(57)【要約】  本発明は、凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の調製方法；凍結乾燥に直接好適である、高溶解度の安定なコパンリシブ含有バルク溶液；そのようなコパンリシブ含有バルク水溶液の凍結乾燥方法；特には１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリシブを含む、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ；そのような凍結乾燥物の再生方法；並びに、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキであって、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有する、凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項２】
前記治療用量がコパンリシブ３０、４５又は６０ｍｇである、請求項１に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項３】
前記ｐＨ調節剤が緩衝剤である、請求項１又は２に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項４】
前記緩衝剤がクエン酸及び水酸化ナトリウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項５】
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．７〜７５重量％、特には１．５〜３０重量％、特には２．９８重量％の量でクエン酸を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項６】
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０〜６重量％、特には３．３〜４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項７】
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．０１〜６重量％、特には３．３〜４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項８】
前記増量剤がマンニトールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項９】
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の１５．４〜８２．１重量％、特には３０．８〜８２．１重量％、特には６１．６重量％の量でマンニトールを含む、請求項８に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項１０】
凍結乾燥コパンリシブ含有固体の７．７〜９２．４重量％、特には７．７〜６１．６重量％、特には３０．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項１１】
・コパンリシブの前記治療用量が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３０．８重量％の量であり、
・前記クエン酸が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の２．９８重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３．７重量％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の６１．６重量％の量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項１２】
・コパンリシブの前記治療用量が、３０、４５又は６０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、５．８ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、６．３ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１２０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項１３】
・コパンリシブの前記治療用量が、８０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、７．７ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、８．４ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１６０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項１４】
１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアルに入っている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項１５】
６８．４ｍｇの量でコパンリシブを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキの製造方法であって、
前記方法が、
・凍結乾燥に直接好適な高溶解度の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を調製すること［前記バルク溶液は、
○コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
○１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
○増量剤
を含み、
前記バルク溶液はｐＨ４〜５（両端含む）を有する。］、
・冷凍、アニーリング、一次及び二次乾燥段階
を含み、
前記方法がそうして、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキを提供する製造方法。
【請求項１７】
凍結乾燥に直接好適である高溶解度の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液であって、前記バルク溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有しており、
特には４０ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む、コパンリシブ含有バルク水溶液。
【請求項１８】
・コパンリシブの前記治療用量が、前記バルク溶液の３．８重量％の量であり。
・前記クエン酸が、前記バルク溶液の０．３７重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記バルク溶液の０．４重量％の量であり、及び
・マンニトールである前記増量剤が、前記バルク溶液の７．７重量％の量であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、請求項１７に記載のバルクコパンリシブ含有溶液。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の調製方法であって、
前記方法が、
・好適な容器に注射用水を入れること；
・遊離塩基若しくは塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩、又はトシル酸塩の形態でのコパンリシブを、前記容器に移し入れること；
・例えば任意にｐＨ２〜３（両端含む）で攪拌することで前記コパンリシブを溶解させることで、コパンリシブ含有溶液を形成すること；
・前記緩衝剤及び前記増量剤を前記コパンリシブ含有溶液に加えること；
・例えば任意に攪拌することで、前記緩衝剤及び前記増量剤を溶解させること；
・そうして形成された溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４〜５に調節することで、バルク溶液を形成すること；
・前記バルク溶液を無菌的に濾過することで、
直接凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供すること；及び
・そうして形成された濾過したバルク溶液を１以上のバイアルに充填すること
を含む方法。
【請求項２０】
前記容器に移し入れる前記コパンリシブがコパンリシブ２塩酸塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
特には請求項１７又は１８に記載の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液から、請求項１６に記載の方法に従って調製され、前記バルク溶液が特には請求項１９又は２０に記載の方法によって調製されたものである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項２２】
さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・請求項１〜１５又は２１のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ、及び
・好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液
を含み、
前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項２３】
前記再生溶液の０．０８〜１５．０重量／体積％、特には０．１５〜３．０重量／体積％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む、請求項２２に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項２４】
前記再生溶液の０〜０．３重量／体積％、特には０．１４〜０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項２２又は２３に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項２５】
前記再生溶液の０．０１〜０．３重量／体積％、特には０．１４〜０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項２２又は２３に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項２６】
前記再生溶液の１．５〜２４．０重量／体積％、特には１．５〜１６．０重量／体積％、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項２７】
前記再生溶液の０．５〜１６．０重量／体積％、特には１．０〜８．０重量／体積％、特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項２８】
・コパンリシブの前記治療用量が、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸が、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤が０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項２９】
・前コパンリシブの記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤が、４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液が体積４．５５ｍＬを有する、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項３０】
１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアルに入っている、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項３１】
１５ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項３２】
特には体積４ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項３３】
好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液でさらに希釈されている、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項３４】
前記好適な希釈剤が、特には体積１００ｍＬ中の０．９％塩化ナトリウム水溶液である、請求項３３に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項３５】
輸液バッグに入っている、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている、請求項３４に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項３６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の、又は方法請求項１６に記載の方法によって調製される希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキの再生方法であって、
前記再生方法が、
・好適な容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアル中の前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末に、希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えることを含み；
前記方法がそうして、請求項２２〜３５のいずれか１項に記載のさらなる希釈及び治療用途に好適な安定な再生コパンリシブ含有溶液を提供する、再生方法。
【請求項３７】
単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、請求項１〜１５若しくは２１のいずれか１項に記載の、若しくは請求項１６の方法に従って調製される凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ、又は請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の、若しくは請求項３６の方法に従って調製されるさらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項３８】
単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、請求項１〜１５若しくは請求項２１のいずれか１項に記載の、若しくは請求項１６の方法に従って調製される凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ、又は請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の、若しくは請求項３６の方法に従って調製されるさらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用。
【請求項３９】
