(57)【要約】  本発明は、縮合環基アザシクロブチルトリアゾール誘導体、そのための製造方法、その医薬における使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される新規な縮合環基のアザシクロブチルトリアゾール誘導体、そのための製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、その治療薬としての、特にオキシトシンアンタゴニストとしての使用、およびそれらの、オキシトシンの阻害が有益な効果を生じさせることが分かっているか、または生じさせることを示すことのできる、疾患または症状の治療または予防のための医薬の製造における使用に関する。一般式（Ｉ）における各置換基の定義は明細書における記載での定義と同じである。2020502211.tif 000119
2020502211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020502211.tif 000103
［式中：
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１はアルキルであり、ここで該アルキルは、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ＮＨＳ（Ｏ）ｓＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されてもよく；
各Ｒ２は、同一または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
各Ｒ３は、同一または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ４は、同一または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；および
ｔは０、１、２または３である］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2020502211.tif 000104
［式中：
【化３】
2020502211.tif 000105
は単結合または二重結合であり；
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｇ２は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮおよびＮＨからなる群より選択され；
ｘは０または１であり；
ｙは０または１であり；および
環Ａ、Ｒ１〜Ｒ４、ｎ、ｍおよびｔは、請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2020502211.tif 000106
［式中：
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、およびＯからなる群より選択され；
Ｒ１〜Ｒ４、ｎ、およびｔは、請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化５】
2020502211.tif 000107
［式中：
【化６】
2020502211.tif 000108
は単結合または二重結合であり；
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｇ２は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮおよびＮＨからなる群より選択され；
Ｒ１〜Ｒ４、ｎ、およびｔは、請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａがピリジルまたはベンゾジオキソール、好ましくは
【化７】
2020502211.tif 000109
である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
【化８】
2020502211.tif 000110
が
【化９】
2020502211.tif 000111
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２、Ｒ４、ｎおよびｔは請求項１にて定義されるとおりである、請求項１または５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がアルキルであって、ここで該アルキルは、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨＳ（Ｏ）ｓＲ５およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択される１または複数の置換基で置換されてもよく；Ｒ５がアルキルであり；ｓが０、１または２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
各Ｒ２が同一または異なり、各々が、水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアルコキシである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ４が同一または異なり、各々が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、オキソおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より独立して選択され；Ｒ５がアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ｎが１または２であり；ｍが０または１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
【化１０】
2020502211.tif 000112
【化１１】
2020502211.tif 000113
【化１２】
2020502211.tif 000114
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ−Ａ）：
【化１３】
2020502211.tif 000115
［式中：
ＧはＣ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ２〜Ｒ４、ｎ、ｍ、およびｔは、請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
【化１４】
2020502211.tif 000116
【化１５】
2020502211.tif 000117
からなる群より選択される、請求項１３に記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化１６】
2020502211.tif 000118
式（Ｉ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその塩酸塩とを酸性条件下で加熱して式（Ｉ）の化合物
（ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｇ、ｎ、ｍおよびｔは請求項１にて定義されるとおりである）
を得る工程を含む、方法。
【請求項１６】
治療的に効果的な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
オキシトシンの阻害が効果的な効果を生じさせることが知られているか、または示すことのできる、疾患または症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩の、あるいは請求項１６に記載の医薬組成物の、使用。
【請求項１８】
オキシトシンの阻害が効果的な効果を生じさせることが知られているか、または示すことのできる、疾患または症状が、性的機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、陣痛での合併症、食欲および摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ高血圧、高眼圧症、強迫および行動障害、および神経精神障害からなる群より選択され、好ましくは性的機能障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害および早漏からなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
オキシトシンに拮抗作用を及ぼすための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩の、あるいは請求項１６に記載の医薬組成物、の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に属し、新規な縮合環のアザシクロブチルトリアゾール誘導体、その誘導体の製造方法、その誘導体を含む医薬組成物、それらの治療剤としての、特にオキシトシンアンタゴニストとしての使用、およびそれらの、オキシトシンの阻害が有益な効果を生じさせることが分かっているか、または生じさせることを示すことのできる、疾患または症状の治療または予防のための医薬の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシン（ＯＴ）は、普段では視床下部の室傍核で合成される、環状のノナペプチドであり、下垂体後葉を通して放出される。ＯＴは、社会的つながり、有性生殖、陣痛等を含む、広範囲に及ぶ生理学的機能を有する。ＯＴは、オキシトシン受容体（ＯＴＲ）と結合することにより生理学的効果を発揮する。
【０００３】
近年では、オキシトシンホルモンが、哺乳動物、特にヒトの陣痛を誘発するのに大きな役割を果たすことを示す、有力な証拠が蓄積されている。オキシトシンを「ダウンレギュレート」することにより、オキシトシンの子宮に対する直接的効果（収縮）および間接的効果（プロスタグランジン合成の増加）を遮断することが期待される。オキシトシンレギュレーター（遮断剤またはアンタゴニストなど）は堕胎の処理において効果的であるかもしれない。研究で、早産の患者は、妊娠期間が同じ女性と比べて、オキシトシン感受性が高く、オキシトシン受容体の密度が高いことも分かった。従って、オキシトシンとその受容体の作用を遮断するのにオキシトシン受容体アンタゴニストを用いることは早産に対する重要な手段である。試験管ベビーを胚移植する間に、何人かの患者では、胎児の移植成功率と反比例する、子宮収縮の増加があった（Lanら、Reprod Biomed Online. 25（3）:254-60、2012）。従って、オキシトシンレギュレーターは、試験管ベビーの胚移植を受けている患者、特に移植を数回失敗したことのある患者の妊娠率を改善するのにも使用され得る。オキシトシンと関連付けられるもう一つ別の症状が、生理の間の疼痛および不快感により特徴付けられる、月経困難症である。オキシトシンは、その子宮血管収縮剤としての活性により、月経困難症において一定の役割を果たす（Akerlundら、Ann. NY Acad. Sci. 734: 47-56、1994）。オキシトシンアンタゴニストはこの症状に対して治療効果を有する。
【０００４】
循環血中オキシトシンレベルは、男性および女性の両方で、性的刺激および興奮の間に増加し、オーガズムの間にピークに達することが文書で十分に裏付けられている。GimplおよびFahrenholz（Physiological Reviews 81（2）: 629-683、2001）において詳説されるように、オキシトシンは、ラット、ウサギ、およびサルにおいて最も強力なペニス勃起誘発剤の一つであることが判明した。加えて、オキシトシンの中枢投与は、射精を達成するための待ち時間を減らし、射精後のインターバルを短くするとクレームされている。同様に、Mestonら（Arch. Gen. Psychiatry、57（11）: 1012-30、2000）は、雄動物にて、オキシトシンが脳の特定の部位（すなわち、視床下部の脳室周囲核）に注射されると、ペニス勃起を促進させ、中枢またはその周辺のいずれかで注射された場合に、射精待ち時間および射精後インターバルを短くすると報告する。オキシトシンの使用は、無快感症の患者を治療するのにも成功している。オキシトシンを鼻腔を通して吸入すると、性交の間にこれまで勃起しなかった患者でも効果的に勃起を回復させることができる（Ishakら、J. Sex Med.、5（4）:1022-4、2007）。オキシトシン受容体のアンタゴニスト（または遮断剤）は、臨床実験にて、早漏患者の射精待ち時間を延ばすことが明らかにされた。選択的オキシトシン受容体アンタゴニストＩＸ−０１は、フェーズＩＩ臨床実験にて、早漏患者に経口投与（４００ｍｇまたは８００ｍｇ）された場合に、患者の膣内射精待ち時間を有意に延ばし、患者の自己知覚を改善しうる（McMahonら、J. Urol.、197（4S）:e1344、2017）。刊行物はまた、ラットの射精モデルにおいて、脳透過性に乏しいオキシトシン受容体アンタゴニスト（ＧＳＫ５５７２９６）が特定の中心部位で投与（脳室内または髄腔内注射）された場合にのみ、ラットの射精行動を効果的に阻害しうることを報告する（Clementら、Br. J. Pharmacol.、169:1477-85、2013）。ＧＳＫ５５７２９６はフェーズＩＩ臨床実験にて経口投与された後に対応する効能を示さなかった（Shinghalら、J. Sex Med.、10:2506-17、2013）。したがって、脳透過性に優れたオキシトシン受容体アンタゴニストを発見することが、早漏などの射精機能不全の治療用薬物を開発する鍵である。
【０００５】
オキシトシン受容体の構造は、バソプレシン受容体（Ｖ１ａ受容体、Ｖ１ｂ受容体、Ｖ２受容体を含む）の構造と極めて似ている。Ｖ１ａ受容体およびＶ２受容体は、主に、各々、血圧および腎機能を制御する末梢部にて発現される。Ｖ１ｂ受容体は、主に、脳および下垂体で発現され、副腎皮質刺激ホルモンおよびβ−エンドルフィンの放出を調整しうる。従って、安全性を理由として、高選択性ＯＴＲアゴニストが将来の開発において考慮されなければならない重要な事項である（Alan D. Borthwick.、J. Med. Chem. 2010、53、6525-6538）。
【０００６】
ＯＴＲアンタゴニストに関する一連の特許出願（WO2005028452、WO2005082866、WO2006077496、WO2006092731、WO2006100588およびWO2006100557を含む）がこれまでに開示されている。しかしながら、高選択性ＯＴＲアンタゴニストを開発することが未だに焦点である。発明者は、たゆまぬ努力によって、式（Ｉ）の構造を有する化合物を設計し、かかる構造の化合物がＯＴＲについて高選択性阻害作用、優れた吸収性および優れた脳浸透性を有し、オキシトシンによって媒介されるオキシトシン受容体の下流機能を効果的に遮断しうることを見出した。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）：
【化１】
2020502211.tif 000003
［式中：
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１はアルキルであり、ここで該アルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ＮＨＳ（Ｏ）ｓＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望により置換されてもよく；
各Ｒ２は、同一または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
各Ｒ３は、同一または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ４は、同一または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；および
ｔは０、１、２または３である］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩を提供することである。
【０００８】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2020502211.tif 000004
［式中：
【化３】
2020502211.tif 000005
は単結合または二重結合であり；
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｇ２は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮおよびＮＨからなる群より選択され；
ｘは０または１であり；
ｙは０または１であり；および
環Ａ、Ｒ１−Ｒ４、ｎ、ｍおよびｔは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2020502211.tif 000006
［式中：
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、およびＯからなる群より選択され；
Ｒ１−Ｒ４、ｎ、およびｔは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物である。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2020502211.tif 000007
［式中：
【化６】
2020502211.tif 000008
は単結合または二重結合であり；
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｇ２は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮおよびＮＨからなる群より選択され；
Ｒ１−Ｒ４、ｎ、およびｔは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、環Ａがピリジルまたはベンゾジオキソール、好ましくは
【化７】
2020502211.tif 000009
である、化合物である。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ環が、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−３−オン、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロ−１,４−オキサジニルまたは２Ｈ−１,４−オキサジン−３−オンである、化合物である。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
【化８】
2020502211.tif 000010
が、
【化９】
2020502211.tif 000011
からなる群より選択され；
ここで：
Ｒ２、Ｒ４、ｎおよびｔが式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物である。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がアルキルであり、ここで該アルキルは、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨＳ（Ｏ）ｓＲ５およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択される１または複数の置換基によって所望により置換されてもよく；Ｒ５がアルキルであり；およびｓが０、１または２である、化合物である。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、各Ｒ２が同一または異なり、各々が水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される、化合物である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がアルコキシである、化合物である。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、各Ｒ４が同一または異なり、各々が水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、オキソおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より独立して選択され；およびＲ５がアルキルである、化合物である。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１または２であり；およびｍが０または１である、化合物である。
【００１９】
本発明の化合物は、そのすべての配座異性体、例えば、シス異性体およびトランス異性体；およびすべての光学異性体および立体異性体ならびにその混合物を包含する。本発明の化合物は不斉中心を有し、かくして異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー異性体が存在する。本発明は、本発明の化合物に使用に、該化合物を適用または含むすべての医薬組成物に、およびその治療的方法に関する。本発明はかかるすべての異性体およびその混合物の使用に関する。
【００２０】
本発明の典型的な化合物は、以下の化合物に限定されないが、該化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩を包含する：
【表１】
2020502211.tif 000012
【表２】
2020502211.tif 000013
【表３】
2020502211.tif 000014
【表４】
2020502211.tif 000015
【表５】
2020502211.tif 000016
【表６】
2020502211.tif 000017
【表７】
2020502211.tif 000018
【表８】
2020502211.tif 000019
【表９】
2020502211.tif 000020
【表１０】
2020502211.tif 000021
【表１１】
2020502211.tif 000022
【００２１】
本発明の好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体である、式（Ｉ−Ａ）：
【化１０】
2020502211.tif 000023
［式中：
ＧはＣ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ２−Ｒ４、ｎ、ｍ、およびｔは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００２２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、以下の化合物に限定されないが、該化合物を包含する：
【表１２】
2020502211.tif 000024
【表１３】
2020502211.tif 000025
【表１４】
2020502211.tif 000026
【表１５】
2020502211.tif 000027
【表１６】
2020502211.tif 000028
【表１７】
2020502211.tif 000029
【表１８】
2020502211.tif 000030
【表１９】
2020502211.tif 000031
【００２３】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化１１】
2020502211.tif 000032
式（Ｉ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその塩酸塩とを酸性条件下で加熱して式（Ｉ）の化合物
（ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１−Ｒ４、Ｇ、ｎ、ｍおよびｔは式（Ｉ）にて定義されるとおりである）
を得る工程を含む、方法に関する。
【００２４】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、工程：
【化１２】
2020502211.tif 000033
（ここで：
【化１３】
2020502211.tif 000034
が単結合または二重結合であり；
Ｇが、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１が、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｇ２が、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮおよびＮＨからなる群より選択され；
Ｘが０または１であり；
Ｙが０または１であり；および
環Ａ、Ｒ１−Ｒ４、ｎ、ｍ、およびｔは式（Ｉ）にて定義されるとおりである）
を含む、方法に関する
【００２５】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化１４】
2020502211.tif 000035
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその塩酸塩とを酸性条件下で加熱して式（ＩＩＩ）の化合物
（ここで：
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２およびＯからなる群より選択され；
Ｒ１−Ｒ４、ｎおよびｔは式（Ｉ）にて定義されるとおりである）
を得る工程を含む、方法に関する。
【００２６】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化１５】
2020502211.tif 000036
式（ＩＶ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその塩酸塩とを酸性条件下で加熱して式（ＩＶ）の化合物
（ここで：
【化１６】
2020502211.tif 000037
は、単結合または二重結合であり；
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｇ２は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮおよびＮＨからなる群より選択され；
Ｒ１−Ｒ４、ｎおよびｔは式（Ｉ）にて定義されるとおりである）
を得る工程を含む、方法に関する。
【００２７】
もう一つ別の態様において、本発明は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。本発明はまた、上記した組成物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩を、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合する工程を含む、製造方法に関する。
【００２８】
本発明はさらには、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは上記の化合物等を含む医薬組成物の、オキシトシンの阻害が効果的な効果を生じさせることが知られているか、または示すことのできる、疾患または症状の治療または予防用の医薬の製造における使用であって、ここで該疾患または症状が、好ましくは、性的機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、陣痛での合併症、食欲および摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ高血圧、高眼圧症、強迫および行動障害、および神経精神障害からなる群より選択され、好ましくは性的機能障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害および早漏からなる群より選択されるからなる群より選択される、使用に関する。
【００２９】
本発明はさらには、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは上記の化合物等を含む医薬組成物の、オキシトシンに拮抗作用を及ぼすための医薬の製造における使用に関する。
【００３０】
本発明はさらには、オキシトシンの阻害が効果的な効果を生じさせることが知られているか、または示すことのできる、疾患または症状の治療または予防のための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは上記の化合物等を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００３１】
本発明はさらには、性的機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、陣痛での合併症、食欲および摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ高血圧、高眼圧症、強迫および行動障害、および神経精神障害からなる群より選択され、好ましくは性的機能障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害および早漏からなる群より選択されるからなる群より選択される疾患の治療または予防のための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは上記の化合物等を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００３２】
本発明はさらには、オキシトシンに拮抗作用を及ぼす方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは上記の化合物等を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００３３】
本発明はさらには、医薬として用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは上記の化合物等を含む医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明はさらには、オキシトシンアンタゴニストとして用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは上記の化合物等を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明はさらには、性的機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、陣痛での合併症、食欲および摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ高血圧、高眼圧症、強迫および行動障害、および神経精神障害からなる群より選択され、好ましくは性的機能障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害および早漏からなる群より選択されるからなる群より選択される疾患の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは上記の化合物等を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであってもよい。経口用組成物は医薬組成物を製造する分野にていずれか公知の方法に従って製造され得る。かかる組成物は、好ましく、口当たりのよい医薬製剤を提供するために、甘未剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１または複数の成分を含有してもよい。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と一緒に混合して含有する。水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液の製造に適する賦形剤と一緒に混合して含有する。かかる賦形剤は沈殿防止剤である。
【００３７】
油性懸濁液は活性成分を植物油に懸濁させることで製剤化され得る。該油性懸濁液は増粘剤を含有してもよい。上記した甘未剤および矯味矯臭剤を添加して口当たりのよい製剤を得てもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することで保存され得る。
【００３８】
分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤または１または複数の保存剤と一緒に混合した活性成分は、水を添加することで水性懸濁液の製造に適する分散性粉末または顆粒として提供され得る。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は上記される物質を具体例とする。また、甘未剤、矯味矯臭剤および着色剤などのさらなる賦形剤が添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存され得る。
【００３９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相はオリーブ油または落花生油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油、あるいはその混合液であってもよい。該エマルジョンはまた、甘未剤、矯味矯臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有してもよい。かかる製剤はまた、調節剤、保存剤、着色剤および抗酸化剤を含有してもよい。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、注射可能な滅菌水溶液の形態であってもよい。その注射可能な滅菌製剤は、活性成分を油相に溶かした、注射可能な滅菌水中油型マイクロエマルジョンの形態であってもよい。
【００４１】
本発明の医薬組成物は筋肉内および皮下投与用の注射可能な滅菌水性または油性懸濁液の形態であってもよい。かかる懸濁液は、既知の技法に従って、上記されるような適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤と一緒に処方され得る。注射可能な滅菌製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中にて製造される注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。滅菌固定油は溶媒または懸濁化剤として容易に使用され得る。
【００４２】
本発明の化合物は経直腸投与用の坐剤の形態にて投与され得る。これらの医薬組成物は、薬物を、常温で固体であるが、直腸内で液体である適切な非刺激性成分と混合することによって製造され、それにより直腸内で融解して薬物を放出することができる。薬物の投与量は、限定されないが、次の因子：特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の一般的健康状態、患者の行動、患者の食事、投与期間、投与経路、排出率、薬物の併用等を含む、種々の因子に依存することは当業者に周知である。加えて、治療モード、式（Ｉ）の化合物の日用量またはその医薬的に許容される塩の型などの最適治療は、伝統的な治療規制により変えることができる。
【００４３】
発明の詳細な記載
特記されない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される用語は下記の意義を有する。
