(57)【要約】  本発明は、ビスアリールラクタム化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物、およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含む。2020502129.tif 000144
2020502129.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020502129.tif 000141
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、前記ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルもしくは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルはそれぞれ非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ’は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ２が−Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍは２または３であり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
Ａは、
【化２】
2020502129.tif 000142
であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｂが、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたベンゾトリアゾリルであり；
Ｄが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１が独立に水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２がメチルまたはクロロであり；
Ｒ３が（−ＣＨ２）ｍであり；
Ａが
【化３】
2020502129.tif 000143
であり；
Ｒ５が−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８が水素またはメチルであり；
Ｒ９が水素またはメチルであり；
ｍが１であり；
ｎが０または１であり；かつ
ＸがＣＨである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（３−（（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（６−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸，０．３ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（４−シクロブチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（４−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−３Ｓ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−３Ｓ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（４−クロロ−３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；および
３−（４−クロロ−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患が心不全である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が経口投与される、請求項５、６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が静脈内に投与される、請求項５、６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が吸入により投与される、請求項５、６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
ＣＯＰＤの処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
心不全の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスアリールラクタム化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物、およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基底条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合し、Ｃｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、ＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ会合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）が活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化する。また、ＫＥＡＰ上の反応性システインを修飾するとＫＥＡＰ１に立体配座変化が起こり、ＮＲＦ２結合が変化し、ＮＲＦ２の安定性が増す。従って、細胞内のＮＲＦ２レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はＮＲＦ２レベル、従って下流のＮＲＦ２活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
【０００３】
進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、ＤＪ１などの正のアクチベーターの不適当な不足とＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のアクチベーターの過剰な存在量を伴う、ＮＲＦ２アクチベーター間の平衡の変化の結果であり得る。よって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびＣＯＰＤ肺の構造的修復、従って疾病進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターはＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害（ＡＬＩ）(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含む他の呼吸器系疾患を処置し得る。
【０００４】
ＮＲＦ２アクチベーターの処置の可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応とみられるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてこの影響はＮＲＦ２アクチベーターの添加によって元に戻る。従って、上記の影響に加え、適切なＮＲＦ２活性の回復は肺感染症を軽減することによってＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。
【０００５】
このことはＮＲＦ２アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、ＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ両方において、これらの細胞細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
【０００６】
肺においてＮＲＦ２を標的化する処置の可能性は、ＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示す他のヒト肺および呼吸器系疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症（例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性）、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、ＡＬＩ、ＡＲＤＳおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露続発性肺疾患の処置を提供する。
【０００７】
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり、このことはＮＲＦ２アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。
【０００８】
臨床においては、最も重篤なＣＫＤ病期の患者においてＮＲＦ２経路標的薬（バルドキソロンメチル）を用いた第ＩＩＩ相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、他の急性腎障害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。
【０００９】
心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者３０において現在試験下にあり、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう反応性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２の活性化は、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。よって、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。
【００１０】
また、ＮＲＦ２経路を活性化する薬物も、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)および多発性硬化症（ＭＳ）を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のｉｎ  ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２  ＫＯマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターであるｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、ＢＨＱの投与後に、ＮＲＦ２野生型マウスでは上昇していたが、ＫＯマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィドラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、米国で再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の処置のために承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。
【００１１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに／または結腸癌のモデルにおいてＮＲＦ２経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
【００１２】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび前臨床系の所見は、眼損傷の前臨床モデルにおいて、ＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と低レベルのＮＲＦ２発現および／または機能に関連する増大した酸化ストレスの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態(condtions)において有用であり得る。
【００１３】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２を欠いたＫＯマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸欠乏食のラットにおけるＮＲＦ２アクチベーターであるオルチプラズおよびＮＫ−２５２の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。
【００１４】
また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下を示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２アクチベーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。
【００１５】
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％で発症し高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。
【００１６】
前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを用いた場合に、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
【発明の概要】
【００１７】
一つの側面において、本発明は、ビスアリールラクタム類似体、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2020502129.tif 000003
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、前記ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルもしくは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルはそれぞれ非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ’は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ２が−Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍは２または３であり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
Ａは、
【化２】
2020502129.tif 000004
であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１８】
第二の側面において、本発明は、ＮＲＦ２アクチベーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
よって、本発明はまた、ＮＲＦ２を調節する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる方法を対象とする。
【００２０】
別の態様では、本発明は、ＮＲＦ２のアンバランスに関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２１】
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節される疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、前記阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【００２２】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２３】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
一つの側面において、本発明は、心不全を処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
さらに別の側面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００２６】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２７】
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２８】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２９】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３０】
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３１】
さらなる側面において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。本発明は、療法において使用するための、具体的には、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
【００３２】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
【００３３】
一つの側面において、本発明は、心不全の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
【００３４】
本発明の他の側面および利点を、以下のその実施形態の詳細な説明でさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2020502129.tif 000005
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、前記ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルもしくは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルはそれぞれ非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ’は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ２が−Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍは２または３であり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
Ａは、
【化４】
2020502129.tif 000006
であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００３６】
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソ−ペンチル）、およびヘキシル（ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔｅｒ−ヘキシル）を含む。
【００３７】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指す。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００３８】
「Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄を含む４個までのヘテロ原子を含有する４〜７員環を指す。例としては、アゼチジン、チエタン、チエタン１−オキシド、チエタン１，１−ジオキシド、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，２−ジオキシド、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、テトラヒドロチオピラン１−１ジオキシド、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、ピロリジン−２−オン、アゼパン、オキセパン、オキサゼパン、チエパン、チエパン１−オキシド、チエパン１，１−ジオキシド、およびチアゼパンである。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、サイズがそれ以外のものに限定されない限り、５〜６個の環原子を含有する芳香族単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、アリール環部分とヘテロシクロアルキル環部分の縮合体またはヘテロアリール環部分とシクロアルキル環部分の縮合体を含有する９〜１０員の二環式複素環式アリール基も包含する。
【００４０】
ヘテロアリールの具体例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル（ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【００４１】
二環式ヘテロアリール基としては、６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）および６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基が含まれる。６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３-ベンゾキサチオール−２−オン−イル（２−オキソ−１，３−ベンゾキサチオリル）、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
【００４２】
６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基の例としては、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(naphthridinyl)（１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ-キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【００４３】
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し；例えば、炭素原子に直接結合していれば、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４５】
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
【００４６】
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
【００４７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
【００４８】
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
【００４９】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
【００５０】
本発明の範囲内にある化合物に関して、実施例で使用される構造規則は次の通りである：（ａ）絶対立体化学は構造により規定される；（ｂ）「ｏｒ」で注釈される場合、立体化学は、分離されているものの未知である；および（ｃ）「＆」で注釈される場合、立体化学は相対的であり、ラセミ型である。
【００５１】
