(57)【要約】本技術は、ＩＡＰによって媒介されるがんおよびウイルス感染の治療に関連する化合物、組成物、および方法に関する。特に、本化合物および組成物は、ＩＡＰ媒介性卵巣がんおよびＢ型肝炎感染を治療するために使用され得る。2020528902.tif 000075
2020528902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
2020528902.tif 000064
、その立体異性体、または前記化合物もしくは前記化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘが、前記リンカーへの結合であるか、または前記リンカーが、ピロリジン環の２、３、または４の位置に結合している場合、Ｘが、
2020528902.tif 000065
から選択され、式中、
Ｙが、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３が、置換されているまたは置換されていないＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基から独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、または置換されているもしくは置換されていないＣ１−６アルキル基であり、
ｍが、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎが、０、１、または２であり、
リンカーが、以下：
2020528902.tif 000066
および
2020528902.tif 000067
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
リンカーが、
2020528902.tif 000068
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、リンカーへの結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
リンカーが、
2020528902.tif 000069
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが、１、２、または３である、請求項１または５に記載の化合物。
【請求項７】
リンカーが、
2020528902.tif 000070
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、リンカーへの結合である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
リンカーが、
2020528902.tif 000071
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、２または３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
リンカーが、
2020528902.tif 000072
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが、１、２、または３である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
リンカーが、式Ｉの化合物のピロリジンの３位に結合している、請求項１、５、６、または９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、
2020528902.tif 000073
であり、ｎが、１である、請求項１、５、６、または９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、
2020528902.tif 000074
であり、Ｙが、Ｆである、請求項１、５、６、または９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチル基である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチル基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチル基である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、表Ｉの任意の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項２１】
ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染を治療するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
ＩＡＰによって媒介される前記がんまたはウイルス感染が、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染からなる群から選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染に罹患している対象に、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与すること、または請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を投与することを含む、治療方法。
【請求項２４】
前記がんまたはウイルス感染が、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／５３６，７５５号の利益を主張し、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本技術は、宿主細胞ＩＡＰ（ｃＩＡＰ）を含むアポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）に拮抗することに関連する化合物、組成物、および方法に関する。特に、本発明の化合物および組成物は、例えば、卵巣がんおよび慢性Ｂ型肝炎感染を含む様々ながんを治療するために使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
背景
プログラム細胞死とも称されるアポトーシスは、多細胞生物で発生する重要かつ高度に制御された細胞プロセスであり、アポトーシス機能不全は、ヒトのがんの特徴である。アポトーシスタンパク質１および２の細胞阻害剤（ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２）ならびにアポトーシスタンパク質のＸ連鎖阻害剤（ＸＩＡＰ）などのアポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）は、新しいクラスのがん治療の魅力的な標的として特定されている。
【０００４】
２０１５年、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉａなど（ＰＮＡＳ，２０１５，１１２（１８），５８０３−５８０８（非特許文献１））は、アポトーシスタンパク質（ｃＩＡＰ）の宿主細胞阻害剤に拮抗する臨床段階の薬剤ビリナパントが、ＨＢＶのマウスモデルにおけるＨＢＶ感染の肝細胞の殺傷を促進することを実証した。したがって、ｃＩＡＰの拮抗薬は、慢性ＨＢＶ感染の治療にも有効であり、ウイルスの除去を促進し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉａなど（ＰＮＡＳ，２０１５，１１２（１８），５８０３−５８０８
【発明の概要】
【０００６】
概要
一態様では、本技術は、式Ｉによる化合物:
2020528902.tif 000003
、その立体異性体、または化合物もしくは化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、リンカーへの結合であるか、またはリンカーは、ピロリジン環の２、３、または４の位置（上記のように番号付けられた位置）に結合している場合、Ｘは、
2020528902.tif 000004
から選択され、
式中、Ｙは、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、置換されているまたは置換されていないＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基から独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、または置換されているもしくは置換されていないＣ１−６アルキル基であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、０、１、または２であり、
リンカーは、以下：
2020528902.tif 000005
および
2020528902.tif 000006
からなる群から選択される。
【０００７】
関連する態様では、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む組成物が、提供される。
【０００８】
別の態様では、薬学的組成物が提供され、薬学的組成物は、有効量の、様々ながん（例えば、卵巣、卵管、腹膜がん）またはウイルス感染（例えば、慢性Ｂ型肝炎感染）などのＩＡＰ媒介性障害または状態を治療するための本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物を含む。
【０００９】
別の態様では、ｃＩＡＰ媒介性障害状態に罹患している対象に、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を投与すること、または、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を含む薬学的組成物を投与することを含む方法が、提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
様々な態様では、本技術は、ｃＩＡＰの作用を拮抗するための、ならびにｃＩＡＰ媒介性障害および状態の治療のための化合物および方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示される方法において有用な薬学的組成物および薬剤に製剤化することができる。薬学的製剤および薬剤の調製における化合物の使用も提供される。
【００１１】
以下で定義されるように、以下の用語が全体を通して使用される。
【００１２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、要素を記載する文脈において、（特に、後続の特許請求の範囲の文脈において）「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」および同様の指示語などの単数形冠詞は、本明細書において別段の記載がないか、または文脈によって明確に矛盾することがない限り、単数形および複数形の両方を網羅するよう解釈されることになっている。本明細書の値の範囲の記載は、本明細書において別段の記載がない限り、この範囲内に入る各別個の値に対して、個々に言及する簡便法として働くと意図されるに過ぎず、各別個の値は、本明細書で個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される方法は全て、本明細書において別段の記載がない限り、または文脈によって明確に矛盾することがない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書で提供される任意のおよび全ての例えば、または例示的な用語（例えば、「など」）の使用は単に、実施形態をより良好に明らかにするよう意図されており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲に制限を与えるものではない。本明細書におけるいかなる用語も、請求されていないあらゆる要素を不可欠なものとして示していると解釈されるべきではない。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」は、当業者に理解され、使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者には明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約（ａｂｏｕｔ）」はその特定の用語のプラスまたはマイナス１０％を意味する。
【００１４】
一般に、水素またはＨなどのある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むように定義されている場合、重水素およびトリチウムも含まれる。したがって、トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２、およびＳ３５などの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内である。そのような標識を本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかになるであろう。
【００１５】
一般に、「置換されている」は、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられている、以下に定義される有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換されている基は、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）への１つ以上の結合が、二重または三重結合を含む１つ以上の結合によってヘテロ原子に置き換えられている基も含む。したがって、別段の指定がない限り、置換されている基は、１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換されている基は、１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン類（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル類；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル類（オキソ）；カルボキシレート類；エステル類；ウレタン類；オキシム類；ヒドロキシルアミン類；アルコキシアミン類；アラルコキシアミン類；チオール類；スルフィド類；スルホキシド類；スルホン類；スルホニル類；スルホンアミド類；アミン類；Ｎ−オキシド類；ヒドラジン類；ヒドラジド類；ヒドラゾン類；アジド類；アミド類；尿素類；アミジン類；グアニジン類；エナミン類；イミド類；イソシアネート類；イソチオシアネート類；シアネート類；チオシアネート類；イミン類；ニトロ基類；ニトリル類（すなわち、ＣＮ）などが挙げられる。
【００１６】
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では１〜８、１〜６、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が含まれる。分岐状アルキル基の例には、限定されないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれる。代表的な置換されているアルキル基には、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されていてもよく、限定されないが、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルなどが含まれる。
【００１７】
シクロアルキル基には、環（複数可）に３〜１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では３〜１０、３〜８、または３〜４、５、もしくは６個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アルキル基が含まれる。例示的な単環式シクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７個の範囲である。二環式および三環式環系には、限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどの架橋シクロアルキル基および縮合環の両方が含まれる。置換されているシクロアルキル基は、上記で定義した非水素および非炭素基で１回以上置換されてもよい。しかしながら、置換されているシクロアルキル基には、上記で定義した直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されている環も含まれる。代表的な置換されているシクロアルキル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で置換されてもよい、２，２−、２，３−、２，４−２，５−または２，６−二置換されているシクロヘキシル基であってもよい。
