(57)【要約】  本発明は、化学式（Ｉ）の化合物：    【化１】2020537656.tif 000089またはその薬学的に許容される塩であって、ここで：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥのそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｏ、Ｓ、または存在しない；    【化２】2020537656.tif 000090は単結合または二重結合である；Ｘ、Ｙ、Ｚのそれぞれは、独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、Ｈ、または存在しない；Ｌ1およびＬ2のそれぞれは、独立して、Ｏ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、Ｃ2-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、−（（ＣＨ2）n−Ｗ）−から選択される成分であり、ここでｎ＝０、１、２、３、４、または５である、およびＷはＯもしくはＳ、または存在しない；およびＬ２が存在しない場合、Ｚは    【化３】2020537656.tif 000091と縮合したアリールまたはヘテロアリールである、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明では、化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、精神神経疾患の抑制、治療、または精神神経疾患のリスクの低減のための方法が提供される。
2020537656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020537656.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩であって、ここで：
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥのそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｏ、Ｓ、または存在しない；
【化２】
2020537656.tif 000072
は単結合または二重結合である；
Ｘ、Ｙ、Ｚのそれぞれは、独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、Ｈ、または存在しない；
Ｌ1およびＬ2のそれぞれは、独立して、Ｏ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、Ｃ2-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、−（（ＣＨ2）n−Ｗ）−から選択される部分であり、ここでｎ＝０、１、２、３、４、または５である、およびＷはＯもしくはＳ、または存在しない；
およびＬ2が存在しない場合、Ｚは
【化３】
2020537656.tif 000073
と縮合したアリールまたはヘテロアリールである、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＤおよびＥは独立して炭素であり、二重結合を介して結合しており、Ａ、Ｂ、およびＣのそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｏ、またはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
2020537656.tif 000074
は
【化５】
2020537656.tif 000075
【化６】
2020537656.tif 000076
または
【化７】
2020537656.tif 000077
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ1およびＬ2は、独立して、ＣＨ2、Ｃ2-10アルキル、−（（ＣＨ2）n−Ｗ）−から選択される部分であり、ここでｎ＝０、１、２、３、４、または５である、およびＷはＯもしくはＳ、または存在しない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ2は存在しない、およびＺは
【化８】
2020537656.tif 000078
と縮合したアリールまたはヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚは、化学式：
【化９】
2020537656.tif 000079
の部分を形成するために、
【化１０】
2020537656.tif 000080
と縮合した任意に置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘはナフチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙは、
【化１１】
2020537656.tif 000081
または
【化１２】
2020537656.tif 000082
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚは任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたナフチルである、請求項１〜５、７、または８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは任意にハロゲンにより置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚは化学式：
【化１３】
2020537656.tif 000083
または
【化１４】
2020537656.tif 000084
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ、Ｙ、Ｚのそれぞれは、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、フロピロリル、チエノピロリル、およびインドリルからなる群から独立して選択される、または存在しない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ1およびＬ2は、独立して、ＣＨ2、Ｃ2-10アルキル、および−（（ＣＨ2）n−Ｗ）−からなる群から選択される部分であり、ここでｎ＝０、１、２、３、４、または５である、およびＷはＯもしくはＳ、または存在しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ1は、−（ＣＨ2）−または−（ＣＨ2）2−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ2は、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、または−（ＣＨ2）Ｓ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は化学式（Ｉ−ａ）のもの：
【化１５】
2020537656.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩であって、ＢおよびＦは、独立して、ＣまたはＮである；ＣはＣであって、ＸおよびＺは、独立して、アリールまたはヘテロアリールである；Ｌ1およびＬ2のそれぞれは、独立して、Ｃ1-10の部分である、または存在しない；およびＬ2が存在しない場合、ＺはＢ＝Ｃと縮合したアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、化学式のもの：
【化１６】
2020537656.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は化学式（Ｉ−ｂ）のもの：
【化１７】
2020537656.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩であって、ＸおよびＺは、独立して、アリールである；およびＬ1およびＬ2のそれぞれは、独立して、Ｃ1-10の部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物：
【化１８】
2020537656.tif 000088
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、および担体を含む組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、医薬組成物、栄養補助食品組成物、健康食品、または医療食品である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
対象におけるＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）を阻害する方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求項２０または２１に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記対象が、精神神経疾患を有する、有する疑いがある、またはそのリスクがあるヒト患者である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記精神神経疾患は、統合失調症、精神障害、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、認知症、軽度認知障害、良性健忘、閉鎖性頭部外傷、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、チック障害、小児期学習障害、月経前症候群、うつ病、希死念慮および／または自殺行動、双極性障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、慢性痛、摂食障害、嗜癖障害、人格障害、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象に、前記化合物または前記組成物を、１日３回から２カ月ごとに１回の頻度で投与する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象を、精神神経疾患治療するための一つまたは複数の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に治療する、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
この特許出願は、２０１７年１０月１８日に提出された米国特許出願第１５／７８７，５５７号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
中枢神経系（ＣＮＳ）は、脳と脊髄を含む。ＣＮＳは、遺伝性、心的外傷、感染、変性、構造的欠陥および／または損傷、腫瘍、血流の途絶、および自己免疫疾患を含む、様々な要因によって引き起こされうる、様々な疾患に対して弱い。ＣＮＳ障害の症状は、関与する神経系の領域、および障害の原因による。
【０００３】
ＣＮＳ障害のための効果的な治療法の発展は、それら障害の複雑さ、および血液脳関門を越えて治療薬を送達する効率の良い技術の欠如により、他の治療分野に後れを取っている。したがって、ＣＮＳ障害のための新しい治療法アプローチを開発することは、大変興味深い。
【０００４】
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＤＡＯ）は、Ｄ−アミノ酸を対応するイミノ酸に酸化するペルオキシゾーム酵素である。ＤＡＡＯはＤ−セリンを含む脳のＤ−アミノ酸代謝、およびグルタミン酸神経伝達の調節に関与することが報告されている。したがって、ＤＡＡＯは、Ｄ−セリンおよび／またはグルタミン酸神経伝達に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための標的となりうる。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、少なくとも部分的には、対象におけるＤＡＡＯの活性を効果的に阻害することができる化合物の発見に基づく。したがって、そのような化合物は、ＤＡＡＯおよび／またはグルタミン酸神経伝達に関連する疾患および障害、たとえばＣＮＳ障害の治療に役立つであろう。
したがって、本明細書で提供されるのは、対象におけるＤＡＡＯ活性を阻害するための、および／または精神神経疾患の治療または精神神経疾患のリスクを低減するための、化学式（Ｉ）の化合物およびその使用である。
【０００６】
一つの態様では、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2020537656.tif 000003
【０００８】
またはその薬学的に許容される塩であって、ここで：
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥのそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｏ、Ｓ、または存在しない；
【０００９】
【化２】
2020537656.tif 000004
【００１０】
は単結合または二重結合である；
Ｘ、Ｙ、Ｚのそれぞれは、独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、Ｈ、または存在しない；Ｌ1およびＬ2のそれぞれは、独立して、Ｏ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、Ｃ2-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、−（（ＣＨ2）n−Ｗ）−から選択される部分であり、ここでｎ＝０、１、２、３、４、または５である、およびＷはＯもしくはＳ、または存在しない；およびＬ2が存在しない場合、Ｚは
【化３】
2020537656.tif 000005
と縮合したアリールまたはヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、有効量の化学式（Ｉ）の化合物および担体を含む組成物（たとえば、医薬組成物、栄養補助食品組成物、健康食品、または医療食品）を提供する。
【００１２】
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする対象に、有効量の化学式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載の有効量の組成物を投与することを含む、対象におけるＤＡＡＯを阻害し、および／または精神神経疾患を治療し、または精神神経疾患のリスクを低減する方法を提供する。
【００１３】
本開示の一つまたは複数の実施形態の詳細は、本明細書に示されている。本開示の他の特徴、目的、および利点は、発明の詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１４】
定義
特定の官能基および化学用語の定義は以下により詳細に記載されている。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、表紙の内側、に従って特定されており、特定の官能基は一般にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理も、特定の官能基、および反応性と同様に、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８９年；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年、に記載されている。本開示は、本明細書に記載される置換基の例示的な列挙による、いかなる方法によっても、制限されることを意図しない。
【００１５】
本明細書に記載の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含んでもよく、したがって、様々な異性体、たとえばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在しうる。たとえば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の結晶化を含む当業者に既知の方法により、混合物から単離することができる。または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ.、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１年）；  Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；  Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１９６２年）；およびＷｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ、  Ｅｄ．、  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、１９７２年）を参照のこと。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは様々な異性体の混合物として本明細書内に記載の化合物を包含する。
【００１６】
化学式において、
【００１７】
【化４】
2020537656.tif 000006
【００１８】
は単結合であり、それに直接結合する部分の立体化学は特定されておらず、
【化５】
2020537656.tif 000007
【００１９】
は、存在しない、または単結合であり、
【００２０】
【化６】
2020537656.tif 000008
【００２１】
または
【００２２】
【化７】
2020537656.tif 000009
【００２３】
は、単結合または二重結合である。
【００２４】
値の範囲が列挙される場合、それは範囲内の各値および部分範囲を包含することを意図している。たとえば、「Ｃ1-6」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ1-6、Ｃ1-5、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-5、Ｃ2-4、Ｃ2-3、Ｃ3-6、Ｃ3-5、Ｃ3-4、Ｃ4-6、Ｃ4-5、およびＣ5-6を包含することを意図する。
【００２５】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方の直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を含み、任意に一つ以上の官能基で置換される。当業者によって理解されるように、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むがこれらに限定されないことを意図する。したがって、用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖および環状アルキル基を含む。同様の慣例が、「アルケニル」、「アルキニル」等の他の総称にも当てはまる。さらに、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換基と非置換基の両方を包含する。特定の実施形態では、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するそれらのアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分岐または非分岐）を示すために使用される。
【００２６】
特定の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。したがって、例示的な脂肪族基は、たとえば、メチル、エチル、ｎプロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、シクロブチル、−ＣＨ2−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ2−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ2−シクロヘキシル部分等を含むが、これらに限定されず、これらもまた一つまたは複数の置換基を有してもよい。アルケニル基は、たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等を含むが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ1-10アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ1-9アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ1-8アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ1-7アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ1-6アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ1-5アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ1-4アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ1-3アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ1-2アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ1アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ2-6アルキル」）。Ｃ1-6アルキル基の例は、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）（たとえば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ4）（たとえば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ5）（たとえば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、ｔｅｒｔ−アミル）およびヘキシル（Ｃ6）（たとえば、ｎ−ヘキシル）を含む。アルキル基のさらなる例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ7）、ｎ−オクチル（Ｃ8）等を含む。特に明記しない限り、アルキル基の各例は、独立して非置換（「非置換アルキル」）、または一つまたは複数の置換基（たとえば、ハロゲン、たとえばＦ、または−ＯＨ）で置換（「置換アルキル」）されている。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ1−10アルキル（たとえば、非置換C1−6アルキルまたはＣ1−3アルキル、たとえば、−ＣＨ3）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ1−10アルキル（たとえば、置換Ｃ1−6アルキル、またはＣ1−3アルキル、たとえば、−ＣＦ3またはＣＨ2ＯＨ）である。
【００２８】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、一つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ2-20アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ2-10アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ2-9アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ2-8アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ2-7アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ2-6アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ2-5アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ2-4アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ2-3アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ2アルケニル」）。一つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（たとえば、２−ブテニル）または末端（たとえば、１−ブテニル）であってもよい。Ｃ2-4アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ2）、１−プロペニル（Ｃ3）、２−プロペニル（Ｃ3）、１−ブテニル（Ｃ4）、２−ブテニル（Ｃ4）、ブタジエニル（Ｃ4）等を含む。Ｃ2-6アルケニル基の例は、前述のＣ2-4アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ5）、ペンタジエニル（Ｃ5）、ヘキセニル（Ｃ6）等を含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル（Ｃ7）、オクテニル（Ｃ8）、オクタトリエニル（Ｃ8）等を含む。特に明記しない限り、アルケニル基の各例は、独立して任意に置換され、すなわち、非置換（「非置換アルケニル」）または一つまたは複数の置換基で置換（「置換アルケニル」）される。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ2-10アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は置換Ｃ2-10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（たとえば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3または
【００２９】
【化８】
2020537656.tif 000010
【００３０】
）は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってもよい。
【００３１】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、一つまたは複数の炭素−炭素三重結合、および任意に一つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ2-20アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ2-10アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ2-9アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ2-8アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ2-7アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ2-6アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ2-5アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ2-4アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ2-3アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ2アルキニル」）。一つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなど）または末端（１−ブチニルなど）であってもよい。Ｃ2-4アルケニル基の例は、エチニル（Ｃ2）、１−プロピニル（Ｃ3）、２−プロピニル（Ｃ3）、１−ブチニル（Ｃ4）、２−ブチニル（Ｃ4）等を含むが、これらに限定されない。Ｃ2-6アルケニル基の例は、前述のＣ2-4アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ5）、ヘキシニル（Ｃ6）等を含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル（Ｃ7）、オクチニル（Ｃ8）等を含む。特に明記しない限り、アルキニル基の各例は、独立して任意に置換され、すなわち、非置換（「非置換アルキニル」）または一つまたは複数の置換基で置換（「置換アルキニル」）される。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ2-10アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は置換Ｃ2-10アルキニルである。
【００３２】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールの部分集合であり、任意に置換されたアリール基によって置換された、任意に置換されたアルキル基を指す。特定の実施形態では、アラルキルは、任意に置換されたベンジルである。特定の実施形態では、アラルキルはベンジルである。特定の実施形態では、アラルキルは任意に置換されたフェネチルである。特定の実施形態では、アラルキルはフェネチルである。
【００３３】
「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子および芳香環系に提供される０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（たとえば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（たとえば、環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ6-14アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ6アリール」；たとえば、フェニル）。一部の実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ10アリール」；たとえば、１−ナフチルおよび２−ナフチル等のナフチル）。一部の実施形態では、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ14アリール」；たとえば、アントラシル）。「アリール」は、上記で定義されたアリール環が、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある一つまたは複数のカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）またはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基と縮合している環系も含み、そのような場合、炭素原子の数は、アリール環系の炭素原子の数を指定し続ける。特に明記しない限り、アリール基の各例は独立して任意に置換され、すなわち、非置換（「非置換アリール」）または一つまたは複数の置換基で置換（「置換アリール」）される。特定の実施形態では、アリール基は非置換Ｃ6-14アリールである。特定の実施態様では、アリール基は、置換Ｃ6-14アリールである。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、環炭素原子および芳香環系に提供される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または多環式４ｎ＋２芳香環系（たとえば、環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。一つまたは複数の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、結合価が許す限り、炭素または窒素原子であってもよい。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に一つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が一つまたは複数のアリール基と縮合している環系を含み、ここで結合点はアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにあり、そのような場合、環員の数は縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員の数を指定する。一つの環がヘテロ原子（たとえば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）を含まない多環式ヘテロアリール基は、結合点がいずれかの環、つまりヘテロ原子を有する環（たとえば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（たとえば、５−インドリル）であってもよい。２つまたは３つの環が独立してヘテロ原子を含む多環式ヘテロアリール基（たとえば、フロピロリル、チエノピロリルなど）も含む。
【００３５】
