(57)【要約】本発明は、局所進行性または転移性固形がん、特に、進行性尿路上皮癌または腎細胞癌を治療するためのカボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせに関する。別の態様は、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関し、これは、かかる治療を必要とする患者に、化合物１：もしくはその医薬的に許容される塩または化合物１もしくはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む。該局所進行性または転移性固形腫瘍は、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化８】
2020514311.tif 000094
もしくはその医薬的に許容される塩、または前記式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であるとともに、式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮであるものを、
アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【化９】
2020514311.tif 000095
【請求項３】
化合物１がＬ−リンゴ酸塩（またはＳ−リンゴ酸塩）として投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物１がＤ−リンゴ酸塩（またはＲ−リンゴ酸塩）として投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
アテゾリズマブが静脈内（ＩＶ）投与される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記局所進行性または転移性固形腫瘍が、進行性尿路上皮癌（ＵＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、去勢再発性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、または非小細胞肺（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
化合物１またはその医薬的に許容される塩及びアテゾリズマブが、同時にまたは連続的に投与される、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者に対して、３週間に１回、１，２００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記患者に対して、３週間に１回、１，２００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者に対して、３週間に１回、１，１００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者に対して、３週間に１回、１，１００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者に対して、３週間に１回、１，０００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者に対して、３週間に１回、１，０００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者に対して、３週間に１回、９００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者に対して、３週間に１回、９００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物１またはその医薬的に許容される塩及びアテゾリズマブが、同時にまたは連続的に投与される、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アテゾリズマブが注入によって６０分または３０分かけて静脈内投与される、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記組み合わせで治療されている患者において血清学的な完全奏効が観察される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組み合わせで治療されている患者において血清学的な部分奏効が観察される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組み合わせで治療されている患者において不変が観察される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１月２０日に出願された米国仮出願第６２／４４８，８６９号、及び２０１７年２月１３日に出願された米国仮出願第６２／４５８，４４７号の利益ならびに優先権を主張する。当該仮出願の開示はいずれも参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、局所進行性または転移性固形腫瘍を治療するためのカボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
多標的チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、過去数年にわたる抗がん治療の最近の進歩に役立ってきた２つの全身療法を示す。両方の治療法のクラスは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等を含む複数の腫瘍型にわたる新たな承認された治療法の選択肢につながる幅広い臨床効果を示している。異なる作用機序を有する単剤としてのこれらの治療型の成功は、さらなる、相乗的である可能性がある抗がん臨床効果を求めてＴＫＩとＩＣＩの組み合わせを評価することへの興味に自然につながっている。
【０００４】
アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｒｏｃｈｅの子会社）  アテゾリズマブは、ヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体であり、プログラム死受容体１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）を標的とし、ＰＤ−Ｌ１と、その受容体である、ともにＴ細胞で発現する抑制性受容体として機能するプログラム死受容体１（ＰＤ−１）及びＢ７−１（ＣＤ８０としても知られる）の相互作用を阻害する。これは、事前の白金含有化学療法後の、もしくはシスプラチン不適格と考えられる局所進行性または転移性ＵＣ患者の治療に対して米国及び欧州連合で承認されている（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｌｏｒｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。アテゾリズマブは、事前の化学療法後の局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ患者に対しても承認されている（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ  ＵＳ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＥＭＡ  ＳｍＰＣ）。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）活性化変異または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性腫瘍変異の患者もまた、アテゾリズマブを受ける前に標的治療を受けていることが必要である。さらに、アテゾリズマブは、治療未経験の、及び化学療法を経験したＰＤ−Ｌ１陽性の進行期のＮＳＣＬＣ（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）において、ならびに進行性ＲＣＣにおいて単剤として（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＦＧ）標的抗体であるベバシズマブとの併用で（Ｓｚｎｏｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）臨床活性を示している。さらに、アテゾリズマブは、現在、転移性去勢再発性前立腺癌（ＣＲＰＣ、ＮＣＴ０３０１６３１２）において、エンザルタミドとの併用で評価されている。ＣＲＰＣにおけるエンザルタミド耐性は、上方制御されたＰＤ−Ｌ１発現と関連しており（Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）、初期の臨床データは、エンザルタミドで増悪した後のＣＲＰＣ患者においてＩＣＩ療法が臨床効果をもたらし得ることを示唆している（Ｇｒａｆｆ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。
これらの進歩にもかかわらず、依然として改善の余地がある。また、局所進行性または転移性固形腫瘍に対する新規な全身療法の開発も依然として必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ  ＵＳ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＥＭＡ  ＳｍＰＣ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これら及び他の必要性は、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関する本発明によって満たされ、これは、かかる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化１】
2020514311.tif 000002
もしくはその医薬的に許容される塩または式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮであるものを
アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む。該局所進行性または転移性固形腫瘍は、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、去勢再発性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。
【０００７】
別の態様は、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関し、これは、かかる治療を必要とする患者に、化合物１：
【化２】
2020514311.tif 000003
もしくはその医薬的に許容される塩または化合物１もしくはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む。該局所進行性または転移性固形腫瘍は、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣであり得る。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩をアテゾリズマブとともに含む医薬剤形を含む。
【表１−１Ａ】
2020514311.tif 000004
【表１−１Ｂ】
2020514311.tif 000005
【表１−１Ｃ】
2020514311.tif 000006
【表１−１Ｄ】
2020514311.tif 000007
【発明を実施するための形態】
【０００９】
上記の通り、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩をアテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関する。
【００１０】
化合物１は、その化学名Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド及びカボザンチニブの名称で知られている。ＣＯＭＥＴＲＩＱ（商標）（カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩経口カプセル剤）は、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）患者の治療に対して、米国において食品医薬品局（ＦＤＡ）によって２０１２年１１月２９日に承認されている。ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（商標）（カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩経口錠剤）は、事前に抗脈管形成療法を受けた進行腎細胞癌（ＲＣＣ）の治療に対して、米国において食品医薬品局（ＦＤＡ）によって２０１６年４月２５日に承認されている。カボザンチニブは、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのＬ−リンゴ酸塩として製剤化される。その全内容が参照することにより本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００５／０３０１４０は、化合物１を開示し、それがどのように製造されるかを記載しており、また、この化合物がキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、及び／または調節する治療活性も開示している（アッセイ、表４、項目２８９）。２０１２年１１月、カボザンチニブは、進行性の転移性甲状腺髄様癌の治療に対して、米国における規制当局の承認を得た。ＷＯ  ２００５／０３０１４０は、カボザンチニブの合成を記載し（実施例４８）、また、この分子がキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、及び／または調節する治療活性も開示している（アッセイ、表４、項目２８９）。実施例４８は、ＷＯ  ２００５／０３０１４０のパラグラフ［０３５３］から始まる。化合物１の情報は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄａｆ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ｅｖｅｎｔ＝ｏｖｅｒｖｉｅｗ．ｐｒｏｃｅｓｓ＆ＡｐｐｌＮｏ＝２０８６９２（最終表示日２０１６年１２月１９日）にてＦＤＡから入手可能であり、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１１】
アテゾリズマブは、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｒｏｃｈｅ  Ｇｒｏｕｐの子会社）の名称で知られている。アテゾリズマブは、白金含有化学療法中またはその後に疾患が増悪し、白金含有化学療法による新補助または補助療法から１２ヶ月以内に疾患が増悪する局所進行性または転移性尿路上皮癌の治療に対して、２０１６年５月１８日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）からの規制当局の承認を得た。アテゾリズマブは、白金含有化学療法中またはその後に疾患が増悪する転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者の転移性非小細胞肺癌の治療に対して、２０１６年１０月１８日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）からの規制当局の承認を得た。
【００１２】
アテゾリズマブに関する情報は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＯｎＤｒｕｇｓ／ＡｐｐｒｏｖｅｄＤｒｕｇｓ／ｕｃｍ５２５７８０．ｈｔｍｌ（最終表示日２０１６年１２月１９日）にてＦＤＡから入手可能であり、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１３】
これら及び他の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩は、医薬組成物として投与され、該医薬組成物は、医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は化合物１であるか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
本明細書に記載の式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩は、列挙された化合物ならびに個々の異性体及び異性体の混合物の両方を含む。どの場合も、式Ｉの化合物は、列挙された化合物の医薬的に許容される塩、水和物、及び／または溶媒和物、ならびに任意の個々の異性体またはその異性体の混合物を含む。
【００１５】
他の実施形態において、式Ｉの化合物または化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）の場合がある。式Ｉの化合物のリンゴ酸塩及び化合物１のリンゴ酸塩は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１１９４号及び米国特許出願第６１／３２５０９５号に開示されており、これらの開示の各々の全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１６】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、リンゴ酸塩であり得る。
【００１７】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、（Ｄ）−リンゴ酸塩であり得る。
【００１８】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、（Ｌ）−リンゴ酸塩であり得る。
【００１９】
他の実施形態において、化合物１は、リンゴ酸塩であり得る。
【００２０】
他の実施形態において、化合物１は、（Ｄ）−リンゴ酸塩であり得る。
【００２１】
他の実施形態において、化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩であり得る。
【００２２】
別の実施形態において、該リンゴ酸塩は、米国特許出願第６１／３２５０９５号に開示の化合物１の（Ｌ）リンゴ酸塩及び／または（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶形Ｎ−１である。化合物１の（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）のＮ−２結晶形、及び／または（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）のＮ−１結晶形を含めた結晶性エナンチオマーの特性については、ＷＯ  ２００８／０８３３１９も参照されたい。かかる形態を製造し特徴づける方法は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ１０／２１１９４に十分に記載されている。
【００２３】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩は、アテゾリズマブと同時に（一緒に）または連続して（次々と）投与される。さらなる実施形態において、化合物１またはその医薬的に許容される塩は、１日１回投与され、アテゾリズマブは、３週間に１回（ｑ３ｗｋ）投与される。さらなる実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩は、およそ投与前２時間及び投与後１時間は絶食で（すなわち、何も食べないで）投与される。式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩は、好ましくは、コップ一杯の水（約８オンスまたは２４０ｍＬ）とともに投与される。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩は、錠剤またはカプセル剤として１日１回経口投与される。別の実施形態において、アテゾリズマブは、３週間に１回（ｑ３ｗｋ）注入として静脈内（ＩＶ）投与される。
【００２５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、カプセル剤または錠剤として経口投与される。
【００２６】
投与される式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩の量は、様々である。１つの実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩は、１つの６０ｍｇ錠として投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩の量は、１つの４０ｍｇ錠として投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩の量は、１つの２０ｍｇ錠として投与される。これら実施形態の各々において、投与されるアテゾリズマブの量は１２００ｍｇであり、これは、注入として静脈内（ＩＶ）投与される。
【００２７】
これら及び他の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、カプセル剤または錠剤として１日１回経口投与される。さらなる実施形態において、化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）として投与される。さらなる実施形態において、
１００ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、または
５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される。
【００２８】
これら及び他の実施形態において、１，２００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが３週間に１回（ｑ３ｗｋ）、化合物１と組み合わせて投与され、化合物１は、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、カプセル剤または錠剤で、絶食時１日１回経口投与される。さらなる実施形態において、
１００ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、または
５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される。
【００２９】
これら及び他の実施形態において、１，１００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが３週間に１回（ｑ３ｗｋ）、化合物１と組み合わせて投与され、化合物１は、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、カプセル剤または錠剤で、絶食時１日１回経口投与される。さらなる実施形態において、
１００ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、または
５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される。
【００３０】
これら及び他の実施形態において、１，０００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが３週間に１回（ｑ３ｗｋ）、化合物１と組み合わせて投与され、化合物１は、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、カプセル剤または錠剤で、以下を含めて、絶食時１日１回経口投与される。
１００ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、または
５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される。
【００３１】
これら及び他の実施形態において、９００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが３週間に１回（ｑ３ｗｋ）、化合物１と組み合わせて投与され、化合物１は、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、カプセル剤または錠剤で、以下を含めて、絶食時１日１回経口投与される。
１００ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
９０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
８０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
７０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
６０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
５０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
４０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
３０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
２０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、
１０ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与されるか、または
５ｍｇを含めてそれ以下の化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される。
【００３２】
他の実施形態において、１，５００ｍｇ、または１，４００ｍｇ、または１，３００ｍｇ、または１，２００ｍｇ、または１，１００ｍｇ、または１，０００ｍｇ、９００ｍｇ、または８００ｍｇ、または７００ｍｇ、または６００ｍｇのアテゾリズマブが３週間に１回（ｑ３ｗｋ）、６０、４０、または２０ｍｇの化合物１を含む錠剤またはカプセル製剤としての化合物１またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与され、化合物１は、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、絶食時１日１回経口投与される。
【００３３】
他の実施形態において、１，３００ｍｇのアテゾリズマブが３週間に１回（ｑ３ｗｋ）、６０、４０、または２０ｍｇの化合物１を含む錠剤またはカプセル製剤としての化合物１と組み合わせて投与され、化合物１は、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、絶食時１日１回経口投与される。
【００３４】
他の実施形態において、１，２００ｍｇのアテゾリズマブが３週間に１回（ｑ３ｗｋ）、６０、４０、または２０ｍｇの化合物１を含む錠剤またはカプセル製剤としての化合物１と組み合わせて投与され、化合物１は、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、絶食時１日１回経口投与される。
【００３５】
他の実施形態において、１，１００ｍｇのアテゾリズマブが３週間に１回（ｑ３ｗｋ）、６０、４０、または２０ｍｇの化合物１を含む錠剤またはカプセル製剤としての化合物１と組み合わせて投与され、化合物１は、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、絶食時１日１回経口投与される。
【００３６】
別の実施形態において、この治療は、１，３００ｍｇ、または１，２００ｍｇ、または１，１００ｍｇのアテゾリズマブを３週間に１回、ＩＶ注入として、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩と組み合わせて静脈内に投与することを含み、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩、微結晶性セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ならびに、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含むフィルムコーティングを含む錠剤として、絶食時１日１回経口投与される。
【００３７】
さらなる実施形態において、該カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、およそ以下を含む錠剤製剤として投与される。
３０〜３２重量パーセントのカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩、
３８〜４０重量パーセントの微結晶性セルロース、
１８〜２２重量パーセントのラクトース、
２〜４重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
４〜８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
０．２〜０．６重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ならびに、さらに、
ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含むフィルムコーティング材料。
【００３８】
さらなる実施形態において、該カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、およそ以下（％ｗ／ｗ）を含む錠剤製剤として投与される。
３１〜３２重量パーセントのカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩、
３９〜４０重量パーセントの微結晶性セルロース、
１９〜２０重量パーセントのラクトース、
２．５〜３．５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
５．５〜６．５重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
０．２５〜０．３５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、
０．７〜０．８重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ならびに、さらに、
ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含む３．９〜４．１重量パーセントのフィルムコーティング材料。
【００３９】
さらなる実施形態において、該カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、２０、４０、または６０ｍｇのカボザンチニブを含む錠剤製剤として、１日１回、絶食時に経口投与される。
【００４０】
さらなる実施形態において、該カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、以下からなる群から選択される錠剤製剤として投与される。
【表１−２】
2020514311.tif 000008
【００４１】
さらなる実施形態において、該カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、１日１回、経口投与される。
【００４２】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の量は、６０ｍｇである。
【００４３】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の量は、４０ｍｇである。
【００４４】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の量は、２０ｍｇである。
【００４５】
さらなる実施形態において、該カボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩は、１日１回、経口投与される。
【００４６】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩の量は、６０ｍｇである。
【００４７】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩の量は、４０ｍｇである。
【００４８】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩の量は、２０ｍｇである。
【００４９】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、次の表に提供されるような錠剤として１日１回経口投与される。
【表１−３】
2020514311.tif 000009
【００５０】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、次の表に提供されるような錠剤として１日１回経口投与される。
【表１−４】
2020514311.tif 000010
【００５１】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、次の表に提供されるような錠剤として１日１回経口投与される。
【表１−５】
2020514311.tif 000011
【００５２】
いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、完全にヒト化されたＩｇＧ１アイソタイプモノクローナル抗体１，２００ｍｇを含む注入として静脈内（ＩＶ）投与される。式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩、例えば、リンゴ酸塩、例えば、（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）との併用治療の一部として使用されるアテゾリズマブの用量は、単回投与バイアルとして１，２００ｍｇ／２０ｍＬ（６０ｍｇ／ｍＬ）であり、これは、０．９％塩化ナトリウム注射用希釈剤で希釈されてもよく、静かに反転させることによって穏やかに混合され、それを必要とする患者に６０分または３０分かけて注入される。
【００５３】
上に提供される錠剤製剤はいずれも、所望の化合物１またはその医薬的に許容される塩の用量に応じて調節することができる。従って、各製剤成分の量を比例的に調節し、前のパラグラフに提供した様々な量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む錠剤製剤を提供することができる。別の実施形態において、該製剤は、２０、４０、６０、または８０ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。
【００５４】
実施形態
【００５５】
本発明は、以下の非限定的な実施形態によってさらに定義される。
【００５６】
実施形態１．局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化３】
2020514311.tif 000012
もしくはその医薬的に許容される塩、または前記式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であるとともに、式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮであるものを、
アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【００５７】
実施形態２．前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、実施形態１に記載の方法。
【化４】
2020514311.tif 000013
【００５８】
実施形態３．化合物１がＬ−リンゴ酸塩として投与される、実施形態２に記載の方法。
【００５９】
実施形態４．化合物１がＳ−リンゴ酸塩として投与される、実施形態２に記載の方法。
【００６０】
実施形態５．アテゾリズマブが静脈内（ＩＶ）投与される、実施形態２〜４に記載の方法。
【００６１】
実施形態６．前記局所進行性または転移性固形腫瘍が、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣである、実施形態１〜５に記載の方法。
【００６２】
実施形態７．化合物１またはその医薬的に許容される塩及びアテゾリズマブが、同時にまたは連続的に投与される、実施形態２〜６に記載の方法。
【００６３】
実施形態８．前記患者に対して、３週間に１回、１，２００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、実施形態６に記載の方法。
【００６４】
実施形態９．前記患者に対して、３週間に１回、１，２００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、実施形態８に記載の方法。
【００６５】
実施形態１０．前記患者に対して、３週間に１回、１，１００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、実施形態６に記載の方法。
【００６６】
実施形態１１．前記患者に対して、３週間に１回、１，１００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、実施形態１０に記載の方法。
【００６７】
実施形態１２．前記患者に対して、３週間に１回、１，０００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、実施形態６に記載の方法。
【００６８】
実施形態１３．前記患者に対して、３週間に１回、１，０００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、実施形態１２に記載の方法。
【００６９】
実施形態１４．前記患者に対して、３週間に１回、９００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、実施形態６に記載の方法。
【００７０】
実施形態１５．前記患者に対して、３週間に１回、９００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、実施形態１４に記載の方法。
【００７１】
実施形態１６．化合物１またはその医薬的に許容される塩及びアテゾリズマブが、同時にまたは連続的に投与される、実施形態８〜１５に記載の方法。
【００７２】
実施形態１７．前記アテゾリズマブが注入によって６０分または３０分かけて静脈内投与される、実施形態７〜１６に記載の方法。
【００７３】
実施形態１８．前記組み合わせで治療されている患者において血清学的な完全奏効が観察される、実施形態１〜１７に記載の方法。
【００７４】
実施形態１９．前記組み合わせで治療されている患者において血清学的な部分奏効が観察される、実施形態１〜１７に記載の方法。
【００７５】
実施形態２０．前記組み合わせで治療されている患者において不変が観察される、実施形態１〜１７に記載の方法。
【００７６】
化合物１の調製
【００７７】
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（化合物Ａ−１）の調製
【化５】
2020514311.tif 000014
【００７８】
出発物質１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、塩化チオニル（１．０５当量）と、約８体積の酢酸イソプロピル中で２５℃にて５時間反応させた。次いで、得られた混合物を、４−フルオロアニリン（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）の酢酸イソプロピル（２体積）溶液と１時間かけて反応させた。この生成物スラリーを５ＮのＮａＯＨ溶液（５体積）でクエンチし、その水相を捨てた。その有機相を０．５ＮのＮａＯＨ溶液（１０体積）で抽出し、この塩基性抽出物をヘプタン（５体積）で洗浄し、続いて３０％ＨＣｌ溶液で酸性化してスラリーを得た。化合物Ａ−１を濾過により単離した。
【００７９】
限界反応物質として１，１−シクロプロパンジカルボン酸を使用して、化合物Ａ−１を１．００ｋｇスケールで調製し、１．３２ｋｇの化合物Ａ−１（単離収率７７％、物質収支８４％）を純度９９．９２％（ＨＰＬＣ）及び１００．３％のアッセイで得た。
【００８０】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）及びその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製
【００８１】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド及びその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に用いることができる合成経路をスキーム１に示す。
【化６】
2020514311.tif 000015
【００８２】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド及びその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に用いることができる別の合成経路をスキーム２に示す。
【化７】
2020514311.tif 000016
【００８３】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
【００８４】
６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）及びアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を反応器に連続的に充填した。得られた混合物を約６０℃まで加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を加えた。ＰＯＣｌ３を加えた後、この反応混合物の温度を約７７℃まで上昇させた。反応は、工程内高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］分析で測定して出発物質の残りが３％未満になった時点で完了したと見なした（約１３時間）。この反応混合物を約２〜７℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６％ＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、及び水（９００Ｌ）の冷却溶液中でクエンチした。得られた混合物を約２０〜２５℃まで加温し、相を分離した。その有機相をＡＷ  ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌ  ＮＦ（セライト、５．４ｋｇ）の床を通して濾過し、この濾床をＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。これらの相を分離し、その有機相を真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去した（残留量約９５Ｌ）。ＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を、有機相を含む反応器に充填し、真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去した（残留量約９０Ｌ）。次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を充填し、この混合物の温度を−２０〜−２５℃に調節しかつ２．５時間維持して固体沈殿物を得、次いでこれを濾過し、ｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、窒素下、約２５℃にてフィルタ上で乾燥し、標題化合物（３５．６ｋｇ）を得た。
【００８５】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
【００８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解した４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）、及びＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含む反応器に２０〜２５℃で充填した。次いで、この混合物を１００〜１０５℃まで約１３時間加熱した。工程内ＨＰＬＣ分析を用いて測定して反応が完了したと見なされた後（出発物質の２％未満が残留）、反応器の内容物を１５〜２０℃で冷却し、水（予冷したもの、２〜７℃、５８７Ｌ）を温度１５〜３０℃を維持する速度で充填した。得られた固体沈殿物を濾過し、水（４７Ｌ）とＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物で洗浄し、最後に水（２１４Ｌ）で洗浄した。その後、フィルタ上で濾過ケークを約２５℃で乾燥し、粗４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを得た（湿重量５９．４ｋｇ、ＬＯＤに基づいて計算した乾燥重量４１．６ｋｇ）。粗４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）とＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中で約１時間還流させ（約７５℃）、次いで０〜５℃に冷却し、約１時間熟成し、その後、固体を濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、真空下、約２５℃にてフィルタ上で乾燥し、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３４．０ｋｇ）を得た。
【００８７】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの別の方法による調製
【００８８】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）、４−アミノフェノール（３０．８ｋｇ）、及びナトリウムｔｅｒｔペントキシド（１．８当量）８８．７ｋｇ、３５重量パーセントＴＨＦ溶液）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を反応器に充填した。次いで、この混合物を１０５〜１１５℃まで約９時間加熱した。工程内ＨＰＬＣ分析を用いて測定して反応が完了したと見なされた後（出発物質の２％未満が残留）、反応器の内容物を１５〜２０℃で冷却し、水（３１５ｋｇ）を温度２０〜３０℃を維持しながら２時間かけて加えた。次いで、この反応混合物を２０〜２５℃でさらに１時間撹拌した。この粗生成物を濾過によって採集し、８８ｋｇの水と８２．１ｋｇのＤＭＡの混合物で洗浄し、続いて１７５ｋｇの水で洗浄した。この生成物を濾過乾燥機上で５３時間乾燥した。ＬＯＤは、１％ｗ／ｗ未満を示した。
【００８９】
別の手順では、１．６当量のナトリウムｔｅｒｔペントキシドを使用し、反応温度を１１０℃から１２０℃に上昇させた。さらに、冷却温度を３５〜４０℃に上昇させ、水添加の開始温度を、許容発熱４５℃で３５〜４０℃に調節した。
【００９０】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
【００９１】
塩化オキサリル（１２．６ｋｇ）を、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）のＴＨＦ（９６．１ｋｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．２３ｋｇ）の混合物溶液に、バッチ温度が２５℃を超えない速度で加えた。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
【００９２】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの別の方法による調製
