(57)【要約】  不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道筋の虚脱を伴う症状、例えば、睡眠時無呼吸及びいびきを治療する方法及び組成物であって、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニストの投与を含む、方法及び組成物。
2020517719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象を治療する方法であって、その必要がある対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＮＲＩが、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ−３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＮＲＩが、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＮＲＩがアトモキセチンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アトモキセチンが、用量２０〜１００ｍｇで投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アトモキセチンが、用量２５〜７５ｍｇで投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、即時放出剤形をとる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、徐放性剤形をとる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記オキシブチニンが、用量２〜１５ｍｇで投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記オキシブチニンが、用量２．５〜１０ｍｇを有する即時放出剤形をとる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記オキシブチニンが、用量５〜１５ｍｇを有する徐放性剤形をとる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患又は障害が閉塞性睡眠時無呼吸又は単純性いびきである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患又は障害が閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記不完全な意識状態が睡眠である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＮＲＩ及び前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、単一組成物の形で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記単一組成物が、経口投与形態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記経口投与形態が、シロップ剤、丸剤、トローチ剤、又はカプセル剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＮＲＩがノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ−３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＮＲＩが、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ＮＲＩがアトモキセチンである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
アトモキセチンの投薬量が２０〜１００ｍｇである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物の前記ムスカリン性受容体アンタゴニスト成分が、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、即時放出剤形をとる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、徐放性剤形をとる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記オキシブチニンが、用量２．５〜１０ｍｇを有する即時放出剤形をとる、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記オキシブチニンが、用量５〜１５ｍｇを有する徐放性剤形をとる、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＮＲＩ及び前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、単一組成物の形で製剤化される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記単一組成物が経口投与形態である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記経口投与形態が、丸剤、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用される、請求項２３〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記疾患又は障害が、睡眠時無呼吸又は単純性いびきである、請求項４０に記載の使用される組成物。
【請求項４２】
前記疾患又は障害が、閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項４１に記載の使用される組成物。
【請求項４３】
前記不完全な意識状態が睡眠である、請求項４０に記載の使用される組成物。
【請求項４４】
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用される、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニスト。
【請求項４５】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニスを備えるキット。
【請求項４６】
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用される、請求項４１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１７年４月２８日出願の米国特許出願第６２／４９１，５０４号及び２０１７年９月１４日出願の米国特許出願第６２／５５８，８１４号の利益を主張する。前述の開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府資金による研究又は開発
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により与えられた助成金番号ＨＬ０９５４９１下での政府による援助を受けた。政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、対象が不完全な意識状態である間に咽頭気道虚脱を伴う症状、例えば、いびき及び睡眠時無呼吸を治療する方法及び組成物の発見に少なくとも一部基づき、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニストの投与を含む。
【背景技術】
【０００４】
閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、睡眠時の咽頭気道の虚脱によって起こる一般的な障害１である。ＯＳＡは、重篤な健康上の影響を及ぼし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の開示内容は、ノルアドレナリン作動薬及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、ヒトの睡眠において咽頭筋の活動が増加し、且つ例えば、ＯＳＡ患者においていびき及び睡眠時無呼吸重症度が低減され得るという意外な発見に基づく。
