(57)【要約】  本発明は、トランスグルタミナーゼの新規阻害剤として一般式（Ｉ）の化合物、本発明の化合物を生成するための方法、前記本発明の化合物を含む医薬組成物、並びにトランスグルタミナーゼと関連する病気の予防および治療のためのそれらの使用、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、または一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容できる塩であって、
【化１】
2020514283.tif 000244
式中、
ｎは１、２、または３から選択される整数であり；
Ｗは、
【化２】
2020514283.tif 000245
を表し；
Ｒ２は、−Ｈ，−Ｒ１，−ＯＲ１，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｒ１），−ＮＨ（ＯＲ１），−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）を表し、
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−（４−メチル−フェニル），
【化３】
2020514283.tif 000246
を表し；または
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）は、
【化４】
2020514283.tif 000247
を形成し；
ＺＮは、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，またはＥＮ−ＡＳＮ４−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−を表し
；
Ｚｃは、−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣ，を表し；
ＡＳＣ１〜ＡＳＣ８およびＡＳＮ１〜ＡＳＮ４は、互いに独立して、
【化５−１】
2020514283.tif 000248
【化５−２】
2020514283.tif 000249
【化５−３】
2020514283.tif 000250
からなる群から選択され、ただし、ＡＳＮ１は
【化６】
2020514283.tif 000251
ではなく、およびＡＳＮ２は
【化７】
2020514283.tif 000252
ではないという条件であり；
ＥＣは、−ＯＲ８，−ＮＲ９Ｒ１０，−ＮＨＳＯ２Ｒ１１，−Ｏ−Ｌ１−Ｒ８，−Ｏ−Ｌ１−Ｏ−Ｒ８，−ＮＨ−Ｌ１−Ｏ−Ｒ８，−ＮＨ−Ｌ１−ＮＲ９Ｒ１０，−ＮＨＳＯ２−Ｌ１−Ｒ１１，
【化８】
2020514283.tif 000253
からなるＣ末端基から選択され；
ＥＮは、−Ｈ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＰｈ，−ＣＯＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＰｈ，−ＣＯＯＣＨ２−Ｐｈ，
【化９−１】
2020514283.tif 000254
【化９−２】
2020514283.tif 000255
からなるＮ末端基から選択され、ただし、ＺＮはＥＮであり、およびＺＣはＥＣであり、それからＥＣは−ＯＲ８ではなく、および／またはＥＮは−Ｈではないという条件であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ３，−Ｏ
ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＦ３，−ＣＦ２ＣＦ３，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＦ２ＣＦ３，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２Ｆ，−ＣＯＣＨ２Ｃｌ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣＣｌ３，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＯＣＦ３，−ＯＣＯＣＣｌ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｓ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＦ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，を表し、または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、次の５員環または６員環を共に形成し：
【化１０】
2020514283.tif 000256
Ｒ７は、−Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２，または−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２を表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、互いに独立して：−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，
【化１１】
2020514283.tif 000257
を表し；
Ｒ１２〜Ｒ２９は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＣ４Ｈ９，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣ２Ｆ５，−ＯＣＨ２ＯＣＨ３，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−Ｃ２Ｈ
４−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＯＣ−ＣＨ３，−ＯＯＣ−ＣＦ３，−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５，−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７，−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＳＯ２Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−Ｐｈ，−Ｏ−Ｐｈ，または−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，
【化１２】
2020514283.tif 000258
を表し；
または、Ｒ１２〜Ｒ１４、Ｒ２４〜Ｒ２９が、６員環で置換される場合、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ２４およびＲ２５、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２８およびＲ２９は、次の５員環または６員環と共に形成することができ、
【化１３】
2020514283.tif 000259
ＲＮは、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，
【化１４】
2020514283.tif 000260
を表し；
ＲＮ１〜ＲＮ４は、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，または−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｌ１〜Ｌ８は、互いに独立して、共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＣＨ（ＣＨ３）２−，−ＣＯ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，
【化１５】
2020514283.tif 000261
を表し；
Ｌ９およびＬ１０は、互いに独立して：共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ−，−ＣＯＣＨ２−，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＯＯ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ２−，−ＣＯ２ＣＨ２−，−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＨＣＨ２−，−ＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳ−，−ＳＯ２−，−ＳＯ２ＣＨ２−，−ＳＯ２ＮＨ−，または−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−である；
一般式（Ｉ）の化合物、または一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）：
【化１６】
2020514283.tif 000262
のいずれか一つを有し、
式中、
ＺＣ２は、−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；
ＺＮは、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，またはＥＮ−ＡＳＮ４−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−を表し；
好ましくは、ＺＮは、ＥＮ−，またはＥＮ−ＡＳＮ１−であり；および
ＥＣ、ＥＮ、ｎ、ＡＳＣ３〜ＡＳＣ８、ＡＳＮ１〜ＡＳＮ４、およびＷは、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する、化合物。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の化合物であって、
式（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−５）：
【化１７】
2020514283.tif 000263
のいずれか一つを有し、
式中、
ＺＣ３は、−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；
ＺＮは、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−；またはＥＮ−ＡＳＮ４−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−を表し；および
ＥＣ、ＥＮ、ｎ、ＡＳＣ４〜ＡＳＣ８、ＡＳＮ１〜ＡＳＮ４、およびＷは、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する、化合物。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物であって、
式（ＶＩ−１）〜（ＶＩ−５）：
【化１８】
2020514283.tif 000264
のいずれか一つを有し、
式中、
ＺＮは、ＥＮ−，またはＥＮ−ＡＳＮ１−を表し、
ＺＣ３は、−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣを表し；
Ｒ２は、−ＯＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，または−ＮＨＣＨ２Ｐｈを表し；および
ＡＳＣ４〜ＡＳＣ６、ＡＳＮ１、ＥＣ、およびＥＮは、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する、化合物。
【請求項５】
請求項１または請求項２に記載の化合物であって、
式（ＶＩＩ−３）〜（ＶＩＩ−４）：
【化１９】
2020514283.tif 000265
のいずれか一つを有し、
式中、
Ｒ２は、−ＯＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，または−ＮＨＣＨ２Ｐｈを表し；および
ＺＮ１は、ＥＮ−，またはＥＮ−ＡＳＮ２−を表し、
ＺＣ２は、−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，または−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣを表し；
ＡＳＣ３〜ＡＳＣ６、ＡＳＮ２、ＥＣ、およびＥＮは、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する、化合物。
【請求項６】
式（ＩＸ）の化合物であって：
【化２０】
2020514283.tif 000266
式中、
ＺＣ１は、−ＥＣ，または−ＡＳＣ２−ＥＣを表し、
ＡＳＣ２、ＥＣ、Ｒ４〜Ｒ７、Ｗ、およびＺＮは、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、式（ＸＩ−３）：
【化２１】
2020514283.tif 000267
を有し、
式中、
ＺＣ１は、−ＥＣを表し；
ＺＮは、ＥＮ−またはＥＮ−ＡＳＮ１を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｐ
ｈ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨ−ＣＨ２Ｐｈ，−ＮＣ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−Ｃ５Ｈ１１，−ＮＨＣＨ２ＯＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＯＣＨ３，−ＮＨ−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９を表し；および
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ３，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ，−ＯＣＯＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ７は、−Ｈ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表し；および
ＡＳＮ１、ＥＣ、およびＥＮは、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、式（ＸＩＩＩ）；
【化２２】
2020514283.tif 000268
を有し、
式中、
ｎは１、２、または３から選択される整数であり；
Ｗは、
【化２３】
2020514283.tif 000269
を表し、
Ｒ２は、−Ｈ，−Ｒ１，−ＯＲ１，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｒ１），−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）を表し；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−（４−メチル−フェニル），
【化２４】
2020514283.tif 000270
を表し；または
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）は、
【化２５】
2020514283.tif 000271
を形成し；
Ｒ１９〜Ｒ２０は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＣ４Ｈ９，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣ２Ｆ５，−ＯＣＨ２ＯＣＨ３，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＯＣ−ＣＨ３，−ＯＯＣ−ＣＦ３，−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５，−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７，−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＳＯ２Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，および−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表し；
ＥＮは、
−Ｈ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，
−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，
【化２６】
2020514283.tif 000272
からなるＮ末端基から選択され；
ＲＮは、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，
【化２７】
2020514283.tif 000273
を表し；
Ｒ２７〜Ｒ２９は、互いに独立して、
−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＣ４Ｈ９，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣ２Ｆ５，−ＯＣＨ２ＯＣＨ３，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＯＣ−ＣＨ３，−ＯＯＣ−ＣＦ３，−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５，−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７，−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＳＯ２Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−Ｐｈ，−Ｏ−Ｐｈ，または−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，
【化２８】
2020514283.tif 000274
を表し；
または、Ｒ２４〜Ｒ２９が６員環で置換される場合、Ｒ２４およびＲ２５、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２８およびＲ２９は、次の５員環または６員環
【化２９】
2020514283.tif 000275
を共に形成することができる；
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、式（ＸＩＶ−１）；
【化３０】
2020514283.tif 000276
を有し、
式中、
ｎ、Ｗ、ＥＮ、およびＲ２７〜Ｒ２９は、請求項８で定義されたのと同じ意味を有する、
化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−６−アミノ−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート（Ｅ０１），
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート（Ｅ０２），
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ１−（（Ｓ）−５−アミノ−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ０３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ０４），
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ０５），
（Ｓ）−５−アセトアミド−６−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，６−ジオキソヘキサンアミド（Ｅ０６），
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｅ０７），
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（４Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ）−７−（４−アミノ−３，４−ジオキソブチル）−１０，１３−ジブチル−４−（カルボキシメチル）−１８−メチル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザノナデカンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｅ０８），
（Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（６−ヒドロキシ−５−ニトロニコチンアミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ０９），
３−（（２Ｓ）−６−アミノ−１−（（２Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（１−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）−５−ニトロ安息香酸（Ｅ１０）
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ヘキサンジアミド（Ｅ１１），
（Ｓ）−２−ベンズアミド−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１２），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メチル−５−ニトロベンズアミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１４），
（Ｓ）−２−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１５），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１６），
（Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１７），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソ−Ｎ６−ペンチルヘキサンジアミド（Ｅ１８），
（Ｓ）−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１９），
（Ｓ）−Ｎ１−ベンジル−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ２０），
（Ｓ）−Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ２１），
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソ−Ｎ６−ペンチルヘキサンジアミド（Ｅ２２），
（Ｓ）−２−ベンズアミド−Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ２３），
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンズアミド−６−（シクロプロピルアミノ）−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート（Ｅ２４），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２５），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−（エチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２６），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソ−６−（ペンチルアミノ）ヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２７），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクローヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル−アミノ）−６−（シクロプロピルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２８），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−（ベンジルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２９），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ３０），
４−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イル
カルバモイル）ニコチン酸（Ｅ３１），
（Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ６−シクロプロピル−２−（２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３２），
（Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ６−シクロプロピル−２−（２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３３），
（Ｓ）−２−（２−アセトアミドアセトアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３４），
（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３５），
（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−（２−アセトアミドアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３６），
（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−４−メチルペンタンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３７），
（Ｓ）−メチル２−（６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２，６−ジオキソヘキサンアミド）アセテート（Ｅ３８），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−（メトキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３９），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソ−Ｎ６−（チアゾール−５−イル）ヘキサンジアミ
ド（Ｅ４０），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソ−Ｎ６−（トシルメチル）ヘキサンジアミド（Ｅ４１），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４２），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４４），
（Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４５），
（Ｓ）−Ｎ１−（５−ブロモ−１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４６），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４７），
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソ−１−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ４８），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４９），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５０），
（Ｓ）−Ｎ１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ６−（１−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５１），
（Ｓ）−エチル２−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−６−（メチルアミノ）−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（Ｅ５２），
（Ｓ）−２−メトキシエチル２−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−６−（メチルアミノ）−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（Ｅ５３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（メトキシメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５４），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（（ジメチルアミノ）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５５），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（エチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５６），
（Ｓ）−ベンジル１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバメート（Ｅ５７），
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバメート（Ｅ５８），
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ｅ５９），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（（Ｓ）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキサンジアミド（Ｅ６０），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（フラン−３−カルボキサミド）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６１），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（オキサゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６２），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（ピリミジン−５−カルボキサミド）ヘキサンジアミド（Ｅ６４），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（キノキサリン−２−カルボキサミド）ヘキサンジアミド（Ｅ６５），
（Ｓ）−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６６），
（Ｓ）−２−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６７），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホンアミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６８），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（３−フェニルウレイド）ヘキサンジアミド（Ｅ６９），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（３−フェニルチオウレイド）ヘキサンジアミド（Ｅ７０），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−６−オキソヘプタンジアミド（Ｅ７１），
（Ｓ）−Ｎ１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−２−オキソヘプタンジアミド（Ｅ７２），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ８−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソオクタンジアミド（Ｅ７３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘプタン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ７４），
（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ７５），
