(57)【要約】  ３−ヒドロキシブチラートグリセリドを使用して、片頭痛症状の軽減及び／又は管理及び／又は予防を管理する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルを片頭痛症状の管理に用いる方法：
ある量のグリセリル（３−ヒドロキシブチラート）の投与を、
（ａ）少なくとも１つの片頭痛症状を呈している対象に、前記量が前記少なくとも１つの症状を排除、抑制、限定又は軽減するのに十分である量で、又は
（ｂ）片頭痛症状が発症する、以前に特定されたパターンから、前記少なくとも１つの症状の発症を予防するために、
行うこと。
【請求項２】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（３−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−ジ（６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（３−オメガ脂肪アシルエステル）−モノ（６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（３，６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−ジ（３−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−ジ（３，６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（３−オメガ脂肪アシルエステル）−モノ（３，６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（６−オメガ脂肪アシルエステル）−モノ（３，６−オメガ脂肪アシルエステル）、１つ以上のオメガ脂肪アシル又は中鎖脂肪アシルエステル基で置換された未エステル化ヒドロキシル基を有する前記のもののうちいずれか、及びそれらの混合物からなる群から選択され、単一分子中の複数のオメガ脂肪アシル基は同じでも異なっていてもよく、単一分子中の複数の中鎖脂肪アシル基は同じでも異なっていてもよく、そして各３−ヒドロキシブチラート基はそのＤ型及びＬ型から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）であり、各３−ヒドロキシブチラート基が独立してＤ型又はＬ型及びそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（Ｄ−３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルトリス（Ｌ−３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）、及びそれらの混合物からなる群から選択され、「ＤＬ」という表示が、ヒドロキシブチラート基のバルク全体を指し、任意の特定の分子を指すものではない、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
グリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）が、Ｄ−３−ヒドロキシブチラート基対Ｌ−３−ヒドロキシブチラート基について、約９６：４の比を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
単回投与量又は分割投与量とした場合、前記量が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）に基づいて、約０．５ｇ／ｋｇ（体重）／日〜約２．０ｇ／ｋｇ（体重）／日の経口量であり、そして他のエステルの場合は、前記エステルが完全に加水分解されたと仮定して、同量の３−ヒドロキシブチロイル基を提供するのに対応する量である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
投与が、（ａ）一時的な片頭痛を発現する対象については２〜４日間、又は（ｂ）慢性反復性片頭痛の病歴を発現する対象については前記対象の病歴から決定される病歴に基づく慢性反復周期を少なくとも２〜４日超えた期間、若しくはこのような病歴が不明であるか又は信頼できない場合は約１か月間、継続される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
量が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の２４時間以内に、範囲の上限値が範囲の下限値よりも大きいという条件で、約２ｍＭ、２．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、２．７５ｍＭ、３ｍＭ、３．２５ｍＭ、３．５ｍＭ、３．７５ｍＭ、４ｍＭ、４．２５ｍＭ、４．５ｍＭ、５ｍＭ、５．５ｍＭ、６ｍＭ、６．５ｍＭ、７ｍＭ及び約７．５ｍＭから選択される前記下限値及び前記上限値を有する前記範囲から選択される３−ヒドロキシブチロイル部分及びアセトアセタートの合計を含む全ケトン体血中濃度を送達するのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
全ケトン体血中濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の６時間以内に達成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
全ケトン体血中濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の２時間以内に達成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
全ケトン体血中濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の１時間以内に達成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
片頭痛の１つ以上の前駆症状の発現により投与が開始される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
頭痛の発現時に投与が開始される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
