(57)【要約】  本発明は、非胆汁ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物；前記医薬組成物を含む、経口投与のためのカプセル剤；ＦＸＲ媒介障害又は病態の治療のための前記医薬組成物の使用；並びに前記医薬組成物を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非胆汁ＦＸＲアゴニスト及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物。
【請求項２】
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの脂質賦形剤は、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの脂質賦形剤は、グリセロールモノ／ジカプリレート、グリセリルカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノラウレート又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
界面活性剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２５）−グリセリルトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）グリセリルトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル又はそれらの混合物から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１２よりも大きい親水性親油性バランスを有する界面活性剤及び任意選択的に共溶媒をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、アルキルエーテルエトキシレート、セトステアリルアルコールエトキシレート、ポリエチレングリコシル化混合グリセリド、マクロゴールグリセロールリシノレエート、ポリソルベート、ソルビタントリオレエート又はそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記共溶媒は、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリコフロール、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、プロピレングリコール又はそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
液剤又はカプセル剤、好ましくはカプセル剤の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記カプセル剤は、約１〜２５０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発性胆汁鬱滞、薬物誘発性胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症又は肝線維症、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発性胆汁鬱滞、薬物誘発性胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症又は肝線維症、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のための医薬品の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与のための医薬組成物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与のための医薬組成物を調製する方法であって、前記非胆汁ＦＸＲアゴニスト２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を混合することを含む方法。
【請求項１６】
前記混合物は、封入され、好ましくは、前記混合物は、軟ゼラチンカプセル剤中に封入される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１〜２５０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のためのカプセル剤。
【請求項１８】
前記脂質賦形剤は、プロピレングリコールモノラウレート若しくはグリセリルカプリレート／カプレート又はそれらの混合物である、請求項１７に記載の経口投与のためのカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬の分野、特に非胆汁ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物に関する。具体的には、本開示は、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物；前記医薬組成物を含む、経口投与のためのカプセル剤；ＦＸＲ媒介障害又は病態の治療のための前記医薬組成物の使用；医薬品の製造における前記医薬組成物の使用；並びに前記医薬組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、構造及び機能的特性を共有する転写調節タンパク質のスーパーファミリーを構成し、例えばステロイド、レチノイド、ビタミンＤ及び甲状腺ホルモンのための受容体として機能する（Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８８，２４０，８８９）。ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、主に肝臓、腎臓及び腸中で発現される（Ｓｅｏｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５，９，７２−８５；Ｆｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９５，８１，６８７−６９３）。これは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として機能し、標的遺伝子のプロモーター中の応答エレメントに結合して遺伝子転写を調節する。ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロ二量体は、コンセンサス受容体結合六量体が１ヌクレオチドだけ離隔している逆方向反復−１（ＩＲ−１）応答エレメントに最大親和性で結合する。コレステロール異化を阻害するように機能する胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）（Ｕｒｉｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，３９３１３−３９３１７）によりＦＸＲが活性化されるという点で、ＦＸＲは、相関プロセスの一部である（Ｍａｋｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４，１３６２−１３６５；Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４，１３６５−１３６８；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．１９９９，３，５４３−５５３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
規定の非胆汁ＦＸＲアゴニスト２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲ媒介障害又は病態の治療に使用することができる。化合物及びその調製は、国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレット（参照により本明細書に含められる）に開示されている。非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、商業的に実現可能な医薬組成物を提供することが必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】絶食条件における非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む医薬組成物の投与から得られたイヌ血漿プロファイル（５μｇ／ｋｇに正規化）を示す。
【図２】給餌イヌにおいて１回投与された、非胆汁ＦＸＲアゴニスト２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む医薬組成物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩についての医薬組成物、医薬剤形並びに医薬組成物の商業的に実現可能な調製方法の設計は、特に厳しい。この非胆汁ＦＸＲアゴニストは、生物薬剤学分類システムによりクラスＩＶ化合物、例えば非常に有害な化合物として分類される非常に強力な医薬品有効成分（ＡＰＩ）である。この非胆汁ＦＸＲアゴニストは、その物理化学的特性、その高い効能に起因して配合することが困難であり、信頼性があり堅牢な手法で好適な医薬組成物を見出すことは、厳しいことが証明された。例えば、その極めて高い効能に起因して、低投与量が必要とされ、それは、不所望な配合問題、例えば大規模製造スケールにおける含量均一性及び追加の取扱制限をもたらす。さらに、この非胆汁ＦＸＲアゴニストは、低水溶性を有し、この化合物と慣用の賦形剤との混合物は、困難であることが証明された（不安定性、予測不可能な溶解速度、不規則なバイオアベイラビリティ）。したがって、上記課題を克服する好適且つ堅牢な固体医薬組成物の開発が必要とされている。