【００９３】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、ＤＭＦ（３４４ｇ）、及びＴＨＦ（１７５ｋｇ）を反応器に充填した。この反応混合物を１２〜１７℃に調節し、次いで、この反応混合物に１９．９ｋｇの塩化オキサリルを１時間かけて充填した。この反応混合物を１２〜１７℃で３〜８時間撹拌した。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
【００９４】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
【００９５】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含む先のステップからの溶液を、化合物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（２３．５ｋｇ）と炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物のＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）及び水（１１６Ｌ）溶液に、バッチ温度が３０℃を超えないような速度で加えた。この反応の完了時（約２０分で）、水（６５３Ｌ）を加えた。この混合物を２０〜２５℃で約１０時間撹拌し、これにより生成物の沈殿を得た。この生成物を濾過により回収し、予め作製しておいたＴＨＦ（６８．６ｋｇ）及び水（２５６Ｌ）の溶液で洗浄し、最初に、窒素下、約２５℃にてフィルタ上で、次いで、真空下、約４５℃で乾燥し、標題化合物を得た。（４１．０ｋｇ、ＬＯＤに基づいて計算して３８．１ｋｇ）。
【００９６】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの別の方法による調製
【００９７】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３５．７ｋｇ、１当量）に続いてＴＨＦ（４１２．９ｋｇ）を反応器に充填した。この反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４８．３ｋｇ）の水（１６９ｋｇ）溶液を充填した。上記１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの別の方法による調製に記載した酸塩化物溶液を、最低でも２時間かけ、温度を２０〜３０℃に維持しながら４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを含む反応器に移した。この反応混合物を２０〜２５℃で最低でも３時間撹拌した。次いで、反応温度を３０〜２５℃に調節し、この混合物を撹拌した。撹拌を停止して混合物の相を分離させた。下の水相を除去して捨てた。残った上の有機相に水（８０４ｋｇ）を加えた。この反応物を１５〜２５℃で最低でも１６時間撹拌した。
【００９８】
生成物が沈殿した。この生成物を濾過し、水（１７９ｋｇ）とＴＨＦ（１５７．９ｋｇ）の混合物で２回に分けて洗浄した。その粗生成物を真空下で少なくとも２時間乾燥した。次いで、乾燥した生成物をＴＨＦ（２８５．１ｋｇ）にとった。得られた懸濁液を反応容器に移し、懸濁液が透明な（溶解した）溶液になるまで撹拌した。これには３０〜３５℃で約３０分間の加熱を要した。次いで、水（４５６ｋｇ）、及びＳＤＡＧ−１エタノール（２０ｋｇ、２時間かけてメタノールで変性したエタノール）をこの溶液に加えた。この混合物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間撹拌した。この生成物を濾過し、水（１４３ｋｇ及び１２６．７ｋｇ）とＴＨＦ（１４３ｋｇ）の混合物で２回に分けて洗浄した。この生成物を最高温度設定点４０℃で乾燥した。
【００９９】
別の手順では、酸塩化物の形成中の反応温度を１０〜１５℃に調節した。再結晶温度を１５〜２５℃から４５〜５０℃に１時間変化させ、次いで、２時間かけて１５〜２５℃に冷却した。
【０１００】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、カボザンチニブ（Ｌ）リンゴ酸塩の調製
【０１０１】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ、１８８．６ｋｇ）、及び水（３７．３ｋｇ）を反応器に充填し、この混合物を約２時間加熱還流した（約７４℃）。この反応器の温度を５０〜５５℃に低下させ、反応器の内容物を濾過した。上述のこれらの連続的ステップを、同様の量のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）、及び水（３７．２ｋｇ）から開始してさらに２回繰り返した。合わせた濾液を、大気圧にて、ＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）（およその残量７１１Ｌ、ＫＦ＜０．５％ｗ／ｗ）を使用し、約７４℃で共沸乾燥した。この反応器の内容物の温度を２０〜２５℃に低下させ、約４時間維持して固体沈殿物を生じ、これを濾過し、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して標題化合物（４５．５ｋｇ）を得た。
【０１０２】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の別の方法による調製
【０１０３】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（１７．２ｋｇ）、メチルエチルケトン（６５８．２ｋｇ）、及び水（１２９．１ｋｇ）を反応器に充填し、この混合物を５０〜５５℃に約１〜３時間、次いで５５〜６０℃でさらに約４〜５時間加熱した。この混合物を、１μｍカートリッジを通した濾過により清澄にした。反応器の温度を２０〜２５℃に調節し、最大ジャケット温度５５℃にて、１５０〜２００ｍｍＨｇの真空で、体積範囲５５８〜７３１Ｌに真空蒸留した。
【０１０４】
この真空蒸留をさらに２回、メチルエチルケトンをそれぞれ、３８０ｋｇ及び３８０．２ｋｇ充填して行った。３回目の蒸留後、このバッチの体積を、メチルエチルケトン（１５９．９ｋｇ）を充填することにより、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド１８ｖ／ｗに調節し、全体積８８０Ｌを得た。さらなる真空蒸留を、メチルエチルケトンを調節する（２４５．７ｋｇ）ことにより行った。この反応混合物を２０〜２５℃で少なくとも２４時間、緩やかに撹拌しながら放置した。その生成物を濾過し、メチルエチルケトン（４１５．１ｋｇ）で３回に分けて洗浄した。この生成物をジャケット温度設定点４５℃で真空下乾燥した。
【０１０５】
別の手順では、水（１２９．９ｋｇ）に溶解したＬ−リンゴ酸（１７．７ｋｇ）の溶液を、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４８．７ｋｇ）のメチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）溶液に加えるように添加の順序を変更した。
【０１０６】
カボザンチニブ（ＸＬ１８４）は、ＭＥＴ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＡＸＬ、及びＲＥＴを含めた、腫瘍細胞増殖及び／または腫瘍血管新生に重要な役割を果たすことで知られる複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の強力な阻害剤である。ＭＥＴ及びＡＸＬの発現の増加は、一部のがんの前臨床モデルにおいて、ＶＥＧＦＲ阻害剤耐性の発現に関与している（Ｓｈｏｊａｅｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０，Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５，Ｓｅｎｎｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２，Ｃｉａｍｐｏｒｃｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。さらに、ＴＹＲＯ３、ＭＥＲ、及びＡＸＬ（腫瘍関連マクロファージ［ＴＡＭ］ファミリーキナーゼ）を含めたカボザンチニブの標的は、腫瘍による免疫抑制の促進に関与している。カボザンチニブカプセル剤（１４０ｍｇ）は、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）の治療に対して、米国及び欧州連合で承認されている（Ｅｌｉｓｅｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標）ＵＳ  ＰＩ及びＥＭＡ  ＳｍＰＣ）。
【０１０７】
カボザンチニブ錠剤（６０ｍｇ）は、事前の抗血管新生療法／ＶＥＧＦＲ標的療法後の進行性ＲＣＣの治療に対して、米国及び欧州連合で承認されている（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（商標）ＵＳ  ＰＩ及びＥＭＡ  ＳｍＰＣ）。カボザンチニブはまた、中程度及び高リスクの未治療ＲＣＣ患者における推奨治療としてリストされており（ＮＣＣＮ  ２０１７）、現在、スニチニブと比較した統計的に改善された無増悪生存期間（ＰＦＳ）に基づき、米国及び欧州連合で規制当局によって審査中である（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７，Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７）。
【０１０８】
カボザンチニブ（６０ｍｇ）はまた、再発性または難治性の転移性ＵＣの被験者における第２相試験（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１６）及び事前のドセタキセル及び抗アンドロゲン受容体療法後のＣＲＰＣの被験者の第３相試験（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）において臨床活性を示している。第３相ＣＲＰＣ試験における全生存期間（ＯＳ）の主要評価項目は達成されなかったが、カボザンチニブでの治療は、プレドニゾンと比較してＰＦＳに顕著な改善ならびに他の臨床効果及びバイオマーカーの変化、例えば、骨スキャンの奏効（ＢＳＲ）及び骨代謝マーカーの改善、骨格関連事象の発生率の減少、ならびに循環腫瘍細胞の減少をもたらした。カボザンチニブの臨床活性の促進は、進行性ＮＳＣＬＣにおけるいくつかの初期臨床試験でも観察されている（Ｄｒｉｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｄｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２，Ｗａｋｅｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７、Ｓｃｈｏｆｆｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。高度に前治療された未選択のＮＳＣＬＣにおける客観的奏効率（ＯＲＲ）は約１０％であり、ＲＥＴ再構成ＮＳＣＬＣでは２８％であった。この患者集団では、ＰＦＳの中央値及びＯＳの中央値は、標準治療の化学療法と同等であった（アリムタ［ペメトレキセド］ＵＳ  ＰＩ、タキソテール［ドセタキセル］ＵＳ  ＰＩ）。
【０１０９】
前臨床試験（Ｋｗｉｌａｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４，Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５，Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）ならびに臨床観察の循環免疫抑制細胞及び免疫エフェクター細胞（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）におけるもので、カボザンチニブが免疫細胞の免疫調節標的の阻害を通して免疫寛容環境を促進することが示唆された。これは、ＩＣＩでの併用治療から相乗効果の機会を提供し得る。泌尿生殖器（ＧＵ）癌における進行中の第１相試験では、カボザンチニブは、ＩＣＩニボルマブ、すなわち、ＰＤ−１に対するモノクローナル抗体と組み合わせて評価されている。用量漸増段階は終了しており、用量制限毒性（ＤＬＴ）は報告されなかった。第２相の推奨用量（Ｒ２ＰＤ）は、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ（静脈内［ＩＶ］、１週間おき［ｑ２ｗ］）との併用で、カボザンチニブは１日（ｑｄ）４０ｍｇと決定された。データカットオフの時点で、ＯＲＲは様々な異なるＧＵ腫瘍型の間で３９％であった。ＵＣの被験者では、４４％のＯＲＲが報告され、９名の登録ＣＲＰＣ被験者では、６７％が不変に達し、１名の被験者は部分奏効を示した（Ｎａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。カボザンチニブとＩＣＩの組み合わせはまた、ＩＣＩ療法に対する耐性を克服するための戦略を提供し得る。これは、ＩＣＩと組み合わせた、カボザンチニブと同様の標的プロファイルを有するＶＥＧＦＲ−ＴＫＩであるシトラバチニブによる再治療で、ＮＳＣＬＣ患者における以前のＩＣＩ耐性の逆転がもたらされた臨床試験における最近の観察に基づいている（Ｌｅａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。これらの結果は、ＩＣＩをカボザンチニブと組み合わせることが、ＩＣＩで以前に増悪した後のＩＣＩ療法に対する再感作を助長する腫瘍微小環境をもたらし得ることを示唆している。
【０１１０】
現行の試験の用量漸増段階（ＸＬ１８４−０２１）は開始されており、進行性ＵＣまたはＲＣＣの被験者で進行中である。用量漸増段階のコホート１では、４０ｍｇカボザンチニブｑｄと１２００ｍｇアテゾリズマブｑ３ｗの組み合わせに関してＤＬＴは確認されなかった。コホート２は、６０ｍｇカボザンチニブｑｄと１２００ｍｇアテゾリズマブｑ３ｗの組み合わせを現在評価している。標準用量のアテゾリズマブとの併用療法用に推奨されたカボザンチニブの用量の後、ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣでの腫瘍特異的コホートでの拡大段階が登録され、これらの腫瘍適応症におけるこの組み合わせの安全性及び有効性をさらに評価する。
【０１１１】
実施例１．進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣ等の局所進行性または転移性固形腫瘍の被験者におけるカボザンチニブ（ＸＬ１８４）とアテゾリズマブの組み合わせを検討する実験的臨床試験の概要
【０１１２】
理論的根拠
【０１１３】
多標的チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、過去数年にわたる抗がん治療の最近の進歩に役立ってきた２つの全身療法を示す。両方の治療法のクラスは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等を含む複数の腫瘍型にわたる新たな承認された治療法の選択肢につながる幅広い臨床効果を示している。異なる作用機序を有する単剤としてのこれらの治療型の成功は、さらなる、相乗的である可能性がある抗がん臨床効果を求めてＴＫＩとＩＣＩの組み合わせを評価することへの興味に自然につながっている。
【０１１４】
アテゾリズマブは、ヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体であり、プログラム死受容体１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）を標的とし、ＰＤ−Ｌ１と、その受容体である、ともにＴ細胞で発現する抑制性受容体として機能するプログラム死受容体１（ＰＤ−１）及びＢ７−１（ＣＤ８０としても知られる）の相互作用を阻害する。これは、事前の白金含有化学療法後の、もしくはシスプラチン不適格と考えられる局所進行性または転移性ＵＣ患者の治療に対して米国及び欧州連合で承認されている（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｌｏｒｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。アテゾリズマブは、事前の化学療法後の局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ患者に対しても承認されている（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ  ＵＳ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＥＭＡ  ＳｍＰＣ）。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）活性化変異または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性腫瘍変異の患者もまた、アテゾリズマブを受ける前に標的治療を受けていることが必要である。さらに、アテゾリズマブは、治療未経験の、及び化学療法を経験したＰＤ−Ｌ１陽性の進行期のＮＳＣＬＣ（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）において、ならびに進行性ＲＣＣにおいて単剤として（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＦＧ）標的抗体であるベバシズマブとの併用で（Ｓｚｎｏｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）臨床活性を示している。さらに、アテゾリズマブは、現在、転移性去勢再発性前立腺癌（ＣＲＰＣ、ＮＣＴ０３０１６３１２）において、エンザルタミドとの併用で評価されている。ＣＲＰＣにおけるエンザルタミド耐性は、上方制御されたＰＤ−Ｌ１発現と関連しており（Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）、初期の臨床データは、エンザルタミドで増悪した後のＣＲＰＣ患者においてＩＣＩ療法が臨床的有効性をもたらし得ることを示唆している（Ｇｒａｆｆ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。
【０１１５】
カボザンチニブ（ＸＬ１８４）は、ＭＥＴ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＡＸＬ、及びＲＥＴを含めた、腫瘍細胞増殖及び／または腫瘍血管新生に重要な役割を果たすことで知られる複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の強力な阻害剤である。ＭＥＴ及びＡＸＬの発現の増加は、一部のがんの前臨床モデルにおいて、ＶＥＧＦＲ阻害剤耐性の発現に関与している（Ｓｈｏｊａｅｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０，Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５，Ｓｅｎｎｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２，Ｃｉａｍｐｏｒｃｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。さらに、ＴＹＲＯ３、ＭＥＲ、及びＡＸＬ（腫瘍関連マクロファージ［ＴＡＭ］ファミリーキナーゼ）を含めたカボザンチニブの標的は、腫瘍による免疫抑制の促進に関与している。カボザンチニブカプセル剤（１４０ｍｇ）は、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）の治療に対して、米国及び欧州連合で承認されている（Ｅｌｉｓｅｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標）ＵＳ  ＰＩ及びＥＭＡ  ＳｍＰＣ）。
【０１１６】
カボザンチニブ錠剤（６０ｍｇ）は、事前の抗血管新生療法／ＶＥＧＦＲ標的療法後の進行性ＲＣＣの治療に対して、米国及び欧州連合で承認されている（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（商標）ＵＳ  ＰＩ及びＥＭＡ  ＳｍＰＣ）。カボザンチニブはまた、中程度及び高リスクの未治療ＲＣＣ患者における推奨治療としてリストされており（ＮＣＣＮ  ２０１７）、現在、スニチニブと比較した統計的に改善された無増悪生存期間（ＰＦＳ）に基づき、米国及び欧州連合で規制当局によって審査中である（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７，Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７）。
【０１１７】
カボザンチニブ（６０ｍｇ）はまた、再発性または難治性の転移性ＵＣの被験者における第２相試験（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１６）及び事前のドセタキセル及び抗アンドロゲン受容体療法後のＣＲＰＣの被験者の第３相試験（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）において臨床活性を示している。第３相ＣＲＰＣ試験における全生存期間（ＯＳ）の主要評価項目は達成されなかったが、カボザンチニブでの治療は、プレドニゾンと比較してＰＦＳに顕著な改善ならびに他の臨床効果及びバイオマーカーの変化、例えば、骨スキャンの奏効（ＢＳＲ）及び骨代謝マーカーの改善、骨格関連事象の発生率の減少、ならびに循環腫瘍細胞の減少をもたらした。カボザンチニブの臨床活性の促進は、進行性ＮＳＣＬＣにおけるいくつかの初期臨床試験でも観察されている（Ｄｒｉｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｄｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２，Ｗａｋｅｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７、Ｓｃｈｏｆｆｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。高度に前治療された未選択のＮＳＣＬＣにおける客観的奏効率（ＯＲＲ）は約１０％であり、ＲＥＴ再構成ＮＳＣＬＣでは２８％であった。この患者集団では、ＰＦＳの中央値及びＯＳの中央値は、標準治療の化学療法と同等であった（アリムタ［ペメトレキセド］ＵＳ  ＰＩ、タキソテール［ドセタキセル］ＵＳ  ＰＩ）。
【０１１８】
前臨床試験（Ｋｗｉｌａｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４，Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５，Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）ならびに臨床観察の循環免疫抑制細胞及び免疫エフェクター細胞（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）におけるもので、カボザンチニブが免疫細胞の免疫調節標的の阻害を通して免疫寛容環境を促進することが示唆された。これは、ＩＣＩでの併用治療から相乗効果の機会を提供し得る。泌尿生殖器（ＧＵ）癌における進行中の第１相試験では、カボザンチニブは、ＩＣＩニボルマブ、すなわち、ＰＤ−１に対するモノクローナル抗体と組み合わせて評価されている。用量漸増段階は終了しており、用量制限毒性（ＤＬＴ）は報告されなかった。第２相の推奨用量（Ｒ２ＰＤ）は、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ（静脈内［ＩＶ］、１週間おき［ｑ２ｗ］）との併用で、カボザンチニブは１日（ｑｄ）４０ｍｇと決定された。データカットオフの時点で、ＯＲＲは様々な異なるＧＵ腫瘍型の間で３９％であった。ＵＣの被験者では、４４％のＯＲＲが報告され、９名の登録ＣＲＰＣ被験者では、６７％が不変に達し、１名の被験者は部分奏効を示した（Ｎａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。カボザンチニブとＩＣＩの組み合わせはまた、ＩＣＩ療法に対する耐性を克服するための戦略を提供する。これは、ＩＣＩと組み合わせた、カボザンチニブと同様の標的プロファイルを有するＶＥＧＦＲ−ＴＫＩであるシトラバチニブによる再治療で、ＮＳＣＬＣ患者における以前のＩＣＩ耐性の逆転がもたらされた臨床試験における最近の観察に基づいている（Ｌｅａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。これらの結果は、ＩＣＩをカボザンチニブと組み合わせることが、ＩＣＩで以前に増悪した後のＩＣＩ療法に対する再感作を助長する腫瘍微小環境をもたらし得ることを示唆している。
【０１１９】
現行の試験の用量漸増段階（ＸＬ１８４−０２１）は開始されており、進行性ＵＣまたはＲＣＣの被験者で進行中である。用量漸増段階のコホート１では、４０ｍｇカボザンチニブｑｄと１２００ｍｇアテゾリズマブｑ３ｗの組み合わせに関してＤＬＴは確認されなかった。コホート２は、６０ｍｇカボザンチニブｑｄと１２００ｍｇアテゾリズマブｑ３ｗの組み合わせを現在評価している。標準用量のアテゾリズマブとの併用療法用に推奨されたカボザンチニブの用量の後、ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣでの腫瘍特異的コホートでの拡大段階が登録され、これらの腫瘍適応症におけるこの組み合わせの安全性及び有効性をさらに評価する。
【０１２０】
目標
【０１２１】
用量漸増段階：
【０１２２】
主目標は以下の通りである。
【０１２３】
アテゾリズマブとの併用で服用される場合の固形腫瘍を有する被験者におけるカボザンチニブの毎日の経口投与の後続の拡大段階のための最大耐量（ＭＴＤ）及び／または推奨用量ならびにスケジュールを決定すること。
【０１２４】
副次的目標は以下の通りである。
【０１２５】
アテゾリズマブとの併用で投与した場合の固形腫瘍を有する被験者におけるカボザンチニブの毎日の経口投与の血漿薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
【０１２６】
免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）及び特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）を含めた重篤でない有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率ならびに重症度の評価を通して、この併用療法の安全性を評価すること。
【０１２７】
探索的目標は以下の通りである。
【０１２８】
免疫細胞、腫瘍細胞、及び血中バイオマーカー分析と臨床転帰の相関
【０１２９】
拡大段階：
【０１３０】
主目標及び評価項目は以下の通りである。
【０１３１】
固形がん効果判定基準（バージョン１．１）（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を通じて治験責任医師によって評価されるＯＲＲを推定することによる予備的有効性を評価すること。
【０１３２】
副次的目標は以下の通りである。
【０１３３】
ｉｒＡＥ及びＡＥＳＩを含めた重篤でないＡＥ及びＳＡＥの発生率ならびに重症度の評価を通して、この併用療法の安全性を評価すること。
【０１３４】
探索的目標及び評価項目は以下の通りである。
【０１３５】
免疫反応用の修正ＲＥＣＩＳＴを通じて治験責任医師によって評価されるＯＲＲ。
【０１３６】
ＲＥＣＩＳＴ１．１を通じて治験責任医師によって評価される奏効期間（ＤＯＲ）
【０１３７】
ＲＥＣＩＳＴ１．１を通じて治験責任医師によって評価される無増悪生存期間
【０１３８】
全生存期間
【０１３９】
免疫細胞、腫瘍細胞、及び血中バイオマーカー分析と臨床転帰の相関
【０１４０】
任意の腫瘍生検から決定される腫瘍浸潤及び／または組織構造の変化または他の分子変化。
【０１４１】
アテゾリズマブとの併用で投与した場合の固形腫瘍を有する被験者におけるカボザンチニブの毎日の経口投与の血漿薬物動態（ＰＫ）をさらに評価すること。
【０１４２】
ＣＲＰＣに関してのみ：前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の変化ならびにミスマッチ修復（ＭＭＲ）及びマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）状態の評価
【０１４３】
試験デザイン
【０１４４】
これは、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣの被験者において、アテゾリズマブと組み合わせて服用されるカボザンチニブの安全性、忍容性、予備的な有効性、及びＰＫを評価するための、多施設、非盲検第１ｂ相試験である。この試験は、２段階からなる。
【０１４５】
用量漸増段階：標準的な投与計画のアテゾリズマブ（１２００ｍｇ注入、３週間に１回）との併用で服用される場合のカボザンチニブのスケジュールならびにＭＴＤ及び／または推奨拡大段階用量を決定すること。３種のカボザンチニブ錠剤の１日用量レベルが評価の対象になる。すなわち、２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び６０ｍｇである。被験者は、「３プラス３」デザインを用いて３〜６名の被験者の漸増コホートになり、投薬は、４０ｍｇの用量レベルのカボザンチニブで開始する。進行性ＵＣまたはＲＣＣのいずれかの被験者は、これらの用量漸増コホートに適格であり、コホートは、これら腫瘍型の被験者の混合からなる場合がある。本段階の間、現行のコホートにおけるすべての被験者がアテゾリズマブの初回投与後少なくとも２１日間追跡された時点で、コホート審査委員会（ＣＲＣ）によって新たなコホートを開設する決定がなされる（ＤＬＴ評価期間と定義される）。すべての利用可能な安全性及びＰＫのデータを、次のコホートの用量の漸増もしくは漸減の決定または現行のコホートの拡大の決定において考慮する。カボザンチニブのＭＴＤは、６名の被験者のうち１名以下がＤＬＴを経験する最も高い評価された用量レベルと定義される。拡大段階の推奨用量及びスケジュールは、ＤＬＴ及び他の関連する安全性情報に基づいてＣＲＣによって決定される。
【表１−６】
2020514311.tif 000017
【０１４６】
用量制限毒性は、すべての利用可能なデータの審査後にＣＲＣによって決定され、ＤＬＴ評価期間に生じる以下のいずれかとして定義される。
【０１４７】
ＣＲＣの見解で、さらなるカボザンチニブの用量漸増が被験者を許容できないリスクにさらすことになるような潜在的な臨床的有意性のものである任意の関連するＡＥ。
【０１４８】
単剤として使用された際のカボザンチニブ及びアテゾリズマブの既知の安全性プロファイルと比較して重症度及び／または持続期間が予想外であり、用量変更（低減または中断）及び適切な対症療法によって管理することができず、恒久的なカボザンチニブ及び／またはアテゾリズマブの中止を要する任意の関連する≧グレード３のＡＥ。
【０１４９】
用量低減及び／または中断につながる治療関連のＡＥのため、ＤＬＴ評価期間に予定された合計カボザンチニブ投与量の≧７５％の摂取が不能。
【０１５０】
用量漸増段階の被験者は、２種の投薬スケジュールの１種、すなわち、標準的な投薬スケジュールまたはカボザンチニブ導入投薬スケジュールで試験治療薬を受ける。用量漸増段階は、標準的な投薬スケジュールで開始する。カボザンチニブ導入投薬スケジュールは、標準的な投薬スケジュールの評価後に推奨される拡大段階の投与量が特定されない場合にＣＲＣの要請に応じて実施される場合がある。
【０１５１】
標準的な投薬スケジュール：最初の用量漸増コホートは、カボザンチニブの初回投与と同じ日に投与されるアテゾリズマブの初回注入で「標準的な投薬スケジュール」での併用レジメンを受ける（サイクル１の１日目［Ｃ１Ｄ１］に）。
【０１５２】
カボザンチニブ導入投薬スケジュール：標準的な投薬スケジュールを受けたすべての登録被験者の安全性データの審査から拡大段階用の推奨用量が得られない場合、ＣＲＣは、「カボザンチニブ導入投薬スケジュール」で治療されるさらなるコホートを登録することを決定する場合がある。これらのコホートの被験者は、Ｃ２Ｄ１、すなわち、単剤カボザンチニブの初回投与の２１日後にアテゾリズマブの初回注入を受ける（上記と同じ可能な用量レベル）。これら被験者は、アテゾリズマブの初回注入を受けた後の２１日の期間、ＤＬＴについてのみ評価される（ＤＬＴ評価期間）。これらのコホートは、上記の「３＋３」戦略に従って登録されるが、ＣＲＣは、１つ以上の用量レベルで被験者を追加し、十分数の被験者が割り当てられたコホートの用量を受けながら（すなわち、カボザンチニブ導入投薬スケジュールでは用量低減を経験しない）ＤＬＴ評価期間に達するようにする場合がある。アテゾリズマブの初回投与は、カボザンチニブ治療が中断されている間は行われず、サイクル２の開始は、カボザンチニブ治療が再開され、良好な耐容性が示され、治験責任医師が、アテゾリズマブが安全に投与され得ることを判断するまで延期される。カボザンチニブ導入投薬スケジュールのサイクル１の間にカボザンチニブ治療を中止した被験者は、試験中にアテゾリズマブを受けるのに適格ではない。この投薬スケジュールの目的は、被験者が、３週間の導入期間中、最初にカボザンチニブ単剤に対する忍容性を最適化する機会が与えられた場合に、カボザンチニブとアテゾリズマブの併用に対する忍容性を改善するかどうかをＣＲＣが評価するのを助けることである。従って、ＣＲＣは、推奨される拡大段階の用量及びスケジュールを決定する際に、すべての用量漸増コホートからの安全性データを考慮する。
【０１５３】
拡大段階。ＣＲＣが標準用量のアテゾリズマブとの併用でのカボザンチニブの推奨用量及びスケジュールを特定すると、試験は拡大段階に入る。この段階では、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣの被験者における８つの拡大コホートを登録し、推奨用量及びスケジュールでのさらなる有効性、安全性、ＰＫ、及び薬力学データを得る。１つの用量レベル及び投薬スケジュールのみが拡大段階で評価される（標準的な投薬スケジュールまたはカボザンチニブ導入投薬スケジュール）。
【０１５４】
以下は、拡大コホート１〜８の簡潔な説明である。
【表１−７】
2020514311.tif 000018
【０１５５】
すべての拡大コホートは、最初に３０人の被験者を登録する。事前のＩＣＩ療法で増悪した患者の対処されていない要求が高いため、この試験の試験監督委員会は、拡大コホート５及び７のデータの審査後に、各々５０名の被験者の追加登録を許可して、ＩＣＩでの増悪後にアテゾリズマブとの併用でのカボザンチニブの臨床活性及び安全性をさらに評価することを決定する場合がある。この拡大コホートに登録される被験者はすべて、同じ評価スケジュール及び投薬指示に従う。この試験の被験者の適格性に関するさらなる詳細については、試験対象患者基準及び除外基準を参照されたい。各拡大コホートにおける登録のための理論的根拠は、セクション１．３．１に示す。
【０１５６】
両段階の治療期間：
【０１５７】
各被験者の治療過程は、以下の期間からなる。
【０１５８】
治療前期間：潜在被験者をスクリーニングし、必要な適格性基準を満たすかどうかを判断する。スクリーニング評価の適格化は、特定の定めのない限り、試験治療薬の初回投与前２８日以内に行われなくてはならない。
【０１５９】
治療期間：適格な被験者は、非盲検併用治療を受ける。カボザンチニブ（試験段階及び用量漸増コホートに応じて２０、４０、または６０ｍｇ）はｑｄで経口投与される。カボザンチニブの初回投与日をＣ１Ｄ１と定義する。アテゾリズマブ（１２００ｍｇ注入）は、３週間（−２日）に１回、各サイクルの１日目に、標準的な投薬スケジュールではＣ１Ｄ１またはカボザンチニブ導入投薬スケジュールではＣ２Ｄ１に開始して投与される。
【０１６０】
許容される試験薬の変更には、用量低減（６０ｍｇから４０ｍｇ  ｑｄ、４０ｍｇから２０ｍｇ  ｑｄ、または２０ｍｇ  ｑｄから１日おきに２０ｍｇ［ｑｏｄ］）またはカボザンチニブの中断及びアテゾリズマブの投与の延期が含まれる。
【０１６１】
被験者は、治験責任医師の見解において臨床効果を経験し続ける限り、または許容できない毒性もしくはその後の全身抗がん治療の必要性が存在するまで、試験治療薬を受ける。治療は、放射線学的増悪後も、当該被験者が試験治療薬から臨床効果をなお受けていること、及び試験治療薬を続けることの潜在的効果が潜在的リスクを上回ることを治験責任医師が確信する限り、継続される場合がある。治験依頼者届出の後、被験者は、この試験治療薬の一方の成分を中止して他方の成分を受け続けることが許可される場合がある。
【０１６２】
治療後期間：最後の安全性評価は、治療を中止することを決定した日から３０（＋１４）日後の治療後追跡での来院時に行う。被験者がＳＡＥ、ＡＥＳＩ、またはグレード３もしくは４のＡＥを経験している場合、あるいはその来院時、当該被験者は、ＡＥが消散するまで、ＡＥがグレード２以下に改善されるまで、または治験責任医師が、当該事象が安定もしくは不可逆的になったと判断するまで追跡を継続される。
【０１６３】
維持段階：すべての試験評価項目を適切に評価するために十分なデータが集められた時点で、治験依頼者によって施設届出がなされると、試験治療薬を続けている被験者は試験維持段階に入る。維持段階では、被験者は、中止に関してプロトコルが定義する基準を満たすまで、試験治療薬を受け続ける。治験依頼者届出の後、被験者は、この試験治療薬の一方の成分を中止して他方の成分を受け続けることが許可される場合がある。
【０１６４】
維持段階では、被験者は、定期的な安全性評価（実施施設の臨床検査を含む）及び腫瘍評価を受ける。これらの評価の方法と頻度は、実施施設の規制によって許可されれば、標準治療を通じて行われる。まだ試験に登録されている被験者の重要な安全性情報を集め続けるため、ＳＡＥ、重篤であるかどうかにかかわらず、用量変更または治療中止につながるＡＥ（ｉｒＡＥを含む）、ＡＥＳＩ、及び他の報告可能な事象（妊娠及び後遺症を伴う投薬ミス）の報告を、維持段階に特異的なプロトコル要件に従って継続する。
【０１６５】
治療後期間（治療後追跡の来院を含む）における評価は、維持段階で試験治療薬を中止した被験者については必要とされない（かかる被験者は、標準治療を通じて観察される）。
【０１６６】
維持段階の実施前に集められたデータのみが臨床試験報告書に報告される。
【０１６７】
国または施設による試験の終了：すべての試験評価項目を適切に評価するために十分なデータが集められた後、治験依頼者によって施設届出がなされると、参加している被験者がもはやいない施設及び国では、当該試験は終了したと見なされる。
【０１６８】
被験者数
【０１６９】
用量漸増段階では、９〜３６名の被験者が治療され得る。用量拡大段階では、約２４０〜３４０名の被験者が、８つの異なる腫瘍コホートにわたって治療される。すべての拡大コホートは、最初に各々約３０名の被験者を登録する。コホート５及び７における登録者数は、これらのコホートで併用療法の安全性及び有効性のさらなる評価を正当化する臨床的に意義のある活性が観察されたことを確認する試験監督委員会の決定が各々なされると、５０名の被験者の追加でさらに約８０名に拡大される場合がある。
【０１７０】
標的集団
【０１７１】
この試験に適格であるには、被験者は、試験対象患者基準のすべてを満たす必要があり、かついずれの除外基準も満たしてはならない。治験依頼者は、これらの適格性基準に対して例外を認めない。
【０１７２】
試験対象患者基準
【０１７３】
１．手術不能な局所進行性、転移性、または再発性の細胞学的もしくは組織学的にかつ放射線学的に確認される固形腫瘍：
【０１７４】
用量漸増段階：
【０１７５】
事前の白金系療法後のＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者、または
【０１７６】
事前の全身抗がん療法の有無にかかわらず、ＲＣＣ（明細胞、非明細胞の組織構造）の被験者  拡大段階：
【０１７７】
拡大コホート１：明細胞の組織構造のＲＣＣ（混合肉腫様成分のものを含む）を有し、事前の全身抗がん療法を受けていない被験者。
【０１７８】
拡大コホート２：事前の新補助または補助白金含有療法を受け、最後の治療の終了から＜１２ヶ月で疾患が再発した被験者を含む、白金含有化学療法中またはその後に放射線学的に増悪した移行細胞の組織構造を有するＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者。
【０１７９】
拡大コホート３：シスプラチン系化学療法に不適格であり、手術不能な局所進行性または転移性疾患に対する事前の全身抗がん療法を受けていない、移行細胞の組織構造を有するＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者。
【０１８０】
−シスプラチン系化学療法に不適格とは、以下の基準の１つを満たすことによって定義される。
【０１８１】
腎機能障害（糸球体濾過量［ＧＦＲ］＞３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２及び＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、２つの連続した周波数で≧２５ｄＢの聴力損失、または有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４による≧グレード２の末梢神経障害）。
【０１８２】
−事前の新補助または補助白金系化学療法は、最後の治療の終了から＞１２ヶ月で疾患の再発が生じた場合に許容される。
【０１８３】
拡大コホート４：シスプラチン系化学療法に適格であり、手術不能な局所進行性または転移性疾患に対する事前の全身抗がん療法を受けていない、移行細胞の組織構造を有するＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者。
【０１８４】
−事前の新補助または補助白金系化学療法は、最後の治療の終了から＞１２ヶ月で疾患の再発が生じた場合に許容される。
【０１８５】
拡大コホート５：手術不能な局所進行性または転移性疾患の治療に対する最も近い療法として、事前の１回の免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）で、またはその後に放射線学的に増悪した、移行細胞の組織構造を有するＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者。
【０１８６】
−許容されるのは、事前の抗ＣＴＬＡ−４剤での治療を含めた、局所進行性または転移性ＵＣを治療するための事前の最大２次までの全身抗がん療法である。
【０１８７】
−除外されるのは、ＶＥＧＦＲ標的化ＴＫＩによる免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）の事前の併用療法を受けた被験者である。
【０１８８】
拡大コホート６：転移性疾患に対するエンザルタミド及び／または酢酸アビラテロン中またはその後に軟組織にて放射線学的に増悪した転移性ＣＲＰＣ（神経内分泌分化も小細胞の特徴も伴わない前立腺腺癌）の被験者。（注：ＰＳＡの増悪または骨の増悪単独では、適格性を判断することはできない）。
【０１８９】
−事前の化学療法は、エンザルタミド及び／または酢酸アビラテロンによる治療に先立つ、進行性去勢未実施疾患に対するアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）との併用で投与されるドセタキセルを除いて許容されない。
【０１９０】
−事前のラジウムＲａ２２３ジクロリドは許容されない。
【０１９１】
−被験者は、両側精巣摘除後の、または、試験治療薬の初回投与の≧４週間前に開始され、試験を通して継続する必要のある、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体による進行中のアンドロゲン除去療法によって、去勢レベルのテストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ［＜２ｎＭ］）を有する必要がある。
【０１９２】
拡大コホート７：転移性疾患に対する最も近い療法として、事前の１回の免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）による治療中またはその後に放射線学的に増悪した、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する被験者。
【０１９３】
−許容されるのは、事前の抗ＣＴＬＡ−４剤での治療を含めた、転移性ＮＳＣＬＣを治療するための事前の最大２次までの全身抗がん療法である。
【０１９４】
−除外されるのは、ＶＥＧＦＲ標的化ＴＫＩによる免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）の事前の併用療法を受けた被験者、及びＥＧＦＲ突然変異、ＡＬＫ転座、ＲＯＳ１再配列、またはＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異と診断された被験者である。
【０１９５】
拡大コホート８：事前の免疫チェックポイント阻害剤療法（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）を受けていないステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する被験者。
【０１９６】
−転移性ＮＳＣＬＣを治療するための事前の１次全身抗がん療法は許容される。
【０１９７】
−除外されるのは、ＥＧＦＲ突然変異、ＡＬＫ転座、ＲＯＳ１再配列、またはＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異と診断された被験者である。
【０１９８】
２．治験責任医師によって判断されるＲＥＣＩＳＴ１．１によって測定可能な疾患。測定可能な疾患は、事前の放射線療法が施された場合には、照射野以外でなければならない。
【０１９９】
３．腫瘍組織材料が利用可能（保存または最近の腫瘍生検）
【０２００】
４．ＡＥ（複数可）が臨床的に無意味でない限り及び／または対症療法で安定しない限り、任意の事前の治療に関連する毒性からベースラインまたは≦グレード１のＣＴＣＡＥ  ｖ４への回復。
【０２０１】
５．同意の日に年齢が１８歳以上。
【０２０２】
６．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１
【０２０３】
７．試験治療薬の初回投与前１４日以内に以下の検査所見基準のすべてを満たすことに基づく適切な臓器及び骨髄機能：
【０２０４】
検査試料のコレクションのスクリーニング前２週間以内に顆粒球コロニー刺激因子の支持なしで、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００／ｍｍ３（≧１．５ＧＩ／Ｌ）。
【０２０５】
白血球数≧２５００／ｍｍ３（≧２．５ＧＩ／Ｌ）。
【０２０６】
検査試料のコレクションのスクリーニング前２週間以内に輸血なしで血小板≧１００，０００／ｍｍ３（≧１００ＧＩ／Ｌ）。
【０２０７】
検査試料のコレクションのスクリーニング前２週間以内に輸血なしでヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（≧９０ｇ／Ｌ）。
【０２０８】
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×正常上限（ＵＬＮ）。ＡＬＰ≦５□ＵＬＮと確認された骨転移。
【０２０９】
総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール病の被験者については≦３□ＵＬＮ）。
【０２１０】
コッククロフト・ゴールト式（コッククロフト・ゴールト式については表５−２参照）を用いた血清クレアチニン≦２．０ｘＵＬＮまたは計算クレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分（≧０．５ｍＬ／秒）。
【０２１１】
ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、またはＮＳＣＬＣの被験者については尿中タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≦１ｍｇ／ｍｇ（≦１１３．２ｍｇ／ｍｍｏｌ）、及びＵＣの被験者についてはクレアチニン≦２ｍｇ／ｍｇ（≦２２６．４ｍｇ／ｍｍｏｌ）。
