(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の化合物：又はその薬学的に許容できる塩、並びに成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、並びに難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、及び筋萎縮の治療のためのその治療用の使用を提供する。本開示は、医薬組成物及び組合せをさらに提供する。本開示は、そのような化合物の、研究又は他の非治療的な目的のための使用にも関する。【化１】2020528435.tif 000134
2020528435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020528435.tif 000123
（式中：
Ｌは、存在しない、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＯ、又はＣＯＮＨであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４は、ハロ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル、及び−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成し；且つ
ｎは、０又は１である）
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｌが、存在しない、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＯ、又はＣＯＮＨであり；
Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル、及び−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか；或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｌが存在しない、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
ＬがＣＨ２又はＮＨである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１〜４アルキルである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
式（Ｉ−Ｂ）のものである、請求項１又は５に記載の化合物：
【化２】
2020528435.tif 000124
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が、下記：
【化３】
2020528435.tif 000125
からなる群から選択され；Ｒ７の各発生が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され；且つ
ｍが、０、１、２、又は３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ４が、下記：
【化４】
2020528435.tif 000126
【化５】
2020528435.tif 000127
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ４が、下記：
【化６】
2020528435.tif 000128
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、
【化７】
2020528435.tif 000129
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、下記：
【化８】
2020528435.tif 000130
からなる群から選択され；Ｒ７の各発生が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され；且つ、ｍが、０、１、２、又は３である、請求項１又は３〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、下記：
【化９】
2020528435.tif 000131
からなる群から選択される、請求項１又は３〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化１０】
2020528435.tif 000132
からなる群から選択される、請求項１又は３〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化１１】
2020528435.tif 000133
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
前記化合物が、下記：
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（３’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（イソキノリン−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（ピペリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（３−アセトアミドプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（（５Ｓ）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１，２，２−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−（３−メトキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（ｃｉｓ）−１−（１−（４−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（ｃｉｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
前記化合物が、下記：
５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（シクロプロピルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；及び
５−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
前記化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
前記化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
前記化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
前記化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
前記化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
前記化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
前記化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２５】
前記化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２６】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の他の治療活性のある薬剤を含む組合せ製剤。
【請求項２８】
成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、請求項２６に記載の医薬組成物、又は請求項２７に記載の組合せ製剤。
【請求項２９】
前記成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、請求項２８に記載の使用のための化合物、薬学的に許容できる塩、医薬組成物、又は組合せ製剤。
【請求項３０】
創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、請求項２６に記載の医薬組成物、又は請求項２７に記載の組合せ製剤。
【請求項３１】
前記化合物、薬学的に許容できる塩、医薬組成物、又は組合せ製剤が、１種以上の他の治療剤と同時の、又はその前若しくは後の投与のためのものである、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、薬学的に許容できる塩、医薬組成物、又は組合せ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、インドール化合物及び成長因子経路アクチベーターとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
成長因子は、それらの同族細胞表面受容体と結合して、成長、代謝、生存、移動、及び分化を含む種々の細胞プロセスを刺激するシグナル伝達カスケードを開始するシグナリング分子である。重要な成長因子シグナル伝達経路の１つは、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３キナーゼ）／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機械的標的）経路である。Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢ、ＰＫＢとも呼ばれる）は、多数の細胞標的をリン酸化することにより成長因子のシグナル伝達を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（Ｍａｎｎｉｎｇ  ＢＤ，Ｃａｎｔｌｅｙ  ＬＣ．ＡＫＴ／ＰＫＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｎａｖｉｇａｔｉｎｇ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ．Ｃｅｌｌ．２００７  Ｊｕｎ  ２９；１２９（７）：１２６１−７４．）。
【０００３】
成長因子シグナル伝達の障害は、骨格筋の減少、難聴、いくつかの器官系の変性、及び創傷治癒の遅れを含む種々の病状をもたらし得る（Ｒｕｅｅｇｇ  ＭＡ，Ｇｌａｓｓ  ＤＪ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗａｓｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１１；５１：３７３−９５；Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｎ，Ｎａｋａｇａｗａ  Ｔ，Ｉｔｏ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｎｅｒ  ｅａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４  Ｓｅｐ  １０；５：２０８；Ｂｏｅｈｍ  Ｆ，Ｋｏｅｈｌｅｒ  ＵＡ，Ｓｐｅｉｃｈｅｒ  Ｔ，Ｗｅｒｎｅｒ  Ｓ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２０１０  Ａｕｇ；２（８）：２９４−３０５；Ｓａｄａｂａ  ＭＣ，Ｍａｒｔｉｎ−Ｅｓｔａｌ  Ｉ，Ｐｕｃｈｅ  ＪＥ，Ｃａｓｔｉｌｌａ−Ｃｏｒｔａｚａｒ  Ｉ．Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １（ＩＧＦ−１）ｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２０１６  Ｊｕｌ；１８６２（７）：１２６７−７８；Ｂａｃｈ  ＬＡ，Ｈａｌｅ  ＬＪ．Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２０１５  Ｆｅｂ；６５（２）：３２７−３６；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＡＣ，Ｂｒｉｑｕｅｚ  ＰＳ，Ｈｕｂｂｅｌｌ  ＪＡ，Ｃｏｃｈｒａｎ  ＪＲ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．２０１６  Ｊａｎ；３０：１−１２．）。糖尿病の罹患率の劇的な増加と共に、加齢性及び糖尿病関連の非治癒性慢性創傷は、現在世界中で重大な健康上の問題である。（Ｄｅｍｉｄｏｖａ−Ｒｉｃｅ  ＴＮ，Ｈａｍｂｌｉｎ  ＭＲ，Ｈｅｒｍａｎ  ＩＭ．Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｐａｒｔ  １：ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｗｏｕｎｄｓ：ｂｉｏｌｏｇｙ，ｃａｕｓｅｓ，ａｎｄ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｃａｒｅ．Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２０１２  Ｊｕｌ；２５（７）：３０４−１４．）。創傷は、典型的には、成長因子受容体の発現を誘導し、成長因子は、創傷治癒プロセスの全段階：凝固、炎症、肉芽組織の形成、及びリモデリング、又は瘢痕形成に関与する（Ｄｅｍｉｄｏｖａ−Ｒｉｃｅ  ＴＮ，Ｈａｍｂｌｉｎ  ＭＲ，Ｈｅｒｍａｎ  ＩＭ．Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖ���ｒｙ，ｐａｒｔ  ２：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２０１２  Ａｕｇ；２５（８）：３４９−７０；Ｇｏｌｄｍａｎ  Ｒ．Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ．Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２００４  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１７（１）：２４−３５．）。慢性創傷（血管潰瘍、糖尿病性潰瘍、及び褥瘡）は、成長因子受容体の密度減少及び成長因子に対する細胞分裂誘発性反応の減少を特徴とする（Ｄｅｍｉｄｏｖａ−Ｒｉｃｅ  ＴＮ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ，Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２０１２  Ａｕｇ；２５（８）：３４９−７０；Ｇｏｌｄｍａｎ  Ｒ．，ｓｕｐｒａ，Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２００４  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１７（１）：２４−３５．）。
【０００４】
慢性創傷を治療する現在のパラダイムは、創面切除（手術又は創面切除剤による）、感染及び炎症の制御（抗生物質及び抗炎症剤による）、湿潤の不均衡の是正（創傷被覆材による）、並びに再上皮化／肉芽組織形成の促進（成長因子による）を含む（Ｄｅｍｉｄｏｖａ−Ｒｉｃｅ  ＴＮ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ，Ａｄｖ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２０１２  Ｊｕｌ；２５（７）：３０４−１４．）。ＩＧＦ−１／インスリンは前臨床と臨床状況の両方での創傷治癒で十分に実証されており、活性化されたＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達軸のマウスモデルは創閉鎖の加速を示す（Ｍｏｒｉ  Ｒ，Ｔａｎａｋａ  Ｋ，ｄｅ  Ｋｅｒｃｋｈｏｖｅ  Ｍ，Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｍ，Ｋａｓｈｉｙａｍａ  Ｋ，Ｔａｎａｋａ  Ｋ，Ｋｉｍ  Ｓ，Ｋａｗａｔａ  Ｔ，Ｋｏｍａｔｓｕ  Ｔ，Ｐａｒｋ  Ｓ，Ｉｋｅｍａｔｓｕ  Ｋ，Ｈｉｒａｎｏ  Ａ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｐ，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  Ｉ．Ｒｅｄｕｃｅｄ  ＦＯＸＯ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ｓｋｉｎ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｓｃａｒｒｉｎｇ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１４  Ｓｅｐ；１８４（９）：２４６５−７９；Ｌｉｍａ  ＭＨ，Ｃａｒｉｃｉｌｌｉ  ＡＭ，ｄｅ  Ａｂｒｅｕ  ＬＬ，Ａｒａｕｊｏ  ＥＰ，Ｐｅｌｅｇｒｉｎｅｌｌｉ  ＦＦ，Ｔｈｉｒｏｎｅ  ＡＣ，Ｔｓｕｋｕｍｏ  ＤＭ，Ｐｅｓｓｏａ  ＡＦ，ｄｏｓ  Ｓａｎｔｏｓ  ＭＦ，ｄｅ  Ｍｏｒａｅｓ  ＭＡ，Ｃａｒｖａｌｈｅｉｒａ  ＪＢ，Ｖｅｌｌｏｓｏ  ＬＡ，Ｓａａｄ  ＭＪ．Ｔｏｐｉｃａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ＡＫＴ  ａｎｄ  ＥＲＫ  ｐａｔｈｗａｙｓ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１２；７（５）：ｅ３６９７；Ｈａｒｄｉｎｇ  Ｋ，Ａｌｄｏｎｓ  Ｐ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｈ，Ｓｔａｃｅｙ  Ｍ，Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ  Ｋ，Ｇｉｂｂ  Ｍ，Ｊｅｎｋｉｎｓ  Ｌ，Ｓｈｏｏｔｅｒ  Ｇ，Ｌｏｎｋｈｕｙｚｅｎ  ＤＶ，Ｌｙｎａｍ  Ｅ，Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ  ＥＬ，Ｕｐｔｏｎ  Ｚ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍａｔｒｉｘ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈａｒｄ−ｔｏ−ｈｅａｌ  ｌｅｇ  ｕｌｃｅｒｓ．Ｉｎｔ  Ｗｏｕｎｄ  Ｊ．２０１４  Ａｐｒ；１１（２）：１２９−３７；Ｂａｌａｊｉ  Ｓ，ＬｅＳａｉｎｔ  Ｍ，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ  ＳＳ，Ｍｏｌｅｓ  Ｃ，Ｄｈａｍｉｊａ  Ｙ，Ｋｉｄｄ  Ｍ，Ｌｅ  ＬＤ，Ｋｉｎｇ  Ａ，Ｓｈａａｂａｎ  Ａ，Ｃｒｏｍｂｌｅｈｏｌｍｅ  ＴＭ，Ｂｏｌｌｙｋｙ  Ｐ，Ｋｅｓｗａｎｉ  ＳＧ．Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｊｕｌ；１９０（１）：３６７−７７；Ｓｑｕａｒｉｚｅ  ＣＨ，Ｃａｓｔｉｌｈｏ  ＲＭ，Ｂｕｇｇｅ  ＴＨ，Ｇｕｔｋｉｎｄ  ＪＳ．Ａｃｃｅｌｅｒａｔ���ｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｍＴＯＲ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０  Ｍａｙ  １３；５（５）：ｅ１０６４３．）。
【０００５】
慢性創傷の唯一のＦＤＡ認可治療は、組換え型ＰＤＧＦを含み、効能が限定されたベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ）である（Ｅａｇｌｓｔｅｉｎ  ＷＨ，Ｋｉｒｓｎｅｒ  ＲＳ，Ｒｏｂｓｏｎ  ＭＣ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏｖａｌ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｕｌｃｅｒ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ．２０１２  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；２０（６）：７９３−６．）。組換え型ＰＤＧＦは、慢性創傷の治療法として、プロテアーゼに富む敵対的な創傷微小環境におけるその短い半減期及び不十分な送達機構を含むいくつかの欠点を有する。成長因子受容体（慢性創傷中では下方制御されている）を回避し、増加した安定性を有し、免疫原性のリスクを全く呈さない成長因子経路アクチベーターが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、化合物、その薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、及びその組合せを提供する。化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む成長因子経路を活性化でき、又は活性化する可能性がある。
【０００７】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020528435.tif 000003
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、例えば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、例えば治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の他の治療剤を含む組合せ製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
さらに、本明細書に記載の化合物又は方法は、研究（例えば、成長因子シグナル伝達経路の研究）及び他の非治療的な目的に利用され得る。
【００１３】
他に定義されない限り、本明細書で使用される科学技術用語は全て本開示が属する分野の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。明細書及び請求項において、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形は複数も含む。本明細書に記載のものに類似又は同等な方法及び材料を本発明の実施又は試験に用いることができるが、好適な方法及び材料は以下に記載される。全ての公報、特許出願、特許、及び他の参照文献は、全目的のために参照により組み込まれる。本明細書に引用される参照文献を、特許請求される発明の従来技術であると認めるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する（ｃｏｎｔｒｏｌ）。さらに、材料、方法、及び例は、説明のみのためであり、限定的ではないものとする。本明細書に開示の化合物の化学構造と名称の間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
【００１４】
本明細書に開示の化合物、組成物、及び方法の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求項から明らかだろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2020528435.tif 000004
（式中：
Ｌは、存在しない、−Ｃ１〜４アルキル−、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＯ、又はＣＯＮＨであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の４〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４は、ハロ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル、及び−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか；或いは、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成し；且つ
ｎは、０又は１である）
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020528435.tif 000005
（式中：
Ｌは、存在しない、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＯ、又はＣＯＮＨであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４は、ハロ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル、及び−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成し；且つ
ｎは、０又は１である）
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１７】
式中で、環を横切り、置換基（例えばＲ基）に結合している線は、置換基が、原子の結合価が許容する場合、水素の代わりに任意の環原子に結合し得ることを意味する。例えば、式（Ｉ）中のＲ３基は、分子の残りにメチレン基により結合している炭素原子以外、線が横切っているフェニル環の任意の炭素原子に結合できる。線が、縮合二環式環系の１つの環を横切る場合、置換基が、原子の結合価が許容する場合、水素の代わりにいずれかの環の任意の環原子に結合し得ることが理解されるだろう。
【００１８】
本明細書では、用語「本明細書に開示の化合物」は、式（Ｉ）及びその下位式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａｅ）の化合物を指す。用語「化合物」及び「薬学的に許容できる塩」は、あらゆる形態の明示された化合物及び薬学的に許容できる塩を、その任意の固体形態（そのあらゆる多形体形態を含む）、そのあらゆる溶媒和物又は水和物、及びそのあらゆる溶液を含めて含む。
【００１９】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和性を全く含まず、１〜４つの炭素原子を有し、分子の残りに単結合により結合している直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基（ｒａｄｉｃａｌ  ｇｒｏｕｐ）を指す。Ｃ１〜４アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するアルキル基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６アルキル」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のアルキル基を指す。
【００２０】
本明細書では、用語「−Ｃ１〜４アルキル−」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和性を全く含まず、１〜４つの炭素原子を有し、分子の残りに単結合により結合している直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。−Ｃ１〜４アルキル−基の例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、１−メチルエチレンなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有する基を指す類似の用語（例えば、「−Ｃ１〜６アルキル−」）は、明示された数の炭素原子を有する類似の基を指す。
【００２１】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上がハロ基に置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。Ｃ１〜４ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するハロアルキル基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６ハロアルキル」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のハロアルキル基を指す。
【００２２】
本明細書では、用語「−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上（例えば、１つの水素原子）がＮＲ５Ｒ６基に置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。異なる数の炭素原子を有するアルキル−ＮＲ５Ｒ６基を指す類似の用語（例えば「−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ５Ｒ６」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のアルキル−ＮＲ５Ｒ６基を指す。
【００２３】
本明細書では、用語「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００２４】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、ＲａがＣ１〜４アルキル基である式−ＯＲａの基を指す。Ｃ１〜４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するアルコキシ基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６アルコキシ」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のアルコキシ基を指す。
【００２５】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上（例えば１つの水素原子）が、それぞれ独立に、Ｃ１〜４アルコキシ基に置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。異なる数の炭素原子を有するアルコキシ−アルキル基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のアルコキシ−アルキル基を指す。
【００２６】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上が、それぞれ独立に、ハロ基に置き換えられているＣ１〜４アルコキシ基を指す。Ｃ１〜４ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するハロアルコキシ基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のハロアルコキシ基を指す。
【００２７】
本明細書では、用語「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上（例えば１つの水素原子）がそれぞれＯＨに置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピルなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す類似の用語（例えば「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のヒドロキシアルキル基を指す。
【００２８】
本明細書では、用語「Ｃ２〜４アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜４つの炭素原子を有し、分子の残りに単結合により結合している直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基を指す。Ｃ２〜４アルキニルの例には、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、１−メチルプロパ−２−イニルなどがあるが、これらに限定されない。異なる数の炭素原子を有するアルキニル基を指す類似の用語（例えば「Ｃ２〜６アルキニル」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のアルキニル基を指す。
【００２９】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、明示された数の炭素環原子を有し、分子の残りに単結合により結合している安定な非芳香族の単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書では、用語「−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）」は、Ｃ１〜４アルキル基の水素原子の１つ以上（例えば１つの水素原子）が、それぞれ独立に、３〜６員シクロアルキル基に置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。異なる数の炭素原子を有するアルキル−シクロアルキル基を指す類似の用語（例えば「−Ｃ１〜６アルキル−（３〜８員シクロアルキル」）は、明示された数の炭素原子を有する類似のアルキル−シクロアルキル基を指す。
