(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは、本明細書中に定義されるとおりである］を有する新規化合物、同化合物を含む組成物、及び同化合物の使用方法を提供する。
2020514357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020514357.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル、
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、
ｖ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、
vi）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、
vii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、
viii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、
ix）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、
ｘ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、チオフェニル、
xi）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、並びに
xiii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニル
からなる群より選択され；
Ｙは、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａは、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｓ−
からなる群より選択され；
Ｘは、
ｉ）−Ｎ−、及び
ii）−ＣＨ−
からなる群より選択され；
Ｗは、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群より選択され；
Ｒ２は、環系Ｏ、ＡＯ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ及びＡＺ：
【化２】
2020514357.tif 000040
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）ハロゲン、
ii）ヒドロキシ、
iii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
vi）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xi）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xii）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xiii）Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiv）Ｃ１−６−アルキルアミノ、
xv）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、
xvi）Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、
xvii）Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、
xviii）Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、及び
xix）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン、
iii）ヒドロキシ、
iv）シアノ、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
vi）Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xi）Ｃ３−８−シクロアルキル、
xii）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xiv）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xv）Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xvi）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、
xvii）Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、
xviii）Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、
xix）Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、及び
xx）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より独立に選択され；
Ｒ６は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル
からなる群より選択され；
ｍ及びｎは、１、２及び３から独立に選択され；
ｒは、１、２又は３である］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、並びに
iii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｙが、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｓ−
からなる群より選択され；
Ｘが、
ｉ）−Ｎ−、及び
ii）−ＣＨ−
からなる群より選択され；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＯ及びＡＷ：
【化３】
2020514357.tif 000041
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）シアノ、
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
ｍ及びｎが、１及び２から独立に選択される、
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、並びに
iii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、
請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル
からなる群より選択される、
請求項１及び３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｓ−
からなる群より選択される、
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａが−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｎ−である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＯ及びＡＷから選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、環系Ｏ及びＡＯから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択される、
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
ｉ）シアノ、
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、
ｉ）シアノ、及び
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル
からなる群より選択される、
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される、
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
ｍ及びｎが、１及び２から独立に選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ及びｎが両方とも１である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル
からなる群より選択され；
Ｙが、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａが、−Ｏ−であり； 
Ｘが、Ｎであり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ及びＡＯ：
【化４】
2020514357.tif 000042
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）シアノ、及び
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
ｍ及びｎが、両方とも１である、
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
請求項１に記載され、式（Ｉ）：
【化５】
2020514357.tif 000043
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
請求項１に記載され、式（II）：
【化６】
2020514357.tif 000044
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
請求項１に記載され、式（Ｉ）：
【化７】
2020514357.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、並びに
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｙは、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、環系Ｏ、ＡＯ及びＡＷ：
【化８】
2020514357.tif 000046
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
ｍは、１及び２から選択され；
ｎは、１である］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
請求項１に記載され、式（Ｉ）：
【化９】
2020514357.tif 000047
［式中、
Ｒ１は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニルであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、環系Ｏ：
【化１０】
2020514357.tif 000048
から選択され；
Ｒ３は、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｃ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
ｍ及びｎは、両方とも１である］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
請求項１に記載され、式（II）：
【化１１】
2020514357.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、並びに
iii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｙは、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａは、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｓ−
からなる群より選択され；
Ｘは、
ｉ）−Ｎ−、及び
ii）−ＣＨ−
からなる群より選択され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、環系Ｏ、ＡＯ及びＡＷ：
【化１２】
2020514357.tif 000050
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）シアノ、
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
ｍは、１であり；
ｎは、１及び２から選択される］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
請求項１に記載され、式（II）：
【化１３】
2020514357.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル
からなる群より選択され；
Ｙは、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａは、−Ｏ−であり； 
Ｘは、−Ｎ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、環系Ｏ及びＡＯ：
【化１４】
2020514357.tif 000052
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）シアノ、及び
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
ｍ及びｎが、両方とも１である］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノン；
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］メタノン；
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−イル］−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン；
１−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−イル］−（３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ５−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシラート；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシラート；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ５−（３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシラート；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ２−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノン；
