(57)【要約】  肉腫に対して新たな有効な化学療法処置の必要がある。その必要がある患者の肉腫の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
軟部組織肉腫、骨肉腫、または非ＫＩＴ型の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択されるその必要がある患者の肉腫の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
肉腫がユーイングファミリーの腫瘍からである、請求項１に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
肉腫が骨のユーイング腫瘍である、請求項２に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
肉腫が骨外性ユーイング腫瘍である、請求項２に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
肉腫が原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＥＴ）である、請求項２に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
肉腫が脂肪肉腫である、請求項１に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
脂肪肉腫が、高分化型脂肪肉腫、粘液型脂肪肉腫、多形型脂肪肉腫、または脱分化型脂肪肉腫である、請求項６に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
脂肪肉腫が脱分化型脂肪肉腫である、請求項６に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
癌が再燃性および／または不応性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、０．３から３００ｍｇ／ｍ２患者体表面積、６０から１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積、または８０から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、２８日の処置サイクルの第１、８、および１５日にまたは２８日の処置サイクルの第１および１５日に、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、６０分の輸液時間；または４５分の輸液時間；または３０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、２８日の処置サイクルの第１および１５日に、６０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
患者がチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩および放射線療法によって処置される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
前記放射線療法処置が、連続５〜１０日間の１から５Ｇｙ、好ましくは連続５〜１０日間の２Ｇｙのドーズで、その必要がある患者に与えられる、請求項１４に記載の肉腫の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
軟部組織肉腫、骨肉腫、または非ＫＩＴ型の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される肉腫を処置するための説明書と一緒になったチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、特に肉腫を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は最も生命を脅かす疾患の１つである。癌は、体の一部の細胞がコントロール不能な成長を経験する状態である。アメリカ癌協会からの最新のデータに従うと、２０１７年にはＵＳＡにおいて癌の１６９万の新たなケースがあるであろうということが見込まれる。癌は米国における死亡の二番目の最大の原因（心臓疾患のみに次ぐ二番目）であり、２０１７年には６０１，０００人超の生命を奪うであろう。事実、癌を発生する平均生涯リスクは米国人男性では４０．８％、米国人女性では３７．５％であるということが見込まれる。ゆえに、米国において、癌は重大な公衆衛生の負担をなしており、大きなコストにあたる。癌の型と癌を発生する集団の相対的割合とは遺伝的素因および食事などの多くの異なる因子に依存して変わるが、これらの数字は他所の世界中のほとんどの国において反映される。
【０００３】
数十年に渡って、外科手術、化学療法、および放射線は種々の癌について確立された処置であった。通常は、患者はそれらの疾患の型および程度に依存してこれらの処置の組み合わせを受ける。だが、外科処置（すなわち患部組織の除去）が不可能であるときには、化学療法が癌患者のための最も重要なオプションである。外科手術は、場合によっては、例えば乳部、結腸、および皮膚のある種の部位に位置する腫瘍を除去することに有効であるものの、それは、背骨などの他の部分に位置する腫瘍の処置にも、血液および造血組織（例えば骨髄）の癌を包含する播種性血液癌の処置にも用いられ得ない。かかる癌は多発性骨髄腫、リンパ腫、および白血病を包含する。放射線治療にはイオン化放射線に対する生体組織の暴露が関わり、暴露された細胞に死または損傷を引き起こす。放射線治療の副作用は急性かつ一時的であり得るが、他のものは不可逆的であり得る。化学療法には細胞複製または細胞代謝の遮断が関わる。これは最も多くの場合には乳、肺、および精巣癌の処置に用いられる。化学療法の無効の主な原因の１つは癌細胞による薬剤抵抗性の発生であり、疾患の再発またはさらには死に至り得る深刻な問題である。それゆえに、より有効な癌処置が必要とされている。
【０００４】
固形腫瘍は、嚢胞または液体部分を通常は含有しない組織の異常な集塊である。固形腫瘍は良性（癌ではない）または悪性（癌）であり得る。異なる型の固形腫瘍はそれらを形成する細胞の型から名付けられる。固形腫瘍の例は癌腫および肉腫である。世界中で生起する４つの最も普通の癌は、全て固形腫瘍、つまり肺、乳、腸、および前立腺癌である。これらの４つの固形腫瘍癌は世界中で診断される全ての癌の大体１０分の４を占める。
【０００５】
しかしながら、全ての固形腫瘍がそれほど普通なわけではない。肉腫は希少癌であり、これらは、筋肉、骨、神経、軟骨、腱、血管、ならびに脂肪および線維組織を包含する体のほとんどいずれかの一部に発生し得る。肉腫の３つの主な型：軟部組織肉腫、骨肉腫、および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）があり、ＵＳでは、大体２０，０００の新たな肉腫が毎年診断される。国立癌研究所（ＮＣＩ）からの統計に従うと、軟部組織肉腫の人々の全般的な相対的５年生存率は大体５０％である。
【０００６】
ゆえに、新たな有効な化学療法処置の必要がある。
【０００７】
特許文献１では、下の式Ｉの化合物が開示されている。これは、ＨＤＡＣによって制御される経路を強力に阻害するファースト・イン・クラスの二機能性アルキル化・ＨＤＡＣｉ融合分子である。
【化１】
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【０００８】
生物学的アッセイは、式Ｉの化合物がＨＤＡＣ酵素を強力に阻害するということを示した（９ｎＭというＨＤＡＣ１のＩＣ５０）。式Ｉの化合物はチノスタムスチンというＩＮＮを有し、当分野においてはＥＤＯ−Ｓ１０１としてもまた公知である。これはＡＫ−ＤＡＣ（ファースト・イン・クラスのアルキル化デアセチラーゼ分子）であり、これは、前臨床研究においては、同時に癌細胞内のＤＮＡ鎖へのアクセスを改善すること、それらを切断すること、および損傷修復をブロックすることが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０８５３７７号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様では、軟部組織肉腫、骨肉腫、または非ＫＩＴ型の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択されるその必要がある患者の肉腫の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１１】
