(57)【要約】  本発明は、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対する大きい親和性および活性、または電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットおよびノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する二重活性を示す、式（Ｉ）：【化１】2020502195.tif 000070の新規な化合物に関する。
2020502195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2020502195.tif 000057
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、下記の部分：
【化２】
2020502195.tif 000058
（式中、
点線は、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素原子；ハロゲン、分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ア
ルキルラジカル；または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ハロアルキルを表し、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立に、−Ｎ−；−ＮＨ−；−ＣＨ−；−ＣＨ２−または
−Ｃ（Ｏ）−を表し、
ただし、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−であり、かつ
ただし、ｎが０であるとき、Ｚは、キノリンまたはイソキノリンを表さない）
の１つであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されている５〜９員アリール基；Ｎ、ＯもしくはＳの群から選択
される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロ
アリール基；またはＮ、ＯもしくはＳの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を
有する、任意選択で置換されているＣ３〜９ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラ
ジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置
換基によって全て任意選択で置換されている、ベンゼン、チオフェン、チアゾール、ピリ
ジンまたはテトラヒドロピランを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ベンゼンまたはチオフェンを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、
【化３】
2020502195.tif 000059
（式中、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素原子；ハロゲン、分岐状もしくは非分岐状Ｃ
１〜６アルキルラジカル；または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ハロアルキルを表す）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉｂ１）または（Ｉｂ２）
：
【化４】
2020502195.tif 000060
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記のリスト：
［１］Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−
イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２］Ｎ−メチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３］３−（（２−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−
１−アミン；
［４］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［６］Ｎ−メチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル
）プロパン−１−アミン；
［７］３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポ
キシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［８］３−メチル−８−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポ
キシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［９］２−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポ
キシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
［１０］Ｎ−メチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［１１］Ｎ−エチル−３−フェニル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）プロパン−１
−アミン；
［１２］Ｎ−エチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［１３］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−フェニル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）プロ
パン−１−アミン；
［１４］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１５］（Ｓ）−３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イ
ル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［１６］（Ｒ）−３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イ
ル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［１７］３−（イソキノリン−５−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン
−１−アミン；
［１８］３−（イソキノリン−８−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン
−１−アミン；
［１９］Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（キノリン−５−イルメトキシ）プロパン−１
−アミン；
［２０］３−（イソキノリン−８−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［２１］３−（イソキノリン−５−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［２２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２３］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２４］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２６］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２７］Ｎ−エチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２８］（Ｓ）−１−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イ
ル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
［２９］（Ｒ）−１−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イ
ル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
［３０］（Ｒ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［３１］（Ｒ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
［３２］（Ｒ）−８−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［３３］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３４］（Ｓ）−８−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［３５］（Ｓ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
［３６］（Ｓ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［３７］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３８］（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３９］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［４０］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−３−イル）プロパン−１−アミン；
［４１］（Ｒ）−８−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［４２］（Ｒ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキ
シ）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
［４３］（Ｒ）−３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イ
ル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［４４］（Ｒ）−８−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３，６−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および
［４５］（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオ
フェン−２−イル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッ
グもしくは溶媒和物。
【請求項７】
一般式（Ｉｃ）：
【化５】
2020502195.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂおよびｎは、請求項１に定義される通りであり、ただ
し、ＡまたはＢの少なくとも１つは、−Ｎ（Ｒ）−を表し、ここで、Ｒは、水素、または
分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１
〜６ハロアルキルであり得る）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
［１］Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５
−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、および
［３］３−（（２−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−
１−アミン
から選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッ
グもしくは溶媒和物。
【請求項９】
式（Ｉａ）：
【化６】
2020502195.tif 000062
の化合物の調製のための方法であって、
Ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
2020502195.tif 000063
の化合物と、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）：
【化８】
2020502195.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１に定義される通りであり、およびＸは、
ハロゲンを表す）
の化合物との反応、または
Ｂ）式（Ｖａ）：
【化９】
2020502195.tif 000065
の化合物と、式（ＶＩ）：
【化１０】
2020502195.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１に定義される通りであり、およびＬＧは
、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラートまたはトリフレートな
どの脱離基を表す）
の化合物との反応
を含む方法。
【請求項１０】
一般式（Ｉｂ）：
【化１１】
2020502195.tif 000067
の化合物の調製のための方法であって、式（ＩＩ）：
【化１２】
2020502195.tif 000068
の化合物と、式（ＩＩＩｃ）：
【化１３】
2020502195.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１に定義される通りであり、およびＬＧは
、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラートまたはトリフレートな
どの脱離基を表す）
の化合物との間の反応を含む方法。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニットお
よび／またはノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される疾患および／または
障害の処置および／または予防において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に
記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患または障害は、疼痛、うつ、不安および注意欠陥障害／多動性障害（ＡＤＨＤ
）である、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
疼痛は、中程度〜重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、がん疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急
性疼痛、神経因性疼痛、機械的アロディニアまたは温熱性痛覚過敏を含むアロディニアま
たは痛覚過敏である、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物と、少なくとも薬学的に許容される担体
、添加物、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電
位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対する大きい親和性および活性
、または電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電位作
動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットおよびノルアドレナリン輸送体（ＮＥ
Ｔ）に対する二重活性を示す新規な化合物に関する。本発明は、前記化合物の調製のため
の方法ならびにそれらを含む組成物および医薬としてのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の適当な管理は、現在利用可能な処置が多くの場合に限られた改善のみを実現し、
多くの患者が救済されないままであるため、重要な課題となっている（Ｔｕｒｋ，Ｄ．Ｃ
．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｄ．，Ｃａｈａｎａ，Ａ．；２０１１；Ｌａｎｃｅｔ；３７７；
２２２６−２２３５）。疼痛は、推定される２０％の有病率を伴って集団の大きい部分に
影響を与えており、その発生率は、特に慢性疼痛の場合、集団の加齢によって増加してい
る。さらに、疼痛は、併存症、例えばうつ、不安および不眠と明らかに関連しており、こ
れは、重要な生産性の損失および社会経済的負担をもたらす（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｄ．Ｓ
．，ＭｃＧｅｅ，Ｓ．Ｊ．；２０１１；ＢＭＣ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ；１１；７
７０）。現存する疼痛治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドアゴ
ニスト、カルシウムチャネル遮断薬および抗うつ剤を含むが、これらは、その安全率に関
してかなり最適未満である。これらの全ては、特に慢性状況においてその使用を妨げる限
