(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）に関連した障害の治療のための治療物質として有用でありうるピラゾロピリミジン化合物に関する。本発明はまた、例えば高血圧、慢性腎疾患および心不全のような心血管疾患および脳血管疾患、ならびに例えば統合失調症、精神病またはハンチントン病のような神経障害および精神障害、ならびに線条体機能低下または大脳基底核機能障害に関連した神経障害および精神障害を治療するための、そのような化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020523309.tif 000078
［式中、
Ａは、置換されていないか又はフルオロおよびメチルから選択される置換基で置換されているシクロブチル環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ２−６アルキニル、および
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−ＣＨ３、
（３）−ＣＦ３、
（４）−ＣＨ２ＯＨ、
（５）−ＣＯ２Ｈ、および
（６）−ＣＨ２ＣＨ３
から選択され；
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル環であり、ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル環は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されており、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（７）−ＣＮ
から選択される］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2020523309.tif 000079
の、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、置換されていないか又は１以上のフルオロで置換されているシクロブチル環である、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ２−６アルキニル、および
（８）−ＣＮ
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、Ｒ３が水素であり、そして、Ｒ２が、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）ヒドロキシル、
（６）−ＣＨ３、
（７）−ＯＣＨ３、
（８）−ＣＨＦ２、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（１３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１４）−Ｃ（ＣＨ３）３、
（１５）−Ｃ≡ＣＨ、および
（１６）シクロプロピル
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、そして、Ｒ１ａが、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）−ＣＨ３、
（４）−ＣＨＦ２、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−ＯＣＦ３、および
（８）−ＣＮ
から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−４−オキソ−６−（２−ピリミジン−２−イルシクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−［２−ピリミジン−２−イルシクロブチル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−［２−ピリミジン−２−イルシクロブチル］−１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；および
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
不活性担体と請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
療法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
心血管疾患、脳血管疾患、高血圧、慢性腎疾患、心不全、精神病性障害、妄想障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動障害、気分障害または神経変性障害の治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、ＰＤＥ９機能障害に関連した障害または疾患の治療を要する哺乳動物患者におけるＰＤＥ９機能障害に関連した障害または疾患の治療方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、治療を要する哺乳動物患者における心血管疾患、脳血管疾患、高血圧、慢性腎疾患または心不全の治療方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、治療を要する哺乳動物患者における精神病性障害、妄想障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動障害、気分障害または神経変性障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピラゾロピリミジンＰＤＥ９インヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ酵素ファミリーは、環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を加水分解する。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰは生理学的および病態生理学的な両方の多数の細胞事象の制御および調節の中心である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのような環状ヌクレオチドのレベルに影響を及ぼす１つの経路は、３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）として公知の、これらの酵素を分解する酵素を改変または調節することである。ＰＤＥスーパーファミリーは、１１個のＰＤＥファミリーをコードする２１個の遺伝子を含む。これらのファミリーは触媒ドメイン相同性および基質特異性に基づいて更に細分され、（１）ｃＡＭ１１２Ｐ特異的、ＰＤＥ４Ａ〜Ｄ、７Ａおよび７Ｂならびに８Ａおよび８Ｂ、（２）ｃＧＭＰ特異的、ＰＤＥ  ５Ａ、６Ａ〜Ｃおよび９Ａ、ならびに（３）二重基質であるＰＤＥ  １Ａ〜Ｃ、２Ａ、３Ａおよび３Ｂ、１０Ａならびに１１Ａを含む。ファミリー間の相同性が２０％〜４５％の範囲であることは、これらのサブタイプのそれぞれに対する選択的インヒビターを開発することが可能でありうることを示唆している。
【０００３】
ホスホジエステラーゼＰＤＥ９の同定が報告されており、そのアミノ酸配列、機能特性および組織分布に基づいて、他のＰＤＥから区別された。ＰＤＥ９Ｖは２つの遺伝子（ＰＤＥ９ＡおよびＰＤＥ９Ｂ）によりコードされ、ｃＧＭＰに特異的である。少なくとも２０個の異なるスプライス変異体（ＰＤＥ９Ａ１〜ＰＤ９Ａ２０）がヒト及びマウスにおいて見出されている。ＰＤＥ９Ａの構造研究は、そのような種々のスプライス変異体のｃＤＮＡが、触媒ドメインにおいて高い割合のアミノ酸同一性を共有していることを示している。しかし、ＰＤＥ９Ａが全てのＰＤＥの中でｃＧＭＰに対する最も高い特異性を有するにもかかわらず、通常はｃＧＭＰが結合して触媒活性を活性化するＧＡＦドメインを欠く。ＰＤＥ９は、腎臓、脾臓およびその他の末梢器官において発現されることに加えて、マウス、ラットおよびヒトの脳に広く分布しており、精巣、小腸、骨格筋、血管系の平滑筋、心臓、肺および胸腺を含む種々のヒト組織に存在することが判明している。
【０００４】
ＰＤＥ９の阻害は、例えば高血圧および心不全のような心血管疾患および脳血管疾患、ならびに神経変性障害および精神障害に関連した認知障害、ならびにニューロン内のｃＧＭＰのレベルの上昇から利益を受ける種々の症状または障害、例えばアルツハイマー病、統合失調症および鬱病の治療に有用であると考えられている。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概括
本発明は、ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）に関連した障害の治療のための治用物質として有用でありうるピラゾロピリミジン化合物に関する。本発明はまた、例えば高血圧および心不全のような心血管疾患および脳血管疾患、ならびに例えば統合失調症、精神病またはハンチントン病のような神経障害および精神障害、ならびに、線条体機能低下または大脳基底核機能障害に関連した神経障害および精神障害を治療するための、そのような化合物の使用に関する。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2020523309.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ａは、置換されていないか又はフルオロおよびメチルから選択される置換基で置換されているシクロブチル環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ２−６アルキニル、および
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−ＣＨ３、
（３）−ＣＦ３、
（４）−ＣＨ２ＯＨ、
（５）−ＣＯ２Ｈ、および
（６）−ＣＨ２ＣＨ３
から選択され；
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル環であり、ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル環は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されており、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（７）−ＣＮ
から選択される］
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａ：
【化２】
2020523309.tif 000003
【０００９】
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ５は本明細書中に定義されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１０】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａａ：
【化３】
2020523309.tif 000004
【００１１】
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ５は本明細書中に定義されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１２】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａａ’：
【化４】
2020523309.tif 000005
【００１３】
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ５は本明細書中に定義されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１４】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａａ’’：
【化５】
2020523309.tif 000006
【００１５】
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ５は本明細書中に定義されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１６】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａｂ：
【化６】
2020523309.tif 000007
【００１７】
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ５は本明細書中に定義されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１８】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａｂ’：
【化７】
2020523309.tif 000008
【００１９】
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ５は本明細書中に定義されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａｂ’’：
【化８】
2020523309.tif 000009
【００２１】
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ５は本明細書中に定義されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２２】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉｂ：
【化９】
2020523309.tif 000010
【００２３】
［式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書中に定義されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２４】
本発明の実施形態は、Ａが、置換されていないか又はＲ６およびＲ７で置換されているシクロブチル環であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が、
（１）水素、
（２）フルオロ、および
（３）−ＣＨ３
から選択される、化合物を含む。
【００２５】
本発明の１つの実施形態は、Ａが、置換されていないか又は１以上のフルオロで置換されているシクロブチル環である、化合物を含む。
【００２６】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ２−６アルキニル、および
（８）−ＣＮ
から選択される、化合物を含む。
【００２７】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ヒドロキシル、
（５）置換されていないか又は１以上のフルオロで置換されているＣ１−２アルキル、
（６）置換されていないか又は１以上のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、
（７）Ｃ３−５シクロアルキル、および
（８）Ｃ２−３アルキニル
から選択される、化合物を含む。
【００２８】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が水素である化合物を含む。
【００２９】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が水素であり、そして、Ｒ２が、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ヒドロキシル、
（５）置換されていないか又は１以上のフルオロで置換されているＣ１−２アルキル、
（６）置換されていないか又は１以上のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、および
（７）Ｃ３−５シクロアルキル、および
（８）Ｃ２−３アルキニル
から選択される、化合物を含む。
【００３０】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が水素であり、そして、Ｒ２が、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）ヒドロキシル、
（６）−ＣＨ３、
（７）−ＯＣＨ３、
（８）−ＣＨＦ２、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（１３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１４）−Ｃ（ＣＨ３）３、
（１５）−Ｃ≡ＣＨ、および
（１６）シクロプロピル
から選択される、化合物を含む。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ４が水素である化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ４が−ＣＨ３である化合物を含む。
【００３２】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ５が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチアゾリル環であり、ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチアゾリル環は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されており、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（７）−ＣＮ
から選択される、化合物を含む。
【００３３】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ５が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチアゾリル環であり、ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチアゾリル環は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されており、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）置換されていないか又は１以上のフルオロで置換されているＣ１−２アルキル、
（４）置換されていないか又は１以上のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、
（５）シクロプロピル、および
（６）−ＣＮ
から選択される、化合物を含む。
【００３４】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ５が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチアゾリル環であり、ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチアゾリル環は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されており、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）−ＣＨ３、
（４）−ＣＨＦ２、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）シクロプロピル、および
（１１）−ＣＮ
から選択される、化合物を含む。
【００３５】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ５がフェニル環である化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ５がピリジル環である化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ５がピラジニル環である化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ５がピラゾリル環である化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ５がピリミジニル環である化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ５がピリダジニル環である化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ５がチアゾリル環である化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ５がシクロヘキシル環である化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ５がテトラヒドロピラニル環である化合物を含む。
【００３６】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、そして、Ｒ１ａが、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）−ＣＨ３、
（４）−ＣＨＦ２、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）シクロプロピル、および
（９）−ＣＮ
から選択される、化合物を含む。
【００３７】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ５が、
（１）４−フルオロフェニル、
（２）４−シアノフェニル、
（３）３−（トリフルオロメチル）フェニル、
（４）４−（トリフルオロメチル）フェニル、
（５）３，４−ジフルオロフェニル、および
（６）６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
から選択される、化合物を含む。
【００３８】
本発明の１つの実施形態は、以下のものから選択される化合物を含む：
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−４−オキソ−６−（２−ピリミジン−２−イルシクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−［２−ピリミジン−２−イルシクロブチル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−［２−ピリミジン−２−イルシクロブチル］−１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
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６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
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１−（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｒ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
１−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−４−オキソ−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；および
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００３９】
本発明の或る実施形態は、本明細書の実施例の主題化合物またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
【００４０】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在しうる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、追加的な不斉中心が存在しうる。それぞれのそのような不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生成し、混合物中の及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能な全ての光学異性体及びジアステレオマーの混合物が本発明の範囲内に含まれると意図される。本発明は、これらの化合物のそのような全ての異性体形態を含むと意図される。同様に、本発明は、本明細書に開示されている化合物の互変異性形態を含む。式Ｉは、特定の立体化学を伴わない化合物のクラスの構造を示す。本出願に記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも幾つかは、商業的に入手可能な化学命名ソフトウェアプログラムを使用して自動的に命名された可能性があり、独立しては検証されていない。
【００４１】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示されている方法の適切な修飾により、当技術分野で公知のとおりに達成されうる。それらの絶対立体化学は、既知絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で必要に応じて誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学により決定されうる。所望により、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することが可能である。分離は、当技術分野でよく知られた方法により実施可能であり、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的（鏡像異性的）に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成させ、ついで、標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離することにより実施可能である。カップリング反応は、しばしば、エナンチーマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩形成である。ついで、該ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断により純粋なエナンチオマーに変換されうる。また、化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接的に分離可能であり、この方法は当技術分野でよく知られている。あるいは、当技術分野でよく知られた方法による、光学的に純粋な出発物質または既知立体配置の試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーが入手可能である。
【００４２】
本発明の化合物は異なる互変異性形態で存在することが可能であり、全てのそのような形態が本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール、ラクタム−ラクチムおよびアミド−イミド酸形態が本発明に含まれる。したがって、例えば、式：
【化１０】
2020523309.tif 000011
【００４３】
の本発明の化合物、およびそれらの互変異性体：
【化１１】
2020523309.tif 000012
【００４４】
の両方が本発明の化合物の範囲内であることが意図され、特定の互変異性体の表示は全ての他の互変異性体を包含する。
【００４５】
