(57)【要約】神経筋毒素は、哺乳動物の罹患している足の短母趾伸筋への筋肉内注射により異常を治療するのに有効な量の神経筋毒素を投与することにより、哺乳動物の足の第１中足趾節関節の異常の治療に使用するためのものである。罹患している足の母趾内転筋及び／又は短母趾屈筋にも毒素を投与することにより、さらなる有効性を得ることができる。治療すべき異常の１つは、通常バニオンを呼ばれる外転外反母趾である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の足の第１中足趾節関節の異常を治療するのに使用するための神経筋毒素であって、前記哺乳動物の前記異常に罹患している前記足の短母趾伸筋に注射される神経筋毒素。
【請求項２】
母趾内転筋にも注射される、請求項１に記載の神経筋毒素。
【請求項３】
母趾内転筋の斜頭と横頭の両方に注射される、請求項１に記載の神経筋毒素。
【請求項４】
前記罹患している足の短母趾屈筋の外側頭にも注射される、請求項１に記載の神経筋毒素。
【請求項５】
前記母趾内転筋の斜頭、内側、中央、及び外側成分を含む、前記母趾内転筋の特定の線維束に選択的に注射される、請求項２に記載の神経筋毒素。
【請求項６】
横頭に選択的に注射される、請求項５に記載の神経筋毒素。
【請求項７】
前記異常が外転外反母趾である、請求項１に記載の神経筋毒素。
【請求項８】
ボツリヌストキシンである、請求項１に記載の神経筋毒素。
【請求項９】
前記足の前記第１中足趾節関節の異常と関連する疼痛を治療するための、請求項１に記載の神経筋毒素。
【請求項１０】
前記異常と関連する疼痛が少なくとも３か月間軽減される、請求項９に記載の神経筋毒素。
【請求項１１】
前記疼痛が、実質的に、前記足の前記罹患している筋肉の緊張又は収縮の増加によるものではない、請求項９に記載の神経筋毒素。
【請求項１２】
前記疼痛が、実質的に前記第１中足趾節関節に局所化している、請求項９に記載の神経筋毒素。
【請求項１３】
前記疼痛が、実質的に前記第１中足趾節関節の炎症によるものである、請求項９に記載の神経筋毒素。
【請求項１４】
前記疼痛と前記根源的な関節異常の両方が、前記神経筋毒素の投与により治療される、請求項９に記載の神経筋毒素。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、足の第１中足趾節関節の異常を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
第１中足趾節関節の異常は、外転外反母趾（「バニオン」として通常知られている）、内反母趾、制限母趾、強剛母趾、及び他の障害を含む種々の障害を包含する。
【０００３】
外転外反母趾（「外転外反母趾」）は、最も頻繁にみられる第１中足趾節関節の異常の１つである。外転外反母趾を患っている患者では、母趾（足の親指）の基節骨が第２趾の方に向いている。これにより、足の親指が外向きにずれ（足の親指が体の正中線から傾き、前頭面中で足指が外反回転する）、第１中足骨と第２中足骨の間の角度が広くなる。
【０００４】
外転外反母趾の発症における最大の変形力の１つは、母趾内転（ＡｄＨ）筋である。この筋肉は、横及び斜めの２つの筋腹を有する。外転外反母趾の患者では、母趾内転筋は、物理的な優位（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｄｖａｎｔａｇｅ）を得て、母趾を外側に引張り、中足骨頭を内側に向ける（逆行させる）。
【０００５】
外転外反母趾変形の重症度は、従来、Ｘ線写真から得た種々の計測値により定量化されている。通常の計測値の１つは、第１中足骨の線と第２中足骨の線との間の中足骨間の角度である。通常、この角度は、平均で約６〜約８度である。外反母趾の患者では、中足骨間の角度が増加し、重度の異常では３０度を超える。別の通常の計測値は母趾外転角度であり、これは、第１中足骨の長手方向の軸と足の親指の長手方向の軸との間の角度である。通常、この角度は平均で約１０〜約１５度である。外転外反母趾では、母趾外転角度が増加し、極端な症例では７０度を超える。第３の通常の計測値は、脛側種子骨の位置である。外転外反母趾では、第１中足骨は外翻し、種子骨から離れて内側に逸れ、明らかな外側転位を起こす。第１中足骨の中央軸線を通って引かれた線に対する脛側種子骨の位置が脛側種子骨の位置を決定する。
【０００６】
内反母趾は、母趾（足の親指）の基節骨が第２趾から離れた方に向く、第１中足趾節関節の異常である。これにより、足の親指の内側へのずれ（体の正中線の方への足の親指の傾き）が起こる。内反母趾の発症における通常の変形力は母趾外転筋である。内反母趾の患者では、母趾外転筋が物理的な優位を得ることがあり、母趾を内側に引張り、中足骨頭を外側に向ける。
【０００７】
制限母趾は、第１中足趾節関節の可動域の制限を起こす第１中足趾節関節の異常である。通常、第１中足趾節関節の可動域は平均で約５５〜約７５度である。制限母趾の患者では、この可動域が減少する。可動域が約５度未満になる場合、この病態は、通常、強剛母趾（足の親指のこわばり）と称される。
【０００８】
制限母趾は、機能的でも、構造的でもあり得る。機能的制限母趾は、体重負荷のある間のみ第１中足趾節関節の可動域の制限を示す。他方で、構造的制限母趾は、体重負荷がある間とない間の両方で第１中足趾節関節の可動域の制限を示す。
【０００９】
米国特許第７，２７６，２４４号は、罹患している足の母趾内転筋へのボツリヌストキシンの筋肉内注射による足の異常の治療を提案している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書に記載される実施形態において、哺乳動物の足の第１中足趾節関節の異常を治療する方法であって、関節異常の症状を緩和するのに充分な量の神経筋毒素を投与することを含む方法が、下記のいずれかと組み合わせて実施されることにより改善される：
１．ａ）深腓骨神経、Ｂ）後脛骨神経の一方又は両方への感覚神経ブロック
２．超音波ガイド下注射
３．母趾内転筋の斜頭の３つの個別の線維束／成分、内側、中央、及び外側成分を含む特定の線維束／成分への選択的注射。それぞれは、超音波（ＵＳ）ガイド下電気刺激の下で個別に注射することができる。横頭への選択的注射も実施できる。特定の実施形態において、横頭の３つの線維束は、超音波ガイド下の特定の注射のために選択され得る。
４．注射に先立ち、注射の部分を系統的に刺激して、その線維束の終板クラスター（ｅｎｄ  ｐｌａｔｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ）の最も有効な部分を確かめることができる。斜頭の３つの部分は遠位から近位に動いて刺激でき、横頭の部分は内側から外側に動いて刺激できる。
５．毒素と組み合わされた気泡を組み合わせることにより、又は毒素と組み合わされた筋受容体結合リガンドによるなど、超音波増大コントラスト（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃｏｎｔｒａｓｔ）も利用できる。
６．ダイノメーター（ｄｙｎｏｍｅｔｅｒ）を母趾上で利用して、各レベルでの刺激の強さを定量化できる（第２趾の方への母趾の内転）。
７．多くの場合一因となる（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ）母趾の内転筋である短母趾伸筋への注射（第２中足骨に対して、又は中線に対して外転筋）。
８．吸引は、第１の内腔（ｉｎｎｅｒ−ｓｐａｃｅ）の動脈への毒素の注射を避けるために実施できる。
９．バニオンスプリント又は母趾外転筋刺激装置の適用を利用できる。
【００１１】
別の実施形態において、哺乳動物の足の第１中足趾節関節の異常を治療する方法が提供される。方法は、前記異常を治療するのに有効な量の神経筋毒素を筋肉内注射により、それを必要とする対象に、罹患している足の短母趾伸筋に投与することを含む。
【００１２】
別の実施形態において、神経筋毒素は母趾内転筋にも注射される。
【００１３】
別の実施形態において、神経筋毒素は、母趾内転筋の斜頭と横頭の両方に注射される。
【００１４】
別の実施形態において、神経筋毒素は、短母趾屈筋の外側頭にも注射される。
【００１５】
別の実施形態において、方法は下記の少なくとも１つをさらに含む：超音波ガイド下注射、特定の線維束への選択的注射、注射に先立ち、注射の部分を系統的に刺激して、それぞれの線維束の終板クラスターの最も有効な部分を確認すること、気泡を毒素と組み合わせることよる、又は毒素と組み合わされた筋受容体結合リガンドを組み合わせることによる超音波増大コントラスト、各レベルでの刺激の強さを母趾上でダイノメーターにより定量化すること、動脈の第１の内腔の動脈への毒素の注射を避けるため吸引すること、及びバニオンスプリント又は母趾外転筋刺激装置を適用すること。
