(57)【要約】  本発明は、−活性成分の制御放出、特に減速もしくは遅延放出における、および／または−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、および／または−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、および／または−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、使用のための無細胞の組合せであって、無細胞の組合せは、第１の成分および第２の成分を含み、第１の成分は架橋性アルブミンを含み、第２の成分はアルブミンのための架橋剤を含む、無細胞の組合せに関する。本発明は、さらに、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲル、キットまたは多成分系、医療用品または医薬製剤、排出デバイス、ならびに無細胞の組合せの使用およびヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−活性成分の制御放出、特に減速もしくは遅延放出における、
および／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
および／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
および／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のための無細胞の組合せであって、
前記無細胞の組合せは、第１の成分および第２の成分を含み、前記第１の成分は架橋性アルブミンを含み、前記第２の成分はアルブミンのための架橋剤を含む、
ことを特徴とする、無細胞の組合せ。
【請求項２】
前記組合せは、皮下投与、好ましくは注射に適合しているかまたは使用されることを特徴とする、請求項１に記載の無細胞の組合せ。
【請求項３】
前記組合せが、特に関節、好ましくは膝関節への、または組織腔内、特に腫瘍除去から生じる組織腔内への、外科的な、特に低侵襲性な、投与、好ましくは注射に適合しているかまたは使用されることを特徴とする、請求項１に記載の無細胞の組合せ。
【請求項４】
前記架橋性アルブミンが官能化アルブミンであり、前記アルブミンは、好ましくは、マレイミド基、ビニルスルホン基、アクリレート基、ハロゲン化アルキル基、アジリン基、ピリジル基、チオニトロ安息香酸基、アリール化基、および前述の基のうちの少なくとも２つの組合せからなる群から選択される基、特に求電子基で官能化されていることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項５】
前記架橋性アルブミンは、アルブミン分子あたり２個〜６０個の基、特に３個〜４５個の基、好ましくは５個〜３５個の基の官能化度を有することを特徴とする、請求項４に記載の無細胞の組合せ。
【請求項６】
前記架橋性アルブミンは、マレイミド官能化アルブミン、特にマレイミド官能化血清アルブミン、好ましくはヒト起源であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項７】
前記架橋性アルブミンは、前記無細胞の組合せの総体積に基づいて、特にヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態で存在する無細胞の組合せの総体積に基づいて、０．１重量％〜１１重量％の割合を有することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項８】
前記架橋剤は、求核基、好ましくはチオール基および／またはチオレート基を含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項９】
前記架橋剤は、少なくとも２個の基の官能化度を有することを特徴とする、請求項８に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１０】
前記架橋剤は、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリエチレングリコール、例えばジチオ−ポリエチレングリコール、チオール官能化および／またはチオレート官能化ヒアルロン酸、チオール官能化および／またはチオレート官能化デンプン、チオール官能化および／またはチオレート官能化デキストラン、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリビニルアルコール、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリビニルピロリドン、ならびに前記架橋剤のうちの少なくとも２つの混合物、からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１１】
前記架橋剤は、前記無細胞の組合せの総体積に基づいて、特にヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態で存在する無細胞の組合せの総体積に基づいて、０．１重量％〜３０重量％の割合を有することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１２】
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、活性成分、特に活性医薬成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１３】
前記活性成分は、ペプチド、タンパク質、治療用タンパク質、抗体または抗体フラグメント、免疫抑制剤、サイトカイン、成長因子、ケモカイン、分化因子、調節因子、免疫刺激剤、ホルモン、細胞増殖抑制剤または化学療法剤、抗炎症剤、鎮痛剤、軟骨保護剤、抗生物質、多糖、脂質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、遺伝子治療薬、および前述の活性成分のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１４】
前記活性成分は、抗体、特に治療用抗体、またはそのフラグメント、特に抗体のＦａｂフラグメントであり、前記抗体または前記抗体フラグメントが、アレムツズマブ、アポリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デュルバルマブ、エクリズマブ、エロツズマブ、エミシズマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロバルピツズマブテシリン、シルツキシマブ、トレメリムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ザノリムマブ、アダリムマブ、アレファセプト、アニフロルマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、クラザキズマブ、ダクリズマブ、ファシヌマブ、グセルクマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、マブリリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、セクキヌマブ、シファリムマブ、シルクマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、アリロクマブ、エボロクマブ、アブシキシマブ、ベズロトクスマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、アデュカヌマブ、エレヌマブ、オクレリズマブ、ソラネズマブ、ラニビズマブ、デュピルマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、ネモリズマブ、ウステキヌマブ、トシツマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、レスリズマブ、トラロキヌマブ、デノスマブ、ロモソズマブ、それらのフラグメント、特にＦａｂフラグメント、および前記の抗体または抗体フラグメントのうちの少なくとも２つの混合物、からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１５】
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、水性形態で、好ましくは水溶液の形態で存在することを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１６】
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、固体として、特に凍結乾燥固体として存在することを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１７】
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、互いに空間的に分離して存在することを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１８】
前記第１の成分および前記第２の成分は、互いに混合しており、前記架橋性アルブミンが、好ましくは少なくとも部分的に架橋されていることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１９】
−活性成分の制御放出、特に減速および／もしくは遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のためのヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルであって、
前記ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、請求項１から１６もしくは１８のいずれか一項に記載の無細胞の組合せを含むこと、またはそのような組合せからなること、あるいは請求項１から１７のいずれか一項に記載の無細胞の組合せの前記成分の混合により製造されるまたは製造可能であること、を特徴とする、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲル。
【請求項２０】
