(57)【要約】  取り外し可能なポッド及び関連するポッドが設けられた薬物送達の装置、方法及びシステムが記載される。当該薬物送達装置は、複数のレセプタクルを含み、各レセプタクルは、対応する薬物ポッドを受け入れるように構成され、ここで、各レセプタクルは、対応する薬物ポッド内の突起を受け入れるように構成された凹部、又は対応する薬物ポッド内の凹部に挿入するように構成された突起を備える。当該対応する薬物ポッドは、不透過性ポリマーでできた、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部、第２基部、外側面、前記外側面に取り付けられ、かつ前記側面から延びる突起、又は外側面内の凹部が設けられた、シェル備える。
2020517733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部、第２基部、外側面が設けられた、不透過性ポリマーでできたシェルを備える、薬物ポッドであって、
前記外側面は、前記外側面に取り付けられ、かつ前記外側面から外側に延びる突起、又は凹部を備え、
場合によっては、前記第１基部は半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層を備え、前記半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は前記開口部を覆い、及び／又は、
前記シェルはその内部に薬物コアを備える、
薬物ポッド。
【請求項２】
前記開口部の断面が円形であり、前記突起が円筒形である、請求項１に記載の薬物ポッド。
【請求項３】
前記薬物コアが、半透過性ポリマーでコーティングされた錠剤を含む、請求項１又は２に記載の薬物ポッド。
【請求項４】
前記薬物コアは、医薬活性成分及び賦形剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬物ポッド。
【請求項５】
前記不透過性ポリマーがシリコーンであり、前記第２基部がシリコーン接着剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬物ポッド。
【請求項６】
前記突起が環状である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬物ポッド。
【請求項７】
前記開口部が半透過性ポリマーで密封されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬物ポッド。
【請求項８】
前記第１基部の半透過性ポリマーがポリ（ビニルアルコール）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬物ポッド。
【請求項９】
前記開口部を密封する前記半透過性ポリマーがポリ（ビニルアルコール）である、請求項７又は８に記載の薬物ポッド。
【請求項１０】
各々対応する薬物ポッドを受け入れるように構成された、複数の円筒状の開口部を備えるリングが設けられた、ブランクキャリアリング装置であって、ここで、
前記対応する薬物ポッドは請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬物ポッドであり、かつ、各開口部は、
前記対応する薬物ポッドの突起を受け入れるように構成された凹部、又は
前記対応する薬物ポッドの凹部に挿入するように構成された突起、
を備える、ブランクキャリアリング装置。
【請求項１１】
前記リングがシリコーンでできた、請求項１０に記載のブランクキャリアリング装置。
【請求項１２】
薬物送達システムであって、
各レセプタクルが、対応する薬物ポッドを受け入れるように構成された、複数のレセプタクルが設けられたリングを備える、請求項１０に記載のブランクキャリアリング装置であって、前記各レセプタクルは、
対応する薬物ポッドの突起を受け入れるように構成された凹部、又は
対応する薬物ポッドの凹部に挿入するように構成された突起；
を備える、ブランクキャリアリング装置と、並びに、
前記複数のレセプタクルのうちの１のレセプタクルに挿入されるように構成された、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１の前記薬物ポッドであって、
不透過性ポリマーでできたシェルであって、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部、第２基部、外側面、前記外側面に取り付けられ、かつ前記外側面から延びる突起、及び場合によっては前記第１基部は半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層、を備え、前記半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は前記開口部を覆うように設けられたシェルと、並びに
前記シェル内に薬物コアを備える、前記薬物ポッドと、
を備える、薬物送達システム。
【請求項１３】
前記少なくとも１の薬物ポッドが複数の薬物ポッドを備え、各薬物ポッドが１の薬物コアを備える、請求項１２に記載の薬物送達システム。
【請求項１４】
開口部の断面は円形であり、各薬物コアは、医薬活性成分と賦形剤を含み、かつ、開口部は半透過性ポリマーで密封された、請求項１２又は１３に記載の薬物送達システム。
【請求項１５】
前記突起が円筒状又は環状である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１６】
前記不透過性ポリマーがシリコーンであり、前記第２基部がシリコーン接着剤であり、前記半透過性ポリマーがポリ（ビニルアルコール）である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１７】
各錠剤が、他の錠剤とは異なる医薬活性成分を含む、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１８】
前記複数のレセプタクルが備えるレセプタクルが１０である、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１９】
医薬活性成分と賦形剤とを含む錠剤を作製する工程と、
前記錠剤を不透過性ポリマーでできたシェルに挿入する工程であって、前記シェルには、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部と、空の第２基部と、外側面と、場合によっては、前記第１基部は半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層を備え、前記半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は前記開口部を覆うように設けられ、前記挿入は前記空の第２基部を通して行われる、挿入工程と；
前記空の第２基部を接着剤で密封する工程と；
前記開口部を第２半透過性ポリマーで密封して、錠剤を包含する密封されたシェルを備える請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬物ポッドを獲得する工程であって、
前記シェルは、前記外側面に取り付けられ、かつ前記外側面に延びる突起と、又は前記外側面の凹部とを備える、獲得工程と、
を含む、方法。
【請求項２０】
前記不透過性ポリマーがシリコーンであり、前記接着剤がシリコーンであり、前記第１及び第２の半透過性ポリマーがポリ（ビニルアルコール）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
各々が異なる錠剤を含有する密封されたシェルを備える複数の薬物ポッドをリング状ブランクキャリア装置の対応するレセプタクルに挿入して、キャリア装置が搭載された請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の薬物送達システムを獲得する工程、
をさらに含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
搭載されたキャリア装置が膣内に挿入されるように構成される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
個体の避妊並びに／又は疾患の治療及び／若しくは予防に用いる、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の薬物送達システムであって、
前記薬物送達システムは、複数の薬物ポッド内に複数の薬物コアを備え、前記複数の薬物コアの各薬物コアは前記複数の薬物ポッドの対応する１のポッド内に備えられ、前記複数の薬物コアの各薬物コア及びそれに対応する各薬物ポッドは、個体に１又はそれ以上の有効な標的濃度で１又はそれ以上の標的医薬活性成分をもたらすように選択される、
薬物送達システム。
【請求項２４】
前記疾患が、膣疾患、子宮疾患、骨盤疾患、直腸疾患、眼疾患、耳疾患、副鼻腔疾患、鼻疾患、前立腺疾患、及び膀胱疾患からなる群から選択される、請求項２３に記載の薬物送達システム。
【請求項２５】
前記疾患が、高ホモシステイン血症、慢性腎不全、末期腎疾患、血液透析、腹膜透析、血管性認知症、心血管疾患、脳卒中、脳血管障害、血栓性疾患、凝固能亢進状態、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、血栓塞栓症、虚血性脳卒中、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、妊娠高血圧腎症（子癇前症）、脈管炎（血管炎）、指の虚血、多巣性骨壊死、網膜静脈閉塞、緑内障、流産、妊娠合併症、胎盤剥離、移植、糖尿病性網膜症、虚血性腸疾患、脳静脈血栓症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、陰茎静脈血栓症、インポテンス、中心静脈血栓症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、出血性大腸炎、放射線腸炎、内臓虚血、急性腸間膜虚血、慢性腸間膜虚血、高血圧、微小血管症、大血管症、再発性下肢潰瘍、頸動脈狭窄、閉塞性血管疾患、動脈瘤、腹部大動脈瘤、うっ血性心不全、肝肺症候群、慢性肝疾患に関連する高血流（流動）状態、片頭痛、血管性頭痛、めまい、立ちくらみ、起立性不耐性、起立性低血圧、姿勢性低血圧、起立性頻脈症候群、特発性肺線維症、肺高血圧、血管性浮腫、血管迷走神経性失神、神経遮断薬性悪性症候群、学習障害、能力障害、不眠症、認知症、加齢に伴う記憶障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、軽度の認知障害、アルツハイマー病、ダウン症候群、自閉症、パーキンソン病、抑うつ、不安又は不安障害、アスペルガー症候群、耐糖能異常、糖尿病、反応性低血糖、メタボリックシンドローム、低コルチゾール、視床下部−下垂体−副腎機能障害、重症筋無力症症候群、骨粗鬆症、自己免疫性多発性内分泌症候群、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、中枢性過敏症候群、狭心症、第Ｘ症候群、慢性首痛症候群、慢性神経筋痛、変形性関節症、筋緊張性頭痛、慢性頭痛、群発性頭痛、側頭筋腱炎、副鼻腔炎、非定型顔面痛、三叉神経痛、顔面及び頸部痛症候群、側頭下顎関節症候群、特発性慢性腰痛、子宮内膜症、子宮筋腫、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、有痛性腹部癒着、慢性腹痛症候群、尾骨痛、骨盤底筋痛（挙筋痙攣）、多発性筋炎、帯状疱疹後神経痛、多発性神経根障害、多発性単神経炎、反射性交感神経性ジストロフィ、神経因性疼痛、外陰部前庭炎、外陰部痛、慢性局所疼痛症候群、変形性関節症、線維炎、慢性内臓痛症候群、女性尿道症候群、疼痛性憩室疾患、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、非びらん性食道逆流症、酸過敏性食道炎、間質性膀胱炎、慢性骨盤痛症候群、慢性尿道症候群、慢性前立腺炎、月経困難症、性交困難症、月経前症候群（ＰＭＳ）、外陰部痛、卵巣残存（レムナント）症候群、排卵性疼痛、骨盤内うっ血症候群、筋膜痛症候群、線維筋痛リウマチ性多発筋痛、ライター症候群（反応性関節炎）、関節リウマチ、脊椎関節症、機能性身体症候群、慢性局所疼痛症候群、ポリオ後症候群、機能性身体症候群、鼻炎、喘息、多剤感受性症候群、反応性気道機能不全症候群、ディスノミア（dysnomia）、シックビルディング症候群、喘息、特発性肺線維症、特発性肺高血圧症、嚥下障害、胃不全麻痺、機能性下痢、慢性便秘、排便機能障害、排尿障害、弛緩性膀胱、神経因性膀胱、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、イレウス、慢性特発性偽性閉塞、オギルビー症候群、むずむず脚症候群（restless leg syndrome）、免疫不全症候群、多発性硬化症（ＭＳ���、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、嚢炎、非特異的潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、転換性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、盲管係蹄症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、慢性肝疾患、肝硬変、特発性細菌性腹膜炎、術後イレウス、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織障害、未分化結合組織障害、レイノー現象、川崎病、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋炎、多発性自己免疫症候群、シェーグレン症候群、扁平苔癬、特発性ブドウ膜炎、歯肉炎、口内炎、中耳炎、壊死性腸炎、集中治療室（ＩＣＵ）多臓器不全、原発性胆汁性肝硬変、特発性骨髄線維症、結節性多発動脈炎、好酸球性胸水、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病、グレーブス病、特発性甲状腺不全、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、膵炎、ＣＲＥＳＴ症候群、自己免疫性胆管炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、白斑、強皮症、自己免疫性耳疾患、多発性血管炎重複症候群、原発性硬化性胆管炎、湾岸戦争症候群、筋肉痛性脳脊髄炎、食物過敏症、調節不全スペクトル症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、良性腫瘍、悪性腫瘍、がん及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３又は２４に記載の薬物送達システム。
【請求項２６】
前記薬物送達システム中の前記医薬活性成分が、アタザナビル、ジダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ロピナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バルシクロビル、モルヒネ、ブプレノルフィン、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、プロスタグランジン、ベータ遮断剤、ゲンタマイシン、コルチコステロイド、フルオロキノロン、インスリン、抗腫瘍薬、抗悪心薬、コルチコステロイド、抗生物質、モルヒネブプレノルフィン、ＶＥＧＦ阻害剤、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ソマトスタチン類似体、インテグラーゼ鎖転移阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤、ヒト副甲状腺ホルモン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項２７】
