(57)【要約】本明細書に記載されるものは、本明細書において提供される式(I)の低分子スプライシングモディファイヤー化合物:【化１】2020523365.tif 000467(式中、W、X、A、及びBは、本明細書で定義される通りである)又はその形態によって認識されることができる、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)である。一態様において、遺伝子の産物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、イントロン内REMSを含有する該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、スプライシングモディファイヤー式(I)の化合物を利用して改変される、前記方法が、本明細書に記載される。別の態様において、遺伝子によってコードされるRNA転写物又はタンパク質産物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、スプライシングモディファイヤー式(I)の化合物を利用して、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含むよう改変される、前記方法が、本明細書に記載される。【選択図】図１Ａ
2020523365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化１】
2020523365.tif 000459
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２】
プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化２】
2020523365.tif 000460
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法。
【請求項３】
前記iREMSが、RNA配列GAguraguを含み、かつrが、アデニン又はグアニンである、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記iREMSが、RNA配列
【化３】
2020523365.tif 000461
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該RNA配列
【化４】
2020523365.tif 000462
が、
【化５】
2020523365.tif 000463
からなる群から選択され、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドである、請求項1又は2記載の方法。
【請求項５】
前記iREMSが、RNA配列
【化６】
2020523365.tif 000464
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつNが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、該RNA配列
【化７】
2020523365.tif 000465
が、
【化８】
2020523365.tif 000466
からなる群から選択され、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつNが、任意のヌクレオチドである、請求項1又は2記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2017年6月14日に出願された米国仮特許出願第62/519,226号の利益を主張し、その全体は引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
(電子的に提出された配列表の参照)
本出願は、2018年6月13日に作成された、1,200,491バイトのサイズを有する「10589-277-228__Sequence_Listing.txt」と題するASCIIフォーマットのテキストファイルとして本出願とともに提出された配列表を引用により組み込む。
【０００３】
(序論)
一態様において、本明細書に記載されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、U1 snRNP及び/又はプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素によって、5'スプライス部位と認識されることができるイントロン内に存在するスプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)(すなわち、「イントロン内REMS」又はiREMS)であり、ここで、遺伝子発現は、転写されたRNA中のイントロン内エキソン(iエキソン)の選択的スプライシングを誘導することにより改変される。別の態様において、本明細書に記載されるのは、遺伝子の産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMS、分岐点、及び3'スプライス部位を含有する、前記方法であり、該方法は、本明細書に記載される低分子化合物を利用して、iエキソンの選択的スプライシングを誘導する。より具体的に、本明細書に記載されるのは、遺伝子によってコードされるRNA転写物又はタンパク質産物の量をiエキソンの選択的スプライシングによって調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む、前記方法であり、該方法は、本明細書に記載される化合物を利用して、iエキソン選択的スプライシングを誘導する。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMS(内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む)を含む人工遺伝子構築物、及びタンパク質産生を低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下でiエキソン選択的スプライシングを介して調節するためのこれらの人工遺伝子構築物の使用である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、非内在性のイントロン内REMSを含むように遺伝子を改変する方法、並びにiエキソンの選択的スプライシングを誘導し、その後、そのような改変された非内在性の遺伝子転写物から産生されるタンパク質の量を調節しかつ種類を改変するための本明細書に記載される低分子化合物の使用である。
【背景技術】
【０００４】
(背景)
異常量(通常必要とされるものよりも低いか又は高い)の遺伝子産物の発現又は異常な遺伝子産物の発現と関連する疾患(例えば、異常なRNA転写物又はタンパク質の産生が疾患を引き起こす場合)は、異常なタンパク質発現に影響を及ぼすことに重点を置いて治療されることが多い。しかしながら、異常なタンパク質又は異常量のタンパク質が発現される前に低分子を用いて異常なRNAの産生の原因であるスプライシングプロセスの構成要素を標的化することにより、疾患又は障害の根本原因に影響を及ぼし、それにより、より効率的に、異常な遺伝子産物又は異常量の遺伝子産物の発現によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は改善することができる。したがって、特定の遺伝子によってコードされる異常なRNA転写物の発現を低分子を用いて調節して、異常なRNA転写物又は関連タンパク質の発現と関連するか、又は異常量のRNA転写物又は関連タンパク質の発現と関連する疾患を予防又は治療する方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、本明細書において提供されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーの存在下でプレ-mRNAスプライシング装置のU1 snRNP及び/又は他の構成要素によって認識されることができ、それによって、プライシング反応のエレメントが、明細書にさらに記載されるように影響を受ける、イントロン内に存在するスプライシングモディファイヤー認識エレメント(別名「REMS」)(すなわち、「イントロン内REMS」又は「iREMS」)である。具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでイントロン配列に見られるヌクレオチド配列GAgurngnを含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、アデニン又はグアニンを保持するプリンヌクレオチド)であり、かつnは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでイントロン配列に見られるヌクレオチド配列GAguraguを含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでイントロン配列に見られるヌクレオチド配列
【化１】
2020523365.tif 000003
を含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、アデニン又はグアニンを保持するプリンヌクレオチド)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでイントロン配列に見られるヌクレオチド配列
【化２】
2020523365.tif 000004
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供されるそのような具体的な態様のうちの1つ以上において、Nは、アデニン又はグアニンである。
【０００６】
別の態様において、iREMS配列に加えて、RNA転写物のイントロンは、分岐点及び機能的3’スプライス部位を含む。本明細書に記載される一態様は、iエキソンに関し、ここで、RNA転写物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンは、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンは、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位(別名:iエキソンの3’スプライス部位)、イントロン内REMS配列、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含む(例えば、図1Aを参照されたい)。この態様において、本明細書に記載される化合物の存在下で、イントロン内REMS配列は、5’スプライス部位として機能し、第二の3’スプライス部位とのスプライシングを受けて、該iREMS配列のNNGAヌクレオチド及び該第一の3’スプライス部位から下流のイントロンヌクレオチドを、イントロン内エキソンとして保持及びスプライシングさせて、非野生型のmRNAを提供するであろう。本明細書に記載される別の態様は、eエキソン(延長されたエキソン)に関し、ここで、RNA転写物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンは、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンは、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンは、5’から3’の順に:イントロン内REMS配列、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含む(例えば、図1B及び1C:それぞれ、エキソン1e及びエキソン2eを参照されたい)。この態様において、本明細書に記載される化合物の存在下で、iREMSスプライス部位の上流の5’スプライス部位は、下流の3’スプライス部位とのスプライシングを受けない。その代わりに、本明細書に記載される化合物の存在下で、該iREMS配列は、下流の分岐点の存在下で、下流の3’スプライス部位とのスプライシングを受ける。この態様において、エキソンは、5’スプライス部位から、1つ以上のヌクレオチドを注釈が付いた5’スプライス部位の下流のmRNA転写物内に含むことによって、iREMSスプライス部位まで延長されている。
【０００７】
ある態様において、iエキソンを形成するのに必要な1つ以上の配列エレメントは、内在的に又は非内在的に存在し得、ここで、該配列エレメントは、イントロン内REMS、分岐点、及びiエキソンの3’スプライス部位からなる群から選択される。別の態様において、iエキソンを形成するのに必要な1つ以上の追加の配列エレメントは、内在的に又は非内在的に存在し得、ここで、該配列エレメントは、5’スプライス部位、第二の分岐点、及びエキソンの第二の3’スプライス部位からなる群から選択される。iエキソンの別の態様において、iエキソンを形成するのに必要な配列エレメントは、上流のiエキソンの3’スプライス部位配列、イントロン内REMS配列、下流の分岐点配列及び下流の3’スプライス部位配列を含む。eエキソン(延長されたエキソン)が形成される別の態様において、該eエキソンを形成するのに必要な配列エレメントは、イントロン内REMS配列、下流の分岐点配列及び下流の機能的3’スプライス部位配列を含む。ある態様において、スプライシングに必要な1つ以上のsnRNPs及びトランス因子エレメントが、本明細書に記載されるさまざまなスプライス誘導性配列の組合せのうちのいずれかでの本明細書に記載される化合物の存在の結果として、内在性レベルを超えて存在し得る。いかなる理論や機構に束縛されるものではないが、本明細書に記載される低分子化合物は、iREMS配列とともに、弱く又は不完全に規定されたエキソン(すなわち、新生iエキソン)の周囲でのスプライシング適格性のスプライソソームの会合を開始させる。スプライシングモディファイヤー化合物は、機能的なU1 snRNP-REMS相互作用を可能にする可能性が最も高く、少なくとも、U1、U2、U4、U5、及びU6を含む、スプライシングに必要な1つ以上のsnRNP及びトランス因子エレメントの親和性を増大させることが示されており、それにより、U1 snRNP及びプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素とREMSのヌクレオチドNNGA(これは、iエキソン又はeエキソンの一部として保持されるであろう)の間の相互作用が増強される。実際に、本発明者らは、U1 snRNPとiREMSと本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の間の相互作用が、プレ-mRNAスプライシング装置のiREMS配列への結合親和性を増大させ、iREMS配列とのU1結合を安定化し、iREMSから上流のiエキソンの3’スプライス部位を活性化し(iエキソンの場合)、U2 snRNP及び他のトランス作用型スプライシング因子、例えば、U2AF(U2AF65及びU2AF35)並びにSF3A(SF3A1、SF3A2、及びSF3A3)を、下流の分岐点及び3’スプライス部位に動員することにより、新生エキソンを規定する役割を果たすことを発見した。分岐点及び3’スプライス部位は、該化合物の非存在下では、トランス因子によって部分的に又は完全に占められていることも占められていないこともあるが、該化合物が、機能的U1 snRNP−iREMS複合体の形成を可能にした後は、より多く占められるようになることが示されている。本発明者らは、これらの重要なスプライシング装置エレメントの相互作用について詳述し、低分子スプライシングモディファイヤー化合物、例えば、もちろん限定されないが、本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物などの存在下で、イントロン内REMS配列がU1 snRNP結合部位として機能するように、新生iエキソ��上でのスプライソソーム会合の機構をiREMS配列とそのような化合物との相互作用によって媒介し、成熟したRNA転写物中でスプライシングされたイントロンヌクレオチドを非野生型のイントロン内エキソンとして生じさせることができることを示している。
【０００８】