１−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
１−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート；
［５−クロロ−４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ２−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボキシラート
から選択される請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容し得るそれらの塩。
【請求項２６】
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノン；
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノン；
［５−クロロ−４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート
から選択される請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容し得るそれらの塩。
【請求項２７】
式（IV）の化合物の存在下での式（II）又は（III）の化合物の反応
【化１５】
2020514357.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１〜２４のいずれか一項に定義されるとおりであり、そしてＹが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｇは、ハロゲン又はヒドロキシであり、そしてＹが−ＯＣ（Ｏ）−である場合、Ｇはクロロである）
を含む、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。
【請求項２８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物及び治療不活性担体を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
眼の状態の治療又は予防のための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
眼の状態の治療又は予防のための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
眼の状態の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
有効量の請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、眼の状態を治療又は予防するための方法。
【請求項３４】
請求項２７記載の方法により製造される場合の、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性の状態、神経系の状態、呼吸器系の状態、血管及び心血管の状態、線維性疾患、がん、眼の状態、代謝性の状態、胆汁鬱滞性の及び他の形態の慢性掻痒、並びに急性及び慢性の臓器移植拒絶反応の処置又は予防のための、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生のインヒビターであり、よってＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達のモジュレーターである、オートタキシン（ＡＴＸ）インヒビターに関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）又は（II）：
【化１】
2020514357.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル、
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、
ｖ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、
vi）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、
vii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、
viii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、
ix）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、
ｘ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、チオフェニル、
xi）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、並びに
xiii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニル
からなる群より選択され；
Ｙは、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａは、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｓ−
からなる群より選択され；
Ｘは、
ｉ）−Ｎ−、及び
ii）−ＣＨ−
からなる群より選択され；
Ｗは、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群より選択され；
Ｒ２は、環系Ｏ、ＡＯ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ及びＡＺ：
【０００３】
【化２】
2020514357.tif 000004
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）ハロゲン、
ii）ヒドロキシ、
iii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
vi）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xi）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xii）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xiii）Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiv）Ｃ１−６−アルキルアミノ、
xv）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、
xvi）Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、
xvii）Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、
xviii）Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、及び
xix）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン、
iii）ヒドロキシ、
iv）シアノ、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
vi）Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xi）Ｃ３−８−シクロアルキル、
xii）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xiv）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
xv）Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xvi）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、
xvii）Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、
xviii）Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、
xix）Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、及び
xx）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より独立に選択され；
Ｒ６は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル
からなる群より選択され；
ｍ及びｎは、１、２及び３から独立に選択され；
ｒは、１、２又は３である］
で示される新規化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【背景技術】
【０００４】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子であるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するのに重要な、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルはＡＴＸ活性とよく相関していることが示されており、よってＡＴＸは細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられている。プロトタイプのＡＴＸインヒビターを用いた初期の実験では、そのような化合物がマウス血漿のＬＰＡ合成活性を阻害できることが示された。１９７０年代及び１９８０年代初頭に実施された研究により、ＬＰＡは、平滑筋細胞の収縮、血小板の活性化、細胞増殖、走化性などを含む、広範囲の細胞性応答を誘発できることが実証された。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）（最初のメンバーは元々Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）と呼ばれたが、現在はＬＰＡ受容体と呼ばれている）へのシグナル伝達を介してその効果を媒介する。プロトタイプ群は現在、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなっている。最近、プロトタイプＬＰＡ１〜３受容体よりもヌクレオチド選択的プリン作動性受容体により密接に関連している３つの追加のＬＰＡ受容体のＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が記述されている。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達系は、例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理、生殖、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍の転移と進行、臓器線維症、並びに肥満、及び／又は糖尿病などのその他の代謝性疾患を含む、広範囲の生理学的及び病態生理学的機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性の増加及び／又はＬＰＡのレベルの増加、ＬＰＡ受容体発現の変化、及びＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ系に関連する多くの異なる病態生理学的状態の開始、進行及び／又は結果に寄与し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する、疾患、障害又は状態の治療又は予防に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害し、故にＬＰＡ産生を阻害し、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達を調節する。本明細書に記載されるオートタキシンインヒビターは、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が、関与しているか、疾患の病因又は病理に関係するか、さもなければ疾患の少なくとも１つの症状に関連する、疾患又は状態の治療又は予防用の薬剤として有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡ系は、例えば、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、がん及び腫瘍の転移及び進行、眼の状態、代謝性の状態（例えば、肥満及び／又は糖尿病）、胆汁鬱滞性又は他の形態の慢性掻痒のような状態、並びに急性及び慢性の臓器移植拒絶反応に関係があるとされている。
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの前記塩及びエステル、並びに治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する障害又は状態の治療又は予防のための、特に腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性の状態、神経系の状態、呼吸器系の状態、血管及び心血管の状態、線維性疾患、がん、眼の状態、代謝性の状態、胆汁鬱滞性及び他の形態の慢性掻痒、並びに急性及び慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防における、該化合物、塩又はエステルの使用、並びに腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性の状態、神経系の状態、呼吸器系の状態、血管及び心血管の状態、線維性疾患、がん、眼の状態、代謝性の状態、胆汁鬱滞性及び他の形態の慢性掻痒、並びに急性及び慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防用の医薬の製造のための該化合物、塩又はエステルの使用である。より詳細には、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの前記塩及びエステル、並びに治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、眼の状態、更に詳細には緑内障の治療又は予防のための該化合物、塩又はエステルの使用。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を有する２〜６個の炭素原子の一価の線状又は分岐炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有する２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル及びイソブテニルを含む。特定のアルケニル基はエテニルである。
【０００９】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。