定された有効性および一連の二次効果を示す。
【０００３】
電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、身体における多くの重要な機能のため
に必要とされている。異なるサブタイプの電位作動型カルシウムチャネルが説明されてい
る（Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．；２０１５；６７；
８２１−８７０）。ＶＧＣＣは、異なるサブユニット、すなわちα１（ＣａＶα１）、β
（ＣａＶβ）、α２δ（ＣａＶα２δ）およびγ（Ｃａｖγ）の相互作用によってアセン
ブルされる。α１サブユニットは、チャネル複合体の重要な多孔質形成単位であり、Ｃａ
２＋伝導およびＣａ２＋流入の生成に関与している。α２δ、βおよびγサブユニットは
、補助的であるが、これらは、形質膜におけるα１サブユニットの発現を増加させ、かつ
これらの機能をモジュレートし、異なる細胞型における機能の多様性をもたらすため、こ
れらは、チャネルのレギュレーションのために非常に重要である。それらの生理的および
薬理学的特性に基づいて、ＶＧＣＣは、チャネル形成ＣａＶαサブユニットにより、低電
位活性化Ｔ型（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２およびＣａｖ３．３）ならびに高電位活性化
Ｌ型（Ｃａｖ１．１〜Ｃａｖ１．４）、Ｎ型（Ｃａｖ２．２）、Ｐ／Ｑ型（Ｃａｖ２．１
）およびＲ型（Ｃａｖ２．３）に細分することができる。これらの５つのサブクラスの全
ては、中枢および末梢神経系において見出される。これらのＶＧＣＣの活性化を介した細
胞内カルシウムのレギュレーションは、１）神経伝達物質放出、２）膜の脱分極および過
分極、３）酵素の活性化および非活性化、ならびに４）遺伝子調節において必須の役割を
果たしている（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ；Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；
２００９；６；６７９−６９２；Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｎｅｕｍａ
ｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．；２０１５；１２９；１−３６
）。ＶＧＣＣは、疼痛プロセシングを含む様々な病態を媒介することにおいて結び付けら
れていることが大量のデータによって明らかに示されてきた。異なるカルシウムチャネル
のサブタイプおよびサブユニットと相互作用する薬物が開発されてきた。現在の治療剤は
、高血圧症の処置において広範に使用されている、Ｌ型ＣａＶ１．２カルシウムチャネル
を標的とする薬物、特に１，４−ジヒドロピリジンを含む。Ｔ型（ＣａＶ３）チャネルは
、欠神てんかんにおいて広範に使用されているエトスクシミドの標的である。Ｎ型（Ｃａ
Ｖ２．２）カルシウムチャネルのペプチド遮断薬であるジコノチドは、難治性疼痛の処置
として承認されてきた。
【０００４】
Ｃａｖ１およびＣａｖ２サブファミリーは、特定のてんかんおよび慢性神経因性疼痛に
おいて価値のあるガバペンチノイド薬物の治療標的である補助的α２δサブユニットを含
有する（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，２００９；Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ
；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２０１２；１６７；９７０−９８９）。
今日までに４つの公知のα２δサブユニットが存在し、それぞれが独特の遺伝子によって
コードされ、全てのものがスプライス変異体を有する。各α２δタンパク質は、単一のメ
ッセンジャーＲＮＡによってコードされており、翻訳後に切断され、次いでジスルフィド
結合によって連結される。α２δサブユニットをコードする４つの遺伝子は、現在、クロ
ーン化されている。α２δ−１が骨格筋から最初にクローン化され、かなりのユビキタス
分布を示す。α２δ−２およびα２δ−３サブユニットは、それに続いて脳からクローン
化された。ごく最近同定されたサブユニットであるα２δ−４は、主に非ニューロンであ
る。ヒトα２δ−４タンパク質配列は、それぞれヒトα２δ−１、α２δ−２およびα２
δ−３サブユニットと３０％、３２％および６１％の同一性を共有する。全てのα２δサ
ブユニットの遺伝子構造は、同様である。全てのα２δサブユニットは、いくつかのスプ
ライス変異体を示す（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｓｃｉ．；２００７；２８；２２０−２２８；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ａ．Ｃ．；Ｎａｔ．Ｒ
ｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．；２０１２；１３；５４２−５５５；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ａ．Ｃ
．；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ；２０１３；１８２８；１５４１−１５
４９）。
【０００５】
Ｃａｖα２δ−１サブユニットは、神経因性疼痛の発生において重要な役割を果たし得
る（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，２００９；Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ，２
０１２）。生化学的データは、神経因性疼痛の発生と関連する神経傷害後、脊髄後角およ
びＤＲＧ（後根神経節）におけるＣａｖα２δ−２ではなくかなりのＣａｖα２δ−１サ
ブユニットのアップレギュレーションを示してきた。さらに、中枢シナプス前終末への傷
害によって誘発されるＤＲＧ  Ｃａｖα２δ−１サブユニットの軸索輸送を遮断すること
は、神経が傷害された動物における触覚アロディニアを減少させ、これは、上昇したＤＲ
Ｇ  Ｃａｖα２δ−１サブユニットが神経因性アロディニアの一因となることを示唆する
。
【０００６】
Ｃａｖα２δ−１サブユニット（およびＣａｖα２δ−２、しかし、Ｃａｖα２δ−３
およびＣａｖα２δ−４サブユニットではない）は、患者および動物モデルにおいて抗ア
ロディニア／抗痛覚過敏特性を有するガバペンチンについての結合部位である。傷害によ
って誘発されるＣａｖα２δ−１発現は、神経因性疼痛、発生および維持と相関し、様々
なカルシウムチャネルは、脊髄のシナプスの神経伝達およびＤＲＧニューロン興奮性の一
因となることが公知であるため、傷害によって誘発されるＣａｖα２δ−１サブユニット
のアップレギュレーションは、ＤＲＧニューロンの亜集団およびそれらの中枢末端におけ
るＶＧＣＣの特性および／または分布を変化させ、したがって後角における興奮性および
／またはシナプス神経可塑性をモジュレートすることにより、神経因性疼痛の開始および
維持に寄与し得る。Ｃａｖα２δ−１サブユニットに対するくも膜下腔内のアンチセンス
オリゴヌクレオチドは、神経傷害によって誘発されるＣａｖα２δ−１のアップレギュレ
ーションを遮断し、アロディニアの発症を予防し、確立されているアロディニアを保留す
ることができる。
【０００７】
上記で記述したように、ＶＧＣＣのα２δサブユニットは、抑制性神経伝達物質ＧＡＢ
Ａの構造誘導体であるガバペンチンおよびプレガバリンのための結合部位を形成し、これ
らは、ＧＡＢＡＡ、ＧＡＢＡＢもしくはベンゾジアゼピン受容体に結合しないか、または
動物の脳調製物におけるＧＡＢＡのレギュレーションを変化させない。Ｃａｖα２δ−１
サブユニットへのガバペンチンおよびプレガバリンの結合により、複数の神経伝達物質の
カルシウム依存性放出の低減が引き起こされ、神経因性疼痛の管理についての有効性およ
び忍容性がもたらされる。ガバペンチノイドは、シナプス形成を阻害することによって興
奮性も低減し得る（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，２００９；Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌ
ｅｗｏｏｄ，２０１２，Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。
【０００８】
このように、本発明は、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニット、好まし
くは電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対して阻害効果を有する
化合物に関する。
【０００９】
ノルエピネフリンとも称されるノルアドレナリン（ＮＡ）は、ヒトの脳および身体にお
いてホルモンおよび神経伝達物質として機能することも公知である。ノルアドレナリンは
、多くの効果を発揮し、生きている生物においていくつかの機能を媒介する。ノルアドレ
ナリンの効果は、受容体の２つの別個のスーパーファミリー、すなわちアルファ−および
ベータ−アドレナリン受容体によって媒介される。これらは、動物の挙動および認知をモ
ジュレートすることにおいて特定の役割を示す部分群にさらに分類される。哺乳動物の脳
にわたる神経伝達物質であるノルアドレナリンの放出は、多くの挙動中の注意、覚醒およ
び認知をモジュレートするために重要である（Ｍａｓｏｎ，Ｓ．Ｔ．；Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕ
ｒｏｂｉｏｌ．；１９８１；１６；２６３−３０３）。
【００１０】
ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ、ＳＬＣ６Ａ２）は、末梢および中枢神経系において
大部分が発現しているモノアミン輸送体である。ＮＥＴは、主にＮＡ、またセロトニンお
よびドパミンをシナプス空間からシナプス前ニューロンに再循環させる。ＮＥＴは、種々
の気分および行動の障害、例えばうつ、不安および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を
処理する薬物の標的である。これらの薬物の多くは、ＮＥＴを介したシナプス前細胞への
ＮＡの取込みを阻害する。したがって、これらの薬物は、アドレナリン作動性神経伝達を
レギュレートするシナプス後受容体への結合のためのＮＡの利用可能性を増加させる。Ｎ
ＥＴ阻害剤は、特異的であり得る。例えば、ＡＤＨＤ薬物であるアトモキセチンは、ＮＥ
Ｔについて高度に選択的であるＮＡ再取込み阻害剤（ＮＲＩ）である。レボキセチンは、
新規な抗うつ剤クラスの第１のＮＲＩであった（Ｋａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐｅ
ｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．；２０００；１；７７１−７８２）。いく
つかのＮＥＴ阻害剤はまた、複数の標的に結合し、それらの有効性およびそれらの潜在的
な患者集団を増加させる。
【００１１】
内因性下行性のノルアドレナリン作動性線維は、脊髄の求心性回路に対する鎮痛管理を
行い、疼痛信号の伝達を媒介する（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．；２０１０；１２０；３７７９−３７８７）。ノルアドレナリン作動性の疼痛
プロセシングの複数の態様における変化が特に神経因性疼痛状態において報告されてきた
（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａ．，２０１０；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｐａｉｎ；２
０１３；１４；８４５−８５３）。脊髄のα２−アドレナリン作動性受容体の活性化は、
強い抗侵害受容効果を発揮することを多数の研究が示してきた。脊髄のクロニジンは、健
康なヒトボランティアにおいて熱およびカプサイシンによって誘発される疼痛を遮断した
（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａ．，２０１０）。ノルアドレナリン作動性再取込み阻害剤、
最も特に三環系抗うつ剤、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンは、慢性疼痛の処置
のために数十年間使用されてきた。シナプス前ニューロンから放出されると、ＮＡは、典
型的には、その多くが神経終末に再び急速に輸送されるため、短命な効果を有する。シナ
プス前ニューロンへのＮＡの再取込みを遮断することにおいて、より多くの神経伝達物質
は、より長い期間残存し、したがってシナプス前およびシナプス後のα２−アドレナリン
作動性受容体（ＡＲ）との相互作用のために利用可能である。三環系抗うつ剤および他の
ＮＡ再取込み阻害剤は、脊髄のＮＡの利用可能性を増加させることによってオピオイドの
抗侵害受容効果を増進させる。α２Ａ−ＡＲサブタイプは、動物およびヒトの両方におい
て、脊髄のアドレナリン作動性痛覚消失および大部分のアゴニストの組合せについてのオ
ピオイドとの相乗作用のために必要とされている（Ｃｈａｂｏｔ−Ｄｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ
．；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；２０１５；９９；２８５−３００）。セロト
ニン輸送体の併行的ダウンレギュレーションを伴う、神経因性疼痛のラットモデルにおけ
る脊髄のＮＥＴの選択的アップレギュレーションが示されてきた（Ｆａｉｒｂａｎｋｓ  
ｅｔ  ａｌ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．；２００９；１２３；２２４−２３８）
。ＮＡ再取込みの阻害剤、例えばニソキセチン、ノルトリプチリンおよびマプロチリンな
らびにノルアドレナリンおよびセロトニン再取込みの二重阻害剤、例えばイミプラミンお
よびミルナシプランは、持続性疼痛のホルマリンモデルにおいて強力な抗侵害受容効果を
生じさせる。坐骨神経の慢性狭窄傷害からもたらされる神経因性疼痛は、二重取込み阻害
剤であるベンラファキシンによって予防された。脊髄神経結紮モデルにおいて、非選択的
セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み遮断薬であるアミトリプチリン、優先的ノル
アドレナリン再取込み阻害剤であるデシプラミンならびに選択的セロトニンおよびノルア
ドレナリン再取込み阻害剤であるミルナシプランおよびデュロキセチンは、痛覚感受性に
おける減少を生じさせる一方、選択的セロトニン再取込み阻害剤であるフルオキセチンは
、無効である（Ｍｏｃｈｉｚｕｃｋｉ，Ｄ．；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２０
０４；Ｓｕｐｐｌｍ．１；Ｓ１５−Ｓ１９；Ｈａｒｔｒｉｃｋ，Ｃ．Ｔ．；Ｅｘｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ；２０１２；２１；１８２７−１８３４）。
作用の複数の機序間の相加的またはさらに相乗的相互作用について可能性を有するノルア
ドレナリン作動性機序に焦点を当てたいくつかの非選択的治験薬が開発されている（Ｈａ
ｒｔｒｉｃｋ，２０１２）。
【００１２】
多重薬理学は、かなりの親和性を伴って、薬物が単一の標的よりむしろ複数の標的に結
合する現象である。治療に対する多重薬理学の効果は、プラス（有効な治療）および／ま
たはマイナス（副作用）であり得る。プラスおよび／またはマイナスの効果は、同じまた
は異なるサブセットの標的への結合によってもたらすことができる。いくつかの標的への
結合は、効果を有し得ない。多成分薬物または多標的薬物は、生体代償に逆らうことによ
るか、各化合物の投与量の低減を可能にすることによるか、または状況特異的な多標的機
序にアクセスすることにより、高用量の単一の薬物と関連する毒性および他の副作用を克
服することができる。多標的機序は、それらの標的が協調的作用のために利用可能である
ことを必要とするため、薬物標的の発現差異を前提として、単一の薬剤の活性よりも相乗
作用が狭い範囲の細胞の表現型において起こることが予想される。実際に、相乗的な薬物
の組合せは、一般に、単一の薬剤活性よりも特定の細胞に関連して特異的であり、このよ
うな選択性は、毒性効果ではなく治療効果と関連する細胞型における薬物の標的の発現差
異によって達成されることが実験的に示されてきた（Ｌｅｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔ
．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．；２００９；２７；６５９−６６６）。
【００１３】
多因子疾患である慢性疼痛の場合、多標的薬物は、複数の標的および疼痛を促進するシ
グナル伝達経路の協調した薬理学的な介入を生じさせ得る。これらは、実際に生物学的な
複雑性を利用するため、多標的（または多成分薬物）アプローチは、多因子疾患、例えば
疼痛を処置することに対する最も有望な手段の中に含まれている（Ｇｉｌｒｏｎ  ｅｔ  
ａｌ．；Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．；２０１３；１２（１１）；１０８４−１０９５
）。実際に、鎮痛剤を含むいくつかの化合物についてのプラスの相乗的相互作用が記載さ
れてきた（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．；２０１１；３３７；３１２−３２０；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｅｌｌ  Ｄｅ