単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための医薬製造のための、請求項１〜１５若しくは請求項２１のいずれか１項に記載の、若しくは請求項１６の方法に従って調製される凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ、又は請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の、若しくは請求項３６の方法に従って調製されるさらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用。
【請求項４０】
対象者における、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防方法であって、
単独療法として、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法で、
前記対象者に対して、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液、及び５（両端含む）、
請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の、又は請求項３６の方法に従って調製される、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液を投与することを含む、治療若しくは予防方法。
【請求項４１】
前記コパンリシブ含有溶液がコパンリシブ６０ｍｇを含む、請求項３８若しくは３９に記載の使用、又は請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記コパンリシブ含有溶液が体積４．０ｍＬのものである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記使用を、患者に対して、間欠的スケジュールで（３週間オン及び１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入として、コパンリシブ６０ｍｇの固定容量を投与することで行う、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記溶液を、化学療法抗がん剤と併用投与する、請求項３８若しくは３９に記載の使用、又は請求項４０若しくは請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記化学療法抗がん剤が、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レフ���メチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される、請求項４４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
・凍結乾燥に、そして治療的使用に好適である、安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を調製する方法（以下、「製造プロセス」と称する）；
・凍結乾燥に直接適している高溶解度の、安定なコパンリシブ含有バルク溶液（以下、「バルク溶液」と称する）；
・前記バルク溶液を凍結乾燥する方法（以下、「凍結乾燥プロセス」と称する）；
・特には１個若しくは２個の容器中に、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリシブを含む、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ（以下、「凍結乾燥物」と称する）；
・前記凍結乾燥物を再生する方法（以下、「再生方法」と称する）；及び
・さらなる希釈に、そして治療的使用に好適である、溶解度が高い安定な再生コパンリシブ含有溶液（以下、「再生溶液」と称する）
に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
コパンリシブは、主として、悪性Ｂ細胞で発現されるＰＩ３Ｋ−α及びＰＩ３Ｋ−δアイソフォームに対するキナーゼ阻害活性を有する新規な静脈パン分類Ｉのホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。ＰＩ３Ｋ経路は細胞の増殖、生存及び代謝に関与しており、それの異常調節が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において重要な役割を果たす。
【０００３】
コパンリシブは、イン・ビトロ及びイン・ビボの両方で複数の組織型の腫瘍に対する広い活性スペクトラムを示す。
【０００４】
コパンリシブは、２００４年４月８日にＷＯ０４／０２９０５５Ａ１として公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる）、第２６頁以降で提供される方法に従って合成することができる。
【０００５】
コパンリシブは、２００８年６月１２日にＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１として公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる）で、実施例１３の化合物：遊離塩基である２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドとして公開されている。コパンリシブ遊離塩基は、ＷＯ２００８／０７０１５０、第９頁以降及び第４２頁以降で提供される方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物についての生物試験データは、ＷＯ２００８／０７０１５０第１０１〜１０７頁にある。
【０００６】
コパンリシブ２塩酸塩（２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩である）（以下、「コパンリシブ２塩酸塩」と称する）が、２０１２年１０月１１日にＷＯ２０１２／１３６５５３として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００で、実施例１及び２の化合物：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩として公開されており、それは前記実施例１及び２で提供される方法に従って合成することができる。
【０００７】
コパンリシブ遊離塩基及びコパンリシブ２塩酸塩は、２０１６年５月１２日にＷＯ２０１６／０７１４３５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７５７８９（参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる）で公開の方法に従って合成することもできる。
【０００８】
コパンリシブ２塩酸塩は、非晶質型で、又は３種類の結晶型（水和物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩである）の一つで存在する。
【化１】
2020533292.tif 000002
【０００９】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、「コパンリシブ」又は「薬剤物質」という用語は、遊離塩基の形での、又は塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩又はトシル酸塩の形でのコパンリシブを指し、例えば前記型が水和物、無水物又は非晶質形として存在することが可能である。
【００１０】
本発明で薬剤物質として使用される化合物は、コパンリシブ２塩酸塩である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ０４／０２９０５５Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１３６５５３
【特許文献４】ＷＯ２０１６／０７１４３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
コパンリシブの製剤に関連する具体的な技術的問題
コパンリシブは、ｐＨが低下すると水溶液中での溶解度上昇を示すが、それは安定性の低下、そして更には所与の可能な製剤の低い局所耐容性を伴うものである。
【００１３】
コパンリシブ２塩酸塩はｐＨ依存性の溶解度を示す。それは、０．１Ｍ塩酸、リン酸緩衝液ｐＨ１、リン酸緩衝液ｐＨ２、クエン酸緩衝液ｐＨ３に自由に溶ける。それはクエン酸緩衝液ｐＨ４に溶ける。それは、クエン酸緩衝液ｐＨ５にはごくわずかに可溶である。それは、リン酸緩衝液ｐＨ６及びリン酸緩衝液ｐＨ７には実質的に不溶である。
【００１４】
ＩＵＰＡＣの定義によれば、溶解度は、指定の溶媒中の指定の溶質の割合として表される飽和溶液の分析組成である。
【００１５】
溶解度は、固体、液体若しくは気体溶媒中に溶ける溶質と称される固体、液体若しくは気体化学物質の特性である。物質の溶解度は基本的に、溶質及び溶媒の物理特性及び化学特性並びに溶液の温度、圧力及びｐＨによって決まる。特定の溶媒中の物質の溶解度の程度は、それ以上溶質を加えても溶液の濃度が上昇せず、過剰量の溶質の沈殿が開始する飽和濃度として測定される。物質の溶解度は、それがどの程度の速度で溶解するかである、溶解速度とは全く異なる特性である。
【００１６】
ある種の条件下で、平衡溶解度を超えて、いわゆる過飽和溶液を与え得るものであり、それは準安定である。
【００１７】
過飽和溶液は、特定の条件下で結晶化するであろう（論文″Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｒｏｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ：  ｐｈａｓｅ  ｄｉａｇｒａｍｓ，  ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｂａｓｉｃ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ″，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ．  ４３：  ２２８６を参照する）。通常の溶液では、最大量の溶質が溶解すると、さらに溶質を加えると、溶けていた溶質が析出するか、及び／又は溶質が全く溶けなくなると考えられる（論文″Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ″  ；  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖｉｅｗ．  ８３：  ３４３−３６４．  ２０１４を参照する）。温度、圧力若しくは体積を操作することで飽和溶液の溶解度が低下するが、過飽和状態が起こらない場合がある。これらの場合、溶質は簡単に析出するであろう。これは、過飽和溶液が、飽和溶液より高エネルギー状態であるためである。
【００１８】
重要な点として、溶解度は、化学、地球化学、無機化学、物理化学、有機化学及び生化学の全ての分野に適用される。全ての場合で、それは、物理条件（温度、圧力及び濃度）並びに関係する溶媒及び溶質に直接関係するエンタルピー及びエントロピーによって決まるであろう。
【００１９】
従来の凍結乾燥は、生成物、装置及び処理技術の注意深い均衡を必要とする複雑なプロセスである（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ３（４），  ２０１３参照）。多様な利点に加えて、凍結乾燥は、多くの欠点、例えば長い処理時間、無菌的処理、好適な容器の大きさ及び充填体積に関する制限、及び関連するコストも有する。凍結乾燥は複雑なプロセスであることから、重要な製剤温度／製剤の崩壊温度及び凍結乾燥パラメータについての一定の経験及び知識が必要とされる。凍結乾燥物及び固体状態の有効成分及び非活性成分のケーキ構造は、組成及び処理パラメータの両方によって影響される。
【００２０】
コパンリシブの具体的な場合で、コパンリシブの必要な治療用量は、大体積の希釈剤中で、又は非経口投与に、そしてその後に、即ち投与時及び投与後に良好に耐容されないｐＨでのみ可能である。非経口製剤は、等張性且つ等水素性（ｅｕｈｙｄｒｉｃ）であることを狙うべきである。非経口製剤は、投与部位での生理ｐＨ値に従う、又は注入の場合、血液の生理ｐＨ値に従うｐＨ値を有するべきである。ヒト組織、臓器及び血液の緩衝能力を考慮すると、ｐＨ値４〜８を有する小体積非経口製剤は、良好に受け入れられると見なされる。
【００２１】
上記で言及したように、コパンリシブは、ｐＨ依存性溶解度及びｐＨ依存性不安定性を示す。即ち、コパンリシブは、水、緩衝液ｐＨ７及び０．１Ｍ塩酸及び０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液などの各種媒体中で加水分解不安定性を示す。
【００２２】
概して、所与の医薬成分の分解は化学的不安定性によって起こって、新たな化学物質を生じ得る。例えば、化学的不安定性は、加水分解及び／又は酸化から生じ得る。医薬有効成分の分解は、医薬用途に望ましくない効果である。薬剤の効力又は入手性は、劇的に変わり得る。
【００２３】
医薬有効成分は、物理的に不安定でもあり得る。溶液の物理的不安定性は、医薬有効成分の溶解度限度／溶解度平衡が溶液において超過すると結晶化及び／又は沈殿から生じ得るものであり、それによって粒子が形成され得る。非経口用途のための医薬で粒子が形成されると、特には、製剤が臨床用途に有害なものになる。
【００２４】
従って、さらなる処理に使用されるコパンリシブ含有バルク溶液は、製剤の完全性を確保する上で十分な物理的及び化学的安定性（「保持時間」）を示さなければならない。即時使用溶液は、最終的に患者に投与される時に害を回避する上で十分な物理的及び化学的安定性（用時安定性）も示すものでなければならない。
【００２５】
医薬製剤の分野で知られているように、フリーズドライとも称される凍結乾燥は、液体生成物を処理して乾燥固体生成物とする方法である。
【００２６】
概して、凍結乾燥は、生成物を凍結させ、次に昇華によって含有水を除去する安定化プロセスと定義される。
【００２７】
得られた凍結乾燥生成物は、許容されるケーキ構造並びに必要な温度での十分な安定性（「貯蔵寿命」）、短い再水和／再生時間、及び十分な用時安定性を有すべきである。凍結乾燥生成物の主要な欠点の一つは、薬剤の安定性が、全ての成分の物理的状態によっても決まるということである。
【００２８】
凍結乾燥に先だって、所与の医薬有効成分を、例えば増量剤、ｐＨ調節剤、存在し得る低温保護剤などの賦形剤とともに、溶液（「バルク溶液」）を形成するのに好適な溶媒に溶かさなければならない。凍結乾燥後、得られた乾燥固体生成物及びそれとともに有効成分を、好適な希釈剤又は溶媒に溶かして、溶液を形成しなければならない（「再生溶液」）。次に、この再生溶液を、患者に直接又はさらに希釈した後に投与することができる。
【００２９】
凍結乾燥に関する要件として、効率的な凍結乾燥プロセスを容易にするのに、バイアルの充填体積が少ないことが必要である。従って、凍結乾燥は、高水溶解度又は低治療用量とすることで、投与当たりのバイアル数を減らすことができる有効成分にのみ好適である。従って、高治療用量、例えばコパンリシブについては６０ｍｇの場合、投与当たりの必要バイアル数は、薬剤物質の溶解度によって決まる。
【００３０】
マンニトールは、凍結乾燥生成物用の増量剤として広く使用されている。凍結乾燥時に、マンニトールは、３種類の一般的な安定な無水多形体（即ち、α、β及びδ）として、又はマンニトール半水化物として結晶化することが明らかになっている（″Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ″；  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖｉｅｗ．  ８３：３４３−３６４，  ２０１４を参照する）。マンニトールの一般的な安定な無水多形体は、変態Ｉ（以下、「Ｍｏｄ．  Ｉ」又は「β」と称される）、ＩＩ（以下、と称される「Ｍｏｄ．  ＩＩ」又は「α」）及びＩＩＩ（以下、と称される「Ｍｏｄ．  ＩＩＩ」又は「δ」）と称することもできる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  ８９，  Ｉｓｓｕｅ  ４，  Ａｐｒｉｌ  ２０００，  ｐｐ．４５７−４６８．  Ａ．  Ｂｕｒｇｅｒ，  Ｊ．−Ｏ．  Ｈｅｎｃｋ，  Ｓ．  Ｈｅｔｚ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｒｏｌｌｉｎｇｅｒ，  Ａ．  Ａ．  Ｗｅｉｓｓｎｉｃｈｔ，  Ｈ．  Ｓｔｏｔｔｎｅｒを参照する）。
