(57)【要約】  αvβ6インテグリンの小分子阻害剤、及び多数の疾患及び状態を処置するためにこれらを使用する方法が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
A-B-C(I)
(式中、
Aは、
【化１】
2020510664.tif 000423
であり、
Bは、アルキレン、-アルキレン-(O)、-アルキレン-N(R)C(O)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-C(O)-、-アルキレン-C(O)N(R)-、-アルキレン-C(O)-、-アルキレン-N(R)-、-アルキレン-N(R)C(O)N(R)-、-アルキレン-N(R)SO2-、-アルキレン-(アリール)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-アリール-アルキレン-N(R)C(O)-、-アリール-C(O)N(R)-、-アリール-N(R)C(O)-、-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-ヘテロシクリル-アルキレン-N(R)C(O)-、-ヘテロシクリル-C(O)N(R)-、-O-ヘテロシクリル-、-アルキレン-O-、-ヘテロシクリル-C(O)-、シクロアルキレン、又はシクロアルキレン-O-であり、
Cは、
【化２】
2020510664.tif 000424
であり、
Rは、H、アルキル、又はアリールであり、
R1は、独立して、H、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、アルキレン-OH、NO2、-N(H)R、又はNH2であり、
R2は、H、アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、シクロアルキル、-アルキレン-アルコキシ、アルキレン-アリール、又はヘテロシクロアルキルであり、
【化３】
2020510664.tif 000425
は、非置換であるか、又はR1の1つ以上のインスタンスで置換されている3〜12員のヘテロシクロアルキレンであり、
XはC(Rc)又はNであり、
Raの両方のインスタンスはHであるか、又は一緒になって、結合、若しくは(C1〜C4)アルキレン架橋を形成し、
RbはH、又は(C1〜C6)アルキルであり、
RcはH、アルキル、アリール、OH、又はハロゲン化物である)
であって、
ただし、
【化４】
2020510664.tif 000426
、でもないことを条件とする式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
【化５】
2020510664.tif 000427
が、R1の1つ以上のインスタンスで置換されている3〜12員のヘテロシクロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
【化６】
2020510664.tif 000428
が、非置換の3〜12員のヘテロシクロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1の少なくとも1つのインスタンスがアルキル、ハロゲン化物、OMe、OH、アルキレン-OH、又はNH2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1がアルキル、又はハロゲン化物である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R1のすべてのインスタンスがHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Bが、
【化７】
2020510664.tif 000429
からなる群から選択され、
RがMe、又はPhであり、
mが0、1、2、又は3であり、
nが0、又は1であり、
pが0、1、又は2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
XがNである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Cが
【化８】
2020510664.tif 000430
からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
XがC(Rc)である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Cが
【化９】
2020510664.tif 000431
である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Cが
【化１０】
2020510664.tif 000432
を表し、
R3、R6、及びR7が、独立して、H、ハロゲン化物、CF3、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシであり、
n'が独立して、0、1、又は2である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
n'の少なくとも1つのインスタンスが0である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
n'の少なくとも1つのインスタンスが1である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１５】
n'の少なくとも1つのインスタンスが2である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１６】
n'の1つのインスタンスが0であり、n'の1つのインスタンスが1である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１７】
R3がH、ハロゲン化物、Me、OMe、又はPhである、請求項12から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R6がHであり、R7がH、又はCH2OHである、請求項12から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Cが
【化１１】
2020510664.tif 000433
からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項２０】
Cが
【化１２】
2020510664.tif 000434
を表し、
R3、R6、及びR7が独立して、H、ハロゲン化物、CF3、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシであり、
n'が独立して0、1、又は2である、請求項10に記載の化合物。
【請求項２１】
Cが
【化１３】
2020510664.tif 000435
である、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
R2がH、(C1〜C4)アルキル、シクロプロピル、CH2OMe、フェニル、-CH2Ph、ピリジニル、又はインドリルである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
R2がHである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
R2がMeである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２５】
R2が非置換のフェニルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２６】
R2が置換フェニルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２７】
置換フェニルが、アルコキシ、OH、ハロゲン化物、-N(H)C(O)アルキル、-C(O)NH2、又は-C(O)アルキルの1つ以上の独立したインスタンスで置換されている、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
置換フェニルが少なくとも1つのハロゲン化物で置換されている、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
ハロゲン化物がClである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
R2が非置換のピリジニルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項３１】
R2が置換ピリジニルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項３２】
置換ピリジニルが、NH2、又はOHで置換されている、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
R2が、
【化１４】
2020510664.tif 000436
である、請求項22に記載の化合物。
【請求項３４】
Aが、
【化１５】
2020510664.tif 000437
である、請求項1から3及び6から33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
【化１６】
2020510664.tif 000438
2020510664.tif 000439
2020510664.tif 000440
2020510664.tif 000441
2020510664.tif 000442
2020510664.tif 000443
2020510664.tif 000444
2020510664.tif 000445
2020510664.tif 000446
2020510664.tif 000447
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３６】
【化１７】
2020510664.tif 000448
2020510664.tif 000449
2020510664.tif 000450
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１８】
2020510664.tif 000451
2020510664.tif 000452
2020510664.tif 000453
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３８】
【化１９】
2020510664.tif 000454
2020510664.tif 000455
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
【化２０】
2020510664.tif 000456
2020510664.tif 000457
2020510664.tif 000458
2020510664.tif 000459
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４０】
【化２１】
2020510664.tif 000460
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４１】
【化２２】
2020510664.tif 000461
2020510664.tif 000462
2020510664.tif 000463
2020510664.tif 000464
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
【化２３】
2020510664.tif 000465
2020510664.tif 000466
2020510664.tif 000467
2020510664.tif 000468
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４３】
【化２４】
2020510664.tif 000469
2020510664.tif 000470
2020510664.tif 000471
2020510664.tif 000472
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項1から43のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４５】
特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患、放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、及び心臓線維症からなる群から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、請求項1から43のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４６】
疾患又は状態が固形腫瘍である、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
固形腫瘍が、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、骨髄肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、消化器がん、結腸がん、直腸がん、結腸癌、結腸直腸の腺腫、甲状腺がん、肝臓がん、肝内胆管がん、肝細胞がん、副腎がん、胃がん、胃のがん、グリア細胞腫(例えば、成人、小児脳幹、小児脳の星状細胞腫、小児視路及び視床下部)、神経膠芽細胞腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱がん、子宮体部、子宮の子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、脳がん(例えば、脳幹グリア細胞腫、小脳星状細胞腫、脳の星状細胞腫/悪性神経膠種、上衣細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視路及び視床下部のグリア細胞腫)、唇及び口腔及び咽頭、喉頭、小腸、黒色腫、絨毛状結腸腺腫、新生物、上皮性質の新生物、リンパ腫(例えば、AIDSに関連するリンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫)、乳房の癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化上皮症、固形腫瘍を含む腫瘍疾患、頸部又は頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄性化生を伴う骨髄線維症、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、副腎皮質癌、AIDSに関連するがん、小児小脳星状細胞腫、小児小脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管がん、悪性線維性組織球腫骨がん、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化菅カルチノイド腫瘍、原発性中枢神経系、小脳星状細胞腫、小児がん、上衣細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼内黒色腫の眼のがん、網膜芽腫の眼のがん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍(例えば、頭蓋外、性腺外、及び卵巣)、妊娠性絨毛腫瘍、肝細胞がん、下咽頭がん、視床下部及び視路のグリア細胞腫、島細胞癌(内分泌性膵臓)、喉頭がん、骨/骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、糖尿病前症、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口のがん、口腔咽頭がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、島細胞膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、松果体芽腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、尿管移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、非黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、精巣がん、胸腺腫、妊娠性絨毛腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
疾患又は状態が血液腫瘍である、請求項45に記載の方法。
【請求項４９】
血液腫瘍が、急性リンパ性白血病、急性の骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
疾患又は状態が、特発性肺線維症、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、筋炎に伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う間質性肺疾患、関節リウマチ、及び関連する間質性肺疾患からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
【請求項５１】
疾患又は状態が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、及び慢性腎臓疾患からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
【請求項５２】
疾患又は状態が、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、及び原発性硬化性胆管炎からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2017年2月28日に出願した米国仮特許出願第62/464,693号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ヘテロ二量体のインテグリンファミリーの受容体は、外因性及び内因性の合図に応答して、細胞形状及び細胞外マトリクスへの細胞接着をモジュレートする。
【０００３】
インテグリンシグナル伝達は細胞生存、細胞周期進行、細胞分化、及び細胞遊走を制御する。
【０００４】
インテグリン受容体は「内側から外側」と「外側から内側」の両方向において細胞に独占的に信号伝達することができる。よって、インテグリン受容体は、細胞外マトリクスから細胞骨格へ力を伝達することにより、細胞遊走を媒介し、細胞骨格組織を調節して、細胞遊走中に必要とされる形状変化を達成する。RGD-結合インテグリンは、TGF-βに結合し、これを活性化することができ、最近では線維性疾患への関与が示差されている。
【０００５】
インテグリンは大部分のヒト細胞の表面に発現する。これらの病理は、血小板障害、アテローム性動脈硬化症、がん、骨粗鬆症、線維症、腎臓の糖尿病性神経障害、黄斑変性並びに様々な自己免疫性及び慢性炎症疾患を含めた、多様なセットのヒト疾患の原因となっている。
【０００６】
インテグリンの薬剤標的としての役割は長い間認識されており、以下の合計6種の注射用インテグリン阻害剤が様々な治療指標の処置に対して食品医薬品局により承認されてきた:炎症性腸疾患(Entyvio(登録商標)、Tysabri(登録商標))、多発性硬化症(Tysabri(登録商標))、乾癬(Raptiva(登録商標))、及び急性冠不全症候群(Reopro(登録商標)、Aggrastat(登録商標)、Integrilin(登録商標))。しかし、経口的に生物学的に利用可能なインテグリン阻害剤では、顕著なまでに、治療は成功を収めていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
24種の公知のインテグリンヘテロ二量体のうち、少なくとも半分は炎症、線維症、オンコロジー及び血管系疾患において関連性を有する。新規クラスのインテグリン阻害剤に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
A-B-C(I)
(式中、
Aは、
【０００９】
【化１】
2020510664.tif 000002
であり、
Bは、アルキレン、-アルキレン-(O)、-アルキレン-N(R)C(O)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-C(O)-、-アルキレン-C(O)N(R)-、-アルキレン-C(O)-、-アルキレン-N(R)-、-アルキレン-N(R)C(O)N(R)-、-アルキレン-N(R)SO2-、-アルキレン-(アリール)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-、アルキレン-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-アリール-アルキレン-N(R)C(O)-、-アリール-C(O)N(R)-、-アリール-N(R)C(O)-、-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-ヘテロシクリル-アルキレン-N(R)C(O)-、-ヘテロシクリル-C(O)N(R)-、-O-ヘテロシクリル-、-アルキレン-O-、-ヘテロシクリル-C(O)-、シクロアルキレン、又はシクロアルキレン-O-であり、
Cは、
【００１０】
【化２】
2020510664.tif 000003
であり、
Rは、H、アルキル、又はアリールであり、
R1は、独立して、H、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、アルキレン-OH、NO2、-N(H)R、又はNH2であり、
R2は、H、アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、シクロアルキル、-アルキレン-アリール、又はヘテロシクロアルキルであり、
【００１１】
【化３】
2020510664.tif 000004
は、非置換であるか、又はR1の1つ以上のインスタンスで置換されている3〜12員のヘテロシクロアルキレンであり、
XはC(Rc)又はNであり、
Raの両方のインスタンスはHであるか、又は一緒になって、結合、若しくは(C1〜C4)アルキレン架橋を形成し、
RbはH、又は(C1〜C6)アルキルであり、
RcはH、アルキル、アリール、OH、又はハロゲン化物である)
又はその薬学的に許容される塩に関し、
ただし、化合物が
【００１２】
【化４】
2020510664.tif 000005
でもないことを条件とする。
【００１３】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【００１４】
【化５】
2020510664.tif 000006
2020510664.tif 000007
2020510664.tif 000008
2020510664.tif 000009
2020510664.tif 000010
2020510664.tif 000011
2020510664.tif 000012
2020510664.tif 000013
2020510664.tif 000014
2020510664.tif 000015
からなる群から選択される化合物に関する。
【００１５】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【００１６】
【化６】
2020510664.tif 000016
からなる群から選択される化合物に関する。
【００１７】
ある特定の実施形態では、本発明は、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、及び心臓線維症からなる群から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載されているいずれか1つの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１−１】蛍光偏光アッセイにおける例示化合物によるαvβ6インテグリン阻害を要約している表を表す。
【図１−２】蛍光偏光アッセイにおける例示化合物によるαvβ6インテグリン阻害を要約している表を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ある特定の実施形態では、本発明は、αvβ6インテグリンを阻害する化合物に関する。ある特定の実施形態では、化合物はαvβ6インテグリンに対して選択的である。
【００２０】
化合物は、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患、放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、又は心臓線維症の処置に対して有用である。
【００２１】
定義
便宜のため、本発明のさらなる説明の前に、本明細書、実施例及び付随の特許請求の範囲に利用されているある特定の用語がここに集められている。これらの定義は、本開示の残りを考慮して読み取り、当業者によって理解されるように理解されるべきである。特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的及び科学的用語は、当業者により共通して理解される意味と同じ意味を有する。
【００２２】
本発明がより容易に理解されるように、ある特定の用語及び句が以下において及び明細書全体にわたり定義される。
【００２３】
冠詞「a」及び「an」は、1つ又は1つより多くの(すなわち、少なくとも1つの)、冠詞の文法上の目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「ある要素(an element)」とは1つの要素又は1つより多くの要素を意味する。
【００２４】
「及び/又は」という句は、本明細書及び特許請求の範囲においてここで使用される場合、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」、すなわち、一方では結合して存在することもあれば、他方では結合せずに存在することもある要素を意味すると理解されるべきである。「及び/又は」を用いて列挙された複数の要素は、同じ形式、すなわち、そのように結合された「1つ以上」の要素と解釈されるべきである。具体的に特定された要素と関係あるなしに関わらず、「及び/又は」の節で具体的に特定された要素以外の他の要素も場合によって存在してもよい。したがって、非限定的例として、「A及び/又はB」についての言及は、「含む」などのオープンエンドの言語と併せて使用される場合、一実施形態では、Aのみを指す(場合によってB以外の要素を含む);別の実施形態では、Bのみを指す(場合によってA以外の要素を含む);更に別の実施形態では、AとBの両方を指す(場合によって他の要素を含む)などとなり得る。
【００２５】
本明細書及び特許請求の範囲においてここで使用される場合、「又は」とは、上で定義されたような「及び/又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離している場合、「又は」又は「及び/又は」とは、包括的であり、すなわち、いくつかの要素若しくは要素のリストのうちの少なくとも1つを含み、また1つより多くを含み、場合によって、列挙されていない追加の項目を含むと解釈されるものとする。「〜のうちの1つのみ」若しくは「〜のうちの正確に1つ」又は特許請求の範囲で使用される場合の「〜からなる」など、相反する明確な指定がある用語のみが、いくつかの要素又は要素のリストのうちの正確に1つの要素を含むことを指す。一般的に、「又は」という用語は、本明細書で使用される場合、排他性の用語、例えば、「〜のいずれか」「〜のうちの1つ」、「〜のうちの1つのみ」又は「のうちの正確に1つ」、「〜から本質的になる」によって先行される場合のみ、排他的選択肢(すなわち、「〜のどちらか一方であり、両方ではない」)を示すように解釈されるものとし、特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用されているようなその通常の意味を有するものとする。
【００２６】
本明細書及び特許請求の範囲においてここで使用される場合、1つ以上の要素のリストに関連した「少なくとも1つの」という句は、要素のリスト内のいずれか1つ以上の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的に列挙されたありとあらゆる要素のうちの少なくとも1つを必ずしも含むわけではなく、要素のリスト内の要素の任意の組合せを除外するわけでもないことが理解されるべきある。この定義はまた、具体的に特定されたこれらの要素と関連あるなしに関わらず、「少なくとも1つ」という句が指す、要素のリスト内の具体的に特定された要素以外の要素も、場合によって存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的例として、「A及びBのうちの少なくとも1つ」(又は、同等に、「A又はBのうちの少なくとも1つ」又は、同等に「A及び/又はBのうちの少なくとも1つ」)は、一実施形態では、Aのうちの少なくとも1つ(場合によって1つより多くを含む)を指し、Bは存在しない(及び場合によってB以外の要素を含む);別の実施形態では、Bのうちの少なくとも1つ(場合によって1つより多くを含む)を指し、Aは存在しない(及び場合によってA以外の要素を含む);更に別の実施形態では、Aのうちの少なくとも1つ(場合によって1つより多くを含む)を指し、Bのうちの少なくとも1つ(場合によって1つより多くを含む)を指す(及び場合によって他の要素を含む)などであり得る。
【００２７】
相反する明確な指定がない限り、1つより多くのステップ又は作用を含む本明細書で特許請求された任意の方法において、本方法のステップ又は作用の順序は、本方法のステップ又は作用が列挙されている順序に必ずしも限定されないこともまた理解されるべきである。
【００２８】
特許請求の範囲、並びに上記明細書において、すべての移行句、例えば、「含む(comprising)」、「含む(including)」「有する(carrying)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」、「含む(involving)」「保持する(holding)」、「〜から構成される(composed of)」などは、オープンエンド、すなわち、これらを含むが、これらに限定されないことを意味すると理解されるものとする。「〜からなる(consisting of)」及び「〜から本質的になる(consisting essentially of)」という移行句のみが、それぞれ米国特許庁特許審査便覧(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)Section 2111.03に記載されているように、限定的、又は半限定的移行句である。
【００２９】
本発明の組成物に含有された、ある化合物は特に幾何学的又は立体異性形態で存在してもよい。加えて、本発明のポリマーはまた光学活性であってもよい。本発明は、本発明の範囲内に含まれるcis-及びtrans-異性体、R-及びS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(d)-異性体、(l)-異性体、これらのラセミ混合物、及びこれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物を想定している。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在し得る。すべてのこのような異性体、並びにこれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００３０】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これを、不斉合成、又はキラル補助基による誘導により調製することもでき、この場合、生成したジアステレオマー混合物が分離し、助剤基が開裂して、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。代わりに、分子がアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性のある酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、これに続いて、当技術分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィーの手段によりこうして形成されたジアステレオマーを分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収する。
【００３１】
本明細書で示されている構造はまた、1個以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、水素を重水素又はトリチウムで置き換える、又は炭素を13C又は14C濃縮された炭素で置き換えることにより生成される化合物は本発明の範囲内である。
【００３２】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、生理的条件下、治療活性剤へと変換される化合物を包含する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理的条件下で加水分解して、所望の分子を表す選択された部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
【００３３】
「薬学的に許容される賦形剤」又は「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用される場合、身体の1つの器官又は部分から身体の別の器官又は部分へと対象化学物質を運ぶ又は輸送することに関与している、薬学的に許容される物質、組成物又はビヒクル、例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入物質などを意味する。各担体は、製剤の他の成分との適合性があり、患者に有害ではなく、実質的に非発熱性であるという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能できる物質のいくつかの例として、以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロースなど;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど;(3)セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど;(4)粉末状トラガント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油など;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなど;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン酸;(16)パイロジェン不含水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;及び(21)医薬製剤に利用される他の無毒性の適合性のある物質。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非発熱性、すなわち、患者に投与された際に著しい温度上昇を誘発しない。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物(複数可)の比較的無毒性の、無機及び有機の酸付加塩を指す。これらの塩は化合物(複数可)の最終単離及び精製中にインサイチュで調製することができ、又はその遊離塩基形態の精製された化合物(複数可)を、適切な有機酸若しくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することもできる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸、安息香酸塩、乳酸、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレエート、フマレート、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。(例えば、Berge et al. (1977)  “Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19.を参照されたい)
【００３５】
他の場合では、本発明の方法において有用な化合物は、1つ以上の酸性官能基を含有することができ、そうすることで、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することが可能である。「薬学的に許容される塩」という用語は、これらの場合、化合物(複数可)の比較的無毒性の無機及び有機の塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、化合物(複数可)の最終単離及び精製中にインサイチュで調製することができ、或いはその遊離酸形態の精製された化合物(複数可)を、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネート、若しくはビカルボナートなどと、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機の第1級、第2級、若しくは第3級アミンと別々に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に対して有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる(例えば、Berge et al.、上記を参照)。
【００３６】
処置における使用に関して、化合物の「治療有効量」(又は「有効量」)とは、所望の投与レジメンの一部として(哺乳動物に、好ましくはヒトに)投与した場合、処置される障害若しくは状態に対する臨床的に許容される基準に従い、又は表面的な目的で、例えば、任意の医学的処置に適用可能な妥当なベネフィットリスク比で、症状を緩和し、状態を回復させ、又は疾患状態の開始を遅らせる、調製物中の化合物の量を指す。
【００３７】
「予防又は治療のため」の処置という用語は、当技術分野において認識されており、対象組成物の1つ以上の宿主への投与を含む。これが望ましくない状態(例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態)の臨床所見前に投与された場合、処置は予防のためである(すなわち、それが望ましくない状態の発症から宿主を守る)のに対して、望ましくない状態の所見後に投与された場合、処置は治療のためである(すなわち、これは、現存する望ましくない状態又はその副作用を減退させる、回復する、又は安定化することを意図する)。
【００３８】
「患者」という用語は、特定の処置を必要とする哺乳動物を指す。ある特定の実施形態では、患者は霊長類、イヌ、ネコ、又はウマである。ある特定の実施形態では、患者はヒトである。
【００３９】
脂肪族鎖は、以下に定義されたアルキル、アルケニル及びアルキニルのクラスを含む。直鎖状脂肪族鎖は、非分枝の炭素鎖部分に限定される。本明細書で使用される場合、「脂肪族基」という用語は直鎖、分枝鎖、又は環式の脂肪族炭化水素基を指し、飽和及び不飽和の脂肪族基、例えば、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基などを含む。
【００４０】
「アルキル」とは、特定されていない場合、特定された数の炭素原子、又は30個までの炭素原子を有する、完全に飽和した環式又は非環式の、分枝又は非分枝の炭素鎖部分を指す。例えば、1〜8個の炭素原子のアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの部分、並びにこれらの部分の位置異性体であるような部分を指す。10〜30個の炭素原子のアルキルとして、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルが挙げられる。ある特定の実施形態では、直鎖又は分枝鎖アルキルは30個又はそれより少ない(例えば、直鎖に対してC1〜C30、分枝鎖に対してC3〜C30)、より好ましくは20個又はそれより少ない炭素原子をその骨格内に有する。アルキル基は、置換又は非置換であってよい。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、その最も長い炭素鎖上に、化合物の残りへの2つの結合点を含有する、特定された数の炭素、例えば、2〜12個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的例として、メチレン-(CH2)-、エチレン-(CH2CH2)-、n-プロピレン-(CH2CH2CH2)-、イソプロピレン-(CH2CH(CH3))-などが挙げられる。アルキレン基は、環式又は非環式の、分枝又は非分枝の炭素鎖部分であり得、1つ以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００４２】
「シクロアルキル」は、それぞれが3〜12個の炭素原子を有する、単環式又は二環式又は架橋した又はスピロ環式、又は多環式の飽和した炭素環を意味する。同様に、好ましいシクロアルキルは、これらの環構造内に3〜10個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造内に3〜6個の炭素を有する。シクロアルキル基は置換されていても、又は非置換であってもよい。
【００４３】
炭素の数が他で特定されていない限り、「低級アルキル」とは、本明細書で使用される場合、その骨格構造内に1〜10個の炭素、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有する以外は、上で定義されたようなアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルなどを意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は類似の鎖長を有する。出願全体にわたり、好ましいアルキル基は低級アルキルである。ある特定の実施形態では、本明細書でアルキルとして指定された置換基は低級アルキルである。
【００４４】
「アルケニル」とは、特定された数の炭素原子、又は炭素原子の数の制限が特定されていない場合、26個までの炭素原子を有し、部分の中に1つ以上の二重結合を有する、任意の環式又は非環式の、分枝又は非分枝の不飽和の炭素鎖部分を指す。6〜26個の炭素原子のアルケニルは、これらの様々な異性体の形態で、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコソエニル、ドコセニル、トリコセニル、及びテトラコセニルにより例示され、この場合、不飽和の結合(複数可)は、その部分のどこかに位置することができ、二重結合(複数可)に対して(Z)又は(E)立体配置のいずれかを有することができる。
【００４５】
「アルキニル」とは、部分内に1つ以上の三重結合を有すること以外はアルケニルの範囲のヒドロカルビル部分を指す。
【００４６】
「アルキルチオ」という用語は、これに硫黄部分が結合した、上で定義されたようなアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキルチオ」部分は、-(S)-アルキル、-(S)-アルケニル、-(S)-アルキニル、及び-(S)-(CH2)m-R1(式中、m及びR1は以下で定義されている)のうちの1つで表される。代表的なアルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素部分がこれに結合している、以下に定義されているようなアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」とは、2個の炭化水素が酸素により共有結合しているものである。したがって、アルキルをエーテルにするアルキル置換基は、アルコキシル、又はアルコキシルに類似したものであり、例えば、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(CH2)m-R10(式中、m及びR10は以下に記載されている)のうちの1つで表すことができるものなどである。
【００４７】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野において認識されおり、非置換と置換の両方のアミン、例えば、式:
【００４８】
【化７】
2020510664.tif 000017
(式中、R11、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R10を表すか、又はR11及びR12は、これらが結合しているN原子と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成し、R10は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はポリシクリルを表し、mはゼロであるか、又は1〜8の範囲の整数である)で表すことができる部分を指す。ある特定の実施形態では、R11又はR12のうちの1つのみがカルボニルであり得、例えば、R11、R12、及び窒素が一緒になってイミドを形成することはない。さらなるある特定の実施形態では、R11及びR12(及び場合によってR13)は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又は-(CH2)m-R10を表す。したがって、「アルキルアミン」という用語は、本明細書で使用される場合、置換又は非置換のアルキルがこれに結合した、すなわち、R11及びR12のうちの少なくとも1つがアルキル基である、上で定義されたようなアミン基を意味する。ある特定の実施形態では、アミノ基又はアルキルアミンは塩基性であり、これは、この基がpKa>7.00を有する共役酸を有すること、すなわち、プロトン化形態のこれらの官能基が水と比べて約7.00より上のpKaを有することを意味する。
【００４９】
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
【００５０】
【化８】
