(57)【要約】  少なくとも１つの式（Ｉ）のモノマー：2020510690.tif 000191［式中、Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し、Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｄは、プロスタグランジン、β遮断薬およびその混合物から選択される放出可能な薬物であり、Ｌは、リンカー基である］および少なくとも１つの式ＩＩＩのコモノマー：  Ｊ−（Ｙ−Ａ）ｎ    ＩＩＩ［Ｊは、連結官能基を表し、ｎは、２から８、好ましくは３から８であり、Ｙは、式（ＯＲａ）ｍのポリエーテル（式中Ｒａが、独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、ｍが１から３００（好ましくは２から３００）である）を含み、ポリエーテルが、好ましくは、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートの１つまたは複数から選択される１または複数種の基とつながっており、Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基が式（Ｉ）の末端官能基Ｘと相補的であり、ＸとＡの反応からトリアゾール部分が生じる］のコポリマーである薬物−ポリマーコンジュゲート。【選択図】図１０
2020510690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの式（Ｉ）のモノマー：
【化１】
2020510690.tif 000165
［式中、
Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても存在していなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジン、β遮断薬およびその混合物から選択される放出可能な薬物であり、
Ｌは、リンカー基である］
および
少なくとも１つの式ＩＩＩのコモノマー：
Ｊ−（Ｙ−Ａ）ｎ    ＩＩＩ
［式中、Ｊは、連結官能基を表し、
ｎは、２から８、好ましくは３から８であり、
Ｙは、式（ＯＲａ）ｍのポリエーテル（式中、Ｒａが独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、ｍが１から３００（好ましくは２から３００）である）を含み、ポリエーテルが、好ましくは、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートの１つまたは複数から選択される１または複数種の基とつながっており、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基が式（Ｉ）の末端官能基Ｘと相補的であり、ＸとＡの反応からトリアゾール部分が生じる］
のコポリマーである薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項２】
ポリマー骨格が複数の式（ＩＩ）の生分解性基を含む、請求項１に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化２】
2020510690.tif 000166
［式中、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり他方が０である）、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｔは、トリアゾール部分である］
【請求項３】
式（ＩＩ）がポリマー骨格中で、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される形態にある、請求項２に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化３】
2020510690.tif 000167
［式中、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、ＭおよびＴは、式Ｉに関してここに定義されている通りである］
【請求項４】
式（Ｉ）で基Ｑが存在せず、式（ＩＩＩ）のモノマーが生分解性基を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項５】
Ｑが、
【化４】
2020510690.tif 000168
［式中、
（Ｒ）は、基Ｒに結合している基の末端を示し、反対の末端が（Ｘ）に結合しており、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり他方が０である）、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
ｓは、０から１０、好ましくは０から６である］
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項６】
Ｑが、
【化５】
2020510690.tif 000169
からなる群から選択される、請求項５に記載の薬物ポリマーコンジュゲート。
【請求項７】
式Ｉのモノマーが式（ＩＶ）のものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化６】
2020510690.tif 000170
［式中、Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｘは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Ｒは、置換されていてもよい直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｌは、リンカー基であり、
Ｄは、プロスタグランジンおよびβ遮断薬から選択される放出可能な薬物であり、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよく、
ｑは、０または１である］
【請求項８】
式ＩＩＩのコモノマーが式ＩＩＩａを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （ＩＩＩａ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式（Ｉ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘ中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Ｊは、結合、酸素または連結官能基を表し、
Ｒａは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
ｍが１から３００であり、
ｎが３から８であり、
Ｂが結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−、−、−ＭＯＣ（Ｏ）ＯＭ’−−ＭＣ（Ｏ）ＮＨＭ’−の基、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）から選択される式の基であり、
【化７】
2020510690.tif 000171
式中、ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）のモノマーにおいて、基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよい］
【請求項９】
コモノマー中で、Ｂが、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’の基および（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）から選択される式の基からなる群から選択される、請求項８に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化８】
2020510690.tif 000172
【請求項１０】
式（ＸＸＸ）のネットワークセグメントを含むポリマーネットワークである、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化９】
2020510690.tif 000173
［式中、基Ｊ、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｔ、Ｍ、Ｒ、ＬおよびＤならびに整数ｍ、ｑおよびｎは、そこに定義されている通りであり、Ｂは、式（ＩＩＩａ）について定義されている通りである］
【請求項１１】
Ｊが以下の式の炭化水素である、請求項８から１０のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
ＣｚＨ２ｚ＋２−ｎ
［式中、ｚが１から８であり、ｎが３から８である］
【請求項１２】
ｎが３から８であり、Ｊが、
【化１０】
2020510690.tif 000174
［式中、ｎは３である］
および
【化１１】
2020510690.tif 000175
［式中、ｎが４、６または８である］
からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項１３】
（ＯＲａ）ｍが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）、ならびにポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）およびポリ（ブチレンオキシド）の１つまたは複数のブロックコポリマー、ならびにポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）およびポリ（ブチレンオキシド）の２つ以上のブロックコポリマーから選択され、（ＯＲａ）ｍが、２００から１０，０００の範囲にある分子量を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項１４】
（ＯＲａ）ｍがポリエチレンオキシドである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項１５】
式ＩＩＩが式（ＩＩＩａ−１）または（ＩＩＩａ−２）のものである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化１２】
2020510690.tif 000176
［式中、Ｊ１は、式ＣＺＨ２Ｚ−１（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８の整数である］
および
【化１３】
2020510690.tif 000177
［式中、Ｊ２は、式ＣＺＨ２ｚ−２（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８の整数である］
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’が、水素、Ｃ１からＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１からＣ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ；およびＣ１からＣ４アルコキシ置換Ｃ１からＣ４アルキルからなる群から選択される、請求項２から１３のいずれか一項に記載の薬物−ポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの存在する少なくとも１つが水素ではない、請求項２から１６のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項１８】
式（Ｉ）のモノマーが式（ＩＶａ）を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の薬物−ポリマー薬物コンジュゲート。
【化１４】
2020510690.tif 000178
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｌ、Ｄおよびｑは、ここの上に定義されている通りであり、ｓは０から６である］
【請求項１９】
ｎが２であり、
骨格が複数の式（ＩＩ）の生分解性基を含む、請求項１に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化１５】
2020510690.tif 000179
［式中、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり、他方が０である）、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つが水素ではなく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｔは、トリアゾール部分である］
【請求項２０】
Ｒが、１から１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖炭化水素、
【化１６】
2020510690.tif 000180
からなる群から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項２１】
Ｌが、
（Ｒ）−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−Ｏ−（Ｄ）
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−（Ｄ）
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）；および
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）
［式中、
（Ｒ）は、ポリマー骨格中でＲ基に結合した連結基の末端を示し、（Ｄ）は、プロスタグランジンまたはβ遮断薬から選択される薬物に結合した連結基の末端を示す］
からなる群から選択される式のものである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項２２】
薬物Ｄが式Ｘｂのプロスタグランジンアナログである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化１７】
2020510690.tif 000181
［式中、
【化１８】
2020510690.tif 000182
は、連結基Ｌへのプロスタグランジンアナログの結合点を表し、
【化１９】
2020510690.tif 000183
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する］
【請求項２３】
薬物が、
【化２０】
2020510690.tif 000184
からなる群から選択されるプロスタグランジンアナログである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項２４】
薬物が、式
【化２１】
2020510690.tif 000185
のプロスタグランジンアナログである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【請求項２５】
式Ｉのモノマーが式（ＩＶｂ）のものである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化２２】
2020510690.tif 000186
［式中、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシおよびＣ１からＣ６アルコキシ−（Ｃ１からＣ６アルキル）からなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つは、水素以外であり、
ｓは０から６であり（好ましくは０から２）、
ｑは、０または１であり、
【化２３】
2020510690.tif 000187
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する］
【請求項２６】
リンカー基Ｌが、
【化２４】
2020510690.tif 000188
［式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルからなる群から選択され、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される］
から選択される式のものである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬物−ポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項２７】
式（Ｉ）のモノマーが式（ＩＶｃ）のものである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【化２５】
2020510690.tif 000189
【請求項２８】
薬物Ｄが、β−アミノアルコールを含むβ遮断薬であり、該β遮断薬がβ−アミノアルコール基のアルコール部分を介してポリマー骨格に結合している、請求項１から１６のいずれか一項に記載の薬物ポリマーコンジュゲート。
【請求項２９】
薬物（Ｄ）が式（ＸＶ）のβ遮断薬を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の薬物ポリマーコンジュゲート。
【化２６】
2020510690.tif 000190
［式中、
Ｅは、結合または−ＯＣＨ２−（好ましくは−ＯＣＨ２−）であり、
Ｒ１２は、親化合物中では水素であり、該β遮断薬がポリマー骨格とつながっている場合、式Ｉ中ではリンカーＬであり、Ｌ中に存在する酸残基と形成されるエステルのアルコール残基（−Ｏ−）であるか、Ｌと共にカルボナート連結基を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール（好ましくは、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである）からなる群から選択される１または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
式（ＸＶ）中のＲ１５が、置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分（多環式部分を含める）である］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[1]本発明は、薬物−ポリマーコンジュゲート、その調製で使用するための薬物−モノマーコンジュゲート、および薬物−ポリマーコンジュゲートを含有するインプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
[2]治療薬の標的化送達および制御送達のための、ポリマーに共有結合した薬物を含有するポリマー−薬物コンジュゲートに関心が持たれている。多くの多様な状態の処置において、対象の体内の所望の作用部位またはその近くへの薬物の直接的な部位特異的送達が、薬物の有効性および／または安全性を改善するのに極めて望ましい可能性がある。対象内の特定の部位は、有効な薬物送達のために、障壁を乗り越えるための精巧な送達ビヒクルを必要とすることがある。例えば、眼は、投与のための体積が限られており、医薬品の体積を最小限に保ちながら十分な用量の薬物の送達を可能にすることを確実にするのに、高い薬物担持量を有する医薬品を必要とする。限られた体積にもかかわらず、長期間にわたって持続的にかつ制御された様式で当該部位に薬物を送達できることが望ましい。標的部位への投与は、通常、医薬品の注入を必要とする。したがって、治療の終了時における除去の必要を取り除くので、処置が施された後に標的部位で医薬品が生分解し、消失することは有利でもあり、かつ同時に望ましくもある。そのような除去は、典型的には、外科的介入を必要とする。
【０００３】
[3]β遮断薬は、βアドレナリン受容体部位のアンタゴニストであり、心不整脈、高血圧、低血圧および緑内障を含めた様々な状態を処置または管理するのに使用される。眼圧の上昇（高眼圧）は、緑内障のリスク因子である。β遮断薬は、眼内の水性体液産生を低減することによって眼圧を低下させ、低眼圧作用を発揮することができる。
【０００４】
[4]プロスタグランジンは、プロスタグランジン受容体に結合するように設計された分子であり、十二指腸潰瘍および胃潰瘍などの酸関連胃腸障害を処置するのに、堕胎薬または子宮収縮薬として分娩を誘発するか、分娩後出血（ｐａｓｔ  ｐａｒｔｕｍ  ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ）を防止するのに、および高眼圧を処置するのに使用される。プロスタグランジンは、水性体液のぶどう膜強膜路を増大させることによって低眼圧作用を発揮する。
【０００５】
[5]緑内障の処置で使用されるプロスタグランジンおよびβ遮断薬は、現在、点眼薬として製剤化されており、これは、罹患している眼に細心の注意を払って投与された場合、眼圧を低下させる。これが、今度は、緑内障の進行を遅くすることができる。プロスタグランジンおよびβ遮断薬は、単独で（すなわち、単剤として）または組み合わせて、点眼薬として投与される。プロスタグランジンを、異なる機構を通してその作用を発揮するβ遮断薬と組み合わせることによって、眼圧を低減する際に相加効果が提供されうると仮定されている。例えば、Ｐｆｉｚｅｒが販売するＸａｌａｃｏｍ（商標）点眼薬およびＡｌｌｅｒｇａｎが販売するＧａｎｆｏｒｔ（商標）点眼薬などの、緑内障の処置で使用される一部の医薬製剤は、β遮断薬との組み合わせで、プロスタグランジンを含有する。
【０００６】
[6]残念ながら、緑内障は、無症候性疾患であるため、細心の注意を払って自分の点眼薬を使用していない患者が多く、それによって治療が損なわれている。Ｆｒｉｅｄｍａｎら（Ｆｒｉｅｄｍａｎら、ＩＯＶＳ  ２００７：４８、５０５２〜５０５７）による最近の研究は、緑内障処置オプションへのアドヒアランスは悪く、５９％の患者のみが１２カ月目に眼圧降下剤を所持し、１０％の患者のみがそのような薬物を持続的に用いたことを示した。緑内障治療における患者の服薬遵守は、それ故、問題である。
【０００７】
[7]残念ながら、高齢者では眼科手術がより普及しているので、多くの患者で、その点眼薬を有効に投与するための点眼薬の服薬遵守が行われおらず、治療が損なわれている。Ａｎらによる最近の研究は、高齢者では点眼薬の服薬遵守が悪く、白内障手術の後、７．４％の患者のみがその点眼薬を有効に投与することができたことを示した（Ａｎ  ＪＡ、Ｋａｓｎｅｒ  Ｏ、Ｓａｍｅｋ  ＤＡ、Ｌｅｖｅｓｑｕｅ  Ｖ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｙｅ  ｄｒｏｐ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ａｆｔｅｒ  ｃａｔａｒａｃｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｊ  Ｃａｔａｒａｃｔ  Ｒｅｆｒａｃｔ  Ｓｕｒｇ．２０１４；４０：１８５７〜１８６１）。外科手術後の点眼薬治療における点眼薬の服薬遵守は、それ故、問題である。
【０００８】
[8]薬物送達系が、所望の作用部位への作用物質（薬物など）の投与および／または持続性送達を助けるために開発されている。対象への薬物送達の１モードは、その特定の位置への送達および／または保持を可能にするような薬物と結びついたポリマーの使用を用いるものである。
【０００９】
[9]ポリマー／薬物送達系の一形態は、薬物とポリマーの混合物を利用し、その場合、薬物がポリマーマトリックスとブレンドされる。しかし、そのような混合物は、一般に、薬物放出の制御の悪化を引き起こし、投与の直後に「バースト作用」がしばしば起こり、また、薬物が放出されるにつれて混合物の物理特性の有意な変化が起こる（Ｓｊｏｑｕｉｓｔ，Ｂ．；Ｂａｓｕ，Ｓ．；Ｂｙｄｉｎｇ，Ｐ．；Ｂｅｒｇｈ，Ｋ．；Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９９８、２６、７４５．）。加えて、そのような混合物は、用量担持能が限られており、対象内の一部の部位への好都合な投与のための装置が無理なほど大きくなる。
【００１０】
[10]別の形態のポリマー／薬物送達系は、ポリマー鎖の骨格の一部として薬物分子を組み込むための薬物の重合に基づく。そのような系は、ＵＳ６，６１３，８０７、ＷＯ２００８／１２８１９３、ＷＯ９４／０４５９３およびＵＳ７，１２２，６１５に記載されている。しかし、薬物の放出はポリマー骨格の分解に依存するので、そのようなポリマー系は、一般に非効率的な薬物送達をもたらす。さらに、ポリマー骨格の分解は、不活性な中間体を生成する。そのような中間体は、規制当局の認可を複雑にする可能性があり、認可には、中間体の安全性を実証することが必要となることがある。
【００１１】
[11]ポリマー−薬物コンジュゲートを調製するための別の手法は、予め形成されたポリマー骨格への薬物分子の共有結合を用いる。そのようなポリマーコンジュゲートの例は、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３：２、３４７〜３６０に概説されている。しかし、この手法は、問題になりうる。特に、立体的および熱力学的制約は、共有結合させることのできる薬物の量に影響を与え、ポリマー骨格に沿った薬物の分布にも影響を与えうる。これらの因子が、今度は、薬物放出の制御を低減させうる。さらに、薬物放出を改善するため、および／または患者に快適さ、特に眼内の快適さを与えるのに役立つようにコンジュゲートの特性を調整する必要がある場合には、予め形成されたポリマー骨格の使用は、薬物結合後のポリマーコンジュゲートの修飾の範囲の限定をもたらす。
【００１２】
[12]ポリマー／薬物送達系についてのさらなる考慮点は、ポリマー系の安全性および忍容性である。忍容性の悪さは、ポリマーの化学的特性（例えば、ＰＬＡまたはＰＬＧＡ系との酸性副生成物）またはポリマーの物理的特性（例えば、非生分解性の系、鋭いエッジのある硬質物質）から生じうる。安全かつ高認容性と最も一般的に認識されているポリマー系は、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールなどのポリエーテルクラスである。そのようなポリマーは、化学的に不活性であり、代謝的に安定であり、柔らかい変形可能な物質を生成する。それらは、免疫原性も低い。これらは全て、それらを、ポリマー／薬物送達系の優れた候補にする特徴である。全てのそのようなポリマーは典型的には親水性である。これは、それらの良好な安全性および忍容性に寄与するが、ポリマー／薬物送達系のベースポリマーとしてのそれらの使用を限定するものでもある。ポリエーテルなどの親水性ポリマーは、薬物放出を制御するための拡散性障壁、特に何週間または何カ月にも及ぶ長期間にわたるものをもたらさないか、ほとんどもたらさない。さらに、親水性ポリマーは、水溶性であることが多く、それ故、当該部位から急速に除かれる。ポリエーテルの化学的および代謝的安定性が、ポリマー／薬物送達系におけるそれらの使用に対する別の障壁となっている。そのような安定系は、身体からそのまま除かれるので、除かれるためには、水に可溶性である必要がある。ハイドロゲルは、依然として薬物の放出の速度を制御するための拡散性障壁が無いかほとんど無いので、薬物送達系としての使用が限定的であると一般に考えられている。
【００１３】
[13]既存の物質および／またはその製造方法と関連する１つまたは複数の不利益または欠点に対処するまたはこれを緩和する新しいポリマー−薬物コンジュゲートを提供すること、または少なくともそのような物質およびその製造方法の有用な代替を提供することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
[14]一態様において本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）のモノマー：
【００１５】
【化１】
2020510690.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｄは、放出可能な薬物であり、
Ｌは、リンカー基である］
および
少なくとも１つの式ＩＩＩのコモノマー
Ｊ−（Ｙ−Ａ）ｎ    ＩＩＩ
［Ｊは、連結官能基を表し、
ｎは、２から８、好ましくは３から８であり、
Ｙは、式（ＯＲａ）ｍのポリエーテル（式中、Ｒａが独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、ｍが１から３００（好ましくは２から３００）である）を含み、ポリエーテルが、好ましくは、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートの１つまたは複数から選択される１または複数種の基とつながっており、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基が式（Ｉ）の末端官能基Ｘと相補的であり、ＸとＡの反応からトリアゾール部分が生じる］
のコポリマーである薬物−ポリマーコンジュゲートを提供する。
【００１７】
[15]Ｊの周辺に配置された３個の（Ｙ−Ａ）を含む少なくとも３個の基の存在は、重合体に３次元ネットワーク構造を与える。このネットワーク構造は、活性薬物を送達するための固体重合体スキャフォールドを提供し、これは、必要な部位に薬物ペイロードを送達するために、体内の局所的な部位に導入するのに適した形に成形できる。ポリマーコンジュゲートは、それが導入される身体部位に残るように適合させてもよい。ポリマーネットワークの固体としての性質にもかかわらずオキシアルキレン重合体セグメント（ＯＲａ）ｍを含むネットワークの多腕の核を含む構造は、一定期間にわたる活性薬剤の放出制御を提供する。これは、活性薬剤の頻回投与の必要性の回避を可能にする。ポリマー骨格を、生分解するように適合させてもよい。このようにして、所望の処置期間の後に、より小さなセグメントに生分解して、送達部位からの重合体のクリアランスを提供するように固体重合体−コンジュゲートを適合させることができる。
【００１８】
[16]一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートは、複数の生分解性基を有するポリマー骨格を含む。生分解性基の具体例は、式（ＩＩ）の骨格セグメントである。
【００１９】
【化２】
2020510690.tif 000004
【００２０】
［式中、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり、他方が０である）、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子構成環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｔは、トリアゾール部分である］
[17]一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つが水素ではない。本発明者らは、例えば、３０日間超または６０日間超など、１５日間を超える長期間の処置が望ましい場合、置換基の存在が生分解を緩和して、長期間にわたる放出制御を可能にすることを見いだした。
【００２１】
[18]生分解性基は、式（Ｉ）の薬物−モノマーコンジュゲート中のＱとして、式（ＩＩＩ）のコモノマー中の基Ｙの一部として、または該薬物モノマーおよび該コモノマーの両方に存在してもよい。
【００２２】
[19]薬物モノマー中に存在してもよい基Ｑの例には、以下の式の基が含まれる。
【００２３】
【化３】
2020510690.tif 000005
【００２４】
［式中、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり、他方が０である）、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｓは、０から１０、好ましくは０から６である］