【００３１】
マンニトールが広く使われている理由の一つは、それの冷凍水溶液から結晶化する傾向である。この特性は、効率的な凍結乾燥及び物理的に安定な薬学的に見た目の良い凍結乾燥固体を促進するはずである。
【００３２】
多くの賦形剤（例：ソルビトール及び二糖類）とは異なり、マンニトールは、冷却時及び再加熱時の両方で、冷凍水溶液から結晶化する強い傾向を有する。バイアル破損現象は、この傾向の顕著な例である。マンニトールは、凍結乾燥後に、特には熱及び水分の結果として、結晶化し続けることが認められており、それは凍結乾燥プロセスによって、部分非晶質及び部分結晶材料が生じ得ることを示している（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．８８，  Ｎｏ．２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９９参照）。
【００３３】
凍結乾燥固体としての薬剤の安定性に対するマンニトールの有害効果についての報告がある。Ｈｅｒｍａｎらは、乳糖などの非晶質賦形剤の場合と比較して、マンニトールを増量剤として用いた場合に、凍結乾燥固体状態でのメチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートの加水分解速度が有意に高くなると報告している（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．  ８７，  Ｎｏ．  ８，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９８を参照する）。マンニトール存在下でのこの薬剤不安定性は、少なくとも部分的に、最初はごく部分的に結晶している系からのマンニトールの継続的結晶化によるものである。非晶質マンニトールは医薬有効成分（ＡＰＩ）の安定剤として働き得るが（Ｉｚｕｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｖｏｌ．  ４２，  Ｎｏ．  １，  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９４．を参照する）、凍結乾燥時にマンニトールを非晶質状態に維持することが困難であるため、マンニトールを安定剤とするのは良くない選択となる（Ｐｉｋａｌ，  ２００２．  Ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ．  Ｉｎ：  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，  Ｊ．，  Ｂｏｙｌａｎ，  Ｊ．  （Ｅｄｓ．），  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．  １８０７−１８３３を参照する）。
【００３４】
凍結乾燥固体の物理的及び化学的安定性に対するマンニトールの有害効果を予測及び回避するために、マンニトール含有製剤の凍結乾燥の物理化学についての理解を深めることが現在もなお必要とされている。当業者であれば、凍結乾燥固体でのマンニトールの物理的状態が、製剤パラメータ及び処理パラメータの両方によって影響されることは理解するはずである。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
以上を鑑み、コパンリシブを製剤する上での具体的な技術的問題を考慮して、本発明の目的は、
・化学的及び物理的不安定性を防止する、コパンリシブの薬学的に好適な製剤；
・直接非経口投与又はさらなる希釈に好適である、コパンリシブを含む安定な水溶液；
・最大１個若しくは２個の好適な容器中に合計治療用量のコパンリシブを含む安定な製剤；
・非経口投与用の薬学的に好適なコパンリシブの製剤を可能とする製造プロセス
を提供することにある。
【００３６】
本願人の知る限りでは、そのようなコパンリシブ含有製剤、及びコパンリシブ含有製剤のそのような製造方法は知られていない。
【００３７】
化学的及び物理的不安定性を防止するコパンリシブの薬学的に好適な製剤は、凍結乾燥によって達成できると考えられる。直接非経口投与若しくはさらなる希釈に好適であるコパンリシブを含む水溶液は、投与部位で耐容され、血液の生理的ｐＨを乱さないｐＨを必要とする。耐容される／生理的ｐＨでのコパンリシブの低溶解度に関して、総治療用量を網羅するのに、大量の凍結乾燥が必要であると考えられる。大量容器の凍結乾燥は実現可能ではないことから、このアプローチは、先行技術の知識によると、コパンリシブの治療用量を網羅するために複数容器の凍結乾燥となると予想されるであろう。
【００３８】
従って、コパンリシブの水溶液中の高溶解度は、１個若しくは２個の容器に総治療用量を含む製剤の凍結乾燥を可能とするのに必要である。
【００３９】
コパンリシブの製剤における具体的な技術的問題を考慮すると、予想外に、そして驚くべきことに、薬剤溶解度上昇を可能とし、直接凍結乾燥に好適であるコパンリシブのバルク水溶液が得られる製造方法が達成されたことが認められ、そしてそれが本発明の基礎となる。
【００４０】
驚くべきことに、凍結乾燥物の再生後、コパンリシブ溶解度上昇を示し、直接投与若しくは希釈に好適である溶液が得られることも認められた。
【００４１】
さらに、本発明は、コパンリシブ、ｐＨ調節剤及び増量剤を含む凍結乾燥物が長期保存中の化学的及び物理的不安定性を防止するという予想外の所見に基づくものでもある。
【００４２】
具体的には、驚くべきことに、本発明による製造プロセスによってコパンリシブ含有バルク水溶液が得られ、再生プロセスでもコパンリシブ含有再生溶液が得られることが認められ、それは個々の溶媒中でのコパンリシブ溶解度が高いことを示しており、それは、コパンリシブの溶解度データによるその溶媒中の予想溶解度より有意に高い（実施例の部参照）。
【００４３】
さらに驚くべきことに、コパンリシブバルク溶液及び再生溶液は物理的不安定性（例えば、沈殿）を示さず、溶液が準安定状態であるにも拘わらず十分な保持時間及び用時安定性が可能であることが認められた。それは、当該分野での先行技術／一般知識を考慮すると全く予想外のものである。
【００４４】
さらに驚くべきことに、コパンリシブバルク溶液は、溶液が準安定状態であるにも拘わらず凍結乾燥プロセスの際の冷凍及びアニーリング時に結晶化／沈殿を示さないことが認められた。これもまた、当該分野での先行技術／一般知識を考慮すると全く予想外のものである。
【００４５】
さらに驚くべきことに、コパンリシブ、ｐＨ調節剤及び結晶性増量剤を含む凍結乾燥物製剤が、長期保存時の結晶性増量剤上での非晶質薬剤物質相の結晶化を防止することが認められた。これは、薬剤物質製剤が準安定状態であることから当該分野での先行技術／一般知識を考慮すると全く予想外のものである。
【００４６】
さらに驚くべきことに、コパンリシブ、ｐＨ調節剤及び結晶性増量剤を含む凍結乾燥物製剤が、凍結乾燥物製剤の高残留水分レベルで結晶性増量剤上での非晶質薬剤物質相の結晶化を防止することが認められた。これは、製剤中の薬剤物質が準安定状態であることから当該分野での先行技術／一般知識を考慮すると全く予想外のものである。
【００４７】
上記のように、コパンリシブの溶解度を高め、バルク溶液として及び再生溶液として数週間にわたり、そして可溶化剤や安定剤（例えば，乳化剤、ポリマー）を用いずに冷凍及びアニーリングを含む凍結乾燥時に、その溶解度を維持することができるという結論に、当業者が到達するとは考えられない。
【００４８】
上記のように、マンニトールが結晶型で存在していながら、凍結乾燥時に達成されるコパンリシブの非晶質状態が長期保存時に物理的に維持可能であるという結論に、当業者が到達するとは考えられない。
【００４９】
従って、本発明は、
・凍結乾燥に、そして治療的使用に好適である、安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を調製する方法（以下、「製造プロセス」と称する）；
・凍結乾燥に直接適している高溶解度の、安定なコパンリシブ含有バルク溶液（以下、「バルク溶液」と称する）；
・前記バルク溶液を凍結乾燥する方法（以下、「凍結乾燥プロセス」と称する）；
・特には１個若しくは２個の容器中に、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリシブを含む、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ（以下、「凍結乾燥物」と称する）；
・前記凍結乾燥物を再生する方法（以下、「再生方法」と称する）；及び
・さらなる希釈に、そして治療的使用に好適である、溶解度が高い安定な再生コパンリシブ含有溶液（以下、「再生溶液」と称する）
に関するものである。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１／４は、２〜８℃、２５℃及び４０℃でのコパンリシブバルク溶液中におけるＡＥＴＱＰのｐＨ依存的形成を示している。
【図２】図２／４は、コパンリシブバルク溶液のｐＨ依存的安定性を示している。
【図３】図３／４は、３０℃及び７５％相対湿度で１８ヶ月後の注射用コパンリシブ６０ｍｇのＸ線粉末ディフラクトグラムを示している（バッチＡについては、表６ａ参照）。
【図４】図４／４は、参考として、Ｄ−マンニトール変態ＩＩＩ（δ型としても知られる）のＸ線粉末ディフラクトグラムを示している。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本明細書で使用される定義
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」又は「製剤」という用語は、含まれる有効成分の生理活性が有効であることができるような形態であり、製剤の投与を受けると考えられる対象者に対して許容できない毒性を有する別の成分を全く含まない製剤を指す。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ｐＨ調節剤」という用語は、特には、酸性若しくは塩基性物質を加えた後にごくわずかだけｐＨが変化する緩衝溶液を指すが、それに限定されるものではない。緩衝溶液は、それぞれ、弱酸及びそれの相当する塩基の混合物、又は弱塩基及びそれの相当する酸の混合物を含む。本明細書で使用される場合、「緩衝剤」という用語は、上記の酸及び塩基の１以上の混合物を指す。本発明で使用可能なｐＨ調節剤は、例えば、緩衝剤、例えばクエン酸若しくはそれの塩、酢酸若しくはそれの塩、又はリン酸若しくはそれの塩、又は無機酸、例えば塩酸、ホウ酸、炭酸、重炭酸、又はアミノ酸若しくは有機酸、例えばモノ炭酸、オキソ炭酸若しくはポリ炭酸、又は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムである。特には、緩衝剤は、クエン酸及びＮａＯＨである。最も好ましくは。緩衝剤は、クエン酸及びＮａＯＨの混合物を含む。本発明の文脈において、「クエン酸」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、無水型又はそれの水和物若しくは塩、例えばクエン酸ナトリウムを指す。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「好適な希釈剤／溶媒」という用語は、特には塩化ナトリウム水溶液０．９％、グルコース溶液５％、注射用水、リンゲル液、マンニトール５％などを指すが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「凍結乾燥（した）」という用語は、組成物が凍結乾燥されていることを意味する。凍結乾燥の際、液体製剤を冷凍し、溶質を溶媒から分離する。溶媒を、昇華（即ち、一次乾燥）及び次に脱着（即ち、二次乾燥）によって除去する。凍結乾燥によって、ケーキ又は粉末が得られ、それは長期間にわたって保存することができる。投与に先だって、凍結乾燥組成物を、好適な溶媒、特には塩化ナトリウム水溶液中で再生する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「再生溶液／製剤」という用語は、好適な希釈剤を加えた後のそのような凍結乾燥組成物を指す。
【００５６】
凍結乾燥方法は、当業界では公知である（例えば、Ｗａｎｇ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｖｏｌ．  ２０３，  ２０００参照）。本発明の凍結乾燥組成物は、下記の実施例の部に記載のような各種凍結乾燥方法によって調製した。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「固定用量」という用語は、コパンリシブ６０ｍｇの投与を指す。
【００５８】
第１の態様によれば、本発明は、凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の調製方法であって、前記バルク溶液が
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液が、ｐＨ４〜５（両端含む）を有しており、
前記方法が、
・好適な容器に注射用水を入れること；
・遊離塩基若しくは塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩、又はトシル酸塩の形態でのコパンリシブを、前記容器に移し入れること；
・例えば任意にｐＨ２〜３（両端含む）で攪拌することで前記コパンリシブを溶解させることで、コパンリシブ含有溶液を形成すること；
・前記緩衝剤及び前記増量剤を前記コパンリシブ含有溶液に加えること；
・例えば任意に攪拌することで、前記緩衝剤及び前記増量剤を溶解させること；
・そうして形成された溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４〜５に調節することで、バルク溶液を形成すること；
・前記バルク溶液を無菌的に濾過することで、直接凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供すること；及び
・そうして形成された濾過バルク溶液を１以上のバイアルに充填すること
を含む方法に関するものである。
【００５９】
本発明の第１の態様の１実施形態によれば、前記容器に移し入れる前記コパンリシブはコパンリシブ２塩酸塩である。
【００６０】
前記方法は、以下、「製造プロセス」と称され、前記バルク溶液は、以下、「バルク溶液」と称される。
【００６１】
前記製造プロセスは、耐容されるｐＨであり、治療用途に好適である、１個若しくは２個のバイアル、特には１個のバイアル中の、コパンリシブの高溶解度を与える、即ち治療用量の直接凍結乾燥のために十分高い濃度でコパンリシブを含む安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供する。
【００６２】
第２の態様によれば、本発明は、凍結乾燥に直接好適な高溶解度の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液であって、前記バルク溶液が、
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、コパンリシブ含有バルク水溶液に関するものである。
【００６３】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記治療用量は、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである。
