(57)【要約】  一連の置換スピロ環２−オキソインドリン誘導体、及びその類似体は、ヒトＩＬ−１７活性の有力な調節剤であり、したがって、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防において利益になる。
2020523418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020523418.tif 000207
（式中、
環Ａは、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はＣ４〜９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｂは、Ｃ−Ｒ２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ−Ｒ３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ−Ｒ４又はＮを表し、
Ｒ０は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１は、−ＣＯＲａ若しくは−ＳＯ２Ｒｂを表し、又は、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表し、
Ｒａは水素を表し、又は、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキリデニル−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）−アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキリデニル−（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）
の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）若しくは（Ｉ−５）
【化２】
2020523418.tif 000208
（式中、Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、請求項１で定義されている通りである）
により表される、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＯＲａを表し、Ｒａが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し、
Ｒ５が水素を表し、又は、Ｒ５が、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロ−アルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ａが、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ５ｂが、水素若しくはＣ１〜６アルキルを表し、又は、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６が、−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくは−ＯＲ６ｃを表し、又は、Ｒ６が、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ａが水素を表し、又は、Ｒ６ａが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ｂが、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ６ｃが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＡ）
【化３】
2020523418.tif 000209
（式中、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）又はＮ−Ｒ１７を表し、
Ｒ１７が、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ０及びＲ３が、請求項１で定義されている通りであり、及び
Ｒ５及びＲ６が、請求項４で定義されている通りである）
により表される請求項４に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
式（ＩＩＢ）
【化４】
2020523418.tif 000210
（式中、
Ｒ０が、請求項１で定義されている通りであり、
Ｒ５及びＲ６が、請求項４で定義されている通りであり、及び
Ｗが、請求項５で定義されている通りである）
により表される請求項４に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜５）−アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基により置換され得る、請求項４から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくは−ＯＲ６ｃを表し、又は、Ｒ６が、Ｃ１〜９アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ（Ｃ１〜６）アルキル及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基により置換され得る、請求項４から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
本明細書において、実施例のいずれか１つで具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項１１】
ＩＬ−１７機能の調節剤の投与が示される障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項１２】
炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩を、医薬として許容できる担体に伴って含む、医薬組成物。
【請求項１４】
追加の医薬的活性成分をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＩＬ−１７機能の調節剤の投与が示される障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１６】
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１７】
ＩＬ−１７機能の調節剤の投与が示される障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩を投与することを含む、上記方法。
【請求項１８】
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環式化合物、及び治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性なスピロ環オキソインドリン誘導体、及びその類似体に関わる。これらの化合物は、ＩＬ−１７活性の調節剤として作用し、したがって、有害な炎症及び自己免疫障害を含む、病理学的状態を処置及び／又は予防する医薬品として利益になる。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−１７Ａ（元々ＣＴＬＡ−８と名付けられ、ＩＬ−１７としても公知）は、炎症性サイトカインであり、ＩＬ−１７ファミリー規定時のメンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９３年、１５０、５４４５〜５４５６頁）。続いて、ファミリーの追加メンバー５種（ＩＬ−１７ＢからＩＬ−１７Ｆ）が同定されており、これには、ＩＬ−１７Ａとおよそ５５％のアミノ酸配列相同性を共有する、最も近縁なＩＬ−１７Ｆ（ＭＬ−１）が含まれる（Ｍｏｓｅｌｅｙら、サイトカイン成長因子Ｒｅｖ．（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．）、２００３年、１４、１５５〜１７４頁）。ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆは、Ｔヘルパー細胞の最近定義された自己免疫関連サブセットであるＴｈ１７によって発現され、これは、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２といったシグネチャーサイトカインも発現する（Ｋｏｒｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９年、２７、４８５〜５１７頁）。ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆは、ホモ二量体として発現するが、ＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体としても発現し得る（Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８年、１８１、２７９９〜２８０５頁）。ＩＬ−１７Ａ及びＦは、受容体ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１７ＲＣ又はＩＬ−１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ、サイトカイン（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、２００８年、４３、４０２〜４０７）。ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆのいずれも、いくつかの自己免疫性疾患に関連している。
【０００３】
ヒトＩＬ−１７活性の有力な調節剤である本発明による化合物は、したがって、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。
【０００４】
さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的テストの開発、及び新たな薬剤の調査に使用する薬理学的標準として有益になり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理活性化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用になり得る。
【０００５】
ＷＯ２０１３／１１６６８２及びＷＯ２０１４／０６６７２６は、ＩＬ−１７の活性を調節し、炎症性疾患を含む医学的状態の処置に有用であると述べられている、別の分類の化合物に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、今日利用できる従来技術に、本発明により提供されるスピロ環オキソインドリン誘導体、及びその類似体と全く同じ構造分類を開示又は示唆するものはない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020523418.tif 000003
（式中、
環Ａは、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はＣ４〜９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｂは、Ｃ−Ｒ２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ−Ｒ３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ−Ｒ４又はＮを表し、
Ｒ０は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１は、−ＣＯＲａ若しくは−ＳＯ２Ｒｂを表し、又はＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表し、
Ｒａは水素を表し、又は、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）
の化合物、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
【０００８】
本発明は、治療に使用するための、上で描写されている式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩も提供する。
【０００９】
本発明は、ＩＬ−１７機能の調節剤の投与が示される障害の処置及び／又は予防に使用するための、上で描写されている式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩も提供する。
【００１０】
本発明は、ＩＬ−１７機能の調節剤の投与が示される障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、上で描写されている式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用も提供する。
【００１１】
本発明は、ＩＬ−１７機能の調節剤の投与が示される障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で描写されている式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩を投与することを含む方法も提供する。
【００１２】
上記式（Ｉ）の化合物における基のいずれかが、任意選択で置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であり得る、又は１個若しくは複数の置換基により置換され得る。典型的には、そのような基は、非置換である、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されている。適切には、そのような基は、非置換である、又は１、若しくは２個の置換基により置換されている。
【００１３】
薬における使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬として許容できる塩である。しかし、他の塩も、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容できる塩の調製に有用になり得る。医薬として許容できる塩の選択及び調製の基礎をなす標準的原理は、例えば、医薬塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年に記載されている。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬として許容できる塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液と医薬として許容できる酸の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。
【００１４】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の共結晶もその範囲内に含む。技術用語「共結晶」は、中性分子成分が結晶性化合物内に、限定的な理論混合比で存在する状況を説明するために使用される。医薬的共結晶を調製することで、結晶形態の有効成分の修飾が可能になり、続いて、意図されている生物学的活性を損なわずに、その物理化学的性質を変えることができる（医薬塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。
【００１５】
本発明における使用の、化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキル基を含む。典型的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐鎖プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。詳細なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルを含む。派生表現、例えば「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、それに応じて解釈すべきである。
【００１６】
本発明における使用の、化合物に存在し得る適切なアルケニル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ２〜７アルケニル基、例えばＣ２〜４アルケニル基を含む。典型的な例は、ビニル、アリル及びブテン−１−イルを含む。
【００１７】
本明細書で使用されている「Ｃ３〜９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３から９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ−縮合類似体を含み得る。適切なＣ３〜９シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル及びシクロノナニルを含む。
【００１８】
本明細書で使用されている「Ｃ３〜９シクロアルキリデニル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３から９個の炭素原子の一価基を指し、任意選択で、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合したそのベンゾ−縮合類似体を含む。典型的には、そのような基は、シクロブチリデニル、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロヘプチリデニル、シクロオクチリデニル及びシクロノナニリデニルを含む。
【００１９】
本明細書で使用されている「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素に由来する４から９個の炭素原子の一価基を指す。典型的なビシクロアルキル基は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルを含む。
【００２０】
本明細書で使用されている「Ｃ４〜９ビシクロアルキリデニル」という用語は、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合した飽和二環式炭化水素に由来する４から９個の炭素原子の一価基を指す。典型的には、そのような基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニリデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニリデニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニリデニルを含む。
【００２１】
本明細書で使用されている「Ｃ５〜９スピロシクロアルキル」という用語は、５から９個の炭素原子を含有し、２つの環が共通の原子により連結している飽和二環式環系を指す。適切なスピロシクロアルキル基は、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル及びスピロ［４．４］ノナニルを含む。
【００２２】
本明細書で使用されている「Ｃ９〜１１トリシクロアルキル」という用語は、飽和三環式炭化水素に由来する９から１１個の炭素原子の一価基を指す。典型的なトリシクロアルキル基は、アダマンタニルを含む。
【００２３】
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単一の芳香族環又は複数の縮合芳香族環に由来する一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。
【００２４】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。
【００２５】
本明細書で使用されている「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和単環式環を指し、そのベンゾ−縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルを含む。
【００２６】
本明細書で使用されている「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキリデニル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合した飽和単環式環を指す。典型的には、そのような基は、テトラヒドロピラニリデニル及びピペリジニリデニルを含む。
【００２７】
本明細書で使用されている「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられているＣ４〜９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基は、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルを含む。
【００２８】
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単環又は複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含有し、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられている一価芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。
【００２９】
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むよう意図されている。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物が、１つ又は複数の不斉中心を有する場合、これらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらは、ジアステレオ異性体としてさらに存在し得る。本発明が、そのような鏡像異性体及びジアステレオ異性体すべて、並びに、ラセミ化合物を含む、ある比率のそれらの混合物の使用にまで及ぶことは理解されるべきである。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の立体異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体、又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の互変異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。
【００３１】
式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の原子それぞれは、実際に、天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在し得、最も多量の同位体（複数可）が好ましいことは理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の水素原子それぞれは、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の炭素原子それぞれは、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００３２】
第１の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換されているＣ３〜９シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、環Ａは、任意選択で置換されているＣ４〜７シクロアルキルを表す。
【００３３】
第２の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、環Ａは、任意選択で置換されているＣ４〜６ヘテロシクロアルキルを表す。
【００３４】
第３の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換されているＣ４〜９ヘテロビシクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、環Ａは、任意選択で置換されているＣ５〜７ヘテロビシクロアルキルを表す。
【００３５】
典型的には、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、６−オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル又は８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００３６】
適切には、環Ａは、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペリジニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００３７】
適切には、環Ａは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペリジニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００３８】
特定の実施形態では、環Ａは、基が、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得るテトラヒドロピラニルを表す。
【００３９】
環Ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、イミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００４０】
環Ａ上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ１〜６アルキル、オキソ及びイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００４１】
環Ａ上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、イミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００４２】
環Ａ上における特定の置換基の適切な例は、メチル、オキソ及びイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００４３】
環Ａの選択される意義（ｖａｌｕｅ）は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、（メチル）テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、（オキソ）テトラヒドロチオピラニル、（ジオキソ）テトラヒドロチオピラニル、（イミノ）（オキソ）テトラヒドロチオピラニル及びピペリジニルを含む。
【００４４】
環Ａの典型的な意義は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びピペリジニルを含む。
【００４５】
環Ａの具体的な意義は、テトラヒドロピラニルである。
【００４６】
一実施形態では、Ｂは、Ｃ−Ｒ２を表す。別の実施形態では、Ｂは、Ｎを表す。
【００４７】
一実施形態では、Ｄは、Ｃ−Ｒ３を表す。別の実施形態では、Ｄは、Ｎを表す。
【００４８】
一実施形態では、Ｅは、Ｃ−Ｒ４を表す。別の実施形態では、Ｅは、Ｎを表す。
【００４９】
第１の実施形態では、Ｂは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｅは、Ｃ−Ｒ４を表す。
【００５０】
第２の実施形態では、Ｂは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｅは、Ｎを表す。
【００５１】
第３の実施形態では、Ｂは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｃ−Ｒ４を表す。
【００５２】
第４の実施形態では、Ｂは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｎを表す。
【００５３】
第５の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｅは、Ｃ−Ｒ４を表す。
【００５４】
第６の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｅは、Ｎを表す。
【００５５】
第７の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｃ−Ｒ４を表す。
【００５６】
第８の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｎを表す。
【００５７】
適切には、本発明は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）若しくは（Ｉ−５）
【化２】
2020523418.tif 000004
（式中、Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである）
の化合物、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
【００５８】
第１の実施形態では、Ｒ０は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ０は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【００５９】
適切には、Ｒ０は、水素又はメチルを表す。
【００６０】
Ｒ１上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００６１】
Ｒ１上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００６２】
適切には、Ｒ１は−ＣＯＲａを表す。
【００６３】
典型的には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
【００６４】
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ２はフルオロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ２はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ２はフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ２はジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ２はヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ２はジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。
【００６５】
適切には、Ｒ２は、水素又はフルオロを表す。
【００６６】
典型的には、Ｒ３は、水素又はハロゲンを表す。
【００６７】
第１の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ３はフルオロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ３はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３はフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ３はジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３はジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。
【００６８】
適切には、Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロを表す。
【００６９】
適切には、Ｒ３は、水素又はフルオロを表す。
【００７０】
第１の実施形態では、Ｒ４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ４はフルオロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ４はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ４はフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ４はジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ４はトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ４はヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ４はジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ４はトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。
【００７１】
一般的に、Ｒａは水素を表し、又は、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００７２】
典型的には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロ−シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００７３】
適切には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｒａは水素以外である。
【００７５】
Ｒａの典型的な意義は、メチル、エチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、インダニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロオクチルメチル、シクロペンチリデニルメチル、シクロヘキシリデニルメチル、シクロヘプチリデニルメチル、シクロオクチリデニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニルメチル、アダマンタニルメチル、アダマンタニルエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、テトラヒドロピラニリデニルメチル、チエニルメチル、チエニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、ピリジニルメチル及びピリジニルエチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００７６】
Ｒａの適切な意義は、メチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクチルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニルメチル及びフェニルエチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００７７】
Ｒａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ、アミノヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００７８】
Ｒａ上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ、アミノヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００７９】
Ｒａ上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ及びアミノヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００８０】
Ｒａ上における任意選択の置換基の好ましい例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、−Ｒ５ａ、−ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ７、−ＮＨＲ７及び−ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【００８１】
Ｒａ上における任意選択の置換基の選択される例は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｒ５ａ、−ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ７、−ＮＨＲ７及び−ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【００８２】
Ｒａ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジニルメチルカルボニルアミノ、アミノピリジニルメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００８３】
Ｒａ上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジニルメチルカルボニルアミノ、アミノピリジニルメチルカルボニルアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００８４】
Ｒａ上における特定の置換基の適切な例は、クロロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジニルメチルカルボニルアミノ及びアミノピリジニルメチルカルボニルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００８５】
Ｒａ上における特定の置換基の好ましい例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、−Ｒ５ａ、−ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ７、−ＮＨＲ７及び−ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【００８６】
Ｒａ上における特定の置換基の選択される例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｒ５ａ、−ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ７、−ＮＨＲ７及び−ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【００８７】
Ｒａの例示的な意義は、メチル、メチルピラゾリルカルボニルアミノメチル、エチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、インダニルメチル、シクロヘキシルメチル、（シクロヘキシル）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）メチル、シクロヘキシルエチル、シクロオクチルメチル、（アミノ）（シクロオクチル）メチル、（アセチルアミノ）（シクロオクチル）メチル、（シクロオクチル）（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）メチル、（シクロオクチル）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）メチル、（アミノピリジニルメチルカルボニルアミノ）（シクロオクチル）メチル、（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）（スピロ［３．３］ヘプタニル）メチル、フェニル、クロロフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、（クロロ）（フルオロ）フェニルエチル、ジクロロフェニルエチル、ブロモフェニルエチル、シアノフェニルエチル、メチルフェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、ビフェニルエチル、ヒドロキシフェニルエチル、メトキシフェニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルエチル、（クロロ）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）フェニルエチル、アミノカルボニルフェニルエチル、フェニルプロピル、クロロフェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）（テトラヒドロピラニリデニル）メチル、チエニルメチル、チエニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、ピリジニルメチル及びピリジニルエチルを含む。
【００８８】
Ｒａの代表的な意義は、メチルピラゾリルカルボニルアミノメチル、（シクロヘキシル）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）メチル、（アミノ）（シクロオクチル）メチル、（アセチルアミノ）（シクロオクチル）メチル、（シクロオクチル）（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）メチル、（シクロオクチル）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）メチル、（アミノピリジニルメチルカルボニルアミノ）（シクロオクチル）メチル、（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）（スピロ［３．３］ヘプタニル）メチル及び（クロロ）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）フェニルエチルを含む。
【００８９】
一般的には、ＲｂはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００９０】
適切には、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００９１】
Ｒｂの典型的な意義は、メチル、エチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、インダニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロオクチルメチル、シクロペンチリデニルメチル、シクロヘキシリデニルメチル、シクロヘプチリデニルメチル、シクロオクチリデニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニルメチル、アダマンタニルメチル、アダマンタニルエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、テトラヒドロピラニリデニルメチル、チエニルメチル、チエニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、ピリジニルメチル及びピリジニルエチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００９２】
Ｒｂの適切な意義は、メチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクチルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニルメチル及びフェニルエチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【００９３】
Ｒｂ上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ、アミノヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００９４】
Ｒｂ上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ、アミノヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００９５】
Ｒｂ上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ及びアミノヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００９６】
Ｒｂ上における任意選択の置換基の好ましい例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、−Ｒ５ａ、−ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ７、−ＮＨＲ７及び−ＣＯＮＨＲ７から独立して選択される１、２又は３個の置換基を含み、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである。
【００９７】
Ｒｂ上における任意選択の置換基の選択される例は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｒ５ａ、−ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ７、−ＮＨＲ７及び−ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【００９８】
Ｒｂ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジニルメチルカルボニルアミノ、アミノピリジニルメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００９９】
Ｒｂ上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジニルメチルカルボニルアミノ、アミノピリジニルメチルカルボニルアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１００】
Ｒｂ上における特定の置換基の適切な例は、クロロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジニルメチルカルボニルアミノ及びアミノピリジニルメチルカルボニルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１０１】
Ｒｂ上における特定の置換基の好ましい例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、−Ｒ５ａ、−ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ７、−ＮＨＲ７及び−ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【０１０２】
Ｒｂ上における特定の置換基の選択される例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｒ５ａ、−ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ７、−ＮＨＲ７及び−ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【０１０３】
Ｒｂの例示的な意義は、メチル、メチルピラゾリルカルボニルアミノメチル、エチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、インダニルメチル、シクロヘキシルメチル、（シクロヘキシル）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）メチル、シクロヘキシルエチル、シクロオクチルメチル、（アミノ）（シクロオクチル）メチル、（アセチルアミノ）（シクロオクチル）メチル、（シクロオクチル）（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）メチル、（シクロオクチル）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）メチル、（アミノピリジニルメチルカルボニルアミノ）（シクロオクチル）メチル、（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）（スピロ［３．３］ヘプタニル）メチル、フェニル、クロロフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、（クロロ）（フルオロ）フェニルエチル、ジクロロフェニルエチル、ブロモフェニルエチル、シアノフェニルエチル、メチルフェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、ビフェニルエチル、ヒドロキシフェニルエチル、メトキシフェニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルエチル、（クロロ）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）フェニルエチル、アミノカルボニルフェニルエチル、フェニルプロピル、クロロフェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）（テトラヒドロピラニリデニル）メチル、チエニルメチル、チエニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、ピリジニルメチル及びピリジニルエチルを含む。
【０１０４】
Ｒｂの代表的な意義は、メチルピラゾリルカルボニルアミノメチル、（シクロヘキシル）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）メチル、（アミノ）（シクロオクチル）メチル、（アセチルアミノ）（シクロオクチル）メチル、（シクロオクチル）（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）メチル、（シクロオクチル）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）メチル、（アミノピリジニルメチルカルボニルアミノ）（シクロオクチル）メチル、（メチルピラゾリルカルボニルアミノ）（スピロ［３．３］ヘプタニル）メチル及び（クロロ）（ピリジニルメチルカルボニルアミノ）フェニルエチルを含む。
【０１０５】
本発明による化合物の特定の下位分類は、式（ＩＡ）
【化３】
2020523418.tif 000005
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ０は、上で定義されている通りであり、
Ｒ５は水素を表し、又は、Ｒ５は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくは−ＯＲ６ｃを表し、又は、Ｒ６は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ａは水素を表し、又は、Ｒ６ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、及び
Ｒ６ｃは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【０１０６】
本発明による化合物の第２の下位分類は、式（ＩＢ）
【化４】
2020523418.tif 000006
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【０１０７】
本発明による化合物の第３の下位分類は、式（ＩＣ）
【化５】
2020523418.tif 000007
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０及びＲ５は、上で定義されている通りであり、及び
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【０１０８】
本発明による化合物の第４の下位分類は、式（ＩＤ）
【化６】
2020523418.tif 000008
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【０１０９】
本発明による化合物の第５の下位分類は、式（ＩＥ）
【化７】
2020523418.tif 000009
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【０１１０】
本発明による化合物の第６の下位分類は、式（ＩＦ）
【化８】
2020523418.tif 000010
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０及びＲ６は、上で定義されている通りであり、
Ｒ５ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ５ｂは、水素若しくはＣ１〜６アルキルを表し、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【０１１１】
一般的に、Ｒ５は水素を表し、又は、Ｒ５は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１１２】
好ましくは、Ｒ５は水素を表し、又は、Ｒ５はＣ１〜５アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１１３】
典型的には、Ｒ５は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。さらに、Ｒ５は、Ｃ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキルを表し得、この基は、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１１４】
適切には、Ｒ５は水素を表し、又は、Ｒ５は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル、Ｃ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜５）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１１５】
適切には、Ｒ５は水素を表し、又は、Ｒ５は、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ５〜９スピロシクロアルキル若しくはアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１１６】
第１の実施形態では、Ｒ５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜５アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３〜９シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ４〜９ビシクロアルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ４〜９ビシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ５〜９スピロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ５〜９スピロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ９〜１１トリシクロアルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ９〜１１トリシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているアリールを表す。第１２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第１６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキルを表す。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｒ５は水素以外である。
【０１１８】
Ｒ５の典型的な意義は、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキシルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニルメチル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニル、インドリル、ピリジニル、チエニルメチル、インドリルメチル及びピリジニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。さらなる意義は、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル及びピロリルエチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１１９】
Ｒ５の選択される意義は、メチル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル及びピロリルエチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１２０】
Ｒ５の適切な意義は、シクロヘキシル、シクロオクチル、スピロ［３．３］ヘプタニル及びベンジルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１２１】
Ｒ５上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含み、さらなる例は、トリフルオロエチルを含む。
【０１２２】
Ｒ５上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけハロゲンを含む。
【０１２３】
Ｒ５上における任意選択の置換基の好ましい例は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけハロゲンを含む。
【０１２４】
Ｒ５上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。さらなる例は、トリフルオロエチル及びイソプロポキシを含む。
【０１２５】
Ｒ５上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけクロロを含む。さらなる例は、イソプロポキシを含む。
【０１２６】
Ｒ５上における特定の置換基の好ましい例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけクロロを含む。
【０１２７】
Ｒ５の例示的な意義は、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキシルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、フェニル、クロロフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル、アミノカルボニルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、インドリルメチル及びピリジニルメチルを含む。さらなる意義は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、シクロブチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、メチルシクロペンチル、ジフルオロシクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、ジフルオロシクロブチルメチル、ジメチルシクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（ブロモ）（クロロ）ベンジル、（クロロ）（イソプロポキシ）ベンジル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、テトラメチルテトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル及びメチルピロリルエチルを含む。
【０１２８】
Ｒ５の選択される意義は、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルシクロブチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、ジフルオロシクロブチルメチル、ジメチルシクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、フルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、（ブロモ）（クロロ）ベンジル、（クロロ）（イソプロポキシ）ベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、テトラメチルテトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル及びメチルピロリルエチルを含む。
【０１２９】
Ｒ５の代表的な意義は、水素、シクロヘキシル、シクロオクチル、スピロ［３．３］ヘプタニル及びクロロベンジルを含む。
【０１３０】
Ｒ５の好ましい意義は、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル及びシクロオクチルを含む。第１の実施形態では、Ｒ５はシクロヘキシルを表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、４−メチルシクロヘキシルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５はシクロオクチルを表す。
【０１３１】
第１の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ４〜９ビシクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているアリールを表す。第４の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。
【０１３２】
Ｒ５ａの典型的な意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びピロリルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１３３】
Ｒ５ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを含む。
【０１３４】
Ｒ５ａ上における任意選択の置換基の選択される例は、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンを含む。
【０１３５】
Ｒ５ａ上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを含む。
【０１３６】
Ｒ５ａ上における特定の置換基の選択される例は、メチル及びクロロを含む。
【０１３７】
Ｒ５ａの選択される意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、クロロフェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びメチルピロリルを含む。
【０１３８】
適切には、Ｒ５ｂは水素、メチル又はエチルを表す。
【０１３９】
第１の実施形態では、Ｒ５ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。
【０１４０】
