(57)【要約】  １５−ＰＧＤＨ活性を調節する、組織のプロスタグランジンのレベルを調節する、１５−ＰＧＤＨ活性および／またはプロスタグランジンのレベルを調節することが望ましい疾患、障害もしくは状態を処置する、化合物と方法は、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を包含する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性の阻害における使用のための化合物であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
2020514323.tif 000208
のうちの少なくとも１つを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ２は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ３は、ＣＲ８であるか（１０個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物）、または存在せず（９個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物）；
Ｘ４は、Ｎ、ＮＨまたはＣＲ７であり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１６であり；Ｘ４がＣＲ７であるかＸ３が存在しない場合にはＸ５はＮであり、Ｘ５がＣ＝Ｏである場合にはＸ４はＮＨであり、Ｘ４がＮであり且つＸ３がＣＲ８である場合にはＸ５はＣＲ１６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１６は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、Ｈ、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも一方はＨではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
2020514323.tif 000209
2020514323.tif 000210
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｘ２は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ６は、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、ｙ＋ｚ＝３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、Ｒ５とＲ６が連結して環式もしくは多環式の環を形成してもよく、ここで環は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルであり、ｎ１は０〜４であり、各Ｒ１４は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
【化３】
2020514323.tif 000211
2020514323.tif 000212
2020514323.tif 000213
からなる群より選択される式を有する、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
以下の式：
【化４】
2020514323.tif 000214
2020514323.tif 000215
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｘ７は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、Ｈ、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも一方はＨではなく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、Ｒ１２とＲ１３が連結して環式もしくは多環式の環を形成してもよく、ここで環は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルであり、ｎ２は０〜４であり、各Ｒ１５は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
【化５】
2020514323.tif 000216
2020514323.tif 000217
2020514323.tif 000218
2020514323.tif 000219
からなる群より選択される式を有する、請求項１または４に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
１５−ＰＧＤＨ酵素の活性の阻害における使用のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
約５ｎＭ〜約１０ｎＭという組換え１５−ＰＧＤＨの濃度において、１μＭ未満のＩＣ５０で、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組換え１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
対象の組織に、前記組織におけるプロスタグランジンのレベルを増加させるのに有効な量で投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
局所用組成物である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
皮膚の色素沈着および／もしくは発毛を促進および／もしくは刺激するために、ならびに／または脱毛を阻害するために、ならびに／または皮膚の損傷もしくは炎症を処置するために、対象の皮膚に適用される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
創傷治癒、組織修復および／または組織再生を促進するために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
口腔潰瘍、歯肉疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃腸の潰瘍、炎症性腸疾患、血管不全、レイノー病、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー、肺動脈高血圧症、心血管疾患および腎疾患のうちの少なくとも１つを処置するために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
プロスタグランジンに応答する状態においてプロスタノイドアゴニストの治療効果を高める目的で前記プロスタノイドアゴニストと組み合わせて対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
組織幹細胞を増加させるために対象の組織に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１６】
ドナー組織移植片、ドナー骨髄移植片および／またはドナー造血幹細胞移植片の適合性を高めるために組織移植片ドナー、骨髄移植片ドナーおよび／または造血幹細胞ドナーに投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
対象において幹細胞を増加させるために前記対象の骨髄に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１８】
ドナー移植片としての骨髄の適合性を高めるために対象の骨髄に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１９】
ドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために対象の造血幹細胞の調製物に与えられる、請求項８に記載の組成物。
【請求項２０】
ドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために対象の末梢血造血幹細胞の調製物に与えられる、請求項８に記載の組成物。
【請求項２１】
ドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために臍帯血幹細胞の調製物に与えられる、請求項８に記載の組成物。
【請求項２２】
移植に必要な臍帯血のユニット数を減らすために臍帯血幹細胞の調製物に与えられる、請求項８に記載の組成物。
【請求項２３】
組織移植片拒絶を軽減するために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項２４】
組織移植片および／もしくは骨髄移植片の生着を向上させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項２５】
放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置の後に骨髄移植片の生着を向上させるために前記対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項２６】
前駆幹細胞移植片、造血幹細胞移植片または臍帯血幹細胞移植片の生着を向上させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項２７】
放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置の後に造血幹細胞移植片または臍帯幹細胞移植片の生着を向上させるために前記対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項２８】
対象への移植に必要な臍帯血のユニット数を減らすために前記対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項２９】
他の処置または増殖因子の投与を減らすために、組織移植片移植、骨髄移植および／もしくは造血幹細胞移植の、または臍帯幹細胞移植の、レシピエントに投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３０】
移植片拒絶を軽減するために対象に、または対象の組織移植片に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３１】
移植片の生着を向上させるために対象に、または対象の組織移植片に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３２】
放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置の後に移植片の生着を向上させるために前記対象に、または前記対象の組織移植片に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３３】
放射線被曝の毒性作用もしくは致死的作用に対する抵抗性を付与するために対象に、または対象の骨髄に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３４】
サイトキサンの毒性作用、フルダラビンの毒性作用、化学療法の毒性作用もしくは免疫抑制療法の毒性作用に対する抵抗性を付与するために対象に、または対象の骨髄に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３５】
感染を減らすために対象に、または対象の骨髄に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３６】
骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３７】
化学療法の適用もしくは放射線療法の後に好中球減少症を有する対象における好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３８】
再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄疾患に起因する好中球減少症、薬物誘発性好中球減少症、自己免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症、もしくはウイルス感染の後の好中球減少症を有する対象における好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項３９】
好中球減少症を有する対象における好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４０】
骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４１】
化学療法の適用もしくは放射線療法の後に血小板減少症を有する対象における血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４２】
再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄疾患に起因する血小板減少症、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、もしくはウイルス感染の後の血小板減少症を有する対象における血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４３】
血小板減少症を有する対象における血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４４】
骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４５】
化学療法の適用もしくは放射線療法の後に貧血を有する対象における赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４６】
再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄の障害に起因する貧血、薬物誘発性貧血、免疫介在性貧血、慢性疾患の貧血、ウイルス感染の後の貧血もしくは原因不明の貧血を有する対象における赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルの数を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４７】
貧血を有する対象における赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４８】
骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に骨髄幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項４９】
化学療法の適用もしくは放射線療法の後に対象において骨髄幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項５０】
再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄の障害、薬物誘発性血球減少症、免疫性血球減少症、ウイルス感染の後の血球減少症、もしくは血球減少症を有する対象において骨髄幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項５１】
血球減少症の存在下におけるサイトカインに対する反応性を高めるために対象に投与される、請求項８に記載の組成物であって、血球減少症には好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症および貧血のうちのいずれかが包含され、１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって増強される増加した反応性を有するサイトカインにはＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＴＰＯ−ＲＡ（トロンボポエチン受容体アゴニスト）およびＳＣＦのうちのいずれかが包含される、組成物。
【請求項５２】
放射線による肺毒性を減らすために対象に、または対象の骨髄に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項５３】
骨密度を増加させるために、骨粗鬆症を処置するために、骨折の治癒を促進するために、または骨手術もしくは関節置換術の後の治癒を促進するために、対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項５４】
骨から骨へのインプラント、骨から人工物へのインプラント、歯科インプラントおよび骨移植の治癒を促進するために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項５５】
腸において幹細胞を増加させるために対象に、または対象の腸に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項５６】
腸において幹細胞を増加させ、放射線被曝の毒性作用もしくは致死的作用または化学療法による処置から生じる毒性作用、致死的作用もしくは粘膜炎作用に対する抵抗性を付与するために対象に、または対象の腸に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項５７】
放射線被曝の毒性作用もしくは致死的作用または化学療法による処置から生じる毒性作用、致死的作用もしくは粘膜炎作用に対する抵抗性を付与するために対象に、または対象の腸に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項５８】
大腸炎、潰瘍性大腸炎または炎症性腸疾患に対する処置として対象に、または対象の腸に、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項５９】
肝臓手術の後に、生体肝提供の後に、肝臓移植の後に、もしくは毒素による肝損傷の後に、肝臓再生を増加させるために、投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項６０】
肝毒素（アセトアミノフェンと関連化合物が包含される）からの回復もしくはそれらに対する抵抗性を促進するために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項６１】
勃起不全を処置するために対象に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項６２】
１５−ＰＧＤＨを発現する癌の成長、増殖または転移のうちの少なくとも１つを阻害するために投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項６３】
細胞療法を必要とする対象を処置する方法であって、請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を与えられたヒト造血幹細胞を含む調製物および／またはヒト造血幹細胞と請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤とを含む治療用組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６４】
ヒト造血幹細胞を与えられている、ならびに／または前記調製物および／もしくは前記治療用組成物を与えられている、対象に請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニ貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、赤芽球ろう、無巨核球性／先天性血小板減少症、重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、重症型βサラセミア、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、骨髄異形成、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、特発性骨髄化生、家族性赤血球貪食リンパ組織球増多症、固形腫瘍、慢性肉芽腫性疾患、ムコ多糖症またはダイアモンド・ブラックファン貧血を有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
虚血組織または虚血によって損傷した組織に関連する少なくとも１つの症状を有する対象を処置する方法であって、請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を与えられたヒト造血幹細胞を含む調製物および／またはヒト造血幹細胞と請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤とを含む治療用組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記虚血は、急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞性疾患、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織の損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深い創傷、潰瘍の治癒の遅延、創傷治癒の遅延、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病によって誘発される虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素傷害、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷した腱、間欠性跛行、腸の虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流傷害、裂創、左主冠動脈疾患、肢虚血、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、卒中、軟骨下骨嚢腫、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管の炎症状態、フォンヒッペル・リンドウ症候群、および組織もしくは器官に対する創傷のうちの少なくとも１つと関連している、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
それを必要とする対象において好中球を増加させる方法であって、請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６９】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて造血性サイトカインを投与することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
それを必要とする対象において末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／または末梢血造血幹細胞を動員する、方法であって、請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７１】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせてＧ−ＣＳＦを投与することをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて造血性サイトカインを投与することをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせてプレリキサホルを投与することをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
末梢血造血幹細胞の数の増加および／または末梢血造血幹細胞の動員が、造血幹細胞移植において用いられる、請求項７０〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
血液または骨髄における造血幹細胞の数を増加させる方法であって、請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象の血液または骨髄に投与することを含む、方法。
【請求項７６】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせてＧ−ＣＳＦを投与することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて造血性サイトカインを投与することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせてプレリキサホルを投与することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
それを必要とする対象において線維性の疾患、障害もしくは状態を処置または防止する方法であって、請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、全体的もしくは部分的に線維状物質の過剰生産（細胞外マトリックス内の線維性物質の過剰生産が包含される）またはマトリックス関連成分の異常な、機能のない、および／もしくは過剰な、蓄積による正常組織の要素の置換えを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、全身性硬化症、多巣性線維性硬化症、腎性全身性線維症、強皮症、強皮症の移植片対宿主病、腎線維症、糸球体硬化症、腎尿細管間質性線維症、進行性腎疾患もしくは糖尿病性腎症、心臓線維症、肺線維症、糸球体硬化肺線維症、特発性肺線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維性肺疾患、化学療法／放射線誘発性肺線維症、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎、好酸球性筋膜炎、様々な度合いでの線維組織による正常な筋組織の置換えを特徴とする一般的な線維症症候群、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全、骨髄線維症（myelofibrosis/bone marrow fibrosis）、薬物誘発性麦角中毒、リ・フラウメニ症候群におけるグリオブラストーマ、孤発性のグリオブラストーマ、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、婦人科癌、カポジ肉腫、ハンセン病、コラーゲン性大腸炎、急性線維症および器官特異的な線維症からなる群より選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、肺の線維症を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記肺の線維症は、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺、過敏性肺炎、無機粉塵の吸入によって引き起こされる肺線維症、感染病原体によって引き起こされる肺線維症、有害なガス、エアロゾル、ケミカルダスト、煙もしくは蒸気の吸引によって引き起こされる肺線維症、薬物誘発性間質性肺疾患、または肺高血圧症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記肺の線維症は、嚢胞性線維症である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、腎線維症を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、肝線維症を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
前記肝線維症は、慢性肝疾患、ウイルスによって誘発される肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、Ｄ型肝炎ウイルス感染、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ関連肝硬変、肥満、糖尿病、タンパク質栄養失調、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α１−アンチトリプシン欠乏症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応、および毒素への曝露、またはそれらの組み合わせに起因する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、心臓の線維症を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８９】
前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、全身性硬化症である、請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、術後癒着形成によって引き起こされる、請求項７９に記載の方法。
【請求項９１】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、処置される対象の組織もしくは器官におけるコラーゲン沈着、炎症性サイトカインの発現および／もしくは炎症性細胞浸潤を低減または阻害するのに有効な量で投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項９２】
それを必要とする対象において傷害の後の軸索変性、神経細胞死および／もしくはグリア細胞の損傷からの対象の神経保護を促進する、学習と記憶の根底にあるニューロンのシグナル伝達を増強する、傷害の後のニューロン再生を刺激する、ならびに／または神経系の疾患、障害および／もしくは状態を治療する方法であって、請求項１〜５の１５−ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項９３】
前記神経系の疾患、障害および／もしくは状態には、神経学的障害、精神神経障害、神経の傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛および神経の変性障害のうちの少なくとも１つが包含される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記神経学的障害には、末梢神経もしくは脳神経、脊髄に対する、または脳、脳神経に対する、外傷性もしくは毒性の傷害；外傷性脳損傷、卒中、脳動脈瘤、および脊髄損傷のうちの少なくとも１つが包含される、請求項９２に記載の方法。また、神経学的障害には、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、老人性認知症、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性運動感覚性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、進行性核上性麻痺、てんかん、またはクロイツフェルト・ヤコブ病のうちの少なくとも１つが包含されてもよい。
【請求項９５】
前記神経の傷害は、てんかん、脳血管疾患、自己免疫疾患、睡眠障害、自律神経の障害、膀胱の障害、異常な代謝状態、筋肉系の障害、感染症および寄生虫症、新生物、内分泌疾患、栄養・代謝疾患、免疫学的疾患、血液および血液形成器官の疾患、精神障害、神経系の疾患、感覚器官の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、泌尿生殖器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、先天異常、または周産期に起こる状態のうちの少なくとも１つによって引き起こされるかそれと関連している可能性がある、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常老化、てんかん、外傷性脳損傷、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、および神経刺激性薬物（アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン、およびコカインなど）の乱用を包含する、精神神経疾患および神経変性疾患の処置のために、海馬のニューロン新生を刺激するのに有効な量で投与されてよい、請求項９２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年２月６日に出願された米国仮出願第６２／４５５，３９９号および２０１７年５月２４日に出願された米国仮出願第６２／５１０，５８９号からの優先権を主張し、これらの仮出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の資金提供
本発明は、米国国立衛生研究所（The National Institutes of Health）により付与された助成金番号Ｒ０１ＣＡ１２７３０６、Ｒ０１ＣＡ１２７３０６−０３Ｓ１、１Ｐ０１ＣＡ９５４７１−１０および５Ｐ５０ＣＡ１５０９６４に基づく政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する可能性がある。
【背景技術】
【０００３】
背景
短鎖デヒドロゲナーゼ（ＳＣＤ）は、僅か１５％〜３０％の配列同一性を有するデヒドロゲナーゼのファミリーであり、主に補酵素結合ドメインと基質結合ドメインにおいて類似性を有する。エタノールの解毒におけるそれらの役割に加えて、ＳＣＤは、脂肪酸、ステロイドおよびいくつかのプロスタグランジンの合成と分解に関与し、従って、脂質蓄積症、ミオパチー、ＳＣＤ欠損症および特定の遺伝性障害などの様々な障害に関係している。
【０００４】
ＳＣＤである１５−ヒドロキシ−プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５−ＰＧＤＨ）（ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ  １５−（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）；１５−ＰＧＤＨ；酵素番号１．１．１．１４１；ＨＰＧＤ遺伝子によりコードされる）は、いくつかの活性型のプロスタグランジン、ロイコトリエンおよびヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）の不活性化における重要な酵素である（例えば、ＰＧＥ２の１５−ケト−プロスタグランジンＥ２（１５ｋ−ＰＧＥ）への酸化を触媒することによる）。そのヒト酵素は、ＨＰＧＤ遺伝子によりコードされ、サブユニットのサイズが２９ｋＤａであるホモ二量体からなる。この酵素は、進化的に保存された短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ酵素（ＳＤＲ）スーパーファミリーに属し、最近承認されたヒト酵素命名法に従ってＳＤＲ３６Ｃ１と命名されている。これまでに、ＮＡＤ＋依存性Ｉ型１５−ＰＧＤＨ（ＨＰＧＤ遺伝子によりコードされる）およびＩＩ型ＮＡＤＰ依存性１５−ＰＧＤＨ（カルボニルレダクターゼ１（ＣＢＲ１、ＳＤＲ２１Ｃ１）としても知られている）という２つの形態の１５−ＰＧＤＨ酵素活性が同定されている。しかし、ＣＢＲ１がＮＡＤＰを好むこと、および殆どのプロスタグランジンに対してＣＢＲ１のＫｍ値が高いことは、インビボ活性の大部分は、ＨＰＧＤ遺伝子によりコードされるＩ型１５−ＰＧＤＨ（以下では、および以下の文章全体にわたって、単に１５−ＰＧＤＨと表記される）に起因し得る、ということを示唆する。
【０００５】
最近の研究により、１５−ＰＧＤＨの阻害剤は治療上の価値がある可能性があるということが示唆されている。最近の研究は、１５−ＰＧＤＨの発現の増加をトロンビン媒介性細胞死の保護と関連付ける。１５−ＰＧＤＨは、ＣＯＸ−２代謝の下流生成物であるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の不活性化の原因であるということがよく知られている。ＰＧＥ２は、毛の密度、皮膚の創傷治癒、および骨形成など、様々な生物学的プロセスにおいて有益であることが示されている。最近の研究により、１５−ＰＧＤＨの阻害剤は複数の組織において組織再生と創傷治癒を促進するということが示されている。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本明細書で説明される実施形態は、短鎖デヒドロゲナーゼ（ＳＣＤ）（例えば、１５−ＰＧＤＨ）の活性を調節する、組織のプロスタグランジンのレベルを調節する、ならびに／またはＳＣＤ（例えば、１５−ＰＧＤＨ）の活性および／もしくはプロスタグランジンのレベルを調節することが望ましい疾患、障害もしくは状態を処置する、化合物と方法に関する。
【０００７】
一部の実施形態において、ＳＣＤのモジュレーターは、ＳＣＤ酵素の活性を阻害するのに有効な量で対象の組織または血液に投与できるＳＣＤ阻害剤であってよい。ＳＣＤ阻害剤は、組織または血液におけるプロスタグランジンのレベルを増加させるのに有効な量で対象の組織または血液に投与できる１５−ＰＧＤＨ阻害剤であってよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式：
【化１】
2020514323.tif 000002
のうちの少なくとも１つを有する化合物であって、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ２は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ３は、ＣＲ８であるか（１０個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物）、または存在せず（９個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物）；
Ｘ４は、Ｎ、ＮＨまたはＣＲ７であり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１６であり；Ｘ４がＣＲ７であるかＸ３が存在しない場合にはＸ５はＮであり、Ｘ５がＣ＝Ｏである場合にはＸ４はＮＨであり、Ｘ４がＮであり且つＸ３がＣＲ８である場合にはＸ５はＣＲ１６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１６は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール（alkaryl）、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（��Ｏ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、Ｈ、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも一方はＨではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０００８】
一実施形態において、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも一方はＨではなく、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも一方はＨではない。
【０００９】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭという組換え１５−ＰＧＤＨの濃度において、１μＭ未満のＩＣ５０で、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組換え１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害し得る。
【００１０】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚の色素沈着および／もしくは発毛を促進および／もしくは刺激するために、ならびに／または脱毛を阻害するために、ならびに／または皮膚の損傷もしくは炎症を処置するために対象の皮膚に適用できる局所用組成物で提供されてよい。
【００１１】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、創傷治癒、組織修復および／または組織再生および／または組織移植片の生着もしくは再生を促進するために対象に投与されてもよい。
【００１２】
一実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、口腔潰瘍、歯肉疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃腸の潰瘍、炎症性腸疾患、血管不全（vascular insufficiency）、レイノー病、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー、肺動脈高血圧症、心血管疾患および腎疾患のうちの少なくとも１つを処置するために対象に投与されてよい。
【００１３】
別の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、プロスタグランジンに応答する状態においてアゴニストの治療効果を高める目的でプロスタノイドアゴニストと組み合わせて対象に投与されてよい。
【００１４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織幹細胞を増加させるために対象および／または対象の組織に投与されてよい。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象において幹細胞を増加させるために対象の骨髄に投与されてよい。
【００１５】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナー組織移植片、ドナー骨髄移植片および／またはドナー造血幹細胞移植片の適合性を高めるために組織移植片ドナー、骨髄移植片ドナーおよび／もしくは造血幹細胞ドナーならびに／または組織移植片および／もしくは骨髄移植片および／もしくは造血幹細胞移植片に投与されてよい。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナー移植片としての骨髄の適合性を高めるために対象および／もしくは対象の骨髄に、ならびに／またはドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために対象の造血幹細胞の調製物に、ならびに／またはドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために対象の末梢血造血幹細胞の調製物に、ならびに／またはドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために臍帯血幹細胞の調製物に、ならびに／または移植に必要な臍帯血のユニット数を減らすために臍帯血幹細胞の調製物に、投与されてよい。
【００１６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織移植片拒絶を軽減するために、（例えば、放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置後に）組織移植片および／もしくは骨髄移植片の生着を向上させるために、前駆幹細胞移植片、造血幹細胞移植片もしくは臍帯血幹細胞移植片の生着を向上させるために、（例えば、放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置後に）造血幹細胞移植片もしくは臍帯幹細胞の生着を向上させるために、ならびに／または対象への移植に必要な臍帯血のユニット数を減らすために、対象に投与されてよい。
【００１７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、他の処置または増殖因子の投与を減らすために、組織移植片移植、骨髄移植および／もしくは造血幹細胞移植の、または臍帯幹細胞移植の、レシピエントに投与されてよい。
【００１８】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、移植片拒絶を軽減するために、および／または（例えば、放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置後に）移植片の生着を向上させるために、対象に、または対象の組織移植片に、投与されてよい。
【００１９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、放射線被曝の毒性作用もしくは致死的作用に対する抵抗性を付与するために、サイトキサン（Cytoxan）の毒性作用、フルダラビンの毒性作用、化学療法の毒性作用もしくは免疫抑制療法の毒性作用に対する抵抗性を付与するために、放射線による肺毒性を減らすために、および／または感染を減らすために、対象に、または対象の骨髄に、投与されてよい。
【００２０】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に好中球数を増加させるために、化学療法の適用もしくは放射線療法の後に好中球減少症（neutropia）を有する対象における好中球数を増加させるために、再生不良性貧血、骨髄異形成（myelodysplasia）、骨髄線維症、他の骨髄疾患に起因する好中球減少症、薬物誘発性好中球減少症、自己免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症、もしくはウイルス感染の後の好中球減少症を有する対象における好中球数を増加させるために、好中球減少症を有する対象における好中球数を増加させるために、骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に血小板数を増加させるために、化学療法の適用もしくは放射線療法の後に血小板減少症を有する対象における血小板数を増加させるために、再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄疾患に起因する血小板減少症、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、もしくはウイルス感染の後の血小板減少症を有する対象における血小板数を増加させるために、血小板減少症を有する対象における血小板数を増加させるために、骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルを増加させるために、化学療法の適用もしくは放射線療法の後に貧血を有する対象における赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルを増加させるために、再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄の障害に起因する貧血、薬物誘発性貧血（drug induced anemia）、免疫介在性貧血、慢性疾患の貧血、ウイルス感染の後の貧血もしくは原因不明の貧血を有する対象における赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルの数を増加させるために、貧血を有する対象における赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルを増加させるために、骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に骨髄幹細胞を増加させるために、化学療法の適用もしくは放射線療法の後に対象において骨髄幹細胞を増加させるために、および／または再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄の障害、薬物誘発性血球減少症（drug induced cytopenia）、免疫性血球減少症、ウイルス感染の後の血球減少症、もしくは血球減少症を有する対象において骨髄幹細胞を増加させるために、対象に投与されてよい。
【００２１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞および造血（hematopoiesis）を調節するために用いられてよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象の血液、骨髄および／または組織において造血幹細胞（hematopoiectic stem cells）および／または好中球を増加させるために、および／または動員するために、それを必要とする対象に単独で、またはサイトカインと組み合わせて、投与されてよい。
【００２２】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、好中球を増加させる目的でＧ−ＣＳＦと組み合わされてよい。
【００２３】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、好中球を増加させる目的で造血性サイトカイン（hematopoietic cytokine）と組み合わされてよい。
【００２４】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または末梢血造血幹細胞を動員する目的で、Ｇ−ＣＳＦと組み合わされてよい。
【００２５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または末梢血造血幹細胞を動員する目的で、造血サイトカイン（hemopoietic cytokine）と組み合わされてよい。
【００２６】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または末梢血造血幹細胞を動員する目的で、第２の作用物質（プレリキサホル（Plerixafor）が包含される）と組み合わされてよい。
【００２７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞を動員する目的で、Ｇ−ＣＳＦと組み合わされてよい。
【００２８】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞を動員する目的で、造血サイトカインと組み合わされてよい。
【００２９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞を動員する目的で、第２の作用物質（プレリキサホルが包含される）と組み合わされてよい。
【００３０】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、血液または骨髄における造血幹細胞の数を増加させる目的でＧ−ＣＳＦと組み合わされてよい。
【００３１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、血液または骨髄における造血幹細胞の数を増加させる目的で造血サイトカインと組み合わされてよい。
【００３２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織幹細胞を増加させるために対象および／または対象の組織に投与されてよい。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象において幹細胞を増加させるために対象の骨髄に投与されてよい。
【００３３】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナー組織移植片、ドナー骨髄移植片および／またはドナー造血幹細胞移植片の適合性を高めるために組織移植片ドナー、骨髄移植片ドナーおよび／もしくは造血幹細胞ドナーならびに／または組織移植片および／もしくは骨髄移植片および／もしくは造血幹細胞移植片に投与されてよい。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナー移植片としての骨髄の適合性を高めるために対象および／もしくは対象の骨髄に、ならびに／またはドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために対象の造血幹細胞の調製物に、ならびに／またはドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために対象の末梢血造血幹細胞の調製物に、ならびに／またはドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために臍帯血幹細胞の調製物に、ならびに／または移植に必要な臍帯血のユニット数を減らすために臍帯血幹細胞の調製物に、投与されてよい。
【００３４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、他の処置または増殖因子の投与を減らすために、組織移植片移植、骨髄移植および／もしくは造血幹細胞移植の、または臍帯幹細胞移植の、レシピエントに投与されてよい。
【００３５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、血球減少症（好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症および貧血のうちのいずれかが包含される）の存在下におけるサイトカインに対する反応性を高めるために対象に投与されてよく、ここで、１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって増強される増加した反応性を有するサイトカインには、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＴＰＯ−ＲＡ（トロンボポエチン受容体アゴニスト）およびＳＣＦのうちのいずれかが包含される。
【００３６】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨密度を増加させるために、骨粗鬆症を処置するために、骨折の治癒を促進するために、または骨手術もしくは関節置換術の後の治癒を促進するために、ならびに／または骨から骨へのインプラント、骨から人工物へのインプラント、歯科インプラントおよび骨移植の治癒（healing of bone to bone implants, bone to artificial implants, dental implants, and bone grafts）を促進するために、対象に投与されてよい。
【００３７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、腸において幹細胞もしくは細胞増殖を増加させるために、および／あるいは放射線被曝の毒性作用もしくは致死的作用または化学療法による処置から生じる毒性作用、致死的作用もしくは粘膜炎作用（mucositis effect）に対する抵抗性を付与するために、対象に、または対象の腸に、投与されてよい。
【００３８】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、大腸炎、潰瘍性大腸炎または炎症性腸疾患に対する処置として対象に、または対象の腸に、投与されてよい。
【００３９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝臓手術の後に、生体肝提供の後に、肝臓移植の後に、もしくは毒素による肝損傷の後に、肝臓再生を増加させるために、および／または肝毒素（アセトアミノフェンと関連化合物が包含される）からの回復もしくはそれらに対する抵抗性を促進するために、対象に投与されてよい。
【００４０】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、勃起不全を処置するために対象に投与されてよい。
【００４１】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨを発現する癌の成長、増殖または転移のうちの少なくとも１つを阻害するために投与されてよい。
【００４２】
本明細書で説明される、さらに他の実施形態は、細胞療法を必要とする対象を処置する方法に関する。この方法は、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を与えられたヒト造血幹細胞を含む調製物、および／またはヒト造血幹細胞と本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤とを含む治療用組成物、の治療有効量を対象に投与することを含む。
【００４３】
一部の実施形態において、対象は、ヒト造血幹細胞を与えられている、ならびに／または上記の調製物および／もしくは治療用組成物を与えられている。
【００４４】
他の実施形態では、対象は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニ貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、赤芽球ろう（pure red cell aplasia）、無巨核球性／先天性血小板減少症（amegakaryocytosis/congenital thrombocytopenia）、重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、重症型βサラセミア、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、骨髄異形成、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、特発性骨髄化生（agnogenic myeloid metaplasia）、家族性赤血球貪食リンパ組織球増多症（familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis）、固形腫瘍、慢性肉芽腫性疾患、ムコ多糖症またはダイアモンド・ブラックファン貧血を有する。
【００４５】
他の実施形態は、虚血組織または虚血によって損傷した組織に関連する少なくとも１つの症状を有する対象を処置する方法に関する。この方法は、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を与えられたヒト造血幹細胞を含む調製物、および／またはヒト造血幹細胞と本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤とを含む治療用組成物、の治療有効量を対象に投与することを含む。
【００４６】
一部の実施形態において、虚血は、急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞性疾患、動脈硬化症、関節軟骨欠損（articular cartilage defect）、無菌性全身性炎症（aseptic systemic inflammation）、アテローム動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease）、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行（claudication）、うっ血性心不全、結合組織の損傷、挫傷（contusion）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深い創傷（deep wound）、潰瘍の治癒の遅延、創傷治癒の遅延、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病によって誘発される虚血（diabetes induced ischemia）、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血（embolic brain ischemia）、移植片対宿主病、遺伝性出血性毛細血管拡張症（hereditary hemorrhagic telengiectasia）、虚血性血管疾患（ischemic vascular disease）、高酸素傷害（hyperoxic injury）、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷した腱（injured tendons）、間欠性跛行、腸の虚血（intestinal ischemia）、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤（ischemic placenta）、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流傷害、裂創、左主冠動脈疾患（left main coronary artery disease）、肢虚血（limb ischemia）、下肢虚血（lower extremity ischemia）、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（peripheral arterial disease）（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患（peripheral artery disease）、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌（pre-cancer）、肺水腫、肺塞栓症、リモデリング障害（remodeling disorder）、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、卒中、軟骨下骨嚢腫、血栓症、血栓性脳虚血（thrombotic brain ischemia）、組織虚血、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管の炎症状態、フォンヒッペル・リンドウ症候群、および組織もしくは器官に対する創傷のうちの少なくとも１つと関連し得る。