【００３１】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」は、明示された数の環原子を有し、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、安定な、飽和又は不飽和で非芳香族の単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子によっても、ヘテロ原子によっても結合し得る。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書では、用語「−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４アルキル」は、環原子の１つに結合した水素原子の１つ以上（例えば１つの水素原子）が、それぞれ独立に、Ｃ１〜４アルキル基に置き換えられている４〜１０員ヘテロシクリル基を指す。異なる数の環又はアルキル基炭素原子を有するヘテロシクリル−アルキル基を指す類似の用語（例えば、「−（４〜８員ヘテロシクリル）−Ｃ１〜６アルキル」）は、明示された数の原子を有する類似のヘテロシクリル−アルキル基を指す。
【００３３】
本明細書では、用語「アリール」は、明示された数の環原子を有する安定な芳香族の単環又は二環式環基を指す。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書では、用語「ヘテロアリール」は、明示された数の環原子を有し、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む安定な芳香族の単環又は二環式環基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子によっても、ヘテロ原子によっても結合し得る。ヘテロアリール基の例には、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書では、用語「縮合ヘテロシクリル−アリール」は、明示された数の環原子を有し、アリール環（先に定義された通り）に縮合したヘテロシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環基を指す。基は、ヘテロシクリル環又はアリール環上の炭素原子によっても、ヘテロ原子によっても結合し得る。縮合ヘテロシクリル−アリール基の例には、
【化４】
2020528435.tif 000006
などがあるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書では、用語「縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール」は、明示された数の環原子を有し、ヘテロアリール環（先に定義された通り）に縮合したヘテロシクリル環（先に定義された通り）を含む安定な二環式環基を指す。基は、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環上の炭素原子によっても、ヘテロ原子によっても結合し得る。縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール基の例には、
【化５】
2020528435.tif 000007
などがあるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書では、用語「任意選択で置換されている」は、問題とする基が、例えば明示される数の特定された基により置換されていてよいが、そのような置換が要求されないことを意味する。例えば、「１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている」基は、非置換でも、１、２、又は３つのＣ１〜４アルキル基により置換されていてもよい。
【００３８】
本開示の種々の実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態に明示された特徴が、以下の列挙される実施形態に示されているものを含む他の明示された特徴と組み合わされて、本開示のさらなる実施形態を与え得ることが認識されるだろう。
【００３９】
以下の実施形態において、描写される式の置換基及び／又は変数が、そのような寄与が安定な化合物をもたらす場合のみ許容されることが理解される。
【００４０】
実施形態１．式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2020528435.tif 000008
（式中：
Ｌは、存在しない、−Ｃ１〜４アルキル−、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＯ、又はＣＯＮＨであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の４〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４は、ハロ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル、及び−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか；或いは、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成し；且つ、ｎは、０又は１である）
又はその薬学的に許容できる塩。
【００４１】
実施形態２．
Ｌが、存在しない、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＯ、又はＣＯＮＨであり；
Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル、及び−（４〜１０員ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか；或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４２】
実施形態３．式（Ｉ−Ａ）のものである、実施形態１又は２に記載の化合物：
【化７】
2020528435.tif 000009
又はその薬学的に許容できる塩。
【００４３】
実施形態４．式（Ｉ−Ｂ）のものである、実施形態１又は２に記載の化合物：
【化８】
2020528435.tif 000010
又はその薬学的に許容できる塩。
【００４４】
実施形態５．Ｌが、−Ｃ１〜４アルキル−、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＯ、又はＣＯＮＨである、実施形態１若しくは３に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４５】
実施形態６．Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＯ、又はＣＯＮＨである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４６】
実施形態７．Ｌが存在しない、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４７】
実施形態８．ＬがＣＨ２である、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４８】
実施形態９．ＬがＮＨである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００４９】
実施形態１０．ＸがＣＨである、実施形態１〜３及び５〜９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５０】
実施形態１１．ＸがＮである、実施形態１〜３及び５〜９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５１】
実施形態１２．Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜３及び５〜１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５２】
実施形態１３．Ｒ１がＨである、実施形態１２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５３】
実施形態１４．Ｒ１がＣ１〜４アルキル（例えば、ＣＨ３）である、実施形態１２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５４】
実施形態１５．Ｒ１が３〜６員シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である、実施形態１４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５５】
実施形態１６．Ｒ２が、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５６】
実施形態１７．Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５７】
実施形態１８．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５８】
実施形態１９．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００５９】
実施形態２０．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６０】
実施形態２１．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６１】
実施形態２２．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６２】
実施形態２３．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６３】
実施形態２４．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６４】
実施形態２５．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６５】
実施形態２６．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６６】
実施形態２７．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６７】
実施形態２８．Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｎ−（１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている６員又は１０員アリール）である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６８】
実施形態２９．ｎが０である、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００６９】
実施形態３０．ｎが１である、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７０】
実施形態３１．Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、又は１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクリルである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７１】
実施形態３２．Ｒ２が、
【化９】
2020528435.tif 000011
からなる群から選択される、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７２】
実施形態３３．Ｒ２が、
【化１０】
2020528435.tif 000012
からなる群から選択される、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７３】
実施形態３４．Ｒ２がＣ１〜４アルキルである、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７４】
実施形態３５．Ｒ２がＨである、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７５】
実施形態３６．Ｒ３が、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、又はＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜２及び５〜３５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７６】
実施形態３７．Ｒ３がＨである、実施形態３６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７７】
実施形態３８．Ｒ３がＣ１〜４アルキルである、実施形態３６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７８】
実施形態３９．Ｒ４が、置換若しくは非置換の４〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００７９】
実施形態４０．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８０】
実施形態４１．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の４〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８１】
実施形態４２．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の４〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８２】
実施形態４３．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の４〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は置換若しくは非置換の６員又は１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８３】
実施形態４４．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の４〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８４】
実施形態４５．Ｒ４が、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８５】
実施形態４６．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８６】
実施形態４７．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８７】
実施形態４８．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８８】
実施形態４９．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は置換若しくは非置換の６員又は１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００８９】
実施形態５０．Ｒ４が、置換されたＣ２〜４アルキニル、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、又は置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９０】
実施形態５１．Ｒ４が、置換若しくは非置換の４〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９１】
実施形態５２．Ｒ４が、置換若しくは非置換の４〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９２】
実施形態５３．Ｒ４が、置換又は非置換の４〜１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９３】
実施形態５４．Ｒ４が、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９４】
実施形態５５．Ｒ４が、置換若しくは非置換の５〜１０員へテロシクリル、置換若しくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の５〜１０員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の６員若しくは１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９５】
実施形態５６．Ｒ４が、置換又は非置換の５〜１０員へテロシクリルであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９６】
実施形態５７．Ｒ４が、置換又は非置換の５〜１０員へテロシクリルであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、及びＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９７】
実施形態５８．Ｒ４が、置換又は非置換の５〜１０員へテロシクリルであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が１〜３つのＣ１〜４アルキル置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９８】
実施形態５９．Ｒ４が、置換又は非置換の６員又は１０員アリールであり、ここで、Ｒ４が置換されている場合、Ｒ４が、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されている、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００９９】
実施形態６０．Ｒ４が、
【化１１】
2020528435.tif 000013
からなる群から選択され；Ｒ７の各発生が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され；且つ、ｍが、０、１、２、又は３である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１００】
実施形態６１．Ｒ４が、
【化１２】
2020528435.tif 000014
からなる群から選択される、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０１】
実施形態６２．Ｒ４が、
【化１３】
2020528435.tif 000015
からなる群から選択される、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０２】
実施形態６３．Ｒ４が、
【化１４】
2020528435.tif 000016
からなる群から選択される、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０３】
実施形態６４．Ｒ４が、
【化１５】
2020528435.tif 000017
からなる群から選択される、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０４】
実施形態６５．Ｒ４が、
【化１６】
2020528435.tif 000018
からなる群から選択される、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０５】
実施形態６６．Ｒ４が、
【化１７】
2020528435.tif 000019
である、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０６】
実施形態６７．Ｒ４が、
【化１８】
2020528435.tif 000020
である、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０７】
実施形態６８．Ｒ４が、
【化１９】
2020528435.tif 000021
である、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０８】
実施形態６９．Ｒ４が、
【化２０】
2020528435.tif 000022
である、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１０９】
実施形態７０．Ｒ４が、
【化２１】
2020528435.tif 000023
である、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１０】
実施形態７１．Ｒ４が、
【化２２】
2020528435.tif 000024
である、実施形態６０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１１】
実施形態７２．Ｒ７の各発生が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、及び−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６から独立に選択される、実施形態６０〜７１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１２】
実施形態７３．Ｒ７の各発生が、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立に選択される、実施形態６０〜７１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１３】
実施形態７４．Ｒ７の各発生が、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される、実施形態６０〜７１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１４】
実施形態７５．Ｒ７の各発生が、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシから独立に選択される、実施形態６０〜７１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１５】
実施形態７６．Ｒ７の各発生がＣ１〜４アルキルである、実施形態６０〜７１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１６】
実施形態７７．ｍが０である、実施形態６０〜７６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１７】
実施形態７８．ｍが０又は１である、実施形態６０〜７６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１８】
実施形態７９．ｍが１である、実施形態６０〜７６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１１９】
実施形態８０．ｍが１又は２である、実施形態６０〜７６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２０】
実施形態８１．ｍが２である、実施形態６０〜７６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２１】
実施形態８２．ｍが、１、２、又は３である、実施形態６０〜７６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２２】
実施形態８３．Ｒ４が、
【化２３】
2020528435.tif 000025
【化２４】
2020528435.tif 000026
からなる群から選択される、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２３】
実施形態８４．Ｒ４が、
【化２５】
2020528435.tif 000027
からなる群から選択される、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２４】
実施形態８５．Ｒ４が
【化２６】
2020528435.tif 000028
である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２５】
実施形態８６．Ｒ４が、
【化２７】
2020528435.tif 000029
からなる群から選択され；Ｒ７の各発生が、ハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６、及び−ＣＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され；且つ、ｍが、０、１、２、又は３である、実施形態１及び３〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２６】
実施形態８７．Ｒ４が、
【化２８】
2020528435.tif 000030
からなる群から選択される、実施形態８０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２７】
実施形態８８．Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択されるか；或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１、３〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２８】
実施形態８９．Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択されるか；或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１２９】
実施形態９０．Ｒ５及びＲ６がそれぞれＣ１〜４アルキルであるか；或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３０】
実施形態９１．Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨである、実施形態１〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３１】
実施形態９２．Ｒ５及びＲ６がそれぞれＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３２】
実施形態９３．Ｒ５及びＲ６がそれぞれＣＨ３である、実施形態１〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３３】
実施形態９４．Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１、３〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３４】
実施形態９５．Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル基により任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３５】
実施形態９６．Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ヒドロキシアルキル基により任意選択で置換されているピロリジン、モルホリン、ピペラジン、又はピペリジン環を形成する、実施形態１、３〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３６】
実施形態９７．Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と共に、１〜３つのＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されているピロリジン、モルホリン、ピペラジン、又はピペリジン環を形成する、実施形態１〜５６、５９〜７４、７７〜８２、及び８６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３７】
実施形態９８．化合物が下記：
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（３’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（イソキノリン−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（ピペリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（３−アセトアミドプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（（５Ｓ）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１，２，２−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−（３−メトキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（ｃｉｓ）−１−（１−（４−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（ｃｉｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３８】
実施形態９９．化合物が下記：
５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（シクロプロピルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；及び
５−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１３９】
実施形態１００．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４０】
実施形態１０１．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４１】
実施形態１０２．化合物が、１−（１−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４２】
実施形態１０３．化合物が、１−（１−（４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４３】
実施形態１０４．化合物が、１−（１−（（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４４】
実施形態１０５．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４５】
実施形態１０６．化合物が、１−（１−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４６】
実施形態１０７．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４７】
実施形態１０８．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４８】
実施形態１０９．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１４９】
実施形態１１０．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５０】
実施形態１１１．化合物が、５−メチル−１−（１−（（３’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５１】
実施形態１１２．化合物が、１−（１−（（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５２】
実施形態１１３．化合物が、１−（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５３】
実施形態１１４．化合物が、１−（１−（（３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５４】
実施形態１１５．化合物が、１−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５５】