−活性成分の制御放出、特に減速および／または遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のためのキットまたは多成分系であって、
前記キットまたは前記多成分系は、互いに空間的に分離して、請求項１から１６のいずれか一項に記載の無細胞の組合せの成分、または請求項１９に記載のヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲル、および任意選択で、前記無細胞の組合せの前記成分または前記ヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲルのための排出デバイスを含むことを特徴とする、キットまたは多成分系。
【請求項２１】
−活性成分の制御放出、特に減速および／もしくは遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のための医療用品または医薬製剤、好ましくはデポー製剤であって、
前記医療用品または前記医薬製剤は、請求項１から１８のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ、または請求項１９に記載のヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲルを備えるか、あるいはそのような無細胞の組合せまたはそのようなヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲルからなることを特徴とする、医療用品または医薬製剤、好ましくはデポー製剤。
【請求項２２】
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を製造するための、
および／または
−医療用品を、特にインプラントを、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を用いてコーティングするための、
無細胞の組合せの使用であって、
前記無細胞の組合せは、第１の成分および第２の成分を含み、前記第１の成分が架橋性アルブミンを含み、前記第２の成分がアルブミンのための架橋剤を含む、ことを特徴とする、無細胞の組合せの使用。
【請求項２３】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の特徴部分の特性の少なくとも１つをさらに特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を製造するための、
および／または
−医療用品を、特にインプラントを、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を用いてコーティングするための、
ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの使用であって、
前記ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、請求項１から１６もしくは１８のいずれか一項に記載の無細胞の組合せを備えること、またはそのような組合せからなること、あるいは請求項１から１７のいずれか一項に記載の無細胞の組合せの成分を混合することにより製造されるまたは製造可能であること、を特徴とする、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無細胞の組合せ、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲル、キット、医療用品または医薬製剤、排出デバイスに関し、また無細胞の組合せ、およびヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
好適な担体を介して活性成分を投与することは既知の慣行である。既知の例としては、ホルモン貼付剤、オピオイドを備えた鎮痛貼付剤、ホルモン含有ポリマーインプラント、およびまた、ホルモンおよび／または非ステロイド系抗炎症剤を備えたクリームおよび軟膏の使用が挙げられる。しかし、ここでの欠点は、活性成分の脱離のリスクである。ホルモン貼付剤または鎮痛貼付剤の場合、例えば、発汗、運動、またはシャワーにより、活性成分が失われる場合がある。活性成分によっては、これには皮膚刺激の例が伴う場合がある。いずれにせよ、活性成分の時期尚早の剥離により、所望の作用部位での活性成分のレベルが過度に低くなるというリスクを伴う。
【０００３】
一般的に言えば、活性成分は経口または非経口で投与され、患者の体内の所望の作用部位で有効濃度に達することによりそれらの効果を発揮する。活性成分のレベルを維持するために、定期的に繰り返し投与する必要があり、多くの場合、毎日または毎日数回も投与する必要がある。
【０００４】
１つの問題点は、望ましくない全身作用（副作用）の発生であり得、なぜなら、多くの場合、局所的にのみ定義されている作用部位で活性成分が十分なレベルに達するために、患者の身体全体に多かれ少なかれ活性成分を充満させることが必要な場合が多いからである。
【０００５】
さらなる課題は、所望の作用部位の全身的不利益にあり得る。そのような不利益によって、作用部位での活性成分濃度が、処置の標的ではない患者の身体の他の部位／区画での濃度よりも低くなることさえあり得る。
【０００６】
局所投与された活性成分でさえ、多くの場合、所望の作用部位にとどまる時間が短すぎ、関連する活性成分レベルで患者の身体の残りの部分に入ることがある。
【０００７】
上記の欠点は、併存疾患の場合に特に問題であり、極端な場合では、活性成分の全身分布および作用から生じる禁忌症のために、前記成分の局所効果を意図した本質的に必要な治療を実施することできないことを意味し得る。
【０００８】
経口投与の場合、さらなる課題はしばしば、活性成分のレベルが変動するか、またはレベルが不十分であるという問題である。活性成分の供給の変動または不十分な供給は、夜間などの経口投与に当然に伴う中断から、または患者のコンプライアンスの欠如から、個人の物忘れ、または例えば、吸収障害および／もしくは消化障害などのその他の患者固有の要因から生じることがある。
【０００９】
ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤として活性成分を提供することも既知の慣行である。ヒドロゲルの使用は、例えば、それらの高い含水量、それらの弾性、それらの柔軟性、およびそれらの生体適合性などの特別な特性のために適切である。多くのヒドロゲルは、投与後にのみ、インサイチュで形成される。そのようなヒドロゲルの例はポロキサマーに基づいており、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒの名前で市販されている。これらのヒドロゲルは、非イオン性トリブロックコポリマーで構成され、２つの親水性ポリエチレンオキシド鎖が隣接する中央の疎水性ポリプロピレンオキシド鎖で構成されている。
【００１０】
あるデポー製剤は、ＭｅｄｉｎＧｅｌ（商標）（ＢＥＰＯ（商標））の名前で市販されている。この製剤は、疎水性ポリ乳酸鎖で架橋された、生分解性、単分散、三次元ネットワークの親水性ポリエチレングリコール鎖で構成されている。水性媒体では、半固体のマイクロドメインが形成され、そこに種々の活性成分を導入することができる。
【００１１】
別のデポー製剤は、ＩｎＧｅｌｌ  Ｌａｂｓ（Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）製のＧａｍｍａまたはＬｉＱｕｉｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ（ＬＱＰ）技術である。この製剤は、カプロラクトンブロック単位と、またラクチド−ＰＥＧブロック単位を含むコポリマーに基づいており、この製剤は、活性成分のための柔軟かつ生体適合性のデポーを形成している。この技術は、数日から数週間の範囲の期間にわたって活性成分を放出し、１５％〜２０％のポリマー割合を有する熱可逆性ヒドロゲルの形成に基づいている。ヒドロゲルの残部は、水および活性成分からなる。
【００１２】
さらなるデポー製剤であるＦｏｒｅｓｅｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ、ＵＳＡ）製の安定化注射用製剤（ＳＩＦ）は、現在臨床評価を受けている。ＳＩＦ技術は、生体適合性溶媒中の生分解性材料に基づいている。この系は、即時使用シリンジで利用でき、インサイチュでデポーを形成する。活性成分は、デポーマトリックスの拡散および生分解により、数日から数か月の範囲の期間にわたって制御放出される。
【００１３】
従来のデポー製剤の欠点は、それらが冒頭に記載された課題に対する部分的な解決策のみを提供することである。繰り返し投与しても、活性成分のレベルの不均一なプロファイルをもたらすことが多く、繰り返し投与は比較的負担が重いかまたは複雑である。
【００１４】
別の欠点は、多くのポリマーベースまたはインプラントベースの製剤が、通常は有機溶媒を使用する、多数の製造工程を必要とすることである。これらの有機溶媒と活性成分との適合性は多くの場合予測が困難であり、一般に活性成分の安定性または活性を損なう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明が対処する課題は、冒頭に記載された欠点を少なくとも部分的に回避すること、特に、活性成分の好ましくは連続的な放出、ならびに／または作用部位での活性成分の滞留時間の増加および／もしくは活性成分の濃度上昇を実現することができる製品を提供することである。さらに、製品は、好ましくは活性成分との特定の適合性を特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明によれば、この課題は、独立請求項１に記載の無細胞の組合せ、請求項１９に記載のヒドロゲル形成材料またはヒドロゲル、請求項２０に記載のキット、請求項２１に記載の医療用品または医薬製剤、請求項２３および２４に記載の使用、により解決される。本発明の好ましい実施形態は、従属請求項に定義されている。すべての請求項の文言は、本明細書において、明示的に参照することにより、本明細書の内容の一部となる。
【００１７】
本発明が対処する課題を解決するさらなる主題を、本明細書に開示する。
【００１８】
第１の態様によれば、本発明は、無細胞の組合せであって、好ましくは
−活性成分の制御放出、特に減速および／もしくは遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のための無細胞の組合せに関する。