【００４４】
「アルキル」なる語は、１ないし２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基である、飽和脂肪族炭化水素基をいい、好ましくは、アルキルは１ないし１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、アルキルは１ないし６個の炭素原子を有する。一例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル-２−メチルプロピル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２,３−ジメチルペンチル、２,４−ジメチルペンチル、２,２−ジメチルペンチル、３,３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２,３−ジメチルヘキシル、２,４−ジメチルヘキシル、２,５−ジメチルヘキシル、２,２−ジメチルヘキシル、３,３−ジメチルヘキシル、４,４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル-２−エチルペンチル、２−メチル-３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル-２−エチルヘキシル、２−メチル-３−エチルヘキシル、２,２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３,３−ジエチルヘキシル、２,２−ジエチルヘキシル、およびその種々の分岐した異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は炭素数１ないし６の低級アルキルであり、一例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル-２−メチルプロピル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は置換または非置換とすることができる。置換されている場合、置換基は利用可能ないずれの結合点でも置換され得る。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオおよびヘテロシクリルチオからなる群より所望により独立して選択される１または複数の基である。
【００４５】
「シクロアルキル」なる語は、３ないし２０個の炭素原子、好ましくは３ないし１２個の炭素原子、より好ましくは３ないし１０個の炭素原子、最も好ましくは３ないし６個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基をいう。単環式シクロアルキルの一例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環または架橋環のシクロアルキルを包含する。
【００４６】
「スピロシクロアルキル」なる語は、環が１個の炭素原子を共有して（スピロ原子と称される）連結した５ないし２０員の多環式基をいい、ここで該環は１または複数の二重結合を含有しうるが、該環は１つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有しない。該スピロシクロアルキルは、好ましくは、６ない１４員のスピロシクロアルキル、より好ましくは７ないし１０員のスピロシクロアルキルである。環の間で共有されるスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルは、モノ−スピロシクロアルキル、ジ−スピロシクロアルキル、またはポリ−スピロシクロアルキルに分類することができ、該スピロシクロアルキルは、好ましくは、モノ−スピロシクロアルキルまたはジ−スピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノ−スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの一例として、限定されないが、
【化１７】
2020502211.tif 000038
が挙げられる。
【００４７】
「縮合シクロアルキル」なる語は、５ないし２０員のすべてが炭素の多環式基をいい、ここで該系の各環はもう一つ別の環と隣接する一対の炭素原子を共有し、１または複数の環は１または複数の二重結合を含有しうるが、その環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有しない。縮合シクロアルキルは、好ましくは、６ないし１４員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは７ないし１０員の縮合シクロアルキルである。員環の数により、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合シクロアルキルに分類することができ、該縮合シクロアルキルは、好ましくは、二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員、または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの一例として、限定されないが、
【化１８】
2020502211.tif 000039
が挙げられる。
【００４８】
「架橋シクロアルキル」なる語は、５ないし２０員のすべてが炭素の多環式基をいい、ここで該系にある２個の環毎に結合していない２個の炭素原子を共有し、該環は１または複数の二重結合を含有しうるが、その環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有しない。架橋したシクロアルキルは、好ましくは、６ないし１４員の架橋シクロアルキル、より好ましくは７ないし１０員の架橋シクロアルキルである。員環の数によれば、その架橋したシクロアルキルは、二環、三環、四環または多環式の架橋したシクロアルキルに分類でき、その架橋したシクロアルキルは、好ましくは、二環、三環または四環式の架橋したシクロアルキルであり、より好ましくは二環または三環式の架橋したシクロアルキルである。架橋したシクロアルキルの一例として、限定されないが、
【化１９】
2020502211.tif 000040
が挙げられる。
【００４９】
シクロアルキルの環は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環と縮合することができ、ここでは親構造に結合した環はシクロアルキルである。一例として、限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルは、所望により置換されていてもよく、あるいは非置換とすることができる。置換されているならば、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より独立して選択されてもよい１または複数の基である。
【００５０】
「ヘテロシクリル」なる語は、３ないし２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいい、ここで１または複数の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは０〜２の整数である）からなる群より選択されるが、環にある−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−を除く、ヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは３ないし１２個の環原子を有し、ここで１ないし４個の原子はヘテロ原子であり；より好ましくは、ヘテロシクリルは３ないし１０個の環原子を有し、最も好ましくは３ないし６個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの一例として、限定されないが、オキサシクロブチル、アザシクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が、好ましくはアザシクロブチル、オキサシクロブチル、ピロリルおよびピペリジニルが挙げられる。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルを包含する。
【００５１】
「スピロヘテロシクリル」なる語は、環が１個の原子を共有して（スピロ原子と称される）連結した５ないし２０員の多環式ヘテロシクリル基をいい、ここで１または複数の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、ここで該環は１または複数の二重結合を含有しうるが、該環は１つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有しない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６ない１４員のスピロヘテロシクリル、より好ましくは７ないし１０員のスピロヘテロシクリルである。環の間で共有されるスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリルは、モノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリル、またはポリ−スピロヘテロシクリルに分類することができ、該スピロヘテロシクリルは、好ましくは、モノ−スピロヘテロシクリルまたはジ−スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノ−スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの一例として、限定されないが、
【化２０】
2020502211.tif 000041
が挙げられる。
【００５２】
「縮合ヘテロシクリル」なる語は、５ないし２０員の多環式ヘテロシクリル基をいい、ここで該系の各環はもう一つ別の環と隣接する一対の原子を共有し、１または複数の環は１または複数の二重結合を含有しうるが、その環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有することなく、１または複数の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは、６ないし１４員の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは７ないし１０員の縮合ヘテロシクリルである。員環の数により、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合ヘテロシクリルに分類することができ、該縮合ヘテロシクリルは、好ましくは、二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／３員、５員／４員または５員／５員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの一例として、限定されないが、
【化２１】
2020502211.tif 000042
が挙げられる。
【００５３】
「架橋ヘテロシクリル」なる語は、５ないし１４員の多環式ヘテロシクリル基をいい、ここで該系にある２個の環毎に結合していない２個の原子を共有し、該環は１または複数の二重結合を有しうるが、その環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有さず、ここで１または複数の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。架橋したヘテロシクリルは、好ましくは、６ないし１４員の架橋ヘテロシクリル、より好ましくは７ないし１０員の架橋ヘテロシクリルである。員環の数によれば、その架橋したヘテロシクリルは、二環、三環、四環または多環式の架橋したヘテロシクリルに分類でき、その架橋したヘテロシクリルは、好ましくは、二環、三環または四環式の架橋したヘテロシクリルであり、より好ましくは二環または三環式の架橋したヘテロシクリルである。架橋したヘテロシクリルの一例として、限定されないが、
【化２２】
2020502211.tif 000043
が挙げられる。
【００５４】
ヘテロシクリルの環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環と縮合することができ、ここでは親構造と結合した環はヘテロシクリルである。その一例として、限定されないが、
【化２３】
2020502211.tif 000044
が挙げられる。
【００５５】
ヘテロシクリルは、所望により置換されていてもよく、あるいは非置換とすることができる。置換されているならば、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より所望により独立して選択される。
【００５６】
「アリール」なる語は、コンジュゲートしたπ−電子系を有する、６ない１４員のすべてが炭素の単環式環または多環式縮合環（すなわち、系にある各環は系にあるもう一つ別の環と隣接する一対の炭素原子を共有する）、好ましくは６ないし１０員のアリール、例えばフェニルおよびナフチルをいう。アリールの環はヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合することができ、ここでは親構造と結合した環はアリール環である。その一例として、限定されないが、
【化２４】
2020502211.tif 000045
が挙げられる。
【００５７】
アリールは置換または非置換とすることができる。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より所望により独立して選択される１または複数の基である。
【００５８】
「ヘテロアリール」なる語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし１４員のヘテロ芳香族系をいう。該ヘテロアリールは、好ましくは、５ないし１０員のヘテロアリール、より好ましくは５または６員のヘテロアリール、例えば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル等であり、好ましくはピリジルである。ヘテロアリールの環はアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合でき、ここでは親構造と結合した環はヘテロアリール環である。その一例として、限定されないが、
【化２５】
2020502211.tif 000046
が挙げられる。
【００５９】
ヘテロアリールは所望により置換されていてもよく、あるいは非置換とすることができる。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より独立して選択される１または複数の基である。
【００６０】
「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換のシクロアルキル）基をいい、ここで該アルキルは上記されるとおりである。アルコキシの一例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。該アルコキシは、所望により置換されていてもよく、あるいは非置換とすることができる。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より所望により独立して選択される１または複数の基である。
【００６１】
「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基をいい、ここで該アルキルは上記されるとおりである。
「ハロアルコキシ」なる語は、−Ｏ−（ハロアルキル）基をいい、ここで該ハロアルキルは上記されるとおりである。
「ヘテロシクリルオキシ」なる語は、−Ｏ−（ヘテロシクリル）基をいい、ここで該ヘテロシクリルは上記されるとおりである。
「ヒドロキシアルキル」」なる語は、ヒドロキシで置換されたアルキル基をいい、ここで該アルキルは上記されるとおりである。
【００６２】
「ヒドロキシ」なる語は−ＯＨ基をいう。
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」なる語は−ＮＨ２基をいう。
「シアノ」なる語は−ＣＮ基をいう。
「ニトロ」なる語は−ＮＯ２基をいう。
「オキソ」なる語は＝Ｏ基をいう。
【００６３】
「所望の」または「所望により」は、その後に記載される事象または状況が、必須ではないが、生じうることを意味し、かかる記載は該事象または状況が生じること、または生じない事態を包含する。例えば、「アルキルで所望により置換されてもよいヘテロシクリル」は、アルキル基が、必須ではないが、存在することを意味し、かかる記載はヘテロシクリルがアルキルで置換されている事態、およびヘテロシクリルがアルキルで置換されていない事態を包含する。.
【００６４】
「置換されている」は、基にある１または複数の水素原子、好ましくは５個までの、より好ましくは１〜３個の水素原子が、独立して、対応する数の置換基で置換されていることをいう。置換基だけがその可能性のある化学位置に存在することは言うまでもない。当業者であれば、過度に労力を払うことなく、経験または理論によって置換が可能か、不可能であるかを決定しうる。例えば、遊離水素のあるアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合（オレフィンなど）のある炭素原子との結合は不安定であるかもしれない。
【００６５】
「医薬組成物」は、１または複数の本発明の化合物、またはその生理学的／医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと、他の化学成分、および生理学的／医薬的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、活性成分が生物学的活性を示すように、その吸収を助成する、化合物の生物への投与を容易にすることである。
【００６６】
「医薬的に許容される塩」は、哺乳類にて安全かつ効果的であり、所望の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。
Ｒ５は式（Ｉ）にて定義されるとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】ラットにてＯＴにより誘発される子宮収縮に対する化合物２の薬力学的効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は次の技術的手段を適用する：
【００６９】
スキームＩ
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、あるいはその医薬的に許容される塩を製造する方法は、以下の工程：
【化２６】
2020502211.tif 000047
【００７０】
工程１：式（Ｉ−１）の化合物および式（Ｉ−２）の化合物を触媒の存在下でカップリング反応に供し、式（Ｉ−３）の化合物を得るか；または式（Ｉ−１ａ）の化合物および式（Ｉ−２ａ）の化合物を還元剤の存在下で還元反応に供し、式（Ｉ−３）の化合物を得；
工程２：式（Ｉ−３）の化合物の保護基を酸性条件下で除去し、式（Ｉ−４）の化合物またはその塩を得；
工程３：式（Ｉ−４）の化合物またはその塩および式（Ｉ−５）の化合物を加熱して式（Ｉ−６）の化合物を得；
工程４：式（Ｉ−６）の化合物をアルカリ性条件下でメチル化剤と反応させて式（Ｉ−Ａ）の化合物を得；
工程５：式（Ｉ−Ａ）の化合物および式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその塩を酸性条件下で環化反応に供し、式（Ｉ）の化合物を得る
ことを含む。
【００７１】
触媒は、限定されないが、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’’４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、１,１’−ビス（ジベンジルホスホリル）ジクロロフェロセンパラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを、好ましくはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを包含する。
【００７２】
還元剤は、限定されないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＡｌＨ３、ＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ、Ｂ２Ｈ５、Ｌｉ（Ｅｔ）３ＢＨ、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２およびラニーＮｉ／Ｈ２を包含する。
【００７３】
アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を包含する。有機塩基として、限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドが挙げられる。無機塩基は、限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含する。
【００７４】
メチル化剤は、限定されないが、メチルｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化メチル、メチルグリニャール試薬、硫酸ジメチル、メチルトリフルオロメタンスルホネートおよびジアゾメタンを包含する。
【００７５】
酸性条件を提供する薬剤は、限定されないが、塩化水素、塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌおよびＴＭＳＯＴｆを包含する。
【００７６】
上記の反応は、好ましくは、溶媒中で実施される。該溶媒は、限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサン、水、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、およびその混合液を包含する。
【００７７】
上記した式中：
ＧはＣ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｘ１およびＸ２は共にハロゲンであり；
Ｇ３は、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリルおよびｐ−メトキシベンジルからなる群より選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１−Ｒ４、ｎ、ｍおよびｔは式（Ｉ）にて定義されるとおりである。
【００７８】
スキームＩＩ
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、あるいはその医薬的に許容される塩を製造する方法は、以下の工程：
【化２７】
2020502211.tif 000048
【００７９】
工程１：式（ＩＩＩ−１）の化合物またはその塩、および式（ＩＩＩ−２）の化合物を加熱して式（ＩＩＩ−３）の化合物を得；
工程２：式（ＩＩＩ−３）の化合物をアルカリ性条件下でメチル化剤と反応させて式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を得；
工程３：式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物および式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその塩酸塩を酸性条件下で環化反応に供し、式（ＩＩＩ）の化合物を得る
ことを含む。
【００８０】
メチル化剤は、限定されないが、メチルｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化メチル、メチルグリニャール試薬、硫酸ジメチル、メチルトリフルオロメタンスルホネートおよびジアゾメタンを包含する。
【００８１】
酸性条件を提供する薬剤は、限定されないが、塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌおよびＴＭＳＯＴｆを包含する。
【００８２】
上記の反応は、好ましくは、溶媒中で実施される。該溶媒は、限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサン、水、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、およびその混合液を包含する。
【００８３】
上記した式中：
ＧはＣ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１はＮ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２およびＯからなる群より選択され；
Ｒ１−Ｒ４、ｎおよびｔは式（Ｉ）にて定義されるとおりである。
【００８４】
スキームＩＩＩ
本発明の式（ＩＶ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、あるいはその医薬的に許容される塩を製造する方法は、以下の工程：
【化２８】
2020502211.tif 000049
【００８５】
工程１：式（ＩＶ−１）の化合物またはその塩、および式（ＩＩＩ−２）の化合物を加熱して式（ＩＶ−３）の化合物を得；
工程２：式（ＩＶ−２）の化合物をアルカリ性条件下でメチル化剤と反応させて式（ＩＶ−Ａ）の化合物を得；
工程３：式（ＩＶ−Ａ）の化合物および式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその塩酸塩を酸性条件下で環化反応に供し、式（ＩＶ）の化合物を得る
ことを含む。
【００８６】
メチル化剤は、限定されないが、メチルｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化メチル、メチルグリニャール試薬、硫酸ジメチル、メチルトリフルオロメタンスルホネートおよびジアゾメタンを包含する。
【００８７】
酸性条件を提供する薬剤は、限定されないが、塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌおよびＴＭＳＯＴｆを包含する。
【００８８】
上記の反応は、好ましくは、溶媒中で実施される。該溶媒は、限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサン、水、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、およびその混合液を包含する。
【００８９】
上記した式中：
【化２９】
2020502211.tif 000050
は単結合または二重結合であり；
ＧはＣ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ１はＮ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｇ２はＣ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮおよびＮＨからなる群より選択され；
Ｒ１−Ｒ４、ｎおよびｔは式（Ｉ）にて定義されるとおりである。
【００９０】
実施例
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）により同定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）で示される。ＮＭＲはブルカー（Bruker）AVANCE-400装置を用いて測定される。測定用溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標体としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いる。
【００９１】
ＭＳはFINNIGAN LCQ Ad（ＥＳＩ）質量分析装置（製造業者：テルモ（Thermo）、型：Finnigan LCQアドバンテージMAX）を用いて測定される。
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、アジレント（Agilent）1200 DAD高圧液体クロマトグラフ（サンファイア（Sunfire）C18 150ｘ4.6 ｍｍ クロマトグラフィーカラム）、およびウォーターズ（Waters）2695-2996高圧液体クロマトグラフ（ジミニ（Gimini）C18 150ｘ4.6 mm クロマトグラフカラム）で測定される。
キラルＨＰＬＣはLC-10A vp（島津（Shimadzu））またはＳＦＣ-アナリティカル（ベルガー・インストルメンツ・インコーポレーテッド（Berger Instruments Inc.）で測定される。
【００９２】
Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートは薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用される。ＴＬＣで使用されるシリカゲルプレートの寸法は０.１５ｍｍ〜０.２ｍｍで、生成物の精製には０.４ｍｍ〜０.５ｍｍである。
Yantai Huanghai 200〜300メッシュシリカゲルが、一般には、カラムクロマトグラフィーのキャリアとして使用される。
【００９３】
Prep Star SD-1（バリアン・インストルメント・インコーポレーテッド（Varian Instruments Inc.））またはＳＦＣ-マルチグラム（ベルガー・インストルメンツ・インコーポレーテッド）がキラル分取性カラムクロマトグラフィーに使用される。
コンビフラッシュ（CombiFlash）ラピッド分取性装置はCombiflash Rf200 （TELEDYNE ISCO）である。
平均キナーゼ阻害率およびＩＣ５０値はノボスター（NovoStar）マイクロプレートリーダー（BMG Co.、ドイツ）を用いて測定される。
【００９４】
本発明の公知の出発材料は、当該分野にて既知の方法にて製造されてもよく、あるいはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、またはDari chemical Company等から購入してもよい。
【００９５】
特記されない限り、反応は、アルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行われる。
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は反応フラスコにアルゴンまたは窒素バルーン（約１Ｌ）が取り付けられていることを意味する。
「水素雰囲気」は反応フラスコに水素バルーン（約１Ｌ）が取り付けられていることを意味する。
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX水素化装置およびQinglan QL-500水素発生装置またはHC2-SS水素化装置で行われる。
【００９６】
水素化反応において、一般には、反応系を真空処理に付して水素を満たし、その処理を３回繰り返す。
ＣＥＭディスカバー（Discover）-S 908860型マイクロ波反応装置をマイクロ波反応に用いる。
特記されない限り、溶液は水溶液をいう。
特記されない限り、反応温度は２０℃〜３０℃の室温である。
【００９７】
実施例における反応過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニター観察される。反応の間に使用される展開溶媒、カラムクロマトグラフィー用の溶出系、化合物を精製するための薄層クロマトグラフィー用の展開溶媒は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系、およびＣ：石油エーテル／酢酸エチル系を包含する。溶媒の容量の割合は化合物の極性によって調節され、また少量のトリエチルアミンなどのアルカリ性試薬、または酢酸などの酸性試薬も調節のために添加されてもよい。
【００９８】
実施例１
７−フルオロ−４−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）キノリン  １
【化３０】
2020502211.tif 000051
【００９９】
工程１
tert−ブチル  ３−（７−フルオロキノリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １ｃ
亜鉛（１７３.５４ｍｇ、２.６５ミリモル）、ヨウ素（１１２.２８ｍｇ、０.４４００ミリモル）およびtert−ブチル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート  １ｂ（２５０.４８ｍｇ、０.８８ミリモル、「Organic Letters、2014, 16 (23), 6160-6163」にて開示される既知の方法に従って製造）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした。添加後、反応溶液をアルゴン雰囲気下で1時間撹拌した。次に該反応溶液を、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４０５.１ｍｇ、０.４４００ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（２１１ｍｇ、０.４４ミリモル）および４−ブロモ−７−フルオロキノリン  １ａ（２００ｍｇ、０.８８ミリモル、Accela ChemBio Inc.）と混合した。添加した後、該反応溶液を加熱し、５０℃で撹拌し、３時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １ｃ（９.５ｇ、黄色固体、収率：６４.６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０３.２  ［Ｍ＋１］
【０１００】
工程２
４−（アゼチジン−３−イル）−７−フルオロキノリン・塩酸塩  １ｄ
１ｃ（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、０.８３ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に連続して溶かし、該反応溶液を３時間撹拌した。上記の反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して粗表記生成物  １ｄ（１００ｍｇ、白色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０３.４  ［Ｍ＋１］
【０１０１】
工程３
３−（７−フルオロキノリン−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  １ｆ
５−イソチオシアナト−２−メチルピリジン  １ｅ（８２.１８ｍｇ、０.４９ミリモル、「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20 (2), 516-520」において開示される既知の方法に従って製造）および粗生成物  １ｄ（１００ｍｇ、０.４９ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を３時間撹拌した。表記生成物  １ｆを含有する反応溶液を精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３６９.２  ［Ｍ＋１］