驚くべきことに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は肉腫の処置に特に有効であるということが見出され、活性データはこの化合物に対する強い感受性を示した。それゆえに、肉腫の新たな有効な処置の必要は本発明によって満たされる。
【００１２】
本発明のさらなる態様では、軟部組織肉腫、骨肉腫、または非ＫＩＴ型の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される肉腫の処置のための医薬の製造への、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【００１３】
本発明のさらなる態様では、その必要がある患者の軟部組織肉腫、骨肉腫、または非ＫＩＴ型の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される肉腫を処置する方法が提供され、前記患者にチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００１４】
本発明のさらなる態様では、軟部組織肉腫、骨肉腫、または非ＫＩＴ型の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される肉腫を処置するための説明書と一緒になったチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を含むキットが提供される。
【００１５】
次の特徴は本発明の全ての態様に該当する。
肉腫は軟部組織肉腫であり得る。
肉腫は骨肉腫であり得る。
肉腫はユーイングファミリーの腫瘍からであり得る。肉腫は骨のユーイング腫瘍であり得る。肉腫は骨外性ユーイング腫瘍であり得る。肉腫は骨で始まり得る。肉腫は軟部組織で始まり得る。肉腫は原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＥＴ）であり得る。
肉腫は脂肪肉腫であり得る。脂肪肉腫は高分化型脂肪肉腫であり得る。脂肪肉腫は粘液型脂肪肉腫であり得る。脂肪肉腫は多形型脂肪肉腫であり得る。脂肪肉腫は脱分化型脂肪肉腫であり得る。好ましくは、脂肪肉腫は脱分化型脂肪肉腫であり得る。
肉腫は非ＫＩＴ型のＧＩＳＴであり得る。
肉腫は野生型ＧＩＳＴであり得る。
肉腫は小児ＧＩＳＴであり得る。
肉腫は再燃性および／または不応性であり得る。
肉腫は限局性であり得る。
肉腫は転移性であり得る。
肉腫は進行し得る。
肉腫は少なくとも１ラインの標準治療の後に進行し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１はＴＣ−７１ユーイング肉腫に対するＥＤＯ−Ｓ１０１の抗腫瘍活性を示している。
【図２】図２はＤＤ０１３脱分化型脂肪肉腫に対するＥＤＯ−Ｓ１０１の抗腫瘍活性を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本願においてはいくつもの一般的な用語および言い回しが用いられ、これらは次の通り解釈されるべきである。
【００１８】
式Ｉの化合物はチノスタムスチンというＩＮＮを有し、当分野においてはＥＤＯ−Ｓ１０１としてもまた公知である。ＩＵＰＡＣ名称は７−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドである。
【化２】
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【００１９】
「患者」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ、および同類）、および非哺乳動物（例えば鳥および同類）を包含する。
【００２０】
「医薬的に許容される塩」は、上で定義されている通り、医薬的に許容されかつ所望の薬理学的活性を持っている本発明の化合物の塩を意味する。かかる塩は、無機酸によってまたは有機酸によって形成される酸付加塩を包含する。医薬的に許容される塩は塩基付加塩をもまた包含し、これらは、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することが能うときに形成され得る。一般的には、例えば、かかる塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論量の適宜の塩基または酸と水中もしくは有機溶媒中または２つの混合物中で反応させることによって調製される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。酸付加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの鉱酸付加塩、ならびに例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、トシル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸（naphthalenesulphonae）、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸付加塩を包含する。アルカリ付加塩の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、およびアンモニウム塩などの無機塩、ならびに例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩を包含する。
【００２１】
本発明において、チノスタムスチンの医薬的に許容される塩は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、マンデル酸、サリチル酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、または酢酸塩であり得る。
【００２２】
驚くべきことに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は驚くべき有効性を固形腫瘍に示すということが発見された。特に、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は肉腫の処置に有用であるということが発見された。
【００２３】
肉腫は、筋肉、骨、神経、軟骨、腱、血管、ならびに脂肪および線維組織に発生する希少癌である。それらは体のほとんどいずれかの一部を内側または外側において冒し得る。普通には、肉腫は腕、足、および胴部を冒す。それらは胃および腸、ならびに腹の裏側（後腹膜肉腫）および女性の生殖系（婦人科肉腫）にもまた現れる。
【００２４】
骨肉腫はＵＫにおいて毎年５００人未満の人々を冒し、それを非常に希少な形態の癌にしている。全ての骨癌が肉腫であるわけではない。
【００２５】
軟部組織肉腫は体のいずれかの一部を冒し得る。それらは、筋肉、神経、脂肪組織、および血管などの支持または結合組織で発生する。軟部組織肉腫は：消化（ＧＩ）管で発生する普通の型の肉腫であるＧＩＳＴ；女性の生殖系：子宮、卵巣、膣、外陰、および輸卵管で生起する婦人科肉腫；ならびに後腹膜で生起する後腹膜肉腫を包含する。
【００２６】
腫瘍が外科手術によって除去され得る早いステージにおいて検出されない限り、現行では軟部組織肉腫の治癒方法はない。軟部組織肉腫の患者の凡そ１６％は進行したステージの（転移性の）疾患を有する。これらの患者では、相対的５年生存率は１６％である（アメリカ癌協会）。
【００２７】
脂肪肉腫
１つの具体的な軟部組織肉腫は脂肪肉腫である。脂肪肉腫は顕微鏡下では脂肪細胞に似ている結合組織の希少癌である。これは全ての軟部組織肉腫の１８％までを占める。脂肪肉腫は体のほとんどいずれかの一部で生起し得るが、脂肪肉腫のケースの半分超は大腿部が関わり、三分の一までは腹腔が関わる。脂肪肉腫は４０および６０の年齢の間の成人を冒す傾向にある。これが子供において生起するときには、それは通常は１０代の間である。下で示されている通り、４つの型の脂肪肉腫がある。脂肪肉腫の再発および転移のリスクはより高いグレードで増大する。