【００１９】
無細胞の組合せの特別な特性は、無細胞の組合せが、第１の成分および第２の成分を含み、第１の成分が架橋性アルブミンを含み、第２の成分がアルブミンのための架橋剤、特に生体適合性架橋剤を含むことである。
【００２０】
「無細胞の組合せ」という表現は、本発明の意味において、細胞を含まない、特に組織細胞および／または幹細胞を含まない組合せを指すことを意図している。
【００２１】
「組合せ」という表現は、本発明の意味において、互いに空間的に分離しているかまたは互いに混合している可能性がある、少なくとも２つの異なる成分を含む製品、特にキット、多成分系またはヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲルの形態の製品を指すことを意図している。成分を混合することにより、好ましくはヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルを製造することができ、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの製造は、好ましくは架橋プロセスに基づく。
【００２２】
「架橋性アルブミン」という表現は、本発明の意味において、その化学的性質により、特に好適な官能化により、架橋剤を使用して架橋することができるアルブミンを指すことを意図している。この架橋は、特に、アルブミンと架橋剤との間のイオン結合および／または水素結合および／または疎水性相互作用および／または共有結合の形成に基づいてもよい。アルブミンの架橋は、好ましくは、アルブミンと架橋剤との間の共有結合の形成に基づいている。特に好ましくは、アルブミンの架橋は、アルブミンの求電子基、好ましくはチオール反応性基と、架橋剤の求核基、特にチオールおよび／またはチオレート基との間のマイケル付加に基づく。
【００２３】
「アルブミンのための架橋剤」という表現は、本発明の意味において、その化学的性質により、特に好適な官能化により、架橋性アルブミンを架橋することができる架橋剤を指すことを意図している。前段落で述べたように、架橋は、特に、アルブミンと架橋剤との間のイオン結合、および／または水素結合、および／または疎水性相互作用、および／または共有結合の形成に基づいてもよい。アルブミンの架橋は、好ましくは、アルブミンと架橋剤との間の共有結合の形成に基づいている。特に好ましくは、アルブミンの架橋は、アルブミンの求電子基、好ましくはチオール反応性基と、架橋剤の求核基、特にチオールおよび／またはチオレート基との間のマイケル付加に基づく。
【００２４】
「マイケル受容基」という表現は、本発明の意味において、求核基（マイケル供与基）とマイケル付加を起こすことができる求電子基を指すことを意図している。
【００２５】
「マイケル供与基」という表現は、本発明の意味において、求電子基（マイケル受容基）とマイケル付加を起こすことができる求核基を指すことを意図している。
【００２６】
「チオール反応性基」という表現は、本発明の意味において、チオールおよび／またはチオレート基と反応して、好ましくは共有結合および／または共有的結合を形成することができる官能基を指すことを意図している。
【００２７】
「官能化」または「官能化された」または「官能化させる」という表現は、本発明の意味において、架橋性アルブミンとの関係において、例えば、基の修飾または基の追加を介して、アルブミンが通常は有していない官能性をアルブミンに与える任意の、完結型の、プロセスを指すことを意図している。好適な基に関して、特にマレイミド基などの、アルブミンの官能化に関して以下に記載される基を参照することができる。
【００２８】
「官能化度」という表現は、本発明の意味において、架橋性アルブミンとの関係において、個々のアルブミン分子あたりの基、特に求電子基、好ましくは特にマレイミド基などのマイケル受容基の数を指すことを意図している。
【００２９】
「チオール官能化」という表現は、本発明の意味において、架橋剤との関係において、チオール基（ＳＨ基）を含むか、またはチオール基を備えた架橋剤を指すことを意図している。
【００３０】
「チオール官能化」という表現は、本発明の意味において、架橋剤との関係において、チオレート基（Ｓ−基）を含むか、またはチオレート基を備えた架橋剤を指すことを意図している。
【００３１】
「官能化度」という表現は、本発明の意味において、架橋剤との関係において、個々の架橋剤分子あたりの基、特に求核基、好ましくは特にチオール基および／またはチオレート基などのマイケル供与基の数を指すことを意図している。非末端モノマー単位（および任意選択により同様に末端モノマー単位）が官能化されているポリマー架橋剤の場合、「官能化度」という表現は、本発明の意味において、好ましくはポリマー架橋剤の１００モノマー単位あたりの基、特に求核基、好ましくは特にチオール基および／またはチオレート基などのマイケル供与基の数を意味する。
【００３２】
「製剤」という表現は、本発明の意味において、特にヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態であり、活性成分、好ましくは活性医薬成分（薬剤）を含む投与形態または製剤を指すことを意図している。
【００３３】
「医薬製剤」という表現は、本発明の意味において、特にヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態であり、活性医薬成分（薬剤）を含む投与形態または製剤を指すことを意図している。
【００３４】
「デポー製剤」という表現は、本発明の意味において、比較的長い期間にわたって、例えば数日、数週間または数か月の期間にわたって活性成分を放出することができる製剤を指すことを意図している。
【００３５】
「活性成分」という表現は、本発明の意味において、生物において特定の作用を有し、かつ／または特定の応答を引き起こす物質を示すことを意図している。
【００３６】
「活性医薬成分」という表現は、本発明の意味において、治癒効果を有する、すなわち薬剤として作用する物質を指すことを意図している。
【００３７】
「バイオ医薬品」という表現は、本発明の意味において、バイオテクノロジーによって、または遺伝子組み換え生物を使用して製造された薬剤を指すことを意図している。
【００３８】
「バイオポリマー」という表現は、本発明の意味において、天然に生じるポリマー、またはその構造が天然に生じるポリマーの構造と一致するポリマーを指すことを意図している。
【００３９】
「ヒドロゲル形成材料」という表現は、本発明の意味において、アルブミンを架橋剤で架橋することにより製造されるまたは製造可能であり、水または水性流体とともにヒドロゲルを形成する材料を指すことを意図している。
【００４０】
「ヒドロゲル」という表現は、本発明の意味において、ヒドロゲル形成材料、好ましくは架橋剤で架橋されたアルブミン、および水を含む含水ポリマーネットワークを指すことを意図している。
【００４１】
「医療用品」という表現は、本発明の意味において、医薬品とは対照的に、意図された主要な効果が、主に薬理学的、代謝的または免疫学的なものではなく、通常は物理的または物理化学的なものである、ヒトの医学療法または医学診断に使用される物品または物質を指すことを意図している。
【００４２】
全く驚くべきことに、本発明による無細胞の組合せ、および特に、無細胞の組合せの成分を混合することにより製造されるまたは製造可能である、本発明によるヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルを、好ましくはデポーマトリックスまたはデポー製剤として使用して、特に数日間にわたって活性成分の構造および／または機能に悪影響を及ぼさずに、活性成分を制御放出することができることが明らかになった。このようにして、インビボで特に、作用レベルを中断なく有利に達成することが可能である。
【００４３】
さらに、本発明による無細胞の組合せ、および特に、無細胞の組合せの成分を混合することにより製造されるまたは製造可能である、本発明によるヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルを、好ましくはデポーマトリックスまたはデポー製剤として使用して、特に数日間にわたって活性成分を均一にまたは均質に放出することができることが明らかになった。このようにして、インビボで均一なまたは特に一定の作用レベルを、特に有利に達成することが可能である。
【００４４】
さらに、無細胞の組合せの成分の混合による、本発明によるヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの製造は、第１の成分および／または第２の成分に存在し得る活性成分の構造および／または活性に悪影響を及ぼさないことが明らかになった。
【００４５】
特に有利には、特に、架橋性アルブミンおよび／もしくは架橋剤の官能度を変更することにより、ならびに／または第１の成分における架橋性アルブミンの割合、および／もしくは第２の成分における架橋剤の割合を変更することにより、標的化された方法で、無細胞の組合せの成分の混合によって製造されるまたは製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの構造、特に架橋の程度および／またはゲル強度を意図的に制御することが可能であり、したがって、そのような材料またはヒドロゲルからの活性成分の放出の速度または速さを意図的に制御することが可能である。したがって、例えば、所望の局所作用部位での活性成分の滞留時間および／または濃度に対して、標的化された影響を及ぼし、特にこれらの滞留時間および／または濃度を増加させることが特に可能である。意図した全身作用について言えば、放出速度に影響を与えることにより、望ましくない副作用を完全に回避するか、または少なくとも軽減することができる。
【００４６】
上記の知見は、活性成分として治療用抗体を使用した放出試験により成功裏に検証された。これについては、実施例のセクションでより詳細に説明する。
【００４７】
