(57)【要約】  本発明は、ムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体のアゴニストであり、ムスカリン及びＭ４受容体によって媒介される疾患の治療において有用である化合物に関する。これらの化合物を含有する医薬組成物及び化合物の治療用途も提供される。提供される化合物は、式：2020523396.tif 000101  の化合物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ４は、本明細書で定義されるとおりである。
2020523396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2020523396.tif 000094
の化合物又はその塩であって、式中、
Ｘ１及びＸ２が、一緒になって合計５〜９個の炭素原子及び０又は１個の酸素原子を含有し、かつ以下の部分：
【化２】
2020523396.tif 000095
が１個以上のフッ素原子で任意選択的に置換された単環式又は二環式環系を形成するように一緒に結合する、飽和炭化水素基であり、
Ｒ１が、ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５ＯＲ６；Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＯＲ５；ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＣＯＲ５；ＣＨ２ＣＯＯＲ５；ＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＣＯＮＲ５ＯＲ６；ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６；ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；ＣＨ２ＯＣＯＲ５；ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であって、前記炭化水素基の１又は２個であるが全てではない炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換されてもよい、Ｃ１〜６非芳香族炭化水素基；並びにＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された４、５、若しくは６員環から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、又は１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基の１又は２個であるが全てではない炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立して、水素、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、若しくは６員環で任意選択的に置換された非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、あるいはＲ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若しくは二環式環を形成することができる、化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５ＯＲ６；Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＲ５；１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキル基；並びにＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された４、５又は６員環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＯＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５ＯＲ６；Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；並びにＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＯＯＲ５及びＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、水素、１個以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環で任意選択的に置換された非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、あるいはＲ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若しくは二環式環を形成することができる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、水素、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する４、５若しくは６員環で任意選択的に置換された非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、あるいはＲ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若しくは二環式環を形成することができる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＯＯＲ５であり、式中、Ｒ５が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、又はＲ１が、ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、式中、Ｒ５が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であり、Ｒ６が、水素及び非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、又はＲ１が、ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若しくは二環式環を形成するか、又はＲ１が、ＣＯＮＲ５ＯＲ６であり、式中、Ｒ５が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であり、Ｒ６が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、及びＣＨ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された単環式又は二環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2020523396.tif 000096
【化４】
2020523396.tif 000097
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記部分：
【化５】
2020523396.tif 000098
によって形成される前記二環式環系が、以下の環系から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【化６】
2020523396.tif 000099
【請求項１２】
式（２）：
【化７】
2020523396.tif 000100
の化合物であって、式中、
ｎが、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ４が、請求項１〜９のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下：
エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［（２−メチルプロピル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
メチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［メチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
メチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［シクロプロピル（エチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−アザスピロ［２．３］ヘキサ−４−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−アザスピロ［３．３］ヘプタ−１−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
メチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−アザスピロ［３．３］ヘプタ−１−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタ−１−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（メトキシ）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（Ｎ−メトキシプロピアニミドイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［６−（トリフルオロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
メチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート
エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート
エチル８−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
エチル３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
エチル３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
エチル３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
エチル３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
エチル３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−｛［アセチル（エチル）アミノ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
エチル３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
エチル５−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
エチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
エチル（１Ｒ，４Ｒ）−５−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
エチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
エチル（１Ｒ，４Ｒ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
メチル５−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
エチル５−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
エチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［シクロプロピル（エチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
エチル５−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
エチル５−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（メトキシ）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
エチル３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
メチル３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
メチル７−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［メチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
メチル７−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
メチル７−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［シクロプロピル（エチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
メチル７−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［シクロプロピル（エチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
メチル７−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−アザスピロ［３．３］ヘプタ−１−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］アゼパン−１−カルボキシレート
エチル３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート
エチル５−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
及びこれらの塩から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬品において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬剤として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ムスカリンＭ１受容体アゴニスト活性を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ムスカリンＭ４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ムスカリンＭ１受容体及びムスカリンＭ４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
認知障害若しくは精神障害の治療において使用するための、又は、急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛の治療若しくはこれらの重篤度を軽減するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記認知障害が、アルツハイマー病である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記認知障害が、レビー小体型認知症である、請求項２０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、新規５，３縮合二環式化合物、それらの塩、それらを含有する医薬組成物、及び人体の療法におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体のアゴニストであり、したがって、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、及びムスカリンＭ１／Ｍ４受容体によって媒介される他の疾患、並びに疼痛の治療又は緩和に有用である一群の化合物を対象とする。
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両方において神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ１〜Ｍ５の５種類のｍＡＣｈＲサブタイプがクローニングされている。Ｍ１  ｍＡＣｈＲは、皮質、海馬、線条体、及び視床においてシナプス後性に主に発現し、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、主に脳幹及び視床に位置しているが、皮質、海馬、及び線条体においても、それらがコリン作動性シナプス末端に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかしながら、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、（それらが心臓の迷走神経支配を媒介する）心臓組織、並びに平滑筋及び外分泌腺においても末梢性に発現している。Ｍ３  ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳ中で比較的低レベルで発現しているが、平滑筋、並びに汗腺及び唾液腺などの腺組織において広く発現している（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ１  ｍＡＣｈＲは、より高次の認知過程の媒介において重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患は、前脳基底核内のコリン作動性ニューロンの損失を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２  Ｓｃｉｅｎｃｅ）。同様に認知障害によって特徴付けられる統合失調症においても、統合失調患者の前頭前皮質、海馬、及び尾状核被殻では、ｍＡＣｈＲ密度が低下する（Ｄｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。更に、動物モデルでは、中枢コリン作動性経路の遮断又は損傷は深刻な認知障害をもたらし、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストが、精神病患者において精神異常作用を誘発することが示されている。コリン作動性薬補充療法は、大きくは、内因性アセチルコリンの分解を阻止するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に基づく。これらの化合物は、臨床において症候性認知低下に対する有効性を示しているが、末梢性Ｍ２及びＭ３  ｍＡＣｈＲの刺激による用量制限副作用、例えば胃腸運動障害、徐脈、悪心及び嘔吐を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
更なる発見努力は、認知機能の増加を目的とする、直接的なＭ１  ｍＡＣｈＲアゴニストの特定を目的としている。このような努力の結果、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン、及びセビメリンなどの化合物を例とする、様々なアゴニストが特定された。これらの化合物の多くは、げっ歯類及び／又は非ヒト霊長類の両方の認知に対する前臨床モデルにおいて、非常に有効であることが示されている。ミラメリンは、げっ歯類におけるスコポラミン誘発性の作業及び空間記憶欠陥に対する有効性を示し、サブコメリンは、マーモセットにおける視覚的物体分別作業において有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムにおけるｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘発性の認知能力欠陥を回復した。
【０００５】
アルツハイマー病（Alzheimer's disease、ＡＤ）は、高齢者に発症する最もよく見られる神経変性障害（２００６年では世界中で２６６０万人）であり、深刻な記憶喪失と認知機能障害をもたらす。疾患の病因は複雑であるが、大部分がアミロイド−βペプチド（Ａβ）からなるアミロイド斑の凝集体、及び過剰リン酸化タウタンパク質によって形成される神経原線維変化の、２つの特徴的な脳後遺症によって特徴付けられる。Ａβの蓄積がＡＤの進行における中心的な特徴であると考えられるため、現在、ＡＤの治療のための多くの推定療法は、Ａβ産生の阻害を目的としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質切断に由来する。ＡＰＰは、非アミロイド生成及びアミロイド生成の２つの経路により処理される。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断は両方の経路に共通であるが、前者では、ＡＰＰはα−セクレターゼにより切断され、可溶性ＡＰＰαが生じる。切断部位はＡβ配列内に存在し、それによってその形成を排除する。しかしながら、アミロイド生成経路では、ＡＰＰはβ−セクレターゼにより切断され、可溶性ＡＰＰβ及びＡβも生じる。インビトロ研究は、ｍＡＣｈＲアゴニストが、ＡＰＰの可溶性非アミロイド生成経路に向かうプロセシングを促進できることを示している。インビボ研究は、ｍＡＣｈＲアゴニストであるＡＦ２６７Ｂが、異なる構成要素のアルツハイマー病のモデルである３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて、疾患様病変を変化させることを示した（Ｃａｃｃａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６  Ｎｅｕｒｏｎ）。最後に、ｍＡＣｈＲアゴニストであるセビメリンは、アルツハイマーの患者におけるＡβの脳脊髄液中濃度を、わずかではあるが有意に減少させることを示し、ひいては潜在的な疾患修飾性を示している（Ｎｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｎｅｕｒｏｌ）。
【０００６】
更に、前臨床研究は、ｍＡＣｈＲアゴニストが、前臨床パラダイムの範囲内で非定型抗精神病薬様プロファイルを示すことを示唆している。ｍＡＣｈＲアゴニストであるキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性の歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性のよじ登り運動、片側性６−ＯＨ−ＤＡ病変ラットにおけるドパミンアゴニスト誘発性の回転運動、及びサルにおけるアンフェタミン誘発性の運動不穏などの、多くのドパミン誘発性行動を（ＥＰＳ罹病性なしに）回復する。また、Ａ１０（ただしＡ９ではない）のドパミン細胞発火と条件回避を阻害することも示されており、ラットの前頭前皮質及び核坐核（ただし線条体ではない）においてｃ−ｆｏｓ発現を誘発する。これらのデータは全て、非定型抗精神病薬様プロファイルを示唆している（Ｍｉｒｚａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体もまた、嗜癖の神経生物学に関与している。コカイン及び他の嗜癖性物質の強化作用は、行動学的及び神経化学的研究が、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプがドパミン作動性神経伝達の調節において重要な役割を果たすことを示している、中脳辺縁系ドパミン系によって媒介される。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスは、コカインへの曝露の結果として有意に向上した報酬駆動行動を示した（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）Ａｕｇ；２１６（３）：３６７−７８）。更に、キサノメリンは、これらのモデルにおけるコカインの作用を遮断ことが示されている。
【０００７】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンは全て、アルツハイマー病及び／又は統合失調症の治療のための臨床開発の様々な段階へ進行している。キサノメリンの第ＩＩ相臨床研究では、アルツハイマー病に関連する行動障害及び幻覚などを含む、様々な認知症状ドメインに対する有効性が示された（Ｂｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ）。またこの化合物は、統合失調症の小規模第ＩＩ相試験においても評価されており、プラセボ対照と比較したとき、陽性及び陰性症状を有意に減少させた（Ｓｈｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ）。しかしながら、全ての臨床研究において、キサノメリン及び他の関連するｍＡＣｈＲアゴニストは、悪心、胃腸痛、下痢（diahorrhea）、発汗（多汗症）、流涎症（唾液分泌過多）、意識消失及び徐脈を含む、コリン作動性副作用に対する許容できない安全域を示した。
【０００８】
ムスカリン受容体は、中枢性及び末梢性疼痛に関与する。疼痛は、急性、炎症性、及び神経因性の３種類に分けることができる。急性疼痛は、組織損傷を生じさせ得る刺激から生物を安全に維持する重要な保護機能を果たすが、術後疼痛の管理が必要とされる。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答、及び病原体の侵入を含む多くの理由で生じ得、神経ペプチド及びプロスタグランジンなどの炎症性メディエータの作用によって誘発され、神経炎症及び疼痛をもたらす。神経因性疼痛は、非疼痛性刺激に対する異常な痛み感覚に関連している。神経因性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染症（ＨＩＶ又はヘルペスなど）などの多数の異なる疾患／外傷に関連する。癌においても、疾患又は化学療法の副作用の結果として一般に見られる。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄内の受容体及び脳内の高次疼痛中心の活性化を介して、多くの疼痛状態において鎮痛性を示している。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によりアセチルコリンの内因性レベルが増加すると、アゴニスト又はアロステリック調節因子によるムスカリン受容体が直接的に活性化し、鎮痛活性を有することが示されている。対照的に、アンタゴニストによるムスカリン受容体の遮断又はノックアウトマウスの使用により、痛覚感受性が増強する。疼痛におけるＭ１受容体の役割に関する証拠は、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ及びＭ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ、２０１２によって論評されている。
【０００９】
より最近では、Ｍ１  ｍＡＣｈＲサブタイプが、末梢発現されたｍＡＣｈＲサブタイプよりも改善された選択性を示す、少数の化合物が特定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、Ｂｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｍ３  ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性のレベルが増加しているにもかかわらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプ及びＭ２  ｍＡＣｈＲサブタイプの両方において顕著なアゴニスト活性を保持する。本明細書では、Ｍ１及び／又はＭ４  ｍＡＣｈＲが、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプよりも予想外に高レベルの選択性を示す、一連の化合物について説明する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より具体的には、本発明は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプに対するＭ１又はＭ４受容体の選択性を示す化合物を提供する。
【００１１】
したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）：
【００１２】
【化１】
2020523396.tif 000003
の化合物又はその塩を提供し、式中、
Ｘ１及びＸ２が、一緒になって合計５〜９個の炭素原子及び０又は１個の酸素原子を含有し、かつ以下の部分：
【００１３】
【化２】
2020523396.tif 000004
が、１個以上のフッ素原子で任意選択的に置換された単環式又は二環式環系を形成するように一緒に結合する、飽和炭化水素基であり、
Ｒ１が、ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５ＯＲ６；Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；ＯＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＯＲ５；ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＣＯＲ５；ＣＨ２ＣＯＯＲ５；ＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＣＯＮＲ５ＯＲ６；ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６；ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；ＣＨ２ＯＣＯＲ５；ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＯＲ５；ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５Ｒ６；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であって、炭化水素基の１又は２個であるが全てではない炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換されてもよい、Ｃ１〜６非芳香族炭化水素基；並びにＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された４、５若しくは６員環から選択され、
Ｒ４が、Ｈ又は１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１又は２個であるが全てではない炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立して、水素、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、若しくは６員環で任意選択的に置換された非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、あるいはＲ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若しくは二環式環を形成することができる。
【００１４】
１．２  Ｒ１が、ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＲ５；ＣＯＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６；ＣＯＮＲ５ＯＲ６；Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；ＮＲ７ＣＯＲ５；ＣＨ２ＯＲ５；ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＣＯＲ５；ＣＨ２ＣＯＯＲ５；ＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＨ２ＣＯＮＲ５ＯＲ６；ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６；ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；ＣＨ２ＯＣＯＲ５；ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＲ５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基；並びにＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された４、５又は６員環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１５】
１．３  Ｒ１が、ＯＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５ＯＲ６；Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＲ５；１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキル基；並びにＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５又は６員環から選択される、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１６】
１．４  Ｒ１が、ＣＯＯＲ５；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５ＯＲ６；Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６；並びにＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員環から選択される、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１７】
１．５  Ｒ１が、０、１又は２個の炭素−炭素複数結合を含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基が、１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換され、炭化水素器の１又は２個であるが全てではない炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換されてもよい、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１８】
１．６  Ｒ１が、ＣＯＯＲ５又はＣＯＮＲ５Ｒ６ＣＯＮＲ５ＯＲ６である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１９】
１．７  Ｒ１が、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された４、５、又は６員環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００２０】
１．８  Ｒ１が、ＯＲ５又はＮＲ５Ｒ６である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００２１】
１．９  Ｒ１が、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、又はＣＨ２ＮＲ７ＣＯＲ５である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００２２】
１．１０  Ｒ１が、Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６又はＣ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００２３】
１．１１  Ｒ１が、以下から選択される、実施形態１．１〜１．１０のいずれか１つに記載の化合物。
【００２４】
【化３】
2020523396.tif 000005
【００２５】
【化４】
2020523396.tif 000006
【００２６】
１．１２  Ｒ４が、Ｈ又は１個以上のフッ素原子で任意選択的に置換された非環式Ｃ１〜４炭化水素基である、実施形態１．１〜１．１１のいずれか１つに記載の化合物。
【００２７】
１．１３  Ｒ４が、Ｈ又は１個以上のフッ素原子で任意選択的に置換された非環式Ｃ１〜３炭化水素基である、実施形態１．１２に記載の化合物。
【００２８】
１．１４  Ｒ４が、Ｈ又はＣ１〜３アルキル基若しくはＣ１〜２アルキニル基である、実施形態１．１３に記載の化合物。
【００２９】
１．１５  Ｒ４が、Ｈ、メチル、フルオロメチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．１４に記載の化合物。
【００３０】
１．１６  Ｒ４が、メチルである、実施形態１．１５に記載の化合物。
【００３１】
１．１７  Ｒ４が、Ｈである、実施形態１．１５に記載の化合物。
【００３２】
１．１８  以下の部分：
【００３３】
【化５】
2020523396.tif 000007
によって形成される二環式環系が、以下：
（ａ）ピペリジン、
（ｂ）アゼパン、
（ｃ）０又は１個の酸素原子を有するアザビシクロ−ヘプタン、アザビシクロ−オクタン、又はアザビシクロ−ノナン環系、
（ｄ）２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、２−アザ−スピロ［３．４］オクタン又は６−アザ−スピロ［３．４］オクタン環系、及び
（ｅ）シクロペンタノピロリジン環系から選択される、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに記載の化合物。
【００３４】
１．１９  Ｘ１及びＸ２が、４〜７個の炭素原子及び０又は１個の酸素原子を一緒になって含有する、実施形態１．１〜１．１８のいずれか１つに記載の化合物。
【００３５】
１．２０  以下の部分：
【００３６】
【化６】
2020523396.tif 000008
によって形成される二環式環系が、架橋二環式環系である、実施形態１．１〜１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
【００３７】
１．２１  架橋二環式環系が、０又は１個の酸素原子を有するアザビシクロ−ヘプタン、アザビシクロ−オクタン又はアザビシクロ−ノナン環系である、実施形態１．２０に記載の化合物。
【００３８】
１．２２  架橋二環式環系が、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン環系、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン環系、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン環系、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン環系、９−アザ−３−オキソ−ビシクロ［３．３．１］ノナン環系、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン環系、及び６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン環系から選択される、実施形態１．２１に記載の化合物。
【００３９】
１．２３  以下の部分：
【００４０】
【化７】
2020523396.tif 000009
によって形成される二環式環系が、スピロ環状環系である、実施形態１．１〜１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
【００４１】
１．２４  スピロ環状環系が、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、２−アザ−スピロ［３．４］オクタン又は６−アザ−スピロ［３．４］オクタン環系である、実施形態１．２３に記載の化合物。
【００４２】
１．２５  以下の部分：
【００４３】
【化８】
2020523396.tif 000010
によって形成される二環式環系が、縮合二環式環系である、実施形態１．１〜１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
【００４４】
１．２６  縮合二環式環系が、シクロペンタノピロリジン環系である、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００４５】
１．２７  以下の部分：
【００４６】
【化９】
2020523396.tif 000011
によって形成される二環式環系が、以下の環系から選択される、実施形態１．１〜１．２６のいずれか１つに記載の化合物。
【００４７】
【化１０】
2020523396.tif 000012
【００４８】
１．２８  式（２）を有し、
【００４９】
【化１１】
2020523396.tif 000013
式中、
ｎが、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ４が、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００５０】
１．２９  式（３）を有し、
【００５１】
【化１２】
2020523396.tif 000014
式中、
Ｒ１及びＲ４が、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００５２】
１．３０  式（４）を有し、
【００５３】
【化１３】
2020523396.tif 000015
式中、
Ｒ１及びＲ４が、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００５４】
１．３１  式（５）を有し、
【００５５】
【化１４】
2020523396.tif 000016
式中、
Ｒ１及びＲ４が、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００５６】
１．３２  式（６）を有し、
【００５７】
【化１５】
2020523396.tif 000017
式中、
Ｒ１及びＲ４が、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００５８】
１．３３  式（７）を有し、
【００５９】
【化１６】
2020523396.tif 000018
式中、
Ｒ１及びＲ４が、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００６０】
１．３４  式（８）を有し、
【００６１】
【化１７】
2020523396.tif 000019
式中、
Ｒ１及びＲ４が、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００６２】
１．３５  式（９）を有し、
【００６３】
【化１８】
2020523396.tif 000020
式中、
Ｒ１及びＲ４が、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００６４】
１．３６  Ｒ５が、水素、１個以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する４、５若しくは６員環で任意選択的に置換された非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、あるいはＲ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若しくは二環式環を形成することができる、実施形態１．１〜１．３５のいずれか１つに記載の化合物。
【００６５】
１．３７  Ｒ６が、水素、１個以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はＯ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する４、５若しくは６員環で任意選択的に置換された非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、あるいはＲ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若しくは二環式環を形成することができる、実施形態１．１〜１．３６のいずれか１つに記載の化合物。
【００６６】
１．３８  Ｒ１が、ＣＯＯＲ５であり、式中、Ｒ５が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、又はＲ１が、ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、式中、Ｒ５が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であり、Ｒ６が、水素及び非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、又はＲ１が、ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式又は二環式環を形成するか、又はＲ１が、ＣＯＮＲ５ＯＲ６であり、式中、Ｒ５が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であり、Ｒ６が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基である、実施形態１．１〜１．３７のいずれか１つに記載の化合物。
【００６７】
１．３９  Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、及びＣＨ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６が、一緒に結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式又は二環式環を形成する、実施形態１．１〜１．３８のいずれか１つに記載の化合物。
【００６８】
１．４０  実施例１−１〜１２−１のいずれか１つに定義されるとおりである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００６９】
１．４１  ５５０未満、例えば５００未満、又は４５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．４０のいずれか１つに記載の化合物。
【００７０】
１．４２  塩の形態である、実施形態１．１〜１．４１のいずれか１つに記載の化合物。
【００７１】
１．４３  塩が酸付加塩である、実施形態１．４２に記載の化合物。
【００７２】
１．４４  塩が薬剤として許容される塩である、実施形態１．４２又は実施形態１．４３に記載の化合物。
【００７３】
定義
本出願では、別途記載のない限り、以下の定義が適用される。
【００７４】
用語「治療」は、式（１）〜（９）の化合物の使用に関して、問題となる疾患若しくは障害に罹患している、又は罹患のリスクがある、又は潜在的に罹患のリスクがある対象に化合物が投与される、任意の形態の介入を説明するために使用される。したがって、用語「治療」は、予防的な（preventative）（予防的な（prophylactic））治療と、疾患又は障害の測定可能な若しくは検出可能な症状が現れている場合の治療との両方を網羅する。
【００７５】
本明細書で使用する場合（例えば、疾患又は病態の治療の方法に関して）、用語「有効治療量」は、所望の治療効果をもたらすのに有効な化合物の量を指す。例えば、病態が疼痛である場合、有効治療量は、所望のレベルの疼痛緩和をもたらすのに十分な量である。例えば、所望のレベルの疼痛緩和とは、疼痛の完全な除去、又は疼痛の重篤度の低下であり得る。
【００７６】
用語「非芳香族炭化水素基」（「Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」又は「非環式Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」などは、炭素及び水素原子からなり、芳香族環を含有しない基を指す。炭化水素基は、完全に飽和されてもよく、又は１つ以上の炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合、又は二重結合及び三重結合を混合して含有してもよい。炭化水素基は、直鎖又は分枝鎖基であってもよく、あるいは環状基からなってもよく、又は環状基を含んでもよい。したがって、用語「非芳香族炭化水素」としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどが挙げられる。
【００７７】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、及び「シクロアルケニル」は、別途記載のない限り、それらの従来の意味で使用される（例えば、ｌＵＰＡＣ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋに定義されるように）。
【００７８】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子が可能である場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基、並びに二環式及び三環式基の両方を含む。二環式シクロアルキル基としては、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン、及びアダマンタンなどの架橋環系が挙げられる。
【００７９】
上記のＲ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義において、記載される場合、非芳香族炭化水素基の１又は２個であるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換されてもよい。炭素原子がヘテロ原子で置換されるとき、炭素と比較してヘテロ原子のより低い原子価は、置換された炭素原子に結合している原子よりも少ない原子がヘテロ原子に結合することを意味すると理解されるであろう。したがって、例えば、ＣＨ２基中の炭素原子（４価）の酸素（２価）による置換は、得られる分子が２つ少ない水素原子を含有することを意味するであろうし、ＣＨ２基中の炭素原子（４価）の窒素（３価）による置換は、得られる分子が１つ少ない水素原子を含有することを意味するであろう。
【００８０】
炭素原子のヘテロ原子による置換の例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子を酸素又は硫黄で置換して、エーテル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−又はチオエーテル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−を得ることと、基ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ中の炭素原子を窒素で置換して、ニトリル（シアノ）基ＣＨ２−Ｃ≡Ｎを得ること、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子をＣ＝Ｏで置換して、ケトン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を得ることと、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子をＳ＝Ｏ又はＳＯ２で置換して、スルホキシド−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−又はスルホン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−を得ることと、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子をＣ（Ｏ）ＮＨで置換して、アミド−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を得ることと、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子を窒素で置換して、アミン−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を得ることと、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子をＣ（Ｏ）Ｏで置換して、エステル（又はカルボン酸）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を得ることと、が挙げられる。それぞれのこのような置換では、炭化水素基の少なくとも１つの炭素原子は残存しなければならない。
【００８１】
塩
式（１）〜（９）の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩の形態で、又は特定の場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内であり、式（１）〜（９）の化合物への言及は、実施形態１．４２〜１．４４に定義される化合物の塩形態を含む。
【００８２】
塩は、典型的には酸付加塩である。
【００８３】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月）に記載の方法などの従来の化学的法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中で、適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【００８４】
酸付加塩（実施形態１．４３で定義される）は、無機及び有機の両方の多種多様な酸で形成されてもよい。実施形態１．４３に該当する酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミドベンゼン酸、ブタン酸、（＋）カンフル酸、カンファ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸と形成されるモノ塩又はジ塩が挙げられる。
【００８５】
式（１）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法によりアルキル化剤との反応によって、第四級アンモニウム塩（実施形態１．７２）を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物は、式（１）の範囲内である。
【００８６】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、モノ塩又はジ塩として存在し得る。
【００８７】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬剤として許容される塩であり、薬剤として許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に考察されている。しかしながら、薬剤として許容されない塩もまた、中間形態として調製されてもよく、これはその後、薬剤として許容される塩に変換され得る。このような薬剤として許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用である場合があり、これもまた本発明の一部を形成する。
【００８８】
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが、空間における原子の３次元配置においてのみ異なる異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体又は光学異性体であり得る。
【００８９】
幾何異性体
幾何異性体では、異性は、炭素−炭素二重結合の周りのシス及びトランス（Ｚ及びＥ）異性、又はアミド結合の周りのシス及びトランス異性体、又は炭素窒素二重結合（例えばオキシム）の周りのシン及びアンチ異性、又は回転制限がある結合の周りの回転異性、又はシクロアルカン環などの環の周りのシス及びトランス異性のように、二重結合の周り原子又は基の異なる配置によるものである。
【００９０】
したがって、別の実施形態（実施形態１．７３）では、本発明は、実施形態１．１〜１．７２のいずれか１つに記載の化合物の幾何異性体を提供する。
【００９１】
光学異性体
式の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、化合物への言及は、個々の光学異性体、又は混合物（例えばラセミ混合物）、又は２つ以上の光学異性体のいずれかとして、これらの全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー及びジアステレオマー）を含む。
【００９２】
したがって、別の実施形態（実施形態１．７４）では、本発明は、キラル中心を含有する実施形態１．１〜１．７３のいずれか１つに記載の化合物を提供する。