当業者に理解されるとおり、本明細書中で用いるハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むと意図される。Ｃ１−６アルキルのような語におけるＣ１−６なる語は、該基が１、２、３、４、５または６個の炭素を線状または分岐配置で有するものと特定するように定義され、したがって、Ｃ１−６アルキルは、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ（イソ）−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ６およびＲ７）は、それらが結合する基の原子価がそのような置換を許容しない場合には、存在しないことが可能である。独立して置換基で置換されていると示されている基は、複数のそのような置換基で独立して置換されていることが可能である。
【００４６】
本発明はまた、同じ原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１以上の原子が置換されている、式Ｉの化合物の全ての薬学的に許容される同位体変異体を含む。そのような化合物は、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１以上の原子が置換されていること以外は、本明細書に開示されて化合物と同一である。本発明の化合物中に組込まれうる同位体の例には、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、硫黄の同位体、例えば３５Ｓ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、ならびに塩素の同位体、例えば３６Ｃｌが含まれる。式Ｉの或る同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を含む化合物は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらが容易に組み込まれ、簡便な検出手段であることから、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期の延長または投与要件の緩和から得られる或る治療上の利点をもたらし、したがって、幾つかの状況では好ましいことがある。陽電子放射同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有度を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。本発明の１つの実施形態は、陽電子放射同位体で置換された化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、１１Ｃ同位体で置換された化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、１８Ｆ同位体で置換された化合物を含む。本発明の化合物においては、原子はそれらの天然の同位体存在度を示し、又は、１以上の原子は、同じ原子番号を有するが天然で優勢に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体で人工的に濃縮（富化）されていることが可能である。本発明は、本発明の化合物の適切な全ての同位体変異体を含むと意図される。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である。重水素の濃縮は、ある治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または投与要件の緩和をもたらすことがあり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのための標準として有用な化合物をもたらしうる。本発明の同位体濃縮化合物は、適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用する本明細書中のスキームおよび実施例に記載されているものに類似した方法により、あるいは当業者によく知られた通常の技術により、過度な実験を伴うことなく製造されうる。
【００４７】
本発明の化合物が塩を形成しうる場合が当業者に認識されるでろう。そのような場合において、もう１つの実施形態では本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。したがって、本明細書における本発明の化合物に対する言及は、特に示されていない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。「薬学的に許容される塩」なる語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。加えて、本発明の化合物が塩基性部分（限定的なものではないが例えば、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（限定的なものではないが例えば、カルボン酸）との両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）が形成可能であり、本発明に含まれる。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特定の実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が含まれる。固体形態の塩は複数の結晶構造で存在することが可能であり、水和物または溶媒和物の形態であることも可能である。薬学的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩には、一級、二級および三級アミン、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒性酸から塩が製造されうる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特定の実施形態はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸および酒石酸を含む。本明細書中で用いる式Ｉの化合物に対する言及は薬学的に許容される塩をも含むと意図されると理解されるであろう。本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法により、例えば、塩が沈殿する媒体のような媒体中または水性媒体中、酸または塩基の或る量、例えば当量と本発明の化合物を反応させ、ついで凍結乾燥させることにより形成されうる。
【００４８】
本発明は、実施例および本明細書に開示されている化合物の使用により例示される。本発明における具体的な化合物には、後記実施例に開示されている化合物およびそれらの薬学的に許容される塩およびそれらの個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーから選択される化合物が含まれる。
【００４９】
本化合物は、該化合物の有効量を投与することを含む、ＰＤＥ９の阻害を要する哺乳動物のような患者におけるＰＤＥ９機能障害に関連した心血管もしくは脳血管疾患または神経もしくは精神障害の治療方法において有用でありうる。霊長類、特にヒトに加えて、種々の他の哺乳動物が本発明の方法により治療されうる。本化合物は、該化合物の有効量を投与することを含む、ＰＤＥ９の阻害を要する哺乳動物のような患者におけるＰＤＥ９活性の阻害方法において有用でありうる。本化合物は、治療を要する哺乳動物患者における線条体機能低下または大脳基底核機能障害に関連した神経または精神障害の治療においても有用でありうる。本化合物は、心血管疾患および脳血管疾患、例えば高血圧および心不全の治療にも有用でありうる。霊長類、特にヒトに加えて、種々の他の哺乳動物が本発明の方法により治療されうる。
【００５０】
本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明は更に、治療を要する哺乳動物患者においてＰＤＥ９機能障害に関連した神経障害または精神障害を治療するための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明は更に、治療を要する哺乳動物患者において、例えば統合失調症、精神病またはハンチントン病のような神経障害および精神障害、ならびに線条体機能低下または大脳基底核機能障害に関連した神経障害および精神障害、ならびに例えば高血圧および心不全のような心血管疾患および脳血管疾患を治療するための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５１】
本明細書で用いる「治療」および「治療する」なる語は、本明細書に記載されている疾患または障害の進行の遅延、妨害、阻止、制御または停止（ただし、必ずしも全ての疾患または障害の症状の完全な排除を示すわけではない）が生じうる過程を意味し、並びに、示されている症状の進行を遅らせ、または該症状のリスクを低減して（特に、そのような疾患または障害の素因を有するがその病態の症状を未だ経験も提示もしていない患者の場合）、病態を抑制し、すなわち、病態またはその臨床症状の発生を阻止し、あるいは病態を緩和し、すなわち、病態またはその臨床症状の一時的または永久的な退縮を引き起こすための予防的療法をも意味する。
【００５２】
本方法において治療される対象は、一般に、治療が望まれる哺乳動物、特に男性または女性のヒトである。「治療的有効量」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量で、神経障害および精神障害に現在罹患している患者を治療することにより、またはそのような障害に罹患している患者を予防的に治療することにより、神経障害および精神障害に影響を及ぼしうると認識される。
【００５３】
ＰＤＥ９のインヒビター、特にＰＤＥ９Ａのインヒビターは、精神障害および認知障害に罹患している個体に治療上の利益をもたらしうる。シナプス可塑性および認知におけるＮＯ／ｃＧＭＰ／ＰＫＧシグナル伝達に関して既に記載されている役割と共に記憶および学習における中心的な役割を果たす脳領域である齧歯類およびヒトの皮質および海馬におけるＰＤＥ９の保存された局在化は、認知機能におけるＰＤＥ９の可能な役割、ならびにその結果としてのアルツハイマー病および統合失調症における認知機能障害に対する治療標的としてのＰＤＥ９の可能な役割に関心を集めている。グルタミン酸（ＮＭＤＡ）およびコリン作動性受容体活性化の両方が脳内のｃＧＭＰの形成を促進し、両方の神経基質が認知機能に関与していることを考えると、グルタミン酸および／またはコリン作動性ニューロンシグナル伝達の調節によりＰＤＥ９阻害が認知機能を改善するメカニズムが潜在的に可能である。
【００５４】
本明細書中で用いる「選択的ＰＤＥ９インヒビター」なる語は、ＰＤＥ９ファミリーの酵素をＰＤＥ１〜８またはＰＤＥ１０〜１１ファミリーの酵素より大きな度合で有効に阻害する有機分子を意味する。１つの実施形態においては、選択的ＰＤＥ９インヒビターは、別のＰＤＥ酵素のインヒビターである物質の約１０分の１以下の、ＰＤＥ９阻害に関するＫｉを有する有機分子である。換言すれば、該有機分子は、任意の他のＰＤＥ酵素に必要な濃度の約１／１０以下の濃度で、ＰＤＥ９活性を同程度に阻害する。好ましくは、選択的ＰＤＥ９インヒビターは、別のＰＤＥ酵素のインヒビターである物質の１００分の１以下の、ＰＤＥ９の阻害に関するＫｉを有する有機分子である。換言すれば、該有機分子は、任意の他のＰＤＥ酵素に必要な濃度の約１／１００以下の濃度で、ＰＤＥ９活性を同程度に阻害する。「選択ＰＤＥ９インヒビター」は、例えば、ＰＤＥ９活性を阻害する有機分子の能力を、その他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害するその能力と比較することにより特定されうる。例えば、有機分子は、ＰＤＥ９活性ならびにＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ６Ａ、ＰＤＥ６Ｂ、ＰＤＥ６Ｃ、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ８Ｂ、ＰＤＥ１０Ａおよび／またはＰＤＥ１１Ａを阻害するその能力に関してアッセイされうる。
【００５５】
ＰＤＥ９を含むホスホジエステラーゼ酵素は広範な生物学的機能に関与している。このことはヒトおよび他の種の種々の疾患過程におけるこれらの酵素の潜在的な役割を示唆している。本発明の化合物は、例えば統合失調症、精神病またはハンチントン病のような神経障害および精神障害、ならびに線条体機能低下または大脳基底核機能障害に関連した神経障害および精神障害、ならびに例えば高血圧および心不全のような心血管疾患および脳血管疾患の治療における有用性を有しうる。
【００５６】
１つの実施形態においては、本発明の化合物は、治療を要する患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、統合失調症または精神病の治療方法を提供しうる。精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）は、（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、ワシントンＤＣの米国精神医学会）は、妄想型、解体型、緊張型または未分化型統合失調症および物質誘発性精神病性障害を含む診断手段を記載している。本明細書中で用いる「統合失調症または精神病」なる語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの精神障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載されている類似障害を含むと意図される。これに含まれる障害および症状には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：統合失調症または精神病、例えば統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残存型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、例えば妄想型または抑うつ型のもの、妄想障害、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による及び物質誘発性または薬物誘発性の精神病性障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、および他の精神刺激薬により誘発される精神病）、精神病精神障害、情動障害に関連した精神病、短時間反応性精神病、統合失調感情性精神病、「統合失調症スペクトル」障害、例えばスキゾイドパーソナリティ障害または統合失調型パーソナリティ障害、妄想型のパーソナリティ障害、統合失調型のパーソナリティ障害（例えば、大うつ、躁うつ（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）、例えば、統合失調症および他の精神病の陽性症状および陰性症状の両方を含むもの。
【００５７】
もう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、それを要する患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、認知障害の治療方法または認知の改善方法を提供しうる。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、痴呆、せん妄、健忘障害および加齢性認知機能低下を含む認知障害を含む診断手段を記載している。本明細書中で用いる「認知障害」なる語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載されている類似障害を含むと意図される。これに含まれる障害および症状には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：注意力および／または認知機能の低下を症状として含む障害、例えば痴呆（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性痴呆、外傷、頭蓋内腫瘍、脳外傷、血管障害または卒中、アルコール性痴呆または他の薬物関連痴呆、エイズ、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、周産期低酸素症、他の全身病状または薬物乱用に関連したもの）、アルツハイマー病、多発梗塞性痴呆、エイズ関連痴呆、および前頭側頭型痴呆、せん妄、健忘障害または加齢性認知機能低下。
【００５８】
もう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、治療を要する患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、不安障害の治療方法を提供しうる。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作のような不安障害を含む診断手段を記載している。本明細書中で用いる「不安障害」なる語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの精神障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載されている類似障害を含むと意図される。これに含まれる障害および症状には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：不安障害、例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会的不安障害、限局性恐怖症、物質誘発性不安障害、および一般的医学病状による不安。
【００５９】
もう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、治療を要する患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、物質関連障害および嗜癖行動の治療方法を提供しうる。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、持続性痴呆、持続性健忘障害、薬物乱用により誘発される精神病性障害または不安障害、および乱用物質の耐性、依存または離脱を含む診断手段を記載している。本明細書中で用いる「物質関連障害および嗜癖行動」なる語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの精神障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載されている類似障害を含むと意図される。これに含まれる障害および症状には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：物質関連障害および嗜癖行動、例えば物質誘発性せん妄、持続性痴呆、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害、薬物中毒、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤を含む物質に対する耐性および依存またはそれらからの離脱。
【００６０】
もう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、過剰な食物摂取に関連した摂食障害または肥満およびそれに関連した合併症の治療方法であって、それを要する患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、治療方法を提供しうる。現在、肥満は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓの第１０版（ＩＣＤ−１０）（１９９２  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に、一般医学症状として含まれている。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、医学症状に影響を及ぼす心理的要因の存在下の肥満を含む診断手段を記載している。本明細書中で用いる「過剰な食物摂取に関連した摂食障害または肥満」は、ＩＣＤ−１０およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの医学症状および障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載されている類似障害を含むと意図される。これに含まれる障害および症状には、肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
もう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、治療を要する患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、気分および抑うつ障害の治療方法を提供しうる。本明細書中で用いる「気分および抑うつ障害」なる語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの医学的症状および障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載されている類似障害を含むと意図される。これに含まれる障害および症状には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：双極性障害、抑うつ障害を含む気分障害、軽度、中等度または重度型の大うつ病エピソード、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型性特徴を伴う抑うつエピソード、憂鬱性特徴を伴う抑うつエピソード、緊張性特徴を伴う抑うつエピソード、産後発症を伴う気分エピソード、脳卒中後うつ病；大うつ病性障害、気分変調性障害、軽度抑うつ障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後抑うつ障害、妄想障害または統合失調症のような精神病性障害と重なった大うつ病性障害、双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、うつ病、例えば単極性うつ病、季節性うつ病および産後うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身病状による気分障害および物質誘発性気分障害。
【００６２】
もう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、治療を要する患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、疼痛の治療方法を提供しうる。特定の疼痛の実施形態は、骨および関節疼痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛および神経因性疼痛である。
【００６３】
他の実施形態においては、本発明の化合物は、以下のもの（それらに限定されるものではない）を含む他のタイプの認知障害、学習障害および精神関連障害の治療方法を提供しうる：学習障害、例えば読字障害、数学障害または文章表現の障害、注意欠陥／多動性障害、加齢性認知機能低下、広汎性発達障害、例えば自閉症障害、注意障害、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および行動障害；ＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば自閉症、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷；神経変性障害または症状、例えば脳外傷、脳卒中、脳梗塞、てんかん発作、神経毒中毒または低血糖誘発性神経変性に関連した神経変性；多系統萎縮；運動障害、例えば壁運動消失および無動−筋強剛（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ）症候群（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、皮質基底核変性、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合体および大脳基底核石灰化を含む）、薬物誘発性パーキンソニズム（例えば神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬物誘発性姿勢振戦）、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト療法に関連したジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋肉痙攣、および筋肉痙縮または衰弱に関連した障害（振戦を含む）；ジスキネジア、例えば振戦（例えば安静時振戦、姿勢振戦、企図振戦および本態性振戦）、レストレスレッグ症候群、舞踏病（例えばシデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、有棘赤血球舞踏病、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび局所性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む）、ジストニア（全身性、特発性、薬物誘発性、症候性、発作性および局所性を含む（例えば眼瞼痙攣、顎口腔、痙攣性、痙攣性斜頸、軸性ジストニア、片麻痺およびジストニア書痙））；尿失禁；神経損傷（眼損傷、網膜症または眼黄斑変性、耳鳴、聴覚障害および損失ならびに脳浮腫を含む）；嘔吐；および睡眠障害、例えば不眠症およびナルコレプシー。
【００６４】
もう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、高血圧、例えば、原因不明の高血圧の形態である本態性高血圧（原発性または特発性高血圧としても公知である）、全身性高血圧、肺高血圧（例えば、肺動脈高血圧、新生児肺高血圧）および心不全（これは急性心不全および慢性心不全の両方を含み、後者はうっ血性心不全としても公知である）の治療方法を提供しうる。該化合物はまた、腎臓、肺、内分泌および血管疾患のような幾つかの原発性疾患のいずれかに関連した高血圧の治療、例えば、心不全および／または慢性腎疾患のような医学的症状を有する患者の治療にも使用されうる。更に、本発明の化合物は、１以上の障害、例えば肺高血圧症、特に肺動脈高血圧、心血管疾患、浮腫症状、糖尿病、尿崩症、術後容積過負荷、内皮機能障害、拡張機能障害、収縮機能障害、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺高血圧、アテローム性動脈硬化症、肝硬変、腹膜炎、子癇前症、脳浮腫、腎症、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、急性腎不全、慢性腎不全（慢性腎疾患、より一般的には腎障害とも称される）、急性尿細管壊死、高カルシウム血症、特発性浮腫、デント病、メニエール病、緑内障、良性頭蓋内圧亢進症および他の症状の治療、予防またはその発生リスクの低減のための方法において使用されうる。
【００６５】
特定の実施形態においては、本発明の化合物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管または循環器疾患または病態、急性冠症候群、冠動脈疾患、血栓症、血管開通性低下症状（例えば経皮的冠動脈形成術後）、末梢血管疾患、腎疾患（特に糖尿病に併発するもの）、狭心症（安定、不安定および異型（プリンツメタル）狭心症を含む）、心筋虚血、心筋梗塞、心筋梗塞または脳卒中の二次予防、緊急冠血管再生、糸球体腎炎、血栓脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢動脈疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心血管疾患、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、冠状動脈性心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠症候群、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、ならびに心肺バイパス手術、心臓弁修復および置換手術、および心膜および大動脈修復手術に関連した病態、例えば出血、血栓性血管イベント（例えば血栓症または再狭窄）、静脈グラフト不全、動脈グラフト不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心筋虚血、急性冠症候群、心筋梗塞、心不全、不整脈、高血圧、一過性脳虚血発作、脳機能障害、血栓塞栓性脳卒中、脳虚血、脳梗塞、血栓性静脈炎、深部静脈血栓症ならびに末梢動脈疾患の治療方法を提供しうる。