【００４７】
他の実施形態は、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与によって線維症および様々な線維性の疾患、障害もしくは状態を処置および／または防止するための方法に関する。一部の実施形態において、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、線維症の症状（コラーゲン沈着、炎症性サイトカインの発現、および炎症性細胞浸潤など）を低減するために、ならびに全体的もしくは部分的に線維状物質の過剰生産（細胞外マトリックス内の線維性物質の過剰生産が包含される）またはマトリックス関連成分の異常な、機能のない、および／もしくは過剰な、蓄積による正常組織の要素の置換えを特徴とする様々な線維性の疾患、障害もしくは状態を処置および／または防止するために、それを必要とする対象に投与されてよい。
【００４８】
全体的もしくは部分的に線維性物質の過剰生産を特徴とする線維性の疾患、障害および状態には、全身性硬化症、多巣性線維性硬化症（multifocal fibrosclerosis）、腎性全身性線維症、強皮症（モルフェア、汎発性モルフェアまたは線状強皮症が包含される）、強皮症の移植片対宿主病（sclerodermatous graft-vs-host-disease）、腎線維症（糸球体硬化症、腎尿細管間質性線維症、進行性腎疾患または糖尿病性腎症が包含される）、心臓線維症（例えば、心筋線維症）、肺線維症（例えば、糸球体硬化肺線維症（glomerulosclerosis pulmonary fibrosis）、特発性肺線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維性肺疾患（interstitial fibrotic lung disease）、および化学療法／放射線誘発性肺線維症）、口腔線維症（oral fibrosis）、心内膜心筋線維症、三角筋線維症（deltoid fibrosis）、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎（nodular fascilitis）、好酸球性筋膜炎、様々な度合いでの線維組織による正常な筋組織の置換えを特徴とする一般的な線維症症候群、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全、骨髄線維症（myelofibrosis/ bone marrow fibrosis）、薬物誘発性麦角中毒（drug induced ergotism）、リ・フラウメニ症候群におけるグリオブラストーマ、孤発性のグリオブラストーマ、骨髄性白血病（myleoid leukemia）、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群（myeloproferative syndrome）、婦人科癌、カポジ肉腫、ハンセン病、コラーゲン性大腸炎、急性線維症、器官特異的な線維症等が包含されてよい。
【００４９】
一部の実施形態において、線維性の疾患、障害もしくは状態を処置または防止する方法は、それを必要とする対象に治療有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することを含む。
【００５０】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肺の線維症（lung fibrosis）を処置または防止するために用いられてよい。処置され得る肺の線維症は、肺線維症（pulmonary fibrosis）、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺、過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitides）、無機粉塵の吸入によって引き起こされる肺線維症、感染病原体によって引き起こされる肺線維症、有害なガス、エアロゾル、ケミカルダスト、煙もしくは蒸気の吸引によって引き起こされる肺線維症、薬物誘発性間質性肺疾患、または肺高血圧症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されてよい。
【００５１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、腎線維症を処置または防止するために用いられてよい。腎線維症は、腎不全の後の透析、カテーテル留置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎不全、急性腎傷害、末期の腎疾患もしくは腎不全、またはそれらの組み合わせに起因し得る。
【００５２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝線維症を処置または防止するために用いられてよい。肝線維症は、慢性肝疾患、ウイルスによって誘発される肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、Ｄ型肝炎ウイルス感染、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ関連肝硬変（NASH associated cirrhosis）、肥満、糖尿病、タンパク質栄養失調、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α１−アンチトリプシン欠乏症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応、および毒素への曝露、またはそれらの組み合わせに起因し得る。
【００５３】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、心臓の線維症（例えば、心臓線維症および心内膜心筋線維症）を処置または防止するために用いられてよい。
【００５４】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、全身性硬化症を処置または防止するために用いられてよい。
【００５５】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、術後癒着形成によって引き起こされる線維性の疾患、障害もしくは状態を処置または防止するために用いられてよい。
【００５６】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象において瘢痕形成を低減または防止するために用いられてよい。
【００５７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚における瘢痕形成または強皮症を低減または防止するために用いられてよい。
【００５８】
様々な実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、線維性の疾患、障害もしくは状態、または他の関連する疾患、障害もしくは状態、の少なくとも１つの症状もしくは特徴が強度、重症度もしくは頻度の点で低減されるかその発症が遅れるように治療有効量で投与されてよい。
【００５９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象の組織もしくは器官（肺、肝臓、腸、結腸、皮膚または心臓など）におけるコラーゲン分泌もしくはコラーゲン沈着を減少または低下させるための方法において用いられてよい。当該方法は、それを必要とする対象に治療有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することを含んでよい。対象は、組織もしくは器官（腎臓、肺、肝臓、腸、結腸、皮膚または心臓など）における過剰なコラーゲン分泌もしくはコラーゲン沈着を有するかそのリスクがある可能性がある。通常、器官における過剰なコラーゲン分泌もしくはコラーゲン沈着は、損傷（injury）または傷害（insult）に起因する。そのような損傷および傷害は、器官特異的である可能性がある。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織もしくは器官におけるコラーゲン沈着のレベルを完全または部分的に減少または低下させるのに十分な期間にわたって投与されてよい。十分な期間は、１週間、または１週間〜１ヵ月、または１〜２ヵ月、または２ヵ月以上である可能性がある。慢性状態の場合、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、生涯にわたって有利に投与され得る。
【００６０】
他の実施形態では、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、傷害の後の軸索変性、神経細胞死および／もしくはグリア細胞の損傷からの対象の神経保護を促進し得る、学習と記憶の根底にあるニューロンのシグナル伝達を増強し得る、傷害の後のニューロン再生を刺激し得る、ならびに／または神経系の疾患、障害および／もしくは状態を治療し得る。
【００６１】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置され得る神経系の疾患、障害および／もしくは状態には、神経学的障害、精神神経障害、神経の傷害（neural injury）、神経毒性障害（neural toxicity disorder）、神経因性疼痛および神経の変性障害（neural degenerative disorder）のうちの少なくとも１つが包含されてよい。
【００６２】
例えば、神経学的障害には、末梢神経もしくは脳神経、脊髄に対する、または脳、脳神経に対する、外傷性もしくは毒性の傷害；外傷性脳損傷、卒中、脳動脈瘤（cerebral aneurism）、および脊髄損傷のうちの少なくとも１つが包含されてよい。また、神経学的障害には、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症、パーキンソン病（Parkinson's）、びまん性レビー小体病（Lewy diffuse body diseases）、老人性認知症、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性運動感覚性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、進行性核上性麻痺、てんかん、またはクロイツフェルト・ヤコブ病（Jakob-Creutzfieldt disease）のうちの少なくとも１つが包含されてもよい。
【００６３】
一部の実施形態において、神経の傷害は、てんかん、脳血管疾患、自己免疫疾患、睡眠障害、自律神経の障害（autonomic disorders）、膀胱の障害（urinary bladder disorders）、異常な代謝状態（abnormal metabolic states）、筋肉系の障害、感染症および寄生虫症、新生物、内分泌疾患、栄養・代謝疾患、免疫学的疾患、血液および血液形成器官の疾患、精神障害、神経系の疾患、感覚器官の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、泌尿生殖器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、先天異常（congenital anomalies）、または周産期に起こる状態のうちの少なくとも１つによって引き起こされるかそれと関連している可能性がある。
【００６４】
特定の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ニューロン（特にＣＮＳ、脳、大脳および海馬のニューロン）の生存、成長、発達および／または機能を促進するために対象もしくは対象のニューロンに投与されてよい。特定の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常老化、てんかん、外傷性脳損傷、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、および神経刺激性薬物（アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン、およびコカインなど）の乱用を包含する（但し、これらに限定されない）、精神神経疾患および神経変性疾患の処置のために、海馬のニューロン新生を刺激するために用いられてよい。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
詳細な説明
便宜のため、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここにまとめる。他に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は全て、本出願が属する分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００６６】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法上の対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００６７】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包含的でオープンな意味で使用され、追加の要素が含まれてもよいことを意味する。用語「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」は、本明細書で使用される場合、非限定的であり、説明を目的とするに過ぎない。「〜が包含される（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と「〜が包含されるが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」は、同じ意味で使用される。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「または（ｏｒ）」は、文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味すると理解されるべきである。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、基準となる数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さに対して１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％ほど異なる数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さに対して適用される。一実施形態において、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、基準となる数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さから±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％または±１％の範囲の数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さを対象とする。
【００７０】
本出願の化合物のいくつかの構造は不斉（キラル）炭素原子または不斉（キラル）硫黄原子を含むということが留意されるであろう。従って、別段の指示がない限り、そのような不斉性から生じる異性体が本出願に包含されるということが理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術によって、および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。本出願の化合物は、立体異性の形態で存在する可能性があり、従って、個々の立体異性体として、または混合物として、生成されてよい。
【００７１】
用語「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序が、またはそれらの原子の空間配置が、異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、または時には光学異性体、と呼称される。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼称されるが、３つまたは４つの異なる置換基に結合した硫黄（例えばスルホキシドまたはスルフィンイミド）も同様に「キラル中心」と呼称される。
【００７２】
用語「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。それは、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有し、個々のエナンチオマーとして、あるいはエナンチオマーの混合物として、存在し得る。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー形態を等量含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼称される。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１組のエナンチオマー対を有し、ここでｎはキラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼称されるジアステレオマーの混合物として、存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられ得る。あるいは、１つ以上のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、（＋）または（−）として特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従ってランク付けされる（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．  １９６６，  ５，  ３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ７８，  ４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，  Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），  ６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，  １２，  ８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，  Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．  １９６４，  ４１，  １１６）。
【００７３】
用語「幾何異性体」は、それらの存在が二重結合周りの回転障害に起因するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、カーン・インゴルド・プレローグ則に従って基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す接頭辞であるシスとトランスまたはＺとＥによって、それらの名前で区別される。さらに、本出願において説明される構造と他の化合物には、それらの全てのアトロプ異性体（atropic isomer）が包含される。
【００７４】
用語「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間的に異なって配置されている、立体異性体の一種である。アトロプ異性体は、それらの存在が、大きな基の中心結合周りの回転障害によって生じる制限された回転に起因する。そのようなアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術における最近の進歩の結果、特定の場合には２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
【００７５】
用語「結晶多形」または「多形」または「結晶形」は、それらの全てが同一の元素組成を有する異なった結晶充填配置で化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性と電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度および他の要因により、１つの結晶形が大半を占める可能性がある。化合物の結晶多形は、異なる条件下で結晶化させることによって調製できる。
【００７６】
用語「誘導体」は、共通のコア構造を有する化合物であって本明細書で説明されるような様々な基で置換されている化合物を指す。
【００７７】
用語「生物学的等価体（bioisostere）」は、原子または原子団を、大まかに類似する別の原子または原子団と交換することにより生じる化合物を指す。生物学的に等価な交換の目的は、親化合物と類似する生物学的特性を有する新しい化合物を作り出すことである。生物学的に等価な交換は、物理化学またはトポロジーに基づき得る。カルボン酸の生物学的等価体の例としては、スルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートが挙げられる。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．  ９６，  ３１４７−３１７６（１９９６）を参照のこと。
【００７８】
表現「非経口投与」および「非経口投与される」は、当技術分野で認識されている用語であり、注射など、経腸投与と局所投与以外の投与様式を包含し、限定されるものではないが、静脈内への注射と注入、筋肉内への注射と注入、胸膜内への注射と注入、血管内への注射と注入、心膜内への注射と注入、動脈内への注射と注入、髄腔内への注射と注入、嚢内への注射と注入、眼窩内への注射と注入、心臓内への注射と注入、皮内への注射と注入、腹腔内への注射と注入、経気管の注射と注入、皮下への注射と注入、表皮下への注射と注入、関節内への注射と注入、被膜下への注射と注入、くも膜下への注射と注入、脊髄内への注射と注入、および胸骨内（intrastemal）への注射と注入を包含する。
【００７９】
用語「処置する」は、当技術分野で認識されており、対象において疾患、障害または状態を阻害すること（例えば、その進行を妨げること）；および疾患、障害または状態を緩和すること（例えば、疾患、障害および／または状態の退縮を引き起こすこと）を包含する。疾患または状態を処置することには、根底にある病態生理が影響を受けない場合であっても特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を改善することが包含される。
【００８０】
用語「防止する」は、当技術分野で認識されており、疾患、障害および／または状態に罹りやすい可能性があるが、まだそれを有するとは診断されていない、対象において疾患、障害または状態が発生するのを止めることを包含する。疾患に関連する状態を防止することには、疾患が診断された後であるが状態が診断される前に状態が発生するのを止めることが包含される。
【００８１】
用語「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態の、開示される化合物を含む製剤を指す。好ましい実施形態では、医薬組成物は、バルクであるか、単位剤形である。単位剤形は、例えばカプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ、またはバイアルを含む、様々な形態のうちのいずれかである。組成物の単位用量における有効成分の量（例えば、開示される化合物またはその塩の処方）は、有効量であり、関与する特定の処置に応じて異なる。当業者であれば、患者の年齢と状態に応じて投与量を日常的に変更する必要がある場合があるということを理解するであろう。投与量はまた、投与経路にも依存するであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入等を含め、様々な経路が企図される。本明細書で説明される化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、噴霧化合物および吸入剤が包含される。好ましい実施形態では、活性化合物は、医薬的に許容される担体と、および必要とされる任意の保存料、緩衝剤または噴射剤と、無菌条件下で混合される。
【００８２】
用語「フラッシュ用量（flash dose）」は、急速に分散する剤形である化合物製剤を指す。
【００８３】
用語「即時放出」は、比較的短時間（一般的には最大で約６０分）での剤形からの化合物の放出と定義される。用語「調節放出（modified release）」は、遅延放出（delayed release）、持続放出（extended release）およびパルス放出（pulsed release）を包含すると定義される。用語「パルス放出」は、剤形からの薬物の相次ぐ放出と定義される。用語「徐放（sustained release）」または「持続放出」は、長期間にわたる剤形からの化合物の連続放出と定義される。
【００８４】
表現「医薬的に許容される」は、当技術分野で認識されている。特定の実施形態では、この用語には、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比と釣り合いつつも過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは厄介な事態を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している組成物、ポリマーおよび他の材料ならびに／または剤形が包含される。
【００８５】
表現「医薬的に許容される担体」は、当技術分野で認識されており、例えば、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に任意の対象組成物を運搬または輸送することに関与する医薬的に許容される材料、組成物またはビヒクル（液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料など）を包含する。担体はそれぞれ、対象組成物の他の成分と適合し且つ患者に有害でないという意味で、「許容され」なければならない。特定の実施形態では、医薬的に許容される担体は、非発熱性である。医薬的に許容される担体として働き得る材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐薬用ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤において使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。
【００８６】
本出願の化合物は、さらに塩を形成することが可能である。これらの形態の全てもまた、本出願において企図される。
【００８７】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。例えば、塩は、酸付加塩であってよい。酸付加塩の一実施形態は、塩酸塩である。医薬的に許容される塩は、従来の化学的手法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成できる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはこれら２つの混合物中で（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製できる。塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０）に見出される。
【００８８】
本明細書で説明される化合物はまた、エステル（例えば、医薬的に許容されるエステル）として調製されてもよい。例えば、化合物中のカルボン酸官能基が、その対応するエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルまたは他のエステル）に変換されてよい。また、化合物中のアルコール基が、その対応するエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは他のエステル）に変換されてよい。
【００８９】
本明細書で説明される化合物はまた、プロドラッグ（例えば、医薬的に許容されるプロドラッグ）として調製されてもよい。用語「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」および「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、本明細書では同じ意味で使用され、活性のある親薬物をインビボで放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは、医薬品の数多くの望ましい品質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造等）を向上させることが知られているため、化合物は、プロドラッグの形態で送達されてよい。従って、本明細書で説明される化合物は、本出願で特許請求される化合物のプロドラッグ、それらを送達する方法、およびそれらを含む組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与されると、活性のある親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を包含することが意図される。プロドラッグは、通例の操作で、あるいはインビボで、修飾が切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基、遊離カルボキシ基または遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合している化合物が包含される。プロドラッグはまた、代謝プロセスによる化学変換を受けた後に、活性のある薬理物質もしくはより活性のある薬理物質または本明細書で説明される活性化合物になる、本明細書で説明される化合物の前駆体（先駆体）も包含し得る。
【００９０】
プロドラッグの例としては、化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸誘導体、ジアルキルアミノ酢酸誘導体、ギ酸誘導体、リン酸誘導体、硫酸誘導体、および安息香酸誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン；ケトン官能基とアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル；および同様のもの；ならびに酸化されてスルホキシドまたはスルホンを形成するスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
用語「保護基」は、分子内の反応性基に結合しているとその反応性をマスクするか低下させるか妨げる原子団を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，  ２．ｓｕｐ．ｎｄ  ｅｄ．  １９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９７１−１９９６）；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｖｅｒｌａｇ，  ３ｒｄ  ｅｄ．  ２００３）に見出すことができる。
【００９２】
用語「アミン保護基」は、アミン、アミドまたは他の窒素含有部分を、特定の化学反応の条件に対して実質的に不活性な異なる化学基に変換する官能基を意味することが意図される。アミン保護基は、好ましくは、分子の他の官能基に影響を与えない条件下において良好な収率で容易に且つ選択的に除去される。アミン保護基の例としては、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル（2-trimethylsilyl-ethyoxycarbonyl）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基および置換されているトリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、ならびに同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、他の適切なアミン保護基を特定できる。
【００９３】
代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化あるいはアルキル化されているもの（ベンジルエーテルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルなど）が包含される。
【００９４】
さらに、本明細書で説明される化合物の塩は、水和形態または非水和（無水）形態のいずれかで、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として、存在してよい。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物等が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が挙げられる。
【００９５】
用語「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態（solvent addition form）を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態で固定モル比の溶媒分子をトラップする傾向があり、従って、溶媒和物を形成する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水の分子とその中で水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。
【００９６】
本明細書で説明される化合物、塩およびプロドラッグは、エノールとイミンの形態およびケトとエナミンの形態ならびにそれらの幾何異性体および混合物を含む、いくつかの互変異性型で存在してよい。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が大半を占める。たとえ１つの互変異性体が説明されていることがあっても、本出願は、本発明の化合物の全ての互変異性体を包含する。互変異性体は、平衡状態で存在し且つ１つの異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この反応は、隣接する共役二重結合のスイッチを伴う水素原子の形式的転移をもたらす。互変異性化が可能である溶液中では、互変異性体の化学平衡に達するであろう。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含む、いくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換が可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼称される。
【００９７】
あり得る互変異性の様々なタイプのうち、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。
【００９８】
互変異性化は、以下によって触媒され得る：
塩基：１．脱プロトン化；２．非局在化アニオン（例えば、エノラート）の形成；３．アニオンの異なる位置でのプロトン化；
酸：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．カチオンに隣接した異なる位置での脱プロトン化。
【００９９】
用語「類似体」は、別のものと構造的に類似するが（異なる元素の原子による１つの原子の置き換えまたは特定の官能基の存在または別の官能基による１つの官能基の置き換えなどで）組成が僅かに異なる化合物を指す。従って、類似体は、基準となる化合物と機能および見掛けの点で類似または同等であるが構造または起源の点では類似でも同等でもない化合物である。
【０１００】
対象方法によって処置される「患者」、「対象」または「ホスト」は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類または両生類など、ヒトあるいはヒト以外の動物を意味し得る。従って、本明細書で開示される方法の対象は、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたは齧歯類であってよい。この用語は、特定の年齢または性別を表すものではない。従って、雄か雌かにかかわらず、成体および新生仔ならびに胎仔が包含されることが意図される。一態様では、対象は哺乳類である。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。
【０１０１】
用語「予防的」処置または「治療的」処置は、当技術分野で認識されており、対象組成物の１つ以上をホストに投与することを包含する。それが、望ましくない状態（例えば、ホスト動物の疾患または他の望ましくない状況）が臨床的に出現する前に施されるのであれば、その処置は予防的であり、すなわち、それは、望ましくない状態の発症からホストを保護する。一方、それが、望ましくない状態の出現の後に施される場合、その処置は治療的である（すなわち、それは、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減するか改善するか安定化させることが意図される）。
【０１０２】
用語「治療薬」、「薬物」、「医薬」および「生物活性物質」は、当技術分野で認識されており、患者または対象において局所的または全身的に作用して疾患または状態を治療する生物学的、生理学的または薬理学的に活性のある物質である分子および他の作用物質を包含する。これらの用語には、限定されるものではないが、それらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグが包含される。そのような作用物質は、酸性、塩基性または塩であってよい；それらは、中性分子、極性分子、または水素結合が可能な分子複合体であってよい；それらは、患者または対象に投与されると生物学的に活性化されるエーテル、エステル、アミド等の形態のプロドラッグであってよい。
【０１０３】
表現「治療有効量」または「医薬的に有効な量」は、当技術分野で認識されている用語である。特定の実施形態では、この用語は、任意の医学的処置に適用できる合理的な利益／リスク比でいくらかの望ましい効果を生じさせる治療薬の量を指す。特定の実施形態では、この用語は、特定の治療レジメンの標的を排除、低減または維持するのに必要または十分な量を指す。有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の標的化コンストラクト、対象のサイズまたは疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変動し得る。当業者であれば、過度の実験を必要とせずに特定の化合物の有効量を経験的に決定し得る。特定の実施形態では、インビボでの使用のための治療薬の治療有効量は、ポリマーマトリックスからの作用物質の放出の速度（これは、ポリマーの化学的性質と物理的性質に部分的に依存するであろう）；作用物質のアイデンティティー；投与の様式と方法；および作用物質に加えてポリマーマトリックスに組み込まれた任意の他の材料を含む、いくつかの要因におそらく依存するであろう。
【０１０４】
用語「ＥＤ５０」は、当技術分野で認識されている。特定の実施形態では、ＥＤ５０は、その最大の反応または効果の５０％を生じさせる薬物の用量、あるいは試験対象または調製物の５０％において所定の反応を生じさせる用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、当技術分野で認識されている。特定の実施形態では、ＬＤ５０は、試験対象の５０％において致死性である薬物の量を意味する。用語「治療指数」は、当技術分野で認識されており、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０と定義される、薬物の治療指数を指す。
【０１０５】
用語「ＩＣ５０」または「半最大阻害濃度」は、生物学的プロセス、またはプロセスのコンポーネント（タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質等を含む）、の５０％阻害に必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。
【０１０６】
任意の化合物に関して、本出願は、本発明の化合物中に出現する原子の全ての同位体を包含することが意図される。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が包含される。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含され、炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が包含される。
【０１０７】
置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切るように示されている場合には、そのような置換基は、環中の任意の原子に結合していてよい。置換基が、それを介して所与の式の化合物の残りの部分にそのような置換基が結合している原子を示さずに列挙されている場合には、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合していてよい。置換基および／または可変部（variables）の組み合わせが許容されるが、但し、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限られる。
【０１０８】
原子または化学的部分の後に下付き数字の範囲が続く場合（例えばＣ１〜６）、それは、その範囲内の各数ならびに全ての中間の範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、２〜６個、２〜５個、２〜４個、２〜３個、３〜６個、３〜５個、３〜４個、４〜６個、４〜５個および５〜６個の炭素を有するアルキル基を包含することが意図される。
【０１０９】
用語「アルキル」は、分枝状のもの（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）と直鎖のもの（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）の両方、ならびにシクロアルキル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキルで置換されているシクロアルキル基、およびシクロアルキルで置換されているアルキル基、を包含することが意図される。そのような脂肪族炭化水素基は、指定される数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基およびＣ６アルキル基を包含することが意図される。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、炭素鎖の骨格中に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」はさらに、１つ以上の炭化水素骨格の炭素原子と置き換わった酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を有するアルキル基を包含する。特定の実施形態では、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルは、その骨格中に６個以下（例えば、４個以下）の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はＣ１〜Ｃ６、分枝鎖の場合はＣ３〜Ｃ６）。同様に、特定のシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜８個の炭素原子（例えば、環構造中に５個または６個の炭素など）を有する。
【０１１０】
用語「置換されているアルキル」は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上で水素と置き換わった置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が包含され得る。シクロアルキルは、例えば上述される置換基で、さらに置換されていてもよい。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリールで置換されているアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。別段の指示がない限り、用語「アルキル」および「低級アルキル」は、直鎖状の、分枝状の、環状の、置換されていない、置換されている、および／またはヘテロ原子を含む、アルキルまたは低級アルキルをそれぞれ包含する。
【０１１１】
用語「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル等など、少なくとも１つの二重結合を含む２個〜約２４個の炭素原子の直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基を指す。やはり必ずというわけではないが、一般に、アルケニル基は、２個〜約１８個の炭素原子を含んでよく、より具体的には２〜１２個の炭素原子を含んでよい。用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を指し、特定の用語「シクロアルケニル」は、好ましくは５〜８個の炭素原子を有する、環状アルケニル基を意図する。用語「置換されているアルケニル」は、１つ以上の置換基で置換されているアルケニルを指し、用語「ヘテロ原子を含むアルケニル」および「ヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子と置き換わっているアルケニルまたはヘテロシクロアルケニル（例えば、ヘテロシクロヘキセニル）を指す。別段の指示がない限り、用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、直鎖状の、分枝状の、環状の、置換されていない、置換されている、および／またはヘテロ原子を含む、アルケニルおよび低級アルケニルをそれぞれ包含する。
【０１１２】
用語「アルキニル」は、エチニル、ｎ−プロピニル等など、少なくとも１つの三重結合を含む２〜２４個の炭素原子の直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。やはり必ずというわけではないが、一般に、アルキニル基は、２個〜約１８個の炭素原子を含んでよく、より具体的には２〜１２個の炭素原子を含んでよい。用語「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。用語「置換されているアルキニル」は、１つ以上の置換基で置換されているアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子を含むアルキニル」および「ヘテロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子と置き換わっているアルキニルを指す。別段の指示がない限り、用語「アルキニル」および「低級アルキニル」は、直鎖状の、分枝状の、置換されていない、置換されている、および／またはヘテロ原子を含む、アルキニルおよび低級アルキニルをそれぞれ包含する。
【０１１３】
用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカルである（すなわち、２つの結合点を有する）部分を包含することが意図される。そのようなジラジカルであるアルキル部分の非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２−（すなわち、各末端炭素原子を介して分子の残りの部分に共有結合しているＣ２アルキル基）である。
【０１１４】
用語「アルコキシ」は、単一の末端エーテル結合を介して結合しているアルキル基を指す。すなわち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルと表され得る（ここで、アルキルは、上で定義される通りである）。「低級アルコキシ」基は、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意図しており、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシ等を包含する。好ましい、本明細書において「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として特定される置換基は、１〜３個の炭素原子を含み、特に好ましい、そのような置換基は、１個または２個の炭素原子を含む（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
【０１１５】
用語「アリール」は、単一の芳香環、または縮合しているか直接連結しているか（異なる芳香環が、メチレン部分またはエチレン部分などの共通の基に結合しているように）間接的に結合している複数の芳香環、を含む芳香族置換基を指す。アリール基は、５〜２０個の炭素原子を含んでよく、特に好ましいアリール基は、５〜１４個の炭素原子を含んでよい。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が挙げられる。さらに、用語「アリール」は、多環式アリール基（例えば、三環式、二環式；例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン（napthridine）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジン）を包含する。その環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリールヘテロ環（aryl heterocycles）」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族（heteroaromatics）」と呼称されることもある。芳香環は、１つ以上の環位置において、上述されるような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分）で置換されていてもよい。アリール基はまた、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族ではない脂環式またはヘテロ環式の環と縮合または架橋していてもよい。別段の指示がない限り、用語「アリール」は、置換されていない、置換されている、および／またはヘテロ原子を含む、芳香族置換基を包含する。
【０１１６】
用語「アルカリール」は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、用語「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、ここで、「アリール」および「アルキル」は、上で定義される通りである。例示的なアラルキル基は、６〜２４個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は、６〜１６個の炭素原子を含む。アラルキル基の例としては、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ブチル、５−フェニル−ペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル、４−ベンジルシクロヘキシルメチル等が挙げられる。アルカリール基には、例えば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチルナフチル、７−シクロオクチルナフチル、３−エチル−シクロペンタ−１，４−ジエン等が包含される。
【０１１７】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環基」は、１つ以上のヘテロ原子を含む閉環構造（例えば、３〜１０員環または４〜７員環）を包含する。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を包含する。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。
【０１１８】
ヘテロシクリル基は、飽和または不飽和であってよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノンおよびピロリジノンなど）、スルタムおよびスルトンを包含し得る。ピロールおよびフランなどの複素環基は、芳香族性を有し得る。キノリンおよびイソキノリンなどの複素環基は、縮合環構造を含む。複素環基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。複素環は、１つ以上の位置において、上述されるような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分）で置換されていてもよい。複素環基はまた、１つ以上の構成原子において、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、または−ＣＮ等で置換されていてもよい。
【０１１９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「対イオン」は、フルオライド、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、ヒドロキシド、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電した小さい化学種を表すために使用される。用語スルホキシドは、２つの異なる炭素原子と１つの酸素とに結合した硫黄を指し、そのＳ−Ｏ結合は、二重結合（Ｓ＝Ｏ）、電荷を伴わない単結合（Ｓ−Ｏ）、または電荷を伴う単結合［Ｓ（＋）−Ｏ（−）］で図示され得る。
【０１２０】
「置換されているアルキル」、「置換されているアリール」等におけるような用語「置換されている」は、前述の定義の一部において言及されているように、アルキル、アリールまたは他の部分において、炭素（または他の）原子に結合している少なくとも１つの水素原子が、水素以外の１つ以上の置換基と置き換わっている、ということが意図される。そのような置換基の例としては、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシル、シリル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）２）、一置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−ＯＮ＋Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノとジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノとジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲ＝水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、およびホスフィノ（−ＰＨ２）などの官能基；ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルが挙げられる。
【０１２１】
さらに、前述の官能基は、特定の基が許容するのであれば、１つ以上の追加的な置換基で、または１つ以上のヒドロカルビル部分（上で具体的に列挙されたものなど）で、さらに置換されていてもよい。同様に、上述のヒドロカルビル部分は、１つ以上の官能基または追加的なヒドロカルビル部分（上で具体的に列挙されたものなど）で、さらに置換されていてもよい。
【０１２２】
用語「置換されている」が、置換されている可能性がある基のリストの前にある場合、この用語は、その群の全てのメンバーに適用される、ということが意図される。例えば、表現「置換されているアルキル、アルケニル、およびアリール」は、「置換されているアルキル、置換されているアルケニル、および置換されているアリール」と解釈されるべきである。同様に、用語「ヘテロ原子を含む」が、ヘテロ原子を含む可能性がある基のリストの前にある場合、この用語は、その群の全てのメンバーに適用される、ということが意図される。例えば、表現「ヘテロ原子を含むアルキル、アルケニル、およびアリール」は、「ヘテロ原子を含むアルキル、置換されているアルケニル、および置換されているアリール」と解釈されるべきである。
【０１２３】
「任意選択の」または「任意選択で」は、それに続いて記載される状況が生じても生じなくてもよいということを意味し、そのため、この記載は、その状況が生じる場合とその状況が生じない場合とを包含する。例えば、表現「任意選択で置換されている」は、水素ではない置換基が所与の原子上に存在しても存在しなくてもよいということを意味し、従って、この記載は、水素ではない置換基が存在する構造と水素ではない置換基が存在しない構造とを包含する。
【０１２４】
用語「安定な化合物」および「安定な構造」は、単離に、ならびに必要に応じて反応混合物からの精製および有効な治療薬への製剤化に、耐えるのに十分なほど頑強である化合物を示すことが意図される。
【０１２５】
用語「遊離化合物」は、本明細書では、結合していない状態の化合物を説明するために使用される。
【０１２６】
説明の全体にわたって、組成物が、特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的になることもある、または列挙された成分からなることもある、ということが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、そのプロセスはまた、列挙されたプロセス工程から本質的になることもある、または列挙されたプロセス工程からなることもある。さらに、本明細書で説明される組成物および方法が実施可能なままである限り、工程の順序または特定の動作を実行するための順序は重要ではない、ということが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作が同時に実行されてもよい。
【０１２７】
用語「小分子」は、当技術分野で認識されている用語である。特定の実施形態では、この用語は、約２０００ａｍｕ未満、または約１０００ａｍｕ未満、さらには約５００ａｍｕ未満、の分子量を有する分子を指す。
【０１２８】
本明細書で使用されるパーセンテージと比率は全て、別段の指示がない限り、重量による。
【０１２９】
用語「新生物」は、腫瘍形成（neoplasia）の結果としての細胞もしくは組織の任意の異常な腫瘤を指す。新生物は、良性、潜在的に悪性（前癌性）、または悪性（癌性）である可能性がある。腺腫は、新生物の一例である。
【０１３０】
用語「腺腫」、「結腸腺腫」および「ポリープ」は、本明細書では、結腸の任意の前癌性新生物を記述するために使用される。
【０１３１】
用語「結腸」は、本明細書で使用される場合、右結腸（盲腸を含む）、横行結腸、左結腸および直腸を包含することが意図される。
【０１３２】
用語「結腸直腸癌」および「結腸癌」は、本明細書では同じ意味で使用され、結腸（上で定義される通り、直腸を包含する）の任意の癌性の腫瘍形成（cancerous neoplasia）を指す。
【０１３３】