【００９３】
光学異性体は、それらの光学活性によって（すなわち、＋及び−異性体、又はｄ及びｌ異性体として）特徴付け及び特定することができ、あるいはそれらは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法を使用する絶対立体化学的観点から特徴付けることができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照されたい）。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル担体上のクロマトグラフィー）などの多数の手法によって分離することができ、このような手法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーの代替として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸を用いてジアステレオマー塩を形成し、優先晶出によってジアステレオマーを分離し、次いで塩を解離させて遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによって分離できる。
【００９４】
本発明の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、１対のエナンチオマー中の１つのエナンチオマーは、例えば、生物学的活性に関して、他のエナンチオマーよりも利点を呈する場合がある。したがって、特定の状況では、治療薬として、１対のエナンチオマーのうちの１つのみ、又は複数のジアステレオマーのうちの１つのみを使用することが望ましい場合がある。
【００９５】
したがって、別の実施形態（実施形態１．７５）では、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する実施形態１．７４に記載の化合物を含有する組成物を提供し、実施形態１．７３の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％）は、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）として存在する。
【００９６】
一般的な一実施形態（実施形態１．７６）では、実施形態１．７４の化合物（又は使用する化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）は、単一の光学異性体として存在する。
【００９７】
例えば、一実施形態（実施形態１．７７）では、化合物は、単一のエナンチオマーとして存在する。
【００９８】
別の実施形態（実施形態１．７８）では、化合物は、単一のジアステレオマーとして存在する。
【００９９】
本発明はまた、ラセミ体又は非ラセミ体であり得る光学異性体の混合物も提供する。したがって、本発明は以下を提供する。
【０１００】
１．７９  光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態１．７４に記載の化合物。
【０１０１】
１．８０  光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態１．７４に記載の化合物。
【０１０２】
同位体
実施形態１．１〜１．８０のいずれか１つに定義される本発明の化合物は、１つ以上の同位体置換を含んでもよく、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素の全ての同位体が含まれる。例えば、水素に関しては、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。
【０１０３】
同様の方法で、特定の官能基への言及はまた、文脈により指示されない限り、その範囲内の同位体変更例も含む。例えば、エチル基などのアルキル基への言及はまた、基中の水素原子のうちの１つ以上が重水素又はトリチウム同位体の形態、例えば、エチル基では、５つ全ての水素原子が重水素同位体形態（過重水素化エチル基）ある変更例も包含する。
【０１０４】
かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．８１）では、実施形態１．１〜１．８０のいずれか１つに記載の化合物は、放射性同位体を含まない。このような化合物は、治療用途に好ましい。しかしながら、別の実施形態（実施形態１．８２）では、実施形態１．１〜１．８０のいずれか１つに記載の化合物は、１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断の状況で有用である場合がある。
【０１０５】
溶媒和物
実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される式（１）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば結晶構造）に、非毒性の薬剤として許容される溶媒の分子（以下、溶媒和溶媒と称する）を取り込むことによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意のある場合において溶媒和物が形成されているか否かは、熱重量分析（thermogravimetric analysis、ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（differential scanning calorimetry、ＤＳＣ）及びＸ線結晶解析などの周知の標準的な手法を使用して、化合物の結晶を分析することによって決定できる。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
【０１０６】
したがって、更なる実施形態１．８３及び１．８４では、本発明は以下を提供する。
【０１０７】
１．８３  溶媒和物の形態である、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０８】
１．８４  溶媒和物が水和物である、実施形態１．８３に記載の化合物。
【０１０９】
溶媒和物及びそれらの作製及び特徴確認のために使用される方法に関するより詳細な考察については、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３）を参照されたい。
【０１１０】
あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく無水物であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．８５）では、本発明は、無水形態（例えば無水結晶形態）である、実施形態１．１〜１．８３のいずれか１つに定義される化合物を提供する。
【０１１１】
結晶形態及び非晶質形態
実施形態１．１〜１．８３のいずれか１つに記載の化合物は、結晶状態又は非結晶状態（例えば非晶質）で存在してもよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な手法によって容易に決定することができる。結晶及びそれらの結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶解析、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び赤外分光法、例えば、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）などの多数の手法を使用して確認できる。様々な湿度条件下での結晶の挙動は、重力水蒸気吸着測定によって、またＸＲＰＤによっても分析することができる。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に説明される方法、並びにＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ及びＭ．Ｃａｔｔｉ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ）、０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に説明されるような従来の方法に従って実施することができる、Ｘ線結晶解析によって行うことができる。この手法は、単結晶のＸ線回折の分析及び解釈を伴う。非晶質固体では、結晶形態で通常存在する３次元構造は存在せず、非晶質形態での互いに対する分子の位置は本質的にランダムである（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１参照）。
【０１１２】
したがって、更なる実施形態では、本発明は以下を提供する。
【０１１３】
１．８６  結晶形態である、実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１４】
１．８０  化合物であって、
（ａ）結晶性が５０％〜１００％、より具体的には、結晶性が少なくとも５０％、又は結晶性が少なくとも６０％、又は結晶性が少なくとも７０％、又は結晶性が少なくとも８０％、又は結晶性が少なくとも９０％、又は結晶性が少なくとも９５％、又は結晶性が少なくとも９８％、又は結晶性が少なくとも９９％、又は結晶性が少なくとも９９．５％、又は結晶性が少なくとも９９．９％、例えば結晶性が１００％である、実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１５】
１．８８  非晶質形態である、実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１６】
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．８８のいずれか１つに定義される式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で提示されてもよい。「プロドラッグ」とは、例えば、実施形態１．１〜１．８８のいずれか１つに定義される式（１）の生物学的に活性な化合物に、インビボで変換される任意の化合物を意味する。
【０１１７】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬剤が生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基を、必要に応じて親化合物中に存在する任意の他の反応性基を保護した後にエステル化し、続いて必要に応じて脱保護することによって形成され得る。
【０１１８】
また、いくつかのプロドラッグを酵素的に活性化させて、活性化合物、又は更なる化学反応によって活性化合物を生成する化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなど）を得る。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド結合体であってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１１９】
したがって、別の実施形態（実施形態１．８９）では、本発明は、化合物が、生理学的条件下で変換可能でありヒドロキシル基又はアミノ基を形成する官能基を含有する、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物のプロドラッグを提供する。
【０１２０】
錯体及び包接体
実施形態１．１〜１．８９の式（１）に更に包含されるのは、実施形態１．１〜１．８９の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくは包接体、又は金属との錯体）である。
【０１２１】
したがって、別の実施形態（実施形態１．９０）では、本発明は、錯体又は包接体の形態である、実施形態１．１〜１．８９のいずれか１つに記載の化合物を提供する。
【０１２２】
生物活性及び治療用途
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Ａに記載のホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを使用して決定することができる。
【０１２３】
本発明の化合物の有意な利点は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプに対して、Ｍ１及び／又はＭ４受容体が高度に選択性であることである。本発明の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプのアゴニストでもアンタゴニストでもない。例えば、本発明の化合物は、典型的には、実施例Ａに説明される機能アッセイにおいて、Ｍ１及び／又はＭ４受容体に対して少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）のｐＥＣ５０値及び８０超（好ましくは９５超）のＥｍａｘ値を有するが、実施例Ａの機能アッセイにおいて、Ｍ２及びＭ３サブタイプに対して試験する場合には、５未満のｐＥＣ５０値及び２０％未満のＥｍａｘ値を有し得る。
【０１２４】
本発明のいくつかの化合物は、Ｍ１及びＭ４受容体の両方において活性を有し、一部はＭ４受容体において活性を有する。
【０１２５】
したがって、実施形態２．１〜２．１５では、本発明は以下を提供する。
【０１２６】
２．１  医薬品において使用するための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２７】
２．２  ムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体アゴニストとして使用するための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２８】
２．３  本明細書の実施例Ａのアッセイ、又はこれに実質的に類似するアッセイにおいて、Ｍ１受容体に対して６．９超のｐＥＣ５０及び少なくとも８０のＥｍａｘを有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２９】
２．４  ７．０超のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。
【０１３０】
２．５  Ｍ１受容体に対して少なくとも９０のＥｍａｘを有する、実施形態２．３又は実施形態２．４に記載の化合物。
【０１３１】
２．６  本明細書の実施例Ａのアッセイ、又はこれに実質的に類似するアッセイにおいて、ムスカリンＭ１及びＭ４受容体に対して６．０〜８．５の範囲のｐＥＣ５０及び少なくとも７０のＥｍａｘを有するムスカリンＭ１及びＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３２】
２．７  ７．０超のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３３】
２．８  Ｍ４受容体に対して少なくとも９０のＥｍａｘを有する、実施形態２．６又は実施形態２．７に記載の化合物。
【０１３４】
２．９  本明細書の実施例Ａのアッセイ、又はこれに実質的に類似するアッセイにおいて、ムスカリンＭ４受容体に対して６．０〜８．５の範囲のｐＥＣ５０及び少なくとも７０のＥｍａｘを有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３５】
２．１０  Ｍ１及びＭ４受容体に対して、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して選択的である、実施形態２．３〜２．９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３６】
２．１１  Ｍ４受容体に対して、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して選択的である、実施形態２．９に記載の化合物。
【０１３７】
２．１２  Ｍ１受容体に対して、ムスカリンＭ２、Ｍ３、及びＭ４受容体と比較して選択的である、実施形態２．３〜２．５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３８】
２．１３  Ｍ４受容体に対して、ムスカリンＭ１、Ｍ２、及びＭ３受容体と比較して選択的である、実施形態２．７又は２．９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３９】
２．１４  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して５未満のｐＥＣ５０及び５０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
２．１５  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して４．７未満のｐＥＣ５０及び／又は３０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．１４に記載の化合物。
【０１４１】
２．１６  ムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体によって媒介される疾患又は病態の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．９０及び実施形態２．３〜２．１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４２】
これらのムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体アゴニスト活性により、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症及び他の精神障害、認知障害、並びにムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体によって媒介される他の疾患の治療に使用することができ、また様々な種類の疼痛の治療にも使用することができる。
【０１４３】
したがって、実施形態２．１７〜２．３８では、本発明は以下を提供する。
【０１４４】
２．１７  認知障害又は精神障害の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
２．１８  認知障害又は精神障害が、認知障害、軽度認知障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老人性認知症、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、注意力、見当識、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘症、一過性全健忘症候群、及び加齢性記憶障害）、及び言語機能などの認知機能の障害；脳卒中、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、又は多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症などの他の認知症状体、並びに小脳萎縮及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症の結果としての認知障害；せん妄又はうつ病（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢性認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性剤、加齢性認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、及び電気ショック治療後関連認知障害などの認知低下を引き起こし得る他の急性又は亜急性の状態；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインなどの薬物乱用又は薬物離脱による認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、並びにパーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソン症、及び遅発性ジスキネジアなどの運動障害性疾患、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性うつ病、躁病、急性躁病、偏執症、幻覚障害及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調性障害、妄想性障害、悪性腫瘍、代謝障害、内分泌疾患又はナルコレプシーによる精神病、薬物乱用又は薬物離脱による精神病、双極性障害、並びに統合失調感情障害から選択される病態を含む、又はそれらから生じる、又はそれらに関連する、実施形態２．１７に記載の使用のための化合物。
【０１４６】
２．１９  アルツハイマー病の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４７】
２．２０  統合失調症の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４８】
２．２１  被験体（例えば、ヒト、例えば、このような治療を必要とするヒトなどの哺乳類患者）における認知障害の治療方法であって、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量の投与を含む、方法。
【０１４９】
２．２２  認知障害が、実施形態２．１８に定義される病態を含む、又はそれらから生じる、又はそれらに関連する、実施形態２．２１に記載の方法。
【０１５０】
２．２３  認知障害が、アルツハイマー病から生じる、又はそれに関連する、実施形態２．２２に記載の方法。
【０１５１】
２．２４  認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２２に記載の方法。
【０１５２】
２．２５  認知障害の治療のための薬剤の製造のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１５３】
２．２６  認知障害が、実施形態２．１８に定義される病態を含む、又はそれらから生じる、又はそれらに関連する、実施形態２．２５に記載の使用。
【０１５４】
２．２７  認知障害が、アルツハイマー病から生じる、又はそれに関連する、実施形態２．２６に記載の使用。
【０１５５】
２．２８  認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２６に記載の使用。
【０１５６】
２．２９  急性、慢性、神経因性、又は炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部痛、重度若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、又は癌性疼痛の治療あるいはこれらの重篤度を軽減するための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
２．３０  急性、慢性、神経因性、又は炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部痛、重度若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、又は癌性疼痛の治療あるいはこれらの重篤度を軽減するための方法であって、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量の投与を含む、方法。
【０１５８】
２．３１  緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群などのドライアイ及びドライマウスの治療などの、末梢性障害の治療のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５９】
２．３２  緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群などのドライアイ及びドライマウスの治療などの、末梢性障害の治療方法であって、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量の投与を含む、方法。
【０１６０】
２．３３  急性、慢性、神経因性、又は炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部痛、重度若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、又は癌性疼痛の治療あるいはこれらの重篤度を軽減するための、あるいは、緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群などのドライアイ及びドライマウスの治療などの末梢性障害の治療のための薬剤の製造のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１６１】
２．３４  例えば尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡及び他の水疱形成性皮膚状態による皮膚病変の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１６２】
２．３５  機能性消化不良症、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流症（gastroesophageal acid reflux、ＧＥＲ）、並びに食道運動障害、胃不全麻痺及び慢性下痢の症状などの消化管機能及び運動の変化に関連する病態の治療、予防、寛解、又は回復に使用するための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１６３】
２．３６  Ｂｏｓｍａ−Ｈｅｎｋｉｎ−Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ症候群、化学中毒（例えばセレン及び銀）、下垂体低下症、カルマン症候群、頭蓋骨折、腫瘍治療及び甲状腺機能低下症などの嗅覚障害の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１６４】
２．３７  依存症の治療のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１６５】
２．３８  パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、及び、疾患を活性化する潜在的病原因子としてドパミン作動性機能不全が関連する他の症候群などの運動障害の治療のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１６６】
式（１）の化合物の調製方法
式（１）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って、及び本明細書に記載されるように調製することができる。
【０１６７】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに定義される化合物の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、
（Ａ）式（１０）の化合物と、
【０１６８】
【化１９】
2020523396.tif 000021
式（１１）の化合物との、
【０１６９】
【化２０】
2020523396.tif 000022
還元型アミノ化条件下での反応であって、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである、反応、又は、
Ｂ）式（１２）の化合物と、
【０１７０】
【化２１】
2020523396.tif 000023
式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４の化合物との反応であって、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである、反応、又は、
（Ｃ）式（１）（式中、Ｒ１が、ＣＯＮＲ５Ｒ６を含む）の化合物を調製する必要がある場合、
式（１３）の化合物と、
【０１７１】
【化２２】
2020523396.tif 000024
式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミンとの反応であって、式中、Ｒが、メチル若しくはエチルなどの好適な基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである、反応、又は、
（Ｄ）式（１）（式中、Ｒ１が、ＣＯＮＲ５Ｒ６を含む）の化合物を調製する必要がある場合、
式（１４）の化合物と、