【００１０】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の少なくとも１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基により置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシメチル及びイソプロポキシエチルである。
【００１１】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の一価の線状又は分岐飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、イソプロピル及びtert−ブチルを含む。
【００１２】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ」という用語は、窒素原子が１個のＨ原子及び１個のＣ１−Ｃ６−アルキル基により置換されているアミノ基を意味する。例は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル（n-nutyl）、sec−ブチル及びtert−ブチルから選択される基である。
【００１３】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基の例は、Ｒ’が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシである基を含む。
【００１４】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ」という用語は、窒素原子が１個のＨ原子及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基により置換されているアミノ基を意味する。特定の例は、窒素原子がＨ及びtert−ブチルカルボニルにより置換されているアミノ基である。
【００１５】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルテトラゾリル」という用語は、窒素原子の１個がＣ１−Ｃ６−アルキル基により置換されているテトラゾリル基を意味する。特定の例は、窒素原子の１個がメチルにより置換されているテトラゾリル基である。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｈ原子の１個がＣ１−Ｃ６−アルキルテトラゾリル基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例は、窒素原子の１個がメチルテトラゾリルにより置換されている、メチル又はエチル基である。
【００１７】
「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を有する２〜６個の炭素原子の一価の線状又は分岐炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を有する２〜４個の炭素原子を有する。特定の例は、エチニルである。
【００１８】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００１９】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００２０】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルである）の基を意味する。特定の例は、Ｒ’がシクロプロピルである基である。
【００２１】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子の少なくとも１個がＣ３−Ｃ８−シクロアルコキシ基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ基がシクロプロポキシである、メチル又はエチル基である。
【００２２】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」という用語は、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を意味する。二環式とは、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基はシクロプロピルである。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。
【００２４】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、水素原子の少なくとも１個がシクロプロピルにより置換されている、メトキシ又はエトキシ基である。
【００２５】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基である）の基を意味する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルの例は、Ｒ’がシクロプロピルである基である。
【００２６】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ」という用語は、窒素原子が１個のＨ原子及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル基により置換されているアミノ基を意味する。特定の例は、窒素原子がＨ及びシクロプロピルにより置換されているアミノ基である。
【００２７】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ及びトリフルオロエトキシである。更に特定の例はトリフルオロメトキシである。
【００２８】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。特定のハロゲンはクロロである。
【００２９】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル及びトリフルオロエチルである。更に特定の例はトリフルオロメチルである。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。二環式とは、２個の環原子を共有する２個の環からなること、即ち、２個の環を分離するブリッジが、単結合又は１個若しくは２個の環原子鎖のいずれかであることを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。特定の例はテトラヒドロピラニルである。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がヘテロシクロアルキル基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味する。特定の例はテトラヒドロピラニルメトキシである。
【００３２】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００３３】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシの水素原子の１個がヒドロキシ基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、ヒドロキシエトキシ及びヒドロキシプロポキシである。
【００３４】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子の１個がヒドロキシ基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００３５】
「フェノキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニル基である）の基を意味する。
【００３６】
「フェノキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子の１個がフェノキシ基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例はフェノキシメチルである。
【００３７】
「フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子の１個がフェニル基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例はフェニルメチルである。
【００３８】
「フェニル−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基の水素原子の１個がフェニル基により置換されているＣ２−Ｃ６−アルケニル基を意味する。特定の例はフェニルエチレニルである。
【００３９】
「フェニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」という用語は、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基の水素原子の１個がフェニル基により置換されているＣ２−Ｃ６−アルキニル基を意味する。特定の例はフェニルエチニルである。
【００４０】
「ピリジニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子の１個がピリジニル基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例はピリジニルメチルである。
【００４１】
「ピリジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基の水素原子の１個がピリジニル基により置換されているＣ２−Ｃ６−アルケニル基を意味する。特定の例はピリジニルエチレニルである。
【００４２】
「ピリジニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」という用語は、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基の水素原子の１個がピリジニル基により置換されているＣ２−Ｃ６−アルキニル基を意味する。特定の例はピリジニルエチニルである。
【００４３】
「チオフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の水素原子の１個がチオフェニル基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。特定の例はチオフェニルメチルである。
【００４４】
「チオフェニル−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基の水素原子の１個がチオフェニル基により置換されているＣ２−Ｃ６−アルケニル基を意味する。特定の例はチオフェニルエテニルである。
【００４５】
「チオフェニル−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」という用語は、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基の水素原子の１個がチオフェニル基により置換されているＣ２−Ｃ６−アルキニル基を意味する。特定の例はチオフェニルエチニルである。
【００４６】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持しており、生物学的にも他の意味でも望ましくないことはない塩のことをいう。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸（特に、塩酸）、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と、形成される。更に、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミン、置換アミン（天然置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む）を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００４７】
「薬学的に許容し得るエステル」とは、インビボで親化合物に変換されて戻ることができる誘導体を提供するように、一般式（Ｉ）の化合物が官能基のところで誘導体化され得ることを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容し得、代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。更には、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学に許容し得る同等物は、本発明の範囲内である。
【００４８】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、合成化学において従来からそれに関連している意味で、化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施され得るように、多官能性化合物におけるある反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で取り除かれ得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更なる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。更に特定の保護基はtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００４９】
uMという略語は、マイクロモル濃度を意味し、そしてμMという符号と同等である。
【００５０】
uLという略語は、マイクロリットルを意味し、そしてμLという符号と同等である。
【００５１】
ugという略語は、マイクログラムを意味し、そしてμgという符号と同等である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有しており、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体又はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００５３】
Cahn-Ingold-Prelog則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置であり得る。
【００５４】
また本発明の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩又はエステル、特に本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩、更に詳細には本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、並びに
iii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｙが、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｓ−
からなる群より選択され；
Ｘが、
ｉ）−Ｎ−、及び
ii）−ＣＨ−
からなる群より選択され；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＯ及びＡＷ：
【００５６】
【化３】
2020514357.tif 000005