本明細書において式（Ｉ）の化合物またはその塩という場合には、遊離塩基［もしくは適当であれば酸］としての、またはその塩としての、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を含むと理解されるべきである。よって、一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性アミン基およびカルボン酸基の両方を有し、結果として、分子内塩としても知られる両性イオンの形態となり得る。よって、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は両性イオン形態である。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
【００５４】
薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に挙げられているものが含まれる。
【００５５】
当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物が２以上の塩基性部分を含む場合には、塩形成の化学量論は、１、２またはそれを超える当量の酸を含み得ると理解される。このような塩は、１、２またはそれを超える酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含む。
【００５７】
例えば、対イオンが１を超える酸性部分を含む場合には、準化学量論塩を含め、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の化学量論形態および非化学量論形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【００５９】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン  （Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
【００６１】
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００６２】
本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５が挙げられる。
【００６３】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
【００６４】
代表的な実施形態
一つの実施形態は、式（Ｉ）：
【化５】
2020502129.tif 000007
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、前記ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルもしくは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルはそれぞれ非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ’は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ２が−Ｃ１−４アルキルである場合、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍは２または３であり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
Ａは、
【化６】
2020502129.tif 000008
であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
【００６５】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、前記ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルもしくは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルはそれぞれ非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ’は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ２が−Ｃ３−４アルキルである場合、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍは２または３であり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
Ａは、
【化７】
2020502129.tif 000009
であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ、
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮである、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６６】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、非置換であるかまたは−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ａは、
【化８】
2020502129.tif 000010
であり；
Ｒ５は、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、水素またはメチルであり；
ｍは、１であり；
ｎは、０または１であり；かつ
Ｘは、ＣＨである、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６７】
本発明は以上に記載される実施形態および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
【００６８】
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（３−（（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（６−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸，０．３ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（４−シクロブチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（４−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−３Ｓ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−３Ｓ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（４−クロロ−３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；および
３−（４−クロロ−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６９】
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００７０】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜１２に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
【化９】
2020502129.tif 000011
【００７１】
条件：ａ）ＤＰＰＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＨ；ｂ）ＮａＨ、Ｒ１Ｉ、ＤＭＦ；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｅ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｆ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
【００７２】
スキーム１は、トリアゾール７の製造の一般スキームを示す。スキーム１において、Ｒ１はＣ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４である。市販の３−メチル−２−ニトロ安息香酸で始め、ＤＰＰＡを用いたクルチウス転位により中間体２が得られる。当業者には、化合物２が適当なアニリン化合物から製造可能であることが認識されるであろう。ヨウ化アルキルを用いたこのカルバメートのアルキル化により中間体３が得られる。ＴＦＡを用いたアミンの脱保護およびＮＢＳを用いた臭素化により中間体５が得られる。ニトロのアニリンへの還元およびジアゾ化および環化により必要なトリアゾール７が得られる。
【化１０】
2020502129.tif 000012
【００７３】
条件：ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＭＦ、ＴＨＦ  ｂ）ＮａＨ、ＰＭＢＣｌ、ＤＭＦ  ｃ）ｔ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ  ｄ）ＴｉＣｌ４、ＤＣＭ（または）（ｉ）ＤＢＵ、Ｃｌ３ＣＣＮ、ＣＨ３ＣＮ；ｉｉ）Ｔｆ２ＮＨ、ｉｉｉ）ＤＤＱ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ  ｅ）ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ  ｆ）Ｒ１３Ｈ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ；（または）Ｒ１３Ｈ、ＮａＨ、ＤＭＦ  ｇ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ。
【００７４】
スキーム２は、式（Ｉ）に従う(amLording to Formula (I))化合物の製造の一般スキームを表す。スキーム２において、Ｒ２およびＡは従前に定義される通りである。トリアゾール１は市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【００７５】
トリアゾール１を好適な溶媒の存在下でｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦで処理すると、所望のアルデヒド生成物２が得られる。アルデヒド２のカップリング相手は、まず、ベンジルアルコール３をそのパラメトキシベンジルエーテルとして保護することによって得られる。別の保護基も可能であることが認識されるであろう。アルデヒド２とブロミド４のカップリングは、ブロミドをまずｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムで処理した後にアルデヒドを添加することによって達成する(amLomplished)ことができる。しかしながら、当業者は、置換フェニルアルデヒドなどの他のアルデヒドも適用可能であることを認識するであろう。中間体アルコール６は、アルコール５をルイス酸の存在下、適当なシリルケトンアセタールで処理するか、ワンポットブレンステッド塩基／ブレンステッド酸系とその後のＤＤＱによる脱保護によって生じる。ベンジルアルコール６は、塩化チオニルを用いて必要なクロリド７に変換することができる。合成の完了は、クロリドの置換とその後のエステルの加水分解による８の生成によって達成することができる。また、中間体５はブロミド１をアルデヒド９とカップリングすることによって製造され得ることも認識されるであろう。
【化１１】
2020502129.tif 000013
【００７６】
条件：ａ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ；ｂ）ＰＭＢＣｌ、ＮａＨ；ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＭＦ；ｄ）ｔ−ＢｕＬｉ、４、ＴＨＦ；ｅ）（ｉ）Ｃｌ３ＣＣＮ、ＤＢＵ、アセトニトリル；（ｉｉ）Ｔｆ２ＮＨ、Ｍｅ２Ｃ＝Ｃ（ＯＲ２）ＯＴＭＳ、アセトニトリル；ｆ）ＤＤＱ；ｇ）デス・マーチン・ペルヨージナン、ＤＣＭ；ｈ）キラルＳＦＣ；（ｉ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；ｊ）（ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；（ｉｉ）Ａ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、アセトニトリル；ｋ（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
【００７７】
スキーム３は、式（Ｉ）に従う(amLording to Formula (I))化合物の製造の一般スキームを表す。スキーム２において、Ｒ２およびＡは従前に定義される通りである。６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１は市販されている。トリアゾール５は市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【００７８】
市販のインダノン１で出発し、ＮａＢＨ４で還元すると、所望のアルコール中間体２が生成する。中間体２ヒドロキシル基は、ＮａＨおよびＰＭＢＣｌで処理することによりＰＭＢエーテルとして保護してよく、中間体３が得られる。当業者には、保護基は変更可能であり、ＰＭＢに限定されないことが認識されるであろう。ブチルリチウムおよびＤＭＦで処理することにより中間体３を必要なアルデヒドにさらに変換すると、中間体４が得られる。４と５のカップリングは、５をｔ−ブチルリチウムおよび中間体４で処理することによって達成され、アルコール６が形成する。アルコール６は、まずＣｌ３ＣＣＮおよびＤＢＵで、次いで、Ｔｆ２ＮＨの存在下、必要な市販のシリルケトンアセタールで処理することによって７に変換された(coverted)。中間体７をＤＤＱで脱保護すると、中間体８が形成された。８をデス・マーチン・ペルヨージナンで酸化するとアルコール９が得られ、次に、キラルＳＦＣにより分割して単一の鏡像異性体として純粋な異性体１０を得た。中間体１０をＮａＢＨ４で還元するとアルコール１１が得られた。中間体１１をまずＳＯＣｌ２、次いで、ラクタムＡおよびＫ２ＣＯ３、ＮａＩで処理した後、ＮａＯＨで加水分解するとラセミ酸が形成され、次にこれにキラルＳＦＣを行い、所望の酸が単一の異性体１２として得られた。
【化１２】
2020502129.tif 000014
【００７９】
条件：ａ）ＮＨ４ＯＨ；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｃ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
【００８０】
スキーム４は、スルホンアミド５の製造の一般スキームを表す。ここで、出発材料として示されている（Ｒ）−２−エチルオキシランおよび置換２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドは市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。（Ｒ）−２−エチルオキシランのエポキシド開環により、単一の鏡像異性体として純粋な２が得られる。塩基性条件下、適当なアミノアルコールを用いたスルホンアミドの形成により中間体４が得られ、次いで、フルオリド３をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに置き換えることによって必要な中間体５が得られる。
【化１３】
2020502129.tif 000015
【００８１】
条件：ａ）Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＣＭ  ｂ）ＴＥＭＰＯ、ＫＢｒ、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＣｌ、ＤＣＭ  Ｃ）アミン、ＮａＣＮＢＨ３、ＡＣＯＨ、ＭｅＯＨ  ｄ）Ｅｔ３Ｎ、２−塩化クロロアセチル、ＤＣＭ  ｅ）ＮａＨ、ＤＭＦ  ｆ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＤＣＭ
【００８２】
スキーム５は、式（Ｉ）に従う(amLording to Formula (I))化合物の製造の一般スキームを表す。３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール１は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【００８３】
アミン１をそのＢｏｃカルバメートとしての保護し、次いで、ＴＥＭＰＯを用いてアルコールをアルデヒドに酸化すると中間体３が得られる。適当なアミンを用いた還元的アミノ化により化合物４が得られる。化合物４をトリエチルアミンの存在下で塩化２−クロロアセチルと反応させると化合物５が得られる。環化はＮａＨで上手くいき、ラクタム６が得られる。ＨＣｌでＢｏｃ基を除くとラクタム７が塩酸塩として得られる。
【化１４】
2020502129.tif 000016
【００８４】
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、２−塩化クロロアセチル、ＴＨＦ  ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ  ｃ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＤＣＭ
【００８５】
スキーム６は、化合物１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩の製造の一般スキームを表す。（３−（メチルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。市販の出発材料１をトリエチルアミンの存在下で塩化２−クロロアセチルでアルキル化すると化合物２が得られる。塩基としてＮａＨを用いて環化するとラクタム３が得られる。Ｂｏｃ基をＨＣｌで脱保護するとラクタム４が塩酸塩として得られる。
【化１５】
2020502129.tif 000017
【００８６】
条件：ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＣＭ；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド、ＤＣＭ；ｃ）Ｒ５Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃；ｄ）ＰｈＳＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｅ）Ｅｔ３Ｎ、塩化２−クロロアセチル、ＤＣＭ；ｆ）ＮａＨ、ＤＭＦ；ｇ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＤＣＭ
【００８７】
スキーム７は、式（Ｉ）に従う(amLording to Formula (I))化合物の製造の一般スキームを表す。２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン１は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。モノアミン１をそのＢｏｃカルバメートとして保護し、次いで、塩基性条件下で２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いてスルホンアミドを形成させると化合物３が得られる。化合物３を高温下、入手可能な適当なヨウ化アルキルで処理すると化合物４が得られ、次いで、脱保護するとアミン５が得られる。化合物５をトリエチルアミンの存在下で塩化２−クロロアセチルと反応させると化合物６が得られる。環化はＮａＨで上手くいき、ラクタム７が得られ、次にこれをＨＣｌで脱保護すると、ラクタム８を塩酸塩として得ることができる。
【化１６】
2020502129.tif 000018
【００８８】
条件：ａ）ヨードエタン、臭化テトラブチルアンモニウム、Ｋ２ＣＯ３；ｂ）ラネー−Ｎｉ、Ｂｏｃ無水物、ＭｅＯＨ；ｃ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＤＣＭ
【００８９】
スキーム８は、６−エチル−１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩の製造の一般スキームを表す。マロノニトリル１は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。マロノニトリルを塩基性条件下、ヨードエタンで処理すると化合物２が得られる。水素化とその後の精製を補助するためのＢｏｃ保護により化合物３が生成する。Ｂｏｃ基をＨＣｌで除去するとジアミン４が塩酸塩として得られる。上記のスキーム８と同じ手順に従い、ラクタム６−エチル−１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩が生成され得る。
【化１７】
2020502129.tif 000019
【００９０】
スキーム９は、式（Ｉ）に従う化合物の製造の一般スキームを表す。Ｒ１  Ｒ２、およびＲ６は従前に定義される通りである。市販のカルボン酸３３をＢＨ３・Ｍｅ２Ｓのような好適な還元剤で還元すると中間体２２が得られる。中間体２３は、強塩基およびＲ２に関して定義されているような好適な保護基を用いた２２のアルキル化により製造される。中間体２６は、ＤＣＭ中デス・マーチン・ペルヨージナンを用いたアセチレンアルコールの酸化によって製造される。当業者ならば、また、この変換を行うために他の好適なアルコール酸化法を用いることも想定できるであろう。次に、２３に対して金属ハロゲン交換反応を行い、その後、アルデヒド２６を加えると第２級ベンジルアルコール２４が得られる。このベンジルアルコール２６のブロミド２７への変換は、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素などのブロミド源を用いて達成される。２７を、イソブチレートから誘導されたものなどのエノラートと反応させると、立体障害エステル２８が得られる。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの添加剤の使用がこの反応の有効性を向上させ得る。ＴＭＳ保護アセチレンを含むジアルキル化エステル２８は、炭酸カリウム水溶液で脱シリル化し、アジ化ナトリウムおよびヨウ化エチルを銅触媒とともに用いたクリック反応を行うと、２９などのトリアゾールを得ることができる。保護されたベンジルアルコールを硝酸セリウムアンモニウムで脱保護すると３０を得ることができる。当業者ならば、また、この反応を行うために他の好適な酸化または酸性法を用いることも想定できるであろう。ベンジルクロリド３１は、塩化チオニルなどの塩素化試薬を用いたベンジルアルコールの活性化によって製造される。次に、第二級アミンまたはスルホンアミドなどの好適な求電子物質でクロリドを置換すると３２が得られる。
【化１８】
2020502129.tif 000020
【００９１】
条件：ａ）ｐ−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ；ｂ）キラルＳＦＣ；ｃ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ  ｄ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；ｅ）（ｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｉｉｉ）キラルＳＦＣ
【００９２】
