アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４６２６−２）、配列番号１１；アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４６２６−３）、配列番号１２；アイソフォーム４（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４６２６−４）、配列番号１３；アイソフォーム５（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４６２６−５）、配列番号１４；及びアイソフォーム６（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４６２６−６）、配列番号１５。
【０１５６】
本明細書で使用されるとき、用語「ＥｒｂＢ３」若しくは「ＥｒｂＢ−３」又は「ＨＥＲ３」若しくは「ＨＥＲ−３」は、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３を表す。ヒトＥｒｂＢ３（アイソフォーム１；基準−ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２１８６０−１）のアミノ酸配列は、配列番号１６として記載されている。
【０１５７】
ＥｒｂＢ３の次の非限定的選択的アイソフォーム（基準アイソフォームに対して）も考えられる：アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２１８６０−２）、配列番号１７；  アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２１８６０−３）、配列番号１８；  アイソフォーム４（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２１８６０−４）、配列番号１９；及びアイソフォーム５（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２１８６０−５）、配列番号２０。
【０１５８】
本明細書で使用されるとき、用語「ＥｒｂＢ４」若しくは「ＥｒｂＢ−４」又は「ＨＥＲ４」若しくは「ＨＥＲ−４」は、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−４を表す。ヒトＥｒｂＢ４（アイソフォームＪＭ−Ａ  ＣＹＴ−１；基準−ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５３０３−１）のアミノ酸配列は、配列番号２１として記載されている。
【０１５９】
ＥｒｂＢ４の次の非限定的選択的アイソフォーム（基準アイソフォームに対して）も意図される：アイソフォームＪＭ−Ｂ  ＣＹＴ−１（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ  １５３０３−２）、配列番号２２；アイソフォームＪＭ−Ａ  ＣＹＴ−２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ１５３０３−３）、配列番号２３；及びアイソフォームＪＭ−Ｂ  ＣＹＴ−２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ１５３０３−４）、配列番号２４。
【０１６０】
本明細書で使用されるとき、用語「ＮＲＧ１」は、プロニューレグリン−１を表す。ヒトＮＲＧ１（アイソフォーム１；基準−ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−１）のアミノ酸配列は、配列番号２５として記載されている。
【０１６１】
ＮＲＧ１の次の非限定的選択的アイソフォーム（基準アイソフォームに対して）も考えられる：アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−２）、配列番号２６；アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−３）、配列番号２７；アイソフォーム４（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−４）、配列番号２８；アイソフォーム６（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−６）、配列番号２９；アイソフォーム７（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−７）、配列番号３０；アイソフォーム８（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−８）、配列番号３１；アイソフォーム９（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−９）、配列番号３２；アイソフォーム１０（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−１０）、配列番号３３；アイソフォーム１１（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−１１）、配列番号３４；及びアイソフォーム１２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ０２２９７−１２）、配列番号３５。
【０１６２】
本開示全体を通して、本開示の様々な態様を、ある範囲の書式で示すことができる。ある範囲の書式における記載は単に便宜さと簡潔さのためだけであると理解されるべきであり、本明細書中の開示を頑固に限定するものと解釈されるべきでない。したがって、ある範囲の記載は、この範囲内の個別の数値だけでなく、全ての可能性がある部分範囲を特に開示していると見なされるべきである。例えば、１〜６などの範囲の記載は、範囲内の個別の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．１、５．３、５．５、及び６だけでなく、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの特に開示された部分範囲を有すると見なされるべきである。したがって、例えば、９０〜１００％の範囲と言うのは、９１〜９９％、９２〜９８％、９３〜９５％、９１〜９８％、９１〜９７％、９１〜９６％、９１〜９５％、９１〜９４％、９１〜９３％などを含む。９０〜１００％の範囲と言うのは、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％など、並びに９１．１％、９１．２％、９１．３％、９１．４％、９１．５％など、９２．１％、９２．２％、９２．３％、９２．４％、９２．５％などを含む。一連の範囲は、本文書全体にわたって開示されている。一連の範囲の使用は、別の範囲を規定する上側の範囲及び下側の範囲の組合せを含む。この構成は、範囲の幅及び本特許文書全体にわたる全文脈に関係なく当てはまる。したがって、例えば、５〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜７５、７５〜１００、１００〜１５０などの一連の範囲を言うのは、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜７５、５〜１００、５〜１５０、及び１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜７５、１０〜１００、１０〜１５０、及び２０〜４０、２０〜５０、２０〜７５、２０〜１００、２０〜１５０などの範囲を含む。これは、範囲の幅に関係なく当てはまる。
【０１６３】
組成物及び方法
本明細書に開示されている式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩの化合物を用いた組成物及び方法を、本明細書中に提供する。
【０１６４】
特定の実施形態では、化合物は、ＲＮ−４０００；［「（Ｅ）−４−（（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−オキソブタ−２−エン−１−アンモニウム塩（ブロミド）」；本明細書中、「（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド」化合物Ａとも呼ぶ］、及び／又はＲＮ−４０００Ｅ［「（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド」；本明細書中、「（Ｅ）−Ｎ−［４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド」；化合物Ｂとも呼ぶ］である。
【０１６５】
特定の実施形態では、本明細書に開示されている式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩの化合物は、医薬組成物の部分であり、ＨＥＲ誘発性（非限定的例において、ＥＧＦＲ誘発性など）薬剤耐性がんを治療又は予防する少なくとも１つの追加の薬剤を必要に応じて更に含んでよい。
【０１６６】
特定の実施形態では、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂは、医薬組成物の部分であり、ＨＥＲ誘発性（非限定的例において、ＥＧＦＲ誘発性など）薬剤耐性がんを治療又は予防する少なくとも１つの追加の薬剤を必要に応じて更に含んでよい。
【０１６７】
本明細書において、対象のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんの治療方法又は予防方法も提供する。本明細書において、対象のＥＧＦＲ誘発性薬剤耐性がんの治療方法又は予防方法を更に提供する。特定の実施形態では、方法は、化合物Ａ及び／若しくは化合物Ｂ、又はその塩若しくは溶媒和物を含む本明細書で意図された少なくとも１つの化合物、例えば、本明細書に開示されている式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。他の実施形態では、方法は、化合物Ａ及び／若しくは化合物Ｂ、又はその塩若しくは溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１６８】
ＨＥＲ誘発性がんとしては、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及び／又はＥＲＢＢ４融合を原因とするがんが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）プロトオンコジーンを含む発がん性変化を表１に示し、これらの変化の各々は本明細書に意図される。
【０１７０】
【表１】
2020533298.tif 000027
【０１７１】
表１に関する参考文献：
1.Lebeau,etal,2001,J Clin Oncol 19:354-63.
2.Yu,eta/.,2015,J Transl Med 13:116,2015.
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29.Wang,et al.,2006,Cancer Cell 10:25-38.
【０１７２】
ニューレグリン１（ＮＲＧ１）は、ｅｒｂ−ｂ２受容体チロシンキナーゼ３（ＥＲＢＢ３）遺伝子によってコードされるヒト上皮増殖因子受容体３（ＨＥＲ３）及びｅｒｂ−ｂ２受容体チロシンキナーゼ４（ＥＲＢＢ４）によってコードされるヒト上皮増殖因子受容体４（ＨＥＲ４）と結合する増殖因子リガンドをコードする。ＲＧ１と、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４との結合は、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３を含む他のＨＥＲファミリーメンバーとの二量体化を誘発し得る。ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ４と異なり、ＨＥＲ３キナーゼドメインは触媒的不活性であるが、ＥＧＦＲ又はＨＥＲ２を活性化することができ、したがって、そのヘテロ二量体化パートナーによりオンコジーンシグナル伝達を開始することができる。
【０１７３】
ＮＲＧ１由来配列を含む遺伝子融合は、乳がんセルライン、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５において最初に発見された（Wang,et al,1999,Oncogene 18:5718-21）。後に、肺腺がんにおいて、ＣＤ７４−ＮＲＧ１融合が発見された（Fernandez-Cuesta L,et al,2014,Cancer Discov 4:415-22）。ＮＲＧ１融合は、乳がん、ＮＳＣＬＣ、胆管がん、膵がん、及び卵巣がんで特定された（Wang,et al,1999,Oncogene 18:5718-21;Fernandez-Cuesta L,et al,2014,Cancer Discov 4:415-22;Dhanasekaran,et al,2014,Nat Commun 5:5893;Heining,et al,2018, Cancer Discov）。ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＨＥＲ３とＨＥＲ２とのヘテロ二量体化を誘発するリガンドニューレグリン１の過剰発現の誘発によりがん化されることを実証された。同様に、遺伝子増幅又は他の機序によるＮＲＧ１過剰発現は、ＨＥＲ３：ＨＥＲ２二量体を活性化すると予測されている。
【０１７４】
タルロキソチニブはＨＥＲ２の強力な阻害薬であり、したがって、ＨＥＲ３／ＨＥＲ２シグナル伝達を利用するがん細胞増殖を阻害する。受容体チロシンキナーゼを含む他の融合と同様にＥＲＢＢ４遺伝子を含む遺伝子融合はＨＥＲ４の恒常的活性化、結果として、ＭＡＰＫの活性化を誘発する（Nakaoku,et al,2014,Clin Cancer Res 20:3087-93）。特定の実施形態では、タルロキソチニブは、ＨＥＲ４オンコジーン誘発性がんを阻害する。現在、ＮＲＧ１融合、ＮＲＧ１遺伝子増幅、ＮＲＧ１過剰発現、ＥＲＢＢ３活性化変異、又はＥＲＢＢ４融合に関して米国ＦＤＡに承認された（又は他の規制機関）薬物はない。
【０１７５】
ＮＲＧ１、ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）及びＥＲＢＢ４（ＨＥＲ４）プロトオンコジーンを含む発がん性変化を表２に示し、これらの変化の各々は本明細書に意図される。
【０１７６】
【表２】
2020533298.tif 000028
【０１７７】
表２に関する参考文献：
4.Wang,etal,1999,Oncogene 18:5718-21.