前記薬物送達装置が、皮下、皮下、全身、局所、硬膜外、病変内、腫瘍内、涙点内及びそれらの組み合わせからなる群から選択される投与経路に適する、請求項２０に記載の薬物送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照：本出願は、ドケット番号Ｐ２０２６−ＵＳＰとして２０１７年４月１９日に出願された発明の名称「取り外し可能なポッドが設けられた薬物送達装置」の米国仮出願第６２／４８７，４１５号に対する優先権を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
政府助成金の告知：本発明は、米国国立衛生研究所から支給された助成金番号Ｒ４４ＭＨ１１０１６１に基づき、政府の支援を受けて完成した。米国政府は、本発明に一定の権利がある。
【０００３】
技術分野：本開示は、薬物送達装置及び当該装置を用いて行われる薬物放出に関し、特に、取り外し可能なポッド及び関連するポッドが設けられた薬物送達の装置、組成物 (composition)、方法、及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００４】
過去数十年間にわたり、膣、直腸又は他の組織への局所的及び全身的な薬物送達のために、様々な薬物送達装置が開発されてきた。
【０００５】
この分野の新技術の開発努力にもかかわらず、薬物の制御放出及び／又は複数の薬物の送達及び／又は送達を可能にする装置の開発、特に膣内リング、皮下インプラント、及びペッサリー／座薬等の装置、並びに薬物の局所投与又は全身投与用の他の装置の開発は、依然として困難である。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書のいくつかの実施形態では、ポッド内に含まれる薬物の制御放出、及び／又は複数の薬物を、患者のニーズに基づいて患者にカスタマイズ可能な組み合わせで送達させうる、装置及び関連するポッド、組成物、方法並びにシステムが提供される。
【０００７】
本開示の第１の態様では、薬物ポッドは、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部、第２基部、外側面、当該外側面に取り付けられ、かつ当該外側面から外側に延びる突起、又は当該外側面の凹部が設けられた、不透過性ポリマーでできたシェルを備えることが記載される。いくつかの実施形態では、当該薬物ポッドは、場合によっては当該シェルはさらに、その内部に薬物コアを備え、及び／又は当該第１基部は半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層を備え、当該半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は前記開口部を覆うように設けられる。いくつかの実施形態では、当該薬物ポッドは、さらにウィックを含みうる。いくつかの実施形態では、半透過性ポリマー及び／又は透過性の層は架橋されうる。
【０００８】
本開示の第２の態様では、各々対応する薬物ポッド内の突起を受け入れるように構成された、複数の円筒形の開口部が設けられたリングを備える、ブランクキャリアリング装置が記載されており、ここで、当該各開口部は、当該対応する薬物ポッドの突起を受け入れるように構成された凹部、又は当該対応する薬物ポッドの凹部に挿入するように構成された突起を備える。
【０００９】
本開示の第３の態様では、薬物送達システムが記載され、当該薬物送達システムは、ブランクキャリアリング装置及び少なくとも１の薬物ポッドを備える。当該薬物送達システムでは、ブランクキャリアリング装置は、リングを含み、当該リングには複数のレセプタクルがあり、各レセプタクルは、対応する薬物ポッドを受け入れるように構成され、ここで、各レセプタクルは、対応する薬物ポッド内の突起を受け入れるように構成された凹部、又は対応する薬物ポッド内の凹部に挿入するように構成された突起を備える。当該薬物送達システムでは、複数のレセプタクルのうちの１のレセプタクルに挿入されるように構成された少なくとも１の薬物ポッドであって、当該薬物ポッドは不透過性ポリマーでできたシェルであって、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部と、第２基部と、外側面と、当該外側面に取り付けられ、かつ当該外側面から延びる突起と、及び、場合によっては当該第１基部は半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層を備え、当該半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は前記開口部を覆い、及び／又は、当該シェルはその内部に薬物コアを備える。
【００１０】
本開示の第４の態様では、賦形剤を有するか又は有しない医薬活性化合物を含む錠剤を作製する工程と；当該錠剤を、不透過性ポリマーで作られた、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部と、空の第２基部と、外側面と、場合によっては、当該第１基部は半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層を備え、当該半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は当該開口部を覆うように設けられたシェルに当該空の第２基部を通して挿入する工程と；当該空の第２基部を密封する工程と；当該開口部を第２半透過性ポリマーで密封して、錠剤を備える密封されたシェルを獲得する工程であって、ここで当該シェルは、当該外側面に取り付けられた突起部、又は当該外側面内の凹部を備える、方法が記載される。ある実施形態では、本方法は、当該錠剤を含む当該シェル内の半透過性ポリマーを架橋する工程をさらに含みうる。
【００１１】
本開示の第５の態様では、個体の避妊並びに／又は１又はそれ以上の疾患の治療及び／若しくは予防の方法が記載される。本方法は、複数の薬物ポッド内に複数の薬物コアを備え、当該複数の薬物コアの各薬物コアは当該複数の薬物ポッドに対応する薬物ポッド内に備えられ、当該複数の薬物コアの各薬物コア及びそれに対応するポッドは個体に１又はそれ以上の有効な標的濃度で１又はそれ以上の標的医薬活性成分をもたらすように選択される、本明細書に記載された薬物送達システムをもたらすことを含む。本方法はさらに、薬物送達システムを個体に投与して、１又はそれ以上の標的医薬活性成分を当該個体に送達することを含む。ある実施形態では、疾患は、膣疾患、子宮疾患、骨盤疾患、直腸疾患、眼疾患、耳疾患、副鼻腔疾患、鼻疾患、前立腺疾患、及び膀胱疾患からなる群から選択されうる。様々な実施形態では、本開示により構成された単一の薬物送達システムを投与して、１又はそれ以上の疾患は治療でき、１又はそれ以上の疾患を予防しうる。
すなわち、いくつかの実施形態では、本明細書の薬物送達システムは、個体の避妊に用いるか、及び／又は１又はそれ以上の疾患の治療及び／又は予防に用いられる。特に、本明細書の薬物送達システムのいくつかの実施形態では、１又はそれ以上の標的薬物は、個体の１又はそれ以上の疾患を治療又は予防するのに有効な１又はそれ以上の標的濃度で１又はそれ以上の標的薬物を個体にもたらすように構成された薬物コア及び対応する薬物ポッドの組み合わせを選択することで、１又はそれ以上の有効標的濃度で個体に送達されうる。
【００１２】
本明細書に記載の薬物送達装置及びその関連要素、組成物、方法及びシステムは、いくつかの実施形態では、同一装置内で局所的又は全身的に送達されるべき複数の薬物の組み合わせを患者にもたらしうる。
【００１３】
本明細書に記載される薬物送達装置及び関連要素、組成物、方法及びシステムは、いくつかの実施形態では、例えば、個体を治療する医師の処方に従って、及び／又は処方及び市販薬を管理及び監督する規制機関のガイドラインに従って、キャリア中に当該個体又は他の使用者によって配置されうる１又はそれ以上の選択された有効標的濃度の１又はそれ以上の薬物を当該個体にもたらすように選択されたポッドの組み合わせを介して、当該装置から１又はそれ以上の薬物を制御放出しうる。
【００１４】
すなわち、本明細書に記載される薬物送達装置及び関連要素、組成物、方法及びシステムは、いくつかの実施形態では、同一装置内で患者に特異的な薬物のカスタマイズされた組み合わせを当該患者にもたらしうる。
【００１５】
さらに、本明細書に記載される薬物送達装置及び関連要素、組成物、方法及びシステムは、いくつかの実施形態では、治療の有効性について患者が順守しなければならない事項が増えると予想される他の送達システムと比較して、費用対効果、コンプライアンス、及び患者の受容性が高まるような患者のニーズに特異的な組み合わせで、１又はそれ以上の薬物を制御送達しうる。当該実施形態のいくつかでは、当該装置は、膣内リング、横隔膜、ペッサリー、又は坐剤の形態である。
【００１６】
本明細書に記載される薬物送達装置及び関連要素、組成物、方法及びシステムは、選択された有効濃度での薬物又は薬物の組合せの制御された放出が望まれる様々な用途に関連して用いられうる。例えば、本明細書に記載される薬物送達装置及び関連要素、組成物、方法及びシステムは、有効濃度又は１又はそれ以上の薬物のカスタマイズされた組み合わせで疾患を治療又は予防するために、特に、１又はそれ以上の薬物の有効濃度の組み合わせがある単一の薬物送達システムを用いて、個体中の複数の疾患を治療又は予防するために、薬物を個体に送達するのに用いうる。本明細書中に記載された薬物送達システムのさらなる用途は、薬物開発、診断、及び基礎生物学的研究、並びに本開示を読んだ後に当業者が特定しうるさらなる用途を含む。
【００１７】
本開示の１又はそれ以上の実施形態の詳細は、添付の図面及び下記の説明で特定される。他の特徴、目的、及び利点は、本明細書の詳細な説明及び図面から明らかであろう。
【００１８】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本開示の１又はそれ以上の実施形態を図示し、実施例の説明と共に、本開示の原理及び実施を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】複数の開口部又はレセプタクルを備える例示的なキャリアリングを示す図である。
【００２０】
【図２】開口部備わっていない平滑表面である、図１のリングの反対側面を示す図である。
【００２１】
【図３】１０のレセプタクルが設けられたキャリアリングの斜視図である。
【００２２】
【図４】上面からの例示的なポッドを示す図である。
【図５】下面からの例示的なポッドを示す図である。
【００２３】
【図６】薬物を含むポッドの作製の例示的な工程を示す図である。
【図７】薬物を含むポッドの作製の例示的な工程を示す図である。
【図８】薬物を含むポッドの作製の例示的な工程を示す図である。
【図９】薬物を含むポッドの作製の例示的な工程を示す図である。
【図１０】薬物を含むポッドの作製の例示的な工程を示す図である。
【００２４】
【図１１】ポッドが設けられた例示的なキャリアリングを示す図である。
【００２５】
【図１２】取り外し可能なポッドが備わっていない先行技術のＩＶＲが設けられた女性の膣組織へテノフォビル二リン酸（ＴＦＶ−ＤＰ）を投与した結果を示すチャートである。当該チャートは、膣生検では７日目のＴＦＶ−ＤＰレベル（１２０５）、膣生検ではＦＴＣレベル（１２１０）を示す。各参加者には（凡例に示された）被験者ＩＤが割り当てられた。
【００２６】
【図１３】従来技術の形式のポッドリングＩＶＲの断面図を示す。
【００２７】
【図１４】リング状組み立ての斜視図を示す。
【００２８】
【図１５】ヒツジ（ｎ＝３）での２８日間の組み合わせポッドＩＶＲを介して同時に送達されたエストノゲストレル（１５１０）及びエチニーエストラジオール（１５０５）の頸部膣洗浄濃度（中央値＋ＳＤ）のグラフを示す。逆三角形：エストノゲストレル、ダイヤモンド：エチニーエストラジオール。
【００２９】
【図１６】パネルＡは、例示的な用量−反応曲線を示し、ここで、ｘ軸はＡＣＶ濃度をｎｇ／ｍＬで示し、ｙ軸は阻害比率を示す。ＨＳＶ負荷時に薬物を重層培地に添加した場合、５０％の感染を阻害するアシクロビル濃度（ＩＣ５０）は〜７００ｎｇ／ｍＬであった。図１６のパネルＢは、ＣＶＬの抗ＨＳＶ活性の中央値が、リング挿入の直前に採取したＣＶＬの約３１．５％からＡＣＶ  ＩＶＲの７日後に採取したＣＶＬの５７．５％に増加したことを示す。図１６パネルＣは、ＣＶＬ  ＡＣＶ濃度の関数としてのＨＳＶの対数減少を示す。このグラフは、ＣＶＬの抗ＨＳＶ活性が薬物濃度と正の相関があることを示唆する。
【００３０】
【図１７】図１７Ａ及び１７Ｂは、シェル及びリングの斜視図を示す。
【００３１】
【図１８】本明細書中に記載された薬物送達システムの例示的実施形態によるさらなる例示的ポッド及び対応するキャリアリングを示す。
【００３２】
【図１９】図１９Ａ及び１９Ｂは、本明細書に記載された薬物送達システムの例示的実施形態による、ブランクキャリア及び対応する薬物ポッドの側面の例示的実施形態を示す。
【００３３】
【図２０】本開示の取り外し可能なポッドが設けられた例示的なＩＶＲリングで、水及びイソプロパノールの５０／５０混合物中のプリテリビル（ｐｒｉｔｅｌｉｖｉｒ）をインビトロで２８日間累積放出したグラフを示す。
【００３４】
【図２１】本開示の取り外し可能なポッドが設けられた例示的なＩＶＲリングでオクトレオチドをインビトロで２１日間累積放出したグラフを示す。
【００３５】
【図２２Ａ】プリテリビルと組み合わせてオクトレオチドを送達する本開示の例示的ＩＶＲシステムの安全性及び薬物動態を試験する２８日間の前臨床試験でのヒツジ頸部膣洗浄におけるオクトレオチドのレベルを示す。低用量ＩＶＲは、１個のオクトレオチドの取り外し可能なポッド及び９個のプリテリビルの取り外し可能なポッドで構成された。中用量ＩＶＲは、２個のオクトレオチドの取り外し可能なポッド、３個のプリテリビルの取り外し可能なポッド、及び５個のカルボキシメチルセルロース（プラセボ）の取り外し可能なポッドで構成された。高用量ＩＶＲは、４個のオクトレオチドの取り外し可能なポッド、１個のプリテリビルの取り外し可能なポッド、及び５個のカルボキシメチルセルロース（プラセボ）の取り外し可能なポッドで構成された。低用量ＩＶＲ（８６８±７５７ｎｇ／ｍｌ）、中用量ＩＶＲ（２９０４±１８０９ｎｇ／ｍｌ）及び高用量ＩＶＲ（７６６５±３２９８）のヒツジＣＶＬ試料で測定されたオクトレオチド濃度は、投与量とともにＣＶＬ濃度が増加することを示唆する。
【００３６】
【図２２Ｂ】オクトレオチドと組み合わせてプリテリビルを送達する処方を含む本開示の例示的膣内リングの安全性及び薬物動態を試験する２８日間の前臨床試験でのヒツジ頚膣洗浄におけるプリテリビルのレベルを示す。低用量ＩＶＲは、４個のオクトレオチドの取り外し可能なポッド、１個のプリテリビルの取り外し可能なポッド、及び５個のカルボキシメチルセルロース（プラセボ）の取り外し可能なポッドで構成された。中用量ＩＶＲは、２個のオクトレオチドの取り外し可能なポッド、３個のプリテリビルの取り外し可能なポッド、及び５個のカルボキシメチルセルロース（プラセボ）の取り外し可能なポッドで構成された。高用量ＩＶＲは、１個のオクトレオチドの取り外し可能なポッド及び９個のプリテリビルの取り外し可能なポッド９個で構成された。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本開示は、いくつかの実施形態では、例えば、個々の医療ニーズ又は実験設計に基づいて、個体用にカスタマイズ可能な組み合わせで実施しうる、ポッド内に設けられた薬物の制御放出及び/又は複数の薬物の送達を個体に可能にする薬物送達システム、組成物、方法及びシステムを記載する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、当該薬物送達システムは、膣内リングの柔軟なリング状装置（本明細書では膣内リング又はＩＶＲ）の形態である。この装置は、ポッドを挿入しうる複数の開口部を備える。各ポッドは、同一又は異なる薬物を含むことができ、選択した薬物を経時的に制御放出しうる。本開示のリング状装置は、トーラス状装置、リング状組み立て、リング状装置、キャリアリング、又はそれらと同様の用語で表しうる。ポッドのない装置を、ブランクキャリアリングという。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「ポッド」又は「薬物ポッド」は、典型的には、薬物ポッドに備えられても備えられていなくてもよい生体適合性ポリマーの１又はそれ以上の層で形成される薬物コア（例えば、コーティングされた又はコーティングされていない薬物錠剤）を保持するように構成された容器をいう。ある実施形態では、薬物ポッドは、薬物コアをさらに備えうる。典型的には、薬物ポッドには最終的な密封ポリマー層はなく、１又はそれ以上のポッドを保持するように構成されたキャリア装置によって提供されうる送達チャネルがあってもなくてもよい。
