(57)【要約】  片頭痛の予防及び治療におけるアジュバント、及び関連する経口組成物、特に栄養補助食品として用いるためのナツシロギク乾燥抽出物、ヤナギ乾燥抽出物及びマグネシウムの組み合わせ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一次性頭痛の予防及び治療においてアジュバントとして用いるためのナツシロギク乾燥抽出物、シロヤナギ乾燥抽出物及びマグネシウムの組み合わせ（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）。
【請求項２】
前記一次性頭痛が、前兆を伴う及び前兆を伴わない片頭痛、緊張性頭痛、慢性頭痛及び群発性頭痛である、請求項１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３】
前記組み合わせが、経口投与される、請求項１又は２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４】
前記ナツシロギク乾燥抽出物が、前記植物の開花地上部に由来し、前記抽出物の全重量の０．５重量％以上１０重量％以下のパルテノリドを有する、請求項１〜３の何れか１項に記載の使用のための経口用の組み合わせ。
【請求項５】
前記シロヤナギ乾燥抽出物が、前記植物の樹皮に由来し、前記抽出物の全重量の１５重量％以上３０重量％以下のサリシン成分を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６】
前記マグネシウムの供給源が、酸化マグネシウムの重量の６０重量％の量のマグネシウムを含む酸化マグネシウムである、請求項１〜５の何れか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７】
ナツシロギク乾燥抽出物、シロヤナギ乾燥抽出物及びマグネシウムを適切な賦形剤及び／又は希釈剤と組み合わせて含む経口組成物。
【請求項８】
前記ナツシロギク乾燥抽出物が、前記植物の開花地上部に由来し、前記抽出物の全重量の０．５重量％以上１０重量％以下のパルテノリド含有量を有し、
前記シロヤナギ乾燥抽出物が、前記植物の樹皮に由来し、前記抽出物の総重量の１５重量％以上３０重量％以下のサリシン成分を有し、
前記マグネシウム供給源が、酸化マグネシウムであり、これは、マグネシウム酸化物の重量の６０重量％のマグネシウムを含み、
ただし、
ｉ）前記サリシンの量が、１日最大推奨用量である９６ｍｇを超えない；
ｉｉ）前記マグネシウムの量が、１日最大推奨用量である４５０ｍｇを超えない、
請求項７に記載の経口組成物。
【請求項９】
１００〜１７０ｍｇの量のナツシロギク、
３００〜３５０ｍｇの量のシロヤナギ乾燥抽出物、
２００〜２５０ｍｇの量のマグネシウム、
を含む、１日２回投与可能な錠剤の形態の請求項８に記載の経口組成物。
【請求項１０】
１４０ｍｇのナツシロギク乾燥抽出物、３２０ｍｇのシロヤナギ乾燥抽出物及び２２５ｍｇのマグネシウムを含む請求項９に記載の経口組成物。
【請求項１１】
請求項７〜１０の何れか１項に記載の経口組成物が一体的に組み込まれてなる栄養補助食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、片頭痛の予防及び治療及び関連する口腔組成物におけるアジュバントとして、特に栄養補助食品として用いるためのナツシロギク（ｆｅｖｅｒｆｅｗ）乾燥抽出物、ヤナギ（ｗｉｌｌｏｗ）乾燥抽出物及びマグネシウムの組み合わせ（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
２１７種類の頭痛の種類がカタログ化されている。
【０００３】
しかしながら、最新の国際分類１によれば、一般の専門家にとっては、分類の少なくとも第１及び第２の診断レベルを知ることが重要であるため、頭痛は、異なる診断レベルに従って再分類されている。
【０００４】
第１のレベルには、１４群が挙げられている： 群１〜４は、一次性頭痛に関するものであり、群５〜１２は、二次性頭痛、又は、痛みの原因が特定の病理による頭痛に関するものであり、群１３は、脳神経痛及び中枢性顔面痛によって形成され、最後に、群１４は、分類できない形態の頭痛及び神経痛を含む。
【０００５】
一般の診療において関心の高い一次性頭痛は、前兆を伴わない片頭痛、前兆を伴う片頭痛、周期的な嘔吐及び腹性片頭痛等の片頭痛の前駆症状である可能性のある小児突発性症候群、発作性めまい； 慢性片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛である。
【０００６】