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）シアノ、
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
ｍ及びｎが、１及び２から独立に選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）又は（II）の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、並びに
iii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）又は（II）の化合物を提供する。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、Ｙが、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６０】
本発明の更なる特定の実施態様は、Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｓ−
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６１】
本発明の更なる特定の実施態様は、Ａが−Ｏ−である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６２】
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｘが−Ｎ−である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６３】
本発明の更に別の特定の実施態様は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６４】
本発明の更に別の特定の実施態様は、Ｘが、
ｉ）−Ｎ−、及び
ii）−ＣＨ−
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６５】
本発明の更に別の特定の実施態様は、Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＯ及びＡＷから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６６】
本発明の更に別の特定の実施態様は、Ｒ２が、環系Ｏ及びＡＯから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６７】
本発明の更に別の特定の実施態様は、Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６８】
本発明の更に別の特定の実施態様は、Ｒ４が、
ｉ）シアノ、
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６９】
本発明の更に別の特定の実施態様は、Ｒ４が、
ｉ）シアノ、及び
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７０】
本発明の更に別の特定の実施態様は、Ｒ５が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７１】
本発明の更に別の特定の実施態様は、ｍ及びｎが、１及び２から独立に選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７２】
本発明の更に別の特定の実施態様は、ｍ及びｎが両方とも１である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル
からなる群より選択され；
Ｙが、
iii）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
iv）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａが、−Ｏ−であり； 
Ｘが、Ｎであり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ及びＡＯ：
【００７４】
【化４】
2020514357.tif 000006
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）シアノ、及び
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
ｍ及びｎが、両方とも１である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（II）の化合物を提供する。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、並びに
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｙが、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＯ及びＡＷ：
【００７８】
【化５】
2020514357.tif 000007
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
ｍが、１及び２から選択され；
ｎが、１である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７９】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニルであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ：
【００８０】
【化６】
2020514357.tif 000008
から選択され；
Ｒ３が、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｃ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
ｍ及びｎが、両方とも１である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００８１】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル、並びに
iii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｙが、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｓ−
からなる群より選択され；
Ｘが、
ｉ）−Ｎ−、及び
ii）−ＣＨ−
からなる群より選択され；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＯ及びＡＷ：
【００８２】
【化７】
2020514357.tif 000009
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）シアノ、
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
ｍが、１であり；
ｎが、１及び２から選択される、本明細書に記載の式（II）の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換された、ピリジニル
からなる群より選択され；
Ｙが、
ｉ）−ＯＣ（Ｏ）−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ａが、−Ｏ−であり； 
Ｘが、−Ｎ−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ及びＡＯ：
【００８４】
【化８】
2020514357.tif 000010
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、及び
ii）テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）シアノ、及び
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
ｍ及びｎが、両方とも１である、本明細書に記載の式（II）の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００８５】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノン；
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］メタノン；
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−イル］−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン；
１−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−イル］−（３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ５−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシラート；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシラート；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ５−（３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシラート；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ２−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノン；
１−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
１−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート；
［５−クロロ−４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート；
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ２−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボキシラート；
及び薬学的に許容し得るそれらの塩
から選択される。
【００８６】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の更に特定の例は、
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノン；
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノン；
［５−クロロ−４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート；
及び薬学的に許容し得るそれらの塩
から選択される。
【００８７】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の１つの目的である。
【００８８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するために要求される技術は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合には、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されるか又は例えば（キラル）クロマトグラフィー若しくは結晶化のような当業者に公知である方法によって、分離することができる。プロセスの以下の説明に使用される置換基及び添え字は、本明細書に示した意味を有する。
【００８９】
一般式（Ｉ）の化合物は、アミン前駆体（１）及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を用いて、合成することができる。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するために要求される技術は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合には、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されるか又は例えば（キラル）クロマトグラフィー若しくは結晶化のような当業者に公知である方法によって、分離することができる。プロセスの以下の説明に使用される置換基及び添え字は、本明細書に示した意味を有する。
【００９１】
本発明は、式（Ｉ）又は（II）：
【００９２】
【化９】
2020514357.tif 000011
で示される新規化合物を提供する。
【００９３】
一般式（Ｉ）の化合物は、アミン前駆体（１）及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を用いて、合成することができる。
【００９４】
【化１０】
2020514357.tif 000012
【００９５】
例えば、アミン（1A）又は（1B）を式：Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）の適切なカルボン酸と反応させると、それぞれ式（Ｉ）及び（II）の化合物が得られる（ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）。反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム又はヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムのようなカップリング剤の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような塩基の存在下又は非存在下で、行われる。
【００９６】
アミン（1A）又は（1B）はまた、式：Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）の塩化アシルのような適切なアシル化試薬と反応させて、それぞれ式（Ｉ）及び（II）の化合物を得ることができる（ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）。反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃〜８０℃の温度で、行われる。
【００９７】
或いは、アミン（1A）又は（1B）を、式：Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の適切なクロロギ酸エステルと、又は式（５）のイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させて、それぞれ式（Ｉ）及び（II）の化合物が得られる（ここで、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）−である）。
【００９８】
【化１１】
2020514357.tif 000013
【００９９】