用語「遺伝子の発現」または「タンパク質の発現」は、サンプル中に存在する遺伝子転写物またはタンパク質の量に関する任意の情報ならびに遺伝子またはタンパク質が産生されるか蓄積するか分解される速度についての情報（例えば、レポーター遺伝子のデータ、核ランオフ実験（nuclear runoff experiment）からのデータ、パルスチェイスのデータ等）を包含する。特定の種類のデータは、遺伝子とタンパク質の両方の発現に関連すると見なされる可能性がある。例えば、細胞内のタンパク質レベルは、タンパク質のレベルならびに転写のレベルを反映し、そのようなデータは、「遺伝子またはタンパク質の発現情報」という表現に包含されることが意図される。そのような情報は、細胞１つあたりの量、対照の遺伝子またはタンパク質に対する量の形で、単位のない尺度などで、与えられ得る。用語「情報」は、いかなる特定の提示手段にも限定されるべきでなく、関連情報を提供する任意の提示を意味することが意図される。用語「発現レベル」は、データが遺伝子転写物の蓄積またはタンパク質の蓄積またはタンパク質の合成速度等を対象としているかどうかにかかわらず、遺伝子またはタンパク質の発現データに反映される量あるいは遺伝子またはタンパク質の発現データから導き出すことができる量を指す。
【０１３４】
用語「健康な」および「正常な」は、本明細書において、同じ意味で使用されて、疾患状態を（少なくとも検出限界まで）欠いている対象または特定の細胞もしくは組織に対して適用される。
【０１３５】
用語「核酸」は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、および適切な場合にはリボ核酸（ＲＮＡ）、などのポリヌクレオチドを指す。この用語はまた、ヌクレオチド類似体から作製されたＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体、ならびに説明される実施形態に適用可能な場合には一本鎖（センスまたはアンチセンスなど）および二本鎖のポリヌクレオチド、を包含すると理解されるべきである。一部の実施形態において、「核酸」は、阻害性核酸（inhibitory nucleic acid）を指す。阻害性核酸化合物のいくつかのカテゴリーには、アンチセンス核酸、ＲＮＡｉコンストラクトおよび触媒的核酸コンストラクトが包含される。そのような核酸のカテゴリーは、当技術分野において周知である。
【０１３６】
本明細書で説明される実施形態は、ＳＣＤの活性（例えば、１５−ＰＧＤＨの活性）を調節する、組織のプロスタグランジンのレベルを調節する、ならびに／または１５−ＰＧＤＨの活性および／もしくはプロスタグランジンのレベルを調節することが望ましい疾患、障害もしくは状態を処置する、化合物と方法に関する。
【０１３７】
１５−ＰＧＤＨの発現の、または１５−ＰＧＤＨの活性の、「阻害剤」、「活性化剤」および「モジュレーター」は、１５−ＰＧＤＨの発現もしくは１５−ＰＧＤＨの活性についてのインビトロもしくはインビボのアッセイを用いて特定された阻害分子、活性化分子または調節分子（例えば、リガンド、アゴニスト、アンタゴニスト、ならびにそれらのホモログおよび模倣物）をそれぞれ指すために使用される。用語「モジュレーター」には、阻害剤と活性化剤が包含される。阻害剤は、例えば、１５−ＰＧＤＨの発現を阻害するか、あるいは結合して部分的もしくは完全に刺激をブロックする、活性化を低減する、妨げる、遅らせる、不活性化する、脱感作する、または１５−ＰＧＤＨの活性をダウンレギュレートする、作用物質（例えば、アンタゴニスト）である。活性化剤は、例えば、１５−ＰＧＤＨの発現を誘導もしくは活性化するか、あるいは結合して刺激する、安定化する、増加させる、開放する、活性化する、促進する、または活性化を亢進する、感作させる、１５−ＰＧＤＨの活性をアップレギュレートする、作用物質（例えば、アゴニスト）である。モジュレーターには、天然に存在する、および合成の、リガンド、小さな化学分子等が包含される。
【０１３８】
本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織におけるプロスタグランジンのレベルを上昇させるための薬理学的方法を提供し得る。プロスタグランジンの既知の活性には、発毛の促進、皮膚の色素沈着の促進、および皮膚の暗色化（skin darkening）または皮膚の日焼けの見た目の促進が包含される。また、プロスタグランジンの既知の活性には、肺動脈高血圧症の改善も包含される。本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、放射線による組織損傷に対する抵抗性を増加させること、放射線への環境曝露に対する抵抗性を増加させること、（移植組織の採取の前に幹細胞の数を増加させるために本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤にインビボで曝露させることによって、あるいはレシピエント宿主への移植の前に採取済み組織をエクスビボで曝露させることによって、あるいは移植レシピエントの処置によって）骨髄もしくは他のタイプの移植の適合性を高めるために幹細胞の数を増加させることを含む目的で組織幹細胞の数を増加させるために利用されてもよい。本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、肝臓切除の後の肝臓再生および毒性傷害（例えば、アセトアミノフェンの過剰摂取の毒性傷害であってよい）の後の肝臓再生が包含される肝臓再生を促進することを含む目的で利用されてもよい。プロスタグランジンシグナル伝達はまた、創傷治癒を促進する、潰瘍形成から胃を保護する、および胃と腸の潰瘍の治癒を促進することが知られている。さらに、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ケラチノサイト細胞の培養物を横切るスクラッチの「治癒」におけるヒトケラチノサイトの活動を促進し得る。従って、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、他の組織（皮膚を含むがそれに限定されない）の潰瘍（糖尿病性潰瘍を含むがそれに限定されない）を治癒させるためにも利用されてよい。さらに、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、勃起不全の処置のために利用されてよい。
【０１３９】
本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨを発現する細胞にモジュレーターと推定される化合物を適用してから１５−ＰＧＤＨ活性に対する機能的効果を決定するアッセイを用いて特定できる。見込みのある活性化剤、阻害剤もしくはモジュレーターで処理される１５−ＰＧＤＨを含むサンプルまたはアッセイは、効果の程度を調べるために、その阻害剤、活性化剤もしくはモジュレーターを伴わない対照サンプルと比較される。（モジュレーターで処理されない）対照サンプルには、１００％という相対的な１５−ＰＧＤＨ活性の値が割り当てられる。１５−ＰＧＤＨの阻害は、対照と比較した１５−ＰＧＤＨ活性の値が約８０％、必要に応じて５０％または２５％、１０％、５％または１％、である場合に達成される。
【０１４０】
ＳＣＤ（例えば、１５−ＰＧＤＨ）のモジュレーターとして試験される作用物質は、任意の小さな化学分子または化合物であってよい。典型的には、試験化合物は、小さな化学分子、天然物またはペプチドであろう。アッセイは、アッセイの工程を自動化することと、典型的には（例えば、ロボットによるアッセイにおいてマイクロタイタープレート上でのマイクロタイターフォーマットで）並行して実行されるアッセイに任意の便利な供給源から化合物を提供することと、によって大きな化合物ライブラリーをスクリーニングするように設計される。また、モジュレーターには、１５−ＰＧＤＨのｍＲＮＡのレベルまたはｍＲＮＡからの翻訳のレベルを増加させるように設計された作用物質も包含される。
【０１４１】
一部の実施形態において、ＳＣＤのモジュレーターは、短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性を阻害するのに有効な量で対象の組織または血液に投与できるＳＣＤ阻害剤であってよい。ＳＣＤ阻害剤は、組織または血液におけるプロスタグランジンのレベルを増加させるのに有効な量で対象の組織または血液に投与できる１５−ＰＧＤＨ阻害剤であってよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化２】
2020514323.tif 000003
を有する化合物であって、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ２は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ３は、ＣＲ８であるか（１０個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物）、または存在せず（９個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物）；
Ｘ４は、Ｎ、ＮＨまたはＣＲ７であり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１６であり；Ｘ４がＣＲ７であるかＸ３が存在しない場合にはＸ５はＮであり、Ｘ５がＣ＝Ｏである場合にはＸ４はＮＨであり、Ｘ４がＮであり且つＸ３がＣＲ８である場合にはＸ５はＣＲ１６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１６は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、Ｈ、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも一方はＨではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも一方はＨではなく、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも一方はＨではない。
【０１４３】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（Ｉａ）：
【化３】
2020514323.tif 000004
を有する化合物であって、式中、
Ｘ２は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択され、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも一方はＨではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１４４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（Ｉｂ）：
【化４】
2020514323.tif 000005
を有する化合物であって、式中、
Ｘ２は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択され、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも一方はＨではなく、Ｒ５とＲ６が連結して環式もしくは多環式の環を形成してもよく、ここで環は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルである、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１４５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（Ｉｃ）：
【化５】
2020514323.tif 000006
を有する化合物であって、式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択され、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも一方はＨではなく、ｎ１は０〜４であり、各Ｒ１４は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１４６】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（Ｉｄ）：
【化６】
2020514323.tif 000007
を有する化合物であって、式中、
Ｘ２は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ６は、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、ｙ＋ｚ＝３であり；
Ｒ１およびＲ３は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択され、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも一方はＨではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１４７】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（Ｉｅ）：
【化７】
2020514323.tif 000008
を有する化合物であって、式中、
Ｘ２は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１およびＲ２は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択され、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも一方はＨではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１４８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、以下の化合物：
【化８】
2020514323.tif 000009
2020514323.tif 000010
2020514323.tif 000011
およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【０１４９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（ＩＩａ）：
【化９】
2020514323.tif 000012
を有する化合物であって、式中、
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、Ｈ、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも一方はＨではなく；
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択され、任意選択で、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも一方はＨではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１５０】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（ＩＩｂ）：
【化１０】
2020514323.tif 000013
を有する化合物であって、式中、
Ｘ７は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、Ｈ、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも一方はＨではなく；
Ｒ１１は、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択される、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１５１】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（ＩＩｃ）：
【化１１】
2020514323.tif 000014
を有する化合物であって、式中、
Ｘ７は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、Ｈ、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも一方はＨではなく；
Ｒ１２およびＲ１３は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、Ｒ１２とＲ１３が連結して環式もしくは多環式の環を形成してもよく、ここで環は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルである、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１５２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（ＩＩｄ）：
【化１２】
2020514323.tif 000015
を有する化合物であって、式中、
Ｘ７は、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、Ｈ、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも一方はＨではなく；
Ｒ１５は、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択され、ｎ２は０〜４であり、各Ｒ１５は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１５３】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（ＩＩｅ）：
【化１３】
2020514323.tif 000016
を有する化合物であって、式中、
Ｒ８は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルであり；
Ｒ１５は、水素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択され、ｎ２は０〜４であり、各Ｒ１５は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１５４】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、以下の式（ＩＩｆ）：
【化１４】
2020514323.tif 000017
を有する化合物であって、式中、
Ｒ８は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、５〜７個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで環原子のうちの１〜３個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（ここで環原子のうちの１〜６個は、独立的に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）が包含される）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ（ＣＯ）−アリール）、スルファンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；ここでＲは、独立的に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ；ここでＲは水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）；ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（ここでＹは、独立的に、Ｈ、アリールまたはアルキルである））、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；ここでＲ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキル］；アミノ酸が、または生理学的ｐＨで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基；それらの組み合わせからなる群より選択され、ｎ２は０〜４であり、各Ｒ１５は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
【０１５５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、以下の化合物：
【化１５】
2020514323.tif 000018
2020514323.tif 000019
2020514323.tif 000020
2020514323.tif 000021
およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【０１５６】
特定の実施形態では、（ｉａ）２．５μＭの濃度にて、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を７０よりも高いルシフェラーゼアウトプットレベルまで刺激することができる（１００という値がベースラインに対してレポーターのアウトプットが２倍になることを示す尺度を使用）；（ｉｉａ）２．５μＭの濃度にて、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＶ９ｍレポーター細胞株を７５よりも高いルシフェラーゼアウトプットレベルまで刺激することができる；（ｉｉｉａ）７．５μＭの濃度にて、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を７０よりも高いルシフェラーゼアウトプットレベルまで刺激することができる；および（ｉｖａ）７．５μＭの濃度にて、ＴＫ−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を２０よりも高いレベルまで活性化しない；および（ｖａ）１μＭ未満のＩＣ５０で組み換え１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する、式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤が選択されてよい。
【０１５７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、（ｉｂ）２．５μＭの濃度にて、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激してルシフェラーゼのアウトプットを増加させることができる；（ｉｉｂ）２．５μＭの濃度にて、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激してルシフェラーゼのアウトプットを増加させることができる；（ｉｉｉｂ）７．５μＭの濃度にて、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激してルシフェラーゼのアウトプットを増加させることができる；（ｉｖｂ）７．５μＭの濃度にて、ＴＫ−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株をバックグラウンドよりも２０％超高いルシフェラーゼレベルまで活性化しない；および（ｖｂ）１μＭ未満のＩＣ５０で組み換え１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する。
【０１５８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組み換え１５−ＰＧＤＨの濃度にて、１μＭ未満のＩＣ５０で、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組み換え１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害できる。
【０１５９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、適切な作用物質（例えば、ＩＬ１−β）でＡ４５９細胞を刺激した後のＰＧＥ−２の細胞レベルを増加させることができる。
【０１６０】
本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨおよび／もしくは低下したプロスタグランジンのレベルと関連している、ならびに／または対象におけるプロスタグランジンのレベルを増加させることが望ましい、疾患の防止または処置のために用いられてよい。例えば、上で説明されるように、プロスタグランジンは発毛において重要な役割を果たすことが知られている。具体的には、毛包の様々なコンパートメントまたはそれらに隣接する皮膚環境におけるプロスタグランジンの様々なタイプ（Ａ２、Ｆ２ａ、Ｅ２）の内部貯蔵が毛の密度の維持と増加に不可欠であることが示されている（Ｃｏｌｏｍｂｅ  Ｌ  ｅｔ．  ａｌ，  ２００７，  Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，  １６（９），  ７６２−９）。プロスタグランジンの分解に関与する１５−ＰＧＤＨが毛包の真皮乳頭に存在し、プロスタグランジン（特に、ＰＧＦ２ａおよびＰＧＥ２）を不活性化して頭皮のダメージおよび脱毛症を引き起こす、ということが報告されている（Ｍｉｃｈｅｌｅｔ  Ｊ  Ｆ  ｅｔ．  ａｌ．，  ２００８，  Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，  １７（１０），  ８２１−８）。従って、プロスタグランジンを分解する１５−ＰＧＤＨに対する抑制活性または阻害活性を有する本明細書で説明される化合物は、頭皮のダメージを改善する、脱毛症を防止する、および発毛を促進することができ、脱毛症の防止および発毛の促進のための医薬組成物で使用されてよい。
【０１６１】
他の実施形態では、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚および／もしくは皮膚付属器の色素沈着を促進および／もしくは誘発および／もしくは刺激するための医薬組成物で、ならびに／または皮膚および／もしくは皮膚付属器の色素脱失および／もしくは白色化を防止および／もしくは制限するための作用物質として（特に、白髪を防止および／もしくは制限するための作用物質として）、使用されてよい。
【０１６２】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚の色素沈着および／もしくは発毛を促進および／もしくは刺激するために、脱毛を阻害するために、ならびに／または皮膚の損傷もしくは炎症（物理的もしくは化学的な刺激物および／またはＵＶ曝露によって引き起こされる皮膚の損傷など）を処置するために、（例えば、局所適用で）対象の皮膚に適用されてよい。
【０１６３】
さらに他の実施形態では、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、心血管疾患および／もしくは血管不全の疾患（レイノー病、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーおよび肺動脈高血圧症など）の防止または処置のための医薬組成物で使用されてよい。体内で産生されるプロスタグランジンホモログを含むプロスタグランジンは、血管壁の適切な作用を維持することが知られており、特に、血流のための血管拡張、血小板凝集の防止および血管壁を囲む平滑筋の増殖の調節に寄与することが知られている（Ｙａｎ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ．  ａｌ．，  ２００６，  Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ）。さらに、プロスタグランジン産生の阻害またはその活性の喪失は、血管壁における内皮の変性、血小板凝集、および平滑筋における細胞メカニズムの機能不全を引き起こす。とりわけ、血管におけるプロスタグランジンの産生は、肺動脈高血圧症を含む高血圧症の患者において減少していることが示された。
【０１６４】
他の実施形態では、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、口腔、腸管および／または消化管の損傷もしくは疾患あるいは炎症性腸疾患（口腔潰瘍、歯肉疾患、胃炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍など）の防止または処置のための医薬組成物で使用されてよい。消化管疾患の代表である胃炎と胃潰瘍は、消化管の粘膜が胃酸によって消化されて潰瘍を形成する状態と定義される。一般的に粘膜、粘膜下層、筋層および漿膜からなる胃壁において、胃潰瘍は粘膜下層と筋層にさえ損傷を与えるが、胃炎は粘膜だけに損傷を与える。胃炎と胃潰瘍の罹患率は比較的高いが、それらの原因は、未だ明らかにされていない。これまでのところ、それらは、攻撃因子と防御因子の間の不均衡、すなわち、攻撃因子の増加（胃酸またはペプシンの分泌の増加など）または防御因子の減少（胃粘膜の構造的もしくは形態的な欠陥、粘液と重炭酸イオンの分泌の減少、プロスタグランジン産生の減少等など）、によって引き起こされることが知られている。
【０１６５】
胃炎および胃潰瘍のための現在利用可能な治療薬は、防御因子を強化するための様々な薬物（胃酸分泌に影響を与えないが既に産生された胃酸を中和する制酸剤、胃酸分泌の阻害剤、プロスタグランジン分泌の促進剤、および胃壁用のコーティング作用物質など）を含む。特に、プロスタグランジンは、胃粘膜を保護および防御するためのメカニズムを維持するのに必須であることが知られている（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｊ  Ｌ．，  ２００８，  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．，  ８８（４），  １５４７−６５；Ｓ．Ｊ．Ｋｏｎｔｕｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ５６（５））。以上のことを考慮すると、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、胃粘膜を保護するプロスタグランジンを分解する１５−ＰＧＤＨに対して抑制活性または阻害活性を示すため、消化管疾患（とりわけ、胃炎と胃潰瘍）の防止または処置に有効であり得る。
【０１６６】
さらに、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、他の形態の腸管損傷（放射線による毒性、化学療法による毒性、および化学療法が誘発する粘膜炎が包含されるであろう）からの保護も期待されるであろう。
【０１６７】
腎臓において、プロスタグランジンは腎血流を調節し、腎血管の効果と尿細管の効果の両方による尿形成を調節するのに役立つ可能性がある。臨床研究では、慢性腎疾患を有する患者においてクレアチニンクリアランスを改善するために、腎臓移植患者において移植片拒絶とシクロスポリン毒性を防止するために、糖尿病性腎症を有する患者において尿中のアルブミン排泄率とＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼレベルを低下させるために、ＰＧＥ１が使用されている（Ｐｏｒｔｅｒ，  Ａｍ．，  １９８９，  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ６４：  ２２Ｅ−２６Ｅを参照のこと）。さらに、米国特許第５，８０７，８９５号は、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＩ２などのプロスタグランジンの静脈内投与による腎機能障害を防止する方法を開示する。さらに、プロスタグランジンは腎臓において血管拡張剤として働き、従って、腎臓におけるプロスタグランジン産生の阻害は腎機能障害をもたらす、ということが報告されている（Ｈａｏ．Ｃ  Ｍ，  ２００８，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ７０，  ３５７．ａｂｏｕｔ．７７）。
【０１６８】
従って、プロスタグランジンを分解する１５−ＰＧＤＨに対する抑制活性または阻害活性を有する本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、腎機能障害と関連している腎疾患の防止または処置において有効である可能性がある。
【０１６９】
用語「腎機能障害」は、本明細書で使用される場合、次のような徴候を包含する：正常なクレアチニンクリアランスよりも低い；正常な自由水クリアランスよりも低い；正常な血中の尿素、窒素、カリウムおよび／もしくはクレアチニンのレベルよりも高い；ガンマグルタミルシンセターゼ（gamma glutamyl synthetase）、アラニンホスファチダーゼ（alanine phosphatidase）、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼまたはβ−ｗ−ミクログロブリンなどの腎臓の酵素の活性の変化；ならびにマクロアルブミン尿症（macroalbuminuria）の正常レベルを超える増加。
【０１７０】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＦ２ａを含むプロスタグランジンはまた、骨吸収と骨形成を刺激して骨の体積と強度を増加させることも示されている（Ｈ．Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌ．Ｒｅｓ．，  ３１３，  １９９５；Ｊ．Ｋｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．Ｊｒ．Ｅｘｐ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒｅｓ．，  １，  １９９２，  ８６９２）。上述のように１５−ＰＧＤＨがプロスタグランジンの活性を阻害することを考慮すると、１５−ＰＧＤＨ活性の阻害は、１５−ＰＧＤＨによって阻害される骨吸収と骨形成の促進をもたらし得る。従って、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨ活性を阻害することによって骨吸収と骨形成の促進に有効である可能性がある。１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、骨密度を増加させるために、骨粗鬆症を処置するために、骨折の治癒を促進するために、または骨手術もしくは関節置換術の後の治癒を促進するために、または骨から骨へのインプラント、骨から人工物へのインプラント、歯科インプラントおよび骨移植の治癒を促進するために、使用されてもよい。
【０１７１】
さらに他の実施形態では、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨを発現する癌を処置するのに有効である可能性がある。１５−ＰＧＤＨの阻害は、１５−ＰＧＤＨを発現する癌の成長、増殖および転移を阻害し得る。
【０１７２】
さらに他の実施形態では、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、創傷治癒に有効である可能性がある。様々なプロスタグランジンの中で、ＰＧＥ２は、創傷治癒のためのメディエーターとして働くことが知られている。従って、創傷または火傷によって皮膚が損傷している場合、１５−ＰＧＤＨ活性の阻害は、ＰＧＥ２による創傷または火傷の治療効果をもたらし得る。
【０１７３】
さらに、上で説明されるように、プロスタグランジンのレベルの増加は、βカテニンが媒介する転写活性の増加を介してＷｎｔシグナル伝達経路を介したシグナル伝達を刺激することが示されている。Ｗｎｔシグナル伝達は、組織幹細胞によって利用される重要な経路であることが知られている。従って、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝臓、結腸および骨髄が包含されるであろう器官において組織の再生または修復を促進することを含むであろう目的のために、組織幹細胞の数を増加させるために利用されてよい。さらに、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、脳、目、角膜、網膜、肺、心臓、胃、小腸、膵臓、膵臓のβ細胞、腎臓、骨、軟骨、末梢神経を包含するがこれらに限定されない、さらなる器官において組織の再生または修復を促進するために利用されてよい。
【０１７４】
組織損傷および組織修復の必要性を引き起こすかそれらと関連しており、従って、本明細書で説明される方法を用いた処置もしくは改善に適している、症候状態（Syndromic conditions）、外傷、慢性状態、医療介入または他の状態には、急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞性疾患、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷（bums）、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織の損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深い創傷、潰瘍の治癒の遅延、創傷治癒の遅延、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病によって誘発される虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性毛細血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素傷害、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷した腱、間欠性跛行、腸の虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流傷害、裂創、左主冠動脈疾患、肢虚血、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、卒中、軟骨下骨嚢腫、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管の炎症状態、フォンヒッペル・リンドウ症候群、および組織もしくは器官に対する創傷が包含されるが、これらに限定されない。
【０１７５】
本発明の方法を用いた処置もしくは改善に適している組織損傷および組織修復の必要性を引き起こすかそれらと関連している遺伝性障害、症候状態、外傷、慢性状態、医療介入または他の状態の他の例示的な例としては、手術に起因する虚血、化学療法、放射線療法、または細胞、組織もしくは器官の移植（transplant）もしくは移植（graft）が挙げられる。
【０１７６】
様々な実施形態において、本発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、肢虚血（ＣＬＩ）、心筋虚血（特に慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸の虚血等を処置するのに適している。
【０１７７】
一部の実施形態において、虚血は、急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞性疾患、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷（bums）、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織の損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深い創傷、潰瘍の治癒の遅延、創傷治癒の遅延、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病によって誘発される虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素傷害、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷した腱、間欠性跛行、腸の虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流傷害、裂創、左主冠動脈疾患、肢虚血、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、卒中、軟骨下骨嚢腫、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管の炎症状態、フォンヒッペル・リンドウ症候群、および組織もしくは器官に対する創傷のうちの少なくとも１つと関連している。
【０１７８】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために、または移植に必要な臍帯血のユニット数を減らすために、造血幹細胞（対象の末梢血造血幹細胞もしくは臍帯幹細胞など）の調製物に与えられてよい。
【０１７９】
造血幹細胞は、骨髄系（例えば、単球およびマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球／血小板、樹状細胞）およびリンパ系（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）の系列ならびに当技術分野で公知のもの（Ｆｅｉ，Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ，  米国特許第５，６３５，３８７号；ＭｃＧｌａｖｅ，  ｅｔ  ａｌ，  米国特許第５，４６０，９６４号；Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ，  米国特許第５，６７７，１３６号；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ，  米国特許第．  ５，７５０，３９７；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  ｅｔ  ａｌ，  米国特許第５，７５９，７９３号；ＤｉＧｕｉｓｔｏ，  ｅｔ  ａｌ，  米国特許第５，６８１，５９９号；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ，  米国特許第５，７１６，８２７号を参照のこと）を含む、生物の血液細胞のタイプの全てを生じさせる複能性幹細胞（multipotent stem cells）である。造血幹細胞（ＨＳＣ）は、生物の生涯にわたって成熟血液細胞のレパートリー全体を生み出すことが可能であるコミットした造血前駆細胞（ＨＰＣ）を生じさせる。
【０１８０】
造血幹細胞および造血前駆細胞は、特に断りの無い限り、本明細書では一般に造血幹細胞として説明されており、抗原マーカーＣＤ３４（ＣＤ３４＋）の存在によって識別される細胞もしくは集団を指し得る。一部の実施形態において、造血幹細胞は、抗原マーカーＣＤ３４の存在および系列（ｌｉｎ）マーカーの欠如によって識別することができ、従って、ＣＤ３４＋／ｌｉｎ−として特徴付けられる。
【０１８１】
本明細書で説明される方法において使用される造血幹細胞は、造血幹・前駆細胞（hematopoietic stem and progenitor cells）の任意の好適な供給源から取得されてよく、高度に精製された造血幹細胞集団として、または約０．０１％〜約１００％の造血幹細胞を含む組成物として、提供され得る。例えば、造血幹細胞は、未分画の骨髄（ここで、造血幹細胞は骨髄細胞集団の約１％未満を構成する）、臍帯血、胎盤の血液、胎盤、胎仔血液、胎仔肝臓、胎仔脾臓、ワルトンゼリー（Wharton's jelly）または動員された末梢血など、組成物で提供されてよい。
【０１８２】
造血幹細胞の好適な供給源は、造血系起源の細胞を含む身体の器官から単離または取得され得る。単離された細胞には、それらの元々の環境から取り出された細胞が包含され得る。例えば、細胞は、そのネイティブな状態において通常は細胞に付随する成分の一部または全てから分離された場合、単離されている。例えば、「単離された細胞集団」、「単離された細胞源」または「単離された造血幹細胞」等は、本明細書で使用される場合、１つ以上の細胞の、それらの天然の細胞環境からの、および組織もしくは器官の他の成分との結合からの、インビトロもしくはエクスビボでの分離に対して適用され、すなわち、それは、生体内の物質とあまり結合していない。
【０１８３】
造血幹細胞は、大腿骨、臀部（hip）、肋骨、胸骨および他の骨を含む、成体の骨髄から取得または単離されてよい。造血幹細胞を含む骨髄穿刺液は、針と注射器を使用して臀部から直接取得または単離されてよい。造血幹細胞の他の供給源には、臍帯血、胎盤の血液、動員された末梢血、ワルトンゼリー、胎盤、胎仔血液、胎仔肝臓または胎仔脾臓が包含される。特定の実施形態では、治療用途で使用するための十分な量の造血幹細胞を採取するには、ドナーにおいて幹・前駆細胞を動員する必要がある可能性がある。
【０１８４】
「造血幹細胞動員」は、幹細胞移植の前に白血球アフェレーシスを目的として骨髄から末梢血循環へ幹細胞を放出させることを指す。ドナーから採取される幹細胞の数を増やすことによって、治療用途に利用可能な幹細胞の数を著しく改善できる。動員を刺激するために造血成長因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ））または化学療法剤が使用されることが多い。市販の幹細胞動員薬が存在し、これをＧ−ＣＳＦと組み合わせて使用して、対象への移植のための十分な量の造血幹・前駆細胞を動員することができる。例えば、移植のための十分な数の造血細胞を採取するためにＧ−ＣＳＦとモゾビル（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をドナーに投与してよい。造血幹細胞を動員する他の方法は、当業者には明らかであろう。
【０１８５】
一部の実施形態において、造血幹・前駆細胞（ＨＳＰＣ）は、臍帯血から取得される。臍帯血は、当技術分野で公知の技術に従って採取されてよい（例えば、米国特許第７，１４７，６２６号および同第７，１３１，９５８号を参照のこと；これらは、そのような方法論に関して参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１８６】
一実施形態において、ＨＳＰＣは、多能性幹細胞源（例えば、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）および胚性幹細胞（ＥＳＣ））から取得されてよい。本明細書で使用される場合、用語「人工多能性幹細胞」または「ｉＰＳＣ」は、多能性状態へと再プログラミングされた非多能性細胞を指す。対象の細胞が多能性状態に再プログラミングされると、その後、その細胞を所望の細胞型（造血幹細胞または造血前駆細胞など）にプログラミングできる。本明細書で使用される場合、用語「再プログラミング」は、あまり分化していない状態へと細胞の能力を高める方法に対して適用される。本明細書で使用される場合、用語「プログラミング」は、より分化した状態へと細胞の能力を低下させるか細胞を分化させる方法に対して適用される。
【０１８７】
一部の実施形態において、治療用組成物を提供するために１種以上の本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤をエクスビボで造血幹細胞に与えるか接触させてよい。一実施形態において、治療用組成物は、１種以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を用いてエクスビボで処理された造血幹細胞の集団を含んでよい。特定の実施形態では、増強されたＨＳＰＣを含む治療用組成物は、全骨髄（whole bone marrow）、臍帯血または動員された末梢血である。
【０１８８】
特定の実施形態では、治療用組成物は、細胞の集団を含み、ここで、細胞の集団は、約９５％〜約１００％の造血幹細胞である。本発明は部分的に、高度に精製された造血幹細胞の治療用組成物（例えば、約９５％の造血幹細胞を含む細胞の集団を含む組成物）の使用が幹細胞治療の効率を改善し得るということを企図する。現在実施されている移植の方法は通常、造血幹細胞が細胞集団全体の１％未満を構成する未分画の細胞混合物を用いる。
【０１８９】
一部の実施形態において、治療用組成物は、細胞の集団を含み、ここで、細胞の集団は、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％未満の造血幹細胞を含む。一部の実施形態において、細胞の集団は、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％未満の造血幹細胞を含む。他の実施形態では、細胞の集団は、約０．１％〜約１％、約１％〜約３％、約３％〜約５％、約１０％〜１５％、約１５％〜２０％、約２０％〜２５％、約２５％〜３０％、約３０％〜３５％、約３５％〜４０％、約４０％〜４５％、約４５％〜５０％、約６０％〜７０％、約７０％〜８０％、約８０％〜９０％、約９０％〜９５％、または約９５％〜１００％の造血幹細胞である。
【０１９０】
本発明の治療用組成物中の造血幹細胞は、その治療用組成物が投与される対象に対して自家性（autologous/autogeneic）（「自己」）または非自家性（「非自己」；例えば、同種間、同系間または異種間）であってよい。「自家性」は、本明細書で使用される場合、同じ対象からの細胞に対して適用される。「同種間」は、本明細書で使用される場合、比較される細胞とは遺伝学的に異なる、同じ種の細胞に対して適用される。「同系間」は、本明細書で使用される場合、比較される細胞と遺伝学的に同一である、異なる対象の細胞に対して適用される。「異種間」は、本明細書で使用される場合、比較される細胞とは異なる種の細胞に対して適用される。
【０１９１】
本発明の方法における使用のための造血幹細胞は、成熟造血細胞（骨髄穿刺液、臍帯血または動員された末梢血（動員された白血球アフェレーシス産物）からのＴ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、単球、顆粒球、赤血球細胞、およびそれらのコミットした前駆細胞など）が枯渇していてよい。成熟した、系列にコミットした細胞は、免疫除去（immunodepletion）によって、例えば、いわゆる「系列（lineage）」抗原（ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ７９、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、およびＣＤ２３５ａ）のパネルに結合する抗体で固体の基材を標識することによって、枯渇させられる。ＣＤ３４＋抗原に結合する抗体で標識された基材を用いて原始造血幹細胞を単離する後続のステップを実施して細胞の集団をさらに精製することができる。様々な細胞源から幹・前駆細胞を精製するためのキットが市販されており、特定の実施形態において、これらのキットは、本明細書で説明される方法での使用に適している。
【０１９２】
一実施形態において、治療用組成物中の造血幹細胞の量は、少なくとも０．１×１０５細胞、少なくとも０．５×１０５細胞、少なくとも１×１０５細胞、少なくとも５×１０５細胞、少なくとも１０×１０５細胞、少なくとも０．５×１０６細胞、少なくとも０．７５×１０６細胞、少なくとも１×１０６細胞、少なくとも１．２５×１０６細胞、少なくとも１．５×１０６細胞、少なくとも１．７５×１０６細胞、少なくとも２×１０６細胞、少なくとも２．５×１０６細胞、少なくとも３×１０６細胞、少なくとも４×１０６細胞、少なくとも５×１０６細胞、少なくとも１０×１０６細胞、少なくとも１５×１０６細胞、少なくとも２０×１０６細胞、少なくとも２５×１０６細胞、または少なくとも３０×１０６細胞である。
【０１９３】
一実施形態において、治療用組成物中の造血幹細胞の量は、部分的な、または単一の、血液の索（a partial or single cord of blood）におけるＨＳＰＣの量であるか、あるいは少なくとも０．１×１０５細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．５×１０５細胞／ｋｇ体重、少なくとも１×１０５細胞／ｋｇ体重、少なくとも５×１０５細胞／ｋｇ体重、少なくとも１０×１０５細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．５×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．７５×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも１×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも１．２５×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも１．５×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも１．７５×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも２×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも２．５×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも３×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも４×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも５×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも１０×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも１５×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも２０×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも２５×１０６細胞／ｋｇ体重、または少なくとも３０×１０６細胞／ｋｇ体重である。
【０１９４】
１種以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を与えられた造血幹細胞の調製物および／または造血幹細胞と１種以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤とを含む治療用組成物は、造血幹細胞移植を改善するために、ならびに虚血もしくは虚血により損傷した組織の処置において、ならびに虚血組織へのさらなる損傷の低減および／または細胞動員を介した虚血組織への損傷の修復、虚血組織における血管新生の改善、虚血の部位における組織再生の改善、虚血組織のネクローシスもしくはアポトーシスの低減および／または虚血の部位における細胞生存の増加において、使用されてよい。特定の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処理された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤と造血幹細胞の治療用組成物は、骨髄破壊的治療を受けたか受けることが予定されている対象など、造血系の再構成を必要とする対象に対して有用である。
【０１９５】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処理された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤と造血幹細胞の治療用組成物で処置されてよい対象には、様々なタイプの白血病、貧血、リンパ腫、骨髄腫、免疫不全障害および固形腫瘍を有するか有すると診断された対象が包含され得る。また、対象には、悪性疾患の治療過程中のものまたは遺伝子治療の構成要素など、幹細胞移植または骨髄移植の候補であるヒトも包含される。また、対象には、同種移植のための幹細胞もしくは骨髄を提供する個人または動物も包含され得る。特定の実施形態では、対象は、骨髄破壊的な照射療法もしくは化学療法を受けていてよいか、骨髄破壊をもたらす急性の放射線傷害もしくは化学傷害を経験していてよい。特定の実施形態では、対象は、様々な癌治療中のものなど、照射療法もしくは化学療法を受けていてよい。典型的な対象には、作用物質または幹細胞もしくは骨髄の移植によって調節できる異常な量（「正常な」または「健康な」対象よりも低いか高い量）の１種以上の生理学的活動を示す動物が包含される。
【０１９６】
また、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処理された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤と造血幹細胞の治療用組成物で処置されてよい対象には、癌に対する化学療法もしくは放射線療法を受けている対象、ならびに非悪性血液障害、特に免疫不全（例えば、ＳＣＩＤ、ファンコニ貧血、重症再生不良性貧血、または先天性ヘモグロビン異常症、または代謝性蓄積症（metabolic storage diseases）（とりわけ、ハーラー病、ハンター病、マンノシドーシスなど））、または癌、特に血液悪性腫瘍（急性白血病、慢性白血病（骨髄性またはリンパ性）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群など）、もしくは固形腫瘍などの非血液癌（乳癌、卵巣癌、脳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝臓癌または膵臓癌が包含される）、を患っている（例えば、それに苦しんでいる）対象も包含され得る。
【０１９７】
また、対象には、再生不良性貧血、免疫障害（重症複合免疫不全症候群またはループス）、骨髄異形成、サラセミア（thalassemaia）、鎌状赤血球症またはウィスコット・アルドリッチ症候群を患っている対象も包含され得る。一部の実施形態において、対象は、放射線療法、化学療法、または骨髄抑制薬物（ジドブジン（zidovadine）、クロラムフェニコール（chloramphenical）またはガンシクロビル（gangciclovir））による処置などの別の一次処置の副作用もしくは合併症の結果である障害を患っている。そのような障害には、好中球減少症、貧血、血小板減少症および免疫機能障害が包含される。他の対象は、骨髄の幹細胞もしくは前駆細胞に損傷を引き起こす感染（例えば、ウイルス感染、細菌感染または真菌感染）によって引き起こされる障害を有してよい。
【０１９８】
さらに、以下の状態を患っている対象も、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処理された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤と造血幹細胞の治療用組成物を用いた処置から恩恵を受け得る：リンパ球減少症、リンパ漏、リンパうっ滞、赤血球減少症（erythrocytopenia）、赤血球変性障害（erthrodegenerative disorders）、赤芽球減少症、白赤芽球症；赤血球崩壊（erythroclasis）、サラセミア、骨髄異形成、骨髄線維症、血小板減少症、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、免疫性（自己免疫性）血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＨＩＶによって誘発されるＩＴＰ、骨髄異形成；血小板増加性疾患（thrombocytotic disease）、血小板増加症、先天性好中球減少症（コストマン症候群およびシュワッハマン・ダイアモンド症候群など）、新生物に関連する好中球減少症（neoplastic associated neutropenias）、小児期および成人の周期性好中球減少症；感染後の好中球減少症；骨髄異形成症候群；化学療法および放射線療法と関連する好中球減少症；慢性肉芽腫性疾患；ムコ多糖症；ダイアモンド・ブラックファン貧血；鎌状赤血球症；または重症型βサラセミア。
【０１９９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処理された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤と造血幹細胞の治療用組成物は、虚血組織を処置するための、または組織虚血に関連する１種以上の症状（器官の機能の障害もしくは喪失（限定されるものではないが脳、腎臓もしくは心臓の機能の障害もしくは喪失が包含される）、痙攣、跛行、痺れ、ピリピリ感、脱力感、疼痛、創傷治癒の低減、炎症、皮膚の変色、および壊疽が包含されるが、これらに限定されない）を処置もしくは改善するための、細胞療法において用いられてよい。
【０２００】
一実施形態において、対象は、虚血組織または虚血によって損傷した組織の少なくとも１つの症状を示す。特定の実施形態では、対象は、虚血組織または虚血によって損傷した組織を有するか有するリスクのあるヒト、例えば、糖尿病、末梢血管疾患、閉塞性血栓血管炎、血管炎、心血管疾患、冠動脈疾患もしくは心不全、または脳血管疾患、心血管疾患、または脳血管疾患を有する対象、である。
【０２０１】