【０１７２】
【化２３】
2020523396.tif 000025
式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミンとのアミド形成条件下での反応であって、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである、反応、又は、
Ｅ）式（１）（式中、Ｒ１が、Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６を含む）の化合物を調製する必要がある場合、
式（１５）の化合物と、
【０１７３】
【化２４】
2020523396.tif 000026
式Ｒ５ＮＨ２のアミンとの反応であって、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである、反応、
及び任意選択的に、
（Ｆ）式（１）の１つの化合物の、式（１）の別の化合物への変換を含む。
【０１７４】
プロセス変更例（Ａ）において、ケトン（１１）を、還元型アミノ化条件下でアミン（１０）と反応させる。還元的アミノ化反応は、典型的には、周囲温度から穏やかな加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又は酢酸（ＡｃＯＨ）若しくはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸を含有するメタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、あるいはＭｅＯＨなどの溶媒中の塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）、あるいはオルトチタン酸テトライソプロピル（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）と組み合わせたＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭ又はＤＣＥなどの溶媒中のＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して実施される。任意選択的に、アミン（１０）は、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）又はＴＦＡ塩などの酸性塩として、任意選択的にトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの三級塩基の存在下での反応において存在してもよい。
【０１７５】
式（１）（式中、Ｒ１は、ＣＯＮＲ５Ｒ６を含み、Ｒ５及びＲ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物を調製する必要がある場合、以下のスキーム１に示される一連の反応によって、式（１０）のアミンを調製することができる。
【０１７６】
【化２５】
2020523396.tif 000027
【０１７７】
したがって、保護アミノエステル（１６）（式中、Ｒは、メチル又はエチルなどの好適な基を表し、保護基ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す）を、アミン（１７）（式中、Ｒ５及びＲ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されたとおりである）と好適な条件下で反応させて、保護アミノアミド（１８）の形成をもたらす。典型的には、このような条件は、トルエンなどの溶媒中でトリメチルアルミニウム（Ｍｅ３Ａｌ）などの試薬と組み合わせた約０℃〜約１１０℃の温度での、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応である。保護アミノエステル（１６）及びアミン（１７）からの保護アミノアミド（１８）の形成、例えば好適な溶媒中のイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）の存在下での反応、又は任意選択的に好適な溶媒の存在下での直接加熱などをもたらす他の好適な条件が存在することは、当業者には周知であろう。保護アミノアミド（１８）が形成されると、好適な条件を使用して保護基ＰＧを除去して、アミン（１９）を形成することができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）などの溶媒中のＨＣｌ、又はＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応であり得る。
【０１７８】
あるいは、保護アミノアミド（１８）は、以下のスキーム２に示される一連の反応によって調製することができる。
【０１７９】
【化２６】
2020523396.tif 000028
【０１８０】
したがって、保護アミノエステル（１６）（式中、Ｒは、メチル又はエチルなどの好適な基を表し、保護基ＰＧは、ＢＯＣなどの好適な保護基を表す）を、エステルの加水分解をもたらすのに好適な条件下で反応させて、保護アミノ酸（２０）を形成する。典型的には、このような条件は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＭｅＯＨ、エタノール（ＥｔＯＨ）、水（Ｈ２Ｏ）などの溶媒又は前述の溶媒のうちの２つ以上の組み合わせ中の水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）又は水酸化カリウム（ＫＯＨ）などの試薬との、約０℃〜約１００℃の温度での反応である。形成されると、保護アミノ酸（２０）を、アミン（１７）（式中、Ｒ５及びＲ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）と好適な条件下で反応させて、保護アミノアミド（１８）の形成をもたらす。保護アミノ酸（２０）及びアミン（１７）からの保護アミノアミド（１８）の形成をもたらすために、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）又は２，４，６トリプロピル−１，３，５，２，４，６トリオキサトリホスホリナン−２，４，６トリオキシド（Ｔ３Ｐ）などのアミドカップリング試薬との、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、任意選択的に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度での反応といった、多くの好適な条件が当該技術分野において存在することは、当業者には周知であろう。
【０１８１】
あるいは、式（１８）の保護アミノ酸は、以下のスキーム３に示される一連の反応によって調製することができる。
【０１８２】
【化２７】
2020523396.tif 000029
【０１８３】
したがって、保護アミノ酸（２０）は、保護中間体（２１）の形成をもたらすのに好適な条件下で反応させることができ、ＬＧは、塩化物（Ｃｌ）、１−イミダゾリル、又はＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒは、エチル又はイソブチルなどの基を表す）などの好適な脱離基を表す。典型的には、このような条件は、塩化オキサリル又は塩化チオニル（ＬＧ＝Ｃｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ＬＧ＝１−イミダゾリル）又はエチル−若しくはイソブチル−クロロホルメート（ＬＧ＝ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ）などの試薬との、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での、任意選択的にＤＭＦなどの触媒の存在下での、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中での反応である。形成されると、保護中間体（２１）を、アミン（１７）（式中、Ｒ５及びＲ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）と好適な条件下で反応させて、保護アミノアミド（１８）の形成をもたらす。典型的には、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、約０℃〜約１００℃の温度での反応である。
【０１８４】
式（１）（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換された５員複素環を含む）の化合物を調製する必要がある場合、式（１０）のアミンは、以下のスキーム４に示される反応の組み合わせによって調製することができる。
【０１８５】
【化２８】
2020523396.tif 000030
【０１８６】
したがって、保護アミノエステル（２２）（式中、Ｒは、メチル又はエチルなどの好適な基を表し、保護基ＰＧは、ＢＯＣ又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）などの好適な保護基を表す）を好適な条件下で反応させて、保護Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（２３）の形成をもたらすことができる（例えば、トルエンなどの溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、約０℃〜約１１０℃の温度でＭｅ３Ａｌなどの試薬と組み合わせた、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応）。
【０１８７】
あるいは、保護Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（２３）を以下の２つの工程で形成することができる：保護アミノエステル（２２）をエステルの加水分解をもたらすのに好適な条件下で反応させて、保護アミノ酸（２７）を形成することができる（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏなどの溶媒又は前述の溶媒のうちの２つ以上の組み合わせ中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ若しくはＫＯＨなどの試薬との、約０℃〜約１００℃の温度での反応）。形成されると、保護アミノ酸（２７）を反応させて、保護Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（２３）の形成をもたらすことができる（例えば、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、又はＴ３Ｐなどのアミドカップリング試薬と組み合わせた、任意選択的にＨＯＢｔの存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度での反応）。
【０１８８】
形成されると、保護Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（２３）を、有機リチウム又は有機マグネシウムハライド（グリニャール試薬）と約−７８℃〜約５０℃の温度で、ヘキサン、トルエン、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏなどの好適な溶媒中で反応させて、保護アミノケトン（２４）（式中、Ｒは、有機リチウム又は有機マグネシウムハライドから誘導される官能基を表す）を形成することができる。形成されると、保護アミノケトン（２４）を当該技術分野において周知の化学変換の組み合わせを使用して更に反応させて、保護アミン（２６）を得ることができ、Ｒ１は、好適な任意選択的に置換された５員複素環を含む。例えば、アミノケトン（２４）を、ＤＭＦなどの溶媒中、約２０℃〜約１００℃の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、次いで、ＤＭＦなどの溶媒中、約２０℃〜約１００℃の温度で更にメチルヒドラジン硫酸塩と反応させて、保護アミン（２６）を形成することができ、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基を含む。あるいは、保護アミノケトン（２４）を、ＭｅＯＨ、１，４−ジオキサン、ＤＣＭ若しくはＡｃＯＨなどの好適な溶媒中で、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、若しくはフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどの臭素化剤と任意選択的にＡｃＯＨなどの酸の存在下で、又はＮａＯＨなどの塩基の存在下で反応させて、保護臭化アミノ（２５）を形成することができる。形成されると、保護臭化アミノ（２５）を約２０℃〜約６５℃の温度でＭｅＯＨなどの溶媒中でチオアセトアミドと更に反応させて、保護アミン（２６）を形成することができ、Ｒ１は、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル基を含む。
【０１８９】
あるいは、保護アミノエステル（２２）又は保護アミノ酸（２７）を当該技術分野において周知の化学変換の組み合わせを使用して直接反応させて、保護アミン（２６）の形成をもたらすことができ、Ｒ１は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基又は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基などの好適な任意選択的に置換された５員複素環を含む。
【０１９０】
保護アミン（２６）が形成されると、保護基ＰＧを好適な条件を使用して除去してアミン（２８）を形成することができ、Ｒ１は、上記のような好適な任意選択的に置換された５員複素環を含む。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、１，４−ジオキサン若しくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、又はＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応であり得る。あるいは、保護基ＰＧがＣｂｚである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒の存在下、約２０℃〜約８０℃の温度での水素（Ｈ２）との反応であり得る。
【０１９１】
式（１）（式中、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６を含み、式中、Ｒ５及びＲ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物を調製する必要がある場合、式（１０）のアミンを下記のスキーム５に示される一連の反応によって調製することができる。
【０１９２】
【化２９】
2020523396.tif 000031
【０１９３】
したがって、モノ保護ジアミン（２９）（式中、ＰＧは、ＢＯＣ又はＣＢＺなどの好適な保護基を表す）を好適な条件下で反応させて、保護モノアルキル化ジアミン（３０）（式中、Ｒ５は、実施形態１．１〜１．４４．のいずれか１つに定義されたとおりである）の形成をもたらす。典型的には、このような条件は、有機ハロゲン化物（例えば、有機塩化物、有機臭化物若しくは有機ヨウ化物）又は有機スルホン酸エステル（例えば、有機トシラート、有機メシラート、若しくは有機トリフラート）などの好適な求電子物質との、約０℃〜約１００℃の温度での、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの溶媒中、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での、求核置換反応であり得る。あるいは、モノ保護ジアミン（２９）からの保護モノアルキル化ジアミン（３０）の形成は、還元的アミノ化条件下で実施されてもよい。還元的アミノ化反応は、典型的には、好適なアルデヒド又はケトンを用いて、周囲温度で穏やかな加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、又はＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸を含有するＭｅＯＨなどの溶媒中のＳＴＡＢ、又はＭｅＯＨなどの溶媒中のＺｎＣｌ２と組み合わせたＮａＣＮＢＨ３、又はＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸をＴｉ（ＯｉＰｒ）４と組み合わせて含有するＤＣＭ又はＤＣＥなどの溶媒中のＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して実施する。任意選択的に、モノ保護ジアミン（２９）は、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＴＦＡ塩などの酸性塩として、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応において存在してもよい。
【０１９４】
形成されると、保護モノアルキル化ジアミン（３０）を好適な条件下で反応させて、保護ジアルキルジアミン（３１）の形成をもたらし、式中、Ｒ５及びＲ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである。典型的には、このような条件は、有機ハロゲン化物（例えば、有機塩化物、有機臭化物若しくは有機ヨウ化物）又は有機スルホン酸エステル（例えば、有機トシラート、有機メシラート若しくは有機トリフラート）などの好適な求電子物質との、約０℃〜約１００℃の温度での、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの溶媒中の、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での、求核置換反応であり得る。あるいは、保護モノアルキル化ジアミン（３０）からの保護ジアルキルジアミン（３１）の形成は、還元的アミノ化条件下で実施されてもよい。還元的アミノ化反応は、典型的には、好適なアルデヒド又はケトンを用いて、周囲温度で穏やかな加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、又はＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸を含有するＭｅＯＨなどの溶媒中のＳＴＡＢ、又はＭｅＯＨなどの溶媒中のＺｎＣｌ２と組み合わせたＮａＣＮＢＨ３、又はＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸をＴｉ（ＯｉＰｒ）４と組み合わせて含有するＤＣＭ又はＤＣＥなどの溶媒中のＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して実施する。任意選択的に、保護モノアルキル化ジアミン（３０）は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、又はＴＦＡ塩などの酸性塩として、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応において存在してもよい。
【０１９５】
保護ジアルキルジアミン（３１）が形成されると、保護基ＰＧを好適な条件を使用して除去して、アミン（３２）を形成することができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、１，４−ジオキサン若しくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、又はＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応であり得る。あるいは、保護基ＰＧがＣＢＺである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、ＥｔＯＨなどの溶媒中のＰｄ／Ｃ触媒の存在下での、約２０℃〜約８０℃の温度でのＨ２との反応であり得る。
【０１９６】
式（１）（式中、Ｒ１は、ＯＲ５を含み、式中、Ｒ５は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物を調製する必要がある場合、式（１０）のアミンを下記のスキーム６に示される一連の反応によって調製することができる。したがって、Ｎ−保護アミノアルコール（３３）（式中、ＰＧは、ＢＯＣ又はＣＢＺなどの好適な保護基を表す）を好適な条件下で反応させて、Ｎ−保護アミノアルコール（３４）（式中、Ｒ５は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されたとおりである）の形成をもたらす。
【０１９７】
【化３０】
2020523396.tif 000032
【０１９８】
典型的には、このような条件は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫｔＯＢｕ）などの好適な塩基を使用したアルコール部分の脱プロトン化、続いて、有機ハロゲン化物（例えば、有機塩化物、有機臭化物若しくは有機ヨウ化物）又は有機スルホン酸エステル（例えば、有機トシラート、有機メシラート、若しくは有機ノトリフラート）などの好適な求電子物質との約０℃〜約１００℃の温度でのＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＮＭＰなどの溶媒中での求核置換反応であり得る。Ｎ−保護エーテル（３４）が形成されると、保護基ＰＧを好適な条件を使用して除去して、アミン（３５）を形成することができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、１，４−ジオキサン若しくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、又はＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応であり得る。あるいは、保護基ＰＧがＣＢＺである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、ＥｔＯＨなどの溶媒中のＰｄ／Ｃ触媒の存在下での、約２０℃〜約８０℃の温度でのＨ２との反応であり得る。
【０１９９】
式（１）（式中、Ｒ１は、ＣＨ２ＮＲ７ＣＯＲ５を含み、Ｒ５及びＲ７は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物を調製する必要がある場合、式（１０）のアミンは、以下のスキーム７に示される一連の反応によって調製することができる。したがって、保護アミノエステル（３６）（式中、Ｒは、メチル又はエチルなどの好適な基を表し、保護基ＰＧは、ＢＯＣ又はＣＢＺなどの好適な保護基を表す）を好適な還元条件下で反応させて、Ｎ−保護アミノアルコール（３７）の形成をもたらすことができる。典型的には、このような条件は、
【０２００】
【化３１】
2020523396.tif 000033
Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦなどの溶媒中、約−２０℃〜約５０℃の温度での、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）などの水素化ホウ素還元剤又は水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）などの水素化アルミニウム試薬を用いた反応であり得る。形成されると、Ｎ−保護アミノアルコール（３７）は、Ｎ−保護アミノアルデヒド（３８）の形成をもたらすのに好適な酸化条件下で反応させることができる。Ｎ−保護アミノアルコール（３７）からのＮ−保護アミノアルデヒド（３８）の形成をもたらすために、例えば、約−７８℃〜約２０℃の温度で、ＤＣＭなどの溶媒中のＴＥＡなどの三級塩基の存在下で塩化オキサリルと組み合わせたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との反応（Ｓｗｅｒｎ酸化条件）、又は約０℃〜約２０℃の温度で、ＤＣＭなどの溶媒中のデス・マーチンペルヨージナンとの反応（デス・マーチン酸化条件）、又は約０℃〜約４０℃の温度で、ＤＣＭなどの溶媒中のピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）若しくはピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）などのクロム試薬との反応、といった、多くの好適な条件が当該技術分野において存在することは、当業者には周知であろう。
【０２０１】
形成されると、Ｎ−保護アミノアルデヒド（３８）をアミン（３９）（式中、Ｒ７は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）と還元的アミノ化条件下で反応させて、モノアルキル化ジアミン（４０）を形成する。還元的アミノ化反応は、典型的には、周囲温度で穏やかな加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、又はＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸を含有するＭｅＯＨなどの溶媒中のＳＴＡＢ、あるいはＭｅＯＨなどの溶媒中のＺｎＣｌ２と組み合わせたＮａＣＮＢＨ３、あるいはＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸をＴｉ（ＯｉＰｒ）４と組み合わせて含有するＤＣＭ又はＤＣＥなどの溶媒中のＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して実施する。任意選択的に、アミン（３９）は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、又はＴＦＡ塩などの酸性塩として、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応において存在してもよい。あるいは、Ｎ−保護アミノアルデヒド（３８）を最初に形成することなく、Ｎ−保護アミノアルコール（３７）からのモノアルキル化ジアミン（４０）の形成をもたらすために、当該技術分野において多くの好適な条件が存在することは当業者には周知であろう。例えば、Ｎ−保護アミノアルコール（３７）中のアルコール部分を、ハロゲン（例えば、塩化物、臭化物若しくはヨウ化物）又はスルホン酸エステル（例えば、トシラート、メシラート若しくはトリフラート）などの好適な脱離基に変換し、次いで、好適な条件下でアミン（３９）と更に反応させて、求核置換反応をもたらすことができる。形成されると、モノアルキル化ジアミン（４０）をアシル化剤（４１）（式中、Ｒ５は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりであり、ＬＧは、ＯＨ基、又はＣｌ、１−イミダゾリル、若しくはＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒは、エチル又はイソブチルなどの基を表す）などの好適な脱離基を表す）と反応させて、Ｎ−保護アミド（４２）を形成することができる。例えば、ＬＧがＯＨ基を表す場合、モノアルキル化ジアミン（４０）を、好適なアミドカップリング条件を使用して（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三次塩基の存在下で、任意選択的にＨＯＢｔの存在下で、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ又はＴ３Ｐなどの試薬を使用して）、アシル化剤（４１）と反応させることができる。あるいは、ＬＧが、Ｃｌ、１−イミダゾリル、又はＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒは、エチル又はイソブチルなどの基を表す）を表す場合、モノアルキル化ジアミン（４０）を、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、アシル化剤（４１）と反応させることができる。Ｎ保護アミド（４２）が形成されると、好適な条件を用いて保護基ＰＧを除去して、アミン（４３）を形成することができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、１，４−ジオキサン若しくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、又はＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応であり得る。あるいは、保護基ＰＧがＣＢＺである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、ＥｔＯＨなどの溶媒中のＰｄ／Ｃ触媒の存在下での、約２０℃〜約８０℃の温度でのＨ２との反応であり得る。