【００６６】
前記障害のうち、統合失調症、双極性障害、うつ病、例えば単極性うつ病、季節性うつ病および産後うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、広汎性発達障害、例えば自閉症障害、注意障害、例えば注意欠陥／多動性障害、自閉症、チック障害、例えばトゥレット障害、不安障害、例えば恐怖症および心的外傷後ストレス障害、痴呆（認知症）に関連した認知障害、エイズ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴ならびに聴覚障害および損失が特に重要である。
【００６７】
ＰＤＥ９インヒビターとしての本発明の化合物の活性は、当技術分野でよく知られた蛍光偏光（ＦＰ）法（Ｈｕａｎｇ，Ｗ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００２，７：２１５）を用いて、過度な実験を伴うことなく容易に決定されうる。特に、以下の実施例の化合物は、環状ヌクレオチドのリン酸エステル結合の加水分解を阻害する能力を示すことにより、参照アッセイにおいて活性を示した。
【００６８】
典型的な実験においては、本発明の化合物のＰＤＥ９阻害活性は以下の実験方法に従い決定された。
【００６９】
Ｎ末端ＧＳＴタグを含有する全長ヒトＰＤＥ９（ＰＤＥ９Ａ２、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ ００１００１５６７）をＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに関する蛍光偏光アッセイを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ（製品番号Ｒ８１３９）により供給されたＩＭＡＰ（登録商標）ＦＰキットを使用して行った。ＩＭＡＰは（登録商標）技術はホスホジエステラーゼアッセイに既に適用されている（Ｈｕａｎｇ，Ｗ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００２，７：２１５）。アッセイは、２０．２μＬのインキュベーション体積で、３８４ウェルマイクロタイタープレート内で室温で行った。試験化合物の溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＤＭＳＯで系列希釈して、濃度において３倍異なる１０個の溶液（プレート当たり３２個の系列希釈）のそれぞれの８μＬを得た。１００％阻害は、公知ＰＤＥ９インヒビター、例えば１−（２−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＢＡＹ  ７３−６６９１）（Ｗｕｎｄｅｒら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５，６８（６）：１７７５−８１）、（６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＰＦ−０４４４７９４３）（Ｗａｇｅｒら，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，１：４３５−４４９）を使用して決定される。０％阻害は、ＤＭＳＯ（１％最終濃度）を使用して決定される。Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、滴定プレートの各ウェルからの２００ｎＬを３８４ウェルアッセイプレートに分注する。ヒトＰＤＥ９Ａ２膜調製物を１ｎｇ／ｍｌに希釈した。ＦＡＭ標識ｃＧＭＰ基質（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）をアッセイバッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，ｐＨ  ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０および１ｍＭ  ＤＴＴ）中の１００ｎＭ（ｃＧＭＰのＰＤＥ９のＫｍは７０〜１７０ｎＭである）の濃度であった。ＰＤＥ９酵素混合物と化合物とを混合し、室温で３０分間インキュベートした。ついでＦＡＭｃＧＭＰ基質を加え、振とうし、室温で更に６０分間インキュベートした。ヒトＰＤＥ９膜調製物の最終濃度は０．５ｎｇ／ｍｌであった。ＦＡＭ−ｃＧＭＰの最終濃度は５０ｎＭであった。インキュベーション時間の後、結合溶液（ＩＭＡＰ−ＦＰ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ；８０％溶液Ａ、２０％溶液Ｂおよび１：６００希釈の結合試薬から構成される）を各ウェルに加えることにより酵素反応を停止させた。該プレートを振とうし、ついで室温で１時間インキュベートした後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して蛍光偏光（ｍＰ）を測定した。
【００７０】
各サンプルウェルの平行蛍光（Ｓ）および垂直蛍光（Ｐ）と、基質のみを含有するメジアン（ｍｅｄｉａｎ、中央値）対照ウェルに関する類似値（ＳｏおよびＰｏ）とから、以下の式を用いて、蛍光偏光（ｍＰ）を計算した。
【００７１】
偏光（ｍＰ）＝１０００＊（Ｓ／Ｓｏ−Ｐ／Ｐｏ）／（Ｓ／Ｓｏ＋Ｐ／Ｐｏ）
【００７２】
以下に示す４パラメーター式にｍＰデータをフィットさせることにより、各化合物の用量阻害プロファイルを特徴づけした。見掛け阻害定数（ＫＩ）、「１００％阻害対照」（Ｉｍａｘ；例えば、１はこの対照と同じ）に対する低プラトーにおける最大阻害、「０％阻害対照」（Ｉｍｉｎ；例えば、０は薬物無し対照と同じ）に対する高プラトーにおける最小阻害およびヒル勾配（ｎＨ）は、Ｍｏｓｓｅｒら，ＪＡＬＡ，２００３，８：５４−６３に記載されている方法に基づいて、社内ソフトウェアを使用して、化合物の用量の関数としてのｍＰ値の非線形最小二乗フィッティングにより決定される。
【数１】
2020523309.tif 000013
【００７３】
「０％阻害対照」のメジアンシグナル（０％ＭＰ）および「１００％阻害対照」のメジアンシグナル（１００％ＭＰ）は、各アッセイプレートの列１〜２および２３〜２４に位置する対照から決定される定数である。１５０ｎＭのＦＡＭ標識ｃＡＭＰの見掛け（Ｋｍ）を、基質および選択薬物濃度の同時変動により、別の実験において決定した。
【００７４】
他のＰＤＥファミリーと比較した場合のＰＤＥ９に対する選択性を、ＩＭＡＰ（登録商標）技術を用いて評価した。ヒトＰＤＥ１０Ａ２酵素を一過性トランスフェクト化ＨＥＫ細胞のサイトゾル画分から調製した。全ての他のＰＤＥは、昆虫細胞内で発現されたＧＳＴ  Ｔａｇヒト酵素であり、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手した：ＰＤＥ１Ａ（カタログ番号６００１０）、ＰＤＥ３Ａ（カタログ番号６００３０）、ＰＤＥ４Ａ１Ａ（カタログ番号６００４０）、ＰＤＥ５Ａ１（カタログ番号６００５０）、ＰＤＥ６Ｃ（カタログ番号６００６０）、ＰＤＥ７Ａ（カタログ番号６００７０）、ＰＤＥ８Ａ１（カタログ番号６００８０）、ＰＤＥ９Ａ２（カタログ番号６００９０）、ＰＤＥ１１Ａ４（カタログ番号６０１１０）。
【００７５】
ＰＤＥ  １〜１１に関するアッセイを、２０．２μＬのインキュベーション体積で、３８４ウェルマイクロタイタープレート内で室温で並行して行った。試験化合物の溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＤＭＳＯで系列希釈して、濃度において３倍異なる１０個の溶液（プレート当たり３２系列希釈）のそれぞれの３０μＬを得た。酵素の代わりにバッファーを加えることにより、１００％阻害を決定し、ＤＭＳＯ（１％最終濃度）を使用することにより、０％阻害を決定した。Ｌａｂｃｙｔｅ  ＰＯＤ  ８１０（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、滴定プレートの各ウェルから２００ｎＬを分注して、各滴定に関するアッセイプレートのコピー（同一物）を１１個調製した（各ＰＤＥ酵素当たり１コピー）。各酵素の溶液（アリコートからの希釈液；２０％の基質変換をもたらすのに十分なもの）およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）からのＦＡＭ標識ｃＡＭＰまたはＦＡＭ標識ｃＧＭＰ（製品番号Ｒ７５０６またはｃＧＭＰ＃Ｒ７５０８）の個別溶液（５０ｎＭの最終濃度）をアッセイバッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０および１ｍＭ  ＤＴＴ）中で調製した。ＰＤＥ２の基質は、１０００ｎＭのｃＧＭＰを含有する５０ｎＭ  ＦＡＭ  ｃＡＭＰであることに注意すべきである。ついで該酵素および該基質を１０μＬの２回の連続的添加でアッセイプレートに加え、ついで振とうして混合した。反応を室温で６０分間進行させた。ついで８０％溶液Ａ、２０％溶液Ｂおよび結合試薬（全結合溶液の１／６００の体積）から構成されるキット成分から結合溶液を調製した。該結合溶液６０μＬをアッセイプレートの各ウェルに加えることにより、酵素反応を停止させた。プレートを密閉し、１０秒間振とうした。プレートを室温で１時間インキュベートした。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、プレートの各ウェルの平行蛍光および垂直蛍光を測定した。
【００７６】
全１１種類のＰＤＥに対する化合物の見掛け阻害定数を、それぞれの酵素および基質の組合せに関する以下の見掛けＫＭ値を使用して、ＰＤＥ  ＦＰアッセイに関して記載されているとおりに、平行蛍光測定値および垂直蛍光測定値から決定した：ＰＤＥ１Ａ（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）７０ｎＭ、アカゲザルＰＤ２Ａ３（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１０，０００ｎＭ、ＰＤＥ３Ａ（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）５０ｎＭ、ＰＤＥ４Ａ１Ａ（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１５００ｎＭ、ＰＤＥ５Ａ１（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）４００ｎＭ、ＰＤＥ６Ｃ（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）７００ｎＭ、ＰＤＥ７Ａ（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１５０ｎＭ、ＰＤＥ８Ａ１（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）５０ｎＭ、ＰＤＥ１０Ａ２（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１５０ｎＭ、ＰＤＥ１１Ａ４（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１０００ｎＭ。本発明に従い使用されうる化合物の固有ＰＤＥ１０阻害活性はこれらのアッセイにより決定されうる。
【００７７】
以下の実施例の化合物は、前記アッセイにおいてヒトＰＤＥ９酵素を阻害する活性を有し、一般に約５００ｎＭ未満のＫｉを有していた。本発明における化合物の多くは、前記アッセイにおいて、約１００ｎＭ未満のＫｉでヒトＰＤＥ９酵素を阻害する活性を有し、該化合物の幾つかは約１０ｎＭ未満のＫｉを有する。以下の実施例において、追加的なデータを示す。そのような結果は、ＰＤＥ９酵素のインヒビターとしての使用のための、該化合物の固有活性を示している。一般に、物質がＰＤＥ９活性を有効に阻害するとみなされるのは、それが約５００ｎＭ以下のＫｉを有する場合である、と当業者に認識され、その場合、より強力なインヒビターは約１００ｎＭ以下のＫｉを有する。本発明は、他のホスホジエステラーゼ酵素のインヒビターとしての活性を有する、本発明の範囲内の化合物をも含む。
【００７８】
本化合物は更に、本明細書に記載されている疾患、障害および症状の予防、治療、制御、改善またはリスク低減のための方法において有用でありうる。本化合物は更に、他の薬剤と組合されて、前記の疾患、障害および症状の予防、治療、制御、改善またはリスク低減のための方法において有用でありうる。本発明の化合物は、１以上の他の薬剤と組合せて、本発明の化合物または前記の他の薬剤が有用でありうる疾患または症状の治療、予防、制御、改善またはリスク低減において使用可能であり、この場合、薬剤の併用は、いずれかの薬剤単独より安全または有効である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時または連続的に投与されうる。本発明の化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が望ましいかもしれない。しかし、併用療法には、本発明の化合物と１以上の他の薬剤とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含まれうる。１以上の他の活性成分と組合せて使用される場合、本発明の化合物およびそのような他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合より低い用量で使用されうることも想定される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。前記の組合せには、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との組合せだけでなく、２以上の他の活性化合物との組合せも含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または症状の予防、治療、制御、改善またはリスク低減において使用される他の薬剤と組合せて使用されうる。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時または連続的に投与されうる。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動可能であり、各成分の有効用量に左右されるであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組合せる場合、本発明の化合物と前記の他の薬剤との重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、例えば、約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般に、前記の範囲内であるが、各場合において、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【００７９】
そのような組合せにおいては、本発明の化合物および他の活性物質は別々に又は一緒に投与されうる。また、１つの要素の投与は他の物質の投与の前、同時または後に行われうる。
【００８０】
したがって、本化合物は単独で使用可能であり、あるいは、その適応症において有益であることが知られている他の薬剤、または本発明の化合物の有効性、安全性、簡便性を改善し、もしくは望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体もしくは酵素に影響を及ぼす他の薬剤と組合せて使用されうる。本化合物および前記の他の薬剤は、併用療法または固定された組合せのいずれかで、共投与されうる。
【００８１】
１つの実施形態においては、本化合物は、抗アルツハイマー物質、ベータ−セクレターゼインヒビター、ガンマ−セクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体と組合せて使用されうる。
【００８２】
もう１つの実施形態においては、本化合物は以下のものと組合せて使用されうる：鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツラート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミサルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、非定型抗精神病薬、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エストラゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチン、オランザピン、オキサゼパム、パルアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩ならびにそれらの組合せなど。あるいは、本化合物は、光療法または電気刺激のような物理的方法の使用と共に投与されうる。
【００８３】
もう１つの実施形態においては、本化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビター、例えばカルビドパまたはベンセラジドの存在下または非存在下）、抗コリン薬、例えばビペリデン（所望により、その塩酸塩または乳酸塩として）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）、ＣＯＭＴインヒビター、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、ならびにドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組合せて使用されうる。ドーパミンアゴニストは、薬学的に許容される塩、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドの形態でありうると理解されるであろう。リスリドおよびプラミペキソールは、一般に、非塩形態で使用される。
【００８４】
もう１つの実施形態においては、本化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスの神経遮断薬（神経遮断物質）からの化合物と組合せて使用されうる。フェノチアジンの適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適切な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。他の神経遮断薬には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが含まれる。本化合物と組合せて使用される場合の神経遮断薬は、薬学的に許容される塩、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、フルフェナジン  エナサート、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンの形態でありうると理解されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般に、非塩形態で使用される。したがって、本化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドと組合されたレボドパ、カルビドパと組合されたレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組合せて使用されうる。
【００８５】
もう１つの実施形態においては、本化合物は、抗うつまたは抗不安薬、例えばノルエピネフリン再取り込みインヒビター（第三級アミン三環式化合物および第二級アミン三環式化合物を含む）、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストと組合せて使用されうる。具体的な物質には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００８６】
１つの実施形態においては、本化合物は以下のものと組合せて使用されうる：チアジド様利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺまたはＨＣＴ）；アンジオテンシン変換酵素インヒビター（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の二重インヒビター、例えばオマパトリラト、サンパトリラトおよびファシドトリル；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（これはアンジオテンシン受容体ブロッカーまたはＡＲＢとしても公知であり、遊離塩基、遊離酸、塩またはプロドラッグ形態でありうる）、例えばアジルサルタン、例えばアジルサルタンメドキソミルカリウム（ＥＤＡＲＢＩ（登録商標））、カンデサルタン、例えばカンデサルタンシレキセチル（ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標））、エプロサルタン、例えばメシル酸エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＡＮ（登録商標））、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ（登録商標））、ロサルタン、例えばロサルタンカリウム（ＣＯＺＡＡＲ（登録商標））、オルメサルタン、例えばオルメサルタンメドキシミル（ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標））、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標））、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（登録商標））、およびヒドロクロロチアジド（例えば、ＨＹＺＡＡＲ（登録商標）、ＤＩＯＶＡＮ  ＨＣＴ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ  ＨＣＴ（登録商標））のようなチアジド様利尿薬と組合せて使用されるこれらの薬物のいずれか；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリドＨＣｌ、スピロノラクトン、エプレラノン、トリアムテレン（それぞれ、ＨＣＴＺの存在下または非存在下）；炭酸脱水酵素インヒビター、例えばアセタゾラミド；中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）；アルドステロンアンタゴニスト；アルドステロン合成酵素インヒビター；レニンインヒビター；ペプスタチン誘導体ならびにスタトン含有ペプチドのフルオロおよびクロロ誘導体；エナルクレイン；アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミド  ヘミフマラート））；エンドセリン受容体アンタゴニスト；血管拡張薬（例えば、ニトロプルシド）；カルシウムチャネルブロッカー（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ベプリジル、ニソルジピン）；カリウムチャネルアクチベーター（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカルカリム、ロプラゾラム）；交感神経遮断薬；ベータ−アドレナリン遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール）；アルファアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはアルファメチルドーパ）；中枢アルファアドレナリンアゴニスト；末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）；ニトラートまたは一酸化窒素供与化合物、例えば一硝酸イソソルビド；脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えばシンバスタチンおよびロバスタチン［これらはラクトンプロドラッグ形態でＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として販売されており、投与後にインヒビターとして機能する］、およびヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの薬学的に許容される塩、例えばアトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）として販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されているナトリウム塩）およびフルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）として販売されているナトリウム塩）；コレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））、およびエゼチミブと、任意の他の脂質低下剤、例えば前記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））またはアトルバスタチンカルシウムとの組合せ；即時放出または制御放出形態のナイアシン、特に、ナイアシンと、ＤＰアンタゴニスト、例えばラロピパントおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとの組合せ；ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモックスおよびアシフラン、およびナイアシン受容体部分アゴニスト；代謝改変剤、例えばインスリン抵抗性改善薬および糖尿病治療用関連化合物、例えば、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド）、グリタゾンとも称されるチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、アルファグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ジペプチジルペプチダーゼインヒビター（例えば、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））、アログリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン）、ＳＧＬＴ２インヒビター（例えば、ソタグリフロジン）、麦角アルカロイド（例えば、ブロモクリプチン）、組合せ医薬、例えばＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）（メトホルミンとシタグリプチンとの組合せ）、および注射可能な糖尿病薬、例えばエクセナチドおよび酢酸プラムリンチド；ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ５）インヒビター、例えばシルデナフィル（レバチオ（Ｒｅｖａｔｉｏ）、バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ））、タダラフィル（シアリス（Ｃｉａｌｉｓ）、アドサーカ（Ａｄｃｉｒｃａ））バルデナフィルＨＣｌ（レビトラ（Ｌｅｖｉｔｒａ））；または前記疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬剤、例えばジアゾキシド（これに限定されるものではない）；ならびに化学的に可能な場合の前記薬剤の遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態（エステルを含むが、これに限定されない）およびプロドラッグの塩。前記医薬品の商標名は活性物質の市販形態の例示のために示されている。そのような医薬は、本発明の化合物との同時または連続的投与のために、別個の剤形として使用可能であり、あるいは、それにおける活性薬剤は、本発明の化合物を含む一定の用量の薬剤の組合せとして使用可能である。