或いは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜９ビシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し得、これらの基のいずれかが、非置換であり得、又は１個若しくは複数の置換基、典型的には１若しくは２個の置換基により置換され得る。
【０１４１】
第１の実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキル表し得る。例は、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル及びシクロノナニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１４２】
第２の実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ４〜９ビシクロアルキルを表し得る。例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１４３】
第３の実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し得る。例は、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は複数の置換基により任意選択で置換され得る。
【０１４４】
そのような基上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを含む。
【０１４５】
そのような基上における任意選択の置換基の選択される例は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びＣ１〜６アルコキシを含む。
【０１４６】
そのような基上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを含む。
【０１４７】
そのような基上における特定の置換基の選択される例は、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びメトキシを含む。
【０１４８】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂの選択される意義は、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、メチルベンゾシクロブテニル、クロロベンゾシクロブテニル、メトキシ−ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、クロロインダニル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル、シクロノナニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、テトラメチルテトラヒドロピラニル及びトリフルオロエチルピペリジニルを含む。
【０１４９】
一般的に、Ｒ６は、−ＮＲ６ａＲ６ｂを表し、又は、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１５０】
好ましくは、Ｒ６は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくは−ＯＲ６ｃを表し、又は、Ｒ６は、Ｃ１〜９アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１５１】
典型的には、Ｒ６は、−ＮＲ６ａＲ６ｂを表し、又は、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。さらに、Ｒ６は、−ＯＲ６ｃを表し得、又は、Ｒ６は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し得、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１５２】
適切には、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１５３】
第１の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３〜９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３〜９シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表す。第１１の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す。第１２の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ６ｃを表す。
【０１５４】
Ｒ６の典型的な意義は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、及びメチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピラゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル又はピリジニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。さらなる意義は、−ＯＲ６ｃ、及びｔｅｒｔ−ブチル、ヘプタニル、ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル又はスピロ［テトラヒドロフラン］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１５５】
Ｒ６の選択される意義は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＯＲ６ｃ、並びにメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプタニル、フェニル、ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニルメチル又はスピロ［テトラヒドロフラン］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１５６】
Ｒ６の適切な意義は、メチル、ピラゾリル及びピリジニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１５７】
Ｒ６上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。さらなる例は、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル及びテトラヒドロピラニルを含む。
【０１５８】
Ｒ６上における任意選択の置換基の選択される例は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１５９】
Ｒ６上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル及びカルボキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１６０】
Ｒ６上における任意の置換基の例示的な例は、Ｃ１〜６アルキル及びアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１６１】
Ｒ６上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。さらなる例は、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、アミノイソプロピル、ジメチルアミノエチル、テトラヒドロピラニルを含む。
【０１６２】
Ｒ６上における特定の置換基の選択される例は、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシエチル、オキソ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、ジメチルアミノエチル及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１６３】
Ｒ６上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノエチル及びカルボキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１６４】
Ｒ６上における特定の置換基の例示的な例は、メチル及びアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１６５】
Ｒ６の例示的な意義は、メチル、ジフルオロメチル、メチルスルホニルメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジフルオロエチル、カルボキシエチル、ジフルオロプロピル、２−メチルプロピル、ブチル、シアノシクロプロピル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フルオロフェニルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、アミノシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、ジクロロベンジル、（クロロ）（ジフルオロ）ベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、ベンゾイル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、メチルスルホニルベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、ジメチルアミノベンジル、ピロリジニルベンジル、（ジメチル）（ピロリジニル）ベンジル、モルホリニルベンジル、（ジメチル）（モルホリニル）ベンジル、ピペラジニルベンジル、アセチルアミノエチルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、メチルピラゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチル及びアミノピリジニルメチルを含む。さらなる意義は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシヘプタニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、メチルピペラジニル、メチルピロリル、ジメチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（エチル）（フルオロ）ピラゾリル、（エチル）（メチル）ピラゾリル、ｎ−プロピルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、２−メチルプロピルピラゾリル、ブタン−２−イルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、（ジフルオロメチル）（メチル）ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロプロピルピラゾリル、シクロプロピルピラゾリル、シクロブチルピラゾリル、シクロプロピルメチルピラゾリル、ヒドロキシエチルピラゾリル、メトキシエチルピラゾリル、ジメチルアミノエチルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、メチルオキサゾリル、エチルオキサゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、イソプロピルイソオキサゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルイソオキサゾリル、シクロプロピルイソオキサゾリル、シクロブチルイソオキサゾリル、メトキシメチルイソオキサゾリル、アミノメチルイソオキサゾリル、アミノイソプロピルイソオキサゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソチアゾリル、メチルイソチアゾリル、メチルイミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、エチルトリアゾリル、メチルテトラゾリル、メチルピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、メチルピリミジニル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［オキソインドール］を含む。
【０１６６】
Ｒ６の選択される意義は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ｃ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシヘプタニル、フェニル、フルオロフェニル、メチルスルホニルフェニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、メチル−ピペラジニル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（エチル）（フルオロ）ピラゾリル、（エチル）（メチル）ピラゾリル、ｎ−プロピルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、２−メチルプロピルピラゾリル、ブタン−２−イルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、（ジフルオロメチル）（メチル）ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロプロピルピラゾリル、シクロプロピルピラゾリル、シクロブチルピラゾリル、シクロプロピルメチルピラゾリル、ヒドロキシエチルピラゾリル、メトキシエチルピラゾリル、ジメチルアミノエチルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、メチルオキサゾリル、エチルオキサゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、イソプロピルイソオキサゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルイソオキサゾリル、シクロプロピルイソオキサゾリル、シクロブチルイソオキサゾリル、メトキシメチルイソオキサゾリル、アミノメチルイソオキサゾリル、アミノイソプロピルイソオキサゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソチアゾリル、メチルイソチアゾリル、メチルイミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、エチルトリアゾリル、メチルテトラゾリル、ピリジニル、メチルピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、メチルピリミジニル、ピリジニルメチル、アミノピリジニルメチル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［オキソインドール］を含む。
【０１６７】
Ｒ６の代表的な意義は、メチル、メチルピラゾリル、ピリジニルメチル及びアミノピリジニルメチルを含む。
【０１６８】
一般的に、Ｒ６ａは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１６９】
好ましくは、Ｒ６ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１７０】
典型的には、Ｒ６ａは、水素又はメチルを表す。
【０１７１】
第１の実施形態では、Ｒ６ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ６ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ６ａは、一置換、二置換又は三置換Ｃ１〜６アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているアリールを表す。第６の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第１０の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているスピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表す。
【０１７２】
Ｒ６ａの典型的な意義は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１７３】
Ｒ６ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１７４】
Ｒ６ａ上における任意選択の置換基の選択される例は、トリフルオロメチル、オキソ及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１７５】
Ｒ６ａ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１７６】
Ｒ６ａ上における特定の置換基の選択される例は、トリフルオロメチル、オキソ及びメトキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１７７】
Ｒ６ａの選択される意義は、メチル、エチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソテトラヒドロチオピラニル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［オキソインドール］を含む。
【０１７８】
適切には、Ｒ６ｂは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルを表す。
【０１７９】
典型的には、Ｒ６ｂは、水素又はメチルを表す。
【０１８０】
第１の実施形態では、Ｒ６ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ６ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、とりわけメチルを表す。
【０１８１】
好ましくは、Ｒ６ｃは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１８２】
第１の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【０１８３】
Ｒ６ｃの典型的な意義は、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル及びピラジニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１８４】
Ｒ６ｃ上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１８５】
Ｒ６ｃ上における任意の置換基の選択される例は、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１８６】
Ｒ６ｃ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１８７】
Ｒ６ｃ上における特定の置換基の選択される例は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１８８】
Ｒ６ｃの選択される意義は、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニル、メチルオキセタニル、アゼチジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、メチルピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、メチルイミダゾリルメチル及びピラジニルメチルを含む。
【０１８９】
第１の実施形態では、Ｒ７はアリールを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。第２の実施形態では、Ｒ７はヘテロアリールを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。第３の実施形態では、Ｒ７は、スピロ［（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１９０】
Ｒ７の典型的な意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【０１９１】
Ｒ７上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１９２】
Ｒ７上における任意選択の置換基の選択される例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１９３】
Ｒ７上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１９４】
Ｒ７上における特定の置換基の選択される例は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ及びジメチルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【０１９５】
Ｒ７の選択される意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、フルオロベンゾオキサゾリル、メチルベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フルオロベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、プリニル、ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、ピリダジニル、クロロピリダジニル、シアノピリダジニル、メチルピリダジニル、エチルピリダジニル、イソプロピルピリダジニル、ジフルオロメチルピリダジニル、トリフルオロ−メチルピリダジニル、メトキシピリダジニル、イソプロポキシピリダジニル、ジフルオロメトキシピリダジニル、ジメチルアミノピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、メチルピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［オキソインドール］を含む。
【０１９６】
上記式（ＩＡ）の化合物のある下位分類は、式（ＩＩＡ）
【化９】
2020523418.tif 000011
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）又はＮ−Ｒ１７を表し、
Ｒ１７は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、及び
Ｒ０、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【０１９７】
典型的には、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮ−Ｒ１７を表す。
【０１９８】
適切には、Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１７を表す。
【０１９９】
第１の実施形態では、Ｗは、Ｏを表す。第２の実施形態では、Ｗは、Ｓを表す。第３の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）を表す。第６の実施形態では、Ｗは、Ｎ−Ｒ１７を表す。
【０２００】
適切には、Ｒ１７は、水素又はメチルを表す。
【０２０１】
第１の実施形態では、Ｒ１７は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ１７はメチルを表す。
【０２０２】
上記式（ＩＡ）の化合物の別の下位分類は、式（ＩＩＢ）
【化１０】
2020523418.tif 000012
（式中、
Ｗ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【０２０３】
本発明による特定の新規な化合物は、調製が添付の実施例に記載されている化合物、及び医薬として許容できるその塩及び溶媒和物のそれぞれを含む。
【０２０４】
本発明による化合物は、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。
【０２０５】
本発明による化合物は、炎症性ＩＬ−１７サイトカインにより媒介される、又は、炎症性ＩＬ−１７サイトカインレベルの上昇に関連する病理学的障害の処置及び／又は予防に有用である。一般的に、病理学的状態は、感染症（ウイルス、細菌、真菌及び寄生生物）、感染に関連する内毒素性ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出、自己免疫性甲状腺炎、ペーロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、外科的癒着、卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム病関節炎、髄膜脳炎、中枢及び末梢神経系の免疫媒介炎症性障害、例えば多発性硬化症及びギランバレー症候群、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症又は全身性硬化症を含む線維形成障害、癌（固形腫瘍、例えば黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣癌並びに血液悪性腫瘍、詳細には急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病の両方、胃癌及び結腸癌）、虚血性疾患、例えば心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化を含む心疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、ハイポクロルヒディア及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される。
【０２０６】
ＷＯ２００９／０８９０３６により、ＩＬ−１７活性の調節剤は、眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面の炎症性障害の重症度を阻害する、又は低下させるために投与され得ることが明らかになっている。結果として、本発明による化合物は、ＩＬ−１７に媒介される眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群を含むＩＬ−１７に媒介される眼表面の炎症性障害の処置及び／又は予防に有用である。眼表面の炎症性障害は、ドライアイ症候群、全層角膜移植、角膜移植、層状又は部分層移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜移植手術、眼表面である角膜の炎症状態、結膜瘢痕障害、眼の自己免疫状態、類天疱瘡症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群、眼のアレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎及び微生物性角膜炎を含む。特定の分野のドライアイ症候群は、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙膜障害、涙液産生の減少、水性涙液欠乏（ＡＴＤ）、マイボーム腺機能不全及び蒸発による喪失を含む。
【０２０７】
例示として、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、強皮症、全身硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性結腸炎を含む）、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、癌及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される病理学的障害の処置及び／又は予防に有用になり得る。
【０２０８】
適切には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎の処置及び／又は予防に有用である。
【０２０９】
本発明は、上述の本発明による化合物、又は医薬として許容できるその塩とともに、１つ又は複数の医薬として許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
【０２１０】
本発明による医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、眼科若しくは直腸投与に適している形態、又は、吸入若しくは吹送による投与に適している形態をとり得る。
【０２１１】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石又はシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬として許容できる賦形剤とともに、従来の手段により調製される錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁液剤の形態をとり得る、又は、これらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成する乾燥生成物として提示され得る。そのような液体調製物は、医薬として許容できる添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤と、従来の手段により調製され得る。調製物は、適切であれば、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤も含有し得る。
【０２１２】
経口投与のための調製物は、適切に製剤化して、活性化合物を徐放できる。
【０２１３】
バッカル投与では、組成物は、従来の手段で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとり得る。
【０２１４】
本発明による化合物は、注入、例えばボーラス注入又は注射による非経口投与のために製剤化され得る。注入するための製剤は、単位剤形で、例えばガラスアンプル又は多回投与用容器、例としてガラスバイアル中で提示され得る。注入するための組成物は、懸濁液、溶液又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルションのような形態をとり得、配合剤、例えば懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤を含有し得る。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水で構成する粉末形態であり得る。
【０２１５】
上述の製剤に加えて、本発明による化合物は、デポ剤としても製剤化され得る。そのような持効性製剤は、埋め込み又は筋肉内注射により投与され得る。
【０２１６】
経鼻投与又は吸入による投与では、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガス混合物を使用する加圧パック又はネブライザー用に、エアロゾルスプレーの提示形態で都合よく送達され得る。
【０２１７】
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有できるパック又はディスペンサーデバイスとして提示され得る。パック又はディスペンシングデバイスは、投与指示書を伴い得る。
【０２１８】
局所投与では、本発明による化合物は、１つ又は複数の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏として、都合よく製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水を含む。或いは、本発明による化合物は、１つ又は複数の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローションとして製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水を含む。
【０２１９】
眼科用投与では、本発明による化合物は、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンといった殺菌又は殺真菌剤などの防腐剤の有無を問わず、等張のｐＨ−調整済み無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、都合よく製剤化され得る。或いは、眼科用投与では、本発明による化合物は、軟膏、例えばワセリンとして製剤化され得る。
【０２２０】
直腸投与では、本発明による化合物は、坐剤として都合よく製剤化され得る。これらは、活性成分と、室温にて固体であるが、直腸温度にて液体であるので、直腸で溶融して、活性成分を放出することになる適切な非刺激性賦形剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えば、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールを含む。
【０２２１】
特定の状態の予防又は処置に必要とされる本発明による化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて変化する。しかし、一般に、一日投与量は、経口又はバッカル投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与では、およそ０．０５ｍｇからおよそ１０００ｍｇ、例えばおよそ０．５ｍｇからおよそ１０００ｍｇの範囲になり得る。
【０２２２】
必要に応じて、本発明による化合物は、別の医薬的活性剤、例えば抗炎症分子と同時投与してよい。
【０２２３】
Ｒ１が−ＣＯＲａを表す上記式（Ｉ）の化合物は、式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸、又はその塩、例えばそのリチウム塩と、式（ＩＩＩ）
【化１１】
2020523418.tif 000013
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲａは、上で定義されている通りであり、Ｒｐは、上で定義されているＲ０基に相当し、又はＲｐは、Ｎ−保護基を表し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐを除去する）
の化合物を反応することを含むプロセスにより調製され得る。
【０２２４】
Ｎ−保護基Ｒｐは、適切には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジル又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）である。
【０２２５】
反応は、カップリング剤の存在下で都合よく達成される。適切なカップリング剤は、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）を含む。
【０２２６】
化合物（ＩＩＩ）を式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応する場合、反応は、一般的に、塩基の存在下で実行される。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン、又は双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく行われる。
【０２２７】
化合物（ＩＩＩ）を式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸のリチウム塩と反応する場合、反応は、一般的に、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実行される。
【０２２８】
Ｎ−保護基ＲｐがＢＯＣである場合、後続するその除去は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、都合よく遂行できる。
【０２２９】
Ｎ−保護基Ｒｐがベンジルである場合、後続するその除去は、水素化触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下で、接触水素化により、典型的には水素ガスを用いた処理により、都合よく遂行できる。
【０２３０】
Ｎ−保護基ＲｐがＳＥＭである場合、後続するその除去は、フッ化物塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを用いた処理により、又は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、若しくは有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、都合よく遂行できる。
【０２３１】
Ｒａが、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表す場合、式ＲａＣＯ２Ｈの中間体は、
（ｉ）化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ６−ＣＯ２Ｈカルボン酸と式（ＩＶ）
【化１２】
2020523418.tif 000014
（式中、Ａｌｋ１は、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチルを表し、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）
の化合物を反応すること、及び、（ｉｉ）塩基を用いた処理により生じた材料の鹸化を含む、２ステップの手順により調製され得る。
【０２３２】
化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応に関して、ステップ（ｉ）で用いられるカップリング剤は、適切にはＨＡＴＵであり得る。
【０２３３】
或いは、カップリング剤は、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシドであり得、このケースでは、反応は、一般的に、適切には、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含み得る塩基、又は芳香族塩基、例えばピリジンの存在下で実行され得る。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば有機エステル、例えば酢酸エチル及び／又は環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく行われる。
【０２３４】
或いは、カップリング剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物であり得、このケースでは、反応は、一般的には、塩基、例えば有機アミン、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実行され得る。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で都合よく行われる。
【０２３５】
ステップ（ｉｉ）における鹸化反応は、一般的に、塩基を用いた処理により遂行される。適切な塩基は、無機水酸化物、例えば水酸化アルカリ金属、例として水酸化リチウムを含む。水酸化リチウムが上記手順のステップ（ｉｉ）で用いられる場合、生成物は、式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸のリチウム塩であり得る。
【０２３６】
ステップ（ｉｉ）は、周囲温度にて、任意選択でＣ１〜４アルカノール、例えばメタノールと混和した水及び適切な有機溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で、都合よく遂行される。
【０２３７】
別の手順では、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒｂを表す上記式（Ｉ）の化合物は、式ＲｂＳＯ２Ｃｌの化合物と、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物を反応することを含むプロセスにより調製され得る。
【０２３８】
反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化炭化水素溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく達成される。
【０２３９】
別の手順では、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す上記式（Ｉ）の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式ＲａＣＯＮＨ２のアミドと式（Ｖ）
【化１３】
2020523418.tif 000015
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ及びＲｐは、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、適切な脱離基を表す）
の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２４０】
脱離基Ｌ１は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。
【０２４１】
遷移金属触媒は、適切には、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）であり、このケースでは、反応は、一般的には、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば無機塩基、例として炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば低級アルカノール、例としてｔｅｒｔ−ブタノール中で都合よく実行される。
【０２４２】
或いは、遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり得、このケースでは、反応は、一般的に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば炭酸塩、例として炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４−ジオキサン又はＣ１〜６アルカノール、例としてｔｅｒｔ−ブタノール中で都合よく実行される。
【０２４３】
別の手順では、Ｒ１がアリール又はヘテロアリール部分である上記式（Ｉ）の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式Ｒ１−ＮＨ２の化合物と、上で定義されている式（Ｖ）の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２４４】
遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、このケースでは、反応は、一般的に、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、塩基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシド塩、例としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４−ジオキサン中で都合よく実行される。
【０２４５】
上の式（Ｖ）の中間体は、適切なα，ω−ジハロアルカンと、式（ＶＩ）
【化１４】
2020523418.tif 000016
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ１及びＲｐは、上で定義されている通りである）
の化合物を反応することにより調製され得る。
【０２４６】
反応は、一般的に、塩基、例えば無機塩基、例として炭酸セシウムの存在下で行われる。反応は、周囲温度又は上昇温度にて、適切であれば、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はカルボニル溶媒、例としてアセトン、又はスルホキシド溶媒、例としてジメチルスルホキシド中で都合よく実行される。
【０２４７】
上記式（ＶＩ）の中間体は、
式（ＶＩＩ）
【化１５】
2020523418.tif 000017
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ１及びＲｐは、上で定義されている通りである）
の化合物から２ステップの手順により調製され得、この手順は、以下のステップを含む。
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）と三臭化ピリジニウム又はＮ−ブロモスクシンイミドの処理、及び
（ｉｉ）それにより得られた３，３−ジブロモ−２−オキソインドリン誘導体と、金属亜鉛の処理
【０２４８】
ステップ（ｉ）は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４−ジオキサン、又はＣ１〜４アルカノール、例としてｔｅｒｔ−ブタノール中で、典型的には水と混和して、都合よく実行される。
【０２４９】
ステップ（ｉｉ）は、塩化アンモニウムの存在下で、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で、都合よく実行される。或いは、ステップ（ｉｉ）は、酢酸中、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で達成され得る。
【０２５０】
同様に、上記式（ＩＩＩ）の中間体は、α，ω−ジハロアルカンと、式（ＶＩ）の化合物の反応について上述のものと類似した条件下で、適切なα，ω−ジハロアルカンと、式（ＶＩ−Ａ）
【化１６】
2020523418.tif 000018
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲｐは、上で定義されている通りであり、Ｒｑは、水素又はＮ−保護基を表す）
の化合物を反応し、適切であれば、続いてＮ−保護基（複数可）Ｒｐ及び／又はＲｑを除去するステップにより調製され得る。
【０２５１】
Ｎ−保護基Ｒｑは、適切には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【０２５２】
Ｎ−保護基ＲｑがＢＯＣである場合、後続するその除去は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、都合よく遂行され得る。
【０２５３】
別の手順では、上記の式（ＩＡ）の化合物は、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
2020523418.tif 000019
（式中、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）
の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２５４】
化合物（ＩＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の間の反応は、一般的に、酢酸の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく実行される。
【０２５５】
同様に、上記式（ＩＦ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の反応について上述のものと類似した条件下で、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＸ）
【化１８】
2020523418.tif 000020
（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、上で定義されている通りである）
の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２５６】
Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれの意義により可能であれば、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、従来の接触水素化により、式（ＩＸ）の対応する中間体から得られる。
【０２５７】
上記式（ＩＸ）の中間体は、Ｒ５が水素を表す式Ｒ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂの化合物と、上で定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応することにより調製され得る。
【０２５８】
反応は、試薬を四塩化チタンで処理することにより、続いて生じた材料をピリジンで処理することにより、都合よく遂行される。
【０２５９】
別の手順では、上記の式（ＩＡ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と、式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ６−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と式（Ｘ）
【化１９】
2020523418.tif 000021
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒｐ、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）
の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２６０】
同様に、Ｒ６が−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す上記の式（ＩＡ）の化合物は、Ｌ２が適切な脱離基を表す式Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂのカルバマート誘導体と、上で定義されている式（Ｘ）の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２６１】
脱離基Ｌ２は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロであり、又はＬ２は、適切には、フェノキシである。
【０２６２】
Ｌ２がハロゲン原子である場合、反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく実行される。
【０２６３】
Ｌ２がフェノキシである場合、反応は、上昇温度にて、４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、適切な溶媒、例えばニトリル溶媒、例としてアセトニトリル中で都合よく実行される。
【０２６４】
同様に、Ｒ６が−ＯＲ６ｃを表す上記の式（ＩＡ）の化合物は、Ｌ３が適切な脱離基を表す式Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｃの化合物と、上で定義されている式（Ｘ）の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２６５】
脱離基Ｌ３は、適切にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【０２６６】
反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてトリエチルアミンの存在下で、典型的には、ピリジンと混和して、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく実行される。
【０２６７】
別の手順では、上記式（ＩＢ）の化合物は、上で定義されている式（Ｘ）の化合物と、Ｒ６が上で定義されており、Ｌ４が適切な脱離基を表す式Ｌ４−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２６８】
脱離基Ｌ４は、適切にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【０２６９】
反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく実行される。
【０２７０】
別の手順では、上記式（ＩＣ）の化合物は、上で定義されている式（Ｘ）の化合物と、Ｒ７が上で定義されており、Ｌ５が適切な脱離基を表す式Ｌ５−Ｒ７の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２７１】
脱離基Ｌ５は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。
【０２７２】
反応は、塩基の存在下で都合よく実行される。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。反応は、典型的には、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４−ジオキサン中で行われる。
【０２７３】
或いは、反応は、遷移金属触媒の存在下で行われ得る。この手順で使用する適切な遷移金属触媒は、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）を含む。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば無機塩基、例としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、適切な溶媒又は溶媒混合物中で都合よく実行される。溶媒（複数可）は、適切には、環状エーテル、例えば１，４−ジオキサン、及びスルホキシド溶媒、例えばジメチルスルホキシドから選択され得る。
【０２７４】
上記式（Ｘ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩ）
【化２０】
2020523418.tif 000022
（式中、Ｒ５及びＲｑは、上で定義されている通りである）
の化合物又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｑの除去により調製され得る
【０２７５】
別の手順では、上記式（ＩＤ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ７−ＮＨ２の化合物と、式（ＸＩＩ）
【化２１】
2020523418.tif 000023
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒｐ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）
の化合物を反応し、必要であれば、続いてＮ−保護基Ｒｐの除去を含むプロセスにより調製され得る。
【０２７６】
上記式（ＸＩＩ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、
（ｉ）上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＩＩ）
【化２２】
2020523418.tif 000024
（式中、Ｒ５及びＡｌｋ１は、上で定義されている通りである）
の化合物、又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応する、及び
（ｉｉ）塩基を用いた処理により生じた材料を鹸化する
を含む、２ステップの手順により調製され得る。
【０２７７】
ステップ（ｉｉ）における鹸化反応は、一般的に、塩基を用いた処理により遂行される。適切な塩基は、無機水酸化物、例えば水酸化アルカリ金属、例として水酸化リチウムを含む。水酸化リチウムが上記手順のステップ（ｉｉ）で用いられる場合、生成物は、式（ＸＩＩ）のカルボン酸のリチウム塩であり得る。
【０２７８】
ステップ（ｉｉ）は、周囲温度にて、水及び適切な有機溶媒、例えばＣ１〜４アルカノール、例えばエタノール中で都合よく達成される。
【０２７９】
これらが市販されていない場合、式（ＩＶ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の出発材料は、添付の実施例に記載されているものに類似した方法により、又は、当技術分野から周知の標準的方法により調製され得る。
【０２８０】
上記プロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）のいずれかの化合物は、適切な場合、続いて、当技術分野から公知の技術により、さらなる式（Ｉ）の化合物へと合成され得ることが理解される。例として、Ｎ−ＢＯＣ部分（ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの省略である）を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２８１】
アミノ（−ＮＨ２）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切なハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルを用いた処理によりアシル化され得、例えばアセチル化され得る。
【０２８２】
Ｎ−Ｈ部分を含有する化合物は、典型的には、周囲温度にて、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンを用いた処理により、アルキル化され得、例えばメチル化され得る。
【０２８３】
Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）を用いた処理により、Ｒ３がフルオロである対応する化合物に変換され得る。
【０２８４】
Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物は、典型的には酢酸の存在下で、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いた処理により、Ｒ３がクロロである対応する化合物に変換され得る。
【０２８５】
Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれの意義により可能であれば、式（ＩＡ）の化合物は、水素化触媒、例えば炭上パラジウムの存在下で、従来の接触水素化により、例えば水素ガスを用いた処理により、式（ＩＦ）の対応する化合物から得られる。
【０２８６】
部分−Ｓ−を含有する化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸を用いた処理により、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有する対応する化合物に変換され得る。同じく、部分−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−を含有する化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸を用いた処理により、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有する対応する化合物に変換され得る。
【０２８７】
部分−Ｓ−を含有する化合物は、カルバミン酸アンモニウム及び（ジアセトキシヨード）ベンゼンを用いた処理により、部分−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−を含有する対応する化合物に変換され得る。
【０２８８】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製について上述のプロセスのいずれかから得られる場合、望ましい生成物は、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ、又は、例えば、適切な溶媒系とともにシリカ及び／若しくはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーにより、適切な段階でそこから分離され得る。
【０２８９】
本発明による化合物の調製について上に記載されているプロセスにより、立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、従来の技術により分離され得る。詳細には、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割する任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物から生成され得る。したがって、例えばジアステレオ異性体誘導体、例として塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体、例えばラセミ化合物、及び適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の混合物の反応により生成され得る。ジアステレオ異性体は、その結果、任意の都合のよい手段により、例えば結晶化により分離され得、例えば、ジアステレオ異性体が塩である例では、酸を用いた処理により、望ましい鏡像異性体が回収される。別の分割プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。さらに、必要に応じて、特定の鏡像異性体は、上述のプロセスの１つで、適切なキラル中間体を使用することにより得られる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素的生体内変化、例えばエステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、その結果、未反応のエステル対掌体から、鏡像異性的に純粋な加水分解された酸のみを精製することにより得られる。クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合は、中間体又は最終生成物に対して使用してよい。
【０２９０】
上記合成シークエンスのいずれかの間、当該分子のいずれかに対して感受性又は反応性の基を保護することが必須、且つ／又は望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えば、Ｇｒｅｅｎｅの有機化学における保護基（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第５版、２０１４年に記載されているものによって達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を利用して、任意の都合のよい後続する段階で除去され得る。
【０２９１】
本発明による化合物は、ＩＬ−１７ＡがＩＬ−１７ＲＡに結合する能力を強力に阻害する。以下に記載されているＩＬ−１７  ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を呈する（当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。
【０２９２】
さらに、本発明によるある化合物は、ＩＬ−１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ−６放出を強力に阻害する。実際に、以下に記載されているＨＤＦ細胞系アッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を呈する（前述のように、当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。
【０２９３】
