(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｗ、ｍ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書に定義される）を含む。これらの化合物で新生物疾患を処置する方法も開示される。2020533410.tif 000022
2020533410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または式（Ｉ）の前記化合物もしくはそのＮ−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体形態もしくはプロドラッグ：
【化１】
2020533410.tif 000019
（式中、
Ａは
【化２】
2020533410.tif 000020
であり；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立に、Ｈ、Ｄ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである；あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；
ＺはＨ、Ｄ、ＯＨ、ハロ、アミン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｚの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により１つまたは複数のＲｄで置換されており；
ＷはＮまたはＣ（Ｒａ）であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は独立に、Ｈ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、アルキル−Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により１つまたは複数のＲｄで置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により１つまたは複数のＲｅで置換されており；
ＲｅはＨ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは独立に、０、１、２または３である）。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化３】
2020533410.tif 000021
によって表される、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体形態もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
（Ｒ）−２−メチル−２−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロパンニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
１，１，１−トリフルオロ−２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール、
（Ｒ）−２−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール、
（Ｒ）−２−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン、
６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−６−（３−メチルモルホリノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−エチル−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
である、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体形態もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または式（Ｉ）の前記化合物もしくはそのＮ−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体形態もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
新生物疾患、自己免疫疾患および炎症性障害を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または式（Ｉ）の前記化合物もしくはそのＮ−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体形態もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年９月８日出願の米国仮特許出願第６２／５５５６４５号および２０１８年１月１２日出願の米国仮特許出願第６２／６１６６４２号の出願日の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＲ（ＦＲＡＰ関連タンパク質１；ＦＲＰ１；ＭＥＣ１；ＳＣＫＬ；ＳＥＣＫＬ１としても知られている）プロテインキナーゼは、ゲノムの修復および維持およびその安定性に関与するタンパク質のＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである（Ｃｉｍｐｒｉｃｈ  Ｋ．Ａ．およびＣｏｒｔｅｚ  Ｄ．２００８、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９：６１６〜６２７に概説）。これらのタンパク質は、ＤＮＡ損傷、ストレスおよび細胞周期攪乱に対する応答を調和させる。実際、タンパク質のファミリーの２つのメンバーであるＡＴＭおよびＡＴＲは、それ自体細胞周期およびＤＮＡ修復機構の成分と認められるいくつかの下流基質、例えばＣｈｋ１、ＢＲＣＡ１、ｐ５３を共有する（Ｌａｋｉｎ  ＮＤら、１９９９、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ；Ｔｉｂｂｅｔｓ  ＲＳら、２０００、Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ．）。ＡＴＭおよびＡＴＲの基質はある程度共有されているが、シグナル伝達カスケードを活性化する誘因は共有されておらず、ＡＴＲは、停止した複製フォーク（Ｎｙｂｅｒｇ  Ｋ．Ａ．ら、２００２、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．３６：６１７〜６５６；Ｓｈｅｃｈｔｅｒ  Ｄ．ら  ２００４、ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  ３：９０１〜９０８）ならびにかさ高いＤＮＡ損傷病変、例えば紫外線（ＵＶ）照射（Ｗｒｉｇｈｔ  Ｊ．Ａ．ら、１９９８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、２３：７４４５〜７４５０）またはＵＶ模倣剤、４−ニトロキノリン−１−オキシド、４ＮＱＯ（Ｉｋｅｎａｇａ  Ｍ．ら  １９７５、Ｂａｓｉｃ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５ｂ、７６３〜７７１）によって形成されるものに主に応答する。しかしながら、ＡＴＭによって検出される二本鎖切断（ＤＳＢ）は、プロセシングされて一本鎖切断（ＳＳＢ）になり、ＡＴＲを動員し得る；同様に、ＡＴＲによって検出されるＳＳＢは、ＤＳＢを生成し、ＡＴＭを活性化することができる。そのため、ＡＴＭとＡＴＲとの間には著しい相互作用がある。
【０００３】
ＡＴＲタンパク質の発現の完全な喪失をもたらすＡＴＲ遺伝子の突然変異はまれであり、一般に、生存可能でない。生存性は、ヘテロ接合条件またはハイポモルフ条件下でのみ生じ得る。ＡＴＲ遺伝子突然変異と疾患との間の唯一の明確な関連は、発達遅滞および小頭症を特徴とするゼッケル症候群の少数の患者に存在する（Ｏ’Ｄｒｉｓｃｏｌｌ  Ｍら、２００３  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第３巻、４９７〜５０１）。ＡＴＲのハイポモルフ生殖系列突然変異（ゼッケル症候群）を有する患者の細胞は、野生型細胞と比較して、複製ストレスの存在下で脆弱部位での染色体切断に対する高い感受性を呈する（Ｃａｓｐｅｒ  ２００４）。ＡＴＲ経路の破壊は、ゲノム不安定性につながる。ゼッケル症候群の患者はまた、がんの発生率増加を示し、ゲノム安定性の維持でのこの疾患におけるＡＴＲの役割を示唆している。
【０００４】
さらに、ＡＴＲ遺伝子の複製は、横紋筋肉腫の危険因子として記載されている（Ｓｍｉｔｈ  Ｌら、１９９８、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９、３９〜４６）。癌遺伝子駆動腫瘍形成は、ＡＴＭ機能喪失、よってＡＴＲシグナル伝達への依存度増加に関連し得る（Ｇｉｌａｄ  ２０１０）。複製ストレスの証拠は、結腸がんおよび卵巣がん、さらに最近では神経膠芽腫、膀胱、前立腺および乳房などのいくつかの腫瘍型でも報告されている（Ｇｏｒｇｏｕｌｉｓら、２００５；Ｂａｒｔｋｏｖａら  ２００５ａ；Ｆａｎら、２００６；Ｔｏｒｔら、２００６；Ｎｕｃｉｆｏｒｏら、２００７；Ｂａｒｔｋｏｖａら、２００７ａ）。Ｇ１チェックポイントの喪失も腫瘍形成で頻繁に観察される。Ｇ１チェックポイント制御が欠損した、特にｐ５３欠損の腫瘍細胞は、ＡＴＲ活性の阻害に感受性で、未成熟染色体凝縮（ＰＣＣ）および細胞死を呈する（Ｎｇｈｅｉｍら、ＰＮＡＳ、９８、９０９２〜９０９７）。
【０００５】
ＡＴＲは、複製細胞の生存性に必須であり、Ｓ期中に活性化されて、複製起点の発火を調節し、損傷を受けた複製フォークを修復する（Ｓｈｅｃｈｔｅｒ  Ｄら、２００４、Ｎａｔｕｒｅ  ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  第６（７）巻  ６４８〜６５５）。複製フォークへの損傷は、細胞がヒドロキシウレア（ＨＵ）および白金などの臨床的に関連する細胞傷害剤に曝露することにより生じ得る（Ｏ’ＣｏｎｎｅｌｌおよびＣｉｍｐｒｉｃｈ  ２００５；１１８、１〜６）。ＡＴＲは、ほとんどのがん化学療法によって活性化される（Ｗｉｌｓｋｅｒ  Ｄら、２００７、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６（４）１４０６〜１４１３）。ＡＴＲ阻害剤が広範囲の化学療法に対する感作をもたらす能力の生物学的アセスメントが評価されている。細胞増殖アッセイにおける化学療法剤に対する腫瘍細胞の感作が言及されており、どのくらいよく、弱いＡＴＲ阻害剤（カフェインなど）が腫瘍細胞株を細胞傷害剤に対して感作するかアセスメントするために使用されている（Ｗｉｌｓｋｅｒ  Ｄ  ．ら、２００７、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６（４）１４０６〜１４１３；Ｓａｒｋａｒｉａ  Ｊ．Ｎ．ら、１９９９、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９、４３７５〜４３８２）。さらに、がん細胞における、ｓｉＲＮＡ、またはＡＴＲのドミナントネガティブ型を使用したＡＴＲノックインによるＡＴＲ活性の低下は、代謝拮抗薬（５−ＦＵ、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、Ｔｏｍｕｄｅｘ）、アルキル化剤（シスプラチン、マイトマイシンＣ、シクロホスファミド、ＭＭＳ）または二本鎖切断誘導剤（ドキソルビシン、電離放射線）などのいくつかの治療または実験剤の効果への腫瘍細胞の感作をもたらし（Ｃｏｒｔｅｚ  Ｄ．ら  ２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９４：１７１３〜１７１６；Ｃｏｌｌｉｓ  Ｓ．Ｊ．ら、２００３、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１５５０〜１５５４；Ｃｌｉｂｙ  Ｗ．Ａ．ら、１９９８、ＥＭＢＯ  Ｊ．２：１  ９〜１６９）、ＡＴＲ阻害剤といくつかの細胞傷害剤の組み合わせが、治療上有益となり得ることを示唆した。追加の表現型アッセイが、細胞周期プロファイルにおいて特異的ＡＴＲ阻害化合物の活性を定義することが記載されている（ＰＪ  Ｈｕｒｌｅｙ、Ｄ  ＷｉｌｓｋｅｒおよびＦ  Ｂｕｎｚ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００７、２６、２５３５〜２５４２）。ＡＴＲが欠損した細胞は、特に細胞傷害性細胞損傷後、欠陥のある細胞周期調節および異なる特徴プロファイルを有することが示されている。さらに、ＡＴＲ軸の調節に応じた腫瘍組織と正常組織との間で差次的応答が存在することが提案されており、このことが、ＡＴＲ阻害剤分子による治療的介入のさらなる可能性を提供する（Ｒｏｄｎｇｕｅｚ−Ｂｒａｖｏ  Ｖら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００７、６７、１１６４８〜１１６５６）。
【０００６】
ＡＴＲ特異的表現型の別の説得力のある有用性は、合成致死性の概念、およびＧ１チェックポイント制御が欠損した、特にｐ５３欠損の腫瘍細胞が、未成熟染色体凝縮（ＰＣＣ）および細胞死をもたらすＡＴＲ活性の阻害に感受性であるという所見と整合する（Ｎｇｈｅｉｍら、ＰＮＡＳ、９８、９０９２〜９０９７）。この状況では、ＤＮＡのＳ期複製が起こるが、介在するチェックポイントの失敗により、Ｍ期開始前に完了せず、ＡＴＲシグナル伝達の欠如からの細胞死につながる。Ｇ２／Ｍチェックポイントは、ＡＴＲを伴う重要な調節性制御であり（Ｂｒｏｗｎ  Ｅ．Ｊ．およびＢａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｄ．、２００３、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１７、６１５〜６２８）、このチェックポイントが損なわれ、下流パートナーへのＡＴＲシグナル伝達が妨げられることにより、ＰＣＣがもたらされるのである。
【０００７】
結果として、娘細胞のゲノムが損なわれ、細胞の生存性が失われる（Ｎｇｈｅｉｍら、ＰＮＡＳ、９８、９０９２〜９０９７）。よって、ＡＴＲの阻害が、ＡＴＭ機能または他のＳ期チェックポイントの欠損を有する腫瘍などの適切な遺伝学的文脈で、将来のがん療法にとって有効なアプローチであることが分かる可能性が提案されている（Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｉ．およびＧａｒｒｅｔ  Ｍ．Ｄ．、２００５、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５：３６６〜３７３；Ｋａｅｌｉｎ  Ｗ．Ｇ．２００５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、５：６８９〜６９８）。
【０００８】
要約すると、ＡＴＲ阻害剤は、腫瘍細胞を電離放射線またはＤＮＡ損傷誘導化学療法剤に対して感作する可能性を有し、選択的腫瘍細胞死滅を誘導する、ならびにＤＮＡ損傷応答の欠損を有する腫瘍細胞のサブセットで合成致死性を誘導する可能性を有する。ＡＺＤ−６７３８、ＶＸ−９７０などのＡＴＫ阻害剤は当技術分野に大きく貢献しているが、薬剤学の改善のためにこの技術分野で探索を継続することが大いに必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ピリミジニル化合物、その調製方法、これらを含有する医薬組成物および療法、例えばがんなどの増殖性疾患の治療、特に一般的にＡＴＲと呼ばれる毛細血管拡張性運動失調症突然変異およびＲＡＤ−３関連タンパク質キナーゼ阻害剤によって媒介される疾患におけるその使用に関する。
【００１０】
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または式（Ｉ）の前記化合物もしくはそのＮ−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体形態もしくはプロドラッグ：
【００１１】
【化１】
2020533410.tif 000003
【００１２】
（式中、
Ａは水素、
【００１３】
【化２】
2020533410.tif 000004
【００１４】
、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１はアルキルまたは−ＣＤ３であり；
Ｒ２はアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立に、Ｈ、Ｄ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである；あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成（ｆｒｏｍｓ）し；
ＺはＨ、Ｄ、ＯＨ、ハロ、アミン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｚの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により１つまたは複数のＲｄで置換されており；
ＷはＮまたはＣ（Ｒａ）であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は独立に、Ｈ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、アルキル−Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により１つまたは複数のＲｄで置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により１つまたは複数のＲｅで置換されており；
ＲｅはＨ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは独立に、０、１、２または３である）
を提供する。
【００１５】
第２の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００１６】
【化３】
2020533410.tif 000005
【００１７】
によって表される化合物を提供する。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはこれらの混合物として存在し得る。不斉炭素原子の各々は、Ｒ配置またはＳ配置であり得、これらの配置の両方が本発明の範囲内にある。
【００１８】
非修飾化合物と比較して改善された（例えば、増強された、より大きな）医薬溶解度、安定性、生物学的利用能および／または治療指数を有する修飾を含むこのような化合物のいずれか１つの修飾化合物も熟慮される。例示的な修飾は、（それだけに限らないが）適用可能なプロドラッグ誘導体および重水素濃縮化合物を含む。
【００１９】
本発明の化合物は、塩または溶媒和物の形態で存在し、場合により投与され得ることが認識されるべきである。本発明は、上記化合物およびその修飾のいずれか１つの任意の薬学的に許容される塩および溶媒和物を包含する。
【００２０】
新生物疾患の処置に使用するための上記の化合物、修飾および／またはその塩の１つまたは複数を含有する医薬組成物、その治療的使用、ならびに疾患／障害を処置するための医薬品を製造するための化合物の使用も本発明の範囲内にある。
【００２１】
本発明はまた、有効量の上記の化合物、修飾および／または塩、ならびにその組成物の１つまたは複数を、それを必要とする対象に投与することによって、新生物疾患を処置する方法に関する。
【００２２】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を以下の説明に示す。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになる。実施例および元の特許請求の範囲に記載される任意の特定の特徴を含む、本明細書に記載される本発明の全ての実施形態／特徴（化合物、医薬組成物、調製／使用方法等）が、適用不能でない限りまたは明示的に否認されていない限り、互いに組み合わせることができることが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書に記載される例示的な化合物は、それだけに限らないが、以下：
イミノ（メチル）（１−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
（１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（１−（２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（１−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（メチル）（１−（２−（５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（１−（２−（５−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
（１−（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（１−（２−（６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（１−（２−（６−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（メチル）（１−（２−（６−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（１−（２−（６−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
（１−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（メチル）（１−（４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（メチル）（１−（５−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
イミノ（メチル）（１−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
（Ｓ）−メチル（メチルイミノ）（１−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
（Ｓ）−（イソプロピルイミノ）（メチル）（１−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
（Ｓ）−メチル（メチルイミノ）（１−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブチル）−ｌ６−スルファノン、
（Ｓ）−（イソプロピルイミノ）（メチル）（１−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブチル）−ｌ６−スルファノン、
（１−（６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）（メチルイミノ）−ｌ６−スルファノン、
（１−（６−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）（メチルイミノ）−ｌ６−スルファノン、
（１−（６−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
（１−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）（メチルイミノ）−ｌ６−スルファノン、
（１−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）（メチルイミノ）−ｌ６−スルファノン、
（１−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（メチル）（メチルイミノ）−ｌ６−スルファノン、
４−（６−（１−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−カルボン酸、
メチル（メチルイミノ）（１−（６−（２−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
４−（６−（１−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボン酸、
イミノ（１−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（トリフルオロメチル）−ｌ６−スルファノン、
（メチルイミノ）（１−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（トリフルオロメチル）−ｌ６−スルファノン、
（１−（２−（２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−９−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
（１−（２−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−８−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキセピノ［２，３−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−１０−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファノン、
（Ｓ）−メチル（（メチル−ｄ３）イミノ）（１−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）−ｌ６−スルファノン、
（Ｒ）−２−メチル−２−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロパンニトリル、
（Ｒ）−４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
１，１，１−トリフルオロ−２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール、
（Ｒ）−２−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール、
（Ｒ）−２−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン、
６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−６−（３−メチルモルホリノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−エチル−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−３−メチル−４−（６−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
（Ｒ）−４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−３−メチル−４−（６−メチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
（Ｒ）−４−（６−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
（Ｒ）−４−（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−３−メチル−４−（６−フェニル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（６−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（６−シクロブチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（６−シクロペンチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（６−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−２−メチル−２−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロペンアミド、