【００２８】
高分化型脂肪肉腫は最も普通の亜型であり、通常は低グレード腫瘍として始まる。低グレード腫瘍細胞は顕微鏡下では大いに正常脂肪細胞のような外見であり、ゆっくり成長および変化する傾向にある。
【００２９】
粘液型脂肪肉腫は高グレード腫瘍に対して中間群である。その細胞は顕微鏡下ではより正常でない外見であり、高グレードの成分を有し得る。
【００３０】
多形型脂肪肉腫は最も希少な亜型であり、正常細胞とは非常に異なる外見の細胞による高グレード腫瘍である。
【００３１】
脱分化型脂肪肉腫は低グレード腫瘍が変化するときに生起し、腫瘍中のより新たな細胞は高グレードである。
【００３２】
ユーイングファミリーの腫瘍
ユーイングファミリーの腫瘍は、いくつかの共通の特徴を共有する骨または近傍の軟部組織で始まる一群の癌である。これらの腫瘍はいずれかの年齢で発生し得るが、それらは１０代前半において最も普通である。ユーイング腫瘍の主な型は次である。
【００３３】
骨のユーイング肉腫：骨で始まるユーイング肉腫はこのファミリーでは最も普通の腫瘍である。この型の腫瘍は１９２１年にジェームス・ユーイング医師によって最初に記載された。彼は、それがより普通の骨腫瘍の骨肉腫とは異なるということを発見した。顕微鏡下で見ると、その細胞は骨肉腫細胞とは異なる外見であった。それは放射線治療に応答することもまたより蓋然的であった。
【００３４】
骨外性ユーイング腫瘍（ＥＯＥ）：骨外性ユーイング腫瘍は骨の周囲の軟部組織で始まるが、それらは非常に大いに骨のユーイング肉腫のような外見および振る舞いである。それらは骨格外ユーイング肉腫としてもまた公知である。
【００３５】
原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＥＴ）：この希少な小児癌もまた骨または軟部組織で始まり、骨のユーイング肉腫およびＥＯＥと多くの特徴を共有する。胸壁で始まるＰＮＥＴはアスキン腫瘍として公知である。骨で始まるＰＮＥＴは骨の末梢神経外胚葉肉腫として公知である。
【００３６】
ユーイング肉腫、ＥＯＥ、およびＰＮＥＴを作っている細胞は非常に似通っている。それらは同じＤＮＡ（遺伝子）異常を有しかつ似通った蛋白質を共有する傾向にあり、これらは他の型の癌では希少に発見される。３つの癌は同じ型の細胞から発生すると考えられ、これらの腫瘍の間には違いがあるものの、それらは現行では全て同じやり方で処置される。
【００３７】
ほとんどのユーイング腫瘍は骨で生起する。最も普通の部位は：骨盤（座骨）、胸壁（例えば肋骨もしくは肩甲骨）、または足の主に長骨の中ごろである。骨外性ユーイング腫瘍はほとんどどこでも生起し得る。
【００３８】
ほとんどのユーイング腫瘍は子供および１０代の者で生起するが、それらは成人でもまた生起し得る。
【００３９】
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）
軟部組織肉腫のさらなる型は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。ＧＩＳＴは消化（ＧＩ）管の稀な腫瘍である。それらは全てのＧＩ腫瘍の１％よりも少数を含むが、ＧＩＳＴはＧＩ管の最も普通の間葉系腫瘍である。国立癌研究所に従うと、米国においては年あたり３，３００から６，０００の新たなＧＩＳＴのケースがあるということが見込まれている。サーベイランス・疫学・最終結果（ＳＥＥＲ）レジストリデータに基づく研究は、米国におけるＧＩＳＴの年齢調整年次発生率が１９９２年から２０００年に百万分の６．８であるということを発見した。しかしながら、真の発生率は公知ではない。なぜなら、部分的には、多くの腫瘍は特徴的なＫＩＴ（ＣＤ１１７）または血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲＡ）遺伝子変異について試験されていないからである。加えて、直径数ミリメートルのみの小型の無痛性ＧＩＳＴは一般集団では普通であり、癌レジストリには包含されていない。ＧＩＳＴは全ての地理的および人種的集団に等しく分布しており、男性および女性が等しく冒される。ほとんどの患者は５０および８０の年齢の間で発症する。ＧＩＳＴの大多数は散発性であるが、ＫＩＴ遺伝子の（または希少にはカーニー・ストラタキス症候群ではコハク酸デヒドロゲナーゼ遺伝子の）特徴的な遺伝性の変異を伴う希少な家族性形態がある。家族性ＧＩＳＴは多重原発腫瘍として発症し得る。
【００４０】
ＧＩＳＴはＧＩ管のどこでも生起し得るが、最も多くの場合には胃または小腸において発見される。アメリカ癌合同委員会（ＡＪＣＣ）癌ステージングマニュアルは次の凡その分布を列記している：胃（６０％）；小腸（３０％）；直腸（３％）；結腸（１〜２％）；食道（＜１％）；腹膜網／腸間膜（希少）。
【００４１】
より頻繁ではなく、ＧＩＳＴは虫垂、胆嚢、膵臓、後腹膜、ならびに傍腟および前立腺周囲組織で生じ得る。胃ＧＩＳＴの凡そ２０％から２５％および小腸ＧＩＳＴの４０％から５０％は臨床的に侵攻的である。患者の凡そ１０％から２５％が代謝疾患を発症するということが見込まれている。
【００４２】
ＧＩＳＴの患者の臨床症状は腫瘍の解剖学的位置ならびに腫瘍サイズおよび侵攻性に依存して変わる。ＧＩＳＴの最も普通の症状はＧＩ出血であり、これは急性（下血もしくは吐血）または慢性であり得、貧血をもたらす。
【００４３】
より小型の病変は、外科手術、放射線学的研究、または内視鏡法の間の偶発的発見であり得る。これらの偶発的な腫瘍の自然歴と有症状疾患への進行の頻度とは未知である。有症状ステージまで進行しないかなり沢山の小型のＧＩＳＴ腫瘍があり得る。例えば、関連しない原因で死んだ成人の一連の９８個の体系的な連続的オートプシーでは、肉眼的に認識可能な胃腫瘍（１ｍｍ〜６ｍｍ）が判明し、これらは２２．５％のケースにおいて組織学的にＧＩＳＴと診断された。２６人の患者では、分析のための十分なＤＮＡが入手可能であり、１３人の患者がＫＩＴエキソン１１に、１人がＰＤＧＦＲＡに変異があることが判明した。
【００４４】
２００のＧＩＳＴのケースの後ろ向き研究では、悪性物の典型的な臨床所見は肝臓転移および／または腹腔内の播種を包含した。リンパ節関与と肺または他の腹腔外部位への広がりとは、まれであった。進行した疾患は肺および骨を包含する遠隔部位への転移を伴い得る。脳転移は希少である。
【００４５】
典型的にはＧＩ管の筋肉壁内で生じ、ＧＩＳＴは、臨床診断されるときには凡そ５ｃｍの平均サイズで、サイズが１ｃｍ未満から４０ｃｍ超の範囲である［２］。小型のＧＩＳＴは、固形の漿膜下、壁内、またはより頻繁ではなく管内ポリポイド集塊を形成し得る。大型の腫瘍は、筋肉層が関わる腸の外面に取り付いた外部集塊を形成する傾向にある。ＧＩＳＴ形態学は大分多様である；腫瘍は次から構成される：紡錐細胞（７０％）；類上皮細胞（２０％）；ならびに混合型の紡錐および類上皮細胞（１０％）。
【００４６】
ＧＩＳＴは、非常に低い有糸分裂活性のおとなしく見える腫瘍（多くの場合には、先には平滑筋腫と呼称された）から非常に侵攻的に見えるパターン（先には、多くの場合に平滑筋肉腫と呼ばれた）までの範囲の幅広い連続した組織学的パターンにまたがる。それらはカハールの間質細胞（ＩＣＣ）またはそれらの幹細胞様前駆体に原発し得るが、これは確定的ではない。
【００４７】
ＧＩＳＴの最も普通に用いられるマーカーは、ＩＣＣによって発現されるマーカーのＣＤ１１７抗原である。ＧＩＳＴの凡そ９５％は、ＫＩＴ受容体型チロシンキナーゼのエピトープのＣＤ１１７抗原について陽性である。しかしながら、他の間葉系新生物で弱い反応性が生起するので、ＣＤ１１７免疫組織化学はＧＩＳＴに特異的ではない；従って、異なるケースにおける形態学的検査と他の免疫染色の使用とが不可欠である。加えて、マーカー発現を増強するために病理検査室において抗原賦活化技術が用いられる場合には、偽陽性ＣＤ１１７染色が生起し得る。
【００４８】