該当なし
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発に関する声明
該当なし
【０００３】
発明の分野
本発明は、片頭痛の分野及びその症状の管理に関する。本発明は更に、ケトン体の分野、更に３−ヒドロキシブチラートグリセリドの形態のケトン体に関する。
【０００４】
片頭痛は、最も一般的な頭痛関連障害のうちの１つである。それは人口の５％にまで影響を及ぼし、男性よりも女性に、より一般的である。片頭痛の病態生理学の進歩にもかかわらず、一般的に利用可能な予防策は、部分的にのみ有効であり、幾つかの深刻な有害な副作用を伴う。特にこの点では、麦角アルカロイドとその類似体に注意すべきである。近年、片頭痛の予防及び治療における食事療法の役割に関心が高まっている。ＲａｉｎｅｒｏらのＩｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｇｒａｉｎｅ，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ  ２５：５９３−５９７，２００５には、ケトン生成食事療法の間に、高頻度の片頭痛が改善した双子について報告されている。著者らは、片頭痛の病因を脳内でのインスリン感受性の低下のためであるとして、エネルギー源としてのグルコースの利用が低下したと結論付けている。Ｒａｉｎｅｒｏは、「我々のデータは、片頭痛ではインスリン感受性が損なわれることを示し、片頭痛と血管疾患との併存症におけるインスリン抵抗性の役割を示唆している。」と述べている。
【０００５】
ケトン生成食事療法には、炭水化物の厳しい制限が伴い、高比率の脂肪が含まれる。最初のケトン生成食事療法は、当時利用可能な薬理学的療法に耐性のある癲癇を患う小児の治療に関して、Ｗｉｌｄｅｒによって１９２１年に公開された（Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｋｅｔｏｎｅｍｉａ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｍａｙｏ  Ｂｕｌｌ  ２：３０７−３０８，１９２１）。エネルギー分布の点では、元のケトン生成食事療法は、脂肪９０％、タンパク質８％、及び炭水化物２％であった。
【０００６】
ケトン生成食事療法は、完全な飢餓の代謝状態に似ている。両方共も、略同程度の高ケトン血症をもたらし、血中ケトン体濃度は２〜７ｍＭである（Ｃａｈｉｌｌ，Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ’ｓ  ａｄｄｒｅｓｓ：Ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ；Ｔｒａｎｓ  Ａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｃｌｉｍａｔｏｌ  Ａｓｓｏｃ，９４：１−２１，１９８３）。この程度の高ケトン血症は、血液循環により完全に緩衝されるので、アシドーシスは誘発されず、「生理的」又は「治療的」ケトーシスと呼ばれてきたことを強調することは重要である（Ｈａｓｈｉｍら；Ｋｅｔｏｎｅ  ｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｋｅｔｏｎｅ  ｅｓｔｅｒ；Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ４４：１８１８−１８２６，２０１４）。
【０００７】
より近時では、ケトン生成食事療法は、２５人の慢性反復性片頭痛患者の治療に使用された（ＤｉＬｏｒｅｎｚｏら；Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｓｈｏｒｔ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｉｎｅ：ａ  ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ  ｅｖｏｋｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｓｔｕｄｙ，Ｊ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｉｎ  １７：５８−６７，２０１６）。（一般的に４〜７２時間継続する最初の片頭痛の発作を発現した後の慢性反復性片頭痛患者はまた、先行する発作の開始の後４日経たないうちに追加的な発作を発現し、多くは、１月当り１５回以上もの発作が起こる。「一時的な片頭痛」は、７２時間を超えて離れて明らかに別の片頭痛として表れる。）更に、ケトン生成食事療法が片頭痛に予防効果を有するかどうかを調べるために、著者らは初めて、一時的な片頭痛の患者のグループにおいて、視覚及び体性感覚皮質誘発電位の馴化に関する１か月間にわたる食事療法の影響を評価した。１か月の食事療法の後、片頭痛の平均発作頻度と持続期間は有意に減少した。著者らは、ケトン生成食事療法は、神経可塑性の誘導と脳エネルギー代謝の増強を通して、皮質レベルで刺激と抑制の間のバランスの調整に作用すると結論付けている。しかしながら、示された作用のメカニズムについての明確な理解は示されていない。
【０００８】
ケトン生成食事療法は、最も好ましい食事療法ではない。実践するのはかなり困難であり、実践する場合は、ＬＤＬコレステロール、尿酸、及び遊離脂肪酸が増加する可能性がある。時折、ケトン生成食事療法は、腎結石症及び他の深刻な合併症の発生率を高める恐れがある（Ｖａｎ  Ｉｔａｌｌｉｅら；Ｋｅｔｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ’ｓ  ｕｇｌｙ  ｄｕｃｋｌｉｎｇ；Ｎｕｔｒ  Ｒｅｖ．６１：３２７−３４１，２００３）。これらの悪影響の幾つかは、適切な水分補給（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）を確実にすることによって予防することができ、また、高脂肪血症は、食事中の多価不飽和脂肪及び一価不飽和脂肪の割合を高めることによって回避することができる（ＦｕｅｈｒｌｅｉｎらＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｖｅｒｓｕｓ  ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｓ  ｉｎ  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔｓ；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８９：１６４１−１６４５，２００４）。