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１４員芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基の各例は独立して任意に置換され、すなわち、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または一つまたは複数の置換基で置換（「置換ヘテロアリール」）される。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３６】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含むが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基は、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基は、テトラゾリルを含むが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基は、ピリジルを含むが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基は、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニルを含むが、これらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基は、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含むが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロアリール基は、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、およびチエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）を含むが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含むが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「不飽和」または「部分的に不飽和」は、少なくとも一つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和の」環系は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することがさらに意図するが、芳香族基（たとえば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図しない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含まない、すなわちすべての単結合を含む基を指す。
【００３８】
本明細書に記載の原子、部分、または基は、別段の定めがない限り、原子価が許す限り、非置換であっても置換されていてもよい。用語「任意に置換された」は、置換または非置換を指す。
【００３９】
別段の定めがない限り、基は任意に置換される。用語「任意に置換された」は、置換されているかまたは置換されていないことを指す。特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は任意に置換される（たとえば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、または「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が前にあってもなくても、基（たとえば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも一つの水素が、許容される置換基、たとえば、置換により安定な化合物、たとえば、転位、環化、脱離、または他の反応等によって自発的に変換を受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「置換」基は、基の一つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の複数の位置が置換されている場合、置換基は各位置で同一または異なる。用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容される置換基、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を含むと考えられる。本開示は、安定な化合物に到達するために、あらゆるそのような組み合わせを企図している。この開示の目的のために、ヘテロ原子、たとえば窒素は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載される任意の好適な置換基を有してもよい。特定の実施形態では、置換基は炭素原子置換基である。特定の実施形態では、置換基は窒素原子置換基である。特定の実施形態では、置換基は酸素原子置換基である。特定の実施形態では、置換基は硫黄原子置換基である。
【００４０】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲaa、−ＯＮ（Ｒbb）2、−Ｎ（Ｒbb）2、−Ｎ（Ｒbb）3+Ｘ-、−Ｎ（ＯＲcc）Ｒbb、−ＳＨ、−ＳＲaa、−ＳＳＲcc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲcc）2、−ＣＯ2Ｒaa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＯＣＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−ＮＲbbＣ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＮＲbbＣＯ2Ｒaa、−ＮＲbbＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）ＯＲaa、−ＯＣ（＝ＮＲbb）Ｒaa、−ＯＣ（＝ＮＲbb）ＯＲaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−ＯＣ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−ＮＲbbＣ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbbＳＯ2Ｒaa、−ＮＲbbＳＯ2Ｒaa、−ＳＯ2Ｎ（Ｒbb）2、−ＳＯ2Ｒaa、−ＳＯ2ＯＲaa、−ＯＳＯ2Ｒaa、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒaa、−Ｓｉ（Ｒaa）3、−ＯＳｉ（Ｒaa）3  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲaa、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲaa、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲaa、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲaa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲaa、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲaa、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒaa、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒbb）2）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒbb）2）2、−ＮＲbbＰ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−ＮＲbbＰ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−ＮＲbbＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒbb）2）2、−Ｐ（Ｒcc）2、−Ｐ（ＯＲcc）2、−Ｐ（Ｒcc）3+Ｘ-、−Ｐ（ＯＲcc）3+Ｘ-、−Ｐ（Ｒcc）4、−Ｐ（ＯＲcc）4、−ＯＰ（Ｒcc）2、−ＯＰ（Ｒcc）3+Ｘ-、−ＯＰ（ＯＲcc）2、−ＯＰ（ＯＲcc）3+Ｘ-、−ＯＰ（Ｒcc）4、−ＯＰ（ＯＲcc）4、−Ｂ（Ｒaa）2、−Ｂ（ＯＲcc）2、−ＢＲaa（ＯＲcc）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6-14アリール、および５〜１４員ヘテロアリール、を含むが、これに限定されない。ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲdd基で独立して置換されている；ここで、Ｘ-は対イオンである、または炭素原子上の２つのジェミナル水素は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒbb）2、＝ＮＮＲbbＣ（＝Ｏ）Ｒaa、＝ＮＮＲbbＣ（＝Ｏ）ＯＲaa、＝ＮＮＲbbＳ（＝Ｏ）2Ｒaa、＝ＮＲbb、または＝ＮＯＲcc基で置換される；
Ｒaaの各例は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6-14アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される、または２つのＲaa基が結合して、３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成する。ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲdd基で独立して置換されている。
Ｒbbの各例は、水素、−ＯＨ、−ＯＲaa、Ｎ（Ｒcc）2、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒcc）2、−ＣＯ2Ｒaa、−ＳＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲcc）ＯＲaa、−Ｃ（＝ＮＲcc）Ｎ（Ｒcc）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒcc）2、−ＳＯ2Ｒcc、−ＳＯ2ＯＲcc、−ＳＯＲaa、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒcc）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲcc、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲcc、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒcc）2）2、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6-14アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される、または２つのＲbb基が結合して、３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成する。ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲdd基で独立して置換されている；ここでＸ-は対イオンである；
Ｒccの各例は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6-14アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される、または２つのＲcc基が結合して、３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成する。ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲdd基で独立して置換されている；
Ｒddの各例は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲee、−ＯＮ（Ｒff）2、−Ｎ（Ｒff）2、Ｎ（Ｒff）3+Ｘ-、−Ｎ（ＯＲee）Ｒff、−ＳＨ、−ＳＲee、−ＳＳＲee、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒee、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒee、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒee、−ＯＣＯ2Ｒee、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒff）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒff）2、−ＮＲffＣ（＝Ｏ）Ｒee、−ＮＲffＣＯ2Ｒee、−ＮＲffＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒff）2、−Ｃ（＝ＮＲff）ＯＲee、−ＯＣ（＝ＮＲff）Ｒee、−ＯＣ（＝ＮＲff）ＯＲee、−Ｃ（＝ＮＲff）Ｎ（Ｒff）2、−ＯＣ（＝ＮＲff）Ｎ（Ｒff）２、−ＮＲffＣ（＝ＮＲff）Ｎ（Ｒff）2、ＮＲffＳＯ2Ｒee、−ＳＯ2Ｎ（Ｒff）2、−ＳＯ2Ｒee、−ＳＯ2ＯＲee、−ＯＳＯ2Ｒee、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒee、−Ｓｉ（Ｒee）3、−ＯＳｉ（Ｒee）3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒff）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲee、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲee、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲee、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲee）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒee）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒee）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲee）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択される。ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲgg基で独立して置換されている。または２つのジェミナルＲdd置換基を結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成できる；ここでＸ-は対イオンである；
Ｒeeの各例は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから独立して選択される。ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲgg基で独立して置換されている；
Ｒffの各例は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択される、または２つのＲff基が結合して、３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成する。ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲgg基で独立して置換されている；および
Ｒggの各例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-アルキル）3+Ｘ-、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル)2+Ｘ-、−ＮＨ2（Ｃ1-6アルキル）+Ｘ-、−ＮＨ3+Ｘ-、−Ｎ（ＯＣ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＳＳ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−ＯＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ1-6アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＯＣ1-6アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯＣ1-6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）3、−ＯＳｉ（Ｃ1-6アルキル）3  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ1-6アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｃ1-6アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ1-6アルキル）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル））2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ1-6アルキル））2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである；または２つのジェミナルＲgg置換基を結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成できる；ここでＸ-は対イオンである。
【００４１】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために正に帯電した基と関連する負に帯電した基である。アニオン性対イオンは、一価（すなわち、１つの形式的な負電荷を含む）であってもよい。アニオン性対イオンはまた、二価または三価等の多価（すなわち、２つ以上の形式的な負電荷を含む）であってもよい。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（たとえば、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-）、ＮＯ3-、ＣｌＯ4-、ＯＨ-、Ｈ2ＰＯ4-、ＨＳＯ4-、スルホン酸イオン（たとえば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸等）、カルボン酸イオン（たとえば、酢酸塩、プロパン酸塩、安息香酸塩、グリセリン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩等）、ＢＦ4-、ＰＦ4-、ＰＦ6-、ＡｓＦ6-、ＳｂＦ6-、Ｂ［３，５−（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］4］-、ＢＰｈ4-、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ3）3）4-、およびカルボランアニオン（たとえば、ＣＢ11Ｈ12-、または（ＨＣＢ11Ｍｅ5Ｂｒ6）-）を含む。多価でありうる例示的な対イオンは、ＣＯ32-、ＨＰＯ42-、ＰＯ43-、Ｂ4Ｏ72-、ＳＯ42-、Ｓ2Ｏ32-、カルボン酸アニオン（たとえば、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、およびカルボランを含む。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４３】
「アシル」は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）ＯＲaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbbＳＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲaa、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲaaからなる群から選択される。ここでＲaaおよびＲbbは、本明細書で定義されるとおりである。
【００４４】
窒素原子は、原子価が許す限り置換または非置換であってもよく、一級、二級、三級、および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲaa、−Ｎ（Ｒcc）2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒcc）2、−ＣＯ2Ｒaa、−ＳＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）ＯＲaa、−Ｃ（＝ＮＲcc）Ｎ（Ｒcc）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒcc）2、−ＳＯ2Ｒcc、−ＳＯ2ＯＲcc、−ＳＯＲaa、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒcc）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲcc、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲcc、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒcc）2）2、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6-14アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。または窒素原子に結合した２つのＲcc基が結合して、３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成する。ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲdd基で独立して置換されており、ここでＲaa、Ｒbb、Ｒcc、およびＲddは、上で定義されたとおりである。
【００４５】
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲaa、Ｎ（Ｒcc）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒcc）2、−ＣＯ2Ｒaa、−ＳＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲcc）Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲcc）ＯＲaa、−Ｃ（＝ＮＲcc）Ｎ（Ｒcc）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒcc）2、−ＳＯ2Ｒcc、−ＳＯ2ＯＲcc、−ＳＯＲaa、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒcc）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲcc、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲcc、Ｃ1-10アルキル（たとえば、アラルキル）、Ｃ1-10ペルハロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6-14アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されない。ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲdd基で独立して置換されており、ここでＲaa、Ｒbb、Ｒcc、およびＲddは、上で定義されたとおりである。窒素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。
【００４６】
たとえば、アミド基（たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa）等の窒素保護基は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド（ｏ−ｎｉｔｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド（ｏ−ｎｉｔｒｏｃｉｎｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
カルバメート基（たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaa）等の窒素保護基は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキキシアミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート（ｐ−ｎｉｔｏｂｅｎｚｙｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカーバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート（５−ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
スルホンアミド基（たとえば、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒaa）等の窒素保護基は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’、８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
例示的な酸素原子置換基は、−Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＣＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）ＯＲaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＳＯ2Ｒaa、−Ｓｉ（Ｒaa）3、-Ｐ（Ｒcc）2、−Ｐ（Ｒcc）3+Ｘ−、−Ｐ（ＯＲcc）2、−Ｐ（ＯＲcc）3+Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒbb）2）2を含むが、これらに限定されない。ここでＸ-、Ｒaa、Ｒbb、およびＲccは、本明細書で定義されたとおりである。特定の実施形態では、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。例示的な酸素保護基は、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’、４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’、４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’、４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’、４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、酢酸塩、クロロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、４−オキソペンタノエート（レブリン酸塩）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、レブリノイルジチオアセタール（ｌｅｖｕｌｉｎｏｙｌｄｉｔｈｉｏａｃｅｔａｌ）、ピバル酸塩、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸塩、４−メトキシクロトン酸塩、安息香酸塩、ｐ−フェニル安息香酸塩、２，４，６−トリメチル安息香酸塩（メシト酸塩）、炭酸アルキルメチル（ａｌｋｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル（ａｌｋｙｌ  ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸アルキル２，２，２−トリクロロエチル（ａｌｋｙｌ  ２，２，２−ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ；Ｔｒｏｃ）、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ；ＴＭＳＥＣ）、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ；ＴＭＳＥＣ）、炭酸２−（フェニルスルホニル）エチル（２−（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ；Ｐｓｅｃ）、炭酸２−（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ−ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ−メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４−ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ−ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ−ベンジル、炭酸４−エトキシ−１−ナフチル、ジチオ炭酸メチル、���−ヨード安息香酸塩、４−アジド酪酸塩、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸塩、２−ホルミルベンゼンスルホン酸塩、２−（メチルチオメトキシ）エチル、２−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸塩、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸塩、α−ナフトエ酸塩、硝酸塩、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバミン酸アルキル、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸アルキル、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ベンジルスルホン酸塩、およびトシレート（Ｔｓ）を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも呼ばれる）である。硫黄保護基は、−Ｒaa、−Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＣＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）ＯＲaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＳＯ2Ｒaa、−Ｓｉ（Ｒaa）3、-Ｐ（Ｒcc）2、−Ｐ（Ｒcc）3、−Ｐ（＝Ｏ）2Ｒaa、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−Ｐ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒbb）2、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲbb）2を含むが、これらに限定されない。ここでＲaa、Ｒbb、およびＲccは、本明細書で定義されたとおりである。硫黄保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「塩」は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
【００５３】
用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。たとえば、ベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）らは、参照により本明細書に組み入れられるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９に、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。
【００５４】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例は、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸、または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸で、または当技術分野で知られている他の方法、たとえばイオン交換を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。好適な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ+（Ｃ1-4アルキル）4-塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン、たとえばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸を用いて形成されるアミンカチオンを含む。
【００５５】
用語「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、または「阻害剤」は、媒体と比較して、細胞における特定の生物学的プロセスの活性を低減、遅延、停止または防止する化学式（Ｉ）の化合物の能力を指す。
【００５６】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、たとえば、小児対象（たとえば、乳幼児、子供、または青年））または成人対象（たとえば、若年成人、中年成人、または老人）を指す。）または非ヒト動物を指す。「患者」は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。
【００５７】
