(57)【要約】  様々な実施形態では、本発明は、マグネシウム２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド（Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２）を用い、環状エステルのＲＯＰから無水マレイン酸（ＭＡｎ）と酸化プロピレン（ＰＯ）のＲＯＣＯＰに「切り替え」て、積層造形および患者特異的再生医療の用途のためのＰＰＦ系ブロックコポリマーを作製する、新規なワンポットの拡大可能な開環ブロック順序共重合（ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ−ｏｒｄｅｒ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）（ＲＯＢＯＣＯＰ）技術を用いて形成される、明確に定義された生分解性ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ジブロックポリマーおよびトリブロックポリマーを提供する。これらのブロックコポリマーは完全吸収性であり、３Ｄプリンティングを含めた多数の用途で光化学的に架橋することができる。ＰＰＦポリマーにラクトンブロックを付加することによって、得られるブロックコポリマーの作業温度での粘度を精密に制御することができ、プリント可能なレジンの反応性希釈剤の量を減じるか、これをなくすことができる。【選択図】図１
2020528939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ（ラクトン）セグメントとポリ（プロピレンフマラート）セグメントとを含む、ブロックコポリマー。
【請求項２】
前記ポリ（ラクトン）セグメントが、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、α−クロロ−ε−カプロラクトン、４−クロロ−ε−カプロラクトン、４−メチル−７−イソプロピル−ε−カプロラクトン（メンチド）、２，５−オキセパンジオン（ＯＰＤ）、７−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−オキセパノン（ジヒドロカーバイド）、７−（プロパ−２−イニル）オキセパン−２−オン、アルキル置換ラクトン、γ−メチル−ε−カプロラクトン、ε−ヘプタラクトン、ε−デカラクトンマクロラクトン、ω−ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）、官能性ラクトン、θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン（θｐεＮＬ）、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αｐεＣＬ）およびその組合せからなる群より選択されるラクトンの残基を含む、請求項１に記載のブロックコポリマー。
【請求項３】
ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基およびポリ（エチレングリコール）基ならびにその組合せからなる群より選択される官能性末端基をさらに含む、請求項１に記載のブロックコポリマー。
【請求項４】
前記ポリ（プロピレンフマラート）セグメントが、約０．１モルパーセント〜約９９モルパーセントの前記末端官能化ブロックコポリマーを含む、請求項１に記載のブロックコポリマー。
【請求項５】
前記ポリ（ラクトン）セグメントが、約０．１モルパーセント〜約９９モルパーセントの前記末端官能化ブロックコポリマーを含む、請求項１に記載のブロックコポリマー。
【請求項６】
ＮＭＲによって測定される数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約５００ｋＤａである、請求項１に記載のブロックコポリマー。
【請求項７】
ＧＰＣによって測定される数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約５００ｋＤａである、請求項１に記載のブロックコポリマー。
【請求項８】
多分散指数（Ｄｍ）が約１．１〜約２．３である、請求項１に記載のブロックコポリマー。
【請求項９】
式：
【化２０】
2020528939.tif 000028
を有し、式中、ｎが約１〜約１０００の整数であり；ｍが約１〜約１０００の整数であり；ｘが約１〜約２０の整数であり；Ｒが、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基、ポリ（エチレングリコール）基およびその組合せからなる群より選択される末端官能基であり；Ｒ１が、水素原子、プロパルギル基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；Ｒ２が、水素原子、メチル基、ブチル基、プロパルギル基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基である、請求項１に記載のブロックコポリマー。
【請求項１０】
式：
【化２１】
2020528939.tif 000029
を有し、式中、ｎが約１〜約５００の整数であり；ｍが約１〜約の整数であり；ｍが約１〜約５００の整数であり；ｋが約１〜約５００の整数であり、Ｒが末端官能基である、請求項１に記載のブロックコポリマー。
【請求項１１】
ポリ（ラクトン）と無水マレイン酸と酸化プロピレンの反応生成物を含む、ブロックコポリマー。
【請求項１２】
前記ポリ（ラクトン）が末端官能化ポリ（ラクトン）である、請求項１１に記載のブロックコポリマー。
【請求項１３】
前記末端官能化ポリ（ラクトン）が、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基およびポリ（エチレングリコール）基ならびにその組合せからなる群より選択される末端官能基を含む、請求項１２に記載のブロックコポリマー。
【請求項１４】
前記ポリ（ラクトン）が、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、α−クロロ−ε−カプロラクトン、４−クロロ−ε−カプロラクトン、４−メチル−７−イソプロピル−ε−カプロラクトン（メンチド）、２，５−オキセパンジオン（ＯＰＤ）、７−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−オキセパノン（ジヒドロカーバイド）、７−（プロパ−２−イニル）オキセパン−２−オン、アルキル置換ラクトン、γ−メチル−ε−カプロラクトン、ε−ヘプタラクトン、ε−デカラクトンマクロラクトン、ω−ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）、官能性ラクトン、θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン（θｐεＮＬ）、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αｐεＣＬ）およびその組合せからなる群より選択される、請求項１１に記載のブロックコポリマー。
【請求項１５】
約０．１モルパーセント〜約９９モルパーセントの前記末端官能化ポリ（ラクトン）の残基を含む、請求項１１に記載のブロックコポリマー。
【請求項１６】
ＮＭＲによって測定される数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約５００ｋＤａである、請求項１１に記載のブロックコポリマー。
【請求項１７】
ＧＰＣによって測定される数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約５００ｋＤａである、請求項１１に記載のブロックコポリマー。
【請求項１８】
多分散指数（Ｄｍ）が約１．１〜約２．３である、請求項１１に記載のブロックコポリマー。
【請求項１９】
請求項１または１１に記載のブロックコポリマーを作製する方法であって、
Ａ．開始アルコールを調製することと、
Ｂ．前記開始アルコール、マグネシウム触媒およびラクトンを適切な反応容器内で組み合わせることと、
Ｃ．前記反応容器の内容物を適切な溶媒に溶解させることと、
Ｄ．段階Ｃの溶液を密閉し、次いで加熱して、前記開始アルコールによって開始される前記ラクトンの開環重合を引き起こすか維持し、それによりポリ（ラクトン）ポリマーを形成することと、
Ｅ．無水マレイン酸および酸化プロピレンを適切な溶媒に溶解させ、それを前記反応容器に加えることと、
Ｆ．段階Ｅの溶液を加熱して、ポリ（ラクトン）セグメントとポリ（プロピレンマレアート）セグメントとを含むブロックコポリマーを形成することと、
Ｇ．前記ポリ（プロピレンマレアート）セグメントを異性化してポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーを形成することと
を含む、方法。
【請求項２０】
前記開始アルコールが、ベンジルアルコール、プロパルギルアルコール、アリルアルコール、４−ジベンジオシクロオクチノール（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｏｌ）、４−ヒドロキシブタン−２−オン、３−ヒドロキシプロパン−２−オン、５−ヒドロキシペンタン−２−オン、６−ヒドロキシヘキサン−２−オン、７−ヒドロキシヘプタン−２−オン、８−ヒドロキシオクタン−２−オン、５−ノルボルネン−２−オール、ＰＥＧジオール、α−ブロモイソブチリル４−メタノールベンジルメタノアートおよびその組合せからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
段階Ａの前記開始アルコールが末端官能化されており、段階Ｄで形成される前記ポリ（ラクトン）ポリマーが末端官能化ラクトンポリマーであり、段階Ｆのポリ（ラクトン）セグメントとポリ（プロピレンマレアート）セグメントとを含む前記ブロックコポリマーが末端官能化されており、段階Ｇの前記ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーが末端官能化ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記末端官能化ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーが、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基およびポリ（エチレングリコール）基ならびにその組合せからなる群より選択される末端官能基を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ラクトンが、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、α−クロロ−ε−カプロラクトン、４−クロロ−ε−カプロラクトン、４−メチル−７−イソプロピル−ε−カプロラクトン（メンチド）、２，５−オキセパンジオン（ＯＰＤ）、７−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−オキセパノン（ジヒドロカーバイド）、７−（プロパ−２−イニル）オキセパン−２−オン、アルキル置換ラクトン、γ−メチル−ε−カプロラクトン、ε−ヘプタラクトン、ε−デカラクトンマクロラクトン、ω−ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）、官能性ラクトン、θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン（θｐεＮＬ）、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αｐεＣＬ）およびその組合せからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記マグネシウム触媒がＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
段階Ｃの溶液中の前記ラクトンの濃度が約０．５Ｍ〜約１０Ｍである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
段階Ｅの溶液中の前記無水マレイン酸と前記酸化プロピレンの総濃度が約０．５Ｍ〜約１０Ｍである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
段階Ｃの溶液を約４０℃〜約１００℃の温度に加熱する（段階Ｄ）、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
段階Ｃの溶液を約１時間〜約９６時間加熱する（段階Ｄ）、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
段階Ｅの溶液を約４０℃〜約１００℃の温度に加熱する（段階Ｆ）、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
段階Ｅの溶液を約１時間〜約９６時間加熱する（段階Ｆ）、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１７年２月２日に出願された「Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｏｆ  Ｌａｃｔｏｎｅｓ  Ａｎｄ  Ｐｏｌｙ（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｆｕｍａｒａｔｅ）」と題する米国仮特許出願第６２／５４３，７８６号、２０１７年２月２日に出願された「Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ  Ａｎｄ  Ｍａｌｅｉｃ  Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｕｓｉｎｇ  Ｍｇ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ」と題する米国仮特許出願第６２／４５３，７２４号、２０１７年５月３日に出願された「Ｐｏｓｔ−３Ｄ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ」と題する米国仮特許出願第６２／５００，７７７号、２０１７年５月２２日に出願された「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｐｏｌｙ（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｆｕｍａｒａｔｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｋｉｎｇ」と題する米国仮特許出願第６２／５０９，３４０号、２０１７年８月７日に出願された「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗｅｌｌ  Ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｆｕｍａｒａｔｅ）ａｎｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」と題する米国仮特許出願第６２／５４１，８８９号、２０１７年９月２２日に出願された「Ｍｇ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｆｕｍａｒａｔｅ）ｉｎ  Ｈｅｘａｎｅｓ」と題する米国仮特許出願第６２／５６１，７２２号および２０１８年２月２日に本出願者によってここに出願される「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｆｕｍａｒａｔｅ）  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｍａｄｅ  ｂｙ  Ｒｉｎｇ  Ｏｐｅｎｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ」と題する米国特許出願の利益を主張するものであり、上記出願はいずれも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（共同研究契約の関係者の名称）
本願は、オハイオ州アクロンのアクロン大学とオハイオ州アクロンの２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社との間の共同研究契約に従うものである。
【０００３】
（発明の分野）
本発明の１つまたは複数の実施形態は、新規なブロックコポリマーならびに様々なポリ（ラクトン）およびポリ（プロピレンフマラート）（ＰＰＦ）ポリマーの合成方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、明確に定められた生分解性ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーおよびそれを作製および官能化するための拡大可能な方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
脂肪族ポリエステルはありふれた種類の材料であり、容易に加水分解すること、生体適合性があることおよび再生可能に前駆体が供給されることなどから、石油系製品の持続可能な代替物および生物医学装置に特化した材料として盛んに研究されてきた。脂肪族ポリエステルを得るのに最もよく用いられる合成方法の１つにラクトンの開環重合（ＲＯＰ）があり、この方法は分子質量、分子質量分布の制御が容易であり、小分子副生成物が一切生成しない点でアトムエコノミカルなものである。しかし、ラクトンモノマーファミリー内での機能的多様性が乏しく、重合後修飾の選択肢が少ないため、商業的利用が包装およびパッシブな生物医学装置にみられる少数の例に限られている。この数年間に大きな関心を集めた脂肪族ポリエステルに至る代替的連鎖成長経路がエポキシドと無水物の開環共重合である。２種類の異なるモノマー種を導入することにより、ラクトンのＲＯＰでは到達できない特性および機能性の調整が可能になった。
【０００５】
到達できるポリマーとそれに関連する特性の範囲をさらに拡大するため、脂肪族三元ポリエステルの合成が最近特に注目を集めている。混合モノマーフィードを使用すればポリマー特性の範囲が広がる可能性があると同時に、配列選択性の必要性も生じる。ポリエステルのブロックコポリマーは特に、医学、ナノテクノロジー、リソグラフィー、フォトニクスおよびエレクトロニクスに用いられてきた。これまで、実験によって得た反応性比に基づく多数のワンポットＲＯＰ系を用いてラクトンからブロックコポリマーが作製されており、また、速度制御に依存するいくつかのワンポット開環共重合（ＲＯＣＯＰ）系では、具体的にはエポキシド、無水物およびカルボナートを用いて、ブロック配列が得られることが報告されている。ブロックコポリエステルを作製するまた別の方法として、ＲＯＰとＲＯＣＯＰを結び付けるものがあり、この技術は通常、逐次付加およびタンデム触媒作用に依存する。例えば、ワンポット工程で、ラクチドＲＯＰのための水による連鎖移動および有機触媒の添加の前に、エポキシドとＣＯ２のＲＯＣＯＰを実施するため金属サレン触媒が用いられてきた（例えば、開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＷｕ，Ｇ−Ｐ，；Ｄａｒｅｎｓｂｏｕｒｇ，Ｄ．Ｊ．；Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  Ｗａｔｅｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔａｎｄｅｍ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌ−Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ＣＯ２／Ｅｐｏｘｉｄｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｒｉｎｇ−Ｏｐｅｎｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ：Ｏｎｅ−Ｐｏｔ，Ｔｗｏ  Ｓｔｅｐｓ，ａｎｄ  Ｔｈｒｅｅ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｃｙｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｉｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１６，４９（３），ｐｐ  ８０７−８１４を参照されたい）。しかし、２種類の異なる重合サイクルを結び付けることにより化学的複雑性が得られるものの、２種類の別個の触媒が必要になることによってコストが増大し、ひいては工業的な実現可能性が低くなる。
【０００６】
これに対処するため、配列の定まったブロックコポリマーを作製するための「切替え」触媒法が開発されており、この方法では、ＲＯＰとＲＯＣＯＰを組み合わせて同種の二亜鉛触媒を用いるワンポット系にする。標準的な三元共重合とは異なり、これらの「切替え」法では、単一の触媒を用いて異なる重合サイクル間の機構的切替えを実施する。この方法を用いて、シクロヘキセンオキシド（ＣＨＯ）とε−カプロラクトン（εＣＬ）とＣＯ２の混合物から交互に並んだポリカルボナートブロックとラクトンホモポリマーブロックとからなるポリマーが作製された。それ以来、エポキシド、無水物、ラクトンモノマーおよびＣＯ２のいくつかの異なる組合せを用いて、配列の定まったブロックコポリマーの小規模なライブラリーが開発されており、この方法を用いて、エポキシドと無水物の共重合からポリエステルを含有する高次のブロックコポリマーの唯一の例が作製されている。最近、「切替え」触媒系のまた別の例が報告されており、この系では、β−ジイミナート配位子が配位した二亜鉛触媒を用いて、ＣＨＯとＣＯ２とβ−ブチロラクトン（βＢＬ）の混合物からブロックコポリマーが合成された。これらの系では、βＢＬのＲＯＰの前にＣＨＯとＣＯ２の選択的ＲＯＣＯＰが起こり、配列は極めて高いＣＯ２圧（４０ａｔｍ（約４０００ｋＰａ））に依存し、これより低い圧力ではランダムな組込みが起こった。しかし、これまで、積層造形および再生医療に使用されるポリエステルの作製のため「切替え」系の開発が成功したことはない。
【０００７】