更に、中鎖トリグリセリド（脂肪酸基中に典型的には８個及び／又は１０個の炭素を有する脂肪酸のグリセロールエステル）をケトン生成食に含めることによって、ケトン生成食の耐容性を改善することができる（Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈｅｒら；Ｍｅｄｉｕｍ−Ｃｈａｉｎ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１１，Ｎｏｖ１９７１，ｐｐ１０９７−１１０３；Ｗｕら，Ｍｅｄｉｕｍ−Ｃｈａｉｎ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｆａｎｔ  Ｆｏｒｍｕｌａｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｌａｓｍａ  Ｋｅｔｏｎｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ２０，Ｎｏ．４，ｐｐ３３８−３４１，１９８６；Ｂａｌｉｅｔｔｉら，Ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔｓ：Ａｎ  ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｂｒａｉｎ，Ａｇｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９（２０１０）２７３−２７９。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の目的
本発明の目的は、麦角アルカロイド等の現在の薬物療法を必要とすることなく、必要性のある対象における片頭痛の症状の１つ以上を管理する方法を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、片頭痛に対する他の治療的処置による治療の補助として、必要性のある対象における片頭痛の症状の１つ以上を管理する方法を提供することである。
【００１１】
本発明の更なる目的は、ケトン生成食事療法に頼ることを必要とせず、必要性のある対象における片頭痛の症状の１つ以上を管理する方法を提供することである。
【００１２】
本発明の目的は、麦角アルカロイド等の現在の薬物療法を必要とすることなく、必要性のある対象における片頭痛の症状の１つ以上を治療する方法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、片頭痛に対する他の治療的処置による治療の補助として、必要性のある対象における片頭痛の症状の１つ以上を治療する方法を提供することである。
【００１４】
本発明の更なる目的は、ケトン生成食事療法に頼ることを必要とせず、必要性のある対象における片頭痛の症状の１つ以上を治療する方法を提供することである。
【００１５】
本発明の目的は、麦角アルカロイド等の現在の薬物療法を必要とすることなく、必要性のある対象における片頭痛の症状の１つ以上を予防する方法を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、片頭痛に対する他の治療的処置による治療の補助として、必要性のある対象における片頭痛の症状の１つ以上を予防する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の更なる目的は、ケトン生成食事療法に頼ることを必要とせず、必要性のある対象における片頭痛の１つ以上の症状を予防する方法を提供することである。
【００１８】
本発明の目的は、麦角アルカロイド等の現在の薬物療法を必要とすることなく、一時的な片頭痛の病歴を有する対象における片頭痛の症状の１つ以上を予防する方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、片頭痛に対する他の治療的処置による治療の補助として、一時的な片頭痛の病歴を有する対象における片頭痛の症状の１つ以上を管理する方法を提供することである。
【００２０】
本発明の更なる目的は、ケトン生成食事療法に頼ることを必要とせず、一時的な片頭痛の病歴を有する対象における片頭痛の症状の１つ以上を管理する方法を提供することである。
【００２１】
本発明の目的は、麦角アルカロイド等の現在の薬物療法を必要とすることなく、慢性反復性片頭痛の病歴を有する対象における片頭痛の症状の１つ以上を予防する方法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、片頭痛に対する他の治療的処置による処置の補助として、慢性反復性片頭痛の病歴を有する対象における片頭痛の症状の１つ以上を管理する方法を提供することである。
【００２３】
本発明の更なる目的は、ケトン生成食事療法に頼ることを必要とせず、慢性反復性片頭痛の病歴を有する対象における片頭痛の症状の１つ以上を管理する方法を提供することである。
【００２４】
本発明の更に別の目的は、３−ヒドロキシブチラート−グリセリドエステルを、その３−ヒドロキシブチロイル
【化１】
2020502250.tif 000002
の含量が、１日当り約０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ（体重）のグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）
【化２】
2020502250.tif 000003
の経口投与に相当する量で、投与することによって上記の目的を達成することである。
【００２５】
本発明の更なる目的は、約２〜約７．５ｍＭの全ケトン体血中濃度をもたらすような量で、３−ヒドロキシブチロイル−グリセリドエステルを投与することによって上記の目的を達成することである。
【００２６】
本発明の更に別の目的は、グリセリル−（３−ヒドロキシブチラート）エステル（１種又は複数種）を、一時的な片頭痛を患う患者対して少なくとも３日間、２〜３×／日で、及び慢性症状の持続期間の患者の病歴に基づいて決定される期間に追加的な４日をプラスしたより長い期間、２〜３回／日の投与計画で投与することによって上記の目的を達成することである。
【００２７】