【０１０２】
工程４
メチル  （Ｅ）−３−（７−フルオロキノリン−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  １ｇ
該粗生成物  １ｆ（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）およびカリウムtert−ブトキシド（６０.９１ｍｇ、０.５４ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、該反応溶液を氷浴中にて１時間撹拌した。上記の反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１０１.０９ｍｇ、０.５４ミリモル）と混ぜ、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １ｇ（５０ｍｇ、黄色油、収率：３８.５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８３.４  ［Ｍ＋１］
【０１０３】
工程５
７−フルオロ−４−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）キノリン  １
１ｇ（５０ｍｇ、０.１３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（２９.８１ｍｇ、０.２６ミリモル）および２−メトキシアセチルヒドラジン（２７.２２ｍｇ、０.２６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を６５℃で３時間撹拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記生成物  １（１０ｍｇ、無色ペースト、収率：１７.１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２１.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.８５（ｄ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，１Ｈ）、７.９８−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、４.７８−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.３９−４.３０（ｍ，４Ｈ）、４.１３−４.０９（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）
【０１０４】
実施例２
５−（３−（３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン ２
【化３１】
2020502211.tif 000052
【０１０５】
工程１
tert−ブチル  ３−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ２ｂ
１ｂ（１１３４.５８ｍｇ、４.０１ミリモル）、ヨウ素（３９.１２ｍｇ、０.１５ミリモル）および亜鉛（６０４.６５ｍｇ、９.２５ミリモル）を反応フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下で０.５時間反応させた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１４１.１５ｍｇ、０.１５ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（７３.４８ｍｇ、０.１５ミリモル）および４−ブロモ−７−フルオロ−１,２−ジヒドロナフタレン  ２ａ（７００ｍｇ、３.０８ミリモル、「Chemistry-A European Journal、2015, 21 (14), 5561-5583」において開示される既知の方法に従って製造）を上記の反応溶液に添加した。添加後、該反応溶液を加熱し、５０℃で３時間撹拌した。該反応溶液を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ２ｂ（７００ｍｇ、褐色油、収率：７４.８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０４.１  ［Ｍ＋１］
【０１０６】
工程２
tert−ブチル  ３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ２ｃ
２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−キノン（３３６.７２ｍｇ、１.４８ミリモル）および２ｂ（３００ｍｇ、０.９９ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、ついで添加した後に８０℃で１２時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ２ｃ（１８０ｍｇ、褐色油、収率：６０.４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０２.２  ［Ｍ＋１］
【０１０７】
工程３
３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）アゼチジン・塩酸塩  ２ｄ
２ｃ（１８０ｍｇ、０.６０ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、０.５ｍＬ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。上記の反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ２ｄ（１２０ｍｇ、褐色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０２.１  ［Ｍ＋１］
【０１０８】
工程４
３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ２ｅ
粗生成物  ２ｄ（１２０ｍｇ、０.６）および１ｅ（９９.１１ｍｇ、０.６０ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え、該反応溶液を添加した後に２時間撹拌した。得られた、表記生成物  ２ｅを含有する反応溶液を精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３６８.１  ［Ｍ＋１］
【０１０９】
工程５
メチル  （Ｅ）−３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ２ｆ
粗生成物  ２ｅ（２００ｍｇ、０.５４ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。上記の溶液をカリウムtert−ブトキシド（１８３.２３ｍｇ、１.６３ミリモル）と混ぜ、次に添加した後に１時間反応させた。上記の反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１０１.０９ｍｇ、０.５４ミリモル）と混ぜ、室温で１２時間撹拌した。次に該反応溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と混ぜ、水（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。その有機相を合わせ、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ２ｆ（１００ｍｇ、褐色油、収率：４８.２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８２.１  ［Ｍ＋１］
【０１１０】
工程６
５−（３−（３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン  ２
２ｆ（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０.１ｍＬ、０.１３ミリモル）および２−メトキシアセチルヒドラジン（２７.２９ｍｇ、０.２６ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を還流下で３時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製して表記生成物  ２（３０ｍｇ、褐色固体、収率：２６.７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２０.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.５１−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.２５−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、４.５１−４.６６（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｔ，４Ｈ）、４.１０（ｔ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）
【０１１１】
実施例３
１−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソラン−５−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール  ３
【化３２】
2020502211.tif 000053
【０１１２】
工程１
tert−ブチル  ３−（５−フルオロインドリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ３ｃ
５−フルオロインドリン  ３ａ（２０００ｍｇ、７.４４ミリモル）およびtert−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート  ３ｂ（１２７３.１６ｍｇ、７.４４ミリモル、「Organic Process Research & Development、2015, 19 (11), 1548-1553」において開示される既知の方法に従って製造）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に連続して溶かし、１時間反応させた。次に該反応溶液を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３.１５ｇ、１４.８８ミリモル）を加え、添加した後に１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、炭素水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。該有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、その得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ３ｃ（１.５０ｇ、白色固体、収率：６９.０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２９３.１  ［Ｍ＋１］
【０１１３】
工程２
tert−ブチル  ３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ３ｄ
３ｃ（４００ｍｇ、１.３７ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、該溶液を氷浴に入れ、０℃に冷却した。次に上記の溶液を２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−キノン（３１０.５９ｍｇ、１.３７ミリモル）と混ぜ、添加した後に１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ３ｄ（１００ｍｇ、無色油、収率：２５.２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２９１.３  ［Ｍ＋１］
【０１１４】
工程３
tert−ブチル  ３−（３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ３ｅ
３ｄ（１００ｍｇ、０.３４ミリモル）およびＮ−クロロスクシンイミド（６８.９９ｍｇ、０.５２ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を加熱し、６０℃で３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ３ｅ（１００ｍｇ、無色油、収率：８９.４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３２５.５  ［Ｍ＋１］
【０１１５】
工程４
１−（アゼチジン−３−イル）−３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール・塩酸塩  ３ｆ
３ｅ（８０ｍｇ、０.２５ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、２ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。粗表記生成物  ３ｆを得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２２５.３  ［Ｍ＋１］
【０１１６】
工程５
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソラン−５−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ３ｈ
５−イソチオシアナトベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール  ３ｇ（４３.８７ｍｇ、０.２４ミリモル、「Journal of Medicinal Chemistry、2015, 58 (3), 1123-1139」において開示される既知の方法に従って製造）および３ｆ（５５ｍｇ、０.２４ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。表記生成物  ３ｈを含有する反応溶液を精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０４.３  ［Ｍ＋１］
【０１１７】
工程６
メチル  （Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソラン−５−イル−３−（３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ３ｉ
粗生成物  ３ｈ（９８ｍｇ、０.２４ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。上記の溶液をカリウムtert−ブトキシド（６０.９１ｍｇ、０.５４ミリモル）と混ぜ、添加した後に氷浴中にて１時間反応させた。上記の反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（４５.１９ｍｇ、０.２４ミリモル）を混合し、室温で１２時間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）と混ぜ、水（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。該有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ３ｉ（９８ｍｇ、黄色油、収率：９６.６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１８.３  ［Ｍ＋１］
【０１１８】
工程７
１−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソラン−５−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール  ３
３ｉ（９８ｍｇ、０.２３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（２９.８１ｍｇ、０.２６ミリモル）および２−メトキシアセチルヒドラジン（２４.４２ｍｇ、０.２３ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を加熱して還流させ、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  ３（３０ｍｇ、褐色油、収率：２６.７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４５６.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１７−７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.９９−７.０５（ｍ，４Ｈ）、６.０９（ｓ，２Ｈ）、５.３６−５.４０（ｍ，１Ｈ）、４.３４−４.３９（ｍ，４Ｈ）、４.０４−４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）
【０１１９】
実施例４
３−クロロ−１−（１−（５−（エトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール  ４
【化３３】
2020502211.tif 000054
【０１２０】
工程１
３−（３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ４ａ
粗生成物  ３ｆ（１６２ｍｇ、０.６２ミリモル）および１ｅ（２０１.４３ｍｇ、０.６２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗表記生成物  ４ａ（３７３ｍｇ、褐色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３９１.２  ［Ｍ＋１］
【０１２１】
工程２
メチル  （Ｅ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ４ｂ
粗生成物  ４ａ（３７３ｍｇ、０.６２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。上記した溶液をカリウムtert−ブトキシド（２０８.１７ｍｇ、１.８６ミリモル）と混ぜ、添加した後に１時間反応させた。上記の反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１７２.７４ｍｇ、０.９３ミリモル）と混合し、ついでゆっくりと室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ４ｂ（１４０ｍｇ、黄色油、収率：５５.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０５.３  ［Ｍ＋１］
【０１２２】
工程３
３−クロロ−１−（１−（５−（エトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール  ４
４ｂ（７０ｍｇ、０.１７ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０.００６ｍＬ、０.０８５ミリモル）および２−エトキシアセチルヒドラジン（４０.８５ｍｇ、０.３５ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  ４（６０ｍｇ、淡黄色油、収率：７６.０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４５７.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、５.３９−５.４２（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、４.３４（ｔ，２Ｈ）、４.１４（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.６１−３.６６（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，３Ｈ）
【０１２３】
実施例５
１−（１−（５−（エトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール  ５
【化３４】
2020502211.tif 000055
【０１２４】
工程１
tert−ブチル  ３−（５−フルオロ−３−メチルインドリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ５ｂ
５−フルオロ−３−メチルインドリン  ５ａ（１９１２.３４ｍｇ、６.７０ミリモル、「ＷＯ  ２００９０６５９１９」において開示される方法に従って製造）および３ｂ（１１４７.６９ｍｇ、６.７ミリモル）を連続してジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、１時間反応させた。次に該反応溶液を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２.８４ｇ、１３.４ミリモル）と混ぜ、添加した後に１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、炭素水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ５ｂ（１３３０ｍｇ、無色油、収率：６４.８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０７.３  ［Ｍ＋１］
【０１２５】
工程２
tert−ブチル  ３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ５ｃ
５ｂ（１３３０ｍｇ、４.３４ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、該溶液を氷浴中に入れ、０℃に冷却した。次に上記した溶液を２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−キノン（９８５.４１ｍｇ、４.３４ミリモル）と混ぜ、添加した後に１時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ５ｃ（１１６０ｍｇ、無色油、収率：８７.８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０５.１  ［Ｍ＋１］
【０１２６】
工程３
１−（アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール・塩酸塩  ５ｄ
５ｃ（５００ｍｇ、１.６４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。次に上記した溶液を塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、２.０５ｍＬ）と混合し、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗表記生成物  ５ｄ（４００ｍｇ、白色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０５.１  ［Ｍ＋１］
【０１２７】
工程４
３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ５ｅ
粗生成物  ５ｄ（４００ｍｇ、１.６６ミリモル）および１ｅ（５６３.６６ｍｇ、１.６６ミリモル）を連続してジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗表記生成物  ５ｅ（９８０ｍｇ、黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７１.２  ［Ｍ＋１］
【０１２８】
工程５
メチル  （Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ５ｆ
粗生成物  ５ｅ（９８０ｍｇ、１.６６ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。上記した溶液をカリウムtert−ブトキシド（３７２.２５ｍｇ、３.３２ミリモル）と混ぜ、添加した後に１時間反応させた。上記の反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（３７０.６９ｍｇ、１.９９ミリモル）と混合し、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１６時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）と混ぜ、水（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、その得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ５ｆ（５５５ｍｇ、黄色、収率：８７.０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８５.３  ［Ｍ＋１］
【０１２９】
工程６
１−（１−（５−（エトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール  ５
５ｆ（８５ｍｇ、０.２２ミリモル）、２−エトキシアセチルヒドラジン（２６.１２ｍｇ、０.２２ミリモル）および３滴のトリフルオロ酢酸を連続してテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製して表記生成物  ５（６０ｍｇ、黄色油、収率：６２.２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３７.５  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、６.９７（ｔ，１Ｈ）、５.３１−５.４１（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，２Ｈ）、４.１３（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.４１−３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）
【０１３０】
実施例６
５−フルオロ−１−（１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール  ６
【化３５】
2020502211.tif 000056
【０１３１】
５ｆ（７５ｍｇ、０.２０ミリモル）、アセチルヒドラジン（１４.４５ｍｇ、０.２ミリモル）および３滴のトリフルオロ酢酸を連続してテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  ６（１２ｍｇ、白色固体、収率：１５.７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３９３.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３１（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｔ，１Ｈ）、５.３０−５.４１（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｔ，２Ｈ）、４.１０（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｔ，３Ｈ）
【０１３２】
実施例７
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール  ７
【化３６】
2020502211.tif 000057
【０１３３】
工程１
tert−ブチル  ３−（５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ７ａ
３ｄ（１１０ｍｇ、０.３８ミリモル）、銅  チオフェン−２−ホルメート（７.２２ｍｇ、０.０４ミリモル、「Chemistry-A European Journal、2013, 19 (31), 10353-1035」において開示される既知の方法に従って製造）、１−（トリフルオロメチル）−１,２−フェニルヨード−３（１Ｈ）−オン（１７８.４７ｍｇ、０.５７ミリモル、「Angewandte Chemie, International Edition、2014, 53 (52), 14559-14563」において開示される既知の方法に従って製造）および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビス（１,３,２−ジオキサボロラン）（９.６２ｍｇ、０.０４ミリモル）をクロロホルム（３ｍＬ）に添加した。添加後、該反応溶液をアルゴン雰囲気下の６０℃で１６時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ７ａ（５０ｍｇ、黄色油、収率：３３.１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０３.０  ［Ｍ−５５］
【０１３４】
工程２
１−（アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール・２,２,２−トリフルオロアセテート  ７ｂ
７ａ（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０.１４ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、添加した後に１時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して粗表記生成物  ７ｂ（３６ｍｇ、黄色油）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２５９.１  ［Ｍ＋１］
【０１３５】
工程３
３−（５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ７ｃ
粗生成物  ７ｂ（８０.１ｍｇ、０.３１ミリモル）および１ｅ（１０５.２２ｍｇ、０.３１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗表記生成物  ７ｃ（１３５ｍｇ、黄色油）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２５.１  ［Ｍ＋１］
【０１３６】
工程４
メチル  （Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ７ｄ
粗生成物  ７ｃ（１３１.９３ｍｇ、０.３１ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。上記した溶液をカリウムtert−ブトキシド（６９.７６ｍｇ、０.６２ミリモル）と混ぜ、添加した後に１時間反応させた。次に上記の反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（６９.４７ｍｇ、０.３７ミリモル）と混合し、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１６時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ７ｄ（５６ｍｇ、黄色油、収率：４１.１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３９.１  ［Ｍ＋１］
【０１３７】
工程５
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール  ７
７ｄ（２０.４２ｍｇ、０.０５０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０.３５ｍｇ、０.１ミリモル）および２−メトキシアセチルヒドラジン（９.７ｍｇ、０.０９ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、２時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  ７（２０ｍｇ、淡黄色油、収率：８２.０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４７７.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２６−８.２５（ｍ，１Ｈ）、８.０３−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.８９−６.８５（ｍ，２Ｈ）、５.３９−５.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.４１（ｍ，４Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）
【０１３８】
実施例８
メチル  ６−フルオロ−３−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート  ８
【化３７】
2020502211.tif 000058
【０１３９】
工程１
tert−ブチル  ３−（２,４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ８ｂ
１−ブロモ−２,４−ジフルオロベンゼン（８３７４.０４ｍｇ、４３.３９ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。次にｎ−ブチルリチウム（２７７９.６３ｍｇ、４３.３９ミリモル）を加え、０.５時間反応させた。上記の反応溶液をtert−ブチル  ３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ８ａ（５３００ｍｇ、２１.７ミリモル、「Journal of Medicinal Chemistry、2007, 50 (20), 4868-4881」において開示される既知の方法に従って製造）と混合し、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１２時間反応させた。該反応溶液を塩化アンモニウム飽和溶液と混ぜ、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。その有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ８ｂ（２５５ｍｇ、黄色油、収率：３.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２４３.１  ［Ｍ−５５］