【０００６】
したがって、対象が不完全な意識状態である間に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象を治療する方法が提供される。その方法は、その必要がある対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニストを投与することを含む。
【０００７】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、例えばアメダリン、アトモキセチン、ＣＰ−３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択されるＮＳＲＩである。
【０００８】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシンからなる群から選択されるＮＮＲＩである。
【０００９】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される。
【００１０】
一部の実施形態において、ＮＲＩはアトモキセチンであり、且つ特定の実施形態において、アトモキセチンの投薬量は２０〜１００ｍｇ、例えば２５〜７５ｍｇである。
【００１１】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、Ｍ２受容体アゴニストであり、例えば、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる群から選択される。
【００１２】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される。
【００１３】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、即時放出剤形をとる。
【００１４】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、徐放性剤形をとる。
【００１５】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストはオキシブチニンであり、且つ特定の実施形態において、オキシブチニンの投薬量は２〜１５ｍｇである。
【００１６】
一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量２．５〜１０ｍｇの即時放出剤形をとる。
【００１７】
一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量５〜１５ｍｇの徐放性剤形をとる。
【００１８】
一部の実施形態において、疾患又は障害は、閉塞性睡眠時無呼吸（例えば、ＡＨＩ≧１０事象／時）又は単純性いびきである。
【００１９】
一部の実施形態において、不完全な意識状態が睡眠である。
【００２０】
一部の実施形態において、ＮＲＩ及びムスカリン性受容体アンタゴニストは、単一組成物で投与される。
【００２１】
一部の実施形態において、単一組成物は経口投与形態をとる。
【００２２】
一部の実施形態において、経口投与形態は、シロップ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤である。
【００２３】
一部の実施形態において、単一組成物は、経皮投与形態、例えばパッチの形態である。
【００２４】
（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト、及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む医薬組成物も、本明細書において提供される。
【００２５】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）であり、例えば、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ−３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される。一部の実施形態において、ＮＲＩは、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）及びベンラファキシンからなる群から選択されるノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である。
【００２６】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される。
【００２７】
一部の実施形態において、ＮＲＩはアトモキセチンであり、特定の実施形態において、アトモキセチンの投薬量は２０〜１００ｍｇである。
【００２８】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、Ｍ２アンタゴニストであり、例えば、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる群から選択される。
【００２９】
一部の実施形態において、医薬組成物のムスカリン性受容体アンタゴニスト成分は、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される。一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、即時放出剤形をとる。一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは徐放性剤形をとる。
【００３０】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストはオキシブチニンである。一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量２．５〜１０ｍｇの即時放出剤形をとる。一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量５〜１５ｍｇの徐放性剤形をとる。
【００３１】
対象が不完全な意識状態である間に咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療に使用される、本明細書に記載の組成物も提供される。一部の実施形態において、疾患又は障害は睡眠時無呼吸又は単純性いびきである。一部の実施形態において、疾患又は障害は閉塞性睡眠時無呼吸である。
【００３２】
一部の実施形態において、不完全な意識状態が睡眠である。
【００３３】
一部の実施形態において、ＮＲＩ及びムスカリン性受容体アンタゴニストは、単一組成物で投与される。
【００３４】
一部の実施形態において、単一組成物は経口投与形態をとる。
【００３５】
一部の実施形態において、経口投与形態は、丸剤、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤である。
【００３６】
対象が不完全な意識状態である間に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療に使用される、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニストも提供される。
【００３７】
さらに、例えば、対象が不完全な意識状態である間に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象を治療するために、例えば本明細書に記載の方法で使用される、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニストを含むキットもまた本明細書において提供される。そのキットは、薬剤として許容される塩又は担体と共に、本明細書において請求される個々の作用薬のいずれかの個々の医薬組成物を備え得て、前記キットは、（ａ）潜在的に別個の投薬を可能にする、別個の又は一般的なボトル又はパケット、及び（ｂ）任意選択的に、１セットのキット説明書を含み得る。
【００３８】
