(57)【要約】  本発明は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法、及びＮＡＳＨ誘発性肝細胞癌（ＨＣＣ）の予防方法に関する。これらの方法はＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミドオキシム（ＢＧＰ１５）を単独で、又はインターロイキン６受容体トランスシグナリング応答の阻害剤、特にｇｐ１３０Ｆｃと併用して投与することを含む。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、前記対象に式Ｉの化合物、その互変異性体、鏡像異性体又は薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【化１】
2020523296.tif 000008
【請求項２】
対象におけるＮＡＳＨ誘発性ＨＣＣの予防方法であって、ＮＡＳＨを患う対象に式Ｉの化合物、その互変異性体、鏡像異性体又は薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【化２】
2020523296.tif 000009
【請求項３】
前記対象に、インターロイキン６受容体トランスシグナリング応答の阻害剤をＢＧＰ１５と併用投与することをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記阻害剤がｇｐ１３０Ｆｃ又はその機能性誘導体である、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法及びＮＡＳＨ誘発性肝細胞癌（ＨＣＣ）の予防方法に関する。これらの方法はＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミドオキシム（ＢＧＰ１５）を単独で、又はインターロイキン６受容体トランスシグナリング応答の阻害剤、特にｇｐ１３０Ｆｃとの併用で投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞癌（ＨＣＣ）は、世界で最も一般的で致死的な癌の１つである。過去３０年、先進国におけるＨＣＣの発生率は３倍になっており、急速に増加している癌関連死の原因となっている（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇら、２０１４年）。当初は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の出現が原因とみなされていた。しかし、注目すべきは、先進国におけるＨＣＣの劇的な増加のうち、５０％のみがＨＣＶに関連していることである。新規ＨＣＣの最大で５０％が「非ウイルス性」の患者であり（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ，２０１１年）、ごく最近までこの疾患の病因は不明であった（Ｓｔａｒｌｅｙら、２０１０年）。「非ウイルス性」ＨＣＣ患者の多くは、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を示す（Ｃｏｈｅｎら、２０１１年）。先進国では、人口の少なくとも２５％がＮＡＦＬＤに罹患し（Ｌａｚｏら、２０１３年）、人口の最大８％がある程度のＮＡＳＨを示す（Ｃｌａｒｋら、２００３年）ことが推定される。
【０００３】
ＮＡＳＨを治療することができ、ＮＡＳＨ患者がＨＣＣを発症するのを予防することができる薬剤が必要である。
【０００４】
【化１】
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【０００５】
式Ｉの化合物、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミドオキシムは、ＢＧＰ１５としても知られ、当技術分野では主に糖尿病治療における使用で知られている（Ｌｉｔｅｒａｔｉ−Ｎａｇｙら、２０１４年）。国際公開第２０１３／０２４３１１号及びＧｅｈｒｉｇら（２０１２年）は、主に骨格筋線維症を低減することにより、筋萎縮を治療するＢＧＰ１５の有用性を記載している。国際公開第２００５／１２３０４９号はミトコンドリアの発生に対するＢＧＰ１５の作用、及び筋再生におけるその活用可能性を記載している。国際公開第９７／１３５０４号は神経変性障害、ミオパシー及びミトコンドリア由来の様々な疾患に対するＢＧＰ１５の使用を記載している。
【０００６】
Ｎａｇｙら（２０１０年）は、肝細胞においてＢＧＰ１５がどのようにＡＩＦのミトコンドリアから核への転移及びミトコンドリア脱分極を妨げるのかを記載している。国際公開第２００５／１２３０４９号は、ＢＧＰ１５が様々な組織においてミトコンドリア数を増加させることができることを開示している。
【０００７】