積層造形技術の進歩によって患者に特異的な足場および装置の開発が可能になっている。ただし、このような進歩は、特定の用途の化学的、機械的および生物学的必要条件を満たすプリント可能な材料が得られるかどうかに大きく依存する。より口語的には３Ｄプリンティングとして知られている様々な形態の積層造形がこれまでに文献に示されてきた。熱溶解積層法（ＦＤＭ）は、ポリ（ウレタン）（ＰＵ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）またはポリ（エステル尿素）（ＰＥＵ）などの固体のフィラメントを１層ずつ押出成形する方法である。高解像度ステレオリソグラフィーにより特定の領域に光架橋を生じさせる連続デジタルライトプロセッシング（ｃＤＬＰ）を用いてポリマーレジンをプリントすることもできる。ｃＤＬＰなどのステレオリソグラフィー法は、使用する材料よりはむしろプリンタの光源による制約を受けるため、ＦＤＭ技術よりはるかに高い解像度を示すことが明らかにされている。これにより、生理的条件に合わせて調節することができる制御された多孔度で３Ｄ足場をプリントすることが可能になる。３Ｄプリンティングではインクジェット法も実証されており、粉末またはレジンのいずれかで用いることができる。
【０００８】
一方、患者に特異的な装置には、容易に官能化することができ、機械的特性および分解特性の両方を広範囲に調整することができる極めて特殊なポリマーが必要であると考えられる。ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）およびポリ（プロピレンフマラート）（ＰＰＦ）などのポリエステルはいずれも、これまで組織工学足場として検討されてきたが、それぞれ再生医療に広く使用できるようになるには、熱特性、機械的特性、レオロジー特性および分解特性の調整が必要である。さらに、生体系と適合性のある３Ｄ足場の作製に使用するには、ポリマーは、無毒性であり、埋植しても拒絶反応を引き起こさず、分解されて完全に吸収されるものであるべきである。最初の２つの基準は多数のポリマー系で達成されているが、生体吸収性も備えている例は、ポリラクチド、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）およびポリ（プロピレンフマラート）（ＰＰＦ）と比較的少ない。
【０００９】
これらの例はそれぞれポリエステルであり、したがって、ｉｎ  ｖｉｖｏで酵素または加水分解によって分解することができる。しかし、ＰＬＬＡが短時間で分解されることにより、周辺組織領域のアシドーシスおよび炎症がよくみられる。これとは逆に、ＰＣＬはヒト体内で徐々に分解されるため、特に血管組織を再編成させる組織修復にこれが使用されることは少ない。さらに、ＰＬＬＡおよびＰＣＬはともに、ＦＤＭによって押し出して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで分解させることが可能な３Ｄ足場を作製することが可能であるが、これらの材料は適度な機械的特性および張力特性のみを示し、その欠点の大部分が重なった層と層の間の境界面にみられる。また、ＦＤＭで達成可能な押出しノズルの幅があるため、これらのポリマーを用いて作製される３Ｄプリント足場の解像度が制限される。
【００１０】
ＰＰＦは、無水マレイン酸（ＭＡｎ）と酸化プロピレン（ＰＯ）の開環（共）重合（ＲＯＣＯＰ）によって形成することができる不飽和ポリエステルであり、この開環重合では、低い（６０℃）温度で弱塩基を用いてＰＰＦに変換することができるＰＰＦシス−アルケン異性体のポリ（プロピレンマレアート）（ＰＰＭ）を生じることが既に報告されている。ＲＯＣＯＰは、モノマー（１種類または複数種類）とアルコール開始剤の比を変化させることによって分子質量分布と末端基忠実度を高度に制御することが可能である点で有利である。接触細胞毒性試験および細胞培養の結果を含めたＲＯＰによるＰＰＦ合成に関する最近の研究では、ＲＯＰによって生成したＰＰＦポリマーが無毒性であり、その薄膜上に細胞が十分に付着し増殖することが明らかにされている。
【００１１】
さらに、ＰＰＦは、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解して、天然に分泌されるフマル酸とプロピレングリコールを形成し、ＰＬＬＡで通常観察される周辺組織領域のアシドーシスおよび炎症を引き起こすことはない。ＰＰＦはこれまで、血管ステント、神経移植片、軟骨、薬物放出媒体、血管工学および骨組織工学などの様々な医療用途に使用されてきた。ポリマー主鎖内に不飽和アルケンがあるため、分子間架橋を生じさせて材料の機械的特性を強化し、従来のＰＬＬＡおよびＰＣＬにみられるものより優れた調節可能な機械的特性をそれに与えることができる。
【００１２】
従来のＰＰＦポリマーは室温では液体ではなく、溶媒としても架橋剤としても作用する反応性希釈剤のフマル酸ジエチル（ＤＥＦ）に溶解させることによってプリント可能なＰＰＦレジンにしてきた。これらのレジンについては試験が実施されており、骨に匹敵する圧縮弾性率の３Ｄ足場を作製することが可能であることが明らかにされている。これらの系にＰＰＦポリマーを使用することの主な欠点として、プリントした構造体が生体系に使用できるようになるためには、過剰のＤＥＦ（すなわち、実際にＰＰＦポリマー鎖を架橋しない任意のＤＥＦ）をすべて除去しなければならないという点がある。
【００１３】
したがって、当該技術分野で必要とされているのは、環状エステルのＲＯＰの触媒作用から無水マレイン酸（ＭＡｎ）と酸化プロピレン（ＰＯ）のＲＯＣＯＰの触媒作用に「切り替わる」ことができる触媒を用いて、積層造形および患者特異的再生医療に適用するのに必要な溶媒が少なく、先行技術の系の制約を回避する低粘度ＰＰＦ系ブロックコポリマーを作製するワンポットの拡大可能な開環ブロック順序共重合（ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ−ｏｒｄｅｒ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）（ＲＯＢＯＣＯＰ）技術である。
【発明の概要】
【００１４】
１つまたは複数の実施形態では、本発明は、マグネシウム２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド（Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２）を用いて環状エステルのＲＯＰから無水マレイン酸（ＭＡｎ）と酸化プロピレン（ＰＯ）のＲＯＣＯＰに「切り替え」、積層造形および患者特異的再生医療に適用するためのＰＰＦ系ブロックコポリマーを作製する、新規なワンポットの拡大可能な開環ブロック順序共重合（ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ−ｏｒｄｅｒ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）（ＲＯＢＯＣＯＰ）技術を用いて作製される、明確に定義された生分解性ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーを提供する。これらのブロックコポリマーは完全吸収性であり、ＰＰＦ系材料は、３Ｄプリンティングを含めた多数の用途で光化学的に架橋することができる点で独特なものである。特定のラクトンブロックの種類および組成によって、特定の用途に合わせて物理的特性、化学的特性および分解特性を調整することが可能になる。特に、ＰＰＦポリマーにラクトンブロックを付加することによって、得られるブロックコポリマーの作業温度での粘度を精密に制御することができ、プリント可能なレジンの形成に使用し、溶媒としても架橋剤としても作用する反応性希釈剤のフマル酸ジエチル（ＤＥＦ）の量を減じることができ、場合によってはこれをなくすこともできることがわかった。
【００１５】
第一の態様では、本発明は、ポリ（ラクトン）セグメントとポリ（プロピレンフマラート）セグメントとを含むブロックコポリマーに関するものである。これらの実施形態の１つまたは複数のものでは、ポリ（ラクトン）セグメントは、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、α−クロロ−ε−カプロラクトン、４−クロロ−ε−カプロラクトン、４−メチル−７−イソプロピル−ε−カプロラクトン（メンチド）、２，５−オキセパンジオン（ＯＰＤ）、７−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−オキセパノン（ジヒドロカーバイド）、７−（プロパ−２−イニル）オキセパン−２−オン、アルキル置換ラクトン、γ−メチル−ε−カプロラクトン、ε−ヘプタラクトン、ε−デカラクトンマクロラクトン、ω−ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）、官能性ラクトン、θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン（θｐεＮＬ）、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αｐεＣＬ）およびその組合せからなる群より選択されるラクトンの残基を含む。
【００１６】
１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基およびポリ（エチレングリコール）基ならびにその組合せからなる群より選択される官能性末端基をさらに含む、本発明の第一の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。
【００１７】
１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、ポリ（プロピレンフマラート）セグメントが約０．１モルパーセント〜約９９モルパーセントの末端官能化ブロックコポリマーを含む、本発明の第一の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、ポリ（ラクトン）セグメントが約０．１モルパーセント〜約９９モルパーセントの末端官能化ブロックコポリマーを含む、本発明の第一の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。
【００１８】
１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、プロトンＮＭＲによって測定される数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約５００ｋＤａである、本発明の第一の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、ＧＰＣによって測定される数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約５００ｋＤａである、本発明の第一の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、多分散指数（Ｄｍ）が約１．１〜約２．３である、本発明の第一の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。
【００１９】
１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、式：
【化１】
2020528939.tif 000003
を有し、式中、ｎが約１〜約５００の整数であり；ｍが約１〜約５００の整数であり；ｘが約１〜約２０の整数であり；Ｒが、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基、ポリ（エチレングリコール）基およびその組合せからなる群より選択される末端官能基であり；Ｒ１が、水素原子、プロパルギル基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；Ｒ２が、水素原子、メチル基、ブチル基、プロパルギル基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基である、本発明の第一の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、式：
【化２】
2020528939.tif 000004
を有し、式中、ｎが約１〜約５００の整数であり；ｍが約１〜約の整数であり；ｋが約１〜約５００の整数であり；Ｒが末端官能基である、本発明の第一の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。
【００２０】
第二の態様では、本発明は、ポリ（ラクトン）と無水マレイン酸と酸化プロピレンの反応生成物を含むブロックコポリマーに関するものである。これらの実施形態の１つまたは複数のものでは、ポリ（ラクトン）は末端官能化ポリ（ラクトン）である。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、末端官能化ポリ（ラクトン）が、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基およびポリ（エチレングリコール）基ならびにその組合せからなる群より選択される末端官能基を含む、本発明の第二の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、ポリ（ラクトン）が、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、α−クロロ−ε−カプロラクトン、４−クロロ−ε−カプロラクトン、４−メチル−７−イソプロピル−ε−カプロラクトン（メンチド）、２，５−オキセパンジオン（ＯＰＤ）、７−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−オキセパノン（ジヒドロカーバイド）、７−（プロパ−２−イニル）オキセパン−２−オン、アルキル置換ラクトン、γ−メチル−ε−カプロラクトン、ε−ヘプタラクトン、ε−デカラクトンマクロラクトン、ω−ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）、官能性ラクトン、θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン（θｐεＮＬ）、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αｐεＣＬ）およびその組合せからなる群より選択される、本発明の第二の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。
【００２１】
１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、約０．１モルパーセント〜約９９モルパーセントの末端官能化ポリ（ラクトン）の残基を含む、本発明の第二の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、ＮＭＲによって測定される数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約５００ｋＤａである、本発明の第二の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、ＧＰＣによって測定される数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約１００ｋＤａである、本発明の第二の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、多分散指数（Ｄｍ）が約１．１〜約２．３である、本発明の第二の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含む。
【００２２】
第三の態様では、本発明は、上記のブロックコポリマーを作製する方法であって、開始アルコールを調製することと；開始アルコール、マグネシウム触媒およびラクトンを適切な反応容器内で組み合わせることと；反応容器の内容物を適切な溶媒に溶解させることと；溶液を密閉し、次いで加熱して、開始アルコールによって開始されるラクトンの開環重合を引き起こす、または維持し、それによりポリ（ラクトン）ポリマーを形成することと；無水マレイン酸と酸化プロピレンを適切な溶媒に溶解させ、それを反応容器に加えることと；溶液を加熱して、ポリ（ラクトン）セグメントとポリ（プロピレンマレアート）セグメントとを含むブロックコポリマーを形成することと；ポリ（プロピレンマレアート）セグメントを異性化してポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーを形成することとを含む、方法に関するものである。これらの実施形態の１つまたは複数のものでは、開始アルコールは、ベンジルアルコール、プロパルギルアルコール、アリルアルコール、４−ジベンジオシクロオクチノール（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｏｌ）、４−ヒドロキシブタン−２−オン、３−ヒドロキシプロパン−２−オン、５−ヒドロキシペンタン−２−オン、６−ヒドロキシヘキサン−２−オン、７−ヒドロキシヘプタン−２−オン、８−ヒドロキシオクタン−２−オン、５−ノルボルネン−２−オール、ＰＥＧジオール、α−ブロモイソブチリル４−メタノールベンジルメタノアートおよびその組合せからなる群より選択される。
【００２３】
１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、開始アルコールは末端官能化されており、形成されるポリ（ラクトン）ポリマーは末端官能化ラクトンポリマーであり、ポリ（ラクトン）セグメントとポリ（プロピレンマレアート）セグメントとを含むブロックコポリマーは末端官能化されており、作製されるポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーは末端官能化ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーである。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、末端官能化ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーは、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基およびポリ（エチレングリコール）基ならびにその組合せからなる群より選択される末端官能基を含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、ラクトンは、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、α−クロロ−ε−カプロラクトン、４−クロロ−ε−カプロラクトン、４−メチル−７−イソプロピル−ε−カプロラクトン（メンチド）、２，５−オキセパンジオン（ＯＰＤ）、７−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−オキセパノン（ジヒドロカーバイド）、７−（プロパ−２−イニル）オキセパン−２−オン、アルキル置換ラクトン、γ−メチル−ε−カプロラクトン、ε−ヘプタラクトン、ε−デカラクトンマクロラクトン、ω−ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）、官能性ラクトン、θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン（θｐεＮＬ）、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αｐεＣＬ）およびその組合せからなる群より選択される。
【００２４】
１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、マグネシウム触媒はＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２である。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、溶液中のラクトンの濃度は約０．５Ｍ〜約１０Ｍである。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、溶液中の無水マレイン酸と酸化プロピレンの総濃度は約０．５Ｍ〜約１０Ｍである。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、ラクトン溶液を約４０℃〜約１００℃の温度に加熱する。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、ラクトン溶液を約１時間〜約９６時間加熱する。
【００２５】
１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、ポリ（ラクトン）ポリマー、無水マレイン酸、酸化プロピレンの溶液を約４０℃〜約１００℃の温度に加熱する。１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーを作製する方法は、本発明の第三の態様の上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のものを含み、ポリ（ラクトン）ポリマー、無水マレイン酸、酸化プロピレンの溶液を約１時間〜約９６時間加熱する。
【００２６】
これより、本発明の特徴および利点がより完全に理解されるよう添付の図面とともに本発明の詳細な説明に言及する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＤＰ５０のポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）（下）およびポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）（上）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図２】ＤＰ１００のポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図３】ＤＰ１００のポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のカルボニル二連子共鳴ピークを示す１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図４】ポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の拡散ＮＭＲ分光測定（「ＤＯＳＹ」または「ＤＯＳＹ  ＮＭＲ」）スペクトル（５００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）である。
