(57)【要約】  本発明は、（ａ）７０〜９５重量％の、２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）と、（ｂ）２．５〜２５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルエステルと、（ｃ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルとを含むモノマー混合物から重合されたポリマーに関する。持続性放出プロファイルおよびエタノールの影響に対する耐性を示す剤形を製造するためのポリマーの使用、ならびにその剤形自体も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）７０〜９５重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）と、
（ｂ）２．５〜２５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステルと、
（ｃ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルと
を含むモノマー混合物から重合された、ポリマー。
【請求項２】
（ａ）７０〜９５重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）と、
（ｂ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステルと、
（ｃ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の、前記アルキル基中に第４級カチオン性基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルと
を含む、請求項１記載のポリマー。
【請求項３】
２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）、または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）が、５：１〜１：１の重量比で含まれる、請求項１または２記載のポリマー。
【請求項４】
前記アクリル酸またはメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステル（ｂ）が、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートおよび２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレートまたはそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から３までのいずれか１項記載のポリマー。
【請求項５】
前記アクリル酸またはメタクリル酸の、前記アルキル基中に第４級カチオン性基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ｃ）が、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）もしくは２−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＰＭＣ）もしくはその双方、または最も好ましくは２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）である、請求項１から４までのいずれか１項記載のポリマー。
【請求項６】
前記モノマー混合物が、１０重量％未満の、アクリル酸もしくはメタクリル酸またはその双方であるモノマー（ｄ）を含む、請求項１から５までのいずれか１項記載のポリマー。
【請求項７】
（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）ならびに場合により（ｄ）：
（ａ１）４０〜８０重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、
（ａ２）１５〜３０重量％の２−エチルメタクリレート、
（ｂ）２．５〜１５重量％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート、
（ｃ）２．５〜１５重量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド、および場合により、
（ｄ）０重量％以上１０重量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸
を含むモノマー混合物から重合され、
（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）ならびに場合により（ｄ）が、合計１００％となる、請求項１から６までのいずれか１項記載のポリマー。
【請求項８】
最低成膜温度（ＭＦＦＴ）が、３５℃以下である、請求項１から７までのいずれか１項記載のポリマー。
【請求項９】
中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）が、０〜５０℃の範囲にある、請求項１から８までのいずれか１項記載のポリマー。
【請求項１０】
重量平均分子量Ｍｗが、１０，０００〜２００，０００ダルトンである、請求項１から９までのいずれか１項記載のポリマー。
【請求項１１】
生体有効成分を含むコアと、前記コア上の被覆層とを含む剤形であって、
前記被覆層は、請求項１から１０までのいずれか１項記載のポリマーか、または
モノマー（ａ）７０〜９５重量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルと、
モノマー（ｂ）２．５〜２５重量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステルと、
モノマー（ｃ）２．５〜１５重量％のアクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有するＣ２〜Ｃ８アルキルエステルと
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーを含む、
剤形。
【請求項１２】
前記被覆層が、請求項１から１０までのいずれか１項記載のポリマーを含む、請求項１１記載の剤形。
【請求項１３】
前記被覆層が、可塑剤を含有しないか、または前記ポリマーの重量に対して計算して、５重量％未満の可塑剤を含有する、請求項１１または１２記載の剤形。
【請求項１４】
エタノールの影響に対する耐性を示す経口送達薬剤として使用するための、請求項１１から１３までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１５】
塊状重合、懸濁重合または乳化重合により、重合開始剤および場合により連鎖移動剤の存在下で、モノマー混合物から、請求項１から１０までのいずれか１項記載のポリマーを製造する方法。
【請求項１６】
持続放出プロファイルおよびエタノールの影響に対する耐性を有する、請求項１０から１３までのいずれか１項記載の剤形を製造するための、
モノマー（ａ）７０〜９５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルと、
モノマー（ｂ）２．５〜２５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルエステルと、
モノマー（ｃ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有するＣ２〜Ｃ８アルキルエステルと
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーの使用。
【請求項１７】
モノマー（ａ）７０〜９５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルと、
モノマー（ｂ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルエステルと、
モノマー（ｃ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルと
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーを含む、請求項１６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
アルコール耐性腸溶製剤は、
・国際公開第２００９／０３６８１１号：エタノールの影響に対する耐性を示す非オピオイドのためのＰＨ依存性制御放出医薬組成物、
・国際公開第２００９／０３６８１２号：エタノールの影響に対する耐性を示すＰＨ依存性制御放出医薬オピオイド組成物、
・国際公開第２０１０／０３４３４２号：エタノールの影響に対する耐性を示すＰＨ依存性制御放出医薬オピオイド組成物、
・国際公開第２０１０／０３４３４４号：エタノールの影響に対する耐性を示す非オピオイドのためのＰＨ依存性制御放出医薬組成物、
・国際公開第２０１２／１７１８８４号：エタノールの影響に対する耐性を示す胃耐性医薬組成物または栄養補助食品組成物、
・Ａ．  Ｋｒｉｅｇ，  Ｅ．  Ａｒｉｃｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）．  「Ｔｏｗａｒｄ  ｐＨ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ−Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  （Ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌｉｃ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．」  ＡＣＳ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６（８）：  ３８６−３９２、
・国際公開第２０１０／１０５６７２号：中性ビニルポリマーおよび賦形剤を含む被覆を利用する、エタノールの影響に対する耐性を示す制御放出医薬組成物、
・国際公開第２０１０／１０５６７３号：ポリマー混合物および賦形剤を含む被覆を利用する、エタノールの影響に対する耐性を示す制御放出医薬組成物、
・国際公開第２０１５／１２１１８９号：持続放出特性を示し、エタノールの影響に対する耐性を示す医薬組成物または栄養補助食品組成物、
・国際公開第２０１４／１５１７９７号：アルコール用量ダンピングに耐性のある長期放出性製剤、
・国際公開第２０１６／１９３０３４号：エタノールの影響に対する耐性を示す医薬組成物または栄養補助食品組成物、
・Ｙ．  Ｒｏｓｉａｕｘ，  Ｃ．  Ｖｅｌｇｈｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）．  「Ｅｔｈａｎｏｌ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ／ｇｕａｒ  ｇｕｍ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  −  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．」  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ８５（３，  Ｐａｒｔ  Ｂ）：  １２５０−１２５８、
・Ｙ．  Ｒｏｓｉａｕｘ，  Ｃ．  Ｖｅｌｇｈｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）．  「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｅｔｈａｎｏｌ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｅｌｌｅｔｓ．」  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１（３）：  ７３１−７４１、
・Ｃ．  Ｙ．  Ｇｕｊｊａｒ，  Ｂ．  Ｃ．  Ｒａｌｌａｂａｎｄｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）．  「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｒｅｓｉｓｔ  Ａｌｃｏｈｏｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ｄｕｍｐｉｎｇ．」  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ：  １−８、
・国際公開第２０１２／１７１８８４号（同文献には、エタノールの影響に対する耐性を示す胃耐性医薬組成物または栄養補助食品組成物が記載されている。１０〜４０重量％のアクリル酸またはメタクリル酸と、１０〜８０重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８アルキルエステルと、場合により０〜６０重量％の他のビニルモノマーの重合単位とを含む（メタ）アクリレートコポリマーであって、２０％（ｗ／ｗ）のエタノールの添加の有無にかかわらず、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下でｐＨ１．２で、ＵＳＰによる媒体において２時間後に、医薬または栄養補助食品の有効成分の放出が１０％以下である、コポリマーが開示されている）、
