(57)【要約】本発明は、タンパク質機能、具体的にはホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）をモジュレートする、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明は、ＰＤＥ４に関連する疾患、障害および状態を処置、改善および／または予防する方法を提供する。他の炎症性メディエータと組み合わせて含む組成物も提供される。式（Ｉ）式（ＩＩ）。本出願に開示されている化合物は、炎症、細胞ｃＡＭＰレベルを低減し、ＰＤＥ４を阻害し得る。一部の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。
2020523295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩
【化４０】
2020523295.tif 000049
（式中、
Ｙは、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲンまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する）。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩
【化４１】
2020523295.tif 000050
（式中、
Ｙは、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲンまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールが置換されている場合、前記置換されている置換基は、ジュウテリウム、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＢＲＣおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣから独立して選択され、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＣはそれぞれ、水素、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールおよび置換されていない５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または
ＲＢおよびＲＣは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルを形成する）。
【請求項３】
ＸおよびＸ１の一方がＣＨ２であり、他方がＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣ＝Ｏであり、Ｘ１がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＸ１がそれぞれ、Ｃ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］または−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１Ｃが、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１Ｃが、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、水素、ハロゲンおよび必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの一方が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５の一方が、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５が、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５または６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５員のヘテロシクリルを形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８がジュウテリウムである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化４２−１】
2020523295.tif 000051
【化４２−２】
2020523295.tif 000052
【化４２−３】
2020523295.tif 000053
【化４２−４】
2020523295.tif 000054
または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せに関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
前記疾患、障害または状態が、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＰＤＥ４に関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
前記疾患、障害または状態が、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せから選択されるタンパク質の発現を低下させる方法であって、細胞を、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法。
【請求項３０】
前記タンパク質がＴＮＦ−αである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＰＤＥ４活性を阻害する方法であって、細胞を、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法。
【請求項３２】
乾癬を処置するための、請求項２４の記載の医薬組成物の使用であって、前記組成物が、局所投与用に製剤化されている、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）機能不全に関連する疾患、障害または状態を処置、予防または診断するための化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにこのような化合物を使用する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
異常なタンパク質機能、および／またはタンパク質不均衡は、多くの疾患状態の顕著な特徴である。例えば、免疫系の機能は、炎症誘発性および抗炎症性メディエーターまたはサイトカインの活性によって、うまく平衡がとられている。一部のサイトカインは炎症を促進する（炎症誘発性サイトカイン）一方、他のサイトカインは、炎症誘発性サイトカインの活性を抑制する（抗炎症性サイトカイン）。例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３は、Ｂリンパ球の強力なアクチベーターであり、抗炎症剤としても作用する。それらは、ＩＬ−１、ＴＮＦおよびケモカインなどの炎症誘発性サイトカインの遺伝子を抑制する能力があるために、抗炎症性サイトカインである。
【０００３】
これらのメディエーターの活性が調節されていないと、深刻な炎症状態の発症がもたらされる恐れがある。例えば、自己免疫疾患は、免疫系細胞（リンパ球、マクロファージ）が、「自己」に対して感作される場合に起こる。リンパ球およびマクロファージは、この系では、通常、制御下にある。しかし、身体自体の組織への系の誤った誘導が、依然として説明のつかない引き金に応答して起こることがある。仮説の１つは、リンパ球は、「自己」を模倣する抗原を認識し、免疫系の様々な構成要素の活性化のカスケードが起こり、最終的に組織破壊に至るというものである。遺伝的素因もまた、自己免疫性障害の原因であると推論されてきた。
【０００４】
例えば、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、一部、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を介して炎症性細胞のサイトカイン産生、血管形成、およびケラチノサイトなどの他の細胞型の機能特性に関与している。ｃＡＭＰは、炎症性応答を調節する、重要な第２のメッセンジャーである。したがって、ＰＤＥ４の阻害剤は、複数の細胞型における、腫瘍壊死因子アルファ、インターロイキン２３、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０などの、いくつかの炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの合成を遮断することができ、ロイコトリエンＢ４、誘導型一酸化窒素シンターゼおよびマトリックスメタロプロテイナーゼの産生を妨害し得る。この妨害は、例えば、乾癬、ならびに関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、乾癬、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎などの他の炎症性疾患および／または自己免疫疾患における、樹状細胞の浸潤、表皮皮膚肥厚および関節破壊などのある種の炎症過程を低下させる。
【０００５】
乾癬は、炎症誘発性サイトカイン、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）およびＴＮＦ−αによって引き起こされる自己免疫皮膚疾患である。乾癬の免疫応答は、単球、樹状細胞、好中球およびＴ細胞を含み、これらはすべて、ケラチノサイト増殖の異常の一因である。ＰＤＥ４阻害により、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ９（ＩＦＮ−γにより誘発されるモノカインまたはＭＩＧ）、ＣＸＣＬ１０（１０ｋＤａのＩＦＮ−γ−誘発タンパク質またはＩＰ−１０）、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、マクロファージ炎症性タンパク質−１−アルファ（ＭＩＰ−１α）、単球走化性タンパク質−１、およびＰＢＭＣに由来する顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を含めた多重メディエータの生成が低減されることがある。したがって、低分子ＰＤＥ４阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本出願に開示されている化合物は、驚くほどの、かつ予想外の生物学的効果を発揮することが発見された。特に、本出願に開示されている化合物は、炎症、細胞ｃＡＭＰレベルを低減し、ＰＤＥ４を阻害し得る。
【０００７】
一部の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩
【化１】
2020523295.tif 000003
を提供する。
【０００８】
一部の実施形態では、ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯである。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｒ８は、水素またはジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ８は、ジュウテリウムである。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、全てが必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルではない。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールが置換されている場合、前記置換されている置換基は、ジュウテリウム、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＢＲＣおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣから独立して選択される。
【００２０】
一部の実施形態では、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣはそれぞれ、水素、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールおよび置換されていない５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択される。
【００２１】
一部の実施形態では、ＲＢおよびＲＣは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルを形成する。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｙは、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｙは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｙは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２３】
一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、他方はＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、他方はＳＯである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、他方はＳＯ２である。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、他方はＣＨ２ＣＯである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他の一方はＳＯである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他の一方はＳＯ２である。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２ＣＯである。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃまたは−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｃは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、水素である。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、それぞれ独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５員のヘテロシクリルを形成する。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない６員のヘテロシクリルを形成する。
【００３５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、
【化２−１】
2020523295.tif 000004
【化２−２】
2020523295.tif 000005
【化２−３】
2020523295.tif 000006
または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【００３６】
一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容される塩である。
【００３７】
一部の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）のいずれかの化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
一部の実施形態では、組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、眼科的投与、吸入投与、経鼻投与または静脈内投与用に製剤化される。一部の実施形態では、本組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。
【００３９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含む。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤または免疫抑制剤である。
【００４０】
一部の実施形態は、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せに関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のいずれか１つを含む組成物を、上記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００４１】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４２】
一部の実施形態は、ＰＤＥ４に関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のいずれか１つを含む組成物を、上記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００４３】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４４】
一部の実施形態では、化合物または組成物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。
【００４５】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤または免疫抑制剤である。
【００４６】
一部の実施形態は、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せから選択されるタンパク質の発現を低下させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、タンパク質は、ＴＮＦ−αである。
【００４７】
一部の実施形態は、ＰＤＥ４活性を阻害する方法であって、細胞を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法を提供する。
【００４８】
一部の実施形態は、乾癬を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のいずれか１つを含む組成物または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、上記処置を必要とする被験体に局所投与するステップを含む方法を提供する。
【００４９】
一部の実施形態では、被験体は、野生型ＰＤＥ４を有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、野生型ＴＮＦ−αを有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、野生型ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３を有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、異常なＰＤＥ４を有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、異常なＴＮＦ−αを有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、異常なＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３を有することが既知である。
【００５０】
一部の実施形態では、細胞は、野生型ＰＤＥ４を有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、野生型ＴＮＦ−αを有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、野生型ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３を有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、異常なＰＤＥ４を有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、異常なＴＮＦ−αを有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、異常なＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３を有することが既知である。
【００５１】
実施形態の特色のいずれも、本明細書において特定された、すべての実施形態に適用可能である。さらに、実施形態の特色のいずれも、多少なりとも、本明細書に記載されている他の実施形態と部分的にまたは全体的に独立して組合せ可能であり、例えば、１つ、２つもしくは３つ、またはそれ超の実施形態が、全体でまたは部分的に組合せ可能であり得る。さらに、実施形態の特色のいずれも、他の実施形態に対して任意選択的なものとなり得る。方法のいかなる実施形態も、化合物の別の実施形態を含むことができ、化合物のいかなる実施形態も、別の実施形態の方法を実施するよう構成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照されている特許、出願、公開出願および他の刊行物はすべて、特に明記されていない限り、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書における用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記されていない限り、このセクション中の定義が優先する。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付されている特許請求の範囲において使用する場合、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。特に示さない限り、質量分光測定法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が用いられる。
【００５３】
本明細書において使用されるセクションの見出しは、整理目的に過ぎず、記載されている主題を限定するものとして解釈すべきではない。
【００５４】
用語「タンパク質機能不全」とは、本明細書で使用する場合、その所期の生物学的機能を適切に発揮していないタンパク質（単数または複数）を指す。例えば、構造／機能における過剰発現または過少発現、および変異は、タンパク質機能不全を構成する。同様に、正常に発現して、正常に機能するが、その所期の生物学的機能を発揮する（すなわち、腫瘍成長を抑制する）ことができないタンパク質（単数または複数）も、機能不全を起こしているタンパク質である。