別段の指定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的且つ科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料は、本発明での使用について本明細書で記述され；当技術分野で公知の他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法及び例は、単に例証となるものであり、制限することを意図するものではない。本明細書に記載のすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及び他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾している場合には、定義を含む本明細書が支配する。
【００３９】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかであるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】閉塞性無呼吸を図示する。上のチャンネルは、睡眠の脳波（ＥＥＧ）パターンを示す。次のチャンネルは気流を表す。次の３つのチャンネルは、胸郭及び腹部の動き及び食道内圧の変化による換気努力を示し、そのすべてが呼吸筋の収縮を示す。最後のチャンネルは、オキシヘモグロビン飽和を示す。
【図２Ａ−２Ｂ】プラセボの存在下での覚醒から睡眠までの咽頭筋活動の減少（２Ａ）。対照的に、アトモキセチン＋オキシブチニンは、睡眠時の覚醒値に近い咽頭筋活動を保つ（２Ｂ）。
【図３Ａ−３Ｂ】参加者が、睡眠３０分前に無作為な順序で治療（アトモキセチン８０ｍｇ＋オキシブチニン５ｍｇ）又はプラセボを受けた。その結果から、アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせによって、３１［１０〜５４］から８［２〜１８］へと無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）が低減されることが分かった（３Ａ）。データは中央値として表される［２５〜７５パーセンタイル］。ＯＳＡ重症度の分析が、ＡＨＩ＞１０事象／時の対象１５名に限られる場合、アトモキセチン／オキシブチニンの組み合わせの作用はより高かった（プラセボと比較して−７８％のＡＨＩ）（３Ｂ）。
【図４】アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせによって、睡眠時の換気が増加した。プラセボ及び薬物を投与した夜について、正常な換気ドライブでの正常換気に対する％として換気を計算した。
【図５】ＯＳＡ患者が、プラセボで８４［７９〜９２］から、アトモキセチン／オキシブチニン投与の夜の間に９４［８９〜９５］へと一晩で最低酸素血中レベルを向上させた。
【図６Ａ−６Ｂ】ＡＨＩ＞１０の対象に関して、プラセボと比較してアトモキセチン／オキシブチニンを投与した夜では、総睡眠時間（６Ａ）及び睡眠効率（６Ｂ）も向上した。
【図７】アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせだけが、プラセボと比較してＡＨＩの有意な減少を示し、アトモキセチン又はオキシブチニン単独では、ＡＨＩの向上を示さなかった。
【図８】上気道の虚脱が軽度から中等度の対象において、アトモキセチン及びフェソテロジンは、ＡＨＩの低減においてアトモキセチン及びオキシブチニンと同様に有効であった。
【図９】ＣＰＡＰで治療されていない対象６名において、アトモキセチン及びオキシブチニンの組み合わせの投与（アトモキセチン８０ｍｇ／オキシブチニン５ｍｇ）によって１週間後にＡＨＩが６３％低減された。
【図１０Ａ−１０Ｂ】（１０Ａ）おとがい舌筋反応性に対するアトモキセチン＋オキシブチニン（ａｔｏ−ｏｘｙ）の効果を示すグループデータ。陰影部部分はスロープの四分位数間範囲を表す。水平エラーバーは、Ｐｅｓベースラインの四分位数間範囲を例示し；ベースライン値（ＥＭＧＧＧ＝１００％）は、エラーバーの視覚化を容易にするために垂直にオフセットされる。（１０Ｂ）コンテクストを提供するために、実施例の生データを示す。シグナルは、睡眠時にＰｅｓ幅（Ｐｅｓ  ｓｗｉｎｇ）が増加すると共に、おとがい舌筋活動が同時に増加することを示す。ＥＭＧＧＧ：おとがい舌筋筋電図記録；ｍｔａ：運動時間の平均；Ｐｅｓ：食道内圧。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
ヒトにおいて、咽頭気道領域には骨又は軟骨による支えがなく、筋肉によって開いた状態に保たれる。これらの筋肉が睡眠時に弛緩した場合、咽頭が虚脱した結果、気流が停止し得る。図１に示すように、食道内圧変化の増加によって示される閉塞を克服しようとして、呼吸努力が続けられ、増加する。胸郭及び腹部の運動は、閉塞気道に対して横隔膜が収縮した結果として、反対方向であり、腹部壁が外向きに広げられ、且つ胸壁が内向きに陥没する。
【００４２】
呼吸する努力が増加すると、ＥＥＧで可視化可能な、睡眠から覚醒状態へと導かれ（図１）、その結果、気道が開放され、正常な呼吸が再開される。無呼吸時の気流の欠乏によって、オキシヘモグロビン飽和の低下により示される低酸素も生じる（図１）。重症度は一般に、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）を用いて測定され、それは、無呼吸（少なくとも１０秒間の呼吸停止）と、睡眠１時間当たりに起こる呼吸低下（気流及び酸素飽和の減少）とを合わせた平均回数である。例えば、Ｒｕｅｈｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｎｅｗ  ＡＡＳＭ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｈｙｐｏｐｎｅａｓ：Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｐｎｅａ  ｈｙｐｏｐｎｅａ  ｉｎｄｅｘ．ＳＬＥＥＰ  ２００９；３２（２）：１５０−１５７を参照のこと。
【００４３】
ＯＳＡの厳密な定義が使用される場合（ＡＨＩ≧１５事象／時又は日中の睡眠でＡＨＩ≧５事象／時）、推定される有病率は、男性でおよそ１５％、女性でおよそ５％である。米国で推定３０００万人がＯＳＡを有し、そのおよそ６００万人が診断されている。米国のＯＳＡ有病率は、老齢化及び肥満症の増加率のために増えつつあると思われる。ＯＳＡは、主要な合併性及び経済費用、例えば：高血圧症、糖尿病、循環器疾患、自動車事故、作業場での事故、及び疲労／生産性の低下と関連する。例えば、Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＭＪ  ２００９；１０８：２４６；Ｐｅｐｐａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ２０１３；１７７：１００６を参照のこと。
【００４４】
本発明による治療２、３は持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）である。ＣＰＡＰは、実質的にすべての患者に有効であり、診断された患者のおよそ８５％が治療されるが、コンプライアンスが低い。患者はＣＰＡＰを苦痛に感じ、耐えられないことが多い；患者の少なくとも３０％（８０％まで）が規則正しく装着せず、したがって未治療である（Ｗｅａｖｅｒ，Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｏｃ．２００８  Ｆｅｂ  １５；５（２）：１７３−１７８）。様々な成功率を有する他の治療様式としては、口腔器具（１０％）及び手術（５％）が挙げられるが、どちらも一般集団全体に有効でありそうではない。今までのところ、薬理学的治療が有効であるとは示されていない。
【００４５】
睡眠時のヒトにおける咽頭筋を活性化する薬物の研究は思わしくない：セロトニン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、及び鎮静薬などの薬剤はすべてヒトで試験されており、ＯＳＡ重症度の低減に有効ではないことが示されている。例えば、Ｐｒｏｉａ  ａｎｄ  Ｈｕｄｇｅｌ，Ｃｈｅｓｔ．１９９１  Ａｕｇ；１００（２）：４１６−２１；Ｂｒｏｗｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８２，３０７：１０３７−１０４２；Ｓａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．２００８  Ｊｕｌ；９（５）：５０６−１０．Ｅｐｕｂ  ２００７  Ｓｅｐ  ２７；Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ．２００８  Ｊｕｎ；３１（６）：８２４−３１；Ｅｃｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．２０１１  Ｊｕｎ；１２０（１２）：５０５−１４；Ｔａｒａｎｔｏ−Ｍｏｎｔｅｍｕｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ．２０１７  Ｆｅｂ  １；４０（２）を参照のこと。