【００８７】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下または局所投与経路により投与可能であり、各投与経路に適した通常の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投与単位製剤中に、単独で又は一緒に製剤化されうる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。化合物の「投与」および／または化合物を「投与する」なる語は、治療を要する個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味すると理解されるべきである。
【００８８】
本明細書中で用いる「組成物」なる語は、特定された成分を所定の量または割合で含む産物（製品）、ならびに特定された量の特定された成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の産物（製品）を含むと意図される。医薬組成物に関するそのような語は、活性成分と、担体を構成する不活性成分とを含む産物、および成分の任意の２以上の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または成分の１以上の解離から、または成分の１以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に得られる任意の産物を含むと意図される。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に結合させ、ついで、必要に応じて、産物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物においては、活性目的化合物は、疾患の過程または症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【００８９】
経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法により製造可能であり、そのような組成物は、薬学的に上品で美味な製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から選択される１以上の物質を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいはそれは、胃腸管内の崩壊および吸収を遅らせることによってより長期間にわたる持続作用をもたらすために、公知技術によりコーティングされていてもよい。経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとしても提供されうる。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油エマルジョン、および滅菌注射用水性または油性懸濁液は、当技術分野で公知の標準的な方法により製造されうる。「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、その被投与者に有害であってはならないことを意味する。
【００９０】
本化合物は更に、本明細書に記載されている疾患、障害および症状の予防、治療、制御、改善またはリスク低減のための方法において有用でありうる。本発明の組成物中の活性成分の用量は変動しうるが、活性成分の量は、適切な剤形が得られるようなものであることが必要である。活性成分は、そのような治療を要する患者（動物およびヒト）に、最適な薬学的有効性をもたらす用量で投与されうる。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に左右される。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、患者が従う特別な食事、併用薬、および当業者が認識する他の要因に応じて、患者によって異なるであろう。通常、１日当たり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルが患者、例えばヒトおよび高齢のヒトに投与される。用量範囲は、一般に、患者当たり１日当たり約０．５ｍｇ〜１００ｍｇであり、これは単回投与（単一用量）または複数回投与（複数用量）で投与されうる。１つの実施形態においては、用量範囲は患者当たり１日当たり約０．５ｍｇ〜５０ｍｇであり、もう１つの実施形態においては、患者当たり１日当たり約０．５ｍｇ〜２０ｍｇであり、更にもう１つの実施形態においては、患者当たり１日当たり約０．５ｍｇ〜５ｍｇである。本発明の医薬組成物は、例えば約０．５ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含む、または約０．５ｍｇ〜５０ｍｇの活性成分を含む固体投与製剤として提供されうる。該医薬組成物は、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの活性成分を含む固体投与製剤として提供されうる。経口投与の場合、該組成物は、治療される患者に対する用量の症候的調整のために、０．５〜１００ミリグラムの活性成分、例えば０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５および１００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されうる。該化合物は１日１〜４回、例えば１日１回または２回のレジメンで投与されうる。
【００９１】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキームおよび実施例に例示する。出発物質および必要な中間体は幾つかの場合には商業的に入手可能であり、あるいは文献記載の方法に従いまたは本明細書に例示されているとおりに製造されうる。本発明の化合物は、文献において公知である又は実験手順において例示されている他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示されている反応を用いることにより製造されうる。該スキームに示されている置換基の番号付けは、特許請求の範囲において用いられているものと必ずしも相関しておらず、しばしば、明瞭化のために、前記の定義においては複数の置換基が許容される場合でも該化合物に結合した単一の置換基が示されている。本発明の化合物を製造するために用いられる反応は、エステル加水分解、保護基の切断などのような他の標準操作（これらは文献において公知であるか、または実験手順において例示されているかもしれない）に加えて、本明細書中のスキームおよび実施例に示されているとおりに反応を用いることにより実施される。出発物質は、当技術分野で公知の手順に従いまたは本明細書に例示されているとおりに製造される。本明細書においては以下の略語を用いる：Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄三フッ化物；ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド；ＨＡＴＵ：（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート；ｔｔｂｔｐｙ：４，４’，４’’−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’：６’，２’’−テルピリジン；ＣＡＮ：硝酸第二セリウムアンモニウム；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００９２】
本発明の化合物は種々の方法で製造されうる。幾つかの場合には、最終生成物は、例えば置換基の操作により、更に修飾されうる。これらの操作は、当業者に一般に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。幾つかの場合には、反応を促進するためにまたは望ましくない反応生成物を避けるために、前記の反応スキームを実施する順序が改変されうる。該スキームは例示であるため、本発明は、示されている化学反応および条件によって限定されると解釈されるべきではない。本明細書中で用いる種々の出発物質の製造は当業者の技量の範囲内に十分に含まれるものである。以下の実施例は、本発明がより十分に理解されうるように記載されている。これらの実施例は単なる例示に過ぎず、本発明を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。実施例および中間体における別個の立体異性体の絶対立体化学は、実施例において特に示されていない限りまたは命名において明示的に示されていない限り、決定されていない。
【化１２】
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【００９３】
式Ｉの化合物は、まず、ケトンまたはアルデヒド１をＢｏｃ−ヒドラジンと反応させて２を得、それを酸、例えばＨＣｌで処理してヒドラジン３を得ることにより製造されうる。塩基性条件下のヒドラジン３とオレフィン４との反応はピラゾール５を与える。水酸化アンモニウムおよび過酸化水素で５を処理して６を得て、ついでこれをトランスラセミ体７と反応させてトランスラセミ体８を得る。ついで８のニトリルをピリミジン１１に変換する。これは、まず、酸性エタノールでの処理およびそれに続くアンモニアでの処理により９を得、ジアセタール１０での環化により１１を得ることにより行う。Ｉへの変換は３段階で行い、まず、ＢＣｌ３を使用してベンジル基を除去して１２を得、ついで酸化剤、例えばデス・マーチン・ペルヨージナンを使用する酸化により１３を得、最後にニトリル形成によりＩを得る
【化１３】
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【００９４】
あるいは、式Ｉの化合物は、まず、ヒドラジン３をオレフィン１４と反応させてピラゾール１５を得ることにより製造されうる。ＰＯＣｌ３の存在下の１５と酸１６との反応は化合物Ｉを生成しうる。
【化１４】
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【００９５】
シクロブタンカルボン酸１６ａを、スキーム３に示されているとおりに製造した。１７の脱炭酸臭素化により得られたベンジル  ２−ブロモシクロブタンカルボキシラート１８を、脱気ＤＭＰＵ中でＴＢＡＩ、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）、ｔｔｂｔｐｙ、亜鉛、ピリジンおよび１９のような置換ブロミドと混合して、２０のようなベンジル  ２−シクロブタンカルボキシラートを得た。ついで後者を、ＬｉＯＨを使用して加水分解して、１６ａのような２−シクロブタンカルボン酸を得た。
【００９６】
中間体１
【化１５】
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【００９７】
２−（２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシエチリデン）マロノニトリル
工程Ａ：２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリド。窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された５０００ｍＬ  ４つ口丸底フラスコに、２−（ベンジルオキシ）酢酸（５００ｇ，３．０１ｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。これに続いて、室温でシュウ酸ジクロリド（４５８．３ｇ，３．６１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗物質を更に精製することなく次工程で使用した。
【００９８】
工程Ｂ：２−［２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシエチリデン］プロパンジニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された３０００ｍＬ  ４つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１１００ｍＬ）、プロパンジニトリル（１９５ｇ，２．９５ｍｏｌ）を入れた。これに続いて、水素化ナトリウム（２３６．１６ｇ，５．９０ｍｏＬ，６０％）を、数回に分けて０℃で２０分間かけて添加した。これに、２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリド（５４５ｇ，２．９５ｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。ついで、０℃で５００ｍＬの水を加えることによりクエンチした。得られた溶液を２０００ｍＬの塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で希釈した。得られた溶液を３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１０００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
工程Ｃ：２−［２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシエチリデン］プロパンジニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された２０Ｌ  ４つ口丸底フラスコに、２−［２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシエチリデン］プロパンジニトリル（４５７ｇ，２．１３ｍｏｌ）、ジオキサン（７０００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（６０９．３ｇ，７．２５ｍｏｌ）、硫酸ジメチル（３７６．７ｇ，２．９９ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８５℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０００ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１０００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
中間体２
【化１６】
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【０１０１】
トランス−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸
工程Ａ：ジエチル  １−シアノシクロブタン−１，２−ジカルボキシラート。オーブン乾燥した丸底フラスコに、エタノール（５０ｍＬ）中のジエチル  ２，５−ジブロモヘキサンジオアート（２５ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を入れた。シアン化カリウム（１２．７５ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を加え、内容物を９０℃で２８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ブライン（３００ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製表題化合物を得、それを更に精製することなく次工程に進めた。
【０１０２】
工程Ｂ：エチル  ２−シアノシクロブタンカルボキシラート。オーブン乾燥した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中のジエチル  １−シアノシクロブタン−１，２−ジカルボキシラート（１５．７ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）を入れた。塩化ナトリウム（８．１５ｍＬ，１３９ｍｍｏｌ）、水（３．１４ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）を加え、内容物を１５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ブラインでクエンチし、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程に進めた。
【０１０３】
工程Ｃ：２−カルバムイミドイルシクロブタンカルボン酸塩酸塩。オーブン乾燥した丸底フラスコ（２０００ｍＬ）に、０℃に冷却されたクロロホルム（３００ｍＬ）中のエタノール（３００ｍＬ）を入れ、塩化アセチル（１３９ｍＬ，１９５９ｍｍｏｌ）を滴下し、内容物を、０℃で２０分間撹拌した。クロロホルム（５０ｍＬ）中のエチル  ２−シアノシクロブタンカルボキシラート（１０．０ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を０℃に冷却したエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、メタノール中のアンモニア（４１０ｍＬ，２８７２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得た。
【０１０４】
工程Ｄ：メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート。オーブン乾燥した圧力管（２５０ｍＬ）に、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（５０ｍＬ）中の粗２−カルバムイミドイルシクロブタンカルボン酸（１３．０ｇ，９１ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中の２０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
工程Ｅ：２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸。オーブン乾燥した丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、室温でメチル  ２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート（４．０ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）、水（４０．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０．００ｍＬ）を入れた。水酸化リチウム（１．４９５ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水性反応混合物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水性塊を０℃に冷却し、１０％硫酸水素カリウムで中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
中間体３
【化１７】
2020523309.tif 000020
【０１０７】
２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸
工程Ａ：エタノール（９．６１ｍＬ，０．１７ｍｏｌ）およびＤＣＭ（８．４ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でＡｃＣｌ（１１．７０ｍＬ，０．１７ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で３０分間撹拌した後、エチル  ２−シアノシクロブタンカルボキシラート（１．６８ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で３時間撹拌し、ついで１５℃〜２０℃に徐々に加温し、この温度で６時間撹拌した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを次工程で直接使用した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、アンモニア（４０ｍＬ，０．２８ｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中、７Ｍ）を、Ｎ２下０℃で加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した後、真空下で濃縮して、２−カルバムイミドイルシクロブタンカルボン酸を得、これを更に精製することなく次工程に直接使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
工程Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−カルバムイミドイルシクロブタンカルボン酸（１．３０ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタノラート（０．９９ｇ，１８．２９ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルアクリルアルデヒド（１．２４ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、以下の条件下でＣ１８カラムにより精製した：移動相Ａ：０．５％ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：２０分で０％Ｂから６０％Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（５−メチルピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸を得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
中間体４
【化１８】
2020523309.tif 000021
【０１１０】
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸
工程Ａ：ＣＨＣｌ３（１６．３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１６．３０ｍＬ）の溶液に、塩化アセチル（５．３６ｍＬ，７５．００ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて滴下した。ついでＣＨＣｌ３（１３ｍＬ）中のエチル  ２−シアノシクロブタン−カルボキシラート（０．５０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で前記溶液に滴下し、反応溶液を室温で２０時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮して、エチル  ２−（エトキシ（イミノ）メチル）−シクロブタンカルボキシラートを得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
工程Ｂ：ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２，３−トリアジン（３．９８ｇ，２４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル  ２−（エトキシ（イミノ）メチル）シクロブタンカルボキシラート（８．４０ｇ，４２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した後、８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５％〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、エチル  ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラートを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８５．０、２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
工程Ｃ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル  ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート（１．００ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（水中の１Ｍ；５．２６ｍＬ，５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（ブリッジ）Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ（分取）カラム６０オングストローム、４０〜６０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＦＡを含有する水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：７０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから９５％Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸を得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５７．０、２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
中間体５
【化１９】
2020523309.tif 000022
【０１１４】
２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸
工程Ａ：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のエチル  ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート（０．２０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１７．６４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（０．１１ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。溶出液として０．０５％ＴＦＡを含有する水中の１％〜４０％ＡＣＮの勾配を用いる逆相（Ｃ１８）カラムにより、残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、エチル  ２−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラートを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
工程Ｂ：ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のエチル  ２−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル  ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタート（０．２２ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム  １００オングストローム、１０μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含有する水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で１０％Ｂから３５％Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、エチル  ２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラートを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