【００１８】
シクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したシクリル基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４〜１６個の炭素原子、４〜１２個の炭素原子、および典型的には４〜１０個の炭素原子を有する。置換されているシクリルアルキル基は、基のアルキル部分、シクリル部分、またはアルキル部分およびシクリル部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換されているアルケニル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で一置換、二置換、または三置換されてもよい。
【００１９】
アルケニル基には、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、または３つの炭素−炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、限定されないが、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が含まれる。代表的な置換されているアルケニル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で一置換、二置換、または三置換されてもよい。
【００２０】
シクロアルケニル基には、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する、上記で定義したシクロアルキル基が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１つ、２つ、または３つの二重結合を有してもよいが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、４〜１４個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、５〜１４個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子、または５、６、７、もしくは８個の炭素原子さえ有する。シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。
【００２１】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したシクロアルケニル基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。置換されているシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、またはアルキル部分およびシクロアルケニル部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換されているシクロアルケニルアルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
【００２２】
アルキニル基には、２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では、２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、限定されないが、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれる。代表的な置換されているアルキニル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で一置換、二置換、または三置換されてもよい。
【００２３】
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。本明細書のアリール基には、単環式、二環式、および三環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基が含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含み、他では、基の環部分に６〜１２個の炭素原子を含む、または６〜１０個の炭素原子さえ含む。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。「アリール基」という語句は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含む基を含むが、環員の１つに結合したアルキル基またはハロ基などの他の基を有するアリール基は含まない。むしろ、トリルなどの基は、置換されているアリール基と呼ばれる。代表的な置換されているアリール基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよい。例えば、一置換されているアリール基には、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で置換されてもよい、二、三、四、五、もしくは六置換されているフェニル基またはナフチル基が含まれる。
【００２４】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したアリール基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、または７〜１０個の炭素原子を含む。置換されているアラルキル基は、基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分およびアリール部分の両方で置換されてもよい。代表的なアラルキル基には、限定されないが、ベンジルおよびフェネチル基、および４−インダニルエチルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。代表的な置換されているアラルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
【００２５】
ヘテロシクリル基には、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）および３つ以上の環員を含む非芳香族環化合物が含まれ、そのうちの１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１６の環員を有する単環式、二環式、および三環式環を含むが、他のこのような基は、３〜６、３〜１０、３〜１２、または３〜１４の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニル基などの芳香族、部分不飽和、および飽和環系を包含する。「ヘテロシクリル基」という語句は、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。この語句には、限定されないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含む架橋多環式環系も含まれる。しかしながら、この語句は、環員の１つに結合したアルキル、オキソ、またはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含まない。むしろ、これらは、「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基には、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジアニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含まれる。代表的な置換されているヘテロシクリル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの様々な置換基で二、三、四、五、もしくは六置換されている、または二置換されている、ピリジルまたはモルホリニル基であってもよい。
【００２６】
ヘテロアリール基は、５つ以上の環員を含む芳香族環化合物であり、そのうちの１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。ヘテロアリール基には、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれる。ヘテロアリール基には、インドリル基などの全ての環が芳香族である縮合環化合物が含まれ、２，３−ジヒドロインドリル基などの環の１つのみが芳香族である縮合環化合物が含まれる。「ヘテロアリール基」という語句は、縮合環化合物を含むが、この語句は、アルキル基などの環員の１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基は含まない。むしろ、そのような置換を有するヘテロアリール基は、「置換されているヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換されているヘテロアリール基は、上記に列記された置換基などの様々な置換基で１回以上置換されてもよい。
【００２７】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したヘテロシクリル基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分およびヘテロシクリル部分の両方で置換されてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、限定されないが、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾール−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドール−２−イル−プロピルが含まれる。代表的な置換されているヘテロシクリルアルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
【００２８】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したヘテロアリール基への結合で置き換えられた、上記で定義したアルキル基である。置換されているヘテロアラルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル部分およびヘテロアリール部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換されているヘテロアラルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
【００２９】
アルコキシ基は、水素原子への結合が上記で定義した置換されているまたは置換されていないアルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）である。線状アルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。分岐状アルコキシ基の例には、限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。シクロアルコキシ基の例には、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。代表的な置換されているアルコキシ基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
【００３０】
本明細書で使用される「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、各々２〜５個の炭素原子を含む−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指し得る。同様に、「アリールオイル」および「アリールオイルオキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−アリール基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
【００３１】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合した置換されているまたは置換されていないアリール基、およびアルキルの酸素原子に結合した置換されているまたは置換されていないアラルキル基を指す。例には、限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれる。代表的な置換されているアリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
【００３２】
本明細書で使用される「カルボキシレート」という用語は、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、−ＣＯＯＲ７０および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｇ基を指す。Ｒ７０は、本明細書で定義される置換されているまたは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｇは、カルボキシレート保護基である。カルボキシレート保護基は、当業者に周知である。本明細書に記載される手順を使用して付加または除去することができるカルボキシレート基機能の保護基の広範なリストは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）（本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりその全体ならびにいかなるおよび全ての目的のために本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
【００３４】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）という用語には、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２および−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７２基が含まれる。Ｒ７１およびＲ７２は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基には、限定されないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれる。いくつかの実施形態では、アミドは−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）であり、基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、他では、アミドは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり、基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。
【００３５】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００３６】
ウレタン基には、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７４基が含まれる。Ｒ７３およびＲ７４は、独立して、本明細書で定義される置換されているまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ７３は、Ｈであってもよい。
【００３７】
本明細書で使用される「アミン」（または「アミノ」）という用語は、−ＮＲ７５Ｒ７６基を指し、Ｒ７５およびＲ７６は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態では、アミンは、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００３８】