ａｔｈ  Ｄｉｓ．；２０１４；５；ｅ１１３８；Ｇｉｌｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
）。
【００１４】
薬物動態、代謝およびバイオアベイラビリティーにおける有意差を前提として、薬物の
組合せ（多成分薬物）の組成変更は困難である。さらに、個々に投薬されるときに一般に
安全である２つの薬物が組み合わせて安全であると仮定することはできない。有害な薬物
間相互作用の可能性に加えて、ネットワーク薬理学の理論が、表現型に対する効果が複数
の標的をヒットすることに由来し得ることを示す場合、その合わせた表現型の変化は、効
果的または有害であり得る。両方の薬物組合せ戦略に対する大きい課題は、それぞれの個
々の薬物が個々の薬剤としておよび組み合わせて安全であると示されるための規制基準で
ある（Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．；Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．；２００８；４；６８
２−６９０）。
【００１５】
多標的治療のための代替の戦略は、選択的多重薬理学（多標的薬物）によって単一の化
合物を設計することである。多くの承認された薬物は、複数の標的上で作用することが示
されてきた。単一の化合物による投薬は、衡平な薬物動態および体内分布に関して薬物の
組合せを超えた利点を有し得る。実際に、併用療法の成分間の不適合性薬物動態による薬
物曝露におけるトラフは、低用量の機会の窓を生じさせ得、ここで、低減された選択圧は
、薬剤耐性をもたらし得る。医薬品登録に関して、複数の標的に対して作用する単一の化
合物の承認は、新規な薬物の組合せの承認よりかなり低い規制のバリアに直面する（Ｈｏ
ｐｋｉｎｓ，２００８）。
【００１６】
このように、好ましい実施形態では、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニ
ット、好ましくは電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対する親和
性を有する本発明の化合物は、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する阻害効果をさ
らに有し、したがって慢性疼痛を処置するのにより有効である。
【００１７】
ＮＥＴおよびα２δ−１阻害間に２つの潜在的に重要な相互作用が存在する：１）痛覚
消失における相乗作用、したがって特定の副作用の危険性の低減；ならびに２）疼痛が関
連する感情の併存症、例えば不安および／またはうつ様挙動の阻害（Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  
ｅｔ  ａｌ．；Ｈａｒｖ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；２００９；１７；４０７−４
２０）。
【００１８】
１）前臨床調査は、ガバペンチノイドが、下行性のノルアドレナリン作動性系の脊髄上
位の活性化により、疼痛が関連する挙動を減弱させたことを示してきた（Ｔａｎａｂｅ  
ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．；２００８；Ｈａｙａｓｈｉｄａ，Ｋ
．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２００８；５９８；２１−２６）。その結果、
脊髄のα２−アドレナリン作動性受容体のＮＡによって誘発される活性化によって媒介さ
れるα２δ−１が関連する痛覚消失は、ＮＥＴの阻害によって可能とすることができる。
神経因性疼痛の前臨床モデルにおける組合せ研究からのいくつかの証拠が存在する。ガバ
ペンチンを伴う経口デュロキセチンは、ラットにおける神経傷害によって誘発される過敏
性を低減させる添加物であった（Ｈａｙａｓｈｉｄａ；２００８）。ガバペンチンおよび
ノルトリプチリンの組合せは、口腔顔面疼痛および末梢神経傷害モデルに供されたマウス
において相乗的であった（Ｍｉｒａｎｄａ，Ｈ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｏｒｏｆａｃ．
Ｐａｉｎ；２０１３；２７；３６１−３６６；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；２０１５；９
５；５９−６４）。
【００１９】
２）ＮＥＴおよびα２δ−１の薬物モジュレーションは、それぞれ抗うつ効果および抗
不安効果を生じさせることが示されてきた（Ｆｒａｍｐｔｏｎ，Ｊ．Ｅ．；ＣＮＳ  Ｄｒ
ｕｇｓ；２０１４；２８；８３５−８５４；Ｈａｊｏｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；ＣＮＳ  Ｄ
ｒｕｇ  Ｒｅｖ．；２００４；１０；２３−４４）。その結果、ＶＧＣＣのＮＥＴおよび
α２δ−１サブユニットを阻害した二重薬物は、身体的疼痛および気分の変容の可能性の
両方に対して直接作用することにより、疼痛が関連する気分の障害も安定化させ得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニット、さらに具体的にはα
２δ−１サブユニットへの大きい親和性を有する新規な化合物を開示し、これは、好まし
い実施形態では、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する阻害効果も有し、したがっ
て疼痛および疼痛が関連する障害を処置するための二重活性がもたらされる。
【００２１】
本発明の主な目的は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2020502195.tif 000003
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、下記の部分：
【化２】
2020502195.tif 000004
（式中、
点線は、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素原子；ハロゲン、分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ア
ルキルラジカル；または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ハロアルキルを表し、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立に、−Ｎ−；−ＮＨ−；−ＣＨ−；−ＣＨ２−または
−Ｃ（Ｏ）−を表し、
ただし、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−であり、かつ
ただし、ｎが０であるとき、Ｚは、キノリンまたはイソキノリンを表さない）
の１つであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されている５〜９員アリール基；Ｎ、ＯもしくはＳの群から選択
される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロ
アリール基；またはＮ、ＯもしくはＳの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を
有する、任意選択で置換されているＣ３〜９ヘテロシコアルキル基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラ
ジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関
する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の調製のための異なる方法を提供することも本発明の目的である。
【００２３】
本発明の別の目的は、α２δ−１によって媒介される障害の処置および／または予防の
ための、より好ましくは電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットおよび
／またはノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される障害の処置および／また
は予防のための、一般式（Ｉ）のこのような化合物の使用を指す。本発明の化合物は、疼
痛、特に神経因性疼痛および疼痛に関連するかまたは疼痛に由来する状態の処置に特に適
している。
【００２４】
少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と共に１種または複数の一般式（Ｉ）の化
合物を含む医薬組成物を提供することも本発明の目的である。本発明による医薬組成物は
、それが経口または非経口、例えば肺、経鼻、直腸および／または静脈内であろうと、任
意の投与経路によって投与されるために適合され得る。したがって、本発明による製剤は
、局所的または全身的適用、特に経皮、皮下、筋内、関節内、腹腔内、肺、口腔内頬側、
舌下、経鼻、経皮的、膣、経口または非経口適用のために適合され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、第１に、一般式（Ｉ）：
【化３】
2020502195.tif 000005
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、下記の部分：
【化４】
2020502195.tif 000006
（式中、
点線は、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素原子；ハロゲン、分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ア
ルキルラジカル；または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ハロアルキルを表し、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立に、−Ｎ−；−ＮＨ−；−ＣＨ−；−ＣＨ２−または
−Ｃ（Ｏ）−を表し、
ただし、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−であり、かつ
ただし、ｎが０であるとき、Ｚは、キノリンまたはイソキノリンを表さない）
の１つであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されている５〜９員アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳの群から選択
される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロ
アリール基；またはＮ、ＯもしくはＳの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を
有する任意選択で置換されているＣ３〜９ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラ
ジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関
する。
【００２６】
他に記述しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち１個または
複数の同位体的に濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例
えば、重水素もしくはトリチウムによる少なくとも１個の水素原子の置換え、または１３
Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素による少なくとも１個の炭素の置換え、または１５Ｎ
が濃縮された窒素による少なくとも１個の窒素の置換えを除いて、本構造を有する化合物
は、本発明の範囲内である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容さ
れる形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、とりわけ、通
常の医薬品添加物、例えば賦形剤および担体を除いて、通常の投与量レベルで有毒である
と考えられる物質を含むことなく、薬学的に許容されるレベルの純度を有することを意味
する。薬物物質についての純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは７０％
超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施形態では、これは、９５％超の式（Ｉ
）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００２８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、本発明において言及するように、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を表す。用語「ハロ」が他の置換基と合わさったとき（例えば、「Ｃ１〜６
ハロアルキル」または「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」）、これは、アルキルまたはアルコキ
シラジカルがそれぞれ少なくとも１個のハロゲン原子を含有できることを意味する。
【００２９】
脱離基は、異方性結合切断において結合の電子対を保持する基である。適切な脱離基は
、当技術分野で周知であり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−Ｏ−ＳＯ２Ｒを含み、ここで、Ｒは
、Ｆ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ハロアルキルまたは任意選択で置換されているフ
ェニルである。好ましい脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、ノシラー
ト、トリフレート、ノナフレートおよびフルオロスルホネートである。
【００３０】
「Ｃ１〜６アルキル」は、本発明において言及するように、飽和脂肪族ラジカルである
。これらは、直鎖状または分岐状であり得、任意選択で置換されている。Ｃ１〜６−アル
キルは、本発明において表現されているように、１個、２個、３個、４個、５個または６
個の炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明による好ましいアルキルラジカルは
、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１
−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル
、１−メチルペンチルを含む。最も好ましいアルキルラジカルは、Ｃ１〜４アルキル、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ルまたは１，１−ジメチルエチルである。アルキルラジカルは、本発明において定義する
ように、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択
される置換基によって任意選択で一置換または多置換されている。
【００３１】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、本発明において言及するように、任意選択で非置換で
あり得るか、または一置換もしくは多置換され得る、３〜６個の炭素原子を有する飽和お
よび不飽和（しかし、芳香族ではない）環状炭化水素を意味すると理解される。シクロア
ルキルラジカルについての例は、好ましくは、これらに限定されないが、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。シクロアルキルラジカルは、
本発明において定義するように、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ
、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロ
キシル基から独立に選択される置換基によって任意選択で一置換または多置換されている
。
【００３２】
シクロアルキルアルキル基／ラジカルＣ１〜６は、本発明において定義するように、シ
クロアルクリル基に結合されている、上記に定義するように１〜６個の原子の直鎖状また
は分岐状の任意選択で少なくとも一置換されているアルキル鎖を含む。シクロアルキルア
ルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合されている。好ましいシクロアルキル
アルキル基／ラジカルは、シクロプロピルメチル基またはシクロペンチルプロピル基であ
り、ここで、アルキル鎖は、任意選択で分岐状であるか、または置換されている。シクロ
アルキルアルキル基／ラジカルについての好ましい置換基は、本発明によれば、ハロゲン
、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−
ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択される。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、本発明において言及するように、任意選択で非置換であ
り得るか、または一置換もしくは多置換され得、かつそれらの構造においてＮ、Ｏまたは
Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、飽和および不飽和の（しかし、
芳香族ではない）、一般に５員または６員の環状炭化水素を意味すると理解される。ヘテ
ロシクロアルキルラジカルについての例は、好ましくは、これらに限定されないが、ピロ
リン、ピロリジン、ピラゾリン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキ
シラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン
またはジアゼパンを含む。ヘテロシクロアルキルラジカルは、本発明において定義するよ
うに、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択さ
れる置換基によって任意選択で一置換または多置換されている。より好ましくは、ヘテロ
シクロアルキルは、本発明に関連して、任意選択で少なくとも一置換されている５員また
は６員環系である。
【００３４】
ヘテロシクロアルキルアルキル基／ラジカルＣ１〜６は、本発明において定義するよう
に、シクロアルクリル基に結合されている、上記に定義するような１〜６個の原子の直鎖
状または分岐状の任意選択で少なくとも一置換されているアルキル鎖を含む。ヘテロシク
ロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合されている。好ましいヘ
テロシクロアルキルアルキル基／ラジカルは、ピペリジンエチル基またはピペラジニルメ
チル基であり、ここで、アルキル鎖は、任意選択で分岐状であるか、または置換されてい
る。シクロアルキルアルキル基／ラジカルについての好ましい置換基は、本発明によれば
、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択される
。
【００３５】
「アリール」は、本発明において言及するように、少なくとも１個の芳香族環を有する
が、環の１個のみにおいてさえヘテロ原子を有さない環系を意味すると理解される。これ
らのアリールラジカルは、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１
〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ニトロまたはヒドロキシル基から独立
に選択される置換基によって任意選択で一置換または多置換され得る。アリールラジカル
の好ましい例は、他に定義されない場合、これらに限定されないが、任意選択で一置換ま
たは多置換され得るフェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニ
ル、インダニルまたはアントラセニルラジカルを含む。より好ましくは、アリールは、本
発明に関連して、任意選択で少なくとも一置換されている５員または６員環系である。
【００３６】
アリールアルキルラジカルＣ１〜６は、本発明において定義するように、アリール基に
結合されている、上記に定義するような１〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の任意
選択で少なくとも一置換されているアルキル鎖を含む。アリールアルキルラジカルは、ア
ルキル鎖を介して分子に結合されている。好ましいアリールアルキルラジカルは、ベンジ
ル基またはフェネチル基であり、ここで、アルキル鎖は、任意選択で分岐状であるか、ま
たは置換されている。アリールアルキルラジカルについての好ましい置換基は、本発明に
よれば、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択
される。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、本発明において言及するように、少なくとも１個の芳香族環を
有し、かつＮ、ＯまたはＳからなる群からの１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含
有し得、かつ任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１
〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルトリハロアルキルまたはヒドロキシル基
から独立に選択される置換基で一置換または多置換され得る複素環式環系を意味すると理
解される。ヘテロアリールの好ましい例は、これらに限定されないが、フラン、ベンゾフ
ラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、チオフェン、キノリン
、イソキノリン、フタラジン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドー
ル、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール
、カルバゾールおよびキナゾリンを含む。より好ましくは、ヘテロアリールは、本発明に
関連して、任意選択で少なくとも一置換されている５員または６員環系である。
【００３８】
ヘテロアリールアルキル基／ラジカルＣ１〜６は、本発明において定義するように、ヘ
テロアリール基に結合されている、上記に定義するような１〜６個の炭素原子の直鎖状ま
たは分岐状の任意選択で少なくとも一置換されているアルキル鎖を含む。ヘテロアリール
アルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合されている。好ましいヘテロアリー
ルアルキルラジカルは、ピリジニルメチル基であり、ここで、アルキル鎖は、任意選択で
分岐状であるか、または置換されている。ヘテロアリールアルキルラジカルについての好
ましい置換基は、本発明によれば、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキ
シ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒド
ロキシル基から独立に選択される。
【００３９】
「複素環式環」または「複素環系」は、本発明において定義するように、任意選択で少
なくとも一置換されており、かつ環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意
の飽和、不飽和または芳香族の炭素環式環系を含む。これらのヘテロシクリル基について
の好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯである。ヘテロシクリルラジカルについての好
ましい置換基は、本発明によれば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、
ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−Ｓ
Ｏ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび／またはＣ１〜６−アルコキシである。
【００４０】
用語「Ｃ１〜３アルキレン」は、二価のアルキル基、例えば−ＣＨ２−、または−ＣＨ
２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味すると理解される。「アルキレ
ン」は、不飽和でもあり得る。
【００４１】
用語「縮合した」は、本発明によると、環または環系が別の環または環系に付着されて
いることを意味し、それにより、用語「環生成された」または「環状とされた」は、この
種類の付着を命名するためにも当業者によって使用される。
【００４２】
用語「環系」は、本発明によると、任意選択で環員として少なくとも１個のヘテロ原子
を含有し、かつ任意選択で少なくとも一置換されている飽和、不飽和または芳香族の炭素
環式環系を含む環系を指す。前記環系は、他の炭素環式環系、例えばアリール基、ヘテロ
アリール基、シクロアルキル基などに縮合され得る。
【００４３】
用語「塩」は、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解され、ここでは
、これは、イオン形態を想定するか、または帯電しており、かつ対イオン（カチオンもし
くはアニオン）とカップリングしているか、または溶液中にある。これにより、他の分子
およびイオンとの活性化合物の複合体、特にイオン相互作用を介して複合体化される複合
体であるとも理解される。この定義は、特に生理学的に許容される塩を含み、この用語は
、「薬理学的に許容される塩」と均等であると理解されなければならない。
【００４４】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明に関連して、処置のために適当な様式で使用
され、特にヒトおよび／または哺乳動物において適用または使用されるとき、生理学的に
許容される任意の塩を意味する（通常、特に対イオンの結果として、これが有毒でないこ
とを意味する）。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基と共に形成さ
れ得、本発明に関連して、本発明によって使用される少なくとも１種の化合物、通常、（
脱プロトン化された）酸、例えばアニオンと、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して
使用されるとき、生理学的に許容される少なくとも１個のカチオン、好ましくは無機カチ
オンとによって形成される塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属
との塩が特に好ましく、アンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）と形成される塩も特に好まし
い。好ましい塩は、（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）もしくは（ジ）カリウ
ム、マグネシウムまたはカルシウムと共に形成されるものである。これらの生理学的に許
容される塩は、アニオンまたは酸と共にも形成され得、本発明に関連して、通常、例えば
窒素中において、プロトン化された本発明によって使用される少なくとも１種の化合物、
例えばカチオンと、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的
に許容される少なくとも１個のアニオンとによって形成される塩であると理解される。こ
の定義は、特に、本発明に関連して、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用され
るとき、生理学的に許容される酸によって形成される塩、すなわち生理学的に許容される
有機酸または無機酸との特定の活性化合物の塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石
酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸と共に形成されるものである。
【００４５】
用語「溶媒和物」は、この化合物が非共有結合を介して別の分子（最も可能性が高くは
極性溶媒）に付着している、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解され
、特に水和物およびアルコラート、例えばメタノラートを含む。
【００４６】
用語「プロドラッグ」は、その最も広範な意味で使用され、インビボで本発明の化合物
に変換されるそれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易に想定され
得、分子中に存在する官能基により、およびこれらに限定されないが、本発明の化合物の
下記の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステ
ル、カルバメートおよびアミドを含む。所与の作用化合物のプロドラッグを生成する周知
の方法の例は、当業者に公知であり、例えばＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ
ａｌ．“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅ
ｒｙ”Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ  （ａｐｒｉｌ  ２００２）において見出すことが
できる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。特に
好まれるプロドラッグは、（例えば、経口的に投与された化合物が血液中により容易に吸
収されることを可能とすることによって）このような化合物が患者に投与されたとき、本
発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または親種に対して生物学的
コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増進させるもので
ある。
【００４８】
本発明の特定および好ましい実施形態では、Ｒ１は、ベンゼン、チオフェン、チアゾー
ル、ピリジンまたはテトラヒドロピランを表す。これらの基は、ハロゲン、Ｃ１〜６−ア
ルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基か
ら選択される少なくとも１個の置換基によって任意選択で置換され得る。ベンゼン、チオ
フェン、チアゾール、ピリジンまたはテトラヒドロピラン基は、異なる付着点を介して主
要な構造に付着することができる。例えば、Ｒ１がチオフェンを表すとき、これは、２−
チオフェンもしくは３−チオフェンであり得、Ｒ１がチアゾールを表すとき、これは、２
−チアゾール、４−チアゾールもしくは５−チアゾールを表し得、Ｒ１がピリジンを表す
とき、これは、２−ピリジン、３−ピリジンもしくは４−ピリジンを表し得、またはＲ１
がテトラヒドロピランを表すとき、これは、２−テトラヒドロピラン、３−テトラヒドロ
ピランもしくは４−テトラヒドロピランを表し得る。
【００４９】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、好ましくは、非置換であるが、ハロゲン、Ｃ１〜
６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキ
ルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基によって任意選択で置換
されているベンゼンまたはチオフェンを表す。
【００５０】
本発明の別の特定および好ましい実施形態では、Ｚは、
【化５】
2020502195.tif 000007
から選択され、これは、ハロゲン、分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルか
ら選択される少なくとも１個の置換基または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ハロアルキ
ルによって任意選択で置換され得る。
【００５１】
さらにより特に好ましい実施形態では、Ｚは、
【化６】
2020502195.tif 000008
（式中、Ｒ４は、分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルまたは分岐状もしく
は非分岐状Ｃ１〜６ハロアルキルを表し、およびＲ４’は、水素原子；ハロゲン、分岐状
もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ハ
ロアルキルを表す）
から選択される。
【００５２】
本発明の別の特定の実施形態は、Ｚが、
【化７】
2020502195.tif 000009
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ４は、上記に定義される通りである）
によって表されるものである。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）：
【化８】
2020502195.tif 000010
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、
【化９】
2020502195.tif 000011
（式中、Ｒ４は、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；または
分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ハロアルキルを表し、およびＲ４’は、水素原子；ハロ
ゲン、分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；または分岐状もしくは非分岐
状Ｃ１〜６ハロアルキルを表す）
から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換
基によって全て任意選択で置換されている、ベンゼン；チオフェン；チアゾール；ピリジ
ンまたはテトラヒドロピラン、好ましくはベンゼンまたはチオフェンを表し、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラ
ジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物によ
って表される。
【００５４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）：
【化１０】
2020502195.tif 000012
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、
【化１１】
2020502195.tif 000013
（式中、Ｒ４は、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；または
分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ハロアルキルを表し、およびＲ４’は、水素原子を表す
）
から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換
基によって全て任意選択で置換されている、ベンゼン；チオフェン；チアゾール；ピリジ
ンまたはテトラヒドロピラン、好ましくはベンゼンまたはチオフェンを表し、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラ
ジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物によ
って表される。
【００５５】
一般式（Ｉ）の化合物の別の特定の実施形態は、一般式（Ｉａ）：
【化１２】
2020502195.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記で定義したものと同じ意味を有する）
の化合物によって表される。
【００５６】
一般式（Ｉ）の化合物の別の特定の実施形態は、一般式（Ｉｂ）：
【化１３】
2020502195.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記で定義したものと同じ意味を有する）
の化合物によって表される。
【００５７】
それぞれ一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の範囲に含まれるさらにより特定の実施形態は
、式（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉｂ１）または（Ｉｂ２）：
【化１４】
2020502195.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記で定義したものと同じ意味を有する）
の化合物である。
【００５８】
上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉｂ１）または（
Ｉｂ２）によって表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じたエナンチオマー
または二重結合（例えば、Ｚ、Ｅ）の存在に応じて異性体を含み得る。単一の異性体、エ
ナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に入る
。
【００５９】
一般式（Ｉ）において説明した全ての化合物の中で、下記の化合物は、電位作動型カル
シウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１に対する激しい阻害効果を示すた
めに好ましい。
［１］Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−
イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２］Ｎ−メチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３］３−（（２−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−
１−アミン；
［４］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［６］Ｎ−メチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル
）プロパン−１−アミン；
［７］３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポ
キシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［８］３−メチル−８−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポ
キシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［９］２−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポ
キシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
［１０］Ｎ−メチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［１１］Ｎ−エチル−３−フェニル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）プロパン−１
−アミン；
［１２］Ｎ−エチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［１３］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−フェニル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）プロ
パン−１−アミン；
［１４］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１５］（Ｓ）−３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イ
ル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［１６］（Ｒ）−３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イ
ル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［１７］３−（イソキノリン−５−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン
−１−アミン；
［１８］３−（イソキノリン−８−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン
−１−アミン；
［１９］Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（キノリン−５−イルメトキシ）プロパン−１
−アミン；
［２０］３−（イソキノリン−８−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［２１］３−（イソキノリン−５−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［２２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２３］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２４］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２６］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２７］Ｎ−エチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２８］（Ｓ）−１−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イ
ル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
［２９］（Ｒ）−１−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イ
ル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
［３０］（Ｒ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［３１］（Ｒ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
［３２］（Ｒ）−８−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［３３］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３４］（Ｓ）−８−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［３５］（Ｓ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
［３６］（Ｓ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［３７］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３８］（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３９］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［４０］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（キナゾリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン
−３−イル）プロパン−１−アミン；
［４１］（Ｒ）−８−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキ
シ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［４２］（Ｒ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキ
シ）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
［４３］（Ｒ）−３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イ
ル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
［４４］（Ｒ）−８−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）−３，６−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および
［４５］（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオ
フェン−２−イル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００６０】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物のいくつかの部分群は、さらに、電位作動型カル
シウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１およびノルアドレナリン輸送体（
ＮＥＴ）に対して二重親和性を示してきた。二重親和性を有するこれらの化合物は、本発
明の好ましい実施形態を表し、式（Ｉｃ）：
【化１５】
2020502195.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂおよびｎは、上記に定義される通りであり、ただし、
ＡまたはＢの少なくとも１つは、−Ｎ（Ｒ）−を表し、ここで、Ｒは、水素、または分岐
状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカル；または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６
ハロアルキルであり得る）
によって表される。
【００６１】
電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１およびノルアド
レナリン輸送体（ＮＥＴ）に対して二重阻害効果を示す本発明の好ましい化合物は、下記
の基：
［１］Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−
イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン、および
［３］３−（（２−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−
１−アミン
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択される。
【００６２】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法を指す。いくつ
かの手順は、本発明の全ての化合物を得るために開発されてきたが、手順を方法Ａおよび
Ｂにおいて下記で説明する。
【００６３】
得られた反応生成物は、必要に応じて、従来の方法、例えば結晶化およびクロマトグラ
フィーによって精製され得る。本発明の化合物の調製のための以下に記載される方法が立
体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、従来の技術、例えば分取クロマ
トグラフィーによって分離され得る。キラル中心が存在する場合、化合物は、ラセミ体で
調製され得、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的合成もしくは分割によっ
て調製され得る。
【００６４】
方法Ａ
方法Ａは、一般式（Ｉ）による化合物を合成するための第１の方法を表す。方法Ａは、
一般式（Ｉａ）の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは、０である）の調製
を可能とする。
【００６５】
この意味で、一般式（Ｉａ）：
【化１６】
2020502195.tif 000018
の化合物の調製のための方法であって、
Ａ）式（ＩＩ）：
【化１７】
2020502195.tif 000019
の化合物と、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）：
【化１８】
2020502195.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記に定義される通りであり、およびＸは、ハロ
ゲンを表す）
の化合物との反応、または
Ｂ）式（Ｖａ）：
【化１９】
2020502195.tif 000021
の化合物と、式（ＶＩ）；
【化２０】
2020502195.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記に定義される通りであり、およびＬＧは、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラートまたはトリフレートなどの
脱離基を表す）
の化合物との反応
を含む方法について説明する。
【００６６】
式（Ｉａ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の化合物または式（ＩＩＩ
ｂ）の化合物との反応によって合成されるとき、異なる反応条件が適用される。
ａ）式（ＩＩＩａ）のヒドロキシ化合物が使用されるとき、反応は、好ましくは、アゾ化
合物、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）お
よびホスフィン、例えばトリブチルホスヒンまたはトリフェニルホスフィンの存在下にお
いて式（ＩＩ）のアルコールを式（ＩＩＩａ）の化合物で処理することにより、通常の光
延条件下で行われる。光延反応は、適切な溶媒、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラ
ン中において、室温〜還流温度に含まれる適切な温度で好ましくは加熱して行われるか、
または代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。
【００６７】
ｂ）式（ＩＩＩｂ）のハロ化合物が使用されるとき、反応は、強塩基、例えば水素化ナ
トリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において式（ＩＩ）のアルコール
を式（ＩＩＩｂ）（式中、Ｘは、ハロゲン（好ましくは、フルオロ）を表す）の化合物で
処理することにより、通常の芳香族求核置換条件下で行われる。反応は、適切な溶媒、例
えば極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドま
たはジメチルスルホキシド中において、室温〜還流温度に含まれる適切な温度で好ましく
は加熱して行われるか、または代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことが
できる。代わりに、Ｘがブロモまたはヨードであるとき、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、Ｐ
ｄまたはＣｕ触媒および適切なリガンドを使用してクロスカップリング条件下で導入する
ことができる。
【００６８】
代わりにおよび上記で説明したように、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物と
式（ＶＩ）のアミンとの反応によって得ることができる。アルキル化反応は、適切な溶媒
、例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリ
ル、好ましくはエタノール中、任意選択で塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはトリエチルアミ
ンの存在下において、室温〜還流温度に含まれる適切な温度で好ましくは加熱して行われ
るか、または代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。さらに、
活性化剤、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを使用することができる。
【００６９】
方法Ｂ
方法Ｂは、一般式（Ｉｂ）による化合物、すなわち一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎ
は、１である）を合成するための方法を表す。
【００７０】
この意味で、一般式（Ｉｂ）：
【化２１】
2020502195.tif 000023
の化合物の調製のための方法であって、式（ＩＩ）：
【化２２】
2020502195.tif 000024
の化合物と、式（ＩＩＩｃ）：
【化２３】