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、または「投与」は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物またはその組成物を、対象に埋入する、吸収する、摂取する、注射する、吸入する、または別の方法で導入することを指す。
【００５８】
用語「治療」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に記載の疾患の反転、緩和、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、治療は、疾患の一つまたは複数の徴候または症状が発症または観察された後に行われてもよい。他の実施形態では、治療は、疾患の徴候または症状がない場合に投与されてもよい。たとえば、症状の発症前に（たとえば、症状の経歴に照らして、および／または病原体への曝露に照らして）、感受性の対象に治療を行って、疾患の発生を遅延または防止することができる。症状が回復した後も、治療を継続して、たとえば、再発を遅延または防止することができる。
【００５９】
用語「疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」、「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」、および「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、互換的に使用される。
【００６０】
本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する（すなわち、疾患を治療する）のに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化学式（Ｉ）の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化学式（Ｉ）の化合物の薬物動態、治療される疾患、投与方法、および対象の年齢および健康状態によって変わりうる。特定の実施形態では、有効量は、治療上有効な量である。特定の実施形態では、有効量は予防上有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、単回用量中の、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物の量である。特定の実施形態では、有効量は、反復用量中の、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物の量の総量である。
【００６１】
本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物の「治療上有効量」は、疾患の治療において治療効果を提供するか、または疾患に関連する一つ以上の症状を遅らせるか、または最小限に抑えるのに十分な量である。化学式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、単独または他の治療法と組み合わせて、疾患の治療において治療効果をもたらす、治療薬の量を意味する。用語「治療上有効量」は、治療全体を改善し、疾患の症状、徴候、または原因を低減または回避し、および／または、別の治療薬の治療効果を増強する量を包含しうる。
【００６２】
本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物の「予防上有効量」は、疾患、またはその疾患に関連する一または複数の症状を予防する、またはその再発を予防するのに十分な量である。化学式（Ｉ）の化合物の予防上有効量は、単独または他の治療法と組み合わせて、疾患の予防において予防効果をもたらす、治療薬の量を意味する。用語「予防上有効量」は、予防全体を改善し、または、別の予防薬の予防効果を増強する量を包含しうる。
【００６３】
神経疾患または精神障害または中枢神経系障害（ＣＮＳ障害）のいずれかを含む、用語「精神神経疾患」は、脳器質障害によって引き起こされる、精神科的症状または症候群のいずれかに関与する障害を意味する。精神神経症状の主な特徴は、様々な精神科的症状の発生、認識機能障害、神経症状、または初期の脳発達症状の可能性を含む。たとえば、精神神経疾患は、統合失調症、精神障害、アルツハイマー病、認知症、前頭側頭認知症、軽度認知障害、良性健忘、閉鎖性頭部外傷、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、チック障害、小児期学習障害、月経前症候群、うつ病、希死念慮および／または自殺行動、双極性障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、慢性痛、摂食障害、嗜癖障害、人格障害、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「統合失調症」は、以下の少なくとも２つを含む精神障害を指す：妄想、幻覚、解体した会話（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚｅｄ  ｓｐｅｅｃｈ）、ひどく混乱した、または緊張性の行動、または陰性症状。患者は、ＤＳＭＩＶ（ＡＰＡ，１９９４年，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （第４版），ワシントンＤ．Ｃ．）またはＤＳＭＶ基準（ＡＰＡ，２０１３年，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （第４版），ワシントンＤ．Ｃ．）を使用して統合失調症と診断できる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「人格障害」は、行動、認知、および内的経験の不適応パターンが永続することを特徴とし、多くのコンテキストで示され、そして個人の文化によって受け入れられるものから著しく逸脱する精神障害を指す。これらのパターンは早くに発症し、柔軟性がなく、そして重大な苦痛または身体障害と関係している。人格障害は、妄想性人格障害、シゾイドパーソナリティ障害、統合失調症型パーソナリティ障害、反社会性人格障害、境界性パーソナリティ障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、および強迫性人格障害を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「健康食品（ｈｅａｌｔｈ  ｆｏｏｄ）」、または「健康食品（ｈｅａｌｔｈ  ｆｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）」は、基本的な行動機能、多動、不安、うつ、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶および／または認知機能、体重の向上のための、または本明細書に記載の任意の標的疾患の治療を容易にするための、ヒトおよび動物に栄養を与えるために使用される、任意の種類の液体および固体／半固体材料を指す。用語「栄養補助食品組成物」は、食物源由来の構成成分を含み、食品に見出される基本的な栄養価に加えてさらなる健康効果をもたらす組成物を指す。
【００６７】
用語「医療食品（ｍｅｄｉｃａｌ  ｆｏｏｄ）」、または「医療食品（ｍｅｄｉｃａｌ  ｆｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）」は、本明細書に記載されているものなど、標的疾患の特定の食事管理のために医師の監督下で通常使用される食品を含む、経腸的に摂取または投与されるように処方された食品を指す。「医療食品」組成物は、治療の必要がある患者（たとえば、病気に苦しむ、または、特定の食事療法を通して疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）や疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を緩和するための主要な活性剤としての製品の使用を必要とするヒト患者）のために、特別に処方および加工された（自然状態で用いられる、天然由来の食品とは対照的な）、組成物のことを指してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、オープンフィールドにおける移動を研究する例示的な実験計画（ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）を示す図である。
【図２】図２は、実施例１の化合物の投与後のマウスの自発運動を示す図である。
【図３】図３は、オープンフィールドおよびプレパルス抑制を研究する例示的な実験計画（ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）を示す図である。
【図４】図４は、ＭＫ８０１治療マウスにおける運動に対する実施例１の化合物の効果を示す図を含む。
【図５】図５は、ＭＫ８０１治療マウスにおけるプレパルス阻害に対する実施例１の化合物の効果を示す図である。
【図６】図６は、ＭＫ−８０１治療マウスにおける運動に対する化合物５６の効果を示すグラフである。
【図７】図７は、ＭＫ−８０１治療マウスにおけるプレパルス阻害に対する化合物５６の効果を示すグラフである。
【図８】図８は、ＭＫ−８０１治療マウスにおける運動に対する化合物７８の効果を示すグラフである。
【図９】図９は、ＭＫ−８０１治療マウスにおけるプレパルス阻害に対する化合物７８の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
発明の詳細な説明
本開示は、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）を効果的に阻害することができる化学式（Ｉ）の化合物、および神経精神疾患の抑制、治療、および／または低減におけるその使用を提供する。
【００７０】
Ｉ．  化合物および組成物
本開示の一つの態様では、化学式（Ｉ）の化合物：
【００７１】
【化９】
2020537656.tif 000011
【００７２】
またはその薬学的に許容される塩であって、ここで：
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥのそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｏ、Ｓ、または存在しない；
【００７３】
【化１０】
2020537656.tif 000012
【００７４】
は単結合または二重結合である；
Ｘ、Ｙ、Ｚのそれぞれは、独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、Ｈ、または存在しない；
Ｌ1およびＬ2のそれぞれは、独立して、Ｏ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、Ｃ2-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、−（（ＣＨ2）n−Ｗ）−から選択される部分であり、ここでｎ＝０、１、２、３、４、または５である、およびＷはＯもしくはＳ、または存在しない；
およびＬ2が存在しない場合、Ｚは
【化１１】
2020537656.tif 000013
と縮合したアリールまたはヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００７５】
化学式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ＤおよびＥは独立して炭素であり、二重結合を介して結合しており、Ａ、Ｂ、およびＣのそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｏ、またはＳである。
【００７６】
一部の実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物の
【００７７】
【化１２】
2020537656.tif 000014
【００７８】
部分は、
【００７９】
【化１３】
2020537656.tif 000015
【００８０】
、
【００８１】
【化１４】
2020537656.tif 000016
【００８２】
、または
【００８３】
【化１５】
2020537656.tif 000017
【００８４】
である。一部の実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物の
【００８５】
【化１６】
2020537656.tif 000018
【００８６】
部分は、
【００８７】
【化１７】
2020537656.tif 000019
【００８８】
である。一部の実施形態では，化学式（Ｉ）の化合物の
【００８９】
【化１８】
2020537656.tif 000020
【００９０】
部分は、
【００９１】
【化１９】
2020537656.tif 000021
【００９２】
である。
一部の実施形態では，化学式（Ｉ）の化合物の
【００９３】
【化２０】
2020537656.tif 000022
【００９４】
部分は、
【００９５】
【化２１】
2020537656.tif 000023
【００９６】
である。
【００９７】
化学式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌ1およびＬ2は、独立して、ＣＨ2、Ｃ2-10アルキル、−（（ＣＨ2）n−Ｗ）−から選択され、ここでｎ＝０、１、２、３、４、または５である、およびＷはＯもしくはＳ、または存在しない。一部の実施形態では、Ｌ1は−（ＣＨ2）−、または−（ＣＨ2）2である。一部の実施形態では、Ｌ1は−（ＣＨ2）−である。一部の実施形態では、Ｌ1は−（ＣＨ2）2である。一部の実施形態では、Ｌ2は−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、または−（ＣＨ2）Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｌ2は−（ＣＨ2）−である。一部の実施形態では、Ｌ2は−（ＣＨ2）2−である。一部の実施形態では、Ｌ2は−（ＣＨ2）Ｓ−である。
【００９８】
化学式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌ2は存在しない、およびＺは
【００９９】
【化２２】
2020537656.tif 000024
【０１００】
と縮合したアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｌ2は存在しない、およびＺは、化学式：
【０１０１】
【化２３】
2020537656.tif 000025
【０１０２】
の部分を形成するために、
【０１０３】
【化２４】
2020537656.tif 000026
【０１０４】
と縮合した任意に置換されたフェニルである。
【０１０５】
化学式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚのそれぞれは、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、フロピロリル、チエノピロリル、インドリルから独立して選択される、または存在しない。一部の実施形態では、Ｘは任意に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｘは任意にハロゲンにより置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｘはクロロまたはフルオロで任意に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｘは化学式：
【０１０６】
【化２５】
2020537656.tif 000027
【０１０７】
【化２６】
2020537656.tif 000028
【０１０８】
【化２７】
2020537656.tif 000029
【０１０９】
または
【０１１０】
【化２８】
2020537656.tif 000030
【０１１１】
である。一部の実施形態では、Ｘは化学式：
【０１１２】
【化２９】
2020537656.tif 000031
【０１１３】
【化３０】
2020537656.tif 000032
【０１１４】
または
【０１１５】
【化３１】
2020537656.tif 000033
【０１１６】
である。一部の実施形態では、Ｘはナフチルである。一部の実施形態では、Ｘは化学式：
【０１１７】
【化３２】
2020537656.tif 000034
【０１１８】
である。一部の実施形態では、Ｙは
【０１１９】
【化３３】
2020537656.tif 000035
【０１２０】
または
【０１２１】
【化３４】
2020537656.tif 000036
【０１２２】
である。一部の実施形態では、Ｙは
【０１２３】
【化３５】
2020537656.tif 000037
【０１２４】
である。一部の実施形態では、Ｙは
【０１２５】
【化３６】
2020537656.tif 000038
【０１２６】
である。一部の実施形態では、Ｚは任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたナフチルである。一部の実施形態では、Ｚは任意に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｚは任意に置換されたナフチルである。一部の実施形態では、Ｚは非置換ナフチルである。一部の実施形態では、Ｚはハロゲンで任意に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｚはクロロまたはフルオロで任意に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｚは化学式：
【０１２７】
【化３７】
2020537656.tif 000039
【０１２８】
または
【０１２９】
【化３８】
2020537656.tif 000040
【０１３０】
である。一部の実施形態では、Ｚは化学式：
【０１３１】
【化３９】
2020537656.tif 000041
【０１３２】
である。一部の実施形態では、Ｚは化学式：
【０１３３】
【化４０】
2020537656.tif 000042
【０１３４】
である。
【０１３５】
一部の実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は化学式（Ｉ−ａ）：
【０１３６】
【化４１】
2020537656.tif 000043
【０１３７】
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここでＢおよびＦは、独立して、ＣまたはＮである；ＣはＣであって、ＸおよびＺは、独立して、アリールまたはヘテロアリールである；Ｌ1およびＬ2のそれぞれは、独立して、Ｃ1-10の部分である、または存在しない；およびＬ2が存在しない場合、ＺはＢ＝Ｃと縮合したアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＦはＣである。一部の実施形態では、化学式（Ｉ−ａ）の化合物は、化学式：
【０１３８】
【化４２】
2020537656.tif 000044
【０１３９】
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４０】
一部の実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は化学式（Ｉ−ｂ）：
【０１４１】
【化４３】
2020537656.tif 000045
【０１４２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここでＸおよびＺは、独立して、アリールである；およびＬ1およびＬ2のそれぞれは、独立して、Ｃ1-10の部分である。
【０１４３】
一部の実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は、以下のうちの一つであってもよい：
【０１４４】
【化４４】
2020537656.tif 000046
【０１４５】
一部の実施形態では、実施例１〜２６の化合物のいずれか一つまたは表１の化合物のいずれか一つは、本開示の化合物である。本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物のいずれかを処方して、医薬組成物、栄養補助食品組成物、健康食品、または医療食品を形成することができる。
【０１４６】
一部の実施例では、本明細書に記載される組成物は、医薬組成物であり、これは、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤をさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版 （２０００年）  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｅｄ．  Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、使用される用量および濃度においてレシピエントに無害であり、緩衝液、たとえばリン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（たとえば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、たとえばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；安息香酸塩、ソルビン酸塩、およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、たとえば血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリン；親水性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン；アミノ酸、たとえばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、セリン、アラニン、またはリジン；グルコース、マンノース、またはデキストランを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物；キレート剤、たとえばＥＤＴＡ；糖、たとえばスクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトール；塩を形成する対イオン、たとえばナトリウム；金属錯体（例：Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤、たとえばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでもよい。
【０１４７】
他の例では、本明細書に記載の医薬組成物は、徐放形式で処方してもよい。徐放性製剤の好適な例は、タンニン酸を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス（ｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｍａｔｒｉｘ）を含み、そのマトリックスは成形品、たとえばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（たとえば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタミン酸の共重合体、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体、たとえばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフィア）、スクロース酢酸イソブチル、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１４８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に使用される医薬組成物は、無菌でなければならない。これは、たとえば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。治療用組成物は、一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、たとえば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルに入れられる。
【０１４９】
本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口または直腸投与、または吸入または吹送による投与、または髄腔内（ｊｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）または脳内経路のための単位剤形、たとえば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤または懸濁剤、または坐剤であってもよい。
【０１５０】
錠剤等の固形組成物を調製するために、主要な有効成分は、医薬担体、たとえば、従来の打錠成分、たとえばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、および他の薬学的希釈剤、たとえば水と混合し、本発明の化合物またはその無毒性の薬学的に許容される塩の均質な混合物を含む、固体予備処方組成物を形成してもよい。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、有効成分が組成物全体に均一に分散されているため、組成物を等しく有効な単位剤形、たとえば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分できることを意味する。次に、この固体予備処方組成物を、本発明の有効成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記のタイプの単位剤形に細分する。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングするか、あるいは配合して、持効性の利点を提供する剤形を提供することができる。たとえば、錠剤または丸剤は、内部投与成分（ｉｎｎｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）および外部投与成分（ｏｕｔｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を含み、後者が前者を包む形態であってもよい。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗するように働き、内部成分を無傷で十二指腸内に移行するか、または放出を遅延することを可能にする腸溶性層によって分離することができる。様々な材料がそのような腸溶性層または腸溶性コーティング剤に使用されうるが、そのような材料は、多くのポリマー酸、およびポリマー酸およびシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料との混合物を含む。
【０１５１】
好適な界面活性剤は、特に、非イオン性薬剤、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタン（たとえば、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０、４０、６０、８０または８５）、および他のソルビタン（たとえば、Ｓｐａｎ（商標）  ２０、４０、６０、８０または８５）を含む。界面活性剤を含む組成物は、好都合には、０．０５〜５％の界面活性剤を含み、０．１〜２．５％であってもよい。必要に応じて、他の成分、たとえばマンニトールまたは他の薬学的に許容される媒体を加えてもよいことが理解されるだろう。
【０１５２】
好適な乳剤は、市販の脂肪乳剤、たとえばＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）、およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製できる。有効成分は、予め混合された乳剤組成物に溶解するか、または油（たとえば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）、ならびにリン脂質（例えば、卵のリン脂質、ダイズのリン脂質またはダイズのレシチン）および水を混合時に形成される乳剤に溶解することができる。乳剤の張度を調整するために、他の成分、たとえばグリセロールまたはグルコースを加えてもよいことが理解されるであろう。好適な乳剤は、典型的には２０％までの、たとえば５〜２０％の油を含むであろう。
【０１５３】
吸入または吹送のための医薬組成物は、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記の好適な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身的作用のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。
【０１５４】
好ましくは無菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物は、ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、または噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に投与してもよい。
【０１５５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、健康食品（ｈｅａｌｔｈ  ｆｏｏｄ）、または健康食品（ｈｅａｌｔｈ  ｆｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）であってもよく、これらは、基本的な行動機能、多動、不安、うつ病、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶および／または認知機能の向上のための、または本明細書に記載の任意の標的疾患（たとえば、本明細書に記載のものを含む、精神神経疾患）の治療を容易にするための、ヒトおよび動物に栄養を与えるために使用される、任意の種類の液体および固体／半固体材料であってもよい。健康食品（ｈｅａｌｔｈ  ｆｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）は、食品製品（たとえば、茶系飲料、ジュース、ソフトドリンク、コーヒー、ミルク、ゼリー、クッキー、シリアル、チョコレート、スナックバー、ハーブ抽出物、乳製品（たとえば、アイスクリーム、およびヨーグルト）、食品／栄養補助食品、または栄養処方物であってもよい。
【０１５６】
本明細書に記載の健康食品（ｈｅａｌｔｈ  ｆｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）は、本明細書に記載されるように、一つまたは複数の利点を製品にもたらす、一つまたは複数の可食担体を含んでもよい。可食担体の例は、デンプン、シクロデキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、およびそれらの水溶液を含む。他の例は、当業者に知られているように、溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（たとえば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｅｌａｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定剤、ゲル剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤、同様の材料、およびそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、本明細書に記載される健康食品は、神経保護食品、たとえば魚油、亜麻油、および／または、安息香酸をさらに含んでもよい。
【０１５７】
いくつかの例では、健康食品は、食物源由来の構成成分を含み、食品に見出される基本的な栄養価に加えてさらなる健康効果をもたらす組成物を指す、栄養補助食品組成物である。本明細書に記載される一つの栄養補助食品組成物は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物、および健康を増進し、および／または化学式（Ｉ）の化合物の安定性および生物活性を高める、追加の成分および栄養補助食品を含む。
【０１５８】
栄養補助食品組成物の作用は、迅速または／および短期的であってもよく、または本明細書に記載されるような長期的な健康目標、たとえば、精神神経疾患を有する、または精神神経疾患のリスクがある、ヒト対象において、たとえば、基本的な行動機能、多動、不安、うつ、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶および／または認知機能の向上を達成するのに役立ちうる。栄養組成物は、食用材料に、たとえば、栄養補助食品、または製剤処方として含まれてもよい。栄養補助食品として、追加の栄養素、たとえば、ビタミン、ミネラル、またはアミノ酸が含まれてもよい。組成物はまた、飲料、または食品製品、たとえば茶、ソフトドリンク、ジュース、ミルク、コーヒー、クッキー、シリアル、チョコレート、およびスナックバーであってもよい。所望であれば、ソルビトール、マルチトール、水素化グルコースシロップおよび水素化デンプン加水分解物、高フルクトースコーンシロップ、サトウキビ糖、ビート糖、ペクチン、またはスクラロース等の甘味剤を添加することによって組成物を甘くすることができる。
【０１５９】
本明細書で開示される栄養補助食品組成物は、溶液の形態でもよい。たとえば、栄養補助食品組成物は、媒体、たとえば緩衝液、溶媒、希釈剤、不活性担体、油、またはクリームで提供されてもよい。いくつかの例では、製剤は、アルコール等の非水性共溶媒を任意に含む水溶液中に存在する。栄養補助食品組成物はまた、粉剤、ペースト剤、ゼリー剤、カプセル剤、または錠剤の形態でもよい。ラクトース、およびコーンスターチは、カプセル剤の希釈剤として、および錠剤の担体として一般的に使用される。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムは、典型的には錠剤を形成するために添加される。