（Ｒ）−２−メチル−２−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸、
（Ｒ）−４−（６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−３−メチル−４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
（Ｒ）−４−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−６−（３−メチルモルホリノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−４−（６−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（６−（１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−２−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）プロポキシ）エタン−１−アミン、
（Ｒ）−１−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパン−１−オール、
（Ｒ）−１−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−１−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパン−１−アミン、
（３Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（６−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−４−（６−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
（Ｒ）−１−メチル−３−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタン−１−オール、
（Ｒ）−１−メチル−３−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−１−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタン−１−アミン
を含む。
【００２４】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはこれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発材料としてまたは中間体としてラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを使用し得る。ジアステレオマー化合物は、クロマトグラフィー法または結晶化法によって分離され得る。同様に、エナンチオマー混合物は、同技術または当技術分野で知られているその他の技術を使用して分離され得る。不斉炭素原子の各々は、Ｒ配置またはＳ配置であり得、これらの配置の両方が本発明の範囲内にある。
【００２５】
非修飾化合物と比較して改善された（例えば、増強された、より大きな）医薬溶解度、安定性、生物学的利用能および／または治療指数を有する修飾を含むこのような化合物のいずれか１つの修飾化合物も熟慮される。修飾の例は、それだけに限らないが、プロドラッグ誘導体および重水素濃縮化合物を含む。例えば：
・プロドラッグ誘導体：プロドラッグは、対象に投与すると、本発明の活性化合物にインビボで変換される［Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８、第７巻、２５５頁］。多くの例では、プロドラッグ自体も本発明による化合物の範囲の範囲内に入ることが留意される。本発明の化合物のプロドラッグは、標準的な有機反応によって、例えば、カルバミル化剤（ｃａｒｂａｍｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラニトロフェニルカルボネートなど）またはアシル化剤と反応させることによって調製され得る。プロドラッグを調製する方法および戦略のさらなる例は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４、第４巻、１９８５頁に記載されている。
・重水素濃縮化合物：重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定な非放射性同位元素であり、２．０１４４の原子量を有する。水素は、同位元素ＸＨ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）およびＴ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として天然に存在する。重水素の天然存在比は０．０１５％である。当業者であれば、Ｈ原子を含む全ての化学化合物で、Ｈ原子が実際にはＨとＤの混合物を表し、約０．０１５％がＤであることを認識する。よって、０．０１５％の天然存在比よりも高く濃縮された重水素のレベルを有する化合物は非天然で、結果として、その非濃縮対応物に対して新規であるとみなされるべきである。
【００２６】
本発明の化合物は、塩および溶媒和物の形態で存在し、場合により投与され得ることが認識されるべきである。例えば、本発明の化合物を、当技術分野で周知の手順より、種々の有機および無機酸ならびに塩基から誘導される薬学的に許容される塩の形態に変換し、この形態で使用することは本発明の範囲内である。
【００２７】
本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、リン酸等などの他の鉱酸；ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩；ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩などの他の有機酸およびその対応する塩として調製され得る。本発明のさらなる酸付加塩は、それだけに限らないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩を含む。遊離塩基形態は、典型的には極性溶媒への溶解度などの物理特性においてそれぞれの塩形態と多少異なるが、その他の点では、塩は本発明の目的についてそれぞれの遊離塩基形態と等価であることが認識されるべきである。
【００２８】
本発明の化合物が遊離酸形態を有する場合、化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって、薬学的に許容される塩基付加塩が調製され得る。このような塩基の例は、水酸化カリウム、ナトリウムおよびリチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート；ならびに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明のさらなる塩基塩は、それだけに限らないが、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含む。有機塩基塩は、それだけに限らないが、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含む。遊離酸形態は、典型的には極性溶媒への溶解度などの物理特性においてそれぞれの塩形態と多少異なるが、その他の点では、塩は本発明の目的についてそれぞれの遊離酸形態と等価であることが認識されるべきである。
【００２９】
一態様では、薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩（ｂｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸塩、水酸化ナトリウム塩、水酸化カルシウム塩、水酸化カリウム塩、トロメタミン塩またはこれらの混合物である。
【００３０】
三級窒素含有基を含む本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ１〜４）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルならびにｔｅｒｔ−ブチル；硫酸ジ（Ｃ１〜４）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ１〜４）アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルのような薬剤で四級化され得る。このような塩が、本発明の水溶性化合物と油溶性化合物の両方の調製を可能にする。
【００３１】
三級窒素原子を有する抗がん剤の、アミン−Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドとしても知られる、アミンオキシドが、プロドラッグとして開発されている［Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ．２００４年３月；３（３）２３３−４４］。三級窒素原子を含む本発明の化合物は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、カロ酸または過酸、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）のような薬剤によって酸化されて、アミンオキシドを形成（ｆｒｏｍ）し得る。
【００３２】
本発明は、本発明の化合物および医薬賦形剤、ならびに他の従来の薬学的に不活性の薬剤を含む医薬組成物を包含する。糖、ポリアルコール、可溶性ポリマー、塩および脂質などの担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤が、本発明の組成物に使用され得る。使用され得る糖およびポリアルコールは、限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールを含む。使用され得る可溶性ポリマーの例は、ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリビニルピロリドンおよびデキストランである。有用な塩は、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムを含む。使用され得る脂質は、限定されないが、脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質およびリン脂質を含む。
【００３３】
さらに、医薬組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、種々のｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（例えば、トリスＨＣＬ、酢酸塩、リン酸塩）、表面への吸収を防止するためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、洗剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール、シクロデキストリン）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味剤）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（ｆｌｏｗ−ａｉｄ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）、コーティングおよびフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）および／またはアジュバントをさらに含み得る。
【００３４】
一実施形態では、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの医薬組成物が、体からの急速な排出から化合物を保護する担体を使用して調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製する方法は、当業者に明らかである。材料はまたＡｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃからも商業的に得られる。（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞に標的化されるリポソームを含む）リポソーム懸濁液も薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば米国特許第４５２２８１１号に記載される、当業者に知られている方法により調製され得る。
【００３５】
さらに、本発明は、本発明の化合物の任意の固体または液体物理的形態を含む医薬組成物を包含する。例えば、化合物は、結晶形態、非晶質形態であり得、任意の粒径を有し得る。粒子が微粒子化されてもよいし、または固体もしくは液体物理的形態の凝集化された粒子性顆粒、粉末、油、油性懸濁液もしくは任意の他の形態であってもよい。
【００３６】
本発明による化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化する方法が使用され得る。このような方法は当業者に知られており、それだけに限らないが、ｐＨ調整および塩形成、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００、ＰＥＧ  ４００、ＤＭＡ（１０〜３０％）、ＤＭＳＯ（１０〜２０％）、ＮＭＰ（１０〜２０％）などの共溶媒の使用、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０（１〜１０％）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０（５〜１０％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８／ポロキサマー  １８８（２０〜５０％）、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（２０〜５０％）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびｄ−α−トコフェリルＰＥＧ  １０００スクシネート（２０〜５０％）などの界面活性剤の使用、ＨＰβＣＤおよびＳＢＥβＣＤ（１０〜４０％）などの錯体化の使用、ならびにミセル、ポリマーの付加、ナノ粒子懸濁液およびリポソーム形成などの先進的アプローチを含む。
【００３７】
多種多様な投与方法が、本発明の化合物と合わせて使用され得る。本発明の化合物は、経口的に、非経口に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸に、経頬的に（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内に、リポソームにより、吸入を介して、経膣的に、眼内に、局所送達を介して（例えば、カテーテルもしくはステントにより）、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内にまたは髄腔内に投与または同時投与され得る。本発明による化合物はまた、徐放性剤形で投与または同時投与され得る。化合物は、使用される投与経路に適した様式に製剤化されたガス状、液体、半液体または固体形態であり得る。経口投与については、適切な固体経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット、サシェおよび発泡性散剤などを含む。適切な液体経口製剤は、液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤、油などを含む。非経口投与については、凍結乾燥粉末の復元が典型的に使用される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、ＲはＨ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキルまたは複素環置換アルキルであり、アルキル、アルコキシ、炭素環および複素環は本明細書に定義される通りである）によって表される置換基を含有するカルボニルを意味する。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイルを含む。
【００３９】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖配列を特徴とする部分を意味し、飽和であっても、１つまたは複数の二重結合または三重結合により部分的に不飽和であってもよい。
【００４０】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルキルの例は、それだけに限らないが、メチル、メチレン、エチル、エチレン、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。好ましくは、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する。
【００４１】
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０）および１つまたは複数の二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルケニルの例は、それだけに限らないが、エテニル、プロペニルおよびアリルを含む。好ましくは、アルキレン基が２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキレン基が２〜４個の炭素原子を有する。
【００４２】
「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０）および１つまたは複数の三重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルキニルの例は、それだけに限らないが、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニルならびに１−メチル−２−ブチニルを含む。好ましくは、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキニル基が２〜４個の炭素原子を有する。
【００４３】
「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アルキル（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり得る）を指す。
【００４４】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合したアルコキシ基を意味する。
「オキソアルキル」は、カルボニル基でさらに置換されたアルキルを意味する。カルボニル基はアルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸塩化物であり得る。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６）を有する飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキルの例は、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。「シクロアルケニル」という用語は、３〜３０個の炭素（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２）および１つまたは複数の二重結合を有する非芳香族炭化水素環を指す。例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含む。
【００４６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｅなど）を有する非芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例は、それだけに限らないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルを含む。
【００４７】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｅなど）および１つまたは複数の二重結合を有する非芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系を指す。
【００４８】
「アリール」という用語は、６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式芳香環系を指す。アリール基の例は、それだけに限らないが、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルを含む。「ヘテロアリール」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｅなど）を有する芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリルおよびチアゾリルを含む。
【００４９】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、置換部分と非置換部分の両方を含む。アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール上の可能な置換基は、それだけに限らないが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル、カルボキシルおよびカルボン酸エステルを含む。他方、アルキル、アルケニルまたはアルキニル上の可能な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを除く上に列挙される置換基の全てを含む。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは互いに縮合することもできる。
【００５０】
「アミノ」は、各置換基が窒素にα結合した水素または炭素原子を有する２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味する。特に指示しない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、その保護誘導体を含み得る。アミノ部分に適した保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。
【００５１】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を構成し、環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、π電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香環は、環原子が炭素原子のみであるようなものであってもよいし、または炭素原子と非炭素原子を含んでもよい（ヘテロアリール参照）。
【００５２】
「カルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、２つのさらなる置換基であり、水素または炭素原子は窒素に対してαである）を意味する。カルバモイル部分がその保護誘導体を含み得ることが留意される。カルバモイル部分に適した保護基の例は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。非保護誘導体と保護誘導体の両方が本発明の範囲に入ることが留意される。
【００５３】
「カルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。カルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アミド、エステルおよびケトンを含む異なるカルボニル基を形成してもよいことが留意される。
【００５４】
「カルボキシ」は基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物が、その保護誘導体、すなわち、酸素が保護基で置換されている保護誘導体を含んでもよいことが留意される。カルボキシ部分に適した保護基は、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【００５５】
「シアノ」は基−ＣＮを意味する。
「ホルミル」は基−ＣＨ＝Ｏを意味する。
「ホルムイミノ」は基−ＨＣ＝ＮＨを意味する。
【００５６】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
孤立した基またはより大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、１つまたは複数の「ハロ」原子によって置換された「アルキル」（前記用語は本出願で定義される）を意味する。ハロ置換アルキルは、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどを含む。
【００５７】
「ヒドロキシ」は基−ＯＨを意味する。
「イミン誘導体」は、部分−Ｃ（＝ＮＲ）−（式中、Ｒは、窒素に対してαの水素または炭素原子を含む）を含む誘導体を意味する。
【００５８】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、性質またはその原子の結合の配列または空間中の原子の配列が異なる任意の化合物を意味する。空間中の原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ねることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または時々「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５９】
「ニトロ」は基−ＮＯ２を意味する。
「保護誘導体」は、反応性部位が保護基でブロックされている化合物の誘導体を意味する。保護誘導体は、医薬品の調製に有用である、またはそれ自体が阻害剤として活性であり得る。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に見出すことができる。
【００６０】
「置換された」という用語は、原子または原子群が、別の基に結合した置換基として水素に取って代わることを意味する。アリールおよびヘテロアリール基については、「置換された」という用語は、任意のレベルの置換、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換または五置換（このような置換が許される場合）を指す。置換基は独立に選択され、置換は、任意の化学的にアクセス可能な位置であり得る。「非置換」という用語は、所与の部分が、利用可能な結合価（非置換）を通して水素置換基のみからなり得ることを意味する。
【００６１】
官能基が、「場合により置換された」として記載されている場合、官能基は（１）置換されていなくても、（２）置換されていてもよい。官能基の炭素が置換基のリストの１つまたは複数で場合により置換されていると記載されている場合、炭素上の水素原子の１つまたは複数（ある程度まで）が、独立に選択される任意の置換基で別個におよび／または合わせて置き換えられていてもよい。
【００６２】
「スルフィド」は、−Ｓ−Ｒ（式中、ＲはＨ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）を意味する。特定のスルフィド基は、メルカプト、アルキルスルフィド、例えばメチルスルフィド（−Ｓ−Ｍｅ）；アリールスルフィド、例えばフェニルスルフィド；アラルキルスルフィド、例えばベンジルスルフィドである。
【００６３】
「スルフィニル」は基−Ｓ（Ｏ）−を意味する。スルフィニル基が、種々の置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成してもよいことが留意される。
【００６４】
「スルホニル」は基−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−を意味する。スルホニル基が、種々の置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホンを含む異なるスルホニル基を形成してもよいことが留意される。
【００６５】
「チオカルボニル」は基−Ｃ（Ｓ）−を意味する。チオカルボニル基が、種々の置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成してもよいことが留意される。
