(57)【要約】  （Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレシノールジグルコシド及び（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレシノールジグルコシドの合成方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物との混合物：
【化１】
2020523394.tif 000023
の製造方法であって、
（ａ）式（１ａ）の化合物、式（１ｂ）の化合物又は式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物：
【化２】
2020523394.tif 000024
を、式（２）の化合物：
【化３】
2020523394.tif 000025
（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である）
と反応させて式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物：
【化４】
2020523394.tif 000026
を製造し；
（ｂ）前記の式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物及び式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させて式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物：
【化５】
2020523394.tif 000027
を提供し；
（ｃ）随意に前記の式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を分離して式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物又は式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物を提供し；そして、
（ｄ）前記の式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物、前記の式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を脱保護して、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物との混合物を提供する：
ことを含む、前記方法。
【請求項２】
式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物：
【化６】
2020523394.tif 000028
（ここで、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である）
の製造方法であって、
（ａ）式（１ａ）の化合物、式（１ｂ）の化合物又は式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物：
【化７】
2020523394.tif 000029
を、式（２）の化合物：
【化８】
2020523394.tif 000030
（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である）
と反応させて式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物を製造することを含む、前記方法。
【請求項３】
式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物：
【化９】
2020523394.tif 000031
（ここで、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である）
の製造方法であって、
（ａ）式（１ａ）の化合物、式（１ｂ）の化合物又は式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物：
【化１０】
2020523394.tif 000032
と式（２）の化合物：
【化１１】
2020523394.tif 000033
（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である）
とを反応させて式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物：
【化１２】
2020523394.tif 000034
を製造し；
（ｂ）前記の式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物のベンジルエーテルを開裂させて式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を提供する：
ことを含む、前記方法。
【請求項４】
（ａ）において式（１ａ）の化合物を反応させる、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項５】
（ａ）において式（１ｂ）の化合物を反応させる、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）において式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物を反応させる、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項７】