実施形態１１６．化合物が、１−（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５６】
実施形態１１７．化合物が、１−（１−（４−（イソキノリン−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５７】
実施形態１１８．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５８】
実施形態１１９．化合物が、５−メチル−１−（１−（（３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１５９】
実施形態１２０．化合物が、１−（１−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６０】
実施形態１２１．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６１】
実施形態１２２．化合物が、１−（１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６２】
実施形態１２３．化合物が、１−（１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６３】
実施形態１２４．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６４】
実施形態１２５．化合物が、１−（１−（（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６５】
実施形態１２６．化合物が、１−（１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６６】
実施形態１２７．化合物が、１−（１−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６７】
実施形態１２８．化合物が、１−（１−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６８】
実施形態１２９．化合物が、１−（１−（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１６９】
実施形態１３０．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７０】
実施形態１３１．化合物が、１−（１−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７１】
実施形態１３２．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７２】
実施形態１３３．化合物が、１−（１−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７３】
実施形態１３４．化合物が、１−（１−（（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７４】
実施形態１３５．化合物が、１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７５】
実施形態１３６．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７６】
実施形態１３７．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７７】
実施形態１３８．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７８】
実施形態１３９．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１７９】
実施形態１４０．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８０】
実施形態１４１．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（ピペリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８１】
実施形態１４２．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（ピペリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８２】
実施形態１４３．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（ピペリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８３】
実施形態１４４．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８４】
実施形態１４５．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８５】
実施形態１４６．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８６】
実施形態１４７．化合物が、１−（１−（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８７】
実施形態１４８．化合物が、１−（１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８８】
実施形態１４９．化合物が、１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１８９】
実施形態１５０．化合物が、１−（１−（４−（１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９０】
実施形態１５１．化合物が、１−（１−（４−（１−（３−アセトアミドプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９１】
実施形態１５２．化合物が、１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９２】
実施形態１５３．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９３】
実施形態１５４．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９４】
実施形態１５５．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９５】
実施形態１５６．化合物が、１−（１−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９６】
実施形態１５７．化合物が、１−（１−（４−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９７】
実施形態１５８．化合物が、１−（１−（４−（（５Ｓ）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９８】
実施形態１５９．化合物が、１−（１−（４−（（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０１９９】
実施形態１６０．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１，２，２−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２００】
実施形態１６１．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０１】
実施形態１６２．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０２】
実施形態１６３．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０３】
実施形態１６４．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０４】
実施形態１６５．化合物が、１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０５】
実施形態１６６．化合物が、（Ｓ）−１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０６】
実施形態１６７．化合物が、（Ｒ）−１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０７】
実施形態１６８．化合物が、１−（１−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０８】
実施形態１６９．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２０９】
実施形態１７０．化合物が、１−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１０】
実施形態１７１．化合物が、５−メチル−１−（３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１１】
実施形態１７２．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１２】
実施形態１７３．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１３】
実施形態１７４．化合物が、１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１４】
実施形態１７５．化合物が、１−（３−（３−メトキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１５】
実施形態１７６．化合物が、（ｃｉｓ）−１−（１−（４−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１６】
実施形態１７７．化合物が、１−（１−（４−（（３ａＳ，６ａＲ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１７】
実施形態１７８．化合物が、１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１８】
実施形態１７９．化合物が、（ｃｉｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２１９】
実施形態１８０．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＳ，６ａＲ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２０】
実施形態１８１．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２１】
実施形態１８２．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２２】
実施形態１８３．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２３】
実施形態１８４．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２４】
実施形態１８５．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２５】
実施形態１８６．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２６】
実施形態１８７．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２７】
実施形態１８８．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２８】
実施形態１８９．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２２９】
実施形態１９０．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３０】
実施形態１９１．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３１】
実施形態１９２．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３２】
実施形態１９３．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３３】
実施形態１９４．化合物が、１−（１−（（４’−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３４】
実施形態１９５．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３５】
実施形態１９６．化合物が、１−（１−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３６】
実施形態１９７．化合物が、１−（１−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３７】
実施形態１９８．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３８】
実施形態１９９．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２３９】
実施形態２００．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４０】
実施形態２０１．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４１】
実施形態２０２．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４２】
実施形態２０３．化合物が、１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４３】
実施形態２０４．化合物が、（Ｓ）−１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４４】
実施形態２０５．化合物が、（Ｒ）−１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４５】
実施形態２０６．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４６】
実施形態２０７．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４７】
実施形態２０８．化合物が、５−メチル−１−（１−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４８】
実施形態２０９．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマーである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２４９】
実施形態２１０．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの別のエナンチオマーである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５０】
実施形態２１１．化合物が、（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの別のエナンチオマーである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５１】
実施形態２１２．化合物が、（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの別のエナンチオマーである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５２】
実施形態２１３．化合物が、１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５３】
実施形態２１４．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５４】
実施形態２１５．化合物が、１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（シクロプロピルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５５】
実施形態２１６．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５６】
実施形態２１７．化合物が、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５７】
実施形態２１８．化合物が、５−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【０２５８】
実施形態２１９．実施形態１〜２１８のいずれか１つに記載の化合物。この実施形態において、化合物はその非塩形態で存在する。
【０２５９】
実施形態２２０．治療上有効な量の実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０２６０】
実施形態２２１．実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０２６１】
実施形態２２２．成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は実施形態２２０若しくは２２１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０２６２】
実施形態２２３．成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、実施形態２２２に記載の方法。
【０２６３】
実施形態２２４．創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は実施形態２２０若しくは２２１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０２６４】
実施形態２２５．創傷治癒の促進を含む、実施形態２２４に記載の方法。
【０２６５】
実施形態２２６．慢性創傷の治癒の促進を含む、実施形態２２５に記載の方法。
【０２６６】
実施形態２２７．慢性創傷が血管潰瘍である、実施形態２２６に記載の方法。
【０２６７】
実施形態２２８．慢性創傷が糖尿病性潰瘍である、実施形態２２６に記載の方法。
【０２６８】
実施形態２２９．慢性創傷が褥瘡である、実施形態２２６に記載の方法。
【０２６９】
実施形態２３０．組織修復の促進を含む、実施形態２２４に記載の方法。
【０２７０】
実施形態２３１．難聴の治療を含む、実施形態２２４に記載の方法。
【０２７１】
実施形態２３２．骨格筋減少の治療を含む、実施形態２２４に記載の方法。
【０２７２】
実施形態２３３．器官変性の治療を含む、実施形態２２４に記載の方法。
【０２７３】
実施形態２３４．組織損傷の治療を含む、実施形態２２４に記載の方法。
【０２７４】
実施形態２３５．神経変性の治療を含む、実施形態２２４に記載の方法。
【０２７５】
実施形態２３６．筋萎縮の治療を含む、実施形態２２４に記載の方法。
【０２７６】
実施形態２３７．成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は実施形態２２０若しくは２２１に記載の医薬組成物。
【０２７７】
実施形態２３８．成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、実施形態２３７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２７８】
実施形態２３９．創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は実施形態２２０若しくは２２１に記載の医薬組成物。
【０２７９】
実施形態２４０．創傷治癒の促進に使用するための、実施形態２３９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８０】
実施形態２４１．創傷治癒の促進が慢性創傷の治癒の促進を含む、実施形態２４０に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８１】
実施形態２４２．慢性創傷が血管潰瘍である、実施形態２４１に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８２】
実施形態２４３．慢性創傷が糖尿病性潰瘍である、実施形態２４１に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８３】
実施形態２４４．慢性創傷が褥瘡である、実施形態２４１に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８４】
実施形態２４５．組織修復の促進に使用するための、実施形態２３９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８５】
実施形態２４６．難聴の治療に使用するための、実施形態２３９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８６】
実施形態２４７．骨格筋減少の治療に使用するための、実施形態２３９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８７】
実施形態２４８．器官変性の治療に使用するための、実施形態２３９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８８】
実施形態２４９．組織損傷の治療に使用するための、実施形態２３９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２８９】
実施形態２５０．神経変性の治療に使用するための、実施形態２３９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２９０】
実施形態２５１．筋萎縮の治療に使用するための、実施形態２３９に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０２９１】
実施形態２５２．成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための、実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は実施形態２２０若しくは２２１に記載の医薬組成物の使用。
【０２９２】
実施形態２５３．成長因子経路がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む、実施形態２５２に記載の使用。
【０２９３】
実施形態２５４．創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための、実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は実施形態２２０若しくは２２１に記載の医薬組成物の使用。
【０２９４】
実施形態２５５．医薬品が創傷治癒を促進するためのものである、実施形態２５４に記載の使用。
【０２９５】
実施形態２５６．創傷治癒の促進が慢性創傷の治癒の促進を含む、実施形態２５５に記載の使用。
【０２９６】
実施形態２５７．慢性創傷が血管潰瘍である、実施形態２５６に記載の使用。
【０２９７】
実施形態２５８．慢性創傷が糖尿病性潰瘍である、実施形態２５６に記載の使用。
【０２９８】
実施形態２５９．慢性創傷が褥瘡である、実施形態２５６に記載の使用。
【０２９９】
実施形態２６０．医薬品が組織修復を促進するためのものである、実施形態２５４に記載の使用。
【０３００】
実施形態２６１．医薬品が難聴を治療するためのものである、実施形態２５４に記載の使用。
【０３０１】
実施形態２６２．医薬品が骨格筋減少を治療するためのものである、実施形態２５４に記載の使用。
【０３０２】
実施形態２６３．医薬品が、器官変性、組織損傷、神経変性、又は筋萎縮を治療するためのものである、実施形態２５４に記載の使用。
【０３０３】
実施形態２６４．医薬品が組織損傷を治療するためのものである、実施形態２５４に記載の使用。
【０３０４】
実施形態２６５．医薬品が神経変性を治療するためのものである、実施形態２５４に記載の使用。
【０３０５】
実施形態２６６．医薬品が筋萎縮を治療するためのものである、実施形態２５４に記載の使用。
【０３０６】
実施形態２６７．治療上有効な量の実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む組合せ製剤。
【０３０７】
実施形態２６８．実施形態１〜２１９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む組合せ製剤。
【０３０８】
実施形態２６９．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態２６７又は２６８に記載の組合せ製剤。
【０３０９】
実施形態２７０．少なくとも１種の他の治療剤をさらに含む、実施形態２２０又は２２１に記載の医薬組成物。
【０３１０】
実施形態２７１．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態２７０に記載の医薬組成物。
【０３１１】
実施形態２７２．実施形態２２０又は２２１に記載の第１の医薬組成物及び少なくとも１種の他の治療剤を含む第２の医薬組成物を含むキット。
【０３１２】
実施形態２７３．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態２７２に記載のキット。
【０３１３】
実施形態２７４．化合物、薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物が、１種以上の他の治療剤と同時に、又はその前若しくは後に投与される、実施形態２２２〜２３６のいずれか１つに記載の方法。
【０３１４】
実施形態２７５．１種以上の他の治療剤がベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態２７４に記載の方法。
【０３１５】
実施形態２７６．化合物、薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物が、少なくとも１種の他の治療剤との投与のために調製される、実施形態２３７〜２５１のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０３１６】
実施形態２７７．化合物、薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物が、少なくとも１種の他の治療剤と共に投与される、実施形態２３７〜２５１のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０３１７】
実施形態２７８．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態２７６又は２７７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物。
【０３１８】
実施形態２７９．医薬品が、少なくとも１種の他の治療剤との投与のために調製される、実施形態２５２〜２６６のいずれか１つに記載の使用。
【０３１９】
実施形態２８０．少なくとも１種の他の治療剤がベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））を含む、実施形態２７９に記載の使用。
【０３２０】
異性体変種
他に指示がない限り、本明細書に開示の化合物は、明示された化合物の全立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー、及びその混合物）、二重結合異性体、配座異性体、回転異性体、互変異性体、及び同位体変種を含む。化合物は、単一の立体異性体（又は二重結合異性体）としても、これらの混合物としても、例えば純粋な光学異性体としても、立体中心の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物としても存在し得る。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することも、従来の技法を利用して分割することもできる。
【０３２１】
他に指示がない限り、本明細書に開示の化合物の各立体中心（例えば、立体異性を生じさせる炭素原子）は、単一の配置（例えば、（Ｒ）−又は（Ｓ）−）でも、配置の混合物（（Ｒ，Ｓ）−）でも存在し得る。他に指示がない限り、本明細書に開示の化合物の各二重結合は、可能な場合、単一の配置でも（ｃｉｓ−（Ｚ）−又はｔｒａｎｓ−（Ｅ）−）、配置の混合物でも存在し得る。
【０３２２】
特定のエナンチオマーが明示される場合、本明細書に開示の化合物は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率を有すると理解されるものとする。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
【０３２３】
特定のジアステレオマーが明示される場合、本明細書に開示の化合物は、少なくとも５０％のジアステレオマー過剰率を有すると理解されるものとする。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、少なくとも６０％のジアステレオマー過剰率、少なくとも７０％のジアステレオマー過剰率、少なくとも８０％のジアステレオマー過剰率、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率、又は少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率を有する。
【０３２４】
立体異性体又は二重結合異性体の混合物は、構成要素の物理化学的な差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、純粋又は実質的に純粋な異性体に分離できる。例えば、エナンチオマーの混合物は、公知の方法により、例えば、光学活性な酸又は塩基により得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性又は塩基性化合物を遊離することにより、その光学対掌体に分割できる。好適な光学活性な酸には、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、及びカンファー−１０−スルホン酸がある。ラセミの生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０３２５】
同位体変種
本明細書に開示の化合物において、特定の同位元素であると具体的に指定されない原子は、その原子のあらゆる同位元素を表すものとする。そのため、特記されない限り、本明細書に開示の各化合物は、化合物の標識されていない形態並びに同位体濃縮された形態の両方を含む。
【０３２６】
本明細書に開示の化合物に組み込むことができる同位元素には、例えば、重水素（Ｄ又は２Ｈ）及びトリチウム（３Ｈ）など水素の同位元素がある。本明細書に開示の化合物に組み込むことができる他の同位元素の例には、それぞれ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなど、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位元素がある。したがって、本開示が、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位元素を含む上述の同位元素のいずれかの１つ以上を含む化合物、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものを含むことが理解されるべきである。
【０３２７】
同位体標識された化合物は、一般的に、従来の当業者に公知である技法によっても、適切な同位体標識された試薬を使用して添付される実施例及び調製に記載のものと類似のプロセスによっても調製できる。
【０３２８】
薬学的に許容できる塩
本明細書では、用語「塩」は、本明細書に開示の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」は、とりわけ「薬学的に許容できる塩」を含む。用語「薬学的に許容できる塩」は、本明細書に開示の化合物の生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないことがない塩を指す。本明細書に開示の化合物の多くは、アミノ基及び他の類似の基の存在により、酸付加塩を形成することが可能である。
【０３２９】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成できる。