図1Aで、イントロン内REMSは、RNA転写物(すなわち、前駆体mRNA)において、イントロン1中、エキソン1の5'スプライス部位(すなわち、エキソン1の3'末端の5'スプライス部位)、第一の分岐点(BP)配列、及び第一のiエキソン3'スプライス部位配列から下流、かつ第二の分岐点配列及びエキソン2の第二の3'スプライス部位配列から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、iREMS配列は5'スプライス部位として機能し、それにより、エキソン1の5'スプライス部位と第一のiエキソン3'スプライス部位の間のヌクレオチドが、エキソン1と新生イントロン内エキソンの間で除去され、イントロン内REMSと第二の3'スプライス部位の間のヌクレオチドが、iエキソン1aとエキソン2と間で除去されて、エキソン2と第一の3'スプライス部位からイントロン内REMSのNNGA(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分が接合されるのを可能にし、それにより、イントロン由来のiエキソン1aを導入し、非野生型mRNAを生成させる。図1Aのある態様において、スプライシングを誘導するのに必要な1つ以上のエレメントは、内在的に存在していても、導入されてもよく、かつスプライシング装置によって「エキソン」として認識されることができる任意の配置であってよく、ここで、該1つ以上のエレメントは、イントロン内REMS、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位からなる群から選択される。ここでは、本例の配置が非野生型のiエキソンをもたらすイントロン1について説明されているが、この概念は、RNA転写物内の任意の他のイントロンに一般にあてはまる。
【０００９】
図1Bにおいて、イントロン内REMSは、RNA転写物のイントロン内、エキソン1の5'スプライス部位(すなわち、エキソン1の3'末端の5'スプライス部位)から下流、かつイントロン1の分岐点配列及びエキソン2の3'スプライス部位配列(すなわち、エキソン2の5'末端の3'スプライス部位)から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、エキソン1の5'スプライス部位とイントロン内REMSの間のヌクレオチドは保持され、イントロン内REMSとイントロン1の3'スプライス部位配列(イントロン内REMSのNNGAヌクレオチドを除く)の間のヌクレオチドは除去され、エキソン1とエキソン1の5'スプライス部位に隣接するヌクレオチドからイントロン内REMSのNNGA (同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分とエキソン2ヌクレオチドとが接合されるのを可能にする。ここでは、特定の配置の例としてのエキソン1について説明したが、この概念は、もう1つの下流のエキソンを有する任意の他のエキソンに一般にあてはまる。eエキソンのスプライシングを誘導するのに必要なエレメントは、スプライシング装置によって「エキソン」として認識されることができる任意の配置で存在し得る。したがって、スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、スプライソソームは、該エレメントを、境界間の介在イントロンヌクレオチドの除去のためのエキソン境界として認識する。この場合の配置は、その3’末端で上流のエキソンの延長を有するeエキソンを生じさせる。
【００１０】
図1Cにおいて、イントロン内REMSは、RNA転写物において、イントロン2内、エキソン2の5'スプライス部位(すなわち、エキソン2の3'末端の5'スプライス部位)から下流、かつイントロン2の分岐点配列及びエキソン3の3'スプライス部位配列(すなわち、エキソン3の5'末端の3'スプライス部位)から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、イントロン内REMSとエキソン3の3'スプライス部位配列の間のヌクレオチドは除去され、エキソン3とエキソン2の5'スプライス部位に隣接するヌクレオチドからイントロン内REMSのNNGA(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分とが接合されるのを可能にする。この例において、エキソン1とエキソン2の間の内在性スプライシング反応は、本明細書に記載される化合物の存在によって影響されず、イントロン1の完全な除去が起こる。ここでは、エキソン2について説明されているが、この概念は、任意の他の新生エキソン、すなわち、同一のプレ-mRNA転写物の少なくとも1つの上流のエキソンと1つの下流のエキソンの間に位置するエキソンに一般にあてはまる
【００１１】
本明細書で使用される場合、「エキソンの5’スプライス部位」などは、iREMS配列から上流のエキソンの3’末端の5’スプライス部位を指し、「エキソンの3’スプライス部位」などは、該iREMS配列から下流のエキソンの5’末端の3’スプライス部位を指す。
【００１２】
本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、iエキソン又はeエキソンの形成で保持されるiREMS ヌクレオチドは、
【化３】
2020523365.tif 000005
からなる群から選択される。iエキソンの包含又はeエキソンの形成は、オープンリーディングフレーム内のフレーム維持配列(frame-maintaining sequence)、フレームシフト、未成熟終止コドン、又は内部挿入もしくは欠失(相互に排他的な選択的スプライシングの結果として)の含有を原因とする改変されたか又は切断されたオープンリーディングフレームを有するRNA転写物をもたらし得る。非相互排他的選択的スプライシングから生ずる別の態様において、iエキソンの包含又はeエキソンの形成は、機能的オープンリーディングフレームを有する成熟mRNAをもたらして、機能的であるか機能性でない可能性があるか、又は不安定かつ急速に分解する可能性がある新規のタンパク質を産生し得る。改変されたか又は切断されたオープンリーディングフレームを有するRNA転写物は、低い存在量で存在するものと期待され、ナンセンス媒介性分解(nonsense-mediated decay)、終止コドンがないための分解(nonstop-mediated decay)、ノーゴー分解(no-go decay)、翻訳依存性分解、iエキソン媒介性キャップ除去、選択的3’末端形成、及びポリアデニル化の基質となることができ、従って、低い存在量を有する。どのイントロン内REMS媒介性選択的スプライシング改変型RNA転写物も、改変された安定性、改変された細胞内輸送、改変された3'末端形成効率、及び改変された翻訳効率を有し得る。本明細書に記載される態様において、「フレーム維持配列」という用語は、オープンリーディングフレームを改変するが、成熟mRNAにおいて開始コドンと終止コドンとの間のヌクレオチド三量体を維持する配列の含有を指す。本明細書に記載される態様において、「相互に排他的な選択的スプライシング」という用語は、2つのエキソン又はエキソン群のうちのどちらのエキソン又はエキソン群がスプライシングされるのかについての2つのエキソン又はエキソン群間での選択を指す。言い換えれば、相互に排他的なスプライシング事象は、独立したものではなく、RNA内の該エキソン又はエキソン群のうちの一方のみがスプライシングされ、双方ではない(すなわち、「相互に排他的」)。例えば、iエキソンの包含それ自体は、欠失をもたらすことはできない。しかしながら、相互に排他的な選択的スプライシング事象において、そのような含有は、一方のエキソン又は他方がスプライシングで除去される場合、該iエキソンの上流又は下流のエキソンスキッピング及び欠失ももたらし得る。本明細書に記載される別の態様において、「非相互排他的選択的スプライシング」という用語は、RNA内の一方もしくは他方、又は双方のエキソン又はエキソン群が、スプライシングされ得る独立したスプライシング事象を指す。
【００１３】
したがって、一態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、例えば、遺伝子療法又はレポーターアッセイとの関連において使用され得る内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMS又はさらなるイントロン内REMSを含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。
【００１４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、1つ以上の遺伝子の産物として発現される1つ以上のRNA転写物(例えば、mRNA転写物)又はそのタンパク質の量を調節する方法であって、該1つ以上の遺伝子によって転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を、式(I):
【化４】
2020523365.tif 000006
【００１５】
(式中、W、X、A、及びBは、本明細書で定義される通りである)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。
【００１６】
一態様において、本明細書において提供されるのは、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを含有する細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該イントロン内REMSが、配列
【化５】
2020523365.tif 000007
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該前駆体RNAが、本明細書に記載される遺伝子である、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該イントロン内REMSが、配列
【化６】
2020523365.tif 000008
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該前駆体RNAが、本明細書に記載される遺伝子である、前記方法である。いくつかの態様において、イントロン内REMSは、配列
【化７】
2020523365.tif 000009
をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。ある態様において、イントロン内REMSは、
【化８】
2020523365.tif 000010
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。
【００１７】
いくつかの態様において、イントロン内REMSは、
【化９】
2020523365.tif 000011
からなる群から選択される配列をRNAレベルで含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンである。
【００１８】
具体的な態様において、本明細書に記載される方法又は人工遺伝子構築物において言及されるイントロン内REMSは、RNAレベルで、以下の表1に提示されている配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)を含む:
【００１９】
表1.イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１】
2020523365.tif 000012
【００２０】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２】
2020523365.tif 000013
【００２１】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３】
2020523365.tif 000014
【００２２】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表４】
2020523365.tif 000015
【００２３】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表５】
2020523365.tif 000016
【００２４】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表６】
2020523365.tif 000017
【００２５】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表７】
2020523365.tif 000018
【００２６】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表８】
2020523365.tif 000019
【００２７】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表９】
2020523365.tif 000020
【００２８】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１０】
2020523365.tif 000021
【００２９】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１１】
2020523365.tif 000022
【００３０】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１２】
2020523365.tif 000023
【００３１】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１３】
2020523365.tif 000024
【００３２】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１４】
2020523365.tif 000025
【００３３】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１５】
2020523365.tif 000026
【００３４】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１６】
2020523365.tif 000027
【００３５】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１７】
2020523365.tif 000028
【００３６】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１８】
2020523365.tif 000029
【００３７】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表１９】
2020523365.tif 000030
【００３８】
表1(続き). イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２０】
2020523365.tif 000031
【００３９】
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、国際特許出願第PCT/US2014/071252号(国際公報第WO2015/105657号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、国際特許出願第PCT/US2016/034864号(国際公報第WO2016/196386号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、国際特許出願第PCT/US2017/063323号(国際公報第WO/2018/098446号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。
【００４０】
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。
【００４１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物が、イントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。ある態様において、前記細胞を、細胞培養物中で式(I)の化合物又はその形態と接触させる。別の態様において、前記細胞を、対象(例えば、非ヒト動物対象又はヒト対象)において式(I)の化合物又はその形態と接触させる。
【００４２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、そのヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
【００４３】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、そのヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
【００４４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
【００４５】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。いくつかの態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
【００４６】