【００６６】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、非ヒト霊長類、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例えば、鳥など）を含む。
【００６７】
本明細書で使用される「生物学的利用能」は、インタクトで全身循環に到達する、薬物または医薬組成物の投与された用量のうちの割合または百分率である。一般に、医薬品が静脈内投与される場合、その生物学的利用能は１００％である。しかしながら、医薬品が他の経路を介して（例えば、経口的に）投与される場合、その生物学的利用能は低下する（例えば、不完全な吸収および初回通過代謝による）。生物学的利用能を改善する方法は、プロドラッグアプローチ、塩合成、粒径減少、錯体化、物理的形態の変更、固体分散、噴霧乾燥およびホットメルト押出を含む。
【００６８】
「疾患」は、具体的には動物またはその部分の任意の不健康な状態を含み、その動物に施用された医学または獣医学療法によって引き起こされ得るまたはこれに付随し得る不健康な状態、すなわちこのような療法の「副作用」を含む。
【００６９】
「薬学的に許容される」は、一般に安全で、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬使用に許容されるものを含む。
【００７０】
「薬学的に許容される塩」は、上に定義されるように薬学的に許容され、所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の有機または無機塩を意味する。このような塩は、無機酸または有機酸によって形成される酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩はまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩基付加塩を含む。例示的な塩は、それだけに限らないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩を含む。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有することができる。よって、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の荷電原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。
【００７１】
「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物、すなわち患者に投与することができる投与形態を形成するために、本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたは他の材料を意味する。薬学的に許容される担体の例は、適切なポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、界面活性剤（例えば、カルボマー）または環状多糖（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）、ポリマー、リポソーム、ミセル、ナノスフェア等を含む。
【００７２】
国際純正・応用化学連合によって定義される「ファーマコフォア」は、特異的生物学的標的との最適な超分子相互作用を確保し、その生物学的反応を誘因する（または遮断する）ために必要な立体的特徴および電子的特徴のアンサンブルである。例えば、カンプトテシンは、周知の薬物であるトポテカンおよびイリノテカンのファーマコフォアである。メクロレタミンは、広く使用されているナイトロジェンマスタード薬物、例えばメルファラン、シクロホスファミド、ベンダムスチンなどのリストのファーマコフォアである。
【００７３】
「プロドラッグ」は、本発明による活性医薬にインビボで代謝的に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む阻害剤は、インビボで加水分解によってヒドロキシル化合物に変換されるエステルとして投与され得る。
【００７４】
「安定性」は、一般に、薬物が効力を喪失することなく、その特性を保持する時間の長さを指す。これは時々、貯蔵寿命と呼ばれる。薬物安定性に影響を及ぼす因子は、数ある中でも、薬物の化学構造、製剤中の不純物、ｐＨ、含水量、ならびに温度、酸化、光および相対湿度などの環境因子を含む。安定性は、適切な化学および／または結晶修飾（例えば、水和速度論を変化させることができる表面修飾；異なる特性を有することができる異なる結晶）、賦形剤（例えば、剤形中の活性物質以外の何でも）、包装条件、貯蔵条件等を提供することによって改善され得る。
【００７５】
本明細書に記載される組成物の「治療上有効量」は、任意の医学処置に適用可能な合意的なベネフィット／リスク比で、処置対象に対する治療効果を与える組成物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）であっても、主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるまたは効果を感じる）であってもよい。上記の組成物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約５０ｍｇ／ｋｇに及び得る。有効用量はまた、投与経路、ならびに他の薬剤との同時使用の可能性に応じて、変化するだろう。しかしながら、本発明の組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるだろう。特定の患者のための具体的な治療上有効用量レベルは、処置している障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、健康全般、性別および食事；投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出率；処置の持続時間；使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するだろう。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「処置すること」という用語は、障害、障害の症状または障害の傾向を治癒させる、治す、緩和する、軽減する、変化させる、救済する、改善する、向上させるまたは影響を及ぼす目的で、新生物もしくは免疫障害を有する、またはその症状もしくは傾向を有する対象に化合物を投与することを指す。「有効量」という用語は、対象に意図した治療効果を与えるために必要とされる活性剤の量を指す。有効量は、当業者によって認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変化し得る。
【００７７】
「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を指す。非ヒト動物の例は、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば非ヒト霊長類（特に、高等霊長類）、イヌ、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ネコ、および非哺乳動物、例えば鳥、両生類、爬虫類等を含む。好ましい実施形態では、対象がヒトである。別の実施形態では、対象が実験動物または疾患モデルとして適した動物である。
【００７８】
「併用療法」は、他の生物学的有効成分（それだけに限らないが、第２の異なる抗新生物剤など）および非薬物療法（それだけに限らないが、外科手術または放射線処置など）とさらに組み合わせた本発明の本化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物または非薬物療法、好ましくは本発明の化合物の効果を増強することができる化合物と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、他の療法と同時に（単一調製物としてもしくは別個の調製物として）または順次に投与され得る。一般に、併用療法は、単一サイクルまたはコースの療法中の２つ以上の薬物／処置の投与を想起している。
【００７９】
一実施形態では、本発明の化合物が、伝統的な化学療法剤の１つまたは複数と組み合わせて投与される。伝統的な化学療法剤は、腫瘍学の分野の広範囲の治療的処置を包含する。これらの薬剤は、腫瘍を縮小させる、外科手術後に残された残りのがん細胞を破壊する、寛解を誘導する、寛解を維持する、および／またはがんもしくはその処置に関連する症状を緩和することを目的として、疾患の種々の段階で投与される。このような薬剤の例は、それだけに限らないが、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イソホスファミド）、ニトロソウレア（Ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（例えば、カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン）、エチレンイミン（例えば、チオテパ、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｎｉｎｅ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ヒドラジンおよびトリアジン（例えば、アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびテモゾロミド）、ならびに白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン）；植物アルカロイド、例えばポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド（Ｔｅｎｉｓｏｐｉｄｅ））、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビン）；抗腫瘍抗生物質、例えばクロモマイシン（例えば、ダクチノマイシンおよびプリカマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびイダルビシン）、ならびに種々の抗生物質、例えばマイトマイシンおよびブレオマイシン；代謝拮抗薬、例えば葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、カペシタビンおよびゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニン）ならびにアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンおよびペントスタチン）；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカン、イリノテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド）、ならびに種々の抗新生物剤、例えばリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（ヒドロキシウレア）、副腎皮質ステロイド阻害剤（ミトタン）、微小管阻害薬（エストラムスチン）、ならびにレチノイド（ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン（ＡＴＲＡ）を含む。
【００８０】
本発明の一態様では、化合物が、種々の疾患状態に関与するプロテインキナーゼを調節する１つまたは複数の標的化抗がん剤と組み合わせて投与され得る。このようなキナーゼの例は、それだけに限らないが、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１／ＡＣＶＲＬ１、ＡＬＫ２／ＡＣＶＲ１、ＡＬＫ４／ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＬＫ５／ＴＧＦＢＲ１、ＡＬＫ６／ＢＭＰＲ１Ｂ、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ２）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ３）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ２／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ１／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ２／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ２／Ｇ２）、ＡＲＡＦ、ＡＲＫ５／ＮＵＡＫ１、ＡＳＫ１／ＭＡＰ３Ｋ５、ＡＴＭ、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＲＡＦ、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１ａ、ＣＡＭＫ１ｂ、ＣＡＭＫ１ｄ、ＣＡＭＫ１ｇ、ＣＡＭＫＩＩａ、ＣＡＭＫＩＩｂ、ＣＡＭＫＩＩｄ、ＣＡＭＫＩＩｇ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ７−ＤＢＦ４、ＣＤＫ１−サイクリンＡ、ＣＤＫ１−サイクリンＢ、ＣＤＫ１−サイクリンＥ、ＣＤＫ２−サイクリンＡ、ＣＤＫ２−サイクリンＡ１、ＣＤＫ２−サイクリンＥ、ＣＤＫ３−サイクリンＥ、ＣＤＫ４−サイクリンＤ１、ＣＤＫ４−サイクリンＤ３、ＣＤＫ５−ｐ２５、ＣＤＫ５−ｐ３５、ＣＤＫ６−サイクリンＤ１、ＣＤＫ６−サイクリンＤ３、ＣＤＫ７−サイクリンＨ、ＣＤＫ９−サイクリンＫ、ＣＤＫ９−サイクリンＴ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１ａ１、ＣＫ１ｄ、ＣＫ１ε、ＣＫ１ｇ１、ＣＫ１ｇ２、ＣＫ１ｇ３、ＣＫ２ａ、ＣＫ２ａ２、ｃ−ＫＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ｃ−ＭＥＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＣＯＴ１／ＭＡＰ３Ｋ８、ＣＳＫ、ｃ−ＳＲＣ、ＣＴＫ／ＭＡＴＫ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ／ＭＡＰ３Ｋ１２、ＤＭＰＫ、ＤＭＰＫ２／ＣＤＣ４２ＢＰＧ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＲＡＫ１／ＳＴＫ１７Ａ、ＤＹＲＫ１／ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４／ＧＣＮ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１、ＥＲＫ５／ＭＡＰＫ７、ＦＡＫ／ＰＴＫ２、ＦＥＲ、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＦＹＮ、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＧＲＫ１、ＧＲＫ２、ＧＲＫ３、ＧＲＫ４、ＧＲＫ５、ＧＲＫ６、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３ａ、ＧＳＫ３ｂ、ハスピン、ＨＣＫ、ＨＧＫ／ＭＡＰ４Ｋ４、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１／ＭＡＰ４Ｋ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫａ／ＣＨＵＫ、ＩＫＫｂ／ＩＫＢＫＢ、ＩＫＫｅ／ＩＫＢＫＥ、ＩＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、Ｉ���Ｒ／ＩＮＳＲＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＣＫ２／ＩＣＫ、ＬＫＢ１、ＬＩＭＫ１、ＬＯＫ／ＳＴＫ１０、ＬＲＲＫ２、ＬＹＮ、ＬＹＮＢ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５／ＰＲＡＫ、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２／ＰＡＲ−１Ｂａ、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ３、ＭＥＬＫ、ＭＩＮＫ／ＭＩＮＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＬＣＫ／ＭＹＬＫ、ＭＬＣＫ２／ＭＹＬＫ２、ＭＬＫ１／ＭＡＰ３Ｋ９、ＭＬＫ２／ＭＡＰ３Ｋ１０、ＭＬＫ３／ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２、ＭＲＣＫａ／、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＲＣＫｂ／、ＣＤＣ４２ＢＰＢ、ＭＳＫ１／ＲＰＳ６ＫＡ５、ＭＳＫ２／ＲＰＳ６ＫＡ４、ＭＳＳＫ１／ＳＴＫ２３、ＭＳＴ１／ＳＴＫ４、ＭＳＴ２／ＳＴＫ３、ＭＳＴ３／ＳＴＫ２４、ＭＳＴ４、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ３、ＭＹＯ３ｂ、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ４、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＥＫ１１、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４、ＮＬＫ、ＯＳＲ１／ＯＸＳＲ１、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、Ｐ３８ｄ／ＭＡＰＫ１３、Ｐ３８ｇ／ＭＡＰＫ１２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ／ＲＰＳ６ＫＢ１、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ／、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ／ＴＯＰＫ、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＤＫ１／ＰＤＰＫ１、ＰＤＫ１／ＰＤＨＫ１、ＰＤＫ２／ＰＤＨＫ２、ＰＤＫ３／ＰＤＨＫ３、ＰＤＫ４／ＰＤＨＫ４、ＰＨＫｇ１、ＰＨＫｇ２、ＰＩ３Ｋａ、（ｐ１１０ａ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｂ、（ｐ１１０ｂ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｄ、（ｐ１１０ｄ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｇ（ｐ１２０ｇ）、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡ、ＰＫＡｃｂ、ＰＫＡｃｇ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ１、ＰＫＣｂ２、ＰＫＣｄ、ＰＫＣε、ＰＫＣη、ＰＫＣｇ、ＰＫＣι、ＰＫＣμ／ＰＲＫＤ１、ＰＫＣν／ＰＲＫＤ３、ＰＫＣθ、ＰＫＣζ、ＰＫＤ２／ＰＲＫＤ２、ＰＫＧ１ａ、ＰＫＧ１ｂ、ＰＫＧ２／ＰＲＫＧ２、ＰＫＮ１／ＰＲＫ１、ＰＫＮ２／ＰＲＫ２、ＰＫＮ３／ＰＲＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４／ＳＡＫ、ＰＲＫＸ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＩＰＫ５、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ／ＭＳＴ１Ｒ、ＲＯＳ／ＲＯＳ１、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３／ＳＧＫＬ、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、ＳＬＫ／ＳＴＫ２、ＳＮＡＲＫ／ＮＵＡＫ２、ＳＲＭＳ、ＳＳＴＫ／ＴＳＳＫ６、ＳＴＫ１６、ＳＴＫ２２Ｄ／ＴＳＳＫ１、ＳＴＫ２５／ＹＳＫ１、ＳＴＫ３２ｂ／ＹＡＮＫ２、ＳＴＫ３２ｃ／ＹＡＮＫ３、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３８／ＮＤＲ１、ＳＴＫ３８Ｌ／ＮＤＲ２、ＳＴＫ３９／ＳＴＬＫ３、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２／ＴＡＯ１、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＲＰＭ７／ＣＨＡＫ１、ＴＳＳＫ２��ＴＳＳＫ３／ＳＴＫ２２Ｃ、ＴＴＢＫ１、ＴＴＢＫ２、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ１／ＬＴＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３／ＳＫＹ、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＶＲＫ１、ＶＲＫ２、ＷＥＥ１、ＷＮＫ１、ＷＮＫ２、ＷＮＫ３、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＺＡＫ／ＭＬＴＫ、ＺＡＰ７０、ＺＩＰＫ／ＤＡＰＫ３、ＫＩＮＡＳＥ、ＭＵＴＡＮＴＳ、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｇ２５０Ｅ）、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＡＬＫ（Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＬＫ（Ｆ１１７４Ｌ）、ＡＬＫ（Ｒ１２７５Ｑ）、ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）、ＢＴＫ（Ｅ４１Ｋ）、ＣＨＫ２（Ｉ１５７Ｔ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ａ８２９Ｐ）、ｃ−ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ｃ−ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｄ８２０Ｅ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｎ８２２Ｋ）、Ｃ−Ｋｉｔ（Ｔ６７０Ｉ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ／Ｖ６５４Ａ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ／Ｔ６７０Ｉ）、Ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５６０Ｇ）、ｃ−ＫＩＴ（Ｖ６５４Ａ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｄ１２２８Ｈ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｄ１２２８Ｎ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｆ１２００Ｉ）、ｃ−ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ａ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｃ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｄ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｈ）、ｃ−Ｓｒｃ（Ｔ３４１Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ、（Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）、ＥＧＦＲ（ｄ７４７−７４９／Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４７−７５２／Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（ｄ７５２−７５９）、ＦＧＦＲ１（Ｖ５６１Ｍ）、ＦＧＦＲ２（Ｎ５４９Ｈ）、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｅ）、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｍ）、ＦＧＦＲ４（Ｎ５３５Ｋ）、ＦＧＦＲ４（Ｖ５５０Ｅ）、ＦＧＦＲ４（Ｖ５５０Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＪＡＫ２（Ｖ６１７Ｆ）、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＲＲＫ２（Ｉ２０２０Ｔ）、ＬＲＲＫ２（Ｒ１４４１Ｃ）、ｐ３８ａ（Ｔ１０６Ｍ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｄ８４２Ｖ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｔ６７４Ｉ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｖ５６１Ｄ）、ＲＥＴ（Ｅ７６２Ｑ）、ＲＥＴ（Ｇ６９１Ｓ）、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｒ７４９Ｔ）、ＲＥＴ（Ｒ８１３Ｑ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＥＴ（Ｙ７９１Ｆ）、ＴＩＦ２（Ｒ８４９Ｗ）、ＴＩＦ２（Ｙ８９７Ｓ）、およびＴＩＦ２（Ｙ１１０８Ｆ）を含み得る。
【００８１】
本発明の別の態様では、本化合物が、非キナーゼ生物学的標的、経路またはプロセスを調節する１つまたは複数の標的化抗がん剤と組み合わせて投与され得る。このような標的経路またはプロセスは、それだけに限らないが、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、プロテアソーム、Ｗｎｔ／ヘッジホッグ／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達タンパク質、ＴＮＦ−α、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、アポトーシス経路（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびメチルトランスフェラーゼ（例えば、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ等）を含む。
【００８２】
本発明の別の態様では、本発明の化合物が、それだけに限らないが、遺伝子療法、ＲＮＡｉがん療法、化学保護剤（例えば、アミフォスチン（ａｍｆｏｓｔｉｎｅ）、メスナおよびデクスラゾキサン）、薬物−抗体コンジュゲート（例えば、ブレンツキシマブ・ベドチン、イブリツモマブ・チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｏｘｅｔａｎ））、がん免疫療法、例えばインターロイキン−２、がんワクチン（例えば、シプロイセルＴ）またはモノクローナル抗体（例えば、ベバシズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ等）を含む他の抗がん剤の１つまたは複数と組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の別の態様では、本化合物が、放射線療法または外科手術と組み合わせて投与される。放射線は一般的に、光子（ｘ線もしくはγ線）または粒子放射線を使用する機械から、内部に（がん部位の近くへの放射性物質の埋め込み）または外部に送達される。併用療法が放射線処置をさらに含む場合、放射線処置は、治療剤と放射線処置の組み合わせの相互作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時間に行われ得る。例えば、適切な場合、放射線処置が治療剤の投与から一時的に取り除かれても、おそらく数日または数週間さえ、有益な効果がまだ達成される。
【００８４】