・米国特許第４７３７３５７号明細書（同文献には、フリーラジカル重合済みメチルメタクリレート、エチルアクリレートおよび２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む、成膜水性分散液および医薬用被覆剤の製造方法が記載されている）、
・特開昭６１−１５２７５７号公報、国際公開第２０１３／０８０９６４号および特開２０１６−１８０８３４号公報（これらの文献には、それぞれ、塗料、接着剤または土壌調節剤のためのまたはカラーフィルタデバイスもしくは感光性着色組成物のためのポリマーバインダーが記載されている）、
から公知である。
【０００２】
全般的な定義
明細書または特許請求の範囲で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」または「ａｎｏｔｈｅｒ」等の単数形は、特に断らない限り、所定の定義または制限内で定義された主題の複数も含むものと理解されたい。
【０００３】
「アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル」等の単数形の用語は、「アクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルまたはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル」と理解されたく、１種以上のこれらのモノマーおよびそれらの任意の混合物も含むものとする。
【０００４】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｉｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語には、「実質的に含む」または「実質的に含んでいる」および「構成される」または「からなる」という用語が包含されるものと理解されたい。
【０００５】
「アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有するＣ２〜Ｃ８アルキルエステル」とは、アルキル基が第４級カチオン性基、好ましくは第４級アンモニウム基により置換されていることを意味する。これらの周知のモノマーの例は、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）または２−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＰＭＣ）である。
【０００６】
発明の概要
医薬組成物または栄養補助食品組成物は、再現性のある放出曲線の様式で有効成分を放出するように設計される。これにより、最適な治療効果を提供する望ましく信頼性のある血中レベルプロファイルがもたらされるであろう。血中レベル濃度が低すぎると、有効成分により十分な治療効果が生じなくなる。血中レベル濃度が高すぎると、これにより、毒性作用が引き起こされる場合がある。どちらの場合にも、有効成分の血中レベル濃度が最適でないと、患者にとって危険である場合があるため、回避されるべきである。医薬組成物または栄養補助食品組成物の設計中に有効成分を放出するために想定される理想的な比率は、エタノールまたはエタノール含有飲料の使用に関する患者の一般的な生活習慣、無意識または嗜癖行動により変化する場合がある点で問題が存在する。これらの場合、本来であれば水性媒体のみに向けて設計された医薬剤形または栄養補助食品形態が、さらに、より強いまたはより弱い強度のエタノール含有媒体にさらされる。例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等の保健当局は、エタノール問題にますます焦点を当てているため、エタノール耐性は、近い将来、重要な登録要件となる可能性がある。この問題は、特に、医薬組成物については深刻であるが、当然、栄養補助食品組成物についても存在する。
【０００７】
全ての患者または顧客が、制御放出医薬剤形または栄養補助食品形態とエタノール含有飲料とを同時に摂取するリスクを認識しているわけではなく、また適切な警告、助言または推奨に従うわけではないまたは従えるわけではないため、制御放出医薬組成物または栄養補助食品組成物、特に胃耐性または持続放出性の医薬組成物または栄養補助食品組成物について、それらの作用様式がエタノールの存在により可能な限り影響を受けないことが求められている。
【０００８】
被覆されているか否かにかかわらず、従来の長期放出性または持続放出性の医薬組成物または栄養補助食品組成物は、通常、アルコールに対して全く耐性を示さない。したがって、本発明の課題の１つは、エタノールの影響に対して耐性を示す、長期放出性または持続放出性の医薬組成物または栄養補助食品組成物を提供することであった。
【０００９】
特に、持続放出特性を示す剤形には問題がある。これらの種類の製剤は、通常、医薬または栄養補助食品の有効成分を含むコア上に水不溶性ポリマーまたはコポリマーで被覆される。生体有効成分、例えば医薬または栄養補助食品の有効成分の放出は持続される。これは、経時的に多少なりとも一定である（０次放出）ことを意味し、周囲のｐＨとは無関係である。イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下での、ＵＳＰ（例えばＵＳＰ  ３２）による模擬胃液中でｐＨ１．２で２時間経過させ、その後、該媒体をＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体に変更した後の医薬または栄養補助食品の有効成分の放出は、例えばｐＨ１．２のフェーズの２時間を含む４〜１２、４〜８または６〜１０時間の合計時間において、２〜９８、３０〜９０、４０〜８０％の範囲であり得る。
【００１０】
しかしながら、胃液中に５、１０、２０または４０％（体積／体積）の濃度でエタノールが存在すると、通常、既に胃で放出速度が向上する。このため、エタノールの影響に対する効果的な保護によって、胃内だけでなく腸内における医薬または栄養補助食品の有効成分のこのような望ましくない向上を防ぐ必要がある。
【００１１】
このため、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下での、ＵＳＰ（例えばＵＳＰ  ３２）による模擬胃液中でｐＨ１．２で２時間後の、５、１０、２０または４０％（体積／体積）の濃度のエタノールの存在は、ｐＨ１．２での狙いどおりの持続放出速度または長期放出速度に重大な影響を及ぼしてはならない。
【００１２】
さらに、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下での、ＵＳＰ（例えばＵＳＰ  ３２）によるｐＨ１．２の媒体において２時間経過させ、その後、該媒体をエタノール不含のＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体に変更した後の、５、１０、２０または４０％（体積／体積）の濃度のエタノールの存在は、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８での狙いどおりの持続放出速度または長期放出速度に重大な影響を及ぼしてはならない。
【００１３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ等のポリマーは、持続放出剤形の被覆のための調剤において広く使用されている。しかしながら、これらのポリマーは、エタノールの影響に対して耐性を示さない。このため、同様の持続放出性を示しつつエタノール耐性をも示す、新規なポリマーが必要とされている。
【００１４】
前記課題は、特許請求の範囲に記載のとおりに解決される。
【００１５】
発明の詳細
ポリマー
本発明は、
モノマー（ａ）７０〜９５重量％の、２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、最も好ましくは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）と、
モノマー（ｂ）２．５〜２５重量％、好ましくは２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステルと、
モノマー（ｃ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルと
を含むモノマー混合物から重合されたポリマー、特に（メタ）アクリレートコポリマー、好ましくはメタクリレートコポリマーに関する。
【００１６】
モノマー（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、場合により、合計１００％とすることができる。
【００１７】
各モノマーについての各「重量％」の範囲を、別のモノマーについての各重量％の範囲と組み合わせることができる。
【００１８】
持続放出プロファイルおよびエタノールの影響に対する耐性を示す剤形を製造するためのポリマーの使用、ならびにその剤形自体も開示される。
【００１９】
モノマー（ａ）
モノマー（ａ）は、２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）である。２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）とエチルメタクリレート（ＥＭＡ）との組み合わせが最も好ましい。モノマー（ａ１）および（ａ２）として、２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）を含めることができる。２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）：エチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）：メチルメタクリレート（ＭＭＡ）の重量比は、好ましくは５：１〜１：１、４：１〜１．５：１または３．５：１〜２：１の範囲にあることができる。
【００２０】
モノマー（ｂ）
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルエステル（ｂ）は、例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレートまたはそれらの任意の混合物である。
【００２１】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステル（ｂ）は、好ましくは２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）から選択される。
【００２２】
モノマー（ｃ）
アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基、好ましくは第４級アンモニウム基を有するＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ｃ）は、好ましくは２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）または２−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＰＭＣ）好ましくはであることができる。
【００２３】
モノマー（ｄ）
モノマー混合物は、さらに、１０重量％未満、８重量％未満、５重量％未満または２重量％未満のモノマー（ｄ）を含むことができる。これは、アクリル酸もしくはメタクリル酸またはその双方である。モノマー混合物は、さらに、モノマー（ｄ）として、０．１重量％以上１０重量％未満、０．２〜８重量％、０．５〜５重量％または０．８〜２重量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸またはその双方を含むことができる。モノマー（ａ）〜（ｃ）およびモノマー（ｄ）、アクリル酸および／またはメタクリル酸は、合計１００％とすることができる。モノマー混合物は、アクリル酸を全く含まない（０％）か、またはメタクリル酸を全く含まない（０％）ことができる。
【００２４】
モノマー混合物は、モノマー（ａ）〜（ｃ）を含むことができ、場合によりモノマー（ｄ）も含むことができる。モノマー（ａ）〜（ｃ）および場合によりモノマー（ｄ）は、合計１００％とすることができる。
【００２５】
上記開示されるモノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）ならびに場合によりモノマー（ｄ）のいずれか１つの組み合わせまたは混合物が、本明細書に包含されるものとする。
【００２６】
好ましい実施形態
好ましいポリマーは、
（ａ１）２−エチルヘキシルメタクリレート、
（ａ２）２−エチルメタクリレート、
（ｂ）２−ヒドロキシエチルメタクリレート、
（ｃ）２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド、および場合により、
（ｄ）アクリル酸および／またはメタクリル酸（モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）ならびに場合により（ｄ）は、合計１００％となる）
を含むモノマー混合物から重合することができる。
【００２７】
以下の好ましい実施形態では、総じて、単一モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）または（ｃ）または場合により（ｄ）のうちの１つに与えられるより広い範囲を、別のモノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）または（ｃ）または場合により（ｄ）の好ましいより狭い範囲と自由に組み合わせることができる。当業者であれば、モノマー混合物が合計１００％となるように、開示される範囲から、モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）ならびに場合により（ｄ）の適切な重量パーセンテージを容易に選択することができる。