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソ−６−フェニルヘキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ７６），
（Ｓ）−メチル６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２，６−ジオキソヘキサノエート（Ｅ７７），
（Ｓ）−２−メトキシエチル６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２，６−ジオキソヘキサノエート（Ｅ７８），
（Ｓ）−Ｎ１−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ７９），
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−１，５，６−トリオキソノナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ８０），
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ８１），
（２Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）１−（（Ｓ）−３−カルバモイル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ８２），
（Ｓ）−Ｎ１−（３−（（Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−フェノキシピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）フェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ８３），および
イソプロピル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−５−グアニジノ−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバメート（Ｅ８４）
からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
医薬において使用のための請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化、セリアック病、デューリング−ブロック病（Ｄｕｈｒｉｎｇ−Ｂｒｏｃｑ−ｄｉｓｅａｓｅ）、グルテン失調症、組織線維症、嚢胞性線維症、腎臓線維症、および糖尿病性腎障害、肝線維症、血栓症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、白内障、魚鱗癬、座瘡、乾癬、皮膚の老化、並びにカンジダ症の治療または予防において使用のための請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の生成方法であって、式（Ｉ）の化合物を生成するために；
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ｃ：アミノ保護基ＰＧ２およびカルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；ステップ１Ｃ’：
（ａ）ステップ１Ｃの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｂ）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である；
ステップ２Ｃ：Ｃ−末端構成単位Ｅｃ−Ｈとカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ｃ：アミノ保護基ＰＧ１を脱保護すること；
ステップ４Ｃ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと；
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、ステップ３Ｂおよびステップ４Ｃとの間にステップ３Ｃ’をさらに含む：
ステップ３Ｃ’：
（ｄ）ステップ３Ｃの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｆ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である；
方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の生成方法であって、式（Ｉ）の化合物として化合物４Ｄ−１、４Ｄ−２、４Ｄ−３または４Ｄ−４を生成するために：
ステップ（０）：化学的先端部分前駆体（Ｗ’）を有する保護されたアミノ酸（１Ｃ’）を提供すること；
ステップ（１Ｄ）：化合物１Ｄ−１または１Ｄ−２を得るために、保護されたアミノ酸（１Ｃ’）と、Ｃ末端ペプチド構成単位（Ｃ−Ｐ）またはＣ−末端構成単位（Ｅｃ−Ｈ）とのカップリング反応を行うこと；
ステップ２Ｄ：化合物２Ｄ−１または２Ｄ−２を得るために、アミノ保護基ＰＧ１を脱保護すること；
ステップ３Ｄ：化合物３Ｄ−１、３Ｄ−２、３Ｄ−３、または３Ｄ−４を得るために、化合物２Ｄ−１または２Ｄ−２と、Ｎ−末端ペプチド構成単位（Ｎ−Ｐ）またはＮ−末端構成単位（ＥＮ−Ｈ）とのカップリング反応を行うこと；
ステップ４Ｄ：化合物３Ｄ−１、３Ｄ−２、３Ｄ−３、または３Ｄ−４の化学的先端部分前駆体（Ｗ’）を化学的前駆体（Ｗ）に変換すること
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、トランスグルタミナーゼの新規阻害剤または可逆的阻害剤、それらの合成方法、並びにトランスグルタミナーゼと関連する病気の予防および治療のためのそれらの使用に関する。
［発明の背景］
トランスグルタミナーゼは、トランスフェラーゼのクラスの部分であり、ＥＣ命名法によると、トランスグルタミナーゼは、「タンパク質−グルタミン：アミンγ−グルタミルトランスフェラーゼ」（ＥＣ２．３．２．１３）として正確に指定される。トランスグルタミナーゼは、アンモニアを放出しつつ、アミノ酸リジンのε−アミノ基およびアミノ酸グルタミンのγ−グルタミル基を連結し、イソペプチド結合を形成する。適切なアミンの非存在で、および／または特定の条件下で、グルタミンの脱アミノ化が起こり得、結果として対応するグルタミン酸を生じる。
【０００２】
さらに、トランスグルタミナーゼは、心血管疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化）、自己免疫疾患（セリアック病、デューリング−ブロック病（Ｄｕｈｒｉｎｇ−Ｂｒｏｃｑ−ｄｉｓｅａｓｅ）、グルテン失調症）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病）、皮膚科学的疾患（魚鱗癬、乾癬、座瘡）、並びに傷の治癒および炎症性疾患（例えば組織線維症など）、のようないくつかの治療領域において重要な役割を果たす（Ｊ．Ｍ．Ｗｏｄｚｉｎｓｋａ，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，２７９−２９２）。
【０００３】
セリアック病、グルテン不耐性は、しかしながら、最も重要な兆候の一つである。セリアック病は、小腸粘膜における慢性炎症によって特徴づけられる。感染しやすい患者において、腸上皮は、グルテン含有食物の摂取後に連続的に破壊され、栄養の吸収の減少につながり、そのことは、罹患患者に再び大きな影響を与え、例えば、体重の減少、貧血、下痢、吐き気、食欲の減少、および疲労などのような兆候と関連する。これらの見解のため、セリアック病および組織トランスグルタミナーゼ（トランスグルタミナーゼ２，ＴＧ２）と関連する他の疾患の治療のための薬剤の発展は大きな要求がある。組織トランスグルタミナーゼは、発症中の主要な要素である。内因性酵素は、小腸粘膜においてグルテン／グリアジンの脱アミド化を触媒するので、炎症応答の引き金になる。したがって、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤は、薬剤の活性化剤として使用されるのに適切である。
【０００４】
組織トランスグルタミナーゼ阻害剤のための他の非常に重要な兆候の群は、線維性疾患である。線維性疾患は、架橋された細胞外マトリックスタンパク質の蓄積によって特徴づけられる。糖尿病性腎症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、腎臓の線維症、および肝線維症は、開示される化合物を用いて対処される最も重要な線維性疾患に属する。
【０００５】
ヒトトランスグルタミナーゼファミリーは、異なる基質タンパク質間の「架橋」またはイソペプチド結合の独特の形成を触媒する８個のメンバーからなる。血液凝固因子ＸＩＩＩ（ＦＸＩＩＩ，Ｆ１３）は、血餅成熟および付着（ａｃｃｒｅｔｉｏｎ）に影響を与える主要な因子であるので、酵素は、凝固溶解剤のより低い投与量でも、および血栓予防のためにでも、より安全により効果的に血栓溶解を潜在的に達成するために、適切な標的が考慮される。
【０００６】
血液凝固因子ＸＩＩＩ（ＥＣ２．３．２．１３）は、血漿トランスグルタミナーゼまたはフィブリン安定化因子（ＦＳＦ）とも呼ばれ、フィブリン凝固を安定化する独特な機能を有する。フィブリンのγ−鎖と続くα−鎖との間の共有結合性架橋の酵素的導入は、機
械的安定性を提供し、粘弾性特性を媒介する。
【０００７】
加えて、血漿トランスグルタミナーゼは、抗−線維素溶解因子と共に、特にα２−抗プラスミンと共に、凝固に彩りを添える。数十年間、因子ＸＩＩＩは、特定の危険な状態にある患者において、独特の作用様式のために、抗凝固のための適切な標的を考慮される。直接作用阻害薬を用いて因子ＸＩＩＩａを標的にすることは、重大な出血症状を回避するトロンビンレベル、または血小板活性を損なわないだろう。
【０００８】
加えて、特定の阻害剤は、患者にとってアテローム性動脈硬化症を予防するために有利になり得る。因子ＸＩＩＩａのごくわずかな阻害剤が今までのところ記述されている。例えば、ジャイアント  アマゾン  ヒル（ｇｉａｎｔ  Ａｍａｚｏｎ  ｌｅｅｃｈ）ヘメンテリア  ジリアニイ（Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ  ｇｈｉｌｉａｎｉｉ）の唾液線由来の６６アミノ酸ペプチドが、報告される［Ｆｉｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９７，３２４，ｐｐ．７９７−８０５］。さらに、製薬会社メルク  シャープ  アンド  ドーム（Ｍｅｒｃｈ  Ｓｈａｒｐ  ａｎｄ  Ｄｏｈｍｅ）は、因子ＸＩＩＩを標的にする一連の小分子量チオイミダゾール阻害薬を開発した［Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４），３３，１０１０９−１０１１９］。
【０００９】
しかしながら、他のトランスグルタミナーゼも薬物開発の標的として考慮され得る。例えば、ＴＧ６は神経組織において発現される。したがって、ＴＧ６阻害剤は、脳組織における細胞内または細胞外の架橋および不溶性タンパク質凝集体によって特徴づけられる神経変性疾患に対処し得る。
【００１０】
ＴＧ１、ＴＧ３、およびＴＧ５は肌において発現されるので、前記酵素の阻害剤は、特定の肌疾患を治療するために無調節なトランスグルタミナーゼ活性を調節するために使用され得る。肌発現されるトランスグルタミナーゼの阻害は、肌構造（「抗老化」）を調節し、にきび、または瘢痕のような肌状態を改善することができる。
【００１１】
トランスグルタミナーゼの不可逆的阻害剤は出願人よって開発されるが、これらの先端部分の固有の反応性（例えば、ビニルエステルのようなマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）−受容体）は、不利な薬物反応につながり得る。求電子性の先端部分は、チオールのような生物学的求核剤と反応することができることは公知である。オフ−ターゲットを伴う非特異的反応は、重大な副作用の原因となり、特定の免疫応答を引き起こすことができる。一つの例は、より一般的見地から当該化合物を嫌う特異的な薬物関連毒性である。さらに、組織の直接的な損傷が、不可逆的作用化合物または代謝物のために記述されている。反応性物質によるタンパク質のハプテン化も免疫応答を誘引し得る。かなりの頻度で、肝臓は当該副作用によって影響される。
【００１２】
したがって、トランスグルタミナーゼは、可逆的に阻害される場合、有利である。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的は、新規な、最も好ましくは可逆的なトランスグルタミナーゼ阻害剤、および前記阻害剤の合成方法、並びに、それらの阻害剤のいくつかの使用を提供することである。
【００１４】
前記目的は、独立請求項における技術的教示によって解決される。本発明のさらに有利な実施形態、態様、および詳細は、独立請求項、明細書、および実施例から明らかである。
【００１５】
驚くべきことに、本願に開示される化学的先端部分を有する可逆的阻害剤は、トランス
グルタミナーゼ２またはＴＧ２と呼ばれる組織トランスグルタミナーゼ、および凝固因子ＸＩＩＩとも呼ばれる血漿トランスグルタミナーゼを含むトランスグルタミナーゼを効果的に阻害することが明らかになっている。本願において、これらの用語は、同義に使用される。しかしながら、各骨格に依存して、先端部分は、ＴＧ１、ＴＧ３、ＴＧ４、ＴＧ５、ＴＧ６、およびＴＧ７のような他のヒトトランスグルタミナーゼ、または動物もしくは微生物のような他の種から由来されるトランスグルタミナーゼにも対応する。
【００１６】
好ましくは、当該化学的先端部分は、特に、アルデヒド（マスクされたアルデヒドと呼ばれるものも含む）、ケトン、α−ケトアルデヒド、α−ケトケトン、α−ケト酸、α−ケトエステル、およびα−ケトアミド、並びにハロゲンメチルケトンから選択される。本発明の化合物は、最も好ましくは、可逆的なトランスグルタミナーゼ阻害剤として作用する。
【００１７】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【００１８】
【化１】
2020514283.tif 000002
【００１９】
式中、
ｎは１、２、または３から選択される整数であり；
Ｗは、
【００２０】
【化２】
2020514283.tif 000003
【００２１】
を表し；
Ｒ２は、−Ｈ，−Ｒ１，−ＯＲ１，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｒ１），−ＮＨ（ＯＲ１），−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）を表し；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−（４−メチル−フェニル），
【００２２】
【化３】
2020514283.tif 000004
【００２３】
を表し；または
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）は、
【００２４】
【化４】
2020514283.tif 000005
【００２５】
を形成し；
ＺＮは、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，またはＥＮ−ＡＳＮ４−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−を表し；
Ｚｃは、−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣ，を表し；
ＡＳＣ１〜ＡＳＣ８およびＡＳＮ１〜ＡＳＮ４は、互いに独立して、
【００２６】
【化５−１】
2020514283.tif 000006
【００２７】
【化５−２】
2020514283.tif 000007
【００２８】
【化５−３】
2020514283.tif 000008
【００２９】
からなる群から選択され、ただし、ＡＳＮ１は
【００３０】
【化６】
2020514283.tif 000009
【００３１】
ではなく、およびＡＳＮ２は
【００３２】
【化７】
2020514283.tif 000010
【００３３】
ではないという条件であり；
ＥＣは、−ＯＲ８，−ＮＲ９Ｒ１０，−ＮＨＳＯ２Ｒ１１，−Ｏ−Ｌ１−Ｒ８，−Ｏ−Ｌ１−Ｏ−Ｒ８，−ＮＨ−Ｌ１−Ｏ−Ｒ８，−ＮＨ−Ｌ１−ＮＲ９Ｒ１０，−ＮＨＳＯ２−Ｌ１−Ｒ１１，
【００３４】
【化８】
2020514283.tif 000011
【００３５】
からなるＣ末端基から選択され；
ＥＮは、−Ｈ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＰｈ，−ＣＯＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＰｈ，−ＣＯＯＣＨ２−Ｐｈ，
【００３６】
【化９】
2020514283.tif 000012
【００３７】
からなるＮ末端基から選択され；
ただし、ＺＮはＥＮであり、およびＺＣはＥＣであり、それからＥＣは−ＯＲ８ではなく、および／またはＥＮは−Ｈではないという条件であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＦ３，−ＣＦ２ＣＦ３，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＦ２ＣＦ３，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２Ｆ，−ＣＯＣＨ２Ｃｌ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣＣｌ３，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３
，−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＯＣＦ３，−ＯＣＯＣＣｌ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｓ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＦ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，を表し、または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、次の５員環または６員環を共に形成し：
【００３８】
【化１０】
2020514283.tif 000013
【００３９】
Ｒ７は、−Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２，または−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、互いに独立して：−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，
【００４０】
【化１１】
2020514283.tif 000014
【００４１】
を表し；
Ｒ１２〜Ｒ２９は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＣ４Ｈ９，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣ２Ｆ５，−ＯＣＨ２ＯＣＨ３，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−Ｃ２Ｈ
４−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＯＣ−ＣＨ３，−ＯＯＣ−ＣＦ３，−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５，−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７，−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＳＯ２Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−Ｐｈ，−Ｏ−Ｐｈ，または−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，
【００４２】
【化１２】
2020514283.tif 000015
【００４３】
を表し；
または、Ｒ１２〜Ｒ１４、Ｒ２４〜Ｒ２９が、６員環で置換される場合、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ２４およびＲ２５、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２８およびＲ２９は、次の５員環または６員環と共に形成することができ、
【００４４】
【化１３】
2020514283.tif 000016
【００４５】
ＲＮは、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，
−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，
【００４６】
【化１４】
2020514283.tif 000017
【００４７】
を表し；
ＲＮ１〜ＲＮ４は、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，または−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｌ１〜Ｌ８は、互いに独立して、共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＣＨ（ＣＨ３）２−，−ＣＯ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，
【００４８】
【化１５】
2020514283.tif 000018
【００４９】
を表し；
Ｌ９およびＬ１０は、互いに独立して：共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ−，−ＣＯＣＨ２−，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＯＯ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ２−，−ＣＯ２ＣＨ２−，−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＨＣＨ２−，−ＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳ−，−ＳＯ２−，−ＳＯ２ＣＨ２−，−ＳＯ２ＮＨ−，または−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−である；
一般式（Ｉ）の化合物、および一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容できる塩、に関する。
【００５０】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物：
【００５１】
【化１６】
2020514283.tif 000019
【００５２】
式中、
ｎは１、２、または３から選択される整数であり；
Ｗは、
【００５３】
【化１７】
2020514283.tif 000020
【００５４】
を表し；
Ｒ２は、−Ｈ，−Ｒ１，−ＯＲ１，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｒ１），−ＮＨ（ＯＲ１），−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）を表し；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−（４−メチル−フェニル），
【００５５】
【化１８】
2020514283.tif 000021
【００５６】
を表し；
ＺＮは、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，またはＥＮ−ＡＳＮ４−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−を表し；
Ｚｃは、−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，または−ＡＳＣ１−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，を表し；
ＡＳＮ１およびＡＳＮ２は、互いに独立して、
【００５７】
【化１９−１】
2020514283.tif 000022
【００５８】
【化１９−２】
2020514283.tif 000023
【００５９】
【化１９−３】
2020514283.tif 000024
【００６０】
からなる群から選択され；
ＡＳＣ１〜ＡＳＣ５およびＡＳＮ３は、互いに独立して、
【００６１】
【化２０−１】
2020514283.tif 000025
【００６２】
【化２０−２】
2020514283.tif 000026
【００６３】
【化２０−３】
2020514283.tif 000027
【００６４】
からなる群から選択され；
ＥＣは、−ＯＲ８，−ＮＲ９Ｒ１０，−ＮＨＳＯ２Ｒ１１，−Ｏ−Ｌ１−Ｒ８，−Ｏ−Ｌ１−Ｏ−Ｒ８，−ＮＨ−Ｌ１−Ｏ−Ｒ８，−ＮＨ−Ｌ１−ＮＲ９Ｒ１０，−ＮＨＳＯ２−Ｌ１−Ｒ１１，
【００６５】
【化２１】
2020514283.tif 000028
【００６６】
からなるＣ末端基から選択され；
ＥＮは、−Ｈ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＰｈ，−ＣＯＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＰｈ，−ＣＯＯＣＨ２−Ｐｈ，
【００６７】
【化２２】
2020514283.tif 000029
【００６８】
からなるＮ末端基から選択され；
ただし、ＺＮはＥＮであり、およびＺＣはＥＣであり、それからＥＣは−ＯＲ８ではなく、および／またはＥＮは−Ｈではないという条件であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＦ３，−ＣＦ２ＣＦ３，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＦ２ＣＦ３，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２Ｆ，−ＣＯＣＨ
２Ｃｌ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣＣｌ３，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＯＣＦ３，−ＯＣＯＣＣｌ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＣＨ３，−ＳＣＨ２ＣＨ３，−ＳＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｓ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣＦ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，を表し、または
Ｒ７は、−Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２，または−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、互いに独立して：−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，
【００６９】
【化２３】
2020514283.tif 000030
【００７０】
を表し；
Ｒ１２〜Ｒ２９は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＣ４Ｈ９，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣ２Ｆ５，−ＯＣ
Ｈ２ＯＣＨ３，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＯＣ−ＣＨ３，−ＯＯＣ−ＣＦ３，−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５，−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７，−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＳＯ２Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−Ｐｈ，−Ｏ−Ｐｈ，および−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，を表し、
ＲＮは、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，
【００７１】
【化２４】
2020514283.tif 000031
【００７２】
を表し；
ＲＮ１〜ＲＮ４は、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ
５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，または−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｌ１〜Ｌ８は、互いに独立して、共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＣＨ（ＣＨ３）２−，−ＣＯ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，
【００７３】
【化２５】
2020514283.tif 000032
【００７４】
を表し；
Ｌ９およびＬ１０は、互いに独立して：共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ−，−ＣＯＣＨ２−，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＯＯ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ２−，−ＣＯ２ＣＨ２−，−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＨＣＨ２−，−ＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳ−，−ＳＯ２−，−ＳＯ２ＣＨ２−，−ＳＯ２ＮＨ−，または−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−である；
一般式（Ｉ）の化合物、および一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容できる塩、である。
【００７５】
好ましくは、一般式（ＩＶ）の化合物
【００７６】
【化２６】
2020514283.tif 000033
【００７７】
であり、
式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、ＺＣ、およびＺＮは、本願に定義される通りの意味を有する。式（ＩＶ）において、Ｒ３は、最も好ましくは水素である。
【００７８】
化合物Ｅ１８と同様に化合物Ｅ１８ａ〜Ｅ１８ｋを調製し、全ての化合物は、Ｅ１８と同様のＴＧ２阻害である１００ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００７９】
【化２７】
2020514283.tif 000034
【００８０】
化合物Ｅ７８と同様に化合物Ｅ７８ａ〜Ｅ７８ｃを調製し、全ての化合物は、Ｅ７８と同様のＴＧ２阻害である２５０ｎＭ〜５５０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００８１】
【化２８】
2020514283.tif 000035
【００８２】
化合物Ｅ４０と同様に化合物Ｅ４０ａ〜Ｅ４０ｉを調製し、全ての化合物は、Ｅ４０と同様のＴＧ２阻害である３００ｎＭ〜７００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００８３】
【化２９】
2020514283.tif 000036
【００８４】
好ましくは、一般式（Ｖ）の化合物であり、
【００８５】
【化３０】
2020514283.tif 000037
【００８６】
式中、
ＥＮは、−ＣＯＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ
４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＰｈ，−ＣＯＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＰｈ，−ＣＯＯＣＨ２−Ｐｈ，
【００８７】
【化３１】
2020514283.tif 000038
【００８８】
からなるＮ末端基から選択され；
および、ｎ、Ｌ９、Ｒ２、Ｒ２４〜Ｒ２８、ＲＮ３、ＲＮ４、およびＺＣは、本願に定義される意味を有する。
【００８９】
好ましくは、ＥＣは：−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２，
【００９０】
【化３２】
2020514283.tif 000039
【００９１】
からなるＣ末端から選択される。
好ましくは、  ＥＮは、−Ｈ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＰｈ，−ＣＯＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯ
ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＰｈ，−ＣＯＯＣＨ２−Ｐｈ，
【００９２】
【化３３−１】
2020514283.tif 000040
【００９３】
【化３３−２】
2020514283.tif 000041
【００９４】
【化３３−３】
2020514283.tif 000042
【００９５】
からなるＮ末端基から選択され；
好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＦ３，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２Ｆ，−ＣＯＣＨ２Ｃｌ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯ２Ｍｅ，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＯＣＦ３，−ＯＣＯＣＣｌ３，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，または−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５を表す。
【００９６】
好ましくは、Ｒ７は、−Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表す。
用語「プロドラッグ」は、一般式（Ｉ）〜（ＸＩＶ−２）の一つに係る化合物を表し、ここで、化合物は、少なくとも一つのカルボキシレート基を含み、カルボキシレート基は、一般的に当業者に公知の残基を用いて公知の方法で修飾され、化合物のカルボキシレート基は生理学的条件下で放出され、および／または化合物は、少なくとも一つの修飾ヒドロキシル基を含み、修飾ヒドロキシル基は、一般的に当業者に公知の残基を用いて公知の方法で修飾され、本発明の化合物のヒドロキシル基は、生理学的条件下で放出される。
【００９７】
本発明に係る発明的化合物のＣ末端側における特別に選択された置換基ＥＣおよびＮ末端側における置換基ＥＮのために、立体次元は、非常に厳密に調節されることができるので、所望の標的分子の結合ポケットは、高い適合測定で対応され得る。
【００９８】
驚くべきことに、本発明の化合物は、可逆的にトランスグルタミナーゼに結合し、効果的にトランスグルタミナーゼを阻害することが明らかになった。求電子的先端部分は、トランスグルタミナーゼの活性部位において高い求核性のチオールと反応することができる。したがって、オフ−ターゲットを伴う潜在的な非特異的反応を減少させることが明らかになった。可逆的なトランスグルタミナーゼ阻害剤としての本発明の化合物は、非可逆的トランスグルタミナーゼ阻害剤より毒性が低くなり得ることが予期されるだろう。
【００９９】
好ましくは、ＡＳＮ１は：
【０１００】
【化３４】
2020514283.tif 000043
【０１０１】
からなる群から選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、ＡＳＮ２は：
【０１０２】
【化３５−１】
2020514283.tif 000044
【０１０３】
【化３５−２】
2020514283.tif 000045
【０１０４】
からなる群から選択されるアミノ酸である。
好ましくは、ＡＳＣ１〜ＡＳＣ４は、互いに独立して：
【０１０５】
【化３６−１】
2020514283.tif 000046
【０１０６】
【化３６−２】
2020514283.tif 000047
【０１０７】
からなる群から選択され、
好ましくは、ＡＳＣ５は：
【０１０８】
【化３７】
2020514283.tif 000048
【０１０９】
からなる群から選択され、
好ましくは、ＡＳＣ６〜ＡＳＣ８は、互いに独立して：
【０１１０】
【化３８】
2020514283.tif 000049
【０１１１】
からなる群から選択される。
化合物Ｅ３４と同様に化合物Ｅ３４ａ〜Ｅ３４ｈを調製し、全ての化合物は、Ｅ３４と同様のＴＧ２阻害である１５０ｎＭ〜５８０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０１１２】
【化３９−１】
2020514283.tif 000050
【０１１３】
【化３９−２】
2020514283.tif 000051
【０１１４】
次の式（ＩＩ−Ｉ）〜（ＸＩＶ−２）の定義において、用語ＺＣ１〜ＺＣ５およびＺＮ１〜ＺＮ３が使用され、用語ＺＣ１〜ＺＣ５およびＺＮ１〜ＺＮ３は、次の通りに定義される：
ＺＣ１は、−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；
ＺＣ２は、−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；
ＺＣ３は、−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；
ＺＣ４は、−ＥＣ，−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；
ＺＣ５は、−ＥＣ，−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；
ＺＮ１は、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ２−，ＥＮ−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２，またはＥＮ−ＡＳＮ４−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−を表し；
ＺＮ２は、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ３−，またはＥＮ−ＡＳＮ４−ＡＳＮ３を表し；および、
ＺＮ３は、ＥＮ−，またはＥＮ−ＡＳＮ４−を表す。
【０１１５】
好ましくは、化合物は式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）：
【０１１６】
【化４０】
2020514283.tif 000052
【０１１７】
のいずれか一つを有し、
式中、
ＺＣ２は、−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；
好ましくは、ＺＣ２は、−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＥＣ，または−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣであり；および
ＺＮは、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−；またはＥＮ−ＡＳＮ４−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−を表し；
好ましくは、ＺＮは、ＥＮ−，またはＥＮ−ＡＳＮ１−であり；および
ＥＣ、ＥＮ、ｎ、ＡＳＣ３〜ＡＳＣ８、ＡＳＮ１〜ＡＳＮ４、およびＷは、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有する。
【０１１８】
より好ましくは、式（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ〜５）：
【０１１９】
【化４１】
2020514283.tif 000053
【０１２０】
のいずれか一つを有する化合物であり、
式中、
ＺＣ３は、−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；
好ましくは、  ＺＣ３は、−ＥＣ，または−ＡＳＣ４−ＥＣであり；および
ＺＮは、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−，ＥＮ−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−；またはＥＮ−ＡＳＮ４−ＡＳＮ３−ＡＳＮ２−ＡＳＮ１−を表し；
好ましくは、ＺＮは、ＥＮ−，またはＥＮ−ＡＳＮ１−であり；および
ＥＣ、ＥＮ、ｎ、ＡＳＣ４〜ＡＳＣ８、ＡＳＮ１〜ＡＳＮ４、およびＷは、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有し；
好ましくは、ＺＣ３は、ＯＣＨ３、またはＮＨ２である。
【０１２１】
さらに好ましくは、式（ＩＩＩ−６）：
【０１２２】
【化４２】
2020514283.tif 000054
【０１２３】
を有する化合物であり、
式中、
ＺＮ１は、ＥＮ−，またはＥＮ−ＡＳＮ２−を表し；
ＺＣ２は、−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；および
ＡＳＣ３〜ＡＳＣ８、ＡＳＮ２、ＥＣ、ＥＮ、ｎ、およびＷは、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有する。
【０１２４】
さらにより好ましくは、式（ＶＩ−１）〜（ＶＩ−５）：
【０１２５】
【化４３】
2020514283.tif 000055
【０１２６】
のいずれか一つを有する化合物であり、
式中、
ＺＮは、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ１−を表し；
ＺＣ３は、−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣを表し；
Ｒ２は、−Ｈ，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，または−Ｎ（ＣＨ３）２を表し；および
ＡＳＣ４〜ＡＳＣ６、ＡＳＮ１、ＥＣ、およびＥＮは、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有し、
好ましくは、ＺＮは、アセチルまたはベンジルオキシカルボニルであり、および／またはＺＣ３は、ＯＣＨ３または−ＮＨ２である。
【０１２７】
さらにより好ましくは、式（ＶＩＩ−３）〜（ＶＩＩ−４）：
【０１２８】
【化４４】
2020514283.tif 000056
【０１２９】
のいずれか一つを有する化合物であり、
式中、
ＺＮ１は、ＥＮ−，ＥＮ−ＡＳＮ２−を表し；
ＺＣ２は、−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，または−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣを表し；
ＡＳＣ３〜ＡＳＣ６、ＡＳＮ２、ＥＣ、およびＥＮは、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有し、
好ましくは、ＺＮ１はアセチルであり、および／またはＺＣ２は−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣである。
【０１３０】
上記に定義された式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）において、および好ましくは、式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、および（ＶＩ−１）において、プロリン骨格を、プロリン類似体骨格によって置換することができる。プロリン類似体骨格を有する対応する化合物は、プロリン骨格を有する化合物と比較して、同じまたは同様の生物学的活性を有することが明らかである。プロリン骨格を次のプロリン類似体骨格：
【０１３１】
【化４５】
2020514283.tif 000057
【０１３２】
のいずれか一つによって置換することができる。
一つの実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【０１３３】
【化４６】
2020514283.tif 000058
【０１３４】
の化合物に関し、
式中、
ＺＣ１は、−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＥＣ，−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳＣ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＥＣ，または−ＡＳＣ２−ＡＳＣ３−ＡＳＣ４−ＡＳ
Ｃ５−ＡＳＣ６−ＡＳＣ７−ＡＳＣ８−ＥＣを表し；および
ＡＳＣ２〜ＡＳＣ８、ＥＣ、ｎ、Ｒ４〜Ｒ７、Ｗ，およびＺＮは、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有する。
【０１３５】
より好ましくは、式（ＩＸ）
【０１３６】
【化４７】
2020514283.tif 000059
【０１３７】
の化合物であり、
式中、
ＺＣ１は、−ＥＣを表し；および
Ｒ４〜Ｒ７、Ｗ，およびＺＮは、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有する。
【０１３８】
好ましくは、ＺＮは、ＥＮ−、ＥＮ−ＡＳＮ１を表し；および
ＥＮは、−Ｈ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＰｈ，−ＣＯＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＰｈ，−ＣＯＯＣＨ２−Ｐｈ，
【０１３９】
【化４８−１】
2020514283.tif 000060
【０１４０】
【化４８−２】
2020514283.tif 000061
【０１４１】
【化４８−３】
2020514283.tif 000062
【０１４２】
からなるＮ末端基から選択され；
好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ３，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ，−ＯＣＯＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２を表し；
好ましくは、Ｒ７は、−Ｈ，または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表し、
好ましくは、ＺＣ１はＥＣを表し、およびＥＣは：
−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＮＨＣＨ２−ＯＣＨ３，−ＮＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，
【０１４３】
【化４９】
2020514283.tif 000063
【０１４４】
からなるＣ末端基から選択される。
したがって、本発明の一実施形態は、式（ＩＸ）の化合物に関し、式中、
Ｗは、
【０１４５】
【化５０】
2020514283.tif 000064
【０１４６】
を表し、
ＺＣ１は、−ＥＣ、または−ＡＳＣ２−ＥＣを表し；
ＺＮは、ＥＮ−、またはＥＮ−ＡＳＮ１−表し；および
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ３，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ，−ＯＣＯＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
【０１４７】
好ましくは、Ｒ７は、−Ｈ，または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表し、
本発明の一実施形態は、次の式（Ｘ−１）〜（Ｘ−３）；
【０１４８】
【化５１】
2020514283.tif 000065
【０１４９】
の化合物に関し、
式中、
ＺＣ２は、−ＥＣ、または−ＡＳＣ３−ＥＣを表し；および
ＡＳＣ３、ＥＣ、ｎ、Ｒ４〜Ｒ７、ＺＮ、およびＷは、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有する。
【０１５０】
より好ましくは、式（ＸＩ−３）：
【０１５１】
【化５２】
2020514283.tif 000066
【０１５２】
の化合物であり、
式中、
ＺＣ１は、−ＥＣを表し；
ＺＮは、ＥＮ−、またはＥＮ−ＡＳＮ１−表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｐｈ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨ−ＣＨ２Ｐｈ，−ＮＣ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−Ｃ５Ｈ１１，−ＮＨＣＨ２ＯＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ３，−ＮＨ−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９を表し；および
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ３，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ，−ＯＣ
ＯＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
【０１５３】
Ｒ７は、−Ｈ，または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表し；および
ＡＳＮ１、ＥＣ、およびＥＮは、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有する。
さらにより好ましくは、式（ＸＩ−６）
【０１５４】
【化５３】
2020514283.tif 000067
【０１５５】
の化合物であり、
式中、
Ｒ２は、−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｐｈ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨ−ＣＨ２Ｐｈ，−ＮＣ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−Ｃ５Ｈ１１，−ＮＨＣＨ２ＯＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ３，−ＮＨ−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９を表し；および
ＥＣは、
【０１５６】
【化５４】
2020514283.tif 000068
【０１５７】
を表し、
ＥＮは、−Ｈ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，
【０１５８】
【化５５−１】
2020514283.tif 000069
【０１５９】
【化５５−２】
2020514283.tif 000070
【０１６０】
【化５５−３】
2020514283.tif 000071
【０１６１】
からなるＮ末端基から選択され、
好ましくは、一般式（ＸＩＩ）：
【０１６２】
【化５６】
2020514283.tif 000072
【０１６３】
式中、
ｎは１、２、または３から選択される整数であり；
Ｗは、
【０１６４】
【化５７】
2020514283.tif 000073
【０１６５】
を表し；
Ｒ２は、−Ｈ，−Ｒ１，−ＯＲ１，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｒ１），−ＮＨ（ＯＲ１），−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）を表し；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−（４−メチル−フェニル），
【０１６６】
【化５８】
2020514283.tif 000074
【０１６７】
を表し；または
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）は、
【０１６８】
【化５９】
2020514283.tif 000075
【０１６９】
を形成し；
ＥＣは：−ＮＲ９Ｒ１０，−ＮＨＳＯ２Ｒ１１，−Ｏ−Ｌ１−Ｒ８，−Ｏ−Ｌ１−Ｏ−Ｒ８，−ＮＨ−Ｌ１−Ｏ−Ｒ８，−ＮＨ−Ｌ１−ＮＲ９Ｒ１０，−ＮＨＳＯ２−Ｌ１−Ｒ１１，
【０１７０】
【化６０】
2020514283.tif 000076
【０１７１】
から選択されるＣ末端基であり；
ＥＮは、−Ｈ，−ＣＯＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＰｈ，−ＣＯＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＯＣ５Ｈ１１，−ＣＯＯＣ６Ｈ１３，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＯＯＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＯＰｈ，−ＣＯＯＣＨ２−Ｐｈ，
【０１７２】
【化６１】
2020514283.tif 000077
【０１７３】
からなるＮ末端基から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、互いに独立して：−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ４Ｈ９，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ６Ｈ１３，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，
【０１７４】
【化６２】
2020514283.tif 000078
【０１７５】
を表し；
Ｒ１２〜Ｒ２９は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＣ４Ｈ９，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣ２Ｆ５，−ＯＣ
Ｈ２ＯＣＨ３，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＯＣ−ＣＨ３，−ＯＯＣ−ＣＦ３，−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５，−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７，−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＳＯ２Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−Ｐｈ，−Ｏ−Ｐｈ，または−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，
【０１７６】
【化６３】
2020514283.tif 000079
【０１７７】
を表し；
または、Ｒ１２〜Ｒ１４、Ｒ２４〜Ｒ２９が、６員環で置換される場合、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ２４およびＲ２５、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２８およびＲ２９は、次の５員環または６員環と共に形成することができ、
【０１７８】
【化６４】
2020514283.tif 000080
【０１７９】
ＲＮは、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ
２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，
【０１８０】
【化６５】
2020514283.tif 000081
【０１８１】
を表し；
ＲＮ１〜ＲＮ４は、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，または−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｌ１〜Ｌ８は、互いに独立して、共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＣＨ（ＣＨ３）２−，−ＣＯ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，
【０１８２】
【化６６】
2020514283.tif 000082
【０１８３】
を表し；
Ｌ９およびＬ１０は、互いに独立して：共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ−，−ＣＯＣＨ２−，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＯＯ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ２−，−ＣＯ２ＣＨ２−，−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＨＣＨ２−，−ＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳ−，−ＳＯ２−，−ＳＯ２ＣＨ２−，−ＳＯ２ＮＨ−，または−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−である；
一般式（ＸＩＩ）の化合物、および一般式（ＸＩＩ）の化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容できる塩である。
【０１８４】
好ましくは、一般式（ＸＩＩＩ）：
【０１８５】
【化６７】
2020514283.tif 000083
【０１８６】
式中、
ｎは１、２、または３から選択される整数であり；
Ｗは、
【０１８７】
【化６８】
2020514283.tif 000084
【０１８８】
を表し；
Ｒ２は、−Ｈ，−Ｒ１，−ＯＲ１，−ＮＨ２，−ＮＨ（Ｒ１），−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）を表し、
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ４Ｈ７，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１，−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−（４−メチル−フェニル），
【０１８９】
【化６９】
2020514283.tif 000085
【０１９０】
を表し；または
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）は、
【０１９１】
【化７０】
2020514283.tif 000086
【０１９２】
を形成し；
Ｒ１９〜Ｒ２０は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−
ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＣ４Ｈ９，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣ２Ｆ５，−ＯＣＨ２ＯＣＨ３，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＯＣ−ＣＨ３，−ＯＯＣ−ＣＦ３，−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５，−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７，−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＳＯ２Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，および−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表し；
ＥＮは、−Ｈ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，
【０１９３】
【化７１】
2020514283.tif 000087
【０１９４】
からなるＮ末端基から選択され；
ＲＮは、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，
【０１９５】
【化７２】
2020514283.tif 000088
【０１９６】
を表し；
Ｒ２４〜Ｒ２９は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＣ４Ｈ９，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣ２Ｆ５，−ＯＣＨ２ＯＣＨ３，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＦ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＯＣ−ＣＨ３，−ＯＯＣ−ＣＦ３，−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５，−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７，−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＦ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７，−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ３Ｈ７，−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＳＯ２Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−Ｐｈ，−Ｏ−Ｐｈ，または−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，
【０１９７】
【化７３】
2020514283.tif 000089
【０１９８】
を表し；
ＲＮ３およびＲＮ４は、互いに独立して、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，または−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｌ９およびＬ１０は、互いに独立して：共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ−，−ＣＯＣＨ２−，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＯＯ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯ２−，−ＣＯ２ＣＨ２−，−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ−，−ＣＨ２ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＨＣＨ２−，−ＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳ−，−ＳＯ２−，−ＳＯ２ＣＨ２−，−ＳＯ２ＮＨ−，または−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−である、
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物、および一般式（ＸＩＩＩ）の化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容できる塩である。
【０１９９】
より好ましくは、次の式（ＸＩＶ−１）および（ＸＩＶ−２）であり、
【０２００】
【化７４】
2020514283.tif 000090
【０２０１】
式中、
ｎ、Ｗ、ＥＮ、およびＲ２７〜Ｒ２９は、上記に定義されるのと同じ意味を有する。
【０２０２】
【化７５】
2020514283.tif 000091
【０２０３】
式中、
ＺＮは、ＥＮ−を表し、またはＥＮ−ＡＳＮ１−を表し；好ましくは、ＡＳＮ１はプロリン骨格であり；
ｎ、Ｗ、およびＲ２７〜Ｒ２９は、上記に定義されるのと同じ意味を有する。
【０２０４】
本発明において、化学的先端部分を含む次のアミノ酸は、本発明の化合物を生成するのに特に有用である：
【０２０５】
【化７６−１】
2020514283.tif 000092
【０２０６】
【化７６−２】
2020514283.tif 000093
【０２０７】
本発明によると：
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−６−アミノ−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート（Ｅ０１），
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート（Ｅ０２），
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ１−（（Ｓ）−５−アミノ−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ０３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ０４），
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ０５），
（Ｓ）−５−アセトアミド−６−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，６−ジオキソヘキサンアミド（Ｅ０６），
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｅ０７），
