(57)【要約】  本発明の実施形態は、難溶性活性成分のバイオアベイラビリティを向上させるための方法、及びそのような方法によって製造される粉末の製剤に関する。本発明の実施形態は、低溶解性、やや難溶解性、又は難溶性の材料が治療用途に適した改善された、又は向上した溶解性を有する非晶質材料に変換される、スピノーダル分解法を含む。粉末製剤は、疾患及び病態、特に呼吸器疾患及び病態の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質ナノ構造活性材料を調製するための方法であって、
溶媒中の難水溶性活性材料の懸濁液又は分散液を調製するステップであって、前記溶媒は、加熱時に前記材料の所望の量を可溶化するように選択され、前記懸濁液又は分散液は、前記活性材料及び溶媒を含む、ステップと；
前記懸濁液又は分散液を、前記活性材料を溶解して溶液を得るのに十分な温度に加熱するステップと；
高剪断を用いて混合しながら、温度制御された急冷媒体中に計量供給することにより、前記溶液を急冷し、自発的な液−液相分離をもたらし、活性材料の固体非晶質粒子が第１の活性材料リッチ相から沈殿する前記第１の活性材料リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成するステップと、
前記固体非晶質粒子を収集するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記難水溶性活性材料が約２０％未満の溶解百分率を有し、得られる固体非晶質粒子が少なくとも約６０％の溶解百分率を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
得られる前記固体非晶質粒子が、前記難水溶性活性材料よりも少なくとも２倍高い溶解度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
得られる前記固体非晶質粒子が、少なくとも８０％の溶解百分率を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記固体非晶質粒子がナノスケールであり、間隙空間を有するハニカム形態を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記固体非晶質粒子が、１００〜５００ナノメートルの一次粒子サイズ範囲を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記急冷された製剤を滞留させて、薬物リッチ液滴の粗大化及び固体粒子へのその沈殿を可能にする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記急冷が、定義されたシンク状態下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
急冷が、氷水浴中への浸漬を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記定義されたシンク状態が、実質的に一定の急冷温度環境を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、水及び物質混和性共溶媒を含む二成分系を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記二成分溶媒系が、水及びＴＨＦを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合ダムコーラー数が１未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法によって製造された粒子状生成物。
【請求項１６】
非晶質ナノ構造医薬材料を調製するための方法であって、
溶媒中の難水溶性活性医薬成分の懸濁液又は分散液を調製するステップであって、前記懸濁液又は分散液は、前記活性成分及び溶媒を含む、ステップと；
前記懸濁液又は分散液を、前記活性医薬成分を実質的に溶解して溶液を得るのに十分な温度に加熱するステップと；
高剪断を用いて混合しながら、温度制御された急冷媒体中に計量供給することにより、前記溶液を急冷し、自発的な液−液相分離をもたらし、非晶質活性材料の固形粒子が第１の活性材料リッチ相から沈殿する前記第１の活性材料リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成するステップと、
前記固形非晶質粒子を収集するステップと
を含む、方法。
【請求項１７】
前記急冷された製剤を滞留させて、活性成分リッチ液滴の粗大化及び固体粒子へのその沈殿を可能にする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記活性医薬成分が、２つ以上の活性医薬成分を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法によって調製された可溶性非晶質材料。
【請求項２０】
賦形剤を含まないことを特徴とする、請求項１９に記載の可溶性非晶質材料。
【請求項２１】
医薬粉末を調製するための方法であって、
溶媒中の難水溶性活性医薬成分の懸濁液又は分散液を調製するステップであって、前記懸濁液又は分散液は、前記材料及び溶媒のみからなる、ステップと；
前記懸濁液又は分散液を、前記活性医薬成分を溶解して溶液を得るのに十分な温度に加熱するステップと；
高剪断を用いて混合しながら、温度制御された急冷媒体中に計量供給することにより、前記溶液を急冷し、自発的な液−液相分離をもたらし、第１の活性成分リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成するステップと；
前記急冷された製剤を滞留させて、活性成分リッチ液滴の粗大化及び非晶質形態の実質的に純粋な活性医薬成分の固体ナノ粒子へのその沈殿を可能にするステップと；
前記固体粒子を収集するステップと；
溶媒又は懸濁剤中の活性医薬成分の前記固体ナノ粒子のエマルジョンを、リン脂質と一緒に調製して、供給原料を得るステップと；
供給原料を噴霧乾燥して、間隙空間を有するハニカム形態を有する活性医薬成分のナノ粒子を得るステップと
を含む、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法によって調製された粉末。
【請求項２３】
肺投与に適した、請求項２２に記載の粉末。
【請求項２４】
経口投与に適した、請求項２２に記載の粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性活性成分のバイオアベイラビリティを向上させるための方法、及びそのような方法によって製造される粉末の製剤に関する。本発明の実施形態は、低溶解性、やや難溶解性、又は難溶性の材料を、治療用途に適した改善又は向上された溶解性を有する非晶質ナノ構造材料に変換するスピノーダル分解法を含む。粉末製剤は、様々な手段による投与に適しており、呼吸器疾患及び病態などの疾患及び病態の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
増加している開発中の新規化学物質（ＮＣＥ）は、水溶性が不十分であり、その結果、溶解性が不十分であるために、バイオアベイラビリティが低いことを克服するための有効な手段が探求されている。難水溶性薬物は、凝集体沈着部位での高い局所薬物濃度のような多くの負の臨床効果を示し、これは、薬物の局所毒性効果及び減少したバイオアベイラビリティと関連し得る。既に知られている薬剤の２５〜４０％、及び新たに開発された薬剤物質の高い割合は、不十分な溶解特性を示し、したがって医薬製剤において主要な問題を提示すると推定される。
【０００３】
既存の薬剤物質及び新しい薬物の送達を複雑にする溶解性の問題は、製剤化及びプロセス開発において相当の努力を生み出してきた。ＢＣＳクラスＩＩ及びＩＶ薬物の溶解度向上のために使用されてきた様々な伝統的技術には、微粉化、共溶媒、非晶質形態、薬物の化学修飾の使用、界面活性剤、包接錯体の使用、水和物又は溶媒和物の使用、可溶性プロドラッグの使用、超音波の適用、機能的ポリマー技術、制御沈殿技術、水溶液中での蒸発沈殿、不溶性担体への選択的吸着が含まれる。不溶性薬物の溶解度向上のために近年開発された新規な薬物送達技術には、ナノサイジング技術、脂質ベースの送達システム、ミセル技術、多孔質マイクロ粒子技術、ホットメルト押出、及び固体分散技術が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記に列挙した技術は、複雑な手順及び加工装置、粒子サイズ及び形態などの重要な特性を制御することの困難さ、並びに加工性及び安定性のために複数の賦形剤を必要とすることを含む多くの欠点を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明の実施形態では、治療用途のための非晶質ナノ構造医薬材料を製造するための単純なプロセスが提供される。
【０００６】
本発明の実施形態では、いかなる賦形剤も使用せずに非晶質ナノ構造材料を製造するための単純なプロセスが提供される。
【０００７】
したがって、本発明の実施形態は、非晶質ナノ構造材料を調製するための方法を含み、この方法は、溶媒（又は溶媒系）中の難水溶性出発材料の懸濁液又は分散液を調製することと、前記懸濁液又は分散液を、出発材料を溶解し、それによって中間溶液を形成するのに十分な温度に加熱することと；前記中間溶液をシンク状態で急冷することと（その結果、第１の材料リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生じる、自発的又はほぼ自発的な液−液相分離が生じる；高剪断混合装置を使用して、概して又は実質的に均質な混合物が得られるまで混合することと；前記固体粒子を収集することとを含む。通常、スピノーダル分解プロセスでは、相分離はほぼ瞬間的であるが、粒子形成は瞬間的ではない。したがって、本方法は、材料リッチ液滴の粗大化及び材料の固体粒子の形成を可能にするために、急冷された製剤をある期間滞留させる任意の工程を含んでもよい。本発明の実施形態では、懸濁液又は分散液は、出発材料及び溶媒のみを含む。本発明の実施形態では、急冷は、中間溶液を急冷基質又はマトリックス中に計量供給することをさらに含んでもよい。本発明の実施形態では、出発材料は、薬学的に活性な材料であり得る。
【０００８】
本発明の実施形態では、非晶質ナノ構造医薬材料は、薬剤物質を含有する加熱溶液が高剪断混合下で急冷マトリックス又は基質中に急冷される場合に得られる。
【０００９】
本発明の実施形態は、均一な粒径分布を有し、薬物物質の溶解及び溶解性の両方の優れた制御を提供する粒子を含む。
【００１０】
本発明の実施形態は、約１００〜５００ナノメートルの最小寸法を有する一次粒子と、約１〜２０ミクロンの一次粒子の凝集体とを含む。一般に、ナノ構造材料は、支配的又は特徴的な長さスケールが１〜数百ナノメートルのオーダーである構造を有する材料である。これは、これらの材料に、通常の（例えば、非ナノ構造の）材料よりも大きな比表面積及び／又は小さな曲率半径を与え、溶解速度及び溶解度などの特性を向上させる。