【００２８】
好ましい実施形態では、ポリマーは、モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）ならびに場合により成分（ｄ）：
（ａ１）４０〜８０重量％、好ましくは４７〜７４重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、
（ａ２）１５〜３０重量％、好ましくは１８〜２５重量％の２−エチルメタクリレート、
（ｂ）２．５〜１５重量％、好ましくは４〜１４重量％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート、
（ｃ）２．５〜１５重量％、好ましくは４〜１４重量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド、および場合により
（ｄ）０重量％以上１０重量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸（モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）ならびに場合により（ｄ）は、合計１００％となることができる）
を含むモノマー混合物から重合される。
【００２９】
モノマー（ｄ）を、場合により０重量％以上１０重量％未満、８重量％未満、５重量％未満もしくは２重量％未満、または０．１重量％以上１０重量％未満、０．２〜８重量％、０．５〜５重量％または０．８〜２重量％で含ませることができる。モノマー（ｄ）を含ませない場合には、モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）は、合計１００％となることができる。
【００３０】
実施例に示された本発明のポリマー３および４に基づく別の好ましい実施形態では、ポリマーは、モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ１）５０〜７５重量％、好ましくは５８〜６４重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、
（ａ２）１５〜２５重量％、好ましくは２０〜２２重量％の２−エチルメタクリレート、
（ｂ）７．５〜１５重量％、好ましくは９〜１４重量％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート、
（ｃ）２．５〜１０重量％、好ましくは４〜６重量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）は、合計１００％となることができる）
を含む混合物から重合させることができる。
【００３１】
実施例に示された本発明のポリマー８および９に基づく別の好ましい実施形態では、ポリマーは、モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ１）５０〜８０重量％、好ましくは５６〜６９重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、
（ａ２）１５〜２５重量％、好ましくは１８〜２２重量％の２−エチルメタクリレート、
（ｂ）２．５〜１０重量％、好ましくは４．５〜８．５重量％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート、
（ｃ）２．５〜１５重量％、好ましくは８．５〜１３．５重量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）は、合計１００％となることができる）
を含むモノマー混合物から重合させることができる。
【００３２】
実施例に示された本発明のポリマー１および１０に基づくさらに好ましい実施形態では、ポリマータイプ１および１０を、４：１〜１：４の比、好ましくは２：１〜１：２の比で混合して、中程度の放出特性を示す混合被覆を得ることができる。
【００３３】
ポリマータイプ１は、モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ１）６３〜７５重量％、好ましくは６５〜７１重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、
（ａ２）２０〜２５重量％、好ましくは２１〜２５重量％の２−エチルメタクリレート、
（ｂ）２．５〜６重量％、好ましくは４〜６重量％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび
（ｃ）２．５〜６重量％、好ましくは４〜６重量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）は、合計１００％となることができる）
を含むモノマー混合物から重合させることができる。
【００３４】
ポリマータイプ１０は、モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ１）５２．５〜６７．５重量％、好ましくは５４．５〜６５．５重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、
（ａ２）１７．５〜２２．５重量％、好ましくは１７．５〜２２．５重量％の２−エチルメタクリレート、
（ｂ）５〜１０重量％、好ましくは６〜９重量％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび
（ｃ）１０〜１５重量％、好ましくは１１〜１４重量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（モノマー（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）は、合計１００％となることができる）
を含むモノマー混合物から重合させることができる。
【００３５】
好ましくはモノマーの総重量に対して０．１〜０．５重量％の連鎖移動剤、好ましくはエチルヘキシルチオグリコレートを、重合プロセスにおける分子量および重量分布を制御するために、上記開示されるモノマー混合物に添加することができる。
【００３６】
最低成膜温度（ＭＦＦＴ）
好ましくはポリマーの最低成膜温度（ＭＦＦＴ）は、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、２０℃以下または１５℃以下である。
【００３７】
好ましくはポリマーは、５〜３５℃、８〜３０℃、９〜２５℃、１０〜２０℃の最低成膜温度（ＭＦＦＴ）を示す。
【００３８】
ＭＦＦＴは、最も離れた計量点の最大差が５０℃に設定される項目６．１を除いて、国際標準化機構の規格ＤＩＮ  ＩＳＯ２１１５に従って決定することができる。
【００３９】
中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）
好ましくはポリマーの中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は、０〜５０℃、５〜４０℃、８〜２５℃または８〜２０℃の範囲にあることができる。
【００４０】
乾燥ポリマー物質のＤＳＣ測定を、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ１１３５７−２に従って、２０℃／分の昇温速度で行った。中間点ガラス転移温度Ｔｍｇを、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ１１３５７−２のセクション１０．１．２に記載されているようにハーフステップハイト法（ｈａｌｆ  ｓｔｅｐ  ｈｅｉｇｈｔ  ｍｅｔｈｏｄ）により測定した。
【００４１】
分子量Ｍｗ  −  多分散度
好ましくは開示されるポリマーの重量平均分子量Ｍｗは、１０，０００〜２００，０００ダルトン、５０，０００〜１５０，０００ダルトン、６０，０００〜１４０，０００ダルトンまたは７０，０００〜１３０，０００ダルトン、８０，０００〜１２０，０００ダルトン、９０，０００〜１１０，０００ダルトンである。
【００４２】
多分散度は、Ｍｗ／Ｍｎ比（重量平均分子量／数平均分子量（ＧＰＣにより測定））の計算により決定することができる。本発明のポリマーの多分散度は、１．２〜４．０、１．３〜３．０、１．５〜２．５または１．６〜２．３の範囲にあることができる。
【００４３】
ゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用して、ＤＩＮ５５６７２−１により開示されているように、本発明のポリマーの数平均分子量および重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）ならびに多分散度（Ｄ）を決定する。装置は、４つのＰＳＳ  ＳＤＶカラム（マインツ、独国）および同一のタイプのプレカラム、３５℃で動作するカラムオーブン、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００、サンタクララ、米国）ポンプおよび同一のシリーズのＲＩ検出器からなっていた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（ＤＥＡＥＡ）の０．０２Ｍ溶液を、溶離液として１ｍＬ／分の流量で使用した。サンプルを、２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶離液に溶解させた。各測定について、１００μＬのポリマー溶液を注入した。ＭｎおよびＭｗについての値を、ポリ（メチルメタクリレート）標準物質により作成された検量線に基づいて計算した。
【００４４】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）標準サンプルを、溶離液であるＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を使用して測定した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳについての方法は、Ａｄｌｅｒ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  ＩＳＳＮ  （Ｏｎｌｉｎｅ）  １６１８−７２２９，  ＩＳＳＮ  （Ｐｒｉｎｔ）  ２１９７−４５８６，  ＤＯＩ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５１５／ｅｐｏｌｙ．２００５．５．１．６０２）により詳細に記載されている。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭについての方法は、Ａｄｌｅｒ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  ＩＳＳＮ  （Ｏｎｌｉｎｅ）  １６１８−７２２９，  ＩＳＳＮ  （Ｐｒｉｎｔ）  ２１９７−４５８６，  ＤＯＩ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５１５／ｅｐｏｌｙ．２００４．４．１．６０８）により詳細に記載されている。
【００４５】
ポリマーの製造方法
本明細書で開示されるポリマーの製造方法は、重合開始剤および場合により連鎖移動剤の存在下での、塊状重合、懸濁重合または乳化重合によるモノマー混合物からの重合を含むことができる。
【００４６】
ポリマーは、好ましくは（メタ）アクリレートコポリマー（（メタ）アクリレートモノマーのみから構成される）であり、重合開始剤、例えばアンモニウムペルオキソジスルフェートの存在下でモノマーをラジカル重合させることにより製造することができる。
【００４７】
連鎖移動剤を、プロセス安定性および分子量（Ｍｗ）の再現性を改善するために添加することができる。ただし、連鎖移動剤は、多くの場合、本発明による特性に影響を及ぼすことなく省略することができる。
【００４８】
ポリマーの製造方法は、当業者に公知である。典型的には、乳化重合、溶液重合または塊状重合が適用されるであろう。ポリマーの好ましい製造は、乳化重合によるものである。
【００４９】
乳化重合が使用される場合、操作を、有利にはモノマーエマルジョン供給プロセスまたはモノマー供給プロセスにより行うことができる。このために、水を、重合反応器中で反応温度まで加熱する。界面活性剤および／または開始剤を、この段階で添加することができる。次いで、運転様式に応じて、モノマー、モノマー混合物またはいずれかのエマルジョンを、この反応器に供給する。この投入された液体は、開始剤および／または界面活性剤を含有していてよく、また開始剤および／または界面活性剤を、並行して投入することができる。
【００５０】
代替的には、開始剤を添加する前に、全てのモノマーを反応器に充填することができる。この方法は、多くの場合、バッチプロセスと呼ばれる。
【００５１】
モノマーの一部をバッチプロセスの様式で重合させ、他の部分をその後に供給することにより、両プロセスの組み合わせを行うことも可能である。
【００５２】
当業者に公知であるように、所望の粒径、十分な分散安定性、安定した製造方法等が達成されるようにプロセスの種類および運転様式を選択することができる。
【００５３】
乳化剤
使用することができる乳化剤は、特に、アニオン性および非イオン性界面活性剤である。使用される乳化剤の量は、総じて、モノマー混合物の重量に対して５重量％以下、好ましくは０．１〜４重量％の範囲にある。
【００５４】
典型的な乳化剤は、例えばアルキル硫酸塩（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、アルキルエーテル硫酸塩、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ノニルフェノールエトキシレート（ノノキシノール−９）等である。