【０３３０】
塩を誘導できる無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。
【０３３１】
塩を誘導できる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。
【０３３２】
例えば、本明細書に開示の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロロテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩  トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩がある。
【０３３３】
医薬組成物
別の態様において、本開示は、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示されるものなど、少なくとも２種の薬学的に許容できる担体を含む。
【０３３４】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる担体」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば、当業者に知られている通り、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤、染料、及びこれらの組合せがある（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。
【０３３５】
医薬組成物は、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩を治療上有効な量で含み得る。本明細書では、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩に言及する際の用語「治療上有効な量」は、酵素若しくはタンパク質活性を減少若しくは阻害する、特定の症状を改善する、病態を緩和する、疾患進行を緩徐化若しくは遅延させる、又は疾患を予防するなど、対象における生物学的又は医学的反応を引き出す化合物又は塩の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療上有効な量」は、対象に投与されると、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路などの成長因子経路を活性化するのに有効である、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩の量を指す。
【０３３６】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮、又は外用投与による）、及び直腸投与など、特定の投与経路用に製剤できる。外用投与は、吸入又は鼻腔内適用にも関連し得る。医薬組成物は、固体形態でも（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又は坐剤を含む）、液体形態でも（非限定的に、液剤、ゲル剤、懸濁剤、又は乳剤を含む）作られ得る。錠剤は、当技術分野に公知である方法に従ってフィルムコートされることも、腸溶コートされることもある。
【０３３７】
医薬組成物が錠剤又はゼラチンカプセルである場合、錠剤又はカプセルは、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び下記の１種以上を含む：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤では、さらに
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；所望の場合
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤。
【０３３８】
医薬組成物は、約５０〜７０ｋｇの対象に対して、約１〜１０００ｍｇ、若しくは約１〜５００ｍｇ若しくは約１〜２５０ｍｇ若しくは約１〜１５０ｍｇ若しくは約０．５〜１００ｍｇ、若しくは約１〜５０ｍｇの本明細書に開示の化合物、又はモル基準で等しい量のその薬学的に許容できる塩を含む単位用量であり得る。
【０３３９】
本明細書に開示の化合物の治療上有効な用量は、対象の種、体重、年齢、及び個別の病態、投与される特定の化合物、投与経路、並びに治療される障害又は疾患を含む種々の因子に依存する。通常の技量の医師、臨床医、又は獣医は、本明細書に開示の化合物の有効量を容易に決定できる。
【０３４０】
本明細書に開示の化合物の使用
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、成長因子経路アクチベーターとしてなど、有益な薬理学的性質を示す。実施例に記載されるアッセイに示される通り、本明細書に開示の化合物は、成長因子シグナル伝達の下流のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を活性化する。したがって、本明細書に開示の化合物は、創傷治癒の促進（血管潰瘍、糖尿病性潰瘍、及び褥瘡などの慢性創傷の治癒を含む）、組織修復の促進、並びに難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、及び筋萎縮の治療に使用できる。
【０３４１】
そのため、さらなる態様において、本開示は、成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、成長因子経路はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を含む。
【０３４２】
さらなる態様において、本開示は、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３４３】
さらなる態様において、本開示は、成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うことに使用するための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、成長因子経路はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む。
【０３４４】
さらなる態様において、本開示は、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物を提供する。
【０３４５】
さらなる態様において、本開示は、成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用を提供する。特定の実施形態において、成長因子経路はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む。
【０３４６】
さらなる態様において、本開示は、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用を提供する。
【０３４７】
本明細書では、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット、又はマウス（ｍｏｕｓｅ）、マウス（ｍｉｃｅ）などの哺乳動物を指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
【０３４８】
本明細書では、疾患又は障害に言及する場合の用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善すること（すなわち疾患若しくはその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩徐化若しくは停止させること）；又は疾患若しくは障害と関連する、患者には認識され得ないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーター若しくはバイオマーカーを緩和若しくは改善することを指す。
【０３４９】
本明細書に記載の化合物は、製造された後に、当業者に公知である種々のアッセイを利用して特性化して、化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定できる。例えば、分子は、以下に記載されるアッセイを含むがそれらに限定されないアッセイにより特性化して、それらが、予測された活性、例えば、活性化若しくは阻害活性化及び／又は特定のタンパク質（例えば、Ａｋｔ又はフォークヘッドボックスＯファミリー（ＦＯＸＯ）３ａ（ＦｏｘＯ３ａ））に対する特異性を有するかどうかを決定できる。
【０３５０】
さらに別な態様において、本明細書に記載の化合物は、研究（例えば、成長因子シグナル伝達経路の研究）及び他の非治療的な目的に使用できる。
【０３５１】
併用療法
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、本明細書で議論される適応症の標準治療と組み合わせて投与できる。例えば、糖尿病性潰瘍の治癒を促進するために使用される場合、化合物及びその薬学的に許容できる塩は、非限定的に、創面切除、感染制御（例えば、抗微生物剤）、圧力放出、及び適切な被覆材の適用を含む糖尿病性潰瘍の標準治療に追加するものとして投与され得る。例えば、Ｉ．Ｋｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｏｏｔ  Ｕｌｃｅｒｓ，２４  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ９１−９３（２００６）；Ｗｏｕｎｄｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｗｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｏｏｔ  Ｕｌｃｅｒｓ（２０１３）（ｗｗｗ．ｗｏｕｎｄｓｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．ｃｏｍで利用可能）を参照されたい。
【０３５２】
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、１種以上の他の治療剤と同時にも、その前又は後にも投与できる。本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、同じ又は異なる投与経路により別々に投与することも、他の治療剤と同じ医薬組成物で一緒に投与することもできる。他の治療剤は、例えば、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて患者に投与されると治療活性があるか、又は治療活性を増大させる化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、又は核酸であり得る。
【０３５３】
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩と組み合わせる投与に有用な他の治療剤には、非限定的にベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標））がある。
【０３５４】
一実施形態において、本開示は、療法における同時の、別々な、又は連続的な使用のための組合せ調合物としての、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む組合せを提供する。本明細書では、用語「組合せ」は、１用量単位形態の固定された組合せ、又は本明細書に開示の化合物及び組合せパートナーが、同じ時間に独立に、若しくは、特に組合せパートナーが、協同効果、例えば相乗効果を示すことができるような時間間隔内で別々に投与され得る組合せ投与を意味する。単一の成分は、キット内に共に、又は別々に包装できる。成分（例えば、粉末又は液体）の一方又は両方は、投与前に再構成又は所望の投与量に希釈できる。
【０３５５】
一実施形態において、本開示は、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上述の通り、薬学的に許容できる担体を含み得る。
【０３５６】
一実施形態において、本開示は、２種以上の別な医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも一方が本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割されたフォイルパケットなど、前記組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されるブリスターパックである。
【０３５７】
キットは、別々な組成物を異なる用量間隔で投与するために、又は別々な組成物を互いに対して漸増するために、例えば、経口及び非経口の異なる剤形を投与するために使用できる。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には投与の説明書を含む。
【０３５８】
併用療法において、本明細書に開示の化合物及び他の治療剤は、同じ製造者によっても、異なる製造者によっても、製造及び／又は製剤できる。さらに、本明細書に開示の化合物と他の治療剤は、（ｉ）医師への配合剤の発売前に（例えば、本明細書に開示の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身により（又は医師の指導の下で）投与の直前に；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば、本明細書に開示の化合物と他の治療剤の連続投与の間に、一緒にされて併用療法になり得る。
【０３５９】
したがって、本開示は、成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩が、１種以上の他の治療剤と同時に、又はその前若しくは後に投与される方法を提供する。
【０３６０】
本開示は、成長因子経路シグナル伝達の調節を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、医薬品が別の治療剤との投与用に調製される使用を提供する。
【０３６１】
本開示は、成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物であって、少なくとも１種の他の治療剤との投与用に調製される本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物も提供する。本開示は、成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物であって、少なくとも１種の他の治療剤と共に投与される本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物も提供する。
【０３６２】
本開示は、成長因子経路の活性化、創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造のための本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用であって、医薬品が少なくとも１種の他の治療剤との投与用に調製される、本明細書に開示の化合物若しくは薬学的に許容できる塩又はその医薬組成物の使用も提供する。
【０３６３】
化合物の調製
以下の反応スキームは、本明細書に開示の化合物を製造する方法を表す。当業者であれば、これらの化合物を、類似の方法により、又は当業者に公知の方法により製造できることが理解される。一般に、出発成分及び試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ、Ｓｔｒｅｍなどの商業的供給業者、又は他の商業的供給業者から得ても、当業者に公知である手順に従って合成してもよい。
【０３６４】
明細書全体で、組成物が、具体的な成分を有し、含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、組成物が、列挙される成分から基本的になるか、又はそれらからなることが企図される。同様に、方法又はプロセスが、具体的な工程段階を有し、含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、プロセスは、列挙される工程段階から基本的になるか、又はそれらからなる。さらに、工程の順番又は特定の動作の順番が、本発明が実施可能のままである限り重要でないことを理解されたい。さらに、２種以上の工程又は動作は同時に実施できる。
【０３６５】
本明細書に開示の合成プロセスは多種多様な官能基を受け入れるので、種々の置換された出発物質を使用できる。プロセスは、一般的に、所望の最終化合物を、プロセス全体の最後又はその近くで与えるが、特定の場合に、化合物をその薬学的に許容できる塩にさらに変換することが望ましいことがある。
【０３６６】
本明細書に開示の化合物は、市販の出発物質、文献に知られている化合物を使用して、又は容易に調製された中間体から、当業者に公知であるか、又は本明細書の教示に照らして当業者に明らかである標準的な合成方法及び手順を利用することにより、種々の方法で調製できる。有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作の標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献から、又は当分野の標準的な成書から得ることができる。１つ又はいくつかの源に限定されるわけではないが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１３；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的な成書は有用であり、当技術分野に公知である有機合成の認められている参照用教科書である。合成方法の以下の記載は説明する意図のものであるが、本明細書に開示の化合物の調製の一般的な手順を限定するものではない。
【０３６７】
以下に記載されるプロセスの中間体化合物の官能基が好適な保護基により保護される必要があり得ることも当業者により認識されるだろう。そのような官能基には、ヒドロキシ、フェノール、アミノ、及びカルボン酸がある。ヒドロキシ又はフェノールの好適な保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチルなどがある。アミノ、アミジノ、及びグアニジノの好適な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがある。カルボン酸の好適な保護基には、アルキル、アリール、又はアリールアルキルエステルがある。
【０３６８】
保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載される標準的な技法に従って、加えることも、除去することもできる。保護基の使用は、Ｔ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  ｅｄ．２００６）に詳細に記載されている。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂又は２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂でもよい。
【０３６９】
一般に、Ｒ２がＨである式（Ｉ）のピラゾール化合物（Ｘ＝ＣＨ）は、一般的スキーム１に記載の一般的手順に従うことにより合成できる。
【化２９】
2020528435.tif 000031
【０３７０】
一般的スキーム１．式（Ｉ；Ｘ＝ＣＨ、Ｒ２＝Ｈ）のピラゾール化合物の合成
【化３０】
2020528435.tif 000032
一般的スキーム１に記載の合成の出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知である方法に従って、若しくは本明細書に開示の方法により調製できる。一般に、化合物は、下記の通り一般的スキーム１に記載の通り調製される：
【０３７１】
工程（ｉ）において、（１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸（１）は、Ｃｈａｎ−Ｌａｍクロスカップリング反応でエチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２）と反応して、インドール中間体（３ａ及び３ｂ）を、再結晶化により分離可能な位置異性体の混合物として与える。
【０３７２】
工程（ｉｉ）において、好適なブロモメチルブロモベンゼン誘導体によるインドール（３ｂ）のＮ−アルキル化は、アリールブロミド中間体（４ａ）を与える。
【０３７３】
工程（ｉｉｉ）において、アリールブロミド中間体（４ａ）と好適に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸又はボロナートエステル（Ｒ４−Ｂ（ＯＲ）２）との間の、鈴木反応などの遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応はエステル化合物（５）を与える。
【０３７４】
工程（ｉｖ）において、次いで、エステル（５）は、エステル加水分解により一級アミドに変換され、それに続いてアミドカップリングにより、化合物（７）、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０３７５】
或いは、工程（ｖ）において、アリールブロミド中間体（４ａ）を、宮浦ホウ素化によりボロナートエステル（４ｂ）に変換することもできる。
【０３７６】
工程（ｖｉ）において、ボロナートエステル化合物（４ｂ）と、好適に置換されたアリール又はヘテロアリールハライド又はトリフラート（例えば、Ｒ４−Ｂｒ）との間の、鈴木反応などの遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応はエステル化合物（５）を与え、次いで、それは、工程（ｉｖ）に関連して上述された通り、化合物（７）、式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０３７７】
或いは、工程（ｖｉｉ）において、インドール中間体（３ｂ）を、エステル加水分解により一級アミドに変換でき、それに続いてアミドカップリングにより、インドール化合物（６）を与えることができる。
【０３７８】
工程（ｖｉｉｉ）において、好適なブロモメチルブロモベンゼン誘導体によるインドール（６）のＮ−アルキル化は、アリールブロミド中間体（６ａ）を与える。
【０３７９】
工程（ｉｘ）において、アリールブロミド中間体（６ａ）と、好適に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸又はボロナートエステル（Ｒ４−Ｂ（ＯＲ）２）との間の、鈴木反応などの遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応は、化合物（７）、式（Ｉ）の化合物を与える。或いは、ハライド化合物（６ａ）と好適な二級アミン化合物（Ｒ４−Ｈ）の間の、ブッフバルトＮ−アリール化反応などの遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応は、化合物（７）、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０３８０】
或いは、工程（ｘ）において、アリールブロミド中間体（６ａ）を宮浦ホウ素化によりボロナートエステル（６ｂ）に変換することもできる。
【０３８１】
工程（ｘｉ）において、ボロナートエステル化合物（６ｂ）と、好適に置換されたアリール又はヘテロアリールハライド又はトリフラート（例えば、Ｒ４−Ｂｒ）の間の、鈴木反応などの遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応は、化合物（７）、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０３８２】
一般に、Ｒ２がＨである式（Ｉ）のトリアゾール化合物（Ｘ＝Ｎ）は、一般的スキーム２に記載の一般的手順に従って合成できる。
【化３１】
2020528435.tif 000033
【０３８３】
一般的スキーム２．式（Ｉ；Ｘ＝Ｎ、Ｒ２＝Ｈ）のトリアゾール化合物の合成
【化３２】
2020528435.tif 000034
一般的スキーム２に記載される合成の出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知である方法に従って、若しくは本明細書に開示の方法により調製できる。一般に、化合物は、下記の通り一般的スキーム２に記載の通り調製される：
【０３８４】
工程（ｉ）において、５−ニトロ−１Ｈ−インドール（８）は、好適なブロモメチルブロモベンゼン誘導体によりアルキル化されて、アリールブロミド中間体（９）を与える。
【０３８５】
工程（ｉｉ）において、ニトロ基の還元はアニリン化合物（１０）を与える。
【０３８６】
工程（ｉｉｉ）において、次いで、ヒドラジン形成は化合物（１１）を与える。
【０３８７】
工程（ｉｖ）において、化合物（１１）は、ジエチルアセトアミドマロナートなどの好適に置換されたジエチルアミドマロナート（ＥｔＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）により処理され、それに続いてアンモニア水溶液によりクエンチされて、トリアゾール（１２ａ）を与える。
【０３８８】
工程（ｖ）において、アリールブロミド中間体（１２ａ）と、好適に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸又はボロナートエステル（Ｒ４−Ｂ（ＯＲ）２）の間の、鈴木反応などの遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応は、化合物（１３）、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０３８９】
或いは、工程（ｖｉ）において、アリールブロミド中間体（１２ａ）は、宮浦ホウ素化によりボロナートエステル（１２ｂ）に変換される。
【０３９０】
工程（ｖｉｉ）において、ボロナートエステル化合物（１２ｂ）と、好適に置換されたアリール又はヘテロアリールハライド又はトリフラート（例えば、Ｒ４−Ｂｒ）の間の、鈴木反応などの遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応は、化合物（１３）、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０３９１】
一般に、Ｒ２がＨでない式（Ｉ）の３−置換インドールは、一般的スキーム３に記載の一般的手順に従って合成できる。
【化３３】
2020528435.tif 000035
【０３９２】
一般的スキーム３．式（Ｉ；Ｒ２≠Ｈ）の化合物の合成
【化３４】
2020528435.tif 000036
一般的スキーム３に記載の合成の出発物質（７）及び（１３）は、それぞれ、一般的スキーム１及び２に記載の通り調製される。一般に、化合物は、下記の通り一般的スキーム３に記載の通り調製される：
【０３９３】
工程（ｉ）において、化合物（７）又は（１３）は、ｎ−ブロモスクシンアミドにより臭素化されて、ハライド化合物（１４）又は（１５）を与える。
【０３９４】
工程（ｉｉ）において、ハライド化合物（１４）又は（１５）と、好適に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸又はボロナートエステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）の間の、鈴木反応などの遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応は、化合物（１６）又は（１７）、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０３９５】
本開示は、一般的スキーム１〜３に記載のプロセスのあらゆる変形版であって、その任意の段階で得られる中間生成物が出発物質として使用され、残りの工程が実施されるあらゆる変形版をさらに含む。
【０３９６】
本明細書に記載の合成スキーム及び化学構造において、化合物が、簡潔さのために、特定の一配置で（例えば、特定の立体異性体を示して、又は示さずに）描かれることがある。そのような特定の配置又はその欠如は、本開示を、異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の一方又は他方に限定すると解釈されるものではなく、異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の混合物を排除するものでもない；しかし、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体が、別の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体より高レベルの活性を有し得ることが理解されるだろう。
【実施例】
【０３９７】
全般的条件
以下の実施例は、本開示を説明するものとし、それに対する限定であると解釈されないものとする。温度はセルシウス度で与える。特記されない限り、蒸発は全て、減圧下で、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施した。最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的な特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認した。使用する略語は、当技術分野の従来のものである。
【０３９８】
以下の実施例で使用した全ての出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の方法により製造できる。
【０３９９】
質量スペクトルは、エレクトロスプレー、化学イオン化、及び電子衝撃イオン化方法を利用してＬＣ−ＭＳ、ＳＦＣ−ＭＳ、又はＧＣ−ＭＳシステムで得られた。
【０４００】
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラムコントロールの下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で実施した。スペクトルを、他に示されない限り２９８Ｋで測定し、溶媒の共鳴を基準とした。
【０４０１】
装置
液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）
以下の装置及び条件をＬＣＭＳ分析に利用した。
【０４０２】
【表１】
2020528435.tif 000037
【０４０３】
ＬＣＭＳ条件Ａ：
【０４０４】
【表２】
2020528435.tif 000038
【０４０５】
ＬＣＭＳ条件Ｂ：
【０４０６】
【表３】
2020528435.tif 000039
【０４０７】
ＬＣＭＳ条件Ｑ：
【０４０８】
【表４】
2020528435.tif 000040
【０４０９】
略語
特記されない限り、又は文脈により別な意味が示されない限り、以下の略語は、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【０４１０】
【表５】
2020528435.tif 000041
【０４１１】
【表６】
2020528435.tif 000042
【０４１２】
【表７】
2020528435.tif 000043
【０４１３】
一般的方法
一般的方法Ｉ
鈴木カップリングの代表的な手順
マイクロ波バイアルに、アリールハライド（１当量）、ボロン酸エステル（１．５当量）、リン酸三カリウム（３当量）、及び５：１のＴＨＦ：水（アリールハライド中０．０５Ｍ）を入れ、混合物を脱気し、Ｎ２で満たした（３×）。次いで、第一世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．１当量）を加え、混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中で、１２０℃で４０分間加熱し、周囲温度に冷却し、０．４５ミクロンシリンジフィルターに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を９０：１０のＤＭＳＯ：水に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％水酸化アンモニウムモディファイアー）により精製すると、所望の生成物を与えた。
【０４１４】
一般的方法ＩＩ
鈴木カップリングの代表的な手順
マイクロ波バイアル内の、５：１ジオキサン／水（アリールハライド中０．０５Ｍ）中の３−ブロモインドール中間体（１当量）と、ボロン酸又はエステル（１．５〜２当量）と、リン酸三カリウム（３当量）と、第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０５当量）の混合物を密封し、真空／窒素パージにより脱気した（３×）。次いで、マイクロ波バイアルをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中で、１２０℃で４５分間加熱した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水（３×）、及びブライン（１×）により洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、所望の生成物を与えた。