ＩＬ−１７  ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイの目的は、化合物が、ＩＬ−１７Ａと可溶性ＩＬ−１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）の間の相互反応を妨害する能力をテストすることである。化合物がＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する能力は、このアッセイで測定される。
【０２９４】
ＩＬ−１７ＡＡ−ＴＥＶ−ヒトＦｃ構築物は、ＣＨＯ  ＳＸＥ細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。タンパク質は、アミン反応性ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６４７色素（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ２０００６）で、製造者の指示の通りに標識した。
【０２９５】
可溶性ＩＬ−１７ＲＡ（３３−３１７）−ＨＫＨ−ＴＥＶ−Ｆｃは、Ｅｘｐｉ  ＨＥＫ２９３細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。Ｆｃタグは、ＴＥＶにより切断し、ＩＬ−１７ＲＡ（３３−３１７）−ＨＫＨを生成し、タンパク質は、アミン反応性テルビウム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ＃ＰＶ３５８１）で標識した。
【０２９６】
アッセイ緩衝液［Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ＃１４１９０−０９４）、０．０５％Ｐ２０（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃２８３２０）、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ２１５３−５００Ｇ）］中で、以下の溶液を調製した。
ＩＬ−１７Ａアッセイ用
・ＩＬ−１７Ａ−Ｆｃ−ＡＦ６４７、５ｎＭ
・ＩＬ−１７ＲＡ−ＨＫＨ−Ｔｂ、５ｎＭ
【０２９７】
化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れて、２５％ＤＭＳＯ溶液を得た。
【０２９８】
ＩＬ−１７Ａ（１０μＬ）を、黒色低体積アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃４５１１）に添加し、希釈した化合物（５μＬ）を、水性希釈液プレートから移した。サイトカイン及び化合物を１ｈインキュベーションし、次いでＩＬ−１７ＲＡ（１０μＬ）を添加した。プレートをホイルで包み、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）、室温にて１８〜２０ｈインキュベーションしてから、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
【０２９９】
最終アッセイ濃度は、ＩＬ−１７Ａ−ＡＦ６４７、２ｎＭ及びＩＬ−１７ＲＡ−Ｔｂ、２ｎＭ、５％ＤＭＳＯであった。
【０３００】
ＩＬ−１７  ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物はいずれも、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を呈することを見出した。
【０３０１】
ＩＬ−１７  ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、一般的に約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を呈する。
【０３０２】
ＩＬ−１７Ａに誘導される真皮線維芽細胞細胞系からのＩＬ−６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系において、ＩＬ−１７タンパク質を無効化する能力をテストすることである。ＩＬ−１７のみを用いた通常のヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は、きわめて弱いシグナルしか生成しないが、他のあるサイトカイン、例えばＴＮＦαと組み合わせることにより、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ−６の産生に相乗効果がみられる。
【０３０３】
ＨＤＦを、ＴＮＦ−α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ−１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。得られたＩＬ−６反応は、次いで、Ｃｉｓｂｉｏの均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して測定した。キットは、２つのモノクローナル抗体、１つめはＥｕ−Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識したもの（供与体）、及び２つめはｄ２又はＸＬ６６５で標識したもの（受容体）を利用する。シグナルの強度は、試料に存在するＩＬ−６の濃度に比例する（比は、６６５／６２０×１０４により計算される）。
【０３０４】
ＩＬ−１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ−６放出を化合物が阻害する能力が、このアッセイで測定される。
【０３０５】
ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ＃１０６−０５ｎ）を、完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミン）中で培養し、標準的技術を使用して、組織培養フラスコで維持した。細胞は、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５０３６）を使用して、アッセイ当日の朝に組織培養フラスコから採取した。ＴｒｙｐＬＥは、完全培地（４５ｍＬ）を使用して中和し、細胞を３００×ｇで３分遠心分離した。細胞を、完全培地（５ｍＬ）中で再度懸濁し、計数し、３．１２５×１０４個の細胞／ｍＬの濃度に調整してから、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に、ウェル当たり４０μＬで添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ２にて最短でも３時間放置して、プレートに付着させた。
【０３０６】
化合物を、ＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れ、滴定プレートから５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して、１０％ＤＭＳＯを含有する溶液を得た。
【０３０７】
ＴＮＦα及びＩＬ−１７サイトカインの混合物を、ＴＮＦα  ２５ｐＭ／ＩＬ−１７Ａ  ５０ｐＭの最終濃度に完全培地中で調製し、次いで３０μＬの溶液を、３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に添加した。
【０３０８】
水性希釈液プレートから１０μＬを、３０μＬの希釈したサイトカインを含有する試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物を、サイトカイン混合物で、３７℃にて１時間インキュベーションした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して、０．５％ＤＭＳＯ溶液を得、次いで、３７℃／５％ＣＯ２にて１８〜２０ｈインキュベーションした。
【０３０９】
Ｃｉｓｂｉｏ  ＩＬ−６  ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ＃６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ユーロピウムクリプタート及びＡｌｅｘａ  ６６５を再構成緩衝液中で希釈し、キット説明書の通りに１：１で混合した。白色低体積３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７５）に、ＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次いで上澄み（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）室温にて３ｈインキュベーションしてから、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｎｅｏ  ２プレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光：６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
【０３１０】
上記アッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を呈することを見出した。
【０３１１】
上記アッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、一般的に、約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を呈する。
【実施例】
【０３１２】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【０３１３】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン  ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール  ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド  ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール  ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド  ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸  ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＳＥＭ−Ｃｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３：［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｈ：時間  ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量  ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
【０３１４】
分析条件
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１、及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．２、及び／又はＥｌｅｍｅｎｔａｌ、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ、及び／又はＣｈｅｍａｘｏｎを利用して命名された。
【０３１５】
空気又は湿度感受性試薬を伴う反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。
【０３１６】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ又は２５０ＭＨｚ分光計で記録された。
【０３１７】
特定の旋光性は、Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ａｕｔｏｐｏｌ  １旋光計、Ｓ２  Ｓｅｒｉａｌ  ３２０２６を使用して測定された。
【０３１８】
ｕＰＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器、ＥＬＳ検出器及びＭＳＤに連結したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで行われた（スキャンポジティブ：１５０〜８５０）。
【０３１９】
方法１
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ、Ｃ１８  ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．００    ５．００
５．３０    ０．００      １００．０
５．８０    ０．００      １００．０
５．８２    ９５．００    ５．００
【０３２０】
方法２
Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８、２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：２ｍＭ炭酸水素アンモニウムを、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．００    ５．００
５．３０    ０．００      １００．０
５．８０    ０．００      １００．０
５．８２    ９５．００    ５．００
【０３２１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ
１．ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＰＤＡ及びＰＬ  ２１００検出器に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムで行った。
方法３
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｇｕａｒｄ」カラムにより保護されたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ  Ｃ８  ５０×２．１ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１．２ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．００    ５．００
１．２０    ０．００      １００．０
１．３０    ０．００      １００．０
１．３１    ９５．００    ５．００
【０３２２】
方法４
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×１００ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．００    ５．００
５．００    ０．００      １００．０
５．４０    ０．００      １００．０
５．４２    ９５．００    ５．００
【０３２３】
２．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（２３０から４００ｎｍ及び２１５ｎｍ）及びＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０質量分析計（ＥＳ）に連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００−６１２０  ＬＣ−ＭＳシステムで行った、ｍ／ｚ  １２０から８００。
方法５
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９４．００    ６．００
１．５０    ５．００      ９５．００
２．２５    ５．００      ９５．００
２．５０    ９４．００    ６．００
【０３２４】
方法６
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｎＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    ９６．００    ４．００
４．００    ５．００      ９５．００
５．００    ５．００      ９５．００
５．１０    ９６．００    ４．００
【０３２５】
方法７
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９６．００    ４．００
１．５０    ５．００      ９５．００
２．２５    ５．００      ９５．００
２．５０    ９６．００    ４．００
【０３２６】
自動分取逆相ＨＰＬＣ精製
１．Ｇｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートインジェクター、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５フラクションコレクター及びＧｉｌｓｏｎ  １５６  ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムを使用して行った。
方法８
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．２％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量４０ｍＬ／分
時間        Ａ％    Ｂ％
０．００    ９５    ５
２．００    ９５    ５
２．５０    ７５    ２５
１６．５０  ３５    ６５
１７．００  ０      １００
１９．００  ０      １００
１９．５０  ９５    ５
【０３２７】
２．Ｇｉｌｓｏｎ  ３３１＆３３２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１オートインジェクター、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１フラクションコレクター及びＧｉｌｓｏｎ  １５９  ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムを使用して行った。
方法９
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．２％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量４０ｍＬ／分
時間        Ａ％    Ｂ％
０．００    ７０    ３０
０．５５    ７０    ３０
１１．００    ５    ９５
１３．１０    ５    ９５
１３．３１  ７０    ３０
【０３２８】
方法１０
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．２％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量４０ｍＬ／分
時間        Ａ％    Ｂ％
０．００    ９０    １０
０．５５    ９０    １０
１４．４４  ５      ９５
１６．５５  ５      ９５
１６．７５  ９０    １０
【０３２９】
方法１１
Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量４０ｍＬ／分
時間        Ａ％      Ｂ％
０．００    ７０      ３０
０．５５    ７０      ３０
１１．００    ５      ９５
１３．１０    ５      ９５
１３．３１    ７０    ３０
【０３３０】
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ充填済みシリカゲルカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  ４システムを使用して、カラムクロマトグラフィー分離を行った。
キラルＳＦＣ分析
方法１２
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  ＰＤＡ  検出器に接続したＷａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  ３１００  ＳＦＣシステム
【０３３１】
方法１３
Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２−ＳＱＤ２システム
【０３３２】
キラルＳＦＣ分離
方法１４
Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  ＦＤＭポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  Ａｌｉａｓ  オートインジェクター、Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒフラクションコレクター及びＷａｔｅｒｓ  ２９９８  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  ＳＦＣシステム  
【０３３３】
方法１５
【０３３４】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００−ＳＱＤ２
ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ及びＷａｔｅｒｓ  ２４２０検出器に連結したＷａｔｅｒｓ  ＺＱシステムで行われた。
方法１６
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  ２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に調整した２ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９９．００    １．００
１．８０    ０．００      １００．００
２．１０    ０．００      １００．００
２．３０    ９９．００    １．００
３．５０    ９９．００    １．００
【０３３５】
方法１７
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．８ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ３０．００    ７０．００
３．００    ９０．００    １０．０
６．００    ９０．００    １０．０
【０３３６】
方法１８
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ５０．００    ５０．００
３．００    ９５．００    ５．００
６．００    ９５．００    ５．００
【０３３７】
ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（２３０から４００ｎｍ及び２１５ｎｍ）及びＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０質量分析計（ＥＳ）に連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００−６１２０  ＬＣ−ＭＳシステムで行われた、ｍ／ｚ  １５  １２０から８００。
【０３３８】
方法１９
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．００    ５．００
４．００    ５．００      ９５．００
５．００    ５．００      ９５．００
５．１０    ９５．００    ５．００
【０３３９】
自動分取逆相ＨＰＬＣ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３１＆３３２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１オートインジェクター、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１フラクションコレクター及びＧｉｌｓｏｎ  １５９  ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムを使用して行われた。
方法２０
Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量４０ｍＬ／分
時間          Ａ％          Ｂ％
０．００      ９０．００    １０．００
０．５５      ９０．００    １０．００
１４．４４    ５．００      ９５．００
１６．５５    ５．００      ９５．００
１６．７５    ９０．００    １０．００
【０３４０】
ＨＰＬＣ−ＭＳは、ＤＡＤ  ＳＬ検出器に連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＲＲ−６１４０  ＬＣ−ＭＳシステムで行われた。
方法２１
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．００    ５．００
４．００    ５．００      ９５．００
５．００    ５．００      ９５．００
５．１０    ９５．００    ５．００
【０３４１】
自動分取逆相ＨＰＬＣ精製は、ＳＱＤ２質量分析計及びＷａｔｅｒｓ  ２９９８  ＰＤＡ検出器に連結したＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｐｒｅｐシステムを使用して行われた。
方法２２
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量２０ｍＬ／分
時間          Ａ％          Ｂ％
０．００      ６５．００    ３５．００
２．５０      ６５．００    ３５．００
１１．００    ５０．００    ５０．００
１１．５０    ５．００      ９５．００
１２．５０    ５．００      ９５．００
１３．００    ６５．００    ３５．００
【０３４２】
ｕＰＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器に連結したＷａｔｅｒｓ  Ｃｌａｓｓｉｃ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＱＤａ  ＬＣ−ＭＳシステムで行われた。
方法２３
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量０．７ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９８．００    ２．００
４．００    ５．００      ９５．００
５．００    ５．００      ９５．００
５．１０    ９８．００    ２．００
【０３４３】
自動分取逆相ＨＰＬＣ精製は、ＳＱＤ２質量分析計及びＷａｔｅｒｓ  ２９９８  ＰＤＡ検出器に連結したＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｐｒｅｐシステムを使用して行われた。
方法２４
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  １９×１５０ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量２０ｍＬ／分
時間          Ａ％          Ｂ％
０．００      ７０．００    ３０．００
２．５０      ７０．００    ３０．００
１１．００    ５５．００    ４５．００
１１．５０    ５．００      ９５．００
１２．５０    ５．００      ９５．００
１３．００    ７０．００    ３０．００
【０３４４】
方法２５
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  １９×１５０ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量２０ｍＬ／分
時間          Ａ％          Ｂ％
０．００      ６５．００    ３５．００
２．５０      ６５．００    ３５．００
１１．００    ５０．００    ５０．００
１１．５０    ５．００      ９５．００
１２．５０    ５．００      ９５．００
１３．００    ６５．００    ３５．００
【０３４５】
方法２６
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量２０ｍＬ／分
時間          Ａ％          Ｂ％
０．００      ６５．００    ３５．００
２．００      ６５．００    ３５．００
１２．００    ５０．００    ５０．００
１６．００    ５．００      ９５．００
１８．００    ６５．００    ３５．００
【０３４６】
ｕＰＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器に連結したＷａｔｅｒｓ  Ｃｌａｓｓｉｃ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＱＤａ  ＬＣ−ＭＳシステムで行われた。
【０３４７】
方法２７
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量１．０ｍＬ／分、カラム温度４５℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．００    ５．００
２．１０    ５．００      ９５．００
２．３      ５．００      ９５．００
５．３５    ９５．００    ５．００
【０３４８】
方法２８
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水／アセトニトリル／ギ酸（９５／５／７５０μＬ）
移動相Ｂ：水／アセトニトリル／ギ酸（５／９５／５００μＬ）
勾配プログラム：流量０．８ｍＬ／分、カラム温度４５℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．００    ５．００
１．８０    ５．００      ９５．００
２．４      ５．００      ９５．００
２．５      ９５．００    ５．００
【０３４９】
ＨＰＬＣ−ＭＳは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＰＤＡ及びＰＬ  ２１００検出器に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムで行われた。
方法２９
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｇｕａｒｄ」カラムにより保護されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ  Ｃ８  ５０×２．１ｍｍ、２．６μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％    Ｂ％
０．００    ９５    ５
４．４０    ０      １００
５．４０    ０      １００
５．４２    ５      ９５
６．００    ５      ９５
【０３５０】
自動分取逆相ＨＰＬＣ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートインジェクター、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５フラクションコレクター及びＧｉｌｓｏｎ  １５６  ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムを使用して行われた。
方法３０
Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  １９×１００ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量２０ｍＬ／分
時間          Ａ％    Ｂ％
０．００      ９５    ５
１．９０      ９５    ５
２．００      ６８    ３２
１６．００    ５８    ４２
１６．１０    ５      ９５
１８．００    ５      ９５
１８．１０    ９５    ５
【０３５１】
方法３１
Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  １９×１００ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量２０ｍＬ／分
時間          Ａ％      Ｂ％
０．００      ９５      ５
２．００      ９５      ５
２．５０      ５５      ４５
２２．５０    ５５      ４５
２３．００    １００    ０
２５．００    １００    ０
２５．５０    ９５      ５
【０３５２】
キラルＨＰＬＣ分離
方法３２
Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１／３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２４１オートインジェクター、Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＲＥＰ  ＦＣフラクションコレクター及びＧｉｌｓｏｎ  １７１／１７２  ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステム。
【０３５３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ
１．Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＢ＆ＭＳ  ２０１０で行った。
方法３３
Ｌｕｎａ−Ｃ１８（２）２．０×３０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．０３７％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０１８％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
勾配プログラム：流量０．８ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    １００．０    ０．０
１．６０    ４０．０      ６０．０
１．６６    ０．０        １００．０
２．２０    ０．０        １００．０
【０３５４】
２．Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０Ｄ＆ＭＳ２０２０で行った。
方法３４
Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、３．５μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．０３７％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０１８％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
勾配プログラム：流量０．８ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    ９５．０    ５．０
１．００    ５．０      ９５．０
１．８０    ０．０      １００．０
２．２０    ０．０      １００．０
【０３５５】
キラルＳＦＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、ＤＡＤシステムで行われた。
方法３５
Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：メタノール（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
勾配プログラム：流量３ｍＬ／分、カラム温度３５℃
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９７．００    ３．００
５．００    ６０．００    ４０．００
５．１０    ９７．００    ３．００
【０３５６】
中間体１
メチル４−（２，４−ジニトロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２，４−ジニトロフェニル）酢酸メチル（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．０４６ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を２０℃にて１０分撹拌し、次いで９０℃にて４ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。生じた混合物を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４９ｍｇ、４９％）を淡橙色ガムとして得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 8.62 (d, J 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J 8.9 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J 12.0, 9.5, 2.7 Hz, 2H), 3.80 (td, J 7.8, 4.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.40 (d, J 13.8 Hz, 2H), 2.10 (ddd, J 13.8, 9.5, 4.3 Hz, 2H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 親イオンは認められない, RT 1.08分.
【０３５７】
中間体２
６−アミノスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−２−オン
鉄粉（３．７９ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を、エタノール／水／飽和塩化アンモニウム水溶液（８：１：１、８１ｍＬ）の混合物中の中間体１（２．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、懸濁液を、窒素雰囲気下で、６０℃にて６．５ｈ撹拌した。室温に冷却した後で、混合物を水（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）で希釈した。懸濁液を、ケイ藻土パッドを通して濾過し、エタノール（３×５０ｍＬ）、メタノール（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で連続して洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で、次いで１：１イソプロパノール／クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５０〜１００％）の勾配、続いて酢酸エチル中メタノール（０〜１０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨカラム）により精製して、表題化合物（５７１ｍｇ、６１％）を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.09 (s, 1H), 7.11 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.19-6.07 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.97 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.8 Hz, 2H), 3.76 (ddd, J 11.3, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 1.70 (ddd, J 11.4, 7.5, 3.7 Hz, 2H), 1.52 (ddd, J 13.3, 6.8, 3.5 Hz, 2H).  HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 219, RT 1.00分.
【０３５８】
中間体３
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩
塩化チオニル（２ｍＬ、２７．４２ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却した無水メタノール（７．５ｍＬ）に滴下添加した。５分撹拌した後で、２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）、続いて無水メタノール（７．５ｍＬ）を少しずつ添加した。懸濁液を、窒素下で５０℃にて５ｈ加熱し、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で懸濁し、再度濃縮して表題化合物（５．８９ｇ、９４％）を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.91 (br s, 3H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.12 (dd, J 9.0, 6.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39-3.32 (obs m, 1H), 3.23 (dd, J 13.8, 9.0 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 214, RT 1.58分.
【０３５９】
中間体４
メチル（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝プロパノアート
ＤＩＰＥＡ（１２．４ｍＬ、７５．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４７ｍＬ）中の中間体３（５．８９ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−４−イル）酢酸塩酸塩（４．２９ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９．８４ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液にゆっくり添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生じた暗赤色粗ガムを、ＤＣＭ中メタノール（０〜６．５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（５．９５ｇ、７６％）を橙色粘性油状物として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.74 (d, J 8.2 Hz, 1H), 8.47-8.37 (m, 2H), 7.41 (dd, J 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.61 (ddd, J 9.9, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.25 (dd, J 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J 13.8, 9.9 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 333, RT 1.44分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、３５％エタノール−６５％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ２．４２分（１００％）。
【０３６０】
中間体５
（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝プロパン酸
水（１８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．２０ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、３６ｍＬ）中の中間体４（５．９３ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にゆっくり温め、合計１６ｈにわたり撹拌し、濃厚な懸濁液を形成した。揮発性物質を真空で除去した。水性スラリーを水（１５０ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相のｐＨを、濃塩酸を使用して５〜６に調整した。材料を、１：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（８×１００ｍＬ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（１２×１００ｍＬ）で連続して抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで合わせ、真空で還元した。生じた黄色粗粉末をＤＣＭ（１００ｍＬ）から粉にし、次いで固体を濾取し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空で５０℃にて４ｈ乾燥して、表題化合物（５．７０ｇ、定量的）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.87 (br s, 1H), 8.64 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J 5.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (td, J 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (td, J 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J 10.4, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (dd, J 13.8, 4.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J 13.9, 10.5 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 319, RT 1.26分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、２５％メタノール−７５％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ２．２２分（１００％）。
【０３６１】
中間体６
［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−メトキシ−２−オキソエチル］塩化アンモニウム
塩化チオニル（８ｍＬ、１１０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却した無水メタノール（６０ｍＬ）に滴下添加した。５分撹拌した後で、（２Ｓ）−アミノ−（シクロヘキシル）エタン酸（１５．７２ｇ、１００．００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで反応混合物を、窒素下で、５０℃にて５ｈ加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中で粉にした。固体を濾取して、表題化合物（１６．９ｇ、８１％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.52 (s, 3H), 3.81 (d, J 5.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 3H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.22-1.12 (m, 3H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.97 (qd, J 12.9, 12.2, 3.8 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 172, RT 2.32分.
【０３６２】
中間体７
メチル（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝アセタート
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０ｗｔ％溶液、３９．２ｍＬ、６６．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の中間体６（６．９０ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−４−イル）酢酸塩酸塩（６．９２ｇ、３９．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９．２ｍＬ、１１６．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３０分にわたって添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて３．５ｈ撹拌し、次いで水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水性相のｐＨを、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）をゆっくり添加することによりｐＨ１０に調整し、次いで水性相を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ＤＣＭ中メタノール（１〜８％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（４．５３ｇ、４７％）を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.53-8.44 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.16 (dd, J 8.7, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (d, J 14.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J 14.4 Hz, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H), 1.25-1.03 (m, 4H), 0.98 (qd, J 12.5, 3.5 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 291, RT 1.44分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、３５％エタノール−６５％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ３．０７分（１００％）。
【０３６３】
中間体８
リチウム（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝アセタート
水（１６ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．９９ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、３２ｍＬ）中の中間体７（４．５３ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にゆっくり温め、合計１６ｈにわたり撹拌し、濃厚な懸濁液を形成した。揮発性物質を真空で除去し、次いで残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾取し、次いで水（２０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄してから、真空で５０℃にて１６ｈ乾燥して、表題化合物（３．５３ｇ、７９％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, D2O) 8.56-8.45 (m, 2H), 7.42 (d, J 6.1 Hz, 2H), 4.13 (d, J 5.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J 14.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J 14.9 Hz, 1H), 1.85-1.69 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 3H), 1.24 (dtt, J 16.0, 12.7, 3.3 Hz, 2H), 1.16-0.91 (m, 3H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 277, RT 1.15分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、４０％イソプロパノール＋０．２％ジエチルアミン−６０％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ４．４０分（１００％）。
【０３６４】
中間体９
メチル２−シクロオクチリデン−２−ホルムアミドアセタート
ＴＨＦ（１Ｍ、４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を、窒素下で、およそ−６５℃にて、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のイソシアノ酢酸メチル（４．０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の赤色溶液に滴下添加した。５分撹拌した後で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロオクタノン（５ｇ、３９．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃にてゆっくり添加した。反応混合物を−７０℃にて３０分撹拌し、次いで冷却浴を除去し、混合物を、窒素下で、撹拌しながら２０℃に６０ｈ温めた。得られた深赤色溶液を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて１ｈ撹拌した。残渣を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた橙色粘性粗油状物を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜９０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（５．３７ｇ、５８％）を橙色粘性油状物として得、これを静置させると固化した。主な回転異性体：
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.31 (s, 1H), 8.01 (d, J 1.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.50-1.31 (m, 6H).  HPLC-MS (方法5): MNa+ m/z 248, RT 1.63分.
【０３６５】
中間体１０
メチル２−シクロオクチル−２−ホルムアミドアセタート
マグネシウム片（３．１５ｇ、１２９．６０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃にて無水メタノール（６５ｍＬ）中の中間体９（２．９１ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に慎重に添加した。懸濁液を０℃にて１ｈ撹拌し、次いで２０℃に２ｈにわたり温めた。濁った懸濁液の撹拌を２０℃にて１６ｈ続けた。追加のマグネシウム片（１ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を、窒素下で、２０℃にて３．５ｈ撹拌した。混合物を慎重に真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中で懸濁し、次いで０℃に冷却した。塩酸水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を用心深く添加し、次いで濃塩酸を用心深く添加して（ｐＨ５）、固体の溶解を補助した。有機相を分離し、次いで水性懸濁液を、濃塩酸で処理し（ｐＨ４）、材料を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水性懸濁液を濃塩酸で処理し（ｐＨ２）、材料を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水性懸濁液を濃塩酸でさらに処理し（ｐＨ１）、材料を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた橙色粘性粗油状物を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜８０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（１．５３ｇ、５２％）を橙色粘性油状物として得た。主な回転異性体：
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.46 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.29 (dd, J 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.73-1.19 (m, 14H).  HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 228, RT 3.94分.
【０３６６】
中間体１１
メチル２−アミノ−２−シクロオクチルアセタート塩酸塩
塩化アセチル（１．９ｍＬ、２６．７２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、メタノール（６８ｍＬ）中の中間体１０（１．５４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて用心深く添加した。５分撹拌した後で、溶液を５０℃にて２ｈ加熱し、次いで揮発性物質を真空で濃縮した。生じた橙色粗粉末をジエチルエーテル（４０ｍＬ）から粉にし、固体を濾取し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空で５０℃にて６ｈ乾燥して、表題化合物（１．４３ｇ、９０％）を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.61 (br s, 3H), 3.86 (d, J 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 13H), 1.32-1.20 (m, 1H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 200, RT 0.75及び0.86分.
【０３６７】
中間体１２
メチル２−シクロオクチル−２−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］アセタート
ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９６９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。材料を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６１８ｍｇ、９９％）を黄色がかった橙色油状物として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.60 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J 8.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.80-1.38 (m, 13H), 1.37-1.29 (m, 1H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 308, RT 1.87分.
【０３６８】
中間体１３
リチウム２−シクロオクチル−２−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］アセタート
ＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）中の中間体１２（５１９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１０６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて２２ｈ撹拌し、次いで濃縮し、真空で４ｈ乾燥して、表題化合物（５０５ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.60 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J 7.6, 4.3 Hz, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.74-1.22 (m, 14H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 294, RT 1.71分.
【０３６９】
中間体１４
メチル２−（２−アミノピリジン−４−イル）アセタート
塩化チオニル（０．３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を、０℃にて、メタノール（１２ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）酢酸（５９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）に滴下添加した。反応混合物を２０℃に温め、１８ｈ撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。残渣を、イソプロパノール／クロロホルム（１：１、６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、次いで水性相をイソプロパノール／クロロホルム（１：１、２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（６０５ｍｇ、９３％）をピンクがかった赤色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.81 (d, J 5.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (s, 2H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 167, RT 0.70分.