ＧＩＳＴの凡そ８５％は、２つの受容体型チロシンキナーゼの１つ：ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡ（血小板由来成長因子受容体アルファ）に発癌性変異を含有する。これらの受容体型チロシンキナーゼのどちらかの恒常的活性化は、ＧＩＳＴの発病に中心的役割を演ずる。検出可能なＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡ変異なしの野生型腫瘍は全てのＧＩＳＴの１２％から１５％を占める。ＧＩＳＴの５％よりも少数は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、カーニートライアド症候群、および他の家族性疾患などの症候性疾患の背景において生起する。ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＡチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、例えばイマチニブメシル酸塩、またはイマチニブ抵抗性ＧＩＳＴのケースではスニチニブリンゴ酸塩による特異的な分子標的治療の利用可能性ゆえに、ＧＩＳＴの正しい識別は重要である。
【００４９】
野生型または非ＫＩＴ型のＧＩＳＴは、同様に現行の治療に応答しないＧＩＳＴ患者のさらに狭いサブセットにあたる。上で論じられている通り、ＧＩＳＴは典型的には５０から８０の年齢の患者で発症する。ゆえに、小児ＧＩＳＴは希少であるが、小児ＧＩＳＴの生物学は成人ＧＩＳＴとは異なるということが示唆されている。例えば、小児ＧＩＳＴの患者は圧倒的に女性であり、それらの腫瘍は類上皮または混合型組織像であり、それらは大規模な染色体異常を欠き、それらは希少にのみ（＜１５％）ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡ変異を有する。そのため、小児ＧＩＳＴは典型的には非ＫＩＴ型である。
【００５０】
他の腹腔内肉腫と比較して、外科手術単独の後のＧＩＳＴ患者の生存は良い。ＴＫＩの使用以前である２００人の患者が関わる後ろ向き研究では、肉眼的な疾患の完全切除を経た原発疾患のＧＩＳＴ患者の疾患特異的な５年生存率（Ｎ＝８０）は５４％であり、生存は腫瘍サイズによって予測された；全般的な疾患特異的な生存は５年で３５％であった。これもまたＴＫＩ以前である他の研究は、ＧＩＳＴの完全切除を経た患者について４０％から６３％の５年生存率を報告している。
【００５１】
転移性ＧＩＳＴの患者の疾患特異的な生存中央値（Ｎ＝９４）は１９ヶ月であった。転移性ＧＩＳＴの１１９人の患者が関わる１つの後ろ向き研究では、ひとたびＧＩＳＴが転移性になると、キナーゼ遺伝子型は全般的な生存に影響しないということが発見された。イマチニブの患者の再発までの時間の中央値は２年である。
【００５２】
患者に投与されるチノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩の治療上有効な量は、いずれかの医学的処置に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、処置される対象に本発明に従う治療効果を授ける量である。治療効果は客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指摘を与えるか、それを感ずる）であり得る。本発明に従うチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が０．３ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２患者体表面積または６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量範囲で包含されるものであると思われる。好ましい実施形態において、用量範囲は８０から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積である。
【００５３】
いずれかの具体的な患者についての特定の治療上有効なドーズレベルは、障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排泄速度；処置の継続時間；使用される特定の化合物と組み合わせでまたは同時的に用いられる薬剤；ならびに医学分野において周知の同類の因子を包含する種々の因子に依存するであろう。
【００５４】
「転移性癌」。癌は体内に広がる能力を有する。癌細胞は近傍の正常組織に移動することによって局所的に広がり得る。癌は近傍のリンパ節、組織、または器官まで領域的にもまた広がり得る。ゆえに、癌は体の遠隔の一部まで広がり得る。これが起こるときには、これは転移性癌（ステージＩＶ癌としてもまた公知）と呼ばれ、癌細胞が体の他の一部に広がるプロセスは転移と呼ばれる。それゆえに、転移においては、癌細胞はそれらが最初に形成されたところ（原発癌）から抜け出し、血液またはリンパ系を通って進み、体の他の一部において新たな腫瘍（転移性腫瘍）を形成する。
【００５５】
転移性癌細胞は、癌が発見される場所の細胞ではなく原発癌のもののような特徴を有する。これは医師が癌が転移性であるかどうかを見分けることを可能にする。転移性癌は原発癌と同じ名称を与えられる。例えば、肺まで広がった乳癌は肺癌ではなく転移性乳癌と呼ばれる。これは肺癌としてではなくステージＩＶ乳癌として処置される。
【００５６】
転移性肉腫（例えば、転移性軟部組織肉腫、転移性骨肉腫、または転移性非ＫＩＴ型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は、体の新たな位置に転移した肉腫を言う。癌はステージＩＶ肉腫（例えば、ステージＩＶ軟部組織肉腫、ステージＩＶ骨肉腫、またはステージＩＶ非ＫＩＴ型ＧＩＳＴ）として処置される。
【００５７】
「進行した癌」は、治癒可能ではないが処置には応答する癌である。疾患を指向した治療は寿命を延ばすので、なお非常に重要である。末期癌では、治療は疾患の進行性が原因で生存をあまり延ばし得ず、緩和ケアが主な処置オプションである。
【００５８】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の投与形態の好適な例は、限定なしに、経口、外用、非経口、舌下、直腸、膣内、眼内、および鼻腔内を包含する。非経口投与は、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を包含する。好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、非経口的に、最も好ましくは静脈投与される。
【００５９】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、その必要がある患者への０．３ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される。
【００６０】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、その必要がある患者への６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される。
【００６１】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、その必要がある患者への８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される。
【００６２】
本発明の実施形態においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、好ましくは、２８日の処置サイクルの第１、８、および１５日にまたは２８日の処置サイクルの第１および１５日に、その必要がある患者に投与され得るということが発見された。
【００６３】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、２８日の処置サイクルの第１および１５日に投与される。
【００６４】
本発明の実施形態においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、好ましくは６０分の輸液時間；または４５分の輸液時間；または３０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に投与され得るということが発見された。