【００６４】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記治療用量はコパンリシブ６０ｍｇである。
【００６５】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記ｐＨ調節剤は緩衝剤である。
【００６６】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸及び水酸化ナトリウムである。
【００６７】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記バルク溶液の０．１８〜１８．５重量％、特には０．１８〜３．７重量％、特には０．３７重量％の量でクエン酸を含む。
【００６８】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記バルク溶液の０〜０．８重量％、特には０．３〜０．５重量％、特には０．４重量％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【００６９】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記バルク溶液の０．０１〜０．８重量／体積％、特には０．３〜０．５重量／体積％、特には０．４重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【００７０】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記増量剤はマンニトールである。
【００７１】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記バルク溶液の３．０〜２３．１重量％、特には３．０〜１５．４重量％、特には７．７重量％の量でマンニトールを含む。
【００７２】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記バルク溶液の０．５〜１５．２重量％、特には１．０〜７．６重量％、特には３．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
【００７３】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記バルク溶液の３．８重量％の量であり、
・前記クエン酸は、前記バルク溶液の０．３７重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記バルク溶液の０．４重量％の量であり、
・前記マンニトールは、前記バルク溶液の７．７重量％の量であり、
前記コパンリシブ含有溶液はｐＨ４〜５（両端含む）を有する。
【００７４】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、７．２ｍｇの量であり、
・前記マンニトールは、１３６．８ｍｇの量であり、
前記バルクコパンリシブ含有溶液はｐＨ４〜５（両端含む）を有し、
前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積１．７１ｍＬを有している。
【００７５】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、４０ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む。
【００７６】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積１．７１ｍＬ中にコパンリシブ６８．４ｍｇを含む。
【００７７】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積１．５ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む。
【００７８】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤でさらに希釈される。
【００７９】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、
・コパンリシブの前記治療用量が６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが１３６．８ｍｇの量である
前記バルクコパンリシブ含有溶液を、
・４．４ｍＬの量での０．９％塩化ナトリウム水溶液である希釈剤
でさらに希釈し、
前記バルクコパンリシブ含有溶液はｐＨ４〜５（両端含む）を有し、
前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積１．７１ｍＬを有する。
【００８０】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液を好適な希釈剤でさらに希釈し、前記好適な希釈剤は、特には体積１００ｍＬでの０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【００８１】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液を好適な希釈剤でさらに希釈し、前記好適な希釈剤は、特には体積１００ｍＬでの０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、それは、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている。
【００８２】
前記バルク溶液は、以下、そのように称される。
【００８３】
第３の態様によれば、本発明は、凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を凍結乾燥する方法であって、前記組成物が
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有しており、
前記凍結乾燥方法が冷凍段階、アニーリング段階、一次及び二次乾燥段階を含み；
従って前記方法が、希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキを提供し、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有する方法に関するものである。
【００８４】
前記安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、再生されて再生溶液となると、さらなる希釈及び治療用途に好適である。
【００８５】
前記方法は、以下、「凍結乾燥プロセス」と称される。前記凍結乾燥プロセスは、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には許容されるケーキ構造及び短い再生時間を有する粉末若しくはケーキを提供する。
【００８６】
第４の態様によれば、本発明は、希釈及び治療用途に好適な、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキであって、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有する、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキに関するものである。
【００８７】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記治療用量は、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである。
【００８８】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記治療用量はコパンリシブ６０ｍｇである。
【００８９】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記ｐＨ調節剤は緩衝剤である。
【００９０】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸及び水酸化ナトリウムである。
【００９１】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸緩衝液であり、その緩衝液は、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、４〜５（両端を含む）、特には５のｐＨ値を与える。
【００９２】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．７〜７５重量％、特には１．５〜３０重量％、特には２．９８重量％の量でクエン酸を含む。
【００９３】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０〜６重量％、特には３．３〜４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【００９４】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．０１〜６重量％、特には３．３〜４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【００９５】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記増量剤はマンニトールである。
【００９６】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の１５．４〜８２．１重量％、特には３０．８〜８２．１重量％、特には６１．６重量％の量でマンニトールを含む。
【００９７】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、凍結乾燥コパンリシブ含有固体の７．７〜９２．４重量％、特には７．７〜６１．６重量％、特には３０．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
【００９８】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキにおいて、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３０．８重量％の量であり、
・前記クエン酸は、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の２．９８重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３．７重量％の量であり、
・前記マンニトールは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の６１．６重量％の量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有する。
【００９９】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキにおいて、
・コパンリシブの前記治療用量は、３０、４５又は６０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、５．８ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、６．３ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１２０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有する。
【０１００】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキにおいて、
・コパンリシブの前記治療用量は、８０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、７．７ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、８．４ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１６０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有する。
【０１０１】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアルに入っている。
【０１０２】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、６８．４ｍｇの量でコパンリシブを含む。
【０１０３】
前記固体、特には粉末若しくはケーキは、以下、「凍結乾燥物」と称される。
【０１０４】
前記安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、十分な安定性を示す非晶質固体状態のコパンリシブを含む。
【０１０５】
さらに、前記安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、凍結乾燥組成物として長期保存を可能とする、即ち長い貯蔵寿命を有し、一旦安定な再生コパンリシブ含有溶液として再生されると、再生後に十分な使用時間を有する。
【０１０６】
従って、前記安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、一旦再生されて再生溶液となると、直接治療用途に好適であるか、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液による更なる希釈に好適であり、そしてさらなる治療用途に好適である。
【０１０７】
凍結乾燥プロセス時及びその後の物理的安定性を得るため、本発明の液体組成物は増量剤を含む。増量剤は代表的には、当業界では、凍結乾燥の結果として製造される「ケーキ」に構造及び重量を提供するのに用いられる。当業界で公知のあらゆる好適な増量剤が、本発明の凍結乾燥組成物との関連で使用可能である。好適な増量剤には、例えば、マンニトール、デキストラン、シクロデキストリン類及びグリシン、トレハロース、サッカロースなどがある。
【０１０８】
第５の態様において、本発明は、希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキを再生する方法であって、前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有し、
前記再生方法が、
・好適な容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアル中、前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末に、希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えることを含み；
前記方法がそうして、さらなる希釈及び治療用途に好適な安定な再生コパンリシブ含有溶液を提供し、前記再生溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する方法に関するものである。
【０１０９】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記治療用量は、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである。
【０１１０】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記治療用量はコパンリシブ６０ｍｇである。
【０１１１】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記ｐＨ調節剤は緩衝剤である。
【０１１２】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸及び水酸化ナトリウムである。
