(57)【要約】  本出願は、式Ｉの同位体標識化合物、並びにその調製及び使用方法に関する。2020528892.tif 000065
2020528892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2020528892.tif 000057
、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１はＯＨ、Ｏ−グルクロニド、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、１４ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ２はＨ、Ｄ、又はＯＨであり；
Ｒ３はＯＨ又はＯ−グルクロニドであり；
Ｒ４はＯＨ又はＯ−グルクロニドであり；
Ｒ５はＨ又は置換若しくは非置換アルキルであり；
Ｒ６は、ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、若しくはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、又はグルクロン酸部分であり、ここで水素が重水素と置換されてもよく；
Ｒ１１は、Ｚ１１ａが存在しない場合は、Ｚ１１ｂ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、又はオキソであり；
Ｒ１６は、Ｚ１６ｂが存在しない場合は、Ｚ１６ａ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、又はオキソであり；
Ｒ２３はＺ２３ａ又はアルキルであり；
Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１１ａ、Ｚ１１ｂ、Ｚ１２、Ｚ１４、Ｚ１５ａ、Ｚ１５ｂ、Ｚ１６ａ、Ｚ１６ｂ、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２ａ、Ｚ２２ｂ、Ｚ２３ａ、Ｚ２３ｂ、Ｚ２４ａ、Ｚ２４ｂ、又はＺ２５は、独立してＨ（水素）又はＤ（重水素）から選択され、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１１ａ、Ｚ１１ｂ、Ｚ１２、Ｚ１４、Ｚ１５ａ、Ｚ１５ｂ、Ｚ１６ａ、Ｚ１６ｂ、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２ａ、Ｚ２２ｂ、Ｚ２３ａ、Ｚ２３ｂ、Ｚ２４ａ、Ｚ２４ｂ、又はＺ２５のうち少なくとも１つがＤであり；
任意の炭素原子が１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃである、化合物。
【請求項２】
Ｒ２はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２はＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はα−ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６はタウリン（−ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ）、グリシン（−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、又はサルコシン（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2020528892.tif 000058
【請求項７】
式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2020528892.tif 000059
【請求項８】
式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2020528892.tif 000060
【請求項９】
式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2020528892.tif 000061
【請求項１０】
式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2020528892.tif 000062
【請求項１１】
式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2020528892.tif 000063
【請求項１２】
式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物であり、
【化８】
2020528892.tif 000064
式中、Ｒ１は、１４ＣＯ２Ｒ５、又は１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
同位体を選択的に組み込むこと（例えば水素の代わりに重水素）は、生理学的活性化合物の生化学的効能及び選択性を保持し、同時に代謝特性を改変してこれらの全体的な治療プロファイルを変化させる独特の効果を有する。一部の場合では、この改変は、安全性、有効性、及び忍容性に肯定的な影響を及ぼす可能性を有する。同位体標識（例えば重水素化及び／又は放射性標識化）化合物は、臨床環境及び非臨床環境で広く研究されており、代謝及び薬物動態プローブとしてヒトに使用されている。
【０００２】
胆汁酸（ＢＡ）は、脂溶性栄養分の可溶化及び消化における役割がよく知られている。近年、ＢＡは、全身的な内分泌機能とともにシグナル伝達分子として浮上してきた。ＢＡ及びその誘導体は、いくつかの核ホルモン受容体、特にファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を調節することが示されており、Ｇタンパク質共役受容体ＴＧＲ５に対するアゴニストである。ＦＸＲ及びＴＧＲ５によるシグナリングは、いくつかの代謝経路を調整し、ＢＡ合成及び腸肝再循環だけではなく、トリグリセリド、コレステロール、グルコース及びエネルギーホメオスタシスも調節する（Ｔｈｏｍａｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，７，６７８−６９３）。
【０００３】
国際公開第２００２／７５２９８号パンフレットで開示される半合成胆汁酸類似体である３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイック酸（６−エチル−ケノデオキシコール酸（６−ＥＣＤＣＡ）又はオベチコール酸（ＯＣＡ））は、非常に強力なＦＸＲ調節剤であり、これは現在、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療用にＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標）として市販されている。
【化１】
2020528892.tif 000003
【０００４】
別の半合成胆汁酸類似体である３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイック酸（化合物１００）も、強力なＦＸＲアゴニストであると同時に、Ｇタンパク質共役受容体ＴＧＲ５（ＧＰ−ＢＡＲ１、Ｍ−ＢＡＲ、ＧＰＢＡＲ、又はＧＰＲ１３１）に対する特異性を示した。
【化２】
2020528892.tif 000004
【０００５】
したがって、このクラスの化合物の重要な医療効果を更に調査し、且つこれらの臨床的安全性、忍容性、及び／又は有効性を強化するために、新規な同位体標識化胆汁酸誘導体が必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、そのアミノ酸抱合体及びグルクロニドを含む、オベチコール酸の同位体標識化（例えば重水素化及び／又は放射性標識化）誘導体に関する。
【０００７】
実施形態のうちいくつかでは、本開示は式Ｉの化合物
【化３】
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、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１１ａ、Ｚ１１ｂ、Ｚ１２、Ｚ１４、Ｚ１５ａ、Ｚ１５ｂ、Ｚ１６ａ、Ｚ１６ｂ、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２ａ、Ｚ２２ｂ、Ｚ２３ａ、Ｚ２３ｂ、Ｚ２４ａ、Ｚ２４ｂ、及びＺ２５は、本明細書で説明する通りである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物に関する。
【化４】
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【０００９】
本開示のいくつかの実施形態は、式ＩＩＩの化合物に関する。
【化５】
2020528892.tif 000007
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物に関する。
【化６】
2020528892.tif 000008
【００１１】
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物に関する。
【化７】
2020528892.tif 000009
【００１２】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩの化合物に関する。
【化８】
2020528892.tif 000010
【００１３】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩの化合物に関し、
【化９】
2020528892.tif 000011
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１６、及びＲ２３は上記で説明したとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００１４】
本開示のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本開示のいくつかの実施形態は、ＦＸＲ活性の調節を必要とする対象の、ＦＸＲ活性の調節方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１６】
本開示のいくつかの実施形態は、ＴＧＲ５活性の調節を必要とする対象におけるＴＧＲ５活性の調節方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１７】
別段の定めがない限り、本明細書中で使用する全ての技術及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、単数形は複数も含む。本願の実践又は試験においては、本明細書中に記載のものと同様又は同等である方法及び物質を使用し得るが、適切な方法及び物質を以下に記載する。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献は、参照により組み込まれる。本明細書中で引用する参考文献は、先行技術であることを認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先されることとなる。加えて、材料、方法、及び実施例は、単に例示的なものであり、限定を意図したものではない。
【００１８】
本願の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ｄ５−ＯＣＡから得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】ｄ７−ＯＣＡから得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】ｄ２−ＯＣＡ（Ｃ２３（ｄ２）−ＯＣＡ）から得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】ｄ４−ＯＣＡ（Ｃ３（ｄ）−Ｃ７（ｄ）−Ｃ２３（ｄ２）−ＯＣＡ）から得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】ｄ５−ＯＣＡの重水素化グリシン抱合体であるｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ２）Ｇｌｙから得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】ｄ５−ＯＣＡの重水素化タウリン抱合体であるｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ４）Ｔａｕから得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】ＯＣＡ−３−Ｏ−グルクロニドから得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニドから得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図９】ＯＣＡ−２４−グルクロニドメチルエステルと［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニドとの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの比較プロットを示す（３．０〜５．０ｐｐｍ領域の拡大）。
【図１０】［１４Ｃ］ＯＣＡから得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１１】ＯＣＡ標準物質から得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１２】［１４Ｃ］ＯＣＡのＩＶ１００μｇのマイクロトレーサ用量後０〜７２時間の総放射能の平均（ＳＤ）血漿濃度を示すグラフである（ログスケール及び線形スケール、パート１−ＰＫ母集団（Ｎ＝５））。
【図１３】［１４Ｃ］−ＯＣＡのＩＶ１００μｇのマイクロトレーサ用量後０〜７２時間及び０〜２４時間のＯＣＡの平均（ＳＤ）血漿濃度を示すグラフである（ログスケール、パート１−ＰＫ母集団（Ｎ＝５））。
【図１４】ＯＣＡ２５ｍｇの経口投与後０〜２４時間及び０〜７２時間のＯＣＡの平均（ＳＤ）血漿濃度を示すグラフである（ログスケール、パート１−ＰＫ母集団（Ｎ＝５））。
【図１５】ＯＣＡ２５ｍｇの経口用量後０〜７２時間の総ＯＣＡの平均（ＳＤ）血漿濃度を示すグラフである（線形スケール及びログスケール、パート１−ＰＫ母集団（Ｎ＝５））。
【図１６】［１４Ｃ］−ＯＣＡ２５ｍｇの経口用量後０〜７２時間の総ＯＣＡ及び総放射能の平均（ＳＤ）血漿濃度を示すグラフである（線形スケール及びログスケール、パート２、ＰＫ母集団（Ｎ＝８））。
【図１７】［１４Ｃ］−ＯＣＡ２５ｍｇの経口用量後４週間のサンプリング周期の総ＯＣＡ及び総放射能の平均（ＳＤ）血漿濃度を示すグラフである（線形スケール及びログスケール、パート２、ＰＫ母集団（Ｎ＝８））。
【図１８】平均（ＳＤ）累積排泄量、尿、糞便、及び合計排泄及び回収の物質収支を示すグラフである（研究パート２、物質収支母集団（Ｎ＝８））。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
本開示及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、不定冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈がそれ以外であることを明らかに示さない限り、複数及び単数の指示対象を含む。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という表現は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、又はＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物、又は本明細書に明確に開示されている任意の化合物を指す。
【００２２】
本開示は、１つ以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される、式Ｉの同位体標識化合物に関する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、及び酸素の同位体が挙げられる。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」と特に明記される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で、又は重水素（ｄ、ｄ、Ｄ、又は２Ｈ）若しくは三重水素（３Ｈ）などのその同位体で水素を有するものとして理解される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本開示の同位体標識化合物（例えば、２Ｈ、３Ｈ、及び／又は１４Ｃ若しくは１３Ｃと標識されるもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイ（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｓｓａｙｓ）で有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が、調製の容易さ及び検出可能性のために用いられる。さらに、重水素（すなわち２Ｈ又はｄ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性が高まることから生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少）を得ることができるため、状況によっては好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の同位体標識化合物においては、任意の炭素が１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃであってもよく、任意の窒素原子が１３Ｎ、１４Ｎ、又は１５Ｎであってもよく、任意の酸素原子が１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、又は１８Ｏであってもよい。
【００２４】
重水素は安全且つ非放射性の水素類であり、これは海水から分離可能であり、またヒトの代謝及び臨床研究で幅広く用いられてきた。平均的な成人したヒトの身体は、約１〜２グラムの重水素を含んでいるが、これは重水素の天然の一般的存在度のためである。
【００２５】
本明細書で単独又はある群の一部として使用される場合、用語「重水素化」とは、置換された重水素原子を意味する。本明細書で単独又はある群の一部として使用される場合、用語「重水素化類似体」又は「重水素化化合物」は、水素の代わりに置換された重水素原子を意味する。本開示の重水素化類似体は、完全に又は部分的に重水素置換された誘導体であってよい。いくつかの実施形態では、本開示の重水素置換された誘導体は、完全又は部分的に重水素化された置換基、例えばアルキル基を保持する。
【００２６】
重水素化薬物は、薬物分子中に含有される水素原子のうち１つ以上が重水素で置換されている医薬品である（例えば式Ｉの化合物）。上記の重水素原子を含有する本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本発明の範囲内にある。さらに、より重い重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少を得ることができる。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬と置換することによる、本明細書で開示されるスキーム及び実施例を含む、本明細書で説明されるものと類似する、以下の手順によって調製することができる。
【００２７】
重水素含有薬剤は、速度論的同位体効果のために、著しく低い代謝率、故により長い半減期を有し得る。本発明は更に、重水素標識された式Ｉの化合物を包含し、ここで１つ以上の水素原子が、０．０１５％である重水素の天然存在度を実質的に上回る重水素の存在度をその位置で有する重水素原子によって置換される。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「重水素濃縮係数」とは、重水素の存在度と重水素の天然存在度との比を意味する。一態様では、本発明の化合物は、各重水素原子に対し、少なくとも３５００（各重水素原子において５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の重水素濃縮係数を有する。
【００２９】
本明細書で使用するとき、「比活性度」とは、放射性核種の量あたりの活性を意味し、これは放射性核種の物理的特性である。活性は、放射能に関連する量である。活性のＳＩ単位はベクレル（Ｂｑ）であり、これは１毎秒（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｓｅｃｏｎｄ）に等しい。ベクレルとは、放射性同位体中で１秒あたりに生じる放射性変換の回数である。これに関連し、またより一般的な単位は、１秒間に３．７×１０１０回の変換であるキュリー（Ｃｉと略される）である。所定の放射性核種の放射性崩壊の可能性は固定された物理量であるため（いくつかの僅かな例外を除く（崩壊率の変化を参照））、この放射性核種の特定数の原子の所定の時間で起きる崩壊の数も、固定された物理量である（統計変動を無視するのに十分な多さの原子が存在する場合）。このため、比活性度は、特定の放射性核種の原子の量あたりの活性として定義される。これは通常、Ｂｑ／ｇの単位で与えられるが、別の一般的に用いられる活性単位はキュリー（Ｃｉ）であり、これはＣｉ／ｇ単位の比活性度の定義を可能にする。
【００３０】
それ自体での、又は別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に指定のない限り、指定される数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する（すなわち、Ｃ１〜６は１〜６個の炭素を意味する）。代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「重水素化アルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」とは、アルキル基の重水素化類似体を指す。
【００３１】
本開示の全体で用いられる「任意選択的」又は「任意選択的に」は、続いて記載される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよく、また、この記述が、その事象又は状況が発生する場合と発生しない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基は任意選択的に１つ又は２つの置換基で置換される」という句は、この置換基は存在してもよいが存在する必要はなく、また、この記述が、アルキル基が置換されている状況とアルキル基が置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００３２】
