(57)【要約】本発明は、ピルリンドールエナンチオマー：   【化１】2020517662.tif 000030、または、薬学的に許容されるその塩の改良された調製方法に関する。
2020517662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示されるピルリンドールエナンチオマー：
【化１】
2020517662.tif 000024
または、薬学的に許容されるその塩の合成方法であって、
式（ＶＩ）：
【化２】
2020517662.tif 000025
で示される化合物である（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン、または
式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2020517662.tif 000026
で示されるそのエナンチオマー化合物である、（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンと、
式（Ｘ）：
【化４】
2020517662.tif 000027
で示される化合物との間の環化のステップを含み、
ここで、
Ｌは、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）中の−ＯＴ、−ＯＭ、−ＯＴｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ、−Ｉから選択される脱離基であり、
適切なアルカリ剤の存在下で、
式（ＶＩＩ）：
【化５】
2020517662.tif 000028
で示される（Ｓ）−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール、または
式（ＩＸ）：
【化６】
2020517662.tif 000029
で示されるエナンチオマー（Ｒ）−８−メチル−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾールを得て、
式（ＶＩＩ）または式（ＩＸ）の化合物を触媒水素化分解に供して、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）のピルリンドールエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩を得る、方法。
【請求項２】
前記適切なアルカリ剤：式（ＶＩ）または式（ＶＩＩＩ）で示される中間体：式（Ｘ）で示される化合物のモル比が１：１：１から５：１：３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記適切なアルカリ剤：式（ＶＩ）または式（ＶＩＩＩ）で示される中間体：式（Ｘ）で示される化合物のモル比が１．２：１：１から５：１：３である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記適切なアルカリ剤：式（ＶＩ）または式（ＶＩＩＩ）で示される中間体：式（Ｘ）で示される化合物のモル比が２．２：１：１．２から４：１：２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記適切なアルカリ剤：式（ＶＩ）または式（ＶＩＩＩ）で示される中間体：式（Ｘ）で示される化合物のモル比が３：１：１．２から４：１：１．５である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記適切なアルカリ剤：式（ＶＩ）または式（ＶＩＩＩ）で示される中間体：式（Ｘ）で示される化合物のモル比が３：１：１．２から４：１：１．２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記適切なアルカリ剤：式（ＶＩ）または式（ＶＩＩＩ）で示される中間体：式（Ｘ）で示される化合物のモル比が４：１：２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記適切なアルカリ剤が水素化ナトリウムである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｌが−ＯＴｓである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｘで示される化合物がエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、エタンスルホン酸塩、グルタミン酸塩またはリン酸塩である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学的に許容される塩が乳酸塩、エタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩またはコハク酸塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記環化のステップが、５０℃から１２０℃の間の温度で、好ましくは６０℃で実行される、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記触媒水素化分解が、２０〜７０℃で、好ましくは２〜８時間、５００〜２０００ＫＰａの水素圧力で行われる、請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピルリンドールエナンチオマー（鏡像異性体）または薬学的に許容されるその塩の改良された調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）：
