(57)【要約】  本発明は、交代勤務障害の治療のためのＨ３Ｒインバースアゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
交代勤務障害の治療のための医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤である医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３】
交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療のための医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項４】
交代勤務障害患者の覚醒を促進するための医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項５】
交代勤務障害に伴う認知機能障害、たとえば、各々交代勤務障害に伴う学習障害、精神運動機能障害、注意力障害、持続的注意力障害、作業記憶障害、エピソード記憶障害、遂行機能障害、聴覚情報処理速度障害、聴覚情報処理柔軟性障害、及び計算能力障害の治療のための医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項６】
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項７】
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩が、１つ以上のさらなる医薬活性成分との組合せで投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項８】
前記さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、請求項７に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項９】
前記覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項８に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１０】
前記覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項８に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートが、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩が、眠気を催す不眠者の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠者の交代勤務障害患者に投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬の製造における１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩と、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの活性成分と、を含む組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、交代勤務障害の治療における本明細書に定義される化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０１４年、米国睡眠医学アカデミー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）は、最新の睡眠障害分類である且つ診断基準を提供する国際睡眠障害分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第３版（ＩＣＳＤ−３）を出版した。ＩＣＳＤ−３は、睡眠障害を６つの主要なカテゴリー（すなわち、１．不眠症、２．睡眠関連呼吸障害、３．傾眠過剰中枢性障害、４．概日リズム睡眠覚醒障害、５．睡眠時随伴症、及び６．睡眠関連運動障害）に分類した。
【０００３】
Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１２）９：６８７−７０１に記載されるように、概日リズム睡眠覚醒障害の主要な特徴は、個体の睡眠パターンと所望のパターン又は社会標準とみなされるパターンとの間の持続的又は反復的なずれである。概日リズム睡眠覚醒障害に関して、ＩＣＳＤ−３には、以下：１．睡眠覚醒相後退障害、２．睡眠覚醒相前進障害、３．不規則睡眠覚醒リズム障害、４．非２４時間睡眠覚醒リズム障害、５．交代勤務障害、６．時差障害、及び７．特定不能の概日睡眠覚醒障害が含まれていた。
【０００４】
交代勤務障害（ＳＷＤ）とは、一部の交代勤務者が勤務者に課された睡眠覚醒のスケジュール（たとえば、日中の睡眠及び夜の覚醒活動の夜勤スケジュール）と自身の体内概日時計（すなわち、内因性概日リズム）との間のミスマッチに適合できないことから生じる概日リズム睡眠覚醒障害のことである。典型的には、ＳＷＤは、通常の睡眠時間（少なくともその一部）の間に予定された勤務時間との関連で起こる不眠症（日中）及び／又は過度の眠気（勤務時間中）により特徴付けられる。ＩＣＳＤ−３によれば、ＳＷＤの診断で満たす必要のある４つの診断基準は、１）全睡眠時間又は断片的睡眠の減少に付随する且つ交代勤務のスケジュール（たとえば夜勤）に付随する、不眠症を伴う又は伴わない過度の眠気症状、２）その症状が少なくとも３ヵ月間にわたり交代勤務のスケジュールに付随して存在していること、３）少なくとも１４日間（出勤日及び休日）にわたる睡眠記録及びアクティグラフィーモニタリング（可能なかぎり好ましくは光暴露測定を並行して行う）により睡眠覚醒パターンの乱れが実証されること、及び４）他の現存の睡眠障害、医学的若しくは神経学的な障害、精神障害、投薬使用、睡眠衛生不良、又は物質乱用障害により睡眠及び／又は覚醒の乱れがうまく説明されないことである。
【０００５】
交代勤務は、典型的な午前９時〜午後５時の１日の勤務時間外の勤務スケジュールを含む。交代は、勤務時間に依存して異なる名称が用いられ、そのため、交代勤務とは、たとえば、「夕勤」（すなわち、午後２時〜真夜中の勤務時間として一般に定義される）、「夜勤」（すなわち、午後９時〜午前８時、たとえば、午後１０時〜午前６時の勤務時間として一般に定義される）、「早朝勤」（すなわち、午前４時から始まる勤務スケジュールとして一般に定義される）、「ローテート勤務」（たとえば、何日間かたとえば４日間の連続夜勤とそれに続く何日間かたとえば２日間の休日との繰返しからなるローテート夜勤）、「圧縮勤務」（すなわち、１２時間交代の勤務スケジュールとして一般に定義される）、及び「不規則勤務」（すなわち、不規則な勤務スケジュール）を意味する。交代勤務とくに夜勤が健康（たとえば、心血管疾患、気分障害、疲労、消化性潰瘍などの医学的障害のリスクの増加）、生産性（たとえば、学習障害、認知障害、創造力低下、及び勤務能力障害）、及び安全性（たとえば、眠気関連の事故、警戒感の低下のリスクの増加）に及ぼす有意な悪影響を示す証拠が数多く報告されている（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ  ２００６、Ｄｒａｋｅ，ｅｔ  ａｌ  ２００４）。ＳＷＤの出現率は、交代勤務者数の約１０〜４０％及び総人口の約３％である。交代勤務障害患者のために満たすべき重要な医療上の必要性が存在するのは、とくに、さらなる健康問題、勤務能力低下、認知機能障害［たとえば、記号数字モダリティー試験（ＳＤＭＴ、Ｓｍｉｔｈ，１９６８）、定速聴覚的連続加算試験（ＰＡＳＡＴ、Ｒａｏ，１９９０）、及びコンピューター試験（たとえば、Ｃｈｏ，ｅｔ  ａｌ  ２０１１、Ｇｒｏｖｅ，ｅｔ  ａｌ  ２０１４）により測定される］、事故のリスクの増加（たとえば、勤務中及び通勤中）、及びＳＷＤに伴う生活の質の低下が理由である。
【０００６】
ＳＷＤと診断された交代勤務者の生活の質は、健常交代勤務者のものと比較して損なわれることが示されており、たとえば、前者の集団では、ＳＦ−８の身体的要素及び精神的要素のスコアは有意に低い（Ａｓａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，３０，２０１３，６２８）。覚醒及び睡眠をモジュレートするために使用される現在入手可能な薬剤、たとえば、覚醒を促進する薬剤は、いくつかの欠点を抱えている。モダフィニル｛すなわち、２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド又は２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド｝は覚醒促進剤であり、その構造は米国特許第４，１７７，２９０号明細書に開示され、ナルコレプシー及び交代勤務障害の治療に使用することがアメリカ食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）により承認されている。ＳＷＤに伴う過度の眠気の治療のためのモダフィニル及びアルモダフィニル（すなわちＲ−モダフィニル）の使用は、それぞれ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００５，３５３，４７６−４８６及びＭａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．，２００９，８４（１１），９５８−９７２に開示されている。そのほか、それらは閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）及びナルコレプシーに伴う過度の眠気を有する成人患者において覚醒を改善することが示されている。しかしながら、欧州では、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）は、リスク／便益プロファイルが不利であることから、ナルコレプシー以外のすべてのモダフィニルの適応症の制限を推奨した。たとえば、それは皮膚反応又は過敏性反応及び神経精神障害の発生リスクの増加を伴う。そのほか、特定の心血管リスクもモダフィニルに関連付けられている（ＥＭＡ  ２０１０）。それにもかかわらず、中程度ではあるが統計的に有意な改善がＳＷＤ患者において平均睡眠潜時（ＭＳＬＴ）で観測された（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００５，３５３，４７６−４８６）。しかしながら、研究終了時、患者の多くが依然として夜勤中に過度の眠気の証拠を示したので、この増加の臨床的意義は疑わしい。したがって、ＳＷＤを治療するために使用可能な新たな治療剤、特定的には、とくに夜勤において勤務の最終時間帯の眠気に有効な薬剤を同定する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
化合物（Ｉ）は、治療上の利点、たとえば、以下：
ｉ）勤務時間中の過度の眠気を低減すること（すなわち、覚醒を改善すること）、たとえば、プラセボと比較して夜勤の勤務時間中（たとえば、午後１０時〜午前８時）の過度の眠気を減少させること、
ｉｉ）夜勤の最終時間帯（すなわち、早朝の時間帯、たとえば、午前４時〜午前８時、とくに午前６時〜午前８時）の過度の眠気を低減すること（すなわち、覚醒を改善すること）、たとえば、プラセボと比較して夜勤の最終時間帯（すなわち、早朝の時間帯、たとえば、午前４時〜午前８時、とくに午前６時〜午前８時）の過度の眠気を減少させること、
ｉｉｉ）夜勤の最終時間帯及び職場から帰宅するまで（すなわち、早朝の時間帯、たとえば、午前４時〜午前８時、とくに午前６時〜午前８時）の過度の眠気を低減すること（すなわち、覚醒を改善すること）、たとえば、プラセボと比較して夜勤の最終時間帯及び職場から帰宅するまで（すなわち、早朝の時間帯、たとえば、午前４時〜午前８時、とくに午前６時〜午前８時）の過度の眠気を減少させること、
ｉｖ）反復睡眠潜時試験（ＭＳＬＴ）［Ｌｉｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｌｅｅｐ，２００５，２８（１０），１１３−１２１］により測定したとき又は交代勤務障害患者における他の研究：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００５，３５３，４７６−４８６及びＭａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．，２００９，８４（１１），９５８−９７２］で実施したときプラセボと比較して睡眠潜時を増加させること（たとえば、プラセボと比較してＭＳＬＴ睡眠潜時差が少なくとも１分）、
ｖ）たとえば、全体的な眠気の臨床全般印象スケール（ＣＧＩ；Ｇｕｙ  １９７６）スコアから評価したとき、プラセボと比較して眠気の臨床印象を改善すること、
ｖｉ）主観的眠気を改善すること、たとえば、プラセボと比較してカロリンスカ眠気スケール（ＫＳＳ、Ａｋｅｒｓｔｅｄｔ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｂｅｒｇ  １９９０）スコアを改善すること、
ｖｉｉ）［睡眠日誌データ又はポリソムノグラフィー（ＰＳＧ）測定（たとえば、Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）により測定したとき］睡眠に影響を及ぼすことなく過度の眠気を低減すること（すなわち、勤務時間中たとえば夜勤中の覚醒を改善すること）、