【００４６】
意外なことに、本発明者らは、ノルアドレナリン作動薬及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、睡眠時のヒトにおいて咽頭筋活動を増加し、且つＯＳＡ患者におけるいびき及び睡眠時無呼吸重症度を低減することができることを発見した。
【００４７】
治療方法
本明細書に記載の方法は、睡眠時の咽頭気道筋の虚脱を伴う疾患を治療する方法を含む。一部の実施形態において、その疾患は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）（ＡＨＩ≧１０事象／時と定義される）又は単純性いびきである。一般に、その方法は、かかる治療が必要である、又は必要であると決定された対象に、当技術分野で公知の、且つ／又は本明細書に記載のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬を治療有効量で投与することを含む。
【００４８】
この文脈で使用される「治療」とは、咽頭気道虚脱に伴う疾患の少なくとも１つの症状を緩和することを意味する。しばしば、睡眠時の咽頭気道虚脱は、いびき及び／又は呼吸の中断（無呼吸又は呼吸低下）、睡眠からの覚醒、及び酸素付加の低減を生じ；したがって、治療によって、いびき、無呼吸／呼吸低下、睡眠細分化及び低酸素血のうちの１つ又は複数が低減され得る。
【００４９】
意外なことに、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、ＡＨＩが低減される。一部の実施形態において、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、ＡＨＩが５０％以上低減される。一部の実施形態において、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、ＡＨＩが７５％以上低減される。他の更なる実施形態において、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、換気が増加する。さらに他の実施形態において、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、酸素血中レベルが増加する。さらに他の実施形態において、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、総睡眠時間が向上し、ＡＨＩが減少し、酸素付加が増加し、睡眠細分化が減少し、総睡眠時間が増加し、且つ／又は自覚的な睡眠の質が向上する。
【００５０】
有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬は、１回又は複数回の投与、適用又は用量で、同時に、又は別々に投与され得る。同時に投与される場合には、単一の剤形として、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬の両方を含有するカプセル剤、錠剤又は液剤として、又は別々の剤形として、例えば、一方はノルエピネフリン再取り込み阻害剤を含有するカプセル剤、錠剤又は液剤として、もう一方は抗ムスカリン様作用薬を含有するカプセル剤、錠剤又は液剤として、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬を製剤化することができる。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬のそれぞれを同時に、又は別々に、１日１回又は複数回から週に１回又は複数回；例えば、一日おきに１回投与することができる。一部の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬は毎日投与される。当業者であれば、限定されないが、疾患又は障害の重症度、以前の治療、対象の全身の健康状態及び／又は年齢、及び存在する他の疾患などの特定の因子が、対象を有効に治療するのに必要な投薬量及びタイミングに影響を及ぼし得ることは理解されよう。さらに、本明細書に記載の治療有効量の治療化合物での対象の治療は、単回治療又は一連の治療を含み得る。
【００５１】
治療化合物（つまり、単一組成物における、又は別々の組成物におけるＮＲＩ及びムスカリン性受容体アンタゴニスト）の投薬量、毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準製薬手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死亡する量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効である量）を決定することにより、決定することができる。毒性及び治療効果の間の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。
【００５２】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトに使用される投薬量の範囲を定式化するのに使用することができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんど毒性がない、又は全く毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形及び使用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。治療上有効な用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。細胞培養で決定されるＩＣ５０（つまり、症状の５０％最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿中濃度範囲を達成するように、用量が動物モデルにおいて定式化され得る。かかる情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高性能液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【００５３】
一部の実施形態において、その方法は、アトモキセチン２０〜１００ｍｇの用量（又は他のＮＲＩの、それに等しい用量）及びオキシブチニン２〜１５ｍｇの用量（又は他のムスカリン性受容体アンタゴニストの、それに等しい用量）を投与することを含む。一部の実施形態において、その方法は、８０ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／６ｍｇオキシブチニン；５０ｍｇアトモキセチン／４ｍｇオキシブチニン；又は２５ｍｇアトモキセチン／３ｍｇオキシブチニンの投与を含む。他の実施形態において、その方法は、睡眠時間の１時間以内にアトモキセチン２０〜１００ｍｇの用量（又は他のＮＲＩの、それに等しい用量）及びオキシブチニン２〜１５ｍｇの用量（又は他のムスカリン性受容体アンタゴニストの、それに等しい用量）を投与することを含む。一部の実施形態において、その方法は、睡眠時間の１５〜６０分、例えば２０〜４５分、１５〜２５分、又は２０〜３０分前に、８０ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／６ｍｇオキシブチニン；５０ｍｇアトモキセチン／４ｍｇオキシブチニン；又は２５ｍｇアトモキセチン／３ｍｇオキシブチニンを投与することを含む。
【００５４】
更なる実施形態において、その方法は、重量比１２．５：１でアトモキセチン／オキシブチニンを投与することを含む。他の実施形態において、その方法は、睡眠時間の１５〜６０分、例えば、２０〜４５分、１５〜２５分、又は２０〜３０分前に、アトモキセチン／オキシブチニンを重量比１２．５：１で投与することを含む。
【００５５】
医薬組成物及び投与方法