反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下で、０℃と溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で、行われる。
【０１００】
クロロギ酸エステル（４）は、市販されているか、又は文献に記載されるように、式：Ｒ１−ＯＨの対応するアルコールから、ホスゲン若しくはホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応によって、合成することができる。
【０１０１】
イミダゾール−１−カルボン酸エステル（５）は、式：Ｒ１−ＯＨの対応するアルコールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって、合成される。反応は、室温で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルのような溶媒中で、行われる。イミダゾール−１−カルボン酸エステル（５）は、典型的には単離されないが、上記のアミン（1A）又は（1B）と直接反応させる。
【０１０２】
式：Ｒ１−ＯＨのアルコールは、市販されているか、又は本明細書に記載されるか若しくは当技術分野において公知である方法によって製造することができる。
【０１０３】
カルボン酸（２）及びハロゲン化アシル（３）は、市販されているか、又は本明細書若しくは文献に記載されるように調製することができる。
【０１０４】
一般式（1A）のアミンは、適切に保護された前駆体（6A）から合成される。同様に、一般式（1B）のアミンは、適切に保護された前駆体（6B）から合成される。
【０１０５】
【化１２】
2020514357.tif 000014
【０１０６】
適切な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。中間体（6A）又は（6B）の脱保護は、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて行うことができる。
【０１０７】
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合には、脱保護は、１bar〜１００barの圧力で、活性炭担持パラジウムのような適切な触媒の存在下で、２０℃〜１５０℃の温度で、メタノール又はエタノールのような溶媒中での水素化によって、行われ得る。
【０１０８】
或いは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合には、脱保護は、適切な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下で、水、２−プロパノール、ジクロロメタン、又は１，４−ジオキサンのような溶媒中で、０℃〜３０℃の温度で、行われ得る。
【０１０９】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であるカルバミン酸エステル（6A）は、一般式（6AA）により表される。Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であるカルバミン酸エステル（6B）は、一般式（6BA）により表される。Ｒ２、ｍ及びｎは、上で定義したとおりである。
【０１１０】
【化１３】
2020514357.tif 000015
【０１１１】
アミド（6AA）は、カルボン酸（7AA）から、式：Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＷ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ又はＨ−ＡＺのアミンとのカップリング反応によって生成される。同様に、アミド（6BA）は、カルボン酸（7BA）から、式：Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＷ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ又はＨ−ＡＺのアミンとのカップリング反応によって生成される。
【０１１２】
【化１４】
2020514357.tif 000016
【０１１３】
反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム又はヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムのようなカップリング剤の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような塩基の存在下又は非存在下で、行われる。
【０１１４】
カルボン酸（7AA）及び（7BA）は、市販されているか、又は本明細書若しくは文献に記載されるように、製造することができる。
【０１１５】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２−であるカルバミン酸エステル（6A）は、一般式（6AB）により表される。Ｗが−Ｓ（Ｏ）２−であるカルバミン酸エステル（6B）は、一般式（6BB）により表される。Ｒ２、ｍ及びｎは、上で定義したとおりである。
【０１１６】
【化１５】
2020514357.tif 000017
【０１１７】
スルホンアミド（6BA）は、スルホニルクロリド（7BA）から、式：Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＷ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ又はＨ−ＡＺのアミンとの反応によって、生成される。同様に、スルホンアミド（6BB）は、スルホニルクロリド（7BB）から、式：Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＷ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ又はＨ−ＡＺのアミンとの反応によって、生成される。反応は、塩基（例えば、ピリジン又はトリエチルアミン）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、−２０℃〜＋５０℃の温度で、行われる。
【０１１８】
【化１６】
2020514357.tif 000018
【０１１９】
スルホニルクロリド（7BA）及び（7BB）は、市販されているか、又は文献に記載されるように製造することができる。
【０１２０】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、一般式（8A）により表される。Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である式（II）の化合物は、一般式（8B）により表される。Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは、上で定義したとおりである。
【０１２１】
【化１７】
2020514357.tif 000019
【０１２２】
アミド（8A）はまた、カルボン酸（9A）から、当技術分野において公知の方法を用いる、式：Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＷ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ又はＨ−ＡＺのアミンとのカップリング反応によって、製造することができる。同様に、アミド（8B）は、カルボン酸（9B）から、式：Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＷ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ又はＨ−ＡＺのアミンとのカップリング反応によって、生成される。
【０１２３】
【化１８】
2020514357.tif 000020
【０１２４】
例えば、この反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム又はヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムのようなカップリング剤の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような塩基の存在下又は非存在下で、行われる。
【０１２５】
或いは、反応は、当技術分野において公知の方法及び試薬（例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル）を用いて、カルボン酸（9A）又は（9B）が最初に酸塩化物（10A）又は（10B）に変換される２段階で行われる。次に、酸塩化物（10A）又は（10B）は、式：Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＷ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ又はＨ−ＡＺのアミンと、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、−４０℃〜＋１００℃の温度で、反応させる。
【０１２６】
【化１９】
2020514357.tif 000021
【０１２７】
カルボン酸（10A）は、対応するエステル前駆体（11A）（Ｒａは、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、又はtert−ブチルである）から、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて、製造することができる。同様に、カルボン酸（10A）は、対応するエステル前駆体（11B）（式中、Ｒａは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである）から、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて、製造することができる。例えば、Ｒａが、メチル又はエチルである場合に、反応は、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム）の存在下で、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物のような溶媒中で、２０℃〜１００℃の温度で、行われる。或いは、Ｒａがtert−ブチルである場合には、反応は、酸（例えば、ギ酸、塩酸、又はトリフルオロ酢酸）の存在下で、場合により適切な溶媒（例えば、メタノール、２−プロパノール、又はジクロロメタン）の存在下で、行われる。
【０１２８】
【化２０】
2020514357.tif 000022
【０１２９】
式（11A）の化合物は、式（12A）のアミン前駆体及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を用いて、合成することができる。同様に、式（11B）の化合物は、式（12B）のアミン前駆体及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を用いて、合成することができる。
【０１３０】
【化２１】
2020514357.tif 000023
【０１３１】
例えば、アミン（12A）を式：Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）の適切なカルボン酸と反応させると、式（11A）の化合物が得られる（ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）。同様に、アミン（12B）を式：Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）の適切なカルボン酸と反応させると、式（11B）の化合物がそれぞれ得られる（ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）。反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム又はヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムのようなカップリング剤の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような塩基の存在下又は非存在下で、行われる。
【０１３２】
アミン（12A）をまた、式：Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）の塩化アシルのような適切なアシル化試薬と反応させて、式（11A）の化合物を得ることができる（ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）。アミン（12B）をまた、式：Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）の塩化アシルのような適切なアシル化試薬と反応させて、式（11B）の化合物を得ることができる（ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）。反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃〜８０℃の温度で、行われる。
【０１３３】
或いは、アミン（12A）を、式：Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の適切なクロロギ酸エステルと、又は式（５）のイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させると、式（11A）の化合物が得られる（ここで、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）−である）。同様に、アミン（12B）を、式：Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の適切なクロロギ酸エステルと、又は式（５）のイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させると、式（11B）の化合物が得られる（ここで、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）−である）。反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下で、０℃と溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で、行われる。
【０１３４】