前兆を伴う片頭痛及び前兆を伴わない片頭痛は、イタリアで非常に一般的な一次性頭痛であり、現代社会では、有病率が高く、社会経済的影響が大きい。
【０００７】
前兆を伴わない片頭痛は、一般的に青年期又は成人初期に始まるが、小児期にも発生する可能性がある。しかしながら、４０〜５０歳で発症する可能性は低い。これは、再発性の頭痛であり、よく慣れていることが多い。
【０００８】
発作中、片頭痛患者は、好んで暗い場所のベッドの中にとどまる傾向があり、本能的に痛みを伴う部分に圧をかけること及び冷やすことを試みる。
【０００９】
前兆を伴わない片頭痛を最もよく引き起こす要因は、心理的要因、日常的な変化、食事要因、環境要因、化学物質、仕事環境及びホルモン要因である。
【００１０】
この後者のタイプの要因に関して、生殖年齢の女性の毎月の生理学的ホルモン変動は、具体的に言及するに値する。従って、発作は、月経周辺の日及び排卵の日に容易に起こり得る。
【００１１】
代わりに、前兆を伴う片頭痛は、一般人口の約３〜５％に影響を及ぼし、女性と男性の比率は、２：１である。約９０％の場合、３０歳以内に発症する。特徴的な要素は、一般に頭痛に先行し、限局性脳障害に起因する一連の神経症状で構成される前兆である。これらは、視覚、感覚、運動、網膜の症状、発語及び言語の変化、及び脳機能障害の症状である。
【００１２】
一方、慢性片頭痛は、前兆を伴わない片頭痛の慢性化に起因する。
【００１３】
動脈性高血圧症及びうつ病は、頭痛の慢性化に寄与する２つの病状である。ほとんどの場合、頭痛は、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、エルゴタミニクス（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｉｃｓ）、トリプタン、オピオイド、又はそれらに関連するもの等の薬剤の過剰使用に起因する。
【００１４】
片頭痛の発作を止めるために使用されるいくつかの薬剤を連続的に数か月間、毎日又はほとんど毎日使用すると、悪循環を引き起こし、それによって、断続的な頭痛につながる可能性がある。
【００１５】
緊張性頭痛は、疑う余地なく、一般集団で見られる最も一般的な頭痛である。全ての年齢層で影響を及ぼすことができ、男性と女性の比率は、１：２である。心理的及び身体的要因が、重要な役割を果たし、一般的に心理物理的緊張の蓄積が存在していると考えられる。
【００１６】
群発性頭痛は、特定の期間にグループ化された発作の再発の特定の様式からその名前を付けられた。このタイプの頭痛は、１０００人中２〜３人に影響を及ぼし、以前に説明した頭痛とは異なり、女性よりも男性集団に影響を及ぼす。
【００１７】
特有の特徴は、急性期における患者の行動である。片頭痛とは反対に、群発性頭痛の影響を受けた患者は一定の位置にとどまらず、継続的に動き、興奮し、苛立ちを有する。
【００１８】
臨床診療において、片頭痛とその変異型及び緊張性頭痛を含む一次性頭痛が最も頻繁に発生し、前述のように、主に女性集団に影響を及ぼす。
【００１９】
それらは、神経系の著しい変化を伴わない神経脂肪の機能の一時的な変化によって引き起こされる複雑な神経生物学的な減少によって引き起こされる。片頭痛の神経生物学的な基礎は、現在、ほとんど知られていない。いずれにせよ、セロトニン等の神経伝達物質及びナトリウム及びカリウムポンプ及び細胞膜の他のイオンチャネル等と称される神経膜タンパク質が関与する。加えて、特に緊張性頭痛については、上記のように、苛立ち、不安状態及びうつ状態がその慢性化に寄与する。
【００２０】
現在、片頭痛はまた、血管内皮の機能障害を含むことが確認されている。血管拡張及び酸化現象の結果の繰り返しによる片頭痛の発作の継続は、内皮機能を損傷する可能性があり、従って、血管拡張神経を費やし血管収縮物質を産生する能力の増加を引き起こす可能性がある。
【００２１】
従って、片頭痛の治療は、セロトニンレベルの再調整、酸化炎症ストレスの軽減、脳の電気系の安定化等の様々に要因に作用する必要がある。
【００２２】
前述したように、ＮＳＡＩＤ等の薬剤による急性片頭痛の治療は、疾患の慢性化につながる可能性があり、いずれにせよ、予防レベルで使用することができないため、研究者は、ファイトコンプレックス（ｐｈｙｔｏｃｏｍｐｌｅｘ）等の代替治療の有効性を検証した。
【００２３】
このタイプの病理学で最初に使用され最もよく使用されるのは、細動脈の血管拡張を減少させ、三叉神経の侵害受容性減少を促し、一次性脳の炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ６、ＴＮＦ−α、ＮＦ−ｋＢ）（２、３、４、５）を減少させる、いわゆるナツシロギクである。
【００２４】