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（４Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ）−７−（４−アミノ−３，４−ジオキソブチル）−１０，１３−ジブチル−４−（カルボキシメチル）−１８−メチル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザノナデカンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｅ０８），
（Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イ
ル）−２−（６−ヒドロキシ−５−ニトロニコチンアミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ０９），
３−（（２Ｓ）−６−アミノ−１−（（２Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（１−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）−５−ニトロ安息香酸（Ｅ１０）
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソ−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ヘキサンジアミド（Ｅ１１），
（Ｓ）−２−ベンズアミド−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１２），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メチル−５−ニトロベンズアミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１４），
（Ｓ）−２−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１５），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１６），
（Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１７），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソ−Ｎ６−ペンチルヘキサンジアミド（Ｅ１８），
（Ｓ）−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ１９），
（Ｓ）−Ｎ１−ベンジル−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ２０），
（Ｓ）−Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ２１），
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソ−Ｎ６−ペンチルヘキサンジアミド（Ｅ２２），
（Ｓ）−２−ベンズアミド−Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ２３），
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンズアミド−６−（
シクロプロピルアミノ）−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート（Ｅ２４），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２５），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−（エチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２６），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソ−６−（ペンチルアミノ）ヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２７），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクローヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルーアミノ）−６−（シクロプロピルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２８），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−（ベンジルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ２９），
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ３０），
４−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ニコチン酸（Ｅ３１），
（Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ６−シクロプロピル−２−（２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３２），
（Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ６−シクロプロピル−２−（２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３３），
（Ｓ）−２−（２−アセトアミドアセトアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ
）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３４），
（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３５），
（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−（２−アセトアミドアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３６），
（Ｓ）−２−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−４−メチルペンタンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３７），
（Ｓ）−メチル２−（６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２，６−ジオキソヘキサンアミド）アセテート（Ｅ３８），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−（メトキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ３９），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソ−Ｎ６−（チアゾール−５−イル）ヘキサンジアミド（Ｅ４０），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソ−Ｎ６−（トシルメチル）ヘキサンジアミド（Ｅ４１），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４２），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４４），
（Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４５），
（Ｓ）−Ｎ１−（５−ブロモ−１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４６），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４７），
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソ−１−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ４８），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ４９），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５０），
（Ｓ）−Ｎ１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ６−（１−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５１），
（Ｓ）−エチル２−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−６−（メチルアミノ）−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（Ｅ５２），
（Ｓ）−２−メトキシエチル２−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−６−（メチルアミノ）−５，６−ジオキソヘキサンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（Ｅ５３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（メトキシメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５４），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（（ジメチルアミノ）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５５），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（エチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ５６），
（Ｓ）−ベンジル１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバメート（Ｅ５７），
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバメート（Ｅ５８），
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ｅ５９），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（（Ｓ）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキサンジアミド（Ｅ６０），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（フラン−３−カルボキサミド）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６１），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（オキサゾール−５−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６２），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（ピリミジン−５−カルボキサミド）ヘキサンジアミド（Ｅ６４），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（キノキサリン−２−カルボキサミド）ヘキサンジアミド（Ｅ６５），
（Ｓ）−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６６），
（Ｓ）−２−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６７），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホンアミド）−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ６８），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（３−フェニルウレイド）ヘキサンジアミド（Ｅ６９），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−５−オキソ−２−（３−フェニルチオウレイド）ヘキサンジアミド（Ｅ７０），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−６−オキソヘプタンジアミド（Ｅ７１），
（Ｓ）−Ｎ１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−２−オキソヘプタンジアミド（Ｅ７２），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ８−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソオクタンジアミド（Ｅ７３），
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘプタン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ７４），
（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２
−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ７５），
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，５，６−トリオキソ−６−フェニルヘキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ７６），
（Ｓ）−メチル６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２，６−ジオキソヘキサノエート（Ｅ７７），
（Ｓ）−２−メトキシエチル６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２，６−ジオキソヘキサノエート（Ｅ７８），
（Ｓ）−Ｎ１−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ６−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソヘキサンジアミド（Ｅ７９），
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−１，５，６−トリオキソノナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ８０），
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｅ８１），
（２Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）１−（（Ｓ）−３−カルバモイル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ８２），
（Ｓ）−Ｎ１−（３−（（Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−フェノキシピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）フェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド）−Ｎ６−メチル−５−オキソヘキサンジアミド（Ｅ８３），および
イソプロピル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−５−グアニジノ−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，５，６−トリオキソヘキサン−２−イルカルバメート（Ｅ８４）
からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
【０２０８】
本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）の化合物の生成に関する。
スキーム１に示されるように、式（Ｉ）の化合物を生成するために、本発明の化合物を生成する方法は：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ａ：カルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；
ステップ２Ａ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ａ：２つのアミノ保護基ＰＧ１およびＰＧ２を脱保護すること；
ステップ４Ａ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ２とカップリング反応を行うこと；
を含む。
【０２０９】
任意に、ステップ１Ａ’をステップ１Ａとステップ２Ａとの間に行う。
ステップ１Ａ’：
（ａ）ステップ１Ａの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｂ）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である。
【０２１０】
他の選択肢において、ステップ３Ａ’をステップ３Ａとステップ４Ａとの間に行う。
ステップ３Ａ’：
（ｄ）ステップ３Ａの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｆ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である。
【０２１１】
したがって、式（Ｉ）の化合物を生成するために、次の方法が好ましい：
１．ステップ（０）−ステップ１Ａ−ステップ１Ａ’−ステップ２Ａ−ステップ３Ａ−ステップ４Ａ：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ａ：カルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；
ステップ１Ａ’：
（ａ）ステップ１Ａの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｂ）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である。
ステップ２Ａ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ａ：２つのアミノ保護基ＰＧ１およびＰＧ２を脱保護すること；
ステップ４Ａ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ２とカップリング反応を行うこと。
２．式（Ｉ）の化合物を生成するために、
ステップ（０）−ステップ１Ａ−ステップ２Ａ−ステップ３Ａ−ステップ３Ａ’−ステップ４Ａ：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ａ：カルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；
ステップ２Ａ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ａ：２つのアミノ保護基ＰＧ１およびＰＧ２を脱保護すること；
ステップ３Ａ’：
（ｄ）ステップ３Ａの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｆ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である；
ステップ４Ａ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ２とカップリング反応を行うこと。
３．式（Ｉ）の化合物を生成するために、
ステップ（０）−ステップ１Ａ−ステップ１Ａ’−ステップ２Ａ−ステップ３Ａ−ステップ３Ａ’−ステップ４Ａ：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ａ：カルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；
ステップ１Ａ’：
（ａ）ステップ１Ａの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｂ）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である。
ステップ２Ａ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ａ：２つのアミノ保護基ＰＧ１およびＰＧ２を脱保護すること；
ステップ３Ａ’：
（ｄ）ステップ３Ａの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｆ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である；
ステップ４Ａ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ２とカップリング反応を行うこと。
【０２１２】
【化７７】
2020514283.tif 000094
【０２１３】
【化７８】
2020514283.tif 000095
【０２１４】
スキーム２に示されるように、式（Ｉ）の化合物を生成するために、本発明の化合物を生成する代替的方法は：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ｂ：２つのアミノ保護基ＰＧ１およびＰＧ２を脱保護すること；
ステップ２Ｂ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ２とカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ｂ：カルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；
ステップ４Ｂ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと；
を含む。
【０２１５】
任意に、ステップ１Ｂ’をステップ１Ｂとステップ２Ｂとの間に行う。
ステップ１Ｂ’：
（ａ’）ステップ１Ａの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｂ’）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｃ’）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である。
【０２１６】
他の選択肢において、ステップ３Ｂ’をステップ３Ｂとステップ４Ｂとの間に行う。
ステップ３Ｂ’：
（ｄ’）ステップ３Ｂの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｅ’）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｆ’）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である。
【０２１７】
したがって、式（Ｉ）の化合物を生成するために、次の方法が利用可能である：
１．ステップ（０）−ステップ１Ｂ−ステップ１Ｂ’−ステップ２Ｂ−ステップ３Ｂ−ステップ４Ｂ：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ｂ：２つのアミノ保護基ＰＧ１およびＰＧ２を脱保護すること；
ステップ１Ｂ’：
（ａ’）ステップ１Ａの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｂ’）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｃ’）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である。
ステップ２Ｂ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ２とカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ｂ：カルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；
ステップ４Ｂ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと。
２．式（Ｉ）の化合物を生成するために、
ステップ（０）−ステップ１Ａ−ステップ２Ａ−ステップ３Ａ−ステップ３Ａ’−ステップ４Ａ：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ｂ：２つのアミノ保護基ＰＧ１およびＰＧ２を脱保護すること；
ステップ２Ｂ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ２とカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ｂ：カルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；
ステップ３Ｂ’：
（ｄ’）ステップ３Ｂの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｅ’）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｆ’）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である；
ステップ４Ｂ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと。
３．式（Ｉ）の化合物を生成するために、
ステップ（０）−ステップ１Ａ−ステップ１Ａ’−ステップ２Ａ−ステップ３Ａ−ステップ３Ａ’−ステップ４Ａ：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ｂ：２つのアミノ保護基ＰＧ１およびＰＧ２を脱保護すること；
ステップ１Ｂ’：
（ａ’）ステップ１Ａの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（Ｐ
Ｇ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｂ’）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｃ’）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である。
ステップ２Ｂ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ２とカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ｂ：カルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；
ステップ３Ｂ’：
（ｄ’）ステップ３Ｂの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｅ’）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｆ’）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である；
ステップ４Ｂ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと。
【０２１８】
本願において、ＡＳＣｉは、ＡＳＣ１、ＡＳＣ２、ＡＳＣ３、ＡＳＣ４、ＡＳＣ５、ＡＳＣ６、ＡＳＣ７、およびＡＳＣ８の一つを表す。ＡＳＮｊは、ＡＳＮ１、ＡＳＮ２、ＡＳＮ３、およびＡＳＮ４の一つを表す。Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４は、ＡＳＣｉ（ＡＳＣ１〜ＡＳＣ８の一つ）骨格、および未保護遊離アミノ（Ｈ２Ｎ−）基、およびＰＧ４基によって保護されたカルボキシル部分を有するアミノ酸を意味する。（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨは、ＡＳＮｊ（ＡＳＮ１〜ＡＳＮ４の一つ）骨格、およびＰＧ５基［（ＰＧ５）ＨＮ−］によって保護されたアミノ基、および未保護遊離カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）を有するアミノ酸を意味する。
【０２１９】
【化７９】
2020514283.tif 000096
【０２２０】
スキーム３に示されるように、式（Ｉ）の化合物を生成するために、本発明の化合物を生成する代替的方法は：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ｃ：アミノ保護基ＰＧ２およびカルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；ステップ２Ｃ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−Ｈとカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ｃ：アミノ保護基ＰＧ１を脱保護すること；
ステップ４Ｃ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと；
を含む。
【０２２１】
任意に、ステップ１Ｃ’をステップ１Ｃとステップ２Ｃとの間に行う。
ステップ１Ｃ’：
（ｄ）ステップ１Ｃの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である。
【０２２２】
他の選択肢において、ステップ３Ｃ’をステップ３Ｃとステップ４Ｃとの間に行う。
ステップ３Ｃ’：
（ｄ）ステップ３Ｃの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｆ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である。
【０２２３】
したがって、式（Ｉ）の化合物を生成するために、次の方法が好ましい：
１．ステップ（０）−ステップ１Ｃ−ステップ１Ｃ’−ステップ２Ｃ−ステップ３Ｃ−ステップ４Ｃ：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ｃ：アミノ保護基ＰＧ２およびカルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；ステップ１Ｃ’：
（ｄ）ステップ１Ｃの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｆ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である。
ステップ２Ｃ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−Ｈとカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ｃ：アミノ保護基ＰＧ１を脱保護すること；
ステップ４Ｃ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと。
２．式（Ｉ）の化合物を生成するために、
ステップ（０）−ステップ１Ｃ−ステップ２Ｃ−ステップ３Ｃ−ステップ３Ｃ’−ステップ４Ｃ：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ｃ：アミノ保護基ＰＧ２およびカルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；ステップ２Ｃ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−Ｈとカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ｃ：アミノ保護基ＰＧ１を脱保護すること；
ステップ３Ｃ’：
（ｄ）ステップ３Ｃの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｆ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である；
ステップ４Ｃ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと。
３．式（Ｉ）の化合物を生成するために、
ステップ（０）−ステップ１Ｃ−ステップ１Ｃ’−ステップ２Ｃ−ステップ３Ｃ−ステップ３Ｃ’−ステップ４Ｃ：
ステップ（０）：化学的先端部分を有する保護されたアミノ酸を提供すること；
ステップ１Ｃ：アミノ保護基ＰＧ２およびカルボキシル保護基ＰＧ３を脱保護すること；ステップ１Ｃ’：
（ｄ）ステップ１Ｃの結果的に生じる化合物と対応するＣ−末端アミノ酸構成単位Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４とのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ４を脱保護すること；