【図５】［εＣＬ］０：［ＭＡｎ］０：［ＰＯ］０：［ＢｎＯＨ］０：［触媒］０＝５０：５０：５０：１：１、総開始モノマー濃度＝２Ｍでトルエン中８０℃にて実施したＤＰ５０のポリ（ε−カプロラクトン）への無水マレイン酸と酸化プロピレンの共重合の速度論プロットである。
【図６】ＳＥＣによりポリ（スチレン）標準品に対して求めた、同じ共重合でＭＡｎ変換率の増大に伴うＭｎおよびＤＭの変化を示すグラフである。
【図７】ポリ（δ−バレロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のカルボニル二連子領域の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図８】ポリ（δ−バレロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）である。
【図９】ポリ（ε−ヘプタラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のカルボニル二連子領域の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図１０】ポリ（ε−ヘプタラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）である。
【図１１】ポリ（γ−メチル−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のカルボニル二連子領域の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図１２】ポリ（γ−メチル−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）である。
【図１３】ポリ（α−プロパルギル−ε−カプロラクトン−ｂ−θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン−ｂ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）のカルボニル二連子領域の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図１４】ポリ（α−プロパルギル−ε−カプロラクトン−ｂ−θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン−ｂ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）である。
【図１５】ポリ（ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のカルボニル二連子領域の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図１６】ポリ（ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）である。
【図１７】ポリ（ω−ペンタデカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のカルボニル二連子領域の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図１８】ポリ（ω−ペンタデカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）である。
【図１９】ポリ（δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のカルボニル二連子領域の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図２０】ポリ（δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）である。
【図２１】ポリ（δ−バレロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱曲線、−５０〜１５０℃）である。
【図２２】ポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱曲線、−５０〜１５０℃）である。
【図２３】ポリ（ε−ヘプタラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱曲線、−５０〜１５０℃）である。
【図２４】ポリ（γ−メチル−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱曲線、−５０〜１５０℃）である。
【図２５】ポリ（α−プロパルギル−ε−カプロラクトン−ｂ−θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン−ｂ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱曲線、−５０〜１５０℃）である。
【図２６】ポリ（ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱曲線、−５０〜１５０℃）である。
【図２７】ポリ（ω−ペンタデカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱曲線、−５０〜１５０℃）である。
【図２８】ポリ（δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱曲線、−５０℃〜１５０℃）である。
【図２９】ポリ（プロピレンマレアート−ｂ−ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図３０】ポリ（プロピレンマレアート−ｂ−ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のカルボニル二連子領域の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図３１】ポリ（α−プロパルギル−ε−カプロラクトン−ｂ−θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン−ｂ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図３２】ポリ（α−プロパルギル−ε−カプロラクトン−ｂ−θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン−ｂ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）のＳＥＣクロマトグラムである。分子質量はポリ（スチレン）標準品に対して求めたものである。
【図３３】α−プロパルギル−ε−カプロラクトンとθ−プロパルギル−ε−ノナラクトンの異性体混合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図３４】ポリ（δ−バレロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図３５】ポリ（δ−バレロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＳＥＣクロマトグラムである。分子質量はポリ（スチレン）標準品に対して求めたものである。
【図３６】ポリ（ε−ヘプタラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図３７】ポリ（ε−ヘプタラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＳＥＣクロマトグラムである。分子質量はポリ（スチレン）標準品に対して求めたものである。
【図３８】ポリ（γ−メチル−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図３９】ポリ（γ−メチル−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＳＥＣクロマトグラムである。分子質量はポリ（スチレン）標準品に対して求めたものである。
【図４０】ポリ（ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図４１】ポリ（ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＳＥＣクロマトグラムである。分子質量はポリ（スチレン）標準品に対して求めたものである。
【図４２】ポリ（ω−ペンタデカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図４３】ポリ（ω−ペンタデカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＳＥＣクロマトグラムである。分子質量はポリ（スチレン）標準品に対して求めたものである。
【図４４】ポリ（δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０３Ｋ）である。
【図４５】ポリ（δ−バレロラクトン−ｃｏ−ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＳＥＣクロマトグラムである。分子質量はポリ（スチレン）標準品に対して求めたものである。
【図４６】ポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＳＥＣクロマトグラムである。分子質量はポリ（スチレン）標準品に対して求めたものである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（例示的実施形態の詳細な説明）
本発明の１つまたは複数の実施形態は、３Ｄプリンティングおよびその他の再生医療用途に適した制約され予測可能な材料特性を有する、明確に定義された無毒性で吸収性の末端官能化ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマー（ならびにその作製および使用に関連する方法）を提供する。これらのブロックコポリマーは完全吸収性であり、ＰＰＦ系材料は、３Ｄプリンティングを含めた多数の用途で光化学的に架橋することができる点で独特なものである。特定のラクチドブロックの種類および組成によって、特定の用途に合わせて物理的特性、化学的特性および分解特性を調製することが可能になる。特に、ＰＰＦポリマーにラクトンブロックを付加することによって、得られるブロックコポリマーの粘度を精密に制御することができることがわかった。さらに、ＰＰＦを希釈するのに必要なＤＥＦが少なくて済み、ラクトンブロックの存在によってさらに長いＰＰＦブロックが可能になり架橋に必要なＤＥＦの量が少なくなるという２つの理由から、３Ｄプリントが可能なレジンの調製に必要なＤＥＦの量が大幅に減ることがわかった。ある特定の実施形態では、本発明は、明確に定められた生分解性ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ポリマーならびにそれを作製および官能化する拡大可能な方法に関する。
【００２９】
様々な実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーは、ポリ（ラクトン）セグメント（ブロック）とポリ（プロピレンフマラート）セグメント（ブロック）とを有し、任意選択で、開始アルコールによって導入された末端官能基および／または官能化ラクトンモノマーによって導入された１つもしくは複数のその他の官能基を含み得る。
【００３０】
様々な実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーのポリ（ラクトン）セグメント（ブロック）は、下に記載する末端官能基を含むかどうかを問わない開始アルコールからの１つまたは複数のラクトンモノマーの開環重合によって形成される。ポリ（ラクトン）セグメント（ブロック）は、それを形成したラクトンの残基で形成されるポリマー鎖を含み、一方の末端が開始アルコールの残基と結合し、他方の末端がポリ（プロピレンフマラート）セグメント（ブロック）と結合する。本明細書で使用される「残基（１つまたは複数）」という用語は、ポリマーまたはその他の巨大分子に組み込まれたモノマーまたはその他の化学物質単位の一部を広く指すのに使用される。適切な触媒を用いてアルコールからの開環重合が可能な任意のラクトンを使用し得る。１つまたは複数の実施形態では、ポリ（ラクトン）セグメント（ブロック）は、ラクトンの残基、例えばδ−バレロラクトン（δＶＬ）、ε−カプロラクトン（εＣＬ）、α−クロロ−ε−カプロラクトン、４−クロロ−ε−カプロラクトン、４−メチル−７−イソプロピル−ε−カプロラクトン（メンチド）、２，５−オキセパンジオン（ＯＰＤ）、７−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−オキセパノン（ジヒドロカーバイド）、７−（プロパ−２−イニル）オキセパン−２−オン、特に限定されないがγ−メチル−ε−カプロラクトン（γｍεＣＬ）を含めたアルキル置換ラクトン、ε−ヘプタラクトン（εＨＬ）、特に限定されないがω−ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）を含めたε−デカラクトン（εＤＬ）マクロラクトン、特に限定されないがθ−プロパルギル−ε−ノナラクトン（θｐεＮＬ）、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αｐεＣＬ）を含めた官能性ラクトンおよびその異性体混合物などを含み得る。
【００３１】
様々な実施形態では、ポリ（ラクトン）セグメントは、約０．１モルパーセント〜約９９モルパーセントの前記末端官能化ブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリ（ラクトン）セグメントは、約０．１モルパーセント〜約９０モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約７５モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約５０モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約４０モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約２５モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約１０モルパーセントの前記末端官能化ブロックコポリマーを含む。
【００３２】
上記の通り、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーはポリ（プロピレンフマラート）（ＰＰＦ）セグメント（ブロック）も含む。当業者に理解されるように、ＰＰＦセグメント（ブロック）は、ポリ（ラクトン）セグメント（ブロック）の末端に無水マレイン酸と酸化プロピレンの開環重合によって形成されたポリ（プロピレンマレアート）セグメントの異性化によって形成され、それらの無水マレイン酸モノマーおよび酸化プロピレンモノマーの異性化残基を含む。様々な実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーのＰＰＦセグメントは、約０．１モルパーセント〜約９９モルパーセントの前記末端官能化ブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ＰＰＦセグメントは、約０．１モルパーセント〜約９０モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約７５モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約５０モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約４０モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約２５モルパーセント、他の実施形態では約０．１モルパーセント〜約１０モルパーセント、他の実施形態では約１０モルパーセント〜約９９モルパーセント、他の実施形態では約２５モルパーセント〜約９９モルパーセント、他の実施形態では約５０モルパーセント〜約９９モルパーセント、他の実施形態では約７５モルパーセント〜約９９モルパーセントの前記末端官能化ブロックコポリマー含む。
【００３３】
さらに、本発明のブロックコポリマーは、少なくとも１つのラクトンセグメントおよび少なくとも１つのＰＰＦセグメントを有するが、いくつかの他の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、２つ以上のラクトンブロックおよび／または２つ以上のＰＰＦブロックを有し得る。さらに、これらの実施形態の１つまたは複数のものでは、２種類以上のラクトンブロックをターモリマー（ｔｅｒｍｏｌｙｍｅｒ）として同じブロック内に、または別個のラクトンブロックに使用し得る。いくつかの他の実施形態では、単一のラクトンブロックは、２種類以上の異なるラクトンの残基の混合物を含み得る。これらの実施形態のいくつかでは、本発明のブロックコポリマーは、鎖長が異なる２つ以上のラクトンブロックまたは２つ以上のＰＰＦブロックを有し得る。
【００３４】
上記の通り、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーは、いくつかの実施形態では、重合後にポリマーに生物活性材料またはその他の官能性種などの所望の材料を付加するのを促進する１つまたは複数の官能基を含み得る。本明細書で使用される生物活性分子（１つまたは複数）および生物活性材料（１つまたは複数）という用語は、細胞機能に影響を及ぼす物質を指すのに互換的に使用され、特に限定されないが、ペプチド、炭水化物、タンパク質、オリゴヌクレオチドおよび小分子薬物がこれに含まれ得る。本発明の官能化ＰＰＦポリマーと結合させ得る物質との関連で使用される「官能性種」という用語は、本発明の官能化ＰＰＦポリマーに付加して有用性を増大させ得る、生物活性材料以外の物質を指し、蛍光マーカーおよびその他のマーカー、小分子色素ならびに／あるいは薬物などがこれに含まれ得る。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーは、開始アルコールによって導入された末端官能基を含み得る。これらの末端官能基は、のちに記載する重合反応および異性化反応の後にもその反応性が少なくとも一部維持される限り、特に限定されるものではなく、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基またはその組合せが非限定的にこれに含まれ得る。
【００３６】
いくつかの他の実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーのＰＰＦブロックは、官能化モノマーによって導入された１つまたは複数のモノマー官能基も含み得る。これらの実施形態では、ＰＰＦセグメント（ブロック）は、その形成に使用した無水マレイン酸モノマーの異性化残基と官能化酸化プロピレンモノマーの残基とを含む。明らかなように、無水マレイン酸モノマーと官能化酸化プロピレンモノマーが反応してポリマーを形成するとき、無水マレイン酸モノマーと官能化酸化プロピレンがＰＰＭ／ＰＰＦポリマーの主鎖を形成し、官能化酸化プロピレンモノマーの官能基が活性な側鎖を形成する。様々な実施形態では、官能化酸化プロピレンモノマーの残基上の官能基としては、特に限定されないが、アルキン基、プロパルギル基、アルケン基、ヒドロキシル基、ケトン基、チオール基、ハロゲン化物基、ニトロベンジル基またはそのような官能基に容易に変換され得る基、例えばハロゲン化物基もしくはニトロベンジル基などが挙げられる。これと同様に、他の実施形態では、追加の官能基を含むか、これを含むよう官能化されたものであり得るラクトンモノマーによって、官能基を本発明のブロックコポリマーに導入し得る。
【００３７】
本明細書で使用される「残基（１つまたは複数）」という用語は、ポリマーまたは巨大分子に組み込まれたモノマーまたはその他の化学物質単位の一部を広く指すのに使用される。この延長線上で、「無水マレイン酸モノマーの残基」および「官能化酸化プロピレンモノマーの残基」という用語は、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーのＰＰＭおよびＰＰＦブロックに組み込まれた無水マレイン酸モノマーおよび官能化酸化プロピレンモノマーの一部をそれぞれ指すのに使用される。「無水マレイン酸モノマーの異性化残基」という用語は、具体的には、官能化ＰＰＦポリマーの形成とともに二重結合がシス立体配置からトランス立体配置に異性化された本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーのＰＰＦブロック内の無水マレイン酸モノマーの残基を指す。
【００３８】
様々な実施形態では、官能化酸化プロピレンモノマーの残基上の官能基としては、特に限定されないが、アルキン基、プロパルギル基、アルケン基、ヒドロキシル基、ケトン基、チオール基、ハロゲン化物基、ニトロベンジル基またはハロゲン化物基もしくはニトロベンジル基などの官能基に容易に変換し得る基が挙げられる。モノマー官能化法を用いると、末端基の官能化のみの場合と比較して、処理に耐える官能基の数が少なくなっても利用可能な官能基の量が増大することがわかっている。また、本発明のＰＰＦポリマーのモノマーは、ポリマーの所望の機械的特性、熱特性、分解特性および／または毒性特性に大きな影響を及ぼすことはないこともわかっている。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーに付加する官能基は、重合後のポリマーへの生物活性化合物などの所望の材料の付加を促進するよく知られた「クリック反応」が可能な基である。本明細書で使用される「クリック反応」、「クリックケミストリー」、「クリックケミストリー法」、「クリックケミストリー反応」という用語は、１群の直交性共役反応を指すのに互換的に使用され、当該技術分野では一般に「クリック反応」と呼ばれ、以下の必要条件、すなわち、（ｉ）高収率で、ほぼ定量的な変換であること；（ｉｉ）生物学的に無害な条件（水溶液、周囲温度およびほぼ生理的なｐＨ）であること；（ｉｉｉ）残留副生成物が少ないか、全くないこと