ナツシロギク抽出物は、植物タナセツムパルテニウム（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）の全体又は断片化され乾燥した地上部分からなり、０．２％以上のパルテノリド、すなわち、以下の式：
【化１】
2020528462.tif 000002
（式中、
Ｒ＝Ｈである）
によって特徴付けられる主要なセスキテルペンを含む。
【００２５】
多くの臨床研究が、ナツシロギクの臨床効果を評価している。これらの臨床研究は、ナツシロギクが、６．２５ｍｇを含むカプセルの形態で１日３回投与され、各製剤のパルテノリド含有量が０．５ｍｇと等しい（ナツシロギク抽出部の重量の約８％）場合、プラセボと比較して片頭痛発作の発生回数をある程度減少することが示されている（２）。
【００２６】
しかしながら、このファイトコンプレックスの片頭痛の予防に関して、プラセボと比較した場合、従来の患者数に比べてより多くの患者で実施された最新の研究では、説得力がないという結果が得られた（２）。
【００２７】
シロヤナギ（ｗｈｉｔｅ ｗｉｌｌｏｗ）乾燥抽出物（Ｓａｌｉｘ ａｌｂａ）は、サリチル酸誘導体に典型的な一般的な抗炎症作用を示す。これらの特性のために、ファイトコンプレックスは、抗リウマチ及び解熱剤として使用され、リウマチ、関節及び筋肉痛、腰痛、神経痛の場合に有用であり、頭痛に対して素晴らしく有用である（２、６、７、５）。
【００２８】
１．５％以上の用量設定のこのファイトコンプレックス、０．２％以上の用量設定の３００ｍｇのナツシロギクと共に３００ｍｇの量で１０人の患者に、１日２回、１２週間投与した場合、以下の減少を生じる：
・１０人中９人の患者で、６週間で５７．２％（ｐ＜０．０２９）及び１２週間で６１．７％（ｐ＜０．０２５）の片頭痛発作の頻度（主要有効性基準）、７０％の患者が、１０／１０の患者においてこれらの発作の５０％の減少を示すことを含む。
・６週間で３８．７％（ｐ＜０．００５）の発作の強度及び１０／１０の患者において６２．６％、７０％の患者が少なくとも５０％の強度の減少を示すことを含む。
・１０／１０の患者において、６週間で６７．２％の発作の持続時間（二次有効性基準）（ｐ＜０．００１、１２週間で７６．２％（ｐ＜０．００１））（２、６）。
【００２９】
その顕著な結果にもかかわらず、これは未だに予備的な研究であり、決定的に多くの患者を対象に実施された二重盲検法による確認が必要である（２）。
【００３０】
いずれにせよ、急性期の再発と疼痛制御を軽減することに加え、片頭痛の治療及び予防のために優れた薬剤は、良好な効果を得るために、脳ストレス及び不安状態となり得る片頭痛の原因をより良く制御する必要がある。
【００３１】
マグネシウムは、筋弛緩作用及び抗不安作用を有する。このミネラルの欠如は、神経細胞の興奮性亢進を引き起こし、従って、片頭痛発作の病因に重要な役割を果たす。実際に、片頭痛を有する対象において、血清及び細胞内のマグネシウムレベルが著しく減少することが示されている（９、１０）。
【００３２】
例えば、ＩＨＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ）基準に従って分類された片頭痛を有する１８〜６５歳の８１人の患者（二クエン酸三マグネシウムの形態で１日当たり６００ｍｇのマグネシウムを１２週間、又はプラセボを、経口で投与された）に対して行われた臨床試験によって示された。９〜１２週において、ベースラインと比較して、マグネシウム治療群で発作頻度が４１．６％、プラセボ群で１５．８％に減少した（ｐ＜０．０５）（１１）。
【００３３】
片頭痛の急性的な治療のために、１０００ｍｇの硫酸マグネシウム（マグネシウム約２００ｍｇに相当）を静脈内投与すると、前兆を伴う片頭痛の全ての症状、又は前兆を伴わない片頭痛の治療におけるアジュバントとしての統計的改善が示された。最近の研究によると、即効性薬剤として投与される硫酸マグネシウムの同量の静脈内投与は、急性片頭痛の治療のためにデキサメタゾン及びメトクロプラミドの組み合わせと同じくらい効果的である（１０、１１）。さらなる臨床研究は、以前の研究と同量の静脈内投与された硫酸マグネシウムが、ケトロラク等の静脈内投与されたＮＳＡＩＤと同じくらい効果的であることを示した（１２）。
【００３４】
しかしながら、臨床研究によると、マグネシウムを３００ｍｇのオーダーで経口投与し、１００ｍｇのナツシロギクと４００ｍｇのリボフラビンを組み合わせると、リボフラビン単独で投与された片頭痛の治療において、１６倍低い用量（２５ｍｇ）でも効果が低下することが示されている（２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】Iurato L. - “Cefalee: nuova classificazione, criteri clinici e diagnostici per il medico di medicina generale”. Clinical Management Issue 2014; 8(3):67-74.