【００４０】
本明細書に記載する実施形態では、ブランクキャリアは、典型的には、キャリアの表面に開口部が設けられたレセプタクルの形成を可能にし、かつ個体の体の標的位置にキャリアを位置決めしうる構成で形成された不透過性ポリマー又はポリマーの組み合わせで形成される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるブランクキャリアリング装置はリングを備え、当該リングには、複数の円筒状開口部があり、各開口部は対応する薬物ポッドを受け入れるように構成され、各開口部は、対応する薬物ポッド内の突起を受け入れるように構成された凹部、又は対応する薬物ポッド内の凹部に挿入するように構成された突起を備える。いくつかの実施形態では、複数の円筒状開口部は、リングの１又はそれ以上の外側面に配置される。いくつかの実施形態では、複数の円筒状開口部は、当該リングの第１外側面にのみ配置される。
【００４２】
本開示の対応する薬物ポッドは、不透過性ポリマーでできたシェルを含み、第１基部は、薬物を送達しうるように構成された開口部、第２基部、外側面、当該外側面に取り付けられ、かつ当該外側面から外側に延びる突起、又は外側面の凹部を備える。いくつかの実施形態では、薬物ポッドは、シェル内に薬物コアをさらに備える。ある実施形態では、薬物ポッドはさらに、場合によっては、当該第１基部に半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層を備え、前記半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は前記開口部を覆うように設けられる。
【００４３】
一般に、薬物送達システムのブランクキャリア及び／又はポッドの層の作製に適した不透過性又は半透過性のポリマー材料としては、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレンエチルアクリレート共重合体、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタイス（acetais）、可塑化エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−ジエチルフメラーレ重合体、シリコンゴム、特に医療用ポリジメチルシロキサン、エチレン−プロピレンゴム、シリコンカーボネート共重合体、塩化ビニリデン-塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体、塩化ビニリデン-アクリロナイトライドヒドロキシプロピルメチルセルロース共重合体、及びエチルセルロースポリマー等の体液及び組織と生物学的に適合性のあるいくつかの天然又は合成材料があげられる。
【００４４】
具体的には、本開示の薬物送達システムのポリマーは、上記のポリマーのいずれか、又は体液及び組織と生物学的に適合し、材料が接触する体液に本質的に不溶であり、かつ、有効な薬剤の通過に対して本質的に不透過性若しくは半透過性である、他のポリマーから作製されうる。
【００４５】
当業者であれば、半透過性又は不透過性ポリマー（放出性、遮断性、又はシーリングポリマー）のいかなる所与のポリマー材料の性質をコアに含まれる特定の薬物又は有効な薬剤を考慮して選択しうることが理解されよう。具体的には、当業者であれば、本明細書に記載された送達装置のポリマーの透過性が、ポッドのコアの薬物の溶解度、疎水性、親水性又は親油性、及びｌｏｇ  ｐ（オクタノール−水分配係数）等の薬物の特性に依存することが理解されよう。
【００４６】
特に、本明細書でポッド又はブランクキャリアのシェル又は送達システムの他の層に用いられる用語「不透過性」は、所望の局所的又は全身的な生理学的又は薬理学的効果を得るのに必要な速度で有効な薬剤を通過させない層をいう。例示的な不透過性ポリマーとしては、シリコーン、エチレン酢酸ビニル共重合体、又はポリエチレン、又は体液及び組織と生物学的に適合性であり、有効な薬剤の通過に対して本質的に不透過性であるいかなる他のポリマーがあげられる。
【００４７】
逆に、本明細書のポッド又はブランクキャリアのシェル又は送達システムの他の層に用いられる用語「透過性」は、所望の局所的又は全身的な生理学的又は薬理学的効果を得るのに必要な速度で有効な薬剤を通過させうる層をいう。
【００４８】
本明細書中に記載されたポッドの層に関して用いられる用語「半透過性」は、有効な薬剤を通過させうるが、存在するポリマー又は剥離ポリマーが存在しない場合よりも著しく速度が遅い層をいう。本明細書中で用いられる「有意に遅い」速度とは、０．５〜５−ｌｏｇ１０単位の遅い速度をいう。例示的な半透過性ポリマーは、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第４，０１４，３３５号に記載される。これらの材料としては、架橋ポリビニルアルコール、ポリオレフィン又はポリ塩化ビニル又は架橋ゼラチン；再生、不溶性、非腐食性セルロース、アシル化セルロース、エステル化セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロースジエチル−アミノ酢酸；ポリカチオン及びポリアニオン変性不溶性コラーゲンの共沈によって形成されたポリウレタン、ポリカーボネート、及び微孔性ポリマーがあげられる。ポリ乳酸又は架橋ポリビニルアルコールが好ましい。半透過性コーティング層は、内部コアから薬剤を、哺乳動物生物、例えばヒトへ接触するための放出を遅らせるように選択される。半透過性コーティング層は、典型的には、薬剤を生物学的環境中へ徐々に放出又は制御させるように選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、表面減少材料又は遮断材料（例えば、遮断ポリマー又は透析膜）を半透過性層と不透過性層との間に導入し、表面積をさらに減少させて、放出速度を低下させることができる。
【００５０】
遮断材料は、薬物送達に利用しうる透過性層及び／又は半透過性層の有効面積を減少させるために、透過性及び／又は半透過性ポリマー層でコーティングされてもよいし、コーティングされなくてもよい薬物コアと不透過性層との間に配置されてもよい。このような表面を減少させる物質の例は、ＰＬＡ、再生された、不溶性の、非腐食性セルロース、アシル化セルロース、エステル化セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、及び酢酸セルロースジエチル−アミノ酢酸である。例示的な実施形態では、再生セルロースは、非コーティングのプリテリビル錠剤と、直径３ｍｍの送達窓を備えるシリコーンシェルとの間に配置される。再生セルロースは利用しうる表面積を減少させ、送達面積の減少は再生セルロースの孔径に依存する。
【００５１】
本明細書に記載する実施形態では、ポッドは、場合によっては、薬物コア内の当該薬物の望ましい放出に応じた１又はそれ以上の層と、シェルを介してＡＰＩ（医薬活性物質）を通過させる送達窓と、当該薬物コアを形成する１又はそれ以上のコーティングとを含みうる。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「場合によっては（optional
又はoptionally）」は、記載された事象又は状況が発生しても、しなくてもよいことを意味し、当該記載は、当該事象又は状況が発生する場合も発生しない場合をも含む。例えば、「場合によっては他のコーティングを含む」とは、製剤で他のコーティングが用いられてもよく、又は用いられなくてもよいことを意味し、当該記載には、他のコーティングが存在する場合及び省略される場合がともに含まれることを意味する。
【００５３】
例えば、本開示の薬物ポッドは、第１コーティング層の少なくとも一部を覆うように構成された、ＡＰＩに対して不透過性のポリマーの他の層で形成されたシェル内に、薬物コアの少なくとも一部を覆うように構成された当該ＡＰＩに対して透過性及び／又は半透過性である第１コーティング層を含みうる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬物ポッドは、第１コーティング層とシェルコーティング層との間に、第１コーティング層の一部を覆う１又はそれ以上の他のコーティング層を含みうる。当業者であれば、他の層の構成を所望の薬物送達の観点から提供できる。ある実施形態では、当該薬物ポッドは、薬物コアを備えるように構成されたシェル層のみを含みうる。
【００５４】
本明細書中で薬物送達装置に関連して用いられる用語「コア」又は「薬物コア」は、コーティングされうるか又はされえない成形された（例えば、圧縮された）ＡＰＩ組成物（例えば、錠剤）をいう。本明細書中で用いられる用語「ＡＰＩ」又は医薬活性成分、及びバルク活性物質及び活性物質は、生物学的に活性な医薬品又は天然製品中の当該成分を示す。薬物コアは、１又はそれ以上のＡＰＩを、典型的には、１又はそれ以上の適切な賦形剤と共に含む。本明細書で用いられる「賦形剤」は、薬物送達装置に設けられた医薬的に不活性な成分をいう。賦形剤は、染料、フレーバー、バインダー、エモリエント、充填剤、潤滑剤、及び保存剤を含む。薬物コアの賦形剤の選択は、例えば、ＡＰＩの溶解度を高める等のＡＰＩの放出又は他の特性を変えるのに用いうるか、又は当業者が識別するであろう充填剤及び着色剤等のように不活性でありうる。
【００５５】
本開示で用いられる用語「してもよい（may）」は、用語「しうる（can）」と交換して用いられ、本開示を知った後に当業者に理解されるであろう関連する文脈により、参照される項目の操作性、参照される項目の１又はそれ以上の機能及び／又は活動を行う能力、及び／又は、本開示の範囲内に参照される項目を含める能力を示す。
【００５６】
本明細書に記載された薬物送達システムでは、１又はそれ以上の薬物コアが複数の活性成分を含有しうる。ＡＰＩの伝統的な用語は、本来的には魔法の物質又は薬物を意味する（ギリシャ語由来：  ファイ、アルファ（強勢）、ロー、ミュー、アルファ、カッパ、オミクロン、ウプシロン、pharmacosからファーマコから翻案された）ファーマコンである。コアで送達されうる例示的なＡＰＩ又はそのクラスには、アタザナビル、ジダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ロピナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バルシクロビル、モルヒネ、ブプレノルフィン、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、プロスタグランジン、β遮断薬、ゲンタマイシン、コルチコステロイド、フルオロキノロン、インスリン、抗腫瘍薬、抗悪心薬、コルチコステロイド、抗生物質、モルヒネブプレノルフィン、ＶＥＧＦ阻害剤ロイプロリド、オクトレオチド、ブプレノルフィン、ナロキソン、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン、アシクロビル、プリテリビル、ダピビリン、ドルテグラビル、リルピビリン、カボテグラビル、リラグルチド、マラビロック、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、エチニルエストラジオール、テリパラチド、タクロリムス、が含まれる。
【００５７】
本開示の意味でのコアは、透過性ポリマーでコーティングされていなくても、又はコーティングされていてもよい。
【００５８】
薬剤クラスのさらなる例を、本開示により薬物コアに援用しうるが、それは当該ＡＰＩが以下の麻酔薬及び鎮痛剤；抗アレルギー剤、抗生物質、抗菌剤、化学療法剤や抗増殖剤等の抗癌剤又は抗腫瘍薬、抗炎症剤、抗真菌剤、抗ウイルス細胞輸送／移動性切迫剤、ベータ遮断剤、プロスタグランジン、充血除去剤、ＨＩＶ薬、ホルモン免疫応答修飾因子、縮瞳剤及び抗コリンエステラーゼ散瞳ペプチド及びタンパク質ステロイド化合物、交感神経刺激薬、炭酸脱水抑制剤（carbonic anhydrize inhibitors）、失禁を治療する薬剤；並びに局所療法で一般に用いられる薬剤、交感神経系及び／又は副交感神経系に作用する薬剤；抗精神病薬；並びに抗うつ剤を含むためであり、かつ、他のＡＰＩは、全体として参照により本明細書に援用される米国特許出願第１４／１２４，５１７号の米国特許出願第９，９３７，３３５号に記載される。
【００５９】
本明細書中に記載される実施形態では、本明細書中に記載されるポッド内の当該コアは、薬物送達の標的である個体の身体部分へ当該ポッドの開口部を示すような配置で、キャリアリングにより所定の位置に保持される。いくつかの実施形態では、ポッドは、浸透性ポリマー膜でコーティングされた又はされていない圧縮された薬物又は医薬活性成分（ＡＰＩ）の固体錠剤を含み、コアを形成する。いくつかの実施形態では、当該コアは、透過性又は半透過性ポリマーでコーティングされない、当該ＡＰＩを含みうる。これらのコアを、膣液に面した放出窓が設けられたシリコーンシェル内に配置しうる。水は透過性膜を通過し、当該コア内で薬物の飽和溶液を形成する。ポッド膜を介して形成された濃度勾配は、放出窓を通して膣液中への薬物の拡散を促進し、その結果、擬似ゼロ次（線形）放出をもたらす。この設計により、疎水性及び親水性の小分子から高分子量の高溶解性生体分子まで、広範囲の水溶性薬剤のＩＶＲからの放出を制御しうる。これは、提案されるＩＶＲの溶解性が異なる薬物を含む組み合わせを考えると、特に有利な特徴である（例えば、アシクロビル（ＡＣＶ）等の薬物は水溶度は高いが、エトノゲストレル（ＥＴＧ）やエチニルエストラジオール（ＥＥ）等の薬物の疎水度は高い）。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ヒトサイズのキャリアＩＶＲは、ポッドを１０個まで収容しうるが、リングの構成及び／又は関連する意図された用途を考慮して、より多く又はより少ないポッドを収容しうる。しかしながら、ポッドの数はいくつでもよい。当該キャリアリングが備えるポッドの数は、より多く又はより少なくてよく、各ポッドは、いかなる１のリングでも用いられ、又は当該リング内のいくつかのスロットは、薬物を含まないブランクポッドが設けられてよい。薬物送達システムで、各ポッドは、最大７０ｍｇのＡＰＩ、典型的には、１又はそれ以上の賦形剤をさらに含む製剤中の約６０〜７０ｍｇの薬物を含むコアを含みうる。薬物ポッド内の薬物濃度及びポッド−ＩＶＲ放出パラメータを調整して、送達速度を３桁もの大きさで正確に制御しうる。例えば、ＴＤＦポッド−ＩＶＲ中のテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の様々な処方物は、ポリマー及び送達領域を変更して送達しうる。例えば、放出速度は、１０μｇ／日〜１３ｍｇ／日と多様でありうる。当該キャリアリングは単なる支持構造であり、薬物放出速度に影響を及ぼさない。ｐｏｄ−ＩＶＲアプローチの柔軟性は、生体分子を含む新しい実験的な抗レトロウイルス（ＡＲＶ）薬の組み合わせを提供することも目的とする。抗ウイルス薬を送達するｐｏｄ−ＩＶＲは、マウス、ウサギ、マカク、及びヒツジモデルで評価されている。ヒツジモデルで５種類の薬物（３種類のＡＲＶと２種類のホルモン避妊薬（ＥＴＧ及びＥＥ））を同時に送達するパイロット多目的ｐｏｄ−ＩＶＲのＰＫを示すｐｏｄ−ＩＶＲは、本明細書に記載されるＩＶＲプラットフォームの概念を実証した。女性でテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）及びエムトリシタビン（ＦＴＣ）（本明細書ではＴＤＦ−ＦＴＣとも示される）並びにアシクロビルを放出するパイロットリングが試験された。
