(57)【要約】  本発明は、放出速度調節フィルムを有する、胃内滞留システム、又は胃内滞留システムのセグメント若しくは細長部材のような胃内滞留システムの成分、並びにそのようなシステムを製造及び使用する方法を提供する。放出速度調節フィルムは、胃内滞留システム中に存在する薬剤（例えば、治療剤、診断剤、又は栄養剤）の放出に対して良好な制御を提供する。フィルムはまた、薬剤の放出に対して良好な制御を維持しながら、胃内滞留システム中及び胃内滞留システムの成分中のより高い薬物担持を可能とする。フィルムのいくつかの実施形態は、アルコールへの曝露時の薬剤のバースト放出に対する抵抗性を提供することができる。【選択図】図３０
2020523306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、
前記胃内滞留システムが、小型化された構成及び小型化されていない構成を有し、
前記胃内滞留システムが、中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、
少なくとも１つの細長部材が、
担体ポリマー、
薬剤又はその薬学的に許容される塩、及び
少なくとも１つの細長部材の表面上にコーティングされた放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
前記胃内滞留システムが、指定された胃内滞留期間にわたり薬剤又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成されている、
胃内滞留システム。
【請求項２】
前記ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリヒドロシキバレレート（ＰＨＶ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、主鎖に１つ若しくは複数の芳香族基を有するポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリトリメチレンテレフタレート（ＰＴＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、以上のいずれかのモノマー構成要素を組み込んだブロック若しくはランダムコポリマー、ラクチドとカプロラクトンとのコポリマー（ポリ−ラクチド−コ−カプロラクトン；ＰＬＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、アクリレートとメタクリル酸エステルとのコポリマー、オイドラギットＲＳ；又は以上の２つ若しくはそれより多くの混合物の１つ又は複数を含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項３】
前記放出速度調節ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）を含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項４】
前記放出速度調節ポリマーフィルムが１つ又は複数のポリエステル材料を含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項５】
前記放出速度調節ポリマーフィルムが少なくとも２つの異なるポリエステル材料を含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項６】
前記放出速度調節ポリマーフィルムが、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項７】
ポリマーがホモポリマーとなるように、前記ポリマー中の前記Ｒ１基が同じ部分である、請求項６に記載の胃内滞留システム。
【請求項８】
前記ポリマーがヘテロポリマーとなるように、前記Ｒ１基が２つ又はそれより多くの異なる部分から選択できる、請求項６に記載の胃内滞留システム。
【請求項９】
前記ヘテロポリマーがブロックコポリマーである、請求項８に記載の胃内滞留システム。
【請求項１０】
前記ヘテロポリマーがランダムコポリマーである、請求項８に記載の胃内滞留システム。
【請求項１１】
前記ポリマーフィルムが少なくとも２つの異なるポリエステルを含み、各異なるポリエステルが、−Ｒｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の形態の繰返し単位を有し、
前記異なるポリエステルの少なくとも２つ又はそれより多くがホモポリマーである場合、いずれか１つの前記ホモポリマーのＲｎ基は、いずれかの他の前記ホモポリマーのＲｎ基とは異なり；かつ
前記異なるポリエステルの少なくとも２つ又はそれより多くがヘテロポリマーである場合、各ヘテロポリマーは、いずれかの他の前記ヘテロポリマーのＲｎ基の変化するパターンとは異なるＲｎ基の変化するパターンを有し；かつ
各Ｒｎは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される、
請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項１２】
前記ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項１３】
前記ポリマーフィルムが約５０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項１４】
前記ポリマーフィルムが約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項１５】
前記ポリマーフィルムが約６０，０００〜約１００，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項１６】
前記ポリマーフィルムが、約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項１７】
前記ポリマーフィルムが、約１．０〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項１８】
前記ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項１９】
前記ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、請求項１８に記載の胃内滞留システム。
【請求項２０】
前記ポロゲンが前記フィルムの重量の約５〜約４０％を構成する、請求項１８又は請求項１９に記載の胃内滞留システム。
【請求項２１】
前記ポロゲンが前記フィルムの重量の約５〜約３０％を構成する、請求項１８又は請求項１９に記載の胃内滞留システム。
【請求項２２】
前記ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、サッカリド、糖、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖、二糖、水溶性多糖、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪油及び芳香油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水溶性ポリマー材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプラス（ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギネート、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリアクリル酸（カーボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びゲランガムからなる群から選択される、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項２３】
前記ポリマーフィルムが可塑剤をさらに含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項２４】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、又はセバシン酸ジブチルを含む、請求項２３に記載の胃内滞留システム。
【請求項２５】
前記可塑剤が前記フィルムの重量の約１〜約３０％を構成する、請求項２３又は請求項２４に記載の胃内滞留システム。
【請求項２６】
前記可塑剤が前記フィルムの重量の約５〜約３０％を構成する、請求項２３又は請求項２４に記載の胃内滞留システム。
【請求項２７】
前記ポリマーフィルムが粘着防止剤をさらに含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項２８】
前記粘着防止剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びモノステアリン酸グリセロールからなる群から選択される、請求項２７に記載の胃内滞留システム。
【請求項２９】
前記ポリマーフィルムが透過性成分をさらに含み、前記透過性成分が、薬剤若しくはその塩を透過させるか、水を透過させるか、又は薬剤若しくはその塩を透過させかつ水を透過させる、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項３０】
前記透過性成分が、ナトリウムデンプングリコレート（ＳＳＧ）、クロスポビドン、クロスカルメロース、及び架橋ポリアクリル酸からなる群から選択される、請求項２９に記載の胃内滞留システム。
【請求項３１】
前記担体ポリマーがポリラクトンを含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項３２】
前記担体ポリマーのポリラクトンがポリカプロラクトンを含む、請求項３１に記載の胃内滞留システム。
【請求項３３】
前記担体ポリマーの前記ポリカプロラクトンが約５０，０００〜約１１０，０００の平均Ｍｎを有する、請求項３２に記載の胃内滞留システム。
【請求項３４】
前記担体ポリマーの前記ポリカプロラクトンが約６０，０００〜約１００，０００の平均Ｍｎを有する、請求項３２に記載の胃内滞留システム。
【請求項３５】
前記担体ポリマーの前記ポリカプロラクトンが約８０，０００〜約１１０，０００の平均Ｍｎを有する、請求項３２に記載の胃内滞留システム。
【請求項３６】
前記細長部材が少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの賦形剤が、Ｐ４０７、オイドラギットＥ、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ−ＰＣＬ、ポリジオキサノン、クロスポビドン、クロスカルメロース、ＨＰＭＣＡＳ、レシチン、タウロコレート、ＳＤＳ、ソルプラス、脂肪酸、コリフォールＲＨ４０；並びにジオキサノン及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド、エチレングリコール、炭酸トリメチル、及びカプロラクトンの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド、グリコリド、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；グリコリド、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；カプロラクトン及びグリコリドの直鎖状コポリマー；グリコリド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びラクチドのポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン及びコハク酸ポリプロピレンのポリアキシャルブロックコポリマー；カプロラクトン、ラクチド、グリコリド、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びカプロラクトンのポリアキシャルブロックコポリマー；並びにラクチド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンの直鎖状ブロックコポリマーからなる群から選択される、請求項３６に記載の胃内滞留システム。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの賦形剤がポリアルキレングリコールを含む、請求項３６に記載の胃内滞留システム。
【請求項３９】
前記細長部材が抗酸化剤をさらに含むか、又はシリカをさらに含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４０】
前記中心エラストマーがシリコーンゴムを含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４１】
前記細長部材がリンカーを介して前記中心エラストマーに取り付けられており、前記リンカーが、弱まるか又は分解して、前記指定された胃内滞留期間の後に前記胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４２】
少なくとも１つの細長部材が、リンカーにより連結された少なくとも２つのセグメントを含み、前記リンカーが、弱まるか又は分解して、前記指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが前記幽門を通過するのを可能とするように構成されている、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４３】
前記リンカーがヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びポリカプロラクトンを含む、請求項４１又は請求項４２に記載の胃内滞留システム。
【請求項４４】
前記システムが、ヒト患者に投与された時に約４〜約１０日の胃内滞留期間を有する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４５】
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも１つの細長部材の重量の約２５〜約６０％を構成する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４６】
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも１つの細長部材の重量の約４０〜約６０％を構成する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４７】
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記担体ポリマーの重量の約６７〜約１５０％の重量の量で存在する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項４８】
持続放出薬剤剤形を提供する胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムが、
複数の細長部材であって、少なくとも１つの細長部材が治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩及び担体ポリマーを含み、
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも１つの細長部材の全体にわたって分布するように、前記薬剤又はその塩が前記担体ポリマーとブレンドされている、複数の細長部材、及び
前記少なくとも１つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも１つの細長部材の重量の約２５〜約６０％を構成し；
前記複数の細長部材が中心エラストマーに取り付けられており；かつ
前記胃内滞留システムが前記薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、
胃内滞留システム。
【請求項４９】
持続放出薬剤剤形を提供する胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムが、
複数の細長部材であって、少なくとも１つの細長部材が治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩及び担体ポリマーを含み、