【００５５】
用語「共投与」および同様の用語は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、単一患者への選択された治療剤の投与を非限定的に指し、活性物質が、同一もしくは異なる投与経路により投与されるか、または同一もしくは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むことが意図されている。
【００５６】
用語「有効量」および「治療有効量」は、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、処置される疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状をある程度、軽減するのに十分な量の活性物質または化合物が投与されることを非限定的に指す。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および／または緩和、あるいは生物系の任意の他の所望の改変とすることができる。例えば、治療的に使用するための「有効量」は、疾患の症状の臨床的に大幅な低下をもたらすのに必要な、本明細書において開示されている化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を使用して決定することができる。薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または対応する外国の医薬品庁により承認されている場合、「治療有効量」とは、特定された疾患または状態を処置するために、ＦＤＡまたはその対応する外国の医薬品庁により承認されている投薬量を任意選択で指す。
【００５７】
用語「医薬組合せ」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、１つ超の活性成分を混合または組み合わせて得られる生成物を非限定的に指し、活性成分の固定組合せと非固定組合せの両方を含む。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば好ましい実施形態の化合物および共作用物質（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）の両方を、単一の実体または投薬量の形態で、患者に同時に投与することを意味する。用語「非固定組合せ」は、活性成分、例えば好ましい実施形態の化合物および共作用物質を、特定の介入時間制限を設けずに、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、一緒に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）または逐次的に、のいずれかで、個別の実体として患者に投与することを意味し、この場合、このような投与は、患者の身体において、２つの化合物の有効レベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば３つまたはそれ超の活性成分の投与にも当てはまる。
【００５８】
本明細書で使用する場合、非限定的に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０などの任意の「Ｒ」基は、示されている原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」と記載されている場合、Ｒ基、およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成することができる。例えば、非限定的に、Ｒ２およびＲ３、またはＲ２、Ｒ３もしくはＲ４とそれが結合している原子が、「一緒になって」または「一緒に連結して」と示されている場合、それらは、互いに共有結合により結合して、環：
【化３】
2020523295.tif 000007
を形成することを意味する。
【００５９】
基が、「任意選択で置換されている」と記載されている場合はいつでも、その基は、置換されていなくても、示されている置換基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、基が「置換されていないか、または置換されている」と記載されている場合、置換されていれば、置換基は、示されている置換基のうちの１つまたは複数から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示されている「任意選択で置換されている」または「置換されている」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基ならびにそれらの保護誘導体から個別にかつ独立して選択される、１つまたは複数の基で、個別にかつ独立して置換されていてもよいことを意味する。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロアリシクリル環は、「ａ」〜「ｂ」個（これらを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。「ａ」および「ｂ」が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基に関して示されていない場合、これらの定義において記載されている最も幅広い範囲とみなされるべきである。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、完全な飽和（二重結合も三重結合もない）炭化水素基を含む、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（本発明において、出現する場合、常に、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指す。例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個（これを含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲がなんら示されていない用語「アルキル」の存在にも及ぶ）を有することがある。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであることもある。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることもある。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または類似の名称として示すことができる。単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわちアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、決して以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。置換アルキル基には、以下に限定されないが、ベンジル、置換ベンジル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルなどが含まれる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、直鎖または分岐炭化水素鎖中に、１つまたは複数の二重結合を含有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。典型的なアルキル基には、決して以下に限定されないが、ビニル、アリル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが含まれる。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、直鎖または分岐炭化水素鎖中に、１つまたは複数の三重結合を含有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和の（二重結合または三重結合がない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合、架橋またはスピロ型で一緒に連結していてもよい。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子、または環中に３〜８個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基には、決して以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の二重結合を含有する、単環式または多環式炭化水素環系を指すが、二重結合が１つより多く存在する場合、これは、すべての環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を形成し得ない（そうでない場合、この基は、本明細書で定義されている「アリール」になる）。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合、架橋またはスピロ型で一緒に連結していてもよい。シクロアルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の三重結合を含有する単環式または多環式炭化水素環系を指す。三重結合が１つより多く存在する場合、三重結合は、すべての環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を形成し得ない。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合、架橋またはスピロ型で一緒に連結していてもよい。シクロアルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「カルボシクリル」または「環式ヒドロカルビル」とは、炭素環系のすべてを指す。このような系は、不飽和であり得るか、一部不飽和を含むことができるか、または一部芳香族部分を含有することができるか、またはすべて芳香族であり得る。カルボシクリル基は、３〜３０個の炭素原子を含有することができる。カルボシクリル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、少なくとも１つの環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を有する、炭素環式（すべてが炭素）単環式または多環式芳香族環系（例えば、２つの炭素環式環が、化学結合を共有する、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系（例えば、１つもしくは複数のアリール環または非アリール環を有する１つまたは複数のアリール環）を含む）を指す。アリール基中の炭素原子数は、様々となり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例には、以下に限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）、および最大で５個のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む単環式または多環式環系を指す。このような系は、不飽和であり得るか、一部不飽和を含むことができるか、または一部芳香族部分を含有することができるか、またはすべて芳香族であり得る。ヘテロシクリル基は、３〜３０個の原子を含有することができる。ヘテロシクリル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。複素環の例には、以下に限定されないが、オキシラン、アジリジン、チイラン、ジアジジリヂン（ｄｉａｚｉｄｉｒｉｄｉｎｅ）、オキサジリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、オキサゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセパン、ジオキサパン、オキサゼパン、チアゼパン、チエパン、アゾカン、ジアゾカン、オキソカン、ジオキソカン、チオカン、ジチオカン、オキサザカンおよびチアザカンが含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、少なくともヘテロ原子、すなわち、以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素、ならびに少なくとも１つの芳香族環、ならびに最大５個のヘテロ原子、例えば、１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化しているパイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子数は、様々となり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子、または環中に５〜６個の原子を含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環）が、少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」とは、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と一緒になって、前記環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式および三環式環系を指す。複素環は、このように位置している１つまたは複数の不飽和結合を任意選択で含有することができるが、完全に非局在化しているパイ電子系は、すべての環全体に発生していない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される。複素環は、１つまたは複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有して、定義が、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミドおよび環式カルバメートなどのオキソ系ならびにチオ系を含むようになることができる。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合、架橋またはスピロ型で一緒に連結していてもよい。さらに、ヘテロ脂環式中のいかなる窒素も、四級化されていてもよい。ヘテロアリシクリルまたはヘテロ脂環式基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。このような「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」基の例には、以下に限定されないが、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合類縁体（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれる。
【００７２】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して、分子断片に連結するための結合を形成する、直鎖状−ＣＨ２−テザリング基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）である。低級アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含有する。例には、以下に限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１個または複数の水素を、「置換されている」の定義で列挙されている置換基により置きかえることによって置換され得る。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、上記の低級アルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義したアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが含まれる。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」とは、上で定義されている低級アルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義されているヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキル、ならびにそれらのベンゾ縮合類縁体が含まれる。
【００７５】
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」は、上で定義されている低級アルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義されている複素環式またはヘテロ脂環式基である。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよび複素環式またはヘテロシクリルは置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルおよび（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが含まれる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは、Ｒが、上で定義されているとおり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである、式−ＯＲを指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して、置換基として連結している、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ヒドロキシ基により置きかえられている、アルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基は、以下に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルを含む。ヒドロキシアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子が、ハロゲンによって置きかえられている、アルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおよびトリ−ハロアルキル）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、１個または複数の水素原子が、ハロゲンによって置きかえられている、アルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、Ｒが、以下に限定されないが、フェニルなどの、上で定義されているとおり、アリールである、ＲＯ−およびＲＳ−を指す。アリールオキシおよびアリールチオのどちらも、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００８２】
「スルフェニル」基とは、Ｒが、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−ＳＲ」基を指す。スルフェニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００８３】
「スルフィニル」基とは、Ｒが、スルフェニルに関して定義されているものと同じであり得る、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００８４】
「スルホニル」基とは、Ｒが、スルフェニルに関して定義されているものと同じであり得る、「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００８５】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒが、本明細書で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００８６】
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」とは、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義されているものと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００８７】
「チオカルボニル」基とは、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義されているものと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００８８】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘがハロゲンである、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
【００８９】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｘがハロゲンであり、ＲＡが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルである、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
【００９０】
用語「アミノ」とは、本明細書で使用する場合、−ＮＨ２基を指す。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００９２】
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基を指す。
【００９３】
用語「アジド」とは、本明細書で使用する場合、−Ｎ３基を指す。
【００９４】
「イソシアナト」基とは、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００９５】
「チオシアナト」基とは、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００９６】
「イソチオシアナト」基とは、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００９７】
「メルカプト」基とは、「−ＳＨ」基を指す。
【００９８】
「カルボニル」基とは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００９９】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１００】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０１】
「Ｏ−カルバミル」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０２】