[20]Ｑのさらに具体的な例は、
【００２５】
【化４】
2020510690.tif 000006
【００２６】
からなる群から選択されるものでもよい。
[21]一態様において、薬物−ポリマーコンジュゲートは、式（Ｉ）の薬物−モノマーコンジュゲートのコポリマーであり、式（ＩＶ）のものである。
【００２７】
【化５】
2020510690.tif 000007
【００２８】
［Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Ｒは、置換されていてもよい直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｌは、リンカー基であり、
Ｄは、プロスタグランジン、β遮断薬およびその混合物から選択される放出可能な薬物である］
[22]当業者ならば、アルキン基およびアジドの反応によってポリマー骨格中にトリアゾール結合が生じることを理解するであろう。
【００２９】
[23]一実施形態では、式（Ｉ）のモノマーが式ＩＶａのものである。
【００３０】
【化６】
2020510690.tif 000008
【００３１】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ、Ｌ、Ｄおよびｑは、上に定義されている通りであり、ｓは、０から１０、好ましくは、０、１、２または３など、０から６である］
[24]式ＩＩＩのコモノマーが式ＩＩＩａを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬物−ポリマーコンジュゲート。
【００３２】
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （ＩＩＩａ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式（Ｉ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘ中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Ｊは、結合、酸素または連結官能基を表し、
Ｒａは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
ｍが１から３００であり、
ｎが３から８であり、
Ｂが結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−、−、−ＭＯＣ（Ｏ）ＯＭ’−−ＭＣ（Ｏ）ＮＨＭ’−の基、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）から選択される式の基であり、
【００３３】
【化７】
2020510690.tif 000009
【００３４】
式中、ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）のモノマーにおいて、基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよい］
[25]一実施形態における式ＩＩＩａ中の官能基Ｂは、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’ならびに（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）から選択される式の基からなる群から選択される。
【００３５】
[26]一態様において、コンジュゲートは、式ＩＩおよびＩＩＩａのモノマーのコポリマーであり、モノマー中に存在するＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素ではない。理論に拘泥するものではないがエステルに対してα位またはβ位（特にα）における置換基の存在は、加水分解に対するエステルの感受性を緩和し、したがって、薬物−ポリマーコンジュゲートの生分解を緩和すると考えられている。
【００３６】
[27]１セットの実施形態における薬物−ポリマーコンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のネットワーク分岐セグメントを含む。
【００３７】
【化８】
2020510690.tif 000010
【００３８】
［式中、ｎが３から８であり、かつＪ周辺の分岐基の分岐の数であり、基Ｊ、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｔ、Ｍ、ＬおよびＤならびに整数ｍ、ｑおよびｎは上で定義した通りであり、Ｂは、式（ＩＩＩａ）について定義されている通りである］
[28]薬物−ポリマーは、ポリマー骨格中に様々な異なる基Ｒを含有していてもよく、これらは、薬物Ｄが連結基Ｌを介して繋ぎ止められる骨格中の基である。１セットの実施形態において、基Ｒは、１から１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖炭化水素からなる群から選択することができる。
【００３９】
【化９】
2020510690.tif 000011
【００４０】
[29]１セットの実施形態において、薬物−ポリマーコンジュゲートは、式（ＩＶ）の薬物コンジュゲートモノマー：
【００４１】
【化１０】
2020510690.tif 000012
【００４２】
［Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｘは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Ｒは、置換されていてもよい直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｌは、リンカー基であり、
Ｄは、プロスタグランジン、β遮断薬およびこれらの混合物から選択される放出可能な薬物である］
および式ＩＩＩａのコモノマー
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    ＩＩＩａ
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式（ＩＩ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘ中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Ｊは、連結官能基、好ましくは置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたは２から４炭化水素ユニットのポリエーテルを表し、
Ｒａは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
ｍは１から３００であり、
ｎが３から８であり（好ましくは３または４）、
Ｂは、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−の基または式（ＶＩａ）の基であり、
【００４３】
【化１１】
2020510690.tif 000013
【００４４】
式中、
ＭおよびＭ’Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（ＩＶ）および（ＩＩＩ）のモノマーにおいて、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい］
のコポリマーである。
【００４５】
[30]薬物Ｄは、一般に、プロスタグランジンおよびβ遮断薬から選択される。
薬物−ポリマーコンジュゲートは、その中の酸残基がプロスタグランジンの１位酸であるエステルを介して骨格に連結したプロスタグランジンを含んでもよく、エステルのアルコール部分がリンカーによって提供される。プロスタグランジンの酸部分は、式Ｘｂに示される。
【００４６】
【化１２】
2020510690.tif 000014
【００４７】
［式中、
【００４８】
【化１３】
2020510690.tif 000015
【００４９】
は、連結基Ｌへのプロスタグランジンの結合点を表し、
【００５０】
【化１４】
2020510690.tif 000016
【００５１】
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する］
[31]薬物（Ｄ）は、式（ＸＶ）のβ遮断薬とすることができる。
【００５２】
【化１５】
2020510690.tif 000017
【００５３】
［式中、
Ｅは、結合または−ＯＣＨ２−（好ましくは−ＯＣＨ２−）であり、
Ｒ１２は、親化合物中では水素であり、β遮断薬がポリマー骨格とつながっている場合、式Ｉ中ではリンカーＬであり、Ｌ中に存在する酸残基と形成されるエステルのアルコール残基（−Ｏ−）であるか、またはＬと共にカルボナート連結基を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール（好ましくは、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである）からなる群から選択される１または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
式（ＸＶ）中のＲ１５が、置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分（多環式部分を含める）である］
[32]モノマー中に存在するＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４’の少なくとも１つが水素ではない場合、および／または式（ＩＩＩａ）のコモノマーが存在し、ｎが３から８（好ましくは３または４）である場合、インビボにおけるポリマーの生分解は、置換基の存在によって制御される。式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるポリマー骨格中に導入されたこの生分解化学は、医薬品の使用寿命が、ペンダントリンカー化学によって制御される処置期間より長くなることを確実にするのに用いることができる。逆に、骨格置換および結果としての生分解化学は、生分解の速度が、薬物放出の速度より速いことを確実にすることによってペンダントリンカー化学とは独立に処置期間を制御するのに用いることができる。そのような系は、医薬品の使用寿命の終了近くに効力が喪失しないことを確実にする。
【００５４】
[33]本発明はさらに、医薬品がその完全性を維持し、処置期間中には最小限の機能喪失を有し、それでもなお、その後可能な限り早く生分解し、溶解するのを可能にする。そのような系は、ポリマー骨格に起因しうる処置期間中の質量損失が最小限であり、処置期間後のポリマー骨格の質量損失が迅速である、その使用寿命中の時間を基準にした質量の非線形損失を提供するのに使用できる。ポリマーアーキテクチャに組み込まれた生分解化学を有する、ｎが３以上であるコモノマー（ＩＩＩａ）によって得られる架橋ポリマーまたは超分岐ポリマーアーキテクチャは、そのような質量損失プロファイルを提供する。
【００５５】
[34]本発明者らは、本発明の薬物−ポリマーコンジュゲートにおいて、ポリエーテルセグメント、特にネットワークポリマー（その場合、ｎが３から８である）送達におけるものは、そのようなポリエーテルに典型的な親水性、低免疫原性特性を保持するが、この薬物−ポリマーを、所望の処置期間にわたって不溶性にし、次いで、その後可溶性断片に生分解することができるであろうことを見いだした。
【００５６】
[35]ネットワークアーキテクチャ中へのポリエーテルセグメント（ＯＲａ）ｍの修飾は、水に不溶性であるが依然としてハイドロゲルを形成するのに一般的に十分に親水性であるポリマーコンジュゲートを提供する。反応における多価のモノマー成分（ＩＩＩ）の使用は、不溶性ポリマーの調製を可能にする。重さにより、そのようなハイドロゲルは、主に液体であるが、それでもなお、それらは、液体内の３次元の架橋ネットワークにより固体のように挙動する。ハイドロゲルのポリマーネットワーク鎖への薬物ペンダントの共有結合は、リンカーの化学と共に、薬物放出の速度を制御するための手段を提供する。
【００５７】
[36]ポリマー鎖へのペンダント薬物の結合化学とネットワークのポリマー鎖に組み込まれた生分解化学の組み合わせは、ポリマーの生分解の速度とは別に薬物放出の速度を制御する手段を提供する。医薬品の処置期間は、次いで、薬物徐放の期間またはポリマーが生分解するのにかかる期間のいずれか、早くくる方によって決定され得る。
【００５８】
[37]加水分解に感受性の化学（例えば、エステル、アミド、カルボナートまたはカルバマート）を、ポリマー鎖内の点に導入するための分岐ポリエーテルの修飾は、ポリマー生分解を容易にする。ハイドロゲルを生成するのに使用されるモノマーのうちの任意のものへのそのような化学の導入は、処置期間の終了時におけるハイドロゲルの効率的な生分解を提供するのに使用できる。
【００５９】
[38]架橋されたハイドロゲルは、対応する線形ポリマー系と比較した生成物質量の非線形損失を提供することによるさらなる利点を提供する。通常の生分解化学の根底にある加水分解（例えば、エステル）は直鎖ポリマー中に含有されていても、架橋されたハイドロゲル中に含有されていても同じである。しかし、ハイドロゲルの場合、架橋されたアーキテクチャは、ポリマー鎖内の全生分解部分の決定的な割合が切断されるまで、生成物質量の有意な喪失が起こらないことを確実にする。ひとたび決定的なレベルに達すると、急速な質量損失が起こる。したがって、質量損失プロファイルは、その後に質量の急速な喪失がある決定的な割合の切断が起こるまで、質量の喪失がほとんど無く非線形性である。そのような系は、処置期間中に質量損失が無い、またはほとんど無く、処置期間後に急速な質量損失がある生成物が生成されることを可能にする。
【００６０】
[39]本発明の例は、添付図面に関連して記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】[41]３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、共通のリンカー（Ｌ）および共通のコモノマーを有するが、Ｑ−Ｘ部分が異なる実施例２２９および２３０の薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す２通りのプロットを有するグラフである。
【図２】[42]３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、リンカー（Ｌ）を有するが、コモノマー、架橋密度またはＱ−Ｘが異なる薬物−ポリマーコンジュゲート１５０、２１０、２１１、および２１２からのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す４通りのプロットを有するグラフである。
【図３】[43]実施例２１０を含む桿状眼インプラントで処置されたイヌの眼における眼圧（ＩＯＰ）低下作用（ｍｍＨｇ）を示すグラフである。
【図４（ａ）】[44]それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す実施例１６０、１７０および１７３のポリマー薬物コンジュゲートに関連するグラフである。
【図４（ｂ）】それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の％質量損失を示す実施例１６０、１７０および１７３のポリマー薬物コンジュゲートに関連するグラフである。
【図５】[45]実施例１６０、実施例１７３および実施例１７０を含む桿状眼インプラントで処置されたイヌの眼における、時間に対する縮瞳反応（ｍｍ）を示す３つのプロットを有するグラフである。
【図６】[46]インビトロで３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間およびインビボでウサギ水性体液に暴露された時間に対する、薬物−ポリマーコンジュゲート実施例１５５からの％質量損失を示す２通りのプロットを有するグラフである。
【図７ａ】[47]インビボでウサギ水性体液に暴露された時間に対する、薬物−ポリマーコンジュゲート実施例１６０、実施例１６４、実施例１６３、実施例１６６および実施例２３１からのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す５通りのプロットを含むグラフである。
【図７ｂ】インビボでウサギ水性体液に暴露された時間に対する、薬物−ポリマーコンジュゲート実施例１６０、実施例１６４、実施例１６３、実施例１６６および実施例２３１からのラタノプロスト遊離酸の％質量損失を示す５通りのプロットを含むグラフである。
【図８ａ】[48]薬物−ポリマーコンジュゲート実施例である実施例１６０および実施例１９６からの、それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す２通りのプロットを有するグラフである。
【図８ｂ】薬物−ポリマーコンジュゲート実施例である実施例１６０および実施例１９６からの、それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するラタノプロスト遊離酸の％質量損失を示す２通りのプロットを有するグラフである。
【図９】[49]５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する実施例２１５、実施例１７０および実施例２１４の％質量損失を示す３つのプロットを有するグラフである。
【図１０】[50]５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例１７０、実施例１９７、実施例１９１および実施例２３３の薬物−ポリマーコンジュゲートからの％質量損失を示す４つのプロットを含む。
【図１１ａ】[51]３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例１５６、実施例２３２、実施例１６１および実施例１６２の薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す４通りのプロットを含むグラフである。
【図１１ｂ】３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例１５６、実施例２３２、実施例１６１および実施例１６２の薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の％質量損失を示す４通りのプロットを含むグラフである。
【図１２ａ】[52]実施例１６０、実施例１７３、実施例１７０、実施例１７７、実施例１７９、実施例１９５、実施例１８０、実施例１８１および実施例１８６の薬物−ポリマーコンジュゲートからの、それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す９つのプロットを含むグラフである。
【図１２ｂ】実施例１６０、実施例１７３、実施例１７０、実施例１７７、実施例１７９、実施例１９５、実施例１８０、実施例１８１および実施例１８６の薬物−ポリマーコンジュゲートからの、それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するラタノプロスト遊離酸の％質量損失を示す９つのプロットを含むグラフである。
【図１３】[53]３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、薬物−ポリマーコンジュゲート実施例２２１、実施例２２２、実施例２２３および実施例２２４からのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す４通りのプロットを有するグラフである。
【図１４】[54]図１４ａは、実施例１７０、実施例１９３、実施例１９９、実施例２００および実施例２０１の薬物−ポリマーコンジュゲートからの、それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す５通りのプロットを有するグラフである。図１４ｂは、実施例１７０、実施例１９３、実施例１９９、実施例２００および実施例２０１の薬物−ポリマーコンジュゲートからの、それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するラタノプロスト遊離酸の％質量損失を示す５通りのプロットを有するグラフである。
【図１５】[55]３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例２３９からのラタノプロスト遊離酸およびチモロールの累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示すプロットを有するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
[56]用語「薬物」は、治療に使用するための物質であって、その適用（または１つもしくは複数の適用）が、対象の生理系との化学的相互作用もしくは物理化学的相互作用、または対象体内の感染病原体もしくは毒素もしくは他の毒物に対する作用、または細胞などの生物学的物質とのインビトロ相互作用を用いる物質を指す。
【００６３】
[57]本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、薬物部分の誘導体を指し、この誘導体は、薬物部分それ自体の活性が無いか、ほとんど無いものでもよく、それでもなお、インビボまたはインビトロで薬物部分に変換されうる。そのような誘導体化の一例は、インビボで放出された後に、放出されたプロドラッグが脱アセチル化（ｄｅａｃｔｙｌａｔｅｄ）されて、薬物部分を生成するような、薬物部分上の１つまたは複数のヒドロキシル基のアセチル化である。
【００６４】
[58]本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、医薬製剤で使用するのに安全かつ有効である塩を意味する。薬学的に許容可能な塩には、本発明の化合物中に存在する酸性基の塩が含まれる。適した塩には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、ジエチルアミンおよびピペラジン塩などを含めることができる。薬学的に許容可能な塩は、Ｓｔａｈｌ  ＰＨ、Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ編．２００２．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡに記載されている。
【００６５】
[59]本明細書で使用される場合、用語「プロスタグランジン」は、限定されるものではないが、天然のプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体を含むと考えられる。プロスタグランジンは、通常、ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｌａｔｅ）およびモノマープロスタグランジンコンジュゲート中に、リンカーの（Ｄ）末端に形成されるエステルの酸残基部分として存在する。
【００６６】
[60]薬物がそれに共有結合しているポリマーは、当技術分野において時として、「ポリマー−薬物コンジュゲート」と呼ばれる。場合によっては、本発明のポリマー−薬物作用物質コンジュゲートを、「薬物−ポリマーコンジュゲート」、「薬物−ポリマーコンジュゲート」、「薬物−ポリマーコンジュゲート」、「ポリマーコンジュゲート」、「ポリマープロドラッグ」または単に「コンジュゲート」と称することが好都合でありうる。
【００６７】
[61]ハイドロゲルは、架橋されたポリマー鎖のネットワークで構築された高分子ポリマーゲルである。ハイドロゲルは、連鎖重合または段階成長重合のいずれかによって、ネットワーク形成を促進するための官能性クロスリンカーと共に親水性モノマーから合成される。
【００６８】
[62]一態様において、本発明は、ポリマー骨格ならびにポリマー骨格に共有結合および懸垂した複数の放出可能な薬物を含むポリマー−薬物作用物質コンジュゲートに関する。この態様によると、ポリマー骨格は、複数のトリアゾール部分を含む。
【００６９】
[63]アジドアルキンカップリングの生成物である、ポリマー−薬物コンジュゲートのポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は、１，２，３−トリアゾール部分である。
[64]１，２，３−トリアゾール部分は、クリック反応条件下における、アルキンおよび／またはアジド官能性を含む適切な相補的な末端官能基を有するコモノマーの反応を介して生成することができる。用語「相補的な末端官能性」および「相補的な末端官能基」は、本発明の文脈で使用される場合、別の化学基と反応して、それらの間で分子間共有結合を形成することができる末端の化学基を意味する。
【００７０】
[65]１，２，３−トリアゾールを形成するための適切なクリック反応は、アジドおよびアルキン（熱的）のヒュスゲン１，３−双極子環化付加であり、これにより、１，２，３−トリアゾールの１，４および１，５位置異性体の混合物が得られる。トリアゾール部分を形成するのに適したクリック反応も、金属に触媒されたものとすることができる。例えば、アジドおよび末端アルキンのヒュスゲン環化付加の銅（Ｉ）触媒のアジド−アルキン環化付加（ＣｕＡＡＣ）変法は、１，２，３−トリアゾールを形成する。ヒュスゲン環化付加反応における銅触媒の使用は、アジドおよび末端アルキンからの１，４−置換１，２，３−トリアゾールの形成を引き起こし、一方、ルテニウム触媒の使用は、末端または内部アルキンの使用を可能にし、交互の１，５位置異性体の形成を引き起こす。銀触媒の使用も、１，４−置換１，２，３−トリアゾールを引き起こす。使用できる他の金属には、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、およびＩｒが含まれるが、これらに限定されない；これらの金属触媒の使用から得られる１，２，３トリアゾールの位置化学は、それほど詳細に明らかにされていない。クリック官能基の一部の例が、その開示が参照により本明細書に組み込まれているＷ．Ｈ．ＢｉｎｄｅｒおよびＲ．ＳａｃｈｓｅｎｈｏｆｅｒによってＭａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．、２００７、２８、１５〜５４に記載されている。
【００７１】
[66]一態様において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）のモノマー：
【００７２】
【化１６】
2020510690.tif 000018
【００７３】
［式中、
Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し。
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｄは、放出可能な薬物であり、
Ｌは、リンカー基である］
および
少なくとも１つの式ＩＩＩのコモノマー
Ｊ−（Ｙ−Ａ）ｎ    ＩＩＩ
［Ｊは、連結官能基を表し、
ｎは、２から８、好ましくは３から８であり、
Ｙは、式（ＯＲａ）ｍのポリエーテル（式中、Ｒａが独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、ｍが１から３００（好ましくは２から３００）である）を含み、ポリエーテルが、好ましくは、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートの１つまたは複数から選択される１または複数種の基とつながっており、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基が式（Ｉ）の末端官能基Ｘと相補的であり、ＸとＡの反応からトリアゾール部分が生じる］
のコポリマーである薬物−ポリマーコンジュゲートを提供する。
【００７４】
[67]ｎが３から８である実施形態は、少なくとも１０日間、少なくとも２０日間または少なくとも３０日間などの一定期間にわたるプロスタグランジンおよび／またはβ遮断薬による有効な処置が必要である対象の体内の一部位に配置するためのペレットなどの比較的高密度の物質に形成することができる固体ポリマーも提供しながら、ポリマー骨格の生分解を制御する上で特別な利点を提供する。
【００７５】
[68]式（Ｉ）の薬物モノマー中に存在してもよい基Ｑの例には、以下の式の基が含まれる。
【００７６】
【化１７】
2020510690.tif 000019
【００７７】
［式中、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり、他方が０である）、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
ｓは、０から１０、好ましくは、０、１、２または３など、０から６である］
[69]Ｑのさらに具体的な例は、
【００７８】
【化１８】
2020510690.tif 000020
【００７９】
からなる群から選択されるものでもよい。
[70]一態様において、本発明は、ポリマー骨格ならびにポリマー骨格に共有結合および懸垂した複数の薬物を含む薬物−ポリマーコンジュゲートであって、ポリマー骨格が、複数の式（ＩＩ）の生分解性基を含む薬物−ポリマーコンジュゲートを提供する。
【００８０】
【化１９】
2020510690.tif 000021
【００８１】
［式中、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり、他方が０である）；Ｒ１、Ｒ１’、’Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
ｑは、０または１であり、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｔは、トリアゾール部分である］
[71]式（ＩＩ）のユニットは、式（Ｉ）のモノマー、式ＩＩＩのコモノマーによって提供される。
【００８２】
[72]一実施形態では、好ましくは、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つが水素ではない。置換基の存在は、生分解の速度を調節することが見いだされており、それらの使用は、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のコモノマーにおけるｎが３から８である場合に提供されるネットワーク構造と組み合わせて、有効な送達の期間を決定するのを可能にできる。
【００８３】
[73]式Ｉの化合物は、いくつかの変数を含み、ポリマー骨格中で、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つまたはこれらのうちの２つ以上の組み合わせの形態でありうる。
【００８４】
【化２０】
2020510690.tif 000022
【００８５】
［式中、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、ＭおよびＴは、式ＩＩに関してここに定義されている通りである］
[74]１セットの実施形態において、複数の式Ｖのポリマーセグメントを含む薬物−ポリマーコンジュゲート
【００８６】
【化２１】
2020510690.tif 000023
【００８７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
ポリマー中に存在するＲ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つが水素ではなく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｌは、リンカー基であり、
Ｄは、放出可能な薬物であり、
Ｔは、トリアゾール部分である］