を満たすものである。これらの反応は通常、実施しやすく、収率が高く、立体特異的であり、範囲が広く、クロマトグラフィーを用いずに除去することができる副生成物のみが生じ、除去が容易な溶媒または無害な溶媒中で実施することができるものである。同様に、「クリック可能な」という用語は、クリック反応を介して結合することが可能な分子または官能基を指す。
【００４０】
「クリック」ケミストリーの概念は現在、強固で、選択的で、効率的でかつ高収率な多数の直交反応を表すものとなっており、特に限定されないが、銅（Ｉ）触媒アジド−アルキン付加環化（ＣｕＡＡＣ）反応（ヒュスゲン付加環化反応としても知られる）、チオール−エンラジカル付加反応、オキシムライゲーション反応、マイケル付加反応、チオール−マイケル付加反応、マンニッヒ型付加反応、「エン型」付加反応、チオール−エンラジカル付加、歪み促進型アジド−アルキン付加環化（ＳＰＡＡＣ）反応、非無痕跡型シュタウディンガーライゲーション、無痕跡型シュタウディンガーライゲーション、ディールス・アルダー反応、ヘテロディールス・アルダー反応、逆電子要請型ディールス・アルダー反応、タンデム型［３＋２］付加環化レトロディールス・アルダー（タンデムｃｒＤ−Ａ）反応、チオール−アルキン反応、チオール−ピリジルジスルフィド反応、チオール−ハロゲンライゲーション、ネイティブケミカルライゲーションおよびチアゾリジンライゲーションが挙げられる。１つまたは複数の実施形態では、適切な「クリック可能な」部分としては、特に限定されないが、アルキン基、アルケン基、アジド基、ケトンまたは歪みシクロオクチン基が挙げられる。
【００４１】
これらの実施形態の１つまたは複数のものでは、ポリマーに結合させる生物活性材料またはその他の材料をクリック反応によって、使用する官能基を結合することがわかっている部分で官能化する。選択するクリック可能な部分およびその結合のための手段は当然のことながら、結合させる生物活性材料またはその他の材料および用いる具体的なクリック反応によって決まる。当業者であれば、過度の実験を実施せずに、結合させる生物活性材料またはその他の材料に適切なクリック可能な部分を結合させることが可能であろう。
【００４２】
１つまたは複数の実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、式：
【化３】
2020528939.tif 000005
を有し、式中、ｎは約１〜約５００の整数であり；ｍは約１〜約５００の整数であり；ｘは約１〜約２０の整数であり；Ｒは、開始アルコールの残基を含む末端基であり、好ましくは末端官能基を含み；Ｒ１は、水素原子、プロパルギル基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；Ｒ２は、水素原子、メチル基、ブチル基、プロパルギル基またはＣ１〜Ｃ１０アルカンである。
【００４３】
これらの実施形態の１つまたは複数のものでは、Ｒは、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基およびポリ（エチレングリコール）基ならびにその組合せであり得る。これらの実施形態のいくつかでは、ｎは、約１〜約４００、他の実施形態では約１〜約３００、他の実施形態では約１〜約２００、他の実施形態では約１〜約１００、他の実施形態では約５００〜約５００、他の実施形態では約１５０〜約５００、他の実施形態では約２５０〜約５００、他の実施形態では約３５０〜約５００の整数である。これらの実施形態のいくつかでは、ｍは、約１〜約４００、他の実施形態では約１〜約３００、他の実施形態では約１〜約２００、他の実施形態では約１〜約１００、他の実施形態では約５００〜約５００、他の実施形態では約１５０〜約５００、他の実施形態では約２５０〜約５００、他の実施形態では約３５０〜約５００の整数である。
【００４４】
これらの実施形態のいくつかでは、ｘは、約１〜約２０、他の実施形態では約１〜約１５、他の実施形態では約１〜約１０、他の実施形態では約１〜約５、他の実施形態では約１〜約３の整数である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、水素原子、プロパルギル基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり得る。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、水素原子、メチル基、ブチル基、プロパルギル基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、式：
【化４】
2020528939.tif 000006
を有し得るものであり、式中、ｎは約１〜約５００の整数であり；ｍは約１〜約５００の整数であり；ｋは約１〜約５００の整数であり；Ｒは、開始アルコールの残基を含む末端基であり、好ましくは上記のように末端官能基を含む。
【００４６】
これらの実施形態の１つまたは複数のものでは、Ｒは、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基、第三級ハロゲン基およびポリ（エチレングリコール）基またはその組合せであり得る。これらの実施形態のいくつかでは、ｎは、約１〜約４００、他の実施形態では約１〜約３００、他の実施形態では約１〜約２００、他の実施形態では約１〜約１００、他の実施形態では約５００〜約５００、他の実施形態では約１５０〜約５００、他の実施形態では約２５０〜約５００、他の実施形態では約３５０〜約５００の整数である。これらの実施形態のいくつかでは、ｍは、約１〜約４００、他の実施形態では約１〜約３００、他の実施形態では約１〜約２００、他の実施形態では約１〜約１００、他の実施形態では約５００〜約５００、他の実施形態では約１５０〜約５００、他の実施形態では約２５０〜約５００、他の実施形態では約３５０〜約５００の整数である。これらの実施形態のいくつかでは、ｋは、約１〜約４００、他の実施形態では約１〜約３００、他の実施形態では約１〜約２００、他の実施形態では約１〜約１００、他の実施形態では約５００〜約５００、他の実施形態では約１５０〜約５００、他の実施形態では約２５０〜約５００、他の実施形態では約３５０〜約５００の整数である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、１Ｈ  ＮＭＲ分光分析を用いる末端基の分析によって求められる数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約５００ｋＤａであり得る。いくつかの実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーは、１Ｈ  ＮＭＲ分光分析を用いる末端基の分析によって求められる数平均分子量（Ｍｎ）が、約０．５ｋＤａ〜約４００ｋＤａ、他の実施形態では約０．５ｋＤａ〜約３００ｋＤａ、他の実施形態では約０．５ｋＤａ〜約２００ｋＤａ、他の実施形態では約０．５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、他の実施形態では約５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、他の実施形態では約１５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、他の実施形態では約２５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、ＴＨＦ中でのポリ（スチレン）標準品に対するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって求められる数平均分子量（Ｍｎ）が約０．５ｋＤａ〜約５００ｋＤａであり得る。いくつかの実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーは、ＴＨＦ中でのポリ（スチレン）標準品に対するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって求められる数平均分子量（Ｍｎ）が、約０．５ｋＤａ〜約４００ｋＤａ、他の実施形態では約０．５ｋＤａ〜約３００ｋＤａ、他の実施形態では約０．５ｋＤａ〜約２００ｋＤａ、他の実施形態では約０．５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、他の実施形態では約５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、他の実施形態では約１５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、他の実施形態では約２５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明のブロックコポリマーは、ＴＨＦ中でのポリ（スチレン）標準品に対するＳＥＣによって求められる重量平均分子量（Ｍｗ）が約２ｋＤａ〜約５００ｋＤａであり得る。いくつかの実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーは、ＴＨＦ中でのポリ（スチレン）標準品に対するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって求められる重量平均分子量（Ｍｗ）が、約２ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ、他の実施形態では約２ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、他の実施形態では約２ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、他の実施形態では約２ｋＤａ〜約２５ｋＤａ、他の実施形態では約２ｋＤａ〜約１０ｋＤａである。
【００５０】
様々な実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーは、ＴＨＦ中でのポリ（スチレン）標準品に対するＳＥＣによって求められる多分散度（ＤＭ）が約１．１〜約２．３であり得る。いくつかの実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーは、ＴＨＦ中でのポリ（スチレン）標準品に対するＳＥＣによって求められる多分散度（ＤＭ）が、約１．１〜約２．１、他の実施形態では約１．１〜約１．８、他の実施形態では約１．１〜約１．５、他の実施形態では約１．３〜約２．３、他の実施形態では約１．５〜約２．３、他の実施形態では約１．８〜約２．３、他の実施形態では約２．０〜約２．３である。
【００５１】
明らかなように、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーは、他のポリ（プロピレンフマラート）ポリマーと同じ方法で、フマル酸ジエチル（ＤＥＦ）を用いて光化学的に架橋され得るため、組織足場などのポリマー構造体の作製に有用である。これらの実施形態の１つまたは複数のものでは、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーを３Ｄプリント可能なレジンに形成し得る。これらの実施形態では、ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーをフマル酸ジエチル（ＤＥＦ）に溶解させ、従来の光重合開始剤および光散乱剤をレジン全体に均一に混合する。本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーでは、ＰＰＦを希釈するのに必要なＤＥＦが少なくて済み、ラクトンブロックの存在によってさらに長いＰＰＦブロックが可能になり架橋に必要なＤＥＦの量が少なくなるという２つの理由から、３Ｄプリント可能なレジンの調製に必要なＤＥＦの量が大幅に減ることがわかった。次いで、ｃＤＬＰプリンタまたはその他の適切な３Ｄプリンタでレジンを３Ｄプリントおよび光架橋して足場またはその他のポリマー構造体を形成する。
【００５２】
別の態様では、本発明は、上記のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーを作製する方法に関するものである。様々な実施形態では、３段階の工程、すなわち、（ｉ）開始アルコールおよびマグネシウム触媒を用いるラクトンの開環重合によって末端官能化ポリ（ラクトン）セグメント（ブロック）（末端官能化されているかどうかを問わない）を形成すること；（ｉｉ）無水マレイン酸と酸化プロピレンの開環重合によって末端官能化ポリ（ラクトン）セグメント（ブロック）の末端にポリ（プロピレンマレアート）セグメント（ブロック）を形成すること；ならびに（ｉｉｉ）目的に合った当該技術分野で公知の任意の方法を用いてポリ（プロピレンマレアート）セグメント（ブロック）をそのトランス異性体（ポリ（プロピレンフマラート））に異性化してポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーを形成することを用いて、本発明の末端官能化ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーを作製する。
【００５３】
第一の段階では、開始アルコール、ラクトンモノマーおよびマグネシウム触媒、好ましくはＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２をアンプルまたはその他の適切な反応容器に入れ、トルエンなどの適切な溶媒に溶解させる。溶媒の選択に特に制限はなく、当業者であれば、過度の実験を実施せずに適切な溶媒を選択することが可能であろう。
【００５４】
上記の通り、Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２などの適切な触媒を用いるアルコール開始剤からの開環重合が可能である限り、任意のラクトンをラクトンモノマーとして使用し得る。適切なラクトンモノマーとしては、特に限定されないが、δ−バレロラクトン（δＶＬ）、ε−カプロラクトン（εＣＬ）、α−クロロ−ε−カプロラクトン、４−クロロ−ε−カプロラクトン、４−メチル−７−イソプロピル−ε−カプロラクトン（メンチド）、２，５−オキセパンジオン（ＯＰＤ）、７−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−オキセパノン（ジヒドロカーバイド）、７−（プロパ−２−イニル）オキセパン−２−オン、特に限定されないがγ−メチル−ε−カプロラクトン（γｍεＣＬ）を含めたアルキル置換ラクトン、ε−ヘプタラクトン（εＨＬ）、ε−デカラクトン（εＤＬ）、特に限定されないがω−ペンタデカラクトン（ＰＤＬ）を含めたマクロラクトン、特に限定されないがθ−プロパルギル−ε−ノナラクトン（θｐεＮＬ）、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αｐεＣＬ）を含めた官能性ラクトンおよびその異性体混合物またはその組合せが挙げられる。
【００５５】
開始アルコールは特に限定はされないが、開始アルコールが異なれば、速度定数が異なり、異なる速度で反応を駆動することに留意するべきである。１つまたは複数の実施形態では、適切な開始アルコールとしては、特に限定されないが、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロパルギルアルコール、アリルアルコール、４−ジベンジオシクロオクチノール（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｏｌ）、４−ヒドロキシブタン−２−オン、３−ヒドロキシプロパン−２−オン、５−ヒドロキシペンタン−２−オン、６−ヒドロキシヘキサン−２−オン、７−ヒドロキシヘプタン−２−オン、８−ヒドロキシオクタン−２−オン、５−ノルボルネン−２−オール、α−ブロモイソブチリル４−メタノールベンジルメタノアート、ポリ（エチレングリコール）またはその組合せが挙げられる。
【００５６】
上記の通り、開始アルコールを用いて官能性末端基をポリマーに付加し得る。これらの材料は、開環重合反応を開始させるヒドロキシル基と、重合反応と異性化反応の両方に耐え、重合後反応に有用な官能性末端基とを有する。これらの官能性末端基は、重合反応および異性化反応の後にもその反応性が少なくとも一部維持される限り、特に限定されるものではなく、ベンジル基、アルキン基、プロパルギル基、アリル基、アルケン基、４−ジベンジオシクロオクチン（ｄｉｂｅｎｚｙｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ）基、シクロオクチン基、ケトン基、アルデヒド基および第三級ハロゲン基またはその組合せが非限定的にこれに含まれ得る。
【００５７】
様々な実施形態では、マグネシウム触媒は、実質的に無毒性であり、消費されずにラクトンのＲＯＰおよび無水マレイン酸モノマーと酸化プロピレンモノマーのＲＯＰを触媒することが可能な任意のマグネシウム触媒またはその他の有機金属触媒であり得るが、Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２であるのが好ましい。
【００５８】
使用する反応溶媒は特に限定されるものではなく、段階１のラクトンモノマーのみならず、段階２の無水マレイン酸モノマーおよび酸化プロピレンモノマーも溶解させることができ、無水マレイン酸モノマーおよび酸化プロピレンモノマーを溶解させるのに使用する溶媒と混和可能な任意の適切な溶媒または溶媒の組合せであり得る。様々な実施形態では、適切な溶媒としては、特に限定されないが、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、オクタンまたはその組合せが挙げられる。当業者であれば、過度の実験を実施せずに適切な溶媒を選択することが可能であろう。
【００５９】
様々な実施形態では、開始溶液中のラクトンモノマーの濃度は約０．５Ｍ〜約１０Ｍである。いくつかの実施形態では、ラクトンモノマーの濃度は、約１Ｍ〜約７Ｍ、他の実施形態では約２Ｍ〜約５Ｍ、他の実施形態では約３Ｍ〜約５Ｍ、他の実施形態では約０．５Ｍ〜約４Ｍ、他の実施形態では約０．５Ｍ〜約３Ｍ、他の実施形態では約０．５Ｍ〜約２Ｍである。次に、反応容器を密閉し、ラクトン溶液を約４０℃〜約１００℃の温度に加熱して、開始アルコールが開始しマグネシウム触媒が触媒する開環重合反応を開始させ、かつ／または維持してポリ（ラクトン）ポリマー中間体を形成する。いくつかの実施形態では、ラクトン溶液を約４０℃〜約５０℃、他の実施形態では約４０℃〜約６０℃、他の実施形態では約４０℃〜約７０℃、他の実施形態では約４０℃〜約８０℃、他の実施形態では約４０℃〜約９０℃の温度に加熱する。明らかなように、これらのポリ（ラクトン）ポリマー中間体は、存在すれば、一方の末端に開始アルコール由来の官能性末端基を有し、他方の末端にヒドロキシル（ＯＨ）基を有する。いくつかの実施形態では、実質的に全部（９８％以上）のラクトンが反応するまでラクトン溶液を加熱する。
【００６０】
様々な実施形態では、ラクトン溶液を約１時間〜約９６時間加熱し得る。いくつかの実施形態では、ラクトン溶液を約１時間〜約８４時間、他の実施形態では約１時間〜約７２時間、他の実施形態では約１時間〜約６０時間、他の実施形態では約１時間〜約４８時間、他の実施形態では約１時間〜約３６時間、他の実施形態では約１時間〜約２４時間、他の実施形態では約１時間〜約１２時間加熱する。
【００６１】
第二の段階では、無水マレイン酸モノマーと酸化プロピレンモノマーをトルエンなどの適切な溶媒に溶解させて総モノマー濃度を約０．５Ｍ〜約１０Ｍにし、ポリ（ラクトン）ポリマー中間体の入った反応容器に加える。いくつかの実施形態では、総モノマー濃度は、約１Ｍ〜約７Ｍ、他の実施形態では約２Ｍ〜約５Ｍ、他の実施形態では約３Ｍ〜約５Ｍ、他の実施形態では約０．５Ｍ〜約４Ｍ、他の実施形態では約０．５Ｍ〜約３Ｍ、他の実施形態では約０．５Ｍ〜約２Ｍである。
【００６２】
明らかなように、この段階では、ポリ（ラクトン）ポリマー中間体が無水マレイン酸モノマーと酸化プロピレンモノマーのＲＯＰのための開始アルコールとして機能し、マグネシウム触媒が単にラクトンのＲＯＰの触媒作用から無水マレイン酸モノマーと酸化プロピレンモノマーのＲＯＰの触媒作用に切り替わるだけであるため、追加の触媒も開始アルコールも一切必要ない。いくつかの実施形態では、官能化酸化プロピレンモノマーを用いて、ブロックコポリマーのＰＰＦブロックにモノマー官能基を導入し得る。
【００６３】
次いで、得られた溶液を約４０℃〜約１００℃の温度に加熱して、ポリ（ラクトン）ポリマー中間体の末端ＯＨ基への無水マレイン酸モノマーと酸化プロピレンモノマーの開環重合反応を開始させ、かつ／または維持してポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体を形成する。いくつかの実施形態では、溶液を約４０℃〜約５０℃、他の実施形態では約４０℃〜約６０℃、他の実施形態では約４０℃〜約７０℃、他の実施形態では約４０℃〜約８０℃、他の実施形態では約４０℃〜約９０℃の温度に加熱する。いくつかの実施形態では、実質的に全部（８０％以上）のモノマーが反応するまで溶液を加熱する。いくつかの実施形態では、溶液を約１時間〜約９６時間、他の実施形態では、約１２時間〜約９６時間、他の実施形態では、約２４時間〜約９６時間、他の実施形態では、約４８時間〜約９６時間、他の実施形態では、約６２時間〜約９６時間、他の実施形態では、約１時間〜約６２時間、他の実施形態では、約１時間〜約４８時間加熱する。
【００６４】
１つまたは複数の実施形態では、下のスキーム１に示す通りに末端官能化ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体を形成し得る：
スキーム１
ラクトンとポリ（プロピレンマレアート）とを含むブロックコポリマーに考えられる合成方法
【化５】
2020528939.tif 000007