【０００６】
上記の困難性及び検討事項に関して、少量の有効化合物の取扱を可能とし、したがっていかなる含量均一性も製造問題も回避する安定的な医薬組成物を見出すことは、驚くべきことであった。
【０００７】
一態様において、本発明は、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物に関する。
【０００８】
以下の項にまとめられる本発明の態様、有利な特徴部及び好ましい実施形態は、単独で又は組合せでそれぞれ本発明の課題の解決に寄与する。
【０００９】
項Ａ１．非胆汁ＦＸＲアゴニスト及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物。
項Ａ２．２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物。
項Ａ３．脂質賦形剤は、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される、項Ａ１又はＡ２に記載の医薬組成物。
項Ａ４．脂質賦形剤は、グリセロールモノ／ジカプリレート、グリセリルカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノラウレート又はそれらの混合物から選択される、項Ａ１〜Ａ３に記載の医薬組成物。
項Ａ５．好ましくは、１２よりも小さい親水性親油性バランスを有する界面活性剤をさらに含む、項Ａ１〜Ａ４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項Ａ６．界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２５）−グリセリルトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）グリセリルトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル又はそれらの混合物から選択される、項Ａ５に記載の医薬組成物。
項Ａ７．１２よりも大きい親水性親油性バランスを有する界面活性剤及び任意選択的に共溶媒をさらに含む、項Ａ１〜Ａ４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項Ａ８．界面活性剤は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、アルキルエーテルエトキシレート、セトステアリルアルコールエトキシレート、ポリエチレングリコシル化混合グリセリド、マクロゴールグリセロールリシノレエート、ポリソルベート、ソルビタントリオレエート又はそれらの混合物から選択される、項Ａ７に記載の医薬組成物。
項Ａ９．共溶媒は、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリコフロール、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、プロピレングリコール又はそれらの混合物から選択される、項Ａ７又はＡ８に記載の医薬組成物。
項Ａ９ａ．組成物の約０．００１重量％〜約０．０４重量％の量、組成物の約０．００２重量％〜約０．０４重量％の量又は組成物の約０．００５重量％〜約０．０３５重量％の量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、任意の項Ａ２〜Ａ９に記載の医薬組成物。
項Ａ９ｂ．少なくとも１つの脂質賦形剤をさらに含む、項Ａ９ａに記載の医薬組成物。
項Ａ９ｃ．組成物の約９９．９９８重量％〜約９９．９６重量％の量又は組成物の約９９．９９５重量％〜約９９．９６５重量％の量の少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、項Ａ９ｂに記載の医薬組成物。
項Ａ９ｄ．脂質賦形剤は、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される、任意の項Ａ９ｃに記載の医薬組成物。
項Ａ９ｅ．脂質賦形剤は、グリセロールモノ／ジカプリレート、グリセリルカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノラウレート又はそれらの混合物から選択される、任意の項Ａ９ｄに記載の医薬組成物。
項Ａ１０．液剤又はカプセル剤、好ましくはカプセル剤の形態である、項Ａ１〜Ａ９ｅのいずれか一項に記載の医薬組成物。
項Ａ１１．カプセル剤は、硬シェルカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、軟シェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、植物性シェルカプセル剤又はそれらの混合物から選択される、項Ａ１０に記載の医薬組成物。
項Ａ１２．カプセル剤は、ゼラチンカプセル剤又は植物性シェルカプセル剤であり、好ましくは、カプセル剤は、軟ゼラチンカプセル剤である、項Ａ１０〜Ａ１１に記載の医薬組成物。
項Ａ１３．カプセル剤は、約１〜約２５０μｇ、例えば約１〜２００μｇ、例えば約１〜１４０μｇ、例えば約１〜１２０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項Ａ１０〜Ａ１２に記載の医薬組成物。
項Ａ１４．カプセル剤は、１μｇ、５μｇ、７μｇ、１０μｇ、３０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２１０μｇ、２２０μｇ、２３０μｇ、２４０μｇ又は２５０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項Ａ１３に記載の医薬組成物。
項Ａ１５．カプセル剤は、約１０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項Ａ１３〜Ａ１４に記載の医薬組成物。
項Ａ１６．カプセル剤は、約３０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項Ａ１３〜Ａ１４に記載の医薬組成物。
項Ａ１７．カプセル剤は、約９０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項Ａ１３〜Ａ１４に記載の医薬組成物。
項Ａ１８．カプセル剤は、約１２０μｇ又は約１４０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項Ａ１３〜Ａ１４に記載の医薬組成物。
項Ａ１９．カプセル剤は、約２００μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項Ａ１３〜Ａ１４に記載の医薬組成物。
項Ａ２０．カプセル剤は、約２１０μｇ、又は約２２０μｇ、又は約２３０μｇ、又は約２４０μｇ、又は約２５０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項Ａ１３〜Ａ１４に記載の医薬組成物。
項Ａ２１．医薬としての使用のための、項Ａ１〜Ａ２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項Ａ２２．胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発性胆汁鬱滞、薬物誘発性胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症又は肝線維症、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療における使用のための、項Ａ１〜Ａ２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項Ａ２３．胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発性胆汁鬱滞、薬物誘発性胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症又は肝線維症、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のための医薬品の製造のための、項Ａ１〜Ａ２０に記載の経口投与のための医薬組成物の使用。
項Ａ２４．項Ａ１〜Ａ２０に記載の経口投与のための医薬組成物を調製する方法であって、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、好ましくは２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を混合することを含む方法。
項Ａ２５．混合物は、封入され、好ましくは、混合物は、軟ゼラチンカプセル剤中に封入される、項Ａ２４に記載の方法。
項Ａ２６．１〜２５０μｇの量又は１〜１２０μｇの量の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む、経口投与のためのカプセル剤。
項Ａ２７．脂質賦形剤は、プロピレングリコールモノラウレート若しくはグリセリルカプリレート／カプレート又はそれらの混合物である、項Ａ２６に記載の経口投与のためのカプセル剤。
【００１０】