「Ｎ−カルバミル」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０３】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０４】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０５】
「Ｃ−アミド」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０６】
「Ｎ−アミド」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０７】
「ウレア」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−Ｎ（ＲＡＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）−」基を指す。ウレア基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０８】
「チオウレア」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−Ｎ（ＲＡＲＢ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）−」基を指す。チオウレア基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０９】
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの元素周期表の第７列の放射安定性原子のいずれか１つを意味する。
【０１１０】
本明細書に記載されている定義のすべてにおいて、新しい用語を定義するために使用される用語は、本明細書において既に定義されているとおりである。
【０１１１】
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在してもよい。例えば「ハロアルキル」は、１個もしくは複数の同一または異なるハロゲンを含むことができる。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含有する、同一もしくは異なるアルコキシ基のうちの１つまたは複数を含むことができる。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、特に示さない限り、それらの一般的使用、認識されている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１巻：９４２〜９４４頁（１９７２年）を参照されたい）に従う。
【０１１３】
用語「保護基」（単数および複数）とは、本明細書で使用する場合、分子中に存在する基が、望まない化学反応を受けるのを阻止するために、分子に付与される任意の原子または原子群を指す。保護基部分の例は、好適な保護基を開示する限定的な目的のために、どちらも参照により本明細書で援用される、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年、およびＪ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年に記載されている。保護基部分は、当該分野から公知の方法論を使用して、それらがある特定の反応条件に安定であり、そして都合の良い段階において容易に除去されるよう、選択することができる。保護基の非限定的なリストには、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルまたはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはベンゾイル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）；非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン）；非環式アセタール；環式アセタール；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；または４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ））が含まれる。
【０１１４】
「脱離基」とは、本明細書で使用する場合、化学反応において、別の原子または部分により置きかえられ得る任意の原子または部分を指す。より詳細には、一部の実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において置きかえられる原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。好適な脱離基の例には、以下に限定されないが、トシレートおよびハロゲンが含まれる。脱離基の非制限的な特徴および例は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｃａｒｅｙ（１９９２年）、３２８〜３３１頁；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ａｎｄｒｅｗ  ＳｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒおよびＣｌａｙｔｏｎ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ（１９８１年）、１６９〜１７１頁；ならびにＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  ＭｃＭｕｒｒｙ（２０００年）、３９８頁および４０８頁に見いだすことができる。これはすべて、脱離基の特徴および例を開示する限定的目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１１５】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、投与される生物への著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および特性を失わせない化合物の塩を非限定的に指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩は、化合物を、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的な塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩；リチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどの有機塩基の塩；ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩；または水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の塩などの塩を形成させることにより得ることもできる。
【０１１６】
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、溶媒が、以下に限定されないが、０．５：１、１：１または２：１を含めた、再現可能なモル比で化合物と複合体を形成することを意味することを非限定的に指す。したがって、用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶媒が、投与される生物への著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および特性を失わせないものである、溶媒和物を指す。
【０１１７】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、より活性ではない形態または不活性形態で患者に投与され得、次いで、ｉｎ  ｖｉｖｏでより活性な代謝産物に代謝され得る、化合物または医薬組成物を非限定的に指す。ある特定の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与すると、プロドラッグは、生物学的、薬学的または治療的に活性な化合物の形態に化学的に変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、１つもしくは複数のステップまたはプロセスにより、生物学的、薬学的または治療的に活性な化合物の形態に酵素により代謝される。
【０１１８】
１個または複数のキラル中心を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置、またはそれらの混合物のものであり得ることが理解される。したがって、本明細書において提供されている化合物は、鏡像異性体として純粋であり得るか、鏡像異性体的に富化され得るか、または立体異性体混合物であり得、すべてのジアステレオマー型および鏡像異性型を含む。さらに、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生じさせる１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、それらの混合物であり得ることが理解される。立体異性体は、所望の場合、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩）は、ラセミ混合物で存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩）は、Ｓ立体配置にある。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩）は、Ｒ立体配置にある。
【０１１９】
同様に、記載されている任意の化合物において、すべての互変異性型も、含まれることが意図されていることが理解される。
【０１２０】
置換基が、ジラジカル（すなわち、分子の残りに２つの結合点を有する）として図示される場合は常に、置換基は、特に示さない限り、任意の方向性をもつ立体配置で結合され得ることを理解されたい。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化４】
2020523295.tif 000008
として図示される置換基は、Ａが分子の一番左側の結合点において結合しているように配向している置換基、およびＡが、分子の一番右側の結合点において結合している場合を含む。
【０１２１】
本明細書において開示されている化合物は、満たされていない原子価を有している場合、原子価は、水素および／またはジュウテリウムにより満たされることになることを理解すべきである。
【０１２２】
本明細書に記載されている化合物は、同位体により、または以下に限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識の使用を含めた別の他の手段によって標識され得ることが理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換は、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または投薬必要量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点をもたらすことがある。化合物構造において示されている各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示されているか、または化合物に存在していることが理解され得る。水素原子が存在していてもよい化合物の任意の位置において、水素原子は、以下に限定されないが、水素−１（プロチウム）、水素−２（ジュウテリウム）および水素−３（トリチウム）を含めた、任意の水素同位体であり得る。したがって、化合物に対する本明細書における言及は、文脈が特に明確に示さない限り、すべての可能な同位体型を包含する。
【０１２３】
本明細書に記載されている方法および製剤は、結晶形態、アモルファス相、ならびに／または好ましい実施形態の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、および配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含むことが理解される。配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）は、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）である構造である。立体配座（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）は、同じ構造式を有するが、回転する結合の回りの原子の立体配座（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）が異なる分子（配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ））の現象である。具体的な実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、無溶媒和物形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のどちらかを含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化プロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコレートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。さらに、本明細書において提供される化合物は、無溶媒和物形態および溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、本明細書において提供される化合物および方法の目的のために、無溶媒和物形態と等価であるとみなされる。好ましい実施形態の化合物が提供され得る他の形態は、アモルファス形態、ミル粉砕形態およびナノ粒子形態を含む。
【０１２４】
同様に、好ましい実施形態の化合物などの、本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている形態のいずれか（例えば、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形態、アモルファス形態、溶媒和物形態、鏡像異性型、互変異性型など）にある化合物を含むことが理解される。
【０１２５】
一部の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩
【化５】
2020523295.tif 000009
を提供する。
【０１２６】
一部の実施形態では、ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＨ２ＣＯである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２またはＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＣＨ２である。別の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏである。さらに別の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方は、Ｃ＝Ｏ、であり、ＸおよびＸ１のうちの他方は、ＣＨ２である。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｙは、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｙは、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモである。一部の実施形態では、Ｙは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、または−ＮＨＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］である。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。
【０１３０】
一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１３１】
一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、三級ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１３２】
一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１３３】
一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、フラン、ピロール、イミダゾール、チオフェン、ピリジン、またはピリミジンである。
【０１３４】
一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１は、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］であり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、フラン、ピロール、イミダゾール、チオフェン、ピリジン、またはピリミジンである。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、または−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］である。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、または置換されていない５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７のうちの１つは、ハロゲンであり、他の２つは水素である。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７のうちの１つは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の２つは水素である。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７のうちの２つはハロゲンであり、他の１つは水素である。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７のうちの２つは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の１つは水素である。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリル、例えば、必要に応じて置換されているジオキソランまたは必要に応じて置換されている１，４−ジオキサンを形成する。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていないジオキソランまたは置換されていない１，４−ジオキサンを形成する。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ５は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリル、例えば、必要に応じて置換されているジオキソランまたは必要に応じて置換されている１，４−ジオキサンを形成する。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１０員のヘテロアリールが置換されている場合、置換されている置換基は、独立して、ジュウテリウム、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣから選択される。
【０１４５】
一部の実施形態では、各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは、独立して、水素、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、および置換されていない５〜１０員のヘテロアリールから選択される。
【０１４６】
一部の実施形態では、ＲＢおよびＲＣは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルを形成する。
【０１４７】
一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、他方はＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、他方はＳＯである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、他方はＳＯ２である。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、他方はＣＨ２ＣＯである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他の一方はＳＯである。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他の一方はＳＯ２である。一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２ＣＯである。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃまたは−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｃは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ａ水素、ハロゲン、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、水素である。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｒ８は、水素またはジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ８は、ジュウテリウムである。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５員のヘテロシクリルを形成する。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない６員のヘテロシクリルを形成する。
【０１５９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化６】
2020523295.tif 000010