2020510664.tif 000018
(式中、各R14は、独立して、水素又はヒドロカルビル基を表すか、又は2つのR14が、これらが結合しているN原子と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)を指す。
【００５１】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素(すなわち、炭素環式アリール)であるか、又は1個以上の原子がヘテロ原子(すなわち、ヘテロアリール)である、3〜12員の置換又は非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、アリール基は、5〜12員の環、より好ましくは6〜10員の環を含む。「アリール」という用語はまた、2個又はそれより多くの炭素が2つの隣接する環に共通している、2個又はそれより多くの環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び/又はヘテロシクリルであり得る。炭素環式アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、その環構造が1〜4個のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の芳香族3〜12員の環構造、より好ましくは5〜12員の環、より好ましくは5〜10員の環を含む。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが挙げられる。アリール及びヘテロアリールは、単環式、二環式、又は多環式であり得る。
【００５２】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、例えば、及びこれらに限定されることなく、放射性と非放射性の両形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。好ましい実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。
【００５３】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式基」という用語は、その環構造が1〜4個のヘテロ原子を含む、3〜12員の環構造、より好ましくは5〜12員の環、より好ましくは5〜10員の環を指す。ヘテロ環は、単環式、二環式、スピロ環式、又は多環式であり得る。ヘテロシクリル基として、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノン及びピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環は、1つ以上の位置で、上に記載されているような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、-CF3、-CNなどで置換されていてもよい。
【００５４】
「カルボニル」という用語は、当技術分野において認識されており、式:
【００５５】
【化９】
2020510664.tif 000019
(式中、X'は結合であるか、又は酸素若しくは硫黄を表し、R15は、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R10又は薬学的に許容される塩を表し、R16は、水素、アルキル、アルケニル又は-(CH2)m-R10(式中、m及びR10は上で定義された通りである)を表す)で表すことができるような部分を含む。X'が酸素であり、R15又はR16が水素でない場合、式は「エステル」を表す。X'が酸素であり、R15が上で定義された通りである場合、当該部分は本明細書でカルボキシル基と呼び、特にR15が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。X'が酸素であり、R16が水素である場合、式は「ホルメート」を表す。一般的に、上記式の酸素原子が硫黄で置き換えられている場合、式は「チオカルボニル」基を表す。X'が硫黄であり、R15又はR16が水素ではない場合、式は「チオエステル」基を表す。X'が硫黄であり、R15が水素である場合、式は「チオカルボン酸」基を表す。X'が硫黄であり、R16が水素である場合、式は「チオホルメート」基を表す。他方では、X'が結合であり、R15が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。X'が結合であり、R15が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は有機化合物の非環式及び環式の、分枝及び非分枝の、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。例示的置換基として、例えば、本明細書の上記に記載されているものが挙げられる。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して、1つ以上であり、同じ又は異なることができる。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び/又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。本発明は、いかなる手段によっても、有機化合物の許容できる置換基により限定されることはないことを意図する。「置換」又は「〜で置換されている」は、このような置換が、置換された原子及び置換基の許容された原子価と合致しており、置換によって、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換が自然に起きない化合物が生じるという暗黙の条件を含むことを理解されたい。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は-NO2を意味し、「ハロゲン」という用語は-F、-Cl、-Br、又は-Iを意味し、「スルフヒドリル」という用語は-SHを意味し、「ヒドロキシル」という用語は-OHを意味し、「スルホニル」という用語は-SO2-を意味し、「アジド」という用語は-N3を意味し、「シアノ」という用語は-CNを意味し、「イソシアナト」という用語は-NCOを意味し、「チオシアナト」という用語は-SCNを意味し、「イソチオシアナト」という用語は-NCSを意味し、「シアナト」という用語は-OCNを意味する。
【００５８】
「スルファモイル」という用語は当技術分野において認識されており、式:
【００５９】
【化１０】
2020510664.tif 000020
(式中、R11及びR12は上で定義された通りである)で表すことができる部分を含む。
【００６０】
「スルフェート」という用語は、当技術分野において認識されており、式:
【００６１】
【化１１】
2020510664.tif 000021
(式中、R15は上で定義された通りである)で表すことができる部分を含む。
【００６２】
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において認識されており、式:
【００６３】
【化１２】
2020510664.tif 000022
(式中、R11及びR16は上で定義された通りである)で表すことができる部分を含む。
【００６４】
「スルホネート」という用語は当技術分野において認識されており、式:
【００６５】
【化１３】
2020510664.tif 000023
(式中、R54は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである)で表すことができる部分を含む。
【００６６】
「スルホキシド」又は「スルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式:
【００６７】
【化１４】
2020510664.tif 000024
(式中、R17は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、又はアリールからなる群から選択される)で表すことができる部分を指す。
【００６８】
「ウレア」という用語は、当技術分野において認識されており、一般式
【００６９】
【化１５】
2020510664.tif 000025
(式中、各R18は、独立して、水素又はヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、又はR18の任意の存在は、別の原子及び介在原子(複数可)と一緒になって、環構造内で4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)で表すことができる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、各表現、例えば、アルキル、m、nなどの定義は、これが任意の構造において1回より多く生じる場合、同じ構造内の他の箇所でのその定義とは無関係であることが意図されている。
【００７１】
本発明の目的のため、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙の元素周期表、CASバージョンに従い特定される。
【００７２】
本発明の具体的化合物
ある特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
A-B-C(I)
(式中、
Aは、
【００７３】
【化１６】
2020510664.tif 000026
であり、
Bは、アルキレン、-アルキレン-(O)、-アルキレン-N(R)C(O)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-C(O)-、-アルキレン-C(O)N(R)-、-アルキレン-C(O)-、-アルキレン-N(R)-、-アルキレン-N(R)C(O)N(R)-、-アルキレン-N(R)SO2-、-アルキレン-(アリール)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-アリール-アルキレン-N(R)C(O)-、-アリール-C(O)N(R)-、-アリール-N(R)C(O)-、-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-ヘテロシクリル-アルキレン-N(R)C(O)-、-ヘテロシクリル-C(O)N(R)-、-O-ヘテロシクリル-、-アルキレン-O-、-ヘテロシクリル-C(O)-、シクロアルキレン、又はシクロアルキレン-O-であり、
Cは、
【００７４】
【化１７】
2020510664.tif 000027
であり、
Rは、H、アルキル、又はアリールであり、
R1は、独立して、H、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、NO2、-N(H)R、又はNH2であり、
R2は、H、アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、シクロアルキル、-アルキレン-アルコキシ、アルキレン-アリール、又はヘテロシクロアルキルであり、
【００７５】
【化１８】
2020510664.tif 000028
は、非置換であるか、又はR1の1つ以上のインスタンスで置換されている3〜12員のヘテロシクロアルキレンであり、
XはC(Rc)又はNであり、
Raの両方のインスタンスはHであるか、又は一緒になって、結合、若しくは(C1〜C4)アルキレン架橋を形成し、
RcはH、アルキル、アリール、OH、又はハロゲン化物である)
又は薬学的に許容されるその塩に関し、
ただし、化合物が
【００７６】
【化１９】
2020510664.tif 000029
でもないことを条件とする。
【００７７】
ある特定の実施形態では、本発明は、Aが、
【００７８】
【化２０】
2020510664.tif 000030
である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明はAが、
【００７９】
【化２１】
2020510664.tif 000031
である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Aが、
【００８０】
【化２２】
2020510664.tif 000032
である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、
【００８１】
【化２３】
2020510664.tif 000033
である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００８２】
ある特定の実施形態では、本発明は、R1が独立して、H、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、アルキレン-OH、NO2、-N(H)R、又はNH2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1が独立して、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、アルキレン-OH、NO2、又はNH2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1がアルキル、ハロゲン化物、OMe、OH、アルキレン-OH、又はNH2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明はR1の少なくとも1つのインスタンスがアルキルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがメチルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがアルキレン-OHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがCH2OHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがハロゲン化物である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロであり、R1の他のインスタンスが水素である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1のすべてのインスタンスがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００８３】
ある特定の実施形態では、本発明は、RがH、アルキル、又はアリールである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、RがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rがメチルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rがフェニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００８４】
ある特定の実施形態では、本発明は、Bがアルキレン、-アルキレン-(O)、-アルキレン-N(R)C(O)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-C(O)-、-アルキレン-C(O)N(R)-、-アルキレン-C(O)-、-アルキレン-N(R)-、-アルキレン-N(R)C(O)N(R)-、-アルキレン-N(R)SO2-、-アルキレン-(アリール)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-アルキレン、-アリール-アルキレン-N(R)C(O)-、-アリール-C(O)N(R)-、-アリール-N(R)C(O)-、-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-ヘテロシクリル-アルキレン-N(R)C(O)-、-ヘテロシクリル-C(O)N(R)-、-O-ヘテロシクリル-、-アルキレン-O-、-ヘテロシクリル-C(O)-、シクロアルキレン、又はシクロアルキレン-O-である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００８５】
ある特定の実施形態では、本発明は、Bが、
【００８６】
【化２４】
2020510664.tif 000034
からなる群から選択され、mが0、1、2、又は3であり、nが0、又は1であり、pが0、1、又は2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【００８８】
【化２５】
2020510664.tif 000035
が、R1の1つ以上のインスタンスで置換されている3〜12員のヘテロシクロアルキレンである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００８９】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【００９０】
【化２６】
2020510664.tif 000036
が、非置換の3〜12員のヘテロシクロアルキレンである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、
【００９１】
【化２７】
2020510664.tif 000037
が、R1の1つ以上のインスタンスで置換されている3〜12員のヘテロシクロアルキレンであり、R1が  である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本発明は、XがNである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００９３】
ある特定の実施形態では、本発明は、Raの両方のインスタンスがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００９４】
ある特定の実施形態では、本発明は、RbがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rbが(C1〜C6)アルキルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rbがメチルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rbがエチルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００９５】
ある特定の実施形態では、本発明は、Cが、
【００９６】
【化２８】
2020510664.tif 000038
からなる群から選択される、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００９７】
ある特定の実施形態では、本発明は、XがC(Rc)である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００９８】
ある特定の実施形態では、本発明は、RcがH、アルキル、アリール、OH、又はハロゲン化物である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、RcがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【００９９】
ある特定の実施形態では、本発明は、Raの両方のインスタンスが一緒になって結合、又は(C1〜C4)-アルキレン架橋を形成する、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１００】
ある特定の実施形態では、本発明は、Cが、
【０１０１】
【化２９】
2020510664.tif 000039
である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、本発明は、Cが
【０１０３】
【化３０】
2020510664.tif 000040
を表す、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Cが
【０１０４】
【化３１】
2020510664.tif 000041
を表す、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、本発明は、R2がH、アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、シクロアルキル、-アルキレン-アルコキシ、アルキレン-アリール、又はヘテロシクロアルキルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本発明は、R2が、H、(C1〜C4)アルキル、シクロプロピル、CH2OMe、フェニル、-CH2Ph、ピリジニル、又はインドリルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、本発明は、R2がHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2がMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が非置換のフェニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が置換フェニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、置換フェニルがアルコキシ、ハロゲン化物、-C(O)NH2、又は-C(O)アルキルのうちの1つ以上の独立したインスタンスで置換されている、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、置換フェニルが少なくとも1つのハロゲン化物で置換されている、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ハロゲン化物がClである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が非置換のピリジニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が置換ピリジニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、置換ピリジニルがNH2、又はOHで置換されている、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が
【０１０８】
【化３２】
2020510664.tif 000042
である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、本発明は、R3がH、ハロゲン化物、CF3、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、本発明は、R3がH、ハロゲン化物、Me、OMe、又はPhである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R3がヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R3がHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本発明は、R6がH、ハロゲン化物、CF3、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R6がHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R6がOMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R6がMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本発明は、R7がH、ハロゲン化物、CF3、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本発明は、R7がHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R7がOMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R7がMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R7がCH2OHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、本発明は、R3がH又はFであり、R6がHであり、R7がH又はCH2OHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、本発明は、n'の唯一のインスタンスが0である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の少なくとも1つのインスタンスが0である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の両方のインスタンスが0である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の唯一のインスタンスが1である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の少なくとも1つのインスタンスが1である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の両方のインスタンスが1である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の唯一のインスタンスが2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の少なくとも1つのインスタンスが2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の両方のインスタンスが2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の1つのインスタンスが0であり、n'の1つのインスタンスが1である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、本発明は、Cが、
【０１１７】
【化３３】
2020510664.tif 000043
からなる群から選択される、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意の置換基が、存在する場合、アルコキシ、アルキルエステル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロ、アミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、及びシアノアルキルからなる群から選択される、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本発明は、化合物が薬学的に許容される塩である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【０１２１】
【化３４】
2020510664.tif 000044
2020510664.tif 000045
2020510664.tif 000046
2020510664.tif 000047
2020510664.tif 000048
2020510664.tif 000049
2020510664.tif 000050
2020510664.tif 000051
2020510664.tif 000052
2020510664.tif 000053
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【０１２３】
【化３５】
2020510664.tif 000054
2020510664.tif 000055
2020510664.tif 000056
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【０１２５】
【化３６】
2020510664.tif 000057
2020510664.tif 000058
2020510664.tif 000059
2020510664.tif 000060
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【０１２７】
【化３７】
2020510664.tif 000061
2020510664.tif 000062
2020510664.tif 000063
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【０１２９】
【化３８】
2020510664.tif 000064
2020510664.tif 000065
2020510664.tif 000066
2020510664.tif 000067
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【０１３１】
【化３９】
2020510664.tif 000068
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【０１３３】
【化４０】
2020510664.tif 000069
2020510664.tif 000070
2020510664.tif 000071
2020510664.tif 000072
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【０１３５】
【化４１】
2020510664.tif 000073
2020510664.tif 000074
2020510664.tif 000075
2020510664.tif 000076
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、本発明は、
【０１３７】
【化４２】
2020510664.tif 000077
2020510664.tif 000078
2020510664.tif 000079
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１３８】
例示的医薬組成物
ある特定の実施形態では、本発明は、上述の化合物のいずれか1つ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０１３９】
これに限定されないが、ヒトを含めた患者は、薬学的に許容される担体又は希釈剤の存在下、活性化合物又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は塩の有効量を患者に投与することにより処置することができる。活性物質は、任意の適当な経路、例えば、経口的に、非経口的に、静脈内に、皮内に、皮下に、又は局所的に、液体又は固体形態で投与することができる。
【０１４０】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活化及び排出速度並びに当業者に公知の他の要因に依存することになる。用量値はまた、緩和すべき状態の重症度と共に変動することに注目されたい。任意の特定の対象に対して、特定の投与レジメンは、個々の必要性、及び組成物の投与を管理又は監督する人間の専門的判断に従い時間の経過と共に調整されるべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示に過ぎず、特許請求された組成物の範囲又は実施を限定することを意図しないことを更に理解されたい。活性成分は、1度に投与してもよいし、又は異なる時間間隔で投与されるいくつかのより少量の用量に分割してもよい。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、活性化合物の投与モードは経口である。経口組成物は不活性希釈剤又は食用の担体を一般的に含む。これらは、ゼラチンカプセル剤に封入するか、又は圧縮して錠剤にすることができる。治療のための経口投与の目的のため、活性化合物を賦形剤に組み込み、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、及び/又はアジュバント材料を組成物の一部として含むことができる。
【０１４２】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などを、以下の成分、又は類似の性質の化合物のいずれかに含有することができる:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなど;賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトースなど、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Primogel若しくはトウモロコシデンプンなど;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはSterotesなど;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など;甘味剤、例えば、スクロース若しくはサッカリンなど;又は香味剤、例えば、ペパーミント、サルチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料など。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油などを含有することができる。加えて、単位剤形は、物理的形態の用量単位を修飾する様々な他の材料、例えば、糖コーティング、セラック、又は他の腸内薬剤を含有することができる。
【０１４３】
化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、チューインガムなどの構成成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物(複数可)に加えて、甘味剤としてスクロース又は甘味料、並びにある特定の保存剤、染料及び着色剤及び香味料を含有することができる。
【０１４４】
化合物又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は塩はまた、所望の作用を妨げない他の活性物質、又は所望の作用を補助する材料、例えば、これらに限定されないが、ヌクレオシド化合物を含む、抗生剤、抗真菌剤、抗炎症剤若しくは他の抗ウイルス剤などと混合することもできる。非経口、皮内、皮下、又は局所的塗布に対して使用される液剤又は懸濁剤は以下の構成成分を含むことができる:滅菌希釈剤、例えば、注射用の水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒など;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベンなど;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など;緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩など、及び張度の調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はブドウ糖など。親調製物は、ガラス又はプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回用量バイアルに封入することができる。
【０１４５】
静脈内に投与される場合、担体は生理的食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、活性化合物は、身体からの急速な脱離から化合物を保護する担体、例えば、これらに限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含めた、制御放出性製剤などと共に調製される。生分解性の、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などを使用することができる。例えば、胃酸による切断からの保護のため、腸溶性コーティング化合物を使用することができる。このような製剤の調製のための方法は当業者には明らかである。適切な材料はまた、商業的に得ることもできる。
【０１４７】
リポソーム懸濁剤(これらに限定されないが、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を標的とするリポソームを含む)もまた薬学的に許容される担体として好ましい。これらは、当業者に公知の方法に従い、例えば、米国特許第4,522,811号(参照により組み込まれている)に記載されているように調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適当な脂質(複数可)(例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル(arachadoyl)ホスファチジルコリン、及びコレステロールなど)を無機溶媒に溶解し、次いでこれを蒸発させ、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製することができる。次いで、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次いで、容器を手動で旋回させて、脂質材料を容器側から取り除き、脂質凝集物を分散させ、これによって、リポソーム懸濁剤を形成する。
【０１４８】
本発明の例示的方法
ある特定の実施形態では、本発明は、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患、放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、及び心臓線維症からなる群から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、上述の化合物のいずれか1つの治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、投与される化合物は、
【０１５０】
【化４３】
2020510664.tif 000080
からなる群から選択される。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、本発明は、上述の方法のうちのいずれか1つに関し、疾患又は状態は固形腫瘍(肉腫、癌、及びリンパ腫)である。本発明に従い処置することができる例示的な腫瘍として、例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、骨髄肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、消化器がん、結腸がん、直腸がん、結腸癌、結腸直腸の腺腫、甲状腺がん、肝臓がん、肝内胆管がん、肝細胞がん、副腎がん、胃がん、胃のがん、グリア細胞腫(例えば、成人、小児脳幹、小児脳の星状細胞腫、小児視路及び視床下部)、神経膠芽細胞腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱がん、子宮体部、子宮の子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、脳がん(例えば、脳幹グリア細胞腫、小脳星状細胞腫、脳の星状細胞腫/悪性神経膠種、上衣細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視路及び視床下部のグリア細胞腫)、唇及び口腔及び咽頭、喉頭、小腸、黒色腫、絨毛状結腸腺腫、新生物、上皮性質の新生物、リンパ腫(例えば、AIDSに関連するリンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫)、乳房の癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化上皮症、固形腫瘍を含む腫瘍疾患、頸部又は頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄性化生を伴う骨髄線維症、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、副腎皮質癌、AIDSに関連するがん、小児小脳星状細胞腫、小児小脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管がん、悪性線維性組織球腫骨がん、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化菅カルチノイド腫瘍、原発性中枢神経系、小脳星状細胞腫、小児がん、上衣細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼内黒色腫の眼のがん、網膜芽腫の眼のがん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍(例えば、頭蓋外、性腺外、及び卵巣)、妊娠性絨毛腫瘍、肝細胞がん、下咽頭がん、視床下部及び視路のグリア細胞腫、島細胞癌(内分泌性膵臓)、喉頭がん、骨/骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、糖尿病前症、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口のがん、口腔咽頭がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、島細胞膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、松果体芽腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、尿管移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、非黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、精巣がん、胸腺腫、妊娠性絨毛腫瘍、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が血液腫瘍である、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。本発明に従い処置することができる例示的な血液腫瘍として、例えば、急性リンパ性白血病、急性の骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が特発性肺線維症、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、筋炎に伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う間質性肺疾患、関節リウマチ、及び関連する間質性肺疾患からなる群から選択される、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、及び慢性腎臓疾患からなる群から選択される、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、及び原発性硬化性胆管炎からなる群から選択される、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、本発明は、対象が哺乳動物である、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、対象がヒトである、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。
【０１５７】
例証
本発明はここで一般的に記載されているが、本発明のある特定の態様及び実施形態を例示する目的のためだけに含まれ、本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照してより容易に理解される。
【実施例】
【０１５８】
本発明の化合物の調製のための一般スキーム及び手順
R及びR1の部分は、適当なエステル保護基であり、R2、R3、R4、R5及びR6は、H又は適当な置換基であり、Lは適当なリンカーである。
【０１５９】
【化４４】
2020510664.tif 000081
は、適当な場合によって置換されている3〜12員のヘテロシクロアルキレンを表し、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、ピロリジン及びアゼチジンを含む。
【０１６０】
【化４５】
2020510664.tif 000082
は、適当な場合によって置換されたテトラヒドロナフチリジン又は2-アミノピリジンを表す。
【０１６１】
αvβ6阻害剤の合成のための一般スキーム
【０１６２】
【化４６】
2020510664.tif 000083
2020510664.tif 000084
2020510664.tif 000085
【０１６３】
一般的手順
還元的アミノ化:
【０１６４】
【化４７】
2020510664.tif 000086
アミン(1当量)、アルデヒド又はケトン(1〜1.2当量)、NaBH(OAc)3(2〜3当量)及びHCl又は酢酸(0.1〜2当量)のDCM又はDCE(5〜10mL/mmoleアミン)中混合物を、LC/MSによる完了まで室温で1〜16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮するか、又はワークアップを行い(水で希釈し、DCMで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した)、残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望のアミン生成物を得た。
【０１６５】
アミド結合の形成:
【０１６６】
【化４８】
2020510664.tif 000087
カルボン酸(1当量)、アミン(0.5〜2当量)、HATU(1〜2当量)及びDIEA(2〜5当量)のDMF又はDCM(5〜10mL/mmoleアミン)中混合物を、室温で16時間又はLC/MSによる完了まで撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望のアミド生成物を得た。
【０１６７】
ウレアの形成:
【０１６８】
【化４９】
2020510664.tif 000088