「スルホンアミド」という用語には、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ７９および−ＮＲ７８ＳＯ２Ｒ７９基が含まれる。Ｒ７８およびＲ７９は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。したがって、スルホンアミド基には、限定されないが、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれる。本明細書のいくつかの実施形態では、スルホンアミドは、−ＮＨＳＯ２−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と呼ばれる。
【００３９】
「チオール」という用語は−ＳＨ基を指し、「スルフィド」は−ＳＲ８０基を含み、「スルホキシド」は−Ｓ（Ｏ）Ｒ８１基を含み、「スルホン」は−ＳＯ２Ｒ８２基を含み、「スルホニル」は−ＳＯ２ＯＲ８３を含む。Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、各々独立して、本明細書で定義される置換されているまたは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態では、スルフィドは、アルキルチオ基、−Ｓ−アルキルである。
【００４０】
「尿素」という用語は、−ＮＲ８４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４１】
「アミジン」という用語は、−Ｃ（ＮＲ８７）ＮＲ８８Ｒ８９および−ＮＲ８７Ｃ（ＮＲ８８）Ｒ８９を指し、Ｒ８７、Ｒ８８、およびＲ８９は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４２】
「グアニジン」という用語は、−ＮＲ９０Ｃ（ＮＲ９１）ＮＲ９２Ｒ９３を指し、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、およびＲ９３は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４３】
「エナミン」という用語は、−Ｃ（Ｒ９４）＝Ｃ（Ｒ９５）ＮＲ９６Ｒ９７および
−ＮＲ９４Ｃ（Ｒ９５）＝Ｃ（Ｒ９６）Ｒ９７を指し、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、およびＲ９７は、各々独立して、水素、本明細書で定義される置換されているもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４４】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００４５】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたはそのイオン化形態、−Ｏ−を指し得る。「ヒドロキシアルキル」基は、ＨＯ−ＣＨ２−などのヒドロキシル置換されているアルキル基である。
【００４６】
「イミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９８Ｃ（Ｏ）Ｒ９９を指し、Ｒ９８およびＲ９９は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４７】
「イミン」という用語は、−ＣＲ１００（ＮＲ１０１）および−Ｎ（ＣＲ１００Ｒ１０１）基を指し、Ｒ１００およびＲ１０１は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であるが、但し、Ｒ１００およびＲ１０１が両方同時に水素ではないことを条件とする。
【００４８】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３を指す。
【００５１】
「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【００５２】
「トリアルキルアンモニウム」という用語は、−Ｎ（アルキル）３基を指す。トリアルキルアンモニウム基は正に帯電しているため、典型的には、ハロゲンアニオンなどの関連アニオンを有する。
【００５３】
「イソシアノ」という用語は、−ＮＣを指す。
【００５４】
「イソチオシアノ」という用語は、−ＮＣＳを指す。
【００５５】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理活性を保持し、生物学的に望ましくない酸または塩基付加塩を含む（例えば、塩は過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性ではなく、生物学的利用可能である）。本技術の化合物が、例えば、アミノ基などの塩基性基を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、ヒドロホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）で形成され得る。本技術の化合物が、例えばカルボン酸基などの酸性基を有する場合、アルカリおよび土類アルカリ金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋）などの金属、アンモニア、または有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）、または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチン）と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、またはその遊離塩基または遊離酸形態の精製化合物をそれぞれ適切な酸または塩基と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することにより調製することができる。
【００５６】
当業者は、本技術の化合物が互変異性、立体配座異性、幾何異性、および／または立体異性の現象を示し得ることを理解するであろう。本明細書および特許請求の範囲内の式の図面は、可能な互変異性型、立体配座異性型、立体化学、または幾何異性型の１つのみを表すことができるため、本技術は、本明細書に記載の有用性の１つ以上を有する化合物のあらゆる互変異性型、立体配座異性型、立体化学および／または幾何異性型、ならびにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することを理解されたい。
【００５７】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性型を指す。異性型の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるかによって異なる場合がある。例えば、水溶液中では、グアニジンは、プロトン性有機溶液中に次の異性型を示してもよく、互いの互変異性体とも呼ばれる。
2020528902.tif 000007
【００５８】
構造式による化合物の表現に限界があるため、本明細書に記載の化合物の全ての化学式は、化合物の全ての互変異性型を表し、本技術の範囲内であることを理解されたい。
【００５９】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）には、特定の立体化学が明示的に示されていない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ型が含まれる。したがって、本技術で使用される化合物には、説明から明らかなように、任意のまたは全ての不斉原子で濃縮または分解された光学異性体が含まれる。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体は全て本技術の範囲内である。
【００６０】
一態様では、本技術は、上記の式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物である。
2020528902.tif 000008
変数リンカー、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉの化合物に関して定義され得る。
【００６１】
式ＩまたはＩＡの化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、
2020528902.tif 000009
である。いくつかのこのような実施形態では、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態では、リンカーは、
2020528902.tif 000010
である。いくつかのこのような実施形態では、ｎは、０または１である。
【００６２】
式ＩまたはＩＡの化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、
2020528902.tif 000011
である。いくつかのこのような実施形態では、ｍは、１、２、または３であり得る。例えば、ｍは、２であり得る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、リンカーは、
2020528902.tif 000012
である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、リンカーは、
2020528902.tif 000013
である。いくつかのこのような実施形態では、ｍは、２または３であり得る。例えば、ｍは、２であり得る。
【００６５】
いくつかの実施形態では、リンカーは、
2020528902.tif 000014
である。いくつかのこのような実施形態では、ｍは、１、２、または３であり得る。例えば、ｍは、２であり得る。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｘは、リンカーへの結合である。ある特定の実施形態では、リンカーは、式ＩまたはＩＡの化合物のピロリジンの３位に結合している。式ＩまたはＩＡの化合物の任意の実施形態では、ｍは、１、２、または３である。
【００６７】
式ＩまたはＩＡの化合物の任意の実施形態では、Ｘは、
2020528902.tif 000015
であり得る。任意のこのような実施形態では、ｎは、１であり得る。
【００６８】
式ＩまたはＩＡの化合物の任意の実施形態では、Ｘは、
2020528902.tif 000016
であり得る。任意のこのような実施形態では、ｎは、１であり得る。
【００６９】
任意の実施形態では、Ｘは、
2020528902.tif 000017
であり得る。任意のこのような実施形態では、Ｙは、Ｆであり得る。
【００７０】
式ＩまたはＩＡの化合物の任意の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチル基であり得る。式ＩまたはＩＡの化合物の任意の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチル基であり得る。任意の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルであり得、および／またはＲ２は、メチルであり得、および／またはＲ３は、メチルであり得る。
【００７１】
本技術の一態様では、式Ｉの化合物の態様および実施形態のいずれか１つと、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物が提供される。関連する態様では、ＩＡＰ、例えばｃＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染を治療するための、式Ｉの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を含む、薬学的組成物が提供される。ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染は、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染であり得る。
【００７２】
別の態様では、ＩＡＰ、例えばｃＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染に罹患している対象に、式Ｉの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を投与すること、または式Ｉの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染は、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染であり得る。
【００７３】
「有効量」とは、所望の効果を生み出すのに必要な化合物または組成物の量を指す。有効量の一例には、限定されないが、ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染の治療を含む治療（医薬）用途に許容される毒性および生物学的利用能レベルをもたらす量または投与量が含まれる。ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染は、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染であり得る。有効量の別の例には、例えば、ウイルス力価などのウイルス感染に関連する症状を低減することができる量または投与量が含まれる。本明細書で使用される「対象」または「患者」は、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類などの哺乳動物である。典型的には、対象はヒトであり、好ましくは、ＦＸＲ媒介性またはＴＧＲ５媒介性障害または状態に罹患している、または罹患していると疑われるヒトである。「対象」および「患者」という用語は互換的に使用され得る。
【００７４】
したがって、本技術は、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）のいずれか、および薬学的に許容される担体または１つ以上の賦形剤もしくは充填剤を含む、薬学的組成物および薬剤を提供する。組成物は、本明細書に記載の方法および治療において使用され得る。そのような組成物および薬剤は、限定されないが式Ｉの化合物を含む、本明細書に記載の任意の化合物の有効量を含む。薬学的組成物は、単位剤形で包装され得る。
【００７５】
薬学的組成物および薬剤は、血漿および／または肝脂質レベルの増加の作用に関連する障害を予防および治療するために、本技術の１つ以上の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって調製することができる。本明細書に記載される化合物および組成物は、限定されないが、本明細書に記載されるものを含む、ＩＡＰに関連するまたはそれによって媒介されるがんまたはウイルス感染を予防または治療する製剤および薬剤を調製するために使用され得る。そのような組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液、または溶液の形態であり得る。本組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、経鼻、膣投与による、または埋め込みリザーバを介した、様々な投与経路用に製剤化することができる。非経口または全身投与には、限定されないが、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉内注射が含まれる。以下の剤形は、例として与えられ、本技術を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７６】