ｖｉｉｉ）日中の睡眠に影響を及ぼすことなく（たとえば、不眠症を引き起こすことなく）過度の眠気を低減すること、たとえば、（日中の）睡眠に影響を及ぼすことなく（たとえば、不眠症を引き起こすことなく）プラセボと比較して過度の眠気（勤務時間中たとえば夜勤中）を減少させること、
ｉｘ）認知機能を改善すること、たとえば、プラセボと比較して学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域の１つ以上を改善すること［たとえば、記号数字モダリティー試験（ＳＤＭＴ、Ｓｍｉｔｈ，１９６８）、定速聴覚的連続加算試験（ＰＡＳＡＴ、Ｒａｏ，１９９０）、及びコンピューター試験（たとえば、Ｃｈｏ，ｅｔ  ａｌ  ２０１１、Ｇｒｏｖｅ，ｅｔ  ａｌ  ２０１４）により測定したとき］、又は
ｘ）有利な安全性プロファイル、たとえば、皮膚反応、精神医学的有害イベント、又は心血管有害イベント（たとえば、血圧、心拍数、心電図検査パラメーター）との関連で有利なプロファイルを有すること、たとえば、既知の治療剤（たとえば、モダフィニル又はアルモダフィニル）と比較してより良好な安全性プロファイルを有すること、
の１つ以上を有してＳＷＤの治療に理想的な候補となりうることを見いだした。
【０００８】
本発明は、
−  交代勤務障害の治療における使用、
−  交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤としての使用、
−  交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療における使用、
−  交代勤務障害患者の覚醒の促進における使用、
−  交代勤務障害患者の過度の眠気の治療における使用、又は
−  交代勤務障害に伴う認知機能障害、たとえば、各々交代勤務障害に伴う学習障害、精神運動機能障害、注意力障害、持続的注意力障害、作業記憶障害、エピソード記憶障害、遂行機能障害、聴覚情報処理スピード障害、聴覚情報処理柔軟性障害、及び計算能力障害の治療における使用、
のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００９】
他の一態様では、本発明は、
−  交代勤務障害の治療における使用、
−  交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤としての使用、
−  交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療における使用、
−  交代勤務障害患者の覚醒の促進における使用、
−  交代勤務障害患者の過度の眠気の治療における使用、又は
−  交代勤務障害に伴う認知機能障害、たとえば、各々交代勤務障害に伴う学習障害、精神運動機能障害、注意力障害、持続的注意力障害、作業記憶障害、エピソード記憶障害、遂行機能障害、聴覚情報処理スピード障害、聴覚情報処理柔軟性障害、及び計算能力障害の治療における使用、
のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１０】
さらに他の一態様では、本発明は、
−  交代勤務障害の治療における使用、
−  交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤としての使用、
−  交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療における使用、
−  交代勤務障害患者の覚醒の促進における使用、
−  交代勤務障害患者の過度の眠気の治療における使用、又は
−  交代勤務障害に伴う認知機能障害、たとえば、各々交代勤務障害に伴う学習障害、精神運動機能障害、注意力障害、持続的注意力障害、作業記憶障害、エピソード記憶障害、遂行機能障害、聴覚情報処理スピード障害、聴覚情報処理柔軟性障害、及び計算能力障害の治療における使用、
のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せに関する。
【００１１】
本発明に係る使用のために化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わされるさらなる医薬活性成分は、たとえば、覚醒促進剤、たとえば、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベート、とくにモダフィニル又はアルモダフィニルである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の実施形態は以下の通りである。
【００１３】
実施形態（ａ）：
実施形態１ａ：交代勤務障害の治療における使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１４】
実施形態２ａ：交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤としての使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１５】
実施形態３ａ：交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療における使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１６】
実施形態４ａ：交代勤務障害患者の覚醒の促進における使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１７】
実施形態５ａ：交代勤務障害患者の過度の眠気の治療における使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１８】
実施形態６ａ：交代勤務障害に伴う認知機能障害の治療における使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。特定的には、認知機能は、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域を含み、特定の実施形態では、注意力、持続的注意力、及び精神運動機能から選択される１つ以上の認知領域を含み、他の特定の一実施形態では、エピソード記憶、作業記憶、及び遂行機能から選択される１つ以上の認知領域を含む。
【００１９】
実施形態７ａ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が１つ以上のさらなる医薬活性成分との組合せで投与される、実施形態１ａ〜６ａのいずれか一つに係る使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２０】
実施形態８ａ：さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、実施形態７ａに係る使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２１】
実施形態９ａ：覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態８ａに係る使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２２】
実施形態１０ａ：覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、実施形態８ａに係る使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２３】
実施形態１１ａ：化合物（Ｉ）が、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、実施形態１ａ〜１０ａのいずれか一つに係る使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２４】
実施形態１２ａ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が、眠気を催す不眠症の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠症の交代勤務障害患者に投与される、実施形態１ａ〜１１ａのいずれか一つに係る使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２５】
実施形態１３ａ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、実施形態１ａ〜１２ａのいずれか一つに係る使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２６】
実施形態１４ａ：交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、実施形態１ａ〜１３ａのいずれか一つに係る使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２７】
実施形態１５ａ：交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、実施形態１ａ〜１４ａのいずれか一つに係る使用のための化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２８】
実施形態１６ａ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの活性成分と、を含む組合せ。
【００２９】
実施形態（ｂ）：
実施形態１ｂ：交代勤務障害の治療における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３０】
実施形態２ｂ：交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤としての使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３１】
実施形態３ｂ：交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３２】
実施形態４ｂ：交代勤務障害患者の覚醒の促進における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３３】
実施形態５ｂ：交代勤務障害患者の過度の眠気の治療における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３４】
実施形態６ｂ：交代勤務障害に伴う認知機能障害の治療における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。特定的には、認知機能は、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域を含み、特定の実施形態では、注意力、持続的注意力、及び精神運動機能から選択される１つ以上の認知領域を含み、他の特定の一実施形態では、エピソード記憶、作業記憶、及び遂行機能から選択される１つ以上の認知領域を含む。
【００３５】
実施形態７ｂ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が１つ以上のさらなる医薬活性成分との組合せで投与される、実施形態１ｂ〜６ｂのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３６】
実施形態８ｂ：さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、実施形態７ｂに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３７】
実施形態９ｂ：覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態８ｂに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３８】
実施形態１０ｂ：覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、実施形態８ｂに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３９】
実施形態１１ｂ：化合物（Ｉ）が、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、実施形態１ｂ〜１０ｂのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４０】
実施形態１２ｂ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が、眠気を催す不眠症の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠症の交代勤務障害患者に投与される、実施形態１ｂ〜１１ｂのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４１】
実施形態１３ｂ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、実施形態１ｂ〜１２ｂのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４２】
実施形態１４ｂ：交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、実施形態１ｂ〜１３ｂのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４３】