スキーム１０は、式（Ｉ）に従う化合物の製造の一般スキームを表す。出発材料１および３はそれぞれスキーム６およびスキーム３に従って合成される。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。Ｂｏｃ保護ラクタムアミン１をｐ−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理すると、対応するアミンＨＣｌ塩２が得られる。ラセミビスアリールインダノン３をキラルＳＦＣでキラル分割すると、両方の鏡像異性体４が得られる。各鏡像異性体４をＮａＢＨ４で処理するとヒドロキシインダン５が得られ、これをさらにＳＯＣｌ２で処理すると、対応するクロリド６が得られる。このビスアリールインダンクロリド６を、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ中、上記のラクタムアミン２およびＫ２ＣＯ３、ＮａＩと反応させると、対応するラクタムアミン置換ビスアリールインダンエステルが得られる。このエステルをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨでさらに加水分解し、次いで、キラルＳＦＣ分割を行うと、目的生成物７が得られる。
【化１９】
2020502129.tif 000021
【００９３】
条件：ａ）ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＰＭＢ−Ｃｌ；ｃ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ；ｄ）（ｉ）１−メチルイミダゾール、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン、ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＫＨＦ２、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ；ｅ）３−ブロモプロパ−１−イン、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｆ）  ＤＤＱ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ
【００９４】
スキーム１１は、式（Ｉ）に従う化合物の製造の一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。ボラン−硫化メチル錯体の溶液を用い、カルボン酸１をＴＨＦ中でベンジルアルコールに還元すると２を得ることができる。強塩基および好適な保護基を用いたアルコールのアルキル化により中間体３が得られる。ｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦを用いたこのブロミドのホルミル化により４が得られる。中間体５は、アルデヒド４を、塩化リチウムの存在下、適当なシリルケテンアセタールで処理することによって生じる。中間体６は、このアルコールを水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、次いで、３−ブロモプロパ−１−インを添加することによって製造され得る。ベンジルアルコールの脱保護はＤＤＱなどの酸化試薬を用いて達成し、７を得ることができる。
【化２０】
2020502129.tif 000022
【００９５】
条件：ａ）ＥｔＩ、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；ｃ）（ｉ）ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
【００９６】
スキーム１２は、式（Ｉ）に従う化合物の製造の一般スキームを表す。スキーム１３において、Ｒ２、Ｒ６およびＡは従前に定義される通りである。出発材料１および４はそれぞれスキームおよびスキーム６に従って合成される。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、ＥｔＩ、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡを用いた出発材料エーテル結合アルキン１のクリックケミストリーの適用により、対応するエーテル結合トリアゾール２が得られた。このエーテル結合トリアゾールベンジルアルコール２をＳＯＣｌ２で処理すると、対応する塩化ベンジル３が得られた。塩化ベンジル３をＤＭＦ中、ラクタムアミン４およびＤＩＥＡと反応させると、対応するラクタムアミン置換エーテル結合ビスアリールエステルが得られた。このエステルをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨでさらに加水分解すると、目的生成物５が得られた。
【００９７】
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物はＮｒｆ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
【００９８】
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮｒｆ２拮抗薬としての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
【０１００】
ＢＥＡＳ−２Ｂ  ＮＱＯ１  ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの強制的ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２によって微調節され、従って、ＮＱＯ１活性は、ＮＲＦ２の活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴中で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。４日目に、プレートから培地を吸引し、粗細胞溶解液は、１０ｍＬの溶解バッファー当たり１３ｕＬの１×Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で使用するために２マイクロリットルの溶解液を取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを調製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍ標識を用いて３０分間分析する。生成物の形成を動力学的に測定し、ＮＱＯ１比活性誘導のｐＥＣ５０を、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化（ΔＯＤ／分）をプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによって計算する。
【０１０１】
ｐＥＣ５０は、ＥＣ５０の負の対数である。
【０１０２】
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０μＭ〜＜１ｎＭの間であった（下表参照）。ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０ｎＭ〜１ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０  １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋）、ＥＣ５０  １〜１０μＭ（＋）。
【０１０３】
【表１】
2020502129.tif 000023
【０１０４】
使用方法
式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性  心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の処置において有用であり、前記障害はそれを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することによって処置される。よって、別の側面において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
【０１０５】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ、慢性喘息および急性喘息を含む喘息を含む呼吸器系障害の処置において有用である。
【０１０６】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症の処置において有用である。
【０１０７】
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０１０９】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
【０１１２】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
【０１１４】
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。
【０１１５】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０１１６】
組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１１７】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
【０１２０】
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
【０１２１】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１２２】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０１２３】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１２５】
一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１２６】
別の側面では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【０１２７】
別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
【０１２８】
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
【０１２９】
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。一つの実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、一つの実施形態では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも一つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
【０１３０】
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
【０１３１】
一つの実施形態では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置のマウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
【０１３２】
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
【０１３３】
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
【０１３４】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
【０１３５】
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【０１３７】
好適には、喘息の処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物をそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。
【０１３８】
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の一つの実施形態では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
【０１３９】
好適には、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、１以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。さらなる選択肢では、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物は、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。さらなる実施形態では、気管支拡張薬とともに本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な１以上の装置に保持させてもよい。
【０１４０】
本発明の化合物とともに投与するために好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β２−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作動薬が含まれる。β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール  カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作動薬としては、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作動薬とともに投与してよい。
【０１４１】
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブおよびＯＫＴ３を含む、移植を補助する薬剤とも併用可能である。
【０１４２】
それらはまた、糖尿病に対する薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。
【０１４３】
これらの化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【０１４４】
本発明の一つの実施形態は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
【０１４５】
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面に相当する。
【０１４６】
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一つの実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
【０１４７】
よって、本発明は、さらなる側面において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１４８】
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１４９】
温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
【０１５０】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、Ｅ．  Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
【０１５１】
分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎ分取システムまたは質量検出および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＵＶ／ＰＤＡ検出を用いるＷａｔｅｒｓ分取システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲＥＰ  ＬＣ  ２０ＡＰを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ  ５ｍ  Ｃ１８（２）  １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ  Ｔ３を、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ３ＣＮおよび水の両方に添加）または０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。
【０１５２】
分析的ＨＰＬＣは、０．０２または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、可変波長ＵＶ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ／Ｓｃｉｅｘ  ＬＣＭＳを用いて行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ  ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極ＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ（検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極およびＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ）機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、０．０２％ＴＦＡもしくは０．１％ギ酸などの酸改質剤または５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニア水でｐＨ１０に調整）などの塩基改質剤を低パーセンテージで含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８を用いて分析した。明示されている場合、「酸性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸（１．８分  流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１．８分  流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「一晩塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１６分  流速０．８ｍＬ／分）を意味する。
【０１５３】
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、Ｃ２を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１５４】
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＡＹ、ＡＤ、ＡＳ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１５５】
セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
【０１５６】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ  ＭＲ４００  ４００ＭＨｚ分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０１５７】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）またはＣＥＭマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
【０１５８】
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
【０１５９】
【表２】
2020502129.tif 000024
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【０１６０】
実施例１
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（３−（（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２１】
2020502129.tif 000028
【０１６１】
３−メチル−２−ニトロベンズアミド
【化２２】
2020502129.tif 000029
【０１６２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０００ｍＬ）中、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（１００ｇ、５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で塩化オキサリル（７２．５ｍＬ、８２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。溶媒を周囲温度で水酸化アンモニウム（１０００ｍＬ、７７０４ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、６７ｇ（６０．６％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４０（保持時間）。
【０１６３】
３−メチル−２−ニトロアニリン
【化２３】
2020502129.tif 000030
【０１６４】
水（１２ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２．２２０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＢｒ２（０．３２２ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３−メチル−２−ニトロベンズアミド（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を水浴中でゆっくり温めた。この材料はすぐに暗色になり、５０〜５５℃（内部温度）で油滴が分離し始めた。温度を徐々に７０℃に上げ、この温度で１時間維持した。４ｍＬの水中、０．７ｇの水酸化ナトリウムの溶液をゆっくり加え、さらに１時間、温度を８０℃に上げた。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、０．７ｇ（９０％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６５（保持時間）。
【０１６５】
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン
【化２４】
2020502129.tif 000031
【０１６６】
ＮＢＳ（５１．５ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ニトロアニリン（４４ｇ、２８９ｍｍｏｌ）および酢酸（４５０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。固体を回収し、５５ｇ（７８％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７８（保持時間）。
【０１６７】
４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
【化２５】
2020502129.tif 000032