【００６１】
従来の「ポッド・イン・リング」技術では、図１３に示すように、薬物送達放出窓がリングの一部として形成されていた。図１３は、従来技術型のポッドリングＩＶＲの断面図を示す。薬物送達窓（１３２５）は、リング（１３２０）内に作られる。ポッド（１３１０、１３１５）は、リング本体内に予め形成された送達窓を備えたレセプタクル内に配置される。次いで、当該レセプタクルは、シリコーン（１３０５）で埋め戻される（back-filled）。このデザインの欠点は、「規制単位」がリングであることである。ＨＩＶ曝露前予防用ＴＤＦリング（ＨＩＶ−ＰｒＥＰ）と避妊用ＥＴＧ−ＥＥリングの承認が両適応症の処方で許可されなければならず、それには、新規、大規模、かつ高価な試験が必要である。
【００６２】
図１３の技術は、薬物送達窓（１４１０）が各ポッド（１４１５）に組み込まれる、交換可能な「シェルベース」ポッドＩＶＲプラットフォームに改変されうる。当該ポッドは、レセプタクル（１４２０）又はキャリアリング（１４０５）の開口部に挿入されうる。図１３の装置とは異なる図１４の送達システムの構造が示す技術的変化は、規制上大きな利点をもたらす。本明細書に記載の薬物送達システムでは、５１０（ｋ）又は市販前承認（ＰＭＡ）機器承認ルートを用いて、最初に空の（ブランク）「キャリア」リング（１４０５）の承認を取得しうる。ブランクキャリアリングには、内部に薬物が充填されていないが、１又はそれ以上の自己充填型薬物送達ポッドを取り込みうるレセプタクルが設けられている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ含有薬物ポッドには上部（１４１０）に送達チャネルがあり、このチャネルの表面積は、放出速度に影響する重要な因子の１つであり、作製中に選択され、制御されうる。患者にとって必要な薬物ポッドがキャリアに設けられた薬物ポッドより少ない場合、空のリングの空洞をブランク又は非薬物含有ポッド（例えば、カルボキシメチルセルロースポッド）で充填することで、キャリアリングの表面平滑性を維持しうる。
【００６３】
図１は、本開示の複数の開口部又はレセプタクル（１１０）を備える例示的なキャリアリング（１０５）を示す。いくつかの実施形態では、キャリアリング内に１０のレセプタクルが存在する。図２は、開口部が設けられていない平滑表面で、図１の反対側面を示す。図３は、１０のレセプタクルが設けられたキャリアリングの斜視図を示す。レセプタクルの数は例示的で、他の実施形態では、ほぼ同じ又は異なる構成のレセプタクルを用いうる。いくつかの実施形態では、レセプタクル及び対応するポッドは、同じ構成（例えば、図４の構成）でありうる。ある実施形態では、レセプタクル及び対応する薬物ポッドは、例えば、異なる薬物及び／又は異なる薬物濃度を含むポッドを識別するために、異なる構成（例えば、図４及び図１８に示される構成の組み合わせ）でありうる。いくつかの実施形態では、キャリアリング、シェル又はその両方は、光波長範囲で透明である。
【００６４】
図４及び５は、例示的なポッドシェルの上面図及び下面図を示す。図４では、ポッドシェルの開口部（４０５）は、シェル内へ薬物コアを挿入させうる。図５は、図４のレセプタクルの反対側面を示し、このレセプタクルは、シェル内に薬物コアを保持しうるよう表面（５０５）が閉じている。
【００６５】
いくつかの実施形態では、開口部（４０５）は、直径約４ｍｍ及び高さ約５ｍｍであり、ポッドの構成及び関連する薬物コアの構成に応じて、ＡＰＩを約６０〜７０ｍｇ収容でき、最大放出速度をポッド当たり２ｍｇ／日、又は１０ｍｇ／日以上にすることができる。
【００６６】
図４に示す側部突起（４１０）は、ポッドが曲げられたときにリングから飛び出さないように設計されている。代わりに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験やｉｎ  ｖｉｖｏ動物試験等の管理環境下では、ポッドはリング内に保持される必要がある。側部突起は、キャリアに自己固着するように円筒形に成形するか、又は他の方法で成形しうる。例示的なブランクキャリア及び対応する薬物ポッドを図１１及び図１８に示す。典型的には、側部突起（４１０）の厚さは、約０．５〜１ｍｍである。
【００６７】
ポッドの構成が異なる場合、形状及び寸法が異なる突起及びそれに対応する凹部を備えることができ、これらの凹部は、選択されるキャリアリング内にポッドを保持しうるように構成される。
【００６８】
図１９Ａ及びＢは、例示的実施形態における、ブランクキャリア及び対応する薬物ポッドのサイズを示す。特に図１９Ａ及びＢは、外径が２．２０５インチ及び内径が１．５７５インチのブランクキャリアリングを示す。ポッドシェルは、各々内径０．１５７インチ及び高さ０．１６８インチである。
【００６９】
図６〜１０は、薬物を含むポッドの作製の例示的な工程を示す。薬物ポッドには、外側シェルと、シェル内薬物コアを備える。当該薬物コアは、ポリマーでコーティングされた錠剤を含む。他の実施形態では、錠剤は、ポリマーでコーティングされなくてもよい。例えば、図６は、錠剤（６０５）を示す。錠剤は、ＡＰＩを賦形剤と混合し、成分をポッドシェルの内部容積の形状に押し込んで作製しうる。この例では、ポッドシェルの内部容積は円筒であるため、錠剤は円筒形に形成される。
【００７０】
第２の工程では、当該錠剤は、半透過性のポリマー（７０５）でコーティングされる。例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をポリマーコーティングとして用いうる。ポリマーは半透過性であり、錠剤（６０５）中の活性成分を放出させうる。ポリマーでコーティングされた錠剤は、薬物のコアを形成する。いくつかの実施形態では、薬物コアは、半透過性ポリマーを含まず、ＡＰＩのみを含む。
【００７１】
図８に示すように、薬物コア（８０５）は、シェルの組み立て中にシェル（８１０）に挿入される。いくつかの実施形態では、シェルは、シリコーン又は他の不透過性ポリマーでできている。キャリアリング及びシェルは、同材料で作製しうる。従って、ＡＰＩは半透過性ポリマーコーティングを通して放出されるが、不透過性ポリマーを介した通過はできない。
【００７２】
図９は、シリコーン接着剤（９０５）等の材料でレセプタクルを埋め戻す、薬物ポッド組み立ての連続工程を示す。接着剤は薬物を浸透させず、薬物のシェルに薬物コアを安全に取り付けることができ、薬物の拡散を防ぎうる。図９に見られるように、いくつかの実施形態では、シェルは、開口部（９１０）と同様、側部突起（９１５）を備える。側部突起は、図４（４１０）にも示される。この例では、側部突起は円筒形であり、柔軟な突起がリング内の対応する溝に挿入されるため、リング内でシェルが安全に保持され、偶発的な取り外しに耐えうる十分な剛性が保持される。
【００７３】
図１０に示す連続工程では、シェルの開口部は、ヒドロゲル等の半透過性材料（１００５）で満たされる。例えば、図７の層（７０５）と同じポリマーを用いうる。図１０に戻って参照すると、材料（１００５）は、ポッドに含まれる薬物の送達窓として作用し、ウィッキング層として作用する。開口部の大きさ、つまり、ウィッキング層の大きさは、所望の薬物放出速度に応じて調節しうる。この例では、開口部は円形である。
【００７４】
図１１はポッドが設けられた例示的なキャリアリングを示す。キャリアリング（１１１０）は、例示のために、充填されたポッド（１１１５）及びリング（１１０５）の外側のポッドを表す。いくつかの実施形態では、各ポッドのシェルは、標準的な射出成形技術を用いて作製されうる。錠剤は、医薬活性成分と賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース等）との混合物を用いて作製されうる。この混合物は、製造業界で一般的に用いられる方法である標準的な錠剤圧縮を用いて錠剤化しうる。得られた錠剤は円筒形であり、錠剤の直径は錠剤圧縮の型打き機の直径に依存し、錠剤の高さは圧縮されるＡＰＩ混合物の量に依存する。次いで、錠剤にある種のポリマーのコーティング、例えば、錠剤の上にディップコーティング、スプレーコーティング、又はピペッティングを行い、それを数時間乾燥させて、錠剤に半透過性ポリマー（ＰＶＡ）をコーティングしうる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、薬物コアをシェル内に手動で挿入し、開口端部をシリコーン接着剤で埋め戻しうる。しかしながら、自動化作業でも作製しうる。送達チャネル（又は送達窓）は、シェルの埋め戻し充填端部の反対側で（すなわち、薬物コアの挿入前に）予めパンチしうる。いくつかの実施形態では、送達チャネルは、シェルが埋め戻し充填された後に、生検パンチを用いて作製されうる。薬物ポッドは、例えば、調剤薬剤師又は患者が、ブランクキャリアリング上に容易に挿入しうる。
【００７６】
本開示に記載されるいかなる実施形態でも、ＡＰＩは、完全に又は部分的にコーティングされる透過性ポリマーでコーティングされうる。いくつかの実施形態では、透過性ポリマーは、例えば、ＡＰＩ錠剤の１の表面のみを覆ってもよい。例えば、錠剤は、円筒形であってよく、ポッドの解放窓に対応する上部の円形表面上のみを透過性層で覆ってよい。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ錠剤の残りの表面は、薬物ポッドの不透過性ポリマーで覆われてよく、それにより、ポッドの放出窓を通して生じるもの以外のいかなる有意な薬物放出をも防ぐ。
【００７７】
本開示に記載されたいかなる実施形態でも、薬物放出装置は、透過性ポリマー中のＡＰＩを覆わなくてよいように改変しうる。例えば、薬物錠剤は、透過性ポリマーで覆わずにＡＰＩと共に調製されうる。別の工程では、透過性又は半透過性ポリマー層を、取り外し可能ポッドの内側表面上に堆積させうる。次に、ＡＰＩのみの錠剤を、手動又は自動でポッドに挿入しうる。この実施形態は、錠剤の調製中に透過性ポリマーの適用をしなくてよいという利点をもたらす。例えば、薬物の放出速度を制御する透過性ポリマーには、例えば、特定の温度で硬化しなければならない場合がある。この温度は薬物に悪影響を及ぼしうる。透過性ポリマーを錠剤上に堆積させてから硬化させると、熱処理のためにある程度のＡＰＩの効能が失活しうる。しかしながら、透過性ポリマーをポッド上に堆積し、特に内面の放出窓を封鎖すると、ポリマーは錠剤の挿入前に熱硬化されうる。このようにして、ＡＰＩは、薬物放出速度の制御に用いられる特定のポリマーの硬化に必要な熱処理に影響を受けない。場合によっては、ポッドの送達窓にウィッキング層を加える工程があってよい。いくつかの実施形態では、透過性ポリマーはまた、放出窓内で部分的に硬化されてよい。
【００７８】
ポリマー濃度、ポリマーコーティング方法、送達窓の直径、及びキャリアリングに挿入される薬物ポッドの数は、標的薬物放出速度に依存して多様であってよい。いくつかの実施形態では、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）又は他の類似の表面還元又は遮断材料（例えば、ブロッキングポリマー又は透析膜）を半透過性層とシリコーンとの間に導入し、表面積を小さくして、放出速度を低下させうる。これらの実施形態では、不透過性材料は図７の透過性層（７０５）上にコーティングされ、シェル内の開口部（９１０）に対応する開口部を保持する。この他の不透過性材料の開口部は小さくなり、シェルの開口部の大きさを変えるか、又はシェルの開口部の大きさを変え、かつ、薬物コア内の送達窓を小さくしうる。他の不透過性開口部は、シェルの開口部に対応する薬物コアの表面にのみ、又は薬物コアの周囲全体に配置されてよい。いずれの場合も、薬物を送達しうる開口部が残る。
【００７９】
図１７Ａは、２つのレセプタクル（１７１０）及びリングに挿入されるシェル（１７１５）が設けられたリング（１７０５）の断面を示す。ウィッキング材料で閉じたシェルの開口部が見えることに留意しうる（１７２０）。ウィッキング材料ディスクは、薬物を制御速度で放出させうる。当該リングは、シェルの環状突起（１７４０）を受け入れる環状凹部（１７３５）を備える。図１７Ｂは、対応するレセプタクル内にシェルが設けられた、リング（１７２５）の一部の断面図を示す。ウィッキングディスク（１７３０）も図示される。図１７Ｂのシェルの層は、図６〜１０に記載される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、公知のディップコーティング方法を用いて、薬物錠剤をコーティングしてＰＶＡ又はＰＬＡポリマーでコアを生成する。スプレーコーターも用いうる。いくつかの実施形態では、ポッド組み立ての前に、シリコーンシェルブランクを洗浄し、その後の全組み立て工程を層流（下向き）フード内で行う。空のシェルには、予めパンチされた送達チャネルがあってよい。チャネルの大きさは、その空洞に設置されたコーティングされた薬物コアに依存する。コーティング錠剤をブランクシェルに配置後、シリコーン接着剤を用いて埋め戻しうる。埋め戻し接着剤は、例えば、４０℃のオーブンで２４時間硬化させることができ、層流フードから取り出す前に、ポッドを滅菌パウチに包装しうる。すべての市販のＩＶＲと同様、製品は清浄で、エンドトキシン又は残留物を含まず、滅菌の必要はない。
【００８１】
これらの実施形態のいくつかでは、ＡＰＩは粉末状であり、例えば錠剤プレスで圧縮されて錠剤形状になる。例えば、ＡＰＩは、円筒形の錠剤に圧縮しうる。ある実施形態では、ＡＰＩは、ロイプロリド（子宮内膜症、子宮筋腫、不妊症、又は避妊用）、エクセナチド（糖尿病用）、オクトレオチド（先端巨大症用又は他の神経内分泌腫瘍用）、ブプレノルフィン（疼痛中毒用）、ナロキソン（疼痛中毒用）、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ用）、エムトリシタビン（ＦＴＣ用）（ＨＩＶ  ＰｒＥＰ用）、アシクロビル（ヘルペス用）、プリテリビル（ヘルペス用）、ダピビリン（ＨＩＶ  ＰｒＥＰ用）、ドルテグラビル（ＨＩＶ  ＰｒＥＰ／治療用）、リルピビリン（ＨＩＶ  ＰｒＥＰ／治療用）、カボテグラビル（ＨＩＶ  ＰｒＥＰ／治療用）、リラグルチド（糖尿病用）、マラビロック（ＨＩＶ  ＰｒＥＰ用）、レボノルゲストレル（避妊用）、エトノゲストレル（避妊用）、エチニルエストラジオール（避妊用）、テリパラチド（骨粗鬆症用）、タクロリムス（閉塞性外陰炎用）を含んでよい。他のＡＰＩを、例えば、本開示に記載されているように用いうる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、錠剤は、透過性又は半透過性ポリマーで被覆される。いくつかの実施形態では、錠剤は、当該ポリマーで被覆されない場合に取り外し可能ポッド内に配置される。いくつかの実施形態では、錠剤及びポッドはともに透過性ポリマーを備え、放出速度を制御しうる。当業者であれば、ポリマーが透過性であるか半透過性であるかは、検討する特定のＡＰＩによって多様化しうることを理解するであろう。本開示では、ＡＰＩの放出速度を制御するためのポリマーを透過性又は半透過性ポリマーという。ＡＰＩをポリマーでコーティングする実施形態では、例えば、ディップコーティング、ドロップコーティング、又は流動層コーティング等の様々な方法を用いてよい。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩのコーティングに用いられる半透過性ポリマーは、ＰＶＡ（２〜１０％）、ポリウレタン、又はポリカプロラクトンを含みうる。いくつかの実施形態では、半透過性ポリマーで錠剤をコーティングする目的は、錠剤を共に保持することである。他の場合では、ポリマーは、薬物放出の調節という付加的な機能を果たす。ある実施形態では、ポリマーは、錠剤の機械的完全性の保持及び、薬物の放出速度の制御という機能を果たしうる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ウィッキング層に用いられる材料（「ウィッキング材料」ともいう）は、送達窓を通るＡＰＩの輸送速度を変えるように選択される。当該ウィッキング材料、薬物及び用途に応じて、輸送速度を上昇又は低下させうる。例えば、熱処理ＰＶＡはアシクロビルの放出速度を低下させ、ＰＥＧはプリテリビルの放出速度を上昇させる。当該ウィッキング材料は親水性ポリマー又は繊維材料を含みうる。様々な実施形態では、当該繊維材料は、絹、綿、ナフィオン及びそれらの組み合わせからなる群から選択しうる。様々な実施形態では、当該ウィッキング材料は、カルボキシメチルセルロース−ヒドロキシエチルセルロース共重合体（ＣＭＣＨＥＣ）を含みうる。様々な実施形態では、当該ウィッキング材料は、ポリビニルアルコール−アクリレート（ＰＶＡ−ＭＡ）共重合体を含みうる。様々な実施形態では、当該ウィッキング材料は、ポリエチレングリコール−メタクリレート共重合体を含みうる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ウィックは、供給窓空間を完全に満たすことができ、又は、当該窓を部分的にのみ満たしうる。部分的充填は、窓の通路の中心であることもあれば（窓を貫通する繊維等の）、放出窓の壁の内側のウィッキングポリマーコーティングでもありうる。いくつかの実施形態では、ヒドロゲル材料は、送達窓の充填に加えて、薬物ポッド空洞を部分的に充填して、薬物コアを完全に囲むか又は部分的に囲むヒドロゲル層を提供してよい。