実施形態１５ｂ：交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、実施形態１ｂ〜１４ｂのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４４】
実施形態（ｃ）：
実施形態１ｃ：交代勤務障害の治療における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００４５】
実施形態２ｃ：交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤としての使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００４６】
実施形態３ｃ：交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００４７】
実施形態４ｃ：交代勤務障害患者の覚醒の促進における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００４８】
実施形態５ｃ：交代勤務障害患者の過度の眠気の治療における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００４９】
実施形態６ｃ：交代勤務障害に伴う認知機能障害の治療における使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。特定的には、認知機能は、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域を含み、特定の実施形態では、注意力、持続的注意力、及び精神運動機能から選択される１つ以上の認知領域を含み、他の特定の一実施形態では、エピソード記憶、作業記憶、及び遂行機能から選択される１つ以上の認知領域を含む。
【００５０】
実施形態７ｃ：さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、実施形態１ｃ〜６ｃのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００５１】
実施形態８ｃ：覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態７ｃに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００５２】
実施形態９ｃ：覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、実施形態７ｃに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００５３】
実施形態１０ｃ：化合物（Ｉ）が、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、実施形態１ｃ〜９ｃのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００５４】
実施形態１１ｃ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が、眠気を催す不眠症の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠症の交代勤務障害患者に投与される、実施形態１ｃ〜１０ｃのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００５５】
実施形態１２ｃ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、実施形態１ｃ〜１１ｃのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００５６】
実施形態１３ｃ：交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、実施形態１ｃ〜１２ｃのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００５７】
実施形態１４ｃ：交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、実施形態１ｃ〜１３ｃのいずれか一つに係る使用のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【００５８】
実施形態（ｄ）：
実施形態１ｄ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩を前記被験者に投与することを含む、交代勤務障害の治療を、それを必要とする被験者において行う方法。
【００５９】
実施形態２ｄ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩を前記被験者に投与することを含む、交代勤務に起因する概日リズム機能不全のモジュレートを、それを必要とする被験者において行う方法。
【００６０】
実施形態３ｄ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩を前記被験者に投与することを含む、交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療を、それを必要とする被験者において行う方法。
【００６１】
実施形態４ｄ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩を前記交代勤務障害患者に投与することを含む、覚醒の促進を、それを必要とする交代勤務障害患者において行う方法。
【００６２】
実施形態５ｄ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩を前記交代勤務障害患者に投与することを含む、過度の眠気の治療を、それを必要とする交代勤務障害患者において行う方法。
【００６３】
実施形態６ｄ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩を前記被験者に投与することを含む、交代勤務障害に伴う認知機能障害の治療を、それを必要とする被験者において行う方法。特定的には、認知機能は、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域を含み、特定の実施形態では、注意力、持続的注意力、及び精神運動機能から選択される１つ以上の認知領域を含み、他の特定の一実施形態では、エピソード記憶、作業記憶、及び遂行機能から選択される１つ以上の認知領域を含む。
【００６４】
実施形態７ｄ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が１つ以上のさらなる医薬活性成分との組合せで投与される、実施形態１ｄ〜６ｄのいずれか一つに係る方法。
【００６５】
実施形態８ｄ：さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、実施形態７ｄに係る方法。
【００６６】
実施形態９ｄ：覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態８ｄに係る方法。
【００６７】
実施形態１０ｄ：覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、実施形態８ｄに係る方法。
【００６８】
実施形態１１ｄ：化合物（Ｉ）が、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、実施形態１ｄ〜１０ｄのいずれか一つに係る方法。
【００６９】
実施形態１２ｄ：被験者又は交代勤務障害患者が、眠気を催す不眠症の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠症の交代勤務障害患者である、実施形態１ｄ〜１１ｄのいずれか一つに係る方法。
【００７０】
実施形態１３ｄ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、実施形態１ｄ〜１２ｄのいずれか一つに係る方法。
【００７１】
実施形態１４ｄ：交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、実施形態１ｄ〜１３ｄのいずれか一つに係る方法。
【００７２】
実施形態１５ｄ：交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、実施形態１ｄ〜１４ｄのいずれか一つに係る方法。
【００７３】
実施形態（ｅ）：
実施形態１ｅ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記被験者に投与することを含む、交代勤務障害の治療を、それを必要とする被験者において行う方法。
【００７４】
実施形態２ｅ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記被験者に投与することを含む、交代勤務に起因する概日リズム機能不全のモジュレートを、それを必要とする被験者において行う方法。
【００７５】
実施形態３ｅ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記被験者に投与することを含む、交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療を、それを必要とする被験者において行う方法。
【００７６】
実施形態４ｅ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記交代勤務障害患者に投与することを含む、覚醒の促進を、それを必要とする交代勤務障害患者において行う方法。
【００７７】
実施形態５ｅ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記交代勤務障害患者に投与することを含む、過度の眠気の治療を、それを必要とする交代勤務障害患者において行う方法。
【００７８】
実施形態６ｅ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記被験者に投与することを含む、交代勤務障害に伴う認知機能障害の治療を、それを必要とする被験者において行う方法。特定的には、認知機能は、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域を含み、特定の実施形態では、注意力、持続的注意力、及び精神運動機能から選択される１つ以上の認知領域を含み、他の特定の一実施形態では、エピソード記憶、作業記憶、及び遂行機能から選択される１つ以上の認知領域を含む。
【００７９】
実施形態７ｅ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が１つ以上のさらなる医薬活性成分との組合せで投与される、実施形態１ｅ〜６ｅのいずれか一つに係る方法。
【００８０】
実施形態８ｅ：さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、実施形態７ｅに係る方法。
【００８１】
実施形態９ｅ：覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態８ｅに係る方法。
【００８２】
実施形態１０ｅ：覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、実施形態８ｅに係る方法。
【００８３】
実施形態１１ｅ：化合物（Ｉ）が、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、実施形態１ｅ〜１０ｅのいずれか一つに係る方法。
【００８４】
実施形態１２ｅ：被験者又は交代勤務障害患者が、眠気を催す不眠症の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠症の交代勤務障害患者である、実施形態１ｅ〜１１ｅのいずれか一つに係る方法。
【００８５】
実施形態１３ｅ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、実施形態１ｅ〜１２ｅのいずれか一つに係る方法。
【００８６】
実施形態１４ｅ：交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、実施形態１ｅ〜１３ｅのいずれか一つに係る方法。
【００８７】
実施形態１５ｅ：交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、実施形態１ｅ〜１４ｅのいずれか一つに係る方法。
【００８８】
実施形態（ｆ）：
実施形態１ｆ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せを前記被験者に投与することを含む、交代勤務障害の治療を、それを必要とする被験者において行う方法。
【００８９】
実施形態２ｆ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せを前記被験者に投与することを含む、交代勤務に起因する概日リズム機能不全のモジュレートを、それを必要とする被験者において行う方法。
【００９０】
実施形態３ｆ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せを前記被験者に投与することを含む、交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療を、それを必要とする被験者において行う方法。
【００９１】