低用量の非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に開示の２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩の取扱は、困難であることが証明された。例えば、少量の非胆汁ＦＸＲアゴニストの秤量の困難性並びにさらに含量均一性、配合、溶解速度及びバイオアベイラビリティ問題である。最終的に、それらの問題は、医薬組成物の製造プロセスに影響していた。
【００１１】
驚くべきことに、それらの課題は、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの脂質賦形剤と混合することにより克服できることが見出された。したがって、本開示は、低用量における非胆汁ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む新たな医薬組成物を報告する。
【００１２】
本開示によれば、医薬組成物の非胆汁ＦＸＲアゴニストは、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩であり、それは、本明細書において、式：
【化１】
2020533297.tif 000002
の化合物Ａと称される。
【００１３】
化合物Ａは、最初に国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレット（実施例１、１２５頁の表の化合物１−ＩＢ）に開示され、それは、国際一般名（ＩＮＮ）「トロピフェキソール」のもとでも公知である。
【００１４】
本開示によれば、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸は、その遊離形態でも存在し得る。本明細書に記載の化合物Ａは、異なる結晶性形態又はアモルファス状態でも存在し得る。
【００１５】
慣用の好適な医薬賦形剤、担体又はビヒクルを使用する医薬組成物は、課題であることが証明された。驚くべきことに、非常に強力な本開示の化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む医薬組成物により、本明細書に開示の課題を克服することが可能であることが見出された。
【００１６】
本明細書に開示の医薬組成物の調製に好適な脂質賦形剤及び他の非有効成分は、脂質送達系を提供し得る。脂質送達系は、Ｃ．Ｗ．Ｐｏｕｔｏｎにより開発された脂質配合物分類システム（Ｌｉｐｉｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＬＦＣＳ）（Ｐｏｕｔｏｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １１  ｓｕｐｐｌ．２，２０００，Ｓ９３−Ｓ９８；Ｐｏｕｔｏｎ  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００６，２９，２７８−２８７；Ｐｏｕｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００８，６０，６２５−６３７）から選択することができる。脂質配合物分類システム（ＬＦＣＳ）によれば、脂質送達系は、４つの主なグループ、いわゆるＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型（ＩＩＩＡ型若しくはＩＩＩＢ型に分けられる）又はＩＶ型に分類することができる。
【００１７】
Ｐｏｕｔｏｎ分類による「Ｉ型脂質送達系」又は「Ｉ型」は、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つの脂質賦形剤を含み、界面活性剤を含まない脂質送達系を指す。Ｐｏｕｔｏｎ分類による「ＩＩ型脂質送達系」又は「ＩＩ型」は、不水溶性構成成分を含む、１００〜２５０ｎｍの粒子サイズを有する自己乳化脂質送達系を指す。具体的には、ＬＦＣＳ分類によれば、典型的なＩＩ型脂質送達系は、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される４０〜８０％の少なくとも１つの脂質賦形剤、並びに１２よりも小さい親和性親油性バランス（ＨＬＢ）（ＨＬＢ＜１２）を有する２０〜６０％の不水溶性界面活性剤の混合物を指す。ＬＦＣＳ分類による「ＩＩＩ型脂質送達系」又は「ＩＩＩ型」は、本明細書に開示の脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つの脂質賦形剤、並びに１２よりも大きい親和性親油性バランス（ＨＬＢ＞１２）を有する少なくとも１つの界面活性剤、並びに任意選択的に水溶性共溶媒を含む自己乳化配合物を指す。ＩＩＩ型脂質送達系は、典型的には、ＩＩＩＡ型について１００〜２５０ｎｍ及びＩＩＩＢ型について５０〜１００ｎｍの粒子サイズを有する極めて微細なエマルションを強調するために「自己微小乳化」薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）と称されてきた。具体的には、ＩＩＩＡ型脂質送達系は、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される４０〜８０％の脂質賦形剤、並びに２０〜４０％の水溶性界面活性剤（ＨＬＢ＞１２）、並びに０〜４０％の親水性共溶媒を含む。ＩＩＩＢ型脂質送達系は、典型的には、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される２０％未満の脂質賦形剤、並びに２０〜５０％の界面活性剤（ＨＬＢ＞１２）、並びに２０〜５０％の親水性共溶媒を含む。
【００１８】
一態様において、本開示は、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に開示の化合物Ａ及び脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つの脂質賦形剤を含む医薬組成物の調製を提供する。
【００１９】
脂肪酸のプロピレングリコールエステルは、全ての脂肪酸エステルを包含する脂質の脂肪酸アシルクラスの一部である脂肪及び脂肪酸のプロピレングリコールモノ及びジエステルである。脂肪酸のプロピレングリコールエステルは、例えば、ＬＩＰＩＤ  ＭＡＰＳ（Ｆａｈｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，４６，８３９−８６２；Ｆａｈｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００９、Ｓ９−Ｓ１４）に基づいて当業者が選択する任意の脂肪酸アシルであり得る。脂肪酸のプロピレングリコールエステルは、例えば、限定されるものではないが、プロピレングリコールモノリシノレエート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジペラルゴネート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート又はそれらの混合物から選択することができる。
【００２０】
トリグリセリド及び／又は混合グリセリドは、全てのグリセロール含有脂質を包含する脂質のグリセロ脂質クラスの一部である。トリグリセリド及び／又は混合グリセリドは、例えば、ＬＩＰＩＤ  ＭＡＰＳに基づいて当業者が選択する任意のグリセロ脂質であり得る。トリグリセリド及び／又は混合グリセリドは、例えば、限定されるものではないが、モノグリセリド（短鎖、中鎖又は長鎖）、ジグリセリド（短鎖、中鎖又は長鎖）、トリグリセリド（短鎖、中鎖又は長鎖）から選択することができ；より具体的には、トリグリセリド及び混合グリセリドは、限定されるものではないが、ダイズ油、植物油、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油、グリセリルトリカプリレート／カプレート（ココナツ油）、グリセリルリシノレエート（ヒマシ油）、グリセロールモノ／ジカプリレート、グリセリルカプリレート／カプレート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル又はそれらの混合物から選択することができる。
【００２１】
本開示によれば、医薬組成物は、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤（以下ではＩ型脂質送達系とも称される）を含む。脂質賦形剤は、本明細書に記載の脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択することができる。脂質賦形剤は、グリセロールモノ／ジカプリレート、グリセリルカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノラウレート又はそれらの混合物から選択することができる。具体的には、脂質賦形剤は、グリセリルカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノラウレート又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つの賦形剤である。
【００２２】
本開示によれば、医薬組成物は、組成物の約０．００１重量％〜約０．０４重量％の量の、組成物の約０．００２重量％〜約０．０４重量％の量又は組成物の約０．００５重量％〜約０．０３５重量％の量の本明細書に定義の化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤（以下ではＩ型脂質送達系とも称される）を含む。脂質賦形剤は、本明細書に記載の脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択することができる。脂質賦形剤は、グリセロールモノ／ジカプリレート、グリセリルカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノラウレート又はそれらの混合物から選択することができる。具体的には、脂質賦形剤は、グリセリルカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノラウレート又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つの賦形剤である。