【０３７０】
中間体１５
メチル２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］アセタート
ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）中の中間体１４（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にゆっくり添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（３２５ｍｇ、６７％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.74 (br s, 1H), 8.16 (d, J 5.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.93 (dd, J 5.1, 1.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 211, RT 1.67分.
【０３７１】
中間体１６
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］酢酸
水（１．２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２．４ｍＬ）中の中間体１５（３１１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。溶液を、空気下で、２０℃にて１６ｈ撹拌した、次いで、揮発性物質を真空で除去した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物洗浄液を水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、５ｍＬ）で抽出した。水性相のｐＨを、３Ｍ塩酸水溶液でｐＨ５に調整し、材料を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２８５ｍｇ、９７％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.49 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 8.15 (d, J 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.92 (dd, J 5.1, 1.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): [M+2H-tBu]+ m/z 197, RT 1.36分.
【０３７２】
中間体１７
メチル２−（｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）−２−シクロオクチルアセタート
ＤＩＰＥＡ（３８０μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１１（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、中間体１６（１９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチした。材料を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８２ｍｇ、８５％）を黄色がかった橙色油状物として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.65 (s, 1H), 8.48 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.91 (dd, J 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (d, J 13.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J 13.9 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.69-1.22 (m, 14H), 1.45 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 434, RT 1.97分.
【０３７３】
中間体１８
リチウム２−（｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）−２−シクロオクチルアセタート
水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の中間体１７（２６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を２０℃にて２２ｈ撹拌し、次いで濃縮し、真空で４ｈ乾燥して、表題化合物（２５５ｍｇ、定量的）をオフホワイト粉末として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 420, RT 1.82分.
【０３７４】
中間体１９
２−（｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）−２−シクロオクチル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体１８（２１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて１５ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、次いで、得られた白色沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）及びイソプロパノール／クロロホルム（１：１、２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層及び有機層を分離し、次いで水性相を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物洗浄液及び抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉にした。生じた淡黄色沈殿物を濾過し、次いでジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（１６０ｍｇ、５６％）を淡黄色粉末として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 620, RT 1.89分.
【０３７５】
中間体２０
メチル２−シクロオクチル−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝アセタート
ＨＡＴＵ（４９７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１１（２５７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−４−イル）酢酸塩酸塩（１９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。材料を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（２０〜１００％）の勾配、続いて酢酸エチル中メタノール（０〜２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（２０１ｍｇ、５８％）を淡橙色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 8.63-8.58 (m, 2H), 7.26 (d, J 6.0 Hz, 2H), 5.97 (d, J 8.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, J 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.66-1.39 (m, 14H).  HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 319, RT 1.77分.
【０３７６】
中間体２１
リチウム２−シクロオクチル−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝アセタート
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、空気下で、２０℃にてＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）中の中間体２０（２８１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にゆっくり添加した。混合物を２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで追加のＭｅＯＨ／水（１：１、２ｍＬ）で希釈し、２０℃にてさらに２４ｈ撹拌した。固体を濾取し、水（２ｍＬ）及びジエチルエーテル／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０：１：１、１２ｍＬ）で洗浄し、次いで真空で５０℃にて５ｈ乾燥して、表題化合物（１７２ｍｇ、６３％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.48-8.40 (m, 2H), 7.57 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.77 (dd, J 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J 13.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J 13.9 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.62-1.24 (m, 13H), 1.20-1.09 (m, 1H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 305, RT 1.49分.
【０３７７】
中間体２２
メチル２−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］アセタート
ＤＩＰＥＡ（３７０μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて１５ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）を添加することによりクエンチした。材料を、酢酸エチル（３×７ｍＬ）及び１：１イソプロパノール／クロロホルム（２×７ｍＬ）で連続して抽出した。合わせた有機層をブライン（２×７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、定量的）を橙色がかった褐色油状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.92 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (d, J 5.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 198, RT 0.52分.
【０３７８】
中間体２３
リチウム２−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］アセタート
水酸化リチウム一水和物（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の中間体２２（１４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を２０℃にて６４ｈ撹拌し、次いで濃縮し、真空で４ｈ乾燥して、表題化合物（１３４ｍｇ、定量的）を黄褐色泡状物として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 184, RT 0.12-0.16分.
【０３７９】
中間体２４
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０ｗｔ％溶液、８．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃にて、酢酸エチル（１４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロアニリン（１．５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、チアン−４−カルボン酸（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にゆっくり添加した。反応混合物を２０℃にゆっくり温め、６４ｈ撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。固体を濾取し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で連続して洗浄した。固体を、真空で、５０℃にて１６ｈ乾燥して、表題化合物（２．０８ｇ、８６％）をピンク色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.51 (br s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.21 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.57 (tt, J 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 334, RT 1.90分.
【０３８０】
中間体２５
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃にて無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体２４（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いで［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（０．２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃に徐々に温め、合計１６ｈ撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。材料を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた赤色粘性粗油状物を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜３０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（２９９ｍｇ、８４％）を無色粘性油状物として得た。主な回転異性体：
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.85 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J 10.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J 10.4 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.09-1.88 (m, 3H), 1.84-1.65 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 0.93-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 464, RT 2.26分.
【０３８１】
中間体２６
６−クロロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロチオピラン］−２−オン
中間体２５（２９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（３．１ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素でパージし、５分超音波処理し、次いで［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素でパージし、５分超音波処理し、次いで窒素下で封止し、１１０℃にて１６ｈ加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で分配した。二相混合物を、ケイ藻土パッドを通して濾過し、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、次いで水性層を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた赤色粘性粗油状物を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（７３ｍｇ、３１％）を薄黄褐色粘性油状物として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.52 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J 8.0, 1.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.13 (ddd, J 13.1, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 4H), 0.87-0.81 (m, 2H), -0.08 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): MNa+ m/z 406, RT 2.28分.
【０３８２】
中間体２７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロチオピラン］−６−イル｝カルバマート
封管に、中間体２６（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた。試薬を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）中で懸濁し、次いで、混合物を窒素でパージし、５分超音波処理した。反応混合物に、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（４．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで窒素でパージし、５分超音波処理した。混合物を窒素下で封止し、１１０℃にて１６ｈ加熱した。室温に冷却した後で、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生じた赤色粗半固体を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜５０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（１４ｍｇ、１６％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.41 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 0.88-0.79 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): MNa+ m/z 487, RT 2.23分.
【０３８３】
中間体２８
６−アミノスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロチオピラン］−２−オン
トリフルオロ酢酸（４６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体２７（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈した。追加のトリフルオロ酢酸（４６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、窒素下で、２０℃にて５日間続けた。混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、追加のトリフルオロ酢酸（９２μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、窒素下で、２０℃にて２４ｈ続け、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣をジクロロメタンと３回共沸し、次いでメタノール（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を、窒素下で、１００℃にて１．５ｈ加熱した。室温に冷却した後で、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で分配した。二相混合物を振とうし、相を、疎水性フリットを使用して分離した。水性相をＤＣＭ／イソプロパノール（４：１、２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ５〜６に調整した。材料を、４：１  ＤＣＭ−イソプロパノール（６×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と振とうし、有機相を、疎水性フリットを使用して分離した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物（３．２ｍｇ、４５％）を黄褐色粉末として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 235, RT 1.29分.
【０３８４】
中間体２９
１’−ベンジル−６−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素でパージし、１０分超音波処理した。混合物を窒素下で−７８℃に冷却し、１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。６０分撹拌した後で、Ｎ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（５９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を−７８℃にて１ｈ撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を２０℃に温め、次いで７０℃にて１６ｈ加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈した。材料を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた暗赤色粗半固体を温ＤＣＭ（約２０ｍＬ）に溶解し、室温に冷却し、次いでヘプタン（約６０ｍＬ）で粉にした。固体を濾取し、ヘプタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、プロセスを繰り返して、真空で５０℃にて１６ｈ乾燥した後で、表題化合物（２３６ｍｇ、３２％）を薄橙色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br s, 1H), 7.42 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.12 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J 1.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 2H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 371, RT 1.56分.
【０３８５】
中間体３０
６−アミノ−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
封管に、中間体２９（３２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を入れた。試薬を、ｔｅｒｔ−ブタノール（４．５ｍＬ）中で懸濁し、次いで混合物を窒素でパージし、５分超音波処理した。反応混合物に［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（１８．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れ、次いで窒素でパージし、５分超音波処理した。混合物を窒素下で封止し、１１０℃にて１６ｈ加熱した。冷却した後で、混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、次いで超音波処理した。固体を、ケイ藻土パッドでの濾過により除去し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、次いで、ｐＨが炭酸ナトリウムでｐＨ１１に調整された後で、水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で還元した。残渣をジクロロメタン（８．３ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、空気下で、２０℃にて１８ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、ＳＣＸ−２カートリッジに吸着させた。カラムをＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。材料を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１Ｍアンモニアで溶出し、次いで真空で濃縮した。生じた紫色粉末を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配、続いて酢酸エチル中ＭｅＯＨ（０〜１０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨカラム）により分離して、表題化合物（２４ｍｇ、９％）を黄褐色粘性油状物として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 308, RT 1.07分.
【０３８６】
中間体３１
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−［（１’−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体３０（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体１３（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて６４ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて３０分撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／イソプロパノール（４：１、２０ｍＬ）で分配した。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、次いで水性層を４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（２×２０ｍＬ）で抽出した。濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粗ガムを、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配、続いて酢酸エチル中ＭｅＯＨ（０〜２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（２４ｍｇ、２８％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, CD3OD) 7.46 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.87-1.43 (m, 16H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 583, RT 1.75分.
【０３８７】
中間体３２
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロオクチル）アセタート
トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の中間体１１（４１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を２０℃にて６４ｈ撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（５３９ｍｇ、９６％）を無色易流動性油状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 7.14 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.03-3.78 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.75-1.19 (m, 23H).
【０３８８】
中間体３３
リチウム２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロオクチル）アセタート
水酸化リチウム一水和物（７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、２：１  ＴＨＦ−水（１２ｍＬ）中の中間体３２（４８５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を２０℃にて１５ｈ撹拌し、次いで濃縮し、２ｈ真空乾燥して、表題化合物（４７１ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 5.78 (d, J 7.1 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.65-1.16 (m, 23H).
【０３８９】
中間体３４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝カルバマート
ＨＡＴＵ（５９６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体２（２８５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び中間体３３（４０３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水性相を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び１：１イソプロパノール−クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配、続いてジクロロメタン中メタノール（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（５０２ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 3.93 (t, J 8.2 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.68-1.25 (m, 25H).  HPLC-MS (方法6): [M+2H-tBu]+ m/z 430, RT 3.12分.
【０３９０】
中間体３５
２−アミノ−２−シクロオクチル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、２０℃にてＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３４（４８９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を２０℃にて終夜撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を２０℃にて４ｈ続けた。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで１：１イソプロパノール−クロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２８４ｍｇ、７３％）を黄褐色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.06 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.09 (d, J 5.8 Hz, 1H), 2.26-1.26 (m, 21H).  uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 386, RT 3.04分.
【０３９１】
中間体３６
２−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］酢酸
水（３３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．０２ｇ、４８．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６７ｍＬ）中の中間体２２（７．３ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を５０℃にて２ｈ撹拌し、次いで放置して周囲温度に冷却した。揮発性物質を真空で除去した。水性残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、３Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に酸性化した。水性層を、ジクロロメタン：イソプロパノール混合物（２：１、３×１２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物（６．６ｇ、９７％）を白色固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 12.66 (s, 1H), 8.81 (t, J 5.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (d, J 6.0 Hz, 2H).  HPLC-MS: MH+ m/z 184, RT 0.174分.
【０３９２】
中間体３７
２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
無水ＤＣＭ（７２ｍＬ）中の中間体３６（７．７７ｇ、３６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８．９９ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて１．５ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水（３×７０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物（７．６５ｇ、７７％）をピンク色固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (s, 3H).  HPLC-MS (方法5): [2MNa]+ m/z 353 (弱い), RT 0.72分.
【０３９３】
中間体３８
２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イリデン）オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ中の四塩化チタン（１Ｍ、４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて、無水ＴＨＦ（９ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体３７（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液、及び無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のスピロ［３．３］ヘプタン−２−オン（２６７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して少しずつ添加し、反応混合物を０℃にてさらに２０分撹拌した。無水ピリジン（０．７８４ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分にわたり添加した。反応混合物を０℃にてさらに２ｈ、次いで周囲温度にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、撹拌をさらに１０分続けた。溶液を、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５〜４０％）の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２２４ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 4H), 1.98-1.84 (m, 2H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 258, RT 1.93分.
【０３９４】
中間体３９
２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体３８（２２４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭上１０％パラジウム（５０％ウェット、４４ｍｇ、２０ｗｔ％）を一度に添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、撹拌を周囲温度にて２０ｈ続けた。炭上１０％パラジウム（５０％ウェット、２２ｍｇ、１０ｗｔ％）の第２のアリコートを添加し、反応混合物を水素下でさらに４３ｈ撹拌した。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去し、次いで濾過ケーキを、アセトニトリル（２×５ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物（１８２ｍｇ、８１％）を灰色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J 6.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.74 (pd, J 8.4, 6.4 Hz, 1H), 2.23-1.99 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 4H).  HPLC-MS (方法6): (M-H)- m/z 258, RT 3.08分.
【０３９５】
中間体４０
メチル２−シクロオクチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド）アセタート
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１２．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（５４．９ｇ、４２４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９．５ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１３．８ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１５分撹拌し、次いで中間体１１（２０．０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．にて４８ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いで、氷冷水（２×１００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濾過し、真空で乾燥した。粗残渣を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを溶出溶媒として使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．９ｇ、４１．３％）を淡黄色粘性油状物として得た。
LC-MS (方法17): MH+ m/z 309, RT 5.5分.
【０３９６】
中間体４１
リチウム２−シクロオクチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド）アセタート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体４０（１１．０１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．にて、水（３０ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（２．２４８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６ｈ撹拌し、次いで真空下で乾燥した。残渣に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分撹拌し、次いで濾過した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、表題化合物（９．５１ｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.11 (dd, J 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (br s, 1H), 1.65-1.35 (m, 14H).  LC-MS (方法18): MH+ m/z 295, RT 5.4分.
【０３９７】
中間体４２
ｔｒａｎｓ−（４−メチルシクロヘキシル）メタノール
ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（６８．５ｇ、０．４８１ｍｏｌ）の冷却した（−５℃から−２０℃）溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中２．４Ｍ、２００ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）をおよそ１ｈにわたりゆっくり添加した。混合物を−２０℃にて１．５ｈ撹拌し、次いで周囲温度に温めた。混合物を氷塩浴中で再度冷却してから、水（１６ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、１６ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）をゆっくり、且つ用心深く添加した。生じた粘性混合物を１０分撹拌し、次いでジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。生じた懸濁液を、ケイ藻土パッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で乾燥して、表題化合物（６３．５ｇ、１００％）を、透明な無色流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.44 (d, J 6.3 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.47-1.23 (m, 3H), 1.04-0.89 (m, 4H), 0.88 (d, J 6.6 Hz, 3H).
【０３９８】
中間体４３
ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサンカルバルデヒド
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１２２ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８１．４ｍＬ、０．６８８ｍｏｌ）中の中間体４２（３０．３１ｇ、０．２２９ｍｏｌ）の冷却した（−１０℃から−５℃）溶液に、固体ピリジン−三酸化硫黄複合体（７３ｇ、０．４５８ｍｏｌ）を少しずつ添加し、内部温度を２０℃未満に維持した。反応混合物を周囲温度にて１６ｈ撹拌し、次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で続いて洗浄した。有機層を、相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３４．９ｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 9.61 (d, J 1.6 Hz, 1H), 2.28-2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.56-1.14 (m, 3H), 1.07-0.80 (m, 5H, δ0.90のMeシグナル(d, J 6.5 Hz)を含む).
【０３９９】
中間体４４
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）メチリデン］ベンゼンスルフィンアミド
ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の中間体４３（３４．９ｇ、２２９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミド（３５．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）の溶液にチタン（ＩＶ）エトキシド（８５〜９０％純度、１７４．５ｇ、１６０ｍＬ）を添加した。生じた溶液を２ｈ還流加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで水（３００ｍＬ）をゆっくり添加した。生じた濃厚なペーストを、ケイ藻土パッドを通して濾過し、次いで、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）ですすいだ。２つの相を分離した。ＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて、表題化合物（５５．７ｇ、７８％）を黄色油状物として得、これを静置させると部分的に固化した。
δH (250 MHz, CDCl3) 8.11 (d, J 4.9 Hz, 1H), 7.70-7.49 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.06-1.66 (m, 4H), 1.53-1.16 (m, 4H), 1.07-0.91 (m, 2H), 0.89 (d, J 6.5 Hz, 3H).
【０４００】
中間体４５
Ｎ−［（Ｓ）−シアノ（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−（Ｓ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミド
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のシアン化ジエチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、１０３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、無水イソプロピルアルコール（５．３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃にて３０〜６０分撹拌し、次いで、−７８℃にて、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の中間体４４（９０％純度、２０．２ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液におよそ４５分にわたりカニューレで添加した。混合物を室温に温め、次いで終夜撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を添加し、若干のガスが発生し、内部温度をおよそ３０℃に上昇させた。１ｈ後、混合物を、ケイ藻土パッドを通して濾過し、次いでパッドを水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分け、水性層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。生じた淡黄色油状物を、静置させると固化し、これを温ヘプタン−酢酸エチルに溶解し、次いで結晶化させて、表題化合物（７．７８ｇ、３８％）を白色固体として得た。残渣を乾燥し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、２つのジアステレオ異性体のきれいな混合物を得た。最初の回収物の一部を使用して種にして、この混合物を酢酸エチル−ヘプタンから再結晶化することにより、表題化合物（４．０５ｇ、２０％）のさらなるバッチを得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.61 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J 8.2 Hz, 3H), 4.50 (d, J 7.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J 7.9, 5.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25-1.78 (m, 3H), 1.44-0.91 (m, 5H), 0.89 (d, J 6.5 Hz, 3H).
【０４０１】
中間体４６
［（Ｓ）−シアノ（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］塩化アンモニウム
乾燥メタノール（１３０ｍＬ）中の中間体４５（６．６ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素の約半分の体積を、２分にわたり滴下添加すると、２６℃まで発熱が発生した。反応混合物を外部冷却し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の残り半分の体積を３分にわたり添加した。５分後、フラスコに栓をし、反応混合物を周囲温度にて２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で濃縮した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、次いで混合物を超音波処理し、１５分撹拌した。固体を濾別し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで窒素流ガス下で乾燥して、表題化合物（４．１０ｇ、９６％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.20 (s, 3H), 4.50 (d, J 5.5 Hz, 1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.29 (ddp, J 11.4, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 1.18-1.01 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 5H).  HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 153, RT 0.46分 (100%).
Ｃｈｉｒａｌ  ＬＣ（方法１２、Ａｍｙｌｏｓｅ−２  ２５ｃｍ、８０％ヘプタン−２０％２−プロパノール、１ｍＬ／ｍｉｎ）、ＲＴ８．８４分（Ｓ、９３％）。
【０４０２】
中間体４７
［（Ｓ）−カルボキシ（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］塩化アンモニウム
酢酸（１７ｍＬ）及び濃塩酸（８５ｍＬ）の混合物中の中間体４６（４．０５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、１３０℃の外部温度（内部温度１０５℃）に加熱した。３ｈ後、別の濃塩酸（２５ｍＬ）を添加し、続いてさらに２ｈ後、さらなる濃塩酸（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１ｈ加熱し、次いで冷却した。沈殿した固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルですすぎ、次いで真空乾燥して、表題化合物（３．０４ｇ、６８％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.35 (s, 3H), 3.69 (d, J 4.2 Hz, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.93-0.80 (m, 5H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 172, RT 0.63分.
【０４０３】
中間体４８
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）酢酸
水（３５０ｍＬ）中の中間体４７（２５．１ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、炭酸ナトリウム（５５ｇ、０．５２ｍｏｌ）、続いて１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９．６ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４ｈ機械的に撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、次いで懸濁液を冷却し、１Ｎ塩酸を慎重に添加して、ｐＨを１とした。混合物を、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、続いて水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離紙で濾過した。揮発性物質を蒸発させた。生じた固体をヘプタン（５００ｍＬ）中で粉にし、濾過し、次いでヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、オーブンで乾燥して、表題化合物（２８．８ｇ、８７％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.40 (s, 1H), 6.89 (d, J 8.5 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 1.69-1.53 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 1H), 1.09 (dp, J 22.9, 12.6, 11.6 Hz, 2H), 0.91-0.76 (m, 5H).  HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 271, RT 3.34分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５ｃｍ、１０％メタノール−９０％ＣＯ２、４ｍＬ／分）、ＲＴ２．６１分（１００％）。［α］２０Ｄ＝２８．３°（ｃ  ３．２０２、クロロホルム）。
【０４０４】
中間体４９
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル］カルバマート（トランス異性体）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４８（５０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｒ．ｔ．にて中間体２（４０５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５日間撹拌した。外部冷却しながら（１５℃）、水（４０ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、焼結漏斗に通し、次いで酢酸エチル（２×５ｍＬ）で完全にすすいだ。過剰な水を濾液から分離した。有機層を水及びブラインの１：１混合物（２０ｍＬ）、並びにブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタンを使用してシリカゲル（４．４ｇ）に吸着させ、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４８ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 9.99-9.81 (m, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.89-6.48 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.89 (t, J 8.2 Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 3H), 1.69-1.44 (m, 6H), 1.40-1.28 (m, 9H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.21-1.06 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 5H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 472, RT 3.52分.
【０４０５】
中間体５０
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド（トランス異性体）
ＤＣＭ（１９ｍＬ）中の中間体４９（６０６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８ｈ撹拌し、次いで、約１．５ｈ加熱還流してから、追加のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。１ｈ後、反応混合物を冷却した。外部冷却しながら、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。二相混合物をｒ．ｔ．に温めると、固体が溶解した。有機層を分離し、次いで水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、水及びブライン（１０ｍＬ）の１：１混合物、並びにブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。さらなる酢酸エチル（約３ｍＬ）、続いてヘプタン（２０ｍＬ）を添加した。固体を濾別し、次いでさらなるヘプタン（４×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物（３８７ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.37 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.06 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.08 (d, J 5.8 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.92-1.56 (m, 7H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.92-0.77 (m, 5H).  uPLC-MS (方法3): MH+ m/z 372, RT 0.86分.
【０４０６】
中間体５１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（１Ｓ）−２−［（４−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル｝カルバマート（トランス異性体）
ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３．８ｍＬ）中の中間体７４（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、中間体４８（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて６０ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。材料を、疎水性フリットを使用してＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粘性油状物を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（１０２ｍｇ、５２％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.58 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.09 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, 2JHF12.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J 8.2 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.86 (t, J 8.2 Hz, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.19-0.93 (m, 2H), 0.90-0.75 (m, 5H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 490, RT 2.00分.
【０４０７】
中間体５２
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（トランス異性体）
トリフルオロ酢酸（１６１μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体５１（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで４：１  ＤＣＭ−イソプロパノール（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を２０℃にて３０分撹拌し、次いで有機相を、疎水性フリットを使用して分離した。水性層を、４：１  ＤＣＭ−イソプロパノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１０５ｍｇ、定量的）を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.58 (s, 1H), 7.14 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, 2JHF 12.5, J 1.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J 10.1 Hz, 2H), 3.75 (dt, J 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J 5.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J 14.3, 10.4, 4.5 Hz, 2H), 1.75-1.61 (m, 5H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.93-0.76 (m, 5H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 390, RT 1.60分.
【０４０８】
中間体５３
メチル２−［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］アセタート
無水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＩＰＥＡ（６３．１ｇ、４８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５．５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（２５．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。混合物を２０℃にて１２ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。材料を、酢酸エチル（４×１．５Ｌ）で連続して抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２０ｇ、６４％）を橙色がかった褐色粗油状物として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 8.77 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.18 (d, J 4.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).  HPLC-MS (方法33): MH+ m/z 199, RT 0.86分.
【０４０９】
中間体５４
２−［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］酢酸
メタノール（９３０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４３．４ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．７Ｌ）中の中間体５３（１８６ｇ、０．９４ｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。水性残渣を、６Ｍ塩酸水溶液（２７９ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、次いでｒ．ｔ．にて放置した。１ｈ後、生じた結晶性固体を濾別し、次いで真空乾燥して、表題化合物（１９ｇ、７８％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.32 (s, 1H), 8.77 (t, J 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, J 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).  LC-MS (方法34): MH+ m/z 185, RT 0.29分.
【０４１０】
中間体５５
２−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
無水ＤＣＭ（４４０ｍＬ）中の中間体５４（４４．２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５９．８ｇ、３１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて１．５ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物（３４ｇ、８６％）を黄色固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (400 MHz, CDCl3) 8.83 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).  LC-MS (方法34): [M-H]- m/z 167, RT 0.76分.
【０４１１】
中間体５６
４−｛５−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イリデン｝−２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ（１Ｍ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）中の四塩化チタンを、−１０℃にて無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体５５（０．１４６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液、及び無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−オン（０．１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を連続して滴下添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、次いで無水ピリジン（０．４４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、０℃にて３０分にわたり滴下添加した。反応混合物を０℃にてさらに２ｈ、次いで室温にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、撹拌をさらに１０分続けた。溶液を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８８ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.66 (s, 1H), 7.53 (dd, J 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.09-6.89 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 297, RT 1.87分.
【０４１２】
中間体５７
６’−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’−ジヒドロスピロ［オキサン−４，３’−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オン
ＴＨＦ（１Ｍ、８．１３ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）中のヘキサメチルジシラザンリチウムを、窒素下で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体８４（２．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（０．２８５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、窒素下で、６５℃にて４ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて１０分撹拌し、次いで炭酸ナトリウムでクエンチし（ｐＨ１１）、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中ヘプタン（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨカートリッジ）により精製して、表題化合物（１．６５ｇ、６９％）を黄褐色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.11 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.03 (ddd, J 10.2, 5.9, 4.0 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J 11.7, 8.4, 3.3 Hz, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 1.86 (ddd, J 12.7, 8.3, 3.9 Hz, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.01-0.78 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 350, RT 0.97分.
【０４１３】
中間体５８
メチル２−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］アセタート
ＤＩＰＥＡ（３５．４ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の２−アミノ−酢酸メチル塩酸塩（８．９６ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）、２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（１０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２．５６ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２００ｍＬ）、続いて９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）、次いで４：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。生じた材料を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜８０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０．９ｇ、７８％）を黄色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.47 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.59 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.43 (t, J 7.2 Hz, 3H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 212, RT 0.86分.
【０４１４】
中間体５９
２−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］酢酸
水（６０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３．０２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体５８（５６％純度、２０．８８ｇ、５５．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を５０℃にて３ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、水性残渣を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性相を３Ｍ塩酸水溶液で処理し（ｐＨ１〜２）、９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）、続いて４：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（７．８５ｇ、３７％）を黄色油状物として得た。水性相を１：１イソプロパノール／ＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）でさらに抽出して、第２のバッチの表題化合物（６．２７ｇ、４０％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 4.63 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.26 (d, J 5.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J 7.2 Hz, 3H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 198, RT 0.33分.
【０４１５】
中間体６０
２−（２−エチルピラゾール−３−イル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体５９（５１％純度、７．８５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１：１）（５．０６ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて２ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。生じた橙色油状物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２．８ｇ、６６％）を橙色油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.56 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.46 (t, J 7.2 Hz, 3H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 180, RT 0.59分.