本発明の化合物の一部の構造が非対称性炭素原子を含むことは注目されよう。したがって、別段の指示がない限り、このような非対称性から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー）は本開示の範囲内に含まれることを理解されたい。このような異性体は、古典的な分離技術により、及び立体化学的に制御される合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。エナンチオマー（Ｒ−及びＳ−立体配置）は、Ｒ．Ｓ．Ｃａｈｎ，Ｃ．Ｉｎｇｏｌｄ及びＶ．Ｐｒｅｌｏｇにより開発された系に従い命名される。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸又は塩基性塩を形成することによって修飾される、本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、及びカルボン酸などの酸性残基のアルカリ（塩基性）塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の、従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。塩基性塩中の一般的な塩形成カチオンとしては、ナトリウムＮａ＋、カリウムＫ＋、カルシウムＣａ２＋、マグネシウムＭｇ２＋、アンモニウムＮＨ４＋、第四級アンモニウムＮＲ４＋（式中Ｒはアルキルであってよい）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３４】
例えば、このような従来の非毒性酸性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリイアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「溶媒和物」とは、本明細書で使用する場合、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する、本発明の化合物の溶媒付加形態を指す。一部の化合物は、結晶性固体状態において溶媒分子の固定モル比を捕捉し、従って溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と、中で水がそのＨ２Ｏとしての分子状態を保持する物質のうちの１つとの組み合わせによって形成され、このような組み合わせにより、１つ以上の水和物を形成することが可能となる。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」とは、分子中の１個の原子のプロトンが別の原子に移行する現象によって生成される化合物を意味する。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ６９−７４（１９９２）を参照されたい。「互変異性体」は更に、釣り合って存在し、１つの異性体形態から別の形態へと容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つを指す。例としては、アセトン／プロペン−２−オール、イミン−エナミン互変異性体などのケト−エノール互変異性体、グルコース／２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキサナールなどの環−鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンジミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−の環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性形態が挙げられる。化合物が、例えばケト若しくはオキシム基又は芳香族部分を含む場合は、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の互変異性体を有し、従って様々な異性体を含み得る。当業者は、他の互変異性の環原子配列も可能であると認識するであろう。これらの化合物の全てのかかる互変異性形態は、明示的に本開示に含まれる。
【００３７】
用語「異性体」とは、同一の分子式を有するが、これらの原子の結合の性質若しくは配列、又は空間におけるこれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるこれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。１つ又は複数の「立体異性体」は、これらが１つ以上の不斉中心又は非対称置換を含む二重結合を有し、従って個々の立体異性体又は混合物として生成され得る場合は異なる立体異性形態で存在する化合物を指す。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば４個の異なる基に結合している場合、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけられ得、また、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列決定規則によって、又は分子が偏光面を回転させ、右旋性若しくは左旋性として（すなわちそれぞれ（＋）又は（−）異性体として）示される方法により、説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物としてのいずれかで存在し得る。同一の比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。特に指示がない限り、説明は、個々の立体異性体及び混合物を含むことを意図する。立体化学の決定方法及び立体異性体の分離方法は当該技術分野で周知されており（ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７のＣｈａｐｔｅｒ４の説明を参照されたい）、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる。
【００３８】
用語「プロドラッグ」は、こうしたプロドラッグを対象に投与したときインビボで生物学的活性化合物を放出する任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する官能基を、修飾がインビボで開裂して活性化合物を放出することのできるような方法で修飾することによって調製される。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、定型的操作又はインビボのいずれかで修飾が開裂して活性化合物となるような方法で修飾することによって調製され得る。プロドラッグとしては、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、又はスルホニル基が、インビボで開裂して遊離ヒドロキシル、アミノ、又はスルホン酸基をそれぞれ再生することのできる任意の基に結合している式Ｉの化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物中のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体）、アミド、グアニジン、ヒドロキシ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製、選択、及び使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で論じられており、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３９】
本明細書で定義する場合、用語「代謝産物」は、本明細書に記載の化合物の、アミノ酸抱合体、グルクロニド化誘導体、及び硫酸化誘導体を指すことができ、ここで１つ以上の、アミノ酸、グルクロン酸、又は硫酸部分が本発明の化合物に結合している。化合物の硫酸化誘導体は、ヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１１−ヒドロキシル、及び／又はＲ７基のヒドロキシル）の硫酸化によって形成することができる。こうした代謝産物の例としては、本明細書に記載される化合物の３−硫酸塩、７−硫酸塩、１１−硫酸塩、３，７−重硫酸塩、３，１１−重硫酸塩、７，１１−重硫酸塩、及び３，７，１１−三硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ酸抱合体」は、本発明の化合物の、任意の好適なアミノ酸との抱合体を指す。タウリン（−ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ）、グリシン（−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ）及びサルコシン（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）が、アミノ酸抱合体の例である。本化合物の好適なアミノ酸抱合体は、胆汁又は腸液中での完全性の向上というさらなる長所を有する。好適なアミノ酸は、タウリン、グリシン及びサルコシンに限定されない。
【００４１】
本明細書で定義される時、用語「グルクロニド」は、本明細書で説明される化合物のグルクロニド化誘導体を指し、ここでは１つ以上のグルクロン酸が本開示の化合物に結合している。グルクロン酸部分は化合物のヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１１−ヒドロキシル、１２−ヒドロキシル、及び／又はＲ１基のヒドロキシル）とのグリコシド結合によって化合物に結合することができる。式Ｉの化合物のグルクロニドの例としては、３−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−グルクロニド、１２−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−７−Ｏ−ジグルクロニド、３−Ｏ−１２−Ｏ−トリグルクロニド、７−Ｏ−１２−Ｏ−トリグルクロニド、及び３−Ｏ−７−Ｏ−１２−Ｏ−トリグルクロニドが挙げられるがこれらに限定されない。
【化１０】
2020528892.tif 000012
【００４２】
本明細書で定義される時、用語「硫酸化誘導体」及び／又は「硫酸塩」は、本明細書に記載される化合物に関し、ここでは１つ以上の硫酸塩部分が本開示の化合物に結合している。化合物の硫酸化誘導体は、ヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１１−ヒドロキシル、１２−ヒドロキシル、及び／又はＲ１基のヒドロキシル）の硫酸化によって形成することができる。式Ｉの化合物の硫酸化誘導体の例としては、３−硫酸塩、７−硫酸塩、１１−硫酸塩、１２−硫酸塩、３，７−重硫酸塩、３，１２−重硫酸塩、７，１２−重硫酸塩、及び３，７，１２−三硫酸塩、並びにこれらの他の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
「組成物」又は「医薬組成物」とは、本発明の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸抱合体を含有する配合物である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾール吸入器の単一ポンプ、又はバイアルを含む種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、本発明の化合物又はその塩の配合物）の量は有効量であり、関与する特定の処置に応じて変化する。当業者は、患者の年齢及び病態に応じて投与量に定型的な変更を加えることが必要な場合があると理解するであろう。投与量は投与経路にも依存する。経口、経眼、点眼、経肺、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び鼻腔内などを含む種々の経路が企図される。本願の化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、及び吸入剤が挙げられる。別の実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、及び必要な任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合される。
【００４４】
「薬学的に許容される担体」という句は、当該技術分野で認められており、ある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部に任意の対象組成物を運搬又は輸送することに関与する、例えば薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクル、例えば液体若しくは固形充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材などを含む。各担体は、対象組成物の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学的に許容される担体の役割を果たし得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤用ワックス、（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェン不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、並びに（２１）医薬配合物に使用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用する時、用語「処置すること」は、病態又は症状を、緩和する、和らげる、軽減する、排除する、調節する、又は改善する、すなわち病態又は症状の退行を生じさせることを指す。
【００４６】
本明細書で使用する時、用語「予防すること」語は、特に患者又は対象が病態又は症状にかかりやすい、又はそれにかかるリスクがある場合に、患者又は対象に病態又は症状が発生するのを完全に又はほぼ完全に止めることを指す。予防することにはまた、病態又は症状の発症を抑制、すなわち阻止すること、及び例えば病態又は症状が既に存在し得る場合に、病態又は症状の緩和又は改善、すなわち後退を起こすことも含まれ得る。
【００４７】
本明細書中で使用する時、「リスクを低下させる」という句は、特に対象が中枢神経系疾患、炎症性疾患及び／又は代謝性疾患を発症し易い場合、患者において中枢神経系疾患、炎症性疾患及び／又は代謝性疾患が起こる可能性又は確率を低下させることを指す。
【００４８】
本明細書で使用するとき、用語「調節すること」又は「調節する」などは、生物活性、特に、特定の生体分子（例えば受容体又は酵素）に関連する生物活性を変化させる効果を指す。例えば、特定の生体分子のアゴニスト又はアンタゴニストは、その生体分子の活性を増加させる（例えばアゴニスト、活性剤）か又は低下させる（例えばアンタゴニスト、阻害剤）かのいずれかによって、その生体分子の活性を調節する。こうした活性は、典型的には、例えば受容体又は酵素に対する阻害剤又は活性剤についての化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）又は有効濃度（ＥＣ５０）を単位としてそれぞれ示される。
【００４９】
「併用療法」（又は「同時療法」）は、本発明の化合物及び少なくとも１つの第２の薬剤の、これらの治療剤（すなわち本発明の化合物及び少なくとも１つの第２の薬剤）の相互作用から薬効を提供することが意図される特定の治療レジメンの一部としての投与を指す。併用の有益な効果としては、治療剤の併用の結果起こる薬物動態又は薬力学的相互作用が挙げられるが限定されない。これらの治療剤の併用投与は、典型的には、定められた期間（通常は選択された併用に応じて、分、時間、日、又は週単位）をかけて行われる。「併用療法」は、偶発的及び恣意的に本願の併用を生じさせる個別の単剤療法レジメンの一部として、これらの治療剤のうち２種以上の投与を包含するように意図され得るが、一般にはそうではない。「併用療法」は、これらの治療剤の逐次投与、すなわち各治療剤が異なる時間に投与されるもの、並びにこれらの治療剤、又は治療剤のうち少なくとも２つの、実質的な同時投与を包含することが意図される。実質的な同時投与は、例えば、固定比の各治療剤を有する単一カプセルを、又は複数種の各治療剤の単一カプセルを、対象に投与することによって行うことができる。各治療剤の逐次投与又は実質的な同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行うことができる。治療剤は、同じ経路でも異なる経路でも投与することができる。例えば、選択された併用の第１の治療剤は静脈内注射で投与され、併用の他方の治療剤は経口で投与されてもよい。或いは、例えば、すべての治療剤が経口で投与されてもよく、又はすべての治療剤が静脈内注射で投与されてもよい。治療剤が投与される順番は厳密に重要なものではない。
【００５０】
「併用療法」はまた、上記の治療剤を、他の生物学的活性成分、及び非薬物療法（例えば、手術又は機械的治療）と更に併用して投与することも包含する。併用療法が非薬物治療を更に含む場合、その非薬物治療は、治療剤と非薬物治療との併用の相互作用からの有益な効果が得られる限り、任意の好適な時間に行うことができる。例えば、適切と思われる場合には、治療剤の投与から非薬物治療が一時的に、おそらくは数日又は数週間でさえ除外された場合でも、なお有益な効果が得られる。
【００５１】
本発明の化合物又は化合物の併用の「有効量」とは、１種又は複数種の化合物の量（数量又は濃度）である。一実施形態では、治療有効量の化合物が治療を必要とする対象に投与されると、即時に、又は化合物が１回以上投与された後に、疾患から生じる症状が改善される。対象に投与される化合物の量は、特定の障害、投与方式、存在する場合は併用投与される化合物、並びに対象の特徴、例えば、総体的な健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重、及び薬物耐性に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定することが可能である。任意の化合物について、治療有効量は、例えば、新生物細胞の細胞培養アッセイにおいて、又は通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタの動物モデルにおいてのいずれかで最初に推定することができる。動物モデルを使用して適切な濃度範囲及び投与経路を決定することもできる。次いで、このような情報を使用してヒトにおける投与に有用な用量及び経路を決定することができる。
【００５２】
用語「予防的有効量」は、疾患のリスクを予防する又減少させるために投与される本発明の化合物又は化合物の併用の量（数量又は濃度）、換言すると、防止効果又は予防効果をもたらすために必要な量を意味する。治療／予防的有効性及び毒性は、標準の医薬的手順、例えば、ＥＤ５０（母集団の５０％において治療的に有効な用量）及びＬＤ５０（母集団の５０％に対して致死的な用量）によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比率は治療指数であり、これは、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きい治療指数を呈する医薬組成物が好ましい。用量は、用いられる剤形、患者の感受性、及び投与経路が挙げられるがこれらに限定されない各種要因に応じて変化し得る。
【００５３】
対象に投与される本発明の化合物の量は、特定の障害、投与方式、存在する場合は併用投与される化合物、並びに対象の特徴、例えば、総体的な健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重、及び薬物耐性に依存する。当業者は、これら及び他の因子に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。
【００５４】
「対象」には、哺乳動物（例えばヒト）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ及びトリなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ及びウマなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス及びモルモットなど）が含まれる。一般的に対象はヒトである。
【００５５】
用語「アッセイ」又は「アッセイすること」は、実験条件を作り出すること、及び特定の実験条件に晒した特定の結果に関するデータを収集することに関する。例えば、生体分子又は標的分子、例えば酵素又は受容体は、検出可能な基質上で作用するこれらの能力に基づいてアッセイされ得る。化合物は、特定の標的分子又は分子に結合するその能力に基づいてアッセイされ得る。
【００５６】
本明細書で使用するとき、用語「リガンド」及び「調節剤」は、同等に用いられて、標的生体分子、例えば酵素又は受容体の活性を変更する（すなわち増加又は低下させる）化合物を指すことができる。一般にリガンド又は調節剤は、特定の生体系又は治療用途に対して薬理学的及び／又は薬物動態特性を有する化合物である。
【００５７】
標的と潜在的結合化合物との間の相互作用に関する用語「結合する」とは、潜在的結合化合物が、一般的なタンパク質との会合（すなわち非特異的結合）と比較して、標的と統計学的に有意な程度に会合することを示す。したがって、用語「結合化合物」とは、標的分子と統計学的に有意な会合を有する化合物を指す。いくつかの実施形態では、結合化合物は、特定の標的と、約１ｍＭ以下、約１μＭ以下、例えば約５００ｎｍ、約４００ｎｍ、約３００ｎｍ、約２００ｎｍ、又は約１００ｎｍ、約５０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、又は約１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で相互作用する。標的と結合する化合物の文脈において、用語「より高い親和性」及び「選択的」とは、化合物が基準化合物よりも、又は基準状態における、すなわちより低い解離定数での同一化合物よりも、強固に結合することを示す。いくつかの実施形態では、より高い親和性とは、少なくとも約２、３、４、５、８、１０、３０、５０、１００、２００、４００、５００、１０００、又は１０，０００倍高い親和性である。
【００５８】
本開示の化合物
本開示は、そのアミノ酸抱合体及びグルクロニドを含む、胆汁酸（例えばオベチコール酸）の同位体標識化（例えば重水素化）誘導体に関する。
【００５９】
実施形態のうちいくつかでは、本開示は式Ｉの化合物
【化１１】
2020528892.tif 000013
、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｒ１はＯＨ、Ｏ−グルクロニド、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、１４ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ２はＨ、Ｄ、又はＯＨであり；
Ｒ３はＯＨ又はＯ−グルクロニドであり；
Ｒ４はＯＨ又はＯ−グルクロニドであり；
Ｒ５はＨ又は置換若しくは非置換アルキルであり；
Ｒ６は、ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、若しくはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、又はグルクロン酸部分であり、ここで水素が重水素と置換されてもよく；
Ｒ１１は、Ｚ１１ａが存在しない場合は、Ｚ１１ｂ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、又はオキソであり；
Ｒ１６は、Ｚ１６ｂが存在しない場合は、Ｚ１６ａ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、又はオキソであり；