本明細書に記載の方法は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬を活性成分として含む医薬組成物の使用を含む。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬は、単一組成物の形で、又は別々の組成物の形で投与することができる。一部の実施形態において、その方法は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬を含み、他の活性成分を含まない。つまり、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬は唯一の作用薬である。
【００５６】
例示的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）としては、選択的ＮＲＩ、例えばアメダリン（ＵＫ−３５４０−１）、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、ＣＰ−３９，３３２、ダレダリン（ＵＫ−３５５７−１５）、エディボキセチン（ＬＹ−２２１６６８４）、エスレボキセチン、ロルタラミン（ＬＭ−１４０４）、ニソキセチン（ＬＹ−９４，９３９）、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ、Ｖｅｓｔｒａ）、タロプラム（Ｌｕ  ３−０１０）、タルスプラム（Ｌｕ  ５−００５）、タンダミン（ＡＹ−２３，９４６）、ビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ）；及び非選択的ＮＲＩ、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン（ＧＷ−３２０，６５９）、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン（ＧＷ−３５３，１６２）、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）及びベンラファキシンが挙げられる。
【００５７】
限定されないが、抗ムスカリン様作用薬の適切な例としては、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンが挙げられ、Ｍ２受容体上で活性を有する。他の例示的な抗ムスカリン様作用薬としては、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル、及びトリヘキシフェニジルが挙げられる。
【００５８】
一部の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤はアトモキセチンである。一部の実施形態において、抗ムスカリン様作用薬はオキシブチニン（例えば、Ｎ−デスエチルオキシブチニン）である。
【００５９】
医薬組成物は通常、薬剤として許容される担体を含有する。本明細書で使用される「薬剤として許容される担体」という言葉は、薬剤投与と適合性の、生理食塩水、溶媒、分散培地、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤等を含む。補助的に活性な化合物、例えば、ゾルピデム、エスゾピクロン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、チアギャビン、及びキシレムなどの催眠薬もまた、組成物に組み込むことができる。
【００６０】
医薬組成物は通常、その目的の投与経路と適合性であるように製剤化される。投与経路の例としては、全身性経口又は経皮投与が挙げられる。
【００６１】
適切な医薬組成物を製剤化する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．，２００５；及びｔｈｅ  ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋｓ  ａｎｄ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ）を参照のこと。例えば、経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含む。治療上の経口投与の目的では、活性化合物を賦形剤と共に組み入れ、丸剤、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤、例えばゼラチンカプセルの形で使用することができる。経口組成物は、液体担体を用いて製造することもできる。薬学的に適合性の結合剤、及び／又は補助剤物質は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分又は同様な性質の化合物：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、又はトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料などの着香剤；のいずれかを含有し得る。
【００６２】
本明細書に記載の化合物のうちの１つ又は両方（つまり、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及びムスカリン性受容体アンタゴニストの一方又は両方）の全身投与は、皮膚に適用される、例えばパッチ、ゲル、ローション、又は薄膜を使用して、経皮手段によっても行われ得る。経皮投与については、表皮バリアの浸透に適切な浸透剤を配合に使用することができる。かかる浸透剤は一般に、当技術分野で公知である。例えば、経皮投与では、当技術分野で一般に公知のように軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、ゲル、又はクリームへと、活性化合物を製剤化することができる。ゲル及び／又はローションは、個々のサッシェ内に、又は毎日適用される定量ポンプを介して提供され得る；例えば、Ｃｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｕｒｏｌ．２０１６  Ａｐｒ；８（２）：８３−９０を参照のこと。
【００６３】
一実施形態において、治療化合物は、植込み錠及びマイクロカプセル化送達システムなどの徐放性製剤など、治療化合物が体から急速に排出されるのを防ぐ担体を用いて製造される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤は、標準技術を用いて製造することができ、或いは例えば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することができる。薬剤として許容される担体として、リポソーム懸濁液も使用することができる。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載の当業者に公知の方法に従って、これらを製造することができる。
【００６４】
本明細書に記載の方法で投与又は使用するために、説明書と共に、容器、パック又はディスペンサーに医薬組成物が含まれ得る。
【実施例】
【００６５】
本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を制限するものではない。
【００６６】
実施例１．パイロット研究
健康なヒト個体３名において、おとがい舌筋活動に対する、抗ムスカリン様作用薬、オキシブチニン５ｍｇと併せての選択的ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、アトモキセチン８０ｍｇの効果をパイロット研究において測定した。
【００６７】
図２Ａ−Ｂは、アトモキセチン及びオキシブチニンの組み合わせを投与した個体３名のデータを示す。図２Ａは、プラセボ投与の夜である。最初の欄のグラフは、安静覚醒時のおとがい舌筋活動（ＥＭＧＧＧ、最大に対するパーセンテージとして定量化された）である。それぞれの円は、一呼吸のピークＥＭＧＧＧであり、相当する喉頭蓋圧力に対してプロットされている。第２の欄のグラフは、安定なＮＲＥＭ睡眠時に得られた。プラセボ投与の夜間睡眠時のＥＭＧＧＧ活動の不定であるが、明らかな減少があることを留意のこと。対照的に、これらの同じ個体３名にアトモキセチン＋オキシブチニンを投与した場合に、睡眠に関連する、咽頭筋活動の減少が一部、又は完全に予防された（図２Ｂ）。
【００６８】
このデータから、プラセボと比較して、試験された薬物によって、ＮＲＥＭ睡眠時のＥＭＧＧＧ活動がかなり高くなったことが明らかである。これらの薬物でＲＥＭ睡眠を示す対象において、ＥＭＧＧＧ活動は、ＲＥＭ睡眠における覚醒値の４９％で維持され、それによって、薬物はこの段階でも有効であることが示唆されている。