【０４１６】
中間体６１（手順Ｆ）
４−（５−クロロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イリデン）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ中の四塩化チタン（１Ｍ、２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体６０（１７８ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の溶液、及び無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の５−クロロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−オン（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、次いで無水ピリジン（０．４６ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分にわたり滴下添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ、室温にてさらに１６ｈ撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（７ｍＬ）を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに１０分続け、次いで溶液を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９１ｍｇ、７０％）を黄色がかった橙色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.70 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.76 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.40 (t, J 7.1 Hz, 3H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 314及び316, RT 2.07分.
【０４１７】
中間体６２
４−（１−アダマンチルメチレン）−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ中の四塩化チタン（１Ｍ、３．６ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体３７（１５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液及び無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のアダマンタン−１−カルバルデヒド（２９８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、次いで無水ピリジン（０．６０ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分にわたり添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ、周囲温度にてさらに１６ｈ撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに１０分続け、次いで溶液を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５〜４０％）の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２４ｍｇ、８．５％）をベージュ色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.55 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 3H), 2.03-1.97 (m, 6H), 1.80-1.73 (m, 6H).  HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 312, RT 3.20分.
【０４１８】
中間体６３（手順Ｇ）
Ｎ−｛２−（１−アダマンチル）−１−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）カルバモイル］ビニル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体２（１７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び中間体６２（２４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（０．０４５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１９ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で粉にした。固体を濾取し、真空でさらに乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、４２％）を橙色固体として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 530, RT 1.82分 (87%)及びRT 2.20分 (13%).
【０４１９】
中間体６４
４−［１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エチリデン］−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ中の四塩化チタン（１Ｍ、４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて無水ＴＨＦ（９ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体３７（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液、及び無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エタン−１−オン（９０％、２９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、次いで無水ピリジン（０．７８４ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を、０℃にて３０分にわたり添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ、周囲温度にてさらに１６ｈ撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに１０分続け、次いで溶液を、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５〜４０％）の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３５ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 258, RT 2.13分.
【０４２０】
中間体６５
４−シクロヘプチリデン−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ中の四塩化チタン（１Ｍ、４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて無水ＴＨＦ（９ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体３７（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液、及び、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のシクロヘプタノン（２７２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、次いで無水ピリジン（０．７８４ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分にわたり添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ、周囲温度にてさらに１６ｈ撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに１０分続け、次いで溶液を、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５〜４０％）の勾配を使用し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０１ｍｇ、６４％）をベージュ色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J 1.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 4H).  HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 260, RT 3.09分.
【０４２１】
中間体６６（手順Ｈ）
４−シクロヘプチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体６５（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭上１０％パラジウム（５０％ウェット、１２ｍｇ、２０ｗｔ％）を単一部分として添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置いた（３サイクルの真空／窒素ガス、続いて３サイクルの真空／水素ガス）。撹拌を周囲温度にて５ｈ続けた。無水アセトニトリル（６ｍＬ）を添加し、撹拌を水素ガス雰囲気下でさらに１６ｈ続けた。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去し、濾過ケーキを乾燥ＴＨＦ（２×５ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物（６６ｍｇ、６５％）を淡灰色油状物として得た。
HPLC-MS (方法4): (M-H)-m/z 260, RT 3.13分.
【０４２２】
中間体６７
４−（ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イリデン）−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ中の四塩化チタン（１Ｍ、４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて無水ＴＨＦ（９ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体３７（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液、及び無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（３０１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、次いで無水ピリジン（０．７８４ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分にわたり添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ、周囲温度にてさらに１６ｈ撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに１０分続け、次いで溶液を、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５〜４０％）の勾配を使用し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６１ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.38 (t, J 16.2 Hz, 2H), 1.77 (t, J 11.4 Hz, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H).  HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 272, RT 3.15分.
【０４２３】
中間体６８
４−（ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体６７（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭素上１０％パラジウム（５０％ウェット、４０ｍｇ、２０ｗｔ％）を単一部分として添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置いた。撹拌を周囲温度にて６ｈ続けた。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去し、濾過ケーキを乾燥アセトニトリル（２×５ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、８４％）を淡灰色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J 6.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 3H), 1.21-1.13 (m, 1H).  HPLC-MS (方法4): (M-H)- m/z 272, RT 3.13分.
【０４２４】
中間体６９
４−（５−クロロ−７−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニリデン）−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ中の四塩化チタン（１Ｍ、４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて無水ＴＨＦ（９ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体３７（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液、及び無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の５−クロロビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−オン（３６９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、次いで無水ピリジン（０．７８４ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分にわたり添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、周囲温度にてさらに１６ｈ、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに１０分続け、次いで溶液を、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５〜５０％）の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５９ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.57 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 8.2, 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J 6.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 4.09 (s, 2H).  HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 300, RT 3.18分.
【０４２５】
中間体７０
４−（２，３−ジメチルシクロブチリデン）−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ（１Ｍ、４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）中の四塩化チタンを、−１０℃にて無水ＴＨＦ（９ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体３７（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液、及び無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２，３−ジメチルシクロブタン−１−オン（２３８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、次いで無水ピリジン（０．７８４ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分にわたり添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、周囲温度にてさらに１６ｈ、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに１０分続け、次いで溶液を、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５〜４０％）の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（立体異性体の混合物、１７３ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 246, RT 2.90分 (49%)及びRT 2.95分 (51%).
【０４２６】
中間体７１
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−フルオロ−２−オキソインドリン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８５３．８８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−フルオロインドリン−２−オン（９００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．１５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、撹拌しながら、５０℃にて４．５ｈ加熱し、次いで固体を濾過により除去し、溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０４ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.86 (s, 1H), 7.07 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.64 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 328.2, 330.0, RT 2.05分.
【０４２７】
中間体７２
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の中間体７１（０．８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタン（０．３８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、−１５℃に冷却し、窒素で５分パージし、次いで炭酸セシウム（３．１６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２０℃に温めながら２ｈ撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水性層を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生じた粗材料を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜１５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９２７．９ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.90 (d, J 1.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 9.1, 1.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J 11.8 Hz, 2H), 3.89 (dd, J 11.9, 3.6 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.65 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): [M+H-BOC]+ m/z 300.0, 302.0, RT 2.11分.
【０４２８】
中間体７３
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−カルボキシラート
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５ｍＬ）中の中間体７２（４７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７７６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の窒素脱気混合物に添加した。反応混合物を９０℃にて３ｈ加熱した。冷却した反応混合物を、ケイ藻土を通して濾過し、トルエン（２×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３３ｍｇ、８７％）を淡褐色油状物として得、これを静置すると、オフホワイト固体に結晶化された。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.63 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 11.8, 1.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.25 (t, J 11.5 Hz, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 2.46-2.26 (m, 2H), 1.72 (d, J 14.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): [M-H]- m/z 435.0, RT 2.09分.
【０４２９】
中間体７４
６−アミノ−４−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−２−オン
トリフルオロ酢酸（２．７２ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を、２０℃にて、ＤＣＭ（４．７５ｍＬ）中の中間体７３（８６％、３３９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２０℃にて３ｈ撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、真空で濃縮した。生じた粗材料を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜１００％）の勾配、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜１０％）中ＭｅＯＨの勾配を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連性がある分画を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（５３．９ｍｇ、４１％）をオフホワイト固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.27 (s, 1H), 5.95 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J 12.8, 1.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.04 (t, J 10.1 Hz, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 1.93 (ddd, J 14.2, 10.3, 4.4 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 237.1, RT 1.49分.
【０４３０】
中間体７５
４−（４−メチルシクロヘキシリデン）−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）オキサゾール−５−オン
ＤＣＭ中の四塩化チタン（１Ｍ、４８ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に添加した。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体３７（２．００ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）の溶液、及び無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキサノン（２．７２ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、次いで無水ピリジン（７．８４ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分にわたり添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ、２０℃にてさらに１６ｈ撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに１０分続け、次いで溶液を、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５〜４０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９０ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.97 (d, J 6.6 Hz, 3H).  HPLC-MS (方法19): MH+ m/z 260.2, RT 3.21分.
【０４３１】
中間体７６
Ｎ−｛２−［（４−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］−１−（４−メチルシクロヘキシリデン）−２−オキソエチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
酢酸（０．０９ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体７４（７３．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び中間体７５（３９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を、封管中において、窒素下で６０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜１００％）の勾配、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中ＭｅＯＨ（０〜２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７３ｍｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 9.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J 9.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J 10.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 2H), 2.83 (d, J 12.6 Hz, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 2H), 0.92 (d, J 6.5 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 496.2, RT 1.78分.
【０４３２】
中間体７７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝カルバマート
ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）エタン酸（１１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を２０℃にて７２ｈ撹拌し、次いで水（５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を添加した。撹拌をさらに１０分続けた。乳状反応混合物を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（５〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６６ｍｇ、７７％）を無色ガラス状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 10H), 1.38 (s, 9H), 1.18-0.96 (m, 5H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 458.2, RT 1.84分.
【０４３３】
中間体７８
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
トリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の中間体７７（１６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に滴下添加した。反応混合物を２０℃にて２．５ｈ撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）、続いて４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を添加し、撹拌を５分続けた。有機相を収集し、水性相を、ＤＣＭ−イソプロパノール混合物（２：１、２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５ｍＬ）と撹拌した。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、次いで溶媒を真空で濃縮して、表題化合物（１１１ｍｇ、７９％）を透明ガラス状固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.06 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.08 (d, J 5.7 Hz, 1H), 1.84-1.42 (m, 10H), 1.25-1.07 (m, 5H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 358.2, RT 1.45分.
【０４３４】
中間体７９
２−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１０７（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸（６１．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１５．４ｍｇ、５７％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.54-5.44 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.60 (t, J 8.2 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.96 (t, J 8.0 Hz, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.50-1.29 (m, 9H), 1.21-1.10 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 6H), 0.00 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 639.2, RT 1.45分.
【０４３５】
中間体８０
（２Ｓ）−２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−２−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アセトアミド（トランス異性体）
中間体１０７（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）に溶解し、３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリダジン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１４０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで２０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水性層を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜１００％）の勾配、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中ＭｅＯＨ（０〜２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１３．３ｍｇ、３３％）を橙色油状物として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 631.0, RT 2.16分.
【０４３６】
中間体８１
６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５．００ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＨ（１．５７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１ｈ撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（６．５６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を室温にて１ｈ撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（７．００ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
δH (400 MHz, CD3OD) -0.07 (s, 9H), 0.87 (t, J 7.83 Hz, 2H), 3.52 (t, J 7.83 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.71 (d, J 2.93 Hz, 1H), 7.50 (d, J 3.42 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 283.3, RT 2.12分.
【０４３７】
中間体８２
３，３−ジブロモ−６−クロロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体８１（３．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（１９．８ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。反応混合物を室温にて１ｈ撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、１０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、７８％）を赤色油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.00 (s, 9H), 0.92-1.00 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 8.75 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 457.0, RT 2.40分.
【０４３８】
中間体８３
６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体８２（５．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＺｎ（７．１６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温にて３ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、４５％）を淡黄色油状物として得た。
δH (400 MHz, CD3OD) 0.01 (s, 9H), 0.90-0.98 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 299.2, RT 2.08分.
【０４３９】
中間体８４
６’−クロロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
アセトン（３０ｍＬ）中の中間体８３（２．００ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＣｓ２ＣＯ３（６．５４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１０分撹拌し、次いで１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタン（４．３６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加した。反応混合物を室温にて６ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、４８％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.08 (s, 9H), 0.84 (t, J 7.83 Hz, 2H), 1.74-1.85 (m, 4H), 3.50 (t, J 8.07 Hz, 2H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.96-4.06 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 369.0, RT 3.18分.
【０４４０】
中間体８５
Ｎ−（２−アミノ−１−シクロオクチル−２−オキソエチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１３（０．３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．５８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．２２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１０分撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．２３ｇ、７１％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.28-1.37 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.51-1.67 (m, 7H), 2.02-2.10 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.27 (t, J 8.80 Hz, 1H), 6.99 (d, J 1.96 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.43 (d, J 1.96 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 8.19 (d, J 9.29 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 293.1, RT 1.66分.
【０４４１】
中間体８６
Ｎ−［１−シクロオクチル−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８５（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体８４（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分パージし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて１６ｈ加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．０８ｇ、２３％）を薄黄色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.11 (s, 9H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.38-1.59 (m, 10H), 1.62-1.77 (m, 5H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 1H), 3.49 (t, J 7.58 Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 3H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.02 (s, 4H), 4.59 (t, J 8.31 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.42 (d, J 8.31 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 625.3, RT 2.37分.
【０４４２】
中間体８７
ジエチル２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロナート
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（２５．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｋ２ＣＯ３（４３．６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分撹拌し、次いで５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、及び水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２６．０ｇ、６８％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.19 (t, J 6.85 Hz, 6H), 4.16-4.27 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 360.9, RT 2.04分.
【０４４３】
中間体８８
エチル２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アセタート
ＤＭＳＯ：水（１：１、９０ｍＬ）中の中間体８７（２６．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（４．５８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて１６ｈ加熱し、次いでＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１４．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.16-1.21 (m, 3H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 8.82 (d, J 2.45 Hz, 1H), 9.04 (d, J 1.96 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 290.8, RT 1.90分.
【０４４４】
中間体８９
６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
酢酸（２００ｍＬ）中の中間体８８（１０．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（９．５１ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて４ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１５分撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨに溶解し、フルオロシルに吸着させた。生じたスラリーを、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、６８％）を褐色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.57 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.67 (br s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 213.0, RT 1.31分.
【０４４５】
中間体９０
６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体８９（２．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＣｓ２ＣＯ３（３．０５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌し、次いで１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタン（３．０５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて５ｈ撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．４５ｇ、１７％）を薄褐色液体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.58-1.67 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H), 7.39 (d, J 1.96 Hz, 1H), 8.25 (d, J 1.96 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 283.1, RT 1.54分.
【０４４６】
中間体９１
６’−ブロモ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体９０（０．４０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＨ（０．０５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（０．３５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３ｈ撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．４０ｇ、４３％）を白色固体として得た。
HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 415.1, RT 2.34分.
【０４４７】
中間体９２
Ｎ−［１−シクロオクチル−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体９１（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体８５（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分パージし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて１６ｈ加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．１６ｇ、２９％）を薄黄色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.10 (s, 6H), 0.81-0.88 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 4H), 1.63-1.73 (m, 3H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.15-3.17 (m, 6H), 3.49 (t, J 7.78 Hz, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.07-4.12 (m, 3H), 4.47 (t, J 8.66 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.06 (d, J 2.01 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.01 Hz, 1H), 7.93 (d, J 1.76 Hz, 1H), 8.42 (d, J 1.76 Hz, 1H), 8.57 (d, J 8.28 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 625.3, RT 2.34分.
【０４４８】
中間体９３
２，４−ジクロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＨ（１．９１ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（９．３０ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を室温にて２ｈ撹拌し、次いで氷水（２００ｇ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１２．０ｇ、７１％）を黄色油状物として得た。
HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 317.9, RT 2.47分.
【０４４９】
中間体９４
２−［（２−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メトキシ］エチル（トリメチル）シラン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体９３（１．５０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上１０％パラジウム（０．１５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３．２８ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素圧下で、室温にて１ｈ撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．３６ｇ、２７％）を黄色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.10 (s, 9H), 0.80-0.88 (m, 2H), 3.52 (t, J 8.07 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.74 (d, J 3.42 Hz, 1H), 7.78 (d, J 3.91 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 283.9, RT 2.14分.
【０４５０】
中間体９５
５，５−ジブロモ−２−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の中間体９４（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＮＢＳ（１．８８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３ｈ撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、粗製物）をオフホワイト固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.06 (s, 9H), 0.88 (t, J 7.83 Hz, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 5.13 (s, 2H) 8.97 (s, 1H).
【０４５１】
中間体９６
２−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中の中間体９５（２．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＺｎ（１．４３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２ｈ撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．９３ｇ、７１％）を赤色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.04 (s, 9H), 0.85-0.92 (m, 2H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 8.35 (s, 1H).
【０４５２】
中間体９７
２’−クロロ−７’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体９６（０．９０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．０４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４ｈ撹拌し、次いで氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．４３ｇ、３８％）を橙色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.06 (s, 9H), 0.87 (t, J 8.07 Hz, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 8.85 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 370.0, RT 2.21分.
【０４５３】
中間体９８
Ｎ−［１−シクロオクチル−２−オキソ−２−（｛６−オキソ−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，４’−テトラヒドロピラン］−２−イル｝アミノ）エチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体９７（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び中間体８５（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１６ｈ加熱し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．２６ｇ、３１％）を橙色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.10 (s, 9H), 0.85-0.88 (m, 2H). 1.43-1.47 (m, 8H), 1.56 (d, J 12.31 Hz, 2H), 1.60-1.74 (m, 6H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 3.61 (t, J 7.88 Hz, 2H), 3.83 (t, J 9.35 Hz, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.69-4.74 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.03 (d, J 1.97 Hz, 1H), 7.47 (d, J 1.97 Hz, 1H), 8.41 (d, J 8.37 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 626.4, RT 2.26分.
【０４５４】
中間体９９
６−ブロモ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−２−オン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−オキサン］−２−オン（５５５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヨウ化メチル（１３５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を２ｈにわたり２０℃に温め、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.50 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J 11.6, 6.9, 4.8 Hz, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.72 (ddd, J 5.8, 4.5, 1.9 Hz, 4H).
【０４５５】
中間体１００
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）カルバマート
トルエン（１０ｍＬ）中の中間体９９（５５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で、９０℃にて１８ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、次いで２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.42 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.81 (ddd, J 11.2, 6.7, 3.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.77-1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 333, RT 1.93分.
【０４５６】
中間体１０１
６−アミノ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−２−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１００（７４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＳＣＸ２イオン交換カートリッジに適用し、メタノール、続いてメタノール中ＮＨ３（３Ｍ）で溶出して、表題化合物（３５０ｍｇ、６８％）をベージュ色ロウ状固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.21-7.12 (m, 1H), 6.26-6.18 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (ddd, J 11.2, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.78 (ddd, J 11.2, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.70 (ddd, J 13.4, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 1.56 (ddd, J 13.5, 7.3, 3.7 Hz, 2H).  HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 233, RT 0.57分.
【０４５７】
中間体１０２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−シクロオクチル−２−［（１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバマート
中間体３４を調製するのに使用されているものに類似した方法により、中間体１０１及び中間体３３から調製して、表題化合物（定量的）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.09 (s, 1H), 7.49 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J 11.2, 7.3, 3.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J 8.4 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J 11.1, 6.7, 4.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.95 (br s, 1H), 1.77-1.25 (m, 27H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 500, RT 2.58分.
【０４５８】
中間体１０３
２−アミノ−２−シクロオクチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド、塩酸塩
中間体１０２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて４８ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（４３ｍｇ、定量的）をピンク色油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 400, RT 1.21分.
【０４５９】
中間体１０４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝カルバマート
中間体４９を調製するのに使用されているものに類似した方法により、中間体２（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（３．６ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４．３ｇ、６９％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.06-9.84 (m, 1H), 7.48-7.21 (m, 2H), 7.08 (td, J 8.8, 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.95-3.66 (m, 3H), 1.98-1.43 (m, 9H), 1.38 (s, 14H), 1.01-0.65 (m, 3H).  HPLC-MS (方法7): [M+2H-tBu]+ m/z 416, RT 2.40分.
【０４６０】
中間体１０５
２−アミノ−２−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
中間体５０を調製するのに使用されているものに類似した方法により、中間体１０４（２．１１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．５３ｇ、９２％）を白色固体として得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 372, RT 1.11分.
【０４６１】
中間体１０６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］カルバマート（トランス異性体）
中間体４９を調製するのに使用されているものに類似した方法により、中間体５７（２．７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及び中間体４８（２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４．２ｇ、９５％）を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.96 (d, J 9.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (t, J 8.5 Hz, 2H), 3.50 (t, J 7.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.90-1.43 (m, 9H), 1.38 (m, 9H), 1.18 (m, 4H), 0.85 (m, 8H), -0.09 (s, 9H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 603, RT 1.55分.
【０４６２】
中間体１０７
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アセトアミド塩酸塩（トランス異性体）
メタノール（５０ｍＬ）に溶解した中間体１０６（４．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃にてＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１７ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（３．７４ｇ、１００％）を薄ピンク色固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.96-3.79 (m, 3H), 3.61-3.41 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 8H), 1.32-0.97 (m, 3H), 0.96-0.75 (m, 8H), -0.08 (s, 9H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 503, RT 1.32分.
【０４６３】
中間体１０８
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１０７（２．５７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）及び３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（８５０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７０ｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.68 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (d, J 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.90-1.49 (m, 9H), 1.27-1.06 (m, 6H), 0.95-0.73 (m, 5H), -0.11 (s, 9H).  HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 626, RT 1.65分.
【０４６４】
中間体１０９
２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１０７（２．５６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８４０ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７３ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.66 (s, 1H), 8.54-8.40 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.49 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.49 (t, J 7.8 Hz, 2H), 1.90-1.51 (m, 10H), 1.35-1.24 (m, 5H), 0.92-0.78 (m, 9H), -0.11 (s, 9H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 625, RT 1.37分.
【０４６５】
中間体１１０
３−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１０７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、８５％）を透明油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 638, RT 1.57分.
【０４６６】
中間体１１１（手順Ｅ）
シクロブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］カルバマート（トランス異性体）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１０７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、クロロギ酸シクロブチル（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、疎水性フリット相分離器カートリッジに通し、真空で濃縮した。生じた黄色粗油状物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、定量を超える）を透明油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 601, RT 1.61分.
【０４６７】
中間体１１２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１０７（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１９．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、９７％）を透明油状物状物として得た。
HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 693, RT 1.44分.
【０４６８】
中間体１１３
３−シクロブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１０７（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び３−シクロブチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５ｍｇ、９３％）を透明油状物状物として得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 652, RT 1.59分.
【０４６９】
中間体１１４
２−［（６−クロロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メトキシ］エチル（トリメチル）シラン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＨ（１．８９ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＥＭ−Ｃｌ（１３．９ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加した。反応混合物を室温にて３ｈ撹拌し、次いで氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１６．０ｇ、８６％）を淡黄色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.12 (s, 9H), 0.79-0.85 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.58 (d, J 3.42 Hz, 1H), 7.18 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.66 (d, J 3.42 Hz, 1H), 8.04 (d, J 8.31 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 683.9, RT 2.44分.
【０４７０】
中間体１１５
３，３−ジブロモ−６−クロロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の三臭化ピリジニウム（３．３９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１１４（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を１５分撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、水（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、７４％）を赤色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.08 (s, 9H), 0.83-0.91 (m, 2H), 3.62 (t, J 8.07 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.40 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.20 (d, J 8.31 Hz, 1H).
【０４７１】
中間体１１６
６−クロロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の中間体１１５（１５．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１０．７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃にてＮＨ４Ｃｌ（８．７９ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２ｈ撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、６１％）を無色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.05 (s, 9H), 0.83-0.91 (m, 2H), 3.57-3.81 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.15 (d, J 7.34 Hz, 1H), 7.69 (d, J 7.82 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 296.9, RT 2.23分.
【０４７２】
中間体１１７
６−クロロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−２−オン
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体１１６（６．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６．２ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（６．１７ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、４５％）を赤色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.02 (s, 9H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 4H) 3.58 (t, J 7.91 Hz, 2H) 3.75-3.87 (m, 2H), 3.96-4.06 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.19 (d, J 7.53 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.78 Hz, 1H).  HPLC-MS (方法6): [(M-100)+H]+ m/z 269.0, RT 3.28分.
【０４７３】
中間体１１８
Ｎ−［１−シクロオクチル−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の中間体１１７（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体８５（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０７５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分パージし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて１６ｈ加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．１１ｇ、５０％）を薄黄色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.10 (s, 9H), 0.83-0.89 (m, 2H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.37-1.56 (m, 9H), 1.62-1.72 (m, 5H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 3.57 (t, J 8.07 Hz, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (d, J 1.96 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.45 Hz, 1H), 7.82 (d, J 8.31 Hz, 1H), 8.03 (d, J 7.82 Hz, 1H), 8.46 (d, J 8.80 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 625.8, RT 2.44分.
【０４７４】
中間体１１９
６−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−オキサン］−２−オン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物中の６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−オキサン］−２−オン（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を予め−５℃に冷却し、これに水素化ナトリウム（６０％、１．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。撹拌を０℃にてさらに３０分続け、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（３．９ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、次いで氷水（６００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１．８４ｇ、８１％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.62 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.12 (ddd, J 11.7, 8.3, 3.5 Hz, 2H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 1.87 (ddd, J 12.5, 8.3, 4.0 Hz, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 0.92 (t, J 7.9 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 294, RT 2.17分.
【０４７５】
中間体１２０
２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−カルボン酸
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１１９（１．００ｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を予め窒素下で−７８℃に冷却し、これに２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．９８ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。温度を−７８℃にて３０分維持し、次いで二酸化炭素（約４．０ｇ、ドライアイスペレットとして）を少しずつ添加した。撹拌を−７８℃にてさらに２０分続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで室温に温め、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物（ｐＨ８）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、水性相を廃棄した。有機相を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で抽出した。塩基性水性抽出物を合わせ（ｐＨ１２）、ｐＨを１２Ｍ塩酸でｐＨ４に、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に調整した。酸性水性相を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（２３０ｍｇ、２４％）を淡橙色固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 7.71 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.06 (ddd, J 11.6, 8.1, 3.7 Hz, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.50 (t, J 7.7 Hz, 2H), 1.87-1.67 (m, 4H), 0.84 (t, J 8.1 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): [M-H]- m/z 376, RT 1.90分.
【０４７６】
中間体１２１
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体３５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体１２０（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製し、ジクロロメタン中メタノール（１〜１０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７３ｍｇ、７５％）を透明ガラス状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.51 (t, J 9.0 Hz, 1H), 4.11-3.96 (m, 4H), 3.85 (d, J 12.0 Hz, 4H), 3.51 (t, J 7.9 Hz, 2H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.82-1.36 (m, 22H), 0.84 (dd, J 8.5, 7.3 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): [M-H]- m/z 743, RT 2.16分.
【０４７７】
中間体１２２
２−メチル−Ｎ−｛１−（４−メチルシクロヘキシリデン）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ｇに従って、中間体２（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び中間体７５（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から調製し、分取クロマトグラフィー（方法８）により精製して、表題化合物（２１．５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
uPLC-MS (方法28): [M-H]-m/z 478, RT 1.28分.
【０４７８】
中間体１２３
６−アミノ−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−２−オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、２０℃にて２４ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。さらに固体ＮａＨＣＯ３を、ｐＨ８．５に達するまで添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（方法８）により精製して、フリーズドライ後、表題化合物（２２ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.13 (s, 1H), 7.19 (d, J 11.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.98 (ddd, J 11.3, 7.3, 3.7 Hz, 2H), 3.76 (ddd, J 11.2, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 1.69 (ddd, J 13.5, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 1.58 (ddd, J 13.5, 7.3, 3.8 Hz, 2H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 237, RT 0.81分.
【０４７９】
中間体１２４
ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロ−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を、２０℃にて、ｔｅｒｔ−ブタノール（４６ｍＬ）中の７−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を２０℃にて１６ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、次いで残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）中で懸濁し、超音波処理した。固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、次いで先述の手順を繰り返して、第２の回収物の固体を得た。合わせた固体を真空乾燥して、表題化合物（１．３７ｇ、９３％）を鮮黄色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.69 (br s, 1H), 8.27 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.68 (t, J 5.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J 5.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).  HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 318, RT 2.01分.