【０２１２】
８．プロトコル要件を理解しこれに従うことが可能であり、インフォームドコンセント文書に署名していなければならない。
【０２１３】
９．性的に活発な生殖能のある被験者及びそのパートナーは、試験中、及び試験治療薬の最後の投与後５ヶ月間、医学的に認められた避妊方法（例えば、殺精子ゲル付きの男性用コンドーム、女性用コンドーム、またはペッサリーを含めたバリア法）の使用に同意しなければならない。
【０２１４】
１０．妊娠可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはならない。妊娠可能性のある女性とは、妊娠する可能性のある閉経前の女性（すなわち、事前に子宮摘出術を受けた被験者を除き、過去１２ヶ月間に月経の徴候があった女性）と定義される。しかしながら、１２ヶ月以上無月経である女性は、その無月経が事前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、または他の理由に起因する可能性がある場合、依然として妊娠可能性のあるものと見なされる。
【０２１５】
除外基準
【０２１６】
事前のカボザンチニブまたはＩＣＩでの治療。抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１療法が適格性のために必要とされる拡大コホート５及び７を除き（詳細はそれぞれ、試験対象患者基準１ｇ及び１ｉ参照）、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＯＸ−４０、抗ＣＤ１３７療法を含む。
【０２１７】
試験治療薬の初回投与前２週間以内に任意の型の小分子キナーゼ阻害剤（試験中のキナーゼ阻害剤を含む）を受けていること。
【０２１８】
ＣＲＰＣの被験者について：試験治療薬の初回投与前４週間以内にフルタミドもしくはニルタミドを、または６週間以内にビカルタミドを受けていること。
【０２１９】
４．ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＣＴＬＡ−４を標的とする抗体を受けていることが試験治療薬の初回投与前４週間以内に許容される拡大コホート５及び７を除き、任意の型の抗がん抗体（試験中の抗体を含む）または全身化学療法を試験治療薬の初回投与前４週間以内に受けていること。
【０２２０】
５．試験治療薬の初回投与前２週間以内に骨転移に対する放射線療法、４週間以内に任意の他の放射線療法。事前の放射線療法から臨床的に意義のある進行性合併症を有する被験者は適格ではない。
【０２２１】
６．放射線療法及び／または外科手術（放射線外科手術を含む）で適切に治療され、試験治療薬の初回投与前少なくとも４週間安定でない限りの既知の脳転移または頭蓋外硬膜疾患。適格な被験者は、試験治療薬の初回投与時に神経学的に無症状であり、コルチコステロイド治療を受けていないものでなければならない。
【０２２２】
７．経口抗凝固剤（例えば、ワーファリン、直接トロンビン、及びＸａ因子阻害剤）または血小板阻害剤（例えば、クロピドグレル）との併用抗凝固。
【０２２３】
許容される抗凝固剤は以下の通りである。
【０２２４】
心保護のための低用量アスピリン（局所適用可能な指針に従う）及び低用量低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）。
【０２２５】
既知の脳転移がなく、試験治療薬の初回投与前少なくとも６週間の間継続してＬＭＷＨを受けており、抗凝固療法または腫瘍による臨床的に有意な出血性合併症を経験していない被験者における治療用量のＬＭＷＨによる抗凝固。
【０２２６】
８．免疫不全と診断されている、または試験治療薬の初回投与前２週間以内に全身ステロイド療法または任意の他の型の免疫抑制療法を受けている。吸入及び局所コルチコステロイド及びミネラルコルチコイドは許容される。
【０２２７】
９．試験治療薬の初回投与前３０日以内の弱毒化生ワクチンの投与。
【０２２８】
１０．被験者が、コントロール不良の重大な併発性または最近の疾患を有している。これに含まれるのは、以下の状態であるが、これらに限定されない。
【０２２９】
ａ．心血管障害：
【０２３０】
鬱血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス３または４、不安定狭心症、重度の心不整脈。
【０２３１】
最適な降圧治療にもかかわらず、持続性の収縮期＞１５０ｍｍＨｇまたは拡張期＞１００ｍｍＨｇの血圧（ＢＰ）で定義されるコントロール不良の高血圧。
【０２３２】
初回投与前６ヶ月以内の卒中（一過性脳虚血発作［ＴＩＡ］を含む）、心筋梗塞（ＭＩ）、もしくは他の虚血性事象、または血栓塞栓事象（例えば、深部静脈血栓症［ＤＶＴ］、肺塞栓症）。６ヶ月以内にＤＶＴの診断を受けた被験者は、初回投与前少なくとも６週間の間安定であり、無症状であり、ＬＭＷＨで治療された場合は許容される。
【０２３３】
ｂ．穿孔または瘻孔形成の高リスクと関連するものを含めた胃腸（ＧＩ）障害：
【０２３４】
胃腸管に浸潤している腫瘍、活動性消化性潰瘍、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵管もしくは胆管の急性閉塞、あるいは胃幽門閉塞。
【０２３５】
初回投与前６ヶ月以内の腹瘻、胃腸穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。
【０２３６】
注：腹腔内膿瘍の完全な治癒は、初回投与前に確認されなければならない。
【０２３７】
初回投与前１２週以内の赤血小さじ＞０．５杯（２．５ｍＬ）の臨床的に有意な血尿、吐血、もしくは喀血、または他の多量の出血歴（例えば、肺出血）。
【０２３８】
空洞形成性肺病変（複数可）または既知の気管支内疾患症状。
【０２３９】
主要な肺血管に浸潤している病変。
【０２４０】
他の臨床的に有意な疾患、例えば：
【０２４１】
ｉ．重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、または多発性硬化症（自己免疫疾患及び免疫不全のより包括的なリストに関しては、付録Ｄを参照）を含むがこれらに限定されない活動性もしくは過去の自己免疫疾患または免疫不全。以下の状態の被験者は本試験に適格である。
【０２４２】
自己免疫性甲状腺機能低下症歴があり、甲状腺ホルモンを補充している。
【０２４３】
コントロールされている１型糖尿病であり、インスリン投与中である。
【０２４４】
気管支拡張薬の断続的な使用が必要な喘息。
【０２４５】
以下のすべてが当てはまる場合にのみ、湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、または皮膚科学的症状がある白斑：
【０２４６】
発疹が体表面積の＜１０％を覆う。
【０２４７】
疾患がベースラインで十分にコントロールされ、低効力の外用コルチコステロイドのみを要する。
【０２４８】
過去１２ヶ月以内に、ソラレンプラス紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力もしくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪がない。
【０２４９】
全身治療を要する活動性感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染もしくは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連疾患、あるいは急性もしくは慢性Ｂ型またはＣ型肝炎感染症、あるいはツベルクリン検査陽性。
【０２５０】
特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンのスクリーニング時の活動性肺炎の証拠。放射線照射野における放射線肺炎の既往（線維化）は許容される。
【０２５１】
重症の非治癒性創傷／潰瘍／骨折。
【０２５２】
吸収不良症候群。
【０２５３】
非代償性／症候性甲状腺機能低下症。
【０２５４】
中等度から重度の肝障害（チャイルド・ピューＢまたはＣ）。
【０２５５】
血液透析または腹膜透析の必要性。
【０２５６】
固形臓器または同種幹細胞移植の既往。
【０２５７】
初回投与前６週間以内の事前の腎摘出術を除き、試験治療薬の初回投与前８週間以内の大手術（例えば、胃腸の手術、脳転移の除去または生検）。大手術からの完全な創傷治癒は、初回投与の３週間前、小手術（例えば、単純切除、抜歯）からは初回投与の少なくとも１０日前になされていなければならない。事前の手術に由来する臨床的に意義のある進行性合併症を有する被験者は適格ではない。
【０２５８】
試験治療薬の初回投与前２８日以内に心電図（ＥＣＧ）ごとにＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式によって算出される補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞５００ミリ秒（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式に関してはセクション５．６．４参照）。
【０２５９】
注：単一のＥＣＧが絶対値＞５００ミリ秒のＱＴｃＦを示す場合、最初のＥＣＧ後３０分以内に約３分間隔で２回の追加のＥＣＧを行う必要があり、これら３回の連続した結果のＱＴｃＦの平均を適格性の判断のために使用する。
【０２６０】
妊娠中または授乳中の女性。
【０２６１】
錠剤を飲み込むことができない。
【０２６２】
試験治療薬の成分に対してこれまでにアレルギーまたは過敏症が確認されている。
【０２６３】
治癒したと見なされかつ全身療法で治療されていない表在性皮膚癌、または限局性の低悪性度腫瘍を除き、試験治療薬の初回投与前２年以内に別の悪性腫瘍と診断されている。ステージ≦Ｔ２Ｎ０Ｍ０、グリソンスコア≦６、及びＰＳＡ未検出と評価された場合、ＵＣ被験者において偶発的に診断された前立腺癌は許容される。
【０２６４】
被験者の参加推定期間
【０２６５】
進行性の以前に治療されたＵＣ、ＣＲＰＣ、ＮＳＣＬＣの被験者は、試験治療薬を平均６ヶ月受けることができ、進行性の治療未経験のＵＣ、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣの被験者は、試験治療薬を平均９ヶ月受けることができると推定される。被験者はしかしながら、死亡、同意の撤回、または、これらのデータをもはや採集しないという治験依頼者の決定まで観察される。
【０２６６】
推定試験期間
【０２６７】
被験者の登録ならびに用量漸増段階での推奨用量及びスケジュールの決定に６ヶ月が必要とされることが推定される。拡大段階で８つのコホートを登録するのに１６ヶ月が必要とされることが推定される。
【０２６８】
治験レジメン用量／経路／間隔
【０２６９】
カボザンチニブは、６０ｍｇ錠及び２０ｍｇ錠（遊離塩基重量として表される）として供給される。用量漸増段階では、カボザンチニブは、用量レベル２０、４０、または６０ｍｇで毎日経口投与される。
【０２７０】
アテゾリズマブは、１２００ｍｇの標準的な投与計画で、ＩＶ注入として３週間に１回（ｑ３ｗ）投与される。アテゾリズマブの最初の注入は、６０（±１５）分間かけ、潜在的な注入関連の反応に対する前投薬なしで施される。最初の注入が認容されれば、その後のＩＶ注入を３０（±１０）分間で行うことができる。注入反応に対する前投薬は、最初の注入後に許容される。アテゾリズマブのボーラスまたはＩＶプッシュは許容されない。
【０２７１】
用量漸増段階の最初のコホートは、カボザンチニブの初回投与と同じ日に投与されるアテゾリズマブの初回注入を伴う標準的な投薬スケジュールでの併用レジメンを受ける。必要であると判断された場合、ＣＲＣは、カボザンチニブ導入投薬スケジュールでの用量漸増段階に、サイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）、すなわち、単剤カボザンチニブの初回投与の２１日後にアテゾリズマブの初回注入が行われるさらなるコホートを登録することを決定する場合がある。拡大段階では、すべての被験者は、ＣＲＣによって決定される推奨用量及びスケジュールでカボザンチニブを受ける。
【０２７２】
安全性評価
【０２７３】
安全性評価には、ＡＥ（ｉｒＡＥ及びＡＥＳＩを含む）、バイタルサイン、ＥＣＧ、臨床検査、及び併用薬の評価が含まれる。有害事象の重篤度、重症度、試験治療薬との関係、及び免疫効果との関係（すなわち、ｉｒＡＥ）は、治験責任医師によって評価される。重症度は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４によって定義される。
【０２７４】
腫瘍評価
【０２７５】
腫瘍反応は、ＲＥＣＩＳＴ１．１（付録Ｆ）を用いて評価される。さらなる探索的有効性評価は、免疫反応用に修正されたＲＥＣＩＳＴの適用を含む（付録Ｇ）。被験者は、試験治療薬の初回投与の日から、治験責任医師によって判断されるＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的疾患増悪の後期まで、または試験治療薬を恒久的に中止すると決定した日まで、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）またはＣＴスキャンを用いて評価される。放射線学的腫瘍評価は、試験治療薬が低減され、中断され、延期され、または中止されるかどうかにかかわらず、プロトコルが定義するスケジュールで継続する。
【０２７６】
胸部／腹部／骨盤（ＣＡＰ）：ＣＡＰのＣＴまたはＣＴ胸部及びＭＲＩ腹部／骨盤は、すべての被験者においてスクリーニング時及び試験の最初の１２ヶ月を通して試験治療薬開始後６週間（±５日）ごとに行われる。試験の１２ヶ月の終了後は、これらの評価は１２週間（±７日）ごとに行われる。
【０２７７】
脳：脳のＭＲＩ（またはＣＴ）は、ＲＣＣ及びＮＳＣＬＣのすべての被験者において、及び脳転移の既往または臨床症状を有するＣＲＰＣまたはＵＣの被験者でスクリーニング時に行われる。試験治療薬の開始後、脳のＭＲＩ（またはＣＴ）スキャンは、既知の脳転移を有する被験者において、または新たな中枢神経系（ＣＮＳ）転移を示唆する徴候及び症状によって臨床適応がある場合にのみ必要とされる。評価は、１２週間（±７日）ごとに行われる。ＭＲＩは、脳に好適な画像検査法である。ＭＲＩの代わりに脳のＣＴが行われた場合、不明瞭な結果をＭＲＩによって確認する必要がある。スクリーニング評価の過程で脳転移が確認されていない被験者は、臨床適応がない限り、Ｃ１Ｄ１後に脳の画像検査を受ける必要はない。この試験の適格性要件を満たすためには、脳転移は治療されている必要があり、初回投与前少なくとも４週間は安定していなくてはならない。
【０２７８】
骨スキャン：テクネチウム骨スキャン（ＴＢＳ）は、ＣＲＰＣを有するすべての被験者において、及び骨転移の既往または臨床症状（すなわち、骨痛）を有するＲＣＣ、ＵＣ、またはＮＳＣＬＣの被験者でスクリーニング時に行われる。試験治療薬の開始後、骨スキャンは、骨病変が確認されている被験者において、または新たな骨転移を示唆する徴候及び症状によって臨床適応がある場合にのみ必要とされる。初回投与後の評価は、通常の臨床診療に従う（およそ、最初の１２ヶ月間は１２週ごと、その後は２４週ごと）。骨スキャンで確認された病変は、標的としても、非標的としても、新たな病変としても記録されない。骨スキャンは、必要に応じてＣＴ／ＭＲＩでの確証画像検査を指示するために使用され（これらＣＴ／ＭＲＩの所見は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１評価に使用される）、骨スキャンの所見単独をこの試験における増悪の判断に使用するべきではない。
【０２７９】
全生存期間追跡評価
【０２８０】
被験者には、治療後の追跡のための来院後、生存期間の追跡への参加に対する同意が取り下げられない限り、または、治験依頼者がこの試験に関して十分な有効性データが集まったと見なさない限り、生存状況を評価し、その後の抗がん療法の受け入れを確認するためにおよそ１２週ごとに連絡される。
【０２８１】
薬物動態評価
【０２８２】
用量漸増段階：
【０２８３】
標準的な投薬スケジュールの被験者については、ＰＫ分析用の血液試料を試験治療薬の初回投与の当日（Ｃ１Ｄ１、試験治療薬の投与［カボザンチニブ及びアテゾリズマブ］前、およそ、アテゾリズマブ注入完了５分後、及びカボザンチニブ投与後２時間、４時間、及び６〜８時間で）、ならびにＣ１Ｄ１０、Ｃ２Ｄ１、及びＣ３Ｄ１の試験治療薬投与前に採取する。カボザンチニブ導入投薬スケジュールの被験者については、ＰＫ分析用の血液試料を初回投与の当日（Ｃ１Ｄ１、試験治療薬の投与［カボザンチニブ及びアテゾリズマブ］前、及びカボザンチニブ投与後２時間、４時間、及び６〜８時間で試料が採取される）、ならびにＣ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ１０、及びＣ３Ｄ１の試験治療薬前に採取する。
【０２８４】
拡大段階：
【０２８５】
標準的な投薬スケジュールの被験者については、ＰＫ分析用の血液試料を試験治療薬の初回投与の当日（Ｃ１Ｄ１、試験治療薬の投与［カボザンチニブ及びアテゾリズマブ］前、およそ、アテゾリズマブ注入完了５分後、及びカボザンチニブの初回投与後２時間で）、ならびにＣ２Ｄ１及びＣ３Ｄ１の試験治療薬投与前に採取する。カボザンチニブ導入投薬スケジュールの被験者については、ＰＫ分析用の血液試料を初回投与の当日（Ｃ１Ｄ１、試験治療薬の投与［カボザンチニブ及びアテゾリズマブ］前、及びカボザンチニブの初回投与後２時間、で試料が採取される）、ならびにＣ２Ｄ１及びＣ３Ｄ１の試験治療薬前に採取する。
【０２８６】
両段階において、試料は、カボザンチニブ濃度について分析され、アテゾリズマブ濃度は必要に応じて測定され得る。ＰＫ試料の採集は早期に中止される場合もあり、試料採取頻度は治験依頼者の裁量で変更される場合もある。
【０２８７】
バイオマーカー評価
【０２８８】
末梢血及び腫瘍組織を採集し、探索的バイオマーカー分析について評価する場合がある。末梢血試料は、評価スケジュールに定める通りに採取される。腫瘍組織（保存用）を試験治療薬の初回投与前に採取し、任意の新鮮腫瘍組織生検も行う場合がある。探索的分析は以下を含み得る。臨床転帰との関連のための腫瘍標本中のＭＥＴ、ＡＸＬ、及びＰＤ−Ｌ１。
【０２８９】
臨床転帰との関連のための腫瘍標本及び血液中の免疫細胞浸潤及び腫瘍の特性（すなわち、突然変異荷重評価）
【０２９０】
末梢血中の循環免疫細胞（すなわち、フローサイトメトリーによるリンパ球サブセット分析）
【０２９１】
血液バイオマーカー（すなわち、サイトカイン／ケモカイン、ＶＥＧＦ）
【０２９２】
ＣＲＰＣについてのみ：ＰＳＡの変化ならびにＭＭＲ及びＭＳＩ状態の評価
【０２９３】
バイオマーカー試料の採集は早期に中止される場合もあり、試料採取頻度は治験依頼者の裁量で変更される場合もある。
【０２９４】
ＮＳＣＬＣ被験者については、利用可能な腫瘍突然変異分析報告は、スクリーニング時に提供するべきである。
【０２９５】
統計的方法
【０２９６】
用量漸増段階：
【０２９７】
用量漸増コホートごとの被験者数は、十分に確立された第１相の用量漸増試験デザインを基にして選択されている。被験者は、各コホートが最初は３名からなり、ＤＬＴが認められた人数を基に６名まで拡大する可能性がある「３プラス３」様式でコホートになる。漸増コホートの数及びＭＴＤまたは推奨拡大段階用量を確立するのに必要な被験者の数ならびにスケジュールに応じて、合計９〜３６名の被験者がこの段階で登録されることが予想される。
【０２９８】
概要は、コホート別のＡＥ及び腫瘍反応に焦点を合わせる。叙述もまた、用量漸増コホートの発生及び拡大、被験者の補充、観察されるＤＬＴ、ＣＲＣの決定、ならびに推奨される拡大段階の用量及びスケジュールの最終的な理論的根拠を記載するために作成される。
【０２９９】
拡大段階：
【０３００】
客観的奏効率：拡大段階の目標は、治験責任医師によって決定されるＲＥＣＩＳＴ１．１に従って確認される完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）の被験者の割合として定義されるＯＲＲを推定することである。ＯＲＲは、各拡大コホート内で独立して評価される。
【０３０１】
ＯＲＲを推定することの主な目的は、この併用レジメンによる真の奏効率が単剤療法で予想されるものより良好であるかどうかを評価することである。従って、両側８０％及び６０％Ｂｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ信頼区間（ＣＩ）がＯＲＲに対して構築され、下限を解釈する場合にそれぞれ９０％及び８０％の片側信頼が得られる。拡大コホート用の標本サイズの被験者３０名は、両側８０％ＣＩの下限が推定値から１２パーセントポイントを超えないようにするために選択された。下限の片側解釈での８０％及び６０％両側ＣＩの例は、観察されるＯＲＲの潜在的な値の範囲について下記表に示される。
【０３０２】
下限の片側解釈での被験者３０名の拡大コホートのＯＲＲに関するＢｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ信頼区間の例
【表１−８】
2020514311.tif 000019
【０３０３】
拡大コホート５及び７での各々被験者３０名の計画登録者をＩＣＩ不応性疾患（事前のＩＣＩ療法に対する最良効果としてＰＤ）の被験者１５名及びＩＣＩ耐性疾患（事前のＩＣＩ療法に対する最良効果としてＣＲ、ＰＲ、不変［ＳＤ］）の被験者１５名に分ける。標本サイズの被験者１５名は、両側８０％ＣＩの下限が推定値から１９パーセントポイントを超えないようにするために選択された。下限の片側解釈での８０％及び６０％両側ＣＩの例は、観察されるＯＲＲの潜在的な値の範囲について下記表に示される。ＩＣＩ不応性及び／またはＩＣＩ耐性である被験者が、試験監督委員会によって定義される臨床的に意味のあるＯＲＲに達した場合、およそ５０名の被験者をコホート５及び／または７に追加し（すなわち、コホート当たり合計８０名の被験者まで）、まだ対処されていない高い要求と、ＩＣＩ療法に対する新規な再感作の作用機序を有するこの治療設定における組み合わせの安全性及び臨床効果をさらに検討する場合がある。拡大コホート５及び７で達成されたＯＲＲの臨床的有意性に関する試験監督委員会による決定は、必要に応じて、被験者３０名のコホート全体またはＩＣＩ不応性疾患の被験者１５名及びＩＣＩ耐性疾患の被験者１５名について、８０％ＣＩの下限に基づく。拡大コホート５についての２０〜２５％及び拡大コホート７についての１５〜２０％の目標観察ＯＲＲを試験監督委員会による手引きとして使用する場合がある。これは通常、８０％の信頼性に相当し、真のＯＲＲはｎ＝１５では≧１１％またはｎ＝３０では≧１３％である。コホート５及び／または７の被験者の５０名の追加による拡大は、観察されたＯＲＲに応じて、ＩＣＩ不応性またはＩＣＩ耐性のいずれかの被験者に限定される場合もあれば、両群からの被験者を含む場合もある。
【０３０４】
下限の片側解釈での被験者１５名の拡大コホートのＯＲＲに関するＢｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ信頼区間の例
【表１−９】
2020514311.tif 000020
【０３０５】
ＰＦＳ及びＯＳ：ＰＦＳ及びＯＳの中央値は、カプラン・マイヤー法を用いて推定される。
【０３０６】
ＤＯＲ：ＤＯＲの中央値は、カプラン・マイヤー分析を用いて推定され、確認された客観的奏効を経験した患者に限定される。
【０３０７】
安全性：ＡＥ、ｉｒＡＥ、ＡＥＳＩ、及びＳＡＥの概要は、全発生率、報告された最悪の重症度、及び試験治療薬との関係別に器官別大分類ならびに基本語に従ってコホート別に一覧にされる。選択された臨床検査の結果は、治療群別にまとめられ、最悪の事後を評価する
【０３０８】
実施例２．局所進行性または転移性固形腫瘍の治療のためのカボザンチニブのアテゾリズマブとの第Ｉｂ相試験
【０３０９】
１．背景及び理論的根拠
【０３１０】
１．１背景
【０３１１】
多標的チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）免疫療法は、過去数年にわたる抗がん治療の最近の進歩に役立ってきた２つの全身療法を示す。両方の治療法のクラスは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等を含む複数の腫瘍型にわたる新たな承認された治療法の選択肢につながる幅広い臨床効果を示している。異なる作用機序を有する単剤としてのこれらの治療型の成功は、さらなる、相乗的である可能性がある抗がん臨床効果を求めてＴＫＩとＩＣＩの組み合わせを評価することへの興味に自然につながっている。
【０３１２】
１．１．１アテゾリズマブ
【０３１３】
アテゾリズマブは、ヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体であり、腫瘍細胞のプログラム死受容体１リガンド（ＰＤ−Ｌ１）と、腫瘍浸潤免疫細胞の結合を腫瘍内微小環境で強力かつ選択的に阻害する（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。この相互作用により、アテゾリズマブは、Ｔリンパ球及び他の免疫細胞で発現するプログラム死受容体１（ＰＤ−１）及びＢ７．１（ＣＤ８０）に対するＰＤ−Ｌ１の結合に起因するＴ細胞の増殖及び機能に対するＰＤ−Ｌ１の負の調節作用を遮断する。その結果、腫瘍細胞のＴ細胞性免疫反応に対する感受性、すなわち、いくつかの腫瘍型にわたる臨床活性において示されている効果が増加する。
【０３１４】
アテゾリズマブは、事前の白金含有化学療法後の、もしくはシスプラチン不適格と考えられる局所進行性または転移性ＵＣ患者の治療に対して米国及び欧州連合で承認されている（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｌｏｒｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。アテゾリズマブは、事前の化学療法後の局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ患者に対しても承認されている（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ  ＵＳ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、及びＥＭＡ  ＳｍＰＣ）。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）活性化変異または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性腫瘍変異の患者もまた、アテゾリズマブを受ける前に標的治療を受けていることが必要である。これらの腫瘍適応症において、アテゾリズマブは、全生存期間（ＯＳ）の延長または持続した疾患の奏効の誘導のいずれかをもたらす。とりわけ、他のＩＣＩと同様、アテゾリズマブの無憎悪生存期間（ＰＦＳ）に対する効果は穏やかであり、観察された生存期間の延長に寄与する遅発性の抗がん免疫効果の可能性を示唆した（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。他のＩＣＩと同様、アテゾリズマブでの治療は、一般に忍容性が良好であるが、肺炎、肝炎、大腸炎、下垂体炎を含む内分泌障害、眼毒性、心筋炎、及び膵炎を含めた免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）と関連する場合がある（Ｍｉｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。
【０３１５】
１．１．１．１尿路上皮癌における臨床経験
【０３１６】
局所進行性または転移性ＵＣにおけるアテゾリズマブの規制当局の承認は、固形がん効果判定基準（バージョン１．１）（ＲＥＣＩＳＴ１．１）に従って、独立審査機関（ＩＲＦ）により、主要評価項目として客観的奏効率（ＯＲＲ）を用いた多施設非盲検第２相試験の結果に基づいて、及び以前に白金系化学療法で治療された被験者における標準治療の化学療法とアテゾリズマブを比較したランダム化多施設第３相試験の結果に基づいて受理された。
【０３１７】
第２相試験のコホート２では、事前の白金系化学療法を受けたＵＣの被験者を登録し、ＩＲＦによる全体のＯＲＲは１４．８％（９５％信頼区間「ＣＩ］：１１．１、１９．３）であり、？５％ＰＤ−Ｌ１発現の被験者では２６．０％［９５％ＣＩ：１７．７、３５．７］、及び＜５％ＰＤ−Ｌ１発現の被験者では９．５％［９５％ＣＩ：５．９、１４．３］であった（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）ＵＳ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）。集団全体についてのＰＦＳ中央値は、２．１ヶ月であり（９５％ＣＩ：２．１、２．１）、ＰＦＳのサブグループ分析では、ＰＤ−Ｌ１発現レベルに関係なく同様の結果が得られた。集団全体についてのＯＳ中央値は、７．９ヶ月（９５％ＣＩ：６．６、９．３）であったが、生存期間は、５％ＰＤ−Ｌ１発現の被験者で長く、ＯＳ中央値１１．９ヶ月［９５％ＣＩ：９．０、推定不能｛ＮＥ｝］であった（Ｌｏｒｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。アテゾリズマブは、この試験集団で忍容性良好であった。最も頻繁に報告された有害事象（ＡＥ）は、頻度の高い順に、疲労、食欲減退、悪心、尿路感染症、発熱、及び便秘であった。被験者の３．２％で有害事象が治療の中止につながった。最も頻繁に報告されたｉｒＡＥ（各々２％）は、肺炎及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加であった。治療中に発生した抗治療抗体は、投与後の１回以上の時点で４１．５％の被験者に検出された。しかしながら、これらの抗体の存在は、薬物動態（ＰＫ）、安全性、または有効性に対して臨床的に有意な影響を与えるとは思われなかった。
【０３１８】
第３相試験でもまた事前の白金系化学療法後のＵＣの被験者を登録したところ、アテゾリズマブの結果は、第２相試験のデータと概して一致した。全体のＯＲＲは１３％（９５％ＣＩ：１１、１７）であり、５％ＰＤ−Ｌ１発現では２３．０％［９５％ＣＩ：１６、３２］であった。アテゾリズマブ治療群についての集団全体の奏効期間（ＤＯＲ）は、２１．７ヶ月であったのに対して、化学療法治療群では７．４ヶ月であった。ＰＤ−Ｌ１陽性（５％発現レベル）でのこの試験におけるＯＳの主要評価項目は達成されなかったが、集団全体でのＯＳに数値的改善（ＨＲ＝０．８５、９５％ＣＩ０．７３、０．９９）があり、この患者集団において標準治療の化学療法と比較してアテゾリズマブの臨床効果が確認された。さらに、この試験におけるアテゾリズマブの安全性プロファイルは、化学療法よりも優れていた（Ｐｏｗｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。
【０３１９】
第２相試験のコホート１では、シスプラチン不適格のＵＣの治療未経験の被験者を登録し、ＩＲＦによる全体のＯＲＲは２３％（９５％ＣＩ：１６、３１）であり、≧５％ＰＤ−Ｌ１発現の被験者では２８％（９５％ＣＩ：１４、４７）であり、＜５％ＰＤ−Ｌ１の被験者では２１％であった（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。ＰＤ−Ｌ１発現レベルに関係なくすべての被験者についてのＯＳ中央値は、１５．９ヶ月（９５％ＣＩ：１０．４、ＮＥ）であった。治療未経験のＵＣ被験者における安全経験は、事前の白金系治療を受けた被験者と同様であった。
【０３２０】
アテゾリズマブを単剤でまたは白金系化学療法との併用で、治療未経験の進行性ＵＣ（シスプラチン適格及びシスプラチン不適格）の被験者で評価する多施設ランダム化第３相試験は進行中であり、この試験の結果はまだ得られていない（ＮＣＴ０２８０７６３６）。
【０３２１】
１．１．１．２腎細胞癌における臨床経験
【０３２２】
明細胞または非明細胞の組織構造の進行性ＲＣＣの被験者における単剤アテゾリズマブの安全性、忍容性、及び予備的臨床活性は、第１相試験で示された（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。この試験における被験者のおよそ１０％が事前のＲＣＣに対する全身治療を受けていなかった。明細胞ＲＣＣのＯＲＲは、ＰＤ−Ｌ１発現状態に応じて９〜１８％の範囲であった。明細胞ＲＣＣの被験者の全体のＰＦＳ中央値及びＯＳ中央値は、それぞれ、５．６ヶ月（９５％ＣＩ：３．９、８．２）及び２８．９ヶ月（９５％ＣＩ：２０．０、ＮＥ）であった。非明細胞ＲＣＣの被験者１名が、免疫関連の奏効基準に従う奏効を経験した。治療関連のグレード３の事象が被験者の１７％で報告され、グレード４または５の治療関連ＡＥはなかった。
【０３２３】
アテゾリズマブは、治療未経験の進行性ＲＣＣにおけるランダム化第２相試験において、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）標的化抗体であるベバシズマブとの併用でも有望な臨床活性を示している（Ａｔｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。ＰＤ−Ｌ１発現レベルに関係なくＯＲＲは３２％であり、ＰＤ−Ｌ１陽性被験者（≧１％ＰＤ−Ｌ１発現）では４６％であった。ＰＤ−Ｌ１発現レベルに関係なくＰＦＳ中央値は、１１．７ヶ月（９５％ＣＩ：８．４−１７．３）であり、ＰＤ−Ｌ１陽性被験者では１４．７ヶ月（９５％ＣＩ：８．２−２５．１）であった。この併用療法の安全性プロファイルは、個々の治療成分の安全性プロファイルと一致した。
【０３２４】
進行性ＲＣＣにおける１次治療として、アテゾリズマブとベバシズマブとの組み合わせをスニチニブと比較する多施設ランダム化第３相試験は進行中である（ＮＣＴ０１９８４２４２）。最近、主要評価項目ＰＦＳのポジティブなトップラインの結果が発表された。ＰＤ−Ｌ１発現を有する患者におけるアテゾリズマブとベバシズマブとの併用は、スニチニブと比較して治験責任医師が評価するＰＦＳの統計的に有意な改善を示した（Ｒｏｃｈｅ社内資料）。
【０３２５】
１．１．１．３非小細胞肺癌における臨床経験
【０３２６】
以前に白金で治療されたＮＳＣＬＣにおけるアテゾリズマブの規制当局の承認は、ドセタキセルと比較したアテゾリズマブの多施設ランダム化第３相試験の結果に基づいて受理された（Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。被験者は、アテゾリズマブ（１２００ｍｇ）またはドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）のいずれかを３週間ごとに受けた。主要評価項目は、ＩＴＴ集団及びＰＤ−Ｌ１陽性集団におけるＯＳであった（２１％ＰＤ−Ｌ１発現）。全生存期間は、ＩＴＴ集団（ＯＳ中央値：１３．８対９．６ヶ月、ハザード比［ＨＲ］＝０．７３、ｐ＝０．０００３）及びＰＤ−Ｌ１陽性集団（ＯＳ中央値：１５．７対１０．３ヶ月、ＨＲ＝０．７４、ｐ＝０．０１０２）で、ドセタキセルと比較してアテゾリズマブで有意に改善された。ＯＲＲは、ＩＴＴ集団ではこれら治療群で同様であった（アテゾリズマブでは１４％に対してドセタキセルでは１３％）が、ＤＯＲ中央値は、アテゾリズマブでより長かった（１６．３ヶ月対６．２ヶ月）。ＡＥのために治療を中止した被験者はドセタキセル治療群（１９％）よりアテゾリズマブ治療群（８％）で少なかった。アテゾリズマブ治療群の被験者に関して最も一般的な任意のグレードのＡＥは、疲労（１４％）、悪心（９％）、食欲減退（９％）、及び無力症（８％）であった。アテゾリズマブで報告された免疫関連のＡＥには、肺炎（４名、すべてグレード３）、肝炎（２名、ともにグレード４）、及び大腸炎（２名、ともにグレード２）が含まれていた。治療関連のグレード３または４のＡＥを示した被験者はドセタキセル（４３％）よりアテゾリズマブ（１５％）で少なかった。
【０３２７】
進行性ＮＳＣＬＣの一次治療としてのアテゾリズマブの臨床活性の促進は、多施設第２相試験で示された（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。登録者数は、腫瘍細胞または免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現（２５％）に基づいて選択された。ＰＤ−Ｌ１発現が腫瘍細胞で２５０％または免疫細胞で２１０％の未治療のＮＳＣＬＣ患者（高ＰＤ−Ｌ１群）では、ＩＲＦに従うＯＲＲ（３１％）は、この治療設定における標準治療の化学療法に匹敵した。高ＰＤ−Ｌ１群におけるＯＳ中央値（２６．９ヶ月）は、この治療設定における標準治療の化学療法より長かった。高ＰＤ−Ｌ１群における奏効期間の中央値は、約１０ヶ月であり、ＰＦＳ中央値は５．４ヶ月であった。サブグループ分析は、放射線学的評価項目ＰＦＳ及びＯＲＲの結果がＰＤ−Ｌ１発現状態に依存するという仮説を支持したが、観察されたＯＳの延長は、ＰＤ−Ｌ１発現状態と無関係であると思われた。アテゾリズマブ単剤療法の治療関連のグレード３または４のＡＥは被験者の９％で生じた。治療関連のグレード５の事象はなかった。治療の中止につながる有害事象は被験者の７％に生じ、グレード３または４の肺炎（１％）及び任意のグレードの肺炎（１％）を含んでいた。
【０３２８】
化学療法未実施の進行性ＮＳＣＬＣで進行中の多施設ランダム化第３相試験は、アテゾリズマブ対化学療法（非扁平上皮ＮＳＣＬＣ：ＮＣＴ０２４０９３４２、扁平上皮ＮＳＣＬＣ：ＮＣＴ０２４０９３５５）、アテゾリズマブと化学療法の組み合わせ対化学療法（非扁平上皮ＮＳＣＬＣ：ＮＣＴ０２３６７７８１、扁平上皮ＮＳＣＬＣ：ＮＣＴ０２３６７７９４）、またはアテゾリズマブと化学療法及びベバシズマブとの併用対化学療法及びベバシズマブ（非扁平上皮ＮＳＣＬＣ：ＮＣＴ０２３６６１４３）を評価中である。最近、アテゾリズマブ／化学療法／ベバシズマブの組み合わせに関してポジティブなトップラインの結果が発表された。非扁平上皮ＮＳＣＬＣの被験者において、アテゾリズマブ化学療法／ベバシズマブの組み合わせは、化学療法／ベバシズマブと比較して、主要評価項目ＰＦＳの改善を示した（ＰＦＳ中央値８．３ヶ月対６．８ヶ月、ＨＲ０．６１７（９５％ＣＩ：０．５１７、０．７３７、Ｐ＜０．０００１）。ＰＦＳの延長は、ＥＧＦＲ及びＡＬＫの遺伝子変化、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍、及び肝転移を有する被験者でも観察された。ＰＦＳの分析時、主要ＯＳデータは完成していなかった（Ｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。
【０３２９】
１．１．１．４去勢再発性前立腺癌における臨床経験
【０３３０】
アンドロゲン除去療法で進行する前立腺癌（去勢再発性前立腺癌、ＣＲＰＣ）患者は予後不良である。この疾患段階では、標準治療選択としては、抗アンドロゲン療法（例えば、エンザルタミド、アビラテロン）、化学療法（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル）、及び放射性核種（例えば、ラジウム２２３）が挙げられる。ある特定の型の免疫療法が進行性の前立腺癌の患者に臨床効果をもたらし得るという新たな証拠がある。例えば、がんワクチンであるシプロイセルＴが、最小限の症状のある転移性ＣＲＰＣに対して承認されている（Ｋａｎｔｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。最近、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）が、ＣＲＰＣの患者に対する潜在的な新たな治療法として評価されている。例えば、ＰＤ−１阻害剤ペムブロリズマブは、抗アンドロゲン遮断薬エンザルタミドで増悪した後のＣＲＰＣ患者において前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の正常化、放射線学的奏効、及び癌性疼痛の消散を伴う有望な予備的臨床活性を示している（Ｇｒａｆｆ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。観察された臨床活性の可能な説明は、エンザルタミドへの曝露によって上方制御されたＰＤ−Ｌ１発現の観察に基づく（Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。これらのデータは、ＣＲＰＣにおける免疫療法に対する反応の可能性が、エンザルタミド療法で増悪した後に改善され得ることを示唆している。さらに、腫瘍及び末梢血の両方で見られる免疫抑制細胞のサブセットの標的化は、前立腺癌患者における抗腫瘍免疫反応の増強に重要であり得る（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０、Ｉｄｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４）。
【０３３１】
ＣＲＰＣにおけるアンドロゲン合成阻害剤の失敗後のアテゾリズマブとエンザルタミドの併用の多施設ランダム化第３相試験が進行中であり、この試験の結果はまだ得られていない（ＮＣＴ０３０１６３１２）。
【０３３２】
１．２カボザンチニブ
【０３３３】
カボザンチニブ（ＸＬ１８４）は、ＭＥＴ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＡＸＬ、及びＲＥＴを含めた、腫瘍細胞増殖及び／または腫瘍血管新生に重要な役割を果たすことで知られる複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の強力な阻害剤である。ＭＥＴ及びＡＸＬの発現の増加は、一部のがんの前臨床モデルにおいて、ＶＥＧＦＲ阻害剤耐性の発現に関与している（Ｓｈｏｊａｅｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０，Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｓｅｎｎｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２，Ｃｉａｍｐｏｒｃｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。さらに、ＴＹＲＯ３、ＭＥＲ、及びＡＸＬ（腫瘍関連マクロファージ［ＴＡＭ］ファミリーキナーゼ）を含めたカボザンチニブの標的は、腫瘍による免疫抑制の促進に関与している。カボザンチニブは、ＲＣＣ、ＵＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣを含めたいくつかの腫瘍型にわたって広範な前臨床及び臨床活性を示している。米国及び欧州連合において、カボザンチニブカプセル剤（１４０ｍｇ）は、進行性の転移性甲状腺髄様癌の治療に対して承認されており（Ｅｌｉｓｅｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標）ＵＳ  ＰＩ及びＥＭＡ  ＳｍＰＣ）、カボザンチニブ錠剤（６０ｍｇ）は、事前の抗血管新生療法／ＶＥＧＦＲ標的療法後の進行性ＲＣＣの患者に対して承認されている（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５，Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（商標）ＵＳ  ＰＩ及びＥＭＡ  ＳｍＰＣ）。カボザンチニブはまた、中程度及び高リスクの未治療ＲＣＣ患者における推奨治療としてリストされており（ＮＣＣＮ  ２０１７）、現在、スニチニブと比較した統計的に改善されたＰＦＳに基づき、米国及び欧州連合で規制当局によって審査中である（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７，Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７）。
【０３３４】
カボザンチニブの薬理学、毒物学、ＰＫ、及び臨床データの概要は、治験依頼者（または指定者）によって提供される治験薬概要書に含まれており、これを試験の開始前に確認する必要がある。
【０３３５】
１．２．１非臨床毒性学
【０３３６】
カボザンチニブの非臨床毒性学は、複数の種における単回及び反復投与試験で特徴づけられている。詳細は治験薬概要書で見出すことができる。
【０３３７】
１．２．２腎細胞癌における臨床経験
【０３３８】
以前に治療されたＲＣＣにおけるカボザンチニブの承認は、少なくとも１つのＶＥＧＦＲ−ＴＫＩによる事前の治療を受けた進行性疾患の被験者６５８名における、非盲検カボザンチニブ（６０ｍｇ、錠剤）とエベロリムス（カボザンチニブ３３０名、エベロリムス３２８名）を比較した、多施設ランダム化比較第３相試験の結果に基づいていた（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５，Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ  ＵＳ  ＰＩ及びＥＭＡ  ＳｍＰＣ）。カボザンチニブは、主要評価項目（ＰＦＳ）及び両方の副次評価項目（ＯＲＲ、ＯＳ）において、対照治療群の標準治療（エベロリムス）と比較して統計的に有意な改善を示した。ランダム化された最初の被験者３７５名（主要評価項目包括解析集団）で行われた一次ＰＦＳ分析では、層別因子に応じて調整された独立放射線委員会（ＩＲＣ）によるＨＲは、０．５８（９５％ＣＩ：０．４５、０．７４、層別ログランクｐ値＜０．０００１）であり、ＰＦＳの中間持続期間に関するカプラン・マイヤー推定値は、カボザンチニブ治療群における７．４ヶ月に対してエベロリムス治療群では３．８ヶ月であった。ＰＦＳ、カボザンチニブ及びエベロリムス治療群についてのＯＲＲの一次分析時点でこの包括解析（ＩＴＴ）集団で行われたＩＲＣによるＯＲＲの一次分析は、それぞれ、１７％（９５％ＣＩ：１３、２２）及び３％（９５％ＣＩ：２、６）（非層別ｐ値＜０．０００１）であった。被験者の最後のランダム化から最低１３ヶ月の追跡を与える予め定義されたカットオフ日による後続の計画外の中間ＯＳ分析では、エベロリムス治療群と比較してカボザンチニブ治療群で、高度に統計的に有意な被験者のＯＳの延長が示された。層別因子に応じて調整されたＨＲは０．６６（９５％ＣＩ：０．５３、０．８３、層別ログランクｐ値０．０００３）であった。ＯＳの中間持続期間に関するカプラン・マイヤー推定値は、カボザンチニブ治療群で２１．４ヶ月であり、エベロリムス治療群では１６．５ヶ月であった。ＰＦＳ、ＯＳ、及びＯＲＲの広範なサブグループ分析の結果は、エベロリムスに対してカボザンチニブ治療で一貫した効果を示した。観察されたカボザンチニブの臨床活性は、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（ＭＳＫＣＣ）基準に従うすべてのリスク分類における被験者に適用可能であり、以前の治療及び腫瘍量の程度とは無関係であった。カボザンチニブに関する既知の安全性プロファイルと一致して、試験中カボザンチニブを受けた被験者で最も頻繁に報告されたＡＥは、頻度の高いものから順に、下痢、疲労、悪心、食欲減退、手掌足底発赤知覚不全症候群（ＰＰＥ）、高血圧、嘔吐、体重減少、及び便秘（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ  ＵＳ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）であった。有害事象は、概して、被験者の６０％で行われた６０ｍｇから４０ｍｇへの用量低減及び被験者の２０％で行われた４０ｍｇから２０ｍｇへのさらなる用量低減での用量変更（低減及び中断）で適切に管理された。ＡＥに起因する治療中止は、２つの治療群で同様であり（各治療群で発生率１０％）、カボザンチニブ治療群で治療の中止につながった最も頻度の高いＡＥは、食欲減退及び疲労であった。
【０３３９】