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【０１７８】
本願は、本明細書で意図された化合物を用いてがんに罹患している対象の治療方法を意図し、ＥＧＦＲエクソン挿入変異は該対象の腫瘍細胞内に存在する。本願は、かかる方法の関連する使用も意図している。
【０１７９】
特定の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン挿入変異は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異である。ＥＧＦＲ挿入変異を含むがんは、変異の存在を示す特定の特徴を示す。例えば、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含むがんは、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びエルロチニブなどのＥＧＦＲ−ＴＫＩに対する耐性及び／又は応答不良を示す（例えば、Takeda et al.,2018,Oncotarget 9(30):21132（その全文を参照することにより本明細書に援用される）参照）。したがって、本願は、本明細書で意図された化合物を用いて、がんに罹患している対象の治療方法を更に意図し、対象の腫瘍細胞内のＥＧＦＲ挿入変異の存在を、ＥＧＦＲ−ＴＫＩなどのオンコロジー薬に対する耐性及び／又は応答不良により示す。ＥＧＦＲ挿入変異を、がんの特定の表現型特徴、例えば、病理組織診断、イメージング、腫瘍増殖、ＤＮＡ解析、ＲＮＡ解析、若しくは他の診断手段、及び／又は患者の生存率から示してもよい（例えば、Naidoo et al.,2015,Cancer 121(18):3212（その全文を参照することにより本明細書に援用される）参照）。
【０１８０】
本願は、本明細書で意図された化合物を用いて、がんに罹患している対象の治療方法を更に意図し、治療は、再発性がん又は難治性がんに罹患している対象のための維持療法の部分である。例えば、本願は、本明細書に開示されている化合物を用いて、対象の耐性がん又は難治性がんの治療方法を意図している。特定の実施形態では、治療は、再発性がん又は難治性がんに罹患している対象において完全応答、寛解、及び／又は完全治癒をもたらす。特定の実施形態では、治療は、安定な疾病を維持し、部分奏効（例えば、いくつかの腫瘍退縮）をもたらし、又は完全に消失した腫瘍の再発を予防する。特定の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲエクソン挿入変異を有する。特定の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン挿入変異は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異である。本願は、本明細書で意図された化合物を用いて、がんに罹患している対象の治療方法を更に意図し、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異は、該対象の腫瘍細胞内に存在する。本願は、かかる方法の関連する使用も意図している。
【０１８１】
本願は、対象のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんの治療法又は予防方法であって、方法は本明細書で意図された化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を更に意図し、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異は、該対象の腫瘍細胞内に存在する。本願は、かかる方法の関連する使用も意図している。
【０１８２】
特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法の化合物及び関連する使用は、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、化合物１２〜８８及び９１〜１０４の１つである。特定の実施形態では、化合物は、化合物１〜１１、８９及び９０の１つである。特定の実施形態では、化合物は、化合物１７である。特定の実施形態では、化合物は、化合物５である。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０１８３】
１つの態様では、本願は、対象のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんの治療方法又は予防方法であって、方法は、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）、及び（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（化合物Ｂ）、又はその塩若しくは溶媒和物から成る群から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１８４】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんの治療方法であって、該対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を検出し、前記方法は化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はその塩若しくは溶媒和物から成る群から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１８５】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象がんの治療方法を提供する。他の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物による治療に反応する可能性が高いと予測することと；
（ｄ）該対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することと
を含む。
【０１８６】
特定の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。
【０１８７】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０１８８】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象がんの治療方法を提供する。他の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｂ）ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物による治療に反応する可能性が高いと予測することと；
（ｃ）該対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することと
を含む。
【０１８９】
特定の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。
【０１９０】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０１９１】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療方法を提供し、該対象の腫瘍細胞内においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を検出する。他の実施形態では、方法は、対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することを含む。更に他の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。更に他の実施形態では、化合物は、化合物Ａ又は化合物Ｂである。更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療のための組成物の製造における本明細書で意図された化合物の使用を提供し、該対象の腫瘍細胞内においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を検出する。他の実施形態では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療のための組成物の製造における本明細書で意図された化合物の使用を提供し、該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を検出する。更に他の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。更に他の実施形態では、化合物は、化合物Ａ又は化合物Ｂである。
【０１９２】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における本明細書で意図された化合物の使用を提供し、該対象の腫瘍細胞内においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を検出する。他の実施形態では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における本明細書で意図された化合物の使用を提供し、該対象の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を検出する。更に他の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。更に他の実施形態では、化合物は、化合物Ａ又は化合物Ｂである。
【０１９３】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における使用のための本明細書で意図された化合物を提供し、該対象の腫瘍細胞内においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を検出する。他の実施形態では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における使用のための本明細書で意図された化合物を提供し、該対象の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を検出する。更に他の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。更に他の実施形態では、化合物は、化合物Ａ又は化合物Ｂである。
【０１９４】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における使用のための本明細書で意図された化合物を提供し、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することと
を含む。
【０１９５】
特定の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。
【０１９６】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０１９７】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における使用のための本明細書で意図された化合物を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞内にＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することと
を含む。
【０１９８】
特定の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。
【０１９９】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２００】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象がんの治療方法を提供する。他の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｃ）少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物による治療に反応する可能性が高いと予測することと；
（ｄ）該対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することと
を含む。
【０２０１】
特定の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。
【０２０２】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２０３】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象がんの治療方法を提供する。他の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の存在を検出することと；
（ｂ）少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物による治療に反応する可能性が高いと予測することと；
（ｃ）該対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することと
を含む。
【０２０４】
特定の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。
【０２０５】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２０６】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療方法を提供し、該対象の腫瘍細胞内においてＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異を検出する。他の実施形態では、方法は、対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することを含む。更に他の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。更に他の実施形態では、化合物は、化合物Ａ又は化合物Ｂである。