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも１つの細長部材の全体にわたって分布するように、前記薬剤又はその塩が前記担体ポリマーとブレンドされている、複数の細長部材、及び
前記少なくとも１つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が前記少なくとも１つの細長部材の重量の約４０〜約６０％を構成し；
前記複数の細長部材が中心エラストマーに取り付けられており；かつ
前記胃内滞留システムが前記薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、
胃内滞留システム。
【請求項５０】
前記薬剤又はその薬学的に許容される塩が、約ｐＨ１〜約ｐＨ６の２つの異なるｐＨ値において約５又はそれより大きい係数の溶解度の差異を有する、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５１】
前記胃内滞留システムが、約ｐＨ１〜約ｐＨ６の２つの異なるｐＨ値において約３又はそれ未満のｐＨ依存的放出速度比係数を有する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５２】
前記胃内滞留システムが、約ｐＨ１〜約ｐＨ６の２つの異なるｐＨ値において約２又はそれ未満のｐＨ依存的放出速度比係数を有する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５３】
前記２つの異なるｐＨ値がｐＨ１．５及びｐＨ４．８である、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５４】
前記２つの異なるｐＨ値が少なくとも約２ｐＨ単位だけ離れている、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５５】
前記胃内滞留システムが、同じ成分を含むが前記放出速度調節ポリマーフィルムを欠いた比較用胃内滞留システムのｐＨ依存的放出速度比係数の１からの逸脱より、少なくとも約２５％小さいｐＨ依存的放出速度比係数の１からの逸脱を有する、請求項５０〜５４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５６】
前記胃内滞留システムが、同じ成分を含むが前記放出速度調節ポリマーフィルムを欠いた比較用胃内滞留システムのｐＨ依存的放出速度比係数の１からの逸脱より、少なくとも約５０％小さいｐＨ依存的放出速度比係数の１からの逸脱を有する、請求項５０〜５４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５７】
前記システムが、
ｉ）水性環境中で最初の２４時間の期間内に前記システム中に存在する前記薬剤若しくはその薬学的に許容される塩の初期量の約１０〜２０％の溶解；又は
ｉｉ）水性環境中で最初の４８時間の期間内に前記システム中に存在する前記薬剤若しくはその薬学的に許容される塩の初期量の約２０〜４０％の溶解
により特徴付けられる溶解プロファイルを有するように構成されており、
前記水性環境が、哺乳動物の胃、ヒト患者の胃、模擬胃液、絶食状態模擬胃液、又は摂食状態模擬胃液である、
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項５８】
患者に胃内滞留システムを投与する方法であって、
小型化された状態の請求項１〜５７のいずれか１項に記載の胃内滞留システムを含有する容器を患者に投与することを含み、前記容器が前記患者の前記胃に入り、前記胃に入った後に溶解して前記胃内滞留システムを放出し、胃内滞留システムがその後に小型化されていない状態をとる、
方法。
【請求項５９】
胃内滞留システムのセグメントであって、前記セグメントが、
担体ポリマー；
薬剤又はその塩；及び
前記薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
模擬胃液中での前記セグメントの７日間のインキュベーションにわたり、５日目の間に前記セグメントから放出される前記薬剤又はその塩の量が、２日目の間に放出される前記薬剤又はその塩の量の少なくとも約４０％であり；かつ
前記セグメント中の前記薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７％が２日目に放出されかつ薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７％が５日目に放出される、
セグメント。
【請求項６０】
胃内滞留システムのセグメントであって、前記セグメントが、
担体ポリマー、
薬剤又はその塩；及び
前記薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中での前記セグメントからの薬剤又はその塩の放出が、１時間にわたる１００％の模擬胃液中での同等のセグメントからの薬剤又はその塩の放出と比較して約４０％を超過しないように、前記放出速度調節ポリマーフィルムが構成されている、
セグメント。
【請求項６１】
胃内滞留システムのセグメントであって、前記セグメントが、
担体ポリマー；
薬剤又はその塩；及び
放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
７日間のいずれの１日にもわたるセグメントからの前記放出速度も、前記７日間にわたる前記セグメントからの平均の１日当たりの総放出量から約２５％以下の変動であるように、前記ポリマーフィルムが、模擬胃液中での７日間の期間にわたる前記セグメントからの前記薬剤又はその塩の前記放出速度を制御するように構成されている、
セグメント。
【請求項６２】
胃内滞留システムのセグメントであって、前記セグメントが、
担体ポリマー；
薬剤又はその塩；及び
放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
前記ポリマーフィルムが、
ｉ）前記セグメントの総重量の約０．１〜約２０％を構成するか；又は
ｉｉ）約１〜約４０ミクロンの厚さを有する、
セグメント。
【請求項６３】
胃内滞留システムのセグメントであって、前記セグメントが、
担体ポリマー；
薬剤又はその塩；及び
放出速度調節ポリマーフィルム
を含み、
前記ポリマーフィルムが、
ｉ）前記セグメントの総重量の約０．１〜約１０％を構成するか；又は
ｉｉ）約１〜約２０ミクロンの厚さを有する、
セグメント。
【請求項６４】
前記ポリマーフィルムが、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含む、請求項５９〜６３のいずれか１項に記載のセグメント。
【請求項６５】
患者への投与のための胃内滞留システムであって、前記胃内滞留システムが、
エラストマー成分、及び前記エラストマー成分に取り付けられた少なくとも３つの細長部材
を含み、
各細長部材が、近位端、遠位端、及びそれらの間の外側面を備え、各細長部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に取り付けられておりかつ前記エラストマー成分から半径方向に突出しており、各細長部材が、前記エラストマー成分に取り付けられておらずかつ前記エラストマー成分からの半径方向の距離が前記近位端よりも大きい位置に位置する遠位端を有しており；少なくとも１つの細長部材が、請求項５９〜６３のいずれか１項に記載のセグメントを備える、
胃内滞留システム。
【請求項６６】
請求項５９〜６３のいずれか１項に記載の少なくとも１つのセグメントを備える、患者への投与のための胃内滞留システム。
【請求項６７】
胃内滞留システムのセグメントの製造方法であって、
ポリマーフィルム配合物の溶液を用いて担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含むセグメントをコーティングして、フィルムでコーティングされたセグメントを製造すること；並びに
前記フィルムでコーティングされたセグメントを乾燥させること
を含む、
方法。
【請求項６８】
前記コーティングが、ディップコーティング、パンコーティング、スプレーコーティング、又は流動床コーティングを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材の製造方法であって、
ポリマーフィルム及び担体ポリマーと薬剤又はその薬学的に許容される塩との混合物を共押出しして、前記セグメント又は細長部材を形成すること
を含む、
方法。
【請求項７０】
前記薬剤又はその薬学的な塩が、ドネペジル、ドキシサイクリン、リスペリドン、ドネペジルの薬学的に許容される塩、ドキシサイクリンの薬学的に許容される塩、又はリスペリドンの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜５７若しくは６５〜６６のいずれか１項に記載の胃内滞留システム、又は請求項５９〜６４のいずれか１項に記載の胃内滞留システムのセグメント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬品の持続放出のために長期間にわたり胃の中に留まるシステム、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月９日に出願された米国仮特許出願第６２／５１７，７３２号、２０１７年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／５６６，１１１号、及び２０１８年４月３日に出願された米国仮特許出願第６２／６５２，１２８号の優先権の利益を主張する。これらの特許出願の内容全体は、本明細書において参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００３】
胃内滞留システムは、数日から数週、又はさらにより長い期間にわたり、胃の中に留まる薬剤のための送達システムであり、その期間中に薬物又は他の薬剤は胃腸管における吸収のためにシステムから溶出することができる。そのようなシステムの例は、国際特許出願第ＷＯ２０１５／１９１９２０号、同第ＷＯ２０１５／１９１９２５号、同第ＷＯ２０１７／０７０６１２号、同第ＷＯ２０１７／１００３６７号、及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４８５６号に記載されている。
【０００４】
胃内滞留システムは、患者の胃に投与されるように設計され、これは典型的に、嚥下されるか又は代替的な投与方法（例えば、栄養チューブ又は胃チューブ）により胃の中に導入されるカプセルである。胃の中でカプセルが溶解すると、システムは膨張するか又は折り畳みが解除されて、所望の滞留期間（例えば、３日、７日、２週間など）にわたり胃の中に留まりかつ幽門括約筋の通過に抵抗するサイズとなる。これは、所望の滞留期間にわたる機械的安定性を必要とする。滞留の期間にわたり、システムは、１つ又は複数の薬物のような１つ又は複数の薬剤を放出し、これは好ましくは最小のバースト放出を以って為され、それには所望の放出プロファイルを提供するために薬剤のための担体材料の注意深い選択が必要とされる。胃の中に滞留している間、システムは、食品又は他の胃内容物の正常な通過を妨害するべきではない。システムは、所望の滞留時間の終わりに胃から過ぎ去って、患者から容易に除かれるべきである。システムが胃から小腸へと過度に早く通過する場合、それは腸閉塞を引き起こすべきではなく、これもまた患者から容易に除かれるべきである。これらの特徴は、システムが構築される材料、並びにシステムの寸法及び構成の注意深い選択を必要とする。
【０００５】
本発明は、システムからの薬剤の放出速度に対する良好な制御を提供する、胃内滞留システムにおいて使用するための放出速度調節フィルムの使用を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメントを有する胃内滞留システムを提供する。本発明はまた、放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメントを有する胃内滞留システムの細長部材を提供する。本発明はまた、胃内滞留システムにおいて使用するために好適な放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメントを提供する。本発明はまた、胃内滞留システムにおいて使用するために好適な放出速度調節ポリマーフィルムで覆われた細長部材を提供する。セグメント、細長部材、及び胃内滞留システムの製造方法もまた提供される。胃内滞留システムの使用方法もまた提供される。
【０００７】
一部の実施形態では、本発明は、治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、小型化された構成及び小型化されていない構成を有し、胃内滞留システムが、中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、各細長部材が、リンカーにより連結された少なくとも２つのセグメントを含み、リンカーが、指定された胃内滞留期間の後には各細長部材の少なくとも２つのセグメントをもはや連結しないように構成されており；かつ、細長部材が、担体ポリマー、及び薬剤又はその薬学的に許容される塩を含み；胃内滞留システムが、指定された胃内滞留期間にわたり薬剤又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成されている、胃内滞留システムを提供する。リンカーの少なくとも１つは、腸溶性ポリマーを含み得るか、又は水性環境中において時間依存的方式で分解するポリマーを含み得る。システムの胃内滞留期間は、約４日、少なくとも約４日、約７日、又は少なくとも約７日であり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される胃内滞留システムは、ヒト患者に投与された時に約４〜約８日の胃内滞留期間を有し得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される胃内滞留システムは、ヒト患者に投与された時に約４〜約１０日の胃内滞留期間を有し得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される胃内滞留システムは、ヒト患者に投与された時に、約７日、又は少なくとも約７日の胃内滞留期間を有し得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される胃内滞留システムは、ヒト患者に投与された時に約７〜約１０日の胃内滞留期間を有し得る。
【０００８】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、本発明は、治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、小型化された構成及び小型化されていない構成を有し、胃内滞留システムが、中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、各細長部材が、リンカーにより連結された少なくとも２つのセグメントを含み、リンカーが、弱まるか又は分解して、指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されており（例えば、リンカーは、軟化して柔軟になり得るか、又はリンカーは、指定された胃内滞留期間の後には各細長部材の少なくとも２つのセグメントをもはや連結し得ない）；かつ、細長部材のセグメントが、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物若しくはその薬学的に許容される塩を含むか、又は細長部材のセグメントが、ａ）担体ポリマー、ｂ）少なくとも１つの賦形剤、及びｃ）薬剤若しくはその薬学的に許容される塩を含み；胃内滞留システムが、指定された胃内滞留期間にわたり薬剤又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成されている、胃内滞留システムを提供し得る。リンカーの少なくとも１つは、腸溶性ポリマーを含み得るか、又は水性環境中において時間依存的方式で分解するポリマーを含み得る。システムの胃内滞留期間は、約４日、少なくとも約４日、約７日、又は少なくとも約７日であり得る。システムの胃内滞留期間は、約４〜約１０日、約４〜約８日、又は約７〜約１０日であり得る。