【００６５】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は６０分の輸液時間に渡って投与される。
【００６６】
好ましい実施形態においては、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩は、８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、２８日の処置サイクルの第１および１５日に、６０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に投与される。
【００６７】
本発明の実施形態においては、説明書と一緒になったチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬を含むキットが提供される。
【００６８】
説明書は、処置されようとする固形腫瘍の状態；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排泄速度；処置の継続時間；使用される特定の化合物と組み合わせでまたは同時的に用いられる薬剤；ならびに医学分野において周知の同類の因子などの変数に従って、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを指導し得る。
【００６９】
本発明のさらなる実施形態において、前記処置の必要がある患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による固形腫瘍（単数または複数）の処置と共に（それに先行して、その間に、またはその後に、を包含する）、放射線療法を与えられる。本発明の実施形態において、患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩および放射線療法によって処置される。好ましくは、患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による処置に先行して放射線療法処置を与えられる。放射線療法は、連続５〜１０日間の１から５Ｇｙ、好ましくは連続５〜１０日間の２Ｇｙのドーズで与えられ得る。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態において、前記処置の必要がある患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による固形腫瘍の処置に先行してまたはその後に、放射線療法を与えられる。好ましくは、患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による処置に先行して、放射線療法処置を与えられる。放射線療法は、連続５〜１０日間の１から５Ｇｙ、好ましくは連続５〜１０日間の２Ｇｙのドーズで与えられ得る。
【００７１】
経口投与を意図されるときに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、固体または液体形態であり得る。ここで、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態は、本明細書において固体または液体どちらかとして見なされる形態のうちに包含される。
【００７２】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、製薬分野において周知の方法論を用いて投与のために調製され得る。好適な医薬製剤および担体の例はＥ．Ｗ．マーチン（Martin）による「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に記載されている。
【００７３】
経口投与のための固体組成物としては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸薬、カプセル、チューインガム、ウェハース、または同類の形態に製剤され得る。かかる固体組成物は典型的には１つ以上の不活性な希釈剤または担体を含有する。糖、ポリアルコール、可溶性ポリマー、塩、および脂質などの、担体または希釈剤として普通に用いられるいずれかの不活性な賦形剤は本発明の組成物に用いられ得る。使用され得る糖およびポリアルコールは、限定なしに、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを包含する。ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、およびデキストランは、使用され得る可溶性ポリマーの例示である。有用な塩は、限定なしに、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、および塩化カルシウムを包含する。使用され得る脂質は、限定なしに、脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質、およびリン脂質を包含する。
【００７４】
加えて、次の１つ以上が存在し得る：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、またはゼラチン；賦形剤、例えばデンプン、ラクトース、またはデキストリン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、および同類；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン；香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー；および着色料。
【００７５】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物がカプセル（例えばゼラチンカプセル）の形態であるときには、それは上の型の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール、シクロデキストリン、または脂肪油を含有し得る。
【００７６】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルション、または懸濁液の形態であり得る。液体は経口投与にとってまたは注射による送達にとって有用であり得る。経口投与を意図されるときには、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物は、甘味料、保存料、色素／着色料、およびフレーバーエンハンサーの１つ以上を含み得る。注射による投与のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物では、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤、および等張化剤の１つ以上もまた包含され得る。
【００７７】
好ましい投与経路は非経口投与であり、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈、皮下、鼻腔内、硬膜外、鼻腔内、脳内、心室内、髄腔内、膣内、または経皮を包含するが、これらに限定されない。好ましい投与モードは医者の裁量に任され、部分的には、医学的状態の部位（例えば癌の部位）に依存するであろう。より好ましい実施形態においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は静脈投与される。
【００７８】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬の液体形態は、溶液、懸濁液、または他の同類の形態であり得、次の１つ以上をもまた包含し得る：無菌の希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば合成モノもしくはジグリセリド（digylceride）、ポリエチレングリコール、グリセリン、または他の溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；および張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口の組み合わせまたは組成物は、ガラス、プラスチック、または他の材料から作られたアンプル、ディスポーザブルシリンジ、またはマルチドーズバイアル中に封入され得る。生理食塩水は好ましいアジュバントである。