Ｒ２３はＺ２３ａ又はアルキルであり；
Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１１ａ、Ｚ１１ｂ、Ｚ１２、Ｚ１４、Ｚ１５ａ、Ｚ１５ｂ、Ｚ１６ａ、Ｚ１６ｂ、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２ａ、Ｚ２２ｂ、Ｚ２３ａ、Ｚ２３ｂ、Ｚ２４ａ、Ｚ２４ｂ、又はＺ２５は、独立してＨ（水素）又はＤ（重水素）から選択され、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１１ａ、Ｚ１１ｂ、Ｚ１２、Ｚ１４、Ｚ１５ａ、Ｚ１５ｂ、Ｚ１６ａ、Ｚ１６ｂ、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２ａ、Ｚ２２ｂ、Ｚ２３ａ、Ｚ２３ｂ、Ｚ２４ａ、Ｚ２４ｂ、又はＺ２５のうち少なくとも１つがＤであり；
任意の炭素原子が１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃであり、任意の窒素原子が１３Ｎ、１４Ｎ、又は１５Ｎであり、任意の酸素原子が１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、又は１８Ｏである。
【００６０】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２は水素である。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はヒドロキシである。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はα−ヒドロキシである。
【００６１】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ１１はヒドロキシ又はオキソである。
【００６２】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ１６はヒドロキシ又はオキソである。
【００６３】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２は水素であり、Ｒ１１はヒドロキシである。
【００６４】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ１１はヒドロキシである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は（Ｓ）−メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は（Ｒ）−メチルである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、タウリン（−ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ）、グリシン（−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、又はサルコシン（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）である。
【００６７】
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶに対応する化学構造を有する式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物に関し、
【化１２】
2020528892.tif 000014
式中、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂは独立してＨ又はＤから選択され、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも１つはＤであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記のとおりである。
【００６９】
実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも２つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも３つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも４つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも５つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも６つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも７つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも８つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも９つがＤである。いくつかの実施形態では、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、及びＺ２３ｂはＤである。
【００７０】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２は水素である。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はヒドロキシである。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はα−ヒドロキシである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の任意の炭素原子、又はその薬学的に許容される塩が１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃであり、任意の窒素原子が１３Ｎ、１４Ｎ、又は１５Ｎであり、任意の酸素原子が１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、又は１８Ｏである。
【００７２】
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物に関し、
【化１３】
2020528892.tif 000015
式中、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂは独立してＨ又はＤから選択され、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも１つがＤであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ１１は上記のとおりである。
【００７３】
実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも２つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも３つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも４つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも５つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも６つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも７つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも８つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも９つがＤである。いくつかの実施形態では、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、及びＺ２３ｂのうちの少なくとも１０個がＤである。いくつかの実施形態では、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１１ａ、Ｚ２３ａ、及びＺ２３ｂはＤである。
【００７４】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２は水素である。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はヒドロキシである。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はα−ヒドロキシである。
【００７５】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ１１はヒドロキシ又はオキソである。
【００７６】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２は水素であり、Ｒ１１はヒドロキシである。
【００７７】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ１１はヒドロキシである。
【００７８】
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物に関し、
【化１４】
2020528892.tif 000016
式中、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂは独立してＨ又はＤから選択され、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂのうち少なくとも１つはＤであり、Ｒ２３はアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びは上記のとおりである。
【００７９】
実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも２つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも３つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも４つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも５つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも６つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも７つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂのうちの少なくとも８つがＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、又はＺ２３ｂはＤである。
【００８０】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２は水素である。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はヒドロキシである。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はα−ヒドロキシである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は（Ｓ）−メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は（Ｒ）−メチルである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物の任意の炭素原子、又はその薬学的に許容される塩が１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃであり、任意の窒素原子が１３Ｎ、１４Ｎ、又は１５Ｎであり、任意の酸素原子が１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、又は１８Ｏである。
【００８３】
特定の実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物に関し、
【化１５】
2020528892.tif 000017
式中、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、又はＺ２３ｂは、独立してＨ又はＤから選択され、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも１つはＤであり、Ｒ１６はヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ２３は上記のとおりである。
【００８４】
実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも２つはＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも３つはＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも４つはＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも５つはＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも６つはＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも７つはＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも８つはＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも９つはＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも１０個はＤである。実施形態のうちいくつかでは、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ１６ｂ、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂはＤである。
【００８５】
実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２は水素である。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はヒドロキシである。実施形態のうちいくつかでは、Ｒ２はα−ヒドロキシである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６はα−ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６はβ−ヒドロキシである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は（Ｓ）−メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は（Ｒ）−メチルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容される塩の任意の炭素原子は１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃであり、任意の窒素原子は１３Ｎ、１４Ｎ、又は１５Ｎであり、任意の酸素原子は１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、又は１８Ｏである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩの化合物に関し、
【化１６】
2020528892.tif 000018
式中、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂは独立してＨ又はＤから選択され、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ３、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ２３ａ、又はＺ２３ｂのうち少なくとも１つはＤであり、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は上記のとおりである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩの化合物に関し、
【化１７】
2020528892.tif 000019
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１６、及びＲ２３は上記で説明したとおりである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物に関し、
【化１８】
2020528892.tif 000020
式中、
Ｒ１は１４ＣＯ２Ｒ５又は１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１６、及びＲ２３は上記のとおりである。
【００９２】
本開示の化合物の合成
本開示のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物を調製する方法に関する。
【００９３】
式Ｉの化合物は、例えば、それぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第７，９３２，２４４号明細書、同第８，１１４，８６２号明細書、同第９，２３８，６７３号明細書、及び同第９，６１１，２８９号明細書、並びに国際公開第２０１４／０６６８１９号パンフレット、及び同第２０１７／０６２７６３号パンフレットで説明されるものなど、当該技術分野で既知の方法によって調製され得る。
【００９４】
保護基の使用を含む、有機分子の調製並びに官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献又は当分野の標準的な参考書から得られ得る。任意の１つ又はいくつかの出典に限定されることはないが、有機合成の認知される参考書としては、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．  Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９が挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を調製するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物を調製するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物を調製するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物を調製するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩの化合物を調製するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩの化合物を調製するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００９６】
一態様では、本出願は、式（Ｉ）の重水素化化合物を調製するための方法に関する。所望される重水素化の部位に応じて、場合によっては、Ｄ２Ｏ由来の重水素を、最終薬剤化合物に、又は薬剤分子を合成するのに有用な試薬に、直接交換することができる（Ｈ．Ｅｓａｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，１０９５４；Ｈ．Ｅｓａｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００７，１３，４０５２）。プロトン性溶液中では、交換可能部分（例えば、ヒドロキシル又はアミン基中のものなど）は、プロトンを溶媒と交換する。Ｄ２Ｏが溶媒である場合は、デューテロンがこれらの位置で組み込まれることになる。交換反応は様々な方法を用いて辿ることができる（例えばＮＭＲ分光法）。この交換は平衡反応であるため、重水素のモル量は基質の交換可能プロトンよりも高くあるべきである。例えば、Ｈ２Ｏ溶液をＤ２Ｏで希釈すること（例えば１０倍に）によって、重水素はＨ２Ｏ中の化合物に添加される。通常、交換は生理的ｐＨ（７．０〜８．０）で実施される。Ｈ／Ｄ交換反応も、酸、塩基、又は金属触媒（例えば白金）によって触媒することができる。Ｈ／Ｄ交換を受けた分子の重水素化パターンは、非プロトン性環境下で維持することができる。重水素ガスも、重水素を分子に組み込むのに有用な出発物質である。オレフィン結合及びアセチレン結合の接触重水素化は、重水素を組み込むための迅速な経路である（Ｈ．Ｊ．Ｌｅｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２，１３１）。重水素ガス存在下での金属触媒（すなわちＰｄ、Ｐｔ、及びＲｈ）を用いて、重水素を炭化水素含有する官能基中の水素と直接交換することができる（米国特許第３，９６６，７８１号明細書）。多種多様な重水素化試薬及び合成成分（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓ）が市販されている。
【００９７】
本開示のいくつかの実施形態は、スキーム１〜１１に示す手順が挙げられるがこれらに限定されない当該技術分野で既知の方法に基づいて式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩの重水素化化合物を調製する方法に関する。スキーム１〜１１に示す方法は、出発物質としてのオベチコール酸（ＯＣＡ）に基づくが、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を調製するために本開示の任意の胆汁酸類似体に適用することができる。
【化１９】
2020528892.tif 000021
【００９８】
いくつかの実施形態では、スキーム１に従ってｄ１０−ＯＣＡ類似体を調製することができる。示されるように、ｄ１０−ＯＣＡ類似体は、最初に、重水素化メタノールの存在下で、３，７−ジケト−ＯＣＡメチルエステルを、塩基、例えばナトリウムメトキシドで処理し、雰囲気温度又は高温下のＤ２Ｏ中で重水酸化ナトリウムにより同時（ｃｏｎｃｏｍｍｉｔｅｎｔ）処理して、３，７−ジケト−（ｄ８）−ＯＣＡを生成することによって調製することができる。例えばＮａＢＤ４などの重水素化還元剤で更に処理することによってｄ１０−ＯＣＡが生成される。得られたｄ１０−ＯＣＡは、本明細書に記載されるように、例えばタウリン、グリシン、他のアミノ酸、グルクロン酸、又はこれらの重水素化対応物などの様々な成分と結合してｄ１０−ＯＣＡ誘導体を生成することができる。
【化２０】
2020528892.tif 000022
【００９９】
いくつかの実施形態では、スキーム２に従ってｄ７−ＯＣＡ類似体が調製される。示されるように、ｄ７−ＯＣＡ類似体は、Ｄ２Ｏ中の３，７−ジケト−ＯＣＡを、雰囲気温度でＮａＯＤによって処理することによって調製され得る。反応は、重水素交換が完了してｄ５−３，７−ジケト−ＯＣＡが得られるまで１Ｈ−ＮＭＲによって監視される。続いて、ｄ５−３，７−ジケト−ＯＣＡ中間体をＮａＢＤ４で処理するとｄ７−ＯＣＡが生成される。得られたｄ７−ＯＣＡは、本明細書に記載されるように、例えばタウリン、グリシン、他のアミノ酸、グルクロン酸、又はこれらの重水素化対応物などの様々な成分と結合してｄ７−ＯＣＡ誘導体を生成することができる。