【０１６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＮａＨ（３．８１ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（１２．９０ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、固体を回収し、１８ｇ（５９．４％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９０（保持時間）。
【０１６９】
４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化２６】
2020502129.tif 000033
【０１７０】
エタノール（６００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（３０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（９３ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。次に、溶媒を、４０％ＮａＯＨを使用することによりｐＨ＝１４に調整した。これを酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２６ｇ（３９．５％）の標題化合物を得た。
【０１７１】
５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化２７】
2020502129.tif 000034
【０１７２】
０℃で１７ｍｌの１０％Ｈ２ＳＯ４中、４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ナトリウム（１３．４７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、２００ｍＬの水を加えた。生じた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。母液を１６時間静置したところ、第２バッチの沈澱が生じ、これを従前のように回収した。合わせた固体を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１０ｇ（２１．５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１（保持時間）。
【０１７３】
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
【化２８】
2020502129.tif 000035
【０１７４】
−７８℃、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０８ｍｌ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．９１ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１９．５２ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３６．１ｍｌ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（３．９ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、周囲温度に温め、さらに１時間撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。同規模の反応を並行して行った。これらの２バッチを合わせ、この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８．８ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１１分（保持時間）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.0 Hz, 4H), 4.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 1H)
【０１７５】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２９】
2020502129.tif 000036
【０１７６】
周囲温度で、アセトニトリル（２６３ｍｌ）中、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（８．８ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（４．２３ｍｌ、４２．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１４６ｍｌ、１．０５４ｍｍｏｌ）を順次加え、４５分間撹拌した。次に、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（９．１９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．５９３ｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２６３ｍＬ）に再溶解させた。水（１５．１９ｍＬ、８４３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃に冷却し、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（９．５７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６．９ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。
【０１７７】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチルおよび３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル
【化３０】
2020502129.tif 000037
【０１７８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４．５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離し、異性体３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸１−（Ｓ）−メチル（１．４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、２９．６％）および異性体３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸２−（Ｒ）−メチル（１．１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２３．２２％）を得た。
【０１７９】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
【化３１】
2020502129.tif 000038
【０１８０】
周囲温度で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（７１０ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２７２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（７５０ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）
【０１８１】
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
2020502129.tif 000039
【０１８２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５６．３ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を滴下した。これを周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。これを、ｎ−ヘキサン中１５％酢酸エチルを溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３５ｇ、１７２ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４．００（Ｍ＋）＋、１．８２分（保持時間）
【０１８３】
（２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
2020502129.tif 000040
【０１８４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（３．４６ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（１８．４５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−１０℃に冷却した。別のフラスコで、重炭酸ナトリウム（７４．４ｇ、８８５ｍｍｏｌ）を次亜塩素酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）に溶解させ、０．７８Ｍに緩衝させたＮａＯＣｌ溶液を得た。この溶液から２５ｍＬ（１．５当量）を、この反応混合物に加え、１６時間撹拌した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。これをｎ−ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０２．１７（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９４分（保持時間）
【０１８５】
（３−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2020502129.tif 000041
【０１８６】
０℃で、メタノール（１．０００ｍＬ）および酢酸（９ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンアミン（２．１８４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ４（４．３７ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、５．６４分（保持時間）
【０１８７】
（３−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
2020502129.tif 000042
【０１８８】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、（３−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７．２５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（７．４４ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４０分（保持時間）
【０１８９】
４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６】
2020502129.tif 000043
【０１９０】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、（３−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．５１８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２８３．２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１２分（保持時間）
【０１９１】
１−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩
【化３７】
2020502129.tif 000044
【０１９２】
０℃で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、標題化合物（３．２８５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３．１４４（保持時間）
【０１９３】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（３−（（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３８】
2020502129.tif 000045
【０１９４】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（３８．３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をメタノール（３．００ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５２５ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１前後に酸性化し、１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。このサンプルを濾過し、中性分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（５９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９３分（保持時間）
【０１９５】
実施例２
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３９】
2020502129.tif 000046
【０１９６】
（２，２−ジメチル−３−（２−ニトロ−Ｎ−プロピルフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０】
2020502129.tif 000047
【０１９７】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．０３ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（１３．１６ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．６８分（保持時間）
【０１９８】
（２，２−ジメチル−３−（プロピルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
2020502129.tif 000048
【０１９９】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−（２−ニトロ−Ｎ−プロピルフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．７６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（１０．０７ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１となるように急冷し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１４で塩基性とし、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を冷水およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、収率８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.87 - 0.95 (m, 9 H), 1.42 - 1.47 (m, 11 H), 2.42 (s, 2 H), 2.54 (t, J = 7.02 Hz, 2 H), 2.88-3.0 (m, 2 H), 5.93 (br s, 1 H)
【０２００】
（３−（２−クロロ−Ｎ−プロピルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
2020502129.tif 000049
【０２０１】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７０ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−（プロピルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−クロロアセチル（６．４７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．９８ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を水（１５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。これを、石油エーテル中１８％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（８ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ、収率７６％）を褐色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋、３．７６分（保持時間）
【０２０２】
６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
2020502129.tif 000050
【０２０３】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中、（３−（２−クロロ−Ｎ−プロピルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．８６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応物を冷水（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３．８ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を褐色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５５分（保持時間）
【０２０４】
６，６−ジメチル−１−プロピル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩
【化４４】
2020502129.tif 000051
【０２０５】
０℃で、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（９．４ｍｌ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（２．４ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５．０３（Ｍ＋Ｈ）＋、３．１９分（保持時間）
【０２０６】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化４５】
2020502129.tif 000052
【０２０７】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、６，６−ジメチル−１−プロピル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（３８．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をメタノール（３．００ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５２５ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１前後に酸性化し、１ｍＬ  ＤＭＳＯを加え、濃縮した。このサンプルを濾過し、中性分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（６９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）
【０２０８】
実施例３
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化４６】
2020502129.tif 000053
【０２０９】
（３−（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2020502129.tif 000054
【０２１０】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、（３−（メチルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１１．８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化クロロアセチル（５．１１ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。これを周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．３５（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７９分（保持時間）
【０２１１】
４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
2020502129.tif 000055
【０２１２】
０℃、窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７０ｍＬ）中、（３−（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．１１５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で６時間撹拌した。この反応物を氷冷水（５０ｍＬ）で急冷した。これをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 2 H), 4.02 - 4.30 (m, 2 H)。
【０２１３】
１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩
【化４９】
2020502129.tif 000056
【０２１４】
０℃で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（８．７６ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この粗材料にジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（２．１ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０６分（保持時間）
【０２１５】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化５０】
2020502129.tif 000057