アミン1(1当量)及びトリエチルアミン(3〜5当量)のDCM(5〜10mL/mmoleアミン1)中溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.4〜0.5当量)を加えた。反応物を30分〜1時間撹拌し、次いでDCM(1〜2mL/mmolのアミン1)中のアミン2(0.5〜1.5当量)を加えた。反応物を室温で2〜16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望のウレアを得た。
【０１６９】
Bocの脱保護:
【０１７０】
【化５０】
2020510664.tif 000089
BOC保護したアミン(1当量)をジオキサン(5〜20mL/mmolアミン)中HCl(5〜20当量)で、室温で1〜4時間で処理した。反応物を真空中で濃縮し、アミン生成物を粗原料のまま、又はシリカゲルカラムによる精製後に使用した。
【０１７１】
アミンアルキル化:
【０１７２】
【化５１】
2020510664.tif 000090
アミン(1当量)ブロモアセテート(1〜1.5当量)及びK2CO3(2〜5当量)のMeCN又はDMF(3〜10mL/mmoleアミン)中混合物を室温で4〜16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望のアミノ酢酸を得た。
【０１７３】
けん化:
【０１７４】
【化５２】
2020510664.tif 000091
エステル(1当量)を、MeOH(3〜10mL/mmolエステル)及び水(3〜10mL/mmolエステル)中のLiOH-H2O(3〜5当量)で、室温で1〜16時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をprep HPLCで精製して、所望のカルボン酸生成物を得た。
【０１７５】
ペタシス反応:
【０１７６】
【化５３】
2020510664.tif 000092
アミンアルキル化/けん化の順序の代替として、ある特定のアリール類似体を調製するためにペタシス反応を使用することができる。アミン(1当量)アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル(1〜1.5当量)及び2-オキソ酢酸(1.5〜2当量)のMeCN又はDMF(2〜10mL/mmoleアミン)中混合物を50〜80℃で2〜16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をprep HPLCで精製して、所望のアミノ酢酸を得た。
【０１７７】
分析法
LCMS分析法
214nm及び254nmでUV検出器モニタリングし、ESI+イオン化モードで、110〜800amuの質量分析スキャニングしながら、LC/MS条件を使用して、最終化合物を分析した。
【０１７８】
LC/MS A:カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm;移動相:A  水(10mMアンモニウム水素炭酸塩)、B CH3CN;勾配:5%〜95%Bを1.4分間、次いで1.6分間保持;流速:1.8mL分;オーブン温度50℃。
LC/MS B:カラム:SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm;移動相:A  水(0.01%TFA)、B CH3CN;勾配:5%〜95%Bを1.5分間、次いで1.5分間保持;流速:2.0mL/分;オーブン温度50℃
LC/MS C:カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm;移動相:A  水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN;勾配:5%〜95%Bを1.5分間、次いで1.5分間保持;流速:1.8mL/分;オーブン温度50℃。
LC/MS D:カラム:Poroshell 120EC-C138、4.6×30mm、2.7μm;移動相:A  水(0.01%TFA)、B CH3CN(0.01%TFA);勾配:5%〜95%Bを1.2分間、次いで1.8分間保持;流速:2.2mL/分;オーブン温度50℃。
LC/MS E:カラム:XBridge C18、3.0×30mm、2.5μm;移動相:A  水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN;勾配:5%〜95%Bを1.5分間、次いで0.6分間保持;流速:1.5mL/分;オーブン温度50℃。
LC/MS F:カラム:Agilent poroshell 120 EC-C18、4.6×50mm、2.7μm:A  水(0.1%ギ酸)、B CH3CN(0.1%ギ酸);勾配5%〜95%Bを4.0分間、次いで6.0分間保持;流速0.95mL/分;オーブン温度50℃。
【０１７９】
Prep-HPLC方法
粗製の試料をMeOHに溶解し、Gilson215装置、検出波長214nmを使用してprep HPLCで精製した。
Prep HPLC A:カラム:XBridge C18、21.2×250mm、10μm;移動相:A  水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN;勾配溶出:テキストの通り;流速:20mL/分。
Prep HPLC B:カラム:XBridge C18、21.2×250mm、10μm;移動相:A  水(10mMギ酸)、B CH3CN;勾配溶出:テキストの通り;流速:20mL/分。
Prep HPLC C:カラム:XBridge OBD C18、19×100mm、5μm;移動相:A  水、B CH3CN;勾配溶出:テキスト通り;流速:20mL/分。
【０１８０】
Prep キラルSFC法
SFC-80(Thar、Waters)装置、検出波長214nmを使用して、ラセミ生成物を、キラルPrep SFCで個々のエナンチオマーに分離した:
Prep キラルSFC A:カラム:(R,R)-Whelk-O1、20×250mm、5μm(Decial)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=60/40、流速:80g/分、逆圧:100bar。
Prep キラルSFC B:カラム:AD 20×250mm、10μm(Daicel)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%mメタノールアンモニア)=60/40、流速:80g/分、逆圧:100bar。
Prep キラルSFC C:カラム:AS 20×250mm、10μm(Daicel)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=60/40、流速:80g分、逆圧:100bar。
【０１８１】
分析用キラルSFC法
SFC-80(Thar、Waters)装置、検出波長214nmを使用して、キラル生成物を、キラルSFCで分析した:
キラルSFC A:カラム:(R,R)-Whelk-O1、4.6×100mm、5μm(Decial)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC B:カラム:AD 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC C:カラム:AS 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC D:カラム:OD 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC E:カラム:Cellulose-SC4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC F:カラム:OZ 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC G:カラム:IC 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC H:カラム:AD 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:40℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
キラルSFC I:カラム:IC 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:40℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
キラルSFC J:カラム:(S,S)-Whelk-O1 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:40℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
キラルSFC K:カラム:OZ-H 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:40℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
キラルSFC L:カラム:キラルPAK IG 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:35℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
【０１８２】
[実施例1]
2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物1)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８３】
【化５４】
2020510664.tif 000093
tert-ブチル4-アセチルピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、8.80mmol)、2-アミノニコチンアルデヒド(1.1g、8.80mmol)及びL-プロリン(2.0g、17.60mmol)のEtOH(20mL)中混合物を終夜加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc=1:1)で精製して、無色の油状物質として、tert-ブチル4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.8g)を得た。収率30% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 314.2 (M+H)+).
【０１８４】
ステップ2:tert-ブチル4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８５】
【化５５】
2020510664.tif 000094
Tert-ブチル4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.8g、2.56mmol)を、EtOH(20mL)中、バルーン水素下、室温で終夜、Pd-C(100mg、活性炭上10%)上で水素添加した。反応物を、セライトを介して濾過し、濃縮して、無色の油状物質として、粗製のtert-ブチル4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(800mg)を得、これを次のステップでそのまま使用した。収率98% (95%純度, UV = 214 nm, ESI 318.2 (M+H)+).
【０１８６】
ステップ3:7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩
【０１８７】
【化５６】
2020510664.tif 000095
7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(800mg、2.52mmol)を、室温で2時間、1,4-ジオキサン(4N、4mL)中HClで処理した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、粗製の7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(750mg)を得た。収率95% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 218.2 (M+H)+).粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
【０１８８】
ステップ4:tert-ブチル4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８９】
【化５７】
2020510664.tif 000096
7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(300mg、1.04mmol)及びtert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(220.6mg、1.03mmol)のDCE(5mL)中混合物を、窒素大気下、室温で15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(437mg、2.06mmol)を室温で加えた。反応混合物をもう1時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCで精製して、無色の油状物質として、tert-ブチル4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(148mg、収率:35%)を得た(90%純度、UV=214nm、ESI415.1(M+H)+)。
【０１９０】
ステップ5:7-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩
【０１９１】
【化５８】
2020510664.tif 000097
Tert-ブチル4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(148mg、0.36mmol)を、HClの1,4-ジオキサン(4N、2mL)中溶液で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、粗製の7-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(135mg粗製)を得た。収率95%  (ESI 315.2 (M+H)+).粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
【０１９２】
ステップ6:メチル2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０１９３】
【化５９】
2020510664.tif 000098
7-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(135mg粗製)、メチル2-ブロモアセテート(64mg、0.42mmol)及びK2CO3(138mg、1.0mmol)の無水DMF(5mL)中混合物を室温で5時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、メチル2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセテート(54mg、52%収率)を得た。(91%純度、UV=254nm、ESI 387.2(M+H)+)
【０１９４】
ステップ7:2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物1)
【０１９５】
【化６０】
2020510664.tif 000099
メチル2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセテート(54mg、0.14mmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH(21mg、0.5mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として化合物1(15mg、29%収率)を得た。LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.38分, ESI 373.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.53 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.06 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.08 - 2.01(m, 7H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
【０１９６】
[実施例2]
2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物2)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
【０１９７】
【化６１】
2020510664.tif 000100
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(5.00g、25.0mmol)のDMF(50mL)中溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%、1.20g、30.0mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでメチル2-ブロモアセテート(2.60mL、27.5mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いでH2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc5:1〜2:1)で精製して、無色の油状物質として所望の化合物(4.0g)を生成した。収率59% (86%純度, UV = 214 nm, ESI 217.0 (M+H) +).
【０１９８】
ステップ2:メチル2-(2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート
【０１９９】
【化６２】
2020510664.tif 000101
Tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(2.50g、9.18mmol)を、HCl/EtOAc(4.0M、20mL)の溶液で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、オフホワイト色の固体として所望の生成物メチル2-(2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート(1.50g)を得た。収率98% (88%純度, UV = 214 nm, ESI 173.1 (M+H) +).
【０２００】
ステップ3:メチル2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)アセテート
【０２０１】
【化６３】
2020510664.tif 000102
7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(200mg、0.75mmol)及びトリエチルアミン(300mg、2.96mmol)のDCM(10mL)中混合物に、0℃でトリホスゲン(111mg、0.37mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでDCM(5.0mL)中のメチル2-(2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート(187mg、0.90mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物(300mg)を得た。収率93% (81%純度, UV = 214 nm, ESI 430.3 (M+H) +).
【０２０２】
ステップ4:2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物2)
【０２０３】
【化６４】
2020510664.tif 000103
メチル2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)アセテート(300mg、0.70mmol)を、THF/MeOH/水(5mL/5mL/5mL)中のLiOH-H2O(117mg、2.79mmol)で、室温で16時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCB(30〜55%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物2(88mg)を得た。収率23%. LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.939分, ESI 416.1 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (0.25 H, HCOOH), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.37-2.39 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H).
【０２０４】
[実施例3]
2-(2-オキソ-4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物3)の調製
ステップ1:メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート
【０２０５】
【化６５】
2020510664.tif 000104
メチル2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート(2.90g、18.4mmol)のDMF(30mL)中溶液に、0℃で、NaH(鉱油中60%、886mg、22.1mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(4.32g、22.1mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc4:1)で精製して、無色の油状物質として、メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート(1.5g)を得た。収率30% (90%純度, UV = 214 nm, ESI 216.1 (M+H) +).
【０２０６】
ステップ2:1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボン酸
【０２０７】
【化６６】
2020510664.tif 000105
メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート(1.00g、3.68mmol)を、THF/MeOH/水(20mL/20mL/20mL)中のLiOH-H2O(201mg、4.79mmol)で、室温で16時間処理した。混合物を水性HCl(3.0M、10mL)でpH約5に調節し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色の油状物質として、所望の生成物1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボン酸(900mg)を得た。収率95% (85%純度, UV = 214 nm, ESI 202.0 (M+H) +).
【０２０８】
ステップ3:tert-ブチル2-(2-オキソ-4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０２０９】
【化６７】
2020510664.tif 000106
1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボン酸(150mg、0.58mmol)及び7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(178mg、0.70mmol)、DIEA(500mg、3.87mmol)及びHATU(450mg、1.18mmol)のDMF(5.0mL)中混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物(150mg)を得た。収率56% (86%純度, UV = 214 nm, ESI 457.4 (M+H) +).
【０２１０】
ステップ4:2-(2-オキソ-4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物3)
【０２１１】
【化６８】
2020510664.tif 000107
Tert-ブチル2-(2-オキソ-4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)アセテート(150mg、0.33mmol)を、THF/MeOH/水(5mL/5mL/5mL)中のLiOH-H2O(69mg、1.64mmol)で、室温で16時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCB(33〜50%MeCN)で精製して、白色の固体として、所望の生成物、化合物3(20mg、15%収率)を得た。LC/MS D: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.373分, ESI 401.1 (M+H) +.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (0.15 H, HCOOH), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 5H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 5H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H).
【０２１２】
[実施例4]
2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物4)の調製
ステップ1:メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【０２１３】
【化６９】
2020510664.tif 000108
ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル(1.43g、1mmol)及びトリエチルアミン(2.02g、2mmol)のTHF(20mL)中溶液に、ブロモ-酢酸tert-ブチルエステル(1.95g、1mmol)を加えた。生成した混合物を終夜加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.77g)を得た、収率30%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.95- 2.87 (m, 2H), 2.33- 2.21 (m, 3H), 1.94- 1.77 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
【０２１４】
ステップ2:1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０２１５】
【化７０】
2020510664.tif 000109
メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.77g、3.0mmol)の混合物を、MeOH(10mL)、THF(5mL)及びH2O(5mL)中のLiOH-H2O(126mg、3.0mmol)で、室温で終夜処理した。有機溶媒を真空中で除去し、次いで水性HCl(1N)をpH約5になるまで加えた。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色の油状物質として、所望の生成物1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(590mg)を得た。収率81% (ESI 244 (M+H) +).
【０２１６】
ステップ3:ブチル2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０２１７】
【化７１】
2020510664.tif 000110
3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩(140mg、0.62mmol)、1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(100mg、0.41mmol)、EDCI(118mg、0.62mmol)及びDIPEA(159mg、1.23mmol)のDMF(4mL)中混合物を50℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物ブチル2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg)を得た。収率70% (95%純度, UV = 254 nm, ESI 417.2 (M+H) +).
【０２１８】
ステップ4:2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物4)
【０２１９】
【化７２】
2020510664.tif 000111
ブチル2-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg、0.29mmol)を、MeOH(4mL)、THF(2mL)及びH2O(2mL)中LiOH-H2O(59mg、1.40mmol)で、40℃で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物4(40mg、39%収率)を得た。LC/MS C: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.36分, ESI 361(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04- 2.96 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58- 2.43 (m, 3H), 2.05- 1.98 (m, 4H), 1.92- 1.80 (m, 4H).
【０２２０】
[実施例5]
2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物5)の調製
ステップ1:エチル2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート
【０２２１】
【化７３】
2020510664.tif 000112
3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩(200mg、0.88mmol)及びトリエチルアミン(177mg、1.75mmol)のDCM(6mL)中混合物に、0℃でトリホスゲン(157mg、0.52mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで、DCM(2mL)中のエチル2-(ピペラジン-1-イル)アセテート(151mg、0.88mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH10:1)で精製して、白色の固体として、所望の生成物(226mg)を得た。収率66% (ESI 390.1 (M+H) +).
【０２２２】
ステップ2:2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物5)
【０２２３】
【化７４】
2020510664.tif 000113
エチル2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート(200mg、0.51mmol)を、MeOH(4mL)、THF(2mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(100mg、2.38mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物5(MRT-A0034)を得た(45mg)、収率24%。LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.794分, ESI 362.1 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.75-2.65 (m, 6H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91-1.80 (m, 4H).
【０２２４】
[実施例6]
(S)-2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物6)の調製
ステップ1:エチル2-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)アセテート
【０２２５】
【化７５】
2020510664.tif 000114
2,2-ジメトキシエタンアミン(5.0g、47.55mmol)、エチル2-ブロモアセテート(7.9g、47.30mmol)及びK2CO3(6.64g、48.04mmol)のDMF(40mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)アセテート(6.5g)を得た。収率71% (ESI 191.0 (M+H) +).
【０２２６】
ステップ2:(S)-エチル2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-N-(2,2-ジメトキシエチル)プロパンアミド)アセテート
【０２２７】
【化７６】
2020510664.tif 000115
エチル2-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)アセテート(1.0g、5.23mmol)、(S)-3-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1.54g、5.23mmol)、HATU(2.98g、7.84mmol)及びDIEA(2.02g、15.68mmol)のMeCN(10mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(S)-エチル2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-N-(2,2-ジメトキシエチル)プロパンアミド)アセテート(1.9g)を得た。収率77% (ESI 468 (M+H) +).
【０２２８】
ステップ3:(S)-tert-ブチル-2-(ベンジルオキシメチル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート
【０２２９】
【化７７】
2020510664.tif 000116
(S)-エチル2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-N-(2,2-ジメトキシエチル)プロパンアミド)アセテート(1.5g、3.2mmol)及びCF3COOH(1.09g、9.6mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(S)-tert-ブチル2-(ベンジルオキシメチル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート(700mg)を得た。収率72% (ESI 404 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 6.36 - 6.13 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 49.5, 6.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 4.17 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 10H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
【０２３０】
ステップ4:(S)-tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
【０２３１】
【化７８】
2020510664.tif 000117
(S)-tert-ブチル-2-(ベンジルオキシメチル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート(700mg、2.3mmol)及びPd/C(140mg、20重量%)のMeOH(10mL)中混合物を、H2バルーン下、室温で終夜撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、フィルターケーキをMeOH(10mL×2)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(S)-tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(540mg)を得た。収率99% (ESI 316 (M+H) +).
【０２３２】
ステップ5:(S)-エチル-2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート
【０２３３】
【化７９】
2020510664.tif 000118
3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(212mg、1.11mmol)、トリホスゲン(137mg、0.46mmol)及びトリエチルアミン(562mg、5.55mmol)のDCM(8mL)中混合物を0℃で1時間撹拌した。(S)-tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.93mmol)のDCM(2mL)中溶液を、0℃で、シリンジで滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:CH3OH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(S)-エチル2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート(250mg)を得た。収率63% (ESI 433 (M+H) +).
【０２３４】
ステップ6:(S)-2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物6)
【０２３５】
【化８０】
2020510664.tif 000119
(S)-エチル2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート(250mg、0.58mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(97mg、2.31mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物6(25mg、11%収率)を得た。LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.58分, ESI 405.5 (M+H) +.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 3.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 1.97 - 1.70 (m, 4H).
【０２３６】
[実施例7]
2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)酢酸(化合物7-E1及び7-E2)の調製
ステップ1:(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート
【０２３７】
【化８１】
2020510664.tif 000120
(R)-4-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ酪酸(11.0g、34.0mmol)、K2CO3(17.0g、123mmol)及びMeI(6.50mL、104mmol)のアセトン(500mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAc(200mLx5)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体として、(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート(11.0g)を得た。収率98% (94%純度, UV = 214 nm, ESI 238.1 (M+H) +).
【０２３８】
ステップ2:(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)スクシネート 
【０２３９】
【化８２】
2020510664.tif 000121
(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート(3.00g、8.89mmol)及びMeI(1.50mL、24.1mmol)のDMF(30mL)中溶液に、0℃で、NaH(鉱油60%、533mg、13.3mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)スクシネート(3.00g)を得た。収率98% (88%純度, UV = 214 nm, ESI 252.3 (M+H) +).
【０２４０】
ステップ3:(R)-ベンジル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-オキソブタノエート
【０２４１】
【化８３】
2020510664.tif 000122
(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)スクシネート(3.00g、8.54mmol)の無水Et2O(150mL)中溶液に、-78℃で、DIBAL-H(1.0M、17.0mL)を滴下添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(20mL)でクエンチした。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濾過し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物(2.5g)を得た。収率92% (80%純度, UV = 214 nm, ESI 222.4 (M+H) +).
【０２４２】
ステップ4:エチル2-(3-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート
【０２４３】
【化８４】
2020510664.tif 000123
エチル2-アミノアセテート(4.42g、31.7mmol)、トリエチルアミン(7.5mL、54.1mmol)、NaBH(OAc)3(4.00g、18.8mmol)、酢酸(cat)及び(R)-ベンジル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-オキソブタノエート(1.61g、5.01mmol)のDCM(100mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣を逆相C18カラム(H2O中35%〜50%MeCN(0.5%NH4HCO3))で精製して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物(410mg)を得た。収率18% (95%純度, UV = 214 nm, ESI 201.3 (M+H) +).
【０２４４】
ステップ5:エチル2-(3-(メチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート
【０２４５】
【化８５】
2020510664.tif 000124
エチル2-(3-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(410mg、1.36mmol)を、HClのジオキサン(4.0M、10mL)中溶液で、室温で2時間処理した。反応物を真空中で濃縮して、薄黄色の固体として、所望の生成物(340mg)を得た。収率95% (95%純度, UV = 214 nm, ESI 201.3 (M+H) +).
【０２４６】
ステップ6:エチル2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート
【０２４７】
【化８６】
2020510664.tif 000125
4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(375mg、1.55mmol)及びトリエチルアミン(1.00mL)のDCM(20mL)中混合物に、トリホスゲン(250mg、0.85mmol)を0℃で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで、DCM(5mL)中のエチル2-(3-(メチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(340mg、1.68mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、薄黄色の固体として、所望の生成物エチル2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(300mg)を得た。収率45% (82%純度, UV = 214 nm, ESI 432.4 (M+H) +).