【００５５】
重合開始剤
乳化重合に慣用的に使用されるような開始剤（例えばペル化合物、例えばアンモニウムペルオキソジスルフェート（ＡＰＳ））の他に、酸化還元系、例えばナトリウムジサルファイト−ＡＰＳ−鉄を適用することができる。また、水溶性アゾ開始剤も適用することができかつ／または開始剤の混合物を使用することができる。重合開始剤の量は、（メタ）アクリレートモノマーの総重量に対して約０．００５〜０．５重量％、約０．０５〜０．２重量％、約０．０１〜０．１重量％であることができる。
【００５６】
連鎖移動剤
連鎖移動剤は、当業者に周知であり、重合プロセスにおいて分子量および重量分布を制御するのに使用される。
【００５７】
連鎖移動剤を、重合前または重合中にモノマー混合物に添加することができる。モノマーの総重量（１００％）に対して計算して、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２重量％以下、１重量％以下、または０．０５〜５重量％、０．１〜４重量％、０．２〜３重量％、０．２５〜２重量％、０．１〜１重量％、０．０５〜０．５重量％、０．１〜０．４重量％の連鎖移動剤をモノマー混合物に添加することができる。また、連鎖移動剤を全く添加しない（０％）ことも可能である。
【００５８】
適切な連鎖移動剤は、２−エチルヘキシルチオグリコラート（ＴＧＥＨ）またはｎ−ブチルメルカプタン、ｎ−ドデシルメルカプタンもしくは２−メルカプトエタノールまたはそれらの任意の混合物であることができる。
【００５９】
重合温度
適切な重合温度は、２５〜１２０℃、３０〜１００℃、５０〜９５℃の範囲にあることができる。
【００６０】
重合温度は、特定の範囲内で開始剤によって決まり得る。すなわち、例えばＡＰＳを使用する場合、６０〜９０℃の範囲で運転するのが有利である。酸化還元系を使用する場合、より低い温度、例えば２５〜４５℃の範囲、例えば３０℃で重合させることも可能である。
【００６１】
乳化重合で製造されるポリマー粒子の平均粒径は、１０〜１０００ｎｍ、２０〜５００ｎｍまたは５０〜２５０ｎｍの範囲にあることができる。ポリマー粒子の平均粒径は、当業者に周知の方法、例えばレーザー回折法により決定することができる。粒径は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用して、レーザー回折により測定することができる。その値は、粒子半径ｒＭＳ［ｎｍ］として示すことができる。これは、体積ベースの粒子径分布のメジアンｄ（ｖ，５０）の半分である。
【００６２】
得られた分散液を、被覆懸濁液の製造に直接使用することができ、また稀に、さらなる成分を添加せずとも、被覆懸濁液として使用することができる。
【００６３】
また、分散液を、好ましくは噴霧乾燥、凍結乾燥または凝固により乾燥させることもできる。このようにして、取扱いおよび物流に関して特定の利点を提供する固体を得ることができる。
【００６４】
次いで、乾燥ポリマーを、例えば（必要に応じて）高せん断ミキサーを使用して水中に固体を再分散させることにより、被覆懸濁液へと移行させることができる。
【００６５】
また、乾燥ポリマーを、溶媒、例えば有機溶媒に溶解させて、被覆溶液を製造することもできる。
【００６６】
被覆溶液による被覆が好ましい場合、溶液重合または塊状重合によるポリマーの製造も、良好な選択肢であり得る。
【００６７】
持続放出性または長期放出性の医薬組成物または栄養補助食品組成物
本明細書で開示される組成物は、好ましくは医薬組成物または栄養補助食品組成物、好ましくは持続放出性または長期放出性の医薬組成物または栄養補助食品組成物である。
【００６８】
医薬または栄養補助食品の有効成分の持続放出または長期放出とは、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下での、ＵＳＰ（例えばＵＳＰ  ３２）による模擬胃液中でｐＨ１．２で２時間経過させ、その後、該媒体をＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体に変更した後の有効成分の放出が、例えばｐＨ１．２のフェーズの２時間を含む４〜１２または４〜８または６〜１０時間の合計時間において、２〜９８、３０〜９０、４０〜８０％の範囲にあり得ることと定義できる。
【００６９】
エタノール耐性組成物
本明細書で開示される組成物は、エタノール（ＥｔＯＨ）耐性組成物、好ましくはエタノール（ＥｔＯＨ）耐性の医薬組成物または栄養補助食品組成物である。
【００７０】
エタノール耐性とは、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下で、ｐＨ１．２で、ＵＳＰによる模擬胃液中で２時間経過させ、その後、エタノールを添加していないｐＨ６．８の媒体中においた生体有効成分、好ましくは医薬または栄養補助食品の有効成分の放出が、ｐＨ１．２の媒体のみにおいて、同一の媒体であるが５、１０、２０または４０％（ｗ／ｗ）のエタノールを添加したものにおける放出と、±２０％、好ましくは±１０％（絶対パーセンテージ）を上回る差異を示さないことを意味する。
【００７１】
例を挙げると、医薬または栄養補助食品の有効成分の放出速度が、エタノール不含の媒体において例えば６０％である場合には、エタノール含有する同一の媒体における有効成分の放出は、４０〜８０％（±２０％の偏差）の範囲にある必要がある。
【００７２】
本明細書で定義されるエタノール耐性剤形は、ｐＨ１．２の媒体およびその後のｐＨ６．８の媒体における放出動態が、ｐＨ１．２の媒体におけるエタノールの存在により著しい影響を受けない製剤である。エタノール耐性は、近い将来において重要な登録要件となる可能性がある。従来の医薬組成物は、被覆されているかいないかにかかわらず、通常、アルコールに対して全く耐性を示さない。エタノール耐性製剤は、頑丈な製剤とも呼ばれる場合がある。
【００７３】
エタノールの影響に対する耐性（エタノール耐性剤形）とは、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下で、ｐＨ１．２および／またはｐＨ６．８で、４０％（ｗ／ｗ）のエタノールを添加したＵＳＰによる緩衝媒体において測定された放出プロファイルについて、エタノール不含の同一の媒体において測定された放出プロファイルと比較して、４０％（ｗ／ｗ）のエタノール含有媒体の影響下で、加速が２０％以下、好ましくは１０％以下であり、かつ遅延が２０％以下、好ましくは１０％以下であることと定義できる。総じて、放出プロファイルの加速は、遅延よりもクリティカルである。したがって、放出プロファイルの加速についての上限は、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下であり、さらにより好ましくは、放出プロファイルの加速は、全くない。
【００７４】
特定の剤形に応じて、例えばパドルまたはバスケット法を使用しなければならないか、または撹拌が５０ｒｐｍ、１００ｒｐｍもしくは１５０ｒｐｍでなければならない場合、ＵＳＰ試験の適用可能な条件は様々であってよい。エタノール耐性の決定に関しては、それが特定の医薬（または栄養補助食品）組成物についての該当試験であって、エタノールを使用するおよび使用しない試験条件が同一である限り、特定の医薬組成物についてどのＵＳＰ試験を適用しても構わない。
【００７５】
本発明の趣意におけるエタノールの影響に対する耐性は、有効成分の、有意義な結果が期待できる該当する放出期間において試験される。有意義に選択される期間は、エタノール不含の媒体における全用量放出の１０〜８０％である。この期間において、エタノールの影響に対する耐性は、少なくともｎ＝３の数ｎ、ただし好ましくは３超の数ｎ、例えばｎ＝４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の均一に分布した試験点で決定するものとする。有意義に選択される試験点の数は、全用量放出の１０〜８０％の放出プロファイルの全期間により決まる。この期間が長いほど、より均一に分布した試験点を、有意義に選択することができる。最初の試験点は、１０％放出点またはそれ以降の最初の１時間もしくは３０分の時点であるべきである。最後の試験点は、８０％放出点またはそれ以前の直前の１時間もしくは３０分の時点であるべきである。他の１つ以上の試験点は、１０〜８０％放出段階またはその間の１時間または３０分の時点で、中間点（ｎ＝３）であるかまたは均一に分布（ｎ＞３）させるべきである。加速または遅延の割合を、ｎ値の算術平均により計算して、算術平均放出を得る。
【００７６】
「イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下でｐＨ１．２および／またはｐＨ６．８で」における「および／または」という用語は、異なる医薬（または栄養補助食品）組成物について異なる有意義な条件が存在し得ることを意味する。エタノールの影響に対する耐性は、有効成分の該当する放出期間のみで測定される。
【００７７】
持続放出医薬組成物は、例えば６〜１２時間またはそれ以上の有効成分の放出期間を有し、通常は、ｐＨ１．２で最初の２時間以内に１０％超が放出される。この場合、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下でｐＨ１．２およびｐＨ６．８で試験を行うことが有意義である。
【００７８】
５％、１０％、２０％または４０％のエタノールを含有するｐＨ１．２の媒体の影響下での加速または遅延の割合は、対応する単独放出値の減算およびその算術平均の計算により計算される。ｐＨ１．２の媒体においてエタノールを含有する媒体（ｐＨ１．２、その後ｐＨ６．８）から得られたｎ個の放出値から、ｐＨ１．２媒体中においてエタノールを含有しない媒体から得られた対応するｎ個の放出値を差し引き、差の算術平均を計算する。正の結果は、放出の加速を意味し、負の結果は、放出の遅延を意味する。
【００７９】
これらの条件を満たす剤形は、エタノールまたはエタノール含有飲料の使用に関する患者の無意識または嗜癖行動による活性化合物の著しく加速された放出または遅延に対して耐性を示すと考えることができる。この状況は実質的に、アルコール飲料の消費を、制御放出医薬剤形の服用と同時にまたはその後に行うことで、該医薬剤形が、胃または腸内の強力なエタノール含有媒体にさらされることに関連する。
【００８０】
しかしながら、本発明の目的は明示的に、エタノール含有飲料を遅延放出医薬剤形と一緒に消費することを促進、奨励または可能にすることではなく、意図的なまたは不注意による誤用または乱用といった起こり得る致命的な結果を軽減または回避することにある。
【００８１】
計算例１：
エタノールを含有する媒体およびエタノール不含の媒体における有効成分放出から計算した算術平均が、８％（＝＋８％）である場合には、エタノールの影響により引き起こされる加速は、８％である。この場合、制御放出医薬組成物は、エタノールの影響に対して耐性を示すとみなされる。なぜならば、２０％以下の加速の範囲内にあるためである。
【００８２】
計算例２：
エタノールを含有する媒体およびエタノール不含の媒体における有効成分放出から計算した算術平均が、マイナス２３％（−２３％）である場合には、エタノールの影響により引き起こされる遅延は、２３％である。この場合、制御放出医薬組成物は、エタノールの影響に対して耐性を示すとはみなされない。なぜならば、２０％以下の遅延の範囲外であるためである。
【００８３】
生体有効成分
生体有効成分は、好ましくは医薬および／または栄養補助食品の有効成分であることができる。
【００８４】
医薬有効成分
本発明は、好ましくは持続放出製剤化医薬剤形に有用である。
【００８５】
持続放出性の製剤化された被覆医薬剤形に使用される有効成分の治療上のおよび化学的なクラスは、例えば鎮痛剤、抗生物質または抗感染剤、抗体、抗てんかん剤、植物由来の抗原、抗リウマチ剤、ベータブロッカー、ベンズイミダゾール誘導体、ベータブロッカー、心血管剤、化学療法剤、ＣＮＳ剤、ジギタリス配糖体、胃腸剤、例えばプロトンポンプ阻害剤、酵素、ホルモン、液体または固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用細菌、ペプチド、タンパク質（金属）塩、例えばアスパラギン酸塩、塩化物、オルト酸塩、泌尿器科用薬剤、ワクチンである。
【００８６】
持続制御放出薬剤についてのさらなる例は、アカムプロサート、エスチン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、オーレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、ベータカロチン、ビカルタミドビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマシピン、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリクス、クラリスロマイシン、クロロミセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロマリン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、デラムシクラン、デチレリクス（ｄｅｔｉｒｅｌｉｘ）、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシンおよび他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロエクス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、リュープロリド酢酸塩、リパーゼ、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテンアミン、メチルフェニデート、ミラメリン、ミネラル、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフランチオン、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロチン酸塩（ｏｒｏｔｈａｔｅｓ）、パンクレアチン、パントプラゾール、パラチロイドホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシンプロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド、ソマトスタチン、ストレプトマイシン、スブチリン、スルファサラジン、スルファニラミド、タムスロシン、テナトプラゾール、トリプシン、バルプロ酸、バソプレシン、ビタミン、亜鉛（その塩、誘導体、多形体、同形体またはそれらの任意の種類の混合物もしくはそれらの組み合わせを含む）であることができる。