本発明の更なる目的は、本出願の利益を得た後、当業者に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
発明の簡単な概要
要するに、本発明の上記目的、その他は、片頭痛を患っているか若しくは最近患った対象、又は片頭痛になる傾向を有する対象に、グリセリル−（３−ヒドロキシブチラート）エステルを投与することによって得ることができる。エステルがグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）である場合、それは典型的には、１日当たり０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ（体重）の範囲の量で、２〜３回に分割した投与量で投与され、投与量は、６０ｋｇの女性の場合、約１０〜４０ｇ／回（ｓｅｒｖｉｎｇ）で１日３回〜約１５〜６０ｇ／回で１日２回であり、また７０ｋｇの男性の場合、約１２〜４７ｇ／回で１日３回〜約１７．５〜７０ｇ／回で１日２回である。これらの投与量及び１回分の投与量は、これらの化合物が投与される平均的典型的対象において、全ケトン体血中濃度（３−ヒドロキシブチラート及びアセトアセタートの合計で）が２〜７．５ｍＭの血中濃度になるように設計される。当業者には、前記投与量が正しい範囲の血中濃度をもたらさないような、非典型的な分布及び／又は代謝を示す対象について、これらの投与量を調整する方法がわかる。エステルが以下でより十分に議論される他のエステルのうちの１つである場合、投与量は、上記のように投与されるグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）によって最終的に送達される量に匹敵する量の３−ヒドロキシブチロイル部分が送達されるように計算される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
該当なし
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明は、片頭痛に関連する症状の１つ以上の管理、治療、又は予防、及び／又は症状の根底にある神経学的根拠の管理、治療、又は予防において、グリセロール基にエステル化した３−ヒドロキシブチロイル基
【化３】
2020502250.tif 000004
を有する化合物の使用に関する。本発明の目的のために、治療とは、投与が片頭痛症状の発作の間になされることを意味することを意図し、予防とは、片頭痛を有することが分かっており、且つ片頭痛を起こす傾向を有し、特に複数回の発作（先行する発作の兆候の発症から約７２時間以内に１回程度、そして１か月以内に１５回以上の頻度の発作を起こす可能性がある）を起こす傾向を有する対象へのエステルの投与を意味することを意図し、そして更に、「傾向がある」とは、非限定的に、既知の又は被疑的な誘発性事象の後に起こる片頭痛の病歴を有する対象を含むことを意図し、この場合、既知の又は被疑的な誘発性事象と症状の発現との間の時間差は、個々の対象自身の病歴又は当業界で一般に認められている関連性から決定される。エステルは、３−ヒドロキシブチロイル基
【化４】
2020502250.tif 000005
が、単一のグリセロール分子中の１、２、又は３つ全てのヒドロキシ基をエステル化しているものであり得る。３つ全てに満たないグリセロールヒドロキシ基が、３−ヒドロキシブチロイル基によってエステル化されている場合、残りのグリセロールヒドロキシ基は、エステル化されないまま残り、オメガ−３−脂肪酸、オメガ−６−脂肪酸、オメガ−３，６−脂肪酸、中鎖脂肪酸又はそれらの混合物によってエステル化され得る。（中鎖脂肪酸は、一般的に８個及び／又は１０個の炭素の炭素鎖を有する脂肪酸であり、例えば精製された形態のそのような中鎖脂肪酸の１つはカプリル酸である。）各分子中の各３−ヒドロキシブチロイル基は、独立して、Ｄ又はＬ型のいずれかであり、投与されるバルク化合物は、いずれかの混合物又は全て同じものであり得る（即ち、（ａ）全ての基がＤ型の化合物の混合物、（ｂ）全ての基がＬ型の化合物の混合物、（ｃ）一部がＤ型で一部がＬ型の化合物の混合物、並びに（ｄ）（１）ａ及びｂ、（２）ａ及びｃ、そして（３）ａ、ｂ、及びｃ、から選択される化合物の混合物）。３−ヒドロキシブチロイル基のＤ型及びＬ型の両方が活性であるが、Ｌ型はよりゆっくりと利用されるので、３−ヒドロキシブチロイル基は実質的に全てＤ型であることが好ましい。特に好ましい態様では、約９０％〜９８％、より好ましくは約９６％の３−ヒドロキシブチロイル基がＤ型である。それにもかかわらず、他の量のＤ対Ｌ型の利用についても本発明の範囲内であり、Ｄ型１００％〜Ｌ型１００％まで、及びＤ及びＬ型が任意の割合の混合物から選択することができる。加えて、（ａ）他にはエステル化されていない、又は（ｂ）オメガ脂肪酸（３−オメガ、６−オメガ、若しくは３，６−オメガ、又はそれらの混合物のいずれか）で更にエステル化されている、又は（ｃ）1種の中鎖脂肪酸又は異なる中鎖脂肪酸の混合物で更にエステル化されている、又は（ｄ）オメガ脂肪酸と中鎖脂肪酸の両方で更にエステル化されている、１つ、２つ又は３つの（３−ヒドロキシブチロイル（３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｙｌ））基を有するエステルの混合物もまた、本発明における使用のための化合物の範囲内であると考えられる。非常に好ましい態様は、本発明に利用される化合物がグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）であるものであり、更により非常に好ましい化合物はグリセリルトリス（ＤＬ  ３−ヒドロキシブチラート）であり、ＤＬはバルク化合物を指し、必ずしも特定の分子の混合物ではなく、更により非常に好ましい態様は、グリセリルトリス（Ｄ９６％／Ｌ４％  ３−ヒドロキシブチラート）の使用であり、Ｄ９６％／Ｌ４％はバルク化合物を指し、必ずしも特定の分子の混合物ではない。これらの化合物及びその製造方法は、米国特許第７，８０７，７１８号に更に十分に記載されており、その内容を、化合物及びそれらの製造の説明に関して本明細書に援用する。
【００３１】