【化１】
2020517662.tif 000003
で示されるピルリンドール（８−メチル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール）は、Ｐｙｒａｚｉｄｏｌｅ（商標）とも記載され、新しい種類のオリジナルの四環系抗うつ薬、ピラジノカルバゾール（pyrazinocarbazole）誘導体を表す。この薬物は１９６０年代の終わりに合成され特性が明らかにされ、１９７５年に抗うつ薬として販売された。現在の臨床試験が、非常に効果的な短時間作用型の安全な薬剤であることを実証した。
【０００３】
ピルリンドールは、ＭＡＯ−Ａの選択的で可逆的な阻害剤である。インビトロの証拠は、ＭＡＯ−Ａによるピルリンドールのデヒドロ−ピリンドールへの触媒酸化を示唆している。デヒドロ−ピリンドールは、ＭＡＯ−Ａのより強力でゆっくりと可逆的な阻害剤である可能性があり、これはインビボでのＭＡＯ−Ａ阻害の持続性を説明し得る（MAO-The mother of all amine oxidases, John P.M. Finberg et al. 1998, Springer）。
【０００４】
ピルリンドールの化学構造は、（Ｒ）−ピルリンドールと（Ｓ）−ピルリンドールの２つのエナンチオマーの存在を示す１つの立体中心から構成されている。
【０００５】
ピルリンドールの薬理データと臨床使用はラセミ体で行われたが、最近、各エナンチオマーの薬理プロファイルへの関心が高まっている（ＷＯ２０１５／１７１００５Ａ１）。
【０００６】
２０１４年５月９日に出願された国際特許出願公開ＷＯ２０１５／１７１００３Ａ１は、ラセミ体ピルリンドールの光学活性ピルリンドールへの分割（分解）を開示している。記載されている分割−ラセミ化−リサイクル（ＲＲＲ）合成には、光学活性有機酸からの塩の形のジアステレオマーのペアの調製による誘導体化が含まれる。これらのジアステレオマーは、結晶化などの従来の技術によって分離することができる。（Ｒ）−または（Ｓ）−ピルリンドールの実験室規模または前臨床バッチを調製することは非常に効率的な手順であるが、本方法は、出発物質としてピルリンドールラセミ体に依存しているため、工業規模では経済的に便利ではない。
【０００７】
Andreeva et al.（Pharmaceutical Chemistry 1992, 26, 365-369）は、分離された形でのピルリンドール鏡像異性体の最初の分離を開示している。式ＩＩ：
【化２】
2020517662.tif 000004
で示される（Ｒ）−ピリンドールラセミ体のピルリンドール塩を、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸で分別結晶化することにより、ラセミ体塩基から塩酸塩として単離された。
また、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020517662.tif 000005
で示される（Ｓ）−ピルリンドールは、式（ＩＶ）：
【化４】
2020517662.tif 000006
で示される６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンからの不斉合成によるものの、塩酸塩として単離された。
【０００８】
式（ＩＶ）の化合物をキラル補助剤（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンと反応させて、
式（Ｖ）：
【化５】
2020517662.tif 000007
で示される不斉性の（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イミンを得た。
【０００９】
式（Ｖ）の化合物を、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで立体選択的還元に供した。Andreevaらによると、反応は、式（Ｖ）の化合物と還元剤との間の複合体の形成後、分子内水素化物の直接移動により起こり、
式（ＶＩ）：
【化６】
2020517662.tif 000008
に示される（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンを得る。
【００１０】
式（ＶＩ）の化合物は、アルカリ条件下でエチレン架橋形成によりエチレングリコールジトシレートと反応し、
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2020517662.tif 000009
に示される（Ｓ）−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール（ＶＩＩ）を得る。
【００１１】
アルカリ剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下での水素化ナトリウム（ＮａＨ）である。
【００１２】
アルカリ剤、式（ＶＩ）の化合物、およびエチレングリコールジトシレートの比率は１．２：１：１である。
【００１３】
環化反応は、室温で４．５時間生じる。
【００１４】
式（ＶＩＩ）の化合物を触媒水素化分解（接触水素化分解）条件に供して、式（ＩＩＩ）の化合物の所望の塩酸塩を得た。
【００１５】
水素化分解反応は、木炭上のパラジウム（Ｐｄ含有量０．１ｇ、９ｍｏｌ％）によって触媒され、メタノール中で行われた。式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、１７時間、２２℃で１．８〜２．０ＭＰａの水素圧下で行った。