2020502195.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記に定義される通りであり、およびＬＧは、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラートまたはトリフレートなどの
脱離基を表す）
の化合物との間の反応を含む方法について説明する。
【００７１】
式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩｃ）のアルキル化剤間の反応は、好ましくは、強
塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行われる
。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミ
ド中において、室温〜還流温度に含まれる適切な温度で好ましくは加熱して行われるか、
または代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。さらに、活性化
剤、例えばヨウ化ナトリウムまたは相間移動触媒、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウ
ムを使用することができる。
【００７２】
両方の方法ＡおよびＢは、化合物（ＩＩ）を出発材料として使用する。アミノ基は、初
期段階において、すなわち式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を生成するための反応前ま
たは合成においてその後のいずれかで、式（ＶＩ）のアミンとの式（ＩＩ）−ＬＧまたは
（Ｖａ）（式中、ＬＧは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシ
レート、ノシラートまたはトリフレート）を表す）の前駆体化合物の反応により、式（Ｉ
Ｉ）の化合物に導入し、下記のスキーム１において示すように、それぞれ式（ＩＩ）また
は（Ｉａ）の化合物を得ることができる。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えばエタノ
ール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル、好ましくは
エタノール中、任意選択で塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはトリエチルアミンの存在下にお
いて、室温〜還流温度に含まれる適切な温度で好ましくは加熱して行われるか、または代
わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。さらに、活性化剤、例え
ばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを使用することができる。
【００７３】
方法ＡおよびＢの異なる反応ならびにこのような反応のための中間化合物を調製するた
めの反応をスキーム１に示す。
【化２４】
2020502195.tif 000026
【００７４】
方法ＡおよびＢに従って式（Ｉ）の化合物を生成するための塩基性試薬である中間化合
物（ＩＩ）は、上記でスキーム１に示すように、文献において記載されている通常の手順
に従って式（ＩＶ）のケト化合物の還元によって調製することができる。例として、還元
は、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランまたは水素化
アルミニウムリチウム中、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ル中において、好ましくは０℃〜室温に含まれる適切な温度で水素化物源、例えば水素化
ホウ素ナトリウムを使用して行うことができる。
【００７５】
代わりに、還元は、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは酢酸エチル中に
おいて、水素雰囲気および金属触媒作用下での水素化により、好ましくは触媒としてのチ
ャコール上のパラジウムまたはラネーニッケルの使用により行うことができる。さらに、
還元は、ロジウム触媒を使用した不斉水素化条件下で行って、文献（すなわちＡｎｇｅｗ
．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，２８１６；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ
．Ｅｄ．２００５，４４，１６８７；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５，
５４，２２６０）に記載されている手順に従ってエナンチオピュアな形態の式ＩＩのキラ
ル化合物を得ることができる。
【００７６】
式（Ｖａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩａ）の化合物からの式（
Ｉａ）の化合物の調製について上記で記載した条件に従って、式（ＩＩＩａ）の化合物と
の反応によって式（ＩＩ）−ＬＧの化合物から合成することができる。
【００７７】
一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＶＩ）の化合物は、市販で
あるか、または参考文献に記載されている従来の方法によって調製することができる。
【００７８】
式（ＩＩ）−ＬＧの化合物は、市販であるか、または上記の還元条件（ステップ１）に
従って、好ましくは水素化物源を使用して式（ＩＶ）−ＬＧの化合物から得ることができ
る。さらに、還元は、文献に記載されている不斉条件下で行って、エナンチオピュアな形
態の式（ＩＩ−ＬＧ）のキラル化合物を得ることができる。例として、キラル還元は、コ
ーリー−バクシ−柴田のオキサザボロリジン触媒の存在下、適切な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランまたはトルエン中において、好ましくは０℃〜室温に含まれる適切な温度で水
素化物源、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体またはボラン−硫化ジメチル錯体使用
して行うことができる。
【００７９】
次に、式（ＩＶ）および（ＩＶ）−ＬＧの化合物は、市販であるか、または文献に記載
されている手順に従って合成することができる。例として、合成のいくつかの経路を下記
のスキーム２および３に記載する。さらに、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物
からの式（Ｉａ）の化合物の合成について上記で記載した条件に従って、式（ＩＶ）−Ｌ
Ｇの化合物および式（ＶＩ）のアミンから調製することができる。
【００８０】
一般式（ＩＶ）の化合物の調製は、文献に記載されているいくつかの方法に従って行う
ことができる。例として、合成の２つの経路をスキーム２に記載する。
【化２５】
2020502195.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているような
意味を有する。
【００８１】
経路Ａに従い、対応する有機金属試薬を生じさせる、強塩基、例えばブチルリチウムに
よる式（ＶＩＩＩ）の化合物の処理、それに続く適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン
中での式（ＶＩＩ）のワインレブアミドとの縮合により、式（ＩＶ）の化合物が得られる
。
【００８２】
代わりに、式（ＩＶ）の化合物は、好ましくは、酸、例えば塩酸の存在下、適切な溶媒
、例えばエタノールまたはイソプロパノール中において、適切な温度で好ましくは加熱し
て、式（ＶＩ）のアミンおよびホルムアルデヒド源、例えばパラホルムアルデヒドとの式
（ＩＸ）のアセチル化合物の縮合によるマンニッヒ反応によって調製することができる。
【００８３】
一般式（ＩＶ）−ＬＧの化合物の調製は、文献に記載されているいくつかの方法に従っ
て行うことができる。例として、合成の経路をスキーム３に記載する。
【化２６】
2020502195.tif 000028
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているような意味を有し、ＬＧ
は、脱離基（好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨード）を表し、Ｘは、ハロゲン（好ま
しくは、クロロまたはブロモ）を表す。
【００８４】
ルイス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在下における式（ＸＩ）の酸ハロゲン化物と
の式（Ｘ）のヘテロアリール化合物のフリーデル−クラフツアシル化により、式（ＩＶ）
−ＬＧの化合物が得られる。反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロ
エタン中において、０℃〜還流温度に含まれる適切な温度で行われる。
【００８５】
一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合
物は、市販であるか、または参考文献に記載されている従来の方法によって調製すること
ができる。
【００８６】
さらに、本発明の特定の化合物は、標準的な実験条件下での有機化学における周知の反
応を使用して、１つまたはいくつかのステップにおける官能基の適当な変換反応により、
式（Ｉ）の他の化合物から出発して得ることもできる。
【００８７】
上記の方法のいくつかにおいて、適切な保護基、例えばアミノ基の保護のためのＢｏｃ
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル）またはベンジルにより、存在する反応性または不安定な基を保護することが必要
であり得る。これらの保護基の導入および除去のための手順は、当技術分野で周知であり
、文献において十分に記載されていることが見出される。
【００８８】
さらに、キラリティーを示す式（Ｉ）の化合物は、キラル分取ＨＰＬＣにより、または
ジアステレオマー塩もしくは共結晶の結晶化により、式Ｉのラセミ化合物の分割によって
得ることもできる。代わりに、分割ステップは、任意の適切な中間体を使用して従前の段
階において行うことができる。
【００８９】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３は、保護基（ＰＧ）、例えばＢｏｃまたは２−（
トリメチルシリル）エチルカルバメート）を含有する）は、上記に定義するように一般式
（Ｉ）の他の化合物の調製のために有用な中間体として使用することができる。
【００９０】
別の特定の態様は、一般式（Ｉ）の化合物の調製のために使用される中間化合物によっ
て表される。
【００９１】
特定の実施形態では、これらの中間化合物は、
・８−フルオロ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
・５−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
・２−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５
−オール；
・（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール
；
・（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール
；
・３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール；
・３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール；
・（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール；
・（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール
；
・（Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール
；
・（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール
；
・８−フルオロ−３，６−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
・５，７−ジフルオロ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
【００９２】
別の態様に転じると、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の治療上の使用にも関する。上
記のように、一般式（Ｉ）の化合物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα
２δ、より好ましくはα２δ−１サブユニットへの強い親和性を示す。本発明のより好ま
しい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニ
ットα２δ、より好ましくはα２δ−１サブユニットおよびノルアドレナリン輸送体（Ｎ
ＥＴ）の両方への強い親和性を示し、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニス
ト、その部分アンタゴニストまたは部分アゴニストとして挙動することができる。したが
って、一般式（Ｉ）の化合物は、医薬として有用である。
【００９３】
一般式（Ｉ）の化合物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特に
α２δ−１サブユニットおよび／またはノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介
される疾患および／または障害の処置および／または予防のために適している。この意味
で、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、うつ、不安および注意欠陥障害／多動性障害（ＡＤＨＤ
）の処置および／または予防のために適している。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、特に、疼痛、特に中程度〜重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、がん
疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、機械的アロディニアまたは温熱性
痛覚過敏を含むアロディニアまたは痛覚過敏の処置に適している。
【００９５】
疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）により、「実際のまたは潜在的な組織の損傷と関連
し、またはこのような損傷に関して説明される、不快な感覚的経験および感情面での経験
と定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  
ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ  （２００２），２１０）。
疼痛は、常に主観的であるにも関わらず、その原因またはシンドロームを分類することが
できる。
【００９６】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アロディニア、さらに具体的には機械的ま
たは熱アロディニアの処置および／または予防のために使用される。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、痛覚過敏の処置および／または予防の
ために使用される。
【００９８】
また別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置および／また
は予防、さらに具体的には痛覚異常鋭敏症の処置および／または予防のために使用される
。
【００９９】
本発明の関連する態様は、以前に説明したように、電位作動型カルシウムチャネルのサ
ブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニットおよび／またはノルアドレナリン輸送体
（ＮＥＴ）によって媒介される障害および疾患の処置および／または予防のための医薬の
製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を指す。
【０１００】
本発明の別の関連する態様は、治療的有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、それを必要と
する対象に投与することを含む、以前に説明したような、電位作動型カルシウムチャネル
のサブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニットおよび／またはノルアドレナリン輸
送体（ＮＥＴ）によって媒介される障害および疾患の処置および／または予防のための方
法を指す。
【０１０１】
本発明の別の態様は、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
される塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物と、少なくとも薬学的に許容される担
体、添加物、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物である。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特にα
２δ−１サブユニットおよび／またはノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に結合する少な
くとも１種の化合物ならびに任意選択で少なくとも１種のさらなる活性物質および／また
は任意選択で少なくとも１種の補助物質を含む、異なる医薬品形態で医薬として製剤化す
ることができる。