実施形態４ｆ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せを前記交代勤務障害患者に投与することを含む、覚醒の促進を、それを必要とする交代勤務障害患者において行う方法。
【００９２】
実施形態５ｆ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せを前記交代勤務障害患者に投与することを含む、過度の眠気の治療を、それを必要とする交代勤務障害患者において行う方法。
【００９３】
実施形態６ｆ：有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せを前記被験者に投与することを含む、交代勤務障害に伴う認知機能障害の治療を、それを必要とする被験者において行う方法。特定的には、認知機能は、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域を含み、特定の実施形態では、注意力、持続的注意力、及び精神運動機能から選択される１つ以上の認知領域を含み、他の特定の一実施形態では、エピソード記憶、作業記憶、及び遂行機能から選択される１つ以上の認知領域を含む。
【００９４】
実施形態７ｆ：さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、実施形態６ｆに係る方法。
【００９５】
実施形態８ｆ：覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態７ｆに係る方法。
【００９６】
実施形態９ｆ：覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、実施形態７ｆに係る方法。
【００９７】
実施形態１０ｆ：化合物（Ｉ）が、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、実施形態１ｆ〜９ｆのいずれか一つに係る方法。
【００９８】
実施形態１１ｆ：被験者又は交代勤務障害患者が、眠気を催す不眠症の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠症の交代勤務障害患者である、実施形態１ｆ〜１０ｆのいずれか一つに係る方法。
【００９９】
実施形態１２ｆ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、実施形態１ｆ〜１１ｆのいずれか一つに係る方法。
【０１００】
実施形態１３ｆ：交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、実施形態１ｆ〜１２ｆのいずれか一つに係る方法。
【０１０１】
実施形態１４ｆ：交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、実施形態１ｆ〜１３ｆのいずれか一つに係る方法。
【０１０２】
実施形態（ｇ）：
実施形態１ｇ：交代勤務障害の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１０３】
実施形態２ｇ：交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤である医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１０４】
実施形態３ｇ：交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１０５】
実施形態４ｇ：交代勤務障害患者の覚醒を促進するための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１０６】
実施形態５ｇ：交代勤務障害患者の過度の眠気の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１０７】
実施形態６ｇ：交代勤務障害に伴う認知機能障害の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。特定的には、認知機能は、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域を含み、特定の実施形態では、注意力、持続的注意力、及び精神運動機能から選択される１つ以上の認知領域を含み、他の特定の一実施形態では、エピソード記憶、作業記憶、及び遂行機能から選択される１つ以上の認知領域を含む。
【０１０８】
実施形態７ｇ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が１つ以上のさらなる医薬活性成分との組合せで投与される、実施形態１ｇ〜６ｇのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１０９】
実施形態８ｇ：さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、実施形態７ｇに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１１０】
実施形態９ｇ：覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態８ｇに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１１１】
実施形態１０ｇ：覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、実施形態８ｇに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１１２】
実施形態１１ｇ：化合物（Ｉ）が、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、実施形態１ｇ〜１０ｇのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１１３】
実施形態１２ｇ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が、眠気を催す不眠症の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠症の交代勤務障害患者に投与される、実施形態１ｇ〜１１ｇのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１１４】
実施形態１３ｇ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、実施形態１ｇ〜１２ｇのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１１５】
実施形態１４ｇ：交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、実施形態１ｇ〜１３ｇのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１１６】
実施形態１５ｇ：交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、実施形態１ｇ〜１４ｇのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０１１７】
実施形態（ｈ）：
実施形態１ｈ：交代勤務障害の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１１８】
実施形態２ｈ：交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤である医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１１９】
実施形態３ｈ：交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２０】
実施形態４ｈ：交代勤務障害患者の覚醒を促進するための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２１】
実施形態５ｈ：交代勤務障害患者の過度の眠気の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２２】
実施形態６ｈ：交代勤務障害に伴う認知機能障害の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。特定的には、認知機能は、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域を含み、特定の実施形態では、注意力、持続的注意力、及び精神運動機能から選択される１つ以上の認知領域を含み、他の特定の一実施形態では、エピソード記憶、作業記憶、及び遂行機能から選択される１つ以上の認知領域を含む。
【０１２３】
実施形態７ｈ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が１つ以上のさらなる医薬活性成分との組合せで投与される、実施形態１ｈ〜６ｈのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２４】
実施形態８ｈ：さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、実施形態７ｈに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２５】
実施形態９ｈ：覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態８ｈに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２６】
実施形態１０ｈ：覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、実施形態８ｈに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２７】
実施形態１１ｈ：化合物（Ｉ）が、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、実施形態１ｈ〜１０ｈのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２８】
実施形態１２ｈ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が、眠気を催す不眠症の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠症の交代勤務障害患者に投与される、実施形態１ｈ〜１１ｈのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１２９】
実施形態１３ｈ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、実施形態１ｈ〜１２ｈのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１３０】
実施形態１４ｈ：交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、実施形態１ｈ〜１３ｈのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１３１】
実施形態１５ｈ：交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、実施形態１ｈ〜１４ｈのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１３２】
実施形態（ｊ）：
実施形態１ｊ：交代勤務障害の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１３３】
実施形態２ｊ：交代勤務に起因する概日リズム機能不全をモジュレートする作用剤である医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１３４】
実施形態３ｊ：交代勤務障害に伴う過度の眠気の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１３５】
実施形態４ｊ：交代勤務障害患者の覚醒を促進するための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１３６】
実施形態５ｊ：交代勤務障害患者の過度の眠気の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１３７】
実施形態６ｊ：交代勤務障害に伴う認知機能障害の治療のための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。特定的には、認知機能は、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される認知領域を含み、特定の実施形態では、注意力、持続的注意力、及び精神運動機能から選択される１つ以上の認知領域を含み、他の特定の一実施形態では、エピソード記憶、作業記憶、及び遂行機能から選択される１つ以上の認知領域を含む。
【０１３８】
実施形態７ｊ：さらなる医薬活性成分が覚醒促進剤である、実施形態１ｊ〜６ｊのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１３９】