式中、Ｒは上記の末端基または末端官能基であり；ｎは約１〜約２０の整数であり；ｍは約１〜約５００の整数であり；ｋは約１〜約１００の整数である。様々な実施形態では、Ｒは、アルキン基、プロパルギル基、アルケン基、ヒドロキシル基、ケトン基、チオール基、ハロゲン化物基、ニトロベンジル基またはこのような官能基に容易に変換され得る基、例えばハロゲン化物基もしくはニトロベンジル基などであり得る。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ｎは、約１〜約１５、他の実施形態では約１〜約１０、他の実施形態では約１〜約８、他の実施形態では約１〜約６、他の実施形態では約１〜約４、他の実施形態では約５〜約２０、他の実施形態では約１０〜約２０の整数であり得る。いくつかの実施形態では、ｍは、約１〜約４００、他の実施形態では約１〜約３００、他の実施形態では約１〜約２００、他の実施形態では約１〜約１００、他の実施形態では約１〜約５０、他の実施形態では約１〜約２５、他の実施形態では約１００〜約４００、他の実施形態では約２００〜約４００の整数であり得る。いくつかの実施形態では、ｋは、約１〜約８０、他の実施形態では約１〜約６０、他の実施形態では約１〜約４０、他の実施形態では約１〜約２０、他の実施形態では約１〜約１０、他の実施形態では約２０〜約８０、他の実施形態では約４０〜約８０、他の実施形態では約５０〜約８０、他の実施形態では約６０〜約１００の整数であり得る。
【００６６】
いくつかの実施形態では、下のスキーム２に示す通りにポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体を合成し得る。
スキーム２
【化６】
2020528939.tif 000008
式中、ｍおよびｎはそれぞれ約１〜約５００の整数であり；Ｒは上記の末端基または末端官能基である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、下のスキーム３に示す通りにポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体を合成し得る：
スキーム３
【化７】
2020528939.tif 000009
式中、ｍおよびｎはそれぞれ約１〜約５００の整数であり；Ｒは上記の末端基または末端官能基である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、下のスキーム４に示す通りにポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体を合成し得る：
スキーム４
【化８】
2020528939.tif 000010
式中、ｍおよびｎはそれぞれ約１〜約５００の整数であり；Ｒは上記の末端基または末端官能基である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、下のスキーム５に示す通りにポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体を合成し得る：
スキーム５
【化９】
2020528939.tif 000011
式中、ｍおよびｎはそれぞれ約１〜約５００の整数であり；Ｒは上記の末端基または末端官能基である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、下のスキーム６に示す通りにポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体を合成し得る。
スキーム６
【化１０】
2020528939.tif 000012
式中、ｍおよびｎはそれぞれ約１〜約５００の整数であり；Ｒは上記の末端基または末端官能基である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、下のスキーム７に示す通りにポリ（ラクトン−ｂ−ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）トリブロックポリマー中間体を合成し得る：
スキーム７
【化１１】
2020528939.tif 000013
式中、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ約１〜約５００の整数であり；Ｒは上記の末端基または末端官能基である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、下のスキーム８に示す通りにポリ（ラクトン−ｂ−ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）トリブロックポリマー中間体を合成し得る：
スキーム８
【化１２】
2020528939.tif 000014
式中、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ約１〜約１０００の整数であり；Ｒは上記の末端基または末端官能基である。
【００７３】
ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体および／またはポリ（ラクトン−ｂ−ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）トリブロックポリマー中間体は、任意の既知の方法を用いて単離し精製し得る。いくつかの実施形態では、ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体および／またはポリ（ラクトン−ｂ−ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）トリブロックポリマー中間体を過剰のジエチルエーテル中での沈殿によって回収し得る。
【００７４】
第三の段階では、本発明の諸実施形態に従い、ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体および／またはポリ（ラクトン−ｂ−ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）トリブロックポリマー中間体のポリ（プロピレンマレアート）セグメント（ブロック）をそのトランス異性体（ポリ（プロピレンフマラート））に異性化してポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーを形成する（図１を参照されたい）。本明細書で使用される異性化という用語は、シス異性体（ＰＰＭ）をトランス異性体（ＰＰＦ）形態に変換する反応を指すのに使用される。異性化の段階でポリマーにほかに何らかの変化が起こるが、本発明の実施形態の末端官能化ＰＰＦポリマーの最も一般的な態様、例えばＭｎ、ＤＭおよびＴｇのおおよその範囲などの大部分が異性化の段階の前に決まることが明らかであろう。ただし、ポリマー中に比較的少量であってもＰＰＭポリマー鎖が残っていれば、それがポリマーの架橋能に悪影響を及ぼし、３Ｄプリンティングおよびその他の同様の用途に適さないものとなることがわかっている。したがって、これらの用途にポリマーを使用する場合、実質的に全部のポリ（プロピレンマレアート）をポリ（プロピレンフマラート）に変換することが重要である。
【００７５】
ポリ（プロピレンマレアート）セグメント（ブロック）は、特に限定されないが、国際公開第２０１６／０８１５８７号として公開されており開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１３１４号に記載されている方法を含めた任意の従来の方法を用いて異性化し得る。いくつかの実施形態では、これらのブロックコポリマーのポリ（プロピレンマレアート）セグメント（ブロック）を下の実施例１１に示す通りに異性化し得る。
【００７６】
様々な実施形態では、末端官能化ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ブロックコポリマー中間体を不活性雰囲気下、丸底フラスコなどの適切な容器に入れ、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはその組合せなどの適切な溶媒に溶解させる。いずれの溶媒を選択しても、過度の困難も労力もなくそれを除去することが可能であるものと考えられ、いくつかの実施形態では、溶媒はクロロホルムである。ＰＰＭ中間体を溶解させた後、触媒、好ましくはジエチルアミンを加え、容器を冷却器に接続し、約５℃〜約８０℃の反応温度に加熱する。いくつかの実施形態では、反応温度は、約５℃〜約７０℃、他の実施形態では約５℃〜約６５℃、他の実施形態では約５℃〜約５５℃、他の実施形態では約２０℃〜約８０℃、他の実施形態では約４０℃〜約８０℃、他の実施形態では約６０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態では、反応温度は約５５℃〜約６５℃である。
【００７７】
これらの実施形態では、溶液を約５〜約１００時間、約５時間〜約８０時間、他の実施形態では約５時間〜約６０時間、他の実施形態では約５時間〜約５０時間、他の実施形態では約５時間〜約４０時間、他の実施形態では約２０時間〜約１００時間、他の実施形態では約４０時間〜約１００時間、他の実施形態では約６０時間〜約１００時間加熱してポリマーを異性化する（図１を参照されたい）。いくつかの実施形態では、溶液を約２４〜約４８時間加熱する。異性化反応終了時、目的に合った当該技術分野で公知の任意の適切な方法により本発明の末端官能化ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーを単離し精製し得る。
【００７８】
ここまで、主にポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ジブロックコポリマーに関して本発明の方法を記載してきたが、これらの方法を用いて、ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ジブロックコポリマーに関して上に記載した通りに、前のブロックの形成に使用した試薬が枯渇したとき、（追加のラクトンブロックを形成するための）ラクトンモノマーまたは（追加のＰＰＦブロックを形成するための）酸化プロピレン／無水マレイン酸モノマーの逐次付加により、３つ以上のブロックを有するブロックコポリマーを形成し得ることが明らかなはずである。上記のジブロックコポリマーの場合と同じように、前のブロックの末端にあるヒドロキシル基が次のラクトンまたは無水マレイン酸／酸化プロピレンのＲＯＰの開始剤として機能し、マグネシウム触媒が単に新たなブロックのためのＲＯＰの触媒作用に切り替わるだけであるため、追加の触媒も開始アルコールも一切必要ない。いくつかの他の実施形態では、二官能性開始アルコールを用いてＡＢＡブロックコポリマーを形成し得る。これらの実施形態では、第一のブロック（Ｂ）が２つの活性官能基を有し、２つの（Ａ）ブロックを上記の通りに付加してＡＢＡブロックコポリマーを形成することができる。
【００７９】
様々な実施形態では、本発明のポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーを多数の用途、例えば３Ｄプリント可能なレジン、医療機器、組織工学、創傷治癒、化粧品ならびに薬物およびタンパク質の送達などに使用し得る。
【００８０】
（実験）
実施する本発明の実施形態をさらに明確にし、数を絞るため、εＣＬのＲＯＰおよびそれに続くＭＡｎとＰＯの等モル混合物のＲＯＣＯＰを検討した。密閉Ｎ２雰囲気下、触媒のＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２および第一級アルコール開始剤のベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）を用いたεＣＬの単独重合をトルエン中２Ｍの濃度で８０℃にて実施した。単独重合を１時間継続させた後、反応物にＭＡｎとＰＯの２Ｍトルエン溶液を注入した。最初の反応の雰囲気を維持するため、ＭＡｎとＰＯの溶液の調製およびそれに続くＰＣＬ反応溶液への注入はともに、乾燥したＮ２環境中で実施した。注入から５日間重合を継続し、そののち、冷ヘキサン中での沈殿によってポリマーを回収した。重合終了直後に採取した粗反応溶液の１Ｈ  ＮＭＲ分光分析を用いて、εＣＬおよびＭＡｎのモノマー変換を判定した。反応温度ではＰＯの蒸気圧および沸点が低く、信頼性のない共鳴ピークの積分が得られるため、ＰＯ変換率については報告しない。回収した材料の１Ｈ  ＮＭＲ分光分析では、ＰＣＬ、ＰＰＭおよびＢｎＯＨ開始剤に対応するプロトン共鳴がみられた。単独重合ＰＯのメチレンプロトンに対応する共鳴は観察されず（δ＝３．３〜３．５ｐｐｍ）、Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２によってもたらされたＭＡｎとＰＯの交互共重合に対する選択性が確認された（図２〜４を参照されたい）。
【００８１】
定量的１３Ｃ  ＮＭＲ分光測定および拡散ＮＭＲ分光測定（ＤＯＳＹ）を用いて、回収したポリマーの構造および位置規則性をさらに検討した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでは、別のεＣＬ反復単位に隣接するεＣＬカルボニル（εＣＬ＊−εＣＬ、＊は観察されたカルボニルを表す）に対応する著明なカルボニル二連子共鳴がδ＝１７３．４ｐｐｍにみられ、ＭＡｎ＊−ＰＯに対応する２つの著明な二連子共鳴ピークがδ＝１６４．５７ｐｐｍとδ＝１６４．１９ｐｐｍにみられた。δ＝１７３．２ｐｐｍとδ＝１６４．９ｐｐｍに極めて小さい共鳴も２つみられ、これらはそれぞれεＣＬ＊−ＭＡｎおよびＭＡｎ＊−εＣＬに対応する。カルボニル二連子共鳴ピークの積分値は、一方のブロックがＰＣＬホモポリマーであり、他方のブロックがポリ（プロピレンマレアート）（ＰＰＭ）であるブロック様配列を表す。図３を参照されたい。ＤＯＳＹ  ＮＭＲ分光測定では、１つのポリマー種のみがみられ、個々のＰＣＬ鎖とＰＰＭ鎖ではなくポリ（ε−カプロラクトン−ブロック−プロピレンマレアート）（Ｐ（ＣＬ−ｂ−ＰＭ））のブロック様配列が確認された。（図５および６を参照されたい）。
【００８２】
ＰＰＦブロック中に存在するアルケン官能基をステレオリソグラフィープリンティングに利用するためには、切断も副反応も伴わずにＰ（ＣＬ−ｂ−ＰＭ）からポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）（Ｐ（ＣＬ−ｂ−ＰＦ））への異性化が起こらなければならない。このため、既に報告されている通りに、ジエチルアミン（１アルケン当たり０．１５モル当量）を含むＰ（ＣＬ−ｂ−ＰＭ）の０．５Ｍ  ＣＨＣｌ３溶液を一晩加熱還流した（開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＬｕｏ，Ｙ．；Ｄｏｌｄｅｒ，Ｃ．Ｋ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｉｓｈｒａ，Ｒ．；Ｄｅａｎ，Ｄ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗｅｌｌ−Ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｆｕｍａｒａｔｅ）Ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  ３Ｄ  Ｐｒｉｎｔｅｄ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１６，１７（２），６９０−６９７を参照されたい）。０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液で洗浄することによりジエチルアミンを除去した後、回転蒸発により溶媒を除去した。１Ｈ  ＮＭＲ分光測定を用いて、シスアルケン共鳴（δ＝６．２ｐｐｍ）の完全な減少およびトランスアルケンプロトン（δ＝６．７ｐｐｍ）に対応する新たな共鳴が示された。図１を参照されたい。
【００８３】
ＰＣＬブロックおよびＰＰＭブロックともに５０反復単位の重合度（ＤＰ）を目標とし、同じ条件下でＭＡｎとＰＯのＲＯＣＯＰのεＣＬブロックへの速度論を試験した。重合溶液に酸化プロピレンおよび無水マレイン酸と注入してから６日間にわたって、２４時間毎にアリコートを採取した。粗混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分光分析を用いてＭＡｎ変換率を求めた。回収した材料のＳＥＣを用いて分子質量および分子質量分布（ＤＭ）を求めた。第一級アルコール開始剤からのＭＡｎとＰＯのＲＯＣＯＰと同じように、重合も擬一次速度論に従う。ＲＯＣＯＰの成長と競合するラクトンマクロ開始剤との触媒親和性のため、モノマー変換速度が大幅に妨げられる。このことは、触媒にＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２用いたこれまでの報告でラクトンとマクロラクトンの共重合に観察されている重合速度論と類似している（開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＷｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ａ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｐ．Ｍ．；Ｄｏｖｅ，Ａ．Ｐ．，’Ｉｍｍｏｒｔａｌ’ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ω−ｐｅｎｔａｄｅｃａｌａｃｔｏｎｅ  ｂｙ  Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２．Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５（８），２６９１−２６９４を参照されたい）。注入直後のＤＭ値はεＣＬ単独重合時のエステル転移反応を示しているが、ＲＯＣＯＰ時のＤＭの減少および線形的な分子質量成長が、重合の制御およびさらなるエステル転移反応副反応ではなくＭＡｎとＰＯのＲＯＣＯＰに対する選択性を示す証拠となっている（下のスキーム９を参照されたい）。
スキーム９
開環ブロック順序共重合（ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ  ｏｒｄｅｒｅｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）に関与する重合サイクル
【化１３】
2020528939.tif 000015
【００８４】
既に記載されているものと同じ触媒、第一級アルコール開始剤および温度を用い、単一段階の合成およびＭＡｎとＰＯのＲＯＣＯＰとそれに続くεＣＬ注入を用いてεＣＬ、ＭＡｎおよびＰＯの共重合も検討した。両反応とも等モル比のεＣＬ、ＭＡｎおよびＰＯを用いた。回収した材料の１Ｈ  ＮＭＲ分光分析では、上記のいずれの反応で生成したポリマーにもεＣＬ組込みはみられなかった。本発明者らは、これが、開環ＭＡｎのカルボン酸鎖末端、開環ＰＯの第二級アルコール鎖末端ともにεＣＬの開環を開始させることができないことによるものではないかと考えた。このような選択性があるため、連続するラクトンＲＯＰおよびＭＡｎとＰＯのＲＯＣＯＰによって生成するコポリマーには、ブロック間に漸次移行領域が含まれていないはずである。このことは、Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２が触媒するＭＡｎとＰＯの共重合に高度な位置規則性があることも示唆している。
【００８５】
ＭＡｎとＰＯを用いたポリエステルのＲＯＰ「切替え」ＲＯＣＯＰの触媒としてＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２を用いることができる可能性をさらに検討するため、小さなラクトン（δ−バレロラクトン（δＶＬ））、アルキル置換ラクトン（γ−メチル−ε−カプロラクトン（γｍεＣＬ）、ε−ヘプタラクトン（εＨＬ）およびε−デカラクトン（εＤＬ））、マクロラクトン（ＰＤＬ）ならびに官能性ラクトン（θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン（θｐεＮＬ）とα−プロパルギル−ε−カプロラクトン（αｐεＣＬ）の異性体混合物）を用いた合成を検討した。（下のスキーム１０を参照されたい）。
スキーム１０．
ポリ（プロピレンフマラート）との共重合に使用したラクトンモノマー
【化１４】
2020528939.tif 000016
【００８６】
δＶＬ、γｍεＣＬおよびＰＤＬを除き、いずれのラクトンも密閉Ｎ２雰囲気下、トルエン中２Ｍの濃度で８０℃にて２４時間、触媒のＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２および第一級アルコール開始剤のＢｎＯＨを用いて単独重合した。δＶＬ、γｍεＣＬおよびＰＤＬについては、同じ条件を用いてそれぞれ１時間、１時間および８時間にわたって単独重合した。単独重合後、ＭＡｎとＰＯの２Ｍトルエン溶液を各反応物に注入した。ＰＯとＭＡｎを注入してから５日後、生じたポリマーをヘキサン中で沈殿させる前に、粗反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分光測定を実施してモノマー変換率を求めた。これらの実験の結果を下の表１にまとめる。
【００８７】
【表１】
2020528939.tif 000017
１３Ｃ  ＮＭＲ分光測定およびＤＯＳＹ  ＮＭＲ分光測定ともに、回収した全ての生成物中にポリラクトンブロックおよびＰＰＭブロックの存在が確認された（図３、４および７〜２０を参照されたい）。１Ｈ  ＮＭＲ分光測定では、ＰＰＭブロックが目標ＤＰに達していないことが明らかになり、これは、ラクトン系マクロ開始剤上での速度が妨害されてモノマー変換が不完全なものになったことによる可能性が高い。しかし、無水マレイン酸の変換率が７０％に達しない重合は観察されなかった。
【００８８】
興味深いことに、θｐεＮＬ含有ポリマーに関する定量的１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルのカルボニル二連子共鳴ピークの積分では、別個のＰＭブロックに加えて、θｐεＮＬ、αｐεＣＬおよびモノマー合成時に生成された少量のεＣＬのブロック様配列が明らかになった。この効果を確認するため、前の重合と同じ条件を用いて、εＣＬを含むθｐεＮＬとαｐεＣＬの異性体混合物を重合し、次いでＭＡｎおよびＰＯを注入することにより、２５プロパルギル置換ラクトン単位、２５εＣＬ単位および５０ＰＭ単位を目標とするポリマーを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ分光測定では各モノマー種の存在が確認され、定量的１３Ｃ  ＮＭＲ分光測定では再び、ＭＡｎとＰＯの交互ブロックに加えて、θｐεＮＬ、αｐεＣＬおよびεＣＬのブロック配列が示唆された。この配列の背景にある正確な機序は本開示の範囲外のことであり、本発明を理解し実施するのに必要なものではないが、これまでのεＣＬと他のε置換ε−ラクトン（εＳεＬ）との重合はいずれも配列がランダムであることが報告されていることから、この重合でこれらのモノマーにみられた立体選択性および異性体選択性は注目に値するものである。これは、プロパルギル基が容易に触媒と配位することにより、εＣＬより優先的に重合が起こり、最終的には、別のラクトンとの１段階のεＣＬブロックコポリマーの最初の例になった結果であると思われる。