【０２０２】
式（１１）のケトンは、以下のスキーム８に示される一連の反応によって調製することができる。したがって、保護アミノケトン（４４）（式中、Ｘ１及びＸ２は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりであり、ＰＧは、ＢＯＣ又はＣＢＺなどの好適な保護基を表す）を脱保護して、アミノケトン（４５）を得ることができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、１，４−ジオキサン若しくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、又はＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応であり得る。あるいは、保護基ＰＧがＣＢＺである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、約２０℃〜約８０℃の温度で、ＥｔＯＨなどの溶媒中のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒の存在下でのＨ２との反応であり得る。形成されると、アミノケトン（４５）を、クロロホルメート（４６）（ここで、Ｒ４は、
【０２０３】
【化３２】
2020523396.tif 000034
実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）と好適な条件下で反応させて、ケトン（１１）を形成することができる。典型的には、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で約０℃〜約５０℃の温度での、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応である。
【０２０４】
プロセス変更例（Ｂ）では、式（１２）の化合物を、典型的には、式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４（式中、Ｒ４は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物と、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で約０℃〜約５０℃の温度で、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で反応させる。
【０２０５】
式（１２）の化合物は、以下のスキーム９に示される一連の反応によって調製することができる。したがって、式（１０）（式中、Ｒ１は、
【０２０６】
【化３３】
2020523396.tif 000035
【０２０７】
実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物を、式（４７）（式中、Ｘ１及びＸ２は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりであり、ＰＧは、ＢＯＣ又はＣＢＺなどの好適な保護基を表す）の化合物と還元的アミノ化条件下で反応させて、式（４８）の化合物を形成する。
【０２０８】
還元的アミノ化反応は、典型的には、周囲温度から穏やかな加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、又はＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸を含有するＭｅＯＨなどの溶媒中のＳＴＡＢ、あるいはＭｅＯＨなどの溶媒中のＺｎＣｌ２と組み合わせたＮａＣＮＢＨ３、あるいはＴｉ（ＯｉＰｒ）４と組み合わせたＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭ又はＤＣＥなどの溶媒中のＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して実施される。任意選択的に、化合物（１０）は、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＴＦＡ塩などの酸性塩として、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応において存在してもよい。形成されると、保護基ＰＧは式（４８）の化合物から除去されて、式（１２）の化合物を形成することができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、１，４−ジオキサン若しくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、又はＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応であり得る。あるいは、保護基ＰＧがＣＢＺである場合、その除去をもたらすのに好適な条件は、約２０℃〜約８０℃の温度で、ＥｔＯＨなどの溶媒中のＰｄ／Ｃ触媒の存在下での、Ｈ２との反応であり得る。
【０２０９】
プロセス変更例（Ｃ）では、式（１３）の化合物を、典型的には、式Ｒ５Ｒ６ＮＨ（式中、Ｒ５及びＲ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）のアミンと約０℃〜約１１０℃の温度でトルエンなどの溶媒中でＭｅ３Ａｌなどの試薬と組み合わせて、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で反応させる。好適な溶媒中のｉＰｒＭｇＣｌの存在下での反応、又は任意選択的に好適な溶媒の存在下での直接加熱などの、同じ変換をもたらすために、他の好適な条件が存在することは、当業者には周知であろう。
【０２１０】
式（１３）の化合物は、以下のスキーム１０に示される一連の反応によって調製することができる。
【０２１１】
【化３４】
2020523396.tif 000036
【０２１２】
したがって、式（１１）の化合物を、式（４９）（式中、Ｒは、メチル又はエチルなどの好適な基を表す）のアミンと還元的アミノ化条件下で反応させて、式（１３）の化合物を形成する。還元的アミノ化反応は、典型的には、周囲温度から穏やかな加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、又はＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸を含有するＭｅＯＨなどの溶媒中のＳＴＡＢ、あるいはＭｅＯＨなどの溶媒中のＺｎＣｌ２と組み合わせたＮａＣＮＢＨ３、あるいはＴｉ（ＯｉＰｒ）４と組み合わせたＡｃＯＨ若しくはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭ又はＤＣＥなどの溶媒中のＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して実施される。任意選択的に、化合物（４９）は、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＴＦＡ塩などの酸性塩として、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応において存在してもよい。
【０２１３】
プロセス変更例（Ｄ）では、式（１４）の化合物を、典型的には、式Ｒ５Ｒ６ＮＨ（式中、Ｒ５及びＲ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）のアミンと好適なアミドカップリング条件を使用して反応させる。式（１４）の化合物及び式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミンからアミドの形成をもたらすために、例えば、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ又はＴ３Ｐなどの試薬を使用して、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、任意選択的にＨＯＢｔの存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度で、といった多くの好適な条件が当該技術分野において存在することは、当業者には周知であろう。あるいは、式（１４）の化合物を、式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミンと以下のスキーム１１に示される一連の反応を使用して反応させることができる。
【０２１４】
【化３５】
2020523396.tif 000037
【０２１５】
したがって、式（１４）の化合物を中間体（５０）の形成をもたらすのに好適な条件下で反応させることができ、ここで、ＬＧは、Ｃｌ、１−イミダゾリル、又はＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒは、エチル又はイソブチルなどの基を表す）などの好適な脱離基を表す。典型的には、このような条件は、塩化オキサリル若しくは塩化チオニル（ＬＧ＝Ｃｌ）、ＣＤＩ（ＬＧ＝１−イミダゾリル）又はエチル−クロロホルメート若しくはイソブチル−クロロホルメート（ＬＧ＝ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ）などの試薬との、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での、任意選択的にＤＭＦなどの触媒の存在下での、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中での反応である。形成されると、中間体（５０）を、式Ｒ５Ｒ６ＮＨ（式中、Ｒ５及びＲ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）のアミンと好適な条件下で反応させて、式（５１）の化合物の形成をもたらす。典型的には、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で約０℃〜約１００℃の温度での、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応である。
【０２１６】
式（１４）の化合物は、以下のスキーム１２に示される一連の反応によって調製することができる。
【０２１７】
【化３６】
2020523396.tif 000038
【０２１８】
したがって、式（１３）（式中、Ｒは、メチル又はエチルなどの好適な基を表し、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物を、エステルの加水分解をもたらすのに好適な条件下で反応させて、式（１４）の化合物を形成することができる。例えば、約０℃〜約１００℃の温度での、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏなどの溶媒又は前述の溶媒のうちの２つ以上の組み合わせ中での、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの試薬との反応である。
【０２１９】
プロセス変更例（Ｅ）では、式（１５）の化合物を、典型的には、式Ｒ５ＮＨ２（式中、Ｒ５は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）のアミンと好適な条件下で反応させて、イミン形成をもたらす。式（１５）の化合物及び式Ｒ５ＮＨ２のアミンからイミンを形成するのに多くの好適な条件が当該技術分野において存在することは、当業者には周知であろう。例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの溶媒中で、任意選択的にパラ−トルエンスルホン酸若しくはＴＦＡなどの触媒の存在下で；ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨなどの溶媒中で、約２５℃〜還流温度の温度で、任意選択的にＡｃＯＨ若しくは酢酸ナトリウムなどの触媒の存在下で；又はＴＨＦ若しくはＤＣＭなどの溶媒中で、約２５℃〜還流温度の温度で、任意選択的に無水硫酸マグネシウム若しくは４Åモレキュラーシーブなどの乾燥剤の存在下で、還流条件下で激しく加熱することである。任意選択的に、式Ｒ５ＮＨ２のアミンは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、又はＴＦＡ塩などの酸性塩として、任意選択的にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応において存在してもよい。
【０２２０】
式（１５）の化合物は、以下のスキーム１３に示される一連の反応によって調製することができる。
【０２２１】
【化３７】
2020523396.tif 000039
【０２２２】
したがって、式（１３）（式中、Ｒは、メチル又はエチルなどの好適な基を表し、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物を、トルエンなどの溶媒中、約０℃〜約１１０℃の温度で、Ｍｅ３Ａｌなどの試薬と組み合わせて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（５２）の化合物を形成することができる。同じ変換をもたらすために、ＴＥＡ若しくはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での、好適な溶媒中のｉＰｒＭｇＣｌの存在下での反応、又はＴＥＡ若しくはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での、任意選択的に好適な溶媒の存在下での直接加熱、などの他の好適な条件が存在することは、当業者には周知であろう。あるいは、式（１４）（式中、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物を、好適なアミドカップリング条件を使用して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることができる。式（１４）の化合物及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からの式（５２）の化合物の形成をもたらすために、例えば、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ又はＴ３Ｐなどの試薬を使用して、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、任意選択的にＨＯＢｔの存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度で、といった多くの好適な条件が当該技術分野において存在することは、当業者には周知であろう。あるいは、式（５０）（式中、ＬＧは、Ｃｌ、１−イミダゾリル、又はＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒは、エチル又はイソブチルなどの基を表す）などの好適な脱離基を表し、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の化合物を、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることができる。形成されると、式（５２）の化合物を、式Ｒ６ＭｇＢｒのグリニャール試薬又は式Ｒ６Ｌｉ（式中、Ｒ６は、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つに定義されるとおりである）の有機リチウム試薬と好適な条件下で反応させて、式（１５）の化合物の形成をもたらすことができる。典型的には、このような条件は、約−７８℃〜約２５℃の温度での、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏなどの溶媒中での反応である。
【０２２３】
プロセス変更例（Ｆ）では、式（１）の１つの化合物は、当業者に周知の方法によって式（１）の別の化合物に変換することができる。１つの官能基を別の官能基に変換する合成手順の例は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，２０１３，（ＩＳＢＮ：９７８−０−４７０−４６２５９−１）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｏｎｌｉｎｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｗｗｗ．ｏｒｇｓｙｎ．ｏｒｇ，（ＩＳＳＮ  ２３３３−３５５３）及びＦｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ編集（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的なテキストに記載されている。
【０２２４】
上記の反応の多くにおいて、反応が分子上の望ましくない位置で起こるのを防ぐために、１つ以上の基の保護が必要な場合がある。保護基の例、並びに官能基の保護及び脱保護方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒ：Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，２０１４，（ＩＳＢＮ：９７８１１１８０５７４８３）に見出すことができる。
【０２２５】
前述の方法によって作製された化合物を、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離及び精製してもよく、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどの再結晶化及びクロマトグラフ法が挙げられる。
【０２２６】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。
【０２２７】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１つに定義される式（１）の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０２２８】
一実施形態（実施形態４．２）では、組成物は錠剤組成物である。
【０２２９】
別の実施形態（実施形態４．３）では、組成物はカプセル組成物である。
【０２３０】
薬剤として許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体又は半固体担体）、補助剤、希釈剤（例えば、充填剤又は増量剤などの固体希釈剤、並びに、溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、バインダー、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出減速又は遅延ポリマー又はワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、抗真菌剤及び抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、増粘剤、香味剤、甘味料、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、又は医薬組成物に従来使用されている任意の他の賦形剤から選択できる。
【０２３１】
本明細書で使用する場合、用語「薬剤として許容される」は、良識ある医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当なリスクベネフィット比に見合う、被検体の組織（例えば、ヒト被検体）と接触させて使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と相溶するという意味で「許容され」なければならない。
【０２３２】
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、既知の手法に従って配合でき、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０２３３】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、点眼、点耳、直腸、膣内、又は経皮投与に好適な任意の形態であり得る。
【０２３４】
経口投与に好適な医薬剤形としては、錠剤（コーティング錠又は素錠）、カプセル（ハード又はソフトシェル）、カプレット、丸剤、トローチ、シロップ、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠剤、口腔内崩壊錠（ウエハー）、又はバッカルパッチなどのパッチが挙げられる。
【０２３５】
錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、糖又は糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール若しくはマンニトールなどの不活性希釈剤又は担体；並びに／あるいは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はセルロース、若しくは微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのそれらの派生物、及びトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの非糖由来希釈剤、と共に含有することができる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合剤及び造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸又はクエン酸緩衝剤）、及びクエン酸／重炭酸混合物などの発泡剤などの標準的な成分を含有してもよい。このような賦形剤は周知であり、本明細書で詳細に説明する必要はない。
【０２３６】
錠剤は、胃液と接触すると薬物を放出する（即時放出錠剤）か、長期間又は消化管の特定の領域において制御された様式で放出する（制御放出錠剤）かのいずれかに設計され得る。
【０２３７】
医薬組成物は、典型的には、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬剤として許容される賦形剤（例えば、上記に定義されたもの）、又はかかる賦形剤の組み合わせを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬剤としての賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、プレフィルドシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤、又はカプセルの形態などの単位用量形態であってよい。
【０２３８】
錠剤及びカプセルは、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、０〜５％の流動助剤、及び／又は０〜９９％（ｗ／ｗ）充填剤／又は増量剤（薬物用量による）を含有してもよい。これらはまた、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有してもよい。徐放性錠剤は、典型的には、０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマー（用量に応じて）を更に含有する。錠剤又はカプセルのフィルムコーティングは、典型的には、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の顔料、及び／又は０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０２３９】
非経口製剤は、典型的には、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／又は０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に応じて、かつ凍結乾燥した場合）を含有する。筋肉内デポー製剤は、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油も含有してよい。
【０２４０】
医薬製剤は、単一のパッケージ、通常はブリスターパック内に全治療行程を含む、「患者用パック」に入れて患者に提示され得る。
【０２４１】
式（１）の化合物は、一般に単位剤形で提示され、したがって、典型的には、所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より通常は１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、又は１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０２４２】
経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有し得る。
【０２４３】
活性化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で、それを必要とする患者（例えば、ヒト又は動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って、監督医師によって決定され得る。
【実施例】
【０２４４】
ここで、以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照することにより本発明を例示するが、これらに限定されない。
【０２４５】
実施例１−１〜１２−１
以下の表１に示す実施例１−１〜１２−１の化合物を調製した。それらのＮＭＲ及びＬＣＭＳ特性、並びにそれらを調製するために使用した方法を表３に示す。各実施例の出発材料を表２に列挙する。
【０２４６】
【表１−１】
2020523396.tif 000040
【０２４７】
【表１−２】
2020523396.tif 000041
【０２４８】
【表１−３】
2020523396.tif 000042
【０２４９】
一般的手順
調製経路が含まれていない場合、それに関する中間体は市販されている。市販の試薬は、更に精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０〜２７℃を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ又はＪｅｏｌの装置のいずれかにおいて４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）−値で表される。以下の略語は、ＮＭＲシグナルの多重度について使用される：ｓ＝一重線、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝四重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝二重線の二重線の三重線、ｍ＝多重線。結合定数は、Ｈｚ単位で測定したＪ値として記載される。ＮＭＲ及び質量分析結果を補正して、バックグラウンドピークを計算した。クロマトグラフィーは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用して行われ、別途記載のない限り、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのＴＬＣは、特定の移動相及びＭｅｒｃｋのシリカゲルＦ２５４を固定相として使用するＴＬＣを指す。マイクロ波媒介反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒのマイクロ波反応装置で実施した。
【０２５０】
ＬＣＭＳ分析
化合物のＬＣＭＳ分析は、以下の表に示される器具及び方法を使用して、エレクトロスプレー条件下で行った。
【０２５１】
【表Ａ】
2020523396.tif 000043
【０２５２】
【表Ｂ−１】
2020523396.tif 000044
【０２５３】
【表Ｂ−２】
2020523396.tif 000045
【０２５４】
実施例の項並びに表２及び３のＬＣＭＳデータを、（器具システム、方法）：質量イオン、保持時間、ＵＶ検出波長の形式で提供する。
【０２５５】
化合物精製
化合物の最終精製は、以下に詳述する器具及び方法を使用して、分取逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣにより実施し、データは、以下の形式で提供する：精製方法：［相（カラム説明、カラム長×内径、粒径）、溶媒流量、移動相Ａ中の移動相Ｂの％として与えられる勾配（経時的）、移動相（Ａ）、移動相（Ｂ）］。
【０２５６】