本発明の一実施形態では、無細胞の組合せは、皮下投与、好ましくは皮下注射に適合している。換言すれば、本発明の一実施形態によれば、無細胞の組合せは、皮下投与、好ましくは皮下注射に使用される。皮下投与により、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分中に存在し得る活性成分を介して、活性成分の局所および／または全身レベルを、特に有利に達成することができる。したがって、局所作用部位の極めて近くに無細胞の組合せの皮下投与することにより、専らまたはほとんど専ら局所的な滞留作用レベルを達成することができる。あるいは、人体の血管経路、特に血管および／またはリンパ管へ活性成分が拡散することにより、全身作用を達成することが可能である。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態では、無細胞の組合せは、外科的な、特に低侵襲性な、投与、好ましくは注射に適合しており、特に、組織腔内、好ましくは腫瘍除去から生じる組織腔内への、または関節、好ましくは膝関節への投与、好ましくは注射に適合している。換言すれば、本発明のさらなる実施形態によれば、無細胞の組合せは、外科的な、特に低侵襲性な、投与、好ましくは注射のために使用され、特に、組織腔内、好ましくは腫瘍除去から生じる組織腔内への、または関節、好ましくは膝関節への投与、好ましくは注射のために使用される。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態では、無細胞の組合せは、椎間関節浸潤に適合している。換言すれば、本発明のさらなる実施形態によれば、無細胞の組合せは、椎間関節浸潤のために使用される。
【００５０】
架橋性アルブミンは、好ましくは架橋性ヒトアルブミン、特に架橋性ヒト血清アルブミンである。このことは、無細胞の組合せの活性成分適合性、特に、無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合により製造されるまたは製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの活性成分適合性をさらに高めるのに特に有利に寄与する。
【００５１】
しかし、原則として、架橋性アルブミンは、異種起源、特にウシ、ブタまたはウマ起源であってもよい。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態では、アルブミンは官能化アルブミンである。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態では、アルブミンは、基、特に求電子基、好ましくはマイケル受容基、より好ましくはチオール反応性基によって官能化される。これらの基は、好ましくは、マレイミド基、ビニルスルホン基、アクリレート基、ハロゲン化アルキル基、アジリン基、ピリジル基、チオニトロ安息香酸基、アリール化基、および前述の基のうちの少なくとも２つの組合せからなる群から選択される。
【００５４】
特に好ましくは、架橋性アルブミンはマレイミド基で官能化される。換言すれば、本発明によれば、架橋性アルブミンがマレイミド官能化アルブミン、特にマレイミド官能化血清アルブミンである場合が特に好ましい。架橋性アルブミンが、ヒト起源のマレイミド官能化アルブミン、特にマレイミド官能化血清アルブミンである場合が特に好ましい。マレイミド基による官能化により、アルブミンの特に効果的な架橋を実現すること、したがって無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分に存在し得る活性成分の特に制御可能な放出を実現することが可能である。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態では、架橋性アルブミンは、アルブミン分子あたり２個〜６０個の基、特に３個〜４５個の基、好ましくは５個〜３５個の基の官能化度を有する。好適な基に関して、前段落で述べた基を参照することができる。これらの基は、好ましくはマレイミド基である。架橋性アルブミンの官能化度により、特に有利な方法で、無細胞の組合せからの、特に、無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合により製造される、または製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルのからの活性成分の放出を制御することが可能になる。したがって、アルブミンの官能化度がより高いと、アルブミンのより強い架橋、特に無細胞の組合せのより高度な架橋の形成、特に無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合により製造されるまたは製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルのより高度な架橋の形成が、特に有利に促進される。このようにして、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分中に存在し得る活性成分の減速または遅延放出を達成することができる。これにより、所望の作用部位でのより長い間の、特により均一なレベルの活性成分の形成が特に有利に促進される。さらに、活性成分の放出が低下すると、活性成分レベル低下の発生が促進され、それにより、全身作用に由来する禁忌症を防止するか、または少なくとも軽減することができる。あるいは、この段落に記載された利点は、所定の数の、特にマレイミド基などの基によるアルブミンの官能化度の低下および架橋性アルブミン分子の数の増加によっても実現することができる。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態では、架橋性アルブミンは、無細胞の組合せの総体積に基づいて、好ましくはヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態で存在する無細胞の組合せの総体積に基づいて、０．１重量％〜１１重量％の割合を有する。無細胞の組合せのアルブミンの割合は、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分に中に存在し得る活性成分の放出に有利に影響を与えることができる、さらなるパラメータを表す。例えば、アルブミンの割合がより大きいと、同様に、アルブミンのより強い架橋、特に無細胞の組合せのより高度な架橋の形成、特に無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合により製造されるまたは製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルのより高度な架橋の形成が促進され得る。その結果、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分中に存在し得る活性成分の減速または遅延放出を達成することができる。これによりまた、所望の作用部位でのより長い間の、特により均一なレベルの活性成分の形成が、有利に促進される。さらに、活性成分の放出が低下すると、活性成分レベル低下の発生が促進され、それにより、望ましくない全身作用を防止するか、または少なくとも軽減することができる。
【００５７】
さらに、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分に存在し得る活性成分とアルブミンとの相互作用は、特に血漿タンパク質結合と同様に、活性成分の放出に影響を与える可能性のある因子を表し、したがって、アルブミンの割合が増加すると、活性成分の放出の制御、特に減速または遅延の増大を達成することもできる。
【００５８】
本発明のさらなる実施形態では、架橋剤は、求核基、特にマイケル供与基、好ましくはチオール基（ＳＨ基）および／またはチオレート基（Ｓ−基）を有する。
【００５９】
架橋剤は、好ましくは、少なくとも２、特に２、３または４の官能化度を有する。非末端（および、任意選択により、末端モノマー）単位が官能化されているポリマー架橋剤は、例えば、ポリマー架橋剤の１００モノマー単位に基づいて、１％〜２５％の官能化度を有し得る。好適なポリマー架橋剤に関して、以下の記述、特に以下に開示されるチオール官能化ポリマーを参照することができる。架橋剤の官能化度は、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分に存在し得る活性成分の放出に影響を与えるためのさらなるパラメータを表す。
【００６０】
架橋剤はさらに、直鎖状、すなわち非分岐鎖状の架橋剤であってもよい。特に有利には、架橋剤の分子長は、同様に、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分に存在し得る活性成分の放出を制御することができるパラメータを表す。したがって、比較的長鎖の架橋剤は、構造、特にヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態の構造の形成に寄与し、これらの構造は比較的大きな隙間を有し、したがって、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分に存在し得る活性成分は、より速く、特により短時間で放出されることが可能になる。逆に、比較的短鎖の架橋剤は、活性成分のより遅い放出に寄与し得る。
【００６１】
架橋剤は、特に、架橋剤分子あたり２つの末端求核基、特にマイケル供与基、好ましくはチオール基（ＳＨ基）および／またはチオレート基（Ｓ−基）を有する直鎖状架橋剤であり得る。
【００６２】
さらに、架橋剤は、分岐鎖状の、特にマルチアームの、例えば３または４アームのような架橋剤であってもよい。例えば、分岐鎖状架橋剤を使用することにより、アルブミンのより強い架橋、特に無細胞の組合せの比較的高度な架橋の形成、特に無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合により製造されるまたは製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの比較的高度な架橋の形成を、特に有利に達成することができる。
【００６３】
架橋剤は、特に、架橋剤分子あたり３つの末端求核基、特にマイケル供与基、好ましくはチオール基（ＳＨ基）および／またはチオレート基（Ｓ−基）を有する３アーム架橋剤であり得、または架橋剤分子あたり４つの末端求核基、特にマイケル供与基、好ましくはチオール基（ＳＨ基）および／またはチオレート基（Ｓ−基）を有する４アーム架橋剤であり得る。
【００６４】
架橋剤は、さらに、特に、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリマー、特にバイオポリマー、好ましくはムコ多糖などの多糖であってもよい。好適なポリマーに関して、以下の段落に開示されているポリマーを参照する。
【００６５】