【００８６】
ウィッキング材料はまた、単に表面をコーティングするだけでなく、ポッドの不透過性層に化学的に結合しうる。この一例としては、ポリ（エチレングリコール）架橋ポリマーを用いて、送達窓壁に露出したシラノール（Ｓｉ−ＯＨ）官能基を改質して、表面湿潤性を改善することであろう。
【００８７】
薬物空洞及び／又は送達窓内に適用されるウィッキング材料の特性及び他の構成に関する詳細な説明は、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第９，９３７，３３５号として発行された米国特許出願明細書第１４／１２４，５１７号に見出しうる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、当該シェルは、薬物送達の開口部、空の第２基部、及び外側面を備える第１基部が設けられた円筒形の形状である。第２基部は、薬物錠剤を挿入するため、作製中にシリコーン接着剤等の接着剤で密封されてよい。いくつかの実施形態では、開口部の大きさ、従って、薬物放出速度は、様々な直径のパンチングツールでシェル表面をパンチングして、作製中に制御しうる。このように、作製方法をラジカルに変化させずに、様々なシェルを有利に製造しうる。他の実施形態では、当該シェルの形状は、非円筒形等であってよい。いくつかの実施形態では、薬物ポッドのシェル内の突起、及びリングのレセプタクル又は開口内の対応する凹部の形状は、例えば、環状、円筒状、又はその他の異なる形状でありうる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、突起及び対応する凹部は逆でもよく、当該突起がリング装置内にあり、当該凹部がリング装置内に挿入されるシェル内の対応する位置にあってよい。様々なタイプの突起及び凹部を用いうる。様々な実施形態に関する上記の突起及び凹部のシステムをスナップ嵌め（snap fit）といってよい。例えば、リング装置は、スナップ嵌め手段が設けられると説明ができ、当該シェルには、対応するスナップ嵌め手段が設けられている。それゆえ、用いられる材料の剛性について、いくつかの実施形態では、当該シェルの当該リングへの挿入は「ソフト」であり、他の実施形態では、当該シェルが「スナップ」を含みうるように調製されてよい。いくつかの実施形態では、当該リング装置の形状は、修飾されてよい。例えば、リング装置は、中央に膜を含んでよい。
【００９０】
半透過性又は不透過性ポリマー（放出性、ブロッキング、又はシーリングポリマー）として所定のいかなるポリマー材料の性質も、当業者に理解されるように、ポッドのコアにおける薬物の溶解度、疎水性、親水性又は親油性、及びｌｏｇ  ｐ（オクタノール−水分配係数）等の薬物の特性による。
【００９１】
本明細書に開示される送達装置からの薬物放出は、放出流体中の薬物の溶解度、薬物コアに適用されるポリマーコーティング、薬物コアを放出流体に曝す送達窓チャネルの大きさ及び量、並びに薬物空洞及び／又は送達チャネル内に適用されるいかなるウィッキング材料の特徴を含む複数の要因により制御される。
【００９２】
不活性、非免疫原性、かつ所望の透過性の多数のポリマーを用いて、本開示に記載された、不活性で、非免疫原性、かつ所望の透過性の装置を構築しうる。
【００９３】
例えば、本開示の当該装置の不透過性層は、上記のポリマー、好ましくはシリコーン、エチレン酢酸ビニル共重合体、若しくはポリエチレン、又は体液及び組織と生物学的に適合する、有効な薬剤の通過に対して本質的に不透過性であるいかなる他のポリマーの不透過性部材でも作製しうる。
【００９４】
本明細書に記載されるポッド及び／又は送達系の透過性及び／又は半透過性層並びにいかなるウィッキング材料も、適当な透過性及び／又は半透過性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコールヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルセルロース共重合体、ポリビニルアルコール−メタクリレート共重合体、又はポリエチレングリコール−メタクリレート共重合体から作製されることができ、これらは生物学的に体液及び組織と適合し、所望の効果を得るのに有効な薬剤又は組成物の通過に対して透過性である。
【００９５】
本明細書に記載されるポッド及び薬物送達システムの構成は、個体へ、所望の有効標的濃度かつ所望の標的位置（例えば、器官又は組織）へＡＰＩの放出を制御するために実施されうる。例えば、ブランクキャリアの構成、及び関連するレセプタクルのリング上の数及び位置は、薬物放出が意図される標的位置（例えば、器官及び組織）及びホストのポッドの数を考慮して実施されうる。また、層の数及び不透過性、透過性及び／又は半透過性ポリマーの対応する選択された組み合わせ、ウィックの有無及び対応する透過性ポリマーの選択、並びに送達窓構造の構成及び選択されたポリマーの可能な架橋は、送達システム及び関連する意図された全身又は局所の投与経路で放出される薬物の所望の濃度の関数として行いうる。
【００９６】
本明細書中で用いられる用語「全身投与」は、活性成分が個体の身体と接触する投与経路を示し、その結果、所望の効果が必ずしも薬物が放出される特定の組織に限定されない。本明細書中で用いられる用語「局所投与」は、活性剤が通常、その作用が所望される場合に適当な製剤に直接含まれる投与経路に関する。
【００９７】
具体的には、当業者であれば、体内の標的送達部位上の所望の標的濃度に達し、薬物溶解及びその後の放出速度を制御するために、薬物−ポリマーの組合せが選択及び調節でき、それにより、送達された１又はそれ以上の薬物の意図された全身的及び／又は局所的投与経路をもたらすことを理解するであろう。
【００９８】
放出速度の調節は、当業者によって理解されるであろう要因の組み合わせによって達成されうる。例えば、カルボキシメチルセルロース又はＰＥＧ等の賦形剤の添加、半（セミ）ポリマーコーティングを薄くすること、半ポリマーコーティング層の架橋を少なくすること、送達窓面積を広げること、及び／又は、ポッドに最大放出速度の閾値がある場合、除去可能なポッド総数を増やして、放出速度を速めうる。また、半ポリマーコーティングを厚くし、半ポリマーコーティング層を架橋し、送達窓の大きさを小さくして、放出速度を低下させうる。
【００９９】
適切なポリマー材料として、熱安定性速度が様々な薬物を選択しうる。例えば、ＰＶＡ等の半透過性ポリマーは、アシクロビル等の耐熱性が１９０℃を超える高い熱安定性を示す薬物には好ましい。ロイプロリド等の耐熱性が１９０℃以下の薬物の放出速度を低下させるためには、ＰＬＡ又は再生セルロース等の半透過性ポリマーを用いうる。プリテリビル等の溶解度が低い薬物は、錠剤の構造的完全性を改善するために透過性ポリマーを用いるか又はポリマーを用いないことが好ましい。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された薬物装置は、膣内投与に適合する。各取り外し可能なポッドに対する望ましい放出速度は、薬物の膣生体利用性に依存する。ポッドは、治療レベルでＡＰＩを送達するように構成され、調節される。例えば、５０μｇ／日の薬物を皮下に送達するインプラントは、治療的と考えられる５０ｎｇ／ｍｌの血漿レベルを達成する。しかし、同一薬物が薬物ポッドを備える膣内リングを介して同一放出速度で膣内送達される場合、達成される血漿レベルは５ｎｇ／ｍｌであり、すなわち、膣内の生体利用性は約１０％にすぎない。したがって、膣内リング及び薬物ポッドは、インプラントと同様の血漿レベルを得るには１０倍の速度で放出されるように再構成される必要がある。
【０１０１】
所望の目標放出速度で特定の薬物を送達するため、ポリマー材料が選択され、かつ組み合わされた膣内リングを作製する方法の例は、米国特許第１４／１２４，５１７号にも見出される。特に、米国特許第１４／１２４，５１７号出願の実施例１は、殺菌剤テノフォビル（ＴＦＶ）を放出するセルロースベースのポリマーヒドロゲルカルボキシメチルセルロース−ヒドロキシエチルセルロース共重合体（ＣＭＣ−ＨＥＣ）を備える膣内リングを設計する実験プロトコルを記載する。この実施例では、ヒドロゲルは、送達窓を充填するウィックとして作用し、薬物ポッドに水を引き込み、放出時間が遅延しないようにする。米国特許出願第１４／１２４，５１７号の実施例２は、テノフォビルを送達するポリビニルアルコール−アクリレート（ＰＶＡ−ＭＡ）共重合体ヒドロゲルを備える膣内リングに関する詳細を記載する。当該ＰＶＡ−ＭＡヒドロゲルは、ＣＭＣ−ＨＥＣヒドロゲルがある以外は同様であるＩＶＲと同程度に迅速にはＴＦＶを放出しない。しかしながら、ＰＶＡ−ＭＡヒドロゲルは、送達窓内でその場で架橋されて、架橋の程度を制御でき、ヒドロゲルの修飾により薬物放出速度をより正確に制御しうる。
【０１０２】
本明細書に記載された送達システムでは、有効な薬剤は、より化学ポテンシャルが低い方向、すなわち、装置の外表面に拡散する。当該装置の外表面では、再度平衡状態となる。透過性及び／又は半透過性コーティング層の両側の条件が一定に維持される場合、有効薬剤の定常状態フラックスは、Ｆｉｃｋの拡散法則に従って確立される。拡散による物質の通過速度は、一般に、ポリマーの結晶性（架橋が大きいほど、結晶性が高く、透過性が低い）及び薬物の溶解度、並びに壁の厚さに依存する（下記参照）。これは、壁を作製する適当な材料の選択が、用いられる特定の薬物に依存することを意味する。
【０１０３】
本明細書開示のポリマー層を介する有効薬剤の拡散速度は、ひけ条件下で行われる拡散セル研究により決定されうる。ひけ条件下で行われた拡散セル研究では、受容体コンパートメント中の薬物濃度は、ドナーコンパートメント中の高濃度と比較すると、本質的にゼロである。これらの条件下では、薬物の放出速度は以下の
【数１】
2020517733.tif 000003
（ここで、Ｑは放出薬物量、ｔは時間、Ｄは拡散係数、Ｋは分配係数、Ａは表面積、ＤＣは膜の両側での薬物濃度の差、ｈは膜の厚さである）
ように表される。
【０１０４】
当該薬剤が水で充填された細孔を介して層を通って拡散される場合、分配現象は存在しない。すなわち、Ｋは式から除外される。ひけ条件下で、ドナー側からの放出が非常に遅い場合、値ＤＣは本質的に一定であり、ドナーコンパートメントの濃度に等しい。したがって、放出速度は膜の表面積（Ａ）、厚さ（ｈ）、拡散率（Ｄ）に依存する。本開示の装置の構成では、サイズ（つまり、表面積）は、主として、有効薬剤のサイズに依存する。
【０１０５】
従って、透磁率値は、Ｑ対時間プロットの勾配から取得されうる。
【０１０６】
透磁率Ｐは、以下の式
【数２】
2020517733.tif 000004
により拡散係数Ｄに関連付けされうる。
【０１０７】
本明細書に記載される薬物送達システムのある実施形態では、薬物ポッドは、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部、第２基部、外側面が設けられた、不透過性ポリマーでできたシェルを含み、かつ、さらに、当該第１基部に架橋半透過性ポリマー層を及び、当該第１基部の当該開口部を覆う当該半透過性ポリマー層を備える。いくつかの実施形態では、当該薬物ポッドは、当該シェル内に薬物コアをさらに備える。
【０１０８】
本開示のいくつかの実施形態では、薬物送達システムは、ブランクキャリアリング装置と、複数のレセプタクルのうちの１のレセプタクルに挿入されるように構成された少なくとも１の薬物ポッドとを含みうるが、当該少なくとも１の薬物ポッドは、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部、第２基部、外側面、第１基部の架橋半透過性ポリマー層が設けられた、不透過性ポリマーでできたシェルと、当該第１基部の当該開口部を覆う半透過性ポリマー層と、及び当該シェル内の薬物コアと、を備える。
【０１０９】
本開示のいくつかの実施形態はまた、当該ＡＰＩから所望の局所的又は全身的な生理学的又は薬理学的効果を得る、個体を治療する方法を提供する。
【０１１０】
本明細書中で用いられる用語「個体」は、本明細書中に記載される送達システムを宿主とするように構成されたシステム及び／又は装置がある単一の動物、例えば、高等動物、特に哺乳動物等の脊椎動物、及び特にヒトを含む。
【０１１１】
方法は、本明細書に記載された薬物送達システムを提供することを含み、ここで当該薬物送達システムは、複数の薬物ポッド内に複数の薬物コアを含み、当該複数の薬物コアの各薬物コアは、当該複数の薬物ポッドの対応するポッド内にあり、前記複数の薬物コアの各薬物コア及び対応するポッドは、当該個体に１又はそれ以上の標的医薬活性成分を１又はそれ以上の有効な標的濃度で提供するように選択される。
【０１１２】
特に、各薬物ポッドは、１又はそれ以上の標的薬物を１又はそれ以上の標的放出速度で放出するように構成されたポリマー及び関連層の組み合わせを選択することにより構成しうる。
【０１１３】
本方法はさらに、薬物送達システムを個体に投与して、１又はそれ以上の標的薬物を個体に送達することを含む。特に、薬物送達システムを個体に投与することで、ＡＰＩが送達窓を通過して個体に接触しうる。投与には、薬物送達装置を個体に曝露するための位置決め、挿入、注射、埋め込み、又は他のいかなる方法を含みうる。
【０１１４】
本開示の当該薬物送達装置はまた、当技術分野で公知のいかなる局所的又は全身的な投与経路を介して哺乳動物の器官に投与されうる。このような投与経路には、眼内、経口、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮膚等が含まれる。さらに、１度に１又はそれ以上の当該装置を投与することができ、当該コアに１又はそれ以上の薬剤が含有されてよい。
【０１１５】
様々な実施形態では、病状は、本開示の装置を介して治療又は予防される。様々な態様において、病状は、膣疾患、子宮疾患、骨盤疾患、直腸疾患、眼疾患、耳疾患、副鼻腔疾患、鼻疾患、前立腺疾患、及び膀胱疾患からなる群から選択されうる。
【０１１６】
本明細書中で用いられる用語「治療」は、医学的又は外科的に、疾患の医療の一部であるか、又は疾患を処置するいかなる活動をもいう。
【０１１７】
本明細書中で用いられる用語「予防」は、個体のある状態から死亡又は罹患の負担を軽減するいかなる活動をもいう。これは、一次予防、二次予防、三次予防のレベルで行われ、ここで、ａ）一次予防は、疾患の発症を低下させ；ｂ）二次予防活動は、疾患の早期治療を目的とし、それによって、疾患の進行及び症状の発現を予防する介入の機会を高め；ｃ）三次予防は、すでに確立された疾患の悪影響を減らして、機能を回復させ、疾患に関連する合併症を減らす。
【０１１８】
本明細書中で用いられる用語「疾患(disease,
condition, disease condition)」は、個人の身体の身体状況（全身、又は身体の１又はそれ以上の部分の身体状況）であって、当該個人のための完全な身体的、精神的及び社会福祉の状態に関連する標準的な身体的状態に適合しない身体的状態を意味する。本明細書に記載される状態は、身体又はその部分のいずれかの機能的異常に関連する生体の状態、及び身体又はその部分のいずれかの正常な機能を損なう生体の状態を含み、かつ、典型的には、徴候及び症状を認識することにより明示される。