【０１１３】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法によって製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．０８〜１５．０重量／体積％、特には０．１５〜３．０重量／体積％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む。
【０１１４】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法によって製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０〜０．３重量／体積％、特には０．１４〜０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【０１１５】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法によって製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．０１〜０．３重量／体積％、特には０．１４〜０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％に量で水酸化ナトリウムを含む。
【０１１６】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記増量剤はマンニトールである。
【０１１７】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の１．５〜２４．０重量／体積％、特には１．５〜１６．０重量／体積％、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む。
【０１１８】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記希釈剤は、無菌塩化ナトリウム水溶液、特には０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【０１１９】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、それから製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．５〜１６．０重量／体積％、特には１．０〜８．０重量／体積％、特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
【０１２０】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリシブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸は、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールは、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤が０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する。
【０１２１】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、１５ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む。
【０１２２】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、体積４．５５ｍＬ中にコパンリシブ６８．４ｍｇを含む。
【０１２３】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、体積４ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む。
【０１２４】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリシブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤が、４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液はｐＨ４〜５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液は体積４．５５ｍＬを有する。
【０１２５】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアルに入っている。
【０１２６】
前記安定な再生コパンリシブ含有溶液は、耐容されるｐＨのものであり、直接治療用途及び／又は好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によるさらなる希釈に、そしてさらなる治療用途に好適である。
【０１２７】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によってさらに希釈される。
【０１２８】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記好適な希釈剤は、特には体積１００ｍＬでの０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【０１２９】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリシブ含有溶液は、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている。
【０１３０】
前記方法は、以下、「再生方法」と称される。
【０１３１】
第６の態様によれば、本発明は、さらなる希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器に入った、コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によって調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液に関するものである。
【０１３２】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記治療用量は、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである。
【０１３３】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記治療用量はコパンリシブ６０ｍｇである。
【０１３４】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記ｐＨ調節剤は緩衝剤である。
【０１３５】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸及び水酸化ナトリウムである。
【０１３６】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．０８〜１５．０重量／体積％、特には０．１５〜３．０重量／体積％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む。
【０１３７】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０〜０．３重量／体積％、特には０．１４−０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【０１３８】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．０１〜０．３重量／体積％、特には０．１４〜０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【０１３９】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記増量剤はマンニトールである。
【０１４０】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の１．５〜２４．０重量／体積％、特には１．５〜１６．０重量／体積％、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む。
【０１４１】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記希釈剤は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【０１４２】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．５〜１６．０重量／体積％、特には１．０〜８．０重量／体積％、特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
【０１４３】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸は、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールは、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤は０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液はｐＨ４〜５（両端含む）を有する。
【０１４４】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤は、４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液はｐＨ４〜５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液は体積４．５５ｍＬを有する。
【０１４５】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアルに入っている。
【０１４６】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、１５ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む。
【０１４７】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、特には体積４ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む。
【０１４８】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液でさらに希釈される。
【０１４９】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記好適な希釈剤は、０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、特には体積１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【０１５０】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、輸液バッグに入っており、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている。
【０１５１】
前記安定な再生コパンリシブ含有溶液は、十分に高い濃度でコパンリシブを含んでおり、即ちコパンリシブが高い溶解度を有しており、それの直接治療用途及び／又は好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によるさらなる希釈に、そしてさらなる治療用途に耐容されるｐＨのものである。前記安定な再生コパンリシブ含有溶液では、十分な再生後使用時間が可能である。
【０１５２】
前記再生溶液は、以下、そのように称される。
【０１５３】
実験の部
コパンリシブの測定のための分析方法
溶解度の測定方法：
コパンリシブ２塩酸塩の濃度を、サンプルの適切な希釈に従うＡｇｉｌｅｎｔシステムでの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した。次に、サンプル溶液５．０μＬを、温度４５℃に維持したＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）（流量２．０ｍＬ／分）に注入した。サンプルを、溶媒Ａ（０．２％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．２％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）からなる移動相を用いて分析した。適用した勾配プロファイルは７段階を含むものである。以下の説明中で提供されるパーセントは、移動相Ｂを指す。勾配は、０％１分間の定組成段階から開始し、次に４．０分以内の０％から１０％運転する段階、そして８．０分間の１０％保持段階である。その後、５．０分以内の１０％から１５％の段階、４．０分以内の１５％から５０％の段階、そして２．０分以内の５０％から８０％の段階と続く。最後に、２．０分間の８０％定組成段階で、勾配プロファイルは終了する。コパンリシブ２塩酸塩は、波長３００ｎｍで分析した。
【０１５４】
加水分解安定性の測定方法
サンプルの適切な希釈後、コパンリシブ２塩酸塩の分解生成物を、Ａｇｉｌｅｎｔシステムで２１０ｎｍ及び２５０ｎｍでのＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって評価した。固定相は、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＨＰＬＣカラム（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、粒径３．５μｍ）である。ピーク分離のため、流量０．５ｍＬ／分での勾配溶離を選択し、移動相Ａとしてドデシル硫酸ナトリウムイオン対溶離液（リン酸含有水溶液中）、及び移動相Ｂとしてドデシル硫酸ナトリウムイオン対溶離液（２０％水及びリン酸含有アセトニトリル中）を用いる。適用した勾配プロファイルは、５分以内で４０％から５０％移動相Ｂ、２５分以内で５０％から６５％移動相Ｂ、及びさらに５分以内で６５％から１００％移動相Ｂ、次に１０分間の１００％移動相Ｂの定組成相での実施という４段階を含む。カラム温度は２５℃に維持し、注入体積は３．０μＬである。さらに、前述の方法でコパンリシブ２塩酸塩と共溶出する不純物の濃度を、Ａｇｉｌｅｎｔシステムでの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した。次に、サンプル溶液１．０μＬを、温度２０℃に維持したＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、３．５μｍ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ）に注入した（流量０．５ｍＬ／分）。溶媒Ａ（０．２％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．２％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）からなる移動相を用いて、２０．０分かけての０％から３５％（体積比）溶媒Ｂ勾配、次に１０分間の３５％溶媒Ｂでの定組成相を用いて、サンプルを分析した。不純物は、波長２１０ｎｍで分析し、分解生成物を決定する上で考慮した。
【０１５５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
この実験の部で言及されるディフラクトグラムを得るための装置設定は次の通りである。