【０２４８】
ステップ7:2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)酢酸(化合物7-E1及び7-E2)
【０２４９】
【化８７】
2020510664.tif 000126
エチル2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(300mg、0.70mmol)を、MeOH(7.5mL)及び水(2.5mL)中のLiOH-H2O(292mg、6.95mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(35〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物7(245mg、85%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物、化合物7-E1(118mg)及び化合物7-E2(95mg)を得た。
【０２５０】
化合物7-E1 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.376分, ESI 404.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (m, 2), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.14- 2.08 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.91分.
化合物7-E2 LC/MS A: 99.5%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.37分, ESI 404.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (m, 2), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.14- 2.08 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 4.02分.
【０２５１】
[実施例8]
2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物8-E1及び8-E2)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２５２】
【化８８】
2020510664.tif 000127
4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(500mg、2.27mmol)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(454mg、2.27mmol)、HATU(1296mg、3.41mmol)及びDIEA(879mg、6.81mmol)のDMF(6mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(620mg)を得た。収率68% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 402.0 (M+H) +).
【０２５３】
ステップ2:N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド
【０２５４】
【化８９】
2020510664.tif 000128
Tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(620mg、1.54mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中HCl(4mL、15.4mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(440mg)を得た。収率95% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 302 (M+H) +).
【０２５５】
ステップ3:エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０２５６】
【化９０】
2020510664.tif 000129
N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(200mg、0.66mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(192mg、0.79mmol)、DIEA(255mg、1.98mmol)及びK2CO3(273mg、1.98mmol)のMeCN(4mL)中混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート(160mg)を得た。収率52% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 464 (M+H) +).
【０２５７】
ステップ4:2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物8-E1及び8-E2)
【０２５８】
【化９１】
2020510664.tif 000130
エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート(160mg、0.34mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(58mg、1.38mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物8(65mg、44%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物8-E1(32mg)及び化合物8-E2(31mg)を得た。
【０２５９】
化合物8-E1 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 436(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.39- 3.32 (m, 4H), 2.96- 2.69 (m, 6H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86- 1.28 (m, 6H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.09分.
化合物8-E2 LC/MS A: 95.8%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 436 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.39- 3.32 (m, 4H), 2.96- 2.69 (m, 6H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86- 1.28 (m, 6H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.8分.
【０２６０】
[実施例9]
2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物9)の調製
ステップ1:メチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロパノエート
【０２６１】
【化９２】
2020510664.tif 000131
ピペリジン-4-オン塩酸塩(1.0g、7.38mmol)、メチル2-ブロモプロパノエート(1.85g、11.06mmol)及びK2CO3(3.06g、22.13mmol)のMeCN(20mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(1.2g)を得た。収率88% (80%純度, UV = 214 nm, ESI 186.1 (M+H) +).
【０２６２】
ステップ2:メチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパノエート
【０２６３】
【化９３】
2020510664.tif 000132
4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン塩酸塩(200mg、0.72mmol)のDCM(5mL)中溶液に、室温でトリエチルアミン(145mg、1.44mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いでメチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロパノエート(213mg、0.86mmol)、NaBH(OAc)3(457mg、2.16mmol)及び1滴のHOAcを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(240mg)を得た。収率89% (100%純度, UV = 254 nm, ESI 375.3 (M+H) +).
【０２６４】
ステップ3:2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物9)
【０２６５】
【化９４】
2020510664.tif 000133
メチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパノエート(100mg、0.27mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(42mg、1.0mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、化合物9(白色の固体として(35mg、収率36%))を得た。LC/MS C: 97.2%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.166分, ESI 361.4 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39-3.18 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.72-2.53 (m, 6H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２６６】
[実施例10]
2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物10-E1及び10-E2)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６７】
【化９５】
2020510664.tif 000134
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、8.05mmol)、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(2.21g、9.66mmol)及びK2CO3(3.33g、24.15mmol)のMeCN(30mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:2)で精製して、無色の油状物質として所望の生成物(1.6g)を得た。収率60% (ESI 235 (M+H-100) +).
【０２６８】
ステップ2:メチル2-フェニル-2-(ピペラジン-1-イル)アセテート塩酸塩
【０２６９】
【化９６】
2020510664.tif 000135
Tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.50mmol)をHCl/ジオキサン(2.0M、10mL)溶液で、室温で2時間処理し、次いで、真空中で濃縮して、白色の固体として、所望の生成物(389mg)を得た。収率96% (ESI 235 (M+H) +).
【０２７０】
ステップ3:メチル2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート
【０２７１】
【化９７】
2020510664.tif 000136
メチル2-フェニル-2-(ピペラジン-1-イル)アセテート塩酸塩(150mg、0.55mmol)のDCM(5mL)中溶液に、室温で、トリエチルアミン(112mg、1.11mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで、5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタナール(120mg、0.55mmol)、NaBH(OAc)3(350mg、1.65mmol)及び1滴のHOAcを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH10:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(130mg)を得た。収率54% (100%純度, UV = 254 nm, ESI 437.3 (M+H) +).
【０２７２】
ステップ4:2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物10-E1及び10-E2)
【０２７３】
【化９８】
2020510664.tif 000137
メチル2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(130mg、0.30mmol)を、MeOH(5.0mL)及びH2O(1.0mL)中のLiOH-H2O(63mg、1.50mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物10(70mg、55%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物10-E1(21mg)及び化合物10-E2(18mg)を得た。
【０２７４】
化合物10-E1 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 423.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.41 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.86-2.39 (m, 14H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.93分.
化合物10-E2 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 423.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.41 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.86-2.39 (m, 14H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 95%, Rt = 2.72分.
【０２７５】
[実施例11]
2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(化合物11-E1及び11-E2)の調製
ステップ1:メチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
【０２７６】
【化９９】
2020510664.tif 000138
ピペリジン-4-オン塩酸塩(1.0g、7.38mmol)、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(2.53g、11.06mmol)及びK2CO3(3.06g、22.13mmol)のMeCN(30mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(1.3g)を得た。収率71% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 248.0 (M+H) +).
【０２７７】
ステップ2:メチル2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)アセテート
【０２７８】
【化１００】
2020510664.tif 000139
7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(152mg、0.66mmol)、メチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(195mg、0.79mmol)及びNaBH(OAc)3(418mg、1.97mmol)のDCM(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)アセテート(110mg)を得た。収率36% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 463 (M+H) +).
【０２７９】
ステップ3:2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(化合物11-E1及び11-E2)
【０２８０】
【化１０１】
2020510664.tif 000140
メチル2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)アセテート(110mg、0.24mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(42mg、1.0mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物11(55mg、52%収率)を得た。ラセミ生成物をPrepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物11-E1(12mg)及び化合物11-E2(15mg)を得た。
【０２８１】
化合物11-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.5分, ESI 449.5 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.58- 3.20 (m, 5H), 2.90- 2.32 (m, 9H), 2.22- 1.64 (m, 10H), 1.44- 1.25 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.98分
化合物11-E2LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.5分, ESI 449.5 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (br, 1H), 3.58- 3.20 (m, 5H), 2.90- 2.32 (m, 9H), 2.22- 1.64 (m, 10H), 1.44- 1.25 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 4.15分
【０２８２】
[実施例12]
2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物12-E1及び12-E2)の調製
ステップ1:6-ブロモヘキサン-2-オン
【０２８３】
【化１０２】
2020510664.tif 000141
1-メチルシクロペンタノール(4.00g、39.94mmol)及びK2CO3(33.11g、239.6mmol)のCHCl3(130mL)中混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、臭素(10.23mL、199.7mmol)を次いで加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次いで、氷冷したNa2S2O3飽和水溶液(100mL)にゆっくりと注入した。有機層を分離し、水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc3:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物6-ブロモヘキサン-2-オン(4g)を得た。収率56% (98%純度, UV = 214 nm, ESI  認められなかった). 1H- NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.80 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.15 (s,3H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
【０２８４】
ステップ2:2-(4-ブロモブチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン
【０２８５】
【化１０３】
2020510664.tif 000142
磁気撹拌棒及びDean-Starkを備えた火力乾燥した丸底フラスコ内で、N2下で、6-ブロモ-ヘキサン-2-オン(2.0g、11.17mmol)、エチレングリコール(6.93g、111.7mmol)及びTsOH(384mg、0.22mmol)のトルエン(40mL)中溶液を3時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却させておき、飽和水性NaHCO3(60mL)及び酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を分離し、水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc4:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物2-(4-ブロモブチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン(1.6g)を得た。収率64% (98%純度, UV = 214 nm, ESI  認められなかった). 1H -NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 3H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90-4.04 (m, 4H).
【０２８６】
ステップ3:tert-ブチル4-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８７】
【化１０４】
2020510664.tif 000143
tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(866mg、4.31mmol)及びNaH(287mg、7.18mmol)のDMF(10mL)中混合物を0℃で1時間撹拌した。2-(4-ブロモブチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン(800mg、3.59mmol)のDMF(5mL)中溶液を、上記混合物に0℃で滴下添加し、反応混合物を100℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル4-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(420mg)を得た。収率36% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 243 (M+H) +).
【０２８８】
ステップ4:6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ヘキサン-2-オン
【０２８９】
【化１０５】
2020510664.tif 000144
Tert-ブチル4-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(420mg、1.22mmol)を、室温で2時間、1,4-ジオキサン(10mL)中の4M HCl(3.1mL、12.2mmol)で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:2)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ヘキサン-2-オン(290mg)を得た。収率97% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 243 (M+H) +).
【０２９０】
ステップ5:メチル2-(4-(5-オキソヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
【０２９１】
【化１０６】
2020510664.tif 000145
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ヘキサン-2-オン(290mg、1.19mmol)、K2CO3(493mg、3.57mmol)及びメチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(409mg、1.79mmol)のアセトニトリル(8mL)中混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:2)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル2-(4-(5-オキソヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(340mg)を得た。収率82% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 347 (M+H) +).
【０２９２】
ステップ6:メチル2-(4-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
【０２９３】
【化１０７】
2020510664.tif 000146
2-(4-(5-オキソヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(340mg、0.98mmol)、2-アミノニコチンアルデヒド(155mg、1.27mmol)及びピロリジン(90mg、1.27mmol)のエタノール(8mL)中混合物を終夜還流させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル2-(4-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(220mg)を得た。収率51% (98%純度, UV = 254 nm, ESI 434.5 (M+H) +).
【０２９４】
ステップ7:メチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０２９５】
【化１０８】
2020510664.tif 000147
メチル2-(4-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(220mg、0.51mmol)及びPd/C(10%、20mg)のEtOAc(30mL)中混合物を、バルーン水素下、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、無色の油状物質として、所望の生成物(220mg)を得た。収率99% (92%純度, UV = 214 nm, ESI 438.4 (M+H) +).
【０２９６】
ステップ8:2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物12-E1及び12-E2)(MRT-B0103)
【０２９７】
【化１０９】
2020510664.tif 000148
メチル2-(4-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(220mg、0.51mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(86mg、2.04mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物12(42mg、19%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物12-E1(17mg)及び化合物12-E2(20mg)を得た。
【０２９８】
化合物12-E1 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.61分, ESI 423.5 (M+H) +. 1H- NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.79 (m, 7H), 1.56-1.63 (m, 5H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 96.2%, Rt = 1.88分.
化合物12-E2 LC/MS A: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.61分, ESI 423.5 (M+H) +. 1H- NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.79 (m, 7H), 1.56-1.63 (m, 5H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 99.6%, Rt = 3.05分.
【０２９９】
[実施例13]
2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物13-E1及び13-E2)の調製
ステップ1:(R)-tert-ブチル3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０３００】
【化１１０】
2020510664.tif 000149
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(124.7mg、0.58mmol)、3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(100mg、0.52mmol)、HATU(331mg、0.87mmol)及びDIPEA(374mg、2.9mmol)のDMF(5.0mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH10:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(110mg)を得た。収率49% (ESI 389 (M+H) +).
【０３０１】
ステップ2:(R)-N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０３０２】
【化１１１】
2020510664.tif 000150
(R)-tert-ブチル3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.29mmol)を、HCl/ジオキサン(4.0M、2mL)の溶液で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物質として、所望の生成物(80mg)を得た。収率98% (ESI 289.2 (M+H) +).
【０３０３】
ステップ3:エチル2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)アセテート
【０３０４】
【化１１２】
2020510664.tif 000151
(R)-N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(80mg、0.28mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(68.6mg、0.28mmol)及びK2CO3(116mg、0.84mmol)のMeCN(2.5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)アセテート(70mg)を得た。収率71% (ESI 451.3 (M+H) +).
【０３０５】
ステップ4:2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物13-E1及び13-E2)
【０３０６】
【化１１３】
2020510664.tif 000152
エチル2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)アセテート(70mg、0.16mmol)を、MeOH(2.0mL)及びH2O(0.5mL)中のLiOH-H2O(65.1mg、1.55mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、2つのジアステレオマー化合物13-E1(6.1mg)及び化合物13-E2(6.5mg)を得た。
【０３０７】
化合物13-E1 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.23分, ESI 423.7(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.43-3.37 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.97-2.50 (m, 8H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 5H).
化合物13-E2 LC/MS B: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.23分, ESI 423.7(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.53 (m, 2H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.05-2.83 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 3H), 2.09-1.87 (m, 6H).
【０３０８】
[実施例14]
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物14)
ステップ1:エチル2-((R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
【０３０９】
【化１１４】
2020510664.tif 000153
(R)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメート(200mg、1.07mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(390mg、1.60mmol)及びK2CO3(445mg、3.22mmol)のMeCN(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc3:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物エチル2-((R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(335mg)を得た。収率89% (ESI 349.0 (M+H) +).
【０３１０】
ステップ2:エチル2-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
【０３１１】
【化１１５】
2020510664.tif 000154
エチル2-((R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(335mg、0.96mmol)を、HCl/ジオキサン(4.0M、4mL)の溶液で、室温で2時間処理し、次いで、溶媒を真空中で除去し、褐色油状物質として、所望の生成物エチル2-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(234mg)を得た。収率98% (ESI 249.2 (M+H) +).
【０３１２】
ステップ3:エチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)アセテート
【０３１３】
【化１１６】
2020510664.tif 000155
エチル2-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(234mg、0.94mmol)、4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタナール(191mg、0.94mmol)及びNaBH(OAc)3(598mg、2.82mmol)のDCM(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH15:1)で精製して、無色の油状物質として、所望のエチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)アセテート(180mg)を得た。収率44% (ESI 437 (M+H) +).
【０３１４】
ステップ4:2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物14)
【０３１５】
【化１１７】
2020510664.tif 000156
エチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)アセテート(180mg、0.41mmol)を、MeOH(5.0mL)及びH2O(1.0mL)中のLiOH-H2O(86mg、2.05mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、黄色の固体として、化合物14(52mg)を得た。LC/MS E: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.03分, ESI 409.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.94-2.20 (m, 9H), 1.88-1.57 (m, 8H).
【０３１６】
[実施例15]
2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物15)の調製
ステップ1:tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
【０３１７】
【化１１８】
2020510664.tif 000157
1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(132mg、0.66mmol)、HATU(251mg、0.66mmol)、7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン塩酸塩(200mg、0.66mmol)及びトリエチルアミン(0.4mL、2.64mmol)のDMF(2mL)中混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc0:100)で精製して、淡黄色の固体として、tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(210mg)を得た。収率77% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 415 (M+H) +).
【０３１８】
ステップ2:アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
【０３１９】
【化１１９】
2020510664.tif 000158
Tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(210mg、0.51mmol)を、ジオキサン(2mL)中のHCl(2mL、8mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の固体として、アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(189mg)を得た。収率100% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 315 (M+H) +).
【０３２０】
ステップ3:エチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート
【０３２１】
【化１２０】
2020510664.tif 000159
NaBH3CN(103mg、6.63mmol)を、室温で、アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(158mg、0.41mmol)及びエチル2-オキソアセテート(0.1mL、0.12mmol)のDCE中撹拌混合物に加えた。生成した混合物を2時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄した、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、エチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテートを(150mg)を得た。収率92% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 401 (M+H) +).
【０３２２】
ステップ4:2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物15)
【０３２３】
【化１２１】
2020510664.tif 000160
エチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート(163mg、0.41mmol)を、THF(4mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(34mg、0.81mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物15(15mg)を得た。収率10% (LC/MS A:100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 373 (M+H) +).1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.90 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 2.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.05 (m, 2H).
【０３２４】
[実施例16]
2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物16)の調製
ステップ1:メチル6-オキソヘプタノエート
【０３２５】
【化１２２】
2020510664.tif 000161
濃縮H2SO4(0.2mL)を、6-オキソヘプタン酸(10g、69mmol)のDCE/MeOH(50mL/20mL)中撹拌溶液に加えた。混合物を90℃で終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をDCM(200mL)で希釈し、NaHCO3飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の液体としてメチル6-オキソヘプタノエート(8.4g)を得た  収率76% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 159 (M+H) +).
【０３２６】
ステップ2:メチル5-(1,8-ナフチリジン-2-イル) ペンタノエート
【０３２７】
【化１２３】
2020510664.tif 000162
メチル6-オキソヘプタノエート(11g、69.53mmol)、2-アミノニコチンアルデヒド(8.5g、69.53mmol)及びL-プロリン(4g、34.77mmol)のMeOH(100mL)中混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(EtOAc)で精製して、淡黄色の固体として、メチル5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート(7g)を得た。収率65% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 245 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H).
【０３２８】
ステップ3:メチル5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート
【０３２９】
【化１２４】
2020510664.tif 000163
メチル5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート(5g、20.47mmol)、及びPd/C(500mg)のMeOH(50mL)中混合物を、バルーンH2下、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、淡褐色の油状物質として、メチル5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート(4.2g)を得た。収率83% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 249 (M+H) +).
【０３３０】
ステップ4:tert-ブチル7-(5-メトキシ-5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
【０３３１】
【化１２５】
2020510664.tif 000164
メチル5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート(2.4g、9.7mmol)及びBoc2O(11g、48mmol)のジオキサン(20mL)中混合物を、80℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-メトキシ-5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.8g)を得た。収率53% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 349 (M+H) +).
【０３３２】
ステップ5:tert-ブチル7-(5-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
【０３３３】
【化１２６】
2020510664.tif 000165
tert-ブチル7-(5-メトキシ-5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(740mg、2.12mmol)及びLiBH4(93mg、4.24mmol)のTHF(10mL)中混合物を75℃で2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(500mg)を得た。収率73% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 321 (M+H) +).
【０３３４】
ステップ6:tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
【０３３５】
【化１２７】
2020510664.tif 000166
IBX(1.22g、4.36mmol)をDMSO(15mL)に加え、溶液が透明になるまで撹拌した。DMSO(5mL)中のtert-ブチル7-(5-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(700mg、2.18mmol)をこの溶液に滴下添加し、生成した混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、水(80mL)で希釈し、DCM(300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(498mg)を得た。収率72% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 319 (M+H) +).
【０３３６】
ステップ7:tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
【０３３７】
【化１２８】
2020510664.tif 000167
NaBH3CN(79mg、1.26mmol)を、室温で、tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(100mg、0.31mmol)及びエチル2-(ピペラジン-1-イル)アセテート(81mL、0.47mmol)のDCE中撹拌混合物に加えた。生成した混合物を2時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(98mg)を得た。収率65% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 475 (M+H) +).
【０３３８】
ステップ8:エチル2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート
【０３３９】
【化１２９】
2020510664.tif 000168
Tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(20mg、0.04mmol)を、ジオキサン(2mL)中HCl(3mL、9mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の固体として、エチル2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(10mg)を得た。収率63% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 375 (M+H) +).
【０３４０】
ステップ9:2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物16)
【０３４１】
【化１３０】
2020510664.tif 000169
エチル2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(10mg、0.03mmol)を、THF(4mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(3.4mg、0.09mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物16(5mg)を得た  収率54% (LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 347 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 10H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H).
【０３４２】
[実施例17]
2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物17)
ステップ1:tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
【０３４３】
【化１３１】
2020510664.tif 000170
NaBH3CN(79mg、1.24mmol)を、tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(100mg、0.31mmol)及びエチル2-(2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート(175mg、0.93mmol)のDCE中撹拌混合物に室温で加えた。生成した混合物を2時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(50mg)を得た。収率32% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 489 (M+H) +).
【０３４４】
ステップ2:メチル2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート
【０３４５】
【化１３２】
2020510664.tif 000171
Tert-ブチル7-(5-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(50mg、0.11mmol)を、ジオキサン(2mL)中のHCl(3mL、9mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の固体として、メチル2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(34mg)を得た。収率87% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 389 (M+H) +).
【０３４６】
ステップ3:2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物17)
【０３４７】
【化１３３】
2020510664.tif 000172
メチル2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(38mg、0.10mmol)を、THF(4mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(13mg、0.30mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物17(18mg)を得た。収率48% (LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.95分, ESI 361 (M+H) +).1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
【０３４８】
[実施例18]
2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物18)の調製
ステップ1:エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)アセテート
【０３４９】
【化１３４】
2020510664.tif 000173
ピペリジン-4-オン塩酸塩(120mg、0.88mmol)、K2CO3(245mg、1.76mmol)及びエチル2-ブロモアセテート(147mg、0.88mmol)のDMF(4mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物質として、エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)アセテート(140mg、85%収率)を得た。(89%純度, UV = 214 nm, ESI 186.2 (M+H) +).
【０３５０】
ステップ2:エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０３５１】
【化１３５】
2020510664.tif 000174
エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)アセテート(140mg、0.75mmol)のDCE(2mL)及びMeOH(2mL)中溶液に、4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(155mg、0.75mmol)及び酢酸(1滴)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaBH3CN(190mg、3mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc=1:5)で精製して、黄色の油状物質として、エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg、42%収率)を得た。(100%純度, UV = 214 nm, ESI = 375.3 (M+H) +).
【０３５２】
ステップ3:2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物18)
【０３５３】
【化１３６】
2020510664.tif 000175
エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg、0.32mmol)を、THF(4mL)及び水(2mL)中のLiOH(23mg、0.96mmol)で、室温で2時間処理した。反応混合物を6N HClで中和し、真空中で濃縮し、残渣をprep HPLC A(35〜69%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物18(57mg)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.47分, ESI 347.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.46 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 6H)
【０３５４】
[実施例19]
2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物19)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５５】
【化１３７】
2020510664.tif 000176
4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(100mg、0.46mmol)のDMF(4mL)中溶液に、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.55mmol)、EDCI(104mg、0.55mmol)、HOBT(73mg、0.55mmol)及びDIEA(117mg、0.92mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(15mL、3時間)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、66%収率)を得た。(80%純度, UV = 254 nm, ESI 403.2 (M+H) +).
【０３５６】
ステップ2:N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド
【０３５７】
【化１３８】
2020510664.tif 000177
tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.29mmol)のDCM(4mL)中溶液に、TFA(4mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をprep HPLC A(30〜60%MeCN)で精製して、黄色の油状物質として、N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(87mg、98%収率)を得た。(100%純度, UV = 254 nm, ESI 303.3 (M+H) +).
【０３５８】
ステップ3:エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０３５９】
【化１３９】
2020510664.tif 000178
N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(87mg、0.29mmol)、エチル2-ブロモアセテート(52mg、0.32mmol)及びK2CO3(47mg、0.32mmol)のDMF(3mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(15mL、3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc=5:1)で精製して、黄色の油状物質として、エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート(70mg、62%収率)を得た。(100%純度, UV = 254 nm, ESI 389.1 (M+H) +).