式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を分離し、工程（ｄ）において前記の式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物及び前記の式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物の内の少なくとも一方を脱保護する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1及び各Ｒ2が独立してアセチル及びベンゾイルから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1及び各Ｒ2がベンゾイルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（２）の化合物中のＸが臭素である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）をハライドイオン受容体の存在下で実施する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ハライドイオン受容体が重金属塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記重金属塩が銀の塩または水銀の塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記重金属塩がＣＡｇＦ3Ｏ、Ａｇ2Ｏ、Ａｇ2ＣＯ3、ＡｇＯ2ＣＣＨ3、ＡｇＣｌＯ4、Ｈｇ（ＣＮ）2、ＨｇＢｒ2及びそれらの組合せより成る群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ａ）を活性モレキュラーシーブの存在下で実施する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この分野は、（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレシノールジグルコシド及び（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレシノールジグルコシドの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
セコイソラリシレシノールジグルコシド（ＳＤＧ）は、全粒亜麻仁中の主要リグニンである。ＳＤＧは潜在的酸化防止剤及びフリーラジカルスカベンジャーである。化学的に合成されたＳＤＧ（Ｓ，Ｓ及びＲ，Ｒエナンチオマー）は、天然物の放射線防護特性を共有することが実証されている。Mishra et al., Radiation Research 182:102-110 (2014)及び米国特許出願公開第２０１６／０１３７６８２号を参照されたい。
【０００３】
合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧは多工程法によって製造されてきており、この方法は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）の影響下においてジオールとグリコシル化ドナーとしてのペルベンゾイルで保護されたトリクロロアセトイミデートとの間で縮合反応させて分離不能なブロックされたジアステレオマーの混合物を製造することを含むものである。
【化１】
2020523394.tif 000002
【０００４】
米国特許出願公開第２０１６／０１３７６８２号明細書を参照されたい。しかしながら、ペルベンゾイル保護されたトリクロロアセトイミデートは不安定であり、調製後に迅速に加水分解によって分解する。調製したらすぐに縮合反応に用いなければならない。ジオールとの反応の間にトリクロロアセトイミデートが継続的に分解する結果として、縮合工程の収率が有意に悪くなり、それに伴って所望の最終生成物の（Ｓ，Ｓ）−及び／又は（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧの全体収率も有意に悪くなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１６／０１３７６８２号明細書
【０００６】
【非特許文献１】Mishra et al., Radiation Research 182:102-110 (2014)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（Ｓ，Ｓ）−及び／又は（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧの製造方法であって、ジオールとの縮合反応において前記ペルベンゾイル保護されたトリクロロアセトイミデートを使用することに起因する収率の低下を回避するものが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物との混合物を調製するための方法が提供される：
【化２】
2020523394.tif 000003
【０００９】
この方法は、
（ａ）式（１ａ）の化合物、式（１ｂ）の化合物又は式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物：
【化３】
2020523394.tif 000004
を、式（２）の化合物：
【化４】
2020523394.tif 000005
（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である）
と反応させて式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物：
【化５】
2020523394.tif 000006
を調製し；
（ｂ）前記の式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物及び式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させて式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物：
【化６】
2020523394.tif 000007
を提供し；
（ｃ）随意に前記の式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を分離して式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物又は式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物を提供し；そして、