【００６９】
実施例２．交叉研究
続いて、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）ヒト患者２０名でのプラセボ対照、二重盲検、無作為化、交叉試験を実施した。睡眠の３０分前に無作為な順序で患者は治療（アトモキセチン８０ｍｇ＋オキシブチニン５ｍｇ）又はプラセボを受けた。試験から、アトモキセチン及びオキシブチニンの組み合わせによって、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）が３１［１０〜５４］から８［２〜１８］へと低下したことが示された。データは中央値で表される［２５〜７５パーセンタイル］（図３Ａ）。試験の間、対象５名は、プラセボ投与した夜について、臨床的に有意なＯＳＡがないことを示した。ＯＳＡ重症度の分析が、ＡＨＩ＞１０事象／時の対象１５名に限定される場合には、アトモキセチン／オキシブチニンの組み合わせの効果は、さらに大きい（プラセボと比較してＡＨＩが７８％低下）（図３Ｂ）。すべてのＯＳＡ患者が、ＯＳＡ重症度の改善を示した。
【００７０】
これらの対象において、アトモキセチン及びオキシブチニンの組み合わせによって、おとがい舌筋反応性が増加し、プラセボと比べて換気ドライブが０．１から０．３最大％／ｃｍＨ２０へと増加し、これは換気ドライブのそれぞれのｃｍＨ２Ｏ増加（食道内圧で測定される）に関して、おとがい舌筋が、プラセボと比較してその薬物で２回を超える回数活性化されたことを意味する。この向上した上気道筋活動は、これらの対象における睡眠時のＡＨＩの低下及び換気の増加の理由であると思われる（図４）。
【００７１】
換気が向上したために、薬物を投与した夜については、酸素レベル（ＳａＯ２）も増加した。ＳａＯ２最低値は、プラセボで８４％［７９〜９２］から、薬物投与で９４％［８９〜９６］へと変化し（図５）、酸素不飽和指数（ＯＤＩ）は、プラセボ投与の夜間では１３［６〜３４］から、薬物投与では３［０〜８］へと変化した。
【００７２】
さらに、図６Ａ−Ｂに示すように、ＡＨＩ＞１０の対象について、プラセボと比較して、アトモキセチン／オキシブチニンを投与した夜には、総睡眠時間及び睡眠効率もまた、向上した。
【００７３】
さらに２晩、ＯＳＡ患者７名も研究し、２種類の薬物を単独で（組み合わせずに）投与した。図７に示すように、アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせのみが、プラセボと比べてＡＨＩの有意な低下を示したのに対して、単独でのアトモキセチン又はオキシブチニンは、ＡＨＩを改善しなかった。
【００７４】
実施例３．フェソテロジンの研究
オキシブチニンの代わりに、他の抗ムスカリン様作用薬を使用することができるかどうかを決定するために、上気道の虚脱が軽度から中等度の対象３名においてフェソテロジン（より新しい、徐放性抗ムスカリン様作用薬）４ｍｇをアトモキセチン８０ｍｇと併せて使用した（正常努力での睡眠時の換気が、プラセボでの正常呼吸換気の５０％を超えた）。患者のこのサブグループにおいて、フェソテロジンは、ＡＨＩの低減にオキシブチニンと同程度に有効であった。
【００７５】
重篤な上気道虚脱（睡眠時の換気が正常な換気の５０％未満であった）の患者２名において、アトモキセチン／フェソテロジンの組み合わせによってＡＨＩが低減されなかったのに対して、アトモキセチン／オキシブチニンは、ＡＨＩを低減した。
【００７６】
実施例４．前向き研究（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ）
アトモキセチン／オキシブチニンの組み合わせの効果を評価するために、ＣＰＡＰで治療されていない患者６名において１週間にわたって、前向き研究を行った。患者には、病院でベースライン睡眠研究を実施し；薬物（アトモキセチン８０ｍｇ／オキシブチニン５ｍｇ）を自宅で６晩投与し、７番目の晩に、患者は病院に戻り、薬を摂取した後に睡眠検査を繰り返した。これらの研究は、脳波、電気眼球図、経鼻カニューレでの流量測定及びサーミスタ、腹部ベルト及び胸部ベルト、おとがい筋筋電図記録及び酸素飽和を含む臨床的睡眠検査に使用される標準モンタージュで実施された。図９に示す結果から、治療から１週間後にＡＨＩが６３％「５３〜７０」低下していることが実証され、薬物の効果が治療の１週後まで持続することが示唆されている。
【００７７】
患者３名において、本発明者らは、低用量の組み合わせ、つまりオキシブチニン５ｍｇと併せてアトモキセチン８０ｍｇ、オキシブチニン４ｍｇと併せてアトモキセチン５０ｍｇ、及びオキシブチニン３ｍｇと併せてアトモキセチン２５ｍｇを試験した。ＡＨＩは、プラセボと比べて用量依存的な低下を示し、そのことから、８０／５ｍｇ未満の用量は、あまり重篤ではない疾患の治療に有効であり得ることが示唆されている。本発明の目的のために、本発明者らは、軽度の疾患を５＜ＡＨＩ＜１５事象／時、中等度の疾患を１５＜ＡＨＩ＜３０事象／時と定義した。
【００７８】
おとがい舌筋反応性に対するアトモキセチン＋オキシブチニン（ａｔｏ−ｏｘｙ）の効果を決定するために、最初の試験に参加した患者２０名のうち１６名において、おとがい舌筋筋電図記録を用いて、グループデータを得た。筋反応性は、非レム睡眠における自発的呼吸中に食道内圧（Ｐｅｓ）幅の変化に従ったおとがい舌筋筋電図活動の変化（ベースラインに対する％）を示す（生理学的コンテクストについては図１０Ｂ参照）。アトモキセチン−オキシブチニン（実線の勾配）での反応性中央値は、プラセボ（破線の勾配）での反応性よりも大きいことに留意のこと。図１０Ｂは、コンテクストを提供するために、例示的な生データを示す。シグナルは、睡眠時のＰｅｓ幅が増加すると共におとがい舌筋活動が自発的に増加することを示す。筋活動の増加を伴う気流（フロー）の修復に留意のこと。
【００７９】
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３．Ｋｒｉｂｂｓ  ＮＢ，Ｐａｃｋ  ＡＩ，Ｋｌｉｎｅ  ＬＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｎａｓａｌ  ＣＰＡＰ  ｕｓｅ  ｂｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ．Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  １９９３；１４７：８８７−９５．
４．Ｃｈａｎ  Ｅ，Ｓｔｅｅｎｌａｎｄ  ＨＷ，Ｌｉｕ  Ｈ，Ｈｏｒｎｅｒ  ＲＬ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｄｒｉｖｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ  ｓｔａｔｅｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃａｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００６；１７４：１２６４−７３．
５．Ｇｒａｃｅ  ＫＰ，Ｈｕｇｈｅｓ  ＳＷ，Ｈｏｒｎｅｒ  ＲＬ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｇｅｎｉｏｇｌｏｓｓｕｓ  ｍｕｓｃｌｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＲＥＭ  ｓｌｅｅｐ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１３；１８７：３１１−９．
６．Ｋｕｂｉｎ  Ｌ，Ｄａｖｉｅｓ  ＲＯ，Ｐａｃｋ  ＡＩ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｕｐｐｅｒ  Ａｉｒｗａｙ  Ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  ＲＥＭ  Ｓｌｅｅｐ．Ｎｅｗｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃｉ  １９９８；１３：９１−７．