【００１６】
水素化分解反応のワークアップ（work-up）条件には、アンモニア溶液による中和とそれに続くベンゼンの再結晶化が含まれた。式（ＩＩＩ）の化合物の塩酸塩は、エタノール中の遊離塩基の溶液への塩酸の添加から形成された。
【００１７】
この方法により、中間体（ＶＩ）に対して１０％の最終収率で（Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩が得られた。
【００１８】
水素化ナトリウムとＤＭＳＯの混合物は、ジムシルアニオンを生成する。この陰イオンは実験室規模で非常に頻繁に使用されるが、不安定であるため、大規模での使用は特定の予防措置の下で行う必要がある。ジムシルアニオンの分解は外因性である。ジムシルアニオン（dimsyl anion）の分解は２０℃でも始まり、４０℃以上ではかなりの速度で分解すると報告されている（Lyness, W. I. et al., U.S. 3,288,860 1966, Cl. 260-607）。
【００１９】
ＤＭＦと水素化ナトリウムの混合物は、「サックス＆ルイスの産業材料の危険な特性（Sax & Lewis’s Dangerous Properties of Industrial Materials）」に報告されており、５０℃を超える発火で激しい反応を示す。Buckey, J. et al., Chem. Eng. News 1982, 60(28), 5は、５０℃からの水素化ナトリウムとＤＭＦを含むパイロットプラント反応器の熱暴走について説明している。加速熱量測定（ＡＲＣ）試験では、２６℃という低い発熱活動が示された。DMA. De Wall, G. et al., Chem. Eng. News 1982, 60(37), 5 でも同様の動作が見られ、同様のインシデントが報告され、暴走は４０℃で始まり、１０分以内に１００℃上昇し、ほとんどのＤＭＦが蒸発した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
ピルリンドールエナンチオマーを調製するための安全で、工業的で環境に優しいプロセスの必要性が存在する。これらの事実は、本開示により対処される技術的問題を説明するために開示される。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
概要
本明細書に開示される方法は、ピルリンドールエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩の工業的に適用可能な合成を提供する。本開示は、式（ＶＩ）の化合物（（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン）の式（ＶＩＩ）の化合物（（Ｓ）−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール）への変換に関し、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの双極性非プロトン性溶媒中で実施できる。適切なアルカリ剤、特に水素化ナトリウム（ＮａＨ）を含むＤＭＩを使用したＤＭＩの利点は次のとおりである：ＤＭＩはＮａＨに対して熱的に安定しているため、この混合物は安全な条件で加熱され得、これにより、例えば、式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物への変換率と反応収率が増加する（表１および２を参照）。この反応のワークアップには、式（ＶＩＩ）の化合物を沈殿させるためのメタノール（ＭｅＯＨ）の添加が含まれる。ＤＭＩはジクロロメタン（ＤＣＭ）に非常に溶けやすいため、ジクロロメタンで母液を抽出すると、ＤＭＩを回収して後で再利用できる。
【００２２】
このプロセスによって得られる式（ＶＩＩ）の化合物の触媒水素化分解により、塩基性化が必要ないため、簡単な精製ステップを必要とする高純度の式（ＩＩＩ）の粗化合物（（Ｓ）−ピリンドール）が生成される。
【００２３】
本開示は、
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示されるピルリンドールエナンチオマー： 
【化８】
2020517662.tif 000010
または、薬学的に許容されるその塩の合成方法に関し、
式（ＶＩ）：
【化９】
2020517662.tif 000011
で示される化合物である（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン、または
式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2020517662.tif 000012
で示されるそのエナンチオマー化合物である、（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンと、
式（Ｘ）：
【化１１】
2020517662.tif 000013
で示される化合物との間の環化のステップを含み、
ここで、
Ｌは、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）中の−ＯＴ、−ＯＭ、−ＯＴｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ、−Ｉから選択される脱離基であり、
適切なアルカリ剤の存在下で、
式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2020517662.tif 000014