経口、口腔、および舌下投与の場合、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸薬、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットは、固体剤形として許容される。これらは、例えば、本技術の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、デンプンまたは他の添加剤などの少なくとも１つの添加剤と混合することにより調製することができる。適切な添加物は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマー、またはグリセリドである。任意選択で、経口剤形は、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、またはパラベンもしくはソルビン酸などの防腐剤、またはアスコルビン酸、トコフェロール、もしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味料、または芳香剤など、投与を補助する他の成分を含むことができる。錠剤および丸薬は、当該分野で公知の適切なコーティング材料でさらに処理されてもよい。
【００７７】
経口投与用の液体剤形は、水などの不活性希釈剤を含み得る薬学的に許容される乳剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、および溶液の形態であり得る。薬学的製剤および薬剤は、限定されないが、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどの無菌液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製することができる。経口または非経口投与のために、薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を添加してもよい。
【００７８】
上記のように、懸濁液は油を含んでいる場合がある。そのような油には、限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、およびオリーブ油が含まれる。懸濁調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルも含み得る。懸濁製剤は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコールなどのアルコールを含み得る。限定されないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル類、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素、ならびに水も懸濁製剤に使用してもよい。
【００７９】
注射可能な剤形は一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製され得る水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤で調製される溶液相または懸濁液の形態であり得る。許容される溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、または等張生理食塩水が含まれる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として用いてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、天然または合成の油、脂肪酸、モノ−、ジ−、またはトリグリセリドを含む不揮発性である。
【００８０】
注射の場合、薬学的製剤および／または薬剤は、上述の適切な溶液で再構成するのに適した粉末であり得る。これらの例には、限定されないが、凍結乾燥、回転乾燥、もしくは噴霧乾燥粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれる。注射の場合、製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせを任意選択で含んでもよい。
【００８１】
本技術の化合物は、鼻または口からの吸入により肺に投与することができる。吸入に適した薬学的製剤には、任意の適切な溶媒と、限定されないが、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせなどの任意の他の化合物と、を含む、溶液、スプレー、乾燥粉末、またはエアロゾルが含まれる。担体および安定剤は、特定の化合物の要件によって異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤において）エアロゾルは、典型的には、吸入による本技術の化合物の送達に使用される。
【００８２】
本技術の化合物の局所（口腔および舌下を含む）または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体または賦形剤、および必要に応じて任意の防腐剤または緩衝剤と混合することができる。粉末およびスプレーは、例えば、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤で調製され得る。軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤も含み得る。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る本技術の化合物の流動を増加させることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供する（例えば、経皮パッチの一部として）か、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させるかのいずれかにより制御することができる。
【００８３】
上述の代表的な剤形に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者に公知であり、したがって本技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８４】
本技術の製剤は、以下に記載されるように、短時間作用性、速放性、長時間作用性、および持続放出性であるように設計され得る。したがって、薬学的製剤は、制御放出用または徐放用に製剤化することもできる。
【００８５】
本組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態を含み得るか、または長期貯蔵および／または送達効果を提供するために持続放出形態で投与され得る。したがって、薬学的製剤および薬剤は、ペレットまたはシリンダーに圧縮され、デポー注射またはステントなどの移植片として筋肉内または皮下に埋め込まれてもよい。そのような移植片は、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの既知の不活性材料を用いる場合がある。
【００８６】
特定の投与量は、対象の疾患の状態、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組み合わせに応じて調整することができる。有効量を含む上記の剤形のいずれも、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本技術の範囲内である。
【００８７】
当業者は、例えば、所望の治療応答が観察されるまで、本技術の化合物を増加する量で患者に単に投与することによって、有効量を容易に決定することができる。本技術の化合物は、１日あたり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇの正常な人の場合、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。しかしながら、使用される特定の投与量は、当業者により適切と考えられるように異なり得るか、または調整され得る。例えば、投与量は、患者の要件、治療される状態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性を含むいくつかの要因に依存し得る。特定の患者に対する最適な投与量の決定は、当業者に周知である。
【００８８】
本技術による治療の治療効果を決定するために、様々なアッセイおよびモデルシステムを容易に用いることができる。
【００８９】
本技術の組成物および方法の有効性は、例えば、血流中のトリグリセリドの減少など、高脂血症の症状の減少によっても示され得る。本技術の組成物および方法の有効性は、慢性肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、結腸直腸がん、または脳卒中の徴候および症状の減少によっても示され得る。
【００９０】
本明細書に記載の示される状態の各々について、試験対象は、プラセボ治療を受けた対象または他の適切な対照対象と比較して、対象の障害によって引き起こされた、またはそれに関連する１つ以上の症状（複数可）において、１０％、２０％、３０％、５０％以上の減少、最大７５〜９０％、または９５％以上の減少を示す。
【００９１】
一態様では、本技術の化合物は、治療用途に適した量または投与量で患者に投与される。一般に、本技術の化合物を含む単位投与量は、患者の考慮事項に応じて変化する。そのような考慮事項には、例えば、年齢、プロトコル、状態、性別、疾患の程度、禁忌、併用療法などが含まれる。これらの考慮事項に基づく例示的な単位投与量はまた、当業者によって調整または修正され得る。例えば、本技術の化合物を含む患者の単位投与量は、１×１０−４ｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ、好ましくは１×１０−３ｇ／ｋｇ〜１．０ｇ／ｋｇで変化し得る。本技術の化合物の投与量はまた、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで変化し得る。
【００９２】
本技術の化合物または塩、薬学的組成物、誘導体、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、ラセミ混合物、またはその互変異性型の調製または使用により、本技術の利点を図示し、当業者をさらに補助するために、本明細書において実施例が提供される。本技術の好ましい態様をより完全に図示するために、本明細書において実施例も提示される。実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本技術の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。実施例は、上記の本技術の変形形態、態様、または態様のいずれかを含むか組み込むことができる。変形、態様、または上記の態様は各々、任意または全ての他の変形、態様、または本技術の態様の変形をさらに含むか、または組み込むこともできる。
【実施例】
【００９３】
一般的な合成および分析の詳細
全ての試薬および材料は、商業的製造供給元から購入されたものであるか、または購入されたものであった。
【００９４】
代表的な一般合成スキーム
以下の化合物は、当業者に知られている手順を使用して、以下の合成スキームに示されるように調製された、または調製することができる。
スキーム１：化合物Ｉの合成スキーム
2020528902.tif 000018
【００９５】
実施例１：化合物Ｉの合成（スキーム１）：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル］ピロリジン−２−カルボキシレート（化合物Ｉ−３）：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロヘキシル酢酸（５ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５ｇ、１１６．０６ｍｍｏｌ）、およびベンジル（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート（９．４ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４．８ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ）を室温でバッチ式に添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を、水およびブラインで連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、無色の油として７．９ｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３。
【００９６】
ベンジル（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］ピロリジン−２−カルボキシレート（化合物Ｉ−４）：ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ−３（７．９ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｍ）中の塩化水素の溶液を添加した。得られた溶液を、室温で６時間撹拌した。残渣を真空下で濃縮した。これにより、白色固体として６．５ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２。
【００９７】
ベンジル（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］−２−シクロヘキシルアセチル］ピロリジン−２−カルボキシレート（化合物Ｉ−５）：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパン酸（３．２ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．１ｇ、４７．２０ｍｍｏｌ）、および化合物Ｉ−４（６．５ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７．２ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）を室温でバッチ式に添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、水およびブラインで連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、橙色の油として８．０ｇ（９６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３。
【００９８】
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］−２−シクロヘキシルアセチル］ピロリジン−２−カルボン酸（化合物Ｉ−６）：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物Ｉ−５（９．７ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．９７ｇ）を添加した。得られた溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。固体を、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。これにより、白色固体として６．５ｇ（８１％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．３。
【００９９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバメート（化合物Ｉ−８）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（３．１ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（３．１６ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で６時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、白色固体として４．２４ｇ（９５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１。