（ｄ）前記の式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物、前記の式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を脱保護して、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物との混合物を提供する：
ことを含む。
【００１０】
また、式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物を調製するための方法も提供される。
【化７】
2020523394.tif 000008
（ここで、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である。）
【００１１】
この方法は、
（ａ）式（１ａ）の化合物、式（１ｂ）の化合物又は式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物：
【化８】
2020523394.tif 000009
を、式（２）の化合物：
【化９】
2020523394.tif 000010
（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である）
と反応させて式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物を調製することを含む。
【００１２】
また、式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物、式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を調製するための方法も提供される。
【化１０】
2020523394.tif 000011
（ここで、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である。）
【００１３】
この方法は、
（ａ）式（１ａ）の化合物、式（１ｂ）の化合物又は式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物：
【化１１】
2020523394.tif 000012
と式（２）の化合物：
【化１２】
2020523394.tif 000013
（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である）
とを反応させて式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物：
【化１３】
2020523394.tif 000014
を調製し；
（ｂ）前記の式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物のベンジルエーテルを開裂させて式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を提供する：
ことを含む。
【００１４】
上記の任意の方法のある実施形態においては、工程（ａ）において式（１ａ）の化合物を反応させる。
【００１５】
上記の任意の方法のある実施形態においては、工程（ａ）において式（１ｂ）の化合物を反応させる。
【００１６】
上記の任意の方法のある実施形態においては、工程（ａ）において式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物を反応させる。
【００１７】
上記の任意の方法のある実施形態において、Ｒ1及び各Ｒ2は独立してアセチル及びベンゾイルから選択される。ある実施形態において、Ｒ1及び各Ｒ2はベンゾイルである。
【００１８】
上記の任意の方法のある実施形態において、式２の化合物中のＸは臭素である。上記の任意の方法のある実施形態において、式２の化合物中のＸは臭素であり、Ｒ1及び各Ｒ2はベンゾイルである。
【００１９】
上記の任意の方法のある実施形態において、工程（ａ）は、ハライドイオン受容体の存在下で実施される。このハライドイオン受容体は、上記の方法の任意の実施形態において、例えば重金属塩を含むことができる。ある実施形態において、前記ハライドイオン受容体は銀又は水銀の塩である。ある実施形態において、銀又は水銀の塩は、ＣＡｇＦ3Ｏ3、Ａｇ2Ｏ、Ａｇ2ＣＯ3、ＡｇＯ2ＣＣＨ3、ＡｇＣｌＯ4、Ｈｇ(ＣＮ)2、ＨｇＢｒ2及びそれらの組合せより成る群から選択される。
【００２０】
上記の任意の方法のある実施形態において、工程（ａ）は、活性モレキュラーシーブの存在下で実施される。
【００２１】
ある実施形態においては、工程（ｂ）において得られる前記の式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を分離して式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物又は式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物を提供し、それらの内の少なくとも一方を工程（ｄ）において脱保護する。
【００２２】
開示される物質組成物及び方法に関して本発明において想定されるように、１つの局面において、本発明の実施形態は、本明細書に開示された成分及び／又は工程を含む。別の局面において、本発明の実施形態は、本明細書に開示された成分及び／又は工程から本質的に成る。さらに別の局面において、本発明の実施形態は、本明細書に開示された成分及び／又は工程から成る。
【００２３】
本明細書において構造中の炭素、酸素又は窒素上に現れる任意の開放された原子価は、水素原子の存在を示す。
【００２４】
定義
【００２５】
別段の定めがなければ、本明細書で用いられるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと同様又は同等の任意の方法及び物質を本発明の試験用プラクティスで用いることができるが、好ましい物質及び方法は本明細書に記載されたものである。本発明の説明及び特許請求においては、以下の用語を用いる。
【００２６】
また、本明細書で用いられる用語は特定実施形態を説明することだけを目的とするものであり、限定的な意図を持つものではないことも理解されたい。