【００２３】
本開示によれば、医薬組成物は、組成物の約０．００５重量％〜約０．０３５重量％の量の本明細書に定義の化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤（以下ではＩ型脂質送達系とも称される）を含む。具体的には、脂質賦形剤は、グリセリルカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノラウレート又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つの賦形剤であり、脂質賦形剤は、組成物の約９９．９９８重量％〜約９９．９６％重量％の量又は組成物の約９９．９９５重量％〜約９９．９６５％重量％の量である。
【００２４】
本明細書に開示の医薬組成物が本明細書に開示の脂質賦形剤の混合物を含む場合、混合物は、組成物の約９９．９９８重量％〜約９９．９６重量％の量又は組成物の約９９．９９５重量％〜約９９．９６５重量％の量で存在する。
【００２５】
本開示の別の態様は、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に開示の化合物Ａ、少なくとも１つの脂質賦形剤及びＨＬＢ＜１２を有する界面活性剤（以下ではＩＩ型送達系とも称される）を含む医薬組成物の調製を提供する。より具体的には、本開示によれば、ＩＩ型脂質送達系は、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つの脂質賦形剤並びにＨＬＢ＜１２を有する少なくとも１つの界面活性剤を含む。脂質賦形剤は、本明細書に開示の脂肪酸の任意のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物であり得る。ＩＩ型脂質送達系において使用することができるＨＬＢ＜１２を有する界面活性剤は、例えば、限定されるものではないが、ポリオキシエチレン（２５）−グリセリルトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）グリセリルトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（ポリソルベート８５）、ソルビタン脂肪酸エステル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル又はそれらの混合物から選択される任意の界面活性剤である。本開示によるＩＩ型脂質送達系において使用することができる好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２５）−グリセリルトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）グリセリルトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つのＨＬＢ＜１２を有する界面活性剤である。
【００２６】
本開示によれば、本医薬組成物のＩＩ型送達系は、少なくとも１つの脂質賦形剤及び少なくとも１つの界面活性剤を好ましくは２０：８０〜４０：６０の比で含む。好ましくは、２５：７５又は５０：５０の比である。ＩＩ型脂質送達系は、例えば、限定されるものではないが、プロピレングリコールモノラウレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、グリセリルカプリレート／カプレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル：グリセロールモノ／ジカプリレート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル：ポリオキシエチレン（２５）−グリセリルトリオレエート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル：グリセロールモノ／ジカプリレートの混合物又はトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルと油との混合物：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタント（ｓｏｒｂｉｔａｎｔ）トリオレエートであり得る。好ましいＩＩ型脂質送達系は、プロピレングリコールモノラウレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル及びグリセリルカプリレート／カプレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルである。
【００２７】
本開示によれば、医薬組成物は、組成物の約０．００１重量％〜約０．０４重量％の量の、組成物の約０．００２重量％〜約０．０４重量％の量又は組成物の約０．００５重量％〜約０．０３５重量％の量の本明細書に定義の化合物Ａを含み、少なくとも１つの脂質賦形剤及び少なくとも１つの界面活性剤を好ましくは脂質賦形剤：界面活性剤２０：８０〜４０：６０の比、好ましくは２５：７５又は５０：５０の比でさらに含む（ＩＩ型送達系とも称される。ＩＩ型脂質送達系は、例えば、限定されるものではないが、プロピレングリコールモノラウレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、グリセリルカプリレート／カプレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル：グリセロールモノ／ジカプリレート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル：ポリオキシエチレン（２５）−グリセリルトリオレエート、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル：グリセロールモノ／ジカプリレートの混合物又はトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルと油との混合物：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタント（ｓｏｒｂｉｔａｎｔ）トリオレエートであり得る。好ましいＩＩ型脂質送達系は、プロピレングリコールモノラウレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル及びグリセリルカプリレート／カプレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルである。
【００２８】
本開示によれば、医薬組成物は、組成物の約０．００１重量％〜約０．０４重量％の量の、組成物の約０．００２重量％〜約０．０４重量％の量又は組成物の約０．００５重量％〜約０．０３５重量％の量の本明細書に定義の化合物Ａ及びＩＩ型送達系を含み、ＩＩ型脂質送達系は、プロピレングリコールモノラウレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル及びグリセリルカプリレート／カプレート：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルであり得る。
【００２９】
本開示のさらなる別の態様は、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に開示の化合物Ａ、少なくとも１つの脂質賦形剤、ＨＬＢ＞１２を有する界面活性剤及び任意選択的に共溶媒（以下ではＩＩＩ型送達系とも称される）を含む医薬組成物の調製を提供する。より具体的には、本開示によれば、ＩＩＩ型脂質送達系は、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つの脂質賦形剤、ＨＬＢ＞１２を有する界面活性剤及び任意選択的に共溶媒を含む。脂質賦形剤は、本明細書に開示の任意の脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド及び／若しくは混合グリセリド又はそれらの混合物であり得る。ＩＩＩ型脂質送達系において使用することができるＨＬＢ＞１２を有する界面活性剤は、例えば、限定されるものではないが、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、アルキルエーテルエトキシレート、セトステアリルアルコールエトキシレート、ポリエチレングリコシル化混合グリセリド、マクロゴールグリセロールリシノレエート、ポリソルベート、ソルビタントリオレエート又はそれらの混合物から選択される任意の水溶性界面活性剤である。本開示によるＩＩＩ型脂質送達系に好適なＨＬＢ＞１２を有する好ましい界面活性剤は、マクロゴールグリセロールリシノレエート、ポリソルベート又はそれらの混合物から選択される。ＩＩＩ型脂質配合物系は、任意選択的に、限定されるものではないが、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリコフロール、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、プロピレングリコール又はそれらの混合物から選択することができる共溶媒を含み得る。