７．Ｓｏｏｄ  Ｓ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ＪＬ，Ｌｉｕ  Ｈ，Ｈｏｒｎｅｒ  ＲＬ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｇｅｎｉｏｇｌｏｓｓｕｓ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｗａｋｅ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐｉｎｇ  ｒａｔｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃａｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００５；１７２：１３３８−４７．
８．Ｓｏｏｄ  Ｓ，Ｒａｄｄａｔｚ  Ｅ，Ｌｉｕ  Ｘ，Ｌｉｕ  Ｈ，Ｈｏｒｎｅｒ  ＲＬ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｒａｐｈｅ  ｏｂｓｃｕｒｕｓ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｇｅｎｉｏｇｌｏｓｓｕｓ  ａｎｄ  ｄｉａｐｈｒａｇｍ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９８５）２００６；１００：１８０７−２１．
９．Ｆｅｎｉｋ  ＶＢ，Ｄａｖｉｅｓ  ＲＯ，Ｋｕｂｉｎ  Ｌ．ＲＥＭ  ｓｌｅｅｐ−ｌｉｋｅ  ａｔｏｎｉａ  ｏｆ  ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ（ＸＩＩ）ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｓ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｉｎｐｕｔｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００５；１７２：１３２２−３０．
１０．Ｓｏｏｄ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｘ，Ｌｉｕ  Ｈ，Ｈｏｒｎｅｒ  ＲＬ．Ｇｅｎｉｏｇｌｏｓｓｕｓ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆＨｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｏｕｔｐｕｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９８５）２００７；１０２：２２４０−５０．
１１．Ｈａｎｚｅｌ  ＤＡ，Ｐｒｏｉａ  ＮＧ，Ｈｕｄｇｅｌ  ＤＷ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ  ｔｏ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ．Ｃｈｅｓｔ  １９９１；１００：４１６−２１．
１２．Ｋｒａｉｃｚｉ  Ｈ，Ｈｅｄｎｅｒ  Ｊ，Ｄａｈｌｏｆ  Ｐ，Ｅｊｎｅｌｌ  Ｈ，Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｊ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｎ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｌｅｅｐ  ａｎｄ  ｄａｙｔｉｍｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ．Ｓｌｅｅｐ  １９９９；２２：６１−７．
１３．Ｂｅｒｒｙ  ＲＢ，Ｙａｍａｕｒａ  ＥＭ，Ｇｉｌｌ  Ｋ，Ｒｅｉｓｔ  Ｃ．Ａｃｕｔｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ｏｎ  ｇｅｎｉｏｇｌｏｓｓｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ．Ｓｌｅｅｐ  １９９９；２２：１０８７−９２．
１４．Ｌａｉ  ＹＹ，Ｋｏｄａｍａ  Ｔ，Ｓｉｅｇｅｌ  ＪＭ．Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｈｏｒｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｐｏｎｔｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｔｏｎｅ：ａｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００１；２１：７３８４−９１．
１５．Ｇｒａｃｅ  ＫＰ，Ｈｕｇｈｅｓ  ＳＷ，Ｓｈａｈａｂｉ  Ｓ，Ｈｏｒｎｅｒ  ＲＬ．Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｓ  ｇｅｎｉｏｇｌｏｓｓｕｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ＲＥＭ  ｓｌｅｅｐ  ａｎｄ  ｉｓ  ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２０１３；１８８：２７７−８８．
１６．Ｅｃｋｅｒｔ  ＤＪ，Ｗｈｉｔｅ  ＤＰ，Ｊｏｒｄａｎ  ＡＳ，Ｍａｌｈｏｔｒａ  Ａ，Ｗｅｌｌｍａｎ  Ａ．Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１３；１８８：９９６−１００４．
１７．Ｗｅｌｌｍａｎ  Ａ，Ｅｃｋｅｒｔ  ＤＪ，Ｊｏｒｄａｎ  ＡＳ，Ｅｄｗａｒｄｓ  ＢＡ，Ｐａｓｓａｇｌｉａ  ＣＬ，Ｊａｃｋｓｏｎ  ＡＣ，Ｇａｕｔａｍ  Ｓ，Ｏｗｅｎｓ  ＲＬ，Ｍａｌｈｏｔｒａ  Ａ，Ｗｈｉｔｅ  ＤＰ．Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒａｉｔｓ  ｃａｕｓｉｎｇ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ．Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０１１；１１０：１６２７−１６３７．
１８．Ｗｅｌｌｍａｎ  Ａ，Ｅｄｗａｒｄｓ  ＢＡ，Ｓａｎｄｓ  ＳＡ，Ｏｗｅｎｓ  ＲＬ，Ｎｅｍａｔｉ  Ｓ，Ｂｕｔｌｅｒ  ＪＰ，Ｐａｓｓａｇｌｉａ  ＣＬ，Ｊａｃｋｓｏｎ  ＡＣ，Ｍａｌｈｏｔｒａ  Ａ，Ｗｈｉｔｅ  ＤＰ．Ａ  ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｔｒａｉｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ．Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０１３．
１９．Ｙｏｕｎｅｓ  Ｍ．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｕｐｐｅｒ  ａｉｒｗａｙ  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ａｐｎｅａ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００３；１６８：６４５−６５８．
２０．Ｓｏｍｅｒｓ  ＶＫ，Ｄｙｋｅｎ  ＭＥ，Ｃｌａｒｙ  ＭＰ，Ａｂｂｏｕｄ  ＦＭ．Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９５；９６：１８９７−１９０４．
２１．Ｎｉｅｔｏ  ＦＪ，Ｙｏｕｎｇ  ＴＢ，Ｌｉｎｄ  ＢＫ，Ｓｈａｈａｒ  Ｅ，Ｓａｍｅｔ  ＪＭ，Ｒｅｄｌｉｎｅ  Ｓ，Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ  ＲＢ，Ｎｅｗｍａｎ  ＡＢ，Ｌｅｂｏｗｉｔｚ  ＭＤ，Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ  ＴＧ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ−ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ，ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｓｌｅｅｐ  ｈｅａｒｔ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｔｕｄｙ．Ｊａｍａ  ２０００；２８３：１８２９−１８３６．