【化２１】
2020528892.tif 000023
【０１００】
いくつかの実施形態では、スキーム３に従ってｄ５−ＯＣＡ（Ｃ３）類似体を調製することができる。示されるように、ｄ５−ＯＣＡ（Ｃ３）類似体は、Ｎ−メチルモルホリンオキシドの存在下で、例えば触媒ＴＰＡＰなどの酸化剤を用いてＯＣＡを３−ケト−ＯＣＡに酸化することによって調製することができる。いくつかの実施形態では、Ｎ−メチルモルホリンオキシドの存在下で例えば触媒ＴＰＡＰなどの酸化剤を用いた反応が、選択的に３−ケト−ＯＣＡを提供した。Ｄ２Ｏ中で３−ケト−ＯＣＡとＮａＯＤとを反応させ、続いてＮａＢＤ４で処理することによりｄ５−ＯＣＡ（Ｃ３）が生成される。得られたｄ５−ＯＣＡは、本明細書に記載されるように、例えばタウリン、グリシン、他のアミノ酸、グルクロン酸、又はこれらの重水素化対応物などの様々な成分と結合してｄ５−ＯＣＡ（Ｃ３）誘導体を生成することができる。
【化２２】
2020528892.tif 000024
【０１０１】
いくつかの実施形態では、スキーム４に従ってｄ５−ＯＣＡ（Ｃ６）類似体を調製することができる。示されるように、ｄ５−ＯＣＡ（Ｃ６）類似体は、ＯＣＡを酸化させて３，７−ジケト−ＯＣＡを生成することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、酸化は、例えばＮａＯＣｌ又はＲｕＣｌ３及びＮａＩＯ４を用いて実施され得る。特定の実施形態では、ＲｕＣｌ３及びＮａＩＯ４を用いたＯＣＡの酸化によって、３，７−ジケトＯＣＡへの完全変換がもたらされる。雰囲気温度のＤ２Ｏ中で３，７−ジケト−ＯＣＡを重水酸化ナトリウムで処理することにより、３，７−ジケト−（ｄ５）−ＯＣＡが生成される。３，７−ジケト誘導体をＮａＢＨ４で更に処理することによって、ｄ５−ＯＣＡが生成される。得られたｄ５−ＯＣＡは、本明細書に記載されるように、例えばタウリン、グリシン、他のアミノ酸、グルクロン酸、又はこれらの重水素化対応物などの様々な成分と結合してｄ５−ＯＣＡ（Ｃ６）誘導体を生成することができる。
【化２３】
2020528892.tif 000025
【０１０２】
いくつかの実施形態では、スキーム５に従ってｄ４−ＯＣＡ類似体（Ｃ３（ｄ）−Ｃ７（ｄ）−Ｃ２３（ｄ２）−ＯＣＡ）を調製することができる。示されるように、ｄ４−ＯＣＡ類似体（Ｃ３（ｄ）−Ｃ７（ｄ）−Ｃ２３（ｄ２）−ＯＣＡ）は、メタノールの存在下でＯＣＡをＨＣｌで処理してＯＣＡメチルエステル（ＯＣＡ−ＯＭｅ）を生成することによって調製することができる。重水素は、ＭｅＯＤ中でＯＣＡ−ＯＭｅをＮａＯＭｅで処理してｄ２−ＯＣＡ−ＯＭｅを生成することによってＣ２３位に導入される。Ｄ２Ｏ中でＮａＯＤによってエステル加水分解することによって、ｄ２−ＯＣＡが生成され、これがＮａＩＯ４の存在下で触媒性ＲｕＣｌ３を用いて酸化されてｄ２−３，７−ジケト−ＯＣＡを生成する。Ｄ２Ｏ中ＮａＯＤの存在下で、ＮａＢＤ４を用いてジケトンを還元すると、ｄ４−ＯＣＡが生成される。得られたｄ４−ＯＣＡは、例えばタウリン、グリシン、他のアミノ酸、グルクロン酸、又はこれらの重水素化対応物などの様々な成分と結合してｄ４−ＯＣＡ誘導体を生成することができる。
【化２４】
2020528892.tif 000026
【０１０３】
いくつかの実施形態では、スキーム６に従ってＣ２３（ｄ２）−ＯＣＡ類似体を調製することができる。示されるように、Ｃ２３（ｄ２）−ＯＣＡ類似体は、メタノールの存在下でＯＣＡをＨＣｌで処理してＯＣＡメチルエステル（ＯＣＡ−ＯＭｅ）を生成することによって調製することができる。重水素は、ＭｅＯＤ中でＯＣＡ−ＯＭｅをＮａＯＭｅで処理してｄ２−ＯＣＡ−ＯＭｅを生成することによってＣ２３位に導入される。Ｄ２Ｏ中でＮａＯＤによってエステル加水分解することによってｄ２−ＯＣＡが生成される。得られたｄ２−ＯＣＡは、例えばタウリン、グリシン、他のアミノ酸、グルクロン酸、又はこれらの重水素化対応物などの様々な成分と結合してｄ２−ＯＣＡ誘導体を生成することができる。
【化２５】
2020528892.tif 000027
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本開示は、アミノ酸残基の水素が完全に又は部分的に重水素で置換されたＯＣＡ抱合体に関する。実施形態のうちの１つでは、抱合体は完全に重水素化される。スキーム１〜６に示される手順が挙げられるがこれらに限定されない、本明細書に記載される方法によって調製された任意の胆汁酸中間体は、好適なカップリング試薬を用いることによって対応する抱合体へと変換することができる。
【０１０５】
好適なカップリング試薬としては、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ，ＥＤＣ・ＨＣｌ，ＷＳＣ・ＨＣｌ）；例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ（登録商標））、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート−Ｏ２）−トリ−（１−ピロリジニル）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾ［ｄ］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ−［（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＤＭＣ）、Ｎ−［（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＤＭＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート／ヘキサフルオロホスフェート（ＴＢＴＵ（ＢＦ４−）／ＨＢＴＵ（ＰＦ６−））、１−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、及び２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）が挙げられるホスホニウム及びアミニウム（イモニウム（ｉｍｏｎｉｕｍ））型試薬；並びにその他のカップリング試薬、例えば、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）；２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩（ＤＭＴＭＭ）及び関連する化合物、ビス−トリクロロメチルカーボネート又は「トリホスゲン」（ＢＴＣ）、並びに１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
一部のカップリング反応（例えばアミド結合形成）は、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ＨＯＢｔ−６−スルホンアミドメチル樹脂・ＨＣｌ（２００〜４００メッシュ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ  Ｐｕｒｅ（登録商標））、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤の存在を必要とする（例えば、反応性を高め、また、エピマー及びＮ−アシル尿素の形成を低減するため）。
【０１０７】
一部のカップリング反応（例えばアミド結合形成）は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ｓｙｍ−コリジン、２，６−ルチジン、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在を必要とする。
【０１０８】
実施形態のうちいくつかでは、本開示は式Ｉのアミノ酸抱合体を作製する方法に関し、
【化２６】
2020528892.tif 000028
式中、Ａはアミノ酸残基（保護されているか若しくは保護されていない）、又は少なくとも１つの水素が重水素若しくは三重水素で置換されたアミノ酸残基（アミノ残基のカルボン酸基は保護されていても保護されていなくてもよい）である。
【０１０９】
実施形態のうちいくつかでは、グリシン抱合体、例えばｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ２）Ｇｌｙは、スキーム７で示されるように調製することができる。
【化２７】
2020528892.tif 000029
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ２）Ｇｌｙ類似体は、例えばＮ−メチルモルホリンオキシドの存在下で触媒ＴＰＡＰを用いて、ＯＣＡを３−ケト−ＯＣＡに酸化することによって調製することができる。Ｄ２Ｏ中で３−ケト−ＯＣＡをＮａＯＤで処理することによってｄ４−３−ケト−ＯＣＡが生成され、これを還元剤、例えばＮａＢＤ４で処理することによってｄ５−ＯＣＡが生成される（スキーム３及び４でも示されるとおり）。ｄ５−ＯＣＡとｄ２−グリシンメチルエステルとのカップリングは、カップリング試薬、例えば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴ−ＭＭ）を用いて達成されて、ｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ２）Ｇｌｙ−ＯＭｅを得る。Ｄ２Ｏ中でＮａＯＤを用いてエステル加水分解することによってｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ２）Ｇｌｙが得られる。
【０１１１】
実施形態のうちいくつかでは、タウロ抱合体、例えばｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ４）Ｔａｕは、スキーム８で示されるように調製することができる。
【化２８】
2020528892.tif 000030
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ４）Ｔａｕ類似体は、ｄ４−タウリン、及びカップリング試薬（例えば、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及び２，６−ジクロロベンゾイルクロリド、又はその他のペプチドカップリング剤）、並びに塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、２，６−ルチジン、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、ｄ５−ＯＣＡを処理することによって調製することができる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、例えば、スキーム１〜６で示されるように、重水素交換及び還元（例えばＮａＢＤ４を用いる）は、１つのポット内で実施される。いくつかの実施形態では、重水素交換及び還元は、２つの逐次的工程として実施される。
【０１１４】
本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの炭素−１２（１２Ｃ）が放射性炭素−１４（１４Ｃ）又は炭素−１３（１３Ｃ）で置換された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの化合物に関する。特定の実施形態では、本開示の化合物（式Ｉ〜ＶＩ）は、少なくとも１つの１４Ｃで標識される（例えば化合物ＶＩＩ又はＶＩＩＩ）。１４Ｃで標識された化合物は、当該技術分野で既知の様々な方法によって調製することができる。
【０１１５】
代謝産物を定量化するための一般的なアプローチは、薬剤の炭素−１４標識化変形を合成することである。炭素−１２原子を放射性炭素−１４で置換することによって、研究者らは、薬剤の経路が生体系中で追跡されることを可能にする化学的に同一の類似体を有する。炭素−１４放射性同位体は、標識の厳密な位置が、標識化に用いられる合成経路に基づいて選択され得るために、三重水素よりも選択される場合がある。炭素は、ほぼ全ての薬剤分子の骨格中に発生し、それにより、代謝的に安定する可能性のより高い放射性標識化部位の選択された位置を可能にする。
【０１１６】
炭素−１４標識化化合物は、三重水素標識化材料のより高い比活性度の結果として、一般に三重水素で標識化された対応物よりも高い放射化学安定性を示す。これは、放射性標識化化合物の貯蔵又は使用中における自己放射線分解（放射化学分解）の重大なリスクを高める効果を有する。炭素−１４はまた、シンチレーション計数を用いて非常に低濃度で検出可能であるため、薬理学的閾値に近い用量が一般的な研究で有用となる。
【０１１７】
実施形態のうちいくつかでは、本開示の化合物（式Ｉ〜ＶＩ）は、少なくとも１つの１４Ｃで標識され得る（例えば化合物ＶＩＩ又はＶＩＩＩ）。いくつかの実施形態では、スキーム９で示すように、放射性標識化試薬、例えば［１−１４Ｃ］アセトアルデヒドを用いることによって、１４Ｃを分子に組み込むことができる。
【化２９】
2020528892.tif 000031
【０１１８】
いくつかの実施形態では、約−６５℃〜約−７８℃、例えば約−７０℃の好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中の出発物質、例えば化合物Ｃ１を、クロロトリメチルシラン又はＣ３−ヒドロキシ（又は任意の他のヒドロキシ基）の保護に好適なその他の試薬の存在下で、ＬＤＡで処理することにより化合物Ｃ２を調製する。化合物Ｃ２は、不活性雰囲気、例えば窒素下、約−６５℃〜約−７８℃、例えば約−７０℃の好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、［１−１４Ｃ］アセトアルデヒド及び三フッ化ホウ素エーテル化合物によって処理することができる。化合物［１４Ｃ］Ｃ３を提供するには。化合物［１４Ｃ］Ｃ３を、約３５℃〜約５５℃、例えば約４５℃の好適な溶媒、例えばメタノール中で、塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理することにより、化合物［１４Ｃ］Ｃ４を提供することができる。化合物［１４Ｃ］Ｃ４は、室温（例えば約２０℃、又は約２５℃、又は約３０℃）、続いて約１００℃〜約１３０℃、例えば１１５℃で、水酸化ナトリウム及び５％のパラジウム炭素の存在下で水素添加して、［１４Ｃ］ＯＣＡケトンＣ５にすることができる。［１４Ｃ］ＯＣＡケトンＣ５は精製することができる（例えばＨＰＬＣによって）。いくつかの実施形態では、放射性標識化前駆体［１４Ｃ］ＯＣＡケトンＣ５の質は、［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６化合物の質にとって極めて重要な制御であるとみなされる。精製［１４Ｃ］ＯＣＡケトンＣ５を、約７５℃〜約８５℃、例えば８０℃の塩基、例えば水酸化ナトリウム、続いて約１００℃の水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、粗製の［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６を提供することができる。粗製の［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６は、精製することができる（例えば、カラムクロマトグラフィーによって）。いくつかの実施形態では、フラッシュカラムからの［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６材料をＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（商標）Ｔｕパラジウムスカベンジャーで処理することができる。いくつかの実施形態では、濾過した材料を、分取ＨＰＬＣ（例えばＣ１８カラムを用いた）を用いて更に精製することができる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、［１４Ｃ］ＯＣＡは高比活性度である。実施形態のうちの１つでは、［１４Ｃ］ＯＣＡ高比活性度成分は、［１４Ｃ］ＯＣＡ対ＯＣＡの比でＯＣＡ低温成分と組み合わせて、臨床試験又はその他の研究で投与するための（例えば静脈内又は経口で）［１４Ｃ］−ＯＣＡ溶液中で使用するのに必要な比活性度を有する［１４Ｃ］ＯＣＡ原薬を生成することができる。この材料を、続いてＯＣＡで更に希釈して、臨床試験又はその他の研究におけるカプセル内［１４Ｃ］−ＯＣＡ製剤中で使用するのに必要な比活性度を有する［１４Ｃ］ＯＣＡ原薬を生成することができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、例えばスキーム１０及び１１で示されるように、放射性標識化試薬、例えばＫ１４ＣＮを用いることによって、１４Ｃを分子（式Ｉの化合物）のＣ２４位に組み込むことができる。スキーム１０又は１１に示す方法は、出発物質としてのオベチコール酸（ＯＣＡ）及び化合物１００にそれぞれ基づくが、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の１４Ｃ誘導体を調製するために、本開示の任意の胆汁酸類似体（すなわち式Ｉの化合物）に適用することができる。
【化３０】
2020528892.tif 000032
【化３１】
2020528892.tif 000033
【０１２１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩの化合物はグルクロニドである。本開示のグルクロニドは、ケーニッヒス−クノール反応などの当該技術分野で既知の方法によって調製される（Ａｎｎｅ  Ｗａｄｏｕａｃｈｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ１６（２０１１），３９３３−３９６８）。式Ｉのグルクロン酸化化合物（ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）としては、３−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−グルクロニド、１１−Ｏ−グルクロニド、１２−Ｏ−グルクロニド、２４−Ｏ−グルクロニド、又は、例えば、３，７−ジグルクロニド、若しくは３，７，１１−トリグルクロニドなどのジ−若しくはトリグルクロニドが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉのグルクロニドは、当該技術分野で既知であり、且つスキーム１２及び１３に例示される方法によって調製可能である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本開示は式Ｉの３−Ｏ−グルクロニドに関する。スキーム１２に示す方法は、出発物質としてのオベチコール酸（ＯＣＡ）に基づくが、式Ｉ〜ＶＩＩＩの３−Ｏ−グルクロニド化化合物を調製するために、本開示の任意の胆汁酸類似体（すなわち式Ｉの化合物）に適用することができる。
【化３２】
2020528892.tif 000034
【０１２３】
いくつかの実施形態では、出発３−ヒドロキシ化合物（例えばＯＣＡ）は、例えばメタノール及びパラ−トルエンスルホン酸を用いて、保護する（例えばメチルエステルに変換する）ことができる。保護された化合物、例えばＯＣＡ−メチルエステルを、炭酸銀及びアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル（保護されたグルクロン酸）で処理すると、保護された３−Ｏ−グルクロニド、例えば保護されたＯＣＡ−３−Ｏ−グルクロニドを提供することができ、これを当該技術分野で既知の方法を用いて脱保護すると、式Ｉの３−Ｏ−グルクロニド、例えばＯＣＡ−３−Ｏ−グルクロニドを得ることができる。いくつかの実施形態では、グルクロニド出発物質は放射性標識化され得る。
【０１２４】
本開示の実施形態のうちいくつかでは、式Ｉの化合物はトリチウム化（ｔｒｉｔａｔｅｄ）され得る。式Ｉのトリチウム化化合物は、当該技術分野で既知の方法に従って、例えば、対応する３−、７−、１１−、又は１２−ケト化合物から、ＮａＢＴ４などのトリチウム化還元剤を用いて調製することができる。実施形態のうちの１つでは、式Ｉの化合物は、Ｃ３位に三重水素が組み込まれている。実施形態のうちの１つでは、式Ｉの化合物は、Ｃ１１位に三重水素が組み込まれている。実施形態のうちの１つでは、式Ｉの化合物は、Ｃ１２位に三重水素が組み込まれている。実施形態のうちの１つでは、三重水素はＣ７位に組み込まれ得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本開示は式Ｉの２４−Ｏ−グルクロニドに関する。スキーム１３に示す方法は、出発物質としてのオベチコール酸（ＯＣＡ）に基づくが、式Ｉ〜ＶＩＩＩの２４−Ｏ−グルクロニド化化合物を調製するために、本開示の任意の胆汁酸類似体に適用することができる。
【化３３】
2020528892.tif 000035
【０１２６】