【００２７】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、その冠詞の文法上の対象物の１つ又は複数（即ち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【００２８】
量や時間期間等のような測定可能値を指す時に本明細書で用いられる「約」は、特定された値から±２０％又は±１０％、より好ましくは±５％、より一層好ましくは±１％、さらにより一層好ましくは±０．１％のばらつきを包含することを意味する（このようなばらつきが開示された方法を実施するのに妥当である場合）。
【００２９】
範囲：本開示全体を通じて、本発明の様々な局面は、範囲フォーマットで示すことができる。範囲フォーマットでの記載は単に便宜上及び簡潔性のためのものと理解すべきであり、本発明の範囲に対する融通の利かない限定と解釈すべきではない。従って、範囲の記載は、すべての可能な部分範囲、並びにその範囲内の個々の数値を特定的に開示したものとみなすべきである。例えば、１〜６のような範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等のような部分範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば１、２，３、４、５、及び６を特定的に開示したものとみなすべきである。これは、範囲の幅に拘わらず適用される。
【００３０】
「Ｂｎ」はベンジル基Ｃ6Ｈ5ＣＨ2−を意味する。
「Ｂｚ」はベンゾイル基Ｃ6Ｈ5Ｃ(Ｏ)−を意味する。
「Ｍｅ」はメチル基−ＣＨ3を意味する。
「Ａｃ」はアシル基を意味する。
「実質的に純粋な」とは、所望のジアステレオマーを少なくとも約８０重量％含有する組成物を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、本発明に従う合成反応式である。
【図２】図２は、本発明の方法によって得られた（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１と（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２との混合物の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の方法によって得られた（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１と（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２との混合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図３Ａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得るのに用いた装置の操作条件を示す。
【図４】図４は、本発明に従う別の合成反応式である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物との混合物を調製するための方法が提供される：
【化１４】
2020523394.tif 000015
【００３３】
この方法は、
（ａ）式（１ａ）の化合物、式（１ｂ）の化合物又は式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物：
【化１５】
2020523394.tif 000016
と式（２）の化合物：
【化１６】
2020523394.tif 000017
（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1及び各Ｒ2は独立して保護基である）
とを反応させて式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物：
【化１７】
2020523394.tif 000018
を調製し；
（ｂ）前記の式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物との混合物のベンジルエーテルを開裂させて式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物：
【化１８】
2020523394.tif 000019
を提供し；
（ｃ）随意に前記の式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を分離して式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物又は式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物を提供し；そして、
（ｄ）前記の式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物、前記の式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を脱保護して、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物との混合物を提供する：
ことを含む。
【００３４】
図１に、式２の化合物がα−Ｄ−グルコピラノシルブロミドテトラベンゾエート（式２、Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ1＝Ｂｚ；Ｒ2＝Ｂｚ）である場合の本発明に従う反応式を示す。
【００３５】
図４に、別の式２の化合物（Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ1＝Ａｃ；Ｒ2＝Ａｃ）を用いた本発明に従う別の反応式を示す。得られる「ＬＧＭ２６０５」は、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物との混合物である。
【００３６】
工程（ｄ）において、精製はDowex 50w8樹脂カラムを用いて実施される。
【００３７】