２２．Ｂｒｏｏｋｓ  Ｄ，Ｈｏｒｎｅｒ  ＲＬ，Ｋｏｚａｒ  ＬＦ，Ｒｅｎｄｅｒ−Ｔｅｉｘｅｉｒａ  ＣＬ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎ  ＥＡ．Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ  ａｓ  ａ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ａ  ｃａｎｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９７；９９：１０６−１０９．
２３．Ｐｅｐｐａｒｄ  ＰＥ，Ｙｏｕｎｇ  Ｔ，Ｐａｌｔａ  Ｍ，Ｓｋａｔｒｕｄ  Ｊ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｌｅｅｐ−ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０００；３４２：１３７８−１３８４．
２４．Ｈｕｎｇ  Ｊ，Ｗｈｉｔｆｏｒｄ  ＥＧ，Ｐａｒｓｏｎｓ  ＲＷ，Ｈｉｌｌｍａｎ  ＤＲ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅａ  ｗｉｔｈ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｎ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９０；３３６：２６１−２６４．
２５．Ｗｅｓｓｅｎｄｏｒｆ  ＴＥ，Ｔｅｓｃｈｌｅｒ  Ｈ，Ｗａｎｇ  ＹＭ，Ｋｏｎｉｅｔｚｋｏ  Ｎ，Ｔｈｉｌｍａｎｎ  ＡＦ．Ｓｌｅｅｐ−ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ａｍｏｎｇ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｆｉｒｓｔ−ｅｖｅｒ  ｓｔｒｏｋｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０００；２４７：４１−４７．
２６．Ｈｏｆｆｓｔｅｉｎ  Ｖ．Ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｓｎｏｒｉｎｇ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎｄ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｈｙｐｏｘａｅｍｉａ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９４；３４４：６４３−６４５．
２７．Ｓｈａｈａｒ  Ｅ，Ｗｈｉｔｎｅｙ  ＣＷ，Ｒｅｄｌｉｎｅ  Ｓ，Ｌｅｅ  ＥＴ，Ｎｅｗｍａｎ  ＡＢ，Ｎｉｅｔｏ  ＦＪ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ＧＴ，Ｂｏｌａｎｄ  ＬＬ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＪＥ，Ｓａｍｅｔ  ＪＭ．Ｓｌｅｅｐ−ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｌｅｅｐ  ｈｅａｒｔ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｔｕｄｙ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００１；１６３：１９−２５．
２８．Ｒｅｄｌｉｎｅ  Ｓ，Ｓｔｒａｕｓｓ  ＭＥ，Ａｄａｍｓ  Ｎ，Ｗｉｎｔｅｒｓ  Ｍ，Ｒｏｅｂｕｃｋ  Ｔ，Ｓｐｒｙ  Ｋ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｃ，Ａｄａｍｓ  Ｋ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｌｄ  ｓｌｅｅｐ−ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ．Ｓｌｅｅｐ  １９９７；２０：１６０−１６７．
２９．Ｆｉｎｄｌｅｙ  ＬＪ，Ｕｎｖｅｒｚａｇｔ  ＭＥ，Ｓｕｒａｔｔ  ＰＭ．Ａｕｔｏｍｏｂｉｌｅ  ａｃｃｉｄｅｎｔｓ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ．Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９８８；１３８：３３７−３４０．
３０．Ｅｄｗａｒｄｓ  ＢＡ，Ｓａｎｄｓ  ＳＡ，Ｅｃｋｅｒｔ  ＤＪ，Ｗｈｉｔｅ  ＤＰ，Ｂｕｔｌｅｒ  ＪＰ，Ｏｗｅｎｓ  ＲＬ，Ｍａｌｈｏｔｒａ  Ａ，Ｗｅｌｌｍａｎ  Ａ．Ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｏｏｐ  ｇａｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｔｈｅ  ｏｔｈｅｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒａｉｔｓ  ｃａｕｓｉｎｇ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅａ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０１２；５９０：１１９９−１２１１．
３１．Ｗｅｌｌｍａｎ  Ａ，Ｍａｌｈｏｔｒａ  Ａ，Ｊｏｒｄａｎ  ＡＳ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ＫＥ，Ｇａｕｔａｍ  Ｓ，Ｗｈｉｔｅ  ＤＰ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｘｙｇｅｎ  ｉｎ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｌｏｏｐ  ｇａｉｎ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００８；１６２：１４４−１５１．
３２．Ｌａｉ  ＹＹ，Ｋｏｄａｍａ  Ｔ，Ｓｉｅｇｅｌ  ＪＭ．Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｈｏｒｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｐｏｎｔｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｔｏｎｅ：Ａｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００１；２１：７３８４−７３９１．
【００８０】
他の実施形態
本発明はその詳細な説明と共に記述されており、前述の明細書は、例証することを意図し、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を制限することを意図するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び修正形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
【図１】
2020517719.tif 000003
【図２Ａ−２Ｂ】
2020517719.tif 000004
【図３Ａ−３Ｂ】
2020517719.tif 000005
【図４】
2020517719.tif 000006
【図５】
2020517719.tif 000007
【図６Ａ−６Ｂ】
2020517719.tif 000008
【図７】
2020517719.tif 000009
【図８】
2020517719.tif 000010
【図９】
2020517719.tif 000011
【図１０Ａ−１０Ｂ】
2020517719.tif 000012
【国際調査報告】
2020517719.tif 000013
2020517719.tif 000014
2020517719.tif 000015