【０３６０】
ステップ4:2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物19)
【０３６１】
【化１４０】
2020510664.tif 000179
エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート(70mg、0.18mmol)を、EtOH(4mL)及び水(2mL)中のLiOH(21mg、0.9mmol)で、室温で2時間処理した。反応混合物を6N HClで中和した。生成した混合物を真空中で濃縮し、残渣をprep HPLC A(35〜69%MeCN)で精製して、白色の固体として化合物19(47.3mg)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.47分, ESI 361.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 14.9, 9.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 6H).
【０３６２】
[実施例20]
2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)酢酸(化合物20)の調製
ステップ1:1-tert-ブチル4-エチル4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
【０３６３】
【化１４１】
2020510664.tif 000180
1-tert-ブチル4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5g、19.5mmol)のTHF(50mL)中溶液に、-78℃でLiHMDS(25.3mL、THF中1M/L、25.3mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで3-ブロモプロパ-1-エン(3.5g、29.3mmol)を-78℃で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc=10:1)で精製して、無色の油状物質として、1-tert-ブチル4-エチル4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5g、86%収率)を得た。(86%純度, UV = 214 nm, ESI 242.2 (M-55) +).
【０３６４】
ステップ2:1-tert-ブチル4-エチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
【０３６５】
【化１４２】
2020510664.tif 000181
1-tert-ブチル4-エチル4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1g、3.36mmol)のTHF(20mL)及び水(10mL)中溶液に、K2OsO4(60mg、0.17mmol)の水(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、NaIO4(1.44g、6.72mmol)の水(8mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色の油状物質として、1-tert-ブチル4-エチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1g、100%粗収率)を得た。(36%純度, UV = 214 nm, ESI 200.2 (M-99) +).
【０３６６】
ステップ3:tert-ブチル1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
【０３６７】
【化１４３】
2020510664.tif 000182
3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン二塩酸塩(400mg、1.52mmol)のDCE(10mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(383mg、3.8mmol)及び1-tert-ブチル4-エチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(454mg、1.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(644mg、3.04mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc:MeOH=4:1)で精製して、黄色の油状物質として、tert-ブチル1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(300mg、46%収率)を得た。(60%純度, UV = 254 nm, ESI 429.3 (M+H)+).
【０３６８】
ステップ4:2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩
【０３６９】
【化１４４】
2020510664.tif 000183
tert-ブチル1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(300mg、0.7mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中HCl(6mL、4M、24mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩(400mg、100%収率)を得た。(83%純度, UV = 254 nm, ESI 329.4 (M+H)+).
【０３７０】
ステップ5:エチル2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート
【０３７１】
【化１４５】
2020510664.tif 000184
2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩(400mg、1mmol)のACN(7mL)中溶液に、トリエチルアミン(300mg、3mmol)及びエチル2-ブロモアセテート(193mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc=1:5)で分離して、黄色の油状物質として、エチル2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテートを黄色の固体として(180mg、収率45%)得た。(75%純度, UV = 254 nm, ESI 415.4 (M+H)+).
【０３７２】
ステップ6:2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)酢酸(化合物20)
【０３７３】
【化１４６】
2020510664.tif 000185
エチル2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート(180mg、0.43mmol)を、EtOH(4mL)及び水(2mL)中のLiOH(92mg、2.17mmol)で、室温で2時間処理した。反応物を2N HClで中和し、真空中で濃縮し、残渣をprep HPLC A(35〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物20(70mg)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 387.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.14 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.50-3.33 (m, 10H), 3.01 (br, 2H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 4H) , 1.91-1.86 (m, 4H), 1.69 (d, J = 13 Hz, 2H).
【０３７４】
[実施例21]
2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物21)の調製
ステップ1:tert-ブチル3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-カルボキシレート
【０３７５】
【化１４７】
2020510664.tif 000186
4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(100mg、0.45mmol)、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート78.2mg、0.45mmol)、EDCI(123mg、0.72mmol)、HOBT(48.6mg、0.36mmol)及びDIEA(290mg、2.25mmol)のDMF(2mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc1:10)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg)を得た。収率47% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 375 (M+H) +).
【０３７６】
ステップ2:N-(アゼチジン-3-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド
【０３７７】
【化１４８】
2020510664.tif 000187
Tert-ブチル3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、0.21mmol)を、DCM(3mL)中のTFA(3mL、1.06mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物N-(アゼチジン-3-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(205mg)を得た。収率98% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 275 (M+H) +).
【０３７８】
ステップ3:エチル2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)アセテート
【０３７９】
【化１４９】
2020510664.tif 000188
N-(アゼチジン-3-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(60mg、0.20mmol)、エチル2-オキソアセテート(82mg、0.80mmol)、酢酸(0.12mg、0.002mmol)及びNaBH(OAc)3(127.2mg、0.60mmol)のDCM(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチルエチル2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)アセテート(30mg)を得た。収率38% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 361 (M+H) +).
【０３８０】
ステップ4:2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物21)
【０３８１】
【化１５０】
2020510664.tif 000189
エチル2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)アセテート(30mg、0.083mmol)を、MeOH(1mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(14mg、0.33mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物21(10mg)を得た。収率33%. LC/MS A: 98%純度, Rt = 1.46分, ESI 333 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H).
【０３８２】
[実施例22]
2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物22)
ステップ1:tert-ブチル7-(5-(1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-3-イルアミノ)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
【０３８３】
【化１５１】
2020510664.tif 000190
NaBH3CN(59mg、0.94mmol)を、室温で、tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(100mg、0.31mmol)及びエチル2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)アセテート塩酸塩(73mg、0.38mmol)のDCE中撹拌混合物に加えた。生成した混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-(1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-3-イルアミノ)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(102mg)を得た。収率71% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 461 (M+H) +).
【０３８４】
ステップ2:エチル2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)アセテート
【０３８５】
【化１５２】
2020510664.tif 000191
Tert-ブチル7-(5-(1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-3-イルアミノ)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(35mg、0.08mmol)を、ジオキサン(2mL)中HCl(3mL、9mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の固体として、エチル2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)アセテート(20mg)を得た。収率73% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 361 (M+H) +).
【０３８６】
ステップ3:2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物22)
【０３８７】
【化１５３】
2020510664.tif 000192
エチル2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)アセテート(25mg、0.07mmol)を、THF(2mL)及びH2O(2mL)中LiOH-H2O(9mg、0.21mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCB(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物22(5mg)を得た。収率26% (LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.47分, ESI 333 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
【０３８８】
[実施例23]
2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物23-E1及び23-E2)
ステップ1:tert-ブチル4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３８９】
【化１５４】
2020510664.tif 000193
3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(200mg、0.76mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(173mg、0.76mmol)、EDCI(234.2mg、1.22mmol)、HOBT(82.1mg、0.61mmol)及びDIEA(490.2mg、3.8mmol)のDMF(4mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc1:10)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(133mg)を得た。収率43% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 403.0 (M+H) +).
【０３９０】
ステップ2:N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
【０３９１】
【化１５５】
2020510664.tif 000194
Tert-ブチル4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(133mg、0.33mmol)を、DCM(5mL)中TFA(5mL、1.65mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(100mg)を得た。収率99% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 303 (M+H) +).
【０３９２】
ステップ3:エチル2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０３９３】
【化１５６】
2020510664.tif 000195
N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(200mg、0.66mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(192mg、0.79mmol)及びDIEA(255mg、1.98mmol)のMeCN(4mL)中混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(200mg)を得た。収率65% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 465 (M+H) +).
【０３９４】
ステップ4:2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物23-E1及び23-E2)(MRT-C0123)
【０３９５】
【化１５７】
2020510664.tif 000196
エチル2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(200mg、0.43mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(88.3mg、2.15mmol)で、50℃で3時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物23(150mg、44%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物23-E1(40mg)及び化合物23-E2(44mg)を得た。
【０３９６】
化合物23-E1 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.48分, ESI 437(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.95 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 5H).キラルS,S-Whelk-O1 A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.17分.
化合物23-E2 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.48分, ESI 437(M+H) + . 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.01 (tt, J = 22.5, 11.2 Hz, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 5H).キラルS,S-Whelk-O1  A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.04分.
【０３９７】
[実施例24]
2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物24-E1及び24-E2)の調製
ステップ1:エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
【０３９８】
【化１５８】
2020510664.tif 000197
ピペリジン-4-オン塩酸塩(1.0g、7.38mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(2.53g、11.06mmol)及びK2CO3(3.06g、22.13mmol)のDMF(30mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(1.0g)を得た。収率92% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 262.0 (M+H) +).
【０３９９】
ステップ2:エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０４００】
【化１５９】
2020510664.tif 000198
4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(261mg、1.28mmol)、エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートフェニルアセテート(400mg、1.5mmol)及びNaBH3CN(245mg、3.84mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート(180mg)を得た。収率45% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 451 (M+H) +).
【０４０１】
ステップ3:2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物24-E1及び24-E2)
【０４０２】
【化１６０】
2020510664.tif 000199
エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート(50mg、0.11mmol)を、EtOH(2mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(23.4mg、0.56mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物24(30mg、60%収率)を得た。ラセミ生成物をPrepキラルSFC Bで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物、化合物24-E1(2.2mg)及び化合物24-E2(5.7mg)を得た。
【０４０３】
化合物24-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.623分, ESI423 (M+H) +  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.08 - 1.63 (m, 11H).キラルAD-H A (40% MeOH): ee 22.5%, Rt = 2.49分
化合物24-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.51分, ESI423 (M+H) +  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 21.7, 7.0 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 3H), 2.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.61 (m, 11H).キラルAD-H A (40% MeOH): ee 36.3%, Rt = 0.84分
【０４０４】
[実施例25]
2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物25)
ステップ1:tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
【０４０５】
【化１６１】
2020510664.tif 000200
7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(300mg、0.99mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(200mg、0.99mmol)、EDCI(228mg、3.41mmol)、HOBt(135mg、0.99mmol)及びDIEA(255mg、1.98mmol)のDMF(3mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(295mg)を得た。収率63% (ESI 415 (M+H) +).
【０４０６】
ステップ2:アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
【０４０７】
【化１６２】
2020510664.tif 000201
Tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(295mg、0.71mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中のHCl(4mL、15.4mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(140mg)を得た。収率62% ( ESI 315 (M+H) +).
【０４０８】
ステップ3:エチル2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート
【０４０９】
【化１６３】
2020510664.tif 000202
ピペリジン-4-オン塩酸塩(140mg、0.45mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(130mg、0.54mmol)及びK2CO3(150mg、1.1mmol)のMeCN(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート(130mg)を得た。収率71% (ESI 477 (M+H) +).
【０４１０】
ステップ4:2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物25)
【０４１１】
【化１６４】
2020510664.tif 000203
エチル2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート(130mg、0.27mmol)を、EtOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(57mg、1.4mmol)で、50℃で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物25(42mg)を得た。収率34% (ESI 449 (M+H) +).
【０４１２】
化合物25 LC/MS B: Rt = 1.08分, ESI 449(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 2H), 7.44 (s, 3H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
【０４１３】
[実施例26]
2-(4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物26)の調製
ステップ1:ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート
【０４１４】
【化１６５】
2020510664.tif 000204
4-ベンジル1-tert-ブチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5g、15.6mmol)を、4N HCl/ジオキサン(20mL)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、所望の生成物ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート(4g)を得た。収率100% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 220 (M+H)+).
【０４１５】
ステップ2:ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【０４１６】
【化１６６】
2020510664.tif 000205
ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート(4g、15mmol)、tert-ブチル2-ブロモアセテート(4.3g、22.5mmol)及びK2CO3(6.1g、45mmol)のDMF(20mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(3.5g)を得た。収率67% (95%純度, UV = 214 nm, ESI 334 (M+H) +).
【０４１７】
ステップ3:1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０４１８】
【化１６７】
2020510664.tif 000206
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(3.2g、9.6mmol)及びPd/C(400mg)のEtOAc(50mL)中混合物を、バルーン水素下、室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体として、1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(2.1g)を得た。収率79% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 244(M+H) +).
【０４１９】
ステップ4:tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イニルカルバメート
【０４２０】
【化１６８】
2020510664.tif 000207
6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-アミン(600mg、3.2mmol)、Pd(PPh3)Cl2(141mg、0.3mmol)、CuI(121mg、0.64mmol)、トリエチルアミン(970mg、9.6mmol)及びtert-ブチルプロパ-2-イニルカルバメート(990mg、6.4mmol)のDMF(30mL)中混合物を、窒素大気下、100℃で8時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:DCM1:15)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イニルカルバメート(500mg)を得た。収率60% (98%純度, UV = 214nm, ESI 262 (M+H) +).
【０４２１】
ステップ5:tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバメート
【０４２２】
【化１６９】
2020510664.tif 000208
tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イニルカルバメート(500mg、1.91mmol)及びPd/C(50mg)のEtOAc(15mL)中混合物を、バルーン水素下、室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバメート(460mg)を得た。収率91% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 266(M+H) +).
【０４２３】
ステップ6:6-(3-アミノプロピル)-N-メチルピリジン-2-アミン
【０４２４】
【化１７０】
2020510664.tif 000209
Tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバメート(460mg、1.73mmol)を、4N HCl/ジオキサン(10mL)で、室温で14時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH7:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物6-(3-アミノプロピル)-N-メチルピリジン-2-アミン(280mg)を得た。収率90% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 166 (M+H) +).
【０４２５】
ステップ7:tert-ブチル2-(4-(3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０４２６】
【化１７１】
2020510664.tif 000210
6-(3-アミノプロピル)-N-メチルピリジン-2-アミン(120mg、0.73mmol)、1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(176.7mg、0.73mmol)、EDCI(210mg、1.1mmol)、HOBt(78.8mg、0.58mmol)及びDIPEA(283mg、2.19mmol)のDMF(4mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc1:10)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル2-(4-(3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(110mg)を得た。収率39% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 391(M+H) +).
【０４２７】
ステップ8:2-(4-(3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物26)
【０４２８】
【化１７２】
2020510664.tif 000211
Tert-ブチル2-(4-(3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(110mg、0.28mmol)を、DCM(5mL)中のTFA(3mL)で、室温で、4時間で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜70%MeCN)で精製して、白色の固体として化合物26 (35.5mg、収率37.9%)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.30分, ESI 335 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.92 - 1.84 (m, 2H).
【０４２９】
[実施例27]
2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物27)
ステップ1:tert-ブチル3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル(メチル)カルバメート
【０４３０】
【化１７３】
2020510664.tif 000212
乾燥THF(30mL)中のtert-ブチル3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバメート(1g、3.5mmol)混合物に、NaH(鉱油中60%、0.7g、17.5mmol)を少しずつ0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(600mg、4.2mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、濃縮し、分取HPLC Aで精製して、油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル(メチル)カルバメート(180mg)を得た。収率17% (98%純度, UV = 214nm, ESI 302.2 (M+H) +).
【０４３１】
ステップ2:N-メチル-3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン
【０４３２】
【化１７４】
2020510664.tif 000213
3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル(メチル)カルバメート(180mg、0.60mmol)を、TFA(5mL)で、室温で3時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物N-メチル-3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(110mg)を得た。収率92% (93%純度, UV = 214 nm, ESI 202.2 (M+H) +).
【０４３３】
ステップ3:tert-ブチル2-(4-((3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０４３４】
【化１７５】
2020510664.tif 000214
N-メチル-3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(110mg、0.55mmol)、1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(134mg、0.55mmol)、HATU(420mg、1.1mmol)及びDIPEA(280mg、2.2mmol)のDMF(4mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc1:10)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル2-(4-((3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg)を得た。収率52% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 427.0 (M+H) +).
【０４３５】
ステップ4:tert-ブチル2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０４３６】
【化１７６】
2020510664.tif 000215
tert-ブチル2-(4-((3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg、0.28mmol)及びPd/C(25mg)のEtOH(15mL)中混合物を、H2(1atm、1L)下、室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、油状物質として、tert-ブチル2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(100mg)を得た。収率83% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 431.1(M+H) +)
【０４３７】
ステップ5:2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物27)
【０４３８】
【化１７７】
2020510664.tif 000216
2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(100mg、0.28mmol)を、DCM(5mL)中TFA(3mL)で、室温で4時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物27(9mg、収率10%)を得た。LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 375.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 4H), 3.11 - 2.80 (m, 6H), 2.70 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 8H).
【０４３９】
[実施例28]
2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパン酸(化合物28)
ステップ1:tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
【０４４０】
【化１７８】
2020510664.tif 000217
7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(100mg粗製の)、1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(79mg、0.394mmol)、HATU(149mg、0.394mmol)及びDIEA(127mg、0.986mmol)のDMF(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(90mg)を得た。収率61% (93%純度, UV = 214 nm, ESI 415.2 (M+H) +).
【０４４１】
ステップ2:アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
【０４４２】
【化１７９】
2020510664.tif 000218
Tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(90mg、0.217mmol)を、DCM(3mL)中TFAで、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物質として、粗製のアゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(70mg)を得た。収率68.7% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 315.2 (M+H)+).粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
【０４４３】
ステップ3:メチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパノエート
【０４４４】
【化１８０】
2020510664.tif 000219
アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(70mg、粗製)、メチル2-ブロモプロパノエート(55mg、0.333mmol)及びK2CO3(92mg、0.667mmol)の無水DMF(2mL)中混合物を、室温で5時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、メチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパノエート(49mg、29%収率)を得た。(91%純度, UV = 254 nm, ESI 401.2 (M+H)+)
【０４４５】
ステップ4:2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパン酸(化合物28)
【０４４６】
【化１８１】
2020510664.tif 000220
メチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパノエート(49mg、0.12mmol)を、EtOH(3mL)及びH2O(1mL)中のLiOH(10mg、0.25mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物28(27mg、57%収率)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 387.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 4H), 3.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 20.6, 11.3 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H).
【０４４７】
[実施例29]
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物129-E1及び129-E2)の調製
ステップ1:tert-ブチル(R)-3-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４４８】
【化１８２】
2020510664.tif 000221
(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.09g、5.41mmol)、2-(4-ブロモブチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン(1.2g、5.41mmol)及び水素化ナトリウム(260mg、10.82mmol)のDMF(5mL)中混合物を100℃で6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc10:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(380mg)を得た。収率21% (ESI 330.2 (M+H) +).
【０４４９】
ステップ2:(R)-tert-ブチル3-(5-オキソヘキシルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４５０】
【化１８３】
2020510664.tif 000222
(R)-tert-ブチル3-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、3.95mmol)を、HCl/ジオキサン(4.0M、10mL)の溶液で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をアセトン(10mL)及びH2O(1mL)で希釈した。炭酸カリウムを加えて、pHを8〜9に調節し、これに続いてBoc2O(1.24g5.69mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc15:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(5-オキソヘキシルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(820mg)を得た。収率73% (ESI 186 (M-100) +, 230 (M-56) +).
【０４５１】
ステップ3:(R)-tert-ブチル3-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４５２】
【化１８４】
2020510664.tif 000223
(R)-tert-ブチル3-(5-オキソヘキシルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(820mg、2.88mmol)、2-アミノニコチンアルデヒド(456mg、3.77mmol)及びピロリジン(265mg、3.77mmol)のDMF(5mL)中混合物を85℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH15:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(750mg)を得た。収率70% (ESI 372.2 (M+H) +).
【０４５３】
ステップ4:(R)-7-(4-(ピロリジン-3-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン
【０４５４】
【化１８５】
2020510664.tif 000224
(R)-tert-ブチル3-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(750mg、2.02mmol)、Pd/C(10%、500mg)のEtOAc(10mL)中混合物を水素下、60℃で6時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をHCl/ジオキサン(4.0M、4mL)の溶液で、室温で2時間処理し、溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、所望の生成物(R)-7-(4-(ピロリジン-3-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(600mg)を得た。収率96% (ESI 276.2 (M+H) +).
【０４５５】
ステップ5:メチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)アセテート
【０４５６】
【化１８６】
2020510664.tif 000225
(R)-7-(4-(ピロリジン-3-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(200mg、0.576mmol)、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(140mg、0.576mmol)及びK2CO3(240mg、1.73mmol)のMeCN(3mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を次のステップでそのまま使用した。(ESI 424.0 (M+H) +).
【０４５７】
ステップ6:2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物129-E1及び129-E2)
【０４５８】
【化１８７】
2020510664.tif 000226
EtOH(4mL)及びH2O(1mL)中のメチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)アセテート(180mg、0.426mmol)を、LiOH-H2O(126mg、3.0mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物129(105mg、60%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物、化合物129-E1(38.7mg)及び化合物129-E2(37.5mg)を得た。
【０４５９】
化合物129-E1 LC/MS ESI 410 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43-7.41 (m,3H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (t, J = 11.5 Hz , 2H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz , 1H), 3.01 (m, 1H), 2.72-2.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.56-2.52 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 5H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 89.9%, Rt = 2.14分.
化合物129-E2 LC/MS ESI 410 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.17 (m,1H), 3.47 - 3.35 (m, 6H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.70 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.57-2.53 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 94.4%, Rt = 3.46分.
【０４６０】
[実施例30]
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物130-E1及び130-E2)の調製
ステップ1:(R)-tert-ブチル3-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４６１】
【化１８８】
2020510664.tif 000227
1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(400mg、4.17mmol)、(S)-tert-ブチル3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.21g、4.58mmol)及びCs2CO3(4.08g、12.51mmol)のDMF(30mL)中混合物を100℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)を精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g)を得た。収率91% (ESI 266.0 (M+H) +).
【０４６２】
ステップ2:(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブタ-1-エニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４６３】
【化１８９】
2020510664.tif 000228
(R)-tert-ブチル3-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、3.77mmol)及び1-(トリフェニル-ホスファニリデン)プロパン-2-オン(1.2g、5.66mmol)のトルエン(40mL)中混合物を110℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブタ-1-エニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(920mg)を得た。収率80% (ESI 306.0 (M+H) +).
【０４６４】
ステップ3:(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４６５】
【化１９０】
2020510664.tif 000229
(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブタ-1-エニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(920mg、3.02mmol)及び10%Pd/C(184mg)のMeOH(20mL)中混合物を、H2下、40℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg)を得た。収率97% (ESI 308.0 (M+H) +).
【０４６６】
ステップ4:(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４６７】
【化１９１】
2020510664.tif 000230
((R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg、2.93mmol))、2-アミノニコチンアルデヒド(465mg、3.81mmol)及びピロリジン(270mg、3.81mmol)のEtOH(30mL)中混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(650mg)を得た。収率56% (ESI 394.0 (M+H) +).
【０４６８】
ステップ5:(R)-tert-ブチル3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４６９】
【化１９２】
2020510664.tif 000231
(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(650mg、1.65mmol)及び10%Pd/C(130mg)のMeOH(20mL)中混合物を40℃で15時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(610mg)を得た。収率93% (ESI 398.0 (M+H) +).
【０４７０】
ステップ6:(R)-7-(2-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン
【０４７１】
【化１９３】
2020510664.tif 000232
((R)-tert-ブチル3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(610mg、1.54mmol)を、HCl(1,4-ジオキサン中4M、3.9mL、15.4mmol)で、25℃で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-7-(2-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(450mg)を得た。収率98% (ESI 298.0 (M+H) +).
【０４７２】
ステップ7:メチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)アセテート
【０４７３】
【化１９４】
2020510664.tif 000233
(R)-7-(2-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(450mg、1.51mmol))、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(415mg、1.81mmol)及びK2CO3(625mg、4.53mmol)のMeCN(20mL)中混合物を50℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物メチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)アセテート(120mg)を得た。収率19% (ESI 446.0 (M+H) +).
