(57)【要約】カテコールアミン分泌腫瘍（ＣＳＴ）等の神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）を含む腫瘍を処置する新規な方法が開示される。本方法は、ＣＳＴ等のＮＥＴを有するクッシング症候群の患者におけるクッシング症候群を処置することを含む。腫瘍は、ＧＲアンタゴニスト（ＧＲＡ）等の糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）モジュレータ（ＧＲＭ）で処置されてもよい。新規な処置は、クッシング症候群を処置することができ、腫瘍によるカテコールアミン産生を減少させることができ、カテコールアミン過剰を低下させることができ、カテコールアミン過剰の症状を回復させることができ、ＣＳＴを有する患者における、α−またはβ−アドレナリン遮断、ソマトスタチンもしくはソマトスタチン類似体処置もしくはイメージング、またはペプチド受容体放射線核種療法の有効性を改善することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰を低下させる方法であって、
有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを前記患者へ投与することを含む方法。
【請求項２】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータが、Ｉ型糖質コルチコイド受容体よりも高親和性でＩＩ型糖質コルチコイド受容体へ結合する糖質コルチコイド受容体アンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータが、１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータがミフェプリストンである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記患者がクッシング症候群の患者であり、前記方法が、前記患者におけるクッシング症候群を処置する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰を低下させる方法であって、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要としない、方法。
【請求項８】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータが、Ｉ型糖質コルチコイド受容体よりも高親和性でＩＩ型糖質コルチコイド受容体へ結合する糖質コルチコイド受容体アンタゴニストである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータが、１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で投与される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータがミフェプリストンである、請求項７から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ミフェプリストンの前記１日用量が、少なくとも５週間の間０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、請求項７から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、クッシング症候群の患者であり、前記方法が、前記患者におけるクッシング症候群を処置する、請求項７から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者における化学療法の有効性を改善するための方法であって、
有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを、前記患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するための化学療法を受ける患者へ投与することを含み、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要としない、方法。
【請求項１５】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータが、Ｉ型糖質コルチコイド受容体よりも高親和性でＩＩ型糖質コルチコイド受容体へ結合する糖質コルチコイド受容体アンタゴニストである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータが、１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータがミフェプリストンである、請求項１４から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、請求項１４から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記患者がクッシング症候群の患者であり、前記方法が、前記患者におけるクッシング症候群を処置する、請求項１４から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるアルファおよびベータ−アドレナリン受容体遮断の有効性を改善するための方法であって、
有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを、前記患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するためのアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、または両方を受けた患者へ、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要としない、方法。
【請求項２１】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータが、Ｉ型糖質コルチコイド受容体よりも高親和性でＩＩ型糖質コルチコイド受容体へ結合する糖質コルチコイド受容体アンタゴニストである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータが、１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータがミフェプリストンである、請求項２０から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、請求項２０から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記患者がクッシング症候群の患者であり、前記方法が、前記患者におけるクッシング症候群を処置する、請求項２０から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチン類似体の有効性を改善するための方法であって、
有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを前記患者へ投与することを含み、ソマトスタチン類似体が、前記患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するために前記患者へ投与され、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要としない、方法。
【請求項２７】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータが糖質コルチコイド受容体アンタゴニストである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記糖質コルチコイド受容体モジュレータがミフェプリストンである、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、請求項２６から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記患者がクッシング症候群の患者であり、前記方法が、前記患者におけるクッシング症候群を処置する、請求項２６から２９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
クッシング症候群は、過剰なコルチゾールレベルによって特徴付けられる。クッシング症候群には、コルチゾールの長期にわたる過剰な循環に関与する状態である高コルチゾール血症が伴う。クッシング症候群は、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン等の糖質コルチコイド薬物の過剰使用によって生じる外因性クッシング症候群と、ＨＰＡ軸における脱制御による異常によって生じる内因性クッシング症候群とに分類することができる。クッシング症候群を有する患者は、通常、あざが生じやすく；腹部肥満であり、腕および脚が細く；顔面多血症；座瘡；近位筋力の低下；および／または身体にわたる赤紫色線条を有する。
【０００２】
内因性クッシングでは、過剰なコルチゾールは、典型的には、コルチゾール産生腫瘍、または（例えば、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を増加させることによってまたはコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）を増加させることによって）コルチゾールレベルを間接的に上昇させる腫瘍のいずれかに起因する。内因性クッシング症候群は、ＡＣＴＨ分泌増加のないコルチゾールの過剰産生によって特徴付けられるＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群；過剰なＡＣＴＨ分泌によって特徴付けられるＡＣＴＨ依存性クッシング症候群からなる。ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群には、内因性クッシング症候群を有する患者のおよそ８０％が含まれ、２つの主要な形態であるクッシング病および異所性ＡＣＴＨ症候群からなる。前者は下垂体腫瘍によって生じ、後者は下垂体外の腫瘍によって生じる。下垂体による過剰なＡＣＴＨ分泌によって生じるこれらのクッシング症候群の症例も、クッシング病と称する。
【０００３】
褐色細胞腫（ＰＨＥＯ）および傍神経節腫（ＰＧＬ）は、胚性神経堤に由来するクロマフィン細胞から生じる腫瘍である。大部分のＰＨＥＯ／ＰＧＬの症例は、散在性腫瘍として公知であり、その上、ＶＨＬ（フォンヒッペルリンダウ）、ＲＥＴ（多発性内分泌新生物２型）、ＮＦ１（神経線維腫１型）、ＳＤＨ（コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＡ、Ｂ、ＣおよびＤ）および補助因子ＳＤＨＡＦ２、ＭＡＸ（ＭＹＣ関連因子Ｘ）、ＨＩＦ２Ａ（低酸素誘導因子２Ａ）、ＦＨ（フマル酸ヒドラターゼ）およびＴＭＥＭ１２７（膜貫通タンパク質１２７）を含む遺伝子の突然変異が、腫瘍の約４０％を占める。ＰＧＬは、全ＰＨＥＯ／ＰＧＬ症例のうちの約１０％の発症率で、転移を発症する傾向がより強い。両方のタイプの腫瘍が、カテコールアミン（ＣＡＴ）合成に関与する主要な酵素であるチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）およびドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）の上方制御に起因して、副腎髄質よりも大量のＣＡＴを産生し、通常分泌する。クロマフィン細胞およびクロム親和性細胞では、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびエピネフリン（Ｅ）が小胞に貯蔵され、ここでこれらの細胞質への受動的な漏出が続けられてから、小胞プールに再取り込みされる。ＮＥをＥへ変換する酵素であるフェニルエタノールアミンＮ−メチルトランスフェラーゼ（ＰＮＭＴ）はこの組織に主に限定され、（ＮＥのみを産生する）交感神経には存在しないために、副腎髄質は、身体において圧倒的に最も重要なＥ産生部位である。
【０００４】
糖質コルチコイドは、カテコールアミン合成の制御において主要な役割を果たす。Wurtmanらによって、ラットにおける下垂体切除術が、副腎重量における有意な低下、更にＰＮＭＴ活性における顕著な低下と関連したことが示された。
【０００５】
Grouzmannら（PLoS ONE １０巻（５号）：ｅ０１２５４２６頁（２０１５年））は、カテコールアミン分泌腫瘍における、ＴＨ、ＤＢＨおよびＰＮＭＴ遺伝子の転写およびタンパク質発現に対する糖質コルチコイドの効果を測定した。初代細胞培養物におけるＰＮＭＴ、ＴＨおよびＤＢＨ遺伝子発現に対するＧＣの効果を実験的に評価するために、４つのＰＧＬおよび９つのＰＨＥＯ（６つの混合型腫瘍および３つのＮｏｒＡｄ型腫瘍）から得た細胞を培養皿中に播種し、デキサメタゾンと、またはデキサメタゾンなしで２４時間インキュベートした。ＰＧＬ細胞では、ＰＮＭＴ  ｍＲＮＡに対する有意な効果は検出されなかった。ＤＢＨおよびＴＨ  ｍＲＮＡは、ＰＮＭＴと比較して、外科的切除後に利用可能な材料量が少ないため、これら２つの遺伝子に対するｑＰＣＲ効率が低いために、定量限界未満であった。ＰＨＥＯ細胞では、デキサメタゾンは、デキサメタゾン不含インキュベート細胞と比較して、２４時間でＴＨの２．８倍の上方制御を誘発し、ＤＢＨおよびＰＮＭＴに関しては、ならびにデキサメタゾンとインキュベートしてから２４時間後のＴＨ、ＤＢＨおよびＰＮＭＴの遺伝子転写に関して混合型対ノルアドレナリン型ＰＨＥＯ間では、効果は記録されなかった。遺伝子とタンパク質発現との相関関係を示すため、ＴＨ、ＤＢＨおよびＰＮＭＴタンパク質濃度を、２４時間インキュベート後のデキサメタゾンインキュベート細胞およびコントロール細胞から明らかにした。コントロール細胞と比較して、ステロイドインキュベート細胞においてＤＢＨおよびＰＮＭＴに対する活性化がなかったことが確認され、同時にｍＲＮＡに対して検出されたＴＨの上方制御はタンパク質レベルで確認されなかった。
【０００６】
Goodmanら（J.Cell Biol.７８巻（１号）：Ｒ１〜Ｒ７頁（１９７８年））により、ラット褐色細胞腫腫瘍由来の連続継代細胞株において、糖質コルチコイドが、アドレナリン作動経路における律速段階である酵素チロシンヒドロキシラーゼの合成を増加させたことが示された。
【０００７】
糖質コルチコイドは、エピネフリン生合成における最終酵素であるフェニルエタノールアミンＮ−メチルトランスフェラーゼ（ＰＮＭＴ）の重要なレギュレータであり、転写作用と転写後作用の両方に影響を及ぼす。ラットにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ研究により、下垂体切除術によってコルチコステロイドが枯渇すると、ＰＮＭＴ  ｍＲＮＡおよび酵素の発現が減少することが示されている。これらの変化は、内因性糖質コルチコイド産生を刺激するアドレノコルチコトロピンを投与することによって、または合成糖質コルチコイドのデキサメタゾンを投与してコルチコステロイドの置き換えを直接行うことによって逆転させることができる。ＰＮＭＴ酵素の変化は、遺伝子転写とタンパク質分解の両方における変化の結果である。糖質コルチコイドは、カテコールアミン分泌だけではなく、クロマフィン細胞におけるＣＡＴの貯蔵も増加させる。
【０００８】
未処理ラットにデキサメタゾンまたは糖質コルチコイドアゴニストＲＵ２８３６２のいずれかを投与するときに、ＰＮＭＴ  ｍＲＮＡレベルは顕著に上昇する。糖質コルチコイドがＰＮＭＴ転写活性に必須かどうかは依然として不明なままであるが、糖質コルチコイド受容体欠損マウスは、クロマフィン細胞が表面上は別段正常であるにもかかわらず、副腎髄質ＰＮＭＴを発現しない（Schmidら、J Steroid Biochem Mol Biol.５３巻：３３〜３５頁（１９９５年）；Finottoら、Development １２６巻：２９３５〜２９４４頁（１９９９年））。糖質コルチコイド誘発性転写変化は、ＰＮＭＴ遺伝子プロモーターの近位５−フランキング配列における糖質コルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）を通して介在される。少なくとも１つの推定ＧＲＥが、ヒトを含む種特異的ＰＮＭＴ遺伝子ごとに識別されている（Baetgeら、Proc Natl Acad Sci USA.８５巻（１０号）：３６４８〜３６５２頁（１９８８年）；Kanedaら、J Biol Chem.２６３巻（１６号）：７６７２〜７６７７頁（１９８８年））；ウシ（Baetgeら、Proc Natl Acad Sci USA ８３巻（１５号）：５４５４〜５４５８頁（１９８６年）；Batterら、J Neurosci Res.１９巻（３号）：３６７〜３７６頁（１９８８））；ラット（Rossら、J Neurosci.１０巻（２号）：５２０〜３０頁（１９９０年））；およびマウス（Moritaら、Brain Res Mol Brain Res.１３巻（４号）：３１３〜３１９頁（１９９２年））。ラットＰＮＭＴ遺伝子の場合、遺伝子を最初にクローン化したときに、ＧＲＥが−５３３ｂｐにおいて識別された（Rossら、１９９０年）。このＧＲＥは機能的であるように思われるが、糖質コルチコイド活性化に対するその応答性は、可変的とも弱いとも思われる。
【０００９】
Taiら（Mol Pharmacol.６１巻（６号）：１３８５〜１３９２頁（２００２年））は、ラットフェニルエタノールアミンＮ−メチルトランスフェラーゼ（ＰＮＭＴ）遺伝子のプロモーター中の−７５９および−７７３ｂｐにおける重複する（１ｂｐ）２つの糖質コルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）が、当初識別された−５３３−ｂｐ  ＧＲＥよりむしろ、その糖質コルチコイド感受性の主な原因となることを識別した。ＰＮＭＴプロモーター活性の用量依存的増加は、野生型ＰＮＭＴプロモーター−ルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物をトランスフェクションされ、デキサメタゾンで処置された（０．１μＭで最大活性化される）ＲＳ１細胞において観察された。ＩＩ型糖質コルチコイド受容体アンタゴニストＲＵ４８６（１０μＭ）は、古典的糖質コルチコイド受容体介在性コルチコステロイド刺激転写活性と一致する、ＰＮＭＴプロモーターのデキサメタゾン（１μＭ）の活性化を完全に阻害する。−７５９−および−７７３−ｂｐ  ＧＲＥへ結合する糖質コルチコイド受容体は、Ｅｇｒ−１および／またはＡＰ−２と協同的に相互作用し、デキサメタゾンで処置されたＲＳ１細胞におけるＰＮＭＴプロモーター活性を刺激する。対照的に、−５３３−ｂｐ  ＧＲＥのみへ結合する糖質コルチコイド受容体は、活性化因子タンパク質２との相互作用を通してＰＮＭＴプロモーターの相乗的活性化に関与するように思われる。
【００１０】
カテコールアミン分泌腫瘍におけるコルチゾールの役割に関する更なる証明がIsobeら（J.Urol.１６３巻：３５７〜３６２頁（２０００年））によって提供された。褐色細胞腫組織における局所的なコルチゾール産生能力は、腫瘍における糖質コルチコイド生合成の酵素１７ａ−ヒドロキシラーゼの発現によって更に支持される。ＰＮＭＴ発現は、腫瘍における１７ａ−ヒドロキシラーゼの発現と関連することが認められた。糖質コルチコイド受容体の発現もまた、腫瘍におけるＰＮＭＴ発現と関連した。
【００１１】
髄質および神経節は両方とも自律神経系の一部である。ＣＮＳにおける糖質コルチコイド受容体様免疫反応性（ＧＲ−ＬＩ）の分布は既に詳述してきたが（Fuxeら、Endocrinology １１７巻（５号）：１８０３〜１８１２頁（１９８５年）、Gustafssonら、Endocr Rev.８巻（２号）：１８５〜２３４頁（１９８７年））、全ての脳領域で、免疫反応性は細胞体の核に局在化していた。Ceccatelliら（Acta Physiol.Scand.３７巻：５５９〜５６０頁（１９８９年））によって、ＧＲ−ＬＩが、副腎ではクロマフィン細胞の細胞質のみに存在することは予想外であったことが示されている。二重染色実験（ＧＲおよびＰＮＭＴ）によって、ＧＲ−ＬＩが、ＰＮＭＴ−免疫反応細胞体、すなわちアドレナリン細胞に大幅に限定されることが示された。この局在化は、WurtmanおよびAxelrod（J.Biol.Chem.２４１巻（１０号）：２３０１〜２３０１５頁（１９６６年））の初期研究とよく一致し、ＰＮＭＴ合成に関するステロイドの重要性を実証する。
【００１２】
褐色細胞腫クリーゼ（ＰＣ）のいくつかの関連性のない症例が、外因性糖質コルチコイドの投与後に報告されており；これらの薬物が褐色細胞腫を有する患者における有害事象をもたらすというエビデンスは、大部分は裏付けがない。Rosasら（Eur J Endocrinol.１５８巻（３号）：４２３〜４２９頁（２００８年））は、外因性糖質コルチコイドによって誘発された褐色細胞腫クリーゼの４症例を報告している。偶発副腎腫瘤の検討中は、褐色細胞腫を理想的に除外してから、糖質コルチコイドを投与するべきである。しかし、デキサメタゾン１ｍｇをＤＳＴとして褐色細胞腫を有する患者に与えたときの症例は報告されておらず；より多い低用量の２ｍｇのデキサメタゾンでは、ＰＣを誘発する場合がある。造影剤に対するアレルギーがある症例において前処置として与えられる糖質コルチコイドへ曝露された場合に、副腎偶発腫瘍として存在する褐色細胞腫を有する患者もまたリスクがある場合がある。
【００１３】
ソマトスタチン１型受容体（ｓｓｔ１）および２型受容体（ｓｓｔ２）は、傍神経節腫と褐色細胞腫の両方に発現する。De Bruinら（J Clin Endocrinol Metab.９７巻（２号）：４５５〜６２頁（２０１２年））は、高コルチゾール血症が、ソマトスタチン２型受容体（ｓｓｔ２）の発現を下方制御することを示している。ソマトスタチン受容体へ結合するソマトスタチン類似体は、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において現在のところ臨床試験中である。カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者は、通常、コルチゾールが正常（normocortisolemic）であるが、腫瘍レベルでコルチゾール活性が増加すると、ｓｓｔ２の発現に作用する場合があり、その結果、ソマトスタチン類似体の有効性に影響を与えることがある。
【００１４】
転移性のカテコールアミン分泌腫瘍ための現在の処置としては、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびダカルバジンを用いた化学療法がある。現在臨床試験中の他の利用可能な化学療法としては、チロシンキナーゼインヒビタがある。最終的に、大きな病変部を伴わない転移性の疾患を有する患者は、ＭＩＢＧ療法に適格な場合がある。
【００１５】
クッシング症候群の患者は、カテコールアミン分泌腫瘍を有していてもよい。
したがって、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者を処置することのためを含む、神経内分泌腫瘍を有する患者を処置するための療法および組成物が必要とされている。特に、カテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群患者を処置することのためを含む、神経内分泌腫瘍を有するクッシング症候群患者を処置するための療法および組成物が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Grouzmannら（PLoS ONE １０巻（５号）：ｅ０１２５４２６頁（２０１５年）
【非特許文献２】Goodmanら（J.Cell Biol.７８巻（１号）：Ｒ１〜Ｒ７頁（１９７８年）
【非特許文献３】Schmidら、J Steroid Biochem Mol Biol.５３巻：３３〜３５頁（１９９５年）
【非特許文献４】Finottoら、Development １２６巻：２９３５〜２９４４頁（１９９９年）
【非特許文献５】Baetgeら、Proc Natl Acad Sci USA.８５巻（１０号）：３６４８〜３６５２頁（１９８８年）
【非特許文献６】Kanedaら、J Biol Chem.２６３巻（１６号）：７６７２〜７６７７頁（１９８８年））