【０００９】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、本発明は、治療有効量のアダマンタン系薬物又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、小型化された構成及び小型化されていない構成を有し、胃内滞留システムが、リンカーにより中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、リンカーが、弱まるか又は分解して、指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている（例えば、リンカーは、軟化して柔軟になり得るか、又はリンカーは、指定された胃内滞留期間の後には細長部材を中心エラストマーにもはや連結し得ない）、胃内滞留システムを提供し得る。細長部材は、担体ポリマー及びアダマンタン系薬物又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、細長部材は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。胃内滞留システムは、指定された胃内滞留期間にわたりアダマンタン系薬物又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成されている。アダマンタン系薬物又はその薬学的に許容される塩は、メマンチン又はその薬学的に許容される塩であり得る。リンカーの少なくとも１つは、腸溶性ポリマーを含み得るか、又は水性環境中において時間依存的方式で分解するポリマーを含み得る。システムの胃内滞留期間は、約４日、少なくとも約４日、約７日、又は少なくとも約７日であり得る。システムの胃内滞留期間は、約４〜約１０日、約４〜約８日、又は約７〜約１０日であり得る。
【００１０】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、本発明は、治療有効量のリスペリドン又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、小型化された構成及び小型化されていない構成を有し、胃内滞留システムが、リンカーにより中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、リンカーが、弱まるか又は分解して、指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている（例えば、リンカーは、軟化して柔軟になり得るか、又はリンカーは、指定された胃内滞留期間の後には細長部材を中心エラストマーにもはや連結し得ない）、胃内滞留システムを提供し得る。細長部材は、担体ポリマー及びリスペリドン又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、細長部材は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。胃内滞留システムは、指定された胃内滞留期間にわたりリスペリドン又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成されている。リンカーの少なくとも１つは、腸溶性ポリマーを含み得るか、又は水性環境中において時間依存的方式で分解するポリマーを含み得る。システムの胃内滞留期間は、約４日、少なくとも約４日、約７日、又は少なくとも約７日であり得る。システムの胃内滞留期間は、約４〜約１０日、約４〜約８日、又は約７〜約１０日であり得る。
【００１１】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、本発明は、治療有効量のドキシサイクリン又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、小型化された構成及び小型化されていない構成を有し、胃内滞留システムが、リンカーにより中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、リンカーが、弱まるか又は分解して、指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている（例えば、リンカーは、軟化して柔軟になり得るか、又はリンカーは、指定された胃内滞留期間の後には細長部材を中心エラストマーにもはや連結し得ない）、胃内滞留システムを提供し得る。細長部材は、担体ポリマー及びドキシサイクリン又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、細長部材は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。胃内滞留システムは、指定された胃内滞留期間にわたりドキシサイクリン又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成されている。リンカーの少なくとも１つは、腸溶性ポリマーを含み得るか、又は水性環境中において時間依存的方式で分解するポリマーを含み得る。システムの胃内滞留期間は、約４日、少なくとも約４日、約７日、又は少なくとも約７日であり得る。システムの胃内滞留期間は、約４〜約１０日、約４〜約８日、又は約７〜約１０日であり得る。
【００１２】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、本発明は、治療有効量のドネペジル又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、小型化された構成及び小型化されていない構成を有し、胃内滞留システムが、リンカーにより中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、リンカーが、弱まるか又は分解して、指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている（例えば、リンカーは、軟化して柔軟になり得るか、又はリンカーは、指定された胃内滞留期間の後には細長部材を中心エラストマーにもはや連結し得ない）、胃内滞留システムを提供し得る。細長部材は、担体ポリマー及びドネペジル又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、細長部材は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。胃内滞留システムは、指定された胃内滞留期間にわたりドネペジル又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成されている。リンカーの少なくとも１つは、腸溶性ポリマーを含み得るか、又は水性環境中において時間依存的方式で分解するポリマーを含み得る。システムの胃内滞留期間は、約４日、少なくとも約４日、約７日、又は少なくとも約７日であり得る。システムの胃内滞留期間は、約４〜約１０日、約４〜約８日、又は約７〜約１０日であり得る。
【００１３】
一部の実施形態では、本発明は、薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、小型化された構成及び小型化されていない構成を有し、胃内滞留システムが、リンカーにより中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、リンカーが、指定された胃内滞留期間の後には細長部材を中心エラストマーにもはや連結しないように構成されている、胃内滞留システムを提供する。細長部材は、担体ポリマー及び薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、細長部材は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。胃内滞留システムが、指定された胃内滞留期間にわたり薬剤又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成されている。リンカーの少なくとも１つは、腸溶性ポリマーを含み得るか、又は水性環境中において時間依存的方式で分解するポリマーを含み得る。システムの胃内滞留期間は、約４日、少なくとも約４日、約７日、又は少なくとも約７日であり得る。システムの胃内滞留期間は、約４〜約１０日、約４〜約８日、又は約７〜約１０日であり得る。
【００１４】
本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかでは、担体ポリマーは、ポリカプロラクトンであり得る。１つ又は複数の追加の賦形剤が担体ポリマーと混合され得る。１つ又は複数の追加の賦形剤は、可溶性賦形剤、不溶性ウィッキング性賦形剤、分解性賦形剤、不溶性膨潤性賦形剤、及び界面活性剤からなる群から選択され得る。１つ又は複数の追加の賦形剤は、Ｐ４０７、オイドラギットＥ、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ−ＰＣＬ、ポリジオキサノン、クロスポビドン、クロスカルメロース、ＨＰＭＣＡＳ、レシチン、タウロコレート、ＳＤＳ、ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、脂肪酸、コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＲＨ４０；並びにジオキサノン及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド、エチレングリコール、炭酸トリメチル、及びカプロラクトンの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド、グリコリド、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；グリコリド、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；カプロラクトン及びグリコリドの直鎖状コポリマー；グリコリド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャル（ｐｏｌｙａｘｉａｌ）ブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びラクチドのポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン及びコハク酸ポリプロピレンのポリアキシャルブロックコポリマー；カプロラクトン、ラクチド、グリコリド、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びカプロラクトンのポリアキシャルブロックコポリマー；並びにラクチド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンの直鎖状ブロックコポリマー、例えば、ジオキサノン（８０％）及びエチレングリコール（２０％）の直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド（６０％）及びエチレングリコール（４０％）の直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド（６８％）、エチレングリコール（２０％）、炭酸トリメチル（１０％）、及びカプロラクトン（２％）の直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド（８８％）、グリコリド（８％）、及びエチレングリコール（４％）の直鎖状ブロックコポリマー；グリコリド（６７％）、ポリエチレングリコール（２８％）、及びエチレングリコール（５％）の直鎖状ブロックコポリマー；カプロラクトン（９５％）及びグリコリド（５％）の直鎖状コポリマー；グリコリド（６８％）、カプロラクトン（２９％）、及び炭酸トリメチレン（３％）のポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド（８６％）、炭酸トリメチレン（９％）、及びラクチド（５％）のポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド（７０％）、炭酸トリメチレン（２７％）及びコハク酸ポリプロピレン（２％）のポリアキシャルブロックコポリマー；カプロラクトン（３５％）、ラクチド（３４％）、グリコリド（１７％）、及び炭酸トリメチレン（１４％）のポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド（５５％）、炭酸トリメチレン（２５％）、及びカプロラクトン（２０％）のポリアキシャルブロックコポリマー；並びにラクチド（３９％）、カプロラクトン（３３％）、及び炭酸トリメチレン（２８％）の直鎖状ブロックコポリマーからなる群から選択され得る。
【００１５】
本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかでは、リンカーの少なくとも１つが腸溶性ポリマーである場合、腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレートコポリマー；並びにこれらのコポリマー、混合物、ブレンド物及び組合せからなる群から選択され得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は特に有用な腸溶性ポリマーであり、単独で又は他の上記の腸溶性ポリマーのいずれか１つ若しくは複数とのコポリマー、混合物、ブレンド物、若しくは組合せで使用され得る。
【００１６】
中心エラストマーを有する本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかでは、中心エラストマーは、シリコーンゴムを含み得る。
【００１７】
本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかでは、システムは、二酸化ケイ素、親水性ヒュームド二酸化ケイ素、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイダルシリカ、ヒプロメロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、リン脂質、ポリオキシエチレンステアレート、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性金属酸化物、酸化アルミニウム、多孔性無機材料、及び極性無機材料を含む群から選択される分散剤をさらに含み得る。
【００１８】
本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかでは、薬剤又はその薬学的に許容される塩は、担体ポリマー中に配された粒子の形態の薬剤又はその薬学的に許容される塩の粒子を含んでよく、粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１〜約５０ミクロンの直径のサイズを有する。
【００１９】
本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかでは、胃内滞留システムは、約１０〜約６００ｍｇの薬剤又はその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出のための配合物であって、約１０〜約３０％の薬剤又はその薬学的に許容される塩；約０．１〜約４％のシリカ；約５〜約３０％のアクリレートポリマー又はコポリマー；及び約０．２〜約１０％のポリアルキレングリコールを含み、組成物の残りの部分がポリラクトンを含む、配合物を提供する。配合物は、約０．１〜約２％の抗酸化物質をさらに含み得る。抗酸化物質は、ビタミンＥ、トコフェロール、ビタミンＥエステル、トコフェロールエステル、アスコルビン酸、又はカロテン、例えば、アルファ−トコフェロール、ビタミンＥサクシネート、アルファ−トコフェロールサクシネート、ビタミンＥアセテート、アルファ−トコフェロールアセテート、ビタミンＥニコチネート、アルファ−トコフェロールニコチネート、ビタミンＥリノレート、又はアルファ−トコフェロールリノレートからなる群から選択される１つ又は複数の化合物を含み得る。（ビタミンＥは、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、デルタ−トコフェロール、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、若しくはデルタ−トコトリエノール、又は上記のいずれか２つ若しくはそれより多くのあらゆる組合せを指すことができる。）シリカは、親水性ヒュームドシリカ粒子を含み得る。アクリレートポリマー又はコポリマーは、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー、例えば、約１：２：０．１のモル比でエチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートを含むコポリマーを含み得る。ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーからなる群から選択され得る。ポリアルキレングリコールがＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーを含む場合、それは、式Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ−ＯＨ（式中、ｘ及びｚは約１０１であり、かつｙは約５６である）のコポリマーを含み得る。ポリラクトンは、ポリカプロラクトン、例えば、約６０，０００〜約１００，０００の平均Ｍｎ、約７５，０００〜約８５，０００の平均Ｍｎ、又は約８０，０００の平均Ｍｎ（８０ｋ  ＰＣＬ）を有するポリカプロラクトンを含み得る。