【００１６】
別の実施形態において、特定の線維束は、母趾内転筋の斜頭の３つの個別の線維束、内側、中央、及び外側成分を含み、それぞれは、超音波ガイド下電気刺激の下で個別に注射できる。
【００１７】
別の実施形態において、選択的注射は横頭に実施される。
【００１８】
別の実施形態において、特定の線維束は、母趾内転筋の横頭の３つの線維束、内側、中央、及び外側成分を含み、それぞれは、超音波ガイド下電気刺激の下で個別に注射できる。
【００１９】
別の実施形態において、斜頭は遠位から近位に動いて刺激され、横頭は内側から外側に動いて刺激される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、実施例３に記載の治療を受けている患者の左足及び右足のＸ線写真である。Ｘ線写真は、注射Ａを受ける前の左足及び注射Ｂを受ける前の右足を表す。
【図２】図２は、左足への注射Ａの、及び右足への注射Ｂの注射後２１日での変形の減少を表す、実施例３の患者の左足及び右足のＸ線写真である。
【図３】図３は、左足への注射Ａの注射後４２日及び注射Ｂの注射後２１日での、並びに右足への注射Ｂの注射後４２日及び注射Ａの注射後２１日での変形の減少を表す、実施例３の患者の左足及び右足のＸ線写真である。
【図４】図４は、実施例４に記載の治療を受けている患者の右足のＸ線写真である。Ｘ線写真は、注射Ａの注射前の右足を表す。
【図５】図５は、実施例４の患者の右足のＸ線写真である。Ｘ線写真は、注射Ａの注射後２７日での変形の減少を示す。
【図６】図６は、実施例４の患者の右足のＸ線写真である。Ｘ線写真は、注射Ａの注射後４３日での変形の減少を示す。
【図７】図７は、実施例４の患者の右足のＸ線写真である。Ｘ線写真は、注射Ａの注射後６３日での変形の減少を示す。
【図８】図８は、実施例４に記載の治療を受けている患者の左足のＸ線写真である。Ｘ線写真は、注射Ａ、注射Ｂ、及び注射Ｃの注射の前の左足を表す。
【図９】図９は、実施例４の患者の左足のＸ線写真である。Ｘ線写真は、注射Ａ、注射Ｂ、及び注射Ｃの注射後２１日での変形の減少を表す。
【図１０】図１０は、実施例４の患者の左足のＸ線写真である。Ｘ線写真は、注射Ａ、注射Ｂ、及び注射Ｃの注射後３５日での変形の減少を表す。
【図１１】図１１は、実施例４の患者の左足のＸ線写真である。Ｘ線写真は、注射Ａ、注射Ｂ、及び注射Ｃの注射後６３日での変形の減少を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
米国特許第７，２７６，２４４号は、神経筋毒素の使用により第１中足趾節関節の異常を治療する方法に関する。米国特許第７，２７６，２４４号に開示される発明の実施内容は、関節異常の症状を緩和するのに充分な量の毒素を患者に投与することを含む。その発明の好ましい態様において、毒素は筋肉内注射により投与できる。低い投与量の神経筋毒素の筋肉への注射は、除神経に類似の効果を引き起こし、用量依存性の筋緊張の消失及びその後の筋萎縮が生じる。
【００２２】
毒素は、筋肉と神経の間の連絡を妨げることが可能なあらゆる神経筋毒素を用い得る。好ましい態様において、毒素は、ボツリヌストキシン又はそのアセチルコリン放出阻害効果を模倣するタンパク質など、アセチルコリン放出の阻害剤である。現在、Ａ型からＧ型と呼ばれるボツリヌストキシンの公知の血清型が７種ある。他の潜在的に有用な毒素には、破傷風毒素、テトロドトキシン、ディフィシル毒素、ブチリカム毒素、及び種々の動物毒があるが、これらに限定されない。ブドウ球菌α毒素は、やはり骨格筋の可逆的な弛緩性麻痺を起こすことが示されているので、それも使用できる（Ｈａｒｓｈｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，６２：４２１−４２５，１９９４）。
【００２３】
組換え型、合成、及び誘導体の神経筋毒素も使用できる。例えば、組換えＤＮＡ技術を利用して製造された、これらの天然の毒素の作用を模倣するタンパク質が使用できる。好適な毒素は、当技術分野に周知であるインビトロのタンパク質合成技法を利用して、合成により製造されたタンパク質も含み得る。合成により製造された神経毒は、酵素的又は化学的処理及びそれ自体神経毒性がある部分の結合又は誘導体化など、種々の操作により神経毒性にされた物質も含むものとする。したがって、いくつかの実施形態と関連して使用される毒素は、天然に存在する毒素及び他の公知の毒素の誘導体を含む。「誘導体」は、親の化学物質とはわずかに異なるが、それでもその化学物質の生物学的効果に類似又は実質的に類似の生物学的効果を有する化学物質を意味する。例えば、好適な毒素誘導体は、当技術分野に周知である通り、修飾されたアミノ酸側鎖を有する神経毒成分を含み得る。
【００２４】
実施形態が、神経筋毒素の断片、サブユニット、及びキメラの形態の誘導体を利用することも企図される。例えば、ボツリヌストキシンは、２つのジスルフィド結合により結合した重鎖及び軽鎖で構成されている。ジスルフィド結合の破壊により、サブユニットは分離でき、安定剤又は毒性増強剤（ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）などの他の部分と組み合わせることができる。他のサブユニット又は毒性物質と再結合する場合、実施形態での使用に好適な生物活性のあるキメラを製造できる。毒素断片、例えば、神経毒活性及び／又は生物学的活性を保持している神経毒の一部分も使用できる。
【００２５】
現在公知である神経筋毒素とアミノ酸配列相同性及び／又は同一性を共通に有する神経毒性物質も使用できる。さらに、毒素の混合物であって、好ましくは単一の毒素よりも長期間継続する作用を起こすように選択された毒素の混合物も使用できる。
【００２６】
現在好ましい毒素は、ボツリヌストキシン、最も好ましくはボツリヌストキシンＡ型である。Ａｌｌｅｒｇａｎ（ＢＯＴＯＸ）、Ｍｅｒｚ（Ｘｅｏｍｉｎ）、Ｒｅｖａｎｃｅ（ＲＴｏｏ２）、及びＩｐｓｅｎ（ＤＹＳＰＯＲＴ）から市販されており、ボツリヌストキシンＡ型は、頸部ジストニア、眼瞼痙攣、斜視、及びしわに関してＦＤＡにより現在認可されている人工的に作られた神経筋麻痺剤である。筋肉に注射されると、ボツリヌストキシンは神経終末に結合し、神経がアセチルコリンを放出するのを遮断する。結果として、筋肉は収縮できず、効果的に弛緩する。ボツリヌストキシンＢ型は、商標ＭＹＯＢＬＯＣで市販されており、又、臨床的に安全で、いくつかの神経筋の病態を治療するのに有効であることが示されてきた。ボツリヌストキシンＦ型の使用も、商業化のために研究されている。
【００２７】
筋弛緩の程度は、用量の変化、投与の方法又は部位の変化、及び投与の頻度により調節できる。
【００２８】
患者に投与される毒素の投与量は、病態の重症度（例えば、治療を要する部分の大きさ、患者の年齢及び体格、並びに毒素の効力）によるだろう。毒素の１単位（Ｕ）は、それぞれ体重が１８〜２０グラムである雌性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスへの腹腔内注射時のＬＤ５０と定義されている。典型的には、患者に投与される投与量は、約１〜約１０００単位であり得る。一実施形態において、ボツリヌストキシンＡ型の現在好ましい用量は、約５０単位〜約３００単位である。そのような最大値は、眼瞼痙攣及びジストニアの治療に利用される用量（１０〜１５０Ｕ）をはるかに超えるが、ヒトの致死量（約３０００Ｕと推定される）より充分に低い。最も好ましくは、ボツリヌストキシンＡ型の用量の範囲は、約５０単位〜約３００単位である。当業者は、他の神経筋毒素の好適な用量を知っているか、又は過度の実験をせずに容易に決定できる。
【００２９】
神経筋毒素の作用は遅れることがあるので、患者の処置後のモニタリングを利用して、毒素のさらなる投与が必要かどうか決定できることがさらに企図される。例えば、外転外反母趾の場合、中足骨間の角度、母趾外転角度、及び／又は脛側種子骨の位置の処置前後の計測値の比較を利用して、さらなる治療が必要とされるかどうかを決定できる。この実施形態の現在好ましい態様において、患者のそのような処置後のモニタリングは、最初の処置の後約３〜６週間で実施できる。そのようなモニタリングにより、さらなる治療が必要とされるとわかると、毒素を必要に応じて再投与できる。
【００３０】
ボツリヌストキシンＡの作用は、一般的に、患者により約３〜約６か月続く。症状が再発する場合、毒素を必要に応じて再投与できる。他の神経筋毒素の投与の頻度は、定型的な実験を利用して当業者により決定され得る。