【０１６０】
健康食品は、適切な投与経路、例えば経口投与用に処方されてもよい。経口投与の場合、組成物は、許容される賦形剤、たとえば結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された錠剤、またはカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法でコーティングしてもよい。バー、および他のチュアブル製剤もまた含まれる。
【０１６１】
いくつかの例では、健康食品は、液状であってもよく、一つまたは複数の可食担体は、溶媒または分散媒であってもよく、エタノール、多価アルコール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、脂質（たとえば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。良好な流動性は、たとえば、コーティング剤、たとえばレシチンの使用によって；担体、たとえば液体多価アルコールまたは脂質における、分散による必要粒径の維持によって；界面活性剤、たとえば、例として、ヒドロキシプロピルセルロースの使用によって；またはそれらの組み合わせによって、維持されてもよい。多くの場合、等張剤、たとえば、例として糖類、塩化ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含むことが望ましい。
【０１６２】
経口投与のための液体製剤は、たとえば、液剤、シロップ剤、または懸濁剤、の形態を取ってもよく、あるいは使用前に水または他の好適な媒体で構成するための乾燥製品として提示されてもよい。一つの実施形態では、液体製剤は、フルーツジュースと一緒に投与するために製剤化されてもよい。そのような液体製剤は、薬学的に許容される添加剤、たとえば懸濁剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用油脂）；乳化剤（たとえば、レシチン、またはアラビアゴム）、非水性媒体（たとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分別植物油）；および保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、安息香酸塩、またはソルビン酸塩）を用いて、従来の手段によって調製してもよい。
【０１６３】
特定の実施形態では、組成物は、医療食品である。医療食品は、経腸的に摂取され、または投与されるために処方された食品であってもよい。そのような食品は、通常、標的疾患、たとえば、本明細書に記載されているもの、の特定の食事管理のために医師の監督下で使用される。場合によっては、そのような医療食品組成物は、治療の必要がある患者（たとえば、病気に苦しむ、または特効がある食事管理を介して疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）または疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を軽減するための主要な活性剤として製品の使用を必要とする、ヒト患者）のために、特別に処方され、そして加工される（自然な状態で用いられる、天然由来の食料とは対照的に）。いくつかの例では、本明細書に記載の医療食品組成物は、症状を管理するため、または疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）もしくは疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）のリスクを低減するために全般的な食事の一部として医師によって単純に推奨されるものの一つではない。
【０１６４】
化学式（Ｉ）の化合物、および少なくとも一つの担体（たとえば、本明細書に記載のもの）を含む、本明細書に記載の任意の医療食品組成物は、以下で詳しく述べるように、溶液；粉末、バー、ウエハース、適切な液体中のまたは好適な乳剤中の懸濁液の形態であってもよい。少なくとも一つの担体は、天然由来または合成（非天然由来）のいずれであってもよく、組成物中の化学式（Ｉ）の化合物に対し、一つまたは複数の利点、たとえば、安定性、生体利用効率、および／または、生物活性をもたらす。本明細書に記載の任意の担体は、医療食品組成物を作るのに利用されうる。一部の実施形態では、医療食品組成物は、天然香料、人工香料、主要微量および超微量ミネラル、ミネラル、ビタミン、オートムギ、ナッツ、スパイス、ミルク、卵、食塩、小麦粉、レシチン、キサンタンガムおよび／または甘味剤を含むが、これらに限定されない群から選択される、一つまたは複数の追加の成分を含んでもよい。医療食品組成物は好適な容器に設置されてもよく、それは、本明細書に記載されるもののような、少なくとも一つの追加の治療薬をさらに含んでもよい。
【０１６５】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態では、有効量は、治療上有効量（たとえば、それを必要とする対象における精神神経疾患の治療および／またはリスクを低減するのに有効な量）である。特定の実施形態では、精神神経疾患は神経障害、たとえばアルツハイマー病である。特定の実施形態では、精神神経疾患は統合失調症である。特定の実施形態では、有効量は、予防上有効量（たとえば、それを必要とする対象においてＤＡＡＯを阻害するのに有効な量、またはそれを必要とする対象において精神神経疾患の治療またはリスクを低減するのに有効な量）である。
【０１６６】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような準備方法は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物（すなわち、「有効成分」）を担体または賦形剤、および／または一つ以上の他の副成分と会合させること、次いで、必要および／または望ましい場合、製品を所望の単回または反復投与単位に成形および／または包装することを含む。
【０１６７】
医薬組成物は、単回単位用量（ｓｉｎｇｌｅ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売することができる。「単位用量」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与される有効成分の投与量、および／またはそのような投与量の都合のよい割合、たとえばそのような投与量の半分または３分の１に等しい。
【０１６８】
本明細書に記載の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または任意の追加成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、および／または疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に応じて、さらには組成物を投与する経路に応じて変わりうる。組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含みうる。
【０１６９】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、および／または油を含む。賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤も組成物中に存在してもよい。
【０１７０】
経口投与および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、たとえば、例として、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（たとえば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、アジュバント、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含んでもよい。非経口投与の特定の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートを、可溶化剤、たとえばクレモホール（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物と混合する。
【０１７１】
注射可能な調製物、たとえば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な調製物は、たとえば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤、懸濁剤、または乳剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張食塩液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌の（ｂｌａｎｄ）固定油を使用することができる。さらに、注射剤の調製には脂肪酸、たとえばオレイン酸を使用する。
【０１７２】
注射可能な製剤は、たとえば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１７３】
薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが、多くの場合望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶性物質の液体懸濁液を使用することによって達成できる。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、同様に結晶サイズおよび結晶形に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性媒体に溶解または懸濁することによって達成されうる。
【０１７４】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。そのような固体剤形では、有効成分は、少なくとも一つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または（ａ）充填剤または増量剤、たとえば（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム、（ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、たとえばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、たとえばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土、および（ｉ）滑沢剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０１７５】
類似の種の固体組成物は、賦形剤、たとえばラクトースまたは乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティング、およびシェル（ｓｈｅｌｌ）、たとえば、腸溶コーティングおよび薬理学の分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは乳白剤を任意に含んでもよく、それらは有効成分（一つまたは複数）のみを、または選択的に、消化管の特定の部分において、任意に遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる封入組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。類似の種の固体組成物は、賦形剤、たとえばラクトースまたは乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
【０１７６】
有効成分は、上記のように一つまたは複数の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティング、およびシェル（ｓｈｅｌｌ）、たとえば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、有効成分は、少なくとも一つの不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトース、またはデンプンと混合してもよい。そのような剤形は、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば打錠滑沢剤、および他の打錠助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。それらは乳白剤を任意に含んでもよく、それらは有効成分（一つまたは複数）のみを、または選択的に、消化管の特定の部分において、任意に遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる封入組成物の例は、高分子物質およびワックスを含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を主に対象としているが、そのような組成物は一般にあらゆる種類の動物への投与に好適である。組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は十分に理解されており、そして当業者の獣医薬理学者は通常の実験でそのような改変を設計、および／または実施できる。
【０１７８】
本明細書で提供される化学式（Ｉ）の化合物は、通常は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位剤形で処方される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の１日の総使用量は、医師によって、正しい医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるだろう。任意の特定の対象または生物に対する、具体的な治療上有効な用量レベルは、治療される疾患および障害の重症度；用いられる特定の有効成分の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事；用いられる特定の有効成分の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；用いられる特定の有効成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物；および、医学の分野で周知の要因のようなものを含む、様々な要因に依存するだろう。
【０１７９】
ＩＩ．  治療方法
本発明の別の態様は、有効量の前述の化学式（Ｉ）の化合物、またはそれを含む組成物を必要とする対象に投与することを含む、対象におけるＤＡＡＯ活性の阻害、および／または精神神経疾患の治療、または精神神経疾患のリスクの低減の方法を提供することである。
【０１８０】
本明細書に記載される化学式（Ｉ）の化合物は、対象におけるＤＡＡＯ活性の阻害、および／または対象（たとえば、精神神経疾患を有する、または有すると疑われる、ヒト患者）における精神神経疾患の治療、または精神神経疾患のリスクの低減において有用である。一部の実施形態では、精神神経疾患は、統合失調症、精神障害、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、認知症、軽度認知障害、良性健忘、閉鎖性頭部外傷、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、チック障害、小児期学習障害、月経前症候群、うつ病、希死念慮および／または自殺行動、双極性障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、慢性痛、摂食障害、嗜癖障害、人格障害、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症を含む。
【０１８１】
本明細書で提供される化学式（Ｉ）の化合物、またはそれを含む組成物は、経腸（たとえば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、皮下、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、および／または、点滴による）を含む任意の経路によって投与されてもよい。特に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（たとえば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局所投与、および／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、作用薬の性質（たとえば、消化管環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（たとえば、対象が経口投与に耐えられるか）を含む、様々な要因に左右される。
【０１８２】
有効量を達成するのに必要とされる化学式（Ｉ）の化合物の正確な量は、たとえば、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化学式（Ｉ）の化合物の同一性、投与方法等に応じて、対象ごとに異なるであろう。有効量は、単回用量（たとえば、単回経口用量）、または反復用量（たとえば、反復経口用量）に含まれてもよい。特定の実施形態では、反復用量が対象に投与される、または生物試料、組織、または細胞に適用される場合、任意の２回分の反復用量は、異なる、または実質的に同一の量の、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、反復用量を対象に投与する、または生物試料、組織、または細胞に適用する場合、対象に反復用量を投与する、または組織もしくは細胞に反復用量を適用する頻度は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１か月に１回、または２か月に１回である。特定の実施形態では、対象に反復用量を投与する、または組織もしくは細胞に反復用量を適用する頻度は、１日に１回である。特定の実施形態では、対象に反復用量を投与する、または組織もしくは細胞に反復用量を適用する頻度は、１日に２回である。特定の実施形態では、反復用量を対象に投与する、または生物試料、組織、または細胞に適用する場合、反復投与の最初の投与と最後の投与の間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、６か月、９か月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、生物試料、組織、または細胞の生存期間である。特定の実施形態では、反復投与の最初の投与と最後の投与の間の期間は、３か月、６か月、または１年である。特定の実施形態では、反復投与の最初の投与と最後の投与の間の期間は、対象、生物試料、組織、または細胞の生存期間である。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量（たとえば、単回用量、または反復用量の任意の量）は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または１ｇ〜１０ｇ（両端を含む）、独立して含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を、３ｍｇ〜１０ｍｇ（両端を含む）、独立して含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を、１０ｍｇ〜３０ｍｇ（両端を含む）、独立して含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を、３０ｍｇ〜１００ｍｇ（両端を含む）、独立して含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を、１００ｍｇ〜３００ｍｇ（両端を含む）、独立して含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を、３００ｍｇ〜１０００ｍｇ（両端を含む）、独立して含む。
【０１８３】
本明細書に記載の用量範囲は、提供された医薬組成物を成人に投与するための指針を提供する。たとえば子供または青年に投与される量は、開業医または当業者によって決定されてもよく、そして成人に投与される量より少なくても同じでもよい。
【０１８４】
ＩＩＩ．  併用療法
本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物は、精神神経疾患の治療、および／またはリスクの低減に有用な、一つまたは複数の追加の医薬品（たとえば、治療用および／または予防用活性剤）と組み合わせて投与されてもよい。追加の医薬品は、それらの活性（たとえば、それを必要とする対象における精神神経疾患の治療、および／またはリスクの低減における活性（たとえば、効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）、および／または効力（ｅｆｆｉｃａｃｙ））を改善する、生物学的利用能を向上する、安全性を向上する、薬剤耐性を低減する、代謝を低減および／または改変する、排泄の阻害をする、および／または対象、生物試料、組織もしくは細胞内の分布を改変する、可能性がある。採用される療法が同一の障害に対して所望の効果を達成しうる、および／またはそれが異なる効果を達成しうることもまた理解されるだろう。特定の実施形態では、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物および追加の医薬品は、化学式（Ｉ）の化合物および追加の医薬品の一方を含むが、両方は含まない治療にはない相乗効果を示す。
【０１８５】
化学式（Ｉ）の化合物は、たとえば、対象における精神神経疾患の治療および／またはリスクの低減における併用療法として有用でありうる一つまたは複数の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に投与されてもよい。一部の例では、化合物および追加の医薬品（一つまたは複数）は、一つの組成物で製剤化される。他の例では、化合物および追加の医薬品（一つまたは複数）は、別々の組成物に製剤化される。
【０１８６】
医薬品は、治療的活性剤を含む。医薬品は、予防的活性剤も含む。医薬品は、有機小分子、たとえば薬剤化合物（たとえば、連邦規制基準（ＣＦＲ）に規定されているように米国食品医薬品局によってヒトまたは動物用に承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、抗体、タンパク質、たとえば抗体に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞、を含む。特定の実施形態では、追加の医薬品は、対象における精神神経疾患の治療および／またはリスクの低減において有用な医薬品である。特定の実施形態では、追加の医薬品は、対象における神経精神障害の治療および／またはリスクの低減のために、規制当局（たとえば、米国ＦＤＡ）によって承認された医薬品である。それぞれの追加の医薬品は、その医薬品について決定された用量および／または日程で投与されてもよい。追加の医薬品はまた、互いに一緒に、および／または本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物と共に単回用量で投与されてもよく、または異なる用量で別々に投与されてもよい。レジメンで使用するための特定の組み合わせは、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物と追加の医薬品（一つまたは複数）との適合性、ならびに／または達成されるべき所望の治療的、および／もしくは予防的効果を考慮に入れるであろう。一般に、組み合わせた追加の医薬品（一つまたは複数）は、それらが別々に利用される量を超えない量で利用されることが期待される。一部の実施形態では、組み合わせて利用される量は、別々に利用される量よりも低いだろう。
【０１８７】
特定の実施形態では、追加の医薬品は、対象における精神神経疾患の治療および／またはリスクの低減のための薬剤、またはそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、精神神経疾患の治療および／またはリスクの低減のための療法と組み合わせて投与することができる。
【０１８８】
特定の実施形態では、追加の医薬品は、対象における精神神経疾患の治療および／またはリスクの低減のための薬剤であり、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定薬、抗不安薬、精神刺激薬、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療薬、またはアルツハイマー病（ＡＤ）の治療薬であってもよい。
【０１８９】
抗精神病薬は、ブチロフェノン、フェノチアジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフロペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、チオキサンテン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、イロペリドン、ピマバンセリン、ルラシドン（ｌｕｒａｄｉｓｏｎｅ）、ブレクスピプラゾール、カンナビジオール、ＬＹ２１４００２３、ドロペリドール、ピモジド、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、スルピリド、アカンプロセート、およびテトラベナジンを含むが、これらに限定されない。抗うつ薬は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮＡＳＳＡ）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬、またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を含むが、これらに限定されない。抗うつ薬の例は、フルオキセチン、パロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ボルチオキセチン、レボミルナシプラン、ビラゾドン、セレギリン、ケタミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ミルタザピン、ミアンセリン、レボキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、ネファゾドン、フェネルジン、ラモトリギン（ｌａｍａｔｒｏｇｉｎｅ）、リチウム、トピラマート、ガバペンチン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、マプロチリン、ブロファロミン、ゲピロン、モクロベミド、イソニアジド、およびイプロニアジドを含むが、これらに限定されない。
【０１９０】
精神刺激薬、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療薬は、メチルフェニデート、デキストロトレオメチルフェニデート（ｄｅｘｔｒｏ−ｔｈｒｅｏ−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、イソプロピルフェニデート、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、ぺモリン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、クロルフェンテルミン、ピプラドロール（ｐｉｐｒａｄｏｌ）、ｐ−ヒドロキシモルフェドリン（ｐ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｏｒｐｈｅｄｒｉｎｅ）、フェンフルラミン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノプロパン、ブプロピオン、スタチン、モダフィニル、アレコリン、デクスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミンメシル酸塩、混合アンフェタミン塩（ｍｉｘｅｄ  ｓａｌｔｓ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）アトモキセチン、クロニジン塩酸塩、グアンファシン塩酸塩、およびアレコリンを含むが、これらに限定されない。
【０１９１】
気分安定薬は、リチウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラマート、ゾルピデム、カルバマゼピン、およびバルプロ酸を含むが、これらに限定されない。
【０１９２】
抗不安薬は、ジアゼパム、アルプラゾラム、トリアゾラム、インディプロン、ザレプロン、ブロマゼパム、オキサゼパム、ブスピロン、ヒドロキシジン、メクロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アルサーオキシロン（ａｌｓｅｒｏｘｌｏｎ）、アムフェニドン、アザサイクロノール、ブロムイソバルム、クロラゼプ酸（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、Ｎ−カルバモイルアスパラギン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  Ｎ−ｃａｒｂｏａｍｏｙｌａｓｐａｒｔａｔｅ）、カプトジアミン、カプリド、カルブクロラル（ｃａｒｂｃｌｏｒａｌ）、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒａｏｎｅ）、イプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン、メチプリロン（ｍｅｔｈｐｒｙｌｏｎ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、タンドスピロン、トラゾドン（ｔｒａｚａｄｏｎｅ）、ゾピクロン、ゾルピデムを含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
アルツハイマー病（ＡＤ）の治療薬は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、セルホテル（ｓｅｌｆｏｔｅｌ）、ミダホテル（ｍｉｄａｆｏｔｅｌ）、タクリン、セレギリン、およびビタミンＥを含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
ＩＶ．  治療キット
また、本開示には、本明細書に記載の標的障害のいずれかの治療における使用のためのキットを包含する。本明細書で提供されるキットは、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはそれを含む組成物を含んでもよい。必要に応じて、キットは、本明細書に記載される一つまたは複数の追加の医薬品をさらに含んでもよい。
【０１９５】
本明細書に記載のキットのいずれかは、本明細書に記載の有効成分を中に入れられる一つまたは複数の容器（たとえば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。一部の実施形態では、いくつかの実施形態では、提供されるキットは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および任意に追加の医薬品を希釈または懸濁するための医薬品賦形剤を含む追加の容器を、任意にさらに含んでもよい。一部の実施形態では、一つまたは複数の容器で提供される、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を組み合わせて、一つの単位剤形を形成する。
【０１９６】
特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、キットに含まれる化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物の使用のための説明書をさらに含む。本明細書に記載のキットはまた、規制当局、たとえば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって要求される情報を含んでもよい。特定の実施形態では、キットに含まれる情報は、処方情報である。特定の実施形態では、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における精神神経疾患の治療および／またはそのリスクの低減を提供する。本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の一つまたは複数の追加の医薬品を別々の組成物として含んでもよい。
【０１９７】
さらに詳述しなくとも、当業者であれば、上記の説明に基づいて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の実施形態は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなることがあっても本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書で引用された全ての刊行物は、本明細書で参照される目的または主題のために参照により組み込まれる。
【実施例】
【０１９８】
使用したすべての化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  ＡｌｄｒｉｃｈやＡｌｆａ  Ａｅｓａｒなどの販売会社から購入した。実験で使用したＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるＭＫ８０１は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）から購入した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊオスマウスは、国立台湾大学医学部の実験動物センターから購入した。ＳｙｎｅｕＲｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｔａｉｗａｎ）Ｃｏｒｐ．の動物室のポリスルホン換気ケージ（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＡＲ、米国）で自由に利用できる餌と水で、マウスをグループ収容（ケージあたり３〜５マウス）した。Ｂｒｕｋｅｒ  ３００  ＭＨｚまたはＢＲＵＫＥＲ  ４００  ＭＨｚ分光計で1ＨＮＭＲスペクトルを記録し、化学シフトは内部基準としてトリメチルシランを使用してδ（ｐｐｍ）値で表された）。質量スペクトルは島津ＬＣＭＳ−２０２０四重極ＬＣ／ＭＳで記録した。