【０１５６】
サンプル準備：粉末を、二つのホイル間の薄層として準備する。
【０１５７】
装置：Ｘ線粉末回折計（ＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩ  Ｐ）
発電機：４０ｋＶ／４０ｍＡ
検出器：線形位置感受性検出器
放射線：ゲルマニウム単色化ＣｕＫα１線
技術：伝送
走査範囲：３°≦２θ≦３０°
ステップ幅：０．２°
測定時間：１５秒／ステップ
実施例１：凍結乾燥及び治療用とに好適である、安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の調製方法
当該方法は、以下、「製造プロセス」と称され、そうして得られるバルク溶液は、以下、「バルク溶液」と称される。
【０１５８】
コパンリシブバルク溶液の製造プロセスは、次のように行う。
【０１５９】
製造容器を注射用水に入れる。コパンリシブを容器に移し、ｐＨ２〜３で攪拌しながら溶解させる。増量剤及び緩衝剤を加え、攪拌しながら溶解させる。溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調節する。その後、バルク溶液の無菌濾過を行い、溶液をバイアルに充填する。
【０１６０】
溶解度：
表１：コパンリシブ２塩酸塩の溶解度
【表１】
2020533292.tif 000003
【０１６１】
溶液での化学的安定性
異なる水溶液（０．０５％コパンリシブ；５０％２−プロパノール添加後、［０．５μｍ膜フィルターで濾過した緩衝溶液］）を、２５℃及び７０℃で２４時間及び１週間にわたって保存した。分析ＨＰＬＣ法を開発して、コパンリシブのアッセイ及び有機不純物を求め、そして分解生成物を求めた。前記ＨＰＬＣ方法は、標題「加水分解安定性の測定方法」下に、この実験の部の冒頭で提供している。
【０１６２】
表２：コパンリシブの加水分解安定性についての結果
【表２】
2020533292.tif 000004
2020533292.tif 000005
【０１６３】
物理的安定性
バイアルの充填及び溶液の冷凍などの製造プロセス時のバルク溶液の必要な保持時間に関して、溶液での化学的及び物理的安定性が、凍結乾燥物の開発のためであっても非常に重要なものである。
【０１６４】
再生溶液は、最終的に患者に投与する時の害を回避するのに十分な物理的及び化学的安定性（用時安定性）も示すものでなければならない。
【０１６５】
コパンリシブバルク溶液の化学的安定性は、ｐＨ上昇に伴って高くなる。特に、主要な分解生成物であるアミノエチルトリオキソキナゾリンピラミド（以下、「ＡＥＴＱＰ」と略され、称される）の形成によって、ｐＨ３〜ｐＨ６の調べた範囲で明瞭なｐＨ依存性があることが明らかになり、それはｐＨが高いほど安定性が高いことを示している。
【０１６６】
しかしながら、ｐＨ６では、コパンリシブ２塩酸塩バルク溶液の沈殿が、ストレス条件下で肉眼的に検出可能であった。従って、バルク溶液のｐＨはｐＨ６以下であることが必要とされる。
【０１６７】
図１／４は、２〜８℃、２５℃及び４０℃でのコパンリシブバルク溶液中におけるＡＥＴＱＰのｐＨ依存的形成を示している。
【０１６８】
図２／４は、コパンリシブバルク溶液のｐＨ依存的安定性を示している。
【０１６９】
バルク溶液（４０ｍｇ／ｍＬ、コパンリシブ遊離塩基）
コパンリシブバルク溶液の物理的安定性に関する調査を、バイアルへの充填後に行った。製造開始及び２〜８℃での保存から約１７日後に、バルク溶液を充填したバイアルについて肉眼観察を行ったが所見はなかった。その後、バルク溶液製造から約３週間後に、さらなる調査を行った（表３）。室温又は２〜８℃での保存でのさらなる１４日間の試験期間中に、沈殿は全く観察されなかった。従って、無菌濾過及びガラスバイアルへの充填などの記載の条件下で製造されたコパンリシブバルク溶液は、製造から５週間以内で沈殿傾向を全く示さなかった。
【０１７０】
表３：バイアル中のバルク溶液の物理的安定性に対する温度の効果（ｎ＝３）、調査は、製造及び２〜８℃での保存（バルク溶液の保持時間）の約３週間後に開始した。
【表３】
2020533292.tif 000006
【０１７１】
実施例２：凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の凍結乾燥方法
前記方法は、以下、「凍結乾燥プロセス」と称され、そうして得られた凍結乾燥固体、特には粉末若しくはケーキは、以下、「凍結乾燥物」と称され、特には１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリシブを含む治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、以下、「即時再生凍結乾燥物」又は「薬剤製品」と称される。
【０１７２】
凍結乾燥プロセス
凍結乾燥又は冷凍乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）は、公知である液体製剤安定化プロセスである。代表的な凍結乾燥プロセスは、アニーリングを含む冷凍、一次乾燥、及び二次乾燥という３段階に分けることができる。
【０１７３】
液体製剤の最初の冷凍によって、水が氷に変わり、溶質が結晶化する。追加のアニーリング段階によって、溶質の完全な結晶化が確実に行われる。一次乾燥時に、凍結氷が真空下で昇華する。残った水分は、二次乾燥時に基質から蒸発する。最後に、最初の溶液の溶質を含む乾燥固体ケーキが得られる。
【０１７４】
凍結乾燥プロセスは、実験室規模で開発された（ＨＯＦ、Ｆａｂｒｉｋ−Ｎｒ．：Ｃｏｍ．４１２３９）。パイロット規模及び商業規模のＨＯＦでの凍結乾燥物の製造には、これまではＦａｂｒｉｋ−Ｎｒ．：Ｃｏｍ．４１０４１が使用された。
【０１７５】
表４ａ：公称充填及び過剰充填を含む充填及び６０ｍｇ用量についてのコパンリシブ遊離塩基及びコパンリシブ２塩酸塩の量
【表４】
2020533292.tif 000007
【０１７６】
凍結乾燥パラメータは次の通りである。
【０１７７】
表４ｂ：コパンリシブ凍結乾燥物に適用される凍結乾燥段階の比較
【表５】
2020533292.tif 000008
【０１７８】
表５：範囲を含む最終プロセス
【表６】
2020533292.tif 000009
【０１７９】
溶解度の測定：
２５℃のサーモスタット制御水浴で１９時間にわたり試験対象の溶媒中のコパンリシブを攪拌することで、フラスコ法を用いて、コパンリシブ２塩酸塩の溶解度を測定した。懸濁液を遠心してから、ＨＰＬＣ分析を行った。濃度を、外部標準に対してＨＰＬＣによってモニタリングした。前記ＨＰＬＣ分析で使用した方法は、標題「溶解度の測定方法」下に、この実験の部の冒頭で提供している。
【０１８０】
ｐＨの測定：
コパンリシブ溶液のｐＨは、Ｐｈ．  Ｅｕｒに従って電位差滴定的に測定する。
【０１８１】
保存安定性実験：
コパンリシブ凍結乾燥物の開発を通じて、凍結乾燥生成物の物理化学的状態の分析では、マンニトール（変態ＩＩＩ中に存在）に基づく結晶ピークのみが確認され、薬剤物質の結晶化事象を示すものは全く示されなかった。技術的及び臨床的バッチのストレス試験により、この挙動が３０℃／７５％ＲＨでの保存の少なくとも１８ヶ月間にわたって維持されることがわかった。
【０１８２】
表６：ストレス試験後の注射用コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇの固体状態
【表７】
2020533292.tif 000010
【０１８３】
バッチＡ、Ｂ及びＣは、下記の表６ａで示した成分を下記の量で含む。
【０１８４】
表６ａ：コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇのバッチＡ、Ｂ及びＣ中の成分量
【表８】
2020533292.tif 000011
【０１８５】
ｐＨ調節に必要な水酸化ナトリウムは適量で含まれる。
【０１８６】
薬剤物質の非晶質状態が４年間の保存でも維持されることが確認された、２〜８℃の所期の保存条件で、並びに２５℃／６０％ＲＨの高条件で保存した８０ｍｇ用量強度の薬剤製品バッチもある（表７）。
【０１８７】
表７：長期試験後の注射用コパンリシブ凍結乾燥物８０ｍｇの固体状態
【表９】
2020533292.tif 000012
【０１８８】
従って、再生時に急速な溶解が確実に行われる薬剤物質の非晶質状態が、製品の製品貯蔵寿命を通じて保たれることを確認することができる。
【０１８９】
さらに、凍結乾燥物の残留水分を、長期安定性試験中にモニタリングした。コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇ及び８０ｍｇ製剤についての結果を、下記の表に示している。全ての調べたバッチ及び条件に関して、凍結乾燥中の含水量は、規定限度２．０％以内であった。凍結乾燥物の固体状態研究（ＸＲＰＤ）により、調べた含水量とは独立の薬剤物質の非晶質状態が確認された。さらに、マンニトールは、変態ＩＩＩ中にまだ存在している。
【０１９０】
図３／４は、３０℃及び７５％相対湿度で１８ヶ月後の注射用コパンリシブ６０ｍｇのＸ線粉末ディフラクトグラムを示している（バッチＡについては、表６ａ参照）。
【０１９１】
表７ａは、回折ピークの相当する２θ値を示している。
【０１９２】
参考として、Ｄ−マンニトール変態ＩＩＩ（δ型としても知られる）のＸ線粉末ディフラクトグラムを図４／４に示している。ディフラクトグラムは、Ｂｏｔｅｚら２００３（Ｃ．Ｅ．Ｂｏｔｅｚ，Ｐ．Ｗ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｃ．Ｎｕｎｅｓ，Ｒ．Ｓｕｒｙａｎａｒａｙａｎａｎ，  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒ．（２００３），１８，２１４参照）によって公開された単結晶Ｘ線構造からシミュレートしたものである。
【０１９３】
表７ａ：３０℃及び７５％相対湿度での１８ヶ月保存後の注射用コパンリシブ６０ｍｇの回折ピークの２θ値（バッチＡについては、表６ａ参照）
【表１０】
2020533292.tif 000013
【０１９４】
表８：１２ヶ月後のコパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇの残留水分についての結果
【表１１】
2020533292.tif 000014
【０１９５】
表９：３６ヶ月後のコパンリシブ凍結乾燥物８０ｍｇの残留水分についての結果
【表１２】
2020533292.tif 000015
【０１９６】
凍結乾燥物中の薬剤物質の非晶質における変化が全く検出できなかったことから、注射用コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇを用いて、下記の湿度ストレス試験を行った（表１０）。コパンリシブ凍結乾燥物バイアルのキャップ及びストッパーを外し、バイアルを２５℃／６０％ＲＨで４８時間まで保存して、凍結乾燥物の含水量を増やすようにした。カール・フィッシャー滴定によって、残留水分を測定した。２４時間開放保存後に、水分３．５％の平衡に達する。
【０１９７】
そうではあっても、製剤の非晶質相における変化は、残留水分３．５％及び４８時間開放保存までＸＲＰＤによって検出されず、それは非晶質相の結晶化傾向が非常に低いことを示している。
【０１９８】
表１０：注射用コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇの固体状態（バッチＫ）に対する残留水分の影響
【表１３】
2020533292.tif 000016
【０１９９】
実施例３：希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキの再生方法
前記方法は、以下、「再生方法」と称され、そうして製造されたさらなる希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液は、以下、「再生溶液」と称される。
【０２００】
再生（１５ｍｇ／ｍＬ、コパンリシブ、遊離塩基）及び希釈溶液（０．５６ｍｇ／ｍＬ、コパンリシブ、遊離塩基）
実験室で製造された凍結乾燥物を、ストッパーを外さずに塩化ナトリウム水溶液０．９％で再生して、１５ｍｇ／ｍＬコパンリシブ、遊離塩基の溶液を得た。
【０２０１】
コパンリシブバルク溶液の結果に従って、再生溶液についても温度の効果を調べた（表１１）。
【０２０２】
表１１：再生溶液（１５ｍｇ／ｍＬコパンリシブ、遊離塩基）、バッチＨの物理的安定性に対する温度の効果（再生溶液の用時安定性）：
【表１４】
2020533292.tif 000017
【０２０３】
実施例４：再発又は難治性緩慢性Ｂ細胞リンパ腫患者におけるコパンリシブ
方法：≧２の事前治療方針後に再発した若しくはそれに対して難治性であった緩慢性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫患者（４サブタイプ：濾胞性（ＦＬ）、辺縁帯（ＭＺＬ）、小リンパ球性（ＳＬＬ）及びリンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ））が有資格者であった。過去の治療には、リツキシマブ及びアルキル化剤が含まれていなければならなかった。コパンリシブ（６０ｍｇ、静注）を、２８日サイクルの第１日、第８日及び第１５日に間欠投与した。主要効力エンドポイントは、独立の放射線学的総覧（Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＣＯ  ２０：５７９，  ２００７）によって評価される客観的腫瘍応答率（ＯＲＲ）であった。
【０２０４】
結果：完全解析集合は患者１４２名を含んでおり、そのうちの患者１４１名が緩慢性リンパ腫を有していた（ＦＬ／ＭＺＬ／ＳＬＬ／ＬＰＬ−ＷＭ：１０４／２３／８／６）。一次解析時に、治療期間中位値は２週間であり（範囲１〜１０５）、患者４６名が治療に残った。最も一般的な治療関連有害事象（ＡＥ）（全グレード／グレード３＋）は、一過性高血糖（４９％／４０％）及び高血圧（２９％／２３％）であった。興味深い他のＡＥには、好中球減少症（２５％／１９％）、下痢（１８％／４％）、肺感染（１４％／１１％）、肺炎（７％／１．４％）、及び結腸炎（０．７％／０．７％）などがあった。結腸穿孔は全く起こらなかった。二つの非致死性日和見感染があった。興味深い臨床検査毒性は、主としてグレード−１であり、アラニンアミノトランスフェラーゼ（２３％全グレード／１９％グレード−１）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（２８％／２５％）などがあった。死亡が６例あり、そのうちの３例がコパンリシブによるものであり、肺感染、呼吸器不全及び血栓塞栓事象であった。
【０２０５】
全体応答率（ＯＲＲ）は５９．２％であり、１２．０％完全応答（ＣＲ）及び４７．２％部分応答（ＰＲ）を含み、２９．６％の患者で安定疾患であり、２．１％の患者で進行性疾患であった。ＦＬサブセットにおいて、ＯＲＲは５８．７％であり、１４．４％ＣＲ及び４４．２％ＰＲを含んでいた。ＭＺＬサブセットでは、ＯＲＲは６９．６％であり、８．７％ＣＲ及び６０．９％ＰＲを含んでいた。全解析集合での応答の推定カプラン・マイヤー（ＫＭ）期間中位値は、６８７日（範囲０〜６８７）であり、ＦＬサブセットでは３７０日（範囲０〜６８７）であった。ＰＦＳ中位値のＫＭ推定値は３４０日（範囲０〜７３６）であった。全体生存率中位値にはまだ達していなかった。
【０２０６】
結論：コパンリシブによる再発性又は難治性緩慢性Ｂ細胞リンパ種患者の治療によって、持続的な腫瘍応答が生じた。コパンリシブの投与は、管理可能な安全性プロファイルを有しており、重度の肝臓酵素病、下痢又は炎症事象の率は低く、そして日和見感染、致死性感染その他の致死性ＳＡＥの率も低かった。
【０２０７】
第７の態様によれば、本発明は、単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液である。
【０２０８】
本発明の第７の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含有溶液は、上記の態様のいずれか一つで定義されている。