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＨ２ＣＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＣＨ２である。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＳＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＳＯ２である。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＣＨ２ＣＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＣ＝Ｏである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＳＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＳＯ２である。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＣＨ２ＣＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＳＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＳＯ２である。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＣＨ２ＣＯである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２  −ＮＨ２である。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていない���ェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ���、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのうちの他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は���独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ
５のうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、または置換されていない５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、または置換されていない５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。
【０１６０】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
【化７】
2020523295.tif 000011
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＨ２ＣＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＣＨ２である。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、Ｃ＝Ｏである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＳＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＳＯ２である。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１はそれぞれ、ＣＨ２ＣＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＣ＝Ｏである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＳＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＳＯ２である。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＣＨ２ＣＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＳＯである。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＳＯ２である。この段落の一部の実施形態では、ＸおよびＸ１のうちの一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＸ１のうちの他方はＣＨ２ＣＯである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２  −ＮＨ２である。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていない���ェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ���、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのうちの他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は���独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ
５のうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、または置換されていない５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、または置換されていない５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているシクロプロピルであり、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。
【０１６１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化８】
2020523295.tif 000012
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、ニトロである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、シアノである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＤ３である。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのうちの他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］であり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃのうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃのうちの他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃのうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃのうちの他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。
【０１６２】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
【化９】
2020523295.tif 000013
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、ニトロである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、シアノである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＤ３である。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、独立して、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのうちの他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］であり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ
６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１Ｃは、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃのうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃのうちの他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、または置換ベンジルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、または２，２−ジフルオロシクロブチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、置換フェニル、置換されていないフェニル、ナフチル、または置換されていないナフチルである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃは、独立して、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、例えば、置換または置換されていないフラン、フラザン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンまたはトリアジンである。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃのうちの一方は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｃのうちの他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである。
【０１６３】
一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容される塩である。
【０１６４】
好ましい実施形態の化合物の１つまたは複数は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、互変異性体またはプロドラッグの形態で提供することができる。一部の実施形態は、治療有効量の化合物を含む医薬組成物で提供することができる。一部の実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分も含有する。医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、口内投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経皮投与、眼科的投与または耳投与用に製剤化され得る。医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、点鼻噴霧液剤、坐剤、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、溶液剤、エマルション剤、軟膏剤、ローション剤、点眼剤または点耳剤の形態であり得る。
【０１６５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、皮膚への局所施用向けの、ゲル剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム剤、エマルション剤、またはペースト剤として製剤化される。
【０１６６】
好ましい実施形態の医薬組成物は、好ましい実施形態の化合物以外の、１つまたは複数の追加の治療活性剤をさらに含むことができる。このような活性物質は、以下に限定されないが、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤を含むことができる。
【０１６７】
一部の実施形態は、ＰＤＥ４に関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のいずれか１つを含む組成物を上記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６８】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は関節炎である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、強直性脊椎炎である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、骨関節炎である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、関節リウマチである。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、ベーチェット病である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、クローン病である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、潰瘍性大腸炎である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、乾癬である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、乾癬性関節炎である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、アトピー性皮膚炎である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、接触性皮膚炎である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎のうちの２つから選択される。
【０１６９】
一部の実施形態では、化合物または組成物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤または免疫抑制剤である。
【０１７０】
一部の実施形態は、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せから選択されるタンパク質の発現を低下させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、タンパク質は、ＴＮＦ−αである。一部の実施形態は、ＴＮＦ−αの発現を低下させる方法を提供する。一部の実施形態は、ＩＮＦ−γの発現を低下させる方法を提供する。一部の実施形態は、ＩＬ−２の発現を低下させる方法を提供する。一部の実施形態は、ＩＬ−１７の発現を低下させる方法を提供する。一部の実施形態は、ＩＬ−２３の発現を低下させる方法を提供する。一部の実施形態は、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３から選択される２つのタンパク質の発現を低下させる方法を提供する。一部の実施形態は、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３から選択される３つのタンパク質の発現を低下させる方法を提供する。一部の実施形態は、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３から選択される４つのタンパク質の発現を低下させる方法を提供する。一部の実施形態は、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３の発現を低下させる方法を提供する。
【０１７１】
一部の実施形態では、タンパク質発現は、約１０％〜約９０％、約５％〜約２５％、約２０％〜約４０％、約３５％〜約５５％、約５０％〜約７５％、約７０％〜約９０％、またはそれらの間の任意の値、低下する。一部の実施形態では、タンパク質発現は、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれらの間の任意の値、低下する。
【０１７２】
一部の実施形態は、ＰＤＥ４活性を阻害する方法であって、細胞を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＰＤＥ４活性は、約１０％〜約９０％、約５％〜約２５％、約２０％〜約４０％、約３５％〜約５５％、約５０％〜約７５％、約７０％〜約９０％、またはそれらの間の任意の値、低下する。一部の実施形態では、タンパク質発現は、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれらの間の任意の値、低下する。
【０１７３】
一部の実施形態は、乾癬を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のいずれか１つ、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を含む組成物を、上記処置を必要とする被験体に局所投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７４】
一部の実施形態では、被験体は、野生型ＰＤＥ４を有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、野生型ＴＮＦ−αを有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、野生型ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３を有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、異常なＰＤＥ４を有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、異常なＴＮＦ−αを有することが既知である。一部の実施形態では、被験体は、異常なＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３を有することが既知である。
【０１７５】
一部の実施形態では、細胞は、野生型ＰＤＥ４を有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、野生型ＴＮＦ−αを有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、野生型ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３を有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、異常なＰＤＥ４を有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、異常なＴＮＦ−αを有することが既知である。一部の実施形態では、細胞は、異常なＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３を有することが既知である。
【０１７６】
本明細書に記載されている化合物、方法および組成物の他の目的、特色および利点は、以下の詳細な説明から明白になろう。しかし、本開示の趣旨および範囲内の様々な変更および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示しながら、例示により提示されているに過ぎないことを理解すべきである。
追加の治療剤
【０１７７】
一部の実施形態は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）、薬学的に許容される担体および第２の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫刺激剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫抑制剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗体である。
【０１７９】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アスピリン；ジフルニサル；サルサレート；アセトアミノフェン；イブプロフェン；デクスイブプロフェン；ナプロキセン；フェノプロフェン；ケトプロフェン；デクスケトプロフェン；フルルビプロフェン；オキサプロジン；ロキソプロフェン；インドメタシン；トルメチン；スリンダク；エトドラク；ケトロラク；ジクロフェナク；アセクロフェナク；ナブメトン；エノール酸（ｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）；ピロキシカム；メロキシカム；テノキシカム；ドロキシカム；ロルノキシカム；イソキシカム；メフェナム酸；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；トルフェナム酸；スルホンアニリド；クロニキシン；リコフェロン；デキサタサゾン；およびプレドニゾンから選択される。
【０１８０】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、メクロレタミン；シクロホスファミド；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ブスルファン；Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（ＭＮＵ）；カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）；フォテムスチン；ストレプトゾトシン；ダカルバジン；ミトゾロミド；テモゾロミド；チオテパ；マイトマイシン；ジアジクオン（ＡＺＱ）；シスプラチン；カルボプラチン；およびオキサリプラチンから選択される。
【０１８１】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンデシン；ビンフルニン；パクリタキセル；ドセタキセル；エトポシド；テニポシド；トファシチニブ；イキサベピロン；イリノテカン；トポテカン；カンプトテシン；ドキソルビシン；ミトキサントロン；およびテニポシドから選択される。
【０１８２】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；マイトマイシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ピラルビシン；アクラルビシン；ミトキサントロン；シクロホスファミド；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プレドニゾロン；フォリン酸；メトトレキセート；メルファラン；カペシタビン；メクロレタミン；ウラムスチン；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ベンダムスチン；６−メルカプトプリン；およびプロカルバジンから選択される。