で示される（Ｓ）−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール、または
式（ＩＸ）：
【化１３】
2020517662.tif 000015
で示されるエナンチオマー（Ｒ）−８−メチル−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾールを得て、
式（ＶＩＩ）または式（ＩＸ）の化合物を触媒水素化分解に供する。意外なことに、ＤＭＩの使用により、ここに開示されている方法の収率が大幅に向上し、化合物（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）からそれぞれ化合物（ＶＩＩ）または（ＩＸ）への反応変換も大幅に向上する。
【００２４】
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、適切なアルカリ剤：中間体ＶＩまたはＶＩＩＩ：式Ｘの化合物のモル比は、１：１：１から５：１：３であってもよい。より具体的には、上記モル比は、１：１：１；１：１：１．２；１：１：１．５；１：１：２；１：１：３；１．２：１：１；１．２：１：１．２；１．２：１：１．５；１．２：１：２；１．２：１：３；２．２：１：１；２．２：１：１．２；２．２：１：１．５；２．２：１：２；２．２：１：３；２：１：１；２：１：１．２；２：１：１．５；２：１：２；２：１：３；３：１：１；３：１：１．２；３：１：１．５；３：１：２；３：１：３；４：１：１；４：１：１．２；４：１：１．５；４：１：２；４：１：３；５：１：１；５：１：１．２；５：１：１．５；５：１：２；５：１：３。
【００２５】
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、適切なアルカリ剤：中間体（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）：式Ｘの化合物のモル比は、２．２：１：１．２から４：１：２であってもよく、好ましくは３：１：１．２から４：１：１．５、さらにより好ましくは３：１：１．２から４：１：１．２である。
【００２６】
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、適切なアルカリ剤：中間体（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）：式Ｘの化合物のモル比は４：１：２であってもよい。
【００２７】
一実施形態において、さらに良好な結果を得るために、適切なアルカリ剤は水素化ナトリウムであってもよい。
【００２８】
一実施形態では、より良い結果を得るために、式Ｘの化合物のＬは−ＯＴであることが好ましい。
【００２９】
一実施形態では、より良い結果を得るために、ピルリンドールエナンチオマー（ＩＩＩ）または（ＩＩ）の薬学的に許容される塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、エタンスルホン酸塩、グルタミン酸塩またはリン酸塩であってもよい。
【００３０】
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、薬学的に許容される塩は塩酸塩またはメタンスルホン酸塩であり得る。
【００３１】
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、薬学的に許容される塩は、乳酸塩、エタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩またはコハク酸塩である薬学的に許容される塩であり得る。
【００３２】
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、式（ＶＩ）の化合物：（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンまたは式（ＶＩＩＩ）のそのエナンチオマー化合物：（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンと、式（Ｘ）の化合物との間の環化のステップは、５０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは６０℃で実施することとしてもよい。
【００３３】
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、触媒水素化分解、２０〜７０℃の温度で、好ましくは５０℃で実施することとしてもよい。
【００３４】
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、触媒水素化分解を２〜８時間、好ましくは５時間実施することとしてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、対応する酸塩に容易に変換可能なピルリンドールエナンチオマーの合成方法を提供する。
【００３６】
一実施形態では、本発明の方法は、式（ＶＩ）：
【化１４】
2020517662.tif 000016
で示される中間化合物（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンを使用する。
【００３７】
式（ＶＩ）の化合物は、２つのステップ：
式（ＩＶ）：
【化１５】
2020517662.tif 000017
で示される化合物６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンのキラル補助剤（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンによる１−縮合、続いて