要するに、本発明の上記目的及びその他は、片頭痛を患っているか若しくは最近患った対象に、又は片頭痛になる傾向を有する対象に、グリセリル−（３−ヒドロキシブチラート）エステルを投与することによって得ることができる。エステルがグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）である場合、それは、典型的に１日当たり０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の量（より具体的には、０．５ｇ／ｋｇ、０．５５ｇ／ｋｇ、０．６ｇ／ｋｇ、０．６５ｇ／ｋｇ、０．７ｇ／ｋｇ、０．７５ｇ／ｋｇ、０．８ｇ／ｋｇ、０．８５ｇ／ｋｇ、０．９ｇ／ｋｇ、０．９５ｇ／ｋｇ、１ｇ／ｋｇ、１．１ｇ／ｋｇ、１．２ｇ／ｋｇ、１．３ｇ／ｋｇ、１．４ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ、１．６ｇ／ｋｇ、１．７ｇ／ｋｇ、１．８ｇ／ｋｇ、１．９ｇ／ｋｇ、又は２ｇ／ｋｇ、及び、これらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で、２〜３回に分割した投与量で一般的に経口投与され、投与量は、６０ｋｇの女性の場合、約１０〜４０ｇ／回（より具体的には、１０ｇ／回、１２．５ｇ／回、１５ｇ／回、１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、及びこれらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で１日３回（約８時間毎）〜約１５〜６０ｇ／回（より具体的には、１５ｇ／回、１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、２７．５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、４５ｇ／回、５０ｇ／回、５５ｇ／回、又は６０ｇ／回、及びこれらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で１日２回（約１２時間毎）であり、また７０ｋｇの男性の場合、約１２〜４７ｇ／回（より具体的には、１２ｇ／回、１５ｇ／回、１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、４５ｇ／回、４７ｇ／回、及びこれらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で、１日３回（約８時間毎）〜約１７．５〜７０ｇ／回（より具体的には１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、２７．５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、４５ｇ／回、５０ｇ／回、５５ｇ／回、６０ｇ／回、６５ｇ／回、７０ｇ／回、及びこれらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で、１日２回（約１２時間毎）である。これらの投与量及び１回分の投与量は、これらの化合物が投与される平均的な典型的な対象において、全ケトン体血中濃度（３−ヒドロキシブチラートとアセトアセタートとの合計で）が２〜７．５ｍＭ（より具体的には、２ｍＭ、２．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、２．７５ｍＭ、３ｍＭ、３．２５ｍＭ、３．５ｍＭ、４ｍＭ、４．２５ｍＭ、４．５ｍＭ、４．６ｍＭ、４．７ｍＭ、４．８ｍＭ、４．９ｍＭ、５．０ｍＭ、５．１ｍＭ、５．２ｍＭ、５．３ｍＭ、５．４ｍＭ、５．５ｍＭ、５．６ｍＭ、５．７ｍＭ、５．８ｍＭ、５．９ｍＭ、６．０ｍＭ、６．１ｍＭ、６．２ｍＭ、６．３ｍＭ、６．４ｍＭ、６．５ｍＭ、６．６ｍＭ、６．７ｍＭ、６．８ｍＭ、６．９ｍＭ、７．０ｍＭ、７．１ｍＭ、７．２ｍＭ、７．３ｍＭ、７．４ｍＭ、７．５ｍＭ、及びこれらの具体的に記載した濃度のいずれかであって、範囲の上限値がその範囲の下限値よりも大きいという条件で、その範囲の下限値又はその範囲の上限値として役立ち得るこれらのいずれかの間の中間の濃度）の血中濃度となることを意図している。（アセトアセタートは、３−ヒドロキシ基が３−オキソ基によって置換されている３−ヒドロキシブチラートの酸化型である。
【化５】
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本発明で使用するエステルを経口摂取すると、エステルは主に膵臓リパーゼによって腸管内で加水分解され、吸収される３−ヒドロキシブチラート部分を放出し、身体は、３−ヒドロキシブチラートをアセトアセタートに転化することによって３−ヒドロキシブチラートを利用し、順に、実際に細胞で使用される。）当業者には、前記の投与量が正しい範囲の血中濃度をもたらさないような非典型的な分布及び／又は代謝を示す対象において、これらの投与量を調整する方法がわかる。エステルが以下でより十分に議論される他のエステルのうちの１つであるとき、投与量は、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）によって最終的に送達される量に匹敵する量の３−ヒドロキシブチロイル部分が送達されるように計算される。
【００３２】
本明細書では、特定のパラメータの値について範囲が与えられ、そのような範囲内の値がより具体的に記載されている場合はいつでも、下限値が実際に上限値よりも小さい限り、各々の具体的な値が新しい範囲限界の根拠となり得る。例として、前記の段落では、投与量範囲は、“０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ”として与えられており、より具体的な記載としては“０．５ｇ／ｋｇ、０．５５ｇ／ｋｇ、０．６ｇ／ｋｇ、０．６５ｇ／ｋｇ、０．７ｇ／ｋｇ、０．７５ｇ／ｋｇ、０．８ｇ／ｋｇ、０．８５ｇ／ｋｇ、０．９ｇ／ｋｇ、０．９５ｇ／ｋｇ、１ｇ／ｋｇ、１．１ｇ／ｋｇ、１．２ｇ／ｋｇ、１．３ｇ／ｋｇ、１．４ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ、１．６ｇ／ｋｇ、１．７ｇ／ｋｇ、１．８ｇ／ｋｇ、１．９ｇ／ｋｇ、又は２ｇ／ｋｇ”である。それに基づいて、より具体的に記載された量のいずれもが、新しい範囲の下限値であり得、任意のより大きな具体的に記載された量が、その新しい範囲の上限値であり得、各々のそのような構築範囲が本明細書に具体的に記載されていると看做される。したがって、０．５〜０．６、０．５５〜１．９、０．７５〜１．７、１．８〜１．９等が全て本明細書に記載されていると看做される。同じことが、体重、１回分の投与量等に基づく投与に関する他のパラメータについても当てはまる。