或いは、アミン（12A）を、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−７８℃〜＋２０℃の温度で、ホスゲン又はホスゲン同等物（例えば、トリホスゲン）と反応させて、対応するＮ−クロロカルボニルアミン（13A）にすることができる。次に、Ｎ−クロロカルボニルアミン（13A）を式：Ｒ１−ＯＨのアルコールと反応させると、式（11A）の化合物が得られる（ここで、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）−である）。同様に、アミン（12B）を、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−７８℃〜＋２０℃の温度で、ホスゲン又はホスゲン同等物（例えば、トリホスゲン）と反応させて、対応するＮ−クロロカルボニルアミン（13B）にすることができる。次に、Ｎ−クロロカルボニルアミン（13B）を式：Ｒ１−ＯＨのアルコールと反応させると、式（11B）の化合物が得られる（ここで、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）−である）。この反応は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンのアセトニトリル）中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ピリジン又はポリスチレン結合２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）の存在下で、２０℃と溶媒の沸点との間の温度で、行われる。
【０１３５】
【化２２】
2020514357.tif 000024
【０１３６】
一般式（12A）のアミンは、適切に保護された前駆体（14A）から合成される。同様に、一般式（12B）のアミンは、適切に保護された前駆体（14A）から合成される。
【０１３７】
【化２３】
2020514357.tif 000025
【０１３８】
適切な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。中間体（14A）及び（14B）の脱保護は、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いて行うことができる。
【０１３９】
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合には、脱保護は、１bar〜１００barの圧力で、活性炭担持パラジウムのような適切な触媒の存在下で、２０℃〜１５０℃の温度で、メタノール又はエタノールのような溶媒中での水素化によって行われ得る。
【０１４０】
或いは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合には、脱保護は、適切な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下で、水、２−プロパノール、ジクロロメタン、又は１，４−ジオキサンのような溶媒中で、０℃〜３０℃の温度で行われ得る。
【０１４１】
エステル（14A）及び（14B）は、市販されているか、又は本明細書若しくは文献に記載される方法によって製造することができる。
【０１４２】
また、本発明の１つの実施態様は、式（IV）の化合物の存在下での式（II）又は（III）の化合物の反応を含む、上で定義した式（Ｉ）の化合物を製造するための方法である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは、本明細書中に定義したとおりであり、そしてＹが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｇは、ハロゲン又はヒドロキシであり、そしてＹが−ＯＣ（Ｏ）−である場合、Ｇはクロロである）。
【０１４３】
【化２４】
2020514357.tif 000026
【０１４４】
特に、塩基の存在下、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃〜還流、特に室温〜還流に含まれる温度で、そしてカップリング剤の存在下。
【０１４５】
また、本発明の１つの目的は、治療活性物質として使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【０１４６】
同様に、本発明の１つの目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び治療不活性担体を含む、医薬組成物である。
【０１４７】
本発明の特定の実施態様は、眼の状態（特に、緑内障）の治療又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【０１４８】
本発明はまた、眼の状態（特に、緑内障）の治療又は予防用の医薬の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１４９】
また、本発明の１つの目的は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、眼の状態（特に、緑内障）の治療又は予防のための方法である。
【０１５０】
腎臓の状態は、急性腎傷害、及び末期の腎疾患（ＥＳＲＤ）を含むタンパク尿を伴う及び伴わない慢性腎疾患を含むが、これらに限定されない。より詳細には、これは、クレアチニンクリアランスの低下及び糸球体濾過量の低下、微量アルブミン尿、アルブミン尿及びタンパク尿、顕著な細胞過多を伴う又は伴わない網状メサンギウムマトリックスの拡大を伴う糸球体硬化症（特に、糖尿病性腎症及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の巣状血栓症（特に、血栓性微小血管症）、全節性フィブリノイド壊死、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性退縮、腎血流量低下及び腎動脈疾患）、糸球体腎炎におけるような毛細血管内（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細管外細胞（弓状）の腫脹及び増殖、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身疾患、並びに急性及び慢性の腎移植拒絶反応を含む。
【０１５１】
肝臓の状態は、肝硬変、肝鬱血、掻痒を含む胆汁鬱滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、並びに急性及び慢性の肝移植拒絶反応を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
炎症性の状態は、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常排泄障害など、並びに特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性気管支喘息のような炎症性の気道疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
呼吸器系の更なる状態は、医原性の薬物誘発性の線維症、職業及び／又は環境誘発性の線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性貯蔵障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性の線維症、珪肺症、アスベスト誘発性の肺線維症、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
神経系の状態は、神経障害性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢神経及び／又は自律神経の（糖尿病性）神経障害などを含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
血管の状態は、アテローム性動脈硬化、血栓性の血管疾患、並びに血栓性の微小血管障害、増殖性動脈症（例えば、粘液性の細胞外マトリックスに囲まれた腫脹した内膜（myointimal）細胞及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの低下（例えば、凝り、心室コンプライアンスの減少、及び血管コンプライアンスの減少）、内皮機能不全などを含むが、これらに限定されない。
【０１５６】
心血管の状態は、急性冠症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺の高血圧、心房細動のような心不整脈、卒中及びその他の血管損傷を含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
線維性疾患は、心筋及び血管の線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症及び被包性腹膜炎を含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
がん及びがんの転移は、乳がん、卵巣がん、肺がん、前立腺がん、中皮腫、神経膠腫、肝がん、消化器がん、並びにこれらの進行及び転移攻撃性を含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
眼の状態は、増殖性及び非増殖性の（糖尿病性）網膜症、萎縮型及び滲出型（dry and wet）加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈の／静脈の閉塞、外傷性疾患、緑内障などを含むが、これらに限定されない。詳しくは、この眼の状態は緑内障である。
【０１６０】
代謝性の状態は、肥満及び糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【０１６１】
また、本発明の１つの実施態様は、前記製造法のいずれかにより製造される場合の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１６２】
アッセイ手順
Ｈｉｓタグを含む又は含まないヒト完全長ＡＴＸの製造
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）クローニング：市販のヒト造血細胞の全ＲＮＡからｃＤＮＡを調製し、オーバーラップＰＣＲの鋳型として使用して、３’−６×Ｈｉｓタグを含む又は含まない完全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを作製した。これらの完全長挿入断片をpcDNA3.1V5-His TOPO（Invitrogen）ベクターにクローニングした。幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用して、タンパク質発現の検証のためにHek293細胞をトランスフェクトした。コードされたＥＮＰＰ２の配列は、更なるＣ末端６×Ｈｉｓタグの有無にかかわらず、SwissprotエントリーQ13822に一致する。
【０１６３】
ＡＴＸ発酵：組換えタンパク質を、２０Ｌの制御撹拌槽型バイオリアクター（Sartorius）中での大規模一過性トランスフェクションによって製造した。細胞の増殖及びトランスフェクション中、温度、撹拌器速度、ｐＨ、及び溶存酸素濃度を、それぞれ３７℃、１２０rpm、７．１及び３０％ ＤＯに維持した。FreeStyle 293-F細胞（Invitrogen）をFreeStyle 293培地（Invitrogen）中で懸濁培養し、X-tremeGENE Ro-1539（市販品、Roche Diagnostics）を複合体形成剤として使用し、上記のプラスミドＤＮＡにより約１〜１．５×１０Ｅ６細胞/mLでトランスフェクトした。細胞には濃縮栄養液を供給し（J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (page 193)）、トランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２mM）により誘導し、トランスフェクションの９６時間後に回収した。発現を、ウェスタンブロット法、酵素アッセイ法及び／又は分析用ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって分析した。フロースルー熱交換器で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、Zeta Plus 60M02 E16（Cuno）及びSartopore 2 XLG（Sartorius）フィルターユニットを通しての濾過によって、細胞分離及び上清の無菌濾過を行った。精製するまで上清を４℃で保存した。
【０１６４】
ＡＴＸ精製：Brij 35を０．０２％の最終濃度まで添加し、１M ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調整することにより、培養上清２０リットルを限外濾過用に状態調整した。次に、上清を最初に０．２μm Ultran-Pilot Open Channel PESフィルター（Whatman）を通して精密濾過し、その後３０kDa ＭＷＣＯのUltran-Pilot Screen Channel PESフィルター（Whatman）を通して１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、ＮｉＳＯ４を１mMの最終濃度まで添加した。次に、透明になった上清を、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４ｐＨ７．０、０．５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３で予め平衡化したHisTrapカラム（GE Healthcare）に適用した。それぞれ２０mM、４０mM及び５０mMのイミダゾールを含有する同じ緩衝液でカラムを段階的に洗浄した。引き続いて、１５カラム容量で０．５M イミダゾールへの直線勾配を使用してタンパク質を溶出した。ＡＴＸ含有画分をプールし、３０kDa PESフィルター膜を備えたAmiconセルを使用して濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ ｐＨ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中、Superdex S-200分取グレード（XK 26/100）（GE Healthcare）のサイズ排除クロマトグラフィーによって、タンパク質を更に精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清１リットル当たり５〜１０mg ＡＴＸであった。タンパク質を−８０℃で保存した。
【０１６５】
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
ＡＴＸ阻害を、特異的に標識された基質類似体（MR121基質）を使用する蛍光クエンチングアッセイにより測定した。このMR121基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳで保護した６−アミノ−ヘキサン酸（Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023）を、エタノールアミン側の遊離アミン上でMR121フルオロフォア（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）により標識し、次に、脱保護後、続いてアミノヘキサン酸側でトリプトファンにより標識した。
【０１６６】
アッセイ作業液を次のようにして製造した：
アッセイ緩衝液（５０mM トリス−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Triton-X-100、ｐＨ ８．０；
ＡＴＸ溶液：アッセイ緩衝液中１．４〜２．５×最終濃度に希釈した、ＡＴＸ（ヒトＨｉｓタグ付き）ストック溶液（２０mM ｂｉｃｉｎｅ、ｐＨ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中１．０８mg/mL）；