（ｆ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｉ回繰り返すこと、ここでｉは１〜８である。
ステップ２Ｃ：Ｃ−末端構成単位ＥＣ−Ｈとカップリング反応を行うこと；
ステップ３Ｃ：アミノ保護基ＰＧ１を脱保護すること；
ステップ３Ｃ’：
（ｄ）ステップ３Ｃの結果的に生じる化合物と対応するＮ−末端アミノ酸構成単位（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨとのカップリング反応を行うこと；
（ｅ）保護基ＰＧ５を脱保護すること；
（ｆ）ステップ（ａ）および（ｂ）をｊ回繰り返すこと、ここでｊは１〜４である；
ステップ４Ｃ：Ｎ−末端構成単位ＥＮ−ＡＧ１とカップリング反応を行うこと。
【０２２４】
【化８０】
2020514283.tif 000097
【０２２５】
スキーム４に示されるように、式（Ｉ）の化合物として、化合物４Ｄ−１、４Ｄ−２、４Ｄ−３、または４Ｄ−４を生成するために、本発明の化合物を生成する代替的方法は：ステップ（０）：化学的先端部分前駆体（Ｗ’）を有する保護されたアミノ酸（１Ｃ’）
を提供すること；
ステップ１Ｄ：化合物１Ｄ−１、または１Ｄ−２を得るために、保護されたアミノ酸（１Ｃ’）と、Ｃ−末端ペプチド構成単位（Ｃ−Ｐ）またはＣ−末端構成単位（ＥＣ−Ｈ）とのカップリング反応を行うこと；
ステップ２Ｄ：化合物２Ｄ−１または２Ｄ−２を得るために、アミノ保護基ＰＧ１を脱保護すること；
ステップ３Ｄ：化合物３Ｄ−１、３Ｄ−２、３Ｄ−３、または３Ｄ−４を得るために、化合物２Ｄ−１または２Ｄ−２と、Ｎ−末端ペプチド構成単位（Ｎ−Ｐ）またはＮ−末端構成単位（ＥＮ−Ｈ）とのカップリング反応を行うこと；
ステップ４Ｄ：化合物３Ｄ−１、３Ｄ−２、３Ｄ−３、または３Ｄ−４の化学的先端部分前駆体（Ｗ’）を化学的前駆体（Ｗ）に変換すること
を含む。
【０２２６】
本願において、ＡＳＣｉは、ＡＳＣ１、ＡＳＣ２、ＡＳＣ３、ＡＳＣ４、ＡＳＣ５、ＡＳＣ６、ＡＳＣ７、およびＡＳＣ８の一つを表す。ＡＳＮｊは、ＡＳＮ１、ＡＳＮ２、ＡＳＮ３、およびＡＳＮ４の一つを表す。Ｈ２ＡＳＣｉ−ＯＰＧ４は、ＡＳＣｉ（ＡＳＣ１〜ＡＳＣ８の一つ）骨格、および未保護遊離アミノ（Ｈ２Ｎ−）基、およびＰＧ４基によって保護されたカルボキシル部分を有するアミノ酸を意味する。（ＰＧ５）ＨＡＳＮｊ−ＯＨは、ＡＳＮｊ（ＡＳＮ１〜ＡＳＮ４の一つ）骨格、およびＰＧ５基［（ＰＧ５）ＨＮ−］によって保護されたアミノ基、および未保護遊離カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）を有するアミノ酸を意味する。
【０２２７】
代替的ルートにおいて、最初の全ての保護基ＰＧ１およびＰＧ２およびＰＧ３は、同時に除去され、保護基ＰＧ１は選択的に再導入される。
本願に使用される用語「保護基」は、有機合成において通常使用される保護基、好ましくはアミノ基およびカルボキシル基のための保護基に関する。ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ５は、好ましくは、アミノ基のための適切な保護基である。ＰＧ３、およびＰＧ４は、好ましくは、カルボキシル基のための適切な保護基である。好ましくは、ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ５は、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、およびフルオレニルメチレンオキシ（Ｆｍｏｃ）基、からなる群、または含む群から選択されてもよい。ＰＧ３、およびＰＧ４は、メトキシ基、エトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、からなる群または含む群から選択されてもよい。
【０２２８】
本願に使用される用語「活性化基」は、ペプチド合成において通常使用される活性化基、好ましくは、カルボン酸の活性化のため、および中間体化合物のアミノ基とのカップリング反応を促進するための活性化基に関する。ＡＧ１は、アミノ酸におけるカルボン酸の活性化基である。この基を、分離した反応またはインシチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）反応に導入してもよい。好ましくは、ＡＧ１は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉのようなハロゲン化物、−ＯＣＯＣＨ３、Ｎ−オキシ−ベンゾトリアゾール基、およびＮ−オキシ−スクシンイミドのような無水物基
、からなる群、または含む群から選択されてもよい。好ましくは、ＡＧ１を、インシチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）に導入し、インシチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）に導入することは、ペプチド化学においてよく知られている。次のカップリング試薬のいくつかを、活性化基ＡＧ１を導入するために使用することができる：ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ＤＰＰＡ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＤＣＣ、ＥＤＣｌ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＦＦＨ、Ｂｒｏｐ、ＰｙＢｒｏｐ、およびＣＩＰ。
【０２２９】
スキーム４において、化学的先端部分前駆体は、
【０２３０】
【化８１】
2020514283.tif 000098
【０２３１】
を表す。ステップ４Ｄにおいて、前記先端部分前駆体は、酸化的方法によって、好ましくは、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（ＤＭＰ）、ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、または過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を用いることによって、極性溶媒中で、特に、化学的実施例で記述されるようなＤＭＦ中で、対応する化学的先端部分
【０２３２】
【化８２】
2020514283.tif 000099
【０２３３】
に変換される。
したがって、本発明の他の態様は、薬としての一般式（Ｉ）に係る化合物、および薬における一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。特に好ましくは、トランスグルタミナーゼ阻害剤としての使用である。
【０２３４】
本願に記述される一般式（Ｉ）に係る化合物は、トランスグルタミナーゼと関連する疾患、および／またはトランスグルタミナーゼに起因する疾患の治療および予防のために特に適切である。
【０２３５】
ＴＧ１、ＴＧ３およびＴＧ５は、肌に発現され、前記酵素の阻害剤は、特定の肌疾患を治療する、または肌構造に影響を与えるトランスグルタミナーゼ活性を調節するために使用されてもよい。ＴＧ６阻害剤は、細胞内または細胞外架橋および不溶性タンパク質凝集体によって特徴づけられる神経変性疾患に対処し得る。
【０２３６】
セリアック病、グルテン不耐性は、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）と関連している。組織トランスグルタミナーゼ阻害剤の適用を受ける他の非常に重要な群は、線維性疾患である。線維性疾患は、架橋細胞外マトリックスタンパク質の蓄積によって特徴づけられる。糖尿病性腎症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、腎臓の線維症、および肝線維症は、開示される化合物を用いて対処される最も重要な線維性疾患に属する。
【０２３７】
血液凝固因子ＸＩＩＩ（ＦＸＩＩＩ，Ｆ１３）は、血餅成熟および付着（ａｃｃｒｅｔｉｏｎ）に影響を与える主要な因子であるので、酵素は、より安全により効果的に血栓溶解を潜在的に達成するために、適切な標的が考慮される。
【０２３８】
したがって、本発明の他の態様は、心血管疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、線維性疾患、皮膚疾患、傷の治癒、および炎症性疾患の治療または予防のための一般式（Ｉ）の本発明の化合物の使用である。
【０２３９】
特に、アテローム性動脈硬化、セリアック病、デューリング−ブロック病（Ｄｕｈｒｉｎｇ−Ｂｒｏｃｑ−ｄｉｓｅａｓｅ）、グルテン失調症、組織線維症、嚢胞性線維症、特
発性肺線維症、腎臓線維症、および糖尿病性腎障害、肝線維症、血栓症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、白内障、魚鱗癬、座瘡、乾癬、皮膚の老化、カンジダ症、並びに他のトランスグルタミナーゼ依存性疾患の治療または予防のための一般式（Ｉ）の本発明の化合物の使用である。
【０２４０】
用語「トランスグルタミナーゼ依存性疾患」は、体内のトランスグルタミナーゼの機能障害、混乱（ｐｅｒｔｕｒｂａｎｃｅ）、または活動過剰に起因する、または関連する全ての疾患、機能障害（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）、健康における他の機能障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ）を含む。代替的に、例えば血栓形成性の患者において、ＦＸＩＩＩのようなトランスグルタミナーゼを予防的に阻害することは、危険患者において確実に利益になり得る。
【０２４１】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物における特定の安定性は、分子構造からもたらされる立体的特性、および電子的特性と関連がある。求電子性の先端部分基は、可逆的なトランスグルタミナーゼ阻害剤の必須の単位であり、特に、特定のペプチド模倣骨格、ピリジノン含有骨格、立体配座的に束縛された非天然プロリンベースアミノ酸、およびピペラジン含有骨格との結合において必須の単位であり、特に、トランスグルタミナーゼ２および血液凝固因子ＸＩＩＩの潜在的なトランスグルタミナーゼ阻害剤をもたらすことになる、ことが明らかである。選択性は、骨格内での選択された位置で前記要素を実行することによって得られる。
【０２４２】
プロテアーゼにおける文献から、特定の先端部分が、共有結合的であるが可逆的に活性部位システインまたはセリンと複合体を形成することは公知である。このことは、チアヘミアセタールまたはヘミアセタールをそれぞれ形成しながら標的に対して親和性を与えることと特に関連がある。我々は驚くべきことに、この原理がトランスグルタミナーゼ阻害剤に適していることを発見した。発見された先端部分は、元の基質であるグルタミンに代替する正しい方向性で位置づけられる必要である。骨格は先端部分に位置づけられるので、チオヘミアセタールが形成される。
【０２４３】
生物学的実施例Ｂ−１において、可逆的なＴＧ阻害剤として本発明の化合物は、ＴＧ、特にＴＧ２およびＦＸＩＩＩの活性を効果的に阻害することを証明する。
さらに、可逆的なＴＧ阻害剤として本発明の化合物は、不可逆的ＴＧ阻害剤と比較して毒性が低いことも証明される。生物学的実施例Ｂ−２において、トランスグルタミナーゼ阻害剤の細胞毒性を２つの異なるアッセイを用いて評価する。不可逆的ＴＧ阻害剤Ｚ００６は、１２５μＭで細胞毒性であるのに対して、本発明の化合物Ｅ０２は、最大１ｍＭ（測定された最大の濃度）で細胞増殖または代謝活性に影響を及ぼさないことを示す。オフ−ターゲットを伴う非特異的反応は、重大な副作用をもたらし、特定の免疫応答の引き金となり得ることは不可逆的ＴＧ阻害剤の欠点である。さらに、不可逆的に作用する化合物または代謝物の組織への直接的な損傷が記述されている。反応性基質によるタンパク質のハプテン化も免疫応答を誘引し得る。かなりの頻度で、肝臓は当該副作用によって影響を受ける。
【０２４４】
したがって、本発明の化合物は、高い濃度、すなわちミリモル範囲で細胞毒性を有さないことは技術的利点である。
さらに、実施例Ｂ−３において、本発明の化合物を用いる組織トランスグルタミナーゼ阻害は、トランスグルタミナーゼ活性を減少させ、ＥＣＭ蓄積を減少させることも証明する。これらの結果は、本発明の化合物が、近位管上皮細胞の腎細胞における抗線維化効果を有することを示す。したがって、本発明の化合物が、組織線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、腎臓線維症、および肝線維症のような線維症の治療に有用であることを支持する。
【図面の簡単な説明】
【０２４５】
【図１】Ａ）化合物Ｅ０６の存在下で生理学的グルコース濃度（６ｍＭ）および高血糖性グルコース濃度（２４ｍＭおよび３６ｍＭ）で生育されたＮＲＫ５２Ｅ細胞からのホモジネートのトランスグルタミナーゼ活性。Ｂ）化合物Ｅ０６の存在下で生理学的グルコース濃度および高血糖性グルコース濃度で生育されたＮＲＫ５２Ｅ細胞からの細胞外マトリックスタンパク質沈殿。
【図２】Ａ）化合物Ｅ２２の存在下で生理学的グルコース濃度（６ｍＭ）および高血糖性グルコース濃度（２４ｍＭおよび３６ｍＭ）で生育されたＮＲＫ５２Ｅ細胞からのホモジネートのトランスグルタミナーゼ活性。Ｂ）化合物Ｅ２２の存在下で生理学的グルコース濃度および高血糖性グルコース濃度で生育されたＮＲＫ５２Ｅ細胞からの細胞外マトリックスタンパク質沈殿。
【図３】Ａ）対照（Ｋ）と比較して最大血餅硬度（ＭＣＦ）の減少における化合物Ｅ２５の用量依存的影響。Ｂ）０．０２％ｔ−ＰＡの存在下、６０分での血餅溶解（ＬＩ６０）における化合物Ｅ２５の用量依存的影響。
【図４】Ａ）対照（Ｋ）と比較して最大血餅硬度（ＭＣＦ）の減少における化合物Ｅ２７の用量依存的影響。Ｂ）０．０２％ｔ−ＰＡの存在下、６０分での血餅溶解（ＬＩ６０）における化合物Ｅ２７の用量依存的影響。
【図５】抗腫瘍薬ネコダゾール、不可逆的ＴＧ２阻害剤ＺＥＤ１５３７、および可逆的ＴＧ２−阻害剤Ｎ０１による神経突起伸長減少の決定。染色した神経突起抽出物のために決定された吸光値を示す。
【図６】Ａ）ＥＬＩＳＡ−アッセイにおいてハンチントン（ｈｔｔ）の検出。マイクロタイタープレートフウェルを、１５０μＭおよび３００μＭのＴＧ２−阻害剤Ｅ２２の存在下で育てられたＨｔｔ−エキソン１−９７Ｑ−形質転換したＮ２ａ−細胞のＳＤＳ−可溶性およびギ酸溶解化された抽出物を用いて被覆した。抗−Ｈｔｔ−抗体１Ｃ２（１：２５０、ミリポア、ＭＡＢ１５７４）を検出抗体として使用し、続いて従来のＥＬＩＳＡ−プロトコルを行った。Ｂ）ＥＬＩＳＡ−アッセイにおいてイソペプチド結合の検出。マイクロタイタープレートフウェルを、１５０μＭおよび３００μＭのＴＧ２−阻害剤Ｅ２２の存在下で育てられたＨｔｔ−エキソン１−９７Ｑ−形質転換したＮ２ａ−細胞のＳＤＳ−可溶性およびギ酸溶解化された抽出物を用いて被覆した。Ｎε−（γ−Ｌ−グルタミル）−Ｌ−リジン−イソペプチドを認識する抗体Ａ０２３（１：２００、ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ））を検出抗体として使用し、続いて従来のＥＬＩＳＡ−プロトコルを行った。
【図７】Ａ）製造業者の指示に従ってＴＧ２−選択的組織トランスグルタミナーゼ  ピコ（Ｐｉｃｏ）ーアッセイキット（＃Ｍ００３、ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）、ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、ドイツ）によって決定された、０〜２００μＭのＥ２２の存在下で育てられＬＰＳを用いて刺激されたＢＥＡＳ−２Ｂ−細胞からのホモジネートのトランスグルタミナーゼ活性。Ｂ）ＤＣ−タンパク質−アッセイ（バイオラッド（ＢｉｏＲａｄ）、＃５０００１１１）によって測定された、０〜２００μＭのＥ２２の存在下で育てられＬＰＳを用いて刺激されたＢＥＡＳ−２Ｂ−細胞からのホモジネートの細胞外マトリックスタンパク質沈殿。
【図８】Ａ）製造業者の指示に従ってＴＧ２−選択的組織トランスグルタミナーゼ  ピコ（Ｐｉｃｏ）ーアッセイキット（＃Ｍ００３、ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）、ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、ドイツ）によって決定された、０〜２００μＭのＥ２２の存在下で標準プラスチック６−ウェルプレートで育てられたＬＸ−２−細胞からのホモジネートのトランスグルタミナーゼ活性。Ｂ）ＤＣ−タンパク質−アッセイ（バイオラッド（ＢｉｏＲａｄ）、＃５０００１１１）によって測定された、０〜２００μＭのＥ２２の存在下で標準プラスチック６−ウェルプレートで育てられたＬＸ−２−細胞からのホモジネートの細胞外マトリックスタンパク質沈殿。
【発明を実施するための形態】
【０２４６】
［実施例］
実施例において使用される次の略語は、次の意味を有する。
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＡＯＰ  （７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
［化学的実施例］
次の実施例は、これらの具体例において存在する知的所有権の保護する範囲に制限することなく選択された化合物を有する本発明を説明することを目的とする。類似の化合物および類似の合成方法に従って生成された化合物は、存在する知的所有権の保護する範囲に該当することは当業者にとって明らかである。
実施例１．化合物Ｅ０１の調製
【０２４７】
【化８３】
2020514283.tif 000100
【０２４８】
合成は、Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６０７４−６０８６から出典された。チオセミカバゾン化学および保護基化学を基本的な文献知識にしたがって行った。
１．１  化合物３ａの調製
【０２４９】
【化８４】
2020514283.tif 000101
【０２５０】
３．１４ｇ（８．１０ｍｍｏｌ）のアルデヒド（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート１を、１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。７３８ｍｇ（１ｅｑ）のチオセミカルバジド２ａおよび１．４２ｍｌ（１ｅｑ）ＤＩＰＥＡを加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液（１０％）およびブラインを用いて２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣を更なる精製なしで使用した。
収量：４．１８ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１．２  化合物４−１の調製
【０２５１】
【化８５】
2020514283.tif 000102
【０２５２】
４．１８ｇ（〜８．１０ｍｍｏｌ）の原料チオセミカルバゾン３ａを２０ｍｌのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。１．２６ｍｌ（１ｅｑ）ＤＩＰＥＡおよび６８３μｌ(１ｅｑ)Ａｃ２Ｏを加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：１．０１ｇ、５１％
ＥＳＩ−ＭＳ：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１．３  化合物Ａ０１の調製
【０２５３】
【化８６】
2020514283.tif 000103
【０２５４】
４００ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のチオセミカルバゾン４−１を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。８４７ｍｇ（１ｅｑ）ＰｙＡＯＰ、５５５ｍｇ（１ｅｑ）のトリペプチドＨ−ＶＰＬ−ＯＭｅ５−１、および４６７μｌ（３．２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：３０９ｍｇ、３３％
ＥＳＩ−ＭＳ：５７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１．４  化合物Ｂ０１の調製
【０２５５】
【化８７】
2020514283.tif 000104
【０２５６】
４１３ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のチオセミカルバゾンＡ０１を、１ｍｌギ酸（５０％）および４ｍｌホルムアルデヒド（３７％）（６）の溶液に溶解した。溶液を４０℃で１時間攪拌し、ＨＰＬＣによって精製した。
収量：２０５ｍｇ、５７％
ＥＳＩ−ＭＳ：４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１．５  化合物Ｃ０１の調製
【０２５７】
【化８８】
2020514283.tif 000105
【０２５８】
３０７ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のアルデヒドＢ０１を１０ｍｌのＤＣＭにアルゴン下溶解した。１０３μｌ（０．７４ｍｍｏｌ）ＮＥｔ３および１１７μｌ（１．２８ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）のアセトンシアノヒドリン７を加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：１７２ｍｇ、５３％
ＥＳＩ−ＭＳ：５２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１．６  化合物Ｄ０１の調製
【０２５９】
【化８９】
2020514283.tif 000106
【０２６０】
１７２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のシアノヒドリンＣ１を３ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。０℃で、１６．５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏを加えた。１３３μｌ（３．２９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）Ｈ２Ｏ２（３５％）の滴下後、反応を室温で２時間攪拌し、ＨＰＬＣによって精製した。
収量：４０ｍｇ、２３％
ＥＳＩ−ＭＳ：５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１．７  化合物Ｅ０１の調製
【０２６１】
【化９０】
2020514283.tif 000107
【０２６２】
１８．０ｍｇ（３３．２μｍｏｌ）のヒドロキシアミドＤ０１を２ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。２２．６ｍｇ（５３．２μｍｏｌ、１．６ｅｑ）デス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）を３部で加え、室温で２時間にわたって攪拌した。沈殿物をろ過で除き、ろ液を蒸発した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：１１ｍｇ、６１％
ＥＳＩ−ＭＳ：５４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例２．化合物Ｅ０２の調製
【０２６３】
【化９１】
2020514283.tif 000108
【０２６４】
Ｅ０２の合成を、Ａｃ２Ｏ（化合物４−１参照）の代わりにベンジルクロロホルメート（Ｃｂｚ−Ｃｌ）を用いて、実施例１に従って行った。
収量：１６ｍｇ、５７％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
【０２６５】
【化９２】
2020514283.tif 000109
【０２６６】
実施例３．化合物Ｅ０３の調製
【０２６７】
【化９３】
2020514283.tif 000110
【０２６８】
化合物Ｅ０３
【０２６９】
【化９４】
2020514283.tif 000111
【０２７０】
化合物Ｅ０３の合成を、チオセミカルバジド（化合物３ａ参照）の代わりに４−フェニルセミカルバジド２ｂ、およびＨ−ＶＰＬ−ＯＭｅ（化合物５−１）（化合物Ａ０１参照）の代わりにトリペプチドＨ−ＱＩＶ−ＮＨ２（化合物５−３）を用いて、実施例１に従って行った。
収量：１４ｍｇ、４９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例４．化合物Ｅ０４の調製
化合物Ｅ０４
【０２７１】
【化９５】
2020514283.tif 000112
【０２７２】
化合物Ｅ０４の合成を、Ａｃ２Ｏ（化合物４−１参照）の代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、およびＨ−ＶＰＬ−ＯＭｅ（化合物５−１）（化合物Ａ０１参照）の代わりに２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミド（５−４）を用いて、実施例１に従って行った。
収量：１０ｍｇ、４３％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
【０２７３】
【化９６】
2020514283.tif 000113
【０２７４】
実施例５．化合物Ｅ０５の調製
【０２７５】
【化９７】
2020514283.tif 000114
【０２７６】
化合物Ｅ０５の合成を、Ａｃ２Ｏ（化合物４−１参照）の代わりにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）およびＨ−ＶＰＬ−ＯＭｅ（化合物５−１参照）の代わりに２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチルアセトアミド（化合物５−５）を用いて、実施例１に従って行った。さらに、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（化合物９−５）を、標準的なペプチドカップリング方法に従って最終ステップにおいて導入した。
収量：１５ｍｇ、７２％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋  
【０２７７】
【化９８】
2020514283.tif 000115
【０２７８】
実施例６．化合物Ｅ０６の調製
【０２７９】
【化９９】
2020514283.tif 000116
【０２８０】
化合物Ｅ０６の合成を、Ｈ−ＶＰＬ−ＯＭｅ（化合物５−１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物５−６）を用いて、実施例１に従って行った。さらに、順序はα−ケトアミド部分を最初に導入し、続いてＮ−末端を修飾し骨格のカップリングを行うことによって調節された。
収量：１９ｍｇ、６４％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋  
【０２８１】
【化１００】
2020514283.tif 000117
【０２８２】
実施例７．化合物Ｅ０７の調製
【０２８３】
【化１０１】
2020514283.tif 000118
【０２８４】
化合物Ｅ０７の合成を、Ａｃ２Ｏの代わりにＡｃ−Ｐｒｏ−ＯＳｕを用いて、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物５−６）の代わりに１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン（化合物５−７）を用いて、実施例６に従って行った。
収量：１１ｍｇ、５２％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
【０２８５】
【化１０２】
2020514283.tif 000119
【０２８６】
実施例８．化合物Ｅ０８の調製
【０２８７】
【化１０３】
2020514283.tif 000120
【０２８８】
化合物Ｅ０８の合成を、Ａｃ２Ｏ（Ｂｏｃ中間体を介して）の代わりにＡｃ−Ａｓｐ−ＯＳｕ（１４−１）を用いて、および１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物５−６）の代わりにＨ−Ｎｌｅ−Ｎｌｅ−ＬＰＷＰ−ＯＨ（化合物５−８）を用いて、実施例６に従って行った。
収量：８ｍｇ、２９％（最終ステップ）  ＥＳＩ−ＭＳ：１０５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋  
【０２８９】
【化１０４】
2020514283.tif 000121
【０２９０】
実施例９．化合物Ｅ０９の調製
【０２９１】
【化１０５】
2020514283.tif 000122
【０２９２】
化合物Ｅ０９の合成を、Ａｃ２Ｏの代わりに６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸（化合物１３−４）を用いて、および１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物５−６）の代わりに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（化合物５−９）を用いて、実施例６に従って行った。
収量：１３ｍｇ、４０％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：８４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１０．化合物Ｅ１０の調製
【０２９３】
【化１０６】
2020514283.tif 000123
【０２９４】
化合物Ｅ１０の合成を、Ａｃ２Ｏ（Ｂｏｃ中間体を介して）の代わりに５−ニトロイソフタル酸（化合物１４−２）を用いて、および１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（化合物５−６）の代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（１−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（化合物５−１０）を用いて、実施例６に従って行った。
収量：６ｍｇ、２７％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：９８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１１．シアノヒドリンルートによる化合物Ｅ０４の調製
シアノヒドリンルート
【０２９５】
【化１０７】
2020514283.tif 000124
【０２９６】
１１．１  化合物１０の調製
【０２９７】
【化１０８】
2020514283.tif 000125
【０２９８】
１５．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）のアルデヒド（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート１を、１５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。６．４２ｍｌ（４６．３ｍｍｏｌ）トリメチルアミンおよび７．３７ｍｌ（７９．９ｍｍｏｌ）アセトンシアノヒドリンを加え、反応を室温で一晩攪拌し
た。溶液を、クエン酸溶液（１０％）およびブラインそれぞれを用いて２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１６．２ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．６［Ｍ＋Ｎａ］＋  
１１．２  化合物１１の調製
【０２９９】
【化１０９】
2020514283.tif 000126
【０３００】
１６．２ｇ（〜３８．６ｍｍｏｌ）のシアノヒドリン１０を９５ｍｌのＭｅＯＨ中に４℃で溶解し、１．９１ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加えた。１８．６ｍｌの過酸化水素（３５％）を滴下し、反応を室温で１．５時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム溶液（５％）でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：８．６１ｇ、５２％
ＥＳＩ−ＭＳ：４５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋  
１１．３  化合物１５の調製
【０３０１】
【化１１０】
2020514283.tif 000127
【０３０２】
８．６１ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）のヒドロキシアミド１０を５５ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。３．４５ｍｌ（２４．９ｍｍｏｌ）１．９１ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）のトリメチルアミン、２．１２ｍｌの無水酢酸、および６２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加え、反応を室温で３時間攪拌した。水およびブラインを用いて洗浄後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。生成物は、ヘキサンの添加によるＭＴＢＥ溶液から沈殿する。
収量：８．０８ｇ、８６％