さらに、試験の結果は、国立がん研究所（ＮＣＩ）のがん治療評価プログラム（ＣＴＥＰ、Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７）との連携の一部として行われた、以前に未治療のＲＣＣの被験者１５７名におけるカボザンチニブ（６０ｍｇ）のランダム化第２相試験（カボザンチニブ７９名、スニチニブ７８名）からポジティブであった。この試験はその主要評価項目を達成し、国際転移性ＲＣＣデータベースコンソーシアム基準による中程度または高リスクの進行性ＲＣＣの以前に未治療の被験者におけるスニチニブと比較したカボザンチニブに関するＰＦＳの統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示した。治験責任医師によるカボザンチニブ治療群についてのＰＦＳの中央値は８．２ヶ月（９５％ＣＩ６．２、８．８）であったのに対して、スニチニブ治療群では５．６ヶ月（９５％ＣＩ３．４、８．１）であった。カボザンチニブは、疾患増悪率または死亡率をスニチニブと比較して３４％減少させた（補正ＨＲ、０．６６、９５％ＣＩ０．４６〜０．９５、Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７）。カボザンチニブ治療群についてのＩＲＣに従うＰＦＳ中央値は、８．６ヶ月（９５％ＣＩ６．８、１４．０）であったのに対して、スニチニブ治療群では５．３ヶ月（９５％ＣＩ３．０、８．２）であった（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７）。ＯＳ中央値は、カボザンチニブ治療群で２６．６ヶ月であり、スニチニブ治療群では２１．２ヶ月であった（ＨＲ０．７９、９５％ＣＩ０．５３、１．２、両側ｐ＝０．２７）。因果関係にかかわらず、≧グレード３の有害事象はカボザンチニブ被験者の６８％及びスニチニブ被験者の６５％で生じた。これらの事象には、下痢（カボザンチニブ１０％、スニチニブ１１％）、疲労（６％、１７％）、高血圧（２８％、２１％）、ＰＰＥ（８％、４％）、及び血液学的事象（２％、２１％）が含まれていた。両試験治療薬群において、１６名の被験者（カボザンチニブの２０％、スニチニブの２１％）がＡＥによって試験治療を中止した。この試験のカボザンチニブ治療群における安全性データは、進行性ＲＣＣの被験者における先の試験で観察されたものと一致した。
【０３４０】
１．２．３尿路上皮癌における臨床経験
【０３４１】
カボザンチニブ（６０ｍｇ）は、再発性または難治性の転移性ＵＣの被験者での非盲検第２相試験で単剤として評価されている（ＮＣＴ０１６８８９９９，Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１６）。膀胱、尿道、尿管、または腎盂の進行性転移癌と診断された合計６７名の適格被験者が３つのコホートに登録された。最大のコホート（コホート１）は転移性ＵＣの被験者５０名を登録した。コホート１では、単剤カボザンチニブに対して、４２名の評価可能な被験者の主要評価項目のＯＲＲは１９．１％であり、ＰＲ７名及び完全奏効（ＣＲ）１名であった。これら被験者のＰＦＳ中央値及びＯＳ中央値は、それぞれ、３．７ヶ月（９５％ＣＩ：３．１、６．５）及び８．０ヶ月（９５％ＣＩ：５．２、１０．３）であった。すべてのコホート（ｎ＝６７）にわたって、カボザンチニブ治療に関連する最も頻繁な（発生率≧５％）グレード３のＡＥは、疲労（９％）、高血圧（７％）、及び低リン酸血症（６％）であった。カボザンチニブ関連のグレード４のＡＥは、低マグネシウム血症（３％）及びリパーゼ増加（１％）について報告された。
【０３４２】
難治性の転移性ＵＣ及び他の泌尿生殖器（ＧＵ）腫瘍の被験者における進行中の第１相治験では、カボザンチニブは、ニボルマブ、すなわち、ＰＤ−１に対するモノクローナル抗体と組み合わせて（ダブレットと呼ばれる）、ならびにニボルマブ及びイピリムマブ、すなわち、ＣＴＬ４−Ａを標的とするモノクローナル抗体と組み合わせて（トリプレットと呼ばれる）評価されている（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｎａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。これらダブレット及びトリプレットの組み合わせは、忍容性が良好であり、用量制限毒性（ＤＬＴ）は報告されなかった（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。第２相の推奨用量は、ダブレットの組み合わせについては、１週間おき（ｑ２ｗ）の３ｍｇ／ｋｇのニボルマブのＩＶとともに、毎日（ｑｄ）カボザンチニブ４０ｍｇであり、トリプレットの組み合わせについては、カボザンチニブ４０ｍｇ  ｑｄとニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ｑ２Ｗ及び３週間ごと（ｑ３ｗ、最大４回）のイピリムマブ１ｍｇ／ｋｇ  ＩＶであった。データカットオフ時、ダブレット及びトリプレットの組み合わせの両方にわたる被験者４２名が安全性及び奏効分析について評価可能であった。高度に前治療されたＧＵ腫瘍のすべての被験者にわたるＯＲＲは３３％であった（Ｎａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。転移性ＵＣの被験者では、３８％のＯＲＲが報告され、１５％がＣＲに達した。また、尿膜管腺癌及び膀胱の扁平上皮癌等のまれなＵＣ型の被験者が、この併用療法に対して反応した。１６ヶ月の追跡期間中央値の後、ＤＯＲ中央値は未達で、およそ７０％進行中奏効であり、ＯＳ中央値は登録されたＧＵ癌にわたって２０ヶ月であった。ダブレットの組み合わせ（被験者ｎ＝２４）に関して探索されたすべての異なる用量レベルにわたるグレード３または４の治療関連ＡＥは、疲労（１２％）、高血圧（８％）、下痢（４％）、悪心または嘔吐（４％）、腹痛（４％）、血栓塞栓事象（４％）、及び腎臓感染症（４％）であった。トリプレットの組み合わせ（被験者ｎ＝１８）に関して探索されたすべての異なる用量レベルにわたる最も頻繁なグレード３または４の治療関連ＡＥは、疲労（１１％）、高血圧（１７％）、下痢（５％）、食欲不振（５％）、口腔粘膜炎または咽頭炎（５％）、血栓塞栓事象（５％）であった。ダブレットの組み合わせの治療群での免疫関連のグレード３または４のＡＥは、無菌性髄膜炎の１症例からなり、トリプレットの組み合わせの治療群では、各々大腸炎及び肝炎の１事象からなっていた。探索された用量レベルのすべてにわたってダブレット治療群で２名の被験者で報告されたグレード３または４の検査所見の異常は、好中球数の減少（ｎ＝６）、低リン酸血症（ｎ＝５）、リパーゼの増加（ｎ＝４）、血小板数の減少（ｎ＝２）、低ナトリウム血症（ｎ＝２）、及びタンパク尿（ｎ＝２）であった。探索された用量レベルのすべてにわたってトリプレット治療群で２名の被験者で報告されたグレード３または４の検査所見の異常は、低リン酸血症（ｎ＝４）、リパーゼの増加（ｎ＝４）、リンパ球数の減少（ｎ＝３）、低ナトリウム血症（ｎ＝２）、低カルシウム血症（ｎ＝２）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加（���＝２、ともにグレード３）、ＡＳＴ増加（ｎ＝１、グレード３）、及びアミラーゼの増加（ｎ＝１）であった。グレード５のＡＥはなかった。この試験は、現在、拡大コホートにてＧＵ癌の追加の被験者を登録中である。
【０３４３】
１．２．４ 去勢再発性前立腺癌における臨床経験
【０３４４】
第２相試験においてカボザンチニブで治療されたＣＲＰＣ被験者についての有望な予備段階の結果（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３，Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４，Ｂａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）に続いて、ランダム化二重盲検対照薬比較第３相試験を、高度に前治療された骨転移を伴う進行性ＣＲＰＣ被験者で行った。被験者は、カボザンチニブまたはプレドニゾンのいずれかを受けるようにランダム化され、主要評価項目はＯＳであった。事前に指定されたＯＳの一次分析は、ランダム化された被験者すべてのＩＴＴ分析に基づいており、プレドニゾン治療群と比較してカボザンチニブ治療群における被験者に統計的に有意な改善を示さず（ＨＲ＝０．９０［９５％ＣＩ：０．７６、１．０６、層別ログランクｐ値０．２１３］）、ＯＳの中間持続期間に関するカプラン・マイヤー推定値は、カボザンチニブ治療群では１１．０ヶ月であり、プレドニゾン治療群では９．８ヶ月であった（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。この試験はその主要評価項目を満たすことに失敗したが、それでもなお、副次及び探索的評価項目に有望な活性が示された。副次有効性評価項目は、第１２週でのＩＲＣに従う骨スキャンの奏効（ＢＳＲ、軟組織疾患の増悪がないベースラインと比較した合計骨スキャン病変面積の≧３０％の減少として定義される）を伴う被験者の割合であった。この分析は、カボザンチニブ治療群でプレドニゾン治療群と比較してＢＳＲの統計的に有意な改善を示した（４２％対３％、層別コクラン・マンテル・ヘンツェル［ＣＭＨ］ｐ値＜０．００１）。ＢＳＲ期間の中央値は、５．８ヶ月対１．８ヶ月であった。治験責任医師によるＰＦＳの中央値（探索的評価項目）はカボザンチニブ治療群で５．６ヶ月であり、プレドニゾン治療群では２．８ヶ月（ＨＲ＝０．４８［９５％ＣＩ：０．４０、０．５７、層別ログランクｐ値＜０．０００１］）であった。カボザンチニブ治療はまた、骨関連のバイオマーカー及び骨格関連の事象の発生率の改善とも関連していた。
【０３４５】
ＣＲＰＣ被験者におけるさらなる有望な予備段階の結果は、カボザンチニブをＩＣＩであるニボルマブ（＋／−イピリムマブ）と組み合わせる進行中の第１相試験で観察されている。転移性ＣＲＰＣの登録被験者９名中１名（１１％）がＰＲを経験し、６７％が最良効果として不変を示した。（Ｎａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。これらの結果は、ＣＲＰＣにおけるカボザンチニブとＩＣＩの併用のさらなる評価を正当化する。
【０３４６】
１．２．５非小細胞肺癌における臨床経験
【０３４７】
カボザンチニブは、進行性ＮＳＣＬＣの患者におけるいくつかの初期段階の治験において単剤としてまたは併用で評価されている。非盲検ランダム化第２相試験において、ＥＧＦＲの遺伝子変化がないＮＳＣＬＣ被験者１２５名が、第二次または第三次治療として、カボザンチニブ、エルロチニブ、または両剤の組み合わせを受けた（Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。エルロチニブ単剤と比較して、主要評価項目のＰＦＳは、カボザンチニブを単剤として受けた被験者（４．３対１．８ヶ月、ＨＲ＝０．３９、ｐ＝０．０００３）及びエルロチニブと組み合わせて受けた被験者（４．７対１．８ヶ月、ＨＲ＝０．３７、ｐ＝０．０００３）で有意に改善された。カボザンチニブで治療された被験者の推定ＯＳ中央値は、９．２ヶ月（９５％ＣＩ５．１、１５．０）であり、カボザンチニブとエルロチニブでは１３．３ヶ月（９５％ＣＩ７．６、ＮＲ）であり、エルロチニブ単剤では５．１ヶ月（９５％ＣＩ３．３−９．３）であった。ＯＲＲは、カボザンチニブ単剤で治療された被験者で１１％、カボザンチニブとエルロチニブの併用では３％、及びエルロチニブ単剤では３％であった。とりわけ、最良効果としての増悪は、エルロチニブ単剤で治療された被験者の６６％に対して、カボザンチニブ単剤またはエルロチニブとの併用で治療された被験者の２３〜２４％で報告された。単剤カボザンチニブに関する最も一般的なグレード３または４のＡＥは、高血圧（２５％）、疲労（１５％）、口腔粘膜炎（１０％）、下痢（８％）、及び血栓塞栓事象（８％）であった。試験薬によると思われると評価された呼吸不全に起因する１名の死亡がカボザンチニブ治療群で生じ、試験薬または併用のいずれかによると評価された肺炎に起因する１名の死亡がエルロチニブプラスカボザンチニブ治療群で生じた。
【０３４８】
ランダム化中止第２相試験において、進行性ＮＳＣＬＣ被験者６０名が登録され、カボザンチニブを単剤療法として受けた（Ｓｃｈｏｆｆｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。そのＯＲＲは１０％であり、被験者の４８．３％が最良効果として不変を経験した。この試験でのＰＦＳ中央値は、４．０ヶ月であった。
【０３４９】
単一治療群非盲検第２相試験において、進行性ＲＥＴ再構成ＮＳＣＬＣの被験者２６名がカボザンチニブを単剤療法として受けた（Ｄｒｉｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。この試験はその主要評価項目を満たし、全体的な奏効率は２８％（９５％ＣＩ１２、４９）であった。治療期間の中央値は、４．７ヶ月であった。ＰＦＳ中央値は、５．５カ月（９５％ＣＩ、３．８〜８．４）であった。ＯＳ中央値は、９．９ヶ月（９５％ＣＩ８．１〜未達）であった。最も一般的なグレード３の治療関連のＡＥは、リパーゼ上昇（１５％）、ＡＬＴ増加（８％）、ＡＳＴ増加（８％）、血小板数減少（８％）、及び低リン酸血症（８％）であった。治療関連死は報告されなかった。
【０３５０】
１．２．６免疫学的効果
【０３５１】
カボザンチニブは、ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、及びＲＥＴを含めた、腫瘍細胞増殖及び／または腫瘍血管新生に重要な役割を果たすことで知られる複数のＲＴＫの強力な阻害剤である。さらに、ＴＹＲＯ３、ＭＥＲ、及びＡＸＬ（ＴＡＭファミリーキナーゼ）を含めたカボザンチニブの標的は、腫瘍による免疫抑制の促進に関与している。前臨床及び予備的臨床評価を通して、カボザンチニブ治療は、腫瘍細胞及び腫瘍微小環境が免疫介在攻撃に対して潜在的により感受性が高くなるような方法でそれらに影響を与えることが分かっている。マウス結腸癌細胞株（ＭＣ３８−ＣＥＡ）を用いたインビトロ及びインビボ実験で、カボザンチニブ処置が免疫調節及び免疫サブセットコンディショニングを変化させることが示された（Ｋｗｉｌａｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。具体的には、インビトロでのカボザンチニブによる腫瘍細胞の処理は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラス１抗原の腫瘍細胞発現の増加、及びＴ細胞媒介殺傷に対する腫瘍細胞の感受性の向上につながった。マウスＭＣ３８−ＣＥＡ腫瘍モデルでは、カボザンチニブ処理は末梢ＣＤ８＋Ｔ細胞数の増加、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の減少、ならびにＴｒｅｇサプレッサー活性の減少につながった。さらに、このマウス腫瘍モデルでは、カボザンチニブに加えてポックスウイルス系がんワクチンを投与した場合、ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤の増加、ならびにＭＤＳＣ及びＴＡＭによる浸潤の減少を含む相乗効果が観察された。
【０３５２】
この臨床設定では、カボザンチニブでの治療後の免疫抑制性Ｔｒｅｇリンパ球の減少が、セクション１．２．３で論じられている進行性難治性ＵＣの被験者の第２相試験で観察された（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。転移性トリプルネガティブ乳癌における第２相試験では、カボザンチニブで治療された被験者は、全身性の抗腫瘍免疫の活性化を反映する可能性がある循環ＣＤ３＋Ｔリンパ球の画分の持続的な増加及びＣＤ１４＋単球の持続的な減少を経験した（Ｔｏｌａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。
【０３５３】
まとめると、上に示した前臨床的及び臨床的観察は、カボザンチニブが、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤との併用治療由来の相乗効果の機会を提供し得る免疫寛容環境を促進することを示唆する。
【０３５４】
１．３理論的根拠
【０３５５】
１．３．１試験及び試験デザインの理論的根拠
【０３５６】
治療の組み合わせの理論的根拠：
【０３５７】
ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、及びＲＥＴを含めたＲＴＫの強力な阻害を通して、カボザンチニブは、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣを含めた複数の腫瘍型にわたって単剤として臨床活性を示している。さらに、ＴＹＲＯ３、ＭＥＲ、及びＡＸＬ（ＴＡＭファミリーキナーゼ）を含めたカボザンチニブの標的は、腫瘍による免疫抑制の促進に関与している。前臨床試験（Ｋｗｉｌａｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４，Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５，Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）ならびに臨床観察の循環免疫抑制細胞及び免疫エフェクター細胞（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１４）におけるもので、カボザンチニブが、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現とは無関係であり得るＩＣＩとの併用治療由来の相乗効果の機会を提供し得る免疫寛容環境を促進することが示唆されている。アテゾリズマブは、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、及びＮＳＣＬＣを含めた複数の腫瘍型で臨床活性も有する強力なＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、この評価に適した併用療法である。
【０３５８】
用量漸増段階の理論的根拠：
【０３５９】
この試験の用量漸増段階では、カボザンチニブと標準的な投与計画のアテゾリズマブとの組み合わせに適切なカボザンチニブ用量及び治療スケジュールが、進行性ＵＣまたはＲＣＣの被験者で設定される。これは、３つの可能性のあるカボザンチニブ用量レベル及び２つの可能性のある治療スケジュールを評価する従来の「３プラス３」用量漸増試験デザインの実施を通して達成される。
【０３６０】
用量漸増段階は、標準的な投薬スケジュールで開始されている。３名の被験者が、用量レベル１（カボザンチニブ４０ｍｇ  ｑｄとアテゾリズマブ１２００ｍｇ  ＩＶ  ｑ３ｗ）でコホート１になっている。コホート１のＣＲＣの審査時、これら最初の３名の被験者で用量制限毒性（ＤＬＴ）、ｉｒＡＥ、ＡＥＳＩ、またはＳＡＥはなかった。３名の被験者全員がＤＬＴ評価期間を完了し、サイクル４への安全性追跡が最初に登録された被験者で可能であった。以下のカボザンチニブ関連のＡＥがコホート１で（各１名の被験者で）報告された：口内炎、ＰＰＥ、消化不良（各グレード１）、高血圧（グレード３）。カボザンチニブ関連の以下の検査所見の異常が報告された（特に明記しない限り各１名の被験者で）：ＡＳＴ増加、リパーゼ増加、低ナトリウム血症、低アルブミン血症、血清クレアチニン増加、タンパク尿、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）増加（２名）、絶対好中球数減少（各グレード１）、低リン酸血症（グレード２）。グレード４または５の事象はなかった。コホート２の用量レベル２（カボザンチニブ６０ｍｇ  ｑｄとアテゾリズマブ１２００ｍｇ  ＩＶ  ｑ３ｗ）及びさらなる３名のコホート１の用量レベル１で発生が続いている。
【０３６１】
選択された腫瘍型の評価に関する理論的根拠：
【０３６２】
拡大段階では、ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣでの８つの腫瘍特異的コホートが併用治療を受けるために登録され、これらの腫瘍適応症における推奨用量及びスケジュールの安全性ならびに有効性をさらに評価する。計画された拡大コホートに関する理論的根拠は、これらの固形腫瘍における両薬物の利用可能な単剤臨床活性及び安全性に基づいている。カボザンチニブの単剤活性は、未治療及び前治療されたＲＣＣ（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５、Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７）、前治療されたＵＣ（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１６）、前治療されたＣＲＰＣ（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４、Ｂａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）、及びＮＳＣＬＣ（Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｄｒｉｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｓｃｈｏｆｆｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）で示されている。アテゾリズマブは、単剤としての臨床活性を、白金で前治療された、及びシスプラチン不適格の未治療ＵＣ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｌｏｒｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）、前治療されたＲＣＣ（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）、ならびに化学療法で未治療の、及び化学療法で前治療されたＮＳＣＬＣ（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７、Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７、Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）で示されている。さらに、アテゾリズマブは、未治療ＲＣＣにおいてＶＥＧＦ標的化抗体との併用で有望な臨床活性を示した（Ａｔｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。
【０３６３】
標準治療のがん療法をすでに受けた被験者におけるアテゾリズマブとの併用でのカボザンチニブの検討に加えて、拡大コホート１、３、及び４は治療未経験の被験者を含む。これは、これらの腫瘍適応症において観察されたカボザンチニブとアテゾリズマブの両方の単剤活性、ならびにＩＣＩ療法が治療未経験及び前治療されたがん患者で検討されている、進化している治療状況によって支持される。
【０３６４】
拡大コホート１に関する理論的根拠：
【０３６５】
拡大コホート１では、進行性の未治療ＲＣＣの被験者を評価する。進行性のＲＣＣ患者のための現行の治療指針には、最初の全身抗がん療法としてのＶＥＧＦＲ標的薬剤が含まれる（Ｅｓｃｕｄｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、スーテント［スニチニブ］ＳｍＰＣ、ヴォトリエント［パゾパニブ］ＳｍＰＣ）。カボザンチニブは、事前のＶＥＧＦＲ標的療法後のＲＣＣで承認されている（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５、Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ［カボザンチニブ］ＳｍＰＣ）。最近、カボザンチニブは、国際転移性ＲＣＣデータベースコンソーシアム（ＩＭＤＣ）基準に従う中程度または高リスクの未治療明細胞ＲＣＣ患者において、スニチニブと比較して改善された臨床転帰を示した（Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７、Ｃｈｏｕｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ［Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７）。これらの結果に基づいて、カボザンチニブは、中程度及び高リスクの未治療ＲＣＣにおける推奨治療としてリストされた（ＮＣＣＮ  ２０１７）。さらに、ＰＤ−１阻害剤ニボルマブが事前の治療後の単剤として承認され（オプジーボ［ニボルマブ］ＳｍＰＣ）、さらに最近、ニボルマブとイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト）の併用が、中度及び不良な予後の未治療ＲＣＣ患者において、スニチニブと比較して改善されたＯＳを示した（Ｅｓｃｕｄｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７、ＮＣＴ０２２３１７４９）。アテゾリズマブは、進行性ＲＣＣの被験者において、単剤として、またはＶＥＧＦ標的薬剤であるベバシズマブとの併用でも予備的な臨床活性を示している（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ａｔｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。さらに、ＣＴＬＡ−４を標的とする薬剤との併用またはＶＥＧＦ（Ｒ）標的療法との併用でのＩＣＩのいくつかの第３相試験が進行中である（ＮＣＴ０２２３１７４９、ＮＣＴ０２６８４００６、ＮＣＴ０２８１１８６１、ＮＣＴ０２８５３３３１、ＮＣＴ０２４２０８２１、ＮＣＴ０３１４１１７７）。これらの臨床的観察により、進行性の未治療ＲＣＣの被験者におけるカボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせの臨床活性が期待できる。
【０３６６】
拡大コホート２、３、５、及び７に関する理論的根拠：
【０３６７】
上記のように、カボザンチニブ及びアテゾリズマブの両方が、以前に治療された進行性ＵＣ、ＲＣＣ、及びＮＳＣＬＣの患者における単剤としての臨床活性を示している。これら患者集団におけるこの２剤の組み合わせの評価は、患者にとってより大きな臨床効果を提供する相乗効果を確認するのに役立ち得る。以前にＩＣＩ療法で増悪した患者を登録しているコホート５（ＵＣ）及び７（ＮＳＣＬＣ）において、カボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせを戦略として使用し、がん患者のＤＯＲ及び生存期間を延長することを目的として、ＩＣＩ療法に対して再感作する。ＩＣＩは、進行性のＵＣ及びＮＳＣＬＣの両方で、一次設定及び二次設定における標準治療の療法である（Ｄａｖａｒｐａｎａｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７，Ｈａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。治療設定、腫瘍型、及びＰＤ−Ｌ１発現レベルに応じて、患者の２０〜４５％が、単剤ＩＣＩ療法に最初に反応する。この臨床効果にもかかわらず、多数の患者がＩＣＩ療法に耐性を持つようになり、疾患増悪を発展させる。さらに、患者のあるサブセットはＩＣＩ療法に対して反応せず、先天的に難治性である（最良効果として進行性疾患［ＰＤ］）。ＩＣＩ療法に対する耐性を克服するために満たされていない高い要求がある。ＮＳＣＬＣ患者を登録している最近の試験で、ニボルマブと組み合わせた、カボザンチニブと同様の標的プロファイルを有するＶＥＧＦＲ−ＴＫＩ（シトラバチニブ）によって以前のＩＣＩ療法に対する耐性を逆転することができた（Ｌｅａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。これらの観察は、コホート５及び７において、事前のＩＣＩ療法で、またはその後に増悪した被験者におけるカボザンチニブとアテゾリズマブとの併用を評価することの理論的根拠を支持する。
【０３６８】
拡大コホート４に関する理論的根拠：
【０３６９】
拡大コホート４では、シスプラチン適格の未治療ＵＣの被験者を評価する。ＵＣ患者のための現行の治療指針には、シスプラチン系化学療法が含まれている（Ｍｉｌｏｗｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７、Ｗｉｔｊｅｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。しかしながら、シスプラチン系療法は、重大な毒性と関連しており、ひいては、「適合」患者に対してのみ適用可能である（米国東海岸がん臨床試験グループ［ＥＣＯＧ］０−１、腎機能ＧＦＲ≧６５ｍＬ／分、聴覚障害及び末梢神経障害がないこと［ともに有害事象共通用語規準｛ＣＴＣＡＥ｝ｖ４に従うグレード２未満］）。加えて、浸潤性ＵＣ患者の大部分は６５歳を超える。高齢の患者のシスプラチン系化学療法での治療は、合併症の存在のために困難である。一次シスプラチン系化学療法を受けることが可能な患者では、生存期間中央値はおよそ１５ヶ月であり、ＰＦＳ中央値はおよそ８ヶ月であり、ＯＲＲはおよそ５０％である（ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｍａａｓｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０００、ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｍａａｓｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００５）。シスプラチン系併用化学療法の可用性にもかかわらず、５年生存率は現在のところおよそ１５％しかなく、内臓疾患を示す患者では１０％未満である（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ  ２００６、ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｍａａｓｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００５）。このことは、ＵＣの治療により効果的な一次治療が必要であることを示している。最近、免疫細胞及び腫瘍細胞のＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路を標的とするＩＣＩ療法が、白金で前治療された、及びシスプラチン不適格のＵＣ患者における臨床的有効性、安全性、及び忍容性を示している（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ［アテゾリズマブ］ＳｍＰＣ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ［ペンブロリズマブ］ＳｍＰＣ）。さらに、ＩＣＩは現在、未治療のシスプラチン適格患者においていくつかの第３相試験で単剤として、または併用として評価中である（ＮＣＴ０２８０７６３６、ＮＣＴ０２８５３３０５、ＮＣＴ０２５１６２４１、ＮＣＴ０３０３６０９８）。さらに、カボザンチニブとＰＤ−１阻害剤ニボルマブの併用の第１相試験では、ＧＵ腫瘍の被験者において有望な臨床活性が観察された（Ｎａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。これらの臨床的観察により、拡大コホート４におけるカボザンチニブとアテゾリズマブの併用療法の臨床活性が期待できる。
【０３７０】
拡大コホート６に関する理論的根拠：
【０３７１】
拡大コホート６では、以前にエンザルタミド及び／または酢酸アビラテロンを受けたことがあり、軟組織にて放射線学的疾患増悪を経験したＣＲＰＣの被験者を登録する。エンザルタミドへの曝露後のＰＤ−Ｌ１の過剰発現は、ＩＣＩ療法に対する免疫学的抗腫瘍反応と関連している（Ｇｒａｆｆ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。さらに、免疫抑制性細胞を標的化することが、前立腺癌患者において抗腫瘍免疫反応をさらに増強するための治療戦略として示唆されている。例えば、ＭＥＴの阻害は、腫瘍及びリンパ節への好中球動員を阻害することが分かり、この活性は、Ｔ細胞の抗腫瘍免疫を強化する（Ｇｌｏｄｄｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。カボザンチニブで処理したＰＴＥＮ／ｐ５３欠損マウスにおける前臨床試験で、好中球媒介抗がん先天性免疫反応による浸潤性前立腺癌の急速な消去が示された（Ｐａｔｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。また、腫瘍の免疫回避に関与する高レベルの循環ＭＤＳＣ（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ  ａｎｄ  Ｎａｇａｒａｊ  ２００９）は、ＰＳＡレベル及び転移と関連している（Ｖｕｋ−Ｐａｖｌｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０、Ｂｒｕｓａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３、Ｈｏｓｓａｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５、Ｉｄｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４）。さらに、高レベルの免疫抑制性末梢血制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が前立腺癌患者で確認されており、これが抗腫瘍反応を阻害している可能性がある（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。カボザンチニブとＩＣＩの併用療法は、この組み合わせが腫瘍の微小環境においてＭＤＳＣの免疫抑制活性を低下させることによって原発及び転移部位の両方で強力な反応を誘導する前臨床ＣＲＰＣモデルにおいて関連する可能性があることが示された（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。この総体的な前臨床的証拠は、カボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせをＣＲＰＣに対する治療戦略として支持している。
【０３７２】
拡大コホート８に関する理論的根拠：拡大コホート８では、事前のＩＣＩ療法を受けたことがなく、腫瘍の遺伝子変化（ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ）がない、進行性のステージＩＶ非扁平上皮ＮＳＣＬＣ被験者を登録する。このＮＳＣＬＣ患者のサブセットのための現行の治療指針には、高ＰＤ−Ｌ１発現（腫瘍細胞における陽性率≧５０％）を有する患者における一次治療として単剤ペムブロリズマブが含まれる（Ｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｈａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。カボザンチニブは、二次標準治療の化学療法に匹敵する結果で、任意に抽出された前治療ＮＳＣＬＣ被験者で単剤活性を示した（Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６、Ｓｃｈｏｆｆｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。カボザンチニブの有望な単剤活性はまた、未治療及び前治療されたＲＥＴ再構成を有するＮＳＣＬＣ被験者でも示されている（Ｄｒｉｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。アテゾリズマブは、ドセタキセルと比較したＯＳの改善に基づいて、化学療法で前治療されたＮＳＣＬＣにおいて承認されている（Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。アテゾリズマブ単剤の臨床的に意味のある活性は、任意に抽出された未治療のＮＳＣＬＣ被験者でも示された。例えば、アテゾリズマブで治療された患者のＯＳは、併用化学療法による病歴データに引けを取らない（アテゾリズマブで２３．５ヶ月に対して白金系化学療法で１０１２ヶ月）。未治療及び前治療されたＮＳＣＬＣ被験者における客観的奏効率は、ＰＤ−Ｌ１の状態に依存していた（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。ＧＵ癌患者での予備段階の結果は、カボザンチニブとＩＣＩの併用が、より大きな臨床効果がある相乗効果を広げ得ることを示唆している（Ｎａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ  ＥＳＭＯ  ２０１７）。これらの臨床的観察により、拡大コホート８におけるＮＳＣＬＣ患者でのカボザンチニブとアテゾリズマブの併用療法の臨床活性が期待できる。最近、アテゾリズマブ／化学療法／ベバシズマブの組み合わせが、化学療法／ベバシズマブと比較した主要評価項目ＰＦＳの統計的に有意な改善を示した。ＰＦＳの分析時、主要評価項目のＯＳデータは完成していなかった（Ｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。
【０３７３】
１．３．２用量選択及び治療スケジュールに関する理論的根拠
【０３７４】
米国の処方情報に従って、アテゾリズマブは、１２００ｍｇの標準的な投与計画で、ＩＶ注入として６０分（±１５分）かけ、３週間（−２日）に１回、各２１日のサイクルの１日目に投与される。
【０３７５】
用量漸増段階では、カボザンチニブは、用量レベル２０、４０、または６０ｍｇで、漸増コホートにおいて経口投与される。６０ｍｇは、進行性ＲＣＣの単剤治療のための承認された錠剤用量レベルであり、再発性または難治性の転移性ＵＣの被験者の第２相試験における単剤としてのカボザンチニブの評価に対しても使用される用量であった。この用量漸増段階は、コホート１における４０ｍｇのカボザンチニブの用量レベルで開始した。この用量は、ＲＣＣにおける第３相ＭＥＴＥＯＲ試験の被験者が受けた平均１日用量４１ｍｇ／日と一致し、また、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の別の抗体阻害剤であるニボルマブとの併用における臨床評価用にカボザンチニブに対して決定された推奨用量でもあった（Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ［Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１６）。コホート１ではＤＬＴは確認されず、カボザンチニブ６０ｍｇでのコホート２の登録及びコホート１の追加の被験者３名による延長が進行中である。
【０３７６】
これら初期コホートは、カボザンチニブとアテゾリズマブをサイクル１の１日目に始める標準的な投薬スケジュールを用いている。標準的な投薬スケジュール通りの初期用量漸増コホートが評価された後、コホート審査委員会（ＣＲＣ）は、カボザンチニブの初回投与の２１日後にアテゾリズマブの初回注入を受ける追加の被験者のコホートを用量漸増段階で登録することを選択する場合がある（カボザンチニブ導入投薬スケジュール）。このスケジュールの実施を許可する目的は、被験者が、最初にカボザンチニブ単剤に対する忍容性を最適化する機会が与えられた場合に、カボザンチニブとアテゾリズマブの併用に対する忍容性を改善するかどうかをＣＲＣが評価するのを助けることである。これらコホートについてのカボザンチニブの用量レベルは、ＣＲＣによって決定されるが、６０ｍｇ  ｑｄを超えない。
【０３７７】
用量漸増段階で登録されたすべての被験者がＤＬＴ評価期間を完了した後、ＣＲＣは、利用可能なすべての安全性データに基づいて、拡大段階のためのカボザンチニブ用量及びスケジュールを推奨する。用量拡大段階に登録する被験者は、カボザンチニブのこの１日用量だけでなく、１２００ｍｇのアテゾリズマブのＩＶ注入を３週間ごとに受ける。
【０３７８】
１．４全体的なリスク便益評価
【０３７９】
この試験は、カボザンチニブのアテゾリズマブとの併用での安全性、忍容性、及び予備的な活性を、両剤が単剤として、規制当局の承認を受けているか、または初期段階の臨床試験での有望な臨床活性を示しているかのいずれかである腫瘍適応症で評価する（セクション１．１．１及び１．２参照）。さらに、カボザンチニブとＩＣＩの治療の組み合わせに関する科学的根拠は、前臨床及び臨床設定の両方で確立されている（Ｋｗｉｌａｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４，Ａｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４，Ｔｏｌａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。さらに、ＩＣＩ未経験の患者でのＰＤ−１阻害剤ニボルマブとの併用でのカボザンチニブの安全性及び予備的な臨床活性は、転移性ＵＣ及びＲＣＣを含めたＧＵ癌の被験者での第１相試験で示されている（Ｎａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ［Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ］２０１７）。また、最近の試験で、カボザンチニブと同様の標的プロファイル（免疫系を調節する標的を阻害する）のＴＫＩとニボルマブの組み合わせが、ＩＣＩ療法で増悪しているがん患者において臨床効果を与えることが可能であることが示された（Ｌｅａｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。後者は、ＩＣＩ治療をカボザンチニブと組み合わせることが、増悪後のＩＣＩ治療に対する再感作を助長する腫瘍微小環境をもたらし得ることを示唆している。がん患者の大多数はＩＣＩ療法への耐性を生じ、一部の患者は先天的にＩＣＩ療法が無効であるため、このことは、満たされていない重要な要求に潜在的に対処することができる。
【０３８０】
カボザンチニブ及びアテゾリズマブの両剤の安全性プロファイルは、複数の臨床評価に基づいて十分に説明される。しかしながら、カボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせが個々の単剤で見られるのと同様の許容される安全性プロファイルを有するかどうかは未確認である。初期の標準的「３＋３」用量漸増段階中、この試験集団における標準用量のアテゾリズマブと組み合わせて投与することができるカボザンチニブの安全な用量及び投薬スケジュールは、ＣＲＣが決定する（セクション１２．１）。第２相の推奨用量を拡大段階で８つの腫瘍コホートすべてにわたって評価する。この試験を通して、すべての登録被験者は、ＡＥの適切な管理及び報告を確実にするため、定期的な安全性確認の来院を経る必要がある。試験監督委員会は、この拡大段階の安全性及び有効性を審査し、最初の３０名の被験者が登録された後、コホート５及び７のさらなる拡大を決定する（セクション９．１．２及び１２．２）。ＣＲＣに加えて、治験依頼者の安全委員会（ＥＳＣ、セクション１２．３）がこの試験の被験者の安全性データのすべてを審査する。コホート１に登録された最初の３名の被験者に関するＣＲＣの審査の日、用量漸増段階の標準的な投薬スケジュール通りのコホート１（４０ｍｇカボザンチニブと１２００ｍｇアテゾリズマブの組み合わせ）は、好ましい安全性プロファイルで完了した。コホート２（６０ｍｇカボザンチニブ用量）への登録及び追加の被験者によるコホート１の延長は現在進行中である。
【０３８１】
参加被験者への安全性リスクを最小限にするため、このプロトコルは、これらの集団に適切な適格性基準を有し、用量低減（カボザンチニブ）及び治療の延期（カボザンチニブ、アテゾリズマブ）に対する容認を含む。定期的な臨床評価（身体診察、バイタルサイン、及び心電図評価）及び臨床検査で、カボザンチニブ及びアテゾリズマブ関連の毒性を観察する。被験者はまた、胃腸（ＧＩ）穿孔、瘻孔形成、創傷離開、重度の出血、タンパク尿、高血圧、血栓塞栓事象、骨壊死、及び可逆性後白質脳症症候群（ＲＰＬＳ）を含めたカボザンチニブによるＶＥＧＦＲの阻害に関連する可能性のあるＡＥ、ならびにアテゾリズマブに関連する免疫関連の副作用（肺炎、肝炎、大腸炎、内分泌障害、皮膚障害、眼の事象、神経毒性、膵炎、及び感染症）を注意深く観察される。
【０３８２】
カボザンチニブ及びアテゾリズマブの単剤としての活性ならびに別のＩＣＩ（ニボルマブ）との併用で示されたカボザンチニブの忍容性に基づいて、アテゾリズマブとの併用でのカボザンチニブからの潜在的な利益は、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣの被験者における潜在的なリスクを上回ると思われる。
【０３８３】
２研究目標
【０３８４】
用量漸増段階：
【０３８５】
主目標は以下の通りである。
・アテゾリズマブとの併用で服用される場合の固形腫瘍を有する被験者におけるカボザンチニブの毎日の経口投与の後続の拡大段階のための最大耐量（ＭＴＤ）及び／または推奨用量ならびにスケジュールを決定すること。
【０３８６】
副次的目標は以下の通りである。
・アテゾリズマブとの併用で投与した場合の固形腫瘍を有する被験者におけるカボザンチニブの毎日の経口投与の血漿ＰＫを評価すること。
・ｉｒＡＥ及びＡＥＳＩを含めた重篤でないＡＥ及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率ならびに重症度の評価を通して、この併用療法の安全性を評価すること。
【０３８７】
探索的目標は以下の通りである。
・免疫細胞、腫瘍細胞、及び血中バイオマーカー分析と臨床転帰の相関
【０３８８】
拡大段階：
【０３８９】
主目標及び評価項目は以下の通りである。
・ＲＥＣＩＳＴ１．１を通じて治験責任医師によって評価されるＯＲＲを推定することによる予備的有効性を評価すること。
【０３９０】
副次的目標は以下の通りである。
・ｉｒＡＥ及びＡＥＳＩを含めた重篤でないＡＥ及びＳＡＥの発生率ならびに重症度の評価を通して、この併用療法の安全性を評価すること。
【０３９１】
探索的目標及び評価項目は以下の通りである。
・免疫反応用の修正ＲＥＣＩＳＴを通じて治験責任医師によって評価されるＯＲＲ
・ＲＥＣＩＳＴ１．１を通じて治験責任医師によって評価されるＤＯＲ
・ＲＥＣＩＳＴ１．１を通じて治験責任医師によって評価されるＰＦＳ
・全生存期間
・免疫細胞、腫瘍細胞、及び血中バイオマーカー分析と臨床転帰の相関
・任意の腫瘍生検から決定される腫瘍浸潤及び／または組織構造の変化または他の分子変化
・アテゾリズマブとの併用で投与した場合の固形腫瘍を有する被験者におけるカボザンチニブの毎日の経口投与の血漿ＰＫをさらに評価すること
・ＣＲＰＣについてのみ：ＰＳＡの変化ならびにミスマッチ修復（ＭＭＲ）及びマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）状態の評価
【０３９２】
３試験デザイン
【０３９３】
３．１概要
【０３９４】
これは、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、またはＮＳＣＬＣの被験者において、アテゾリズマブと組み合わせて服用されるカボザンチニブの安全性、忍容性、予備的な有効性、及びＰＫを評価するための、多施設、非盲検第１ｂ相試験である。この試験は、２段階、すなわち、用量漸増段階及び拡大段階からなる。
【０３９５】
３．２試験施設
【０３９６】
この試験の用量漸増段階は、米国内の最大５つの臨床施設で行われる。拡大段階に関しては、追加の米国及び欧州の施設が追加される（合計でおよそ５０施設）。
【０３９７】
３．３盲検化及びランダム化
【０３９８】
これは、用量漸増段階においては現在登録されている用量レベルに基づいて、ならびに拡大段階においては腫瘍型及び事前の抗がん療法別に治療群を割り当てる非盲検試験である。この試験においては盲検化もランダム化も行わない。
【０３９９】
３．４治療前期間
【０４００】
潜在被験者をスクリーニングし、適格性基準を満たすかどうかを判断する。スクリーニング評価の適格化は、特定の定めのない限り、試験治療薬の初回投与前２８日以内に行われなくてはならない（ある特定の検査値は初回投与のさらに近くに得なければならない。詳細については評価のスケジュールを参照のこと［用量漸増段階、付録Ａ、拡大段階、付録Ｂ］）。
【０４０１】
３．５治療期間
【０４０２】
被験者は、治験責任医師の見解において臨床効果を経験し続ける限り、または許容できない毒性、その後の全身抗がん治療の必要性が存在するまで、もしくはプロトコルにリストされた治療の中止に関する任意の他の理由まで（セクション３．８）試験治療薬を受ける。治療は、放射線学的増悪後も、当該被験者が試験治療薬から臨床効果をなお受けていること、及び試験治療薬を続けることの潜在的効果が潜在的リスクを上回ることを治験責任医師が確信する限り、継続される場合がある。臨床上の判断は、放射線学的増悪を超えて、治療の許容に使用されるべきである。放射線学的増悪時に臨床的に有意な症候性の悪化がある被験者は、さらなる治療に適さない場合がある。遅延型の抗腫瘍免疫反応の可能性を考慮に入れるべきであり、同じ画像検査の時点で腫瘍病変サイズの減少と増加を伴う混合反応、または新たな病変が出現した後に放射線学的奏効が達成される可能性がＩＣＩで報告されている。この併用試験治療薬の一方の成分を中止して他方の成分を受け続けることが治験依頼者届出で許可される場合がある。