対象において虚血を引き起こすか虚血と関連している、または虚血のリスクを高める、従って本明細書で説明される方法を用いた処置もしくは改善に適している、遺伝性障害、症候状態、外傷、慢性状態、医療介入または他の状態の例示的な例としては、急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞性疾患、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷（bums）、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織の損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深い創傷、潰瘍の治癒の遅延、創傷治癒の遅延、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病によって誘発される虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性毛細血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素傷害、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷した腱、間欠性跛行、腸の虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流傷害、裂創、左主冠動脈疾患、肢虚血、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、卒中、軟骨下骨嚢腫、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管の炎症状態、フォンヒッペル・リンドウ症候群、および組織もしくは器官に対する創傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
対象において虚血を引き起こすか虚血と関連している、または虚血のリスクを高める、または本発明の方法を用いた処置もしくは改善に適している虚血の１種以上の症状の呈示を対象に引き起こす、遺伝性障害、症候状態、外傷、慢性状態、医療介入または他の状態の他の例示的な例としては、手術に起因する虚血、化学療法、放射線療法、または細胞、組織もしくは器官の移植（transplant）もしくは移植（graft）が挙げられる。
【０２０３】
様々な実施形態において、本発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、重症肢虚血（ＣＬＩ）、心筋虚血（特に慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸の虚血等を処置するのに適している。
【０２０４】
様々な実施形態において、本発明は、組織への血流、酸素供給、グルコース供給または栄養素の供給を増加させることが望ましい虚血組織を処置するために本明細書で開示される治療用細胞組成物を用いることができるということを企図する。
【０２０５】
一部の実施形態において、組織幹細胞（神経幹細胞、間葉系幹細胞、または他の組織を生じさせることができる幹細胞など）の調製物および／または多能性幹細胞の調製物に１５−ＰＧＤＨ阻害剤が与えられてよい。
【０２０６】
一実施形態において、組織幹細胞は、多能性幹細胞源（例えば、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）および胚性幹細胞（ＥＳＣ））から取得されてよい。本明細書で使用される場合、用語「人工多能性幹細胞」または「ｉＰＳＣ」は、多能性状態へと再プログラミングされた非多能性細胞を指す。対象の細胞が多能性状態に再プログラミングされると、その後、その細胞を所望の細胞型（造血幹細胞または造血前駆細胞など）にプログラミングできる。本明細書で使用される場合、用語「再プログラミング」は、あまり分化していない状態へと細胞の能力を高める方法に対して適用される。本明細書で使用される場合、用語「プログラミング」は、より分化した状態へと細胞の能力を低下させるか細胞を分化させる方法に対して適用される。
【０２０７】
一部の実施形態において、治療用組成物を提供するために１種以上の本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤をエクスビボで組織幹細胞および／または多能性幹細胞に与えるか接触させてよい。一実施形態において、治療用組成物は、１種以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を用いてエクスビボで処理された組織幹細胞の集団を含んでよい。
【０２０８】
特定の実施形態では、治療用組成物は、細胞の集団を含み、ここで、細胞の集団は、約９５％〜約１００％の組織幹細胞である。本発明は部分的に、高度に精製された組織幹細胞の治療用組成物（例えば、約９５％の組織幹細胞を含む細胞の集団を含む組成物）の使用が幹細胞治療の効率を改善し得るということを企図する。
【０２０９】
一部の実施形態において、治療用組成物は、細胞の集団を含み、ここで、細胞の集団は、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％未満の組織幹細胞を含む。一部の実施形態において、細胞の集団は、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％未満の組織幹細胞を含む。他の実施形態では、細胞の集団は、約０．１％〜約１％、約１％〜約３％、約３％〜約５％、約１０％〜１５％、約１５％〜２０％、約２０％〜２５％、約２５％〜３０％、約３０％〜３５％、約３５％〜４０％、約４０％〜４５％、約４５％〜５０％、約６０％〜７０％、約７０％〜８０％、約８０％〜９０％、約９０％〜９５％、または約９５％〜１００％の組織幹細胞である。
【０２１０】
本発明の治療用組成物中の組織幹細胞は、その治療用組成物が投与される対象に対して自家性（autologous/autogeneic）（「自己」）または非自家性（「非自己」；例えば、同種間、同系間または異種間）であってよい。「自家性」は、本明細書で使用される場合、同じ対象からの細胞に対して適用される。「同種間」は、本明細書で使用される場合、比較される細胞とは遺伝学的に異なる、同じ種の細胞に対して適用される。「同系間」は、本明細書で使用される場合、比較される細胞と遺伝学的に同一である、異なる対象の細胞に対して適用される。「異種間」は、本明細書で使用される場合、比較される細胞とは異なる種の細胞に対して適用される。
【０２１１】
１種以上１５−ＰＧＤＨ阻害剤を与えられた組織幹細胞の調製物および／または組織幹細胞と１種以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤とを含む治療用組成物は、組織幹細胞移植を改善するために、ならびに損傷した組織の処置において、ならびにさらなる組織損傷組織の低減および／または幹細胞の動員を介した損傷組織の再生の増強および／または組織損傷部位における細胞生存の増加において、用いられてよい。
【０２１２】
組織損傷、および組織修復の必要性、を生じさせるかそれらと関連している、従って本明細書で説明される方法を用いた処置もしくは改善に適している、症候状態、外傷、慢性状態、医療介入または他の状態には、急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞性疾患、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷（bums）、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織の損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深い創傷、潰瘍の治癒の遅延、創傷治癒の遅延、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病によって誘発される虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性毛細血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素傷害、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷した腱、間欠性跛行、腸の虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流傷害、裂創、左主冠動脈疾患、肢虚血、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、卒中、軟骨下骨嚢腫、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管の炎症状態、フォンヒッペル・リンドウ症候群、および組織もしくは器官に対する創傷が包含されるが、これらに限定されない。
【０２１３】
本発明の方法を用いた処置もしくは改善に適している、組織損傷、および組織修復の必要性、を生じさせるかそれらと関連している、遺伝性障害、症候状態、外傷、慢性状態、医療介入または他の状態の他の例示的な例としては、手術に起因する虚血、化学療法、放射線療法、または細胞、組織もしくは器官の移植（transplant）もしくは移植（graft）が挙げられる。
【０２１４】
様々な実施形態において、本発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、肢虚血（ＣＬＩ）、心筋虚血（特に慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸の虚血等を処置するのに適している。
【０２１５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナー骨髄移植片またはドナー造血幹細胞移植片の適合性を高めるために骨髄移植片ドナーまたは造血幹細胞ドナーに投与されてよい。
【０２１６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、対象において幹細胞を増加させるために、またはドナー移植片としての骨髄の適合性を高めるために、対象の骨髄に投与されてもよい。
【０２１７】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織移植片拒絶を軽減するために、骨髄移植片の生着を向上させるために、造血幹細胞移植片もしくは臍帯血幹細胞移植片の生着を向上させるために、造血幹細胞移植片もしくは臍帯幹細胞移植片の生着を向上させるために、および／または対象への移植に必要な臍帯血のユニット数を減らすために、対象に投与されてよい。投与は、例えば、放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置の後であってよい。
【０２１８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、他の処置または増殖因子の投与を減らすために、骨髄移植の、造血幹細胞移植の、または臍帯血幹細胞移植の、レシピエントに投与されてよい。
【０２１９】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植後に、臍帯血移植後に、造血幹細胞の移植後に、従来の化学療法の後に、放射線治療の後に、ならびに再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症を含むがこれらに限定されない疾患に由来する好中球減少症、他の骨髄疾患に由来する好中球減少症、薬物誘発性好中球減少症、免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症を有する個体において、ならびにＨＩＶ、ＣＭＶおよびパルボウイルスを含むがこれらに限定されないウイルスの感染後に、好中球の回復を向上させるために対象に投与されてよい。
【０２２０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植後に、臍帯血移植後に、造血幹細胞の移植後に、従来の化学療法の後に、放射線治療の後に、ならびに再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症を含むがこれらに限定されない疾患に由来する好中球減少症、他の骨髄疾患に由来する血小板減少症、薬物誘発性血小板減少症、免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症を有する個体において、ならびにＨＩＶ、ＣＭＶおよびパルボウイルスを含むがこれらに限定されないウイルスの感染後に、血小板の回復を向上させるために対象に投与されてよい。
【０２２１】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植後に、臍帯血移植後に、造血幹細胞の移植後に、従来の化学療法の後に、放射線治療の後に、ならびに再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症を含むがこれらに限定されない疾患に由来する貧血、他の骨髄疾患に由来する貧血、薬物誘発性貧血、免疫介在性貧血、慢性疾患の貧血、特発性貧血（idiopathic anemia）を有する個体において、ならびにＨＩＶ、ＣＭＶおよびパルボウイルスを含むがこれらに限定されないウイルスの感染後に、ヘモグロビンの回復を向上させるために対象に投与されてよい。
【０２２２】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植後に、臍帯血移植後に、造血幹細胞の移植後に、従来の化学療法の後に、放射線治療の後に、他の骨髄疾患を有する個体において、ウイルス感染の後の血球減少症を有する個体において、および血球減少症を有する個体において、骨髄幹細胞数の数を向上させるために対象に投与されてよい。
【０２２３】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症および貧血を含むがこれらに限定されない血球減少症を有する個体に投与されたサイトカインに対する応答を向上させるために対象に投与されてよい。ＳＷ０３３２９１によって応答が向上し得るサイトカインには、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＳＣＦおよびＴＰＯ−ＲＡ（トロンボポエチン受容体アゴニスト）が包含されるが、これらに限定されない。
【０２２４】
さらなる実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、移植片拒絶を軽減するために、移植片の生着を向上させるために、放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置の後に移植片の生着を向上させるために、放射線被曝の毒性作用もしくは致死的作用に対する抵抗性を付与するために、サイトキサンの毒性作用、フルダラビンの毒性作用、化学療法の毒性作用もしくは免疫抑制療法の毒性作用に対する抵抗性を付与するために、感染を減らすために、および／または放射線による肺毒性を減らすために、対象に、または対象の組織移植片に、投与されてよい。
【０２２５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、移植後に組織の再生と修復を加速させるために、造血幹細胞、神経幹細胞、間葉系幹細胞または他の組織のための幹細胞の移植を含むがこれらに限定されない組織幹細胞移植のレシピエントに投与されてよい。
【０２２６】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、好中球を増加させる目的でＧ−ＣＳＦと組み合わされてよい。
【０２２７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、好中球を増加させる目的で造血性サイトカインと組み合わされてよい。
【０２２８】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または末梢血造血幹細胞を動員する目的で、Ｇ−ＣＳＦと組み合わされてよい。
【０２２９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または末梢血造血幹細胞を動員する目的で、造血サイトカインと組み合わされてよい。
【０２３０】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または末梢血造血幹細胞を動員する目的で、第２の作用物質（プレリキサホルが包含される）と組み合わされてよい。
【０２３１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞を動員する目的で、Ｇ−ＣＳＦと組み合わされてよい。
【０２３２】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞を動員する目的で、造血サイトカインと組み合わされてよい。
【０２３３】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞の数を増加させる目的で、および／または造血幹細胞移植における使用のための末梢血造血幹細胞を動員する目的で、第２の作用物質（プレリキサホルが包含される）と組み合わされてよい。
【０２３４】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、血液または骨髄における造血幹細胞の数を増加させる目的でＧ−ＣＳＦと組み合わされてよい。
【０２３５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、血液または骨髄における造血幹細胞の数を増加させる目的で造血サイトカインと組み合わされてよい。
【０２３６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、線維症および様々な線維性の疾患、障害もしくは状態を処置および／または防止するために、ならびに線維症の症状（コラーゲン沈着、炎症性サイトカインの発現および炎症性細胞浸潤など）を低減するために、用いられてよい。
【０２３７】
一部の実施形態において、線維性の疾患、障害もしくは状態を処置または防止する方法は、線維性の疾患、障害もしくは状態または他の関連する疾患、障害もしくは状態の少なくとも１つの症状もしくは特徴が強度、重症度もしくは頻度の点で低減されるかその発症が遅れるように１５−ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２３８】
本明細書で使用される場合、用語「線維性の」疾患、障害もしくは状態には、全体的もしくは部分的に線維状物質の過剰生産（細胞外マトリックス内の線維性物質の過剰生産が包含される）またはマトリックス関連成分の異常な、機能のない、および／もしくは過剰な、蓄積による正常組織の要素の置換えを特徴とする疾患、障害もしくは状態が包含される。線維性の疾患、障害もしくは状態には、線維形成に関連するバイオロジーもしくは病状が明らかである急性および慢性の臨床的または亜臨床的な呈示が包含されてよい。
【０２３９】
線維性の疾患、障害および状態の例としては、全身性硬化症、多巣性線維性硬化症、腎性全身性線維症、強皮症（モルフェア、汎発性モルフェアまたは線状強皮症が包含される）、強皮症の移植片対宿主病、腎線維症（糸球体硬化症、腎尿細管間質性線維症、進行性腎疾患または糖尿病性腎症が包含される）、心臓線維症（例えば、心筋線維症）、肺線維症（例えば、糸球体硬化肺線維症、特発性肺線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維性肺疾患、および化学療法／放射線誘発性肺線維症）、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎、好酸球性筋膜炎、様々な度合いでの線維組織による正常な筋組織の置換えを特徴とする一般的な線維症症候群、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全、骨髄線維症（myelofibrosis/ bone marrow fibrosis）、薬物誘発性麦角中毒、リ・フラウメニ症候群におけるグリオブラストーマ、孤発性のグリオブラストーマ、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、婦人科癌、カポジ肉腫、ハンセン病、コラーゲン性大腸炎、急性線維症、器官特異的な線維症等が挙げられる。
【０２４０】
例示的な器官特異的線維性障害には、肺線維症、肺高血圧症、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肝線維症、腎線維症、ＮＡＳＨ等が包含されるが、これらに限定されない。多くの線維性の疾患、障害もしくは状態は、冒された組織における細胞外マトリックスの無秩序および／または過剰な沈着を有する。線維症は、炎症に関連する、基礎疾患の症状として生じる、および／または外科的処置もしくは創傷治癒のプロセスによって引き起こされる可能性がある。放置された線維症は、その下にある器官もしくは組織の構造の破壊（一般に瘢痕と呼ばれる）をもたらし得る。
【０２４１】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肺の線維症を処置または防止するために用いられてよい。肺の線維症は、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺、過敏性肺炎、無機粉塵の吸入によって引き起こされる肺線維症、感染病原体によって引き起こされる肺線維症、有害なガス、エアロゾル、ケミカルダスト、煙もしくは蒸気の吸引によって引き起こされる肺線維症、薬物誘発性間質性肺疾患、または肺高血圧症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されてよい。
【０２４２】
肺線維症は、線維芽細胞の増殖、細胞外マトリックスタンパク質の過剰な蓄積および異常な肺胞構造を伴う、肺組織の進行性瘢痕を特徴とする。肥厚した硬い組織は、肺が適切に機能することを困難にして息切れなどの呼吸障害をもたらし、最終的には致命的になり得る。肺線維症は、急性肺損傷、ウイルス感染、毒素への曝露、放射線、慢性疾患、薬物治療によって引き起こされる可能性があるか、または特発性（すなわち、根底にある原因が不明）である可能性がある。
【０２４３】
特発性肺線維症における古典的な所見は、多くの場合肺の基部で、肺の表面の外層に隣接する小さな泡（水疱として知られている）を伴う肺のびまん性末梢瘢痕を示す。特発性肺線維症は、緩徐で絶え間のない進行を示すことが多い。早い段階で、患者は、原因不明の乾いた咳の症状を訴えることが多い。次に、ますます活動性が低下することによって引き起こされる息切れ（呼吸困難）が始まり、時間と共に悪化する。最終的に、息切れは、身体を不自由にし、全ての活動を制限し、さらには、静かに座っている間でも生じるようになる。より稀な症例では、線維症が急速に進行することがあり、呼吸困難と身体障害が疾患の発症から数週間〜数ヶ月で生じる。この形態の肺線維症は、ハーマン・リッチ症候群（Hamman-Rich syndrome）と呼ばれている。
【０２４４】
肺高血圧症は、肺動脈、肺静脈および／または肺毛細血管を含む肺血管系の血圧の上昇によって特徴付けられる。異常に高い圧力は、心臓の右心室に負担をかけ、それを拡張させる。時間と共に、右心室は衰弱して肺に十分な血液を送り出す能力を失い、心不全の発症につながる可能性がある。肺高血圧症は、慢性肝疾患および肝硬変、リウマチ性障害（強皮症または全身性エリテマトーデス（ループス）など）ならびに肺の状態（腫瘍、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺線維症が包含される）など、他の医学的状態の結果として生じる可能性がある。肺線維症は、肺線維症は、肺高血圧症をもたらす、肺血管系の狭窄につながる可能性がある。
【０２４５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気管支炎または肺気腫を伴うことが多い一般的な肺疾患である。症状には、多くの場合、咳、粘液の蓄積、疲労、喘鳴および呼吸器感染が含まれ得る。
【０２４６】
慢性気管支炎および肺気腫は、気道が狭くなる肺の疾患である。これは、肺への、および肺からの、空気の流れの制限につながり、息切れ（呼吸困難）を引き起こす。臨床診療において、ＣＯＰＤは、肺機能検査でのその特徴的に低い気流によって定義される。
【０２４７】
大気道における肺の損傷および炎症は、慢性気管支炎をもたらす。肺の気道において、慢性気管支炎の特徴は、気道の杯細胞と粘液腺の数の増加（過形成）とサイズの増加（肥大）である。結果として、気道内に粘液が通常よりも多く存在し、これが、気道の狭窄の一因となり、痰を伴う咳を引き起こす。顕微鏡的には、炎症細胞による気道壁の浸潤が存在する。炎症に続いて、壁を厚くするとともに気道の狭窄をもたらす瘢痕化とリモデリングが生じる。慢性気管支炎が進行すると、扁平上皮化生（気道の内側を覆う組織における異常な変化）と線維症（気道壁のさらなる肥厚と瘢痕化）が生じる。これらの変化の結果は、気流の制限と呼吸困難である。
【０２４８】
喘息は、気道の炎症と狭窄を特徴とする慢性肺疾患である。喘息は、何度も再発する喘鳴、胸の圧迫感、息切れおよび咳嗽を引き起こす。腫脹および粘液の過剰生産は、さらなる気道狭窄および症状の悪化を引き起こし得る。喘息ではマトリックスの分解が増加する可能性があり、これが喘息における気道の機械的変化の一因である可能性がある、という証拠が存在する（その全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ  （１９９５）  Ｃｈｅｓｔ  １０７：１１１  Ｓ−１１７Ｓ）。細胞外マトリックス分解の治療は、喘息の症状を改善する可能性がある。
【０２４９】
嚢胞性線維症は、上皮を横断するクロライドとナトリウムの異常な輸送を特徴とする劣性の多系統遺伝性疾患であり、肺、膵臓、肝臓、腸および生殖器系に粘性の高い分泌物をもたらす。嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）というタンパク質の遺伝子における変異によって引き起こされる。肺の疾患は、肺に線維性傷害と構造変化を引き起こす可能性がある、粘液の蓄積による気道の詰まり、粘液線毛クリアランスの減少、および結果として生じる炎症に起因する。線維性肺損傷は時間と共に進行し、一部の嚢胞性線維症患者は、肺の移植を必要とするようになる。
【０２５０】
嚢胞性線維症を患っている対象の一般的な症状には、粘性の高い粘液の蓄積、大量の痰の産生、頻繁な胸部感染、頻繁な咳嗽、頻繁な息切れ、炎症、運動能力の低下、肺と副鼻腔の日和見感染（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｉｕｍおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが包含されるが、これらに限定されない）、肺炎、結核、気管支拡張症、喀血、肺高血圧症（およびその結果生じる心不全）、低酸素症、呼吸不全、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔の粘液、副鼻腔感染、顔面痛、発熱、過剰な鼻水、鼻ポリープの発症、心肺合併症、ＣＦ関連糖尿病、直腸脱、膵炎、吸収不良、腸閉塞、膵外分泌機能不全、胆管閉塞、および肝硬変が包含されるが、これらに限定されない。
【０２５１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、術後癒着形成によって引き起こされる線維性の疾患、障害もしくは状態を処置または防止するために用いられてよい。術後癒着形成は、一般的な手術の合併症である。機械的損傷、虚血および感染による癒着の形成は、手術後の罹患率と死亡率を高め得る。洗練された外科的処置は癒着形成の規模を減少させることができるが、癒着は滅多に除去されず、有効な補助的療法が必要である。このプロセスに関連する線維症の低減は、疼痛、閉塞および手術の他の合併症を低減し、治癒と回復を促進し得る。
【０２５２】
哺乳動物の組織における創傷（すなわち、裂創、割れ目）は、組織の破壊および創傷面における微小血管の凝固をもたらす。そのような組織の修復は、傷害に対する秩序だって制御された細胞応答を表す。軟組織の創傷は、サイズに関係なく、同様の様式で治癒する。組織の成長と修復は、酸素勾配の存在下で細胞の増殖と血管新生が起こる生物学的システムである。組織修復の間に起こる一連の形態学的および構造的な変化は詳細に特徴付けられており、一部の場合では定量化されている（例えば、Ｔｈｅ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｗｏｕｎｄ，  ｐｐ．１−１８，  ｅｄ．  Ｆ．Ｄｉｎｅｅｎ＆Ｇ．Ｈｉｌｄｒｉｃｋ−Ｓｍｉｔｈ（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：１９８１）のＨｕｎｔ，Ｔ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ」を参照のこと）。細胞の形態は、３つの異なるゾーンからなる。中央の無血管の創傷スペースは、酸素欠乏状態、アシドーシス状態および過炭酸状態であり、乳酸レベルが高い。創傷スペースに隣接するのが、分裂している線維芽細胞が集合している局所貧血（虚血）の勾配ゾーンである。リーディングゾーンの背後は、成熟線維芽細胞と多数の新たに形成された毛細血管（すなわち、新血管新生）とを特徴とする活発なコラーゲン合成の領域である。米国特許第５，０１５，６２９号および同第７，０２２，６７５号（それぞれ、参照により本明細書に組み込まれる）は、創傷修復の速度を高めるための方法と組成物を開示する。
【０２５３】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、処置を必要とする対象に投与することによって対象における瘢痕形成を低減または防止するために用いられてよい。瘢痕形成は、治癒プロセスのうちの自然な部分である。創傷における無秩序なコラーゲンの合成と沈着は、過剰な厚い、または隆起した、瘢痕形成をもたらし得る。一般に、創傷が大きければ大きいほど、治癒に時間がかかり、傷跡が残る可能性が高くなる。
【０２５４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚における瘢痕形成または強皮症を低減または防止するために用いられてよい。皮膚における瘢痕にはいくつかのタイプが存在する。肥厚性瘢痕は、最初の傷害の境界の内側に位置する、隆起したピンクがかった赤色の領域である。それらは、痒いと説明されることが多い。一部の場合では、肥厚性瘢痕は、自ずと縮小して消失する。ケロイドは、最初の傷害の領域よりも遥かに広い領域を覆う傾向がある、隆起した濃い赤色の領域です。外科的に切除した場合でも、ケロイドは再発する傾向がある。萎縮性瘢痕は、皮膚の陥没（重度のざ瘡から形成されることがあるものなど）である。それらは、再構築プロセスの間にコラーゲンを破壊して窪みの領域を残す炎症によって引き起こされる。
【０２５５】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、全身性硬化症を処置または防止するために用いられてよい。全身性硬化症は、微小血管系の変化、免疫系の障害ならびに結合組織へのコラーゲンおよび他のマトリックス物質の大量沈着を特徴とする全身性結合組織疾患である。全身性硬化症は、皮膚および内臓（消化管、肺、心臓および腎臓など）の結合組織に影響を及ぼす臨床的に不均質な全身性の障害である。全身性硬化症に起因する線維症の低減は、症状を改善する、および／または冒された組織におけるさらなる合併症を防止する可能性がある。
【０２５６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝線維症を処置または防止するために用いられてよい。肝線維症は、慢性肝疾患、ウイルスによって誘発される肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、Ｄ型肝炎ウイルス感染、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ関連肝硬変、肥満、糖尿病、タンパク質栄養失調、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α１−アンチトリプシン欠乏症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応、および毒素への曝露に起因し得る。
【０２５７】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、一般的な肝疾患である。それは、アルコール性肝疾患に似ているが、アルコールをほとんど飲まないか全く飲まない人々で生じる。ＮＡＳＨの主な特徴は、炎症と損傷に加えて、肝臓の脂肪である。それにもかかわらず、ＮＡＳＨは重症化する可能性があり、肝臓が恒久的に損傷を受けて傷つき、もはや正常に機能できない、肝硬変につながる可能性がある。
【０２５８】
ＮＡＳＨは通常、症状がほとんど無いか全く無い無症候性の疾患である。患者は一般的に初期段階では調子が良く、疾患がより進行するか肝硬変が発症すると症状（疲労、体重減少、脱力感など）が出始めるに過ぎない。ＮＡＳＨの進行には数年、さらには数十年、かかる可能性がある。そのプロセスは停止する可能性があり、一部の場合では、特定の治療を施さなくても自ずと逆転し始めることさえある。または、ＮＡＳＨは緩徐に悪化して肝臓における瘢痕化もしくは線維症の出現と蓄積を引き起こし得る。線維症が悪化すると肝硬変が発症し、肝臓は重度に傷つき、硬化し、正常に機能できなくなる。ＮＡＳＨを有する全ての者が肝硬変を発症するわけではないが、一旦深刻な瘢痕化または肝硬変が現れると、その進行を止めることができる処置はほとんど存在しない。肝硬変を有する者は、体液貯留、筋消耗、腸からの出血、および肝不全を経験する。肝臓移植は、肝不全を伴う進行した肝硬変に対する唯一の治療法であり、ＮＡＳＨを有する人々において、ますます移植が実施されている。ＮＡＳＨは、Ｃ型肝炎とアルコール性肝疾患の次に、アメリカにおける肝硬変の主要な原因の１つとしてランクされている。
【０２５９】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、腎線維症を処置または防止するために用いられてよい。腎線維症は、腎不全の後の透析、カテーテル留置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎不全、急性腎傷害、末期の腎疾患もしくは腎不全に起因し得る。
【０２６０】
腎線維症（腎臓の線維症）は、腎臓における線維状の結合組織の過剰な形成に起因する。腎線維症は、著しい罹患率と脂肪率を生じさせ、透析または腎移植の必要性をもたらす。線維症は、腎臓の機能ユニットであるネフロンの濾過コンポーネントまたは再吸収コンポーネントのいずれかで生じ得る。いくつかの要因が、腎臓の瘢痕化（特に、糸球体濾過の自己調節に関与する生理機能の乱れに寄与する可能性がある。これが次に、蓄積した細胞外マトリックスによる正常な構造の置き換えをもたらす。個々の細胞の生理機能の変化のスペクトルは、細胞外マトリックスの合成と分解のバランスの変化を刺激して瘢痕化を促進する多数のペプチド性および非ペプチド性のフィブロゲン（fibrogens）の産生をもたらす。
【０２６１】
一部の実施形態において、組織器官の線維症の症状は、炎症を含んでよい。これらの実施形態において、それを必要とする対象に投与される１５−ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量は、組織または器官における炎症細胞の数を減少または低下させるのに有効な量であってよい。炎症細胞の数の減少または低下を決定するために、適切なサンプルが対象から取得されてよい。非限定的な実施形態では、有益な効果は、嚢胞性線維症を有する対象からの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ液）における好中球数の低下を示すことによって評価される可能性がある。嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する患者の気道への好中球の過剰な動員は、ＣＦにおける肺疾患の重症度の重要な予測因子であり、従って、重要な治療標的である。そのような細胞数を測定するための方法は、限定されるものではないがＦＡＣＳ技術を含め、当技術分野において周知である。一部の実施形態において、方法は、対象からのＢＡＬ液における好中球細胞数を対照と比較して低下させることを含んでよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置されていない嚢胞性線維症の対象など、任意の好適な対照が、比較のために用いられてよい。一部の実施形態において、炎症細胞の数（好中球数など）の減少は、対象に臨床上の利点をもたらす。様々な実施形態において、炎症細胞の数の低下は、対照と比較して少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、５０％またはそれ以上である。
【０２６２】
別の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の有益な効果は、対象からの適切なサンプルにおける１種以上の炎症バイオマーカーの低下によって評価される可能性がある。様々な非限定的実施形態において、炎症バイオマーカーは、線維症に関連するサイトカインもしくは炎症性サイトカインのうちの１種以上を含んでよいか、それらからなってよい。そのようなサイトカインには、例えば、ＢＡＬ液中のＩＬ１β、ＭＩＰ２（例えば、ＣＣＬ３またはＣＣＬ４）、ＩＦＮδ、ＴＧＦβ、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＩＬ２およびＩＬ−１０が包含され得る。そのようなバイオマーカーの量を測定するための方法は、限定されるものではないがＥＬＩＳＡを含め、当技術分野において周知である。従って、この実施形態では、方法は、対象からのサンプルにおける１種以上の炎症バイオマーカーの量を対照と比較して低下させることをさらに含んでよい。
【０２６３】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象の組織もしくは器官（肺、肝臓、皮膚または心臓など）におけるコラーゲン分泌もしくはコラーゲン沈着を減少または低下させるための方法において用いられてよい。当該方法は、それを必要とする対象に治療有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することを含んでよい。対象は、組織もしくは器官（腎臓、肺、肝臓、腸、結腸、皮膚または心臓など）における過剰なコラーゲン分泌もしくはコラーゲン沈着を有するかそのリスクがある可能性がある。通常、器官における過剰なコラーゲン分泌もしくはコラーゲン沈着は、損傷（injury）または傷害（insult）に起因する。そのような損傷および傷害は、器官特異的である可能性がある。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織もしくは器官におけるコラーゲン沈着のレベルを完全または部分的に減少または低下させるのに十分な期間にわたって投与されてよい。十分な期間は、１週間、または１週間〜１ヵ月、または１〜２ヵ月、または２ヵ月以上である可能性がある。慢性状態の場合、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、生涯にわたって有利に投与され得る。
【０２６４】
線維性の疾患、障害もしくは状態および／またはコラーゲン沈着を処置するために使用される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨを発現する細胞に阻害剤と推定される化合物を適用してから１５−ＰＧＤＨ活性に対する機能的効果を決定するアッセイを用いて特定できる。見込みのある阻害剤で処理される１５−ＰＧＤＨを含むサンプルまたはアッセイは、効果の程度を調べるために、その阻害剤を伴わない対照サンプルと比較される。（モジュレーターで処理されない）対照サンプルには、１００％という相対的な１５−ＰＧＤＨ活性の値が割り当てられる。１５−ＰＧＤＨの阻害は、対照と比較した１５−ＰＧＤＨ活性の値が約８０％、必要に応じて５０％または２５％、１０％、５％または１％、である場合に達成される。
【０２６５】
さらに、モデル生物では、ＰＧＥ２シグナル伝達は、肝臓再生を刺激し、肝毒性物質（アセトアミノフェンなど）への曝露の後の生存率を高める。従って、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝臓切除の後に、肝臓手術の後、生体肝提供の後もしくは肝臓移植の後を含む他の設定において、肝臓再生を増大させるために、あるいは肝毒性物質（アセトアミノフェンおよび同様の化合物が包含されるが、これらに限定されない）への曝露の後に肝臓再生を増大させて生存率を高めるために、利用されてよい。
【０２６６】
また、ＰＧＥ１類似体も勃起不全の処置において用いられている。従って、一部の実施形態において、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、勃起不全の処置のために単独で、あるいはプロスタグランジンと組み合わせて、用いられてよい。
【０２６７】
本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、傷害の後の軸索変性、神経細胞死および／もしくはグリア細胞の損傷からの対象の神経保護を促進するために、学習と記憶の根底にあるニューロンのシグナル伝達を増強するために、傷害の後のニューロン再生を刺激するために、ならびに／または神経系の疾患、障害および／もしくは状態を処置するために、用いられてもよい。
【０２６８】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置され得る神経系の疾患、障害および／もしくは状態には、神経学的障害、精神神経障害、神経の傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛および神経の変性障害のうちの少なくとも１つが包含されてよい。
【０２６９】
一部の実施形態において、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、それを必要とする対象において不十分な（例えば、異常な）ニューロン新生もしくは望ましくない神経細胞死によって引き起こされるかそれと関連している１種以上の疾患、障害もしくは状態を処置する（例えば、抑制する、緩和する、改善する、軽減する、またはその進行を遅くする）ための方法またはそれらを防止する（例えば、その発症を遅らせる、または発症のリスクを低下させる）ための方法において用いられてよい。これらの方法は、本明細書のいずれかの箇所で定義される通りに、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤（および／もしくは本明細書で説明される他の式のうちのいずれかの化合物）またはその塩（例えば、医薬的に許容される塩）の有効量を対象に投与することを含む。当該１種以上の疾患、障害もしくは状態には、ニューロパチー、神経外傷（nerve trauma）および神経変性疾患が包含され得る。
【０２７０】
一部の実施形態において、当該１種以上の疾患、障害もしくは状態は、精神神経疾患において起こると考えられているような不十分なニューロン新生（例えば、異常な海馬のニューロン新生）、または神経変性疾患において起こると考えられているような異常な神経細胞死、によって引き起こされるかそれと関連している疾患、障害もしくは状態であってよい。当該１種以上の疾患、障害もしくは状態の例としては、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常老化、てんかん、外傷性脳損傷、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、および神経刺激性薬物（アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン、およびコカインなど）の乱用が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７１】
一部の実施形態において、対象は、それを必要とする対象（例えば、そのような処置を必要としていると特定される対象（本明細書で説明される疾患もしくは状態のうちの１種以上を有するか有するリスクのある対象など））であってよい。そのような処置を必要とする対象の特定は、対象または医療専門家の判断であってよく、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であってよい。一部の実施形態において、対象は、哺乳動物であってよい。特定の実施形態では、対象は、ヒトであってよい。
【０２７２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、神経系の中枢、体細胞、自律神経、交感神経および副交感神経のコンポーネント、眼、耳、鼻、口もしくは他の器官の神経感覚組織、ならびにニューロンの細胞と構造に関連するグリア組織、を含む神経系の要素に関連する疾患、障害もしくは状態を処置するために用いられてよい。神経学的障害は、機械的損傷もしくは毒性化合物による損傷などのニューロンの損傷によって、ニューロンの異常な成長もしくは発達によって、またはニューロンの活動の誤調節（ダウンレギュレーションなど）によって、引き起こされる可能性がある。
【０２７３】
神経学的障害は、感覚機能（体内および外部環境の変化を感知する能力）などの神経系の機能；統合機能（当該変化を解釈する能力）;および運動機能（筋収縮または腺分泌などの活動を開始することによって当該解釈に応答する能力）に悪影響を与え得る。
【０２７４】
それを必要とする対象に１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することによって処置されてよい神経学的障害の例としては、末梢神経もしくは脳神経、脊髄もしくは脳、脳神経への外傷もしくは毒性傷害、外傷性脳損傷、卒中、脳動脈瘤、および脊髄損傷が挙げられる。それを必要とする対象に１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することによって処置されてよい他の神経学的障害には、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症（ピック病など）、パーキンソン病および他のびまん性レビー小体病、老人性認知症、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー・マリー・トゥース病）、糖尿病性ニューロパチー、進行性核上性麻痺、てんかん、およびクロイツフェルト・ヤコブ病など、認知障害および神経変性障害が包含される。自律機能障害には、高血圧症および睡眠障害が包含される。
【０２７５】
また、うつ病、統合失調症、統合失調感情障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害、または恐怖症性障害、学習障害もしくは記憶障害（健忘症および加齢に伴う記憶喪失など）、注意欠陥障害、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、強迫性障害、向精神物質使用障害（psychoactive substance use disorders）、不安、恐怖症、パニック障害、双極性感情障害、心因性疼痛症候群および摂食障害などの精神神経障害も、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置されるはずである。それを必要とする対象に１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することによって処置されてよい神経学的障害の他の例としては、感染性疾患（髄膜炎、さまざまな病因の高熱、ＨＩＶ、梅毒、またはポリオ後症候群など）による神経系の損傷、および電気（電気もしくは雷との接触、および精神科電気けいれん療法（electro-convulsive psychiatric therapy）の合併症が包含される）による神経系の損傷が挙げられる。眼の状態に関連する神経学的障害には、網膜および視神経の損傷、緑内障および加齢黄斑変性が包含される。
【０２７６】
発達中の脳は、妊娠の多くの段階を通して、ならびに乳児期および幼児期の間、発達中の中枢神経系における神経毒性の標的であり、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、子宮内の胚もしくは胎児における、未熟児における、またはそのような処置を必要とする子供（神経学的出生時欠損を有する者が包含される）における、神経学的欠陥の防止もしくは処置において利用されてよい。さらなる神経学的障害には、例えば、ＨＡＲＲＩＳＯＮ’Ｓ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ（Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ２００１）およびＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＩＯＮ’Ｓ  ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣ  ＡＮＤ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ  ＭＡＮＵＡＬ  ＯＦ  ＭＥＮＴＡＬ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ  ＤＳＭ−ＩＶ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０００）において列挙されるものが包含される。
【０２７７】
本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、神経の傷害と関連する医学的状態を処置する方法において用いられてもよい。当該医学的状態は、任意の運動障害、てんかん、脳血管疾患、自己免疫疾患、睡眠障害、自律神経の障害、膀胱の障害、異常な代謝状態、筋肉系の障害、感染症および寄生虫症、新生物、内分泌疾患、栄養・代謝疾患、免疫学的疾患、血液および血液形成器官の疾患、精神障害、神経系の疾患、感覚器官の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、泌尿生殖器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、先天異常、または周産期に起こる特定の状態、ならびに症状、徴候および不明確な状態を指し得る。
【０２７８】
処置可能な脳血管疾患は、動脈瘤、卒中、不整脈、心筋梗塞、虚血再灌流傷害および脳出血を含むがこれらに限定されない状態によって引き起こされる可能性がある。
【０２７９】
処置可能な自己免疫疾患には、多発性硬化症が包含されるが、これに限定されない。
【０２８０】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって処置可能な睡眠障害は、睡眠時無呼吸および睡眠時随伴症を含むがこれらに限定されない状態によって引き起こされる可能性がある。
【０２８１】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって処置可能な自律神経の障害は、消化管障害（消化管運動障害、悪心、嘔吐、下痢、慢性しゃっくり、胃食道逆流症、および胃酸の分泌過多が包含されるが、これらに限定されない）、自律神経機能不全（autonomic insufficiency）、過剰な発汗（excessive epiphoresis）、過剰な鼻漏および心血管障害（心臓の不整脈（cardiac dysrythmias）および不整脈（arrythmias）、高血圧症ならびに頸動脈洞疾患（carotid sinus disease）が包含されるが、これらに限定されない）を含むがこれらに限定されない状態によって引き起こされる可能性がある。
【０２８２】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって処置可能な膀胱の障害は、脊髄損傷および痙性膀胱もしくは弛緩性膀胱を含むがこれらに限定されない状態によって引き起こされる可能性がある。
【０２８３】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって処置可能な異常な代謝状態は、甲状腺機能亢進症もしくは甲状腺機能低下症を含むがこれらに限定されない状態によって引き起こされる可能性がある。
【０２８４】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤によって処置可能な筋肉系の障害には、筋ジストロフィーおよび上気道と顔のれん縮が包含されてよいが、これらに限定されない。
【０２８５】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、片頭痛（前兆のある片頭痛、前兆のない片頭痛、月経片頭痛、片頭痛の変種（migraine variants）、非定型片頭痛（atypical migraines）、複雑型片頭痛、片麻痺性片頭痛、変形性片頭痛（transformed migraines）、および慢性的な毎日の片頭痛が包含される）、突発性の緊張性頭痛、慢性的な緊張性頭痛、鎮痛リバウンド頭痛（analgesic rebound headaches）、突発性の群発性頭痛、慢性的な群発性頭痛、群発性頭痛の変種（cluster variants）、慢性発作性片側頭痛、連続的な片側頭痛（hemicrania continua）、外傷後頭痛、外傷後の首の痛み、頭もしくは顔を含む帯状疱疹後神経痛、骨粗鬆症に続発する脊椎骨折からの疼痛、脊椎における関節炎の痛み、脳血管疾患と卒中に関連する頭痛、血管障害による頭痛、反射性交感神経性ジストロフィー、頸部痛（cervicalgia）（様々な原因に起因する可能性があり、これらには、限定されるものではないが筋肉、椎間板または変性が包含され、関節炎、姿勢関連または転移が包含される）、舌痛症、頸動脈痛（carotidynia）、輪状軟骨痛（cricoidynia）、中耳病変による耳痛、胃痛、坐骨神経痛、上顎神経痛、喉頭痛、頸筋の筋肉痛、三叉神経痛（有痛性チック（tic douloureux）と呼ばれることもある）、腰椎穿刺後頭痛、低脳脊髄液圧頭痛（low cerebro-spinal fluid pressure headache）、顎関節症、非定型顔面痛、毛様体神経痛、傍三叉神経痛（paratrigeminal neuralgia）（レーダー症候群と呼ばれることもある）、錐体神経痛、イーグル症候群（Eagle's syndrome）、特発性頭蓋内圧亢進症（idiopathic intracranial hypertension）、口腔顔面痛、頭、首および肩を含む筋筋膜痛症候群、慢性片頭痛（chronic migraneous neuralgia）、頸部の頭痛（cervical headache）、傍三叉神経麻痺（paratrigeminal paralysis）、ＳＰＧ神経痛（下半分頭痛（lower-half headache）、下側顔面神経痛症候群（lower facial neuralgia syndrome）、スルーダー神経痛（Sluder's neuralgia）、およびスルーダー症候群（Sluder's syndrome）と呼ばれることもある）、頸動脈痛、ヴィディアン神経痛（vidian neuralgia）、カウザルギーならびに／または上記の組み合わせを含むがこれらに限定されない状態によって引き起こされる神経因性疼痛を処置するために用いられてもよい。
【０２８６】
本明細書で使用される場合、用語「頭痛」は、片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、二次性頭痛、緊張型頭痛、慢性および突発性の頭痛、薬物乱用／リバウンド頭痛（medication overuse/rebound headaches）、慢性発作性片側頭痛の頭痛（chronic paroxysmal hemicrinia headaches）、連続的な片側頭痛の頭痛（hemicranias continua headaches）、外傷後頭痛、帯状疱疹後頭痛（post-herpetic headaches）、血管性頭痛、反射性交感神経性ジストロフィーに関連する頭痛、頸部痛の頭痛（crvicalgia headaches）、頸動脈痛の頭痛（caroidynia headaches）、坐骨神経痛の頭痛（sciatica headaches）、三叉神経頭痛、後頭部痛、上顎頭痛（maxillary headaches）、ダイアリー頭痛（diary headaches）、傍三叉神経頭痛（paratrigeminal headaches）、錐体頭痛（petrosal headaches）、スルーダー頭痛（Sluder's headache）、ヴィディアン頭痛（vidian headaches）、低ＣＳＦ圧頭痛（low CSF pressure headaches）、ＴＭＪ頭痛、カウザルギーの頭痛（causalgia headaches）、筋筋膜頭痛（myofascial headaches）、全ての原発性頭痛（primary headaches）（例えば、原発性の刺すような頭痛、原発性の咳嗽性頭痛、原発性の労作性頭痛、性行為に関連する原発性頭痛、睡眠時頭痛、および新規発症持続性連日性頭痛）、全ての三叉神経・自律神経性頭痛（trigeminal autonomic cephalagias）（例えば、突発性の発作性片側頭痛、ＳＵＮＣＴ、考えられる全てのＴＡＣ、およびＳＵＮＡ）、慢性日常性頭痛（chronic daily headaches）、後頭神経痛、非定型顔面痛、神経因性三叉神経痛（neuropathic trigeminal pain）、ならびに種々のタイプの頭痛を指し得る。
【０２８７】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、神経幹細胞もしくは前駆細胞の生存、可塑性および／または成長を促進するために用いられてよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、エクスビボ、インビトロまたはインビボで幹細胞もしくは前駆細胞に与えられてよい。幹細胞もしくは前駆細胞にエクスビボまたはインビトロで与えた場合、当該幹細胞もしくは前駆細胞は、その後、治療用途のために対象に移植できる。
【０２８８】
神経幹・前駆細胞（neural stem/progenitor cell）の場合、例えば、再生医療の分野で一般的に使用される所望の領域に神経幹・前駆細胞（複数可）を移植する方法が、当該細胞または当該領域への１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与と組み合わせて利用されてよい。より具体的には、例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含むリン酸緩衝食塩水中に神経幹・前駆細胞を懸濁させ、得られた細胞懸濁液を目的の領域に加える／注入することによって神経幹・前駆細胞（複数可）を目的の領域に移植する方法を例示することができる。
【０２８９】
他の実施形態では、本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、神経移植片に適用されてよい。当該移植片には、ヒトまたは動物における移植が意図される任意の組織が包含され得る。自家移植片、同系移植片（syngrafts）、同種移植片および異種移植片など、様々なタイプの移植片が本発明に包含される。移植片のサイズ（例えば、長さおよび直径）は重要ではない。例えば、神経移植片の長さは、約１センチメートル〜約１０センチメートルであってよいか、約１０センチメートルを超えてよい。神経移植片の直径は、必要に応じて、損傷した神経もしくは神経の一部の直径と一致してよい。神経移植片は、レシピエントの神経の長さに沿ってギャップを埋めるために、または遠位端を置き換えるために、すなわち端から端までの移植（end-to-end grafting）のために、神経の構造的に完全なセグメントであってよい。あるいは、神経移植片は、部分的な神経セグメントであってよいか、偏心形状（例えば、神経弁）であってよく、何らかの構造的破損があるものの物理的な連続性を保持している傷ついた神経を再構築することを意図されてよい。
【０２９０】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤が神経移植片に適用される場合、その移植片全体が処置され得る。治療薬は、神経移植片全体に一括して適用されてよい。この一括処置は、生きている（新鮮な）、または先に凍結された、神経移植片に適用されてよい。治療薬はまた、移植の前、間もしくは後に、神経移植片に適用されてもよい。治療薬は、損傷した神経の断端に接合される端部（単数または複数）など、移植片の任意の部分に適用されてよい。損傷した神経に治療薬が適用される場合、治療薬は、損傷した神経の修復を促進する損傷した神経の任意の領域（損傷部位の領域または損傷部位に隣接する領域など）に適用されてよい。