架橋剤は、好ましくは、チオール官能化および／またはチオレート官能化（すなわち、ＳＨ官能化および／またはＳ−官能化）ポリエチレングリコール、例えばジチオ−ポリエチレングリコールまたはビス−チオ−ポリエチレングリコール（ジチオ−ＰＥＧまたはビス−チオ−ＰＥＧ）、チオール官能化および／またはチオレート官能化（すなわち、ＳＨ官能化および／またはＳ−官能化）ヒアルロン酸、チオール官能化および／またはチオレート官能化（すなわち、ＳＨ官能化および／またはＳ−官能化）デンプン、チオール官能化および／またはチオレート官能化（すなわち、ＳＨ官能化および／またはＳ−官能化）デキストラン、チオール官能化および／またはチオレート官能化（すなわち、ＳＨ官能化および／またはＳ−官能化）ポリビニルアルコール、チオール官能化および／またはチオレート官能化（すなわち、ＳＨ官能化および／またはＳ−官能化）ポリビニルピロリドン、ならびに上記の架橋剤のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００６６】
特に好ましくは、架橋剤は、ジチオ−ポリエチレングリコールまたはビス−チオ−ポリエチレングリコール（ジチオ−ＰＥＧまたはビス−チオ−ＰＥＧ）である。ジチオ−ポリエチレングリコールは、特に１０００Ｄａ〜２００００Ｄａの分子量を有し得る。
【００６７】
さらに、架橋剤は、３つの末端チオール基を有するチオール官能化ポリエチレングリコール、すなわち、３の官能化度を有する３アームのチオール官能化ポリエチレングリコールであってもよい。チオール官能化ポリエチレングリコールは、好ましくは１０００Ｄａ〜３００００Ｄａの分子量を有する。
【００６８】
さらに、架橋剤は、４つの末端チオール基を有するチオール官能化ポリエチレングリコール、すなわち、４の官能化度を有する４アームのチオール官能化ポリエチレングリコールであってもよい。チオール官能化ポリエチレングリコールは、好ましくは１０００Ｄａ〜４００００Ｄａの分子量を有する。
【００６９】
さらに、架橋剤は、特に、５０００Ｄａ〜１０００００Ｄａの分子量を有するチオール官能化ヒアルロン酸であってもよい。チオール基に関して、ヒアルロン酸は、好ましくは、ヒアルロン酸の１００モノマー単位に基づいて、１％〜２５％の官能化度を有する。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態では、架橋剤は、無細胞の組合せの総体積に基づいて、好ましくはヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態の無細胞の組合せの総体積に基づいて、０．１重量％〜３０重量％の割合を有する。無細胞の組合せの架橋剤の割合は、有利には、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分に存在し得る活性成分の放出に対する意図的な制御を可能にするさらなるパラメータを構成する。架橋剤割合がより大きいと、同様に、アルブミンのより強い架橋、特に無細胞の組合せのより強い架橋の形成、特に無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合により製造されるまたは製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルのより高度な架橋の形成を達成することができ、したがって活性成分のより遅い放出を達成することができる。このことはまた、特に有利には、所望の作用部位でのより長い間の、特により均一なレベルの活性成分の形成に好都合である。さらに、活性成分の放出が低下すると、活性成分レベル低下の発生が促進され、それにより、副作用を防止するか、または少なくとも軽減することができる。
【００７１】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分、特に第１の成分のみが、活性成分をさらに含む。
【００７２】
第１の成分は、例えば、第１の成分、特に水性形態で存在する第１の成分の総重量に基づいて、０．１重量％〜２５重量％の活性成分の割合を有し得る。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態では、第２の成分、特に第２の成分のみが、活性成分をさらに含む。
【００７４】
第２の成分は、例えば、第２の成分、特に水性形態で存在する第２の成分の総重量に基づいて、０．１重量％〜２５重量％の活性成分の割合を有し得る。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態では、無細胞の組合せの第１の成分および第２の成分は、それぞれ活性成分を含む。
【００７６】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は低分子量化合物、すなわち分子量が≦８００ｇ／ｍｏｌの化合物である。好適な低分子量化合物に関して、活性成分との関係において、以下に開示される低分子量化合物を参照することができる。
【００７７】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は高分子量化合物またはポリマー、特にバイオポリマーである。好適なポリマー、特にバイオポリマーに関して、活性成分との関係において、以下に開示されるポリマーを参照することができる。
【００７８】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は天然物質、すなわち、植物、動物または微生物などの生物によって産生される物質である。
【００７９】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、合成的に製造された活性成分である。
【００８０】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、活性医薬成分（薬剤）、特にバイオ医薬品（生物学的製剤）である。
【００８１】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、ペプチド（オリゴペプチドなど）、タンパク質、治療用タンパク質、抗体または抗体フラグメント、免疫抑制剤、サイトカイン、成長因子、ケモカイン、分化因子、調節因子、免疫刺激剤、ホルモン（ステロイドホルモンおよび／または代謝ホルモンなど）、細胞増殖抑制剤または化学療法剤、抗炎症剤、鎮痛剤、軟骨保護剤、抗生物質、多糖、脂質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、遺伝子治療薬、ビタミン、および前述の活性成分のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００８２】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は抗体、特に治療用抗体、または抗体フラグメント、特に治療用抗体フラグメントである。抗体はモノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよい。抗体フラグメントは、特にＦａｂフラグメント（抗原結合フラグメント）または単一ドメイン抗体（ナノ抗体）であってもよい。
【００８３】
抗体または抗体フラグメントは、好ましくは、アレムツズマブ、アポリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デュルバルマブ、エクリズマブ、エロツズマブ、エミシズマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロバルピツズマブテシリン、シルツキシマブ、トレメリムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ザノリムマブ、アダリムマブ、アレファセプト、アニフロルマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、クラザキズマブ、ダクリズマブ、ファシヌマブ、グセルクマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、マブリリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、セクキヌマブ、シファリムマブ、シルクマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、アリロクマブ、エボロクマブ、アブシキシマブ、ベズロトクスマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、アデュカヌマブ、エレヌマブ、オクレリズマブ、ソラネズマブ、ラニビズマブ、デュピルマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、ネモリズマブ、ウステキヌマブ、トシツマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、レスリズマブ、トラロキヌマブ、デノスマブ、ロモソズマブ、それらのフラグメント、特にＦａｂフラグメント、および前述の抗体または抗体フラグメントのうちの少なくとも２つの混合物、からなる群から選択される。
【００８４】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、好ましくはグルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、抗体、カルシニューリン阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、および前述の免疫抑制剤のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される免疫抑制剤である。
【００８５】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、好ましくはインターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、および前述のサイトカインのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されるサイトカインである。
【００８６】