ＢＧＰ１５は、後天性筋ミオパチー及び横紋筋融解症（国際公開第２０１３／００３５９３号）、外傷性脳損傷（Ｅｒｏｇｌｕら、２０１４年）、末梢神経障害（Ｂａｒｄｏｓら、２００３年）並びに心房細動及び心疾患（Ｓａｐｒａら、２０１４年）の治療でも知られている。Ｗｕら（２０１５年）は、ＢＧＰ１５が卵母細胞におけるｍｔＤＮＡ含有量をどのように増加させるのかを記載している。Ｈａｌｍｏｓｉら（２００１年）及びＳｚａｂａｄｏｓら（２０００年）は、ＢＧＰ１５がそのＰＡＲＰ阻害作用により、心臓細胞をミトコンドリアの活性酸素種（ＲＯＳ）誘発性不活性化からどのように保護するかを示している。Ｆａｒｋａｓら（２００２年）は、その抗ＰＡＲＰ活性に関し、皮膚ミトコンドリアに対するＢＧＰ１５の作用を論じている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０２４３１１号
【特許文献２】国際公開第２００５／１２３０４９号
【特許文献３】国際公開第９７／１３５０４号
【特許文献４】国際公開第２０１３／００３５９３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ，  Ｈ．Ｂ．  ＆  Ｋａｎｗａｌ，  Ｆ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ６０，  １７６７−１７７５  （２０１４）
【非特許文献２】Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ，  Ｈ．Ｂ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６５，  １１１８−１１２７  （２０１１）
【非特許文献３】Ｓｔａｒｌｅｙ，  Ｂ．Ｑ．，  Ｃａｌｃａｇｎｏ，  Ｃ．Ｊ．  ＆  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，  Ｓ．Ａ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５１，  １８２０−１８３２  （２０１０）
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ，  Ｊ．Ｃ．，  Ｈｏｒｔｏｎ，  Ｊ．Ｄ．  ＆  Ｈｏｂｂｓ，  Ｈ．Ｈ．  ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３２，  １５１９−１５２３  （２０１１）
【非特許文献５】Ｌａｚｏ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  １７８，  ３８−４５  （２０１３）
【非特許文献６】Ｃｌａｒｋ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｂｒａｎｃａｔｉ，  Ｆ．Ｌ．  ＆  Ｄｉｅｈｌ，  Ａ．Ｍ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ９８，  ９６０−９６７  （２００３）
【非特許文献７】Ｌｉｔｅｒａｔｉ−Ｎａｇｙ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （２０１４），  １２（２）
【非特許文献８】Ｇｅｈｒｉｇ  ＳＭ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  （Ｌｏｎｄｏｎ）  ４８４（７３９４），  ３９４−３９８    （２０１２）
【非特許文献９】Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４３．  ９６−１０３  （２０１０）
【非特許文献１０】Ｅｒｏｇｌｕ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１４），  １３０（５），  ６２６−６４１
【非特許文献１１】Ｂａｒｄｏｓ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２００３），  １９０（１），  ９−１６
【非特許文献１２】Ｓａｐｒａ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ５，  ５７０５  （２０１４）
【非特許文献１３】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２０１５，１４２，６８１−６９１
【非特許文献１４】Ｈａｌｍｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００１，５９（６），１４９７−１５０５
【非特許文献１５】Ｓｚａｂａｄｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ２０００，  ５９，  ９３７−９４５
【非特許文献１６】Ｆａｒｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００２，６３，  ９２１−９３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