【０１４０】
工程２
tert−ブチル  ３−（６−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ベンゾフラン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ８ｃ
８ｂ（２５５ｍｇ、０.８６ミリモル）、メチル  ２−ヒドロキシアセテート（８４.９９ｍｇ、０.９４ミリモル）および水素化ナトリウム（３０.８８ｍｇ、１.２９ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を加熱して還流させ、３時間反応させた。該反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）と混ぜ、水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ８ｃ（４０ｍｇ、黄色固体、収率：１３.４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５０.１  ［Ｍ＋１］
【０１４１】
工程３
メチル  ３−（アゼチジン−３−イル）−６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキシレート・トリフルオロアセテート  ８ｄ
８ｃ（２００ｍｇ、０.６５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を混合し、３０℃で２時間反応させた。該反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮して粗表記生成物  ８ｄ（２１ｍｇ、黄色油）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２５０.１  ［Ｍ＋１］
【０１４２】
工程４
メチル  ６−フルオロ−３−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモチオイル）アゼチジン−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート  ８ｅ
１ｅ（１６０.３７ｍｇ、０.９６ミリモル）および粗生成物  ８ｄ（２１ｍｇ、０.０８０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１６時間反応させた。表記生成物  ８ｅを含有する得られた反応溶液を精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１６.１  ［Ｍ＋１］
【０１４３】
工程５
メチル  （Ｅ）−６−フルオロ−３−（１−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）イミノ）（メチルチオ）メチル）アゼチジン−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート  ８ｆ
粗生成物  ８ｅ（３５ｍｇ、０.０８ミリモル）およびメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１５.６９ｍｇ、０.０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、０.５時間反応させた。次に該反応溶液を、カリウムtert−ブトキシド（２８.３６ｍｇ、０.２５ミリモル）と混ぜ、添加した後に１６時間反応させた。該反応溶液を水（１０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ８ｆ（２０ｍｇ、淡黄色固体、収率：４９.７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３０.１  ［Ｍ＋１］
【０１４４】
工程６
メチル  ６−フルオロ−３−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート  ８
８ｆ（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０.５３ｍｇ、０.１ミリモル）および２−メトキシアセチルヒドラジン（９.７ｍｇ、０.０９ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃で２時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  ８（２０ｍｇ、淡黄色油、収率：９１.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４６８.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２５−８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.０４−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１１（ｍ，１Ｈ）、６.８６−６.８４（ｍ，１Ｈ）、４.８８−４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.３７−４.３３（ｍ，４Ｈ）、４.１２−４.０８（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）
【０１４５】
実施例９
５−（３−（３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン  ９
【化３８】
2020502211.tif 000059
【０１４６】
工程１
３−ブロモ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン  ９ｂ
６−フルオロベンゾチオフェン  ９ａ（５００ｍｇ、３.２９ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（５８４.７３ｍｇ、３.２９ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１６時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ９ｂ（２００ｍｇ、無色油、収率：２３.４％）を得た。
【０１４７】
工程２
tert−ブチル  ３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ９ｃ
亜鉛（６０４.６５ｍｇ、９.２５ミリモル）、ヨウ素（１０９.８４ｍｇ、０.４３ミリモル）および１ｂ（２４５.０３ｍｇ、０.８７ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に添加し、添加した後にアルゴン雰囲気下で１時間反応させた。次に上記の反応溶液を９ｂ（２００ｍｇ、０.８７ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７９２.５６ｍｇ、０.８７ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（４１２.６ｍｇ、０.８７ミリモル）を混合した。添加後、該反応溶液を５０℃で３時間加熱した。該反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を集め、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ９ｃ（１００ｍｇ、黒色油、収率：３７.０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０８.４  ［Ｍ＋１］
【０１４８】
工程３
３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アゼチジン・塩酸塩  ９ｄ
９ｃ（２００ｍｇ、０.６５ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、１.６３ｍＬ）を連続してジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、該反応溶液を３時間撹拌した。上記の反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して粗表記生成物  ９ｄ（２００ｍｇ、黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０８.４  ［Ｍ＋１］
【０１４９】
工程４
３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ９ｅ
１ｅ（１６０.３７ｍｇ、０.９６ミリモル）および該粗生成物  ９ｄ（２００ｍｇ、０.９６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、添加した後に３時間反応させた。表記生成物  ９ｅを含有する得られた反応溶液を精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７４.２  ［Ｍ＋１］
【０１５０】
工程５
メチル  （Ｅ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ９ｆ
粗生成物  ９ｅ（２００ｍｇ、０.５４ミリモル）、カリウムtert−ブトキシド（６０.９１ｍｇ、０.５４ミリモル）およびメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１０１.０９ｍｇ、０.５４ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１６時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ９ｆ（１００ｍｇ、無色油、収率：３８.６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８８.２  ［Ｍ＋１］
【０１５１】
工程６
５−（３−（３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン  ９
９ｆ（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（５８.８５ｍｇ、０.５２ミリモル）および２−メトキシアセチルヒドラジン（５３.７４ｍｇ、０.５２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を６５℃で３時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し溶媒を除去した。得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  ９（１５ｍｇ、褐色ペースト、収率：１３.１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２６.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.４２（ｄ，１Ｈ）、７.９３−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.２２−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.０４−７.００（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.４２（ｍ，３Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、４.２４−４.１８（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）
【０１５２】
実施例１０
３−クロロ−５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール  １０
【化３９】
2020502211.tif 000060
【０１５３】
４ｂ（５６ｍｇ、０.１４ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（１４.４ｍｇ、０.１４ミリモル）および３滴のトリフルオロ酢酸を連続してテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １０（２０ｍｇ、白色固体、収率：３１.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４４３.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｔ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、５.３５−５.４５（ｍ，１Ｈ）、４.３４−４.３９（ｍ，４Ｈ）、４.１４（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）
【０１５４】
実施例１１
５−（３−（３−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン  １１
【化４０】
2020502211.tif 000061
【０１５５】
工程１
１−アセチルアゼチジン−３−カルボニルクロリド  １１ｂ
１−アセチルアゼチジン−３−カルボン酸  １１ａ（１５００ｍｇ、１０.４８ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次に上記した溶液を塩化オキサリル（１９９５.２ｍｇ、１５.７２ミリモル）と混ぜ、室温で１.５時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗表記生成物  １１ｂ（１６００ｍｇ、黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
【０１５６】
工程２
１−（３−（２,４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン−１−イル）エタノン  １１ｃ
トリ塩化アルミニウム（３４６５.７３ｍｇ、２５.９９ミリモル）、粗生成物  １１ｂ（２.１ｇ、１３ミリモル）および１,３−ジフルオロベンゼンをジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、添加した後に還流下で３時間反応させた。該反応溶液を氷水と塩酸（Ｖ：Ｖ＝１:１）の混合液中に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗表記生成物  １１ｃ（３００ｍｇ、黄色油）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２４０.１  ［Ｍ＋１］
【０１５７】
工程３
メチル  ３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキシレート  １１ｄ
粗生成物  １１ｃ（１４０ｍｇ、０.５９ミリモル）およびメチル  ２−ヒドロキシアセテート（６５.３３ｍｇ、０.７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かした。次に該反応溶液を水素化ナトリウム（２０.１８ｍｇ、０.８８ミリモル）と混ぜ、還流下で３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬｘ２）および塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬｘ１）の各々で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残渣をコンビフラッシュ（CombiFlash）ラピッド調製装置に付し、溶出系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １１ｄ（２００ｍｇ、黄色油、収率：１００％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２９２.１  ［Ｍ＋１］
【０１５８】
工程４
３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸  １１ｅ
１１ｄ（２００ｍｇ、０.６９ミリモル）および水酸化リチウム水和物（８６.４４ｍｇ、２０.６ミリモル）を水およびテトラヒドロフランの混合溶液（２０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：１）に溶かし、２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬｘ２）および塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）の各々で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残渣をコンビフラッシュラピッド調製装置に付し、溶出系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １１ｅ（１００ｍｇ、黄色油、収率：５２.５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２７８.１  ［Ｍ＋１］
【０１５９】
工程５
１−（３−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン  １１ｆ
１１ｅ（３０ｍｇ、０.１１ミリモル）、キノリン（５ｇ、３８.７１ミリモル）および銅（２０.６３ｍｇ、０.３２ミリモル）を混合し、２００℃で１０分間反応させた。該反応溶液を濾過し、該濾液を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）を混合した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １１ｆ（１００ｍｇ、黄色油、収率：１００％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２３４.１  ［Ｍ＋１］
【０１６０】
工程６
３−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）アゼチジン・塩酸塩  １１ｇ
１１ｆ（２０ｍｇ、０.０９ミリモル）および塩酸（１０ｍＬ、１２Ｍ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮乾固させた。該残渣に１２Ｍ塩酸を滴下して加え、そのｐＨを酸性に調整し、濾過した。濾過ケーキを集め、粗表記生成物  １１ｇ（１００ｍｇ、白色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：１９２.２  ［Ｍ＋１］
【０１６１】
工程７
３−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  １１ｈ
粗生成物  １１ｇ（３０ｍｇ、０.１６ミリモル）および１ｅ（２６.１ｍｇ、０.１６ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１２時間反応させた。表記生成物  １１ｈを含有する該反応溶液を精製することなく次の工程において直接用いた。
【０１６２】
工程８
メチル  （Ｅ）−３−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  １１ｉ
粗生成物  １１ｈ（５６ｍｇ、０.１６ミリモル）およびメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（５８.３６ｍｇ、０.３１ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、０.５時間反応させた。次に該反応溶液をカリウムtert−ブトキシド（３５.１６ｍｇ、０.３１ミリモル）と混ぜ、添加した後に１２時間反応させた。該反応溶液を水（２０ｍＬ）と混ぜ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １１ｉ（４０ｍｇ、淡黄色固体、収率：６１.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７２.１  ［Ｍ＋１］
【０１６３】
工程９
５−（３−（３−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン  １１
１１ｉ（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１.２３ｍｇ、０.０１ミリモル）および２−メトキシアセチルヒドラジン（２２.４２ｍｇ、０.２２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃で２時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  １１（２０ｍｇ、淡黄色油、収率：４５.４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１０.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ  ８.２３−８.２２（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.２４−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.０７−６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.８６−６.８４（ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、４.２５−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０３−３.８５.（ｍ，６Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）
【０１６４】
実施例１２
６−フルオロ−３−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール  １２
【化４１】
2020502211.tif 000062
【０１６５】
工程１
tert−ブチル  （Ｅ）−３−（（２,４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １２ａ
８ｂ（３００ｍｇ、１.０１ミリモル）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（１４０.２４ｍｇ、２.０２ミリモル）および酢酸ナトリウム（２０６.９４ｍｇ、２.５２ミリモル）を連続してエタノール（１２ｍＬ）に溶かし、１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １２ａ（１１０ｍｇ、淡黄色固体、収率：３４.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３１３.２  ［Ｍ＋１］
【０１６６】
工程２
tert−ブチル  ３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １２ｂ
１２ａ（１１０ｍｇ、０.３５ミリモル）およびカリウムtert−ブトキシド（５９.２８ｍｇ、０.５３ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、６０℃に加熱して１２時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １２ｂ（４０ｍｇ、黄色油、収率：３８.８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２９３.１  ［Ｍ＋１］
【０１６７】
工程３
３−（アゼチジン−３−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール・塩酸塩  １２ｃ
１２ｂ（４０ｍｇ、０.１４ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、０.３４ｍＬ）を連続してジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗表記生成物  １２ｃ（３２ｍｇ、白色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：１９３.３  ［Ｍ＋１］
【０１６８】
工程４
３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  １２ｄ
１ｅ（４７.４７ｍｇ、０.１４ミリモル）および粗生成物  １２ｃ（３２ｍｇ，０.１４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１２時間反応させた。上記の反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  １２ｄ（３５ｍｇ、黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５９.１  ［Ｍ＋１］
【０１６９】
工程５
メチル  （Ｅ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  １２ｅ
粗生成物  １２ｄ（８０ｍｇ、０.１４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、氷浴中で０℃に冷却した。次に上記した溶液をカリウムtert−ブトキシド（３１.３１ｍｇ、０.２８ミリモル）と混ぜ、添加した後に０℃で１時間反応させた。上記した溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（３.７８ｍｇ、０.１８ミリモル）と混合し、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。粗表記生成物  １２ｅ（６０ｍｇ、黄色油）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７３.１  ［Ｍ＋１］
【０１７０】
工程６
６−フルオロ−３−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール  １２
粗生成物  １２ｅ（６０ｍｇ、０.１６ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（１６.７７ｍｇ、０.１６ミリモル）および３滴のトリフルオロ酢酸を連続してテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １２（１０ｍｇ、淡黄色油、収率：１５.１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１１.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ）、７.８３−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、４.３５−４.３９（ｍ，４Ｈ）、４.１２（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｓ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）
【０１７１】
実施例１３
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル  １３
【化４２】
2020502211.tif 000063
【０１７２】
工程１
tert−ブチル  ３−（３−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １３ａ
３ｄ（３００ｍｇ、１.０３ミリモル）、フェニルアセトニトリル（２４２.１ｍｇ、２.０７ミリモル）およびヨウ化銅（３９３.５９ｍｇ、２.０７ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１００℃で１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １３ａ（１００ｍｇ、黄色油、収率：３０.７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３１６.２  ［Ｍ＋１］
【０１７３】
工程２
１−（アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル・塩酸塩  １３ｂ
１３ａ（１００ｍｇ、０.３２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。次に上記した溶液を塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、０.７９ｍＬ）と混ぜ、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  １３ｂ（２１５.２３ｍｇ、黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２１６.２  ［Ｍ＋１］
【０１７４】
工程３
３−（３−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  １３ｃ
粗生成物  １３ｂ（１００ｍｇ、０.４６ミリモル）および１ｅ（２０１.４３ｍｇ、０.６２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、添加した後に３時間反応させた。表記生成物  １３ｃを含有する該反応溶液を精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８２.２  ［Ｍ＋１］
【０１７５】
工程４
メチル  （Ｅ）−３−（３−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  １３ｄ
粗生成物  １３ｃ（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）、カリウムtert−ブトキシド（８８.２５ｍｇ、０.７９ミリモル）およびメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１７２.７４ｍｇ、０.９３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １３ｄ（８０ｍｇ、黄色油、収率：３８.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３９６.２  ［Ｍ＋１］
【０１７６】
工程５
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル  １３
１３ｄ（５０ｍｇ、０.１３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１４.４２ｍｇ、０.１３ミリモル）および２−メチルアセチルヒドラジン（１９.７５ｍｇ、０.１９ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を６５℃まで加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  １３（５ｍｇ、白色固体、収率：８.２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３４.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３５−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.８７−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.１８−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.０４−７.００（ｍ，１Ｈ）、４.６１−４.５９（ｍ，３Ｈ）、４.４６−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.１６（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）
【０１７７】
実施例１４
６−フルオロ−３−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール  １４
【化４３】
2020502211.tif 000064
【０１７８】
工程１
tert−ブチル  ３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート  １４ｂ
６−フルオロインドール  １４ａ（１５００ｍｇ、１１.１ミリモル）および水酸化カリウム（６７８.８５ｍｇ、１２.１ミリモル）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウムが溶解するまで撹拌した。上記の反応溶液を３ｂ（２０７１.１５ｍｇ、１２.１０ミリモル）と混ぜ、添加した後に５０℃で反応させた。反応の完了をＴＬＣでモニターした。該反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を混合し、水（５０ｍＬｘ３）および塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬｘ２）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １４ｂ（３３００ｍｇ、淡黄色油、収率：８７.４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０７.２  ［Ｍ＋１］
【０１７９】
工程２
tert−ブチル  ３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １４ｃ
１４ｂ（３００ｍｇ、０.９８ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、氷浴中にてトリエチルシラン（１１３８.７７ｍｇ、９.７９ミリモル）と混ぜた。該反応溶液が混濁し始めたら、それにトリフルオロ酢酸（３３４.９９ｍｇ、２.９４ミリモル）を滴下して加え、１０分間反応させた。該反応溶液を炭素水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）と混ぜ、反応物をクエンチさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗表記生成物  １４ｃ（２９０.３３ｍｇ、黄色油）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２９１.２  ［Ｍ＋１］
【０１８０】
工程３
tert−ブチル  ３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １４ｄ