【０１１９】
様々な実施形態では、１又はそれ以上の病状は、本明細書に記載された薬物送達システムで治療又は予防することができ、高ホモシステイン血症、慢性腎不全、末期腎疾患、血液透析、腹膜透析、血管性認知症、心血管疾患、卒中、脳血管障害、血栓性障害、凝固能亢進状態、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、血栓塞栓症、虚血性脳卒中、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、妊娠高血圧腎症（子癇前症）、血管炎、指虚血、多巣性骨壊死、網膜静脈閉塞、緑内障、流産、妊娠合併症、胎盤剥離、移植、糖尿病性網膜症、虚血性腸疾患、脳静脈血栓症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、陰茎静脈血栓症、インポテンス、中心静脈血栓症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、出血性大腸炎、放射線腸炎、放射線大腸炎、内臓虚血、急性腸間膜虚血、慢性腸間膜虚血、高血圧、微小血管症、大血管症、再発性下肢潰瘍、頸動脈狭窄、閉塞性血管疾患、動脈瘤、腹部大動脈瘤、うっ血性心不全、肝肺症候群、慢性肝疾患に伴う高流動状態、片頭痛、血管性頭痛、めまい、頭痛、起立性不耐性、起立性低血圧、姿勢性低血圧、起立性頻脈症候群、特発性肺線維症、肺高血圧症、血管性浮腫、血管迷走神経性失神、神経遮断薬性悪性症候群、学習障害、能力障害、不眠症、認知症、加齢に伴う記憶障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、軽度認知障害、アルツハイマー病、ダウン症候群、自閉症、パーキンソン病、抑うつ、不安又は不安障害、アスペルガー症候群、耐糖能異常、糖尿病、反応性低血糖、メタボリックシンドローム、低コルチゾール、視床下部−下垂体−副腎機能障害、重症筋無力症症候群、骨粗鬆症、自己免疫性多発性内分泌症候群、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、中枢性過敏症候群、狭心症、第Ｘ症候群、慢性首痛症候群、慢性神経筋痛、変形性関節症、筋緊張性頭痛、慢性頭痛、群発性頭痛、側頭筋腱炎、副鼻腔炎、非定型顔面痛、三叉神経痛、顔面及び頸部痛症候群、側頭下顎関節症候群、特発性慢性腰痛、子宮内膜症、有痛性腹部癒着、慢性腹痛症候群、尾骨痛、骨盤底筋痛（肛門挙筋痙攣）、多発性筋炎、帯状疱疹後神経痛、多発性神経根障害、多発性単神経炎、反射性交感神経性ジストロフィ、神経障害性疼痛、外陰部前庭炎、外陰部痛、慢性局所疼痛症候群、変形性関節症、線維炎、慢性内臓痛症候群、女性尿道症候群、疼痛性憩室疾患、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、非びらん性食道逆流症、酸過敏性食道炎、間質性膀胱炎、慢性骨盤痛症候群、慢性尿道症候群、慢性前立腺炎、原発性月経困難症、性交疼痛症、月経前症候群（ＰＭＳ）、外陰部痛、卵巣残存（レムナント）症候群、排卵性疼痛、骨盤うっ血症候群、筋膜痛症候群、線維筋痛リウマチ性多発筋痛、ライター症候群（反応性関節炎）、関節リウマチ、脊椎関節症、機能性身体症候群、慢性局所疼痛症候群、ポリオ後症候群、機能性身体症候群、鼻炎、喘息、多剤感受性症候群、反応性気道機能不全症候群、ディスノミア（dysnomia）、シックビルディング症候群、喘息、特発性肺線維症、特発性肺高血圧症、嚥下困難、胃不全麻痺、機能性下痢、慢性便秘、排便機能障害、排尿障害、弛緩性膀胱、神経因性膀胱、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、イレウス、慢性特発性偽性閉塞症候群、オギルビー症候群、むずむず脚症候���（restless leg syndrome）、免疫不全症候群、多発性硬化症（ＭＳ）、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、嚢炎、非特異的潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、転換性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、ブラインドループ症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、慢性肝疾患、肝硬変、特発性細菌性腹膜炎、術後イレウス、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、未分化結合組織障害、レイノー現象、川崎病、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋炎、多発性自己免疫症候群、シェーグレン症候群、扁平苔癬、特発性ブドウ膜炎、歯肉炎、口内炎、中耳炎、壊死性腸炎、集中治療室（ＩＣＵ）多臓器不全、原発性胆汁性肝硬変、特発性骨髄線維症、結節性多発動脈炎、好酸球性胸水、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病、グレーブス病、特発性甲状腺不全、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、膵炎、ＣＲＥＳＴ症候群、自己免疫性胆管炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、白斑、強皮症、自己免疫性耳疾患、多発性血管炎重複症候群、原発性硬化性胆管炎、湾岸戦争症候群、筋肉痛性脳脊髄炎、食物過敏症、調節不全スペクトル症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、良性腫瘍、悪性腫瘍、がん及びそれらの組み合わせからなる群から選択しうる。
【０１２０】
様々な実施形態では、本開示の薬物送達装置の医薬活性成分は、アタザナビル、ジダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ロピナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バルシクロビル、モルヒネ、ブプレノルフィン、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、プロスタグランジン、ベータ遮断剤、ゲンタマイシン、コルチコステロイド、フルオロキノロン、インスリン、抗腫瘍薬、抗悪心薬、コルチコステロイド、抗生物質、モルヒネブプレノルフィン、ＶＥＧＦ阻害剤、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧＬＰ１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ソマトスタチン類似体、インテグラーゼ鎖移行阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤、ヒト副甲状腺ホルモン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されうる。
【０１２１】
ある実施形態では、薬物送達システムで異なる共処方された（co-prescribed）薬物の組み合わせを、同じ疾患の治療に用いうる。同じ疾患の治療に用いうる薬物の組み合わせの例としては、避妊用のエトノゲステルとエチニルエストラジオール、性器ヘルペスの治療及び予防用のアシクロビル及びプリテリビル、ＨＩＶ暴露前予防用のドルテグラビル及びリルピビリン、ＨＩＶ暴露前予防用のカボテグラビル及びリルピビリン、ＨＩＶ暴露前予防用のテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン、ＨＩＶ暴露前予防用のテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン及びマラビタビン、子宮内膜症及び筋腫症用のロイプロリド及びエストラジオールが、あげられる。ロイプロリドとエストラジオールの併用の場合、エストラジオールはロイプロリドに関連する骨密度低下を克服する加減（add-back）療法として用いられる。
【０１２２】
ある実施形態では、薬物送達システムは、同一又は異なる薬物を装着して、１又はそれ以上の疾患を治療する多目的アプローチを提供しうる。複数の疾患の治療に用いられる同じ薬物の例としては、子宮内膜症と避妊のためにロイプロリド、性器ヘルペス伝染の治療と予防にアシクロビル、性器ヘルペス伝染の治療と予防にプリテリビル等があげられる。
【０１２３】
いくつかの他の実施形態では、薬物送達システムに異なる薬物を含有させることで様々な疾患を治療しうる。当該様々な疾患を治療する薬物併用の例としては、併用避妊用と性器ヘルペス伝染の治療／予防のトトノゲストレル（ｔｔｏｎｏｇｅｓｔｅｒｌ）、エチニルエストラジオール、及びプリテリビル、ＨＩＶ暴露前予防と性器ヘルペス伝染の治療／予防のドルテグラビル、リルピビリン、及びプリテリビル、避妊と子宮内膜症のロイプロリド、エトノゲステル及びエチニルエストラジオール、糖尿病とヘルペスのエクセナチド及びプリテリビル、子宮内膜症及び筋腫症のロイプロリド及びエストラジオール、かつ、先端巨大症と性器ヘルペス伝染の治療／予防のオクトレオチド及びプリテリビルがあげられる。
【０１２４】
例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された、特に当該膣内リング（ＩＶＲ）を、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及び単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染等の多重感染からの保護に用いることができ、及び／又はポッドベースのＩＶＲ製剤の開発により意図しない妊娠が妨げられうる。
【０１２５】
特に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬物送達システムは、ＨＩＶ曝露前予防（ＰｒＥＰ）に用いられうる。特に、当該実施形態のいくつかでは、本開示の送達装置と共に送達されうる薬物として、テノフォビル・アラフェナミド（ＴＡＦ）テノフォビルジソプロキシルフマル酸（ＴＤＦ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ダピビリンがあげられる。特に、本開示の薬物送達システムは、抗ＨＳＶとして、ＨＩＶ  ＰｒＥＰに対するＴＤＦ−ＴＦＣのＩＶＲフォームレーションを、又は好ましくは避妊と組み合わせて、送達に用いうる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された薬物送達システムは、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）の治療又は予防に用いうる。特に、当該実施形態のいくつかでは、本開示の送達装置と共に送達されうる薬物として、バラシクロビル、プリテリビル、及び当業者であれば同定しうる他の薬物を含む。当該実施形態では、効果的な抗ヘルペスＩＶＲは、ＨＳＶ＋女性の症状の緩和及び再発を低下させ、かつ、ＨＳＶ及びＨＩＶの曝露前予防ができることが期待される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された薬物送達システムは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の治療又は予防に用いられうる。特に、当該実施形態のいくつかでは、本開示の送達装置とともに送達されうる薬物として、ランピラーゼがあげられる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬物送達システムは、意図しない妊娠の保護に用いられうることが期待される。ホルモン避妊薬であるエトノゲステル（ＥＴＧ）とエチニルエストラジオール（ＥＥ）は併用療法として用いられ、ＩＶＲ−ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）として市販されている。本明細書に記載されたＩＶＲはこの２つのホルモンをＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）に匹敵する速度で送達することができ、単一のＩＶＲに組み合わせうる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、上記の３つの用途を組み合わせて、避妊及びウイルス暴露前予防に対する多目的予防技術（ＭＰＴ）アプローチとして異なる薬物を共処方しうる。以下では、ＩＶＲベースのＭＰＴアプローチが、膣内リングに基づきいかに有利でありうるかについて、かつ、ＨＩＶとＨＳＶ  ＰｒＥＰを避妊と併用する利点を記載する。上記の特定の薬物の特定の利点もまた記載されるが、他の薬物も用いられてよい。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、当該薬物送達システムは、１又はそれ以上の薬物ポッドのうちの少なくとも２つを備えるキットの形態で提供することができ、特に、本明細書で記載された、当業者であれば理解しうるいかなる可能な構成で記載された薬物コア、薬物コア、及びブランクキャリアを備える。
【０１３１】
特定の実施形態では、キットとしては、薬物ポッド内に既に含まれ得る１又はそれ以上の薬物コアの、個別に包装又は処方された、１又はそれ以上の活性成分の単回又は複数の服用量、又は、２つ又は複数の活性成分の単回又は複数回の投与は、本明細書に記載の薬物ポッド内に既に含まれ得る１又はそれ以上の薬物コアの、個別に包装又は処方された、２又はそれ以上の活性成分の単回又は複数の服用量を含んでよい。すなわち、１又はそれ以上の第１活性成分が第１薬物ポッドにあり、１又はそれ以上の第２活性成分が第２薬物ポッドにあってよい。薬物ポッド、ブランクキャリア及び／又は容器は、すぐに使用しうる状態か、又は部品が個別に構成されて、用いられる構成は被験者、薬剤師及び／又は医師に選択される構成でパッケージに置かれる。ある実施形態では、パッケージは、場合によっては、パッケージ上のラベルとして、又はキットのパッケージに含まれる挿入物として、投与又は投与指示を含んでよい。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される送達システムは、使用者により体腔（例えば、ヒトの膣又は直腸）に配置されうる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される送達システムは、作用部位（例えば、膣、子宮骨盤、直腸、眼耳、鼻、洞前立腺及び膀胱）内又はその近傍の作用部位、及び／又は、例えば、装置が全身レベルを持続させ、早期代謝を回避する用途でシステム投与しうる部位（例えば、皮下、筋肉内又は腹腔内）に、外科的に移植しうる。
【０１３３】
薬物ポッドの組合せ、ＡＰＩの量、賦形剤の数と濃度を含む関連した薬物コアのフォームレーション、薬物ポッドの配置及び関連材料及び寸法は、投与方法、用いられる効能のある薬剤、用いるポリマー、所望の放出速度に依存する。特に、上記に加えて、放出速度及び放出期間は、治療中の症状、患者の年齢及び症状、投与経路、並びに当業者には明らかな他の因子等、様々な因子に依存する。
【０１３４】
特に、いかなるＡＰＩ及び医薬と同様、本明細書に記載された送達システムの当該薬物ポッドに含まれる１又はそれ以上の医薬組成物の１日の総処方量は、典型的には、健全な医学的判断の範囲内で患者の主治医により決定されることが理解されるであろう。いかなる特定の患者に対する特定の治療的有効な又は予防的有効な服用量レベルは、治療される疾患及び疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別及び食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又はそれと同時に用いられる薬物；及び医学分野の当業者に公知の他の因子を含む様々な因子に依存する。
【実施例】
【０１３５】