【０１９９】
実施例１：６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１）の合成
【０２００】
【化４５】
2020537656.tif 000047
【０２０１】
６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１）
室温（ＲＴ）でのジクロロメタン（１８  ｍＬ）中のピロール−２−カルボン酸（３．０  ｇ、２７．１  ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（８．５  ｍＬ、９９．０  ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２〜３時間後、ジクロロメタンおよび塩化オキサリルを減圧下で除去した。残留物にベンゼンを加え、減圧下で除去した。ジクロロメタン（２０  ｍＬ）を残留物に加え、得られた溶液を、０℃で２時間、ピリジン（２０  ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．８  ｇ、４０．５  ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。減圧下での蒸発によりジクロロメタンを除去し、残留物を等量の水で希釈した。沈殿物を濾別し、濾液を１  Ｌの水に注ぎ、次に４℃で一晩維持した。固体を吸引濾過し、エタノールで洗浄した。真空乾燥後、６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１）をオフホワイトの固体（２．２  ｇ、３４．５％）として得た。これは1Ｈ  ＮＭＲで確認された。（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １２．１４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）,  ４．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ２３６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
実施例２：６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５）の合成
【０２０３】
【化４６】
2020537656.tif 000048
【０２０４】
４−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２）
ジクロロメタン（５００  ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゼンアセチル（５４．０  ｇ、３００．０  ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（３８．０  ｇ、２８０．０  ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ2下で加えた。次に、ピロール−２−カルボン酸エチル（２０．０  ｇ、１４０．０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００  ｍＬ）溶液を０℃で混合物に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。石油エーテル中の０〜３０％の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２）を褐色固体（２３．０  ｇ、５５％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、  ｍ／ｚ  ＝  ２９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０５】
４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（３）
トリフルオロ酢酸（２００  ｍＬ）中の４−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２、２３．０  ｇ、７８．８  ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（４０  ｍＬ、２４４．３  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で蒸発させた。石油エーテル中の０〜３０％の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（３）を紫色固体（１２  ｇ、５５％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、  ｍ／ｚ  ＝  ２７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０６】
４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４）
テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）中の、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（３、２．０  ｇ、８．３  ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０  ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．０  ｇ、４１．５  ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ値を５〜６に調整した。混合物を濾過し、固体を収集し、乾燥させて、４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４）をオフホワイトの固体（０．９１ｇ、４８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７３  （ｓ  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）中の４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４、０．５  ｇ、２．０  ｍｍｏｌ）撹拌溶液（ｓｔｉｒｒｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３  ｇ、２．０  ｍｍｏｌ）、１−エチル−２−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４  ｇ、２．０  ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×３０  ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを白色固体（０．４  ｇ、５３％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １１．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０８】
実施例３：６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（９）の合成
【０２０９】
【化４７】
2020537656.tif 000049
【０２１０】
（Ｚ）−２−アジド−３（フラン−２−イル）アクリル酸エチル（６）
エタノール（２００  ｍＬ）の撹拌溶液に、氷浴下でナトリウム（８．３  ｇ、３６０．９  ｍｍｏｌ）を加え、次に２−アジド酢酸エチル（４４．８  ｇ、３４７．０  ｍｍｏｌ）およびフラン−２−カルバルデヒド（２８．８  ｇ、２９９．７  ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０  ｍＬ）を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００  ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。次に、有機層を飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｚ）−２−アジド−３（フラン−２−イル）アクリレート（６）を黄色油（１０．０  ｇ、１６％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．５４−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２１１】
４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（７）
キシレン（１００  ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−２−アジド−３（フラン−２−イル）アクリレート（６、１０．０  ｇ、４８．３  ｍｍｏｌ）溶液を３時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（７）を黄色固体（７．２  ｇ、８３％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １１．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１２】
４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（８）
メタノール（２０  ｍＬ）中の４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（７、１．８  ｇ、  １０．１  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０  ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．２  ｇ、３０．０  ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１に調整した。混合物を濾過した。固体を収集し、アセテート／石油（１：４）による再結晶化により精製して、Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（８）を褐色固体（１．６  ｇ、１００％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １２．３６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）中の４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（８、０．３  ｇ、２．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３  ｇ、２．２  ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４  ｇ、２．０  ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３  ｇ、２．０  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌してから、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（５：９５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（９）を白色固体（０．２  ｇ、２８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１４】
実施例４：６−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４）の合成
【０２１５】
【化４８】
2020537656.tif 000050
【０２１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００  ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（９０．０  ｇ、６３０．０  ｍｍｏｌ）、塩化４−メトキシベンジル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｚｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；１１０．０  ｇ、７００．０  ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３２．０  ｇ、１０００．０  ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２：８）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０）を黄色固体（１３０．０  ｇ、７８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１７】
２−（ブロモメチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１１）
ジクロロメタン（５００  ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０、３０．０  ｇ、１１０．０  ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２６．０  ｍＬ。１７０．０  ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５１．０  ｇ、１７０．０  ｍｍｏｌ）、およびテトラブロモメタン（５７．０  ｇ、１７０．０  ｍｍｏｌ）、およびテトラブロモメタン（５７．０  ｇ、１７０．０  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（ブロモメチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１１）を黄色固体（２０．０  ｇ、５４％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１８】
２−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００  ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１１、１９．５  ｇ、６０．０  ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンチオール（１１．０  ｇ、７６．０  ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１２．０  ｇ、８０．０  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１２）を黄色固体（２０．０  ｇ、８４％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ、４００  ＭＨｚ）  δ  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９３−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７９  （ｍ，  ５Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
２−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１３）
ジクロロメタン（５０  ｍＬ）中の２−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１２、１．３  ｇ、３．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０  ｍＬ、６６．０  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、２−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１３）をオフホワイトの固体（０．１３  ｇ、１６％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２８（ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
６−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）中の２−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１３、２８０．０  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４、２００．０  ｍｇ、０．８  ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１５３．０  ｍｇ、０．８  ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８．０  ｍｇ、０．８  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌してから、酢酸エチル（３０  ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（３：７）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４）を白色固体（１５０．０  ｍｇ、３７％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １１．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
実施例５：６−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１５）の合成
【０２２２】
【化４９】
2020537656.tif 000051
【０２２３】
６−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１５）
ジクロロメタン（５０  ｍＬ）中の２−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１３、４５０．０  ｍｇ、１．７  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（８、３６０．０  ｍｇ、２．４  ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４５０．０  ｍｇ、２．４  ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（３２０．０  ｍｇ、２．４  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水および飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（（（４−クロロフェニル）チオ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１５）をオフホワイトの固体（１５９．１  ｍｇ、２４％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １１．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２４】
実施例６：５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）の合成
【０２２５】
【化５０】
2020537656.tif 000052
【０２２６】
５−クロロ−３−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６）
エタノール（３０  ｍＬ）中の４−クロロインドリン−２，３−ジオン（３．６  ｇ、２０．０  ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（２５．０  ｍＬ、２４０．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２０．０  ｍＬ、３０．０  ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物から沈殿した固体を濾過によって収集し、エタノール（３×１０  ｍＬ）でリンスして、５−クロロ−３−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６）を灰色固体（２．６  ｇ、６５％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．５  （ｓ，１Ｈ），  ７．３６−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
５−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７）
ジクロロメタン（５０  ｍＬ）中の５−クロロ−３−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６、２．６  ｇ、１２．４  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（６２．４  ｇ、２４８．０  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、メタノール（２×２０  ｍＬ）でリンスして、５−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７）を灰色固体（１．２  ｇ、５０％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）
５０  ｍＬのジクロロメタン中の４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４、０．４  ｇ、１．７  ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３５  ｇ、１．７  ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７、０．３  ｇ、１．５  ｍｍｏｌ）、および４−ピロリジノピリジン（０．２４  ｇ、０．２  ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）をオフホワイトの固体（０．１５  ｇ、２３％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．１３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７２−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
実施例７：５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１９）の合成
【０２３０】
【化５１】
2020537656.tif 000053
【０２３１】
５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１９）
ジクロロメタン（２０  ｍＬ）中の４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（８）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６  ｇ、３．０  ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７、０．６  ｇ、３．０  ｍｍｏｌ）、および４−ピロリジノピリジン（０．４  ｇ、０．３  ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）でフラッシュクロマトグラム（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ）により精製して、５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１９）を白色固体（０．１３  ｇ、１３％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １２．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９−６．６８  （ｍ，  １Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
実施例８：５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２３）の合成
【０２３３】
【化５２】
2020537656.tif 000054
【０２３４】
４−（２−フェニルアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２０）
ジクロロメタン（４００  ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２０．０  ｇ、１４０．０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でジクロロメタン（２００  ｍＬ）中の塩化アルミニウム（２３．０  ｇ、２８０．０  ｍｍｏｌ）、および２−フェニルアセチルクロリド（４４．０  ｇ、２８０．０  ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌混合物に加えた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００  ｍＬ）を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００  ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。次に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油（１：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−フェニルアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２０）を白色固体（２８．０  ｇ、７６％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２１）
トリフルオロ酢酸（５０  ｍＬ）中の４−（２−フェニルアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２０、１９．０  ｇ、７０．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（７０．０  ｍＬ、４３４．０  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２１）を白色固体（１４．０  ｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２２）
テトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）中の４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２１、１．５  ｇ、６．２  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５  ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．７  ｇ、３１．０  ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液を滴下して酸性（ｐＨ＝５〜６）にした。反応から沈殿した白色固体を濾別し、水で洗浄した。固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２２）をピンク色固体（０．１３  ｇ、１０％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．２１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２３）
ジクロロメタン（１５０  ｍＬ）中の４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２２、１．２  ｇ、５．６  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２  ｇ、５．８  ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７、１．０  ｇ、５．１  ｍｍｏｌ）、および４−ピロリジノピリジン（０．９  ｇ、０．５  ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２３）をオフホワイトの固体（０．１３  ｇ、６％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．９６−６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
実施例９：５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２７）の合成
【０２３９】
【化５３】
2020537656.tif 000055
【０２４０】
２，４−ジオキソ−６−フェニルヘキサン酸メチル（２４）
乾燥メタノール（３００  ｍＬ）中のベンジルアセトン（３０．０  ｇ、２００．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シュウ酸ジメチル（２７．０  ｇ、２３０．０  ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４２．０  ｍＬ、２００．０  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を徐々に室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００  ｍＬ）および飽和食塩水で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジオキソ−６−フェニルヘキサン酸メチル（２４）を黄色固体（１３．０  ｇ、２７％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４１】
３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２５）
エタノール（５６  ｍＬ）中の２，４−ジオキソ−６−フェニルヘキサン酸メチル（２４、１３．０  ｇ、５６．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（５１重量％水溶液）（１０．０  ｍＬ、２１３．９  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油（２：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２５）を黄色油（６．０  ｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６）
テトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）中の３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２５、５．０  ｇ、２０．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０  ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．０  ｇ、１００．０  ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランのほとんどを真空中で蒸発させた。混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２に調整した。混合物を濾過し、固体を収集した。固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６）を白色固体（８３．９  ｍｇ、２％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４３】
５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２７）
ジクロロメタン（２０  ｍＬ）中の３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６、１００．０  ｍｇ、０．５  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１００  ｍｇ、０．５  ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７、８４．０  ｍｇ、０．４  ｍｍｏｌ）、および４−ピロリジノピリジン（７．０  ｍｇ、０．０５  ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２７）を白色固体（１７．０  ｍｇ、１０％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】