[75]式ＩＩＩのコモノマーの一部の実施形態では、基Ｂは、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−の基または式（ＶＩａ）の基である。
【００８８】
【化２２】
2020510690.tif 000024
【００８９】
［式中、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｒｗは、水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択され、
ｑは、０または１であり、
基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’が、水素、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシおよびＣ１からＣ６アルコキシ−（Ｃ１からＣ６アルキル）からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４、Ｒ４’の対の１つが、対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい］
[76]一部の実施形態では、基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは、水素以外である。
【００９０】
[77]式（ＶＩａ）のセグメントは、基（ＯＲａ）ｍと基Ａの間で配向性を有していてもよく、それは、（Ｖｉａ）または（ＶＩｂ）の配向性でありうる。
【００９１】
【化２３】
2020510690.tif 000025
【００９２】
[78]この実施形態では、その結果得られるポリマーは、置換基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’（および、式（ＩＶａ）の場合、Ｒ４およびＲ４’）を含み、そのうち少なくとも１つは水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’の少なくとも１つが水素以外であり、他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素以外であり、一部の実施形態では、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’の少なくとも１つが水素以外であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素以外である。
【００９３】
[79]一部の実施形態では、ポリマー−薬物コンジュゲートのポリマー骨格は、式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ））からなる群から選択される少なくとも１つのトリアゾール部分を含む。
【００９４】
【化２４】
2020510690.tif 000026
【００９５】
[80]骨格は、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）およびそれらの組み合わせなどの複数のトリアゾール部分を含んでもよい。
[81]本発明のポリマー−薬物コンジュゲートの調製に有用な追加のコモノマーは、アルキンおよび／またはアジドを含む末端官能基を含む。当業者ならば、官能基を含有するアルキンおよびアジドは、適切な反応条件下で共有結合形成反応を行って、トリアゾール部分を形成することができることを理解するであろう。クリック反応条件は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８、１０８、２９５２、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  ２００１、４０、２００４、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２００２、Ｊｕｌ  １５、４１（１４）：２５９６〜９、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２０１０、４３（１）１５およびＡｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４４（９）：６６６〜６７６に記載されている。
【００９６】
[82]本発明の一態様において、薬物−ポリマーコンジュゲートのポリマー骨格と結合しているモノマー中の薬物は、プロスタグランジン、β遮断薬およびこれらのうちの２種以上の組み合わせから選択される。一部の実施形態では、特定の処置のためまたは処置を最適化するために、これらの薬物クラスうちの２つ以上に属する薬物を有することが有用である。プロスタグランジンクラスおよびβ遮断薬クラスに属する薬物の組み合わせは、例えば、Ｄが、少なくとも１つのモノマーにおけるプロスタグランジンから選択され、Ｄが、少なくとも１つのモノマーにおけるβ遮断薬から選択される式Ｉのモノマーの混合物とポリマーを形成することによる、同じポリマー骨格へのこれらの２つの薬物の結合によって提供することができる治療である。
【００９７】
[83]式（Ｉ）のモノマー−薬物コンジュゲートにおいて、各置換基Ｘは、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表す。末端官能基Ｘは、出現するごとに同一であっても、異なっていてもよい。末端官能基（Ｘ）が同じ場合、このモノマーは、一般に、ジアジドまたはジアルキニルモノマーであろう。
【００９８】
[84]当業者ならば、用語「アルキン」および「アジド」は、以下の構造を表すことを理解するであろう。
アルキン：
【００９９】
【化２５】
2020510690.tif 000027
【０１００】
アジド：
【０１０１】
【化２６】
2020510690.tif 000028
【０１０２】
[85]一実施形態では、薬物は、薬物ＤとリンカーＬの間で形成されたエステル結合を介してポリマー骨格に結合している。例えば、一実施形態では、薬物は、カルボン酸エステルによってリンカーに共有結合している。エステルは、薬物の酸性官能基に由来する酸部分−Ｃ（Ｏ）−およびリンカーによって提供されるアルコール部分を含んでもよく、あるいはエステルの酸部分はリンカー由来、アルコール部分は薬物由来でありうる。
【０１０３】
[86]式（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）における薬物部分（Ｄ）は、プロスタグランジンでありうる。
[87]本明細書に記載のプロスタグランジンは、以下の通りＣ２０プロスタン酸に従って番号をつけられているα鎖、ω鎖および５員環から構成される。
【０１０４】
【化２７】
2020510690.tif 000029
【０１０５】
[88]一態様において、本発明は、ポリマー骨格およびポリマー骨格に結合したＰＧＦ２αクラスのプロスタグランジンを含む薬物−ポリマーコンジュゲートに関する。
[89]本発明のポリマー−薬物コンジュゲートによって送達されるプロスタグランジンは、１位のカルボン酸基、９位のヒドロキシ基、１１位のヒドロキシ基、および１５位のヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの官能基を含む。
【０１０６】
[90]プロスタグランジンの１位のカルボン酸基、および９、１１および１５位のヒドロキシ基は、プロスタグランジン薬物がポリマーに結合するための反応性官能基として働くことができる。ポリマー骨格に薬物を結合する際、プロスタグランジンは、１、９、１１または１５位における選択された基を介してポリマー骨格に結合する。ポリマーに連結した薬物部分（本明細書に記載の式ではＤで表されている）は、したがって、プロスタグランジンをポリマー骨格に結合するエステル、無水物またはカルボナート連結基の酸残基（１位における結合の場合）またはアルコール残基（９、１１または１５位における結合の場合）である。Ｄによって表される部分は、したがって、放出可能なプロスタグランジンであってもよい。
【０１０７】
[91]プロスタグランジンは、エステル（［アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルを含む）、無水物またはカルボナート連結基を介してポリマー骨格に結合(conjugated)していてもよい。エステル（［アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルを含む）、無水物およびカルボナート連結基は、生物学的環境で加水分解を起こしやすいことが見いだされており、ポリマーコンジュゲート物質の直近で治療レベルに達するのに十分な量の薬物が、ポリマーコンジュゲートから有効に放出されることを確実にするのに役立ちうる。
【０１０８】
[92]プロスタグランジンがエステル連結基によってポリマー骨格に結合する場合、エステル連結基は、薬物の１、９、１１および１５位からなる群から選択される位置で薬物を連結できる。
【０１０９】
[93]プロスタグランジンが［アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基によってポリマー骨格に結合する場合、［アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル基は、薬物の１位で薬物を連結できる。
【０１１０】
[94]カルボナート連結基によってプロスタグランジンがポリマー骨格に結合する場合、カルボナート連結基は、薬物の９、１１および１５位からなる群から選択される位置で薬物を連結できる。
【０１１１】
[95]無水物連結基によってプロスタグランジンがポリマー骨格に結合する場合、無水物連結基は、薬物の１位で薬物を連結できる。
[96]本明細書で使用される場合、用語「酸残基」は、薬物がポリマー骨格に結合した後の、薬物のカルボン酸官能基に由来するエステルまたは無水物連結基の部分を指す。酸残基は、一般に、−Ｃ（Ｏ）−という構造を有するであろう。プロスタグランジンの場合、カルボン酸基が、１位に位置する。
【０１１２】
[97]本明細書で使用される場合、用語「アルコール残基」は、薬物がポリマー骨格に結合した後のエステルまたはカルボナート連結基の、薬物のヒドロキシ官能基に由来する部分を指す。アルコール残基は、一般に、−Ｏ−という構造を有するであろう。プロスタグランジンの場合、ヒドロキシ基は、９、１１または１５位に位置することによって選択されうる。
【０１１３】
[98]１セットの実施形態において、薬物（Ｄ）は、式（Ｘ）のプロスタグランジンである。
【０１１４】
【化２８】
2020510690.tif 000030
【０１１５】
［式中、
【０１１６】
【化２９】
2020510690.tif 000031
【０１１７】
は、二重結合または単結合を表し、
ＷおよびＵは、ＷおよびＵが一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する場合、ＷおよびＵがそれぞれハロである場合、およびＷがＲ１５であり、Ｕが水素である場合からなる群から選択され、
Ｒｙは、オキソおよびヒドロキシからなる群から選択される任意選択の置換基であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５の１つがポリマー骨格とつながっており、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５は、ポリマー骨格に連結している場合、エステルまたはカルボナート連結基のアルコール残基であり、Ｒ１は、ポリマー骨格に連結している場合、エステルまたは無水物連結基の酸残基を形成し、
Ｒ１は、骨格に連結していない場合、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、およびＲａおよびＲｂがＨおよびＣ１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるＮＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１１は、ポリマー骨格に連結していない場合、両方ともヒドロキシであり、Ｒ９およびＲ１１の１つが骨格に連結している場合、他方はヒドロキシであり、
Ｒ１５が骨格に連結していない場合、Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、またはＷおよびＵがそれぞれフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成している。］
[99]一部の実施形態では、式（Ｘ）のプロスタグランジンは、以下からなる群から選択される。
【０１１８】
【化３０】
2020510690.tif 000032
【０１１９】
［式中、
【０１２０】
【化３１】
2020510690.tif 000033
【０１２１】
は、プロスタグランジンの、Ｌへの結合点を表し、
【０１２２】
【化３２】
2020510690.tif 000034
【０１２３】
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
式（Ｘａ）、（Ｘｃ）および（Ｘｄ）において、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１からＣ６アルコキシまたはＣ１からＣ６アルキルアミノ（好ましくは、イソプロポキシまたはエチルアミノ）であり、
式（Ｘａ）および（Ｘｂ）において、Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシであり、
式（Ｘｃ）において、Ｒ１１は、ヒドロキシであり、Ｘは、Ｏまたはヒドロキシであり、
式（Ｘｄ）において、Ｒ９は、ヒドロキシであり、
式（Ｘｂ）および（Ｘｄ）において、Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する。］
[100]一般に、薬物がプロスタグランジンである場合、プロスタグランジンが、［アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルを含めた、エステルを介して骨格に連結しており、プロスタグランジンの１位がエステルの酸残基を形成し、リンカーＬ上のアルコール残基を介して骨格に連結していることが好ましい。
【０１２４】
[101]この実施形態では、基Ｄが、式Ｘｂのプロスタグランジンである。
【０１２５】
【化３３】
2020510690.tif 000035
【０１２６】
［式中、
【０１２７】
【化３４】
2020510690.tif 000036
【０１２８】
は、連結基Ｌへのプロスタグランジンの結合点を表し、
【０１２９】
【化３５】
2020510690.tif 000037
【０１３０】
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する］
[102]プロスタグランジンは、キラル中心を含有し、式Ｘ（ｅ）のプロスタグランジンであることが好ましいことが理解されよう。
【０１３１】
【化３６】
2020510690.tif 000038
【０１３２】
[103]好ましい実施形態では、プロスタグランジンの少なくとも８０ｍｏｌ％（より好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％）が、１つの光学異性体の形態で薬物−ポリマーコンジュゲート中に存在する。
【０１３３】
[104]薬物が酸残基形態のプロスタグランジンである式ＩＩの薬物モノマーコンジュゲートの例には、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のモノマーが含まれる。
【０１３４】
【化３７】
2020510690.tif 000039
【０１３５】
［式中、
基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシ、Ｃ１からＣ６アルコキシ−（Ｃ１からＣ６アルキル）からなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つは、好ましくは、水素以外であり、
ｓは０から６（好ましくは０から２）であり、
Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、
【０１３６】
【化３８】
2020510690.tif 000040
【０１３７】
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する］
[105]薬物−ポリマーコンジュゲートの特定の例には、式Ｖのコンジュゲートが含まれる。
【０１３８】
【化３９】
2020510690.tif 000041
【０１３９】
［式中、置換基は、Ｄが、表１に示される酸残基の形態の特定のプロスタグランジンから選択されることを除いて、ここの上に定義されている通りである。］
[106]特定の薬物−モノマーが式（ＩＩ）のものである。
【０１４０】
【化４０】
2020510690.tif 000042
【０１４１】
［式中、置換基は、Ｄが、表１に示される酸残基の形態の特定のプロスタグランジンから選択されることを除いて、ここの上に定義されている通りである。］
[107]
【０１４２】
【表１】
2020510690.tif 000043
【０１４３】
[108]この実施形態では、リンカーＬは、プロスタグランジンの酸残基と形成されるエステルのアルコール部分を提供する。
[109]好ましい実施形態では、リンカーＬは、以下からなる群から選択される式のものである。
【０１４４】
（Ｒ）−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−Ｏ−（Ｄ）
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−（Ｄ）
[110]より好ましい実施形態では、Ｌが、以下から選択される。
【０１４５】
（Ｒ）−Ｏ−（Ｄ）；
【０１４６】
【化４１】
2020510690.tif 000044
【０１４７】
［式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。］
[111]特に好ましい一実施形態では、Ｌが（Ｒ）−Ｏ−（Ｄ）であり、Ｒが以下からなる群から選択される。
【０１４８】
【化４２】
2020510690.tif 000045
【０１４９】
[112]さらに特に好ましい実施形態では、Ｌが以下のものである。
【０１５０】
【化４３】
2020510690.tif 000046
【０１５１】
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、Ｒが炭素原子が１から１０個の飽和炭化水素である。より好ましいＲ５は、水素およびメチルである。
【０１５２】
[113]最も好ましい実施形態では、この薬物−ポリマーは、式Ｖａ、式Ｖｂまたはその混合物の複数のセグメントを含む。
【０１５３】
【化４４】
2020510690.tif 000047
【０１５４】
[114]さらに１セットの実施形態では、薬物モノマーが式ＩＩｃ、ＩＩｄまたはその組み合わせのものである薬物−モノマーおよびそれから形成されるコポリマーが提供される。
【０１５５】
【化４５】
2020510690.tif 000048
【０１５６】
[115]別の態様では、本発明によるポリマー−薬物コンジュゲートは、β遮断薬から選択される薬物を含む。β遮断薬は、βアドレナリン受容体を遮断または拮抗する薬理学的活性を有する薬物である。本発明のポリマーコンジュゲートで用いられるβ遮断薬は、好ましくは、β−アミノアルコールβアドレナリンアンタゴニストである。
【０１５７】
[116]β−アミノアルコールβアドレナリンアンタゴニストは、アルコール（−ＯＨ）およびアミノ（−ＮＨ２、−ＮＨＲまたは−ＮＲ２）官能基を含む。β遮断薬は、β−アミノアルコール基のアルコール部分と一緒になって形成されるエステルまたはカルボナート連結基を介してポリマー骨格に結合する。
【０１５８】
[117]薬物（Ｄ）は、式（ＸＶ）のβ遮断薬とすることができる。
【０１５９】
【化４６】
2020510690.tif 000049
【０１６０】
［式中、
Ｅは、結合または−ＯＣＨ２−（好ましくは−ＯＣＨ２−）であり、
Ｒ１２は、親化合物中では水素であり、β遮断薬がポリマー骨格とつながっている場合、式Ｉ中ではリンカーＬであり、Ｌ中に存在する酸残基と形成されるエステルのアルコール残基（−Ｏ−）であるか、またはＬと共にカルボナート連結基を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール（好ましくは、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである）からなる群から選択される１または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
式（ＸＶ）中のＲ１５が、置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分（多環式部分を含める）である］
[118]一実施形態では、基Ｒ１５は、式（ＸＶａ）：
【０１６１】
【化４７】
2020510690.tif 000050
【０１６２】
の基でもよく、それにより、式（ＸＶｂ）のβ遮断薬である薬物（Ｄ）が提供される。
【０１６３】
【化４８】
2020510690.tif 000051
【０１６４】
［式中、
Ｒ１２は、リンカーＬを介してポリマー骨格とつながっており、リンカーｌと形成されるエステルまたはカルボナートのアルコール残基であり、
【０１６５】
【化４９】
2020510690.tif 000052
【０１６６】
は、単結合または二重結合を表し、
Ｅは、結合または−ＯＣＨ２−であり、
Ｇは、少なくとも２つのＧが炭素であることを条件に、出現するごとに、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、およびヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択される１または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され（好ましくは、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである）、
Ｒｃは、出現するごとに、任意選択の置換基であるか、または２つのＲｃが一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール環を形成でき、
ｎは、０または１である］
[119]式（ＸＶ）の１セットの実施形態において、Ｒ１５は、４−モルフォリン−４−イル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル、［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］−フェニル、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、４−フェニル−アセトアミド、１−ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、および４−（２−メトキシエチル）フェニルからなる群から選択されるものでもよい。
【０１６７】
[120]一部の実施形態では、薬物（Ｄ）は、式（ＸＶｃ）のβ遮断薬である。
【０１６８】
【化５０】
2020510690.tif 000053
【０１６９】
［式中、
【０１７０】
【化５１】
2020510690.tif 000054
【０１７１】
は、Ｌへのβ遮断薬の結合点を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、およびヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択される１または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される（好ましくは、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである）］
[121]一部の実施形態では、β遮断薬が式（ＸＶｄ）のものである。
【０１７２】
【化５２】
2020510690.tif 000055
【０１７３】
［式中、
【０１７４】
【化５３】
2020510690.tif 000056
【０１７５】
は、ポリマー骨格に薬物を結合するエステルまたはカルボナート連結基へのβ遮断薬の結合点を表し、好ましくは、この結合は、（ＸＶｄ）がエステルのアルコール残基を形成し、リンカーＬがエステルの酸残基を形成するエステルを介したものであり、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、およびヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択される１または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される（好ましくは、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである）］
[122]本明細書に記載の式の放出可能なβ遮断薬の一部の具体例は、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール（ｍｅｔｒｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、およびチモロール、好ましくはチモロールである。これらのβ遮断薬は、表２に示されている。β遮断薬は、薬物のβアミノアルコール基のアルコール部分を介してポリマー−薬物コンジュゲートのポリマー骨格に結合している。
【０１７６】
[123]
【０１７７】
【表２】
2020510690.tif 000057
【０１７８】
[124]必ずしも、示されていないが、当業者は、本明細書に記載の一般式の薬物は、特定の立体異性構造および場合によっては特定の幾何異性体構造を有しうることを理解するであろう。いかなる疑念も払拭するために述べると、本明細書に示す一般式は、全てのそのような構造を包含することが意図されている。立体異性構造には、薬物の（Ｓ）−エナンチオマーまたは（Ｒ）−エナンチオマーおよびラセミ混合物を含めることができる。
【０１７９】
[125]例えば、β遮断薬であるチモロールには、以下の構造の（Ｓ）および（Ｒ）エナンチオマーがある。
【０１８０】
【化５４】
2020510690.tif 000058
【０１８１】
[126]ある薬物が様々な立体異性体で存在しうる場合、そのポリマー−薬物コンジュゲートは、１つの立体異性体に富んだものでもよい。１セットの実施形態において、ポリマー−薬物コンジュゲートは、薬物の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％を１つのエナンチオマーとして含んでいてもよい。
【０１８２】
[127]ポリマー−薬物コンジュゲートがβ遮断薬を含む１セットの実施形態において、それは、例えばチモロールの（Ｓ）−エナンチオマーなどのβ遮断薬の（Ｓ）−エナンチオマーを含んでもよい。
【０１８３】
[128]Ｌの部分を形成することのできる適したスペーサー部分の例には、オキシ（−Ｏ−）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル（−Ｃ（Ｏ）−を含める）、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、アシルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルアリール、アルキルアシル、アルキルカルボシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アルキルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルオキシアシルアルキル、アルキルカルボシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルアシルチオ、アルキルカルボシクリルチオ、アルキルヘテロシクリルチオ、アルキルヘテロアリールチオ、アルキルアルケニルアルキル、アルキルアルキニルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルアシルアルキル、アリールアルキルアリール、アリールアルケニルアリール、アリールアルキニルアリール、アリールアシルアリール、アリールアシル、アリールカルボシクリル、アリールヘテロシクリル、アリールヘテロアリール、アルケニルオキシアリール、アルキニルオキシアリール、アリールオキシアリール、アリールアシルオキシ、アリールカルボシクリルオキシ、アリールヘテロシクリルオキシ、アリールヘテロアリールオキシ、アルキルチオアリール、アルケニルチオアリール、アルキニルチオアリール、アリールチオアリール、アリールアシルチオ、アリールカルボシクリルチオ、アリールヘテロシクリルチオ、およびアリールヘテロアリールチオから選択される基の２価形態が含まれる。ここで、存在する場合、任意のアルキル鎖の−ＣＨ２−基または各−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）２−、−ＯＰ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＯＳｉ（ＯＲｂ）２Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲｂ）２Ｏ−、−ＯＢ（ＯＲｂ）Ｏ−、−Ｂ（ＯＲｂ）Ｏ−、−ＮＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ−から独立に選択される２価の基で置き換えることができ、その場合、該Ｒｂまたは各Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびアシルから独立に選択することができる。１つまたは複数のＲｂ基は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、Ｃ１−１８アルキニル、Ｃ６−１８アリール、Ｃ３−１８カルボシクリル、Ｃ３−１８ヘテロアリール、Ｃ３−１８ヘテロシクリル、およびＣ７−１８アリールアルキルから独立に選択することもできる。
【０１８４】
[129]一部の実施形態では、スペーサー部分が分岐していてもよい。スペーサー部分が分岐している場合、２種以上の放出可能な薬物を、スペーサー部分に付加することができる。
【０１８５】
[130]各スペーサー部分をそれから選択することができる基（概して２価）を規定する上記のリストにおいて、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル部分は、置換されていてもよい。いかなる疑念も払拭するために述べると、所与のスペーサー部分がそのような部分（例えばアルキルアリール）のうち２つ以上を含有する場合、そのような部分のそれぞれは、ここに定義されている１つ、２つ、３つ、または４つ以上の任意選択の置換基で置換されていてもよい。
【０１８６】
[131]スペーサー部分または各スペーサー部分をそれから選択することができる基（概して２価）を規定する上記のリストにおいて、所与のスペーサー部分が２個以上の下位の基を含有する（例えば［基Ａ］［基Ｂ］）場合、下位の基の順序は、それらが提示されている順序に限定することを意図したものではない。それ故、［基Ａ］［基Ｂ］（例えばアルキルアリール）として規定される２つの下位の基を有するスペーサー部分は、［基Ｂ］［基Ａ］（例えばアリールアルキル）として規定される２つの下位の基を有するスペーサー部分も指すものとする。
【０１８７】