ＥＳＩ−ＭＳ：４７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
１１．４  化合物１６の調製
【０３０３】
【化１１１】
2020514283.tif 000128
【０３０４】
８．０８ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の１５を、１４０ｍｌのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。５．８０ｍｌ（２ｅｑ）のＤＩＰＥＡ、および２０ｍｌＤＭＦ中に４．５５ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを有する溶液を加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を８０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＮａＨＣＯ３溶液（水中に１．０５ｅｑ）を用いて抽出後、生成物は１．５ｅｑクエン酸の添加によって水層から沈殿する。
収量：１．６４ｇ、３０％
ＥＳＩ−ＭＳ：３１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
１１．５  化合物１７の調製
【０３０５】
【化１１２】
2020514283.tif 000129
【０３０６】
１．６４ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）の１６、２．６８ｇ（１ｅｑ）のＰｙＡＯＰ、および１．２９ｇ（１ｅｑ）の２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミドを、１５ｍｌのＤＭＦおよび１．７５ｍｌのＤＩＰＥＡを有する溶液中に溶解し、４５℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し；残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、クエン酸溶液（１０％）、ＮａＨＣＯ３溶液（１０％）、およびブラインをそれぞれ用いて２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。生成物は、ＭＴＢＥの添加によってｉＰｒＯＨ溶液から沈殿する。
収量：２．７１ｇ、９５％
ＥＳＩ−ＭＳ：５５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
１１．６  化合物１８の調製
【０３０７】
【化１１３】
2020514283.tif 000130
【０３０８】
３００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の１７を、１４０ｍｌのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中に溶解し、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。６８．６ｍｇ（１ｅｑ）の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、２０７ｍｇ（１ｅｑ）のＨＡＴＵ、および３７０μｌ（４ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：２４１ｍｇ、７９％
ＥＳＩ−ＭＳ：５６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
１１．７  化合物Ｅ０４の調製
【０３０９】
【化１１４】
2020514283.tif 000131
【０３１０】
２４０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１８を５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解した。８９．８ｍｇ（１．５ｅｑ）の炭酸カリウムを加え、反応を室温で１時間攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、８８ｍｇのヒドロキシアミドを得て、更なる精製なしで使用した。
【０３１１】
８８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のヒドロキシアミドを２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１１５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）のデス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）を加え、反応を室温で２時間にわたって攪拌した。沈殿物をろ過して除き、ろ液を蒸発した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：５９ｍｇ、６７％
ＥＳＩ−ＭＳ：５１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１２．化合物Ｅ１１の調製
【０３１２】
【化１１５】
2020514283.tif 000132
【０３１３】
化合物Ｅ１１の合成を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりにピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１１．６〜１１．７に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：８ｍｇ、６％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１３．化合物Ｅ１２の調製
【０３１４】
【化１１６】
2020514283.tif 000133
【０３１５】
化合物Ｅ１２の合成を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに安息香酸を用いて、実施例１１．６〜１１．７に記述される合成方法にしたがって行った。収量：５２ｍｇ、３７％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋  実施例１４．化合物Ｅ１３の調製
【０３１６】
【化１１７】
2020514283.tif 000134
【０３１７】
化合物Ｅ１３の合成を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに２−メチル−５−ニトロ安息香酸を用いて、実施例１１．６〜１１．７に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：４７ｍｇ、３３％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１５．化合物Ｅ１４の調製
【０３１８】
【化１１８】
2020514283.tif 000135
【０３１９】
化合物Ｅ１４の合成を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１１．６〜１１．７に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：１８ｍｇ、２５％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１６．化合物Ｅ１５の調製
【０３２０】
【化１１９】
2020514283.tif 000136
【０３２１】
化合物Ｅ１５の合成を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに塩化ダンシルを用いて、実施例１１．６〜１１．７に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：３８ｍｇ、５５％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１７．化合物Ｅ０２の調製
【０３２２】
【化１２０】
2020514283.tif 000137
【０３２３】
代替的に、化合物Ｅ０２の合成を、１６をトリペプチドＨ−ＶＰＬ−ＯＭｅとカップリングして、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりにベンジルクロロホルメート（Ｃｂｚ−Ｃｌ）を用いて、実施例１１．５〜１１．７に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：５１ｍｇ、３３％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１８．ワインレブアミドルートによる化合物Ｅ０４の調製
ワインレブアミドルート
【０３２４】
【化１２１】
2020514283.tif 000138
【０３２５】
１９．１  化合物１９の調製
【０３２６】
【化１２２】
2020514283.tif 000139
【０３２７】
２０．０ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを１００ｍｌ
のＤＭＦ中に溶解した。１１．８ｇ（１ｅｑ）の２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミド、１７．９ｇ（１ｅｑ）のＨＡＴＵ、および１６．４ｍｌ(２ｅｑ)のＤＩＰＥＡを加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し；残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、クエン酸溶液（１０％）、ＮａＨＣＯ３溶液（１０％）、およびブラインをそれぞれ用いて２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物はＥｔＯＡｃから沈殿し、更なる精製なしで使用した。
収量：３８．３ｇ、＞１００％；ＥＳＩ−ＭＳ：６５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
１９．２  化合物２０の調製
【０３２８】
【化１２３】
2020514283.tif 000140
【０３２９】
３８．３ｇ（〜４７．０ｍｍｏｌ）の原料１９を５００ｍｌのＤＭＦ／ピペリジン（５：１）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、生成物はジエチルエーテル（１４．３ｇ，７０％）から沈殿する。５．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の遊離アミンを、１００ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１．４４ｇ（１ｅｑ）の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、４．３５ｇ（１ｅｑ）
のＨＡＴＵ、および４．０ｍｌ（２ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し；残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、クエン酸溶液（１０％）、ＮａＨＣＯ３溶液（１０％）、およびブラインをそれぞれ用いて２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物はジエチルエーテルから沈殿し、更なる精製なしで使用した。
収量：５．６６ｇ、９１％；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
１９．３  化合物２１の調製
【０３３０】
【化１２４】
2020514283.tif 000141
【０３３１】
３．０ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）の２０を６０ｍｌのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を６０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。２．０９ｇ（１ｅｑ）のＨＡＴＵ、５３７ｍｇ（１ｅｑ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、および１．９２ｍｌ（２ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し；残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、クエン酸溶液（１０％）、ＮａＨＣＯ３溶液（１０％）、およびブラインをそれぞれ用いて２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。ワインレブアミドを、更なる精製なしで使用した。
収量：２．４５ｇ、８４％
ＥＳＩ−ＭＳ：５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
１９．４  化合物Ｂ０４の調製
【０３３２】
【化１２５】
2020514283.tif 000142
【０３３３】
５００ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のワインレブアミド９を１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。−２０℃で、２．３５ｍｌ（３ｅｑ）のＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中に１．２Ｍ）を加え、反応を３０分間攪拌し、ＭｅＯＨを用いてクエンチした。エマルションを、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：１４６ｍｇ、３３％
ＥＳＩ−ＭＳ：４７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
１９．５  化合物２２の調製
【０３３４】
【化１２６】
2020514283.tif 000143
【０３３５】
化合物２２の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）としてアルデヒドＢ０４を用いて、１０にしたがって行った。
収量：８８ｍｇ、６１％
ＥＳＩ−ＭＳ：５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１９．６  化合物２３の調製
【０３３６】
【化１２７】
2020514283.tif 000144
【０３３７】
化合物２３の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）としてシアノヒドリン２２を用いて、１１にしたがって行った。
収量：３３ｍｇ、３６％
ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１９．７  化合物Ｅ０４の調製
【０３３８】
【化１２８】
2020514283.tif 000145
【０３３９】
化合物Ｅ０４の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）としてヒドロキシアミド２３を用いて、実施例１．７および実施例４に記述される酸化方法にしたがって行った。
収量：２４ｍｇ、７３％
ＥＳＩ−ＭＳ：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例１９  パッセリーニルートによる化合物Ｅ１６の調製
パッセリーニルート
【０３４０】
【化１２９】
2020514283.tif 000146
【０３４１】
１９．１  化合物２４の調製
【０３４２】
【化１３０】
2020514283.tif 000147
【０３４３】
１５．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）のアルデヒド（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート１を、６０ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。０℃で、２．４２ｍｌ（１．０５ｅｑ）のメチルイソシアニドおよび２．３３ｍｌ（１．０５ｅｑ）の酢酸を加え、反応を室温で一晩攪拌した。７５ｍｌのＴＦＡを加え、反応を更に３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１３．２ｍｌ（２ｅｑ）のＤＩＰＥＡ、および１０ｍｌのＤＭＦ中に１０．４ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを有する溶液を加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＤＣＭ中に溶解した。ＮａＨＣＯ３溶液（水中に１．０５ｅｑ）を用いて抽出後、１．５ｅｑクエン酸を水層に加え、続いてＤＣ
Ｍを用いて再抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１２．５ｇ、９５％
ＥＳＩ−ＭＳ：３３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
１９．２  化合物２５の調製
【０３４４】
【化１３１】
2020514283.tif 000148
【０３４５】
化合物２５の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として２４を用いて、１７にしたがって行った。
収量：６．６５ｇ、３２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５６６．５４［Ｍ＋Ｈ］＋  
１９．３  化合物２６の調製
【０３４６】
【化１３２】
2020514283.tif 000149
【０３４７】
化合物２６の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として２５を用いて、１８にしたがって行った。
収量：４．６７ｇ、６９％
ＥＳＩ−ＭＳ：５７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
１９．４  化合物Ｅ１６の調製
【０３４８】
【化１３３】
2020514283.tif 000150
【０３４９】
化合物Ｅ１６の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として２６を用いて、実施例１．７および実施例４に記述される酸化方法にしたがって行った。
収量：１．００ｇ、３１％；ＥＳＩ−ＭＳ：５３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例２０．化合物Ｅ１７の調製
【０３５０】
【化１３４】
2020514283.tif 000151
【０３５１】
化合物Ｅ１７の合成を、パッセリーニ反応（ステップ１）においてエチルイソシアニドを用いて、実施例１９に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：１４８ｍｇ、４４％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例２１．化合物Ｅ１８の調製
【０３５２】
【化１３５】
2020514283.tif 000152
【０３５３】
化合物Ｅ１８の合成を、パッセリーニ反応（ステップ１）においてペンチルイソシアニドを用いて、実施例１９に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：３２ｍｇ、３５％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例２２．化合物Ｅ１９の調製
【０３５４】
【化１３６】
2020514283.tif 000153
【０３５５】
化合物Ｅ１９の合成を、パッセリーニ反応（ステップ１）においてシクロプロピルイソシアニドを用いて、実施例１９に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：４２ｍｇ、５４％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例２３．化合物Ｅ２０の調製
【０３５６】
【化１３７】
2020514283.tif 000154
【０３５７】
化合物Ｅ２０の合成を、パッセリーニ反応（ステップ１）においてベンジルイソシアニドを用いて、実施例１９に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：７４ｍｇ、６２％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例２４．化合物Ｅ２１の調製
【０３５８】
【化１３８】
2020514283.tif 000155
【０３５９】
化合物Ｅ２１の合成を、パッセリーニ反応（ステップ１）においてｔｅｒｔ−ブチルイソシアニドを用いて、実施例１９に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：４０ｍｇ、５１％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例２５．化合物Ｅ２２の調製
【０３６０】
【化１３９】
2020514283.tif 000156
【０３６１】
化合物Ｅ２２の合成を、ステップ３においてアセチルプロリンとカップリングして、実施例２１（Ｅ１８）に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：２３ｍｇ、３９％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例２６．化合物Ｅ２３の調製
【０３６２】
【化１４０】
2020514283.tif 000157
【０３６３】
化合物Ｅ２３の合成を、実施例１９．３において安息香酸とカップリングして、実施例２２（Ｅ１９）に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：４ｍｇ、２４％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７．化合物Ｅ２４の調製
【０３６４】
【化１４１】
2020514283.tif 000158
【０３６５】
化合物Ｅ２５の合成を、実施例１９．２においてＨ−ＶＰＬ−ＯＭｅとカップリングして、実施例２６（Ｅ２３）に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：１４ｍｇ、３０％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例２８．化合物Ｅ２５の調製
【０３６６】
【化１４２】
2020514283.tif 000159
【０３６７】
２８．１  化合物３２の調製
【０３６８】
【化１４３】
2020514283.tif 000160
【０３６９】
化合物３２の合成を、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルアミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミドをＨＡＴＵとカップリングすることによって、２５にしたがって行った。
収量：３９９ｍｇ、６５％
ＥＳＩ−ＭＳ：８３４．７［Ｍ＋Ｈ］＋  
２８．２  化合物３３の調製
【０３７０】
【化１４４】
2020514283.tif 000161
【０３７１】
化合物３３の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として３，４−ピリジン−ジカルボン酸無水物を用いて、２６にしたがって行った。
収量：１９６ｍｇ、４６％
ＥＳＩ−ＭＳ：８８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋  
２８．３  化合物Ｅ２５の調製
【０３７２】
【化１４５】
2020514283.tif 000162
【０３７３】
化合物Ｅ２５の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として３３を用いて、実施例１９．４に記述される酸化方法にしたがって行った。
収量：１７０ｍｇ、２４％
実施例２９．化合物Ｅ２６の調製
【０３７４】
【化１４６】
2020514283.tif 000163
【０３７５】
化合物Ｅ２６の合成を、ステップ１においてエチル類似体を各テトラペプチドとカップリングして、実施例２８に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：２８ｍｇ、２２％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：８５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例３０．化合物Ｅ２７の調製
【０３７６】
【化１４７】
2020514283.tif 000164
【０３７７】
化合物Ｅ２７の合成を、ステップ１においてペンチル類似体を各テトラペプチドとカップリングして、実施例２８に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：１２９ｍｇ、１４％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：９９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋  
実施例３１．  化合物Ｅ２８の調製
【０３７８】
【化１４８】
2020514283.tif 000165
【０３７９】
化合物Ｅ２８の合成を、ステップ１においてシクロプロピル類似体を各テトラペプチドとカップリングして、実施例２８に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：３３ｍｇ、２７％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：８６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２．  化合物Ｅ２９の調製
【０３８０】
【化１４９】
2020514283.tif 000166
【０３８１】
化合物Ｅ２９の合成を、ステップ１においてベンジル類似体を各テトラペプチドとカップリングして、実施例２８に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：１４ｍｇ、３３％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：９１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３．  化合物Ｅ３０の調製
【０３８２】
【化１５０】
2020514283.tif 000167
【０３８３】
化合物Ｅ３０の合成を、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル類似体を各テトラペプチドとカップリングして、実施例２８に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：５０ｍｇ、５５％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：８８１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４．  化合物Ｅ３１の調製
【０３８４】
【化１５１】
2020514283.tif 000168
【０３８５】
化合物Ｅ３１の合成を、ステップ１において１６を各テトラペプチドとカップリングして、実施例２８に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：２０ｍｇ、３２％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：８２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５．化合物Ｅ３２の調製
【０３８６】
【化１５２】
2020514283.tif 000169
【０３８７】
化合物Ｅ３２の合成を、ステップ２において１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに２−メチルチアゾール−４−カルボン酸とカップリングして、実施例３１に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：４ｍｇ、３％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：８４１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６．  化合物Ｅ３３の調製
【０３８８】
【化１５３】
2020514283.tif 000170
【０３８９】
化合物Ｅ３３の合成を、ステップ１においてヘキサペプチドＨ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２とカップリングして、実施例３５に記述される合成方法にしたがって行った。
収量：４１ｍｇ、４４％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１０５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７．化合物Ｅ３４の調製
【０３９０】
【化１５４】
2020514283.tif 000171
【０３９１】
化合物Ｅ３４の合成を、ステップ１においてヘキサペプチドＨ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２と、およびステップ２においてＡｃ−Ｇｌｙ−ＯＨとカップリングして、Ｅ２５にしたがって行った。
収量：６３ｍｇ、４１％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：９０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８．化合物Ｅ３５の調製
【０３９２】
【化１５５】
2020514283.tif 000172
【０３９３】
化合物Ｅ３５の合成を、ステップ２においてＡｃ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨとカップリングして、Ｅ３４にしたがって行った。
収量：５４ｍｇ、５０％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１００６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９．化合物Ｅ３６の調製
【０３９４】
【化１５６】
2020514283.tif 000173
【０３９５】
化合物Ｅ３６の合成を、ステップ２においてＡｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨとカップリングして、Ｅ３４にしたがって行った。
収量：６３ｍｇ、５７％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１０６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０．化合物Ｅ３７の調製
【０３９６】
【化１５７】
2020514283.tif 000174
【０３９７】
化合物Ｅ３７の合成を、ステップ２においてＡｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨとカップリングして、Ｅ３４にしたがって行った。
収量：５６ｍｇ、４９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１．化合物Ｅ３８の調製
【０３９８】
【化１５８】
2020514283.tif 000175
【０３９９】
化合物Ｅ３８の合成を、パッセリーニ反応（ステップ１）においてメチルイソシアンアセテートを用いて、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：４１ｍｇ、５６％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２．化合物Ｅ３９の調製
【０４００】
【化１５９】
2020514283.tif 000176
【０４０１】
化合物Ｅ３９の合成を、パッセリーニ反応（ステップ１）においてイソシアノ（メトキシ）メタンを用いて、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：４１ｍｇ、３６％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３．化合物Ｅ４０の調製
【０４０２】
【化１６０】
2020514283.tif 000177
【０４０３】
化合物Ｅ４０の合成を、パッセリーニ反応（ステップ１）において５−イソシアノ−１，３−チアゾールを用いて、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１５ｍｇ、１９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４．化合物Ｅ４１の調製
【０４０４】
【化１６１】
2020514283.tif 000178
【０４０５】
化合物Ｅ４１の合成を、パッセリーニ反応（ステップ１）においてｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを用いて、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：２６ｍｇ、４１％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５．  化合物Ｅ４２の調製