【００３０】
本開示によれば、本開示のＩＩＩ型脂質送達系は、少なくとも１つの脂質賦形剤、界面活性剤（ＨＬＢ＞１２）を好ましくは２０：８０〜４０：６０の比で含み、共溶媒を含まない。より好ましくは、２５：７５又は５０：５０の比である。ＩＩＩ型脂質送達系は、例えば、マクロゴールグリセロールリシノレエート：プロピレングリコールモノラウレート、マクロゴールグリセロールリシノレエート：グリセリルカプリレート／カプレート、ポリソルベート：プロピレングリコールモノラウレート、ポリソルベート：グリセリルカプリレート／カプレートであり得る。
【００３１】
本明細書に開示の経口投与のための医薬組成物は、例えば、ＦＸＲ媒介病態又は障害、例えば胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発性胆汁鬱滞、薬物誘発性胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症又は肝線維症などの治療のための医薬として有用である。具体的には、本開示は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療における前記医薬組成物の使用を提供する。
【００３２】
本明細書に開示の医薬組成物は、単位剤形又は複数回剤形、例えばカプセル剤、液剤、チュアブルトローチ剤、無菌液剤、液体懸濁液剤、経口液剤又は懸濁液剤、油水エマルションなどでヒト及び動物に経口投与されるものとする。好ましくは、本明細書に開示の医薬組成物は、液剤又はカプセル剤の形態である。より好ましくは、カプセル剤の形態である。本明細書に開示の医薬組成物は、少量の非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、本明細書に開示の少なくとも１つの脂質賦形剤と混合することにより達成することができる。カプセル剤は、当技術分野において公知の技術を使用することにより調製することができる。好適なカプセル剤は、硬シェルカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、軟シェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、植物性シェルカプセル剤又はそれらの混合物から選択することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、医薬組成物が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はセルロース性賦形剤とさらに混合された硬ゼラチンカプセル剤で提供することができる。本明細書に開示の医薬組成物は、ゼラチンカプセル剤又は植物性シェルカプセル剤で提供することができ、好ましくは、カプセル剤は、軟ゼラチンカプセル剤である。軟ゼラチンカプセル剤又は「軟質ゲルカプセル剤」は、一体型外部ゼラチンシェルの内部の液体又は半固体マトリックスを指す。シェルは、植物又は動物ゼラチン（例えば、豚肉、牛肉又は魚類ベースゼラチン）、水、１つ以上の可塑剤及び場合によりいくつかの保存剤を含み得る。非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａは、カプセル充填マトリックス中の液体中又は懸濁液中のいずれかで存在し得る。シェルは、透明若しくは不透明であり得るか、又は有色であり得るか、又は着香され得る。軟ゼラチンカプセル剤は、腸耐性又は遅延放出コーティング材料により、当技術分野において周知の技術によりコートし、例えば胃腸管中のより大きい安定性を達成するか、又は所望の放出速度を達成することができる。任意の形状の軟ゼラチンカプセル剤を調製することができ（例えば、卵形、楕円形、ツイストオフ形、丸形、チューブ形、魚形又は他の好適な形状）、任意のサイズ（例えば、０〜１２０のサイズ）であり得る。本明細書に開示の医薬組成物は、液剤の形態で調製することもできる。
【００３３】
非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に開示の化合物Ａは、治療される患者に対する不所望な副作用の不存在下で治療有用効果を付与するために十分な量で医薬組成物中に存在する。化合物Ａの高い効能に起因して低用量が好ましい。それぞれの単位用量は、所望の治療効果を産生するために十分な所定量の化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含有する。本明細書に開示のそれぞれの単位用量は、ヒト及び動物対象に好適であり、個々に包装され、その分量又は複数回分で投与することができる。複数回用量形態は、区別される単位用量形態で投与すべき単一容器中で包装された複数の同一の単位剤形である。複数回用量形態の例としては、バイアル又は瓶が挙げられる。
【００３４】
本開示によれば、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａは、経口投与のための医薬組成物、例えばカプセル剤中に少量で存在し得る。好ましくは、化合物Ａは、カプセル剤中で約１〜２５０μｇ、約１〜１２０μｇの量で存在する。より好ましくは、カプセル剤中の少量の非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａは、約１μｇ、約５μｇ、約７μｇ、約１０μｇ、約３０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ又は約２５０μｇである。より特定すると、量は、約１０μｇであり、又は約３０μｇであり、又は約９０μｇであり、量は、約１２０μｇであり、量は、約１４０μｇであり、量は、約２００μｇであり、又は量は、約２４０μｇである。本明細書に開示の経口投与のための医薬組成物は、１μｇの化合物Ａと少なくとも１つの脂質賦形剤との混合物を含み得る。医薬組成物は、５μｇの化合物Ａと少なくとも１つの脂質賦形剤の混合物も含み得る。別の例において、経口投与のための医薬組成物は、７μｇの化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を用いて調製することもできる。医薬組成物は、例えば、本明細書に開示の少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された１０μｇの化合物Ａも含み得る。別の例において、医薬組成物は、３０μｇの本明細書に開示の化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を一緒に混合することにより調製される。医薬組成物は、５０μｇの非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に開示の化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を用いて調製することもできる。医薬組成物は、６０μｇの本明細書に開示の非胆汁ＦＸＲアゴニストを少なくとも１つの脂質賦形剤と混合することにより調製することもできる。医薬組成物は、９０μｇの化合物Ａを少なくとも１つの脂質賦形剤と混合することにより調製することもできる。さらに別の例において、医薬組成物は、少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された１２０μｇの本明細書に開示の化合物Ａを含み得る。さらに別の例において、医薬組成物は、少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された１４０μｇの本明細書に開示の化合物Ａを含み得る。さらに別の例において、医薬組成物は、少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された１５０μｇの本明細書に開示の化合物Ａを含み得る。さらに別の例において、医薬組成物は、少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された２００μｇの本明細書に開示の化合物Ａを含み得る。さらに別の例において、医薬組成物は、少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された２１０μｇの本明細書に開示の化合物Ａを含み得る。さらに別の例において、医薬組成物は、少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された２２０μｇの本明細書に開示の化合物Ａを含み得る。さらに別の例において、医薬組成物は、少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された２３０μｇの本明細書に開示の化合物Ａを含み得る。さらに別の例において、医薬組成物は、少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された２４０μｇの本明細書に開示の化合物Ａを含み得る。さらに別の例において、医薬組成物は、少なくとも１つの脂質賦形剤と混合された２５０μｇの本明細書に開示の化合物Ａを含み得る。
【００３５】
本開示のさらなる態様は、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を一緒に混合することと、任意選択的にさらにそれを溶解させるか、分散させるか、又はそうでなければ医薬添加剤（例えば、助剤）、例えば、例として、限定されるものではないが、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール、ベータカロテン、アルファトコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などと混合してそれにより液体混合物、又は懸濁液、又は半液体混合物を形成することとを含む、本明細書に記載の医薬組成物を調製する方法を提供する。医薬組成物の形態は、温度にも依存的である。例えば、医薬組成物は、約２〜約２０℃、好ましくは約２〜約１５℃の温度において液体混合物の形態である。