[132]Ｌの部分を形成することのできるスペーサー部分の一部の特定の例には、−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−、ならびに置換されていてもよい：−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−；−Ｏ−Ａｒ−；−Ｏ−Ａｒ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−；−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲｂ−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲｂ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲｂ−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲｂ−［式中、Ｒｂは、スペーサー部分について上に定義されている通りである］が含まれる。
【０１８８】
[133]本発明の一形態では、例示的なスペーサー部分には、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ５−６Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ５−６Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−などの−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【０１８９】
[134]スペーサー部分の選択が、ポリマー骨格からの薬物の間隔を決定する。当業者ならば、立体的制約、相化学および界面化学の評価に基づいて適切なスペーサー部分を選択することができるであろう。例えば、比較的大きな薬物は、比較的長いスペーサー部分を選択することによって、このモノマーから有利に間隔を置くことができる。
【０１９０】
[135]式（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＸＸＸ）の部分において、薬物（Ｄ）は、Ｌで表される切断可能な連結基を介してＲに結合している。本明細書で使用される場合、「連結基」は、ＲにＤを結合させる概して２価の置換基を指す。概してエステル、無水物またはカルボナートなどのＤにＬを連結する基であるこの置換基は切断可能であり、そのため薬物が放出可能である。
【０１９１】
[136]一部の実施形態では、Ｌによって表される切断可能な連結基が、ポリマー骨格に薬物を直接的に結合させる切断可能な共有結合である。
[137]他の実施形態では、Ｌによって表される切断可能な連結基が、スペーサー部分および切断可能な共有結合を含む。スペーサー部分は、ポリマー骨格に結合しているが、切断可能な共有結合は、薬物にスペーサー部分を結合させる。本発明のポリマー−薬物コンジュゲートの一部の実施形態では、Ｌがトリアゾール部分を含まないことが条件である。それ故、本発明のポリマーコンジュゲートは、クリックケミストリー反応の生成物を介してポリマー骨格に結合した薬物を含まない。
【０１９２】
[138]薬物（Ｄ）を連結基（Ｌ）と結合させる共有結合は、炭素間結合ではない。したがって、切断可能な共有結合は、概して、エステル；カルボナート；および無水物から選択される官能基の部分を形成する。これらの官能基のうち、エステルおよびカルボナートが好ましい。当業者ならば、そのような基は、薬物を放出するために、例えば加水分解的に、酵素によって、および／またはラジカル機構により切断可能であることを認識しているであろう。
【０１９３】
[139]本発明は、好ましくは、薬物をポリマー骨格に結合するエステル、無水物およびカルボナート連結基から選択される基を、そのような連結基が生物学的環境で加水分解を起こしやすいことが見いだされているので、用いる。そのような連結基は、概して、例えば本発明の一部の実施形態のポリマーコンジュゲートのポリマー骨格中に存在してもよい生分解性部分などのポリマー−薬物コンジュゲートに存在しうる他の基または部分より不安定でもありうる。エステル、無水物およびカルボナート連結基は、ポリマーコンジュゲート物質の直近で治療レベルに達するのに十分な量の薬物が、ポリマーコンジュゲートから有効に放出されることを確実にするのにさらに役立ちうる。
【０１９４】
[140]切断可能な共有結合の分解が加水分解的に進む（すなわち加水分解的切断）可能性があり、水および酸または塩基の存在下で起こりうる。一部の実施形態では、切断は、切断プロセスを触媒するか、または少なくとも補助する１つまたは複数の加水分解酵素または他の内因性の生物学的化合物の存在下で起こりうる。例えば、エステル結合は、加水分解的に切断されて、カルボン酸およびアルコールを生成しうる。
【０１９５】
[141]最小の場合、薬物は、それ自体がコンジュゲートから放出可能となる。しかし、下にさらに記載されているように、ポリマー骨格も、インビボまたはインビトロで生分解し、それにより、薬物がＬを介してそのような断片（複数可）に繋ぎ止められたまま、ポリマー骨格がそれより分子量の小さい断片に分解するようにできる。その場合、薬物は、それに関わらず依然として、Ｌから放出されるか、または切り離されることでき、Ｌは、それ自体がポリマーコンジュゲートと依然として結合していても、していなくてもよい。
【０１９６】
[142]上に示したように、本明細書に記載の薬物は、スペーサー部分に結合していてもよく、これが、今度はポリマー骨格に結合している。本明細書で使用される場合、用語「スペーサー」、「スペーサー基」または「スペーサー部分」とは、薬物をポリマー骨格に連結または結合することができる原子または任意の直鎖もしくは分岐、対称性もしくは非対称性の化合物を指す。
【０１９７】
[143]一部の実施形態では、「スペーサー」、「スペーサー基」または「スペーサー部分」は、概して２価である置換基を指す。上に概略を示したように、スペーサー部分と薬物の間の共有結合は、切断可能であり、その結果、薬物が放出可能である。
【０１９８】
[144]Ｌの部分を形成することのできる適したスペーサー部分の例には、オキシ（−Ｏ−）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル（−Ｃ（Ｏ）−を含める）、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、アシルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルアリール、アルキルアシル、アルキルカルボシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アルキルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルオキシアシルアルキル、アルキルカルボシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルアシルチオ、アルキルカルボシクリルチオ、アルキルヘテロシクリルチオ、アルキルヘテロアリールチオ、アルキルアルケニルアルキル、アルキルアルキニルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルアシルアルキル、アリールアルキルアリール、アリールアルケニルアリール、アリールアルキニルアリール、アリールアシルアリール、アリールアシル、アリールカルボシクリル、アリールヘテロシクリル、アリールヘテロアリール、アルケニルオキシアリール、アルキニルオキシアリール、アリールオキシアリール、アリールアシルオキシ、アリールカルボシクリルオキシ、アリールヘテロシクリルオキシ、アリールヘテロアリールオキシ、アルキルチオアリール、アルケニルチオアリール、アルキニルチオアリール、アリールチオアリール、アリールアシルチオ、アリールカルボシクリルチオ、アリールヘテロシクリルチオ、およびアリールヘテロアリールチオから選択される基の２価形態が含まれ、式中、存在する場合、任意のアルキル鎖の−ＣＨ２−基または各−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）２−、−ＯＰ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＯＳｉ（ＯＲｂ）２Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲｂ）２Ｏ−、−ＯＢ（ＯＲｂ）Ｏ−、−Ｂ（ＯＲｂ）Ｏ−、−ＮＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ−から独立に選択される２価の基で置き換えることができ、その場合、該Ｒｂまたは各Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびアシルから独立に選択することができ、１つまたは複数のＲｂ基は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、Ｃ１−１８アルキニル、Ｃ６−１８アリール、Ｃ３−１８カルボシクリル、Ｃ３−１８ヘテロシクリル、Ｃ３−１８ヘテロシクリル、およびＣ７−１８アリールアルキルから独立に選択することもできる。
【０１９９】
[145]一部の実施形態では、スペーサー部分は、分岐していてもよい。スペーサー部分が分岐している場合、２種以上の放出可能な薬物を、スペーサー部分に付加することができる。
【０２００】
[146]各スペーサー部分をそれから選択することができる基（概して２価）を規定する上記のリストにおいて、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル部分は、置換されていてもよい。いかなる疑念も払拭するために述べると、所与のスペーサー部分がそのような部分（例えばアルキルアリール）のうち２つ以上を含有する場合、そのような部分のそれぞれは、ここに定義されている１つ、２つ、３つ、または４つ以上の任意選択の置換基で置換されていてもよい。
【０２０１】
[147]スペーサー部分または各スペーサー部分をそれから選択することができる基（概して２価）を規定する上記のリストにおいて、所与のスペーサー部分が２個以上の下位の基を含有する（例えば［基Ａ］［基Ｂ］）場合、下位の基の順序は、それらが提示されている順序に限定することを意図したものではない。それ故、［基Ａ］［基Ｂ］（例えばアルキルアリール）として規定される２つの下位の基を有するスペーサー部分は、［基Ｂ］［基Ａ］（例えばアリールアルキル）として規定される２つの下位の基を有するスペーサー部分も指すものとする。
【０２０２】
[148]Ｌの部分を形成することのできるスペーサー部分の一部の特定の例には、−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−ならびに置換されていてもよい：−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−；−Ｏ−Ａｒ−；−Ｏ−Ａｒ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−；−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲｂ−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲｂ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲｂ−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｎｂａ−［式中、Ｒｂは、スペーサー部分について上に定義されている通りである］が含まれる。
【０２０３】
[149]本発明の一形態では、例示的なスペーサー部分には、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ２−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ５−６Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ５−６Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−などの−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１８アルキレン−Ｏ−；および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【０２０４】
[150]スペーサー部分の選択が、ポリマー骨格からの薬物の間隔を決定する。当業者ならば、立体的制約、相化学および界面化学の評価に基づいて適切なスペーサー部分を選択することができるであろう。例えば、比較的大きな薬物部分は、比較的長いスペーサー部分を選択することによって、このモノマーから有利に間隔を置くことができる。
【０２０５】
[151]本発明の薬物−ポリマーコンジュゲートの一部の実施形態では、薬物（Ｄ）が、ポリマー骨格に連結しているプロスタグランジンなど、カルボン酸である場合、Ｌは、
（Ｒ）−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｄ）；
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｄ）；および
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）
からなる群から選択される式のものである。
【０２０６】
[152]一実施形態では、薬物が、薬物酸残基およびリンカーＬのアルコール−Ｏ−部分と形成されるエステルを介して連結されている場合、Ｌは、−Ｏ−；−ＯＣ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｏ−ピリドキシン−；および−Ｏ−フロログルシノール−からなる群から選択されるものでもよい。
【０２０７】
[153]一実施形態では、Ｒは、
【０２０８】
【化５５】
2020510690.tif 000059
【０２０９】
からなる群から選択される芳香族基であり、リンカーＬは、式−Ｏ−のものである。
[154]さらなる実施形態では、Ｒは、炭素原子が１から１０個の脂肪族であり、Ｌは、以下の式のものである。
【０２１０】
【化５６】
2020510690.tif 000060
【０２１１】
［式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルからなる群から選択され、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、より好ましくは水素またはメチルである］
[155]本発明のポリマー−薬物コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＸ）のβ遮断薬の場合など、薬物（Ｄ）がアルコールを含む場合、Ｌは、
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）；
（Ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−（Ｄ）
からなる群から選択される式のものでありうる。
【０２１２】
[156]特定の実施形態では、β遮断薬がポリマー骨格とつながっている場合、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ピリドキシン−；および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フロログルシノール−である。
【０２１３】
[157]別のセットの実施形態では、相補的な官能性のモノマーは、式（Ｉ）のさらなるモノマーでありうる。そのような実施形態では、式（Ｉ）のモノマーが相補的な末端官能性を有することを条件に、式（ＩＶ）の少なくとも２つのモノマーが共に反応しうる。
【０２１４】
[158]一部の実施形態では、相補的な末端官能性を有する式（Ｉ）のモノマーは、ホモ官能性でありうる。すなわち、コモノマーのそれぞれは、１タイプの末端官能基を含んでもよい。コモノマーの末端官能基は、相補的であり、相互と反応して、トリアゾール部分を形成することができることになる。例えば、式（ＩＩ）の１つのコモノマーは、アルキン官能性を含む末端官能基を含んでもよく、一方、他方の式（ＩＩ）のコモノマーは、アジド官能性を含む末端官能基を含む。これらのコモノマーは、適切な条件下で共重合して、ポリマー骨格中にトリアゾール部分を有するポリマーコンジュゲートを形成できることになる。
【０２１５】
[159]共重合して、ポリマー−薬物コンジュゲートを形成できる式（Ｉ）の相補的なモノマーの例には、基Ｘのそれぞれがアルキンである式（Ｉ）のモノマーおよび基Ｘのそれぞれがアジドである式（Ｉ）のモノマーが含まれる。
【０２１６】
[160]式（Ｉ）および（ＩＩＩ）のモノマーは、１：１のモル比で相互と反応できる。
[161]薬物−モノマーコンジュゲートとの反応用のコモノマーは、式ＩＩＩのものである。
【０２１７】
Ｊ−（Ｙ−Ａ）ｎ    （ＩＩＩ）
［Ｊは、連結官能基を表し、
ｎは、２から８、好ましくは３から８であり、
Ｙは、式（ＯＲａ）ｍのポリエーテル（式中、Ｒａが独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、ｍが１から３００（好ましくは２から３００）である）を含み、ポリエーテルが、好ましくは、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートの１つまたは複数から選択される１または複数種の基とつながっており、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基が式（Ｉ）の末端官能基Ｘと相補的であり、ＸとＡの反応からトリアゾール部分が生じる］
[162]式（ＩＩＩ）のモノマーにおいて、Ａは、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表す。部分「Ａ」の末端官能基中に存在するアジドまたはアルキン官能性は、式（Ｉ）におけるＸの末端官能基中に存在するアジドまたはアルキン官能性と相補的であり、それにより、クリック反応条件下におけるＡおよびＸ中の官能基の反応の際、トリアゾール部分が形成される。
【０２１８】
[163]式（ＩＩＩ）のモノマーにおいて、ｎは、整数であり、少なくとも２である。一部の実施形態では、ｎは、整数であり、２、３、４、５、６，７および８からなる群から選択される。概してコポリマーのネットワーク形態には、特別な利点がある、この場合、ｎは、３から８の整数である。
【０２１９】
[164]ｎが３以上である場合、式（ＩＩＩ）のモノマーは、多官能性であり、３個以上のＡ部分を含む。そのような実施形態では、式（ＩＩＩ）のモノマーが分岐モノマーである。少なくとも３個の末端官能基を含む式（ＩＩＩ）のモノマーは、本発明のポリマーコンジュゲートのための分岐またはネットワークアーキテクチャを提供する。
【０２２０】
[165]本明細書で使用される場合、用語「末端官能基を含む基」は、基が末端官能基それ自体を表す実施形態、および末端官能基が、より大きな化学基の部分である実施形態を包含する。
【０２２１】
[166]式（ＩＩＩ）における部分「Ｊ」は、置換されていてもよいリンカー基を表す。一部の実施形態では、Ｊは、２価の基でもよい。代わりに、Ｊは、多価であり、分岐した基であってもよい。式（Ｉ）および（ＩＩＩ）のモノマーが共重合する場合、Ｊは、コンジュゲートのポリマー骨格中のリンカーセグメントを形成する。
【０２２２】
[167]一部の実施形態では、Ｊは、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいポリマーセグメント、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカー部分を含んでもよい。
【０２２３】
[168]置換されていてもよい直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素であるリンカー部分は、置換されていてもよいＣ１からＣ２０、Ｃ１からＣ１０またはＣ１からＣ６直鎖または分岐の脂肪族炭化水素から選択されるものでもよい。脂肪族炭化水素は、飽和または不飽和の炭化水素でありうる。
【０２２４】
[169]置換されていてもよいカルボシクリルであるリンカー部分は、３から１２、３から８または５から６個の炭素環員を有するものでもよい。
[170]置換されていてもよいヘテロシクリルであるリンカー部分は、３から１２、３から８または５から６個の環員および１、２、３、４または５個以上のヘテロ原子を、環の部分として有しうる。ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択することができる。
【０２２５】
[171]置換されていてもよいアリールであるリンカー部分は、３から１２、３から８または５から６個の炭素環員および少なくとも１つの不飽和を有しうる。
[172]置換されていてもよいヘテロアリールであるリンカー部分は、３から１２、３から８または５から６個の環員および１、２、３、４または５個以上のヘテロ原子を、環の部分として有しうる。ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択することができる。ヘテロアリールリンカー部分は、少なくとも１つの不飽和も有する。
【０２２６】
[173]例示的なポリエーテルには、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールなどのＣ２からＣ４アルキレンジオールのポリマーが含まれる。
【０２２７】
[174]例示的なポリエステルには、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）が含まれる。
[175]１形態において、ポリマーリンカー部分は、生分解性ポリマーを含んでもよい。一般に、生分解性ポリマーは、少なくとも１つの生分解性部分を含む。
【０２２８】
[176]置換されていてもよいポリマーリンカー部分は、任意の適した分子量のものであることができ、所望の分子量は、ポリマーのタイプおよびその特性に依存しうる。一部の実施形態では、Ｊが、１５００以下の分子量を有するポリマー部分を含む。
【０２２９】
[177]１セットの実施形態では、Ｊが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に由来するポリエーテルリンカー部分を含む。ポリエーテルセグメントは、適した分子量のＰＥＧに由来するものでありうる。一部の実施形態では、ＰＥＧは、約２００から１０，０００、好ましくは約２００から約３０００の範囲内の分子量を有する。
【０２３０】
[178]典型的にはＪは、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素からなる群から選択される。
[179]１セットの実施形態では、Ｊが、エチル−２，６−ビス（（（３−アジドプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノナート（ＥＬＤＮ３）、リジンのエチルエステルのジ（１−ペンチノール）ウレタンおよびリジンの１−ペンチノールエステルのジ（１−ペンチノール）ウレタンなどのリジンのエチルエステルを含めたリジンに由来するリンカー部分を含む。
【０２３１】
[180]一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）における基「Ｊ」は、官能基を含んでもよい。官能基は、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素、およびカルボナートエステル官能基からなる群から選択されるものでもよい。そのような官能基は、概して、切断可能な官能基であり、これは、生物学的環境中で分解しうる。
【０２３２】
[181]好ましい一実施形態では、式ＩＩＩのものであるコモノマーは、式（ＩＩＩａ）のものである。
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （ＩＩＩａ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式（Ｉ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘ中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Ｊは、結合、酸素または連結官能基を表し、
Ｒａは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
ｍが１から３００であり、
ｎが３から８であり、
Ｂが結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−、−、−ＭＯＣ（Ｏ）ＯＭ’−−ＭＣ（Ｏ）ＮＨＭ’−の基、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）から選択される式の基であり、
【０２３３】
【化５７】
2020510690.tif 000061
【０２３４】
式中、ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）のモノマーにおいて、基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ３，Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよい］
[182]１セットの実施形態において、式（ＩＩＩ）のコモノマーは、式（ＩＩＩａ）のものである。
【０２３５】
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （ＩＩＩａ）
［式中、
Ｊが、置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたは各エーテルユニット中に２から４炭化水素ユニットがあるポリエーテルから選択され、
Ｒａは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
ｍは、１から１００または１から５０など、１から３００であり、
ｎは、２から８（好ましくは３または４など、２から４）であり、
Ｂは、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’の基−または式（ＩＶ）の基であり、
【０２３６】
【化５８】
2020510690.tif 000062
【０２３７】
式中、
ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のモノマーにおいて、基
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され，
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい］
[183]式（ＩＩＩ）のコモノマーの好ましい一実施形態では、整数ｎが、３から８など、少なくとも３であり、最も好ましくは３または４である。この実施形態では、その結果生じるコモノマーが、反応性末端基を有する３つ以上のアームを有し、その結果、ポリマー骨格のネットワークに共有結合したペンダント薬物部分を含むポリマーネットワークを形成する式ＩＩの薬物−モノマーとの反応を起こす。
【０２３８】
[184]式（ＶＩａ）の部分は、（ＯＲａ）ｍおよびＡについていずれかの配向性のものでありうる。
[185]一部の実施形態では、特に式（Ｉ）のモノマーにおけるｎが３から８である場合、Ｑが存在し、各Ｑ−Ｘは、以下の群から独立に選択される。
【０２３９】
【化５９】
2020510690.tif 000063
【０２４０】
［式中、ｍは、０から１０、好ましくは０から６である］
[186]上記の通り式（Ｉ）のモノマーおよび式のポリマーセグメントに含まれる好ましい基Ｑの具体例には、以下のものが含まれる。
【０２４１】
【化６０】
2020510690.tif 000064
【０２４２】
［式中、
（Ｒ）は、基Ｒに結合している基の末端を示し、反対の末端は、（Ｘ）に結合しており、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり、他方が０である）、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
ｓは、０から１０、好ましくは０から６である］
[187]このタイプのＱの好ましい具体例には、以下のものが含まれる。
【０２４３】
【化６１】
2020510690.tif 000065
【０２４４】
[188]連結基Ｑを有するモノマー−薬物コンジュゲートが、本発明のポリマーコンジュゲートを調製するのに使用される場合、連結基Ｑが、ポリマー骨格に組み込まれる。それ故、Ｑ中に存在するいかなる連結部分および官能基も、ポリマーコンジュゲート骨格の部分となる。
【０２４５】
[189]Ｑが、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素、およびカルボナートエステル官能基などの官能基を含む場合、そのような官能基は、概して、切断可能な官能基であり、そのような基を含むモノマー−生物活性物質コンジュゲートが、ポリマーコンジュゲートを形成するために使用される場合における、侵食または分解のための部位をポリマー骨格中に提供できる。ポリマー骨格中の官能基に由来する切断可能な基の存在は、それより分子量の小さいポリマー断片の形成を可能にするポリマーコンジュゲートの分解を容易にすることができる。
【０２４６】
[190]好ましい１セットの実施形態では、式（ＩＶ）の薬物コンジュゲートモノマー
【０２４７】
【化６２】
2020510690.tif 000066
【０２４８】
［式中、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｌは、リンカー基であり、
Ｄは、放出可能な薬物である］
および式（ＩＩＩａ）のコモノマー
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （ＩＩＩａ）
［式中、Ｊが、置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたは２から４炭化水素ユニットのポリエーテルから選択され、
Ｒａは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
ｍは１から３００であり、
ｎが３から８（好ましくは３または４）であり、
Ｂが結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−の基または式（ＩＶａ）の基であり、
【０２４９】
【化６３】
2020510690.tif 000067
【０２５０】
式中、
ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（Ｉ）および（ＩＩＩａ）のモノマーにおいて、基
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員ｌを含んでもよい］のコポリマーである薬物−ポリマーコンジュゲート。
【０２５１】
[191]好ましい実施形態では、基Ｂは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のものである。
【０２５２】
【化６４】
2020510690.tif 000068
【０２５３】
[192]この実施形態では、コモノマーが分岐しており、本発明者らが、生分解の制御における有意な利点を提供することを見いだしたネットワークコポリマーをもたらす。
[193]したがって、本発明は、式（ＸＸＸ）のネットワークセグメントを含む超分岐ポリマーネットワークである薬物−ポリマーコンジュゲートをさらに提供する。
【０２５４】
【化６５】
2020510690.tif 000069
【０２５５】