インターロイキンは、特に、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン−１６（ＩＬ−１６）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）、および前述のインターロイキンのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択され得る。
【００８７】
好適なインターフェロンは、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、および前述のインターフェロンのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択され得る。インターフェロンは、特に、ＩＦＮ−α−２ａ、ＩＦＮ−α−２ｂ、ＩＦＮ−β−１ａ、ＩＦＮ−β−１ｂ、および前述のインターフェロンのうちの少なくとも２つの混合物の群から選択され得る。
【００８８】
腫瘍壊死因子は、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００８９】
コロニー刺激因子は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、および前述のコロニー刺激因子のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択され得る。
【００９０】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、ホルモン、特にステロイドホルモンであり、ホルモンは、好ましくは、コルチゾール、コルチコステロン、性ホルモン、それらの（合成または半合成）誘導体、および前述のホルモンのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。性ホルモンは特に、テストステロン、エストロゲン、プロゲステロン、それらの（合成または半合成）誘導体、および前述の性ホルモンのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択され得る。
【００９１】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、ビタミン、特にビタミンＤおよび／またはその誘導体であり得る。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、細胞増殖抑制剤または化学療法剤であり、細胞増殖抑制剤または化学療法剤は、好ましくはシクロホスファミド、メトトレキサート、アザチオプリン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、および前述の細胞増殖抑制剤または化学療法剤のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００９３】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、抗炎症剤、特にステロイド系抗炎症剤および／または非ステロイド系抗炎症剤である。抗炎症剤は、好ましくは、トリアムシノロン、トリアムアセトニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナニミック酸（ｆｌｕｆｅｎａｎｉｍｉｃ  ａｃｉｄ）、メフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、パレコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、それらのエステル、それらの塩、それらの懸濁液、特に結晶懸濁液、および前述の抗炎症剤のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００９４】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は鎮痛剤であり、鎮痛剤は好ましくは、モルヒネ、フェンタニル、メタドン、オキシコドン、エピバチジン、スコポラミン、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、ジクロフェナク、メロキシカム、ピロキシカム、パラセタモール、メタミゾール、フェナゾン、ジコノチド、フルピルチン、ケタミン、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、および前述の鎮痛剤のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００９５】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は軟骨保護剤であり、軟骨保護剤は、好ましくはヒアルロン酸、クロンドロイチン硫酸（ｃｈｒｏｎｄｒｏｉｔｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、グルコサミン硫酸、オキサセプロル、ビタミンＥなどの酸化防止剤、アデメチオニン（Ｓ−アデノシルメチオニン  ＳＡＭ）、および前述の軟骨保護剤のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００９６】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、抗生物質であり、抗生物質は、好ましくはベータラクタム、グリコペプチド、ポリケチド、アミノグリコシド抗生物質、ポリペプチド抗生物質、キノロン、スルホンアミド、および前述の抗生物質のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００９７】
ベータラクタム抗生物質は、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネム、および前述のベータラクタム抗生物質のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択され得る。
【００９８】
グリコペプチドは、例えば、バンコマイシン、ダルババンシン、テイコプラニン、および前述のグリコペプチドのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択され得る。
【００９９】
ポリケチドは、例えば、テトラサイクリン、エリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、および前述のポリケチドのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択され得る。
【０１００】
ポリペプチド抗生物質は、例えば、ポリミキシン、バシトラシン、チロトリシン、および前述の抗生物質のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択され得る。
【０１０１】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分、特に第１の成分のみが、塩および／またはアミノ酸および／または糖アルコールおよび／または糖をさらに含む。塩は特に、塩化ナトリウムおよび／または緩衝塩、好ましくはリン酸緩衝塩、特に、リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムとの混合物、および／またはリン酸カリウム塩、特にリン酸二水素カリウムとリン酸水素二カリウムとの混合物であってもよい。好適な糖アルコールの例はマンニトールである。糖は、スクロース、トレハロース、シクロデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【０１０２】
本発明のさらなる実施形態では、第２の成分、特に第２の成分のみが、塩および／またはアミノ酸および／または糖アルコールおよび／または糖をさらに含む。塩は特に、塩化ナトリウムおよび／または緩衝塩、好ましくはリン酸緩衝塩、特に、リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムとの混合物、および／またはリン酸カリウム塩、特にリン酸二水素カリウムとリン酸水素二カリウムとの混合物であってもよい。好適な糖アルコールの例はマンニトールである。糖は、スクロース、トレハロース、シクロデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【０１０３】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分および第２の成分は、塩、および／またはアミノ酸、および／または糖アルコール、および／または糖をさらに含む。好適な塩、および／またはアミノ酸、および／または糖アルコール、および／または糖に関して、前段落に記載された記述を参照する。
【０１０４】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分および第２の成分は、第１の成分対第２の成分の比、特に混合比が１０：１〜１：１、例えば４：１である。
【０１０５】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分、特に第１の成分のみが、水性形態であり、好ましくは水溶液の形態である。水性形態、特に水溶液は、好ましくは有機溶媒を含まない。これにより、無細胞の組合せの活性成分適合性、特に、無細胞の組合せの成分の混合により製造されるまたは製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの活性成分適合性をさらに高めることができる。
【０１０６】
本発明のさらなる実施形態では、第２の成分、特に第２の成分のみが、水性形態であり、好ましくは水溶液の形態である。水性形態、特に水溶液は、好ましくは有機溶媒を含まない。これにより、無細胞の組合せの活性成分適合性、特に、無細胞の組合せの成分の混合により製造されるまたは製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの活性成分適合性をさらに高めることができる。
【０１０７】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分および第２の成分は、それぞれ水性形態であり、好ましくは水溶液の形態である。水性形態、特に水溶液は、好ましくは有機溶媒を含まない。これにより、無細胞の組合せの活性成分適合性、特に、無細胞の組合せの混合により製造されるまたは製造可能なヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの活性成分適合性を特に高めることができる。