ある実施形態においては、式（１ａ）若しくは（１ｂ）の化合物又は式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物と式（２）の化合物との間の反応（以下においては「カップリング反応」、「カップリング工程」又は「グリコシル化反応」と言う）を、反応を促進するハライドイオン受容体の存在下で実施する。ある実施形態において、前記ハライドイオン受容体は重金属塩である。ある実施形態において、前記重金属塩は、銀塩、例えばトリフルオロメタンスルホン酸銀（ＣＡｇＦ3Ｏ3若しくは「ＡｇＯＴｆ」）、Ａｇ2Ｏ、Ａｇ2ＣＯ3、酢酸銀（ＡｇＯ2ＣＣＨ3）、ＡｇＣｌＯ4又はそれらの組合せである。ある実施形態において、前記重金属塩は、水銀塩、例えばＨｇ(ＣＮ)2、ＨｇＢｒ2又はそれらの組合せである。有効性及び価格の観点から、Ａｇ2ＣＯ3が好ましいハライドイオン受容体である。重金属ハライドイオン受容体によって触媒されるカップリング反応によるＯ−グリコシドの調製については、Brito-Arias, Synthesis and Characterization of Glycosides, Chapter 2, “O-Glycoside Formation”, p. 68-136, Springer US, 2007を参照されたい。
【００３８】
前記カップリング反応は、溶媒中で実施することができる。好適な溶媒には、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素等がある。
【００３９】
外来の水及びカップリング反応によって遊離するハロゲン化水素を吸収させるために、ハライドイオン受容体を加える前に、反応混合物に活性モレキュラーシーブを随意に加えてもよい。モレキュラーシーブは、使用のために既知の乾燥方法によって活性化することができる。乾燥は、例えばモレキュラーシーブを乾燥容器中で真空下において１２０℃に終夜加熱することによって、進行させることができる。活性モレキュラーシーブは、好適な形、例えばビーズや粉体の形を採ることができる。特に有用なシーブサイズは約３Å又は約４Åである。
【００４０】
前記ジオールはエナンチオマー状であり、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル）ブタン−１，４−ジオール（式（１ａ））又は（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル）ブタン−１，４−ジオール（式（１ｂ））のいずれかとして存在することができる。ジアステレオマー的に純粋な式（１ｂ）の化合物は、既知の方法に従って調製することができる。例えば米国特許出願公開第２０１６／０１３７６８２号明細書の例１〜５に記載されたバニリンからの合成及びMishra et al., Bioorg Med Chem Lett 2013, 23(19):5325-8を参照されたい。前記文献の全体の開示を参照用にここに取り入れる。
【００４１】
式２の化合物は、保護基Ｒ1及びＲ2を含む。Ｒ1及び各Ｒ2は独立して選択することができる。保護基は官能基−ＯＨを保護するための任意の好適な基を含む。ヒドロキシル基及びフェノール基用の好適な保護基及びそれらの除去方法は、当技術分野において広く知られており、例えばChapters 2 and 3 of Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons, Inc., 2007, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greeneに記載されたものがある。
【００４２】
保護基には、例えば脂肪族アシル基及び芳香族アシル基（随意に置換されていてもよい）がある。アシル基の例には、（Ｃ1〜Ｃ7）アシル基（例えばアルカノイル又はベンゾイル）（随意に置換されていてもよい）がある。置換基には、例えば（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルカノイルオキシ、ニトロ又はヒドロキシルが含まれ得る。アシル基上に複数個の置換基も可能である。
【００４３】
アシル基の特定的な例には、ホルミル、アセチル、エトキシアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、ピロピオニル、２−クロロピロピオニル、３−クロロピロピオニル、ブチリル、２−クロロブチリル、３−クロロブチリル、４−クロロブチリル、２−メチルブチリル、２−エチルブチリル、バレリル、２−メチルバレリル、４−メチルバレリル、ヘキサノイル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｍ−クロロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｏ−ヒドロキシベンゾイル、ｍ−ヒドロキシベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、ｏ−アセトキシベンゾイル、ｏ−メトキシベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等がある。
【００４４】
保護基には、三置換シリル基も含まれ得る。三置換シリル基には、例えばフェニル及び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択される３個の置換基で置換されたシリル基が含まれる。かかるシリル基の特定的な例には、トリメチルシリル、トリフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等がある。
【００４５】
保護基にはさらに、アルコキシアルキル基、例えばテトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル及び１−エトキシエチルが含まれる。アルコキシ及びアルキル残基の炭素鎖長は、好ましくはＣ1〜Ｃ6である。
【００４６】
保護基にはさらに、飽和又は不飽和ヒドロカルビルオキシカルボニル基（随意に置換されていてもよい）も含まれる。その例には、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（これは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）及びアリルオキシカルボニルが含まれる。随意に置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルがある。