［式中、基Ｊ、Ｒ、Ｂ、Ｒａ、Ｔ、Ｍ、Ｒ、ＬおよびＤおよびｍおよびｑは、式（ＩＩ）および（ＩＩＩａ）についてここの上に定義されている通りであり、ｎは、３から８、好ましくは３または４の整数である］
[194]式（ＩＩＩａ）および（ＸＸＸ）の１セットの実施形態において、整数ｎは、３から８であり、分岐リンカーＪは、以下の式の炭化水素である。
【０２５６】
ＣｚＨ２ｚ＋２−ｎ
［式中、ｚが１から８、好ましくは３から８であり、ｎが３から８、好ましくは３または４である］
[195]ｎが３から８であるリンカーＪの具体例には、
【０２５７】
【化６６】
2020510690.tif 000070
【０２５８】
［式中、ｎは３である］および
【０２５９】
【化６７】
2020510690.tif 000071
【０２６０】
［式中、ｎは、４、６または８である］が含まれる。
[196]式ＩＩＩｃにおいて、基（ＯＲａ）ｍは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびブチレンオキシドの１つまたは複数のポリマーである。
【０２６１】
[197]１セットの実施形態において、式（ＩＩＩ）または式（ＸＸＸ）における式（ＯＲａ）ｍが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）、ならびにポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）およびポリ（ブチレンオキシド）の１つまたは複数のブロックコポリマー、ならびにポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）およびポリ（ブチレンオキシド）の２つ以上のブロックコポリマーから選択され、（ＯＲａ）ｍは、２００から１０，０００の範囲にある分子量を有する。
【０２６２】
[198]式（ＩＩＩａ）のコモノマーの具体例には、
【０２６３】
【化６８】
2020510690.tif 000072
【０２６４】
［式中、Ｊ１は、式ＣＺＨＺｚ−１（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８の整数である］、および
【０２６５】
【化６９】
2020510690.tif 000073
【０２６６】
［式中、Ｊ２は、式ＣＺＨ２ｚ−２（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８の整数である］が含まれる。
[199]式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩａ−２）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、および（ＸＸＸ）において、置換基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の一部または全てが存在する。
【０２６７】
[200]置換基Ｒ１、Ｒ１”、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
ここで、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい。
【０２６８】
[201]カルボニル炭素に対してα位またはβ位の炭素原子上の置換基の少なくとも１つ、すなわちＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つ（化合物のそれぞれに存在する）は、水素以外であることが特に好ましい。
【０２６９】
[202]水素以外の置換基は、骨格の生分解の制御を有意に改善する。この制御は、薬物−ポリマーコンジュゲートの骨格が分解され、いかなる活性な残留薬物も対象内で全身に希釈されるのを可能にする。生分解は、対象の処置期間を予め決定するのを可能にする。処置期間および骨格の生分解に対するこの制限は、例えば緑内障の処置におけるインプラントの形態の薬物−ポリマーコンジュゲートの使用の場合など、組織の局所的処置において薬物ポリマーコンジュゲートが使用される複数の実施形態で特に有利である。
【０２７０】
[203]一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ１’の少なくとも１つは、水素以外であり、さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つは、水素以外である。
[204]本発明の複数の実施形態で、式（ＩＩＩａ）のモノマーおよび式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）のセグメントの少なくとも１つが存在する場合、置換基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’は、水素であることができ、その場合、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つが水素以外であるか、またはＲ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’が水素である場合、生分解のこの制御が有意に改善され、その場合、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素以外である。１セットの実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、水素以外である。
【０２７１】
[205]分解の制御を増強するためには、概して、カルボニルに対してα位にある炭素上の基、すなわちＲ１、Ｒ１’、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも１つが水素以外であることが好ましい。
【０２７２】
[206]Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の１つまたは複数が水素以外である場合、水素以外の置換基の具体例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１からＣ４アルキル、メトキシ、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１からＣ４アルコキシ；ならびに上記のＣ１からＣ４アルキル例の１つで置換された上記のＣ１からＣ４アルコキシ例の１つなどのＣ１からＣ４アルコキシ置換Ｃ１からＣ４アルキルから選択される基から選択されるものでもよい。生分解は、水素以外の基によるジェミナル置換（ｇｅｍａｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）によって増強される可能性がある。カルボニル炭素に対してα位またはβ位にある炭素原子が二置換されている場合、二置換の対の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１からＣ４アルキル、メトキシ、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１からＣ４アルコキシ；ならびに上記のＣ１からＣ４アルキル例の１つで置換された上記のＣ１からＣ４アルコキシ例の１つなどのＣ１からＣ４アルコキシ置換Ｃ１からＣ４アルキルから選択されるものでもよい。生分解は、カルボニル炭素に対してα位にある炭素が二置換されている場合、すなわち、対Ｒ１、Ｒ１”およびＲ３、Ｒ３’の少なくとも１つまたは両方が水素以外である場合に特に強化される。
【０２７３】
[207]Ｒ１，Ｒ１’およびＲ２，Ｒ２’の対が対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい。
【０２７４】
[208]このタイプの炭素環の具体例には、対Ｒ１、Ｒ１’；Ｒ２、Ｒ２’；Ｒ３、Ｒ３’および；Ｒ４、Ｒ４’の１つまたは複数が、任意選択の置換基がＣ１からＣ４アルキルまたはＣ１からＣ４アルコキシである２から５個のメチレン基アルキレンの置換されていてもよいアルキレン、ならびに任意選択の置換基がＣ１からＣ４アルキルまたはＣ１からＣ４アルコキシである２から５個のメチレンおよび１から３個の酸素ヘテロ原子の置換されていてもよい基からなる群から選択されるリンカーを介して対の間でスピロ炭素環を形成する基が含まれる。
【０２７５】
[209]具体例には、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。
【０２７６】
[210]式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（Ｖ）では、連結基ＭまたはＭおよびＭ’が、このモノマーまたはポリマーの骨格部分に存在する。基ＭおよびＭ’は、独立に選択され、薬物−モノマーコンジュゲートおよびコモノマーの部分におけるＭの出現も独立に選択される。薬物−モノマーコンジュゲートは、２個のＭ連結基を含有し、これらは、独立に選択することができるが、多くの実施形態において、それらが同じことが好都合である。基ＭおよびＭ’は、それぞれ、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択される。ＭおよびＭ’がＣ１からＣ１０脂肪族である実施形態の好ましい例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である−（ＣＨ２）ｙ−が含まれ、ここで、鎖−（ＣＨ２）ｙ−における１または２個の水素は、メチレンによって置換されて、アルケン分岐またはＣ１からＣ４アルキルを形成してもよい。ＭおよびＭ’の一方または両方が−Ｏ（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）から選択される複数の実施形態において、例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−が含まれる。ＭおよびＭ’の一方または両方が、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基から選択される複数の実施形態において、例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である基（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｙが含まれる。Ｍおよび／またはＭ’が基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基であり、ここでＲｗは、水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される複数の実施形態において、例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である−Ｎ（Ｒｗ）−−−（ＣＨ２）ｙ−が含まれる。ＭおよびＭ’の一方または両方が、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基から選択される複数の実施形態において、例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である基（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＨ２）ｙが含まれる。
【０２７７】
[211]水素以外の１または複数種の基Ｒ１、Ｒ１’；Ｒ２、Ｒ２’を含む式（Ｉ）のモノマーの具体例には、以下のものが含まれる。
【０２７８】
【化７０】
2020510690.tif 000074
【０２７９】
［式中、Ｄは、プロスタグランジンの酸残基からなる群から選択されるものなどの薬物の酸残基である］
[212]超分岐ポリマーネットワークの例には、末端の十字が式（ＩＩＩａ−２）のコモノマーによって提供される分岐部分を表す以下の式の化合物が含まれる。
【０２８０】
【化７１−１】
2020510690.tif 000075
【０２８１】
【化７１−２】
2020510690.tif 000076
【０２８２】
［式中、Ｄは、プロスタグランジンから選択されるものなどの薬物の酸残基である］
[213]式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態において、ｓは０から６（好ましくは０から２）である。一部の例における数ｓは、０、１または２とすることができる。
【０２８３】
[214]一実施形態によると、対象への薬物送達の方法であって、本発明による薬物−ポリマーコンジュゲートを対象に投与することを含む方法が提供される。
[215]ポリマーコンジュゲートが対象への投与に「適している」とは、対象へのコンジュゲートの投与が、アレルゲン性応答および疾患状態を含めた許容できない毒性を引き起こさないことを意味する。用語「対象」は、動物またはヒト対象のいずれかを意味する。
【０２８４】
[216]対象へのコンジュゲートの「投与」とは、薬物が放出されるように、組成物が対象に移されることを意味する。プロスタグランジン、β遮断薬またはその混合物を含む薬物−ポリマーコンジュゲートは、緑内障などの眼圧の上昇と関連する目の障害の処置に使用でき、対象の罹患している眼にポリマーコンジュゲートが投与されることが好ましい。眼への投与は、前房または後房のいずれかへの房内投与、硝子体内投与、脈絡膜下投与または結膜下投与によるものでもよい。
【０２８５】
[217]ポリマーコンジュゲートは、粒子形態で用意し、投与を容易にするための薬理学的に許容可能な担体と混ぜることができる。「薬理学的に許容可能な」とは、担体が、それ自体で対象への投与に適していることを意味する。言い換えれば、対象への担体の投与が、アレルゲン性応答および疾患状態を含めた許容できない毒性を引き起こさない。用語「担体」は、投与される前にコンジュゲートがそれと共に含有されているビヒクルを指す。
【０２８６】
[218]指針としてのみ述べると、当業者は、「薬理学的に許容可能な」を、連邦もしくは州政府の規制当局によって完全に認可されているか、または米国薬局方もしくは動物、さらに特定するとヒトでの使用について一般に認められている他の薬局方に記載されているものと考えるかもしれない。適した薬理学的に許容可能な担体は、Ｍａｒｔｉｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、（１９９０）に記載されている。
【０２８７】
[219]ポリマー薬物コンジュゲートは、それが物品もしくは装置の部分を形成することも、それを物品もしくは装置に形成することも、それを物品もしくは装置上のコーティングとして塗布し、対象内に植え込むこともできる。「植え込まれる」とは、物品もしくは装置が全体的または部分的に医学的に、対象体内に導入されることを意味し、それが、その手順の後にそこに残っていることが意図される。
【０２８８】
[220]薬物の適した投与量およびポリマーコンジュゲートの投与レジメンは、医師が決定することができ、処置される特定の状態、ポリマー骨格からの放出の速度、状態の重度ならびに対象の年齢、全身健康および体重に依存しうる。
【０２８９】
[221]薬物−ポリマーコンジュゲートの形態は、コーティング、フィルム、ペレット、カプセル、繊維、積層物、泡状物質などの必要とする適用に適するように調整できる。コンジュゲートの形態の相違は、薬物の放出プロファイルを変える手段を提供する。例えばポリマーおよび薬物の量は、２つの異なる構造で同じでありうる。しかし、体積あたりの表面積、水和の速度および異なる物理的形状または構造からの拡散経路における相違は、本質的に同じポリマーからの薬物放出の異なる速度の原因となりうる。
【０２９０】
[222]適用に合うようにポリマーコンジュゲートの形態を調整することおよび該形態をさらに調整して薬物放出をさらに制御することは、純粋に組成およびポリマー構造で薬物の放出プロファイルを制御する手段を上回る追加の利点を提供する。
【０２９１】
[223]組成／構造で薬物の放出を制御する手段の一部には、薬物の担持を制御すること；疎水性、たわみ性、分解への感受性、断片がポリマー分解を自己触媒する能力、ポリマーの熱的安定性、成形性、キャスティングを容易にするためのポリマー溶解度等などの判断基準を調整するために他のコモノマーの組成を制御することが含まれる。
【０２９２】
[224]１セットの実施形態において、薬物をポリマーコンジュゲートから放出することができ、それにより、それは持続性薬物送達系を提供する。そのような送達系は、その最も単純な形態において、所望の形状、例えばペレットまたはより複雑な形状で提供されるポリマーコンジュゲートとすることができる。生理条件下または生物学的環境でのポリマーコンジュゲートの表面域の接触を促進するために、それを発泡体または基質上のコーティングの形態で提供することもできる。
【０２９３】
[225]「持続性薬物部分送達」とは、一定期間にわたって、例えば、１０分間以上、３０分間以上、６０分間以上、２時間以上、４時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日以上、５日以上、１０日以上、３０日以上、２カ月以上、４カ月以上の期間にわたって、または６カ月以上にわたって、薬物がコンジュゲートから放出されることを意味する。
【０２９４】
[226]本発明の薬物−ポリマーコンジュゲートは、薬物送達系、治療用の物品、装置または調製物、および高眼圧を処置するための医薬品に組み込まれていてもよい。
[227]本発明の薬物−ポリマーコンジュゲートは、１つまたは複数の他のポリマー（例えば、生分解性ポリマー）とブレンドされていてもよい。
【０２９５】
[228]本発明による薬物−ポリマーコンジュゲートは、物品または装置に形成することができる。物品または装置は、様々な形態に制作されたものでありうる。適切には、物品または装置は、医学装置、好ましくは眼インプラントである。本発明によるポリマーコンジュゲートは、標的インビトロおよびインビボ適用のためのコーティングに組み込むか、作製することもできる。
【０２９６】
[229]本発明による薬物−ポリマーコンジュゲートは、眼への投与に適した物品または装置に形成することができる。
[230]一部の実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートは、対象の眼内に置くための固形物（粒子、桿体、球体またはペレットなど）、半固体、変形可能な固体、ゲルまたは液体の形態のものでもよい。
【０２９７】
[231]別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの薬物−ポリマーコンジュゲートを含む、緑内障を処置するための眼インプラントを提供する。
[232]別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの薬物−ポリマーコンジュゲートを含む、眼内炎または眼炎症性緑内障の処置または予防のための眼インプラントを提供する。
【０２９８】
[233]１形態において、インプラントは、桿状または球状であり、２０から２３ゲージ針などの針の管腔内に収容することができる。インプラントの外径は、０．５ｍｍ未満、好ましくは約０．４ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍとなる。桿状インプラントの長さは、必要とする用量の薬物を送達するように選択することができる。
【０２９９】
[234]インプラントは、いくつかの異なる構造形態のものとすることができる。眼インプラントは、固体にすることも、半固体にすることも、ゲルにすることさえもできる。固体インプラントは、３７℃超のガラス転移温度（示差走査熱量測定によって測定されるもの）を有する物質を含むことになり、半固体は、２５〜３７℃またはそのすぐ下のガラス転移温度を有することになる。ゲルは、適切な可塑剤を用いたポリマーコンジュゲートの適切な製剤化によって形成することができる。１セットの実施形態において、インプラントは、ハイドロゲルとすることができる。
【０３００】
[235]さらに別の態様では、本発明は、対象の眼内に置くための注入可能な物品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの薬物−ポリマーコンジュゲートを含む注入可能な物品を提供する。１形態において、注入可能な物品は、注入可能なゲルである。
【０３０１】
[236]眼インプラントは、バイコンポーネントポリマー構造であってもよく、その場合、薬物−ポリマーコンジュゲートは、バイコンポーネント構造の外層または内層のいずれに組み込まれてもよいと考えられる。外層への薬物−ポリマーコンジュゲートの組み込みは、測定された用量を与えるために行うことができる。その上、内側ポリマー層は、針を介した送達を可能にするための構造の完全性を提供することができる。その上、内側ポリマーは、ポリマーコンジュゲート層より速くまたは遅く分解するように設計することができる。これは、バイオエロージョンまたはインプラントの速度を変えることができる。
【０３０２】
[237]桿状インプラントを製造するための可能な手段には、以下のものが含まれる。
・型ダイを通した薬物−ポリマーコンジュゲートまたは薬物−ポリマーコンジュゲートを含有する材料の溶融押出し。
・適切なダイを通した薬物−ポリマーコンジュゲートおよび外層または内層を形成する他の物質の同時バイコンポーネント押出し。
・１つのポリマーと、後の別のポリマーとの逐次的オーバーコーティング押出し。例えば、ＰＬＧＡのコアポリマー繊維を薬物−ポリマーコンジュゲートを含有するポリマーで溶融オーバーコーティングすることができる。
・適切な内側ポリマー担体材料（例えばＰＬＧＡ）を薬物−ポリマーコンジュゲートを含有する溶液で溶液コーティングすることも可能である。
【０３０３】
[238]桿状または球状インプラントを製造するための可能な手段には、以下のものが含まれる。
・薬物−ポリマーコンジュゲートまたは薬物−ポリマーコンジュゲートを含有する材料の射出成形。
・薬物−ポリマーコンジュゲートまたは薬物−ポリマーコンジュゲートを含有する材料の型への溶液キャスティング。
【０３０４】
[239]さらに別の態様では、本発明は、対象の眼内に置くための注入可能な物品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの薬物−ポリマーコンジュゲートを含む注入可能な物品を提供する。１形態において、注入可能な物品は、ゲルの形態にある。
【０３０５】
[240]本明細書では、「置換されていてもよい」は、基が、以下から選択されるものを含めた有機基および無機基の１つ、２つ、３つ、または４つ以上（すなわち任意選択の置換基）で置換または（縮合多環式基を形成するように）融合されていても、いなくてもよいことを意味するものとされる。アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アシル、アラルキル、アルカリル、アルクヘテロシクリル、アルクヘテロアリール、アルクカルボシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロカルボシクリル、ハロヘテロシクリル、ハロヘテロアリール、ハロアシル、ハロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシカルボシクリル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシアシル、ヒドロキシアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルコキシカルボシクリル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロシクリル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシアシル、アルコキシアラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、カルボシクリルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アシルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロカルボシクリルオキシ、ハロアラルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクリルオキシ、ハロアシルオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、ニトロヘテロアイル、ニトロカルボシクリル、ニトロアシル、ニトロアラルキル、アミノ（ＮＨ２）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、ヘテロシクラミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミド、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アシルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルホンアミド、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノカルボシクリル、アミノアリール、アミノヘテロシクリル、アミノヘテロアリール、アミノアシル、アミノアラルキル、チオアルキル、チオアルケニル、チオアルキニル、チオカルボシクリル、チオアリール、チオヘテロシクリル、チオヘテロアリール、チオアシル、チオアラルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシカルボシクリル、カルボキシアリール、カルボキシヘテロシクリル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシアシル、カルボキシアラルキル、カルボキシエステルアルキル、カルボキシエステルアルケニル、カルボキシエステルアルキニル���カルボキシエステルカルボシクリル、カルボキシエステルアリール、カルボキシエステルヘテロシクリル、カルボキシエステルヘテロアリール、カルボキシエステルアシル、カルボキシエステルアラルキル、アミドアルキル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、アミドカルボシクリル、アミドアリール、アミドヘテロシクリル、アミドヘテロアリール、アミドアシル、アミドアラルキル、ホルミルアルキル、ホルミルアルケニル、ホルミルアルキニル、ホルミルカルボシクリル、ホルミルアリール、ホルミルヘテロシクリル、ホルミルヘテロアリール、ホルミルアシル、ホルミルアラルキル、アシルアルキル、アシルアルケニル、アシルアルキニル、アシルカルボシクリル、アシルアリール、アシルヘテロシクリル、アシルヘテロアリール、アシルアシル、アシルアラルキル、スルホキシドアルキル、スルホキシドアルケニル、スルホキシドアルキニル、スルホキシドカルボシクリル、スルホキシドアリール、スルホキシドヘテロシクリル、スルホキシドヘテロアリール、スルホキシドアシル、スルホキシドアラルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアルケニル、スルホニルアルキニル、スルホニルカルボシクリル、スルホニルアリール、スルホニルヘテロシクリル、スルホニルヘテロアリール、スルホニルアシル、スルホニルアラルキル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアルケニル、スルホンアミドアルキニル、スルホンアミドカルボシクリル、スルホンアミドアリール、スルホンアミドヘテロシクリル、スルホンアミドヘテロアリール、スルホンアミドアシル、スルホンアミドアラルキル、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロカルボシクリル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、ニトロヘテロアリール、ニトロアシル、ニトロアラルキル、シアノ、硫酸基およびリン酸基。
【０３０６】
[241]好ましい任意選択の置換基には、以下のものが含まれる：上記の反応性官能基または部分、ポリマー鎖およびアルキル、（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ１−６アルキル）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどのＣ１−６アルコキシ）、ハロ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ヒドロキシ、フェニル（それ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ベンジル（ベンジルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、フェノキシ（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ベンジルオキシ（ベンジルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ１−６アルキル）、ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなどのＣ１−６アルキル）、アシルアミノ（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、フェニルアミノ（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ニトロ、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、アセチルなどのＣ１−６アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、アセチルオキシなどのＣ１−６アルキル）、ベンゾイル（フェニル基それ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、Ｃ＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルとのＣＨ２の置き換え（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなどのＣ１−６アルキル）、ＣＯ２フェニル（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシルＣ１−６���ルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨフェニル（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ＣＯＮＨベンジル（ベンジルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシヒドロキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ＣＯＮＨアルキル（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミドなどのＣ１−６アルキル）ＣＯＮＨジアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）アミノアルキル（例えば、ＨＮＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＨＮ−Ｃ１−６アルキル−および（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ１−６アルキル−）、チオアルキル（例えば、ＨＳＣ１−６アルキル−）、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル−）、カルボキシエステルアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキルＯ２ＣＣ１−６アルキル−）、アミドアルキル（例えば、Ｈ２Ｎ（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−、Ｈ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−）、ホルミルアルキル（例えば、ＯＨＣＣ１−６アルキル−）、アシルアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−）、ニトロアルキル（例えば、Ｏ２ＮＣ１−６アルキル−）、スルホキシドアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル−などのＲ３（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル）、スルホニルアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル（Ｏ）２ＳＣ１−６アルキル−などのＲ３（Ｏ）２ＳＣ１−６アルキル−）、スルホンアミドアルキル（例えば、２ＨＲＮ（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、Ｈ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル−）。