【０２１６】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（２８．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をメタノール（３．００ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５２５ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１前後に酸性化し、１ｍＬ  ＤＭＳＯを加え、濃縮した。このサンプルを濾過し、分取ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸を使用）で精製し、標題化合物（１２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１５．１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６７分（保持時間）
【０２１７】
実施例４
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化５１】
2020502129.tif 000058
【０２１８】
（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２】
2020502129.tif 000059
【０２１９】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ）中、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（８０ｇ、７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（９１ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）を溶媒として使用することにより、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）で精製し、標題化合物（５０ｇ、２４７ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.85 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 2.35 - 2.52 (m, 2 H), 3.00 (br d, J=6.14 Hz, 2 H), 5.16 (br s, 1 H)。
【０２２０】
（２，２−ジメチル−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2020502129.tif 000060
【０２２１】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）中、（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１．２ｇ、３７１ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５４．８ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。これを周囲温度で４時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、およびＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（５１ｇ、１２９ｍｍｏｌ、収率５２．２％）を粘着性の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．１４（Ｍ−Ｈ）＋、３．６３７分（保持時間）
【０２２２】
（３−（Ｎ−エチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４】
2020502129.tif 000061
【０２２３】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．１４０ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２．５０３ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉試験管にて８０℃で１６時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）で急冷した。これをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２．５ｇ、６．００ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１９（Ｍ＋Ｈ）＋、３．７６分（保持時間）
【０２２４】
（３−（エチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2020502129.tif 000062
【０２２５】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中、（３−（Ｎ−エチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンチオール（１５．２４ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．２３ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に急冷した。これをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１４に塩基性化した。これを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を冷水およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した（１２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、収率１０６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.87 - 0.95 (s, 6 H), 1.09 (t, J = 7.13 Hz, 3H), 1.44 (s, 9 H), 2.41 (s, 2 H), 2.61 (q, J = 7.02 Hz, 2 H), 3.01 (br d, J=5.92 Hz, 2 H), 5.72 (br s, 1 H)。
【０２２６】
（３−（２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５６】
2020502129.tif 000063
【０２２７】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７０ｍＬ）中、（３−（エチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−クロロアセチル（５．８８ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．５２ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を水（１５ｍＬ）で急冷した。これをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中１８％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（９ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．４０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３１分（保持時間）
【０２２８】
４−エチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
2020502129.tif 000064
【０２２９】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（９０ｍＬ）中、（３−（２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．８４ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応物を冷水（１０ｍＬ）で急冷した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２８％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０６分（保持時間）
【０２３０】
１−エチル−６，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩
【化５８】
2020502129.tif 000065
【０２３１】
０℃で、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、４−エチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（２．６ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、収率８５％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．９９分（保持時間）
【０２３２】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−３−オキソ−１，４−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化５９】
2020502129.tif 000066
【０２３３】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１−エチル−６，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（３６．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をメタノール（３．００ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５２５ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１前後に酸性化し、１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。このサンプルを濾過し、中性分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（６０．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）
【０２３４】
実施例５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（６−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化６０】
2020502129.tif 000067
【０２３５】
２−エチルマロノニトリル
【化６１】
2020502129.tif 000068
【０２３６】
０℃で、マロノニトリル（１５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１７．７１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化テトラブチルアンモニウム（１．８３０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。これを３０分間撹拌した。次に、この反応混合物にＫ２ＣＯ３（１５．６９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。これを氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：９０）を溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、収率２８．１％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ3.6 (t, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.21 (t, 3H)。
【０２３７】
（２−エチルプロパン−１，３−ジイル）ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2020502129.tif 000069
【０２３８】
メタノール（１００ｍＬ）中、２−エチルマロノニトリル（１２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂｏｃ無水物（２９．６ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）およびラネー−Ｎｉ（１３．９１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０Ｐｓｉの水素化下で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：８８）を溶媒として使用することによりフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、収率２０．７５％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、４．９５分（保持時間）
【０２３９】
２−エチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
【化６３】
2020502129.tif 000070
【０２４０】
０℃で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（２−エチルプロパン−１，３−ジイル）ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（２．２ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を粘着性の液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ3.92-3.82 (m, 4H), 1.9 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。
【０２４１】
（２−（アミノメチル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2020502129.tif 000071
【０２４２】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、２−エチルプロパン−１，３−ジアミン（２．２ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｂｏｃ無水物（５．００ｍＬ、２１．５３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次に、これを周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷水で急冷した。これをＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（９：９１）を溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（１．２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3), δ5.1 (br, S, 1H), 3.2-3.0 (m, 4H), 1.6 (m, 1H), 1.2 (m, 2H), 0.8 (t, 3H)。
【０２４３】
（２−（（２−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2020502129.tif 000072
【０２４４】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、（２−（アミノメチル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６５７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２５：７５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（８００ｍｇ、２．０６５ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．１４（Ｍ−Ｈ）−、３．６３分（保持時間）
【０２４５】
（２−（（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
2020502129.tif 000073
【０２４６】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、（２−（（２−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１４ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０８４ｍＬ、１．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応物を冷水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：．７）を溶媒として使用することによりフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３００ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を粘着性の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４８分（保持時間）
【０２４７】
（２−（（メチルアミノ）メチル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
2020502129.tif 000074
【０２４８】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、（２−（（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．３０８ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。これを水（１０ｍＬ）で急冷し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。これを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ、収率７７％）を粘着性の液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ5.5 (br s, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.0 (s, 3H),1.4 (s, 9H),1.2(m, 3H), 0.9 (t, 3H)。
【０２４９】
４−（（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６８】
2020502129.tif 000075
【０２５０】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、（２−（（メチルアミノ）メチル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（０．３２２ｍＬ、２．３１１ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．１８５ｍＬ、２．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。これを３０分間撹拌し、次いで、周囲温度で３時間撹拌した。この反応物を氷水で急冷し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３５：６５）を溶媒として使用することによりフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（９０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．１（Ｍ−Ｂ℃）＋、４．２５分（保持時間）
【０２５１】
６−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６９】
2020502129.tif 000076
【０２５２】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、４−（（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（１４．８０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を氷水で２回、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶媒として使用することによりフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（４０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１．６（Ｍ−Ｂ℃）＋、４．０６分（保持時間）
【０２５３】
６−エチル−１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩
【化７０】
2020502129.tif 000077
【０２５４】
０℃で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、６−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を粘着性の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３．１７分（保持時間）
【０２５５】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（６−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化７１】
2020502129.tif 000078
【０２５６】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、６−エチル−１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（３１．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）の混合物。この反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をメタノール（３．００ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．４８８ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１前後に酸性化し、１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。このサンプルを濾過し、分取ＨＰＬＣ（改質剤としてギ酸条件を使用）で精製し、標題化合物（１２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１５．３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）