実施例１０：５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３２）の合成
【０２４５】
【化５４】
2020537656.tif 000056
【０２４６】
４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（２８）
エタノール（２００  ｍＬ）中の１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（２２．０  ｇ、１３６．６  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１９．０  ｇ、１３７．５  ｍｍｏｌ）、およびペンタン−２，４−ジオン（１４．４  ｇ、１４３．８  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、次に濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（２８）を無色固体（１８．０  ｇ、７２％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．３２−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸メチル（２９）
メタノール（９０  ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．８  ｇ、２０１．３  ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次に４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（２８、２２．０  ｇ、１２０．５  ｍｍｏｌ）、およびシュウ酸ジメチル（１４．２  ｇ、１２０．３  ｍｍｏｌ）を室温で混合物に加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応停止した。混合物を真空中で蒸発させて、ほとんどの溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を石油エーテルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸メチル（２９）を混合物（３．７  ｇ、１１％）として、黄色油として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４８】
３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（３０）
メタノール（６  ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸メチル（２９、５００．０  ｍｇ、１．９  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（５１重量％水溶液）（０．１  ｍＬ、２．１  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。反応が完了した後、混合物を真空中で蒸発させた。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（３０）を混合物（１００．０  ｍｇ、２０％）として、白色固体として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４９】
３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３１）
メタノール（２０  ｍＬ）中の３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（３０、１．１  ｇ、４．２  ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（０．７  ｇ、１６．７  ｍｍｏｌ）、および水（５  ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３１）を白色固体（０．９  ｇ、９０％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）中の３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３１）の溶液に、５−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７、２９２．５  ｍｇ、１５．  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３０９．３  ｍｇ、１．５  ｍｍｏｌ）、および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（２７．７  ｍｇ、０．２  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン（１：９）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３２）を灰色固体（１８．９  ｍｇ、４％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１７−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５１】
実施例１１：５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３９）の合成
【０２５２】
【化５５】
2020537656.tif 000057
【０２５３】
２−（ナフタレン−１−イル）アセチルクロリド（３３）
ジクロロメタン（３００  ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５  ｍＬ）中の２−（ナフタレン−１−イル）酢酸（１８．０  ｇ、９５．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（８．５  ｍＬ、１００．０  ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２−（ナフタレン−１−イル）アセチルクロリド（３３）（２１．０  ｇ、粗製）を黄色油として得た。
【０２５４】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド（３４）
メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（６．０  ｇ、９８．０  ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（２０．０  ｍＬ、１４９．０  ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２００  ｍＬ）の混合物に、ジクロロメタン（５０  ｍＬ）中の２−（ナフタレン−１−イル）アセチルクロリド（３３、１７．０ｇ、８３．０  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド（３４）を黄色油（７．０  ｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
１−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−オン（３５）
テトラヒドロフラン（１５０  ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド（３４、７．０  ｇ、３１．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、６０．０  ｍＬ、１．０  Ｍ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００  ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（２×３００  ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−オン（３５）を黄色油（３．５  ｇ、６１％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
５−（ナフタレン−１−イル）−２，４−ジオキソペンタン酸エチル（３６）
トルエン（１００  ｍＬ）中の１−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−オン（３５、３．０  ｇ、１６．０  ｍｍｏｌ）シュウ酸ジエチル（３．０  ｇ、２０．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５  ｇ、１６．０  ｍｍｏｌ）をＮ2下で０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に一晩室温に温めた。溶媒を除去し、残留物を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ  ２に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（ナフタレン−１−イル）−２，４−ジオキソペンタン酸エチル（３６）を黄色油（１．５  ｇ、３３％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５７】
３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３７）
エタノール（５０  ｍＬ）中のヒドラジン（５１重量％水溶液）（１．０  ｍＬ、２１．４  ｍｍｏｌ）、５−（ナフタレン−１−イル）−２，４−ジオキソペンタン酸エチル（３６、１．５  ｇ、５．３  ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３７）を黄色固体（０．８  ｇ、５７％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５８】
３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３８）
テトラヒドロフラン（３０  ｍｌ）中の３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３７、０．８  ｇ、２．９  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５  ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．４  ｇ、１４．５  ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ  １に酸性化した。沈殿した白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した。固形物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３８）を白色固体（７９．９  ｍｇ、１１％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １３．１１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．１４−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５９】
５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）中の３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３８、５００．０  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７、２７３．０  ｍｇ、１．４  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．９  ｇ、９．０  ｍｍｏｌ）、および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（１１０．０  ｍｇ、０．８  ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３９）を白色固体（３０．０  ｍｇ、５％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６−７．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６１−７．３２  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６０】
実施例１２：５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４７）の合成
【０２６１】
【化５６】
2020537656.tif 000058
【０２６２】
２，３−ジメトキシピリジン（４０）
ナトリウムメトキシド（３００．０  ｍＬ、メタノール中３０％）の撹拌溶液に、２−クロロ−３−メトキシピリジン（５５．０  ｇ、３８３．１  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたフラッシュクロマトグラム（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ）により精製して、２，３−ジメトキシピリジン（４０）を黄色油（４２．０  ｇ、７９％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６３】
５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（４１）
ジクロロメタン（２００  ｍＬ）中の２，３−ジメトキシピリジン（４０、２７．０  ｇ、１９４．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に臭素（９．０  ｍＬ、１７４．６  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で６に調整した。混合物をジクロロメタン（２×３００  ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたフラッシュクロマトグラム（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ）により精製して、５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（４１）を黄色油（２２．０  ｇ、５２％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
５，６−ジメトキシニコチンアルデヒド（４２）
無水テトラヒドロフラン（２００  ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（４１、２１．７  ｇ、９９．５  ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４８．０  ｍＬ、２．５  ｍｏｌ／Ｌ、ヘキサン溶液）をＮ2下で−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．２  ｍＬ）を混合物に−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（飽和）で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたフラッシュクロマトグラム（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ）により精製して、５，６−ジメトキシニコチンアルデヒド（４２）を黄色固体（１３．５  ｇ、８１％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノール（４３）
メタノール（２００  ｍＬ）中の５，６−ジメトキシニコチンアルデヒド（４２、２１．０  ｇ、１２５．６  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（１７．１  ｇ、４５２．０  ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（飽和）で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラム（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ）により精製して、（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノール（４３）を黄色固体（１０．５  ｇ、４９％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
５−（ブロモメチル）−２，３−ジメトキシピリジン（４４）
ジクロロメタン（２００  ｍＬ）中の（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノール（４３、１０．３  ｇ、６０．９  ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２４．０  ｇ、９１．５  ｍｍｏｌ）をＮ2下で０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物にテトラブロモメタン（３０．０  ｇ、９１．３  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたフラッシュクロマトグラム（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ）により精製して、５−（ブロモメチル）−２，３−ジメトキシピリジン（４４）を褐色固体（６．６  ｇ、４７％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６７】
５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２，３−ジメトキシピリジン（４５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）−２，３−ジメトキシピリジン（４４、５４０．０  ｍｇ、２．３  ｍｍｏｌ）、および３，４−ジクロロベンゼン−１−チオール（４９８．４  ｍｇ、２．８  ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（６４６．０  ｍｇ、４．７  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を用いたフラッシュクロマトグラム（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ）により精製して、５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２，３−ジメトキシピリジン（４５）を褐色固体（６４０．０  ｍｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６８】
５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６）
ジクロロメタン（１０  ｍＬ）中の５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２，３−ジメトキシピリジン（４５、３３０．０  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（１０．０  ｍＬ、１．０  Ｍ、ジクロロメタン溶液）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた混合物を真空で蒸発させた。混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６）をピンク色固体（１３２．６  ｍｇ、４４％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １１．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６９】
５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４７）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）中の５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６、３０２．０  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３０９．０  ｍｇ、１．５  ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１６８．０．０  ｍｇ、１．５  ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（３０．０  ｍｇ、０．２  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタン（２×５０  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次に分取ＨＰＬＣで精製して５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４７）を白色固体（３１．７  ｍｇ、８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （１，  １Ｈ），  ７．６４−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７０】
実施例１３：５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４８）の合成
【０２７１】
【化５７】
2020537656.tif 000059
【０２７２】
５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４８）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）中の３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３１、２００．０  ｍｇ、０．８  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９８．０  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）、５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６、２４０．０  ｍｇ、０．８  ｍｍｏｌ）、および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（２４．０  ｍｇ、０．２  ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用したフラッシュクロマトグラム（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ）で精製した後、以下の条件下で分取ＨＰＬＣで精製して（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤカラム  １９×１５０  ｍｍ  ５μｍ  １０  ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５  ｍＬ／分；勾配：７分で５２％Ｂから７７％Ｂ；  ２５４／２２０  ｎｍ；  Ｒt：６．８２分）、５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル３−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４８）を白色固体（６０．０  ｍｇ、１４％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ５３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７３】
実施例１４：５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４９）の合成
【０２７４】
【化５８】
2020537656.tif 000060
【０２７５】
５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）中の５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６、３００．０  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２４８．０  ｍｇ、１．２  ｍｍｏｌ）、３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６、２５０．０  ｍｇ、１．２  ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（３０．０  ｍｇ、０．２  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタン（２×８０  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー、次に以下の条件での分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤカラム、１９×１５０  ｍｍ  ５μｍ  １０  ｎｍ；移動相、水（０．１％ギ酸）およびアセトニトリル（７分で５３％アセトニトリルから７０％まで）で精製し、５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４９）を白色固体（１５２．０  ｍｇ、１８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１７  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
実施例１５：５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５０）
【０２７７】
【化５９】
2020537656.tif 000061
【０２７８】
５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５０）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）中の５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６、４５０．０  ｍｇ、１．５  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３７１．０  ｍｇ、１．８  ｍｍｏｌ）、４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３２３．０  ｍｇ、１．５  ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（４５．０  ｍｇ、０．３  ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタン（２×１００  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次に分取ＨＰＬＣで精製して５−（（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５０）を白色固体（９７．９  ｍｇ、１３％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １１．８９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．１０  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９２−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
実施例１６：６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５６）の合成
【０２８０】
【化６０】
2020537656.tif 000062
【０２８１】
３−クロロベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５１）
１，４−ジオキサン（４００  ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５．０  ｇ、３７５．０  ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンゼン−１，２−ジオール（３６．０  ｇ、３２０．０  ｍｍｏｌ）および３，４，６−トリクロロピリダジン（６０．０  ｇ、３２０．０  ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。得られた溶液を１００℃で１０時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００  ｍＬ）を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００  ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。次に、有機層を飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−クロロベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５１）を白色固体（３２．０  ｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
３−ビニルベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５２）
１，４−ジオキサン（３００  ｍＬ）中の３−クロロベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５１、３０．０  ｇ、１３６．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５．２  ｇ、１６４．０  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０．１  ｇ、２７．６  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８．８  ｇ、２７２．０  ｍｍｏｌ）、および水（６０  ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３時間加熱還流した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００  ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。次に、有機層を飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ビニルベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５２）を白色固体（１８．０  ｇ、６５％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８３】
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロスチリル）ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５３）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００  ｍＬ）中の３−ビニルベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５２、１５．０  ｇ、７４．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（ＩＩ）パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ；０．８１  ｇ、３．６  ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４．５  ｇ、１５．０  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４４．０  ｇ、１４１０．０  ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１７．１  ｇ、９０．０  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００  ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。次に、有機層を飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロスチリル）ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５３）をオフホワイトの固体（９．０  ｇ、４１％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
（Ｅ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３，５−ジフルオロスチリル）ピリダジン（５４）