【０４１５】
一般的方法ＩＩＩ
鈴木カップリングの代表的な手順
アリールボロナートエステル（１当量）のＴＨＦ：水（５：１、０．１Ｍ）中の撹拌されている溶液に、ハライド又はトリフラート（１．５当量）及び炭酸ナトリウム（３当量）を加え、混合物を脱気し、Ｎ２で満たした（３×）。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を周囲温度で加えた。懸濁液を再びＮ２で脱気し、次いで密封して、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、過剰のＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を水（３×）及びブライン（３×）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０〜１００％）で精製すると、所望の生成物を与えた。
【０４１６】
一般的方法ＩＶ
ＳＣＸ−ＢＳＡカートリッジ精製の代表的な手順
粗製物質をＭｅＯＨに吸収させ、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭにより事前洗浄してある、適切なサイズのＡｇｉｌｅｎｔ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ  ＳＣＸ−ベンゼンスルホン酸カートリッジにロードした。次いで、カートリッジを過剰の１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭにより洗浄した。次いで、生成物をＤＣＭ：（ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３）の１：１混合物により溶離した。塩基性溶離液を減圧下で濃縮すると、所望の化合物を与えた。
【０４１７】
一般的方法Ｖ
ビニルトリフラート形成の代表的な手順
−７８℃のＴＨＦ中のケトン（１当量）（０．５Ｍ）に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１．１当量）を滴加し、生じた溶液を２０分間−７８℃で撹拌した。次いで、ＴＨＦ中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．１当量）（０．５Ｍ）を加え、反応物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、１８時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。粗製物質をＤＣＭに吸収させ、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の粗製ビニルトリフラートにした。
【０４１８】
一般的方法ＶＩ
Ｎ−メチル化の代表的な手順
圧力容器内で、アミン（１当量）をＭｅＯＨに溶解させ（０．０５Ｍ）、それに３７％ホルムアルデヒド水溶液（２当量）を加え、それに続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望のＮ−メチルアミンを与えた。
【０４１９】
一般的方法ＶＩＩ
トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ脱保護の代表的な手順
Ｂｏｃ保護されたアミン（１当量）をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２０当量）を加え、生じた混合物を１時間周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた粗製の油をＭｅＯＨに溶解させ、一般的方法ＩＶに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製すると、所望のアミンを与えた。
【０４２０】
中間体の調製
調製１
中間体Ｉ：エチル１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化３５】
2020528435.tif 000044
エチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸（５７４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸銅（ＩＩ）（８８４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４Ａモレキュラーシーブを、撹拌子を収容するバイアル内で、ＤＣＭ（１６．２ｍＬ）に懸濁させた。ピリジン（０．５２５ｍＬ、５．３ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、撹拌している反応混合物に加えた。反応物を大気に開放したまま４２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより確認した。完了と同時に、反応物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキをＤＣＭ（４０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×３０ｍＬ）により洗浄した。有機層を相分離器に通し、過剰な水を廃棄した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン中５−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体Ｉ）（８７３ｍｇ、１７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２１】
調製２
中間体ＩＩ：１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３６】
2020528435.tif 000045
工程１：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エチル１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体Ｉ）（６．８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させた。ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（２５．３ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応物を５０℃に２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了していないことを示した。追加分の固体ＬｉＯＨ一水和物（５．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応物を５０℃でさらに１時間加熱すると、その時間に反応はＬＣＭＳ分析により完了した。反応物を室温に放冷し、減圧下で濃縮した。粗製の反応混合物を氷浴中で冷却し、混合物のｐＨが２に達するまで６Ｎ  ＨＣｌを加えると、濃い白色沈殿物が形成した。沈殿物を真空ろ過により回収し、水により洗浄した。固体を、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）によりさらに洗浄した。生じた固体を温かい３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨに溶解させ、減圧下で濃縮した。固体を、追加分の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）から再濃縮し、固体を高真空下で乾燥させると、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を与え、それをさらに精製せずにその後の工程に使用した。
【０４２２】
工程２：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、純度８７％、１．０当量）及び撹拌子を収容しているフラスコに、ＨＡＴＵ（１１．５２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で撹拌し、０．５Ｍのアンモニアの１，４−ジオキサン溶液（８６ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１３．２３ｍＬ、９．７９ｇ、７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を水でクエンチして固体を溶解させた。反応混合物を、１Ｍクエン酸水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を、１Ｍクエン酸水溶液と２０％ＮａＣｌ水溶液の１：１混合物により洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を２０％ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液をおよそ２００ｍＬの体積に濃縮すると、その時点で少量の固体が沈殿していた。混合物を室温で一晩撹拌すると、その時点で追加の固体が沈殿していた。混合物を氷浴中で冷却し、ヘプタン（１００ｍＬ）を滴加した。固体を真空ろ過により回収し、ヘプタン及びＥｔ２Ｏにより洗浄し、高真空下で一晩乾燥させると、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与え、それをさらに精製せずにその後の工程に使用した。
【０４２３】
工程３：１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、撹拌子を収容しているフラスコ内でＤＭＦ（５１ｍＬ）に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、撹拌溶液に少量ずつ５分かけて加えた。反応物を放置して室温に温め、室温で４０分間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（３．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。反応物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下４０℃で濃縮してＤＭＦを除いた。粗製物質を高真空下４０℃で一晩乾燥させ、次いでカラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。生じた固体をヘプタンに懸濁させ、１０分間超音波処理し、減圧下で濃縮した（×３）。生じた固体を高真空下で一晩乾燥させると、１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（４．８ｇ、７３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０４２４】
調製３
中間体ＩＩＩ：５−メチル−１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３７】
2020528435.tif 000046
撹拌子を収容している、オーブンで乾燥させたバイアルに、１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（１．５８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び酢酸カリウム（２．２８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、６．０当量）を入れた。バイアルを密封し、高真空下で脱気し、Ｎ２により戻した（×３）。乾燥した脱気済み１，４−ジオキサン（１５．５ｍＬ）を加え、反応物を１００℃で１時間加熱した。反応物を放置して室温に冷却し、次いでセライトに通してろ過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃにより洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製物質をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ中２−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、５−メチル−１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩＩ）（１．６ｇ、９２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
【０４２５】
調製４
中間体ＩＶ：１−（３−ブロモ−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３８】
2020528435.tif 000047
工程１：５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
撹拌子を収容しているマイクロ波バイアルに、Ｐｄ−Ｘｐｈｏｓ  Ｇ２（６３．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）、リン酸三カリウム（５４５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（２５７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。バイアルを密封し、高真空下で脱気し、次いで、Ｎ２により戻した。この手順を３回繰り返した。脱気済みの１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）及び脱気済みの水（２．９ｍＬ）をシリンジにより加え、反応物を、マイクロ波中で、１２０℃で４０分間加熱した。反応物をＬＣＭＳにより分析すると、出発物質は全く見られなかった。反応物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。有機相を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、セライト上で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（勾配ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）は、５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ、収率６６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２６】
工程２：１−（３−ブロモ−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に加えた。反応物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が全く存在しないことを示した。反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、分液漏斗に移した。溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、層を分離し、有機相を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、ＬｉＣｌの飽和水溶液（１×１０ｍＬ）、及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、セライト上で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（勾配ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）は、１−（３−ブロモ−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＶ）（２５０ｍｇ、７３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，３Ｈ）．
【０４２７】
調製５
中間体Ｖ：１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化３９】
2020528435.tif 000048
工程１：１−（４−ブロモベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
５−ニトロ−１Ｈインドール（５０ｇ、３０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０．４ｇ、３６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、それに続いて４−ブロモ−ベンジルブロミド（８２．４ｇ、３３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。完了と同時に、反応物を、冷たい塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、氷冷水（３×２５０ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）、及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−（４−ブロモベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（７７ｇ、７６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）．
【０４２８】
工程２：１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
１−（４−ブロモベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（７７ｇ、２３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、鉄金属（６４．２ｇ、１．１６ｍｏｌ、５．０当量）及び固体の塩化アンモニウム（５６．３５ｇ、１．１６ｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。完了すると、反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）により希釈し、分液漏斗に移し、水（２×２００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程に使用した。１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（４０ｇ、５７％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）．
【０４２９】
工程３：エチル１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（４０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３７５ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）中の撹拌されている溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ＨＣｌの３Ｎ水溶液（３０３ｍＬ、９１０ｍｍｏｌ、７．０当量）を加え、数分後に、硝酸ナトリウム（２６．９ｇ、３９０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、３０分にわたり少量ずつ加えた。反応混合物をその温度で１時間撹拌し、次いで、エチル−２−アセトアミドマロナート（２８ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸ナトリウム（３２ｇ、３９０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を放置して室温に温め、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により希釈し、分液漏斗に移した。有機層を、水（３×２００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質−エチル１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（粗製４２ｇ）−を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４３０】
工程４：１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
エチル１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（４２ｇ、粗製）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（５００ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによりモニターした。完了と同時に、反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）により希釈した。有機層を、水（３×２００ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた（１５ｇ、２工程で２７．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０４３１】
化合物の調製
実施例１−１：５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４０】
2020528435.tif 000049
マイクロ波バイアルに、１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７７８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、水（２．４ｍＬ）、及びＴＨＦ（９．８ｍＬ）を入れ、バイアルを脱気し、Ｎ２で満たした（３×）。次いで、第一世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（９０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、０．４５ミクロンシリンジフィルターに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣにより精製すると、（２１４ｍｇ、４１％）の５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．５０ｍｉｎ（条件Ｑ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．１５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，６Ｈ）．
【０４３２】
以下の化合物を、実施例１−１に類似の手順を利用して調製した。
【０４３３】
【表８】
2020528435.tif 000050
【０４３４】
【表９】
2020528435.tif 000051
【０４３５】
【表１０】
2020528435.tif 000052
【０４３６】
【表１１】
2020528435.tif 000053
【０４３７】
【表１２】
2020528435.tif 000054
【０４３８】
【表１３】
2020528435.tif 000055
【０４３９】
【表１４】
2020528435.tif 000056
【０４４０】
【表１５】
2020528435.tif 000057
【０４４１】
【表１６】
2020528435.tif 000058
【０４４２】
【表１７】
2020528435.tif 000059
【０４４３】
【表１８】
2020528435.tif 000060
【０４４４】
【表１９】
2020528435.tif 000061
【０４４５】
実施例２−１：ｒａｃ−５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４１】
2020528435.tif 000062
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
反応バイアルに、１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（２５０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（２１６ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３８９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、水（０．６４ｍＬ）、及びＴＨＦ（３．２ｍＬ）を入れ、バイアルを脱気し、Ｎ２で満たした（３×）。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（４９．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中８０℃で４０分間加熱し、室温に冷却し、過剰の酢酸エチルにより希釈し、セライトに通してろ過した。有機ろ液を濃縮すると、（３０４ｍｇ）の粗製ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９８．１．
【０４４６】
工程２：１−（１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
丸底フラスコ内で、粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（３０４ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１時間周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた粗製の油をＭｅＯＨに溶解させ、一般的方法ＩＶに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製すると、（２４８ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の１−（１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７．７．
【０４４７】
工程３：５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
圧力容器内で、１−（１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．６ｍＬ）に溶解させた。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０５６ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。精製されたフラクションを凍結乾燥により乾燥させると、（１５５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３１ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０４４８】
工程４：５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
圧力容器に、１−（１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）を入れた。フラスコを密封し、水素ガスを５０ｐｓｉまで充填して、ｐａｒ−ｓｈａｋｅｒ上で４時間振とうした。懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥により乾燥させると、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．２ｍｇ、６０％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０４４９】
実施例２−２及び２−３：５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマーの合成
【化４２】
2020528435.tif 000063
実施例２−１をキラルＳＦＣにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件：ラセミ物質の精製は、Ｔｈａｒ  ８０で超臨界流体クロマトグラフィーを利用して実施した。無勾配の方法を、４０％（１：１）メタノール／２−プロパノール（１０ｍＭアンモニア処理（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ）メタノールを含む）及び６０％二酸化炭素の移動相を８０ｇ／分の流速でＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）上で利用して、分取精製のために開発した。自動化背圧調整器設定値は１００ｂａｒであり、ＵＶに基づいた回収は２４０ｎｍを観察するように設定した。２種の単離物が精製プロセスから生じた。
【０４５０】
実施例２−２：エナンチオマー１：５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１．８ｍｇ、１１％）。ＳＦＣ  Ｒｔ＝４．９分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３１ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０４５１】
実施例２−３：エナンチオマー２：５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６．０ｍｇ、１３％）。ＳＦＣ  Ｒｔ＝６．３分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３１ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０４５２】
以下の化合物を、実施例２−１に類似の手順を利用して調製した。
【０４５３】
【表２０】
2020528435.tif 000064
【０４５４】
実施例３：５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４３】
2020528435.tif 000065
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
（中間体ＩＩ）とｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを、鈴木カップリングの一般的方法Ｉに従って反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３１分（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ−５５）＝４５６．３。
【０４５５】
工程２：５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（９９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素酸に溶解させた。混合物を１時間周囲温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣにより精製すると、（２１４ｍｇ、４１％）の５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．６３−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１９−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，５Ｈ）．
【０４５６】
実施例４：５−メチル−１−（１−（４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４４】
2020528435.tif 000066
５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３）（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、７ｍＬバイアルに加え、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。反応物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間インキュベートした。次に、メタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間０℃で撹拌した。次いで、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（１６ｍｇ、２１％）の５−メチル−１−（１−（４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１０ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｔｔ，Ｊ＝３．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４５７】