【０４８０】
中間体１２５
ｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシラート
１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃にて、１：１：１  ＴＨＦ−酢酸−水（３６ｍＬ）中の中間体１２４（６８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、１０分にわたり少しずつ添加した。混合物をおよそ２０℃に２．５ｈにわたり温め、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした（ｐＨ１０）。生じた材料を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル（０〜８０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（６７９ｍｇ、９３％）を淡黄色粉末として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6, 353K) 10.65 (br s, 1H), 7.88 (dd, J 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J 8.2 Hz, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 3.59 (d, J 11.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J 11.1 Hz, 1H), 2.36-2.08 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).  HPLC-MS (方法7): MNa+ m/z 356, RT 1.83分.
【０４８１】
中間体１２６
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシラート
エタノール（１６ｍＬ）中の中間体１２５（６７９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び炭素上１０％パラジウム（５０％水ウェット、２００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下で４ｈ撹拌した。固体を、ケイ藻土パッドを通した濾過により除去し、エタノール（４×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。生じたピンクがかった赤色粉末を、ヘプタン中酢酸エチル（２０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（６３３ｍｇ、９７％）を薄黄褐色粉末として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6, 353K) 9.93 (br s, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 6.23-6.14 (m, 2H), 4.88 (br s, 2H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.45 (d, J 10.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J 10.8 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J 12.5, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).  HPLC-MS (方法7): MNa+ m/z 326, RT 1.64分.
【０４８２】
中間体１２７
ｔｅｒｔ−ブチル６−（｛２−シクロオクチル−２−［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］アセチル｝アミノ）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシラート
ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の中間体１２６（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び中間体４１（１０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。生じた材料を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色粘性油状物を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、フリーズドライ後、表題化合物（８９．８ｍｇ、４７％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6, 353K) 10.23 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.07 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 4.50 (t, J 8.3 Hz, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H), 3.50 (d, J 10.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J 10.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.79-1.35 (m, 23H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 580, RT 3.74分.
【０４８３】
中間体１２８
２−シクロオクチル−２−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］酢酸
水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１７．２ｍＬ）中の中間体１２（１．４５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を、空気下で、２０℃にて１６ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物洗浄液を、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。合わせたアルカリ性水性相を、３Ｍ塩酸水溶液で処理し（ｐＨ１）、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．４８ｇ、９１％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.69 (br s, 1H), 8.42 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J 8.5, 7.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.75-1.27 (m, 14H).  HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 294, RT 1.71分.
【０４８４】
中間体１２９
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソインドリン−１−カルボキシラート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３３．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２０℃にてＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の６−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９．１ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１８．１ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に少しずつ添加した。混合物を７０℃にて３．５ｈ加熱した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を７０℃にて１．５ｈ続けた。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を７０℃にて５ｈ続けた。ｒ．ｔ．に冷却した後で、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、固体を、ケイ藻土パッドを通した濾過により除去し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた暗赤色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル（０〜３５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、次いで４：１酢酸エチル／ヘプタンで粉にして、表題化合物（１６．２３ｇ、７６％）を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).  HPLC-MS (方法5): MNa+ m/z 371, RT 1.94分.
【０４８５】
中間体１３０
エチル（２Ｓ）−２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）プロパノアート
エチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノアート（４．８ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の炭酸カリウム（５．８１ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、２０℃にて２０分撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル（４．７ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で、２０℃にて６４ｈ撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により除去し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた橙色油状物を、クーゲルロール分留（１６０〜２１０℃、１８ｍｂａｒ）により分離して、表題化合物（４．５７ｇ、２７％）を無色油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 4.27 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 4H), 4.14 (q, J 6.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J 16.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.31-1.25 (m, 6H).
【０４８６】
中間体１３１
（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１−オール
ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム溶液（４Ｍ、７．３ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃にて無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の中間体１３０（４．５７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加した。混合物を０℃にて１ｈ、次いで２０℃にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を、水（０．５５ｍＬ）、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３２ｍＬ）、次いで水（１．６４ｍＬ）を滴下添加することにより、用心深くクエンチした。懸濁液を室温にて３０分撹拌し、次いでアセトン（５０ｍＬ）で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過した。残渣をアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。黄褐色油状物を、クーゲルロール分留（９０〜１２０℃、＜１ｍｂａｒ）により分離して、表題化合物（８１８ｍｇ、２２％）を無色易流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.77-3.69 (m, 3H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 1.12 (d, J 6.2 Hz, 3H).
【０４８７】
中間体１３２
（２Ｓ）−１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパン
ヨウ素（８．６４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２０℃にて３：１ジエチルエーテル／アセトニトリル（５４ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（７．１４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（１．８５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に少しずつ添加した。２０℃にて３０分撹拌した後で、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の中間体１３１（０．８２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、続いてジエチルエーテル（２ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を２０℃にて暗中２２ｈ撹拌した。懸濁液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×３０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を、第２のケイ藻土パッドを通して濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）で十分に洗浄し、次いで真空で濃縮した。得られた暗赤色粘性油状物を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（１．４４ｇ、５９％）を黄褐色易流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.81-3.69 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 3H), 3.20 (dd, J 10.3, 5.7 Hz, 1H), 1.29 (d, J 6.1 Hz, 3H).
【０４８８】
中間体１３３
ｔｅｒｔ−ブチル（２’Ｓ，３Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２’−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（１１．５ｍＬ）中の中間体１２９（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び中間体１３２（６４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、窒素流でパージしつつ、５分超音波処理した。溶液を窒素下で−１０℃に冷却し、次いで炭酸セシウム（２．２４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を１０分にわたり少しずつ添加した。懸濁液を２０℃にゆっくり温め、合計１６ｈ撹拌した。混合物を、酢酸（０．３１ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチし、２０℃にて５分撹拌した。懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、２０℃にて５分撹拌し、次いで固体を濾取した。固体を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機濾液を収集し、残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液を、疎水性濾紙を通して濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル（０〜３０％）の勾配を使用し、連続したフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより分離（方法３１）して、表題化合物（８６．５ｍｇ、１６％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.49 (s, 1H), 8.14 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.04-3.83 (m, 3H), 1.90 (td, J 13.1, 5.8 Hz, 1H), 1.62-1.54 (obs. m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.50-1.44 (obs. m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (d, J 12.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J 6.0 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): [M+2H-BOC]+ m/z 333, RT 4.01分.
キラルＳＦＣ（方法１３、Ｌｕｘ  Ｃ４  ２５ｃｍ、２０％ＭｅＯＨ−８０％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ１．６１分（９８％）。
【０４８９】
中間体１３４
ｔｅｒｔ−ブチル（２’Ｓ，３Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２’−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（１１．５ｍＬ）中の中間体１２９（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び中間体１３２（６４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、窒素流でパージしつつ、５分超音波処理した。溶液を窒素下で−１０℃に冷却し、次いで炭酸セシウム（２．２４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を１０分にわたり少しずつ添加した。懸濁液を２０℃にゆっくり温め、合計１６ｈ撹拌した。混合物を、酢酸（０．３１ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチし、２０℃にて５分撹拌した。懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、２０℃にて５分撹拌し、次いで固体を濾取した。固体を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機濾液を収集し、残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液を、疎水性濾紙を通して濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル（０〜３０％）の勾配を使用し、連続したフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ（方法３１）により分離して、表題化合物（１６６ｍｇ、３０％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.46 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.23 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.77 (dd, J 11.4, 4.5 Hz, 1H), 1.86 (td, J 13.5, 5.1 Hz, 1H), 1.71 (d, J 13.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J 13.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.52 (dd, J 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.08 (d, J 6.2 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): [M+2H-BOC]+ m/z 333, RT 4.06分.
キラルＳＦＣ（方法１３、Ｌｕｘ  Ｃ４  ２５ｃｍ、１５％ＭｅＯＨ−８５％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ２．１８分（９８％）。
【０４９０】
中間体１３５
（２’Ｓ，３Ｒ）−６−アミノ−２’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−２−オン
トリフルオロ酢酸（０．５７ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の中間体１３４（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を空気下で４ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチした。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、水性層を、ＤＣＭ（２×６ｍＬ）で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物（９９ｍｇ、９８％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.99 (s, 1H), 6.80 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J 1.9 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.70 (dd, J 11.3, 4.3 Hz, 1H), 1.78 (td, J 13.3, 5.1 Hz, 1H), 1.56-1.39 (m, 3H), 1.05 (d, J 6.2 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 233, RT 1.00分.
【０４９１】
中間体１３６
（２’Ｓ，３Ｓ）−６−アミノ−２’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−２−オン
トリフルオロ酢酸（０．２９ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１３３（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を、空気下で、２０℃にて４ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチした。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、水性層を、ＤＣＭ（２×６ｍＬ）で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物（４４．９ｍｇ、９７％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.17 (s, 1H), 7.32 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J 8.0, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.96-3.81 (m, 3H), 1.84 (ddd, J 13.0, 11.2, 7.4 Hz, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 1H), 1.09 (d, J 6.1 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 233, RT 1.00分.
【０４９２】
中間体１３７
エチル（２Ｒ）−２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）プロパノアート
エチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノアート（４．８ｍＬ、４２．０１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の炭酸カリウム（５．８１ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、２０℃にて２０分撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル（４．７ｍＬ、４２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で、２０℃にて６４ｈ撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により除去し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた橙色油状物を、クーゲルロール分留（１３０〜１８５℃、１１ｍｂａｒ）により分離して、表題化合物（４．２６ｇ、３０％）を無色油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 4.27 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 4H), 4.14 (q, J 6.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J 16.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.31-1.26 (m, 6H).
【０４９３】
中間体１３８
（２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１−オール
ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム溶液（４Ｍ、６．８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃にて無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の中間体１３７（４．２６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加した。混合物を０℃にて１ｈ、２０℃にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を、水（０．５１ｍＬ）、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２２ｍＬ）、次いで水（１．５３ｍＬ）を滴下添加することにより用心深くクエンチした。懸濁液を室温にて３０分撹拌し、次いでアセトン（５０ｍＬ）で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過した。残渣をアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色油状物をクーゲルロール分留（１００〜１２０℃、＜１ｍｂａｒ）により分離して、表題化合物（９０４ｍｇ、２９％）を無色易流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.78-3.67 (m, 3H), 3.67-3.38 (m, 6H), 1.10 (d, J 6.2 Hz, 3H).
【０４９４】
中間体１３９
（２Ｒ）−１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパン
ヨウ素（９．５５ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２０℃にて３：１ジエチルエーテル／アセトニトリル（６０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（７．９０ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（２．０６ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に少しずつ添加した。２０℃にて３０分撹拌した後で、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の中間体１３８（０．９０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、続いてジエチルエーテル（２ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を２０℃にて暗中２２ｈ撹拌した。懸濁液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過した、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×３０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を、第２のケイ藻土パッドを通して濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）で十分に洗浄し、次いで真空で濃縮した。得られた暗赤色粘性油状物を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（１．３２ｇ、４７％）を黄褐色易流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.80-3.69 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 3H), 3.20 (dd, J 10.3, 5.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J 6.1 Hz, 3H).
【０４９５】
中間体１４０
ｔｅｒｔ−ブチル（２’Ｒ，３Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２’−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（１１．５ｍＬ）中の中間体１２９（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び中間体１３９（６４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、窒素流でパージしつつ、５分超音波処理した。溶液を窒素下で−１０℃に冷却し、炭酸セシウム（２．２４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を１０分にわたり少しずつ添加した。懸濁液を２０℃にゆっくり温め、合計１６ｈ撹拌した。混合物を、酢酸（０．３１ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチし、２０℃にて５分撹拌した。懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、２０℃にて５分撹拌し、次いで固体を濾取した。固体を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機濾液を収集し、残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液を、疎水性濾紙を通して濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル（０〜３０％）の勾配を使用し、連続したフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ（方法３１）により分離して、表題化合物（１８０ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.45 (s, 1H), 8.05 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.77 (dd, J 11.5, 4.4 Hz, 1H), 1.86 (td, J 13.4, 5.0 Hz, 1H), 1.71 (d, J 13.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J 13.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.52 (dd, J 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.08 (d, J 6.2 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): [M+2H-BOC]+ m/z 333, RT 4.06分.
キラルＳＦＣ（方法１３、Ｌｕｘ  Ｃ４  ２５ｃｍ、１５％ＭｅＯＨ−８５％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ１．９６分（９９％）。
【０４９６】
中間体１４１
（２’Ｒ，３Ｓ）−６−アミノ−２’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−２−オン
トリフルオロ酢酸（０．６２ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１４０（１７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を、空気下で、２０℃にて４ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチした。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、水性層をＤＣＭ（２×６ｍＬ）で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１０４ｍｇ、定量的）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.99 (s, 1H), 6.80 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J 1.9 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.26-4.07 (m, 2H), 3.70 (dd, J 11.3, 4.3 Hz, 1H), 1.78 (td, J 13.3, 5.1 Hz, 1H), 1.56-1.40 (m, 3H), 1.05 (d, J 6.2 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 233, RT 1.00分.
【０４９７】
中間体１４２
エチル２−シクロヘキシル−３−オキソ−３−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］プロパノアート
ＤＭＦ（７ｍＬ、９０．５０ｍｍｏｌ）中の中間体２（３９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び２−シクロヘキシル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸リチウム塩（３９８ｍｇ、１．８６）の溶液に、ＨＡＴＵ（８４０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を合わせ、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（６２３ｍｇ、８４％）を得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 415, RT 1.24分.
【０４９８】
中間体１４３
２−シクロヘキシル−３−オキソ−３−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］プロパン酸
水（５ｍＬ、２７７．５５ｍｍｏｌ）中のＬｉＯＨ（３６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ、１７２．００ｍｍｏｌ）中の中間体１４２（６２３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を２０℃にて７２ｈ撹拌し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、１００％）をリチウム塩として得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 387, RT 0.85分.
【０４９９】
中間体１４４
Ｎ−（２−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）プロパンジアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ、２５．９０ｍｍｏｌ）中の３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体１４３（１１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて４０ｈ撹拌し、次いで水を０℃にて添加した。生じた沈殿物を濾取して、表題化合物（９７ｍｇ、７５％）を黄褐色固体として得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 495, RT 1.25分.
【０５００】
中間体１４５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）プロパンジアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ、１２．９０ｍｍｏｌ）中のｏ−フェニレンジアミン（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び中間体１６５（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、９１％）を得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 477, RT 1.18分.
【０５０１】
中間体１４６
ジエチル２−（アゾカン−１−イル）プロパンジオアート
アセトニトリル（４０ｍＬ、７６３．００ｍｍｏｌ）中のヘプタメチレンイミン（２．２５ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９０ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（４０ｍＬ、７６３．００ｍｍｏｌ）中の２−ブロモプロパン二酸ジエチル（４．２５ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃にて３ｈ撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（３．７８ｇ、７８％）を無色油状物として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 4.23 (q, J 7.1 Hz, 4H), 4.12 (s, 1H), 2.83 (t, J 5.4 Hz, 4H), 1.68-1.53 (m, 10H), 1.29 (t, J 7.1 Hz, 6H).  LC-MS (方法7): MH+ m/z 272, RT 1.59分.
【０５０２】
中間体１４７
２−（アゾカン−１−イル）−３−エトキシ−３−オキソ−プロパン酸
水（１ｍＬ、５５．５１ｍｍｏｌ）中のＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ、６８．７０ｍｍｏｌ）中の中間体１４６（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に滴下添加した。反応混合物を２０℃にゆっくり温め、４．５ｈ撹拌し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物（２２５ｍｇ、１００％）をリチウム塩として得た。
LC-MS (方法7): MH+ m/z 244, RT 0.85分.
【０５０３】
中間体１４８
エチル２−（アゾカン−１−イル）−３−オキソ−３−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］プロパノアート
ＤＭＦ（４ｍＬ、５１．７０ｍｍｏｌ）中の中間体２（１９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び中間体１４７（２２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（１２５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 8.97 (s, 1H), 7.63 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.17 (m, 4H), 4.10 (s, 1H), 3.92 (ddd, J 11.8, 5.5, 4.3 Hz, 2H), 2.93-2.72 (m, 4H), 2.08-1.59 (m, 14H), 1.33 (t, J 7.1 Hz, 3H).  LC-MS (方法6): MH+ m/z 444, RT 2.31分.
【０５０４】
中間体１４９
２−（アゾカン−１−イル）−３−オキソ−３−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］プロパン酸
水（２ｍＬ、１１１．０２ｍｍｏｌ）中のＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ、８５．９０ｍｍｏｌ）中の中間体１４８（１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物（９９ｍｇ、１００％）をリチウム塩として得た。
LC-MS (方法7): MH+ m/z 416, RT 0.91分.
【０５０５】
中間体１５０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］カルバマート
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（１．４７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及び中間体５７の溶液に、ＨＡＴＵ（２．６９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９９ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌した。追加の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（１．４７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９９ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２８ｈ撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと水との間で分配し、水性相を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリット相分離器を通して分離し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．００ｇ、８９％）を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 1H), 8.60-8.34 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.94 (d, J 8.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.25-3.67 (m, 2H), 3.50 (t, J 7.8 Hz, 2H), 1.94-1.45 (m, 10H), 1.38 (s, 10H), 1.24-0.93 (m, 7H), 0.93-0.74 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).  HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 589, RT 1.69分.
［α］２０Ｄ＝−１５．５３ｏ（ｃ  ７．５、メタノール）。
【０５０６】
中間体１５１
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１５０（３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、続いて０℃にて水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃にて２０分撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液との間で分配し、水性相を、ＤＣＭ：イソプロパノール（１０％）（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、７４％）を固体として得た。
δH (300 MHz, CDCl3) 9.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.22 (ddd, J 11.2, 6.9, 3.8 Hz, 2H), 3.93 (ddd, J 11.6, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J 3.9 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J 13.9, 7.7, 3.8 Hz, 4H), 1.86-1.57 (m, 8H), 1.49-1.04 (m, 6H).  HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 359, RT 0.60分.
［α］２０Ｄ＝−７７．８０°（ｃ  ７．５、メタノール）。
【０５０７】
中間体１５２
フェニルＮ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）カルバマート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２２２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（０．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（１：９から１：０）の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.59-10.27 (m, 1H), 9.61-9.18 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28-7.11 (m, 4H), 6.79-6.71 (m, 2H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.93-3.72 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 2H).  HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 339, RT 1.12分.
【０５０８】
中間体１５３
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸（１．０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を、濃塩酸で酸性化し（ｐＨ２）、水性相を、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．５２ｇ、９６％）を白色固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 13.06 (br s, 1H), 7.70 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J 10.5, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J 8.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MNa+ m/z 326, RT 1.77分.
【０５０９】
中間体１５４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］カルバマート
ＨＡＴＵ（９９９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体５７（７６５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、中間体１５３（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９３７ｍｇ、６７％）を橙色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.55 (d, J 8.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J 11.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J 11.3 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.07-0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 635, RT 2.19分.
【０５１０】
中間体１５５
２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ−［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アセトアミド塩酸塩
１，４−ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、３．６６ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ｒ．ｔ．にてＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の中間体１５４（９２９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて終夜撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（７５９ｍｇ、７８％）を黄色がかった橙色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.53 (br s, 1H), 9.17 (br s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.01-7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J 8.3 Hz, 1H), 5.54-5.39 (m, 1H), 5.29-5.12 (m, 2H), 4.21-4.08 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H, obs), 3.66-3.55 (m, 2H), 2.03-1.74 (m, 4H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 535, RT 1.85分.
【０５１１】
中間体１５６
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１５５（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１１ｍｇ、８９％）を橙色ガムとして得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.16 (s, 1H), 9.12 (d, J 7.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J 7.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J 11.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J 11.2 Hz, 1H), 4.59 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.41 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.04-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 657, RT 2.11分.
【０５１２】
中間体１５７
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を，１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を濃塩酸で酸性化し（ｐＨ２）、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．２６ｇ、７７％）を透明橙色油状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 12.77 (br s, 1H), 7.53 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 1H), 5.06 (d, J 8.2 Hz, 1H), 2.22 (d, J 1.7 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MNa+ m/z 306, RT 1.77分.
【０５１３】
中間体１５８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］カルバマート
ＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２７ｍＬ）中の中間体５７（８１２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、中間体１５７（７００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０９ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H), 5.55 (d, J 7.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.14-4.07 (m, 2H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.08-0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 615, RT 2.17分.
【０５１４】
中間体１５９
２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アセトアミド塩酸塩
１，４−ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、４．４４ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ｒ．ｔ．にてＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中の中間体１５８（１．０９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応をｒ．ｔ．にて終夜撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、定量的）を黄色がかった橙色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.40 (br s, 1H), 8.99 (br d, J 4.2 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.37 (t, J 9.1 Hz, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H), 5.26-5.13 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 2H, obs.), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.99-1.72 (m, 4H), 1.01-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 515, RT 1.80分.
【０５１５】
中間体１６０
２−エチル−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル｝アミノ）エチル］ピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１５９（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２５ｍｇ、７８％）を橙色ガムとして得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.90 (s, 1H), 8.87 (d, J 6.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J 2.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J 6.8 Hz, 1H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.46 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.24 (d, J 1.4 Hz, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.28 (t, J 7.1 Hz, 3H), 0.85-0.78 (m, 2H), -0.12 (s, 9H).  HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 637, RT 2.08分.
【０５１６】
（例１）
【化２３】
2020523418.tif 000025
（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝プロペンアミド及び（２Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝プロパンアミド
ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間体５（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて３０分撹拌した。混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／イソプロパノール（４：１、３０ｍＬ）で分配した。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、次いで水性層を、４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（２×２０ｍＬ）で抽出した。濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粗ガムを、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離して、表題化合物（５４ｍｇ、５４％収率、４６％ｅｅ）を、フリーズドライ後、オフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.63 (d, J 8.3 Hz, 1H), 8.45-8.38 (m, 2H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23 (td, J 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.06 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (td, J 8.5, 6.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.52 (d, J 14.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J 14.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J 14.1, 5.9 Hz, 1H), 3.04 (dd, J 14.1, 8.7 Hz, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H).  uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 519, RT 2.60分.
キラルＳＦＣ方法１２、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、２５％メタノール−７５％二酸化炭素、４ｍＬ／分、ＲＴ５．２９分（２７％、Ｒ）、ＲＴ６．１２分（７３％、Ｓ）。
【０５１７】
ラセミ化合物（２９ｍｇ）を、キラル分取ＳＦＣ方法１５、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ２１．２×２５０ｍｍ、５μｍカラム、定組成２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により分離して、（Ｓ）鏡像異性体（ユートマー）（３ｍｇ）及び（Ｒ）鏡像異性体（５ｍｇ）をオフホワイト粉末として得た。キラルＳＦＣ方法１３、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量３．５ｍＬ／分、定組成２５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、ＲＴ５．６２分（１００％、Ｒ）、ＲＴ６．３５分（１００％、Ｓ）。
【０５１８】
（例２）
【化２４】
2020523418.tif 000026
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝アセトアミド及び（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝アセトアミド
ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の中間体８（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び中間体２（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて１ｈ撹拌した。混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、次いで材料を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）及び４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（３×１５ｍＬ）で抽出し、疎水性フリットを使用して、相を分離した。有機濾液を合わせ、真空で濃縮した。生じた橙色粗ガムを、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離して、表題化合物（７７ｍｇ、７０％収率、６４％ｅｅ）を、フリーズドライ後、オフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (br s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.42 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J 8.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J 14.1 Hz, 1H), 3.56 (d, J 14.1 Hz, 1H), 1.79-1.49 (m, 10H), 1.23-0.92 (m, 5H).  uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 477, RT 2.61分.
キラルＳＦＣ、方法１２、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、３０％メタノール−７０％二酸化炭素、４ｍＬ／分、ＲＴ２．３０分（１８％、Ｒ）、ＲＴ２．６２分（８２％、Ｓ）。
【０５１９】
（例３）
【化２５】
2020523418.tif 000027
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体１３（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて１５ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチした。材料を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製して、表題化合物（１１６ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.77-1.34 (m, 18H).  uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 494, RT 3.29分.
【０５２０】
（例４）
【化２６】
2020523418.tif 000028
Ｎ−｛（１Ｓ又は１Ｒ）−１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
例３（１００ｍｇ）を、キラル分取ＳＦＣ方法１５、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、２５〜４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）勾配により分離して、表題化合物（ユートマー）（２５ｍｇ）をオフホワイト粉末として得た。キラルＳＦＣ方法１３、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ  ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラム、流量３．５ｍＬ／分、２５〜４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）勾配、ＲＴ３．７６分（１００％ｅｅ、ユートマー）。
【０５２１】
（例５）
【化２７】
2020523418.tif 000029
２−｛［２−（２−アミノピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝−２−シクロオクチル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、２０℃にてＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１９（１４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を２０℃にて終夜撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で用心深くクエンチし、１：１イソプロパノール／クロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離して、表題化合物（４２．９ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.32 (d, J 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.03 (br s, 2H), 4.30 (t, J 8.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 3.43 (d, J 13.8 Hz, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H, 水のピークにより不明確), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.68-1.26 (m, 16H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 520, RT 2.04分.
【０５２２】
（例６）
【化２８】
2020523418.tif 000030
２−シクロオクチル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝アセトアミド
ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中の中間体２１（１７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び中間体２（１２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて３０分撹拌した。混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、次いで材料を、４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（３×１５ｍＬ）で抽出し、疎水性フリットを使用して、相を分離した。有機濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粗ガムを、分取ＨＰＬＣ（方法９）により分離して、表題化合物（２６８ｍｇ、９６％）を、フリーズドライ後、オフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 8.52-8.39 (m, 3H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.08 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J 8.3 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.60 (d, J 14.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.26 (m, 16H).  uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 505, RT 2.97分.
【０５２３】
（例７）
【化２９】
2020523418.tif 000031
（２Ｓ又は２Ｒ）−２−シクロオクチル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−２−｛［２−（ピリジン−４−イル）アセチル］アミノ｝アセトアミド
例６（２６８ｍｇ）を、キラル分取ＳＦＣ方法１４（１８：８２、メタノール−二酸化炭素、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍカラム、１５ｍＬ／分で）により分離して、表題化合物（ユートマー）（６５ｍｇ）を、フリーズドライ後、オフホワイト粉末として得た。キラルＳＦＣ方法１２、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、２０％メタノール−８０％二酸化炭素、４ｍＬ／分、ＲＴ７．９７分（１００％）。
【０５２４】
（例８）
【化３０】
2020523418.tif 000032
２−メチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体２３（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）を添加することによりクエンチした。材料を、酢酸エチル（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離して、表題化合物（１６ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.81 (t, J 5.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03-3.97 (m, 4H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 384, RT 1.60分.
【０５２５】
（例９）
【化３１】
2020523418.tif 000033
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロチオピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の中間体２８（４．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び中間体１３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて３０分撹拌した。混合物を４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（１０ｍＬ）で分配した。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、次いで水性層を、４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（２×１０ｍＬ）で抽出した。濾液を真空で濃縮した。生じた黄褐色粗フィルムを、分取ＨＰＬＣ（方法８）により分離して、表題化合物（０．５ｍｇ、６％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.32 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J 8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.77-1.11 (m, 13H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 510, RT 3.54分.