【０２９１】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、神経移植片への適用のための培養培地に入れることができる。培養培地は、例えば、非限定培地、限定培地、または血清を補充した限定培地であってよい。本明細書で説明される実施形態はまた、移植前の神経移植片の保管のための保管溶液も包含する。保管溶液は、培養培地と少なくとも１種の１５−ＰＧＤＨ阻害剤とを含む。保管溶液はまた、以下で説明される増殖因子など、他の生物活性物質を含んでもよい。
【０２９２】
本明細書で説明される方法において他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤が使用されてもよいということが理解されるであろう。これらの他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤には、既知の１５−ＰＧＤＨ阻害剤が包含されてよく、これらには、例えば、米国特許出願公開第２００６／００３４７８６号および米国特許第７，７０５，０４１号に記載される式（Ｉ）および（ＩＩ）のテトラゾール化合物、式（Ｉ）の２−アルキリデンアミノオキシアセトアミド化合物、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の複素環化合物、および式（ＩＩＩ）のピラゾール化合物；米国特許出願公開第２００７／００７１６９９号に記載される式（Ｉ）のベンジリデン−１，３−チアゾリジン化合物；米国特許出願公開第２００７／００７８１７５号に記載されるフェニルフリルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物およびフェニルチエニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；米国特許出願公開第２０１１／０２６９９５４号に記載されるチアゾリデンジオン誘導体；米国特許第７，２９４，６４１号に記載されるフェニルフラン化合物、フェニルチオフェン化合物、またはフェニルピラゾール化合物；５−（３，５−二置換フェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンゼン−酢酸および塩；米国特許第４，７２５，６７６号に記載されるラクトン；米国特許第４，８８９，８４６号に記載されるアゾ化合物；ならびにＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６０７６１および米国特許出願公開第２０１５／００７２９９８Ａ１号に記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤が包含され、これらの文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、処置される病理学的な、または美容上の、状態もしくは障害に応じて、医薬組成物または美容組成物で提供されてよい。本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を有効成分として含む医薬組成物は、誘導体を医薬的に許容される担体（複数可）もしくは賦形剤（複数可）と混合すること、または１５−ＰＧＤＨ阻害剤を従来の方法に従って希釈剤で希釈すること、によって製造されてよい。医薬組成物は、充填剤、粘着防止剤（anti-cohesive）、潤滑剤、湿潤剤、香味料、乳化剤、保存料等をさらに含んでよい。医薬組成物は、哺乳動物に投与された後に１５−ＰＧＤＨ阻害剤の即時放出、制御放出もしくは徐放をもたらすことができるように、当業者に知られている方法に従って好適な製剤に製剤化されてよい。
【０２９４】
一部の実施形態において、医薬組成物は、非経口剤形または経口剤形に製剤化されてよい。経口投与用の固形剤形は、１５−ＰＧＤＨ阻害剤に賦形剤を（必要であれば、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色料および／または香味料と一緒に）添加すること、および得られた混合物を錠剤、糖衣丸剤、顆粒剤、粉末またはカプセルの形態に成形すること、によって製造されてよい。組成物に添加することができる添加剤は、当該技術分野における通常のものであってよい。例えば、賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、ケイ酸塩等が挙げられる。例示的な結合剤には、水、エタノール、プロパノール、スイートシロップ、スクロース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、セラック、ホスホン酸カルシウムおよびポリピロリドンが包含される。崩壊剤の例としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム（sodium arginate）、寒天粉末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドおよびラクトースが挙げられる。さらに、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールが潤滑剤として使用されてもよく、スクロース、苦橙皮（bitter orange peel）、クエン酸、酒石酸が香味料として使用されてもよい。一部の実施形態において、医薬組成物は、吸入によって投与するためにエアロゾル製剤（例えば、それらを噴霧することができる）にすることができる。
【０２９５】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、香味料、緩衝剤、安定化剤等と組み合わされてよく、従来の方法に従って溶液、シロップまたはエリキシル剤などの経口用液体剤形に組み込まれてよい。緩衝剤の一例は、クエン酸ナトリウムであってよい。安定化剤の例としては、トラガント、アカシアおよびゼラチンが挙げられる。
【０２９６】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、弛緩薬、局所麻酔薬をそれに添加することによって、例えば皮下経路、筋肉内経路または静脈内経路用の、注射用剤形に組み込まれてよい。ｐＨ調整剤および緩衝剤の例としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムが挙げられる。安定化剤の例としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸およびチオ乳酸が挙げられる。局所麻酔薬は、プロカインＨＣｌ、リドカインＨＣｌ等であってよい。弛緩薬は、塩化ナトリウム、グルコース等であってよい。
【０２９７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、当技術分野で公知の医薬的に許容される担体（例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオバターまたは脂肪酸トリグリセリド）を（必要であればＴｗｅｅｎなどの界面活性剤と一緒に）それに添加することにより、従来の方法に従って坐薬に組み込まれてよい。
【０２９８】
医薬組成物は、上述されるような様々な剤形に製剤化されてよく、その後、経口経路、吸入経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路または筋肉内経路を含む様々な経路で投与されてよい。投与量は、医薬的に有効な量であってよい。医薬的に有効な量は、脱毛症、心血管疾患、消化管疾患、創傷および腎疾患を処置または改善する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の量であってよい。化合物の医薬的に有効な量は、処置される疾患の種類と重症度、処置される患者の年齢、性別、体重および体調、投与経路、治療期間等に応じて適切に決定されるであろう。一般に、化合物の有効量は、経口投与では約１〜１，０００ｍｇ、静脈内投与では約０．１〜５００ｍｇ、直腸投与では約５〜１，０００ｍｇの範囲であってよい。一般に、成人に対する１日の投与量は、約０．１〜５，０００ｍｇの範囲（好ましくは約１，０００ｍｇ）であるが、処置される患者の年齢、性別、体重および体調に左右されるため、一律に決定することはできない。製剤は、１日１回、または分割された用量で１日数回、投与されてよい。
【０２９９】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む美容組成物は、もっぱら、または主に、それらを洗浄する、それらに芳香を与える、それらの見た目を改変する、および／または体臭を矯正する、および／またはそれらを保護する、またはそれらを良好な状態に維持する目的で人体の様々な表層部分（表皮、体毛と毛髪の系、爪、唇、および外性器）と、あるいは歯または頬粘膜と、接触させることが意図される任意の物質もしくは調製物を含んでよい。
【０３００】
美容組成物は、水であってよいか、水と、親水性有機溶媒、親油性有機溶媒、両親媒性有機溶媒およびそれらの混合物の中から選択される少なくとも１種の溶媒と、の混合物であってよい、美容上許容される媒体を含むことができる。
【０３０１】
局所投与の場合、美容組成物は、水性、アルコール性、水性−アルコール性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液の形態；またはローションもしくはセラムのタイプの分散系の形態；脂肪相を水相（Ｏ／Ｗ）に、またはその逆（Ｗ／Ｏ）で、分散させることによって得られる、液体もしくは半液体の粘稠度を有するかペースト状であるエマルジョン、または多重エマルジョンの形態；そのまま使用されるか生理学的に許容される媒体中に組み込まれるフリーの粉末もしくは圧縮粉末の形態；あるいはマイクロカプセルもしくは微粒子の形態；またはイオン性および／もしくは非イオン性のタイプの小胞分散系の形態で投与されてよい。従って、組成物は、軟膏（salve）、チンキ剤、乳液、クリーム、軟膏（ointment）、粉末、パッチ、含浸パッド、溶液、エマルジョンもしくは小胞分散系、ローション、水性ゲルもしくは無水ゲル、スプレー、懸濁液、シャンプー、エアロゾルまたはフォームの形態であってよい。組成物は、無水または水性のものであってよい。組成物はまた、石鹸もしくはクレンジングケーキを構成する固形の調製物を含んでもよい。
【０３０２】
美容組成物は特に、ヘアケア組成物を含んでよく、特にシャンプー、セッティングローション、トリートメントローション、スタイリング用のクリームまたはジェル、毛髪用のリストラクチャリングローション、マスク等を含んでよい。美容組成物は、クリーム、ヘアローション、シャンプーまたはコンディショナーであってよい。これらは特に、その後にすすがれる場合とすすがれない場合がある適用を用いる処置において、あるいはシャンプーの形態で、使用されてよい。また、フォームの形態の、あるいはスプレーもしくはエアロゾルの形態の、そのため圧力をかけた噴射剤を含む、組成物も意図される。従って、それは、ローション、セラム、乳液、クリーム、ゲル、軟膏（salve）、軟膏（ointment）、粉末、バーム、パッチ、含浸パッド、ケーキまたはフォームの形態であってよい。
【０３０３】
特に、頭皮もしくは毛髪への適用のための組成物は、例えば毎日または週２回の適用のためのヘアケアローションの形態、特に週２回または毎週の適用のためのシャンプーまたはコンディショナーの形態、毎日の適用のための頭皮を洗浄するための液体または固体の石鹸の形態、ヘアスタイルシェーピング製品（ラッカー、ヘアセット製品またはスタイリングジェル）の形態、処置マスクの形態、あるいは毛髪の洗浄のための起泡性のゲルまたはクリームの形態であってよい。これらはまた、ブラシもしくは櫛を用いて適用される染毛剤またはマスカラの形態であってもよい。
【０３０４】
さらに、睫毛もしくは体毛への局所適用の場合、組成物は、ブラシを用いて睫毛に、あるいは顎髭もしくは口髭に、適用される、着色されているか無着色のマスカラの形態であってよい。注射によって投与される組成物の場合、組成物は、水性ローションまたは油性懸濁液の形態であってよい。経口使用の場合、組成物は、カプセル、顆粒、経口シロップまたは錠剤の形態であってよい。特定の実施形態によれば、組成物は、毛髪用または睫毛用のヘアクリームもしくはヘアローション、シャンプー、ヘアコンディショナーまたはマスカラの形態である。
【０３０５】
既知の様式で、美容組成物はまた、親水性もしくは親油性のゲル化剤、親水性もしくは親油性の添加剤、保存料、抗酸化剤、溶媒、芳香剤、充填剤、ＵＶ遮蔽剤、臭気吸収剤および染料など、化粧品分野において普通である補助剤を含んでもよい。これらの様々な補助剤の量は、化粧品分野で従来使用されている量であり、例えば、組成物の総重量の０．１％〜２０％（特に１０％以下）である。それらの性質に応じて、これらの補助剤は、脂肪相、水相および／または脂質小球に導入されてよい。
【０３０６】
一部の実施形態において、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１種以上の追加の活性物質と共に１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することを含む組み合わせ療法または併用療法で投与されてよい。語句「組み合わせ療法（combinatorial therapy）」または「併用療法（combination therapy）」は、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と１種以上の治療薬とを、これらの治療薬の同時作用による有益な効果をもたらすことが意図される特定の治療レジメンの一部として投与することを包含する。これらの治療薬の組み合わせでの投与は、典型的には、規定された期間（通常、選択された組み合わせに応じて数分、数時間、数日または数週間）にわたって実施される。「組み合わせ療法」または「併用療法」は、これらの治療薬を順次投与すること（すなわち、各治療薬は、異なる時間に投与される）、ならびにこれらの治療薬、またはこれらの治療薬のうちの少なくとも２種、を実質的に同時に投与すること、を包含することが意図される。実質的に同時の投与は、例えば、各治療薬の比率が固定された個々の用量を、あるいは治療薬の各々についての複数の個々の用量で、対象に投与することによって達成されてよい。各治療薬を順次、または実質的に同時に、投与することは、任意の適切な経路（経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収が包含されるが、これらに限定されない）によって行われてよい。治療薬は、同じ経路によって、または異なる経路によって、投与されてよい。治療薬が投与される順序は、厳密に重要であるわけではない。
【０３０７】
一部の実施形態において、追加の活性物質は、特に、ＥＰ６４８４８８に記載されるようなリポキシゲナーゼ阻害剤、特にＥＰ８４５７００に記載されるブラジキニン阻害剤、プロスタグランジンとそれらの誘導体（特にＷＯ９８／３３４９７、ＷＯ９５／１１００３、ＪＰ９７−１０００９１、ＪＰ９６−１３４２４２に記載されるもの）、プロスタグランジンの受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、ならびにＥＰ１１７５８９１およびＥＰ１１７５８９０、ＷＯ０１／７４３０７、ＷＯ０１／７４３１３、ＷＯ０１／７４３１４、ＷＯ０１／７４３１５またはＷＯ０１／７２２６８に記載されるようなプロスタグランジンのプロスタン酸以外の類似体（nonprostanoic analogues of prostaglandins）から選択されてよい。
【０３０８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、血管拡張薬、プロスタノイドアゴニスト、抗アンドロゲン薬、シクロスポリンとそれらの類似体、抗菌薬、トリテルペンなどの活性物質（単独または混合物として）と組み合わせて投与されてよい。血管拡張薬には、ミノキシジルとその誘導体、アミネキシルおよび米国特許第３，３８２，２４７号、同第５，７５６，０９２号、同第５，７７２，９９０号、同第５，７６０，０４３号、同第５，４６６，６９４号、同第５，４３８，０５８号、同第４，９７３，４７４号に記載される化合物、クロマカリン（chromakalin）およびジアゾキシドを含む、カリウムチャネルアゴニストが包含され得る。抗アンドロゲン薬には、フィナステリドおよび米国特許第５，５１６，７７９号に記載される化合物、酢酸シプロテロン（cyprosterone acetate）、アゼライン酸、その塩およびその誘導体、および米国特許第５，４８０，９１３号に記載される化合物、フルタミドおよび米国特許第５，４１１，９８１号、同第５，５６５，４６７号および同第４，９１０，２２６号に記載される化合物などの５α−レダクターゼ阻害剤が包含され得る。抗菌化合物には、セレン誘導体、ケトコナゾール、トリクロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、ピリジン酸、ヒノキチオール、ムピロシン（mipirocine）、およびＥＰ６８０７４５に記載される化合物、クリニシン塩酸塩（clinycine hydrochloride）、過酸化ベンゾイルもしくは過酸化ベンジルおよびミノサイクリンが包含され得る。抗炎症薬には、例えばＮＳ−３９８とＤｕＰ−６９７（Ｂ．Ｂａｔｉｓｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＤＮ＆Ｐ  １９９４；７（８）：５０１−５１１）などのＣｏｘ−２に対して特異的な阻害剤、および／または、例えばジロートン（Ｆ．Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ＆Ｒ．Ｔ．Ｓｌａｄｅ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．  １９９２；９（１１）：１４６５−１４７３）などのリポキシゲナーゼ（特に５−リポキシゲナーゼ）の阻害剤が包含され得る。
【０３０９】
医薬組成物および／または美容組成物中に存在してよい他の活性化合物には、アミネキシルとその誘導体、６０−［（９Ｚ，１２Ｚ）オクタデカ−９，１２−ジエノイル］ヘキサピラノース、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、システイン、メチオニン、ニコチン酸ベンジル、メントール、ペパーミントオイル、パントテン酸カルシウム、パンテノール、レゾルシノール、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロスタグランジンＨシンターゼ１、ＣＯＸ−１活性化剤もしくはＣＯＸ−２活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤、グリコサミノグリカナーゼ阻害剤（glycosaminoglycanase inhibitors）、ピログルタミン酸エステル、ヘキソサッカリド酸もしくはアシルヘキソサッカリド酸（hexosaccharidic or acylhexosaccharidic acids）、置換エチレンアリール、Ｎ−アシル化アミノ酸、フラボノイド、アスコマイシンの誘導体と類似体、ヒスタミンアンタゴニスト、トリテルペン（ウルソール酸および米国特許第５，５２９，７６９号、米国特許第５，４６８，８８８号、米国特許第５，６３１，２８２号に記載される化合物など）、サポニン、プロテオグリカナーゼ阻害剤、エストロゲンのアゴニストとアンタゴニスト、シュードプテリン（pseudopterins）、サイトカインおよび増殖因子プロモーター、ＩＬ−１もしくはＩＬ−６の阻害剤、ＩＬ−１０プロモーター、ＴＮＦ阻害剤、ビタミン（ビタミンＤ、ビタミンＢ１２の類似体およびパントテノールなど）、ヒドロキシ酸、ベンゾフェノン、エステル型脂肪酸、およびヒダントインが包含され得る。
【０３１０】
本明細書で説明される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬組成物および／または美容組成物は、例えば、プロスタグランジン類、特にプロスタグランジンＰＧＥ１、ＰＧＥ２、それらの塩、それらのエステル、それらの類似体およびそれらの誘導体、特にＷＯ９８／３３４９７、ＷＯ９５／１１００３、ＪＰ９７−１０００９１、ＪＰ９６−１３４２４２に記載されるもの、特にプロスタグランジン受容体のアゴニスト、から選択される少なくとも１種の化合物をさらに含んでよい。特に、医薬組成物は、プロスタグランジンＦ２α受容体のアゴニスト（酸形態のもの、または前駆体の形態のもの、特にエステル形態のもの）（例えば、ラタノプロスト、フルプロステノール、クロプロステノール、ビマトプロスト、ウノプロストンなど）、プロスタグランジンＥ２受容体のアゴニスト（およびそれらの前駆体、特にトラボプロストなどのエステル）（１７−フェニルＰＧＥ２、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１１−デオキシＰＧＥ１、１−デオキシＰＧＥ１など）、プロスタサイクリン（ＩＰ）受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体（特にエステル）（シカプロスト、イロプロスト、イソカルバサイクリン、ベラプロスト、エプロステノール（eprostenol）、トレプロスチニルなど）、プロスタグランジンＤ２受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体（特にエステル）（ＢＷ２４５Ｃ（（４Ｓ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）、ＢＷ２４６Ｃ（（４Ｒ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）など）、トロンボキサンＡ２（ＴＰ）の受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体（特にエステル）（Ｉ−ＢＯＰ（［１Ｓ−［１ａ，２ａ（Ｚ），３ｂ（１Ｅ，３Ｓ），４ａ］］−７−［３−［３−ヒドロキシ−４−［４−（ヨードフェノキシ）−１−ブテニル］−７−オキサビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸）など）などの少なくとも１種の化合物を含んでよい。
【０３１１】
有利なことに、組成物は、上記で定義されるような少なくとも１種の１５−ＰＧＤＨ阻害剤と、例えば生理食塩水の形態または前駆体の形態（特にエステル（例えばイソプロピルエステル）の形態）のシリーズ２のプロスタグランジン（特にＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２を含む）、それらの誘導体（１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１７−フェニルＰＧＥ２および１６，１６−ジメチルＰＧＦ２α、１７−フェニルＰＧＦ２αなど）、生理食塩水またはエステルの形態のシリーズ１のプロスタグランジン（１１−デオキシプロスタグランジンＥ１、１−デオキシプロスタグランジンＥ１など）、それらの類似体（特にラタノプロスト、トラボプロスト、フルプロステノール、ウノプロストン、ビマトプロスト、クロプロステノール、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、それらの塩またはそれらのエステル）など、少なくとも１種のプロスタグランジンまたは１種のプロスタグランジン誘導体と、を含んでよい。
【０３１２】
以下の実施例によって本発明がさらに説明されるが、これらの実施例は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【０３１３】
実施例１
１５−ＰＧＤＨ阻害剤の活性の分析
この実施例は、特定された１５−ＰＧＤＨ阻害剤の構造類似体の２つのグループ（表１と表２）についてのデータを提供する。提供されるデータは、インビトロのアッセイにおける組換え１５−ＰＧＤＨの酵素活性の阻害についての各化合物のＩＣ５０である。組換え１５−ＰＧＤＨは、特に指定の無い限り、ヒトのものである。さらに、この実施例は、２．５μＭまたは０．１μＭの選択された化合物を与えられたＡ５４９細胞培養物におけるＰＧＥ２の誘導についての選択された化合物のデータを提供する。
【０３１４】
【表１】
2020514323.tif 000022
2020514323.tif 000023
2020514323.tif 000024
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2020514323.tif 000040
2020514323.tif 000041
【０３１５】
【表２】
2020514323.tif 000042
2020514323.tif 000043
2020514323.tif 000044
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2020514323.tif 000060
【０３１６】
実施例２
以下の実施例は、表１と表２に記載される少なくともいくつかの類似体の合成を説明するとともに、それらの構造の質量分析とＮＭＲによる確認を提示する。
【０３１７】
【化１６】
2020514323.tif 000061
【０３１８】
ステップ１
３−エチル  １−メチル  ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびエチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をマイクロ波管（microwave tube）に入れた。この混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で６時間加熱した後、室温まで冷却した。スラリー溶液を濾過し、エーテルで洗浄して白色固体を得た（２２６ｍｇ、収率４１％）。このエステル中間体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）＋ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）に溶かし、この溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を白色固体として得た（１８２ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ２
５−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れた２５ｍＬのバイアルにＰＯＣｌ３（０．３８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３時間加熱し、過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。得られた粗製物をジクロロメタン（２ｍＬ）＋Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した。次いで、この溶液にピペリジン（０．０８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃で４時間撹拌し続けた。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１で溶出して、黄色の固体を得た（４７ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １１．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４７（ｓ，  １Ｈ），  ３．８２（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９（ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６９（ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．４７（ｍ，  ２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ステップ３
窒素雰囲気下で、（５−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．５％ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで１００℃で撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０３２１】
【化１７】
2020514323.tif 000062
【０３２２】
上述の一般的な手順によって標的化合物３６ａ（収率８１％）を得た。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １２．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７（ｓ，  １Ｈ），  ７．２０（ｔ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６６（ｍ，  ４Ｈ），  １．５１−１．４９（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６４．３（ｄ，  Ｊ＝２５１．４Ｈｚ），  １６２．５，  １５７．０，  １５３．０，  １３９．４，  １３３．６（ｄ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ），  １３２．５（ｑ，  Ｊ＝３５．５Ｈｚ），  １２９．７（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  １２２．５（ｑ，  Ｊ＝２７３．８Ｈｚ），  １１６．２（ｄ，  Ｊ＝２１．８Ｈｚ），  １１２．１（ｑ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  １０６．４，  ４８．２，  ４３．０，  ２６．２，  ２５．４，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
【化１８】
2020514323.tif 000063
【０３２５】
上述の一般的な手順によって標的化合物３７ａ（収率８５％）を得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １３．６８（ｓ，  １Ｈ），  ９．７７（ｓ，  ２Ｈ），  ９．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ３．８５（ｔ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３５（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．７２（ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．５２（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．１，  １５８．９，  １５５．６，  １５３．４，  １５１．７，  １３９．８，  １３３．４  （ｑ，  Ｊ＝３５．８Ｈｚ），  １３１．４，  １２２．３  （ｑ，  Ｊ＝２７４．１Ｈｚ），  １１１．２  （ｑ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  １０７．６，  ４８．２，  ４３．０，  ２６．２，  ２５．４，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
【化１９】
2020514323.tif 000064
【０３２８】
上述の一般的な手順によって標的化合物３８ａ（収率６５％）を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １２．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．５６（ｓ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．５１（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １５３．１，  １５２．６，  １３９．７，  １３８．８，  １３２．４（ｑ，  Ｊ＝３５．６Ｈｚ），  １３０．２，  １２２．５（ｑ，  Ｊ＝２７３．７  Ｈｚ），  １２２．０，  １１８．４，  １１１．９（ｑ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  １０５．７，  ４８．２，  ４２．９，  ３９．４，  ２６．２，  ２５．４，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
【化２０】
2020514323.tif 000065
【０３３１】
上述の一般的な手順によって標的化合物４０ａ（収率７９％）を得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １２．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．６７（ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．４８（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．５，  １５８．３，  １５３．２，  １４０．９，  １３９．４，  １３４．７，  １３２．３（ｑ，  Ｊ＝３５．２Ｈｚ），  １２９．９，  １２７．６，  １２２．６（ｑ，  Ｊ＝２７３．７Ｈｚ），  １１２．４（ｑ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  １０６．３，  １０６．２，  ４８．２，  ４３．０，  ２６．２，  ２５．４，  ２４．５，  ２１．４。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
【化２１】
2020514323.tif 000066
【０３３４】
上述の一般的な手順によって標的化合物４３ａ（収率５１％）を得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １２．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．５８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６５（ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．４９（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．２，  １５８．４，  １５２．３，  １３９．５，  １３７．８（ｑ，  Ｊ＝２．１Ｈｚ），  １３２．０（ｑ，  Ｊ＝３５．６Ｈｚ），  １３１．９，  １３１．５，  １２９．５，  １２８．５（ｑ，  Ｊ＝３１．０Ｈｚ），  １２６．７（ｑ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ），  １２３．８（ｑ，  Ｊ＝２７５．４Ｈｚ），  １２２．４（ｑ，  Ｊ＝２７５．２Ｈｚ），  １１５．６（ｑ，  Ｊ＝２．１Ｈｚ），  １０６．８（ｑ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ），  ４８．２，  ４３．０，  ２６．２，  ２５．４，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
【化２２】
2020514323.tif 000067
【０３３７】
上述の一般的な手順によって標的化合物４７ａ（収率６６％）を得た。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １１．６９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５−１．７１（ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．５０（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．２，  １５６．５，  １５３．０，  １４０．７，  １３９．７，  １３２．７（ｑ，  Ｊ＝６０．５Ｈｚ），  １３２．３（ｑ，  Ｊ＝６０．３Ｈｚ），  １２７．９，  １２６．０（ｑ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ），  １２３．９（ｑ，  Ｊ＝２７４．１Ｈｚ），  １２２．４（ｑ，  Ｊ＝２７３．７Ｈｚ），  １１２．５（ｑ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  １０６．９，  ４８．２，  ４３．０，  ２６．２，  ２５．４，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
【化２３】
2020514323.tif 000068
【０３４０】
上述の一般的な手順によって標的化合物４６ａ（収率７３％）を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １２．２７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７（ｔ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３（ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．４８（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １５３．０，  １５２．７，  １４２．９，  １３９．５，  １３２．４（ｑ，  Ｊ＝３５．４Ｈｚ），  １３０．０，  １２８．６，  １２７．７，  １２２．４  （ｑ，  Ｊ＝２７３．８Ｈｚ），  １１１．３（ｑ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ），  １０６．２，  ４８．２，  ４３．０，  ２６．１，  ２５．４，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
【化２４】
2020514323.tif 000069
【０３４３】
上述の一般的な手順によって標的化合物６１ａ（収率８２％）を得た。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １２．２５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４（ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６６（ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．４９（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １５８．３，  １５３．１，  １３９．５，  １３７．５，  １３２．５（ｑ，  Ｊ＝３５．３Ｈｚ），  １３０．５，  １２９．１，  １２７．７，  １２２．６（ｑ，  Ｊ＝２７３．８Ｈｚ），  １１２．６（ｑ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  １０６．４，  ４８．２，  ４３．０，  ２６．２，  ２５．４，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
【化２５】
2020514323.tif 000070
【０３４６】
上述の一般的な手順によって標的化合物５６ａ（収率５３％）を得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １１．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．３２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６８（ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．５０（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．０，  １５７．１，  １５３．１，  １４０．０，  １３６．９，  １３５．９，  １３２．７（ｑ，  Ｊ＝３５．３Ｈｚ），  １２９．４，  １２８．８，  １２２．８（ｑ，  Ｊ＝２７３．８Ｈｚ），  １１２．２，  （ｑ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  １０６．５，  ４８．２，  ４２．９，  ２６．２，  ２５．４，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
【化２６】
2020514323.tif 000071
【０３４９】
上述の一般的な手順によって標的化合物６８ａ（収率４８％）を得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０４（ｓ，  ２Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５２（ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．３５（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６２．３，  １６０．３，  １５７．４，  １５３．５，  １３８．８，  １３０．９（ｑ，  Ｊ＝３４．８Ｈｚ），  １２９．６，  １２８．４，  １２３．２（ｑ，  Ｊ＝２７３．６Ｈｚ），  １１６．３，  １１１．５（ｑ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  １０４．９，  ４７．８，  ４２．４，  ２６．３，  ２５．７，  ２４．４。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
【化２７】
2020514323.tif 000072
【０３５２】
上述の一般的な手順によって標的化合物６９ａ（収率８６％）を得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １２．６３（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９（ｓ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６５（ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．５０（ｍ，  ２Ｈ），  １．４６（ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．６，  １６１．０，  １５７．９，  １５３．２，  １３９．３，  １３２．２（ｑ，  Ｊ＝３５．２Ｈｚ），  １２９．８，  １２９．２，  １２２．７（ｑ，  Ｊ＝２７３．７Ｈｚ），  １１５．０，  １１２．０（ｑ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ），  １０５．９，  ６３．７，  ４８．２，  ４３．０，  ２６．２，  ２５．４，  ２４．５，  １４．８。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
【化２８】
2020514323.tif 000073
【０３５５】
上述の一般的な手順によって標的化合物４５ａ（収率５０％）を得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８（ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７６（ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．６２（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６５．４，  １６１．６，  １５３．２，  １５０．２，  １４８．７，  １４４．８，  １３４．６（ｑ，  Ｊ＝３８．５Ｈｚ），  １２４．３，  １１９．２（ｑ，  Ｊ＝２７４．８Ｈｚ），  １０４．５（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  １００．４，  ４８．４，  ４３．８，  ２６．５，  ２５．７，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
【化２９】
2020514323.tif 000074
【０３５８】
ピペリジンと、（５−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノンである上記の一般的な手順におけるクロライド中間体と、のＳＮＡｒ反応によって標的化合物３９ａを得た。
【０３５９】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（５−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で３時間加熱し、溶媒を減圧によって除去した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を淡黄色の固体として得た（３１ｍｇ、収率８１％）。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １１．３８（ｓ，  １Ｈ），  ６．９０（ｓ，  １Ｈ），  ３．７７（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．７１（ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３０（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  １０Ｈ），  １．５０−１．４５（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．１，  １５８．３，  １５３．３，  １３９．６，  １３２．７６（ｑ，  Ｊ＝３４．７Ｈｚ），  １２２．７０（ｑ，  Ｊ＝２７３．５Ｈｚ），  １０２．４２（ｑ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ），  ９９．６，  ４８．０，  ４６．８，  ４２．８，  ２６．１，  ２５．６，  ２５．４，  ２４．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
【化３０】
2020514323.tif 000075
【０３６２】
ステップ１
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル  ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にエチル  ３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（２．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５時間還流した後、氷浴で０℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して黄色の固体を得た（２．４７ｇ、収率７９％）。このエステル中間体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）＋ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、この溶液を室温で８時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を黄色の固体として得た（２．０５ｇ、収率９１％）。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２５（ｓ，  １Ｈ），  １２．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５０（ｓ，  １Ｈ），  ６．１２（ｓ，  １Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６４】
ステップ２
５−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１．４３ｇ、５ｍｍｏｌ）を入れた２５ｍＬのバイアルにＰＯＣｌ３（４．６９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３時間加熱し、過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。得られた粗製物をジクロロメタン（１０ｍＬ）＋Ｅｔ３Ｎ（６．８８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した。次いで、この溶液にピペリジン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃で４時間撹拌し続けた。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１で溶出して、黄色の固体を得た（７０５ｍｇ、収率３８％）。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｔ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｔ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６９（ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．５９（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６６】
ステップ３
窒素雰囲気下で、（７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．５％ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで１００℃で撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０３６７】
【化３１】
2020514323.tif 000076
【０３６８】
上述の一般的な手順によって標的化合物２２ａ（収率６７％）を得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８７−８．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３−８．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１−７．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．４２（ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．００（ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８−３．６８（ｍ，  ４Ｈ），  １．７１−１．５９（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．８，  １６１．９，  １５６．２，  １５１．８，  １５０．３，  １４９．６，  １４３．６，  １３８．５，  １２９．１，  １２８．８，  １２３．２，  １１４．４，  １０５．９，  ９８．２，  ５５．５，  ４８．４，  ４３．５，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
【化３２】
2020514323.tif 000077
【０３７１】
上述の一般的な手順によって標的化合物２３ａ（収率５７％）を得た。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．２１（ｓ，  １Ｈ），  ８．７７（ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９（ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．６８（ｍ，  ４Ｈ），  １．６８−１．５７（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．９，  １６１．９，  １５６．３，  １５１．７，  １４９．６，  １４３．５，  １３６．９，  １２９．３，  １２８．９，  １２７．４，  １２３．２，  １１４．４，  １０５．６，  ９８．１，  ５５．５，  ４８．４，  ４３．５，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
【化３３】
2020514323.tif 000078
【０３７４】
上述の一般的な手順によって標的化合物２４ａ（収率３６％）を得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．１３（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８３（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２（ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４６（ｍ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００（ｓ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ４Ｈ），  １．６３（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．３，  １６１．７，  １５６．４，  １５１．２，  １５０．３，  １４９．９，  １４８．３，  １４３．９，  １３６．６，  １２９．７，  １２９．０，  １２６．２，  １２５．４，  １１４．３，  １０６．２，  ９７．５，  ５５．４，  ４８．４，  ４３．５，  ２６．７，  ２５．７，  ２４．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
【化３４】
2020514323.tif 000079
【０３７７】
上述の一般的な手順によって標的化合物２５ａ（収率５３％）を得た。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．６３−８．６１（ｍ，  １Ｈ），  ８．１２−８．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９４−７．９２（ｍ，  １Ｈ），  ７．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８−３．７１（ｍ，  ４Ｈ），  １．７２−１．７０（ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．６３（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．６，  １６２．１，  １５６．２，  １５２．２，  １５２．０，  １５０．２，  １４９．６，  １４２．２，  １４１．３，  １２８．９，  １２８．９，  １２４．０，  １２１．９，  １１４．５，  １０６．１，  ９８．６，  ５５．５，  ４８．４，  ４３．６，  ２６．６，  ２５．７，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
【化３５】
2020514323.tif 000080
【０３８０】
上述の一般的な手順によって標的化合物２６ａ（収率４５％）を得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８０（ｓ，  １Ｈ），  ８．６９−８．６７（ｍ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．５４（ｍ，  １Ｈ），  ７．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．６１（ｍ，  ４Ｈ），  １．６４（ｓ，  ４Ｈ），  １．５０（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．８，  １６２．０，  １５５．９，  １５２．０，  １５０．２，  １４９．０，  １４８．１，  １４１．６，  １４０．９，  １３７．９，  １３１．１，  １３１．０，  １２９．０，  １２８．９，  １２５．０，  １１４．４，  １１３．１，  １０７．１，  ９８．２，  ５５．５，  ４８．４，  ４３．５，  ２６．５，  ２５．６，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
【化３６】
2020514323.tif 000081
【０３８３】
上述の一般的な手順によって標的化合物２７ａ（収率６５％）を得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８８（ｓ，  １Ｈ），  ８．６７（ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄｔ，  Ｊ＝８．７，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｓ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｓ，  ２Ｈ），  １．７０（ｓ，  ４Ｈ），  １．５９（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６４．５（ｄ，  Ｊ＝２４４．８Ｈｚ），  １６２．９，  １６１．９，  １５６．３，  １５１．７，  １４９．６，  １４８．５  （ｄ，  Ｊ＝１５．８Ｈｚ），  １４２．４（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  １４２．３，  １２９．１，  １２８．８，  １２５．４（ｄ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ），  １１４．４，  １０９．５（ｄ，  Ｊ＝３７．５Ｈｚ），  １０５．４，  ９８．１，  ５５．５，  ４８．４，  ４３．５，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
【化３７】
2020514323.tif 000082
【０３８６】
上述の一般的な手順によって標的化合物２８ａ（収率７２％）を得た。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４８（ｓ，  ２Ｈ），  ９．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３（ｓ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｔ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１−１．７０（ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．６０（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．６，  １６２．０，  １５９．９，  １５６．８，  １５６．２，  １５２．０，  １４９．４，  １４０．５，  １２８．９，  １２８．９，  １２５．８，  １１４．４，  １０５．６，  ９８．５，  ５５．５，  ４８．４，  ４３．６，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
【化３８】
2020514323.tif 000083
【０３８９】
上述の一般的な手順によって標的化合物２９ａ（収率６４％）を得た。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５（ｓ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０（ｓ，  ４Ｈ），  １．６１（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．６，  １６１．５，  １５６．０，  １５１．１，  １４９．６，  １３９．２，  １３９．１，  １３６．８，  １３３．６，  １２９．８，  １２８．７，  １２６．５，  １１４．２，  １１２．７，  １０１．０，  ９６．９，  ５５．４，  ４８．４，  ４３．４，  ３９．４，  ２６．８，  ２５．７，  ２４．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