該粗生成物  １４ｃ（３００ｍｇ、１.０３ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。上記した溶液をゆっくりと０℃にて少しずつ水素化ナトリウム（４９.６ｍｇ、２.０７ミリモル）と混ぜ、０.５時間反応させた。次に該反応溶液をヨウ化メチル（２２０ｍｇ、１.５５ミリモル）と混ぜ、その反応をＬＣ−ＭＳで出発材料が完全に反応するまでモニターした。該反応溶液を水（１０ｍＬ）と混合し、１０分間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表記生成物  １４ｄ（３２０ｍｇ、黄色油）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０５.２  ［Ｍ＋１］
【０１８１】
工程４
３−（アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール・塩酸塩  １４ｅ
該粗生成物  １４ｄ（１４０ｍｇ、０.４６ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（１ｍＬ、４.６０ミリモル）をジクロロメタン（２.５ｍＬ）に溶かし、２時間反応させた。反応をＬＣ−ＭＳで出発材料が完全に反応するまでモニター観察した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して粗表記生成物  １４ｅ（１００ｍｇ、白色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０５.３  ［Ｍ＋１］
【０１８２】
工程５
３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  １４ｆ
該粗生成物  １４ｅ（１００ｍｇ、０.４９ミリモル）および１ｅ（１２２.０６ｍｇ、０.７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、添加した後に１.５時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  １４ｆ（１８０ｍｇ、黄色油）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７１.４  ［Ｍ＋１］
【０１８３】
工程６
メチル  （Ｅ）−３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  １４ｇ
該粗生成物  １４ｆ（１８０ｍｇ、０.４９ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、次にカリウムtert−ブトキシド（７５.１８ｍｇ、０.６７ミリモル）と氷浴中にて混ぜ、２時間反応させた。次に該反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（９３.５８ｍｇ、０.５０ミリモル）と混合し、１５時間反応させた。該反応溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、反応物をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １４ｇ（１５０ｍｇ、黄色液体、収率：７２.０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８５.２  ［Ｍ＋１］
【０１８４】
工程７
６−フルオロ−３−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール  １４
１４ｇ（１８０ｍｇ、０.４７ミリモル）、トリフルオロ酢酸（５.３４ｍｇ、０.０５０ミリモル）および２−メチルアセチルヒドラジン（２４３.７１ｍｇ、２.３４ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃で３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、その得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １４（１５ｍｇ、淡黄色固体、収率：７.２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２３.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２２（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，１Ｈ）、６.９６−６.８３（ｍ，４Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、４.１９（ｄ，２Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，５Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）
【０１８５】
実施例１５
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  １５
【化４４】
2020502211.tif 000065
【０１８６】
工程１
tert−ブチル  ３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １５ｃ
５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  １５ａ（５００ｍｇ、３.６７ミリモル）、１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）アザブタン  １５ｂ（１０１５.３２ｍｇ、４.０４ミリモル、「Organic Process Research & Development、2015, 19 (12), 2067-2074」において開示される既知の方法に従って製造）および炭酸セシウム（２３９３.４５ｍｇ、７.３５ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かし、８０℃で１６時間反応させた。該反応溶液を水中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記生成物  １５ｃ（６０９ｍｇ、淡黄色固体、収率：５６.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２９２.１  ［Ｍ＋１］
【０１８７】
工程２
１−（アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール・塩酸塩  １５ｄ
１５ｃ（６０９ｍｇ、２.０９ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（３.０５ｍＬ、１２.１８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して粗表記生成物  １５ｄ（４５０ｍｇ、白色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：１９２.０  ［Ｍ＋１］
【０１８８】
工程３
３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  １５ｅ
該粗生成物  １５ｄ（４５０ｍｇ、２.３５ミリモル）および１ｅ（５８６.７４ｍｇ、３.５３ミリモル）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １５ｅ（７００ｍｇ、淡黄色ペースト、収率：８３.２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５８.５  ［Ｍ＋１］
【０１８９】
工程４
メチル  （Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  １５ｆ
１５ｅ（７００ｍｇ、１.９６ミリモル）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶かし、次にカリウムtert−ブトキシド（３２９.６５ｍｇ、２.９４ミリモル）と氷浴中にて混ぜ、０.５時間反応させた。次に該反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（３６４.７４ｍｇ、１.９６ミリモル）と混合し、１６時間反応させた。該反応溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して粗表記生成物  １５ｆ（８００ｍｇ、白色ペースト）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７２.１  ［Ｍ＋１］
【０１９０】
工程５
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  １５
該粗生成物  １５ｆ（６００ｍｇ、１.６２ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１８.４２ｍｇ、０.１６ミリモル）および２−メチルアセチルヒドラジン（１６８.１８ｍｇ、１.６２ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を加熱して還流させ、２時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  １５（１００ｍｇ、淡黄色固体、収率：１５.１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１０.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.６９−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１２（ｍ，１Ｈ）、６.９３−６.８９（ｍ，１Ｈ）、５.２４−５.１８（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.５０（ｍ，２Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、４.３０−４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）
【０１９１】
実施例１６
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール  １６
【化４５】
2020502211.tif 000066
【０１９２】
工程１
tert−ブチル  ３−（５−フルオロ−２−メチルインドリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １６ｂ
５−フルオロ−２−メチルインドリン  １６ａ（１.３０ｇ、８.６０ミリモル、「Tetrahedron: Asymmetry、2006, 17 (17), 2558-2564」において開示される既知の方法に従って製造）および３ｂ（１.４７ｇ、８.６０ミリモル）を連続してジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、２時間撹拌した。次に該反応溶液を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２.７３ｇ、１２.９０ミリモル）と混ぜ、添加した後に１２時間反応させた。該反応溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、その水相をジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １６ｂ（１.８０ｇ、黄色油、収率：６４.３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０７.１  ［Ｍ＋１］
【０１９３】
工程２
tert−ブチル  ３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １６ｃ
１６ｂ（２７０ｍｇ、０.８８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、該溶液を氷浴中に入れ、０℃に冷却した。次に上記した溶液を２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−キノン（３００.０７ｍｇ、１.３２ミリモル）と混ぜ、添加した後に１時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｂを用いて精製し、表記生成物  １６ｃ（１７０ｍｇ、黄色固体、収率：５７.０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０５.３  ［Ｍ＋１］
【０１９４】
工程３
１−（アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール・塩酸塩  １６ｄ
１６ｃ（１７０ｍｇ、０.５５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。ついで上記した溶液を塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、２ｍＬ）と混ぜ、添加した後に１６時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  １６ｄ（１００ｍｇ、淡黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０５.１  ［Ｍ＋１］
【０１９５】
工程４
３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  １６ｅ
該粗生成物  １６ｄ（１００ｍｇ、０.４９ミリモル）および１ｅ（１２２.０６ｍｇ、０.７３ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  １６ｅ（９８０ｍｇ、黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７１.１  ［Ｍ＋１］
【０１９６】
工程５
メチル  （Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  １６ｆ
１６ｅ（１５０ｍｇ、０.４０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次に上記した溶液をカリウムtert−ブトキシド（９０.８７ｍｇ、０.８１ミリモル）と混ぜ、添加した後に０.５時間反応させた。次に該反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１１３.１１ｍｇ、０.６１ミリモル）と混合し、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１６時間反応させた。該反応溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  １６ｆ（１５０ｍｇ、黄色ペースト）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８５.１  ［Ｍ＋１］
【０１９７】
工程６
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール  １６
粗生成物  １６ｆ（１５０ｍｇ、０.３９ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（６０.９３ｍｇ、０.５９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（４.４５ｍｇ、０.０４０ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  １６（３０ｍｇ、淡黄色固体、収率：１８.２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２３.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.６０−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，１Ｈ）、６.９７−６.９２（ｍ，２Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、５.４２−５.３８（ｍ，１Ｈ）、４.７３−４.６４（ｍ，４Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）
【０１９８】
実施例１７
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール  １７
【化４６】
2020502211.tif 000067
【０１９９】
５ｆ（６０ｍｇ、０.１６ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（１６.２５ｍｇ、０.１６ミリモル）および３滴のトリフルオロ酢酸を連続してテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を６６℃に加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １７（１５ｍｇ、淡黄色油、収率：２２.８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２３.５  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３３（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、６.９５（ｔ，１Ｈ）、５.３２−５.３８（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、４.３１（ｄ，２Ｈ）、４.１３（ｔ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）
【０２００】
実施例１８
７−フルオロ−４−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン  １８
【化４７】
2020502211.tif 000068
【０２０１】
工程１
tert−ブチル  ３−（（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート  １８ｂ
２−アミノ−５−フルオロフェノール  １８ａ（１０００ｍｇ、７.８７ミリモル）および３ｂ（１３４６.６８ｍｇ、７.８７ミリモル）を連続してジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、２時間撹拌した。次に該反応溶液を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５００１.７３ｍｇ、２３.６ミリモル）と混ぜ、添加した後に１２時間反応させた。該反応溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １８ｂ（１５００ｍｇ、褐色固体、収率：６７.６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２８３.１  ［Ｍ＋１］
【０２０２】
工程２
tert−ブチル  ３−（２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート  １８ｃ
１８ｂ（５００ｍｇ、１.７７ミリモル）およびトリエチルアミン（２０２.３８ｍｇ、２ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。上記の反応溶液を２−クロロアセチルクロリド（１２４.２３ｍｇ、１.１ミリモル）と氷浴中にて混ぜ、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１時間反応させた。該反応溶液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、該有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １８ｃ（５００ｍｇ、褐色固体、収率：７８.６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５９.１  ［Ｍ＋１］
【０２０３】
工程３
tert−ブチル  ３−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １８ｄ
１８ｃ（５００ｍｇ、１.３９ミリモル）および炭酸カリウム（５７７.８２ｍｇ、４.１８ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、１００℃で１２時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １８ｄ（１７０ｍｇ、褐色油、収率：３７.８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３２３.２  ［Ｍ＋１］
【０２０４】
工程４
４−（アゼチジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・トリフルオロアセテート  １８ｅ
１８ｄ（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１７６.８７ｍｇ、１.５５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、添加した後に０.５時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １８ｅ（３４ｍｇ、褐色固体、収率：９８.６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２２３.１  ［Ｍ＋１］
【０２０５】
工程５
３−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  １８ｆ
１８ｅ（１００ｍｇ、０.４５ミリモル）および１ｅ（７４.７９ｍｇ、０.４５ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １８ｆ（４０ｍｇ、褐色油、収率：２２.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８９.３  ［Ｍ＋１］
【０２０６】
工程６
メチル  （Ｅ）−３−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  １８ｇ
１８ｆ（４０ｍｇ、０.１ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次に上記した溶液をカリウムtert−ブトキシド（１２ｍｇ、０.１０ミリモル）と混ぜ、添加した後に０.５時間反応させた。次に該反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１９.１８ｍｇ、０.１０ミリモル）と混合し、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１２時間反応させた。該反応溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １８ｇ（１０ｍｇ、褐色固体、収率：２４.１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０３.１  ［Ｍ＋１］
【０２０７】
工程７
７−フルオロ−４−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン  １８
１８ｇ（６０ｍｇ、０.１５ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（１５.５２ｍｇ、０.１５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１.７ｍｇ、０.０１０ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を加熱して還流させ、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １８（２０ｍｇ、褐色固体、収率：２８.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４４１.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２８（ｄ，１Ｈ）、７.７８−７.８１（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.８２−６.８６（ｍ，３Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.３１（ｓ，２Ｈ）、４.１４−４.１６（ｍ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、 ３.５０−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）
【０２０８】
実施例１９
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  １９
【化４８】
2020502211.tif 000069
【０２０９】
工程１
tert−ブチル  ３−（５−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １９ｂ
５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  １９ａ（７００ｍｇ、４.６４ミリモル、特許出願「ＷＯ  ２０１２０９４４６２」において開示される方法に従って製造）、３ｂ（７９２.６５ｍｇ、４.６３ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９６２.６７ｍｇ、９.２６ミリモル）を連続してジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１２時間反応させた。該反応溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、該有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １９ｂ（１８０ｍｇ、褐色油、収率：１２.７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０７.１  ［Ｍ＋１］
【０２１０】
工程２
１−（アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン・塩酸塩  １９ｃ
１９ｂ（１６０ｍｇ、０.５２ミリモル）および塩酸（２ｍＬ、１２Ｍ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １９ｃ（１０７ｍｇ、褐色固体、収率：９９.３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０７.１  ［Ｍ＋１］
【０２１１】
工程３
３−（５−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  １９ｄ
１９ｃ（１０７ｍｇ、０.５２ミリモル）および１ｅ（８６.２２ｍｇ、０.５２ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  １９ｄ（１９３ｍｇ、褐色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７３.１  ［Ｍ＋１］
【０２１２】
工程４
メチル  （Ｅ）−３−（５−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  １９ｅ
粗生成物  １９ｄ（１９３ｍｇ、０.５２ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。上記した溶液をカリウムtert−ブトキシド（１７４.４３ｍｇ、１.５５ミリモル）と混ぜ、添加した後に１時間反応させた。次に該反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（９６.５ｍｇ、０.５２ミリモル）と混合し、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１２時間反応させた。該反応溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  １９ｅ（１２０ｍｇ、褐色油、収率：５９.９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８７.１  ［Ｍ＋１］
【０２１３】
工程５
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  １９
１９ｅ（６０ｍｇ、０.１６ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（１７ｍｇ、０.１６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｇ、０.０４０ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を加熱して還流させ、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  １９（３０ｍｇ、褐色固体、収率：４４.１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２５.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ）、７.７９−７.８２（ｍ，１Ｈ）、６.９５−７.００（ｍ，２Ｈ）、６.３９−６.４１（ｍ，１Ｈ）、６.１９（ｄ，１Ｈ）、４.４９−４.５０（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、３.９３−４.０４（ｍ，７Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５−３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｔ，２Ｈ）、１.９３−１.９６（ｍ，２Ｈ）
【０２１４】
実施例２０
５−フルオロ−１−（１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  ２０
【化４９】
2020502211.tif 000070
【０２１５】
１９ｅ（６０ｍｇ、０.１６ミリモル）、アセチルヒドラジン（６０ｍｇ、０.８１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（６０ｍｇ、０.５３ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を加熱して還流させ、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  ２０（１０ｍｇ、白色固体、収率：１６.３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３９５.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１２−８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４８（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.９１（ｍ，２Ｈ）、６.４４−６.４０（ｍ，１Ｈ）、６.０６−６.０４（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、４.０１−３.９４（ｍ，４Ｈ）、３.１５−３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.９６−１.９０（ｍ，２Ｈ）
【０２１６】
実施例２１
５−（３−（３−（７−フルオロベンゾジヒドロピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン  ２１
【化５０】
2020502211.tif 000071
【０２１７】
工程１
４−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾピラン  ２１ｂ
三臭化リン（１０ｍＬ）および７−フルオロベンゾジヒドロピラン−４−オン  ２１ａ（２０００ｍｇ、１２.０４ミリモル、「European Journal of Medicinal Chemistry、2015, 90, 834-844」において開示される既知の方法に従って製造）を混合した。該反応溶液９０℃で１６時間反応させた。該反応溶液を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、炭素水素ナトリウム飽和溶液と混合し、ｐＨを＞７に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記生成物 ２１ｂ（４９０ｍｇ、白色固体、収率：１７.６％）を得た。
【０２１８】
工程２
tert−ブチル  ３−（７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ２１ｃ
１ｂ（７４１.６１ｍｇ、２.６２ミリモル）、ヨウ素（８３.１１ｍｇ、０.３３ミリモル）および亜鉛（７１３.６ｍｇ、１０.９ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加え、アルゴン雰囲気下で０.５時間反応させた。該反応溶液をビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９９.９ｍｇ、０.１１ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（５２.０３ｍｇ、０.１１ミリモル）および４−ブロモ−７−フルオロ−１,２−ジヒドロナフタレン  ２１ｂ（５００ｍｇ、２.１８ミリモル）と混合した。添加後、該反応溶液を５５℃で５時間加熱した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記生成物  ２１ｃ（３００ｍｇ、淡黄色固体、収率：４０.５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２５０.１  ［Ｍ−５５］
【０２１９】
工程３
tert−ブチル  ３−（７−フルオロジヒドロベンゾピラン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ２１ｄ
２１ｃ（３００ｍｇ、０.９８ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。次に上記の反応溶液を二酸化白金（２２.３１ｍｇ、０.９８ミリモル）と混合し、水素雰囲気下で１時間反応させた。該反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ２１ｄ（３００ｍｇ、黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２５２.１  ［Ｍ−５５］.