【００１１】
本発明の製剤及び方法の実施形態は、ポリマー、界面活性剤、多孔質シリカなどのような担体を使用することなく、単一工程で非晶質ナノ構造医薬材料の形成を提供する。得られた新形態の薬物物質は、溶解速度の増大、及び溶解度の改善（元の形態の薬物物質と比較して）を示し、これは、より高いバイオアベイラビリティをもたらす。
【００１２】
本発明の製剤及び方法の実施形態によって作製される粒子の実施形態は、高度の物理的及び化学的安定性を保持する。賦形剤は必要とされないので、「純粋な」活性医薬成分を含む実施形態は、種々の適用のために容易に製剤化される。
【００１３】
本発明の実施形態は、経口送達のための薬剤として適切に製剤化される。
【００１４】
本発明の実施形態は、吸入のための粒子として適切に製剤化される。そのような吸入粒子の態様は、ナノ粒子の吸入可能な凝集体を含み、この吸入可能な凝集体は、例えば２〜５ミクロンなど、１〜１０ミクロンの最大幾何学的寸法（例えば、直径）を有する。
【００１５】
本発明の実施形態は、非晶質ナノ構造粒子を得るための統合プロセスを含み、次いで粒子は、エマルジョンベースの噴霧乾燥粒子工学プロセス（例えば、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ）が開始される。例示的なＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ粒子工学プロセスは、米国特許第６５６５８８５号明細書、同第８１６８２２３号明細書、及び同第８３４９２９４号明細書に記載されている。有利には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）がＡＰＩのための溶媒として使用される本発明の実施形態において、スピノーダル分解プロセスにおけるＴＨＦの使用は、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅエマルジョンを妨害しない。
【００１６】
本発明の実施形態は、非晶質ナノ構造粒子を作製し、それらを吸入のための工学的粒子として製剤化するための、２工程の統合プロセスを含む。
【００１７】
本発明の実施形態では、特定の工程を組み合わせることができる。例えば、混合を急冷と組み合わせてもよい。これは、混合の時間スケールを速めるという利点を有し、これは次に所望のナノスケールの幾何学的形状を促進する。このようなプロセスでは、２つの時間スケール、即ち、２つの溶媒の混合時間及び薬物の全沈殿時間が重要である。この時間スケールの比は、ダムコーラー数Ｄａとして知られる無次元量である。混合時間を沈殿時間未満の値（Ｄａ＜１）に短縮すると、均一な混合及びより小さく、より均一な粒径分布が得られる。
【００１８】
本発明の実施形態では、低いダムコーラー数が混合時間を短縮するためのハードウェア設計（剪断力、乱流、高重力などによる）によって、又は沈殿時間を増加させるための配合設計によって達成され得る。
【００１９】
本発明の実施形態では、急冷供給速度は、スピノーダルプロセスが起こることを可能にするのに十分に遅い速度である。機能的には、急冷供給速度（又は計量供給速度）は、計量供給液体が一定の温度環境を経験するように、十分に遅く又は漸進的であるべきである。換言すれば、高温溶液は、急冷溶液中に著しい局所的温度変化を生じさせるのに十分なほど迅速に添加されるべきではない。本発明の実施形態では、上記はシンク状態を含み、即ち、全ての高温液体が同じ温度を経験する。例えば、急冷媒体として氷水を使用する場合、所望のシンク状態は、０℃の維持である。いくつかの実施形態では、液体供給速度は０．１〜１ｍＬ／分である。本発明の実施形態では、混合は、４０００〜１４，０００ｓ−１の剪断速度で行うことができる。
【００２０】
本発明の実施形態は、活性医薬成分などの非晶質活性材料を調製するための方法を含み、この方法は、溶媒（又は溶媒系）中の活性成分の懸濁液又は分散液を調製することであって、懸濁液又は分散液は、活性成分（単一の活性成分又は２つ以上の活性成分の組み合わせであり得る）及び溶媒のみを含む、調製することと；前記懸濁液又は分散液を、活性成分を溶解するのに十分な温度に加熱することと；この溶液を、制御された速度で、高剪断混合条件下で、温度制御された急冷媒体中に計量供給して、自発的な液−液相分離をもたらし、第１の活性成分リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成することと；（場合により）急冷された製剤を、ある期間滞留させて、薬物リッチ液滴の粗大化及び固体粒子へのその沈殿を可能にすることと；前記固体粒子を収集することとを含む。本発明の実施形態では、このようにしてスピノーダル分解プロセスから収集された固体粒子は、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ工学的粒子などの工学的粒子としてさらに製剤化され得る。
【００２１】
本発明の実施形態は、上記のいずれかを含み、ここで材料は、薬物、活性成分、活性剤、又は任意の治療材料若しくは栄養補助食品材料を含む。
【００２２】
収集工程は、機能的定義であることが意図されており、特定のプロセス又は装置に限定されると見なされるべきではないことに留意されたい。収集は、単一の工程又は複数の工程を含むことができる。非限定的な例として、粒子は、重力分離などの物理的な力によって収集することができる。粒子は、溶媒除去などの物理的プロセスによって単離することができる。溶媒除去は、次に、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、超臨界プロセスなど、当技術分野で知られている様々なプロセスを含むことができる。
【００２３】
用語
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００２４】
本明細書で使用される「活性成分（ａｃｔｉｖｅ）」、「活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」、「治療活性成分」、「活性剤」、「薬物」又は「薬物物質」は、活性医薬成分（ＡＰＩ）としても知られる医薬の活性成分を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体又は液体の物理的性質を示し得る状態を指す。加熱すると、「ガラス転移」温度Ｔｇで固体から液体への特性変化が起こる。
【００２６】
「嵩密度」は、粒状材料の質量をその巨視的体積で割ったものとして定義され、追加の力（例えば、タッピング又は振盪）を使用せずに、既知の体積の空洞に粒状材料を単に注ぐことによって測定される。
【００２７】
本明細書で使用される「結晶」は、材料が分子レベルで規則正しい秩序化された内部構造を有し、既定の回折ピークを有する独特のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料は、十分に加熱されると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）によって特徴付けられる。本発明の文脈において、結晶活性成分とは、８５％を超える結晶化度を有する活性成分を意味する。特定の実施形態では、結晶化度は、適切には９０％を超える。別の実施形態では、結晶化度は、適切には９５％を超える。
【００２８】
本明細書で使用される「薬物負荷」は、製剤の全質量中の質量基準での活性成分の割合を指す。
【００２９】
本明細書で使用される「質量中央径」又は「ＭＭＤ」又は「ｘ５０」は、典型的には、多分散粒子集団における、即ち、ある範囲の粒子サイズからなる、複数の粒子の中央径を意味する。本明細書で報告されるＭＭＤ値は、文脈が別段の指示をしない限り、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって決定される。ｄｇは、単一粒子の幾何学的直径を表す。
【００３０】
本明細書で使用される「タップ密度」又はρｔａｐｐｅｄは、ＵＳＰ＜６１６＞に記載されているように、方法Ｉに従って測定された。タップ密度は、粒子密度の近似値を表し、測定値は、実際の粒子密度よりも約２０％小さい。タップ密度は、材料をサンプルセルに入れ、材料を軽くたたき、それが満杯になり、さらに軽くたたいても緻密化しなくなるまで、追加の材料をサンプルセルに加えることによって測定することができる。
【００３１】
本明細書で使用される「一次粒子の空気力学的中央径」又はＤａは、一次粒子を生成するのに充分な分散圧（例えば、４バール）でのレーザー回析（ｘ５０）によって決定されるバルク粉末の質量中央径、及びそれらのタップ密度から計算される：すなわち、Ｄａ＝ｘ５０（ρｔａｐｐｅｄ）１／２。
【００３２】
本明細書で使用される「送達用量」又は「ＤＤ」は、粉末ユニットからの作動又は分散事象後の吸入器デバイスからの乾燥粉末の送達の指標を指す。ＤＤは、吸入器デバイスによって送達される用量と公称用量又は計量用量との比として定義される。ＤＤは、実験的に決定されたパラメータであり、患者の投薬を模倣するインビトロデバイスセットアップを使用して決定され得る。ＤＤは、放出用量（ＥＤ）と呼ばれることもある。
【００３３】
本明細書で使用される「質量中央空気力学的直径」又は「ＭＭＡＤ」は、典型的には、多分散集団における複数の粒子の空気力学的中央サイズを指す。「空気力学的直径」は、一般に空気中で粉末と同じ沈降速度を有する単位密度球の直径であり、したがって、その沈降挙動に関してエアロゾル化粉末又は他の分散粒子若しくは粒子製剤を特徴付ける有用な方法である。空気力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）及びＭＭＡＤは、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（商標）を使用して、カスケードインパクションによって本明細書で決定される。一般に、粒子が空気力学的に大きすぎる場合、より少ない粒子が肺深部に到達する。粒子が小さすぎる場合、粒子のより大きな割合が吐き出され得る。対照的にｄａは、単一粒子の空気力学的直径を表す。
【００３４】
「一次粒子」は、凝集したバルク粉末中に存在する最小の分割可能な粒子を指す。一次粒子サイズ分布は、高圧でのバルク粉末の分散及びレーザー回折による一次粒子サイズ分布の測定によって決定される。一定のサイズが達成されるまで、増大する分散圧の関数としてのサイズのプロットを行う。この圧力で測定された粒子サイズ分布は、一次粒子の粒子サイズ分布を表す。
【００３５】
「シンク状態」は、文脈から特に明確でない限り、溶媒又は複数溶媒系に溶解したＡＰＩの加熱懸濁液又は分散液が実質的に一定の急冷温度環境を経験するような、急冷溶液の体積及び温度の使用を意味する。
【００３６】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈が別段の要求をしない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数若しくは工程、又は整数若しくは工程のグループの包含を意味するが、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程のグループの排除を意味しないと理解されるべきである。