【化３９】
2020514323.tif 000084
【０３９２】
上述の一般的な手順によって標的化合物３０ａ（収率６１％）を得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４６−８．４５（ｍ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．８７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０２（ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｓ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．６２（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．９（ｄ，  Ｊ＝２３９．５Ｈｚ），  １６２．７，  １６２．０，  １５６．２，  １５１．９，  １４９．６，  １４８．３（ｄ，  Ｊ＝１５．１Ｈｚ），  １４３．６，  １４３．５，  １４２．２（ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ），  １２８．９，  １２１．０（ｄ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ），  １１４．４，  １０９．９（ｄ，  Ｊ＝４０．１Ｈｚ），  １０６．１，  ９８．４，  ５５．５，  ４８．４，  ４３．６，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
【化４０】
2020514323.tif 000085
【０３９５】
上述の一般的な手順によって標的化合物７１ａ（収率７３％）を得た。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｓ，  １Ｈ），  ６．９４−６．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３（ｄｄ，  Ｊ＝３．８，  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６−３．７１（ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．６８（ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．５６（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．３，  １６１．６，  １５５．９，  １５１．６，  １４９．７，  １３９．４，  １２９．８，  １２８．８，  １２７．７，  １２３．８，  １１５．８，  １１４．３，  １０９．１，  １０６．０，  ９７．７，  ５５．５，  ４８．３，  ４３．４，  ３６．４，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
【化４１】
2020514323.tif 000086
【０３９８】
上述の一般的な手順によって標的化合物３４ａ（収率８５％）を得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１０−８．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７−７．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９９（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．６９−１．６８（ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．５９（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．２，  １６１．７，  １５６．３，  １５１．５，  １４９．８，  １４６．５，  １３１．０，  １２９．６，  １２９．３，  １２８．８，  １２８．６，  １１４．３，  １０５．６，  ９７．８，  ５５．４，  ４８．４，  ４３．５，  ２６．６，  ２５．７，  ２４．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
【化４２】
2020514323.tif 000087
【０４０１】
上述の一般的な手順によって標的化合物６７ａ（収率３５％）を得た。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．００（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５（ｓ，  １Ｈ），  ６．７６（ｓ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８−３．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．９１−２．８４（ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．６９（ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．６０（ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．３１（ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．１３（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．６，  １６１．５，  １５６．３，  １５２．０，  １５１．２，  １４８．８，  １２９．９，  １２８．８，  １１４．２，  ９９．５，  ９７．１，  ５５．４，  ４８．４，  ４３．４，  ２６．７，  ２５．６，  ２４．７，  １０．７，  ９．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
【化４３】
2020514323.tif 000088
【０４０４】
上述の一般的な手順によって標的化合物３５ａ（収率４０％）を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９（ｓ，  ３Ｈ），  １．６８（ｓ，  ４Ｈ），  １．５８（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．５，  １６１．６，  １５６．０，  １５１．２，  １４８．７，  １４５．９，  １２９．６，  １２８．８，  １１４．２，  １０５．５，  ９７．２，  ５５．４，  ４８．４，  ４３．４，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．６，  １７．４。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
【化４４】
2020514323.tif 000089
【０４０７】
また、クロライド中間体と求核剤とのＳＮＡｒ反応によっても標的化合物を得た。
【０４０８】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にアミンまたはＮａＯＭｅ（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで９０℃で加熱し（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）、溶媒を減圧によって除去した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０４０９】
【化４５】
2020514323.tif 000090
【０４１０】
上述のＳＮＡｒ反応によって標的化合物３１ａ（収率８１％）を得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９９（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３（ｓ，  １Ｈ），  ６．３８（ｑ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５（ｔ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｔ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４（ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６８（ｓ，  ４Ｈ），  １．５７（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．８，  １６１．１，  １５７．９，  １５０．３，  １４８．９，  １４７．５，  １３１．１，  １２８．７，  １１４．０，  ９５．８，  ８２．２，  ５５．４，  ４８．４，  ４３．３，  ２８．６，  ２６．７，  ２５．６，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
【化４６】
2020514323.tif 000091
【０４１３】
上述のＳＮＡｒ反応によって標的化合物３２ａ（収率８２％）を得た。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７４（ｓ，  １Ｈ），  ６．３６（ｓ，  １Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６−３．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６（ｓ，  ６Ｈ），  １．６９−１．６８（ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．５９（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．５，  １６１．２，  １５７．２，  １５１．３，  １５０．８，  １５０．２，  １３０．８，  １２８．７，  １１４．０，  ９６．１，  ８９．１，  ５５．４，  ４８．３，  ４３．４，  ４１．２，  ２６．７，  ２５．７，  ２４．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
【化４７】
2020514323.tif 000092
【０４１６】
上述のＳＮＡｒ反応によって標的化合物３３ａ（収率６８％）を得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０１（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７（ｓ，  １Ｈ），  ６．５８（ｓ，  １Ｈ），  ４．２４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６５（ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．５２（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．４，  １６１．６，  １５８．５，  １５５．８，  １５２．１，  １５０．５，  １３０．０，  １２８．８，  １１４．２，  ９６．７，  ８４．１，  ５７．０，  ５５．４，  ４８．３，  ４３．２，  ２６．６，  ２５．５，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
【化４８】
2020514323.tif 000093
【０４１９】
ステップ１
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル  ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（２．７１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５時間還流した後、氷浴で０℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサン／酢酸エチルにより再結晶化させて、黄色の固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）＋ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、この溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を淡黄色の固体として得た（１．５５ｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５７（ｓ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２（ｓ，  １Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２０】
ステップ３
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にアミン（０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）。溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０４２１】
【化４９】
2020514323.tif 000094
【０４２２】
上述の一般的な手順によって標的化合物７ａ（収率８１％）を得た。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８（ｔ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．３１（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １６０．９，  １５５．４，  １５１．６，  １５０．３，  １３４．０（ｑ，  Ｊ＝３７．４Ｈｚ），  １２８．９，  １２８．１，  １１９．３（ｑ，  Ｊ＝２７４．７Ｈｚ），  １１４．５，  １０４．９（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ９８．４，  ５５．５，  ３４．３，  １４．９。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
【化５０】
2020514323.tif 000095
【０４２５】
上述の一般的な手順によって標的化合物８ａ（収率８５％）を得た。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０６（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８（ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５８（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２６（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．８，  １６２．３，  １５５．５，  １５３．１，  １４９．３，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．３Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．４，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），  １１４．５，  １０４．４（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ９９．７，  ５５．５，  ４３．６，  ４１．２，  １４．５，  １２．８。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
【化５１】
2020514323.tif 000096
【０４２８】
上述の一般的な手順によって標的化合物９ａ（収率８４％）を得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２９（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９３（ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．３，  １６１．０，  １５５．４，  １５３．２，  １４９．２，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．３Ｈｚ），  １２８．９，  １２８．３，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），  １１４．５，  １０４．５（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ９９．９，  ５５．５，  ４８．９，  ４７．２，  ２６．６，  ２３．９。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
【化５２】
2020514323.tif 000097
【０４３１】
上述の一般的な手順によって標的化合物１０ａ（収率８８％）を得た。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６−３．８２（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７−３．７５（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １６１．９，  １５５．７，  １５２．０，  １４９．４，  １３４．１（ｑ，  Ｊ＝３７．５Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．２，  １１９．３（ｑ，  Ｊ＝２７４．９  Ｈｚ），  １１４．５，  １０４．７（ｑ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ），  １００．１，  ６７．１，  ６６．８，  ５５．５，  ４７．８，  ４３．１。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
【化５３】
2020514323.tif 000098
【０４３４】
上述の一般的な手順によって標的化合物１１ａ（収率８０％）を得た。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８１（ｍ，  ４Ｈ），  １．６９−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６３．４，  １６２．３，  １５５．５，  １５３．１，  １４９．４，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．２Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．３，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），  １１４．５，  １０４．３（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ９９．４，  ５５．５，  ４９．４，  ４７．５，  ２９．７，  ２７．２，  ２７．０，  ２６．８。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
【化５４】
2020514323.tif 000099
【０４３７】
上述の一般的な手順によって標的化合物１２ａ（収率７２％）を得た。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１−８．２７（ｍ，  ３Ｈ），  ８．１９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８２（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３７（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６２．５，  １６１．０，  １５５．９，  １５１．９，  １４９．９，  １３３．４（ｑ，  Ｊ＝３７．０Ｈｚ），  １２９．９，  １２８．２，  １１９．９（ｑ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１４．９，  １０６．６（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ９７．９，  ６０．０，  ５５．９，  ４２．１。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
【化５５】
2020514323.tif 000100
【０４４０】
上述の一般的な手順によって標的化合物１３ａ（収率８９％）を得た。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｓ，  １Ｈ），  ７．２３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７（ｔ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｔ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６−２．６２（ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ２０７．１，  １６２．５，  １６２．２，  １５５．９，  １５１．７，  １４９．５，  １３４．１３（ｑ，  Ｊ＝３７．７Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．１，  １１９．３３（ｑ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．８９（ｑ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ），  １００．１，  ５５．５，  ４５．８，  ４２．１，  ４１．７，  ４０．９。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
【化５６】
2020514323.tif 000101
【０４４３】
上述の一般的な手順によって標的化合物１４ａ（収率８７％）を得た。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９−４．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８−３．６９（ｍ，  １Ｈ），  ３．２８（ｔ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４−２．９６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  １．４６（ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １６２．１，  １５５．７，  １５５．１，  １５２．３，  １４９．５，  １３４．１（ｑ，  Ｊ＝３７．４Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．２，  １１９．３（ｑ，  Ｊ＝２７４．８Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．６（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ９９．５，  ５５．５，  ５４．８，  ４７．９，  ４６．１，  ４１．７，  ３３．１，  ３２．２，  ２８．４。
【０４４５】
【化５７】
2020514323.tif 000102
【０４４６】
上述の一般的な手順によって標的化合物１５ａ（収率８５％）を得た。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０４−４．８９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９５（ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １６２．１，  １５５．７，  １５２．２，  １４９．５，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．５Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．２，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．６（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ９９．６，  ８７．８（ｄ，  Ｊ＝１７１．０Ｈｚ），  ５５．５，  ４３．１（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ３８．８（ｄ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ），  ３１．９（ｄ，  Ｊ＝２０．１Ｈｚ），  ３１．０（ｄ，  Ｊ＝２０．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
【化５８】
2020514323.tif 000103
【０４４９】
上述の一般的な手順によって標的化合物１６ａ（収率７１％）を得た。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７（ｄ，  Ｊ＝１３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５（ｄ，  Ｊ＝１３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｔ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１（ｔ，  Ｊ＝１１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７（ｓ，  １Ｈ），  １．８９−１．７７（ｍ，  ３Ｈ），  １．３７−１．２８（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １６２．２，  １５５．６，  １５２．６，  １４９．５，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．４Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．３，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１４．５，  １０４．５（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ９９．３，  ６７．２，  ５５．５，  ４７．３，  ４２．７，  ３８．９，  ２９．４，  ２８．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
【化５９】
2020514323.tif 000104
【０４５２】
上述の一般的な手順によって標的化合物１７ａ（収率５５％）を得た。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０６（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７６−４．７２（ｍ，  １Ｈ），  ４．６２−４．５９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０１（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．９１（ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６０（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．８，  １６２．５，  １５６．０，  １５２．７，  １４９．６，  １３３．９（ｑ，  Ｊ＝３７．６Ｈｚ），  １２９．１，  １２９．０，  １２８．１，  １１９．３（ｑ，  Ｊ＝２７４．７Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．７，  １００．３，  ６０．７，  ５５．５，  ３８．６，  ３７．６，  ２６．４，  ２５．２，  １９．８。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
【化６０】
2020514323.tif 000105
【０４５５】
上述の一般的な手順によって標的化合物１８ａ（収率８５％）を得た。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０３（ｍ，  ３Ｈ），  ４．７３（ｄ，  Ｊ＝１２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７（ｄ，  Ｊ＝１３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｔ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３（ｔ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７−１．６５（ｍ，  ３Ｈ），  １．３５−１．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．３，  １６２．１，  １５５．５，  １５２．８，  １４９．５，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．４Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．３，  １１９．４（ｄ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１４．５，  １０４．４（ｑ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ），  ９９．２，  ５５．５，  ４７．６，  ４３．１，  ３４．７，  ３３．８，  ３１．２，  ２１．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
【化６１】
2020514323.tif 000106
【０４５８】
上述の一般的な手順によって標的化合物１９ａ（収率８８％）を得た。
【０４５９】
回転異性体の混合物
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１および７．０８（２ ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６２−４．５８（ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．３７（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３−３．０６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−２．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．４７（ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．５７（ｍ，  ４Ｈ），  １．２７−１．１５（ｍ，  １Ｈ），  ０．９７および０．８７（２ ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．３５，  １６２．０５，  １６１．８７，  １５５．５２，  １５２．８８，  １５２．８４，  １４９．５１，  １４９．４６，  １３４．２１（ｑ，  Ｊ＝３７．６Ｈｚ），  １２８．９８，  １２８．３８，  １２８．３７，  １１９．４０（ｑ，  Ｊ＝２７４．９Ｈｚ），  １１４．５６，  １０４．３９，  １０４．３４，  １０４．３０，  ９９．５５，  ９９．２６，  ５５．４９，  ５４．６２，  ５０．０２，  ４７．８８，  ４３．４０，  ３３．２２，  ３２．０９，  ３１．２２，  ２６．０３，  ２５．０３，  １９．１５，  １８．５８。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
【化６２】
2020514323.tif 000107
【０４６２】
上述の一般的な手順によって標的化合物２０ａ（収率６１％）を得た。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９７（ｍ，  ３Ｈ），  ５．０５および４．５８（２ ｓ，  １Ｈ），  ４．６５および４．２４（２ ｄ，  Ｊ＝１３．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−２．８９（ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．５１（ｍ，  ６Ｈ），  １．３５−１．３０（ｍ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．６，  １６２．３，  １５５．５，  １５３．１，  １４９．５，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．２Ｈｚ），  １２８．９，  １２８．３，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），  １１４．５，  １０４．２（ｑ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ９９．０，  ９８．７，  ５５．５，  ５０．２，  ４４．９，  ４２．３，  ３７．１，  ３０．９，  ３０．０，  ２６．２，  ２５．６，  １９．０，  １６．９，  １５．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
【化６３】
2020514323.tif 000108
【０４６５】
上述の一般的な手順によって標的化合物２１ａ（収率８７％）を得た。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．５０（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６４（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １６２．１，  １５５．６，  １５２．５，  １４９．５，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．４Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．３，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），  １１４．５，  １０４．５（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ９９．４，  ７５．４，  ５５．８，  ５５．５，  ４４．３，  ３９．９，  ３１．３，  ３０．３。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
【化６４】
2020514323.tif 000109
【０４６８】
上述の一般的な手順によって標的化合物５７ａ（収率８６％）を得た。
【０４６９】
シスとトランスの混合物
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７６−４．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．８８および３．８２−３．７８（２ ｍ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．２９（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．６８，  １６２．３５，  １６１．６６，  １５５．５３，  １５５．５０，  １５２．９３，  １５２．８７，  １４９．４８，  １３４．２２（ｑ，  Ｊ＝３７．４Ｈｚ），  １２８．９９，  １２８．４１，  １１９．４１（ｑ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１４．５７，  １０４．３８（ｑ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ），  ９９．６３，  ９９．５６，  ５５．５１，  ５４．３４，  ５３．３９，  ４９．８５，  ４９．３８，  ４２．５７，  ３９．６１，  ３２．３１，  ３１．３１，  ２８．０５，  ２７．０９，  １９．２０，  １８．６７，  １８．３５，  １７．６０。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
【化６５】
2020514323.tif 000110
【０４７２】
上述の一般的な手順によって標的化合物５９ａ（収率８９％）を得た。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．０６（ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．５，  １６２．０，  １５５．８，  １５１．８，  １４９．５，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．５Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．２，  １２２．９（ｔ，  Ｊ＝２４２．２Ｈｚ），  １１９．３（ｑ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．８（ｑ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  １００．１，  ５５．５，  ４４．０（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ），  ３９．８（ｔ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ），  ３４．８（ｔ，  Ｊ＝２３．３Ｈｚ），  ３４．０（ｔ，  Ｊ＝２３．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
【化６６】
2020514323.tif 000111
【０４７５】
上述の一般的な手順によって標的化合物６０ａ（収率８９％）を得た。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８６（ｔ，  Ｊ＝１５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４（ｔ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１（ｔ，  Ｊ＝１２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．８６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６３（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １６２．０，  １５５．７，  １５２．１，  １４９．５，  １３４．２０（ｄ，  Ｊ＝３７．４Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．２，  １２７．０（ｑ，  Ｊ＝２７８．４Ｈｚ），  １１９．３（ｑ，  Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．６５（ｑ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ），  ９９．９，  ５５．５，  ４６．１，  ４１．７，  ４０．６（ｑ，  Ｊ＝２７．５Ｈｚ），  ３８．６，  ２５．２（ｑ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ２４．４（ｑ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
【化６７】
2020514323.tif 000112
【０４７８】
上述の一般的な手順によって標的化合物６２ａ（収率８１％）を得た。
【０４７９】
回転異性体の混合物
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２０および７．１７（２ ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６３および４．６０（２ ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５および３．９８（２ ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．１３（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ２０５．０，  ２０４．９，  １６２．５，  １６２．４，  １５５．８，  １５１．９，  １５１．７，  １４９．５，  １２９．１，  １２８．２，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．９（ｑ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ），  １００．３，  ５７．１，  ５５．５，  ５４．０，  ４５．８，  ４１．８，  ３８．４，  ３８．２，  ２３．０，  ２１．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
【化６８】
2020514323.tif 000113
【０４８２】
上述の一般的な手順によって標的化合物６３ａ（収率８６％）を得た。
【０４８３】
回転異性体の混合物
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６および３．４８（２ ｓ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６７（ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４４（ｍ，  ２Ｈ），  １．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３（ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．６，  １６２．４，  １６２．３，  １５５．５，  １５５．５，  １５２．９，  １５２．９，  １４９．５，  １４９．４，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．４Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．４，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．７Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．３（ｑ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ），  ９９．７，  ９９．３，  ５８．０，  ５５．５，  ５４．１，  ４８．０，  ４３．３，  ３８．１，  ３１．９，  ３１．７，  ２６．０，  ２５．７，  ２２．７，  ２１．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
【化６９】
2020514323.tif 000114
【０４８６】
上述の一般的な手順によって標的化合物６４ａ（収率８８％）を得た。
【０４８７】
回転異性体の混合物
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．１９および７．１３（２ ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０９−４．９６（ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０（ｔ，  Ｊ＝１２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７４（ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８３（ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．６２（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １６２．４，  １６１．９，  １５５．８，  １５５．７，  １５２．１，  １４９．５，  １３４．３（ｑ，  Ｊ＝３７．１Ｈｚ），  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．１Ｈｚ），  １２９．０，  １２６．３（ｑ，  Ｊ＝２７８．３Ｈｚ），  １２６．４（ｑ，  Ｊ＝２７８．３Ｈｚ），  １１９．２（ｑ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１９．３（ｑ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．７（ｑ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ），  １００．３，  ９９．８，  ５５．５，  ４７．５，  ４６．３（ｑ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ），  ４３．２，  ４１．８（ｑ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ），  ４１．２（ｑ，  Ｊ＝２６．４Ｈｚ），  ４０．３（ｑ，  Ｊ＝２６．８Ｈｚ），  ２４．６，  ２３．８，  ２３．７，  ２３．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
【化７０】
2020514323.tif 000115
【０４９０】
上述の一般的な手順によって化合物（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メタノンを得た。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５および７．１３（２ ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１７−３．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９−３．４５（ｍ，  ５Ｈ），  ２．３６−２．１８（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．７８（ｍ，  ３Ｈ），  １．５２−１．４６（ｍ，  １Ｈ）。
【０４９２】
−１０℃で（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メタノン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を同じ温度で３時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、この溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して標的生成物５８ａを淡黄色の固体として得た（１２ｍｇ、収率５６％）。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５および７．１２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．２４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１および３．１３（ｔ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７および２．８６（ｔ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０３（ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．６８（ｍ，  ３Ｈ），  １．５５−１．４５（ｍ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４，  １６２．３，  １６２．１，  １５５．６，  １５２．５，  １５２．５，  １４９．５，  １３４．２（ｑ，  Ｊ＝３７．１Ｈｚ），  １２９．０，  １２８．４，  １１９．４（ｑ，  Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），  １１４．６，  １０４．５（ｑ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ），  ９９．８，  ９９．５，  ８５．５（ｄ，  Ｊ＝１６９．０Ｈｚ），  ８５．３（ｄ，  Ｊ＝１６９．０Ｈｚ），  ５５．５，  ４９．７（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ４７．９，  ４４．９（ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ），  ４３．５，  ３７．８（ｄ，  Ｊ＝１８．４Ｈｚ），  ３７．０（ｄ，  Ｊ＝１８．７Ｈｚ），  ２６．３（ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ），  ２６．２（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ２５．２，  ２４．３。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
【化７１】
2020514323.tif 000116
【０４９５】
無水塩化メチレン（２ｍＬ）中の（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メタノン（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム（飽和重炭酸ナトリウム中で１．０Ｍ）の溶液、飽和重炭酸ナトリウムおよび鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過と濃縮により所望の生成物を得たが、それを精製することなく次のステップに用いた。この粗製物を氷浴中でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＤＡＳＴ（６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ＤＡＳＴの添加後、混合物を室温まで温め、さらに３時間撹拌し続けた。水を添加して反応をクエンチし、この溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して標的生成物６６を淡黄色の固体として得た（１９ｍｇ、２つのステップにわたって収率４２％）。
【０４９６】
回転異性体の混合物
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７および７．１３（２ ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９０−５．５３（ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−４．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．１（ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．８０（ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５４（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．４３，  １６２．３７，  １６２．０２，  １５５．７４，  １５５．７０，  １５２．２７，  １４９．５２，  １３４．２６（ｑ，  Ｊ＝３６．８Ｈｚ），  １２９．０５，  １２８．３３，  １１８．６７（ｑ，  Ｊ＝２７４．４Ｈｚ），  １１８．１５（ｄ，  Ｊ＝２４２．２Ｈｚ），  １１４．６１，  １０４．６３（ｑ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ），  １００．０８，  ９９．７１，  ４７．８６，  ４６．６３（ｔ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ４３．４９，  ４２．１７（ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４０．８２（ｔ，  Ｊ＝１９．７Ｈｚ），  ３９．９４（ｔ，  Ｊ＝１９．９Ｈｚ），  ２４．８１，  ２４．０２，  ２３．７０（ｔ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ），  ２３．３８（ｔ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
【化７２】
2020514323.tif 000117
【０４９９】
０℃で１−（５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−オン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ＤＡＳＴの添加後、混合物を室温まで温め、さらに３時間撹拌し続けた。水を添加して反応をクエンチし、この溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して標的生成物６５ａを淡黄色の固体として得た（２２ｍｇ、収率５１％）。
【０５００】
回転異性体の混合物。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７（ｔ，  Ｊ＝１１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６（ｔ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１（ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８７（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．７２，  １６２．４７，  １５５．８４，  １５５．７６，  １５１．８５，  １５１．６７，  １４９．５４，  １４９．４６，  １３４．２７（ｑ，  Ｊ＝３０．６Ｈｚ），  １２０．３８（ｑ，  Ｊ＝２１７．４Ｈｚ），  １１９．３４（ｑ，  Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），  １１７．９５（ｔ，  Ｊ＝２４３．５Ｈｚ），  １２９．０７，  １２８．２９，  １２８．２６，  １１４．６２，  １０４．８０（ｑ，  Ｊ＝３．５Ｈｚ），  １００．４３，  １００．４０，  ５５．５２，  ５２．４０（ｔ，  Ｊ＝３２．８Ｈｚ），  ４８．２５（ｔ，  Ｊ＝３２．９Ｈｚ），  ４６．５０，  ４２．２３，  ３２．９２（ｔ，  Ｊ＝２２．６Ｈｚ），  ３２．７０（ｔ，  Ｊ＝２２．６Ｈｚ），  ２２．７６（ｔ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ），  ２１．５１（ｔ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
【化７３】
2020514323.tif 000118
【０５０２】
ステップ１
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル  ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモマロンアルデヒド（１．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流し、溶媒を減圧によって除去した。このエステル粗製物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）＋ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、この溶液を室温で８時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を白色固体として得た（１．２７ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．１０（ｓ，  １Ｈ），  １０．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｓ，  １Ｈ）。
【０５０３】
ステップ２
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の７−（ピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．２５ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．０５ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（０．７９ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解させた。この混合物を氷浴に入れ、溶液にＥｔ３Ｎ（１．９６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１．７７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。Ｔｆ２Ｏの添加後、反応を０℃で２時間撹拌してから、氷浴を取り除いた。混合物を室温でさらに２時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を淡黄色のオイルとして得た（２．１７ｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．７８（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｓ，  １Ｈ），  ３．７７（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２−１．７０（ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．６０（ｍ，  ２Ｈ）。
【０５０４】
ステップ３
窒素雰囲気下で、２−（ピペリジン−１−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．５％ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を含む乾燥チューブにボロン酸（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで１００℃で撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０５０５】