【００３１】
上述の通り、選択された毒素を投与する好ましい方法は、標的筋肉への注射によるものである。筋肉内注射は、あらゆる好適な注射装置を利用して実施できる。例えば、３ｃｃツベルクリンシリンジ中の２７ゲージの針を使用して、毒素を直接筋肉中に送達できる。無針注射システムを利用して、毒素を標的筋肉に注射することもできる。
【００３２】
或いは、当業者は、毒素を投与するための他の好適な技法を決定できるだろう。例えば、経皮送達系を利用して、必要に応じて毒素を投与できる。さらに、手術の間に足の上に毒素を投与できるが、その場合、手術中に標的部分に毒素を送達するためのあらゆる好適な技法を利用できる。
【００３３】
筋肉内注射により投与される場合、当業者は、毒素を注射するための好適な技法を決定できるだろう。この実施形態の現在好ましい態様において、電気刺激を利用して、注射の最適な部位を決定できる。例えば、電極に接続された注射可能な針を、皮膚を通して標的筋肉内に挿入する。次いで、この針電極を、標準的な電気刺激ユニット（ＥＭＳ）の刺激装置プローブに接続する。針が筋肉内に進むにつれて、電気刺激が送られて、運動反応が引き起こされる。刺激された筋肉が収縮により反応すると、視覚による確認を利用して、針が標的筋肉中の適切な位置にあることを確認できる。
【００３４】
例えば、毒素が内反母趾の治療のために筋肉内注射により投与されるべき場合、母趾外転筋は、好ましくは足の内側面で触診することができ、針電極を内側皮膚（ｍｅｄｉａｌ  ｓｋｉｎ）から母趾外転筋の中央の筋腹（ｍｉｄ  ｂｅｌｌｙ）へ向けて配置できる。運動反応が惹起されると（母趾内転）、毒素を注射できる。
【００３５】
当業者は、筋肉内注射を利用すべき場合、毒素を注射するための他の好適な技法を知っているか、又は容易に確かめることができる。例えば、注射すべき筋肉によって、筋電図検査を、単独又は電気刺激と組み合わせて使用して、注射の最適部位を決定できる。或いは、当業者は、解剖学的に注射の最適部位を決定することが可能である。さらに、当業者は、場合によって、次善の部位に毒素を投与する理由があり得ることを認識するだろう。それぞれの場合で、このプロセスを必要に応じて繰り返して、充分な毒素を標的部分に送達できる。
【００３６】
別の実施形態において、本方法は、任意選択で、毒素が投与される筋肉と対立する筋肉を刺激することをさらに含む。ほとんどの場合、そのようなさらなる刺激は不要である。利用される場合、対立する筋肉の刺激は、標準的な電気的筋肉刺激装置を利用して、電子インパルスを対立する筋肉に送ることにより達成できる。例えば、外転外反母趾の場合、電極パッドを好ましくは母趾外転筋の運動点上に配置し、低電圧の刺激を送って筋収縮を起こすことにより、刺激を加えることができる。最も好ましくは、対立する筋肉の刺激は、神経筋毒素の投与の後に、必要に応じて患者により実施できる。例えば、この実施形態の現在好ましい態様において、患者は、経過観察のために来る前に、対立する筋肉を毎日刺激するように指示されることがある。
【００３７】
別の実施形態において、本方法は、任意選択で、毒素が投与された後に足を固定して位置を保つことをさらに含む。第１中足趾節関節の異常の矯正処置の後で固定を利用して位置を保つことは、当技術分野に周知である。例えば、スプリント、矯正靴、リッジソールの靴、ギプス、ガーゼ、テープなどを使用して、毒素の投与後に足を固定できる。この実施形態の現在好ましい態様において、標準的なスプリントを、毒素が投与された後に、足に配置することができる。例えば、外転外反母趾の場合、患者は、好ましくは、経過観察に来る前に、夜間にバニオンスプリント中に足を配置するように指示されることがある。
【００３８】
別の実施形態において、固定は、対立する筋肉の電気刺激と共に利用され得る。例えば、外転外反母趾の場合、患者は、好ましくは、経過観察に来る前に、毎日、バニオンスプリント中に足を配置しながら母趾外転筋を刺激するように指示されることがある。
【００３９】
別の実施形態において、毒素は、患者の足の手術の間に患者に投与され得る。好ましい態様において、毒素は、関節異常の手術の間、好ましくは最初の外科治療が実施された後に、標的筋肉に投与され得る。例えば、外転外反母趾の場合、毒素は、第１中足趾節関節の手術の間、好ましくは最初の外科治療が実施された後に、好ましくは筋肉内注射により母趾内転筋に投与され得る。
【００４０】
いくつかの実施形態において、足の第１中足趾節関節の異常を治療する方法が本明細書で提供される。本明細書において提供される方法により治療される足の第１中足趾節関節の異常の非限定的な例には、外転外反母趾（「バニオン」、「外反母趾」）、内反母趾、制限母趾、種子骨の障害、強剛母趾、機能的制限母趾、構造的制限母趾、及び母趾−種子骨の関節炎があるが、これらに限定されない。種々の実施形態において、第１中足趾節関節の異常は、不安定な中足趾節関節表面、近位の第１中足骨関節に位置する斜めの関節表面、扁平足、及び／又はサイズが合わない靴の着用の１つ以上によるものである。いくつかの実施形態において、足の第１中足趾節関節の異常は、第１中足骨の線と第２中足骨の線との間の約６度を超える中足骨間の角度、約１５度を超える母趾外転角度、及び／又は約０を超える脛側種子骨の位置の１つ以上を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態において、足の第１中足趾節関節の異常を治療する方法は、１種以上の神経筋毒素を、足の１つ以上の筋肉に、前記異常を治療するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、神経筋毒素投与は筋肉内注射である。いくつかの実施形態において、神経筋毒素投与は無針注射システムの使用を含む。なお、さらなる実施形態において、神経筋毒素投与は経皮送達システムの使用を含む。
【００４２】
実施形態によって、罹患している足の種々の異なる筋肉に本明細書で企図される神経筋毒素が投与される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素は、罹患している足の短母趾伸筋に注射される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素は、罹患している足の短母趾屈筋（外側頭）に注射される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素は、罹患している足の母趾内転筋に注射される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素は、罹患している足の短母趾伸筋及び短母趾屈筋（外側頭）に注射される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素は、罹患している足の短母趾伸筋及び母趾内転筋に注射される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素は、罹患している足の短母趾屈筋（外側頭）及び母趾内転筋に注射される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素は、罹患している足の短母趾伸筋、短母趾屈筋（外側頭）、及び母趾内転筋に注射される。いくつかの実施形態において、母趾内転筋への注射は、母趾内転筋の斜頭及び／又は横頭への注射を含む。いくつかの実施形態において、母趾内転筋の斜頭への注射は、内側、中央、及び外側成分の１つ以上への注射を含む。いくつかの実施形態において、母趾内転筋の横頭への注射は、内側、中央、及び外側成分の１つ以上への注射を含む。いくつかの実施形態において、短母趾屈筋への注射は、短母趾屈筋の外側頭及び／又は内側頭への注射を含む。いくつかの実施形態において、前記筋肉に、神経筋毒素が同時に注射される。いくつかの実施形態において、前記筋肉に、神経筋毒素が連続的に（例えば、別々な日及び／又は別々な処置で）注射される。いくつかの実施形態において、罹患している足の同じ筋肉に、神経筋毒素が複数の機会に（例えば、別々な日及び／又は別々な処置で）注射される。いくつかの実施形態において、罹患している足の異なる筋肉に、神経筋毒素がその後の治療の間に注射される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、筋電図検査及び／又は電気刺激が利用されて、神経筋毒素の注射のために、１つ以上の筋肉内の最適な部位が決定される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素は、超音波ガイド下電気刺激の下で注射される。