水素化ホウ素ナトリウムによる２−立体選択的還元、により調製できる。
【００３８】
式（ＶＩ）の化合物は環化して式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2020517662.tif 000018
で示される化合物（Ｓ）−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾールを生じることができ、これを触媒水素化分解に供して、式（ＩＩＩ）の化合物（Ｓ）−ピルリンドールを得ることができる。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の（Ｒ）−ピルリンドールの調製に関する。ここで、化合物式（ＶＩ）のエナンチオマー、（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2020517662.tif 000019
は、式（ＩＶ）の化合物と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンの縮合から得られる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は環化して式（ＩＸ）：
【化１８】
2020517662.tif 000020
に示される化合物を生成し、これを触媒水素化分解に供して式（ＩＩ）の化合物（Ｒ）−ピリンドールを得ることができる。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の中間体化合物（Ｓ）−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾールを生成する環化反応に関する。
【００４１】
一実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒中および適切なアルカリ剤の存在下で、Ｌが脱離基である式（Ｘ）：
【化１９】
2020517662.tif 000021
で示される化合物と反応する。
【００４２】
一実施形態では、脱離基の例には、限定するものではないが、−ＯＴ、−ＯＭ、−ＯＴｆなどのスルホンアルコール、または−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉなどのハロゲンが含まれ、好ましくは、Ｌは−ＯＴである。
【００４３】
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物はエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）である。
【００４４】
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、例えば、塩化チオニル、塩化スルホニルなどのスルホニルハライド、スルホニル無水物およびハロゲン化リンからなる群から選択される適切な試薬の存在下で、エチレングリコールからインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ、生体内原位置）で調製できる。好ましくは、試薬は、塩化チオニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ホスホリル、三臭化リンおよび五塩化リンからなる群から選択される。より好ましくは、試薬はｐ−トルエンスルホニルクロリドである。
【００４５】
一実施形態では、本発明による適切なアルカリ剤は、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属塩の炭酸塩または水素化物、あるいは三リン酸カリウムなどのアルカリ金属のリン酸塩から選択されるが、これらに限定されない。好ましくは、さらに良い結果を得るために、アルカリ剤は水素化ナトリウムである。
【００４６】
一実施形態では、本発明による式（ＶＩＩ）の化合物の調製に適した溶媒は、ＤＭＩおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性非プロトン性環状尿素溶媒から選択される。好ましくは、さらに良い結果を得るために、溶媒はＤＭＩである。
【００４７】
一実施形態では、好ましくは、環化反応成分のアルカリ剤、中間体（ＶＩ）、および化合物（Ｘ）のモル比は、１：１：１〜５：１：３であり、さらに好ましくは、より良い結果を得るために、４：１：２である（表１を参照）。
【００４８】
一実施形態では、環化反応は、５０℃から１２０℃の間の温度で、好ましくは６０℃で起こる。
【００４９】
一実施形態では、環化反応は、１〜２０時間、好ましくは１〜５時間、より好ましくは２時間起こる。
【００５０】
一実施形態では、本発明の方法により得られた中間体（ＶＩＩ）の（Ｓ）−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾールは、触媒水素化分解または酸性フェニルエチル開裂に供することができる。酸性化有機溶媒混合物中での触媒水素化分解により、式（ＩＩＩ）の化合物（Ｓ）−ピリンドールが得られる。触媒水素化分解は、水素圧下または転移水素化分解条件下である。
【００５１】
一実施形態では、本発明の方法により得られる、中間体ＩＸの（Ｒ）−８−メチル−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾールは、触媒水素化分解または酸性フェニルエチル開裂に供され得る。酸性化有機溶媒混合物中での触媒水素化分解により、式ＩＩの化合物（Ｒ）−ピルリンドールが得られる。触媒水素化分解は、水素圧下または転移水素化分解条件下である。