【０１００】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバメート（化合物Ｉ−９）：ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ−８（３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（３．１８ｇ、３６．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（５４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８．７ｇ、２６．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２下、１００℃で一晩撹拌した。固体を、濾過した。得られた混合物を、５０ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を、水およびブラインで連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、淡黄色の油として１．１６ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［４−［（５Ｒ）−５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバメート（化合物Ｉ−１０）：ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ−８（１．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｉ−９（１．１６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．８６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。固体を、濾過した。得られた混合物を、１５ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を、水およびブラインで連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：６、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、黄色固体として１．３ｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．４。
【０１０２】
（１Ｒ）−５−［４−［（５Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（化合物Ｉ−１１）：ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ−１０（１．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中の塩化水素の溶液を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。残渣を真空下で濃縮した。これにより、黄色固体として８４０ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．３。
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−５−［４−［（５Ｒ）−５−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］−２−シクロヘキシルアセチル］ピロリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］カルバモイル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（化合物Ｉ−１２）：ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ−６（１．７５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、および化合物Ｉ−１１（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を室温でバッチ式に添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで１５ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた混合物を、５×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、水およびブラインで連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９９：１、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、淡黄色の固体として９６３ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２２０。
【０１０４】
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−５−［４−［（５Ｒ）−５−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物Ｉ−１２（９６３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。残渣を真空下で濃縮した。粗生成物を、エチルＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（７：３、ｖ／ｖ）を用いて逆カラムに適用した。これにより、白色固体として３７２ｍｇ（４６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１９．８。
2020528902.tif 000019
【０１０５】
スキーム１について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０１０６】
2020528902.tif 000020
（２Ｓ，２’Ｓ，２９Ｓ，３４Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｒ，１’Ｒ）−５，５’−（ピペラジン−１，４−ジイル）ビス（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５，１−ジイル））ビス（１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）（化合物Ｉ−Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６７．６。
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【０１０７】
2020528902.tif 000022
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｒ）−５−［４−［（５Ｒ）−５−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１１．７。
【０１０８】
2020528902.tif 000023
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（４−（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＣ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．５。
【０１０９】
スキーム２：化合物ＩＩの合成スキーム
2020528902.tif 000024
【０１１０】
スキーム２：化合物ＩＩの合成スキーム（続き）
2020528902.tif 000025
【０１１１】
実施例２：化合物ＩＩの合成（スキーム２）：
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ］ピロリジン−２−カルボン酸（化合物ＩＩ−２）：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物ＩＶ−３（１．８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１８５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させて、黄色の油として表題化合物（１ｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１。
【０１１２】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ］ピロリジン−２−カルボン酸（化合物ＩＩ−３）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物ＩＩ−２（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（９９０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に０℃で滴加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濃縮して、黄色固体として表題化合物（１．５ｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２。
【０１１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−ジベンジル４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＩ−４）：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物ＩＩ−３（１．５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および（ブロモメチル）ベンゼン（１．９ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として表題化合物（１．２ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２。
【０１１４】
３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１，５−ビス［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロパン酸（化合物ＩＩ−５）：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物ＩＩ−４（１．２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（１．０２ｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２。
【０１１５】
（２Ｓ，４Ｓ）−ジベンジル４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＩ−６）：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＩＩ−５（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（１２ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物（８８０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２。
【０１１６】
（２Ｓ，４Ｓ）−ジベンジル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＩ−７）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩ−６（８８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、塩化メタンスルホニル（２６８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で滴加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（１．０７ｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２。
【０１１７】
（２Ｓ，４Ｓ）−ジベンジル４−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＩ−８）：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩ−７（１．１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油として表題化合物（１．２ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．３。
【０１１８】
（２Ｓ，４Ｓ）−ジベンジル４−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＩ−９）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物ＩＩ−８（１．２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、橙色の油として表題化合物（９７０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．３。
【０１１９】
（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−テトラベンジル４，４’−（３，３’−（ピペラジン−１，４−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ）ジピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＩ−１０）：ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の化合物ＩＩ−９（９７０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＩＩ−７（８２５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油として表題化合物（８２４ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７７．４。
【０１２０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−カルボキシピロリジン−３−イル］オキシ］プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］ピロリジン−２−カルボン酸（化合物ＩＩ−１１）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩ−１０（８２４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させて、黄色の油として表題化合物（４００ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．３。
【０１２１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−カルボキシピロリジン−３−イル］オキシ］プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］ピロリジン−２−カルボン酸（化合物ＩＩ−１２）：ＤＣＭ（７ｍＬ）中の化合物ＩＩ−１１（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０７．８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４４８．２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に０℃で滴加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として表題化合物（２２０ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．４。