【０２０７】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療のための組成物の製造における本明細書で意図された化合物の使用を提供し、該対象の腫瘍細胞内においてＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異を検出する。他の実施形態では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療のための組成物の製造における本明細書で意図された化合物の使用を提供し、該対象の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異を検出する。更に他の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。更に他の実施形態では、化合物は、化合物Ａ又は化合物Ｂである。
【０２０８】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における本明細書で意図された化合物の使用を提供し、該対象の腫瘍細胞内においてＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異を検出する。他の実施形態では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における本明細書で意図された化合物の使用を提供し、該対象の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異を検出する。更に他の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。更に他の実施形態では、化合物は、化合物Ａ又は化合物Ｂである。
【０２０９】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における使用のための本明細書で意図された化合物を提供し、該対象の腫瘍細胞内においてＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異を検出する。他の実施形態では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における使用のための本明細書で意図された化合物を提供し、該対象の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異を検出する。
【０２１０】
更に他の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。更に他の実施形態では、化合物は、化合物Ａ又は化合物Ｂである。
【０２１１】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における使用のための本明細書で意図された化合物を提供し、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｃ）少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することと
を含む。
【０２１２】
特定の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。
【０２１３】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２１４】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象のがんの治療における使用のための本明細書で意図された化合物を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の存在を検出することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞内に少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象に本明細書で意図された化合物の治療有効量を投与することと
を含む。
【０２１５】
特定の実施形態では、がんは、ＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんである。
【０２１６】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２１７】
特定の実施形態では、薬剤耐性がんを治療又は予防する少なくとも１つの追加の薬剤、又はその塩若しくは溶媒和物を、対象に更に投与する。意図された追加の抗増殖薬の非限定的例としては、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンなどのMerck Index(2006)の第１４版（参照することにより本明細書に援用される）中の抗がん化学療法薬に一覧されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の抗増殖薬としては、ＭＥＫ１／２阻害薬、ＡＫＴ阻害薬及びｍＴＯＲ阻害薬、モノクローナル抗体（セツキシマブなど）、オキサリプラチン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、タキソテール、ａｒａ  Ａ、ａｒａ  Ｃ、ハーセプチン、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、及びアクチノマイシンＤなどの平行経路を調節する他の分子標的薬が挙げられる。なお更なる抗増殖薬としては、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド（ｔｅｎｉｐｄｓｉｄｅ）、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビンなど、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(Eleventh Edition),editor Molinoff et al.,publ. by McGraw-Hill,1225~1287頁(2006)（参照することにより本明細書に援用される）中の腫瘍性疾患の治療において使用されるものと認知された化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
特定の実施形態では、本明細書に開示されている式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩのいずれか１つの化合物、並びに少なくとも１つの追加の薬剤を対象に同時投与する。他の実施形態では、本明細書に開示されている式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩのいずれか１つの化合物、並びに少なくとも１つの追加の薬剤を配合製剤する。
【０２１９】
特定の実施形態では、化合物Ａ又は化合物Ｂ、及び少なくとも１つの追加の薬剤を対象に同時投与する。他の実施形態では、化合物Ａ又は化合物Ｂ、及び少なくとも１つの追加の薬剤を配合製剤する。
【０２２０】
特定の実施形態では、本明細書に開示されている式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩのいずれか１つの化合物を、吸入、経口、経鼻、直腸内、非経口、舌下、経皮、経粘膜、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳内、眼内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所から成る群から選択される少なくとも１つの経路によって投与する。他の実施形態では、対象は哺乳類である。更に他の実施形態では、哺乳類はヒトである。特定の実施形態では、対象は、その治療を必要とするヒトである。
【０２２１】
特定の実施形態では、化合物Ａ又は化合物Ｂを、吸入、経口、経鼻、直腸内、非経口、舌下、経皮、経粘膜、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳内、眼内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所から成る群から選択される少なくとも１つの経路によって投与する。他の実施形態では、対象は哺乳類である。更に他の実施形態では、哺乳類はヒトである。特定の実施形態では、対象は、その治療を必要とするヒトである。
【０２２２】
本明細書に開示されている式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩのいずれか１つの化合物、アプリケーター及びそれを使用するための教材を備えるキットであって、該教材はＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんを予防又は治療するための説明書を含む、キットも本明細書において提供する。
【０２２３】
化合物Ａ又は化合物Ｂ、アプリケーター及びそれを使用するための教材を備えるキットであって、該教材はＨＥＲ誘発性薬剤耐性がんを予防又は治療するための説明書を含む、キットも本明細書において更に提供する。
【０２２４】
塩
本明細書に記載されている化合物は、酸との塩を形成してもよく、かかる塩は本願に含まれる。１つの実施形態では、塩は、薬剤的に許容可能な塩である。用語「塩」は、本明細書に開示されている方法内に有用である遊離酸の付加塩を包含する。用語「薬剤的に許容可能な塩」は、医薬用途において有用性を得られる範囲内の毒性プロフィールを有する塩を表す。とはいえ、薬剤的に許容可能でない塩は、高結晶度などの特性を有し、例えば、本明細書に開示されている方法内で有用な化合物の合成、精製又は製剤の過程における有用性など、本願の実践において有用性を有する。
【０２２５】
適切な薬剤的に許容可能な酸付加塩を、無機酸又は有機酸から製造してよい。有機酸の例としては、硫酸塩、水素硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩（水素リン酸塩及び二水素リン酸塩を含む）が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪酸、複素環式酸、カルボン酸及び硫酸の分類から選択することができ、これらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロリン酸及びサッカリン（例えば、サッカリン酸塩、サッカラート）から選択してよい。塩は、本明細書で意図されたいずれかの化合物に対して１モル当量又は１モル当量以上の酸又は塩基のフラクションから成ってよい。
【０２２６】
本明細書で意図された化合物の適切な薬剤的に許容可能な塩基付加塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬剤的に許容可能な塩基付加塩としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインなどの塩基性アミン類から製造された有機塩も挙げられる。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を化合物と反応させることにより対応する化合物から製造することができる。
【０２２７】
予測方法／特定方法
本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性を予測する方法も意図している。
【０２２８】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、化合物１２〜８８及び９１〜１０４の１つである。特定の実施形態では、化合物は、化合物１〜１１、８９及び９０の１つである。特定の実施形態では、化合物は、化合物１７である。特定の実施形態では、化合物は、化合物５である。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２２９】
１つの態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）前記対象の前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）該対象の準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２３０】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２３１】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象由来のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって、該サンプルは腫瘍細胞を含む、ことと；
（ｂ）該対象由来のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２３２】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２３３】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２３４】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２３５】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２３６】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２３７】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象は、該対象の準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、ことと
を含む。
【０２３８】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２３９】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、該対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象は、該対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いことを含む。
【０２４０】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２４１】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象は、該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いことを含む。