【０３０７】
[242]本発明の化合物（モノマーおよびポリマーを含める）は、１つまたは複数の立体異性形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在しうると理解されている。本発明は、その範囲内に、単離された（例えば、エナンチオマー単離において）または組み合わせた（ラセミ混合物を含める）これらの立体異性形態の全てを含む。
【０３０８】
[243]下記実施例は、本発明の範囲を例示し、再現および比較を可能にすることが意図されている。それらは、いかなる意味においても、開示の範囲を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０３０９】
一般実験手順
[244]本発明に必要な以下の化合物は、文献の方法に従って、または別段の記載が無い限り、当業者によく知られている技法を用いて調製された。
【０３１０】
[245]２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（ＣＡＳ４３２０２７−９６−８）；（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノアート）（ＣＡＳ１６２７１０１−８７−４）；１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−２−オール（ＣＡＳ１６１６９−２２−５）２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル４−ヒドロキシベンゾアート（ＣＡＳ１６２７１０１−８９−６）［２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル３−ヒドロキシベンゾアートは、同様に調製した］；４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ１６２７１０１−９１−０）；２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペント−４−イン酸（ＣＡＳ６５９９４−７０−９）および３−（ヘキサ−５−イノイルオキシ）−２−（（ヘキサ−５−イノイルオキシ）メチル）−２−メチルプロパン酸（ＣＡＳ１６２７１０１−９５−４）は全て、２０１４年９月１２日のＷＯ２０１４１３４６８９Ａ１に記載されている手順に従って調製された。２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルビス（２，２−ジメチルペンタ−４−イノアート）および２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノアート）は、標準的な文献の方法を用いて、ＤＣＣを用いて１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタンおよび対応するカルボン酸から調製された。
【０３１１】
[246]（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ビス（アルカノアート）は全て、２０１７年３月１６日のＷＯ２０１７／０４１１４２Ａ１に記載されているのと同様に、（５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ジメタノール（５−ＰＭＢピリドキシン）および適切なカルボン酸を用いて調製された。
【０３１２】
[247]
（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノイル）オキシ）ペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート；（ＣＡＳ１６２７１０２−１１−７）；２−（（（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｚ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプタ−２−エン−１−イル）シクロペンチル）−５−フェニルペンタン−３−イル）オキシ）カルボニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノアート）；（ＣＡＳ１６７２１０２−１４−０）；（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｚ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプタ−２−エン−１−イル）シクロペンチル）−５−フェニルペンタン−３−イル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）スクシナート；（ＣＡＳ１６２７１０２−１７−３）；Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート；（ＣＡＳ  １６２７１０２−２１−９）；２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル４−（（（（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｚ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプタ−２−エン−１−イル）シクロペンチル）−５−フェニルペンタン−３−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ベンゾアート；（ＣＡＳ  １６２７１０２−２５−３）；（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノイル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（ＣＡＳ  １６２７１０２−３３−３）；（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ）プロパン−２−イル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）カルボナート（ＣＡＳ  １６２７１０２−４７−９）；（Ｚ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（ＣＡＳ  １６２７１０２−３０−０）；（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ）−５フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸−２−プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン酸無水物（ＣＡＳ１６２７１０２−３５−５）は全て、２０１４年９月１２日のＷＯ２０１４１３４６８９Ａ１に記載されている手順に従って調製された。
【０３１３】
[248]（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ジ（ペンタ−４−イン−１−イル）ビス（カルボナート）は、（５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ジメタノール（５−ＰＭＢピリドキシン）およびペンタ−４−イン−１−オールのクロロホルマートを用いて調製した。クロロマートの形成と、それに続くカルボナートの形成は、２０１４年９月１２日のＷＯ２０１３４６８９Ａ１に記載されているのと同様に調製した。
【０３１４】
[249]別段の記載が無い限り様々な分子量の線形ポリ（エチレングリコール）ビス（アジド）は、商業的供給源から購入したか、または標準的な文献の方法を用いて調製した。４アームＰＥＧ−アジド、ＭＷ２ｋ、４アームＰＥＧ−ＯＨ、ＭＷ２ｋおよび８アームＰＥＧ−アジド、ＭＷ１０ｋは、米国ノースカロライナ州Ｃｈａｐｅｌ  ＨｉｌｌのＣｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧＷｏｒｋｓから購入した。
モノマー合成
[250]方法１Ａ：カルボジイミド媒介のエステル形成
[251]カルボン酸基質（ヒドロキシル基に対して≧１．５モル当量）、アルコール誘導体（１．０当量）およびＤＭＡＰ（カルボン酸基の０．１モル当量）の無水ＤＣＭ溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（カルボン酸基に対して１モル当量）が０℃で添加される。混合物を室温に暖め、１６時間または反応が完了するまで撹拌する。反応沈殿物を濾過によって除去する。濾液を減圧下で濃縮および乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行う。
【０３１５】
[270]方法１Ｂ：カルボジイミド媒介のエステル形成
[271]カルボン酸基質（１．０当量）、アルコール誘導体（１．１当量）およびＤＭＡＰ（０．１ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１．１当量）の無水ＤＣＭ溶液が０℃で滴下される。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温に暖め、３日間または反応が完了するまで撹拌する。混合物を、ほとんどの溶剤が除去されるまで減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃでスラリーにする。得られる白色沈殿をシリカのショートプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を減圧下で乾燥させ、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によって精製して、生成物を得る。
【０３１６】
[252]方法２：ＨＢＴＵ媒介のエステル形成
[253]カルボン酸基質（１．０当量）の無水ＴＨＦまたはＤＣＭ溶液が、窒素雰囲気下で、ＨＢＴＵ（約１．２当量）、アルコール誘導体（約１．６当量）およびトリエチルアミン（約４．３当量）の無水ＴＨＦまたはＤＣＭ撹拌溶液に添加される。混合物を、光を排除して、室温で３日間または反応が完了するまで撹拌する。反応を、０．５Ｍまたは１Ｍクエン酸水溶液でクエンチし、ＤＣＭまたは酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮および乾燥した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって行った。
【０３１７】
[254]方法３：Ｂｏｃ無水物媒介のエステル形成
[255]Ｎ２雰囲気下で撹拌されているカルボン酸基質（１．０当量）のＣＨ３ＣＮ溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３当量）、アルコール誘導体（約１．３当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し。溶媒を減圧下で除去した。固体をＥｔＯＡｃでスラリーにし、シリカのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で乾燥させ、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によって精製して、生成物を得た。
【０３１８】
[256]方法４：酸塩化物媒介のエステル形成
[257]カルボン酸（１当量）および塩化チオニル（約２当量）の混合物を、撹拌しながら８０℃で２時間加熱する。反応を室温に冷却し、その後、過剰な塩化チオニルを減圧下で除去して、酸塩化物を得る。
【０３１９】
[258]酸塩化物（３当量）のＤＣＭ溶液をカニューレを通して（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ジメタノール（１当量）の０℃ＤＣＭ溶液に添加する。ＮＥｔ３（５．５当量）を添加し、反応を還流下で１５時間加熱する。ＤＭＡＰ（１当量）を添加し、混合物を還流下でさらに２４時間加熱する。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加する。生成物を抽出し（３×ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（３×Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮する。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
【０３２０】
[259]方法５：ｐ−ニトロフェノール活性化エステルを用いたエステル化
[260]活性化ジアルキン（１．１当量）の無水ＤＣＭ溶液を、窒素雰囲気下でボロン化ビマトプロスト（１．０当量）およびＤＭＡＰ（３．０当量）の撹拌無水ＤＣＭ溶液に緩徐に添加する。混合物を室温で２１時間または反応が完了するまで撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨに再溶解させる。次いで、混合物を室温で２１時間または反応が完了するまで撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によって精製して、生成物を得る。
【０３２１】
[261]方法６：ＢＯＰ−Ｃｌ媒介のエステル形成
[262]アルコール基質（１．０当量）、カルボン酸（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の０℃無水ＤＣＭ溶液に窒素雰囲気下でＢＯＰ−Ｃｌ（１．０当量）を添加した。混合物を室温に緩徐に暖め、４５時間または反応が完了するまで撹拌する。混合物を洗浄し（ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、次いでブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３２２】
[263]方法７：クロロホルマート媒介のエステル形成
[264]カルボン酸の０℃ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０当量）にＮＥｔ３（１．３当量）、続いてクロロギ酸エチル（１．２当量）を添加した。その結果生じる混合物を０℃で５０分間撹拌し、その後、アルコール１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液をカニューレを通して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、ｒｔに暖め、さらに１８時間撹拌した。反応をクエンチし（Ｈ２Ｏ）、抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。
【０３２３】
[265]方法８：ＰＭＢ脱保護
[266]ＰＭＢ保護の基質（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）（１．１当量）を添加する。得られる溶液を環境温度で約１０分間撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＴＦＡ）（≧５当量）を滴下する。反応混合物を室温で１８時間または反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、洗浄し（ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水およびブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮および乾燥した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって行った。
【０３２４】
[267]方法９Ａ：クロロアルキル試薬の形成
例  １−クロロエチル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）カルボナート
[268]２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（２．６４９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（５０ｍＬ）に、クロロギ酸１−クロロエチル（４．７０ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に暖め、さらに２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮および乾燥させた。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３２５】
[269]方法９Ｂ
２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（２．０ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）の氷冷無水ジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）に、クロロギ酸１−クロロエチル（３．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に暖め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を酢酸エチルでスラリーにし、シリカプラグ中を通した。表題化合物を、透明な琥珀色の液体として単離した（３．０１ｇ、収率８０％）。
【０３２６】
[270]方法１０Ａ：［アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルの形成
実施例６５の１−（（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアートについて例示する。
【０３２７】
[271]ラタノプロスト遊離酸（１．８０ｍｍｏｌ）の０℃ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、塩化アルキル（例えば、１−クロロエチル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）カルボナート５．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）をカニューレを通して添加し、得られた溶液を室温に暖め、５日間または反応が完了するまで撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、生成物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によって、１−（（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（６４３．４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６１％）を無色の粘稠オイルとして得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ）。
【０３２８】
[272]方法１０Ｂ：ＮａＨを用いた［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルの形成
[273]カルボン酸またはアルコール（１当量）の０℃ＴＨＦ溶液にＮａＨ（１．１当量）を添加し、反応物を１０〜３０分間撹拌する。塩化アルキル（２当量）の溶液をカニューレを通して添加し、得られた溶液を室温に暖め、反応が完了するまで撹拌する。ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、その後、生成物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（Ｈ２Ｏ次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）により、［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルが得られた。
【０３２９】
[274]方法１１：クロロホルマート形成
[275]アルコール（１当量）およびトリホスゲン（０．５当量）の−４５℃ＤＣＭ溶液にＤＭＡＰ（１．３当量）を添加する。反応を−４５℃で１時間撹拌し、その後、室温に暖め、４０時間撹拌する。混合物をシリカのプラグを通して濾過し、その後、減圧下で濃縮する。
【０３３０】
[276]方法１２：カルボナート形成
[277]アルコール（１当量）およびＤＭＡＰ（３当量）の０℃ＤＣＭ溶液に、クロロホルマート（アルコール基に対して３当量）のＤＣＭ溶液を添加する。反応を０℃で１時間撹拌し、その後、室温に暖め、４日間または反応が完了するまで撹拌する。シリカを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィー（ドライローディング、ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によって精製して、カルボナートを得る。
【０３３１】
[278]方法１３：カルバマート形成
[279]アルコール（１当量）の０℃ＴＨＦ溶液にＣＤＩ（アルコール基を基準にして１．１当量）を添加する。反応を室温に暖め、１８時間撹拌し、その後、０℃に再冷却する。アミン（２．５当量）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温（ｒｔ）に暖め、３日間または反応が完了するまで撹拌する。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、生成物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によってカルバマートを得る。
【０３３２】
[280]方法１４：α置換カルボン酸の形成
別段の記述が無い限り、α置換カルボン酸は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１０、１２（２４）、５６４４に記載されているのと同様に調製した。５，５−ジメチル−２−（プロパ−２−イニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００８、１９（２４）、２８１６に記載されているのと同様に、メチル２，２−ジメトキシペンタ−４−イノアートから調製した。エチル２−（プロパ−２−イニルオキシ）プロパノアートは、２００７年３月０８日のＷＯ／２００７／０２６１０４Ａ１に記載されているのと同様にし、続いて塩基性加水分解（ＫＯＨ／ＥｔＯＨ、１６時間、室温）を行って調製した。
【０３３３】
[281]方法１５：β置換カルボン酸の形成。
３−イソプロピルペンタ−４−イン酸は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２（２００１）５２０３〜５２０５、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４、６（１３）２２８１〜３およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００３、１２５、６０５４〜６０５５に記載されている手順に従って、メルドラム酸およびイソブチルアルデヒド（ｉｓｏｂｕｔｙｒａｌｄｅｈｄｙｅ）から始めて調製した。３−メチルペンタ−４−イン酸および３，３−ジメチルペンタ−４−イン酸は、１９８３年１２月２７日の米国特許第４，４２３，０６４号に記載されている方法に従い、続いて塩基性加水分解（ＫＯＨ／ＥｔＯＨ、３日、室温）を行ってｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシビニル）オキシ）ジメチルシラン（Ｓｉｇｍ  ＡｌｄｒｉｃｈまたはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２００２、１２４（４４）、１２９６４〜６５）から調製した。
【０３３４】
[282]方法１６：「ピリドキシンビルディングブロック」の形成
[283]実施例１０の調製
【０３３５】
【化７２】
2020510690.tif 000077
【０３３６】
[284]（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ジメタノール（１．７７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸（１．９３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５４．８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（７０ｍＬ）にＤＣＣ（３．０６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をひとまとめに添加した。反応をｒｔで１７時間撹拌し、その後、その結果生じる沈殿を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によって精製して、（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ビス（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノアート）（２．８４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、９１％）を得た。Ｒｆ＝０．４０（５０％ＥｔＯＡｃ／ガソリン）
【０３３７】
【数１】
2020510690.tif 000078
【０３３８】
[285]Ｅｔ３ＳｉＨ（１．０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ビス（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノアート）（２．８４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の撹拌されているＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に添加した。得られた溶液をｒｔで１０分間撹拌し、その後、ＴＦＡ（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、その後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を溶解させ（ＣＨ２Ｃｌ２）、洗浄し（ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、次いでＨ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によって、（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ビス（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノアート）を得た（１．９３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、８９％）。
薬物−モノマーの前駆体の調製
[286]上記の方法および当業者に知られている方法を用いて、薬物−モノマーの以下のビルディングブロック前駆体（ｐｒｅｓｕｒｓｏｒ）を調製した。
【０３３９】
【表３−１】
2020510690.tif 000079
【０３４０】
【表３−２】
2020510690.tif 000080
【０３４１】
【表３−３】
2020510690.tif 000081
【０３４２】
【表３−４】
2020510690.tif 000082
【０３４３】
【表３−５】
2020510690.tif 000083
【０３４４】
【表３−６】
2020510690.tif 000084
【０３４５】
【表３−７】
2020510690.tif 000085
【０３４６】
【表３−８】
2020510690.tif 000086
【０３４７】
【表３−９】
2020510690.tif 000087
【０３４８】
【表３−１０】
2020510690.tif 000088
【０３４９】
【表３−１１】
2020510690.tif 000089
【０３５０】
[287]
上記の方法および表４に調製されたビルディングブロックを用いて、以下の薬物−モノマーを調製した。
【０３５１】
【表４−１】
2020510690.tif 000090
【０３５２】
【表４−２】
2020510690.tif 000091
【０３５３】
【表４−３】
2020510690.tif 000092
【０３５４】
【表４−４】
2020510690.tif 000093
【０３５５】
【表４−５】
2020510690.tif 000094
【０３５６】
【表４−６】
2020510690.tif 000095
【０３５７】
【表４−７】
2020510690.tif 000096
【０３５８】
【表４−８】
2020510690.tif 000097
【０３５９】
【表４−９】
2020510690.tif 000098
【０３６０】
【表４−１０】
2020510690.tif 000099
【０３６１】
【表４−１１】
2020510690.tif 000100
【０３６２】
【表４−１２】
2020510690.tif 000101
【０３６３】
【表４−１３】
2020510690.tif 000102
【０３６４】
【表４−１４】
2020510690.tif 000103
【０３６５】
【表４−１５】
2020510690.tif 000104
【０３６６】
【表４−１６】
2020510690.tif 000105
【０３６７】
【表４−１７】
2020510690.tif 000106
【０３６８】
【表４−１８】
2020510690.tif 000107
【０３６９】
【表４−１９】
2020510690.tif 000108
【０３７０】
【表４−２０】
2020510690.tif 000109
【０３７１】
【表４−２１】
2020510690.tif 000110
【０３７２】
[288]上記の手順を用いて、表５に示す以下のモノマーを調製することができる。
【０３７３】
【表５−１】
2020510690.tif 000111
【０３７４】
【表５−２】
2020510690.tif 000112