本明細書に記載される遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する前述の方法のいずれかの別の態様において、最低限必要とされる機能的イントロン内REMSエレメントは、5’から3’の順に:イントロン内REMS配列、分岐点配列、及び3’スプライス部位配列を含む。
【００４７】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書の表又は本明細書の例に)記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
【００４８】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点、3’スプライス部位、及びiREMSを含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書(例えば、本明細書の表又は本明細書の例)に記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
【００４９】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書(例えば、本明細書の表又は本明細書の例)に記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
【００５０】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書(例えば、本明細書の表又は本明細書の例)に記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
【００５１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が、3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)と接触させることを含む、前記方法である。具体的な態様において、RNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書の表又は例に)記載される遺伝子の転写物である。具体的な態様において、iREMSは、非内在性である。
【００５２】
具体的な態様において、RNA転写物は、本開示の表に記載されている遺伝子のRNA転写物である。
【００５３】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド(nucletodie)配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００５４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンの該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００５５】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンの該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００５６】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００５７】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００５８】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質など)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００５９】
具体的な態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
【００６０】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。ある態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
【００６１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
【００６２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
【００６３】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少する。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。ある態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
【００６４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
【００６５】
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、前記疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
【００６６】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、前記疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、該疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が、イントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
【００６７】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、前記疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物又はその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な態様において、本明細書に記載される遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少する。本明細書に記載される遺伝子に関する追加の情報については、実施例の節を参照されたい。ある態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
【００６８】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００６９】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンの該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、かつrが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００７０】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Aに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００７１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Bに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００７２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の調節(例えば、増加又は減少)が、疾患の予防及び/又は治療に有益である、対象において該疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、かつ該DNAヌクレオチド配列が、図1Cに例示されているエキソンエレメント及びイントロンエレメントをコードし、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別の低分子スプライシングモジュレーター化合物)を該対象に投与することを含む、前記方法である。
【００７３】
具体的な態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
【００７４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、人工遺伝子構築物である。一態様において、本明細書において提供されるのは、3’スプライス部位(複数可)及び分岐点(複数可)並びにイントロン内REMSを含むイントロンをコードする非内在性ヌクレオチド配列を導入するよう改変された内在性DNAを含む人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物であって、分岐点をコードする内在性ヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードする内在性ヌクレオチド配列の上流にあり得る、本明細書に記載される化合物の存在下で5’スプライス部位として機能する、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列が、非内在性分岐点及び非内在性3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を、該内在性のイントロン内REMSからさらに上流に導入するよう改変されている、前記人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、複数のエキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物であって、分岐点をコードする内在性ヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードする内在性ヌクレオチド配列の下流にあり得る、イントロン内REMSの5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列が、非内在性分岐点及び非内在性3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を、該内在性のイントロン内REMSからさらに下流に導入するよう改変されている、前記人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、1つ以上の5’スプライス部位、3’スプライス部位、及び分岐点を有するイントロン内REMSをコードするヌクレオチドを含む、イントロン内REMSをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物である。ある態様において、人工遺伝子構築物は、オープンリーディングフレーム内にフレームシフト又は未成熟終止コドン又は内部挿入もしくは欠失をコードする。別の態様において、人工遺伝子構築物は、機能的オープンリーディングフレームを有する成熟mRNAをコードし、機能的である可能性も機能的でない可能性もある新規のタンパク質を産生する。いくつかの態様において、人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。オープンリーディングフレーム内のフレーム維持配列、フレームシフト、未成熟終止コドン又は内部挿入もしくは欠失の含有のために改変されたか又は切断されたオープンリーディングフレームを有するRNA転写物は、ナンセンス媒介性分解の基質となることができ、従って、低い存在量を有する。どのイントロン内REMS媒介性選択的スプライシングRNA転写物も、野生型RNA転写物と比較して、調節された安定性、調節された細胞内輸送、調節された3'末端形成効率、及び調節された翻訳効率を有し得る。
【００７５】
具体的な態様において、人工遺伝子構築物のヌクレオチド配列に導入されるイントロン内REMSのヌクレオチド配列は、配列
【化１０】
2020523365.tif 000032
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
【化１１】
2020523365.tif 000033
(ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドである)からなる群から選択される配列を含む。
【００７６】
さらなる具体的な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
【化１２】
2020523365.tif 000034
(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである)からなる群から選択される配列を含む。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンA又はGである。さまざまな具体的な態様において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、すなわち、人工構築物のDNA配列に天然には見られない非内在性のイントロン内REMSを含む前駆体RNA転写物である。
【００７７】
具体的な態様において、本明細書に記載される方法又は人工遺伝子構築物において言及されるイントロン内REMSは、DNAレベルで、表2に提示されている配列(ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドである)を含む:
【００７８】
表2. イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２１】
2020523365.tif 000035
【００７９】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２２】
2020523365.tif 000036
【００８０】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２３】
2020523365.tif 000037
【００８１】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２４】
2020523365.tif 000038
【００８２】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２５】
2020523365.tif 000039
【００８３】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２６】
2020523365.tif 000040
【００８４】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２７】
2020523365.tif 000041
【００８５】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２８】
2020523365.tif 000042
【００８６】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表２９】
2020523365.tif 000043
【００８７】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３０】
2020523365.tif 000044
【００８８】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３１】
2020523365.tif 000045
【００８９】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３２】
2020523365.tif 000046
【００９０】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３３】
2020523365.tif 000047
【００９１】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３４】
2020523365.tif 000048
【００９２】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３５】
2020523365.tif 000049
【００９３】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３６】
2020523365.tif 000050
【００９４】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３７】
2020523365.tif 000051
【００９５】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３８】