【００３７】
この特許明細書に記載された各米国特許及び国際特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【００３８】
本発明の乾燥粉末製剤は、添付の図面を参照して説明することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、バイノーダル境界及びスピノーダル領域を示す、温度及び自由エネルギー対濃度分率の理想化された状態図である。
【図２】図２は、非晶質ナノ構造粒子を示し、間隙空間（細孔）を有するハニカム形態を有する材料における結果を示す、本発明の実施形態に従って作製されたニート（賦形剤を含まない）薬物物質（以下、薬物Ｚと呼ぶ）粉末の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図３】図３は、望ましい形態を示す、本発明の実施形態に従って作製された噴霧乾燥された薬物物質（薬物Ｚ）粉末の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。この画像は、ニート物質粒子がＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ工学的粒子マトリックス内に埋め込まれる、統合スピノーダルプロセスの結果を示す。
【図４】図４は、噴霧乾燥した薬物物質粉末の異なる製剤についての溶解量（ｍｇ／ｍＬ）の時間（分）に対するグラフである。２つの製剤（名称１２３−３２−３、正方形で標識された曲線；及び１２３−３２−６、菱形で標識された曲線）は、従来の噴霧乾燥された工学的粒子製剤である。三角形で標識された曲線は、本発明の実施形態に従って作製されたニート活性成分の製剤（名称１２３−３２−１）を表す。比較のために、微粉化された結晶対照（「中性形態」又は「ＮＸ」、「ｘ」で標識されている）を提供する。
【図５】図５は、本発明の実施形態による一般的なプロセスの概略図である。
【図６】図６は、本発明の実施形態によるプロセスの概略図である。
【図７】図７は、得られる非晶質ナノ粒子の２つの異なるロットを示し、従来の結晶薬剤ＺのＸＲＰＤパターンと比較した、本発明の実施形態に従って作製されたニート薬剤物質（薬剤Ｚ）粉末のＸＲＰＤパターンを示す。プロットは、強度対２シータ（度）である。
【図８Ａ】図８：図８Ａ及び８Ｂは、本発明の実施形態に従って作製された薬物物質（薬物Ｚ）粉末のＳＥＭ画像であり、一次粒子の大部分が２００〜３００ｎｍ（０．２〜０．３ミクロン）のサイズであり、より大きな粒子のサイズが１〜２μｍであることを示す。粒子サイズは、特に、図８Ａと同じ画像であるが倍率が２倍である図８Ｂの画像によって示されるように、かなり均一である。
【図８Ｂ】（上記の通り。）
【図９Ａ】図９：図９Ａ及び９Ｂは、本発明の実施形態に従って作製された噴霧乾燥（薬物Ｚ）粉末のＳＥＭ画像であり、統合スピノーダルＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスによって製造された粉末を示し、ここで、不溶性材料は最初にスピノーダルプロセスに供されて、それを可溶性にし、次いでＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ工学的粒子技術を用いて、吸入粒子にされる。
【図９Ｂ】（上記の通り。）
【図１０】図１０は、結晶ＡＰＩ、本発明のスピノーダルプロセスによって作製されたニートＡＰＩ、本発明の統合スピノーダルプロセスによって作製された粉末のロット、及び賦形剤（ＤＳＰＣ）プラセボ粉末のロットを示す近赤外線分光プロットである。図は、スピノーダルプロセス及びＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ粒子工学プロセスの両方を含む、本発明の実施形態によって作製された製剤化薬物の非晶質性を示す。結晶薬物を比較のために示す。図１０のＸ軸（波数）は６９６６〜６４１０ｃｍ−１が示され、Ｙ軸（吸光度）は、０．１１〜０．１８が示されている。
【図１１Ａ】図１１：図１１Ａは、薬物Ｚの微粉化された結晶形態と、実施例２に記載されたプロセスを用いて製造された噴霧乾燥された非晶質形態との溶解プロファイルを示す、インビトロ濃度対時間プロットである。プロットは、非晶質形態について高い溶解速度を示す。図１１Ｂは、同じ結晶形態の薬物Ｚ及び実施例２による非晶質形態の薬物動態プロファイル（インビボでのラット試験）を示す。非晶質ナノ構造形態の半減期は、その結晶対応物の半減期よりも著しく短く（約５時間）、これは、本発明の非晶質ナノ構造形態のより速い溶解及び吸収を示す。
【図１１Ｂ】（上記の通り。）
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の実施形態は、製剤及び非晶質ナノ構造活性材料を調製するための方法に関し、この方法は、溶媒中の難水溶性活性材料の懸濁液又は分散液を調製することであって、溶媒は、加熱時に材料の所望の量を可溶化するように選択され、懸濁液又は分散液は、活性材料及び溶媒を含む、調製することと；前記懸濁液又は分散液を、活性材料を溶解して溶液を得るのに十分な温度に加熱することと；高剪断を用いて混合しながら、温度制御された急冷媒体中に計量供給することによって、溶液を急冷し、自発的な液−液相分離をもたらし、活性材料の固体非晶質粒子が第１の活性材料リッチ相から沈殿する第１の活性材料リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成することと；前記固体非晶質粒子を収集することとを含む。
【００４１】
本発明の実施形態は、製剤及び非晶質ナノ構造医薬活性材料を調製するための方法に関し、この方法は、溶媒中の難水溶性医薬活性材料の懸濁液又は分散液を調製することであって、溶媒は、加熱時に活性材料の所望の量を可溶化するように選択され、懸濁液又は分散液は、医薬活性材料及び溶媒を含む、調製することと；前記懸濁液又は分散液を、活性材料を溶解して溶液を得るのに十分な温度に加熱することと；高剪断を用いて混合しながら、温度制御された急冷媒体中に計量供給することによって、溶液を急冷し、自発的な液−液相分離をもたらし、医薬活性材料の固体非晶質粒子が第１の活性材料リッチ相から沈殿する第１の活性材料リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成することと；医薬活性材料を含む前記固体非晶質粒子を収集することとを含む。場合により、急冷された溶液は、薬物リッチ液滴の粗大化及び固体粒子へのその沈殿を可能にするために、ある期間、滞留させられる。
【００４２】
本発明の実施形態は、製剤及び医薬粉末を調製するための方法に関し、この方法は、溶媒中の難水溶性医薬活性材料の懸濁液又は分散液を調製することであって、懸濁液又は分散液は、材料及び溶媒のみからなる、調製することと；前記懸濁液又は分散液を、活性医薬成分を溶解して溶液を得るのに十分な温度に加熱することと；高剪断を用いて混合しながら、温度制御された急冷媒体中に計量供給することによって、溶液を急冷し、自発的な液−液相分離をもたらし、第１の活性成分リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成することと；急冷された製剤を滞留させて、活性成分リッチ液滴の粗大化及び実質的に純粋な活性医薬成分の固体ナノ粒子への非晶質形態でのその沈殿を可能にすることと；前記固体粒子を収集することと；溶媒又は懸濁剤中の活性医薬成分の固体ナノ粒子のエマルジョンを、リン脂質と一緒に調製して、供給原料を得ることと；供給原料を噴霧乾燥して、間隙空間を有するハニカム形態を含む活性医薬成分のナノ粒子を得ることとを含む。
【００４３】
製剤／粒子工学
本発明の実施形態は、非晶質ナノ構造医薬懸濁液又は分散液を調製するための方法及び材料を含む。本方法の実施形態は、高剪断混合手順と組み合わされた熱急冷プロセスを用いて、間隙空間を有する非晶質ナノスケールハニカム形態を有する粒子を形成する。熱急冷は、１つ以上の成分の溶液が異なる化学組成及び物理的性質の別個の領域（又は相）に分離し得るプロセスである。
【００４４】
本発明の実施形態は、水性媒体に難溶性である結晶物質を非晶質ナノ粒子に変換することができ、その結果、溶解速度及び溶解度が有意に増大する方法を含む。本発明の実施形態は、希水溶性物質を、溶解度が例えば２〜３０倍、又は５〜２０倍、又は６〜１０倍高い物質に変換することができる方法を含む。
【００４５】
本発明の実施形態は、希水溶性物質を、溶解度が例えば２〜３０倍、又は５〜２０倍、又は７〜１０倍高い物質に変換することができる生成物を含む。
【００４６】
本発明の実施形態は、２０％未満の初期溶解百分率を有する出発物質を、６０％又は７０％又は８０％又は９０％又は９５％以上の溶解百分率を有する物質に変換することができる方法を含む。本発明の実施形態は、６０％又は７０％又は８０％又は９０％又は９５％以上の溶解百分率を有する生成物を含む。
【００４７】
本発明の製剤及び方法の実施形態は、ポリマー、界面活性剤、多孔質シリカなどのような賦形剤を使用することなく、単一工程で、非晶質ナノ構造材料、例えば、医薬活性材料を形成することを可能にする。このような非晶質ナノ構造医薬材料は、溶解速度が増大し、また溶解度が改善され（元の結晶薬物物質と比較して）、これによりバイオアベイラビリティが高くなり得る。非晶質ナノ構造材料を含む本発明の実施形態は、高度の物理的及び化学的安定性を保持する。材料が医薬材料であり、賦形剤が使用されない本発明の実施形態では、得られる「純粋な」又は「ニートな」活性医薬成分は、種々の適用のために容易に製剤化される。
【００４８】
スピノーダル分解は、２つ以上の成分の溶液が異なる化学組成及び物理的性質の別個の領域（又は相）に分離し得るプロセスである。図１に示すように、相分離は、材料が相図の熱力学的に不安定な領域内にあるときは、いつでも起こり得る。この不安定領域（バイノーダル）の境界は、熱力学的ポテンシャルの共通接線によって定義される。バイノーダル境界内では、ギブス自由エネルギーの曲率が負になるとスピノーダル領域に入る。バイノーダルとスピノーダルは、臨界点、即ち上限臨界解温度（ＵＣＳＴ）で出会う。スピノーダル分解は、材料がスピノーダル相領域内に持ち込まれるときに起こる。相分離は、スピノーダル分解（不安定領域）又は核形成及び成長（準安定領域）を経て進行し、続いて粗大化プロセスが行われる。一般に、相図のスピノーダル領域に到達するためには、核形成が起こり得るバイノーダル領域を通って系を運ばなければならない。核形成は望ましくないので、スピノーダル分解は、系を安定領域から準安定核形成領域を通って機械的に不安定なスピノーダル相領域に迅速に持ち込むために非常に速い遷移（急冷）を必要とする。一般に、スピノーダル分解プロセスは、以下の特徴を有する：（ｉ）組成物がスピノーダル領域内にある場合に自然に起こる；（ｉｉ）熱力学及び／又は動力学によって制御される；（ｉｉｉ）相境界が拡散する；及び（ｉｖ）材料が相互接続構造を形成する。
【００４９】