一定の実施形態では、本発明の化合物が、放射線療法、外科手術、またはそれだけに限らないが、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害薬、キナーゼ阻害剤、エピジェネティック剤（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、薬物−抗体コンジュゲート、およびＶＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ５０、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３等を標的化する抗体を含む抗がん剤の１つまたは複数と組み合わせて投与される。
【００８５】
一定の実施形態では、本発明の化合物が、アバレリクス、酢酸アビラテロン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ブレンツキジマブベドチン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クロミフェン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、ダサチニブ、ダウノルビシンリポソーム、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、エリブリンメシル酸塩、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、イピリムマブ、イキサベピロン、トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレエート、タモキシフェン、テムシロリムス、テニポシド、サリドマイド、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラムスチン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビノレルビン、ゾレドロネート、放射線療法または外科手術の１つまたは複数と組み合わせて投与される。
【００８６】
一定の実施形態では、本発明の化合物が、１つまたは複数の抗炎症剤と組み合わせて投与される。抗炎症剤は、それだけに限らないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、副腎皮質ステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートを含む。ＮＳＡＩＤの例は、それだけに限らないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンを含む。ＮＳＡＩＤの例はまた、ＣＯＸ−２特異的阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよび／またはエトリコキシブを含む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、抗炎症剤がサリチレートである。サリチレートは、それだけに限らないが、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびマグネシウムを含む。抗炎症剤は副腎皮質ステロイドであってもよい。例えば、副腎皮質ステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムまたはプレドニソンであり得る。
【００８８】
追加の実施形態では、抗炎症剤が金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンである。
本発明はまた、抗炎症剤が代謝阻害剤、例えばジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えばメトトレキサートまたはジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤、例えばレフルノミドである実施形態も含む。
【００８９】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１つの抗炎症化合物が抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはパキセリズマブなど）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばエタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、または抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組み合わせに関する。
【００９０】
一定の実施形態では、本発明の化合物が、１つまたは複数の免疫抑制剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、免疫抑制剤が、グルココルチコイド、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、またはミトラマイシン、またはフィンゴリモドである。
【００９１】
本発明はさらに、新生物疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患を予防または処置する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、処置を必要とする対象の新生物疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患を処置する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明はさらに、新生物疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患を停止するまたは減少させるための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００９２】
一実施形態では、新生物疾患がＢ細胞悪性腫瘍であり、それだけに限らないが、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）、有毛細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ならびにびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病、ならびに慢性および急性リンパ性白血病を含む。
【００９３】
本発明による化合物および組成物を使用して影響を及され得る自己免疫疾患および／または炎症性疾患は、それだけに限らないが、アレルギー、アルツハイマー病、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息、粥状動脈硬化、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性血小板減少性状態、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群（および関連する糸球体腎炎および肺出血）、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、紅斑性狼瘡、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、アイザックス症候群、パーキンソン病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、統合失調症、敗血症性ショック、強皮症、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス（および関連する糸球体腎炎）、側頭動脈炎、組織移植片拒絶および移植した臓器の超急性拒絶反応、血管炎（ＡＮＣＡ関連および他の血管炎）、白斑およびウェゲナー肉芽腫症を含む。
【００９４】
本発明が、本明細書に示され、記載される特定の実施形態に限定されず、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更および修正が行われ得ることが理解されるべきである。
【００９５】
本発明による化合物は、種々の反応スキームにより合成され得る。必要な出発材料は、標準的な有機化学の手順によって得られ得る。本発明の化合物および方法は、例示のみを意図しており、発明の範囲を限定することを意図していない以下の代表的な合成スキームおよび実施例に関連してより良く理解されるだろう。開示される実施形態に対する種々の変更および修正は、当業者に明らかであり、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体および／または方法に関連するものを含むこのような変更および修正が行われ得る。
【００９６】
Ａが
【００９７】
【化４】
2020533410.tif 000006
【００９８】
である式（Ｉ）の化合物を合成する典型的なアプローチがスキームＡに記載される。一般スキームＡのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＷは、上記の要約の節に記載されるものと同じである。
【００９９】
【化５】
2020533410.tif 000007
【０１００】
式（Ｉ）は、マイクロ波反応器中での加熱などの適切な条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、水およびエタノールの混合物などの適切な溶媒中、適切なＰｄ触媒およびホスフィン配位子の存在下で、中間体Ｂと反応させることによって、中間体Ａから調製され得る。あるいは、中間体Ｃが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、ＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基を用いて、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、適切なＰｄ触媒およびホスフィン配位子の存在下で、中間体Ｂと反応させることによって、中間体Ａから調製され得る。
【０１０１】
中間体Ｂは以下のスキームＢによって調製され得る：
【０１０２】
【化６】
2020533410.tif 000008
【０１０３】
スキームＢでは、商業的出発材料Ｂ−１が保護プロセスを経て、中間体Ｂ−２を得ることができ、これが酸化されてＮ−オキシドを形成することができる。その後、Ｂ−３がハロゲン化反応（例えば、臭素化または塩素化）、引き続いてＮ−オキシドの還元、引き続いて脱保護プロセス（ｄｅ−ｐｒｏｔｅｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｅｓｓ）を経て、ハロ中間体Ｂ−４を形成することができる。最後に、Ｂ−４が、当技術分野で周知の条件を使用して、ボロン酸またはエステル中間体Ｂに変換され得る。
【０１０４】
Ｒ１がＨであり；Ｒ３およびＲ４が一緒になってシクロアルキルである中間体Ａは、以下のスキームＣによって調製され得る。一般スキームＡのＲ２、Ｒ５、ｍ、ＱおよびＷは、上記の要約の節に記載されるものと同じであり；ｎは０、１、２または３である。
【０１０５】
【化７】
2020533410.tif 000009
【０１０６】
スキームＣでは、中間体２が、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下での、適切な出発材料１と適切な環状アミンの反応によって調製され得る。その後、中間体２が、当技術分野で周知の条件を使用して、３、次いで４、次いで５に変換され得る。中間体６は、トリエチルアミンなどの適切な塩基およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下での、中間体５とＣＨ３ＳＨの反応によって調製され得る。その後、中間体６が酸化されて中間体７を形成（ｆｒｏｍ）し、これが２，２，２−トリフルオロアセトアミドと反応して中間体８を形成することができる。最後に、８が１，２−ジブロモエタンと反応し、引き続いて脱保護プロセスを経て、中間体Ａを形成することができる。
【０１０７】
Ｒ１がアルキルであり；Ｒ３およびＲ４が一緒になってシクロアルキルである中間体Ａは、以下のスキームＤによって調製され得る。一般スキームＡのＲ２、Ｒ５、ｍ、ＱおよびＷは、上記の要約の節に記載されるものと同じであり；ｎは０、１、２または３である。
【０１０８】
【化８】
2020533410.tif 000010
【０１０９】
スキームＤでは、中間体Ｄ−１が、ジブロミドと反応して中間体Ｄ−２を形成することができ、これが適切なヨウ化アルキルとさらに反応して標的中間体を得ることができる。
異なる置換された基を有する他の中間体Ａは、異なる出発材料および試薬を使用することによって、スキームＣと同様の方法によって調製され得る。
【０１１０】
Ａが
【０１１１】
【化９】
2020533410.tif 000011
【０１１２】
である式（Ｉ）の化合物を合成する典型的なアプローチは、スキームＥに記載される。一般スキームＥのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｍは、上記の要約の節に記載されるものと同じである。
【０１１３】
【化１０】
2020533410.tif 000012
【０１１４】
スキームＥでは、出発材料４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンが、置換されたモルホリンと反応して中間体Ｅ−２を形成することができ、これが適切なアミンと反応してＥ−３を得ることができる。最後に、Ｅ−３と中間体Ｂのカップリングが、標的化合物をもたらすことができる。
【０１１５】
Ａが
【０１１６】
【化１１】
2020533410.tif 000013
【０１１７】
である式（Ｉ）の化合物を合成する典型的なアプローチは、スキームＦに記載される。一般スキームＥのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｍは、上記の要約の節に記載されるものと同じである。
【０１１８】
【化１２】
2020533410.tif 000014
【０１１９】
スキームＦでは、出発材料４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンが、置換されたモルホリンと反応して中間体Ｆ−２を形成することができ、これが適切なアルコールと反応してＦ−３を得ることができる。最後に、Ｆ−３と中間体Ｂのカップリングが標的化合物をもたらすことができる。
【０１２０】
本発明の化合物および方法は、例示のみを意図しており、発明の範囲を限定することを意図していない以下の実施例に関連してより良く理解されるだろう。開示される実施形態に対する種々の変更および修正は、当業者に明らかであり、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含むこのような変更および修正が行われ得る。
【０１２１】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、ＸＬ４００（４００ＭＨｚ）で得られ、挿入的に示されるプロトン数、多重度およびカップリング定数（ヘルツ）と共に、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場ｐｐｍとして報告される。ＨＰＬＣデータが提示される場合、分析はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムを使用して実施された。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを使用して実施された：
実施例ＣＹ−２０２：（１−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）−１６−スルファノン
５−クロロ−６−（クロロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオンの合成：１Ｌ丸底フラスコに、６−（クロロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１５ｇ、９３．４２ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（２２５ｍＬ）、酢酸アセチル（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＮＣＳ（１６．２ｇ、１２１．３２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を６０℃で添加した。得られた溶液を油浴中６０℃で３時間攪拌した。次いで、反応物を水／氷５００ｍＬを添加することによってクエンチした。固体を濾過によって回収した。固体を減圧下、オーブンで乾燥させた。これにより、５−クロロ−６−（クロロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン１０．１ｇが灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０２−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-202-1: (300 MHz, DMSO, ppm):  δ 11.71 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 4.47 (s, 2H).
５−クロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオンの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−６−（クロロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（７．７５ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（４０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ＮａＳＣＨ３（７．３４ｇ、１０４．８６ｍｍｏｌ、２．６４当量）を入れた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物をＥＡ１００ｍＬで希釈し、固体を濾過によって回収した。これにより、５−クロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン８．６５ｇ（粗）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０２−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-202-2: (300 MHz, DMSO, ppm):  δ 11.55 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.15 (s,3H).
２，４，５−トリクロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジンの合成：５００ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（８．６５ｇ、４１．８６ｍｍｏｌ、１当量）、ホスホロイルトリクロリド（１００ｍＬ、１．０７ｍｏｌ、２５当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で３時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ５００ｍＬで希釈し、次いで、水／氷１Ｌを添加することによってクエンチした。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３水溶液で８〜９に調整した。得られた溶液を酢酸エチル３×５００ｍｌで抽出した。得られたＥＡ層を濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（ＰＥ）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２，４，５−トリクロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン４．４ｇ（４３．１６％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０２−３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-202-3: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 3.82 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
２，４，５−トリクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジンの合成：５００ｍＬ丸底フラスコに、２，４，５−トリクロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン（４ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＡ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（４．２８ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ、１．２２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／３〜１／１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２，４，５−トリクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン４．１ｇ（９６．１８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０２−４：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｒ）−４−［２，５−ジクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４，５−トリクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン（３．１ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、ＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ、１．３１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（１．２１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／３〜１／１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２，５−ジクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン２．１ｇ（５４．２３％）が黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０２−４１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-202-41: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 4.57 (s, 1H), 4.33 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.47-3.67 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H ).
Ｎ−［（［２，５−ジクロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成  不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［２，５−ジクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、トリフルオロアセトアミド（３５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２．０１当量）、オキソマグネシウム（２４９ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、４．０１当量）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）ジロジウム−１−イルアセテート（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＰｈＩ（ＡｃＯ）２（４９６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。次いで、トリフルオロアセトアミド（８７ｍｇ）、ＰｈＩ（ＡｃＯ）２（１２５ｍｇ）、オキソマグネシウム（６２ｍｇ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）ジロジウム−１−イルアセテート（４．１ｍｇ）を添加した。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、Ｎ−［（［２，５−ジクロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド４９０ｍｇ（７３．０％）が黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０２−４２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-202-42: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 4.58 (s, 1H), 4.34 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.46-3.69 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H ).
（１−［２，５−ジクロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノンの合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［（［２，５−ジクロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）、２−ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）、１，２−ジブロモエタン（５１８．７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４．０１当量）、水酸化ナトリウム（１．６６ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ、６０．２１当量）、（Ｃ８Ｈ１７）４ＮＢｒ（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中６０℃で３時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル２×１０ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝２５％から０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝３０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、（１−［２，５−ジクロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノン３０ｍｇ（１１．９２％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０２−４３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-202-43: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 4.54 (s, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.42 (m, 5H ).