【０２０９】
第８の態様によれば、本発明は、単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液に関するものである。
【０２１０】
第９の態様によれば、本発明は、単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための医薬の製造のための、さらなる希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液に関するものである。
【０２１１】
第１０の態様によれば、本発明は、対象者における、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防方法であって、
単独療法として、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法で、前記対象者に対して、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液を投与することを含み、前記再生溶液が
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する方法に関するものである。
【０２１２】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含有溶液は、上記の態様のいずれか一つで定義される。
【０２１３】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含有溶液は、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇを含む。
【０２１４】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含有溶液は、コパンリシブ６０ｍｇを含む。
【０２１５】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含有溶液の前記使用は、間欠的スケジュールで（３週間オン及び１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入として患者にコパンリシブ６０ｍｇの固定用量を投与することで行う。
【０２１６】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含有溶液は、化学療法抗がん剤、特には
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レフ���メチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される化学療法抗がん剤と組み合わせて投与される。
【０２１７】
上記投与は、経口又は非経口的に行われる。コパンリシブの場合、非経口投与経路がより好ましい。非経口送達の方法には、局所、動脈（腫瘍に直接）、筋肉、皮下、髄内、くも膜下、脳室内、静脈、腹腔内又は経鼻投与などがある。有効成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物を医薬として使用可能な製剤に加工するのに役立つ賦形剤及び補助剤を含む好適な医薬として許容される担体を含むことができる。製剤及び投与の技術に関するさらなる詳細が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（編：Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．）の最新版にある。
【０２１８】
本発明の製剤は、注入器、ポンプ、注射器又は当業界で公知のいずれか他の機器／注入機器を用いて、並びに重力によって投与することができる。針又はカテーテルを用いて、本発明の製剤をある種の非経口経路を介して患者身体に導入することができる。
【０２１９】
本発明で使用するのに好適な医薬組成物には、有効成分が、所期の目的、すなわち特定の疾患の治療を達成する上での有効量で含まれる組成物などがある。有効用量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
【０２２０】
コパンリシブについて、治療上有効用量は、最初に細胞培養アッセイ、例えば腫瘍性細胞で、又は動物モデル、通常はマウス、ウサギ、イヌ、ブタ若しくはサルで推定することができる。動物モデルを用いて、所望の濃度範囲及び投与経路も得られる。次に、そのようなデータを用いて、ヒトでの投与に有用な用量及び経路を決定することができる。
【０２２１】
コパンリシブ含有組成物は、治療的適用で許容されるように製剤する。「治療的適用」とは、処置を必要とする対象者への、治療上有効量のコパンリシブの投与が関与する処置を指す。ここで、「治療上有効量」は、単独で若しくは他薬剤と組み合わせて、単一用量で又は連続投与法で、アポトーシスによる腫瘍細胞死又は原発性悪性Ｂ細胞系の増殖阻害を誘発するのに十分な量であり、悪い状態を改善するが毒物学的に耐容されるコパンリシブの量と定義される。対象者は、ヒト又は非ヒト動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス、イヌ、サル又は他の低次霊長類）であることができる。
【０２２２】
正確な用量は、処置される患者を考慮して個々の医師が選択することができる。用量及び投与を調節して、十分なレベルの活性部分を提供し、所望の効果を維持する。考慮し得る別の要素には、疾患状態の重度、例えば腫瘍の大きさ及び位置；患者の年齢、体重及び性別；食事、投与の時刻及び回数、薬剤の組み合わせ、反応感受性、及び療法への耐容性／応答などがある。
【０２２３】
長期作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、例えば３から４日に１回、週１回、２週に１回、又は３週に１回投与されるものと考えられる。
【０２２４】
本発明によれば、コパンリシブ含有組成物は、間欠的スケジュールで（３週間オン及び１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入として、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇの固定用量として患者に投与することができる。
【０２２５】
本発明によれば、コパンリシブ含有組成物は、間欠的スケジュールで（３週間オン及び１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入として、コパンリシブ６０ｍｇの固定用量として患者に投与される。
【０２２６】
第１１の態様によれば、本発明は、下記の項目に関するものである。
【０２２７】
項目１．さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液で調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液。
【０２２８】
項目２．前記治療用量が、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである、項目１による再生コパンリシブ含有溶液。
【０２２９】
項目３．前記治療用量がコパンリシブ６０ｍｇである、項目１又は２による再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３０】
項目４．前記ｐＨ調節剤が緩衝剤である、項目１〜３のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３１】
項目５．前記緩衝剤がクエン酸及び水酸化ナトリウムである、項目１〜４のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３２】
項目６．前記再生溶液の０．０８〜１５．０重量／体積％、特には０．１５〜３．０重量／体積％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む、項目１〜５のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３３】
項目７．前記再生溶液の０〜０．３重量／体積％、特には０．１４〜０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目１〜６のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３４】
項目８．前記再生溶液の０．０１〜０．３重量／体積％、特には０．１４〜０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目１〜７のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３５】
項目９．前記増量剤がマンニトールである、項目１〜８のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３６】
項目１０．前記再生溶液の１．５〜２４．０重量／体積％、特には１．５〜１６．０重量／体積％、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む、項目９による再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３７】
項目１１．前記希釈剤が、無菌塩化ナトリウム水溶液、特には０．９％塩化ナトリウム水溶液である、項目１〜１０のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３８】
項目１２．前記再生溶液の０．５〜１６．０重量／体積％、特には１．０〜８．０重量／体積％、特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、項目１〜１１のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２３９】
項目１３．
・コパンリシブの前記治療用量が、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸が、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤が０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する、項目９〜１２のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２４０】
項目１４．
・コパンリシブの前記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤が４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液が体積４．５５ｍＬを有する、項目９〜１３のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２４１】
項目１５．１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアルに入っている、項目１〜１４のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２４２】
項目１６．１５ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む、項目１〜１５のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２４３】
項目１７．コパンリシブ６０ｍｇを、特には体積４ｍＬ中に含む、項目１〜１６のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２４４】
項目１８．好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によってさらに希釈した、項目１〜１７のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【０２４５】
項目１９．前記好適な希釈剤が、特には体積１００ｍＬ中の０．９％塩化ナトリウム水溶液である、項目１８による再生コパンリシブ含有溶液。
【０２４６】
項目２０．輸液バッグに入っている、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている、項目１９による再生コパンリシブ含有溶液。
【０２４７】
項目２１．希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキの再生方法であって、前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有しており、
前記再生方法が、
・好適な容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアル中の前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末に、希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えることを含み；
前記方法がそうして、さらなる希釈及び治療用途に好適な安定な再生コパンリシブ含有溶液を提供し、前記再生溶液が
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する再生方法。
【０２４８】
項目２２．製造される前記コパンリシブ含有溶液が項目１〜２１のいずれか一つで定義されている、項目２１による再生方法。
【０２４９】
項目２３．希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキであって、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有する、凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５０】
項目２４．前記治療用量がコパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである、項目２３による凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５１】
項目２５．前記治療用量がコパンリシブ６０ｍｇである、項目２３による凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５２】
項目２６．前記ｐＨ調節剤が緩衝剤である、項目２３又は２４による凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５３】
項目２７．前記緩衝剤がクエン酸及び水酸化ナトリウムである、項目２３〜２６のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５４】
項目２８．前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．７〜７５重量％、特には１．５〜３０重量％、特には２．９８重量％の量でクエン酸を含む、項目２３〜２７のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５５】
項目２９．前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０〜６重量％、特には３．３〜４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目２３〜２８のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５６】