【００３６】
別の態様において、本開示は、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に開示の化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤の混合物を含む前記液体混合物、又は懸濁液、又は半液体混合物を使用して例えば液剤を調製する、経口投与のための単位剤形を調製する方法も提供する。別の例において、本明細書に記載の医薬組成物の液体又は半液体混合物は、硬シェルカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、軟シェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、植物性シェルカプセル剤、チュアブル軟ゼラチンカプセル剤、舐用ゼラチンカプセル剤、ツイストオフ軟ゼラチンカプセル剤若しくは溶融性軟ゼラチンカプセル剤又はそれらの混合物中に封入することができる。最も好ましくは、液体又は半液体混合物は、軟ゼラチンカプセル剤中に封入される。
【００３７】
本開示によれば、経口投与のための単位剤形を調製する方法は、
ｉ．低用量の非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、
ｉｉ．少なくとも１つの脂質賦形剤を含むＩ型送達系と；又は
○少なくとも１つの脂質賦形剤及びＨＬＢ＜１２を有する界面活性剤を含むＩＩ型送達系と；又は
○少なくとも１つの脂質賦形剤、ＨＬＢ＞１２を有する界面活性剤及び任意選択的に共溶媒を含むＩＩＩ型送達系と混合して
ｉｉｉ．経口投与のための経口液剤又はカプセル剤、好ましくは軟ゼラチンカプセル剤を調製するために使用することができる液体、又は半液体、又は懸濁混合物を得るステップ
を含み、好ましくは、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａは、約１〜約２５０μｇの量、特に約１μｇ、約５μｇ、約７μｇ、約１０μｇ、約３０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ又は約２５０μｇの量で存在する。
【００３８】
本開示の別の態様は、経口投与のための単位剤形を調製する方法であって、
ｉ．低用量の非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物ＡをＩ型脂質送達系と混合して（少なくとも１つの脂質賦形剤は、好ましくは、プロピレングリコールモノラウレート若しくはグリセリルカプリレート／カプレート又はそれらの混合物である）、
ｉｉ．経口投与のための経口液剤又はカプセル剤、好ましくは軟ゼラチンカプセル剤を調製するために使用することができる液体、又は半液体、又は懸濁混合物を得るステップ
を含み、好ましくは、非胆汁ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａは、約１〜約２５０μｇの量、特に約１μｇ、約５μｇ、約７μｇ、約１０μｇ、約３０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ又は約２５０μｇの量で存在する方法も提供する。
【００３９】
本開示の別の態様は、ＦＸＲ媒介病態又は障害、例えば本明細書に開示の胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発性胆汁鬱滞、薬物誘発性胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症又は肝線維症、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のための医薬品の製造のための、本明細書に開示の医薬組成物の使用も提供する。
【００４０】
本開示によれば、経口投与のためのカプセル剤は、約１μｇ〜約２５０μｇの量の化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む軟ゼラチンカプセル剤である。好ましくは、経口投与のためのカプセル剤は、約１μｇ〜約２５０μｇの本明細書に開示の化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含む。好ましくは、本明細書に開示の経口投与のための医薬組成物は、化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含むＩ型脂質送達系を含む。好ましくは、本明細書に開示の経口投与のための医薬組成物は、化合物Ａ並びに少なくとも１つの脂質賦形剤及びＨＬＢ＜１２を有する界面活性剤を含むＩＩ型脂質送達系を含む。好ましくは、本明細書に開示の経口投与のための医薬組成物は、化合物Ａ並びに少なくとも１つの脂質賦形剤、ＨＬＢ＞１２を有する界面活性剤及び任意選択的に共溶媒を含むＩＩＩ型脂質送達系を含む。より好ましくは、本明細書に開示の経口投与のための医薬組成物は、化合物Ａ及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含むＩ型脂質送達系を含み、脂質賦形剤は、プロピレングリコールモノラウレート若しくはグリセリルカプリレート／カプレート又はそれらの混合物である。
【００４１】
定義
「ファルネソイドＸ受容体」又は「ＦＸＲ」という用語は、そのような受容体の全ての哺乳動物形態、例えば代替的スプライスアイソフォーム及び天然発生アイソフォームなどを指す（Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  ２００２，２９０，３５）。代表的なファルネソイドＸ受容体種としては、限定されるものではないが、その受容体のラット（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２１７４５）、マウス（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００９１０８）及びヒト（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５１２３）形態が挙げられる。
【００４２】
「非胆汁ＦＸＲアゴニスト」という用語は、非胆汁ＦＸＲに直接結合し、その活性を上方調節する薬剤を指す。特に、「アゴニスト」という用語は、非内因性リガンドを受容体に結合させることにより少なくとも１つの応答を誘発する薬剤を指す。アゴニストは、直接的に又はそれ自体、受容体の活性をモジュレートする第２の薬剤と間接的に作用し得る。アゴニストは、患者のある細胞中のＦＸＲ  ｍＲＮＡ又はＦＸＲタンパク質の量をモジュレートする１つ以上の薬剤の活性をモジュレートすることによっても間接的に作用し得る。
【００４３】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、例えば、好ましくは有機又は無機酸との酸付加塩として形成することができる塩を指す。単離又は精製目的のため、薬学的に許容不可能な塩、例えばピクリン酸塩又は過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のため、薬学的に許容可能な塩又は遊離化合物のみが用いられ（医薬製剤の形態で適用可能な場合）、したがってそれらが好ましい。本開示の非胆汁ＦＸＲアゴニストの塩は、好ましくは、薬学的に許容可能な塩であり；薬学的に許容可能な塩を形成する好適な対イオンは、当技術分野において公知である。「薬学的に許容可能な」という用語は、過度の毒性も刺激もアレルギー応答も他の問題又は合併症もなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合うヒト及び動物の組織との接触における使用に好適な化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【００４４】
任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又はその「治療」という用語は、疾患又は障害を改善すること（例えば、疾患又はその臨床的症状の少なくとも１つの発症を減速させるか、又は停止させるか又は軽減すること）、疾患又は障害の発生、又は発症、又は進行を予防すること又は遅延させることを指す。さらに、それらの用語は、患者により認識することができないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善すること及びさらに疾患又は障害を物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）又はその両方でモジュレートすることを指す。
【００４５】
本明細書において使用される「低用量」、「低投与量強度」又は「少量」という用語は、互換的に使用することができ、約１μｇ〜約１０ｍｇの範囲の少量の医薬品有効成分、好ましくは約１μｇ〜約１ｍｇの範囲の量を指し、より好ましくは、量は、約１〜約２５０μｇ又は約１〜約２００μｇの範囲である。
【００４６】
本明細書において使用される「約」という用語は、数値範囲終点に対する順応性を提供するものとし、所与の値が終点を「わずかに上回る」又は「わずかに下回る」ことがあることを提供し、異なる装置、試料及び試料調製物間で採取される計測値において確認することができる変動を説明する。この用語は、通常、所与の値又は範囲の１０％以内、好ましくは５％以内、より好ましくは１％以内を意味する。