スピノーダル分解プロセスでは、溶解した溶質（例えば、薬物Ｚ）相を含む均質溶液は、急冷時に溶質リッチ相と溶媒リッチ（溶質リーン）相とに分離する。溶質の臨界組成を超えると、溶質リッチ相は、最初に、連続波動流（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｗａｖｅ  ｓｔｒｅａｍ）を形成する。波の振幅が増大するにつれて、波は、連続相における高剪断流動場によって促進されて液滴に分裂する。溶質リーン相は、ほぼ純粋な希釈剤から構成されるので、連続相の残りと容易に混合されて、単一の溶媒相を形成する。溶質リッチ液滴中の溶媒は、連続相に拡散し、溶質がその（非晶質）溶解限界に達すると固体粒子が形成される。液滴は固体粒子を形成するので、液滴のサイズ制御は、最終固体粒子サイズを調節するための重要な工程である。スピノーダル分解プロセス中の液滴形成を制御するためには、ＵＣＳＴ型相挙動によって引き起こされる相分離プロセス、流体流動場の動力学、及び相分離後の液滴の成長プロセスの影響を理解することが重要である。
【００５０】
スピノーダル分解プロセスでは、初期相変態が数ミリ秒のオーダーで高速になる傾向がある。１つの混和性液相から分離する２つの液相について、実験は、最初の分離に続いて、マイクロドメインが拡散及び合体によって成長することを実証した。液体混合物のスピノーダル分解相転移の後の段階は、相分離した液滴の粗大化を含む。この段階の間、液滴に対する流体力学的相互作用の効果は、表面張力を支配し、系中の液滴は、慣性力及び粘性力の影響下で合体及び／又は分裂する。したがって、スピノーダル分解相転移を制御する機構は、熱力学のみならずプロセスにも依存する。その結果、スピノーダル分解懸濁液を調製する場合、相転移の基礎となるプロセス及び競合機構の両方を考慮しなければならない。この懸濁液を乾燥して固体のスピノーダル粒子を得ることができ、又は粒子工学プロセス、例えば、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスの一部として下流処理で使用することができる。下流の粒子工学プロセスの一部として使用される場合、本発明のスピノーダル分解プロセスから生じるナノ構造非晶質粒子の懸濁液又は分散液は、本明細書では、「付属懸濁液」と呼ばれることがある。言い換えれば、工学的粒子にさらに加工されることが意図される場合、付属懸濁液は、冷水などの急冷溶液中に懸濁又は分散された非晶質構造化ナノ粒子を含む。本明細書に記載されるスピノーダル分解方法によって達成される均一性は、懸濁液ベースのＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセス及び／又は担体ベースのプロセス、例えばｉＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスなどの下流の粒子工学プロセスにおいて有益であり得る。
【００５１】
本発明の方法の実施形態では、自発的な液−液相分離が起こって、薬物リッチ相及び溶媒リッチ相を形成する。液滴サイズの形成は、最終粒子サイズに直接関係する。したがって、本発明の実施形態では、調製条件は、供給原料供給速度、混合剪断速度、供給原料と急冷媒体との間の温度差、初期薬物濃度、溶媒系の選択、及び急冷温度を含む。
【００５２】
初期供給原料の温度と急冷媒体の温度との間の温度差は、スピノーダル領域を画定する二相領域の深く、換言すれば、スピノーダルを境界付ける二相領域から可能な限り離れて急冷することによって、経験的に決定される。Ｔｃを超える温度は、どのような薬物負荷が所望される場合でも、不溶性材料が存在しないか、又は本質的に存在しないか、又は所望の最小限であることを確実にすることによって、実験的に決定される。
【００５３】
本発明の実施形態では、高剪断混合を用いて、相分離ゾーンを等温且つ均質な環境に保つ。時間の経過と共に、薬物リッチ液滴は、粗大化によるプロセスを通して成長することができる。液−液相分離領域における界面張力の差によって誘起される粗大化プロセスの効果は、最終形態の決定において重要な役割を果たすと考えられる。粗大化プロセスは、主に、オストワルド熟成、合体、又は流体力学的流動機構のうちの１つ以上を介して、非晶質ナノ構造をもたらすことに留意され得る。したがって、粗大化プロセスは、得られる非晶質ナノ構造の形態を制御するための動力学的パラメータと考えられるべきである。
【００５４】
したがって、本発明の実施形態では、２つの一般的なプロセス、即ち、急冷の熱力学、並びに供給速度及び混合の動力学が粒子の形成に適用される。
【００５５】
本発明の実施形態では、プロセス条件は、供給原料と急冷溶液との間の熱伝達に比較的迅速に影響を及ぼすものを含む。この結果、溶液を急冷すると液滴成長が急速に停止するので、好ましいナノスケール構造が得られる。
【００５６】
本発明の実施形態では、第１の工程において、低い水溶性を有する疎水性薬物物質が、高温（例えば、６０〜９０℃）で溶媒又は溶媒系に溶解される。本発明の実施形態では、溶媒は水を含み得る。本発明の実施形態では、溶媒系は、１つ以上の水混和性溶媒を含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒系はテトラヒドロフラン及び水を含み得る。いくつかの実施形態では、テトラヒドロフラン及び水は、８０：２０ｗ／ｗ比で存在する。第２の工程では、溶解した薬物物質を含む加熱溶液を、急冷媒体又は熱伝達材料中に徐々に（例えば、０．１〜２ｍＬ／分で）計量供給する。本発明の実施形態では、急冷媒体は冷水浴、例えば氷水（０℃）を含む。本発明の実施形態では、急冷媒体は、活性成分を溶解するために使用される初期溶媒と混和性であるが、活性成分のための非溶媒又は貧溶媒であるものを含む。
【００５７】
急冷媒体中に溶解したＡＰＩを含有する熱溶液の急冷中に、混合を用いて、十分混合された環境中で得られる固体の形成を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、混合は、例えば約２０００ｓ−１以上の剪断速度での高剪断混合を含んでもよい。過剰の冷水中での薬物物質の溶解度が低いため、ＡＰＩの沈殿は、温度降下及び溶媒拡散の両方の関数である。ＡＰＩ沈殿が完了すると、得られた非晶質ナノ構造材料（図２にＳＥＭで示す）は、規則的な相転移を示す粒子サイズの均一性を示す。即ち、具体的にはシンク状態及び供給速度を含むプロセス条件の制御によって、概ね均一なサイズのナノ粒子を生じるスピノーダルプロセスを通して規則的な相転移を達成する。
【００５８】
本発明の態様において、材料供給速度は、０．１〜１ｍＬ／分、好ましくは、０．２〜０．８ｍＬ／分、又は０．３〜０．５ｍＬ／分であり得る。混合剪断速度は、２０００〜１８，０００ｓ−１、例えば６０００〜１２０００ｓ−１であってよい。
【００５９】
図３は、統合スピノーダルプロセスによって作製された工学的粒子を示し、粒子は間隙空間（細孔）を有するハニカム形態を示す。このようなハニカム形態は、プロセス条件、例えば計量供給速度及びシンク状態の制御の作用であり、当該プロセス条件は、本発明の実施形態では、このタイプの形態をもたらす。プロセス条件の制御によって、本発明の実施形態では、形態の改変を得ることができる。
【００６０】
活性剤
本明細に記載される活性剤は、ある薬理学的な、多くの場合、有益な、効果を提供する薬剤、薬物、化合物、物質の組成物、又はそれらの混合物を含み得る。本明細書で使用される場合、この用語は、患者において局所的又は全身的効果を生じる任意の生理学的又は薬理学的に活性な物質をさらに含む。本明細書に記載される医薬製剤に組み込むための活性剤は、無機又は有機化合物であってもよく、当該化合物は、限定されるものではないが、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位（ｓｙｎｏｐｔｉｃ  ｓｉｔｅ）、神経効果器接合部、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排泄系、ヒスタミン系、並びに中枢神経系に作用する薬物を含む。適切な活性剤は、例えば、睡眠薬及び鎮静薬、トランキライザー、呼吸器薬、喘息及びＣＯＰＤを処置するための薬物、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬（ドーパミンアンタゴニスト）、鎮痛薬、抗炎症薬、抗不安薬（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ  ｄｒｕｇ）（抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ））、食欲抑制薬、抗片頭痛薬、筋収縮薬（ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔ）、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、ワクチン）抗関節炎薬、抗マラリア薬、制吐薬、抗てんかん薬、気管支拡張薬、サイトカイン、成長因子、抗癌薬、抗血栓薬、降圧薬、心血管治療薬、抗不整脈薬、抗酸素薬、抗喘息薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経作動薬、利尿薬、脂質調節薬、抗アンドロゲン剤、抗寄生虫薬、抗凝固薬、腫瘍剤、抗悪性腫瘍薬、血糖降下薬、栄養剤及びサプリメント、成長サプリメント、抗腸炎薬、ワクチン、抗体、診断薬、並びに造影剤から選択され得る。活性剤は、吸入によって投与される場合、局所的又は全身的に作用し得る。
【００６１】
活性剤は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、抗体、抗体断片、タンパク質、多糖類、ステロイド、生理学的効果を引き出すことができるタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質などを含むがこれらに限定されない、多数の構造クラスのうちの１つに属し得る。
【００６２】
本発明の実施形態では、活性剤は、喘息及び／又はＣＯＰＤなどの炎症性又は閉塞性気道疾患を処置するのに有用な任意の活性医薬成分を含んでもよい。適切な活性成分には、長時間作用性β２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール及びそれらの塩）、ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、チオトロピウム及びグリコピロニウム及びそれらの塩）、並びにコルチコステロイド（ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びそれらの塩を含む）が挙げられる。適切な組み合わせとしては、（フマル酸ホルモテロール及びブデソニド）、（キシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾン）、（キシノホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）サルメテロール及び臭化チオトロピウム）、（マレイン酸インダカテロール及び臭化グリコピロニウム）、並びに（インダカテロール及びモメタゾン）が挙げられる。