MR121基質溶液：アッセイ緩衝液中２〜５×最終濃度に希釈した、MR121基質ストック溶液（ＤＭＳＯ中の８００μM MR121基質）。
【０１６７】
試験化合物（ＤＭＳＯ中の１０mMストック溶液、８μL）を３８４ウェルの試料プレート（Corning Costar＃3655）に得て、８μL ＤＭＳＯで希釈した。8μL化合物溶液を次の列にＯ列まで移すことにより、列方向の連続希釈を行った。化合物と対照溶液を５回混合し、２μLを３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar＃3702）に移した。次に、４１．７nM ＡＴＸ溶液１５μLを加え（最終濃度３０nM）、５回混合し、次に３０℃で１５分間インキュベートした。MR121基質溶液１０μLを加え（最終濃度１μM）、３０回混合し、次に３０℃で１５分間インキュベートした。次に、蛍光を２分毎に１時間測定し（Perkin Elmerプレート：ビジョンマルチモードリーダー）；光強度：２．５％；有効時間（exp. time）：１．４秒、フィルター：Fluo_630/690 nm）、ＩＣ５０値をそれらの読み出された情報から計算した。
【０１６８】
【表１】
2020514357.tif 000027
【０１６９】
本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はそれらのエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有しており、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有しており、更に特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有しており、更なる特定の化合物は、０．０００５〜５μMのＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記酵素アッセイを用いることによって得られた。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を、医薬（例えば、医薬製剤の形態で）として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、エマルジョン又は懸濁液の剤形で）、鼻内（例えば、鼻用スプレー剤の剤形で）、直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように内服で、又は目に局所的に（例えば、液剤、軟膏剤、ゲル剤又は水溶性ポリマー挿入物の剤形で）、投与することができる。しかし、投与はまた、筋肉内、静脈内、又は眼内（例えば、無菌注射液の剤形で）のように、非経口的に達成することもできる。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液又は局所製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１７２】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１７３】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１７４】
注射液に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１７５】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１７６】
局所眼用製剤に適切な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール又は当技術分野において公知の他の多くの担体及び賦形剤である。
【０１７７】
更には、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療的に有用な物質を含有することができる。
【０１７８】
投薬量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定の場合の個々の要求に適合される。一般に、経口投与の場合には、例えば、同一量からなってもよい、好ましくは１〜３回の個別用量に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、１人当たり約３００mg）の一日投薬量が適切であるはずである。局所投与の場合には、製剤は、０．００１％〜１５重量％の医薬を含有することができ、そして０．１〜２５mgであってよい必要用量は、１日当たり若しくは１週間当たりの単回投与によるか、又は１日当たり複数回投与（２〜４回）によるか、若しくは１週間当たり複数回投与によるかのいずれかで投与され得る。しかしながら、必要が示される場合には、本明細書に与えられる上限又は下限を超えてもよいことは明らかである。
【０１７９】
以下、本発明を実施例により説明するが、この実施例は限定性を有するものではない。
【０１８０】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合には、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によるか、又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化など）により得ることができる。
【実施例】
【０１８１】
すべての実施例及び中間体を、特に指示しない限り、窒素雰囲気下で調製した。
【０１８２】
実施例１
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン
【化２５】
2020514357.tif 000028
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；塩酸塩（中間体１；５０mg、１５６μmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（９４．９mg、９３８μmol）、２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 1810776-23-8；４３．４mg、１５６μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（５９．５mg、１５６μmol）を室温で加え、次に、１６時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチル及び２−メチルテトラヒドロフランの混合物との間で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：２．５）により、表題化合物を製造した（７１mg、８４％）。白色の泡状物、ＭＳ：５４３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；塩酸塩を適切なアミンに代え、及び２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸を適切なカルボン酸に代えて、下記の実施例を実施例１に従って調製した。
【０１８４】
【表２】
2020514357.tif 000029
【０１８５】
実施例２
［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−イル］−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン：
【化２６】
2020514357.tif 000030
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボン酸（中間体２；６０mg、１４２μmol）の混合物に、４−メチルモルホリン（１１５mg、１．１４mmol）、４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール；塩酸塩（CAS-RN 64603-91-4；３２．６mg  １８４．６μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（７５．６mg、１９８．８μmol）を室温で加え、次に、１６時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により、表題化合物を製造した（４６mg、６１％）。黄色の泡状物、ＭＳ：５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボン酸を適切なカルボン酸に代え、及び４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール；塩酸塩を適切なアミンに代えて、下記の実施例を実施例２に従って調製した。
【０１８７】
【表３】
2020514357.tif 000031
2020514357.tif 000032
【０１８８】
実施例３
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノン：
【化２７】
2020514357.tif 000033
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン；塩酸塩（中間体４；６０mg、１７３μmol）の混合物に、４−メチルモルホリン（１４０mg、１．３８mmol）、２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 1810776-23-8；４７．９mg  １７３μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（６５．７mg、１７３μmol）を室温で加え、次に、１６時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により、表題化合物を製造した（４０mg、４３％）。淡黄色の泡状物、ＭＳ：５３６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン；塩酸塩を適切なアミンに代え、及び２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸を適切なカルボン酸に代えて、下記の実施例を実施例３に従って調製した。
【０１９０】
【表４】
2020514357.tif 000034
【０１９１】
実施例４
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート：
【化２８】
2020514357.tif 000035
アセトニトリル（１０mL）中のＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（中間体５；９２．２mg  ３３４μmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５４．１mg  ３３４μmol）を加えた。反応混合物を５０℃に３時間加熱した。トリエチルアミン（１５３mg  １．５２mmol）及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；塩酸塩（中間体４．１；９０mg  ３３４μmol）を加え、反応混合物を加熱還流した。次に、１５時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  ７：３）により、表題化合物を製造した（１２１mg、７１％）。淡黄色の泡状物、ＭＳ：５６１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９２】
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（中間体５）を適切なアルコールに代え、及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；塩酸塩（中間体４．１）を適切なアミンに代えて、下記の実施例を実施例４に従って調製した。
【０１９３】
【表５】
2020514357.tif 000036
【０１９４】
実施例４．０２
［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル ２−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボキシラート及び２，２−ジメチル−Ｎ−［２−［［２−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロロ−５−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパンアミド：
【化２９】
2020514357.tif 000037
アセトニトリル（８ml）中のＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（中間体５；６０．５mg  ２１９μmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３５．５mg、２１９μmol）を加えた。反応混合物を５０℃に３時間加熱した。トリエチルアミン（１２１mg、１．１９mmol）及び１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−スルホンアミド；塩酸塩（中間体１．５；７０mg  １９９μmol）を加え、反応混合物を加熱還流した。次に、１５時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ３ｕ ５０×４．６mm）により、表題化合物を製造した（４７mg、３８％）。白色の泡状物、ＭＳ：６１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
中間体１
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；塩酸塩
【０１９６】
工程１：  tert−ブチル ６−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−カルボン酸（CAS-RN 170097-67-3；３００mg、１．０８mmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（５４７mg、５．４１mmol）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（CAS-RN 706757-05-3；１４１mg、１．０８mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（４１１mg、１．０８mmol）を室温で加え、次に、１８時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチルと２−メチルテトラヒドロフランとの混合物との間で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％飽和アンモニア溶液  ９０：１０：２．５）により、表題化合物を製造した（２７８mg、６７％）。白色の泡状物、ＭＳ：３８４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
工程２：  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；塩酸塩