実施形態８ｊ：覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、及びナトリウムオキシベートからなる群又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態７ｊに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１４０】
実施形態９ｊ：覚醒促進剤が、モダフィニル又はアルモダフィニル又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、実施形態７ｊに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１４１】
実施形態１０ｊ：化合物（Ｉ）が、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、特定的には１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、たとえば２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、より特定的には５ｍｇ／日の量で投与される、実施形態１ｊ〜９ｊのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１４２】
実施形態１１ｊ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が、眠気を催す不眠症の交代勤務障害患者又は眠気を催す非不眠症の交代勤務障害患者に投与される、実施形態１ｊ〜１０ｊのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１４３】
実施形態１２ｊ：化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、実施形態１ｊ〜１１ｊのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１４４】
実施形態１３ｊ：交代勤務障害が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務に関連する、実施形態１ｊ〜１２ｊのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１４５】
実施形態１４ｊ：交代勤務が、夜勤交代勤務、ローテート交代勤務、夕勤交代勤務、又は早朝勤交代勤務、特定的には夜勤交代勤務、たとえば常夜勤交代勤務又はローテート夜勤交代勤務である、実施形態１ｊ〜１３ｊのいずれか一つに係る医薬の製造のための、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬の組合せ。
【０１４６】
一般用語
本明細書で用いられる「交代勤務睡眠障害」又は「交代勤務障害」（ＳＷＳＤ又はＳＷＤ）という用語は、ＩＣＳＤ−３診断基準（参照により本明細書に組み込まれる）との関連で理解すべきである。
【０１４７】
本明細書で用いられる場合、「交代勤務障害患者」、「交代勤務障害と診断された患者」、又は「交代勤務障害を有する患者」という用語は、夜勤交代勤務、夕勤交代勤務、及び早朝勤交代勤務が本明細書の以上に記載した通りである、夜勤者、ローテート勤務者、夕勤者、早朝勤者などの交代勤務者を意味する。特定的には、それはＳＷＤと診断された常夜勤者やローテート夜勤者などの夜勤者、たとえば、不眠症を呈する者（すなわち、目が覚めている不眠者）、過度の眠気と共に不眠症を呈する者（すなわち、眠気を催す不眠者）、又は不眠症ではないが過度の眠気を呈する者（すなわち、眠気を催す非不眠者）を意味する。本明細書で用いられる場合、「ＳＷＤと診断された」とは、ＩＣＳＤ−３基準（参照により本明細書に組み込まれる）に準拠したＳＷＤの確定診断を意味する。
【０１４８】
本明細書で用いられる「不眠症」という用語は、限定されるものではないが、入眠が困難であること、睡眠の維持が困難であること、望まれるよりも早く目覚めること、又は中断のない睡眠が困難であることを意味する。他の一実施形態では、不眠症とは、たとえば臨床試験の実施時に起こり有害イベントとして報告されるいずれの睡眠妨害も意味し、とくにこれとの関連では、「不眠症」とは、障害の診断ではなくイベントを意味し、たとえば、不眠症は、所定の一群の有害イベントにより評価しうる（Ｃｚｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００５，２００９）。睡眠（たとえば睡眠の質）に及ぼす薬剤作用は、ＰＳＧによっても評価しうる（Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。
【０１４９】
本明細書で用いられる「過度の眠気」（ＥＳ）という用語は、標準化された技術との関連で、たとえば、ＩＣＳＤ−３基準（参照により本明細書に組み込まれる）に基づいて、理解すべきである。たとえば、過度の眠気は、関連ガイドライン［Ｌｉｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｌｅｅｐ，２００５，２８（１０），１１３−１２１］により推奨されるように又は交代勤務障害患者における他の研究［Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００５，３５３，４７６−４８６及びＭａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．，２００９，８４（１１），９５８−９７２］で実施されたように、反復睡眠潜時試験［ＭＳＬＴ］（すなわち、平均（±ＳＤ）ＭＳＬＴ潜時の決定）により客観的眠気として評価しうる。ＳＷＤを有する患者では、ＭＳＬＴの平均睡眠潜時は、無症状夜勤者よりも３．２分短く（Ｇｕｍｅｎｙｕｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２９，７，２０１２，９２８−９３６）、中度〜重度の過度の眠気を有するＳＷＤ患者の（夜）睡眠潜時は＜６分であることが示されている（Ｄｒａｋｅ，ｅｔ  ａｌ  ２０１４、Ｇｕｍｅｎｙｕｋ，ｅｔ  ａｌ  ２０１４、Ｃｚｅｉｓｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ  ２００５、Ｃｚｅｉｓｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ  ２００９）。代替的に、過度の眠気は、９ポイントスケール：１．きわめてはっきり目が覚めている、２．非常にはっきり目が覚めている、３．目が覚めている、４．やや目が覚めている、５．目が覚めてもいないし眠気も催さない、６．いくつかの眠気の徴候、７．眠気を催すが努力せずに覚醒状態を保つ、８．眠気を催すがいくらかの努力で覚醒状態を保つ、及び９．非常に眠気を催しかなりの努力で覚醒状態を保つ、であるカロリンスカ眠気スケール［ＫＳＳ］により主観的眠気として評価しうる。
【０１５０】
本明細書で用いられる「覚醒促進剤」という用語は、たとえば、無治療で観測される過度の眠気と比較して、過度の眠気を減少させうる活性剤を意味する。
【０１５１】
本明細書で用いられる「覚醒促進」という用語は、たとえば、無治療で観測される過度の眠気と比較して、過度の眠気を減少させることを意味する。
【０１５２】
「睡眠誘発剤」という用語は、睡眠を誘導しうる及び／又は患者の睡眠の質を改善しうる化合物を意味する。
【０１５３】
本明細書で用いられる「概日リズム機能不全」という用語は、概日リズム（すなわち、たとえば、２４時間ごとの就寝時刻や起床時刻などの睡眠パターンを調節する「体内時計」、この場合、正常な概日時計は２４時間にわたる明暗周期により設定される）の撹乱を意味する。本明細書で用いられる場合、「概日リズム機能不全」に関連して用いられる「モジュレート」という用語は、たとえば、マーカー（たとえば、Ｇｕｍｅｎｙｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）により測定したとき、ヒトの概日タイミングシステムにより調節される生理学的機能（たとえば、睡眠覚醒サイクル、覚醒及び／又は睡眠の量、覚醒及び／又は睡眠のタイミング）又は挙動（たとえば、警戒感）を変化させることを意味する。
【０１５４】
本明細書で用いられる「認知機能」という用語は、たとえば、集中したり、物事を思い出したり、決定を行ったり、問題を解決したり、又は考えたりする能力を意味する。認知機能には、学習、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される１つ以上の認知領域が含まれる。特定の一実施形態では、それには、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、遂行機能、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力からなる群から選択される１つ以上の認知領域、より特定的には、精神運動機能、注意力、持続的注意力、作業記憶、エピソード記憶、及び遂行機能からなる群から選択される認知領域が含まれる。
【０１５５】
「認知機能障害」という用語は、たとえば、記号数字モダリティー試験（ＳＤＭＴ、Ｓｍｉｔｈ，１９６８）、定速聴覚的連続加算試験（ＰＡＳＡＴ、Ｒａｏ，１９９０）、及びコンピューター試験（たとえば、Ｃｈｏ，ｅｔ  ａｌ  ２０１１、Ｇｒｏｖｅ，ｅｔ  ａｌ  ２０１４）により測定したとき、認知機能に関する認知領域の１つ以上の欠損、特定的には、学習（すなわち学習障害）、精神運動機能（すなわち精神運動機能障害）、注意力（すなわち注意力障害）、持続的注意力（すなわち持続的注意力障害）、作業記憶（すなわち作業記憶障害）、エピソード記憶（すなわちエピソード記憶障害）、遂行機能（すなわち遂行機能障害）、聴覚情報処理スピード（すなわち聴覚情報処理スピード障害）、聴覚情報処理柔軟性（すなわち聴覚情報処理柔軟性障害）、及び計算能力（すなわち計算能力障害）からなる群から選択される１つ以上の認知領域の欠損を意味する。特定の一実施形態では、認知機能障害とは、注意力障害、持続的注意力障害、又は精神運動機能障害を意味する。他の特定の一実施形態では、それは、学習障害、エピソード記憶障害、作業記憶障害、又は遂行機能障害を意味する。
【０１５６】
本明細書で用いられる「障害」という用語は、欠損、たとえば、能力の減衰又は低減を意味する。
【０１５７】
本明細書で用いられる「注意力」という用語は、限定されるものではないが、他の物事は無視するが環境の一側面には選択的に注意を集中する能力を意味する。
【０１５８】
本明細書で用いられる「持続的注意力」という用語は、限定されるものではないが、持続する活動又は刺激に対して一貫した注目を維持する能力を意味する。
【０１５９】
本明細書で用いられる「遂行機能」という用語は、限定されるものではないが、計画したり、認知柔軟性を示したり、且つ／又は関連感覚情報を選択したりする能力を意味する。
【０１６０】
本明細書で用いられる「エピソード記憶」という用語は、限定されるものではないが、記憶に基づく認識、又は「思い出すこと」、たとえば、最近提示された情報又はイベントを思い出すことを意味する。
【０１６１】
本明細書で用いられる「作業記憶」という用語は、限定されるものではないが、入力情報を長期記憶への変換前に短期記憶に保持するのに必要なプロセスを含めて、保存及び想起の高速記憶プロセスを意味する。
【０１６２】
「学習」という用語は、限定されるものではないが、たとえば、指導又は経験を介して、新たな知識又は技能を得る能力を意味する。
【０１６３】
「精神運動機能」という用語は、限定されるものではないが、タスクの終了を介して被験者により実証される、感覚プロセス又は認知プロセスと運動活性との協調を意味する。たとえば、これは、目標を取得し、目標に効果的に取り組み、且つ目標に取り組んでいる間に問題に正確且つ効果的に対処することが要求される者により実証可能である。
【０１６４】
「聴覚情報」という用語は、たとえば、音声又はビデオ通信を介して伝達されるオーディオ情報を意味する。
【０１６５】
「情報処理スピード」という用語は、限定されるものではないが、ある時間にわたり脳内で情報を維持及び操作する能力並びにこの情報を処理する速度を意味する。
【０１６６】
本明細書で用いられる「聴覚情報処理スピード」という用語は、限定されるものではないが、聴覚入力により受け取った情報を処理するレート及びペースを意味する。
【０１６７】
本明細書で用いられる「聴覚情報処理柔軟性」という用語は、限定されるものではないが、聴覚入力により受け取った情報の精神的操作能力を意味する。
【０１６８】
本明細書で用いられる「計算能力」という用語は、限定されるものではないが、たとえば、数を読んで連続する数を自分の頭の中で加算する能力を意味する。
【０１６９】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、被験者の生物学的又は医学的な反応、たとえば、症状の改善、病態の軽減、疾患進行の減速や遅延などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。他の一実施形態では、「治療有効量」という用語は、被験者に投与したとき病態又は障害又は疾患の少なくとも部分的な軽減及び／又は寛解に有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０１７０】
本明細書で用いられる場合、「被験者」という用語は、ヒト（男性又は女性）を意味する。
【０１７１】
本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、疾患があり治療が奏効する可能性のあるヒトを意味する。
【０１７２】