【０２５７】
実施例６
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸，０．３ギ酸塩
【化７２】
2020502129.tif 000079
【０２５８】
（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルＮ３８０８４−１５−Ａ１
【化７３】
2020502129.tif 000080
【０２５９】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．３５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。これを周囲温度で１２時間撹拌した。これを水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：．７）を溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（８ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ、収率７６％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．５０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５０２分（保持時間）
【０２６０】
（２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７４】
2020502129.tif 000081
【０２６１】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（２．０５２ｍＬ、１９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で６時間撹拌した。これを水（１０ｍＬ）で急冷し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。これを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。第２の有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標題化合物（４ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、収率９３％）を粘着性の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.93 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 2.86 (d, J = 6.80 Hz, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.18 - 3.23 (m, 2 H), 5.91 (br s, 1 H)
【０２６２】
（３−（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
2020502129.tif 000082
【０２６３】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（１．７７７ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度にて窒素下で１２時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４．５ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．０（Ｍ−Ｂ℃）＋、３．４２６分（保持時間）
【０２６４】
４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2020502129.tif 000083
【０２６５】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中、（３−（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．５１６ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。これを周囲温度で６時間撹拌した。これを冷水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９０７分（保持時間）
【０２６６】
１，６，６−トリメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩
【化７７】
2020502129.tif 000084
【０２６７】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１９時間４５分撹拌した。１，４ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．３１２ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、４７時間撹拌を続けた。これを濃縮し、乾燥させ、標題化合物（０．９２４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（ｒｅｔ  ｔｉｍｅ）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.80 (br. s., 1H), 5.24 (br. s., 3H), 3.81 (br. s., 2H), 2.96 (br. s., 2H), 2.91 (s, 2H), 0.99 (s, 6H)
【０２６８】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
【化７８】
2020502129.tif 000085
【０２６９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（７１０ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、塩化チオニル（０．２７２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。これを４０分間撹拌した。これを濃縮し、標題化合物（７５０ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）
【０２７０】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸，０．３ギ酸塩
【化７９】
2020502129.tif 000086
【０２７１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２００ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに再溶解させ、次いで、アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（８０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をメタノール（３．００ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．６００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１前後に酸性化し、１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。このサンプルを濾過し、分取ＨＰＬＣを用いて中性で精製し、標題化合物（５６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８６分（保持時間）
【０２７２】
実施例７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化８０】
2020502129.tif 000087
【０２７３】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化８１】
2020502129.tif 000088
【０２７４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．９ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．４９２ｍＬ、２０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０分間撹拌し、次いで、濃縮し、標題化合物（４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）
【０２７５】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化８２】
2020502129.tif 000089
【０２７６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２００ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに再溶解させ、次いで、アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をメタノール（３．００ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．６００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１前後に酸性化し、１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。このサンプルを濾過し、中性分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８７分（保持時間）
【０２７７】
実施例８
３−（３−（（４−シクロブチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化８３】
2020502129.tif 000090
【０２７８】
（３−（シクロブチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
2020502129.tif 000091
【０２７９】
０℃で、メタノール（４００ｍＬ）中、（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｇ、２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブタノン（１７．１５ｇ、２４５ｍｍｏｌ）および酢酸（１２．７３ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下で２時間撹拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ４（２８．０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ中５％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、収率２８．１％）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.92 (s, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.65 - 1.84 (m, 4 H), 2.16-2.24 (m, 3 H), 3.00 (br d, J=6.14 Hz, 2 H), 5.42 (br s, 1 H)
【０２８０】
（３−（２−クロロ−Ｎ−シクロブチルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
2020502129.tif 000092
【０２８１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３２０ｍＬ）中、（３−（シクロブチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３４．８ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、塩化クロロアセチル（１５．００ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２８ｇ、８２ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．４３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５１ｍｉｎ（保持時間）
【０２８２】
４−シクロブチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
2020502129.tif 000093
【０２８３】
０℃で窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１４０ｍＬ）中、（３−（２−クロロ−Ｎ−シクロブチルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．３６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。これを６時間撹拌した。この反応物を氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２．５：７．５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．３２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３４分（保持時間）
【０２８４】
１−シクロブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩
【化８７】
2020502129.tif 000094
【０２８５】
０℃で窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中、４−シクロブチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６．７５ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この粗残渣にジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（２．７３３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、収率８４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２８分（保持時間）
【０２８６】
３−（３−（（４−シクロブチル−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化８８】
2020502129.tif 000095
【０２８７】
アセトニトリル（３ｍＬ)中、１−シクロブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（３７．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をメタノール（３．００ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．４８８ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１前後に酸性化し、１ｍＬのＤＭＳＯを加え、濃縮した。このサンプルを濾過し、中性分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３４．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）
【０２８８】
実施例９
３−（３−（（４−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化８９】
2020502129.tif 000096
【０２８９】
（３−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９０】
2020502129.tif 000097
【０２９０】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６．４３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびブロモシクロブタン（５．２３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で４８時間加熱した。この反応物を水（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：．７）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４．５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、収率２６．３％）を粘着性の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２７（Ｍ＋Ｈ）＋、３．９１８分（保持時間）
【０２９１】
（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９１】
2020502129.tif 000098
【０２９２】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中、（３−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４０９ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（１．０４９ｍＬ、１０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。これをを周囲温度で６時間撹拌した。これを水（２０ｍＬ）で急冷し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。これを酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標題化合物（２．３ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、収率８８％）を粘着性の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.05 - 0.14 (m, 2 H), 0.42 - 0.50 (m, 2 H), 0.87 - 0.96 (m, 7 H), 1.41 - 1.48 (m, 9 H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.40 - 2.46 (m, 2 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 5.86 (br s, 1 H)
【０２９３】
（３−（２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９２】
2020502129.tif 000099
【０２９４】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．８７６ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．８６２ｍＬ、１０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。これを窒素下、周囲温度で３時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．２３（Ｍ＋Ｈ）＋、３．７４８分（保持時間）
【０２９５】
４−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９３】
2020502129.tif 000100
【０２９６】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、（３−（２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．１３７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を氷水（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（８００ｍｇ、２．３９０ｍｍｏｌ、収率４１．９％）を黄色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、５．４６１分（保持時間）
【０２９７】
３−（３−（（４−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９４】
2020502129.tif 000101
【０２９８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．１６３ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに再溶解させ、次いで、アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をメタノール（３．００ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．４８８ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１００℃で１時間、１２０℃でさらに１時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２前後に酸性化し、次いで、１：４比のＩＰＡ：ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。この有機層を濃縮して粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣを用いて中性で精製し、標題化合物（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率２４．８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）
【０２９９】
実施例１０
ｒｅｌ−３Ｓ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸
【化９５】
2020502129.tif 000102
【０３００】
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【化９６】
2020502129.tif 000103
【０３０１】
メタノール（１００ｍＬ）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、水素化ホウ素ナトリウム（０．９８６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧により除去した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルおよび２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに再溶解させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、標題化合物６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、９７％）が得られ、それ以上精製せずに次工程に送った。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．０（Ｍ＋Ｈ−１８）＋、１．８０分（保持時間）