【０１８３】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、クラドリビン；ペメトレキセド；フルダラビン；ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；ネララビン；クラドリビン；クロファラビン；イタラビン（ｙｔａｒａｂｉｎｅ）；デシタビン；シタラビン；シタラビンリポソーム；プララトレキセート；フロクスウリジン；フルダラビン；コルヒチン；チオグアニン；カバジタキセル；ラロタキセル；オルタタキセル；テセタキセル；アミノプテリン；ペメトレキセド；プララトレキセート；ラルチトレキセド；ペメトレキセド；カルモフール；およびフロクスウリジンから選択される。
【０１８４】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザシチジン；デシタビン；ヒドロキシカルバミド；トポテカン；イリノテカン；ベロテカン；テニポシド；アクラルビシン；エピルビシン；イダルビシン；アムルビシン；ピラルビシン；バルルビシン；ゾルビシン；ミトキサントロン；ピクサントロン；メクロレタミン；クロラムブシル；プレドニムスチン；ウラムスチン；エストラムスチン；カルムスチン；ロムスチン；フォテムスチン；ニムスチン；ラニムスチン；カルボクオン；チオテパ；トリアジクオン；およびトリエチレンメラミンから選択される。
【０１８５】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ネダプラチン；サトラプラチン；プロカルバジン；ダカルバジン；テモゾロミド；アルトレタミン；ミトブロニトール；ピポブロマン；アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；アミノレブリン酸；アミノレブリン酸メチル；エファプロキシラル；タラポルフィン；テモポルフィン；ベルテポルフィン；アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）；セリシクリブ；パルボシクリブ；ボルテゾミブ；カルフィルゾミブ；アナグレリド；マソプロコール；オラパリブ；ベリノスタット；パノビノスタット；ロミデプシン；ボリノスタ（ｖｏｒｉｎｏｓｔａ）；イデラリシブ；アトラセンタン；ベキサロテン；テストラクトン；アムサクリン；トラベクテジン；アリトレチノイン；トレチノイン；デメコルシン；エルサミトルシン；エトグルシド；ロニダミン；ルカントン；ミトグアゾン；ミトタン；オブリメルセン；オマセタキシンメペスクシネート；およびエリブリンから選択される。
【０１８６】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザチオプリン；ミコフェノール酸；レフルノミド；テリフルノミド；タクロリムス；シクロスポリン；ピメクロリムス；アベチムス；グスペリムス；レナリドミド；ポマリドミド；サリドマイド；アナキンラ；シロリムス；エベロリムス；リダフォロリムス；テムシロリムス；ウミロリムス；ゾタロリムス；エクリズマブ；アダリムマブ；アフェリモマブ；セルトリズマブペゴル；ゴリムマブ；インフリキシマブ；ネレリモマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）；メポリズマブ；オマリズマブ；ファラリモマブ（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）；エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）；レブリキズマブ；ウステキヌマブ；エタネルセプト；オテリキシズマブ；テプリズマブ；ビシリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）；クレノリキシマブ（ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）；ケリキシマブ（ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）；ザノリムマブ；エファリズマブ；エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）；オビヌツズマブ；リツキシマブ；およびオクレリズマブから選択される。
【０１８７】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、パスコリズマブ；ゴミリキシマブ（ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）；ルミリキシマブ；テネリキシマブ（ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）；トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）；アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ；）；ガリキシマブ；ガビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）；ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）；ベリムマブ；ブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）；イピリムマブ；トレメリムマブ；ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）；レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）；メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）；ナタリズマブ；トシリズマブ；オドゥリモマブ（ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）；バシリキシマブ；ダクリズマブ；イノリモマブ（ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）；ゾリモマ（ｚｏｌｉｍｏｍａ）；アトロリムマブ（ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）；セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）；フォントリズマブ；マスリモマブ（ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）；モロリムマブ（ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）；ペキセリズマブ（ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）；レスリズマブ；ロベリズマブ；シプリズマブ；タリズマブ；テリモマブ（ｔｅｌｉｍｏｍａｂ）；バパリキシマブ（ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）；ベパリモマブ（ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）；アバタセプト；ベラタセプト；ペグスネルセプト；アフリベルセプト；アレファセプト；およびリロナセプトから選択される。
投与レジメン
【０１８８】
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラム；２ｍｇ〜２グラム；５ｍｇ〜約１グラム；１０ｍｇ〜約８００ｍｇ；２０ｍｇ〜６００ｍｇ；３０ｍｇ〜４００ｍｇ；４０ｍｇ〜２００ｍｇ；５０ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの間の任意の量が、各日に投与される。一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラム；２ｍｇ〜２グラム；５ｍｇ〜約１グラム；１０ｍｇ〜約８００ｍｇ；２０ｍｇ〜６００ｍｇ；３０ｍｇ〜４００ｍｇ；４０ｍｇ〜２００ｍｇ；５０ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの間の任意の量が、各週に投与される。一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラム；２ｍｇ〜２グラム；５ｍｇ〜約１グラム；１０ｍｇ〜約８００ｍｇ；２０ｍｇ〜６００ｍｇ；３０ｍｇ〜４００ｍｇ；４０ｍｇ〜２００ｍｇ；５０ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの間の任意の量が、処置の各サイクルで投与される。
【０１８９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日に少なくとも１回、１日に少なくとも２回、１日に少なくとも３回、または１日に少なくとも４回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日に少なくとも１回、１日に少なくとも２回、１日に少なくとも３回、または週に少なくとも４回、投与される。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日間、またはそれらの間の任意の値、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物の投与間に、少なくとも１、２、３、４、５、６もしくは７日間、またはそれらの間の任意の値を有する。
【０１９０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０もしくは２４０分間、またはそれらの間の任意の値かけて、静脈内に供給される。
【実施例】
【０１９１】
追加の実施形態は、以下の実施例においてさらに詳細に開示されており、これらの実施形態は、決して、特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。
【０１９２】
本明細書において開示されている化合物の特性決定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００およびＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００ＮＭＲ分光計およびＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０質量分析計で実施した。
合成
【化１０】
2020523295.tif 000014
【化１１】
2020523295.tif 000015
【化１２】
2020523295.tif 000016
（実施例１）
化合物１：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）アセトアミド
【化１３】
2020523295.tif 000017
【０１９３】
ピリジン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化アセチル（ＤＣＭ  １ｍＬ中の０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を、０Ｃで０．５時間、撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル（ＥＡ）／石油エーテル（ＰＥ）４０％〜７０％）で精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，    Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０−１．３６  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例２）
化合物２：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）ピバルアミド
【化１４】
2020523295.tif 000018
【０１９４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を水素下、室温で一晩、撹拌し、次いで、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して、（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（２８１ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０１９５】
ピリジン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化ピバロイル（５６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間、撹拌し、水で希釈し、次いでＥＡで抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、４０％〜７０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、表題化合物（２１．０ｍｇ、１７．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １１．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６−  １．２１  （ｍ，  １２Ｈ）．
（実施例３）
化合物３：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）−２−メトキシアセトアミド
【化１５】
2020523295.tif 000019
【０１９６】
ピリジン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、塩化２−メトキシアセチル（ＤＣＭ  １ｍＬ中の０．１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加し、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、４０％〜７０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、表題化合物（１５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄｄ，    Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．５６−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，    Ｊ＝  ３．６Ｈｚ，  １４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例４）
化合物４：（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１６】
2020523295.tif 000020
【０１９７】
ピリジン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化シクロプロパンカルボニル（１７１ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１：１）によって精製して、表題化合物（６０．７ｍｇ、６１．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７８．２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６−  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−  １．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ２Ｈ）．
（実施例５）
化合物５：Ｎ−（５−（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパンアミド
【化１７】
2020523295.tif 000021
【０１９８】
３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（４８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および３−（エチルイミノメチリデンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１６時間、撹拌し、濃縮し、４０％〜７０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、表題化合物（１４．５ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４７．１［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１  （（ｄｄ，    Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），），  ４．３５−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７−１．３０  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例６）
化合物６：Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）−２−エチルブタンアミド
【化１８】
2020523295.tif 000022
【０１９９】
ピリジン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、塩化２−エチルブタノイル（ＤＣＭ  １ｍＬ中の０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を０Ｃで０．５時間、撹拌した後、ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、４０％〜７０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、表題化合物（２５．３ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１  （（ｄｄ，    Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），），  ４．３６−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （（ｄｄ，    Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １４．８Ｈｚ，  １Ｈ），），  ４．０２−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８３−０．８０  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例７）
化合物７：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１９】
2020523295.tif 000023
【０２００】
無水酢酸（２５０ｍＬ）中のチオフェン−３，４−ジカルボン酸（２５．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間、１１０℃に加熱した。次いで、混合物を濃縮して、チエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（２２．０ｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０１】
０〜５℃で１時間かけて、硝酸（９５％、９０ｍＬ）にチエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（２２．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで１時間、温め、次いで、氷水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−ニトロチオフェン−３，４−ジカルボン酸（２０．８ｇ、６６％）を黄色固体として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０２】
Ａｃ２Ｏ（６０ｍＬ）中の２−ニトロチオフェン−３，４−ジカルボン酸（６．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で３時間、加熱した。混合物を濃縮して、４−ニトロチエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（５．５ｇ）を黄色固体として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０３】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−ニトロチエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（５．５ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（７．５４ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間、撹拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（５．３７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間、加熱還流した。混合物を濃縮し、３０％〜５０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｓ）−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１０．０ｇ、７９％）を黄色固体として得た。
【０２０４】
ＴＨＦ／水（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（７０６ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および鉄粉（７４０ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、加熱還流した。反応物を濾過し、濃縮し、４０％〜７０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、０℃で０．５時間、無水トリフルオロ酢酸（ＡＣＮ  １ｍＬ中の０．２ｍＬ）を添加した。ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、４０％〜７０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、表題化合物（３０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３８．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７６−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９−１．３６  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例８）