【０５２６】
（例１０）
【化３２】
2020523418.tif 000034
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
エタノール（４ｍＬ）中の中間体３１（３４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭素上１０％パラジウム（５０％水ウェット、２５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下で、２０℃にて１８ｈ撹拌した。固体を、ケイ藻土パッドを通した濾過により除去し、エタノール（８×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生じた黄褐色粗粉末を、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により分離し、次いで生成物を含有する分画を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し（ｐＨ１１）、疎水性フリットを使用して、４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、３９％）を、フリーズドライ後、白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.31 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.53 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.73-1.34 (m, 18H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 493, RT 2.09分.
【０５２７】
（例１１）
【化３３】
2020523418.tif 000035
２−アセトアミド−２−シクロオクチル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３５（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を２０℃にて１８ｈ撹拌した。追加の塩化アセチル（７．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃にてさらに２ｈ撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び１：１イソプロパノール−クロロホルム（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層を、１：１イソプロパノール−クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法９）により分離して、表題化合物（３４．１ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.06 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J 11.1, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.69-1.27 (m, 16H).  uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 428, RT 2.94分.
【０５２８】
（例１２）
【化３４】
2020523418.tif 000036
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−［（５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（３５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の例３（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び１：１イソプロパノール−クロロホルム（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層を、１：１イソプロパノール−クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法９）により分離して、表題化合物（１３．１ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.34 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.50 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 7H), 1.59-1.38 (m, 11H).  19F NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ -132.6.  uPLC-MS (方法1) MH+ m/z 512, RT 3.21分.
【０５２９】
（例１３）
【化３５】
2020523418.tif 000037
２−メチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］−１−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の中間体２（２５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び中間体３９（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（０．０６６ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて３ｈ撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製して、表題化合物（２４．６ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.46 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.12 (ddd, J 11.2, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 3H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 478, RT 2.87分.
【０５３０】
（例１４）
【化３６】
2020523418.tif 000038
２−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（４−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２０℃にてＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、２０℃にて１ｈ撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体５２（８１．１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を２０℃にて３０分撹拌し、次いで有機相を、疎水性フリットを使用して分離した。水性層を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、連続した分取ＨＰＬＣ（方法１０）、次いで、ヘプタン中酢酸エチル（２５〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、フリーズドライ後、表題化合物（２６．８ｍｇ、２５％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.59 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.52 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.30 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J 10.2 Hz, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 2.01 (ddd, J 14.3, 10.5, 4.4 Hz, 2H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 4H), 1.22-1.11 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.93-0.80 (m, 5H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 512, RT 3.36分.
【０５３１】
（例１５）
【化３７】
2020523418.tif 000039
２−（５−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イリデン）−２−［（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ホルムアミド］−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−オキサン］−６−イル）アセトアミド（異性体１）
酢酸（０．１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の中間体５６（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び中間体５７（８９％、４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃にて１８ｈ撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製して、フリーズドライ後、表題化合物（２０．３ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.50 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 2H).  HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 515, RT 2.66分.
【０５３２】
（例１６）
【化３８】
2020523418.tif 000040
（２Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド］−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−オキサン］−６−イル）−２−［（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル］アセトアミド（トランス異性体）
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体５０（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｒ．ｔ．にて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を少なくとも１８時間撹拌した。外部冷却しながら、水（４０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、過剰な水を分離した。有機層を１：１水及びブライン混合物（１０ｍＬ）、並びにブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭを使用してシリカゲル（３．１ｇ）に吸着させ、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配、次いで、酢酸エチル中メタノール（０−７％）の勾配を使用して、自動クロマトグラフィーにより精製した。単離した材料を、酢酸エチル（２ｍＬ）及びヘプタン（２０ｍＬ）の混合物中で粉にし、次いで濾別し、ヘプタン（４×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物（２７９ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.47 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 5H), 3.84-3.75 (m, 2H), 1.85 (d, J 12.6 Hz, 1H), 1.81-1.65 (m, 5H), 1.65-1.52 (m, 3H), 1.34-1.12 (m, 2H), 1.09-0.97 (m, 1H), 0.93-0.79 (m, 5H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 480, RT 3.01分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、１０％メタノール−９０％二酸化炭素、４ｍＬ／ｍｉｎ）、ＲＴ１５．３１分（１００％）。
【０５３３】
（例１７）
【化３９】
2020523418.tif 000041
Ｎ−｛１−（１−アダマンチルメチル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）の混合物中の中間体６３（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、炭上１０％パラジウム（５０％ウェット、４ｍｇ、２０ｗｔ％）を単一部分として添加した。反応混合物を圧力容器に移し、水素ガス雰囲気下に置いた。撹拌を、７ｂａｒ水素圧力下で、周囲温度にて２４ｈ続けた。炭上１０％パラジウム（５０％ウェット、４ｍｇ、２０ｗｔ％）の第２のアリコートを単一部分として添加し、撹拌を、７ｂａｒ水素圧力下で、周囲温度にて３０ｈ続けた。炭上１０％パラジウム（５０％ウェット、４ｍｇ、２０ｗｔ％）の第３のアリコートを単一部分として添加し、撹拌を、７ｂａｒ水素圧力下で、周囲温度にて７０ｈ続けた（合計反応時間１２４ｈ）。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×５ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物（９．５ｍｇ、４２％）をベージュ色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.58 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.65 (td, J 8.4, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.80 (ddd, J 11.3, 7.2, 3.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.68-1.62 (m, 6H), 1.57-1.50 (m, 7H), 1.23 (s, 2H).  uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 532, RT 3.54分.
【０５３４】
（例１８）
【化４０】
2020523418.tif 000042
Ｎ−｛２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）カルバモイル］プロパ−１−エニル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の中間体２（５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び中間体６４（５９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（０．１３１ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１６ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を１：１  ＤＣＭ及びジエチルエーテル混合物（１ｍＬ）中で粉にした。固体を濾取し、ジエチルエーテル（２×０．５ｍＬ）でケーキをすすぎ、次いで真空乾燥して、表題化合物（７９．３ｍｇ、７１％）をベージュ色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.37 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.51 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.74 (ddd, J 12.9, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 1.62 (ddd, J 13.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 476, RT 2.69分.
【０５３５】
（例１９）
【化４１】
2020523418.tif 000043
Ｎ−｛１−シクロヘプチリデン−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の中間体２（５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び中間体６５（６０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（０．１３１ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて６ｈ撹拌した。酢酸（０．１３１ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を６０℃にてさらに２１ｈ続けた。溶媒を真空で除去し、残渣を、低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製して、フリーズドライ後、表題化合物（３５．４ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.36 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.49 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1.73 (ddd, J 12.9, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.52 (s, 4H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 478, RT 2.74分.
【０５３６】
（例２０）（手順Ｉ）
【化４２】
2020523418.tif 000044
Ｎ−｛１−シクロヘプチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の中間体２（３０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び中間体６６（６０％、６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（０．１３１ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１６ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製して、フリーズドライ後、表題化合物（２３．８ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.48 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J 8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.73 (ddd, J 13.0, 6.8, 3.5 Hz, 3H), 1.67-1.59 (m, 5H), 1.57-1.29 (m, 8H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 480, RT 2.95分.
【０５３７】
（例２１）
【化４３】
2020523418.tif 000045
Ｎ−｛１−（ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（単一の異性体）
無水ＴＨＦ（３．７ｍＬ）中の中間体２（８０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及び中間体６８（９０％、１１１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（０．２１０ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１６ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した。フリーズドライ後、生じた白色固体（９１．３ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（方法１４、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、２０％メタノール−８０％二酸化炭素、１５ｍＬ／ｍｉｎ）を使用し、さらに分離して、表題化合物（３０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.48 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J 10.8, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 3H), 1.90 (dt, J 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.73 (ddd, J 12.6, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.46 (d, J 10.9 Hz, 1H), 1.23 (dd, J 13.7, 5.8 Hz, 2H), 1.20-1.14 (m, 1H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 492, RT 3.03分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、２０％メタノール−８０％二酸化炭素、４ｍＬ／ｍｉｎ）、ＲＴ９．０５分（９９％）。
【０５３８】
（例２２）
【化４４】
2020523418.tif 000046
Ｎ−｛１−（５−クロロ−７−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニリデン）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（異性体１）
無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の中間体２（６０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及び中間体６９（８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（０．１５８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１６ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中で粉にして、表題化合物（１００ｍｇ、７０％）をオフホワイト固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 2H), 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.22 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (ddd, J 11.0, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.8 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.64 (ddd, J 13.1, 7.0, 3.6 Hz, 2H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 518, RT 2.71分.
【０５３９】
（例２３）
【化４５】
2020523418.tif 000047
Ｎ−｛１−（２，３−ジメチルシクロブチリデン）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（異性体５）
無水ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の中間体２（５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び中間体７０（５６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（０．１３１ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１６ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した。フリーズドライ後、生じた白色固体（７２．５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（方法１４、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、２５％メタノール−７５％二酸化炭素、１５ｍＬ／ｍｉｎ）を使用し、さらに分離して、表題化合物（４．８ｍｇ、４．５％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, CD3OD) 7.51 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J 11.5, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (ddd, J 11.2, 6.8, 3.8 Hz, 2H), 3.33 (dd, J 3.7, 2.0 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J 17.5, 8.7, 1.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J 17.2 Hz, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.87 (ddd, J 13.4, 6.7, 3.8 Hz, 2H), 1.76 (ddd, J 13.7, 7.6, 3.8 Hz, 2H), 1.11 (d, J 2.9 Hz, 3H), 1.10 (d, J 2.5 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 464, RT 2.52分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、２５％メタノール−７５％二酸化炭素、４ｍＬ／ｍｉｎ）、ＲＴ１７．８６分（９０％、１００％ｅｅ）。
【０５４０】
（例２４）（手順Ａ）
【化４６】
2020523418.tif 000048
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）中の中間体３５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４３．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を２０℃にて１７ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて５分撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生じた粗材料を、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜１００％）の勾配、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中ＭｅＯＨ（０〜１０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物（８５．７ｍｇ、５９％）を無色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.22 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.83 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.92-1.67 (m, 8H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.38 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.09 (m, 2H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508.4, RT 3.36分.
【０５４１】
（例２５）
【化４７】
2020523418.tif 000049
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
例２４（７５ｍｇ）を、キラル分取ＳＦＣ（方法１４、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍカラム、７０：３０  二酸化炭素：ＭｅＯＨ、１５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、表題化合物（ユートマー）（５ｍｇ）を白色固体として、ラセミ化合物（４３ｍｇ）と共に得た。ラセミ化合物を、キラル分取ＳＦＣ  （方法１４、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍカラム、定組成７０：３０  二酸化炭素：ＭｅＯＨ、１５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、より多くの表題化合物（ユートマー）（１３．４ｍｇ）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.28 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 1H), 6.83 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.97-3.81 (m, 2H), 2.36 (d, J 8.7 Hz, 1H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.36 (t, J 7.2 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508.3, RT 3.28分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍカラム、定組成７０：３０  二酸化炭素：ＭｅＯＨ、４ｍＬ／ｍｉｎ）ＲＴ３．９１分（１００％）。
【０５４２】
（例２６）
【化４８】
2020523418.tif 000050
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−（２，２−ジフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体３５（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２−（２，２−ジフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜１００％）の勾配、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中ＭｅＯＨ（０〜２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０．６ｍｇ、２９％）を無色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.30 (br s, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 8.01 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.02 (tt, J 56.2, 4.5 Hz, 1H), 4.97-4.72 (m, 2H), 4.27 (t, J 9.0 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.23 (d, J 9.0 Hz, 1H), 1.88-1.52 (m, 10H), 1.46-1.27 (m, 8H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 544.3, RT 3.38分.
【０５４３】
（例２７）
【化４９】
2020523418.tif 000051
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体３５（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２０．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０〜１００％）の勾配、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中ＭｅＯＨ（０〜２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４．１ｍｇ、２１％）を無色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.31 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.41 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J 8.7 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 2.77 (q, J 8.0, 7.5 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.72-1.31 (m, 18H), 1.10 (t, J 7.5 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 509.3, RT 3.40分.
【０５４４】
（例２８）
【化５０】
2020523418.tif 000052
Ｎ−｛２−［（４−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
炭上１０％パラジウム（５０％ウェット、５．３ｍｇ、２．４７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）の混合物中の中間体７６（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、単一部分として添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、２０℃にて１８ｈ撹拌した。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去した、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空で濃縮し、残渣を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を、炭上１０％パラジウム（５０％ウェット、５２．５２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で単一部分として処理した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、２０℃にて４ｈ撹拌した。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去した、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空で濃縮した。生じた粗材料を、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製し、次いでフリーズドライさせて、表題化合物（７．２ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.38-10.10 (m, 1H), 8.70-8.41 (m, 1H), 7.94-7.74 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 4.63-4.31 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 3H), 3.97-3.88 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.21-1.06 (m, 2H), 0.99-0.84 (m, 5H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 498.1, RT 3.18分.
【０５４５】
（例２９）
【化５１】
2020523418.tif 000053
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−プロピルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体７８（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−プロピルピラゾール−３−カルボン酸（２５．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製し、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製して、表題化合物（３３．５ｍｇ、４４％）を無色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.48 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J 7.1 Hz, 2H), 4.38 (t, J 8.6 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 6H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.26-1.09 (m, 4H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.77 (t, J 7.4 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 494.3, RT 3.04分.
【０５４６】
（例３０）
【化５２】
2020523418.tif 000054
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−イソプロピルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体７８（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸（２５．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製し、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製して、表題化合物（３５．３ｍｇ、４９％）を無色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.45 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.39 (七重線, J 6.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.37 (d, J 6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J 6.6 Hz, 3H), 1.25-1.09 (m, 4H), 1.09-0.94 (m, 1H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 494.2, RT 3.05分.
【０５４７】
（例３１）
【化５３】
2020523418.tif 000055
２−イソプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
トリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体７９（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、０℃に冷却した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、アセトニトリル（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２０℃にて１５分撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣を、水（３ｍＬ）で希釈し、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、疎水性フリット通し、真空下で乾燥した。生じた粗材料を、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製して、表題化合物（５０．８ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.78 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J 1.9 Hz, 1H), 5.28 (h, J 6.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J 8.3 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.82-3.64 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 5H), 1.28 (dd, J 14.3, 6.6 Hz, 6H), 1.24-1.10 (m, 2H), 1.00 (q, J 12.1, 11.6 Hz, 1H), 0.88-0.70 (m, 5H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 509.3, RT 2.72分.
【０５４８】
（例３２）
【化５４】
2020523418.tif 000056
（２Ｓ）−２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−２−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド（トランス異性体）
トリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体８０（１１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、０℃に冷却した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、アセトニトリル（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）に溶解した。混合物を２０℃にて１５分撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣を、水（３ｍＬ）で希釈し、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、疎水性フリットに通し、真空で濃縮した。生じた粗材料を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製して、表題化合物（０．６ｍｇ、２％）をオフホワイトガムとして得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.84 (s, 1H), 9.09-8.77 (m, 1H), 8.32-8.22 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.80-6.48 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.91-3.75 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 6H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 5H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 501.2, RT 2.54分.
【０５４９】
（例３３）
【化５５】
2020523418.tif 000057
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体８６（０．２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡ（０．４４ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液（水中２５％、３ｍＬ）を０℃にて添加した。反応混合物を室温にて３ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノールアンモニア）、続いて分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製して、表題化合物（０．０２３ｇ、１６％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.34-1.73 (m, 16H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 3H), 3.95-3.98 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.57 (t, J 8.31 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J 8.31 Hz, 1H), 10.63 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495.0, RT 2.44分.
【０５５０】
（例３４）
【化５６】
2020523418.tif 000058
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９２（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡ（０．７８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。アセトニトリル（４ｍＬ）及び水酸化アンモニウム水溶液（水中２５％、４ｍＬ）を、０℃にて添加した。反応混合物を室温にて３ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６〜８％ＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製して、表題化合物（０．０２１ｇ、１６％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.36-1.53 (m, 8H), 1.54-1.69 (m, 7H), 1.75-1.79 (m, 3H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.84-3.94 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.45 (t, J 8.56 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.60 (d, J 8.31 Hz, 1H), 10.49 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495.0, RT 2.40分.
【０５５１】
（例３５）
【化５７】
2020523418.tif 000059
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（６−オキソスピロ［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，４’−テトラヒドロピラン］−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９８（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡ（１．１９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、０℃にて、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温にて３ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）及び分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製して、表題化合物（０．０３ｇ、８％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.36-1.51 (m, 8H), 1.55 (d, J 10.27 Hz, 2H), 1.61-1.64 (m, 6H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.79 (t, J 9.78 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.61-4.64 (m, 1H), 7.01 (d, J 1.47 Hz, 1H), 7.46 (d, J 1.47 Hz, 1H), 8.42 (d, J 8.80 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 11.52 (br s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 496.0, RT 3.49分.
【０５５２】
（例３６）
【化５８】
2020523418.tif 000060
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体３５及び３−メチル−４−イソオキサゾールカルボン酸から調製して、表題化合物（１８％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.51 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J 8.7 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.79-1.36 (m, 18H).  HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 495, RT 2.17分.
【０５５３】
（例３７）
【化５９】
2020523418.tif 000061
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
例３６を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、ＤＡＤシステムを使用し、１００％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び１０ｍＬ／ｍｉｎの流量で溶出するＬｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ２１．２×２５０ｍｍ、５μｍカラムで、キラル分取ＨＰＬＣにより分離して、表題化合物（２ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 495, RT 2.11分.
１００％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１  ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃、ＲＴ２．２０分（１００％）で溶出するＬｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラムでのキラルＨＰＬＣ。
【０５５４】
（例３８）
【化６０】
2020523418.tif 000062
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体７８及び３−メチル−４−イソオキサゾールカルボン酸から調製して、表題化合物（２１６ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.45 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J 8.4 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 10.9, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 6.9, 3.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.87-1.51 (m, 10H), 1.17 (m, 5H).  HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 467, RT 1.81分.
【０５５５】
（例３９）
【化６１】
2020523418.tif 000063
２−メチル−Ｎ−｛１−（４−メチルシクロヘキシリデン）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド（異性体１）
中間体１２２を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、ＤＡＤシステムを使用し、１２％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び１００ｍＬ／ｍｉｎの流量で溶出するＬｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、３μｍカラムで、キラル分取ＨＰＬＣにより分離して、表題化合物を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.37 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.13-3.93 (m, 5H), 3.81 (ddd, J 11.1, 7.2, 3.8 Hz, 2H), 2.80 (d, J 13.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J 13.6 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.86-1.54 (m, 2H), 1.28-1.05 (m, 5H), 0.93-0.81 (m 5H).  HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 478, RT 1.79分.
キラルＳＦＣ（方法３５）、ＲＴ４．５分。
【０５５６】
（例４０）
【化６２】
2020523418.tif 000064
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−［（１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１０３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製し、分取ＨＰＬＣ（方法２２）により精製して、表題化合物（７ｍｇ、１３％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.32 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.26 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J 8.6 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J 11.3, 7.3, 3.8 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J 11.1, 6.5, 4.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.84-1.26 (m, 18H), 1.18 (t, J 7.5 Hz, 3H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 523, RT 2.33分.
【０５５７】
（例４１）
【化６３】
2020523418.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝カルバマート
中間体３４（５００ｍｇ）を、キラル分取ＳＦＣ（方法１５）により精製した。第２の溶出ピークにより、表題化合物（１３３ｍｇ、２７％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.94 (t, J 8.3 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.68-1.25 (m, 25H).  HPLC-MS (方法6): [M+2H-tBu]+ m/z 430, RT 2.40分.  uPLC-MS (方法23): [M+2H-tBu]+ m/z 430, RT 2.49分.
【０５５８】
（例４２）（手順Ｂ）
【化６４】
2020523418.tif 000066
２−シクロオクチル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−２−（ピリダジン−３−イルアミノ）アセトアミド
中間体３５（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリダジン（８．２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ３（４．５２ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、封止したバイアルに添加し、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）／ＤＭＳＯ（０．０７ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１０５℃にて１８ｈ撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。生じた褐色油状物を、分取ＨＰＬＣ（方法２４）により精製して、フリーズドライ後、表題化合物（２ｍｇ、８％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.37 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.42 (dd, J 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.23 (dd, J 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dt, J 8.7, 1.6 Hz, 2H), 4.66 (t, J 8.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.8 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.2, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 1.81-1.34 (m, 19H).  HPLC-MS (方法21): [M-H]+ m/z 463, RT 1.77分.
【０５５９】
（例４３）
【化６５】
2020523418.tif 000067
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（６−エチルピリダジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
手順Ｂに従って、中間体７８（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−６−エチルピリダジン臭化水素酸塩（３１．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製し、分取ＨＰＬＣ（方法２２）により精製して、表題化合物（６ｍｇ、１２％）をオフホワイト固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.95 (d, J 9.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J 7.8 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.80 (td, J 7.1, 3.5 Hz, 2H), 2.67 (q, J 7.6 Hz, 2H), 1.87-1.51 (m, 9H), 1.30-1.01 (m, 9H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 464, RT 1.80分.
【０５６０】
（例４４）
【化６６】
2020523418.tif 000068
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（６−イソプロピルピリダジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
手順Ｂに従って、中間体７８（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−６−イソプロピルピリダジン（１６．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から調製し、分取ＨＰＬＣ（方法２５）により精製して、表題化合物（２ｍｇ、５％）をオフホワイト固体として得た。
δH (600 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.20 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J 9.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J 7.9 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.2, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.3, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.68-1.55 (s, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 12H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 478, RT 1.94分.
【０５６１】
（例４５）
【化６７】
2020523418.tif 000069
（２Ｓ）−２−（シンノリン−３−イルアミノ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
手順Ｂに従って、中間体７８（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモシンノリン（１４．６２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から調製し、分取ＨＰＬＣ（方法２５）により精製して、表題化合物（１．５ｍｇ、４％）をオフホワイト固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.07 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J 8.3, 6.6, 1.3 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 2H), 4.66 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 6H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 486, RT 1.97分.
【０５６２】
（例４６）
【化６８】
2020523418.tif 000070
２−［（６−エチルピリダジン−３−イル）アミノ］−２−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
手順Ｂに従って、中間体１０５（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−６−エチルピリダジン臭化水素酸塩（３８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）から調製し、分取ＨＰＬＣ（方法２５）により精製して、表題化合物（３ｍｇ、５％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.21 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.24-7.02 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.84-4.42 (m, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.79 (td, J 7.4, 3.7 Hz, 2H), 2.67 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.83-1.34 (m, 7H), 1.17 (m, 6H), 1.03-0.73 (m, 5H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 478, RT 1.97分.
【０５６３】
（例４７）
【化６９】
2020523418.tif 000071
２−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体５０（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８１ｍｇ、４７％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.50 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.20 (m, 3H), 7.12 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.46 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.34 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.13-3.89 (m, 2H), 3.89-3.66 (m, 2H), 1.98-1.42 (m, 9H), 1.42-1.12 (m, 5H), 0.86 (d, J 6.4 Hz, 6H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 494, RT 2.05分.  uPLC-MS (方法23): MH+ m/z 494, RT 1.62分.
［α］２０Ｄ＝−４．３０°（ｃ  １０．０、メタノール）。
【０５６４】
（例４８）
【化７０】
2020523418.tif 000072
３−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体５０（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１９．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１ｍｇ、７４％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.47 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.25 (m, 2H), 7.11 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J 8.3 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 10.9, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.89-3.70 (m, 2H), 2.84 (q, J 7.5 Hz, 2H), 1.96-1.38 (m, 9H), 1.17 (m, 5H), 0.86 (m, 6H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495, RT 2.10分.  uPLC-MS (方法23): MH+ m/z 495, RT 1.67分.
［α］２０Ｄ＝−０．６０°（ｃ  １０．０、メタノール）。
【０５６５】
（例４９）
【化７１】
2020523418.tif 000073
３−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体５０（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１５．４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１ｍｇ、８８％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.44 (d, J 0.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.54-7.25 (m, 2H), 7.12 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J 8.4 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.80 (td, J 7.3, 3.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.94-1.42 (m, 9H), 1.42-0.93 (m, 3H), 0.86 (d, J 6.5 Hz, 5H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 481, RT 1.98分.  uPLC-MS (方法23): MH+ m/z 481, RT 1.58分.
［α］２０Ｄ＝＋５．６５°（ｃ  １０．０、メタノール）。
【０５６６】
（例５０）（手順Ｃ）
【化７２】
2020523418.tif 000074
３−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１０８（２．７０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６６．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２０℃にて１．５ｈ撹拌した。別のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６６．１３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を２０℃にてさらに１８ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水酸化アンモニウム水溶液（２８％ｖ／ｖ、２ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を２０℃にて１ｈ撹拌した。残渣を真空で濃縮し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。水性相を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。有機層を真空で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル中０〜１００％ＤＣＭの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物（１．３６ｇ、６４％）を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.86 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.45-8.36 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 4.52 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 2.83 (q, J 7.5 Hz, 2H), 1.80-1.57 (m, 10H), 1.32-1.06 (m, 4H), 0.94-0.77 (m, 6H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 496, RT 2.17分.  uPLC-MS (方法23): MH+ m/z 496, RT 1.56分.
【０５６７】
（例５１）
【化７３】
2020523418.tif 000075
２−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｃに従って、中間体１０９（２．７３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６ｇ、７４％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.87 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.49-8.39 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 3H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 1.88-1.50 (m, 7H), 1.33-1.17 (m, 6H), 1.14-0.99 (m, 1H), 0.95-0.78 (m, 6H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495, RT 1.92分.  uPLC-MS (方法A): MH+ m/z 495, RT 1.51分.
［α］２０Ｄ＝−１３．５０°（ｃ  １０．０、メタノール）。
【０５６８】
（例５２）（手順Ｄ）
【化７４】
2020523418.tif 000076
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−｛［メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
中間体７８（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−Ｎ−（オキサン−４−イル）塩化カルバモイル（１８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４μＬ、１０．２４ｍｇ、０．１００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌した。追加のＮ−メチル−Ｎ−（オキサン−４−イル）塩化カルバモイル（１８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４μＬ、１０．２４ｍｇ、０．１００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にてさらに５ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。生じた透明粗油状物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物（１５ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.22-3.96 (m, 4H), 3.88 (dd, J 10.6, 5.3 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H, 3.31ppmの水のピークにより不明確), 2.72 (s, 3H), 1.86-1.49 (m, 12H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.24-1.06 (m, 4H), 1.02-0.86 (m, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 499, RT 1.83分.
【０５６９】
（例５３）
【化７５】
2020523418.tif 000077
３−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｃに従って、中間体１１０（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６ｍｇ、７６％収率）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.87 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.44-8.35 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.54 (t, J 8.0 Hz, 1H), 3.99 (dt, J 11.7, 4.8 Hz, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 2.43 (tt, J 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.88-1.52 (m, 9H), 1.36-1.14 (m, 2H), 1.14-0.9 (m, 10H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 508, RT 2.29分.
【０５７０】
（例５４）
【化７６】
2020523418.tif 000078
シクロブチルＮ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝カルバマート（トランス異性体）
手順Ｃに従って、中間体１１１（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（方法２２）により精製し、表題化合物（１１ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.87 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (d, J 8.4 Hz, 1H), 4.80 (p, J 7.5 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 3H), 3.81 (dd, J 11.5, 8.6 Hz, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.66-1.38 (m, 7H), 1.30-0.93 (m, 4H), 0.93-0.58 (m, 6H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 471, RT 2.33分.