工程Ｃ：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチル  ２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート（６０．００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（水中の１Ｍ；０．３３ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム  １００オングストローム、１０μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含有する水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３５％Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（５−（ジフルオロメトキシ）−ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸を得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
中間体６
【化２０】
2020523309.tif 000023
【０１１８】
２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸
工程Ａ：ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中のエチル  ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０．５０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアルミニウム（６０．１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気し、７０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、エチル  ２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラートを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
工程Ｂ：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のエチル  ２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート（６０．００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９．２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９  ＊  ２５０ｍｍ。移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡの水、移動相Ｂ：ＡＣＮ。流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１２％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロブタン−カルボン酸を得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
中間体７
【化２１】
2020523309.tif 000024
【０１２１】
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸
工程Ａ：ＴＢＡＩ（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（２９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ｔｔｂｔｐｙ（３７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および亜鉛（０．１２ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。混合物をＮ２で脱気した。脱気ＤＭＰＵ（３ｍＬ）を加え、ついでピリジン（７．５１μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ついで２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（０．２５ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）およびベンジル  ２−ブロモシクロブタンカルボキシラート（０．２５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（２ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した後、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４でクエンチし、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０から１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、ベンジル  ２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラートを得た（約１１：１  トランス：シス混合物）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
工程Ｂ：ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．３０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中のベンジル  ２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート（０．２５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（６２．７０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。溶液のｐＨ値を６Ｎ  ＨＣｌで１〜２に調整し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸を得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
中間体８
【化２２】
2020523309.tif 000025
【０１２４】
１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エタノン
工程Ａ：エチル  ２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシラート（１１．００ｇ，４８．８０ｍｍｏｌ）（米国特許５０３４４０４、１９９１に記載されているとおりに調製）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）および水（１．５０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＯＨ（９．７７ｇ，２４４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物のｐＨ値を２Ｎ  ＨＣｌにより２〜３に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣ１８相反転カラム（水：ＡＣＮ＝１：１）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸を得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
工程Ｂ：２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸（１．２０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５９ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（３．４７ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、ついで３分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（３．３９ｍＬ  ２４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の５％〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミドを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
工程Ｃ：Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド（４．４０ｇ，１８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２７．５０ｍＬ，２７．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和；１５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の５％〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）エタノンを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
中間体９
【化２３】
2020523309.tif 000026
【０１２８】
５−アミノ−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の２−（１−ヒドラジニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（２．２０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．４１ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）の溶液およびエテン−１，１，２，２−テトラカルボニトリル（０．７１ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水性ＮａＨＣＯ３（飽和；３０ｍＬ）を加えた。有機溶媒を真空下で除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、５−アミノ−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−ピラジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリルを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
表１
本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに（例えば、中間体９に関して記載されているとおりに）、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。必要な出発物質は、本明細書に記載されているとおりに製造され、商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。
【０１３０】
【表１】
2020523309.tif 000027
2020523309.tif 000028
【０１３１】
中間体２１
【化２４】
2020523309.tif 000029
【０１３２】
５−アミノ−１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル
工程Ａ：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン（５．００ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ヒドラジンカルボキシラート（４．２２ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．６４ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エチリデン）−ヒドラジンカルボキシラートを得た。粗生成物を次工程に直接使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
工程Ｂ：ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エチリデン）−ヒドラジンカルボキシラート（１１．５０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ４（３．２０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチし、ついで濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エチル）ヒドラジンカルボキシラートを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程Ｃ：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エチル）ヒドラジン−カルボキシラート（０．４０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルボロン酸（０．３８ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３２．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気し、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）ヒドラジンカルボキシラートを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
工程Ｄ：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）ヒドラジンカルボキシラート（０．５０ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１３．９２ｍＬ，５５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、２−シクロプロピル−５−（１−ヒドラジニルエチル）ピリミジン二塩酸塩を得、これを精製せずに次工程で使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
工程Ｅ：ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（１−ヒドラジニルエチル）ピリミジン（０．１５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４７．８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＨ中、２ｍＬ）およびエテン−１，１，２，２−テトラカルボニトリル（７７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の０％〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５−アミノ−１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリルを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
中間体２２
【化２５】
2020523309.tif 000030
【０１３８】
３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
工程Ａ：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１，３，３−テトラエトキシプロパン−２−オール（０．２０ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０５１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０７９ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、１，１，３，３−テトラエトキシ−２−メトキシプロパンを得、これを更に精製することなく次工程に直接使用した。
【０１３９】
工程Ｂ：２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−へ１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボキシイミドアミド（０．０５０ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）に、１，１，３，３−テトラエトキシ−２−メトキシプロパン（０．２４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１）により精製して、３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
中間体２３
【化２６】
2020523309.tif 000031
【０１４１】
３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボキシイミドアミド（０．５０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および２−クロロマロンアルデヒド（０．２０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．２３ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ついで反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、それを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性；１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。石油エーテル中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
中間体２４
【化２７】
2020523309.tif 000032
【０１４３】
３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
工程Ａ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタン−カルボキシイミドアミド（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタノラート（０．４１ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および［３−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルイミニウムイル）メチル］プロパ−２−エン−１−イリデン］ジメチル−アザニウム二過塩素酸塩（０．７３ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８（５），１２８１−５；１９９１により調製）を、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮した。石油エーテル中の６３％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブチル）ピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
工程Ｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル）エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブチル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．０５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、氷浴においてＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（０．０４５ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＮ２で３回脱気した。得られた溶液を窒素下室温で一晩撹拌した。得られた溶液を、０℃でＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。石油エーテル中の５０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
中間体２５
【化２８】
2020523309.tif 000033
【０１４６】
４−イソプロポキシ−６−（（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された１０Ｌ  四つ口丸底フラスコに［（４−メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン二塩酸塩（１００ｇ，４４４．２２ｍｍｏＬ，１当量）、エタノール（４Ｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。これに続いて、エタノール（１．２Ｌ）中の水酸化ナトリウム（３５．５ｇ，８８８．４３ｍｍｏＬ，２当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。エタ−１−エン−１，１，２，２−テトラカルボニトリル（６２．６ｇ，４８８．６４ｍｍｏＬ，１．１当量）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）でクエンチし、濃縮した。得られた溶液を３×２Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を２Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、まず、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラムで精製し、ついで更に、キラル分離（ＳＦＣ）により位置異性体副産物を除去して、５−アミノ−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（ＳＦＣ条件：ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ−Ａ１−５（０２）５＊２５ｃｍ、５μｍ  Ａ１−１２２５７９−４４４Ｍ３１５９５、ＭｅＯＨ：ＣＯ２＝４０：６０）を得た。第２ピークが所望の化合物であった。同じプロセスを３回繰り返した。
【０１４７】
工程Ｂ：窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された２５０ｍＬ  密封チューブ内に、５−アミノ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（１３ｇ，５１．３３ｍｍｏＬ，１当量）、（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（１０．１ｇ，０．０６ｍｍｏＬ，１．１当量）、ジクロロエタン（１３０ｍＬ，１６４２．０９ｍｍｏｌ，３１．９９当量）、三塩化ホスホリル（３９．４ｇ，０．２６ｍｍｏＬ，５当量）を入れた。得られた溶液を、密封チューブ内で８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの氷冷水溶液（１．３Ｌ）中に加えてクエンチした。得られた溶液を３×１．３Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を５Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。同じプロセスを４回繰り返し、残渣を次工程に直接使用した。
【０１４８】
工程Ｃ：窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された３Ｌ  ３つ口丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＯＨ（３８．４ｇ，６３８．９９ｍｍｏＬ，３．０００当量）、ＴＨＦ（９２０ｍＬ）を入れ、０℃に冷却した。これに続いて、０℃で水素化ナトリウム（１７．０ｇ，４２５．０４ｍｍｏＬ，１．９９５当量、６０％）を少しずつ添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（９２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（９２ｇ，２１３．０２ｍｍｏＬ，１当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。ついで水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１．５Ｌの酢酸エチルで抽出し、１×１．５Ｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラムに適用して、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）−６−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。
【０１４９】
工程Ｄ：窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された２Ｌ  ３つ口丸底フラスコに、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）−６−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２８ｇ，６１．４７ｍｍｏｌ，１当量）、ＡＣＮ（７００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）を入れ、ついでＨ２Ｏ（６４ｍＬ）中のＣＡＮ（１１８．４ｇ，２１５．１８ｍｍｏＬ，３．５０１当量）の水性懸濁液を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ついで６２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。４×１．５Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。１×１．５Ｌの飽和ＮａＣｌで洗浄した。Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、４−（プロパン−２−イルオキシ）−６−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルが得られた。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３，ｐｐｍ）：１４．４３（１Ｈ，ｓ），８．７５−８．７４（２Ｈ，ｄ），７．２９−７．２０（１Ｈ，ｔ），５．６５（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２４（２Ｈ，ｍｍ），２．６６−２．４８（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．４９（６Ｈ，ｔ）。