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−２−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＩ−１３）：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物ＩＩ−１２（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３９９．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７１．３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１５４．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として表題化合物（２８０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８７．６。
【０１２３】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−１４）：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物ＩＩ−１３（２８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（１２５ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８７．５。
【０１２４】
ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］−２−シクロヘキシルアセチル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−２−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］カルバモイル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（化合物ＩＩ−１５）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物ＩＶ−１６（２０５．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０７．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４１．１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、および化合物ＩＩ−１４（１２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１３、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２１８ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０４．１。
【０１２５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ）：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の化合物ＩＩ−１５（２１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから４２％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７分で白色固体として表題化合物（２０ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３５．８。
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【０１２６】
スキーム２について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０１２７】
2020528902.tif 000027
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］−５−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０００．３。
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【０１２８】
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（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−５−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２７．７。
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【０１２９】
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（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−５−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−Ｃ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５５．６。
2020528902.tif 000032
【０１３０】
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（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−Ｄ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８４．４。
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【０１３１】
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（Ｓ，Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−４，４’−（（ピペラジン−１，４−ジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（１−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド）（化合物ＩＩ−Ｅ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０７．６。
【０１３２】
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（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−Ｆ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５１．７。
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【０１３３】
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（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ペンタノイル］−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ペンタノイル］−５−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−Ｇ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８３．７。
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【０１３４】
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（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロブチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロブチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−Ｈ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８０．４。
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【０１３５】
スキーム３：化合物ＩＩＩの合成スキーム
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【０１３６】
実施例３：化合物ＩＩＩの合成（スキーム３）：
化合物ＩＩＩは、スキーム３に従って調製することができる。Ｂｏｃ−Ｐｒｏアミド（ＩＩＩ−２）は、水または他の適切な溶媒中のＢｏｃ−Ｐｒｏとアンモニアおよびカップリング剤（例えば、カルボニルジイミダゾール）との反応から形成される。チアゾールエステルＩＩＩ−４は、アミドＩＩＩ−３を、Ｐ２Ｓ８と反応させて、中間体チオアミドＩＩ−３を形成し、続いて、エチル２−オキソ−３−ブロモ−プロピオネートと反応させることによって形成することができる。（例えば、ＬｉＯＨ）によるエチルエステルの加水分解およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングによるヒドロキサメートの形成（例えば、ＨＢＴＵまたは他の適切なアミンカップリング試薬による）により、Ｎ−ＢｏｃヒドロキサメートＩＩＩ−６が得られる。適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の４−フルオロフェニルグリニャール試薬とのその後の反応により、フルロフェニルケトンＩＩＩ−７が得られる。化合物ＩＩＩ−７をピペラジンに曝露すると、二価の前駆体ＩＩＩ−８が形成される。後者の化合物は、酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）でＮ脱保護され得、その後、例えば、シクロヘキシルグリシンおよびアラニンアミノ酸誘導体をインストールするために連続的なペプチド合成条件にさらされ、スキーム３に示す化合物ＩＩＩを提供し得る。
【０１３７】
スキーム４：化合物ＩＶの合成スキーム
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【０１３８】
スキーム４：化合物ＩＶの合成スキーム（続き）
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【０１３９】
実施例４：化合物ＩＶの合成（スキーム４）：
（２Ｓ，４Ｓ）−ジベンジル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＶ−２）：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（９．５ｇ、３５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．８ｇ、７８．６３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＢｎＢｒ（１８．２ｇ、１０７．２１ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で滴加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として表題化合物（１０．０ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３。
【０１４０】
（２Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−ジベンジル−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＶ−３）：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−２（１０．０ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６．８ｇ、５６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イノエート（４．３ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で滴加した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として表題化合物（９．０ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２。
【０１４１】
（Ｅ）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−１，５−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アクリル酸（化合物ＩＶ−４）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−３（４．８ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、黄色の油として表題化合物（４．３ｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１。
【０１４２】
（２Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−ジベンジル−４−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＶ−５）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−４（２．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として表題化合物（１．８ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３。
【０１４３】
（２Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−ジベンジル−４−（３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロプ−１−エニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＶ−６）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−５（１．７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物のｐＨ値を、ＮａＯＨ（２Ｎ）で７に調整した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、淡黄色の油として表題化合物（１．５ｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３。
【０１４４】
（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−テトラベンジル−４，４’−（１Ｅ，１’Ｅ）−３，３’−（ピペラジン−１，４−ジイル）ビス（３−オキソプロプ−１−エン−３，１−ジイル）ビス（オキシ）ジピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＶ−７）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−４（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９５６．９ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、化合物ＩＶ−６（１．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として表題化合物（１．０ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０１．３。