【０１０８】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分、特に第１の成分のみが、固体の形態であり、特に凍結乾燥固体の形態である。
【０１０９】
本発明のさらなる実施形態では、第２の成分、特に第２の成分のみが、固体の形態であり、特に凍結乾燥固体の形態である。
【０１１０】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分および第２の成分は、それぞれ固体の形態であり、特に凍結乾燥固体の形態である。
【０１１１】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分は、固体の形態であり、特に凍結乾燥固体の形態であり、第２の成分は、水性形態であり、好ましくは水溶液の形態である。水性形態、特に水溶液は、好ましくは有機溶媒を含まない。
【０１１２】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分は、水性形態であり、好ましくは水溶液の形態であり、第２の成分は、固体の形態であり、特に凍結乾燥固体の形態である。水性形態、特に水溶液は、好ましくは有機溶媒を含まない。
【０１１３】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分と第２の成分とは、互いに空間的に分離している。本発明のこの実施形態では、無細胞の組合せは、好ましくはキットまたは多成分系、特に二成分系として構成する。この目的のために、第１の成分と第２の成分とを別々の容器に収容すると有用である。キットまたは多成分系は、特に医療キットもしくは医療多成分系、特に二成分系、または医薬キットもしくは医薬多成分系、特に二成分系であってもよい。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態では、第１の成分と第２の成分とは、互いに混合している。この場合、架橋性アルブミンは、少なくとも部分的に架橋されており、特に部分的にのみまたは完全に架橋されている。本発明のこの実施形態では、無細胞の組合せは、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルとして、特にヒドロゲル形態の製剤、好ましくはヒドロゲル形態のデポー製剤として、少なくとも部分的に、特に部分的または完全に、好ましくは存在する。
【０１１５】
本発明のさらなる実施形態では、無細胞の組合せは、医療用品、特にインプラントであるか、または医薬製剤、特に医薬デポー製剤である。
【０１１６】
第２の態様によれば、本発明は、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルであって、好ましくは、
−活性成分の制御放出、特に減速および／もしくは遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のためのヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルに関する。
【０１１７】
ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの特別な特性は、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルが、本発明の第１の態様による無細胞の組合せを含むこと、または本発明の第１の態様による無細胞の組合せからなること、または本発明の第１の態様による無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合により製造されるまたは製造可能であること、である。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、皮下投与、好ましくは皮下注射に適合している。換言すれば、本発明の一実施形態による無細胞の組合せは、皮下投与、好ましくは皮下注射に使用される。
【０１１９】
本発明のさらなる実施形態では、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、外科的な、特に低侵襲性な、投与、好ましくは注射に適合しており、特に、組織腔内、好ましくは腫瘍除去から生じる組織腔内への、または関節、好ましくは膝関節への投与、好ましくは注射に適合している。換言すれば、本発明のさらなる実施形態によれば、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、外科的な、特に低侵襲性な、投与、好ましくは注射のために使用され、特に、組織腔内、好ましくは腫瘍除去から生じる組織腔内への、または関節、好ましくは膝関節への投与、好ましくは注射のために使用される。
【０１２０】
本発明のさらなる実施形態では、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、椎間関節浸潤に適合している。換言すれば、本発明のさらなる実施形態によれば、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、椎間関節浸潤のために使用される。
【０１２１】
本発明のさらなる実施形態では、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの総体積に基づいて、０．１重量％〜１１重量％のアルブミン、特に官能化アルブミン、好ましくはマレイミド官能化アルブミンの割合を有する。
【０１２２】
本発明のさらなる実施形態では、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの総体積に基づいて、０．１重量％〜３０重量％の割合の架橋剤を有する。
【０１２３】
本発明のさらなる実施形態では、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、１ｍｍｏｌ／ｌ〜８ｍｍｏｌ／ｌの形成された架橋結合の架橋度を有する。「架橋結合」という表現は、これに関連して、アルブミンの官能基、例えば特にマレイミド基と、架橋剤の官能基、例えば特にチオール基および／またはチオレート基との間の架橋の過程で生じる結合を指すことを意図する。
【０１２４】
ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルのさらなる特性および利点に関して、不必要な繰り返しを避けるために、本発明の第１の態様との関係においてなされた記述を完全に参照する。無細胞の組合せ、特に第１の成分、架橋性アルブミン、第２の成分、および架橋剤に関する本明細書においてなされた記述は、本発明の第２の態様によるヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルにも準用される。
【０１２５】
第３の態様によれば、本発明は、キットまたは多成分系であって、好ましくは
−活性成分の制御放出、特に減速および／もしくは遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のためのキットまたは多成分系に関する。
【０１２６】
キットまたは多成分系の特別な特性は、キットまたは多成分系が、本発明の第１の態様による無細胞の組合せの第１および第２の成分を、互いに空間的に分離して含むことである。この目的のために、第１の成分と第２の成分とを別々の容器に収容すると有用である。
【０１２７】
あるいは、キットまたは多成分系の特別な特性は、キットまたは多成分系が、本発明の第２の態様によるヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルを含むことである。
【０１２８】
キットまたは多成分系は、特に医療キットもしくは医療多成分系、または医薬キットもしくは医薬多成分系であってもよい。
【０１２９】
キットまたは多成分系は、好ましくは、無細胞の組合せの成分のための、またはヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルのための排出デバイスをさらに含む。排出デバイスは、ツインチャンバーシリンジまたはデュアルチャンバーシリンジ（液体透過性膜または液体透過性隔膜を介して互いに分離した２つの区画を備えたシングルピストンシリンジ）、および特に混合設備を備えてもよい。混合設備は、好ましくは、無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合、特に均質な混合をもたらすように設計される。その結果、排出中にできるだけ早く、架橋剤によるアルブミンの十分な架橋を、特に有利に確実に行うことができる。排出デバイスは、排出デバイス、特に混合設備の排出開口部と流体伝導連通することができるカニューレをさらに備えてもよい。
【０１３０】
さらに、キットまたは多成分系は、溶媒、特に水または水性塩溶液、好ましくは水性緩衝塩溶液をさらに含んでもよい。このことは、無細胞の組合せの第１の成分および／または第２の成分が固体として存在する場合に有利である。その場合、溶媒を使用して、第１の成分および／または第２の成分を液化（再構成）してもよい。
【０１３１】
本発明の第３の態様との関係において記載される多成分系は、特に二成分系であってもよい。
【０１３２】
キットまたは多成分系のさらなる特性および利点に関して、不必要な繰り返しを避けるために、本発明の第１の態様および本発明の第２の態様との関係においてなされた記述を完全に参照する。無細胞の組合せ、特に第１の成分、架橋性アルブミン、第２の成分、および架橋剤に関する、ならびにまたヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルに関する本明細書においてなされた記述は、本発明の第３の態様によるキットまたは多成分系にも準用される。
【０１３３】
本発明の第４の態様によれば、本発明は、医療用品または医薬製剤であって、好ましくは、
−活性成分の制御放出、特に減速および／もしくは遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のための医療用品または医薬製剤に関する。
【０１３４】
医療用品または医薬製剤の特別な特性は、医療用品または医薬製剤が、本発明の第１の態様による無細胞の組合せを含むこと、またはそのような組合せからなること、または本発明の第２の態様によるヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲルを含むこと、またはそのようなヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲルからなること、である。