【０３０２】
（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化９７】
2020502129.tif 000104
【０３０３】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４．９ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３．１３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１４０ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５．２０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃〜２５℃にて２時間で撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、ＰＥ：ＥＡ＝５％）で精製し、（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．５３ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、収率６８．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚは、ＭＳ、２．８１分（保持時間）を示さない。
【０３０４】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド
【化９８】
2020502129.tif 000105
【０３０５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中、（（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．５３ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でブチルリチウム（２．５Ｍ、８．１１ｍＬ、２０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下、−７８℃で半時間撹拌し、次いで、この反応物にＤＭＦ（６．５４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間連続的に撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製し、標題化合物（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（４．４ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚは、ＭＳ、２．４９分（保持時間）を示さない。
【０３０６】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール
【化９９】
2020502129.tif 000106
【０３０７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．６０ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．４７ｍＬ、１７．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド（４．４０ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間および周囲温度で８時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（２．２４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、収率１１．０８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９７（保持時間）。
【０３０８】
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１００】
2020502129.tif 000107
【０３０９】
乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）中、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．０１４ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．８１８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を窒素下、２５℃でゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で半時間撹拌し、その後、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（２．０５７ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０６６ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、４０ｍＬのＨ２Ｏを加えてこの反応物を急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５２（保持時間）。
【０３１０】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１０１】
2020502129.tif 000108
【０３１１】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．１ｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．６２３ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、  この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６５０ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８８（保持時間）。
【０３１２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル
【化１０２】
2020502129.tif 000109
【０３１３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６５０ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４０１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および１滴の水を加えた。この反応混合物を２５℃で８時間撹拌し、その後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル（５７０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６５（保持時間）。
【０３１４】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−メチル
【化１０３】
2020502129.tif 000110
【０３１５】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル（０．５７ｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−メチル（ピーク１）（１７７．９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、収率３１．２％）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．９１分）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）および３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−メチル（ピーク２）（１８４．４ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、収率３２．４％）（キラルＳＦＣ  保持時間：３．９３分）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）を得た。
【０３１６】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｒｅｌ−（３Ｓ）−メチル
【化１０４】
2020502129.tif 000111
【０３１７】
メタノール（３．５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−メチル（ピーク１）（１７７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１７．１１ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（２０３．９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、収率１１５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）。
【０３１８】
表１の化合物は、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｒｅｌ−（３Ｓ）−メチルの製造に関して記載したものと同様の方法により製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【０３１９】
【表３】
2020502129.tif 000112
【０３２０】
ｒｅｌ−３Ｓ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸
【化１０５】
2020502129.tif 000113
【０３２１】
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｒｅｌ−（３Ｓ）−メチル（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０３７ｍＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をアセトニトリル（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させて中間体溶液を得た。
【０３２２】
４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ｐ−ジオキサン中４．０Ｍ）（０．６３５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣に上記の中間体溶液、次いで、ヨウ化ナトリウム（１９．０５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃で２１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３Ｎ）（０．６７８ｍＬ、２．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）（０．６７８ｍＬ、２．０３３ｍｍｏｌ）で酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、次いで、さらにキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＭｅＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）で分離し、標題化合物（３２．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率２４．７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７９分（保持時間）。
【０３２３】
実施例１１
ｒｅｌ−３Ｓ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸
【化１０６】
2020502129.tif 000114
【０３２４】
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｒｅｌ−（３Ｓ）−メチル（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０３７ｍＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をアセトニトリル（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ、中間体溶液を得た。
【０３２５】
４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ｐ−ジオキサン中４．０Ｍ）（０．６３５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣に上記中間体溶液、次いで、ヨウ化ナトリウム（１９．０５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃で２１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３Ｎ）（０．６７８ｍＬ、２．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）（０．６７８ｍＬ、２．０３３ｍｍｏｌ）で酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、次いで、さらにキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＭｅＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）で分離し、標題化合物（１３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率１０．２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８ｍｉｎ（保持時間）。
【０３２６】
実施例１２
ｒｅｌ−（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸
【化１０７】
2020502129.tif 000115
【０３２７】
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｒｅｌ−（３Ｒ）−メチル（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０３７ｍＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ、中間体溶液を得た。
【０３２８】
４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ｐ−ジオキサン中４．０Ｍ）（０．６３５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた残渣に上記中間体溶液、次いで、ヨウ化ナトリウム（１９．０５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃で２１時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮し、次いで、メタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（３Ｎ）（０．６７８ｍＬ、２．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）（０．６７８ｍＬ、２．０３３ｍｍｏｌ）で酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物（１．８ｍｇ、３．４８μｍｏｌ、収率１．３６８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７７ｍｉｎ（保持時間）。
【０３２９】
実施例１３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸
【化１０８】
2020502129.tif 000116
【０３３０】
ジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．０６０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０２２ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）に溶解させ、中間体溶液を得た。
【０３３１】
４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７８ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ｐ−ジオキサン中４．０Ｍ）（０．３８１ｍＬ、１．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。この残渣に、上記中間体溶液、次いで、ヨウ化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３Ｎ）（０．４０７ｍＬ、１．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて１３０℃で１時間加熱し、次いで、ＨＣｌ（３Ｎ）（０．４０７ｍＬ、１．２２０ｍｍｏｌ）で酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物（２６．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率３３．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８ｍｉｎ（保持時間）。
【０３３２】
実施例１４
３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化１０９】
2020502129.tif 000117
【０３３３】
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
【化１１０】
2020502129.tif 000118
【０３３４】
窒素下０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（７０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体のトルエン溶液（２４４ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、メタノール（５００ｍＬ）の滴下で急冷した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４９ｇ、２４４ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
【０３３５】
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
【化１１１】
2020502129.tif 000119
【０３３６】
乾燥ＤＭＦ（８００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１００ｇ、４９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２１．８８ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８２ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１４０ｇ、４３６ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 2.27 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2, 1H)。
【０３３７】
３−（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド
【化１１２】
2020502129.tif 000120
【０３３８】
−７８℃、Ｎ２下で、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（８０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１２０ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で６５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３８．６ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃〜２５℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０／１（２０００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、２．０４分（保持時間）。
【０３３９】
３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１１３】
2020502129.tif 000121
【０３４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（４ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（０．１１８ｍＬ、１．４８０ｍｍｏｌ）、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．１６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ（１４．８０ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびフッ化水素カリウム（１．７３４ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（１４．８０ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．２３（Ｍ＋１８）＋、４．０７分（保持時間）
【０３４１】
３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
【化１１４】
2020502129.tif 000122
【０３４２】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびトルエン中３−ブロモプロパ−１−イン（１４．３７ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＮａＨ（２．３２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。これを３０分間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮し、標題化合物（２６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．１７（Ｍ＋１８）＋、２．９２分（保持時間）