分取ＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ−２０Ａ  ＵＶ検出器を備える、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ二元システム
３２１ポンプ、ＧＸ−２７１液体ハンドラ、及びＧｉｌｓｏｎ  Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアで制御されたＧｉｌｓｏｎ  １７１  ＤＡＤを備える、Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステム
【０２５７】
キラルＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ−２０Ａ  ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ二元システム
【０２５８】
キラルＳＦＣ精製：
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  ２００
Ｓｅｐｉａｔｅｃ  １００
Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ２
【０２５９】
精製方法Ａ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配５％〜３０％（３０分間）、３０％（５分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２６０】
精製方法Ｂ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／分、勾配３０％〜５０％（１２分間）、１００％（２分間）、１００％〜３０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２６１】
精製方法Ｃ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配４０％〜５０％（１７分間）、１００％（２分間）、１００％〜４０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２６２】
精製方法Ｄ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／分、勾配３５％〜６０％（１２分間）、１００％（２分間）、１００％〜３５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２６３】
精製方法Ｅ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配３５％〜５６％（１２分間）、１００％（１分間）、１００％〜３５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２６４】
精製方法Ｆ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１４ｍＬ／分、勾配２７％（３０分間）、１００％（３分間）、１００％〜２７％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２６５】
精製方法Ｇ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／分、勾配２％〜３０％（３０分間）、３０％（５分間）、９５％（３分間）、９５％〜２％（２分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２６６】
精製方法Ｈ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１０ｍＬ／分、勾配５％（５分間）、５％〜３０％（５分間）、３０％（２３分間）、１００％（３分間）、１００％〜５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２６７】
精製方法Ｉ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配５％〜３４％（４０分間）、３４％（２分間）、１００％（１分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．０５％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２６８】
精製方法Ｊ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（６分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０２６９】
精製方法Ｋ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ  ＡＣＴＵＳ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２５％〜５８％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％〜２５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２７０】
精製方法Ｌ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２０％〜３０％（１０分間）、３０％（１３分間）、１００％（３分間）、１００％〜２０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２７１】
精製方法Ｍ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（２５分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中０．３％ジエチルアミン、（Ｂ）イソプロパノール：メタノール（７０：３０）中０．３％ジエチルアミン］。
【０２７２】
精製方法Ｎ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配１５％〜４０％（３２分間）、１００％（３分間）、１００〜１５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中０．０５％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２７３】
精製方法Ｏ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（１５分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）イソプロパノール中０．１％ジエチルアミン］。
【０２７４】
精製方法Ｐ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＧＥＭＩＮＩ  Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配３５％〜６０％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％〜３５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２７５】
精製方法Ｑ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール中０．１％  ＴＦＡ］。
【０２７６】
精製方法Ｒ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１４ｍＬ／分、勾配５０％（１８分間）、１００％（３分間）、１００％〜５０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）アセトニトリル：メタノール（５０：５０）］。
【０２７７】
精製方法Ｓ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８０：２０（５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール中０．１％  ＴＦＡ］。
【０２７８】
精製方法Ｔ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ  ＡＣＴＵＳ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配４５％〜６０％（２０分間）、１００％（３分間）、１００％〜４５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２７９】
精製方法Ｕ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配５％（５分間）、５％〜２４％（３分間）、２４％（３４分間）、１００％（３分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２８０】
精製方法Ｖ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配５％（５分間）、５％〜３０％（３分間）、３０％〜３５％（３７分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２８１】
精製方法Ｗ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配４０％〜５５％（１０分間）、１００％（２分間）、１００％〜４０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２８２】
精製方法Ｘ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、５０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８０：２０（５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール中０．１％  ＴＦＡ］。
【０２８３】
精製方法Ｙ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配３０％〜５０％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜３０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２８４】
精製方法Ｚ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配１５％〜６５％（１６分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２８５】
精製方法ＡＡ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（１０分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール］。
【０２８６】
精製方法ＡＢ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／分、勾配１０％〜３０％（４０分間）、３０％（３分間）、１００％（２分間）、１００％〜１０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．０５％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２８７】
精製方法ＡＣ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＧＥＭＩＮＩ  Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配４５％〜８０％（１２分間）、１００％（２分間）、１００％〜４５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２８８】
精製方法ＡＤ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配１５％〜４５％（２８分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム、水中０．０５％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２８９】
精製方法ＡＥ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（１２分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０２９０】
精製方法ＡＦ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配３８％〜４５％（１６分間）、１００％（２分間）、１００％〜３８％（４分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２９１】
精製方法ＡＧ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、６０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８０：２０（６分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール中０．１％アンモニア］。
【０２９２】
精製方法ＡＨ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２２％（３０分間）、１００％（２分間）、１００％〜２２％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２９３】
精製方法ＡＩ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１２ｍＬ／分、勾配２７％（３５分間）、１００％（２分間）、１００％〜２７％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２９４】
精製方法ＡＪ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１１ｍＬ／分、勾配３３％（２５分間）、１００％（２分間）、１００％〜３３％（３分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２９５】
精製方法ＡＫ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、勾配３５％（８５分間）、１００％（２分間）、１００％〜３５％（８分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２９６】
精製方法ＡＬ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配４０％（２５分間）、１００％（２分間）、１００％〜４０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．０２％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２９７】
精製方法ＡＭ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ  ＡＣＴＵＳ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配６０％〜９２％（１６分間）、１００％（２分間）、１００％〜６０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０２９８】
精製方法ＡＮ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配１０％〜５０％（１０分間）、５０％（１５分間）、１００％（２分間）、１００％〜１０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０２９９】
精製方法ＡＯ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配３０％（２７．５分間）、１００％（２．５分間）、１００％〜３０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３００】
精製方法ＡＰ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配１５％（２分間）、１５％〜３５％（８分間）、３５％（１８分間）、１００％（３分間）、１００％〜１５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３０１】
精製方法ＡＱ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ  ＡＣＴＵＳ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／分、勾配２０％〜５５％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３０２】
精製方法ＡＲ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配６０％〜７０％（１５分間）、１００％（２分間）、１００％〜６０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）アセトニトリル：メタノール（５０：５０）］。
【０３０３】
精製方法ＡＳ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）７０：３０（１５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中０．３％ジエチルアミン］。
【０３０４】
精製方法ＡＴ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配３５％〜４０％（１５分間）、１００％（３分間）、１００％〜３５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３０５】
精製方法ＡＵ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２０％〜３５％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３０６】
精製方法ＡＶ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０３０７】
精製方法ＡＷ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ  ＡＣＴＵＳ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８、１５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配５０％（１７分間）、１００％（２分間）、１００％〜５０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３０８】
精製方法ＡＸ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８８：１２（１１分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０３０９】
精製方法ＡＹ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２０％〜７０％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３１０】
精製方法ＡＺ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（４．５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中０．１％ジエチルアミン］。
【０３１１】
精製方法ＢＡ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２２％〜４５％（４０分間）、１００％（２分間）、１００％〜２２％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．０２％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３１２】
精製方法ＢＢ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、勾配２０％〜５０％（８．７分間）、５０％（０．５分間）、５０％〜１００％（０．２分間）、１００％（１分間）、１００％〜２０％（０．２分間）、２０％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋５ｍＬの２８％アンモニア水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３１３】
精製方法ＢＣ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配３０％〜５０％（２７分間）、５０％〜１００％（２分間）、１００％（１分間）、１００％〜３０％（１分間）、移動相（Ａ）：水中０．０２％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３１４】
精製方法ＢＤ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配３０％〜３５％（２８分間）、３５％〜５５％（７分間）、１００％（２分間）、１００％〜３０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中０．０２％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３１５】
精製方法ＢＥ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配１５％〜６５％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３１６】
精製方法ＢＦ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配４３％（１４分間）、４３％〜７０％（１分間）、７０％（７分間）、１００％（１分間）、１００％〜４３％（２分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３１７】
精製方法ＢＧ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配４０％〜５５％（１６分間）、５５％（２分間）、１００％（３分間）、１００％〜４０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３１８】
精製方法ＢＨ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、勾配３０％〜５０％（８．７分間）、５０％（０．５分間）、５０％〜１００％（０．２分間）、１００％（１分間）、１００％〜３０％（０．２分間）、３０％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋５ｍＬの２８％アンモニア水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３１９】
精製方法ＢＩ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、５０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８０：２０、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：エタノール中０．１％アンモニア）。
【０３２０】
精製方法ＢＪ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、勾配４０％〜６０％（８．７分間）、６０％（０．５分間）、６０％〜１００％（０．２分間）、１００％（１分間）、１００％〜４０％（０．２分間）、４０％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋５ｍＬの２８％アンモニア水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３２１】
精製方法ＢＫ
ＳＦＣ：［（ＬＵＸ  Ｃ４、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、５０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）７０：３０、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中０．１％アンモニア］。
【０３２２】
精製方法ＢＬ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２５％〜６０％（１５分間）、１００％（３分間）、１００％〜２５％（２分間）移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３２３】
精製方法ＢＭ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８０：２０（１５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール：アセトニトリル（５０：５０）］。
【０３２４】
精製方法ＢＮ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配３５％〜５０％（１７分間）、１００％（２分間）、１００％〜３５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３２５】
精製方法ＢＯ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、勾配５０％〜７０％（８．７分間）、７０％（０．５分間）、７０％〜１００％（０．２分間）、１００％（１分間）、１００％〜５０％（０．２分間）、５０％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋５ｍＬの２８％アンモニア水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３２６】
精製方法ＢＰ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１２ｍＬ／分、勾配５５％（２８分間）、１００％（２分間）、１００％〜５５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３２７】
精製方法ＢＱ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２０％〜４５％（４０分間）、１００％（３分間）、１００％〜２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３２８】
精製方法ＢＲ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配１０％〜３０％（１０分間）、３０％（２２分間）、１００％（２分間）、１００％〜１０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３２９】
精製方法ＢＳ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配２０％〜５０％（２０分間）、５０％（１２分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）アセトニトリル：メタノール（５０：５０）］。
【０３３０】
精製方法ＢＴ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）７５：２５（３８分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０３３１】
精製方法ＢＵ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／分、勾配３０％（２２分間）、１００％（２分間）、１００％〜３０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．０５％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３３２】