【０２２０】
工程４
３−（７−フルオロジヒドロベンゾピラン−４−イル）アゼチジン・塩酸塩  ２１ｅ
該粗生成物  ２１ｄ（３００ｍｇ、０.９８ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ２１ｅ（２００ｍｇ、白色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０８.２  ［Ｍ＋１］
【０２２１】
工程５
３−（７−フルオロジヒドロベンゾピラン−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ２１ｆ
粗生成物  ２１ｅ（２００ｍｇ、０.９７ミリモル）および１ｅ（１６０.３９ｍｇ、０.９７ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、添加した後に２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ２１ｆ（３６０ｍｇ、褐色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７４.２  ［Ｍ＋１］
【０２２２】
工程６
メチル  （Ｅ）−３−（７−フルオロジヒドロベンゾピラン−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ２１ｇ
該粗生成物  ２１ｆ（３６０ｍｇ、０.９６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。上記した溶液をカリウムtert−ブトキシド（２６９.２９ｍｇ、１.４５ミリモル）と混ぜ、添加した後に０.５時間反応させた。次に該反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２６９.２９ｍｇ、１.４５ミリモル）と混合し、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１６時間反応させた。該反応溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記生成物  ２１ｇ（１５０ｍｇ、黄色油、収率：４０.２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８８.１  ［Ｍ＋１］
【０２２３】
工程７
５−（３−（３−（７−フルオロベンゾジヒドロピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン  ２１
２１ｇ（１５０ｍｇ、０.３９ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（４８.３６ｍｇ、０.４６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（４.４１ｍｇ、０.０４０ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を加熱して還流させ、２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  ２１（３０ｍｇ、白色ペースト、収率：１８.８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２６.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、６.８４−６.８０（ｍ，１Ｈ）、６.５６−６.５２（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、４.１７−４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、４.００−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７２−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.９３（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.６２（ｍ，１Ｈ）
【０２２４】
実施例２２
８−フルオロ−４−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン  ２２
【化５１】
2020502211.tif 000072
【０２２５】
工程１
tert−ブチル  ３−（（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート  ２２ｂ
２−アミノ−６−フルオロフェノール  ２２ａ（１０００ｍｇ、７.８７ミリモル）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６６７.２４ｍｇ、７.８７ミリモル）および３ｂ（１３４６.６８ｍｇ、７.８７ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、添加した後に１２時間反応させた。該反応溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表記生成物  ２２ｂ（１５００ｍｇ、褐色ペースト）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２８３.２  ［Ｍ＋１］
【０２２６】
工程２
tert−ブチル  ３−（８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ２２ｃ
該粗生成物  ２２ｂ（９９８.１６ｍｇ、５.３１ミリモル）、１,２−ジブロモエタン（９９８.１６、５.３１ミリモル）および炭酸カリウム（４８９.５７ｍｇ、３.５４ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を９０℃で１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）と混ぜ、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ２２ｃ（１０００ｍｇ、褐色固体、収率：７３.２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０９.４  ［Ｍ＋１］
【０２２７】
工程３
４−（アゼチジン−３−イル）−８−フルオロ−３,４−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン・塩酸塩  ２２ｄ
２２ｃ（１０００ｍｇ、３.２４ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、８.１１ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、添加した後に３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ２２ｄ（９００ｍｇ、黒色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０９.２  ［Ｍ＋１］
【０２２８】
工程４
３−（８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ２２ｅ
２２ｄ（５００ｍｇ、２.４０ミリモル）および１ｅ（３９９.０８ｍｇ、２.４０ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、添加した後に３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して粗表記生成物  ２２ｅ（６００ｍｇ、黒色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７５.４  ［Ｍ＋１］
【０２２９】
工程５
メチル  （Ｅ）−３−（８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ２２ｆ
粗生成物  ２２ｅ（３００ｍｇ、０.８０ミリモル）およびカリウムtert−ブトキシド（１７９.８１ｍｇ、１.６ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、添加した後に１時間反応させた。次に該反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１４９.２１ｍｇ、０.８０ミリモル）と混ぜ、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１６時間反応させた。該反応溶液を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ２２ｆ（１００ｍｇ、黄色油、収率：２２.５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８９.２  ［Ｍ＋１］
【０２３０】
工程６
８−フルオロ−４−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン  ２２
２２ｆ（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（５３.６ｍｇ、０.５１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２９.３５ｍｇ、０.２６ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を６５℃に加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  ２２（１５ｍｇ、褐色固体、収率：１２.７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２７.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３０（ｄ，１Ｈ）、７.８２−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｍ，１Ｈ）、６.６９−６.６７（ｍ，１Ｈ）、６.５５−６.５０（ｍ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，１Ｈ）、４.４８−４.４５（ｍ，１Ｈ）、４.３７−４.３０（ｍ，４Ｈ）、４.０６−３.９７（ｍ，７Ｈ）、３.３０−３.２５（ｍ，５Ｈ）
【０２３１】
実施例２３
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）インドリン  ２３
【化５２】
2020502211.tif 000073
【０２３２】
工程１
１−（アゼチジン−３−イル）−５−フルオロインドリン・塩酸塩  ２３ａ
３ｃ（０.４８ｇ、１.６４ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、３ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ２３ａ（５８８ｍｇ、黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：１９３.１  ［Ｍ＋１］
【０２３３】
工程２
３−（５−フルオロインドリン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ２３ｂ
該粗生成物  ２３ａ（４００ｍｇ、１.６４ミリモル）および１ｅ（２７２ｍｇ、１.６４ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、添加した後に３時間撹拌した。ついで該反応溶液を５０℃までの加温に供し、１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮して粗表記生成物  ２３ｂ（５８８ｍｇ、黒色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５９.２  ［Ｍ＋１］
【０２３４】
工程３
メチル  （Ｅ）−３−（５−フルオロインドリン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ２３ｃ
該粗生成物  ２３ｂ（５００ｍｇ、１.６４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。上記した溶液をカリウムtert−ブトキシド（５５０ｍｇ、４.９２ミリモル）と混ぜ、添加した後に２時間反応させた。次に該反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（０.４６ｇ、２.４６ミリモル）と混合し、１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ２３ｃ（２０ｍｇ、黄色固体、収率：３.０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７２.１  ［Ｍ＋１］
【０２３５】
工程４
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）インドリン  ２３
２３ｃ（２０ｍｇ、５３.７マイクロモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（６ｍｇ、０.５１マイクロモル）および３滴のトリフルオロ酢酸を連続してテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  ２３（５ｍｇ、黄色油、収率：２２.７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１１.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｔ，１Ｈ）、３.９７−４.００（ｍ，６Ｈ）、３.４６（ｔ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、２.９２（ｔ，２Ｈ）
【０２３６】
実施例２４
７−フルオロ−４−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン  ２４
【化５３】
2020502211.tif 000074
【０２３７】
工程１
tert−ブチル  ３−（（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート  ２４ｂ
２−アミノ−５−フルオロフェノール  ２４ａ（１０００ｍｇ、７.８７ミリモル）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６６７.２４ｍｇ、７.８７ミリモル）および３ｂ（１３４６.６８ｍｇ、７.８７ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かし、添加した後に１２時間反応させた。該反応溶液を水（５０ｍＬ）と混ぜ、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出し、洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ２４ｂ（１５００ｍｇ、褐色ペースト）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２８３.２  ［Ｍ＋１］
【０２３８】
工程２
tert−ブチル  ３−（７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ２４ｃ
該粗生成物  ２４ｂ（１０００ｍｇ、３.５４ミリモル）、１,２−ジブロモエタン（１３３０.８８ｍｇ、７.０８ミリモル）および炭酸カリウム（９７９.１４ｍｇ、７.０８ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を９０℃で１２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）と混ぜ、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ２４ｃ（７００ｍｇ、褐色固体、収率：５４.５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０９.２  ［Ｍ＋１］
【０２３９】
工程３
４−（アゼチジン−３−イル）−７−フルオロ−３,４−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン・塩酸塩  ２４ｄ
２４ｃ（６００ｍｇ、１.９５ミリモル）および塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、４.８６ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、添加した後に３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ２４ｄ（９００ｍｇ、黒色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０９.２  ［Ｍ＋１］
【０２４０】
工程４
３−（７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド  ２４ｅ
該粗生成物  ２４ｄ（５００ｍｇ、２.４０ミリモル）および１ｅ（３９９.０８ｍｇ、２.４０ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、添加した後に３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ２４ｅ（６００ｍｇ、黒色固体）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７５.４  ［Ｍ＋１］
【０２４１】
工程５
メチル  （Ｅ）−３−（７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ２４ｆ
該粗生成物  ２４ｅ（２５０ｍｇ、０.６７ミリモル）およびカリウムtert−ブトキシド（１４９.８４ｍｇ、１.３４ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、添加した後に１時間反応させた。次に該反応溶液をメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２４９.６８ｍｇ、１.３４ミリモル）と混ぜ、次にゆっくりと室温までの加温に供し、１２時間反応させた。該反応溶液を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ｃを用いて精製し、表記生成物  ２４ｆ（１００ｍｇ、黄色油、収率：３０.８％）を得た、
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８９.２  ［Ｍ＋１］
【０２４２】
工程６
７−フルオロ−４−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン  ２４
２４ｆ（９００ｍｇ、２.３２ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（４８２.４１ｍｇ、４.６２ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５２８.３３ｍｇ、４.６３ミリモル）を連続してテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を６５℃に加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  ２４（２２０ｍｇ、黄色固体、収率：２１.８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２７.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３０（ｄ，１Ｈ）、７.８３−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、６.５１−６.４７（ｍ，２Ｈ）、６.３９−６.３６（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.２９（ｍ，５Ｈ）、４.０４−４.００（ｍ，５Ｈ）、３.９８−３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１６−３.１４（ｍ，２Ｈ）
【０２４３】
実施例２５
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール  ２５
【化５４】
2020502211.tif 000075
【０２４４】
実施例５の合成経路を、工程１において出発材料  ５ａの代わりに３ａを用いることを除いて、適用し、生成物のメチル  （Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ２５ａ（７６ｍｇ、黄色固体，工程５にて、収率：２３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７１.２  ［Ｍ＋１］
【０２４５】
２５ａ（７６ｍｇ、０.２０５ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（２１ｍｇ、０.２０５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０.０５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、２時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  ２５（１５ｍｇ、黄色油、収率：１８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０９.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３３（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、６.９４（ｔ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，１Ｈ）、５.３５−５.４５（ｍ，１Ｈ）、４.３３−４.３９（ｍ，４Ｈ）、４.１５（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）
【０２４６】
実施例２６
１−（１−（５−（エトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  ２６
【化５５】
2020502211.tif 000076
【０２４７】
実施例１９の合成経路を、工程１において出発材料  １９ａの代わりに６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンを用いることを除いて、適用し、工程４にて、生成物のメチル  （Ｅ）−３−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ２６ａ（５００ｍｇ、褐色油、収率：２６.７７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８７.１  ［Ｍ＋１］
【０２４８】
２６ａ（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）、２−エトキシアセチルヒドラジン（６１.１３ｍｇ、０.５２ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０.１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、還流条件下で３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  ２６（５０ｍｇ、白色固体、収率：２０.９３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３９.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ）、７.７９−７.８２（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）、６.６９−６.７５（ｍ，２Ｈ）、６.２７−６.３０（ｍ，１Ｈ）、４.３４−４.３８（ｍ，３Ｈ）、３.９１−４.０３（ｍ，７Ｈ）、３.３４−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｔ，２Ｈ）、２.７１（ｔ，２Ｈ）、１.９１−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.０７−１.１０（ｔ，３Ｈ）
【０２４９】
実施例２７
１−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソラン−５−イル）−５−（エトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  ２７
【化５６】
2020502211.tif 000077
【０２５０】
実施例１９の合成経路を、工程１において出発材料  １９ａの代わりに６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンを用い、工程３において化合物１ｅの代わりに化合物３ｇを用いることを除いて、適用し、工程４にて、生成物のメチル  （Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソラン−５−イル−３−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ２７ａ（２００ｍｇ、黄色固体、収率：４８.２５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４００.１  ［Ｍ＋１］
【０２５１】
２７ａ（２００ｍｇ、０.５ミリモル）、２−エトキシアセチルヒドラジン（８８.７１ｍｇ、０.７５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０.１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、７０℃に加熱し、２時間撹拌して反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  ２７（２０ｍｇ、黄色固体、収率：８.２８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４５２.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６.９４−６.８９（ｍ，３Ｈ）、６.８９−６.７３（ｍ，２Ｈ）、６.２２−６.２０（ｍ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，２Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、４.３８−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.０３−３.９７（ｍ，４Ｈ）、３.５５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.１２−３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.７２（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.１６（ｔ，３Ｈ）
【０２５２】
実施例２８
１−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソラン−５−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  ２８
【化５７】
2020502211.tif 000078
【０２５３】
実施例１９の合成経路を、工程１において出発材料  １９ａの代わりに６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンを用い、工程３において化合物１ｅの代わりに化合物３ｇを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ２８（８ｍｇ、淡黄色固体）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３８.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６.９３−６.８９（ｍ，３Ｈ）、６.７６−６.７０（ｍ，２Ｈ）、６.１５−６.１１（ｍ，３Ｈ）、４.４９−４.４５（ｍ，１Ｈ）、４.１５−４.０９（ｍ，４Ｈ）、４.０８−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１０−３.０７（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.６９（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.９１（ｍ，２Ｈ）