【００２１】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出のための配合物を含む材料から形成される１つ又は複数の細長部材を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出のための配合物を含む材料から形成される１つ又は複数の細長部材を含む胃内滞留システムを提供する。
【００２２】
一実施形態では、本発明は、胃内滞留システムの製造方法であって、本明細書に記載されるような薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出のための配合物のいずれかを含む材料から形成される少なくとも３つの細長部材を作製すること；及び細長部材を中心エラストマーに取り付けて、中心エラストマーから半径方向に突出した細長部材を有する胃内滞留システムを形成することを含む、方法を提供する。
【００２３】
本明細書に開示される治療方法のあらゆる実施形態では、胃内滞留システムは、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、若しくは無期限の期間にわたり、又は最長約１ヶ月、約２ヶ月若しくは約３ヶ月の期間にわたり、おおよそ週毎に患者に投与され得る。
【００２４】
本発明は追加的に、放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメント又は細長部材を有する、薬剤又はその塩の投与のための胃内滞留システムと、放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメントを有するそのような胃内滞留システムの細長部材、そのような胃内滞留システムにおいて使用するために好適な放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメント、及びそのような胃内滞留システムにおいて使用するために好適な放出速度調節ポリマーフィルムで覆われた細長部材と、を提供する。セグメント、細長部材、並びに薬剤及びその塩を含有する胃内滞留システムの製造方法もまた提供される。薬剤及びその塩を含有する胃内滞留システムの使用方法もまた提供される。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、模擬胃液中でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたり、５日目の間に放出される薬剤又はその塩の量が、２日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約４０％であり；かつ、セグメント中の薬剤の総量の少なくとも約７％が２日目に放出され、かつ薬剤の総量の少なくとも約７％が５日目に放出される、セグメントを提供する。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、模擬胃液中でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたり、７日目の間にセグメントから放出される薬剤又はその塩の量が、１日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約２０％であり；かつ、セグメント中の薬剤の総量の少なくとも約４％が１日目に放出され、かつ薬剤の総量の少なくとも約４％が７日目に放出される、セグメントを提供する。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー、薬剤又はその塩；及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中でのセグメントからの薬剤の放出が、１時間にわたる１００％の模擬胃液中での同等のセグメントからの薬剤の放出と比較して約４０％を超えて高くはないように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されている、セグメントを提供する。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー、薬剤又はその塩；及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中でのセグメントからの薬剤の放出が、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中での第２のセグメントからの薬剤の放出より少なくとも約４０％低くなるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されており、第２のセグメントが、担体ポリマー及び薬剤又はその塩の同じ組合せを含むが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いている、セグメントを提供する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー、薬剤又はその塩；及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、最初の６時間の期間にわたる模擬胃液中でのセグメントからの薬剤の放出が、最初の６時間の期間にわたる模擬胃液中での第２のセグメントからの薬剤の放出より少なくとも約４０％低くなるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されており、第２のセグメントが、担体ポリマー及び薬剤又はその塩の同じ組合せを含むが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いており；かつ、７日間の期間にわたる模擬胃液中でのセグメントからの薬剤の放出が、セグメント中に元々存在する薬剤の総量の少なくとも約６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％である、セグメントを提供する。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、模擬胃液中でのセグメントからの薬剤の放出速度の最良フィットの線形回帰モデルが、最初の７日間の期間にわたり少なくとも約０．８、少なくとも０．８５、又は少なくとも０．９の決定係数Ｒ２を有するように、ポリマーフィルムが薬剤の放出速度を制御するように構成されており；かつ、セグメントが、７日間の期間の約４０〜約６０％の時間内に薬剤又はその塩の約４０〜約６０％を放出する、セグメントを提供する。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、７日のいずれの１日にわたるセグメントからの放出速度も、７日にわたるセグメントからの平均の１日当たりの総放出量から約２５％以下の変動であるように、ポリマーフィルムが、模擬胃液中での７日間の期間にわたるセグメントからの薬剤の放出速度を制御するように構成されている、セグメントを提供する。
【００３２】
本明細書に記載される発明の実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは、１つ又は複数のポリエステル材料を含み得る。ポリマーフィルムは、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含み得る。ポリマーフィルムは、ポリカプロラクトン又はポリジオキサノン、例えば、約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、約５０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、約６０，０００〜約１００，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、約８０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、約７０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン、又は約１．０〜約２．５ｄＬ／ｇ、約１．０〜約２．１ｄＬ／ｇ若しくは約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含み得る。
【００３３】
本明細書に記載される発明の実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは、１つ又は複数のポロゲンを含み得る。ポロゲンは、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含み得る。ポロゲンは、フィルムの重量の約１〜約４０％を構成し得る。ポロゲンは、フィルムの重量の約１〜約３０％を構成し得る。ポロゲンは、フィルムの重量の約５〜約４０％を構成し得る。ポロゲンは、フィルムの重量の約５〜約３０％を構成し得る。ポロゲンは、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、サッカリド、糖、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖、二糖、水溶性多糖、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪油及び芳香油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水溶性ポリマー材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプラス（ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギネート、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリアクリル酸（カーボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びゲランガムからなる群から選択され得る。ポロゲンは、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択され得る。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される材料を含む、セグメントを提供する。
【００３５】
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは、セグメントの総重量の約０．１〜約２０％を構成し得る。本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは、セグメントの総重量の約０．１〜約１５％を構成し得る。本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは、セグメントの総重量の約０．１〜約１０％、セグメントの総重量の約０．１〜約５％、セグメントの総重量の約０．５〜約５％、セグメントの総重量の約０．５〜約２％、又はセグメントの総重量の約１〜約２％を構成し得る。
【００３６】
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは、約１〜約２０ミクロン、例えば、約５〜約１５ミクロンの厚さを含み得る。
【００３７】
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは可塑剤をさらに含み得る。可塑剤は、フィルムの重量の約１〜約４０％、例えば、約１〜約３０％、又は約１〜約２０％、又は約１〜約１５％、又は約５〜約２０％、又は約１０〜約２０％を構成し得る。可塑剤は、フタル酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、セバシン酸塩、スルホンアミド、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロール酸塩、安息香酸塩、ミリスチン酸塩、ハロゲン化フェニル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ、及びポロキサマーからなる群から選択され得る。可塑剤は、クエン酸トリエチル及びトリアセチンからなる群から選択され得る。
【００３８】
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは、薬剤又はその塩を透過させかつ水を透過させる透過性成分をさらに含み得る。透過性成分は、ポリマー又は膨潤性材料であり得る。透過性成分は、フィルムの重量の約１〜約３０％を構成し得る。透過性成分は、ＳＳＧ、クロスポビドン、クロスカルメロース、及びカーボポール（ＰＡＡ；ポリアクリル酸）からなる群から選択され得る。透過性成分を通過する水の通過速度及び薬剤又はその塩の通過速度の少なくとも１つは、透過剤を欠きかつポロゲンの除去により生成される孔を欠いた放出速度調節ポリマーフィルムを通過する水の通過速度又は薬剤の通過速度と比較してより高いものであるべきである。様々な実施形態では、透過性成分を通過する水の通過速度及び薬剤又はその塩の通過速度は、透過剤を欠きかつポロゲンの除去により生成される孔を欠いた放出速度調節ポリマーフィルムを通過する水の通過速度又は薬剤の通過速度と比較して、最大約１．５倍、最大約２倍、最大約３倍、最大約４倍、最大約５倍、最大約６倍、最大約７倍、最大約８倍、おおよそ約１０倍まで、最大約１５倍、最大約２０倍、最大約２５倍、最大約５０倍、又は最大約１００倍速い。
【００３９】
本発明はさらに、本明細書に開示されるセグメントの実施形態のいずれかの少なくとも１つのセグメントを含む、患者への投与のための胃内滞留システムを提供する。
【００４０】
本発明はさらに、患者への投与のための胃内滞留システムであって、該胃内滞留システムが、エラストマー成分、及びエラストマー成分に取り付けられた少なくとも３つの細長部材を含み、各細長部材が、近位端、遠位端、及びそれらの間の外側面を含み、各細長部材の近位端が、エラストマー成分に取り付けられておりかつエラストマー成分から半径方向に突出しており、各細長部材が、エラストマー成分に取り付けられておらずかつエラストマー成分からの半径方向の距離が近位端よりも大きい位置にある遠位端を有しており；少なくとも１つの細長部材が、本明細書に開示されるセグメントの実施形態のいずれかのセグメント、例えば放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされているセグメントを含むか、又は少なくとも１つの細長部材が放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされている、胃内滞留システムを提供する。胃内滞留システムの中心エラストマーは、液体シリコーンゴムから形成され得る。胃内滞留システムの細長部材は、分解性マトリックス、例えば、ＨＰＭＣ−ＡＳ及びポリカプロラクトンを含む分解性マトリックスを介して中心エラストマーに取り付けられ得る。
【００４１】
本発明はさらに、胃内滞留システムのセグメントの製造方法であって、ポリマーフィルム配合物の溶液を用いて担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含むセグメントをコーティングして、フィルムでコーティングされたセグメントを製造すること；並びにフィルムでコーティングされたセグメントを乾燥させることを含む、製造方法を提供する。コーティングは、ディップコーティング、パンコーティング、スプレーコーティング、又は流動床コーティングにより行われ得る。ポリマーフィルム配合物の溶液において使用される溶媒は、有機溶媒、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらのあらゆる組合せを含み得る。