精製方法ＢＶ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配１５％〜４０％（１０分間）、４０％（３分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３３３】
精製方法ＢＷ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８０：２０（１３分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０３３４】
精製方法ＢＸ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配１５％〜４０％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３３５】
精製方法ＢＹ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）７０：３０（１０分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）イソプロパノール：アセトニトリル（６０：４０）中０．３％ジエチルアミン］。
【０３３６】
精製方法ＢＺ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２０％〜３５％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３３７】
精製方法ＣＡ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（２０分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０３３８】
精製方法ＣＢ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２５〜３５％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜２５％（１分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３３９】
精製方法ＣＣ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８７：１３（５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０３４０】
精製方法ＣＤ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配５％〜４０％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３４１】
精製方法ＣＥ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（６分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中０．１％ジエチルアミン］。
【０３４２】
精製方法ＣＦ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）７５：２５（２１分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール中０．１％ジエチルアミン］。
【０３４３】
精製方法ＣＧ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配５％〜３７％（２７分間）、３７％（２分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３４４】
精製方法ＣＨ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０３４５】
精製方法ＣＩ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配０％〜５５％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３４６】
精製方法ＣＪ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、５０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８５：１５（６分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中０．１％ジエチルアミン］。
【０３４７】
精製方法ＣＫ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２２％（６０分間）、１００％（５分間）、１００％〜２２％（４分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．０５％アンモニア中、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３４８】
精製方法ＣＬ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配１０〜４０％（２０分間）、４０％（２分間）、１００％（２分間）、１００〜１０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３４９】
精製方法ＣＭ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８８：１２（１０分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中０．１％ジエチルアミン］。
【０３５０】
精製方法ＣＮ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配１５％〜１６．５％（１５分間）、１６．５％（１３分間）、１００％（４分間）、１００％〜１５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３５１】
精製方法ＣＯ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）７５：２５（１３分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中０．１％ジエチルアミン］。
【０３５２】
精製方法ＣＰ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配５％〜２５％（２９分間）、２５％（９分間）、１００％（３分間）、１００％〜５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．０５％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３５３】
精製方法ＣＱ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）７５：２５（１４分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０３５４】
精製方法ＣＲ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配０％〜３３％（２６分間）、１００％（２分間）、１００％〜０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３５５】
精製方法ＣＳ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）８７：１３（８分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中０．１％ジエチルアミン］。
【０３５６】
精製方法ＣＴ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配１３％〜４０％（３２分間）、１００％（２分間）、１００％〜１３％（２分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．０５％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３５７】
精製方法ＣＵ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／分、勾配５％〜２３％（４０分間）、２３％（３０分間）、１００％（３分間）、１００％〜５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．０５％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］。
【０３５８】
精製方法ＣＶ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配２０％〜４５％（１８分間）、４５％（２分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３５９】
精製方法ＣＷ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、イソクラティック（Ａ：Ｂ）７０：３０（２０分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中０．１％ジエチルアミン］。
【０３６０】
精製方法ＣＸ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、勾配５％〜３７％（２７分間）、３７％（２分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３６１】
精製方法ＣＹ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１１ｍＬ／分、勾配５％〜６５％（２５分間）、６５％（５分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３６２】
精製方法ＣＺ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、勾配３０％〜４５％（１６分間）、１００％（２分間）、１００％〜３０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
【０３６３】
【表Ｃ】
2020523396.tif 000046
【０３６４】
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、通常の意味：ノルマル、第二級、イソ、及び第三級を有する。
【０３６５】
中間体の合成：
経路１
中間体４６、メチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの調製手順
【０３６６】
【化３８】
2020523396.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、（中間体４４）（１２０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加温して２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）から共蒸発させることにより乾燥させて、２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オントリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、１００％）をゴム状物として得た。
【０３６７】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｅ）：ｍ／ｚ１２５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．６０分で、２０２ｎｍ。
【０３６８】
２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オントリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。クロロギ酸メチル（中間体４５）（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、メチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（中間体４６）（３０ｍｇ、３４％）を油として得た。
【０３６９】
中間体４６のデータを表２に示す。
【０３７０】
経路２
中間体５３、エチル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの調製手順
【０３７１】
【化３９】
2020523396.tif 000048
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体５１）（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液中、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で粉砕して、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン塩酸塩（８０ｍｇ、９３％）を固体として得た。
【０３７３】
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ａ）：ｍ／ｚ１２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．０１分で、２５０ｎｍ。
【０３７４】
２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）及びクロロギ酸エチル中に溶解し、（中間体５２）（０．０７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで冷Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、エチル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体５３）（９０ｍｇ、９６％）をゴム状物として得た。
【０３７５】
中間体５３のデータを表２に示す。
【０３７６】
一般的合成手順：
経路Ａ
実施例１−１、エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０３７７】
【化４０】
2020523396.tif 000049
【０３７８】
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート、（中間体１）（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、エチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（中間体２）（０．１４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（４．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でメタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を５０〜６０℃で３時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（０．０５２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。精製方法Ａを使用して残留物を精製して、エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、実施例１−１（４０ｍｇ、２０％）をゴム状物として得た。
【０３７９】
実施例１−１のデータを表３に示す。
【０３８０】
経路Ｂ
実施例１−２、エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０３８１】
【化４１】
2020523396.tif 000050
【０３８２】
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート、（中間体１）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（中間体３）（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル中ＺｎＣｌ２溶液（１Ｍ、０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（９８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中０〜２％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（９２ｍｇ、５０％）をゴム状物として得た。ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、５．２１分で、２０２ｎｍ。
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン、（中間体４）（０．０８１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温で２０分間撹拌した。トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、０．３９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）とＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０８ｍｇ、１００％超）をゴム状物として得た。
【０３８４】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．４４分で、２１０ｎｍ。
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で粉砕することによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１１０ｍｇ、９５％）をゴム状物として得た。
【０３８６】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、０．３０分で、２０２ｎｍ。
【０３８７】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。クロロギ酸エチル、（中間体５２）（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。精製方法Ｂを使用して粗生成物を精製して、エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、実施例１−２（１３ｍｇ、９％）をゴム状物として得た。
【０３８８】
実施例１−２のデータを表３に示す。
【０３８９】
経路Ｃ
実施例１−３、エチル６−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０３９０】
【化４２】
2020523396.tif 000051
【０３９１】
エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、実施例１−１（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルイソプロピルアミン、（中間体５）（０．０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、０．３５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）とＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。精製方法Ｃを使用して粗生成物を精製して、６−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、実施例１−３（２ｍｇ、１％）をゴム状物として得た。
【０３９２】
実施例１−３のデータを表３に示す。
【０３９３】
経路Ｄ
実施例１−４、エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０３９４】
【化４３】
2020523396.tif 000052
【０３９５】
３−ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシレート、（中間体６）（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、（中間体７）（１８３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、３．１ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ノルマル塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５％〜１．０％  ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、６１％）をゴム状物として得た。
【０３９６】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．８２分で、２１５ｎｍ。
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド溶液、（中間体８）（３Ｍ、１．０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート、（中間体４０）（１９０ｍｇ、８８％）を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３９８】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．００分で、２０２ｎｍ。
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（中間体９）（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ブロモアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（６５ｍｇ、９７％）をゴム状物として得た。粗生成物を、その不安定性のため更に加工又は精製することなく、次の工程で使用した。
【０４００】
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ａ）：ｍ／ｚ２８９／２９１（Ｍ＋Ｈ−１６）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．３０分で、２０２ｎｍ。
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ブロモアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、チオアセトアミド（中間体１０）（３２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ノルマル中性活性アルミナ、ヘキサン中１５〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２１ｍｇ、３４％）をゴム状物として得た。
【０４０２】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．７８分で、２５１ｎｍ。
【０４０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を２５℃で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をペンタン（３×０．５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサントリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ、９２％）を固体として得た。
【０４０４】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．０３分で、２２０ｎｍ。
【０４０５】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサントリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（中間体２）（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を６５℃で５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。精製方法Ｄを使用して残留物を精製して、エチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、実施例１−４（４ｍｇ、１７％）をゴム状物として得た。
【０４０６】
実施例１−４のデータを表３に示す。
【０４０７】
経路Ｅ
実施例２−１９、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−アザスピロ［２．３］へクス−４−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０４０８】
【化４４】
2020523396.tif 000053
【０４０９】
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を−２０℃で添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃水溶液の添加によって酸性化した。ＨＣｌ及び溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（１１５ｍｇ、８４％）を固体として得た。
【０４１０】
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｄ）：ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．３５分で、２０２ｎｍ。
【０４１１】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで４−アザスピロ［２．３］ヘキサン、（中間体２７）（３５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを精製方法ＡＤ、続いて精製方法ＡＥを使用して精製し、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−アザスピロ［２．３］へクス−４−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１９異性体１（１８ｍｇ、１２％）をゴム状物として得、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−アザスピロ［２．３］へクス−４−イルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１９異性体２（１８ｍｇ、１２％）をゴム状物として得た。
【０４１２】
実施例２−１９異性体１及び異性体２のデータを以下の表３に示す。
【０４１３】
経路Ｆ
実施例２−２５、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（Ｎ−メトキシプロピアニミドイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０４１４】
【化４５】
2020523396.tif 000054
【０４１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−プロパノイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート、（中間体３２）（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をペンタン（３×１ｍＬ）で粉砕することによって精製して、１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−６−イル］プロパン−１−オントリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、９９％）をゴム状物として得た。