【化７４】
2020514323.tif 000119
【０５０６】
上述の一般的な手順によって標的化合物４１ａ（収率８８％）を得た。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８０（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７２（ｍ，  ４Ｈ），  １．７−１．７０（ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．６０（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．８，  １５２．１，  １５０．１，  １４７．４，  １３３．６，  １３１．８，  １２９．５，  １２８．８，  １２６．９，  １２３．５，  ９７．９，  ４８．３，  ４３．５，  ２６．７，  ２５．６，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
【化７５】
2020514323.tif 000120
【０５０９】
上述の一般的な手順によって標的化合物４６ａ（収率８８％）を得た。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８１（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７８（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝３．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄｄ，  Ｊ＝５．１，  ３．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７２（ｍ，  ４Ｈ），  １．７１−１．７０（ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．５９（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．７，  １５２．１，  １４９．０，  １４７．２，  １３５．８，  １３０．４，  １２８．６，  １２８．５，  １２６．５，  １２５．１，  １１７．９，  ９８．５，  ４８．３，  ４３．５，  ２６．７，  ２５．６，  ２４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
【化７６】
2020514323.tif 000121
【０５１２】
ステップ１
【化７７】
2020514323.tif 000122
【０５１３】
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（ブチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（２．７１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流した後、氷浴で０℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサン／酢酸エチルにより再結晶化させて生成物２ａを黄色の固体として得た（２．４ｇ、収率６３％）。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３（ｓ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７４（ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．０７，  １５６．６７，  １５４．９７，  １５０．４０，  １３３．０９（ｑ，  Ｊ＝３７．０Ｈｚ），  １２８．７２，  １２８．５７，  １２０．８６（ｑ，  Ｊ＝２７４．７Ｈｚ），  １１４．３７，  １０１．７４（ｑ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ），  ９６．２９，  ５５．４０，  ３１．６５，  ３１．５２，  ２１．９５，  １３．５９。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
ステップ２
【化７８】
2020514323.tif 000123
【０５１６】
クロロホルム（２ｍＬ）中の２−（ブチルチオ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（３．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした。反応の完了後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応をクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物３ａを黄色の固体として得た（３５ｍｇ、収率９０％）。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１１（ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８３（ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６５（ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．６８，  １６２．５７，  １５５．９７，  １５０．１２，  １３４．２０（ｑ，  Ｊ＝３７．７Ｈｚ），  １２９．０７，  １２７．９２，  １１９．２２（ｑ，  Ｊ＝２７４．７Ｈｚ），  １１４．５８，  １０４．６６（ｑ，  Ｊ＝３．８Ｈｚ），  ９７．１９，  ５５．４９，  ５５．１０，  ２３．８８，  ２１．８６，  １３．６３。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
【化７９】
2020514323.tif 000124
【０５１９】
代わりに５当量のＨ２Ｏ２を用いることによって上述の一般的な手順により標的化合物４ａを得た。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８０（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．８８，  １５６．８２，  １５６．２０，  １４９．７１，  １３４．７３（ｑ，  Ｊ＝３７．９Ｈｚ），  １２９．２６，  １２７．６６，  １１８．８２（ｑ，  Ｊ＝２７４．４Ｈｚ），  １１４．７４，  １０６．１８（ｑ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ），  ９８．８０，  ５５．５７，  ５４．５６，  ２４．２５，  ２１．５１，  １３．４６。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
【化８０】
2020514323.tif 000125
【０５２２】
代わりに４，４，４−トリフルオロ−１−（チアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオンを用いることによって３ａと同様に標的化合物４８ａを調製した。
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３２（ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８７（ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６９（ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
【化８１】
2020514323.tif 000126
【０５２５】
ステップ１
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（ブチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（２．７１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流した後、氷浴で０℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサン／酢酸エチルにより再結晶化させて生成物を黄色の固体として得た（２．３３ｇ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５−１．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５２６】
ステップ２
クロロホルム（２ｍＬ）中の２−（ブチルチオ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（３．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。反応を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応をクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物４９ａを黄色の固体として得た（３４ｍｇ、収率８５％）。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１５（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７（ｓ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９−３．２６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８１（ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６５（ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７１．５，  １６３．７，  １６２．５，  １５６．６，  １３５．６４（ｑ，  Ｊ＝３９．１Ｈｚ），  １３０．０，  １２６．８，  １１８．５１（ｑ，  Ｊ＝２７５．３Ｈｚ），  １１４．８，  １０６．１１（ｑ，  Ｊ＝３．８Ｈｚ），  ５５．６，  ５３．４，  ２４．０，  ２１．８，  １３．６。
【０５２８】
【化８２】
2020514323.tif 000127
【０５２９】
代わりに４，４，４−トリフルオロ−１−（チアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオンを用いることによって５０ａと同様に標的化合物５１ａを調製した。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３２（ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８７（ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６９（ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５３１】
【化８３】
2020514323.tif 000128
【０５３２】
ステップ１
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（ブチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にエチル  ３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（２．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流した後、氷浴で０℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサン／酢酸エチルにより再結晶化させて黄色の固体を得た（２．１１ｇ、収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１０（ｓ，  １Ｈ），  ５．９７（ｓ，  １Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
ステップ２
２−（ブチルチオ）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１．９８ｇ、６ｍｍｏｌ）を入れた２５ｍＬのバイアルにＰＯＣｌ３（５．６３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で４時間加熱し、過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。氷浴で冷却した粗製物に冷ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色の固体として得た（１．７３ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１４（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７７（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
ステップ３
窒素雰囲気下で、２−（ブチルチオ）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．５％ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで１００℃で撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ２（３．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした。反応の完了後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応をクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０５３５】
【化８４】
2020514323.tif 000129
【０５３６】
上述の一般的な手順によって標的化合物５ａ（収率８９％）を得た。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０３−８．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．５５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７９（ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６６（ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６１．９，  １６０．７，  １５６．８，  １５０．４，  １４６．７，  １３１．３，  １３０．７，  １２９．３，  １２９．２，  １２８．９，  １２８．７，  １１４．４，  １０６．０，  ９５．９，  ５５．５，  ５５．０，  ２４．１，  ２１．９，  １３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
【化８５】
2020514323.tif 000130
【０５３９】
上述の一般的な手順によって標的化合物６ａ（収率８６％）を得た。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９−８．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７８（ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６６（ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６４．２９（ｄ，  Ｊ＝２５３．１Ｈｚ），  １６１．９５，  １６０．７４，  １５６．７６，  １５０．４３，  １４５．６２，  １３１．５８（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  １２９．１３，  １２８．９２，  １２６．７５（ｄ，  Ｊ＝３．４Ｈｚ），  １１５．９４（ｄ，  Ｊ＝２１．９Ｈｚ），  １１４．３８，  １０５．８３，  ９５．９９，  ５５．４５，  ５４．９７，  ２４．１０，  ２１．９２，  １３．７１。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
【化８６】
2020514323.tif 000131
【０５４２】
上述の一般的な手順によって標的化合物５１ａ（収率５４％）を得た。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．２０（ｓ，  １Ｈ），  ８．８１（ｄ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄｔ，  Ｊ＝８．１，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．１９（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３−１．７９（ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６５（ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．１，  １６１．０，  １５６．８，  １５１．９，  １５０．３，  １４９．６，  １４３．７，  １３６．９，  １２９．０，  １２８．９，  １２３．３，  １１４．５，  １０６．１，  ９６．４，  ５５．５，  ５５．０，  ２４．１，  ２１．９，  １３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
【化８７】
2020514323.tif 000132
【０５４５】
上述の一般的な手順によって標的化合物５２ａ（収率８１％）を得た。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４４（ｓ，  ２Ｈ），  ９．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７９（ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．６４（ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．３，  １６１．４，  １６０．１，  １５６．８，  １５６．７，  １５０．１，  １４０．７，  １２９．０，  １２８．６，  １２５．６，  １１４．６，  １０６．１，  ９６．９，  ５５．５，  ５５．０，  ２４．０，  ２１．９，  １３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
【化８８】
2020514323.tif 000133
【０５４８】
上述の一般的な手順によって標的化合物５３ａ（収率７５％）を得た。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８１（ｓ，  １Ｈ），  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８１（ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．７０（ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６１．７，  １６０．０，  １５６．５，  １５０．３，  １３９．５，  １３９．１，  １３３．６，  １２９．５，  １２８．９，  １１４．３，  １１２．４，  １０１．４，  ９５．４，  ５５．４，  ５５．１，  ３９．５，  ２４．２，  ２２．０，  １３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
【化８９】
2020514323.tif 000134
【０５５１】
上述の一般的な手順によって標的化合物５４ａ（収率６９％）を得た。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９（ｓ，  １Ｈ），  ７．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６−６．９５（ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９０（ｍ，  １Ｈ），  ６．３５（ｔ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９−１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６１．９，  １６０．７，  １５６．４，  １５０．３，  １３９．５，  １２９．４，  １２８．９，  １２８．０，  １２３．４，  １１６．０，  １１４．４，  １０９．３，  １０６．４，  ９６．０，  ５５．５，  ５５．０，  ３６．４，  ２４．１，  ２１．９，  １３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
【化９０】
2020514323.tif 000135
【０５５４】
上述の一般的な手順によって標的化合物７３ａ（収率６２％）を得た。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．７８（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４（ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．７５（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６１．８，  １５９．７，  １５６．４，  １５０．４，  １４８．３，  １４０．５，  １３５．１，  １２９．７，  １２８．８，  １１４．４，  １０９．６，  １０３．２，  ９５．６，  ５５．５，  ５５．１，  ３９．２，  ２４．２，  ２２．０，  １５．２，  １３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
【化９１】
2020514323.tif 000136
【０５５７】
上述の一般的な手順によって標的化合物７２ａ（収率６５％）を得た。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９（ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０（ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７９（ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６２（ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．２，  １６１．５，  １５６．３，  １５０．０，  １３９．１，  １３７．１，  １３３．０，  １２９．０，  １２８．７，  １１４．５，  １１０．４，  １０７．８，  ９６．７，  ５５．５，  ５５．０，  ３９．０，  ２４．０，  ２１．９，  １３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
【化９２】
2020514323.tif 000137
【０５６０】
上述の一般的な手順によって標的化合物７４ａ（収率４５％）を得た。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１（ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．７８（ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６３（ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６１．９，  １６０．５，  １５６．４，  １５０．１，  １４６．８，  １４１．７，  １４０．１，  １２９．４，  １２８．９，  １１４．４，  １０９．５，  １０７．５，  ９６．０，  ５５．５，  ５５．０，  ３６．３，  ２４．０，  ２１．９，  １３．７，  １３．２，  １１．６。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
【化９３】
2020514323.tif 000138
【０５６３】
上述の一般的な手順によって標的化合物７０ａ（収率４６％）を得た。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１（ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．８０（ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６５（ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６２．１，  １６０．９，  １５６．６，  １５０．１，  １４９．６，  １３７．３，  １３２．６，  １２９．１，  １２９．０，  １２３．８，  １１４．５，  １０６．９，  ９６．３，  ５５．５，  ５５．１，  ３３．１，  ２４．１，  ２１．９，  １３．７，  １３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
【化９４】
2020514323.tif 000139
【０５６６】
５−（ブチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを用いることによってＳＷ２１８５１１と同様に標的化合物５５ａを得た。
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１４−８．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８７（ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．６９（ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７０．１，  １６２．８，  １６２．２，  １５６．９，  １４８．４，  １３２．１，  １２９．７，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．１，  １２８．２，  １１４．５，  １０６．８，  ５５．５，  ５３．２，  ２４．０，  ２１．９，  １３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
【化９５】
2020514323.tif 000140
【０５６９】
ステップ１
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に３，４−ジアミノ安息香酸（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーを室温で８時間撹拌した。溶液中の固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにより再結晶化させて生成物を淡黄色の固体として得た（２．９３ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３１（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４７（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３４（ｍ，  ６Ｈ）。
【０５７０】
ステップ２
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，３−ジフェニルキノキサリン−６−カルボン酸（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にアミン（０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）。溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０５７１】
【化９６】
2020514323.tif 000141
【０５７２】
上述の一般的な手順によって標的化合物５ｂ（収率５７％）を得た。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４１−７．３３（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６７．３，  １５４．７，  １５４．３，  １４２．０，  １４０．３，  １３８．９９，  １３８．９６，  １３５．８，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．２，  １２８．６，  １２８．５４，  １２８．５２，  （重なりのせいで１つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
【化９７】
2020514323.tif 000142
【０５７５】
上述の一般的な手順によって標的化合物６ｂ（収率６７％）を得た。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７−８．８４（ｍ，  １Ｈ），  ８．６３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ２．８６（ｄ，  Ｊ＝３．８Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６６．０，  １５４．６，  １５４．３，  １４１．９，  １４０．３，  １３９．０，  １３６．０，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．３，  １２９．１，  １２８．５４，  １２８．５２，  １２８．１，  ２７．０，  （重なりのせいで１つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
【化９８】
2020514323.tif 000143
【０５７８】
上述の一般的な手順によって標的化合物７ｂ（収率６６％）を得た。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８８（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ３．４０−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  １．１８（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５．３，  １５４．６，  １５４．３，  １４１．９，  １４０．３，  １３９．０，  １３６．２，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．３，  １２９．２，  １２８．５４，  １２８．５１，  １２８．１，  ３４．８，  １５．１，  （重なりのせいで１つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
【化９９】
2020514323.tif 000144
【０５８１】
上述の一般的な手順によって標的化合物８ｂ（収率７３％）を得た。
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８６（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３４（ｍ，  ６Ｈ），  ３．３２−３．２７（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５．５，  １５４．６，  １５４．３，  １４１．９，  １４０．２，  １３８．９８，  １３８．９６，  １３６．２，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．３，  １２８．５，  １２８．１，  ４１．７，  ２２．８，  １２．０，  （重なりのせいで２つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
【化１００】
2020514323.tif 000145
【０５８４】
上述の一般的な手順によって標的化合物１０ｂ（収率７６％）を得た。
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ３．３５−３．３１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．４１−１．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５．４，  １５４．６，  １５４．３，  １４１．９，  １４０．２，  １３８．９７，  １３８．９５，  １３６．２，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．２，  １２８．５，  １２８．１，  ３９．６，  ３１．６，  ２０．２，  １４．２，  （重なりのせいで２つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
【化１０１】
2020514323.tif 000146
【０５８７】
上述の一般的な手順によって標的化合物１１ｂ（収率７８％）を得た。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８６（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３４（ｍ，  ６Ｈ），  ３．３３−３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５４（ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．２６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７（ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５．４，  １５４．６，  １５４．３，  １４１．９，  １４０．２，  １３８．９７，  １３８．９５，  １３６．２，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．３，  １２８．５，  １２８．１，  ２９．２，  ２９．１，  ２２．４，  １４．４，  （重なりのせいで２つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
【化１０２】
2020514323.tif 000147
【０５９０】
上述の一般的な手順によって標的化合物１２ｂ（収率８６％）を得た。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ３．６９−３．５８（ｍ，  ６Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．３，  １５４．４，  １４１．０，  １４０．２，  １３８．９，  １３７．６，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．８，  １２９．５，  １２９．４３，  １２９．４０，  １２８．５，  １２７．５，  ６６．５，  ４８．２，  ４２．６，  （重なりのせいで３つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
【化１０３】
2020514323.tif 000148
【０５９３】
上述の一般的な手順によって標的化合物１３ｂ（収率８３％）を得た。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ３．６６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．３６（ｍ，  ６Ｈ），  １．４０（ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．４，  １５４．４１，  １５４．３９，  １５４．２，  １４１．０，  １４０．３，  １３９．０，  １３７．８，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．８，  １２９．４，  １２８．５，  １２７．４，  ７９．７，  ４７．４，  ４２．０，  ２８．５，（重なりのせいで３つのシグナルが欠落）。
【０５９５】
【化１０４】
2020514323.tif 000149
【０５９６】
上述の一般的な手順によって標的化合物１４ｂ（収率５３％）を得た。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６２（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３４（ｍ，  ８Ｈ），  ７．１３（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６４．８，  １５４．９，  １５４．５，  １４２．２，  １４０．２，  １３９．４，  １３８．９４，  １３８．９１，  １３６．３，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５４，  １２９．４７，  １２９．１，  １２８．８，  １２８．５７，  １２８．５５，  １２４．４，  １２０．９，  （重なりのせいで３つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
【化１０５】
2020514323.tif 000150
【０５９９】
上述の一般的な手順によって標的化合物１５ｂ（収率７４％）を得た。
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４１−７．３２（ｍ，  １０Ｈ），  ７．２６−７．２２（ｍ，  １Ｈ），  ４．５６（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５．６，  １５４．７，  １５４．３，  １４２．０，  １４０．３，  １３９．９，  １３９．０，  １３８．９，  １３５．９，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４３，  １２９．３９，  １２９．３，  １２８．８，  １２８．５，  １２８．３，  １２７．８，  １２７．３，  ４３．４，  （重なりのせいで１つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
【化１０６】
2020514323.tif 000151
【０６０２】
上述の一般的な手順によって標的化合物１７ｂ（収率８６％）を得た。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５（ｔ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８（ｓ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ４．８０−４．７７（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３８（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５．７，  １５４．６，  １５４．３，  １４１．９，  １４０．２，  １３９．０，  １３６．１，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．３，  １２８．５，  １２８．３，  ６０．１，  ４２．９，  （重なりのせいで３つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
【化１０７】
2020514323.tif 000152
【０６０５】
上述の一般的な手順によって標的化合物１８ｂ（収率８６％）を得た。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７２−８．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２７（ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４７（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ４．３２−４．２５（ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８７（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６８（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５０（ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５．２，  １５４．５，  １５４．２，  １４１．９，  １４０．２，  １３９．０，  １３６．２，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４３，  １２９．４０，  １２９．１，  １２８．５，  １２８．２，  ５１．７，  ３２．６，  ２４．２，  （重なりのせいで２つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
【化１０８】
2020514323.tif 000153
【０６０８】
上述の一般的な手順によって標的化合物１９ｂ（収率８６％）を得た。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ５．９９−５．８９（ｍ，  １Ｈ），  ５．２２（ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２（ｄ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９７（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５．４，  １５４．７，  １５４．３，  １４２．０，  １４０．３，  １３８．９７，  １３８．９５，  １３５．９，  １３５．６，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．３，  １２９．２，  １２８．６，  １２８．５，  １２８．３，  １１５．９，  ４２．２。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
【化１０９】
2020514323.tif 000154
【０６１１】
上述の一般的な手順によって標的化合物２０ｂ（収率８６％）を得た。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３８−７．３０（ｍ，  ６Ｈ），  ３．７２（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８７（ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．３，  １５４．４，  １５４．２，  １４１．５，  １４０．４，  １３８．７，  １３８．３，  １２９．８，  １２９．８，  １２９．６，  １２９．１，  １２９．０４，  １２９．０３，  １２８．３，  １２７．７，  ４９．７，  ４６．４，  ２６．５，  ２４．５，  （重なりのせいで２つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
【化１１０】
2020514323.tif 000155
【０６１４】
上述の一般的な手順によって標的化合物２２ｂ（収率８６％）を得た。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２７−８．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４０−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ４．１３−３．８６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６６−２．４６（ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ２０６．３，  １６９．６，  １５４．７，  １５４．６，  １４１．６，  １４０．４，  １３８．５３，  １３８．５１，  １３６．２，  １３０．２，  １２９．８２，  １２９．７９，  １２９．２３，  １２９．２１，  １２８．５，  １２８．４，  １２７．６，  ４６．６，  ４１．２，  （重なりのせいで１つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
【化１１１】
2020514323.tif 000156
【０６１７】
上述の一般的な手順によって標的化合物２３ｂ（収率８６％）を得た。
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄｄ，  Ｊ  ＝８．６，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７−７．２９（ｍ，  ６Ｈ），  ４．７３−４．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．００（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９３（ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．３４（ｍ，  ２Ｈ），  １．４２（ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．１，  １５５．１，  １５４．４０，  １５４．３６，  １４１．４，  １４０．５，  １３８．７，  １３８．６，  １３７．１，  １２９．９，  １２９．８，  １２９．１０，  １２９．０８，  １２８．６，  １２８．３，  １２７．３，  ７９．５，  ４７．８，  ４６．７，  ４１．３，  ３３．１，  ３２．２，  ２８．４，  （重なりのせいで２つのシグナルが欠落）。
【０６１９】
【化１１２】
2020514323.tif 000157
【０６２０】
上述の一般的な手順によって標的化合物２４ｂ（収率８６％）を得た。
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２２（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８−７．３０（ｍ，  ６Ｈ），  ５．００−４．８４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５０（ｍ，  ３Ｈ），  １．９９−１．８０（ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．２，  １５４．４４，  １５４．３９，  １４１．４，  １４０．５，  １３８．７，  １３８．６，  １３７．０，  １３０．０，  １２９．８２，  １２９．８０，  １２９．１，  １２９．１，  １２８．６，  １２８．３，  １２７．３，  ８７．４（ｄ，  Ｊ＝１７１．６Ｈｚ），  ４３．６，  ３８．２，  ３１．６，  ３１．０，  （重なりのせいで１つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
【化１１３】
2020514323.tif 000158
【０６２３】
上述の一般的な手順によって標的化合物２５ｂ（収率８６％）を得た。
【０６２４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．０，  １５４．４，  １５４．３，  １４１．３，  １４０．５，  １３８．７，  １３８．６，  １３７．５，  １２９．８１，  １２９．８０，  １２９．１０，  １２９．０８，  １２８．７，  １２８．３，  １２７．２，  ６７．０，  ４７．９，  ４２．４，  ３６．５，  ２９．５，  ２８．４，  （重なりのせいで２つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
【化１１４】
2020514323.tif 000159
【０６２６】
上述の一般的な手順によって標的化合物２６ｂ（収率８６％）を得た。
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２０−８．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３９−７．３１（ｍ，  ６Ｈ），  ５．１１−４．９１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．５１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５−３．０７（ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．５５（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １５４．３，  １５４．２，  １４１．３，  １４０．５，  １３８．７０，  １３８．６８，  １２９．９，  １２９．８，  １２９．８，  １２９．１，  １２８．９，  １２８．３，  １２７．３，  ６１．８，  ５１．９，  ４４．４，  ３７．８，  ２５．７，  １９．８，  （重なりのせいで４つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
【化１１５】
2020514323.tif 000160
【０６２９】
上述の一般的な手順によって標的化合物２７ｂ（収率８６％）を得た。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８−７．３０（ｍ，  ６Ｈ），  ４．７７−４．７３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−２．７９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．５８（ｍ，  ３Ｈ），  １．３１−１．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．０，  １５４．３，  １４１．３，  １４０．５，  １３８．７，  １３７．７，  １２９．８２，  １２９．７９，  １２９．０，  １２８．８，  １２８．３，  １２７．２，  ４８．２，  ４２．７，  ３４．８，  ３３．９，  ３１．１，  ２１．７，  （重なりのせいで５つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
【化１１６】
2020514323.tif 000161
【０６３２】
上述の一般的な手順によって標的化合物２８ｂ（収率８６％）を得た。
【０６３３】
回転異性体の混合物
【０６３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３８−７．２９（ｍ，  ６Ｈ），  ４．６３−４．５９（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−２．８６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．５０（ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．４９（ｍ，  ４Ｈ），  １．２４−１．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．００−０．７６（ｍ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．９，  １５４．３，  １４１．３，  １４０．５，  １３８．７，  １３７．８，  １２９．８，  １２９．０，  １２８．７，  １２８．３，  １２７．２，  ５５．２，  ４９．６，  ４８．４，  ４２．８，  ３３．０，  ３２．０，  ３１．１，  ２６．１，  ２４．８，  １９．１，  １８．８，  （重なりのせいで６つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
【化１１７】
2020514323.tif 000162
【０６３６】
上述の一般的な手順によって標的化合物２９ｂ（収率８６％）を得た。
【０６３７】
回転異性体の混合物
【０６３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３９−７．３１（ｍ，  ６Ｈ），  ５．０３−４．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−２．９４（ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６７（ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．２５（ｍ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．１，  １５４．２３，  １５４．１６，  １４１．２，  １４０．６，  １３８．７，  １３８．３，  １２９．８４，  １２９．８１，  １２９．０，  １２８．４，  １２８．３，  １２６．７，  ５０．２，  ４３．４，  ３７．２，  ３０．３，  ２６．１，  １８．８，  １６．３，  （重なりのせいで４つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
【化１１８】
2020514323.tif 000163
【０６４０】
上述の一般的な手順によって標的化合物３０ｂ（収率８６％）を得た。
【０６４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６（ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３７−７．２９（ｍ，  ６Ｈ），  ４．１０−４．０４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｂｒ ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４７（ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．３０（ｍ，  ４Ｈ），  １．９７−１．５８（ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．０，  １５４．３２，  １５４．３０，  １４１．３，  １４０．５，  １３８．６９，  １３８．６７，  １３７．４，  １２９．９，  １２９．８，  １２９．１，  １２８．７，  １２８．３，  １２７．３，  ７５．１，  ５５．８，  ４４．８，  ３９．３，  ３１．３，  ３０．２，  （重なりのせいで３つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
【化１１９】
2020514323.tif 000164
【０６４３】
上述の一般的な手順によって標的化合物３１ｂ（収率８６％）を得た。
【０６４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３９−７．３０（ｍ，  ６Ｈ），  ３．７５（ｔ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５（ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．５９（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７０．３，  １５４．２３，  １５４．１７，  １４１．１，  １４０．６，  １３８．８，  １３８．７，  １３８．６，  １２９．８２，  １２９．７６，  １２９．０，  １２８．５，  １２８．３，  １２６．８，  ４９．９，  ４６．４，  ２９．５，  ２７．８，  ２７．３，  ２６．５，  （重なりのせいで３つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
【化１２０】
2020514323.tif 000165
【０６４６】
ステップ１
【０６４７】
室温でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のメチル  ４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にメチル  ２−アミノ−２−フェニルアセテート（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を１２０℃で３時間加熱した。この溶液を氷浴で冷却し、冷水（３０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を黄色の固体として得た（３．１３ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３２（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０６４８】
ステップ２
アセトン（１６ｍＬ）中のメチル  ４−（（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート（２．７５ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ粉末（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。この混合物を３時間還流した後、濾過し、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（２．０１ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８（ｓ，  １Ｈ），  ３．７４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０６４９】
ステップ３
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のメチル  ３−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（１．９７ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（４ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ２（０．８６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、３０％ｗ／ｗ）中のＮａＯＨ（１．１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６時間還流した後、氷浴で冷却し、１ＭのＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を淡黄色の固体として得た（１．０２ｇ、収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．１７（ｓ，  １Ｈ），  １２．７１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４８（ｍ，  ３Ｈ）。
【０６５０】
ステップ４