【０３７５】
【表５−３】
2020510690.tif 000113
【０３７６】
【表５−４】
2020510690.tif 000114
【０３７７】
【表５−５】
2020510690.tif 000115
【０３７８】
【表５−６】
2020510690.tif 000116
【０３７９】
【表５−７】
2020510690.tif 000117
【０３８０】
【表５−８】
2020510690.tif 000118
【０３８１】
【表５−９】
2020510690.tif 000119
【０３８２】
薬物−ポリマーコンジュゲートの調製
[289]方法１７：エステルであるＰＥＧアジドコモノマーを調製するための一般方法Ａ
実施例１３２を用いて例示する。
【０３８３】
【化７３】
2020510690.tif 000120
【０３８４】
[290]４アームＰＥＧ２０００−ＯＨ（５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．１ｍＬ、４．４ｅｑ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を、ゴムのセプタムおよび磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに導入し、窒素雰囲気下に置いた。溶液を撹拌し、氷浴中で０℃に冷却した。１０ｍＬのＤＣＭ中の３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニルクロリド（２．６ｍＬ、８当量）の混合物を針を備えたシリンジで滴下した。溶液を室温に暖め、終夜撹拌した。濾過の後、ＤＣＭを減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５］１００：０−＞０：１００）によって精製して、生成物を得た（５．１４ｇ、８３％）。これを、ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ質量分析（Ｍｎ＝２４５８．３ｇ．ｍｏｌ−１；Ｍｗ＝２４７４．８ｇ．ｍｏｌ−１；Ｄ＝１．００７）によって解析した。
【０３８５】
[291]Ｃ−（ＰＥＧ−ＯＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃｌ）４（５．１３５、２．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５．４３ｇ、４０当量）およびＤＭＦ（７５ｍＬ）を、ゴムのセプタムおよび磁気バーを備えた丸底フラスコに導入した。溶液を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、ポリマーをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ：アセトン１００：０−＞０：１００）、減圧下で乾燥させて、生成物を得た（実施例１３２）（３．４８ｇ、６７％）。ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ質量分析（Ｍｎ＝２４３９．７ｇ．ｍｏｌ−１；Ｍｗ＝２４５１．７ｇ．ｍｏｌ−１；Ｄ＝１．００５）。
【０３８６】
【数２】
2020510690.tif 000121
【０３８７】
総収量＝５６％。
[292]方法１８：エステルであるＰＥＧアジドコモノマーを調製するための一般方法Ｂ
実施例１２８を用いて例示する。
【０３８８】
【化７４】
2020510690.tif 000122
【０３８９】
[293]４アームＰＥＧ２０００−ＯＨ（５．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２３ｇ、３．１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ、８．８当量）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を撹拌子を備えた丸底フラスコに導入し、窒素下に置いた。溶液を撹拌し、０℃に冷却した。１０ｍＬのＤＣＭ中の５−ブロムワレリルクロリド（３．９９ｇ、２．６８ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ、８当量）の混合物を滴下した。溶液を終夜撹拌し、室温に暖めた。濾過の後、混合物に３０ｍＬのブラインを添加し、水相をＤＣＭで３回洗浄した（３×１００ｍｌ）。有機相を合わせ、（ＭｇＳＯ４）および減圧下で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝４０：６０から１００：０）によって精製した。
【０３９０】
[294]Ｃ−（ＰＥＧ−Ｂｒ）４、（４．３６ｇ．１．６４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４．２７ｇ、６５．７ｍｍｏｌおよびＤＭＦ（５０ｍＬ）を丸底フラスコに導入した。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物をアセトン中に可溶化させ、濾過した。アセトンを留去し、ブライン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥させた。
【０３９１】
[295]方法１９：カルバマートであるＰＥＧアジドコモノマーを調製するための一般方法Ｃ
実施例１３７を用いて例示する。
４アームＰＥＧ２０００−カルバマートテトラアジドコモノマー
【０３９２】
【化７５】
2020510690.tif 000123
【０３９３】
４アームＰＥＧ２０００−ＯＨ（６ｇ、３ｍｍｏｌ）、ジラウリン酸ジブチルすず（０．１９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１８ｍＬ）をセプタムおよび磁気バーを備えたＲＢＦに導入した。イソシアン酸３−クロロプロピル（２．１５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、生成物を１ＨＮＭＲおよびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分光測定よって解析した。
【０３９４】
４アームＰＥＧ２０００−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３Ｈ６−Ｂｒ（４．５６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１０．２、１５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）を、丸底フラスコに導入した。溶液を５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に可溶化させ、濾過し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝４０：６０から１００：０次いでアセトン１００）によって精製した。
【０３９５】
[296]方法２０：アミドであるＰＥＧアジドコモノマーを調製するための一般方法
アミドである実施例１３５を用いて例示する。
【０３９６】
【化７６】
2020510690.tif 000124
【０３９７】
[297]４アームアミノ−ＰＥＧ（２．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、８．８当量）およびＤＣＭ（２８ｍＬ）を均圧滴下ロートを備えた二口丸底フラスコに導入し、窒素下に置いた。溶液を撹拌し、０℃に冷却した。次いで、２ｍＬのＤＣＭ中の２−ブロモプロピオニルブロミド（１．０５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、８当量）の混合物を滴下漏斗を通して滴下した。溶液を終夜撹拌し、室温まで暖めた。混合物を乾燥させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに可溶化させ、濾過し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４次いで減圧下で乾燥させた。ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ：Ｍｎ＝２４３７．４ｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ＝２４４０．７ｇ／ｍｏｌ；Ｄ＝１．００１。
【０３９８】
[298]（Ｂｒ−ＣＯＮＨ−ＰＥＧ−）４−Ｃ（０．７９２ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．８４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、４０当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を丸底フラスコに導入した。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物を５０ｍＬの酢酸エチルに可溶化させ、濾過し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４および減圧下で乾燥させた。ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ：Ｍｎ＝２１８５．５ｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ＝２１９１．６ｇ／ｍｏｌ；Ｄ＝１．００２。
【０３９９】
[299]上記の方法を用いて、表６中の以下のポリマーを調製した。
【０４００】
【表６−１】
2020510690.tif 000125
【０４０１】
【表６−２】
2020510690.tif 000126
【０４０２】
[300]同じ一般手順に従って表７に示されるコモノマーを調製することができる。
【０４０３】
【表７】
2020510690.tif 000127
【０４０４】
ポリマー合成  線形ポリトリアゾール合成
方法２１：銅（ＩＩ）
[301]ジアルキン−薬物−モノマー（１．０当量）、ジアジドコモノマー（１．０当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．４５当量）を、撹拌子を装着したバイアルに入れ、次いでＳｕｂａ−ｓｅａｌ（登録商標）で封じた。予めＮ２またはアルゴンパージされた無水ＤＭＦをバイアルに導入し、混合物を撹拌して、不活性雰囲気の定常流下に透明な溶液を形成させた。ある量の触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。溶液をＮ２の定常流下で室温で２４時間撹拌した。反応の終了時に、溶液をＴＨＦで希釈し、中性アルミナのカラム中を通した。カラムをＴＨＦ、続いてＤＣＭでさらに洗浄して、残りのポリマーを収集した。次いで、溶液を約１ｍＬに濃縮し、次いでジエチルエーテル中に沈殿させて、減圧下での乾燥により所望のポリマーを得た。
方法２２：銅（Ｉ）
[302]ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）およびジアジドコモノマー（１当量）を、撹拌子を装着した４ｍＬバイアルに入れ、次いでＳｕｂａ−ｓｅａｌ（登録商標）で封じた。予めＮ２パージされた０．５ｍＬのトルエンをバイアルに導入し、混合物を撹拌して、Ｎ２の定常流下に透明な溶液を形成させた。０．２ｍＬのＣｕＢｒ（０．１５当量）およびＰＭＤＥＴＡ（０．１５当量）ストック溶液（２０ｍｇ／ｍＬトルエン溶液、使用前にＮ２下で３０分間撹拌する）を、その後、反応混合物に添加し、溶液をＮ２の定常流下で室温で２４時間撹拌した。反応の終了時に、溶液を３ｍＬのＴＨＦで希釈し、中性アルミナのカラム中を通した。全てのポリマーが収集されることを確実にするために、カラムを２０ｍＬのＴＨＦでさらに洗浄した。次いで、溶液を約１ｍＬに濃縮し、次いで４０ｍＬのジエチルエーテル中に沈殿させ、減圧下で乾燥させた。
方法２３：ルテニウム触媒のクリック反応
[303]ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）、ジアジドコモノマー（１当量）、およびＤＭＦを、撹拌子を有するバイアルに導入し、次いでＳｕｂａ−ｓｅａｌ（登録商標）で封じた。溶液を１０分間アルゴンパージし、その後１４．７ｍｇのＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２を添加し、反応をアルゴン下で３５℃で２４時間加熱した。反応混合物をエチルエーテルに滴下して、生成物を沈殿させ、その後、減圧下で終夜乾燥させた。
架橋ポリトリアゾール合成
方法２４：架橋または超分岐ハイドロゲル
[304]ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）、テトラアジドコモノマー（０．５当量）またはトリアジドコモノマー（０．６６当量）、アスコルビン酸Ｎａ（０．４５当量）およびＤＭＦを、磁気撹拌子を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、（最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、窒素下で室温で２４時間撹拌した。その結果生じるゲルをアセトニトリル中で透析し（３×１Ｌ）、高真空下で乾燥した。
方法２５：杆体およびバルク架橋ゲル合成
[305]ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）、テトラアジドコモノマー（０．５当量）またはトリアジドコモノマー（０．６６当量）、アスコルビン酸Ｎ（０．４５当量）およびＤＭＦを、磁気撹拌子およびＰＴＦＥ管（φ＝０．３５ｍｍ、ｌ＝１０ｍｍ、１００管）を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、管内に捕捉された気泡を除去するために、脱ガスサイクル（５回の窒素／真空サイクル）を行った。溶液を、その後、窒素下で室温で２４時間撹拌し、この時間中にゲルが形成された。管をバルクゲルから分離し、イソプロパノールに最短でも１６時間浸漬し、杆体を０．３０５ｍｍのスタイレット／ワイヤーを用いて管から押し出した。その結果生じる杆体をアセトニトリル中で洗浄し（３×２５０ｍＬ）、バルクゲルを３×１Ｌのアセトニトリルで２４時間洗浄し、高真空下で乾燥した。
方法２６：ルテニウム触媒された架橋または超分岐ハイドロゲル
[306]ジアルキン−薬物−モノマー（（１当量）、テトラアジドコモノマー（０．５当量）、およびＤＭＦを、撹拌子を有するバイアルに導入し、次いでＳｕｂａ−ｓｅａｌ（登録商標）で封じた。混合物を、次いで、５分間アルゴンパージし、その後Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２触媒を添加した。混合物をアルゴン下で３５℃で２４時間加熱し、その後、第２の２４時間のために温度を５０℃に上げた。その結果生じるゲルをアセトニトリル中で透析し（３×１Ｌ）、減圧下で終夜乾燥させた。
方法２７：２つの異なるクロスリンカーを含有する杆体およびバルク架橋ゲルの合成
[307]ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）、テトラアジドコモノマー１（０．２５当量）および別のテトラアジドコモノマー２（０．２５当量）、アスコルビン酸Ｎａ（０．４５当量）およびＤＭＦを、磁気撹拌子およびＰＴＦＥ管（φ＝０．３５ｍｍ、ｌ＝１０ｍｍ、１００管）を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、管内に捕捉された気泡を除去するために、脱ガスサイクル（５回の窒素／真空サイクル）を行った。溶液を、その後、窒素下で室温で２４時間撹拌して、ゲルを形成させた。管をバルクゲルから分離し、イソプロパノールに最短でも１６時間浸漬し、杆体を０．３０５ｍｍのスタイレット／ワイヤーを用いて管から押し出した。その結果生じる杆体をアセトニトリル中で洗浄し（３×２５０ｍＬ）、バルクゲルを３×１Ｌのアセトニトリルで２４時間洗浄し、高真空下で乾燥した。
方法２８：２種の異なる薬物−モノマーを含有する架橋または超分岐ハイドロゲル
[308]ジアルキン−薬物−モノマー（１）（０．５当量）、およびジアルキン−薬物−モノマー（２）（０．５当量）、テトラアジドコモノマー（０．５当量）またはトリアジドコモノマー（０．６６当量）、アスコルビン酸Ｎａ（０．４５当量）およびＤＭＦを、磁気撹拌子を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、窒素下で室温で２４時間撹拌した。ゲルをアセトニトリル中で透析し（３×１Ｌ）、高真空下で乾燥した。
方法２９：ジアジド−薬物−モノマーで調製されたポリマーコンジュゲート。
【０４０５】
[309]ジアジド−薬物−モノマー（１当量）およびジアルキンコモノマー（１当量）を、任意の溶媒に溶解させる。溶液を３０分間アルゴンパージし、その後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液中に添加する。不均一な混合物を、ＴＬＣが示す出発物質の完全な消費が起こるまで、室温で終夜勢いよく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成するいかなる沈殿も収集する。沈殿によるＤＭＦからの生成物の精製およびＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０でのさらなる精製により、表題の薬物−ポリマーコンジュゲートを得る。薬物−ポリマーコンジュゲートをＩＲ、１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲおよびＧＰＣによって解析する。
方法３０：添加剤を含むジアルキン−薬物−モノマーで調製された線形クリックポリマーコンジュゲート
[310]ジアルキン−薬物−モノマーおよびジアジドコモノマー１およびコモノマー２を、アルキンユニットの数と、アジドユニットの数との間の等モル比を保ちながら任意の溶媒に溶解させる。溶液を３０分間アルゴンパージし、その後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液中に添加する。不均一な混合物をアルゴン雰囲気下で終夜、そして室温で２４時間撹拌する。反応混合物を、次いで、塩基性アルミナのカラム中を通して、ＣｕＢｒ２触媒を除去し、次いで減圧下で濃縮し、その後、所望のポリマーを固体にするために過剰のジエチルエーテル中で何回か沈殿させる。この薬物−ポリマーコンジュゲートを１ＨＮＭＲおよびＧＰＣによって解析する。
方法３１：アルキン−アジド−薬物−作用物質コンジュゲートモノマー（薬物モノマーのみ）で調製されたポリマーコンジュゲート
[311]アルキン−アジド薬物−モノマー（１当量）を任意の溶媒に溶解させる。溶液を３０分間アルゴンパージし、その後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液中に添加する。不均一な混合物を、ＴＬＣによって示される出発物質の完全な消費まで、終夜勢いよく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成するいかなる沈殿も収集する。沈殿によるＤＭＦからの生成物の精製およびＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０でのさらなる精製により、表題の薬物−ポリマーコンジュゲートを得る。薬物−ポリマーコンジュゲートをＩＲ、１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲおよびＧＰＣによって解析する。
方法３２：アルキン−アジド−薬物−モノマー（およびコモノマー）で調製されたポリマーコンジュゲート
[312]アルキン−アジド−薬物−モノマー（１当量）およびアルキン−アジドコモノマー（１当量）を、任意の溶媒に溶解させる。溶液を３０分間アルゴンパージし、その後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液中に添加する。不均一な混合物を、ＴＬＣによって示される出発物質の完全な消費まで、終夜勢いよく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成するいかなる沈殿も収集する。沈殿によるＤＭＦからの生成物の精製およびＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０でのさらなる精製により、表題の薬物−ポリマーコンジュゲートを得る。薬物−ポリマーコンジュゲートをＩＲ、１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲおよびＧＰＣによって解析する。
【０４０６】
[313]上記の方法を用いて、表８中の以下のポリマーを調製した。
[314]
【０４０７】
【表８−１】
2020510690.tif 000128
【０４０８】
【表８−２】
2020510690.tif 000129
【０４０９】
【表８−３】
2020510690.tif 000130
【０４１０】
【表８−４】
2020510690.tif 000131
【０４１１】
【表８−５】
2020510690.tif 000132
【０４１２】
【表８−６】
2020510690.tif 000133
【０４１３】
【表８−７】
2020510690.tif 000134
【０４１４】
[315]上記の方法を用いて、以下のポリマーも調製することができる。
【０４１５】
【表９】
2020510690.tif 000135
【０４１６】
薬物放出方法
[316]ポリマー試料をインビトロ薬物放出について、国際標準化機構によって推奨される指針に従って試験した。試料をＭ字型に折り畳まれたワイヤーメッシュ上に置き、ｐＨ７．４またはｐＨ８．４（表１）の等張のリン酸バッファー（ＩＰＢ）中に懸濁させ、３７℃または５５℃で撹拌した。薬物がポリマーから枯渇するまで、受容体溶液のアリコートを所定の時点に収集した。
インビトロ放出試料調製
[317]１５ｍＬの等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）を、約１０ｍｇのバルクポリマー材料に添加し、光の非存在下、３７℃の水浴中で撹拌した。各試料の１００μＬアリコートを規定の時点に取り分けた。各アリコートを取り分けた後に、１００μＬの等張のリン酸バッファーを各試料に代わりに戻した。アリコート中の薬物の量をＵＶ検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量化した。各薬物クラスについて下記表９に概要が示されているように、分析物を溶媒混合物を用いてＣ１８カラムで分離した。
【０４１７】
【表１０】
2020510690.tif 000136
【０４１８】
分解試料調製
[318]架橋ポリマーのインビトロ分解
[319]分解試料は、１５ｍＬの等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）で満たされ、撹拌子およびＰＴＦＥ／シリコーンセプタムスクリューキャップを備えた琥珀色のガラスバイアルに入れられたステンレス鋼メッシュに包まれた架橋ポリマーの３から４本の杆体（総ポリマー質量＝０．５から１．１ｍｇ）からなる。メッシュおよび杆体両方の初期質量を記録する。
【０４１９】
[320]これらの試料のうち１０から１２個を、マルチ撹拌プレートを備えた３７℃または５５℃のいずれかのサーモスタット付きの水浴に入れた。試料を３００ｒｐｍ、必要とする温度で撹拌し、試料を所定の時点に取り出す。ポリマーを試料から取り出し、杆体を伴ったメッシュをｍｉｌｌｉＱ水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。杆体を秤量した。杆体がメッシュから取り出せなかった場合（杆体詰まり）、杆体を伴ったメッシュを秤量した。加えて、バッファーの薬物濃度をＨＰＬＣによって測定した。
【０４２０】
[321]生分解を起こしている試料からの薬物放出の量も決定した。各試料の１００μＬアリコートを規定の時点に取り分けた。アリコート中の薬物の量を、下に概要が示されているように、ＵＶ検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量化した。
【０４２１】
[322]線形ポリマーのインビトロ分解
[323]分解試料は、５ｍＬの等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）で満たされ、撹拌子およびＰＴＦＥ／シリコーンセプタムスクリューキャップを備えた８ｍＬバイアルに入れられた注意深く秤量されたポリマー（約１０ｍｇ）からなる。各ポリマーの４から５個の試料を、マルチ撹拌プレートを備えた３７℃または５５℃のいずれかのサーモスタット付きの水浴に入れた。試料を３００ｒｐｍ、必要とする温度で撹拌し、試料を所定の時点に取り出す。１００μＬアリコートを各試料から取り分け、アリコート中の薬物の量を、下に概要が示されているように、ＵＶ検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量化した。残りの溶液を凍結乾燥器内で７２時間乾燥させた。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）解析を各試料について行って、ポリマーの分子量を解析した。
【０４２２】
[324]ＧＰＣ解析：
[325]ポリマー試料のゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）解析を、連続した３本のＳｈｏｄｅｘ  ＫＦ−８０５Ｌカラム（３００×８ｍｍ、ビーズサイズ：１０μｍ、孔径最大値：５０００Å）が後に続く、５．０μｍビーズサイズガードカラム（５０×７．８ｍｍ）に接続された、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＲＩＤ−１０Ａ示差屈折計（λ＝６３３ｎｍ）およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ紫外検出器を備えた、４０℃で作動するＳｈｉｍａｄｚｕ液体クロマトグラフィーシステムで行った。溶離液は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＨＰＬＣ等級、０．０３％ｗ／ｖのＬｉＢｒを含む）であり、１ｍＬ／分で流された。分子量較正曲線を、５００から２×１０６Ｄａの範囲の狭い分子量分布を有するポリスチレンスタンダードを用いて作成した。
【０４２３】
[326]生分解を起こしている試料からの薬物放出の量も決定した。各試料の１００μＬアリコートを規定の時点に取り分けた。下記表１０中に概要が示されているように、アリコート中の薬物の量をＵＶ検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量化した。
【０４２４】
[327]
【０４２５】
【表１１】
2020510690.tif 000137
【０４２６】
[328]瞳孔反応方法
イヌＩＯＰおよび瞳孔径調査方法
[329]ＡＤＡＭＴＳ１０におけるＧ６６１Ｒミスセンス変異についてホモ接合型であり、したがって原発角緑内障（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ）を罹患しているパーポスブレッドドッグ（Ｃａｎｉｓ  ｌｕｐｕｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）における、選択された薬物ポリマーコンジュゲートのインビボ性能を調査した。
【０４２７】
[330]選択されたコンジュゲートの桿状インプラントを含有する針を、結膜、強膜および角膜を穿通することによって、角膜縁で前房に挿入した。針を可能な限り離れたところまで前房の中に入れ、その結果、その先端が下虹彩角膜角に近かった。針の内側のスタイレットを針の先端に向けて動かすことによって、インプラントを針から排出し、下虹彩角膜角に入れられた。次いで、針を前房から取り除き、水性体液の漏出を最小限にするために、注入部位の周囲の結膜をピンセットで１〜２分間離した。
【０４２８】
[331]日内眼圧（ＩＯＰ）の測定を、覚醒している非鎮静下のイヌで、反跳式眼圧計（ＴＯＮＯＶＥＴ（商標）；Ｉｃａｒｅ  Ｆｉｎｌａｎｄ  Ｏｙ（フィンランド国Ｖａｎｔａａ））によって行った。ＩＯＰ測定を午前８時、正午、および午後４時に行い、平均日内ＩＯＰを決定するために全測定値の平均も計算した。
【０４２９】
[332]瞳孔直径をＪａｍｅｓｏｎ（商標）ノギスによって測定した。瞳孔径は、ＩＯＰ測定と同じ時点（０８：００、１２：００、および１６：００）および眼圧測定の直後に評価した。室内灯を消し、赤色ＬＥＤヘッドライトを用いて、反帰光線法によって瞳孔の輪郭を得るための眼底反射を可視化した。午前８時、正午、および午後４時の瞳孔径の測定値を用いて、平均瞳孔径を計算した。
ウサギ生分解調査
[333]ニュージーランドホワイト白色種ウサギまたはダッチベルテッド有色ウサギにおける、選択された薬物ポリマーコンジュゲートのインビボインプラント生分解を調査した。
【０４３０】
[334]選択されたコンジュゲートの桿状インプラントを含有する針を、結膜、強膜および角膜を穿通することによって、角膜縁で前房に挿入した。針を前房の中心に向けて、可能な限り離れたところまで動かした。針の内側のスタイレットを針の先端に向けて動かすことによって、インプラントを針から排出し、角膜上に置いた。次いで、針を前房から取り除き、水性体液の漏出を最小限にするために、注入部位の周囲の結膜をピンセットで１〜２分間離した。
【０４３１】
[335]指定した時点に、インプラントを眼から切除し、ＭｉｌｌｉＱ水で２回洗浄し、一定の重さに乾燥し、６桁の秤で秤量した。測定された重さを、インプラントをウサギ眼に投与する前のインプラントの重さと比較して、％重量減少を決定した。
図面の考察
[336]図面を参照すると、これらの図は、薬物ポリマーコンジュゲートの具体例を示し、モノマーコンポーネントおよび式ＩＩなどの生分解性基の存在の変動の影響を示す。
【０４３２】
[337]図１において、プロットは、３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する共通のリンカー（Ｌ）および共通のコモノマーを有するがＱ−Ｘ部分が異なる薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す。実施例２２９は、Ｑ−Ｘ部分内に、実施例２３０より短いメチレン鎖を有する。両方の場合で、薬物放出の速度は、全治療期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに好ましいゼロ次に近いプロファイルであることが示されている。ラタノプロスト遊離酸の放出は、実施例２２９の方が、実施例２３０より急速である。これは、アリールエステルリンカー（Ｌ）の周囲の化学の変更が、薬物放出の速度を変えるのに使用できることを示す。
【０４３３】
[338]実施例２２９および実施例２３０の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。それぞれが、それぞれの薬物モノマー、すなわち実施例１および実施例５８、ならびに４アームＰＥＧ５００アジド、
【０４３４】
【化７７】
2020510690.tif 000138
【０４３５】
の生成物である。実施例１および実施例５８は、両方とも、アリールエステルを介して、ピリドキシンに結合したラタノプロスト遊離酸を含むが、Ｑ−Ｘ内のメチレン鎖の長さが増大するエーテルＱ−Ｘ官能性を有する。
【０４３６】
【表１２】
2020510690.tif 000139
【０４３７】