【０２５４】
実施例２９
６−フルオロ−１−（１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  ２９
【化５８】
2020502211.tif 000079
【０２５５】
実施例１９の合成経路を、工程１において出発材料  １９ａの代わりに６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンを用い、工程５において出発材料の２−メトキシアセチルヒドラジンの代わりにアセチルヒドラジンを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ２９（１０ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３９５.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２７（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、６.７５−６.７２（ｍ，２Ｈ）、６.３０−６.２７（ｍ，１Ｈ）、４.３７−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０１−３.９８（ｍ，５Ｈ）、３.９３−３.９０（ｍ，２Ｈ）、３.０７−３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.９４−１.９１（ｍ，２Ｈ）
【０２５６】
実施例３０
６−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  ３０
【化５９】
2020502211.tif 000080
【０２５７】
実施例１９の合成経路を、工程１において出発材料  １９ａの代わりに６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ３０（２０ｍｇ、褐色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２５.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ）、７.７８−７.８１（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ）、６.７０−６.７３（ｍ，２Ｈ）、６.２７−６.３０（ｍ，１Ｈ）、４.３２９−４.３８（ｍ，３Ｈ）、３.９１−４.０４（ｍ，７Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｔ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，２Ｈ）、１.９０−１.９６（ｍ，２Ｈ）
【０２５８】
実施例３１
４−（１−（５−（エトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−７−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン  ３１
【化６０】
2020502211.tif 000081
【０２５９】
実施例２４の合成経路を、工程６において出発材料の２−メトキシアセチルヒドラジンの代わりに２−エトキシアセチルヒドラジンを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ３１（２５ｍｇ、褐色ペースト）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４４１.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３１（ｄ，１Ｈ）、７.８３−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、６.５１−６.４７（ｍ，２Ｈ）、６.３９−６.３６（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.３０（ｍ，５Ｈ）、４.０２−４.００（ｍ，５Ｈ）、３.９７−３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.４７−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.１６−３.１４（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.０８（ｍ，３Ｈ）
【０２６０】
実施例３２
７−フルオロ−４−（１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン  ３２
【化６１】
2020502211.tif 000082
【０２６１】
実施例２４の合成経路を、工程６において出発材料の２−メトキシアセチルヒドラジンの代わりにアセチルヒドラジンを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ３２（２５ｍｇ、褐色ペースト）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３９７.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２８（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、６.５１−６.４７（ｍ，２Ｈ）、６.３９−６.３６（ｍ，１Ｈ）、４.３１−４.２８（ｍ，３Ｈ）、４.０２−４.００（ｍ，５Ｈ）、３.９７−３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.１６−３.１４（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）
【０２６２】
実施例３３
５−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール  ３３
【化６２】
2020502211.tif 000083
【０２６３】
実施例１５の合成経路を、工程１において出発材料の１５ａの代わりに５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを用いることを除いて、適用し、工程４にて、生成物のメチル  （Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオエート  ３３ａ（７５ｍｇ、黄色油、収率：２６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３７２.１  ［Ｍ＋１］
【０２６４】
３３ａ（５０ｍｇ、０.１３ミリモル）、２−メトキシアセチルヒドラジン（７０.０７ｍｇ、０.６７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１.５３ｍｇ、０.０１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。添加後、該反応溶液を７０℃に加熱し、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し、展開溶媒系Ａを用いて精製し、表記生成物  ３３（８ｍｇ、黄色固体、収率：１３.８２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１０.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，１Ｈ）、５.４５−５.４３（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、４.２８（ｔ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）
【０２６５】
実施例３４
１−（１−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール  ３４
【化６３】
2020502211.tif 000084
【０２６６】
工程１
２−（ジフルオロメトキシ）アセチルヒドラジン  ３４ｂ
粗生成物のベンジル  ２−（ジフルオロメトキシ）アセテート  ３４ａ（１４０ｍｇ、１.６７ミリモル、特許出願「ＷＯ  ２０１５１８０６１２」において開示される方法に従って製造）およびヒドラジン・水和物（８５％、５７.２ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に添加した。該反応溶液を密閉した試験管に添加し、８０℃で１５時間撹拌した。加熱を停止した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記生成物  ３４ｂ（１００ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程において直接用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４１.１  ［Ｍ＋１］
【０２６７】
工程２
１−（１−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール  ３４
実施例５の合成経路を、工程６において出発材料の２−エトキシアセチルヒドラジンの代わりに化合物３４ｂを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ３４（１０ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４５９.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ）、７.８５−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.１７（ｍ，２Ｈ）７.１６−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.９７−６.９１（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｔ，１Ｈ）、５.３７−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、４.３６−４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.１３（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）
【０２６８】
実施例３５
４−（１−（５−（ジフルオロメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−７−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン  ３５
【化６４】
2020502211.tif 000085
【０２６９】
実施例２４の合成経路を、工程６において出発材料の２−メトキシアセチルヒドラジン（Shanghai Bide Pharmatech Ltd.）の代わりに２,２−ジフルオロアセチルヒドラジンを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ３５（２０ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３３.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２６（ｄ，１Ｈ）、７.６３−７.６０（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、６.６０−６.５８（ｍ，１Ｈ）、６.５７−６.５２（ｍ，１Ｈ）、６.２４−６.２１（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.１７（ｍ，３Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.０４−４.０２（ｍ，４Ｈ）、３.１７−３.１５（ｍ，２Ｈ）
【０２７０】
実施例３６
メチル  （（５−（３−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）カルバメート  ３６
【化６５】
2020502211.tif 000086
【０２７１】
工程１
１−（１−（５−（アジドメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  ３６ｂ
実施例２６の合成経路を、出発材料の２−メトキシアセチルヒドラジンの代わりにヒドロキシメチルアセチルヒドラジン（Shanghai Bide Pharmatech Ltd.）を用いることを除いて、適用し、（５−（３−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メタノール  ３６ａを得た。３６ａ（２００ｍｇ、０.４８ミリモル）およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。上記の反応溶液をメチルスルホニルクロリド（５８ｍｇ、０.５ミリモル）と氷浴中にて混ぜ、次にゆっくりと室温までの加温に供し、３時間反応させた。該反応溶液を減圧下で乾固するまで濃縮し、残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（６５ｍｇ、１ミリモル）を添加した。該反応溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記生成物  ３６ｂ（１６５ｍｇ、白色固体、収率：７５.３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３６.１  ［Ｍ＋１］
【０２７２】
工程２
（５−（３−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチルアミン  ３６ｃ
３６ｂ（１３０ｍｇ、０.３ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０.３ミリモル）と混合した。該反応系を水素で３回パージし、該反応溶液を水素雰囲気下で３時間反応させた。該反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗表記生成物  ３６ｃ（１３０ｍｇ、白色固体、収率：１００％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１０.２  ［Ｍ＋１］
【０２７３】
工程３
メチル  （５−（３−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）カルバメート  ３６
３６ｃ（４１ｍｇ、０.１ミリモル）およびトリエチルアミン（２０.２ｍｇ、０.２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。上記の反応溶液をクロロギ酸メチル（５８ｍｇ、０.５ミリモル）と氷浴中で混ぜ、次にゆっくりと室温までの加温に供し、３時間反応させた。該反応溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表記生成物  ３６（１０ｍｇ、白色固体、収率：２１.３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４６８.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２５（ｄ，１Ｈ）、７.７７−７.７４（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，１Ｈ）、６.７４−６.６９（ｍ，２Ｈ）、６.２９−６.２６（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，２Ｈ）、４.０３−３.９７（ｍ，７Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｔ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，２Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，２Ｈ）
【０２７４】
実施例３７
４−（１−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−７−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン  ３７
【化６６】
2020502211.tif 000087
【０２７５】
実施例２４の合成経路を、工程６において出発材料の２−メトキシアセチルヒドラジンの代わりに化合物  ３４ｂを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ３７（２０ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４６３.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２３（ｄ，１Ｈ）、７.６１−７.５９（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、６.６０−６.５７（ｍ，１Ｈ）、６.５２−６.５０（ｍ，１Ｈ）、６.２５−６.２１（ｍ，２Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、４.３５−４.２８（ｍ，３Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.０３−４.０１（ｍ，４Ｈ）、３.１８−３.１６（ｍ，２Ｈ）
【０２７６】
実施例３８
５−（３−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン  ３８
【化６７】
2020502211.tif 000088
【０２７７】
実施例２の合成経路を、工程６において出発材料の２−メトキシアセチルヒドラジンの代わりに化合物３４ｂを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ３８（１５ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４５６.４  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２１（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.６１−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.４９−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.１９（ｔ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、４.５７−４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｔ，２Ｈ）、４.１７（ｔ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）
【０２７８】
実施例３９
６−フルオロ−１−（１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  ３９
【化６８】
2020502211.tif 000089
【０２７９】
実施例２６の合成経路を、工程５において出発材料の２−エトキシアセチルヒドラジンの代わりに２,２,２−トリフルオロアセチルヒドラジン（Shanghai Bide 
Pharmatech Ltd.）を用いることを除いて、適用し、表記生成物  ３９（２０ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４４９.５  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３５（ｄ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、６.７８−６.６８（ｍ，２Ｈ）、６.２９（ｄｄ，１Ｈ）、４.４５−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.９８（ｍ，７Ｈ）、３.０８（ｔ，２Ｈ）、２.７１（ｔ，２Ｈ）、１.９８−１.８９（ｍ，２Ｈ）
【０２８０】
実施例４０
Ｎ−（（５−（３−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  ４０
【化６９】
2020502211.tif 000090
【０２８１】
実施例３６の合成経路を、工程３において出発材料のクロロギ酸メチルの代わりにメチルスルホニルクロリドを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ４０（１０ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４８８.３  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ）、７.８１−７.７９（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.７５−６.６９（ｍ，２Ｈ）、６.２９−６.２６（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、４.０１−３.９０（ｍ，７Ｈ）、３.０７（ｔ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、２.７２−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，２Ｈ）
【０２８２】
実施例４１
（５−（３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メタノール  ２
【化７０】
2020502211.tif 000091
【０２８３】
実施例２の合成経路を、工程６において出発材料の２−メトキシアセチルヒドラジンの代わりに２−ヒドロキシルアセチルヒドラジン（Shanghai Bide Pharmatech Ltd.）を用いることを除いて、適用し、表記生成物  ４１（２０ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０６.１  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２３（ｄ，１Ｈ）、７.８６−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，２Ｈ）、４.６７−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｔ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
【０２８４】
実施例４２
６−フルオロ−１−（１−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン  ４２
【化７１】
2020502211.tif 000092
【０２８５】
実施例１９の合成経路を、工程１において出発材料  １９ａの代わりに６−フルオロ−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（「Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2008, 18 (5), 1617-1622」において開示される既知の方法に従って製造）を用いることを除いて、適用し、表記生成物  ４２（２０ｍｇ、褐色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４５３.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ）、７.８２−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.９３（ｍ，２Ｈ）、６.７７−６.７０（ｍ，１Ｈ）、６.２７−６.２３（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.３８（ｍ，３Ｈ）、３.９９−３.８８（ｍ，７Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，２Ｈ）、１.７６（ｔ，２Ｈ）、１.２９（ｓ，６Ｈ）
【０２８６】
実施例４３
７−フルオロ−４−（１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン  ４３
【化７２】
2020502211.tif 000093
【０２８７】
実施例２４の合成経路を、工程６において出発材料の２−メトキシアセチルヒドラジンの代わりに２,２,２−トリフルオロアセチルヒドラジンを用いることを除いて、適用し、表記生成物  ４３（２０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４５１.２  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１９（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，１Ｈ）、６.４８（ｔ，１Ｈ）、６.１９−６.１７（ｍ，１Ｈ）、４.３２−４.３０（ｍ，３Ｈ）、４.０３−４.０１（ｍ，７Ｈ）、３.１３（ｔ，２Ｈ）
【０２８８】
ＷＯ  ２００６０７７４９６にある実施例２５（陽性対照）
５−（３−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン
【化７３】
2020502211.tif 000094
表記生成物は特許出願「ＷＯ２００６０７７４９６」において開示される方法に従って製造された。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２０.３  ［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１９−８.２５（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，１Ｈ）、６.８３−６.９２（ｍ，２Ｈ）、６.５１（ｄｄ，１Ｈ）、４.８７−４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、４.１３−４.２０（ｍ，２Ｈ）、３.９８−４.０６（ｍ，５Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）
【０２８９】
試験例
生物学的アッセイ
試験例１．  本発明の化合物のヒトＯＴＲに対する阻害活性の測定
本発明の化合物の、ＨＥＫ２９３／ヒトＯＴＲ安定的トランスフェクト細胞にて発現されるヒトＯＴＲタンパク質の活性に対する、阻害効果を次の実験方法により測定した：
【０２９０】
Ｉ．  実験材料および器具
１．  Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｆ３６２０６、invitrogen）
２．  ＭＥＭ（Hyclone、ＳＨ３００２４．０１Ｂ）
３．  Ｇ４１８サルフェート（Enzo、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）
４．  ウシ胎児血清（GIBCO、１００９９）
５．  ピルビン酸ナトリウム溶液（sigma、Ｓ８６３６−１００ＭＬ）
６．  ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００ｘ）（sigma、Ｍ７１４５−１００ＭＬ）
７．  Flexstation 3多機能・マイクロプレートリーダー（Molecular Devices）
８．  ポリ−Ｄ−リジン（Poly-D-lysine）９６ウェルプレート、黒色／透明（３５６６９２、BD）
９．  オキシトシン（GL Biochem Ltd.が合成）
１０．  ｐｃＤＮＡ３．１（invitrogen、Ｖ７９０２０）
１１．  ｐｃＤＮＡ３．１−ｈＯＴＲ（ＮＭ−０００７０６）（GENEWIZ Biological Technology Co., Ltdにより、ｐｃＤＮＡ３．１プラスミドを用いて合成かつ構築された）
１２．  ＨＥＫ２９３細胞（カタログ番号ＧＮＨｕ１８、Cell bank of Chinese Academy of Sciences）
【０２９１】
ＩＩ．  実験操作
ｐｃＤＮＡ３．１−ｈＯＴＲプラスミドをLipofectamine（登録商標）３０００トランスフェクション試薬と一緒にＨＥＫ２９３細胞に移した；その翌日にＧ４１８を加えてスクリーニングに供し、モノクローナル細胞株を選択した。
【０２９２】