【００３３】
片頭痛に典型的に関連する一群の症状は、一過性の視覚障害及び／又は胃腸障害を含む。頭痛の前には、点滅しながら点が動き、又は線が揺らめく部分的に不明瞭な視覚、不連続な部分で喪失した視覚、ぼやけた視覚、及び／又は羞明の視覚的前兆（「前駆症状障害」）がしばしば起こる。これらの前駆症状障害は５〜３０分続き、その後、頭痛（通常は片側）が４〜７２時間続くことがある。本発明は、それの発現が分かっている対象、又は既知の又は被疑的な誘発性事象の後、片頭痛が以前に発現した対象において、頭痛を完全に除去すること、その発現頻度及び／又はその発現強度での頭痛の発現の低減、及びその発現の予防を目的とする。一般的に、患者自身の病歴及び片頭痛の発症と事象又は刺激の患者自身の関連付けは、片頭痛患者の集団全体に十分な特徴付けがなされていないため、「被疑的な誘発性事象」の特定に依存している。１つ以上の前駆症状（本明細書中の他の箇所で更に言及される）の発現は、一般的に、３−ヒドロキシブチラートエステル療法を開始するための合図と考えられるが、これらは「誘発性事象」ではなく「関連」症状である。「治療」、「予防」、「頻度の減少」、及び／又は「強度の低減」は、頭痛自体、及び／又は胃腸障害、及び／又は視覚的影響、及び／又は頭痛に伴い得る羞明症状のうちの少なくとも１つについてであり、一般的に、少なくとも頭痛、好ましくは頭痛及びこれらの関連症状のうちの１つ以上に、より具体的に適用可能である。通常、頭痛に先行する前駆症状の治療、頻度の減少、又は強度の低減が同時に達成され得るが、それらは本発明の一部としては必要とされない。しかしながら、グリセリル−（３−ヒドロキシブチラート）エステルの投与ラウンドを開始する他のいずれかの理由の認識がない場合、１つ以上の前駆症状の発現をそのような投与を開始する又、既に投与を開始している場合はおそらくは投与量を増やす合図として使用することができる。
【００３４】
本発明において使用するためのエステル化合物は、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）のグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が経口投与される場合と同じ量の３−ヒドロキシブチロイル部分が送達される量で投与される。再度、焦点は、２ｍＭと７ｍＭの間、好ましくは４．５ｍＭと７ｍＭの間、より好ましくは５ｍＭと７ｍＭの間の血中での適切なケトン体（３−ヒドロキシブチロイル濃度＋アセトアセタート濃度）を達成することである。この量における実際の体積又は重量を単回の投与とするのには負担が大き過ぎるか又は望ましくない場合、１日当り複数回にする場合は望ましい量の複数に分割した投与量に、又は単回の投与（即ち、互いが所望の短時間内）にする場合は複数の投与単位に、投与を分割することができる。好ましくは、投与は、２４時間に亘って略等しい間隔で２〜３回の分割投与に分割し、その結果、１日に２回の投与は約１２時間毎になり、１日に３回の投与は約８時間毎になる。例として、５０ｇの投与が望ましい場合、それは単一剤形又は食品若しくは飲料中に分配させて５０ｇの単回投与として投与することができ、又は１日に２回、そのような量の１／２で投与することができ、又は互いに短時間内（好ましくは実質的に単回投与が望まれる場合には互いに数秒以内）の場合は２つの投与単位で１／２の投与量の剤形で投与することができる。１日当たり複数の投与が望まれる場合、又は単回投与で１日当たり複数の投与単位が望まれる場合、当業者には他の分割した投与量及び複数の投与単位が分かり、非限定的に、１日３回投与する又は実質的に同時に３単位投与する上記の量の１／３の投与量；１日に４回投与する又は実質的に同時に４単位を投与する又は２単位を１日２回投与する上記の量の１／４の投与量が含まれる。その意図及び目的は、ケトン生成食事療法又は飢餓によって達成されるものに匹敵する２ｍＭ〜７．５ｍＭ（例えば、４．５ｍＭ、５．０ｍＭ、５．５ｍＭ、６．０ｍＭ、６．５ｍＭ、７．０ｍＭ又は７．５ｍＭ、及びこれらの明示的に記載された量のうちの任意の特定のものの間の全てのｍＭ濃度もまた、明示的に開示されているものと看做される）の３−ヒドロキシブチロイル基
【化６】
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の血中濃度を特徴とする治療的高ケトン血症を誘導することである。当業者は、このテーマに関する他の変形を理解するであろう。
【００３５】
一般的に、経口投与では、必要な血中ケトン体濃度は、２４時間以内、より通常では１２時間以内、更により典型的には６時間以内、更により典型的には２時間以内に、更によりあり得る可能性としては１時間以内に達成され得る。経口投与では、ケトン体血中濃度は急速に上昇し、約３０分又は４５分〜１時間でピークに達する。（ａ）片頭痛の発現、又は（ｂ）一群の片頭痛症状の発現、（ｃ）１つ以上の片頭痛の前駆症状の発現、又は（ｄ）片頭痛誘発性事象発生の認識又は片頭痛の被疑的な誘発性事象発生の認識のために、投与が開始されると、一時的な片頭痛の対象であるとわかっている又はそのように考えられる対象の場合、又は特定の群における最後の反復性片頭痛の後１か月以上にわたって慢性反復性片頭痛を有することがわかっている対象の場合、投与は２、３、又は４日間、１日基準で継続されるべきである。慢性反復性片頭痛対象の場合、反復性片頭痛の発作の継続期間（即ち、非限定的に、２週間、３週間、４週間等）に関する患者の病歴を、投与を継続すべき期間の指針として使用でき、一連の片頭痛のうち予想される最後の片頭痛を少なくとも４日間超えるようにすべきるである。例えば、非限定的に、１日目に始まり、２、３日持続し、約４日で繰り返し、２週間に亘って繰返すことが継続するので、予想される最後の片頭痛が１５日目に開始する慢性反復性片頭痛の病歴を有する対象には、投与は少なくとも１９日まで、おそらく１日か２日長く継続しなければならない。対象が特定の事象の後に片頭痛が発現するという病歴を有する状況では、投与は、症状の発症に関連する既知の事象の発生後できるだけ早くから、その事象に関連する片頭痛の症状の通常の発現後少なくとも４日以上まで行うべきである。対象が先行する片頭痛の後に略規則的な間隔で略規則的に次の片頭痛が発現する病歴を有する状況では、投与は、反復片頭痛が始まると予想される前の時点から開始して、このように予想される次の片頭痛の予想される日よりも少なくとも４日後まで行なうべきである。本発明では、片頭痛症状を予防するためのグリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルの防止的（予防的）使用は、一般的にこれら最後の２つの状況に関する。対象が片頭痛の前駆症状を発現する状況では、投与は、できるだけ早く開始し、上記のように一時的な片頭痛の対象又は慢性反復性片頭痛の対象に対しては上記のように継続するが、前駆症状の発現と頭痛の発症の間の期間は短いので、前駆症状が開始した後は、投与は治療であり、予防ではないと看做される。