[339]両方の場合で、コンストラクトのポリマー内に生分解性部分が無く、したがって、薬物放出は、もっぱら、ラタノプロスト遊離酸を放出するリンカー（Ｌ）の加水分解の関数である。生分解性ポリマーは、有効な薬物放出を提供するのに必要ではない。実施例２２９は、Ｑ−Ｘ部分内に、実施例２３０より短いメチレン鎖を有する。ラタノプロスト遊離酸の放出は、実施例２２９の方が、実施例２３０より急速である。これは、アリールエステルリンカー（Ｌ）の周囲の化学の変更が、薬物放出の速度を変えるのに使用できることを示す。
【０４３８】
[340]図２において、プロットは、３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するこれらの実施例の薬物−ポリマーコンジュゲートで共通のリンカー（Ｌ）を有するが、コモノマーが異なる薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す。実施例１５０および実施例２１０は、薬物−モノマーを基準にしたＰＥＧ含有率が、比例して、実施例２１１および実施例２１２より大きい。これは、ＰＥＧ含有率が、異なるポリマー化学を有する場合でも、薬物放出の速度を変えるのに使用できることを示す。実施例１５０および実施例２１０は、同じＰＥＧ含有率を用いるが、薬物モノマー中のＱ−Ｘコンポーネントが、それぞれエステルおよびカルバマートであり、異なる。これは、アシルオキシアルキルアシルの場合、Ｑ−Ｘの化学の変更ではなく、リンカー（Ｌ）が薬物放出の速度の優勢な決定因子であることを示す。実施例２１１および実施例２１２は、同じ化学組成を有するが、実施例２１２の架橋密度の方が高い。これは、架橋密度は、薬物放出の速度に対して有意な効果が無いことを示す。
【０４３９】
[341]実施例１５０、実施例２１０、実施例２１１および実施例２１２の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。４例全ての組成が、実施例６５：
【０４４０】
【化７８】
2020510690.tif 000140
【０４４１】
という共通のラタノプロスト遊離酸薬物モノマーに由来する。実施例２１１および実施例２１２は、両方とも実施例６５および共通の４アームＰＥＧ２００アジド
【０４４２】
【化７９】
2020510690.tif 000141
【０４４３】
コモノマーの化学量論的生成物の組成である。実施例２１２の方が架橋密度が高くなることを確実にするために実施例２１１を０．０９Ｍ濃度の反応物で生成し、実施例２１２を０．１８Ｍの濃度の反応物で生成した。実施例１５０は、実施例６５およびコモノマー４アームＰＥＧ５００エステルアジド
【０４４４】
【化８０】
2020510690.tif 000142
【０４４５】
の化学量論的生成物の組成であり、一方、実施例２１０は、実施例６５およびコモノマー４アームＰＥＧ５００カルバマートアジド
【０４４６】
【化８１】
2020510690.tif 000143
【０４４７】
の化学量論的生成物の組成である。
[342]全ての場合において、薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのにゼロ次であることが示されている（図２）。１日あたりの実際の用量は、投与される生成物の重さを制御することによって選択することができる。実施例１５０および実施例２１０は、同じＰＥＧ含有率を用いるが、薬物モノマー中のＱ−Ｘコンポーネントが、それぞれエステルおよびカルバマートであり、異なる。これは、アシルオキシアルキルアシルの場合、Ｑ−Ｘの化学の変更ではなく、リンカー（Ｌ）が薬物放出の速度の優勢な決定因子であることを示す。実施例１５０および実施例２１０は、薬物−モノマーを基準にしたＰＥＧ含有率が、比例して、実施例２１１および実施例２１２より大きい。これは、ＰＥＧ含有量が、異なるポリマー化学を有する場合でも、薬物放出の速度を変えるのに使用できることを示す。実施例２１１および実施例２１２は、同じ化学組成を有するが、実施例２１２の架橋密度の方が高い。これは、架橋密度は、薬物放出の速度に対して有意な効果が無いことを示す。
【０４４８】
[343]図３において、プロットは、実施例２１０を含む桿状眼インプラントで処置されたイヌの眼における眼圧（ＩＯＰ）低下作用（ｍｍＨｇ）を示す。これらの結果は、治療レベルの薬物（ラタノプロスト遊離酸）が放出されることを示す。この場合、有意なインプラント質量損失（またはインプラント生分解）の前に薬物がポリマーから枯渇するので、処置期間は、リンカー（Ｌ）の化学によって決定される。
【０４４９】
[344]２７Ｇの針でイヌに投与するのに適した実施例２１０の桿状インプラントを生成した。インプラントを収容した２７Ｇの針を装着した投与装置によって、インプラントをイヌの眼に投与した。針を眼の前房に注射し、次いで、スタイレットを針のバレルに沿って眼房に向けて動かすことによってインプラントを針から排出した。ＩＯＰ（ｍｍＨｇ）を反跳式眼圧計によって毎週測定した。イヌの眼は、プロスタグランジンアナログにＩＯＰの低下で応答する。治療濃度の、プロスタグランジンアナログであるラタノプロスト遊離酸は、３０％のＩＯＰ低下作用によって示されるように、ゼロ次に近い放出期間中に放出されることが示された（図１参照）。ＩＯＰは、約３７週間の後、減弱することが示された。これは、長期間の薬物放出の後に、ラタノプロスト遊離酸が材料から枯渇することと一致する（図１参照）。そのような結果は、リンカー（Ｌ）の化学が、医薬品の処置期間を変えるのに使用できることを示す。
【０４５０】
[345]図４において、プロットは、ａ）．ラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）、およびｂ）．それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、共通のリンカー（Ｌ）および共通のコモノマーを有するがＱ−Ｘ部分が異なる薬物−ポリマーコンジュゲート実施例１６０、実施例１７３および実施例１７０からの％質量損失を示す。放出速度は、薬物モノマーのＱ−Ｘ部分の変更で有意に変わらないが、完全な質量損失までの期間は変わる。さらに、質量損失は、非線形性であり、初期には損失が非常に小さいが、遅滞期間後に加速する。そのようなプロファイルは、その処置期間中には質量損失が非常に小さいが処置期間後に急速な質量損失があることを確実にするように生成物が生成されることを可能にする。薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに好ましいゼロ次に近いプロファイルであることが示されている。
【０４５１】
[346]実施例１６０、実施例１７３および実施例１７０の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。実施例１６０、実施例１７３および実施例１７０のそれぞれは、それぞれの薬物モノマー、すなわち実施例３８、実施例３９および実施例４０、ならびに４アームＰＥＧ５００アジド
【０４５２】
【化８２】
2020510690.tif 000144
【０４５３】
の生成物である。実施例３８、実施例３９および実施例４０は全て、アリールエステルを介してピリドキシンに結合したラタノプロスト遊離酸を含むが、立体障害が増大するエステルＱ−Ｘ官能性を有する。
【０４５４】
【表１３】
2020510690.tif 000145
【０４５５】
[347]放出速度は、薬物モノマーのＱ−Ｘ部分の変更で有意に変わらないが、完全な質量損失までの期間は変わる（図３参照）。さらに、質量損失は、非線形性であり、初期には損失が非常に小さいが、遅滞期間後に加速する。そのようなプロファイルは、その処置期間中には質量損失が非常に小さいが処置期間後に急速な質量損失があることを確実にするように生成物が生成されることを可能にする。
【０４５６】
[348]図５において、プロットは、実施例１６０、実施例１７３および実施例１７０を含む桿状眼インプラントで処置されたイヌの眼における縮瞳反応（ｍｍ）を示す。これらの結果は、治療レベルの薬物（ラタノプロスト遊離酸）が放出されることを示す。この場合、リンカー（Ｌ）を介して結合したラタノプロスト遊離酸のいかなる有意な枯渇も起こる前に、完全なインプラント質量損失（またはインプラント生分解）が起こるので、処置期間は式ＩＩの生分解化学によって決定される。薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を提供するのに好ましいゼロ次に近いプロファイルであることが示されている。２７Ｇの針でイヌに投与するのに適した、実施例１６０、実施例１７３および実施例１７０の桿状インプラントを生成した。インプラントを収容した２７Ｇの針を装着した投与装置によってインプラントをイヌの眼に投与した。針を眼の前房に注射し、次いで、スタイレットを針のバレルに沿って眼房に向けて動かすことによってインプラントを針から排出した。瞳孔径（ｍｍ）をＶｅｒｎｉｅｒ（商標）ノギスによって毎週測定した。イヌ瞳孔は、プロスタグランジンアナログに対する縮瞳応答を示す。瞳孔応答を毎週、投与の後測定した（図２参照）。３通りの場合全てにおいて、治療濃度の、プロスタグランジンアナログであるラタノプロスト遊離酸は、４ｍｍ未満の瞳孔径によって示されるように、０次に近い放出期間中に放出されることが示された。瞳孔応答は、実施例１６０、実施例１７３および実施例１７０について、それぞれ約８週間、１１週間および１５週間の時点に減弱することが示された。これは、各インプラントの有意な質量損失と一致する（図３参照）。そのような結果は、Ｑ−Ｘ部分の化学が、医薬品の処置期間を変えるのに使用できることを示す。
【０４５７】
[349]図６において、プロットは、インビトロで３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に、およびインビボでウサギ水性体液に暴露された時間に対する、薬物−ポリマーコンジュゲート実施例１５５からの％質量損失を示す。実施例１５５は、水性加水分解に感受性であるポリマー鎖中にエステル部分を有する。この調査は、等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）へのインビトロ暴露がインビボ性能の信頼できる予測因子であることを確認する。
【０４５８】
[350]図７において、プロットは、ａ）ラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）およびｂ）インビボでウサギ水性体液に暴露された時間に対する薬物−ポリマーコンジュゲート実施例１６０、実施例１６４、実施例１６３、実施例１６６および実施例２３１からの％質量損失を示す。これらのポリマーコンジュゲートは、Ｑ−Ｘ内にエステル部分を有する実施例３８およびＱ−Ｘ内にカルバマート部分を有する実施例５６の２種の薬物モノマー間で変動的な化学量論を有する一連のコンストラクトを表す。エステル部分は、生分解に対して、カルバマートより高い感受性を提供する。実施例２３１は、もっぱら実施例５６に由来し、実施例１６０は、もっぱら実施例３８に由来し、一方、実施例１６４、実施例１６３および実施例１６６は、実施例３８：実施例５６の化学量論比がそれぞれ０．７５：０．２５、０．５：０．５、０．２５：０．７５である。より高いＱ−Ｘ内のエステル含有量を有するコンストラクトの方が、インビボ％質量損失が急速である。同様に、共通のアリールエステル薬物結合からのラタノプロスト遊離酸の放出速度も、Ｑ−Ｘ内のエステル含有量が高い方が急速であった。本発明の薬物ポリマーコンジュゲートの生分解性能を調査するために、実施例１６０、実施例１６４、実施例１６３、実施例１６６および実施例２３１の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。これらのポリマーコンジュゲートは、４アームＰＥＧ５００アジドコモノマー
【０４５９】
【化８３】
2020510690.tif 000146
【０４６０】
との薬物モノマー実施例３８および実施例５６の一方または両方の生成物である。実施例２３１は、もっぱら実施例５６に由来し、実施例１６０は、もっぱら実施例３８に由来し、一方、実施例１６４、実施例１６３および実施例１６６は、実施例３８：実施例５６の化学量論比がそれぞれ０．７５：０．２５、０．５：０．５、０．２５：０．７５である。下の表は、コンストラクトを生成するのに使用される薬物モノマーの構造および各コンストラクトにおけるそれらの化学量論割合の概要を示す。
【０４６１】
【表１４】
2020510690.tif 000147
【０４６２】
[351]これらのシリーズは、実質的には、インビボ生分解を制御するためのエステルおよびカルバマートＱ−Ｘ部分の混合物である。エステル部分は、カルバマートより高い生分解に対する感受性を提供する。より高いＱ−Ｘ内のエステル含有量を有するコンストラクトの方が、インビボ％質量損失が急速である（図７参照）。同様に、共通のアリールエステル薬物結合からのラタノプロスト遊離酸の放出速度も、Ｑ−Ｘ内のエステル含有量が高い方が急速であった。
【０４６３】
[352]図８において、プロットは、ａ）．ラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）、およびｂ）．３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するそれぞれ薬物−ポリマーコンジュゲート実施例である実施例１６０および実施例１９６からの％質量損失を示す。実施例１６０は、ラタノプロスト遊離酸が、ピリドキシンへのアリールヘテロアリールエステル結合（Ｌ）によってポリマーに結合しているコンストラクトであり、実施例１９６は、ラタノプロスト遊離酸が、アシルオキシアルキルアシルエステル結合（Ｌ）によってポリマーに結合しているコンストラクトである。両コンストラクトともＱ−Ｘの部分としてエステル生分解部分を用いる。薬物放出の速度は、両コンストラクトが全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに好ましいゼロ次に近いプロファイルであることが示されている。放出速度は、ピリドキシンシステムとアシルオキシアルキルアシルエステルシステムの間で有意に変わらないが、完全な質量までの期間は、アシルオキシアルキルアシルエステルシステムである実施例１９６を用いた方が大きい。
【０４６４】
[353]実施例１６０および実施例１９６の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。実施例１６０は、ラタノプロスト遊離酸が、アリールヘテロアリールエステル結合（Ｌ）によってポリマーに結合している薬物モノマーである実施例３８、および４アームＰＥＧ５００アジドコモノマーの生成物である。実施例１９６は、ラタノプロスト遊離酸が、アシルオキシアルキルアシルエステル結合（Ｌ）によってポリマーに結合している薬物モノマーである実施例６７、および４アームＰＥＧ５００アジドコモノマーの生成物である。両コンストラクトともＱ−Ｘの部分としてｎ−アルキルエステル生分解部分を用いる。コモノマー内に生分解部分は存在しない。
【０４６５】
[354]以下は、各コンストラクトで使用されるラタノプロスト遊離酸薬物モノマーの構造である。
実施例３８
【０４６６】
【化８４】
2020510690.tif 000148
【０４６７】
実施例６７
【０４６８】
【化８５】
2020510690.tif 000149
【０４６９】
[355]放出速度は、ピリドキシンシステムとアシルオキシアルキルアシルエステルシステムの間で有意に変わらないが、完全な質量までの期間は、アシルオキシアルキルアシルエステルシステムである実施例１９６を用いた方が大きい。
【０４７０】
[356]図９において、プロットは、５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する実施例１７０および実施例２１４の％質量損失を示す。実施例２１５、実施例１７０および実施例２１４は、ラタノプロスト遊離酸がヘテロアリールエステル結合（Ｌ）でポリマーに連結されている共通の薬物モノマーである実施例４０、ならびにそれぞれＰＥＧ１０００ジアジド、４アームＰＥＧ５００アジドおよび８アームＰＥＧ５００アジドの生成物である。これらのコンストラクトは、異なるポリマーアーキテクチャ内に共通のｇｅｍ−ジメチルエステル生分解部分を有する。実施例２１５の分子量は、水性環境に即座に暴露した後に減少することが観察される。これは、ｇｅｍ−ジメチルエステルの加水分解を確認する。しかし、実施例１７０および実施例２１４の有意な質量損失は、それらが同じ生分解部分を有するという事実にもかかわらず、長い遅滞期の後まで観察されない。個々のエステル部分の分解が同じ速度で起こるが、実施例１７０および実施例２１４では、架橋ネットワークのため質量の喪失が観察されないと仮定されている。そのようなプロファイルは、その処置期間中には質量損失が非常に小さいが処置期間後に急速な質量損失があることを確実にするように生成物が生成されることを可能にする。
【０４７１】
[357]実施例２１５、実施例１７０および実施例２１４の薬物−ポリマーコンジュゲートは、架橋されたアーキテクチャが最適な質量損失プロファイル（生分解プロファイル）を達成するのに重要であることを示す。３つのコンストラクト全てが、薬物モノマーである実施例４０
【０４７２】
【化８６】
2020510690.tif 000150
【０４７３】
の生成物である。
[358]実施例２１５の場合、ＰＥＧ１０００ジアジドが、線形ポリマーを生成するためのコモノマーとして使用される。実施例１７０および実施例２１４の場合、それぞれ、４アームＰＥＧ５００アジドまたは８アームＰＥＧ１２５０アジドが、架橋されたアーキテクチャを有するポリマーを生成するためのコモノマーとして使用される。コモノマーによって、生分解化学は導入されない。したがって、同じｇｅｍ−ジメチルエステルＱ−Ｘ部分が、３つのコンストラクト全てに共通の生分解化学を提供する。実施例１７０および実施例２１４が不溶性ポリマーとなるという事実が、それらの架橋されたアーキテクチャを確認する。実施例２１５は、水および極性有機溶媒に自由に溶けることができるポリマーである。
【０４７４】
[359]実施例２１５の分子量は、水性環境に即座に暴露した後に減少することが観察される。これは、ｇｅｍ−ジメチルエステルの加水分解を確認する。しかし、実施例１７０および実施例２１４の有意な質量損失は、それらが同じ生分解部分を有するという事実にもかかわらず、長い遅滞期の後まで観察されない（図９参照）。個々のエステル部分の分解が同じ速度で起こるが、実施例１７０および実施例２１４では、架橋ネットワークのため質量の喪失が観察されないと仮定されている。そのようなプロファイルは、その処置期間中には質量損失が非常に小さいが処置期間後に急速な質量損失があることを確実にするように生成物が生成されることを可能にする。
【０４７５】
[360]図１０において、プロットは、５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する共通のリンカー（Ｌ）、共通の式ＩＶの化学および共通の架橋されたアーキテクチャを有する薬物−ポリマーコンジュゲートからの％質量損失を示す。実施例１９７、実施例１７０および実施例１９１は、それぞれ３７、５７および６０ｗｔ％の異なるＰＥＧ含有量を有する。実施例２３３は、実施例１７０と比較して、高い架橋密度を有する。結果は、質量損失の特徴および速度が、架橋密度ではなくＰＥＧ含有量によって変動しうることを示している。
【０４７６】
[361]ＰＥＧ含有量および架橋密度が、最適な質量損失プロファイル（生分解プロファイル）を達成するのに重要であることを示すために実施例１９１、実施例１７０、実施例２３３および実施例１９７の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。４種のコンストラクト全てが、薬物モノマーである実施例４０
【０４７７】
【化８７】
2020510690.tif 000151
【０４７８】
の生成物である。
[362]実施例１９７の場合、４アームＰＥＧ２００アジドコモノマーが、ポリマーを生成するために使用される。実施例１７０および実施例１９１の両方には、４アームＰＥＧ５００アジドが、ポリマーを生成するために使用される。実施例１７０の場合、化学量論量のコモノマーが使用され、一方、実施例１９１では過剰のコモノマーを用いた。そのような組み合わせは、実施例１９１が、実施例１７０と比較して過剰なＰＥＧ含有量を有し、今度は実施例１７０が、実施例１９７と比較して、より多大なＰＥＧ含有量を有することを確実にするであろう。そのような結果は、実施例１９１で見られる、実施例１７０と比較して急速な質量損失（短い生分解期間）および実施例１７０の、実施例１９７と比較して急速な質量損失によって確認される。
【０４７９】
[363]同じ化学を有するが、架橋密度がより高い生成物を獲得するために、実施例１７０を生成するのに使用されるものより高い濃度で、それぞれのモノマーである実施例４０および４アームＰＥＧ５００アジドを反応させることによって、実施例２３３を生成した。５５℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露されたときの類似の質量損失プロファイルから、架橋密度は、質量損失プロファイルに影響を及ぼさないことが明らかである。
【０４８０】
[364]図１１において、プロットは、ａ）．ラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）、およびｂ）．３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、好ましい実施例薬物−ポリマーコンジュゲートからの％質量損失を示す。実施例１５６、実施例２３２、実施例１６１および実施例１６２は全て、共通のヘテロアリールエステル結合（Ｌ）に由来するが、Ｑ−Ｘ内の生分解部分の変動およびコモノマーの式ＶＩにおける生分解部分との変動がある。これらのコンストラクトは、完全な質量損失までの期間について変動を示す。質量損失は、哺乳類の眼における予測された完全な質量損失までの期間が、２０週間から４５週間の間の好ましい期間である好ましい非線形プロファイルである。薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに好ましいゼロ次に近いプロファイルであることが示されている。同様に、これらのコンストラクトは、２０週間から４５週間の間の好ましい処置期間を予測するラタノプロスト遊離酸の放出の速度における変動も示す。
【０４８１】
[365]図１２において、プロットは、ａ）．ラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）、およびｂ）．それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する好ましい実施例薬物−ポリマーコンジュゲートからの％質量損失を示す。実施例１６０、実施例１７３、実施例１７０、実施例１７７、実施例１７９、実施例１９５、実施例１８０、実施例１８１および実施例１８６は全て、共通のヘテロアリールエステル結合（Ｌ）に由来するが、Ｑ−Ｘ内のエステル生分解部分の変動がある。全てのコンストラクトは、共通の４アームＰＥＧ５００アジドコモノマーから得られた。エステル生分解部分における変動には、エステルのカルボニルに対してαまたはβ位にある、障害の程度が増大する異なるＲ−基が関与する。これらのコンストラクトは、完全な質量損失までの期間について変動を示す。質量損失は、哺乳類の眼における予測された完全な質量損失までの期間が、２０週間から４５週間の間の好ましい処置期間である好ましい非線形プロファイルである。薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに好ましいゼロ次に近いプロファイルであることが示されている。同様に、これらのコンストラクトは、２０週間から４５週間の間の好ましい処置期間を予測するラタノプロスト遊離酸の放出の速度における変動も示す。
【０４８２】
[366]図１３において、プロットは、３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、共通の結合（Ｌ）を有する実施例の薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す。実施例２２１、実施例２２２、実施例２２３、ＰＡＰ１４１１１２−５および実施例２２４は全て、共通のアリールエステル結合（Ｌ）に由来するが、Ｑ−Ｘの化学における変動およびコモノマーの式ＶＩにおける生分解部分との変動がある。全ての場合において、薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに好ましいゼロ次に近いプロファイルであることが示されている。１日あたりの実際の用量は、投与される生成物の重さを制御することによって選択することができる。これらのコンストラクトは、ラタノプロスト遊離酸の放出の速度の選択を提供し、これは、今度は、異なる処置期間を選択するのに使用できる。
【０４８３】
[367]実施例２２１、実施例２２２、実施例２２３、ＰＡＰ１４１１１２−５および実施例２２４の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。これらのコンストラクトは全て、アリールエステル結合（Ｌ）：
【０４８４】
【化８８】
2020510690.tif 000152
【０４８５】
を有する共通の薬物モノマーから得られた。
[368]以下は、各コンストラクトで使用されるコモノマーの構造である。
実施例２２１
【０４８６】
【化８９】
2020510690.tif 000153
【０４８７】
実施例２２２
【０４８８】
【化９０】
2020510690.tif 000154
【０４８９】
実施例２２３
【０４９０】
【化９１】
2020510690.tif 000155
【０４９１】
実施例２２４
【０４９２】
【化９２】
2020510690.tif 000156
【０４９３】
[369]各コンストラクトについて組成が、薬物モノマーと化学量論量で、等モル比のコモノマーのそれぞれを含む。実施例２２３の場合、１０ｍｇのバルク試料および約３００μｇの桿状試料が調査された。実施例２２３の２種の試料は、それらの幾何学が異なるのにもかかわらず、薬物放出速度が同じである。
【０４９４】
[370]全ての場合において、薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに好ましいゼロ次に近いプロファイルであることが示されている。１日あたりの実際の用量は、投与される生成物の重さを制御することによって選択することができる。これらのコンストラクトは、ラタノプロスト遊離酸の放出の速度の選択を提供し、これは、今度は、異なる処置期間を選択するのに使用できる。
【０４９５】
[371]図１４において、プロットは、ａ）．ラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）、およびｂ）．それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する好ましい実施例薬物−ポリマーコンジュゲートからの％質量損失を示す。実施例１７０は、Ｑ−Ｘ内にｇｅｍジメチルエステル生分解部分を有するヘテロアリールエステル結合（Ｌ）を用いる。実施例１９３、実施例１９９、実施例２００および実施例２０１は、共通のアシルオキシアルキルアシルエステル結合（Ｌ）を用いるが、異なる生分解部分を有する異なる４アームＰＥＧアジドコモノマーを用いる。放出速度は、結合またはコモノマーの変更により有意に変わらないが、完全な質量損失までの期間は変わる。さらに、質量損失は、哺乳類の眼における予測された完全な質量損失までの期間が、２０週間から４５週間の間の好ましい期間である好ましい非線形プロファイルである。薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに好ましいゼロ次に近いプロファイルであることが示されている。同様に、これらのコンストラクトは、２０週間から４５週間の間の好ましい処置期間を予測するラタノプロスト遊離酸の放出の速度における変動も示す。
【０４９６】
[372]実施例１６０、実施例１９３、実施例１９９、実施例２００および実施例２０１の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。実施例１６０の組成は、ラタノプロスト遊離酸薬物モノマーである実施例４０：
【０４９７】
【化９３】
2020510690.tif 000157
【０４９８】
および４アームＰＥＧ５００アジドの生成物である。
[373]実施例１９３、実施例１９９、実施例２００および実施例２０１の４例の組成は、実施例６５：
【０４９９】
【化９４】
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【０５００】
という共通のラタノプロスト遊離酸薬物モノマーに由来する。
[374]以下は、各コンストラクトで使用されるコモノマーの構造である。
実施例１９３
【０５０１】
【化９５】
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【０５０２】
実施例１９９
【０５０３】
【化９６】
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【０５０４】
実施例２００
【０５０５】
【化９７】
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【０５０６】
実施例２０１
【０５０７】
【化９８】
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【０５０８】
[375]各コンストラクトについて、組成が、薬物モノマー実施例６５と化学量論量で、等モル比のコモノマーのそれぞれを含む。
[376]全ての場合において、薬物放出の速度（図１２）は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するゼロ次であること、および放出速度は、ポリマーの化学の変更により、異なるコモノマーの使用から有意に変わらないことが示されている。さらに、質量損失は、哺乳類の眼における予測された完全な質量損失までの期間が、２０週間から４５週間の間の好ましい期間である好ましい非線形プロファイルである。そのようなプロファイルは、２０週間から４５週間の間の好ましい有効な処置期間を提供するための生成物が生成されることを可能にする。
【０５０９】
[377]図１５において、プロットは、３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例２３９からのラタノプロスト遊離酸およびチモロールの累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示し、これは、１を超える数の薬物を有するポリマー薬物コンジュゲートおよび各薬物の放出治療レベルを生成することができることを示す。
【０５１０】
[378]実施例２３９は、このモノマー実施例６３
【０５１１】
【化９９】
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【０５１２】
チモロールカルボナートジアルキン（ＣＡＳ１６２７１０２−４７−９）
【０５１３】
【化１００】
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【０５１４】
およびＰＥＧジアジドＭＷ４００の生成物に由来する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４（ａ）】
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【図４（ｂ）】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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