【００８７】
医薬有効成分についてのさらなる例は、クエン酸カフェイン、コハク酸メトプロロールおよびテオフィリン（実施例で使用）であることができる。
【００８８】
栄養補助食品有効成分
栄養補助食品は、当業者に周知である。栄養補助食品は、多くの場合、ヒトの健康に医学的効果を有すると主張される食品の抽出物と定義される。このため、栄養補助食品有効成分は、医薬活性も示すことができる。栄養補助食品有効成分についての例は、抗酸化剤としてのブドウ産品からのレスベラトロール、高コレステロール血症を低減するための可溶性食物繊維製品、例えばオオバコ種子殻、ガン予防剤としてのブロッコリー（スルファン）および動脈の健康を改善するためのダイズまたはクローバー（イソフラボノイド）であることができる。このため、栄養補助食品として列挙される多くの物質を医薬有効成分としても使用できることは明らかである。
【００８９】
分野、特定の用途、地方自治体の法律および分類に応じて、同一の物質を、医薬または栄養補助食品の有効成分として、医薬組成物もしくは栄養補助食品組成物として、またはその双方として列挙することができる。このため、医薬または栄養補助食品の有効成分という用語と、医薬組成物または栄養補助食品組成物という用語との間には、広範な重複があることは、当業者に明らかである。
【００９０】
本発明は、好ましくは栄養補助食品剤形に有用である。
【００９１】
栄養補助食品または栄養補助食品有効成分とは、時として、ヒトの健康に医学的効果を有すると主張される食品の抽出物と定義される。
【００９２】
また、栄養補助食品または栄養補助食品有効成分は、プロバイオティクスおよびプレバイオティクスも含むことができる。プロバイオティクスとは、消費された場合にヒトまたは動物の健康を支持すると考えられる生きている微生物、例えばラクトバチルス属またはビフィドバクテリウム属の特定の株である。プレバイオティクスとは、ヒトまたは動物の腸における有益な微生物の増殖または活性を誘引しまたは促進する栄養補助食品または栄養補助食品有効成分である。
【００９３】
栄養補助食品有効成分は、通常は、処方された用量のカプセル剤、錠剤または散剤等の医療形態で含有させることができる。栄養補助食品の例は、ブドウ産品からのレスベラトロールまたは抗酸化剤としてのブルーベリー由来のプロアントシアニン、高コレステロール血症を低減するための可溶性食物繊維製品、例えばオオバコ種子殻、ガン予防剤としてのブロッコリー（スルファン）および動脈の健康を改善するためのダイズまたはクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養補助食品の例は、フラボノイド、抗酸化剤、亜麻種子由来のアルファ−リノール酸、マリゴールド花弁由来のベータカロテンまたはベリー類由来のアントシアニンである。場合により、“ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ”（栄養補助食品）の同義語として、“ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ”または“ｎｕｔｒｉｃｅｕｔｉｃａｌ”という表現が使用される。
【００９４】
剤形
生体有効成分を含むコアと、コア上の被覆層とを含む剤形、好ましくは医薬剤形または栄養補助食品剤形であって、
被覆層は、請求項１から９までのいずれか１項記載のポリマーか、または
モノマー（ａ）７０〜９５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルと、
モノマー（ｂ）２．５〜２５、好ましくは２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステルと、
モノマー（ｃ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有するＣ２〜Ｃ８アルキルエステルと
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーを含む、剤形が開示される。
【００９５】
モノマー（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、場合により、合計１００％となることができる。
【００９６】
モノマー（ａ）
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル（ａ）は、例えばメチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ペンチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘプチルアクリレート、オクチルアクリレート、ノニルアクリレート、デシルアクリレートもしくはドデシルアクリレート（ラウリルアクリレート）、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、イソプロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、ヘプチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ノニルメタクリレート、デシルメタクリレートもしくはラウリルメタクリレートまたはそれらの任意の混合物である。
【００９７】
モノマー（ａ）は、好ましくは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）、または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）である。２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）とエチルメタクリレート（ＥＭＡ）との組み合わせが最も好ましい。モノマー（ａ１）および（ａ２）として、２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）、または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）を含めることができる。２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）：エチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）：メチルメタクリレート（ＭＭＡ）の重量比は、好ましくは５：１〜１：１、４：１〜１．５：１または３．５：１〜２：１の範囲にあることができる。
【００９８】
モノマー（ｂ）
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステル（ｂ）は、例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレートまたはそれらの任意の混合物である。
【００９９】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステル（ｂ）は、好ましくは２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）から選択される。
【０１００】
モノマー（ｃ）
アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基、好ましくは第４級アンモニウム基を有するＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ｃ）は、好ましくは２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）または２−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＰＭＣ）であることができる。
【０１０１】
モノマー（ｄ）
モノマー混合物は、さらに、１０重量％未満、８重量％未満、５重量％未満または２重量％未満のモノマー（ｄ）を含むことができる。これは、アクリル酸もしくはメタクリル酸またはその双方である。モノマー混合物は、さらに、モノマー（ｄ）として、０．１重量％以上１０重量％未満、０．２〜８重量％、０．５〜５重量％または０．８〜２重量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸またはその双方を含むことができる。モノマー（ａ）〜（ｃ）およびモノマー（ｄ）、アクリル酸および／またはメタクリル酸は、合計１００％とすることができる。モノマー混合物は、アクリル酸を全く含まない（０％）か、またはメタクリル酸を全く含まない（０％）ことができる。
【０１０２】
モノマー混合物は、モノマー（ａ）〜（ｃ）を含むことができ、場合によりモノマー（ｄ）も含むことができる。モノマー（ａ）〜（ｃ）および場合によりモノマー（ｄ）は、合計１００％とすることができる。
【０１０３】
最低成膜温度（ＭＦＦＴ）
好ましくはポリマーの最低成膜温度（ＭＦＦＴ）は、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、２０℃以下または１５℃以下である。
【０１０４】
好ましくはポリマーは、５〜３５℃、８〜３０℃、９〜２５℃、１０〜２０℃の最低成膜温度（ＭＦＦＴ）を示す。
【０１０５】
ＭＦＦＴは、最も離れた計量点の最大差が５０℃に設定される項目６．１を除いて、国際標準化機構の規格ＤＩＮ  ＩＳＯ２１１５に従って決定することができる。
【０１０６】
中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）
好ましくは剤形に含まれるポリマーの中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は、０〜５０℃、５〜４０℃、８〜２５℃または８〜２０℃の範囲にあることができる。
【０１０７】
乾燥ポリマー物質のＤＳＣ測定を、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ１１３５７−２に従って、２０℃／分の昇温速度で行った。中間点ガラス転移温度Ｔｍｇを、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ１１３５７−２のセクション１０．１．２に記載されているようにハーフステップハイト法により測定した。
【０１０８】
分子量Ｍｗ  −  多分散度
好ましくは剤形に含まれるポリマーの重量平均分子量Ｍｗは、１０，０００〜２００，０００ダルトン、５０，０００〜１５０，０００ダルトン、６０，０００〜１４０，０００ダルトンまたは７０，０００〜１３０，０００ダルトン、８０，０００〜１２０，０００ダルトン、９０，０００〜１１０，０００ダルトンである。
【０１０９】
多分散度は、Ｍｗ／Ｍｎ比（重量平均分子量／数平均分子量（ＧＰＣにより測定））の計算により決定することができる。本発明のポリマーの多分散度は、１．２〜４．０、１．３〜３．０、１．５〜２．５または１．６〜２．３の範囲にあることができる。
【０１１０】
ゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用して、ＤＩＮ５５６７２−１に従って開示されているように、ポリマーの数平均分子量および重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）ならびに多分散度（Ｄ）を決定することができる。装置は、４つのＰＳＳ  ＳＤＶカラム（マインツ、独国）および同一のタイプのプレカラム、３５℃で動作するカラムオーブン、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００、サンタクララ、米国）ポンプおよび同一のシリーズのＲＩ検出器からなっていた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（ＤＥＡＥＡ）の０．０２Ｍ溶液を、溶離液として１ｍＬ／分の流量で使用した。サンプルを、２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶離液に溶解させた。各測定について、１００μＬのポリマー溶液を注入した。ＭｎおよびＭｗについての値を、ポリ（メチルメタクリレート）標準物質により作成された検量線に基づいて計算した。
【０１１１】
剤形は、生体有効成分を含むコアを含む。医薬分野および／または栄養補助食品分野において意図される使用に応じて、生体有効成分は、医薬および／または栄養補助食品の有効成分であることができる。医薬または栄養補助食品の有効成分は、医薬および／または栄養補助食品の分野において意図される用途または使用を有する経口剤形に含まれる生体有効成分である。
【０１１２】
医薬分野における剤形の適用の意図は、通常、ヒトまたは動物の疾患の治療である。栄養補助食品分野における剤形の適用の意図は、通常、ヒトまたは動物の疾患の予防ならびに活力および健康の全般的な支持である。