2020523365.tif 000052
【００９６】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表３９】
2020523365.tif 000053
【００９７】
表2(続き). イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである)
【表４０】
2020523365.tif 000054
【００９８】
ある態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターである。いくつかの態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物又は本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターを含む細胞である。
【００９９】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量を調節しかつその種類を改変する方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量を調節しかつその種類を改変する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、前記方法である。ある態様において、該人工遺伝子構築物は、治療的タンパク質をコードする。ある態様において、該人工遺伝子構築物は、非機能的タンパク質をコードする。治療的タンパク質を産生するいくつかの態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質もコードすることができる。非機能的タンパク質を産生するいくつかの態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質もコードすることができる。
【０１００】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、該対象に、本明細書に記載される人工遺伝子構築物が投与される又は投与された、前記方法である。一態様において、本明細書において提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって:(a)本明細書に記載される人工遺伝子構築物又は該人工遺伝子構築物を含むベクターを該対象に投与すること;及び(b)式(I)の化合物又はその形態を該対象に投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、式(I)の化合物又はその形態を、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する遺伝子を保有する対象に投与することを含む、前記方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、式(I)の化合物を該対象に投与することを含み、ここで、該対象に、本明細書に記載される人工遺伝子構築物が以前に投与された、前記方法である。ある態様において、該人工遺伝子構築物は、治療的又は非機能的タンパク質をコードすることができる。いくつかの態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。ある態様において、該対象は、ヒトではない。具体的な態様において、該対象は、ヒトである。
【０１０１】
一態様において、本明細書において提供されるのは、5’から3’の順にRNAヌクレオチド配列:分岐点、3’スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含む前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該イントロン内REMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニン(それぞれ、A又はG)であり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
【化１３】
2020523365.tif 000055
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１０２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、5’から3’の順にRNAヌクレオチド配列:分岐点、3’スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含む前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該イントロン内REMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
【化１４】
2020523365.tif 000056
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１０３】
一態様において、本明細書において提供されるのは、5’から3’の順にRNAヌクレオチド配列:分岐点、3’スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含む前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該イントロン内REMSが、RNA配列
【化１５】
2020523365.tif 000057
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
【化１６】
2020523365.tif 000058
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１０４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、5’から3’の順にRNAヌクレオチド配列:分岐点、3’スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含む前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該イントロン内REMSが、RNA配列
【化１７】
2020523365.tif 000059
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
【化１８】
2020523365.tif 000060
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１０５】
一態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするDNAヌクレオチド配列を含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及び内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
【化１９】
2020523365.tif 000061
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１０６】
一態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
【化２０】
2020523365.tif 000062
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１０７】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及び内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
【化２１】
2020523365.tif 000063
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１０８】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
【化２２】
2020523365.tif 000064
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１０９】
一態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及び内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列
【化２３】
2020523365.tif 000065
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
【化２４】
2020523365.tif 000066
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１１０】
一態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列
【化２５】
2020523365.tif 000067
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が:
【化２６】
2020523365.tif 000068
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１１１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:分岐点をコードするヌクレオチド配列、3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及び内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列
【化２７】
2020523365.tif 000069
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
【化２８】
2020523365.tif 000070
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１１２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列DNAを含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、ここで、該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列
【化２９】
2020523365.tif 000071
を含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNが、任意のヌクレオチドであり、該対象に式(I)の化合物を投与することを含み、ここで、該式(I)の化合物が、式(Ia)及び式(Ib):
【化３０】
2020523365.tif 000072
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１１３】
本明細書に記載される具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化３１】
2020523365.tif 000073
2020523365.tif 000074
2020523365.tif 000075
2020523365.tif 000076
2020523365.tif 000077
【０１１４】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化３２】
2020523365.tif 000078
2020523365.tif 000079
2020523365.tif 000080
【０１１５】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化３３】
2020523365.tif 000081
【０１１６】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化３４】
2020523365.tif 000082
【０１１７】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化３５】
2020523365.tif 000083
2020523365.tif 000084
【０１１８】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化３６】
2020523365.tif 000085
2020523365.tif 000086
【０１１９】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化３７】
2020523365.tif 000087
【０１２０】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化３８】
2020523365.tif 000088
【０１２１】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化３９】
2020523365.tif 000089
【０１２２】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化４０】
2020523365.tif 000090
【０１２３】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化４１】
2020523365.tif 000091
2020523365.tif 000092
2020523365.tif 000093
2020523365.tif 000094
2020523365.tif 000095
【０１２４】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子、又は前記RNA転写物は、SMN2ではない遺伝子から転写される。
【０１２５】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択されるものではない遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択されるものではない遺伝子から転写される:
【化４２】
2020523365.tif 000096
【０１２６】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択されるものではない遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択されるものではない遺伝子から転写される:
【化４３】
2020523365.tif 000097
【０１２７】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、SMN2である遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、SMN2である遺伝子から転写される。
【０１２８】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化４４】
2020523365.tif 000098
【０１２９】
本明細書に記載される別の具体的な態様において、前記遺伝子が、以下のものから選択される遺伝子であるか、又は前記RNA転写物が、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化４５】
2020523365.tif 000099
【０１３０】
一態様において、本明細書で提供されるのは、上述のような人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量を調節しかつ該タンパク質の種類を改変する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化４６】
2020523365.tif 000100
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１３１】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、上述のような人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量を調節しかつ該タンパク質の種類を改変する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が、式(Ia)及び式(Ib):
【化４７】
2020523365.tif 000101