【０４０３】
登録被験者はすべて、試験治療中に最善の対症療法で治療される。これは、試験治療薬を中止する必要がある全身性の非プロトコル抗がん療法を除く。ＡＥを管理するために許容される試験薬の変更には、用量低減（１日６０ｍｇから４０ｍｇ、１日４０ｍｇから２０ｍｇ、または１日２０ｍｇから１日おきに２０ｍｇ［ｑｏｄ］）またはカボザンチニブの中断及びアテゾリズマブの投与の延期が含まれる。
【０４０４】
３．５．１用量漸増段階
用量漸増段階の主要目標は、標準的な投与計画のアテゾリズマブ（１２００ｍｇ注入、３週間に１回）との併用で服用される場合のカボザンチニブのＭＴＤ及び／または推奨拡大段階用量ならびにスケジュールを決定することである。
【０４０５】
３種のカボザンチニブ錠剤の１日用量レベルが評価の対象になる。すなわち、２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び６０ｍｇである。アテゾリズマブは、１２００ｍｇの注入として３週間に１回投与される（表３−１）。
【０４０６】
ＤＬＴ評価期間は、アテゾリズマブの初回投与後２１日として定義される。被験者は、「３プラス３」デザインを用いて３〜６名の被験者の漸増コホートになり、投薬は、４０ｍｇの用量レベルのカボザンチニブで開始する。進行性ＵＣまたはＲＣＣのいずれかの被験者がこれらのコホートに適格であり、コホートは、これら腫瘍型の被験者の混合からなる場合がある。本段階の間、現行のコホートにおけるすべての被験者がＤＬＴ評価期間を完了した時点で、ＣＲＣによって新たなコホートを開設する決定がなされる。コホート登録の決定は、ＤＬＴ評価期間を通じて被験者に関して報告しているＤＬＴに大きく依存するが、すべての利用可能な安全性及びＰＫのデータを、次のコホートの用量の漸増もしくは漸減の決定または現行のコホートの拡大の決定において考慮する。ＤＬＴに基づく用量漸増／漸減の決定の規則を表３−２に示し、ＤＬＴの定義をセクション３．５．１．４に示す。ＤＬＴ評価期間中に安全性以外の理由でアテゾリズマブの初回投与、または定められたカボザンチニブの用量の少なくとも７５％を受けることができないためにこの試験を中止する被験者（例えば、同意の撤回、服薬不履行、疾患増悪、または試験治療薬に関連していないと評価されたＡＥ）は交換される場合がある。
【表３−１】
2020514311.tif 000021
【表３−２】
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【０４０７】
カボザンチニブのＭＴＤは、６名の被験者のうち１名以下がＤＬＴを経験する最も高い評価された用量レベルと定義される。６０ｍｇを超えるカボザンチニブの用量レベルは評価されないため、カボザンチニブのＭＴＤは達しない可能性がある。拡大段階の推奨用量は、ＤＬＴ評価期間に観察されたＤＬＴ及び他の関連する安全性情報に基づいてＣＲＣによって決定される。
【０４０８】
用量漸増段階の被験者は、ＤＬＴ評価期間の終了後、試験治療薬を受け続けてもよい。ＣＲＣは、ＤＬＴ評価期間中及びその後に集められた安全性ならびにＰＫデータを評価し、コホートの登録、用量漸増／漸減、ならびにＭＴＤまたは推奨用量及びスケジュールの決定において十分な情報に基づいた判断を下す。
【０４０９】
３．５．１．１投薬スケジュール
【０４１０】
用量漸増段階の被験者は、２種の投薬スケジュールの１種、すなわち、標準的な投薬スケジュールまたはカボザンチニブ導入投薬スケジュールで試験治療薬を受ける。最初の用量漸増段階コホートは、標準的な投薬スケジュールに従う。カボザンチニブ導入投薬スケジュールに従う追加の用量漸増段階のコホートは、標準的な投薬スケジュールの評価後に推奨される拡大段階の投与量が特定されない場合にＣＲＣの要請に応じて実施される場合がある。標準的な投薬スケジュールと同じカボザンチニブ用量レベルがカボザンチニブ導入投薬スケジュールに適用される（表３−１）。
【０４１１】
３．５．１．２標準的な投薬スケジュール
【０４１２】
最初の用量漸増コホートは、カボザンチニブの初回投与と同じ日に投与されるアテゾリズマブの初回注入とともに「標準的な投薬スケジュール」での併用レジメンを受ける（Ｃ１Ｄ１に）。
【０４１３】
３．５．１．３カボザンチニブ導入投薬スケジュール
【０４１４】
標準的な投薬スケジュールを受けたすべての登録被験者の安全性データの審査から拡大段階用の推奨用量が得られない場合、ＣＲＣは、「カボザンチニブ導入投薬スケジュール」で治療される用量漸増段階における被験者のさらなるコホートを登録することを決定する場合がある。これらのコホートの被験者は、Ｃ１Ｄ１にカボザンチニブの治療を始め、２１日後のサイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）にアテゾリズマブの初回注入を受ける。これら被験者は、アテゾリズマブの初回注入を受けた後の２１日の期間、ＤＬＴについてのみ評価される（ＤＬＴ評価期間）。これらのコホートは、上記の「３＋３」戦略に従って登録されるが、ＣＲＣはまた、１つ以上の用量レベルで被験者を追加し、十分数の被験者が割り当てられたコホートの用量を受けながら（すなわち、カボザンチニブ導入投薬スケジュールでは用量低減を経験しない）ＤＬＴ評価期間に達するようにする場合もある。アテゾリズマブの初回投与は、カボザンチニブ治療が中断されている間は行われず、サイクル２の開始は、カボザンチニブ治療が再開され、良好な耐容性が示され、治験責任医師が、アテゾリズマブが安全に投与され得ることを判断するまで延期される。カボザンチニブ導入投薬スケジュールのサイクル１の間にカボザンチニブ治療を中止した被験者は、試験中にアテゾリズマブを受けるのに適格ではない。
【０４１５】
この投薬スケジュールの目的は、被験者が、３週間の導入期間中、最初にカボザンチニブ単剤に対する忍容性を最適化する機会が与えられた場合に、カボザンチニブとアテゾリズマブの併用に対する忍容性を改善するかどうかをＣＲＣが評価するのを助けることである。ＣＲＣは、推奨される拡大段階の用量及びスケジュールを決定する際に、すべての用量漸増コホートからの安全性データを考慮する。
【０４１６】
３．５．１．４用量制限毒性
【０４１７】
用量制限毒性は、すべての利用可能なコホートデータの審査後にＣＲＣによって決定され、ＤＬＴ評価期間に生じる以下のいずれかとして定義される。
１．ＣＲＣの見解で、さらなるカボザンチニブの用量漸増が被験者を許容できないリスクにさらすことになるような潜在的な臨床的有意性のものである任意の関連するＡＥ。
２．単剤として使用された際のカボザンチニブ及びアテゾリズマブの既知の安全性プロファイルと比較して重症度及び／または持続期間が予想外であり、用量変更（低減または中断）、及び適切な対症療法によって管理することができず、恒久的なカボザンチニブ及び／またはアテゾリズマブの中止を要する任意の関連する？グレード３のＡＥ。
３．治療関連のＡＥのため、ＤＬＴ評価期間に予定されたカボザンチニブ投与量の？７５％の摂取が不能
【０４１８】
ＤＬＴと見なされないＡＥの例：
・医学的管理でコントロールすることができる一過性の注入関連のＡＥ（すなわち、インフルエンザ様症状、発熱）
・腫瘍フレア関連のＡＥ（すなわち、限局痛、腫瘍部位の炎症）
・ＣＲＣが判断する任意のグレード３のＡＥ（試験治療薬との関連にかかわらず）であって、被験者の安全性を損なう可能性が低く、短期間の投与の延期もしくは用量低減を含めた適切な対症療法で≦グレード１まで消散するか、またはコントロールされるもの。これらは、カボザンチニブまたはアテゾリズマブでの単剤療法で生じることが予想される事象［例えば、高血圧、皮膚毒性、頭痛、悪心、疲労、嘔吐、下痢］を含み得る。
・正常範囲から外れており、試験治療薬に関連する可能性が低く、臨床的相関がない単一の検査値。
【０４１９】
３．５．２ 拡大段階
ＣＲＣがアテゾリズマブとの併用でのカボザンチニブの推奨用量及びスケジュールを特定すると、試験は拡大段階に入る。この段階では、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣの被験者における８つの拡大コホートを登録し、推奨用量及びスケジュール（標準的な投薬スケジュールまたはカボザンチニブ導入投薬スケジュール）でのさらなる有効性、安全性、ＰＫ、及び薬力学データを得る。拡大コホート１〜８の簡潔な説明を表３−３に示す。
【表３−３】
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【０４２０】
すべての拡大コホートは、最初に３０名の被験者を登録する。事前のＩＣＩ療法で増悪した患者の対処されていない要求が高いため、この試験の試験監督委員会（セクション１２．２）は、拡大コホート５及び７のデータの審査後に、各々５０名の被験者の追加登録を許可して、ＩＣＩでの増悪後にアテゾリズマブとの併用でのカボザンチニブの臨床活性及び安全性をさらに評価することを決定する場合がある（セクション９．１．２）。この拡大コホートに登録される被験者はすべて、同じ評価スケジュール及び投薬指示に従う。この試験の被験者の適格性に関するさらなる詳細については、試験対象患者基準及び除外基準を参照されたい（セクション４．２及び４．３）。各拡大コホートにおける登録のための理論的根拠は、セクション１．３．１に示す。
【０４２１】
１つの用量レベル及び投薬スケジュールのみが拡大段階で評価される。すなわち、標準的な投薬スケジュール（セクション３．５．１．２）またはカボザンチニブ導入投薬スケジュール（セクション３．５．１．３）。カボザンチニブ導入投薬スケジュールが拡大段階用にＣＲＣが選択した投薬スケジュールである場合、サイクル１の間にカボザンチニブ治療を中止した被験者は、試験中にアテゾリズマブを受けるのに適格ではない。
【０４２２】
３．６治療後期間及び生存追跡
【０４２３】
最後の安全性評価は、治療を中止することを決定した日から３０（＋１４）日後の治療後追跡での来院時に行う。被験者がＳＡＥ、ＡＥＳＩ、またはグレード３もしくは４のＡＥを経験している場合、あるいはその来院時、当該被験者は、ＡＥが消散するまで、ＡＥがグレード２以下に改善されるまで、または治験責任医師が、当該事象が安定もしくは不可逆的になったと判断するまで追跡を継続される。治療後期間中、各被験者は生存の追跡を続けられる。治験責任医師（または指定者）は、治療後の追跡のための来院後、被験者が亡くなるまで、または治験依頼者が試験に関するこれらのデータの採集を中止することを決定するまで、少なくとも１２週（±７日）ごとの頻度で被験者と連絡を取る。
【０４２４】
３．７維持段階
【０４２５】
すべての試験評価項目を適切に評価するために十分なデータが集められた時点で、治験依頼者によって施設届出がなされると、試験治療薬を続けている被験者は試験維持段階に入る。維持段階では、被験者は、中止に関してプロトコルが定義する基準を満たすまで、試験治療薬を受け続ける。治験依頼者届出に伴い、被験者は、この試験治療薬の一方の成分を中止して他方の成分を受け続けることが許可される場合がある。維持段階の実施後、被験者がもはやいない施設及び国では、当該試験は、終了したと見なされる。
【０４２６】
維持段階では、被験者は、定期的な安全性評価（実施施設の臨床検査を含む）及び腫瘍評価を受ける。これらの評価の方法と頻度は、実施施設の規制によって許可されれば、標準治療を通じて行われる。被験者の安全性を保障するために被験者の来院が十分な頻度で行われるようにすること及び適切な評価が行われるようにすることは、治験責任医師の義務である。まだ試験に登録されている被験者の重要な安全性情報を集め続けるため、ＳＡＥ、重篤であるかどうかにかかわらず、用量変更または治療中止につながるＡＥ（ｉｒＡＥを含む）、ＡＥＳＩ、及び他の報告可能な事象（妊娠及び後遺症を伴う投薬ミス）の報告を、維持段階に特異的なプロトコル要件に従って継続する（セクション５．４）。
【０４２７】
治療後期間（治療後追跡の来院を含む）における評価は、維持段階で試験治療薬を中止した被験者については必要とされない（かかる被験者は、標準治療を通じて観察される）。さらなる詳細は付録Ｃにある。
【０４２８】
３．８治療の中止及び撤回
【０４２９】
被験者は、他の権利に影響を与えることなく、いつでも、試験治療薬及び評価を中止することも、試験に参加するという同意を撤回することもできる。被験者が同意を撤回した場合、すべての試験治療薬を停止する。治験責任医師は、その臨床判断においてそれが被験者の最善の利益である場合、または被験者がプロトコルを順守できない場合、試験治療から、または試験から被験者の参加を取り消す場合がある。治験責任医師は、治験依頼者の要請に応じて、または治験依頼者が試験を終了することを選択した場合、試験治療から、または試験から同様に被験者の参加を取り消す場合がある。
【０４３０】
さらに、以下の状態のいずれかは、試験治療からの被験者の参加の取り消しを必要とする。
・被験者が、治験責任医師が判断して臨床効果をこれ以上経験しない（例えば、疾患増悪に起因する臨床的悪化ならびに続行中の試験治療薬及び／または対症療法で回復の可能性が低い）。
・併用試験治療薬に起因する可能性があると治験責任医師が感じる許容できない副作用。しかしながら、臨床効果を経験している被験者においては、かかる副作用を管理する努力をしながら、この併用試験治療薬の一方の成分を中止して他方の成分を受け続けることが治験依頼者届出で許可される場合がある。
・治験責任医師が、試験を続けることが被験者の最善の利益でないと感じる。
・治験薬、治験医療機器、または他の治療介入を用いた別の臨床試験への被験者の参加。
・非プロトコル全身抗がん療法での治療の必要性。
・治験依頼者に承認されない限り、試験治療関連のＡＥのための１２週間を超えるいずれかの試験薬の中断の必要性。
・性的に活発な生殖能のある被験者（不妊にされた被験者を除く）の医学的に認められた避妊方法の使用に対する拒絶。
・妊娠した女性の被験者。
・被験者の試験治療薬中止要請（インフォームドコンセントの同時撤回の有無にかかわらず）。
・治験責任医師または治験依頼者の見解によるプロトコルスケジュールに反する重大な服薬不履行。
【０４３１】
治験依頼者には、被験者の試験治療薬の中止及び試験の撤回のすべてをできるだけ早く通知するべきである。中止または撤回の理由は文書化される。
【０４３２】
試験治療薬を中止した被験者に関しては、試験への参加の同意が同様に撤回されない限り、治療終了時の評価、生存追跡、及びその後の抗がん治療を含めたプロトコルが規定する追跡手順に着手するようにしなければならない。
【０４３３】
被験者が、プロトコルが定義する来院ができない場合、その原因を判断するようにしなければならない。被験者に電話で連絡を取ることができない場合、最低限、診療所との連絡を要請する書留郵便を被験者（または被験者の法定後見人）に送付するべきである。
【０４３４】
被験者が、試験治療薬に関連すると見なされるＡＥ（ｉｒＡＥを含む）のために試験治療薬を中止し、その事象が試験治療薬の最後の投与後３０日間進行中の場合、その事象は、消散まで、または治験責任医師が、当該事象が安定もしくは不可逆的になったと判断するまで追跡されなければならない。
【０４３５】
被験者が試験への参加に対する同意を撤回した場合、さらなる試験手順も評価も行わず、拡大段階に登録された被験者に関する生存状況の判断を除いて、この被験者に関するさらなる試験データを採集しない。この情報は、政府の人口動態統計または現地法で認められている死亡記事等の公文書から得る場合がある。
【０４３６】
３．９被験者の交換
【０４３７】
インフォームドコンセントに署名し、任意の試験治療薬を受ける被験者のみが登録されたと見なされる。
【０４３８】
用量漸増段階の過程で、登録被験者がＤＬＴ評価期間中に安全性以外の理由でアテゾリズマブの初回投与、または定められたカボザンチニブの用量の少なくとも７５％を受けることができない場合（例えば、同意の撤回、服薬不履行、疾患増悪、または試験治療薬に関連していないと評価されたＡＥ）、当該被験者は交換される（すなわち、追加の被験者がそのコホートに加えられる）。さらに、カボザンチニブ導入投薬スケジュールの被験者で、アテゾリズマブの初回投与を受ける前に任意の理由（安全性を含む）で試験治療薬を中止した被験者は交換される。アテゾリズマブを受けたが、試験治療薬に関連するＡＥのためにＤＬＴ評価期間を終了できない被験者は交換される。新たな被験者と交換された被験者は、用量漸増の決定を行う際に考慮されないが、可能であれば、安全性及び他の評価のために追跡される。
【０４３９】
拡大段階に登録された被験者は交換されない。
【０４４０】
４試験対象集団
【０４４１】
４．１標的集団
【０４４２】
この試験は、進行性ＲＣＣまたはＵＣの被験者を登録する。これら腫瘍型の正確な集団は、事前の治療に基づいて、用量漸増段階と拡大段階の間でわずかに異なる。この試験のための適格性基準は、試験の被験者の安全性を確保し、試験結果の完全性を守るために注意深く考えられている。被験者は、すべての試験対象患者基準を完全に満たすとともに、いずれの除外基準も満たさないことが必須である。治験依頼者は、試験の適格性基準に免除を認めない。
【０４４３】
４．２試験対象患者基準
【０４４４】
被験者は、試験に適格となるために以下の基準のすべてを満たさなくてはならない。
１．手術不能な局所進行性、転移性、または再発性の細胞学的もしくは組織学的にかつ放射線学的に確認される固形腫瘍：
用量漸増段階：
ａ．事前の白金系療法後のＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者、または
ｂ．事前の全身抗がん療法の有無にかかわらず、ＲＣＣ（明細胞、非明細胞の組織構造）の被験者
拡大段階：
ｃ．拡大コホート１：明細胞の組織構造のＲＣＣ（混合肉腫様成分のものを含む）を有し、事前の全身抗がん療法を受けていない被験者
ｄ．拡大コホート２：事前の新補助または補助白金含有療法を受け、最後の治療の終了から＜１２ヶ月で疾患が再発した被験者を含む、白金含有化学療法中またはその後に放射線学的に増悪した移行細胞の組織構造を有するＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者
ｅ．拡大コホート３：シスプラチン系化学療法に不適格であり、手術不能な局所進行性または転移性疾患に対する事前の全身抗がん療法を受けていない、移行細胞の組織構造を有するＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者
−シスプラチン系化学療法に不適格とは、以下の基準の１つを満たすことによって定義される：
腎機能障害（糸球体濾過量［ＧＦＲ］＞３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２及び＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、２つの連続した周波数で？２５ｄＢの聴力損失、またはＣＴＣＡＥ  ｖ．４による？グレード２の末梢神経障害。
−事前の新補助または補助白金系化学療法は、最後の治療の終了から＞１２ヶ月で疾患の再発が生じた場合に許容される。
ｆ．拡大コホート４：シスプラチン系化学療法に適格であり、手術不能な局所進行性または転移性疾患に対する事前の全身抗がん療法を受けていない、移行細胞の組織構造を有するＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者。
−事前の新補助または補助白金系化学療法は、最後の治療の終了から＞１２ヶ月で疾患の再発が生じた場合に許容される。
ｇ．拡大コホート５：手術不能な局所進行性または転移性疾患の治療に対する最も近い療法として、事前の１回の免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）で、またはその後に放射線学的に増悪した、移行細胞の組織構造を有するＵＣ（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）の被験者。
−許容されるのは、事前の抗ＣＴＬＡ−４剤での治療を含めた、局所進行性または転移性ＵＣを治療するための事前の最大２次までの全身抗がん療法である。
−除外されるのは、ＶＥＧＦＲ標的化ＴＫＩによる免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）の事前の併用療法を受けた被験者である。
ｈ．拡大コホート６：転移性疾患に対するエンザルタミド及び／または酢酸アビラテロン中またはその後に軟組織にて放射線学的に増悪した転移性ＣＲＰＣ（神経内分泌分化も小細胞の特徴も伴わない前立腺腺癌）の被験者。
（注：ＰＳＡの増悪または骨の増悪単独では、適格性を判断することはできない）。
−事前の化学療法は、エンザルタミド及び／または酢酸アビラテロンによる治療に先立つ、進行性去勢未実施疾患に対するアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）との併用で投与されるドセタキセルを除いて許容されない。
−事前のラジウムＲａ２２３ジクロリドは許容されない。
−被験者は、両側精巣摘除後の、または、試験治療薬の初回投与の≧４週間前に開始され、試験を通して継続する必要のある、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体による進行中のアンドロゲン除去療法によって、去勢レベルのテストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ［＜２ｎＭ］）を有する必要がある。
ｉ．拡大コホート７：転移性疾患の治療に対する最も近い療法として、事前の免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）で、またはその後に放射線学的に増悪した、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する被験者。
−許容されるのは、事前の抗ＣＴＬＡ−４剤での治療を含めた、転移性ＮＳＣＬＣを治療するための事前の最大２次までの全身抗がん療法である。
−除外されるのは、ＶＥＧＦＲ標的化ＴＫＩによる免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）の事前の併用療法を受けた被験者、及びＥＧＦＲ突然変異、ＡＬＫ転座、ＲＯＳ１再配列、またはＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異と診断された被験者である。
ｊ．拡大コホート８：事前の免疫チェックポイント阻害剤療法（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）を受けていないステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する被験者。
−転移性ＮＳＣＬＣを治療するための事前の１次全身抗がん療法は許容される。
−除外されるのは、ＥＧＦＲ突然変異、ＡＬＫ転座、ＲＯＳ１再配列、またはＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異と診断された被験者である。
２．治験責任医師によって判断されるＲＥＣＩＳＴ１．１による測定可能な疾患。測定可能な疾患は、事前の放射線療法が施された場合には、照射野以外でなければならない。
３．腫瘍組織材料が利用可能（保存または最近の腫瘍生検）
４．ＡＥ（複数可）が臨床的に無意味でない限り及び／または対症療法で安定しない限り、任意の事前の治療に関連する毒性からベースラインまたは≦グレード１のＣＴＣＡＥ  ｖ４への回復。
５．同意の日に年齢が１８歳以上。
６．ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０または１。
７．試験治療薬の初回投与前１４日以内に以下の検査所見基準のすべてを満たすことに基づく適切な臓器及び骨髄機能：
ａ．検査試料のコレクションのスクリーニング前２週間以内に顆粒球コロニー刺激因子の支持なしで、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００／ｍｍ３（≧１．５ＧＩ／Ｌ）。
ｂ．白血球数≧２５００／ｍｍ３（≧２．５ＧＩ／Ｌ）。
ｃ．検査試料のコレクションのスクリーニング前２週間以内に輸血なしで血小板≧１００，０００／ｍｍ３（≧１００ＧＩ／Ｌ）。
ｄ．検査試料のコレクションのスクリーニング前２週間以内に輸血なしでヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（≧９０ｇ／Ｌ）。
ｅ．ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＡＬＰ＜３×正常上限（ＵＬＮ）。骨転移が確認されている、ＡＬＰ＜５×ＵＬＮ。
ｆ．総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ（ジルベール病の被験者については＜３×ＵＬＮ）。
ｇ．コッククロフト・ゴールト式（コッククロフト・ゴールト式については表５−２参照）を用いた血清クレアチニン＜２．０ｘＵＬＮまたは計算クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分（０．５ｍＬ／秒）。
ｈ．ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、またはＮＳＣＬＣの被験者については尿中タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）＜１ｍｇ／ｍｇ（＜１１３．２ｍｇ／ｍｍｏｌ）、及びＵＣの被験者についてはクレアチニン＜２ｍｇ／ｍｇ（＜２２６．４ｍｇ／ｍｍｏｌ）。
８．プロトコル要件を理解しこれに従うことが可能であり、インフォームドコンセント文書に署名していなければならない。
９．性的に活発な生殖能のある被験者及びそのパートナーは、試験中、及び試験治療薬の最後の投与後５ヶ月間、医学的に認められた避妊方法（例えば、殺精子ゲル付きの男性用コンドーム、女性用コンドーム、またはペッサリーを含めたバリア法）の使用に同意しなければならない。
１０．妊娠可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはならない。妊娠可能性のある女性とは、妊娠する可能性のある閉経前の女性（すなわち、事前に子宮摘出術を受けた被験者を除き、過去１２ヶ月間に月経の徴候があった女性）と定義される。しかしながら、１２ヶ月以上無月経である女性は、その無月経が事前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、または他の理由に起因する可能性がある場合、依然として妊娠可能性のあるものと見なされる。
【０４４５】
４．３除外基準
【０４４６】
以下の基準のいずれかを満たす被験者はこの試験に不適格である。
１．事前のカボザンチニブまたはＩＣＩでの治療。抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１療法が適格性のために必要とされる拡大コホート５及び７を除き（詳細はそれぞれ、試験対象患者基準１ｇ及び１ｉ参照）、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＯＸ−４０、抗ＣＤ１３７療法を含む。
２．試験治療薬の初回投与前２週間以内に任意の型の小分子キナーゼ阻害剤（試験中のキナーゼ阻害剤を含む）を受けていること。
３．ＣＲＰＣの被験者について：試験治療薬の初回投与前４週間以内にフルタミドもしくはニルタミドを、または６週間以内にビカルタミドを受けていること。
４．ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＣＴＬＡ−４を標的とする抗体を受けていることが試験治療薬の初回投与前４週間以内に許容される拡大コホート５及び７を除き、任意の型の抗がん抗体（試験中の抗体を含む）または全身化学療法を試験治療薬の初回投与前４週間以内に受けていること。
５．試験治療薬の初回投与前２週間以内に骨転移に対する放射線療法、４週間以内に任意の他の放射線療法。事前の放射線療法から臨床的に意義のある進行性合併症を有する被験者は適格ではない。
６．放射線療法及び／または外科手術（放射線外科手術を含む）で適切に治療され、試験治療薬の初回投与前少なくとも４週間安定でない限りの既知の脳転移または頭蓋外硬膜疾患。適格な被験者は、試験治療薬の初回投与時に神経学的に無症状であり、コルチコステロイド治療を受けていないものでなければならない。
７．経口抗凝固剤（例えば、ワーファリン、直接トロンビン、及びＸａ因子阻害剤）または血小板阻害剤（例えば、クロピドグレル）との併用抗凝固。
許容される抗凝固剤は以下の通りである。
ａ．心保護のための低用量アスピリン（局所適用可能な指針に従う）及び低用量低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）。
ｂ．既知の脳転移がなく、試験治療薬の初回投与前少なくとも６週間の間継続してＬＭＷＨを受けており、抗凝固療法または腫瘍による臨床的に有意な出血性合併症を経験していない被験者における治療用量のＬＭＷＨによる抗凝固。
８．免疫不全と診断されている、または試験治療薬の初回投与前２週間以内に全身ステロイド療法または任意の他の型の免疫抑制療法を受けている。吸入及び局所コルチコステロイド及びミネラルコルチコイドは許容される。
９．試験治療薬の初回投与前３０日以内の弱毒化生ワクチンの投与。
１０．被験者が、コントロール不良の重大な併発性または最近の疾患を有している。これに含まれるのは、以下の状態であるが、これらに限定されない。
ａ．心血管障害：
ｉ．鬱血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス３または４、不安定狭心症、重度の心不整脈。
ｉｉ．最適な降圧治療にもかかわらず、持続性の収縮期＞１５０ｍｍＨｇまたは拡張期＞１００ｍｍＨｇの血圧（ＢＰ）で定義されるコントロール不良の高血圧。
ｉｉｉ．初回投与前６ヶ月以内の卒中（一過性脳虚血発作［ＴＩＡ］を含む）、心筋梗塞（ＭＩ）、もしくは他の虚血性事象、または血栓塞栓事象（例えば、深部静脈血栓症［ＤＶＴ］、肺塞栓症）。６ヶ月以内にＤＶＴの診断を受けた被験者は、初回投与前少なくとも６週間の間安定であり、無症状であり、ＬＭＷＨで治療された場合は許容される。
ｂ．穿孔または瘻孔形成の高リスクと関連するものを含めた胃腸（ＧＩ）障害：
ｉ．胃腸管に浸潤している腫瘍、活動性消化性潰瘍、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵管もしくは胆管の急性閉塞、あるいは胃幽門閉塞。
ｉｉ．初回投与前６ヶ月以内の腹瘻、胃腸穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。
注：腹腔内膿瘍の完全な治癒は、初回投与前に確認されなければならない。
ｃ．初回投与前１２週以内の赤血小さじ＞０．５杯（２．５ｍＬ）の臨床的に有意な血尿、吐血、もしくは喀血、または他の多量の出血歴（例えば、肺出血）。
ｄ．空洞形成性肺病変（複数可）または既知の気管支内疾患症状。
ｅ．主要な肺血管に浸潤している病変。
ｆ．他の臨床的に有意な疾患、例えば：
ｉ．重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、または多発性硬化症（自己免疫疾患及び免疫不全のより包括的なリストに関しては、付録Ｄを参照）を含むがこれらに限定されない活動性もしくは過去の自己免疫疾患または免疫不全。以下の状態の被験者は本試験に適格である。
・自己免疫性甲状腺機能低下症歴があり、甲状腺ホルモンを補充している
・コントロールされている１型糖尿病であり、インスリン投与中である
・気管支拡張薬の断続的な使用が必要な喘息
・以下のすべてが当てはまる場合にのみ、湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、または皮膚科学的症状がある白斑：
ｏ発疹が体表面積の＜１０％を覆う
ｏ疾患がベースラインで十分にコントロールされ、低効力の外用コルチコステロイドのみを要する
ｏ過去１２ヶ月以内に、ソラレンプラス紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力もしくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪がない
ｉｉ．全身治療を要する活動性感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染もしくは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連疾患、あるいは急性もしくは慢性Ｂ型またはＣ型肝炎感染症、あるいはツベルクリン検査陽性。
ｉｉｉ．特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンのスクリーニング時の活動性肺炎の証拠。放射線照射野における放射線肺炎の既往（線維化）は許容される。
ｉｖ．重症の非治癒性創傷／潰瘍／骨折。
ｖ．吸収不良症候群。
ｖｉ．非代償性／症候性甲状腺機能低下症。
ｖｉｉ．中等度から重度の肝障害（チャイルド・ピューＢまたはＣ）。
ｖｉｉｉ．血液透析または腹膜透析の必要性。
ｉｘ．固形臓器または同種幹細胞移植の既往。
１１．初回投与前６週間以内の事前の腎摘出術を除き、試験治療薬の初回投与前８週間以内の大手術（例えば、胃腸の手術、脳転移の除去または生検）。大手術からの完全な創傷治癒は、初回投与の３週間前、小手術（例えば、単純切除、抜歯）からは初回投与の少なくとも１０日前になされていなければならない。事前の手術に由来する臨床的に意義のある進行性合併症を有する被験者は適格ではない。
１２．試験治療薬の初回投与前２８日以内に心電図（ＥＣＧ）ごとにＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式によって算出される補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞５００ミリ秒（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式に関してはセクション５．６．４参照）。
注：単一のＥＣＧが絶対値＞５００ミリ秒のＱＴｃＦを示す場合、最初のＥＣＧ後３０分以内に約３分間隔で２回の追加のＥＣＧを行う必要があり、これら３回の連続した結果のＱＴｃＦの平均を適格性の判断のために使用する。
１３．妊娠中または授乳中の女性。
１４．錠剤を飲み込むことができない。
１５．試験治療薬の成分に対してこれまでにアレルギーまたは過敏症が確認されている。
１６．治癒したと見なされかつ全身療法で治療されていない表在性皮膚癌、または限局性の低悪性度腫瘍を除き、試験治療薬の初回投与前２年以内に別の悪性腫瘍と診断されている。ステージ≦Ｔ２Ｎ０Ｍ０、グリソンスコア≦６、及びＰＳＡ未検出と評価された場合、ＵＣ被験者において偶発的に診断された前立腺癌は許容される。
【０４４７】
５試験の評価及び手順
【０４４８】
この試験の評価スケジュールを、用量漸増段階に関しては付録Ａに、拡大段階に関しては付録Ｂに示す。
【０４４９】
ほとんどの試験の評価及び手順（治療投与を含む）はサイクルで行われる。サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）は、任意の試験治療薬の初回投与日として定義される。サイクルは通常、２１日間隔であり、アテゾリズマブ注入日で始まり、次のアテゾリズマブ注入の前日に終わる。しかしながら、ある状況下では、サイクルの間アテゾリズマブが投与されない場合がある：
・カボザンチニブ導入投薬スケジュールが採用される場合、アテゾリズマブの初回投与の前にカボザンチニブが投与される期間がサイクル１と定義される。
・治験依頼者届出により、アテゾリズマブ治療が中止されたがカボザンチニブ治療を続けることが許可された場合、アテゾリズマブを中止することを決定した日から始まる各連続２１日間隔がサイクルと定義される。アテゾリズマブを中止することの決定が最後の注入後２１日未満で行われる場合、次のサイクルは最後の注入後２２日目に始まる。
【０４５０】
アテゾリズマブの投薬が延期される場合、サイクルは２１日を超えて延長される場合がある。アテゾリズマブの投与の延期の間、被験者は、アテゾリズマブの最後の投与から３週間ごとに定期的な安全性確認の来院のために施設に戻るべきである。さらに、試験施設は、試験治療薬での再治療に関する被験者の安全性及び妥当性を観察するため、予定外の来院を毎週（または臨床適応があればより頻繁に）行うべきである。
【０４５１】
画像評価（ＣＴ、磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］、骨スキャン）は、試験治療薬の初回投与に基づいて、プロトコルが定義する間隔で行われ（第１週の１日目が［Ｗ１Ｄ１］と定義される）、これらの評価に関するその後のすべての時点は、同じ命名法が適用され、これらは治療投与の修正または中止を受けて修正されない。画像評価の頻度を、用量漸増段階に関しては付録Ａに、拡大段階に関しては付録Ｂに示す。
【０４５２】
特に明記されない限り、毒性がない場合は、すべての予定来院は、プロトコルが指定する来院スケジュールの時間枠内で行われる。被験者が毒性を経験する場合は、試験治療薬をセクション６．５に記載の通りに変更または延期することができる。被験者がコントロールできない部分の事象（例えば、診療所の閉鎖、個人的な緊急事態、悪天候、休暇）によって定められた時間枠内に試験評価を受けることができない場合、その評価は、必要なスケジュールにできるだけ近く行われるべきである。血液生化学検査、血液学、及び尿検査に関する検査所見のパネルは、セクション５．６．５に定義される。
【０４５３】
５．１治療前期間
【０４５４】
インフォームドコンセントは、研究に関する適格性を判断する目的のためだけに行われる任意の臨床スクリーニング手順の開始前に取得しなければならないが、インフォームドコンセントの前に日常診療の一部として行われた評価は、その施設の施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）の方針によって許可される場合は、スクリーニング評価として利用することができる。インフォームドコンセントは、試験治療薬の初回投与の２８日より前に取得してもよい。インフォームドコンセント時、被験者は被験者識別番号を割り当てられる。被験者識別番号は、被験者が不適格であると判断された場合でも再割り当てされることはなく、再度スクリーニングが必要な場合、または被験者が試験施設もしくは治験責任医師の変更を経験する場合でも、被験者は元の識別番号を維持する。
【０４５５】
セクション４に規定された被験者の適格性を判断するため、被験者は、付録Ａ（用量漸増段階）及び付録Ｂ（拡大段階）に要約された必要とされるスクリーニング評価をセクション５．６に記載の通りに受ける。スクリーニング評価の適格化は、特定の定めのない限り、試験治療薬の初回投与前２８日以内に行われなくてはならない（ある特定の検査値は試験治療薬の初回投与のさらに近くに得なければならない）。検査値に基づく適格性基準は、中央検査機関の結果を使用する（血清妊娠検査及び２４時間尿タンパクを除く。セクション５．６．５参照）。実施施設の検査値評価は、適格性を確認するために迅速な時間枠で治験責任医師がその結果を必要とする場合に取得され、使用される場合がある。適格性の確認のために使用される実施施設の結果は、その実施施設の管理業務委託先に送付しなければならない。試験の適格性は、被験者がスクリーニング時に試験対象患者基準のすべてを満たし、かついずれの除外基準も満たさないことに基づいている。
【０４５６】
５．２治療期間
【０４５７】
被験者が試験治療薬を受けている間、その被験者の臨床状態は、治療している医師によって、その被験者が試験治療薬の継続に適することを確認するため、及び試験治療薬の中断または再開に関して時宜を得て判断するため、各診療所の来院時に評価される。診療所来院の間に得られた試料からの臨床検査値及び画像検査の来院時の腫瘍評価は、治療中の医師によって審査される。検査値の評価のための試料の扱いに関しては、セクション５．６．５も参照されたい。
【０４５８】
被験者は、治験責任医師の見解において臨床効果を経験し続ける限り、または許容できない毒性、その後の全身抗がん治療の必要性が存在するまで、もしくはプロトコルにリストされた治療の中止に関する任意の他の理由まで（セクション３．８）試験治療薬を受ける。試験治療薬の投与は、ＲＥＣＩＳＴ１．１による放射線学的増悪後も、被験者が以下の基準のすべてを満たす限り、継続される場合がある。
・すべての利用可能なデータを審査した後、治験責任医師によって判断される臨床効果の証拠
・明確な疾患増悪を示す症状及び徴候がないこと
（例えば、対症療法を最適化することで管理できないＲＣＣ被験者の臨床的に有意な高カルシウム血症等の検査値）
・疾患増悪に起因する可能性があるＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下がないこと
・プロトコルが許容する医学的介入によって管理できない重要な解剖学的部位での腫瘍進行（例えば、軟膜疾患）がないこと。
【０４５９】
治験責任医師は、遅延型の抗腫瘍免疫反応の可能性を考慮に入れるべきであり、同じ画像検査の時点で腫瘍病変が退行及び拡大する（混合反応）可能性、または新たな病変が出現した後に放射線学的奏効が達成される可能性がある。
【０４６０】
安全性評価のための診療所来院は、いかなる投与の延期や中断とも無関係に、治療が開始された後最低でも３週間（±３日）ごとに行われる。最後の評価は、ＡＥが進行中であると判断されない限り、治療後追跡での来院時に行う（セクション５．３参照）。
【０４６１】
試験治療薬がＡＥのために中断または延期される場合、治験責任医師は、さらなる安全性評価を毎週（または臨床適応があればより頻繁に）行うべきである。
【０４６２】
放射線学的腫瘍評価は、セクション５．６．８に記載の通りに行われる。評価スケジュールは、試験治療薬が低減され、中断され、延期され、または中止されるかどうかにかかわらず、続けるべきである。
【０４６３】
５．２．１用量漸増段階
【０４６４】
用量漸増段階では、コホートは、判断されたカボザンチニブの開始用量レベル及びアテゾリズマブの最初の注入スケジュールによって定義される（Ｃ１Ｄ１にカボザンチニブの初回投与で、またはＣ２Ｄ１、すなわち、カボザンチニブの初回投与の２１日後のいずれか、セクション３．５．１参照）。適格な被験者は、腫瘍型に関係なく、オープンコホートに登録される。用量漸増段階の被験者は、付録Ａに示す評価スケジュールに従って治療及び評価される。
【０４６５】
５．２．２拡大段階
【０４６６】
拡大段階の被験者は、セクション３．５．２に記載の通りに腫瘍型及び事前のがんの既往に基づいて治療コホートに割り当てられる。拡大段階の被験者は、ＣＲＣによって決定されるカボザンチニブの開始用量レベルでアテゾリズマブと組み合わせて治療される。試験治療薬は、ＣＲＣ推奨の投薬スケジュールに従って投与され、１つの用量レベル及び投薬スケジュールのみが拡大段階で評価される。拡大コホートの被験者は、付録Ｂに示す評価スケジュールに従って評価される。
【０４６７】
５．３治療後期間
【０４６８】
試験治療薬を中止した被験者は、試験治療薬を中止することを決定した日から３０日（＋１４日）後に、治療後追跡での来院のため施設に戻る。治療後追跡での来院中、安全性評価が行われる。治療後追跡のための来院に関するすべての評価の説明については付録Ａ（用量漸増段階）または付録Ｂ（拡大段階）を参照されたい。
【０４６９】
有害事象（ｉｒＡＥ及びＡＥＳＩを含む）は、セクション８．４に記載の通りに文書化及び／または観察される。
【０４７０】
被験者は、セクション５．６．１０に記載の通りＯＳについて観察される。非プロトコル抗がん療法の受け入れは、生存追跡の間に募集される。被験者が追跡不能になった場合、その試験の被験者または指定者に連絡を取るための複数の試みを被験者の記録に文書化しなければならない。
【０４７１】
放射線学的腫瘍評価は、放射線学的増悪までセクション５．６．８に記載の通りに集めることが必要な場合がある。
【０４７２】
治療後期間（治療後追跡の来院を含む）におけるこれらの評価は、維持段階で試験治療薬を中止した被験者については必要とされない（かかる被験者は、標準治療を通じて観察される）。
【０４７３】
５．４維持段階
【０４７４】
すべての試験評価項目を適切に評価するために十分なデータが集められた時点で、治験依頼者によって施設届出がなされると、試験治療薬を続けている被験者は試験維持段階に入る。維持段階の開始に際して、治験依頼者は、この試験の薬物の安全性及び有効性プロファイルが、規制の目的を十分に確立したと考える。維持段階の実施後、参加している被験者がもはやいない施設及び国の当該試験は、終了したと見なされる。
【０４７５】
維持段階では、被験者は、プロトコルが定義する中止に関する基準を満たすまで、試験治療薬を受け続ける（セクション３．８）。被験者は、定期的な安全性評価（実施施設の臨床検査を含む）及び腫瘍評価を受ける（付録Ｃ）。これらの評価の方法と頻度は、実施施設の規制によって許可されれば、標準治療を通じて行われる。被験者の安全性を保障するために被験者の来院が十分な頻度で行われるようにすること及び適切な評価が行われるようにすることは、治験責任医師の義務である。
【０４７６】
まだ試験に登録されている被験者の重要な安全性情報を集め続けるため、ＳＡＥ，ＡＥＳＩ、及び他の報告可能な事象（妊娠及び後遺症を伴う投薬ミス）の報告を、プロトコルに従って継続する（セクション８）。
【０４７７】
さらに、重篤であるかどうかにかかわらず、以下のＡＥ（ｉｒＡＥを含む）は、プロトコルのセクション８．２に記載のＳＡＥの報告と同じプロセスを用いて報告される（ＳＡＥの報告のタイムライン要件は、これらのカテゴリーに報告される非重篤事象には適用されないとしても）。
・重篤であるかどうかにかかわらず、試験治療薬の中止につながる有害事象（ｉｒＡＥを含む）
・重篤であるかどうかにかかわらず、試験治療薬の用量変更につながる（すなわち、試験治療薬の中断、延期、または低減を引き起こす）有害事象（ｉｒＡＥを含む）
【０４７８】
試験薬の管理は、セクション６．４に記載の通りに続ける。
【０４７９】
維持段階の実施前に集められたデータのみが臨床試験報告書に報告される。
【０４８０】
５．５予定外の来院または評価
【０４８１】
被験者が、プロトコルが定義する来院スケジュールによって示されるより頻繁に観察されるべきである、または追加の検査値評価で観察されるべきであると治験責任医師が判断する場合、予定外の来院または評価が許可される。検査値評価は中央検査機関が行うが、結果がすぐに必要な場合（例えば、ＡＥ管理のため）、実施施設が行ってもよく、その結果は、実施施設の検査値データの処理のため、管理業務委託先に送付される。可能な場合はいつでも、中央検査機関の分析用の試料も採集する。ＡＥによる投与の中断中（すなわち、最後の投与と薬物再開時点の間の時間）、試験施設は、試験治療薬での再治療に関する被験者の安全性及び妥当性を観察するため、予定外の来院を毎週（または臨床適応があればより頻繁に）行うべきである。
【０４８２】
５．６手順の詳細
【０４８３】
５．６．１人口統計学、病歴及びがんの既往
【０４８４】
スクリーニング時の人口統計学には、インフォームドコンセント時の年齢、病歴及びがんの既往、手術歴、放射線治療歴、ならびに薬剤名及び投与日を含めた全身抗がん治療歴が含まれる。
【０４８５】
用量漸増段階に関するこれらの評価スケジュールは付録Ａを、拡大段階に関しては付録Ｂを参照されたい。
【０４８６】
５．６．２身体診察
【０４８７】
スクリーニング時の身体診察には、身長、体重、パフォーマンスステータス、及び以下の器官の評価が含まれる：皮膚、頭部、眼、耳、鼻、喉、呼吸器系、心臓血管系、ＧＩ系、神経学的状態、血液及びリンパ系、ならびに筋骨格系。症状に応じた身体診察を試験治療薬の初回投与前のＣ１Ｄ１及びその後の安全性評価のための来院時に行う。初回投与前に進行中／併発する任意の状態（複数可）は、原資料及び症例報告書（ＣＲＦ）に記録する。
【０４８８】
ＲＣＣの被験者のスクリーニング中、カルノフスキーのパフォーマンスステータスを評価し、ＭＳＫＣＣの予後基準（Ｍｏｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００４）に従って予後リスクスコアを決定する。すべての被験者について、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスをスクリーニング時及びその後の来院時に評価する。両パフォーマンスステータススコアに関する表は、付録Ｅに参照用に含む。
【０４８９】
用量漸増段階に関する身体診察及びパフォーマンスステータスの評価スケジュールは付録Ａを、拡大段階に関しては付録Ｂを参照されたい。
【０４９０】
５．６．３バイタルサイン
【０４９１】
５分間座位ＢＰ、脈拍、呼吸数、及び体温を含めたバイタルサインをスクリーニング時、すべての計画された安全性確認の来院、及び可能であればすべての計画外の来院時に評価する。アテゾリズマブ注入の当日は、注入の開始前６０分以内にバイタルサインを測定するべきであり、臨床適応があれば、さらに注入の間及びその後にバイタルサイン測定を行うべきである。
【０４９２】