【非特許文献７】Baetgeら、Proc Natl Acad Sci USA ８３巻（１５号）：５４５４〜５４５８頁（１９８６年）
【非特許文献８】Batterら、J Neurosci Res.１９巻（３号）：３６７〜３７６頁（１９８８））
【非特許文献９】Rossら、J Neurosci.１０巻（２号）：５２０〜３０頁（１９９０年）
【非特許文献１０】Moritaら、Brain Res Mol Brain Res.１３巻（４号）：３１３〜３１９頁（１９９２年）
【非特許文献１１】Taiら（Mol Pharmacol.６１巻（６号）：１３８５〜１３９２頁（２００２年）
【非特許文献１２】Isobeら（J.Urol.１６３巻：３５７〜３６２頁（２０００年）
【非特許文献１３】Fuxeら、Endocrinology １１７巻（５号）：１８０３〜１８１２頁（１９８５年）
【非特許文献１４】Gustafssonら、Endocr Rev.８巻（２号）：１８５〜２３４頁（１９８７年）
【非特許文献１５】Ceccatelliら（Acta Physiol.Scand.３７巻：５５９〜５６０頁（１９８９年）
【非特許文献１６】WurtmanおよびAxelrod（J.Biol.Chem.２４１巻（１０号）：２３０１〜２３０１５頁（１９６６年）
【非特許文献１７】Rosasら（Eur J Endocrinol.１５８巻（３号）：４２３〜４２９頁（２００８年）
【非特許文献１８】De Bruinら（J Clin Endocrinol Metab.９７巻（２号）：４５５〜６２頁（２０１２年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
要旨
本出願は、例えばカテコールアミン分泌腫瘍等の神経内分泌腫瘍を含む腫瘍を処置する新規な方法を開示する。本出願は、例えばカテコールアミン分泌腫瘍等の神経内分泌腫瘍を含む腫瘍を有する患者におけるクッシング症候群を処置する新規な方法を開示する。実施形態では、カテコールアミン分泌腫瘍を糖質コルチコイド受容体モジュレータと接触させ；実施形態では、クッシング症候群の患者におけるカテコールアミン分泌腫瘍を糖質コルチコイド受容体モジュレータと接触させ、その結果、患者におけるクッシング症候群を処置する。例えば、本明細書において開示される方法は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）等の有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を、それを必要とする患者へ投与し、その結果、腫瘍によるカテコールアミン産生を減少させることを含む。例えば、本明細書において開示される方法は、ＧＲＡ等（例えばミフェプリストン等）の有効量のＧＲＭを、クッシング症候群の患者へ投与し、その結果、クッシング症候群を処置し、腫瘍によるカテコールアミンの産生を減少させることを含む。実施形態では、腫瘍は、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍であってもよい。実施形態では、腫瘍は神経内分泌腫瘍であってもよい。カテコールアミン分泌腫瘍は、褐色細胞腫であってもよく、傍神経節腫であってもよく、または他の腫瘍であってもよい。いくつかの場合では、カテコールアミン分泌腫瘍は、転移性腫瘍であってもよく；切除不能な非悪性腫瘍であってもよく；または切除不能な多病巣性非悪性腫瘍であってもよい。
【００１８】
出願人は、本明細書において、カテコールアミン分泌腫瘍を処置する方法であって、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）を調節することができる化合物を投与し、その結果、有益な治療効果を提供することを含む方法を開示する。実施形態では、患者はクッシング症候群の患者であり、方法は、患者におけるクッシング症候群を処置する。方法の実施形態は、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを患者に投与することを含み、患者は、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない。方法の実施形態は、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を患者に投与することを含み、患者は、ｉ）糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、ｉｉ）外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない。実施形態では、糖質コルチコイド受容体モジュレータは糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である。実施形態では、ＧＲＡはミフェプリストンである。
【００１９】
実施形態では、有益な治療効果としては、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の低下；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状の回復；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるアルファおよびベータ−アドレナリン受容体遮断の有効性の改善；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチン類似体の治療有効性の改善；画像診断法で使用する場合のソマトスタチン類似体の有効性の改善；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）の有効性の改善；および他の治療的利点がある。
【００２０】
実施形態では、有益な治療効果としては、クッシング症候群の処置およびカテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者におけるカテコールアミン過剰の低下；クッシング症候群の処置およびカテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者におけるカテコールアミン過剰の症状の回復；クッシング症候群の処置およびカテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者におけるアルファおよびベータ−アドレナリン受容体遮断の有効性の改善；クッシング症候群の処置およびカテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者におけるソマトスタチン類似体の治療有効性の改善；クッシング症候群の処置およびクッシング症候群の患者において画像診断法で使用する場合のソマトスタチン類似体の有効性の改善；クッシング症候群の処置およびカテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者におけるペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）の有効性の改善；および他の治療的利点がある。
【００２１】
実施形態では、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）は、ステロイド性ＧＲＡ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有するＧＲＡ；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡであってもよい。実施形態では、ＧＲＡはミフェプリストンである。
【００２２】
本明細書において開示される方法は、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン産生および腫瘍量を低下させる方法を含む。本明細書において開示される方法は、クッシング症候群を処置する方法および転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン産生および腫瘍量を低下させる方法を含む。実施形態では、方法は、有効量のＧＲＡを、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者へ、１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または１から５００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から２００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から３ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含む。
【００２３】
実施形態では、ＧＲＡはミフェプリストンであり、方法は、有効量のミフェプリストンを、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者へ、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１２ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から３ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含む。実施形態では、患者は、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者である。
【００２４】
本明細書において開示される方法は、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするための、カテコールアミン過剰の症状を回復させるための、または両方のための、単独療法としてのおよび他の治療剤と組み合わせたＧＲＡの使用を含む。本明細書において開示される方法は、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、ａ）クッシング症候群を処置するための、カテコールアミン過剰をコントロールするための、ｂ）クッシング症候群を処置するための、カテコールアミン過剰の症状を回復させるための、または両方のための、単独療法としてのおよび他の治療剤と組み合わせたＧＲＡの使用を含む。実施形態では、ＧＲＡと組み合わせて使用される他の治療剤としては、カテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者等の患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするための、カテコールアミン過剰の症状を回復させるための、または両方のための、化学療法剤、アドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および混合性アルファ−およびベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト作用を有するアンタゴニスト）、放射線療法剤（例えば、ペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）において使用するためのペプチド等の放射性部分を含む化合物）、ソマトスタチン、およびソマトスタチン受容体アゴニスト（例えばソマトスタチン類似体）がある。実施形態では、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体は、イメージング（例えば腫瘍のイメージング）において使用される。実施形態では、他の薬剤をＧＲＡと組み合わせて投与してもよく、または同時に投与してもよく、または異なる時間に投与してもよい。
【００２５】
実施形態では、出願人は、本明細書において検討されるカテコールアミン過剰を低下させる方法であって、ただし患者は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要としないものとする、方法を提供する。実施形態では、出願人は、本明細書において検討されるカテコールアミン過剰低下させる方法であって、ｉ）患者は、外因性エストロゲン受容体リガンドを同時に投与されないこと；ｉｉ）患者は、外因性選択的アンドロゲン受容体モジュレータを同時に投与されないこと；ｉｉｉ）患者は、外因性選択的アンドロゲン受容体モジュレータを同時に投与されないこと；ｉｖ）患者は、外因性Ｄ−ホモアンドロスタ−１７−ＹＬ−カルバメート誘導体を同時に投与されないこと；およびｖ）患者は、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されないことからなる更なる条件の群から選択される１つまたは複数の更なる条件を伴う方法を提供する。
【００２６】
実施形態では、ＧＲＡから本質的になる医薬組成物は、カテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者等の患者へ、腫瘍によるカテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で、または患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させるために有効な量で投与される。実施形態では、ミフェプリストンから本質的になる医薬組成物は、カテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者等の患者へ、腫瘍によるカテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で、または患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させるために有効な量で投与される。
【００２７】
実施形態では、ＧＲＡおよび他の活性薬剤を含む医薬組成物は、カテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者等の患者へ、患者におけるカテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、または両方のために有効な量で投与される。実施形態では、医薬組成物に存在する他の活性薬剤は、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ソマトスタチン、およびソマトスタチン類似体（例えば、ソマトスタチン受容体アゴニスト）のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。実施形態では、医薬組成物は、ミフェプリストン、ならびにアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および混合性アルファ−およびベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト作用を有するアンタゴニスト）、ソマトスタチン、およびソマトスタチン類似体（例えばソマトスタチン受容体アゴニスト）のうちの１つまたは複数を含む。
【００２８】
本明細書において開示される方法および組成物は、カテコールアミン分泌腫瘍に罹患したクッシング症候群の患者等の患者のための改善された方法および処置を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
詳細な説明
出願人は、本開示において使用されるいくつかの用語の定義を提供する。
【００３０】
定義
【００３１】
本明細書において使用される略語は、化学的および生物学的技術の範囲内でのこれらの従来の意味を有する。
【００３２】
本明細書において列挙される全ての範囲は包含的な範囲であり、本明細書において列挙される各範囲は、その範囲内の最低用量および最高用量を含む。例えば、「１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の間」の範囲は、１ｍｇ／ｋｇ／日の用量および１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を含む。
【００３３】
本明細書において使用される「結合」という用語は、２つの化合物間の（短時間または間欠的ではあるが）持続的な接触または付着を指す。
【００３４】
本明細書において使用される「親和性」、「結合親和性」という用語、および関連用語は、リガンドとその受容体との間の結合等の結合の強度および特異性を指す。「高親和性」は、２つのリガンド間の受容体に対する相対的な結合に関連して使用され、ここでは、高親和性で結合するリガンドが、「低親和性」リガンドよりも低濃度で結合する。例えば、競合的結合実験において、高親和性リガンドは、低親和性リガンドが競合して受容体で結合するよりも低濃度で、参照リガンドと競合して受容体へ結合するであろう。
【００３５】
「特異的結合」という用語は、化合物間の単なる非特異的付着よりも選択的であり、典型的には強力である結合を指す。特異的結合は、リガンドとその受容体との間に生じる結合によって例示してもよい。
【００３６】
「結合定数」は、結合特異性の尺度を指すために使用してもよい。結合の強度および特異性に関する有用な情報を提供する定数としては、平衡解離定数Ｋｄおよびその逆数の平衡会合定数（または親和定数）Ｋａがある。
【００３７】
本明細書において使用される「阻害定数」という用語は、Ｋｉを指し、これは単純な可逆的インヒビタに関する平衡解離定数Ｋｄと同類である。リガンドとその受容体との間の結合の阻害、またはリガンドとその受容体との間の結合から生じる作用の阻害は、多くの形態をとっていてもよく、それらとしては、競合的阻害、不競合的阻害、および非競合的阻害がある。阻害定数は、濃度の単位で示され、ナノモル濃度（ｎｍ）の範囲でＫｉを有するインヒビタは、マイクロモル濃度（μｍ）の範囲でＫｉを有するインヒビタよりも有効なインヒビタである。２つのインヒビタの阻害作用を比較する場合、例えば、ｎｍの範囲のＫｉを有するインヒビタは、「より強力なインヒビタ」と呼ばれることになり、μｍの範囲のＫｉを有するインヒビタは、「より弱いインヒビタ」と呼ばれることになる。同様に、ｎｍの範囲のＫｉを有するインヒビタは、「強力なインヒビタ」と呼ばれることになり、μｍの範囲のＫｉを有するインヒビタは、「弱いインヒビタ」と呼ばれることになる。
【００３８】
「患者」または「それを必要とする対象」とは、カテコールアミン分泌腫瘍、神経内分泌腫瘍、またはカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する、または有することが疑われるヒトを指す。カテコールアミン分泌腫瘍は、腫瘍を検出することによって、カテコールアミンの上昇レベルを検出することによって、カテコールアミン分泌腫瘍によって生じる症状を検出することによって、およびこれらの組合せによって識別および／またはモニターすることができる。神経内分泌腫瘍は、腫瘍を検出すること、または腫瘍によって生じる症状を検出することによって検出および／またはモニターすることができる。
【００３９】
本明細書において使用される「カテコールアミン（単数または複数）」という用語は、医学分野における当業者に理解される通りに使用され、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびエピネフリン（アドレナリン）を含む小分子を指す。
【００４０】
「処置する」、「処置すること」および「処置」とは、病状または状態の処置または回復における成功の任意の徴候を指し、それらとしては、症状の減退；寛解；低減、または病状もしくは状態を患者にとって耐容可能にすること；変性または減退速度の遅延；変性の最終点が低下しないようにすること；または患者の身体的もしくは精神的健康の改善等の任意の客観的または主観的パラメーターがある。症状の処置または回復は、客観的または主観的パラメーターに基づくことができ；それらとしては、身体的検査；組織病理学検査（例えば生検組織の分析）；尿、唾液、組織サンプル、血清、血漿、または血液の実験室分析（例えば、コルチゾールまたはカテコールアミンレベルを検出するための）；またはイメージング（例えば、カテコールアミン分泌腫瘍または検出可能に標識されたソマトスタチン類似体のイメージング）の結果がある。有効な処置とは、カテコールアミン産生、カテコールアミン分泌の減少、患者の血中カテコールアミンまたはコルチゾールレベルの減少、カテコールアミン分泌腫瘍量（例えば、カテコールアミン分泌腫瘍のサイズ、質量、体積、生存率、または増殖）の減少、またはカテコールアミン分泌腫瘍における腫瘍細胞死の増加を指す。
【００４１】
本明細書において使用される「食事とともにまたは食事の直後に」投与するとは、治療的組成物が、食事とともに、または患者が食事を摂取し始めてから約３０分以内に投与されることを意味する。
【００４２】
本明細書において使用される「同時にまたは逐次的に投与する」という用語は、ＧＲＡ等のＧＲＭ化合物およびソマトスタチン受容体リガンド化合物（例えば、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体（ＳＳＡ））を、２つの化合物が、カテコールアミン分泌腫瘍を処置するために有効な量で身体に同時に存在するように投与することを指す。
【００４３】
本明細書において使用される「有効量」、「有効な量」、または「治療有効量」という用語は、処置される疾患の少なくとも１つの症状を処置、消失、または軽減するために有効な１つまたは複数の薬理学的薬剤の量を指す。いくつかの場合では「有効量」、「有効な量」、または「治療有効量」は、検出可能な治療効果または阻害効果を示すために有用な機能薬剤または医薬組成物の量を指すことができる。効果は、当技術分野において公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。いくつかの場合では、有効な量または類似のものは、カテコールアミンレベルを低下させるために有効な量を指す。いくつかの場合では、有効な量または類似のものは、コルチゾール（例えば、血清コルチゾール、唾液コルチゾール、または尿中遊離コルチゾール）レベルを低下させるために有効な量を指す。いくつかの場合では、有効な量または類似のものは、カテコールアミンレベルまたはコルチゾールレベル、またはこれらの組合せを、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、９０％、９９％、またはこれらを超えて低下させるために有効な量を指す。
【００４４】
本明細書において使用される「カテコールアミン産生を減少させるために有効な」、「カテコールアミン分泌を減少させるために有効な」という用語および類似のものは、方法、処置、組成物、または量の非存在下での神経内分泌腫瘍または他の腫瘍によるカテコールアミン（単数または複数）の産生および／または分泌と比較して、そのような腫瘍によるカテコールアミンの産生および／または分泌を減少させることができる方法、処置、組成物、または量を指す。
【００４５】
本明細書において使用される「カテコールアミン分泌腫瘍」という用語は、腺腫、腺癌、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、またはカテコールアミンを産生する他の腫瘍を指す。一般に、カテコールアミン分泌腫瘍も、カテコールアミンを分泌する。いくつかの場合では、カテコールアミン分泌腫瘍は、カテコールアミン分泌腫瘍を有さない対象と比較して、カテコールアミン分泌腫瘍を有する対象におけるカテコールアミンの血液、血漿、または血清レベルまたは血液、血漿、血清、または尿中（例えば、尿中遊離）カテコールアミンレベルを増加させることができる。カテコールアミン分泌（例えば、カテコールアミン分泌）腫瘍は、典型的には、カテコールアミンを産生するおよび／または分泌する神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）であってもよい。
【００４６】
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」とは、活性薬剤の対象への投与および対象による吸収を補助し、本発明の組成物中に含まれる場合があり、患者に重度の有害な毒性効果をもたらすことはない物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、生理食塩水溶液、乳酸リンゲル液、標準スクロース、標準グルコース、結合剤、フィラー、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料および着色剤等がある。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識し得る。