Ｎａｋａｇａｗａら（２０１４年）及びＭａｕｒｅｌら（２０１４年）に示すように、ＭＵＰ−ｕＰＡマウスを高脂肪食（ＨＦＤ）で飼育すると、ヒトのＮＡＳＨの特徴を再現する肝疾患を発症する。最も重要なことに、これらのマウスは多くの肝損傷、著しい肝炎を有し、結果としてＮＡＳＨを示し、典型的な脂肪性肝炎様ＨＣＣを発症する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ＨＦＤ給餌ＭＵＰ−ｕＰＡマウスをＢＧＰ１５で治療すると、状態が改善する。
【００１２】
従って、第１の実施形態において、対象におけるＮＡＳＨの治療方法を提供し、本方法はこの対象に式Ｉの化合物、その互変異性体、鏡像異性体又は薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１３】
【化２】
2020523296.tif 000004
【００１４】
第２の実施形態において、対象におけるＮＡＳＨ誘発性ＨＣＣの予防方法を提供し、本方法はＮＡＳＨを患う対象に式Ｉの化合物、その互変異性体、鏡像異性体又は薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１５】
【化３】
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【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】図１ＡはＢＧＰ１５で治療又は未治療のＣｈｏｗ又はＨＦＤ食で飼育された野生型マウス、及びＨＦＤ食下ＭＵＰ−ｕＰＡマウスにおける肝細胞のシリウスレッド染色による線維症のレベルを示す。
【図１Ｂ】図１ＢはＢＧＰ１５で治療又は未治療のＨＦＤ食下ＭＵＰ−ｕＰＡマウスのシリウスレッド染色を示す。
【図２】図２はＣｈｏｗ又はＨＦＤ食で飼育され、ＢＧＰ１５で治療又は未治療の野生型（ＷＴ）及びＭＵＰ−ｕＰＡマウス（Ｍｕｐ）のＡＬＴ濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記の通り、第１の実施形態において、対象におけるＮＡＳＨの治療方法を提供する。本方法はこのような対象に式Ｉの化合物、その互変異性体、鏡像異性体又は薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１８】
【化４】
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【００１９】
上記の通り、第２の実施形態において、対象におけるＮＡＳＨ誘発性ＨＣＣの予防方法を提供する。本方法はＮＡＳＨを患う対象に式Ｉの化合物、その互変異性体、鏡像異性体又は薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００２０】
【化５】
2020523296.tif 000007
【００２１】
先行する研究は、インターロイキン６受容体トランスシグナリング応答を阻害することにより、ＨＦＤ給餌マウスの肝炎を軽減することができることを明らかにしている（Ｋｒａａｋｍａｎら、２０１５年）。
【００２２】
インターロイキン６受容体トランスシグナリング応答阻害剤であるｇｐ１３０Ｆｃを用いた治療は、ｇｐ１３０タンパク質を過剰に発現する遺伝子導入マウスを用いることにより生体内で都合よく再現することができる（Ｋｒａａｋｍａｎら、２０１５年）。
【００２３】
ｇｐ１３０を過剰に発現するＨＦＤ給餌ＭＵＰ−ｕＰＡマウスをＢＧＰ１５で治療すると、疾患が改善する。
【００２４】
従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象にインターロイキン６受容体トランスシグナリング応答の阻害剤をＢＧＰ１５と併用投与することをさらに含む。
【００２５】
特定の実施形態において、インターロイキン６受容体トランスシグナリング応答阻害剤は、ｇｐ１３０Ｆｃ又はその機能的誘導体である。
【００２６】
剤形
ここで提供される組成物は、従来の方法で作製される錠剤又はトローチ剤状であり得る。例えば、経口投与用錠剤及びカプセル剤は結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び湿潤剤を含むがこれらに限定されない従来の添加剤を含有し得る。錠剤は当技術分野で周知の方法によりコーティングされ得る。
【００２７】
ここで提供される組成物は、水性又は油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含むがこれらに限定されない液体製剤でもあり得る。組成物は、使用前に水又は他の好適な媒体と構成される乾燥製品としても作製され得る。このような液体製剤は懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体、及び防腐剤を含むがこれらに限定されない添加物を含有し得る。
【００２８】
ここで提供される組成物は、ココアバター又はグリセリド類を含むがこれに限定されない坐剤基剤を含有し得る坐薬としても作製され得る。