本明細書中に記載された薬物送達装置、関連要素、材料、組成物、方法システムは、以下の実施例においてさらに説明され、これらは例示のために提供され、限定されることは意図されていない。
【０１３６】
特に、以下の実施例は、例示的な薬物送達装置及び関連する方法及びシステムの特性を例示する。当業者であれは、本開示の実施形態によりさらなる会合ポリマー、組成物、方法及びシステムに、ここで詳細に記載された特徴を適合させるための適用可能性及び必要な修飾を理解するであろう。
【実施例１】
【０１３７】
〔取り外し可能なポッドを含まない先行技術のＩＶＲシステムの薬物送達の有効性〕
ＴＤＦ−ＦＴＣを放出するＩＶＲの有効性を霊長類の反復投与伝播試験で示した。
【０１３８】
試験は非盲検クロスオーバー設計で構成され、６名の参加者がＴＤＦ  ｐｏｄ−ＩＶＲを７日間連続して使用した後、ＴＤＦ−ＦＴＣ  ｐｏｄ−ＩＶＲを使用し、各処置期間の間のウォッシュアウト期間を少なくとも１４日間とした。臨床的に適格とみなされた女性は、月経停止後、ＩＶＲ挿入来院（第１回来院、ＴＤＦ  ＩＶＲ；第５回来院、ＴＤＦ−ＦＴＣ  ＩＶＲ）のために来院した。女性は、ＩＶＲ挿入後２日目（±１日）に第２回来院（ＴＤＦ  ＩＶＲ）又は第６回来院（ＴＤＦ−ＦＴＣ  ＩＶＲ）で再来院し、ＩＶＲ除去日（±１日）に第３回来院（ＴＤＦ  ＩＶＲ）又は第７回来院（ＴＤＦ−ＦＴＣ  ＩＶＲ）で再来院した。第３／７回来院時に膣生検を行い、ＩＶＲを採取した。組織試料は、最終的に、正味生検又はダクロンスワブ重量に正規化後、各々ｎｇ／ｍｇ又はｆｍｏｌ／ｍｇとして報告された。
【０１３９】
関連する結果を、７日目の膣生検ホモジネートのＴＦＶ−ＤＰレベル（１２０５）及び膣生検ホモジネートＦＴＣレベル（１２１０）を示す図１２に示す。ＡＥ、コルポスコピー、上皮評価、膣マイクロバイオーム、及び組織病理で評価された重大な安全性上の懸念を示すＩＶＲはなかった。図１２からわかるように、７日後の組織レベルはＰｒＥＰ作用に十分な程度に高かった。
【０１４０】
図１２は、図１３に示す従前のプロトタイプリングに関するが、以下の実施例４〜６のデータに示されるように、本明細書に記載される新規設計のリングでも同様又はそれ以上の良好な結果が期待されうる。
【実施例２】
【０１４１】
〔取り外し可能なポッドが設けられていない先行技術のＩＶＲの性器ヘルペスの避妊及び治療用の薬物送達システム〕
以下のセクションでは、図１３に示されるような環状のポッド・イン・リングの先行技術のＩＶＲに関する予備的データ、特に、ＨＩＶ  ＰｒＥＰ用ＴＤＦ−ＦＴＣリング、避妊用ＥＴＧ−ＥＥリング、及び性器ヘルペス用ＡＣＶリングについて説明する。
【０１４２】
ＴＤＦ−ＦＴＣ  ｐｏｄ−ＩＶＲの予備的データについては、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）のＡＰＩ放出ＩＶＲ（ＴＤＦ−ＦＴＣ）を、Ａｕｒｉｔｅｃ社が後援するＩＮＤ  Ｎｏ．１２３０９９に基づく７日間の臨床試験で臨床安全性及びＰＫ試験で評価した。結果は、上記のように本明細書の図１２に示される。
【０１４３】
図１５は、ＥＴＧ−ＥＥ放出：ＥＴＧ（１５１０）；ＥＥ（１５０５）のグラフを示す。この実施例のポッド・イン・リングは、エトノゲストレル（ＥＴＧ）及びエストラジオール（ＥＥ）を送達した。シリコーンポッドＩＶＲが含有するＥＴＧは、ポッド当たり１６ｍｇのＡＰＩ（リング当たり３２ｍｇの薬物）で２つのポッドのＥＥ、ポッド当たり１０ｍｇのＡＰＩ（リング当たり２０ｍｇの薬物）であった。ＥＴＧ  ＣＶＬレベルの中央値（１３±６．９ｎＭ）は、対応するエストラジオール（Ｅ２）レベル（１．６±１．２ｎＭ）より８倍高く、ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）（各々１２０μｇ／日と１５μｇ／日）からのＥＴＧとＥＥの日間相対放出率と一致した。血漿中濃度は測定されなかったが、予備試験の結果は、Ｎｕｖａｒｉｎｇ（登録商標）と比較したｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出が一致していることを意味するはずである。
【０１４４】
以下の実施例４〜６に報告されるデータに示されるように、本明細書による取り外し可能なポッドが設けられたＩＶＲ送達システムを用いると、類似する薬物放出速度及び対応する送達濃度が期待される。
【実施例３】
【０１４５】
〔取り外し可能なポッドが設けられていない従来技術のＩＶＲシステムを用いた血液及び子宮頸部膣洗浄（ＣＶＬ）における抗ＨＳＶ活性の臨床試験〕
臨床研究は、図１３に記載されたような取り外し可能なポッドが設けられていない、先行技術のＩＶＲを用いて実施された。
【０１４６】
ＨＳＶ＋で再発性性器ＨＳＶの６名の女性について、性器ヘルペスの治療及び予防用のリング放出アシクロビルの段階的臨床試験ＩＮＤ（Ｎｏ．１０８，５３６）の下、毎日の経口バラシクロビル抑制を７日間（ｎ＝３）又は１４日間（ｎ＝３）のアシクロビル（ＡＣＶ）ＩＶＲに切り替えた。忍容性とＰＫを評価したところ、頚膣洗浄（ＣＶＬ）検体の抗ウイルス活性は検体中の薬物濃度と相関した。ＡＣＶ  ＩＶＲの女性を対象としたこのヒトを対象とした初めての研究では、経口バラシクロビルと同程度のＡＣＶの生殖管レベルが、全身吸収でなくても投与しうることが示された。コルポスコピー所見も、ＣＶＬの炎症性サイトカイン又はケモカイン濃度の有意な変化もなく、リングの忍容性は良好であった。結果を図１６に示す。
【０１４７】
図１６のパネルＡ（１６０５）では、漸増濃度のアシクロビル（ＡＣＶ）の存在下で濃度がＨＳＶ感染の阻害率を決定した。パネルＢ（１６１０）では、所定のＣＶＬ試料又は対照液の存在下でのＨＳＶ感染阻害率を決定した。結果は重複ウェルの平均であり、各参加者は異なる記号（１６１５）で表され、水平線（１６２０）はグループの中央値を示す。パネルＣ（１６２５）では、薬物濃度と阻害率の関係をＳｐｅａｒｍａｎ相関係数で決定した。塗りつぶし円（１６３０）は経口ＶＣＶ投与の２４時間後に得られたＣＶＬ試料を表し、白丸（１６３５）はリング挿入の７日後に得られたＣＶＬ試料を表す。
【０１４８】
同様の薬物放出の有効性は、実施例６に示された結果にも示されているように、本明細書の取り外し可能なポッドが設けられたＩＶＲ送達システムの使用から期待される。
【実施例４】
【０１４９】
〔プリテリビルの取り外し可能なポッドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験〕
性器ヘルペスは米国では重大な医学的問題であり、約５，０００万人が罹患している。プリテリビルは非常に有望な新薬であるが、全身投与した場合に重大な毒性を呈示する。このため、膣内リングとしてのプリテリビルの局所送達は、医学的及び経済的に重要であると考えられてきた。
【０１５０】
本実施例では、標準的な実験室規模の錠剤化方法を用いて、プリテリビルの圧縮ポッドを調製した。薬物を秤量し、油圧作動式手動ペレットプレスに入れて、円筒状錠剤を作製した。薬物ポッドを、水とイソプロパノールの５０／５０混合物を含む２５０ｍＬの瓶に入れてインビトロ放出を測定した。ジャーを３７℃及び６０ＲＰＭの旋回型シェーカーに入れた。
【０１５１】
ひけ条件を維持するために溶解媒体を毎日サンプリングし、交換した。ＨＰＬＣ法を用いて、試料の薬物濃度を分析した。溶解の結果を図２０に示す。図２０に、プリテリビルポッドの累積放出が２８日間記録される。
【実施例５】
【０１５２】
〔オクトレオチドの取り外し可能なポッドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験〕
先端巨大症は現在注射薬でしか治療されていない重篤な疾患である。このため、注射を避けることができる膣内リングは、商業的及び医学的に価値がある。
【０１５３】
本実施例では、オクトレオチドの圧縮ポッドを、標準的な実験室規模の錠剤化方法を用いて調製した。薬剤物質を秤量し、油圧作動式手動ペレットプレスに入れて、円筒状錠剤を作製した。薬物ポッドを、膣液類似物（ＶＦＳ）を含む２５０ｍＬの瓶に入れてインビトロ放出を測定した。ジャーを３７℃及び６０ＲＰＭの旋回型シェーカーに入れた。
【０１５４】
ＨＰＬＣ法を用いて、試料の薬物濃度を分析した。溶解結果を図２１に示す。図２１にオクトレオチドポッドの累積放出が２１日間記録される。
【実施例６】
【０１５５】
〔オクトレオチド及びプリテリビルの取り外し可能なポッドを用いた膣内リングのヒツジでのｉｎ  ｖｉｖｏ試験〕
ＩＶＲ送達は、臨床関連レベルでペプチドを送達しうるプラットフォームである。ヒツジを用いた研究を行い、性器ヘルペス治療の臨床試験中の薬物プリテリビルと併用して、オクトレオチドを膣内に送達した。オクトレオチド及びプリテリビルはともに本明細書中に記載された取り外し可能なポッドとして処方された。
【０１５６】
特に、ヒツジを用いて、各々オクトレオチド、プリテリビル及びカルボキシメチルセルロース（プラセボ）ポッドの除去可能なポッドを備える膣内リングの安全性及び薬物動態を測定する試験を実施した。ＩＶＲ挿入後１、３、７、１４、２１及び２８日目に子宮頸部膣洗浄（ＣＶＬ）試料を採取した。本実施例は、３群で９頭（各群３頭）のヒツジで実施し、各群には様々な用量のオクトレオチド及びプリテリビルを投与した。
第１群：低用量オクトレオチド；高用量プリテリビル；
第２群：中用量オクトレオチド；中用量プリテリビル；
第３群：高用量オクトレオチド；低用量プリテリビル。
【０１５７】
結果を図２２Ａ及びＢに示す。図２２Ａは、ヒツジの頸膣洗浄でのオクトレオチドのレベルを示す。低用量はオクトレオチド１ポッド、中用量はオクトレオチド２ポッド、高用量はオクトレオチド４ポッドである。図２２Ｂはヒツジの頸膣洗浄でのプリテリビルのレベルを示す。低用量はプリテリビル１ポッド、中用量はプリテリビル３ポッド、高用量はプリテリビル９ポッドである
【０１５８】
本実施例は、様々なクラスの医療上の利益がある薬物が併用送達されうることを示す。プリテリビルは小分子、オクトレオチドは大分子（ペプチド）である。プリテリビルは水に不溶であるが、オクトレオチドは極めて可溶性である。
【０１５９】
さらに，生殖器ヘルペスの臨床試験で安全性と有効性を示すことで、プリテリビルポッドは単独で承認されうる。オクトレオチドポッドは先端巨大症について安全性及び効能を証明すれば承認されうる。陰部ヘルペス患者が先端巨大症を発症した場合、臨床試験の必要なく両方ポッドを個別に処方しうる。
【０１６０】
要約すると、本明細書では、取り外し可能なポッドが設けられた薬物送達装置が記載され、関連するポッド方法及びシステムが提供される。当該薬物送達装置は、対応する薬物ポッドを受け入れるように構成されるレセプタクルを複数含み、ここで、各レセプタクルは、対応する薬物ポッドの突起を受け入れるように構成された凹部、又は対応する薬物ポッドの凹部に挿入するように構成された突起を備える。当該対応する薬物ポッドは、不透過性ポリマーでできたシェルを含み、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部、第２基部、外側面、当該外側面に取り付けられ、かつ当該外側面から延びる突起、又は当該外側面の凹部を備える。
【０１６１】
具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬物送達システムは、おそらく一方の側に複数の開口部を含み、各開口部はレセプタクルを受け入れる。各容器は、薬物コアを収納したシェルを受け入れる。当該薬物コアは、医薬活性成分と賦形剤を含有する。当該シェルは不透過性ポリマーでできており、半透過性ポリマーで密封された開口部を通して薬物を放出させうる。活性化合物を制御可能な速度で放出させうる半透過性ポリマーは、当該薬物コアの挿入前に当該シェル内に挿入され、硬化されうる。当該システムは、膣内環境で複数の薬物を制御放出させうる。
【０１６２】
上記実施例は、当業者に、本明細書に開示の材料、組成物、システム、及び方法の実施形態をどのように作製し、使用するかに関する完全な開示及び説明を与えるために提供され、当該開示に関して発明者が本発明の範囲を制限することを意図するものではない。当業者であれば、特許請求の範囲の様々な実施形態及び範囲に従い、例示の方法及び配置の特徴を、付加的な調節可能な界面活性剤、並びに関連する組成物、方法及びシステムにどのように適合させるかを理解するであろう。
【０１６３】
本明細書で言及された全ての特許及び刊行物は、本明細書の開示が関連する当業者の技術のレベルを示す。背景技術、要約、詳細な説明、及び実施例に引用された各文書（特許、特許出願、学術論文、抄録、実験室マニュアル、書籍、又は他の開示を含む）の全体の開示は、参照により本明細書に援用される。本明細書で引用された全ての参考文献は、各参考文献が個々にその全内容を参照により援用される程度に参照により援用される。しかしながら、引用された引例と本明細書の開示との間に矛盾が生じた場合、本開示が優先される。
【０１６４】
本明細書で用いられる用語及び表現は、限定的ではなく、説明のための用語として用いられ、当該用語及び表現を用いるにあたっては、図示及び説明される特徴又はその部分のいかなる均等物をも除外する意図はないが、請求項に係る開示の範囲内では、様々な修飾が可能であると認識される。すなわち、本明細書の開示は実施形態により具体的に開示されるが、当業者であれば、本明細書に開示された概念の例示的な実施形態及びいかなる特徴、修飾及びバリエーションを利用しうること、並びにそのような修飾及びバリエーションは、添付の特許請求の範囲によって特定される本開示の範囲内であると考えうることを理解されたい。
【０１６５】
同様に、本明細書で用いられる用語は特定の実施形態のみの説明を目的とするのではなく、限定的でもないことも理解されるべきである。本明細書及び特許請求の範囲で用いられる単数表現（a, an, the）は、その内容が明確に定められていない限り、２又はそれ以上の存在をも包含する。用語「複数」は、その内容が何か他に明確に指示していない限り、２又はそれ以上の指示対象を含む。他に特定されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語の意味は、本開示に関連する、当業者に一般的に理解されるものと同じである。
【０１６６】
本明細書中で用いられるマーカッシュグループ（群）又は他の群分けは、当該群の全ての個々の要素、及び群の全ての組み合わせ及び可能なサブコンビネーションが個々に本明細書の開示に含まれることが意図される。本明細書に記載又は例示した構成要素又は材料のすべての組み合わせは、特断のない限り、本開示の実施に用いうる。当業者であれば、方法、装置、組成物、及び具体的に例示されたもの以外の材料が、過度の実験を行わなくとも、本開示の実施に用いられうることを理解するであろう。このような方法、装置、組成物、及び材料の全ての公知の機能的等価物は、本開示に含まれることが意図される。本明細書に範囲が記載されている場合には、例えば、温度範囲、周波数範囲、時間範囲、又は組成範囲、全ての中間範囲及び全ての部分的範囲、並びに所与の当該範囲に含まれる全ての個々の値は、当該明細書の開示に含まれることが意図される。本明細書に開示された範囲又はいかなる１又はそれ以上の個々の要素も、本開示のクレームから除外されるかもしれない。本明細書に例示的に記載された開示は、本明細書に具体的に開示されないいかなる１又はそれ以上の要素、制限又は制限の不存在下においても実施されてよい。
【０１６７】
本開示の多くの実施形態が記載された。本明細書で提供される特定の実施形態は、本開示の装置、ポッド及び関連する方法及びシステムの有用な実施形態の例であり、当業者であれば、本開示が、本明細書に記載される装置、装置要素、方法工程の多数のバリエーションを用いて実行されうることは明らかであろう。当業者には、本方法に有用な方法及び装置は、場合によっては多数の組成物及び処理要素及び工程を含んでよいことは明らかである。
【０１６８】
特に、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な修飾を行いうることが理解されるであろう。したがって、他の実施形態は特許請求の範囲の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年8月23日(2019.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部、第２基部、外側面が設けられた、不透過性ポリマーでできたシェルを備える、薬物送達装置のための取り外し可能な薬物ポッドであって、