【０４０６】
【化１６２】
2020514283.tif 000179
【０４０７】
化合物Ｅ４２の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：５４ｍｇ、３７％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６．化合物Ｅ４３の調製
【０４０８】
【化１６３】
2020514283.tif 000180
【０４０９】
化合物Ｅ４３の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１８０ｍｇ、７９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７．化合物Ｅ４４の調製
【０４１０】
【化１６４】
2020514283.tif 000181
【０４１１】
化合物Ｅ４４の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：９ｍｇ、１２％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８．化合物Ｅ４５の調製
【０４１２】
【化１６５】
2020514283.tif 000182
【０４１３】
化合物Ｅ４５の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−５−クロロ−−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：４６ｍｇ、５６％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９．化合物Ｅ４６の調製
【０４１４】
【化１６６】
2020514283.tif 000183
【０４１５】
化合物Ｅ４６の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−５−ブロモ−−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：７９ｍｇ、４５％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０．化合物Ｅ４７の調製
【０４１６】
【化１６７】
2020514283.tif 000184
【０４１７】
化合物Ｅ４７の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１７ｍｇ、４１％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１．化合物Ｅ４８の調製
【０４１８】
【化１６８】
2020514283.tif 000185
【０４１９】
化合物Ｅ４８の合成を、ステップ３において１−ベンゼンスルホニル−ピペラジンとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：８３ｍｇ、６８％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２．化合物Ｅ４９の調製
【０４２０】
【化１６９】
2020514283.tif 000186
【０４２１】
化合物Ｅ４９の合成を、ステップ３において４−アミノ−１−ベンジルピペリジンとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：２４ｍｇ、１８％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３．化合物Ｅ５０の調製
【０４２２】
【化１７０】
2020514283.tif 000187
【０４２３】
化合物Ｅ５０の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：２９ｍｇ、４２％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４．化合物Ｅ５１の調製
【０４２４】
【化１７１】
2020514283.tif 000188
【０４２５】
化合物Ｅ５１の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：３９ｍｇ、４９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５．化合物Ｅ５２の調製
【０４２６】
【化１７２】
2020514283.tif 000189
【０４２７】
化合物Ｅ５２の合成を、ステップ３においてエチル２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。収量：１２ｍｇ、１９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６．化合物Ｅ５３の調製
【０４２８】
【化１７３】
2020514283.tif 000190
【０４２９】
化合物Ｅ５３の合成を、ステップ３において２−メトキシエチル２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：８ｍｇ、１２％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７．化合物Ｅ５４の調製
【０４３０】
【化１７４】
2020514283.tif 000191
【０４３１】
化合物Ｅ５４の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１９ｍｇ、２９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８．化合物Ｅ５５の調製
【０４３２】
【化１７５】
2020514283.tif 000192
【０４３３】
化合物Ｅ５５の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１４ｍｇ、２０％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９．  化合物Ｅ５６の調製
【０４３４】
【化１７６】
2020514283.tif 000193
【０４３５】
化合物Ｅ５６の合成を、ステップ３において２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（エチルスルホニル）アセトアミドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１９ｍｇ、２９％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０．化合物Ｅ５７の調製
【０４３６】
【化１７７】
2020514283.tif 000194
【０４３７】
化合物Ｅ５７の合成を、ステップ４においてクロロギ酸ベンジルとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：２９ｍｇ、３６％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１．化合物Ｅ５８の調製
【０４３８】
【化１７８】
2020514283.tif 000195
【０４３９】
化合物Ｅ５８の合成を、化合物２５からアセチルを切断し、続いて酸化することにより、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１６ｍｇ、５９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２．化合物Ｅ５９の調製
【０４４０】
【化１７９】
2020514283.tif 000196
【０４４１】
化合物Ｅ５９の合成を、ステップ４において無水コハク酸とカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：２７ｍｇ、４２％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３．化合物Ｅ６０の調製
【０４４２】
【化１８０】
2020514283.tif 000197
【０４４３】
化合物Ｅ６０の合成を、ステップ４においてＮ−Ｂｏｃ−４−オキソ−Ｌ−プロリンとカップリングして、続いて切断して、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１４ｍｇ、４１％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４．化合物Ｅ６１の調製
【０４４４】
【化１８１】
2020514283.tif 000198
【０４４５】
化合物Ｅ６１の合成を、ステップ４においてフラン−３−カルボン酸とカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：３６ｍｇ、６３％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５．化合物Ｅ６２の調製
【０４４６】
【化１８２】
2020514283.tif 000199
【０４４７】
化合物Ｅ６２の合成を、ステップ４において５−オキサゾールカルボン酸とカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１５ｍｇ、３３％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６．化合物Ｅ６３の調製
【０４４８】
【化１８３】
2020514283.tif 000200
【０４４９】
化合物Ｅ６３の合成を、ステップ４においてＮ−メチルイソニペコチン酸とカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：９ｍｇ、２１％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７．化合物Ｅ６４の調製
【０４５０】
【化１８４】
2020514283.tif 000201
【０４５１】
化合物Ｅ６４の合成を、ステップ４において５−ピリミジンカルボン酸とカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１７ｍｇ、２９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８．化合物Ｅ６５の調製
【０４５２】
【化１８５】
2020514283.tif 000202
【０４５３】
化合物Ｅ６５の合成を、ステップ４において２−キノキサリンカルボン酸とカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：６ｍｇ、１３％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９．化合物Ｅ６６の調製
【０４５４】
【化１８６】
2020514283.tif 000203
【０４５５】
化合物Ｅ６６の合成を、ステップ４において２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホニルクロリドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：２６ｍｇ、６１％（最終ステップ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０．化合物Ｅ６７の調製
【０４５６】
【化１８７】
2020514283.tif 000204
【０４５７】
化合物Ｅ６７の合成を、ステップ４において６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１６ｍｇ、２５％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１．化合物Ｅ６８の調製
【０４５８】
【化１８８】
2020514283.tif 000205
【０４５９】
化合物Ｅ６８の合成を、ステップ４において１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニルクロリドとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１１ｍｇ、１９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２．化合物Ｅ６９の調製
【０４６０】
【化１８９】
2020514283.tif 000206
【０４６１】
化合物Ｅ６９の合成を、ステップ４においてフェニルイソシアネートとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：２７ｍｇ、４９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３．化合物Ｅ７０の調製
【０４６２】
【化１９０】
2020514283.tif 000207
【０４６３】
化合物Ｅ７０の合成を、ステップ４においてフェニルイソチオシアネートとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：２１ｍｇ、３６％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４．  化合物Ｅ７１の調製
【０４６４】
【化１９１】
2020514283.tif 000208
【０４６５】
化合物３５の調製
【０４６６】
【化１９２】
2020514283.tif 000209
【０４６７】
５４１ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ジアゾ−５−オキソヘキサノエート３４（Ｂｏｃ２−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕから調製された；Ｐｉｎｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．２００７，５，ｅ３２７によって記述された方法）を２ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解した。トリエチルアミン中に１６ｍｇの安息香酸銀を有する溶液を、窒素の発生が終わるまで滴下した。懸濁液を１時間還流し、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をジエチルエーテル中に溶解
し、ＮａＨＣＯ３溶液（１０％）、水、およびブラインをそれぞれ用いて２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。生成物を更なる精製なしで使用した。
収量：５０３ｍｇ、９２％
ＥＳＩ−ＭＳ：８８５．７［２Ｍ＋Ｎａ］＋
化合物３６の調製
【０４６８】
【化１９３】
2020514283.tif 000210
【０４６９】
８５４ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の３５を、１０ｍｌのジエチルエーテル中に溶解した。−７８℃で、２．１４ｍｌ（１．３ｅｑ）のＤＩＢＡＬ（トルエン中に１．２Ｍ）を滴下し、反応を１時間攪拌し、メタノールでクエンチした。溶液をロッシェル塩溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。生成物を更なる精製なしで使用した。
収量：７６８ｍｇ、９７％
ＥＳＩ−ＭＳ：４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３７の調製
【０４７０】
【化１９４】
2020514283.tif 000211
【０４７１】
化合物３７の合成を、アルデヒド３６を用いて、２４にしたがって行った。
収量：１．３０ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：３４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３８の調製
【０４７２】
【化１９５】
2020514283.tif 000212
【０４７３】
化合物３８の合成を、カルボン酸３７を用いて、２５にしたがって行った。
収量：５８０ｍｇ、５２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３９の調製
【０４７４】
【化１９６】
2020514283.tif 000213
【０４７５】
化合物３９の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として３８を用いて、２６にしたがって行った。
収量：５０６ｍｇ、７２％；ＥＳＩ−ＭＳ：５８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｅ７１（ｎ＝２）の調製
【０４７６】
【化１９７】
2020514283.tif 000214
【０４７７】
化合物Ｅ７１の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として３９を用いて、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：１５９ｍｇ、６７％；ＥＳＩ−ＭＳ：５４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５．化合物Ｅ７２（ｎ＝２）の調製
【０４７８】
【化１９８】
2020514283.tif 000215
【０４７９】
化合物Ｅ７２の合成を、ステップ４において４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）アニリンとカップリングして、Ｅ７１にしたがって行った。収量：２３ｍｇ、３０％；ＥＳＩ−ＭＳ：５４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６．化合物Ｅ７３（ｎ＝３）の調製
【０４８０】
【化１９９】
2020514283.tif 000216
【０４８１】
化合物Ｅ７３の合成を、ステップ１において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−ジアゾ−６−オキソヘプタノエート（Ｂｏｃ２−Ａａｄ−ＯｔＢｕから調製された；Ｐｉｎｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．２００７，５，ｅ３２７によって記述された方法）を用いて、Ｅ７１にしたがって行った。
収量：４１ｍｇ、５６％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７．ワインレブルートにしたがって、ジケトンＥ７４の調製
【０４８２】
【化２００】
2020514283.tif 000217
【０４８３】
化合物４０の調製
【０４８４】
【化２０１】
2020514283.tif 000218
【０４８５】
２．４ｍｌのＴＨＦ中に５７μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）のエチルビニルエーテルを有する溶液に、２９９μｌ（０．５７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中に１．９Ｍ）を−７８℃で加えた。０℃に温めた後（２時間）、１４２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のマグネシウムブロミドエーテラートを−３０℃で加えた。０℃に温めた後（１５分）、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中に５８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のワインレブアミド２１を有する溶液を加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：４１ｍｇ、６９％
ＥＳＩ−ＭＳ：５４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｅ７４の調製
【０４８６】
【化２０２】
2020514283.tif 000219
【０４８７】
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４０を有する溶液に、濃縮したＨＣｌ（５００μｌ）を加え、２４時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：２１ｍｇ、５４％
ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７．コーリー−ゼーバッハ（Ｃｏｒｅｙ−Ｓｅｅｂａｃｈ）にしたがってジケトンＥ７５の調製
【０４８８】
【化２０３】
2020514283.tif 000220
【０４８９】
化合物Ｅ７５の調製
【０４９０】
【化２０４】
2020514283.tif 000221
【０４９１】
２０５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルエステル２０を、４ｍｌのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を、１ｍｌの塩化チオニルと５０μｌのＤＭＦとの溶液中に溶解した。室温で２時間攪拌後、溶媒を蒸発した。
【０４９２】
６１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−１，３−ジチアンを１ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、２５μｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、１．０５ｅｑ）を−３０℃で加えた。中間体塩化アシル４１のＴＨＦ溶液を加え、反応を室温で２４時間攪拌した。溶液を、ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて洗浄し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。
【０４９３】
残渣を、２１３ｍｇの２−ヨード安息香酸（ＩＢＸ、２ｅｑ）を有する２ｍｌの水／ＤＭＳＯ（１：９、１ｍｏｌ％酢酸）中に溶解し、１時間２５℃で攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、懸濁液を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：１３ｍｇ、２３％
ＥＳＩ−ＭＳ：５４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８．化合物Ｅ７６の調製
【０４９４】
【化２０５】
2020514283.tif 000222
【０４９５】
化合物Ｅ７６の合成を、サブ−ステップ３において２−フェニル−１，３−ジチアンを用いて、Ｅ７５にしたがって行った。
収量：４１ｍｇ、５６％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９．α−ケトエステルＥ７７の調製
【０４９６】
【化２０６】
2020514283.tif 000223
【０４９７】
化合物４２の調製
【０４９８】
【化２０７】
2020514283.tif 000224
【０４９９】
５５７ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の２０を６ｍｌＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。２９４ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ＊ＨＣｌ，１．５ｅｑ）、１２．５ｍｇのＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）、および１．９２ｍｌ（２ｅｑ）のＤＩＰＥＡを加え、続いて３３９ｍｇの（シアノメチレン）トリフェニルホスホラン（１．１ｅｑ）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：９６ｍｇ、１２％
ＥＳＩ−ＭＳ：７７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｅ７７の調製
【０５００】
【化２０８】
2020514283.tif 000225
【０５０１】
９６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のα−ケト−シアノホスホラン４２をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＤＯ（Ｔａｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２０１３，９０，３５０−３５７にしたがって新たに調製された）（２ｅｑ、アセトン中にジメチルジオキシラン）を室温で滴下し、反応を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収量：２２ｍｇ、３５％
ＥＳＩ−ＭＳ：５３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０．化合物Ｅ７８の調製
【０５０２】
【化２０９】
2020514283.tif 000226
【０５０３】
化合物Ｅ７８の合成を、エチレングリコールモノメチルエーテルで行うことによって中間体４３からＥ７７にしたがって行った。
収量：１５ｍｇ、２３％
ＥＳＩ−ＭＳ：５７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１．化合物Ｅ７９の調製
【０５０４】
【化２１０】
2020514283.tif 000227
【０５０５】
化合物Ｅ７９の合成を、シクロペンタンメタノールで行うことによって中間体４３からＥ７７にしたがって行った。
収量：２６ｍｇ、３８％
ＥＳＩ−ＭＳ：６１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２．化合物Ｅ８０の調製（コーリー−ゼーバッハ（Ｃｏｒｅｙ−Ｓｅｅｂａｃｈ）を介して）
【０５０６】
【化２１１】
2020514283.tif 000228
【０５０７】
化合物Ｅ８０の合成を、サブ−ステップ３において２−イソブチル−１，３−ジチアンを用いてＥ７５にしたがって行った。
収量：２６ｍｇ、３６％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３．化合物Ｅ８１の調製（コーリー−ゼーバッハ（Ｃｏｒｅｙ−Ｓｅｅｂａｃｈ）を介して）
【０５０８】
【化２１２】
2020514283.tif 000229
【０５０９】
化合物Ｅ８１の合成を、サブ−ステップ３において４−（１，３−ジチアン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いてＥ７５にしたがって行った。
収量：１２ｍｇ、２８％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：５８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８４．化合物Ｅ８２の調製（パッセリーニルートを介して）
【０５１０】
【化２１３】
2020514283.tif 000230
【０５１１】
化合物Ｅ８２の合成を、ステップ３において（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドとカップリングして、およびステップ４において（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸とカップリングしてＥ１６にしたがって行った。収量：１９ｍｇ、３５％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：８０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５．化合物Ｅ８３の調製（パッセリーニルートを介して）
【０５１２】
【化２１４】
2020514283.tif 000231
【０５１３】
化合物Ｅ８３の合成を、ステップ３において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノベンズアミド）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）−４−フェノキシピロリジン−２−カルボキサミドとカップリングして、およびステップ４において１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸とカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。
収量：８ｍｇ、１９％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：８５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６．化合物Ｅ８４の調製（パッセリーニルートを介して）
【０５１４】
【化２１５】
2020514283.tif 000232
【０５１５】
化合物Ｅ８４の合成を、ステップ３において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド）−２−メチルプロパノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドとカップリングして、およびステップ４においてプロパン−２−イルカルボノクロリデートとカップリングして、Ｅ１６にしたがって行った。収量：２８ｍｇ、３１％（最終ステップ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
細胞毒性の決定のための化合物
化合物Ｚ００６（‘‘Ｚ−ＤＯＮ’’）の調製
【０５１６】
【化２１６】
2020514283.tif 000233
【０５１７】
化合物Ｚ００６の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）としてＺ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅを用いて、Ｐｉｎｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．（ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．２００７，５，ｅ３２７．）にしたがって行った。
化合物Ｚ００７の調製
【０５１８】
【化２１７】
2020514283.tif 000234
【０５１９】
化合物Ｚ００７の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−（２−（２−エチルブチル−アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸を用いて、Ｐｉｎｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．（ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．２００７，５，ｅ３２７．）にしたがって行った。
化合物ＤＯＮ０６の調製
【０５２０】
【化２１８】
2020514283.tif 000235
【０５２１】
化合物ＤＯＮ０６の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として（Ｓ）−４−アセトアミド−５−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸を用いて、Ｐｉｎｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．（ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．２００７，５，ｅ３２７．）にしたがって行った。
ＤＯＮ０７
【０５２２】
【化２１９】
2020514283.tif 000236
【０５２３】
化合物ＤＯＮ０７の合成を、参加（ｅｎｔｒｙ）として（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸にしたがって行った。
生物学的実施例
実施例Ｂ−１．本発明に係る化合物の阻害効果
［組み換え体ヒト組織トランスグルタミナーゼ（ｒｈＴＧ２）の阻害研究の方法］
２５０μｇの凍結乾燥されたＨｉｓ−標識化組み換え体ヒト組織トランスグルタミナーゼ（Ｈｉｓ６−ｒｈＴＧ２，ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ｔ０２２）を、Ｈ２Ｏ（凍結乾燥前の原用量に依存した用量）で再構成し、結果的に１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、１８９ｍｇ／ｍｌのマルトデキストリン、ｐＨ＝８．１を含む緩衝液にした。ｒｈＴＧ２貯蔵液を、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、７．５ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝７．４）で希釈し、１００Ｕ／ｍｌの希釈標準溶液を与えた（以下に記述される、Ｔ０３６を用いて測定されたアミン−取り込み活性に基づく）。
【０５２４】
１０ｍＭの阻害剤貯蔵溶液を、ＤＭＳＯで調製し、この貯蔵溶液から、一連の１：２倍希釈シリーズを同様にＤＭＳＯで調製した。これらの初期希釈液のそれぞれを、続いて、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、７．５ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝７．４）で１：５０倍希釈し、２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含む最終の作用希釈液を与えた。