スキーム１３に示すように、式ＩのＣ７−トリチウム化化合物、例えば［３Ｈ］ＯＣＡは、トリチウム化還元剤（例えばＮａＢＴ４）を用いてＣ７−ケト化合物から調製することができる。式Ｉの放射性標識化及びグルクロン酸化化合物、例えばＯＣＡの［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニドは、当該技術分野で既知であり、且つ本明細書に記載される方法によって調製することができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、カルボキシル基又はヒドロキシ基を例えばＣ２３位に有する式Ｉの化合物を、炭酸銀の存在下で、保護されたグルクロン酸、例えばアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステルで処理することによって、グルクロン酸化化合物、例えば中間体２を提供することができる。中間体２は、精製されてもよく、又は精製することなしに次の工程で用いられてもよい。酵素触媒による連続的脱保護（加水分解）によって、式Ｉのグルクロン酸化化合物、例えば［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニドを得ることができる。脱保護に用いることのできる加水分解酵素としては、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、及びリアーゼが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、脱保護は、ＬＡＳ酵素、ＣＳＲ酵素、Ｃａｌ−Ｂ酵素、及びこれらの組み合わせを伴い得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、カラムクロマトグラフィー（例えば、逆相クロマトグラフィー）を含む様々な方法を用いて精製することができる。本開示の全ての放射性標識化化合物は、例えば質量分光法、ＨＰＬＣ、及びＮＭＲ（１Ｈ、１３Ｃ、ＨＭＢＣ（異核多重結合相関））を含む様々な分析方法によって特性決定することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、ＮＭＲ分光法によって分析される。水素及び重水素の核はその磁気特性の点で異なるため、ＮＭＲ分光法によってこれらを区別することが可能である。デューテロンは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは観察されず、反対に、プロトンは２Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは観察されない。高重水素化試料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルで小シグナルが観察される場合、これらは残留シグナルと称される。これらは、分子中の重水素化レベルを計算するために用いることができる。類似の信号は２Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは観察されないが、これは、この技法が１Ｈ分析と比較して感度が低いためである。デューテロンは、典型的には、これらの類似プロトンに非常に近い化学シフトを呈する。１３Ｃ  ＮＭＲ分光法による分析も可能であり、水素（１／２）及び重水素（１）の様々なスピン値により、様々な分裂多重度（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｉｅｓ）が生じる。ＮＭＲ分光法を用いて、分子の部位特異的重水素化を測定することができる。いくつかの実施形態では、重水素の組み込みは１Ｈ−ＮＭＲによって測定される。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物中の各重水素原子における重水素の組み込みは、少なくとも約５２．５％である（濃縮係数は少なくとも約３５００である）。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物中の各重水素原子における重水素の組み込みは、少なくとも約６０％である（濃縮係数は少なくとも約４０００である）。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物中の各重水素原子における重水素の組み込みは、少なくとも約６７．５％である（濃縮係数は少なくとも約４５００である）。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物中の各重水素原子における重水素の組み込みは、少なくとも約７５％である（濃縮係数は少なくとも約５０００である）。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物における重水素の組み込みは、少なくとも約８２．５％である（濃縮係数は少なくとも約５５００である）。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物における重水素の組み込みは、少なくとも約９０％である（濃縮係数は少なくとも約６０００である）。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物における重水素の組み込みは、少なくとも約９５％である（濃縮係数は少なくとも約６３３３．３である）。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物における重水素の組み込みは、少なくとも約９７％である（濃縮係数は少なくとも約６４６６．７である）。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物における重水素の組み込みは、少なくとも約９９％である（濃縮係数は少なくとも約６６００である）。実施形態のうちの１つでは、本開示の化合物における重水素の組み込みは、少なくとも約９９．５％である（濃縮係数は少なくとも約６６３３．３である）。
【０１２９】
例示されるスキーム及び条件は限定を意図したものではない。
【０１３０】
医薬組成物
「医薬組成物」とは、対象への投与に好適な形態の、活性剤含有配合物（例えば、式Ｉ〜ＶＩＩＩの同位体標識化合物、又はその薬学的に許容される塩）のことである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、又はＶＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。
【０１３２】
一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾール吸入器の単一ポンプ、又はバイアルを含む種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分の量は有効量であり、関与する特定の治療に従い変動する。
【０１３３】
本出願は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、若しくは担体を含む医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、経腸（ｅｎｔｅｒｎａｌｌｙ）、経口、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｎｔｏｎｅａｌｌｙ）、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内、非経口、又は局所的に投与され得る。
【０１３４】
特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ剤、懸濁液、ドロップ、又は坐剤は腸内投与に使用され、溶液、好ましくは油性又は水性溶液、さらには懸濁液、エマルション又はインプラントは非経口投与に使用され、軟膏、クリーム又は粉末は局所適用に使用される。好適な剤形としては、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、半固体、粉末、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射薬、パップ剤、ジェル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ剤、エアゾール、懸濁液、エマルション、が挙げられ、これらは、例えば以下で説明するように、当技術分野で公知の方法に従って生成することができる：
錠剤：活性成分及び助剤を混合し、上記混合物を錠剤へと圧縮（直接圧縮）し、任意選択的に、圧縮前の混合物の一部の顆粒化する。
カプセル：活性成分及び助剤を混合し、流動性粉末を得て、任意選択的に粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開いたカプセルに充填してカプセルにキャップをする。
半固体（軟膏、ジェル、クリーム）：活性成分を水性又は脂肪性担体中に溶解／分散させ；続いて水性／脂肪性の相と相補的な脂肪性／水性の相を混合し、均質化する（クリームのみ）。
坐剤（直腸及び膣）：活性成分を熱によって液体化した担体物質（直腸：担体材料は通常のワックス；膣：担体は通常ゲル化剤の加熱溶液）中に溶解させ／分散させ、上記混合物を坐剤型にキャストし、アニールして型から坐剤を取り出す。
エアゾール：活性剤を噴射剤中に溶解させ／分散させ、上記混合物をアトマイザーに瓶詰めする。
【０１３５】
非経口的投与に好適な配合物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩及びアルカリ性溶液を含む。加えて、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が投与されてもよい。好適な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレングリコール−４００（化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である）を含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質を含んでもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランが挙げられ、任意選択的に、懸濁液は、安定化剤を含有してもよい。吸入スプレーとして投与する場合、活性成分を噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物（例えば、ＣＯ２又はクロロフルオロカーボン）中に、溶解させる又は懸濁させるかのいずれかであるスプレーを使用することができる。活性成分は、ここでは、微粉化された形態で有利に使用され、その場合、１つ以上の更なる生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液は、従来の吸入器を使用して投与することができる。加えて、安定化剤を添加してもよい。
【０１３６】
非経口、皮内、又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：無菌の希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩、及び浸透圧の調節のための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含むことができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調節することができる。非経口製剤は、ガラス若しくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、又は複数回投与バイアルに封入することができる。
【０１３７】
局所投与又は経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、及び吸入薬が挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態において、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、及び必要な任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合される。
【０１３８】
好適な賦形剤は、腸内（例えば、経口）、非経口又は局所的投与に好適であって、本開示の生成物と反応しない有機又は無機の物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、又はデンプン（トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はワセリンである。所望であれば、上述のデンプン、及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加してもよい。助剤としては、限定されるものではないが、流動調節剤及び滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなど、及び／又はポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３９】
注射用途に好適な医薬組成物としては、無菌の水溶液（水溶性の場合）又は分散系、及び無菌の注射用溶液又は分散系の即時調製のための無菌の粉末が挙げられる。静脈内投与について、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、且つ容易な注射器通過性が存在する程度に流動性であるべきである。組成物は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の混入作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び好適なそれらの混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散の場合に必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。無菌注射用溶液は、活性成分を、必要に応じて上記１種の成分又は成分の組み合わせと共に、適切な溶媒中に必要とされる量で組み込み、それに続いて濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散系は、活性成分を、基本分散媒及び上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の方法は、そのあらかじめ滅菌濾過した溶液から、活性成分＋任意の追加の所望成分の粉末をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥である。本開示の化合物は、例えば、注入製剤の製造に使用することができる。示された製剤は、滅菌することができ、且つ／又は、滑沢剤、防腐剤、安定化剤及び／若しくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、着色料、香料及び／若しくは芳香剤などの賦形剤を含有することができる。所望であれば、それらはまた、１つ以上の更なる活性化合物、例えば、１つ以上のビタミンを含有することができる。
【０１４０】
吸入による投与について、活性成分は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含有する加圧された容器若しくはディスペンサーからのエアゾールスプレー、又はネブライザーの形態で送達される。
【０１４１】
全身投与はまた、経粘膜又は経皮手段によるものであり得る。経粘膜又は経皮投与の場合、配合物中で、浸透させるべき障壁に適した浸透剤が使用される。このような浸透剤は一般に当該技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与の場合は、界面活性剤、胆汁塩、及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻内スプレー又は座剤の使用を通して実現することができる。経粘膜投与の場合、活性成分は、当該技術分野において一般に知られているように、軟膏、膏薬、ジェル、又はクリームに配合される。
【０１４２】
当業者は、例えば、患者の年齢及び病態に応じて、用量に日常的な変更を行うことが時として必要であることを理解するであろう。用量は、投与経路にも依存するであろう。
【０１４３】
当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。投与用量は、受容固体の年齢、健康状態及び重量、同時治療の種類、もしあれば、治療の頻度、並びに所望の効果の性質に依存するであろう。
【０１４４】
一実施形態において、本出願の医薬組成物は経口投与される。
【０１４５】
口腔用組成物は、一般に、不活性な希釈剤又は食用の薬学的に許容される担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。治療用口腔投与の目的のため、活性成分は、賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、又はカプセル剤の形態で使用することができる。口腔用組成物は、また、マウスウォッシュとして使用するために流体担体を用いて調製することもでき、ここで、流体担体中の化合物は、経口で適用され、ブクブクうがいをして（ｓｗｉｓｈｅｄ）から、吐き出されるか、又は飲み込まれる。医薬的に適合性のある結合剤及び／又は補助材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分又は類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン、若しくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、若しくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）；流動化剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリン；又は着香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー。例えば、口腔用組成物は、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／若しくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／若しくはポリエチレングリコール；錠剤用にはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び若しくはポリビニルピロリドン；所望であれば、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物；並びに／又はｅ）吸収剤、着色剤、香味及び甘味剤と共に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルであることができる。
【０１４６】
糖衣錠のコアは、所望であれば、胃液に耐性がある好適なコーティングが施されている。この目的のために、任意選択的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、漆液、並びに好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含有し得る、濃縮した糖溶液を使用してもよい。
【０１４７】
胃液に耐性のある剤形コーティングを製造するため、又は長時間作用の利点を提供する剤形（調節放出剤形）を提供するため、錠剤、糖衣錠又は丸薬は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させ、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されていてもよい。このような腸溶性層又はコーティングには、セラック、アセチルアルコール、好適なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレート、セルロースアセテート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの溶液とともに、多くのポリマー酸及びポリマー酸の混合物を含む材料など様々な材料を使用することができる。例えば、同定のために、又は活性化合物の用量の組み合わせを特性評価するために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してもよい。好適な担体物質は、腸内（例えば、経口）若しくは非経口投与又は局所適用に好適であり、本開示の化合物と反応しない有機又は無機の物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、又はデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びワセリン（石油ゼリー）である。
【０１４８】
経口で使用できるその他の医薬製剤としては、ゼラチン製の押し出し型カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤製の柔らかい密封カプセルが挙げられる。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意選択的に安定化剤と混合され得る、顆粒の形態の活性化合物を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油又は液体パラフィンなどの好適な液体中に溶解又は懸濁されている。
【０１４９】
経口投与用に本開示の組成物を組み込み得る液体形態としては、水溶液、好適には香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に好適な分散剤若しくは沈殿防止剤としては、合成及び天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン若しくはゼラチンが挙げられる。
【０１５０】
経口投与のための剤形は、調節放出配合物を含み得る。用語「即時放出」は、通常は最大で約６０分の比較的短い期間で、剤形から式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩が放出することとして定義される。用語「調節放出」は、遅延放出、徐放、及びパルス放出を含むと定義される。用語「パルス放出」は、剤形からの薬物の一連の放出と定義される。用語「持続放出」又は「徐放」は、長期間にわたる剤形からの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の連続的放出と定義される。
【０１５１】
経口又は非経口組成物を投与の容易さ及び用量の均一性のために投与単位形態で製剤化することは、特に好都合である。投与単位形態とは、本明細書で使用する場合、治療されるべき対象への単位用量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。適用の投与単位形態についての規格は、活性成分の特有の特徴及び実現されるべき特定の治療効果によって決定され、それらに直接依存する。
【０１５２】
治療用途において、用途に従って使用される医薬組成物の用量は、選択される用量に影響を与える要因の中でもとりわけ、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに治療を行う臨床医又は開業医の経験及び判断に依存して変化する。
【０１５３】
本開示の化合物の用量は、１日約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１日約５００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。実施形態のうちの１つでは、１日用量は、好ましくは、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１５４】
実施形態のうちの１つでは、組成物又は配合物は、剤形あたり約０．１ｍｇ〜約１５００ｍｇの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、配合物又は組成物は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、配合物は約１ｍｇ〜約５０ｍｇを含む。別の実施形態では、配合物は約１ｍｇ〜約３０ｍｇを含む。別の実施形態では、配合物は約４ｍｇ〜約２６ｍｇを含む。別の実施形態では、配合物は約５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。一実施形態では、配合物は約１ｍｇ〜約５ｍｇを含む。一実施形態では、配合物は約１ｍｇ〜約２ｍｇを含む。
【０１５５】
医薬品の有効量は、臨床医又はその他の資格のある観察者が指摘するように、客観的に特定可能な改善を提供するものである。
【０１５６】
医薬組成物は、投与のための指示とともに、容器、キット、パック、又はディスペンサー内に含めることができる。
【０１５７】
本出願のその遊離形態、塩及び／又は固相形態を含有する医薬組成物は、一般に知られる方法で、例えば従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ製造、すり潰し、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥工程によって製造され得る。医薬組成物は、活性成分を薬学的に使用可能な製剤に加工することを促進する賦形剤及び／又は助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で配合してもよい。言うまでもなく、適切な配合物は、選択した投与経路に依存している。
【０１５８】
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を配合及び投与するための技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）、又は任意のそれ以降の版に見出すことができる。