３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（７９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を入れた２５ｍＬのバイアルにＰＯＣｌ３（２．８６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３時間加熱し、過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。得られた粗製物をジクロロメタン（１０ｍＬ）＋Ｅｔ３Ｎ（４．１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。次いで、この溶液にピペリジン（０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間撹拌し続けた。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１で溶出して、淡黄色の固体を得た（６００ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６−７．５４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ２Ｈ），  １．７３（ｓ，  ４Ｈ），  １．５８（ｓ，  ２Ｈ）。
【０６５１】
ステップ５
窒素雰囲気下で、（３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．５％ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで１００℃で撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０６５２】
【化１２１】
2020514323.tif 000166
【０６５３】
上述の一般的な手順によって標的化合物３３ｂ（収率４６％）を得た。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．７６（ｓ，  １Ｈ），  ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２２−８．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７０（ｓ，  ４Ｈ），  １．５６（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．８，  １５４．１，  １５１．２，  １５０．５，  １４９．８，  １４１．４，  １４０．６，  １３８．１，  １３７．１，  １３４．６，  １２９．９，  １２９．８，  １２９．４，  １２９．３，  １２８．７，  １２７．２，  １２３．０，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５  （重なりのせいで１つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
【化１２２】
2020514323.tif 000167
【０６５６】
上述の一般的な手順によって標的化合物３４ｂ（収率５２％）を得た。
【０６５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．６０（ｓ，  ２Ｈ），  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３５（ｍ，  ５Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ４Ｈ），  １．５７（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．７，  １５３．９，  １５１．５，  １４９．９，  １４６．４，  １４１．６，  １４０．５，  １３８．２，  １３７．８，  １２９．９，  １２９．８，  １２９．６３，  １２９．５５，  １２８．６，  １２７．３，  １２４．１，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
【化１２３】
2020514323.tif 000168
【０６５９】
上述の一般的な手順によって標的化合物３５ｂ（収率５８％）を得た。
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４０（ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９２（ｔｄ，  Ｊ＝８．１，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３７（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．５７（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．７，  １６３．６（ｄ，  Ｊ＝２４２．４Ｈｚ），  １５３．９，  １５０．０，  １４９．０（ｄ，  Ｊ＝１５．４Ｈｚ），  １４２．４（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  １４１．４，  １４０．６，  １３８．２，  １３８．０，  １３２．６（ｄ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ），  １２９．９，  １２９．７，  １２９．６，  １２９．４，  １２８．８，  １２７．２，  １０９．０９（ｄ，  Ｊ＝３７．５Ｈｚ），  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
【化１２４】
2020514323.tif 000169
【０６６２】
上述の一般的な手順によって標的化合物３６ｂ（収率６９％）を得た。
【０６６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．１８（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７（ｓ，  ２Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．５６（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．５，  １５８．３，  １５７．３，  １５３．９，  １４８．１，  １４１．６，  １４０．７，  １３８．４，  １３７．５，  １３２．６，  １２９．９，  １２９．８４，  １２９．８２，  １２９．７，  １２９．０，  １２７．３，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
【化１２５】
2020514323.tif 000170
【０６６５】
上述の一般的な手順によって標的化合物３７ｂ（収率５２％）を得た。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４８（ｍ，  ５Ｈ），  ７．４２（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．５７（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．１，  １５３．８，  １４７．２，  １４０．９，  １４０．３，  １４０．２，  １３９．１，  １３７．８，  １３１．５，  １２９．６，  １２９．４，  １２９．０，  １２８．８，  １２７．８，  １２６．７，  １２１．２，  ４８．９，  ４３．３，  ３９．１，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
【化１２６】
2020514323.tif 000171
【０６６８】
上述の一般的な手順によって標的化合物３８ｂ（収率５２％）を得た。
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４３（ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３５（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２（ｓ，  ４Ｈ），  １．５６（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．７，  １５８．９，  １５３．９，  １５１．８，  １４９．０，  １４６．７，  １４１．６，  １４０．４，  １３８．１，  １３７．９，  １２９．９，  １２９．８，  １２９．５４，  １２９．５０，  １２８．５，  １２７．２，  １２３．６，  １２１．３，  ４８．９，  ４５．５，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
【化１２７】
2020514323.tif 000172
【０６７１】
上述の一般的な手順によって標的化合物３９ｂ（収率３２％）を得た。
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．６０（ｄ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４（ｓ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．５７（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．６，  １５３．９，  １５０．２，  １５０．０，  １４７．９，  １４５．７，  １４２．０，  １４０．０，  １３８．３，  １３７．３，  １３０．５，  １３０．０，  １２９．９，  １２９．６，  １２９．３，  １２８．４，  １２７．３，  １２５．３，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
【化１２８】
2020514323.tif 000173
【０６７４】
ステップ１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にアミン（１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。この溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色のオイルとして得た（２．３２ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝２５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
ステップ２
室温でＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中の（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（２．２７ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液にグリシン酸メチル（８０１ｍｇ、９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を１００℃で３時間加熱した。この溶液を氷浴で冷却し、冷水（３０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を黄色の固体として得た（２．６０ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２（ｔ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４（ｓ，  ４Ｈ），  １．６０−１．５７（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９（ｓ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
ステップ３
アセトン（１６ｍＬ）中のメチル  （２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）グリシネート（２．５７ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ粉末（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。この混合物を３時間還流した後、濾過し、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１．７ｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
ステップ４
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７−（ピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．５５ｇ、６ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬのフラスコにＭｎＯ２（２．６１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した後、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を褐色のオイルとして得た（１．２８ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
ステップ５
７−（ピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．０３ｇ、４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのバイアルに入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を氷浴に入れ、溶液にＥｔ３Ｎ（１．１２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１．０１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。Ｔｆ２Ｏの添加後、反応を０℃で２時間撹拌してから、氷浴を取り除いた。混合物を室温でさらに３時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を褐色のオイルとして得た（９４９ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
ステップ６
窒素雰囲気下で、７−（ピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．５％ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで１００℃で撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０６８０】
【化１２９】
2020514323.tif 000174
【０６８１】
上述の一般的な手順によって標的化合物４０ｂ（収率８９％）を得た。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２２−８．１５（ｍ，  ４Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ４Ｈ），  １．５７（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．９，  １５２．６，  １４４．１，  １４１．７，  １４１．６，  １３８．２，  １３６．４，  １３０．５，  １２９．７，  １２９．２，  １２８．２，  １２７．６，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。（重なりのせいで１つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
【化１３０】
2020514323.tif 000175
【０６８４】
上述の一般的な手順によって標的化合物４２ｂ（収率８７％）を得た。
【０６８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．３１（ｓ，  １Ｈ），  ８．２２−８．１１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５（ｔ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｓ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．５６（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．８，  １６４．４（ｄ，  Ｊ＝２５１．４Ｈｚ），  １５１．４，  １４３．７，  １４１．６，  １４１．５，  １３８．４，  １３２．５５（ｄ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ），  １２９．７，  １２９．６（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  １２８．２，  １２７．５，  １１６．３（ｄ，  Ｊ＝２１．９Ｈｚ），  ４８．８，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
【化１３１】
2020514323.tif 000176
【０６８７】
上述の一般的な手順によって標的化合物４１ｂ（収率８５％）を得た。
【０６８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７−７．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５１（ｍ，  １Ｈ），  ７．２２（ｔ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ４Ｈ），  １．５７（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．８，  １６３．４（ｄ，  Ｊ＝２４７．１Ｈｚ），  １５１．１（ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  １４３．７，  １４１．８，  １４１．６，  １３８．６（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １３８．４，  １３０．８（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  １２９．８，  １２８．６，  １２７．６，  １２３．１（ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ），  １１７．４（ｄ，  Ｊ＝２１．３Ｈｚ），  １１４．５（ｄ，  Ｊ＝２３．１Ｈｚ），  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
【化１３２】
2020514323.tif 000177
【０６９０】
上述の一般的な手順によって標的化合物４３ｂ（収率３７％）を得た。
【０６９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．９９（ｓ，  １Ｈ），  ８．７９（ｄ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ２Ｈ），  １．７３−１．５８（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．９，  １５４．２，  １５０．９，  １４９．５，  １４５．０，  １４２．６，  １４１．２，  １３８．１，  １３７．２，  １２９．９，  １２８．６，  １２７．７，  １２４．９，  １２２．２，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
【化１３３】
2020514323.tif 000178
【０６９３】
上述の一般的な手順によって標的化合物４４ｂ（収率４６％）を得た。
【０６９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４３（ｓ，  １Ｈ），  ９．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８（ｄ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６２（ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．７，  １５１．２，  １５０．２，  １４８．７，  １４３．５，  １４１．９，  １４１．８，  １３８．６，  １３５．０，  １３２．２，  １２９．９，  １２８．８，  １２７．６，  １２４．０，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
【化１３４】
2020514323.tif 000179
【０６９６】
上述の一般的な手順によって標的化合物４５ｂ（収率７８％）を得た。
【０６９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．３０（ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８（ｔｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄｔ，  Ｊ＝８．５，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ２Ｈ），  １．７０（ｓ，  ４Ｈ），  １．５５（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．７，  １６４．３（ｄｄ，  Ｊ＝２５３．８，  １２．０Ｈｚ），  １６１．１（ｄｄ，  Ｊ＝２５３．８，  １２．１Ｈｚ），  １４９．０（ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ），  １４６．３（ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ），  １４１．９，  １４１．４，  １３８．３，  １３２．７７（ｄｄ，  Ｊ＝９．９，  ４．５Ｈｚ），  １２９．８，  １２８．７，  １２７．５，  １２１．０（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ３．８Ｈｚ），  １１２．７（ｄｄ，  Ｊ＝２１．４，  ３．５Ｈｚ），  １０４．７（ｔ，  Ｊ＝２６．１Ｈｚ），  ４８．８，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
【化１３５】
2020514323.tif 000180
【０６９９】
上述の一般的な手順によって標的化合物４７ｂ（収率７９％）を得た。
【０７００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７（ｔｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ４Ｈ），  １．５７（ｓ，  ２Ｈ）。
【０７０１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．６，  １６３．６（ｄ，  Ｊ＝２４８．３Ｈｚ），  １６３．５（ｄ，  Ｊ＝２４８．６Ｈｚ），  １４９．９（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ），  １４３．３，  １４２．０，  １４１．５，  １３９．６（ｔ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ），  １３８．７，  １２９．８，  １２９．０，  １２７．６，  １１０．４（ｄｄ，  Ｊ＝２６．８，  ７．６Ｈｚ），  １０５．８（ｔ，  Ｊ＝２５．４Ｈｚ），  ４８．８，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
【化１３６】
2020514323.tif 000181
【０７０３】
上述の一般的な手順によって標的化合物４６ｂ（収率３８％）を得た。
【０７０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．００（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．５５（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．１，  １４９．１，  １４８．７，  １４４．４，  １４１．９，  １４０．４，  １３８．１，  １３１．１，  １２９．６，  １２７．１，  １２７．０，  １１７．７，  ４８．８，  ４３．２，  ３９．０，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５，  １４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
【化１３７】
2020514323.tif 000182
【０７０６】
上述の一般的な手順によって標的化合物４８（収率７７％）を得た。
【０７０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５２（ｓ，  １Ｈ），  ９．００（ｓ，  １Ｈ），  ８．６７（ｓ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ４．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４（ｓ，  ２Ｈ），  １．７３（ｓ，  ４Ｈ），  １．５８（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．８，  １５１．７，  １５１．６，  １４９．０，  １４４．０，  １４１．８，  １４１．７，  １３８．５，  １３７．０，  １３４．５，  １３０．６，  １２９．８，  １２８．６，  １２８．１，  １２７．６，  １２７．４，  １２２．０，  １２１．９，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
【化１３８】
2020514323.tif 000183
【０７０９】
上述の一般的な手順によって標的化合物４９ｂ（収率７６％）を得た。
【０７１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５１（ｓ，  １Ｈ），  ９．３５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８３−７．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ２Ｈ），  １．７３（ｓ，  ４Ｈ），  １．５８（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．７，  １５２．５，  １５１．４，  １４４．１，  １４４．０，  １４１．９，  １４１．７，  １３８．６，  １３８．０，  １３５．８，  １２９．８，  １２８．９２，  １２８．８５，  １２８．７，  １２７．７，  １２６．０２，  １２５．９８，  １２１．１，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
【化１３９】
2020514323.tif 000184
【０７１２】
上述の一般的な手順によって標的化合物５０ｂ（収率５６％）を得た。
【０７１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ２Ｈ），  １．７３（ｓ，  ４Ｈ），  １．５８（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．８，  １５１．３，  １４３．６，  １４１．７，  １３８．４，  １３６．９，  １３４．８，  １２９．８，  １２９．５，  １２９．１，  １２８．８，  １２８．４，  １２７．６，  ４８．８，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
【化１４０】
2020514323.tif 000185
【０７１５】
上述の一般的な手順によって標的化合物５３ｂ（収率６１％）を得た。
【０７１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５５（ｓ，  ２Ｈ），  ９．３８（ｓ，  ２Ｈ），  ８．２２−８．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５（ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７３（ｓ，  ４Ｈ），  １．５９（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．４，  １５９．６，  １５５．６，  １４７．５，  １４２．８，  １４２．２，  １４１．８，  １３９．０，  １３０．０，  １２９．４，  １２７．７，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
【化１４１】
2020514323.tif 000186
【０７１８】
上述の一般的な手順によって標的化合物５１ｂ（収率５２％）を得た。
【０７１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．３５（ｓ，  １Ｈ），  ９．０５（ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８（ｔｄ，  Ｊ＝８．１，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７４（ｓ，  ４Ｈ），  １．５８（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．６，  １６４．７（ｄ，  Ｊ＝２４３．５Ｈｚ），  １４９．０，  １４７．０（ｄ，  Ｊ＝１５．７Ｈｚ），  １４３．０，  １４１．８，  １４１．６，  １４０．４（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  １３８．７，  １３０．４（ｄ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ），  １２９．８，  １２８．８，  １２７．５，  １１０．３（ｄ，  Ｊ＝３７．７Ｈｚ），  ４８．８，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
【化１４２】
2020514323.tif 000187
【０７２１】
上述の一般的な手順によって標的化合物５２ｂ（収率４７％）を得た。
【０７２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ４Ｈ），  １．５７（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．６，  １５０．８，  １４９．９，  １４３．５，  １４３．４，  １４２．４，  １４１．７，  １３８．７，  １２９．９，  １２９．３，  １２７．８，  １２１．４，  ４８．８，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
【化１４３】
2020514323.tif 000188
【０７２４】
上述の一般的な手順によって標的化合物５８ｂ（収率４５％）を得た。
【０７２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．７７（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７３（ｓ，  ４Ｈ），  １．５９（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．６，  １６６．６，  １４６．５，  １４４．８，  １４３．４，  １４２．８，  １４１．２，  １３８．６，  １３０．０，  １２９．０，  １２７．３，  １２３．１，  ４８．９，  ４３．３，  ２９．７，  ２６．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
【化１４４】
2020514323.tif 000189
【０７２７】
上述の一般的な手順によって標的化合物６３ｂ（収率７４％）を得た。
【０７２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．２７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｓ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．５６（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．１，  １５２．４，  １４８．９，  １４３．８，  １４１．８，  １４１．０，  １３７．９，  １２９．６，  １２９．０，  １２７．２，  １２７．２，  １２６．２，  １１５．２，  ４８．８，  ４３．２，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
【化１４５】
2020514323.tif 000190
【０７３０】
上述の一般的な手順によって標的化合物５９（収率５２％）を得た。
【０７３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．２４（ｓ，  １Ｈ），  ９．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ８．１４（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ４Ｈ），  １．５８（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．８，  １６３．４，  １５７．６，  １４８．５，  １４２．３，  １４１．７，  １４１．６，  １３８．５，  １２９．８，  １２８．１，  １２７．３，  １２０．６，  ４８．８，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
【化１４６】
2020514323.tif 000191
【０７３３】
上述の一般的な手順によって標的化合物６４ｂ（収率５１％）を得た。
【０７３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３３（ｓ，  １Ｈ），  ９．６８（ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３（ｓ，  ２Ｈ），  １．６１（ｓ，  ４Ｈ），  １．４８（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．１，  １５２．７，  １４５．１，  １４１．４，  １４１．１，  １４１．１，  １３８．８，  １３５．４，  １２９．７，  １２８．８，  １２８．２，  １２７．０，  １２５．９，  １２３．８，  １２１．４，  １１１．４，  ４８．５，  ４２．９，  ２６．４，  ２５．７，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
【化１４７】
2020514323.tif 000192
【０７３６】
上述の一般的な手順によって標的化合物６０（収率７７％）を得た。
【０７３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．６７（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３−８．１９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４（ｓ，  ２Ｈ），  １．７４（ｓ，  ４Ｈ），  １．５９（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．７，  １５２．０，  １５１．１，  １４８．６，  １４３．８，  １４１．７，  １４１．７，  １３９．５，  １３８．６，  １３４．８，  １２９．８，  １２９．６，  １２９．２，  １２８．７，  １２７．６，  １２７．０，  １２６．８，  １２３．３，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
【化１４８】
2020514323.tif 000193
【０７３９】
上述の一般的な手順によって標的化合物６１（収率７５％）を得た。
【０７４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５８−８．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３８（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２−８．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４（ｓ，  ２Ｈ），  １．７４（ｓ，  ４Ｈ），  １．５９（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ｃｄｃｌ３）  δ  １６８．６，  １５１．６，  １５０．７，  １４３．８，  １４２．４，  １４１．９，  １４１．７，  １３８．７，  １３８．７，  １３７．８，  １２９．８，  １２９．０，  １２７．７，  １２７．５，  １２７．３，  １２７．２，  １２６．２，  １２１．３，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
【化１４９】
2020514323.tif 000194
【０７４２】
上述の一般的な手順によって標的化合物６２（収率６０％）を得た。
【０７４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４０（ｓ，  １Ｈ），  ９．７３（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７（ｓ，  ２Ｈ），  １．６２（ｓ，  ４Ｈ），  １．４９（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６７．９，  １６２．０，  １５１．４，  １４５．２，  １４１．７，  １４１．３，  １３９．５，  １３９．１，  １３８．８，  １３０．３，  １２９．９，  １２９．２，  １２８．１，  １２７．５，  １２７．３，  １２６．１，  １２５．４，  １０５．３，  ４８．５，  ４２．９，  ２６．４，  ２５．７，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
【化１５０】
2020514323.tif 000195
【０７４５】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノキサリン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＲＨまたはＲＮａ（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、反応が完了するまで１００℃で加熱し（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした）、溶媒を減圧によって除去した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０７４６】
【化１５１】
2020514323.tif 000196
【０７４７】
上述の一般的な手順によって標的化合物５４ｂ（収率６３％）を得た。
【０７４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．９８（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ４Ｈ），  １．５６（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．８，  １６５．５，  １５０．３，  １４６．５，  １４３．２，  １４１．８，  １４１．５，  １３８．４，  １３７．７，  １２９．７，  １２８．１，  １２７．４，  １２５．７，  １１１．７，  ５３．９，  ４８．８，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
【化１５２】
2020514323.tif 000197
【０７５０】
上述の一般的な手順によって標的化合物５５ｂ（収率７１％）を得た。
【０７５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．２５（ｓ，  １Ｈ），  ８．９３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５（ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．００（ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７０（ｓ，  ４Ｈ），  １．５５（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．０，  １６０．４，  １５０．９，  １４８．０，  １４３．１，  １４１．９，  １４１．１，  １３８．１，  １３６．３，  １２９．６，  １２７．３，  １２７．２，  １２１．３，  １０６．７，  ４８．８，  ４３．２，  ２９．０，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
【化１５３】
2020514323.tif 000198
【０７５３】
上述の一般的な手順によって標的化合物５７ｂ（収率７４％）を得た。
【０７５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．２５（ｓ，  １Ｈ），  ８．９９（ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７（ｓ，  ６Ｈ），  １．７０（ｓ，  ４Ｈ），  １．５４（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．１，  １５９．８，  １５１．０，  １４７．７，  １４３．１，  １４１．９，  １４１．０，  １３８．０，  １３６．０，  １２９．６，  １２７．１，  １２７．１，  １１９．８，  １０６．０，  ４８．８，  ４３．２，  ３８．１，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
【化１５４】
2020514323.tif 000199
【０７５６】
上述の一般的な手順によって標的化合物５８ｂ（収率７８％）を得た。
【０７５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．２７（ｓ，  １Ｈ），  ９．００（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８（ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｔ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ２Ｈ），  １．７０（ｓ，  ４Ｈ），  １．５５（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．０，  １５９．８，  １５０．６，  １４７．６，  １４３．１，  １４１．９，  １４１．２，  １３８．２，  １３６．５，  １２９．６，  １２７．４，  １２７．２，  １２１．８，  １０６．７，  ６６．６，  ４８．８，  ４５．１，  ４３．２，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
【化１５５】
2020514323.tif 000200
【０７５９】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（３−（２−クロロキノリン−６−イル）キノキサリン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＭｅ（２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１００℃で２４時間加熱し、溶媒を減圧によって除去した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物６５ｂを淡黄色の固体として得た（収率３２％）。
【０７６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４８（ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１３（ｍ，  ３Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４（ｓ，  ２Ｈ），  １．７３（ｓ，  ４Ｈ），  １．５９（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．９，  １６３．４，  １５２．０，  １４７．９，  １４４．０，  １４１．８，  １４１．５，  １３９．３，  １３８．３，  １３１．９，  １２９．８，  １２８．３，  １２８．２，  １２８．２，  １２７．５，  １２７．１，  １２５．１，  １１４．１，  ５３．７，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６１】
【化１５６】
2020514323.tif 000201
【０７６２】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（３−（１−クロロイソキノリン−６−イル）キノキサリン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＭｅ（２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１００℃で２４時間加熱し、溶媒を減圧によって除去した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物６６ｂを淡黄色の固体として得た（収率３５％）。
【０７６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．５６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  Ｊ＝８．  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１−８．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４（ｓ，  ２Ｈ），  １．７４（ｓ，  ４Ｈ），  １．５８（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．８，  １６１．０，  １５１．７，  １４４．１，  １４１．９，  １４１．７，  １４０．７，  １３８．５，  １３８．１，  １３８．０，  １２９．８，  １２８．７，  １２７．７，  １２５．６，  １２５．４，  １２５．３，  １２０．４，  １１５．４，  ５３．９，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
【化１５７】
2020514323.tif 000202
【０７６５】
窒素雰囲気下で、（３−（１−クロロイソキノリン−６−イル）キノキサリン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、１％ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１１ｍｇ、２％ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）を含む乾燥チューブにＺｎ（ＣＮ）２（４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物６７ｂを白色固体として得た（５０ｍｇ、収率６３％）。
【０７６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５３（ｓ，  １Ｈ），  ８．７６−８．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．７０（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２−８．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４（ｓ，  ２Ｈ），  １．７４（ｓ，  ４Ｈ），  １．６０（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．６，  １５０．３，  １４４．２，  １４３．７，  １４２．１，  １４１．７，  １３９．４，  １３８．９，  １３６．１，  １３４．９，  １２９．９，  １２９．６，  １２９．３，  １２８．６，  １２７．８，  １２６．５，  １２６．４，  １２５．０，  １１５．６，  ４８．９，  ４３．３，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
【化１５８】
2020514323.tif 000203
【０７６８】
ステップ１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（メトキシカルボニル）−３−ニトロ安息香酸（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（１．０９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。この溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色のオイルとして得た（２．６３ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝２９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ４Ｈ），  １．５４（ｓ，  ２Ｈ）。
【０７７０】
ステップ２
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のメチル  ２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンゾエート（２．３４ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｚｎ粉末（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間還流した後、濾過し、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を褐色のオイルとして得た（８８９ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
ステップ３
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−アミノ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンズアミド（２４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にベンズアルデヒド（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＩ２（２７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５時間還流し、溶液を室温まで冷却させた。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して過剰量のＩ２をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物６８ｂを白色固体として得た（１００ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １２．１０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０−８．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０（ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６（ｓ，  ２Ｈ），  １．７０（ｓ，  ４Ｈ），  １．５５（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．７，  １６３．６，  １５２．６，  １４９．５，  １４２．９，  １３２．５，  １３１．９，  １２９．０，  １２７．６，  １２７．０，  １２５．８，  １２５．０，  １２１．１，  ４８．７，  ４３．２，  ２６．６，  ２５．６，  ２４．５。
【０７７３】
【化１５９】
2020514323.tif 000204
【０７７４】
ステップ１
０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中のブタン−１−チオール（９９０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）をゆっくりと添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、溶液に５−クロロ−２−ニトロアニリン（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４０℃まで加熱し、さらに２．５時間撹拌し続けた。この混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を褐色の固体として得た（１．９７ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝２２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７５】
ステップ２
【化１６０】
2020514323.tif 000205
【０７７６】
アセトン（１６ｍＬ）中の５−（ブチルチオ）−２−ニトロアニリン（１．８１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ粉末（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分間還流した後、濾過し、濃縮した。この粗製物をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解させ、ベンジル（１．６８ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物２ｂを黄色の固体として得た（１．８８ｇ、収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７−７．３０（ｍ，  ６Ｈ），  ３．１２（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７３（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １５２．３，  １４１．７，  １４１．４，  １３９．５，  １３９．１，  １３９．０，  １３０．２，  １２９．７８，  １２９．７６，  １２９．０，  １２８．８，  １２８．７，  １２８．３，  １２８．２，  １２３．７，  ３２．１，  ３０．６，  ２２．１，  １３．７，  （１つのシグナルが観察されなかった）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７７】
ステップ３
【化１６１】
2020514323.tif 000206
【０７７８】
ブチル（６，７−ジフェニルナフタレン−２−イル）スルファン（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解させた。Ｈ２Ｏ２（３．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニタリングした。反応の完了後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応をクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物３ｂを黄色の固体として得た（３５ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５２（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１−７．３２（ｍ，  ６Ｈ），  ２．９７−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．７５（ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．５５（ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １５４．９，  １５４．７，  １４５．８，  １４２．１，  １４０．６，  １３８．５，  １３８．４，  １３０．７，  １２９．８，  １２９．３，  １２８．３８，  １２８．３６，  １２５．８，  １２４．０，  ５６．７，  ２３．９，  ２１．９，  １３．７，  （重なりのせいで２つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝３８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７９】
【化１６２】
2020514323.tif 000207
【０７８０】
代わりに５当量のＨ２Ｏ２を用いることによって上述の一般的な手順により標的化合物４ｂ（２５ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０７８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．７８（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３−７．３３（ｍ，  ６Ｈ），  ３．２４−３．２０（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７０（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １５６．１，  １５５．３，  １４２．９，  １４０．１，  １３９．９，  １３８．２，  １３８．１，  １３１．０，  １３０．９，  １２９．９，  １２９．８，  １２９．６，  １２９．５，  １２８．４，  １２７．０，  ５６．１，  ２４．８，  ２１．６，  １３．５，  （重なりのせいで１つのシグナルが欠落）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ＝４０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
本発明は、その好ましい実施形態を参照して具体的に示され説明されているが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳細の様々な変更を行うことができるということを当業者は理解するであろう。上の明細書で引用される特許、刊行物および参考文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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