いくつかの実施形態において、ＩＮＯＪＥＣＴ針電極が、注射を導くために利用される。そのようないくつかの実施形態において、リード（例えば、ゲル電極）の配置は患者の腿である。いくつかの実施形態において、超音波ガイド下注射のための増大されたコントラストは、気泡を毒素と組み合わせて導入することにより得られる。いくつかの実施形態において、筋受容体結合は、筋肉のリガンド（例えば、Ｇタンパク質共役リガンド受容体、μ−コノトキシンＧＩＩＩＡ）を毒素と組み合わせることにより視覚化される。なおさらなる実施形態において、炎症と関連するリガンド（例えば、セレクチンファミリーの炭水化物結合タンパク質、誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ））が利用されて、炎症を起こした筋肉の超音波の下での可視化が増大される。いくつかの実施形態において、注射部位の決定は、ＤＩＧＩＳＴＩＭ  ＩＩＩ末梢神経／筋肉刺激装置を利用して実施される。いくつかの実施形態において、母趾内転筋の斜頭は、遠位から近位に動かして刺激される。いくつかの実施形態において、母趾内転筋の横頭は、内側から外側に動かして刺激される。いくつかの実施形態において、ダイノメーターが母趾に取り付けられて、各レベルでの刺激の強さが（例えば、第２趾の方への母趾の内転を計測することにより）定量化され、最も有効であると思われる部分のみに毒素が送達される。いくつかの実施形態において、３ｃｃツベルクリンシリンジ中の２７ゲージの針が利用されて、毒素が直接筋肉中に送達される。いくつかの実施形態において、より長い針（例えば、２〜３ｃｍ）が利用される。いくつかの実施形態において、注射は、足底面から接近して実施される。そのようないくつかの実施形態において、後脛骨神経ブロックが、針の導入前に、麻酔薬（例えば、リドカイン又はブピバカイン）を使用して適用される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素は手術の間に足の上に投与される。いくつかの実施形態において、足の手術は、単純なバニオン除去、遠位第１中足骨骨切り術、近位第１中足骨骨切り術、中足楔状関節処置、及び母趾骨切り術を含む。いくつかの実施形態において、骨切り術は、Ａｕｓｔｉｎ骨切り術、改良されたＡｕｓｔｉｎ骨切り術、改良を加えたＲｅｖｅｒｄｉｎ骨切り術、Ｓｃａｒｆ骨切り術、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ骨切り術、又はＨｏｈｍａｎ骨切り術である。
【００４４】
（ボツリヌストキシン）
本明細書では、用語「神経筋毒素」（「毒素」と略される）は、筋肉と神経の間の連絡を妨げることが可能な化合物を指す。いくつかの実施形態において、毒素はアセチルコリン放出の阻害剤である。いくつかの実施形態において、毒素はボツリヌストキシン（ＢＴ）である。いくつかの実施形態において、ＢＴは、クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ａ型神経毒、ＢＴＴＡ；クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｂ型神経毒、ＢＴＴＢ；クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｃ１型神経毒、ＢＴＴＣ１；クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｃ２型神経毒、ＢＴＴＣ２；クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｃ３型神経毒、ＢＴＴＣ３；クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｄ型神経毒、ＢＴＴＤ；クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｅ型神経毒、ＢＴＴＥ；クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｆ型神経毒、ＢＴＴＦ；及び／又はクロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｇ型神経毒ポリペプチド、ＢＴＴＧの１種以上である。いくつかの実施形態において、毒素は、ＭＹＯＢＬＯＣ：（Ｓｏｌｓｔｉｃｅ）、ＤＹＳＰＯＲＴ：（Ｉｐｓｅｎ）、ＸＥＯＭＩＮ：（Ｍｅｒｚ）、ＲＴｏｏ２：（Ｒｅｖａｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｎａｂｏｔａ（Ｄａｅｗｏｏｎｇ）、Ｂｏｔｕｌｏｘ（Ｈｕｇｅｌ）、Ｉｎｎｏｔｏｘ（Ｍｅｄｙｔｏｘ）Ｎｅｕｒｏｎｏｘ（Ｍｅｄｙｔｏｘ）、Ｓｉａｘ（Ｍｅｄｙｔｏｘ）、Ｍｅｄｉｔｏｘｉｎ（Ｍｅｄｙｔｏｘ）、及び／又はＫｏｒｅａｔｏｘ（Ｍｅｄｙｔｏｘ）の１種以上である。いくつかの実施形態において、毒素は、破傷風毒素、テトロドトキシン、ディフィシル毒素、ブチリカム毒素、ブドウ球菌α毒素、及び／又は当技術分野に公知である動物毒の１種以上である。毒素の非限定的な例は、神経筋毒素の組換え型、合成、及び誘導体をさらに含む。いくつかの実施形態において、毒素は、インビトロのタンパク質合成技法を利用して、合成により製造されている。
【００４５】
いくつかの実施形態において、毒素誘導体は、神経筋毒素の断片、サブユニット、及びキメラを含む。いくつかの実施形態において、毒素は、活性毒素と少なくとも８０％アミノ酸同一性、好ましくは８５％、９０％、９５％以上、１００％を含んで１００％までの同一性を有し、神経毒活性を示すポリペプチドであり、例えば、それは、神経筋接合部など末梢のコリン作動性神経末端で神経伝達物質放出を遮断する。いくつかの実施形態において、毒素は、神経毒活性を示す活性毒素の機能的断片であり、例えば、神経筋接合部など末梢のコリン作動性神経末端で神経伝達物質放出を遮断するＢＴの一部である。活性毒素ポリペプチドの機能的断片は、天然配列により表される配列のアミノ酸の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は９５％を含み得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、２種以上の神経筋毒素の組み合わせが罹患している足に投与される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素の組み合わせは同時に投与される。いくつかの実施形態において、神経筋毒素の組み合わせは連続的に投与される（例えば、別々な日及び／又は別々な処置で）。いくつかの実施形態において、毒素の組み合わせは、単一の毒素より長期間の作用を起こす。いくつかの実施形態において、同じ神経筋毒素が、複数の処置で、同じ罹患している足に投与される。いくつかの実施形態において、異なる神経筋毒素がその後の治療の間に投与される。
【００４７】
罹患している足に投与される毒素の投与量は、病態の重症度（例えば、治療を要する部分の大きさ、患者の年齢及び体格、並びに毒素の効力）に依存する。いくつかの実施形態において、罹患している足に投与される神経筋毒素の投与量は、約１〜約１０００単位である。例えば、単回投与は、約５単位、約１０単位、約１５単位、約２０単位、約１５単位、約３０単位、約３５単位、約４０単位、約４５単位、約５０単位、約５５単位、約６０単位、約７０単位、約８０単位、約９０単位、約１００単位、約１２０単位、約１４０単位、約１６０単位、約１８０単位、約２００単位、約２２５単位、約２５０単位、約２７５単位、約３００単位、約３５０単位、約４００単位、約４５０単位、約５００単位、約６００単位、約７００単位、約８００単位、約９００単位、若しくは約１０００単位の毒素、約５単位未満、約１０単位未満、約１５単位未満、約２０単位未満、約１５単位未満、約３０単位未満、約３５単位未満、約４０単位未満、約４５単位未満、約５０単位未満、約５５単位未満、約６０単位未満、約７０単位未満、約８０単位未満、約９０単位未満、約１００単位未満、約１２０単位未満、約１４０単位未満、約１６０単位未満、約１８０単位未満、約２００単位未満、約２２５単位未満、約２５０単位未満、約２７５単位未満、約３００単位未満、約３５０単位未満、約４００単位未満、約４５０単位未満、約５００単位未満、約６００単位未満、約７００単位未満、約８００単位未満、約９００単位、若しくは約１０００単位未満の毒素、又は約５単位超、約１０単位超、約１５単位超、約２０単位超、約１５単位超、約３０単位超、約３５単位超、約４０単位超、約４５単位超、約５０単位超、約５５単位超、約６０単位超、約７０単位超、約８０単位超、約９０単位超、約１００単位超、約１２０単位超、約１４０単位超、約１６０単位超、約１８０単位超、約２００単位超、約２２５単位超、約２５０単位超、約２７５単位超、約３００単位超、約３５０単位超、約４００単位超、約４５０単位超、約５００単位超、約６００単位超、約７００単位超、約８００単位超、約９００単位超、若しくは約１０００単位超の毒素を有し得る。