実施例５：１−（１−（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４５】
2020528435.tif 000067
５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３）（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を７ｍＬバイアルに加え、それに続いて２−ヒドロキシ酢酸（１６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（５５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。固体をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いで、溶液を０．４５μＭ  ＰＴＦＥメンブレンに通し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（１−（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２３ｍｇ、３３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８６ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０４５８】
実施例６：１−（１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４６】
2020528435.tif 000068
５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３）（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を７ｍＬバイアルに加え、それに続いて炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。固体をＤＭＦに溶解させ、（ブロモメチル）シクロプロパン（１０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８時間撹拌し、次いで、ＤＭＳＯにより３ｍＬに希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、３３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６６．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３９（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝５．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．２，７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８２−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０４５９】
実施例７：１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４７】
2020528435.tif 000069
５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３）（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を７ｍＬバイアルに加え、それに続いて２−（ジメチルアミノ）酢酸（１５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。次いで、反応物を０．４５μＭ  ＰＴＦＥメンブレンに通してろ過し、ＤＭＳＯにより３ｍＬに希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３ｍｇ、２６％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９７．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），２．３０−２．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０４６０】
実施例８：１−（１−（４−（１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４８】
2020528435.tif 000070
工程１：５−メチル−１−（１−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
圧力容器に、５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３）（１１０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）を入れた。フラスコを密封し、水素ガスを５０ｐｓｉまで充填し、ｐａｒｒ−ｓｈａｋｅｒで４８時間振とうした。懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮すると、５−メチル−１−（１−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８９．１ｍｇ、７９％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，７Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５０−５．４１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，８．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．５６（ｍ，４Ｈ）．
【０４６１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）カルバマート
５−メチル−１−（１−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（７０．２ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバマート（４３．１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）カルバマート（８．１ｍｇ、８％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５７１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．４３（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０４６２】
工程３：１−（１−（４−（１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）カルバマート（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を収容している丸底フラスコに、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた粗製の油をＭｅＯＨに溶解させ、一般的方法ＩＶに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製すると、１−（１−（４−（１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．４４（ｍ，７Ｈ）．
【０４６３】
実施例９：１−（１−（４−（１−（３−アセトアミドプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４９】
2020528435.tif 000071
４ｍＬ反応バイアルに、１−（１−（４−（１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例８）（１１．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２９．４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１．２ｍＬ）を入れた。生じた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を、後処理せずに一般的方法ＩＶに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製し、それに続いて分取ＨＰＬＣ精製を行うと、１−（１−（４−（１−（３−アセトアミドプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２．８ｍｇ、２２％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１３．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８６−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．４８（ｍ，６Ｈ）．
【０４６４】
実施例１０：１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５０】
2020528435.tif 000072
５−メチル−１−（１−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、４−（ジメチルアミノ）ブタン酸（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインにより洗浄した。有機液を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（１−（４−（１−（ジメチルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０３２ｇ、２９％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝２１．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．７，２７．４，１９．９Ｈｚ，５Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，９Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４６５】
実施例１１−１：５−メチル−１−（１−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５１】
2020528435.tif 000073
１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（９１ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のトルエン（体積：１２２２μｌ、比：１．０００）溶液を窒素により５分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．１９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、粗製物質をジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．３１ｍＬ）を滴加し、生じた懸濁液を周囲温度で４５分間撹拌した。次いで反応物を真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０．６ｍｇ、１０．３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０４６６】
以下の化合物を、実施例１１−１に類似の手順を利用して調製した。
【０４６７】
【表２１】
2020528435.tif 000074
【０４６８】
実施例１２：１−（１−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５２】
2020528435.tif 000075
１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（７５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた４０ｍＬバイアルに加え、それに続いてＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（２３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。固体を脱気済みＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、脱気済みトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で６時間撹拌し、次いで、反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）により希釈した。有機相を、水（１×）、飽和塩化リチウム（３×）及びブライン（１×）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライト上で濃縮した。粗製物質をＦＣＣ（勾配ＭｅＯＨ中０−１０％ＤＣＭ、３％トリエチルアミンにより緩衝）により精製すると、１−（１−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８ｍｇ、３６％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２．７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．６３−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，８Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ）．
【０４６９】
実施例１３及び１４：１−（１−（４−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマーの合成
【化５３】
2020528435.tif 000076
工程１：１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
−７８℃に冷却されたＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−４−オン（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（４．０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた溶液を２０分間−７８℃で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を放置してゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製物質をＤＣＭに吸収させ、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、９７４ｍｇの粗製１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホナートを与えた。
【０４７０】
工程２：１−（１−（４−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
５−メチル−１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩＩ）（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１３１ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．７ｍＬ）及び水（０．７３ｍＬ）に溶解させ、生じた混合物を窒素により５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、エナンチオマーの混合物を与えた。この混合物をキラルＳＦＣにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件：ラセミ物質の精製は、超臨界流体クロマトグラフィーを利用してＴｈａｒ  ８０で実施した。無勾配の方法を、４０％（１：１）メタノール／２−プロパノール（１０ｍＭアンモニア処理メタノール含む）及び６０％二酸化炭素の移動相を６０ｇ／分の流量でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で利用して、分取精製のために開発した。自動化背圧調整器設定値は１００ｂａｒであり、ＵＶに基づく回収を、２５４ｎｍを観察するように設定した。２種の単離物が、４０％（１：１）メタノール／２−プロパノール（１０ｍＭ水酸化アンモニウムを含む）及び６０％二酸化炭素を５ｍＬ／分の流量でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）で利用して開発した無勾配の方法を利用して分析を実施する精製プロセスから生じた。分析のための自動化背圧調整器設定値を１２０ｂａｒに設定し、ＵＶとＭＳ分析の両方を実施した。
【０４７１】
実施例１３：エナンチオマー１：１−（１−（４−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２７．５ｍｇ、１３％）：ＳＦＣ  Ｒｔ＝７．９分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５２．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．０８（ｍ，５Ｈ）．
【０４７２】
実施例１４：エナンチオマー２：１−（１−（４−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２５．８ｍｇ、１２％）：ＳＦＣ  Ｒｔ＝６．６分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５２．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．０８（ｍ，５Ｈ）．
【０４７３】
実施例１５−１：５−メチル−１−（１−（４−（１，２，２−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５４】
2020528435.tif 000077
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを、ビニルトリフラート形成の一般的方法Ｖに従って反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．６６−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝３．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【０４７４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
５−メチル−１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩＩ）及びｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを、鈴木カップリングの一般的方法ＩＩＩに従って反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ−１００）＝４４０．３．
【０４７５】
工程３：１−（１−（４−（２，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを、一般的方法ＶＩＩに従って反応させると、１−（１−（４−（２，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．３．
【０４７６】
工程４：５−メチル−１−（１−（４−（１，２，２−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（１−（４−（２，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、Ｎ−メチル化の一般的方法ＶＩに従って反応させると、５−メチル−１−（１−（４−（１，２，２−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１５−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）．
【０４７７】
以下の化合物を、実施例１５−１に類似の手順を利用して調製した。
【０４７８】
【表２２】
2020528435.tif 000078
【０４７９】
実施例１６−１：５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５５】
2020528435.tif 000079
丸底フラスコに、５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例１５−２）（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）を入れた。フラスコを密封し、大気圧の水素ガスを充てんし、懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。懸濁液を０．４５ミクロンシリンジフィルターに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３ｍｇ、６３％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．９３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
【０４８０】
実施例１６−２及び１６−３：５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマーの合成
【化５６】
2020528435.tif 000080
実施例１６−１をキラルＳＦＣにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件：ラセミ物質の精製を、超臨界流体クロマトグラフィーをＳｅｐｉａｔｅｃ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ  １００で利用して実施した。無勾配の方法を、１５％メタノール、１％１Ｍアンモニア処理メタノール、及び８４％二酸化炭素の移動相を８０ｍＬ／分の流量でＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で利用する分取精製のために開発した。自動化背圧調整器設定値は１００ｂａｒであり、ＵＶに基づく回収を、２２０ｎｍを観察するように設定した。２種の単離物が、１５％メタノール（１０ｍＭ水酸化アンモニウムを含む）及び８５％二酸化炭素を５ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）で利用して開発した無勾配の方法を利用して分析を実施する精製プロセスから生じた。分析のための自動化背圧調整器設定値を１２０ｂａｒに設定し、ＵＶとＭＳ分析の両方を実施した。
【０４８１】
実施例１６−２：エナンチオマー１：５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．７ｍｇ、８％）。ＳＦＣ  Ｒｔ＝６．２分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．９３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
【０４８２】
実施例１６−３：エナンチオマー２：５−メチル−１−（１−（４−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．９ｍｇ、９％）。ＳＦＣ  Ｒｔ＝７．５分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．９３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
【０４８３】
以下の化合物を、実施例１６−１に類似した手順を利用して調製した。
【０４８４】
【表２３】
2020528435.tif 000081
【０４８５】
実施例１７−１：１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５７】
2020528435.tif 000082
工程１：１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
１，３−ジメチルピペリジン−４−オン（０．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、トリフラート形成の一般的方法Ｖに従って反応させると、粗製の１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．０ｇ）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．５８−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８６】
工程２：１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
５−メチル−１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩＩ）（１３０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１２３ｍｇ、０．２８５）を、鈴木カップリングの一般的方法ＩＩＩに従って反応させると、１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：（３５ｍｇ、２７％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４３ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，３Ｈ）．
【０４８７】
実施例１７−２及び１７−３：１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマーの合成
【化５８】
2020528435.tif 000083
実施例１７−１をキラルＳＦＣにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件：ラセミ物質の精製を、超臨界流体クロマトグラフィーをＳｅｐｉａｔｅｃ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ  １００で利用して実施した。無勾配の方法を、４０％２−プロパノール、１％１Ｍアンモニア処理メタノール、及び５９％二酸化炭素の移動相を８０ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で利用する分取精製のために開発した。自動化背圧調整器設定値は１２５ｂａｒであり、ＵＶに基づく回収を、２１０ｎｍを観察するように設定した。２種の単離物が、３．５分にわたる二酸化炭素中の５−５５％２−プロパノール（１０ｍＭ水酸化アンモニウムを含む）を５ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）で利用して開発した勾配方法を利用して分析を実施する精製プロセスから生じた。分析のための自動化背圧調整器設定値を１２０ｂａｒに設定し、ＵＶとＭＳ分析の両方を実施した。実施例１７−２：エナンチオマー１：１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６．４ｍｇ、７％）。ＳＦＣ  Ｒｔ＝３．１分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４３ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，３Ｈ）．
【０４８８】
実施例１７−３：エナンチオマー２：１−（１−（４−（１，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９．２ｍｇ、１２％）。ＳＦＣ  Ｒｔ＝６．０分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４３ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，３Ｈ）．
【０４８９】
実施例１８：１−（１−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５９】
2020528435.tif 000084
工程１：２−（（４−ブロモフェニル）チオ）エタノール
４−ブロモベンゼンチオール（２．７ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）及び５Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２．９ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、２−ブロモエタノール（１．０ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。次いで、生じた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応物をブラインにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、（４．２ｇ）の粗製２−（（４−ブロモフェニル）チオ）エタノールを与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ）．
【０４９０】
工程２：２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）エタノール
２−（（４−ブロモフェニル）チオ）エタノール（３ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８２ｍＬ）及び水（２１ｍＬ）中の溶液に、オキソン（１６．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６０℃に２時間加熱した。反応物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、（３．４ｇ）の粗製の２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）エタノールを与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ）．
【０４９１】
工程３：１−（１−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
５−メチル−１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩＩ）及び２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）エタノールを、鈴木カップリングの一般的方法ＩＩＩに従って反応させると、１−（１−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９７ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０４９２】
実施例１９：５−メチル−１−（１−（（４’−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６０】
2020528435.tif 000085
工程１：５−メチル−１−（１−（（４’−（ビニルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の１−（１−（（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例１８）（２２６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてメタンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液により希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、（２１８ｍｇ）の粗製の５−メチル−１−（１−（（４’−（ビニルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（ＭＳ）＝４９６．８．
【０４９３】