【００４７】
保護基にはさらに、随意に置換されたベンジル、特に（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ置換ベンジルが含まれる。その例には、ベンジル及びｐ−メトキシベンジルがある。
【００４８】
保護基にはさらに、アリール又はアルキル基で置換された第３級炭素を有する基が含まれる。その例には、アリール基（例えばフェニル）及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから選択される３個の置換基で置換された第３級炭素を有する基がある。特定的な例には、トリチル及びｔ−ブチルがある。
【００４９】
上記の保護基のリストは例示的なものに過ぎず、限定的なものではない。好ましくはアシル基、特に好ましくはアセチル及びベンゾイルである。
【００５０】
式２においてＲ1及びＲ2がベンゾイルである化合物は、商品として入手でき、また、既知の方法に従って調製することもできる。例えば、Ravindranathan et al., J. Carbohydr. Chem. 1990, 9, 777-781; Dowlut et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 9809には、α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドテトラベンゾエート（式２、Ｘ＝Ｂｒ）の調製が記載されているので、参照されたい。後者の化合物は、商品としても入手可能であり（米国ミズーリ州セントルイス所在のSigma-Aldrich社）、ＣＡＳ番号14218-11-2として同定される。式２の好ましい化合物は、Ｘが臭素、塩素又はヨウ素である化合物であり、臭素が好ましい。Ｘが臭素、塩素又はヨウ素であり且つＲ1及びＲ2がアセチル及びベンゾイルから選択される化合物がさらに好ましい。
【００５１】
米国特許出願公開第２０１６／０１３７６８２号明細書のペルベンゾイルで保護されたトリクロロアセトイミデートとは違って、式２の化合物は長期間安定である。特に、α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドテトラベンゾエートは、少なくとも約１年までの間は室温において貯蔵安定性であることが観察された。式２の化合物さらなる利点は、ジオール（１ａ／１ｂ）とのカップリング反応を停止したり再開させたりすることができ、反応を終始ほぼ室温において実施できることである。この反応は不均質性状であり、反応溶液から不均質金属塩を取り除くことによって反応を容易に停止させることができる。グリコシル化ドナーとしてペルベンゾイルで保護されたトリクロロアセトイミデートを用いた対応するカップリング反応は、−４０℃において開始され、一晩放置されて２５℃まで温められる。ペルベンゾイルで保護されたトリクロロアセトイミデートのカップリング反応は、均一反応なので、ひとたび開始されたら、容易に停止させることはできない。クエンチング（急冷）によって反応を停止させることができるだけである。
【００５２】
グリコシル化ドナーとしての式２の化合物によるカップリング反応は、容易に拡張可能である。ペルベンゾイルで保護されたトリクロロアセトイミデートによるカップリング反応は、極低温性状である。低下させた温度は、運転するのに費用がかかる特殊な装置を必要とするので、拡張性を制限する。特に重要なことに、式２の化合物の高い安定性は、ペルベンゾイルで保護されたトリクロロアセトイミデートによって得られる収率の少なくとも約２倍もの高いカップリング工程収率をもたらし、それに伴って同様に高い全体的な（Ｓ，Ｓ）−  ／（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ収率をもたらす。
【００５３】
米国特許出願公開第２０１６／０１３７６８２号明細書の方法で用いられるペルベンゾイルで保護されたトリクロロアセトイミデートは、一般的には、式２の臭化物を対応するアルコール（Ｂｒに対してＯＨ）に選択的に加水分解し、次いでヒドロキシル化合物をトリクロロアセトイミデートに転化させることによって調製される。本発明の方法のカップリング反応におけるグリコシル化ドナーとしての式２の臭化物の直接利用は、米国特許出願公開第２０１６／０１３７６８２号明細書に記載された方法において意図されない手段であり、臭化物をトリクロロアセトイミデートに転化させるのに必要な２つの工程が取り除かれたことによって、さらに高められた生成物収率、試薬費用の節約及び時間の短縮がもたらされる。
【００５４】
本発明に従うカップリング反応の生成物は、式（（Ｓ，Ｓ）−３）の化合物及び式（（Ｒ，Ｒ）−４）の化合物を含むジアステレオマー状混合物である。カップリング反応生成物のベンジルエーテル基（−ＯＢｎ）の開裂は、式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物及び式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物ジアステレオマー状混合物をもたらす。ある実施形態において、ベンジルエーテル基の開裂は、Ｈ2と活性炭上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を含む触媒との存在下において実施される。Ｐｄの装填重量％は、例えば１０重量％であることができる。それ以外の装填割合も可能である。前記水素化反応は、高圧下、例えば７５ｐｓｉ、又は大気圧下で、実施することができる。水素化反応は、室温において進行する。スラリー反応生成物を濾過し、固体を好適な溶剤（例えば酢酸エチル）で洗浄し、濃縮する。
【００５５】
工程（ｃ）に従えば、（（Ｓ，Ｓ）−５）／（（Ｒ，Ｒ）−６） ジアステレオマー混合物を随意に分離して、実質的に精製された（（Ｓ，Ｓ）−５）及び／又は（（Ｒ，Ｒ）−６）が提供される。実質的に精製されたジアステレオマーは、好ましい実施形態において、所望のジアステレオマーを少なくとも約８５％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、少なくとも約９９.５重量％又は少なくとも約９９.９重量％含むことができる。ジアステレオマーの分離は、例えば薄層クロマトグラフィーによって達成することができる。代表的な薄層クロマトグラフィー条件は、例えば以下の通りである：シリカ、２ｍｍ、マルチプレート、７：２０の酢酸エチル：ヘキサン、１０回超の溶出操作。米国特許出願公開第２０１６／０１３７６８２号明細書の例７を参照されたい。