【０１５９】
活性成分は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含めた制御放出配合物など、体からの急速な排出から化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。
【０１６０】
このような配合物の調製のための方法は当業者に明らかとなるであろう。
【０１６１】
適用方法
本開示のいくつかの態様は、式Ｉの重水素化及び／又は放射性標識化胆汁酸誘導体（式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩの化合物を含む）を用いて、様々な肝臓の、代謝性の、腎臓の、循環系の、消化器系の、及び癌性の疾病、疾患、又は病気を治療、予防、改善、又は調節するための方法に関する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、代謝プロファイル、安全性、忍容性、及び／又は有効性を改善するために用いられる。
【０１６２】
実施形態のうちいくつかでは、本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＦＸＲの調節（例えばＦＸＲの活性化）を、それを必要とする対象において行うための方法に関する。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＦＸＲ介在疾病又は疾患の治療、予防、又は改善を、それを必要とする対象において行うための方法に関する。
【０１６４】
実施形態のうちいくつかでは、本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＧＲ５の調節（例えばＴＧＲ５の活性化）を、それを必要とする対象において行うための方法に関する。
【０１６５】
いくつかの態様では、本開示は、ＴＧＲ５介在疾病又は疾患を治療又は予防又は改善するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６６】
特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、ＦＸＲ又はＴＧＲ５介在症状、疾病、又は疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うための方法に関する。
【０１６７】
一実施形態では、本開示は、対象における慢性肝疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、慢性肝疾患の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、慢性肝疾患の予防方法に関する。一実施形態では、ＦＸＲ介在肝疾患は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）としても知られる原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）などの胆汁うっ滞性肝疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症及び肝線維症に起因する肝損傷から選択される。ＦＸＲ介在性疾患の他の例としては、門脈圧亢進症、胆汁酸性下痢、高脂血症、高ＬＤＬコレステロール、高ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド、及び循環系疾患も挙げられる。その他の肝疾患としては、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、薬物誘発胆汁うっ滞、妊娠肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰又は敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、肝移植関連移植片対宿主疾患、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患肝内又は肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、及びα１−抗トリプシン欠乏症が挙げられる。
【０１６８】
一実施形態では、本開示は、対象における胆汁うっ滞の合併症を含む、胆汁うっ滞の１つ以上の症状を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、胆汁うっ滞の１つ以上の症状を調節する方法に関する。
【０１６９】
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、胆道閉鎖症、産科胆汁うっ滞、新生児胆汁うっ滞、薬物性胆汁うっ滞、Ｃ型肝炎感染症から生じる胆汁うっ滞、慢性胆汁うっ滞性肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）が挙げられるがこれらに限定されない肝内又は肝外の胆汁うっ滞の、１つ又は複数の症状を治療又は予防するために使用することができる。
【０１７０】
一実施形態では、本開示は、対象における肝再生を増強する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態では、この方法は、肝移植の際に肝再生を増強する。
【０１７１】
一実施形態では、本開示は、対象における線維症を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０１７２】
したがって、本明細書で使用する場合、線維症という用語は、病的状態又は疾患による線維症、身体外傷による線維症（「外傷性線維症」）、放射線損傷による線維症、及び化学療法剤への曝露による線維症を含む、全ての認知されている線維性障害を指す。本明細書で使用する場合、用語「臓器線維症」には、以下に限定されるものではないが、肝線維症、腎臓線維症、肺線維症及び腸線維症が含まれる。
【０１７３】
実施形態のうちの１つでは、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、又は多発性嚢胞腎疾患である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における循環系疾患を治療、予防、又は調節する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態では、循環系疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、及び高トリグリセリド血症から選択される。
【０１７５】
用語「高脂血症」は、血中脂質値の異常な上昇の存在を指す。高脂血症は、少なくとも３つの形態：（１）高コレステロール血症、すなわちコレステロール値の上昇、（２）高トリグリセリド血症、すなわち、トリグリセリド値の上昇、及び（３）複合型高脂血症、すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との複合で現れ得る。用語「脂質異常症」は、リポタンパク質値の低下及び／又は上昇の両方（例えば、ＬＤＬ値、ＶＬＤＬ値の上昇及びＨＤＬ値の低下）を含む、血漿中リポタンパク質値の異常を指す。
【０１７６】
一実施形態では、本開示は、対象におけるコレステロール値の低減、又は食事性コレステロールのコレステロール代謝、異化、吸収、及びコレステロール逆輸送の調節から選択される方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０１７７】
別の実施形態では、本開示は、対象のコレステロール、トリグリセリド又は胆汁酸の値に悪影響を及ぼす疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０１７８】
一実施形態では、本開示は、対象におけるトリグリセリドを低減させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０１７９】
一実施形態では、本開示は、対象のコレステロール値の上昇に関連する疾患状態の予防方法に関する。一実施形態において、疾患状態は、冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、卒中、脳動脈硬化、及び黄色腫から選択される。
【０１８０】
一実施形態では、本開示は、対象における脂質疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０１８１】
一実施形態では、本開示は、対象の脂質代謝に悪影響を及ぼす疾患（すなわちリポジストロフィー）の１つ又は複数の症状を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、脂質代謝に影響を及ぼす疾患の１つ以上の症状の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、脂質代謝に影響を及ぼす疾患の１つ以上の症状の予防方法に関する。一実施形態では、本開示は、対象における脂質蓄積を低減させる方法に関する。
【０１８２】
一実施形態では、本開示は、対象における消化器系疾患を治療、予防、又は調節する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、消化器系疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、及び顕微鏡的大腸炎から選択される。一実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される。
【０１８３】
一実施形態では、本開示は、対象における腎疾患を治療、予防、又は調節する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、及び多発性嚢胞腎疾患から選択される。
【０１８４】
一実施形態では、本開示は、対象における代謝疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態では、代謝性疾患は、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、糖尿肥満及び肥満症から選択される。一実施形態では、真性糖尿病はＩ型糖尿病である。一実施形態では、真性糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【０１８５】
真性糖尿病は、一般に糖尿病と呼ばれ、概してグルコースの産生及び利用における代謝障害により、体内の適切な血糖値を維持できなくなることを特徴とする疾患又は病態を指す。
【０１８６】
ＩＩ型糖尿病の場合、疾患はインスリン抵抗性を特徴とし、インスリンが広範囲の濃度にわたってその生物学的作用を働かせる能力を失う。インスリン応答性に対するこの抵抗性により、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不足し、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリンによる抑制が不十分になる。その結果生じる症状は血糖の上昇であり、これは「高血糖症」と呼ばれる。高血糖症が制御されなければ、網膜症（眼の血管損傷による視力の低下又は喪失）；ニューロパチー（神経系に対する血管損傷による神経損傷及び足の障害）；並びに腎症（腎臓の血管損傷による腎疾患）、高血圧症、脳血管疾患及び冠状動脈性心疾患を含む、微小血管疾患及び大血管疾患のリスクの増加による若年死亡率の増加につながる。したがって、グルコースホメオスタシスの制御は、糖尿病の治療にきわめて重要な手法である。
【０１８７】
インスリン抵抗性は、高血圧症、耐糖能異常、高インスリン血症、トリグリセリド値の上昇及びＨＤＬコレステロールの低下、並びに中心性肥満及び全体的肥満の群を束ねるものと仮定されている。インスリン抵抗性と、耐糖能異常、血漿トリグリセリドの増加及び高密度リポタンパク質コレステロール濃度の低下、高血圧症、高尿酸値症、低密度リポタンパク質粒子の微小化、高濃度化、並びにプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１の循環値の上昇と、が結びつくと、「症候群Ｘ」と呼ばれる。したがって、「症候群Ｘ」を構成する一群の疾患状態、病態又は障害を含む、インスリン抵抗性に関連する任意の障害の治療又は予防方法が提供される。
【０１８８】
一実施形態では、本発明は、対象における代謝症候群を治療、予防、又は改善する方法であって、有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象におけるがんを治療、予防、改善、又は調節する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、がんは、悪性肝癌としても知られる肝細胞癌（ＨＣＣ）、胆管細胞癌、結腸直腸がん、胃がん、腎がん、前立腺がん、副腎がん、膵がん、乳がん、膀胱がん、唾液腺がん、卵巣がん、子宮体がん及び肺がんから選択される。
【０１９０】
実施形態のうちの１つでは、肝細胞癌は、初期ステージの肝細胞癌、非転移性肝細胞癌、原発性肝細胞癌、進行肝細胞癌、限局性進行肝細胞癌、転移性肝細胞癌、寛解期にある肝細胞癌、又は再発性肝細胞癌からなる群から選択される。
【０１９１】
別の実施形態において、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ又はイマチニブから選択される薬剤のうちの少なくとも１つが、がんを治療するために、本開示の結晶形態と併用投与される。一実施形態において、アバレリックス、アルデロイキン（ａｌｄｅｌｅｕｋｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストゾール（ａｎａｓｔｏｚｏｌｅ）、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルロチニブ、エキセメスタン、５−フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン酢酸塩、イリノテカン、ラパチニブジトシル酸塩、レトゾール（ｌｅｔｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン、レバミゾール、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、プロフィマー（ｐｒｏｆｉｍｅｒ）ナトリウム、タモキシフェン、トポテカン及びトラスツズマブから選択される薬剤のうちの少なくとも１つが、がんを治療するために、本発明の化合物と併用投与される。
【０１９２】
がんの適切な治療は、腫瘍が由来する細胞のタイプ、悪性腫瘍のステージ及び重症度、並びに腫瘍の一因となっている遺伝的異常に依存する。
【０１９３】
がん病期分類系は、がんの進行程度を示す。一般に、病期分類系は、腫瘍の広がり具合を表し、予後及び治療が類似している患者を同一病期分類群に入れる。一般に、浸潤性になった、又は転移した腫瘍では予後が思わしくない。
【０１９４】
病期分類システムの一種では、症例はローマ数字のＩ〜ＩＶで表される４つのステージに分類される。ステージＩでは、がんは限局的であることが多く、通常治癒可能である。ステージＩＩ及びＩＩＩＡのがんは、通常はより進行しており、周辺組織に浸潤し、リンパ節に広がっている場合がある。ステージＩＶのがんは、リンパ節の外の部位に広がった転移性がんを含む。
【０１９５】
別の病期分類システムは、カテゴリー、即ち、腫瘍、リンパ節及び転移の略語であるＴＮＭ病期分類である。このシステムでは、悪性腫瘍は、個々のカテゴリーの重症度に従って表される。例えば、Ｔは、原発腫瘍の程度を０〜４で分類し、０は、浸潤性活性のない悪性腫瘍を表し、４は、原発部位からの広がりによって他の器官に浸潤した悪性腫瘍を表す。Ｎは、リンパ節転移の程度を分類し、０は、リンパ節転移のない悪性腫瘍を表し、４は、広範囲のリンパ節転移のある悪性腫瘍を表す。Ｍは、転移の程度を０と１とに分類し、０は、転移のない悪性腫瘍を表し、１は、転移した悪性腫瘍を表す。
【０１９６】
これらの病期分類系若しくはこれらの病期分類系の変形又は他の好適な病期分類系を、肝細胞癌などの腫瘍を表すために使用することができる。がんのステージ及び特徴に依存する肝細胞がんの治療に、利用可能な選択肢はわずかしかない。治療には、手術、ソラフェニブでの治療、及び標的療法が含まれる。一般に、手術は、初期ステージの限局的な肝細胞がんの治療の第一選択である。浸潤性及び転移性の腫瘍を治療するためにさらなる全身的治療を使用することができる。
【０１９７】
一実施形態では、本開示は、対象における胆石を治療、予防、又は改善する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０１９８】
胆嚢内に胆石が存在すると、急性胆嚢炎、胆嚢内の胆汁うっ滞を特徴とする炎症状態、並びに多くの場合、腸内微生物、主として大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）及びバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種による二次感染に至ることがある。胆道系の他の部分に胆石が存在すると、胆管の閉塞を引き起こし、上行性胆管炎又は膵炎などの重篤な病態に至る可能性がある。
【０１９９】
一実施形態において、本開示は、コレステロール胆石疾患の治療、予防、又は改善方法に関する。
【０２００】
一実施形態では、本開示は、対象における神経疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、神経疾患は卒中である。
【０２０１】
一実施形態において、本開示は、胆汁酸ホメオスタシスに関与する１種以上の遺伝子の発現レベルを調整する方法に関する。
【０２０２】
一実施形態において、本開示は、細胞にＯＣＡの結晶形態を投与することによって、細胞内のＣＹＰ７αｌ及びＳＲＥＢＰ−ＩＣから選択される１種以上の遺伝子の発現レベルを減少させる方法に関する。一実施形態において、本開示は、細胞に本発明の結晶形態を投与することによって、細胞内のＯＳＴα、ＯＳＴβ、ＢＳＥＰ、ＳＨＰ、ＵＧＴ２Ｂ４、ＭＲＰ２、ＦＧＦ−１９、ＰＰＡＲγ、ＰＬＴＰ、ＡＰＯＣＩＩ及びＰＥＰＣＫから選択される１種以上の遺伝子の発現レベルを増加させる方法に関する。
【０２０３】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の量は、意図される用途、投与手段、及びレシピエントなどの多くの因子に依存し、最終的には担当の医師又は獣医師の判断に依ることになる。一般に、ＦＸＲ介在性疾患及び症状の処置のための典型的な１日用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えられ得る。この用量は、単回の単位用量として、又は数回に分けられた単位用量として、又は持続注入として投与することができる。同様の用量が、他の疾患、病態の処置、並びに胆汁うっ滞性肝疾患の予防及び治療を含む療法に適用可能であろう。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の式Ｉの化合物（式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩの化合物を含む）又はその薬学的に許容される塩を代謝又は薬物動態プローブとして用いる方法に関する。特定の実施形態では、本開示は、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を代謝プローブとして用いる方法に関する。特定の実施形態では、本開示は、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を薬物動態プローブとして用いる方法に関する。
【０２０５】
本開示は、更に、疾患又は症状（例えば、ＦＸＲ又はＴＧＲ５が介在する疾患又は症状）を治療、予防、改善、又は調節するための薬剤の製造に関し、ここで薬剤は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０２０６】
本開示は、更に、疾患又は症状（例えば、ＦＸＲ又はＴＧＲ５が介在する疾患又は症状）を治療、予防、改善、又は調節するための薬剤の製造に関し、ここで薬剤は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔａｌｌｙ）許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【０２０７】
本明細書で使用する全てのパーセンテージ及び比は、別段の指示がない限り、重量に基づく。本出願の他の特徴及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供された実施例は、本出願の実施に役立つ様々な構成要素及び方法論を示す。実施例は、特許請求される出願を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本出願を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を特定及び採用することができる。
【実施例】
【０２０８】
実施例１：ｄ５−ＯＣＡ
方法１：
【化３４】
2020528892.tif 000036
ＯＣＡをＴＰＡＰ／ＮＭＯで酸化させることによって調製した３−ケト−ＯＣＡ（５２．５ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬのＤ２Ｏに溶解し、ＮａＯＤ（Ｄ２Ｏ中４０％、３５ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で４時間攪拌した。ＮａＢＤ４（７．７７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、９０℃で２時間攪拌を継続した。混合物を室温に冷却し、クエン酸水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。材料を、１Ｌの水及び１０ｇのＮａＯＨの中に取り込んだ。溶液を、１０％のＨＣｌを用いて徐々にｐＨ２まで酸性化させた。沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
【０２０９】
３−ケト−ＯＣＡの別のバッチ（１８．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を変換させ、第１のバッチと組み合わせた。組み合わせたバッチは約９５％のＨＰＬＣ純度を有していた。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２〜１０％）によって純粋なｄ５−ＯＣＡを得た。純物質のｄ５−ＯＣＡを、１６ｇのＮａＯＨを含有する３Ｌの水に溶解し、溶液を、１０％のＨＣｌ（ａｑ）を用いて徐々にｐＨ２まで酸性化させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄してから減圧下で乾燥させた（４３ｇ、６１％）。化学純度：９９．４％；同位体純度：＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、この化合物の正体を確認した（図１）。
【０２１０】
方法２：
【化３５】
2020528892.tif 000037
或いは、ＮａＢＨ４を用いてジケトンを還元してｄ５−ＯＣＡを生成することによって、重水素を２位（２ｄ）、４位（２ｄ）、及び６位（１ｄ）に組み込んでもよい。
【０２１１】
実施例２：ｄ７−ＯＣＡ