【０１１３】
剤形は、好ましくは経口剤形であり、意図される使用に応じて、医薬剤形または栄養補助食品剤形である。剤形は、コアおよび被覆層を含むか、実質的に含むかまたはこれらからなる。コアは、生体有効成分を含む。被覆は、コア上に直接または間接的に配置され、本明細書で開示されるポリマーおよび場合により賦形剤、例えば医薬または栄養補助食品として許容され得る賦形剤を含む。剤形、医薬剤形または栄養補助剤形はそれぞれ、医薬および／または栄養補助食品の分野において経口剤形として使用されることが意図される。
【０１１４】
コア
コアは、ペレット、顆粒、錠剤またはカプセル剤であることができる。コアは、開示されるポリマーおよび場合により賦形剤、好ましくは医薬または栄養補助食品として許容され得る賦形剤を含む被覆層で被覆される。コアは、有効成分含有錠剤、ペレット含有圧縮錠剤、ミニ錠剤またはカプセル剤であることができる。これらは、ペレットが充填されていることができる。
【０１１５】
コアは、非被覆ペレット、中性担体ペレット、例えば糖球またはノンパレイユを含むことができ、その上に、生体有効成分が、バインダー、例えばラクトースまたはポリビニルピロリドン中に結合している。生体有効成分を有する層は、本明細書において、コアの一部とみなされる。コアは、結晶化生体有効成分からなる非被覆ペレットを含むこともできる。
【０１１６】
コアは、１〜１００重量％、２〜９０重量％、５〜８５重量％、１０〜７０重量％、１５〜５０重量％の生体有効成分を含むことができる。コアは、０〜９９重量％、１０〜９８重量％、１５〜９５重量％、３０〜９０重量％または５０〜８５重量％の賦形剤、好ましくは医薬または栄養補助食品として許容され得る賦形剤を含むことができる。生体有効成分および賦形剤は、合計１００％とすることができる。
【０１１７】
非被覆ペレットであるコアの場合、エタノール耐性付与被覆層を有する被覆は、最初に、医薬組成物に所望の放出特性機能を提供し、次に、エタノールの影響に対する耐性を提供する機能を有する。
【０１１８】
剤形は、錠剤、ミニ錠剤、ペレット、顆粒、小袋、被覆ペレットまたは粉末もしくは顆粒が充填されたカプセルまたは被覆カプセルであることができる。
【０１１９】
ペレットまたは顆粒は、コアとしてまたは圧縮錠剤に使用することができる。概算として、ペレットは、５０〜１５００μｍ、２５０〜１２５０μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有することができる。一方、被覆錠剤は、１０００μｍ超２５ｍｍ以下の範囲のサイズ（直径または長さ）を有することができる。原則として、ペレットコアのサイズが小さいほど、必要とされるペレット被覆重量増加は大きくなると言うことができる。これは、錠剤と比較して、ペレットの表面積が比較的大きいためである。
【０１２０】
ペレット含有錠剤または圧縮錠剤という用語は、当業者に周知である。このような錠剤は、例えば約５〜２５ｍｍのサイズを有することができる。通常、規定された複数の小さな有効成分を含有するペレットを、結合賦形剤と共に圧縮して、周知の錠剤形態を得る。経口摂取および体液との接触後、錠剤形態が崩壊し、ペレットが放出される。圧縮錠剤は、摂取のための単一剤形の利点と、多剤形の利点、例えば用量精度とを併せ持っている。比較的少量の賦形剤、好ましくはタルクを含む錠剤において、ペレットとは対照的に、他の賦形剤も使用することができる。
【０１２１】
ミニ錠剤という用語は、当業者に周知である。ミニ錠剤は、従来の錠剤より小さく、約１〜４ｍｍのサイズを有することができる。ミニ錠剤は、ペレットのように、複数の用量で使用される単一の剤形である。同じサイズである場合があるペレットと比較して、ミニ錠剤は、通常、より正確かつより均一に被覆することができる、より規則的な表面を有するという利点を有する。ミニ錠剤は、カプセル、例えばゼラチンカプセルに封入されて提供することができる。このようなカプセルは、経口摂取および胃液または腸液との接触後に崩壊し、ミニ錠剤が放出される。ミニ錠剤の別の用途は、有効成分用量の個々の微調整である。この場合、患者は、治癒させるために疾患の重症度に合わせて、また個々の体重に合わせて、規定数のミニ錠剤を直接摂取することができる。ミニ錠剤は、上記検討されたペレット含有圧縮錠剤とは異なる。
【０１２２】
小袋という用語は、当業者に周知である。それは、多くの場合、ペレット含有液体形態にあるかまたは乾燥ペレットもしくは粉末形態にもある、有効成分を含有する小さな密封パッケージを指す。小袋自体は、包装形態のみであり、摂取されることは意図されていない。小袋の内容物は、水に溶解させることができまたは有利な特徴として、さらなる液体なしに直接浸漬または摂取することができる。後者は、水が利用できない状況において、剤形を摂取しなければならない場合に、患者に有利な特徴である。小袋は、錠剤、ミニ錠剤またはカプセル剤の代替剤形である。
【０１２３】
カプセルという用語は、当業者に周知である。カプセルは、小袋と同様に、ペレット含有液体または乾燥ペレットもしくは粉末のための容器である。ただし、小袋とは対照的に、カプセルは、薬学的に許容され得る賦形剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなり、錠剤と同様に摂取されることが意図される。カプセルは、経口摂取および胃液または腸液との接触後に崩壊し、含まれる複数の単位が放出される。医薬目的のためのカプセルは、種々の標準サイズで市販されている。
【０１２４】
被覆層
剤形のコアは、開示されるポリマーおよび場合により賦形剤、好ましくは医薬または栄養補助食品として許容され得る賦形剤を含む被覆層により被覆される。
【０１２５】
被覆層は、少なくとも２重量％、少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％または１００重量％の、本明細書で開示され、特許請求されたポリマーを含むことができる。被覆層は、２〜１００重量％、５〜９８重量％、１０〜９０重量％、１２〜８０重量％、１５〜７０重量％、１８〜６０重量％または２０〜５０重量％の、本明細書で開示されるポリマーを含むことができる。
【０１２６】
被覆層は、最大１０重量％、最大２０重量％、最大３０重量％、最大４０重量％、最大５０重量％、最大６０重量％、最大７０重量％、最大８０重量％、最大９０重量％、最大９５重量％、最大９８重量％の賦形剤、好ましくは医薬賦形剤または栄養補助食品賦形剤（医薬または栄養補助食品として許容され得る賦形剤）を含むことができる。被覆層は、０〜９８重量％、２〜９５重量％、１０〜９０重量％、２０〜８８重量％、３０〜８５重量％、４０〜８２重量％または５０〜８０重量％の賦形剤を含むことができる。ポリマーおよび場合により含まれる医薬賦形剤または栄養補助食品賦形剤は、合計１００％とすることができる。
【０１２７】
賦形剤
賦形剤は、当業者に周知であり、生体有効成分および／または本明細書で開示され、特許請求されたポリマーと共に配合される。使用される全ての賦形剤は、毒物学的に安全でなければならず、患者または消費者への危険なしに、医薬または栄養補助食品に使用されなければならない。
【０１２８】
剤形は、賦形剤、好ましくは抗酸化剤、光沢剤、結合剤、着香剤、流動助剤、芳香剤、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、賦形剤ポリマー（本明細書で開示されるポリマーとは異なるもの、例えばセルロース）、細孔形成剤もしくは安定剤またはそれらの組み合わせの群から選択される、医薬または栄養補助食品として許容され得る賦形剤を含むことができる。薬学的または栄養学的に許容され得る賦形剤は、コアおよび／または開示されるポリマーを含む被覆層に含まれることができる。医薬または栄養補助食品として許容され得る賦形剤は、医薬または栄養補助食品の分野における用途に使用可能な賦形剤である。
【０１２９】
被覆層は、９８重量％以下、９５重量％以下、９０重量％以下、８０重量％以下、７０重量％以下、５０重量％以下、６０重量％以下、５０重量％以下、４０重量％以下、３０重量％以下、２０重量％以下、１０重量％以下の薬学的もしくは栄養学的に許容され得る賦形剤をそれぞれ含むことができまたは賦形剤を全く含まない（０％）ことができる。好ましくは本発明のポリマーを除いて、さらなるポリマーは、被覆層中に存在しない。
【０１３０】
可塑剤
可塑剤により、ポリマーとの物理的相互作用を通して、添加量に応じて、ガラス転移点の低下が達成され、成膜が促進される。適切な物質は、通常、１００〜２０，０００の分子量を有し、その分子に中に１つ以上の親水性基、例えばヒドロキシル、エステルまたはアミノ基を含む。
【０１３１】
適切な可塑剤の例は、クエン酸アルキル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール２００〜１２０００である。好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、セバシン酸ジエチルおよびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。さらに、通常室温で液体であるエステル、例えばクエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸エステルまたはヒマシ油に言及されるべきである。クエン酸およびセバシン酸のエステルが好ましく使用される。
【０１３２】
配合物への可塑剤の添加を、公知の方法で、直接、水溶液中でまたは混合物の熱前処理後に行うことができる。可塑剤の混合物も使用可能である。ただし、本明細書で開示されるポリマーは、３５℃以下の最低成膜温度（ＭＦＦＴ）を示すため、可塑剤を添加することなく、例えば水性ポリマー分散液からポリマー被覆を適用可能である。このため、被覆層は、ポリマーに対して計算して、２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下、５重量％以下、ただし、好ましくは５重量％未満の可塑剤を含むことができまたは可塑剤を全く含まない（０％）ことができる。
【０１３３】
充填剤
標準的な充填剤は、通常、被覆剤および結合剤との加工中に、本発明の配合物に添加される。医薬被覆または被覆層における標準的な充填剤の導入量および使用は、当業者によく知られている。標準的な充填剤の例は、剥離剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、細孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、芳香剤または着香剤である。それらは、加工補助剤として使用され、信頼性があり、再現性のある製造方法および良好な長期保存安定性を確実にすることが意図され、またはそれらにより、医薬剤形においてさらに有利な特性が達成される。それらは、加工前にポリマー配合物に添加され、被覆の透過性に影響を及ぼす場合がある。この特性は、必要に応じて、さらなる制御パラメータとして使用することができる。
【０１３４】
滑剤（剥離剤）：
滑剤または剥離剤は、通常、親油性を示し、通常、懸濁液を噴霧するのに添加される。それらは、成膜中のコアの凝集を防止する。適切な滑剤は、２〜８のＨＬＢ値を有するタルク、Ｍｇ−もしくはＣａ−ステアレート、粉砕シリカ、カオリンまたは非イオン性乳化剤である。本発明の被覆剤および結合剤における剥離剤の使用のための標準的な割合は、ポリマーに対して、０．５〜１００重量％の範囲にある。
【０１３５】
特に有利な実施形態では、滑剤または剥離剤は、濃縮形態で外層として添加される。適用は、粉末の形態でまたは５〜３０％（重量／重量（ｗ／ｗ））の固形分を有する水性懸濁液から噴霧することにより行われる。必要な濃度は、ポリマー層への包含より低く、医薬剤形の重量に対して、０．１〜２重量％となる。
【０１３６】
剤形の被覆層は、例えば２０〜８０、好ましくは３０〜７０重量％の開示される本発明のポリマーと、２０〜８０、３０〜７０重量％のタルクを含むことができる。本発明のポリマーおよびタルクは、合計１００重量％とすることができる。
【０１３７】
顔料：
顔料が可溶性形態で添加されることは稀にしかない。原則として、酸化アルミニウムまたは酸化鉄顔料は、分散形態で使用される。二酸化チタンは、白色化顔料として使用される。本発明の被覆剤および結合剤における顔料の使用のための標準的な割合は、ポリマーに対して、１０〜２００、２０〜２００重量％の範囲にある。ポリマーの高い顔料結合能力のために、ポリマーに対して計算して、２００重量％以下の割合を、容易に処理することができる。
【０１３８】
特に有利な実施形態では、顔料は、濃縮形態で外層として直接使用される。適用は、粉末の形態でまたは５〜３５％（ｗ／ｗ）の固形分を有する水性懸濁液から噴霧することにより行われる。必要な濃度は、ポリマー被覆層への包含より低く、医薬剤形の重量に対して、約０．１〜２重量％となる。
【０１３９】
剤形の製造方法
本明細書に開示される剤形を製造するのに適した方法は、直接圧縮、乾燥、湿潤もしくは焼結顆粒の圧縮、押出成形およびその後の丸め、湿式もしくは乾式造粒、直接ペレット化または粉末を、有効成分を含まないビーズもしくは中性コアまたは有効成分含有粒子もしくはペレット上に結合させることならびに被覆層を水性分散液もしくは有機溶液の形態で噴霧プロセス適用することによりまたは流動床噴霧造粒により、有効成分を含むコアを形成することによるものであることができる。開示されるポリマーおよび任意の賦形剤を含む水性分散液の含水量は、５０〜９５重量％、６０〜８５重量％または６５〜８０重量％の範囲にあることができる。水性分散液のポリマー含量は、５〜５０重量％、１５〜４０重量％または２０〜３５重量％の範囲にあることができる。
【０１４０】
使用