【００８９】
δＶＬとεＣＬのＲＯＣＯＰ合成とそれに続くＭＡｎとＰＯのＲＯＣＯＰも検討した。ここでも同じく、触媒のＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２および開始剤のＢｎＯＨを用いて、δＶＬとεＣＬをトルエン中２Ｍの濃度で８０℃にて２４時間共重合した。１Ｈ  ＮＭＲ分光測定では、ＭＡｎとＰＯの組込みに加えて、ポリマー鎖内へのδＶＬとεＣＬの同等の組込みが明らかになった。１３Ｃ  ＮＭＲ分光測定によるカルボニル二連子共鳴ピークの分析では、δＶＬとεＣＬが１つのブロックにランダムに組み込まれ、第二のブロックにＭＡｎとＰＯが交互に組み込まれたブロック様配列がみられた。ＤＯＳＹ  ＮＭＲ分光測定では、単一の拡散したポリマー種の存在が確認された。
【００９０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いた熱分析では、広範囲にわたる特性が明らかになった（図２１〜２８を参照されたい）。予想通り、脂肪族ラクトンブロックを含むポリマーは、融解温度が室温より高く、結晶化温度が０℃より高く、両温度とも主鎖の炭素鎖長の増大とともに上昇した。これに対する例外がＰ（δＶＬ−ｃｏ−εＣＬ−ｂ−ＰＭ）であり、融解温度（Ｔｍ）が室温より低く、結晶化温度（ＴＣ）が０℃より低かった。この抑制は、エステルが主鎖に沿ってランダムに分布し、ポリ（δ−バレロラクトン）（ＰＶＬ）鎖またはＰＣＬ鎖にみられる規則的な充填構造が乱されたことによるものである。ランダムなラクトンコポリマーの大部分はこれまで、ＴｍｓとＴｃｓがモル比に基づき対応するラクトンホモポリマーのそれらの数値の間に位置することが観察されているため、上記のことは予想外の結果である。Ｐ（εＨＬ−ｂ−ＰＭ）は、熱的特性が脂肪族ラクトンブロックを含むものと、置換ラクトンブロックを含むものとの間に位置するものであり、融解温度が室温直下であり、結晶化温度が０℃より低かった。
【００９１】
予想通り、Ｐ（γｍεＣＬ−ｂ−ＰＭ）、Ｐ（θｐεＮＬ−ｂ−αｐεＣＬ−ｂ−εＣＬ−ｂ−ＰＭ）およびＰ（εＤＬ−ｂ−ＰＭ）はペンダント側鎖が主鎖の結晶化を妨げるため、室温で結晶挙動を示さず、いずれも粘稠液であった（図２４、２５、２６を参照されたい）。興味深いことに、γｍεＣＬとεＨＬは異性体εＳεＬであるが、メチル置換の配置がコポリマーの結晶化に大きな影響を及ぼし、それは、γｍεＣＬがεＨＬとは異なり、結晶化がすべて妨害される程度のものである。非晶質コポリマーのＴｇには置換の大きさも影響を及ぼすことが観察され、鎖長が長いほどＴｇが高くなる。これは、εＤＬの鎖長が長いほど柔軟性が増大し、短く柔軟性に欠けネットワーク内に充填度の低いポケットを生じるγｍεＣＬのメチル置換より鎖が充填されるためである可能性が高い。
【００９２】
Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２を用いたＲＯＢＯＣＯＰにより、明確に定義されたジブロックコポリマーの作製が可能になったため、ＡＢＡ型トリブロックコポリマーの合成を簡潔に検討した。触媒のＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２および開始剤の１，４−ベンゼンジメタノール（ＢＤＭ）を用いたεＤＬの単独重合を密閉Ｎ２雰囲気下、トルエン中２Ｍの総モノマー濃度で８０℃にて施した。単独重合を２４時間継続させた後、トルエン中等モル量のＭＡｎとＰＯを反応物に注入した。このモノマー添加によって、単一の開始種の二官能性によるトリブロックコポリマーの成長が生じた。回収した材料の１Ｈ  ＮＭＲ分光分析では、ＰＤＬ（δ＝４．８６ｐｐｍ、２．２７ｐｐｍ、０．８８ｐｐｍ）、ＰＰＭ（δ＝６．２７ｐｐｍ、５．２７ｐｐｍ、４．２６ｐｐｍ）およびＢＤＭ（５．１０ｐｐｍ）に対応する個々のプロトン共鳴がみられた（図２９を参照されたい）。定量的１３Ｃ  ＮＭＲ分光測定のカルボニル二連子共鳴ピークの分析によりブロック配列が確認された（図３０を参照されたい）。
【００９３】
最後に、Ｐ（θｐεＮＬ−ｂ−αｐεＣＬ−ｂ−εＣＬ−ｂ−ＰＭ）ポリマーをレジンにして、これらのポリマーに考えられる用途の一部を導入した（図１３、１４、２５、３１および３２を参照されたい）。レジンの作製には、１１．３ｋＤＡのポリマーを既に報告されている光重合開始剤と光散乱剤の混合物（４．１重量％）とともに等重量パーセントのフマル酸ジエチルに溶解させた。ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＥＣ  Ｍｉｃｒｏ連続デジタルライトプロセッシング（ｃＤＬＰ）プリンタを用いてスタンプをプリントした後、銅介在アジド−アルキン付加環化（ＣｕＡＡＣ）によってＣｈｒｏｍｅｏ（登録商標）５４６−アジド色素を結合させた。このレジン組成でのＰＰＦのｃＤＬＰプリンティングは３．２ｋＤＡ未満のＭｎでのみ報告されていることに留意するべきである。色素を結合させるため、Ｃｈｒｏｍｅｏ（登録商標）５４６−アジド色素、硫酸銅およびアスコルビン酸ナトリウムを含有するイソプロピルアルコール／水混合物の溶液中にスタンプを１時間押し付けた。膜を脱イオン水で３回洗浄した後、蛍光顕微鏡で撮像し、Ｃｈｒｏｍｅｏ（登録商標）５４６−アジド色素がスタンプに結合したことを確認した。
【００９４】
さらに要件の厳しい用途に必要な特性を多様化するには、化学的に複雑で配列の定まったポリエステルの合成が必要であるが、工業的な実現可能性を減じることなくこの選択性が得られる利用可能な技術はほとんどない。このため、本発明者らは、ラクトンのライブラリーとＭＡｎおよびＰＯとのＲＯＢＯＣＯＰのための安価な触媒としてＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２を導入する。本発明者らの知る限り、これはマグネシウム系触媒を用いた「切替え」系の最初の例である。この技術の普遍性については、大きさ、置換および官能性の異なる様々なラクトンを用いた重合によって明らかになった。これらのポリマーが調整可能なものであると判定するにはさらに検討が必要であるが、重合をトリブロックコポリマーまで拡大し、ステレオリソグラフィー法によってプリントし、重合後およびプリント後に官能基で修飾することが可能であることは、この材料が多種多様な用途に有用であることを示している。
【実施例】
【００９５】
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するために記載するものであるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。さらに、実施例の一部には本発明が機能し得る方法に関する結論が含まれるが、本発明者はこれらの結論に束縛されることを意図するのではなく、単に可能な説明としてそれらを記載する。さらに、過去時制を用いて記載されない限り、実施例の提示は、ある実験または方法を実施したかどうかも、実際に結果が得られたかどうかも示すものではない。使用する数値（例えば、量、温度）に関しては正確性を期するよう努力したが、実験上の誤差および偏差がいくらかみられることがある。特に明示されない限り、部とは重量部のことであり、分子量とは重量平均分子量のことであり、温度はセ氏度で表され、圧力は大気圧またはその付近の圧力である。
【００９６】
略語
ＲＯＰ、開環重合；ＲＯＣＯＰ、開環共重合；ＣＨＯ、シクロヘキセンオキシド；εＣＬ、ε−カプロラクトン；βＢＬ、β−ブチロラクトン；ＰＣＬ、ポリ（ε−カプロラクトン）；ＰＬＬＡ、ポリ（ｌ−乳酸）；ＰＰＦ、ポリ（プロピレンフマラート）；ＲＯＢＯＣＯＰ、開環ブロック順序共重合（ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ−ｏｒｄｅｒ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）；Ｍｇ（ＢＨＴ）２−（ＴＨＦ）２、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド；ＭＡｎ、無水マレイン酸；ＰＯ、酸化プロピレン；ＢｎＯＨ、ベンジルアルコール；ＤＯＳＹ、拡散ＮＭＲ分光測定；ＰＰＭ、ポリ（プロピレンマレアート）；δＶＬ、δ−バレロラクトン；γｍεＣＬ、γ−メチル−ε−カプロラクトン；εＨＬ、ε−ヘプタラクトン；εＤＬ、ε−デカラクトン；θｐεＮＬ、θ−プロパルギル−ε−ノナラクトン；αｐεＣＬ、α−プロパルギル−ε−カプロラクトン；εＳεＬｓ、ε置換ε−ラクトン；ＤＳＣ、示差走査熱量測定；ＢＤＭ、１，４−ベンゼンジメタノール；ＣｕＡＡＣ、銅介在アジド−アルキン付加環化、ｃＤＬＰ、連続デジタルライトプロセッシング。
【００９７】
材料
試薬はいずれも、Ａｃｒｏｓ社から購入した２，６−ジ−ｔｅｒｔ−４−メチルフェノールを除きＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２は既に報告されている方法に従って合成した。開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＣａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．；Ｃｕｓｈｉｎｇ，Ｍ．Ａ．；Ｉｔｔｅｌ，Ｓ．Ｄ．；Ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ  ｈｉｎｄｅｒｅｄ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｒｙｌｏｘｉｄｅｓ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２７，８６７−８７０を参照されたい。ε−ヘプタラクトン、γｍεＣＬおよびθ−プロパルギル−ε−ノナラクトンは、既に報告されている方法の改変版に従いバイヤー・ビリガー酸化反応を用いて合成した。開示全体が参照により組み込まれるｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｅ，Ｌ．；Ｈｅｌｍｉｃｈ，Ｆ．；ｄｅ  Ｂｒｕｉｊｎ，Ｒ．；Ｖｅｋｅｍａｎｓ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｍ．，Ｐａｌｍａｎｓ，Ａ．Ｒ．Ａ．；Ｍｅｉｊｅｒ，Ｅ．Ｗ．；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｐａｓｅ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｉｎｇ−Ｏｐｅｎｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｌａｃｔｏｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｒｉｎｇ  Ｓｉｚｅｓ：Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００６，３９，５０２１−５０２７；Ｊａｚｋｅｗｉｔｓｃｈ，Ｏ．；Ｍｏｎｄｒｚｙｋ，Ａ．；Ｓｔａｆｆｅｌ，Ｒ．；Ｒｉｔｔｅｒ，Ｈ．；Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ  ｆｒｏｍ  Ｌａｃｔｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｆｒｏｍ  Ｂａｃｔｅｒｉａ：Ａｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１１，４４（６），１３６５−１３７１；ａｎｄ  Ｗｅｇｅｎｅｒ，Ｍ．；Ｈｕｂｅｒ，Ｆ．；Ｂｏｌｌｉ，Ｃ．；Ｊｅｎｎｅ，Ｃ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｓ．Ｆ．；Ｓｉｌｖｅｒ−Ｆｒｅｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｇａｔｅｄ  Ｇｏｌｄ（Ｉ）Ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ：Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ［Ｍｅ３ＮＢ１２Ｃｌ１１］−ａｓ  ａ  Ｗｅａｋｌｙ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ  Ａｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｇｏｌｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１５，２１，１３２８−１３３６を参照されたい。溶媒はいずれもＦｉｓｈｅｒ社から購入し、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＰｕｒｅ  Ｓｏｌｖ  ＭＤ−３溶媒精製システムを用いて乾燥させた。ベンジルアルコール、酸化プロピレン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトンおよびε−デカラクトンは水素化カルシウムで一晩乾燥させた後、減圧蒸留した。ω−ペンタデカラクトンは７５重量％のトルエンに溶解させ、３Åの分子篩で乾燥させた。無水マレイン酸は昇華させ、次いで真空下、Ｐ２Ｏ５で５日間乾燥させた。その他の試薬はいずれも受取ったままの状態で使用した。
【００９８】
機器による方法
Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００分光計を用いてプロトン（１Ｈ）ＮＭＲスペクトルを記録した。Ｖａｒｉａｎ  ＮＭＲＳ  ５００分光計を用いて炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルを記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルについて、全化学シフトをそれぞれδ＝７．２６およびδ＝７７．１６ｐｐｍでのクロロホルム溶媒の参照ピークに対して百万分率（ｐｐｍ）で記録した。Ｔｏｓｏｈ  ＥｃｏＳＥＣ  ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣに屈折率（ＲＩ）検出と直列したＴＳＫｇｅｌ  ＧＭＨＨＲ−Ｍカラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により分子質量を求めた。溶離液のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を１．０ｍＬ／分−1で流し、試料濃度を１０．０ｍｇ／ｍＬ−1としたポリスチレン標準品から求めた検量曲線を用いて分子質量を算出した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０を用いてＤＳＣ加熱曲線および冷却曲線を得た。加熱曲線および冷却曲線は４０μＬのアルミニウムるつぼ内で窒素雰囲気下、±１０℃／分の加熱速度にて三重反復で連続して描かせた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎｔｅｃ（商標）Ｍｉｃｒｏ  Ｐｌｕｓ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）連続デジタルライトプロセッシング（ｃＤＬＰ）プリンタを用いてスタンプをプリントした。
【実施例１】
【００９９】
ε−ヘプタラクトンおよびγ−メチル−ε−カプロラクトンの合成
塩化メチレン２５０ｍＬの入った一つ口丸底フラスコを氷浴中で冷却した後、２２３ｍｍｏｌの２−メチルシクロヘキサノンまたは４−メチルシクロヘキサノンおよび２７５ｍｍｏｌのｍ−クロロペルオキシ安息香酸を加えた。３日間還流した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、セライトでろ過し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した後、回転蒸発により溶媒を除去した。両生成物とも水素化カルシウムで一晩乾燥させ、使用前に真空下で蒸留した。
ε−ヘプタラクトン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．４４（ｍ，ＣＨ２（ＣＨ３）Ｏ）、２．６４（ｍ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２）、１．７３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））、１．４２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））によりε−ヘプタラクトンの存在を確認した。
γ−メチル−ε−カプロラクトン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．２３（ｍ，ＣＨ２Ｏ）、２．７５（ｍ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２）、１．７３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））、１．４０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））、０．９６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））によりγ−メチル−ε−カプロラクトンの存在を確認した。
【実施例２】
【０１００】
θ−プロパルギル−ε−ノナラクトンの合成
シクロヘキサノン（２８．４ｇ、２８９ｍｍｏｌ）３０．０ｍＬ，ピロリジン（２４．７ｇ、３４７ｍｍｏｌ）２８．５ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２８９ｍｍｏｌ）５５．０ｍｇをディーン・スターク装置と還流冷却器とを装着した丸底フラスコ内でトルエン６０ｍＬに溶解させた。溶液を１５０℃で１６時間攪拌した。得られた溶液を洗浄して室温に冷却し、水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。生成物を真空下での分画蒸留（３１．４ｇ、ｂ．ｐ．１０７〜１１４℃）により精製して、淡黄色の油を得た。これを還流冷却器を備えた二つ口丸底フラスコ内で乾燥ＭｅＣＮに溶解させた後、溶液にプロパルギルブロミド（トルエン中８０％、３７．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）２６．８ｍＬを滴加した。反応物を還流下で一晩攪拌し、次いで室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣に脱イオン水２２０ｍＬを加え、溶液を灌流下で１時間攪拌した。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下での分画蒸留によりθ−プロパルギル−ε−ノナラクトンとα−プロパルギル−ε−カプロラクトンの異性体混合物を無色の油として得た（１２．９ｇ、９４．７ｍｍｏｌ、ｂ．ｐ．９３〜９５℃／１６ｍｂａｒ）。塩化メチレン１６０ｍＬを氷浴中で冷却した後、θ−プロパルギル−ε−ノナラクトンとα−プロパルギル−ε−カプロラクトンの混合物（１２．９ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２４．５ｇ、１４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、室温に冷却した後、ろ過した。生成物を濃亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、回転蒸発を用いて溶媒を除去した。最終生成物を水素化カルシウムで一晩乾燥させ、使用前に真空下で蒸留した（図３３を参照されたい）。
【実施例３】
【０１０１】
マグネシウム２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド（Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２）の合成
標準的なシュレンクライン技術を用いて、シュレンクを２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（６．６６ｇ、３０ｍｍｏｌ）で満たし、カニューレ転送によって加えた乾燥トルエン（３０ｍｌ）に溶解させた。攪拌しながら反応物にジ−ｎ−ブチルマグネシウム（ヘキサン中１Ｍ、１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をさらに２時間攪拌した後、溶媒を除去した。反応容器にヘキサン（１２．５ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍｌ）を加えた。Ｎ２下で２時間攪拌した後、溶媒を除去することができ、最終生成物を固体として得た（スキーム１１を参照されたい）。
スキーム１１
マグネシウム２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド（Ｍｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２）の合成
【化１５】
2020528939.tif 000018
【実施例４】
【０１０２】
逐次重合の全般的方法
標準的なシュレンクライン技術を用いて、アンプルをＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２などのマグネシウム触媒、ベンジルアルコールなどの開始アルコールおよびε−カプロラクトンなどのラクトンで満たす。試薬をトルエンに溶解させて総モノマー濃度を２Ｍにした。アンプルを密閉し、約２４時間または全部のラクトンが反応するまで約８０℃で加熱した。次いで、酸化プロピレンと無水マレイン酸をトルエンに溶解させた２Ｍ溶液をカニューレから重合に加え、加熱を約８０℃でさらに１２０時間継続する。次いで、得られたポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）ポリマーを過剰のジエチルエーテル中での沈殿によって回収する。