一実施形態において、ＢＴ  Ａ型の用量は、約５０単位〜約３００単位である。いくつかの実施形態において、ＢＴ  Ａ型の用量の範囲は、約７５単位〜約１００単位である。いくつかの実施形態において、ＢＴの投与量は、１０−３〜３５Ｕ／ｋｇ、１０−２〜２５Ｕ／ｋｇ、１０−２〜１５Ｕ／ｋｇ、１〜１０Ｕ／ｋｇ、１０−３〜２０００Ｕ／Ｋｇ、１〜４００００Ｕ／Ｋｇ、１０−２〜２００Ｕ／ｋｇ、１０−１〜３５Ｕ／ｋｇ、１０−３〜２０００Ｕ／Ｋｇ、０．５〜５００Ｕ／Ｋｇ、０．５〜１０００Ｕ／Ｋｇ、０．５〜２０００Ｕ／Ｋｇ、０．５〜３０００Ｕ／Ｋｇ、１０〜５００Ｕ／Ｋｇ、１０〜１０００Ｕ／Ｋｇ、１０〜２０００Ｕ／Ｋｇ、又は１０〜３０００Ｕ／Ｋｇである。いくつかの実施形態において、前記投与量は、単一の治療の間に罹患している足に投与される神経筋毒素の総計を含む。いくつかの実施形態において、前記投与量は、単一の処置の間に単一の筋肉に投与される神経筋毒素の量を含む。いくつかの実施形態において、本明細��に開示される方法は、同等の結果を得るために患者に投与されるべき毒素がより少なくてすむという利点を提供する。
【００４８】
本明細書での「単位」への言及は、特記されない限り、ＢＯＴＯＸ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）の単位に関する。下記は、市販のボツリヌストキシンを、ＢＯＴＯＸに対するおおよその用量等価比率と共に示すリストである。すなわち、おおよその用量等価比率は、ボツリヌストキシンの効力が製造業者により変わり得るために提供されている。したがって、上述の治療に使用されたＢＯＴＯＸに対するおおよその用量等価比率が、以下の市販のボツリヌストキシンのそれぞれに対して提供される。
１．ＤＹＳＰＯＲＴ：（Ｉｐｓｅｎ）：Ｂｏｔｏｘに対して２．５〜３．０：１の比率
２．ＸＥＯＭＩＮ：（Ｍｅｒｚ）：１：１でＢｏｔｏｘに対して等価
３．ＲＴｏｏ２：（Ｒｅｖａｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）：Ｂｏｔｏｘに対して２：１の比率
４．Ｎａｂｏｔａ：（Ｄａｅｗｏｏｎｇ）：１：１  Ｂｏｔｏｘ
５．Ｂｏｔｕｌｏｘ：（Ｈｕｇｅｌ）：１：１  Ｂｏｔｏｘ
６．Ｉｎｎｏｔｏｘ：（Ｍｅｄｙｔｏｘ）：１：１  Ｂｏｔｏｘ
７．Ｎｅｕｒｏｎｏｘ、Ｓｉａｘ、Ｍｅｄｉｔｏｘｉｎ、Ｋｏｒｅａｔｏｘ：（Ｍｅｄｙｔｏｘ）：１：１  Ｂｏｔｏｘ
８．ＭＹＯＢＬＯＣ：（Ｓｏｌｓｔｉｃｅ）：ジストニアの治療では４００〜１０，０００ＭＹＯＢＬＯＣ単位が一般的に使用される。しかし、Ｂｏｔｏｘの単位に対するＭＹＯＢＬＯＣ単位の確立された比率は定義されていない。本願に記載される治療のための具体的な用量は、定型的な薬理学的試験により確立できる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、中足骨間の角度、母趾外転角度、及び／又は脛側種子骨の位置の処置前後の計測値の比較を利用して、さらなる治療が必要とされるかどうかが決定される。いくつかの実施形態において、罹患している足の１つ以上の筋肉への神経筋毒素の反復投与が実施される。いくつかの実施形態において、処置は、約１〜２週、約２〜３週、約３〜４週、約４〜５週、約５〜６週、約６〜７週、約７〜８週、約７〜８週、約８〜１０週、約１０〜１２週、約３〜６か月、約６〜９か月、又は約９〜１２か月の間隔で実施される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、罹患している足の筋肉への毒素の単回の注射として、又は罹患している足の複数の筋肉への毒素の組み合わせ投与としてのいずれでも、第１中足骨の線と第２中足骨の線との間の中足骨間の角度の減少、母趾外転角度の減少、及び／又は脛側種子骨の位置の減少により計測して、足の第１中足趾節関節の異常を治療するのに有効である。本明細書に提供される方法は、対照被験者又は対照群に対して約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約５０％、約７５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３５０％、約５００％、約７００％、若しくは約１０００％、又は約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約３０％超、約５０％超、約７５％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、約１５０％超、約２００％超、約２５０％超、約３５０％超、約５００％超、約７００％超、若しくは約１０００％超の改善である、計測された効果を有し得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、第１中足骨の線と第２中足骨の線との間の中足骨間の角度を減少させ得る。いくつかの実施形態において、中足骨間の角度の減少の割合は、治療を全く受けなかった患者と比較して、治療を受けているか、又は受けた患者において、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、若しくは少なくとも９０％、又は少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約９０％増加する。いくつかの実施形態において、本明細書の方法は、治療を全く受けなかった患者と比較して、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又はこれらの値の任意の２つの間の範囲の第１中足骨の線と第２中足骨の線との間の中足骨間の角度の減少を起こす。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、母趾外転角度を減少させることができる。いくつかの実施形態において、母趾外転角度の減少の割合は、治療を全く受けなかった患者と比較して、治療を受けているか、又は治療を受けた患者において、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、若しくは少なくとも９０％、又は少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約９０％増加する。いくつかの実施形態において、本明細書の方法は、治療を全く受けなかった患者と比較して、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又はこれらの値の任意の２つの間の範囲の母趾外転角度の減少を起こす。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、脛側種子骨の位置を減少させ得る。いくつかの実施形態において、脛側種子骨の位置の減少の割合は、治療を全く受けなかった患者と比較して、治療を受けているか、又は治療を受けた患者において、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、若しくは少なくとも９０％、又は少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約９０％増加する。いくつかの実施形態において、本明細書の方法は、治療を全く受けなかった患者と比較して、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又はこれらの値の任意の２つの間の範囲の脛側種子骨の位置の減少を起こす。
【００５４】
本明細書に開示される方法のそのような利点の追加の非限定的な例には、足の疼痛の減少、副作用の減少、関節の可動域の増加、投与すべき毒素の量の減少、及び／又は回復時間の減少、患者の歩行状態へのより迅速な復帰があるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、第１中足趾節関節の異常と関連する疼痛は、根源的な異常の構造的変化が起こるかどうかにかかわらず、首尾よく治療できる。
【００５５】