【００４２】
本発明はさらに、胃内滞留システムの細長部材の製造方法であって、ポリマーフィルム配合物の溶液を用いて担体ポリマー及び薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む細長部材をコーティングして、フィルムでコーティングされた細長部材を製造すること；並びにフィルムでコーティングされた細長部材を乾燥させることを含む、製造方法を提供する。コーティングは、ディップコーティング、パンコーティング、スプレーコーティング、又は流動床コーティングにより行われ得る。ポリマーフィルム配合物の溶液において使用される溶媒は、有機溶媒、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらのあらゆる組合せを含み得る。本発明はさらに、胃内滞留システムの細長部材の製造方法であって、ポリマーフィルム及び担体ポリマーと薬剤又はその薬学的に許容される塩との混合物を共押出しすることを含む、製造方法を提供する。
【００４３】
本発明はさらに、胃内滞留システムのセグメントの製造方法であって、ポリマーフィルム及び担体ポリマーと薬剤又はその塩との混合物を共押出しすることを含む、製造方法を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、患者に胃内滞留システムを投与する方法であって、あらゆる実施形態の小型化された状態の本明細書に開示される胃内滞留システムを含有する容器を患者に投与することを含み、容器が患者の胃に入り、胃に入った後に溶解して胃内滞留システムを放出し、胃内滞留システムがその後に小型化されていない状態をとる、方法を含む。好ましくは、患者はヒトである。胃内滞留システムを含有する容器は、嚥下、栄養チューブ、又は胃瘻チューブにより投与され得る。
【００４５】
胃内滞留システムの実施形態のいずれかでは、胃内滞留システムの細長部材、セグメント、又は放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメント、システム、部材、若しくはセグメント中の薬剤は、アダマンタン系薬物又はその薬学的に許容される塩を含まない。胃内滞留システムの実施形態のいずれかでは、胃内滞留システムの細長部材、セグメント、又は放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメント、システム、部材、若しくはセグメント中の薬剤は、メマンチン；アマンタジン；アダプロミン；ニトロメマンチン；リマンタジン；ブロマンタン；トロマンタジン；ネラメキサン；又はメマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、トロマンタジン、若しくはネラメキサンの薬学的に許容される塩を含まない。
【００４６】
放出速度調節ポリマーフィルムの実施形態のいずれか、又は放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメントの実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは薬剤を含有しない；すなわち、フィルムは、治療、診断、又は栄養上の使用を目的とするいかなる物質も含有しない。
【００４７】
放出速度調節ポリマーフィルムの実施形態のいずれか、又は放出速度調節ポリマーフィルムで覆われたセグメントの実施形態のいずれかでは、放出速度調節ポリマーフィルムは、それが覆う担体ポリマー−薬剤セグメントに強度を実質的に加えない。
【００４８】
本明細書に開示されるあらゆる実施形態からのあらゆる特徴は、可能な場合、本明細書に開示されるあらゆる他の実施形態からのあらゆる特徴と組み合わせることができることが想定される。この様式において、開示される特徴の混成的な構成は本発明の範囲内である。
【００４９】
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、数値と共に使用される「約」という用語は、明示される値と、明示される値に合理的に近い値との両方が含まれることを指し示すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１Ａ】図１Ａは、小型化されていない状態にある胃内滞留システムの星状の設計を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、小型化又は折り畳まれた状態にある胃内滞留システムの星状の設計を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、小型化されていない状態にある胃内滞留システムのリング状の設計を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、経時的なメマンチン塩酸塩の代表的な配合物についての漸減的な放出プロファイルを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、代表的なモノリシックマトリックスベースの配合物についての累積放出量の２乗と時間との間の線形の関係性を示し、これはマトリックスベースの薬物放出についてのＨｉｇｕｃｈｉモデルに合致する。
【図２Ｃ】図２Ｃは、試験したメマンチン塩酸塩の約５０個の配合物についての放出量に対する線形性を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、エタノール放出試験において使用したコーティング溶液の組成を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、７日間のＦａＳＳＧＦ中及び１時間の４０％のエタノール、６０％のＦａＳＳＧＦの後に７日の残余の期間のＦａＳＳＧＦ中での、Ｍ１８放出に関するコーティングＣ５（３ｍＬのジクロロメタン中の１ｇのオイドラギットＲＳ）（図３Ｂ）についての薬物放出プロファイルを示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、７日間のＦａＳＳＧＦ中及び１時間の４０％のエタノール、６０％のＦａＳＳＧＦの後に７日の残余の期間のＦａＳＳＧＦ中での、Ｍ１８放出に関するコーティングＣ８（６ｍＬのジクロロメタン中の１ｇの５５Ｋ  ＰＣＬ）（図３Ｃ）についての薬物放出プロファイルを示す。
【図３Ｄ】図３Ｄは、７日間のＦａＳＳＧＦ中及び１時間の４０％のエタノール、６０％のＦａＳＳＧＦの後に７日の残余の期間のＦａＳＳＧＦ中での、Ｍ１８放出に関するコーティングＣ２５（１５ｍＬのアセトン中の１ｇのエチルセルロース）（図３Ｄ）についての薬物放出プロファイルを示す。
【図３Ｅ】図３Ｅは、７日間のＦａＳＳＧＦ中及び１時間の４０％のエタノール、６０％のＦａＳＳＧＦの後に７日の残余の期間のＦａＳＳＧＦ中での、Ｍ１８放出に関するコーティングＣ３１（１５ｍＬのアセトン中の１．５ｇの酢酸セルロース）（図３Ｅ）についての薬物放出プロファイルを示す。
【図４】図４は、ＰＣＬフィルムのディップコーティングのために使用した溶媒を示す。ジクロロメタン及び酢酸エチルの両方は、高濃度においてＰＣＬを溶解させること、及び良好な性能を有する均一なコーティングを形成することができた。
【図５】図５は、非Ｍ７７コーティング配合物、並びにＰＣＬのみ、及びポロゲン（水溶性ポリマー、ＷＳＰ）であるコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ６４、及びコリフォールＲＨ４０を添加したＰＣＬのコーティングを有するＭ７７配合物の放出速度プロファイルを示す。
【図６】図６は、ＰＣＬのみ、及びポロゲン（コリドンＶＡ６４及びコリフォールＲＨ４０）を添加したＰＣＬのディップコーティングを有するＭ７７配合物の放出速度プロファイルのバッチ間のばらつきを示す。
【図７】図７は、様々なレベルのポロゲンを添加したＰＣＬのディップコーティングを有するＭ７７配合物についての放出速度プロファイルの調整効果を示す。
【図８】図８は、ＰＣＬコーティング中に異なるレベルのＰＥＧ６０００を有する配合物についての放出速度プロファイルを示す。
【図９Ａ】図９Ａは、ＰＣＬコーティング中にＴＥＣのレベルを増加させる配合物についての放出速度プロファイルを示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、ＰＣＬコーティング中にＴＥＣのレベルを増加させる配合物についての追加の放出速度プロファイルを示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、コーティング中に様々な比のＰＣＬ：コポビドン及び１０％又は３０％のクエン酸トリエチルを有する配合物についての放出速度プロファイルを示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、コーティング中に様々な比のＰＣＬ：コポビドン及び１０％又は３０％のクエン酸トリエチルを有する配合物についての追加の放出速度プロファイルを示す。
【図１１】図１１は、コーティング中に様々な比のＰＣＬ：コポビドン及び１０％又は３０％のクエン酸トリエチルを用いた、低重量コーティングの薬物放出速度に対する効果を示す。
【図１２】図１２は、非コーティング剤形と比較した、メマンチンＨＣｌの一貫した薬物血清レベルに対するエチルセルロースコーティングの効果を示す。
【図１３】図１３は、ＰＣＬコーティングを有する投与用配合物についての一定に近い血漿薬物濃度を示す。剤形は、酢酸エチル中５％のＰＣＬ（ｗ／ｖ）の溶液を用いてディップコーティングされたＭ６９薬物アームに熱溶着された９０Ａデュロメーターのポリウレタンエラストマーからなるものであった。
【図１４】図１４は、ＰＣＬコーティングを有する投与用配合物についての一定に近い血漿薬物濃度を示す。剤形は、酢酸エチル中４．５％のＰＣＬ／０．５％のコリドンＶＡ６４（ｗ／ｖ）の溶液を用いてコーティングされた５０／５０のＰＣＬ／ＨＰＭＡＳ分解性マトリックス及びＭ７７薬物アームに溶着された、６０ＡデュロメーターのＬＳＲエラストマーＩＲからなるものであった。
【図１５】図１５は、コーティングされた薬物配合物とコーティングを有しない薬物配合物との放出量に対する線形性の比較を示す。
【図１６】図１６は、メマンチンの市販の持続放出配合物であるナメンダＸＲの単回用量に対する、酢酸エチル中４．５％のＰＣＬ／０．５％のコリドンＶＡ６４（ｗ／ｖ）の溶液を用いてコーティングされた５０／５０のＰＣＬ／ＨＰＭＡＳ分解性マトリックス及びＭ７７薬物アームに溶着された、６０ＡデュロメーターのＬＳＲエラストマーＩＲからなる剤形についての薬物動態パラメーターの比較を示す。左のチャートは、ナメンダＸＲ参照製造物の単回用量の変動を示し、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を左軸及び左の点群に、ＡＵＣ（ｈｒ−ｎｇ／ｍＬ）を右軸及び右の点群に示している。右のチャートは、剤形の変動を示し、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を左軸及び左の点群に、ＡＵＣ（ｈｒ−ｎｇ／ｍＬ）を右軸及び右の点群に示している。参照製造物と比較して、剤形は、より低いＣｍａｘ及び潜在的により低い対象間変動で７倍近く高いＡＵＣを達成する。
【図１７】図１７は、配合物Ｍ１０５及びＭ１０６のアッセイを示す。
【図１８】図１８は、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）中での非コーティングＭ１０３、Ｍ１０４、Ｍ１０５及びＭ１０６配合物の溶解を示す。
【図１９】図１９は、様々なコーティング（コーティングＣ１、Ｃ２対非コーティング）を有するＭ１０３配合物の溶解を示す。
【図２０】図２０は、様々なコーティング（コーティングＣ１、Ｃ２対非コーティング）を有するＭ１０４配合物の溶解を示す。
【図２１】図２１は、様々なコーティング（コーティングＣ１、Ｃ２対非コーティング）を有するＭ１０５配合物の溶解を示す。
【図２２】図２２は、様々なコーティング（コーティングＣ３、Ｃ４対非コーティング）を有するＭ１０４配合物の溶解を示す。
【図２３】図２３は、様々なコーティング（コーティングＣ５、Ｃ６、Ｃ７対非コーティング）を有するＭ１０４配合物の溶解を示す。
【図２４】図２４は、様々なコーティング（コーティングＣ３、Ｃ４、Ｃ５対非コーティング）を有するＭ１０７配合物の溶解を示す。
【図２５】図２５は、様々なコーティング（コーティングＣ６、Ｃ７、Ｃ８対非コーティング）を有するＭ１０７配合物の溶解を示す。
【図２６】図２６は、非コーティング配合物に対する、様々なコーティング（２．５％ｗ／ｗ及び５％ｗ／ｗ）を有する配合物からのドネペジルの経時的な放出パーセントを示す。
【図２７】図２７は、非コーティング配合物に対する、様々なポリカプロラクトンベースのコーティング（「ＤＸ２１−ＰＣＬ」コーティング）を有する配合物からのドキシサイクリンの経時的な放出パーセントを示す。
【図２８】図２８は、非コーティング配合物に対する、様々なエチルセルロース（ｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｏｓｅ）ベースのコーティング（「ＤＸ２１−ＥＣ」コーティング）を有する配合物からのドキシサイクリンの経時的な放出パーセントを示す。
【図２９】図２９は、非コーティング配合物に対する、様々なポリカプロラクトンベースのコーティング（「ＤＸ２３−ＰＣＬ」コーティング）を有する配合物からのドキシサイクリンの経時的な放出パーセントを示す。
【図３０】図３０は、非コーティング配合物に対する、様々なエチルセルロースベースのコーティング（「ＤＸ２３−ＥＣ」コーティング）を有する配合物からのドキシサイクリンの経時的な放出パーセントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
定義
「担体ポリマー」は、本発明において使用するための薬剤、例えば薬物とブレンドするために好適なポリマーである。
【００５２】
「薬剤」は、患者、個体、又は対象における治療、診断、又は栄養上の使用を目的とするあらゆる物質である。薬剤としては、薬物、栄養分、ビタミン、及び鉱物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５３】
「分散剤」は、薬剤粒子サイズの最小化及び担体ポリマーマトリックス中での薬剤粒子の分散を補助する物質として定義される。すなわち、分散剤は、システムの製造中の粒子の凝集又は綿状沈殿を最小化又は予防するのを助ける。したがって、分散剤は、抗凝集活性及び抗集合活性（ａｎｔｉ−ｆｌｏｃｃｕｌａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有し、担体ポリマーマトリックス中での薬剤粒子の均一な分布の維持を助ける。
【００５４】
「賦形剤」は、薬剤それ自体ではない、薬剤の配合物に加えられるあらゆる物質である。賦形剤としては、結合剤、コーティング剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、滑剤、潤滑剤、及び防腐剤が挙げられるがこれらに限定されない。分散剤の特定のカテゴリーは、賦形剤のより一般的なカテゴリーに入る。
【００５５】
「エラスティックポリマー」又は「エラストマー」（「テンシルポリマー」（ｔｅｎｓｉｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）とも称される）は、加えられた力によりある期間にわたってその元々の形状から変形することができ、かつその後、加えられた力が除去されるとその元々の形状へ実質的に戻るポリマーである。
【００５６】
「連結ポリマー」は、第１の担体ポリマー−薬剤成分を第２の担体ポリマー−薬剤成分に連結させるなど、あらゆる他のポリマーを連結して一緒にするために好適なポリマーである。連結ポリマーは、典型的に、他の成分の間にリンカー領域を形成する。
【００５７】
「時間依存性ポリマー」又は「時間依存性連結ポリマー」は、胃内滞留システムが胃の中に配置された時に時間依存的方式で分解するポリマーである。時間依存性ポリマーは、典型的に、胃の中における通常のｐＨ変化により影響されない。
【００５８】
「おおよそ一定の血漿レベル」は、胃内滞留システムが胃の中に滞留している期間にわたり測定される平均血漿レベルの２の係数内（すなわち、平均血漿レベルの５０〜２００％）に留まる血漿レベルを指す。
【００５９】
「実質的に一定の血漿レベル」は、胃内滞留システムが胃の中に滞留している期間にわたり測定される平均血漿レベルのプラス又はマイナス２５％以内に留まる血漿レベルを指す。