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１３２】
具体的な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
【化４８】
2020523365.tif 000102
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。さらに具体的な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
【化４９】
2020523365.tif 000103
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンである。さまざまな具体的な態様において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、すなわち、人工構築物のDNA配列に天然には見られない非内在性のイントロン内REMSを含む前駆体RNA転写物である。
【０１３３】
一態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化５０】
2020523365.tif 000104
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１３４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化５１】
2020523365.tif 000105
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１３５】
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、及び3’スプライス部位をさらに含む。
【０１３６】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、ここで、3つのエキソン及び2つのイントロンは、5’から3’に以下の順:第一のエキソン、第一のイントロン、第二のエキソン、第二のイントロン、及び第三のエキソンであり、ここで、該第一のイントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、及び第一の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンは、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化５２】
2020523365.tif 000106
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１３７】
いくつかの態様において、前記iREMSは、内在性のiREMSである。別の態様において、前記iREMSは、非内在性のiREMSである。
【０１３８】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
【化５３】
2020523365.tif 000107
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１３９】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
【化５４】
2020523365.tif 000108
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１４０】
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、及び3’スプライス部位をさらに含む。
【０１４１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、ここで、3つのエキソン及び2つのイントロンは、5’から3’に以下の順:第一のエキソン、第一のイントロン、第二のエキソン、第二のイントロン、及び第三のエキソンであり、ここで、該第一のイントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、及び第一の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンは、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、  本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
【化５５】
2020523365.tif 000109
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１４２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化５６】
2020523365.tif 000110
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１４３】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化５７】
2020523365.tif 000111
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１４４】
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、及び3’スプライス部位をさらに含む。
【０１４５】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が、3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、ここで、3つのエキソン及び2つのイントロンは、5’から3’に以下の順:第一のエキソン、第一のイントロン、第二のエキソン、第二のイントロン、及び第三のエキソンであり、ここで、該第一のイントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、及び第一の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンは、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化５８】
2020523365.tif 000112
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１４６】
具体的な態様において、前記プレ-mRNA転写物は、細胞又は該細胞の溶解物中にあり、かつ前記方法は、前記化合物を、該細胞又は細胞可溶化物と接触させることを含む。具体的な態様において、前記方法は、前記成熟mRNA転写物から産生されかつ前記細胞又は該細胞の溶解物中に産生されるタンパク質の量を調節しかつ/又は該タンパク質の種類を改変する。
【０１４７】
具体的な態様において、前記方法は、前記化合物を対象に投与することを含む。具体的な態様において、前記方法は、前記成熟mRNA転写物から産生され、かつ前記対象において産生されるタンパク質の量を調節しかつ/又は該タンパク質の種類を改変する。一態様において、前記対象は、非ヒト対象である。別の態様において、前記対象は、ヒト対象である。
【０１４８】
具体的な態様において、前記成熟mRNA転写物は、検出可能なレポーターをコードする。
【０１４９】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物のRNAスプライシングを改変することの結果として産生され、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化５９】
2020523365.tif 000113
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１５０】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、分岐点、及び3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化６０】
2020523365.tif 000114
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１５１】
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンは、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位、分岐点、及び3’スプライス部位をさらに含む。
【０１５２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、3つのエキソン及び2つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、3つのエキソン及び2つのイントロンは、5’から3’に以下の順:第一のエキソン、第一のイントロン、第二のエキソン、第二のイントロン、及び第三のエキソンであり、ここで、該第一のイントロンは、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、及び第一の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンは、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化６１】
2020523365.tif 000115
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１５３】
いくつかの態様において、前記iREMSは、内在性のiREMSである。別の態様において、前記iREMSは、非内在性のiREMSである。
【０１５４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、エキソン(複数)及び1つ以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが、分岐点及び3’スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、かつここで、該iREMSが、配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
【０１５５】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位、第一の分岐点、第一の3’スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
【０１５６】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、ここで、第一のエキソンが、該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンが、該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMS、分岐点、及び3’スプライス部位を含み、ここで、該iREMSが、RNA配列GAgurngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
【０１５７】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含む細胞である。
【０１５８】
具体的な態様において、前記iREMSは、RNA配列GAguraguを含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。
【０１５９】
別の具体的な態様において、前記iREMSは、RNA配列
【化６２】
2020523365.tif 000116
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、該RNA配列
【化６３】
2020523365.tif 000117
は、
【化６４】
2020523365.tif 000118
からなる群から選択され、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。
【０１６０】
別の具体的な態様において、前記iREMSは、RNA配列
【化６５】
2020523365.tif 000119
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、該RNA配列
【化６６】
2020523365.tif 000120
は、
【化６７】
2020523365.tif 000121
からなる群から選択され、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。
【０１６１】
ある態様において、nは、アデニン又はグアニンである。
【０１６２】
一態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、DNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化６８】
2020523365.tif 000122
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１６３】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化６９】
2020523365.tif 000123
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１６４】
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンをコードする前記ヌクレオチド配列は、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列の上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。
【０１６５】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、3つのエキソン及び2つのイントロンをコードし、ここで、該3つのエキソン及び該2つのイントロンをコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、5’から3’に以下の順:第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第一のイントロンをコードするヌクレオチド配列、第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第二のイントロンをコードするヌクレオチド配列、及び第三のエキソンをコードするヌクレオチド配列であり、ここで、該第一のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化７０】
2020523365.tif 000124
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１６６】
いくつかの態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、内在性のiREMSをコードするヌクレオチド配列である。別の態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、非内在性のiREMSをコードするヌクレオチド配列である。
【０１６７】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、DNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該DNA配列が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のDNA配列であり、かつここで、式(I)が:
【化７１】
2020523365.tif 000125
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１６８】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該DNA配列が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のDNA配列であり、かつここで、式(I)が:
【化７２】
2020523365.tif 000126
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１６９】