トルエン（５０  ｍＬ）中のベンジルアルコール（６．０  ｇ、５５．６  ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．４  ｇ、５７．６  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）、およびトルエン（１０  ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロスチリル）ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５３。８．４  ｇ、２６．０  ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に０℃で滴下し、反応混合物を１２０℃に４時間加熱した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００  ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。次に、有機層を飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３，５−ジフルオロスチリル）ピリダジン（５４）を褐色固体（（２．８  ｇ、２５％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８５】
６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５５）
エタノール（２０  ｍＬ）中の（Ｅ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３，５−ジフルオロスチリル）ピリダジン（５４）の溶液に、１０％パラジウム炭を加えた。混合物を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を真空で濃縮して、固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５５）をピンク色固体（６０．０  ｍｇ、２１％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １２．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−６．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９７−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８６】
６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５６）
ジクロロメタン（５０  ｍＬ）中の６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５５、５００．０  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４５０．０  ｍｇ、２．２  ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４、５５０．０  ｍｇ、４．４  ｍｍｏｌ）、４−ピロリジノピリジン（３０．０  ｍｇ、０．２  ｍｍｏｌ）の溶液を約２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５６）を白色固体（４８．７  ｍｇ、５％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ＝１３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７−６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９９−２．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７６−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
実施例１７：６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５７）の合成
【０２８８】
【化６１】
2020537656.tif 000063
【０２８９】
６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５７）
酢酸エチル（１０  ｍＬ）中の６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５５、２５２．０  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％）（１．２  ｍＬ、２．０  ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０  ｍＬ、１２．２  ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１６８．０  ｍｇ、１．５  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（５：９５）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤカラム  １９×１５０  ｍｍ  ５μｍ  １０  ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５  ｍＬ／分；勾配：７分で２７％Ｂから４７％Ｂ；  ２５４／２２０  ｎｍ；  Ｒt：６．８８分）により精製して、６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５７）を白色固体（１０．２  ｍｇ、３％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．２２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３−６．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０５−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
実施例１８：６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６２）の合成
【０２９１】
【化６２】
2020537656.tif 000064
【０２９２】
（ナフタレン−１−イルメチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（５８）
３  ｍｍＨｇ下で、塩化リチウム（５．５  ｇ、１３０．０  ｍｍｏｌ）、および亜鉛（８．３  ｇ、１３０．０  ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃で０．５時間攪拌し、室温に冷却してから、テトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（１．９  ｇ、９．９  ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１時間還流し、室温に再冷却し、クロロトリメチルシラン（１．１  ｇ、９．９  ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌し、１−（ブロモメチル）ナフタレン（１１．０  ｇ、４９．８  ｍｍｏｌ）を添加し、それを１時間撹拌した。濾過後、濾液をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２９３】
３−（ナフタレン−１−イルメチル）ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５９）
最後の工程からの（ナフタレン−１−イルメチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（５８）の混合物に、３−クロロベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５１、２．８  ｇ、１２．５  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．５  ｇ、２．１  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2下で一晩還流した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ナフタレン−１−イルメチル）ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５９）を黄色固体（６３２．０  ｍｇ、１６％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．２４−８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１６−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリダジン（６０）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）およびトルエン（２０  ｍＬ）中の３−（ナフタレン−１−イルメチル）ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（５９、６３２．０  ｍｇ、１．９  ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドよびベンジルアルコール（８３７．０  ｍｇ、７．７  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリダジン（６０）を黄色固体（３２０  ｍｇ、３８％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
４−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６１）
メタノール（１０  ｍＬ）中の３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリダジン（６０、３３０．０  ｍｇ、０．８  ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム炭（１００．０  ｍｇ、０．１  ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ2雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６１）を黄色固体（１５０．０  ｍｇ、７８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６２）
酢酸エチル（１０  ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６１、５００．０  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％）（１．２  ｍＬ、２．０  ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０  ｍＬ、１２．２  ｍｍｏｌ）、および３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６、４２８．０  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤカラム  １９×１５０  ｍｍ  ５μｍ  Ｃ００１３；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５  ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから６７％Ｂ；  ２５４／２２０  ｎｍ）で精製して、６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６２）をオフホワイトの固体（５０．５  ｍｇ、５％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １３．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３１−７．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
実施例１９：６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−（３−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６７）
【０２９８】
【化６３】
2020537656.tif 000065
【０２９９】
４−（３−クロロフェニル）ブタン−２−オン（６３）
エタノール（５００  ｍＬ）中の１−クロロ−３−（クロロメチル）ベンゼン（４９．０  ｇ、３０４．３  ｍｍｏｌ）、ペンタン−２，４−ジオン（３０．６  ｇ、３０４．３  ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４２．３  ｇ、３０４．３  ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却した。混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−クロロフェニル）ブタン−２−オン（６３）を黄色油（２０．０  ｇ、２７％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
６−（３−クロロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸エチル（６４）
エタノール（１５０  ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．６  ｇ、２３２．０  ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（３−クロロフェニル）ブタン−２−オン（６３、１９．６  ｇ、１０７．３  ｍｍｏｌ）、およびシュウ酸ジエチル（１５．７  ｇ、１０７．４  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却した。混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１に調整した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を石油エーテルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（３−クロロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸エチル（６４）を黄色油（１７．９  ｇ、５９％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
３−（３−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（６５）
エタノール（２００  ｍＬ）中の６−（３−クロロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸エチル（６４、１７．２  ｇ、６０．８  ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（５１重量％水溶液）（１３．０  ｍＬ、２１３．１  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、次に真空で蒸発させた。残留物をエタノール／酢酸エチル／石油エーテル（１：１０：１）を用いた再結晶化により精製して、３−（３−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（６５）を白色固体（１５．６  ｇ、９０％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
３−（３−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６６）
メタノール（２０  ｍＬ）中の３−（３−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（６５、１．０  ｇ、３．６  ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３  ｍＬ９中の水酸化ナトリウム（２８８．０  ｍｇ、７．２  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１に調整した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、３−（３−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６６）を白色固体（７００  ｍｇ、７８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １２．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−（３−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６７）
酢酸エチル（１０  ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６１、５００．０  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）に、ピリダジン（１．０  ｍＬ、１２．２  ｍｍｏｌ）、および３−（３−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６６、５００．０  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー、および分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤカラム  １９×１５０  ｍｍ  ５μｍ  Ｃ００１３；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５  ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１０分で４５％Ｂから６５％Ｂ；  ２５４／２２０  ｎｍ）により精製して、６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−（３−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６７）を淡黄色固体（１１４．２  ｍｇ、１２％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １３．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４９−７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０４】
実施例２０：６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７２）の合成
【０３０５】
【化６４】
2020537656.tif 000066
【０３０６】
４−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オン（６８）
エタノール（２００  ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン（３０．０  ｇ、２０７．５  ｍｍｏｌ）、ペンタン−２，４−ジオン（２０．８  ｇ、２０７．８  ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８．８  ｇ、２０８．４  ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（６：９４）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オン（６８）を淡黄色油（２１．０  ｇ、６１％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  １６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０７】
６−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸エチル（６９）
氷冷したエタノール（１００  ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６．６  ｇ、１６４．５  ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次に、４−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オン（６８、２１．０  ｇ、１２６．４  ｍｍｏｌ）、およびシュウ酸ジエチル（１８．５  ｇ、１２６．６  ｍｍｏｌ）の混合物を混合物に同じ温度で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１に調整した。ほとんどの溶媒を真空下で除去した。残留物混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸エチル（６９）を黄色油（２４．３  ｇ、７２％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０８】
３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７０）
エタノール（２００  ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソヘキサン酸エチル（６９、２４．３  ｇ、９１．３  ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（５１重量％水溶液）（１４．０  ｍＬ、２２９．５  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。反応が完了した後、混合物を真空で蒸発させた。残留物をエタノール／酢酸エチル／石油エーテル（１：８：１）を用いた再結晶化により精製して、３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７０）を白色固体（２０．０  ｇ、８４％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７１）
メタノール（５  ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７０、１００．０  ｍｇ、０．４  ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３  ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８３６．０  ｍｇ、２０．９  ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空で蒸発させた。混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を以下の条件の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤカラム  １９×１５０  ｍｍ  ５μｍ  １０  ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５  ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから５５％Ｂ；  ２５４／２２０  ｎｍ；  Ｒt：６．２２分）により精製して、３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７１）を白色固体（４０．０  ｍｇ、４２％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １２．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１０】
６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７２）
酢酸エチル（１０  ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６１、３００．０  ｍｇ、１．２  ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％）（１．０  ｍＬ、１．７  ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８  ｍＬ、９．８  ｍｍｏｌ）、および３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７１、２７８．６  ｍｇ、１．２  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤカラム  １９×１５０  ｍｍ  ５μｍ  Ｃ００１３；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５  ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから６６％Ｂ；  ２５４／２２０  ｎｍ）で精製して、６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７２）をオフホワイトの固体（１１４．２  ｍｇ、１２％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  １３．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ４Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１１】
実施例２１：６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７７）の合成
【０３１２】
【化６５】
2020537656.tif 000067
【０３１３】
５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソペンタン酸エチル（７３）
エタノール（５００  ｍＬ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（１５．６  ｇ、６５０．０  ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次に、１−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オン（５０．０  ｇ、２９６．５  ｍｍｏｌ）、およびシュウ酸ジエチル（４３．５  ｇ、２９７．３  ｍｍｏｌ）の混合物を、混合物に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１に調整した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソペンタン酸エチル（７３）を黄色油（５９．０  ｇ、７４％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７４）
エタノール（２６０  ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソペンタン酸エチル（７３、５９．０  ｇ、２１９．６  ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（５１重量％水溶液）（１１．０  ｍＬ、１８０．３  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間加熱還流した。反応が完了した後、混合物を真空で蒸発させた。残留物をエタノール／酢酸エチル／ＰＥ（１：８：１）を用いた再結晶化により精製して、３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７４）をオフホワイトの固体（３２．０  ｇ、５５％）として得た。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１５】
３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７５）
メタノール（１５０  ｍＬ）中の３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７４、５．０  ｇ、１８．９  ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２  ｇ、１．１  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ2下で室温で４８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７５）を黄色固体（２．２  ｇ、５０％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．３５−７．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１６】
３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７６）
メタノール／水（１０／２  ｍＬ）中の３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７５、５００．０  ｍｇ、２．２  ｍｍｏｌ）の溶液に、得られた混合物を１時間還流した。反応が完了した後、混合物を真空中で蒸発させてほとんどの溶媒を除去した。混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を次の条件の分取ＨＰＬＣで精製して（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤカラム  １９×１５０  ｍｍ  ５μｍ  １０  ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５  ｍＬ／分；勾配：９分で１５％Ｂから３５％Ｂ；  ２５４／２２０  ｎｍ；  Ｒt：８．９分）、３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７６）を白色固体（１３０．０  ｍｇ、３０％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ２０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１７】
６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７７）
酢酸エチル（１０  ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６１、５００．０  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％）（１．５  ｍＬ、２．５  ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８  ｍＬ、９．８  ｍｍｏｌ）、および３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７６、４０４．０  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18  ＯＢＤカラム  １９×１５０  ｍｍ  ５μｍ  Ｃ００１３；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５  ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから６６％Ｂ；  ２５４／２２０  ｎｍ）で精製して、６−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７７）えおオフホワイトの固体（７３．０  ｍｇ、８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １３．６８  （ｓ，  １Ｈ），  １３．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３４−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ、ｍ／ｚ  ＝  ４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１８】
実施例２２：Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定
ｐｋＤＡＡＯ（ブタ腎臓ＤＡＡＯ）活性は、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を生成する基質としてＤ−プロリン（Ｄ−Ｐｒｏｉｎｅ）を使用して測定した。生成されたＨ2Ｏ2はペルオキシダーゼによって酸化され、生成されたフリーラジカルはさらに１，２−フェニレンジアミン（ＯＰＤ）試薬と反応する。反応生成物は４５０  ｎｍに吸収を有した。ＯＤ４５０は、ｐｋＤＡＡＯの活性を示すために測定される。すべての化合物をＤＭＳＯに溶解した。各化合物を３倍または４倍の段階希釈でＤＭＳＯで希釈して、９点の用量反応曲線を作成した。各サンプルを、９６ウェルアッセイマイクロプレートに３反復、１０  μＬ／ウェルで加えた。ポジティブコントロールウェルに１０  μＬのＤＭＳＯを加えた。希釈した化合物をｐｋＤＡＡＯとともに暗所で１０分間インキュベートした後、Ｄ−プロリンと反応させた。最終反応混合物は、ＰＢＳ中の０．０１  Ｕ／ｍＬのｐｋＤＡＡＯ、０．０３％のＯＰＤ、２５  μＵ／ｍＬのＨＲＰ、および４０  ｍＭのＤ−プロリンで構成されていた。次に反応プレートを室温で暗所でインキュベートした。ＯＤ４５０吸光度の読み取り値は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｐｌｕｓリーダーによって０および２０分に検出された。各ウェルの阻害値（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）のパーセンテージは、次の式で計算された：