【００４７】
本明細書において使用される「ステロイド」という用語、およびその句を含む糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの文脈における「ステロイド骨格」という句は、内因性ステロイド性糖質コルチコイド受容体リガンドであるコルチゾールの基本構造の修飾を含む糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを指す。ステロイド骨格の基本構造は、式Ｉとして提供される：
【化１】
2020510011.tif 000002
糖質コルチコイドアンタゴニストを生成するようなコルチゾールステロイド骨格の構造修飾の最も一般的な２つの公知のクラスとしては、１１−βヒドロキシ基の修飾および１７−β側鎖の修飾がある（例えば、Lefebvre（１９８９年）J.Steroid Biochem.３３巻：５５７〜５６３頁を参照のこと）。
【００４８】
本明細書において使用される「プロゲステロン受容体」および「ＰＲ」という用語は、プロゲステロンと結合する天然に存在する受容体を指す。
【００４９】
「アルドステロン」という用語は、構造：
【化２】
2020510011.tif 000003
を有する天然に存在するミネラルコルチコイドホルモンを指す。
【００５０】
Ｉ型糖質コルチコイド受容体（ＧＲＩ）としても公知であるミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）は、ヒトにおいてアルドステロンによって活性化される。
【００５１】
「コルチゾール」という用語は、構造：
【化３】
2020510011.tif 000004
を有する天然に存在する糖質コルチコイドホルモン（ヒドロコルチゾンとしても公知である）を指す。
【００５２】
本明細書において使用される糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）という用語は、コルチゾール、デキサメタゾン、または他の分子等の糖質コルチコイドと結合する受容体を指す。コルチコステロイド受容体としてまたはＩＩ型糖質コルチコイド受容体（ＧＲＩＩ）として、ヒトにおいてコルチゾール受容体としても公知である糖質コルチコイド受容体は、ヒトにおいてコルチゾールによって（または例えば、ラットおよびマウス等のいくつかの他の動物においてコルチコステロン（「コルチゾン」）によって）活性化される。ヒトコルチゾール受容体（ＧＲＩＩ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ：Ｐ０４１５０）は、コルチゾールおよび／またはコルチゾール類似体（例えばデキサメタゾン）へ特異的に結合する。用語には、ＧＲＩＩのアイソフォーム、組換えＧＲＩＩ、および突然変異ＧＲＩＩが含まれる。
【００５３】
本明細書において使用される糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）という用語は、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）の作用に影響を与える薬剤を指す。このような調節には、活性化（アゴニスト作用）、部分的活性化（部分的アゴニスト作用）、阻害（そうでなければ、コルチゾールの存在下等の活性化されるであろう条件下での受容体の活性化の減少）、および遮断（そうでなければ、コルチゾールの存在下等の活性化されるであろう条件下での受容体の活性化の抑制の達成またはほぼ完全な達成）が含まれていてもよい。ＧＲＭは、ＧＲ活性を増加させることによってまたは低下させることによってＧＲ活性に影響を与える場合がある。ＧＲＭとしては、ステロイドがあり、実施形態では、ピリミジンジオン化合物；アザデカリン化合物；縮合環アザデカリン化合物；ヘテロアリール−ケトン縮合環アザデカリン化合物；および他の化合物がある。
【００５４】
本明細書において使用される「糖質コルチコイドアゴニスト」、「糖質コルチコイド受容体アゴニスト」、「糖質コルチコイド受容体ＩＩ型アゴニスト」、および「ＧＲＩＩアゴニスト」という用語は、コルチゾール受容体へ結合し、活性化することができる化合物または薬剤を指す。このような薬剤としては、例えば、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびＧＲＩＩへ結合し、活性化する他の化合物および薬剤がある。
【００５５】
本明細書において使用される「糖質コルチコイドアンタゴニスト」、「糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」、「糖質コルチコイドアンタゴニスト」、「糖質コルチコイド受容体ＩＩ型アンタゴニスト」、「ＧＲＩＩアンタゴニスト」、および「ＧＲＡ」という用語は、コルチゾール受容体の作用を阻害する薬剤を指し；そのような阻害としては、コルチゾール、デキサメタゾン、またはコルチゾール受容体へ結合し、活性化することができる他の化合物もしくは薬剤等の糖質コルチコイドアゴニストの結合に対する干渉があり得る。ＧＲＡは、糖質コルチコイド受容体モジュレータである。ＧＲＡに関するヒトコルチゾール受容体に対する阻害定数（Ｋｉ）は、約０．０００１ｎＭから約１，０００ｎＭの間であってもよく；好ましくは、約０．０００５ｎＭから約１０ｎＭの間、最も好ましくは約０．００１ｎＭから約１ｎＭの間であってもよい。したがって、「糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」および「ＧＲＡ」という用語は、コルチゾールまたは合成もしくは天然のコルチゾール類似体等の糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニストのＧＲへの結合を部分的にまたは完全に阻害する（拮抗する）任意の組成物または化合物を指す。「特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」は、ＧＲのアゴニストへの結合と関連する任意の生物学的反応を阻害する任意の組成物または化合物を指す。「特異的」は、薬物が、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）等の他の核内受容体よりはむしろＧＲへ優先的に結合することを意図する。
【００５６】
「特異的」によって、薬物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）等の他の核内受容体よりはむしろＧＲへ優先的に結合する。特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ、またはＰＲに対するその親和性よりも１０倍大きい親和性（１／１０のＫｄ値）でＧＲと結合することが好ましい。より好ましい実施形態では、特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ、またはＰＲに対するその親和性よりも１００倍大きい親和性（１／１００のＫｄ値）でＧＲと結合する。
【００５７】
本明細書において使用される「ミフェプリストン」は、ＧＲＩＩへ結合する（またプロゲステロン受容体へ結合する）ＧＲＡを指す。ミフェプリストン（１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）は、構造：
【化４】
2020510011.tif 000005
を有する。ミフェプリストンはまた、例えば、ＲＵ４８６、ＲＵ３８．４８６、および１７−ベータ−ヒドロキシ−１１−ベータ−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７−アルファ−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）とも称される。
【００５８】
本明細書において使用される「ＲＵ２８３６２」は、糖質コルチコイド受容体アゴニストである１１，１７−ジヒドロキシ−６−メチル−１７−（１−プロピニル）アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３−オン］を指す。
【００５９】
本明細書において使用される、その句を含む糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの文脈における「非ステロイド骨格」という句は、コルチゾールと構造的相同性を共有しないまたはその修飾体ではない糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを指す。このような化合物としては、部分ペプチド、プソイドペプチドおよび非ペプチド分子実体を含むタンパク質の合成ミメティックおよび類似体がある。
【００６０】
非ステロイド性ＧＲＡ化合物としてはまた、シクロヘキシル−ピリミジン骨格、縮合アザデカリン骨格、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格、またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡがある。シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第８，６８５，９７３号に記載のものがある。縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第７，９２８，２３７号；および同第８，４６１，１７２号に記載のものがある。ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第８，８５９，７７４号に記載のものがある。オクタヒドロ（octohydro）縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許出願公開第２０１５−０１４８３４１号に記載のものがある。
【００６１】
本明細書において開示される方法において有用な、本明細書において開示される医薬組成物に好適な化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理に従って記載される。したがって、基が、多数の置換基のうちの１つまたは複数によって置換されていてもよい場合、そのような置換は、化学結合の原理に適合するように、本質的に不安定ではなく、および／または水中、中性、または生理学的条件等の周囲条件下で不安定である可能性が高いことが当業者であれば公知であろう化合物が得られるように選択される。
【００６２】
置換基が、従来の化学式によって特定され、左から右へ書かれる場合、これらは、構造を右から左へ書いて得られるであろう化学的に同一の置換基を同様に包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等である。
【００６３】
「アルキル」は、示される炭素原子数を有する、直鎖状または分岐状の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ１〜７、Ｃ１〜８、Ｃ１〜９、Ｃ１〜１０、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６およびＣ５〜６等の任意の数の炭素を含むことができる。例えば、Ｃ１〜６アルキルとしては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等がある。
【００６４】
「アルコキシ」は、アルキル基を結合箇所へ連結させる酸素原子を有するアルキル基：アルキル−Ｏ−を指す。アルキル基に関しては、アルコキシ基は、Ｃ１〜６等の任意の好適な炭素原子数を有することができる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等がある。
【００６５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００６６】
「ハロアルキル」は、水素原子のうちのいくつかまたは全てがハロゲン原子で置き換えられた上記で定義されるアルキルを指す。アルキル基に関しては、ハロアルキル基は、Ｃ１〜６等の任意の好適な炭素原子数を有することができる。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチル等がある。場合によっては、「ペルフルオロ」という用語を使用し、全ての水素がフッ素で置き換えられた化合物またはラジカルを定義することができる。例えば、ペルフルオロメタンとしては、１，１，１−トリフルオロメチルがある。
【００６７】
「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちのいくつかまたは全てがハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。アルキル基に関しては、ハロアルコキシ基は、Ｃ１〜６等の任意の好適な炭素原子数を有することができる。アルコキシ基は１、２、３個、またはそれよりも多いハロゲンで置換することができる。全ての水素がハロゲンで、例えばフッ素によって置き換えられる場合、化合物は、ペル置換、例えばペルフルオロ化される。ハロアルコキシとしては、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ等がある。
【００６８】
「シクロアルキル」は、３から１２個の、または示される原子数の環原子を含む、飽和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または橋掛け多環式環集合体を指す。シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１、およびＣ３〜１２等の任意の数の炭素を含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルがある。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンがある。シクロアルキル基は、環中に１つまたは複数の二重または三重結合を有する部分不飽和とすることもできる。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基としては、これらに限定されるものではないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンがある。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキルである場合、例示的な基としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがある。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３〜６シクロアルキルである場合、例示的な基としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。
【００６９】
「ヘテロシクロアルキル」は、３から１２個の環員および１から４個のＮ、ＯおよびＳのヘテロ原子を有する飽和環系を指す。更なるヘテロ原子がまた有用な場合もあり、それらとしては、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰがあるが、これらに限定されない。ヘテロ原子はまた、これらに限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−等の酸化されたものとすることができる。ヘテロシクロアルキル基は、３から６、４から６、５から６、３から８、４から８、５から８、６から８、３から９、３から１０、３から１１、または３から１２個の環員等の任意の数の環原子を含むことができる。１、２、３、または４、または１から２、１から３、１から４、２から３、２から４、または３から４等の任意の好適な数のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基中に含まれる場合がある。ヘテロシクロアルキル基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアン等の基があり得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香族化合物または非芳香族環系へ縮合し、これらに限定されないが、インドリンを含むメンバーを形成することもできる。
【００７０】
ヘテロシクロアルキルが３から８個の環員および１から３個のヘテロ原子を含む場合、代表的なメンバーとしては、これらに限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンがある。ヘテロシクロアルキルはまた、５から６個の環員および１から２個のヘテロ原子を有する環を形成することができ、代表的なメンバーとしては、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、およびモルホリンがある。
【００７１】
「アリール」は、任意の好適な数の環原子および任意の好適な数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子ならびに６から１０、６から１２、または６から１４個の環員等の任意の好適な数の環原子を含むことができる。アリール基は、二環式または三環式基を形成するように縮合した、またはビアリール基を形成するように結合によって連結した単環式とすることができる。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルがある。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルがある。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニル等の６から１２個の環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチル等の６から１０個の環員を有する。いくつかの他のアリール基は、フェニル等の６個の環員を有する。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７２】
「ヘテロアリール」は、５から１６個の環原子を含む、単環式または縮合二環式または三環式芳香環集合体を指し、ここで、環原子のうちの１から５個は、Ｎ、ＯまたはＳ等のヘテロ原子である。更なるヘテロ原子がまた有用な場合もあり、それらとしては、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰがあるが、これらに限定されない。ヘテロ原子は、これらに限定されないが、Ｎ−酸化物、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−等の酸化されたものとすることもできる。ヘテロアリール基は、３から６、４から６、５から６、３から８、４から８、５から８、６から８、３から９、３から１０、３から１１、または３から１２個の環員等の任意の数の環原子を含むことができる。１、２、３、４、または５、または１から２、１から３、１から４、１から５、２から３、２から４、２から５、３から４、または３から５個等の任意の好適な数のヘテロ原子が、ヘテロアリール基中に含まれる場合がある。ヘテロアリール基は、５から８個の環員および１から４個のヘテロ原子、または５から８個の環員および１から３個のヘテロ原子、または５から６個の環員および１から４個のヘテロ原子、または５から６個の環員および１から３個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基としては、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾール等の基があり得る。ヘテロアリール基は、フェニル環等の芳香族環系へ縮合し、これらに限定されないが、インドールおよびイソインドール等のベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリン等のベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジンおよびシンノリン等のベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ならびにベンゾフランを含むメンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基としては、ビピリジン等の、結合によって連結されたヘテロアリール環がある。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７３】
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結することができる。例えば、ピロールとしては、１−、２−および３−ピロールがあり、ピリジンとしては、２−、３−および４−ピリジンがあり、イミダゾールとしては、１−、２−、４−および５−イミダゾールがあり、ピラゾールとしては、１−、３−、４−および５−ピラゾールがあり、トリアゾールとしては、１−、４−および５−トリアゾールがあり、テトラゾールとしては、１−および５−テトラゾールがあり、ピリミジンとしては、２−、４−、５−および６−ピリミジンがあり、ピリダジンとしては、３−および４−ピリダジンがあり、１，２，３−トリアジンとしては、４−および５−トリアジンがあり、１，２，４−トリアジンとしては、３−、５−および６−トリアジンがあり、１，３，５−トリアジンとしては、２−トリアジンがあり、チオフェンとしては、２−および３−チオフェンがあり、フランとしては、２−および３−フランがあり、チアゾールとしては、２−、４−および５−チアゾールがあり、イソチアゾールとしては、３−、４−および５−イソチアゾールがあり、オキサゾールとしては、２−、４−および５−オキサゾールがあり、イソオキサゾールとしては、３−、４−および５−イソオキサゾールがあり、インドールとしては、１−、２−および３−インドールがあり、イソインドールとしては、１−および２−イソインドールがあり、キノリンとしては、２−、３−および４−キノリンがあり、イソキノリンとしては、１−、３−および４−イソキノリンがあり、キナゾリンとしては、２−および４−キナゾリンがあり、シンノリンとしては、３−および４−シンノリンがあり、ベンゾチオフェンとしては、２−および３−ベンゾチオフェンがあり、ベンゾフランとしては、２−および３−ベンゾフランがある。
【００７４】
いくつかのヘテロアリール基としては、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、およびベンゾフラン等の、５から１０個の環員およびＮ、ＯまたはＳを含む１から３個の環原子を有するものがある。他のヘテロアリール基としては、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾール等の、５から８個の環員および１から３個のヘテロ原子を有するものがある。いくつかの他のヘテロアリール基としては、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジン等の、９から１２個の環員および１から３個のヘテロ原子を有するものがある。更に他のヘテロアリール基としては、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾール等の、５から６個の環員およびＮ、ＯまたはＳを含む１から２個の環ヘテロ原子を有するものがある。
【００７５】
いくつかのヘテロアリール基は、５から１０個の環員および窒素ヘテロ原子のみを含み、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、およびシンノリン等が挙げられる。他のヘテロアリール基は、５から１０個の環員および酸素ヘテロ原子のみを含み、例えば、フランおよびベンゾフラン等が挙げられる。いくつかの他のヘテロアリール基は、５から１０個の環員および硫黄ヘテロ原子のみを含み、例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン等が挙げられる。更に他のヘテロアリール基は、５から１０個の環員および少なくとも２つのヘテロ原子を含み、例えば、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、およびシンノリン等が挙げられる。