（１−［５−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノンの合成  不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、（１−［２，５−ジクロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥ（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロパラジウム；ビス（トリフェニルホスファン）（４．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１４．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．９８当量）を入れた。得られた溶液を油浴中９０℃で２時間攪拌した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝３５％から４０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、（１−［５−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノン５．０ｍｇ（１６．３５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０２−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-202-0: (300 MHz, CD3OD, ppm):  δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 3.64-3.86 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 1.81-2.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.48 (m, 3H).
実施例ＣＹ−２００−１：メチル［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）オキソ−λ−スルファニリデン］アミンの調製
メチル（Ｒ）−２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−カルボキシレートの合成：５００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ、４８．７５当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（４．９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（６．３７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ  ８００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン４×４００ｍｌで抽出し、得られた混合物をブライン２×３００ｍｌで洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１０％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレート１０ｇ（７６．１９％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-200-1-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 7.15 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メタノールの合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレート（１０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）、オキソラン（２００ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＴＨＦ中ＬｉＢＨ４（１１ｍＬ、０．６当量）を攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物を、水１５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×１００ｍｌで抽出し、ＥＡ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール８．９７ｇ（粗）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-200-1-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.44 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (br s , 1H), 4.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J =11.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.38 (br s, 2H),  1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール（８．９７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、ＴＥＡ（４．８５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。これに続いてメタンスルホニルクロリド（９．１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．１７当量）を攪拌しながら滴加した。得られた溶液を氷／塩浴中０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を、水３００ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×３００ｍｌで抽出した。ＤＣＭ層をブライン２×４００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮した。これにより、［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチルメタンスルホネート１１ｇ（９２．８７％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１−３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-200-1-3: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.85 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.38 (br, 1H), 3.94 (d,  J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成。５００ｍＬ丸底フラスコに、［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチルメタンスルホネート（１４．８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）、ＬｉＩ（１１．９７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．９４当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で１時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液４００ｍｌを添加した。得られた混合物を酢酸エチル３×４００ｍｌで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（９％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン７．４５ｇ（４５．８１％）が黄色固体として得られた。H-NMR- BLV-CY-200-1-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.95 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.35 (br, 1H), 3.91-4.10 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（７．４５ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、（メチルスルファニル）ナトリウム（２．８３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を、水／氷１５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍｌで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１０％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン４．４８ｇ（７７．６６％）が黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１−５：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-200-1-5: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.77 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（４．４ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、１当量）、水（１５ｍＬ）、ＥＡ（３０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．４５ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１８時間攪拌した。得られた溶液をＤＣＭ８０ｍＬで希釈した。固体を濾別した。得られた溶液をジクロロメタン３×５０ｍｌで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（０〜７％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン３．０ｇ（６４．４２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１−６：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-200-1-6: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.81 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.89-4.00 (m, 3H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H ). 3.20 (t, J =  11.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Ｎ−［（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（２．９ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（９５ｍＬ）、トリフルオロアセトアミド（２．２７ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ、２．０１当量）、ＰｈＩ（ＡｃＯ）２（３．２３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキソマグネシウム（１．６ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ、３．９７当量）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）ジロジウム−１−イルアセテート（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、さらなるトリフルオロアセトアミド（０．５７ｇ）、ＰｈＩ（ＡｃＯ）２（０．８１ｇ）、オキソマグネシウム（０．４ｇ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）ジロジウム−１−イルアセテート（２７ｍｇ）を添加した。得られた溶液を室温でさらに１８時間攪拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２０％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、Ｎ−［（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド２．６ｇ（６４．８２％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１−７：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-200-1-7: (300 MHz, CD3Cl, ppm):  δ 6.48 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 5.4 Hz, 13.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.20-4.40 (br, 1H), 4.01 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.25-3.37 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）、２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）、１，２−ジブロモエタン（９３９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、５．０１当量）、（Ｃ８Ｈ１７）４ＮＢｒ（５４．７ｍｇ、０．１当量）、１０％ＮａＯＨ（１０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中６０℃で２時間攪拌した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０．５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝５２％から０．５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝５６％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノン１３０ｍｇ（３９．３７％）は黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１−８：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR- BLV-CY-200-1-8: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.95 (s, 1H), 4.37 (br, 1H), 4.04-4.31 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.54-3.83 (m, 4H),  3.01 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 1H), 1.24-1.43 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（メチル）オキソ−λ−スルファニリデン］（メチル）アミンの合成：５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ−スルファノン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌しながら入れた。この溶液にＮａＨ（１６．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、０℃で５分間攪拌した。混合物にヨードメタン（１６０．９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、室温で２０分間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（メチル）オキソ−λ−スルファニリデン］（メチル）アミン１００ｍｇが黄色油（６４％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１−９：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH-BLV-CY-200-1-9:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ7.06 (s, 0.5H), 7.03 (s, 0.5H), 4.37 (br, 1H) , 4.02-4.07 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H),  3.71-3.74(m, 1H), 3.59(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 12.0,  0.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.37-1.45 (m, 1H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.21(d, J = 6.9 Hz, 3H),
メチル［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）オキソ−λ−スルファニリデン］アミンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（メチル）オキソ−λ−スルファニリデン］（メチル）アミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０６．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（７６．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＤＭＥ（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で３０分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、メチル［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）オキソ−λ−スルファニリデン］アミン４１ｍｇ（３３％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１−０；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH-BLV-CY-200-1-0:(300MHz, d6-DMSO, ppm): δ11.80 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 0.5H), 7.06 (s, 0.5H), 4.57 (br, 1H), 4.17-4.30 (m, 1H), 4.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.39-1.54 (m, 2H),
1.25-1.30 (m, 3H).
実施例ＣＹ−２０５：メチル［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロブチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］アミンの調製
６−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオンの合成：５００ｍＬ丸底フラスコに、６−（クロロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２０ｇ、１２４．５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、ＮａＳＣＨ３（２３．０ｇ、３２８．５７ｍｍｏｌ、２．６４当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、濾過によって回収した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、濾過によって回収し、乾燥させた。これにより、６−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン１１ｇ（５１．２８％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０５−１；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-205-1: (300 MHz, D2O, ppm): δ 5.69 (s, 1H),  3.42 (s, 2H) , 2.02 (s, 3H).
２，４−ジクロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジンの合成：５００ｍＬ丸底フラスコに、６−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（９．５ｇ）、ホスホロイルトリクロリド（６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。残渣を、ＰＥ（１００％）を使用するシリカゲルカラムにて適用した。これにより、２，４−ジクロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン７．２ｇが無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０５−２；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-205-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.80 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
２，４−ジクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン（２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、ＥＡ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を室温で攪拌しながら入れた。これに過ヨウ素酸ナトリウム（２．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で、小分けで添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、ＥＡを添加することによって希釈した。固体を濾別し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２，４−ジクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン１．５ｇ（６９．６７％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０５−４；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-205-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.76 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：１００ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン（１．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（０．９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ  １１分以内で０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ１５％から４１％によって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン１．２ｇ（６２．１４％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０５−４；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-205-4:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.81 (s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 3H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H ). 3.20 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Ｎ−［（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成：１００ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１．２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロアセトアミド（０．９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｈＩ（ＡｃＯ）２（１．３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｇＯ（０．７ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｐｈ２（ＡｃＯ）４（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（４０：６０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、Ｎ−［（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド１．２ｇ（７２．３０％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０５−５；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-205-5: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.48 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.20-4.40 (br s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２５８．６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた混合物を濃縮した。これにより、（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノン１８１ｍｇ（７９．３４％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０５−６；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-205-6:(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 6.79 (s,1H), 4.48-4.34 (m, 2H) , 4.12-4.08 (m, 1H) , 4.00 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 3H).
（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノン（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｍｅ３ＯＢＦ４（１３８．９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２０分間攪拌した。次いで、反応物を、ＭｅＯＨを添加することによってクエンチした。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ  ９分以内で０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＣＮ＝２２％から０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＣＮ＝４０％まで増加によって精製した。これにより、（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン１００ｍｇ（３６．７７％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０５−７；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロブチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（メチル）アミンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、１，３−ジブロモプロパン（２５３．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）、（Ｃ８Ｈ１７）４ＮＢｒ（１７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）、ＮａＯＨ（５０％）（７５２．７ｍｇ、１８．８２ｍｍｏｌ、６０当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で一晩攪拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロブチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（メチル）アミン３８ｍｇ（３３．７５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０５−８；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-205-8: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.95 (s, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.98-2.82 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.64 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
メチル［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロブチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］アミンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波中に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロブチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（メチル）アミン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２３．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．９９当量）、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で４０分間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、メチル［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロブチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］アミン２３．８ｍｇ（４８．４７％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０５−０；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-205-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.81 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H),  4.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.7  Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.02-2.99 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H).
実施例ＣＹ−２０６：イミノ（メチル）［１−［６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル］−λ６−スルファノンの調製
４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−１，４−オキサゼパンの合成：１００ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン（２．０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−オキサゼパン塩酸塩（１．２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（２．２ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、９分以内で０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝１２％から０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝２８％まで増加によって精製した。これにより、４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−１，４−オキサゼパン１．６ｇ（６２．１４％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０６−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［［２−クロロ−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メチル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン）カルバメートの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−１，４−オキサゼパン（１．６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．３ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、２．０１当量）、ＭｇＯ（０．８９ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＰｈＩ（ＡｃＯ）２（１．７７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｒｈ２（ＡｃＯ）４（６１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。固体を濾別した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（６０：４０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［［２−クロロ−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メチル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン）カルバメート２．１ｇ（９３．９３％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０６−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［２−クロロ−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリミジン−４−イル］シクロプロピル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン）カルバメートの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、１，２−ジブロモエタン（９８０．８１ｇ、５．２２１ｍｍｏｌ、５．０１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［［２−クロロ−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メチル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン）カルバメート（７００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｃ８Ｈ１７）４ＮＢｒ（９４．５３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２８６７．１２ｍｇ、２０．７４５ｍｍｏｌ、１２．００当量）、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で３時間攪拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［２−クロロ−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリミジン−４−イル］シクロプロピル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン）カルバメート１３０ｍｇ（１７．４５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０６−３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-206-3: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.83 (s, 1H), 3.86-3.62 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 4H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［メチル（［１−［６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル］）オキソ−λ６−スルファニリデン］カルバメートの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［２−クロロ−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリミジン−４−イル］シクロプロピル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン）カルバメート（１３０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０．４５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２．３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（６３．９４ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で４０分間攪拌した。固体を濾別し、合わせた有機層を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［メチル（［１−［６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル］）オキソ−λ６−スルファニリデン］カルバメート５８ｍｇ（３７．５１％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０６−４：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-206-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.82 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.98-3.71 (m, 6H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
イミノ（メチル）［１−［６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル］−λ６−スルファノンの合成：２５ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［メチル（［１−［６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル］）オキソ−λ６−スルファニリデン］カルバメート（５０ｍｇ）、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ）（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、イミノ（メチル）［１−［６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル］−λ６−スルファノン２９．７ｍｇが白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０６−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-BLV-CY-206-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.22-3.87 (m, 6H), 3.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.62 (s, 2H).
実施例ＣＹ−２０７：［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（プロパン−２−イル）アミンの調製
メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレートの合成：５００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ、４８．７５当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（４．９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（６．３７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ  ８００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン４×４００ｍｌで抽出し、得られた混合物をブライン２×３００ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１０％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレート１０ｇ（７６．１９％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-200-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 7.15 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メタノールの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレート（１０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＴＨＦ中ＬｉＢＨ４（１１ｍＬ、０．６当量）を攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物を、水１５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×１００ｍｌで抽出し、ＥＡ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール８．９７ｇ（粗）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-200-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.44 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (br s , 1H), 4.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J =11.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.38 (br s, 2H),  1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール（８．９７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、ＴＥＡ（４．８５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。これに続いてメタンスルホニルクロリド（９．１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．１７当量）を攪拌しながら滴加した。得られた溶液を氷／塩浴中０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を、水３００ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×３００ｍｌで抽出した。ＤＣＭ層をブライン２×４００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮した。これにより、［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチルメタンスルホネート１１ｇ（９２．８７％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-200-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.85 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.38 (br, 1H), 3.94 (d,  J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：５００ｍＬ丸底フラスコに、［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチルメタンスルホネート（１４．８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）、ＬｉＩ（１１．９７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．９４当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で１時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液４００ｍｌを添加した。得られた混合物を酢酸エチル３×４００ｍＬで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（９％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン７．４５ｇ（４５．８１％）が黄色固体として得られた。H-NMR-BLV-CY-200-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.95 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.35 (br, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（７．４５ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、（メチルスルファニル）ナトリウム（２．８３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を、水／氷１５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍｌで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１０％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン４．４８ｇ（７７．６６％）が黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−５：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-200-5: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.77 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−［（メチルスルファニル）メチル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（４．４ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、１当量）、水（１５ｍＬ）、ＥＡ（３０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．４５ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１８時間攪拌した。得られた溶液をＤＣＭ  ８０ｍＬで希釈した。固体を濾別した。得られた溶液をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（０〜７％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン３．０ｇ（６４．４２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−６：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-200-6: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.81 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.89-4.00 (m, 3H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H ). 3.20 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Ｎ−［（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（メタンスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（２．９ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（９５ｍＬ）、トリフルオロアセトアミド（２．２７ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ、２．０１当量）、ＰｈＩ（ＡｃＯ）２（３．２３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキソマグネシウム（１．６ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ、３．９７当量）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）ジロジウム−１−イルアセテート（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、さらなるトリフルオロアセトアミド（０．５７ｇ）、ＰｈＩ（ＡｃＯ）２（０．８１ｇ）、オキソマグネシウム（０．４ｇ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）ジロジウム−１−イルアセテート（２７ｍｇ）を添加した。得られた溶液を室温でさらに１８時間攪拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２０％）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、Ｎ−［（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド２．６ｇ（６４．８２％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−７：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-200-7: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 6.48 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 5.4 Hz, 13.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.84-4.40 (m, 3H), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.25-3.37 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［（［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）、２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）、１，２−ジブロモエタン（９３９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、５．０１当量）、（Ｃ８Ｈ１７）４ＮＢｒ（５４．７ｍｇ、０．１当量）、１０％ＮａＯＨ（１０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中６０℃で２時間攪拌した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０．５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝５２％から０．５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝５６％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノン１３０ｍｇ（３９．３７％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２００−８：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（プロパン−２−イル）アミンの合成：５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ−スルファノン（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れた。これに続いてＮａＨ（５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で０．５時間攪拌した。これに２−ヨードプロパン（４６４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、５．０２当量）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応物を、水１ｍＬを添加することによってクエンチした。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、６分以内で０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝３０％から０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝４０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（プロパン−２−イル）アミン２２ｍｇ（１０．８４％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０７−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-207-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.11 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21-1.18 (m, 6H).