以下でさらに詳細に議論される通り、短母趾伸筋への毒素の筋肉内注射のみで、外転外反母趾を含む本明細書に言及される足の種々の異常の症状を著しく減少させ得ることが意外にも発見された。驚くべきことに、より一般的に外転外反母趾と関連している母趾内転筋を含む足の他の筋肉への筋肉内毒素との併用療法、並びに罹患している足の短母趾屈筋（外側頭）への筋肉内注射と組み合わせた併用療法は、意外な相乗効果をもたらし得る。そのため、本明細書に開示される通り、罹患している足の２つ以上の筋肉への神経筋毒素の投与は、足の第１中足趾節関節の異常の治療において相乗効果をもたらし得る。これらの相乗効果は、組み合わせ投与の１つ以上の効果が同等な投薬レベルでのそれぞれの投与のみの１つ以上の効果より高いものであることがあり、或いは、それらは、それぞれの投与が独立に作用すると仮定して、同等な投薬レベルでの全ての投与の効果の予測される合計よりも大きくなり得る。相乗効果は、対象を成分の１つのみにより治療する効果よりも、又は単独で投与された場合の筋肉のそれぞれの相加効果よりも、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３５０％、若しくは約５００％、又は約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約５０％超、約７５％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、約１５０％超、約２００％超、約２５０％超、約３５０％超、若しくは約５００％超、より良好であり得る。効果は、本明細書に記載される計測可能な効果のいずれでもあり得る。罹患している足の複数の筋肉の注射を含む方法は、相乗効果が中足骨間の角度の減少として計測でき、本明細書で予測される相加効果とも称される、注射された各筋肉がその効果を独立に発揮するかのように決定される各単一の筋を注射する効果の合計と比べてより高い程度に中足骨間の角度が減少し得る。例えば、筋肉（ａ）の注射を含む方法が中足骨間の角度の２０％改善の効果をもたらし、筋肉（ｂ）の注射を含む方法が中足骨間の角度の５０％改善の効果をもたらす場合、筋肉（ａ）と筋肉（ｂ）の両方の注射を含む方法は、注射の組み合わせが中足骨間の角度に対して７０％を超える効果を有すれば、相乗効果を有するだろう。
【００５６】
罹患している足の複数の筋肉に対する相乗的な組み合わせ共投与は、各投与がその効果を独立に発揮し得るそれぞれの投与のみの予測される相加効果より大きい効果を有し得る。例えば、予測される相加効果が７０％である場合、１４０％の実際の効果は予測される相加効果より７０％高く、又は予測される相加効果より１倍高い。相乗効果は、予測される相加効果より、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、又は少なくとも約３００％高くなり得る。いくつかの実施形態において、相乗効果は、予測される相加効果より、少なくとも約０．２、少なくとも約０．５、少なくとも約０．９、少なくとも約１．１、少なくとも約１．５、少なくとも約１．７、少なくとも約２、又は少なくとも約３倍高くなりうる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、罹患している足の２つ以上の筋肉への毒素投与の相乗効果は、投薬量の減少も可能にし、対象にとっての副作用の減少及び治療のコスト減少を可能にする。さらに、相乗効果は、他の治療によって達成可能でない結果を可能にし得る。したがって、注射に好適な罹患している足の複数の筋肉の適切な特定が、第１中足趾節関節の異常の治療の著しい改善を可能にし得る。
【００５８】
本明細書に記載される方法を他の治療手段と組み合わせて、相加効果又は相乗効果を得ることができる。これらの他の治療手段には、下記があるが、これらに限定されない：母趾上でのダイノメーターの使用による各レベルでの刺激の強さの定量化；毒素が投与された後での、スプリント、矯正靴、リッジソールの靴、ギプス、ガーゼ、及び／若しくはテープによる足の固定；特定の線維束への選択的な注射；並びに／又は動脈の第１の内腔の動脈への毒素の注射を避けるための吸引。
【００５９】
（第１中足趾節関節の異常と関連する疼痛の治療）
第１中足趾節関節の異常は、しばしば関節及び周囲の組織の疼痛を伴う。一般的に、疼痛は、疼痛受容体が、化学的、機械的、熱的、又は他の侵害刺激に反応して、求心性ニューロンに沿って中枢神経系及び脳にシグナルを送るときに起こる。疼痛の根本原因は、炎症、筋肉の緊張又は収縮の増加、創傷、疾患、及び神経障害を含み得る。例えば、炎症は、ブラジキニン、ヒスタミン、及びプロスタグランジンなどの発痛物質の放出を引き起こすことにより、疼痛を起こし得る。筋収縮の増加は、機械受容性（ｍｅｃｈａｎｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）疼痛受容体の直接的な刺激により、又は局所的なｐＨ低下、虚血、若しくは他の疼痛を発生させる事象の二次的な効果として、疼痛を起こし得る。第１中足趾節関節の異常と関連する疼痛は、人を衰弱させるものであり、運動性を妨げ、毎日の活動をひどく制限することがある。
【００６０】
いくつかの実施形態において、足の第１中足趾節関節の異常と関連する疼痛を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、疼痛は、実質的に第１中足趾節関節中に位置する。いくつかの実施形態において、疼痛は、実質的に、足の罹患している筋肉の緊張又は収縮の増加によるものである。いくつかの実施形態において、疼痛は、実質的に、足の罹患している筋肉の緊張又は収縮の増加によるものではない。いくつかの実施形態において、疼痛は、実質的に第１中足趾節関節中の炎症によるものである。いくつかの実施形態において、第１中足趾節関節の異常と関連する疼痛は、根源的な異常の構造変化が観察されるかどうかにかかわらず減少する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、関節の異常と関連する疼痛は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも数か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、又は少なくとも６か月軽減される。いくつかの実施形態において、疼痛緩和の程度は、用量の変化、投与の方法又は部位の変化、投与の頻度、及びこれらのあらゆる組み合わせにより調節される。いくつかの実施形態において、変形の減少は、関節及び角度の不均衡を復元する。そのようないくつかの実施形態において、変形の減少は疼痛を緩和する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、ボツリヌストキシンなどの神経筋毒素の投与は、罹患している足の第１中足趾節関節の異常と関連する疼痛を直接治療する。いくつかの実施形態において、投与された神経毒は、例えば、神経伝達物質及び神経ペプチド（例えば、グルタミン酸、サブスタンスＰ、及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド）の末梢感覚（ｓｅｎｓｏｒｙ）からの放出を阻害すること、筋紡錘から中枢神経系（ＣＮＳ）への入力の変更、並びに／又はＣＮＳ中の直接的な抗侵害受容作用など、疼痛の原因である経路の１つ以上に直接作用することにより、疼痛を減少させる。いくつかの実施形態において、神経筋毒素の投与は、最初に疼痛を起こした根源的な病態を治療することにより、第１中足趾節関節の異常と関連する疼痛を治療する。いくつかの実施形態において、短母趾伸筋のみへの毒素の筋肉内注射は、疼痛を著しく減少させ得る。いくつかの実施形態において、より一般的に外転外反母趾と関連している母趾内転筋を含む足の他の筋肉への筋肉内毒素との併用療法、並びに罹患している足の短母趾屈筋（外側頭）への筋肉内注射と組み合わせた併用療法は、疼痛の意外な相乗的減少をもたらすことがある。
【実施例】
【００６３】
以下の実施例１及び２を含む米国特許第７，２７６，２４４号に開示される例示的な実施形態を、以下の非限定的な例を参照しながら説明する。
【００６４】
各実施例において、適切な部分に、ボツリヌストキシンを含む滅菌溶液（例えば、保存剤を含まない０．９％の滅菌された塩水に溶解させた１００単位ＢＯＴＯＸ）を注射した。注射の部位の決定は、ＤＩＧＩＳＴＩＭ  ＩＩＩ末梢神経／筋肉刺激装置及びＩＮＯＪＥＣＴ針電極を使用し、リード（ゲル電極）を患者の腿中に配置して実施した。
【００６５】
（実施例１）