【００７６】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、ＳまたはＮを指す。
【００７７】
「塩」は、本発明の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸等）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等）塩、第四級アンモニウム（メチルヨウ化物、エチルヨウ化物等）塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることを理解されたい。好適な薬学的に許容される塩に関する更なる情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１７版、MackPublishing Company、Easton、Pa.、１９８５年で見出すことができ、この文献は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７８】
「異性体」は、同じ化学式を有するが構造的に識別可能な化合物を指す。
【００７９】
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、一方の形態から他方の形態へ容易に変換される２つまたはそれより多い構造異性体のうちの１つを指す。
【００８０】
本明細書において使用される「化学療法」という用語は、典型的にはがんを処置するため使用される内科的処置を指す。化学療法処置には、がん組織および細胞に対して毒性であり、またはがん組織および細胞の成長または拡散を遅延または減少させるように作用する薬剤の使用が含まれる。化学療法剤としては抗腫瘍剤があり、それらは天然化合物由来であってもよく（例えば、タキソール）；天然に存在するホルモン、増殖因子、または免疫学的活性分子の作用であってもよく、それを模倣してもよく、またはそれを低下させてもブロックしてもよく；合成小分子であってもよく；抗体または抗体コンジュゲートであってもよく；他の薬剤であってもよい。例示的な化学療法剤としては、これらに限定されるものではないが、当技術分野において公知の他のものの中でも、タキサン、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、ブレオマイシン、シスプラチン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標））がある。
【００８１】
本明細書において使用される「医薬組成物」および「製剤」という用語は、患者へ投与して、病的状態を処置するまたは病的状態の症状を回復させるのに好適な組成物を指す。医薬組成物は、活性成分（例えば、ＧＲＡ；またはＧＲＡおよび例えばアドレナリン作動性アンタゴニストまたはソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体等の他の活性薬剤の組合せ）、および薬学的に許容される賦形剤を含む。実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の活性成分および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００８２】
本明細書において使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、活性薬剤の対象への投与および対象による吸収を補助し、医薬組成物中に含まれる場合があり、患者に重度の有害な毒性効果をもたらすことはない物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水溶液、乳酸リンゲル液、標準スクロース、標準グルコース、結合剤、フィラー、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料および着色剤等がある。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
【００８３】
本明細書において使用される「持続放出」、「遅延放出」、「長時間作用」、「延長放出」という用語、および類似のものは、患者における活性成分（単数または複数）の治療濃度を、そのような持続放出を意図しない製剤と比較して長期間にわたって維持するように製剤化された少なくとも１つの活性成分（例えば、ＧＲＡ、アドレナリン作動性アンタゴニスト、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似体、またはこれらの組合せ）を含む医薬組成物または製剤を指す。いくつかの場合では、持続放出製剤は、１つまたは複数の活性成分の治療濃度を１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間維持する、または少なくともこれらの期間維持する。いくつかの場合では、持続放出製剤は、１、２、３、４、５、または６週間ごとに患者へ投与される。市販されている持続放出製剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ソマトスタチン類似体の持続放出製剤であるオクトレオチドＬＡＲ、延長放出ランレオチド、およびランレオチドオートゲルがある。
【００８４】
本明細書において使用される「アドレナリン受容体」という用語は、カテコールアミン（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびエピネフリン）等のアドレナリン作動性化合物と結合する天然に存在する受容体を指す。アドレナリン受容体は、いくつかのサブタイプのうちの１つであってもよく、それらとしては、「アルファ−アドレナリン受容体」および「ベータ−アドレナリン受容体」と呼ばれる２つの一般的なサブタイプのうちの１つがある。アドレナリン作動性アゴニストの結合および作用、ならびにアドレナリン作動性アンタゴニストの結合および効果は、アルファ−アドレナリン受容体とベータ−アドレナリン受容体との間で異なる場合がある。アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば交感神経作用薬）としては、例えば、フェニレフリン、グアネチジン、および他の化合物がある。ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（例えばベータアゴニスト）としては、例えば、イソプロテレノールおよびイソプレナリンがある。
【００８５】
本明細書において使用される「アドレナリン作動性アンタゴニスト」という用語は、アドレナリン受容体の活性化を低下させる化合物を指し、それらとしては、例えば、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および混合性アルファ−およびベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト作用を有するアンタゴニストがある。アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、アルファブロッカー）としては、例えば、フェントラミン、プラゾシン、およびヨヒンビンがある。ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、ベータブロッカー）としては、例えば、プロプラノロール、チモロール、およびエスモロールがある。
【００８６】
本明細書において使用される「ソマトスタチン」および「ＳＳＴ」は、「成長ホルモン阻害ホルモン（または「因子」）」、「成長ホルモン放出阻害ホルモン（または「因子」）」、「ソマトトロピン放出阻害ホルモン（または「因子」）」、または当業者に理解されるような他の名称としても公知であるその任意の形態の天然に存在するペプチドホルモンを指す。ヒトソマトスタチンは、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ６１２７８に記載されている。ソマトスタチンは、長い形態（例えば、ヒトにおける２８個のアミノ酸）および短い形態（例えば、ヒトにおける１４個のアミノ酸）の少なくとも２つの形態として発生し、（例えば、成長ホルモン（ソマトトロピン）の放出を減少させることによってまたはブロックすることによって）作用する。したがって、ソマトスタチンは、２つの主要な生物学的活性形態であるＳＳＴ１４およびＳＳＴ２８を有する阻害性ポリペプチドである。いくつかの場合では、リガンドは、ソマトスタチンのプレまたはプレプロ形態、またはこれらの類似体である。
【００８７】
本明細書において使用されるソマトスタチン受容体という用語は、ソマトスタチンと結合するある種のＧ−タンパク質共役７回膜貫通受容体を指す。５つのソマトスタチン受容体サブタイプが公知であり、それぞれＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５と称される。
【００８８】
本明細書において使用される「ソマトスタチン受容体リガンド」または「ソマトスタチンリガンド類似体」または「ソマトスタチン類似体」という用語は、ソマトスタチン受容体サブタイプ（ＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５）のうちのいずれか１つの任意のリガンドを指す。「ソマトスタチン類似体」は、ソマトスタチンの作用を少なくともある程度模倣する。ソマトスタチン類似体の例としては、これらに限定されるものではないが、パシレオチド、オクトレオテート、オクトレオチド、ランレオチド、および例えば標識された（例えば、放射標識された、および検出可能に標識された等）これらの誘導体を含むこれらの誘導体がある。
【００８９】
いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドはソマトスタチンである。いくつかの場合では、ソマトスタチンリガンドはソマトスタチン類似体である。好ましい実施形態では、ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン受容体のアゴニストである。いくつかの場合では、ソマトスタチンリガンドは、ソマトスタチン２型受容体（ＳＳＴＲ２）と優先的に結合するまたはそれを活性化する。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ソマトスタチン５型受容体（ＳＳＴＲ５）と優先的に結合するまたはそれを活性化する。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ５と優先的に結合するまたはこれらを活性化する。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５と優先的に結合するまたはこれらを活性化する。ソマトスタチン受容体リガンドは、長時間作用、延長、または遅延放出製剤として提供または投与することができる。
【００９０】
例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定するものではないが、米国特許第８，９４６，１５４号に記載のもの等のペプチドソマトスタチン受容体リガンドがある。例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定するものではないが、米国特許第６，８１８，７３９号に記載のもの等のＯｎｃｏｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｍｙｋｉｓｓ由来のソマトスタチンポリペプチドおよびこれらの類似体または誘導体が更にある。例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定するものではないが、１つまたは複数のソマトスタチン受容体サブタイプ（例えば、ＳＳＴＲ１〜５のうちのいずれか１つ、またはこれらの組合せ）へ結合する抗体、または結合し、活性化する抗体が更にある。例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定するものではないが、米国特許第７，１８９，８５６号に記載のもの等の非ペプチドソマトスタチン受容体リガンドが更にある。例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定するものではないが、米国特許第６，３５８，９４１号に記載のソマトスタチン受容体リガンドが更にある。
【００９１】
例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定するものではないが、選択的ソマトスタチン受容体リガンドが更にある。例えば、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１〜５のうちの１つに対して選択的とすることができる（例えば、選択的に結合する、または選択的に活性化する）。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１に対して選択的である（例えば、選択的に結合する、または選択的に活性化する）。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ２に対して選択的である。例示的ないくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ３に対して選択的である（例えば、選択的に結合する、または選択的に活性化する）。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ４に対して選択的である（例えば、選択的に結合する、または選択的に活性化する）。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ５に対して選択的である（例えば、選択的に結合する、または選択的に活性化する）。
【００９２】
いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１〜５からなる群から選択される２つのソマトスタチン受容体に対して選択的である（例えば、選択的に結合する、または選択的に活性化する）。例えば、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１および４に対して選択的とすることができる。別の例として、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ２および５に対して選択的とすることができる。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１〜５からなる群から選択される３つのソマトスタチン受容体に対して選択的である（例えば、選択的に結合する、または選択的に活性化する）。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１〜５からなる群から選択される４つのソマトスタチン受容体に対して選択的である（例えば、選択的に結合する、または選択的に活性化する）。例示的な選択的ソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定するものではないが、Rohrerら、１９９８年、Science ２８２巻：７３７頁に記載のものがある。例示的な選択的ソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定するものではないが、米国特許出願公開第２００６／００８９２９９号に記載のものが更にある。
【００９３】
いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、オクトレオチド、１１１Ｉｎ−オクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、およびこれらの類似体または誘導体からなる群から選択される。いくつかの場合では、ソマトスタチン受容体リガンドは、検出可能な標識または細胞毒性剤と結合する。例示的な検出可能な標識としては、スピン標識、蛍光標識、および放射性核種がある。例示的な細胞毒性剤としては、放射性核種および細胞毒性化学療法剤がある。
【００９４】
本明細書において使用される「ソマトスタチンイメージング」という用語は、イメージングする方法を指し、そこではソマトスタチン、またはソマトスタチン類似体が標識され（例えば、放射性の、蛍光のまたは他の検出可能な元素または化合物と結合され）、対象へ投与され、標識が検出される。標識の検出は、例えば、対象におけるソマトスタチン受容体の位置を判定するのに有用であり、対象における異所性のそうでなければ不適切な位置のソマトスタチン受容体の判定に特に有用な場合もある。
【００９５】
いくつかの実施形態では、方法は、ソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む。いくつかの場合では、ソマトスタチン類似体は、オクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、およびこれらの誘導体からなる群から選択される。いくつかの場合では、ソマトスタチン類似体は放射標識される。いくつかの場合では、放射標識ソマトスタチン類似体は、例えば、１１１Ｉｎまたは１２３Ｉ等のイメージングに好適な標識で放射標識される。いくつかの場合では、ソマトスタチン類似体は、例えば、１１１Ｉｎ、１３１Ｉ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、または２１３Ｂｉ等の放射性核種療法に好適な標識で放射標識される。いくつかの場合では、治療用放射性核種は、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、および２１３Ｂｉからなる群から選択される。いくつかの場合では、治療用放射性核種は、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、および２１３Ｂｉからなる群から選択される。いくつかの場合では、ソマトスタチン類似体は、３２Ｐ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、４９Ｖ、５９Ｆｅ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６５Ｚｎ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７１Ａｓ、７２Ａｓ、７６Ａｓ、７６Ｂｒ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１４９Ｐｍ、１５３Ｇｄ、１５３Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２０９Ｐｂ、２０９Ｂｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、および２２５Ａｃからなる群から選択される放射性核種で標識される。いくつかの場合では、ソマトスタチン類似体は、１２３Ｉ−Ｔｙｒ３−オクトレオチド、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ１−オクトレオチド、［１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ−ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、または［１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオテートである。いくつかの場合では、それを必要とする対象は、手術不可能なまたは転移性のカテコールアミン分泌腫瘍、または手術不可能な転移性のカテコールアミン分泌腫瘍を患っている。いくつかの場合では、手術不可能なおよび／または転移性のカテコールアミン分泌腫瘍は神経内分泌腫瘍である。
【００９６】
いくつかの場合では、ソマトスタチン類似体は、持続放出製剤として投与される。いくつかの場合では、ソマトスタチン類似体は、オクトレオチドＬＡＲ、ランレオチドＰＲ、またはランレオチドオートゲルとして投与される。
【００９７】
本明細書において使用される「ペプチド受容体放射性核種療法」またはその頭文字「ＰＲＲＴ」という句は、治療的介入を指し、そこではリガンドは、放射性元素または化合物がそこへ結合することによって放射性となり、対象へ投与されて、放射性リガンドがその受容体へ結合し、治療用量の放射線を送達する。腫瘍が、放射性リガンドが与えられ得る受容体を不適切に発現、または過剰発現する場合、ＰＲＲＴは有効であり得る。実施形態では、腫瘍がソマトスタチン受容体を不適切に発現、または過剰発現する場合、放射標識ソマトスタチン、または放射標識ソマトスタチン類似体を患者へ投与してもよい。
【００９８】
処置方法
【００９９】
本明細書において開示される方法としては、カテコールアミン分泌腫瘍等の腫瘍を処置する方法であって、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）を調節することができる化合物を投与し、その結果、有益な治療効果を提供することを含む方法がある。実施形態では、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者はクッシング症候群の患者であり、方法は、患者におけるクッシング症候群を処置する。例えば、本明細書において開示される方法は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）等の有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を、それを必要とする患者へ投与し、その結果、腫瘍によるカテコールアミンの産生を減少させることを含む。実施形態では、開示される方法は、腫瘍を有するクッシング症候群の患者へ、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）等の有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を投与し、その結果、腫瘍によるカテコールアミンの産生を減少させ、その結果、クッシング症候群を処置することを含む。実施形態では、腫瘍は、神経内分泌腫瘍であってもよい。
【０１００】
方法の実施形態は、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを患者へ投与することを含み、患者は、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない。方法の実施形態は、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを患者へ投与することを含み、患者は、ｉ）糖質コルチコイド受容体モジュレータを用いた処置を別段必要とせず、ｉｉ）外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない。実施形態では、ＧＲモジュレータは糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である。したがって、実施形態では、方法は、有効量のＧＲＡを患者へ投与することを含み、患者は、ｉ）ＧＲＡを用いた処置を別段必要とせず、ｉｉ）外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない。
【０１０１】
ＧＲＡ化合物は、他の処置または医薬物質と一緒に投与しても、同時に投与しても、または近接した時間で投与してもよい。他の処置または医薬物質としては、例えば、化学療法剤、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、放射線療法剤（例えば、ペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）において使用するためのペプチド等の放射性部分を含む化合物）、ソマトスタチン、およびソマトスタチン受容体アゴニスト（例えばソマトスタチン類似体）があり得る。実施形態では、ＧＲＡ化合物は、他の活性薬剤も含む医薬組成物として投与してもよく、他の活性薬剤は、アドレナリン作動性アンタゴニスト、ソマトスタチン、およびソマトスタチン類似体のうちの１つまたは複数であってもよい。
【０１０２】