【０２４２】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２４３】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象の準備された腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の存在は治療に対する該対象の応答性の可能性の増大又は応答性の増大と相関する、ことと
を含む。
【０２４４】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２４５】
本明細書で提供される様々な方法の特定の実施形態では、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物による治療に対する応答性の予測を、腫瘍細胞内のＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の存在の検出によって行う。他の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、方法は、対象が治療に反応する可能性が高いと予測される場合に、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０２４６】
本願は、対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法も意図している。
【０２４７】
１つの態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）前記対象の前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）該対象の準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２４８】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２４９】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。
【０２５０】
特定の実施形態では、方法は：。
（ａ）該対象由来のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって、該サンプルは腫瘍細胞を含む、ことと；
（ｂ）該対象由来のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む
【０２５１】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２５２】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２５３】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２５４】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２５５】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２５６】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象は、該準備された細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、ことと
を含む。
【０２５７】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２５８】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、該対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いことを含む。
【０２５９】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２６０】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いことを含む。
【０２６１】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２６２】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の存在は治療に対する該対象の応答性の可能性の増大又は応答性の増大と相関する、ことと
を含む。
【０２６３】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２６４】
本明細書で提供される様々な方法の特定の実施形態では、がんに罹患している対象が本明細書で意図された化合物による治療に反応する可能性が高いかどうかの予測を、腫瘍細胞内のＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の存在の検出によって行う。他の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、方法は、対象が治療に反応する可能性が高いと予測される場合に、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０２６５】
本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法も意図している。
【０２６６】
１つの態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）該準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することと
を含む。
【０２６７】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２６８】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象由来のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって、該サンプルは腫瘍細胞を含む、ことと；
（ｂ）該対象由来のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することと
を含む。
【０２６９】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２７０】
更に別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することと
を含む。
【０２７１】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２７２】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｂ）サンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することと
を含む。
【０２７３】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２７４】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象は、該準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定する、ことと
を含む。
【０２７５】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２７６】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、該対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象は、該対象の腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することを含む。
【０２７７】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２７８】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；該対象は、サンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が検出される場合に、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することを含む。
【０２７９】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２８０】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって；ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の存在は、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定する、ことと
を含む。
【０２８１】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２８２】
本明細書で提供される様々な方法の特定の実施形態では、本明細書で意図された化合物による治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定を、腫瘍細胞内のＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の存在の検出によって行う。他の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、方法は、治療に反応する可能性が高いと特定される対象に、本明細書で意図された化合物を投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０２８３】
更に別の態様では、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であるかどうかの決定方法を、本明細書で提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が該準備された腫瘍細胞において検出される場合に、該対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であると診断することと
を含む。
【０２８４】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２８５】
特定の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。他の実施形態では、方法は、対象が治療に対して感受性であると決定される場合、本明細書で意図された化合物を該対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０２８６】
更に別の態様では、本願は、がんが、本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であるかどうかの決定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）前記準備された腫瘍細胞においてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することと；
（ｃ）ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が該準備された腫瘍細胞において検出される場合に、該対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であると診断することと
を含む。
【０２８７】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２８８】
特定の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。他の実施形態では、方法は、対象が治療に対して感受性であると決定される場合、本明細書で意図された化合物を該対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０２８９】
更に別の態様では、本願は、がんが、本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であるかどうかの決定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象由来のサンプルにおいてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の有無を検出することであって、該サンプルは腫瘍細胞を含む、ことと；
（ｂ）ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異が該サンプルにおいて検出される場合に、該対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であると診断することと
を含む。
【０２９０】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２９１】
１つの態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合変異から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｃ）該対象の準備された腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２９２】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２９３】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象由来のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合変異から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって、該サンプルは腫瘍細胞を含む、ことと；