【０１５０】
中間体２６
【化２９】
2020523309.tif 000034
【０１５１】
（１Ｒ）−ベンジル  ２−ブロモシクロブタンカルボキシラート
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロブタンカルボン酸（５０ｇ，２１３ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（７７ｇ，２６７ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１０００ｍｌ）を、Ｎ２下の２０００ｍｌ  ３つ口ボトル内に入れた。Ａｇ（ｐｈｅｎ）２ＯＴｆ（６．５９ｇ，１０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。ついで反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、濾過し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム（酢酸エチル：石油エーテル  １：５０）で精製して、（１Ｒ）−ベンジル  ２−ブロモシクロ−ブタン−カルボキシラートを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５２】
中間体２７および２８
【化３０】
2020523309.tif 000035
【０１５３】
（Ｓ）−５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体２７）および（Ｒ）−５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体２８）
５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造は、後記実施例５〜８の工程Ａ〜Ｄに記載されている。この物質を、キラル分取ＳＦＣ（ＡＳ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、４０％ＭｅＯＨ共溶媒）を使用して分離して、ピーク１（中間体２７；ＶＣＤにより立体化学を決定；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）およびピーク２（中間体２８；ＶＣＤにより立体化学を決定；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１５４】
中間体２９および３０
【化３１】
2020523309.tif 000036
【０１５５】
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（中間体２９）および（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（中間体３０）
工程Ａ：１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（１０ｇ，５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（７．７ｇ，５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシラートを得、次工程で直接使用した。
【０１５６】
工程Ｂ：ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシラート（１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ４（６．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＫＯＨを加えてｐＨ＝１３に調整した。水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジン−１−カルボキシラートの粗生成物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１５７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（１５ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍｌ，３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、５−（１−ヒドラジニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンＨＣｌ塩の粗生成物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１５８】
工程Ｄ：５−（１−ヒドラジニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンＨＣｌ塩（９ｇ，４９ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．６ｇ，６５ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＨ中、１０８ｍＬ）およびエテン−１，１，２，２−テトラカルボニトリル（６．３ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１３５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＨを真空下で除去した。得られた混合物を酢酸エチル（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の２５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５−アミノ−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリルを得た。この物質を、キラル分取ＳＦＣ（ＡＳ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、２０％ＭｅＯＨ共溶媒）を使用して分離し、ピーク１（中間体２９；ＶＣＤにより立体化学を決定；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）およびピーク２（中間体３０；ＶＣＤにより立体化学を決定；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１５９】
中間体３１
【化３２】
2020523309.tif 000037
【０１６０】
２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボキシイミドアミド
実施例５〜８の工程ＥおよびＦに記載されている方法を用いて、（Ｓ）−５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体２７）から２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボキシイミドアミド（中間体３１）を製造した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
中間体３２および３３
【化３３】
2020523309.tif 000038
【０１６２】
（１Ｒ，２Ｓおよび１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（中間体３２）および（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（中間体３３）
２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸を、本明細書に記載されているとおりに製造した（中間体２を参照されたい）。この混合物を、酢酸エチル：ＭｅＯＨ（１０：１〜３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、ピーク１およびピーク２を得た。ピーク１を、１０〜１５℃でアセトニトリルから沈殿させることにより更に精製して、中間体３２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２を分取ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ（２）Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍ；５％〜２５％ＭｅＣＮ水溶液（０．０９％ＴＦＡ）］で更に精製して、中間体３３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例１〜４
【化３４】
2020523309.tif 000039
2020523309.tif 000040
【０１６４】
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシラート。丸底フラスコ（２Ｌ）に、エタノール（１Ｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）エタノン（５０ｇ，３６２ｍｍｏｌ）を入れ、ついでｔｅｒｔ−ブチル  ヒドラジンカルボキシラート（５２．６ｇ，３９８ｍｍｏｌ）および酢酸（７．６１ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を加え、内容物を９０℃で４時間撹拌した。ついで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを石油エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ヒドラジンカルボキシラート。アセトニトリル（８５０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシラート（８５ｇ，３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７７ｍＬ，１３４８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２．９ｇ，８４２ｍｍｏｌ）を順次加え、内容物を８０℃で２．５時間撹拌した。ついで反応混合物を濃縮し、水（４００ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を順次加え、反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
工程Ｃ：（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ヒドラジン二塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ヒドラジンカルボキシラート（７１ｇ，２７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液を含有する丸底フラスコ（１Ｌ）を０℃に冷却し、ＨＣｌのジオキサン溶液（４００ｍＬ，１６００ｍｍｏｌ）を加え、内容物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
工程Ｄ：５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル。（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ヒドラジン二塩酸塩（１０ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）の０℃のエタノール（１００ｍＬ）中の予冷溶液に、ナトリウムメトキシド（５．００ｇ，９２ｍｍｏｌ）および２−（２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシエチリデン）マロノニトリル（１１．０６ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を順次加え、内容物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３４−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５４−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
工程Ｅ：５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。０℃に冷却したＤＭＳＯ（１５０．０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９．７２ｇ，１４３ｍｍｏｌ）および過酸化水素（１４．５８ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）を加え、内容物を周囲温度で１０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、炭酸カリウム（１９．７２ｇ，１４３ｍｍｏｌ）および過酸化水素（１４．５８ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）を加え、内容物を周囲温度で１０時間撹拌した。このサイクルをもう一度繰り返し、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、３０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５４−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程Ｆ：（１，２−トランス）−２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボニトリル。密封チューブ（１００ｍＬ）に無水エタノール（５０．０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）を入れ、水素化ナトリウム（１．６２８ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）の６０％分散物を０℃で加え、内容物を室温で１時間撹拌した。ついで（１，２−トランス）−シクロブタン−１，２−ジカルボニトリル（４．３２ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、氷水でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、２５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１１−６．０６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
工程Ｇ：（１，２−トランス）−２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボキシイミドアミド。０℃に冷却した乾燥エタノール（３０ｍＬ）とクロロホルム（３０ｍＬ）との混合物に、塩化アセチル（１４．５１ｍＬ，２０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を０℃で２０分間撹拌し続けた。ついで乾燥クロロホルム（３０ｍＬ）中の（１，２−トランス）−２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボニトリル（３．１ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を無水エタノール（３０ｍＬ）に再溶解させ、メタノール中のアンモニア（４８．４ｍＬ，６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．１３−６．０５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
工程Ｈ：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン。密封チューブ（５０ｍＬ）に、（１，２−トランス）−２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボキシイミドアミド（３．３ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１４．０ｍＬ，６．９５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１７５℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、６０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．０６−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程Ｉ：１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン。
３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１．１ｇ，２．１５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を含有する丸底フラスコ（１００ｍＬ）を−７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（８．６２ｍＬ，８．６２ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、メタノール（１５．０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に加温し、水酸化アンモニウムでｐＨ７に中和し、ジクロロメタンで希釈し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．０４−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程Ｊ：１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１ｇ，２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．２１１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、内容物を３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた混合物を更に３０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１５（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．０４−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
工程Ｋ：１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル。
アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１ｇ，２．３９０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ（１００ｍＬ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４９ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２５２ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）で処理した。プロピルホスホン酸無水物の５０％溶液（３．８０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を４つの異性体の混合物として得た。異性体をキラルＳＦＣ  ＨＰＬＣ精製（メタノール中の２０ｍＭ  アンモニア；カラム：Ｌｕｘ  Ｃ３；流量：３ｍＬ）により分離し、実施例１としてのピーク１の第１溶出異性体［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｑ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６−６．１４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋，キラル純度：ｔＲ：３．０６（純度１００％）］、実施例２としてのピーク２の第２の溶出異性体［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１７−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋，キラル純度：ｔＲ：３．５２（純度９９．１２％）］、実施例３としてのピーク３の第３溶出異性体［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５８（ｓ，１Ｈ），８．８３−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋，キラル純度：ｔＲ：４．８３（純度９７．５７％）］、実施例４としてのピーク４の第４溶出異性体［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．１６−６���１４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋，キラル純度：ｔＲ：６．３９（純度９７．８２％）］を得た。
【０１７５】
実施例５〜８
【化３５】
2020523309.tif 000041
2020523309.tif 000042
【０１７６】
４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジンカルボキシラート。エタノール（３７５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  カルバザート（１１．５３ｇ，８７ｍｍｏｌ）と１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（１５ｇ，７９ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、酢酸（１．５８９ｍｌ，２７．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル（３７５ｍｌ）および酢酸（１８．１６ｍｌ，３１７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．９７ｇ，１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で加熱し、４８時間後、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（１５０：５０ｍＬ）に溶解し、固体ＫＯＨを注意深く加えることによりｐＨを１３にした。有機層を分離し、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程Ｂ：５−（１−ヒドラジニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン二塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジンカルボキシラート（３０ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、塩化水素（１９２ｍｌ，７６６ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、白色沈殿物が生じ、混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
工程Ｃ：５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル。５−（１−ヒドラジニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン二塩酸塩（２０ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）および２−（２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシエチリデン）マロノニトリル（１９．７ｇ，８６ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール（２５ｍｌ）中の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ，３０２ｍＬ，１５１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗反応混合物を１５０ｍＬの水および５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
工程Ｄ：５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２５．４ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）に３０％過酸化水素水（３２．６ｍｌ，３１６ｍｍｏｌ）溶液を加え、ついで０℃で水酸化アンモニウム（８５ｍｌ，６３３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、過酸化物をクエンチするのに十分な（約３当量）飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でゆっくりクエンチした。溶媒を真空下で除去し、粗残渣に２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
工程Ｅ：（１，２−トランス）−２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボニトリル。ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の５−アミノ−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６．２９ｇ，１５７ｍｍｏｌ）の６０％分散物を、Ｎ２下周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、（１，２−トランス）−シクロブタン−１，２−ジカルボニトリル（１６．７０ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４つのバッチに分け、１５０℃でそれぞれ３０分間マイクロ波照射した。反応物を合わせ、溶媒を真空下で除去し、残渣を２５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
工程Ｆ：（１，２−トランス）−２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボキシイミドアミド。ＣＨＣｌ３（４４．２ｍｌ）とエタノール（４４．２ｍｌ）との混合物を０℃に冷却した。塩化アセチル（１４．４７ｍｌ，２０４ｍｍｏｌ）を該溶媒混合物に滴下し、０℃で２０分間撹拌した。３５ｍＬのＣＨＣｌ３中の（１，２−トランス）−２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボニトリル（５ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下した。周囲温度で４８時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を２５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、２５ｍＬの７Ｍ  アンモニアのＭｅＯＨ溶液を加えた。４８時間後、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