【０５２５】
１５μｌの阻害剤作用希釈液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。対照として、上記に記述された緩衝液を用いて調製された１５μｌの２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ溶液を各ウェルに加えた。
【０５２６】
６００μｌのＨｉｓ６−ｒｈＴＧ２希釈標準溶液を、１１．４ｍｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、７．５ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１３．４ｍＭのグリシンメチルエステル、５０μＭのＡｂｚ−ＡＰＥ（ＣＡＤ−ＤＮＰ）ＱＥＡ−ＯＨ、（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ａ１０２；特許Ｎｏ．：ＥＰ１７８１８０７Ｂ１）ｐＨ＝７．４）に加えた。このマスター−ミックス（ｍａｓｔｅｒ−ｍｉｘ）溶液から、２８５μｌを、阻害剤を含む各ウェルに加えた。蛍光の増加を、λｅｘ＝３１３ｎｍおよびλｅｍ＝４１８ｎｍを用いて３７℃で２０分間測定した。１０分〜２０分の蛍光の増加の傾きを、ＩＣ５０値（最初のＴＧ２活性の５０％を阻害した阻害剤濃度）の決定のために算出した。
［組み換え体ヒト凝固因子ＸＩＩＩ（血漿トランスグルタミナーゼ、ｒｈＦＸＩＩＩ−Ａ）の阻害研究の方法］
５０μｇの凍結乾燥されたＨｉｓ−標識化組み換え体ヒト因子ＸＩＩＩ  Ａ−サブユニット（Ｈｉｓ６−ｒｈＦＸＩＩＩ，ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ｔ０２７）を、Ｈ２Ｏ（凍結乾燥前の原用量に依存した用量）で再構成し、結果的に２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１８９ｍｇ／ｍｌのマルトデキストリン、ｐＨ＝７．５を含む緩衝液にした。ｒｈＦＸＩＩＩ貯蔵液を、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、７．５ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ
＝７．４）で希釈し、５９Ｕ／ｍｌの希釈標準溶液を与えた（以下に記述される、トランスグルタミナーゼ活性アッセイ＃Ｔ０３６（ゼディラ社（Ｚｅｄｉｒａ  ＧｍｂＨ））を用いて測定されたアミン−取り込み活性に基づく）。
【０５２７】
１０ｍＭの阻害剤貯蔵溶液を、ＤＭＳＯで調製し、この貯蔵溶液から、一連の１：２倍希釈シリーズを同様にＤＭＳＯで調製する。初期希釈液のそれぞれを、続いて、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、７．５ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝７．４）で１：５０倍希釈し、２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含む最終の作用希釈液を与えた。
【０５２８】
１５μｌの阻害剤作用希釈液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。対照として、上記に記述された緩衝液を用いて調製された１５μｌの２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ溶液を各ウェルに加えた。
【０５２９】
４８０μｌのＨｉｓ６−ｒｈＦＸＩＩＩ希釈標準溶液および１２０μｌのヒトアルファトロンビン（０．５ＮＩＨユニット／μｌ）を、１０．８ｍｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、７．５ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１３．４ｍＭのグリシンメチルエステル、５０μＭのＡｂｚ−ＮＥ（ＣＡＤ−ＤＮＰ）ＥＱＶＳＰＬＴＬＬＫ−ＯＨ、（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ａ１０１；特許Ｎｏ．：ＥＰ１７８１８０７Ｂ１）、ｐＨ＝７．４）に加えた。このマスター−ミックス（ｍａｓｔｅｒ−ｍｉｘ）溶液から、２８５μｌを、阻害剤を含むウェル毎に加えた。蛍光の増加を、λｅｘ＝３１３ｎｍおよびλｅｍ＝４１８ｎｍを用いて３７℃で３５分間測定した。２０分〜３０分の蛍光の増加の傾きを、ＩＣ５０値（最初のＦＸＩＩＩ活性の５０％を阻害した阻害剤濃度）の決定のために算出した。
【０５３０】
このアッセイを、ＦＸＩＩＩの代わりにＴＧ２を用いることによってＦＸＩＩＩａを優先的に阻害する阻害剤の選択性を決定するためにも使用した。
［選択性アッセイ（一般的なトランスグルタミナーゼアッセイ；Ｔ０３６）］
異なるトランスグルタミナーゼに対する阻害剤の選択性の決定のために、ダンシルカダベリンのジメチルカゼインへの取り込み（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ｔ０３６、Ｌｏｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９７１，４４：２２１−３１）を、組み換え体ヒトトランスグルタミナーゼ１（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ｔ００９）、トランスグルタミナーゼ２（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ｔ０２２）、トランスグルタミナーゼ３（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ｔ０１２）、トランスグルタミナーゼ６（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ｔ０２１）、および血漿トランスグルタミナーゼ（ｒｈＦＸＩＩＩ、ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ｔ０２７）を用いて測定した。
【０５３１】
異なるトランスグルタミナーゼを、それぞれの作用濃度に緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、７．５ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝７．４）で希釈した。
【０５３２】
１０ｍＭの阻害剤貯蔵溶液を、ＤＭＳＯで調製し、この貯蔵溶液から、一連の１：２倍希釈シリーズを同様にＤＭＳＯで調製した。初期希釈液のそれぞれを、続いて、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、７．５ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝７．４）で１：５０倍希釈し、２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含む最終の作用希釈液を与えた。
【０５３３】
１５μｌの阻害剤作用希釈液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。対照として、上記に記述された緩衝液を用いて調製された１５μｌの２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ溶液を各ウェルに加えた。
【０５３４】
アッセイを始める前すぐに、６００μｌのトランスグルタミナーゼ希釈標準溶液を１１．４ｍｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのグルタチオン、２．５％グリセロール、１６．７μＭのダンシルカダベリン、４μＭのＮ，Ｎ−ジメチルカゼイン、２００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝８．０）に加えた。この反応混合物の２８５μｌを、阻害剤を含むウェル毎に加えた。
【０５３５】
蛍光の増加を、λｅｘ＝３３０ｎｍおよびλｅｍ＝５００ｎｍを用いて３７℃で３０分間測定した。２０分〜３０分の蛍光の増加の傾きを、ＩＣ５０値（最初の活性の５０％を阻害する阻害剤濃度）の決定のために算出した。
【０５３６】
酵素活性の分析を、蛍光強度の増加の傾きの算出によって行う。ＩＣ５０値を、阻害剤濃度に対する酵素活性を（阻害剤の代わりに２％ＤＭＳＯを含む対照から割合として）プロットすることによって算出する。ＩＣ５０を、最初の酵素活性の５０％を阻害する阻害剤濃度として決定する。
【０５３７】
組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）およびＦＸＩＩＩ−Ａに関して本発明の化合物の阻害剤活性をＩＣ５０−値を用いて次の表に示す。
【０５３８】
【表１】
2020514283.tif 000237
【０５３９】
【表２−１】
2020514283.tif 000238
【０５４０】
【表２−２】
2020514283.tif 000239
【０５４１】
【表３】
2020514283.tif 000240
【０５４２】
実施例Ｂ−２．トランスグルタミナーゼ阻害剤の細胞毒性決定
次の細胞系列を細胞毒性の決定のために使用する：
・ＣａＣＯ２（ヒト結腸がん細胞系列）
・Ｈｕｈ７（ヒト肝臓がん細胞系列）
細胞を、２×１０４細胞／ウェルの最初の播種密度で９６ウェルプレートに３７℃でＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳおよび５％ＣＯ２で培養する。
【０５４３】
トランスグルタミナーゼ阻害剤を、播種後１時間で０．１μＭ〜１ｍＭの最終濃度で細胞に添加する。異なる阻害剤希釈液を、ＤＭＳＯで調製し、結果的に各ウェルに１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの最終濃度にする（２００μｌ細胞培地に２μｌの阻害剤）。シクロヘキシミド（２．５μｇ／ｍｌ）およびカンプトテシン（０．２μｇ／ｍｌ）を対照化合物として使用する。全ての測定を３回行う。
【０５４４】
トランスグルタミナーゼ阻害剤の細胞毒性を２つの異なる分析を用いて評価する：
［細胞増殖ＥＬＩＳＡ、ＢｒｄＵを用いて増殖の決定］（Ｒｏｃｈｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１６４７２２９００１）
阻害剤または対照と２４時間のインキュベーション後、ＢｒｄＵを細胞に加える。さらに１８時間のインキュベーション後、細胞を固定化し、細胞ＤＮＡを変性する。ＢｒｄＵに対して育てられたモノクローナル抗体（ペルオキシダーゼと結合された）は、ウェルに
添加され、ＤＮＡに取り込まれるＢｒｄＵに結合する。基質溶液を加え、４５０ｎｍでの吸光度を記録する。更なる分析を製造業者のプロトコルにしたがって行う。
［ＥＺ４Ｕ−アッセイを用いて代謝活性の決定］（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＩ−５０００）
阻害剤または対照を用いて４８時間のインキュベーション後、テトラゾリウム基質を細胞に加える。細胞による基質代謝回転を、４５０ｎｍで２時間にわたって測定する（６３０ｎｍを参照波長として用いて）。
【０５４５】
同じ骨格であるが、可逆的（アルファ  ケトアミド）または不可逆的（ジアゾオキソノルロイシン）先端部分によって特徴づけられる阻害剤ペアの細胞毒性を、表４に与える。ジアゾオキソノルロイシン−先端部分を有する化合物は、１００μＭ〜５００μＭの濃度（細胞型に依存する）で細胞増殖および代謝活性の減少が明らかになっている。著しい対照において、可逆的阻害剤は、測定された最大の濃度（１ｍＭ）まで両パラメーターにおいて影響を及ぼさなかった。この効果を示すために、我々は、６−ジアゾ−５−オキソ−ノルロイシン先端部分を有する市販の不可逆的に作用する阻害剤Ｚ００６（Ｚ−ＤＯＮ−ＶＰＬ−ＯＭｅ、“Ｚ−ＤＯＮ”、ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ））を可逆的阻害剤Ｅ０２と比較した。ペプチド骨格は同じであり、先端部分（α−ケトアミド）および作用様式（不可逆的、対、可逆的）は異なる。Ｚ００６は、１２５μＭで細胞毒性であるが、新規化合物Ｅ０２は、１ｍＭ（測定された最大濃度）まで細胞増殖または代謝活性に影響を及ぼさなかった。
【０５４６】
【表４】
2020514283.tif 000241
【０５４７】
実施例Ｂ−３．腎細胞における抗線維性効果
線維症は、糖尿病性腎症および慢性腎臓病における顕著な特徴である。近位尿細管上皮細胞は、高血糖性条件下で増加したＴＧ２活性および増加した細胞外マトリックスタンパク質（ＥＣＭ）沈殿を示す。ＥＣＭ沈殿は、線維症の顕著な特徴である。可逆的トランスグルタミナーゼ阻害剤の抗線維性効果を示すために、化合物Ｅ０６およびＥ２２を、正常の条件下、対、高血糖性条件下で培養された近位尿細管上皮細胞において試験した。ＴＧ２−活性およびＥＣＭ−沈殿を測定した。
【０５４８】
ドブネズミ（Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）腎臓由来細胞系列ＮＲＫ５２Ｅを、３７℃で、湿気のある環境で、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２で、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ユニット／ｍｌのペニシリン、２０ｍＭのグルタミン、および１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）で生育した。通常の生理学的条件下での模擬試験のために、６ｍＭのＤ−グルコースを培地に加え、一方、高血糖性条件での模擬試験のために２４ｍＭおよび３６ｍＭのＤ−グルコースを添加した。図１Ａにおいて示された濃度での可逆的ＴＧ２阻害剤Ｅ０６を、培地にプレーティングする時間に加えた。図２Ａにおいて示された濃度での可逆的ＴＧ２阻害剤Ｅ２２を、
培地にプレーティングする時間に加えた。
【０５４９】
ＴＧ２−活性を、細胞ホモジネートにおいて決定した。したがって、細胞をトリプシン（２ｍｇ／ｍＬ）−ＥＤＴＡ（２ｍＭ）溶液を用いてプレートから取り出し、遠心分離し、ＰＢＳを用いて洗浄し、および１μＬ／ｍＬのプロテアーゼ阻害剤（Ｈａｌｔ（商標）プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル、ＥＤＴＡ−フリー、サーモフィッシャー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）社、＃１８６１２７９）を含む、スクロース（０．３２ｍＭ）−Ｔｒｉｓ−（５ｍＭ）−ＥＤＴＡ（１ｍＭ）−緩衝液ｐＨ７．２に最終的に保存した。等量の細胞を、超音波処理によって均質化した。
【０５５０】
ＴＧ２−活性を、ＴＧ２−選択的組織トランスグルタミナーゼ  ピコ−アッセイ（Ｐｉｃｏ−アッセイ）キット（＃Ｍ００３、ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社、ダルムシュタット、ドイツ）を用いて、製造業者の指示にしたがって測定した。１ユニットは、ｐＨ６．０で、３７℃で、Ｚ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＯＨとヒドロキシルアミンとの間の反応を触媒することによる１分当たりの１．０μモルのヒドロキサメートの形成を引き起こす酵素量として定義される。
【０５５１】
細胞外マトリックスタンパク質（ＥＣＭ）沈殿の決定のために、１０ｃｍペトリ皿で生育された細胞を、１ｍＬのデオキシコール酸ナトリウム（０．１％）−ＥＤＴＡ（２ｍＭ）−溶液を用いて除去した。プレートに残っているＥＣＭタンパク質を、トリプシン（０．２ｍｇ／ｍＬ）−ＥＤＴＡ（２ｍＭ）溶液を用いて消化することによって可溶性にした。結果的に得られる溶液を、スピード−バック（ｓｐｅｅｄ−ｖａｃ）によって濃縮した。タンパク質濃度をＤＣ−タンパク質−アッセイ（バイオラッド（ＢｉｏＲａｄ）、＃５０００１１１）を用いて決定した。
【０５５２】
細胞内ＴＧ２は、２４ｍＭおよび３６ｍＭグルコースの高血糖性条件でＮＲＫ５２Ｅ−細胞において増加する（図１Ａ、０μＭのＥ０６）。Ｅ０６の濃度の増加に伴って、細胞ホモジネートにおいて決定されたＴＧ２活性は減少する（図１Ａ、１０〜１００μＭのＥ０６）。細胞外マトリックスタンパク質の産生は、高血糖濃度で増加する（図１Ｂ、０μＭのＥ０６）。ＥＣＭの増加は、培養培地にＥ０６を添加することによる用量依存的手法において減少した。
【０５５３】
細胞内ＴＧ２は、２４ｍＭおよび３６ｍＭグルコースの高血糖性条件でＮＲＫ５２Ｅ−細胞において増加する（図２Ａ、０μＭのＥ２２）。Ｅ２２の濃度の増加に伴って、細胞ホモジネートにおいて決定されたＴＧ２活性は減少する（図２Ａ、１０〜１００μＭのＥ２２）。細胞外マトリックスタンパク質の産生は、高血糖濃度で増加する（図２Ｂ、０μＭのＥ２２）。ＥＣＭの増加は、培養培地にＥ２２を添加することによる用量依存的手法において減少した。
【０５５４】
要約において、これらの結果は、可逆的組織トランスグルタミナーゼ阻害剤Ｅ０６およびＥ２２を用いての組織トランスグルタミナーゼ阻害は、トランスグルタミナーゼ活性を減少させ、ＥＣＭ蓄積を減少させる、ということを示す。これらのデータは、Ｅ０６およびＥ２２は、近位尿細管上皮細胞において抗線維性効果を有することを示す。
実施例Ｂ−４．トロンボエラストメトリー（Ｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｍｅｔｒｙ）（ＴＥＭ）
トロンボエラストメトリーは、血液凝固の評価のための粘弾性（ｖｉｓｃｏ−ｅｌａｓｔｉｃ）方法である。凝固時間（ＣＴ）、血餅形成時間（ＣＦＴ）、最大血餅硬度（ＭＣＦ）、および６０分での溶解指標（ＬＩ６０）のような全体の血液パラメーターを、製造業者にしたがって、ＲＯＴＥＭ（登録商標）デルタ（ｄｅｌｔａ）装置を用いて得た。
【０５５５】
０．０２μｇ／ｍｌの組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ、ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）社製Ｐ０１６）の存在下で選択された化合物（６．２５μＭから５０μＭの最終濃度をカバーする連続希釈）の有効性を調査した。簡潔に、０．３６μｇ／ｍｌのｔ−ＰＡおよび３００μＬの新鮮なクエン酸全血（ヒト、健康な同意したドナーから）を有する１８％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中に、０．９〜０．１１ｍＭの濃度を得るために、２０μＬのスター（ｓｔａｒ）−ＴＥＭ（登録商標）（０．２ｍｏｌ／ｌのＣａＣｌ２）、２０μＬのｒ
ｅｘ−ＴＥＭ（登録商標）（組み換え体組織因子、リン脂質、ヘパリン阻害剤）、１０μＬの阻害剤貯蔵溶液（１．８〜０．２３ｍＭ）を、１０μＬのｔ−ＰＡ貯蔵溶液（０．７２μｇ／ｍｌ）と組み合わせて、ディスポーザーブルキュベット中で混合した。対照として、阻害剤貯蔵溶液は、ＰＢＳ中に３６％ＤＭＳＯ／０．３６μｇ／ｍｌのｔ−ＰＡを有する溶液によって置換された。
（Ｌａｎｇ  Ｔ，ｖｏｎ  Ｄｅｐｋａ  Ｍ．Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｍｅｔｒｙ／−ｇｒａｐｈｙ．Ｈａｍｏｓｔａｓｅｏｌｏｇｉｅ．２００６；２６：Ｓ２０−Ｓ２９．）
ＴＥＭパラメーターにおける化合物Ｅ２５およびＥ２７の用量依存的効果の結果を、図３Ａ）／３Ｂ）および図４Ａ）／４Ｂ）においてそれぞれ示す。
【０５５６】
図３Ａ）および図４Ａ）は、対照（Ｋ）と比較して最大血餅硬度（ＭＣＦ）の減少における化合物Ｅ２５およびＥ２７の用量依存的効果を示す。
図３Ｂ）および図４Ｂ）は、０．０２％ｔ−ＰＡの存在下で６０分での血餅溶解（ＬＩ６０）における化合物Ｅ２５およびＥ２７の用量依存的効果を示す。
実施例Ｂ−５．α−ケト化合物の阻害における可逆的様式の調査
ＴＧ２−阻害剤としてα−ケトアミドの可逆性を調査するために、阻害剤を、ビバスピン（Ｖｉｖａｓｐｉｎ）（登録商標）遠心濃縮器（ＶＳ２０２２、ザルトリウス  ステディム（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ））を用いて段階的に除去し、一方、ＴＧ２の分子量では、限外ろ過膜を通さない。簡潔に、組み換え体ヒト組織トランスグルタミナーゼ（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）、Ｔ００２）を、１．６μＭで阻害剤１６とインキュベートした。トランスグルタミナーゼ活性を、カゼイン／ダンシルカドベリンアッセイ（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）、Ｔ０３６）を用いて決定した。続いて、緩衝液を、表５に示されるような反応混合物内に阻害剤を希釈するために加えた。ビバスピン遠心濃縮器を用いて原体積に濃縮後、手順を、１：１００希釈液および１：１，０００希釈液を得るために２回繰り返した。活性は、阻害剤がＴＧ２に平衡に結合することを示す希釈の増大に伴って上昇する。阻害剤の濃度が減少すると、非−阻害トランスグルタミナーゼの割合が上昇し、結果的に活性は増加する。対照として、同じ実験を、ＲＥＦ１を用いて行った。ＲＥＦ１は、ＴＧ２の活性部位システインに結合することによって、当該活性を阻害する。
【０５５７】
【化２２０】
2020514283.tif 000242
【０５５８】
予期されるように、我々は、活性における任意の再結合を見つけることはできないだろう。最終的に、クレームされたα−ケト化合物は、可逆的な阻害様式を提供する。
【０５５９】
【表５】
2020514283.tif 000243
【０５６０】
実施例Ｂ−６．神経突起伸長の阻害
不可逆的−可逆的阻害剤ペアＺ００７およびＥ５７を、マウス神経芽腫細胞系列Ｎ１Ｅ−１１５を用いて神経突起伸長アッセイ（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、＃ＮＳ２２０）を用いてさらに比較した。ラミニン（Ｌａｍｉｎｉｎ）−被覆ミリセル（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ）（登録商標）１２−ウェルインサート（ｉｎｓｅｒｔｓ）を、１．２ｍＬの分化培地（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、ＮＳ００２）を含む１２ウェルプレートに置いた。その後、３００μＬの１０６Ｎ１Ｅ−１１５−細胞／ｍＬ懸濁液を加えた。分化培地は、陽性対照として０μＭ、７５μＭ、および１５０μＭのノカダゾール、並びに１００μＭ、２５０μＭ、および５００μＭの阻害剤Ｚ００７またはＥ５７を含んだ。ノカダゾールは、微小管のポリマー化を妨げ、結果的に抗腫瘍性効果につながる。
【０５６１】
神経突起伸長のために、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。その後、インサートを、プレート毎に１，２００μＬのＰＢＳを用いて新しい１２ウェルプレートに移し、最後にウェル毎に４００μＬの−２０℃のメタノールを用いてプレートに移し、プレートにおいて細胞を室温で２０分間固定化した。ＰＢＳを用いてリンス後、インサートを、２０分間、神経突起染色溶液を用いて染色した。ＰＢＳ中のインサートをリンス後、細胞体を、注意深く綿棒でふき取り（ｓｗａｂｂｅｄ  ｏｆｆ）、インサートをＰＢＳで再び洗浄した。インサートを、その後、１５ｍＬのチューブに移し、１００μＬの神経突起染色抽出緩衝液を、インサートの上端まで加えた。大気中の温度で５分インキュベーション後、チューブを１分間１，２００ｒｐｍで遠心分離した。最後に、７５μＬの抽出緩衝液を取り除き、吸光度を５９０ｎｍで決定した。
【０５６２】
結果を図５に要約する。不可逆的ＴＧ２−阻害剤Ｚ００７は、用量依存的手法において神経突起伸長を減少させた。５００μＭで、中程度の３６％の減少を観察した。可逆的ＴＧ２−阻害剤Ｅ５７は、用量依存的であるが、さらにより軽度の影響を、神経突起伸長において決定されるだろう。５００μＭで神経突起伸長の減少は１８％であった。
実施例Ｂ−７．ハンチントン生成細胞の細胞系におけるＴＧ２−阻害の効果
タンパク質ハンチントン（ｈｔｔ）から成る不溶性タンパク質凝集体は、ハンチントン舞踏病の顕著な特徴である。Ｈｔｔは、ポリグルタミン（ＰｏｌｙＱ）−拡張、凝集の引き起こし、および架橋して触媒されるトランスグルタミナーゼの基質として役割を果たす、ことによって特徴づけられる。
【０５６３】
Ｈｔｔ−エキソン１−９７Ｑを用いて形質転換されたＮ２ａ細胞（マウス神経芽細胞種）を、１０％ウシ胎児血清、１ｍＭグルタミン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１００Ｕ／ｍＬペニシリンが補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿インキュベーターで育てた。
【０５６４】
ＳＤＳ可溶性およびギ酸可溶性抽出物の調製のために、細胞を０．５ｍＬの冷たいＰＢＳ中に採取し、遠心分離し、７０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ６．８、１．５％ＳＤＳ、２０％のグリセロール中に再懸濁し、超音波処理を介して溶解した。ＤＴＴを５０ｍＭの最終濃度に加え、試料を、サーモミキサー（ＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ）（登録商標）で、１０分間、１０００ｒｐｍで煮沸し、続いて１時間１４，０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を新しいチューブに移し、マイクロタイタープレートの被覆前に４℃で保存した。
【０５６５】
残存するペレットにおけるＳＤＳ−不溶性タンパク質の可溶化のために、１０μｌのギ酸を加え、１０回上下にピペッティングすることによって混合し、続いて、サーモミキサー（ＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ）（登録商標）で、４０分間、１，０００ｒｐｍ、３７℃でインキュベーションした。ギ酸を、その後、スピードバック（ＳｐｅｅｄＶａｃ）（商標）濃縮器で、３０℃で真空下除去した。結果的に生じるタンパク質沈殿物を、７０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ６．８、１．５％のＳＤＳ、２０％のグリセロール中に溶解した。試料を、１０分間煮沸し、マイクロタイタープレートの被覆前に４℃で保存した。
【０５６６】
ＳＤＳ−可溶性およびギ酸可溶性抽出物を、続いて、９６−ウェルマイクロ−タイター−プレートの被覆のために使用した。したがって、１００μＬの細胞抽出物を、各ウェルに加え、４℃で一晩インキュベートした。Ｔｒｉｓ−緩衝食塩水、０．１％トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を用いて洗浄後、プレートを、ＰＢＳ中に１％−ＢＳＡ−溶液の１５０μＬを用いて、６０分間３７℃でブロックした。洗浄後、１００μＬの検出抗体を加え、６０分間、大気温度でインキュベートした。この溶液を除去し、プレートを激しく再び洗浄し、二次抗体を、さらに３０分間、大気温度で適用した（ヤギ  抗−マウス  ＩｇＧ−ＨＲＰ−複合体）。プレートを激しく洗浄し、１００μＬの基質溶液（ＴＭＢ−Ｈ２Ｏ２）を加えた。６０分間室温でインキュベーション後、反応を０．２Ｍ硫酸の添加によって中止した。吸光を、プレートリーダー装置で、４５０ｎｍで測定した。
【０５６７】
ハンチントン凝集および架橋におけるＥ２２の効果を分析するために、Ｈｔｔ−エキソン１−９７Ｑ−形質転換Ｎ２ａ−細胞を、１５０μＭ、または３００μＭのＴＧ２−阻害剤Ｅ２２の存在下で育てた。ＳＤＳ−可溶性およびギ酸可溶性抽出物を生成し、ハンチントンおよび架橋（イソペプチド結合）を上述のようなＥＬＩＳＡ−様式（ｆｏｒｍａｔ）で決定した。
【０５６８】
結果を図６Ａおよび６Ｂに要約する。ＳＤＳ−可溶性ｈｔｔの量は、Ｅ２２濃度が高くなるのにしたがって増加する。付随して、ギ酸可溶性ｈｔｔの量は減少する。
可溶性抽出物およびギ酸可溶性抽出物において、架橋量は、用量依存的に減少する。
【０５６９】
総合すると、Ｅ２２は、用量依存的手法で架橋するタンパク質を減少させる。付随的にｈｔｔ−タンパク質は、ギ酸可溶性画分において減少するので、ＳＤＳ−可溶性画分におけるｈｔｔタンパク質量の増加は、タンパク質可溶性を保持するｈｔｔの酵素的架橋を減少させることによって説明されてもよい。
【０５７０】
ＴＧ２−阻害剤Ｅ２２の観察されたｈｔｔ−凝集減少効果は、架橋された非可溶性タンパク質凝集体によって特徴づけられる神経変性疾患の治療のために、可逆的作用トランスグルタミナーゼ阻害剤の潜在能力を支持する。
実施例Ｂ−８．肺上皮細胞における抗線維性効果
細胞外マトリックス沈殿は、肺線維症の顕著な特徴である。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞系列は、正常なヒト気管支上皮から由来する。可逆的トランスグルタミナーゼ阻害剤の抗線維性効果を示すために、化合物Ｅ２２を、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を用いて刺激されたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞において試験した。
【０５７１】
ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、１０％ＦＢＳ、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン（２．５ｍｇ／ｍｌのアポトランスフェリン、２０ｎｇ／ｍｌのヒト上皮成長因子（ＥＧＦ）、２．５ｍｇ／ｍｌのインスリン、および０．３６１ｍｇ／ｍｌのヒドロコルチゾンが補充された）を含む２５ｍＭのＨＥＰＥＳ−緩衝Ｍ１９９−培地（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））で、３７℃、５％ＣＯ２で育てた。上皮間葉転換（ＥＭＴ）による気道線維症の誘導のために、細胞を、６−ウェルプレートで、８０％コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）で播種した。１日培養後、４μｇ／ｍＬのＬＰＳおよび０μＭ、１００μＭ、または２００μＭのＥ２２を加え、その後さらに７２時間インキュベートした。
【０５７２】
続いて、細胞を採取し、ＴＧ２−活性およびＥＣＭ−沈殿を、腎細胞における抗線維性効果の証明のために上述のように測定した。
ＬＰＳ−刺激ＢＥＡＳ−２Ｂ−細胞において測定されたトランスグルタミナーゼ活性は、分化培地へのＥ２２の添加量の増加に対して用量依存的な減少を示した（図７Ａ）。
【０５７３】
並行して、ＥＣＭ−タンパク質の沈殿は、用量依存的手法においても重大に減少した（図７Ｂ）。総合すると、これらのデータは、肺上皮細胞においてＥ２２の抗線維性効果を示す。
実施例Ｂ−９．肝星細胞における抗線維性効果
肝線維症は、肝臓損傷に対する応答として瘢痕組織の形成によって特徴づけられる。活性化された肝星細胞（ＨＳＣ）は、ディッセ（類洞周囲腔）の空間において、細胞外マトリックスタンパク質、基本的にコラーゲンを堆積する肝線維症において主な細胞型である。肝線維症は、肝臓傷害に応答した炎症の結果である。炎症は、ＨＳＣ活性によって筋線維芽細胞様表現型に特徴づけられる。
ＬＸ−２  ヒト肝星細胞系列
ヒト肝星細胞系列ＬＸ−２を、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ユニット／ｍＬペニシリン、２ｍＭグルタミン、および１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で、標準プラスチック６ウェルプレートで培養した。Ｅ２２を、０μＭ、１００μＭ、および２００μＭの濃度に加えた。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２、湿った空気で育てた。培地を２日毎に交換した。１２日後、細胞を採取し、腎細胞における抗線維性効果の決定のための上述のようなＴＧ２−活性および細胞外マトリックス堆積を分析した。
【０５７４】
トランスグルタミナーゼ活性は、培養培地中で、すでに１００μＭの可逆的トランスグルタミナーゼ阻害剤Ｅ２２で、阻害剤無し対照の＜５％に減少した（図８Ａ）。プレートにおける細胞外マトリックス堆積は、両方のＥ２２濃度で対照の約３０％に減少した。
【０５７５】
この結果は、ＨＳＣのＴＧ２−阻害は、細胞外マトリックスタンパク質の堆積を減少させることを示す。したがって、ＴＧ２−阻害は、肝線維症における抗線維性効果を提供し得る。
【０５７６】
並行して、ＥＣＭ−タンパク質の堆積は、用量依存的にも著しく減少した（図８Ｂ）。総合すると、これらのデータは、肝星細胞においてＥ２２の抗線維性効果を示す。
【図１】
2020514283.tif 000277
【図２】
2020514283.tif 000278
【図３Ａ）】
2020514283.tif 000279
【図３Ｂ）】
2020514283.tif 000280
【図４Ａ）】
2020514283.tif 000281
【図４Ｂ）】
2020514283.tif 000282
【図５】
2020514283.tif 000283
【図６】
2020514283.tif 000284
【図７】
2020514283.tif 000285
【図８】
2020514283.tif 000286
【国際調査報告】
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2020514283.tif 000288
2020514283.tif 000289
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