【０１４５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−カルボキシピロリジン−３−イル］オキシ｝プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ｝ピロリジン−２−カルボン酸（化合物ＩＶ−８）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−７（７３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１７２．９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、淡黄色の油として表題化合物（３００ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２。
【０１４６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−カルボキシピロリジン−３−イル］オキシ｝プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ｝ピロリジン−２−カルボン酸（化合物ＩＶ−９）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−８（５０８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（５３４．３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物（６５０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．２。
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル］オキシ｝プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ｝−２−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＶ−１０）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−９（６５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９０３．２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７６７．５ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（３４９．７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物（３２０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１５．６。
【０１４８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−オキソ−３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル］オキシ｝プロパノイル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＶ−１１）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−１０（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物のｐＨ値を、ＮａＯＨ（２Ｎ）で７に調整した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、淡黄色の油として表題化合物（７２ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１５．３。
【０１４９】
ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパンアミド］−２−シクロヘキシルアセチル］−５−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル］オキシ｝プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ｝−２−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］カルバモイル｝エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（化合物ＩＶ−１７）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−１６（２８９．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２９．２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、化合物ＩＶ−１１（２７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物（７０ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３１．５。
【０１５０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−５−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル］オキシ｝プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＶ）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−１７（７０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：１）カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム１９×１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１１％Ｂから３３％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．８分
２）カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム１９×１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で３０％Ｂから５５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：１０分で、白色固体として表題化合物（４．６ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６３．５。
2020528902.tif 000045
【０１５１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセテート（化合物ＩＶ−１３）：トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物（２４６ｍｇ、５１．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３。
【０１５２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−シクロヘキシルアセテート（化合物ＩＶ−１４）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−１３（２４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、無色の油として表題化合物（１７０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．３。
【０１５３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−シクロヘキシルアセテート（化合物ＩＶ−１５）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（１８９．１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３６３．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、化合物ＩＶ−１４（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として表題化合物（３４０ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．３。
【０１５４】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−シクロヘキシル酢酸（化合物ＩＶ−１６）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物ＩＶ−１５（３４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、淡黄色の油として表題化合物（２９０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２。
【０１５５】
スキーム４について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０１５６】
2020528902.tif 000046
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＶ−Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２７．６。
2020528902.tif 000047
【０１５７】
2020528902.tif 000048
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＶ−Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５５．７。
2020528902.tif 000049
【０１５８】
2020528902.tif 000050
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−４−｛３−［４−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−５−｛［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル］オキシ｝プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＶ−Ｃ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８１．６。
2020528902.tif 000051
【０１５９】
2020528902.tif 000052
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＶ−Ｄ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８３．５。
2020528902.tif 000053
【０１６０】
2020528902.tif 000054
（Ｓ，Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−４，４’−（（ピペラジン−１，４−ジイルビス（３−オキソプロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド）（化合物ＩＶ−Ｅ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１１．７。
【０１６１】
2020528902.tif 000055
（Ｓ，Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−４，４’−（（ピペラジン−１，４−ジイルビス（３−オキソプロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（１−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド）（化合物ＩＶ−Ｆ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３７．７。
【０１６２】
2020528902.tif 000056
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロブチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−４−［３−［４−（３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロブチル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロポキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＶ−Ｇ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝５５５．４。
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【０１６３】
スキーム５：化合物Ｖの合成スキーム
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【０１６４】
実施例５：化合物Ｖの合成（スキーム５）：
２−［２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（化合物Ｖ−２）：ＤＣＭ（３００．０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタン−１−オール（１０．５ｇ、９８．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４．７ｇ、３８．４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．３ｇ、２００．６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４０．３ｇ、２１１．３９３ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、真空で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（３２．１ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１。
【０１６５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−４）：Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１０．１ｇ、６０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１８．１ｇ、２１５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中のベンジルカルボノクロリデート（１２．６ｇ、７３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、混合物に０℃で滴加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。水相のｐＨ値を、ＨＣｌ（１Ｍ）で３〜４に調整した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、白色固体として表題化合物（７．２ｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．１。