【０５７１】
（例５５）
【化７７】
2020523418.tif 000079
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｃに従って、中間体１１２（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.87 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.54 (d, J 8.1 Hz, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 7.72 (d, J 0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.80-4.63 (m, 2H), 4.52 (t, J 8.3 Hz, 1H), 3.99 (dt, J 10.2, 4.6 Hz, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.74-1.40 (m, 4H), 1.36-1.06 (m, 3H), 1.04-0.91 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 6H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 563, RT 2.17分.
【０５７２】
（例５６）
【化７８】
2020523418.tif 000080
３−シクロブチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｃに従って、中間体１１３（４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）から調製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル中０〜２０％メタノールにより精製して、表題化合物（１６ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.86 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.51 (t, J 8.1 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 3H), 2.34-2.14 (m, 4H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.74-1.48 (m, 5H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.93-0.76 (m, 6H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 522, RT 2.19分.
【０５７３】
（例５７）
【化７９】
2020523418.tif 000081
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１１８（０．２３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。アセトニトリル（３ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２５％溶液、３ｍＬ）を０℃にて添加した。反応混合物を室温にて３ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（０．０４２ｇ、２２％）をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.34-1.70 (m, 16H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 1H), 3.80 (t, J 8.41 Hz, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.59 (t, J 8.41 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (d, J 8.03 Hz, 1H), 7.94 (d, J 8.03 Hz, 1H), 8.45 (d, J 8.53 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495.0, RT 2.65分.
【０５７４】
（例５８）
【化８０】
2020523418.tif 000082
Ｎ−｛２−［（５−クロロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］−１−シクロオクチル−２−オキソエチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＮＣＳ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２０℃にて、酢酸（２ｍＬ）中の例３（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を２０℃にて１０分撹拌し、次いで７０℃にて１０分加熱し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製して、表題化合物（４．５ｍｇ、９％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 3H), 1.82-1.49 (m, 15H).  uPLC-MS (方法2) MH+ m/z 528及び530, RT 3.56分.
【０５７５】
（例５９）
【化８１】
2020523418.tif 000083
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキサミド
手順Ｃに従って、中間体１２１（７０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）から調製し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製して、表題化合物（１０．５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.57 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.50 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J 1.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J 8.8 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.85-3.77 (m, 4H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 12H), 1.57-1.38 (m, 10H).  HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 615, RT 3.13分.
【０５７６】
（例６０）
【化８２】
2020523418.tif 000084
２−シクロオクチル−２−（メタンスルホンアミド）−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
塩化メタンスルホニル（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を２０℃にて１６ｈ撹拌した。追加の塩化メタンスルホニル（６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にてさらに６ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（７ｍＬ）で希釈した。生じた材料を水（７ｍＬ）及びブライン（７ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製して、表題化合物（２６．７ｍｇ、４７％）を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 18H).  HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 464, RT 2.90分.
【０５７７】
（例６１）
【化８３】
2020523418.tif 000085
２−シクロオクチル−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−塩化スルホニル（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３５（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。生じた材料を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２４％）を橙色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.36 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.39 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (ddd, J 10.7, 6.8, 3.6 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.68-1.26 (m, 16H).  HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 530, RT 3.13分.
【０５７８】
（例６２）
【化８４】
2020523418.tif 000086
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−６−イル）アミノ］エチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（異性体１）
トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の中間体１２７（８９．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を２０℃にて２ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。生じた材料を、疎水性フリットを使用して、４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機濾液を真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、連続した分取ＨＰＬＣ（方法１０）、キラル分取ＨＰＬＣ（方法３２、ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍカラム、９ｍＬ／分で）及びキラル分取ＳＦＣ（方法１４、２５：７５  ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン−二酸化炭素、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍカラム、１５ｍＬ／分で）により分離して、表題化合物（１．４ｍｇ、２％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, CD3OD) 9.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J 8.4 Hz, 1H), 3.47-3.24 (obs. m, 3H), 3.11 (d, J 10.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.07 (m, 3H), 1.84-1.44 (m, 14H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 480, RT 2.21分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、３５％ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン−６５％二酸化炭素、４ｍＬ／ｍｉｎ）、ＲＴ３．８９分（１００％）。
【０５７９】
（例６３）
【化８５】
2020523418.tif 000087
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−６−イル）アミノ］エチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（異性体２）
トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の中間体１２７（８９．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を２０℃にて２ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。生じた材料を、疎水性フリットを使用して４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機濾液を真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、連続した分取ＨＰＬＣ（方法１０）、キラル分取ＨＰＬＣ（方法３２、ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍカラム、９ｍＬ／分で）、及びキラル分取ＳＦＣ（方法１４、２５：７５  ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン−二酸化炭素、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍカラム、１５ｍＬ／分で）により分離して、表題化合物（２．４ｍｇ、３％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, CD3OD) 9.12 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 4.49 (d, J 8.3 Hz, 1H), 3.41-3.17 (obs. m, 3H), 2.99 (d, J 11.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.12 (m, 2H), 2.05 (dt, J 13.5, 7.1 Hz, 1H), 1.86-1.42 (m, 14H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 480, RT 2.20分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、３５％ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン−６５％二酸化炭素、４ｍＬ／ｍｉｎ）、ＲＴ３．９８分（９３％）。
【０５８０】
（例６４）
【化８６】
2020523418.tif 000088
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−［（１’，２−ジオキソスピロ［インドリン−３，４’−チアン］−６−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
３−クロロ過安息香酸（７０％、９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃にてＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の例９（１７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。反応混合物を０℃にて３．５ｈ撹拌し、次いで、１：１  １０％亜硫酸ナトリウム水溶液／飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。生じた材料を、１：１酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフラン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生じたオフホワイト粗粉末を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（２３．３ｍｇ、１３％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.53 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J 8.1 Hz, 1H, 副), 7.46 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J 1.8 Hz, 1H, 副), 7.39 (d, J 1.7 Hz, 1H, 主), 7.21 (d, J 8.1 Hz, 1H, 主), 7.16 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H, 主), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H, 副), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.43-3.23 (obs. m, 2H, 主), 3.14-3.07 (m, 4H, 副), 2.93-2.79 (m, 2H, 主), 2.56-2.43 (obs. m, 2H), 2.41-2.29 (m, 1H, 副), 2.21-2.10 (m, 1H, 主), 1.75-1.33 (m, 16H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 526, RT 2.75分.
【０５８１】
（例６５）
【化８７】
2020523418.tif 000089
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（１’，１’，２−トリオキソスピロ［インドリン−３，４’−チアン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
３−クロロ過安息香酸（７０％、９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃にてＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の例９（１７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。反応混合物を０℃にて３．５ｈ撹拌し、次いで、１：１  １０％亜硫酸ナトリウム水溶液／飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。生じた材料を、１：１酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフラン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生じたオフホワイト粗粉末を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（７１．７ｍｇ、３８％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.62 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.53 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.22-2.03 (m, 3H), 1.73-1.33 (m, 14H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 542, RT 3.00分.
【０５８２】
（例６６）
【化８８】
2020523418.tif 000090
Ｎ−（１−シクロオクチル−２−｛［（２’Ｓ，３Ｒ）−２’−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（異性体１）
ＤＩＰＥＡ（７６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．７５ｍＬ）中の中間体１３５（９６．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、中間体１２８（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて１ｈ撹拌した。混合物を、疎水性フリットを使用して、４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（４×５ｍＬ）で抽出し、次いで有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、キラル分取ＳＦＣ（方法１４、１５：８５  エタノール−二酸化炭素、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍカラム、１５ｍＬ／分で）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（５２．２ｍｇ、２８％）をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (dd, J 11.1, 4.6 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.87 (td, J 13.4, 5.0 Hz, 1H), 1.74-1.33 (m, 17H), 1.07 (d, J 6.2 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508, RT 3.30分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、２０％エタノール−８０％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ５．６５分（９８％、異性体１）。
【０５８３】
（例６７）
【化８９】
2020523418.tif 000091
Ｎ−（１−シクロオクチル−２−｛［（２’Ｓ，３Ｒ）−２’−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（異性体２）
ＤＩＰＥＡ（７６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．７５ｍＬ）中の中間体１３５（９６．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、中間体１２８（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて１ｈ撹拌した。混合物を、疎水性フリットを使用して、４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（４×５ｍＬ）で抽出し、次いで有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、キラル分取ＳＦＣ（方法１４、１５：８５  エタノール−二酸化炭素、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍカラム、１５ｍＬ／分で）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（３１．１ｍｇ、１６％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (dd, J 11.0, 4.7 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.86 (td, J 13.3, 5.0 Hz, 1H), 1.74-1.32 (m, 17H), 1.07 (d, J 6.2 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508, RT 3.29分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、２０％エタノール−８０％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ７．２３分（９８％、異性体２）。
【０５８４】
（例６８）
【化９０】
2020523418.tif 000092
Ｎ−（１−シクロオクチル−２−｛［（２’Ｓ，３Ｓ）−２’−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（異性体３）
ＤＩＰＥＡ（３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１３６（４４．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体１２８（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて１ｈ撹拌した。混合物を、疎水性フリットを使用して、４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（４×５ｍＬ）で抽出し、次いで有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、キラル分取ＨＰＬＣ（方法３４、７０：３０  ヘプタン−イソプロパノール、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５ｃｍカラム、１８ｍＬ／分で）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（３０．６ｍｇ、３３％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J  1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.01-3.81 (m, 3H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.87 (td, J 13.0, 6.1 Hz, 1H), 1.74-1.29 (m, 16H), 1.25 (d, J 13.4 Hz, 1H), 1.10 (d, J 6.0 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508, RT 3.22分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、１５％ＭｅＯＨ−８５％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ１０．７０分（１００％）。
【０５８５】
（例６９）
【化９１】
2020523418.tif 000093
Ｎ−（１−シクロオクチル−２−｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−２’−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（異性体４）
ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１４１（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、中間体１２８（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチし、２０℃にて１ｈ撹拌した。混合物を、疎水性フリットを使用して、４：１  ＤＣＭ／イソプロパノール（４×５ｍＬ）で抽出し、次いで有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、キラル分取ＨＰＬＣ（方法３２、５０：５０  ヘプタン−イソプロパノール、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５ｃｍカラム、１８ｍＬ／分で）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（７３．４ｍｇ、３６％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.27-4.11 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (dd, J 11.0, 4.6 Hz, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.86 (td, J 13.4, 5.0 Hz, 1H), 1.75-1.32 (m, 17H), 1.07 (d, J 6.2 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508, RT 3.29分.
キラルＳＦＣ（方法１２、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、２０％ＭｅＯＨ−８０％二酸化炭素、４ｍＬ／分）、ＲＴ５．２９分（９９％）。
【０５８６】
（例７０）
【化９２】
2020523418.tif 000094
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−［（１’−イミノ−１’，２−ジオキソスピロ［インドリン−３，４’−チアン］−６−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（異性体１の混合物）
例９（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、カルバミン酸アンモニウム（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。得られた黄褐色粉末を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（６．２ｍｇ、１４％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.56 (br s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.54 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.74-1.32 (m, 14H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 541, RT 2.54分.
【０５８７】
（例７１）
【化９３】
2020523418.tif 000095
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−［（１’−イミノ−１’，２−ジオキソスピロ［インドリン−３，４’−チアン］−６−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（異性体１の混合物）
例９（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、カルバミン酸アンモニウム（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、窒素下で、２０℃にて１６ｈ撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。得られた黄褐色粉末を、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（２３．５ｍｇ、５３％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.56 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.55 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J  8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J  8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.74-1.33 (m, 14H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 541, RT 2.62分.
【０５８８】
（例７２）
【化９４】
2020523418.tif 000096
２−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
中間体１４４（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ、３４．９０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を６５℃にて１８ｈ撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法２６）により精製して、表題化合物（２ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.59 (s, 1H), 10.44 (d, J 9.6 Hz, 2H), 7.47-7.27 (m, 3H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.93 (dd, J 11.0, 7.9 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.89 (d, J 10.6 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.79-1.57 (m, 8H), 1.31-1.12 (m, 5H), 0.99-0.87 (m, 1H).  LC-MS (方法6): MH+ m/z 477, RT 2.04分.
【０５８９】
（例７３）
【化９５】
2020523418.tif 000097
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アセトアミド
中間体１４５（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を２０℃にて２ｈ撹拌し、次いで６５℃にて１８ｈ加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。生じた粗固体を、分取ＨＰＬＣ（方法２２）により精製して、表題化合物（３ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.28 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 4.00 (ddd, J 10.7, 6.7, 3.3 Hz, 2H), 3.87-3.74 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 8H), 1.33-1.12 (m, 5H), 0.98-0.85 (m, 1H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 459, RT 2.26分.
【０５９０】
（例７４）
【化９６】
2020523418.tif 000098
２−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）プロパンジアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ、２５．９０ｍｍｏｌ）中の中間体２（６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び中間体１４３（１１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて２ｈ撹拌した。水を、０℃にて反応混合物に添加し、生じた固体を濾取した。粗固体を、分取ＨＰＬＣ（方法２４）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 2H), 9.99 (s, 2H), 7.44 (d, J 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J 1.9 Hz, 2H), 7.09 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 2H), 4.01 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.7 Hz, 4H), 3.87-3.72 (m, 4H), 3.21 (d, J 10.5 Hz, 1H), 2.29-2.14 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 13H), 1.28-0.99 (m, 5H).  HPLC-MS (方法23): MH+ m/z 587, RT 2.30分.
【０５９１】
（例７５）
【化９７】
2020523418.tif 000099
２−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−Ｎ−フェニルプロパンジアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のアニリン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及び中間体１４３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で希釈し、１：１水及びブラインの混合物（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＨＰＬＣ（方法２４）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, CD3OD) 7.61-7.55 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.12 (d, J 10.1 Hz, 1H), 2.19 (q, J 10.9 Hz, 1H), 1.94-1.68 (m, 9H), 1.27 (m, 6H).  HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 462, RT 2.27分.
【０５９２】
（例７６）
【化９８】
2020523418.tif 000100
２−（アゾカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）プロパンジアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ、１２．９０ｍｍｏｌ）中の中間体２（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体１４９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌した。水を反応混合物に添加し、生じた白色沈殿物を濾取し、追加の水で洗浄した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法２２）により精製して、表題化合物（４ｍｇ、６％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.43 (s, 2H), 9.91 (s, 2H), 7.46 (d, J 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J 2.0 Hz, 2H), 7.06 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.81 (ddd, J 11.0, 6.7, 3.5 Hz, 4H), 2.82 (t, J 5.4 Hz, 4H), 1.78-1.52 (m, 18H).  LC-MS (方法21): MH- m/z 614, RT 1.94分.
【０５９３】
（例７７）
【化９９】
2020523418.tif 000101
Ｎ−｛１−シクロオクチル−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−８−ヒドロキシオクタンアミド
手順Ａに従って、中間体３５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び８−ヒドロキシオクタン酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製し、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製して、表題化合物（４５．２ｍｇ、６６％）を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.99 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.39-3.28 (obs. m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.69-1.28 (m, 20H), 1.27-1.18 (m, 6H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 528, RT 3.06分.
【０５９４】
（例７８）
【化１００】
2020523418.tif 000102
２−シクロオクチル−Ｎ−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）−２−［（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）カルバモイルアミノ］アセトアミド
アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体１５２（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間体３５（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で、６０℃にて１８ｈ加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水（５ｍＬ）で粉にした。生じた材料を濾過し、少量の水で洗浄した。生じた白色固体を、逆相ＨＰＬＣ（方法２５、溶媒Ａとしてメタノールを用いて）により精製して、フリーズドライ後、表題化合物（８５ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J 8.9, 6.4 Hz, 1H), 4.01 (ddt, J 11.1, 7.4, 3.7 Hz, 4H), 3.86-3.74 (m, 4H), 1.96 (d, J 8.4 Hz, 1H), 1.80-1.21 (m, 22H).  HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 628, RT 2.16分.
【０５９５】
（例７９から１４３）
表題化合物を、３ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ１：手順Ｆによる、中間体３７と適切な市販のアルデヒド又はケトンの反応。
・ステップ２：手順Ｈによる、それにより得られた材料の反応。
・ステップ３：手順Ｉによる、それにより得られた材料と中間体２の反応。
以下の条件を用いたキラルＳＦＣ分析（方法１２）
Ａ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、１５％メタノール−８５％二酸化炭素、４ｍＬ／分
Ｂ：Ｌｕｘ  Ｃ−４  ２５ｃｍ、３５％メタノール−６５％二酸化炭素（０．２％ｖ／ｖ  ＮＨ３）、４ｍＬ／分
Ｃ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、２５％メタノール−７５％二酸化炭素、４ｍＬ／分
Ｄ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５ｃｍ、３０％メタノール−７０％二酸化炭素、４ｍＬ／分
Ｅ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、２０％メタノール−８０％二酸化炭素、１５ｍＬ／分
Ｆ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍ、２５％イソプロパノール−７５％二酸化炭素、４ｍＬ／分
Ｇ：Ｌｕｘ  Ｃ−３  ２５ｃｍ、２５％メタノール−７５％二酸化炭素、４ｍＬ／分
Ｈ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ、２０％メタノール−８０％二酸化炭素、４ｍＬ／分
Ｉ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５ｃｍ、１５％エタノール−８５％二酸化炭素、４ｍＬ／分
【表１−１】
2020523418.tif 000103
【表１−２】
2020523418.tif 000104
【表１−３】
2020523418.tif 000105
【表１−４】
2020523418.tif 000106
【表１−５】
2020523418.tif 000107
【表１−６】
2020523418.tif 000108
【表１−７】
2020523418.tif 000109
【表１−８】
2020523418.tif 000110
【表１−９】
2020523418.tif 000111
【表１−１０】
2020523418.tif 000112
【表１−１１】
2020523418.tif 000113
【表１−１２】
2020523418.tif 000114
【表１−１３】
2020523418.tif 000115
【表１−１４】
2020523418.tif 000116
【表１−１５】
2020523418.tif 000117
【表１−１６】
2020523418.tif 000118
【表１−１７】
2020523418.tif 000119
【表１−１８】
2020523418.tif 000120
【表１−１９】
2020523418.tif 000121
【表１−２０】
2020523418.tif 000122
選択された１Ｈ  ＮＭＲデータ
【表２−１】
2020523418.tif 000123
【表２−２】
2020523418.tif 000124
【表２−３】
2020523418.tif 000125
【表２−４】
2020523418.tif 000126
【表２−５】
2020523418.tif 000127
【表２−６】
2020523418.tif 000128
【表２−７】
2020523418.tif 000129
【０５９６】
（例１４４＆１４５）
表題化合物を、３ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ１：手順Ｆによる、中間体３７と適切な市販のアルデヒド又はケトンの反応。
・ステップ２：手順Ｈによる、それにより得られた材料の反応。
・ステップ３：手順Ｉによる、それにより得られた材料と中間体１２３の反応。
【表３】
2020523418.tif 000130
【０５９７】
（例１４６から１８３）
表題化合物を、２ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ１：手順Ｆによる、中間体３７と適切な市販のアルデヒド又はケトンの反応。
・ステップ２：手順Ｇによる、それにより得られた材料と中間体２の反応。
【表４−１】
2020523418.tif 000131
【表４−２】
2020523418.tif 000132
【表４−３】
2020523418.tif 000133
【表４−４】
2020523418.tif 000134
【表４−５】
2020523418.tif 000135
【表４−６】
2020523418.tif 000136
【表４−７】
2020523418.tif 000137
【表４−８】
2020523418.tif 000138
【表４−９】
2020523418.tif 000139
【表４−１０】
2020523418.tif 000140
【表４−１１】
2020523418.tif 000141
選択された１Ｈ  ＮＭＲデータ
【表５】
2020523418.tif 000142
【０５９８】
（例１８４＆１８５）
表題化合物を、２ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ１：手順Ｆによる、中間体５５と適切な市販のアルデヒド又はケトンの反応。
・ステップ２：手順Ｇによる、それにより得られた材料と中間体２の反応。
【表６】
2020523418.tif 000143
選択された１Ｈ  ＮＭＲデータ
【表７】
2020523418.tif 000144
【０５９９】
（例１８６から１８９）
表題化合物を、３ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ１：手順Ｆによる、中間体５５又は中間体６０の、適切であれば、適切な市販のアルデヒド又はケトンを伴う反応。
・ステップ２：手順Ｇによる、それにより得られた材料と中間体５７の反応。
・ステップ３：手順Ｃによる、それにより得られた材料の反応。
【表８−１】
2020523418.tif 000145
【表８−２】
2020523418.tif 000146
【０６００】
（例１９０から２０４）
表題化合物を、手順Ａに従って、中間体７８及び適切なカルボン酸から調製した。
【表９−１】
2020523418.tif 000147
【表９−２】
2020523418.tif 000148
【表９−３】
2020523418.tif 000149
【表９−４】
2020523418.tif 000150
【０６０１】
（例２０５から２０８）
表題化合物を、手順Ｄに従って、中間体７８及び適切な塩化カルバモイルから調製した。
【表１０−１】
2020523418.tif 000151
【表１０−２】
2020523418.tif 000152
【０６０２】
（例２０９から２３２）
表題化合物を、手順Ｅに従って、中間体７８及び適切なクロロホルマートから調製した。
【表１１−１】
2020523418.tif 000153
【表１１−２】
2020523418.tif 000154
【表１１−３】
2020523418.tif 000155
【表１１−４】
2020523418.tif 000156
【表１１−５】
2020523418.tif 000157
【表１１−６】
2020523418.tif 000158
【表１１−７】
2020523418.tif 000159
【０６０３】
（例２３３から２４６）
表題化合物を、手順Ｂに従って、中間体７８及び適切なハロゲノヘテロ環から合成した。
【表１２−１】
2020523418.tif 000160
【表１２−２】
2020523418.tif 000161
【表１２−３】
2020523418.tif 000162
【表１２−４】
2020523418.tif 000163
選択された１Ｈ  ＮＭＲデータ
【表１３】
2020523418.tif 000164
【０６０４】
（例２４７＆２４８）
表題化合物を、手順Ｂに従って、中間体１０５及び適切なハロゲノヘテロ環から調製した。
【表１４】
2020523418.tif 000165
【０６０５】
（例２４９から２６３）
表題化合物を、手順Ａに従って、中間体３５及び適切なカルボン酸から調製した。
【表１５−１】
2020523418.tif 000166
【表１５−２】
2020523418.tif 000167
【表１５−３】
2020523418.tif 000168
【表１５−４】
2020523418.tif 000169
【０６０６】
（例２６４＆２６５）
表題化合物を、手順Ｄに従って、中間体３５及び適切な塩化カルバモイルから調製した。
【表１６】
2020523418.tif 000170
【０６０７】
（例２６６＆２６７）
表題化合物を、手順Ｅに従って、中間体３５及び適切なクロロホルマートから調製した。
【表１７】
2020523418.tif 000171
【０６０８】
（例２６８から２８２）
表題化合物を、手順Ｂに従って、中間体３５及び適切なハロゲノヘテロ環から調製した。
【表１８−１】
2020523418.tif 000172
【表１８−２】
2020523418.tif 000173
【表１８−３】
2020523418.tif 000174
【表１８−４】
2020523418.tif 000175
選択された１Ｈ  ＮＭＲデータ
【表１９】
2020523418.tif 000176
【０６０９】
（例２８３）
表題化合物を、例１２の調製に記載されているものに類似した手順に従って、例２０３から調製した。
【表２０】
2020523418.tif 000177
【０６１０】
（例２８４から２８６）
表題化合物を、手順Ａに従って、中間体１５１及び適切なカルボン酸から調製した。
【表２１】
2020523418.tif 000178
【０６１１】
（例２８７）
表題化合物を、手順Ｄに従って、中間体１５１及び適切な塩化カルバモイルから調製した。
【表２２】
2020523418.tif 000179
【０６１２】
（例２８８から３３６）
表題化合物を、２ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ１：手順Ａによる、中間体１０７と適切なカルボン酸の反応。
・ステップ２：手順Ｃによる、それにより得られた材料の反応。
【表２３−１】
2020523418.tif 000180
【表２３−２】
2020523418.tif 000181
【表２３−３】
2020523418.tif 000182
【表２３−４】
2020523418.tif 000183
【表２３−５】
2020523418.tif 000184
【表２３−６】
2020523418.tif 000185
【表２３−７】
2020523418.tif 000186
【表２３−８】
2020523418.tif 000187
【表２３−９】
2020523418.tif 000188
【表２３−１０】
2020523418.tif 000189
【表２３−１１】
2020523418.tif 000190
【表２３−１２】
2020523418.tif 000191
【表２３−１３】
2020523418.tif 000192
【表２３−１４】
2020523418.tif 000193
【表２３−１５】
2020523418.tif 000194
【表２３−１６】
2020523418.tif 000195
【表２３−１７】
2020523418.tif 000196
選択された１Ｈ  ＮＭＲデータ
【表２４】
2020523418.tif 000197
【０６１３】
（例３３７から３５１）
表題化合物を、２ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ１：手順Ｄによる、中間体１０７と適切な塩化カルバモイルの反応。
・ステップ２：手順Ｃによる、それにより得られた材料の反応。
【表２５−１】
2020523418.tif 000198
【表２５−２】
2020523418.tif 000199
【表２５−３】
2020523418.tif 000200
【表２５−４】
2020523418.tif 000201
【表２５−５】
2020523418.tif 000202
【０６１４】
（例３５２）
表題化合物を、２ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ１：手順Ｅによる、中間体１０７とクロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応。
・ステップ２：手順Ｃによる、それにより得られた材料の反応。
【表２６】
2020523418.tif 000203
【０６１５】
（例３５３から３５５）
表題化合物を、２ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ１：手順Ｂによる、中間体１０７と適切なハロゲノヘテロ環の反応。
・ステップ２：手順Ｃによる、それにより得られた材料の反応。
【表２７】
2020523418.tif 000204
【０６１６】
（例３５６）
【化１０１】
2020523418.tif 000205
Ｎ−｛１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．９３ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃にてＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１５６（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に滴下添加した。反応混合物を周囲温度に温め、次いで１８ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で濃縮し、残渣を、アセトニトリル（７．５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム水溶液（７．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２０℃にて１５分撹拌し、次いで揮発性物質を真空で濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、水性相を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配、続いてＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物（１７０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.92 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H), 8.99 (d, J 7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.60 (dd, J 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J 6.8 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.87-3.72 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.28 (t, J 7.1 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 527, RT 2.52分.
【０６１７】
（例３５７）
【化１０２】
2020523418.tif 000206
２−エチル−Ｎ−｛１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２−［（２−オキソスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，４’−テトラヒドロピラン］−６−イル）アミノ］エチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．９３ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１６０（４６９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、０℃に冷却した。反応混合物を２０℃にて１８ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で濃縮し、次いで残渣を、アセトニトリル（９．５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム水溶液（９．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２０℃にて１５分撹拌し、揮発性物質を真空で濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、水性相を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル（０〜１００％）の勾配、続いてＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０〜１００％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物（１６０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.86 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 8.87 (d, J 6.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J 5.6 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.28 (t, J 7.1 Hz, 3H).  uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 507, RT 2.34分.
【国際調査報告】
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2020523418.tif 000212
2020523418.tif 000213
2020523418.tif 000214
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