持続放出プロファイルおよびエタノールの影響に対する耐性を示す、開示される剤形を製造するための、本明細書で開示される使用のためのポリマー、本明細書で開示される剤形に含まれるポリマーの使用または本明細書で開示される剤形に含まれるポリマーの使用方法も開示され、ここで、ポリマーは、
モノマー（ａ）７０〜９５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル、好ましくは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、最も好ましくは、エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）と、
モノマー（ｂ）２．５〜２５、好ましくは２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステル、好ましくは２−ヒドロキシエチルメタクリレートと、
モノマー（ｃ）２．５〜１５重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有するＣ２〜Ｃ８アルキルエステル、好ましくは２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）と
を含むモノマー混合物から重合される。モノマー（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、場合により、合計１００％となることができる。
【０１４１】
トップコートおよびサブコート
本発明による剤形は、サブコートもしくはトップコートまたはその双方でさらに被覆されていることができる。サブコートは、コアと開示されるポリマーを含む被覆層との間に配置することができる。サブコートは、コアの物質を制御層の物質から分離する機能を有することができる。これらの物質は、互いに不適合である場合がある。サブコートは、有効成分放出特性に実質的に影響を及ぼさない。サブコートは、好ましくは実質的に水溶性であり、例えば成膜剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の物質からなることができる。サブコート層の平均厚みは非常に薄く、例えば１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。
【０１４２】
また、トップコートは、好ましくは水溶性または実質的に水溶性でもある。トップコートは、医薬または栄養補助食品の形態を着色するかまたは環境の影響、例えば貯蔵中の水分から保護する機能を有することができる。トップコートは、バインダー、例えば水溶性ポリマー、例えば多糖類もしくはＨＰＭＣまたは糖化合物、例えばサッカロースからなることができる。トップコートは、さらに、薬学的または栄養学的に許容され得る賦形剤、例えば顔料または滑剤を大量に含有することができる。トップコートは、放出特性に実質的に影響を及ぼさない。
【０１４３】
項目
本発明は、下記項目に関する。
【０１４４】
項目１：  （ａ）７０〜９５重量％、７２〜９２重量％または７０〜９０重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、最も好ましくはエチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）と、
（ｂ）２．５〜２５重量％、２．５〜２０重量％、２．５〜１５重量％、３〜１０重量％または４〜１０重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステルと、
（ｃ）２．５〜１５重量％、３〜１３重量％または４〜１２重量％、４〜６重量％、６重量％超９重量％以下、９重量％超１１重量％以下、１１重量％超１４重量％以下の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基、好ましくは第４級アンモニウム基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルと
を含むモノマー混合物から重合された、ポリマー。
【０１４５】
項目２：  ２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）、または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、最も好ましくはエチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）が、５：１〜１：１の重量比で含まれる、項目１開示のポリマー。
【０１４６】
項目３：  アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステル（ｂ）が、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートおよび２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレートまたはそれらの任意の混合物から選択される、項目１または２開示のポリマー。
【０１４７】
項目４：  アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ｃ）が、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）もしくは２−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＰＭＣ）もしくはその双方、または最も好ましくは２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）である、項目１から３までのいずれか１項開示のポリマー。
【０１４８】
項目５：  モノマー混合物が、１０重量％未満の、アクリル酸もしくはメタクリル酸またはその双方であるモノマー（ｄ）を含む、項目１から４までのいずれか１項開示のポリマー。
【０１４９】
項目６：  （ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ１）４０〜８０重量％の２−エチルヘキシルメタクリレート、
（ａ２）１５〜３０重量％の２−エチルメタクリレート、
（ｂ）２．５〜１５重量％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート、
（ｃ）２．５〜１５重量％の２−トリメチルアンモニウムエチル−メタクリレートクロリド、および場合により、
ｄ）０重量％以上１０重量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸
を含むモノマー混合物から重合され、
（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）および（ｃ）ならびに場合により（ｄ）が、合計１００％となる、項目１から５までのいずれか１項開示のポリマー。
【０１５０】
項目７：  最低成膜温度（ＭＦＦＴ）が、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、２０℃以下または１５℃以下、５〜３５℃、８〜３０℃、９〜２５℃または１０〜２０℃である、項目１から６までのいずれか１項開示のポリマー。
【０１５１】
項目８：  中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）が、０〜５０℃、５〜４０℃、８〜２５℃または８〜２０℃の範囲にある、項目１から７までのいずれか１項開示のポリマー。
【０１５２】
項目９：  分子量Ｍｗが、１０，０００〜２００，０００ダルトン、５０，０００〜１５０，０００ダルトン、６０，０００〜１４０，０００ダルトンまたは７０，０００〜１３０，０００ダルトン、８０，０００〜１２０，０００ダルトンまたは最も好ましくは９０，０００〜１１０，０００ダルトンである、項目１から８までのいずれか１項開示のポリマー。
【０１５３】
項目１０：  生体有効成分を含むコアと、コア上の被覆層とを含む、剤形、好ましくは医薬剤形または栄養補助食品剤形であって、
被覆層は、
モノマー（ａ）７０〜９５重量％、７２〜９２重量％または７０〜９０重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０またはＣ２〜Ｃ８アルキルエステル、好ましくは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、最も好ましくはエチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）と、
モノマー（ｂ）２．５〜２５重量％、２．５〜２０重量％、２．５〜１５重量％、３〜１０重量％または４〜１０重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステル、好ましくは２−ヒドロキシエチルメタクリレートと、
モノマー（ｃ）２．５〜１５重量％、３〜１３重量％または４〜１２重量％、４〜６重量％、６重量％超９重量％以下、９重量％超１１重量％以下、１１重量％超１４重量％以下の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基、好ましくは第４級アンモニウム基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル、好ましくはトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）と
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーを含む、
剤形。
【０１５４】
項目１１：  被覆層が、項目１から９までのいずれか１項開示のポリマーを含む、項目１０開示の剤形。
【０１５５】
項目１２：  被覆層が、可塑剤を含有しないか、またはポリマーの重量に対して計算して５重量％未満の可塑剤を含有する、項目１０または１１開示の剤形。
【０１５６】
項目１３：  エタノールの影響に対する耐性を示す経口送達薬剤として使用するための、項目１０から１２までのいずれか１項開示の剤形。
【０１５７】
項目１４：  塊状重合、懸濁重合または乳化重合により、重合開始剤および場合により連鎖移動剤の存在下で、モノマー混合物から、項目１から９までのいずれか１項開示のポリマーを製造する方法。
【０１５８】
項目１５：  モノマーの総重量に対して５重量％以下の連鎖移動剤を、モノマー混合物に添加する、項目１４開示の方法。
【０１５９】
項目１６：  連鎖移動剤が、エチルヘキシルチオグリコレートまたはｎ−ブチルメルカプタン、ｎ−ドデシルメルカプタンもしくは２−メルカプトエタノールまたはそれらの任意の混合物である、項目１４または１５開示の方法。
【０１６０】
項目１７：  持続放出プロファイルおよびエタノールの影響に対する耐性を示す、項目１０から１３までのいずれか１項開示の剤形を製造するための、
モノマー（ａ）７０〜９５重量％、７２〜９２重量％または７０〜９０重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０またはＣ２〜Ｃ８アルキルエステル、好ましくは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、最も好ましくはエチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）およびエチルメタクリレート（ＥＭＡ）と、
モノマー（ｂ）２．５〜２５、２．５〜２０、２．５〜１５、３〜１０または４〜１０重量％の、アクリル酸またはメタクリル酸の１種以上のＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステル、好ましくは２−ヒドロキシエチルメタクリレートと、
モノマー（ｃ）２．５〜１５、３〜１３または４〜１２、４〜６、６超９以下、９超１１以下、１１超１４重量％以下の、アクリル酸またはメタクリル酸の、アルキル基中に第４級カチオン性基、好ましくは第４級アンモニウム基を有する１種以上のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル、好ましくはトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）と
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーの使用。
【０１６１】
項目１８：  ポリマーが、項目１から９までのいずれか１項開示のポリマーである、項目１７開示の使用。
【０１６２】
実施例
略語
ＴＧＥＨ＝２−エチルヘキシルチオグリコレート
ＥＨＭＡ＝エチルヘキシルメタクリレート
ＥＭＡ＝エチルメタクリレート
ＨＥＭＡ＝ヒドロキシエチルメタクリレート
ＴＭＡＥＭＣ＝トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド
ＳＤＳ＝ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＥＣ＝クエン酸トリエチル
ＮＭ＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ、７０重量％のエチルアクリレートおよび３０重量％のメチルメタクリレートからの重合単位を含むコポリマー
ＲＬ＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、６０重量％のメチルメタクリレート、３０重量％のエチルアクリレートおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドからの重合単位を含むコポリマー