【００６０】
「親水性治療剤」、「親水性薬剤」、又は「親水性薬物」は、水中に容易に溶解する薬剤である。親水性薬剤は、水中で１ｍｇ／ｍｌ又はより大きい溶解度を有する薬剤として定義される。あるいは、親水性薬剤は、１−オクタノール／水系において０．５未満のｌｏｇＰｏｃｔ（ｌｏｇ分配係数Ｐｏｃｔ、ここでＰｏｃｔ＝（１−オクタノール中の濃度）／（Ｈ２Ｏ中の濃度））を有する薬剤として定義することができる。溶解度又はｌｏｇＰｏｃｔが測定されるｐＨは、胃環境を近似して１．６である。
【００６１】
「疎水性治療剤」、「疎水性薬剤」、又は「疎水性薬物」は、水中で容易に溶解しない薬剤である。疎水性薬剤は、水中で１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬剤として定義される。あるいは、疎水性薬剤は、１−オクタノール／水系において１より大きいｌｏｇＰｏｃｔ（ｌｏｇ分配係数）を有する薬剤として定義することができる。あるいは、疎水性治療剤は、水中よりもエタノール中でより高い溶解度を有する薬剤として定義することができる。あるいは、疎水性治療剤は、１００％の模擬胃液中よりも４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中でより高い溶解度を有する薬剤として定義することができる。
【００６２】
「生体適合性」は、材料又はシステムを記載するために使用される場合、材料又はシステムが、生物、例えばヒトと接触した時に、有害反応を誘発しないか、又は最小で許容できる有害反応のみを引き起こすことを指し示す。胃内滞留システムの文脈では、生体適合性は、胃腸管の環境において評価される。
【００６３】
「患者」、「個体」、又は「対象」は、哺乳動物、好ましくは、ヒト又は家畜動物、例えば、イヌ又はネコを指す。最も好ましい実施形態では、患者、個体、又は対象はヒトである。
【００６４】
本明細書において使用される粒子の「直径」は、粒子の最も長い寸法を指す。
【００６５】
本明細書に開示されるシステム及び方法を用いて疾患又は障害を「治療」することは、疾患若しくは障害、若しくは疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を低減させ若しくは取り除くため、又は疾患若しくは障害若しくは疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状の進行を遅らせるため、又は疾患若しくは障害若しくは疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状の重篤度を低減させるために、追加の薬剤を伴い又は伴わずに、本明細書に開示されるシステムの１つ又は複数をそれを必要とする患者に投与することとして定義される。本明細書に開示されるシステム及び方法を用いる疾患又は障害の「抑制」は、疾患若しくは障害の臨床症状を阻害するため、又は疾患若しくは障害の有害な症状の発症を阻害するために、追加の薬剤を伴い又は伴わずに、本明細書に開示されるシステムの１つ又は複数をそれを必要とする患者に投与することとして定義される。治療と抑制との区別は、治療は疾患又は障害の有害な症状が患者において現れた後に行われる一方、抑制は疾患又は障害の有害な症状が患者において現れる前に行われることである。抑制は、部分的、実質的に全体的、又は全体的であり得る。いくつかの疾患又は障害は遺伝性であるので、疾患又は障害のリスクがある患者を同定するために遺伝子スクリーニングを使用することができる。次に、あらゆる有害な症状の出現を抑制するために、本発明のシステム及び方法を使用して、疾患又は障害の臨床症状を発症するリスクがある無症候性患者を処置することができる。
【００６６】
本明細書に開示されるシステムの「治療的使用」は、上記に定義されるように、疾患又は障害を治療するために本明細書に開示されるシステムの１つ又は複数を使用することとして定義される。治療剤、例えば薬物の「治療有効量」は、患者に投与された時に、疾患若しくは障害若しくは疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を低減させ若しくは取り除くため、又は疾患若しくは障害若しくは疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状の進行を遅らせるため、又は疾患若しくは障害若しくは疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状の重篤度を低減させるために充分な薬剤の量である。治療有効量は、単回用量として患者に投与され得るか、又は分割して複数の用量として投与され得る。
【００６７】
本明細書に開示されるシステムの「予防的使用」は、上記に定義されるように、疾患又は障害を抑制するために本明細書に開示されるシステムの１つ又は複数を使用することとして定義される。薬剤の「予防有効量」は、患者に投与された時に、疾患若しくは障害の臨床症状を抑制するため、又は疾患若しくは障害の有害な症状の発現を抑制するために充分な薬剤の量である。予防有効量は、単回用量として患者に投与され得るか、又は分割して複数の用量として投与され得る。
【００６８】
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別に指し示さなければ、又は文脈が明確にそれ以外であることを規定しなければ、複数の指示対象を含む。
【００６９】
本明細書において数値が「約」という用語又は「おおよそ」という用語を使用して表される場合、指定される値と、指定される値に合理的に近い値との両方が含まれることが理解される。例えば、「約５０℃」又は「おおよそ５０℃」という記載は、５０℃それ自体と、５０℃に近い値との両方の開示を含む。したがって、「約Ｘ」又は「おおよそＸ」という語句は、値Ｘそれ自体の記載を含む。「おおよそ５０〜６０℃」又は「約５０〜６０℃」のような範囲が指し示される場合、端点により指定される両方の値が含まれること、及び各端点又は両方の端点に近い値が各端点又は両方の端点について含まれることが理解され、すなわち、「おおよそ５０〜６０℃」（又は「約５０〜６０℃」）は、「５０〜６０℃」及び「おおよそ５０〜おおよそ６０℃」（又は「約５０〜６０℃」）の両方を指すことに相当する。
【００７０】
本明細書に開示される数値範囲に関して、成分についてのあらゆる開示される上限は、その成分についてのあらゆる開示される下限と組み合わせられて範囲を提供し得る（但し、上限はそれが組み合わせられる下限より大きい）。開示される上限及び下限のこれらの各組合せが本明細書において明示的に想定される。例えば、特定の成分の量についての範囲が１０〜３０％、１０〜１２％、及び１５〜２０％として与えられる場合、１０〜２０％及び１５〜３０％という範囲もまた想定される一方、１５％の下限と１２％の上限との組合せは可能でなく、それゆえ想定されない。
【００７１】
別段の規定がなければ、組成物中の成分のパーセンテージは、重量パーセント、又は重量／重量パーセントとして表される。組成物中の相対的な重量パーセンテージへの言及は、組成物中の全ての成分を合わせた総重量パーセンテージが１００まで合計されると考えられることが理解される。あらゆる特定の成分の重量パーセントがその成分について指定される範囲の限度を外れない限り、１つ又は複数の成分の相対的な重量パーセンテージは、組成物中の成分の重量パーセントが合わせて合計で１００になるように上方又は下方に調整され得ることがさらに理解される。
【００７２】
薬剤の分配挙動は、ポリカプロラクトン相（ＰＣＬ相）と模擬胃液相（ＳＧＦ相）との間で測定されて、薬剤について２つの相間の分配係数ＰＰＣＬ−ＳＧＦを得ることができる。ＬｏｇＰＰＣＬ−ＳＧＦもまた算出することができる。ＰＰＣＬ−ＳＧＦ＝（ポリカプロラクトンジオール中の濃度）／（ＦａＳＳＧＦ中の濃度））となるように、ポリカプロラクトンジオール（ＭＷ  ５３０）：酢酸エチルの５：１混合物をＰＣＬ相として使用することができ、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）をＳＧＦ相として使用することができる。
【００７３】
本明細書に記載される一部の実施形態は、それらの様々な要素に関して「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）又は「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）として記載される。代替的な実施形態では、それらの要素は、それらの要素に適用される「から本質的になる」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）又は「から本質的になる」（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）という移行句を用いて記載され得る。さらなる代替的な実施形態では、それらの要素は、それらの要素に適用される「からなる」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）又は「からなる」（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）という移行句を用いて記載され得る。したがって、例えば、組成物又は方法がＡ及びＢを含むとして本明細書に開示される場合、「Ａ及びＢから本質的になる」その組成物又は方法についての代替的な実施形態及び「Ａ及びＢからなる」その組成物又は方法についての代替的な実施形態もまた、本明細書に開示されていると考えられる。同様に、それらの様々な要素に関して「から本質的になる」又は「からなる」として記載される実施形態はまた、それらの要素に適用される「含む」として記載され得る。最後に、それらの様々な要素に関して「から本質的になる」として記載される実施形態はまた、それらの要素に適用される「からなる」として記載してもよく、それらの様々な要素に関して「からなる」として記載される実施形態はまた、それらの要素に適用される「から本質的になる」として記載されてもよい。
【００７４】
組成物又はシステムが、列記された要素「から本質的になる」として記載される場合、組成物又はシステムは、明示的に列記された要素を含有し、かつ、治療されている状態（状態を治療するための組成物の場合）、又は記載されるシステムの特性（システムを含む組成物の場合）に実質的に影響しない他の要素を含有し得る。しかしながら、組成物若しくはシステムは、明示的に列記された要素以外の治療されている状態に実質的に影響するいかなる他の要素も含有しないか（システムを治療するための組成物の場合）、若しくはシステムの特性に実質的に影響するいかなる他の要素も含有せず（システムを含む組成物の場合）；又は、組成物若しくはシステムが、治療されている状態若しくはシステムの特性に実質的に影響し得る列記された要素以外の追加の要素を含有する場合、組成物若しくはシステムは、治療されている状態若しくはシステムの特性に実質的に影響するために充分な濃度若しくは量のそれらの追加の要素を含有しない。方法が、列記されたステップ「から本質的になる」として記載される場合、方法は、列記されたステップを含有し、かつ、方法により治療されている状態又は方法により生じるシステムの特性に実質的に影響しない他のステップを含有し得るが、方法は、明示的に列記されたステップ以外に、治療されている状態又は製造されるシステムに実質的に影響するいかなる他のステップも含有しない。
【００７５】
本開示は、いくつもの実施形態を提供する。あらゆる実施形態からのあらゆる特徴は、可能な場合、あらゆる他の実施形態からのあらゆる特徴と組み合わせることができることが想定される。この方法において、開示される特徴の混成的な構成は本発明の範囲内である。
【００７６】
本明細書に開示される実施形態及び方法に加えて、胃内滞留システムの追加の実施形態、並びにそのようなシステムを製造及び使用する方法が国際特許出願第ＷＯ２０１５／１９１９２０号、同第ＷＯ２０１５／１９１９２５号、同第ＷＯ２０１７／０７０６１２号、同第ＷＯ２０１７／１００３６７号、及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４８５６号（これらは参照することにより全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００７７】
胃内滞留システムのための薬物−ポリマー配合物及び賦形剤
胃内滞留システム中の薬剤又はその薬学的に許容される塩のための担体材料の選択は、胃内滞留の期間中の薬物の放出プロファイルに影響を及ぼし、以下のセクション「セグメント及び細長部材のための担体ポリマー（担体ポリマー−薬剤成分）」においてより詳細に議論される。薬物の放出は、担体ポリマー−薬剤成分中に含まれる多様な賦形剤によりモジュレートすることができる。可溶性賦形剤としては、Ｐ４０７、オイドラギットＥ、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。不溶性ウィッキング性賦形剤としては、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬが挙げられる。分解性賦形剤としては、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ−ＰＣＬ、ポリジオキサノン、並びにカプロラクトン及びグリコリドの直鎖状コポリマー；グリコリド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びラクチドのポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン及びコハク酸ポリプロピレンのポリアキシャルブロックコポリマー；カプロラクトン、ラクチド、グリコリド、及び炭酸トリメチレンのポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド、炭酸トリメチレン、及びカプロラクトンのポリアキシャルブロックコポリマー；並びにラクチド、カプロラクトン、及び炭酸トリメチレンの直鎖状ブロックコポリマー；例えば、カプロラクトン（９５％）及びグリコリド（５％）の直鎖状コポリマー；グリコリド（６８％）、カプロラクトン（２９％）、及び炭酸トリメチレン（３％）のポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド（８６％）、炭酸トリメチレン（９％）、及びラクチド（５％）のポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド（７０％）、炭酸トリメチレン（２７％）及びコハク酸ポリプロピレン（２％）のポリアキシャルブロックコポリマー；カプロラクトン（３５％）、ラクチド（３４％）、グリコリド（１７％）、及び炭酸トリメチレン（１４％）のポリアキシャルブロックコポリマー；グリコリド（５５％）、炭酸トリメチレン（２５％）、及びカプロラクトン（２０％）のポリアキシャルブロックコポリマー；並びにラクチド（３９％）、カプロラクトン（３３％）、及び炭酸トリメチレン（２８％）の直鎖状ブロックコポリマーが挙げられる。不溶性膨潤性賦形剤としては、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、クロスポビドン、クロスカルメロース、ＨＰＭＣＡＳ、並びにジオキサノン及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド、エチレングリコール、炭酸トリメチル、及びカプロラクトンの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド、グリコリド、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；グリコリド、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；例えば、ジオキサノン（８０％）及びエチレングリコール（２０％）の直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド（６０％）及びエチレングリコール（４０％）の直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド（６８％）、エチレングリコール（２０％）、炭酸トリメチル（１０％）、及びカプロラクトン（２％）の直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド（８８％）、グリコリド（８％）、及びエチレングリコール（４％）の直鎖状ブロックコポリマー；グリコリド（６７％）、ポリエチレングリコール（２８％）、及びエチレングリコール（５％）の直鎖状ブロックコポリマーが挙げられる。界面活性剤としては、レシチン、タウロコレート、ＳＤＳ、ソルプラス、脂肪酸、及びコリフォールＲＨ４０が挙げられる。