ＨＥＫ２９３／ヒトＯＴＲ安定的トランスフェクト細胞を９６ウェルプレートに前もって１日前に２５,０００細胞／ウェルの接種密度で接種した。翌日に、Ｆｌｕｏ−４色素含有のローディングバッファ−をＦｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキットにある試薬を用いて処方し、次に培地を取り出し；Ｆｌｕｏ−４色素含有のローディングバッファ−（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。その後で、該プレートを室温にまで動かし、１０分間平衡状態にした。化合物を１０６、１０５、１０４、１０３、１０２および１０１ｎＭで処方した。１μｌの化合物を各濃度で各ウェルに添加し、そのプレートを室温で１０分間インキュベートした。５０μｌのオキシトシンポリペプチド（３ｎＭ）を機械で自動的に添加し、FlexStation（登録商標）3マイクロプレートリーダーを用いて４９４／５１６ｎｍで値を直ちに検出した。化合物のＩＣ５０値は、Graphpadプリズムソフトウェアによって、異なる濃度に対応する蛍光シグナルを用いて算定された。
【０２９３】
本発明の化合物の、ヒトＯＴＲに対する阻害活性は、上記の試験により測定され、その得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【０２９４】
表１：本発明の化合物のヒトＯＴＲに対する阻害活性（ＩＣ５０）
【表２０】
2020502211.tif 000095
【０２９５】
結論：本発明の化合物はヒトＯＴＲ活性に対して有意な阻害効果を有する。
【０２９６】
試験例２．  本発明の化合物のヒトＶ１ａＲに対する阻害活性の測定
本発明の化合物の、ＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ａＲ安定的トランスフェクト細胞にて発現されるヒトＶ１ａＲタンパク質の活性に対する、阻害効果を次の実験方法により測定した：
【０２９７】
Ｉ．  実験材料および器具
１．  Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｆ３６２０６、invitrogen）
２．  ＭＥＭ（Hyclone、ＳＨ３００２４．０１Ｂ）
３．  Ｇ４１８サルフェート（Enzo、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）
４．  ウシ胎児血清（GIBCO、１００９９）
５．  ピルビン酸ナトリウム溶液（sigma、Ｓ８６３６−１００ＭＬ）
６．  ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００ｘ）（sigma、Ｍ７１４５−１００ＭＬ）
７．  Flexstation 3多機能・マイクロプレートリーダー（Molecular Devices）
８．  ポリ−Ｄ−リジン９６ウェルプレート、黒色／透明（３５６６９２、BD）
９．  バソプレシン（Tocris、２９３５）
１０．  ｐｃＤＮＡ３．１（invitrogen、Ｖ７９０２０）
１１．  ｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ１ａＲ（ＮＭ−０００７０６）（GENEWIZ Biological Technology Co., Ltdにより、ｐｃＤＮＡ３．１プラスミドを用いて合成かつ構築された）
１２．  ＨＥＫ２９３細胞（カタログ番号ＧＮＨｕ１８、Cell bank of Chinese Academy of Sciences）
【０２９８】
ＩＩ．  実験操作
ｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ１ａＲプラスミドをLipofectamine（登録商標）３０００トランスフェクション試薬と一緒にＨＥＫ２９３細胞に移した；その翌日にＧ４１８を加えてスクリーニングに供し、モノクローナル細胞株を選択した。
【０２９９】
ＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ａＲ安定的トランスフェクト細胞を９６ウェルプレートに前もって１日前に２５,０００細胞／ウェルの接種密度で接種した。翌日に、Ｆｌｕｏ−４色素含有のローディングバッファ−をＦｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキットにある試薬を用いて処方し、次に培地を取り出し；Ｆｌｕｏ−４色素含有のローディングバッファ−（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。その後で、該プレートを室温とし、１０分間平衡状態にした。化合物を１０６、１０５、１０４、１０３、１０２および１０１ｎＭで処方した。１μｌの化合物を各濃度で各ウェルに添加し、そのプレートを室温で１０分間インキュベートした。５０μｌのバソプレシンポリペプチド（３ｎＭ）を機械で自動的に添加し、FlexStation３マイクロプレートリーダーを用いて４９４／５１６ｎｍで値を直ちに検出した。化合物のＩＣ５０値は、Graphpadプリズムソフトウェアによって、異なる濃度に対応する蛍光シグナルを用いて算定された。
【０３００】
本発明の化合物の、ヒトＶ１ａＲに対する阻害活性は、上記の試験により測定され、その得られたＩＣ５０値を表２に示す。
【０３０１】
表２：本発明の化合物のヒトＶ１ａＲに対する阻害活性（ＩＣ５０）
【表２１】
2020502211.tif 000096
【０３０２】
結論：本発明の化合物のヒトＶ１ａＲ活性に対する阻害効果は弱く、本発明の化合物はＯＴＲ活性に対して選択的阻害効果を有することを示す。
【０３０３】
試験例３．  本発明の化合物のヒトＶ１ｂＲに対する阻害活性の測定
本発明の化合物の、ＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ｂＲ細胞にて発現されるヒトＶ１ｂＲタンパク質の活性に対する、阻害効果を次の実験方法により測定した：
【０３０４】
Ｉ．  実験材料および器具
１．  Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｆ３６２０６、invitrogen）
２．  ＭＥＭ（Hyclone、ＳＨ３００２４．０１Ｂ）
３．  Ｇ４１８サルフェート（Enzo、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）
４．  ウシ胎児血清（GIBCO、１００９９）
５．  ピルビン酸ナトリウム溶液（sigma、Ｓ８６３６−１００ＭＬ）
６．  ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００ｘ）（sigma、Ｍ７１４５−１００ＭＬ）
７．  Flexstation 3多機能・マイクロプレートリーダー（Molecular Devices）
８．  ポリ−Ｄ−リジン９６ウェルプレート、黒色／透明（３５６６９２、BD）
９．  バソプレシン（Tocris、２９３５）
１０．  ｐｃＤＮＡ３．１（invitrogen、Ｖ７９０２０）
１１．  ｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ１ｂＲ（ＮＭ−０００７０６）（GENEWIZ Biological Technology Co., Ltdにより、ｐｃＤＮＡ３．１プラスミドを用いて合成かつ構築された）
１２．  ＨＥＫ２９３細胞（カタログ番号ＧＮＨｕ１８、Cell bank of Chinese Academy of Sciences）
【０３０５】
ＩＩ．  実験操作
ｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ１ｂＲプラスミドをLipofectamine（登録商標）３０００トランスフェクション試薬と一緒にＨＥＫ２９３細胞に移した；その翌日にＧ４１８を加え、ＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ｂＲプール細胞株を得た。
【０３０６】
ＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ｂＲプール細胞を９６ウェルプレートに前もって１日前に２５,０００細胞／ウェルの接種密度で接種した。翌日に、Ｆｌｕｏ−４色素含有のローディングバッファ−をＦｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキットにある試薬を用いて処方し、次に培地を取り出し；Ｆｌｕｏ−４色素含有のローディングバッファ−（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。その後で、該プレートを室温とし、１０分間平衡状態にした。化合物を１０６、１０５、１０４、１０３、１０２および１０１ｎＭに処方した。１μｌの化合物を各濃度で各ウェルに添加し、そのプレートを室温で１０分間インキュベートした。５０μｌのバソプレシンポリペプチド（３ｎＭ）を機械で自動的に添加し、FlexStation３マイクロプレートリーダーを用いて４９４／５１６ｎｍで値を直ちに検出した。化合物のＩＣ５０値は、Graphpadプリズムソフトウェアによって、異なる濃度に対応する蛍光シグナルを用いて算定された。
【０３０７】
本発明の化合物の、ヒトＶ１ｂＲに対する阻害活性は、上記の試験により測定され、その得られたＩＣ５０値を表３に示す。
【０３０８】
表３：本発明の化合物のヒトＶ１ｂＲに対する阻害活性（ＩＣ５０）
【表２２】
2020502211.tif 000097
【０３０９】
結論：本発明の化合物はヒトＶ１ｂＲ活性に対して有意な阻害効果を有しておらず、本発明の化合物はＯＴＲ活性に対して選択的阻害効果を有することを示す。
【０３１０】
試験例４．  本発明の化合物のヒトＶ２Ｒに対する阻害活性の測定
本発明の化合物の、ＨＥＫ２９３／ヒトＶ２Ｒ細胞にて発現されるヒトＶ２Ｒタンパク質の活性に対する、阻害効果を次の実験方法により測定した：
【０３１１】
Ｉ．  実験材料および器具
１．  
２．  ＭＥＭ（Hyclone、ＳＨ３００２４．０１Ｂ）
３．  Ｇ４１８サルフェート（Enzo、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）
４．  ウシ胎児血清（GIBCO、１００９９）
５．  ピルビン酸ナトリウム溶液（sigma、Ｓ８６３６−１００ＭＬ）
６．  ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００ｘ）（sigma、Ｍ７１４５−１００ＭＬ）
７．  PheraStar多機能・マイクロプレートリーダー（BMG）
８．  Corning／Costar３８４ウェル非吸着性マイクロプレート−黒色ＮＢＳプレート（4514、Corning）
９．  細胞分散溶液、酵素不含、ＰＢＳ（１３１５１０１４−１００ｍｌ、Thermo Fisher Scientific）
１０．  ＨＢＳＳ、カルシウム、マグネシウム、フェノールレッド不含（１４０２５−０９２、Invitrogen）
１１．  ＨＥＰＥＳ、１Ｍバッファー（１５６３０−０８０、GIBCO）
１２．  ＢＳＡ（０２１９９８９７２５、MP Biomedicals）
１３．  ＩＢＭＸ（Ｉ７０１８−２５０ＭＧ、sigma）
１４．  バソプレシン（Tocris、２９３５）
１５．  ｐｃＤＮＡ３．１（invitrogen、Ｖ７９０２０）
１６．  ｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ２Ｒ（ＮＭ−００００５４）（GENEWIZ Biological Technology Co., Ltdにより、ｐｃＤＮＡ３．１プラスミドを用いて合成かつ構築された）
１７．  ＨＥＫ２９３細胞（カタログ番号ＧＮＨｕ１８、Cell bank of Chinese Academy of Sciences）
【０３１２】
ＩＩ．  実験操作
ｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ２ＲプラスミドをLipofectamine（登録商標）３０００トランスフェクション試薬と一緒にＨＥＫ２９３細胞に移した；その翌日にＧ４１８を加え、ＨＥＫ２９３／ヒトＶ２Ｒプール細胞株を得た。
【０３１３】
１）細胞の分散：
ＨＥＫ２９３／ヒトＶ２Ｒプール細胞を細胞分散液（酵素不含）に分散させ、それによって細胞を細胞培養皿から個々の細胞に解離させた。次にその細胞溶液をよくブローさせ、遠心分離に付し、上清を取り除いた。細胞を試験バッファー１（１ｘＨＢＳＳ＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋０.１％ＢＳＡ）に再び懸濁させ、計数した。細胞密度は１２５０細胞／５μｌに、すなわち２.５ｘ１０５／ｍｌに調整された。
【０３１４】
２）化合物の処方化
化合物を純粋なＤＭＳＯを用いて一連の２０ｍＭ、６.６７ｍＭ、２.２２ｍＭ、０.７４ｍＭ、０.２５ｍＭ、０.０８ｍＭ、２７.４μＭ、９.１４μＭ、３.０５μＭ、１.０２μＭ、０.３４μＭおよび０μＭ（ＤＭＳＯ）の濃度に処方化した。次に該化合物を試験バッファー２（試験バッファー１＋１ｍＭ  ＩＢＭＸ）を用いて４倍の濃度に処方化した。
アゴニスト：４６０μＭのバソプレシンを母液として用い、それをＤＭＳＯを用いて２μＭで処方化し、次に試験バッファー２を用いて０.５ｎＭで希釈した。
標体：出発点は２０μｌのストック溶液（２８４８ｎＭ）であり、それを試験バッファー１を用いて第２点から４倍濃度勾配で合計で１１種の濃度に連続的に希釈した。
【０３１５】
３）化合物の添加およびインキュベーション
１．  よく混合した細胞を、先端部を変えることなく、３８４ウェルプレートに添加した（５μｌ／ウェル）。
２．  試験化合物と、処方した陽性化合物（２.５μｌ／ウェル）を、先端部を変えて、添加した。
３．  プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離に付し、３０秒間振盪してよく混合し、室温で３０分間インキュベートした。
４．  標準曲線ウェルに試験バッファー２（５μｌ／ウェル）を添加した。
５．  処方したアゴニスト（２.５μｌ／ウェル）を、先端部を変えて、添加し；プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離に付し、３０秒間振盪してよく混合し、室温で３０分間インキュベートした。
６．  ｃＡＭＰ−ｄ２（ｃＡＭＰダイナミック２キットの構成要素）および抗−ｃＡＭＰ−Ｅｕ−クリプテート（ｃＡＭＰダイナミック２キットの構成要素）を暗所で処方し、次にそれをｃＡＭＰライゼート（ｃＡＭＰダイナミック２キットの構成要素）と１：４の割合でよく混合した。各ウェルに処方したｃＡＭＰ−ｄ２溶液（５μｌ／ウェル）を添加し、つづいて抗−ｃＡＭＰ−Ｅｕ−クリプテート（５μｌ／ウェル）を添加した。該プレートを３０分間振盪してよく混合し、暗所にて室温で１時間インキュベートした。
【０３１６】
４）プレートリーディング：ＨＴＲＦシグナルをPheraStar多機能・マイクロプレートリーダーを用いて読み取った。
【０３１７】
５）データプロセシング
この試験のデータをデータプロセシングソフトウェアGraphpad Prismを用いて処理した。
【０３１８】
本発明の化合物のヒトＶ２Ｒに対する阻害活性は、上記の試験により測定され、得られるＩＣ５０値を表４にて示す。
【０３１９】
表４  
本発明の化合物のヒトＶ２Ｒに対する阻害活性のＩＣ５０
【表２３】
2020502211.tif 000098
【０３２０】
結論：本発明の化合物はヒトＶ２Ｒ活性に対して有意な阻害効果を有しておらず、本発明の化合物はＯＴＲ活性に対して選択的阻害効果を有することを示す。
【０３２１】
試験例５．  本発明の化合物の、ラットの脳浸透性についての活性の測定
本発明の化合物の、ラットの脳浸透性についての活性を、次の実験方法により測定した：
【０３２２】
Ｉ．  実験材料および装置
１．  ＲＥＤデバイスインサート（RED Device Inserts）（Thermo Scientific、ＱＬ２１２９１１１０）
２．  ＡＰＩ  ４０００  Ｑ−トラップ線形イオントラップ質量分析器（Applied Biosystems）
３．  ＬＣ−３０Ａ超高圧液体クロマトグラフィーシステム（島津）
４．  ｐＨ７.４  ＰＢＳ（１００ｍＭ、冷蔵庫中、４℃で貯蔵）
５．  ＳＤラット（Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD）より供給、検査証番号：ＳＣＸＫ（Shanghai）２０１３−０００６
【０３２３】
２．  試験動物の処理
４匹のＳＤラット（半分は雄で、半分は雌）を、１２時間の明所／１２時間の暗所のサイクルにて、２４±３℃の一定温度および５０−６０％の湿度で、食べ物および水に自由にアクセスできる状態に維持した。一夜絶食させた後に、ラットに化合物を胃内投与した。投与量は１０ｍｇ／ｋｇであった。投与した０.５時間ないし２時間後に採血（血液量：０.５ｍｌ）した後に投与群を殺した。血液サンプルをヘパリン処理したチューブにて貯蔵し、血漿を分離するのに３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付し、それを血漿１として標識付けし、２０℃で貯蔵した。殺した後に動物の首を切り落とし、脳組織を集めた。脳組織に残っている血液を濾紙で吸い取り、それを脳組織１として標識付けし、１０分後に０℃で貯蔵した。別の３匹の動物も投与群と同じ方法で処理し、ブランク血漿および脳組織２を得た。
【０３２４】
３．  血漿タンパク質結合性平衡透析方法
３.１  サンプルの製造
薬物の化合物をＤＭＳＯで５０ｍＭに希釈し、ストック溶液Ｉを得た。適量のストック溶液Ｉをメタノールで希釈し、希釈ストック溶液ＩＩ（２００μＭ）を得た。１０μｌのストック溶液ＩＩを１５ｍｌのエッペンドルフチューブに移し、次に９９０μｌのブランク血漿を添加し、よく混合して２μＭの血漿サンプル２（ＤＭＳＯ濃度＜０.２％）を得、この濃度での血漿タンパク質結合率を測定するのに用いた。処方した５０μｌの上記した血漿サンプルをＴ０として標識し、試験用に冷凍庫にて−８０℃で貯蔵した。
【０３２５】
３.２  実験操作
ＲＥＤデバイスインサートの平衡透析チューブを９６ウェルプレートに挿入した。試験化合物を含有する上記の血漿サンプル２（３００μｌ）および対応するブランク血漿サンプルをレッドマークを付けたウェル（血漿チャンバー）に加えた。５００μｌのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）を、これにもレッドマークを付け、並列した状態にある、もう一つ別のウェル（バッファーチャンバー）に添加した。上記した操作に従って、各化合物は、各濃度にて２−３個のサンプルを有した。次に、９６ウェルのプレートをシーリングテープで覆い、プレート全体をヒートミキサーに入れ、３７℃、４００ｒｐｍで４時間平衡化した。該９６ウェルプレート装置をインキュベーション後にヒートミキサーから取り出し、平衡透析を達成した。５０μｌの平衡化血漿サンプルまたは透析液サンプルに、５０μｌの対応する平衡化していない、化合物不含のブランクリン酸緩衝液または化合物不含のブランク血漿を添加し、次に３００μｌの内部標体（アセトニトリルで処方化されている）を加え、５分間にわたってボルテックス混合に付し、１０分間遠心分離（４０００ｒｐｍ）に供した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に集めた。Ｔ０サンプルはインキュベーションに供されなかった。全薬物（血漿チャンバー）および遊離（free）薬物（バッファーチャンバー）の内部標体に対するクロマトグラフピーク面積割合は、各々、上記のように確立されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により直に測定され、その遊離％（ｆｕ 血漿％）を算定した。
【０３２６】
４．  脳組織タンパク質結合性平衡透析法
脳組織タンパク質結合性平衡透析法：ブランク脳組織２を、１１の希釈係数に従って、ＰＢＳ（ｐＨ７.４）でブランク脳ホモジネートに処方し、化合物を添加して２μＭの脳ホモジネートを処方した。他の操作は血漿タンパク質結合の操作と同じであり、全薬物（脳ホモチャンバー）および遊離薬物（バッファーチャンバー）の内部標体に対するクロマトグラフピーク面積割合は、各々、確立されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により測定され、その遊離％（ｆｕ 脳ホモ％）を算定した。
【０３２７】
５．  脳浸透性試験法
１）  投与から０.５時間経過した後のラットの血漿１および脳組織１中の薬物濃度は、各々、確立されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により測定され、それは全体濃度（Ｃ全体、ｐおよびＣ全体、ｂ）であった；
２）  化合物の、ラットの血漿および脳組織における、タンパク質結合率は、各々、遊離％（ｆｕ 血漿％、ｆｕ 脳％）を算定するために、ＲＥＤデバイスインサート装置を用いた平衡透析法を用いて測定された；
血漿での遊離％（ｆｕ 血漿％）＝Ｃバッファー／Ｃ血漿ｘ１００％；
脳ホモジネートでの遊離％（ｆｕ 脳ホモ％）＝Ｃバッファー／Ｃ脳ホモｘ１００％；
脳組織での遊離％（ｆｕ 脳％）＝ｆｕ 脳ホモ／（Ｄｆ−（Ｄｆ−１）＊ｆｕ 脳ホモ）ｘ１００％（ここで、Ｄｆ＝１１）
３）  血液−脳浸透性インデックスのＫｐ（非結合型）を次の式を用いて算定した。
【数１】
2020502211.tif 000099
【０３２８】
６．  試験結果および検討
本発明の化合物の脳浸透性インデックスを以下に示す：
【表２４】
2020502211.tif 000100
【０３２９】
結論：本発明の化合物は、陽性対照の化合物よりも３倍以上大きな、優れた脳浸透性を有する。
【０３３０】
薬物動態評価
試験例６．  本発明の化合物の薬物動態アッセイ
１．要約
雄のＳＤラットを試験動物として用いた。実施例２、１７、３４、３７、３８、３９および４３の化合物をラットに胃内投与した後に、異なる時点での血漿中薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により測定した。
【０３３１】
２．試験プロトコル
２.１  試験化合物
実施例２、１７、３４、３７、３８、３９および４３の化合物
２.２  試験動物
２１匹の健康な成体の雄スプレーグ・ドーリ（Sprague-Dawley）（ＳＤ）ラットをShanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTDより、検査証番号：ＳＣＸＫ（Shanghai）２０１３−０００６で購入し、７群に均等に分けた（一群３匹のラット）。
２.３  試験化合物の製造
特定量の試験化合物を秤量し、２.５容量％のＤＭＳＯおよび９７.５容量％の１０％ソルトール（solutol）ＨＳ−１５を加え、０.２ｍｇ／ｍＬの無色で、クリアかつ透明な溶液を処方した。
２.４  投与
一夜絶食させた後、ＳＤラットに試験化合物を３０.０ｍｇ／ｋｇの投与量および１０.０ｍＬ／ｋｇの投与容量で胃内投与した。
【０３３２】
３．方法
実施例２、１７、３４、３７、３８、３９および４３の化合物をラットに胃内投与した。投与前、投与した０.５、１.０、２.０、４.０、６.０、８.０、１１.０および２４.０時間後に０.２ｍＬの血液を眼窩静脈叢より採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブにて貯蔵し、４℃、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付し、血漿を分離した。その血漿サンプルを−２０℃で貯蔵した。投与した２時間後に、ラットに餌を与えた。
【０３３３】
試験化合物を異なる濃度で胃内投与した後のラットの血漿中の試験化合物の含量を測定した：投与した後の各時間で５０μｌのラット血漿を採取し、５０μｌのカンプトテシンの内部標体溶液（１００ｎｇ／ｍＬ）および１５０μｌのアセトニトリルを添加し、５分間にわたってボルテックス混合し、１０分間遠心分離（４０００ｒｐｍ）に付した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に３μＬの上清を血漿サンプルから採取した。
【０３３４】
４．  薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物の薬物動態パラメータを以下に示す：
【表２５】
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【０３３５】
結論：本発明の化合物は吸収性に優れ、薬物動態の利点を有する。
【０３３６】
薬力学的アッセイ
試験例７．  オキシトシン誘発ラット子宮収縮モデルをＯＴＲ阻害剤で処理する実験
１．  実験目的
ＯＴＲ阻害剤（化合物２  −１０ｍｐｋ、化合物２  −３０ｍｐｋおよび化合物２  −１００ｍｐｋ）のオキシトシン（ＯＴ）誘発性ラット子宮収縮モデルに対する効能は、ラット子宮収縮モデルを確立することで評価された。
【０３３７】
２．  実験化合物
−８０℃で貯蔵した、オキシトシン（ＯＴ、GL Biochem、特注品、製品番号２６９０９９）；
ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油（Cremophor RH 40、Shanghai Chineway Pharmaceutical Technology Co., LTD.）;
グリセリルモノリノレート（Masine35-1、GATTEFOSSE SAS）；
ウラタン（Ulatan）、Shanghai Bide Pharmatech Ltd.；
化合物２（１００ｍｐｋ）：２２１.０ｍｇの化合物２を秤量し、５.４０ｍｌのクレモホール（Cremophor）ＲＨ４０、２.１６ｍｌのマシン（Masine）３５−１、３.２４ｍｌのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および１.２０ｍｌのエタノールを個々に添加し、超音波振動でよく混合した；
化合物２（３０ｍｐｋ）：５４.２ｍｇの化合物２を秤量し、４.５０ｍｌのクレモホールＲＨ４０、１.８０ｍｌのマシン３５−１、２.７０ｍｌのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および１.００ｍｌのエタノールを個々に添加し、超音波振動でよく混合した；
化合物２（１０ｍｐｋ）：１ｍｌの化合物２（１００ｍｐｋ）溶液に、９ｍｌの溶媒（４５％のクレモホールＲＨ４０、１８％のマシン３５−１、２７％のＰＥＧ４００および１０％のエタノール）を加え、よく混合した。
【０３３８】
３．  実験方法および実験材料
３.１．  試験動物および繁殖条件
４０匹の雌の実験室ＳＤラットをShanghai SLAC Laboratory Animal Co.,Ltd （Shanghai、China、検査証番号：ＳＣＸＫ（Shanghai）２０１２−０００２、資格証明番号：２０１５００００５４１８７７）から購入し、購入時の重量は１８０−２００ｇであった。ラット（ケージ当たり５匹のラット）を、１２時間の明所／１２時間の暗所のサイクルにて、２３±１℃の一定温度および５０−６０％の湿度で、食べ物および水に自由にアクセスできる状態を維持した。動物は、購入して、適応食餌に付した後に試験に供された。
【０３３９】
３.２．  動物のグループ分け：
適応食餌に付した後、ＳＤラットを次のようにグループ分けした：
【表２６】
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【０３４０】
３.３．  実験方法
ＳＤラットは適切な体重に適応して食餌が付与され、次のように無作為に群：溶媒群、化合物２（１０ｍｐｋ）、化合物２（３０ｍｐｋ）および化合物２（１００ｍｐｋ）に分類された。モデリングの１時間前に薬物を動物に経口投与した。投与した２０分後に動物に麻酔をかけた（２０％ウレタンを８ｍｌ／ｋｇで適用した）。生理食塩水を満たした、ＰＥカテーテルを静脈内投与のために頸静脈に挿入した。腹部を切開した。卵巣側近辺にある左子宮角を結紮し、卵巣から３ｃｍの距離で配線した。切開を行い、圧力変換器と接続したＰＥカテーテルを挿入し、結紮後にティ（ｔｅｅ）を介して生理食塩水（０.１ｍｌ）を注入した。多機能シグナル収集およびプロセシングのシステムを接続した。圧力を平衡状態にした後、薬物の投与から１時間経過した後に、１μｇ／ｋｇのＯＴを静脈内投与し、１０−１５分以内に子宮圧の変化が観察された。
【０３４１】
３.４．  データ統計
実験の終了後、誘発剤を投与した５分前と５分後の子宮収縮圧の曲線下面積（ＡＵＣ）を個々に算定した。試験化合物の効能は、誘発する前と後でのＡＵＣの差異値と、誘発前のＡＵＣとの割合を算定し、試験化合物の投与後の割合の差異値と比較することで評価された。
△ＡＵＣ割合＝（ＡＵＣ０−ＡＵＣＴ）／ＡＵＣ０；
ＡＵＣ０：誘発前の曲線下面積；ＡＵＣＴ：誘発後の曲線下面積
【０３４２】
４．  結果
化合物２のＯＴ誘発性ラット子宮収縮モデルに対する効能を図１に示す。
【０３４３】
５．  結論
溶媒対照群と比べた時、３０ｍｐｋおよび１００ｍｐｋの化合物２は、オキシトシンによって媒介されるオキシトシン受容体の下流機能（子宮収縮）を効果的に遮断しうる。子宮収縮モデルは化合物のＯＴＲ拮抗活性を定量的に特徴付け得る。男性の脳内にあるオキシトシン受容体は雄の射精機能と密接に関連付けられると刊行物に報告されている。従って、強力なオキシトシン受容体拮抗機能を有する本発明の化合物は、優れた脳浸透性を有する条件下で男性の性的機能不全の治療に用いることができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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