【実施例５】
【０１０３】
ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）コポリマーの全般的合成
標準的なグローブボックス技術を用いて、アンプルをＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２とベンジルアルコールとラクトンモノマーの２Ｍトルエン溶液で満たした。密閉したアンプルを８０℃で加熱した。一定時間が経過した後、Ｎ２環境中で酸化プロピレンと無水マレイン酸の２Ｍトルエン溶液を反応アンプルに加えた。再び密閉したアンプルを５日間、再び８０℃に加熱した。得られたポリマーをヘキサン中での沈殿によって回収した。合成した様々なポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）コポリマーに関する具体的反応条件を下の表２に記載する。
【０１０４】
【表２】
2020528939.tif 000019
【０１０５】
Ｐ（δＶＬ−ｂ−ＰＭ）：
Ｐ（δＶＬ−ｂ−ＰＭ）ポリマーを上記の通りに作製し、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（ｍ，Ａｒ）、６．２４（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．１０（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．２３（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．０６（ｍ，δＶＬ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、２．３１（ｓ，δＶＬ  ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、１．３０（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１．６６（全残留水素）ｐｐｍ（図３４を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．３２（δＶＬ＊−δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７３．１２（δＶＬ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１６５．１５（ＭＡｎ＊−δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．７７および１６４．４９（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１３０．５４および１３０．００（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．４０および１２９．１３（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２８．３３および１２８．３１（εＣＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨ）、６９．２６（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．５６（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６４．０１（δＶＬ＊−δＶＬ，ＯＣＨ２）、３３．８１（δＶＬ＊−δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２）、２８．２２（δＶＬ，ＯＣＨ２ＣＨ２）、２１．５５（δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２）および１６．３４（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐｐｍ（図７を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ＝６．５ｋＤａ、Ｍｗ＝８．３ｋＤａ、ＤＭ＝１．８５により特徴付けした。収率：８９％（図３５を参照されたい）。
【０１０６】
Ｐ（εＨＬ−ｂ−ＰＭ）：
Ｐ（εＨＬ−ｂ−ＰＭ）ポリマーを上記の通りに作製し、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（ｍ，Ａｒ）、６．２３（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．０７（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．８５（ｍ，εＨＬ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．２３（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、２．２３（ｓ，ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、１．１６（ｍ，εＨＬ  ＣＨ３）、１．６３−１．２２（全残留水素）ｐｐｍ（図３６を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．１０（εＨＬ＊−εＨＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６５．０２（ＭＡｎ＊−εＨＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．６３および１６４．３９（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１３０．４０および１２９．９１（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．７７および１２９．２４（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２５．４３（εＨＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（）ＯＣＣＨ＝ＣＨ）、７７．５３，７０．３７（εＨＬ＊−εＨＬ，ＯＣＨ２）、６９．１２（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．３３（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、３５．５１（εＨＬ＊−εＨＬ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ）、３４．４４（εＨＬ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））、１６．１７（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１９．８９（εＨＬ，ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ２）２）、３０．２９および２４．８９（全残留炭素）ｐｐｍ（図９を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ＝４．５ｋＤａ、Ｍｗ＝９．８ｋＤａ、ＤＭ＝１．８０により特徴付けした。収率：９２％（図３７を参照されたい）。
【０１０７】
Ｐ（γｍεＣＬ−ｂ−ＰＭ）：
Ｐ（γｍεＣＬ−ｂ−ＰＭ）ポリマーを上記の通りに作製し、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（ｍ，Ａｒ）、６．２６（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．１１（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．２６（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．１０（ｍ，γｍεＣＬ  ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ））、２．２９（ｓ，ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、１．１６（ｍ，γｍεＣＬ  ＣＨ（ＣＨ３））、１．６３−１．２２（全残留水素）ｐｐｍ（図３８を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．５３（γｍεＣＨＬ＊−γｍεＣＨＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．４４（ＭＡｎ＊−γｍεＣＨＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．１９および１６３．８２（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１３０．２９および１２９．９４（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．０４および１２８．７７（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２５．２４（γｍεＣＨＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（）ＯＣＣＨ＝ＣＨ）、７７．３４，６９．１２（γｍεＣＨＬ＊−γｍεＣＨＬ，ＯＣＨ２）、６８．１０（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．３６（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、３５．０２（γｍεＣＨＬ＊−γｍεＣＨＬ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ）、３４．５６（γｍεＣＨＬ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））、１６．１３（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１８．８７（γｍεＣＨＬ，ＣＨ３ＣＨ）、３１．６６および２９．３６（全残留炭素）ｐｐｍ（図１１を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ＝７．４ｋＤａ、Ｍｗ＝９．２ｋＤａ、ＤＭ＝２．０２により特徴付けした。収率：８７％（図３９を参照されたい）。
【０１０８】
Ｐ（θｐεＮＬ−ｂ−ＰＭ）：
Ｐ（θｐεＮＬ−ｂ−ＰＭ）ポリマーを上記の通りに作製し、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４（ｍ，Ａｒ）、６．８５（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．１０（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２−Ａｒ）、４．９２（ｍ，ＣＨ（ＣＨ２ＣＣＨ））４．３４（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．０５（ｍ，αｐεＣＬ，ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ））、２．４５（ｍ，ＣＨ２ＣＣＨ）、２．３４（ｓ，ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、２．０１（ｓ，ＣＣＨ）、１．６５−１．３９（全残留水素）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７４．１２（αｐεＣＬ＊−αｐεＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７３．４２（εＣＬ＊−εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７２．８７（θｐεＮＬ＊−θｐεＮＬ）、１６４．３６および１６３．９８（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１３３．９９および１３３．７５（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１３３．５０および１３３．２６（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、８１．２１（αｐεＣＬおよびθｐεＮＬ，ＣＨ（ＣＨ２ＣＣＨ３））、７８．５７（θｐεＮＬ，ＣＨ（ＣＨ２ＣＣＨ３））、７１．２５（αｐεＣＬ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ）、７０．５３（εＣＬ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ）、７０．０７（αｐεＣＬおよびεＣＬ，ＣＯＣ（＝Ｏ））、６９．２２（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６７．８９（αｐεＣＬおよびθｐεＮＬ，ＣＨ（ＣＨ２ＣＣＨ３））、６６．５７（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、１６．３３（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、３６．４２−２１．０８（全残留炭素）ｐｐｍ；ならびにＳＥＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ＝７．４ｋＤａ、Ｍｗ＝１４．６ｋＤａ、ＤＭ＝１．９７により特徴付けした。収率：８６％。
【０１０９】
Ｐ（εＤＬ−ｂ−ＰＭ）：
Ｐ（εＤＬ−ｂ−ＰＭ）ポリマーを上記の通りに作製し、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（ｍ，Ａｒ）、６．２５（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．０９（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．８４（ｍ，εＤＬ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．２４（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、２．２６（ｓ，ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、０．８７（ｍ，εＤＬ  ＣＨ３（ＣＨ２）３）、１．６５−１．２０（全残留水素）ｐｐｍ（図４０を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４１（εＤＬ＊−εＤＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．８１および１６４．５３（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１３０．５９および１３０．１１（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．９６および１２９．４７（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２５．６５（εＤＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（）ＯＣＣＨ＝ＣＨ）、７４．０４（εＤＬ＊−εＤＬ，ＯＣＨ２）、６９．３０（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．５８（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、３４．６４（εＤＬ＊−εＤＬ，ＯＣＯＣＨ２）、３３．９３（εＤＬ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｂｕ））、１６．３７（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１４．１２（εＤＬ，ＣＨ３（ＣＨ２）３）、３０．４８，２７．６０，２５．１３および２２．７１（全残留炭素）ｐｐｍ（図１５を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ＝２．６ｋＤａ、Ｍｗ＝４．０ｋＤａ、ＤＭ＝１．５６により特徴付けした。収率：８５％（図４１を参照されたい）。
【０１１０】
Ｐ（ＰＤＬ−ｂ−ＰＭ）：
Ｐ（ＰＤＬ−ｂ−ＰＭ）ポリマーを上記の通りに作製し、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（ｍ，Ａｒ）、６．２４（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．０８（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．２３（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．０２（ｍ，ＰＤＬ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、２．２５（ｓ，ＰＤＬ  ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、１．６０−１．２３（全残留水素）ｐｐｍ（図４２を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．９３（ＰＤＬ＊−ＰＤＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７３．６３（ＰＤＬ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１６５．１２（ＭＡｎ＊−ＰＤＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．６９および１６４．４１（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１２９．９７および１２９．８２（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．３５および１２９．２７（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２８．５５および１２８．１８（ＰＤＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨ）、６９．１８（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．４５（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６４．１３（ＰＤＬ＊−ＰＤＬ，ＯＣＨ２）、３４．１２（ＰＤＬ＊−ＰＤＬ，ＯＣＯＣＨ２）、３０．３４（ＰＤＬ，ＯＣＨ２ＣＨ２）および１６．２２（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐｐｍ（図１７を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ＝５．５ｋＤａ、Ｍｗ＝７．８ｋＤａ、ＤＭ＝１．４１により特徴付けした。収率：８４％（図４３を参照されたい）。
【０１１１】
Ｐ（δＶＬ−ｃｏ−εＣＬ−ｂ−ＰＭ）：
Ｐ（δＶＬ−ｃｏ−εＣＬ−ｂ−ＰＭ）ポリマーを上記の通りに作製し、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（ｍ，Ａｒ）、６．２４（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．０８（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．２６（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．０３（ｍ，ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、２．２８（ｓ，ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、１．６５−１．２８（全残留水素）ｐｐｍ（図４４を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４９（εＣＬ＊−εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７３．４６（εＣＬ＊−δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７３．２５（δＶＬ＊−εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７３．２３（δＶＬ＊−δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７３．０１（δＶＬ＊−ＰＯまたはεＣＬ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１６５．０６（ＭＡｎ＊−δＶＬまたはＭＡｎ＊−εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．６８および１６４．４０（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１３０．５４および１３０．００（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．４０および１２９．１３（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２８．３３および１２８．３１（εＣＬ−ＭＡｎ＊またはδＶＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨ）、６９．２６（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．５６（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６４．０１（δＶＬまたはεＣＬ，ＯＣＨ２）、３３．８１（δＶＬまたはεＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、２８．２２（δＶＬまたはεＣＬ，ＯＣＨ２ＣＨ２）、２１．５５（δＶＬまたはεＣＬ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２）および１６．３４（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐｐｍ（図１９を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＤＭＦ）：Ｍｎ＝１．６ｋＤａ、Ｍｗ＝３．２ｋＤａ、ＤＭ＝１．９７により特徴付けした。収率：８２％（図４５を参照されたい）。