外転外反母趾を患っている女性患者を、１００単位のボツリヌストキシンＡ型を使用して、母趾内転筋への毒素の直接注射により治療した。注射部位の決定は、ＩＮＯＪＥＣＴ針を第１及び第２中足趾節関節に近い足の背側の中央の第１内腔（ｄｏｒｓａｌ  ｍｉｄ  ｆｉｒｓｔ  ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅ）から配置し、針を母趾内転筋の横の筋腹（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ  ｂｅｌｌｙ）の方向に進めながら２Ｈｚのパルスを送ることにより実施した。運動反応が惹起されると（母趾の脈動性の外転）、２５単位の毒素を、母趾内転筋の横の筋腹に注射した。次いで、針を一部後退させ、母趾内転筋の斜めの腕（ｏｂｌｉｑｕｅ  ａｒｍ）の方に上向きに向け直し、運動反応が惹起される（母趾の内転）まで足底に進めた。この時点で、７５単位の毒素を斜めの母趾内転筋に注射した。１週間以内に外転外反母趾の症状は顕著に減少した。
【００６６】
患者を、注射後４１日間経過観察し、処置前後のＸ線写真の計測値を得て、患者の経過をモニターした。処置前には、患者は、中足骨間の角度１４度、脛側種子骨の位置４、及び母趾外転角度２０度を示していた。注射後２４日で、患者の中足骨間（ｉｎｔｅｒｍｅｔａｒｓａｌ）角度は１０度に減少し、患者の脛側種子骨の位置は３であり、患者の母趾外転角度は１０度であった。注射後４１日で、患者の中足骨間の角度はさらに９度まで減少し、患者の脛側種子骨の位置は２であり、患者の母趾外転角度は７度であった。４１日まで、患者は、外転外反母趾と関連する患者の以前の症状を全く訴えなかった。
【００６７】
（実施例２）
制限母趾を患っている女性患者を、１００単位のボツリヌストキシンＡ型を使用して、短母趾屈筋（ＦＨＢ）への毒素の直接注射により治療した。注射部位の決定は、ＩＮＯＪＥＣＴ針を近接する中央の第１内腔で足の背側から皮膚を通して配置し、針を足底の中央の方向に、短母趾屈筋の横の筋腹（ｌａｔｅｒａｌ  ｂｅｌｌｙ）の方に進めながら刺激を加えることにより実施した。第１中足趾節関節の足底の屈曲の運動反応により位置が確認されると、５０単位の毒素を、短母趾屈筋の横の筋腹に注射した。次いで、筋肉に触診できる足の内側面に針を通して、短母趾屈筋の内側の筋腹（ｍｅｄｉａｌ  ｂｅｌｌｙ）に接近した。針を、ほぼ第１中足骨のレベルから第１中足趾節関節の足底の屈曲の運動反応が惹起されるまで、横向きに進めた。この時点で、５０単位の毒素を短母趾屈筋の内側の筋腹に注射した。
【００６８】
３日以内に、制限母趾の症状は顕著に減少した。治療の前に、患者は、第１中足趾節関節で３０度の可動域を示し、可動域で痛みがあった。注射後１週間で、患者は、第１中足趾節関節で５０度の可動域を示し、可動域の端で痛みはなかった。６週で、患者は、第１中足趾節関節で５５度の可動域を示し、可動域にも又は可動域の端にも痛みはなかった。
【００６９】
発明者は、米国特許第７，２７６，２４４号に開示された発明の実施形態を使用して得られた結果の驚くべき改善が、特定の追加技法を利用することにより得られることを発見した。例えば、超音波を利用して、毒素の注射部位を導くことができる。これは、死を含む重度の合併症を起こし得る脈管構造の主要部分を避けながら、適切な解剖学的構造に毒素を配置するのに有用となり得る。
【００７０】
有効な治療を提供するのに関与し得る、超音波の下で区別可能な部分が少なくとも４つある。母趾内転筋の斜頭の３つの個別の線維束／成分、内側、中央、及び外側成分がある。さらに、横頭は、治療の部位になり得る成分を有する。又、横頭の線維束も３つある。これらは非常に小さく、超音波の下で区別するのが困難な場合が多いが、増大された超音波及びロボット技法を利用して、関与する線維束に正確に毒素を送達できる。
【００７１】
斜頭の３つの部分を、遠位から近位に動かして刺激することができ、横頭の部分を内側から外側に動かして刺激することができる。それぞれの部分を、超音波ガイド下電気刺激の下で個別に注射できる。驚くべきことに、そのような誘導の利用により、要求される毒素の量の減少及び不都合な副作用の減少が達成できる。
【００７２】
超音波ガイド下注射のための増大されたコントラストは、気泡を毒素と組み合わせて導入することにより得ることができる。さらに、筋肉のリガンドを毒素と組み合わせることにより、筋受容体結合を可視化できる。そのようないくつかのリガンドは当業者に公知である。例えば、Ｇタンパク質共役リガンド受容体は横紋筋に存在し、そのような受容体のリガンドを使用できる。筋肉と関連する別なリガンドはμ−コノトキシンＧＩＩＩＡであり、筋肉のナトリウムチャネルのペプチドリガンドである。炎症と関連するリガンドを利用して、炎症を起こした筋肉の可視化を超音波の下で増大することもできる。そのようなリガンドは、セレクチンファミリーの炭水化物結合タンパク質及び誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ）の１つ以上を含み得る。これらのリガンドは炎症中に存在し、毒素の注射と組み合わせて炎症の部位を特定するために使用できる。
【００７３】
さらに、注射に先立ち、部分のそれぞれを系統的に刺激して、その線維束の終板クラスターの最も有効な部分を確かめることができる。この点について、ダイノメーターを母趾に取り付けて、例えば、第２趾の方への母趾の内転を計測することにより、各レベルでの刺激の強さを定量化できる。最も有効であると思われる部分のみに毒素を送達することができ、或いは、各部分への用量を刺激への反応に応じて調整できる。
【００７４】
短母趾伸筋単独又は他の部位と組み合わせた短母趾伸筋の注射が、より有効な緩和を提供し得ることも発見した。多くの場合、この筋肉は、第２中足骨に対して、一因となる母趾の内転筋である。
【００７５】
短母趾屈筋の外側頭単独又は他の部位と組み合わせた短母趾屈筋の外側頭の注射が、より有効な緩和を提供し得ることも発見した。多くの場合、この筋肉は、第２中足骨に対して、一因となる母趾の内転筋である。
【００７６】
結果の意外な改善が、第１の内腔の動脈への毒素の注射又は広がりを避けるために吸引することによっても得られる。この空間を避けると、毒素の注射と関連する多くの合併症が避けられるだろう。
【００７７】
さらに別の意外な改善は、Ｄｒ．Ｂａｓｓｅｍ  Ｄｅｍｉａｎにより開発されＧｅｎｉｎａｒ，Ｉｎｃ．社により商標Ｂｕｎｉｏｎａｓｅ（商標）で販売されているものなど、バニオンスプリント及び／又は母趾外転筋刺激装置を適用することにより得ることができる。好都合には、毒素治療を受けている患者は、これらの補助的な治療を、患者にとって便利な時間、特に夜間に自分で施すことができる。
【００７８】
追加の意外な改善は、より長い針、例えば、２〜３ｃｍの針を使用して、足の足底面から接近することにより得ることができる。より大きい針を使用する場合、針の導入の前にリドカイン又はブピビカイン（Ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）などの麻酔薬を使用して、後脛骨神経ブロックを適用できる。
【００７９】
特定の形態及び実施形態が説明されてきたが、これらの実施形態及び他の実施形態が、その趣旨及び範囲から逸脱することなく他の具体的な形態でも実施できることが明らかだろう。
【００８０】
（実施例３）
母趾外転（ＨＡ）角度、第１中足骨間（ＩＭ）角度、及び脛側種子骨の位置（ＴＳＰ）のＸ線撮影による比較試験を、ほとんど同一の左右のＨＡＶ変形を有する同じ患者ＰＲで実施して、分離された処置として、及び元の分離された処置（注射Ａ）に対する改善／補助としての短母趾伸筋（ＥＨＢ）注射（注射Ｂ）によるＨＡＶ変形の減少への寄与を評価した。
【００８１】
図１〜３は、それぞれ、注射前、注射後２１日、注射後４２日で撮影された患者の右足及び左足のＸ線写真である。Ｘ線写真は全て、患者をその自然な体重負荷角度（ｗｅｉｇｈｔ  ｂｅａｒｉｎｇ  ａｎｇｌｅ）及び歩隔にして、同じ技師により位置決めされて撮影された。この試験の比較は、治療前及び各注射の後３週間の間隔で２回撮影された、垂直から１３度のＡＰ像であった。
【００８２】
第１の注射シリーズは下記の通りであった（最初のＸ線写真の直後）：
・右足、２５単位ボツリヌストキシンＡを短母趾伸筋（ＥＨＢ）に［注射Ｂ］
・左足、７５単位を、母趾内転筋（ＡｄＨ）の斜頭に、２５単位を横頭に［注射Ａ］。
【００８３】
第２の注射シリーズは下記の通りであった（最初の注射Ｘ線写真の３週間たった直後）：
・右足、７５単位を、ＡｄＨの斜頭に、２５単位を横頭に［注射Ａ］
・左足、２５単位ボツリヌストキシンＡをＥＨＢに［注射Ｂ］。
【００８４】
【表１】
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【００８５】
【表２】