【００３６】
前記のように、上記投与量範囲のグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）によって、２ｍＭ〜７ｍＭの全ケトン体（３−ヒドロキシブチロイル基
【化７】
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及びアセトアセタート）血中濃度がもたらされると予想される。
【実施例】
【００３７】
以下の実施例は、非限定的に本発明を例示する。
【００３８】
例１
【００３９】
６０ｋｇの女性は、一時的な片頭痛の発現を示すが、このような頭痛が１回発現すると、その次は、数ヶ月間は再び現れることはない。事象毎に、頭痛が開始する直前に、対象は片頭痛に典型的な視覚障害が起こる。対象には、次回、この種の視覚障害の発現に気づいたとき、１５グラムのグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）を自己投与し、これを、１日３回、４日間継続することが要求される。対象は、そのような症状に気付き、その症状に気付いてから数分以内に、１５ｇのグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）を摂取する。すると、続いて起こる頭痛は、過去の発作よりも、持続期間が短く、且つ強度が低い。
【００４０】
例２
【００４１】
７０ｋｇの男性は、慢性反復性片頭痛を示すが、過去の病歴によると、一旦、反復性の発作が開始すると、対象には、平均２４時間続く最初の片頭痛があり、別の片頭痛が２〜３日で発現し、このパターンが約３０日間継続し、その後、片頭痛は、１〜２か月間は治まり、このサイクルが再び繰り返される。これらの事象のきっかけになる既知の又は被疑的な事象は存在しない。対象は、片頭痛の発症時に２０ｇのグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）を自己投与し、この投与量で１日３回、３５日間、自己投与し続けることを指示される。通常の最初の片頭痛は、過去の病歴の発現のときよりも、重症度が低く、且つ持続期間が短い。更に、反復性片頭痛は、過去の病歴から示唆されるよりも、頻度及び強度が低減する。
【００４２】
例３
【００４３】
例２の対象の場合、３５日後に投与を中止し、２か月間は片頭痛が起こらず、更なる発作が起こると、再び例２に従う。３５日目に投与を中止した後を除いて、この第２の片頭痛の開始を１日目としてカウントし、対象は９０日目（この対象の病歴に基づいて、更なる片頭痛の発症が予想されるよりも約５〜６日前）に再び投与を開始し、更に４０日間（即ち、９０日目〜１３０日目に当る）投与を続ける。片頭痛が約９４〜９５日目又はその前後に起こると予想されるが、そのような片頭痛はその後又は１３０日目に終わる投与期間中は現れない。
【００４４】
例４
【００４５】
６０ｋｇの女性は、例２及び３の男性対象に類似した反復性パターンを有する慢性反復性片頭痛を発現する。彼女は、片頭痛の発症時に、１５ｇのグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）を自己投与するように指示される。これは、例２及び３におけるような２０ｇではないが、それ以外は例２及び３における投与計画に従う。例２及び３で示された効果と同様の軽減が得られる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月11日(2018.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルを片頭痛症状の管理に用いる方法：
ある量のグリセリル（３−ヒドロキシブチラート）の投与を、
（ａ）少なくとも１つの片頭痛症状を呈している対象に、前記量が前記少なくとも１つの症状を排除、抑制、限定又は軽減するのに十分である量で、又は
（ｂ）片頭痛症状が発症する、以前に特定されたパターンから、前記少なくとも１つの症状の発症を予防するために、
行うこと、
前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物は、グリセロールの３−ヒドロキシ酪酸によるモノ、ジ、トリエステルであり、残りのグリセロールヒドロキルシ基は、独立して遊離ＯＨであるか又はオメガ脂肪酸及び中鎖脂肪酸から選択される１つ以上の脂肪酸でエステル化されていて、
前記オメガ脂肪酸は３−オメガ脂肪酸、６−オメガ脂肪酸、及び３，６−オメガ脂肪酸から選択され、並びに
投与される前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の量は、３−ヒドロキシブチロイル部分及びアセトアセタートの総和を含む全ケトン体の血中レベルとして約５．５ｍＭ、６ｍＭ、６．５ｍＭ、７ｍＭ及び約７．５ｍＭから選択される下限値及び上限値を有する前記範囲から選択されるレベルに、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の２４時間以内に送達する量であり、前記範囲の上限値は前記範囲の下限値より大きい。