【０４７４】
ステップ8:2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物130-E1及び130-E2)
【０４７５】
【化１９５】
2020510664.tif 000234
メチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)アセテート(120mg、0.27mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(45.4mg、1.08mmol)で、65℃で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物130(60mg、52%収率)を得た。ラセミ生成物をprep  キラルSFC Bで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物、化合物130-E1(46mg)及び化合物130-E2(27mg)を得た。
【０４７６】
化合物130-E1 LC/MS ESI 432 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.97 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 4H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.34分.
化合物130-E2 LC/MS ESI 432 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.87 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 4H), 2.92 - 2.51 (m, 8H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 99.5%, Rt = 2.89分.
【０４７７】
[実施例31]
2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物131-E1及び131-E2)の調製
ステップ1:(R)-tert-ブチル3-(ヨードメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４７８】
【化１９６】
2020510664.tif 000235
トリフェニルホスフィン(5.11g、19.5mmol)及び1H-イミダゾール(1.33g、19.5mmol)のDCM(50mL)中溶液に、ヨウ素(4.95g、19.5mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで、(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートのDCM(10mL)中溶液を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、水(50mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc10:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(ヨードメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.7g)を得た。収率80% . (ESI 256 (M+H-56) +).
【０４７９】
ステップ2:(R)-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウム
【０４８０】
【化１９７】
2020510664.tif 000236
(R)-tert-ブチル3-(ヨードメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.7g、12mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.1g、15.5mmol)のDMF(50mL)中溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH10:1)で精製して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル(30mL)を粗生成物に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。固体を濾取し、真空中で乾燥させて、白色の固体として、所望の生成物(R)-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウム(5.6g)を得た。収率84%. (ESI N/A).
【０４８１】
ステップ3:エチル4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタノエート
【０４８２】
【化１９８】
2020510664.tif 000237
エチル5-オキソヘキサノエート(2g、13.9mmol)、エチレングリコール(2.6g、42mmol)及びp-トルエンスルホン酸(478mg、2.78mmol)のトルエン(50mL)中溶液を、ディーンスタークトラップを用いて6時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc10:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタノエート(1.4g、50%収率)を得た。(ESI 203 (M+H) +).
【０４８３】
ステップ4:4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタナール
【０４８４】
【化１９９】
2020510664.tif 000238
エチル4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタノエート(500mg、2.48mmol)のDCM(10mL)中溶液に、DIBAL-H(1M、3.7mL、3.7mmol)をAr下、-78℃でゆっくりと加えた。反応物を-78℃で30分間撹拌し、次いで20mLの水でクエンチし、室温に温め、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタナール(220mg)を得た。収率56% . (ESI 159 (M+H) +).
【０４８５】
ステップ5:(S)-tert-ブチル3-(5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ペンタ-1-エニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０４８６】
【化２００】
2020510664.tif 000239
(R)-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウム(2.0g、3.6mmol)のDCM(30mL)中溶液に、窒素下0℃で、LiHMDS(1M、5.4mL、5.4mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタナール(565mg、3.6mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで、MeOH(20mL)でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc3:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物(S)-tert-ブチル3-(5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ペンタ-1-エニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg)を得た。収率43%.(ESI 226 (M+H-100) +).
【０４８７】
ステップ6:(R)-7-(ピロリジン-3-イル)ヘプタン-2-オン
【０４８８】
【化２０１】
2020510664.tif 000240
(S)-tert-ブチル3-(5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ペンタ-1-エニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(440mg、1.35mmol)及びPd/C(10%、40mg)のEtOAc(20mL)中混合物を水素下、40℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン溶液(4M)中の5mLのHClで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-7-(ピロリジン-3-イル)ヘプタン-2-オンを得た。(220mg)。収率89%. (ESI 184 (M+H) +).
【０４８９】
ステップ7:メチル2-((R)-3-(6-オキソヘプチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
【０４９０】
【化２０２】
2020510664.tif 000241
(R)-7-(ピロリジン-3-イル)ヘプタン-2-オン(210mg、1.15mmol)、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(315mg、1.4mmol)及びK2CO3(476g、3.45mmol)のMeCN(10mL)中混合物を40℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH=30:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物メチル2-((R)-3-(6-オキソヘプチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(260g)を得た。収率68%.(ESI 331 (M+H) +).
【０４９１】
ステップ8:メチル2-((R)-3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
【０４９２】
【化２０３】
2020510664.tif 000242
メチル2-((R)-3-(6-オキソヘプチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(260mg、0.78mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、2-アミノニコチンアルデヒド(144mg、1.18mmol)及びピロリジン(28mg、0.39mmol)を加えた。反応物を終夜加熱還流し、次いで真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH=20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物メチル2-((R)-3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(260mg)を得た。収率78% . (ESI 418 (M+H) +).
【０４９３】
ステップ9:メチル2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)アセテート
【０４９４】
【化２０４】
2020510664.tif 000243
メチル2-((R)-3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(260mg、0.62mmol)及びPd/C(10%、30mg)のEtOAc(10mL)中混合物を、水素下、40℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、所望の生成物メチル2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)アセテート(220mg)を得た。収率84%. (ESI 422 (M+H) +).
【０４９５】
ステップ10:2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物131-E1及び131-E2)
【０４９６】
【化２０５】
2020510664.tif 000244
メチル2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)アセテート(200mg、0.49mmol)を、MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(83mg、1.97mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、白色の固体として、化合物131(120mg、62%収率)を得た。ラセミ生成物をPrepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物131-E1(35mg)及び化合物131-E2(39mg)を得た。
【０４９７】
化合物131-E1 LC/MS ESI 408 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.55 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 3H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 3H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41-2.11 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.69-1.25 (m, 9H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.04分.
化合物131-E2 LC/MS ESI 408 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.39-3.26 (m, 3H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.01 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.60-1.15 (m, 9H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.86分.
【０４９８】
[実施例32]
2-(3-フルオロ-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物132-E1及び132-E2)の調製
ステップ1:tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
【０４９９】
【化２０６】
2020510664.tif 000245
((4-ブロモブトキシ)メチル)ベンゼン(9.45g、38.87mmol)及びMg(1.89g、77.74mmol)のEt2O(20mL)中混合物に、I2(202mg、1.09mmol)を加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(2.4g、12.96mmol)のEt2O(30mL)中溶液に5℃で加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、水性NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc5:1〜2:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.7g)を得た。収率38% (ESI 294 (M+H-56) +).
【０５００】
ステップ2:tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート
【０５０１】
【化２０７】
2020510664.tif 000246
tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.7g、4.86mmol)及びBAST(10.76g、48.6mmol)のDCM(30mL)中混合物を40℃で24時間撹拌した。反応物をMeOH(2mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc20:1〜10:1)で精製して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g)を得た。収率64% (ESI 296 (M+H-56) +).
【０５０２】
ステップ3:(tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヒドロキシブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０５０３】
【化２０８】
2020510664.tif 000247
tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.13mmol)及びPd/C(5%、1.1g)のEtOAc(100mL)中混合物を水素下45℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヒドロキシブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(780mg)を得た。収率95% (ESI 206 (M+H-56) +).
【０５０４】
ステップ4:tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヨードブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０５０５】
【化２０９】
2020510664.tif 000248
トリフェニルホスフィン(1.58g、6.04mmol)及びイミダゾール(411mg、6.04mmol)のDCM(40mL)中溶液に、I2(835mg、3.29mmol)を5℃で加えた。反応混合物を5℃で15分間撹拌し、次いで、(tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヒドロキシブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(780mg、2.99mmol)のDCM(15mL)中溶液を加えた。反応混合物を5℃で1時間撹拌し、次いで、15℃で、真空中で濃縮し、残渣を淡黄色の油状物質として、シリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc20:1〜10:1)で精製して、所望の生成物tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヨードブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(700mg)を得た。収率63% (ESI 316 (M+H-56) +).
【０５０６】
ステップ5:tert-ブチル3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート
【０５０７】
【化２１０】
2020510664.tif 000249
(R)-tert-ブチル3-(1,1-ジフルオロ-4-ヨードブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(700mg、1.88mmol)及び2-メチル-1,8-ナフチリジン(407mg、2.82mmol)のTHF(12mL)中溶液に、0℃でLiHMDS(2.82mL、1M、2.82mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで、アンモニウムクロリド飽和溶液(6mL)でクエンチし、水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLCで精製して、淡黄色の固体として、所望の生成物tert-ブチル3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(350mg)を得た。収率48% (ESI 388 (M+H) +).
【０５０８】
ステップ6:7-(5-(3-フルオロピロリジン-3-イル)ペンチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン
【０５０９】
【化２１１】
2020510664.tif 000250
3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.516mmol)及びPd/C(5%、200mg)のEtOAc(20mL)中混合物を、水素下45℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣に、1,4-ジオキサン(2mL)及びHCl/ジオキサン(2mL、4M)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、淡黄色の固体として、所望の生成物7-(5-(3-フルオロピロリジン-3-イル)ペンチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(140mg)を得た。収率93% (ESI 292 (M+H) +).
【０５１０】
ステップ7:2-(3-フルオロ-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物132-E1及び132-E2)
【０５１１】
【化２１２】
2020510664.tif 000251
7-(5-(3-フルオロピロリジン-3-イル)ペンチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(140mg、0.48mmol)、2-オキソ酢酸(76.5mg、0.62mmol)及びフェニルボロン酸(75.6mg、0.62mmol)のMeCN(1.5mL)中混合物を50℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC Aで精製して、白色の固体として、化合物132(90mg、44%収率)を得た。ラセミ生成物をPrepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、化合物132-E1(41mg)及び化合物132-E2(36mg)を得た。
【０５１２】
化合物132-E1 LC/MS ESI 426 (M+H)+  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.29 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 4H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.45分.
化合物132-E2 LC/MS ESI 426 (M+H)+  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 4H), 3.16 - 2.93 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 3.92, 4.42分.
【０５１３】
[実施例33]
2-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物133)の調製
ステップ1:3-ブロモ-4-イソプロポキシピリジン
【０５１４】
【化２１３】
2020510664.tif 000252
i-PrOH(1.87g、31.2mmol)のDMF(20mL)中溶液に、0℃で、NaH(60%、1.25g、31.2mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、3-ブロモ-4-クロロピリジン(2g、10.4mmol)を加えた。反応物を80℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc5:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物3-ブロモ-4-イソプロポキシピリジン(1.7g)を得た。収率76% (ESI 216.0 (M+H) +).
【０５１５】
ステップ2:4-イソプロポキシピリジン-3-イルボロン酸
【０５１６】
【化２１４】
2020510664.tif 000253
3-ブロモ-4-イソプロポキシピリジン(1g、4.63mmol)の乾燥THF(20mL)中溶液に、Ar下、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、2.8mL)を加えた。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル(722mg、6.95mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでMeOH(5mL)でクエンチし、真空中で濃縮し、残渣を次のステップでそのまま使用した。
【０５１７】
ステップ3:2-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物133)
【０５１８】
【化２１５】
2020510664.tif 000254
上記残渣をMeCN(10mL)で希釈し、(R)-7-(4-(ピロリジン-3-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(150mg、0.54mmol)及びグリオキシル酸(水中50%、161mg、1.08mmol)を加えた。反応物を還流下で15時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30〜65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物133(20mg)を得た。
【０５１９】
化合物133 LC/MS ESI 469 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.48 - 3.30 (m, 8H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25-1.88 (m, 4H), 1.71 - 1.38 (m, 10H).
【０５２０】
追加の実施例
化合物1〜28及び129〜133を調製するために使用された方法に基づく一般的手順を使用して、化合物29〜128及び134〜201を調製した。
【０５２１】
2-(4-((4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物29)
【０５２２】
【化２１６】
2020510664.tif 000255
化合物29 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.18分, ESI 387.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.48 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 4H), 1.65 - 1.62 (m, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 2H).
【０５２３】
2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸ギ酸塩(化合物30)
【０５２４】
【化２１７】
2020510664.tif 000256
化合物30 LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.427分, ESI 415.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (0.73 H, HCOOH), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.39-3.15 (m, 5H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.50-2.23 (m, 5H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.13-0.96 (m, 2H).
【０５２５】
2-(2-オキソ-4-((2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸ギ酸塩(化合物31)
【０５２６】
【化２１８】
2020510664.tif 000257
化合物31 LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.290分, ESI 361.0(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (1 H, HCOOH), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 5H), 2.62-2.53 (m, 6H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 3H).
【０５２７】
2-(2-オキソ-4-((2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物32)
【０５２８】
【化２１９】
2020510664.tif 000258
化合物32 LC/MS D: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.838分, ESI 362.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H).
【０５２９】
2-(2-オキソ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸化合物ギ酸塩(化合物33)
【０５３０】
【化２２０】
2020510664.tif 000259
化合物33 LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.353分, ESI 375.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (0.27 H, HCOOH), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 4H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 3H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 6H).
【０５３１】
2-(2-オキソ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物34)
【０５３２】
【化２２１】
2020510664.tif 000260
化合物34 LC/MS B: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.285分, ESI 376.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H).
【０５３３】
2-(2-オキソ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物35)
【０５３４】
【化２２２】
2020510664.tif 000261
化合物35 LC/MS C: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.378分, ESI 389.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (0.37 H, HCOOH), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H).
【０５３５】
2-(2-オキソ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物36)
【０５３６】
【化２２３】
2020510664.tif 000262
化合物36 LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.999分, ESI 390.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
【０５３７】
2-(4-((2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物37)
【０５３８】
【化２２４】
2020510664.tif 000263
化合物37 LC/MS A: 96.8%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.31分, ESI 347.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 6H).
【０５３９】
2-(4-((2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物38)
【０５４０】
【化２２５】
2020510664.tif 000264
化合物38 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.28分, ESI 348.3(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 6H), 3.04-3.03 (m, 4H), 2.77-2.74 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 2H).
【０５４１】
2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物39)
【０５４２】
【化２２６】
2020510664.tif 000265
化合物39 LC/MS A: 97.4%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.71分, ESI 375.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 3H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.56-1.39 (m, 4H).
【０５４３】
2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物40)
【０５４４】
【化２２７】
2020510664.tif 000266
化合物40 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.82分, ESI 376.0(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 4. Hz, 4H), 3.42(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.48 (m, 4H).
【０５４５】
(R)-2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物41)
【０５４６】
【化２２８】
2020510664.tif 000267
化合物41 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.01分, ESI 406.2(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (brs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.68- 2.49 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 4H).
【０５４７】
2-(2,2-ジメチル-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物42)
【０５４８】
【化２２９】
2020510664.tif 000268
化合物42 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.12分, ESI 390.2(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.75- 2.72 (m, 2H), 2.62- 2.57 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 4H), 1.30 (s, 6H).
【０５４９】
2-(3-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)酢酸(化合物43)
【０５５０】
【化２３０】
2020510664.tif 000269
化合物43 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.12分, ESI 387 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 6H).
【０５５１】
2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(エナンチオマー化合物44-E1及び44-E2)
【０５５２】
【化２３１】
2020510664.tif 000270
化合物44-E1 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.377分, ESI 374 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 5H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 4.06分.
化合物44-E2 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.386分, ESI 374 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 5H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 8.73分.
【０５５３】
2-フェニル-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物45-E1及び45-E2)
【０５５４】
【化２３２】
2020510664.tif 000271
化合物45-E1 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 409.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.24 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 4H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.65分
化合物45-E2 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 409.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.24 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 4H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.72分
【０５５５】
2-フェニル-2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物46-E1及び46-E2)
【０５５６】
【化２３３】
2020510664.tif 000272
化合物46-E1 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 423.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.81- 3.76 (m, 1H), 3.50- 3.46 (m, 1H), 3.39- 3.36 (m, 2H), 3.25- 3.21 (m, 1H), 2.72- 2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.62分.
化合物46-E2 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 423.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.81- 3.76 (m, 1H), 3.50- 3.46 (m, 1H), 3.39- 3.36 (m, 2H), 3.25- 3.21 (m, 1H), 2.72- 2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 99%, Rt = 3.17分.
【０５５７】
2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)プロパン酸(化合物47)
【０５５８】
【化２３４】
2020510664.tif 000273
化合物47 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.37分, ESI 347.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.89 - 3.39 (m, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.67 - 2.38 (m, 4H), 2.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５５９】
2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物48-E1及び48-E2)
【０５６０】
【化２３５】
2020510664.tif 000274
化合物48-E1 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 437.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.77 - 2.36 (m, 10H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.55分.
化合物48-E2 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 437.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.77 - 2.36 (m, 10H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 95%, Rt = 4.31分.
【０５６１】
2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(エナンチオマー化合物49-E1及び49-E2)
【０５６２】
【化２３６】
2020510664.tif 000275
化合物49-E1 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 437.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.91-2.50 (m, 8H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 6H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt =3.5分.
化合物49-E2 LC/MS A: 96.8%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 437.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.91-2.50 (m, 8H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 6H).キラルSFC A(35% MeOH): ee 97%, Rt =4.48分.
【０５６３】
2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(エナンチオマー化合物50-E1及び50-E2)
【０５６４】
【化２３７】
2020510664.tif 000276
化合物50-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.203分, ESI 361.0 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.03-2.68 (m, 9H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.39-1.34 (m, 6H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.51分
化合物50-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.203分, ESI 361.0 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 6.36 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71-2.49 (m, 11H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.39-1.34 (m, 6H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.47分
【０５６５】
2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(エナンチオマー化合物51-E1及び51-E2)
【０５６６】
【化２３８】
2020510664.tif 000277
化合物51-E1 LC/MS A: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 375.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01-4.9 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 9.4 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 6H), 1.45-1.41 (m,3H).キラルSFC E (45% MeOH): ee 100%, Rt =3.36分.
化合物51-E2 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 375.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01-4.9 (m,1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 9.4 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 6H), 1.45-1.41 (m,3H).キラルSFC E (45% MeOH): ee 97%, Rt =5.29分.
【０５６７】
2-フェニル-2-(3-((5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)アミノ)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物52)
【０５６８】
【化２３９】
2020510664.tif 000278
化合物52 LC/MS A: 98.2%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.55分, ESI 409.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 - 7.47  (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.2 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m,2H).
【０５６９】
2-フェニル-2-(4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物53-E1及び53-E2)
【０５７０】
【化２４０】
2020510664.tif 000279
化合物53-E1 LC/MS A: 94%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.56分, ESI 477.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46-7.44(m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.07-3.69 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.16-2.79 (m, 5H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.59 (m, 9H), 1.26-1.00 (m, 2H).キラルSFC D(25% MeOH): ee 96%, Rt = 2.75分.
化合物53-E2 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.56分, ESI 477.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.07-3.69 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.16-2.79 (m, 5H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.59 (m, 9H), 1.26-1.00 (m, 2H).キラルSFC D (25% MeOH): ee 100%, Rt = 3.73分.
【０５７１】
2-フェニル-2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物54-E1及び54-E2)
【０５７２】
【化２４１】
2020510664.tif 000280
化合物54-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.59分, ESI 449.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.69-3.65 (brs, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.09- 3.06 (m, 2H), 2.98- 2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 8H), 1.60-1.41 (m, 1H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.51分.
化合物54-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.59分, ESI 449.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.70-3.69 (brs, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.09- 3.06 (m, 2H), 2.98- 2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.19-2.19 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 8H), 1.59-1.41 (m, 1H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 97%, Rt = 3.75分.
【０５７３】
2-フェニル-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物55-E1及び55-E2)
【０５７４】
【化２４２】
2020510664.tif 000281
化合物55-E1 LC/MS A: 97.7%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.0分, ESI 435.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz,  1H), 4.59 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.39分
化合物55-E2 LC/MS A: 96.7%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.0分, ESI 435.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.40 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz,  1H), 4.57 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 4.37分.
【０５７５】
2-フェニル-2-(3-((4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物56-E1及び56-E2)
【０５７６】
【化２４３】
2020510664.tif 000282
化合物56-E1 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 435.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.53.57-3.39 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 51%, Rt = 2.89分
化合物56-E2 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 435.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.53.57-3.39 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.84分
【０５７７】
2-フェニル-2-((S)-3-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物57)
【０５７８】
【化２４４】
2020510664.tif 000283
化合物57/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.22分, ESI 423.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1.6H, ギ酸塩), 7.58-7.43 (m, 6H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 0.6H), 4.56 (s, 0.4H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 3H), 3.29-3.01 (m, 5H), 2.77 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H).
【０５７９】
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物58-E1及び58-E2)
【０５８０】
【化２４５】
2020510664.tif 000284
化合物58-E1 LC/MS B: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.24分, ESI 449.3 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.59 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 2H), 4.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.25-3.14 (m, 3H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 98%, Rt = 2.15分.
化合物58-E2 LC/MS B: 93%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.24分, ESI 449.3 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.58 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J1=7.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.08 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 3H ), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 4H),  2.36-2.27 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 4H), 1.70-1.54(m, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 99%, Rt = 3.15分.
【０５８１】
2-(3-フルオロ-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物59)
【０５８２】
【化２４６】
2020510664.tif 000285
化合物59 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.05分, ESI 391 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.05 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 3H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.33 - 1.06 (m, 2H).
【０５８３】
2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物60)
【０５８４】
【化２４７】
2020510664.tif 000286
化合物60 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.06分, ESI 347.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H).
【０５８５】
2-(3-フルオロ-3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物61)
【０５８６】
【化２４８】
2020510664.tif 000287
化合物61 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 365.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 20.0, 10.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 20.6, 10.3 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 4H).
【０５８７】
2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物62-E1及び62-E2)
【０５８８】
【化２４９】
2020510664.tif 000288
化合物62-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt =1.54分, ESI 387.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 4H), 3.58 - 3.36 (m, 5H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 3H), 2.45 (dd, J = 34.6, 7.4 Hz, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 95%, Rt = 1.24分.
化合物62-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt=1.54分, ESI 387.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.60 - 3.36 (m, 5H), 3.10 (td, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.28 - 1.08 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 96%, Rt = 2.45分
【０５８９】
(R)-2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物63)
【０５９０】
【化２５０】
2020510664.tif 000289
化合物63 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.43分, ESI 361.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.13 (m, 7H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 3H).
【０５９１】
(S)-2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物64)
【０５９２】
【化２５１】
2020510664.tif 000290
化合物64 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.43分, ESI 361.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 3H).
【０５９３】
2-(3-フルオロ-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物65)
【０５９４】
【化２５２】
2020510664.tif 000291
化合物65 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 405.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.11 (m, 6H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 5H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.18 - 0.96 (m, 2H).
【０５９５】
2-(3-フルオロ-3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物66)
【０５９６】
【化２５３】
2020510664.tif 000292
化合物66 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.59分, ESI 379.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.54 (m, 4H).
【０５９７】
2-(4-フルオロ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物67)
【０５９８】
【化２５４】
2020510664.tif 000293
化合物67 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.59分, ESI 419.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 6H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 4H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.19 - 0.99 (m, 2H).
【０５９９】
2-((1R,3s,5S)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)酢酸(化合物68)
【０６００】
【化２５５】
2020510664.tif 000294
化合物68 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.05分, ESI 427.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 5.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.51 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 3H), 0.75 - 0.04 (m, 14H), -0.29 - -0.54 (m, 2H).