２−プロパノール（３ml）中のtert−ブチル ６−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（２６３mg、６８６μmol）の溶液に、塩化水素溶液（２−プロパノール中５〜６Ｍ、３．８４ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させて、表題化合物を製造した（２１９mg、１００％）。白色の固体、ＬＣ／ＭＳ：２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−カルボン酸を適切なカルボン酸に代え、及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを適切なアミンに代えて、下記の中間体を中間体１に従って調製した。
【０１９９】
【表６】
2020514357.tif 000038
【０２００】
中間体２
２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボン酸
【０２０１】
工程１：  メチル ２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中のメチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシラート；塩酸塩（CAS-RN 127168-93-8；４００mg、１．７８mmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（１．０８ｇ、１０．７mmol）、２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 1810776-23-8；４９３mg、１．７８mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート（６７６mg、１．７８mmol）を室温で加え、次に、１８時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチルと２−メチルテトラヒドロフランとの混合物との間で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：２．５）により、表題化合物を製造した（７７０mg、８９％）。黄色の油状物、ＭＳ：４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
工程２：  ２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン及びメタノール中のメチル ２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボキシラート（７４２mg、１．７mmol）の溶液に、水酸化リチウム溶液（水中２Ｍ、５．１ml、１０．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。水層を塩化水素溶液（水中１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして、表題化合物を製造した（６６３mg、９２％）。オフホワイトの泡状物、ＭＳ：４２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
中間体３
２−［［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシカルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボン酸
【０２０４】
工程１：  ２−Ｏ−［［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル］ ５−Ｏ−メチル １，３−ジヒドロイソインドール−２，５−ジカルボキシラート
ジクロロメタン（４ml）中のメチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシラート；塩酸塩（CAS-RN 127168-93-8；２００mg、８８９μmol）及びトリエチルアミン（１８０mg、１．７８mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。１時間後、室温で、反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、クエン酸溶液（水中０．２５Ｍ）、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。固形物をテトラヒドロフラン（４ml）に懸濁し、テトラヒドロフラン（４ml）中のＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（中間体５、２４６mg、８８９μmol）の溶液及びカリウムtert．−ブトキシド溶液（２−メチルテトラヒドロフラン中２Ｍ；８８９μmol）を加えた。次に、３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：２．５）により、表題化合物を製造した（３６４mg、８５％）。淡黄色の泡状物、ＭＳ：４８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
工程２：  ２−［［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシカルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボン酸
２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３−ジヒドロイソインドール−５−カルボキシラートを２−Ｏ−［［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル］ ５−Ｏ−メチル １，３−ジヒドロイソインドール−２，５−ジカルボキシラートに代えて、表題化合物を中間体２、工程２と同様に製造した。淡黄色の泡状物、ＭＳ：４６４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
中間体３．１
５−［［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシカルボニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−カルボン酸
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシラート；塩酸塩をエチル ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−カルボキシラート；塩酸塩に代えて、表題化合物を中間体３と同様に製造した。淡黄色の泡状物、ＭＳ：４５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
中間体４
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン；塩酸塩
【０２０８】
工程１：  tert−ブチル ２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラート：
ジクロロメタン（５ml）中の５−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−カルボン酸（CAS-RN 1211529-86-6；３０８mg、１．２１mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（２３５mg、１．８２mmol）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０℃で加えた。１時間後、室温で、混合物をジクロロメタン（５ml）で希釈し、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール；塩酸塩（CAS-RN 64603-91-4；２１４mg、１．２１mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｇ、１２．１mmol）との混合物に加えた。次に、１５時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により、表題化合物を製造した（２３９mg、５２％）。淡黄色の泡状物、ＭＳ：３７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
工程２：  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン；塩酸塩
tert−ブチル ６−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートをtert−ブチル ２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシラートに代えて、表題化合物を中間体１、工程２と同様に製造した。淡褐色の泡状物、ＭＳ：２７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
中間体４．１
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン；塩酸塩
４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール；塩酸塩（CAS-RN 64603-91-4）を４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンに代えて、表題化合物を中間体４と同様に製造した。淡黄色の泡状物、ＭＳ：３６１．２。
【０２１１】
中間体５
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０２１２】
工程１：  メチル ３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート
ピリジン（２５mL）中のメチル ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート（CAS-RN 866775-17-9；２．００ｇ、８．６３mmol）の褐色の溶液に、塩化ピバロイル（２．０８ｇ、１７．３mmol）を０℃で加えた。２０分後、氷浴を取り外し、次に、５時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、表題化合物を得た（２．４６ｇ、９２％）。淡黄色の固体、ＭＳ：３０５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
工程２：  Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド
テトラヒドロフラン（６０mL）中のメチル ３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート（２．４５ｇ、８．０５mmol）の澄明な淡黄色の溶液に、エタノール（６０mL）中の塩化カルシウム（１．７９ｇ、１６．１mmol）の溶液を加え、次に、水素化ホウ素ナトリウム（９１４mg、２４．２mmol）を３０分間かけて３回に分けて加えた。白色の懸濁物を室温で９０分間撹拌し、次に、水と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、表題化合物を得た（１．９７ｇ；８９％）。淡黄色の粘性油状物、ＭＳ：２７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
中間体６
Ｎ−［４−クロロ−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：  メチル ４−ブロモ−５−クロロ−２−ピバルアミドベンゾアート
表題化合物を、中間体５、工程１と同様に、メチル ２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロベンゾアート（CAS-RN 1445322-56-4）から製造した。白色の固体。ＭＳ：３５０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
工程２：  メチル ５−クロロ−４−シアノ−２−ピバルアミドベンゾアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８mL）及び水（１．５mL）中のメチル ４−ブロモ−５−クロロ−２−ピバルアミドベンゾアート（３．１４ｇ、９．０１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２．５mg、９０．１μmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５０mg、２７０μmol）、及びシアン化亜鉛（５８２mg、４．９５mmol）、亜鉛粉末（２３．６mg、３６０μmol）及び酢酸亜鉛（６６．１mg、３６０μmol）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２０分間加熱した。減圧下での不溶性物質の除去、及び濾液の濃縮後、残渣を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−ジクロロメタンの勾配）により、表題化合物を製造した（２．００ｇ、７５％）。淡黄色の固体。ＭＳ：２９５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
工程３：  Ｎ−（４−クロロ−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピバルアミド
表題化合物を、中間体５、工程２と同様に、メチル ５−クロロ−４−シアノ−２−ピバルアミドベンゾアートから製造した。淡黄色の固体。ＭＳ：２６７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠あたり
活性成分                              ２００mg
微結晶性セルロース                    １５５mg
トウモロコシデンプン                    ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
４２５mg
【０２１８】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                      １００．０mg
トウモロコシデンプン            ２０．０mg
乳糖                            ９５．０mg
タルク                            ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム          ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2020514357.tif 000054
2020514357.tif 000055
2020514357.tif 000056
2020514357.tif 000057