工程Ｇ：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン。１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１０ｍｌ，６０．７ｍｍｏｌ）中の（１，２−トランス）−２−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタンカルボキシイミドアミド（２．５ｇ，１．６６５ｍｍｏｌ）を、３つの別々のバッチとして１５０℃で０．５時間マイクロ波照射した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
工程Ｈ：３−（ヒドロキシメチル）−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン。−７８℃のＤＣＭ（６５．９ｍｌ）中、３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（１，２−トランス−ラセミ（ｒａｃ））−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（３．７ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）にトリクロロボラン（２６．４ｍｌ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に加温し、０℃で１５分間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、２ｍＬのＭｅＯＨを加え、ついで０℃に加温し、ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ７に中和し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
工程Ｉ：４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド。周囲温度のＤＣＭ（２１５ｍｌ）中、３−（ヒドロキシメチル）−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（３．８ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．７４ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応物を２５ｍＬのＤＣＭで希釈し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および５ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。２つの層を分離し、水層を２×２５ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｊ：４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル。Ｎ２下、周囲温度のアセトニトリル（５７．５ｍｌ）中、４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２．７ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６００ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を加え、ついでＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．００４ｍｌ，１１．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（６．８５ｍｌ，１１．５０ｍｍｏｌ）の５０％溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、４つの異性体の混合物として表題化合物を得た。異性体の分離をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ、５０×２５０ｍｍカラム；３５％ＭｅＯＨ；２．５ｍＬ  注入容量；２１０ｎｍ  ＵＶ検出；１００ｍＬ  ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１：１濃度）中の１．６ｇ）により行って４つの異性体を得た。実施例５としての第１溶出ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０８（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｑ，ｔ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｑ，１Ｈ），３．９６（ｑ，１Ｈ），６．２７（ｑ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，ｄ，１Ｈ），８．８４（ｔ，３Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例６としての第２溶出ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７（ｄ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，ｑ，１Ｈ），３．８０（ｄ，ｔ，１Ｈ），３．９３（ｑ，１Ｈ），６．２７（ｑ，１Ｈ），７．３３（ｔ，ｄ  １Ｈ），７．７４（ｄ，ｄ  １Ｈ），８．０６（ｄ，ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，ｄ，３Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例７としての第３溶出ピーク３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７（ｄ，３Ｈ），２．３５（ｑ，ｄ，１Ｈ），２．５３（ｄ，ｔ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｑ，１Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），６．２７（ｑ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ  １Ｈ），８．０６（ｄ，ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，ｄ，３Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例８としての第４溶出ピーク４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７（ｄ，３Ｈ），２．３３（ｑ，１Ｈ），２．５５（ｄ，ｄ，２Ｈ），２．７２（ｑ，１Ｈ），３．７７（ｑ，１Ｈ），３．９６（ｑ���１Ｈ），６．２７（ｑ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，３Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例９〜１０
【化３６】
2020523309.tif 000043
【０１８６】
４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチレン）ヒドラジン−カルボキシラート。丸底フラスコにエタノール（２００ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）を入れ、ついでｔｅｒｔ−ブチル  ヒドラジンカルボキシラート（８．３０ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）および酢酸（１．１４４ｍＬ，１９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジン−カルボキシラート。０℃に予冷したメタノール（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチレン）−ヒドラジンカルボキシラート（１５．２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１２．６２ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を加え、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３．０ｇ，５２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた反応混合物を３０分かけて周囲温度に加温し、ついで８５℃で８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（４００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程Ｃ：５−（ヒドラジニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン二塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジンカルボキシラート（１４．９ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を含有する丸底フラスコを０℃に冷却し、ＨＣｌのジオキサン溶液（１５０ｍｌ，６００ｍｍｏｌ）を加え、内容物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
工程Ｄ：５−アミノ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル。エタノール（２０ｍＬ）中の５−（ヒドラジニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン二塩酸塩（２ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）の０℃の予冷溶液に、トリエチルアミン（２．２９９ｇ，２２．７２ｍｍｏｌ）およびエテン−１，１，２，２−テトラカルボニトリル（０．９７０ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、３５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６９−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
工程Ｅ：４−オキソ−６−（（１，２−トランス）−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル。圧力管（１０ｍＬ）にジクロロエタン（１６．０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（８００ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を室温で入れ、ついでトランス−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（９７６ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（０．７５４ｍＬ，８．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた内容物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、カラム：Ａｔｌａｎｄｉｓ  ｄＣ１８（１５０×４．６ｍｍ）５  Ｍｉｃｒｏｎ；流量：１．２ｍＬ）により精製して、エナンチオマーの混合物として表題化合物を得た。異性体をキラルＳＦＣ  ＨＰＬＣ精製（ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム；共溶媒としてＥｔＯＨを伴う３５％ＭｅＯＨ；０．５ｍＬ  注入容量；２１０ｎｍ  ＵＶ検出；１２ｍＬ  ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１：１濃度）中の７２）により分離して、実施例９としてのピーク１の第１溶出異性体［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７９−８．７７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋］、実施例１０としてのピーク２の第２溶出異性体［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７９−８．７７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋］を得た。
【０１９１】
表２
本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。必要な出発物質は、中間体の節に記載されているとおりに製造され、商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく、当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。
【表２】
2020523309.tif 000044
2020523309.tif 000045
2020523309.tif 000046
【０１９２】
表３
本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに（例えば、実施例９〜１０に記載されているとおりに）、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。反応混合物を三塩化ホスホリルでの処理の後に濃縮した。粗残渣を室温でＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（約３：１の比）に溶解した。反応溶液を５０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、ついで、必要に応じてキラルＨＰＬＣにより精製した。必要な出発物質は、中間体の節に記載されているとおりに製造され、または商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく、当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。分取（Ｐｒｅ）ＨＰＬＣの一般的精製条件（条件Ａ）：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  分取カラム  １００オングストローム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０〜５０％Ｂから５０〜８０％Ｂへ。キラルＨＰＬＣ条件：条件Ｂ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１またはＨｅｘ：ＤＣＭ＝１：１またはＨｅｘまたはＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝３：１；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：１５〜５０％またはＩＰＡ  ４０〜５０％またはＭｅＯＨ：ＩＰＡ＝１：１、６０％。条件Ｃ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（キラルパック）ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１またはＨｅｘ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：２０〜１００％。条件Ｄ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：２３％。条件Ｅ：（Ｒ，Ｒ）−ＷＨＥＬＫ−Ｏ１−Ｋｒｏｍａｓｉｌ，５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：３０％。条件Ｆ：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴセルロース−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＩＰＡ：４０％またはＥｔＯＨ３０％。条件Ｇ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：１５〜２０％。条件Ｈ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：３０％またはＩＰＡ５０％。条件Ｉ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−０３、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＩＰＡ：４０％。条件Ｊ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ  ＵＬ００１、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：４０〜５０％。
【０１９３】
【表３】
2020523309.tif 000047
2020523309.tif 000048
2020523309.tif 000049
【０１９４】
2020523309.tif 000050
2020523309.tif 000051
2020523309.tif 000052
【０１９５】
2020523309.tif 000053
2020523309.tif 000054
2020523309.tif 000055
2020523309.tif 000056
2020523309.tif 000057
【０１９６】
実施例８２
【化３７】
2020523309.tif 000058
【０１９７】
６−（２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：ＤＭＦ（５００μｌ）中の１−トリブチルスタニル−２−トリメチルシリルアセチレン（３４．５ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２４．３ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．２６ｍｇ，４．４６μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水性塩化アンモニウム（飽和、１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を塩化アンモニウム水溶液（飽和、１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル／水（５〜１００％）（波長２５４ｍｍ）で溶出する分取逆相ＬＣ（Ｃ−１８）ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  ５０ｇ  ＨＰにより残渣を精製して、４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−６−（２−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｐ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝５．７，９．９，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
工程Ｂ：アセトニトリル（５００μＬ）中の４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−６−（２−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１６．１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（６０μＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水性塩化アンモニウム（飽和、１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水性塩化アンモニウム（飽和、１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル／水（５〜１００％）（波長２５４ｍｍ）で溶出する分取ＬＣ逆相（Ｃ−１８）ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  ５０ｇ  ＨＰにより残渣を精製した。これを、アセトニトリル／水（７〜１００％）で溶出する分取ＬＣ逆相（Ｃ−１８）により更に精製して、実施例８２の６−（２−（５−エチニルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８７（ｓ，２Ｈ），８．８６−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｐ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９９】
実施例８３〜８４
【化３８】
2020523309.tif 000059
【０２００】
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
２０ｍＬのバイアル内で、２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸（０．９６１ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（１．２５ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１７ｍＬ）中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（１．１４１ｍＬ，１２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をし、反応混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をフラスコに移し、溶媒を真空下で除去した。アセトニトリル（１２．０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を反応混合物に入れ、ついでこれを５０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水性炭酸水素ナトリウム（飽和、３０ｍＬ）を入れた。それを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  １２０ｇシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。キラル分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ）により表題化合物を得た。表題化合物の、速く溶出した異性体（実施例８３）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝２０．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｑ，Ｊ＝２１．２，１０．６，９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝８．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。表題化合物の、遅く溶出した異性体（実施例８４）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝２０．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０１】
実施例８５
【化３９】
2020523309.tif 000060
【０２０２】
６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
５−アミノ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（ＳＦＣ分離からのピーク１、単一異性体）および２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例８３および８４に関して記載されているのと同様の方法により表題化合物を製造し、キラル分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ）により表題化合物（実施例８５、単一異性体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），４．０９−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝９．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．９，１１．４，６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｄｑ，Ｊ＝２０．３，７．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０３】
実施例８６
【化４０】
2020523309.tif 000061
【０２０４】
６−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
５−アミノ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（ＳＦＣ分離からのピーク２、単一異性体）および２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例８３および８４に関して記載されているのと同様の方法により表題化合物を製造し、キラル分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ）により表題化合物（実施例８６、単一異性体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝９．８，８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ）（溶媒ピーク下のＣＨ３）。
【０２０５】
実施例８７〜８８
【化４１】
2020523309.tif 000062
【０２０６】
６−（１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸（シス−ラセミ体、９８０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ／トルエン（５ｍｌ／２２ｍｌ）中のスラリーに、ＴＭＳジアゾメタン（２Ｍ  ヘキサン中、２．９ｍｌ，５．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３．５時間かけて周囲温度に加温した。１ｍＬのトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ）を加えた。反応を周囲温度で更に３０分間継続した。ついで溶媒を濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（Ｒｅｄｉｓｅｐ  ｇｏｌｄ  ４０ｇシリカカートリッジ）カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