例えば、コルチゾールの活性を低下させるために有効なＧＲＡを、アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて投与すると、神経内分泌腫瘍を処置するために投与されたアドレナリン作動性アンタゴニストと相乗的に作用し、そのようなアドレナリン作動性アンタゴニスト処置の有効性が改善される場合がある。実施形態では、神経内分泌腫瘍は、クッシング症候群の患者に存在し、方法は、患者におけるクッシング症候群を処置する。更なる例では、腫瘍レベルでコルチゾール活性が増加すると、ｓｓｔ２等のソマトスタチン受容体の発現に影響を及ぼすことがあり、結果としてソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の有効性に影響を与えることがある。したがって、腫瘍レベルでコルチゾールの活性を低下させるために有効なＧＲＡを投与すると、神経内分泌腫瘍を処置するために投与されたソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の有効性を改善することができる。ＧＲＭ（ＧＲＡ等）の投与を、化学療法剤、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、放射線療法剤、ソマトスタチン、およびソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ソマトスタチン類似体）等の他の薬剤の投与と一緒にまたは近接した時間で投与することに起因する、他の併用作用および相乗的活性は、ＧＲＭ（ＧＲＡ等）の非存在下でそのような他の薬剤が使用される方法と比較して、神経内分泌腫瘍を処置するための方法の有効性を改善することができる。
【０１０３】
実施形態では、有益な治療効果としては、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の低下；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状の回復；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるアルファおよびベータ−アドレナリン受容体遮断の有効性の改善；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチン類似体の治療有効性の改善；画像診断法で使用する場合のソマトスタチン類似体の有効性の改善；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）の有効性の改善；および他の治療的利点がある。実施形態では、有益な治療効果としては、クッシング症候群のカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるクッシング症候群の処置がある。
【０１０４】
実施形態では、糖質コルチコイド受容体モジュレータは、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である。実施形態では、ＧＲＡは糖質コルチコイドＩＩ型（ＧＲＩＩ）受容体アンタゴニストである。実施形態では、ＧＲＡは、糖質コルチコイドＩ型（ＧＲＩ）受容体へのその結合と比較して、ＧＲＩＩ受容体へ優先的に結合する。実施形態では、ＧＲＡは、ＧＲＩＩ受容体の活性化を低下させる。実施形態では、ＧＲＡは、ＧＲＩＩ受容体の活性を低下させる。実施形態では、ＧＲＡは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）へ結合する場合があり、それがＰＲへ結合するよりも高親和性で、糖質コルチコイド受容体へ結合する場合がある。実施形態では、ＧＲＡはミフェプリストンである。実施形態では、ＧＲＡは、糖質コルチコイド受容体の選択的インヒビタである。実施形態では、ＧＲＡはＰＲへほんのわずかしか結合しない場合があり、またはＰＲへ測定可能に結合しない場合がある。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ＧＲＡは、ステロイド骨格の１１−β位に少なくとも１つのフェニル含有部分を有するステロイド骨格を含む。いくつかの場合では、ステロイド骨格の１１−β位におけるフェニル含有部分は、ジメチルアミノフェニル部分である。いくつかの場合では、ＧＲＡはミフェプリストンである。いくつかの実施形態では、ＧＲＡは、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オンおよび（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＲＡは（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。
【０１０６】
実施形態では、ＧＲＡとしては、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する化合物；縮合アザデカリン骨格を有する（ＧＲＡ）；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する（ＧＲＡ）；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有する（ＧＲＡ）がある。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ＧＲＡは非ステロイド骨格を有する。いくつかの場合では、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト骨格はシクロヘキシルピリミジンである。いくつかの場合では、シクロヘキシルピリミジンは以下の式：
【化５】
2020510011.tif 000006
【０１０８】
（式中、破線は存在しないまたは結合であり；Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択され；Ｒ１は、１から３個のＲ１ａ基で必要に応じて置換された、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；各Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ（haloaloxy）、ＯＲ１ｂ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、ＳＯ２Ｒ１ｂ、ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ１ｂ、Ｃ１〜６アルキルＮＲ１ｂＲ１ｃおよびＣ１〜６アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；Ａｒは、１〜４個のＲ４基で必要に応じて置換されたアリールであり；各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され；Ｌ１は、結合またはＣ１〜６アルキレンであり；下付き文字ｎは、０から３の整数である）、またはこれらの塩および異性体を有する。
【０１０９】
いくつかの場合では、非ステロイド骨格を有するＧＲＡは、縮合アザデカリンである。いくつかの場合では、縮合アザデカリンは、以下の式：
【化６】
2020510011.tif 000007
（式中、Ｌ１およびＬ２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；Ｒ１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、必要に応じて接合し、これらが結合している窒素とともに非置換環を形成し、ここで前記環は、更なる環窒素を必要に応じて含み；Ｒ２は式：
【化７】
2020510011.tif 000008
を有し、
ここで、Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；Ｊはフェニルであり；ｔは、０から５の整数であり；Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ａ基で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮ、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）、またはこれらの塩および異性体を有する化合物である。
【０１１０】
いくつかの場合では、非ステロイド骨格を有するＧＲＡは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである。いくつかの場合では、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンは式：
【化８】
2020510011.tif 000009
【０１１１】
（式中、Ｒ１は、５から６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１ａからそれぞれ独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されたヘテロアリール環であり；各Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−酸化物、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール環は、５から６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有し；各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換され；あるいは、同じ炭素へ連結した２つのＲ２基が連結し、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；あるいは、２つのＲ２基が連結し、５から６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル環は、１から３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換され；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；各Ｒ２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、およびＮＲ２ａＲ２ｂからなる群から独立して選択され；各Ｒ２ｄは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、または同じ環原子へ結合した２つのＲ２ｄ基が連結し、（＝Ｏ）を形成し；Ｒ３は、１〜４個のＲ３ａ基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され；各Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；下付き文字ｎは０から３の整数である）、またはこれらの塩および異性体を有する。
【０１１２】
いくつかの場合では、オクタヒドロ縮合アザデカリンは、式：
【化９】
2020510011.tif 000010
【０１１３】
（式中、Ｒ１は、５から６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１ａからそれぞれ独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されたヘテロアリール環であり；各Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｎ−酸化物、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；環Ｊは、５から６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する、アリール環およびヘテロアリール環からなる群から選択され；各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；あるいは、隣接した環原子上の２つのＲ２基が連結され、５から６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキル環は、１から３個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；各Ｒ３ａは、独立してハロゲンであり；下付き文字ｎは、０から３の整数である）、またはこれらの塩および異性体を有する。
【０１１４】
実施形態では、本明細書において開示される方法は、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン産生および腫瘍量を低下させる方法を提供し、その方法は、有効量のＧＲＡを１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、ただし、ｉ）患者は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、ｉｉ）患者は、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されないものとする。転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン産生および腫瘍量を低下させる、そのような方法の実施形態では、有効量のＧＲＡが、１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または１から５００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から２００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から３ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間、同じ条件で投与される。実施形態では、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍は、クッシング症候群の患者に存在し、ＧＲＡの投与は、患者におけるクッシング症候群を処置する。実施形態では、ＧＲＡは１日１回投与される。実施形態では、ＧＲＡは、食事とともにまたは食事の直後に１日１回投与される。
【０１１５】
実施形態では、ＧＲＡはミフェプリストンであり、方法は、有効量のミフェプリストンを、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１２ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から３ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間、同じ条件で投与することを含む。
【０１１６】
実施形態では、ＧＲＡは、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、または両方のために単独療法として使用される。実施形態では、ＧＲＡは、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、クッシング症候群を処置するために、カテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、または３つの全てのために単独療法として使用される。実施形態では、ＧＲＡは、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、クッシング症候群を処置するために、または３つの全てのために化学療法と組み合わせて使用される。実施形態では、ＧＲＡは、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、クッシング症候群を処置するために、または３つの全てのために、ソマトスタチン、またはソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ソマトスタチン類似体）と組み合わせて使用される。実施形態では、ＧＲＡは、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、クッシング症候群を処置するために、または３つの全てのために、化学療法、ソマトスタチン、またはソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ソマトスタチン類似体）と組み合わせて使用される。実施形態では、ソマトスタチン、またはソマトスタチン類似体または受容体アゴニストは、イメージング（例えば腫瘍のイメージング）において使用される。実施形態では、ＧＲＡは１日１回投与される。実施形態では、ＧＲＡは、食事とともにまたは食事の直後に１日１回投与される。
【０１１７】
実施形態では、ＧＲＡは、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、クッシング症候群を処置するために、または３つの全てのために、アルファ−アドレナリンおよび／またはベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用される。実施形態では、ＧＲＡは、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、クッシング症候群を処置するために、または３つの全てのために、化学療法およびアルファまたはベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用される。実施形態では、ＧＲＡは、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、クッシング症候群を処置するために、または３つの全てのために、放射線療法剤（例えば、ペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）において使用するためのペプチド等の放射性部分を含む化合物）と組み合わせて使用される。実施形態では、ＧＲＡは、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者において、カテコールアミン過剰をコントロールするために、カテコールアミン過剰の症状を回復させるために、クッシング症候群を処置するために、または３つの全てのために、化学療法および放射線療法剤（例えば、ペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）において使用するためのペプチド等の放射性部分を含む化合物）と組み合わせて使用される。実施形態では、ＧＲＡは１日１回投与される。実施形態では、ＧＲＡは、食事とともにまたは食事の直後に１日１回投与される。
【０１１８】
いくつかの場合では、患者は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）から本質的になる組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で投与される。実施形態では、患者はクッシング症候群の患者であり、ＧＲＡから本質的になる組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるクッシング症候群を処置するために、カテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で投与される。いくつかの場合では、患者は、ＧＲＡから本質的になる組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させるために有効な量で投与される。実施形態では、患者は、ＧＲＡを含む組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン産生またはカテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で投与され、他の薬剤を投与され；他の薬剤は、ＧＲＡと組み合わせて投与しても、同時に投与しても、異なる時間に投与してもよい。実施形態では、患者は、ＧＲＡを含む組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させるために有効な量で投与され、他の薬剤を投与され；他の薬剤は、ＧＲＡと組み合わせて投与しても、同時に投与しても、異なる時間に投与してもよい。実施形態では、患者は、ＧＲＡを含む組成物を、クッシング症候群を処置するために有効な量で投与される。実施形態では、患者は、ＧＲＡを含む組成物を、クッシング症候群を処置するために、本明細書において開示される他の利点のうちの１つまたは複数を提供するために有効な量で投与される。
【０１１９】
実施形態では、他の薬剤は、化学療法剤；またはアドレナリン作動性ブロッカー（例えば、アルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、もしくはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはアルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の両方において活性があるアドレナリン作動性アンタゴニストであってもよい）；またはソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体；または放射線療法剤（例えば、ペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）において使用するためのペプチド等の放射性部分を含む化合物）；およびこれらの組合せであってもよい。実施形態では、ＧＲＡおよび他の薬剤を用いて患者を処置することを含む本明細書において開示される方法は、例えば、カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するために化学療法を受ける患者を処置するための方法；カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するために化学療法を受けたクッシング症候群の患者を処置するための方法；患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するためにアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、または両方を受けた患者を処置するための方法；カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するためにアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、または両方を受けた患者を処置するための方法；カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するためにソマトスタチン類似体を受けた患者を処置するための方法；カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍の診断または処置と関連するイメージングのためにソマトスタチン類似体を受けた患者を処置するための方法；およびカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するためにペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）を受けた患者を処置するための方法を含む。実施形態では、ＧＲＡは１日１回投与される。実施形態では、ＧＲＡは、食事とともにまたは食事の直後に１日１回投与される。