【化３６】
2020528892.tif 000038
３，７−ジケト−ＯＣＡ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０．７５ｍＬのＤ２Ｏに溶解し、１０滴のＮａＯＤ（Ｄ２Ｏ中４０％）を添加した。混合物を９０℃で２時間攪拌し、ＮａＢＤ４（２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を９０℃で更に２時間継続した。混合物を室温に冷却し、クエン酸水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ：クロロホルム／ＨＯＡｃ  ９：１）によって精製した。適切な画分を回収して濃縮し、メタノールに再溶解し、水を用いて沈殿させた。濃縮後、ｄ７−ＯＣＡを白色固体として得た（７５ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、この化合物の正体を確認した（図２）。
【０２１２】
実施例３：Ｃ２３（ｄ２）−ＯＣＡ
【化３７】
2020528892.tif 000039
メタノール及びＨＣｌ又はｐ−トルエンスルホン酸を用いてＯＣＡから調製されたＯＣＡ−ＯＭｅ（メチルエステル）。ナトリウム（０．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＣＨ３ＯＤに添加し、完全に溶解させてからＯＣＡ−ＯＭｅ（３．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、新鮮なＣＨ３ＯＤ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を更に６時間還流させ、室温に冷却した。ＮａＯＤ（Ｄ２Ｏ中４０％、１ｍＬ）を添加し、混合物を終夜攪拌した。濃縮後、２％のＨＯＡｃを用いて材料をクロロホルムに再溶解し、再び濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５〜１０％）によって精製して、ｄ２−ＯＣＡを白色固体として得た（２．６ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、この化合物の正体を確認した（図３）。
【０２１３】
実施例４：Ｃ３（ｄ）−Ｃ７（ｄ）−Ｃ２３（ｄ２）−ＯＣＡ
【化３８】
2020528892.tif 000040
３，７−ジケト−（ｄ２）ＯＣＡ（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ（０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に温め、ＮａＢＤ４（０．６４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を９０℃で更に２時間継続した。混合物を室温に冷却し、クエン酸水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５〜１０％）によって精製して、ｄ４−ＯＣＡを白色固体として得た（１．１ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、この化合物の正体を確認した（図４）。
【０２１４】
実施例５：Ｃ２（２ｄ）−Ｃ４（２ｄ）−ＯＣＡ
【化３９】
2020528892.tif 000041
実施例１に記載されるとおりに調製した３−ケト−ＯＣＡ（５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＤ２Ｏに溶解し、ＮａＯＤ（Ｄ２Ｏ中４０％、３．５ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で４時間攪拌した。ＮａＢＨ４（０．６７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、９０℃で２時間攪拌を継続した。混合物を室温に冷却し、クエン酸水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。材料を、１００ｍＬの水及び１．０ｇのＮａＯＨの中に取り込んだ。溶液を、１０％のＨＣｌ（ａｑ）を用いて徐々にｐＨ２まで酸性化させた。沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
【０２１５】
実施例６：（ｄ５）−ＯＣＡの重水素化グリシン抱合体であるｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ２）Ｇｌｙ
【化４０】
2020528892.tif 000042
ｄ５−ＯＣＡ（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのＤＭＦに溶解し、トリエチルアミン（４．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５分間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（３．９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５分間攪拌した。ｄ２−Ｇｌｙ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１．７７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加して、終夜攪拌を継続した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３〜７％）によって精製して、ｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ２）Ｇｌｙ−ＯＭｅを白色発泡体として得た（１．６ｇ、６８％）。
【０２１６】
ｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ２）Ｇｌｙ−ＯＭｅ（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ３ＯＤに溶解して、ＮａＯＤ（Ｄ２Ｏ中４０％、１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、クエン酸（１００ｍＬの水に５ｇ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２等量（ｅｑｖ）のＮａＯＨを用いて材料を水中に取り込んだ。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ１に酸性化し、沈殿物を回収し、減圧下で乾燥させてｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ２）Ｇｌｙを白色固体として得た（１．０ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、この化合物の正体を確認した（図５）。
【０２１７】
実施例７：（ｄ５）−ＯＣＡの重水素化タウリン抱合体であるｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ４）Ｔａｕ
【化４１】
2020528892.tif 000043
ｄ５−ＯＣＡ（１．６５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ｄ４−タウリン（０．５０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、及びＥＥＤＱ（０．９６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＦに溶解し、９０℃で２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却して５ｍＬのＮａＯＨを添加した。混合物を濃縮してトルエンで２回ストリップした。残滓を水（４０ｍＬ）に溶解して酢酸エチル（３×）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌを用いて水層をｐＨ１に酸性化させ、ジエチルエーテル（３×）及び酢酸エチル（３×）で洗浄した。水層を部分的に濃縮させて一部の生成油を除去した。混合物をしばらく放置すると、油性生成物から水がデカントされた。油性生成物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨで２回ストリップした。オフホワイトの固体をＲＰ−ＩＳＣＯで精製した（ＲＰ＝逆相）。適切な画分を回収し、濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨで２回ストリップして、ｄ５−ＯＣＡ−Ｏ（ｄ４）Ｔａｕを白色固体として得た（１．３ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、この化合物の正体を確認した（図６）。
【０２１８】
実施例８：ＯＣＡ−３−Ｏ−グルクロニド
【化４２】
2020528892.tif 000044
工程１：ＯＣＡメチルエステル
ＯＣＡ（２１２．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、無水メタノール（６ｍＬ）、及びパラ−トルエンスルホン酸（１９．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間超音波分解し、この時ＴＬＣにより反応が完了した。溶媒を穏やかな窒素を介して蒸発させ、残滓を（室温の）減圧下で３０分間乾燥させた。クロロホルム（８ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水（５．２ｍＬ）を投入し、水層を分離した。有機層を水（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥及び濾過した。濾液を回転蒸発によって濃縮して、ＯＣＡ−メチルエステルを透明な油として得た（２２７ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲはこの化合物の正体を確認した。
【０２１９】
工程２：中間体１の合成
無水トルエン（８ｍＬ）中ＯＣＡ−メチルエステル（２２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶液を、炭酸銀（６７２．７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル（１０３４．９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で４日間攪拌し、この時ＨＰＬＣにより反応が完了した。反応混合物を１．０μｍのＰＴＦＥシリンジフィルタに通して濾過し、シリンジフィルタを酢酸エチルで洗浄した（２×５ｍＬ）。プールされた濾液を回転蒸発によって蒸発させ、残滓をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して粗中間体１を得た（１８３ｍｇ）。中間体１の構造を、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、及びＨＭＢＣ  ＮＭＲによって確認した。Ｃ３プロトン（３．４５ｐｐｍ）と１’アノマー炭素（９９ｐｐｍ）とのＨＭＢＣカップリングによって立証されるように、グルクロニドは３位にある。
【０２２０】
工程３：ＯＣＡ−３−Ｏ−グルクロニドの合成
メタノール（１２ｍＬ）中の中間体１（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）溶液を、６．５ｍＬの水性２Ｍ  ＬｉＯＨ（１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、この時ＴＬＣにより反応が完了した。低速の窒素流によって溶媒を蒸発させた。水（２ｍＬ）を添加し、溶液のｐＨが４〜５になるまで（狭範囲のｐＨ紙で測定して）濃塩酸を滴下した。溶媒を回転蒸発によって蒸発させて、得られた残滓を減圧下で終夜乾燥させた。０．１％（ｖ／ｖ％、水中酢酸）の３ｍＬ中の粗生成物のスラリーを、予洗浄した（３カラム量のメタノール、続いて５カラム量の０．１％水中酢酸で洗浄した）１０グラムのＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジに適用した。プールされた生成物を含有する画分（ＴＬＣで測定した）を回転蒸発によって蒸発させ、減圧下で乾燥させて、ＯＣＡ−３−Ｏ−グルクロニドを得た（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、中間体１からの収率５０％、ＯＣＡからの総収率１０％）。ＯＣＡ−３−Ｏ−グルクロニドを１Ｈ  ＮＭＲによって分析した（表１及び図７）。
【０２２１】
【表１】
2020528892.tif 000045
【０２２２】
実施例９：［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニド
【化４３】
2020528892.tif 000046
工程１：［３Ｈ］ＯＣＡの合成
水（２．４ｍＬ）中７−ケトン（２１７．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び５０％水性ＮａＯＨ（０．２１ｍＬ）の溶液を９０℃に加熱して溶液Ａを得た。得られた溶液を、ＮａＢＴ４（７．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４９ｍＣｉ）を含む乾燥反応管に移した。管を密封して９０℃で１時間加熱した。追加の非標識化ＮａＢＨ４（７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃で更に３時間加熱を継続した。得られた混合物を、室温に冷却し、酢酸ｎ−ブチル（３ｍＬ）と水（１．７ｍＬ）中クエン酸（１．３２９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）溶液との混合物で希釈した。層を分離して水相を廃棄した。２４０．６ｍｇの７−ケトン及び５．７ｍｇのＮａＢＴ４を用いて反応を繰り返した。２つの反応からのプールされた有機層を蒸発させ、１／２（ｖ／ｖ、ヘキサン／酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［３Ｈ］−ＯＣＡを得た（１９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４．８ｍＣｉ、ＮａＢＴ４からの収率６％、７−ケトンからの収率４３％）。ＯＣＡ標準のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラム、及び［３Ｈ］−ＯＣＡのラジオＨＰＬＣクロマトグラムを実施した。
【０２２３】
工程２：中間体２の合成
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中［３Ｈ］−ＯＣＡ（１９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４．８ｍＣｉ）及び非標識ＯＣＡ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸銀（７５４．４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル（４８５．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で４日間攪拌し、この時、組成物は２１％生成物、７１％［３Ｈ］−ＯＣＡ、及び８％副生成物であった（ラジオＨＰＬＣによる）。反応混合物を０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルタに通して濾過し、シリンジフィルタを酢酸エチルで洗浄した（２×１０ｍＬ）。プールした濾液を回転蒸発によって蒸発させ、残滓をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。プールされた生成物を含有する画分を回転蒸発によって蒸発させて、粗中間体２を得て（１６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．８７ｍＣｉ、２０％の［３Ｈ］−ＯＣＡで純度８０％、ラジオＨＰＬＣによる）、これを更に精製することなしに次の工程で使用した。非標識中間体２の構造を、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、及びＨＭＢＣ  ＮＭＲによって確認した。
【０２２４】
工程３：中間体３の合成
ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中の中間体２（１６８ｍｇ）及び９３ｍＬの２５ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ＝５）の溶液を、ＬＡＳ酵素（供給者＝Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２４５ｇ）及びＣＳＲ酵素（供給者＝Ｗａｋｏ  ｃｈｅｍｉｃａｌ、１．２０９ｇ）で処理した。得られた溶液を４０℃で２時間加熱し、この時に反応はラジオＨＰＬＣによって完了した。得られた混合物を室温に冷却して、予洗浄した（３カラム量のメタノール、続いて５カラム量の０．０１％水中酢酸で洗浄した）１０グラムのＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用した。カートリッジを、（それぞれ３カラム量）の水中０．０１％ギ酸、８０／２０、５０／５０、４０／６０、３０／７０、２０／８０、及び１０／９０（ｖ／ｖ％、水／アセトニトリル中０．０１％ギ酸）で、続いて未希釈のアセトニトリルによって、連続的に洗浄した。プールされた生成物を含有する画分（ラジオＨＰＬＣで測定した）を回転蒸発によって蒸発させ、減圧下で乾燥させて、中間体３（７２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２５】
工程４：［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニドの合成
ＤＭＳＯ（６．４ｍＬ）中の中間体３（７２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び７０ｍＬの２５ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ＝５）の溶液を、Ｃａｌ−Ｂ酵素（供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ、４２．３ｍｇ）を用いて処理した。得られた溶液を４０℃で３時間加熱し、この時に反応はラジオＨＰＬＣによって完了した。得られた混合物を室温に冷却して、予洗浄した（３×カラム量のメタノール、続いて５カラム量の０．０１％水中酢酸で洗浄した）１０グラムのＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用した。カートリッジを、（それぞれ３カラム量）の水中０．０１％ギ酸、９０／１０、８０／２０、７０／３０、６０／４０、５０／５０、及び４０／６０（ｖ／ｖ％、水／アセトニトリル中０．０１％ギ酸）で連続的に洗浄した。プールされた生成物を含有する画分（ラジオＨＰＬＣで測定した）を、回転蒸発によって蒸発させ、減圧下で乾燥させて、［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニド（３９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、［３Ｈ］−ＯＣＡからの総収率１４％）を得た。［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニドの構造を、１Ｈ  ＮＭＲ（表２及び図８）及びＨＭＢＣ  ＮＭＲによって確認した。ＯＣＡ−２４−グルクロニドメチルエステルと［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニドとの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの比較プロット（３．０〜５．０ｐｐｍ領域の拡大）（図９）は、メチルエステルプロトン（ＯＣＡ−２４−グルクロニドメチルエステル中で３．７８ｐｐｍにおける一重線）は、［３Ｈ］−ＯＣＡ−２４−グルクロニドには存在しないことを示す。
【０２２６】
【表２】
2020528892.tif 000047
【０２２７】
実施例１０［１４Ｃ−２４］ＯＣＡ
【化４４】
2020528892.tif 000048
３，７−ジ−ＴＦＡ−ＯＣＡ（５．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１１２ｍＬ）に溶解させ、７０〜７５℃でのＰｂ（ＯＡｃ）４及びヨウ素の存在下、且つ光の存在下で攪拌する。反応完了時に、混合物を冷却し、重亜硫酸ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残滓にする。残滓をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、３，７−ジ−ＴＦＡ−ヨウ化物中間体（３．２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を生成した。中間体をメタノールに溶解させ、炭酸カリウム水で処理し、ジクロロメタン中での抽出後処理（ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）後に、ジオール中間体（１．８５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を生成することによってＴＦＡ保護基を除去した。ジオール中間体（１．３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、カリウム［１４Ｃ］シアン化物（１．１等量、２．８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応完了時に、ジクロロメタンを用いた水性後処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）及び抽出を実施して、ニトリル中間体（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を生成した。ニトリル中間体をエタノール中１０重量％水酸化ナトリウム中で還流させた。反応完了時に、混合物を濃縮してから水で希釈した。クエン酸でｐＨを調節し、酢酸エチルを用いて抽出し、濃縮して固体にすること（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）によって［１４Ｃ−２４］ＯＣＡを分離した。
【０２２８】
実施例１１．［１４Ｃ−２４］１００
【化４５】
2020528892.tif 000049