の合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２０ｍＬマイクロ波チューブに、［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（プロパン−２−イル）アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥ（２ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５３当量）、ジクロロパラジウム；ビス（トリフェニルホスファン）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．２１当量）、メタンペルオキソ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔｈａｎｅｐｅｒｏｘｏａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．９２当量）、水（０．５ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に９０℃で３０分間マイクロ波放射を照射した。混合物を室温に冷却した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、５分以内で０．０５％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝３５％から０．０５％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝４０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）オキソ−λ６−スルファニリデン）（プロパン−２−イル）アミン１５．２ｍｇ（６２．３４％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０７−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-207-0: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.38 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz ,1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H),  4.56 (br s, 1H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.65 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 12.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２０９：（２Ｈ３）メチル［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）オキソ−λ６−スルファニリデン］アミンの調製
［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（（２Ｈ３）メチル）アミンの合成：８ｍＬバイアルに、（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（イミノ）メチル−λ６−スルファノン（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに続いてＤＭＦ（２ｍＬ）を０℃で５分間攪拌しながら添加した。これにＮａＨ（１４．５１ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で５分間攪拌しながら添加した。混合物にヨードメタン−ｄ３（８７．６３ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（（２Ｈ３）メチル）アミン４３ｍｇ（４０．８９％）が淡黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０９−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-209-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.38 (brs, 1H), 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
（２Ｈ３）メチル［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）オキソ−λ６−スルファニリデン］アミンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、［（１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］（（２Ｈ３）メチル）アミン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０．２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２４．３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６．１４ｍｇ、０．０２３当量）、ＤＭＥ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で３０分間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（２Ｈ３）メチル［メチル（１−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］シクロプロピル）オキソ−λ６−スルファニリデン］アミン１３ｍｇ（２４．３１％）が白色固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２０９−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-209-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.28 (dd, J = 12.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.7 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 11.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.8 Hz, 4.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２１２：２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オールの調製
メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレートの合成：２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（１ｇ、４．８３１ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．５４ｇ、５．３１４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（０．６４ｇ、６．２８０ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（５：９５）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレート１．１ｇ（８３．６２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２１２−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-212-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 7.30 (s, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.09 (br, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オールの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２５ｍＬ三つ口丸底フラスコに、メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに続いてＴＨＦ（３ｍＬ）を−６０℃で５分間攪拌しながら添加した。これにクロロ（メチル）マグネシウム（６８．８１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）を−６０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を−６０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液２０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×２０ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（２０：８０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オール６０ｍｇ（６０％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２１２−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-212-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.87 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.33 (br.s, 1 H), 3.94 (td, J = 11.1, 3.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オールの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オール（６０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９１．６２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．７当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０．９９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４６．８０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（２．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で４０分間攪拌した。固体を濾別した。合わせた有機層を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オール３３ｍｇ（４２．２２％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２１２−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-212-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 11.75 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1 H), 5.31 (s, 1H), 4.56 (br.s, 1 H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (d, J = 8.1 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２２３：（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）モルホリンの調製
（３Ｒ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（３４０ｍｇ、３．３６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４４０ｍｇ、４．３４８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ  １００ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／２〜１／１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン３５０ｍｇ（４８．８０％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２３−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-223-1: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H),  3.71 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz,  1H), 3.56 (td, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）モルホリンの合成  不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した３０ｍＬマイクロ波チューブに、（３Ｒ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５７ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ、２．０２当量）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に９０℃で３０分間マイクロ波放射を照射した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０．０５％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝５５％から０．０５％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝６５％まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）モルホリン４０ｍｇ（１９．３２％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２３−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-223-0: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 9.91 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２２４：（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−メチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−モルホリンの調製
（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（５００ｍｇ、３．０６７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（３１０ｍｇ、３．０６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４０５ｍｇ、４．００２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で５時間攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ  １５０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／２〜１／１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン２４０ｍｇ（３４．３６％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２４−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-224-1: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 6.22 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−メチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）モルホリンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した３０ｍＬマイクロ波チューブに、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４１ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０８当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ、２．０２当量）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に９０℃で３０分間マイクロ波放射を照射した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０．０５％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝４５％から０．０５％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝５５％まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−メチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）モルホリン４２ｍｇ（２０．６９％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２４−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-224-0: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 9.89 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２２５：（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（プロパン−２−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンの調製
２，４−ジクロロ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジンの合成：５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ、５．４５２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）を−２０℃で攪拌しながら添加した。これにクロロ（プロパン−２−イル）マグネシウム（５．４６ｍＬ、２．０当量）、ＣｕＩ（５２．９２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を−２０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ  ７５ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、エチルＥＡ：ＰＥ（２：９８）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２，４−ジクロロ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン０．４ｇ（３８．３１％）が淡黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２５−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．１７４ｇ、１．７２３ｍｍｏｌ、１．０９当量）、ＴＥＡ（０．２４ｇ、２．３６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を濃縮し、ＥＡ：ＰＥ＝（１：１０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン１６１ｍｇ（４０％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２５−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-225-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.63 (s, 1H), 4.38 (br, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.94 (dd, J  = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J  = 11.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J  = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.40 (td, J  = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.18 (td, J  = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.19-1.16 (m, 9H).
（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（プロパン−２−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１４０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１３．８ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１１６．０４ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した。固体を濾別し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（プロパン−２−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリン１００ｍｇ（２４．３６％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２５−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-225-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.72(s, 1H), 8.32(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29(t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 4.59(br.s, 1H), 4.18(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.00(dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.79(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.52(td, J = 12.3, 2.7 Hz, 1H), 3.24(td, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 3.00-2.91(m, 1H), 1.31(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26(d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２２６：（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリンの調製
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．３０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（２３５ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ＴＥＡ（３０５ｍｇ、３．０１４ｍｍｏｌ、１．３１当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ  １５０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／２〜１／１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン４００ｍｇ（６１．６３％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２６−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-226-1: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 6.67 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２０ｍＬマイクロ波チューブに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥ（２ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９５ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．０９当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ、２．０２当量）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に９０℃で０．５時間マイクロ波放射を照射した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０．０５％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝４０％から０．０５％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝５０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン３５ｍｇ（１８．１３％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２６−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-226-0: (300 MHz, CDCl3, ppm):  δ 9.95 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２２７：４−［４−メトキシ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールの調製
（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジン（５００ｍｇ、２．８０９ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（３１２．５４ｍｇ、３．０９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（５６７．４２ｍｇ、５．６１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥＡ：ＰＥ（５：９５）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン２４０ｍｇ（３５．０６％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２７−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-227-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.17(s, 1H), 4.54(br.s, 1H), 4.18(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92-3.85(m, 4H), 3.69(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.54(dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.40(td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.16(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.20(d, J = 6.3 Hz, 3H).
４−［４−メトキシ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した８ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．３６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６０．２７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｎａ２ＣＯ３（８６．９９ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で４０分間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４−［４−メトキシ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール３０ｍｇ（２２．５３％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２７−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-227-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.97(s, 1H), 8.34(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63(d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.99(dd, J = 5.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 4.74(dd, J = 6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.38(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.00-3.93(m, 4H), 3.77(d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.49(td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.27(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.28(d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２２８：６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの合成：２５ｍＬ丸底フラスコに、２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（０．３ｇ、１．８４０ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．２０ｇ、１．９７７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．６８１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＦ（４ｍｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却した。次いで、反応物を、水１０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、エチルＥＡ：ＰＥ（１：１０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−アミン４０ｍｇ（９．５３％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２８−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-225-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 6.66 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.89 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.55 (d, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６５．６４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．６２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３７．２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（３ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１時間攪拌した。固体を濾別し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル３０ｍｇ（５５．１％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２８−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-228-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 11.99 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 2H),  3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２２９：６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成：１００ｍＬ丸底フラスコに、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．８７４ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（３１９．７６ｍｇ、３．１６１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（５８１．６２ｍｇ、５．７４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥＡ：ＰＥ（１：９）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル６００ｍｇ（８７．４７％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２９−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-229-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 7.61 (s, 1H), 4.30 (br, 2H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４６．１ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．０９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１３３．６ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（６ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１時間攪拌した。固体を濾別し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル５０ｍｇ（２４．９％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２２９−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-229-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 11.86 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.27 (br, 1H), 4.01 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２３０−０：（Ｒ）−４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの調製
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルの合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３ｇ、１９．６６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９０ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ｄｐｐｆ（１０８６．０５ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｚｎ（１２８．６１ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．８１ｇ、３９．３２４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２７０．０４ｍｇ、１０．８１４ｍｍｏｌ、０．５５当量）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１２０℃で１０時間攪拌した。得られた溶液を水２００ｍＬで希釈した。固体を濾過によって回収した。粗生成物をＥＡ（２０ｍｌ）から再結晶することによって精製した。これにより、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル１．５ｇ（５２．５％）が灰色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３０−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１４４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-200-1-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 12.37 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミドの合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（７００ｍｇ、４．８９０ｍｍｏｌ、１当量）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、ヒドロキシルアミン水溶液（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中６０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド８００ｍｇ（９２．８６％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３０−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-230-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 12.96 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 1.60 (s, 6H).
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド（ＡｃＯＨ塩）の合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド（５００ｍｇ、２．８３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｃ２Ｏ（３１８．７０ｍｇ、３．１２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、引き続いて水素を流した。混合物を水素雰囲気（バルーン）下、室温で４時間攪拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド；カルボン酸６００ｍｇ（９５．１４％）が灰色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３０−３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-230-3: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 11.99 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H).
エチル５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエートの合成：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ中溶液に、ＣＤＩ（５．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、４時間攪拌した。室温で、ＡＣＮ２０ｍｌ中カリウムエチルマロネート（５．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＴＭＳ−Ｃｌ（３．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、８時間攪拌することによって、（ＴＭＳ）エチルマロネート溶液を調製した（ｐｒｅｐｐｅｄ）。溶液を０℃に冷却し、ＤＢＵ（９．７ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間攪拌した。３，３，３−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン溶液を、０℃で（ＴＭＳ）エチルマロネート溶液に滴加した。反応混合物を室温で１０時間攪拌し、１０％ＨＣｌ水溶液を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄した。粗生成物を濃縮し、順相カラムによって精製した。これにより、エチル５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエート１．５ｇ（２１％）が黄色油として得られた。H-NMR-BLV-CY-230-4: (300 MHz, CCl3D, ppm):  δ 12.53 (s, 0.5H), 5.26 (s, 0.5H), 4.27-4.18 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 1.45-1.35 (m, 9H), 1.35-1.25 (m, 4.5H).
２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−オールの合成。１０ｍＬ密封チューブに、エチル５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエート（３００ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド（ＡｃＯＨ塩）；（２９２．０９ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８０．３３ｍｇ、３．３１６ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＮＭＰ（８ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に１４５℃で２時間マイクロ波放射を照射した。得られた溶液を水１００ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（６Ｍ）で３に調整した。固体を濾過によって回収した。固体を減圧下オーブンで乾燥させた。これにより、２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−オール２００ｍｇ（４６．７９％）が灰色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３０−５：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-230-5: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 13.0 (brs, 1H), 11.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 1.60 (s, 6H).
４−（４−クロロ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−オール（１８０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＥ（３０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１０８．２７ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。これに続いてＰＯＣｌ３（１７１２．７２ｍｇ、１１．１７０ｍｍｏｌ、２０．００当量）を室温で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を油浴中７５℃で１５時間攪拌した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３水溶液で９に調整した。得られた溶液をジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、４−クロロ−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン１６０ｍｇ（８４．０８％）が灰色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３０−６：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-230-6: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.98 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H).
（Ｒ）−４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ）−２−メチル−１−アザ−４−ノベラシクロヘキサン（ｎｏｂｅｌａｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）（２０２．０１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（１１３．７９ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、３当量）、ＮＭＰ（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で３時間攪拌した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１０分以内でＭｅＯＨ／水＝２０％からＭｅＯＨ／水＝７５％まで増加；検出器、２５４ｎｍ。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン２２．７ｍｇ（１９．０８％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３０−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-230-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm):  δ 11.78 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.11-3.95 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２３１：（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（ピリジン−３−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンの調製
（３Ｒ）−３−メチル−４−［２−（メチルスルファニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］モルホリンの合成：４０ｍＬマイクロ波チューブに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（５００ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５９２ｍｇ、２．８８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５３２ｍｇ、３．８４９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に１００℃で４０分間マイクロ波放射を照射した。得られた溶液をＨ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル４×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３〜１／１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−［２−（メチルスルファニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］モルホリン５００ｍｇ（８５．９０％）が黄色固体として得られた。H-NMR-BLV-CY-231-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.45 (brs, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−［２−メタンスルホニル−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−３−メチル−４−［２−（メチルスルファニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］モルホリン（４００ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ｍＣＰＢＡ（５７１ｍｇ、３．３０９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン４×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−メタンスルホニル−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン３００ｍｇ（６７．８２％）が黄色油として得られた。
【０１２７】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−オールの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［２−メタンスルホニル−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（２７０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（３．７Ｍ）（４．８ｍＬ、１７．７６４ｍｍｏｌ、２２．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で２時間攪拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌで４に調整した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＨＣＯＯＨ＝３２％；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−オール１００ｍｇ（４５．４８％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３６−６：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-236-6: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 9.13-8.60 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80-4.55 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H) , 3.56 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−オール（８５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ、３２．１８５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で３時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬに注ぎ入れた。得られた溶液を酢酸エチル３×６０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝４５％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝５５％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン２０ｍｇ（２２．０４％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３１−５：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-231-5: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.35-8.62 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H) , 3.36 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（ピリジン−３−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２０ｍＬマイクロ波チューブに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥ（４ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．４９当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に１００℃で１時間マイクロ波放射を照射した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１５分以内でＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝５５％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝６５％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（ピリジン−３−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリン３．５ｍｇ（３９．０３％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３１−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-231-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 9.40 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.50 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.79-7.77 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 11.7, 3.0, 1H), 3.44 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２３２：（３Ｒ）−４−［６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの調製
メチル（３Ｒ）−４−［３−クロロ−５−（メチルスルファニル）フェニル］−３−メチルモルホリンの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、４，６−ジクロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（１０ｇ、５１．２６６ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（６．７４ｇ、６６．６４６ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＩＥＡ（１９．８８ｇ、１５３．７９９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を入れた。得られた溶液を４０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［３−クロロ−５−（メチルスルファニル）フェニル］−３−メチルモルホリン９ｇ（６８．１０％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３２−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-232-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.15 (s, 1H), 4.26 (brs, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 6.9, 0.7 Hz, 3H).