【０１２０】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者を処置する方法の実施形態では、患者は、他の活性薬剤およびＧＲＡを含む組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者においてカテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で投与される。実施形態では、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者はクッシング症候群の患者であり、患者は、他の活性薬剤およびＧＲＡを含む組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるクッシング症候群を処置するために、カテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で投与される。実施形態では、患者は、他の活性薬剤およびＧＲＡを含む組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させるために有効な量で投与される。実施形態では、他の薬剤は、アドレナリン作動性ブロッカーであってもよく（例えば、アルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、もしくはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはアルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の両方において活性があるアドレナリン作動性アンタゴニストであってもよく）；ソマトスタチンであってもよく；ソマトスタチン類似体であってもよい。実施形態では、組成物は、ＧＲＡおよび他の薬剤のうちの２つまたはそれより多い組合せを含んでいてもよく、他の薬剤は、アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、アルファ−アドレナリン受容体ブロッカーおよびベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、ソマトスタチン、およびソマトスタチン類似体）から選択される。実施形態では、ＧＲＡは１日１回投与される。実施形態では、ＧＲＡは、食事とともにまたは食事の直後に１日１回投与される。
【０１２１】
実施形態では、本明細書において開示される方法は、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン産生および腫瘍量を低下させる方法を含み、その方法は、有効量のミフェプリストンを０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含む。実施形態では、患者はクッシング症候群の患者であり、処置は、患者におけるクッシング症候群を処置するために有効である。実施形態では、本明細書において開示される方法は、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者等の患者におけるカテコールアミン産生および腫瘍量を低下させる方法を含み、その方法は、有効量のミフェプリストンを、０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、ただし、患者は、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されないものとする。実施形態では、本明細書において開示される方法は、転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有するクッシング症候群の患者等の患者におけるカテコールアミン産生および腫瘍量を低下させる方法を含み、その方法は、有効量のミフェプリストンを、０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、ただし、ｉ）患者は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、ｉｉ）患者は、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されないものとする。実施形態では、これらの方法は、有効量のミフェプリストンを、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１２ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から３ｍｇ／ｋｇ／日の間、または０．１から１ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間、同じ条件で投与することを含む。実施形態では、ＧＲＡは１日１回投与される。実施形態では、ＧＲＡは、食事とともにまたは食事の直後に１日１回投与される。
【０１２２】
いくつかの場合では、患者は、ミフェプリストンから本質的になる組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で投与される。実施形態では、患者はクッシング症候群の患者である。いくつかの場合では、患者は、ミフェプリストンから本質的になる組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させるために有効な量で投与される。本明細書において開示される方法の実施形態では、患者は、他の活性薬剤を含み、ミフェプリストンを含む組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で投与される。本明細書において開示される方法の実施形態では、患者は、他の活性薬剤を含み、ミフェプリストンを含む組成物を、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させるために有効な量で投与される。実施形態では、他の活性薬剤は、アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、アルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、もしくはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはアルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の両方において活性があるアドレナリン作動性アンタゴニストであってもよい）；またはソマトスタチン；またはソマトスタチン類似体であり；またはこれらの組合せを含んでいてもよい。実施形態では、ＧＲＡは１日１回投与される。実施形態では、ＧＲＡは、食事とともにまたは食事の直後に１日１回投与される。
【０１２３】
いくつかの場合では、カテコールアミン分泌腫瘍は褐色細胞腫である。いくつかの場合では、カテコールアミン分泌腫瘍は傍神経節腫である。いくつかの場合では、患者は、転移性のカテコールアミン分泌腫瘍を患っている。いくつかの実施形態では、患者は、切除不能な非悪性腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、患者は、切除不能な多病巣性非悪性腫瘍を有する。実施形態では、患者は、腫瘍を有するクッシング症候群の患者であり、腫瘍は、褐色細胞腫であり、または傍神経節腫であり、または転移性のカテコールアミン分泌腫瘍であり、または切除不能な非悪性腫瘍であり、または切除不能な多病巣性非悪性腫瘍である。実施形態では、ＧＲＡ等のＧＲＭは、１日１回投与される。実施形態では、ＧＲＡ等のＧＲＭは、食事とともにまたは食事の直後に１日１回投与される。
【０１２４】
組成物
【０１２５】
出願人は、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者の処置において使用してもよい糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）を含む組成物を、本明細書において開示する。実施形態では、ＧＲＡを含む組成物は、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン分泌を減少させるために有効な量で、またはカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させるために有効な量で、または両方で提供されてもよい。
【０１２６】
出願人はまた、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）および他の活性薬剤を含む組成物であって、他の活性薬剤が、アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、アルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、もしくはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはアルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の両方において活性があるアドレナリン作動性アンタゴニストであってもよい）；またはソマトスタチン；またはソマトスタチン類似体であってもよく；またはこれらの組合せを含んでいてもよい組成物を本明細書において開示する。ＧＲＡおよび他の活性薬剤を含むこれらの組成物は、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者の処置において使用してもよい。実施形態では、ＧＲＡおよび他の活性薬剤を含む組成物は、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン分泌を減少させるために有効な量のＧＲＡ、他の活性薬剤、または両方を含んでいてもよい。実施形態では、ＧＲＡおよび他の活性薬剤を含む組成物は、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させるために有効な量のＧＲＡ、他の活性薬剤、または両方を含んでいてもよい。
【０１２７】
本明細書において開示される組成物は、さまざまな経口用、非経口用および局所用剤型として調製することができる。経口調製物としては、患者による摂取に好適な、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等がある。本発明の組成物は、注射によって、すなわち、静脈内で、筋肉内で、皮内で、皮下で、十二指腸内で、または腹腔内で投与することもできる。また、本明細書において開示される組成物は、吸入によって、例えば経鼻腔で投与することができる。更に、本発明の組成物は、経皮で投与することができる。本明細書において開示される組成物は、眼内、膣内、および直腸内経路によって投与することもでき、それらとしては、坐剤、吹入剤、散剤およびエアロゾル製剤（例えば、ステロイド吸入剤、Rohatagi、J.Clin.Pharmacol.３５巻：１１８７〜１１９３頁、１９９５年；Tjwa、Ann.Allergy Asthma Immunol.７５巻：１０７〜１１１頁、１９９５年を参照のこと）がある。
【０１２８】
したがって、本明細書において開示される実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）、およびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む医薬組成物を含む。アドレナリン作動性アンタゴニストは、アルファ−アドレナリン作動性アンタゴニストであってもよく、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニストであってもよく、およびアルファ−アドレナリン受容体およびベータ−アドレナリン受容体の両方においてアンタゴニスト活性を有するアドレナリン作動性アンタゴニストであってもよい。本明細書において開示される更なる実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）、およびソマトスタチンを含む医薬組成物を含む。本明細書において開示される他の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）、およびソマトスタチン類似体を含む医薬組成物を含む。
【０１２９】
本発明の化合物からの医薬組成物の調製に関しては、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかとすることができる。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒がある。固体担体は、１つまたは複数の物質とすることができ、これらは、希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料として作用する場合もある。製剤化および投与に関する技術についての詳細は、科学文献および特許文献において詳細に記載されており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、MackPublishing Co、Easton Pa.（「Remington's」）の最新版を参照されたい。
【０１３０】
散剤では、担体は微粉化固体であり、それは微粉化活性構成成分とともに混合物中に存在する。錠剤では、活性構成成分は、必要とされる結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは５％または１０％から７０％の他の活性薬剤および／またはＧＲＡを含む。
【０１３１】
好適な固体賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融解ワックス；ココアバター；炭水化物；これらに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖、コーン、小麦、コメ、ジャガイモ、または他の植物から得られたデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース；およびアラビアおよびトラガカントを含むガム；およびこれらに限定されないが、ゼラチンおよびコラーゲンを含むタンパク質がある。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはこれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウム等の、崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【０１３２】
糖衣錠のコアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンも含んでいてもよい濃縮糖溶液、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物等の好適なコーティングが施される。染料または顔料を、製品識別のためにまたは活性化合物の量（すなわち投薬量）を特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングへ添加してもよい。本発明の医薬調製物は、例えば、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンから作製された密閉軟カプセル剤およびグリセロールまたはソルビトール等のコーティングを使用して経口で使用することもできる。プッシュフィットカプセル剤は、他の活性薬剤および／またはＧＲＡを、ラクトースまたはデンプン等のフィラーまたは結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、および必要に応じて安定化剤と混合して含むことができる。軟カプセル剤では、他の活性薬剤および／またはＧＲＡは、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解または懸濁してもよく、安定化剤を含むまたは含まない。
【０１３３】
坐剤の調製に関しては、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物等の低融解ワックスを最初に融解し、他の活性薬剤および／またはＧＲＡを、撹拌することによってその中へ均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便宜なサイズの金型へ注ぎ入れ、冷却し、それによって凝固させる。
【０１３４】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤、およびエマルション剤、例えば、水剤または水／プロピレングリコール液剤がある。非経口注射剤に関しては、液体調製物を、水性ポリエチレングリコール溶液中に液剤として製剤化することができる。
【０１３５】
経口使用に好適な水溶液は、他の活性薬剤および／またはＧＲＡを水中に溶解し、所望される場合、好適な着色剤、香味料、安定化剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁剤は、微粉化活性構成成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアガム等の粘性材料、および天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）等の分散剤または湿潤剤を含む水中に分散させることによって作製することができる。水性懸濁剤はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート等の１つまたは複数の保存剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリン等の１つまたは複数の甘味剤を含むこともできる。製剤は、浸透圧に応じて調整することができる。
【０１３６】
使用直前に経口投与用の液体形態の調製物へ変換することを意図する固体形態の調製物も含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、およびエマルション剤がある。これらの調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいてもよい。
【０１３７】
油性懸濁剤は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油等の植物油中にまたは液体パラフィン等の無機油中に；またはこれらの混合物中に他の活性薬剤および／またはＧＲＡを懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含むことができる。グリセロール、ソルビトールまたはスクロース等の甘味剤を添加し、味の良い経口調製物を提供することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸等の抗酸化物質を添加することによって保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの例として、Minto、J.Pharmacol.Exp.Ther.２８１巻：９３〜１０２頁、１９９７年を参照されたい。本発明の医薬製剤は水中油エマルションの形態とすることもできる。油性相は、上述の植物油もしくは無機油、またはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、アカシアガムおよびトラガカントゴム等の天然に存在するガム、ダイズレシチン等の天然に存在するホスファチド、ソルビタンモノオレエート等の脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のこれらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物がある。エマルション剤はまた、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤と同様に甘味剤および香味剤を含むことができる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、または着色剤を含むことができる。
【０１３８】
本発明の組成物は、身体において遅延放出するためのミクロスフィアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフィアは、皮下で徐々に放出される薬物含有ミクロスフィアの皮内注射を介して（Rao、J.Biomater Sci.Polym.第７版：６２３〜６４５頁、１９９５年を参照のこと）；生分解性および注射可能なゲル製剤として（例えば、Gao Pharm.Res.１２巻：８５７〜８６３頁、１９９５年を参照のこと）；または経口投与のためのミクロスフィアとして（例えば、Eyles、J.Pharm.Pharmacol.４９巻：６６９〜６７４頁、１９９７年を参照のこと）投与するために製剤化することができる。経皮経路と皮内経路の両方が、一定な送達を数週間または数カ月間提供する。
【０１３９】
他の実施形態では、本発明の組成物は、静脈内（ＩＶ）投与または、体腔または器官内腔への投与等の非経口投与のために製剤化することができる。投与のための製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解された本発明の組成物の溶液を通常含むことになる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水およびリンゲル溶液、等張塩化ナトリウムがある。更に、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として従来的に用いることができる。そのためには任意の無菌固定油を用いることができ、それらとしては、合成モノまたはジグリセリドがある。更に、オレイン酸等の脂肪酸を、注射可能な調製物において同様に使用することができる。これらの溶液は、滅菌性であり、不所望の物質を一般的に含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌されていてもよい。製剤は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等の生理学的条件に近づけるために薬学的に許容される補助物質を必要に応じて含んでいてもよい。これらの製剤中の本発明の組成物の濃度は、広範囲にわたって変更することができ、体液の容量、粘度、体重等に主に基づき、選択される特定の投与様式および患者の要求に従って選択されることになる。ＩＶ投与に関しては、製剤は、注射可能な滅菌水性または油性懸濁剤等の、注射可能な滅菌調製物とすることができる。この懸濁剤は、分散または湿潤剤および懸濁化剤に好適なものを使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、１，３−ブタンジオール溶液等の非経口で許容される非毒性希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用溶液または懸濁剤とすることもできる。
【０１４０】
他の実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するもしくはエンドサイトーシスするリポソームを使用することによって、すなわち、リポソームへ結合したリガンドを用いることによって、または細胞の表面膜タンパク質受容体へ結合するオリゴヌクレオチドへ直接結合し、エンドサイトーシスをもたらすことによって送達することができる。リポソームを使用することによって、特にリポソーム表面が、標的細胞に対して特異的なリガンドを有する場合、そうでなければ特定の器官を優先的に対象とする場合、本発明の組成物を、標的細胞へｉｎ  ｖｉｖｏで送達することに焦点を合わせることができる（例えば、Al-Muhammed、J.Microencapsul.１３巻：２９３〜３０６頁、１９９６年；Chonn、Curr.Opin.Biotechnol.６巻：６９８〜７０８頁、１９９５年；Ostro、Am.J.Hosp.Pharm.４６巻：１５７６〜１５８７頁、１９８９年を参照のこと）。
【０１４１】
投与
【０１４２】
実施形態では、組成物は１日１回投与される。実施形態では、組成物は、食事とともにまたは食事の直後に１日１回投与される。
【０１４３】
本明細書において開示される組成物は、任意の好適な手段によって送達することができ、それらとしては、経口的、非経口的および局所的方法がある。局所経路による経皮的投与法は、アプリケータースティック剤、液剤、懸濁剤、エマルション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、およびエアロゾル剤として製剤化することができる。
【０１４４】