【０６０１】
2-(4-(3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物69)
【０６０２】
【化２５６】
2020510664.tif 000295
化合物69 LC/MS A: 97%純度, UV = 254 nm, Rt = 1.34分, ESI 362.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H).
【０６０３】
(R)-2-(3-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物70)
【０６０４】
【化２５７】
2020510664.tif 000296
化合物70 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 347 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 35.1, 15.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.31 (m,5), 3.32 - 3.08 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 4H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.12分
【０６０５】
(S)-2-(3-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物71)
【０６０６】
【化２５８】
2020510664.tif 000297
化合物71 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 347.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 4H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.77分
【０６０７】
2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)酢酸(化合物72)
【０６０８】
【化２５９】
2020510664.tif 000298
化合物72 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.69分, ESI 401.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 3.44-3.35 (m, 6H), 3.19 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.96-1.81 (m, 8H), 1.81-1.69 (m, 2H).
【０６０９】
2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタンアミド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物73)
【０６１０】
【化２６０】
2020510664.tif 000299
化合物73 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.51分, ESI 347.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 4H).
【０６１１】
2-(3-(3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ウレイド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物74)
【０６１２】
【化２６１】
2020510664.tif 000300
化合物74 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.34分, ESI 334 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.36 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 2H).
【０６１３】
2-(3-(3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ウレイド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物75)
【０６１４】
【化２６２】
2020510664.tif 000301
化合物75 LC/MS C: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 348.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.23 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H),
【０６１５】
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(エナンチオマー化合物76-E1及び76-E2)
【０６１６】
【化２６３】
2020510664.tif 000302
化合物76-E1 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 375.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.98分
化合物76-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.91分, ESI 375.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 99%, Rt = 3.36分
【０６１７】
2-(4-メチル-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物77)
【０６１８】
【化２６４】
2020510664.tif 000303
化合物77 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.61分, ESI 415.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
【０６１９】
2-(4-ヒドロキシ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物78)
【０６２０】
【化２６５】
2020510664.tif 000304
化合物78 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 417 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.50 (brs, 1H), 3.53 (brs, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60 (brs, 1H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (brs, 1H), 1.98 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.9 Hz, 21H), 1.21 (brs, 2H).
【０６２１】
2-(4-メチル-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物79)
【０６２２】
【化２６６】
2020510664.tif 000305
化合物79 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 375.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
【０６２３】
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物80)
【０６２４】
【化２６７】
2020510664.tif 000306
化合物80 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.48分, ESI 397.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 6H), 2.56 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 5H).
【０６２５】
2-(2-プロピオンアミドフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物81)
【０６２６】
【化２６８】
2020510664.tif 000307
化合物81 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 508.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.96-2.25 (m, 9H), 2.15-1.69 (m, 8H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０６２７】
2-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物82)
【０６２８】
【化２６９】
2020510664.tif 000308
化合物82 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 453(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD)   δ 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 8H).
【０６２９】
2-(4-メトキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物83)
【０６３０】
【化２７０】
2020510664.tif 000309
化合物83 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 8H).
【０６３１】
3-(3-(エチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物84)
【０６３２】
【化２７１】
2020510664.tif 000310
化合物84 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 522.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０６３３】
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物85)
【０６３４】
【化２７２】
2020510664.tif 000311
化合物85 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.90分, ESI 453 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.60 (brs, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 8H).
【０６３５】
2-(4-カルバモイルフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物86)
【０６３６】
【化２７３】
2020510664.tif 000312
化合物86 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.90分, ESI 480 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.73 (brs, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.82 (m, 2H).
【０６３７】
2-(ピリジン-2-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物87)
【０６３８】
【化２７４】
2020510664.tif 000313
化合物87 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.54分, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.52 (m, 6H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 8H).
【０６３９】
2-(ピリジン-3-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物88)
【０６４０】
【化２７５】
2020510664.tif 000314
化合物88 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.48分, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.64 - 2.48 (m, 3H), 2.39 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 8H).
【０６４１】
2-(ピリジン-4-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物89)
【０６４２】
【化２７６】
2020510664.tif 000315
化合物89 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.38分, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 15.0, 8.9 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 8H).
【０６４３】
2-(2-クロロフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物90)
【０６４４】
【化２７７】
2020510664.tif 000316
化合物90 (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 1.79 (m, 8H).
【０６４５】
2-(3-クロロフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物91)
【０６４６】
【化２７８】
2020510664.tif 000317
化合物91 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.68分, ESI 471.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 8H).
【０６４７】
2-(4-クロロフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物92)
【０６４８】
【化２７９】
2020510664.tif 000318
化合物92 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.52分, ESI 471.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 3H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 8H).
【０６４９】
2-(3-カルバモイルフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物93)
【０６５０】
【化２８０】
2020510664.tif 000319
化合物93 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.09分, ESI 480.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.08 - 1.80 (m, 8H).
【０６５１】
2-(3-メトキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物94)
【０６５２】
【化２８１】
2020510664.tif 000320
化合物94 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.50分, ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.45 (ddd, J = 14.7, 10.4, 4.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.76 (m, 8H).
【０６５３】
2-(2-メトキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物95)
【０６５４】
【化２８２】
2020510664.tif 000321
化合物95 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 15.7, 8.8 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.3, 12.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.14 - 1.69 (m, 8H).
【０６５５】
2-シクロプロピル-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物96)
【０６５６】
【化２８３】
2020510664.tif 000322
化合物96 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.42分, ESI 401.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.18 - 1.07 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 1H).
【０６５７】
2-(1H-インドール-3-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物97)
【０６５８】
【化２８４】
2020510664.tif 000323
化合物97 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.52分, ESI 476 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.36 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.86 (ddt, J = 21.9, 14.3, 11.8 Hz, 8H).
【０６５９】
2-(1-オキソ-2-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)酢酸(化合物98)
【０６６０】
【化２８５】
2020510664.tif 000324
化合物98 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 387.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 (br, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
【０６６１】
2-(1-オキソ-2-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)酢酸(化合物99)
【０６６２】
【化２８６】
2020510664.tif 000325
化合物99 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.36分, ESI 373.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59 (m, 6H), 3.45-3.34 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.74 (dt, J = 12.4, 6.5 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.71 (d, J = 14.1 Hz, 2H).
【０６６３】
2-(4-((4-(ピリジン-2-イルアミノ)ブチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物100)
【０６６４】
【化２８７】
2020510664.tif 000326
化合物100 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.30分, ESI 335.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 4H), 3.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.64 (s, 4H).
【０６６５】
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物101)
【０６６６】
【化２８８】
2020510664.tif 000327
化合物101 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 375(M+H) + . 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 1H),, 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０６６７】
2-(4-(フェニル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物102)
【０６６８】
【化２８９】
2020510664.tif 000328
化合物102 LC/MS A: 100%純度, UV = 254 nm, Rt = 1.53分, ESI 437 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.56 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 2.06 (dd, J = 23.5, 11.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 6H).
【０６６９】
2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)プロパン酸(化合物103)
【０６７０】
【化２９０】
2020510664.tif 000329
化合物103 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.51分, ESI 361.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36-4.15 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６７１】
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(化合物104)
【０６７２】
【化２９１】
2020510664.tif 000330
化合物104 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.34分, ESI 376 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (m, 5H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６７３】
2-フェニル-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物105)
【０６７４】
【化２９２】
2020510664.tif 000331
化合物105 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.42分, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 4H).
【０６７５】
2-(4-フルオロ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物106)
【０６７６】
【化２９３】
2020510664.tif 000332
化合物106 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 393.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６７７】
2-(4-フルオロ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物107)
【０６７８】
【化２９４】
2020510664.tif 000333
化合物107 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.50分, ESI 455.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 5H).
【０６７９】
2-(4-メチル-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物108)
【０６８０】
【化２９５】
2020510664.tif 000334
化合物108 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 389.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.31 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.88 (ddd, J = 22.2, 13.4, 6.9 Hz, 4H), 1.73 (ddd, J = 19.4, 13.3, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H).
【０６８１】
2-(4-メチル-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物109)
【０６８２】
【化２９６】
2020510664.tif 000335
化合物109 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 451.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 6H), 1.22 (s, 3H).
【０６８３】
2-(4-ヒドロキシ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物110)
【０６８４】
【化２９７】
2020510664.tif 000336
化合物110 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.38分, ESI 391 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 14.6, 4.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 6H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６８５】
2-(4-ヒドロキシ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物111)
【０６８６】
【化２９８】
2020510664.tif 000337
(化合物111) LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 453 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 54.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 19.3, 8.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 5H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H).
【０６８７】
2-(4-フルオロ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物112)
【０６８８】
【化２９９】
2020510664.tif 000338
化合物112 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.40分, ESI 379.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H).
【０６８９】
2-(4-ヒドロキシ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物113)
【０６９０】
【化３００】
2020510664.tif 000339
化合物113 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.38分, ESI 377 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 6H).
【０６９１】
2-(2-クロロフェニル)-2-((1R,5S,6r)-6-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)酢酸(化合物114)
【０６９２】
【化３０１】
2020510664.tif 000340
化合物114 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.51分, ESI 469 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 3H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 12.0, 5.8 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H).
【０６９３】
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物115)
【０６９４】
【化３０２】
2020510664.tif 000341
化合物115 LC/MS F: 97%純度, UV 254 nm, Rt =1.896, ESI 375.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ7.8-7.75 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.27-3.21 (m, 3H), 3.11-2.99 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.16 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 8H), 1.21(d, J = 7.2 Hz, 3H)
【０６９５】
3-メトキシ-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物116)
【０６９６】
【化３０３】
2020510664.tif 000342
化合物116 LC/MS F: 96%純度, UV 254 nm, Rt =1.842, ESI 437.2(M+H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ7.72 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.28 (bs, 1H), 6.24 (d, J=7.24, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.34 (t, 1H) 3.26-3.21 (q, 5H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 8H)
【０６９７】
3-フェニル-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物117)
【０６９８】
【化３０４】
2020510664.tif 000343
化合物117 LC/MS F: 96%純度, UV 254 nm, Rt = 3.123分, ESI 451.2(M+H). 1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 5H), 2.86 (m, 1H), 2.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 3H), 1.74 - 1.35 (m, 8H)
【０６９９】
2-(4-(N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)スルファモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物118)
【０７００】
【化３０５】
2020510664.tif 000344
化合物118 LC/MS F: 96%純度, UV 254 nm ESI 397.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.22 - 6.15 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.99-2.78 (m, 5H), 2.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 6H)
【０７０１】
2-((1R,5S,6s)-6-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)酢酸(化合物119)
【０７０２】
【化３０６】
2020510664.tif 000345
化合物119 LC/MS F: 95%純度, UV 254 nm, Rt = 2.78分, ESI 359.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 (bs, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H) 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 5H).
【０７０３】
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物120)
【０７０４】
【化３０７】
2020510664.tif 000346
化合物120 LC/MS F: 95%純度, UV 254 nm ESI 333.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.83-1.7 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H).
【０７０５】
2-((1R,5S,6r)-6-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)酢酸(化合物121)
【０７０６】
【化３０８】
2020510664.tif 000347
化合物121 LC/MS F: 95%純度, UV 254 nm, Rt =2.586, ESI 359.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.52 (bs, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.78 (t, J = 3.4 Hz, 1H).
【０７０７】
2-フェニル-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物122)
【０７０８】
【化３０９】
2020510664.tif 000348
化合物122 LC/MS F: 98%純度, UV 254 nm, Rt=1.315分, ESI 409.3(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.3 - 3.22 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 3H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.2 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 5H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H).
【０７０９】
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物123)
【０７１０】
【化３１０】
2020510664.tif 000349
化合物123 LC/MS F: 97%純度, UV 254 nm, Rt = 3.218分, ESI 409.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55-2.51 (m, J = 3.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 6H)
【０７１１】
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物124)
【０７１２】
【化３１１】
2020510664.tif 000350
化合物124 LC/MS F: 99%純度, UV 254 nm, Rt = 3.232分, ESI 423.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 6H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０７１３】
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物125)
【０７１４】
【化３１２】
2020510664.tif 000351
化合物125 LC/MS F: 95%純度, UV 254 nm, Rt = 3.399分, ESI 485.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 6H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 3.31-3.26 (s, 4H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.79 - 3.72 (m, 1H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 6H).
【０７１５】
2-(4-(N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)スルファモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物126)
【０７１６】
【化３１３】
2020510664.tif 000352
化合物126 LC/MS F: 99%純度, UV 254 nm, Rt = 2.929分, ESI 411.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.49 (d, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.9 - 2.8 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 6H), 1.34 (d, J = 7.2, 3H).
【０７１７】
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ベンジル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物127)
【０７１８】
【化３１４】
2020510664.tif 000353
化合物127 LC/MS F: 97%純度, UV 254 nm, Rt = 3.216分, ESI 423.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.2 - 2.17 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 6H).
【０７１９】
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ベンジル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物128)
【０７２０】
【化３１５】
2020510664.tif 000354
化合物128 LC/MS F: 99%純度, UV 254 nm, Rt = 3.226分, ESI 437.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 3H), 3.05 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 6H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【０７２１】
一般的手順による化合物1〜28及び129〜133の調製のために使用した方法に類似した方法を使用して化合物134〜201を調製した。
【０７２２】
2-フェニル-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物134-E1及び134-E2)
【０７２３】
【化３１６】
2020510664.tif 000355
化合物134-E1 LC/MS ESI 396 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 - 7.35 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.06分
化合物134-E2 LC/MS ESI 396 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 - 7.35 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 99.5%, Rt = 2.58分
【０７２４】
2-フェニル-2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物135-E1及び135-E2
【０７２５】
【化３１７】
2020510664.tif 000356
化合物135-E1 LC/MS ESI 394.2 (M+H)+  . 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.41  (m, 5H),7.11 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.67(s,1H), 4.22(s,1H), 3.77- 3.33(m,5H),  2.79-2.68(m, 3H), 2.49(t, J = 7.6Hz, 2H), 1.92- 1.84 (m, 2H), 1.66- 1.58(m, 4H), 1.34 - 1.22(m, 4H) .キラルSFC A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 1.96分.
化合物135-E2 LC/MS ESI 394.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD δ 7.40-7.31  (m, 5H),7.003 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.231(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.55(s,1H), 4.10(s,1H), 3.63- 3.20(m,5H),2.68-2.56(m, 3H), 2.38(t, J = 7.6Hz, 2H), 1.80- 1.73(m, 2H), 1.55- 1.47(m, 4H), 1.22-1.11(m, 4H) .キラルSFC A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 3.63分.
【０７２６】
2-フェニル-2-((R)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物136-E1及び136-E2)
【０７２７】
【化３１８】
2020510664.tif 000357
化合物136-E1 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.56  (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (m, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.43 (m,1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.16分.
化合物136-E2 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.56  (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (m, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.43 (m,1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 97%, Rt = 3.68分.
【０７２８】
2-フェニル-2-((S)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物137-E1及び137-E2)
【０７２９】
【化３１９】
2020510664.tif 000358
化合物137-E1 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.52  (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.20 - 1.04 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.41分
化合物137-E2 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 3.16 (br, 1H), 3.10 - 3.00  (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.20 - 1.04 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.43分
【０７３０】
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物138-E1及び138-E2)
【０７３１】
【化３２０】
2020510664.tif 000359
化合物138-E1 LC/MS ESI 409.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 4H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.6分.
化合物138-E2 LC/MS ESI 409.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 4H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 5.6分.
【０７３２】
2-(2-メトキシフェニル)-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物139-E1及び139-E2)
【０７３３】
【化３２１】
2020510664.tif 000360
化合物139-E1 LC/MS ESI 467.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (br, 1H), 3.39 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.09 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 6H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.35分.
化合物139-E2 LC/MS ESI 467.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.6, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.15- 7.11 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.71 (br, 1H), 3.39 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.08 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 6H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.03分.
【０７３４】
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物140-E1及び140-E2)
【０７３５】
【化３２２】
2020510664.tif 000361
化合物140-E1 LC/MS ESI 423.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.74 - 2.71 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 5H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.15分
化合物140-E2 LC/MS ESI 423.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.74 - 2.71 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 5H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 4.59分
【０７３６】
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物141-E1及び141-E2)
【０７３７】
【化３２３】
2020510664.tif 000362
化合物141-E1 LC/MS ESI 433 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (s, 1H),  7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.50 - 3.23 (m, 5H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H).
化合物141-E2 LC/MS ESI 433 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.50 (m, 1H),  7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.39 - 3.23 (m, 7H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 4H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H).
【０７３８】
2-(4-クロロフェニル)-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(化合物142)
【０７３９】
【化３２４】
2020510664.tif 000363
化合物142 LC/MS ESI 483 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 8.8, 2H), 7.32 (d, J = 8.4, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 2.95 - 2.69 (m, 6H), 2.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.37 - 1.67 (m, 11H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
【０７４０】
2-(3-クロロフェニル)-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(化合物143)
【０７４１】
【化３２５】
2020510664.tif 000364
化合物143 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (s,1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.46-3.37 (m,6H), 3.01 (m,1H), 2.85(m,2H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.04(m.1H), 1.97 - 1.84 (m, 8H), 1.77(m,1H), 1.65(m,2H).
【０７４２】
2-(2-クロロフェニル)-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(エナンチオマー化合物144-E1及び144-E2)
【０７４３】
【化３２６】
2020510664.tif 000365
化合物144-E1 LC/MS ESI 483 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 7H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).キラルSFC I (50% EtOH): ee 100%, Rt = 8.05分.
化合物144-E2 LC/MS ESI 483 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.04 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 7H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 2H).キラルSFC I (50% EtOH): ee 100%, Rt = 11.00分.
【０７４４】
2-フェニル-2-((3R,3'R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1,3'-ピロリジン-1'-イル)酢酸(化合物145)
【０７４５】
【化３２７】
2020510664.tif 000366
化合物145 LC/MS ESI 435.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.45 - 7.40  (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.03 - 7.01  (m, 1H), 6.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.74  (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 1.85 (m, 16H), 1.80 - 1.44 (m, 6H).
【０７４６】
2-(3-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物146-E1及び146-E2)
【０７４７】
【化３２８】
2020510664.tif 000367
化合物146-E1 LC/MS ESI 375.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 5H), 3.13(m,1H), 2.98 (m, 1H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 5H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.81分.
化合物146-E2 LC/MS ESI 375.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.27(m,2H), 3.05 (m,2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74(m,2H), 1.61 (m, 2H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 5.23分.
【０７４８】
2-(4-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物147-E1及び147-E2)
【０７４９】
【化３２９】
2020510664.tif 000368
化合物147-E1 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 7.42 (d, J = 8.8, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 3.25 - 2.91 (m, 3H), 2.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.61 (m, 8H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.21分
化合物147-E2 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 7.42 (d, J = 8.8, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 4H), 3.25 - 2.95 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 1.55 (m, 8H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 4.29分
【０７５０】
2-(2-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物148-E1及び148-E2)
【０７５１】
【化３３０】
2020510664.tif 000369
化合物148-E1 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81- 7.39 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.73 - 2.55  (m, 4H), 2.25 - 1.55 (m, 8H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 5.41分.
化合物148-E2 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81- 7.39 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.73 - 2.55  (m, 4H), 2.25 - 1.55 (m, 8H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 7.48分.
【０７５２】
2-(3-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物149-E1及び149-E2)
【０７５３】
【化３３１】
2020510664.tif 000370
化合物149-E1 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.40 - 2.98 (m, 6H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.38 - 1.85 (m, 6H), 1.73 - 1.55 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.89分
化合物149-E2 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 5H), 3.18 - 2.84 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.31 - 1.75 (m, 6H), 1.60 - 1.45 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.40分
【０７５４】
2-(2-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物150)
【０７５５】
【化３３２】
2020510664.tif 000371
化合物150 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81-7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.24-5.10 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.71 - 2.98 (m, 8H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.38 - 1.81 (m, 6H), 1.75 - 1.55 (m, 2H).
【０７５６】
2-(4-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物151-E1及び151-E2)
【０７５７】
【化３３３】
2020510664.tif 000372
化合物151-E1 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.39 - 6.36  (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.40 - 2.91 (m, 6H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.38 - 1.82 (m, 6H), 1.72 - 1.55 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.96分.
化合物151-E2 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26  (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.31 (m, 5H), 3.18 - 2.85 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.31 - 1.72 (m, 6H), 1.60 - 1.41 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.71分.
【０７５８】
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物152-E1及び152-E2)
【０７５９】
【化３３４】
2020510664.tif 000373
化合物152-E1 LC/MS ESI 517 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 - 7.74 (m, 4H), 7.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.42 - 2.91 (m, 6H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.38 - 1.82 (m, 6H), 1.72 - 1.55 (m, 2H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.47分.
化合物152-E2 LC/MS ESI 517 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 1H), 3.45 - 2.65 (m, 8H), 2.62 - 2.55 (m, 4H), 2.21 - 1.72 (m, 6H), 1.59 - 1.42 (m, 2H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3.81分.
【０７６０】
2-(4-エチルフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物153-E1及び153-E2)
【０７６１】
【化３３５】
2020510664.tif 000374
化合物153-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J=8.4, 2H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.55-2.95 (m, 8H), 2.73 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 1.56 (m, 8H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz,  3H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.86分.
化合物153-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J=8.4, 2H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.41-2.95 (m, 8H), 2.61 - 2.38 (m, 6H), 2.10 - 1.46 (m, 8H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz,  3H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 4.99分.
【０７６２】
2-(3-エチルフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物154-E1及び154-E2)
【０７６３】
【化３３６】
2020510664.tif 000375
化合物154-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.53-2.95 (m, 8H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 2.15 - 1.56 (m, 8H), 1.35 (t, 3H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.88分.
化合物154-E2 LC/MS ESI 438 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30 - 7.14 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.43-2.99 (m, 8H), 2.62 - 2.42 (m, 6H), 2.15 - 1.46 (m, 8H), 1.25 (t, 3H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.59分.
【０７６４】
2-(2-エチルフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物155-E1及び155-E2)
【０７６５】
【化３３７】
2020510664.tif 000376
化合物155-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J=7.6, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.53-3.15 (m, 8H), 2.91 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 1.56 (m, 8H), 1.35 (t, 3H).キラルSFC F (30% MeOH): ee 100%, Rt = 3.28分.
化合物155-E2 LC/MS ESI 438 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J=7.6, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.53-3.15 (m, 8H), 2.91 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 1.56 (m, 8H), 1.35 (t, 3H).キラルSFC F (30% MeOH): ee 100%, Rt = 6.54分.
【０７６６】
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物156-E1及び156-E2)
【０７６７】
【化３３８】
2020510664.tif 000377
化合物156-E1 LC/MS ESI 478 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 - 7.70 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.51-2.95 (m, 8H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 2.18 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 1.73分
化合物156-E2 LC/MS ESI 478 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 - 7.70 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.51-2.95 (m, 8H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 2.18 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.72分
【０７６８】
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物157-E1及び157-E2)
【０７６９】
【化３３９】
2020510664.tif 000378
化合物157-E1 LC/MS ESI 478 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.49-2.85 (m, 5H), 2.75 - 2.51 (m, 7H), 2.18 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC A (25% MeOH): ee 100%, Rt = 3.28分
化合物157-E2 LC/MS ESI 478 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.50-2.95 (m, 8H), 2.73 - 2.51 (m, 4H), 2.18 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC A (25% MeOH): ee 100%, Rt = 4.83分
【０７７０】
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物158-E1及び158-E2)
【０７７１】
【化３４０】
2020510664.tif 000379
化合物158-E1 LC/MS ESI 478 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.49-2.85 (m, 8H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.16 - 1.56 (m, 8H).