（ｂ）該対象のサンプルにおいて少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２９４】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２９５】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象の腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２９６】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２９７】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいて少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０２９８】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０２９９】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；該対象の準備された腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象は本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、ことと
を含む。
【０３００】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３０１】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；対象の腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、対象は本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いことを含む。
【０３０２】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３０３】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいて少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、対象は本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いことを含む。
【０３０４】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３０５】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象の本明細書で意図された化合物を用いた治療に対する応答性の予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；該対象の準備された腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異の存在は、治療に対する対象の応答性の可能性の増大又は応答性の増大と相関する、ことと
を含む。
【０３０６】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３０７】
本明細書で提供される様々な方法の特定の実施形態では、本明細書で意図された化合物による治療に対するがんを罹患している対象の応答性の予測を、腫瘍細胞内に、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の存在の検出によって行う。他の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、方法は、対象が治療に反応する可能性が高いと予測される場合に、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０３０８】
本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法も意図している。
【０３０９】
１つの態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該対象の準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｃ）該対象の準備された腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０３１０】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３１１】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。
【０３１２】
特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象由来のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって、該サンプルは腫瘍細胞を含む、ことと；
（ｂ）該対象のサンプルにおいて少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０３１３】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３１４】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象の腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０３１５】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３１６】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。
【０３１７】
特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいて少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと予測することと
を含む。
【０３１８】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３１９】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；該準備された細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象は本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、ことと
を含む。
【０３２０】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３２１】
更に別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、対象は本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いことを含む。
【０３２２】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／又はＸＩの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂである。
【０３２３】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。
【０３２４】
特定の実施形態では、方法は、対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、対象は本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いことを含む。
【０３２５】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３２６】
別の態様では、本願は、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いかどうかの予測方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；少なくとも１つの融合、重複、又は変異の存在は、治療に対する対象の応答性の可能性の増大又は応答性の増大と相関する、ことと
を含む。
【０３２７】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３２８】
本明細書で提供される様々な方法の特定の実施形態では、がんを罹患している対象が本明細書で意図された化合物による治療に反応する可能性が高いかどうかの予測を、腫瘍細胞内に、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の存在の検出によって行う。他の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、方法は、対象が治療に反応する可能性が高いと予測される場合に、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０３２９】
本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法も意図している。
【０３３０】
１つの態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｃ）該準備された腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することと
を含む。
【０３３１】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３３２】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象由来のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって、該サンプルは腫瘍細胞を含む、ことと；
（ｂ）該対象由来のサンプルにおいて少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することと
を含む。
【０３３３】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３３４】
更に別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｂ）該対象の腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することと
を含む。
【０３３５】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３３６】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）該対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｂ）該サンプルにおいて少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することと
を含む。
【０３３７】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３３８】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；該準備された細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象は本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定する、ことと
を含む。
【０３３９】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３４０】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、対象は本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することを含む。
【０３４１】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３４２】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、対象由来の腫瘍細胞のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；該サンプルにおいて少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、対象は本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定することを含む。
【０３４３】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３４４】
別の態様では、本願は、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高い、がんに罹患している対象の特定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって；少なくとも１つの融合、重複、又は変異の存在は、該対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に反応する可能性が高いと特定する、ことと
を含む。
【０３４５】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３４６】
本明細書で提供される様々な方法の特定の実施形態では、本明細書で意図された化合物による治療に反応する可能性が高い、がんを罹患している対象の特定を、腫瘍細胞内に、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の存在の検出によって行う。他の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、方法は、治療に反応する可能性が高いと特定される対象に、本明細書で意図された化合物を投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０３４７】
更に別の態様では、がんに罹患している対象が、本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であるかどうかの決定方法を、本明細書で提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｃ）該準備された腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であると診断することと