【実施例６】
【０１１２】
ポリ（δ−バレロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の合成
下のスキーム１２に示す通りに、実施例４に記載した全般的方法にδ−バレロラクトンを用い、下の表３に示す反応パラメータを用いてポリ（δ−バレロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）を合成した。
スキーム１２
δ−バレロラクトンの逐次重合およびそれに続く無水マレイン酸と酸化プロピレンの共重合。
【化１６】
2020528939.tif 000020
【０１１３】
【表３】
2020528939.tif 000021
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（ｍ，Ａｒ）、６．２４（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．１０（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．２３（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．０６（ｍ，δＶＬ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、２．３１（ｓ，δＶＬ  ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、１．３０（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１．６６（全残留水素）ｐｐｍ（図３４を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．３２（δＶＬ＊−δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７３．１２（δＶＬ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１６５．１５（ＭＡｎ＊−δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．７７（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．４９（ＭＡｎ＊−εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１３０．５４および１３０．００（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．４０および１２９．１３（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２８．３３および１２８．３１（εＣＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨ）、６９．２６（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．５６（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６４．０１（δＶＬ＊−δＶＬ，ＯＣＨ２）、３３．８１（δＶＬ＊−δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２）、２８．２２（δＶＬ，ＯＣＨ２ＣＨ２）、２１．５５（δＶＬ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２）および１６．３４（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐｐｍ（図７を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＤＭＦ）：Ｍｎ＝６．５ｋＤａ、Ｍｗ＝１２．５ｋＤａ、ＤＭ＝１．９０によりポリ（δ−バレロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）生成物の存在を確認した。ポリ（δ−バレロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）を図８として添付する。
【実施例７】
【０１１５】
ポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の合成
下のスキーム１３に示す通りに、実施例４に記載した全般的方法にε−カプロラクトンを用い、下の表４に示す反応パラメータを用いてポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）を合成した。
スキーム１３
ε−カプロラクトンの逐次重合およびそれに続く無水マレイン酸と酸化プロピレンの共重合。
【化１７】
2020528939.tif 000022
【０１１６】
【表４】
2020528939.tif 000023
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９（ｍ，Ａｒ）、６．２２（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．１９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．０６（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．２０（ｍ，ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、２．２５（ｓ，εＣＬ  ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、１．２６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１．６０および１．３３（全残留水素）ｐｐｍ（図２を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．３５（εＣＬ＊−εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１７３．１１（εＣＬ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．９７（ＭＡｎ＊−εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．５７（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．２９（ＭＡｎ＊−εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１３０．３３および１２９．７２（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．８６および１２９．２０（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２８．４２および１２８．０３（εＣＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨ）、６９．０３（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．２９（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６５．９８（ＭＡｎ＊−εＣＬ，ＯＣＨ２）、６３．９９（εＣＬ＊−εＣＬ，ＯＣＨ２）、３３．９９（εＣＬ＊−εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２）、２８．２３（εＣＬ，ＯＣＨ２ＣＨ２）、２５．４１（εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２）、２４．４６（εＣＬ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）および１６．１０（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐｐｍ（図３を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＤＭＦ）：Ｍｎ＝１２．５ｋＤａ、Ｍｗ＝１５．５ｋＤａ、ＤＭ＝１．２４によりポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）生成物の存在を確認した（図４６を参照されたい）。
【実施例８】
【０１１８】
ポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の合成
標準的なシュレンクライン技術を用いて、アンプルをＭｇ（ＢＨＴ）２（ＴＨＦ）２（５８６．８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびε−カプロラクトン（５．３５ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）で満たした。試薬をトルエンに溶解させて総モノマー濃度を２Ｍにした。アンプルを密閉し、８０℃で２４時間加熱した。酸化プロピレン（３．３８ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）と無水マレイン酸（４．７４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の２Ｍトルエン溶液をカニューレから重合に加え、８０℃でさらに１２０時間加熱を継続した。得られたポリマーを過剰のジエチルエーテル中での沈殿によって回収した。
【実施例９】
【０１１９】
ポリ（ε−ヘプタラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の合成
下のスキーム１４に示す通りに、実施例４に記載した方法にε−ヘプタラクトンを用い、下の表５に示す反応パラメータを用いてポリ（ε−ヘプタラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）を合成した。
スキーム１４
ε−ヘプタラクトンの逐次重合およびそれに続く無水マレイン酸と酸化プロピレンの共重合。
【化１８】
2020528939.tif 000024
【０１２０】
【表５】
2020528939.tif 000025
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（ｍ，Ａｒ）、６．２３（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．０７（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．８５（ｍ，εＨＬ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．２３（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、２．２３（ｓ，ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、１．１６（ｍ，εＨＬ  ＣＨ３）、１．６３−１．２２（全残留水素）ｐｐｍ（図３６を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．１３（εＨＬ＊−εＨＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．８３（ＭＡｎ＊−εＨＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．６６および１６４．３９（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１３０．４３および１２９．９４（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．８０および１２９．２０（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２５．４６（εＤＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（）ＯＣＣＨ＝ＣＨ）、７７．３６，７０．５６（εＨＬ＊−εＨＬ，ＯＣＨ２）、６９．１３（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．３９（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、３５．５４（εＨＬ＊−εＨＬ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ）、３４．４７（εＨＬ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））、１６．２０（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１９．９２（εＨＬ，ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ２）２）、３０．３２および２４．８７（全残留炭素）ｐｐｍ（図９を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＤＭＦ）：Ｍｎ＝１３．５ｋＤａ、Ｍｗ＝１７．１ｋＤａ、ＤＭ＝１．２７によりポリ（ε−ヘプタラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）生成物の存在を確認した。ポリ（ε−ヘプタラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）を図３７として添付する。
【実施例１０】
【０１２２】
ポリ（ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の合成
下のスキーム１５に示す通りに、実施例４に記載した方法にε−デカラクトンを用い、下の表６に示す反応パラメータを用いてポリ（ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）を合成した。
スキーム１５
ε−デカラクトンの逐次重合およびそれに続く無水マレイン酸と酸化プロピレンの共重合。
【化１９】
2020528939.tif 000026
【０１２３】
【表６】
2020528939.tif 000027
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（ｍ，Ａｒ）、６．２５（ｍ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ＝ＣＨ（＝Ｏ）Ｏ）、５．２５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、５．０９（ｓ，Ｃ＝ＯＯＣＨ２Ａｒ）、４．８４（ｍ，εＤＬ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、４．２４（ｍ，ＰＯ  ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、２．２６（ｓ，ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）、０．８７（ｍ，εＤＬ  ＣＨ３（ＣＨ２）３）、１．６５−１．２０（全残留水素）ｐｐｍ（図４０を参照されたい）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４１（εＤＬ＊−εＤＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．８１（ＭＡｎ＊−εＤＬ，ＯＣＯＣＨ２）、１６４．５３（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＯＣＨ２）、１３０．５９および１３０．１１（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２９．９６および１２９．４７（ＭＡｎ＊−ＰＯ，Ｏ（Ｏ）Ｃ＊ＣＨ＝ＣＨ）、１２５．６５（εＤＬ−ＭＡｎ＊，Ｏ（）ＯＣＣＨ＝ＣＨ）、７４．０４（εＤＬ＊−εＤＬ，ＯＣＨ２）、６９．３０（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、６６．５８（ＭＡｎ＊−ＰＯ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）、３４．６４（εＤＬ＊−εＤＬ，ＯＣＯＣＨ２）、３３．９３（εＤＬ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｂｕ））、１６．３７（ＰＯ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１４．１２（εＤＬ，ＣＨ３（ＣＨ２）３）、３０．４８，２７．６０，２５．１３および２２．７１（全残留炭素）ｐｐｍ（図１５を参照されたい）；ならびにＳＥＣ（ＤＭＦ）：Ｍｎ＝１０．８ｋＤａ、Ｍｗ＝２２．３ｋＤａ、ＤＭ＝２．１０（図４１を参照されたい）によりポリ（ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）生成物の存在を確認した。ポリ（ε−デカラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）のＤＯＳＹ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，３０３Ｋ，ＣＤＣｌ３）を図１６として添付する。
【実施例１１】
【０１２５】
ポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンマレアート）の異性化の全般的方法
ポリ（ε−カプロラクトン）−ｂ−（プロピレンマレアート）（１．０ｇ、１２ｍｏｌ．ｅｑ．オレフィン）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．１５ｍｏｌ．ｅｑ．オレフィン）を加えた。溶液を窒素雰囲気下で２４時間還流した。室温に冷却した後、有機溶液を０．５Ｍリン酸緩衝液（１５０ｍＬ、ｐＨ＝６）で洗浄した後、回転蒸発により溶媒を除去した。
【０１２６】
上記を踏まえ、本発明が多くの点で構造的にも機能的にも改善されたポリ（ラクトン−ｂ−プロピレンフマラート）ブロックコポリマーを提供することによって当該技術を大幅に進歩させるものであることを理解するべきである。本明細書には本発明の特定の実施形態が詳細に開示されているが、本明細書の本発明に対する変形形態が当業者によって容易に理解されることから、本発明がそのような詳細な開示に限定されることも、これによる制約を受けることもないことを理解するべきである。本発明の範囲は、のちの請求項から理解されるものとする。
【図１】
2020528939.tif 000030
【図２】
2020528939.tif 000031
【図３】
2020528939.tif 000032
【図４】
2020528939.tif 000033
【図５】
2020528939.tif 000034
【図６】
2020528939.tif 000035
【図７】
2020528939.tif 000036
【図８】
2020528939.tif 000037
【図９】
2020528939.tif 000038
【図１０】
2020528939.tif 000039
【図１１】
2020528939.tif 000040
【図１２】
2020528939.tif 000041
【図１３】
2020528939.tif 000042
【図１４】
2020528939.tif 000043
【図１５】
2020528939.tif 000044
【図１６】
2020528939.tif 000045
【図１７】
2020528939.tif 000046
【図１８】
2020528939.tif 000047
【図１９】
2020528939.tif 000048
【図２０】
2020528939.tif 000049
【図２１】
2020528939.tif 000050
【図２２】
2020528939.tif 000051
【図２３】
2020528939.tif 000052
【図２４】
2020528939.tif 000053
【図２５】
2020528939.tif 000054
【図２６】
2020528939.tif 000055
【図２７】
2020528939.tif 000056
【図２８】
2020528939.tif 000057
【図２９】
2020528939.tif 000058
【図３０】
2020528939.tif 000059
【図３１】
2020528939.tif 000060
【図３２】
2020528939.tif 000061
【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【国際調査報告】
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