【０１０３】
好ましくは、組成物は、経口または非経口投与、より好ましくは経口、静脈内、腹腔内
、筋内、皮下、くも膜下腔内、直腸、経皮的、経粘膜的または経鼻投与のために適してい
る。
【０１０４】
本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、チューインガム、
散剤、ドロップ剤、ゲル剤、ジュース、シロップ剤、溶液剤および懸濁剤からなる群から
選択される任意の形態で経口投与のために製剤化することができる。経口投与のための本
発明の組成物は、任意選択で錠剤に圧縮されるか、カプセル中に充填されるか、または適
切な液体に懸濁される多粒子状物質、好ましくは微粒子、微小錠剤、ペレットまたは顆粒
の形態でもあり得る。適切な液体は、当業者に公知である。
【０１０５】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、固体または液体の経口形態である。経口投与の
ための適切な投薬形態は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤または溶液剤であり得、当技術
分野において公知の通常の添加剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン
、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトー
ス、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリ
ドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース；または薬学的に許
容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有し得る。
【０１０６】
固体経口組成物は、ブレンド、充填または打錠の従来の方法によって調製され得る。繰
り返しのブレンド操作を使用して、多量の充填剤を用いてそれらの組成物全体にわたって
活性剤を分布させ得る。このような操作は、当技術分野で通常である。錠剤は、例えば、
湿式または乾式造粒によって調製し、任意選択で通常の薬務において周知の方法により、
特に腸溶性コーティングでコーティングすることができる。
【０１０７】
医薬組成物は、非経口投与、例えば適当な単位剤形での無菌溶液剤、懸濁剤または凍結
乾燥した生成物のためにも適合され得る。適当な添加剤、例えば増量剤、緩衝剤または界
面活性剤を使用することができる。
【０１０８】
記述した製剤は、標準的な方法、例えばスペイン薬局方および米国薬局方ならびに同様
の参照テキストにおいて記載または言及されているものを使用して調製される。
【０１０９】
ヒトおよび動物のための１日投与量は、それぞれの種または他の要因、例えば年齢、性
別、体重または疾病の程度などにそれらのベースを有する要因によって変化し得る。ヒト
についての１日投与量は、好ましくは、１〜２０００ミリグラム、好ましくは１〜１５０
０ミリグラム、より好ましくは１〜１０００ミリグラムの範囲の、１日当たり１回または
数回の摂取中に投与される活性物質であり得る。
【０１１０】
下記の実施例は、本発明の特定の実施形態の単に例示的なものであり、決して本発明を
限定するものと見なされない。
【実施例】
【０１１１】
次の調製の実施例において、本発明による中間の誘導体および化合物の両方の合成を開
示する。
【０１１２】
下記の略語が実施例において使用される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ａｎｈ：無水
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｏｎｃ：濃縮された
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｑ：当量
Ｅｔ２Ｏ；ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＸ：実施例
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＮＴ：中間体
２−Ｍｅ−ＣＢＳ−オキサザボロリジン：５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プ
ロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（コーリー−バクシ−柴田のオキサザボロリジ
ン触媒）
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析法
Ｍｉｎ．：分
Ｑｕａｎｔ：定量的
Ｒｅｔ．：保持
ｒ．ｔ．：室温
Ｓａｔ：飽和
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｗｔ：重量
【０１１３】
下記の方法を使用してＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルを決定した。
方法Ａ
カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＸＰ、３０×４．６ｍｍ、２．５ｕｍ
温度：４０℃
流量：２．０ｍＬ／分
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５
）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）
ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）／ＡＣＮに概ね１ｍｇ／ｍＬで溶解される試料
【０１１４】
方法Ｂ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、３０×４．６ｍｍ、３ｕｍ
温度：４０℃
流量：２．０ｍＬ／分
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５
）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）
ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）／ＡＣＮに概ね１ｍｇ／ｍＬで溶解される試料
【０１１５】
方法Ｃ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ、５０×４．６ｍｍ、２．６ｕｍ
温度：４０℃
流量：２．０ｍＬ／分
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５
）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）
ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）／ＣＡＮに概ね１ｍｇ／ｍＬで溶解される試料
【０１１６】
方法Ｄ
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；
流量：１ｍＬ／分
勾配：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＡＣＮ（９５：５）−−−７分−−−（５：９５）
−−−５分−−−（５：９５）
【０１１７】
方法Ｅ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ、５０×４．６ｍｍ、２．６ｕｍ
温度：４０℃
流量：１．５ｍＬ／分
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５
）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−２分−−−（０：１００）
ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）／ＡＣＮに概ね１ｍｇ／ｍＬで溶解される試料
【０１１８】
中間体の合成
中間体１：８−フルオロ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化２７】
2020502195.tif 000029
ステップ１．２−アミノ−３−フルオロベンズアミド：２−アミノ−３−フルオロ安息
香酸（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，
３］トリアゾール−１−オール（１．１３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃ
ｌ（１．４５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。次いで、水を加え、これをＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で
濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（６．５ｍＬ）中でスラリー化した。固体を濾過し、冷たい
ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（４４４ｍｇ、４５％収率）を得た。
【０１１９】
ステップ２．表題化合物：ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のステップ１において得た生成物（４
４４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｇ、８
．６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃において密封したチューブ中で１．５時間加熱した。
溶媒を留去し、残渣（表題化合物および８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの混
合物を含有した）をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配、ＤＣＭからＭｅ
ＯＨ：ＤＣＭ（１：４）によって精製し、表題化合物（１０４ｍｇ、２０％収率）を得た
。
【０１２０】
中間体２：５−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化２８】
2020502195.tif 000030
５−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（２ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加
えた。ｒ．ｔ．で１時間撹拌した後、ヨードメタン（０．０２８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。水を加え、これをＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃
縮し、表題化合物（６６ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０１２１】
中間体３：２−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−５−オール
【化２９】
2020502195.tif 000031
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（０．９５ｇ、２．３９ｍｍ
ｏｌ）および酢酸（０．２８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に２，
２−ジフルオロアセトアルデヒド（ＤＣＭ中の０．１６Ｍ溶液、１５ｍＬ、２．３９ｍｍ
ｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え
た。ｒ．ｔ．で２４時間撹拌した後、さらなる２，２−ジフルオロアセトアルデヒド（Ｄ
ＣＭ中の０．１６Ｍ溶液、１５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１
ｇ）を加え、反応混合物を再びｒ．ｔ．で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、
これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配、ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣ
Ｍ（１：４）によって精製し、表題化合物（３７１ｍｇ、７３％収率）を得た。
【０１２２】
中間体４：（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１
−オール
【化３０】
2020502195.tif 000032
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（４．７ｇ
、２６．９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３重量％、３３ｍＬ、２６９ｍ
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、密封したチューブ中で９０℃において一晩加熱
した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに再溶解した。有機相を１ＮのＮａＯＨで洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗生成物（３．９ｇ）をメチルシクロヘキ
サン−トルエンの混合物（３：１ｖ／ｖ、２２ｍＬ）中でスラリー化し、６０℃で１時間
加熱した。次いで、これを冷却させ、これをｒ．ｔ．で１時間撹拌した。固体を濾過し、
メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（２．９ｇ、６２％収率
）を得た。
【０１２３】
この方法を、適切な出発材を使用して中間体５〜８の調製のために使用した。
【０１２４】
【表１】
2020502195.tif 000033
【０１２５】
中間体９：（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１
−オール
【化３１】
2020502195.tif 000034
ステップ１．（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オー
ル：（Ｓ）−２−Ｍｅ−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．６３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）
の乾燥ＴＨＦ（４２ｍＬ）溶液にボラン硫化ジメチル錯体（２．１７ｍＬ、２２．９ｍｍ
ｏｌ）をｒ．ｔにおいて滴下で添加した。１０分間撹拌した後、３−クロロ−１−（チオ
フェン−３−イル）プロパン−１−オン（米国特許出願公開第２００３／０１５８１８５
号明細書の実施例７４ステップａ〜ｃにおいて記載されている手順によって調製）（２ｇ
、１１．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を４５分中に加えた。反応混合物
をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。次いで、これを濃縮乾燥した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、
これをＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配、シクロヘキサン／
ＥｔＯＡｃ１００：０からシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ０：１００によって精製し、表題
化合物（０．９８２ｇ、４８％収率）を得た。
【０１２６】
ステップ２．表題化合物：ステップ１において得た生成物から出発して、中間体４の調
製について記載した実験手順に従って表題化合物を得た（８４２ｍｇ、８８％収率）。
【０１２７】
この方法を、適切な出発材を使用して中間体１０〜１１の調製のために使用した。
【０１２８】
【表２】
2020502195.tif 000035
【０１２９】
中間体１２：８−フルオロ−３，６−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３２】
2020502195.tif 000036
ステップ１．２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロベンズアミド：２−アミノ−５−
ブロモ−３−フルオロ安息香酸（０．５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（０．３４６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液
を３０分間加熱還流させた。ｒ．ｔ．に冷却した後、アンモニア（３２重量％水溶液、１
０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固し
、残渣を水中でスラリー化し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、
表題化合物（３４９ｍｇ、７０％収率）を得た。
【０１３０】
ステップ２．６−ブロモ−８−フルオロ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
中間体１のステップ２に記載されている実験手順に従って、ステップ１において得た生成
物から出発して表題化合物を得た（２８０ｍｇ、７２％収率）。
【０１３１】
ステップ３．表題化合物：ＤＭＥ（３．５ｍＬ）中のステップ２において得た生成物（
１７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、２，
４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．１ｍＬ、