工程２：５−メチル−１−（１−（（４’−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（４．６ｍＬ）中の５−メチル−１−（１−（（４’−（ビニルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）に、１−メチルピペラジン（０．３１ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続いて一般的方法ＩＶに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製すると、（３０．５ｍｇ、１８％）の５−メチル−１−（１−（（４’−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５９７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−１．８６（ｍ，１４Ｈ）．
【０４９４】
以下の化合物を、一般的方法ＩＩを利用してブロモインドール中間体ＩＶから調製した。
【０４９５】
【表２４】
2020528435.tif 000086
【０４９６】
以下の化合物を、実施例１９に類似した手順を利用して調製した。
【０４９７】
【表２５】
2020528435.tif 000087
【０４９８】
実施例２０：５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６１】
2020528435.tif 000088
１−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例１９−１）（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を７ｍＬバイアルに加え、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｍｇ）を加え、反応容器を水素でパージし、次いで水素のバルーンの下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグでろ過し、ＭｅＯＨにより洗浄した。溶媒を除去すると、５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５ｍｇ、３５％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５６９．３．
【０４９９】
実施例２１：５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６２】
2020528435.tif 000089
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
中間体ＩＶ及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを、鈴木カップリングの一般的方法ＩＩに従って反応させ、ＦＣＣ勾配（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．６６ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋４５）＝７１０．４．
【０５００】
工程２：５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。反応物を、０℃で１０分間インキュベートし、次いでＴＦＡ（０．２２５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を５０ｍＬのＰｈＭｅにより希釈し、濃縮し、残渣を５ｍＬのＭｅＯＨ及び１０ｍＬのＰｈＭｅに溶解させ、濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返すと、５−メチル−１−（１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、７８％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４６ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５６６．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７（ｓ，２Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，３Ｈ）．
【０５０１】
実施例２２：１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６３】
2020528435.tif 000090
工程１：（Ｅ）−１−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
標記化合物は、中間体ＩＶ及び（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シランから、一般的方法ＩＩに従って調製した。粗製物をＦＣＣ（勾配ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｅ）−１−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２０ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝６５５．３．
【０５０２】
工程２：１−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｅ）−１−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに加え、それに続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、反応物を、水素のバルーンの下で１４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドでろ過し、濃縮すると、１−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２５８ｍｇ、９９％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２９ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝６５７．３．
【０５０３】
工程３：１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２５５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（３２１ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈した。有機相を、水（１×）、飽和塩化リチウム（４×）、及びブライン（１×）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、ＦＣＣ（勾配ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製すると、１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１７ｍｇ、５５％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９６ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４３．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，２Ｈ）．
【０５０４】
実施例２３：１−（３−（３−メトキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６４】
2020528435.tif 000091
工程１：（Ｅ）−１−（３−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｅ）−１−（３−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、中間体ＩＶ及び（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから、一般的方法ＩＩに従って調製すると、（Ｅ）−１−（３−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５５．２
【０５０５】
工程２：１−（３−（３−メトキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｅ）−１−（３−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬバイアルに加え、それに続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。反応物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させ、水素の雰囲気下で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を０．４５μＭ  ＰＴＦＥメンブレンに通してろ過し、ＤＭＳＯにより３ｍＬに希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（３−（３−メトキシプロピル）−１−（（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、５２％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ）．
【０５０６】
実施例２４：ラセミの（ｃｉｓ）−１−（１−（４−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６５】
2020528435.tif 000092
工程１：ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを、トリフラート形成の一般的方法Ｖに従って反応させると、ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．４７−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０５０７】
工程２：ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
５−メチル−１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩＩ）及びラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを、鈴木カップリングの一般的方法ＩＩＩに従って反応させると、粗製のラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ−９９）＝４３８．３．
【０５０８】
工程３：ラセミの（ｃｉｓ）−１−（１−（４−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを、Ｂｏｃ脱保護の一般的方法ＶＩＩに従って反応させると、ラセミの（ｃｉｓ）−１−（１−（４−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０５０９】
実施例２５：ラセミの（ｃｉｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６６】
2020528435.tif 000093
ラセミの（ｃｉｓ）−１−（１−（４−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２４）を、Ｎ−メチル化の一般的方法ＶＩに従って反応させると、ラセミの（ｃｉｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１０−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０５１０】
実施例２６−１及び２６−２：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド及び５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
丸底フラスコに、ラセミの（ｃｉｓ）−５−メチル−１−（１−（４−（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２５）（２６９ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を入れた。フラスコを密封し、大気圧の水素ガスを充てんし、懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０５１１】
実施例２６−１：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６７】
2020528435.tif 000094
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドが、主要なジアステレオマーとして得られた（１０９ｍｇ、４０％）：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，２Ｈ）．相対的な立体化学は、Ｘ線クリスタログラピー（ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｙ）により決定した。
【０５１２】
実施例２６−２：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６８】
2020528435.tif 000095
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドが、少ない方のジアステレオマーとして得られた（５９ｍｇ、２２％）：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．６４−６．５４（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．０９（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，４Ｈ）．相対的な立体化学は、Ｘ線クリスタログラピーにより決定した。
【０５１３】
実施例２７：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６９】
2020528435.tif 000096
工程１：１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、中間体Ｖ、（３．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ビスピナコラトジボラン（６．５ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．３７ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素により５分間脱気した。生じた反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（０．４０７ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を再び窒素により５分間脱気した。次いで、反応物を密封し、１１０℃で８時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水（１００ｍＬ×３）及びブライン溶液（１００ｍＬ×３）により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をｎ−ヘプタンによりトリチュレートすると、５−メチル−１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３．４ｇ、８７％）を与えた。
【０５１４】
工程２：ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＬｉＨＭＤＳの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加え、１時間−７８℃で撹拌した。生じた反応混合物に、ＰｈＮＴｆ２（５．２ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水（１００ｍＬ×３）及びブライン溶液（１００ｍＬ×３）により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中３−５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３．０ｇ、６３％）を与えた。
【０５１５】
工程３：ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３．５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（５：１）中の撹拌されている溶液に、ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３．２８ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．４４ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素により１５分間脱気した。生じた反応混合物に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．５６ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を再び窒素により１０分間脱気した。次いで、反応物を密封し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水（１００ｍＬ×３）及びブライン溶液（１００ｍＬ×３）により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３．０ｇ、７２％）を与えた。
【０５１６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）カルボキシラート
ラセミの（ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を室温で加えた。フラスコを密封し、大気圧の水素ガスを充てんし、懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル／ペンタンによりトリチュレートすると、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２．７ｇ、８９％）を与えた。
【０５１７】
工程５：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３．２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＴＦＡ（３．３８ｍｌ、２９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製物をジエチルエーテルによりトリチュレートすると、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩を与えた（２．６ｇ、８１％）。
【０５１８】
工程６：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．３６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＣＮ（２．５１ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによりモニターした。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製物質を酢酸エチルに溶解させ、水（１００ｍＬ×３）及びブライン溶液（１００ｍＬ×３）により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ中４−５％ＭｅＯＨ）により精製し、それに続いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、３７％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．９２（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５１９】
実施例２８：５−メチル−１−（１−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７０】
2020528435.tif 000097
１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、中間体Ｖ（０．２ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（５：１）中の撹拌されている溶液に、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピロリジン（０．１５４ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．３１０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を窒素により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．３９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、再び反応混合物を窒素によりさらに５分間脱気した。次いで、反応容器を密封し、１２０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ×３）及びブライン溶液（５ｍＬ×３）により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、１４％）を与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝５６．０，２８．１Ｈｚ，５Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝１０６．３，５２．７Ｈｚ，５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，７Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ）．
【０５２０】
実施例２９−１及び２９−２：５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマーの合成
【化７１】
2020528435.tif 000098
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラート
中間体ＩＩＩ（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（５：１）中の撹拌されている溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラート（１．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．６９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、再び混合物を窒素により１０分間脱気した。次いで、反応容器を密封し、８０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（５ｍＬ×３）及びブライン溶液（５ｍＬ×３）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（０．８６ｇ、７４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラートを与えた。
【０５２１】
工程２：５−メチル−１−（１−（４−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラート（０．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で加えた。生じた混合物を１時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物質をジエチルエーテルによりトリチュレートすると、５−メチル−１−（１−（４−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．９５ｇ、１００％）を与えた。
【０５２２】
工程３：５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
５−メチル−１−（１−（４−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．９５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１３４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．９４７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，８．１Ｈｚ，５Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，５Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ）．
【０５２３】
工程４：５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
５−メチル−１−（１−（４−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を加えた。生じた懸濁液を、大気圧の水素の存在下で４時間周囲温度で撹拌した。次いで、反応混合物を、過剰なＭｅＯＨにより洗浄しながらセライトに通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗製物質をキラルＨＰＬＣにより洗浄すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件：順相ＨＰＬＣを、２４％（１：１）メタノール／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミンを含む）及び７６％ヘキサン（０．１％ジエチルアミンを含む）の移動相を１８ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で利用する分取精製のために開発された無勾配の方法により利用して、ラセミ物質の精製を実施した。
【０５２４】
実施例２９−１：エナンチオマー１、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０ｍｇ）：キラルＲｔ＝１６．６９分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝３５．７Ｈｚ，５Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１５．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５２５】
実施例２９−２：エナンチオマー２、５−メチル−１−（１−（４−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０ｍｇ）：キラルＲｔ＝１７．８４分。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝３５．７Ｈｚ，５Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１５．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５２６】
実施例３０−１：５−メチル−１−（１−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７２】
2020528435.tif 000099
反応バイアルに、Ｘ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｃｙｃｌｅ  Ｇ２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩＩ）（１６２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、高真空下で脱気し／Ｎ２により戻した（３×）。脱気済み１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）及び脱気済み水（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥により乾燥させると、５−メチル−１−（１−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０５２７】
以下の化合物を、実施例３０−１に類似の手順を利用して調製した。
【０５２８】
【表２６】
2020528435.tif 000100
【０５２９】
実施例３１：ｒａｃ−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７３】
2020528435.tif 000101
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピロリジン−１−カルボキシラート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．２４ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を水（２０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピロリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、６１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９７（ｔ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０５３０】
工程２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピロリジン−１−カルボキシラート（０．１７８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液を、Ｎ２により１５〜２０分間脱気し、それに続いて９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を６５℃で２．５時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の混合物に加えた。生じた混合物をＮ２により１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び５〜１０分間脱気した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水（３×１０ｍＬ）及びブライン溶液（１３×１０ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、５０％）を与えた。
【０５３１】
工程３：ｒａｃ−５−メチル−１−（１−（４−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．３ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＴＦＡ（０．６７ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、一般的方法ＩＶに従って精製すると、ｒａｃ−５−メチル−１−（１−（４−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６９ｍｇ、９８％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．３．
【０５３２】
工程４：ｒａｃ−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ｒａｃ−５−メチル−１−（１−（４−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．３３ｍＬ）に溶解させた。ホルムアルデヒド（水中３５重量％）（０．１１ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を放置して室温に温め、１０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥により乾燥させると、ｒａｃ−５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，４Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０５３３】