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンをコードする前記ヌクレオチド配列は、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列の上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。
【０１７０】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、3つのエキソン及び2つのイントロンをコードし、ここで、該3つのエキソン及び該2つのイントロンをコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、5’から3’に以下の順:第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第一のイントロンをコードするヌクレオチド配列、第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第二のイントロンをコードするヌクレオチド配列、及び第三のエキソンをコードするヌクレオチド配列であり、ここで、該第一のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、ここで、該DNA配列が、本明細書の表に列記される遺伝子から選択される遺伝子のDNA配列であり、かつここで、式(I)が:
【化７３】
2020523365.tif 000127
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１７１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、iエキソンを有する成熟mRNA転写物を産生するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、DNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化７４】
2020523365.tif 000128
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１７２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードし、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化７５】
2020523365.tif 000129
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１７３】
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンをコードする前記ヌクレオチド配列は、前記iREMSの上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。
【０１７４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、DNA配列によって産生されるプレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、該DNA配列から産生される該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該DNA配列が、3つのエキソン及び2つのイントロンをコードし、ここで、該3つのエキソン及び該2つのイントロンをコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、5’から3’に以下の順:第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第一のイントロンをコードするヌクレオチド配列、第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第二のイントロンをコードするヌクレオチド配列、及び第三のエキソンをコードするヌクレオチド配列であり、ここで、該第一のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化７６】
2020523365.tif 000130
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１７５】
具体的な態様において、前記プレ-mRNA転写物は、細胞又は該細胞の溶解物中にあり、かつ前記方法は、前記化合物を、該細胞又は細胞可溶化物と接触させることを含む。具体的な態様において、前記方法は、前記成熟mRNA転写物から産生されかつ前記細胞又は該細胞の溶解物中に産生されるタンパク質の量を調節しかつ/又は該タンパク質の種類を改変する。
【０１７６】
具体的な態様において、前記方法は、前記化合物を対象に投与することを含む。具体的な態様において、前記方法は、前記成熟mRNA転写物から産生され、かつ前記対象において産生されるタンパク質の量を調節しかつ/又は該タンパク質の種類を改変する。一態様において、前記対象は、非ヒト対象である。別の態様において、前記対象は、ヒト対象である。
【０１７７】
具体的な態様において、前記成熟mRNA転写物は、検出可能なレポーターをコードする。
【０１７８】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化７７】
2020523365.tif 000131
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１７９】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化７８】
2020523365.tif 000132
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１８０】
前述の態様の具体的な態様において、前記イントロンをコードするヌクレオチド配列は、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列の上流に、5’から3’の順に:5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。
【０１８１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現レベルの変化が、疾患の予防又は治療に有益である該疾患又は障害を予防又は治療するためにRNAスプライシングを改変する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが、3つのエキソン及び2つのイントロンをコードするDNA配列から産生されるプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、該3つのエキソン及び該2つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が、それぞれ、5’から3’に以下の順:第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第一のイントロンをコードするヌクレオチド配列、第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列、第二のイントロンをコードするヌクレオチド配列、及び第三のエキソンをコードするヌクレオチド配列であり、ここで、該第一のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該第二のイントロンをコードする該ヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第二の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)をコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含むDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化７９】
2020523365.tif 000133
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
であるか、又はその形態であり、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記方法である。
【０１８２】
いくつかの態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、該iREMSをコードする内在性ヌクレオチド配列である。別の態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、該iREMSをコードする非内在性ヌクレオチド配列である。
【０１８３】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、エキソン(複数)及び1つ以上のイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が、分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、かつここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
【０１８４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、ここで、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:第一の5’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
【０１８５】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、第一のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ第二のエキソンをコードするヌクレオチド配列が、該イントロンをコードする該ヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードする該DNAヌクレオチド配列が、5’から3’の順に:iREMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3’スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSをコードする該ヌクレオチド配列が、DNA配列GAgtrngnを含み、ここで、rが、アデニン又はグアニンであり、かつnが、任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物である。
【０１８６】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含む細胞である。
【０１８７】
具体的な態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、DNA配列GAgtraguを含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。
【０１８８】
別の具体的な態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、DNA配列
【化８０】
2020523365.tif 000134
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、前記DNA配列
【化８１】
2020523365.tif 000135
は、
【化８２】
2020523365.tif 000136
からなる群から選択され、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。
【０１８９】
別の具体的な態様において、前記iREMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、DNA配列
【化８３】
2020523365.tif 000137
を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、該DNA配列
【化８４】
2020523365.tif 000138
は、
【化８５】
2020523365.tif 000139
からなる群から選択され、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。
【０１９０】
ある態様において、nは、アデニン又はグアニンである。
【０１９１】
具体的な態様において、本明細書に記載されるプレ-mRNA転写物は、以下のものから選択されるものではない遺伝子のプレ-mRNA転写物である:
【化８６】
2020523365.tif 000140
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1A〜図1C。イントロン内REMSによって媒介されるイントロン内エキソンスプライシングの代表的模式図。ここで、5'ssは5'スプライス部位を表し;3'ssは3'スプライス部位を表し;BPはスプライシング分岐点を表し;エキソン1e及びエキソン2eは、eエキソンを表し;かつiエキソン1aは、イントロン内エキソンを表す。本明細書に記載される化合物の非存在下でイントロン内REMSによって媒介されるスプライシング事象は、エキソンを結ぶ実線で示され、本明細書に記載される化合物の存在下でイントロン内REMSによって媒介されるスプライシング事象は、エキソン及びeエキソン又はiエキソンを結ぶ破線で示される。
【０１９３】
【図２Ａ−６Ａ】図2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、及び6A。本明細書に記載される化合物で20時間処理されたSH-SY5Y細胞における特定の遺伝子のiエキソンの用量依存的産生を、図2A、2B、3A、3B、4A、4Bに示す。本明細書に記載される化合物で20時間処理されたGM04856細胞における特定の遺伝子のiエキソンの用量依存的産生を、図5A及び5Bに示す。本明細書に記載される化合物で20時間処理されたSH-SY5Y細胞における遺伝子ELMO2のiエキソンの用量依存的産生を、図6Aに示す。それぞれの図について、全RNAからのエンドポイントRT-PCRは、白色及び黒色の矢印によって示された、それぞれの遺伝子についての得られた関心のあるバンドを示しており、ここで、白色の矢印は、内在性の野生型のスプライシングが起こったエキソンアイソフォームを表し;また、ここで、黒色の矢印は、iエキソンがmRNAに含まれたエキソンアイソフォームを表す。全ての場合において、化合物濃度の増加は、イントロン由来のエキソンを含有する、より遅く移動するPCR産物の出現をもたらし、ここで、観察される追加のバンドは、中間体スプライシング産物である。いくつかの図においてアステリスク(*)は、標的エキソンがスキップされた事象を表す。したがって、それぞれの遺伝子についての結果は、本明細書に記載されるようなスプライシングモディファイヤー化合物との組み合わせでのイントロン内REMSの働きのさまざまな態様を表す統計的に有意なスプライシング事象を示す。
【０１９４】
【図６Ｂ−Ｃ】図6B及び図6C。1つ以上の本明細書に記載される化合物の存在下でのELMO2の特定のイントロン内エキソンアイソフォームの産生を、これらの模式図に示し、ここで、各アイソフォームの存在は、本明細書に記載される化合物の存在下での1つ以上の分岐点及び1つ以上の3’スプライス部位が示されるイントロン内REMS配列の相互作用のさまざまな態様を表す統計的に有意なスプライシング事象を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１９５】
(イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS))
一態様において、本明細書において提供されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーによって認識されることができるエレメントを有するイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(別名「iREMS」)であって、この低分子スプライシングモディファイヤーによって、会合したiREMS複合体のエレメントは、該低分子スプライシングモディファイヤーとの組み合わせで、本明細書にさらに記載されるスプライソソームとの相互作用に影響を及ぼす。具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルでヌクレオチド配列GAgurngnを有し、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、nは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列GAguraguを有し、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。本明細書において提供されるそのような具体的な態様のうちの1つ以上において、nは、アデニン又はグアニンである。より具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列