【００６３】
医薬製剤中の活性剤の量は、所望の結果を達成するために単位用量当たり治療有効量の活性剤を送達するのに必要な量であろう。実際には、これは、特定の薬剤、その活性、処置される病態の重篤度、患者集団、投薬要件、及び所望の治療効果に依存して広く変化するであろう。組成物は、一般に、約１重量％〜約１００重量％の活性剤、典型的には、約２重量％〜約９５重量％の活性剤、より典型的には、約５重量％〜８５重量％の活性剤を含有し、組成物中に含有される添加剤の相対量にも依存するであろう。本発明の実施形態では、本発明の組成物は、０．００１ｍｇ／日〜１０ｇ／日（例えば、０．０１ｍｇ／日〜１ｇ／日、又は０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日）の用量で送達される活性薬剤に特に有用である。２つ以上の活性剤を本明細書に記載される製剤に組み込むことができ、用語「薬剤」の使用は、２つ以上のそのような薬剤の使用を決して排除しないことを理解するべきである。
【００６４】
本発明の実施形態では、より可溶性の非晶質ナノ粒子又はナノ粒子凝集体にされる難溶性出発材料は、医薬活性成分以外であってもよい。例えば、材料は、プラセボであってもよい。
【００６５】
各物理的形態に関連する異なる自由エネルギーは、物理的性質における測定可能な差異を生じる。図１に示す自由エネルギー−温度図は、単一成分（溶質／溶媒）系の二峰性及びスピノーダル相境界を示す。図において、Ｔｃは、上限臨界溶液温度、即ち、全ての又は実質的に全ての固体が単相の均質系に溶解する温度である。下側の破線は、Ｔ０点、即ち急冷された温度であり、ＴｃとＴ０との間の差は、温度差である。破線の放物線は、スピノーダル領域を囲んでいる。
【００６６】
高い内部エネルギーのために、非晶質固体は、一般に、より高い動力学的溶解度及び溶解速度を有する。溶解性の概念は、溶液が飽和するように溶液のプロセスが平衡状態に達したことを意味する。物質の固有溶解度は、存在する特定の固相に依存する。物理的形態の自由エネルギーは、溶解度及び溶解速度の差の原因であるので、溶解度の最大の差は、非晶質材料と結晶材料との間で観察される。以下の式Ｉは、特定の温度での自由エネルギー差に関連する非晶質材料と結晶材料との間の溶解度の比を示す。
【数１】
2020523407.tif 000002
式中、Ｓａは、非晶質の溶解度であり、Ｓｃは、結晶材料の溶解度であり、ΔＧは、ギブス自由エネルギー差であり、Ｒは、普遍気体定数であり、Ｔは、絶対温度である。
【００６７】
多形対間の溶解度比は、一般に２未満であることが報告されているが、特定の場合には、より高い比が観察される。最も単純な形態では、溶解度の差は多形体間の自由エネルギー差の反映である。本発明の実施形態では、非晶質形態の溶解度は、結晶形態の溶解度の２倍〜３０倍の範囲であり得る。したがって、本発明の生成物及び方法は、結晶形態と比較して著しく高い溶解度を有し得る。
【００６８】
或いは、又はさらに、難水溶性薬物は、ナノスケール薬物粒子として製剤化され得る。これらのナノ製剤は、薬物化合物の溶解速度の増加を提供し、溶解性増強剤（即ち、界面活性剤）、液体充填カプセル、又は非晶質状態の薬物の固体分散物などの不溶性化合物（ＢＣＳクラスＩＩ及びＩＶ）のバイオアベイラビリティを増強するために使用される他の技術を補完する。薬物送達におけるナノ製剤の利点は、溶解試験においてインビトロで、また前臨床試験及び臨床試験の両方においてインビボで実証されている。固体ＡＰＩ溶解速度は、Ｎｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙ方程式によって記載されるように、溶解に利用可能な表面積に比例する：
ｄＣ／ｄｔ＝Ａ・Ｄ・（（Ｃｓ−Ｃ）／ｄ）          （式ＩＩ）
式中、ｄＣ／ｄｔ＝溶解速度、Ｃは、時間ｔにおける媒体中の薬物濃度、Ａ＝粒子表面積、Ｄ＝拡散係数、Ｃｓ＝飽和溶解度、ｄ＝有効境界層厚である。
【００６９】
この式によれば、薬物の溶解速度は、薬物粒子の表面積を増加させること、特定の薬物にとって困難である拡散率を増加させること、生理学的に関連する条件下での薬物の見かけの溶解度を改善すること、及び拡散層の厚さを減少させることによって増加させることができる。これらの要因の全てを考慮すると、粒子サイズをナノスケールに減少させることは、所定量の材料について表面積を劇的に増加させる有効な手段を提供する。表面積の増加に加えて、表面上の分子の割合も増加する。本発明の生成物及び方法の使用は、有利には、ナノスケールサイズ及び非晶質形態への変換の両方を、統一されたプロセスにおいて提供する（即ち、より高い表面対体積比）。したがって、少なくとも２つの別個の利点が本発明から生じる。
【００７０】
上記の溶解速度の向上に加えて、Ｆｒｅｕｎｄｌｉｃｈ−Ｏｓｔｗａｌｄ方程式（式ＩＩＩ）によって記載されるように、ナノサイズＡＰＩの飽和溶解度の増加も予想される：
Ｃｓ＝Ｃ∞・ｅｘｐ（２γＭ／ｒρＲＴ）          （式ＩＩＩ）
式中、Ｃｓ＝ナノサイズＡＰＩの飽和溶解度、Ｃ∞＝無限大のＡＰＩ結晶の飽和溶解度、γは、粒子−媒体界面張力、Ｍは化合物分子量、ｒは粒子半径、ρは密度、Ｒは普遍気体定数、Ｔは絶対温度である。
【００７１】
この方程式の重要な特徴は、表面曲率の効果、即ち１／ｒに起因して、飽和溶解度が、粒径が１０〜１００ナノメートルの範囲に減少する場合、溶解度において数パーセントから２７％まで増加することである。この飽和溶解度の増加は、溶解速度のさらなる増加をもたらし、その結果、ナノ懸濁液は、ミクロンサイズのＡＰＩの従来の懸濁液と比較して、有意に高い曝露レベルを達成することが多い。即ち、本発明に従って作製された医薬製剤が例えば、組織、血液又は血漿中に投与される場合、標的器官中の濃度は、そのような従来の調製物と比較してより高い。
【００７２】
緩衝剤／任意成分
緩衝剤は、生理学的に適合するｐＨで薬物を送達するための手段（即ち、耐容性を改善するための手段）として、並びに薬物の化学的安定性に好ましい溶液条件を提供するための両方として、ｐＨ制御について周知である。本発明の製剤及び方法の実施形態では、薬物のｐＨ環境は、薬物及び緩衝剤を同じ粒子中で一緒に共製剤化することによって制御することができる。
【００７３】
ヒスチジン又はホスフェートなどの緩衝剤又はｐＨ調整剤は、タンパク質の溶液及び固体状態の化学分解を制御するために、凍結乾燥又は噴霧乾燥製剤において一般に使用される。グリシンを使用して、ｐＨを制御して噴霧乾燥供給原料中のタンパク質（インスリンなど）を可溶化し、ｐＨを制御して固体状態での室温安定性を確実にし、耐容性を確実にするのに役立つ中性に近いｐＨの粉末を提供することができる。好ましい緩衝剤には、ヒスチジン、グリシン、アセテート及びホスフェートが含まれる。
【００７４】
任意の賦形剤としては、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸ナトリウム）、抗酸化剤（例えば、メチオニン）、溶液中のタンパク質凝集を減少させる賦形剤（例えば、アルギニン）、味マスキング剤、及び高分子の全身循環への吸収を改善するように設計された薬剤（例えば、フマリルジケトピペラジン）が挙げられる。
【００７５】
プロセス
粒子の沈殿に続いて、本発明のいくつかの実施形態では、噴霧乾燥を利用して、吸入用粒子などの特定の目的のために粒子を操作する。
【００７６】
本発明の実施形態は、閉塞性又は炎症性気道疾患、特に喘息及び／又はＣＯＰＤを処置するのに適した少なくとも１つの活性成分を含有する、噴霧乾燥粒子の製剤を含む、吸入用乾燥粉末製剤を調製するための方法を提供する。
【００７７】
本発明の実施形態は、全身循環における疾患を非侵襲的に処置するのに適した少なくとも１つの活性成分を含有する、噴霧乾燥粒子の製剤を含む、吸入用乾燥粉末製剤を調製するための方法を提供する。
【００７８】
噴霧乾燥は、４つの単位操作：供給原料の調製、ミクロンサイズの液滴を生成するための供給原料の霧化、高温ガス中での液滴の乾燥、及びバッグハウス又はサイクロン分離器での乾燥粒子の収集を含む。
【００７９】
本発明のプロセスの実施形態は、３つの工程を含むが、いくつかの実施形態では、これらの工程のうちの２つ又は３つ全てを実質的に同時に行なうことができ、したがって、実際には、プロセスは事実上単一工程プロセスと見なすことができる。単に本発明のプロセスを説明する目的のために、３つの工程を別々に説明するが、そのような説明は、３工程プロセスに限定することを意図していない。
【００８０】
本発明の実施形態では、乾燥粉末粒子を生成する本発明の方法は、溶液供給原料を調製することと、噴霧乾燥などによって供給原料から溶媒を除去して、活性乾燥粉末粒子を提供することとを含む。
【００８１】
本発明の実施形態では、供給原料は、水性ベースの液体供給原料に溶解された少なくとも１つの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、供給原料は、添加された共溶媒を含む水性ベースの供給原料に溶解された少なくとも１つの活性剤を含む。
【００８２】
粒子形成プロセスは、非常に複雑であり、初期液滴サイズ、供給原料濃度、及び蒸発速度などのプロセス変数、並びに形成粒子シェルの溶解度、表面張力、粘度、及び固体機械的特性などの製剤物理化学的特性の連結した相互作用に依存する。
【００８３】
非晶質固体については、薬物生成物の水分含有量を制御することが重要である。粉末中の水分含有量は、好ましくは５％未満、より典型的には３％未満、又はさらには２％ｗ／ｗである。しかしながら、水分含有量は、粉末が有意な静電力を示さないことを確実にするために十分に高くなければならない。噴霧乾燥粉末中の水分含有量は、カールフィッシャー滴定法によって測定することができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、供給原料は、米国特許第８９３６８１３号明細書及び同第８５２４２７９号明細書に記載されているようなツイン流体ノズルを用いて霧化される。液滴の粒径分布の有意な広がりは、約１．５％ｗ／ｗの固体負荷を超えると起こり得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、狭い液滴サイズ分布は、例えば米国特許第７９６７２２１号明細書及び同第８６１６４６４号明細書に開示されているような平面フィルムアトマイザーを用いて、特により高い固体負荷で達成することができる。いくつかの実施形態では、供給原料は、０．１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１％〜５％ｗ／ｗの固体負荷で霧化される。
【００８６】