本明細書で用いられる場合、被験者は、かかる被験者（患者）でかかる治療が生物学的に、医学的に、又は生活の質の面で奏効する可能性があれば、治療「を必要とする」。
【０１７３】
本明細書で用いられる場合、いずれかの疾患又は障害を「治療する」、それを「治療すること」、又はその「治療」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を寛解すること（すなわち、疾患又は少なくとも１つのその臨床症状の発生を減速又は停止又は低減すること）を意味する。他の一実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、患者により識別できないおそれのあるものを含めて、少なくとも１つの物理パラメーターを軽減又は寛解することを意味する。さらに他の一実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、物理的（たとえば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（たとえば、物理パラメーターの安定化）、又はその両方のいずれかで疾患又は障害をモジュレートすることを意味する。治療の一態様は、たとえば、前記治療が患者に及ぼす悪影響を最小限に抑えるべきであること、たとえば、使用される作用剤が、たとえば、既知の治療レジメンの副作用を生じることなく、高レベルの安全性を有すべきであることである。
【０１７４】
「医薬組成物」という用語は、本明細書では、被験者が罹患している特定の病態（すなわち、疾患又は病態又は少なくとも１つのそれらの臨床症状）を治療するために被験者に投与される少なくとも１つの活性成分又は治療剤を含有する混合物又は溶液を意味するものとして定義される。
【０１７５】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、当業者の熟知するところであろうが、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（たとえば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、及びそれらの組合せを含む（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。いずれかの従来の担体が活性成分と不適合でない限り、治療組成物又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
【０１７６】
「薬剤」、「活性物質」、「活性成分」、「医薬活性成分」、「活性剤」、又は「治療剤」という用語は、遊離形又は薬学的に許容可能な塩形の化合物、特定的には本明細書に明記されたタイプの特定の化合物を意味するものと理解すべきである。
【０１７７】
「組合せ」又は「医薬の組合せ」という用語は、１つのユニット製剤（たとえば、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、又は微粒子剤）の固定の組合せ、非固定の組合せ、又は組合せ投与のためのキットオブパーツのいずれかを意味し、キットオブパーツの場合には、本発明の化合物及び１つ以上の組合せパートナー（たとえば、さらなる「医薬活性成分」、「治療剤」、又は「共剤」ともいわれる本明細書に明記された他の薬剤）は、独立して同時に、又は時間インターバル内で、とりわけ組合せパートナーが協同効果たとえば相乗効果を示す時間インターバルで個別に、投与しうる。本明細書で利用される「共投与」、「組合せ投与」などという用語は、選択された組合せパートナーの投与を、それを必要とする単一の被験者（たとえば患者）へ行うことを包含することが意図されるとともに、作用剤が必ずしも同一の投与経路により又は同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図される。「固定の組合せ」という用語は、活性成分たとえば本発明の化合物及び１つ以上の組合せパートナーが両方とも単一のエンティティー又は投与の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、活性成分たとえば本発明の化合物及び１つ以上の組合せパートナーが両方とも特定の時間制限を設けることなく同時又は逐次的のどちらかで個別のエンティティーとして患者に投与されることを意味する。ただし、かかる投与は、患者の体内で２つの化合物の治療有効レベルを提供するものとする。
【０１７８】
本発明の化合物は、同一若しくは異なる投与経路により個別に又は他の作用剤と同一の医薬組成物として一緒に投与しうる。本発明の組合せ療法では、本発明の化合物及び他の治療剤は、同一又は異なる製造業者により製造及び／又は製剤化しうる。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）医師に組合せ物を渡す前に（たとえば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与の直前に医師自身により（又は医師の指導の下で）、（ｉｉｉ）患者自身において、たとえば、本発明の化合物及び他の治療剤の逐次投与時に、一体化して組合せ療法に供しうる。
【０１７９】
本明細書で用いられる場合、本発明との関連で（とりわけ特許請求の範囲との関連で）用いられる「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び類似の用語は、とくに本明細書に指定がない限り又は文脈上明らかな矛盾がない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈すべきである。
【０１８０】
本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的表現（たとえば、「〜などの（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に本発明をより良く理解できるように意図されたものであり、他の形で特許請求された本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１８１】
本明細書で用いられる場合、本明細書の以上及び以下で用いられる化合物（Ｉ）と称される本発明の化合物は、式：
【化１】
2020517604.tif 000002
の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートであり、たとえば、国際公開第２０１４／０１３４６９号パンフレット（たとえば実施例１．５）に記載されるように調製可能である。また、国際公開第２０１４／０１３４６９号パンフレット（参照により本明細書に組み込まれる）には、そのｉｎ−ｖｉｔｒｏ生物学的データ（４０〜４２頁）さらにはその固体形態、たとえば、結晶形態の遊離形、すなわち、実施例ＩＩ．１．１（すなわち、遊離形の形態Ａ）及び実施例ＩＩ．１．２（すなわち、遊離形の形態Ｂ）、さらには塩、たとえば、クエン酸塩（すなわち、実施例ＩＩ．２．１：クエン酸塩の形態Ａ、実施例ＩＩ．２．２：クエン酸塩の形態Ｂ）、塩酸塩（すなわち、実施例ＩＩ．４．１：塩酸塩の形態Ａ、実施例ＩＩ．４．２：塩酸塩の形態Ｂ）、フマル酸塩（すなわち、実施例ＩＩ．３．１：フマル酸塩の形態Ａ、実施例ＩＩ．３．２：フマル酸塩の形態Ｂ）がそれらの調製を含めて記載されている。本明細書で用いられる場合、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な塩とは、特定的には、遊離形、たとえば、遊離形の形態Ａ又はＢ、クエン酸塩、たとえば、クエン酸塩の形態Ａ又はＢ、塩酸塩、たとえば、塩酸塩の形態Ａ又はＢ、フマル酸塩、たとえば、フマル酸塩の形態Ａ又はＢを意味する。一実施形態では、本発明の化合物１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートは、遊離形の形態Ａである。他の一実施形態では、本発明の化合物１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートは、遊離形の形態Ｂである。
【０１８２】
一実施形態では、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートは、同位体標識形を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられている以外は、式により示された構造を有する。本発明の化合物に組込み可能な同位体は、たとえば、水素の同位体を含み、すなわち、式：
【化２】
2020517604.tif 000003
の化合物であり、式中、各Ｒ0、Ｒ’0、Ｒ”0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、及びＲ26は、Ｈ又はジュウテリウムから独立して選択され、ただし、化合物中に少なくとも１つのジュウテリウムが存在する。他の実施形態では、化合物中に複数のジュウテリウム原子が存在する。一実施形態では、たとえば、Ｒ0、Ｒ’0、及びＲ”0はジュウテリウム原子である。他の一実施形態では、たとえば、Ｒ12はジュウテリウム原子である。さらに他の一実施形態では、たとえば、Ｒ1及びＲ2はジュウテリウムである。他のさらなる実施形態では、たとえば、Ｒ13〜Ｒ18はジュウテリウム原子である。
【０１８３】
さらに、ある特定の同位体とくにジュウテリウム（すなわち2Ｈ又はＤ）の取込みは、より大きな代謝安定性たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加、投与要件の低減、又は治療指数若しくは耐容性の改善から得られるある特定の治療上の利点を与えうる。これに関連するジュウテリウムは、本発明の化合物の置換基とみなされるものと理解される。ジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数により規定しうる。本明細書で用いられる「同位体濃縮係数」という用語は、同位体の存在量と特定同位体の天然存在量との比を意味する。本発明の化合物の置換基がジュウテリウムであると記されている場合、かかる化合物の各指定ジュウテリウム原子は、少なくとも３５００（各指定ジュウテリウム原子において５２．５％ジュウテリウム取込み）、少なくとも４０００（６０％ジュウテリウム取込み）、少なくとも４５００（６７．５％ジュウテリウム取込み）、少なくとも５０００（７５％ジュウテリウム取込み）、少なくとも５５００（８２．５％ジュウテリウム取込み）、少なくとも６０００（９０％ジュウテリウム取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％ジュウテリウム取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％ジュウテリウム取込み）、少なくとも６６００（９９％ジュウテリウム取込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％ジュウテリウム取込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、ジュウテリウムに対して記載したのと同じようにいずれの同位体にも適用可能であることを理解すべきである。
【０１８４】
本発明の化合物に取込み可能な同位体の他の例としては、ジュウテリウム以外の水素、炭素、窒素、酸素、及びフッ素の同位体、たとえば、それぞれ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆが挙げられる。したがって、本発明は、たとえば、3Ｈや14Ｃなどの放射性同位体を含む上述したいずれかの同位体の１つ以上が組み込まれた化合物又は2Ｈや13Ｃなどの非放射性同位体が存在する化合物を含むことを理解すべきである。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（14Ｃを用いる）、反応速度論的研究（たとえば2Ｈ若しくは3Ｈを用いる）、検出若しくはイメージング技術、たとえば、薬剤若しくは基質の組織内分布アッセイを含めてポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）若しくはシングルフォトンエミッションコンピュータートモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、又は患者の放射線治療に役立つ。特定的には、18Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとくに望ましいであろう。同位体標識化合物は、一般的には、これまで利用されてきた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来技術により、又は本発明の化合物の記載の調製法に類似したプロセスにより、調製可能である。
【０１８５】
本明細書で用いられる場合、「遊離形（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）」又は「遊離形（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍｓ）」という用語は、非塩形の化合物、たとえば、それぞれの化合物、たとえば本明細書に明記された化合物（たとえば、化合物（Ｉ）又はさらなる医薬活性成分、たとえば覚醒促進剤、たとえば本明細書に定義されたもの）の塩基遊離形又は酸遊離形を意味する。
【０１８６】