医薬調製物は、好ましくは単位剤型である。そのような形態では、調製物は、適切な量のＧＲＡおよび他の活性薬剤を含む単位用量へ更に分割され、他の活性薬剤は、アドレナリン作動性アンタゴニスト、ソマトスタチン、およびソマトスタチン類似体から選択される。実施形態では、アドレナリン作動性アンタゴニストは、アルファ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニストであってもよく、アルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の両方において活性を有するアドレナリン作動性アンタゴニストであってもよい。単位剤型は、パッケージ調製物とすることができ、パッケージには、バイアルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセル剤、および散剤等の、個別の量の調製物が含まれる。また、単位剤型は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものとすることができ、またはパッケージされた形態中の適切な数のこれらのうちのいずれかとすることができる。
【０１４５】
ＧＲＡおよび他の活性薬剤は、同時投与または個別に投与することができる。同時投与には、ＧＲＡを投与してから０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に他の活性薬剤を投与することが含まれる。同時投与にはまた、ＧＲＡおよび他の活性薬剤を同時に、およそ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で逐次的に投与することが含まれる。更に、ＧＲＡおよび他の活性薬剤は、１日１回、または１日当たり２回、３回、またはそれよりも多い回数でそれぞれ投与し、その結果、１日当たりの好ましい投薬量レベルを得ることができる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、同時投与は、同時の処方によって、すなわち、ＧＲＡと他の活性薬剤の両方を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。好適な同時製剤としては、ＧＲＡ、他の活性薬剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む単一の医薬組成物がある。例えば、好適な同時製剤としては、ＧＲＡ、薬学的に許容される賦形剤、ならびにアドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、アルファ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、またはアルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の両方において活性があるアドレナリン作動性アンタゴニスト）、ソマトスタチン、およびソマトスタチン類似体から選択される活性薬剤を含む単一の医薬組成物がある。
【０１４７】
他の実施形態では、ＧＲＡおよび他の活性薬剤は、個別に製剤化することができる。
【０１４８】
他の活性薬剤は、任意の好適な量で存在することができ、さまざまな因子に依存する場合があり、それらとしては、対象の体重および年齢、疾患状態等があるが、これらに限定されない。ＧＲＡと組み合わせた他の活性薬剤に関する好適な投薬量の範囲としては、約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇ、または約１ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約７５０ｍｇ、または約２５ｍｇから約５００ｍｇ、または約５０ｍｇから約２５０ｍｇがある。ＧＲＡと組み合わせた他の活性薬剤に関する好適な投薬量としては、約０．１ｍｇ、１ｍｇ、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇがある。
【０１４９】
同様に、ＧＲＡは、他の活性薬剤と組み合わせて任意の好適な量で存在することができる。ＧＲＡの量は、さまざまな因子に依存する場合があり、それらとしては、対象の体重および年齢、疾患状態等があるが、これらに限定されない。他の活性薬剤と組み合わせたＧＲＡに関する好適な投薬量の範囲としては、約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇ、または約１ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約７５０ｍｇ、または約２５ｍｇから約５００ｍｇ、または約５０ｍｇから約２５０ｍｇがある。他の活性薬剤と組み合わせたＧＲＡに関する好適な投薬量としては、これらに限定されるものではないが、約１ｍｇ、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または約１０００ｍｇがある。
【０１５０】
他の活性薬剤およびＧＲＡは、本発明の組成物中に、約１：１００から約１００：１（ｗ／ｗ）、または約１：５０から約５０：１、または約１：２５から約２５：１、または約１：１０から約１０：１、または約１：５から約５：１（ｗ／ｗ）等の任意の好適な重量比で存在することができる。他の活性薬剤およびＧＲＡは、約１：１００（ｗ／ｗ）、１：５０、１：２５、１：１０、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、２５：１、５０：１または１００：１（ｗ／ｗ）等の任意の好適な重量比で存在することができる。他の活性薬剤およびＧＲＡの他の投薬量および投薬量比は、本明細書において開示される組成物および方法において好適である。
【０１５１】
組成物はまた、他の適合する治療剤を含むことができる。本明細書において述べられる化合物は互いに組み合わせて、または単独で有効ではない場合があるが、活性薬剤の有効性に寄与することがある補助的な薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０１５２】
例示的な実施形態
【０１５３】
本明細書において開示される方法および組成物の実施形態としては、限定するものではないが、以下の例示的実施形態がある。これらの実施形態に従って処置される患者としては、限定するものではないが、以下の実施形態において記載される腫瘍を有するクッシング症候群の患者がある。
【０１５４】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰を低下させる方法であって、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを前記患者へ投与することを含み、前記患者が、ｉ）糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、ｉｉ）外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）であってもよい。本明細書において開示されるカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰を低下させる方法では、ＧＲＭは１日１回投与してもよい。本明細書において開示されるカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰を低下させる方法の実施形態では、ＧＲＭは、１日１回を超えて投与してもよい。
【０１５５】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰を低下させる方法の実施形態では、方法は、有効量のミフェプリストンを、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない。実施形態では、ミフェプリストンの１日用量は、少なくとも５週間の間０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。実施形態では、ミフェプリストンの１日用量は、少なくとも５週間の間１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。
【０１５６】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させる方法であって、有効量のＧＲＭを前記患者へ投与することを含み、前記患者が、ＧＲＡ等のＧＲＭを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。本明細書において開示されるカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させる方法の実施形態では、ＧＲＭはＧＲＡであってもよい。実施形態では、ＧＲＭは１日１回投与してもよく；実施形態では、ＧＲＭは、１日１回を超えて投与してもよい。
【０１５７】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させる方法の実施形態では、方法は、有効量のミフェプリストンを、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない。
【０１５８】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させる方法の実施形態では、ミフェプリストンの１日用量は、１日１回用量である。カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させる方法の更なる実施形態では、ミフェプリストンは、１日１回を超えて投与される。カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させる方法の実施形態では、ミフェプリストンの１日用量は、少なくとも５週間の間０．１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させる方法の実施形態では、ミフェプリストンの１日用量は、少なくとも５週間の間０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。
【０１５９】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者における化学療法の有効性を改善するための方法であって、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを、患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するための化学療法を受ける患者へ投与することを含み、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。本明細書において開示されるカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者における化学療法の有効性を改善するための方法の実施形態では、ＧＲＭはＧＲＡであってもよい。
【０１６０】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者における化学療法の有効性を改善するための方法であって、有効量のミフェプリストンを、患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するための化学療法を受ける患者へ、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者における化学療法の有効性を改善するための方法の更なる実施形態では、ミフェプリストンは、１日１回を超えて投与される。カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者における化学療法の有効性を改善するための方法の実施形態では、ミフェプリストンの１日用量は、少なくとも５週間の間０．１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者における化学療法の有効性を改善するための方法の実施形態では、ミフェプリストンの１日用量は、少なくとも５週間の間０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。
【０１６１】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるアルファおよびベータ−アドレナリン受容体遮断の有効性を改善するための方法であって、有効量のＧＲＭを、患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するためのアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、または両方を受けた患者へ投与することを含み、前記患者がＧＲＡ等のＧＲＭを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるアルファおよびベータ−アドレナリン受容体遮断の有効性を改善するための方法の実施形態では、ＧＲＭはＧＲＡである。
【０１６２】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるアルファおよびベータ−アドレナリン受容体遮断の有効性を改善するための方法であって、有効量のミフェプリストンを、患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するためのアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、または両方を受けた患者へ、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者が糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。
【０１６３】
カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体処置の有効性を改善するための方法であって、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを前記患者へ投与することを含み、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体が、患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するために患者へ投与され、前記患者が糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。本明細書において開示されるカテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体処置の有効性を改善するための方法の実施形態では、ＧＲＭはＧＲＡであってもよい。
【０１６４】
カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体処置の有効性を改善するための方法であって、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを前記患者へ投与することを含み、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体が、患者におけるカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するために患者へ投与され、有効量のミフェプリストンを、カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するためにソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体を受けた患者へ、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間投与し、前記患者が糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。
【０１６５】
カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチン類似体画像診断法の有効性を改善するための方法であって、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータをカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍の診断または処置と関連するイメージングのためにソマトスタチン類似体を受けた患者へ投与することを含み、前記患者が糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチン類似体画像診断法の有効性を改善するための方法の実施形態では、ＧＲＭは、ＧＲＡであってもよい。
【０１６６】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチン類似体画像診断法の有効性を改善するための方法であって、有効量のミフェプリストンを、カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍の診断または処置と関連するイメージングのためにソマトスタチン類似体を受けた患者へ、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。
【０１６７】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチン類似体画像診断法の有効性を改善するための方法であって、有効量のミフェプリストンを、カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍の診断または処置と関連するイメージングのためにソマトスタチン類似体を受けた患者へ、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。
【０１６８】
カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）の有効性を改善するための方法であって、有効量の糖質コルチコイド受容体モジュレータを、ペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）を受けた患者へ投与して、カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置することを含み、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。
【０１６９】
カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）の有効性を改善するための方法であって、有効量のミフェプリストンを、カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を処置するためにペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）を受けた患者へ、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者が、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない、方法。
【０１７０】
例えば、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰を低下させる方法；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させる方法；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者における化学療法の有効性を改善するための方法；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるアルファおよびベータ−アドレナリン受容体遮断の有効性を改善するための方法；カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体処置の有効性を改善するための方法；カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチン類似体画像診断法の有効性を改善するための方法；およびカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）の有効性を改善するための方法を含む、本明細書において開示される方法のうちのいずれかまたは全てにおいて、ＧＲＭは、ミフェプリストンであってもよい。実施形態では、ＧＲＭは、Ｉ型糖質コルチコイド受容体（ＧＲ−Ｉ）よりも高親和性でＩＩ型糖質コルチコイド受容体（ＧＲ−ＩＩ）へ結合するＧＲＡであってもよい。実施形態では、ＧＲＭは、ＧＲ−Ｉよりも高親和性でＧＲ−ＩＩへ結合し、プロゲステロン受容体（ＰＲ）へ更に結合するＧＲＡであってもよい。実施形態では、ＧＲＭは、約１０ナノモル濃度（ｎＭ）未満の結合定数でＧＲ−ＩＩへ結合するＧＲＡである。実施形態では、ＧＲＭは、約５ｎＭ未満の結合定数でＧＲ−ＩＩへ結合するＧＲＡである。実施形態では、ＧＲＭは、約２ｎＭ未満の結合定数でＧＲ−ＩＩへ結合するＧＲＡである。実施形態では、ＧＲＭは、約１ｎＭ未満の結合定数でＧＲ−ＩＩへ結合するＧＲＡである。実施形態では、ＧＲＭは、約１０ナノモル濃度（ｎＭ）未満の結合定数でＧＲ−ＩＩへ結合し、約１０ｎＭ未満の結合定数でＰＲへ更に結合するＧＲＡである。実施形態では、ＧＲＭは、約１０ナノモル濃度（ｎＭ）未満の結合定数でＧＲ−ＩＩへ結合し、約５００ｎＭを超える結合定数でＰＲへ更に結合するＧＲＡである。実施形態では、ＧＲＭは、約１０ナノモル濃度（ｎＭ）未満の結合定数でＧＲ−ＩＩへ結合し、約１０００ｎＭを超える結合定数でＰＲへ更に結合するＧＲＡである。ＧＲＭが、約５００ｎＭを超えるまたは約１０００ｎＭを超える結合定数でＰＲへ結合する実施形態では、ＧＲＭは、約５ｎＭ未満、または約２ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の結合定数でＧＲ−ＩＩへ結合するＧＲＡであってもよい。
【０１７１】
例えば、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰を低下させる方法；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の症状を回復させる方法；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者における化学療法の有効性を改善するための方法；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるアルファおよびベータ−アドレナリン受容体遮断の有効性を改善するための方法；カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体処置の有効性を改善するための方法；カテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるソマトスタチン類似体画像診断法の有効性を改善するための方法；およびカテコールアミン分泌神経内分泌腫瘍を有する患者におけるペプチド受容体放射線核種療法（ＰＲＲＴ）の有効性を改善するための方法を含む、本明細書において開示される方法のうちのいずれかまたは全てにおいて、ＧＲＭは１日１回投与してもよい。更なる実施形態では、ＧＲＭは、１日１回を超えて投与してもよい。実施形態では、ＧＲＭは、１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で投与してもよい。実施形態では、ＧＲＭは、少なくとも５週間、毎日投与してもよい。実施形態では、ＧＲＭは、１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で投与してもよい。実施形態では、ＧＲＭは、１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間投与してもよい。実施形態では、ＧＲＭは、１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で投与してもよい。実施形態では、ＧＲＭは、１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間投与してもよい。実施形態では、ＧＲＭは、１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で投与してもよい。実施形態では、ＧＲＭは、１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間投与してもよい。
【０１７２】