化合物８：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２０】
2020523295.tif 000024
【０２０６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（４１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１６時間、撹拌した。混合物を濃縮し、４０％〜７０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、表題化合物（１４ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９６−０．９０  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例９）
化合物９：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２１】
2020523295.tif 000025
【０２０７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、４８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヘキサメチルホスホルアミド（１．７５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、混合物を−７０℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（５３ｍＬ、１０６．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応物をこの温度で１時間、撹拌し、次いで、ＣＯ２を−４０℃で３０分間、通気した。反応物を室温まで温め、１５分間、撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％  ＮａＯＨ（水性）でｐＨ＝１０に調節した。混合物をＥＡで抽出し、水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＥＡにより洗浄して、４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボン酸（５．６ｇ、４６．２％）を赤色固体として得た。
【０２０８】
４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボン酸（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、懸濁液を１３５℃で１６時間、撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥して、３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］フラン−４，６−ジオン（１．０ｇ、粗製）を褐色固体として得、これを次の工程に直接、使用した。
【０２０９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］フラン−４，６−ジオン（９００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（１．０６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、撹拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７５４．９ｍｇ、４．６６ｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間、加熱した。反応物を濃縮し、残渣を１０％〜５０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（５）（１．５２ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０４．９、５０６．９［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０２１０】
１，４−ジオキサン／トルエン（１３ｍＬ／１３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でジフェニルメタンイミン（２２３．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６９．５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、窒素で２回、パージした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１８８．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１７８．８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃で１６時間、加熱した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を１０％〜５０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｓ）−３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（２４１ｍｇ、３９．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（２４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１１３．４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１６７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で５時間、撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を１０％〜５０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｓ）−３−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（８３ｍｇ、４８％）を黄色ガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ＤＣＭ／ピリジン（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（８３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（１２３ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で１０分間、撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１：１）によって精製して、表題化合物（５４．５ｍｇ、５３．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．０，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．４，  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１０）
化合物１０：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
【化２２】
2020523295.tif 000026
【０２１３】
ＤＣＭ／ピリジン（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（７３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化２−メトキシアセチル（３７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で１０分間、撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１：１）によって精製して、表題化合物（３０．３ｍｇ、３５．６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．０，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１１．２，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．４，  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ  ）．
（実施例１１）
化合物１１：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２３】
2020523295.tif 000027
【０２１４】
［０２５４］
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（５３３ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．１７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２０℃で３時間、撹拌し、次いで、濃縮して、塩化シクロプロパンカルボニル（５００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＤＣＭ／ピリジン（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化シクロプロパンカルボニル（１０．５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で１０分間、撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１：１．５）によって精製して、表題化合物（４６．９ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．１，５１０．１［Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．０，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１１．２，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．４，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝６．  ０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ  ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ  ）．
（実施例１２）
化合物１２（Ｓ）および化合物１８（Ｒ）：Ｎ−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）アセトアミド
【化２４】
2020523295.tif 000028
【０２１５】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、塩化アセチル（ＡＣＮ  １ｍＬ中０．１ｍＬ）を滴下して添加し、混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加し、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、５％〜９５％）によって精製して、化合物１２（４９ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ＝４．０，  ２Ｈ），  ５．６９  （ｑ，  １Ｈ），  ４．３１（ｑ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  １Ｈ）．化合物１８は、化合物１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４．０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（実施例１３）
化合物１３（Ｓ）および化合物１９（Ｒ）：Ｎ−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２５】
2020523295.tif 000029
【０２１６】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化シクロプロパンカルボニル（ＡＣＮ  １ｍＬ中の０．３ｍＬとし、これは、シクロプロパンカルボン酸とＳＯＣｌ２とから、２時間、還流して調製した）を滴下して添加し、混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加し、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％〜９５％）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、２３％）と白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ＝４．０，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｑ，  １Ｈ），  ４．３１（ｑ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，３Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ４Ｈ）．化合物１９は、化合物１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
化合物１４（Ｓ）および化合物２０（Ｒ）：Ｎ−（５−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）アセトアミド
【化２６】
2020523295.tif 000030
【０２１７】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、６０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルスルホン（１１．０ｇ、１２１．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．７ｇ、９１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間、加熱し、次いで濃縮し、５０％〜８０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｅ）−６−（２−（メチルスルホニル）ビニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（５．３ｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４１．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−６−（２−（メチルスルホニル）ビニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（５．３ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（７．３ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、加熱還流した。混合物を濃縮し、８０％〜１００％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）ヒドロキシルアミン（３．８ｇ、６２％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７５．１［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）ヒドロキシルアミン（３．８ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３８０ｍｇ）の混合物を、水素下、室温で一晩、撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミンを得た。キラル分取ＨＰＬＣにより、２つの鏡像異性体：白色固体としてＳ異性体（ピーク１、３２０ｍｇ）および白色固体としてＲ異性体（ピーク２、３５０ｍｇ）を得た。Ｓ異性体のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５８．３［Ｍ＋１］＋。
【０２２０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロチエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０Ｃで１時間、撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（１：１）で溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｓ）−５−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（７）（３００ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２１】
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および鉄粉（９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間、撹拌した。反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（２：１）で溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（２１ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ピリジン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アセチル（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間、撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、５％〜９５％）によって精製して、表題化合物（１０．５ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）．化合物２０は、化合物１４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（実施例１５）
化合物１５：（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）アセトアミド
【化２７】
2020523295.tif 000031
【０２２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（２３．９ｇ、１９４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫＯＨ（６．５４ｇ、１１６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間、撹拌した。次いで、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１４ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間、撹拌した。混合物を氷水（３００ｍＬ）上に注ぎ入れ、濾過し、シリカゲルで精製して、（Ｅ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンスルホンアミド（９．５ｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンスルホンアミド（７．３ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヒドロキシルアミン（６０ｍＬ、２．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで温め、１６時間、撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間、撹拌し、次いで、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。混合物を濃縮し、シリカゲルで精製して、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（４．５ｇ、５５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（４．５ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。混合物を水素下、室温で一晩、撹拌した。懸濁液をセライトパッドにより濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、２−アミノ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（３．８ｇ、８９％）を白色固体として得た。キラル分取ＨＰＬＣにより、２つの鏡像異性体：白色固体としてＳ異性体（ピーク１、１．５ｇ）および白色固体としてＲ異性体（ピーク２、１．４）を得た。Ｓ異性体のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１−  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２２６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロチエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（３０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間、撹拌した。反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、２：３）で精製して、（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−ニトロ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド（４１５ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２７】