【化８７】
2020523365.tif 000141
を有しここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。別のより具体的な態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列
【化８８】
2020523365.tif 000142
を有し、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供されるそのようなより具体的な態様のうちの1つ以上において、Nは、アデニン又はグアニンである。別の具体的な態様において、イントロン内REMSは、イントロン内分岐点及び機能的イントロン内3’スプライス部位の下流にあり、ここで、該イントロン内REMSは、RNAレベルで、
【化８９】
2020523365.tif 000143
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドであり、これによって、該イントロン内REMSは、本明細書に記載される化合物の存在下で、イントロンの5’スプライス部位として機能し、該REMSのNNGAヌクレオチド及びイントロン内3’スプライス部位から該NNGAヌクレオチドまで(同NNGAヌクレオチドを含む)の間のイントロンヌクレオチドを、イントロン内エキソンとして成熟RNAへとスプライシングさせて、非野生型の非機能的mRNAを提供する。別の具体的な態様において、前記イントロン内REMSは、イントロン内分岐点及び機能的イントロン内3’スプライス部位の上流にあり、ここで、該イントロン内REMSは、RNAレベルで、
【化９０】
2020523365.tif 000144
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドであり、これによって、該イントロン内REMSは、本明細書に記載される化合物の存在下で、イントロンの5’スプライス部位として機能して、該REMSのNNGAヌクレオチド及びイントロン内3’スプライス部位から該NNGAヌクレオチドまで(同NNGAヌクレオチドを含む)の間のイントロンヌクレオチドを、イントロン内エキソンとして成熟RNAへとスプライシングさせて、非野生型の非機能的mRNAを提供する。好適な態様において、該REMSは、RNAレベルで、
【化９１】
2020523365.tif 000145
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)でありかつ、Nは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンである。
【０１９６】
DNAとの関連において、具体的な態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列Gagtrngnを有し、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつnは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列Gagtragtを有し、ここで、rは、アデニン又はグアニンである。具体的な態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列
【化９２】
2020523365.tif 000146
を有し、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。別の具体的な態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列
【化９３】
2020523365.tif 000147
を有し、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。具体的な態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
【化９４】
2020523365.tif 000148
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、A又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは、任意のヌクレオチドである。好適な態様において、DNAとの関連において、前記イントロン内REMSをコードする前記ヌクレオチド配列は、
【化９５】
2020523365.tif 000149
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rは、アデニン又はグアニンであり、かつNは、任意のヌクレオチドである。本明細書において提供される1つ以上の態様において、Nは、アデニン又はグアニンである。
【０１９７】
イントロン内REMSは、内在性RNAの一部であることができるか、又は該イントロン内REMS配列を天然には含有しないRNA配列に導入されることができる(この場合、導入されたイントロン内REMSは、非内在性のイントロン内REMS、すなわち、対応するRNA中に天然には存在しないイントロン内REMSである。イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、内在性DNA配列の一部であることもでき、又はイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を天然には含有しないDNA配列に導入されることができる。
【０１９８】
具体的な態様において、REMSは、イントロン内に位置し、かつ、分岐点、及び低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、該REMSが5’スプライス部位として機能するのを可能にする機能的3’スプライス部位の上流にある。いかなる理論や機構に束縛されるものではないが、本明細書に記載される低分子化合物は、U1 snRNP及びプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素とREMSのヌクレオチドNNGAとの間の相互作用の親和性を増大させ、これにより、該化合物の存在下で、該イントロン内REMSは、U1 snRNP結合部位として機能し、イントロンヌクレオチドをイントロン内エキソンとしてスプライシングさせることが示されている。
【０１９９】
(化合物の使用)
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(I)の化合物又はその形態であって:
【化９６】
2020523365.tif 000150
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物又はその形態である。
【０２００】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib):
【化９７】
2020523365.tif 000151
(式中、
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれが任意に置換されたフェニル及びナフチルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、R1からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換されたN、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式環系であり、かつ
ここで、C9-10シクロアルキルは、R2からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された飽和又は部分不飽和の二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、R4からそれぞれが選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれが任意に置換された、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式環系であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択され;かつ
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択される式(I)の化合物又はその形態であって、
該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記の化合物又はその形態である。
【０２０１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)及び式(Ib):
【化９８】
2020523365.tif 000152
(式中、
Xは、O、NH、N(CH3)、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
ここで、アリールは、
【化９９】
2020523365.tif 000153
からなる群から選択され、
ここで、ヘテロアリールは、
【化１００】
2020523365.tif 000154
2020523365.tif 000155
からなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリルは、
【化１０１】
2020523365.tif 000156
からなる群から選択され、
Bは、
【化１０２】
2020523365.tif 000157
からなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ、利用可能な原子価によって許容される場合、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシからそれぞれが選択される1つ以上の置換基であり
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和の単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2a、R2b、及びR2cはそれぞれ、利用可能な原子価によって許容される場合、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルからそれぞれが選択される1つ以上の置換基であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系であり、かつ
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、R3からそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;かつ
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、及びR4gは、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから独立に選択される;)
の化合物から選択される式(I)の化合物又はその形態であって、
該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物又はその形態である。
【０２０２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための式(I)の化合物であって、該式(I)の化合物が、式(Ia11)、式(Ia15)、式(Ia18)、又は式(Ib1):
【化１０３】
2020523365.tif 000158
(式中、(存在する場合には)、
Xは、O、NR5、又は結合から選択され;
Aは、フェニル、チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフェノキシから選択され、
ここで、フェニル及びフェノキシは、R1aからそれぞれが選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれが任意に置換されており、
ここで、チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルは、R1aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基でそれぞれが任意に置換されており、
Bは、R4aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基でそれぞれが任意に置換された1H-ピラゾリル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクチル、又は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニルから選択され;
R1aは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルコキシ、又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有し、R3aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換された飽和の単環式又は二環式環系であり;
R3aは、ニトロ又はC1-4アルキルから選択され;かつ
R4aは、C1-4アルキルであり;
R5aは、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである;)
の化合物から選択されるか、又はその形態であって、
ここで、該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物である。
本明細書の別の態様は、式(Ia11)、式(Ia15)、式(Ia18)、又は式(Ib1):
(式中、(存在する場合には)、
R1aは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、アミノ、メトキシ、又は1H-ピラゾリルもしくは1H-イミダゾール-1-イルから選択され、
ここで、1H-ピラゾリルは、R3aからそれぞれが選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており;
R3aは、ニトロ又はメチル又はアミノから選択され;かつ,
R4aは、メチル又はエチルであり;
R5aは、水素又はメチルである;)
の化合物から選択される式(I)の化合物又はその形態であって、
該化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包接体、同位体置換体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形、及び互変異性体の形態からなる群から選択される、前記化合物又はその形態に関する。
【０２０３】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又はその形態であって、該化合物が、式(Ia1)の化合物から選択されるか又はその形態である、前記化合物又はその形態である(式中、置換基R1a、R1b、及びXは、存在する場合には、複数の置換基がコンマで分離されている以下の表に示されており;かつ「-」は、1つ以上のR1a、R1b、及びX置換基が、存在しないことを示す):
【化１０４】
2020523365.tif 000159
【表４１】
2020523365.tif 000160