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【００８６】
表１に示されている通り及び図１と２を比べると、左足の母趾内転筋（ＡｄＨ）の斜頭及び横頭への注射Ａの注射の後、患者は、中足骨間の角度、母趾外転角度、及び脛側種子骨の位置の減少を示した。処置の前に撮影された左足のＸ線写真である図１に示される通り、患者の左足は、中足骨間の角度１４度、母趾外転角度２０度、及び脛側種子骨の位置４を示した。患者の左足への注射Ａの注射の後２１日に撮影されたＸ線写真である図２に示される通り、患者の中足骨間の角度は１０度に減少し、患者の母趾外転角度は１０度であり、患者の脛側種子骨の位置は３であった。
【００８７】
次いで、患者の左足に、注射Ａを母趾内転筋の斜頭及び横頭に注射した後、注射Ｂを短母趾伸筋に注射した。注射Ｂを短母趾伸筋に注射した後、患者は、注射Ａの注射のみと比べて、左足の中足骨間の角度、母趾外転角度、及び脛側種子骨の位置の意外なさらなる減少を示した。表１に示され、注射Ａの注射後４２日及び注射Ｂの注射後２１日で撮影された左足のＸ線写真である図３に表される通り、患者の中足骨間の角度は９度までさらに減少し、患者の母趾外転角度は５度であり、患者の脛側種子骨の位置は２であった。すなわち、患者の左足へ注射Ａに加えて注射Ｂを注射した後、患者は、注射Ａのみの注射と比べて変形のさらなる減少を示した。
【００８８】
短母趾伸筋（ｅｘｔｅｎｓｏｒ  ｈａｌｌｕｃｅｓ  ｂｒｅｖｉｓ）への注射Ｂの注射のみも、足の親指の中足骨間の角度、母趾外転角度、及び脛側種子骨の位置の意外な減少を与えた。表２に示され、処置前の右足のＸ線写真である図１に表される通り、患者の右足は、中足骨間の角度１３度、母趾外転角度２０度、及び脛側種子骨の位置３を示した。患者の右足の短母趾伸筋への注射Ｂの注射後２１日に撮影された右足のＸ線写真である図２と比べると、患者の右足の中足骨間の角度は１１度まで減少し、患者の母趾外転角度は１２度であり、患者の脛側種子骨の位置は２であった。すなわち、患者の右足の短母趾伸筋への注射Ｂの注射のみの後に、患者は変形のさらなる減少を示した。
【００８９】
次いで、患者の右足に、短母趾伸筋への注射Ｂの注射後に、注射Ａを母趾内転筋の斜頭及び横頭に注射した。母趾内転筋の斜頭及び横頭への注射Ａの注射後に、患者は、注射Ｂのみの注射と比べて、左足の中足骨間の角度、母趾外転角度、及び脛側種子骨の位置の意外なさらなる減少を示した。表２に示され、患者の右足への注射Ｂの注射後４２日及び患者の右足への注射Ａの注射後２１日での右足を表す図３に表される通り、患者の中足骨間の角度は９度までさらに減少し、患者の母趾外転角度は５度まで減少し、患者の脛側種子骨の位置は２まで減少した。すなわち、注射Ｂの注射の後の注射Ａの注射の後に、患者は、注射Ｂの注射のみと比べて変形のさらなる減少を示した。
【００９０】
表１〜２及び図１〜３の上記データは、注射Ｂが、外転外反母趾変形の重症度の評価における２種の主なＸ線撮影による計測角度並びにＴＳＰの減少において、注射Ａの適用に対する改善であることを示す。注目に値するのは、６週で両方のバニオンは痛みがなくなり、足の親指の実際の外反回転の減少があったことである（足の親指の爪の横断面に対する平行化）。
【００９１】
（実施例４）
母趾外転（ＨＡ）角度、第１中足骨間（ＩＭ）角度、及び脛側種子骨の位置（ＴＳＰ）のＸ線撮影による比較試験を、ほとんど同一の左右のＨＡＶ変形を有する同じ患者ＡＬで実施して、右足への元の分離された処置（注射Ａ）に対する改善／補助としての、左足への（注射Ａ）と組み合わせたＥＨＢ注射（注射Ｂ）及びＦＨＢ外側頭（注射Ｃ）によるＨＡＶ変形の減少への寄与を評価した。
【００９２】
図４〜７は、それぞれ、注射前、注射後２７日、注射後４３日、及び注射後６３日で撮影された患者の右足のＸ線写真である。図８〜１１は、それぞれ、注射前、注射後２１日、注射後３５日、及び注射後６３日で撮影された患者の左足のＸ線写真である。Ｘ線写真は全て、患者をその自然な体重負荷角度及び歩隔にして、同じ技師により位置決めされて撮影された。この試験の比較は、治療前及び各注射の後２〜４週間の間隔で３回撮影された、垂直から１３度のＡＰ像であった。
【００９３】
注射は下記の通りであった（最初のＸ線写真の直後）：
・左足、２５単位ボツリヌストキシンＡを短母趾伸筋（ＥＨＢ）に［注射Ｂ］、２５単位を短母趾屈筋（ＦＨＢ）の外側頭に［注射Ｃ］、及び７５単位を母趾内転筋（ＡｄＨ）の斜頭に、２５単位を横頭に［注射Ａ］、
・右足、７５単位をＡｄＨの斜頭に、２５単位を横頭に［注射Ａ］。
【００９４】
【表３】
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【００９５】
【表４】
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【００９６】
母趾内転筋の斜頭及び横頭への注射Ａ、短母趾伸筋への注射Ｂ、並びに短母趾屈筋の外側頭への注射Ｃの注射の後の変形の減少を比較すると、患者は、母趾内転筋の斜頭及び横頭への注射Ａの注射のみと比べると、中足骨間の角度、母趾外転角度、及び脛側種子骨の位置の意外な減少を示した。
【００９７】
表３に示され、注射Ａの注射前に撮影された患者の右足のＸ線写真である図４に表される通り、患者の最初の中足骨間角度は１２度であり、患者の母趾外転角度は２０度であり、患者の脛側種子骨の位置は６であった。注射Ａの注射の４週間後に、患者は、変形の最初の減少を示した。図５に示される通り、患者の右足は、中足骨間角度１０度、母趾外転角度１６度、及び脛側種子骨の位置４を示した。注射Ａの注射の６週間後に、患者は、さらなる、しかしわずかな変形の減少を示した。表３に示され、図６に表される通り、患者の右足は、中足骨間角度１０度、母趾外転角度１５度、及び脛側種子骨の位置４を示した。注射Ａの注射の９週間後に、患者は、変形のさらなる減少をほとんど又は全く示さなかった。表３に示され、図７に表される通り、患者の右足は、中足骨間角度１０．１度、母趾外転角度１５度、及び脛側種子骨の位置４を示した。全体で、患者は、およそ２度の中足骨間角度の減少、５度の母趾外転角度の減少、及び２の脛側種子骨の位置の減少を示した。
【００９８】
対照的に、患者は、母趾内転筋の斜頭及び横頭への注射Ａ、短母趾伸筋への注射Ｂ、並びに短母趾屈筋の外側頭への注射Ｃの注射後に、足の親指のより大きい変形減少を示した。
【００９９】
表４に示され、注射Ａ／Ｂ／Ｃの注射の前に撮影された患者の右足のＸ線写真である図８に表される通り、患者の最初の中足骨間角度は１２度であり、患者の母趾外転角度は２０度であり、患者の脛側種子骨の位置は６であった。注射Ａ／Ｂ／Ｃの注射の３週後に、患者は、注射Ａのみの変形の最初の減少より大きい、変形の最初の減少を示した。
【０１００】
表４に示され、図９に表される通り、患者の右足は、中足骨間角度７度、母趾外転角度１５度、及び脛側種子骨の位置５を示した。注射Ａのみの注射の後４週での変形減少と比べると、注射Ａ／Ｂ／Ｃの注射は、３度の中足骨間角度及び１度の母趾外転角度の追加の減少を与えた。注射Ａ／Ｂ／Ｃの注射の５週間後に、患者は、３週間後の結果と比べて、変形のさらなる減少を示した。
【０１０１】
表４に示され、図１０に表される通り、患者の右足は、中足骨間角度７度、母趾外転角度１０度、及び脛側種子骨の位置４＋を示した。注射Ａのみの注射の後６週での変形減少と比べると、注射Ａ／Ｂ／Ｃの注射は、３度の中足骨間角度及び５度の母趾外転角度の追加の減少を与えた。注射Ａ／Ｂ／Ｃの注射の９週間後に、患者は、５週間後の結果と比べて変形のわずかな減少を示した。
【０１０２】
表４に示され、図１１に表される通り、患者の右足は、中足骨間角度７度、母趾外転角度１０度、及び脛側種子骨の位置４を示した。注射Ａのみの注射後９週での変形の減少と比べると、注射Ａ／Ｂ／Ｃの注射は、３．１度の中足骨間角度及び５度の母趾外転角度のさらなる減少を与えた。
【０１０３】
上記データ及び図は、注射Ｂ及び注射Ｃが、注射Ａのみと比べて、２種の主なＸ線撮影による計測角度（ＩＭ及びＨＡ）の減少における、注射Ａの適用への初期の持続可能な改善であることを示す。さらに、いくつかの実施形態において、短母趾屈筋の外側頭に注射することは、外反母趾の治療のための注射パラダイムの改善である。他の実施形態において、ＦＨＢの外側頭に注射し、ＦＨＢの内側頭に注射しないことは、外反母趾の治療のための注射パラダイムの改善である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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