【０１３５】
医療用品は、好ましくはインプラントである。
【０１３６】
医薬製剤は、好ましくはデポー製剤である。
【０１３７】
本発明の一実施形態では、医療用品または医薬製剤は、皮下投与、好ましくは皮下注射に適合している。換言すれば、本発明の一実施形態による医療用品または医薬製剤は、皮下投与、好ましくは皮下注射に使用される。
【０１３８】
本発明のさらなる実施形態では、医療用品または医薬製剤は、外科的な、特に低侵襲性な、投与、好ましくは注射に適合しており、特に、組織腔内、好ましくは腫瘍除去から生じる組織腔内への、または関節、好ましくは膝関節への投与、好ましくは注射に適合している。換言すれば、本発明のさらなる実施形態によれば、医療用品または医薬製剤は、外科的な、特に低侵襲性な、投与、好ましくは注射のために使用され、特に、組織腔内、好ましくは腫瘍除去から生じる組織腔内への、または関節、好ましくは膝関節への投与、好ましくは注射のために使用される。
【０１３９】
本発明のさらなる実施形態では、医療用品または医薬製剤は、椎間関節浸潤に適合している。換言すれば、本発明のさらなる実施形態によれば、医療用品または医薬製剤は、椎間関節浸潤のために使用される。
【０１４０】
医療用品は、特にインプラントであってもよい。
【０１４１】
医療用品または医薬製剤のさらなる特性および利点に関して、不必要な繰り返しを避けるために、本発明の第１の態様、本発明の第２の態様および本発明の第３の態様との関係においてなされた記述を完全に参照する。無細胞の組合せ、特に第１の成分、架橋性アルブミン、第２の成分、および架橋剤、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルに関する、ならびにまたキットまたは多成分系に関する本明細書においてなされた記述は、本発明の第４の態様による医療用品または医薬製剤にも準用される。
【０１４２】
本発明の第５の態様は、本発明の第１の態様による無細胞の組合せ、本発明の第２の態様によるヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲル、または発明の第４の態様による医療用品もしくは医薬製剤を含む排出デバイスに関する。
【０１４３】
排出デバイスは、ツインチャンバーシリンジまたはデュアルチャンバーシリンジ（液体透過性膜または液体透過性隔膜を介して互いに分離した２つの区画を備えたシングルピストンシリンジ）、および特に混合設備を備えてもよい。混合設備は、好ましくは、無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合、特に均質な混合をもたらすように設計される。その結果、排出中にできるだけ早く、架橋剤によるアルブミンの十分な架橋を、特に有利に確実に行うことができる。排出デバイスは、排出デバイス、特に混合設備の排出開口部と流体伝導連通することができるカニューレをさらに備えてもよい。
【０１４４】
排出デバイスのさらなる特性および利点に関して、不必要な繰り返しを避けるために、本発明の第１の態様、本発明の第２の態様、本発明の第３の態様および本発明の第４の態様との関係においてなされた記述を完全に参照する。無細胞の組合せ、特に第１の成分、架橋性アルブミン、第２の成分、および架橋剤、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲル、キットまたは多成分系に関する、ならびにまた医療用品もしくは医薬製剤に関する、本明細書においてなされた記述は、本発明の第５の態様による排出デバイスにも準用される。
【０１４５】
第６の態様によれば、本発明は、
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を製造するための、
および／または
−医療用品を、特にインプラントを、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を用いてコーティングするための、
無細胞の組合せの使用であって、
無細胞の組合せは、第１の成分および第２の成分を含み、第１の成分が架橋性アルブミンを含み、第２の成分がアルブミンのための架橋剤を含む、
無細胞の組合せの使用に関する。
【０１４６】
この使用のさらなる特性および利点に関して、本発明の第１の態様との関係においてなされた記述を全体として参照する。無細胞の組合せ、特に第１の成分、架橋性アルブミン、第２の成分、および架橋剤に関する本明細書においてなされた記述は、本発明の第６の態様による使用にも準用される。
【０１４７】
第７の態様によれば、本発明は、
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を製造するための、
および／または
−医療用品を、特にインプラントを、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を用いてコーティングするための、
ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの使用であって、
ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、本発明の第１の態様による無細胞の組合せを含むか、または本発明の第１の態様による無細胞の組合せからなり、または本発明の第１の態様による無細胞の組合せの第１の成分と第２の成分との混合により製造されるまたは製造可能である、
ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの使用に関する。
【０１４８】
この使用のさらなる特性および利点に関して、本発明の第１の態様および本発明の第２の態様との関係においてなされた記述を全体として参照する。無細胞の組合せ、特に第１の成分、架橋性アルブミン、第２の成分、および架橋剤に関する、ならびにまたヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルに関する本明細書においてなされた記述は、本発明の第７の態様による使用にも準用される。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
本発明のさらなる特性および利点は、実施例の形態での好ましい実施形態の以下の説明から明らかである。ここで、個々の特性は、それぞれ単独で、または互いに組み合わせて実現されてもよい。好ましい実施形態は、本発明をさらに説明し、本発明をよりよく理解するためにのみ利用されるものであり、本発明をそれらに限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【０１５０】
１．抗体担持ヒドロゲルの製造
成分Ａ：
抗体１（ＡＫ１）を含有する：０．５２５ｍｌのマレイミド官能化アルブミンの溶液（マレイミド基  ４４ｍｍｏｌ／Ｌ、アルブミン  ２．４ｍｍｏｌ／Ｌ、アルブミン分子あたりマレイミド官能基担持レベル  １８．３個）、１ｍｌのヒアルロン酸溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、ＭＷ  １．５ＭＤａ）、および１．４７５ｍｌのＰＢＳから、均質な混合物を調製した。この混合物を１０００μｌの抗体溶液（１４４ｋＤａ、１４５ｍｇ／ｍｌ）と混ぜ、再び均質に混合した。
【０１５１】
抗体２（ＡＫ２）を含有する：０．５２５ｍｌのマレイミド官能化アルブミンの溶液（マレイミド基  ４４ｍｍｏｌ／Ｌ、アルブミン  ２．４ｍｍｏｌ／Ｌ、アルブミン分子あたりマレイミド官能基担持レベル  １８．３個）、１ｍｌのヒアルロン酸溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、ＭＷ  １．５ＭＤａ）、および１．４７５ｍｌのＰＢＳから、均質な混合物を調製した。この混合物を１０００μｌの抗体溶液（１４９ｋＤａ、１１５ｍｇ／ｍｌ）と混ぜ、再び均質に混合した。
【０１５２】
抗体３（単一ドメイン抗体、ＡＫ３）を含有する：０．５２５ｍｌのマレイミド官能化アルブミンの溶液（マレイミド基  ４４ｍｍｏｌ／Ｌ、アルブミン  ２．４ｍｍｏｌ／Ｌ、アルブミン分子あたりマレイミド官能基担持レベル  １８．３個）、１ｍｌのヒアルロン酸溶液（２０ｍｇ／ｍｌ、ＭＷ  １．５ＭＤａ）、および１．４７５ｍｌのＰＢＳから、均質な混合物を調製した。この混合物を１０００μｌの抗体溶液（４２ｋＤａ、３８ｍｇ／ｍｌ）と混ぜ、再び均質に混合した。
成分Ｂ：
【０１５３】
ビスチオ−ポリエチレングリコール（ＭＷ  １０ｋＤａ）を、１０％ＨＣｌを使用してｐＨ３〜４に調整した０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解し、濃度２２．５ｍｍｏｌ／Ｌのチオール基を得た。チオール濃度は、エルマンアッセイにより測定した（使用したモル吸光係数：１４１５０）。
ヒドロゲル：
【０１５４】
放出試験のために、成分ＡおよびＢを、ステンレス鋼金型内においてインサイチュで４：１（成分Ａ４部、成分Ｂ１部）の比率で、混合デバイスを搭載したダブルピストンシリンジを用いてヒドロゲルに架橋させて、体積１ｍｌ（Ｈ  約５ｍｍ、Ｄ  約１６ｍｍ）の円筒形の成形体を形成した。成形体を、３０分後に金型から離型装置に移動させた。
【０１５５】
２．放出試験
ヒドロゲル成形体を、水浴中で３７℃にて閉じたガラス瓶中の１００ｍｌのＰＢＳ（ＡＫ３の場合は５０ｍｌ）中でインキュベートした。サンプラーを使用して、瓶の蓋にしっかりと密封して挿入されたチューブに通して、間隔を空けて（１時間から２４時間まで増加して）１ｍｌの試料を採取した。最後の測定点までの試験期間は６日間であった。溶液中の放出された抗体の量は、２８０ｎｍでＵＶ分光測光によって、対応するモル吸光係数を使用して測定した。ＡＫ１、ＡＫ２、およびＡＫ３の放出プロファイルを図１に示す。グラフは、ヒドロゲル成形体からＰＢＳ溶液への抗体の大幅な遅延放出を示している。グラフの縦座標は、時間Ｔ０でヒドロゲル成形体に存在する抗体の総量に対する、溶液に放出された抗体の合計の百分率に標準化されている。
【図１】
2020517673.tif 000002
【国際調査報告】
2020517673.tif 000003
2020517673.tif 000004
2020517673.tif 000005
2020517673.tif 000006