本明細書で用いられる場合、「塩（ｓａｌｔ）」、「塩（ｓａｌｔｓ）」、又は「塩形」という用語は、それぞれの化合物、たとえば本明細書に明記された化合物（たとえば、化合物（Ｉ）又はさらなる医薬活性成分、たとえば覚醒促進剤、たとえば本明細書に定義されたもの）の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。「塩」は、特定的には「薬学的に許容可能な塩」を含む。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、化合物の生物学的な有効性及び性質を保持するとともに典型的には生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない塩を意味する。本明細書に明記された化合物（たとえば、化合物（Ｉ）又はさらなる医薬活性成分、たとえば覚醒促進剤、たとえば本明細書に定義されたもの）は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれらに類似した基が存在するため、酸塩及び／又は塩基塩の形成が可能でありうる。本発明の化合物は、それに類似したアミノ基が存在するため、酸付加塩、たとえば、そのクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩、又はセバシン酸塩、特定的にはそのクエン酸塩、塩酸塩、及びフマル酸塩を形成可能である。そのため、本明細書で用いられる場合、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの薬学的に許容可能な塩という用語は、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの薬学的に許容可能な酸付加塩を意味する。
【０１８７】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成可能である。
【０１８８】
塩を誘導可能な無機酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１８９】
塩を誘導可能な有機酸としては、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１９０】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成可能である。
【０１９１】
塩を誘導可能な無機塩基としては、たとえば、アンモニウム塩及び周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、とくに好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が挙げられる。
【０１９２】
塩を誘導可能な有機塩基としては、たとえば、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めて置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
【０１９３】
薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性の部分から合成可能である。一般的には、かかる塩は、化合物の遊離酸形と化学量論量の適切な塩基（たとえば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、若しくはＫの水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩など）とを反応させることにより、又は化合物の遊離塩基形と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより、調製可能である。かかる反応は、典型的には、水中又は有機溶媒中又はそれら２つの混合物中で行われる。一般的には、実施可能であれば、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、たとえば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２２nd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（２０１３）及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０１１，２nd  ｅｄｉｔｉｏｎ）に見いだしうる。
【０１９４】
本明細書に明記された化合物（たとえば、化合物（Ｉ）又はさらなる医薬活性成分、たとえば覚醒促進剤、たとえば本明細書に定義されたもの）は、たとえば、当技術分野で公知の製薬技術（たとえば、Ｌｉｎｄａ  Ｆｅｌｔｏｎにより編集され、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓにより出版された“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１３，１st  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，ＩＳＢＮ  ９７８  ０  ８５７１１  １０５  ０；特にＣｈａｐｔｅｒ  ３０）に従って製造可能な錠剤、カプセル剤、カプレット剤、又は微粒子剤の形態で、従来の経路により、特定的には経口投与により、投与可能であり、この場合、医薬賦形剤は、たとえば、“Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｇ．Ｃｏｏｋ及びＭａｒｉａｎ  Ｅ．Ｆｅｎｔｏｎにより編集されたＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２０１２，７th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ  ９７８  ０  ８５７１１  ０２７  ５”に記載の通りである。
【０１９５】
本発明の医薬組成物又は組合せは、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、特定的には１ｍｇ〜５０ｍｇ、たとえば２ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内、より特定的には５ｍｇの量の化合物（Ｉ）を含むユニット製剤（たとえば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、又は微粒子剤）でありうる（化合物（Ｉ）の遊離形の量を基準にし、その塩が使用される場合にはそれに応じて適合化され、特定的には、化合物（Ｉ）は、遊離形、たとえば、遊離形の形態Ａ又は遊離形の形態Ｂである）。上述した使用／治療方法では、適切な投与量は、たとえば、年齢、体重、性別、投与経路、利用される塩などのさまざまな因子に依存して変化しうる。たとえば、５０〜７０ｋｇの体重の患者では、指定の１日投与量は、化合物（Ｉ）換算で０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、特定的には１ｍｇ〜５０ｍｇ、たとえば２ｍｇ〜１０ｍｇ、より特定的には５ｍｇである（化合物（Ｉ）の遊離形の量を基準にし、その塩が使用される場合にはそれに応じて適合化され、特定的には、化合物（Ｉ）は、遊離形、たとえば、遊離形の形態Ａ又は遊離形の形態Ｂである）。
【０１９６】
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【０１９７】
略語
ＩＣＳＤ＝国際睡眠障害分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）
ＳＷＤ又はＳＷＳＤ＝交代勤務障害又は交代勤務睡眠障害
ＳＤＭＴ＝記号数字モダリティー試験［Ｓｍｉｔｈ，１９６８］、
ＰＡＳＡＴ＝定速聴覚的連続加算試験［Ｒａｏ，１９９０］
ＭＳＬＴ＝反復睡眠潜時試験［Ｌｉｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｌｅｅｐ，２００５，２８（１０），１１３−１２１］
ＣＧＩ−Ｓ＝臨床全般印象−重症度スケール［ＣＧＩ−Ｓ，Ｇｕｙ  １９７６］
ＫＳＳ＝カロリンスカ眠気スケール［Ａｋｅｒｓｔｅｄｔ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｂｅｒｇ  １９９０］
ＰＳＧ＝ポリソムノグラフィー［Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６］
ＬＣＭＳ又はＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＰＫ＝薬動学
ＨＡ＝ヒスタミン
ｈｒ（ｓ）＝時間
ｔＭｅＨＡ＝ｔｅｌｅ−メチルヒスタミン
ＣＳＦ＝脳脊髄液
ＰＤ＝薬力学
ＦＩＨ＝ファーストインヒューマン
ＨＶ＝健常志願者
ＥＣＧ＝心電図
ＡＥ＝有害イベント
ＳＡＥ＝重篤有害イベント
ＥＯＳ＝試験終了？
ＳＤ＝標準偏差
ＣＶ＝変動係数
ＣＩ＝信頼区間
ＡＮＯＶＡ＝分散分析
ｍｉｎ＝分
【実施例】
【０１９８】
後続の実施例は、本発明を例示する役割を果たすものであり、その範囲を限定するものではない。
【０１９９】
方法：
実施例１：
研究設計
脳内のニューロトランスミッターの放出に及ぼす化合物（Ｉ）の薬力学的効果を研究するために、単回経口用量の化合物（Ｉ）（遊離形）のランダム化二重盲検プラセボ対照並行群探索研究を健常志願者（ＨＶ）で行った。合計１６名の被験者をファーストインヒューマン（ＦＩＨ）研究の一部の研究に登録した。単回用量の化合物（Ｉ）又はプラセボのどちらかを摂取するように１：１の比で被験者をランダム化した。
【０２００】
試験１日目の午後（おおよそ１６：００）、ＨＶに腰椎穿刺を行い、繰返し脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプリングのために脊髄カテーテルを配置した。有資格麻酔医により最良規範標準に従って厳格な外科的無菌条件下で脊髄カテーテルを配置した。試験薬剤（化合物（Ｉ）又はプラセボ）の投与前に２つのＣＳＦサンプルを採取した。夕方（おおよそ１８：００）に試験薬剤を投与した。その後、さらに１０のＣＳＦサンプルを薬剤投与後１６時間にわたり採取した。サンプリングの厳密なタイミング（投与の０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、及び１６時間後）。また、同一の時間にわたり薬動学的（ＰＫ）解析のために血液サンプルを採取した。被験者は、ＣＳＦサンプリング手順時及びその後約２４時間にわたり床上安静状態を維持した。次の安全対策を講じた。（１）被験者の適正水分補給を確保した。（２）カテーテル挿入部位の局所感染又はＣＳＦ漏れの初期徴候を定期的に評価した。（３）静脈血栓症のリスクを低減するための予防的介入／治療を研究者により考慮した。
【０２０１】
被験者に投与された化合物（Ｉ）（遊離形）の用量は、１００ｍｇであった。投与の７２時間後まで安全性、耐容性、及びＰＫの評価を行った。試験４日目、禁止安全性知見がなければ、研究者の自由裁量に委ねて被験者が試験センターを離れることを許可した。研究終了評価のために研究現場に戻るように被験者に頼んだ。安全性評価には、理学的検査、心電図（ＥＣＧ）、生命徴候、標準的臨床検査評価（血液学、血液化学、及び検尿）、有害イベント（ＡＥ）及び重篤有害イベント（ＳＡＥ）のモニタリングが含まれていた。
【０２０２】
バイオマーカー解析：
ＬＣ−ＭＳ法を用いて化合物（Ｉ）（たとえば、ヒスタミン［ＨＡ］、ｔｅｌｅ−メチルヒスタミン［ｔＭｅＨＡ］）の薬力学的（ＰＤ）効果に関連するバイオマーカーをＣＳＦで測定した。
【０２０３】
ヒスタミン（％＝体積パーセント）に対するＬＣ−ＭＳ条件：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ／Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ５０００、移動相Ａ：アセトニトリル、Ｂ：１０ｍＭアンモニウムホルメートｐＨ３、グラジエント：１０％Ａで０．２５分間、０．２５分以内に１５％Ａに増加、４分以内に２５％Ａに増加、０．１０分以内に９０％Ａに増加、９０％Ａで０．９分間、０．１０分以内で１０％Ａに戻し、１０％Ａで２．４０分間、ランタイム：８分間、流量：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ、分析カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ、温度：３０℃。所望の化合物ヒスタミンのＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．８５分、ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０４】
ｔｅｌｅ−メチル−ヒスタミン（％＝体積パーセント）に対するＬＣ−ＭＳ条件：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ／Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ５０００、移動相Ａ：アセトニトリル、Ｂ：１０ｍＭアンモニウムホルメートｐＨ９、グラジエント：１５％Ａで０．２５分間、４．７５分以内に２５％Ａに増加、０．１０分以内に９０％Ａに増加、９０％Ａで０．５０分間、０．１０分以内に１５％Ａに戻し、１５％Ａで０．６０分間、ランタイム：６．３分間、流量：０．６５ｍＬ／ｍｉｎ、分析カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ、温度：７０℃。所望の化合物ｔｅｌｅ−メチル−ヒスタミンのＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．６６分、ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０５】