化合物158-E2 LC/MS ESI 478 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.49-2.85 (m, 8H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.16 - 1.56 (m, 8H).
【０７７２】
2-((3R)-3-(4-(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物159-E1及び159-E2)
【０７７３】
【化３４１】
2020510664.tif 000380
化合物159-E1 LC/MS ESI 424 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.55 - 3.24 (m, 5H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.16 - 1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H).キラルSFC A (30% MeOH): ee 100%, Rt = 2.50分.
化合物159-E2 LC/MS ESI 424 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.21 - 1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H).キラルSFC A (30% MeOH): ee 100%, Rt = 4.40分.
【０７７４】
2-((3R)-3-(4-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物160-E1及び160-E2)
【０７７５】
【化３４２】
2020510664.tif 000381
化合物160-E1 LC/MS ESI 424 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.58 - 3.24 (m, 5H), 3.16 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.35 (m, 4H), 2.16 - 1.45 (m, 7H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.83分.
化合物160-E2 LC/MS ESI 424 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.48 - 3.24 (m, 5H), 3.16 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.35 (m, 4H), 2.16 - 1.90 (m, 4H), 1.75 - 1.50 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.84分.
【０７７６】
2-((3R)-3-(4-(5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物161-E1及び161-E2)
【０７７７】
【化３４３】
2020510664.tif 000382
化合物161-E1 LC/MS ESI 424 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 3H), 7.45 - 7.43 (m, 3H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 2H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
化合物161-E2 LC/MS ESI 424 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 3H), 7.46 - 7.44 (m, 3H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 5H), 3.11 - 3.09 (m, 1H), 2.93 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
【０７７８】
2-フェニル-2-((R)-3-((1r,4R)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロヘキシルオキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物162-E1及び162-E2)
【０７７９】
【化３４４】
2020510664.tif 000383
化合物162-E1 LC/MS ESI 436.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 2H) 1.43-1.30 (m, 3H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.83分.
化合物162-E2 LC/MS ESI 436.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.57 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H) 1.31-1.16 (m, 3H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 95.0%, Rt = 3.14分.
【０７８０】
2-(4-シクロプロポキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物163-E1及び163-E2)
【０７８１】
【化３４５】
2020510664.tif 000384
化合物163-E1 LC/MS ESI 466.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.45 (m,2H), 7.16 -7.07 (m, 3H), 6.383(d, J = 7.6Hz, 1H), 4.456(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 6H), 3.21- 3.15(m, 2H), 2.70 - 2.68(m, 2H), 2.55- 2.53(m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.91(m, 2H), 1.88- 1.55(m, 4H), 0.81- 0.79(m, 2H), 0.69- 0.68(m, 2H).
化合物163-E2 LC/MS ESI 466.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.462-7.44 (m,2H), 7.16 -7.08 (m, 3H), 6.387(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.462(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 6H), 3.21- 3.15(m, 2H), 2.72- 2.69(m, 2H), 2.56- 2.53(m, 2H), 2.2-2.00 (m, 2H), 1.89- 1.86(m, 2H), 1.78- 1.60(m, 4H), 0.81- 0.79(m, 2H), 0.69- 0.68(m, 2H).
【０７８２】
2-((R)-3-(4-(4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物164-E1及び164-E2)
【０７８３】
【化３４６】
2020510664.tif 000385
化合物164-E1 LC/MS ESI 424.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.41 (m, 5H), 6.37 (s,1H),  4.45 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.45 - 2.91 (m, 8H), 2.68-2.52 (m 4H), 2.17 (s, 3H), 2.15-1.55 (m, 8H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.48分.
化合物164-E2 LC/MS ESI 424.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.41 (m, 5H), 6.37 (s,1H),  4.41 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.45 - 3.05 (m, 8H), 2.68-2.52 (m 4H), 2.17 (s, 3H), 2.15-1.55 (m, 8H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 2.66分.
【０７８４】
2-((R)-3-(4-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物165-E1及び165-E2)
【０７８５】
【化３４７】
2020510664.tif 000386
化合物165-E1 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.08 (s,1H),  4.44 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.21(m,2H), 3.18 (m,2H), 2.98 (m, 1H), 2.77-2.58 (m 4H), 2.09 (s, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.36分.
化合物165-E2 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD δ 7.54 (s, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.06 (s,1H),  4.40 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.18 (m,2H), 2.77-2.58 (m 4H), 2.09 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 99%, Rt = 3.55分.
【０７８６】
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物166-P1及び166-P2)
【０７８７】
【化３４８】
2020510664.tif 000387
化合物166-P1 LC/MS ESI 468.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.38- 7.35 (m, 1H), 7.15 -6.95 (m, 3H), 6.37(d, J = 7.6Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.89-4.72(m,1H),4.19 (s, 1H), 3.64-3.36(m,6H), 3.24-3.20 (m,2H), 2.72-2.68(m, 2H), 2.55-2.51(m,2H), 2.14-2.11(m,2H), 1.89-1.86(m,2H), 1.71-1.56 (m,4H), 1.38-1.35(m, 6H).
化合物166-P2 LC/MS ESI 468.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.38- 7.35(m, 1H), 7.15 -6.95 (m, 3H), 6.37(d, J =6.8Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 4.74--4.71(m,1H),4.18(s, 1H), 3.64-3.36(m,6H), 3.24-3.05 (m,2H), 2.72-2.68(m, 2H), 2.55-2.51(m,2H), 2.20-2.00(m,2H), 1.89-1.86(m,2H), 1.71-1.56 (m,4H), 1.38-1.35(m, 6H).
【０７８８】
2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物167-P1及び167-P2)
【０７８９】
【化３４９】
2020510664.tif 000388
化合物167-P1 LC/MS ESI 452 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.55-3.15 (m, 10H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.20 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC C (25% MeOH): ee 100%, Rt = 0.97分.
化合物167-P2 LC/MS ESI 452 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.55-3.15 (m, 10H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.20 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC C (25% MeOH): ee 100%, Rt = 1.73分.
【０７９０】
2-(2-メトキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物168)
【０７９１】
【化３５０】
2020510664.tif 000389
化合物168 LC/MS ESI 440 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.48-6.44 (m, 1H), 4.94-4.79 (m, 1H), 4.20- 4.15 (m, 1H), 3.77 - 2.95 (m, 11H), 2.58 -2.50 (m, 4H), 2.15-1.49 (m, 8H).
【０７９２】
2-(2-エトキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物169)
【０７９３】
【化３５１】
2020510664.tif 000390
化合物169 LC/MS ESI 454 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 3H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.17- 4.10 (m, 3H), 3.55 - 3.11 (m, 8H), 2.72 -2.50 (m, 4H), 2.15-1.38 (m, 11H).
【０７９４】
2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物170-E1及び170-E2)
【０７９５】
【化３５２】
2020510664.tif 000391
化合物170-E1 LC/MS ESI 452.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 6H), 3.29-3.20 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H ), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 41.7%, Rt = 2.55分.
化合物170-E2 LC/MS ESI 452.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.54-3.36 (m, 6H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H ), 2.60- 2.53 (m, 2H ), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 57.7%, Rt = 4.22分.
【０７９６】
2-(2-メトキシフェニル)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物171-E1及び171-E2)
【０７９７】
【化３５３】
2020510664.tif 000392
化合物171-E1 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50-7.43(m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.52(d, J=7.6Hz, 1H), 5.01 (s,1H), 3.91(s, 3H), 3.47-3.43(m, 3H), 3.33-3.00 (m, 3H), 2.80-2.77(m, 2H), 2.65-2.62(m, 2H), 2.40-2.10(m, 2H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.75-1.68(m, 3H),1.52- 1.24(m, 6H).
化合物171-E2 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.43(m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.52(d, J=7.2Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.47-3.43(m, 4H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.80-2.63(m, 5H), 2.45-2.12(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.68-1.65(m, 3H),1.52- 1.24(m, 6H).
【０７９８】
2-(4-エトキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物172-E1及び172-E2)
【０７９９】
【化３５４】
2020510664.tif 000393
化合物172-E1 LC/MS ESI 454 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H),  6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.11 (m, 8H), 2.72 -2.52 (m, 4H), 2.20-1.55 (m, 8H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.59分
化合物172-E2 LC/MS ESI 454 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H),  6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 2.95 (m, 8H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.45 (m, 8H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 4.18分
【０８００】
2-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物173-E1及び173-E2)
【０８０１】
【化３５５】
2020510664.tif 000394
化合物173-E1 LC/MS ESI 508 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.95 (s,3H), 3.70 - 3.32 (m, 6H), 3.12 -3.08(m, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.13-1.49 (m, 8H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.34分.
化合物173-E2 LC/MS ESI 508 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.95 (s,3H), 3.70 - 3.32 (m, 6H), 3.12 -3.08(m, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.13-1.49 (m, 8H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3.25分.
【０８０２】
2-(4-tert-ブトキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物174)
【０８０３】
【化３５６】
2020510664.tif 000395
化合物174 LC/MS ESI 482 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 6H), 3.20 -3.05 (m, 2H), 2.75-2.54 (m, 4H), 2.20-1.58 (m, 8H), 1.36 (s, 9H).
【０８０４】
2-(4-シアノフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物175-E1及び175-E2)
【０８０５】
【化３５７】
2020510664.tif 000396
化合物175-E1 LC/MS ESI 435 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77 -7.71 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 5H), 3.20 - 2.97 (m, 3H),  2.75 -2.59 (m, 4H), 2.22-1.65 (m, 8H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.26分.
化合物175-E2 LC/MS ESI 435 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77 -7.71 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.51 - 3.15 (m, 7H), 2.85 -2.57 (m, 5H), 2.15-1.55 (m, 8H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 3.06分.
【０８０６】
2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロポキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物176-E1及び176-E2)
【０８０７】
【化３５８】
2020510664.tif 000397
化合物176-E1 LC/MS ESI 464 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.20 - 2.89 (m, 4H),  2.72 -2.59 (m, 4H), 2.20-1.85 (m, 6H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 0.79分
化合物176-E2 LC/MS ESI 464 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 5H), 3.09 - 2.95 (m, 1H),  2.78 -2.55 (m, 6H), 2.10-1.85 (m, 6H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 90%, Rt = 2.65分
【０８０８】
2-(3,5-ジメチルフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物177-E1及び177-E2)
【０８０９】
【化３５９】
2020510664.tif 000398
化合物177-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.52 - 3.24 (m, 9H), 2.80 -2.69 (m, 4H), 2.31-2.15 (m, 8H), 1.93-1.65 (m, 6H).
化合物177-E2 LC/MS ESI 438 (M+H)+  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.50 - 3.10 (m, 9H), 2.80 -2.68 (m, 4H), 2.31-2.15 (m, 8H), 1.93-1.65 (m, 6H).
【０８１０】
2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物178-E1及び178-E2)
【０８１１】
【化３６０】
2020510664.tif 000399
化合物178-E1 LC/MS ESI 449.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.86 (M, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.68 (M, 3H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.12 (M, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.12分.
化合物178-E2 LC/MS ESI 449.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.86 (M, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.68 (M, 3H), 2.62 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.12 (M, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.57分.
【０８１２】
2-(4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物179)
【０８１３】
【化３６１】
2020510664.tif 000400
化合物179 LC/MS ESI 361 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 6H), 2.58 - 2.48 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 4H), 1.83 - 1.55 (m, 7H).
【０８１４】
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物180)
【０８１５】
【化３６２】
2020510664.tif 000401
化合物180 LC/MS ESI 497 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 2H), 6.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 11.8 Hz, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 22.2, 11.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 8H).
【０８１６】
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物181-E1及び181-E2)
【０８１７】
【化３６３】
2020510664.tif 000402
化合物181-E1 LC/MS ESI 495 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 18.8, 7.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 97%, Rt = 5.83分.
化合物181-E2 LC/MS ESI 495 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.76 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.3, 12.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 94%, Rt = 13.18分.
【０８１８】
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物182-E1及び182-E2)
【０８１９】
【化３６４】
2020510664.tif 000403
化合物182-E1 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.33 (m, 1H), 5.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.78 - 4.52 (m, 1H), 4.75 - 4.40 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.57 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.46 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 6H), 1.14 (s, 2H).キラルHPLC L (70%EtOH): ee 100%, Rt = 17.25分.
化合物182-E2 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.33 (m, 1H), 5.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.79 - 4.52 (m, 1H), 4.76 - 4.40 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 3.57 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.46 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 6H), 1.14 (s, 2H).キラルHPLC L (70%EtOH): ee 100%, Rt = 22.66分.
【０８２０】
2-(2-クロロフェニル)-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物183-E1及び183-E2)
【０８２１】
【化３６５】
2020510664.tif 000404
化合物183-E1 LC/MS ESI 483.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.08 - 3.73 (m, 4H), 3.60 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.42 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.05 (m, 2H).キラルHPLC K (50%EtOH): ee 100%, Rt = 12.44分.
化合物183-E2 LC/MS ESI 483.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 - 3.75 (m, 4H), 3.62 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.42 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.05 (m, 2H).キラルHPLC K (50%EtOH): ee 100%, Rt = 22.79分.
【０８２２】
2-(2-シクロプロポキシフェニル)-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物184-E1及び184-E2)
【０８２３】
【化３６６】
2020510664.tif 000405
化合物184-E1 LC/MS ESI 505 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.50 - 3.84 (m, 7H), 3.55 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.7, 12.5 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.04 - 0.75 (m, 4H).キラルH (45% MeOH): ee 100%, Rt = 17.33分.
化合物184-E2 LC/MS ESI 505 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.49 - 3.82 (m, 7H), 3.57 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 19.2, 13.0 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.74 (m, 4H).キラルH (45% MeOH): ee 99%, Rt = 22.42分.
【０８２４】
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-((R)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物185-E1及び185-E2)
【０８２５】
【化３６７】
2020510664.tif 000406
化合物185-E1 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (t, J = 23.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 6H), 1.25 - 1.07 (m, 2H).キラルHPLC K (70%EtOH): ee 100%, Rt = 13.9分
化合物185-E2 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.08 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 6H), 1.26 - 1.08 (m, 2H).キラルHPLC K (70%EtOH): ee 100%, Rt = 25.5分
【０８２６】
2-(2-クロロフェニル)-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物186-E1及び186-E2)
【０８２７】
【化３６８】
2020510664.tif 000407
化合物186-E1 LC/MS ESI 497.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.15 - 2.88 (m, 3H), 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.34 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.13分.
化合物186-E2 LC/MS ESI 497.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.26 - 1.09 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 86%, Rt = 2.44分.
【０８２８】
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-((R)-3-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物187-E1及び187-E2)
【０８２９】
【化３６９】
2020510664.tif 000408
化合物187-E1 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (m, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.40 (td, J = 15.8, 8.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (40% EtOH): ee 95%, Rt = 7.8分.
化合物187-E2 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.68 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 3.46 - 3.29 (m, 5H), 3.21 - 2.86 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (40% EtOH): ee 100%, Rt = 9.6分.
【０８３０】
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-(3-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物188-E1及び188-E2)
【０８３１】
【化３７０】
2020510664.tif 000409
化合物188-E1 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (dd, J = 16.8, 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.69 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.06 (m, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.31 (dt, J = 12.8, 4.8 Hz, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 6H).キラルSFC F (40% EtOH): ee 100%, Rt = 9.14分
化合物188-E2 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.39 - 4.07 (m, 3H), 3.90 - 3.43 (m, 4H),   3.34-3.26(m, 3H),  2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 39.5 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.53 (d, J = 38.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 16.7, 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (40% EtOH): ee 96%, Rt = 11.57分
【０８３２】
2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物189-E1及び189-E2)
【０８３３】
【化３７１】
2020510664.tif 000410
化合物189-E1 LC/MS ESI 517.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 15.8, 9.5 Hz, 6H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 1.46 (m, J = 92.1 Hz, 5H).キラルSFC F (45% EtOH): ee 100%, Rt = 9.14分.
化合物189-E2 LC/MS ESI 517.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 19.8, 13.7 Hz, 6H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.14 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 23.8, 16.9 Hz, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 41.3, 26.8 Hz, 3H).キラルSFC F (45% EtOH): ee 100%, Rt = 9.14分.
【０８３４】
2-(3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-1,3'-ビアゼチジン-1'-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(エナンチオマー化合物190-E1及び190-E2)
【０８３５】
【化３７２】
2020510664.tif 000411
化合物190-E1 LC/MS ESI 489.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 4H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 4H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 0.73分.
化合物190-E2 LC/MS ESI 489.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.66 (s, 4H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.67 (d, J = 45.8 Hz, 4H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.61 (s, 4H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.85分.
【０８３６】
2-((R)-3-(3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物191-E1及び191-E2)
【０８３７】
【化３７３】
2020510664.tif 000412
化合物191-E1 LC/MS ESI 517.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.76-7.71 (m, 4H), 7.20-7.18  (m, 1H), 6.40-6.38  (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (d, J = 31.7 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.17 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.96-1.90 (m, 4H).キラルHPLC J (30% EtOH): ee 100%, Rt = 13.53分.
化合物191-E2 LC/MS ESI 517.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79-7.72 (m, 4H), 7.22-7.18  (m, 1H), 6.43-6.38  (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (d, J = 31.7 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.18 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.97-1.90 (m, 4H).キラルHPLC J (30% EtOH): ee 100%, Rt = 24.12分.
【０８３８】
2-((R)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物192-E1及び192-E2)
【０８３９】
【化３７４】
2020510664.tif 000413
化合物192-E1 LC/MS ESI 531.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.2, 7.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.77- 2.72 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 23.6, 12.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.89 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.20 - 0.99 (m, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 1.27分.
化合物192-E2 LC/MS ESI 531.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.73 (s, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.68 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 4.19分.
【０８４０】
2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(エナンチオマー化合物193-E1及び193-E2)
【０８４１】
【化３７５】
2020510664.tif 000414
化合物193-E1 LC/MS ESI 517.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (dd, J = 20.3, 8.1 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.91 (d, J = 67.7 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.00 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 11.3 Hz, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 0.93分
化合物193-E2 LC/MS ESI 517.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (dd, J = 19.2, 8.2 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.61 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.00 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.17 (d, J = 11.8 Hz, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3.78分
【０８４２】
2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物194-E1及び194-E2)
【０８４３】
【化３７６】
2020510664.tif 000415
化合物194-E1 LC/MS ESI 492.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 - 7.69 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 5H), 3.21 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 2H).
化合物194-E2 LC/MS ESI 492.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 - 7.70 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 5H), 2.90 (s, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 5H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 3H).
【０８４４】
2-(3-クロロフェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物195-E1及び195-E2)
【０８４５】
【化３７７】
2020510664.tif 000416
化合物195-E1 LC/MS ESI 458.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.32 (ddd, J = 29.1, 13.4, 8.3 Hz, 5H), 3.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 4H), 1.39 - 1.28 (m, 2H).
化合物195-E2 LC/MS ESI 458.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 5H), 2.76 (d, J = 65.3 Hz, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.29 (m, 3H).
【０８４６】
2-(2-エチルフェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物196-E1及び196-E2)
【０８４７】
【化３７８】
2020510664.tif 000417
化合物196-E1 LC/MS ESI 452.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.76 (ddd, J = 14.9, 7.4, 2.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.78 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.32 (m, 7H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物196-E2 LC/MS ESI 452.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.43 - 3.26 (m, 5H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.79 (ddt, J = 22.1, 14.7, 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０８４８】
2-(2-メトキシフェニル)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物197-E1及び197-E2)
【０８４９】
【化３７９】
2020510664.tif 000418
化合物197-E1 LC/MS ESI 454.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.4, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.82 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.54 - 3.28 (m, 5H), 3.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 11.5, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (ddd, J = 14.0, 12.9, 7.5 Hz, 4H), 1.39 - 1.30 (m, 2H). ).キラルSFC F (45% EtOH): ee 100%, Rt = 2.41分.
化合物197-E2 LC/MS ESI 454.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.80 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.48 - 3.26 (m, 6H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 2H).キラルSFC F (45% EtOH): ee 99%, Rt = 3.8分.
【０８５０】
2-(2-エチルフェニル)-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物198-E1及び198-E2)
【０８５１】
【化３８０】
2020510664.tif 000419
化合物198-E1 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.46-3.40 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルHPLC K (50% EtOH): ee 100%, Rt = 5.40分.
化合物198-E2 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルHPLC K (50% EtOH): ee 100%, Rt = 7.56分.
【０８５２】
2-(2-エチル-4-フルオロフェニル)-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物199-E1及び199-E2)
【０８５３】
【化３８１】
2020510664.tif 000420
化合物199-E1 LC/MS ESI 442.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.45- 3.40 (m, 4H), 2.95- 2.90 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).キラルSFC B (20% MeOH): ee 100%, Rt = 1.96分
化合物199-E2 LC/MS ESI 442.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.45- 3.42 (m, 4H), 2.98- 2.90 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H).キラルSFC B (20% MeOH): ee 100%, Rt = 3.19分.
【０８５４】
2-(2-エチルフェニル)-2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物200-E1及び200-E2)
【０８５５】
【化３８２】
2020510664.tif 000421
化合物200-E1 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 4H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルSFC F (60% MeOH): ee 100%, Rt = 2.96分.
化合物200-E2 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 4H), 2.84 (dq, J = 22.2, 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルSFC F (60% MeOH): ee 98%, Rt = 4.89分.
【０８５６】
2-((R)-3-(メチル(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物201-E1及び201-E2)
【０８５７】
【化３８３】
2020510664.tif 000422
化合物201-E1 LC/MS ESI 437.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 16.2, 10.0 Hz, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 6H), 2.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.38 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H).
化合物201-E2 LC/MS ESI 437.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.74 - 1.56 (m, 4H), 1.41 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
【０８５８】
[実施例34]
αvβ6結合に対する化合物の蛍光偏光アッセイ
蛍光偏光法(FP)アッセイを使用して、フルオレセイン標識したペプチドGRGDLGRLとの結合競合を介して、化合物活性を測定した。アッセイでは、2mMマンガン塩化物中の試験化合物、0.1mM塩化カルシウム、pH7.3の20mMHEPES緩衝液、150mM塩化ナトリウム、0.01%Triton X-100、2%DMSO、及び3nMのフルオレセイン標識したペプチドと共に10nMのインテグリンαvβ6をインキュベートした。アッセイを384-ウェルプレート内で実行した。両方のアッセイバージョンに対して、22℃で15分間、インテグリンタンパク質を試験化合物と共に予備インキュベートしてから、フルオレセイン標識したペプチドを加えた。フルオレセイン標識したペプチドを加えた後、アッセイを22℃で1時間インキュベートし、蛍光偏光を測定した。非線形回帰、4パラメーターカーブフィッティングでIC50値を決定した(図1)。
【０８５９】
参照による援用
本明細書で引用された米国特許及び米国特許出願公報のすべては、参照により本明細書に組み込まれている。
【０８６０】
均等物
当業者であれば、所定の実験を使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態との多くの均等物を認識する、又は確定することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることを意図する。
【図１−１】
2020510664.tif 000473
【図１−２】
2020510664.tif 000474
【国際調査報告】
2020510664.tif 000475
2020510664.tif 000476
2020510664.tif 000477