用量漸増段階に関するこれらの評価スケジュールは付録Ａを、拡大段階に関しては付録Ｂを参照されたい。
【０４９３】
５．６．４心電図評価
【０４９４】
スクリーニング時及び試験中、標準的な手順に従い、標準的な１２誘導心電図装置を用いて単一のＥＣＧ評価を行い、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式によって算出される補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）を測定する。適格性のためには、試験治療薬の初回投与前１４日以内に単一のＥＣＧ当たりＱＴｃＦ≦５００ミリ秒が必要とされる。任意の時点で単一のＥＣＧが絶対値＞５００ミリ秒のＱＴｃＦを示す場合、最初のＥＣＧ後３０分以内に約３分間隔で２回の追加のＥＣＧを行う必要があり、これら３回の連続した結果のＱＴｃＦの平均を使用する（セクション６．５．２．１．１６参照）。
【０４９５】
ＥＣＧは、付録Ａ（用量漸増段階）及び付録Ｂ（拡大段階）に示す時点で行う。
【０４９６】
被験者の管理の変更（例えば、用量低減または中断、治療中止、追加の薬剤または観察の必要性）につながる、または臨床徴候及び症状をもたらすＥＣＧの異常は、この試験において臨床的に有意であると考え、ＡＥと見なされる。値がこれらを重篤と定義する基準を満たす場合、それらをＳＡＥとして報告しなければならない（セクション８．２）。
【０４９７】
Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式は、ＱＴｃＦの計算に関して以下に示される。
【数１】
2020514311.tif 000024
ＱＴ＝測定されたミリ秒を単位とするＱＴ間隔、ＲＲ＝測定されたＲ−Ｒ間隔（これは、６０／心拍数として、心拍数から得ることができる）
【０４９８】
５．６．５ 検査値の評価
【０４９９】
この試験に関して測定される検査分析物を表５−１に列挙する。検査値の評価のスケジュールを、用量漸増段階に関しては付録Ａに、拡大段階に関しては付録Ｂに示す。適格性を確立するための臨床検査は、特定の定めのない限り、試験治療薬の初回投与前１４日以内に行われなくてはならない。
【０５００】
血液学、血液生化学検査、凝固、成分を含むＵＰＣＲ、及び甲状腺機能検査は、計画的な安全性確認のための来院及び可能な限り予定外の来院時に採取された試料について中央検査機関によって行われる。中央検査機関の結果はすべて治験責任医師に提供される。実施施設のこれらパネルの検査値評価は、迅速な時間枠で治験責任医師がその結果を必要とする場合に取得され、使用される場合がある。中央検査機関の評価の代わりに任意の計画的または予定外の来院時に行われた場合、実施施設の結果はすべて、その試験の実施施設の管理業務委託先に送付しなければならない。
【０５０１】
日常的な（試験紙による）尿検査、顕微鏡的尿検査、ならびに血清及び尿での妊娠検査は、実施施設で行われる。これらの検査からの結果または状態は、ＣＲＦに記録され、その試験の実施施設の管理業務委託先には提出されない。
【０５０２】
適格性を判断するため、または任意の定期的なまたは予定外の来院時に行われる場合、２４時間の尿タンパク試験は実施施設で行われ、その検査結果は、その試験の実施施設の管理業務委託先に送付される。
【０５０３】
血液生化学検査、血液学、及び尿検査の試料を採取しなければならず、これらの結果は、試験で投与される任意のアテゾリズマブ注入前７２時間以内に審査しなければならない。
【０５０４】
試験を通して、空腹時血糖を測定する（少なくとも８時間はカロリー摂取なし、飲水は可能）。
【０５０５】
血清妊娠検査は、Ｃ１Ｄ１の前７日以内のスクリーニング中に妊娠評価が行われない限り、Ｃ１Ｄ１での投薬前に繰り返さなければならない。尿妊娠検査は、ベースライン後の妊娠評価に関して行われる。
【０５０６】
Ｂ型肝炎表面抗原及びＣ型肝炎抗体（抗体検査が陽性であればＣ型肝炎ウイルスＲＮＡの反射検査による）をスクリーニング時に評価する。
【０５０７】
ＣＲＰＣ被験者では、ベースラインのテストステロン及びＰＳＡレベルをスクリーニング時に評価する。スクリーニング後、ＰＳＡレベルは、セクション５．６．８．３及び用量拡大段階用（付録Ｂ）の評価スケジュールに記載の通りに評価される。
【表５−１Ａ】
2020514311.tif 000025
【表５−１Ｂ】
2020514311.tif 000026
【表５−２】
2020514311.tif 000027
【０５０８】
被験者の管理の変更（例えば、投与中断、延期、低減、治療の中止、追加の薬剤または観察の必要性）につながる任意の臨床検査（プロトコルによって必要とされない検査を含む）の異常は、この試験において臨床的に有意であると考え、ＡＥとして報告される。検査値が、それを重篤と定義する基準を満たす事象の一部を構成する場合、その事象（及び関連する検査値）は、ＳＡＥとして報告する必要がある（セクション８．２参照）。
【０５０９】
５．６．６薬物動態評価
【０５１０】
治験依頼者によって特に承認されない限り、ＰＫの血液試料は、セクション５．６．６．１ならびに用量漸増段階に関しては付録Ａ、及び拡大段階に関しては付録Ｂに記載の通り、すべての登録被験者から採取される。
【０５１１】
５．６．６．１薬物動態学的血液試料
【０５１２】
カボザンチニブのＰＫの評価のために試料を採集する。カボザンチニブの血漿濃度を測定し、その結果を、これらの集団におけるカボザンチニブへの曝露を確認するため、カボザンチニブとアテゾリズマブの起こり得る薬物間相互作用を特定するため、ならびにカボザンチニブのＰＫ及び／または起こり得るカボザンチニブの関連する分解産物をさらに特徴づけるために使用する。適切と見なされれば、ＰＫ分析はアテゾリズマブに関しても行う場合がある。ＰＫ試料の採集は早期に中止される場合もあり、試料採取頻度は治験依頼者の裁量で変更される場合もある。
【０５１３】
用量漸増段階：
【０５１４】
標準的な投薬スケジュールの被験者については、ＰＫ分析用の血液試料を試験治療薬の初回投与の当日（Ｃ１Ｄ１、試験治療薬の投与［カボザンチニブ及びアテゾリズマブ］前、およそ、アテゾリズマブ注入完了５分後、及びカボザンチニブ投与後２時間、４時間、及び６〜８時間で）、ならびにＣ１Ｄ１０、Ｃ２Ｄ１、及びＣ３Ｄ１の試験治療薬投与前に採取する。カボザンチニブ導入投薬スケジュールの被験者については、ＰＫ分析用の血液試料を初回投与の当日（Ｃ１Ｄ１、試験治療薬の投与［カボザンチニブ及びアテゾリズマブ］前、及びカボザンチニブ投与後２時間、４時間、及び６〜８時間で試料が採取される）、ならびにＣ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ１０、及びＣ３Ｄ１の試験治療薬前に採取する。
【０５１５】
拡大段階：
【０５１６】
標準的な投薬スケジュールの被験者については、ＰＫ分析用の血液試料を試験治療薬の初回投与の当日（Ｃ１Ｄ１、試験治療薬の投与［カボザンチニブ及びアテゾリズマブ］前、およそ、アテゾリズマブ注入完了５分後、及びカボザンチニブの初回投与後２時間で）、ならびにＣ２Ｄ１及びＣ３Ｄ１の試験治療薬投与前に採取する。カボザンチニブ導入投薬スケジュールの被験者については、ＰＫ分析用の血液試料を初回投与の当日（Ｃ１Ｄ１、試験治療薬の投与［カボザンチニブ及びアテゾリズマブ］前、及びカボザンチニブの初回投与後２時間で試料が採取される）、ならびにＣ２Ｄ１及びＣ３Ｄ１の試験治療薬前に採取する。
【０５１７】
詳細について、用量漸増段階に関するこれらの評価スケジュールは付録Ａを、拡大段階に関しては付録Ｂを参照されたい。
【０５１８】
５．６．７バイオマーカー評価
【０５１９】
血液及び組織試料は、確立した及び／または探索的バイオマーカーの分析に同意した被験者から採取する。用量漸増段階に関するこれらの評価スケジュールは付録Ａを、拡大段階に関しては付録Ｂを参照されたい。
【０５２０】
必要な及び任意の血液試料を用いて血漿、血清、及び細胞バイオマーカーを調べる。保存または任意の新鮮な腫瘍組織試料を用いて、バイオマーカー発現の変化及び遺伝子／ゲノム変化を評価する。これらの分析は、試験薬に対する反応を予測するバイオマーカーの特定に役立つとともに、この試験の適応症に関する腫瘍増殖、腫瘍微小環境、及び末梢免疫活性への影響の理解を深めるのに役立つ可能性がある。
【０５２１】
分析としては、遺伝子／ゲノム変化（例えば、突然変異、コピー数の変動、突然変異の量）を探すための組織及び／または血液（血漿）由来のＤＮＡ及び／またはＲＮＡの配列決定、組織でのバイオマーカーレベルの免疫組織化学（ＩＨＣ）評価（例えば、ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＰＤ−Ｌ１）、ならびに蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）分析による免疫細胞のプロファイリングが挙げられる可能性があるが、これらに限定されない場合もある。これらの試験は、従来のものだけでなく新規な技術または方法を用いてよい。目的は、これらの推定バイオマーカーの調節を、カボザンチニブ及びアテゾリズマブ治療の結果として臨床転帰と相関させることである。ＰＤ−Ｌ１レベルの測定は、この試験では研究／探索目的のためであり、これらの結果は治療上の決定に影響を与えないため、治験責任医師と共有されない。ＦＡＣＳによる免疫細胞のプロファイリングは、選択された施設で行われる場合がある。
【０５２２】
さらに、一塩基多型（ＳＮＰ）の遺伝子型決定は、被験者の遺伝子型における変異をカボザンチニブ及びアテゾリズマブの安全性／忍容性、ＰＫ、及び／または薬力学と相関させるために行われる場合がある。
【０５２３】
これらのバイオマーカー評価試料はまた、試験薬に関連する診断アッセイの開発のため、及び臨床反応のための貴重な代用物であることが判明する可能性があるバイオマーカーの発見のためだけでなく、疾患の発症機序を理解するために使用され得る。
【０５２４】
ＮＳＣＬＣ被験者については、利用可能な腫瘍突然変異分析報告は、スクリーニング時に提供するべきである。
【０５２５】
５．６．８腫瘍評価
【０５２６】
５．６．８．１定期的な腫瘍評価
【０５２７】
この試験の評価項目ＯＲＲ、ＤＯＲ、及びＰＦＳの決定は、ＲＥＣＩＳＴ１．１（付録Ｆ）に従う治験責任医師による腫瘍評価に基づく。さらなる免疫関連反応の探索的有効性評価には、修正されたＲＥＣＩＳＴ（付録Ｇ）の適用が含まれる。腫瘍評価の独立した審査が治験依頼者の判断で要請される場合があり、これは潜在的に、試験の放射線画像すべて（例えば、ＣＴ／ＭＲＩ、テクネチウム骨スキャン）を独立した放射線の中核研究所に提出することを含む。
【０５２８】
放射線学的腫瘍評価は、以下を含む。
１．胸部／腹部／骨盤（ＣＡＰ）：ＣＡＰのＣＴまたはＣＴ胸部及び腹部／骨盤のＭＲＩは、すべての被験者においてスクリーニング時及び試験の最初の１２ヶ月を通して試験治療薬開始後６週間（±５日）ごとに行われる。試験の１２ヶ月の終了後は、これらの評価は１２週間（±７日）ごとに行われる。
２．脳：脳のＭＲＩ（またはＣＴ）は、ＲＣＣ及びＮＳＣＬＣのすべての被験者において、及び脳転移の既往または臨床症状を有するＣＲＰＣまたはＵＣの被験者でスクリーニング時に行われる。試験治療薬の開始後、脳のＭＲＩ（またはＣＴ）スキャンは、既知の治療された脳転移を有する被験者において、または新たな中枢神経系（ＣＮＳ）転移を示唆する徴候及び症状による臨床適応がある場合にのみ必要とされる。試験治療薬の初回投与後の評価は、１２週間（±７日）ごとに行われる。ＭＲＩは、脳に好適な画像検査法である。ＭＲＩの代わりに脳のＣＴが行われた場合、不明瞭な結果をＭＲＩによって確認する必要がある。スクリーニング評価の過程で脳転移が確認されていない被験者は、臨床適応がない限り、試験治療薬開始後に脳の画像検査を受ける必要はない。この試験の適格性要件を満たすためには、脳転移は治療されている必要があり、試験治療薬の初回投与前少なくとも４週間は安定していなくてはならない。
３．骨スキャン：テクネチウム骨スキャン（ＴＢＳ）は、ＣＲＰＣを有するすべての被験者において、及び骨転移の既往または臨床症状（すなわち、骨痛）を有するＲＣＣ、ＵＣ、またはＮＳＣＬＣの被験者でスクリーニング時に行われる。試験治療薬の開始後、骨スキャンは、骨病変が確認されている被験者において、または新たな骨転移を示唆する徴候及び症状による臨床適応がある場合にのみ必要とされる。初回投与後の評価は、通常の臨床診療に従う（およそ、最初の１２ヶ月間は１２週ごと、その後は２４週ごと）。骨スキャンで確認された病変は、標的としても、非標的としても、新たな病変としても記録されない。骨スキャンは、必要に応じてＣＴ／ＭＲＩでの確証画像検査を指示するために使用され（これらＣＴ／ＭＲＩの所見は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１評価に使用される）、骨スキャンの所見単独をこの試験における増悪の判断に使用するべきではない。
【０５２９】
放射線学的増悪に関して疑いや曖昧さがある場合には、治験責任医師は、被験者がそれを好ましく許容する場合には試験治療薬を続け、次の予定の時点で放射線学的腫瘍画像診断を繰り返し、その所見が、放射線学的増悪が明白であることを示すまで、増悪の判断を延期することを推奨される。治験責任医師によって判断される放射線学的増悪は、腫瘍評価または試験治療薬の中止を正当化するものではない（セクション３．８参照）。
【０５３０】
放射線画像検査の終了：
・ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的疾患増悪前に試験治療薬を中止した被験者に関しては、定期的な画像評価を可能であればＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的増悪またはその後の抗がん療法の開始まで続けるべきである。
・ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的増悪の時点で腫瘍評価を中止した被験者に関しては、追加の腫瘍画像検査を必要としない。
・骨スキャンの評価は、最後のＣＴ／ＭＲＩスキャンの日に終了する。骨スキャンのスケジュールが最後のＣＴ／ＭＲＩスキャンと一致しない場合は、最後のＣＴ／ＭＲＩスキャンが行われた後にさらなる骨スキャンを必要としない。
【０５３１】
用量漸増段階に関するこれらの評価スケジュールは付録Ａを、拡大段階に関しては付録Ｂを参照されたい。
【０５３２】
５．６．８．２腫瘍反応及び腫瘍進行の確定
【０５３３】
所定の時点でのＲＥＣＩＳＴ１．１に従う総合効果がＰＲまたはＣＲの被験者に関しては、腫瘍測定値の変化を、奏効基準を最初に満たした後４週間以上行われるべき反復評価で確認しなければならない。
【０５３４】
潜在的な遅延型免疫介在腫瘍反応を特定するため、治験責任医師が評価する臨床効果の証拠のために試験治療薬を続けるＲＥＣＩＳＴ１．１に従う総合効果がＰＤの被験者は、最初のＰＤ基準が満たされた後≧４週間は腫瘍測定の結果を確認されるべきである。確認の腫瘍画像検査後の試験治療薬の継続は、治験責任医師の裁量による。確認の腫瘍画像検査後に治療を続ける被験者については、定期的な画像検査を継続する。
【０５３５】
５．６．８．３ＰＳＡ評価
【０５３６】
ＣＲＰＣの被験者（拡大コホート６）については、ＰＳＡ用の試料を、スクリーニング時、試験中の最初の６ヶ月に関しては各３回目のサイクルの１日目、及びその後は、それに続く全身抗がん療法の開始または放射線学的追跡の永久喪失（ホスピス入院を含む）の早い方まで、各５回目のサイクルの１日目に採取する。これらの試料は、中央検査機関によって分析される。
【０５３７】
ＰＳＡ評価を試験治療薬の決定に用いるべきではない。
【０５３８】
５．６．９被験者の毎日の投薬日誌
【０５３９】
用量漸増段階の被験者は、ＤＬＴ評価期間中、診療所外で服用したカボザンチニブ治療を記録するための説明書付きの毎日の投薬日誌を与えられる。
【０５４０】
標準的な投薬スケジュールの被験者については、日誌は最初Ｃ１Ｄ１に配布され、サイクル２の開始時に回収される。カボザンチニブ導入投薬スケジュールの被験者については、日誌は最初Ｃ２Ｄ１に配布され、サイクル３の開始時に回収される。
【０５４１】
毎日の日誌はＣＲＦではない。この日誌は、原資料の役割を果たすとともに、他の被験者の臨床原資料とともに維持される。試験施設のスタッフは、被験者による日誌を注意深く審査し、被験者のＣＲＦに転記する前にそれが完全かつ正確であるようにするべきである。
【０５４２】
５．６．１０全生存期間
【０５４３】
試験治療薬の中止後、各被験者は生存の追跡及びその後の抗がん治療を続けられる。治験責任医師（または指定者）は、治療後の追跡のための来院後、被験者が亡くなるまで、または治験依頼者が試験に関するこれらのデータの採集を中止することを決定するまで、少なくとも１２週（±７日）ごとの頻度で被験者と連絡を取る。
【０５４４】
各連絡時、治験責任医師（または指定者）は、被験者が生存しているかどうかを確認し、被験者が受けた非プロトコル抗がん治療の情報を集める。被験者が死亡した場合は、治験責任医師は、死亡日及び死因を判断できる最良のもので記録する。死亡日（またはデータカットオフの時点で最後に生存していたことが分かっている日付）を確認するため、試験施設によってあらゆる努力がなされるべきである。これには、電話連絡、試験の来院時の連絡、書留郵便、ならびに現地の死亡記事及び政府の死亡記録の閲覧（現地法及び条例で認められている場合）が含まれるが必ずしもこれらに限定されない。
【０５４５】
用量漸増段階に関するこれらの評価スケジュールは付録Ａを、拡大段階に関しては付録Ｂを参照されたい。
【０５４６】
これらの評価は、維持段階で試験治療薬を中止した被験者については必要とされない（かかる被験者は、標準治療を通じて観察される）。
【０５４７】
６治療
【０５４８】
６．１組成、製剤、及び保存
【０５４９】
試験施設において、すべての試験薬剤は、その国の適切な処方情報（該当する場合）または調剤マニュアルに記載の通りに保管され、該当する州及び連邦規則に従って在庫管理される。
【０５５０】
６．１．１治験治療：カボザンチニブ
【０５５１】
治験依頼者は、各治験責任医師に、６０ｍｇ及び２０ｍｇの黄色フィルムで被覆された錠剤として供給される十分なカボザンチニブ供給量を提供する。６０ｍｇ錠は楕円形であり、２０ｍｇ錠は円形である。用量４０ｍｇは２０ｍｇ錠２錠からなる。錠剤の成分を表６−１に列挙する。
【表６−１】
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【０５５２】
カボザンチニブの保存及び取り扱いの詳細については調剤マニュアルを参照されたい。
【０５５３】
６．１．２併用治療：アテゾリズマブ
【０５５４】
アテゾリズマブは、チャイニーズハムスター卵巣細胞において産生されるＦｃ操作されたヒト化モノクローナル抗体（非グリコシル化ＩｇＧ１カッパ免疫グロブリン）であり、計算分子量１４５ｋＤａを有する。
【０５５５】
治験依頼者は、各治験責任医師に、１２００ｍｇ／２０ｍＬ（６０ｍｇ／ｍＬ）の無色〜淡黄色溶液として単回投与バイアルで供給される十分なアテゾリズマブ供給量を提供する。アテゾリズマブ溶液は、以下の不活性成分を含む：氷酢酸、Ｌ−ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０。注入用のアテゾリズマブを調製するためのさらなる情報及び指示については、添付文書（またはその部分のラベル）及び調剤マニュアルを参照されたい。希釈剤として使用される溶液（０．９％ＮａＣｌ）は、可能でありかつ実施施設の規制で認められている場合は、治験施設で調達するべきである。
【０５５６】
６．２治療のスケジュール
【０５５７】
カボザンチニブは、割り当てられた１日用量レベル２０、４０、または６０ｍｇで経口投与される。アテゾリズマブは、１２００ｍｇの標準的な投与計画で、ＩＶ注入として３週間に１回投与される。標準投薬スケジュールの用量漸増段階における被験者は、カボザンチニブの初回投与と同じ日に投与されるアテゾリズマブの初回注入を伴う併用レジメンを受ける。カボザンチニブ導入投薬スケジュールでは（ＣＲＣによって実施される場合）、アテゾリズマブの初回注入は、Ｃ２Ｄ１、すなわち、単剤カボザンチニブの初回投与の２１日後に行われる。拡大段階では、すべての被験者は、ＣＲＣによって決定される推奨用量及びスケジュールでカボザンチニブを受ける。治療投与のためのさらなる指示は、セクション６．２．１及び６．２．２に提供される。
【０５５８】
被験者は、治験責任医師による評価で臨床効果を経験し続ける限り、または許容できない毒性、その後の全身抗がん治療の必要性が存在するまで、もしくはプロトコルにリストされた治療の中止に関する任意の他の理由まで（セクション３．８）カボザンチニブ及びアテゾリズマブでの試験治療を受ける。この併用試験治療薬の一方の成分を中止して他方の成分を受け続けることが許可される場合があるが、治験依頼者届出が必要である。
【０５５９】
ＡＥによる用量変更、中断、延期、または中止の手引きについては、セクション６．５．１を参照されたい。
【０５６０】
６．２．１診療所での投与
【０５６１】
カボザンチニブ：
【０５６２】
カボザンチニブの初回投与は診療所で行われる。両試験治療薬がＣ１Ｄ１に施される場合、アテゾリズマブが最初に投与される。被験者は、カボザンチニブを受ける前少なくとも２時間は絶食される（水を除く）。２時間の絶食終了後、被験者は、診療所にて最低８オンス（２４０ｍＬ）の水とともにカボザンチニブの経口投与を受け、その後被験者は、起こり得るＡＥの観察のための監視中１時間絶食を続ける。その後の投薬日におけるカボザンチニブの投薬については、セクション６．２．２を参照されたい。
【０５６３】
アテゾリズマブ：
【０５６４】
標準投薬スケジュールにおける被験者は、カボザンチニブの初回投与と同じ日（Ｃ１Ｄ１）にアテゾリズマブの初回投与を受ける。カボザンチニブ導入投薬スケジュール（実施される場合）における被験者は、アテゾリズマブの初回投与をＣ２Ｄ１、すなわち、カボザンチニブの初回投与の２１日後に受ける。
【０５６５】
アテゾリズマブの投与は常に、診療所にて各２１日のサイクル（−２日）の１日目に注入により静脈内に施される。アテゾリズマブ治療が毒性または他の理由によって延期される場合、サイクルは３週間より長くなる場合がある。
【０５６６】
アテゾリズマブ（１２００ｍｇの固定用量）の注入液は、実施施設の処方情報または調剤マニュアルに従って調製される。アテゾリズマブのＩＶ投与は、注入関連の反応の管理に熟練しているスタッフ及び救急サービスが利用可能な臨床設定でのみ行うことができる。アテゾリズマブの最初の静脈内（ＩＶ）注入は、６０分（±１５分）間かけ、潜在的な注入関連の反応に対する前投薬なしで施される。最初の注入が認容されれば、その後のＩＶ注入を３０分（±１０分）間で行うことができる。注入反応に対する前投薬は、最初の注入後に許容される。アテゾリズマブのボーラスまたはＩＶプッシュは許容されない。投与の延期は、アテゾリズマブの投与に起因すると疑われる毒性に対して認められる。アテゾリズマブ注入の要件及び手引きを表６−２に要約する。
【表６−２】
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【０５６７】
診療所にてアテゾリズマブ初回投与のＩＶ投与後、被験者は、カボザンチニブの服用前少なくとも１時間待機する。被験者が輸液反応を発症した場合、被験者が回復し、カボザンチニブを投与しても安全であると治験責任医師が確信するまで、カボザンチニブの経口投与は延期または中断される。注入関連の反応の管理に関しては、付録Ｈを参照されたい。
【０５６８】
何らかの理由でアテゾリズマブの初回投与を行うことができない場合、以下のようになる。
・標準的な投薬スケジュールでは、カボザンチニブによる経口治療は開始されない。
・カボザンチニブ導入投薬スケジュールでは、カボザンチニブは中断され（すでに中断されていない場合）、試験治療薬の中止が検討される。単剤としてのカボザンチニブでの治療の継続は、治験依頼者届出で認められる場合がある。
【０５６９】
６．２．２診療所外でのカボザンチニブ投与
【０５７０】
被験者は、毎日ほぼ同時刻、優先的には就寝前に、診療所外でカボザンチニブを服用するべきであり、このセクションに記載の絶食要件に従うべきである。
【０５７１】
被験者は、夕食後、自らの用量を服用する前に少なくとも２時間絶食（水は例外）するべきである。２時間の絶食後の就寝前に、被験者は、コップ一杯の水（最低８オンスまたは２４０ｍＬ）とともにカボザンチニブを服用し、服用後１時間は食物を摂取しない。被験者のスケジュールが日中にカボザンチニブを服用することを必要とする場合、被験者は、同じ絶食に関する推奨に従うように指示される。
【０５７２】
カボザンチニブ錠剤は粉砕したり噛んだりしてはならない。カボザンチニブでの治療中はグレープフルーツ及び橙（ならびにそれらからなる製品）は避けるべきである。
【０５７３】
被験者は、嘔吐した用量を補充せず、計画された投薬スケジュールを維持するように指示される。被験者は、通常カボザンチニブを服用する時間後１２時間超が経過している場合、服用を忘れた分を補充するべきでない。服用を忘れた場合には、被験者が忘れた１回分を補充するために２回分の用量を服用するべきでない。
【０５７４】
用量漸増段階に登録されている被験者は、ＤＬＴ評価期間中、カボザンチニブ投与日誌のすべての項目に記入することを要求される（セクション５．６．８．３）。
【０５７５】
いかなる未使用の試験治療薬も、薬物管理及び処分のために試験施設に返却しなければならない。
【０５７６】
６．３服薬順守
【０５７７】
被験者の外来患者試験治療薬の服薬順守は、施設によって、薬物の調剤及び返却記録、用量低減／中断に関する経過記録、被験者面談、及び被験者の毎日の日誌（用量漸増段階コホートのＤＬＴ評価期間のみ、セクション５．６．８．３）を用いて評価される。これらのデータは直接ＣＲＦに記録されることはなく、ＣＲＦは、一定用量の間隔及び用量レベルの変更の理由を記録する（例えば、服用されなかった期間、及び用量レベル変更の理由等の、用量レベルが変更されるたびに記入される新たな記録）。
【０５７８】
６．４試験治療薬の管理
【０５７９】
治験責任医師または指定者は、受領日を含めたすべての試験治療薬の正確な受領記録を維持する。さらに、試験治療薬が調剤され、各被験者によって試験で使用された時期及び量に関して正確に記録しておく。期待される調剤レジメンからの逸脱の理由もまた記録しなければならない。試験の終了時、薬物管理の規制要件を満たすため、すべての未使用の試験治療薬を照合し、適用される州、連邦、及び実施施設の規制に従って完全に使用できないようにする。
【０５８０】
６．５安全性の考慮
【０５８１】
６．５．１用量低減及び／または投与の中断によるＡＥの管理
【０５８２】
被験者は、インフォームドコンセントへの署名時からすべての試験治療薬を恒久的に中止すると決定した日の３０日後（ＡＥＳＩについては９０日後）まで、ＡＥについて観察される。被験者は、発生したいかなるＡＥに関しても直ちに医師に通知するように指示される。ＡＥの因果関係評価は、最低でも疾患及び併用薬等の交絡因子を含むべきである。有害事象の重症度は、ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０に従い治験責任医師によって等級付けられる。
【０５８３】
治療関連の副作用のための容量変更（低減及び／または中断）に関する決定に以下のことを考慮に入れるべきである：
・カボザンチニブ及びアテゾリズマブは、それらの作用機序に基づくクラス固有の安全性プロファイルを有するが、重複するＡＥを引き起こす場合もある。明らかにカボザンチニブまたはアテゾリズマブに起因する可能性があるＡＥの管理のため、どちらかの薬剤に対する独立した用量変更が認められる。カボザンチニブによって引き起こされるＶＥＧＦＲ  ＴＫＩ関連のＡＥの例は、高血圧及び手足症候群である。アテゾリズマブによって引き起こされるｉｒＡＥの例は、肺炎及び内分泌障害である。どちらの試験治療薬にも明確に帰属しないＡＥに関しては、毒性の管理としては、治験責任医師の判断による両剤の用量変更を含むべきである。重複しているＡＥの例は、下痢及びトランスアミナーゼ増加である。
・一般的方法として、すべてのＡＥは、試験治療薬に関連すると見なされる毒性の初発徴候時に、合意形成管理の指針に従って、薬理学的及び非薬理学的治療の両方を含めた対症療法で管理されるべきである。
・試験治療薬は、適切な対症療法が症状を改善するために開始されている場合には、軽度のＡＥに対して継続される場合がある。これが無効で毒性が許容できなくなった場合には、試験治療薬の用量変更を検討し、毒性の悪化を防ぐべきである。中等度〜重度のＡＥは通常、用量低減及び／または中断を含めた用量変更を必要とする。
・ＡＥのためのカボザンチニブまたはアテゾリズマブの投与中断は、治験責任医師の判断によりいつでも独立して行われ得る。どちらかまたは両方の試験治療薬が１２週間を超えて中断された場合、治験依頼者に連絡して治療の継続について話し合うべきである。
【０５８４】
カボザンチニブ：
・用量漸増段階のコホート１で、カボザンチニブに対して割り当てられる用量は、４０ｍｇ  ｑｄである。拡大段階用にカボザンチニブに対して割り当てられる用量は、用量漸増段階で決定される。カボザンチニブに対してプロトコルが許容する最大用量は６０ｍｇ  ｑｄである。
・カボザンチニブの３つの用量低減レベル（１日４０ｍｇ、１日２０ｍｇ、及び２０ｍｇ  ｑｏｄ）が認められている（表６−３参照）。
・用量漸増段階における被験者では、ＤＬＴ評価期間中のカボザンチニブの用量低減または中断は、ＤＬＴにつながる場合がある（セクション３．５．１．４参照）。
・カボザンチニブの治療関連ＡＥのための用量変更基準を表６−４に示す。
・投与の中断及び／または低減後の用量再制定及び再漸増：
ｏ被験者がＣＴＣＡＥ  ｖ．４．０の＜グレード１またはベースライン値（もしくはそれより低く）まで毒性から回復し、そのＡＥがカボザンチニブに無関係であった場合、カボザンチニブは用量の変更なく再開される場合がある。
ｏ被験者が＜グレード１またはベースライン値（もしくはそれより低く）まで毒性から回復し、そのＡＥがカボザンチニブと関連する可能性があると見なされた場合、カボザンチニブは低減された用量で再開される場合がある（表６−３参照）。
ｏ２０ｍｇ  ｑｏｄの用量を受けている被験者は、治験責任医師の判断で安全と見なされた場合、同じ用量で再開される場合がある。２０ｍｇ  ｑｏｄの用量を認容することができない被験者は、カボザンチニブを中止するべきである。
ｏ拡大段階中、消散されたまたはグレード１（もしくはベースライン値）に回復し、認容できると見なされ、最適化された対症療法で容易に管理されるＡＥに対しては、治験責任医師の判断により、以前の用量への再漸増が認められる場合がある。用量漸増段階中、または主要な器官（例えば、ＣＮＳ、心臓、肝臓、腎臓）に影響を与えるグレード４のＡＥのためにカボザンチニブ関連の用量を低減した後には、用量の再漸増は認められない。
・カボザンチニブの具体的なＡＥ、例えば、ＧＩ障害、非ＧＩ瘻孔形成、出血、血栓塞栓事象、高血圧、口内炎及び粘膜炎、皮膚障害、骨壊死、タンパク尿、神経系疾患、肝細胞毒性、感染症及び寄生虫症、血液系疾患、疲労、体重減少、ＱＴｃ延長、電解質障害、内分泌障害、ならびに呼吸器障害の管理のための指針をセクション６．５．２．１に示す。
【表６−３】
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【表６−４】
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注：特定の医学的状態についてのカボザンチニブの用量変更基準をセクション６．５．２．１に示す。
ａ試験治療薬の用量調整は、毒性が治療に関連すると見なされた場合または試験治療薬との不明確な関係がある場合にのみ必要とされる。
【０５８５】
アテゾリズマブ：
・アテゾリズマブに対して割り当てられた用量は、３週間ごとに１２００ｍｇのＩＶである。注入は、３週間（−２日）ごとに各サイクルの１日目に行われ、例外として、カボザンチニブ導入投薬スケジュール（実施される場合）における被験者は、アテゾリズマブの初回投与をＣ２Ｄ１まで受けない。
・アテゾリズマブに関しては、投与の中断は認められている（表６−５）が、用量低減は認められていない。
・ｉｒＡＥに関する用量変更基準及びアテゾリズマブの再制定の手引きに関しては表６−６に示される。
・ｉｒＡＥの治療のためにコルチコステロイドが開始される場合、それらは、ε１ヶ月かけてδ１０ｍｇ／日まで経口プレドニゾンまたは同等物を減量しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
・アテゾリズマブの注入反応及びｉｒＡＥ（すなわち、肺炎、肝炎、下痢／大腸炎、心筋炎、下垂体炎等の内分泌障害、及び感染症）の管理のための指針をセクション６．５．２．２に示す。
【表６−５】
2020514311.tif 000032
【表６−６Ａ】
2020514311.tif 000033
【表６−６Ｂ】
2020514311.tif 000034
【０５８６】
６．５．２有害事象の管理に関する警告、注意事項、指針
【０５８７】
被験者は、インフォームドコンセントへの署名時から治療を恒久的に中止すると決定した日の３０日後（ＡＥＳＩについては９０日後）まで、ＡＥについて観察される。被験者は、発生したいかなるＡＥに関しても直ちに医師に通知するように指示される。ＡＥの因果関係評価は、最低でも疾患及び併用薬等の交絡因子を含むべきである。有害事象の重症度は、ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０に従い治験責任医師によって等級付けられる。
【０５８８】
重症または許容できない有害反応の管理は、カボザンチニブの一時的な用量低減及び／または中断及び／またはアテゾリズマブ療法の投与延期を必要とする場合がある。
【０５８９】
６．５．２．１カボザンチニブ
【０５９０】
カボザンチニブで治療された被験者の２０％が経験した最も頻繁なＡＥは、頻度の高いものから順に、下痢、疲労、悪心、食欲減退、嘔吐、体重減少、ＰＰＥ、便秘、高血圧、味覚障害、発声困難、及び無力症であった。カボザンチニブの安全性プロファイルの完全な説明に関しては、カボザンチニブの治験薬概要書を参照されたい。
【０５９１】
他の医学的に重要であるがあまり頻繁でないＡＥが含む動脈血栓性ＡＥ（例えば、ＴＩＡ、及びＭＩ）ならびに静脈血栓性ＡＥ（例えば、ＤＶＴ及び肺塞栓症）、重症出血事象、タンパク尿、創傷治癒合併症、ＧＩ穿孔、腹腔内膿瘍及び骨盤膿瘍等の膿瘍、ＧＩ及び非ＧＩ瘻孔形成、骨壊死、ならびにＲＰＬＳ。
【０５９２】
カボザンチニブで治療された被験者の？５％が経験した検査所見の異常と関連する有害事象は、頻度の高いものから順に、貧血、ＡＳＴの増加、ＡＬＴの増加、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低マグネシウム血症、血小板減少症、低カルシウム血症、低リン酸血症、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の増加、リパーゼの増加、好中球減少、低ナトリウム血症、ＡＬＰの増加、白血球減少症、及び高血糖であった。
【０５９３】
カボザンチニブは、初回投与後およそ２週間で定常曝露に達することが見込まれているため、有害事象は、カボザンチニブでの治療の過程で最初の数週間以内に生じ得る。一般的に早期に発症する事象としては、低カルシウム血症、低カリウム血症、血小板減少症、高血圧、ＰＰＥ、腹痛、粘膜炎症、便秘、下痢、及び嘔吐が挙げられる。有害事象は、毒性の初発徴候時に対症療法で管理されるべきである。用量低減及び治療の中断を考慮するべきである。持続した場合に重篤または許容できないものになる可能性がある事象に対しては、用量低減が推奨される（表６−３）。
【０５９４】
カボザンチニブは、以下のＡＥに対しては中止するべきである：内臓穿孔または瘻孔形成、重度の出血、重篤な動脈血栓塞栓事象、ネフローゼ症候群、高血圧緊急症、最適な医学的管理にもかかわらず持続性の制御不能な高血圧症、及びＲＰＬＳ。
【０５９５】
６．５．２．１．１胃腸障害
【０５９６】
胃腸穿孔、ＧＩ瘻孔、ならびに腹腔内及び骨盤膿瘍：カボザンチニブでの治療の開始後、被験者は、特に、ＧＩ穿孔または瘻孔を発症する既知のリスク因子（Ｔｕｒｎａｇｅ  ａｎｄ  Ｂａｄｇｗｅｌｌ  ２０１６）が存在する場合には、ＧＩ穿孔の初期徴候、例えば、腹痛、悪心、嘔吐、便秘、及び発熱に関して観察されるべきである。ＧＩ穿孔または瘻孔と診断された被験者では、カボザンチニブを中止し、適切な管理を開始する。
【０５９７】
下痢：被験者は、十分に形成されていない便もしくは軟便、または排便回数の増加の初発症状時には直ちに医師に通知するように指示されるべきである。下痢の評価及び管理に関する指針を表６−７に示す。下痢止め／腸運動抑制薬の投与は、最初の管理として下痢の初発症状時に推奨される。一部の被験者では、複数の下痢止め薬での併用治療を必要とする場合がある。下痢止め薬での治療で下痢が許容レベルまでコントロールされない場合は、カボザンチニブを一時的に中断するか、または用量を減らすべきである。下痢がコントロールされた場合、治験責任医師の判断により、カボザンチニブでの再治療が認められる場合がある。加えて、一般的な対症療法、例えば、継続的な経口等張水分補給、体液及び電解質異常の調整、少量の頻回の食事、ならびに乳糖を含む製品、高脂肪食、及びアルコールの中止を実施するべきである。
【０５９８】
再発性または長期間続く下痢は、肛門膿瘍、瘻孔、または直腸炎のリスクを増やす肛門または肛門周囲の皮膚のびらんに関連する可能性がある。個人の良好な衛生が強調されるべきである。カボザンチニブでの治療中に下痢が生じたときにはいつでも肛門周囲領域の定期検査を実施するべきである。肛門周囲領域の感染症は、施設の指針に従って治療されるべきである。
【表６−７】
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【０５９９】
悪心及び嘔吐：悪心及び嘔吐の治療または予防に対して臨床的に適切であるとして抗嘔吐薬が対症療法とともに推奨されている。脱水及び電解質異常は、嘔吐と関連している場合があり、体液及び電解質平衡異常の観察ならびに補正を実施するべきである。制吐剤の潜在的な薬物相互作用を評価するべきである（さらなる詳細についてはセクション７．３を参照されたい）。
【０６００】
６．５．２．１．２非胃腸瘻孔
【０６０１】
特に縦隔を含めた胸腔の放射線療法による合併症は、ＶＥＧＦ経路阻害剤での治療を受けている被験者における非ＧＩ瘻孔形成の潜在的な素因となるリスク因子として特定されている。
【０６０２】
非ＧＩ瘻孔と診断された被験者では、カボザンチニブを中止し、適切な管理を開始する。
【０６０３】
６．５．２．１．３出血
【０６０４】
重篤及び一部の致命的事象を含めた出血事象がカボザンチニブで報告されている。被験者は、試験中、一連の完全血球算定及び身体診察で出血性事象を観察されるべきである。脳転移を有するカボザンチニブで治療されている被験者における出血のリスクは、完全には分析されていない。治療された及び安定した脳転移で登録された被験者は、ＣＮＳの出血に起因する可能性がある症状が生じた場合には、高度な指数の疑いで観察されるべきである。
【０６０５】
重篤及び生命を脅かす出血性事象を有する、または最近喀血した（≧２．５ｍＬの赤血）被験者では、カボザンチニブを中止するべきである。
【０６０６】
６．５．２．１．４血栓塞栓事象
【０６０７】
血栓塞栓事象は、がんの被験者では、悪性腫瘍または抗がん療法によって誘発される凝血促進の変化により頻繁に見られる。カボザンチニブによる臨床試験では、致命的事象を含め、ＤＶＴ及び肺塞栓症が観察されている。肺塞栓症及び／またはＤＶＴを発症する被験者は、治療的抗凝固が確立されるまで試験治療薬を中断するべきである。カボザンチニブによる治療は、肺塞栓症またはＤＶＴの被験者において、その事象が合併症を伴わず、被験者がカボザンチニブによる治療で臨床効果を得ており、抗凝固によって治療の再開の効果を上回る重大なリスクにさらされることがない場合には、治験責任医師の判断により、個々のプロトコルに従って再開される場合がある。低分子量ヘパリンは、血栓事象に好適な管理であり、経口抗凝固剤（例えば、ワーファリンもしくは他のクマリン関連物質、直接トロンビンもしくは直接ＦＸａ阻害剤、または抗血小板薬、または実施施設の適用指針による心保護用の低用量レベルを超えるアスピリンの慢性使用）は認められていない。
【０６０８】
動脈血栓事象（例えば、ＴＩＡ、ＭＩ）がカボザンチニブによる試験で観察されている。カボザンチニブによるさらなる治療は、急性ＭＩ、脳梗塞、または任意の他の臨床的に有意な動脈血栓塞栓性合併症を発症する被験者では中止するべきである。
【０６０９】
６．５．２．１．５高血圧
【０６１０】
表６〜８は、カボザンチニブに関連すると見なされる高血圧に対する治療指針を示す。血圧は、リラックスした状態で、座った状態または仰向けのいずれかで、来院間で一定の位置で測定するべきである。試験治療薬の投与を減量または中断する判断は、医療専門家がとったＢＰ測定値を基にしなければならないとともに、最初の測定の少なくとも５分後の２回目の測定で確認しなければならない。
【０６１１】
高血圧緊急症の被験者では、カボザンチニブを中止するべきである。
【表６−８】
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ａ治験責任医師は、臨床判断及び個々の被験者の評価に基づき、収縮期ＢＰ＞１５０または拡張期ＢＰ＞１００より低い閾値で降圧治療を開始することまたは調整することを決定する場合がある。
ｂ許容用量レベルは個々のプロトコルによって定義される。
ｃ高血圧緊急症は、進行性または切迫した末端器官障害（例えば、ＭＩ／局所貧血、頭蓋内出血、脳虚血、肺水腫、脳障害、腎障害）の臨床的証拠を伴うコントロール不良のＢＰ上昇と定義される。
【０６１２】
６．５．２．１．６口内炎及び粘膜炎
【０６１３】
予防的手段としては、総合的な口腔の検査で、試験治療が開始される前に合併症の任意の潜在的なリスクを特定し、治療することが挙げられ得る。義歯不適合の修正及び歯肉炎の適切な治療等の局所因子の適切な改善は、適応があれば始めるべきである。カボザンチニブでの治療中、良好な口腔衛生及び標準的な局所治療、例えば、非外傷性及び非刺激性の洗浄、及び口腔うがい（例えば、塩と重曹の希釈液での）を維持するべきである。口唇はリップクリームで保湿するべきである。口紅、リップグロス、及びワセリンの使用は避けるべきである。
【０６１４】
局所治療は症状の発現の最も早い時点で始めるべきである。口腔感染症が疑われる場合、細菌／ウイルス培養を得、臨床適応があれば感染症を治療する。
【０６１５】
６．５．２．１．７皮膚及び皮下組織の障害
【０６１６】
創傷治癒及び外科手術：カボザンチニブは、創傷が治癒したと見なされてからかなり後でさえも起こり得る創傷治癒合併症及び創傷離開を引き起こす可能性がある。従って、外科的及び外傷性創傷はカボザンチニブ治療を開始する前に完全に治癒していなければならないだけでなく、被験者がカボザンチニブで治療されている間は、創傷離開、創傷感染、及び他の創傷治癒障害の徴候を観察しなければならない。離開が生じた場合、完全な治癒が実現するまで、カボザンチニブ治療を再開するべきではない。
【０６１７】
カボザンチニブによる治療は、予定された外科手術の少なくとも２８日前に中止しなければならない。外科手術後にカボザンチニブによる治療を再開する判断は、適切な創傷治癒の臨床判断に基づくべきである。
【０６１８】
手掌足底発赤知覚不全症候群（ＰＰＥ、手足症候群とも呼ばれる）、皮膚の発疹（水疱、紅斑性発疹、斑性発疹、皮膚剥脱、ざ瘡様皮膚炎、及び丘疹性発疹）、掻痒、乾燥肌、紅斑、色素性変化、ならびに脱毛症がカボザンチニブで報告されている。試験中の被験者はすべて、皮膚軟化剤の使用、角質の除去、血管拡張をもたらす温水への手足の露出の回避、手足の感圧領域の保護、ならびに綿手袋及び靴下を使用して損傷を防止し、手のひら及び足の裏の乾燥を保つことを含めた含む予防対策について忠告を受けるべきである。
【０６１９】
初期発現としては、刺痛、しびれ、軽度の角質増殖、及び手のひらと足の裏の対称的な赤く腫れた領域が挙げられる。指の側面または爪周囲の領域もまた影響を受ける場合がある。皮膚症状、例えば、水疱、落屑、潰瘍、または患部の壊死の悪化を防ぐために適切な治療介入が必要である。疼痛コントロールのために鎮痛剤が必要な場合がある。
【０６２０】
早期の皮膚科への紹介を含めた積極的な症状の管理が推奨される。ＰＰＥに応じた治療法の推奨を表６−９に要約する。
【表６−９】
2020514311.tif 000037
【０６２１】
６．５．２．１．８骨壊死
【０６２２】
骨壊死は、カボザンチニブで治療された被験者で報告されている。さらなるリスク因子としては、ビスホスホネート及びデノスマブの使用、化学療法薬及び抗血管新生薬、コルチコステロイドの使用、局所放射線療法、ならびに歯科または口腔顔面手術が挙げられる。
【０６２３】
顎骨壊死（ＯＮＪ）は、顎痛、骨髄炎、骨炎、骨侵食、歯または歯周感染、歯痛、歯肉潰瘍、または歯肉びらんとして現れることがある。歯科手術後の持続痛または口もしくは顎の回復の遅れもまた、骨壊死の徴候の場合がある。
【０６２４】
口腔衛生の実践に関して、及び治験責任医師に症状を速やかに報告するように被験者に助言する。ビスホスホネートを受けている被験者には注意するべきである。
【０６２５】
侵襲的な歯科処置は避けるべきである。歯科処置が避けられない場合、処置前少なくとも４週間はカボザンチニブでの治療を中断し、完全な創傷治癒が行われた後に再開するべきである。骨の治癒は多くの場合、長期間を要することがある。
【０６２６】
６．５．２．１．９タンパク尿
【０６２７】
タンパク尿は、カボザンチニブで報告されている。タンパク尿は、ＵＰＣＲを測定することによって観察するべきである。表６〜１０は、カボザンチニブに関連すると見なされるタンパク尿に対する治療指針を示す。
【０６２８】
ネフローゼ症候群（タンパク尿１日当たり＞３．５グラムと低血中タンパク質レベル、高コレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、及び浮腫の組み合わせ）を発症した被験者ではカボザンチニブを中止するべきである。
【表６−１０Ａ】
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【表６−１０Ｂ】
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【０６２９】
６．５．２．１．１０神経系障害
【０６３０】
カボザンチニブは、非臨床的医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）に準拠した毒性研究に基づいて、有害な神経学的影響の最小限のリスクを表すと思われる。カボザンチニブによる臨床試験では、発声困難、味覚障害、頭痛、めまい、錯乱状態、痙攣、鬱病、記憶障害、感覚鈍麻、末梢神経障害、不眠症、運動失調、及び脳症が観察されている。新規なまたは進行性の原因不明の神経症状の発症は、根本的な原因について評価するべきである。
【０６３１】
ＲＰＬＳが報告されている。ＲＰＬＳは、発作、頭痛、視覚障害、混乱、または精神機能の変化を呈するあらゆる被験者において考慮されるべきである。ＲＰＬＳの被験者では、カボザンチニブ治療を中止するべきである。
【０６３２】
６．５．２．１．１１肝細胞毒性
【０６３３】
アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ及びＡＳＴ）及びビリルビンの評価がカボザンチニブでの治療中に観察されている。ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び／またはビリルビンが上昇した被験者には、これらのパラメータをより頻繁に検査で観察することが推奨される。可能であれば、ＡＬＴ、ＡＳＴ、またはビリルビンの値が上昇した被験者では、肝毒性の併用薬を中止するべきであるとともに、他の原因（例えば、がん関連）を評価するべきである。
【表６−１１】
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これら検査所見の異常が中断後でもグレード１またはベースラインに回復しない限り、及び治験依頼者がカボザンチニブの再投与を承認しない限り、以下の状態はカボザンチニブの中止を要する。
・薬物関連のＡＬＴまたはＡＳＴ＞８ｘＵＬＮ。
・妥当な他の説明なく、薬物性肝障害と一致する、薬物関連のＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮと同時に総ビリルビン＞２×ＵＬＮ。
【０６３４】
肝転移が存在する場合のアミノトランスフェラーゼの上昇は、アミノトランスフェラーゼに漸進的変化がない場合（２倍未満）及び血清ビリルビン濃度または凝固因子に漸進的上昇がない場合には、用量変更を必要としないことがある。
【０６３５】
６．５．２．１．１２感染症及び寄生虫症
【０６３６】
感染症はがんの被験者で一般に観察される。素因となるリスク因子としては、免疫状態の低下（例えば、骨髄抑制抗がん療法、脾臓摘出後）、正常造血の抑制を伴う骨髄浸潤を含めた原発悪性腫瘍の破壊的増殖、及びＩＶ装置の存在が挙げられる。
【０６３７】