化合物（Ｉ）は、被験者においてヒスタミン放出を誘発可能であり、それにより覚醒を促進可能である。ｔＭｅＨＡは、ＨＡの直接分解産物であり、そのためＨＡ放出に対するマーカーとして使用可能である。動物では、ＨＡの半減期は約２０分である。したがって、ＨＡは、その半減期が短いため、化合物（Ｉ）に対する理想的な機序ＰＤマーカーではない。ＨＡは、酵素ヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼにより不活性代謝物ｔＭｅＨＡに変換される。脳内のｔＭｅＨＡは、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ｂ）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼを介して酸化的脱アミノ化を引き起こし、最終的にはｔ−メチルイミダゾール酢酸を形成する（約２〜３時間の半減期を有するプロセス）。ｔＭｅＨＡは、その分解がより低速であるため、化合物（Ｉ）活性のＰＤマーカーとしてＨＡ自体よりも有用であると予想された。
【０２０６】
統計解析：
繰返し測定のための混合モデル（ＭＭＲＭ）を用いてＣＳＦバイオマーカーに及ぼす化合物（Ｉ）の効果を評価した。治療及び時間点と、治療×時間点の相互作用項と、固定効果としてｌｏｇ変換ベースラインと、を含むモデルを用いて、これらのパラメーターをｌｏｇ変換して解析した。被験者内の非構造化残差共分散行列が望ましいと考えられるが、当てはめの欠如のため、代替共分散構造（自己回帰）を使用した。各用量レベルでプラセボに対する平均差（及びその９０％ＣＩ）を計算した。これらを逆変換して各用量とプラセボとの間の公比（及びその９０％ＣＩ）を与えた。
【０２０７】
被験者：研究集団は、年齢１８〜５５歳の男性及び（出産の可能性のない）女性の健常志願者（ＨＶ）で構成された。被験者は、研究に参加するために少なくとも５０ｋｇの体重を有し、１８〜２９．９ｋｇ／ｍ2の範囲内の体重指数（ＢＭＩ）を有していた。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］2。被験者は、研究の要件を理解し遵守するのに十分な程度に研究者とコミュニケーションを図ることが可能であった。被験者は、病歴、理学的検査、生命徴候、心電図、脳波（休止状態及び過換気及び間欠光刺激のパラダイム）、及び臨床試験により決定したとき良好な健康状態であった。化合物（Ｉ）による治療時に又は腰部カテーテル配置でリスクを呈するおそれのある、ある特定の病態を病歴に有する被験者は、研究から除外した。
【０２０８】
結果：
平均ＣＳＦ中ＨＡレベルは、両方の治療群で投与の約６〜８時間後（夜間）に減少したが、最後の測定時点（２日目の午前）でほぼベースラインレベルに戻った。ＣＳＦ中のＨＡの経時変化は、脳内ＨＡレベルの周知の日内変動を反映する（Ｋｉｖｉｒａｎｔａ  ｅｔ  ａｌ  １９９４）。化合物（Ｉ）（遊離形、１００ｍｇ、単回ユニット用量）群とプラセボ群との間の平均ＣＳＦ中ＨＡレベル差の明らかな傾向は、観測されなかった。
【０２０９】
【表１】
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【０２１０】
平均ＣＳＦ中ｔＭｅＨＡレベルは、プラセボ群で投与後約１２時間にわたりベースラインから低下し、最後の測定時点でベースラインに向かって上昇傾向を示した。これとは対照的に、平均ｔＭｅＨＡレベルは、化合物（Ｉ）の投与後約１０時間にわたりベースラインと比較して増加し、次いでベースラインに戻った。全観測時間にわたり、ｔＭｅＨＡとベースラインとの平均比は、化合物（Ｉ）群ではプラセボ群よりも高かった。群間の差は、投与の１．５時間後及びすべての後続のサンプリング時点で統計的に有意であった。
【０２１１】
【表２】
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【０２１２】
結論：
化合物（Ｉ）は、ＣＳＦ中の平均ｔＭｅＨＡレベルのロバストな増加を引き起こし、ヒト脳内における化合物の薬理活性の直接的証拠を提供した。これとは対照的に、プラセボ群では平均ｔＭｅＨＡ濃度は夜間に低下した。これはおそらくバイオマーカーの日内リズムを反映する。治療反応は、平均ＨＡレベルでは検出されなかった。ＣＳＦ中のＨＡの半減期が短いことから、このニューロトランスミッターの測定を行うことが非常に困難なためと思われる。
【０２１３】
ＣＳＦ中のＨＡの濃度は、ＨＡ放出が識別可能な日内変動を示すので夜間低い（Ｋｉｖｉｒａｎｔａ  ｅｔ  ａｌ  １９９４）。以上の結果から、化合物（Ｉ）は夜間ヒト脳内においてＨＡ放出を増加させうることが示唆される。ＨＡ放出の増加は、覚醒を促進しうるとともに（Ｉａｎｎｏｎｅ，２０１０）、ヒトにおいて認知を改善しうる（Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，２００８、Ｃｈｏ，２０１１）。このことは、通常の覚醒時間外の夜勤中又は早朝勤中に過度の眠気（ＥＳ）及び認知機能障害を起こす交代勤務障害（ＳＷＤ）患者に有益でありうる。
【０２１４】
実施例２：
研究設計
これは、ＳＷＤを有する患者におけるインハウスシミュレート検査施設夜勤によるランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー多施設概念実証（ＰｏＣ）研究である。この非確認研究は、２つの治療群：化合物（Ｉ）（遊離形、５ｍｇ、シングルユニット製剤）及びプラセボを含む。
【０２１５】
研究は、スキーム１に示される２つの治療期間及び２つのシーケンスによる２×２クロスオーバー設計を利用する。この試験では合計４６名の被験者をランダム化する。被験者はすべて、治療の順序をランダム化して各治療期間に１つの治療を受けて両方の治療（化合物（Ｉ）及びプラセボ）を受ける。
【０２１６】
【表３】
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【０２１７】
初期スクリーニング期間は、適格性に関するスクリーニングと、続いてＩＣＳＤ−３基準（参照により本明細書に組み込まれる）に準拠してＳＷＤ診断を確定するための２週間（連続１４日間）のアクティグラフィー（外来患者）と、を含む。その後、なんらかの他の睡眠障害があればそれを除外するために及び客観的眠気の重症度を推定するために、それぞれ、患者により行われる少なくとも３回の夜勤に続いて連日、日中の睡眠のＰＳＧ及び夜間のＭＳＬＴを睡眠実験室で実施する。各治療期間前のベースラインは、３日間の外来患者アクティグラフィーモニタリングと、外来患者が通院して実施される他のベースライン評価と、を含む。ベースライン期間は、通常の勤務環境で被験者により行われる夜勤に対応するように時間調整される。そのため、被験者は、夜勤スケジュールで少なくとも３夜連続して勤務した後、治療期間にわたり睡眠検査施設の臨床現場に入る。各治療期間は、２夜の治療と、付随する評価と、その間（２日目）の１日の回復睡眠と、を含む。３日目の回復睡眠のための試験センターでの滞在は、任意選択的である。
【０２１８】
評価は、両方の治療期間で等しい。少なくとも３夜連続の通常の夜勤交代勤務スケジュールの後、被験者は、おおよそ１０：００から始まる日中の睡眠（１日目）のために睡眠検査施設の臨床現場に入る。睡眠評価は１日目には実施されないが、評価スケジュールに明記されるように他のベースライン評価は実施される。
【０２１９】
睡眠実験室評価は、第１の治療期間で行われ、その後、第２の治療期間で繰り返される。１夜目、１８：００〜２０：３０にベースライン認知試験及び安全性評価を実施する。認知機能は、記号数字モダリティー試験（ＳＤＭＴ，Ｓｍｉｔｈ，１９６８）、定速聴覚的連続加算試験（ＰＡＳＡＴ，Ｒａｏ，１９９０）、及びコンピューター試験（たとえば、Ｃｈｏ，ｅｔ  ａｌ  ２０１１、Ｇｒｏｖｅ，ｅｔ  ａｌ  ２０１４）により測定しうる。被験者は、おおよそ２１：００に第１の用量の割り当てられた薬剤を摂取し、次いで、一晩中一定のインターバルで繰り返される一連の評価を受ける。１：３０、３：３０、５：３０、及び７：３０に、ＫＳＳ及びＭＳＬＴを用いて覚醒を評価する。０：３０、２：３０、４：３０、及び６：３０に、コンピューター試験及び筆記試験（ＳＤＭＴ）を実施して精神運動機能、注意力、及び持続的注意力に及ぼす効果を評価する。そのほか、４：３０に、被験者は、作業記憶、遂行機能、エピソード記憶、聴覚情報処理スピード、聴覚情報処理柔軟性、及び計算能力を評価するために、３つまでのコンピューター試験及び２つの筆記試験（ＰＡＳＡＴ及びＳＤＭＴ）を受ける。被験者は、ＭＳＬＴ試験外の評価の夜に、仮眠することが許されない。これらの者は、試験の夜に、覚醒状態であることを確認するために、現場要員により連続して監督される。
【０２２０】
被験者は、おおよそ１０：００から始まる２日目の回復睡眠のために診療所に残り、日中の睡眠を評価するためにＰＳＧを受ける。２日目にベッドで過ごす全時間は、１日目に類似して３０分以下にすべきである。ＰＳＧと並行して、２つまでのポータブルデバイス（一方はウェアラブルであり他方はマットレスの下に配置される）を用いて睡眠も調べる。被験者はまた、評価スケジュールに明記された日の覚醒に関して睡眠日誌に記入するように要求される。
【０２２１】
被験者は、２夜目のおおよそ２１：００に第２の用量の割り当てられた薬剤を摂取する。次いで、被験者は、１夜目のほぼ同一時刻に行ったのと同一の評価をすべて繰り返す。そのほか、７：３０の試験セッション後、臨床全般印象−改善（ＣＧＩ−Ｉ）サブスケール（Ｇｕｙ  １９７６）を用いて眠気の全般臨床印象も評価する。３日目の午前の評価がすべて終了したら、被験者は、３日目の回復睡眠のために診療所に残ることが可能であるか又は回復睡眠のために安全な帰宅が提供されるかのどちらかである。
【０２２２】
２日間の研究期間にわたりスパースＰＫサンプリングを行う。治療期間は、各被験者の夜勤交代勤務スケジュールに依存して１〜３週間のウォッシュアウトにより分離される。両方の治療期間が終了した後、被験者は、研究終了評価を受けて研究から解放される。
【０２２３】
統計モデル及び解析方法
主変数：
睡眠潜時スコアの平均は、この研究の主変数である。各被験者は、２日目（１夜目）及び３日目（２夜目）のおおよそ１：３０、３：３０、５：３０、及び７：３０に各期間の睡眠潜時試験評価を受ける。期間内の被験者のすべての睡眠潜時の平均値は、その期間のその被験者の平均睡眠潜時スコアとして定義される。
【０２２４】
主変数の統計解析：
平均睡眠潜時スコアデータは、治療及び期間を固定効果として並びに被験者をランダム効果として混合効果ＡＮＯＶＡモデルを用いて解析される。９５％信頼区間と共に各治療及び治療差（化合物（Ｉ）対プラセボ）に対する最小二乗推定値が報告される。ＳＷＤ患者又は健常交代勤務者における短い治療継続期間の研究では、通常の方法は、ベースラインからの変化ではなく投与後の病態を比較する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｒｏｔｈ  ａｎｄ  Ｄｒａｋｅ  ２０１４、Ｄｒａｋｅ，ｅｔ  ａｌ  ２０１４、Ｍｕｅｈｌｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｗａｌｓｈ  １９９５、Ｗａｌｓｈ，ｅｔ  ａｌ  ２００４、Ｗｅｓｅｎｓｔｅｎ，Ｋｉｌｌｇｏｒｅ  ａｎｄ  Ｂａｌｋｉｎ  ２００５）。この方法を用いる理由は、ＭＳＬＴの変動が大きいこと（少なくとも３回の試験の平均がベースラインとして必要とされる）並びにＭＳＬＴの結果が概日リズムに依存するのでベースライン及び投与後のＭＳＬＴの結果のタイムマッチングが必要とされることである。
【０２２５】
以下の評価が実施される。
ａ．統計的有意性：以上の当てはめＡＮＯＶＡモデルによる化合物（Ｉ）対プラセボの片側（優越性）ｐ値が報告される。
ｂ．治療差（化合物（Ｉ）対プラセボ）の推定値が報告される。
【０２２６】
グラフ表示：睡眠潜時時間プロファイルの徹底的な研究では、化合物（Ｉ）及びプラセボのデータは、ボックスプロットや算術平均（ＳＤ）統計のような好適なグラフツールを用いて重ね合わされる。
【０２２７】
記述的要約：
睡眠潜時データは、治療及び時間点により要約される。Ｎ、平均、ＳＤ、ＣＶ、及び範囲のような要約統計量が報告される。
【０２２８】
副エンドポイント：
安全性及びＰＫは、この研究の副エンドポイントである。
【０２２９】
副変数：
安全性：有害イベント、生命徴候、血液学、血液化学、検尿などの標準的安全性エンドポイント。日中ＰＳＧ（すなわち、睡眠の客観的測定、たとえば、全睡眠時間、睡眠効率、睡眠開始潜時、睡眠開始後覚醒、ＲＥＭ開始潜時、覚醒回数の測定）の結果。
ＰＫ：化合物（Ｉ）の血漿中濃度
【０２３０】
サンプルサイズ計算
合計４６名の被験者がこの研究に登録される。
【０２３１】
Ｃｚｅｉｓｌｅｒ（２００５）らによれば、プラセボと比較してＳＷＤ患者の主エンドポイントの２分間の増加は、「真の効果」であるとみなされる。さらに、他の睡眠障害研究の経験に基づいて、４分間のＳＤ及び２０％のドロップアウト率が使用される。
【０２３２】
有効性基準：
ａ．統計的有意性：ｐ値＜０．１により特徴付けられるプラセボと比較した睡眠潜時の著しい増加、及び
ｂ．＞１分間の推定平均差により特徴付けられるプラセボと比較したＭＳＬＴ睡眠潜時の少なくとも１分間の増加
【０２３３】
サンプルサイズは、治療及び期間を固定効果としてＡＮＯＶＡモデルを用いたシミュレーション演習に基づいて評価される。
【国際調査報告】
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