阻害率=（ＯＤ４５０sample,20min―ＯＤ４５０sample,0min）/（ＯＤ４５０DMSO,20min―ＯＤ４５０DMSO,0min）×１００％
【０３１９】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５の非線形曲線近似モデルを使用して、各化合物のＩＣ50値を計算した。
【０３２０】
ｈＤＡＡＯ（ヒトＤＡＡＯ）活性は、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を生成する基質としてＤ−セリンを使用して測定した。生成されたＨ2Ｏ2はペルオキシダーゼによって酸化され、生成されたフリーラジカルはさらにＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬と反応して蛍光を発する。５９０  ｎｍでの蛍光強度を測定し、ｈＤＡＡＯ活性を示す。すべての化合物をＤＭＳＯに溶解した。各化合物を３倍の段階希釈でＤＭＳＯで希釈して、９点の用量反応曲線を作成した。各サンプルを、９６ウェル黒色プレートに３反復、１  μＬ／ウェルで加えた。ポジティブコントロールウェルに１  μＬのＤＭＳＯを加えた。次に、１．２  ｎｇ／ｍＬのｈＤＡＡＯ、９００  ｎＭのＦＡＤ、０．２  ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＨＲＰ、および１００  μＭのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄを含む４９  μＬのアッセイバッファー（１００  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．５）をマルチチャンネルピペットを用いてプレートの各ウェルに加えた。次に、５０  μＬのアッセイバッファー中の１００  ｍＭ  Ｄ−セリンを加えた。次に反応プレートを室温で暗所でインキュベートした。次の設定を使用して、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ蛍光リーダーによって、蛍光の読み取り値が０分と２０分に検出された：励起フィルター５３０  ｎｍ、発光フィルター５９０  ｎｍ。各ウェルの阻害値（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）のパーセンテージは、次の式で計算された：
阻害率=（蛍光sample,20min―蛍光sample,0min）/（蛍光DMSO,20min―蛍光DMSO,0min）×１００％
【０３２１】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５の非線形曲線近似モデルを使用して、各化合物のＩＣ50値を計算した。
【０３２２】
【表１−１】
2020537656.tif 000068
【表１−２】
2020537656.tif 000069
【０３２３】
一部の化合物のＩＣ50値を表１に示す。当初、最初に試験した化合物は良好な阻害活性を提供しなかった。ＩＣ50値は１００  μＭを超えていた。構造が改変された化合物を試験した後、１  μＭ未満のＩＣ50値が得られた。最良の化合物は、０．５  μＭ未満のＩＣ50値を示した。
【０３２４】
実施例２３：実施例１の化合物の治療効果
マウスの自発運動における実施例１の化合物の効果
ＳｙｎｅｕＲｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｔａｉｗａｎ）Ｃｏｒｐ．の動物室のポリスルホン換気ケージ（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＡＲ、米国）で自由に利用できる餌と水で、マウスをグループ収容（ケージあたり３〜５マウス）した。コロニーは２２±２℃の温度で１２／１２時間の明／暗サイクルで維持され、すべての行動研究は暗サイクル中に行われた。この研究で使用されたすべての動物は成体マウス（少なくとも２．５ヶ月齢）であった。すべての動物処置（ａｎｉｍａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルに従って実行された。
【０３２５】
実施例１の化合物を１００％のＰＥＧ４００に入れ、溶液が透明になるまで音波振とうさせた。適切な量のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を実施例１の化合物／ＰＥＧ４００の透明溶液に加えて、各用量レベルの終濃度に到達させた。成体マウスを無作為に３つの群に割り当てた：媒体対照処理、実施例１の４４６  ｍｇ／ｋｇ処理、および実施例１の８９２  ｍｇ／ｋｇ処理。
【０３２６】
実験の例示的なデザインを図１に示す。媒体または実施例１の化合物の低／高用量のいずれかの経口投与を受けたマウスを直ちにオープンフィールド試験に供し、定義された期間内の自発運動の指標を総移動距離として表した。
【０３２７】
マウスをプレキシグラス製のケージ（３７．５  ｃｍ×２１．５  ｃｍ×１８  ｃｍ）に５０〜６５ルクスの光度で入れ、自発運動をＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎビデオトラッキングシステム（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、オランダ）を使用して１２０分間測定した。各マウスの移動距離を自発運動の指標として測定した。
【０３２８】
図２は、実施例１の化合物の投与後の自発運動を示し、５分の瓶に記録した。
【０３２９】
各グループのマウスは、３０分以内に試験室に馴化を示した。１２０分間の観察中、グループ間に有意差はなかった。
【０３３０】
実施例１の化合物のＭＫ８０１処理マウスに対する効果
ＳｙｎｅｕＲｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｔａｉｗａｎ）Ｃｏｒｐ．の動物室のポリスルホン換気ケージ（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＡＲ、米国）で自由に利用できる餌と水で、マウスをグループ収容（ケージあたり３〜５マウス）した。コロニーは２２±２℃の温度で１２／１２時間の明／暗サイクルで維持され、すべての行動研究は暗サイクル中に行われた。この研究で使用されたすべての動物は成体マウス（少なくとも２．５ヶ月齢）であった。すべての動物処置（ａｎｉｍａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルに従って実行された。マウスは４つの群にランダムに割り当てられた。群１：媒体対照、群２：ＭＫ８０１、群３：実施例１の４４６  ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１、および実施例１の８９２  ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１。群２〜４のマウスは、行動試験の２０分前にＭＫ−８０１（生理食塩水に溶解したＮＭＤＡ受容体拮抗薬、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＵＳＡ、０．１  ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の急性投与を受けた。一方、群４〜５の各マウスには、実施例１の化合物（ＭＫ８０１投与の２０分前に３０％ＰＥＧ４００を含むＰＢＳに溶解）の４４６または８９２  ｍｇ／ｋｇの急性投与を経口投与した。ＭＫ８０１の用量は、各タスクの異なる要件によって調整した（オープンフィールドでは０．１  ｍｇ／ｋｇ、プレパルス抑制では０．２  ｍｇ／ｋｇ）。
【０３３１】
実験のすべてのマウスを、オープンフィールドタスク、および２つのタスクの間に少なくとも１週間の間隔があるプレパルス抑制によって試験した。オープンフィールドタスクは、実施例１の化合物がＭＫ８０１により誘発された自発運動の亢進を逆転させることができるかどうかを評価するために用いた。オープンフィールドの装置および記録方法は、薬物投与を除いて、上記で説明した通りであった。ＳＲ−ＬＡＢ驚愕反応測定装置（ｓｔａｒｔｌｅ  ａｐｐａｒａｔｕｓ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を使用したプレパルス抑制（ＰＰＩ）試験を用いて、実施例１の投与の化合物が、マウスにおいてＭＫ８０１によって誘発される感覚運動ゲーティング機能の欠損を回復できるかどうかを判断した。７２  ｄＢのバックグラウンドノイズ下では、各セッションは５分の蓄積期間、およびそれに続く４つのブロックにおける６４回の試行で構成されていた。パルスのみ（ＰＡ）の試行は、４０ミリ秒、１２０  ｄＢのホワイトノイズバースト（ｗｈｉｔｅ  ｎｏｉｓｅ  ｂｕｒｓｔ）であった。プレパルス（ｐｐ）＋パルス試験では、４０ミリ秒  １２０  ｄＢパルスの１００ミリ秒前に、７８  ミリ秒（ｐｐ６）、８２  ｄＢ（ｐｐ１０）、９０  ｄＢ（ｐｐ１８）の２０ミリ秒ホワイトノイズプレパルス刺激を提示した。非刺激（ＮＳ）試験では、バックグラウンドノイズのみを提示した。最初のおよび最後のブロックは、それぞれ６つのＰＡ試行で構成されていた。中央の２つのブロックは、ＰＡ、ｐｐ＋パルス、およびＮＳ試行で構成されていた。これらの試行は疑似ランダムに（ｐｓｅｕｄｏ−ｒａｎｄｏｍｌｙ）提示され、平均して種族間間隔（ｉｎｔｅｒｔｒｉｂａｌ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）１５秒（１０〜２０秒の間で変化）で区切られた。プレパルス抑制のパーセンテージは、次の式で計算された。％ＰＰＩ  ＝  １００×［（ＰＡスコア）−（ｐｐ−Ｐスコア）］／（ＰＡスコア）。ここで、ＰＡスコアは、真ん中のブロックのＰＡ値の平均であった。
【０３３２】
本実験の例示的な設計を図３に示す。各マウスの自発運動活動、および感覚運動ゲーティング機能を、オープンフィールドおよびプレパルス抑制によってそれぞれ、試験間の少なくとも１週間の間隔で試験した。ＭＫ８０１（または生理食塩水）注射の２０分前に、実施例１の化合物（または媒体）を強制飼養により各マウスに投与した。行動試験の２０分前に、ＭＫ８０１（または生理食塩水）を各マウスに腹腔内注射した。
図４は、ＭＫ８０１処理マウスにおける運動に対する実施例１の化合物の効果を示す。対照群と比較して、ＭＫ８０１処理群は、１２０分の試験期間中にオープンフィールドタスクで運動過多を示した。ＭＫ８０１処理の前に実施例１の化合物を低用量または高用量で投与されたマウスは、１２０分間の試験期間中に対照群のマウスと同じレベルの運動活動を示し、これらのマウスにおける実施例によるＭＫ８０１誘発性運動過多の改善を示唆した。
【０３３３】
図５は、ＭＫ８０１処理マウスにおけるプレパルス阻害に対する実施例１の化合物の効果を示す。対照群と比較して、ＭＫ８０１群は、各プレパルス強度でのプレパルス阻害のパーセンテージが低かった。対照群と比較して、低／高用量の実施例１の化合物の処理群は、各プレパルス強度において同じレベルのプレパルス阻害パーセンテージを示した。
【０３３４】
精神病の症状は、動物モデルで観察および測定することが難しいことが従来知られている。しかし、最近の開発により、この分野における動物モデルの有用性および有効性が大幅に改善された。そのため、動物モデルで試験できる精神病関連の行動は、精神運動興奮、興奮症状、感覚ゲーティング、および精神異常発現薬、たとえばＭＫ８０１に対する感受性を含む（Ａｒｇｕｅｌｌｏ  ＆  Ｇｏｇｏｓ，  ２００６；  Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。マウスでは、オープンフィールドタスクにおける運動過多および新規性誘発運動活動の変化（新規性への慣れの障害または探索の増加のいずれか）に関連するパラメータを使用して、精神運動興奮および興奮症状をそれぞれ測定できる（Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｐｏｗｅｌｌ  ＆  Ｍｉｙａｋａｗａ，  ２００６；  Ｖａｒｄｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。本研究において、実施例１の化合物の投与は、オープンフィールドにおけるＭＫ８０１誘発性運動過多を逆転／保護した（図４）。結果は、実施例１の化合物が精神病症状（たとえば、妄想および幻覚）の治療のための有望な薬物であることを示した。
【０３３５】
ＭＫ−８０１誘発性多動を含む動物モデルは、様々な精神神経疾患の研究、および統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム、脆弱性Ｘ症候群、パーキンソン病、レビー小体型認知症、および老年認知症を含むがこれらに限定されない疾患の分析法の開発において慣用される（Ｒｕｂｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０；  Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｓｈａｗ，  １９９９；  Ｂｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｐｏｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｉｙａｋａｗａ，  ２００６；  Ｎｅｓｔｌｅｒ  ａｎｄ  Ｈｙｍａｎ，  ２０１０；  Ｂｕｂｅｎｉ’ｋｏｖａ’−Ｖａｌｅｓｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８；  Ｇｏｂｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３；  Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｍａｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｓｏｎｔａｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０；  Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｗａｌｉｔｚａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；  Ｆｉｎｅｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８２；  Ｇｏｌｉｍｓｔｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１を参照）。
【０３３６】
プレパルス抑制タスクにおいて、低用量および高用量の両方での実施例１の化合物の投与は、ＭＫ８０１誘発性ＰＰＩ欠損をレスキュー／保護した。同じ欠損の症状がヒトでも確認できるため、プレパルス抑制の欠損は、マウスモデルでは統合失調症の表現型として一般的に考えられてきた（Ａｒｇｕｅｌｌｏ  ＆  Ｇｏｇｏｓ，  ２００６；  Ｇｅｙｅｒ  ＆  Ｂｒａｆｆ，  １９８７；  Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。プレパルス抑制の欠損は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー障害、強迫性障害、ハンチントン病、夜尿症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、チック障害、大うつ病性障害、人格障害、トゥレット症候群、眼瞼けいれん、非てんかん発作、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、双極性障害、アルツハイマーの軽度認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病（ＭｃＡｌｏｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｂｒａｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｇｉａｋｏｕｍａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；  Ｕｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６；  Ｐｅｒｒｉｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｌｕｄｅｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６；  Ｃａｄｅｎｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；  Ｍａｔｓｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１７；  Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  ＭｃＣｏｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；  Ａｒｇｕｅｌｌｏ  ａｎｄ  Ｇｏｇｏｓ，  ２００６を参照）を含む他の中枢神経系疾患にも見られた。
【０３３７】
要約すると、本明細書に記載される実験の結果は、本明細書に記載される化合物が強力なＤＡＡＯ阻害剤であり、ＣＮＳ障害、特にＤＡＡＯが関与する障害の治療のための有望な薬物候補であることの証拠を提供する。
【０３３８】
実施例２４：化合物５６の治療効果
ＭＫ−８０１処理マウスに対する化合物５６の効果
ＳｙｎｅｕＲｘの動物室のポリスルホン換気ケージ（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＡＲ、米国）で自由に利用できる餌と水で、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊオスマウスをグループ収容（ケージあたり３〜５マウス）した。コロニーは２２±２℃の温度で１２／１２時間の明／暗サイクルで維持され、すべての行動研究は暗サイクル中に行われた。この研究で使用されたすべての動物は成体マウス（少なくとも２．５ヶ月齢）であった。すべての動物処置（ａｎｉｍａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルに従って実行された。
【０３３９】
マウスは５つの群にランダムに割り当てられた。ここで、群１：媒体対照、群２：ＭＫ８０１、群３：化合物５６を１０  ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１、群４：化合物５６を３０  ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１、化合物５６を１００  ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１。群２〜５のマウスは、行動試験の２０分前に、生理食塩水に溶解したＮＭＤＡ受容体拮抗薬である、ＭＫ−８０１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＵＳＡ）を、それぞれオープンフィールドのために０．２  ｍｇ／ｋｇ、およびプレパルス阻害（ＰＰＩ）のために０．３  ｍｇ／ｋｇで、腹腔内注射により、急性投与した。群３〜５の各マウスに、ＭＫ−８０１投与の２０分前に、化合物５６を１０、３０、および１００  ｍｇ／ｋｇ（ｄｄＨ2Ｏおよび６５％ＰＥＧ４００および１０％ＤＭＳＯで溶解）で急性投与を経口投与した。すべてのマウスを、オープンフィールド、およびプレパルス抑制タスクによって試験した。
【０３４０】
オープンフィールドタスクは、マウスとラットの両方における新規性によって引き起こされる探索行動および一般的活動性の通常の測定である。本実験の目的は、ＭＫ−８０１によって誘発された自発運動の亢進の減衰に対する化合物５６の有効性を評価することであった。本研究では、マウスをプレキシグラス製のケージ（３７．５  ｃｍ×２１．５  ｃｍ×１８  ｃｍ）に５０〜６５ルクスの光度で入れた。それらの自発的な自発運動を、Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  （ＰＡＳ）−ｏｐｅｎ  ｆｉｅｌｄ  （Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｕｍｅｎｔｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を使用して６０分間測定した。各マウスのフォトビームブレイク（ビームブレイク）の総数を移動運動活性の指標として測定した。
【０３４１】
ＳＲ−ＬＡＢ驚愕反応測定装置（ｓｔａｒｔｌｅ  ａｐｐａｒａｔｕｓ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を使用したプレパルス抑制（ＰＰＩ）試験を用いて、マウスにおけるＭＫ８０１によって誘発される感覚運動ゲーティング機能の欠損の減衰に対する化合物５６の有効性を決定した。６５  ｄＢのバックグラウンドノイズ下では、各セッションは５分の蓄積期間、およびそれに続く４つのブロックにおける６４回の試行で構成されていた。パルスのみ（ＰＡ）の試行は、４０ミリ秒、１２０  ｄＢのホワイトノイズバースト（ｗｈｉｔｅ  ｎｏｉｓｅ  ｂｕｒｓｔ）であった。プレパルス（ｐｐ）＋パルスの試行では、４０ミリ秒  １２０  ｄＢパルスの１００ミリ秒前に、７１  ｄＢ（ｐｐ６）、７５  ｄＢ（ｐｐ１０）、および８３  ｄＢ（ｐｐ１８）の２０ミリ秒ホワイトノイズプレパルス刺激を提示した。非刺激（ＮＳ）試行では、バックグラウンドノイズのみを提示した。最初のおよび最後のブロックは、それぞれ６つのＰＡ試行で構成されていた。中央の２つのブロックは、ＰＡ、ｐｐ＋パルス、およびＮＳ試行で構成されていた。これらの試行は疑似ランダムに（ｐｓｅｕｄｏ−ｒａｎｄｏｍｌｙ）提示され、平均して種族間間隔（ｉｎｔｅｒｔｒｉｂａｌ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）１５秒（１０〜２０秒の間で変化）で区切られた。プレパルス抑制のパーセンテージは、次の式で評価された。％ＰＰＩ  ＝  １００×［（ＰＡスコア）−（ｐｐ−Ｐスコア）］／（ＰＡスコア）。ここで、ＰＡスコアは、真ん中のブロックのＰＡ値の平均であった。
【０３４２】
図６は、ＭＫ−８０１で処理したマウスの移動（ビームブレイクの数）に対する化合物５６（１０  ｍｇ／ｋｇ、３０  ｍｇ／ｋｇ、または１００  ｍｇ／ｋｇの化合物５６での処置）の効果を示す。媒体対照群と比較して、ＭＫ−８０１のみで処理された群（ＭＫ−８０１群）は、オープンフィールドタスクにおいて自発運動の亢進を示した。ＭＫ−８０１群と比較して、低用量（１０  ｍｇ／ｋｇ）の化合物５６（およびＭＫ−８０１）で処理した群は効果を示さず、中用量（３０  ｍｇ／ｋｇ）の化合物５６（およびＭＫ−８０１）で治療した群はわずかに低い移動運動活性を示したが、高用量（１００  ｍｇ／ｋｇ）の化合物５６（およびＭＫ−８０１）で治療した群は、ＭＫ−８０１によって誘発された自発運動の亢進の大幅な減少を示した。
【０３４３】
図７は、様々なプレパルス強度レベル（７１  ｄＢ、７５  ｄＢ、８３  ｄＢ）でのＭＫ−８０１処理マウスのプレパルス阻害に対する化合物５６（１０  ｍｇ／ｋｇ、３０  ｍｇ／ｋｇ、または１００  ｍｇ／ｋｇの化合物５６での処置）の効果を示す。媒体対照群と比較して、ＭＫ−８０１で処理された群（ＭＫ−８０１群）は、すべてのプレパルス強度レベルでプレパルス抑制の欠損を示した。７１  ｄＢのプレパルス強度で、化合物５６による治療は、１０  ｍｇ／ｋｇでプレパルス阻害欠損にわずかな改善を示し、３０  ｍｇ／ｋｇおよび１００  ｍｇ／ｋｇでの治療により、プレパルス阻害の有意に高いパーセンテージ（プレパルス阻害欠損に対するレスキュー効果の改善）を示した。７５  ｄＢおよび８３  ｄＢのプレパルス強度において、化合物５６の３０  ｍｇ／ｋｇおよび１００  ｍｇ／ｋｇの両方による治療により、ＭＫ−８０１によって誘発されるプレパルス阻害の欠損が、媒体対照群と同様のレベルに減少した。そして、プレパルス抑制障害に対する改善されたレスキュー効果を実証した。
【０３４４】
実施例２５：（７８）の合成
６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７８）の合成
【０３４５】
【化６６】
2020537656.tif 000070
【０３４６】
６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７８）
化合物７８は、化合物５７について実施例１７で述べたのと同一の方法により、および上記のスキームに従って合成した。反応を２５２  ｍｇスケールで取り、６−（３，５−ジフルオロフェネチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７８）を白色固体（３０．２  ｍｇ、７％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ―ｄ6）  δ  １３．５６  （ｓ，  １Ｈ），  １３．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．００−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９８−２．７３  （ｍ，  ８Ｈ）。ＥＳＩ―ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４５１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４７】
実施例２６：化合物７８の治療効果
ＭＫ−８０１処理マウスに対する化合物７８の効果
ＳｙｎｅｕＲｘの動物室のポリスルホン換気ケージ（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＡＲ、米国）で自由に利用できる餌と水で、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊオスマウスをグループ収容（ケージあたり３〜５マウス）した。コロニーは２２±２℃の温度で１２／１２時間の明／暗サイクルで維持され、すべての行動研究は暗サイクル中に行われた。この研究で使用されたすべての動物は成体マウス（少なくとも２．５ヶ月齢）であった。すべての動物処置（ａｎｉｍａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルに従って実行された。
【０３４８】
マウスは５つの群にランダムに割り当てられた。ここで、群１：媒体対照、群２：ＭＫ−８０１、群３：化合物７８を１０  ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ−８０１、群４：化合物７８を３０  ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ−８０１、化合物７８を１００  ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ−８０１。群２〜５のマウスは、行動試験の２０分前に、生理食塩水に溶解したＮＭＤＡ受容体拮抗薬である、ＭＫ−８０１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＵＳＡ）を、それぞれオープンフィールドのために０．２  ｍｇ／ｋｇ、およびプレパルス阻害（ＰＰＩ）のために０．３  ｍｇ／ｋｇで、腹腔内注射により、急性投与した。群３〜５の各マウスに、ＭＫ−８０１投与の２０分前に、化合物７８を１０、３０、および１００  ｍｇ／ｋｇ（ｄｄＨ2Ｏおよび６５％ＰＥＧ４００および１０％ＤＭＳＯで溶解）で急性投与を経口投与した。
【０３４９】
すべてのマウスを、オープンフィールド、およびプレパルス抑制タスクによって試験した。オープンフィールド、およびプレパルス抑制タスクを用いて、マウスにおけるＭＫ−８０１によって誘発された自発運動の亢進および感覚運動ゲーティング機能の欠損の減衰に対する化合物７８の有効性をそれぞれ評価した。オープンフィールド、およびプレパルス抑制タスクに使用された装置および記録方法は、実施例２４で上述した通りであった。
【０３５０】
図８は、ＭＫ−８０１で処理されたマウスにおける移動に対する化合物７８の効果を示す。媒体対照群と比較して、ＭＫ−８０１のみで処理された群（ＭＫ−８０１群）は、オープンフィールドタスクにおいて自発運動の亢進を示した。ＭＫ−８０１群と比較して、低用量および中用量（１０  ｍｇ／ｋｇおよび３０  ｍｇ／ｋｇ）の化合物７８（およびＭＫ−８０１）で処理した群はわずかに低い移動運動活性を示したが、高用量（１００  ｍｇ／ｋｇ）の化合物７８（およびＭＫ−８０１）で治療した群は、ＭＫ−８０１によって誘発された自発運動の亢進の大幅な減少を示した。
【０３５１】
図９は、ＭＫ−８０１処理マウスにおけるプレパルス阻害に対する化合物７８（１０  ｍｇ／ｋｇ、３０  ｍｇ／ｋｇ、または１００  ｍｇ／ｋｇの化合物７８での処置）の効果を示す。媒体対照群と比較して、ＭＫ−８０１のみで処理された群（ＭＫ−８０１群）は、すべてのプレパルス強度レベルでプレパルス抑制の欠損を示した。７１  ｄＢのプレパルス強度で、化合物７８はプレパルス抑制の欠如に改善効果を示し、１０  ｍｇ／ｋｇおよび１００  ｍｇ／ｋｇの化合物７８での治療で、プレパルス阻害の有意に高いパーセンテージを示した。７５  ｄＢおよび８３  ｄＢのプレパルス強度において、化合物７８による治療は、用量依存的にＭＫ−８０１によって誘発されるプレパルス阻害の欠損を軽減した。
【０３５２】
均等物と範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、そうでないと示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、一つまたは二つ以上を意味し得る。一つ、複数、またはすべての群構成要素が所与の製品または方法に存在し、使用され、またはそうでなければ関連する場合、そうでないと示されていない、あるいは文脈から明らかでない限り、群の一つ以上の構成要素の間に「または」を含む請求項または発明の詳細な説明は満たされると見なされる。本発明は、その群の正確に一つの構成要素が所与の製品または方法に存在し、使用され、またはそうでなければ関連する、実施形態を含む。本発明は、二以上の、またはすべての群構成要素が所与の製品または方法中に存在し、使用され、またはそうでなければ関連する、実施形態を含む。
【０３５３】
さらに、本発明は、すべての変形、組み合わせ、および置換を包含し、ここで、一つまたは複数の列挙された請求項からの、一つまたは複数の制限、要素、条項、および記述用語が別の請求項に導入される。たとえば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項にある一つまたは複数の制限を含むよう、変更することができる。要素がリストとして、たとえばマーカッシュ群形式で提示される場合、要素の各部分群も開示され、そして任意の要素を群から削除することができる。一般に、本発明または本発明の態様が特定の要素および／または特徴を含むものとして言及されている場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様は、そのような要素および／または特徴からなるか、または本質的にそれからなることを理解するべきである。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書中で具体的に説明されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、開放的であることを意図しており、追加の要素または工程を含めることを容認することにも留意すべきである。範囲が指定されている場合は、端点が含まれる。さらに、他に指示がない限り、または文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上別段の定めがない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態において記載の範囲内の任意の特定の値または部分範囲をとることができる。
【０３５４】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物を参照し、そしてそれらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術の範囲内にある本発明の任意の特定の実施形態は、任意の一つまたは複数の請求項から明示的に除外され得る。そのような実施形態は当業者に知られていると考えられるので、除外が本明細書に明示的に記載されていなくてもそれらは除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、任意の理由で、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の請求項から除外することができる。
【０３５５】
当業者であれば、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を日常的な実験を用いて認識するかまたは確かめることができるだろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の発明の詳細な説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載の通りである。当業者であれば、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および修正がなされ得ることを理解するだろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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