を含む。
【０３４８】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３４９】
特定の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。他の実施形態では、方法は、対象が治療に対して感受性であると決定される場合、本明細書で意図された化合物を該対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０３５０】
更に別の態様では、本願は、がんが、本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であるかどうかの決定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備することと；
（ｂ）該準備された腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することと；
（ｃ）該準備された腫瘍細胞において少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であると診断することと
を含む。
【０３５１】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３５２】
特定の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。他の実施形態では、方法は、対象が治療に対して感受性であると決定される場合、本明細書で意図された化合物を該対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０３５３】
更に別の態様では、本願は、がんが、本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であるかどうかの決定方法を提供する。特定の実施形態では、方法は：
（ａ）対象由来のサンプルにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥＲＢＢ２遺伝子融合、ＥＲＢＢ２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥＲＢＢ３変異、及びＥＲＢＢ４融合から成る群から選択される少なくとも１つの融合、重複、又は変異の有無を検出することであって、該サンプルは腫瘍細胞を含む、ことと；（ｂ）該サンプルにおいて少なくとも１つの融合、重複、又は変異が検出される場合に、該対象が本明細書で意図された化合物を用いた治療に対して感受性であると診断することとを含む。
【０３５４】
特定の実施形態では、化合物は、化合物Ａである。特定の実施形態では、化合物は、化合物Ｂである。
【０３５５】
特定の実施形態では、方法は、本明細書で意図された化合物を対象に投与することを更に含む。他の実施形態では、方法は、対象が治療に対して感受性であると決定される場合、本明細書で意図された化合物を該対象に投与することを更に含む。更に他の実施形態では、本明細書で意図された化合物を、治療有効量で投与する。
【０３５６】
併用及び同時療法
１つの実施形態では、本明細書で意図された化合物は、本明細書で意図された疾病及び／又は傷害を予防及び／又は治療するために有用である少なくとも１つの追加の化合物と同時に使用する場合、本明細書に開示されている方法において有用である。
【０３５７】
１つの実施形態では、本明細書で意図された化合物は、本明細書で意図された疾病及び／又は傷害を予防及び／又は治療するために有用である少なくとも１つの追加の化合物と併用した本願の方法において有用である。
【０３５８】
これらの追加の化合物は、本願の化合物又は本明細書で意図された疾病及び／若しくは障害の症状を治療、予防、若しくは軽減するために公知の市販の化合物など他の化合物を含んでよい。特定の実施形態では、本明細書で意図された少なくとも１つの化合物又はその塩と、本明細書で意図された疾病及び／又は障害の症状を予防及び／又は治療するために有用な少なくとも１つの追加の化合物との併用は、本明細書で意図された疾病及び／又は障害の予防及び／又は治療において相加効果、補完性効果又は相乗効果を有する。
【０３５９】
別の非限定的例では、本明細書で意図された化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を、ＨＥＲ誘発性（ＥＧＦＲ誘発性など）薬剤耐性がんを治療又は予防するために有用であると知られている１つ以上の薬剤と同時に又は併用して使用することができる。
【０３６０】
本明細書で使用されるとき、２つ以上の化合物の併用は、個別の化合物を物理的に混合するか又は個別の化合物を物理的に別々にした組成物を表し得る。併用療法は、別々に成分を投与して所望の相加効果、補完性効果又は相乗効果を得ることを包含する。
【０３６１】
１つの実施形態では、化合物及び薬剤を組成物中に物理的に混合する。別の実施形態では、化合物及び薬剤を組成物中に物理的に別々にする。
【０３６２】
相乗効果は、例えば、シグモイド−イーマックス（Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅmax）式（Holford & Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6:429-453)、Ｌｏｅｗｅ相加式(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326）、メディアンエフェクト（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ）式（Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55）、及びアイソボログラムの使用による（Tallarida & Raffa,1996,Life Sci.58:23-28）などの適切な方法を使用して算出してよい。上記に表される各式を実験データに適用して、薬物併用の効果を評価するのに役立つ対応するグラフを作成することができる。上記に表される式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度反応曲線、アイソボログラム曲線及び組合せ指数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）曲線である。
【０３６３】
投与／投与量／製剤
投与レジメンは、有効量を決定するものに影響を与え得る。治療用製剤を、本明細書で意図された疾病若しくは障害の発症前又は発症後のいずれかに、対象に投与してよい。更に、時差式の投与量だけでなくいくつかの分割された投与量を毎日又は逐次投与してもよく、用量を連続的に注入又はボーラス注入してもよい。更に、治療用製剤の投与量を、治療状況若しくは予防状況の要求により示される通りに、比例的に増加又は減少してもよい。
【０３６４】
本明細書で意図された組成物の患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与を、本明細書で意図された疾病又は障害を治療するために効果的な投与量及び期間、公知の手順を使用して行ってもよい。治療効果を得るのに必要な治療用化合物の有効量は、患者の疾病又は障害の状態；患者の年齢、性別、及び体重並びに本明細書で意図された疾病又は障害を治療するための治療用化合物の性能などの因子に応じて変わり得る。投与レジメンを調節して最適な治療反応を提供してよい。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、治療状況の要求により示される通りに比例的に低減してもよい。本明細書で意図された治療用化合物の有効用量範囲の非限定的例は、約１〜５，０００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。当業者は、関係する因子を試験し、過度な実験を実施することなく、治療用化合物の有効量に関して決定することができるだろう。
【０３６５】
本明細書で開示されている治療用化合物の有効成分の実際の投与量レベルを、特定の患者の所望の治療反応を得るために効果的である有効成分量、組成物、患者に有害でない投与方法を得るように変更してもよい。
【０３６６】
本明細書で意図された化合物の治療有効量又は用量は、患者の年齢、性別及び体重、患者の現在の病状並びに本明細書で意図された疾病又は障害の進行に依存する。
【０３６７】
当技術分野の通常の技量を有する医学博士、例えば、医師又は獣医は、必要な医薬組成物の光量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を得るために必要な用量より低いレベルで医薬組成物中に使用される本明細書で意図された化合物の用量から開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加することができる。
【０３６８】
本明細書で意図された化合物の適切な用量は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇなど約０．０１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、例えば、１日当たり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇなど約１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であってよい。単回投与又は反復投与、例えば、１日１〜４回以上で、用量を投与してよい。反復投与を使用する場合、各投与量は同じでも異なっていてもよい。例えば、１日１ｍｇの用量を、投与間隔約１２時間で、２回の０．５ｍｇの用量として投与してよい。
【０３６９】
投与のための本明細書で意図された化合物は、約１μｇ〜約１０，０００ｍｇ、約２０μｇ〜約９，５００ｍｇ、約４０μｇ〜約９，０００ｍｇ、約７５μｇ〜約８，５００ｍｇ、約１５０μｇ〜約７，５００ｍｇ、約２００μｇ〜約７，０００ｍｇ、約３０５０μｇ〜約６，０００ｍｇ、約５００μｇ〜約５，０００ｍｇ、約７５０μｇ〜約４，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、及びこれらの間のいずれか及び全ての全増分又は部分的増分の範囲であってよい。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で意図された化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物中に使用される本明細書で意図された化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００ｍｇ未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている第二化合物の用量は、約１，０００ｍｇ、又は約８００ｍｇ、又は約６００ｍｇ、又は約５００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約０．５ｍｇ未満、及びこれらの間のいずれか及び全ての全増分又は部分的増分である。
【０３７１】
１つの実施形態では、本明細書で意図された組成物を、１日当たり１〜５回又はそれ以上の範囲の投与で患者に投与する。別の実施形態では、本明細書で意図された組成物を、これらに限定されないが、毎日１回、隔日に１回、３日毎に１回〜毎週１回及び２週間毎に１回を含む投与の範囲で患者に投与する。本明細書で意図された様々な併用組成物の投与頻度は、これらに限定されないが、年齢、治療しようとする疾病又は障害、性別、健康全般及び他の因子を含む多くの因子に依存して個人差があることは、当業者には容易に分かる。したがって、本願は、いかなる特定の投与レジメン及び正確な投与量に限定されないと解釈すべきであり、いずれかの患者に投与しようとする組成物は、患者に関する全ての他の因子を考慮して健康診断に参加することによって決定される。
【０３７２】
１日当たりに投与される化合物量を、非限定的例では、毎日、隔日、２日毎、３日毎、４日毎、又は５日毎に投与してよいと理解される。例えば、隔日投与では、１日の用量５ｍｇを月曜日に開始し、次の１日の用量５ｍｇを水曜日に投与し、その次の１日の用量５ｍｇを金曜日に投与するなど。
【０３７３】
患者の状態が改善する症例では、医師の裁量で、本明細書で意図された化合物の投与を続けてもよく；あるいは、投与される薬物の用量を一時的に減らすか又は特定の時間一時的に保留（すなわち、「休薬期間」）してもよい。休薬期間の長さは、ほんの例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む２日〜１年で変更してよい。休薬期間中の用量の減少としては、ほんの例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含む１０％〜１００％が挙げられる。
【０３７４】
患者の病態が改善した時点で、必要に応じて維持量を投与する。その後、改善した疾病を維持するレベルまで、投与量若しくは投与頻度、又は両方を疾病又は障害の関数として低減する。１つの実施形態では、患者は、いずれもの症状の再発及び／又は感染症時に長期的に間欠的治療を必要とする。
【０３７５】
本明細書に開示されている方法における使用のための化合物を、単位剤形で製剤してよい。用語「単位剤形」は、必要に応じて適切な医薬担体と共に所望の治療効果を得るように算出された有効物質の所定量を含有する各単位を用いた治療を受ける患者のための単位の投与量として適切な物理的に別々の単位を表す。単位剤形は、毎日の単回用量用又は毎日の反復用量用（例えば、１日当たり１〜４回以上）であってよい。毎日の反復用量を使用する場合、単位剤形は、各用量が同じでも異なっていてもよい。
【０３７６】
かかる治療レジメンの毒性及び治療有効性を、これらに限定されないが、ＬＤ50（集団の５０％を致死させる用量）及びＥＤ50（集団の５０％に治療効果がある用量）の決定を含む細胞培養又は実験動物で決定してよい。毒性効果及び治療効果間の用量比は治療指数であり、これはＬＤ50及びＥＤ50間の比として表される。細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータを、ヒトにおける使用のために投与量範囲を製剤して使用してもよい。かかる化合物の投与量は、好ましくは、最小限の毒性を有するＥＤ50を含む循環濃度の範囲にある。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存してこの範囲内で変更してもよい。