【００７９】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、いずれかの便利な経路によって、例えば輸液またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜層からの吸収によって、好ましくはボーラスによって投与され得る。
【００８０】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物の例は国際公開第２０１３／０４０２８６号に開示されている。
【００８１】
本発明は次の限定しない実施例の考慮によってさらに理解され得る。
【実施例】
【００８２】
次の実施例では、チノスタムスチンはＥＤＯ−Ｓ１０１と言われ、次式を有する：
【化３】
2020523355.tif 000005
【００８３】
ＥＤＯ−Ｓ１０１は国際公開第２０１０／０８５３７７号の実施例６に記載されている通り調製され得る。
【００８４】
材料および方法
ヒト軟部組織肉腫の異なるゼノグラフトモデルに対するＥＤＯ−Ｓ１０１の抗腫瘍活性
【００８５】
ＥＤＯ−Ｓ１０１およびコントロール化合物
・ＥＤＯ−Ｓ１０１はＥＤＯムンディファーマによって提供され、国際公開第２０１０／０８５３７７号の実施例６に記載されている通り合成された。
・イリノテカンはＡｃｔａｖｉｓから購入した。
・ドキソルビシンはシグマ・アルドリッチ，セントルイス，ＭＯから購入した。
【００８６】
試験系：マウス
ハーラン・ラボラトリーズ（ウーディネ，イタリア）から得られた９〜１０週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスによって実験を行なった。それらは、特定の病原体が存在しない条件において、一定の温度および湿度で、施設内ガイドラインに従って維持した。マウスは耳タグによって識別した。
【００８７】
研究群および処置レジメン
研究群を下に列記する（各群につき少なくとも８匹のマウス）：
・基剤
・ＥＤＯ−Ｓ１０１，８０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．，シングルドーズ
・ＥＤＯ−Ｓ１０１，６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．，週１回，３週あたり（ｑ７ｄ×３。１週の観察時間、次に最終的な爾後のサイクル）
・ＥＤＯ−Ｓ１０１，４０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．，週１回，３週あたり（ｑ７ｄ×３。１週の観察時間、次に最終的な爾後のサイクル）
・イリノテカン（ＴＣ−７１モデル）またはドキソルビシン（ＤＤ０１３モデル）
ＥＤＯ−Ｓ１０１は１０ｍｌ／ｋｇの体積でｉ．ｖ．投与した。イリノテカン５０ｍｇ／ｋｇは、３週に渡って週１回、１０ｍｌ／ｋｇの体積で静脈投与した。ドキソルビシン８ｍｇ／ｋｇは、２週に渡って週１回、１０ｍｌ／ｋｇの体積で静脈投与した。
【００８８】
抗腫瘍活性および薬剤忍容性
腫瘍成長マウスは、（動物への不必要なストレスを避けるように、腫瘍成長速度に依存して）ノギスによって週２／３回モニタリングした。腫瘍が２±０．５ｇｒの平均重量に達したときには、マウスを屠殺した。抗腫瘍活性はＴ／Ｃ％として表す。ここで、ＴおよびＣはそれぞれ処置およびコントロール群の平均腫瘍重量であった。マウスは毎日モニタリングし、少なくとも週２回体重計測した。忍容性は体重減少（ＢＷＬ）および臨床観察に基づいて評価した。
【００８９】
統計分析
統計分析はグラフパッドプリズムバージョン６．０１ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア社，ラホーヤ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって行った。ＡＮＯＶＡ検定を行なって、処置およびコントロール群の間に統計的に有意な違いがあるかどうかを評価した。
【００９０】
実施例１
ＴＣ−７１ユーイング肉腫モデルにおける抗腫瘍活性および薬剤忍容性
５×１０６個のＴＣ−７１細胞をマウスの右脇腹に皮下接種した。成長する腫瘍集塊をノギスを使って測定し、腫瘍重量（１ｍｍ３＝１ｍｇ）を式：長さ×（幅）２／２によって計算した。腫瘍負荷が約１００ｍｇを達成したときに、マウスを実験群にランダム化し、処置を始めた。
【００９１】
図１は、異なるドーズおよびスケジュールでＴＣ−７１保有マウスに投与されたＥＤＯ−Ｓ１０１の抗腫瘍活性を示している。８０ｍｇ／ｋｇ，シングルドーズおよび６０ｍｇ／ｋｇ，ｑ７ｄ×３投与されたＥＤＯ−Ｓ１０１両方は、腫瘍成長を縮減することに極めて有効であり、それぞれ８０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇドーズについて、０．５％および１％の最適Ｔ／Ｃが第２１日に記録された。
【００９２】
ＥＤＯ−Ｓ１０１による処置は、処置されたマウスの全てで持続的な腫瘍退縮をもたらし、それぞれ８０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ群の８匹のマウスのうち４匹および８匹のうち３匹で完全退縮（ＣＲ）があった。８０および６０ｍｇ／ｋｇ両方で、処置の第２サイクルの投与は、腫瘍再成長をさらに遅らせたが、それを停止させることはできなかった。実験の最後に、８０ｍｇ／ｋｇを受けた群の１匹のマウスおよび６０ｍｇ／ｋｇ群の２匹のマウスはなおＣＲであった。
【００９３】
４０ｍｇ／ｋｇでｑ７ｄ×３投与されたＥＤＯ−Ｓ１０１は、無処置の腫瘍と比較して腫瘍成長を停止させることに有効であり、２４％の最適Ｔ／Ｃであった（第２１日）。このドーズレジメンによるＥＤＯ−Ｓ１０１による処置は腫瘍成長の遅れをもたらしたが、腫瘍体積による腫瘍退縮は観察されなかった。４０ｍｇ／ｋｇのＥＤＯ−Ｓ１０１によって処置された群には、腫瘍寸法（第３０日に平均ＴＷ１０５５．５ｍｇ）ゆえに、第２のドーズサイクルを投与しなかった。
【００９４】
イリノテカンを正のコントロールとして用いた。腫瘍保有マウスへのｑ７ｄ×３の５０ｍｇ／ｋｇのイリノテカン（Ironotecan）の投与は全てのマウスで腫瘍退縮をもたらし、４匹のマウスは実験の終わりまで持続的なＣＲを見せた。記録された最適Ｔ／Ｃは第２１日に０．４％であった。
【００９５】
各動物および日の腫瘍重量は表１に報告されている。統計分析は表２に報告されている。
【００９６】
ＥＤＯ−Ｓ１０１の４０ｍｇ／ｋｇによる処置は良好に忍容され、５．４％の最大ＢＷＬが、第１０日に、第１ドーズの投与の２４ｈ後に記録された。群の１匹のマウスは未知の理由で死体で発見された。処置群の全ての他のマウスは毒性のしるしを示さなかったので、おそらく薬剤には帰せられない。６０ｍｇ／ｋｇのＥＤＯ−Ｓ１０１によって処置された群では、１１．７％の最大ＢＷＬが、第２５日に、第３ドーズの投与の４８ｈ後に観察された。第２サイクルは良好に忍容されるように見え、ＢＷＬは全てのドーズレジメンについて一貫して＜９％であった。８０ｍｇ／ｋｇのＥＤＯ−Ｓ１０１という最も高いドーズでは、１９．３％の最大体重減少が、第１４日に、投与の５日後に観察され、何らかのドーズ関連毒性を指摘した。それでも、マウスは１０日（第２４日）以内に回復し、第２サイクルは有意な体重減少なしに忍容された。イリノテカン５０ｍｇ／ｋｇは良好に忍容され、７．５％の最大ＢＷＬが第２５日に記録された。表３は実験において記録された体重を報告している。
【００９７】
ＥＤＯ−Ｓ１０１はユーイング肉腫に対して有効であることが示された。ｑ７ｄ×３投与された６０ｍｇ／ｋｇのＥＤＯ−Ｓ１０１のドーズは、結果的に有効性および忍容性の点両方で最良の選択肢であった。
【００９８】
【表１】
2020523355.tif 000006
【００９９】
【表２】
2020523355.tif 000007
【０１００】
【表３】
2020523355.tif 000008
【０１０１】
【表４】
2020523355.tif 000009
【０１０２】
【表５】
2020523355.tif 000010