【非特許文献２】“Assessment Report on Tanacetum parthenium (L.) Schulz Bip., Committee on Herbal Medicinal Product (HPMC). EMA/HMPC/587579/2009,
【非特許文献３】Pareek A. et al - “Feverfew (Tanacetum parthenium L.): A systematic review”. Pharmacogn. Rev.2011; 5(9): 103-110.
【非特許文献４】Johnson E.S. et al - “Efficacy of feverfew as prophylactic treatment of migraine.” British Medical Journal 1985; 291: 569-573;
【非特許文献５】Materazzi S. et al - “Parthenolide inhibits nociception and neurogenic vaso dilation in the trigemino vascular system by targeting TRPA1 channel” Pain 2013,154 (12): 2750-2758.
【非特許文献６】Shrivastava R. et al -“Tanacetum parthenium and Salix alba (Mig RL) association in migraine prophylaxis: a prospective, open label study” Clin. Drug Investig. 2006; 26(5): 287-296.
【非特許文献７】Flebich B.L. et al -“Effects of an ethanolic extract Salix extract on the release of selected inflammatory mediators in vitro” Phytomedicine 2004; 11 (2-3): 135-138.
【非特許文献８】Khayyal M.T. et al -Mechanisms involved in the anti-inflammatory effect of a standardized willow bark extract” Arzneimittelforschung2005; 55 (11): 677-687.
【非特許文献９】Assarzadegan F. et al -“Serum concentration of magnesium as an independent risk factor in migraine attacks: a matched case -control study and review of literature” Int. Clin. Psychpharmacol. 2016; 31(5): 287-292.
【非特許文献１０】Pourshoghi A. et al- “Cerebral reactivity in migraine patients measured with functional near infrared spectroscopy” Eur. J. Med. Res. 2015; 20:96.
【非特許文献１１】Grober U. et al - “Magnesium in Prevention and Therapy” Nutrients 2015,7, 8199-8226.
【非特許文献１２】Shahrami A. et al - “Comparison of therapeutic effects of magnesium sulfate vs. dexamethasone/metoclopramide on alleviating acute migraine headache” J. Emerg. Med. 2015; 48(1): 69-76.
【非特許文献１３】Kasmaei H.D. et al “ketorolac cersus Magnesium Sulfate in Migraine headache Pain Management; a Preliminary Study” Emergency 2017; 5(1):1-4.