項目３０．前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．０１〜６重量％、特には３．３〜４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目２３〜２８のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５７】
項目３１．前記増量剤がマンニトールである、項目２３〜３０のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５８】
項目３２．前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の１５．４〜８２．１重量％、特には３０．８〜８２．１重量％、特には６１．６重量％の量でマンニトールを含む、項目３１による凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２５９】
項目３３．凍結乾燥コパンリシブ含有固体の７．７〜９２．４重量％、特には７．７〜６１．６重量％、特には３０．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、項目２３〜３２のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２６０】
項目３４．
・コパンリシブの前記治療用量が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３０．８重量％の量であり、
・前記クエン酸が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の２．９８重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３．７重量％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の６１．６重量％の量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有している、項目２３〜３３のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２６１】
項目３５．
・コパンリシブの前記治療用量が、３０、４５又は６０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、５．８ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、６．３ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１２０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有している、項目２３〜３４のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２６２】
項目３６．
・コパンリシブの前記治療用量が、８０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、７．７ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、８．４ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１６０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有している、項目２３〜３４のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２６３】
項目３７．１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアルに入っている、項目２３〜３６のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２６４】
項目３８．６８．４ｍｇの量でコパンリシブを含む、項目２３〜３７のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【０２６５】
項目３９．凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の凍結乾燥方法であって、前記組成物が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有しており、
前記凍結乾燥方法が、冷凍、アニーリング、一次及び二次乾燥段階を含み；
前記方法がそうして、希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキを提供し、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４〜５（両端含む）を有している凍結乾燥方法。
【０２６６】
項目４０．凍結乾燥に直接好適である高溶解度の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液であって、前記バルク溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有している、コパンリシブ含有バルク水溶液。
【０２６７】
項目４１．前記治療用量がコパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである、項目４０によるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２６８】
項目４２．前記治療用量がコパンリシブ６０ｍｇである、項目４０によるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２６９】
項目４３．前記ｐＨ調節剤が緩衝剤である、項目４０〜４２のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７０】
項目４４．前記緩衝剤がクエン酸及び水酸化ナトリウムである、項目４０〜４３のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７１】
項目４５．前記バルク溶液の０．１８〜１８．５重量％、特には０．１８〜３．７重量％、特には０．３７重量％の量でクエン酸を含む、項目４０〜４４のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７２】
項目４６．前記バルク溶液の０〜０．８重量％、特には０．３〜０．５重量％、特には０．４重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目４０〜４５のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７３】
項目４７．前記増量剤がマンニトールである、項目４０〜４６のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７４】
項目４８．前記バルク溶液の３．０〜２３．１重量％、特には３．０〜１５．４重量％、特には７．７重量％の量でマンニトールを含む、項目４７によるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７５】
項目４９．前記バルク溶液の０．５〜１５．２重量％、特には１．０〜７．６重量％、特には３．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、項目４０〜４８のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７６】
項目５０．
・コパンリシブの前記治療用量が、前記バルク溶液の３．８重量％の量であり、
・前記クエン酸が、前記バルク溶液の０．３７重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記バルク溶液の０．４重量％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記バルク溶液の７．７重量％の量であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有している、項目４０〜４９のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７７】
項目５１．
・コパンリシブの前記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
前記バルクコパンリシブ含有溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有しており、
前記バルクコパンリシブ含有溶液が体積１．７１ｍＬを有する、項目４０〜５０のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７８】
項目５２．４０ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む、項目４０〜５１のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２７９】
項目５３．体積１．７１ｍＬ中にコパンリシブ６８．４ｍｇを含む、項目４０〜５２のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２８０】
項目５４．体積１．５ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む、項目４０〜５３のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２８１】
項目５５．好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液でさらに希釈された、項目４０〜５４のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２８２】
項目５６．
・コパンリシブの前記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
４．４ｍＬの量での０．９％塩化ナトリウム水溶液である希釈剤でさらに希釈され、
前記バルクコパンリシブ含有溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有しており、
前記バルクコパンリシブ含有溶液が体積１．７１ｍＬを有する、項目５５によるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２８３】
項目５７．好適な希釈剤でさらに希釈され、前記好適な希釈剤が、特には体積１００ｍＬでの０．９％塩化ナトリウム水溶液である、項目５５又は５６によるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２８４】
項目５８．輸液バッグに入っている、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている、項目５５〜５７のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【０２８５】
項目５９．凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の調製方法であって、前記バルク溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有しており、
前記方法が、
・好適な容器に注射用水を入れること；
・遊離塩基若しくは塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩、又はトシル酸塩の形態でのコパンリシブを、前記容器に移し入れること；
・例えば任意にｐＨ２〜３（両端含む）で攪拌することで前記コパンリシブを溶解させることで、コパンリシブ含有溶液を形成すること；
・前記緩衝剤及び前記増量剤を前記コパンリシブ含有溶液に加えること；
・例えば任意に攪拌することで、前記緩衝剤及び前記増量剤を溶解させること；
・そうして形成された溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４〜５に調節することで、バルク溶液を形成すること；
・前記バルク溶液を無菌的に濾過することで、
直接凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供すること；及び
・そうして形成された濾過したバルク溶液を１以上のバイアルに充填すること
を含む方法。
【０２８６】
項目６０．前記容器に移し入れる前記コパンリシブがコパンリシブ２塩酸塩である、項目５９による方法。
【０２８７】
項目６１．単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有している、再生コパンリシブ含有溶液。
【０２８８】
項目６２．前記コパンリシブ含有溶液が項目１〜２０のいずれか一つで定義される、項目６１による使用。
【０２８９】
項目６３．単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法でのがん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する使用。
【０２９０】
項目６４．単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法でのがん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための医薬品の製造のための、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する使用。
【０２９１】
項目６５．単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫−化学療法抗がん剤との併用療法での、対象者における、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ−ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療又は予防方法であって、
前記対象者に対して、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液を投与することを含み、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶液がｐＨ４〜５（両端含む）を有する方法。
【０２９２】
項目６６．前記コパンリシブ含有溶液が、項目１〜２０のいずれか一つで定義される、項目６３若しくは６４による使用、又は項目６５による方法。
【０２９３】
項目６７．前記コパンリシブ含有溶液がコパンリシブ６０ｍｇを含む、項目６３若しくは６４のいずれか一つによる使用、又は項目６５による方法。
【０２９４】
項目６８．前記コパンリシブ含有溶液が体積４．０ｍＬのものである、項目６７による使用。
【０２９５】
項目６９．項目６８による使用であって、前記使用を、患者に対して、間欠的スケジュールで（３週間オン及び１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入としてコパンリシブ６０ｍｇの固定用量を投与することによって行われる方法。
【０２９６】
項目７０．前記溶液を、化学療法抗がん剤との併用で投与する、項目６３若しくは６４による使用、又は項目６５による方法。
【０２９７】
項目７１．前記化学療法抗がん剤が、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レフ���メチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される、項目７０による使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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