【０１０３】
【表６】
2020523355.tif 000011
【０１０４】
【表７】
2020523355.tif 000012
【０１０５】
実施例２
ＤＤ０１３脱分化型肉腫モデルにおける抗腫瘍活性および薬剤忍容性
Ｒ．フラポリ（Frapolli）ら，クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clinical Cancer Research），２０１０年，第１６巻：ｐ．４９５８−４９６７に記載されている通り、ヌードマウスにおいてＤＤ０１３脱分化型脂肪肉腫を樹立および維持した。手短には、３〜４ｍｍ腫瘍片をマウスの脇腹にｓ．ｃ．移植することによって、ゼノグラフトを得た。成長する腫瘍集塊をノギスを使って測定し、腫瘍重量（ＴＷ，１ｍｍ３＝１ｍｇ）を式：長さ×（幅）２／２によって計算した。腫瘍負荷が約２００〜４００ｍｇを達成したときに、マウスを実験群にランダム化した。
【０１０６】
図２は、異なるドーズおよびスケジュールでＤＤ０１３保有マウスに投与されたＥＤＯ−Ｓ１０１の抗腫瘍活性を示している。それぞれ４０、８０、および６０ｍｇ／ｋｇのＥＤＯ−Ｓ１０１ドーズについて、腫瘍が再成長し始めたときに、第５０、５８、および７２日に第２サイクルを投与した。ＥＤＯ−Ｓ１０１（８０および６０ｍｇ／ｋｇ）による腫瘍保有マウスの処置は腫瘍成長停止を誘導し、それぞれ８０および６０ｍｇ／ｋｇについて第５０日に１８％および１４％の最適Ｔ／Ｃであった。これらのドーズレジメンの似通ったＴ／Ｃ値にもかかわらず、６０ｍｇ／ｋｇのｑ７ｄ×３投与は８０ｍｇ／ｋｇのシングルドーズの投与と比較して腫瘍成長のより持続的な停止をもたらした。ＥＤＯ−Ｓ１０１の第２サイクルの投与（６０ｍｇ／ｋｇ）は、腫瘍成長停止を持続させ、実験の終わり頃まで、延びた期間に渡って腫瘍成長を有意に縮減した。腫瘍成長停止は、８０ｍｇ／ｋｇのＥＤＯ−Ｓ１０１を受けた群における第２サイクルの投与後にもまた観察された。
【０１０７】
ＥＤＯ−Ｓ１０１（４０ｍｇ／ｋｇ）ｑ７ｄ×３によって処置されたマウスでは縮減された腫瘍成長が判明したが、完全な停止はなかった。しかしながら、第２サイクルの処置の投与はこのドーズレジメンにおいて腫瘍成長停止を促進した。最適Ｔ／Ｃは第５０日に２７．２％であった。
【０１０８】
ドキソルビシンを正のコントロールとして用いた。８ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンｑ７ｄ×２の投与は負のコントロールと比較して縮減された腫瘍成長速度をもたらし、３４．１％の最適Ｔ／Ｃであった。ドキソルビシンによって処置されたマウスでは、腫瘍成長の停止は観察されなかった。各動物および日の腫瘍重量は表４に報告されている。統計分析は表５に報告されている。
【０１０９】
ＢＷＬ＜５％が全てのドーズおよびスケジュールで記録された。８０ｍｇ／ｋｇのＥＤＯ−Ｓ１０１によって処置された群の１匹のマウスは、処置の接種から第７５および７９日の間に生起した急速なＢＷＬ＞３０％が原因で屠殺した（第２サイクルの投与の約３週後）。ネクロプシーでは死亡の顕微鏡検出可能な原因は判明しなかった。ドキソルビシン８ｍｇ／ｋｇは良好に忍容され、５．２％の最大ＢＷＬが第３３日に記録された。表６は実験において記録されたマウス体重を報告している。
【０１１０】
【表８】
2020523355.tif 000013
【０１１１】
【表９】
2020523355.tif 000014
【０１１２】
【表１０】
2020523355.tif 000015
【０１１３】
【表１１】
2020523355.tif 000016
【０１１４】
【表１２】
2020523355.tif 000017
【０１１５】
【表１３】
2020523355.tif 000018
【０１１６】
【表１４】
2020523355.tif 000019
【０１１７】
実施例１および実施例２を比較すると、ＥＤＯ−Ｓ１０１はＤＤ０１３ゼノグラフトモデルではＴＣ−７１ゼノグラフトモデルと比較してより良好に忍容されるように見える。ＥＤＯ−Ｓ１０１は脂肪肉腫に対して非常に有効であることが示された。ｑ７ｄ×３投与された６０ｍｇ／ｋｇのドーズは、結果的に有効性および忍容性の点両方で最良の選択肢であった。
【０１１８】
実施例３
進行した固形腫瘍の患者においてファースト・イン・クラスのアルキル化ヒストンデアセチラーゼ阻害（ＨＤＡＣｉ）融合分子のＥＤＯ−Ｓ１０１の安全性、薬物動態、および有効性を調査するためのフェーズ１／２研究
【０１１９】
目的
フェーズ１：少なくとも１ラインの標準治療の後に進行した固形腫瘍の患者において、単剤としてのＥＤＯ−Ｓ１０１の安全性、忍容性、最大忍容ドーズ（ＭＴＤ）、および推奨されるフェーズ２ドーズ（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
フェーズ２：選択された腫瘍型におけるＥＤＯ−Ｓ１０１の有効性を評価すること。
【０１２０】
【表１５】
2020523355.tif 000020
研究の型：介入
研究の設計：介入モデル：単群割付
マスキング：オープンラベル
一次的な目的：処置
【０１２１】
一次的なアウトカム尺度：
フェーズ１：最大投与ドーズ（ＭＡＤ）までドーズ漸増：
−最適輸液スケジュールにおける最大忍容ドーズを決定する。
フェーズ２：選択された固形腫瘍コホートにおける毒性および応答率の評価：
−選ばれた固形腫瘍における推奨されるフェーズ２ドーズおよび最適輸液スケジュールを確認する。
−選択された固形腫瘍における客観的応答率および臨床ベネフィット率を決定する。
【０１２２】
二次的なアウトカム尺度：
フェーズ１：ＭＡＤまでドーズ漸増：
−ＥＤＯ−Ｓ１０１の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を決定する
フェーズ２：選択された固形腫瘍コホートにおける毒性および応答率の評価：
−ＥＤＯＳ１０１の選択されたスケジュールのＲＰ２Ｄの安全性および忍容性を評価すること。
−最適輸液スケジュールでＲＰ２Ｄを受けた患者の進行が存在しない生存時間を決定すること。
−選択された研究薬剤投与スケジュールでＲＰ２Ｄを受けた患者の全般的な生存を決定すること。
−ＥＤＯ−Ｓ１０１のトラフＰＫプロファイルを確立すること。
【０１２３】
見込まれる登録：１５８
【０１２４】
フェーズ１：
スケジュールＡ：ＥＤＯ−Ｓ１０１，ＩＶ，６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２まで，各２８日サイクルの第１および１５日
スケジュールＢ：ＥＤＯ−Ｓ１０１，ＩＶ，６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２まで，各２８日サイクルの第１、８、および１５日
【０１２５】
フェーズ２：
ＲＰ２Ｄおよび選択されたスケジュールを特定の型の固形腫瘍の患者でさらに調査する：再燃性／不応性ＳＣＬＣ、軟部組織肉腫、非Ｋｉｔ型ＧＩＳＴ、トリプルネガティブ乳、および卵巣癌。
【０１２６】
詳細な説明：
ＥＤＯ−Ｓ１０１｜実体，アルキル化剤ベンダムスチンおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）ボリノスタットのファースト・イン・クラス融合分子。このフェーズ１／２研究では固形腫瘍の患者を登録する。このフェーズ１／２研究では種々の進行した固形腫瘍の患者を登録する。
【０１２７】
研究は２つのフェーズからなる：
フェーズ１：ＭＡＤまでドーズ漸増
フェーズ２：選択された固形腫瘍コホートにおける毒性および応答率の評価
【０１２８】
研究は単剤ＥＤＯＳ１０１のオープンラベルのフェーズ１／２試験として設計される。研究のフェーズ１部は、ＭＡＤまでのドーズ漸増の間の毒性を評価することによって２つの投与スケジュールのＭＴＤを定義するように設計される。研究のフェーズ２部は、固形腫瘍の型に依存して４または６ヶ月におけるＯＲＲおよびＣＢＲを評価するように設計される。
【０１２９】
適格性
研究にとって適格な年齢：１８歳以上（成人、高齢者）
研究にとって適格な性別：全て
健康なボランティアを受け入れ：しない
【０１３０】
基準
研究のフェーズ１およびフェーズ２部の選択基準：
１．  インフォームドコンセントに署名している。