３，７，１１−トリ−ＴＦＡ−１００（５．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１００ｍＬ）に溶解させ、７０〜７５℃でのＰｂ（ＯＡｃ）４及びヨウ素の存在下、且つ光の存在下で攪拌する。反応完了時に、混合物を冷却し、重亜硫酸ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残滓にする。残滓をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、３，７，１１−トリ−ＴＦＡ−ヨウ化物中間体（２．８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を生成した。中間体をメタノールに溶解させ、炭酸カリウム水で処理し、ジクロロメタン中での抽出後処理（ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）後に、トリオール中間体（１．４５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を生成することによってＴＦＡ保護基を除去した。トリオール中間体をＤＭＦに溶解し、カリウム［１４Ｃ］シアン化物（１．１等量、３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応完了時に、ジクロロメタンを用いた水性後処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）及び抽出を実施して、ニトリル中間体（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を生成した。ニトリル中間体をエタノール中１０重量％水酸化ナトリウム中で還流させた。反応完了時に、混合物を濃縮してから水で希釈した。クエン酸でｐＨを調節し、酢酸エチルを用いて抽出し、濃縮して固体にすること（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）によって［１４Ｃ−２４］１００を分離した。
【０２２９】
実施例１２：高い比活性度での［１４Ｃ］ＯＣＡ（合成は１０５ｍＣｉスケールで実施した）。
【化４６】
2020528892.tif 000050
工程１：化合物Ｃ２の調製
ジイソプロピルアミン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、アルゴン下、約−２０℃で攪拌する。Ｎ−ブチルリチウムをゆっくりと添加し、混合物を約−２０℃で攪拌してから約−７０℃に冷却する。クロロトリメチルシランを添加して混合物を撹拌する。ＴＨＦに溶解した化合物Ｃ１をゆっくりと添加して約−７０℃で攪拌し、続いて約−５０℃に温めてから更に攪拌する。炭酸水素ナトリウム水を添加して、混合物を室温に温める。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を組み合わせて、炭酸水素ナトリウム水、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶液を濾過し、トルエンで洗浄し、回転蒸発させ、真空下で乾燥させて化合物Ｃ２を黄色油として産生した。
【０２３０】
工程２：化合物［１４Ｃ］Ｃ３の調製
［１−１４Ｃ］アセトアルデヒド、化合物Ｃ２、及びジクロロメタンを、窒素下、約−７０℃で攪拌する。三フッ化ホウ素エーテラートをゆっくりと添加し、反応を、約−７０℃で、続いて室温で終夜攪拌する。窒素を溶液に通して泡立てる。続いて溶液を氷浴で冷却して炭酸水素ナトリウム水を添加する。水層を分離し、ジクロロメタンで洗浄する。有機層を組み合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶液を濾過し、回転蒸発させ、残滓をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製する。溶液を回転蒸発させ、メタノールを添加して回転蒸発させて、［１４Ｃ］Ｃ３を粘性物質として産生する。
【０２３１】
工程３：化合物［１４Ｃ］Ｃ４の調製
化合物［１４Ｃ］Ｃ３、メタノール、及び水酸化ナトリウムを約４５℃で攪拌する。反応を冷却し、部分的に回転蒸発させてメタノールを除去し、水を添加する。溶液を氷浴で冷却してからリン酸水で酸性化させる。ジクロロメタンを用いて混合物を抽出する。有機層を組み合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶液を濾過し、回転蒸発させ、真空下で乾燥させて化合物［１４Ｃ］Ｃ４を固体として産生する。
【０２３２】
工程４：［１４Ｃ］ＯＣＡケトンＣ５の調製
［１４Ｃ］Ｃ４を水酸化ナトリウムに溶解し、５％のパラジウム炭素を添加し、室温で、続いて約１１５℃で水素添加する。反応を室温に冷却し、濾過して、氷中で冷却する。濃縮塩酸を用いて溶液を酸性化し、ジクロロメタンを用いて抽出する。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発させる。残滓を、エタノール：アセトニトリル：水に溶解して、［１４Ｃ］ＯＣＡケトンＣ５を含有する溶液を得る。この溶液をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、塩酸水：アセトニトリル）によって精製した。溶液を回転蒸発させ、水を添加して、溶液を再び回転蒸発させる。固体を真空下で乾燥させて、［１４Ｃ］ＯＣＡケトンＣ５を産生する。
【０２３３】
放射性標識化前駆体［１４Ｃ］ＯＣＡケトンＣ５の質は、［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６原薬の質にとって極めて重要であるとみなされており、したがって、表３に示す結果に基づいて制御される。
【０２３４】
【表３】
2020528892.tif 000051
【０２３５】
工程５：［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６の調製
［１４Ｃ］ＯＣＡケトンＣ５を２Ｍの水酸化ナトリウムに懸濁させ、約８０℃に加熱する。水素化ホウ素ナトリウム水溶液を添加して、得られた反応混合物を約１００℃に加熱する。反応の進行をＴＬＣによって監視する。水及びジクロロメタンを反応混合物に添加する。反応をクエンチするために、オルト−リン酸を、泡立ちがなくなり、固形分が残らなくなるまで攪拌しながらゆっくりと添加する。水層を分離し、ジクロロメタンを用いて抽出する。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６を白色固体として産生する。粗［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６を最小量の酢酸エチルに溶解し、同量のヘプタンで希釈する。溶液をシリカカラムに投入し、ヘプタン：酢酸エチル（酢酸エチル中１％酢酸）を用いて溶出する。画分を回収してＴＬＣによって分析する。［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６を含有する画分を組み合わせ、水で洗浄して、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して溶媒を除去する。
【０２３６】
フラッシュカラムからの材料をジクロロメタンに溶解し、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ  Ｔｕパラジウムスカベンジャーと共に少なくとも１６時間攪拌する。スカベンジャーを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去する。５ｍＭのリン酸ナトリウム：アセトニトリル：メタノールを用いて溶出するＣ１８カラムを備える分取ＨＰＬＣを使用して、濾液からの材料を更に精製する。［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６を含有する画分を組み合わせ、有機溶媒を減圧下で除去する。残る水溶液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で少しずつ除去する。
【０２３７】
精製された［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６を０．２Ｍの水酸化ナトリウムに攪拌しながら溶解する。溶液を濾過し、水で洗浄し、室温で貯蔵する。別に、０．２Ｍの塩酸を攪拌して濾過する。水酸化ナトリウム中［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６の溶液を塩酸に滴下する。得られた懸濁液を攪拌し、固形分を遠心分離によって回収する。固形分を水で洗浄して遠心分離し、続いて固形分を焼結漏斗に移して吸引乾燥させる。得られた乾燥生成物は高比活性度の［１４Ｃ］ＯＣＡ  Ｃ６である。
【０２３８】
［１４Ｃ］ＯＣＡを、質量分光法、ＨＰＬＣ、及び１Ｈ  ＮＭＲによって特性決定した。データは、技術的合成の最終生成物である［１４Ｃ］ＯＣＡ原薬は、化学純度９９．６％、及び放射化学純度９８．０％であり、これは、臨床用途に好適な品質であると見なされることを示す。このバッチは更に、比活性度の要件を満たしていた（結果は２９９．４ｋＢｑ  ｍｇ−１を得た）。
【０２３９】
［１４Ｃ］ＯＣＡから得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（図１０）を、ＯＣＡ標準物質から得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（図１１）と比較した。
【０２４０】
［１４Ｃ］ＯＣＡ（ＭｅＯＨ：０．５％アンモニアが９：１、１０μｇ／ｍＬ、２０μＬ／分ｉｎｆ、ＥＳ−、コーン＝８５Ｖ、温度＝８０℃）の質量スペクトル：
【０２４１】
【表４】
2020528892.tif 000052
【０２４２】
参照標準ＯＣＡ（ＭｅＯＨ：０．５％アンモニアが９：１、１０μｇ／ｍＬ、２０μＬ／分ｉｎｆ、ＥＳ−、コーン＝８５Ｖ、温度＝８０℃）の質量スペクトル：
【０２４３】
【表５】
2020528892.tif 000053
【０２４４】
実施例１３：臨床研究
本研究の目的は、ＯＣＡの絶対的バイオアベイラビリティを判定し、健康な男性対象におけるＯＣＡの吸収、分布、代謝、及び排泄を評価することであった。更に、ＯＣＡ及び炭素−１４（［１４Ｃ］−ＯＣＡ）の経口薬物動態（ＰＫ）、並びに［１４Ｃ］−ＯＣＡの静脈内（ＩＶ）ＰＫを評価した。
【０２４５】
Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｏｓｓｉｅｒ（ｓＩＭＰＤ）は、静脈投与用［１４Ｃ］−ＯＣＡ溶液（２０μｇ／ｍＬ）、カプセル内［１４Ｃ］−ＯＣＡ薬剤、及びＯＣＡ錠剤について説明している。本研究では、非放射性標識化ＯＣＡ原薬及び製剤（ＯＣＡ錠剤（２５ｍｇ））を用いた。
【０２４６】
［１４Ｃ］ＯＣＡを臨床用途に必要な比活性度で得るためには、［１４Ｃ］ＯＣＡを高い比活性度で合成し、続いて非放射性標識化ＯＣＡを用いて放射性希釈（ｒａｄｉｏｄｉｌｕｔｅｄ）して、最終［１４Ｃ］ＯＣＡ原薬を、提案される臨床試験で使用するための正しい比活性度で得る。上記に記載される合成を、１０５ｍＣｉスケールで実施した。［１４Ｃ］ＯＣＡ高比活性度成分は、１：６の［１４Ｃ］ＯＣＡ対ＯＣＡの近似比でＯＣＡ低温成分と組み合わせて、臨床試験又はその他の研究で静脈投与（例えば２０μｇ／ｍＬで）又は経口投与するための［１４Ｃ］−ＯＣＡ溶液中で使用するのに必要な比活性度を有する［１４Ｃ］ＯＣＡ原薬を生成することができる。続いて、この材料を、１：２（全体で１：１２）の［１４Ｃ］ＯＣＡ対ＯＣＡの因数で更に希釈して、臨床試験又はその他の研究においてカプセル内［１４Ｃ］−ＯＣＡ薬剤中で使用するのに必要な比活性度を有する［１４Ｃ］ＯＣＡ原薬を生成することができる。
【０２４７】
ＯＣＡの絶対的バイオアベイラビリティ
絶対的バイオアベイラビリティとは、変化することなく体循環に吸収された投与量の割合である。現在までのヒト対象におけるデータは、ＯＣＡのＰＫプロファイルは、胆汁酸において予期されるものと整合することを示している。急速な吸収に続いて、グリシン及びタウリンとの広範な抱合（代謝）が起き、これによりグリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡがそれぞれ形成され、これらは広範な腸肝循環に供される。血漿濃度は食物摂取の直後に、胆嚢から十二指腸に流れ込むのに合わせて劇的に上昇する。抱合体のごく一部が、続いて脱抱合されて、結腸中で親薬剤（ＯＣＡ）を再形成する。特に、グリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡは、親薬剤の薬理作用と等しい効力の薬理作用を有することが示されており、したがって、これらの血漿ＰＫプロファイルは関心の対象である。本研究では、総代謝産物プロファイルも調査した。
【０２４８】
（ａ）絶対的バイオアベイラビリティ評価の一部としてのＩＶ  ＰＫ
パート１のＰＫの目的は、ＯＣＡの絶対的バイオアベイラビリティを判定して、［１４Ｃ］ＯＣＡのマイクロトレーサ用量の静脈内（ＩＶ）ＰＫを定義し、且つＯＣＡの経口ＰＫを評価することであった。パート１では、対象に経口用量（レジメンＡ：２５ｍｇのＯＣＡ錠剤）を投与し、続いて、経口用量を投与してから１時間４５分後にＩＶマイクロトレーサ用量（レジメンＢ：１００μｇの［１４Ｃ］−ＯＣＡ）を投与した。１５分間のＩＶ注入は、経口投与の推定ｔｍａｘで完了した（２時間）。
【０２４９】
総放射能の平均血漿濃度を図１２に示し、［１４Ｃ］−ＯＣＡの平均血漿濃度を図１３に示す。ＩＶ用量の完了後に血漿中放射能の最高濃度を測定したが、ＯＣＡ濃度は４時間以内に急激に低下していた。最初の低下後に、腸肝再循環のために予期されたとおり、ＯＣＡ及び総放射能の低レベルの持続性プロファイルが観察された。総放射能の濃度は、３６時間及び６０時間で取られた測定値の曝露ピークを示したが、これはおそらく食後に胆嚢から放出される抱合体に起因するものである。
【０２５０】
［１４Ｃ］−ＯＣＡ及び総放射能の薬物動態パラメータを表４にまとめる。［１４Ｃ］−ＯＣＡのＡＵＣ０−ｔは、７２時間にわたる総放射能曝露の約２０％を占めており、これは、ＯＣＡ抱合体（グリコ−ＯＣＡ、タウロ−ＯＣＡ、及び場合によってはその他の代謝産物）の形成が、循環放射能の大部分を占めていることを示す。また、［１４Ｃ］−ＯＣＡは、中程度のクリアランス値、及び比較的低い量の分布を示した。
【０２５１】
【表６】
2020528892.tif 000054
【０２５２】
（ｂ）絶対的バイオアベイラビリティ評価の一部としての経口ＰＫ
経口ＰＫを評価するために、ＯＣＡ及びその抱合体の血漿濃度を経口用量の後に測定した（レジメンＡ：２５ｍｇのＯＣＡ）。ＯＣＡの経時的な平均（ＳＤ）血漿濃度を図１４に示し、ＰＫパラメータを表５に示す。ＯＣＡは急速に吸収され、中央ｔｍａｘは０．５時間であった。Ｃｍａｘの後、ＯＣＡ濃度は４時間以内に急激に低下したが、これはＯＣＡのＩＶプロファイルと整合した。続いてのＯＣＡ濃度は、投与後７２時間まで、平均でＣｍａｘの１０％未満に留まった。ＯＣＡの持続性プロファイルは、７２時間にわたって観察された（図４）。この親ＯＣＡの低レベルの持続性は、回腸及び結腸中の共生細菌によるグリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡの脱抱合、及びそれに続くＯＣＡの再吸収のためである可能性が最も高い。
【０２５３】
総ＯＣＡ（ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、及びタウロ−ＯＣＡの合計）の経時的な平均（ＳＤ）血漿濃度を図１５に示す（注：総ＯＣＡは、各時点におけるＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、及びタウロ−ＯＣＡ濃度の合計として計算され、各時点におけるグリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡ濃度はＯＣＡの質量等価物として表される）。ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、タウロ−ＯＣＡ、及び総ＯＣＡの薬物動態パラメータを表５にまとめる。［１４Ｃ］−ＯＣＡの結果と一致して、総ＯＣＡの最大曝露は食後に生じ、これは胆嚢の放出及び腸肝再循環と一致しており、このため曝露レベルが投与後最大７２時間観察された。総ＯＣＡの総曝露に基づくと（ＡＵＣ０−ｔ）、グリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡは曝露の主成分であり、親（ＯＣＡ）の寄与は最小限（１０％未満）である。
【０２５４】
【表７】
2020528892.tif 000055
【０２５５】
絶対的バイオアベイラビリティは、経口投与の用量正規化（ｄｏｓｅ  ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）ＡＵＣ／ＩＶ投与の用量正規化ＡＵＣの比によって決定された。表５に示すように、ＯＣＡの平均絶対的バイオアベイラビリティ（Ｆ）は約１７％であった。この比較的低いバイオアベイラビリティ値は、ＯＣＡの一次作用点である肝臓に入る胆汁酸に典型的な効率的な取り込みと一致する。
【０２５６】
ＰＫの結果は、胆汁酸に関して予期されるとおりであった。ＯＣＡは腸内で急速に吸収されて肝臓に取り込まれ、肝臓でＯＣＡはグリシン及びタウリンと抱合する。グリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡは曝露の主成分であり、親（ＯＣＡ）の寄与は最小限である。腸肝再循環によって持続性プロファイルがもたらされ、食後に起きる曝露は最大限となる。
【０２５７】
パート１（絶対的バイオアベイラビリティ）の結果は、ＯＣＡの経口バイオアベイラビリティが１７％であることを示した。２５ｍｇのＯＣＡの経口用量、及び１００μｇの［１４Ｃ］−ＯＣＡのＩＶマイクロトレーサ用量の後に、抱合体（グリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡ）の濃度が上昇して７２時間にわたり持続する間、総放射能の濃度、及び［１４Ｃ］−ＯＣＡの濃度は最初の４時間で急激に低下した。総ＯＣＡ（ＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、及びタウロ−ＯＣＡの合計）の曝露は食後にピークを迎え、これは胆嚢の放出及び腸肝再循環と調和していた。これらのデータは、総合すると、ＯＣＡが急速に腸内で吸収されて肝臓に取り込まれ、肝臓でＯＣＡは、胆汁を介して排泄される前にグリシン及びタウリンと抱合するということを示す。
【０２５８】
物質収支及び代謝産物同定（ＯＣＡの吸収、分布、代謝、及び排泄（健康な男性対象における））
ラットにおける前臨床的物質収支及び放射性標識化単一用量ＰＫの研究により、ＯＣＡ及びその代謝産物の胆汁、尿、及び糞便中排泄を調査した。これらの結果により、単一の経口投与後の［１４Ｃ］ＯＣＡに由来する放射能は、主に糞便中に排泄され（これは、主に持続的な胆汁排泄による）、ＯＣＡの排泄は天然の胆汁酸のそれと一致するように見えることが明らかとなった。この研究は、ヒトにおける排出経路を確認しようと努めた。
【０２５９】
パート２のＰＫの目的は、２５ｍｇの［１４Ｃ］−ＯＣＡの経口用量後の排泄物からの物質収支回収を評価し、且つ血漿、尿、及び糞便試料中の［１４Ｃ］−ＯＣＡの代謝産物プロファイルを評価することであった。パート２は、血液細胞への総放射能の分布度、及び循環総放射能の１０％超を占める同定された代謝産物も評価した。
【０２６０】
（ａ）経口薬物動態
経時的な血漿中の総放射能及び総ＯＣＡ濃度を図１６（注：総ＯＣＡは、各時点におけるＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、及びタウロ−ＯＣＡ濃度の合計として計算され、各時点におけるグリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡ濃度はＯＣＡの質量等価物として表される）及び図１７（注：総ＯＣＡは、各時点におけるＯＣＡ、グリコ−ＯＣＡ、及びタウロ−ＯＣＡ濃度の合計として計算され、各時点におけるグリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡ濃度はＯＣＡの質量等価物として表される。総放射能の単位は、ＯＣＡと等価の質量である（すなわち、ｎｇ−ｅｑ  ＯＣＡ／ｍＬ））に示す。これらの濃度は、一定量ごとに異なり、これは、グリコ−ＯＣＡ及びタウロ−ＯＣＡ以外の循環ＯＣＡ代謝産物の存在を示していた。放射能の代謝産物プロファイリング、質量分光法、及びグルクロニド代謝産物の真正標準（ａｕｔｈｅｎｔｉｃ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）に基づき、２つの追加のＯＣＡ代謝産物：ＯＣＡ−３グルクロニド及びＯＣＡ−２４グルクロニドが同定された。
【０２６１】
ＯＣＡ及びその抱合体、並びに総放射能の薬物動態パラメータを表６にまとめる。パート１で観察された結果と同様に、ＯＣＡは急速に吸収され、中央ｔｍａｘは１．２５時間であった。Ｃｍａｘの後に、ＯＣＡの濃度は最初の４時間で急激に低下した。抱合体を含む総ＯＣＡの最大曝露は食後に生じ、これは胆嚢の放出及び腸肝再循環と一致しており、このため曝露レベルが約４週間のサンプリング期間にわたり観察された。
【０２６２】
【表８】
2020528892.tif 000056
【０２６３】
（ｂ）物質収支
経口［１４Ｃ］−ＯＣＡを受けた対象の尿及び糞便中の放射能の平均累積回収（累積％Ａｅ（排泄量））を図１８に示す。２５ｍｇの［１４Ｃ］−ＯＣＡの単一経口投与後、入院患者サンプリング期間（投与後５０４時間）の完了時までに、投与された総放射能の平均で７５．１％（２８．３％〜９７．５％の範囲）が尿及び糞便から回収された。治験薬投与後の最初の３１２時間以内に、総放射能の平均で２．８３％（１．５７％〜４．００％の範囲）が尿から回収され、尿中の薬剤関連物質の大部分が回収された。平均で７２．３％（２５．２％〜９５．９％の範囲）が、投与後５０４時間までに糞便から回収された。しかしながら、５０４時間の時点で１名の対象しか９０％超の累積回収を達成しなかったため、その他の７名の対象は、投与後５０４時間を超えた後も追加で自宅での糞便回収を実施した（７／８の対象は８１６時間まで、３／８の対象は投与後８８８時間まで、２／８の対象は投与後１１５２時間まで）。各対象からの総回収（尿及び糞便の合計、最大１１５２時間のサンプリング）は、投与された放射能の７６．３１％〜１１１．２８％の範囲であった）。１１５２時間の時点で、投与された総放射能の平均で８７．０％（７３．２〜１０７％の範囲）が糞便から回収された。糞便中の薬剤関連物質の大部分が、治験薬の投与から５５２時間以内に回収された。パート２（物質収支）では、物質収支のデータによって、ＯＣＡの主要排出経路が糞便を介するものであることが確認された。投与放射能の平均で８７％が全回収期間中に糞便から回収され、わずかな割合（＜３％）が尿から回収された。
【０２６４】
均等物
当業者は、本明細書に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多くの均等物を、単なる日常的な実験を用いて認識又は特定することが可能であろう。そのような均等物は、続く特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
2020528892.tif 000066
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2020528892.tif 000071
【図７】
2020528892.tif 000072
【図８】
2020528892.tif 000073
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2020528892.tif 000076
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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