メチル（３Ｒ）−４−［６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４−ジフルオロピペリジン（９３２．７ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５２．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（４４５．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジオキサン（１０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１時間攪拌した。固体を濾別した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン１８０ｍｇ（１３．５７％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３２−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-232-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 5.73 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
メチル（３Ｒ）−４−［６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−［６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４２５．２４ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３５．５１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、０．５当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（６２３．３７ｍｇ、２．９０３ｍｍｏｌ、５．０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１．５時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−［６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン１２ｍｇ（４．９９％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３２−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-232-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.72 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 3.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２３３：６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミンの調製
メチル６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１ｇ、３．８５０ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（１．９１ｇ、１９．２４９ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（０．０９ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（０．４５ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１４ｇ、９．６２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で一晩攪拌した。固体を濾別した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：８０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミン３００ｍｇ（２４．１７％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３３−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-233-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.23 (s, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.27 (brs, 1H), 4.13-3.87 (m, 4H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
メチル６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５４．３５ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５８．４８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、０．５当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（６６６．０５ｍｇ、３．１０２ｍｍｏｌ、５．０当量）、ジオキサン（１０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１．５時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミン２５ｍｇ（１０．２％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３３−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-233-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.79(s, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.30 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２３４：（３Ｒ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの調製
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジクロロピリミジンの合成：２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ、５４．５２０ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（５１９．１６ｍｇ、２．７２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。これに続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）を−１０℃で５分間攪拌しながら添加した。これにｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）マグネシウム（２７．２ｍＬ）を−１０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ  １５０ｍＬを添加することによってクエンチした。次いで、水（１５０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。これにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジクロロピリミジン８ｇ（７１．５５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３４−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
（３Ｒ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジクロロピリミジン（１ｇ、４．８７６ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．４９ｇ、４．８７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（０．９９ｇ、９．７５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１５：８５）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン６００ｍｇ（４５．６１％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３４−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
（３Ｒ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８９．５５ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０．７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１５７．１５ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン４１ｍｇ（１５．７４％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３４−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-234-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.73 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.64 (brs, 1H), 4.20 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２３５：（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−フェニル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）モルホリンの調製
メチル（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−フェニルピリミジン（２ｇ、８．８８６ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（１．０８ｇ、１０．６６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１．８０ｇ、１７．７７２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で４時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１５：８５）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン０．８ｇ（３１．０７％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３５−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-235-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.19-8.04 (m, 2H),  7.61-7.43 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 13.1, 3.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
メチル（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６９．５７ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２．２３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１４６．３１ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−フェニル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）モルホリン４５ｍｇ（１７．５５％）が褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３５−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-235-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.79 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 3H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２３６：（３Ｒ）−４−［６−（２−フルオロプロパン−２−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの調製
メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレートの合成：５００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（５ｇ、２４．１５３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（２．７ｇ、２６．６８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（２．４９ｇ、２４．６１７ｍｍｏｌ、１．０２当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１５〜１／３）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレート３．８ｇ（５７．９０％）が黄色固体として得られた。
【０１３０】
２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オールの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．５７６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。これに続いてＣＨ３ＭｇＣｌ（２．１５ｍＬ、６．４４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を−６０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を−６０℃で０．５時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル４×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オール５００ｍｇ（７１．４２％）が黄色油として得られた。
【０１３１】
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）を入れた。これに続いてＤＡＳＴ（１７８ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン９５ｍｇ（４７．１５％）が黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３６−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-236-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.61 (s, 1H), 4.38 (brs, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H) , 3.57 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−［６−（２−フルオロプロパン−２−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２０ｍＬマイクロ波チューブに、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（９０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥ（４ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、２．０１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．２２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、２．０４当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に１００℃で０．５時間マイクロ波放射を照射した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝７０％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝８０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、（３Ｒ）−４−［６−（２−フルオロプロパン−２−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン２５ｍｇ（２１．３９％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３６−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-236-0: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.71 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.23 (d, J = 12.6, 1H), 4.09 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.3, 3.0, 1H), 3.39 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２３７：２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパンニトリルの調製
（３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：１Ｌ三つ口丸底フラスコに、２，４，６−トリクロロピリミジン（３６．５ｇ、１９８．９９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５５０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５１．３４ｇ、３９７．２３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（２２．１１ｇ、２１８．５８８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を５℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２５〜１／１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン３０ｇ（６０．７６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３３−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-233-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.37 (s, 1H), 4.25 (brs, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパンニトリルの合成：不活性アルゴン雰囲気でパージおよび維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３０ｇ、１２０．９１４ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン（２００ｍＬ）を入れた。これに続いてＮａＨＭＤＳ（８４．６ｍＬ、２Ｍ、１６９．２８０ｍｍｏｌ、１．４当量）を５℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を５℃で０．５時間攪拌した。これに２−メチルプロパンニトリル（８．３４ｇ、１２０．６８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を５℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ  ６５０ｍＬで希釈した。有機相を分離した。水層を酢酸エチル４×５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、４２分以内でＣＨ３ＣＮ／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３＝４８％からＣＨ３ＣＮ／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３＝４８％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパンニトリル１６ｇ（４７．１３％）が淡黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３７−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-237-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.67 (s, 1H), 4.37 (brs, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパンニトリルの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１Ｌ丸底フラスコに、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパンニトリル（１６ｇ、５６．９８８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥ（３２０ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８．１３ｇ、７４．２７３ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６５ｇ、６．３５５ｍｍｏｌ、０．１１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５．７８ｇ、１１４．１７８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で１５時間攪拌した。固体を濾別した。得られた溶液をＨ２Ｏ  ５００ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル４×７００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３〜１／１）を使用するシリカゲルカラムに適用した。生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００％；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパンニトリル１２ｇ（５８．１０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３７−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-237-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.26 (d, J = 12.6, 1H), 4.09 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 12.3, 3.0, 1H), 3.42 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H) , 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２３８：（３Ｒ）−４−（６−シクロプロピル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの調製
メチル２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルピリミジンの合成：２５ｍＬ丸底フラスコに、２，４，６−トリクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．７２６ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに続いてブロモ（シクロプロピル）亜鉛（５ｍＬ）を０℃で攪拌しながら添加した。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．０２当量）を０℃で添加した。得られた溶液を７０℃で３時間攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られたＥＡ混合物をブライン２×３０ｍＬで洗浄した。ＥＡ混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  １０分以内で０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝４０％から０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝７０％まで増加によって精製した。これにより、２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルピリミジン３００ｍｇ（５８．２２％）が無色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３８−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-238-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.16 (s, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 4H).
メチル（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルピリミジン（３５０ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（２０６．００ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（３７４．７０ｍｇ、３．７０３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  １５分以内で０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５０％から０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝７０％まで増加によって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン２３０ｍｇ（４８．９６％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３８−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-238-2: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ6.22 (s, 1H), 4.30 (brs, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 12.7, 12.2, 3.9 Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17-1.08 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H).
（３Ｒ）−４−（６−シクロプロピル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１４０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１５．５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．３７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１１６．９６ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で４０分間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−（６−シクロプロピル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン４０ｍｇ（２１．６％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３８−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-238-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): 11.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H).
実施例ＣＹ−２３９：（３Ｒ）−４−（６−シクロブチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの調製
２，４−ジクロロ−６−シクロブチルピリミジンの合成：１００ｍＬ丸底フラスコに、２，４，６−トリクロロピリミジン（２ｇ、１０．９０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れた。これに続いてブロモ（シクロブチル）亜鉛（２０ｍＬ）を０℃で攪拌しながら添加した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１５．００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、０．０２当量）を０℃で添加した。得られた溶液を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  ９分以内で０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝４５％から０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝７５％まで増加によって精製した。これにより、２，４−ジクロロ−６−シクロブチルピリミジン０．７ｇ（３１．６１％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３９−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-239-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ7.15 (s, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 4H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H).
（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−シクロブチルピリミジン（１．４ｇ、６．８９４ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．７７ｇ、７．５８４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（１．４０ｇ、１３．７８８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で２時間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  ９分以内で０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５０％から０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝７０％まで増加によって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン１．１ｇ（５９．５９％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３９−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-239-2: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.18 (s, 1H), 4.32 (brs, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.60-3.38 (m, 2H), 3.27 (td, J = 13.4, 4.1 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 6.8, 0.7 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−（６−シクロブチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．７９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（９５．００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＥ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１２０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７５．０３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、１．６当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で４０分間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−（６−シクロブチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン４０ｍｇ（２５．６％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３９−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-239-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.74 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71-3.44 (m, 3H), 3.24 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.46-2.27 (m, 4H), 2.12-1.90 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２４０：（３Ｒ）−４−（６−シクロペンチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの調製
２，４−ジクロロ−６−シクロペンチルピリミジンの合成：１００ｍＬ丸底フラスコに、２，４，６−トリクロロピリミジン（３ｇ、１６．３５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（１．１６ｇ、３．２７１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れた。これに続いてＮＭＰ（５ｍＬ）を０℃で攪拌しながら添加した。この溶液にブロモ（シクロペンチル）マグネシウム（１Ｍ  ＴＨＦ、１６．５ｍＬ、１当量）を０℃で、小分けで添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン２×５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１０：９０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２，４−ジクロロ−６−シクロペンチルピリミジン５００ｍｇ（１４．０８％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４０−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-240-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.16 (s, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.69 (m, 6H).
（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロペンチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−シクロペンチルピリミジン（４００ｍｇ、１．８４３ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（２０５．０１ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（３７２．９０ｍｇ、３．６８５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩攪拌した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロペンチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン２４０ｍｇ（４６．２３％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４０−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
（３Ｒ）−４−（６−シクロペンチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロペンチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２９．９４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．９７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（７５．２３ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で４０分間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−（６−シクロペンチル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン４０ｍｇ（３１．０１％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４０−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-240-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.64 (brs, 1H), 4.20 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 8H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２４１：（３Ｒ）−４−（６−シクロヘキシル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの調製
２，４−ジクロロ−６−シクロヘキシルピリミジンの合成：２５ｍＬ丸底フラスコに、２，４，６−トリクロロピリミジン（１当量）、ブロモ（シクロヘキシル）亜鉛（１ＭのＴＨＦ、１１ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０．９５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られたＥＡ混合物をブライン２×５０ｍＬで洗浄した。ＥＡ混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２，４−ジクロロ−６−シクロヘキシルピリミジン３００ｍｇが無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４１−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-241-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.16 (s, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.58-1.24 (m, 5H).
（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−シクロヘキシルピリミジン（５００ｍｇ、２．１６３ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（２６２．５９ｍｇ、２．５９６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（４３７．８２ｍｇ、４．３２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で４時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン３２０ｍｇ（５０．００％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４１−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
（３Ｒ）−４−（６−シクロヘキシル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２３．７８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．５２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（７１．６６ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で３０分間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−（６−シクロヘキシル−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン３９ｍｇ（３０．７％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４１−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-241-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.72 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 4H), 1.79-1.56 (m, 3H), 1.50-1.31 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２４２：２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−アミンの調製
２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミドの合成：５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパンニトリル（１．４５ｇ、５．１６５ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。これに続いてＫＯＨ（８７ｍｇ、１．５５１ｍｍｏｌ、０．３０当量）を０℃で添加した。これにＨ２Ｏ２（３０％）（８．７８ｇ、７７．４７ｍｍｏｌ、１５．０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝４５％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝６０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド６００ｍｇ（３８．８８％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４２−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-242-2: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.87 (brs, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H),  3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−アミンの合成：５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド（８００ｍｇ、２．６７８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を入れた。これに続いてＮａＯＨ（４２８ｍｇ、１０．７０１ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で添加した。これにＮａＣｌＯ（８％）（１４．９５ｇ、１６．０６６ｍｍｏｌ、６．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝３５％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝４５％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−アミン８５ｍｇ（１１．７２％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４２−３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-242-3: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.54 (s, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H),  3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−イル）カルバメートの合成：５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−アミン（８５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．５１当量）を入れた。これに続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン２×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−イル）カルバメート６５ｍｇ（５５．８３％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４２−５：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-242-5: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.40 (s, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−イル）カルバメートの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２０ｍＬマイクロ波チューブに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（３ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、２．０１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．９８当量）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に１００℃で１時間マイクロ波放射を照射した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝４０％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝５０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−イル）カルバメート５０ｍｇ（６３．０４％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４２−４：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−アミンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を入れた。上記にＭｅＯＨ中ＨＣｌ（ｇ）（１ｍＬ）を室温で導入した。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−アミン７．１ｍｇ（１８．２３％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４２−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-242-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.74 (brs, 1H), 4.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H),  3.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２４３：２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパンアミドの調製
２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパンアミドの合成：５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパンニトリル（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ＫＯＨ（２５％）（０．１５ｍＬ）を入れた。これに続いてＨ２Ｏ２（３０％）（５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を油浴中５０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝３５％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝５０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパンアミド２０ｍｇ（４７．６３％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４３−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-243-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H) , 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２４４：２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン酸の調製
２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン酸の合成：８ｍＬフラスコに、２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣｌ（４ｍＬ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で１５時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３＝５０％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３＝６０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、２−メチル−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン酸４．４ｍｇ（２．７９％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４４−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-244-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.40-8.15 (m, 2H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.67 (brs, 1H), 4.22 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 6H) , 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２４５：（３Ｒ）−４−［６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの調製
メチル２−メチル−２−［２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパノエートの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１ｇ、４．０３０ｍｍｏｌ、１当量）、メチル２−メチルプロパノエート（０．４１ｇ、４．０３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに続いてＴｏｌ（１０ｍＬ）を０℃で攪拌しながら添加した。これにＮａＨＭＤＳ（２．８ｍＬ、１．４当量）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２×１００ｍｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル２−メチル−２−［２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパノエート５００ｍｇ（４２．２９％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４５−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-245-1: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 6.56 (s, 1H), 4.47 (brs, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.83-3.66 (m, 5H), 3.56 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.34-1.27 (m, 3H).
２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパン−１−オールの合成：５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、メチル２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパノエート（４００ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）を−６０℃で攪拌しながら添加した。これに水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１０ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ、５当量）を−６０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を−６０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液６０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出した。有機層をブライン２×１５０ｍＬで洗浄した。ＥＡ混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパン−１−オール２７０ｍｇ（７４．１２％）が無色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４５−２：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：２５ｍＬ丸底フラスコに、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（４００ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに続いてＤＭＦ（５ｍＬ）を０℃で攪拌しながら添加した。これにＮａＨ（１００．７７ｍｇ、４．１９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で１０分間攪拌しながら添加した。混合物にＭｅＩ（２９８．０１ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。次いで、反応物を、ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬを添加することによってクエンチし、酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出した。有機層をブライン２×５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン２７０ｍｇ（６４．３４％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４５−３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
（３Ｒ）−４−［６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９７．６３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１４１．４１ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０．５５ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−［６−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（ＦＡ塩）４０ｍｇ（１５．７２％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４５−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-245-0: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.68 (s, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49-1.35 (m, 9H).
実施例ＣＹ−２４６：Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの調製
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミンの合成：４０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［３−クロロ−５−（メチルスルファニル）フェニル］−３−メチルモルホリン（３００ｍｇ、１当量）、２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（２０５．９４ｍｇ、１．４当量）、ＴＥＡ（３５０．９６ｍｇ、３．０当量）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  ９分以内で０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５５％から０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝６５％まで増加によって精製した。これにより、（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン２００ｍｇが白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４６−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７４．８４ｍｇ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１０．４０ｍｇ、０．２当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（３０７．６９ｍｇ、３．０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン４１ｍｇが白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４６−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-246-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 6.89 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２４７：Ｎ−エチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの調製
Ｎ−エチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミンの合成：４０ｍＬバイアルに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１ｇ、３．８５０ｍｍｏｌ、１当量）、エチルアミン塩酸塩（０．９４ｇ、３．０当量）、ＤＩＥＡ（１ｇ、２．０当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で２日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  １０分以内で０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝４０％から０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝５５％まで増加によって精製した。これにより、Ｎ−エチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン３８０ｍｇが黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４７−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-247-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.07 (s, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.57 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.31-1.20 (m, 6H).