【００５２】
一実施形態では、好ましくは、酸性フェニルエチル開裂は、ホウ素または三ハロゲン化アルミニウムなどの酸性開裂剤によって行われる。より好ましくは、酸性開裂剤は三塩化ホウ素、三臭化ホウ素または塩化アルミニウムである。
【００５３】
一実施形態では、好ましくは、触媒水素化分解は不均一触媒を使用し、水素圧下で起こる。好ましくは、不均一触媒は木炭上のパラジウムである。より好ましくは、不均一触媒は約３．２モル％のパラジウム含有量を有するであろう。好ましくは、触媒水素化分解の水素圧は、５００〜２０００ＫＰａ（５〜２０ｂａｒ）、より好ましくは７００ＫＰａ（７ｂａｒ）である。好ましくは、触媒水素化分解の温度は２０〜７０℃の間であり得る。より好ましくは、温度は５０℃である。好ましくは、触媒水素化分解は、２〜８時間、より好ましくは５時間続く。適切な接触水素化分解酸性化溶媒混合物は、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、エタノール、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）およびＤＣＭから選択される有機溶媒の混合物であり、好ましくは、溶媒混合物は、プロトン性溶媒とＤＣＭ、より好ましくはＭｅＯＨとＤＣＭの混合物で構成される。
【００５４】
一実施形態では、触媒水素化分解は、２０〜７０℃で、好ましくは２〜８時間、５００〜２０００ＫＰａ（５〜２０バール）の水素圧で実施される。
【００５５】
一実施形態では、溶媒混合物の酸性化は、ＨＣｌガスの吸収により生じることが好ましい。
【００５６】
一実施形態では、得られる式（ＩＩＩ）または式（ＩＩ）の高純度粗化合物は、塩基中和を必要とせず、水および／またはプロトン性溶媒から即座に再結晶化される。
【００５７】
本発明の特定の一実施形態は、以下のステップを含むプロセスである：
式（Ｘ）の化合物をＤＭＩに配置する；
アルカリ金属水素化物を注意深く追加する；
反応が起こるのに十分な温度と時間で以前に得られた組み合わせに、ＤＭＩ中の（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（式（ＶＩ）の化合物）または（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（式（ＶＩＩＩ）の化合物）の混合物を追加する；
前のステップにおける、氷水で冷却した反応混合物にＭｅＯＨを加える；
懸濁液を０℃で攪拌する；
式（ＶＩＩ）の固体化合物または式（ＩＸ）の化合物をろ過し、水−ＭｅＯＨで洗浄する；
ＤＣＭで母液を抽出する；
ＤＣＭを蒸発させて、回収されたＤＭＩ溶媒を残す；
式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＩＸ）の化合物を触媒水素化分解に供して、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の塩形態を得る。
【００５８】
本発明のプロセスは、工業的使用に適しており、プロセスに関与する溶媒をリサイクルする可能性（ＤＭＩ）などのエコロジカルな利点を提示する。
【００５９】
本発明による薬学的に許容される塩には、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒の酸塩の形態が含まれる。
【００６０】
一実施形態では、塩基として遊離形態で生じる式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など、または、例えば、酢酸、クエン酸、クエン酸無水物、マンデル酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸などの有機酸、などの適切な酸で処理することにより得ることができる。
【００６１】
一実施形態では、塩基で処理することにより、塩形態を遊離形態に変換することができる。
【００６２】
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。
【００６３】
上記のすべての範囲で、光学活性中心は、構造「Ｒ」または「Ｓ」の両方を想定できる。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物およびすべての中間体は、それらの構造に１つまたは２つの立体中心を有する。この立体中心は、ＲまたはＳ構造で存在する場合がある。ＲおよびＳ表記は、「Pure Appl. Chem. 45 (1976) 11-30」に説明されている規則に対応して使用される。
【００６５】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー形態および中間体などのすべての立体異性体に関する。
【００６６】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物から出発する式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の調製は、各中間体が単離される一連の別個の反応で行われてもよく、または伸縮合成として行われてもよい。
【００６７】
本発明の目的のために、鏡像異性純度が９７％以上である場合、鏡像異性的に純粋であると考えられる。
【００６８】
一実施形態では、（Ｓ）−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール、式（ＶＩＩ）の化合物の調製を以下のように実施した。
【００６９】