【０３７７】
１つの実施形態では、本明細書で意図された組成物を、１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤又は担体を使用して製剤する。１つの実施形態では、本明細書で意図された医薬組成物は、本明細書で意図された化合物の治療有効量及び薬剤的に許容可能な担体を含む。
【０３７８】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、及び同種のもの）、これらの適切な混合物、並びに植物油を含む、溶媒又は分散媒体であり得る。例えば、レクチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要な粒度の維持及び界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持してよい。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール及び同種のものによって、微生物作用の防止を達成してよい。多くの場合に、組成物中に等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、又はマンニトール及びソルビトールなどのポリアルコール類を含むことは好ましい。
【０３７９】
１つの実施形態では、本願は、単独又は第二医薬用薬剤と組み合わせて本明細書で意図された化合物の治療有効量を収容する容器；及び本明細書で意図された疾病又は障害の１つ以上の症状を治療、予防、又は低減するための化合物を使用するための説明書を備える医薬組成物パッケージを対象とする。
【０３８０】
従来の賦形剤、すなわち、当技術分野に公知のいずれかの適切な混合方法に適した、薬剤的に許容可能な有機又は無機担体物質との混合物で、製剤を使用してよい。医薬製剤を滅菌してよく、必要に応じて、助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与える塩、着色料、香料及び／又は芳香物質並びに同種のものと混合してよい。これらを、必要に応じて、他の活性剤、例えば、鎮痛薬と組み合わせてもよい。
【０３８１】
本明細書で意図された組成物のいずれかの投与経路としては、吸入、経口、鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜｛例えば、舌下、舌、（経）口腔、（経）尿道、腟｛例えば、経腟及び膣周囲）、鼻（内）、及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳内、眼内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与が挙げられる。
【０３８２】
追加の投与形態
本明細書で意図された追加の剤形としては、米国特許第６，３４０，４７５号明細書；同第６，４８８，９６２号明細書；同第６，４５１，８０８号明細書；同第５，９７２，３８９号明細書；同第５，５８２，８３７号明細書；及び同第５，００７，７９０号明細書に記載されている剤形が挙げられる。本明細書で意図された追加の剤形としては、米国特許出願公開第２００３／０１４７９５２号明細書；同第２００３／０１０４０６２号明細書；同第２００３／０１０４０５３号明細書；同第２００３／００４４４６６号明細書；同第２００３／００３９６８８号明細書；及び同第２００２／００５１８２０号明細書に記載されている剤形が挙げられる。本明細書で意図された更なる剤形としては、国際公開第０３／３５０４１号パンフレット；同第ＷＯ０３／３５０４０号パンフレット；同第ＷＯ０３／３５０２９号パンフレット；同第ＷＯ０３／３５１７７号パンフレット；同第ＷＯ０３／３５０３９号パンフレット；同第ＷＯ０２／９６４０４号パンフレット；同第ＷＯ０２／３２４１６号パンフレット；同第ＷＯ０１／９７７８３号パンフレット；同第ＷＯ０１／５６５４４号パンフレット；同第ＷＯ０１／３２２１７号パンフレット；同第ＷＯ９８／５５１０７号パンフレット；同第ＷＯ９８／１１８７９号パンフレット；同第ＷＯ９７／４７２８５号パンフレット；同第ＷＯ９３／１８７５５号パンフレット；及び同第ＷＯ９０／１１７５７号パンフレットに記載されている剤形が挙げられる。
【０３８３】
徐放製剤及び薬物送達システム
１つの実施形態では、本明細書で意図された製剤は、これらに限定されないが、短期放出製剤、急速作用消失製剤、並びに制御放出製剤、例えば、持続放出製剤、遅延放出製剤及びパルス放出製剤であってよい。
【０３８４】
用語持続放出はその従来の意味で使用され、長時間にわたって薬物を徐々に放出させ、必ずではないが、長時間にわたって実質的に血中薬物の一定レベルをもたらし得る薬物製剤を表す。該時間は１ヶ月以上もの間であり得、ボーラス形態で投与される薬剤の同量より長い放出であるべきである。
【０３８５】
持続放出のため、化合物に持続放出特性を与える適切な重合体又は疎水性材料を用いて化合物を製剤してよい。そのように、本明細書に開示されている方法において使用するための化合物を、例えば、注射により微粒子の形態で、又は移植によりウエハ若しくはディスクの形態で投与してよい。
【０３８６】
１つの実施形態では、本明細書で意図された化合物を、持続放出製剤を使用して、単独又は別の医薬用薬剤と併用して患者に投与する。
【０３８７】
用語遅延放出は本明細書においてその従来の意味で使用され、いくらか遅い次の薬物投与後に薬物の最初の放出を与え、必ずではないが、約１０分から約１２時間までの遅延を含み得る薬物製剤を表す。
【０３８８】
用語パルス放出は本明細書においてその従来の意味で使用され、薬物投与後に薬物のパルスプラズマプロファイルを得るような方法で薬物を放出させる薬物製剤を表す。
【０３８９】
用語即時放出その従来の意味で使用され、薬物投与直後に薬物を放出させる薬物製剤を表す。
【０３９０】
本明細書で使用されるとき、短期は、薬物投与後、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、又は約１０分及びこれらの間のいずれか又は全ての全増分又は部分的増分以下及び含むいずれかの時間を表す。
【０３９１】
本明細書で使用されるとき、急速作用消失は、薬物投与後、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、又は約１０分及びこれらの間のいずれか及びは全ての全増分又は部分的増分以下及び含むいずれかの時間を表す。
【０３９２】
当業者は、ただの日常の実験を使用して、本明細書に記載されている特定の手順、実施形態、クレーム、及び実施例の多くの均等物を認識、又は確認することができるだろう。かかる均等物は、本開示の範囲内であり、本明細書に附属しているクレームによって包含されていると見做される。例えば、これらに限定されないが、反応時間、反応サイズ／体積、及び溶媒、触媒などの実験試薬、圧、雰囲気条件、例えば、窒素雰囲気、及び還元剤／酸化剤を含む反応条件において、当該技術分野において承認されている代替物を用いて、ただの日常実験を使用して変更することは、本願の範囲内であることを理解されるべきである。
【０３９３】
本明細書においてどこで値及び範囲が提供されようとも、これらの値及び範囲によって包含されている全ての値及び範囲は、本開示の範囲内に包含されるべきであると理解されるものとする。さらに、これらの範囲内にある全ての値、並びに値の範囲の上限値又は下限値も、本願によって意図されている。
【０３９４】
以下の実施例は、本開示の態様を更に例証する。しかしながら、本明細書に記載されている本開示の教示又は開示は全く限定されない。
【実施例】
【０３９５】
本願の特定の態様を、以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、例証する目的のためだけに提供され、本願はこれらの実施例に限定されると解釈するべきでなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明白になるいずれか及び全ての変化形を包含すると解釈されるべきである。
【０３９６】
実施例１：
タルロキソチニブ（ＴＲＬＸ又は化合物Ａ）は、病態生理学的に低酸素条件下、非可逆ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬（ＴＲＬＸ−ＴＫＩ；この場合、化合物Ｂ）を遊離する低酸素活性ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２／ＨＥＲ４  ＴＫＩプロドラッグである（図１）。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は低酸素性疾患を特徴とし、肺腺がんの約１５％はＥＧＦＲ変異を有する（図２）。ほとんどのＥＧＦＲ変異はいくつかのＦＤＡ承認されたチロシンキナーゼ阻害薬に反応すると予測するが、ＥＧＦＲのエクソン２０におけるインフレーム挿入はＥＧＦＲ阻害薬に対する感受性を著しく低下し、現在承認された標的療法がないチロシンキナーゼドメインにおける変異を活性化している（図３Ａ〜３Ｂ）。
【０３９７】
この変異クラスに対する標的療法の開発を加速するために、異なるＥＧＦＲエクソン２０挿入を有する３つのヒト肺腺がんセルラインを誘導し特性決定した（図４Ａ〜４Ｂ）。セルラインに、２つの異なるｓｈＥＧＦＲ（１２１２０１４又は１０３２９）の１つ又は目標外のｓｈＲＮＡ（ＮＴＣ）を形質導入した。ＩｎｃｕＣｙｔｅ生細胞イメージングシステムによって、連続８０時間増殖をモニターした。細胞増殖を、コンフルエンス増加％として表した。ＥＧＦＲエクソン２０挿入セルライン：ＣＵＴＯ−１４、ＣＵＴＯ−１７、ＣＵＴＯ−１８。（図４Ａ）ＥＧＦＲ依存性であると知られているＥＧＦＲ変異セルライン：ＰＣ９（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  １９；図４Ａ）、及びＨ３２５５（Ｌ８５８Ｒ；図４Ｂ）。これらの新規セルラインを使用して、タルロキソチニブをこの型の変異を含む腫瘍のための治療薬とさいて評価した。３つの患者由来セルライン−ＣＵＴＯ１４（ｐ．Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ）、ＣＵＴＯ１７（ｐ．Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ）、及びＣＵＴＯ１８（ｐ．Ｓ７６８＿７７０ｄｕｐＳＶＤ）−は、ｓｈＲＮＡ媒介ノックダウンを使用して細胞増殖に対してＥＧＦＲに依存することが分かった。したがって、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含むがん細胞におけるＥＧＦＲの成功した薬理的阻害は、増殖阻害をもたらすことが証明された。
【０３９８】
図５Ａ〜５Ｃに示しているように、タルロキソチニブの活性代謝物、ＲＮ−４０００Ｅは、ＥＧＦＲリン酸化及びＥＧＦＲエクソン２０挿入変異セルラインを含むセルラインにおける下流シグナル伝達を阻害する。指定用量（ｎＭ）のアファチニブ、ゲフィチニブ、及びＲＮ−４０００Ｅ（ＴＨ４０００Ｅ、活性薬物）で、細胞を２時間処置し、凍結乾燥し、リン酸化ＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）、全ＥＧＦＲ、リン酸化ＡＫＴ（Ｓ４７３）、全ＡＫＴ、リン酸化ＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）、全ＥＲＫ及びＧＡＰＤＨ（ローディングコントロール）について免疫ブロット法によって分析した。結果は、ＲＮ−４０００Ｅが、約１０〜１００ｎＭにおいて、ｐＥＧＦＲ並びに下流ｐＡＫＴ及びｐＥＲＫを阻害することを示している。これらのデータは、ＲＮ−４０００Ｅが、ＥＧＦＲエクソン２０挿入を含むこれらのがんセルラインにおいてその指定された標的を阻害し、更に、ＥＧＦＲの阻害がＭＡＰＫ及びＡＫＴを含む重要な下流シグナル伝達経路を遮断することを示している。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。タルロキソチニブの活性代謝物、ＲＮ−４０００ＥがＥＧＦＲ変異モデルの感作（ＰＣ９、Ｈ３２５５を使用して）においてアファチニブに対する同様なＥＧＦＲ活性を有するが、ＥＧＦＲ変異を含まないＫＲＡＳ変異セルライン（Ａ５４９細胞）の効果は有しないことの更なる証拠を図８Ａ〜８Ｃに提供する。指定用量（ｎＭ）のアファチニブ、ゲフィチニブ、及びＲＮ−４０００Ｅ（ＴＨ４０００Ｅ、活性薬物）で、細胞を２時間処置し、凍結乾燥し、リン酸化ＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）、全ＥＧＦＲ、リン酸化ＡＫＴ（Ｓ４７３）、全ＡＫＴ、リン酸化ＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）、全ＥＲＫ及びＧＡＰＤＨ（ローディングコントロール）について免疫ブロット法によって分析した。結果は、ＥＧＦＲ感作変異を含むがん細胞（ＰＣ９及びＨ３２５５）において、ＲＮ−４０００Ｅが、約０．１〜１０ｎＭで、ｐＥＧＦＲ並びに下流ｐＡＫＴ及びｐＥＲＫを阻害することを示している。これらのデータは、ＲＮ−４０００Ｅが、ＥＧＦＲエクソン２０挿入を含むこれらのがんセルラインにおいてその指定された標的を阻害し、更に、ＥＧＦＲの阻害がＭＡＰＫ及びＡＫＴを含む重要な下流シグナル伝達経路を遮断することを示している。ｐＥＧＦＲはＡ５４９細胞において検出できず、ＲＮ−４０００Ｅは１０００ｎＭの用量でさえＭＡＰＫもＡＫＴシグナル伝達も阻害せず、ＥＧＦＲ活性化の欠如及びこのＫＲＡＳ変異セルラインの依存性と一致している。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。
【０３９９】
結果は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入セルラインはゲフィチニブに対して耐性があることを示した。しかしながら、アファチニブ又はＴＲＬＸ−ＴＫＩを用いた治療は、細胞増殖及び同様にシグナル伝達を低下させる。
【０４００】