【００５６】
本方法の工程（ｄ）は、随意に実質的に精製された式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物若しくは（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物又は式（（Ｓ，Ｓ）−５）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−６）の化合物との混合物を脱保護して、実質的に精製された式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物若しくは（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）又は式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物と式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物との混合物を提供することを含む。脱保護は、好適な加水分解剤で処理することによって（（Ｓ，Ｓ）−５）／（（Ｒ，Ｒ）−６）上のＯ−Ｒ1及びＯ−Ｒ2部分を加水分解して対応するアルコールにすることによって、進行する。保護基の性状に基づいた好適な加水分解剤の選択は、例えばPeter G. M. Wuts, Theodora W. GreeneによってGreene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons, Inc., 2007に報告されている。その全体の開示を参考用にここに取り入れる。保護基がアシル基である場合のようなある実施形態において、加水分解剤はＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液である。加水分解反応が完了したら、例えばイソプロプルアルコール中のＨＣｌ溶液によって反応を急冷し、生成物の溶液を濃縮乾固することができる。得られた粗製固体状生成物は、例えばカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【００５７】
ジアステレオマー状ジグルコシド中間体（（Ｓ，Ｓ）−５）及び（（Ｒ，Ｒ）−６）を分離し、次いで分離された中間体を脱保護して対応する別々の（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）化合物及び（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）化合物を提供することによって、実質的に純粋な最終ＳＤＧ生成物が得られる。
【００５８】
本発明の方法から得られる生成物は、非晶質又は結晶質であることができる。
【００５９】
本発明の方法はこうして所望のように実質的に純粋な（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）又は（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）を得ることができる。「実質的に純粋な」とは、当該組成物が所望のジアステレオマーを少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、少なくとも約９９.５重量％又は少なくとも約９９.９重量％含有することを意味する。ある実施形態において、実質的に純粋なジアステレオマーは、所望のジアステレオマーを、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、少なくとも約９９.５重量％又は少なくとも約９９.９重量％含有する。
【００６０】
本発明の実施を以下の非限定的実施例によって例示する。当業者であれば、本発明の任意の所定の実施形態のための手順に変更を加える必要がある場合にはそれを認識するだろう。例えば、最適反応時間を決定するために薄層クロマトグラフィーやＨＰＬＣを用いることによるような反応監視を採用することができる。生成物は慣用の技術によって精製することができ、それもその技術は副生成物の生成量や化合物の物理的特性に応じて変更されるだろう。実験室規模では、好適な溶剤からの再結晶、カラムクロマトグラフィー、順相若しくは逆相ＨＰＬＣ又は蒸留はすべて有用であり得る技術である。当業者であれば、過度の実験を行うことなく本発明の範囲内で任意の所定の化合物を合成するための反応条件をどのように変更すべきか認識するであろう。例えばVogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, A. I. Vogel, et al., Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale, L. M. Harwood et al. (2nd Ed., Blackwell Scientific Publications, 1998), and Advanced Practical Organic Chemistry, J. Leonard, et al. (2nd Edition, CRC Press 1994)を参照されたい。
【実施例】
【００６１】
例１
【００６２】
（（Ｓ，Ｓ）−３）及び（（Ｒ，Ｒ）−４）の合成
【化１９】
2020523394.tif 000020
【００６３】