一実施形態では、マグネチックスターラーを備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、エチレングリコールジトシレート（７３ｇ、１９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＩ（２４０ｍＬ）を入れた。得られた透明な溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、１５．８ｇ、３９４ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。得られた懸濁液に、ＤＭＩ（６０ｍＬ）における（ＶＩ）の溶液（（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン）（３０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を６０℃で滴下した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、氷水で冷却しながらＭｅＯＨをゆっくり加えた。白色の沈殿物が現れたため、得られた懸濁液を撹拌し、その後ろ過した。ろ過した生成物を水−ＭｅＯＨで洗浄した。生成物を真空下で乾燥させて、式ＶＩＩの化合物２４．９ｇ（７５．２ｍｍｏｌ、収率：７６％）を得た。純度＞９９．９面積％（ＨＰＬＣ）。
【００７０】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物である（Ｓ）−ピルリンドールの塩酸塩の調製は、以下のように実施された。
【００７１】
一実施形態では、遊離アミンＶＩＩ（（Ｓ）−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール）（８，３２ｇ、２５ミリモル）をＤＣＭ（４２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中の過剰のＨＣｌ（４２ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、黄色の油を得た。残渣をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．７４ｇ、約５０％水）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）分散液に加えた。反応混合物を、７５０ＫＰａ（７．５ｂａｒ）の水素圧下、５０℃で５時間撹拌した。完了後（ＨＰＬＣ）、懸濁液をセライトパッドでろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液のｐＨをチェックし（＜３）、蒸発させて、式ＩＩＩの化合物の粗塩酸塩を得た。粗物質にｉＰｒＯＨを添加し、懸濁液を還流させながら攪拌した。懸濁液を濾過し、生成物を真空下で乾燥させて、（Ｓ）−ピルリンドールの塩酸塩、式ＩＩＩの化合物を得た（５．１１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、収率：７７％）。純度＞９９．５％（ＨＰＬＣ）。エナンチオマー純度９９．５％（キラルＨＰＬＣ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
表１および２に開示されているデータは、単離された収率または反応転化率を含む。反応変換は、反応物の生成物への変換を反映しており、ＨＰＬＣ分析で得られ、面積％で示される。
【００７３】
一実施形態では、ＤＭＩの組み合わせ、特に、ＤＭＩの使用、およびアルカリ剤：中間体ＶＩまたはＶＩＩＩ：式Ｘの化合物：のモル比１：１：１は、
化合物ＶＩまたはＶＩＩＩからそれぞれ化合物ＶＩＩまたはＩＸへの収率および反応転化率の予想外の増加を提供する。より良い結果を得るために、ＤＭＩと、１．２：１：１から４：１：２のアルカリ剤：中間体ＶＩまたはＶＩＩＩ：式Ｘの化合物のモル比の使用は、化合物ＶＩまたはＶＩＩＩからそれぞれ化合物ＶＩＩまたはＩＸへの収率および反応転化率が予想外に増加させる。
【００７４】
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、表１および２に開示されたＤＭＩとモル比の組み合わせは、驚くべきことに、化合物ＶＩまたはＶＩＩＩからそれぞれ化合物ＶＩＩまたはＩＸへのさらに高い収率および比較反応転化を提供する。
【００７５】
表１．ＤＭＩを溶媒として使用した場合の比較収率
【表１】
2020517662.tif 000022
【００７６】
表２．モル比のアルカリ剤を使用した場合の比較収率：中間体ＶＩまたはＶＩＩＩ：異なる溶媒を使用した１．２：１：１の式Ｘの化合物
【表２】
2020517662.tif 000023
【００７７】
本明細書で特に明記しない限り、説明されるステップの特定のシーケンスは例示に過ぎず、本開示から逸脱することなく変更できることが当業者には理解されよう。したがって、特に明記しない限り、説明されているステップは順不同であるため、可能な場合、任意の便利なまたは望ましい順序でステップを実行できる。
【００７８】
本開示は、記載された実施形態に決して限定されるものと見なされるべきではなく、当業者は、その変更に対する多くの可能性を予見するであろう。
【００７９】
上述の実施形態は組み合わせ可能である。
【００８０】
以下の請求項は、本開示の特定の実施形態をさらに説明する。
【国際調査報告】
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2020517662.tif 000033