０．７３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］パラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４８４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物
をＡｒ雰囲気下でマイクロウェーブオーブンにおいて１２０℃で１時間加熱した。反応混
合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮
乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配、ＤＣＭからＭｅＯＨ
：ＤＣＭ（１：４）によって精製し、表題化合物（７９ｍｇ、４０％収率）を得た。
【０１３２】
中間体１３：５，７−ジフルオロ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３３】
2020502195.tif 000037
中間体２の合成について記載した手順に従って、しかし、５，７−ジフルオロキナゾリ
ン−４（３Ｈ）−オンを出発材料として使用して表題化合物を得た。
【０１３３】
実施例の合成
実施例１
Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）
オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン
【化３４】
2020502195.tif 000038
ステップ１．５−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−１−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：３−クロロ−１−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−オール（０．３９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（
０．６６ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−５−オール（０．３６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にＡ
ＤＤＰ（０．６７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。
懸濁液をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、それをトルエンで洗浄し、濾液を真空下
で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製することなく次のステップで使用した（１．３８ｇ
、超過重量、推測された定量的収率）。
【０１３４】
ステップ２．表題化合物：密封したチューブ中において、ステップ１において得た生成
物およびメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３重量％、５．３ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）の混合
物を１００℃で一晩加熱した。次いで、これを濃縮乾燥した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）
に溶解し、これを１ＮのＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル
、勾配、ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４）によって精製し、表題化合物（２２ｍｇ
、３％収率、２ステップ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：４．２１分；ＭＳ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
この方法を、適切な出発材を使用して実施例２〜３の調製のために使用した。
【０１３６】
【表３】
2020502195.tif 000039
【０１３７】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（フタラジン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン
【化３５】
2020502195.tif 000040
０℃で冷却した中間体４（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（３ｍＬ）溶液
にＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少し
ずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、５−フルオロフタラジン（６５ｍｇ、０．４４
ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間加熱し
た。次いで、これを０〜５℃に冷却し、次いで水を加えた。水相をＤＣＭで抽出し、合わ
せた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー、シリカゲル、勾配、ＤＣＭからｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４）によって精製し、
表題化合物（３４ｍｇ、４９％収率）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２．４４分；ＭＳ：３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
この方法を、適切な出発材を使用して実施例５〜１６の調製のために使用した。
【０１３９】
【表４】
2020502195.tif 000041
【０１４０】
【表５】
2020502195.tif 000042
【０１４１】
【表６】
2020502195.tif 000043
【０１４２】
実施例１７
３−（イソキノリン−５−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−ア
ミン
【化３６】
2020502195.tif 000044
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（イソキノリン−５−イルメトキシ）−３−フェ
ニルプロピル）（メチル）カルバメート：０℃に冷却したＮａＨ（７０ｍｇ、鉱油中の６
０％分散物、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート（１８１ｍｇ、０．７ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で６０分間撹拌し、次いで
５−（クロロメチル）イソキノリン（１４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ
）溶液、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で
加えた。反応混合物を４５℃で２４時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、これをＤ
ＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配、ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ
１．５：１によって精製し、表題化合物（１４７ｍｇ、５３％収率）を得た。
【０１４３】
ステップ２．表題化合物：ステップ１において得た生成物（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）の１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶
液、０．４７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で３５分間撹拌した。反
応混合物を真空下で濃縮し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、これをＤＣＭで抽出した
。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥し、表題化合物（３４ｍｇ、８４
％収率）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：４．３５分；ＭＳ：３０７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
この方法を、適切な出発材を使用して実施例１８〜１９の調製のために使用した。
【０１４５】
【表７】
2020502195.tif 000045
【０１４６】
実施例２０
３−（イソキノリン−８−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン
【化３７】
2020502195.tif 000046
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（イソキノリン−８−イルメトキシ）−３−（チ
オフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒド
ロキシ−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメートを、実施例１
７ステップ１に記載されている条件に従って８−（クロロメチル）イソキノリンと反応さ
せ、表題化合物（７１％収率）を得た。
【０１４７】
ステップ２．表題化合物：丸底フラスコ中において、ＺｎＢｒ２（３５０ｍｇ、１．５
ｍｍｏｌ）を真空下で２００℃において４時間乾燥させ、次いで、これを冷却させた。固
体がｒ．ｔ．に達すると、ステップ１において得た化合物（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物をｒ．ｔ．においてアルゴン雰囲気下で２４時
間撹拌した。水を加え、混合物を１時間撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した
。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー、シリカゲル、勾配、ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１．５）によっ
て精製し、表題化合物（１１ｍｇ、１２％収率）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：４．２６分；ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
この方法を、適切な出発材を使用して実施例２１〜２２の調製のために使用した。
【０１４９】
【表８】
2020502195.tif 000047
【０１５０】
実施例２３および２４
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５
−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミンおよび（Ｒ）−
Ｎ−メチル−３−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）
オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン
【化３８】
2020502195.tif 000048
実施例１から出発して、キラル分取ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ
；温度：周囲温度；流量：２．４ｍＬ／分；溶離液：ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋０．２
％ＤＥＡ）９０／１０ｖ／ｖ）を行って表題化合物を得た。
【０１５１】
実施例２５および２６
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−５−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミンおよび（Ｒ
）−Ｎ−メチル−３−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５
−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン
【化３９】
2020502195.tif 000049
実施例２から出発して、キラル分取ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ
；温度：周囲温度；流量：１１ｍＬ／分；溶離液：ｎ−ヘプタン／（ＩＰＡ＋０．３３％
ＤＥＡ）７０／３０ｖ／ｖ）を行って表題化合物を得た。
【０１５２】
実施例１の調製について記載した方法に従って、しかし、適切な出発材料を使用して実
施例２７を得た。
【０１５３】
【表９】
2020502195.tif 000050
【０１５４】
実施例４の調製について記載した方法に従って、しかし、適切な出発材料を使用して実
施例２８〜４５を得た。
【０１５５】
【表１０】
2020502195.tif 000051
【０１５６】
【表１１】
2020502195.tif 000052
【０１５７】
【表１２】
2020502195.tif 000053
【０１５８】
薬理学的データ
−  Ｃａｖ２．２カルシウムチャネルのヒトα２δ−１サブユニットへの結合アッセイ。
ヒトα２δ−１が濃縮されている膜（２．５μｇ）を、Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ、１０ｍＭ
、ｐＨ７．４を含有するアッセイ緩衝液中の１５ｎＭの放射標識［３Ｈ］−ガバペンチン
と共にインキュベートした。
【０１５９】
ＮＳＢ（非特異的結合）を、１０μＭのプレガバリンを加えることによって測定した。
試験化合物の結合を５つの異なる濃度で測定した。２７℃での６０分のインキュベーショ
ン後、結合反応は、真空マニフォールドステーションにおいて０．５％ポリエチレンイミ
ンに予浸したマルチスクリーンＧＦ／Ｃ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過することに
よって終了させ、それに続いて５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を含有する氷冷
の濾過緩衝液で３回洗浄した。
【０１６０】
フィルタープレートを６０℃で１時間乾燥させ、放射能読取り前に３０μｌのシンチレ
ーションカクテルを各ウェルに加えた。
【０１６１】
読取りは、Ｔｒｉｌｕｘ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ放射能測定装置（Ｐｅｒｋｉｎ  
Ｅｌｍｅｒ）において行った。
【０１６２】
−  ヒトノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）への結合アッセイ。
ヒトノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）が濃縮されている膜（５μｇ）を、５０ｍＭの
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ７．４を含有するアッ
セイ緩衝液中の５ｎＭの放射標識［３Ｈ］−ニソキセチンと共にインキュベートした。
【０１６３】
ＮＳＢ（非特異的結合）を、１０μＭのデシプラミンを加えることによって測定した。
試験化合物の結合を５つの異なる濃度で測定した。４℃での６０分のインキュベーション
後、結合反応は、真空マニフォールドステーションにおいて０．５％ポリエチレンイミン
に予浸したマルチスクリーンＧＦ／Ｃ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過することによ
って終了させ、それに続いて５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．
４を含有する氷冷の濾過緩衝液で３回洗浄した。
【０１６４】
フィルタープレートを６０℃で１時間乾燥させ、放射能読取り前に３０μｌのシンチレ
ーションカクテルを各ウェルに加えた。
【０１６５】
読取りは、Ｔｒｉｌｕｘ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ放射能測定装置（Ｐｅｒｋｉｎ  
Ｅｌｍｅｒ）において行った。
【０１６６】
下記のスケールは、Ｋｉとして表現されるα２δ１受容体への結合を表すために採用さ
れてきた。
＋Ｋｉ−α２δ１≧３０００ｎＭ
＋＋５００ｎＭ＜Ｋｉ−α２δ１＜３０００ｎＭ
＋＋＋１００ｎＭ＜Ｋｉ−α２δ１＜５００ｎＭ
＋＋＋＋Ｋｉ−α２δ１＜１００ｎＭ
【０１６７】
二重化合物についておよびＮＥＴ受容体に関して、下記のスケールは、Ｋｉとして表現
される結合を表すために採用されてきた。
＋Ｋｉ−ＮＥＴ≧１０００ｎＭ
＋＋５００ｎＭ＜Ｋｉ−ＮＥＴ＜１０００ｎＭ
＋＋＋１００ｎＭ＜Ｋｉ−ＮＥＴ＜５００ｎＭ
＋＋＋＋Ｋｉ−ＮＥＴ＜１００ｎＭ
【０１６８】
α２δ受容体についての結合の結果を表１に示す。
【０１６９】
【表１３】
2020502195.tif 000054
【０１７０】
【表１４】
2020502195.tif 000055
【０１７１】
二重化合物についてのα２δ受容体およびＮＥＴ受容体についての結合結果を表２に示
す。
【０１７２】
【表１５】
2020502195.tif 000056
【国際調査報告】
2020502195.tif 000071
2020502195.tif 000072
2020502195.tif 000073