Ｎ−エチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、Ｎ−エチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７２．８６ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７２．２３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（４７９．９９ｍｇ、２．２３６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、Ｎ−エチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン３０ｍｇ（１２．０％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４７−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-247-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 6H).
実施例ＣＹ−２４８：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの調製
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミンの合成：４０ｍＬバイアルに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１ｇ、３．８５０ｍｍｏｌ、１当量）、アミノメチルシクロプロパン（０．８２ｇ、３．０当量）、ＤＩＥＡ（１ｇ、２．０当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で２日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  １０分以内で０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝４０％から０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝５５％まで増加によって精製した。これにより、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン２４０ｍｇが黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４８−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４８．７３ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５６．９９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（４３７．５４ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン２４ｍｇ（１０％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４８−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-248-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 (s, 1H), 0.62-0.52 (m, 2H), 0.35-0.29 (m, 2H).
実施例ＣＹ−２４９：Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの調製
Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミンの合成：４０ｍＬバイアルに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１ｇ、３．８５０ｍｍｏｌ、１当量）、１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン（０．５１ｇ、４．２３５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５１ｇ、７．７００ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  ９分以内で０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５０％から０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝６８％まで増加によって精製した。これにより、Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン１８０ｍｇ（１３．５７％）が褐色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４９−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５９．４６ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００．６５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（２８０．５２ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン１６ｍｇ（８．９１％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２４９−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-249-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.27 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.78-2.30 (m, 5H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２５０：Ｎ−シクロプロピル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの調製
Ｎ−シクロプロピル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミンの合成：４０ｍＬバイアルに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１ｇ、３．８５０ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロパンアミン（０．６６ｇ、１１．５５０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＩＥＡ（１ｇ、２．０当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で２日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  １０分以内で０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝４０％から０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝５５％まで増加によって精製した。これにより、Ｎ−シクロプロピル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン１３０ｍｇが黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５０−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-250-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ5.49 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.98 (td, J = 12.9, 3.5 Hz, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.60 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 12.9, 4.0 Hz, 1H), 2.51-2.43 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84-0.75 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 2H).
Ｎ−シクロプロピル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した８ｍＬマイクロ波に、Ｎ−シクロプロピル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０．５９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２．４３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（２２９．７２ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、Ｎ−シクロプロピル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン６ｍｇ（４．８％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５０−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-250-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.65 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H).
実施例ＣＹ−２５１：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの調製
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（１ｇ、３．８５０ｍｍｏｌ、１当量）、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミン（０．６２ｇ、５．７７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８６．４３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（０．４５ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５１ｇ、７．７００ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で４時間攪拌した。固体を濾別した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：８０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン２４０ｍｇ（１８．８７％）が褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５１−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６６．２３ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４．９２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（２９２．４２ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１時間攪拌した。これにより、Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−アミン７ｍｇ（３．８５％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５１−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-251-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.39 (brs, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 2H), 3.92-3.72 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, 1H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.71-2.50 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２５２：（３Ｒ）−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの調製
（３Ｒ）−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（８００ｍｇ、３．０８０ｍｍｏｌ、１当量）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（８８４．３０ｍｇ、６．１６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（１１９４．１６ｍｇ、９．２４０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で２日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  ８分以内で０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝４０％から０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝５５％まで増加によって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン３００ｍｇ（２９．４８％）が黄色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５２−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-252-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.00 (s, 1H), 4.35-4.25 (m,  1H), 3.99-3.67 (m, 8H), 3.57 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.53-2.39 (m, 5H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（３Ｒ）−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２１．６４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９．９０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（３８９．８９ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン３８ｍｇ（１５．７％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５２−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-252-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.70 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.55 (brs, 1H), 4.13-3.91 (m, 4H), 3.85-3.73 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２５３：（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンの調製
（３Ｒ）−３−メチル−４−［２−（メチルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］モルホリンの合成：４０ｍＬバイアルに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（５００ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（１８４．４７ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（７４６．３５ｍｇ、５．７７５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で２日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  ８分以内で０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝４０％から０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝５５％まで増加によって精製した。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−［２−（メチルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］モルホリン２００ｍｇ（３３．４％）が褐色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３２−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−３−メチル−４−［２−（メチルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］モルホリン（２００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３５．９１ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７４．４５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（２７６．６６ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリン２０ｍｇ（８．２％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５３−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-253-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.59 (brs, 1H),8.27 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 6H), 3.75-3.58 (m, 5H), 3.31-3.24 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２５４：（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンの調製
（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］モルホリンの合成：４０ｍＬバイアルに、（３Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（５００ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチルピペラジン（２１２．０９ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（７４６．３５ｍｇ、５．７７５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で２日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ  ８分以内で０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝４０％から０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝５５％まで増加によって精製した。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］モルホリン３７０ｍｇ（５９．４２％）が褐色油として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５４−１：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-254-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.25 (s, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.89(dd, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 5H), 3.20 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.49-2.46 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンの合成：不活性窒素雰囲気で維持した４０ｍＬマイクロ波に、（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］モルホリン（２００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２６．４０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７１．４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＭｅＳａｌ（２６５．５０ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリン６ｍｇ（２．４８％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５４−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-254-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm) δ 11.70 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 5H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.16 (td, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.43-3.40 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.21(d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例ＣＹ−２５７−０：２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの調製
１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）エタン−１−オンの合成：不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（５ｇ、２４．１５３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。これに続いてＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ）（１３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、１．６１当量）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を液体窒素浴中−７８℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応物を、０℃未満で、ブライン４０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液をＨ２Ｏ  １４０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル２×１５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）エタン−１−オン３．９ｇ（８４．５３％）が黄色油として得られた。H-NMR-BLV-CY-230-4: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.85 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］エタン−１−オンの合成：２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（２．９ｇ、１５．１８２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｇ、１９．７６５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。これに続いて（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（１．７ｇ、１６．８０７ｍｍｏｌ、１．１１当量）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１５〜１／９）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］エタン−１−オン１．５８ｇ（４０．７０％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３０−６：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-230-6: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.00 (s, 1H), 4.33 (brs, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの合成：１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、１−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］エタン−１−オン（１．５８ｇ、６．１７９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ、２４６．８６０ｍｍｏｌ、３９．９５当量）を入れた。これに続いてＴＭＳＣＦ３（４．４ｇ、３０．９４３ｍｍｏｌ、５．０１当量）を０℃で攪拌しながら滴加した。これにＴＢＡＦ（１６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．０１当量）およびＣｓＦ（１８８ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で６時間攪拌した。これにＴＢＡＦ（０．８１ｇ、３．０９８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。次いで、反応物を、水／氷１００ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝６０％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ＝７０％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール１．７ｇ（８４．４７％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２３０−７：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-230-7: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.46 (s, 1H), 5.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.35 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.37 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 3H).
１，１，１−トリフルオロ−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オールの合成：２０ｍＬマイクロ波チューブに、２−［２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥ（４ｍＬ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１３ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．５１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）を入れた。最終反応混合物に１００℃で４０分間マイクロ波放射を照射した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝４５％からＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝５５％まで増加；検出器、２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。これにより、１，１，１−トリフルオロ−２−［６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オール４０ｍｇ（３１．９８％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ−ＢＬＶ−ＣＹ−２５７−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。H-NMR-BLV-CY-257-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H) , 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例Ａ：以下の化合物を、一般的スキームおよび上記の実施例に開示されるものと実質的に同一、同様または類似の方法によって調製する。
【０１４２】
【表１】
2020533410.tif 000015
【０１４３】
生物学的実施例１：酵素ＡＴＲ
インビトロ酵素アッセイに使用するためのＡＴＲを、以下の緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０％ｖ／ｖグリセロールおよび０．０１％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ２０）に含有されるＡＴＲ（Ｔｉｂｂｅｔｔｓ  ＲＳら、１９９９、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３：１５２〜１５７）のアミノ酸４００〜４８０に対するウサギポリクローナル抗血清による免疫沈降によって、ＨｅＬａ核抽出物（ＣＩＬ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｍｏｎｓ、ベルギー）から得た。プロテインＡ−セファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ、番号Ｐ３４７６）と１時間インキュベートし、次いで、遠心分離を通してビーズを回収することによって、核抽出物からＡＴＲ−抗体複合体を単離した。９６ウェルプレートのウェルで、１０個のＡＴＲ含有セファロースビーズを、阻害剤の存在下または非存在下、ＡＴＲアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍＭ  ＤＴＴおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）中３７℃で、１μｇの基質グルタチオンＳトランスフェラーゼ−ｐ５３Ｎ６６（グルタチオントランスフェラーゼに融合したｐ５３のＮＨ２末端６６アミノ酸を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させた）とインキュベートした。穏やかに振盪しながら１０分後、ＡＴＰを最終濃度３μＭまで添加し、反応を３７℃でさらに１時間続けた。ＩＯＯμι  ＰＢＳを添加することによって反応を停止し、反応物を白色不透明グルタチオンコーティング９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ番号４３６０３３）に移し、４℃で一晩インキュベートした。次いで、このプレートをＰＢＳ／０．０５％＞（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ドライブロッティングし、ホスホ−セリン１５  ｐ５３（１６Ｇ７８）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、番号９２８６）を使用して標準的なＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）技術によって分析した。ヤギ抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ、番号３１４３０）と組み合わせて、リン酸化グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−ｐＳＳＮｅｅ基質の検出を実施した。増強化学発光溶液（ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用してシグナルを生成し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ  ＣＴ）プレートリーダーを介して化学発光検出を行った。次いで、得られた計算値％＞酵素活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ、ＩＤＢＳ）を使用して、化合物のＩＣ５０値を決定した（ＩＣ５０は酵素活性の５０％が阻害される濃度とみなされる）。
【０１４４】
以下の表は、本発明の一定の化合物のＩＣ５０値を列挙している。
【０１４５】
【表２】
2020533410.tif 000016
【０１４６】
生物学的実施例２：細胞アッセイ−ＡＴＲ
ＡＴＭおよびＡＴＲは、ＤＮＡ損傷に対する別個のおよび重複した応答を有する。これらは一緒に参与し、応答が協調されるに違いない。両経路とも電離放射線によって活性化され得るが、ＡＴＲのみＵＶによって活性化される。ＵＶ処置はハイスループット細胞アッセイに使用するには実用的ではないので、ＵＶ模倣４ＮＱ０（Ｓｉｇｍａ）を選択してＡＴＲ  ＤＮＡ損傷応答経路を活性化した。ＡＴＲの下流プロテインキナーゼであるＣｈｋ１は、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御において重要な役割を果たす。Ｃｈｋ１の活性化は、Ｓｅｒ３１７およびＳｅｒ３４５（ＡＴＲによるリン酸化／活性化の優先的標的とみなされる）のリン酸化を伴う。このアッセイは、化合物およびＵＶ模倣４ＮＱ０による処置後のＨＴ２９結腸腺癌細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化の減少を測定する。Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ分注機器を使用して、１００％ＤＭＳＯに希釈し、次いで、アッセイ培地（ＥＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％グルタミン）にさらに希釈することによって、化合物用量範囲を作成した。細胞を３８４ウェルＣｏｓｔａｒプレート中、４０μｌのＥＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％グルタミン中１ｍｌ当たり９×１０４個細胞で蒔き、２４時間増殖させた。化合物を添加した後、細胞を６０分間インキュベートした。次いで、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを使用して、最終濃度３μＭ  ４ＮＱ０（１００％ＤＭＳＯに調製）を添加し、細胞を６０分間インキュベートした。次いで、４０μｌの３．７％ｖ／ｖホルムアルデヒド溶液を２０分間添加することによって、細胞を固定した。固定を取り除いた後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００を含有する４０μＥのＰＢＳで透過処理した。次いで、細胞を洗浄し、１５μｌ一次抗体溶液（ｐＣｈｋ１  Ｓｅｒ３４５）を添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。次いで、一次抗体を洗い落とし、２０μｌ二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１μＭ  Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を室温で９０分間添加する。プレートを洗浄し、４０μｌのＰＢＳを入れたままにする。次いで、プレートを、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  Ｖｔｉ機器で読み取って、染色強度を決定し、用量反応を得て、これを使用して化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０１４７】
生物学的実施例３：ＡＴＭ欠損結腸直腸がんＬｏＶｏ細胞株におけるインビトロ抗増殖アッセイ
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＴＰｌｉｔｅ（商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍによって、細胞抗増殖をアッセイした。手短に述べれば、種々の試験がん細胞株を、Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェルプレート中１ウェル当たり約１×１０４個細胞の密度で蒔き、５％ＦＢＳを補充した培地中で約７２時間、様々な濃度の化合物とインキュベートした。次いで、５ｍＬの基質緩衝溶液を添加することによって、１つの凍結乾燥基質溶液バイアルにおいて復元を行い、溶液が均質になるまで穏やかに攪拌した。約５０μＬの哺乳動物細胞溶解溶液を、マイクロプレートの１ウェル当たり１００μＬの細胞懸濁液に添加し。プレートを約７００ｒｐｍのオービタルシェーカー中で約５分間振盪した。この手順を使用して細胞を溶解し、ＡＴＰを安定化した。次に、５０μＬの基質溶液をウェルに添加し、マイクロプレートを約７００ｒｐｍのオービタルシェーカー中で５分間振盪した。最後に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒによって発光を測定した。このようなアッセイを、一定範囲の用量の試験化合物で行って、本発明の化合物の細胞抗−抗増殖ＩＣ５０の決定が可能になった。以下の表は、本発明の一定の化合物についていくつかのがん細胞株（５％ＦＢＳ）のＩＣ５０値を列挙している。
【０１４８】
【表３】
2020533410.tif 000017
【０１４９】
生物学的実施例４：マウスＰＫ試験
化合物の薬物動態を、静脈内投与および経口投与を介してＣＤ−１マウスで評価した。ＩＶ用量を頸静脈に緩徐ボーラスとして投与し、経口用量を経管栄養によって投与した。ＩＶ投与用の製剤は水中２０％ＨＰＢＣＤ中５％ＤＭＳＯであり、ＰＯ製剤は２．５％ＤＭＳＯ、１０％ＥｔＯＨ、２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、６７．５％Ｄ５Ｗであった。ＩＶアームについてのＰＫ時点は投与５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後であり、ＰＯアームについてのＰＫ時点は投与１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後であった。各時点でおよそ０．０３ｍＬの血液を採取した。各試料の血液をＥＤＴＡ−Ｋ２を含有するプラスチックマイクロ遠心管に移し、４℃の遠心分離機中４０００ｇで５分間の遠心分離によって１５分以内に血漿を回収した。血漿試料をポリプロピレンチューブに保管した。試料を分析前に−７５±１５℃の冷凍庫で保管した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿試料中の化合物の濃度を分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）、バージョン６．１）または他の同様のソフトウェアを、薬物動態計算に使用した。血漿濃度対時間データから可能なら、以下の薬物動態パラメータを計算した：ＩＶ投与：Ｃ０、ＣＬ、Ｖｄ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＭＲＴ、回帰ポイント数；ＰＯ投与：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、Ｆ％、回帰ポイント数。平均、標準偏差などの記述統計を使用して、薬物動態データを記載した。寄与している科学者の自由裁量で、追加の薬物動態または統計分析を実施し、データ要約に記録した。ｐｏ、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与のＡＵＣｌａｓｔを以下の表に示す。
【０１５０】
【表４】
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【国際調査報告】
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