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−ニトロ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド（４１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２２８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および鉄粉（２３８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、加熱還流した。反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、２：３）で精製して、（Ｓ）−２−（１−アミノ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、２９％）を黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ピリジン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−アミノ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アセチル（１９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間、撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１：１）により精製して、表題化合物（６７ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１６）
化合物１６（Ｓ）および化合物１７（Ｒ）：Ｎ−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２８】
2020523295.tif 000032
【０２２９】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５０．０ｇ、５８８．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．７６ｇ、５２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃まで２時間、加熱し、次いで濃縮し、５０％〜７０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（４９ｇ、９０％）を黒色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５１．１［Ｍ＋１］＋。
【０２３０】
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（３８．０ｇ、２５３．３３ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルスルホン（５９．７ｇ、６３３．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１５．２ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、５０℃まで加熱し、次いで、濃縮し、５０％〜８０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｅ）−５−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２４．０ｇ、４４．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２７．３［Ｍ＋１］＋。
【０２３１】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２４．０ｇ、１０６．０５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（２９．１ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、加熱還流した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝８０％〜１００％）で精製して、Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）ヒドロキシルアミン（１２．０ｇ、４３．７％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６０．３［Ｍ＋１］＋。
【０２３２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）ヒドロキシルアミン（１２．０ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）の混合物をＨ２下、室温で一晩、撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、８０％〜１００％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（５．４ｇ、４８％）を白色固体として得た。キラル分取ＨＰＬＣにより、２つの鏡像異性体：Ｓ異性体（ピーク１、２．５３ｇ、９３．７％）；Ｒ異性体（ピーク２、２．５ｇ、９２．６％）を白色固体として得た。Ｓ異性体のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４３．３［Ｍ＋１］＋。
【０２３３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロチエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（３５７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（４２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌し、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１時間、加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を３０％〜５０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｓ）−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（６３０ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６．１［Ｍ＋１］＋。
【０２３４】
ＴＨＦ／水（５ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３７５ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）および鉄粉（５２８ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、加熱還流した。反応物を濾過し、濃縮し、４０％〜７０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１６０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、次いで無水トリフルオロ酢酸（ＡＣＮ１ｍＬ中の０．１ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を０℃で０．５時間、撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、５％〜９５％）によって精製して、化合物１６（４９ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ＝４．０，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｑ，  １Ｈ），  ４．３１（ｑ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ）．化合物１７は、化合物１６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（実施例１７）
化合物２１（Ｓ）および化合物２２（Ｒ）：Ｎ−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２９】
2020523295.tif 000033
【０２３６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］フラン−４，６−ジオン（３１７．６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（３３３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間、撹拌し、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３２．９ｍｇ、２．０６ｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間、加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を１０％〜５０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（５０２ｍｇ、７７．１％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４．８、４７６．８。［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０２３７】
１，４−ジオキサン／トルエン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中の５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（３１６ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でジフェニルメタンイミン（１８８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、窒素で２回、パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムＰｄ２（ｄｂａ）３（２５３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃で１６時間、加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を１０％〜５０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（２４１ｍｇ、３９．８％）を黄色ガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１６３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１２０ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で３時間、撹拌し、濃縮し、１０％〜５０％のＥＡ／ＰＥで溶出することによりシリカゲルで精製して、３−アミノ−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（８３ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ＤＣＭ／ピリジン（２ｍＬ／２ｍＬ）中の３−アミノ−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（３２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（８６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で１０分間、撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１：１）によって精製して、表題化合物（２６．１ｍｇ、６５．７％）を淡黄色固体として得た。キラルな分取ＨＰＬＣにより、２つの鏡像異性体を得た。（Ｓ）鏡像異性体（２１）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７１  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．４，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１０．８，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ）．（Ｒ）鏡像異性体（２２）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（実施例１８）
化合物２３（Ｓ）および化合物２４（Ｒ）：Ｎ−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）アセトアミド
【化３０】
2020523295.tif 000034
【０２４０】
ＤＣＭ／ピリジン（２ｍＬ／２ｍＬ）中の３−アミノ−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（４９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アセチル（４９ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で１０分間、撹拌し、次いで水（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、表題化合物（２１．４ｍｇ、３９．５％）を淡黄色固体として得た。キラルな分取ＨＰＬＣにより、２つの鏡像異性体を得た。（Ｓ）鏡像異性体（２３）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．４，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１０．８，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．４，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．（Ｒ）鏡像異性体（２４）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４．０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（実施例１９）
化合物２５（Ｓ）および化合物２６（Ｒ）：Ｎ−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
【化３１】
2020523295.tif 000035
【０２４１】
ＤＣＭ／ピリジン（２ｍＬ／２ｍＬ）中の３−アミノ−５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（３２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化２−メトキシアセチル（４４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で１０分間、撹拌し、次いでＨ２Ｏ水（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１：１）によって精製して、表題化合物（３１．４ｍｇ、８２．８％）を黄色固体として得た。キラルな分取ＨＰＬＣにより、２つの鏡像異性体を得た。（Ｓ）鏡像異性体（２５）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．０，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．８，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．（Ｒ）鏡像異性体（２６）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（実施例２０）
化合物２７（Ｓ）および化合物２８（Ｒ）：Ｎ−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）アセトアミド
【化３２】
2020523295.tif 000036
【０２４２】
［０２８２］
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（８．０ｇ、５３．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（１６．５ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、５０℃で加熱し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、５０％〜８０％）で精製して、（Ｅ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンスルホンアミド（６．２ｇ、４５．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５６．３［Ｍ＋１］＋。
【０２４３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンスルホンアミド（６．２ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ（７．３ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、加熱還流した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、８０％〜１００％）で精製して、２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ヒドロキシアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（３．６ｇ、５１．４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８９．３［Ｍ＋１］＋。
【０２４４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ヒドロキシアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（３．６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３６０ｍｇ）の混合物をＨ２下、室温で一晩、撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、８０％〜１００％）で精製して、２−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（３ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３．３［Ｍ＋１］＋。
【０２４５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（３ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、８０％〜１００％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）カルバメート（２．８ｇ、６８．３％）を無色油状物として得た。キラル分取ＨＰＬＣにより、２つの鏡像異性体：Ｓ異性体（ピーク１、１．３３ｇ、９５％）、Ｒ異性体（ピーク２、１．３ｇ、９２．９％）を白色固体として得た。Ｓ異性体のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７３．４［Ｍ＋１］＋。
【０２４６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロチエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（６３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（３９０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間、撹拌し、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３８１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに１時間、加熱還流し、次いで、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、３０％〜５０％）で精製して、（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−ニトロ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド（４２０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．９［Ｍ＋１］＋。
【０２４７】
ＴＨＦ／水（５ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−ニトロ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド（４４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３０９ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および鉄粉（３２６ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、加熱還流した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、４０％〜７０％）で精製して、（Ｓ）−２−（１−アミノ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（１４８ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−アミノ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（１４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化アセチル（ＡＣＮ１ｍＬ中の０．１ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加し、次いで、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、５％〜９５％）によって精製して、化合物２７（６５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ＝４．０，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｑ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  １Ｈ）．化合物２８は、化合物２７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（実施例２１）