【０１６６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［２−（２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−カルボキシピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］ピロリジン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−５）：ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中の化合物Ｖ−４（１．９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ＮａＨ（８３２ｍｇ、２０．８０ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の化合物Ｖ−２（１．９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に０℃で滴加した。混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物のｐＨ値を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整し、真空で蒸発させた。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０：４０、ｖ／ｖ）を用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（６８０ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．３。
【０１６７】
ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］−２−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｖ−６）：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物Ｖ−５（６８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（５１９ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．５ｍＬ）、８．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（８０：２０、ｖ／ｖ）を用いる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として表題化合物（６７１．６ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５９．４。
【０１６８】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−４−［２−（２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｖ−７）：ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の化合物Ｖ−６（７８１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６１０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させて、淡黄色の油として表題化合物（４６０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４。
【０１６９】
ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］−２−シクロヘキシルアセチル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］−２−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］カルバモイル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（化合物Ｖ−８）：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物Ｖ−７（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、化合物ＩＶ−１６（４９３．６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、ＨＡＴＵ（８８８．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４：６、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（９８：２、ｖ／ｖ）を用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として表題化合物（６３０ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０７．７。
【０１７０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−４−［２−（２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］−５−［［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｖ）：ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の化合物Ｖ−８（６３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７８１ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を、真空で蒸発させた。残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で５３％Ｂから６９％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：８．５５分で、オフホワイト色の固体として表題化合物（２３．８ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４０．３。
2020528902.tif 000059
【０１７１】
スキーム６：本技術の、選択された二価化合物
2020528902.tif 000060
【０１７２】
変数Ｒ１、ｍ、およびｎは、本明細書で定義される値のいずれかを有し得る。
【０１７３】
スキーム７：本技術の、選択された二価化合物
2020528902.tif 000061
【０１７４】
各出現時の変数Ｒ１およびｍは、本明細書で定義される値のいずれかを有し得る。
【０１７５】
実施例６：選択された二価化合物の合成
スキーム１、スキーム２、スキーム４、またはスキーム５について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、スキーム６の化合物を調製することができる。
【０１７６】
実施例７：選択された二価化合物の合成
スキーム２〜５について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、スキーム７の化合物を調製することができる。
【０１７７】
実施例８：生物学的アッセイ
アッセイプロトコル
ＩＡＰは、がんの発生の主な原因の１つであり、抗アポトーシスタンパク質の過剰発現に起因し得る。このプロトコルは、ＦＰ（蛍光偏光）技術を使用して、ＸＩＡＰ  Ｂｉｒ３ドメイン、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２の３つの結合アッセイを確立する。使用される蛍光プローブは、５−カルボキシフルオレセイン（ＡｂｕＲＰＦＫ−５ＦＡＭ）にコンジュゲートした合成ペプチドである。蛍光偏光値（ｍＰ）は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって検出され、タンパク質および蛍光マーカーの結合度を反映するために使用された。アッセイに使用する試薬および機器を、以下に列挙し、続いて、プロトコルを示す。
【０１７８】
2020528902.tif 000062
【０１７９】
（ａ）適切な試験管で最終化合物濃度の１００倍を調製し、５ｕＬの化合物（「ｃｐｄ」）を、１０％ＤＭＳＯを含む４５μＬの１倍の反応緩衝液に移す。
（ｂ）最終参照化合物濃度は、１００００、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．４、４１．２、１３．７、４．５７、１．５２、０．５１、０．１７、および０ｎＭである。つまり、濃度の１００倍は、１０００、３３３．３、１１１．１、３７．０４、１２．３４、４．１２、１．０．４６、０．１５、０．０５、０．０１７、および０μＭである。最終試験化合物濃度は、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．４、４１．２、１３．７、４．５７、１．５２、０．５１、０．１７、０．０５７、および０ｎＭである。つまり、濃度の１００倍は、３３３．３、１１１．１、３７．０４、１２．３４、４．１２、１．０．４６、０．１５、０．０５、０．０１７、０．００５７、および０μＭである。
（ｃ）ステップ２．１．１．２で準備したマルチチャンネルピペットを使用して、各用量の酵素８μＬ／ウェルを、３８４ウェルマイクロプレート（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４  Ｆ  Ｐｌｕｓ、６００８２６０）に添加する。
（ｄ）１０００ｒｐｍで遠心分離する。
（ｅ）ステップ（ａ）で準備したマルチチャンネルピペットを使用して、２μＬ／ウェルの化合物を、３８４ウェルマイクロプレート（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４  Ｆ  Ｐｌｕｓ、６００８２６０）に添加する。
（ｆ）１０００ｒｐｍでＲＴ、１５分間遠心分離する。
（ｇ）マルチチャンネルピペットを使用して、同じ３８４ウェルマイクロプレートに、１０ｕＬ／ウェルの基質（ステップ２．１．１．３で準備）を添加することによって、アッセイを開始する。
（ｈ）１０００ｒｐｍで遠心分離する。
（ｉ）アッセイプレートを覆い、２５℃で６０分間インキュベートする。
（ｊ）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４でｍＰを読み取り、ｍＰ値でＩＣ５０をプロットする。
（ｋ）データ分析：ＩＣ５０は、収集されたデータの非線形回帰分析に基づいて決定された。
【０１８０】
生物学的データ
本明細書に記載の本技術の化合物は、上記のプロトコルに従って試験されたか、または試験され、上記のアッセイの１つ以上において１ｕＭ以下のＩＣ５０値を示すか、または示すと予想される。ある特定の化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を示すか、または示すことが期待され、他の化合物は、上記の結合アッセイのうちの１つ以上において、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を示すか、または示すと予想される。選択された化合物の例示的な結果を、表１に示す。
【０１８１】
【表１】
2020528902.tif 000063
Ａ：０．１〜１０ｎＭ
Ｂ：１０ｎＭ超〜１００ｎＭ
Ｃ：１００ｎＭ超〜１ｕＭ
【０１８２】
等価物
ある特定の実施形態を図示し、説明したが、当業者は、前述の明細書を読んだ後、本明細書に記載される本技術の化合物もしくは塩、薬学的組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、その互変異性体もしくはラセミ混合物に対する変更、同等物の置換、および他の種類の改変をもたらすことができる。上記の各態様および実施形態は、他の態様および実施形態のいずれかまたは全てに関して開示されたそのような変形形態または態様もそこに含むかまたは組み込むことができる。
【０１８３】
本技術はまた、本技術の個別の態様の単一の例示として意図される、本明細書に記載の特定の態様に関して限定されるべきではない。当業者には明らかであるように、その意図および範囲から逸脱することなく、本技術の多くの変更および変形形態が行われ得る。本技術の範囲内の機能的に同等の方法は、本明細書に列挙されたものに加えて、前述の説明から当業者に明らかとなる。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本技術が、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物、または生物系に限定されず、これらは当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用する用語は、単に特定の態様を説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その中の定義、およびそれらのいずれの等価物によってのみ示される本技術の広さ、範囲、および意図によってのみ例示と見なされることが意図される。
【０１８４】
本明細書で実例として説明される実施形態は、本明細書に具体的には開示されていないいかなる要素以上の要素、制限以上の制限の不在下でも適切に実施され得る。したがって、例えば、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広範にかつ制限なしで読まれることになっている。さらに、本明細書で採用される用語および表現は、説明の用語として使用されており、制限の用語として使用されてはおらず、このような用語および表現の使用において、示されおよび説明される特徴またはその部分のいかなる等価物も除外することを意図するものではなく、特許請求された技術の範囲内で種々の変更が可能であることが認識される。さらに、「から本質的になる」という句は、具体的に引用される複数の要素、および特許請求される技術の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響しない追加の要素を含むよう理解されることになっている。「からなる」という句は、指定されていないいかなる要素も除外する。
【０１８５】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュグループのメンバーの任意の個別のメンバーまたはサブグループの観点から記載されることを認識するであろう。一般的な開示に含まれるより狭い種および亜属のグループ分けの各々も、本発明の一部を形成する。これには、削除された材料が本明細書に具体的に列挙されているかどうかに関係なく、属から任意の主題を除去する条件または否定的な制限を伴う本発明の一般的な説明が含まれる。
【０１８６】
当業者には理解されるように、任意のおよび全ての目的のために、特に書面による説明を提供する観点から、本明細書に開示される全ての範囲は、その可能な部分範囲および部分範囲の組み合わせをも包含する。いかなる列挙された範囲も、少なくとも等しい半分、１／３、１／４、１／５、１／１０などへと分解される同じ範囲を十分に説明および可能にするものとして容易に認識することができる。非限定例として、本明細書で考察される各範囲は、下位の１／３、中間の１／３、および上位の１／３などへと容易に分解されることができる。また、当業者によって理解されることになっているように、「最高」、「少なくとも」、「より大きな」、「より小さな」、およびこれらに類するものなどの言葉は全て、列挙された数を含み、先に考察した下位範囲へと後に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各々の個別の部材を含む。
【０１８７】
全ての刊行物、特許出願、発行された特許、および本明細書で参照される他の文書（例えば、ジャーナル、記事、および／または教科書）は、各々の個別の刊行物、特許出願、発行された特許、または他の文書が、その全体が参照によって組み込まれるように具体的かつ個別的に示されるように、参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれる本文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
【０１８８】
他の実施形態は、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲と共に、以下の特許請求の範囲に記載される。
【国際調査報告】
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