任意の噴霧乾燥工程及び／又は噴霧乾燥工程の全ては、吸入によって投与される医薬において使用するための噴霧乾燥粒子を調製するために使用される従来の装置を使用して行うことができる。市販の噴霧乾燥機には、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｌｔｄ．及びＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．によって製造されたものが含まれる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、供給原料は、溶媒を蒸発させ、乾燥した生成物をコレクターに運ぶ、暖かい濾過された空気の流れの中に噴霧される。次いで、使用済み空気を溶媒と共に排気する。入口及び出口温度、供給速度、霧化圧力、乾燥空気の流量、及びノズル構成などの噴霧乾燥機の運転条件は、得られる乾燥粒子の必要とされる粒子サイズ、水分含有量、及び生産収率を生成するために調整することができる。適切な装置及び処理条件の選択は、本明細書の教示に鑑みて当業者の範囲内であり、過度の実験なしに達成され得る。ＮＩＲＯ（登録商標）ＰＳＤ−１（登録商標）スケール乾燥機の例示的な設定は、以下の通りである：約８０℃〜約２００℃、例えば１１０℃〜１７０℃の空気入口温度；約４０℃〜約１２０℃、例えば約６０℃〜１００℃の空気出口；約３０ｇ／分〜約１２０ｇ／分、例えば約５０ｇ／分〜１００ｇ／分の液体供給速度；約１４０ｓｃｆｍ〜約２３０ｓｃｆｍ、例えば約１６０ｓｃｆｍ〜２１０ｓｃｆｍの総空気流量；及び約３０ｓｃｆｍ〜約９０ｓｃｆｍ、例えば約４０ｓｃｆｍ〜８０ｓｃｆｍの霧化空気流量。噴霧乾燥供給原料中の固体含有量は、典型的には、０．５％ｗ／ｖ（５ｍｇ／ｍｌ）〜１０％ｗ／ｖ（１００ｍｇ／ｍｌ）、例えば１．０％ｗ／ｖ〜５．０％ｗ／ｖの範囲内であろう。もちろん、この設定は、使用される装置の規模及びタイプ、並びに使用される溶媒系の性質に応じて変化する。いずれにしても、これら及び類似の方法の使用は、肺へのエアロゾル沈着に適切な直径を有する粒子の形成を可能にする。
【００８８】
本発明の方法の実施形態に従って作製された粒子は、経口、経皮、皮下、皮内、肺、眼内などの様々な方法で送達されるように製剤化されてもよい。本発明の実施形態では、粒子は、吸入送達のために調製され、操作される。
【００８９】
吸入送達システム
本発明はまた、本発明の吸入器及び乾燥粉末製剤を含む送達システムを提供する。
【００９０】
１つの実施形態では、本発明は、乾燥粉末吸入器と、治療活性成分を含む噴霧乾燥粒子を含む吸入用乾燥粉末製剤とを備える送達システムに関し、インビトロの総肺用量は、公称用量の６０％〜１００％ｗ／ｗ、例えば公称用量の少なくとも６５％又は７０％又は７５％又は８０％又は８５％である。
【００９１】
吸入器
適切な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は単位用量吸入器を含み、乾燥粉末は、カプセル又はブリスター中に保存され、患者は、使用前に、１つ以上のカプセル又はブリスターをデバイス中に装填する。或いは、用量が箔ブリスター、例えばカートリッジ、ストリップ又はホイールに予め包装される多用量乾燥粉末吸入器が企図される。本発明の製剤は、広範囲のデバイス、デバイス抵抗、及びデバイス流量での使用に適している。本発明の実施形態では、本発明の製品及び製剤は、向上したバイオアベイラビリティを提供する。
【００９２】
エアロゾル特性
統合スピノーダルＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ製剤を用いた噴霧乾燥粉末のエアロゾル特性は、基礎となるＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ製剤と本質的に同じ性能を有する。これは、埋め込まれた固体を有するＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅベースの粉末のエアロゾル特性がマトリックスを構成する低密度及び低表面エネルギーの多孔質粒子によって決定されるからである。低密度又は中空粒子は、いくつかの用途に有利であるが、特に、粒子の空気力学的直径を低下させることによって送達効率を改善する肺薬物送達に有利である。加えて、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ製剤自体に使用される低表面エネルギー材料であるＤＳＰＣは、肺標的化を最大化する手段として分散性を改善し、粒子間凝集力を低減し、肺薬物送達の一貫性の改善を可能にする。
【００９３】
治療における使用
本発明の実施形態は、閉塞性又は炎症性気道疾患、特に喘息及び慢性閉塞性肺疾患の処置のための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に有効量の上記乾燥粉末製剤を投与することを含む。
【００９４】
本発明の実施形態は、全身性疾患の処置のための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に有効量の上記乾燥粉末製剤を投与することを含む。
【実施例】
【００９５】
薬物Ｚは、インビトロで炎症性呼吸器疾患に関連する一連のヒト細胞型に対して強力な抗炎症活性を示す、強力且つ選択的なアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストである。薬物Ｚは、ＣＯＰＤにおける肺炎症の減少において有効性を示し、これは症状及び増悪の優れた制御をもたらし得る。
【００９６】
薬物Ｚは、高分子量、高極性表面積、及び難溶性化合物である。その結晶形態の薬物Ｚは、生理学的ｐＨで水性系に非常に不溶性である。実施例１では、結晶薬物Ｚ物質を、本発明の実施形態によるスピノーダル分解熱急冷プロセスによって非晶質ナノ粒子に変換し、その結果、溶解速度及び溶解度が２０％未満から８０〜１００％まで有意に増加した。
【００９７】
実施例１−ニートＡＰＩの噴霧乾燥製剤の調製
十分な薬物Ｚを、最初に、２ｗ／ｗ％の固体濃度で、高温（６５〜７０℃）で共溶媒系（７５％ｗ／ｗのテトラヒドロフラン及び１５％ｗ／ｗの水）に溶解した。次いで、溶解した薬物物質を含む加熱溶液を氷水浴（０℃）に徐々に計量供給し、これにより薬物溶液と水浴との間に有意な熱勾配が生じた。溶解ＡＰＩを含む熱溶液の急冷中に、高剪断混合（約８０００秒−１）を用いて、良好に混合した環境での固形形成を可能とした。過剰の冷水環境における薬物物質の低い溶解度に起因して、沈殿は温度降下及び溶媒拡散の両方から生じた。沈殿プロセスの完了後、得られた非晶質ナノ構造材料は、間隙空間（細孔）を有するハニカム形態を有していた（図２参照）。
【００９８】
実施例２では、実施例１に従って作製された非晶質ナノ粒子が、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ製剤化プロセスを用いて、操作された吸入粒子に製剤化される。
【００９９】
実施例２−ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスを用いた非晶質薬物Ｚの製剤化
非晶質薬物Ｚの粒子を、実施例１に記載したスピノーダルプロセスによって製造した。２．３ミクロンの平均一次粒径及び０．２２ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する得られた粒子を、最初に水中に懸濁させた。この懸濁液を、９０％ｗ／ｗのＤＳＰＣ及び塩化カルシウムによって安定化された水中の２０％ｖ／ｖのＰＦＯＢを含むＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ供給原料エマルジョンに添加した。次いで、この供給原料を、実験室規模の噴霧乾燥機を用いて６５〜７０℃の出口温度で噴霧乾燥した。噴霧乾燥粒子（１０％ｗ／ｗの薬物Ｚ／９０％ｗ／ｗのＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２）を、サイクロンコレクターを使用して収集した。粒子収率は、約７４％であった。粒子の物理的性質を試験したところ、平均一次粒径は２．３ミクロンであり、嵩密度は０．２２ｇ／ｃｍ３、含水量は３．５％ｗ／ｗであった。
【０１００】
図４は、３つの比較製剤と比較した、実施例２に従って作製したこの工学的粒子製剤（製剤１２３−３２−２、三角形で標識された曲線）の溶解プロファイルを示す。比較製剤１２３−３２−３（正方形で標識された曲線）は、非スピノーダル、Ｐｕｌｍｏｓｐｈｅｒｅ工学的製剤であり、薬剤Ｚ種粒子は、最初に水中に懸濁され、９０％ＤＳＰＣ＋ＣａＣｌ２のエマルジョンと混合された。ＰＦＯＢ（２０％ｗ／ｗ）は発泡剤として溶液中に混合された。エマルジョンを噴霧乾燥し、得られた乾燥粒子を６０％の収率で収集した。この実施例は、良好な溶解を提供するが、全プロセス収率は約１７％であった。即ち、実施例２は、２つの連続した噴霧乾燥工程、即ち、薬物Ｚ種粒子について１つ、及びＰｕｌｍｏｓｐｈｅｒｅエマルジョンについて１つを必要とした。したがって、最終収率は低かった。比較製剤１２３−３２−６（菱形で標識された曲線）は、薬物Ｚ粒子がＴＨＦ及び水の共溶媒溶液中に懸濁された、概ね従来のＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ懸濁液である。しかしながら、懸濁液は、（溶解）を達成するために高度に酸性化され、溶解プロファイルは良好であるが、得られた粒子ｐＨは、医薬目的に使用するには低すぎた。最終曲線（製剤ＮＸ、「ｘ」で標識されている）は、薬物Ｚの微粉化された結晶形態である。
【０１０１】
物理的性質
本発明の実施形態に従って作製されたロット１２３−３２−１（噴霧乾燥粉末）を、ロット１２３−３２−３及び１２３−３２−６によって示されるように、結晶薬物Ｚ（中性形態）と比較して溶解速度について評価した。図４は、溶解した薬物の量を時間の関数として示す。溶解試験は、０．０５モルのホスフェート、０．１％のＴｗｅｅｎ８０、７．４のｐＨ及び３７℃の温度を含む模擬肺液中で行った。３つのロットの全部は、急速に溶解して高いプラトーに達した。対照的に、結晶ＡＰＩ（中性形態）は、より遅く溶解し、はるかに低いレベルに達し、３００分では２０％未満が溶解する。これらのデータは、本発明に従って調製された非晶質薬物Ｚの溶解速度及び溶解度が有意に改善されることを示す。図３のＳＥＭ画像は、製剤１２３−３２−１が隙間空間を有する所望の「ハニカム」構造を示すことを示す。
【０１０２】
実施例３−統合プロセス実施例−スピノーダル分解とＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ製剤化との組み合わせ
スピノーダル分解プロセスの終わりに、薬物Ｚは、水性共溶媒溶液中に懸濁された非晶質粒子として凝固する。スピノーダル分解材料を利用するために、通常、濾過、乾燥、及び粉砕工程を経て、所望の粒径を有する乾燥粉末を得る。ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスのいくつかの実施形態では、難溶性薬物を水に懸濁させることによって付属懸濁液を調製する。これは、しばしば、乾燥した固体薬物材料で開始することを必要とするので、いくつかの実施形態では、このプロセスは、スピノーダル分解材料を濾過、乾燥、及び粉砕する工程のいくつか又は全部によって容易にされ得る。
【０１０３】