【発明の概要】
【００３６】
出願人は、ここで、ナツシロギクの乾燥抽出物、シロヤナギ及びマグネシウムの乾燥抽出物の組み合わせが、急性期における再発及び疼痛制御を低減することに加え、脳のストレス及び不安を減少させるため、特に、前兆を伴う片頭痛及び前兆を伴わない片頭痛、緊張性及び慢性頭痛、群発性頭痛等の一次性頭痛の治療及び予防におけるアジュバントとして効果的であることを発見した。
【００３７】
本発明のさらなる目的は、適切な賦形剤及び／又は希釈剤と共に前述の組み合わせを含む経口組成物である。
【００３８】
本発明のさらなる目的は、前述の経口組成物を含むか、又は好ましくは、からなる栄養補助食品である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明の目的に関し、表現「１つ以上の成分を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）／含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、１つ以上の明示的に列挙されたもの以外のさらなる成分の存在を除外するものではない。本発明の目的に関し、対象が「１つ以上の成分で形成される（ｍａｄｅ ｕｐ）又は形成される（ｆｏｒｍｅｄ）又は構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ）」という表現は、１つ以上の列挙された成分以外の対象内のさらなる存在が除外されることを意味する。
【００４０】
好ましくは、本発明による使用のための上記組み合わせは、経口投与される。
【００４１】
本発明による使用のための組み合わせにおけるナツシロギク乾燥抽出物は、好ましくはこの植物の開花した地上部からのものであり、好ましくは少なくとも０．５％、１０％以下のパルテノリドで用量調整される。
【００４２】
シロヤナギ乾燥抽出物は、好ましくはこの植物の樹皮に由来し、好ましくは乾燥抽出物の重量に基づいて１５重量％以上及び好ましくは３０重量％以下である以下の式：
【化２】
2020528462.tif 000003
によって特徴付けられるサリチル酸誘導体、特にサリシンを含有する。いずれにせよ、本発明に従って使用するために投与されるシロヤナギ抽出物の投与量は、栄養補助食品の省令による制限とサリシンの１日の最大用量９６ｍｇを超えてはならない。
【００４３】
好ましくは、酸化又は医薬的に許容される塩が、マグネシウムの供給源として用いられる。酸化マグネシウムが使用されることが、さらにより好ましい。実際に、医薬的に許容されるマグネシウム塩である炭酸マグネシウムやクエン酸マグネシウムでは、それぞれマグネシウム元素を２４％及び１４％しか含まないのに対し、酸化マグネシウムでは、マグネシウム元素が化合物総重量の６０％を占める。
【００４４】
本発明の対象である経口組成物は、錠剤、硬質又は軟質カプセル、単回摂取サシェの形態の粉末又は顆粒の形態であり、水に分散可能である。
【００４５】
それらは、好ましくは錠剤の形態であり、以下を含む：
・好ましくは１００〜１７０ｍｇの範囲、より好ましくは１４０ｍｇの量の前述の用量調整を伴うナツシロギク、
・３００〜３５０ｍｇ、より好ましくは３２０ｍｇの範囲の量の前述のサリシン用量調整を伴うシロヤナギ抽出物、及び
・２００〜２５０ｍｇ、より好ましくは２２５ｍｇの範囲の量のマグネシウム。
【００４６】
好ましくは、栄養補助食品は、１日２回投与される前記錠剤からなる。いずれにせよ、１日のサリシンの量は、前述の最大許容量である９６ｍｇを超えてはならず、栄養補助食品の省令によるマグネシウムの最大許容量である４５０ｍｇを超えてはならない。
【００４７】
本発明の目的のために、食品又は栄養補助食品は、２００４年５月２１日の政令１６９条第２項に記載されている定義、すなわち、一般的な食事を補うことを意図し、ビタミン及びミネラル等の栄養の濃縮された供給源を構成する食品、又は限定されないが、特にアミノ酸、必須脂肪酸、繊維及び植物由来の抽出物を単独又は組み合わせて、事前投与形態で、栄養的又は生理学的に有効な他の物質に対応する。
【００４８】
以下は、錠剤の形態の栄養補助食品用の組成物に特に好ましい形態であり、賦形剤及びその内容は報告されていない。
【００４９】
本発明による栄養補助食品の特に好ましい実施形態の調製に関与する賦形剤は、圧縮性粉末の調製のための従来の賦形剤、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ」に記載されているものである。
【実施例】
【００５０】
実施例１−１日２回投与可能な１．２ｇの錠剤の栄養補助食品組成。
【表１】
2020528462.tif 000004
文献参照
【国際調査報告】
2020528462.tif 000005
2020528462.tif 000006
2020528462.tif 000007