タルロキソチニブの活性代謝物、ＲＮ−４０００ＥがＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含むセルラインの増殖を阻害することを示すために更なる試験を行った（図６Ａ〜６Ｂ）。図６Ａ〜６Ｂは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異患者由来セルライン（ＣＵＴＯ−１４、ＣＵＴＯ−１７、ＣＵＴＯ−１８）、変異ＥＧＦＲ（ＰＣ９、Ｈ３２５５）及び野生型ＥＧＦＲ（Ａ５４９）の細胞生存率の用量反応曲線を示す。細胞を、正常酸素圧条件下、アファチニブ、ゲフィチニブ、ＲＮ−４０００（プロドラッグ）及びＲＮ−４０００Ｅ（エフェクター薬）で７２時間処置し、ＭＴＳによって分析した。３回反復して実験を行い、平均値及び±ＳＥＭをプロットした。図６Ｃは、増殖実験のＩＣ50値を纏めた表を含む。ナノモル濃度で値を表した。３つのセルラインについてのＩＣ50値は、それぞれ、アファチニブに対して２０３ｎＭ、８９ｎＭ及び７０９ｎＭであり、ＴＲＬＸ−ＴＫＩに対して２０８ｎＭ、３３ｎＭ及び３４５ｎＭであった。タルロキソチニブのプロドラッグ形態は、これらのモデルにおける細胞増殖に対する最小限の効果を有し、低酸素誘発性活性化（ＴＲＬＸ−ＴＫＩに対して）の必要性と一致する。
【０４０１】
タルロキソチニブ効果を、ＣＵＴＯ１４のマウス異種移植モデルを使用してインビボで評価した（図７Ａ〜７Ｂ）。図７Ａに示されているデータは、１×１０6細胞をヌードマウスの各側腹部に注射し；腫瘍が２００ｍｍ3に達した時点で、マウスを無作為に分けて、４週間、アファチニブ（６ｍｇ／Ｋｇ、毎日、経口）、セツキシマブ（４０ｍｇ／Ｋｇ、３日毎に１回、腹腔内）、タルロキソチニブ（４８ｍｇ／Ｋｇ、週１回×４、腹腔内）及び媒体で治療することによって得られた。腫瘍体積を週に２回測定した。治療４週間後、アファチニブは、未治療腫瘍と比較して腫瘍増殖を変化させなかったが、タルロキソチニブを用いた治療は有意な腫瘍退縮を誘導した。図７Ｂに示されているように、タルロキソチニブは、治療開始前大きいサイズ（平均サイズ約５７３ｍｍ3）まで増殖させたＥＧＦＲエクソン２０挿入のＰＤＸモデルにおいて活性であった。
【０４０２】
タルロキソチニブ効果を、ＣＵＴＯ１７のマウス異種移植モデルを使用してインビボで更に評価した（図１２）。図１２に示されているデータは、１×１０6細胞をヌードマウスの各側腹部に注射し；腫瘍が２００ｍｍ3に達した時点で、マウスを無作為に分けて、４週間、セツキシマブ（４０ｍｇ／Ｋｇ、３日に１回、腹腔内）、オシメルチニブ（２５ｍｇ／Ｋｇ、毎日１回、経口）、タルロキソチニブ（４８ｍｇ／Ｋｇ、週１回×４、腹腔内）又は媒体で治療することによって得られた。腫瘍体積を週に２回測定した。
【０４０３】
インビボデータは、タルロキソチニブの活性化されたＴＫＩは、腫瘍において生物活性濃度まで蓄積し、次いで低酸素条件下タルロキソチニブを切断することを示唆している。
【０４０４】
要約すれば、ＥＧＦＲエクソン２０挿入セルラインは、この変異クラスに関する治療ストラテジーの研究のための新規モデルとなる。これらのセルラインはインビボで腫瘍を発症する能力を有し、現在のＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する感受性低下を示し、これらの変異を有する患者の反応欠如を模倣する。本明細書に示されているように、タルロキソチニブは、標準的ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する内因性ＥＧＦＲエクソン２０変異耐性を克服することができる。
【０４０５】
実施例２：ＨＥＲ２誘発性セルラインにおけるタルロキソチニブの抗腫瘍作用
肺腺がんは、オンコジーン状態により分類することができる異なるサブセットを特徴とする。ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）遺伝子増幅は患者の約３％存在し、ＥＲＢＢ２活性化変異は患者の約３％存在する（図９Ａ〜９Ｃ）。図９Ａ〜９Ｂは、指示肺がんコホート中のＥＲＢＢ２変化のタイプ及び頻度を示す（ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ  ｄｏｔ．ｏｒｇ由来のデータ）。図９Ｃは、ＥＲＢＢ２遺伝子にわたる肺がんにおいて特定されたＥＲＢＢ２変異の分布（主要タンパク質ドメインを箱により図示している）を示し、各対応するアミノ酸位置において特定された変化の数を示している（ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ  ｄｏｔ  ｏｒｇ）。乳がん及び胃がんのためにＨＥＲ２標的療法を利用可能であるが、ＨＥＲ標的モノクローナル抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）の使用は肺がんにおいて期待外れであった。
【０４０６】
図１０Ａ〜１０Ｂに示されているように、ＭＴＳを使用して、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ若しくはＴＲＬＸ又は１st、２nd若しくは３rd世代ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２  ＴＫＩで処置された３つのＨＥＲ２誘発性セルライン（Ｃａｌｕ−３及びＥＲＢＢ２増幅を含むＨ２０７１；ＥＲＢＢ２  ｐ，Ｇ７７６＞ＶＣ挿入変異を含むＨ１７８１）の増殖を評価した。細胞を、正常酸素圧条件下、２時間、指定用量のアファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；活性薬）で処置し、凍結乾燥し、免疫ブロットによって分析した。ＴＲＬＸ−ＴＫＩによって発揮されるオンターゲット及びシグナル伝達効果を、ｐＨＥＲ２、ｐＨＥＲ３、ｐＥＲＫ及びｐＡＫＴの免疫ブロット法によって評価した。ヌードマウス異種移植モデルを使用して、腫瘍増殖に対する他のＴＫＩを含むＴＲＬＸプロドラッグの効果を比較した。
【０４０７】
更に、ＨＥＲ２遺伝子増幅（Ｈ２１７０及びＣＡＬＵ−３）又はＨＥＲ２エクソン２０挿入変異（Ｈ１７８１）を含むこれらの患者由来セルラインの細胞生存率の用量反応曲線を得た（図１１）。細胞を、正常酸素圧条件下、７２時間、アファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ（ＲＮ−４０００；プロドラッグ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；エフェクター薬）で処置し、ＭＴＳによって分析した。実験を３回反復して行った。表３は、増殖実験のＩＣ50値を纏めた表を更に含む。ナノモル濃度で値を表した。これらのデータは、ＴＲＬＸ−ＴＫＩがＥＲＢＢ２変化を有する３つのがんセルラインの各々について試験された他のチロシンキナーゼ阻害薬と比較して、細胞増殖の最も強力な阻害薬であることを実証している。表４は、正常酸素圧条件下のプロドラッグ（ＴＲＬＸ）及び活性代謝物（ＴＲＬＸ−ＴＫＩ）間のＩＣ50の倍差を含む。ＲＮ−４０００（プロドラッグ）及びＲＮ−４０００Ｅ（エフェクター薬）間の作用の大きな倍差は、他のチロシンキナーゼ阻害薬と比較して、ＲＮ−４０００の主要な分化誘導因子を実証している。ＲＮ−４０００はＨＥＲ２に対して低活性であるが、ＲＮ−４０００Ｅエフェクター薬（低酸素により腫瘍部位において高濃度で産生される）はＨＥＲ２に対して強力である。
【０４０８】
【表３】
2020533298.tif 000029
【０４０９】
【表４】
2020533298.tif 000030
【０４１０】
結果は、ＨＥＲ２誘発性肺がんセルラインがＴＲＬＸ−ＴＫＩに対して最も高い感受性を示すが、ＴＲＬＸプロドラッグは正常酸素圧条件下、＞５０倍強力でなく、活性化にとって低酸素が必要な機序と一致する。ＨＥＲ２変異陽性ＮＳＣＬＣに低活性であるアファチニブは、インビトロで次に最も強力な薬物であり、次いで、オシメルチニブ及びゲフィチニブである（表１）。免疫ブロット分析では、ＴＲＬＸ−ＴＫＩは、１０〜１００ｎＭでＨＥＲ２リン酸化を阻害するが、アファチニブは、１００ｎＭにおいてｐＨＥＲ２を阻害し、細胞増殖データと一致する。特に、ＴＫＩ処置でのｐＨＥＲ３リン酸化における同時還元も観察された。下流シグナル伝達経路の分析は、ｐＥＲＫがＴＫＩのいずれかによって阻害されなかったが、ＡＫＴシグナル伝達は上流ＨＥＲ２のものと同様な用量において阻害されたことを示した。
【０４１１】
ＴＲＬＸ−ＴＫＩは、低ナノモル用量において、ＮＳＣＬＣに対して現在承認されているＴＫＩより強力なＨＥＲ２（及びＨＥＲ３）リン酸化を阻害することができるインビトロでの強力なＨＥＲ２阻害薬である。増幅又は変異ＥＲＢＢ２の療法を含むセルラインにおいてこの活性は観察された。ＨＥＲ２誘発性細胞は、生存率に関してＡＫＴ経路に依存するが、ＭＡＰＫ阻害は細胞増殖を阻害するために必要ではなかった。タルロキソチニブは、ＥＲＢＢ２遺伝子変化を含むＮＳＣＬＣ患者のための新規治療手法である。
【０４１２】
実施例３：ＮＲＧ１遺伝子増幅を含むセルラインにおけるタルロキソチニブの抗腫瘍作用
遺伝子増幅又は他の機序によるＮＲＧ１過剰発現は、ＨＥＲ３：ＨＥＲ２二量体を活性化すると予測されている。現在、ＮＲＧ１遺伝子増幅のために米国ＦＤＡ（又は他の規制機関）承認薬物はない。
【０４１３】
本明細書（図１３〜１４）に示されているように、タルロキソチニブの活性代謝物、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ）は、ＮＲＧ１遺伝子増幅を含むセルライン（非限定的例では、ＨＣＣ９５）の増殖を阻害する。図１３は、この患者由来セルラインの細胞生存率の用量反応曲線を示す。細胞を、正常酸素圧条件下、７２時間、アファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ（ＲＮ−４０００；プロドラッグ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；エフェクター薬）で処置し、ＭＴＳによって分析した。図は、増殖実験で決定されたＩＣ50値（ナノメートル）を記載する。図１４は、ＲＮ−４０００Ｅは、ＮＲＧ１遺伝子増幅を含むＨＣＣ９５セルラインにおけるＦＩＥＲ３リン酸化及び下流シグナル伝達を阻害することを示す一連のゲル画像を含む。細胞を指定用量のアファチニブ、ゲフィチニブ、ＲＮ−４０００Ｅ、及びオシメルチニブ（活性薬物）で２時間処置し、凍結乾燥し、免疫ブロットによって分析した。ブロットは、３つの独立した実験の代表値である。
【０４１４】
実施例４：ＮＲＧ１遺伝子融合を含むセルラインにおけるタルロキソチニブの抗腫瘍作用
ＮＲＧ１由来の配列を含む遺伝子融合は、乳がん、肺腺がん、ＮＳＣＬＣ、胆管がん、膵がん、及び卵巣がんにおいて特性された。ＮＲＧ１遺伝子融合は、ＦＩＥＲ３とＦＩＥＲ２とのヘテロ二量体化を誘発するリガンドニューレグリン１の過剰発現の誘発によりがん化されることを実証された。現在、ＮＲＧ１融合のために米国ＦＤＡ（又は他の規制機関）承認薬物はない。
【０４１５】
本明細書（図１５）に示されているように、タルロキソチニブの活性代謝物、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ）は、ＤＯＣ４−ＮＲＧ１遺伝子融合を含むセルライン（非限定的例では、ＭＤＡ−ＭＢ−１５７）の増殖を阻害する。図１５は、このセルラインの細胞生存率の用量反応曲線を示す。細胞を、正常酸素圧条件下、７２時間、ゲフィチニブ、アファチニブ、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ；エフェクター薬）、オシメルチニブ、ＴＲＬＸ（ＲＮ−４０００；プロドラッグ）又はポジオチニブで処置し、ＭＴＳによって分析した。図は、増殖実験で決定されたＩＣ50値（ナノメートル）を記載する。
【０４１６】
実施例５：ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含むセルラインにおけるタルロキソチニブの抗腫瘍作用
ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含むがんは、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びエルロチニブなどのＥＧＦＲ−ＴＫＩに対する耐性及び／又は低応答性を示す。したがって、かかるがんを効果的に治療及び／又は予防する化合物を特定する大きなニーズがある。
【０４１７】
本明細書（図１６Ａ〜１６Ｂ）に示されているように、タルロキソチニブの活性代謝物、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（ＲＮ−４０００Ｅ）は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を含むセルラインの増殖を阻害する。図１６Ａ〜１６Ｂは、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異患者由来セルライン（ＣＵＴＯ−１４、ＣＵＴＯ−１７、ＣＵＴＯ−１８）の細胞生存率の用量反応曲線を示す。細胞を、正常酸素圧条件下、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ、ＴＲＬＸ（プロドラッグ）、ゲフィチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブで７２時間処置し、ＭＴＳによって分析した。表５は、図１６Ａ〜１６Ｂに示されている増殖実験で決定されたＩＣ50値（ナノメートル）を記載する。表６は、正常酸素圧条件下のプロドラッグ（ＴＲＬＸ）及び活性代謝物（ＴＲＬＸ−ＴＫＩ）間のＩＣ50の倍差を含む。ＲＮ−４０００（プロドラッグ）及びＲＮ−４０００Ｅ（エフェクター薬）間の作用の大きな倍差は、他のチロシンキナーゼ阻害薬と比較して、ＲＮ−４０００の主要な分化誘導因子を実証している。ＲＮ−４０００はＥＧＦＲに対して低活性であるが、ＲＮ−４０００Ｅエフェクター薬（低酸素により腫瘍部位において高濃度で産生される）はＥＧＦＲに対して強力である。
【０４１８】
【表５】
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【０４１９】
【表６】
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【０４２０】
本明細書に引用されている、各特許の開示及び全ての特許、特許出願、並びに出版物、同様に他の参考文献、ＧｅｎＢａｎ及びＡＴＣＣ引用は、それらの全文を参照することにより本明細書に援用される。本開示は特定の実施形態を参照して成されているが、他の実施形態及びこれらの特定の実施形態の変化形は、本開示の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考え出すことができることは明らかである。附属のクレームは全てのかかる実施形態及び均等な変化形を包含すると解釈されるものと意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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