感染症及び膿瘍は、適切な局所治療及び全身療法で治療するべきである。十分な治癒が実現するまで、カボザンチニブを中断するべきである。
【０６３８】
６．５．２．１．１３血液及びリンパ系障害
【０６３９】
血液毒性（すなわち、好中球減少症及び血小板減少症）ならびに関連する合併症がカボザンチニブの投与後に観察されており、投与の中断及び／または用量低減で管理される場合がある。血液毒性を有する被験者は、追加のまたはより頻繁な臨床検査を施設の指針に従って必要とする場合がある。
【０６４０】
血液毒性のための用量低減または投与の中断は強制ではないが、臨床適応があれば適用することができる。血小板減少症または貧血の対症療法、例えば、輸液は、施設の指針に従って管理され得る。コロニー刺激増殖因子の使用を検討するべきである。発熱性好中球減少症または好中球減少症に関連する感染症の証拠を直ちに評価し、施設の指針に従って適切にかつ適時に治療しなければならない。
【０６４１】
６．５．２．１．１４疲労
【０６４２】
疲労の一般的な原因、例えば、貧血、体調不良、精神的苦痛（鬱病及び／または不安）、栄養不良、脱水、睡眠障害、ならびに甲状腺機能低下症を除外し、標準治療によって治療するべきである。薬理学的管理は、疾患特異的な病的状態が除外された後に、禁止されていない場合に検討するべきである。
【０６４３】
６．５．２．１．１５体重減少
【０６４４】
食欲不振及び体重減少は、栄養補給を含めた施設の標準治療に従って管理するべきである。特定のプロトコルによって禁止されていない場合には、食欲増進のために薬理療法を検討するべきである。
【０６４５】
６．５．２．１．１６補正ＱＴ間隔延長
【０６４６】
経口投与されたカボザンチニブ１４０ｍｇ  ｑｄがＱＴｃ間隔に与える影響は、甲状腺隋様癌（ＭＴＣ）の被験者におけるプラセボ対照試験で評価された。カボザンチニブ治療の開始後４週間後にＱＴｃＦにおける１０〜１５ミリ秒の平均増加が観察された。濃度とＱＴｃの関係は、断定的には確立することができなかった。心臓の波形形態の変化または新たなリズムは観察されなかった。この試験では、ＱＴｃＦ＞５００ミリ秒を有したカボザンチニブ治療被験者はなかった。より大きな安全性データベース（臨床試験及び市場流通後の経験でのカボザンチニブに曝露されたおよそ５０００名の対象）を審査して、ＱＴ間隔延長と関連する安全性に対する懸念がないことを確認した。報告された心室性不整脈の事象はなかった。
【０６４７】
カボザンチニブの血漿濃度を増加させ得る強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４阻害剤での併用治療は避けるべきである。
【０６４８】
試験中に任意の時点でＱＴｃＦの絶対値＞５００ミリ秒への増加がある場合、最初のＥＣＧ後３０分以内に３分以上の間隔で２回の追加のＥＣＧを行わなければならない。
【０６４９】
３回のＥＣＧからの平均ＱＴｃＦが＞５００ミリ秒の場合、以下の行動を取らなければならない。
・カボザンチニブ治療を中断する
・直ちに治験依頼者に通知する
・症状のある被験者（例えば、動悸、めまい、失神、起立性低血圧、ＥＣＧ上の有意な心室性不整脈）を、徹底的な心臓学評価及び管理のために入院させる
・無症候性被験者については、評価及び管理のため、心臓学の診察を検討する
・電解質、特にマグネシウム、カリウム、及びカルシウムを検査し、臨床適応があれば異常を補正する
・ＱＴ間隔延長に寄与した可能性のある任意の薬剤が存在するかどうか併用薬を調べ、可能であれば、それら薬剤を中止する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｑｔｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ）
・平均ＱＴｃＦが≦５００ミリ秒になるまで、または心臓専門医もしくは適切な専門家による診察によって判断されるまで、毎時間３連でＥＣＧを繰り返す。
【０６５０】
ＱＴｃが延長しかつ症状がある被験者は、ＱＴｃの増加及び症状が消散されるまで注意深く観察されなければならない。カボザンチニブ治療は、以下の条件の全てが満たされた場合に、用量レベルを減らして再開してもよい：
・症状がＱＴ間隔延長に無関係であると判断される
・ＱＴｃＦ値＞５００ミリ秒が確認されない
・ＱＴｃＦが≦５００ミリ秒に戻ってから最低１週間の間にカボザンチニブ治療が中断されている。
・ＱＴ間隔延長が、明白にカボザンチニブ投与以外の事象と関連している可能性があり、治療可能である／消散されている
・治験依頼者がすべての入手可能な情報を審査し、試験治療薬の継続に同意している
【０６５１】
試験治療薬の再開後、ＥＣＧは週１回を２週間、その後１ヶ月は２週間ごとに、その後はプロトコル規定の時点で繰り返さなければならない。
【０６５２】
カボザンチニブ治療は、以下のいずれかが当てはまる場合、恒久的に中止しなければならない。
・症状がＱＴ間隔延長の結果であることが心機能評価で確認される
・用量を減らした試験治療薬の再開後のＱＴｃＦ延長の再発
【０６５３】
６．５．２．１．１７電解質障害
【０６５４】
低ナトリウム血症、低カリウム血症、低マグネシウム血症、及び低リン酸血症を含めた血清電解質障害がカボザンチニブでの治療中に報告されており、カボザンチニブを受けている間は血清電解質レベルを頻繁に観察するべきである。臨床的に意義のある電解質障害は、表６−４に概説される用量変更指針に従って、または臨床適応があれば管理するべきである。電解質障害の管理のために標準的な臨床診察指針を用いるべきであり、これに含まれ得るのは、経口またはＩＶ補給である。
【０６５５】
６．５．２．１．１８内分泌障害
【０６５６】
治療中に発生した甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の上昇がカボザンチニブ治療で観察されている。現在入手可能なデータは、甲状腺機能検査の変化の機序及びその臨床的関連を判断するには不十分である。甲状腺機能障害（例えば、症候性甲状腺機能低下症）の管理は、認められた臨床診察指針に従うべきである。
【０６５７】
６．５．２．２アテゾリズマブ
【０６５８】
アテゾリズマブで治療された被験者の≧２０％で報告された最も一般的なＡＥとしては、疲労、食欲減退、悪心、尿路感染症、発熱、及び便秘が挙げられる（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ  ＵＳＰＩ）。
【０６５９】
アテゾリズマブで治療された被験者は、注入関連の反応だけでなく、ｉｒＡＥ、例えば、心筋炎、肺炎、肝炎、大腸炎、内分泌障害（下垂体炎、甲状腺障害、副腎不全、１型糖尿病）、皮膚障害、眼の事象、神経毒性（筋無力症候群／重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、または髄膜脳炎）、膵炎、及び胚−胎児毒性も発症する場合がある。アテゾリズマブ関連のＡＥのための管理の手引きは、セクション６．５．２．２．１〜６．５．２．２．１１に示す。
【０６６０】
全身免疫活性化は、過剰な免疫反応を特徴とするまれな状態である。アテゾリズマブの作用機序を考えると、全身免疫活性化は、他の免疫抑制薬と組み合わせて投与された場合に潜在的なリスクであると考えられる。全身免疫活性化は、代替の病因がない場合にアテゾリズマブの投与後に敗血症様症候群を発症する被験者の鑑別診断に含めるべきであり、最初の評価には以下のものを含めるべきである。
・末梢血塗抹標本による完全血球算定（ＣＢＣ）
・プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、フィブリノーゲン、及びＤ−ダイマー
・フェリチン
・トリグリセリド
・ＡＳＴ、ＡＬＴ、及び総ビリルビン
・ＬＤＨ
・完全な神経学的及び腹部診察（肝脾腫の評価）
【０６６１】
全身免疫活性化が初期評価の後に依然として疑われる場合、治験依頼者にさらなる推奨を求めて連絡を取る。
【０６６２】
警告及び予防措置の詳細、起こり得るＡＥ及びＡＥの管理の手引き、ならびに特定の患者集団での使用については、アテゾリズマブの実施施設の処方情報及びアテゾリズマブの治験薬概要書を参照されたい。
【０６６３】
６．５．２．２．１注入関連の反応
【０６６４】
アテゾリズマブ試験において特定された注入関連の反応はアテゾリズマブ投与から２４時間以内に生じたとともに、一般に重症度は軽度から中等度であったが、重症の注入関連の反応もまた生じている。アテゾリズマブ注入と関連する症状としては、悪寒、発熱、頭痛、発疹、硬直関節痛、気管支痙攣、動脈低血圧、または高血圧が挙げられる。予防的薬物投与は、アテゾリズマブの最初の注入後に許容される。軽度または中等度の注入反応は、注入の中断または注入速度の低下を必要とする場合がある。予防的薬物投与に反してより重症の注入反応または再発性注入反応は、アテゾリズマブの恒久的な中止を必要とする場合がある。対症療法は、注入反応の初発徴候時、認可された医療指針に従って施されるべきである。注入関連の反応の管理及びＣＴＣＡＥの等級付けの詳細な手引きに関しては、付録Ｈを参照されたい。
【０６６５】
６．５．２．２．２免疫関連肺事象
【０６６６】
呼吸困難、咳、疲労、低酸素症、肺炎、及び肺浸潤がアテゾリズマブの投与と関連している。被験者は、試験を通して肺の徴候及び症状について評価されるべきであるとともに、胸部のＣＴスキャンも腫瘍の評価ごとに行われる。
【０６６７】
すべての肺事象は、他の一般に報告されている病因、例えば、肺炎もしくは他の感染症、がん性リンパ管症、肺塞栓症、心不全、慢性閉塞性肺疾患、または肺高血圧症について徹底的に評価されるべきである。肺事象についての管理指針を表６−１２に示す。
【表６−１２】
2020514311.tif 000041
ａコルチコステロイドが開始されている場合、それらを＞１ヶ月かけて＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物に漸減しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
ｂアテゾリズマブを１２週間超の期間投与せず、コルチコステロイドを＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物まで減少させてもよい。延長期間の許容長さは、治験責任医師及び治験依頼者によって合意されなければならない。
ｃ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または適切な代理人）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６６８】
６．５．２．２．３免疫関連肝臓事象
【０６６９】
免疫関連肝炎はアテゾリズマブの投与と関連している。適格な被験者は、総ビリルビン及び肝臓トランスアミナーゼの測定で明らかになる十分な肝機能を有していなければならないとともに、肝機能は試験治療を通して観察される。肝臓事象についての管理指針を表６−１３に示す。
【０６７０】
右上腹部痛及び／または原因不明の悪心もしくは嘔吐を伴う被験者は、直ちに肝機能検査（ＬＦＴ）を行い、試験薬の次の投与を施す前に審査されるべきである。
【０６７１】
ＬＦＴが上昇した被験者に対しては、必要に応じて、併用薬、ウイルス性肝炎、及び毒性または腫瘍性の病因を検討し、対処するべきである。
【表６−１３】
2020514311.tif 000042
ａコルチコステロイドが開始されている場合、それらをε１ヶ月かけて＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物に漸減しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
ｂアテゾリズマブを１２週間超の期間投与せず、コルチコステロイドを＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物まで減少させてもよい。延長期間の許容長さは、
治験責任医師及び治験依頼者によって合意されなければならない。
ｃ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または適切な代理人）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６７２】
６．５．２．２．４免疫関連大腸炎または下痢
【０６７３】
免疫関連大腸炎はアテゾリズマブの投与と関連している。下痢または大腸炎についての管理指針を表６−１４に示す。
【０６７４】
すべての下痢または大腸炎の事象は、他のより一般的な病因について徹底的に評価されるべきである。有意な期間もしくは重大さの、または全身性炎症徴候もしくは急性期反応物質と関連している（例えば、Ｃ反応性タンパク質の増加、血小板数、または多杵状球血液）事象に関して：Ｓ状結腸鏡検査（または適切な場合、結腸内視鏡検査）とともに結腸生検を行い、炎症及びリンパ球浸潤を検査するための標準パラフィンブロック用の３〜５個の標本で大腸炎の診断を確認する。
【表６−１４】
2020514311.tif 000043
ａコルチコステロイドが開始されている場合、それらをε１ヶ月かけて＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物に漸減しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
ｂアテゾリズマブを１２週間超の期間投与せず、コルチコステロイドを＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物まで減少させてもよい。延長期間の許容長さは、治験責任医師及び治験依頼者によって合意されなければならない。
ｃ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または適切な代理人）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６７５】
６．５．２．２．５免疫関連内分泌障害
【０６７６】
甲状腺疾患、副腎不全、及び下垂体炎がアテゾリズマブの投与と関連している。内分泌事象についての管理指針を表６−１５に示す。
【０６７７】
下垂体炎の徴候及び症状を観察する。疲労、筋肉痛、無能、精神状態の変化、または便秘等の原因不明の症状を呈する被験者は、甲状腺、下垂体、または副腎内分泌障害の存在について調査するべきである。内分泌障害が疑われる場合、被験者を内分泌学者に紹介するべきである。甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び遊離トリヨードサイロニン（Ｔ３）及びサイロキシン（Ｔ４）レベルを測定し、甲状腺の異常が存在するかどうかを判断するべきである。ＴＳＨ、プロラクチン、及び朝のコルチゾールレベルは、原発性副腎不全を原発性下垂体機能不全と区別するのに役立つ。
【表６−１５Ａ】
2020514311.tif 000044
【表６−１５Ｂ】
2020514311.tif 000045
ａコルチコステロイドが開始されている場合、それらをε１ヶ月かけてδ１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物に漸減しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
ｂアテゾリズマブを１２週間超の期間投与せず、コルチコステロイドを
δ１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物まで減少させてもよい。延長期間の許容長さは、治験責任医師及び治験依頼者によって合意されなければならない。
ｃ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または適切な代理人）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６７８】
６．５．２．２．６免疫関連皮膚事象
【０６７９】
治療中に発生した発疹はアテゾリズマブと関連している。発疹の症例の大部分は、掻痒の有無にかかわらず重症度が軽度で自然治癒性であった。持続性及び／または重度の発疹もしくは掻痒は皮膚科医が評価する必要がある。禁忌とされない場合には生検を検討するべきである。皮膚事象についての管理指針を表６−１６に示す。
【表６−１６】
2020514311.tif 000046
ｄコルチコステロイドが開始されている場合、それらを≧１ヶ月かけて＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物に漸減しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
ｅアテゾリズマブを１２週間超の期間投与せず、コルチコステロイドを＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物まで減少させてもよい。延長期間の許容長さは、
治験責任医師及び治験依頼者によって合意されなければならない。
ｆ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または適切な代理人）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６８０】
６．５．２．２．７免疫関連の眼の事象
【０６８１】
治療中に発生した眼の事象はアテゾリズマブと関連している。眼の事象についての管理指針を表６−１７に示す。
【表６−１７】
2020514311.tif 000047
ａコルチコステロイドが開始されている場合、それらを≧１ヶ月かけて＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物に漸減しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
ｂアテゾリズマブを１２週間超の期間投与せず、コルチコステロイドを＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物まで減少させてもよい。延長期間の許容長さは、
治験責任医師及び治験依頼者によって合意されなければならない。
ｃ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または指定者）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６８２】
６．５．２．２．８免疫関連髄膜脳炎
【０６８３】
免疫関連髄膜脳炎はアテゾリズマブの投与と関連する特定されたリスクである。免疫関連髄膜脳炎は、頭痛、頸部痛、混乱、発作、運動機能または感覚障害、及び意識レベルの変容または低下が挙げられるがこれらに限定されない髄膜炎または脳炎を示唆する徴候もしくは症状を呈する任意の被験者で疑われるべきである。代謝または電解質不均衡由来の脳症は、感染（細菌、ウイルス、もしくは真菌）もしくは悪性腫瘍の進行に起因する、または腫瘍随伴症の過程に続発する潜在的な髄膜脳炎と区別する必要がある。
【０６８４】
髄膜脳炎の対象となるすべての被験者は、脳のＣＴスキャン及び／またはＭＲＩスキャンで至急評価され、転移、炎症、または浮腫について評価されるべきである。治療を行っている医師が安全と判断した場合は、腰椎穿刺を行うべきであり、神経科医の診察を受けるべきである。
【０６８５】
髄膜脳炎の徴候及び症状がある被験者は、特定された別の病因がない場合、表６−１８の指針に従って治療されるべきである。
【表６−１８】
2020514311.tif 000048
ａ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または適切な代理人）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６８６】
６．５．２．２．９免疫関連の運動及び感覚神経障害
【０６８７】
重症筋無力症及びギラン・バレー症候群が単剤アテゾリズマブで観察されている。患者は、感覚及び／または運動神経障害の徴候及び症状を呈する場合がある。別の病因を区別するための正確な特徴づけにとって診断的精密検査が不可欠である。神経障害についての管理指針を表６−１９に示す。
【表６−１９】
2020514311.tif 000049
ａコルチコステロイドが開始されている場合、それらをε１ヶ月かけて＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物に漸減しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
ｂアテゾリズマブを１２週間超の期間投与せず、コルチコステロイドを＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物まで減少させてもよい。延長期間の許容長さは、治験責任医師及び治験依頼者によって合意されなければならない。
ｃ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または適切な代理人）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６８８】
６．５．２．２．１０免疫関連膵炎
【０６８９】
膵炎を示唆するアミラーゼ及びリパーゼの上昇に関連する腹痛の症状は、アテゾリズマブの投与と関連している。急性腹痛の鑑別診断には膵炎を含めるべきである。適切な精密検査には、管の閉塞の評価ならびに血清アミラーゼ及びリパーゼ検査を含めるべきである。膵炎を含めた膵臓事象についての管理指針を表６−２０に示す。
【表６−２０Ａ】
2020514311.tif 000050
【表６−２０Ｂ】
2020514311.tif 000051
ａコルチコステロイドが開始されている場合、それらをε１ヶ月かけて＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物に漸減しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
ｂアテゾリズマブを１２週間超の期間投与せず、コルチコステロイドを＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物まで減少させてもよい。延長期間の許容長さは、治験責任医師及び治験依頼者によって合意されなければならない。
ｃ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または適切な代理人）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６９０】
６．５．２．２．１１免疫関連心筋炎
【０６９１】
非致死性心筋炎はアテゾリズマブの投与と関連している。免疫関連心筋炎の管理に関する指針を表６−２１に示す。
【表６−２１Ａ】
2020514311.tif 000052
【表６−２１Ｂ】
2020514311.tif 000053
ａコルチコステロイドが開始されている場合、それらをε１ヶ月かけて＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物に漸減しなければならず、その後アテゾリズマブを再開することができる。
ｂアテゾリズマブを１２週間超の期間投与せず、コルチコステロイドを＜１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンまたは同等物まで減少させてもよい。延長期間の許容長さは、治験責任医師及び治験依頼者によって合意されなければならない。
ｃ効果を得ており、免疫関連事象から十分に回復した被験者においてはアテゾリズマブの再開が検討され得る。被験者は、治験責任医師（または適切な代理人）及び治験依頼者の両方によって承認が文書化された後にのみ、アテゾリズマブでの再投薬試験を行うことができる。
【０６９２】
６．５．２．２．１２胚・胎児毒性
【０６９３】
その作用機序に基づいて、アテゾリズマブが妊婦に投与された場合、胎児に害をもたらす可能性がある。動物実験で、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害が、胎児の死亡をもたらす発育中の胎児の免疫関連拒絶のリスクの増大につながる可能性があることが示されている。妊娠中にアテゾリズマブが使用された場合、またはアテゾリズマブを摂取している間に被験者が妊娠した場合、胎児への潜在的なリスクについて被験者に通知する。生殖能力を有する女性には、アテゾリズマブでの治療の間、及び最後の投与後少なくとも５ヶ月間は、有効な避妊法を使用するように勧める。
【０６９４】
７併用薬及び治療
【０６９５】
７．１許容される治療
・制吐剤及び止瀉薬は、臨床適応があれば、標準的な臨床診療に従って予防的に許容されている。
・顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦ）は、臨床指針（例えば、ＡＳＣＯまたはＥＳＭＯ指針）に従って使用される場合に許容される。
・ビスホスホネートは、治験責任医師の判断により、効果がリスクを上回る場合に骨量の減少または低カルシウム血症をコントロールするために使用することができる（セクション６．５．２．１．８）。
注：顎骨壊死は、ビスホスホネートを使用している被験者で報告されている。口内検査は、適格性を判断するためのスクリーニング時及び試験中は定期的に行うことが推奨される。さらに、被験者には、口腔衛生の実践に関して、及び治験責任医師に症状を速やかに報告するように助言するべきである。試験治療薬と重複する可能性がある毒性を頻繁に観察することが推奨される。
・輸液及びホルモン補充は、標準的な臨床診療によって適応があれば使用するべきである。
・吸入または経鼻コルチコステロイドは、全身吸収が最小限であれば認められる。全身性コルチコステロイドは、注入反応またはｉｒＡＥのコントロールのために許容され、次のアテゾリズマブの投与前にプレドニゾン同等物の用量レベルを≦１０ｍｇ／日まで漸減しなければならない。造影剤アレルギーがある被験者に対する腫瘍造影前の予防的ステロイド治療が認められている。
・個別化したヘパリンでの抗凝固療法は、以下の状況下で安全かつ効果的に提供することができる場合に認められる。
ｏ予防的使用のための低用量低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、臨床適応があり、治験責任医師の判断で効果がリスクを上回る場合に認められる。
ｏ被験者が脳転移の証拠を有さず、少なくとも６週間の間安定した用量のＬＭＷＨを受けており、血栓塞栓事象または抗凝固療法から合併症を経験していない場合、試験治療薬の初回投与の時点での治療用量のＬＭＷＨが認められる。
ｏ臨床適応があり（例えば、ＤＶＴの治療のため）、治験責任医師の判断で効果がリスクを上回る場合、試験治療薬の初回投与後の治療用量のＬＭＷＨが認められる。試験中の血管塞栓性合併症の管理に関しては、セクション６．５．２．１．４を参照されたい。
ｏヘパリンによる抗凝固療法を受けている間の適切な管理に関する承認された臨床指針に従わなければならない。これには、起こり得る薬物有害反応に関する被験者教育、検査値の観察、用量調節（例えば、腎機能障害に起因する）が含まれるがこれらに限定されない。
ｏ経口抗凝固剤の制限についてはセクション７．２を参照されたい。
【０６９６】
起こり得るカボザンチニブとの薬物相互作用はセクション７．３．１に要約されている。アテゾリズマブ薬物相互作用の可能性は未確認である。実施施設の処方情報及びアテゾリズマブの治験薬概要書を参照されたい。
【０６９７】
７．２禁止または制限されている治療
【０６９８】
試験治療が恒久的に中止されるまで、以下の治療は禁止される。
・任意の治験薬または治験医療機器。
・治療用量の経口抗凝固剤（例えば、ワーファリンもしくは他のクマリン関連物質、直接トロンビンもしくは直接ＦＸａ阻害剤、またはクロピドグレル等の抗血小板薬、または実施施設の適用指針による心保護用の低用量レベルを超えるアスピリンの慢性使用）。
・任意の非プロトコル全身抗がん治療（例えば、化学療法、免疫療法、放射性核種、審査中のがんの治療に特異的に使用される薬物またはハーブ製品）。
・デノスマブとアテゾリズマブの併用は、感染のリスクが増加する可能性があるために禁止されている。
【０６９９】
試験治療が恒久的に中止されるまで、または他に特定されるまで、以下の治療は回避されるべきである。
・腫瘍病変に影響を与える緩和照射、アブレーション、塞栓、または外科手術を含めた局所的な抗がん治療は、ＲＥＣＩＳＴ１．１による放射線学的増悪が確立されるまで行うべきでない。臨床的に避けられない場合には、治験責任医師は、安全指導に関して治療の前に治験依頼者に相談するべきである。
・赤血球生成刺激剤（例えば、エポエチンアルファ及びダーベポエチンアルファ）は、エリスロポエチンと関連する腫瘍の再発／増悪のリスク増加の報告に基づいて使用するべきではない（Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ  ２００７）。
・ＱＴｃ間隔を延長することが知られている併用薬は、カボザンチニブを受けている被験者では、カボザンチニブ治療を恒久的に中止するまで避けるべきである（ＱＴｃ間隔を延長する可能性がある薬物のリストに関しては、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｑｔｄｒｕｇｓ．ｏｒｇを参照されたい）。
・生ワクチンは、試験中及び最後のアテゾリズマブ投与後５ヶ月まで禁止される（例えば、鼻腔内インフルエンザ、麻疹、おたふくかぜ、風疹、経口ポリオ、カルメット・ゲラン桿菌、黄熱、水痘、及びＴＹ２１ａ腸チフスワクチン）。感染性疾患の予防のための不活化（死滅）ワクチンの使用には、治験依頼者の承認が必要である。
・カボザンチニブとＣＹＰ３Ａ４ファミリーの強力な誘導剤（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウ）との慢性的な併用は、カボザンチニブ濃度を有意に低下させる場合があり、避けるべきである。ＣＹＰ３Ａ４酵素誘導の可能性が全くないか最小限である別の併用薬の選択が推奨される。
・安定した用量のカボザンチニブを同時に受けている被験者において強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤での治療を中止する場合は、カボザンチニブへの曝露を有意に高める可能性があることから、注意しなければならない。
・カボザンチニブとＣＹＰ３Ａ４ファミリーの強力な阻害剤（例えば、ボセプレビル、コニバプタン、ポサコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、ロピナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、及びボリコナゾール）との併用は、カボザンチニブ濃度を増加させる場合があり、避けるべきである。グレープフルーツ、スターフルーツ、及び橙もまたカボザンチニブの血漿濃度を増加させる場合があり、避けるべきである。
【０７００】
起こり得るカボザンチニブとの薬物相互作用についてのさらなる情報をセクション７．３．１に示す。
【０７０１】
アテゾリズマブを摂取する場合に避けるべき薬物に関しては、実施施設の処方情報及びアテゾリズマブの治験薬概要書を参照されたい。
【０７０２】
７．３起こり得る薬物相互作用
【０７０３】
７．３．１起こり得るカボザンチニブとの薬物相互作用
【０７０４】
シトクロムＰ−４５０：臨床薬物相互作用試験（試験ＸＬ１８４−００８）のデータは、臨床的に意義のあるカボザンチニブの定常状態濃度は、併用投与したＣＹＰ２Ｃ８基質であるロシグリタゾンの血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）に顕著な影響を与えないと思われることを示している。従って、カボザンチニブが臨床においてＣＹＰ２Ｃ８を顕著に阻害することは見込まれず、推論によって、ＣＹＰ２Ｃ８より［Ｉ］／Ｋｉ値が低い他のＣＹＰ４５０アイソザイム（すなわち、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ａ２、及びＣＹＰ３Ａ４）を顕著に阻害することは見込まれない。インビトロでのデータは、高カボザンチニブ濃度（３０μＭ）でのＣＹＰ１Ａ１の誘導の可能性を除いて、カボザンチニブがシトクロムＰ４５０酵素を誘導する可能性は低いことを示している。
【０７０５】
カボザンチニブは、インビトロ試験のデータに基づくと、ＣＹＰ３Ａ４基質であり、また、ＣＹＰ２Ｃ９に対する弱い基質である（しかし、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６やＣＹＰ１Ａ２の基質ではない）。臨床薬理学試験ＸＬ１８４−００６の結果は、カボザンチニブと強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤であるリファンピンの併用投与が、健常志願者におけるカボザンチニブの単回投与後にカボザンチニブ曝露（ＡＵＣ値）におよそ７７％の低下をもたらしたことを示した。カボザンチニブとＣＹＰ３Ａ４ファミリーの強力な誘導剤（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウ）との慢性的な併用は、カボザンチニブ濃度を有意に低下させる場合がある。強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤の慢性的な使用は避けるべきである。ＣＹＰ３Ａ４を誘導する他の薬物は、カボザンチニブの曝露（ＡＵＣ）を減少させる可能性があるため、注意して使用されるべきである。ＣＹＰ３Ａ４酵素誘導の可能性が全くないか最小限である別の併用薬の選択が推奨される。
【０７０６】
臨床薬理学試験ＸＬ１８４−００７の結果は、カボザンチニブと強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾールの併用投与が、健常志願者におけるカボザンチニブの単回投与後にカボザンチニブ曝露（ＡＵＣ値）に３８％の増加をもたらしたことを示した。カボザンチニブとＣＹＰ３Ａ４ファミリーの強力な阻害剤（例えば、ボセプレビル、コニバプタン、ポサコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、ロピナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、及びボリコナゾール）との併用は、カボザンチニブ濃度を増加させる場合がある。グレープフルーツ、スターフルーツ、及び橙もまたカボザンチニブの血漿濃度を増加させる場合があり、避けるべきである。強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤は避けるべきであり、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する他の薬物は、カボザンチニブの曝露（ＡＵＣ）を増加させる可能性があるため、注意して使用されるべきである。ＣＹＰ３Ａ４酵素阻害の可能性が全くないか最小限である別の併用薬の選択が推奨される。
【０７０７】
選択されたＣＹＰ４５０アイソザイム経路の基質、誘導剤、及び阻害剤のリストに関しては、以下のウェブサイトの薬物相互作用の表を参照されたい：Ｈｔｔｐ：／／ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｉｕｐｕｉ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｐｈａｒｍ／ｄｄｉｓ／ｔａｂｌｅ．ａｓｐｘ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＡｐｐｒｏｖａｌＰｒｏｃｅｓｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ／ＤｒｕｇＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓＬａｂｅｌｉｎｇ／ｕｃｍ０８０４９９．ｈｔｍ）。
【０７０８】
タンパク結合：カボザンチニブは、ヒト血漿タンパク質に高度に結合している（≧９９．７％）。従って、タンパク結合性が強い薬物は、カボザンチニブ及び／または併用されたタンパク結合性が強い薬物の遊離濃度を増加（及びそれに伴って薬理作用を増加）させ得る置換相互作用の可能性があるため、注意してカボザンチニブと使用されるべきである。
【０７０９】
他の相互作用：食品はカボザンチニブの曝露レベルを５７％増加させる可能性があり、空腹時の推奨に従うべきである。インビトロでのデータは、カボザンチニブがＰ糖タンパク質の基質である可能性は低いが、Ｐ糖タンパク質の輸送活性を阻害する可能性を有すると思われることを示唆している。従って、カボザンチニブは、併用されたＰ糖タンパク質の基質の血漿濃度を増加させる可能性を有し得る。これらの全体的な結論に関するさらなる詳細は、治験薬概要書で見出すことができる。
【０７１０】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）であるエソメプラゾールの投与は、健常志願者において臨床的に意義のある効果をカボザンチニブの血漿ＰＫにもたらさなかった。従って、胃内ｐＨ調整剤（すなわち、ＰＰＩ、Ｈ２受容体アンタゴニスト、及び制酸薬）の併用は、カボザンチニブを投与された被験者において禁忌ではない。
【０７１１】
起こり得るカボザンチニブとの薬物相互作用に関するさらなる詳細は、治験薬概要書で見出すことができる。
【０７１２】
７．３．２起こり得るアテゾリズマブとの薬物相互作用
【０７１３】
シトクロムＰ４５０酵素、及びコンジュゲーション／グルクロン酸抱合反応は、アテゾリズマブの代謝に関与しない。アテゾリズマブに関して薬物相互作用試験は行われていない。他の医薬品との既知の相互作用や他の形態の相互作用はない。さらなる詳細に関しては、実施施設の処方情報及びアテゾリズマブの治験薬概要書を参照されたい。
【０７１４】
８安全性
【０７１５】
８．１有害事象及び検査所見の異常
【０７１６】
８．１．１有害事象
【０７１７】
ＡＥは、臨床試験に登録されており、治験薬を投与された可能性のある患者または臨床試験の被験者における任意の有害な医学的出来事であり、その事象が試験治療薬に関連していると評価されるかどうかにかかわらない。ＡＥは、それ故、任意の好ましくない、意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または治験薬の使用と一時的に関連した疾患であることができ、その事象がその治験薬に関連していると評価されるかどうかにかかわらない。試験中に悪化する既存の病状はＡＥとして記録される。異常な検査値、ＥＣＧの所見、またはバイタルサインは、それらがセクション８．２に記載の基準を満たす場合にＡＥとして記録される。
【０７１８】
インフォームドコンセントから試験治療薬を恒久的に中止すると決定した日の３０日後（ＡＥＳＩについては９０日後）までに発生するすべての有害事象は、治験施設によって記録される。
【０７１９】
予定された及び予定外の各来院時、ＡＥは試験手順、日常的及び症状を標的とした臨床試験、ならびに被験者の質問／報告に基づいて特定ならびに評価される。
【０７２０】
治験責任医師によるＡＥと試験治療薬との関係の評価は、以下の２つの定義に基づく。
・関係しない：別の原因に起因する場合及び／または因果関係を裏付ける証拠がない場合は、事象は試験治療薬と関係しないと評価される。
・関係する：試験治療薬が事象を引き起こしたという合理的な可能性がある場合、事象は試験治療と関係すると評価される。合理的な可能性とは、試験治療薬と事象の間の因果関係を示唆する証拠があることを意味する。この事象は、疑わしい有害反応と呼ばれる。疑わしい有害反応とは、薬物が引き起こす任意のＡＥを意味する有害反応よりも因果関係についての確実性の程度が低いことを意味する。
【０７２１】
８．１．２検査所見の異常
【０７２２】
このプロトコル及び任意の他の臨床試験によって必要とされる全ての検査データが審査される。被験者管理の変更（例えば、用量低減もしくは投与の延期またはさらなる医療もしくは観察の必要性）につながる、または治験責任医師によって臨床的に意義があると見なされる任意の異常値は、この値が被験者の現在の病状と一致しない限り、またはこの試験に入る前に得られた値と一致しない限り、必要に応じてＡＥまたはＳＡＥとして報告される。
【０７２３】
８．２重篤な有害事象
【０７２４】
ＳＡＥの定義及び報告要件は、臨床安全性データ管理のための医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）の指針：緊急報告の定義及び基準、トピックＥ２Ａに従う。
【０７２５】
ＳＡＥとは、任意の用量で生じたあらゆる有害な医学的出来事のうち、以下のものとして定義される：
・死に至るもの。
・直ちに生命を脅かすもの（すなわち、治験責任医師の見解により、ＡＥが被験者を差し迫った死のリスクにさらすもの。これは、より重症の形態で生じた場合に死をもたらす可能性がある反応を含まない）。
・治療のための入院を必要とするもの、または現在の入院の延長につながるもの。
・普通の生活機能を行う能力の顕著な不能または実質的な崩壊につながるもの。
・先天性異常または出生異常であるもの。
・直ちに生命を脅かしたり、死をもたらしたり、入院を必要とする可能性はないが、適切な医学的判断を基にして、被験者を危険にさらすか、または、上記の結果の１つを防ぐために医学的または外科的介入が必要な場合がある、ＳＡＥと見なされ得る重大な医学的事象。
【０７２６】
治験責任医師がＳＡＥの基準を満たすＡＥに気付き次第、その治験責任医師は情報が得られる限りＳＡＥを文書で記録する。
【０７２７】
因果関係にかかわらず、ＳＡＥは、治験責任医師がその事象を認識してから２４時間以内に、治験依頼者または指定者に対して、すべて記入されたＳＡＥ報告書及び任意の他の関連のあるＳＡＥ情報をＳＡＥ報告書（またはＳＡＥ報告書記入指針）に記載の通りに提出し、報告が受信されたことを確認することによって報告しなければならない。ＳＡＥを報告するための用紙及び連絡先情報は、試験施設に提供される。
【０７２８】
ＳＡＥ報告書に記録しなければならないＳＡＥとしては、以下が挙げられる。
・インフォームドコンセントから試験治療薬を恒久的に中止すると決定した日（または、被験者がスクリーニング不適格と見なされた日）の３０日後（ＡＥＳＩについては９０日後）までに発生するすべてのＳＡＥ。
・ＳＡＥが試験治療薬を恒久的に中止すると決定した日の３０日後以降に生じたとしても、試験治療薬または試験手順に関連すると評価された任意のＳＡＥ。
【０７２９】
注：被験者がスクリーニングの過程で適格性基準を満たさない場合、ＳＡＥは、被験者がインフォームドコンセントに署名した時点から、被験者が試験への参加に適格ではないと判断された日までの報告が必要とされるのみである。
【０７３０】
試験治療薬の開始後、試験治療薬を恒久的に中止すると決定した日の３０日後（ＡＥＳＩについては９０日後）までに発生するＳＡＥは、ＣＲＦページにも記録されなければならない。
【０７３１】
ＳＡＥの報告に必要な最小限の情報には、治験責任医師の識別、施設番号、被験者番号、及び事象の記述が含まれる。適時な報告に必要とされる他の重要な情報は、ＳＡＥ用語（複数可）、事象が重篤と見なされる理由（すなわち、重篤度基準）、及び治験責任医師による事象と試験治療薬との関係の評価である。事象の治療のために使用された薬剤または他の治療的手段、事象のために試験治療薬とともに取られた措置、及び事象の転帰／消散を含めたさらなるＳＡＥ情報がＳＡＥ用紙に記録される。
【０７３２】
すべての場合において、治験責任医師は、臨床症状の観察を継続し、ＳＡＥの進行または転帰に関連するすべての重要な事実を報告するべきである。さらに、治験責任医師は、治験依頼者の薬物安全性担当者または指定者による要請を受けて、補足情報を提供することが求められる場合がある。
【０７３３】
ＳＡＥの報告の際、以下の追加点が記される。
・ＳＡＥの診断が分かるまたは疑われる場合、治験責任医師は、徴候や症状ではなく基本的なＳＡＥ用語として診断または症候群を報告する。徴候及び症状は、その後、事象の記述において記載され得る。
・死亡はＳＡＥとして報告されないが、死亡に先行する事象が未知でない限り、特定のＳＡＥの転帰として報告される。「説明できない死」または「原因不明の死」という用語は、原因がわからない場合に使用され得る。これらの状況では、死因を調査し、病因が特定された場合には診断を修正しなければならない。剖検を行った場合は、剖検報告を提出するべきである。
・ほとんどの入院ではＳＡＥの報告が必要であるが、次のように、一部の入院はＳＡＥの報告を必要としない：
ｏ治療の開始後に悪化していない既往症の選択的または以前から予定されていた手術または治療（例えば、以前から予定されていた腹壁ヘルニアの修復）。ＳＡＥは、しかしながら、入院の延長をもたらす任意の外科的または手技上の合併症に関しては報告されなければならない。
ｏ予め指定された観察のための検査入院。
ｏ結果として病院での滞在が２４時間未満であり、入院を必要としない事象（例えば、血尿での救急外来受診。結果として膀胱炎と診断され、経口抗生物質で自宅へ退院）。
【０７３４】
８．３アテゾリズマブの特に注目すべき有害事象
【０７３５】
アテゾリズマブの特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）は、ＩＣＩと関連する免疫介在有害事象、潜在的な薬物性肝臓障害の症例、及び試験治療薬による感染性因子の感染の疑いからなる（表８−１）。
【０７３６】
ＡＥＳＩは、その事象が重篤であるか重篤でないかにかかわらずＳＡＥ報告書を用いて治験依頼者または指定者に報告される。すべてのＡＥＳＩは、セクション８．２に記載の通り、ＳＡＥプロセスを用いて２４時間以内に報告されなければならない。
【０７３７】
アテゾリズマブと関連する免疫介在有害事象の管理のための手引きは、プロトコル（セクション６．５．２．２）に示されているとともに、実施施設の処方情報及びアテゾリズマブの治験薬概要書にも見出すことができる。
表８−１：アテゾリズマブの特に注目すべき有害事象
・ＡＬＴまたはＡＳＴの上昇と同時にビリルビンの上昇または臨床的黄疸を含めた潜在的なＤＩＬＩの症例であって、Ｈｙ’ｓ  Ｌａｗによって定義され、以下の所見に基づくもの：
ｏ治療中に発生したＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ベースライン値と同時に総ビリルビン＞２×ＵＬＮ（その内≧３５％が直接ビリルビンである）
ｏ治療中に発生したＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ベースライン値と同時に臨床的黄疸
・以下に定義する試験治療薬による感染性因子の感染の疑い
ｏあらゆる生物、ウイルス、または病原性もしくは非病原性の感染粒子（例えば、プリオンタンパク質感染感染性海綿状脳症）が感染性因子と見なされる。感染性因子の感染は、医薬品に曝露された患者において感染を示す臨床症状または検査所見から疑われる場合がある。この用語は、試験治療薬の汚染が疑われる場合にのみ適用される。
・肺炎
・大腸炎
・内分泌障害：糖尿病、膵炎、副腎不全、甲状腺機能亢進症、及び下垂体炎
・肝炎、ＡＳＴまたはＡＬＴ＞１０×ＵＬＮを含む
・全身性エリテマトーデス
・神経障害：ギラン・バレー症候群、筋無力症候群または重症筋無力症、及び髄膜脳炎
・過敏症、注入関連の反応、サイトカイン放出症候群、インフルエンザ様疾患、全身性炎症反応症候群、及び全身免疫活性化を示唆する事象
・腎炎
・眼毒性（例えば、ブドウ膜炎、網膜炎）
・筋炎
・横紋筋融解症を含めた筋疾患
・≧グレード２の心疾患（例えば、心房細動、心筋炎、心膜炎）
・血管炎
ＡＬＴ，アラニンアミノトランスフェラーゼ、ＡＳＴ，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ＤＩＬＩ，薬物性肝障害、ＵＬＮ，正常上限。
【０７３８】
８．３．１免疫関連の有害事象に関する一般情報
【０７３９】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブ等のチェックポイント阻害剤の免疫調節特性は、免疫寛容を不均衡にし、自己免疫性炎症性病理学的機序を有するＡＥのサブセット（ｉｒＡＥと呼ばれる）を生成することができる。ｉｒＡＥは、すべての臓器または組織に作用し得る（Ｍｉｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。ほとんどのｉｒＡＥはＩＣＩに曝露されてから最初の１２週間以内に生じるが、一部は発症が遅延して現れる。ｉｒＡＥの診断は、ＩＣＩへの曝露及び観察されたＡＥの合理的な免疫系機序に基づくべきである。可能な場合はいつでも、組織学的検査または他の免疫系診断的評価を用いて診断を裏付けるべきである。腫瘍進行由来のＡＥを含めた他の病因は除外されるべきである。
【０７４０】
ｉｒＡＥの範囲は広く、一般的である場合も臓器特異的である場合もある。ＩＣＩで治療された被験者において一般的なｉｒＡＥの例は、疲労、発熱、及び悪寒である。臓器特異的ｉｒＡＥは、皮膚炎（発疹、掻痒、白斑、口腔粘膜炎、及び歯肉炎）、腸炎（腹痛及び結腸炎症の臨床的または放射線学的証拠を伴う下痢）、ならびに内分泌障害（下垂体、甲状腺、副腎、精巣）からなる。内分泌機能異常の診断は、比較的非特異的な症状で困難である。内分泌軸のさらなる臨床検査が役立つ場合がある：プロラクチン（下垂体−視床下部機能）、Ｔ４及びＴＳＨ（下垂体−甲状腺機能）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）（下垂体−生殖腺機能）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、及びコルチゾール（下垂体−副腎機能）。