前記外側面は、前記外側面に取り付けられ、かつ前記外側面から外側に延びる突起、又は凹部を備え、
前記突起又は凹部は、自己固定しうるように、かつ前記薬物送達装置内に前記取り外し可能な薬物ポッドを保持しうるように、構成されており、かつ、場合によっては、
（i）前記第１基部は半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層を備え、前記半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は前記開口部を覆い、及び／又は、
（ii）前記シェルはその内部に薬物コアを備える、
取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項２】
前記開口部の断面が円形であり、前記突起が円筒形である、請求項１に記載の取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項３】
前記薬物コアが、半透過性ポリマーでコーティングされた錠剤を含む、請求項１又は２に記載の取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項４】
前記薬物コアは、医薬活性成分及び賦形剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項５】
前記不透過性ポリマーがシリコーンであり、前記第２基部がシリコーン接着剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項６】
前記突起が環状である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項７】
前記開口部が半透過性ポリマーで密封されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項８】
前記第１基部の半透過性ポリマーがポリ（ビニルアルコール）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項９】
前記開口部を密封する前記半透過性ポリマーがポリ（ビニルアルコール）である、請求項７又は８に記載の取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項１０】
前記突起又は凹部が、前記薬物送達装置のスナップ嵌めするように構成される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の取り外し可能な薬物ポッド。
【請求項１１】
各々対応する薬物ポッドを取り外し可能に受け入れるように構成された、複数の円筒状の開口部を備えるリングが設けられた、ブランクキャリアリング装置であって、ここで、
前記対応する薬物ポッドは請求項１〜１０のいずれか１項に記載の取り外し可能な薬物ポッドであり、かつ、各開口部は、
前記対応する薬物ポッドの突起を受け入れるように構成された凹部、又は
前記対応する薬物ポッドの凹部に挿入するように構成された突起、
を備える、ブランクキャリアリング装置。
【請求項１２】
前記リングがシリコーンでできた、請求項１１に記載のブランクキャリアリング装置。
【請求項１３】
薬物送達システムであって、
各レセプタクルが、対応する薬物ポッドを受け入れるように構成された、複数のレセプタクルが設けられたリングを備える、請求項１１に記載のブランクキャリアリング装置であって、前記各レセプタクルは、
対応する薬物ポッドの突起を受け入れるように構成された凹部、又は
対応する薬物ポッドの凹部に挿入するように構成された突起；
を備える、ブランクキャリアリング装置と、並びに、
前記複数のレセプタクルのうちの１のレセプタクルに挿入されるように構成された、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１の前記薬物ポッドであって、
不透過性ポリマーでできたシェルであって、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部、第２基部、外側面、前記外側面に取り付けられ、かつ前記外側面から延びる突起、及び場合によっては前記第１基部は半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層、を備え、前記半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は前記開口部を覆うように設けられたシェルと、並びに、
前記シェル内に薬物コアを備える、前記薬物ポッドと、
を備える、薬物送達システム。
【請求項１４】
前記少なくとも１の薬物ポッドが複数の薬物ポッドを備え、各薬物ポッドが１の薬物コアを備える、請求項１３に記載の薬物送達システム。
【請求項１５】
開口部の断面は円形であり、各薬物コアは、医薬活性成分と賦形剤を含み、かつ、開口部は半透過性ポリマーで密封された、請求項１３又は１４に記載の薬物送達システム。
【請求項１６】
前記突起が円筒状又は環状である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１７】
前記不透過性ポリマーがシリコーンであり、前記第２基部がシリコーン接着剤であり、前記半透過性ポリマーがポリ（ビニルアルコール）である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１８】
各錠剤が、他の錠剤とは異なる医薬活性成分を含む、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１９】
前記複数のレセプタクルが備えるレセプタクルが１０である、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項２０】
医薬活性成分と賦形剤とを含む錠剤を作製する工程と、
前記錠剤を不透過性ポリマーでできたシェルに挿入する工程であって、前記シェルには、薬物を送達しうるように構成された開口部を備える第１基部と、空の第２基部と、外側面と、場合によっては、前記第１基部は半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層を備え、前記半透過性ポリマー層及び/又は透過性ポリマー層は前記開口部を覆うように設けられ、前記挿入は前記空の第２基部を通して行われる、挿入工程と；
前記空の第２基部を接着剤で密封する工程と；
前記開口部を第２半透過性ポリマーで密封して、錠剤を包含する密封されたシェルを備える請求項１〜１０のいずれか一項に記載の取り外し可能な薬物ポッドを獲得する工程であって、
前記シェルは、前記外側面に取り付けられ、かつ前記外側面に延びる突起と、又は前記外側面の凹部とを備える、獲得工程と、
を含む、方法。
【請求項２１】
前記不透過性ポリマーがシリコーンであり、前記接着剤がシリコーンであり、前記第１及び第２の半透過性ポリマーがポリ（ビニルアルコール）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
各々が異なる錠剤を含有する密封されたシェルを備える複数の薬物ポッドをリング状ブランクキャリア装置の対応するレセプタクルに挿入して、キャリア装置が搭載された請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の薬物送達システムを獲得する工程、
をさらに含む、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
搭載されたキャリア装置が膣内に挿入されるように構成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
個体の避妊並びに／又は疾患の治療及び／若しくは予防に用いる、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の薬物送達システムであって、
前記薬物送達システムは、複数の薬物ポッド内に複数の薬物コアを備え、前記複数の薬物コアの各薬物コアは前記複数の薬物ポッドの対応する１のポッド内に備えられ、前記複数の薬物コアの各薬物コア及びそれに対応する各薬物ポッドは、個体に１又はそれ以上の有効な標的濃度で１又はそれ以上の標的医薬活性成分をもたらすように選択される、
薬物送達システム。
【請求項２５】
前記疾患が、膣疾患、子宮疾患、骨盤疾患、直腸疾患、眼疾患、耳疾患、副鼻腔疾患、鼻疾患、前立腺疾患、及び膀胱疾患からなる群から選択される、請求項２４に記載の薬物送達システム。
【請求項２６】
前記疾患が、高ホモシステイン血症、慢性腎不全、末期腎疾患、血液透析、腹膜透析、血管性認知症、心血管疾患、脳卒中、脳血管障害、血栓性疾患、凝固能亢進状態、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、血栓塞栓症、虚血性脳卒中、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、妊娠高血圧腎症（子癇前症）、脈管炎（血管炎）、指の虚血、多巣性骨壊死、網膜静脈閉塞、緑内障、流産、妊娠合併症、胎盤剥離、移植、糖尿病性網膜症、虚血性腸疾患、脳静脈血栓症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、陰茎静脈血栓症、インポテンス、中心静脈血栓症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、出血性大腸炎、放射線腸炎、内臓虚血、急性腸間膜虚血、慢性腸間膜虚血、高血圧、微小血管症、大血管症、再発性下肢潰瘍、頸動脈狭窄、閉塞性血管疾患、動脈瘤、腹部大動脈瘤、うっ血性心不全、肝肺症候群、慢性肝疾患に関連する高血流（流動）状態、片頭痛、血管性頭痛、めまい、立ちくらみ、起立性不耐性、起立性低血圧、姿勢性低血圧、起立性頻脈症候群、特発性肺線維症、肺高血圧、血管性浮腫、血管迷走神経性失神、神経遮断薬性悪性症候群、学習障害、能力障害、不眠症、認知症、加齢に伴う記憶障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、軽度の認知障害、アルツハイマー病、ダウン症候群、自閉症、パーキンソン病、抑うつ、不安又は不安障害、アスペルガー症候群、耐糖能異常、糖尿病、反応性低血糖、メタボリックシンドローム、低コルチゾール、視床下部−下垂体−副腎機能障害、重症筋無力症症候群、骨粗鬆症、自己免疫性多発性内分泌症候群、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、中枢性過敏症候群、狭心症、第Ｘ症候群、慢性首痛症候群、慢性神経筋痛、変形性関節症、筋緊張性頭痛、慢性頭痛、群発性頭痛、側頭筋腱炎、副鼻腔炎、非定型顔面痛、三叉神経痛、顔面及び頸部痛症候群、側頭下顎関節症候群、特発性慢性腰痛、子宮内膜症、子宮筋腫、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、有痛性腹部癒着、慢性腹痛症候群、尾骨痛、骨盤底筋痛（挙筋痙攣）、多発性筋炎、帯状疱疹後神経痛、多発性神経根障害、多発性単神経炎、反射性交感神経性ジストロフィ、神経因性疼痛、外陰部前庭炎、外陰部痛、慢性局所疼痛症候群、変形性関節症、線維炎、慢性内臓痛症候群、女性尿道症候群、疼痛性憩室疾患、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、非びらん性食道逆流症、酸過敏性食道炎、間質性膀胱炎、慢性骨盤痛症候群、慢性尿道症候群、慢性前立腺炎、月経困難症、性交困難症、月経前症候群（ＰＭＳ）、外陰部痛、卵巣残存（レムナント）症候群、排卵性疼痛、骨盤内うっ血症候群、筋膜痛症候群、線維筋痛リウマチ性多発筋痛、ライター症候群（反応性関節炎）、関節リウマチ、脊椎関節症、機能性身体症候群、慢性局所疼痛症候群、ポリオ後症候群、機能性身体症候群、鼻炎、喘息、多剤感受性症候群、反応性気道機能不全症候群、ディスノミア（dysnomia）、シックビルディング症候群、喘息、特発性肺線維症、特発性肺高血圧症、嚥下障害、胃不全麻痺、機能性下痢、慢性便秘、排便機能障害、排尿障害、弛緩性膀胱、神経因性膀胱、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、イレウス、慢性特発性偽性閉塞、オギルビー症候群、むずむず脚症候群（restless leg syndrome）、免疫不全症候群、多発性硬化症（ＭＳ���、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、嚢炎、非特異的潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、転換性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、盲管係蹄症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、慢性肝疾患、肝硬変、特発性細菌性腹膜炎、術後イレウス、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織障害、未分化結合組織障害、レイノー現象、川崎病、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋炎、多発性自己免疫症候群、シェーグレン症候群、扁平苔癬、特発性ブドウ膜炎、歯肉炎、口内炎、中耳炎、壊死性腸炎、集中治療室（ＩＣＵ）多臓器不全、原発性胆汁性肝硬変、特発性骨髄線維症、結節性多発動脈炎、好酸球性胸水、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病、グレーブス病、特発性甲状腺不全、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、膵炎、ＣＲＥＳＴ症候群、自己免疫性胆管炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、白斑、強皮症、自己免疫性耳疾患、多発性血管炎重複症候群、原発性硬化性胆管炎、湾岸戦争症候群、筋肉痛性脳脊髄炎、食物過敏症、調節不全スペクトル症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、良性腫瘍、悪性腫瘍、がん及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載の薬物送達システム。
【請求項２７】
前記薬物送達システム中の前記医薬活性成分が、アタザナビル、ジダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ロピナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バルシクロビル、モルヒネ、ブプレノルフィン、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、プロスタグランジン、ベータ遮断剤、ゲンタマイシン、コルチコステロイド、フルオロキノロン、インスリン、抗腫瘍薬、抗悪心薬、コルチコステロイド、抗生物質、モルヒネブプレノルフィン、ＶＥＧＦ阻害剤、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ソマトスタチン類似体、インテグラーゼ鎖転移阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヘリカーゼプライマーゼ阻害剤、ヒト副甲状腺ホルモン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項２８】
前記薬物送達装置が、皮下、皮下、全身、局所、硬膜外、病変内、腫瘍内、涙点内及びそれらの組み合わせからなる群から選択される投与経路に適する、請求項２１に記載の薬物送達システム。
【国際調査報告】
2020517733.tif 000030
2020517733.tif 000031
2020517733.tif 000032