しかしながら、本発明の実施形態では、スピノーダル分解生成物材料は、さらなる下流処理なしに、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスにおいて直接有利に使用される。これは、濾過、乾燥、及び／又は粉砕のような追加の工程の必要性を排除する。この実施形態では、付属懸濁液は、スピノーダル分解に使用される水性共溶媒媒体中に懸濁されたスピノーダル分解材料からなる。次に、この付属懸濁液をビヒクルエマルジョンと混合して、噴霧乾燥用の最終供給原料を作製することができる。このアプローチは、本明細書では、統合スピノーダルＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（ＩＳＰ）プロセスと呼ばれる。
【０１０４】
統合スピノーダルＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスの実施形態は、スピノーダル分解とＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ製剤化工程との直接的な組み合わせを含み、直接的なプロセスで、即ち、一貫したプロセスフローが存在し、且つ無関係なプロセス工程が最小限であり又は存在しないプロセスで、非晶質薬物Ｚを含有する工学的粒子を生じる。この統合プロセスは、予め乾燥された粒子を使用する多工程アプローチと比較して、より高い収率及び効率という利点を有する。実際には、スピノーダル分解による非晶質材料の製造は、実質的に図５に示すようなプロセスによって行うことができる。本明細書に記載される工程は、一般的なプロセス及びより具体的なプロセスの両方を参照する。まず、ＡＰＩなどの結晶材料を熱ＴＨＦ／水溶媒などの溶媒に溶解する。急冷工程では、溶液を急冷会合、例えば撹拌下の氷水に注いで懸濁液を得る。第３の工程では、懸濁液を濾過して液体から固体を分離する。次いで、固体スラリーを乾燥して残留溶媒を除去し、乾燥粉末を残す。場合によっては、乾燥粉末は十分に微細でなくてもよく、又は必要な粒径分布を有さなくてもよく、したがって、任意のプロセス工程において、初期固体粉末材料のサイズは、ジェット粉砕などの粉砕手段によって低減されてもよい。
【０１０５】
図６は、急冷後にスピノーダル分解粒子から得られた付属薬物懸濁液をエマルジョンと直接混合して最終供給原料を形成する例示的なプロセスを示す。統合プロセスは、濾過、乾燥、及び粉砕の中間工程を排除するので、より速く、収率損失を低減し、化学的劣化をより少なくする。加えて、このアプローチは、噴霧乾燥技術を適用して、単一の単位操作プロセスで呼吸可能な乾燥粉末を生成することを利用する。
【０１０６】
統合プロセスを合理化するために、残留ＴＨＦ溶媒を除去することなく、付属懸濁液を微細エマルジョンと直接混合することにより、全体的な手順を簡略化することができる。しかしながら、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ供給原料を調製する際の主要な懸念の１つは、ＴＨＦのような有機溶媒の存在下でのエマルジョン安定性である。有機溶媒、例えばイソプロパノール、エチルアルコール又はＴＨＦのようなアルコールは、エマルジョンを不安定化し、ＰＦＯＢと水との相分離を引き起こすことが周知である。製剤計算に基づいて、最終供給原料中のＴＨＦの量は、３％ｗ／ｗに近い。エマルジョン安定性に対するＴＨＦ溶媒の効果を研究するために、表１に示すように、固体含有量を供給原料製剤の固体含有量に近く維持しながら、０〜６％ｗ／ｗの濃度のＴＨＦをエマルジョンに添加することによって、一連の実験を行った。エマルジョンは、９４％ＤＳＰＣ及び６％ＣａＣｌ２から構成されていた。薬物は存在しなかった。ＴＨＦを全く含有しなかったサンプルＡを対照とする。エマルジョンの安定性を決定する最も便利な方法は、液滴の合体又は相分離が液滴サイズの変化をもたらすので、エマルジョン液滴サイズを時間の関数として測定することである。表１は、種々の量のＴＨＦを添加したエマルジョンの液滴サイズの結果を示す。２４時間後の液滴サイズとの初期液滴サイズの比較は、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅエマルジョンの液滴サイズが、異なるレベルのＴＨＦの存在下で２４時間にわたって変化しないことを示す。６％ｗ／ｗのＴＨＦ（これは、統合スピノーダルＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ製剤化において使用される量の２倍である）でさえ、液滴サイズは２４時間後に変化を示さない。したがって、ＴＨＦがエマルジョンを不安定化し得るという従来の教示とは対照的に、十分に低い濃度では、ＴＨＦはエマルジョンに悪影響を与えないことが見出された。この結果は、本発明の実施形態では、薬物付属懸濁液及びビヒクルエマルジョンが供給原料調製の間に直接混合され得ることを意味する。
【０１０７】
【表１】
2020523407.tif 000003
【０１０８】
実施例４−多形
この実施例では、本発明の実施形態によるスピノーダル分解プロセスから作製された材料が非晶質形態に変換されたことが示されている。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて、実施例１によるスピノーダル分解プロセスから非晶質薬物Ｚが得られたことを確認した。Ｘ線サンプルは、スピノーダル分解を用いて製造された懸濁液を遠心分離することによって調製した。上澄み液をデカントした後、残りのスラリーを周囲温度の真空オーブンに２日を超えて入れて、分析用の乾燥粉末を得た。図７は、本発明のスピノーダル分解プロセスによって製造された２ロットの薬物Ｚ、及び元の結晶薬物ＺのＸ線粉末回折パターンを示す。その結果は、両スピノーダル分解ＡＰＩが鋭い回折ピークを有さない広い拡散パターンによって明らかなように、非晶質であることを示し、対照的に、結晶ＡＰＩは、複数の回折ピークを有する典型的なパターンを示す。スピノーダル分解曲線の重ね合わせから分かるように、得られた材料は、ほぼ同一である。
【０１０９】
図８Ａ〜８Ｂは、実施例１によるスピノーダル分解プロセスを用いて作製された薬物粒子のＳＥＭ画像を示す。図８Ａの画像は、粒子の大部分が２００〜３００ｎｍであり、より大きな粒子は１〜２ミクロンのサイズであることを示す。図８Ｂのより高い倍率の画像は、粒子のサイズがかなり均一であることを示し、高度に秩序化された相転移を示す。相分離が初期段階で起こった場合、より小さい粒子が一次粒子である可能性が高い。相分離の開始後、液滴は合体及びオストワルド熟成の両方によって成長し得、より大きな粒子及び凝集体の形成を導く。本発明の実施形態では、幾分かの合体は、粒子の取扱いを容易にするので、潜在的に有益である。
【０１１０】
実施例５−統合スピノーダルＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ噴霧乾燥生成物
表２は、異なる統合スピノーダルＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（ＩＳＰ）製剤及びプロセスを研究するために使用される一連の実験を列挙する。急冷中の薬物Ｚの相分離は、付属懸濁液の液滴形成及びその後の粒子サイズを制御するための重要な工程であり得ることは以前に注目された。以下の表の各例は、例えば図６に記載されているような本発明の方法の実施形態を利用する。製剤成分は、記された通りである。加えて、各エマルジョンは元々２０％のＰＦＯＢを含んでいた。
【０１１１】
【表２】
2020523407.tif 000004
【０１１２】
表において、最初の３つのロット１２３−４０−１、１２３−４０−２、及び１２３−４０−３は、同一の製剤組成物であったが、異なる混合方法がプロセスにおいて使用された。故に、薬物Ｚ加熱溶液を氷水中に導入する際に、水相の流動場によって引き起こされる液滴形成への影響を調べた。Ｃ．混合アプローチは、撹拌棒（ロット１２３−４０−１）、超音波処理（ロット１２３−４０−２）、及びＴ−１０ロータースタットＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ（登録商標）高剪断ミキサー（ロット１２３−４０−３）であった。分散液の視覚的評価から、明らかな差異は認められなかった。噴霧乾燥後、粉末の視覚的外観及び収率は同等であった。７０℃でのＴＨＦ／水中の薬物Ｚの溶解度の上限は、約１０％ｗ／ｗである（最初の３つのロットでは、ＴＨＦ／水を使用した）ので、容器の縁部で幾分かの沈殿が観察され、これは溶媒蒸発に起因すると考えられた。これは、ＴＨＦ／水中の薬物Ｚの濃度がその溶解限界に近い場合に悪化する。高温での時期尚早な沈殿（急速な溶媒蒸発による）を避けるために、ＴＨＦ／水中の薬物Ｚの濃度は、好ましくは、活性成分の溶解度（約１０％ｗ／ｗ）より幾分か低くあるべきである。ロット１２３−４０−６及び１２３−４０−７では、ＴＨＦ／水中の薬物Ｚの濃度を７．４％に低下させて、溶液調製中の望ましくない沈殿を防止した。混合方法は、撹拌棒（ロット６）及びＴ−１０高剪断ミキサー（ロット１２３−４０−７）であった。これらの２つのロットの粉末収率は、ロット１２３−４０−１、１２３−４０−２及び１２３−４０−３の収率と同等であった。この研究に基づいて、いくつかの実施形態では、装置及び剪断速度を用いて、懸濁液の製造に影響を及ぼすことができる。
【０１１３】
本明細書に記されるように、統合スピノーダルプロセス（ＩＳＰ）に関連する利点は、部分的には、単一の噴霧乾燥工程のみが必要であるため、最終粒子収率がより高いことである。
【０１１４】
実施例６  ＩＳＰプロセスを用いた動物ＰＫ試験のための薬物Ｚ吸入粉末の製造
６０ｇバッチの薬物Ｚ吸入粉末を、以下に記載されるように製造した。非晶質形態を有するスピノーダル分解材料を製造するために、氷水中への急冷の間、薬物Ｚ溶液の温度及び流量を制御した。溶液を７０℃に加熱し、維持した。高精度流量制御シリンジポンプを使用して流量を制御した。表３は、プロセス中間体における組成情報を有する供給原料調製の工程を示す。最初に薬物Ｚ結晶をガラスバイアル中のＴＨＦ／水共溶媒に添加し、次いで７０℃に加熱した。溶液が透明になった後、それを７０℃に設定したヒーティングテープで包まれた５０ｃｍ３注射器にバイアルから取り出し、ポンプラック上に置いた。次に、薬物Ｚ溶液を、５ｍＬ／分の流速で氷水中に一定の撹拌下で注入した。薬物Ｚ溶液注入が完了した後、ビヒクルエマルジョンを付属懸濁液と混合して、最終供給原料を調製した。表４は、このバッチの噴霧乾燥条件を示す。噴霧乾燥の過程の間、供給原料溶液を連続撹拌下で２〜８℃に保った。
【０１１５】
【表３】
2020523407.tif 000005
【０１１６】
【表４】
2020523407.tif 000006
【０１１７】
実施例６の分析結果
表５は、実施例６の噴霧乾燥粉末の物理化学的特性を示す。一次粒子サイズは２．９μｍであり、これは２．５〜３．５μｍの目標範囲内である。嵩密度及びタップ密度も、典型的なＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ粒子の好ましい範囲内である。薬物含有量は９．２％であり、これは１０％ｗ／ｗという目標値に近い。これは、サイクロン収集中に薬物粒子のいくつかが流出ガスによって運び去られるためであり得る。収率は８６％であった。