【００２９】
ここで提供される組成物は、吸入剤にも作製され得る。ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンなどの推薬を用いて乾燥粉末として、又はエアロゾール状で投与され得る液剤、懸濁剤、あるいは乳剤を含むがこれに限定されない剤形であり得る。
【００３０】
ここで提供される組成物は、クリーム剤、軟膏、ローション剤、ペースト剤、硬膏剤、貼付剤、又は膜を含むがこれに限定されない水性又は非水性媒体を含む経皮製剤としても作製され得る。
【００３１】
ここで提供される組成物は、注射又は持続注入を含むがこれに限定されない非経口投与用にも作製され得る。注射用製剤は油性又は水性媒体中の懸濁剤、液剤又は乳剤状であり得、懸濁化剤、安定剤及び分散剤を含むがこれらに限定されない配合剤を含有し得る。
【００３２】
投与
ここに記載した方法を用いた組成物は経口、非経口、舌下、経皮、経直腸、経粘膜、局所、吸入投与、頬側投与、又はその組み合わせで投与され得る。非経口投与は静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鞘内、及び関節内を含むがこれらに限定されない。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態において、ＢＧＰ１５は１つ又は複数の他の医薬的活性剤と併用投与される。ここで用いられる「併用」という表現は、対象に同時に投与される薬剤を指す。２つ以上の薬剤は、対象が両方（又はそれ以上）の薬剤に同時に曝されるときは、「併用」投与されると見なされることを理解されたい。２つ以上の各薬剤は異なるスケジュールで投与され得、異なる薬剤の個別の用量は同時に、又は同じ組成中で投与される必要はない。むしろ、２つ（又はそれ以上の）薬剤が対象の体内に残留しさえすれば、「併用」投与とみなされる。
【００３４】
投与量
本方法は、治療有効量の組成物をそれを必要とする患者に投与することを含み得る。治療での使用に必要な治療有効量は、治療を受ける状態の性質、血流への造血幹細胞を増加させるのに望まれる時間の長さ、及び患者の年齢／状態により変わる。しかし、一般的に、成人の治療に用いられる用量は、通常１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇの範囲である。この用量は１日当たり約１μｇ／ｋｇから約１００μｇ／ｋｇであり得る。所望の用量は単回投与、あるいは例えば１日当たり２、３、４又はそれ以上のサブ用量として適切な間隔で投与される複数回投与で都合よく投与され得る。複数回投与が望まれるか、又は必要とされ得る。
【００３５】
本投与量は、約０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇを含むがこれに限定されない任意の投与量であり得る。
【実施例】
【００３６】
以下、本発明を非限定的実施例により説明する。
【００３７】
実施例１：ＨＦＤ下のＭＵＰ−ｕＰＡマウスのＢＧＰ１５を用いた治療
水を含有するＢＧＰ１５を用い、ＨＦＤ食下のＭＵＰ−ｕＰＡマウスを飼育して、ＢＧＰ１５血清濃度をこの化合物が活性である２００から４００ｎｇ／ｍＬとする。このようなマウス１０匹の１２群を用い、ＮＡＳＨの治療、ＮＡＳＨ誘発性ＨＣＣの予防におけるＢＧＰ１５の有効性を決定する。
【００３８】
腫瘍の無い肝臓サンプル、血液サンプル及び尿サンプルを約６週齢のコホートから得て、基準値を確立する。これらのサンプルは、腫瘍はなくＮＡＳＨ及び線維症を発症している約２４カ月齢で採取した同様のサンプル、腫瘍を発症している約３２カ月齢で採取したサンプルと比較される。Ｋｒａａｋｍａｎら２０１５年及びＵｍｅｍｕｒａら２０１６年に記載されたように、採取したサンプルをＲＮＡｓｅｑにより分析する。ＮＡＳＨのマーカは、血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ）濃度及び血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＳＴ）濃度、アポトーシスのＴＵＮＥＬ染色、細胞浸潤のＨ＆Ｅ染色、線維症のシリウスレッド染色、細胞増殖及びケラチンのＫｉ６７及びＫ１９染色である。
【００３９】
コントロールとして、低脂肪食であるＣｈｏｗ食で飼育したマウスを用いることができる。
【００４０】
図１Ａ及び１Ｂに、１８週間ＢＧＰ１５で治療又は未治療のＨＦＤ食下２４カ月齢ＭＵＰ−ｕＰＡのシリウスレッド染色を示す。図１Ｂでは、濃い領域は線維化した領域を示し、ＢＧＰ１５を用いた治療は線維症を劇的に低減する。
【００４１】
図２に示す通り、ＨＦＤ給餌マウスをＢＧＰ１５で治療すると、ＡＬＴ濃度が低減する。
【００４２】
実施例２：ＭＵＰ−ｕＰＡ＊ｓｇｐ１３０マウスのＢＧＰ１５を用いた治療