【０７４１】
さらなる臓器特異的ｉｒＡＥには、肝炎（ＡＳＴ／ＡＬＴ増加、肝腫脹、門脈周囲浮腫、門脈周囲リンパ節症、門脈周囲及び周囲の主要胆管へのリンパ球浸潤）、ならびに肺炎（急性間質性肺炎）が含まれる。頻度の低いｉｒＡＥとしては、神経学的症候群（重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、無菌性髄膜炎）、眼のＡＥ（ブドウ膜炎）、腎臓のＡＥ（間質性腎炎）、心臓のＡＥ（心筋炎）、及び膵臓のＡＥ（リパーゼ増加）が挙げられる。
【０７４２】
ｉｒＡＥの医学的管理は、非ステロイド系及びステロイド系抗炎症薬によって免疫反応を抑制することに重点を置いている。グレードの高いｉｒＡＥのための治療アルゴリズムは開発されており、ＩＣＩの曝露のためにｉｒＡＥが疑われる被験者に対しては従うべきである（Ｎａｉｄｏｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。
【０７４３】
８．４有害事象の追跡
【０７４４】
試験治療薬の最後の投与後３０日間進行しているすべてのＳＡＥ及びＡＥＳＩ、ならびに試験治療薬を中止すると決定した日以後３０日間進行しており、試験治療薬の中止につながったグレード３または４と評価されたＡＥは、以下のいずれかまで追跡される。
・ＡＥが消散する
・ＡＥがグレード２以下に改善される
・治験責任医師が、事象が安定したまたは不可逆的であると判断する。
【０７４５】
この追跡要件はまた、試験治療薬を中止することを決定した日の＞３０日後に生じる関連するＳＡＥに対しても適用される。
【０７４６】
さらに、試験治療薬を中止すると決定した後９０日目までは、ＡＥＳＩはＣＲＦに記録される
【０７４７】
試験治療薬を中止することを決定した日以後３０日間進行しているすべての他のＡＥの状態は、治療後追跡のための来院の時点で文書化される。
【０７４８】
８．５他の安全上の考慮
【０７４９】
８．５．１妊娠
【０７５０】
医学的に認められた避妊方法の使用は、試験中及び試験治療薬の最後の投与後５ヶ月間は極めて重要である。被験者が試験中に妊娠した場合、試験治療から外される。その女性は、妊娠の終わりまで追跡され、その乳児は、生後少なくとも１２ヶ月は追跡されるべきである。男性被験者の女性パートナーが試験中に妊娠した場合、治験依頼者は、妊娠した女性パートナーに対して、その妊娠が終わるまで、及びその乳児のために生後少なくとも６ヶ月間は追跡を受けるように要請する。
【０７５１】
治験責任医師は、治験依頼者に妊娠のことを報告しなければならない。妊娠報告のための用紙は、要請に応じて試験施設に提供される。妊娠の結果（被験者の場合または被験者のパートナーの場合）及び生まれた子の医学的状態は、治験依頼者または指定者に報告されなければならない。いかなる出生異常や先天異常もＳＡＥとして報告されなければならないとともに、妊娠中に生じたいかなる他の有害事象も、必要に応じてＡＥまたはＳＡＥとして報告されなければならない。
【０７５２】
８．５．２投薬ミス／過剰投与
【０７５３】
投薬ミスとは、試験薬を、特定のプロトコルによって確立された投与計画以外で、またはそれを超えて投与することとして定義される。
【０７５４】
ＡＥまたはＳＡＥをもたらす試験薬の過剰投与、誤用、悪用、または試験薬の投薬ミス（服用し忘れた分を除く）は、治験依頼者または指定者に対して２４時間以内に報告することが必要である。投薬ミス報告のための用紙は、試験施設に提供される。
【０７５５】
過剰投与の場合、治験依頼者の医学モニターまたは指定者に、どのように対処するべきかを速やかに相談するべきである。過剰投与の結果として生じるいかなるＡＥも、標準的な臨床診療に従って治療されるべきである。
【０７５６】
カボザンチニブの過剰投与のさらなる管理推奨については、治験薬概要書を参照されたい。
【０７５７】
９統計的考察
【０７５８】
計画された分析の詳細は、別の統計分析計画（ＳＡＰ）に文書化される。要約は一般に、コホート／用量群ごとに及び全体として（全被験者）提示される。正式な統計的検定はこの試験で計画されていない。選択された評価項目に対して信頼区間が計算される。
【０７５９】
９．１検出力及び標本サイズ
【０７６０】
９．１．１用量漸増段階
【０７６１】
用量漸増コホートごとの被験者数は、十分に確立された第１相の用量漸増試験デザインを基にして選択されている。被験者は、各コホートが最初は３名からなり、ＤＬＴが認められた人数を基に６名まで拡大する可能性がある「３プラス３」様式でコホートになる。漸増コホートの数及びＭＴＤまたは推奨拡大段階用量を確立するのに必要な被験者の数ならびにスケジュールに応じて、合計９〜３６名の被験者がこの段階で登録され得る。
【０７６２】
９．１．２拡大段階
【０７６３】
拡大コホートの目的は、ＯＲＲを推定し、この併用レジメンによる真の奏効率が単剤療法で予想されるものより良好であるかどうかを評価することである。従って、両側８０％及び６０％Ｂｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ  ＣＩがＯＲＲに対して構築され、下限を解釈する場合にそれぞれ９０％及び８０％の片側信頼が得られる。拡大コホート用の標本サイズの被験者３０名は、両側８０％ＣＩの下限が推定値から１２パーセントポイントを超えないようにするために選択された。下限の片側解釈での８０％及び６０％両側ＣＩの例は、観察されるＯＲＲの潜在的な値の範囲について表９−１に示される。
【表９−１】
2020514311.tif 000054
ａ下限の片側解釈当たり。
【０７６４】
拡大コホート５及び７での各々被験者３０名の計画登録者をＩＣＩ不応性疾患（事前のＩＣＩ療法に対する最良効果としてＰＤ）の被験者１５名及びＩＣＩ耐性疾患（事前のＩＣＩ療法に対する最良効果としてＣＲ、ＰＲ、ＳＤ）の被験者１５名に分ける。標本サイズの被験者１５名は、両側８０％ＣＩの下限が推定値から１９パーセントポイントを超えないようにするために選択された。下限の片側解釈での８０％及び６０％両側ＣＩの例は、観察されるＯＲＲの潜在的な値の範囲について表９−２に示される。ＩＣＩ不応性及び／またはＩＣＩ耐性である被験者が、試験監督委員会によって定義される臨床的に意味のあるＯＲＲに達した場合、およそ５０名の被験者をコホート５及び／または７に追加し（すなわち、コホート当たり合計８０名の被験者まで）、まだ対処されていない高い要求と、ＩＣＩ療法に対する新規な再感作の作用機序を有するこの治療設定における組み合わせの安全性及び臨床効果をさらに検討する場合がある。拡大コホート５及び７で達成されたＯＲＲの臨床的有意性に関する試験監督委員会による決定は、必要に応じて、被験者３０名のコホート全体またはＩＣＩ不応性疾患の被験者１５名及びＩＣＩ耐性疾患の被験者１５名について、８０％ＣＩの下限に基づく。拡大コホート５についての２０〜２５％及び拡大コホート７についての１５〜２０％の目標ＯＲＲを試験監督委員会による手引きとして使用する場合がある。これは通常、８０％の信頼性に相当し、真のＯＲＲはｎ＝１５では≧１１％またはｎ＝３０では≧１３％である。コホート５及び／または７の被験者の５０名の追加による拡大は、観察されたＯＲＲに応じて、ＩＣＩ不応性またはＩＣＩ耐性のいずれかの被験者に限定される場合もあれば、両群からの被験者を含む場合もある。
【表９−２】
2020514311.tif 000055
ａ下限の片側解釈当たり。
【０７６５】
９．２分析集団
【０７６６】
９．２．１安全性の集団
【０７６７】
安全性の集団は、任意の試験治療薬を受けたすべての被験者からなる。登録は試験治療薬の受け入れによって定義されることから、登録された集団は、安全性の集団と異なるとは定義されない。
【０７６８】
９．２．２用量漸増集団
【０７６９】
用量漸増集団は、セクション３．９に従って置換されなかった被験者を含む。
【０７７０】
９．２．３他の集団（複数可）
【０７７１】
追加の分析集団がＳＡＰに定義される場合がある。
【０７７２】
９．３計画された分析
【０７７３】
９．３．１安全性及び忍容性の分析
【０７７４】
安全性は、主にＡＥの評価及び臨床検査によって評価される。忍容性は、試験治療薬の変更及び中止の評価によって評価される。
【０７７５】
９．３．１．１有害事象
【０７７６】
ＣＲＦに記録されている有害事象用語は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を用いた基本語に対応付けられる。治験責任医師は、ＣＴＣＡＥ  ｖ４を用いてＡＥの重症度を分類し、各事象を試験治療薬に「関連しない」または「関連する」と判断する。試験治療薬の中止につながる有害事象もまた、治験責任医師によって試験中の疾患と因果関係がある、またはないと判断される。
【０７７７】
ＡＥ、ｉｒＡＥ、ＡＥＳＩ、及びＳＡＥの概要は、全発生率、報告された最悪の重症度、及び試験治療薬との関係別に器官別大分類ならびに基本語に従ってコホート別に一覧にされる。
【０７７８】
要約の各レベルでは、被験者はそのレベル内で経験する各ＡＥの基本語に対して１回のみカウントされる（すなわち、同じ基本語の事象の複数の発現は１回のみカウントされる）。
【０７７９】
報告された被験者の死亡はすべて、治療群、死因、及び試験治療薬との関係別に要約される。
【０７８０】
叙述もまた、用量漸増段階コホートの発生及び拡大、被験者の補充、観察されるＤＬＴ、ＣＲＣの決定、ならびに推奨される拡大段階の用量の最終的な理論的根拠を記載するために作成される。
【０７８１】
９．３．１．２臨床検査の結果
【０７８２】
選択された臨床検査の結果は、治療群別にまとめられ、最悪のベースライン後ＣＴＣＡＥグレード及びベースラインからのずれまたは変化を評価する。
【０７８３】
９．３．１．３試験治療
【０７８４】
試験治療のパラメータは、各薬剤、すなわち、カボザンチニブ及びアテゾリズマブに関して別々に示される。有害事象による用量低減、延期、中断、変更、及び／または中止を経験した被験者の数は、必要に応じて各薬剤に対して示される。試験治療の期間及び強度もまた表にされる。
【０７８５】
９．３．２予備的な抗腫瘍活性の分析
【０７８６】
拡大段階の目標は、治験責任医師によって決定されるＲＥＣＩＳＴ１．１に従って確認されるＣＲまたはＰＲの被験者の割合として定義されるＯＲＲを推定することである。同様に、ＯＲＲは、治験責任医師によって探索的評価項目として判断される免疫反応用の修正ＲＥＣＩＳＴを通じて判断される。ＯＲＲは、各拡大コホート内及び用量漸増コホート内で独立して評価される。
【０７８７】
標的、非標的、及び新たな病変の評価に基づく腫瘍の最良総合効果は、以下の各カテゴリー：ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤ、及び評価不能、における被験者の割合として提示され、ＯＲＲを含む。歴史的研究から単剤治療で期待される効果に対する併用療法の予備的な効果を評価する目的のため、拡大コホートでは、両側８０％及び６０％Ｂｌｙｔｈ−Ｓｔｉｌｌ−Ｃａｓｅｌｌａ  ＣＩがＯＲＲに対して提示され、下限を解釈する場合に９０％及び８０％の片側信頼が得られる。９５％水準での信頼区間もまた、標準的な提示の慣例との整合性のために提示される。
【０７８８】
両側９５％ＣＩを伴うＰＦＳ及びＯＳの中央値は、カプラン・マイヤー法を用いて推定される。
【０７８９】
奏効期間は、治験責任医師によって評価され、その後確認される、最初に記録された客観的奏効（ＣＲまたはＰＲ）から、放射線学的増悪もしくは死亡のいずれか早い方まで、またはこれらの事象の欠如もしくは非プロトコル抗がん療法の開始による打ち切りまでの期間として定義される。中央値及び信頼区間は、カプラン・マイヤー分析を用いて推定され、確認された客観的奏効を経験した患者に限定される。
【０７９０】
９．３．３中間分析
【０７９１】
ＣＲＣは、用量漸増コホートからの累積データを審査する。
【０７９２】
拡大段階についての正式な中間分析は計画されていない。しかしながら、安全性及び抗腫瘍所見は、継続的に審査される。
【０７９３】
１０他の分析
【０７９４】
１０．１薬物動態分析
【０７９５】
カボザンチニブの血漿濃度は、有効な生物学的分析法を用いて治験依頼者または指定者によって分析される。考えられるカボザンチニブの分解産物もまた、試験中に採取されたＰＫ血液試料にて評価され得る。記述統計量（例えば、数、平均及び／または中央値、標準偏差、及び変動係数）を使用して濃度−時間データを記述する。必要に応じて、これらのデータは集団のＰＫモデルを用いて分析される場合及び／またはメタ分析の一部として、他の試験からのデータと組み合わされる場合がある。バイオマーカー、臨床的安全性パラメータ（例えば、選択されたＡＥ）、または臨床反応に対する曝露の影響もまた探索され得る。ＰＫ分析の結果はまた、利用可能な安全性データと併せて評価される。
【０７９６】
アテゾリズマブ及び／またはアテゾリズマブの分解産物の濃度もまた、この試験における安全性及び／または有効性分析の評価に関連すると考えられる場合はＰＫ血液試料にて測定され得る。
【０７９７】
１０．２バイオマーカー分析
【０７９８】
ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＰＤ−Ｌ１、及び臨床反応との潜在的な相関を含み得るがこれらに限定されなくてもよい分析ならびに他の分析（例えば、配列決定、ＦＡＣＳ）を要約する。
【０７９９】
前述の開示は、明確さ及び理解の目的で、説明及び例によってある程度詳細に記載されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態及び技術を参照して記載されている。しかしながら、本発明の主旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正が行われ得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び修正を実施できることは当業者には明らかであろう。従って、上の記載は、限定的ではなく、例示的であることを意図するものであることを理解すべきである。従って、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されるべきではなく、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、かかる特許請求の範囲の対象となる均等物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。
【０８００】
付録Ａ：用量漸増段階に関する評価のスケジュール
【０８０１】
用量漸増段階に必要な評価のスケジュールをこの付録に提示する。
【０８０２】
セクション３．５．１．１に記載の通り、ＣＲＣは、用量漸増段階におけるいくつかのコホートについてカボザンチニブ導入投薬スケジュールを実施することを決定する場合がある。別々の表を２種の可能性がある投薬スケジュール、すなわち、標準的な投薬スケジュール（表Ａ−１）及びカボザンチニブ導入投薬スケジュール（表Ａ−２）に関して以下に示す。すべての他の評価は、投薬スケジュールに関係なく、示されたこのスケジュールに従って行われる。
【０８０３】
ほとんどの試験の評価及び手順（治療投与を含む）はサイクルで行われる。サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）は、任意の試験治療薬の初回投与日として定義される。サイクルは通常、２１日間隔であり、アテゾリズマブ注入日で始まり、次のアテゾリズマブ注入の前日に終わる。しかしながら、ある状況下では、サイクルの間アテゾリズマブが投与されない場合がある。
・カボザンチニブ導入投薬スケジュールが用量漸増段階中に採用される場合、アテゾリズマブの初回投与の前にカボザンチニブが投与される期間がサイクル１と定義される。
・治験依頼者届出により、アテゾリズマブ治療が中止されたがカボザンチニブ治療を続けることが許可された場合、アテゾリズマブを中止することを決定した日から始まる各連続２１日間隔がサイクルと定義される。アテゾリズマブを中止することの決定が最後の注入後２１日未満で行われる場合、次のサイクルは最後の注入後２２日目に始まる。
【０８０４】
アテゾリズマブの投薬が延期される場合、サイクルは２１日を超えて延長される場合がある。アテゾリズマブの投与の延期の間、被験者は、アテゾリズマブの最後の投与から３週間ごとに定期的な安全性確認の来院のために施設に戻るべきである。さらに、試験施設は、試験治療薬での再治療に関する被験者の安全性及び妥当性を観察するため、予定外の来院を毎週（または臨床適応があればより頻繁に）行うべきである。必要な場合はいつでも他の予定外の来院が認められる。さらなる詳細についてはセクション５．５を参照されたい。
【０８０５】
画像評価（ＣＴ、ＭＲＩ、骨スキャン）は、試験治療薬の初回投与に基づいて、プロトコルが定義する固定間隔で行われ（第１週の１日目が［Ｗ１Ｄ１］と定義される）、これらの評価に関するその後のすべての時点は、同じ命名法が適用され、これらは治療投与の修正または中止を受けて修正されない。
【０８０６】
特に明記されない限り、副作用がない場合は、すべての予定来院は、プロトコルが指定する来院スケジュールの時間枠内で行われる。被験者が副作用を経験する場合は、試験治療薬をセクション６．５に記載の通りに変更または延期することができる。被験者がコントロールできない部分の事象（例えば、診療所の閉鎖、個人的な緊急事態、悪天候、休暇）によって定められた時間枠内に試験評価を受けることができない場合、その評価は、必要なスケジュールにできるだけ近く行われるべきである。血液生化学検査、血液学、及び尿検査に関する検査所見のパネルは、セクション５．６．５に定義される。
【表Ａ−１Ａ】
2020514311.tif 000056
【表Ａ−１Ｂ】
2020514311.tif 000057
【表Ａ−１Ｃ】
2020514311.tif 000058
【表Ａ−１Ｄ】
2020514311.tif 000059
【表Ａ−１Ｅ】
2020514311.tif 000060
【表Ａ−１Ｆ】
2020514311.tif 000061
【表Ａ−１Ｇ】
2020514311.tif 000062
【表Ａ−１Ｈ】
2020514311.tif 000063
【表Ａ−１Ｉ】
2020514311.tif 000064
【表Ａ−１Ｊ】
2020514311.tif 000065
ａスクリーニング評価の結果は、試験治療薬の初回投与前に審査し、被験者が適格性基準を満たすことを確認しなければならない。
ｂインフォームドコンセントは、試験治療薬の初回投与の２８日より前に取得してもよいが、任意の試験特有の手順が行われる前に提供されなければならない。しかしながら、インフォームドコンセントの前に日常診療の一部として行われた評価は、その施設のＩＲＢ／ＥＣの方針によって許可される場合は、スクリーニング評価として利用することができる。
症状に応じた身体診察を試験治療薬の初回投与前のＣ１Ｄ１及びその後の安全性評価のための来院時に行う。
ｄＣ２Ｄ１に予定されている評価は、サイクル１の終わりの３日間に同じ評価が行われた場合には行う必要はない。
ｅアテゾリズマブ注入の開始前６０分以内にバイタルサインを測定するべきであり、臨床適応があれば、さらに注入の間及びその後にバイタルサイン測定を行うべきである。
ｆ臨床適応があれば、追加のＥＣＧを行う。
ｇこの評価は、スクリーニング後、Ｃ１Ｄ１の初回投与前に治療に対する適合性を確認することを目的としている。この評価がＣ１Ｄ１前の１４日（妊娠検査の場合は７日）以内のスクリーニング中に行われた場合、被験者の臨床状態が変化（例えば、臨床状態の悪化を示す新たな症状の発現）しない限り、この評価をＣ１Ｄ１で行う必要はない。この評価がＣ１Ｄ１に行われる場合、その結果は、施される任意の治療の前に治験責任医師に利用可能でなければならず、かつ治験責任医師によって審査されなければならない。
ｈ血液生化学検査、血液学、及び尿検査の試料を採取しなければならず、これらの結果は、試験で投与される任意のアテゾリズマブ注入前７２時間以内に審査されなければならない。
ｉ実施施設のこれらパネルの検査値評価は、迅速な時間枠で治験責任医師がその結果を必要とする場合に取得され、使用される場合がある。検査値評価に関するより詳細な情報に関しては、セクション５．６．５及びラボラトリーマニュアルを参照されたい。
ｊスクリーニング時に評価されるＢ型肝炎表面抗原及びＣ型肝炎抗体（抗体検査が陽性であればＨＣＶのＲＮＡの反射検査による）。
ｋ初回投与前に可能なときにはいつでも腫瘍組織（保存用）を採取する。ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍ブロックが好ましいが、これが不可能な場合、１２枚の未染色の新たに切り出したＦＦＰＥスライドを取得するべきである。詳細な指示については、トランスレーショナル医療のラボラトリーマニュアルを参照されたい。
ｌＣ１Ｄ１後、カボザンチニブの前の投与のおよそ８時間後またはそれ以降にＰＫ試料を採取するべきであり、カボザンチニブがその日に投与される場合、カボザンチニブ投与の前にＰＫ試料を採取するべきである。治験責任医師は、被験者にカボザンチニブの最も近い以前の投与の日時を尋ね、この情報は適切なＣＲＦページに記録される。
ｍアテゾリズマブの投与は、１９日未満の間隔では施さない。
【表Ａ−２Ａ】
2020514311.tif 000066
【表Ａ−２Ｂ】
2020514311.tif 000067
【表Ａ−２Ｃ】
2020514311.tif 000068
【表Ａ−２Ｄ】
2020514311.tif 000069
【表Ａ−２Ｅ】
2020514311.tif 000070
【表Ａ−２Ｆ】
2020514311.tif 000071
【表Ａ−２Ｇ】
2020514311.tif 000072
【表Ａ−２Ｈ】
2020514311.tif 000073
【表Ａ−２Ｉ】
2020514311.tif 000074
【表Ａ−２Ｊ】
2020514311.tif 000075
ａスクリーニング評価の結果は、試験治療薬の初回投与前に審査し、被験者が適格性基準を満たすことを確認しなければならない。
ｂインフォームドコンセントは、試験治療薬の初回投与の２８日より前に取得してもよいが、任意の試験特有の手順が行われる前に提供されなければならない。しかしながら、インフォームドコンセントの前に日常診療の一部として行われた評価は、その施設のＩＲＢ／ＥＣの方針によって許可される場合は、スクリーニング評価として利用することができる。
・症状に応じた身体診察を試験治療薬の初回投与前のＣ１Ｄ１及びその後の安全性評価のための来院時に行う。Ｃ３Ｄ１に予定されている評価は、サイクル  ２の終わりの３日間に同じ評価が行われた場合には行う必要はない。
ｅアテゾリズマブ注入の開始前６０分以内にバイタルサインを測定するべきであり、臨床適応があれば、さらに注入の間及びその後にバイタルサイン測定を行うべきである。
ｆ臨床適応があれば、追加のＥＣＧを行う。
ｇこの評価は、スクリーニング後、Ｃ１Ｄ１の初回投与前に治療に対する適合性を確認することを目的としている。この評価がＣ１Ｄ１前の１４日（妊娠検査の場合は７日）以内のスクリーニング中に行われた場合、被験者の臨床状態が変化（例えば、臨床状態の悪化を示す新たな症状の発現）しない限り、この評価をＣ１Ｄ１で行う必要はない。この評価がＣ１Ｄ１に行われる場合、その結果は、施される任意の治療の前に治験責任医師に利用可能でなければならず、かつ治験責任医師によって審査されなければならない。
ｈ実施施設のこれらパネルの検査値評価は、迅速な時間枠で治験責任医師がその結果を必要とする場合に取得され、使用される場合がある。検査値評価に関するより詳細な情報に関しては、セクション５．６．５及びラボラトリーマニュアルを参照されたい。
血液生化学検査、血液学、及び尿検査の試料を採取しなければならず、これらの結果は、試験で投与される任意のアテゾリズマブ注入前７２時間以内に審査しなければならない。
スクリーニング時に評価されるＢ型肝炎表面抗原及びＣ型肝炎抗体（抗体検査が陽性であればＨＣＶのＲＮＡの反射検査による）。
ｋ初回投与前に可能なときにはいつでも腫瘍組織（保存用）を採取する。ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍ブロックが好ましいが、これが不可能な場合、１２枚の未染色の新たに切り出したＦＦＰＥスライドを取得するべきである。詳細な指示については、トランスレーショナル医療のラボラトリーマニュアルを参照されたい。
ｌＣ１Ｄ１後、カボザンチニブの前の投与のおよそ８時間後またはそれ以降にＰＫ試料を採取するべきであり、カボザンチニブがその日に投与される場合、カボザンチニブ投与の前にＰＫ試料を採取するべきである。治験責任医師は、被験者にカボザンチニブの最も近い以前の投与の日時を尋ね、この情報は適切なＣＲＦページに記録される。
ｍアテゾリズマブの投与は、１９日未満の間隔では施さない。
【０８０７】
付録Ｂ：拡大段階に関する評価のスケジュール
【０８０８】
拡大段階に必要な評価のスケジュールを以下の表においてこの付録に提示する。ＰＫ及びバイオマーカー試料採取の時点が標準的な投薬スケジュールとカボザンチニブ導入投薬スケジュールでわずかに異なるため、これらの評価に対して重複行をこの表に提示する。カボザンチニブ導入投薬スケジュールの行は、明確にするためにグレーで提示される。
【０８０９】
ほとんどの試験の評価及び手順（治療投与を含む）はサイクルで行われる。サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）は、任意の試験治療薬の初回投与日として定義される。アテゾリズマブの投薬が延期される場合、サイクルは２１日を超えて延長される場合がある。サイクルは通常、２１日間隔であり、アテゾリズマブ注入日で始まり、次のアテゾリズマブ注入の前日に終わる。しかしながら、治験依頼者届出により、アテゾリズマブ治療が中止されたがカボザンチニブ治療を続けることが許可された場合、アテゾリズマブを中止することを決定した日から始まる各連続２１日間隔がサイクルと定義される。アテゾリズマブを中止することの決定が最後の注入後２１日未満で行われる場合、次のサイクルは最後の注入後２２日目に始まる。
【０８１０】
アテゾリズマブの投与の延期の間、被験者は、アテゾリズマブの最後の投与から３週間ごとに定期的な安全性確認の来院のために施設に戻るべきである。さらに、試験施設は、試験治療薬での再治療に関する被験者の安全性及び妥当性を観察するため、予定外の来院を毎週（または臨床適応があればより頻繁に）行うべきである。必要な場合はいつでも他の予定外の来院が認められる。さらなる詳細についてはセクション５．５を参照されたい。
【０８１１】
画像評価（ＣＴ、ＭＲＩ、骨スキャン）は、試験治療薬の初回投与に基づいて、プロトコルが定義する固定間隔で行われ（第１週の１日目が［Ｗ１Ｄ１］と定義される）、これらの評価に関するその後のすべての時点は、同じ命名法が適用され、これらは治療投与の修正または中止を受けて修正されない。
【０８１２】
特に明記されない限り、副作用がない場合は、すべての予定来院は、プロトコルが指定する来院スケジュールの時間枠内で行われる。被験者が副作用を経験する場合は、試験治療薬をセクション６．５に記載の通りに変更または延期することができる。被験者がコントロールできない部分の事象（例えば、診療所の閉鎖、個人的な緊急事態、悪天候、休暇）によって定められた時間枠内に試験評価を受けることができない場合、その評価は、必要なスケジュールにできるだけ近く行われるべきである。血液生化学検査、血液学、及び尿検査に関する検査所見のパネルは、セクション５．６．５に定義される。
【０８１３】
【表Ｂ−１】
2020514311.tif 000076
【０８１４】
【表Ｂ−２】
2020514311.tif 000077
【表Ｂ−３】
2020514311.tif 000078
【０８１５】
【表Ｂ−４】
2020514311.tif 000079
【表Ｂ−５】
2020514311.tif 000080
【０８１６】
【表Ｂ−６】
2020514311.tif 000081
【表Ｂ−７】
2020514311.tif 000082
【０８１７】
【表Ｂ−８】
2020514311.tif 000083
【表Ｂ−９】
2020514311.tif 000084
【０８１８】
【表Ｂ−１０】
2020514311.tif 000085
ａスクリーニング評価の結果は、試験治療薬の初回投与前に審査し、被験者が適格性基準を満たすことを確認しなければならない。
ｂインフォームドコンセントは、試験治療薬の初回投与の２８日より前に取得してもよいが、任意の試験特有の手順が行われる前に提供されなければならない。しかしながら、インフォームドコンセントの前に日常診療の一部として行われた評価は、その施設のＩＲＢ／ＥＣの方針によって許可される場合は、スクリーニング評価として利用することができる。
ｃ症状に応じた身体診察を試験治療薬の初回投与前のＣ１Ｄ１及びその後の安全性評価のための来院時に行う。
ｄアテゾリズマブ注入の開始前６０分以内に常にバイタルサインを測定するべきであり、臨床適応があれば、さらに注入の間及びその後にバイタルサイン測定を行うべきである。
ｅ臨床適応があれば、追加のＥＣＧを行う。
ｆこの評価は、スクリーニング後、初回投与前に治療に対する適合性を確認することを目的としている。この評価が初回投与（Ｃ１Ｄ１）前の１４日（妊娠検査の場合は７日）以内のスクリーニング中に行われた場合、被験者の臨床状態が変化（例えば、臨床状態の悪化を示す新たな症状の発現）しない限り、この評価をＣ１Ｄ１で行う必要はない。この評価がＣ１Ｄ１に行われる場合、その結果は、施される任意の治療の前に治験責任医師に利用可能でなければならず、かつ治験責任医師によって審査されなければならない。
ｇ血液生化学検査、血液学、及び尿検査の試料を採取しなければならず、これらの結果は、試験で投与される任意のアテゾリズマブ注入前７２時間以内に審査されなければならない。
ｈ実施施設のこれらパネルの検査値評価は、迅速な時間枠で治験責任医師がその結果を必要とする場合に取得され、使用される場合がある。検査値評価に関するより詳細な情報に関しては、セクション５．６．５及びラボラトリーマニュアルを参照されたい。
スクリーニング時に評価される  Ｂ型肝炎表面抗原及びＣ型肝炎抗体（抗体検査が陽性であればＨＣＶのＲＮＡの反射検査による）。
試験治療薬の初回投与前に可能なときにはいつでも腫瘍組織（保存用）を採取する。ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍ブロックが好ましいが、これが不可能な場合、１２枚の未染色の新たに切り出したＦＦＰＥスライドを取得するべきである。詳細な指示については、トランスレーショナル医療のラボラトリーマニュアルを参照されたい。
ｋＣ１Ｄ１後、カボザンチニブの前の投与のおよそ８時間後またはそれ以降にＰＫ試料を採取するべきであり、カボザンチニブがその日に投与される場合、カボザンチニブ投与の前にＰＫ試料を採取するべきである。治験責任医師は、被験者にカボザンチニブの最も近い以前の投与の日時を尋ね、この情報は適切なＣＲＦページに記録される。
Ｌ任意の腫瘍組織が得られ、かかる組織試料の採取が、バイオマーカー分析のために予定された採血と同時期でない場合には、追加の血液試料を採取するべきである
Ｍアテゾリズマブの投与は、１９日未満の間隔では施さない。
【０８１９】
付録Ｃ：維持段階
【０８２０】
すべての試験評価項目を適切に評価するために十分なデータが集められた時点で、治験依頼者によって施設届出がなされると、試験治療薬を続けている被験者は試験維持段階に入る。維持段階の開始に際して、治験依頼者は、この試験の薬物の安全性及び有効性プロファイルが、規制の目的を十分に確立したと考える。
【０８２１】
維持段階では、被験者は、プロトコルが定義する中止に関する基準を満たすまで、試験治療薬を受け続ける（プロトコルセクション３．８）。被験者は、定期的な安全性評価（実施施設の臨床検査を含む）及び腫瘍評価を受ける。これらの評価の方法と頻度は、標準治療を通じて行われる。被験者の安全性を保障するために被験者の来院が十分な頻度で行われるようにすること及び適切な評価が行われるようにすることは、治験責任医師の義務である。
【０８２２】
まだ試験に登録されている被験者の重要な安全性情報を集め続けるため、ＳＡＥ、ＡＥＳＩ、及び他の報告可能な事象（妊娠及び後遺症を伴う投薬ミス）の報告を、プロトコルに従って継続する（セクション８．２．１）。
【０８２３】
さらに、重篤であるかどうかにかかわらず、以下のＡＥは、プロトコルのセクション８．２に記載のＳＡＥの報告と同じプロセスを用いて報告される（ＳＡＥの報告のタイムライン要件は、これらのカテゴリーに報告される非重篤事象には適用されないとしても）。
・重篤であるかどうかにかかわらず、試験治療薬の中止につながる有害事象（ｉｒＡＥを含む）
・重篤であるかどうかにかかわらず、試験治療薬の用量変更につながる（すなわち、試験治療薬の中断、延期、または低減を引き起こす）有害事象（ｉｒＡＥを含む）
【０８２４】
試験薬の管理は、セクション６．４に記載の通りに続ける。
【０８２５】
以下の維持段階の評価スケジュールを参照されたい。試験治療薬の供給を受けるため、被験者には、安全性及び標準治療に従って行われる腫瘍評価のため、診療所への通院よりも頻繁に試験施設に来院することが必要になる場合がある。
【０８２６】
施設での観察のための来院は、ＧＣＰへの順守、プロトコルの服薬順守、適切な被験者の安全性追跡、試験薬の管理、ならびにＳＡＥ及び他の報告可能な事象の報告を確保するため、低い頻度で行われる。
【０８２７】
維持段階では、ＣＲＦに入力されるデータはない。試験の中央検査機関の試料は採取されない。実施施設の結果は、その試験の実施施設の管理業務委託先に提出しない。
【０８２８】
【表１−１０】
2020514311.tif 000086
【０８２９】
付録Ｄ：既存の自己免疫疾患及び免疫不全
【０８３０】
被験者は、後天性もしくは先天性の免疫不全または自己免疫疾患の既往について慎重に調べられるべきである。以下の表に挙げられた免疫不全または自己免疫疾患のいずれかの既往がある被験者は、この試験への参加から除外される。この除外に対して考えられる例外としては、以下のものを挙げることができる。
・自己免疫疾患の臨床上の疑いが低い、アトピー性疾患または小児期の関節痛等の実体の病歴がある被験者
・安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受ける、自己免疫関連甲状腺機能低下症、インスリン投与法を受けているコントロールされた１型糖尿病、または気管支拡張剤の間欠的投与を必要とする喘息の既往を有する被験者
・感染性因子の処置後に消散した、急性感染症の一過性の自己免疫の発現を呈する被験者（例えば、急性ライム病関節炎）
【０８３１】
自己免疫の除外の不確実性に関しては、治験依頼者に連絡する。
【０８３２】
自己免疫疾患及び免疫不全
【表１−１１】
2020514311.tif 000087
【０８３３】
【表Ｅ】
2020514311.tif 000088
【０８３４】
付録Ｆ：固形がん効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１）Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００９より
【０８３５】
定義
【０８３６】
ベースライン：ベースラインとは、試験治療薬を受ける前に行われた最も近い評価と定義される。ベースラインの評価は、プロトコルの適格性基準に定義された期間内に行われなくてはならない。
【０８３７】
測定可能な病変：以下に示すリンパ節を除いて、測定可能な病変は、ＣＴスキャンで＞１０ｍｍとして少なくとも１次元（最も長い径が記録される）で正確に測定され得るものとして定義される（ＣＴスキャンが５ｍｍを超えるスライス厚を有する場合、測定可能な病変の最小サイズは、スライス厚の２倍である）。
・病理学的に拡大され測定可能であると考えられるためには、リンパ節はＣＴスキャンによって評価される場合、短軸で＞１５ｍｍでなければならない（ＣＴスキャンスライス厚は５ｍｍ以下であることが推奨される）。ベースライン及び追跡では、短軸のみが測定され記録される。
・ＭＲＩは、いくつかの解剖学的部位の病変については造影ＣＴで代用され得るが、肺の病変では代用されない。測定するための最小サイズは、スキャンがスライス厚５ｍｍ及びギャップなしで行われる限り、ＣＴに対するものと同じ（１０ｍｍ）である。ＭＲＩがより厚いスライスで行われる場合、ベースラインで測定可能な病変のサイズはスライス厚の２倍であるべきである。スライス間にギャップがある事象では、ベースラインで測定可能な病変のサイズの判断においてこれもまた考慮する必要がある。
【０８３８】
測定不能病変：小さい病変（最も長い径＜１０ｍｍまたは短軸が＞１０〜＜１５ｍｍの病的リンパ節）を含めたすべての他の病変（または疾患部位）は測定不能と見なされる。短軸が＜１０ｍｍのリンパ節は、非病的であると見なされ、記録も追跡もされない。骨の病変、軟膜疾患、腹水、胸水／心外膜液、真皮リンパ管炎／肺炎、及び腹部腫瘤（ＣＴによってもＭＲＩによっても追跡されない）は測定不能と見なされる。
【０８３９】
標的病変：すべての病変臓器を代表する、最大で臓器当たり２個及び合計５個までの測定可能な病変すべては、標的病変として特定され、ベースラインで測定及び記録される。標的病変は、それらのサイズ（最も長い径の病変）を基にして選択され、すべての病変臓器を代表し、それら自体が再現性のある反復測定に適している病変であるべきである。時折、最も大きな病変がそれ自体再現性のある測定に適さないことがあり、この状況では、再現性良く測定することができる次に大きな病変を選択するべきである。標的病変は、各評価時に測定される（非結節性病変については最長軸、測定可能な悪性結節性病変については最短軸）。
【０８４０】
非標的病変：すべての測定不能な病変（短軸が＞１０〜＜１５ｍｍの病的リンパ節を含む）及び５つの標的病変を超えるすべての測定可能な病変を含めたすべての他の病変（または疾患部位）は、非標的病変として識別され、ベースラインで記録される。これらの病変の測定は必須ではないが、それぞれの存在、不在、またはまれに明白な増悪は、追跡を通して記録されるべきである。短軸が＜１０ｍｍのリンパ節は、非病的であると見なされ、記録も追跡もされない。
【０８４１】
測定可能な疾患の存在下での非標的病変の増悪と見なされる、明白な増悪とは、標的疾患にＳＤまたはＰＲがある場合であっても、全体的な腫瘍量がその治療の中止に値するのに十分増加したような非標的疾患における実質的な悪化として定義される。
【０８４２】
特別な考慮
【０８４３】
臨床検査による病変はこの試験においては奏効に使用されない。
【０８４４】
嚢胞性病変
・放射線学的に定義される単純嚢胞の基準を満たす嚢胞性病変は、定義により、単純嚢胞であるため、悪性病変とは見なされない（測定可能でも測定不能でもない）。
・嚢胞性転移を示すと考えられる嚢胞性病変は、それらが上記測定可能性の定義を満たす場合に測定可能な病変と見なすことができる。しかしながら、非嚢胞性病変が同じ対象に存在する場合、標的病変としての選択はこれらが好ましい。
【０８４５】
骨病変
・骨スキャン、ＰＥＴスキャン、または単純写真は、骨病変を測定するためには適切な画像検査技術とは見なされない。
・断層画像検査技術、例えば、ＣＴまたはＭＲＩによって評価することができる識別可能な軟組織成分を伴う溶解性骨病変または混合溶解性−芽球性病変は、その軟組織成分が上記測定可能性の定義を満たす場合、測定可能病変であると考えることができる。
・芽球性骨病変は測定不能である。
以前に局所治療を受けた病変
・以前に照射された領域、または他の局所領域療法に供された領域に位置している病変は、測定可能であるとは見なされない。
【０８４６】
画像検査法
【０８４７】
識別及び報告された各病変を特徴づけるためにベースラインで使用されたものと同じ評価方法及び同じ技術を各追跡評価の間に使用するべきである。すべての測定値は、定規またはノギスを用いて測定し、メートル表記で記録するべきである。画像検査に基づく評価は、追跡されている病変（複数可）が画像化することができないが臨床検査では評価される場合を除いて、臨床検査による評価よりも好ましい（生検により確定診断された胸部の可視病変（複数可）に関して）。
【０８４８】
胸部Ｘ線：胸部Ｘ線は、この試験においては奏効評価に使用されない。
【０８４９】
従来のＣＴ及びＭＲＩ：この指針では、ＣＴのスライス厚が５ｍｍ以下であるという仮定に基づいて、ＣＴスキャンでの病変の測定可能性を定義している。ＣＴスキャンのスライス厚が５ｍｍより厚い場合、測定可能な病変の最小サイズはスライス厚の２倍である。ＭＲＩはまた、肺以外のある特定の状況（例えば、ボディースキャン）でも適用可能である。
【０８５０】
ＭＲＩの使用は依然として複雑な問題である。ＭＲＩは、優れたコントラスト、空間、及び時間分解能を有するが、ＭＲＩには多数の画像取得変数が関与しており、それらが画質、病変検出、及び測定に大きく影響を与える。さらに、ＭＲＩの利用可能性は世界的に多様である。ＣＴと同様、ＭＲＩが行われる場合、使用されるスキャンシーケンスの技術仕様書は、疾患の種類及び位置の評価に対して最適化されるべきである。さらに、ＣＴと同様、追跡時に使用されるモダリティは、ベースラインで使用されたものと同じであるべきであり、病変は、同じパルスシーケンスで測定／評価されるべきである。すべてのスキャナー、身体の部分、及び疾患に対して特定のＭＲＩパルスシーケンスパラメータを規定することは、ＲＥＣＩＳＴ指針の範囲を超える。理想的には、同じ種類のスキャナーを用いるべきであり、画像取得プロトコルは、以前のスキャンに可能な限り細かく従うべきである。ボディースキャンは、可能であれば息止めスキャン技術で行うべきである。
【０８５１】
陽電子放出断層撮影は、この試験においては奏効評価に使用されない。超音波検査：超音波検査は、この試験においては奏効評価に使用されない。
【０８５２】
骨スキャンは、骨病変の骨成分の存在または消失を評価するために使用される。ＣＴまたはＭＲＩスキャンは、骨スキャンの結果を確認するために使用される。確認用に好ましい方法はＭＲＩである。
【０８５３】
腫瘍マーカー：腫瘍マーカーは、変化を評価され得るが、この試験においては進行性疾患を判断するためには使用されない。
【０８５４】
細胞学、組織学：治療中に出現または悪化する任意の浸出液の起源は、細胞学的に確認されない限り悪性と見なされる。
【０８５５】
時点評価
【０８５６】
腫瘍評価の頻度及びスケジュールは、プロトコルに定義される。スケジュールは、試験治療薬が低減され、中断され、延期され、または中止されるかどうかにかかわらず、維持されるべきである。
【０８５７】
ベースラインでは、腫瘍及びリンパ節は、上記の定義に従って、標的または非標的病変として分類及び記録される。同じ臓器を侵している複数の非標的病変を単一の項目として記録することが可能である（例えば、「多発性肝転移」）。すべてのベースライン後（追跡）評価では、ベースラインの分類（標的、非標的）が維持され、病変は、一貫した方法で経時的に記録及び記載される（例えば、原資料に同じ順序で記録される）。
【０８５８】
各評価では、すべての標的病変の径（非結節性病変については最長軸、結節性病変については短軸）の合計を計算し、原資料に含める。ベースラインの径の合計（ＳｏＤ）を参照として用い、疾患の測定可能な次元での任意の客観的な腫瘍退縮をさらに特徴づける。ベースライン値以後（それを含む）の最も小さいＳｏＤ（底）を、増悪を評価するための参照として使用する。
【０８５９】
ベースライン後、標的病変は、可能であれば、その病変が極めて小さくなったとしても、実際のサイズを記録されるべきである。放射線科医の見解において病変が消失した可能性がある場合、０ｍｍを記録するべきである。病変は存在するが測定できないほど小さい場合、これを「測定できないほど小さい」という指標を原資料に含めるべきである。
【０８６０】
標的病変の場合、測定を行い、メートル表記で記録するべきである。すべての腫瘍測定値は、ミリメートルで記録されなければならない。
【０８６１】
非標的病変は定性的に（存在、消散、または明白な増悪）評価され、新たな病変は、もしあれば、別々に記録される。
【０８６２】
各評価時、増悪状態は、標的病変、非標的病変、及び新たな病変に関して時点状態に基づいて判断される。
【０８６３】
新たな病変の発見は、スキャン技術の違い、画像診断法の変化、または腫瘍以外の何らかを表すと考えられる所見に起因するべきではない。治療に対する奏効の一部としての既存の病変の壊死を除外し、その後「新たな」嚢胞性病変を画定するべきである。ベースライン時にスキャンされなかった解剖学的部位において追跡試験で特定された病変は、新たな病変と見なされる。新たな病変が、サイズが小さいために疑わしい場合、確かに新たな病変が存在することを確認するために反復スキャンが必要とされ、増悪は、最初のスキャンの日付を用いて示されるべきである。
【０８６４】
時点増悪は、骨スキャンの所見だけを基にすることはできない。骨スキャンは、必要に応じてＣＴ／ＭＲＩでの確証画像検査を指示するために使用される。これらのＣＴ／ＭＲＩの所見は、増悪の判断に使用される。
【表１−１２Ａ】
2020514311.tif 000089
【表１−１２Ｂ】
2020514311.tif 000090
【表１−１２Ｃ】
2020514311.tif 000091
所定の時点での総合効果は、任意の前後の時点で割り当てられた総合効果に依存しない（すなわち、時点効果の割り当ての際に確定の必要条件を考えない）。
＊総合効果がＣＲまたはＰＲの被験者は、奏効基準を最初に満たした後４週間以上行われる反復腫瘍評価を受けなければならない。しかしながら、確定の有無は時点効果の割り当ての際に考慮しない。
＊＊病変が消失し、その後の時点で再発した場合、これを測定し続けるべきである。しかしながら、病変が再発した時点での被験者の奏効は、他の病変の状態に依存する。例えば、被験者の腫瘍がＣＲ状態に達し、病変が再発した場合、その被験者は再発の時点ではＰＤと見なされる。対象的に、腫瘍の状態がＰＲまたはＳＤであり、１つの病変が消失したのちに再発した場合、計算奏効用にその最大径を残りの病変の合計に加えるべきである。
【０８６５】
確定
【０８６６】
客観的奏効確定の主な目的は、観察された奏効率の過大評価を避けることである。所定の時点での総合効果がＰＲまたはＣＲの被験者に関しては、腫瘍測定値の変化を、奏効基準を最初に満たした後４週間以上行われるべき反復評価で確認しなければならない。しかしながら、確定の有無は時点効果の割り当ての際に考慮しない。試験のプロトコルによって決定されるようなより長い間隔もまた適切な場合がある。
【０８６７】
最良総合効果
確定要件を組み入れた最良総合効果は、統計分析の過程で一連の時点効果から得られ、各時点での効果の割り当ての際に考慮する必要はない。
【０８６８】
付録Ｇ：免疫関連の奏効基準（修正ＲＥＣＩＳＴ）
【０８６９】
免疫関連の奏効基準（修正ＲＥＣＩＳＴ）は、Ｗｏｌｃｈｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ  ２００９及びＮｉｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３から編集されている。
【０８７０】
免疫関連の奏効評価用の修正ＲＥＣＩＳＴの重要側面：
・新たな病変：
ｏベースライン後の新たな病変は、必ずしも放射線学的増悪を画定しない
ｏ新たな測定可能な病変を総腫瘍量に加え、その後の腫瘍評価の際に追跡する
ｏ測定不能な新たな病変は、完全奏効状態を不可能にする
・非標的病変：
ｏ非標的病変の増悪は、放射線学的増悪を画定しない
ｏすべての非標的病変の消失が完全奏効状態に必要である
・放射線学的増悪
ｏ測定可能な疾患を基づいてのみ判断される
ｏ病変の径の合計（ＳＬＤ、測定可能な新たな病変を含む）の＞２０％の増加によって定義される
ｏ最初に記録された日から＞４週間確認されない放射線学的増悪は、免疫反応基準により放射線学的増悪ではない。
ｏ最良効果は、何回もの放射線学的増悪評価の後に生じることがある
【表１−１３】
2020514311.tif 000092
【０８７１】
時点効果及び確定要件を組み入れた修正ＲＥＣＩＳＴに従う最良総合効果は、統計分析の過程で治験責任医師によって行われる腫瘍評価から得られる。
【０８７２】
【表Ｈ】
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アテゾリズマブの注入療法の間、適切な医療スタッフ及び蘇生器具が利用可能であるべきである。
次のアテゾリズマブ注入に対する前投薬：
・前投薬は、アテゾリズマブの注入前およそ１．５時間に施され得る。
・例：ジフェンヒドラミン５０ｍｇ  ＰＯ及びアセトアミノフェン５００〜１０００ｍｇＰＯまたは同等の用量の同様の薬剤
参照：Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ２０１５
【国際調査報告】
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