【０１１８】
【表５】
2020523407.tif 000007
【０１１９】
図９Ａ〜９Ｂに示されるＳＥＭ画像は、実施例６の粒子の特徴的な多孔性ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ形態を示す。
【０１２０】
ＸＲＰＤ分析は、このような低い薬物負荷（１０％ｗ／ｗ）を有する製剤において、任意の結晶薬物Ｚを検出するのに十分な感度を有さない可能性があるため、ＮＩＲ分光法を使用した。
【０１２１】
図１０は、（ｉ）非スピノーダル結晶ニート薬物（点で標識された単一の鋭いピークを有する曲線）；（ｉｉ）実施例１に従って作製されたスピノーダル分解ニート薬物（「ｘ」で標識された次に高い曲線）；（ｉｉｉ）本発明のスピノーダル分解／工学的粒子プロセスに従って作製された噴霧乾燥薬物粉末（実施例２−三角形で標識された中間曲線）；及び（ｉｖ）プラセボ（非スピノーダル、活性ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ粉末なし−正方形で標識された最低曲線）の拡散反射スペクトルを示す。噴霧乾燥後、本発明のスピノーダルプロセスを用いて作製された噴霧乾燥粉末は非晶質であることが分かる（波数６５９５〜６８２７ｃｍ−１の間の幅広の拡散ピークを参照されたい）。このグラフはまた、プラセボ曲線がＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ製剤化スピノーダルプロセス薬物Ｚとわずかに異なることを示す。結果は、統合スピノーダルＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスから作製された薬物Ｚ噴霧乾燥粉末が非晶質であることを示す。
【０１２２】
非晶質ナノ構造薬物は、図１１Ａ及び１１Ｂに例示されるように、有利なインビボ性能を可能にする望ましい物理的性質を提供する。図１１Ａは、結晶薬物Ｚと、本明細に記載されるプロセス（実施例２）を用いて製造された非晶質ナノ構造形態とのインビトロ溶解プロファイルの比較を示す。非晶質形態と比較して、結晶形態は、溶解の最初の数分間のより浅い初期勾配によって示されるように、著しく低い溶解速度を有する。結晶はまた、溶解プロファイルにおけるそのより低いプラトーによって示されるように、より低い見かけの溶解度を有する。５時間もの長さの期間でさえ、非晶質形態はより高い溶解度を有する。この場合、非晶質溶解度と結晶溶解度の比−溶解度の利点は、約６である。図１１Ｂは、ラットへのこれらの異なる固体形態の気管内送達後の測定された肺濃度の時間依存性によって示される薬物動態学的結果を示す。各形態の半減期をプロットに示す。結晶形態は、７日を超える非常に長い半減期を有し、これは肺における薬物の蓄積の懸念、及び潜在的に望ましくない局所毒物学的問題（例えば、肺上皮の刺激）を引き起こす。対照的に、非晶質ナノ構造形態の半減期は、３０分の１より短く（約５時間）、これは、この形態について溶解及び吸収がより速いことを示す。したがって、図１１Ａ及びＢに示されるデータは、物理的形態と生物医薬品性能との間の因果関係を実証する。
【０１２３】
本発明を完全に説明したが、本発明の方法及び製剤は、本発明の範囲又はその任意の実施形態から逸脱することなく、広範且つ同等の範囲の条件、製剤、及び他のパラメータで実施できることが当業者には理解されよう。
【０１２４】
本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に完全に組み込まれる。任意の出版物の引用は、出願日前のその開示に関するものであり、そのような出版物が先行技術であることを容認するものと解釈されるべきではない。
【図１】
2020523407.tif 000008
【図２】
2020523407.tif 000009
【図３】
2020523407.tif 000010
【図４】
2020523407.tif 000011
【図５】
2020523407.tif 000012
【図６】
2020523407.tif 000013
【図７】
2020523407.tif 000014
【図８Ａ】
2020523407.tif 000015
【図８Ｂ】
2020523407.tif 000016
【図９Ａ】
2020523407.tif 000017
【図９Ｂ】
2020523407.tif 000018
【図１０】
2020523407.tif 000019
【図１１Ａ】
2020523407.tif 000020
【図１１Ｂ】
2020523407.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月19日(2018.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質ナノ構造医薬活性材料を調製するための方法であって、
溶媒中の難水溶性医薬活性材料の懸濁液又は分散液を調製するステップであって、前記溶媒は、加熱時に前記材料の所望の量を可溶化するように選択され、前記懸濁液又は分散液は、前記活性材料及び溶媒を含む、ステップと；
前記懸濁液又は分散液を、前記活性材料を溶解して溶液を得るのに十分な温度に加熱するステップと；
高剪断を用いて混合しながら、温度制御された急冷媒体中に計量供給することにより、前記溶液を急冷し、自発的な液−液相分離をもたらし、活性材料の固体非晶質粒子が第１の活性材料リッチ相から沈殿する前記第１の活性材料リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成するステップと、
前記固体非晶質粒子を収集するステップであって、前記粒子は２０ミクロン未満であり、また前記粒子は、同じ温度で２０％未満から少なくとも６０％の増大した溶解速度を有する、収集するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
得られる前記固体非晶質粒子が、少なくとも約８０％の溶解速度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
得られる前記固体非晶質粒子が、前記難水溶性薬学的活性材料よりも少なくとも２倍高い溶解度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
得られる前記固体非晶質粒子が、少なくとも９０％の溶解速度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記固体非晶質粒子がナノスケールであり、間隙空間を有するハニカム形態を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記固体非晶質粒子が、１００〜５００ナノメートルの一次粒子サイズ範囲を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記急冷された製剤を滞留させて、薬物リッチ液滴の粗大化及び固体粒子へのその沈殿を可能にする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記急冷が、定義されたシンク状態下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
急冷が、氷水浴中への浸漬を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記定義されたシンク状態が、実質的に一定の急冷温度環境を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、水及び物質混和性共溶媒を含む二成分系を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記二成分溶媒系が、水及びＴＨＦを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合ダムコーラー数が１未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法によって製造された粒子状生成物。
【請求項１６】
非晶質ナノ構造医薬材料を調製するための方法であって、
溶媒中の難水溶性活性医薬成分の懸濁液又は分散液を調製するステップであって、前記懸濁液又は分散液は、前記活性成分及び溶媒を含む、ステップと；
前記懸濁液又は分散液を、前記活性医薬成分を実質的に溶解して溶液を得るのに十分な温度に加熱するステップと；
高剪断を用いて混合しながら、温度制御された急冷媒体中に計量供給することにより、前記溶液を急冷し、自発的な液−液相分離をもたらし、非晶質活性材料の固形粒子が第１の活性材料リッチ相から沈殿する前記第１の活性材料リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成するステップと、
前記固形非晶質粒子を収集するステップであって、前記粒子は２０ミクロン未満であり、また前記粒子は、同じ温度で２０％未満から少なくとも６０％の増大した溶解速度を有する、収集するステップと
を含む、方法。
【請求項１７】
前記急冷された製剤を滞留させて、活性成分リッチ液滴の粗大化及び固体粒子へのその沈殿を可能にする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記活性医薬成分が、２つ以上の活性医薬成分を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法によって調製された可溶性非晶質材料。
【請求項２０】
賦形剤を含まないことを特徴とする、請求項１９に記載の可溶性非晶質材料。
【請求項２１】
医薬粉末を調製するための方法であって、
溶媒中の難水溶性活性医薬成分の懸濁液又は分散液を調製するステップであって、前記懸濁液又は分散液は、前記材料及び溶媒のみからなる、ステップと；
前記懸濁液又は分散液を、前記活性医薬成分を溶解して溶液を得るのに十分な温度に加熱するステップと；
高剪断を用いて混合しながら、温度制御された急冷媒体中に計量供給することにより、前記溶液を急冷し、自発的な液−液相分離をもたらし、第１の活性成分リッチ相及び第２の溶媒リッチ相を生成するステップと；
前記急冷された製剤を滞留させて、活性成分リッチ液滴の粗大化及び非晶質形態の実質的に純粋な活性医薬成分の固体ナノ粒子へのその沈殿を可能にするステップと；
前記固体粒子を収集するステップと；
溶媒又は懸濁剤中の活性医薬成分の前記固体ナノ粒子のエマルジョンを、リン脂質と一緒に調製して、供給原料を得るステップと；
供給原料を噴霧乾燥して、間隙空間を有するハニカム形態を有する活性医薬成分のナノ粒子を得るステップと
を含む、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法によって調製された粉末。
【請求項２３】
肺投与に適した、請求項２２に記載の粉末。
【請求項２４】
経口投与に適した、請求項２２に記載の粉末。
【国際調査報告】
2020523407.tif 000022
2020523407.tif 000023
2020523407.tif 000024
2020523407.tif 000025