【請求項２】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（３−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−ジ（６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（３−オメガ脂肪アシルエステル）−モノ（６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（３，６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−ジ（３−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−ジ（３，６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（３−オメガ脂肪アシルエステル）−モノ（３，６−オメガ脂肪アシルエステル）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）−モノ（６−オメガ脂肪アシルエステル）−モノ（３，６−オメガ脂肪アシルエステル）、１つ以上のオメガ脂肪アシル又は中鎖脂肪アシルエステル基で置換された未エステル化ヒドロキシル基を有する前記のもののうちいずれか、及びそれらの混合物からなる群から選択され、単一分子中の複数のオメガ脂肪アシル基は同じでも異なっていてもよく、単一分子中の複数の中鎖脂肪アシル基は同じでも異なっていてもよく、そして各３−ヒドロキシブチラート基はそのＤ型及びＬ型から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）であり、各３−ヒドロキシブチラート基が独立してＤ型又はＬ型及びそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（Ｄ−３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルトリス（Ｌ−３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）、及びそれらの混合物からなる群から選択され、「ＤＬ」という表示が、ヒドロキシブチラート基のバルク全体を指し、任意の特定の分子を指すものではない、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
グリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）が、Ｄ−３−ヒドロキシブチラート基対Ｌ−３−ヒドロキシブチラート基について、約９６：４の比を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
単回投与量又は分割投与量とした場合、前記量が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）に基づいて、約０．５ｇ／ｋｇ（体重）／日〜約２．０ｇ／ｋｇ（体重）／日の経口量であり、そして１つ又は２つの（３−ヒドロキシル）基を有するモノ及びビスエステル形態のグリセリル（３−ヒドロキシブチラート）の場合は、前記エステルが完全に加水分解されたと仮定して、同量の３−ヒドロキシブチロイル基を提供するのに対応する量である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
投与が、（ａ）一時的な片頭痛を発現する対象については２〜４日間、又は（ｂ）慢性反復性片頭痛の病歴を発現する対象については前記対象の病歴から決定される病歴に基づく慢性反復周期を少なくとも２〜４日超えた期間、若しくはこのような病歴が不明であるか又は信頼できない場合は約１か月間、継続される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
全ケトン体血中濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の６時間以内に達成される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
全ケトン体血中濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の２時間以内に達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
全ケトン体血中濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の１時間以内に達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
片頭痛の１つ以上の前駆症状の発現により投与が開始される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
頭痛の発現時に投与が開始される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
以下を含む、片頭痛症状の管理に、Ｄ−３−ヒドロキシブチラート基対Ｌ−３−ヒドロキシブチラート基について、約９６：４の比を有するグリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）エステルを用いる方法であって、
一定量の前記グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）エステルを、
（ａ）少なくとも１つの片頭痛症状を発現する対象への投与を、前記量が前記少なくとも１つの症状を排除、抑制、限定又は軽減するのに十分である量で、又は
（ｂ）以前に確立された片頭痛症状の発症のパターンから前記症状の少なくとも１つの発症を予防するために、
行うこと。
【請求項１５】
以下の、請求項１４に記載の方法：
投与される前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の量が、３−ヒドロキシブチロイル部分及びアセトアセタートの総和を含む全ケトン体の血中レベルとして約２ｍＭ、２．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、２．７５ｍＭ、３ｍＭ、３．２５ｍＭ、３．５ｍＭ、４ｍＭ、４．２５ｍＭ、４．５ｍＭ、４．６ｍＭ、４．７ｍＭ、４．８ｍＭ、４．９ｍＭ、５．０ｍＭ、５．１ｍＭ、５．２ｍＭ、５．３ｍＭ、５．４ｍＭ、５．５ｍＭ、５．６ｍＭ、５．７ｍＭ、５．８ｍＭ、５．９ｍＭ、６．０ｍＭ、６．１ｍＭ、６．２ｍＭ、６．３ｍＭ、６．４ｍＭ、６．５ｍＭ、６．６ｍＭ、６．７ｍＭ、６．８ｍＭ、６．９ｍＭ、７．０ｍＭ、７．１ｍＭ、７．２ｍＭ、７．３ｍＭ、７．４ｍＭ、７．５ｍＭから選択される下限値及び上限値を有する前記範囲から選択されるレベルに、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の２４時間以内に送達する量であり、前記範囲の上限値は前記範囲の下限値より大きい。
【国際調査報告】
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