【００４７】
「医薬組成物」又は「配合物」という用語は、本明細書において互換的に使用することができ、哺乳動物を冒す特定の疾患又は病態を予防、治療又は制御するために哺乳動物、例えばヒトに投与すべき治療化合物を含有する物理的混合物に関する。この用語は、例えば、高温及び高圧において形成される緊密な物理的混合物も包含する。
【００４８】
「経口投与」という用語は、経口剤形を嚥下、咀嚼又は舐めることによる経口経路を介して治療化合物を投与することができる任意の投与方法を表す。このような経口剤形は、慣用的には、口内及び／又は口腔を越えて胃腸管中で有効薬剤を実質的に放出及び／又は送達するものとする。
【００４９】
本明細書において使用される化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発し、例えば症状を改善し、病態を緩和し、疾患進行を減速又は遅延させるなどの量を指す。「治療有効量」という用語は、対象に投与される場合、病態、又は障害、又は疾患を少なくとも部分的に緩和及び／又は改善するために有効である化合物の量も指す。「有効量」という用語は、研究者、医師又は他の医療従事者により求められている細胞、組織、器官、系、動物又はヒト中の生物学的又は医学的応答を生じさせる主題化合物の量を意味する。
【００５０】
「含む」という用語は、特に記述のない限り、そのオープンエンド及び非限定的な意味で本明細書において使用される。より限定された実施形態において、「含む」は、もはやオープンエンドでない「からなる」により置き換えることができる。最も限定されたバージョンにおいて、それは、それぞれの実施形態において列記される特徴部のステップ又は値のみを含み得る。
【００５１】
「脂質送達系」という用語は、油を含む、例えば脂肪酸のプロピレングリコールエステル、トリグリセリド、混合モノ及びジグリセリド又はそれらの混合物；非イオン性界面活性剤を、単独で又は混合物として、任意選択的に親水性共溶媒との組合せで含む任意の配合物を指す。
【００５２】
「グリセリド」という用語は、グリセロール及び脂肪酸から形成されるエステルを指す。グリセロールは、３つのヒドロキシル官能基を有し、それを１、２又は３つの脂肪酸によりエステル化してそれぞれモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドを形成することができる。グリセリドは、通常、短鎖、中鎖又は長鎖として定義される種々のサイズで存在し得る。「短鎖グリセリド」という用語は、通常、グリセロール骨格に付着している２〜５つの炭素を含有する小さい脂肪酸基を有する。「中鎖グリセリド」という用語は、通常、６〜１２個の炭素を含有する脂肪酸基を指す。「長鎖グリセリド」という用語は、通常、１３個以上の炭素原子を含有する脂肪酸基を指す。
【００５３】
「自己乳化」又は「自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）」という用語は、天然若しくは合成油、固体若しくは液体界面活性剤又は１つ以上の親水性溶媒及び共溶媒／界面活性剤のアイソトロピック混合物を指す。医薬油及び界面活性剤の組合せは、胃腸液中で急速に乳化し、分散する配合物を提供し得る。軽度の撹拌とそれに続く水性媒体中の希釈時、それらの系は、１００〜３００ｎｍの液滴サイズを有する微細な水中油型（ｏ／ｗ）エマルション又は５０ｎｍ未満の液滴サイズを有するマイクロエマルション（ＳＭＥＤＤＳ）を形成し得る。
【００５４】
本明細書において使用される「賦形剤」という用語は、医薬品有効成分とともに添加され、配合マトリックスの一部である非有効物質を指す。本明細書に言及される全ての脂質賦形剤は、医薬的使用に好適な質で使用され、以下の例に示されるとおり種々の商品名のもとで市販されている：
−  グリセリルカプリレート／カプレート（Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＵＳＰ−ＮＦ及びＩＮＣＩ）は、名称Ｃａｐｍｕｌ  ＣＭＣのもとで市販されている。
−  プロピレングリコールモノラウレート（Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＵＳＰ−ＮＦ）は、名称Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０（９０％のＣ12脂肪酸のモノエステルを含有する）のもとで市販されている。
−  グリセリルカプリレートとしても公知であるグリセロールモノ／ジカプリレートは、（ＩＮＣＩ）、名称Ｉｍｗｉｔｏｒ  ９８８のもとで市販されている。
【００５５】
「界面活性剤」又は「界面活性薬剤」という用語は、１２〜１８個の炭素原子の疎水性炭化水素鎖長さ及び親水性頭部の両方を有する有機化合物を指す。界面活性剤は、解離に関するそれらの特徴に従ってイオン性（例えば、アニオン性又はカチオン性）又は非イオン性として分類される。界面活性剤の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は、界面活性剤が親水性又は親油性のいずれかである程度を評価する。これは、Ｇｒｉｆｆｉｎ法（Ｇｒｉｆｆｉｎ  Ｗ．Ｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  １９４９，１（５），３１１−３２６；Ｇｒｉｆｆｉｎ  Ｗ．Ｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  １９５４，５（４），２４９−２５６）又はＤａｖｉｅｓ法（Ｄａｖｉｅｓ  Ｊ．Ｔ．“Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｔｙｐｅ，Ｉ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ”，１９５７，ｐａｇｅ  ４２６−４３８）のいずれかを使用することにより、分子の異なる値を計算することにより決定される。ＨＬＢ値を使用して分子の界面活性剤特性を決定することができ、例えば、脂溶性分子は、ＨＬＢ＜１０を有し（不水溶性）、水溶性分子は、ＨＬＢ＞１０を有する。本明細書に言及される全ての界面活性剤は、医薬的使用に好適な質で使用され、以下の例に示されるとおり種々の商品名のもとで市販されている：
−  トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル（ＩＮＣＩ）は、名称Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ又はＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２中性油のもとで市販されている中鎖トリグリセリドである。これは、文献においてカプリル酸及びカプリン酸のトリグリセリドとも称される。
−  マクロゴールグリセロールリシノレエート（ＩＮＮ、Ｐｈ．Ｅｕｒ）は、名称Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰのもとで市販されている。これは、文献において名称ポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシステアレート又はポリオキシル１５ヒマシ油（ＵＳＰ／ＮＦ）、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（ＩＮＣＩ）のもとでも公知である。
−  ポリソルベートは、名称Ｔｗｅｅｎ  ８０のもとで市販されている。これは、文献において、名称ポリソルベート８０、ＰＥＯ（２０）ソルビタンモノオレエート（ＩＮＣＩ、旧名Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４  Ｓｕｐｅｒ）のもとでも公知である。
−  ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエートは、名称Ｔｗｅｅｎ  ８５のもとで市販されている。
−  ポリオキシエチレン（２５）−グリセリルトリオレエートは、名称Ｔａｇａｔ−ＴＯのもとで市販されている。
−  ポリオキシル４０硬化ヒマシ油は、名称ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０のもとで市販されている。
−  ポリオキシル６０硬化ヒマシ油は、名称ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０のもとで市販されている。
【００５６】
略語
ＡＰＩ  医薬品有効成分
ＡＵＣ  曲線下面積
Ｃｍａｘ  最大濃度
ＣＳＦ  臨床試験用製剤
ｈ  時間
ＩＮＣＩ  化粧品原料国際命名法
Ｋｇ／ｇ／ｍｇ／ｎｇ／μｇ  キログラム／グラム／ミリグラム／ナノグラム／マイクログラム
ＬＦＣＳ  脂質配合物分類システム
ｍｌ  ミリリットル
Ｐｈ．Ｅｕｒ．  欧州薬局方
ＰＫ  薬物動態
ｐｐｍ  百万分率
ＲＨ  相対湿度
ＳＤ  標準偏差
ＳＧＣ  軟ゼラチンカプセル剤
ＳＩＦ  人工腸液
Ｔｍａｘ  ピーク最大濃度（Ｃｍａｘ）までの時間
ＵＳＰ−ＮＦ  米国薬局方
【実施例】
【００５７】
以下の実施例は、本開示を説明し、本開示の範囲を限定することなく本開示の支持を提供する。
【００５８】
実施例１
プラセボ配合物
最初に、本明細書に開示のＰｏｕｔｏｎの脂質配合物分類システム（ＬＦＣＳ）に従って実験の設計を実施して、良好な物理的安定性を有する配合物を提供するための脂質送達系候補を同定した。これを達成するため、軟ゼラチンカプセル剤を化合物Ａなしで脂質送達系（ＬＦＣＳのＩ型、ＩＩ型又はＩＩＩ型脂質送達系）のみにより充填し、新たに形成されたカプセル剤は、カプセル剤が安定的であることを確保することが観察され、したがって、相分離は観察されなかった。