【００７８】
放出速度調節ポリマーフィルム
本発明は、特に、胃内滞留システム、胃内滞留システムの細長部材、並びに放出速度調節フィルムを用いてコーティングされた、胃内滞留システム及び胃内滞留システムの細長部材において使用するためのセグメントを提供する。胃内滞留システムの担体ポリマー−薬剤セグメント上又は胃内滞留システムの細長部材上など、胃内滞留システムと共に放出速度調節ポリマーフィルムを使用することは、放出速度調節フィルムを欠いた担体ポリマー−薬剤セグメントを有するシステムに対していくつもの顕著な利点を提供する。放出速度調節ポリマーフィルムは、胃液との最初の接触時の薬剤のバースト放出を低減させる。滞留期間にわたる薬剤放出の線形性は、放出速度調節ポリマーフィルムを使用することにより改善される。これらの利点の両方は、胃内滞留システムからの投与のより良好な調節を提供する。放出速度調節ポリマーフィルムの一部の組成物はまた、そのようなフィルムを欠いたシステムと比較して、アルコールへの曝露時のバースト放出を有意に低減させることができる。
【００７９】
放出速度調節ポリマーフィルムは、担体ポリマー−薬剤セグメントの全体又は部分をコーティングすることができるコーティングである。フィルムは、連続的、不連続的、平坦、又は織り目加工されたものであり得る。それらは、セグメントにわたり滑らかなコーティングであり得るか、又はセグメントの表面上に存在し得る孔の輪郭に沿ったものであり得る。
【００８０】
好ましい実施形態では、本明細書に開示される胃内滞留システムのいずれかの放出速度調節フィルムは、連結ポリマー、腸溶性ポリマー、腸溶性リンカー、時間依存性リンカー、分解性ポリマー、分解性マトリックス、又は胃内滞留システムの他のリンカーを覆わない。放出速度調節ポリマーフィルムが、連結ポリマー、腸溶性ポリマー、腸溶性リンカー、時間依存性リンカー、分解性ポリマー、分解性マトリックス、又は他のリンカーのような１つ又は複数のリンカーを含む細長部材の表面上にコーティングされる場合、フィルムは不連続であり、リンカーを覆わずかつコーティングしない。これは、細長部材を構成することになるセグメントに放出速度調節フィルムを適用した後、コーティングされたセグメントをリンカーを用いて連結させて一緒にし、細長部材を形成することにより容易に達成され；担体ポリマー−薬剤（又は薬剤の塩）を含むセグメントは、したがって、放出速度調節フィルムを用いてコーティングされるが、リンカーは、放出速度調節フィルムによりコーティングされない。
【００８１】
フィルムは、典型的に、胃内滞留システムのセグメントに適用される。フィルムはまた、複数セグメント細長部材の中心エラストマーへの取付けの前に複数セグメント細長部材に適用することができる。フィルムはまた、非セグメント化細長部材（すなわち、１つのセグメントのみを含む細長部材）の中心エラストマーへの取付けの前に非セグメント化細長部材に適用することができる。非セグメント化細長部材は、直接的に、又は分解性マトリックス若しくは連結ポリマーのようなリンカーを介して、中心エラストマーに取り付けることができる。胃内滞留システムのセグメントの例を図１Ａに示し、該図では、セグメント１０２及びセグメント１０３がリンカー１０４により連結され、中心エラストマー１０６に取り付けられている。セグメント１０２及び１０４は、担体ポリマー及び薬剤（例えば、薬物）を含む。胃内滞留システムのセグメント上に放出速度調節ポリマーフィルムを使用することにより、本明細書に記載される有利な特徴が提供される。
【００８２】
所望の薬剤放出特性を生成するためにフィルムのいくつものパラメーターを調整することができ、それを以下において議論する。
【００８３】
放出速度調節ポリマーフィルムの化学組成
放出速度調節ポリマーフィルムを形成するために様々なポリマーを使用することができる。ポリエステルは、放出速度調節ポリマーフィルムの作製のための有用な化合物のクラスである。本発明において使用することができるポリエステルとしては、主鎖として脂肪族基を有するポリエステル、例えば、ポリラクトン、例えばポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリ乳酸（ＰＬＡ）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）；ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、例えば、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリヒドロシキバレレート（ＰＨＶ）、及びポリ（３−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）；ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）；ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、並びに、主鎖中に芳香族基を有するポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリトリメチレンテレフタレート（ＰＴＴ）、及びポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）が挙げられる。ブロック又はランダムコポリマー、例えば、上記のポリエステルのモノマー構成要素を組み込んだブロック又はランダムコポリマーなどのヘテロポリマーもまた使用することができ、これには、ラクチド及びカプロラクトンのコポリマー（ポリ−ラクチド−コ−カプロラクトン；ＰＬＣ）が含まれる。２つ又はそれより多くのポリエステルの混合物もまた使用することができる。
【００８４】
ポリエステルに加えて、酢酸セルロース（ＣＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、及びアクリレートとメタクリル酸エステルとのコポリマー（例えば、オイドラギットＲＳ）もまた、放出速度調節ポリマーフィルムとして使用することができる。
【００８５】
２つ又はそれより多くの異なる化学物質クラスのポリマーからのポリマーの混合物もまた、放出速度調節ポリマーフィルムを形成するために用いることができる。
【００８６】
放出速度調節ポリマーフィルムは、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン基又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子又は２〜４個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子又は３〜８個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含み得る。ポリエステルは、適宜、ヒドロキシ基、水素、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又は−Ｃ１〜Ｃ１２−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ８−ＯＨ、又は−Ｃ１〜Ｃ４−ＯＨ（アルコール）基を末端に持つことができる。一部の実施形態（ｅｍｂｏｍｄｉｍｅｎｔｓ）では、Ｒ１基は、ホモポリマーを形成するためにポリマーの全体を通じて同じ部分であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１基は、ヘテロポリマーを形成するために、２つ又はそれより多くの異なる部分から選択され得る。ヘテロポリマーは、ランダムコポリマー、又はブロックコポリマーであり得る。
【００８７】
放出速度調節ポリマーフィルムは、少なくとも２つの異なるポリエステルを含むことができ、各異なるポリエステルは、−Ｒｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、異なるポリエステルの少なくとも２つ又はそれより多くがホモポリマーである場合、いずれか１つのホモポリマーのＲｎ基は、いずれかの他のホモポリマーのＲｎ基とは異なり；かつ、異なるポリエステルの少なくとも２つ又はそれより多くがヘテロポリマーである場合、各ヘテロポリマーは、いずれかの他のヘテロポリマーのＲｎ基の変化するパターンとは異なるＲｎ基の変化するパターンを有し；かつ、各Ｒｎは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有する異なるポリエステルである。
【００８８】
放出速度調節ポリマーフィルムとして使用するための好ましいポリエステルは、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノン、特にポリカプロラクトン（ＰＣＬ）である。約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎ；約２０，０００〜約１２０，０００Ｍｎ；約３０，０００〜約１２０，０００Ｍｎ；約４０，０００〜約１２０，０００Ｍｎ；約５０，０００〜約１１０，０００Ｍｎ；約８０，０００〜約１２０，０００Ｍｎ；約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎ、約６０，０００〜約１００，０００Ｍｎ；約７０，０００〜約９０，０００Ｍｎ；約８０，０００Ｍｎ；約９０，０００Ｍｎ；約１００，０００Ｍｎ；約１０，０００〜約１００，０００Ｍｎ；約１０，０００〜約８０，０００Ｍｎ；約４０，０００〜約７０，０００Ｍｎ；約５０，０００〜約６０，０００Ｍｎ；又は約５５，０００Ｍｎの数平均分子量を有するＰＣＬを放出速度調節ポリマーフィルムのために使用することができる。約８５，０００〜９５，０００Ｍｎ、又は約９０，０００Ｍｎのような、約８０，０００〜約１１０，０００ＭｎのＰＣＬが好ましい。
【００８９】
ポリカプロラクトンはまた、その固有粘度により特徴付けることができる。約１．０〜約２．５ｄＬ／ｇ又は約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇのＰＣＬを使用することができる。固有粘度は、ＣＨＣｌ３中２５℃で測定することができる。
【００９０】
ポロゲン、可塑剤、及び放出速度調節ポリマーフィルムへの他の添加物
担体ポリマー−薬剤セグメント中の薬剤の放出速度をさらに調整するために、ポロゲン、可塑剤、又はポロゲン及び可塑剤の両方を放出速度調節ポリマーフィルムに加えることができる。
【００９１】
ポロゲンは、放出速度調節ポリマーフィルムから溶け出て、フィルム中に孔を生成する可溶性の添加物である。いくつかの実施形態では、ポロゲンは、胃内滞留システムが胃環境中に配置された時にフィルムから溶け出る。すなわち、セグメントの作製後、胃内滞留システムに組み立てられるセグメント中、及び患者に投与される胃内滞留システム中にポロゲンは残っており；次に、胃内滞留システムが患者に投与されて胃環境と接触した時に、ポロゲンは放出速度調節ポリマーフィルムから溶け出る。別の実施形態では、セグメントが胃内滞留システムに組み立てられる前にポロゲンはフィルムで覆われた担体ポリマー−薬剤セグメントから除去されるか、又は胃内滞留システムが胃環境中に配置される前にポロゲンは胃内滞留システムから除去される。
【００９２】
ポロゲンは、有機又は無機材料であり得る。ポロゲンの例としては、アルカリ金属塩、例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、及び同種のもの；アルカリ土類金属塩、例えば、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、及び同種のもの；並びに遷移金属塩、例えば、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、及び同種のものが挙げられる。ポロゲンの追加の例としては、サッカリド及び糖、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖、二糖、及び水溶性多糖が挙げられる。ポロゲンの追加の例としては、ソルビトール、マンニトール、ジオール及びポリオールを含む有機脂肪油及び芳香油、例えば、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル又はアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び水溶性ポリマー材料が挙げられる。使用することができるポロゲンのさらなる例としては、ポロキサマー；ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）；コリフォールＲＨ４０；ポリビニルカプロラクタム；ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ソルプラス（ＢＡＳＦから入手可能；ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート、及びポリエチレングリコールのコポリマー）；コポビドン；オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）；ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリソルベート；ポリオキシエチレンステアレート；ポリデキストロース；ポリアクリル酸；アルギネート；ナトリウムデンプングリコレート（ＳＳＧ）；架橋ポリアクリル酸（カーボポール）；架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）；架橋セルロース（クロスカルメロース）；ケイ酸カルシウム；キサンタンガム；及びゲランガムが挙げられる。一部の特に有用なポロゲンとしては、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油が挙げられる。
【００９３】
放出速度調節ポリマーフィルムの重量の約１〜約３０％を構成するようにポロゲンを加えることができる。放出速度調節ポリマーフィルムの重量の約１〜約２５％、約１〜約２０％、約１〜約１５％、約１〜約１０％、約１約８％、約１〜約５％、約１〜約３％、約５〜約３０％、約１０〜約３０％、約１５〜約３０％、約２０〜約３０％、又は約２５〜約３０％を構成するようにポロゲンを加えることができる。ポロゲンの好ましい範囲は、放出速度調節ポリマーフィルムの重量の約５〜約２０％、より好ましくは約１０〜約２０％である。
【００９４】
放出速度調節ポリマーフィルムの特性をさらに調整するために可塑剤を加えることもできる。使用することができる可塑剤としては、フタル酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、セバシン酸塩、スルホンアミド、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロール酸塩、安息香酸塩、ミリスチン酸塩、及びハロゲン化フェニルのクラスが挙げられる。使用することができる特定の可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、及びセバシン酸ジブチルが挙げられる。トリアセチン及びクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）は特に有用である。
【００９５】
放出速度調節ポリマーフィルムの重量の約１〜約３５％、約１〜約３０％、約１〜約２５％、約１〜約２０％、約１〜約１５％、約１〜約１０％、約１〜約８％、約１〜約５％、約１〜約３％、約５〜約４０％、約１０〜約４０％、約１５〜約４０％、約２０〜約４０％、約２５〜約４０％、約３０〜約４０％、約１０〜約３０％、約１５〜約３０％、約２０〜約３０％、約２５〜約３０％、又は約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、若しくは約４０％を構成するように可塑剤を加えることができる。可塑剤の好ましい範囲は、放出速度調節ポリマーフィルムの重量の約５〜約２０％、より好ましくは約１０〜約２０％である。
【００９６】
加工助剤もまた、放出速度調節ポリマーフィルムに加えることができる。フィルムの加工を補助するために、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はモノステアリン酸グリセロールのような粘着防止剤を加えることができる。そのような粘着防止剤は、約０．５〜約５％、約１〜約３％、又は約２％の量で加えることができる。