【０２０４】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される方法における使用のための、式(Ia)の化合物又は臣꺁뷥讅臣芁臣ꚁ胣늩賥袐觧貁胣込䤨㉡꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂臣袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣趉꣨隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣⢋볥궸胣꺽迦몟㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱢猯扵膀迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愴⼼畳㹢臣膀귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣꾁胣螤闦꺁뷧鮏鿥貁苣뎃菣ꞁ裥ꊛ臣貂臣蒁苣ꖻ룤꺁ꇨꮁꓧ閁苣ꚁ臣誂讁臣貀趀臣膀ꒁ믤誸臣劮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢戱⼼畳㹢胣誏臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱡猯扵꺽迦몟臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣鎁臣銂ꓧ馁㨩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㘱㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦鮾臣貂苣꺁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣誁臣讂뷤ꢔ臣龁苣꺁胣込䤨⥡臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁臣ꚁ胣늩賥袐觧貁胣込䤨㍡꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂臣袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣趉꣨隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣⢋볥궸胣꺽迦몟㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱢猯扵膀迥뎁꾁胣颭鳥馁苣뒠郥ꮁ臣膀ꓨ낕臣꺽迦몟臣뎂菣麃臣蚈鯩閁苣ꚁ臣讂믤许臣ꢡ臣몤臣貂臣誁苣㮊臣ꒁ胣ⶌ趀臣膀ꒁ믤誸臣劮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢戱⼼畳㹢胣誏臣墳뷧鮏鿥貁胣颭鳥鞁臣蒁臣ꢁ苣몤臣⦙㰺牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㘱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦鮾臣貂苣꺁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣誁臣讂뷤ꢔ臣龁苣꺁胣込䤨⥡臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁臣ꚁ胣늩賥袐觧貁胣込䤨㑡꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂臣袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣趉꣨隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣⢋볥궸胣꺽迦몟膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱢猯扵膀迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愴⼼畳㹢臣膀귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣꾁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁꓧ閁苣㮌臣ꒁ胣貀ⴭ胣꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳��胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱢猯扵膀迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愴⼼畳㹢뷧鮏鿥貁胣颭鳥鞁臣蒁臣ꢁ苣몤臣⦙㰺牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㘱㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦鮾臣貂苣꺁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣誁臣讂뷤ꢔ臣龁苣꺁胣込䤨⥡臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁臣ꚁ胣늩賥袐觧貁胣込䤨㕡꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂臣袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣趉꣨隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣⢋볥궸胣꺽迦몟㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢胣誏臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱢猯扵꾁胣颭鳥馁苣뒠郥ꮁ臣膀ꓨ낕臣꺽迦몟臣뎂菣麃臣蚈鯩閁苣ꚁ臣讂믤许臣ꢡ臣몤臣貂臣誁苣㮊臣ꒁ胣貀ⴭ胣꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢胣誏臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱢猯扵꺽迦몟臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣鎁臣銂ꓧ馁㨩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㘱㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†裥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ臣醁苣뾽铧꺁臣膂臣膀볥⢏慉꺁賥袐觧袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣ꎁ臣膀ꧨ隌郥ꦉ臣膀볥⢏慉⤶臣隌郥ꦉ臣覂臩麊臣貂苣讁迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣膀觥風賥袐觧袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂込룤膀뷧鮏鿥劺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯扵꾁胣颭鳥馁苣뒠郥ꮁ臣膀믤许臣ꢡ臣몤臣貂讁臣膀胣ⶌ趀臣膀ꒁ믤誸臣劮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯扵꺽迦몟臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣鎁臣銂ꓧ馁㨩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㜱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†裥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ臣醁苣뾽铧꺁臣膂臣膀볥⢏慉꺁賥袐觧袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣ꎁ臣膀ꧨ隌郥ꦉ臣膀볥⢏慉⤷臣隌郥ꦉ臣覂臩麊臣貂苣讁迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣膀觥風賥袐觧袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂込룤膀뷧鮏鿥劺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯扵膀귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣꾁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁꓧ閁苣㮌臣ꒁ胣貀ⴭ胣꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢뷧鮏��貁胣颭鳥鞁臣蒁臣ꢁ苣몤臣⦙㰺牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㜱㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦鮾臣貂苣꺁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣誁臣讂뷤ꢔ臣龁苣꺁胣込䤨⥡臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁臣ꚁ胣늩賥袐觧貁胣込䤨㡡꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂臣袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣趉꣨隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣⢋볥궸胣꺽迦몟㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢迥뎁꾁胣颭鳥馁苣뒠郥ꮁ臣膀믤许臣ꢡ臣몤臣貂讁臣膀胣ⶌ趀臣膀ꒁ믤誸臣劮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯扵誏臣䊳뷧鮏鿥貁胣颭鳥鞁臣蒁臣ꢁ苣몤臣⦙㰺牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㜱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦鮾臣貂苣꺁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣誁臣讂뷤ꢔ臣龁苣꺁胣込䤨⥡臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁臣ꚁ胣늩賥袐觧貁胣込䤨㥡꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂臣袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣趉꣨隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣⢋볥궸胣꺽迦몟㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢胣誏臣䊳臣膀귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣꾁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁꓧ閁苣㮌臣ꒁ胣貀ⴭ胣꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢迥뎁꺽迦몟臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣鎁臣銂ꓧ馁㨩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㜱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†裥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ臣醁苣뾽铧꺁臣膂臣膀볥⢏慉꺁賥袐觧袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣ꎁ臣膀ꧨ隌郥ꦉ臣膀볥⢏慉〱꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣膀觥風賥袐觧袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂込룤膀뷧鮏鿥劺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯扵誏臣䊳臣膀귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣꾁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁꓧ閁苣㮌臣ꒁ胣貀ⴭ胣꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹢迥뎁꺽迦몟臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣鎁臣銂ꓧ馁㨩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㜱㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊��㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†裥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ臣醁苣뾽铧꺁臣膂臣膀볥⢏慉꺁賥袐觧袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣ꎁ臣膀ꧨ隌郥ꦉ臣膀볥⢏慉ㄱ꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂臣袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣趉꣨隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣⢋볥궸胣꺽迦몟膀膀迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愴⼼畳㹢臣膀귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣꾁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁꓧ閁苣㮌臣ꒁ胣貀ⴭ胣꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁膀膀迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愴⼼畳㹢뷧鮏鿥貁胣颭鳥鞁臣蒁臣ꢁ苣몤臣⦙㰺牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㌸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌲㘳⸵楴≦㈾㈰㔰㌲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰴愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†裥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ臣醁苣뾽铧꺁臣膂臣膀볥⢏慉꺁賥袐觧袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣ꎁ臣膀ꧨ隌郥ꦉ臣膀볥⢏慉ㄱ꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂臣袏臣鶁臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣趉꣨隌郥ꦉ迥꾁臣꺁뷥讅臣芁苣⢋볥궸胣꺽迦몟膀膀迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愴⼼畳㹢臣膀귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣꾁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁꓧ閁苣㮌臣ꒁ胣貀ⴭ胣꾁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁膀膀迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愴⼼畳㹢뷧鮏鿥貁胣颭鳥鞁臣蒁臣ꢁ苣몤臣⦙㰺牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌳㔶琮晩㸢〲〲㈵㌳㔶琮晩ꃂ〰㄰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼볯醀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