ＲＳ＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、６５重量％のメチルメタクリレート、３０重量％のエチルアクリレートおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドからの重合単位を含むコポリマー。
【０１６３】
測定方法
放出される有効成分のパーセンテージ量の測定を、例えば各活性化合物に適した波長でのオンラインＵＶ分光法により行うことができる。ＨＰＬＣ測定も可能である。この方法は、当業者によく知られている。
【０１６４】
有効成分の放出を、ＵＳＰ、特にＵＳＰ  ３２−ＮＦ２７、一般章＜７１１＞、溶解、装置２（バスケット）、方法＜７２４＞、「遅延放出（腸溶性被覆）物品−一般、一般薬剤放出標準」、方法Ｂ（１００ｒｐｍ、３７℃）、Ｉ型バスケットに従って、ただし下記改変を加えて、測定することができる。医薬剤形を、最初の２時間にわたって０．１ＮのＨＣｌ媒体を使用してｐＨ１．２で、または人工腸媒体に相当するリン酸バッファー（欧州薬局方（ＥＰ））を使用してｐＨ６．８で試験する。
【０１６５】
エタノールを含有するｐＨ１．２の水性媒体における測定を、該媒体中の４０％のエタノール（ｗ／ｗ）を使用して行う。特定の制御放出医薬組成物に適切であるかまたは必要である場合、バスケット法の代わりに、含まれる有効成分および形態（小さなペレットもしくは大きなペレットまたは小さな錠剤もしくは大きな錠剤）の放出のタイプおよびサイズに応じて、パドル法を、５０、１００または１５０ｒｐｍで使用することができる。
【０１６６】
実施例２からの被覆ペレットのイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）薬剤放出を、ＵＳＰ  Ｉ（バスケット）装置を使用して、三重反復で試験した。測定を、９００ｍＬの溶解容器において１５０ＲＰＭで行った。溶解を、４０％（ｗ／ｗ）のＥｔＯＨを使用しておよび使用せずに、０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中で２時間試験した。次いで、この媒体を、ｐＨ６．８のＥＰバッファーで完全に置き換え、薬剤放出をさらに８時間モニタリングした。ＡＰＩ濃度を、ＵＶ／ＶＩＳ分光法により定量した。結果を、均質化後の各容器中の総薬剤濃度に対する平均±標準偏差として表す。
【０１６７】
ＭＦＦＴを、最も離れた計量点の最大差が５０℃に設定される項目６．１を除いて、国際標準化機構の規格ＤＩＮ  ＩＳＯ２１１５に従って決定した。
【０１６８】
ゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用して、ＤＩＮ  ５５６７２−１に従って、実施例において、本発明のポリマーの数平均分子量および重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）ならびに多分散度（Ｄ）を決定した。装置は、４つのＰＳＳ  ＳＤＶカラム（マインツ、独国）および同一のタイプのプレカラム、３５℃で動作するカラムオーブン、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００、サンタクララ、米国）ポンプおよび同一のシリーズのＲＩ検出器からなった。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（ＤＥＡＥＡ）の０．０２Ｍ溶液を、溶離液として１ｍＬ／分の流量で使用した。サンプルを、２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶離液に溶解させた。各測定について、１００μＬのポリマー溶液を注入した。ＭｎおよびＭｗについての値を、ポリ（メチルメタクリレート）標準物質により作成された検量線に基づいて計算した。
【０１６９】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）標準サンプルを、溶離液であるＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を使用して測定した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳについての方法は、Ａｄｌｅｒ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  ＩＳＳＮ  （Ｏｎｌｉｎｅ）  １６１８−７２２９，  ＩＳＳＮ  （Ｐｒｉｎｔ）  ２１９７−４５８６，  ＤＯＩ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５１５／ｅｐｏｌｙ．２００５．５．１．６０２）により詳細に記載されている。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭについての方法は、Ａｄｌｅｒ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  ＩＳＳＮ  （Ｏｎｌｉｎｅ）  １６１８−７２２９，  ＩＳＳＮ  （Ｐｒｉｎｔ）  ２１９７−４５８６，  ＤＯＩ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５１５／ｅｐｏｌｙ．２００４．４．１．６０８）により詳細に記載されている。
【０１７０】
乾燥ポリマー物質のＤＳＣ測定を、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ１１３５７−２に従って、２０℃／分の昇温速度で行った。中間点ガラス転移温度Ｔｍｇを、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ１１３５７−２のセクション１０．１．２に記載されているようにハーフステップハイト法により測定した。
【０１７１】
実施例１：乳化重合
この手順を、ポリマー１について例示的に説明する（表１を参照のこと）。他の全てのポリマーを、同一の方法で製造した。セットアップは、蓋、撹拌器、凝縮器、窒素流入口および熱センサを備えた１Ｌの反応容器からなっていた。加熱を、サーモスタット制御水浴により行った。シリコーン管を備えた投入ポンプを使用して、モノマーエマルジョンを反応混合物中に投入した。第１の工程では、５３４．０ｇの水および６．６ｇのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ  １５、１５．０％（ｗ／ｗ）水溶液）を反応器に投入し、窒素パージし、次いで、この混合物を８０℃に加熱した。これと並行して別のフラスコ内で、２１．３ｇのＳＤＳ  １５、０．８ｇの連鎖移動剤（２−エチルヘキシルチオグリコレート、ＴＧＥＨ）、１８８．７ｇ（６７．４％（ｗ／ｗ））のＥＨＭＡ、６３．３ｇ（２２．６％（ｗ／ｗ））のＥＭＡ、１４．０ｇ（５％（ｗ／ｗ））のＨＥＭＡおよび１４．０ｇ（５．０％（ｗ／ｗ））のＴＭＡＥＭＣを７６．０ｇの水と混合することにより、モノマーエマルジョンを製造した。２０分間撹拌することにより、安定したエマルジョンが形成された。反応混合物が目標温度（８０℃）に達したらすぐに、６．０ｍＬのＡＰＳ開始剤（過硫酸アンモニウム、１０％（ｗ／ｗ）水溶液）をピペットで反応器に入れ、次いで、予め製造しておいたモノマー−エマルジョンを供給した。供給を、２つの異なる速度（１．５ｇ／分で１０分、次いで３．０ｍｇ／分で１２０分）を使用して段階的に行った。投入中、反応温度を８０〜８２℃の間で一定に保持した。モノマーの添加が完了した後、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却させた。合計２８．０ｇのＳＤＳ  １５溶液を使用した（４．２ｇのＳＤＳ、ポリマー重量に基づいて１．５％（ｗ／ｗ））。得られたポリマー分散液の理論固形分は、３０％（ｗ／ｗ）である。最後に、分散液を２５０μｍのガーゼに通してろ過した。ろ液および反応器中のポリマー凝固物を収集し、乾燥させて重量分析を行った。実験により求めた最終分散液の固形分は、２９．１％（ｗ／ｗ）であり、凝固物は、＜０．１％であった。
【０１７２】
表１に、持続放出特性を示す、ポリマー１〜１０（本発明による）、ポリマー１１および１２（本発明によるものではない比較）ならびに市販のポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ（本発明によるものではない比較）の組成をまとめる。
【０１７３】
表１中の略語：（％＝重量％、Ｄａ＝ダルトン、Ｍｗ＝重量平均分子量、Ｔｍｇ＝中間点ガラス転移温度、ＭＦＦＴ＝最低成膜温度、Ｄ＝分散度）。
【０１７４】
【表１−１】
2020533468.tif 000002
【０１７５】
【表１−２】
2020533468.tif 000003
【０１７６】
実施例２：種々の生体有効成分を有するコア上へのポリマー分散液の薄膜被覆
３つの異なるＡＰＩを調査した：（１）クエン酸カフェインペレット（Ｌｅｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、４０％の薬剤含量、粒径をふるい分析により決定：１０％以下が、ふるい＃１４ＡＳＴＭ上に残り、１０％以下が、ふるい＃２５ＡＳＴＭを通過する。約１ｍｍの平均ペレット直径）、（２）コハク酸メトプロロールペレット（Ｌｅｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、４０％の薬剤含量、ふるい分析により決定された粒径：１０％以下が、ふるい＃１６ＡＳＴＭ上に残り、１０％以下が、ふるい＃２５ＡＳＴＭを通過する。約１ｍｍの平均ペレット直径）および（３）テオフィリン顆粒（ＢＡＳＦ、純薬剤、粒径をふるい分析により決定：１０％以下が、ふるい＃２５ＡＳＴＭ上に残り、１０％以下が、ふるい＃４０ＡＳＴＭを通過する。約０．５ｍｍの平均顆粒直径）。
【０１７７】
３６ｇのタルク（乾燥ポリマー質量と比較して、１００％（ｗ／ｗ））を２０４ｇの水に懸濁させ、ウルトラ・タラックス（ｕｌｔｒａ  ｔｕｒｒａｘ）を使用して１５分間均質化した。次いで、製造した懸濁液を、１２０ｇの実施例１で得られたポリマー分散液（約３０％（ｗ／ｗ）のポリマー固形分）と混合し、１時間撹拌した。タルクの懸濁液用の水量を計算して、２０％（ｗ／ｗ）の固形分の最終噴霧懸濁液を得た。被覆実験を、ＩＳＭＡＴＥＣ（ヴェルトハイム、独国）ＭＣＰフレキシブルチューブポンプ（シリコーンチューブ、内径２ｍｍ）および流入口空気除湿器を備えたＨｕｅｔｔｌｉｎ（ショプフハイム、独国）Ｍｙｃｒｏｌａｂ（Ｈ００２６３）で行った。０．８ｍｍのスプレーノズルを使用した。噴霧空気圧および微気候空気圧をそれぞれ、０．６および０．４バールに設定した。生成物床の温度を、約３０℃で一定に保ち、空気流量は、約２０ｍ３／ｈとし、噴霧速度は、１０〜１５ｇ／分／ｋｇとした。所望のポリマー重量増加でプロセスを停止した。硬化を、６０℃で２４時間、開放トレイ中で行った。
【０１７８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳを、比較のために使用した。薄膜被覆を、同一の方法で製造した。ただし、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳの場合、適用された噴霧条件での薄膜形成を可能にするために、可塑剤が必要とされる。したがって、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ、乾燥ポリマー質量と比較して、２０％（ｗ／ｗ））を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ−タルク混合物に添加し、噴霧プロセスの前に、１時間撹拌した。全てのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）被覆剤形の硬化を、Ｅｖｏｎｉｃ規格推奨（適用指針第１２版）に従って、開放トレイにおいて、４０℃で２４時間行った。
【０１７９】
実施例３：純粋媒体および水性アルコール媒体における溶解試験
実施例２で得られた被覆ペレットのイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での薬剤放出を、ＵＳＰ  Ｉ（バスケット）装置を使用して、三重反復で試験した。測定を、９００ｍＬの溶解容器において、１５０ＲＰＭで行った。溶解を、４０％（ｗ／ｗ）のＥｔＯＨを使用しておよび使用せずに、０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中で２時間試験した。次いで、この媒体を、ｐＨ６．８のＥＰバッファー（エタノール不含）で完全に置き換え、薬剤放出をさらに８時間モニタリングした。ＡＰＩ濃度を、ＵＶ／ＶＩＳ分光法により定量した。結果を、均質化後の各容器中の総薬剤濃度に対する平均として表す。
【０１８０】
【表２−１】
2020533468.tif 000004
【０１８１】
【表２−２】
2020533468.tif 000005
【０１８２】
【表２−３】
2020533468.tif 000006
【０１８３】
【表３−１】
2020533468.tif 000007
【０１８４】
【表３−２】
2020533468.tif 000008
【０１８５】
【表３−３】
2020533468.tif 000009
【０１８６】
【表４−１】
2020533468.tif 000010
【０１８７】
【表４−２】
2020533468.tif 000011
【０１８８】
【表４−３】
2020533468.tif 000012
【０１８９】
【表５−１】
2020533468.tif 000013
【０１９０】
【表５−２】
2020533468.tif 000014
【０１９１】
【表５−３】
2020533468.tif 000015
【国際調査報告】
2020533468.tif 000016
2020533468.tif 000017