Ｎ２雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ（４ｍｌ）中の前記からのメチルエステル［メチル  ２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート，１９２ｍｇ，１ｍｍｏｌ］に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ，１．２ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−７８℃で１時間維持した。ついでＭｅＩ（０．１ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を２時間かけてゆっくりと０℃に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍｌ）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（Ｒｅｄｉｓｅｐ  ｇｏｌｄ  ２４ｇシリカカートリッジ）カラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、メチル  １−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程Ｂ：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／０．５ｍＬ）中、メチル  １−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボキシラート（９５ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．９２ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で４．５時間撹拌した。この時点で、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（約０．５ｍｌ，約０．５ｍｍｏｌ）を更に加え、周囲温度で一晩撹拌した。ついで溶媒の大部分を濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加した（ｐＨ紙でｐＨ＝１〜２まで）。ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
工程Ｃ：ジクロロエタン（１．５ｍｌ）中、１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をバイアル内で加えた。ジクロロエタン（１．５ｍｌ）を更に加え、ついでＰＯＣｌ３（０．１ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をし、７５℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＭｅＣＮ（約５ｍｌ）および水（１ｍＬ）をｒｘｎ混合物中に加え、５０℃で２．５時間（合計時間）激しく撹拌した。ついで反応物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）を撹拌しながらゆっくり加えた。更にＥｔＯＡｃ（合計３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍｌ）を加え、周囲温度で約３０分間撹拌した。ついで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）／ブライン（５ｍｌ）を加えた。撹拌し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ  ＯＢＤカラム、流速３０ｍＬ／分、勾配＝１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）水溶液（０．０５％ＴＦＡ）。ピーク３とピーク４との混合物（約１：２．５の比のピーク３：ピーク４を含有する）を単離した。この混合物をＳＦＣ（条件  −  ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、２０％ＭｅＯＨ）により更に分離して、ピーク２：単一異性体  −  ６−（１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（実施例８７）［ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １２．６５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）］、ピーク３：単一異性体  −  ６−（１−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（１−（６（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（実施例８８）［ＬＣＭＳ���ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ），８．９１−８．７９（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）］を得た。
【０２１０】
実施例８９〜９０
【化４２】
2020523309.tif 000063
【０２１１】
６−（２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：６−（２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．０５ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の溶液に、ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０２３ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．０２２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気し、Ｎ２下５５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取（Ｐｒｅｐ）カラム  １００オングストローム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で５８％Ｂから７６％Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、６−（２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
工程Ｂ：６−（２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを、以下の条件の分取キラルＨＰＬＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＨＥＸ：ＤＣＭ＝３：１、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：２６分で５０％Ｂから５０％Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、６−（２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（ピーク１、異性体Ａ、実施例８９）［ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）］および６−（２−（５−シアノピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（ピーク２、異性体Ｂ、実施例９０）［ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）］を得た。
【０２１３】
実施例９１
【化４３】
2020523309.tif 000064
【０２１４】
６−（２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
トルエン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の６−（２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（実施例５９、異性体Ｂ）（４０．００ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（９．４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１．６５ｍｇ，７．３４μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（３．５０ｍｇ，７．３４μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気し、１４０℃で４時間マイクロ波照射した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で２０％Ｂから３４％Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ。集めた画分を合わせ、真空下で濃縮して、６−（２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（実施例９１）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０７．４．［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１５】
実施例９２
【化４４】
2020523309.tif 000065
【０２１６】
６−（２−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
６−（２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（実施例５８、異性体Ａ）を使用して、実施例９１に記載されているのと同様にして表題化合物実施例９２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１７】
実施例９３、９４、９５、９６
【化４５】
2020523309.tif 000066
【０２１８】
１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（異性体Ａ）−実施例９３
１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（異性体Ｃ）−実施例９４
１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（異性体ＢＡ）−実施例９５
１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（異性体ＢＢ）−実施例９６
工程Ａ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エタノン（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．４６７ｇ，１２．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついで２ｍＬの水の添加によりクエンチした。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中の０％〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エタノールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程Ｂ：トルエン（１．５ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エタノール（０．１５０ｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）および４−イソプロポキシ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．３０６ｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５９９ｇ，２．２８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（０．３５５ｍＬ，１．８２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。得られた反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中の０％〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−イソプロポキシ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
工程Ｃ：ＴＦＡ（４ｍＬ）中の１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−イソプロポキシ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．３５０ｇ，０．００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾液を以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  分取カラム  １００オングストローム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で３３％Ｂから５５％Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ。それにより、１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
工程Ｄ：１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．２１０ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）を、以下の条件のＰＲＥＰ  ＣＨＩＲＡＬ  ＨＰＬＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ，２０＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２９分で４０  Ｂから４０  Ｂへ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１６．７５１分；ＲＴ２：１８．６５５分；ＲＴ：２３．７５５分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、異性体Ａ  １−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（ピーク１）、異性体Ｂ  １−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（ピーク２）、および、異性体Ｃ  １−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（ピーク３）を得た。異性体Ａ（ピーク１、実施例９３）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，４Ｈ）。異性体Ｃ（ピーク３、実施例９４）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．２９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０２２２】
工程Ｅ：異性体Ｂ（工程Ｄのピーク２）  １−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）を、以下の条件のＰＲＥＰ  ＣＨＩＲＡＬ  ＨＰＬＣにより分離した：カラム：（Ｒ，Ｒ）−ＷＨＥＬＫ−Ｏ１−Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５ｃｍ＊２５ｃｍ（５μｍ）；移動相Ａ：Ｈｅｘ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２分で３０  Ｂから３０  Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。集めた画分を合わせ、真空下で濃縮して、より速く溶出する異性体ＢＡ  １−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。集めた画分を合わせ、真空下で濃縮して、より遅く溶出する異性体ＢＢ  １−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）エチル）−４−オキソ−６−（２−（ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。異性体ＢＡ（速く溶出する、ピーク１、実施例９５）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．０７（ｍ，４Ｈ）。異性体ＢＢ（より遅く溶出する、ピーク２、実施例９６）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｐ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０２２３】
実施例９７
【化４６】
2020523309.tif 000067
【０２２４】
６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．０５ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（０．３４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応溶液を−４０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を−７８℃でＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を以下のカラムにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  分取カラム、１００オングストローム、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから８０％Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、３−（ヒドロキシメチル）−６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
工程Ｂ：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．０９ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和、３ｍＬ）および水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和、３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
工程Ｃ：Ｎ２下、６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４５．００ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の室温のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１１５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の５０％溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有する水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから７０％Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、６−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
表４
適切な出発物質および精製条件を用いて、本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに（例えば、実施例９７に記載されているとおりに）、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。必要な出発物質は、中間体の節に記載されているとおりに製造され、商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく、当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。
【表４】
2020523309.tif 000068
【０２２８】
2020523309.tif 000069
2020523309.tif 000070
【０２２９】
実施例１１０〜１１１
【化４７】
2020523309.tif 000071
【０２３０】
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（実施例１１０）および６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（実施例１１１）
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６光触媒（１．０９ｍｇ，０．９６μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＣＡＮ（１０６μＬ）／ＴＦＡ（１０６μＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルペルアセタート（１０．８μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、青色ＬＥＤ光（Ｍｅｒｃｋ  Ｇ２光反応器、８２％ＬＥＤ強度）下、混合物を室温で１２時間撹拌した。１２時間後、ＬＣＭＳは幾らかの量の生成物の形成を示した。別の１回分のｔｅｒｔ−ブチルペルアセタート（１０．８μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）を更に添加し、青色ＬＥＤ光下、溶液を室温で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、有意な量のモノメチル化生成物と共にビスメチル化生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、０．４５ミクロンのＨＰＬＣフリットで濾過し、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、１３０オングストローム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、流量＝２５ｍＬ／分、直線勾配：３０％ＣＡＮ／水から開始し、０．１６％水酸化アンモニウムで緩衝化された７０％ＣＡＮ／水（ｐＨ１０）へ）により精製して、実施例１１０および実施例１１１の生成物を得た。実施例１１０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．０３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．６，１６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．４。実施例１１１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．４。
【０２３１】
実施例１１２
【化４８】
2020523309.tif 000072
【０２３２】
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロブチル）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、１０−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）アクリジニウムテトラフルオロボラート光触媒（０．３８ｍｇ，０．９６μｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、ジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（１７．１１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＣＡＮ（１５０μＬ）／水（１５０μＬ）中の溶液に、過硫酸カリウム（１５．６５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．４８μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、青色ＬＥＤ光（Ｍｅｒｃｋ  Ｇ２光反応器、９１％ＬＥＤ強度）下、混合物を室温で１２時間撹拌した。１２時間後、ＬＣＭＳは幾らかの量の生成物の形成を示した。ジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（１７．１１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および過硫酸カリウム（１５．６５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を更に添加し、青色ＬＥＤ光（Ｍｅｒｃｋ  Ｇ２光反応器、１００％ＬＥＤ強度）下、溶液を室温で更に１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、０．４５ミクロンのＨＰＬＣフリットで濾過し、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、１３０オングストローム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、流量＝２５ｍｌ／分、直線勾配：４０％ＣＡＮ／水から開始し、０．１％ＴＦＡで緩衝化された８５％ＣＡＮ／水へ）により精製して、生成物である実施例１１２のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｐ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．４。
【０２３３】
表５
適切な出発物質および精製条件を用いて、本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに（例えば、実施例１１０〜１１２に記載されているとおりに）、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。該化合物を２，２，２−トリフルオロ酢酸塩として単離した。必要な出発物質は、中間体の節に記載されているとおりに製造され、商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく、当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。
【表５】
2020523309.tif 000073
【０２３４】
2020523309.tif 000074
2020523309.tif 000075
【０２３５】
表６
以下の表は、本明細書に記載されているアッセイにより決定されたＰＤＥ９インヒビターとしての実施例の化合物の代表的データを示す。この表においては、ＰＤＥ９  Ｋｉは、ＰＤＥ９酵素の作用を阻害する試験化合物の能力の尺度である。そのような結果は、ＰＤＥ９酵素のインヒビターとしての使用のための化合物の固有活性を示している。
【表６】
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2020523309.tif 000077
【０２３６】
本発明は、その或る特定の実施形態を参照して記載され例示されているが、手順およびプロトコルの種々の応用、変更、修飾、置換、削除または付加が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われうる、と当業者は認識するであろう。
【国際調査報告】
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