実施形態では、方法は、有効量のミフェプリストンを、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の１日用量で少なくとも５週間の間投与することを含み、前記患者は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を別段必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニストを同時に投与されない。実施形態では、ミフェプリストンの１日用量は、少なくとも５週間の間０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。実施形態では、ミフェプリストンの１日用量は、少なくとも５週間の間１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。
【０１７３】
更なる実施形態では、出願人は、本明細書において医薬組成物を開示する。
【０１７４】
例えば、出願人は、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者を処置するために有効な量で糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを含む医薬組成物；カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者におけるカテコールアミン過剰の影響を減少させるために有効な量で糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を開示する。医薬組成物の実施形態では、組成物を用いた患者の処置は、患者の腫瘍においてカテコールアミン産生を減少させるために、患者におけるカテコールアミン過剰の影響を減少させるために、または両方のために有効である。医薬組成物の実施形態では、ＧＲＡは、ステロイド性糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有するＧＲＡ；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択される。医薬組成物の実施形態では、ＧＲＡはミフェプリストンである。
【０１７５】
出願人はまた、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）および他の活性薬剤を含む医薬組成物であって、ＧＲＡおよび他の薬剤が患者の腫瘍においてカテコールアミン産生を減少させるために、患者におけるカテコールアミン過剰の影響を減少させるために、または両方のために有効な量で存在する医薬組成物を開示する。実施形態では、ＧＲＡは、ステロイド性糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有するＧＲＡ；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択される。実施形態では、ＧＲＡはミフェプリストンである。
【０１７６】
実施形態では、他の薬剤はアドレナリン作動性アンタゴニストである。実施形態では、他の薬剤は、アルファ−アドレナリン受容体ブロッカー、もしくはベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、またはアルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の両方において活性があるアドレナリン作動性アンタゴニストから選択されるアドレナリン作動性アンタゴニストである。
【０１７７】
実施形態では、他の薬剤は、患者の腫瘍においてカテコールアミン産生を減少させるために、患者におけるカテコールアミン過剰の影響を減少させるために、または両方のために有効な量でアドレナリン作動性アンタゴニストを含む。
【０１７８】
実施形態では、他の薬剤は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体である。実施形態では、組成物は、患者の腫瘍においてカテコールアミン産生を減少させるために、患者におけるカテコールアミン過剰の影響を減少させるために、または両方のために有効な量で、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体を含む。
【実施例】
【０１７９】
以下の例は、本明細書において開示される方法の実施形態を説明することによって示され、説明に役立つが、カテコールアミン分泌腫瘍を有する患者を処置する方法の本開示を限定するものではない。
【０１８０】
（実施例１）
【０１８１】
ＣＶＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびダカルバジン）およびスニチニブ（チロシンキナーゼインヒビタ）を用いた従来の化学療法に対して非応答性の異所性ＡＣＴＨ分泌と関連する転移性褐色細胞腫を有する５３歳女性が、ソマトスタチン類似体を用いた第２相試験に登録された。治療から３カ月後、被験者のメタネフリンレベルは、依然として大幅に上昇したままであり、被験者には、高用量のアテノロール（ベータブロッカー）およびフェノキシベンザミン（アルファブロッカー）を使用したにもかかわらず、著しいカテコールアミン過剰症状（動悸、振戦およびパニック発作）が継続して認められた。同時に、クッシング症候群の診断が下され、ミフェプリストン３００ｍｇが被験者のレジメンへ追加され、２週間後には用量が毎日６００ｍｇへ更に増加した。ミフェプリストンを開始してから１週間後、被験者は、コルチゾール過剰ならびにカテコールアミン過剰と関連する被験者の症状の劇的な改善に気づいた。ミフェプリストンでの治療から２週間後、血漿エピネフリンレベルは５０％低下し、治療から９週間後、血漿メタネフリンレベルは２５％低下した。ミフェプリストンでの治療から３カ月後、被験者のカテコールアミン過剰の症状はコントロールされ、メタネフリンレベルはわずかに上昇したが、被験者は膣内出血を発症し、ミフェプリストンが一時的に中止された。ミフェプリストンを中断してから１週間後、被験者にカテコールアミン過剰の症状の悪化が認められた。ミフェプリストン投薬中に得られたメタネフリン測定値のレベルと比較して、４倍高いメタネフリン測定値が示された。
【０１８２】
（実施例２）
【０１８３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０１８４】
（実施例３）
【０１８５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０１８６】
（実施例４）
【０１８７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０１８８】
（実施例５）
【０１８９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０１９０】
（実施例６）
【０１９１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０１９２】
（実施例７）
【０１９３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０１９４】
（実施例８）
【０１９５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０１９６】
（実施例９）
【０１９７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０１９８】
（実施例１０）
【０１９９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２００】
（実施例１１）
【０２０１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２０２】
（実施例１２）
【０２０３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２０４】
（実施例１３）
【０２０５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２０６】
（実施例１４）
【０２０７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２０８】
（実施例１５）
【０２０９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２１０】
（実施例１６）
【０２１１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法およびアドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２１２】
（実施例１７）
【０２１３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２１４】
（実施例１８）
【０２１５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２１６】
（実施例１９）
【０２１７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２１８】
（実施例２０）
【０２１９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２２０】
（実施例２１）
【０２２１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法およびソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２２２】
（実施例２２）
【０２２３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２２４】
（実施例２３）
【０２２５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２２６】
（実施例２４）
【０２２７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２２８】
（実施例２５）
【０２２９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２３０】
（実施例２６）
【０２３１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法およびソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２３２】
（実施例２７）
【０２３３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ペプチド受容体放射線核種療法も受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２３４】
（実施例２８）
【０２３５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ペプチド受容体放射線核種療法も受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２３６】
（実施例２９）
【０２３７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ペプチド受容体放射線核種療法も受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２３８】
（実施例３０）
【０２３９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ペプチド受容体放射線核種療法も受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２４０】
（実施例３１）
【０２４１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、有効量のミフェプリストンを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与し、ペプチド受容体放射線核種療法を更に受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２４２】
（実施例３２）
【０２４３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１００ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２４４】
（実施例３３）
【０２４５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２４６】
（実施例３４）
【０２４７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２４８】
（実施例３５）
【０２４９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２５０】
（実施例３６）
【０２５１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２５２】
（実施例３７）
【０２５３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１００ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２５４】
（実施例３８）
【０２５５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２５６】
（実施例３９）
【０２５７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２５８】
（実施例４０）
【０２５９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２６０】
（実施例４１）
【０２６１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２６２】
（実施例４２）
【０２６３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２６４】
（実施例４３）
【０２６５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２６６】
（実施例４４）
【０２６７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２６８】
（実施例４５）
【０２６９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２７０】
（実施例４６）
【０２７１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法およびアドレナリン作動性アンタゴニストも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２７２】
（実施例４７）
【０２７３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２７４】
（実施例４８）
【０２７５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２７６】
（実施例４９）
【０２７７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２７８】
（実施例５０）
【０２７９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２８０】
（実施例５１）
【０２８１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法およびソマトスタチンも投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２８２】
（実施例５２）
【０２８３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２８４】
（実施例５３）
【０２８５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２８６】
（実施例５４）
【０２８７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２８８】
（実施例５５）
【０２８９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２９０】
（実施例５６）
【０２９１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、化学療法およびソマトスタチン類似体も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２９２】
（実施例５７）
【０２９３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ペプチド受容体放射線核種療法も受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２９４】
（実施例５８）
【０２９５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ペプチド受容体放射線核種療法も受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２９６】
（実施例５９）
【０２９７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ペプチド受容体放射線核種療法も受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０２９８】
（実施例６０）
【０２９９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、ペプチド受容体放射線核種療法も受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３００】
（実施例６１）
【０３０１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ；およびオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択されるＧＲＡを、５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与し、アドレナリン作動性アンタゴニストも投与し、ペプチド受容体放射線核種療法を更に受けさせる。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３０２】
（実施例６２）
【０３０３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン３００ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３０４】
（実施例６３）
【０３０５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン１００ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３０６】
（実施例６４）
【０３０７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン３００ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３０８】
（実施例６５）
【０３０９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン３００ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３１０】
（実施例６６）
【０３１１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン１００ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３１２】
（実施例６７）
【０３１３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン３００ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３１４】
（実施例６８）
【０３１５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン１００ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３１６】
（実施例６９）
【０３１７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン３００ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３１８】
（実施例７０）
【０３１９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン１００ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３２０】
（実施例７１）
【０３２１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン５０ｍｇおよびアドレナリン作動性アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与し、化学療法も投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３２２】
（実施例７２）
【０３２３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン３００ｍｇおよびソマトスタチンを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３２４】
（実施例７３）
【０３２５】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン１００ｍｇおよびソマトスタチンを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３２６】
（実施例７４）
【０３２７】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン５０ｍｇおよびソマトスタチンを含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３２８】
（実施例７５）
【０３２９】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン３００ｍｇおよびソマトスタチン類似体を含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３３０】
（実施例７６）
【０３３１】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン１００ｍｇおよびソマトスタチン類似体を含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３３２】
（実施例７７）
【０３３３】
転移性のまたは切除不能なカテコールアミン分泌腫瘍を有し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置を必要とせず、外因性糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置を受けていない患者へ、ミフェプリストン５０ｍｇおよびソマトスタチン類似体を含む単一の医薬組成物を５週間毎日投与する。測定によって、処置してから５週間後のカテコールアミンの血中レベルは、初期レベルと比較して低いことが示される。
【０３３４】
本明細書において挙げられる全ての特許、特許出願、および出版物を含む本出願において論じられる全ての参考文献は、本明細書によってこれら全体が参照により明示的に組み込まれる。
【国際調査報告】
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