２．  インフォームドコンセントに署名する際に患者≧１８才。
３．  進行したまたは転移性の固形腫瘍の診断。疾患は少なくとも１ラインの標準治療の後に進行しているべきである。
４．  それらがある種の基準を満たした場合には、ＣＮＳへの二次転移の患者は適格である。
５．  評価可能な疾患；イメージングまたは情報腫瘍マーカーどちらかによって測定可能。
６．  少なくとも３週または５半減期の短い方の、先の癌治療の中断。
７．  米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦２。
８．  好中球≧１，５００μＬ。
９．  血小板≧１００，０００μＬ。
１０．  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）≦３正常上限（ＵＬＮ）。肝臓関与のケースでは、ＡＬＴ／ＡＳＴ≦５×ＵＬＮ。
１１．  公知のジルベール症候群が原因で高値でない限り、総ビリルビン≦１．５ｍｇ／ｄＬ。
１２．  クレアチニン≦１．５ＵＬＮ。
１３．  正常範囲内の血清中カリウム。
１４．  出産可能な（すなわち、閉経後または外科的に不妊ではない）女性である場合には、研究薬剤投与およびフォローアップ期間の間に、自発的に性交を控えるかまたは避妊の有効なバリアもしくは医学的方法を使用しなければならない。男性である場合には、不妊であるか、または研究処置および直近の処置後の少なくとも６ヶ月の間に、自発的に性交を控えるかもしくは避妊のバリア法を使用しなければならない。
【０１３１】
研究のフェーズ１およびフェーズ２部の除外基準：
１．  原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）癌の患者。
２．  男性ではＱＴｃインターバル＞４５０ｍｓｅｃ、女性では＞４７０ｍｓｅｃの患者。
３．  ＱＴ／ＱＴｃインターバルを延ばすことが公知の薬剤による処置中である患者。
４．  その適応症（癲癇、気分障害）のいずれかのバルプロ酸による処置中である患者は、除外されるか、または薬を用いることを止めなければならない。
５．  研究手続きへのアドヒアランスを妨げるいずれかの深刻な医学的状態。
６．  研究登録の直近３年以内に診断された固形腫瘍悪性物の先行する既往。皮膚の適当に処置された基底細胞癌腫、皮膚の扁平上皮癌腫、またはインサイチュ子宮頸癌、インサイチュ乳癌、インサイチュ前立腺癌を除外する（患者は登録に先行して２年に渡って活動性の疾患の証拠を示していてはならない）
７．  妊娠中または授乳中の女性。
８．  ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）ステージＩＩＩ／ＩＶうっ血性心不全、適当にコントロールされていない不整脈、または他の有意な併存症［例えば、全身治療を要求する活動性感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既往、または活動性Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎］。
９．  研究薬剤の第１ドーズに先行して３０日または５半減期以内の他の調査薬剤の使用。患者がいずれかの関連毒性≧グレード１から回復している限り。
１０．  研究処置に先行して７日以内のステロイド処置。気管支拡張薬、外用ステロイド、または局所ステロイド注射の間欠使用を要求する患者は研究から除外しない。研究薬剤投与に７日先立って１０ｍｇ経口プレドニゾロンＰＯ，ＱＤ（または同等），毎日またはそれ未満に安定化した患者は許される。
【０１３２】
フェーズ２腫瘍特異的な適格性基準
上に列記されているフェーズ１およびフェーズ２研究の一般的な選択／除外基準に加えて、フェーズ２患者はコホート特異的な選択／除外基準を満たさなければならない。
【０１３３】
コホート１患者集団：再燃性／不応性ＳＣＬＣ
１．  ＳＣＬＣの組織学的にまたは細胞学的に（cytological）確認された限局または進展疾患ステージ。疾患は先の処置の間に進行または後に再燃しているべきである。
２．  適当なドーズのプラチナ化合物を包含する少なくとも１ラインの先行する組み合わせ化学療法。かつ治療の間にまたは先の処置の後に進行していること。
３．  患者がいずれかの関連毒性から≦グレード１まで回復している限り、先行する処置から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過しているべきである。
４．  先行する放射線療法は許容される。ただし、患者はいずれかの放射線療法関連の急性毒性から回復している。
【０１３４】
コホート２患者集団：再燃性／不応性軟部組織肉腫または非Ｋｉｔ型ＧＩＳＴ
１．  外科手術または放射線療法による治癒的な処置の余地がない進行した、切除不可能な、または転移性の軟部組織肉腫の組織学的に確認された診断。軟骨肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、胎児型横紋筋肉腫、またはカポジ肉腫を除外する。
２．  少なくとも１つの先行するファーストラインの組み合わせ化学療法レジメン、または少なくとも２つのファーストラインの単剤レジメンを受けていなければならない。疾患進行が処置の６ヶ月以内にない限り、アジュバント化学療法はファーストラインとは見なされない。
３．  疾患は先の処置の間または後に進行／再燃していなければならない。患者がいずれかの関連毒性から≦グレード１に回復している限り、先行する化学療法から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過しているべきである。
４．  固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１，アイゼンハワー（Eisenhauer）ら，２００９年）によって定義される測定可能疾患の存在。
【０１３５】
コホート３患者集団：再燃性／不応性トリプルネガティブ乳癌
１．  組織学的にまたは細胞学的に確認された局所的な進行したまたは転移性のトリプルネガティブ転移性乳癌。
２．  少なくとも１ラインの化学療法を受けていなくてはならない。患者が先の治療の急性毒性から≦グレード１に回復している限り、先行する化学療法から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過している（relapse）べきである。
３．  先行する放射線療法は許容される。ただし、それはこの試験の始まりの前の４週以内に適用されており、患者はいずれかの放射線療法関連の急性毒性から回復している。
４．  疾患は先の処置の間または後に進行／再燃しているべきである。
５．  応答評価基準によって定義される測定可能疾患の存在。
【０１３６】
コホート４患者集団：再燃性／不応性卵巣癌
１．  組織学的にまたは細胞学的に確認された進行した卵巣癌：プラチナ治療に対して抵抗性または不応性である上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または輸卵管癌（境界卵巣癌を除外する）。
ａ．  プラチナ抵抗性卵巣癌は、一次プラチナ治療に応答し、それから６ヶ月以内に進行した疾患、または爾後のプラチナ治療の間にもしくはそれを完了した６ヶ月以内に進行した疾患として定義される。
ｂ．  一次プラチナ不応性疾患は、プラチナに基づくレジメンに応答しなかったか、またはファーストラインのプラチナに基づくレジメンを完了した３ヶ月以内に疾患再発を経験した疾患として定義される。
２．  疾患は先の処置の間または後に進行／再燃しているべきである。患者が先の治療の急性毒性から≦グレード１に回復している限り、先行する化学療法から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過しているべきである。
３．  固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１，アイゼンハワー（Eisenhauer）ら，２００９年）によって定義される測定可能疾患の存在。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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