実施例３２：５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７４】
2020528435.tif 000102
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンアゼチジン−１−カルボキシラート（０．４１３ｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（６．１ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、生じた混合物を、密封された反応バイアル内で、１６時間６０℃で撹拌した。第２の反応バイアルに、ＤＭＦ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の中間体ＩＩ（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．５１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素により１０分間脱気した。次いで、上記で調製したＴＨＦ中のＢＢＮ錯体を周囲温度で加え、再び窒素により１０分間脱気し、それに続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．０１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、密封された反応容器内で、８０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却して、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃにより希釈し、水（３×３０ｍＬ）及びブライン溶液（３×３０ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中５０％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、８１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
【０５３４】
工程２：１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＴＦＡ（０．３８ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を６時間周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗製物質をジエチルエーテルによりトリチュレートし、分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３８ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０５３５】
工程３：５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６ｍｇ、６．７％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
【０５３６】
実施例３３：５−メチル−１−（１−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７５】
2020528435.tif 000103
工程１：（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４００ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１０／１５０２８１号パンフレットを参照されたい）を、ＤＣＥ（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）に溶解させた。次いで、ホルムアルデヒド（水中３５重量％）（０．４６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間室温で撹拌した。次いで、混合物を氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を放置して室温に温め、１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生じた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４２４ｍｇ、定量的（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）収率）を無色の油として与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５２．１．
【０５３７】
工程２：（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）メタノール
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４２４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８．４ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（０．８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を放置して０℃に温め、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、それに続いて水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質を一般的方法ＩＶに従って精製すると、（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）メタノール（３００ｍｇ、８８％）を無色の油として与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２０４．４．
【０５３８】
工程３：４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）ベンジル４−メチルベンゼンスルホナート
（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）メタノール（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．９ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３３８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）により希釈した。水性液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）ベンジル４−メチルベンゼンスルホナートを赤色の油として与えた。生じた生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５３９】
工程４：５−メチル−１−（１−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．７ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、５分かけて少量ずつ加えた。反応物を放置して室温に温め、４０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）ベンジル４−メチルベンゼンスルホナート（３５３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液として加えた。混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５４０】
実施例３４−１：（Ｓ）−１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７６】
2020528435.tif 000104
工程１：１−（１−（（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１９８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．１ｍＬ）に懸濁させた。次いで、水（１ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４（５４４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間窒素置換した。次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｃｙｃｌｅ  Ｇ１（６３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を水により希釈した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製すると、１−（１−（（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、９４％）を与えた。質量（ｍ／ｚ）：４３５．５０（Ｍ＋１）。
【０５４１】
工程２：（Ｓ）−１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（１−（（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、酢酸（触媒量、１滴）及び（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間室温で撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間室温で撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）により希釈し、水（２×２５ｍＬ）及びブライン（１×２５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（１−（（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４６ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２０．４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ）．
【０５４２】
以下の化合物を、実施例３４−１に類似の手順を利用して調製した。
【０５４３】
【表２７】
2020528435.tif 000105
【０５４４】
実施例３５：５−メチル−１−（１−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７７】
2020528435.tif 000106
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４’−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１−（１−（（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、酢酸（触媒量、１滴）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間室温で撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）により希釈し、水（２×２５ｍＬ）により洗浄した。有機層をブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−（（４’−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを与えた。
【０５４５】
工程２：５−メチル−１−（１−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４’−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１１５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を０℃で加えた。生じた混合物を３時間室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０５４６】
実施例３６：５−メチル−１−（１−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７８】
2020528435.tif 000107
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４’−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
１−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体ＩＩ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．１５５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素により１５分間脱気した。次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｃｙｃｌｅ  Ｇ１（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応物を再び窒素により１０分脱気し、密封し、１００℃で１６時間加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水（２５ｍＬ）及びブライン溶液（２５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４’−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１２０ｍｇ、９７％）を与えた：ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０７．８．
【０５４７】
工程２：４’−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４’−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間周囲温度で撹拌し、真空中で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルによりトリチュレートすると、４’−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１００ｍｇ、９３％）を得た：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５１．５．
【０５４８】
工程３：５−メチル−１−（１−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
４’−（（５−（３−カルバモイル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、１−メチルピペラジン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４６ｍｇ、３９％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３３．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．６５−７．７３（ｍ，７Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
【０５４９】
実施例３７−１及び３７−２：（５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマーの合成
【化７９】
2020528435.tif 000108
中間体ＩＩ（０．５００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン−３−アミン（０．２９３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０９ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間窒素置換した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．２２１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び５分間窒素置換し、１８時間７０℃で加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、セライトに通してろ過した。ろ液を水（２０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、ラセミの（５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた。次いで、この物質をキラルＨＰＬＣにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。絶対立体化学は決定しなかった。条件：ラセミ物質の精製を、ＵＶ検出器を備えた島津ＬＣ−２０ＡＰでＨＰＬＣを利用して実施した。無勾配の方法を、７５％のヘキサン中０．１％ＤＥＡ及び２５％のイソプロパノール中０．１％ＤＥＡの移動相を８ｍＬ／分の流速でＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×２１）ｍｍ、５μで利用する分取精製のために開発した。ＵＶに基づく回収を、２５８ｎｍを観察するように設定した。
【０５５０】
実施例３７−１：エナンチオマー１：５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８ｍｇ）：ＳＦＣ  Ｒｔ＝１３．４５  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２９．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．５６（ｍ，３Ｈ），５．７５−５．７６（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０５５１】
実施例３７−２：エナンチオマー２：５−メチル−１−（１−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２７ｍｇ）：ＳＦＣ  Ｒｔ＝１５．９２  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２９．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．５６（ｍ，３Ｈ），５．７５−５．７６（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０５５２】
実施例３８：１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８０】
2020528435.tif 000109
工程１：１−（３−ブロモ−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（３−ブロモ−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、実施例２６−１、（４００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．８ｍＬ）に吸収させ、それに続いてＮ−ブロモスクシンアミド（１５７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した（ｓｉｔｒｒｅｄ）。次いで、混合物を水により希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨに溶解させ、一般的方法ＩＶに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製すると、１−（３−ブロモ−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９７ｍｇ、６３％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３２．３．
【０５５３】
工程２：１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（３−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、１−（３−ブロモ−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド及び（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シランから、一般的方法ＩＩに従って調製した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、生じた混合物を水素のバルーンの下で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドでろ過し、濃縮すると、１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３ｍｇ、１３％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，２Ｈ）．
【０５５４】
実施例３９：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８１】
2020528435.tif 000110
工程１：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（１−（４−（（３ａＳ，６ａＲ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、実施例２４、（０．４５ｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）を周囲温度で加えた。反応物を、水素雰囲気下、１６時間周囲温度で撹拌した。次いで、懸濁液を、ＭｅＯＨにより洗浄しながらセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．１６ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９−７．６９８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，６Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０５５５】
実施例４０：１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（シクロプロピルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８２】
2020528435.tif 000111
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、（実施例３９）、（０．１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロプロピルメチルブロミド（０．０２８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下０℃で加えた。生じた混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、冷水（３×３０ｍＬ）及びブライン溶液（３×３０ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（シクロプロピルメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０１１ｇ、１１．９％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５８ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋２）＝４９５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５５６】
実施例４１：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８３】
2020528435.tif 000112
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、（実施例３９）、（０．０４０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＴＥＡ（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。反応物を１０分間撹拌した。次いで、混合物を水によりクエンチし、ＤＣＭ（２２ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、水（３×１５ｍＬ）及びブライン溶液（３×５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６ｍｇ、３４％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋２）＝５１８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．５５−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０５５７】
実施例４２：５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８４】
2020528435.tif 000113
５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例４２）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．１ｍＬ）に溶解させた。次いで、トリエチルアミン（６３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて（メチルスルホニル）エテン（３６．２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与えた：ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，４Ｈ），１．３８−１．２１（ｍ，２Ｈ）．２ＨはＤＭＳＯ−ｄ６により不明瞭である。
【０５５８】
実施例４３：５−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８５】
2020528435.tif 000114
工程１：１−（３−ブロモ−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（３−ブロモ−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、実施例２６−１、（４００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．８ｍＬ）に溶解させ、それに続いてＮ−ブロモスクシンアミド（１５７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した（ｓｔｉｒｒｅｄｅｄ）。次いで、混合物を水により希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨに溶解させ、一般的方法ＩＶに従ってＳＣＸ−ＢＳＡにより精製すると、１−（３−ブロモ−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９７ｍｇ、６３％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３２．３．
【０５５９】
工程２：５−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（３−ブロモ−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、カリウムメチルトリフルオロボラート（７１．４ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５７３ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）及び水（０．３７ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を窒素置換し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２３．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９５℃で４８時間撹拌した。カリウムメチルトリフルオロボラート（７１．４ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．７ｍｇ、１．２％）を与えた。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５６ｍｉｎ（条件Ａ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０５６０】
化合物の活性
アッセイ実施例１：ＦｏｘＯ３ａ阻害及びＡＫＴ活性化アッセイ
Ｓ４７３でのＡＫＴのリン酸化及びＦｏｘＯ３ａ核細胞質移行を、成長因子シグナル伝達の下流のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路活性化のリードアウト（ｒｅａｄｏｕｔｓ）として使用した。
【０５６１】
レポーター細胞株。Ｕ２ＯＳ  ＧＦＰ−ＦｏｘＯ３ａ  Ｈ２１２Ｒレポーター細胞株を、ＦｏｘＯ３ａ  Ｈ２１２Ｒ導入遺伝子を含むレトロウイルスのプラスミドｐＬＥＧＦＰ−Ｃ１をＵ２ＯＳ細胞に形質導入し、Ｇ４１８耐性クローンを選択することにより確立した。
【０５６２】
レポーターアッセイ。Ｕ２ＯＳ  ＧＦＰ−ＦｏｘＯ３ａ  Ｈ２１２Ｒ細胞を、３８４−ウェルプレートに、ウェルあたり４０００細胞で、１０％ＦＢＳを含む３０マイクロリットルのマッコイ５Ａ培地に播種した。１日目に、細胞を無血清培地により洗浄し、一晩血清飢餓にした。２日目に、細胞を、異なる投与量の化合物により３０分間処理し、４％パラホルムアルデヒドにより１時間固定化し、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４０６０）で、一晩４℃で染色した。Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｈ３５７０）による核染色の後、プレートをＩｎＣｅｌｌ  ２０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により画像化した。ＦｏｘＯ３ａ阻害活性を、核とサイトゾルのＧＦＰ強度の、パーセントでの比として計算する。ＡＫＴ活性化を、パーセントでのＰｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ抗体染色の全細胞強度として測定する。ＤＭＳＯ対照を、０％活性であると設定する。
【０５６３】
結果。測定されたＦｏｘＯ３ａ阻害活性及びＡＫＴ活性化活性を以下の表に報告する。
【０５６４】
【表２８】
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【０５６５】
【表２９】
2020528435.tif 000116
【０５６６】
【表３０】
2020528435.tif 000117
【０５６７】
【表３１】
2020528435.tif 000118
【０５６８】
【表３２】
2020528435.tif 000119
【０５６９】
【表３３】
2020528435.tif 000120
【０５７０】
【表３４】
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【０５７１】
【表３５】
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【０５７２】
本明細書に記載の化合物、組成物、又は方法は、その趣旨又は基本的な特徴から逸脱せずに他の具体的な形態で具体化できる。したがって、前記実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく説明するとみなされるものとする。そのため、本発明の範囲は、前記説明ではなく添付される請求項により示され、請求項の均等の意味及び範囲の中にある全変化は、その中に包含されるものとする。
【国際調査報告】
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