化合物２９：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル）−４，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）アセトアミド
【化３３】
2020523295.tif 000037
【０２４９】
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−ニトロ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド（４１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２２８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および鉄粉（２３８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、加熱還流した。反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、２：３）で精製して、（Ｒ）−２−（１−アミノ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、２９％）を黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ピリジン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（１−アミノ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アセチル（１９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間、撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１：１）により精製して、表題化合物（６７ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例２２）
化合物３０：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３４】
2020523295.tif 000038
【０２５１】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（６２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（８１９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＣＯ３（３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ、１：１）で精製して、（Ｓ）−メチル−４−ブロモ−３−（（（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（９０５ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−ブロモ−３−（（（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６１４ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）水溶液（８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で８時間、撹拌し、次いで濃縮した。ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで４に調節し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、（Ｓ）−４−ブロモ−３−（（（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸（６３８ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（（（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸（６２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（４８６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで、２滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（３９８ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）およびトルエン（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（３６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタンイミン（１８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＣＯ３（５１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムＰｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０８℃（マイクロ波）で１６時間、撹拌した。混合物を水およびＥＡで希釈した。有機（ｏｇａｎｉｃ）層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、蒸発させて、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥＡ、１：１）によって精製して、（Ｓ）−３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ＥＡ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＡ（２．５ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を添加した。混合物を室温で２０分間、撹拌し、次いで、濃縮し、石油エーテルで洗浄して、（Ｓ）−３−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化トリフルオロアセチル（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間、撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥＡ、１：１）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８２−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ＝１９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２１  （ｍ  ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０８  （ｍ  ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９８  （ｍ  ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．９１  （ｍ  ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．７２  （ｍ  ，  １Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例２３）
化合物３１：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
【化３５】
2020523295.tif 000039
【０２５７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化２−メトキシアセチル（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で２０分間、撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、蒸発させ、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥＡ、１：２）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ  ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８１−５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ＝１８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．１８  （ｍ  ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例２４）
化合物３２：（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３６】
2020523295.tif 000040
【０２５８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化シクロプロパンカルボニル（０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間、撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥＡ、１：２）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７９−５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ＝１８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１４  （ｍ  ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９３  （ｍ  ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．７２  （ｍ  ，  １Ｈ），  １．３４−１．３１  （ｍ  ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．７８  （ｍ  ，  ４Ｈ）．
細胞をベースとするＴＮＦα阻害アッセイ
【０２５９】
ＬＰＳ（リポポリサッカライド）を用いて誘発したＰＢＭＣ：凍結一次血液単核細胞（ＰＢＭＣ）をＡｌｌＣｅｌｌｓから購入する。細胞を素早く解凍し、ロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）−１６４０／１０％ＦＢＳ／１％ペニシリン／１％ストレプトマイシンにより１回、洗浄し、ウェルあたり２００，０００個細胞で９６ウェルプレートでプレート培養する。細胞をＤＭＳＯのみ、または示した化合物により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬで１８〜２４時間、誘発させる。製造業者のプロトコールに従って、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅアッセイを使用して、ＴＮＦ−αについて上澄み液を分析する。陰性対照ウェルは、ＤＭＳＯにより処理する。化合物活性は、ＤＭＳＯ対照の百分率として測定する。
【表１−１】
2020523295.tif 000041
【表１−２】
2020523295.tif 000042
ＴＮＦα阻害アッセイの場合：Ａ＝単一パーセント阻害値≧６０％；Ｂ＝単一パーセント阻害値＜６０％および＞４０％；Ｃ＝単一パーセント阻害値≦４０％および＞２０％；ならびにＤ＝単一パーセント阻害値≦２０％。
【０２６０】
本開示が例示されており、図面およびこれまでの記載に詳述されているが、このような例示および記載は、例示的または例とみなされるべきであり、制限とみなされるべきではない。本開示は、開示されている実施形態に制限されない。開示された実施形態に対する改変は、図面、本開示および添付の特許請求の範囲の検討から、特許請求されている開示を実践する際に、当業者により理解され、行われ得る。
【０２６１】
本明細書において引用されている参照はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれている刊行物および特許または特許出願が、本明細書において含まれている開示と矛盾する範囲では、本明細書は、このような相反するいかなる資料にも取って代わる、および／またはこれらに優先することが意図されている。
【０２６２】
特に定義しない限り、用語はすべて（技術用語および科学用語を含む）、当業者に、それらの通常かつ慣用的な意味を提示するべきものとし、本明細書においてそのように明確に定義されていない限り、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるものではない。本開示のある特定の特色または態様を記載する場合、特定の専門用語の使用は、専門用語が関連する本開示の特色または態様の任意の具体的な特徴を含むように限定されるよう、専門用語が本明細書において再定義されることを暗示しているとみなされるべきではないことに留意すべきである。
【０２６３】
値の範囲が提示されている場合、範囲の上限値および下限値、ならびに上限値と下限値との間の中間値の各々が、実施形態内に包含されることが理解される。
【０２６４】
導入されている請求項の列挙の具体的な数字が意図されている場合、このような意図は、請求項に明示的に列挙されていること、およびこのような列挙がない場合、このような意図がないことが当業者によりさらに理解されよう。
【０２６５】
本明細書中で使用される、成分、反応条件などの分量を表す数字はすべて、すべての場合において、用語「約（ａｂｏｕｔ）」により修飾されていると理解されたい。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書に説明されている数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変わり得る概数である。各数値パラメータは、少なくとも、および本出願の前に特許請求されている任意の出願物中の任意の特許請求の範囲に対する均等論の適用を限定しようとする試みとしてではなく、有効桁数および通常の四捨五入手法に照らし合わせて解釈すべきである。
【０２６６】
さらに、上述は、明瞭さおよび理解を目的とするため、例示および実施例によって、ある程度詳しく説明されているが、ある特定の変更および修正を行ってもよいことが当業者に明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を、本明細書に記載されている具体的な実施形態および実施例に限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の真の範囲および趣旨に伴うすべての修正および代替物をやはり包含すると解釈すべきである。
以下が要求される。
（項目１）
式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩
【化３７】
2020523295.tif 000043
（式中、
Ｙは、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲンまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する）。
（項目２）
項目１に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩
【化３８】
2020523295.tif 000044
（式中、
Ｙは、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲンまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールが置換されている場合、前記置換されている置換基は、ジュウテリウム、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＢＲＣおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣから独立して選択され、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＣはそれぞれ、水素、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールおよび置換されていない５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または
ＲＢおよびＲＣは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルを形成する）。
（項目３）
ＸおよびＸ１の一方がＣＨ２であり、他方がＣ＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＸがＣ＝Ｏであり、Ｘ１がＣＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＸおよびＸ１がそれぞれ、Ｃ＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］または−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、項目１または７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１Ｃが、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１Ｃが、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、水素、ハロゲンおよび必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの一方が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２が、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５の一方が、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５が、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５または６員のヘテロシクリルを形成する、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５員のヘテロシクリルを形成する、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない６員のヘテロシクリルを形成する、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ８が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ８がジュウテリウムである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
式（Ｉ）の前記化合物または式（ＩＩ）の前記化合物が、
【化３９−１】
2020523295.tif 000045
【化３９−２】
2020523295.tif 000046
【化３９−３】
2020523295.tif 000047
【化３９−４】
2020523295.tif 000048
または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
項目１〜２３のいずれかに記載の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２５）
ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せに関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防するための、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または項目２４に記載の医薬組成物の使用。
（項目２６）
前記疾患、障害または状態が、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２５に記載の使用。
（項目２７）
ＰＤＥ４に関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防するための、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または項目２４に記載の医薬組成物の使用。
（項目２８）
前記疾患、障害または状態が、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２７に記載の使用。
（項目２９）
ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せから選択されるタンパク質の発現を低下させる方法であって、細胞を、項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法。
（項目３０）
前記タンパク質がＴＮＦ−αである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
ＰＤＥ４活性を阻害する方法であって、細胞を、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法。
（項目３２）
乾癬を処置するための、項目２４の記載の医薬組成物の使用であって、前記組成物が、局所投与用に製剤化されている、使用。
【国際調査報告】
2020523295.tif 000055
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