【０４１６】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ１４０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．７６分で、２０２ｎｍ。
【０４１７】
１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］プロパン−１−オントリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、（中間体１１）（１２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を６５℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ノルマル中性活性アルミナ、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−プロパノイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１３０ｍｇ、７５％）を得た。
【０４１８】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．２３分で、２２０ｎｍ。
【０４１９】
エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−プロパノイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（中間体３３）（５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。精製方法ＡＫを使用して残留物を精製して、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（Ｎ−メトキシプロパンイミドイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２５異性体１（７ｍｇ、６％）、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（Ｎ−メトキシプロパンイミドイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２５異性体２（９ｍｇ、８％）、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（Ｎ−メトキシプロパンイミドイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２５異性体３（１８ｍｇ、１７％）及びエチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（Ｎ−メトキシプロピアニミドイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２５異性体４（１７ｍｇ、１６％）を全てゴム状物として得た。
【０４２０】
実施例２−２５異性体２及び異性体４のデータを以下の表３に示す。
【０４２１】
経路Ｇ
実施例２−２７、エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０４２２】
【化４６】
2020523396.tif 000055
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート、（中間体３５）（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体３６）（１２９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ノルマル中性活性アルミナ、ＤＣＭ中２〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１１８ｍｇ、８４％）をゴム状物として得た。
【０４２４】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．６１分で、２０２ｎｍ。
【０４２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、アセトアルデヒド、（中間体３７）（３８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で７時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ノルマル塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５〜１．０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１２５ｍｇ、９６％）をゴム状物として得た。
【０４２６】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、５．５８分で、２０２ｎｍ。
【０４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で粉砕することによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、１００％）を固体として得た。
【０４２８】
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ａ）：ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．４２分で、２０２ｎｍ。
【０４２９】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、（中間体１１）（９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を７０℃で８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、精製方法ＡＭを使用して残留物を精製して、エチル２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２７（５３ｍｇ、３３％）をゴム状物として得た。
【０４３０】
実施例２−２７のデータを表３に示す。
【０４３１】
経路Ｈ
実施例２−２８、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０４３２】
【化４７】
2020523396.tif 000056
【０４３３】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−オール、（中間体３８）（１１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、ペンタンで粉砕することによって残留物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、８１％）を液体として得た。
【０４３４】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ１４４（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．４０分で、２１０ｎｍ。
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ（パラフィン油中６０％、１０８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで（１−ブロモエチル）ベンゼン、（中間体３９）（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、９１％）を液体として得た。
【０４３６】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、５．７０分で、２１０ｎｍ。
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、得られた反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をペンタン（３×１ｍＬ）で粉砕することにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサントリフルオロ酢酸塩（１６０ｍｇ、９６％）をゴム状物として得た。
【０４３８】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．９７分で、２１０ｎｍ。
【０４３９】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサントリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、（中間体１１）（１４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を６５℃で７時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、精製方法ＡＮを使用して残留物を精製して、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２８異性体１（８ｍｇ、３％）をゴム状物として、及びエチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２８異性体２（７ｍｇ、３％）をゴム状物として得た。
【０４４０】
実施例２−２８異性体１及び異性体２のデータを以下の表３に示す。
【０４４１】
経路Ｉ
実施例２−２９、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０４４２】
【化４８】
2020523396.tif 000057
【０４４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート、（中間体４０）（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、（中間体４１）（２１１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌し、次いでメチルヒドラジン硫酸塩、（中間体４２）（２６９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を１００℃で３０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ノルマル塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中１〜３％  ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ、７３％）の混合物を液体で得た。
【０４４４】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．１０分で、２０２ｎｍ。
【０４４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）中のＨＣＬ溶液を滴下した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１２０ｍｇ、９３％）の混合物をゴム状物として得た。
【０４４６】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．５３分で、２２１ｎｍ。
【０４４７】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の混合物（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、（中間体１１）（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）並びにＺｎＣｌ２（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、６５℃で８時間、一緒に撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。精製方法ＡＯを使用して残留物を精製して、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２９異性体１（９ｍｇ、４％）、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体１（８ｍｇ、３％）、エチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２９異性体２（６ｍｇ、２％）及びエチル２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体２（８ｍｇ、３％）を、全てゴム状物として得た。
【０４４８】
実施例２−２９異性体２のデータを表３に示す。
【０４４９】
経路Ｊ
実施例３−３、メチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
【０４５０】
【化４９】
2020523396.tif 000058
【０４５１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシレート、（中間体６）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、０℃に冷却した。ジエチルアミン、（中間体４）（０．１６ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトルエン（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム溶液を添加した。反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ノルマル中性活性アルミナ、ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、５９％）をゴム状物として得た。
【０４５２】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．２２分で、２１０ｎｍ。
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物をトルエン（２．５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、粗（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、１００％）をゴム状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４５４】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．６０分で、２１５ｎｍ。
【０４５５】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、メチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、（中間体４６）（１２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を窒素下で３０分間脱気し、ジエチルエーテル中ＺｎＣｌ２溶液（１Ｍ、０．０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１２９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で５時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。精製方法ＡＳを使用して残留物を精製して、メチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、実施例３−３異性体１（２０ｍｇ、８％）をゴム状物として得、メチル６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、実施例３−３異性体２（１８ｍｇ、８％）をゴム状物として得た。
【０４５６】
実施例３−３異性体１及び異性体２のデータを以下の表３に示す。
【０４５７】
経路Ｊ
実施例７−５、エチル３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−｛［アセチル（エチル）アミノ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製により例示されるアミンの典型的な調製手順
【０４５８】
【化５０】
2020523396.tif 000059
【０４５９】
３−ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシレート、（中間体６）（６５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（３Ｍ、３．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）中のＬｉＢＨ４溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、７４％）を液体として得た。
【０４６０】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．３７分で、２１０ｎｍ。
【０４６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン、（中間体４８）（５０３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１００％）を液体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４６２】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｃ）：ｍ／ｚ１５６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．９７分で、２１０ｎｍ。
【０４６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ中のエチルアミン溶液、（中間体４９）（２Ｍ、２．７ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジエチルエーテル中のＺｎＣｌ２溶液（１Ｍ、０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（２０２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水（１６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［（エチルアミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、７７％）を液体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４６４】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｅ）：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．７８分で、２１０ｎｍ。
【０４６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［（エチルアミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル、（中間体５０）（１３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、中性アルミナ、ＤＣＭ中０〜２％  ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−｛［アセチル（エチル）アミノ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、５５％）を液体として得た。
【０４６６】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｅ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．１８分で、２０２ｎｍ。
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−｛［アセチル（エチル）アミノ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をトルエン（２．５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−６−イルメチル］−Ｎ−エチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、１００％）をゴム状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４６８】
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｅ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．３１分で、２０２ｎｍ。
【０４６９】
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−６−イルメチル］−Ｎ−エチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（１０３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。エチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、（中間体４７）（１２２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジエチルエーテル中のＺｎＣｌ２溶液（１Ｍ、０．３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１０５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、精製方法ＢＥを使用して残留物を精製して、エチル３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−｛［アセチル（エチル）アミノ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、実施例４−５異性体１（５２ｍｇ、２５％）をゴム状物として、及び３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−｛［アセチル（エチル）アミノ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］へクス−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、実施例４−５異性体２（２１ｍｇ、１０％）をゴム状物として得た。
【０４７０】
実施例４〜５異性体２のデータを表３に示す。
【０４７１】
【表２−１】
2020523396.tif 000060
【０４７２】
【表２−２】
2020523396.tif 000061
【０４７３】
【表２−３】
2020523396.tif 000062
【０４７４】
【表２−４】
2020523396.tif 000063
【０４７５】
【表２−５】
2020523396.tif 000064
【０４７６】
【表２−６】
2020523396.tif 000065
【０４７７】
【表３−１】
2020523396.tif 000066
【０４７８】
【表３−２】
2020523396.tif 000067
【０４７９】
【表３−３】
2020523396.tif 000068
【０４８０】
【表３−４】
2020523396.tif 000069
【０４８１】
【表３−５】
2020523396.tif 000070
【０４８２】
【表３−６】
2020523396.tif 000071
【０４８３】
【表３−７】
2020523396.tif 000072
【０４８４】
【表３−８】
2020523396.tif 000073
【０４８５】
【表３−９】
2020523396.tif 000074
【０４８６】
【表３−１０】
2020523396.tif 000075
【０４８７】
【表３−１１】
2020523396.tif 000076
【０４８８】
【表３−１２】
2020523396.tif 000077
【０４８９】
【表３−１３】
2020523396.tif 000078
【０４９０】
【表３−１４】
2020523396.tif 000079
【０４９１】
【表３−１５】
2020523396.tif 000080
【０４９２】
【表３−１６】
2020523396.tif 000081
【０４９３】
【表３−１７】
2020523396.tif 000082
【０４９４】
【表３−１８】
2020523396.tif 000083
【０４９５】
【表３−１９】
2020523396.tif 000084
【０４９６】
【表３−２０】
2020523396.tif 000085
【０４９７】
【表３−２１】
2020523396.tif 000086
【０４９８】
【表３−２２】
2020523396.tif 000087
【０４９９】
【表３−２３】
2020523396.tif 000088
【０５００】
【表３−２４】
2020523396.tif 000089
【０５０１】
【表３−２５】
2020523396.tif 000090
【０５０２】
【表３−２６】
2020523396.tif 000091
【０５０３】
生物活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを使用して、機能アッセイを行った（Ｃｒｏｕｃｈ  ＆  Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）。ＥＲＫ１／２のリン酸化は、Ｇｑ／１１及びＧｉ／ｏタンパク質の両方の共役受容体活性化の下流結果であるため、異なる受容体サブタイプに異なるアッセイ様式を使用するよりも、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１共役）及びＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏ共役）の評価に非常に好適である。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、ＭＥＭ−α＋１０％透析ＦＢＳ中の９６ウェル組織培養プレート上にプレーティングした（２５Ｋ／ウェル）。接着後、血清を抜いて細胞を一晩培養した。５μＬのアゴニストを細胞に５分間（３７℃）添加することにより、アゴニスト刺激を行った。培地を除去し、５０μＬの溶解バッファを添加した。１５分後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出混合液を添加した。プレートを暗所で穏やかに撹拌しながら２時間インキュベートし、次いでＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読み取った。ｐＥＣ５０及びＥｍａｘ図をそれぞれの受容体サブタイプについて得られたデータから計算し、結果を下記の表４に示す（ＮＴ＝試験せず）。
【０５０４】
実施例の大多数では、少なくとも２つのジアステレオマーが存在し、これらは、別途記載のない限り、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣの手法を使用して分離されている。異性体割り当て（異性体１、異性体２、など）は、最終精製工程で実施された分離手法を使用した化合物の保持時間に基づく。含蓄的に、これは逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣ保持時間であり得、これは化合物から化合物へと変化する。
【０５０５】
活性異性体の分析データを表３に報告する。いくつかの弱活性化合物のデータを表４に含め、絶対立体化学の選好を強調する。
【０５０６】
【表４−１】
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【０５０７】
【表４−２】
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【国際調査報告】
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