【００５９】
【表１】
2020533297.tif 000003
【００６０】
Ｉ型脂質送達系配合物は、上記表１に成分として列記される少なくとも１つの脂質賦形剤を含み、界面活性剤を含まない。
【００６１】
【表２】
2020533297.tif 000004
【００６２】
ＩＩ型脂質送達系配合物は、少なくとも１つの脂質賦形剤及び界面活性剤（ＨＬＢ＜１２を有する）を含む。疎水性界面活性剤（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）を、表１で試験された脂質賦形剤に添加することによりＩＩ型脂質送達系配合物を試験した（表２の成分欄を参照されたい）。興味深いことに、疎水性界面活性剤（トリ（カプリル酸／カプリン酸グリセリル）の添加は、配合物の溶解度を増加させ（表１のＩ型配合物と比較する）、可消化の潜在性を減少させた。
【００６３】
【表３】
2020533297.tif 000005
【００６４】
ＩＩＩ型脂質送達系配合物は、少なくとも１つの脂質賦形剤、界面活性剤（ＨＬＢ＞１２を有する）及び任意選択的に共溶媒を含む。表３の配合物は、表１で試験された脂質賦形剤（例えば、グリセリルカプリレート／カプレート及びプロピレングリコールモノラウレート）を使用し、それを共溶媒なしで親水性界面活性剤と混合することにより調製した。２つの親水性界面活性剤を選択して化合物Ａとの不適合性のリスクを軽減させた（例えば、マクロゴールグリセロールリシノレエート又はポリソルベート）。
【００６５】
上記プラセボ配合物（表１〜３に示される）の全ては、相分離の試験に合格し、それらが全て安定的であることを証明した。さらなるインビトロ評価のために全ての配合物を選択した。
【００６６】
実施例２
有効配合物の開発
表１〜３において評価され、記載されたプラセボ配合物（実施例１）を選択して化合物Ａと組み合わせた。化合物Ａは、全ての配合物中で完全に溶解性であり、室温における貯蔵７日後に沈殿は観察されなかった。次いで、それぞれの配合物中の化合物Ａの沈殿を室温においてｐＨ６．５緩衝液中で分散下において顕微鏡により制御した。化合物Ａの沈殿は、分散下で全ての開発配合物において少なくとも６時間後に生じなかった。
【００６７】
これらの予備スクリーニングに基づき、一部の配合物を一覧にして（以下の表４を参照されたい）、３００ｐｐｍの標的濃度の化合物Ａを用いる負荷試験及び充填安定性試験を実施した。これらの選択配合物は、表４〜６に見られる脂質分類（ＬＦＣＳ）に属する全てのタイプの配合物原型をカバーする。
【００６８】
【表４】
2020533297.tif 000006
【００６９】
表４は、３００ｐｐｍ濃度の化合物Ａにおける負荷試験により完全に特徴付けされた５つの充填配合物原型を提示する。これらの結果に基づくと、表４に示される充填配合物原型は、以下の表５に示されるとおり本発明者らの開発方針に関して堅牢である。
【００７０】
負荷試験をさらに以下に記載する：
・分散試験を実施して、希釈下（すなわち化合物Ａの沈殿の不存在下）で配合物の挙動を確認した。化合物Ａ配合物を用いる分散試験を０．１ＮのＨＣｌ溶液、水及び人工腸液（ＳＩＦ）緩衝液中で実施した。約５ｍｌの媒体をバイアル中に装入し、約２００ｍｇの充填配合物を媒体に室温において添加した。得られた混合物を初回時点においてボルテックスに供し、次いで定期的に反転させた。薬物沈殿を顕微鏡観察により２４時間にわたり確認した。
・温度サイクル試験を実施して、加速条件において化合物Ａの沈殿及び配合物の相分離を温度変動下で評価した。約５ｇの選択充填配合物を２〜８℃において２４時間及び３７℃において少なくとも６日間にわたり貯蔵した。試料を澄明性、粒子状物質及び相分離について目視により観察した。
・保持時間試験を実施して、室温における経時的な配合物態様の任意の物理的変化を確認した。化合物Ａを有する選択充填配合物を室温において少なくとも７日間貯蔵した。試料を澄明性、薬物沈殿及び相分離について最低でも１日１回観察した。この試験は、配合物の短期物理的安定性を示す。将来的な生成物安定性試験において、カプセル剤充填含有物の物理的態様が目視により確認される。
・水負荷試験を実施して、充填配合物において生成物製造及び貯蔵中に存在し得る最大水分含量における化合物Ａの沈殿の不存在を確認した（水を成分として配合物に添加しないが、カプセル剤シェルは、最大８％の水を含有し得、その一部が充填配合物中に潜在的に移動し得る）。約１０％の水を配合物に添加することにより選択充填配合物を負荷した。約２．７ｇの充填物をバイアル中に秤量し、約０．３ｇの水を添加した。バイアルを１０秒間ボルテックスに供し、周囲条件において放置して２週間の期間にわたり沈降させた。目視及び顕微鏡観察を行った（薬物沈殿、相分離、物理的態様）。
・可塑剤負荷試験を実施して、カプセル剤シェルからのそれらの進入に起因して充填配合物において存在し得る最不良の可塑剤含量における化合物Ａの沈殿の不存在を確認した。約３％の可塑剤を配合物に添加することにより選択充填配合物を負荷した。約２．９ｇの充填物をバイアル中に秤量し、約０．１ｇの可塑剤を添加した。グリセロール及びポリソルベートを評価した。バイアルを１０秒間ボルテックスに供し、周囲条件において放置して２週間の期間にわたり沈降させた。目視及び顕微鏡観察を行った（薬物沈殿、相分離、物理的態様）。
・消化試験を実施して、配合物のインビトロ消化後の化合物Ａの再結晶の不存在を確認した。約０．２５ｇの選択充填配合物をそれぞれ２５ｍｌのＳＩＦ（人工腸液）配合物中で溶解させた。
【００７１】
【表５】
2020533297.tif 000007
【００７２】
表５に提示される２つの配合物を賦形剤の物理化学的安定性及び規制状態の組合せに基づいて選択した。これらの配合物に対して実施された充填安定性試験は、６週間後に分解のいかなる傾向も示さなかった。
【００７３】
実施例３
イヌ試験
【００７４】
【表６】
2020533297.tif 000008
【００７５】
配合物を雄ビーグル犬においてｎ＝４のクロスオーバーで評価し（図１を参照されたい）、投与３０分前にペンタガストリンにより処理した。イヌを一晩絶食させ、化合物Ａを投与した４時間後に標準食料を提供した。配合物を、ＣＳＦについて硬ゼラチンカプセル剤中で、配合物変種について液体（硬ゼラチンカプセル剤中に充填された液体）中で投与し、全てイヌ１匹当たり０．０５ｍｇであった。ＣＳＦ製剤は、化合物Ａ、ラクトース、ポリビニル−ポリピロリドン及びステアリン酸マグネシウムを含んだ。
【００７６】
ＣＳＦ配合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを、表６に記載の選択配合物（すなわちＦ００２、Ｆ１０１）と比較した。結果は、ＣＳＦについてのＴｍａｘ（２．８時間）が配合物（１．８〜２．５時間）よりも長く、曝露（ＡＵＣ）は、３つの脂質配合物について類似することを示し、ＣＳＦ配合物よりも約４０％良好であった、表７を参照されたい。１００％のプロピレングリコールモノラウレートを含有する配合物Ｆ００２は、ＣＳＦよりも４０％高い達成濃度を示す。図１に見られるとおり、配合物Ｆ００２は、全ての他の配合物よりも短い時間で長いＣｍａｘを得る。
【００７７】
【表７】
2020533297.tif 000009
【００７８】
医薬組成物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルも、図２に示されるとおり給餌イヌ（ビーグル犬、雄、一晩絶食、クロスオーバーｎ＝４）において試験した。イヌは、化合物Ａ投与の３０分前のペンタガストリンの前処理を受容した。標的用量は、０．０５ｍｇであり、容量を２つの軟ゼラチンカプセル剤中に分割した。図２は、配合物Ｆ００２（１００％のプロピレングリコールモノラウレート）及び配合物Ｆ１０１（２５％のプロピレングリコールモノラウレート／７５％のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）についての給餌条件におけるＰＫプロファイルを比較する。ＰＫプロファイルは、類似しており、それは、プロピレングリコールモノラウレート配合物（Ｆ００２）がＦ１０１配合物と比較して望ましい食料効果を提示することを示す。
【００７９】
実施例４
軟ゼラチンカプセル剤中の化合物Ａの配合物についての安定性アッセイ
【００８０】
【表８】
2020533297.tif 000010
【００８１】
【表９】
2020533297.tif 000011
【００８２】
６ヵ月後、表８及び表９に示される安定性結果は、薬物生成物の安定性を裏付け、高温において分解は観察されない。０ヵ月〜６ヵ月で観察された変動は、小さい変動が重要となる相対的に低い薬物負荷により説明することができる。
【００８３】
実施例５
軟ゼラチンカプセル剤中の化合物Ａの配合物
【００８４】
【表１０】
2020533297.tif 000012
【００８５】
表１０は、異なる量の化合物Ａを１００％のプロピレングリコールモノラウレートと含有する４つの充填配合物原型を提示する。
【００８６】
【表１１】
2020533297.tif 000013
【００８７】
表１１は、異なる量の化合物Ａをプロピレングリコールモノラウレート及びトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルと含有する４つの充填配合物原型を提示する。
【図１】
2020533297.tif 000014
【図２】
2020533297.tif 000015
【国際調査報告】
2020533297.tif 000016
2020533297.tif 000017
2020533297.tif 000018