【０３４３】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
【化１１５】
2020502129.tif 000123
【０３４４】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１０．７８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で３０分間撹拌した。これを氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１２：８８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を真空下で濃縮し、標題化合物（８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を無色の液体として得た。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２０分（保持時間）
【０３４５】
３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１１６】
2020502129.tif 000124
【０３４６】
イソプロパノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．４５２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．８１３ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．９２９ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１４３ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．２１４２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８２分（保持時間）。
【０３４７】
３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化１１７】
2020502129.tif 000125
【０３４８】
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中、３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０２８ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、１，６，６−トリメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（５６．０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて１００℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．５１６ｍＬ、１．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて１００℃で６０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて１２０℃で６０分間加熱した。この反応混合物にさらなるメタノール（２．０ｍＬ）およびＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．５１６ｍＬ、１．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて１２０℃で６０分間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．５１６ｍＬ、１．５４９ｍｍｏｌ）で酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物（２５．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８０分（保持時間）。
【０３４９】
実施例１５
３−（４−クロロ−３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化１１８】
2020502129.tif 000126
【０３５０】
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール
【化１１９】
2020502129.tif 000127
【０３５１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｍ  ボラン−硫化メチル錯体（２．１２３ｍＬ、２１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、この反応物を２３℃に温め、１４時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、この反応混合物にさらなる１０Ｍ  ボラン−硫化メチル錯体（１．０６２ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この反応物を氷水浴で冷却し、メタノール（２．００ｍＬ）をゆっくり加えた。発泡がほとんど収まった際に、揮発性溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で逆抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（４．６２ｇ、収率９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.53 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H)
【０３５２】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン
【化１２０】
2020502129.tif 000128
【０３５３】
アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（５．３６１ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、６０％水素化ナトリウム（１．９３６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて注意深く加えた。この反応物(The reacton)を２３℃で１時間撹拌し、次いで、氷浴中で１０℃に冷却した。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４．９２ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２３℃で１４時間撹拌した。この反応物を水（２５ｍＬ）で急冷し、５分間撹拌し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。水層をさらなる(additional)ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（４×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物．（５．８１ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４０分（保持時間）
【０３５４】
５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イナル
【化１２１】
2020502129.tif 000129
【０３５５】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、デス・マーチン・ペルヨージナン（１９．５４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール（６．８１ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ加え、１時間撹拌した。次に、この反応物を、Ｎａ２ＣＯ３を含有し１０分間撹拌した０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液で急冷した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４．７８ｇ、収率８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ9.79 (s, 1H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 0.14 (s, 9H)。
【０３５６】
１−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール
【化１２２】
2020502129.tif 000130
【０３５７】
炉で乾燥させ窒素でフラッシュしたフラスコで、５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イナル（４．２２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８１ｍｌ）に注意深く溶解させ、次いで、活性化モレキュラーシーブスとともに２時間撹拌した。別のフラスコで、４−ブロモ−１−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（４．４５ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８１ｍｌ）に溶解させ、活性化モレキュラーシーブスとともに２時間撹拌した。次に、この溶液を−７８℃に冷却し、３０分間撹拌した。次に、この５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イナルの溶液をリチアートにゆっくり加え、−７８℃で２時間撹拌した。この反応物を水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１．００ｇ、収率１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.03 Hz, 2H), 4.86 (dd, J=5.02, 7.53 Hz, 1H), 4.60 (d, J=15.31 Hz, 4H), 3.88 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 2.23-2.43 (m, 2H), 1.83-2.02 (m, 2H), 0.13-0.19 (m, 9H)。
【０３５８】
（５−ブロモ−５−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）ペンタ−１−イン−１−イル）トリメチルシラン
【化１２３】
2020502129.tif 000131
【０３５９】
アルゴン下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４８．０ｍｌ）中、１−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール（１ｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合）（３．１８ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、次いで、ペルブロモメタン（０．９５４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。次に、この反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．８３０ｇ、収率７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.28 Hz, 3H), 7.29 (br. s., 1H), 6.93 (d, J=8.03 Hz, 2H), 5.08-5.14 (m, 1H), 4.62 (d, J=10.79 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.22-2.51 (m, 4H), 0.19 (s, 9H)
【０３６０】
３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−６−イン酸ベンジル
【化１２４】
2020502129.tif 000132
【０３６１】
アルゴン下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５．８ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（２．４２４ｍｌ、１７．２９ｍｍｏｌ）の−７０℃の溶液を、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（６．４９ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、−７０℃で１５分間撹拌し、１５分間０℃に温め、次いで、−７０℃に再冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５．８ｍｌ）中、イソ酪酸ベンジル（１．９６７ｍｌ、１１．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７０℃で４５分間撹拌し、１５分間−５０℃に温め、−７０℃に再冷却した。このエノラートに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５．８ｍｌ）中、（５−ブロモ−５−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）ペンタ−１−イン−１−イル）トリメチルシラン（０．８３０ｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）、次いで、乾燥１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４．１８ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、一時間−７０℃で撹拌し、−４５℃に温め、１時間撹拌した。その後、この反応物を水、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．６００ｇ、収率６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21-7.44 (m, 9H), 7.00 (d, J=8.28 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.03 Hz, 2H), 5.02-5.13 (m, 2H), 4.52-4.61 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.11 (d, J=12.05 Hz, 1H), 1.77-2.08 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.15 (s, 9H)。
【０３６２】
３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルヘプタ−６−イン酸ベンジル
【化１２５】
2020502129.tif 000133
【０３６３】
３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−６−イン酸ベンジル（６００ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）をメタノール（５．５４７ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（７１８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）と合わせ、２時間撹拌した。完了時に、メタノールを濃縮し、残留する油状物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空除去し、標題化合物（４００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．５６分（保持時間）
【０３６４】
３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化１２６】
2020502129.tif 000134
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１９５１μｌ））および水（１９５１μｌ）中、３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルヘプタ−６−イン酸ベンジル（４００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１２９ｍｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１４６μｌ、１．８２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．６３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（２７．７μｌ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて７０℃で１時間加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４００ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４８分（保持時間）。
【０３６６】
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化１２７】
2020502129.tif 000135
【０３６７】
アセトニトリル（６５２２μｌ）中、３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（８１０ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）を硝酸セリウムアンモニウム（２３１２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および水（７２５μｌ）と合わせ、２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層を再びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．５１０ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１０分（保持時間）。
【０３６８】
３−（４−クロロ−３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化１２８】
2020502129.tif 000136
【０３６９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０１９ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル（１０．００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に６，６−ジメチル−１−プロピル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（５８．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０８０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
【０３７０】
３−（４−クロロ−３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化１２９】
2020502129.tif 000137
【０３７１】
３−（４−クロロ−３−（（６，６−ジメチル−３−オキソ−４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（７５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアル内でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物に水酸化リチウム（１４．４３ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１００℃で１時間撹拌した。この反応物を１０％ギ酸溶液で酸性化し、濃縮した。残渣を、ギ酸条件下、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０４６ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０３７２】
実施例１６
３−（４−クロロ−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化１３０】
2020502129.tif 000138
【０３７３】
３−（４−クロロ−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化１３１】
2020502129.tif 000139
【０３７４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０１９ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル（６．００ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）および１，６，６−トリメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（５０．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１２０℃で２．５時間加熱した。この反応物を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０５４ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０３７５】
３−（４−クロロ−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化１３２】
2020502129.tif 000140
【０３７６】
３−（４−クロロ−３−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（５４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアル内でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物に水酸化リチウム（１０．８８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１００℃で２時間撹拌した。この反応物を酸性となるまで１０％ギ酸で急冷し、溶媒を濃縮した。残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２５ｇ、収率５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９０分（保持時間）。
【国際調査報告】
2020502129.tif 000145
2020502129.tif 000146