ジオール（１ａ）及び（１ｂ）の混合物（２１７ｇ、０．４モル）をトルエン（７００ｍＬ）と共に共沸乾燥させた後に、トルエンをさらに６０００ｍＬ含有させた丸底フラスコ中でα−Ｄ−グルコピラノシルブロミドテトラベンゾエート（７９１．４ｇ、１．２モル）と一緒にした。このスラリーにモレキュラーシーブ（２００ｇ）を加えた後に、この混合物に暗い場所中で室温において促進剤としての炭酸銀（２２０．６ｇ、０．８モル）を加えた。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したことが示されるまで、反応を窒素下に保った。次いでこのスラリーをセライト（登録商標）ケイ藻土のパッドを通して濾過して固体を除去した。固体を酢酸エチルで十分洗浄した。反応生成物の溶液を一緒にし、濃縮し、ジクロロメタン中に溶解させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。各画分の純度をＴＬＤ及びＨＰＬＣによってチェックした。純度９５％超の画分を一緒にし、濃縮して、（（Ｓ，Ｓ）−３）と（（Ｒ，Ｒ）−４）との比１：１の混合物約５００ｇを白色のフォーム状生成物として得た。
【００６４】
例２
【００６５】
（（Ｓ，Ｓ）−５）及び（（Ｒ，Ｒ）−６）の合成
【化２０】
2020523394.tif 000021
【００６６】
（Ｓ，Ｓ）−３と（Ｒ，Ｒ）−４との比１：１の混合物（５３０．０ｇ、０．３１モル）をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）中に含有させて撹拌した溶液を、簡単に真空にして窒素を充填することを数回繰り返すことによって窒素雰囲気で飽和させた。炭素上のパラジウム（１０重量％Ｐｄ、３０．０ｇ）を加え、真空／Ｈ2再充填によってＨ2で飽和させた。全反応混合物を丸底フラスコ中で大気圧においてＨ2雰囲気下で１８〜３６時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによって監視した。反応完了後に、溶液を窒素雰囲気下に置き、セライト（登録商標）ケイ藻土のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、（Ｓ，Ｓ）−５と（Ｒ，Ｒ）−６との比１：１の混合物４００ｇを白色固体として得た。この固体をさらに精製することなく次の例で用いた。
【００６７】
例３
【００６８】
（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）及び（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の合成
【化２１】
2020523394.tif 000022
【００６９】
例２からの（Ｓ，Ｓ）−５と（Ｓ，Ｓ）−６との比１：１の混合物をＭｅＯＨ（２５００ｍＬ）中に含有させて撹拌した溶液に、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の３０％ＮａＯＭｅの溶液を滴下漏斗からＮ2雰囲気下で５℃において３０分間加えた。添加が完了した後に、溶液を室温において４０時間撹拌した。反応を冷却し、ｐＨ約５に達するまでイソプロピルアルコール中のＨＣｌ（ＩＰＡ中の約４モルのＨＣｌ）によって急冷した。１０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中に溶解させ、冷蔵庫中で一晩冷却した。固体を濾過によって除去した。次いでこの溶液をシリカゲル上に吸収させ、真空下で乾燥させた。得られたシリカ混合物を充填カラム上に装填した。生成物を１０〜２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカ、６０〜１２０メッシュ）によって精製した。生成物をＴＬＣ及びＨＰＬＣによってチェックした。純度９７％超の画分を一緒にし、濃縮して、（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１と（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２との比１：１の混合物約１００ｇを白色固体として得た。
【００７０】
分析：前記ＳＤＧ生成物の２つのバッチを一緒にし、回転式蒸発器中でメタノール溶液中で均質化し、次いで溶媒を除去して再び白色固体を得た。この最終生成物を真空オーブン中で４０℃において一定重量に達するまで乾燥させた。この生成物を1Ｈ及び13Ｃ−ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって分析して、生成物が（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１と（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２との混合物であることが確認された。最終生成物の13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＭｅＯＤ）を図２に示す。最終生成物の1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＭｅＯＤ）を図３Ａに示す。図３Ｂは、図３Ａの1Ｈ−ＮＭＲを得るのに用いた装置の操作条件を示す。
【００７１】
例１〜３の全体収率：出発時オール混合物（１ａ）／（１ｂ）の量を基準として（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２生成物混合物の全体収率４３％が得られた。
【００７２】
本明細書に開示されたすべての参考文献は、言及することによって本明細書に取り入れられる。当業者であれば、本発明が目標を実施するため並びに述べてきた結果及び利点並びに固有のものを得るためにうまく適合することを容易に理解するであろう。本発明は、本発明の思想及び本質的な属性から逸脱することなく他の特定的形態において具体化することができ、従って発明の範囲を示すものとしては明細書ではなくてむしろ添付した特許請求の範囲を参照すべきである。
【図１−１】
2020523394.tif 000035
【図１−２】
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【図２】
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【図３Ａ】
2020523394.tif 000038
【図３Ｂ】
2020523394.tif 000039
【図４】
2020523394.tif 000040
【国際調査報告】
2020523394.tif 000041
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