Ｋｒａａｋｍａｎら２０１５年に記載されたｓｇｐ１３０Ｔｇマウスを用いて異種交配したＭＵＰ−ｕＰＡマウスに、上記実施例１に記載の同じ手順を実施して、ＭＵＰ−ｕＰＡ＊ｓｇｐ１３０マウスを得、ＮＡＳＨの治療、ＮＡＳＨ誘発性ＨＣＣの予防におけるｓｇｐ１３０及びＢＧＰ１５の併用による有効性を決定する。
【００４３】
参考文献
Ｂａｒｄｏｓ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２００３），  １９０（１），  ９−１６
Ｃｌａｒｋ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｂｒａｎｃａｔｉ，  Ｆ．Ｌ．  ＆  Ｄｉｅｈｌ，  Ａ．Ｍ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ９８，  ９６０−９６７  （２００３）
Ｃｏｈｅｎ，  Ｊ．Ｃ．，  Ｈｏｒｔｏｎ，  Ｊ．Ｄ．  ＆  Ｈｏｂｂｓ，  Ｈ．Ｈ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３２，  １５１９−１５２３  （２０１１）
Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ，  Ｈ．Ｂ．  ＆  Ｋａｎｗａｌ，  Ｆ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ６０，  １７６７−１７７５  （２０１４）
Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ，  Ｈ．Ｂ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６５，  １１１８−１１２７  （２０１１）
Ｅｒｏｇｌｕ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１４），  １３０（５），  ６２６−６４１
Ｆａｒｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００２，６３，  ９２１−９３２
Ｇｅｈｒｉｇ  ＳＭ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  （Ｌｏｎｄｏｎ）  ４８４（７３９４），  ３９４−３９８    （２０１２）
Ｈａｌｍｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００１，５９（６），１４９７−１５０５  
Ｋｒａａｋｍａｎ，  Ｍ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ  ２１，  ４０３−４１６  （２０１５）
Ｌａｚｏ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  １７８，  ３８−４５  （２０１３）
Ｌｉｔｅｒａｔｉ−Ｎａｇｙ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （２０１４），  １２（２）
Ｍａｕｒｅｌ，  Ｍ．，  Ｓａｍａｌｉ，  Ａ．  ＆  Ｃｈｅｖｅｔ，  ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２６，３０１−３０３  （２０１４）
Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４３．  ９６−１０３  （２０１０）
Ｎａｋａｇａｗａ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２６，  ３３１−３４３  （２０１４）
Ｓａｐｒａ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ５，  ５７０５  （２０１４）
Ｓｔａｒｌｅｙ，  Ｂ．Ｑ．，  Ｃａｌｃａｇｎｏ，  Ｃ．Ｊ．  ＆  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，  Ｓ．Ａ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５１，  １８２０−１８３２  （２０１０）
Ｓｚａｂａｄｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ２０００，  ５９，  ９３７−９４５  
Ｕｍｅｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  ２０１６  Ｊｕｎ  １３；２９（６）：９３５−４８．
Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２０１５，１４２，６８１−６９１
【図１Ａ】
2020523296.tif 000010
【図１Ｂ】
2020523296.tif 000011
【図２】
2020523296.tif 000012
【国際調査報告】
2020523296.tif 000013
2020523296.tif 000014