【００９７】
放出速度調節ポリマーフィルム中の透過性成分
放出速度調節ポリマーフィルムは、薬剤若しくはその薬学的に許容される塩を透過させる、水を透過させる、又は薬剤若しくはその塩及び水の両方を透過させる透過性成分をさらに含み得る。透過性成分は、したがって、胃内滞留システムの担体ポリマー中への水の流入速度を増加させ、かつ薬剤又はその塩の胃内滞留システムからの放出速度を増加させるように機能することができる。透過性成分は、ポリマー又は膨潤性材料であり得る。透過性成分は、フィルムの重量の約１〜約３０％を構成し得る。透過性成分は、ＳＳＧ（ナトリウムデンプングリコレート）、クロスポビドン、クロスカルメロース、及びカーボポール（ＰＡＡ；架橋ポリアクリル酸）からなる群から選択され得る。透過性成分を通過する水の通過速度及び薬剤又はその塩の通過速度の少なくとも１つは、透過剤を欠きかつポロゲンの除去により生成される孔を欠いた放出速度調節ポリマーフィルムを通過する水の通過速度又は薬剤の通過速度と比較してより高いものであるべきである。様々な実施形態では、透過性成分を通過する水の通過速度、薬剤若しくはその塩の通過速度、又は水の通過速度及び薬剤若しくはその塩の通過速度の両方は、透過剤を欠きかつポロゲンの除去により生成される孔を欠いた放出速度調節ポリマーフィルムを通過する水の通過速度又は薬剤若しくはその塩の通過速度、又は水の通過速度及び薬剤若しくはその塩の通過速度の両方と比較して、最大約１．５倍、最大約２倍、最大約３倍、最大約４倍、最大約５倍、最大約６倍、最大約７倍、最大約８倍、おおよそ約１０倍まで、最大約１５倍、最大約２０倍、最大約２５倍、最大約５０倍、又は最大約１００倍速い。
【００９８】
フィルムの組合せ
セグメント及び細長部材のための放出速度調節ポリマーフィルムのために使用することができる様々なオプションは以下の通りである（パーセンテージは重量パーセンテージである）：
【００９９】
フィルムにおいて使用されるポリマー、約４０〜約８０％；ポロゲン、約３〜約２０％；可塑剤、約３〜約２０％；粘着防止剤、約０．５〜約５％；
【０１００】
フィルムにおいて使用されるポリマー、約５０〜約７２％；ポロゲン、約５〜約２０％；可塑剤、約５〜約２０％；粘着防止剤、約０．５〜約５％；又は
【０１０１】
フィルムにおいて使用されるポリマー、約５３〜約６５％；ポロゲン、約１０〜約２０％；可塑剤、約１０〜約２０％；粘着防止剤、約１〜約３％。
【０１０２】
これらのオプションのいずれかにおいて使用することができるポリマーの例は、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノンであり；好ましくは、ポリカプロラクトンがポリマーとして使用される。
【０１０３】
これらのオプションのいずれかにおいて使用することができるポロゲンの例は、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油である。
【０１０４】
これらのオプションのいずれかにおいて使用することができる可塑剤の例としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、及びセバシン酸ジブチルが挙げられる。
【０１０５】
これらのオプションのいずれかにおいて使用することができる粘着防止剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びモノステアリン酸グリセロールが挙げられる。
【０１０６】
放出速度調節ポリマーフィルムのための好ましい組合せは、ポリカプロラクトン、コポビドン、クエン酸トリエチル、及びステアリン酸Ｍｇである。
【０１０７】
使用することができる特定のポリマー−ポロゲン−可塑剤−粘着防止剤の組合せとしては、ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリエチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリエチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリエチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−トリアセチン−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−トリアセチン−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−トリアセチン−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−ＰＥＧ−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−ＰＥＧ−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ＰＥＧ−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−ポロキサマー−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−ポロキサマー−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ポロキサマー−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−セバシン酸ジブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−コポビドン−セバシン酸ジブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−セバシン酸ジブチル−ステアリン酸Ｍｇ；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリエチル−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリエチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリエチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−トリアセチン−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−トリアセチン−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−トリアセチン−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−ＰＥＧ−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−ＰＥＧ−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ＰＥＧ−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−ポロキサマー−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−ポロキサマー−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ポロキサマー−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリブチル−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリブチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリブチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−セバシン酸ジブチル−タルク；ポリカプロラクトン−コポビドン−セバシン酸ジブチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−セバシン酸ジブチル−タルク；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリエチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリエチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリエチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−トリアセチン−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−トリアセチン−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−トリアセチン−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−ポロキサマー−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−ポロキサマー−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−ポロキサマー−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−クエン酸トリブチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−クエン酸トリブチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−クエン酸トリブチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−ポビドン−セバシン酸ジブチル−モノステアリン酸グリセロール；ポリカプロラクトン−コポビドン−セバシン酸ジブチル−モノステアリン酸グリセロール；及びポリカプロラクトン−ポリオキシルヒマシ油−セバシン酸ジブチル−モノステアリン酸グリセロールが挙げられる。
【０１０８】
上記に列記したコーティングに加えて、表ＣＯＡＴ−１及び表ＣＯＡＴ−２からのあらゆるコーティングを放出速度調節ポリマーフィルムとして、例えば、それらが適用される細長部材又はセグメントの重量の１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、又は５％の量で使用することができる。コーティングは、約１〜約２０％のような、放出速度ポリマーフィルムについて本明細書に開示されるあらゆる量で使用することができる。以下の表の各行は、コーティング配合物を表す。
【０１０９】
【表１】
2020523306.tif 000003
【０１１０】
表ＣＯＡＴ−２は、フィルム配合物において使用することができる成分の特定の量を列記する。表ＣＯＡＴ−２に列記される量は、各成分のプラス又はマイナス２０％まで変動することができる（例えば、１０％のＰ４０７を含む組成物は、８％のＰ４０７から１２％のＰ４０７まで変動し得る）。コーティングは、約１〜約２０％のような、放出速度ポリマーフィルムについて本明細書に開示されるあらゆる量において使用することができる。以下の表の各行は、コーティング配合物を表す。
【０１１１】
【表２−１】
2020523306.tif 000004
【表２−２】
2020523306.tif 000005
【０１１２】
フィルムの厚さ
放出速度調節ポリマーフィルムは、それらが覆う胃内滞留システムの担体ポリマー−薬剤セグメントと比較して非常に薄いものであるべきである。これは、担体ポリマー−薬剤セグメント中への水の拡散、及びセグメントから出る薬剤の拡散を可能とする。
【０１１３】
放出速度調節ポリマーフィルムの厚さは、約１〜約４０マイクロメートル、約１〜約３０マイクロメートル、又は約１〜約２５マイクロメートルであり得る。フィルムは、典型的に、約１〜約２０マイクロメートル、例えば、約１〜約２０マイクロメートル、約１〜約１５マイクロメートル、約１〜約１０マイクロメートル、約１〜約５マイクロメートル、約１〜約４マイクロメートル、約１〜約３マイクロメートル、約１〜約２マイクロメートル、約２〜約１０マイクロメートル、約５〜約２０マイクロメートル、約５〜約１０マイクロメートル、約１０〜約１５マイクロメートル、又は約１５〜約２０マイクロメートルである。
【０１１４】
さらなる実施形態では、放出速度調節ポリマーフィルムは、それが覆う担体ポリマー−薬剤セグメントに強度を実質的に加えない。さらなる実施形態では、放出速度調節ポリマーフィルムは、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、又は約１％未満をセグメントの強度に対して加える。セグメントの強度は、国際特許出願第ＷＯ２０１７／０７０６１２号の実施例１８及び同第ＷＯ２０１７／１００３６７号の実施例１３に記載される４点曲げたわみ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）により測定することができる。
【０１１５】
フィルムの重量
放出速度調節ポリマーフィルムは、胃内滞留システムのフィルムが覆う担体ポリマー−薬剤セグメントの重量の約０．１〜２０％を構成することができる。放出速度調節ポリマーフィルムは、胃内滞留システムのフィルムが覆う担体ポリマー−薬剤セグメントの重量の約０．１〜１５％を構成することができる。放出速度調節ポリマーフィルムは、胃内滞留システムのフィルムが覆う担体ポリマー−薬剤セグメントの重量の約０．１〜１０％を構成することができる。フィルムの重量は、胃内滞留システムのフィルムが覆う担体ポリマー−薬剤セグメントの約０．１〜約８％、約０．１〜約５％、約０．１〜約４％、約０．１〜約３％、約０．１〜約２％、約０．１〜約１％、約０．５〜約１０％、約０．５〜約８％、約０．５〜約５％、約０．５〜約４％、約０．５〜約３％、約０．５〜約２％、約０．５〜約１％、約１〜約１０％、約１〜約８％、約１〜約５％、約１〜約４％、約１〜約３％、又は約１〜約２％を構成することができる。
【０１１６】
胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントへの放出速度調節ポリマーフィルムの適用
放出速度調節ポリマーフィルムは、様々な技術を使用して胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントに適用することができる。技術のいくつかは、放出速度調節ポリマーフィルムの配合物の溶液を用いて、担体ポリマー及び薬剤を含むセグメントをコーティングして、フィルムでコーティングされたセグメントを製造することを伴う。次に、フィルムでコーティングされたセグメントを乾燥させる。
【０１１７】
物体上にフィルムをコーティングする様々な方法が当該技術分野において公知であり、それらには、ディップコーティング、パンコーティング、スプレーコーティング、及び流動床コーティングが含まれる。流動床コーティングは、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティング又はエアサスペンションコーティングとしても公知である。これらのコーティング方法のために、ポリマー、並びに存在する場合にはあらゆるポロゲン及び可塑剤を含む放出速度調節ポリマーフィルムの配合物が溶液として調製される。ポリマーフィルム配合物の溶液のために使用される溶媒は、典型的に、有機溶媒、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのあらゆる組合せである。好ましくは、ＵＲＬ  ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７３３９５．ｐｄｆの米国食品医薬品局のガイドラインに列記されるようなクラス３の溶媒（エタノール、アセトン、及び酢酸エチルを含む）が使用されるが、配合のために必要であれば、クラス２の溶媒（ジクロロメタン及びメタノールを含む）を使用することができる。クラス１及びクラス４の溶媒は、配合物が好適なクラス３又はクラス２の溶媒を用いては調製できない場合にのみ使用されるべきである。
【０１１８】
放出速度調節ポリマーフィルムはまた、共押出しによりセグメントに一体化させることができ、この場合セグメント配合物は放出速度調節ポリマーフィルムの周囲の薄層と共に共押出しされる。
【０１１９】
以下の例は、放出速度調節ポリマーフィルムを用いるセグメントの作製のためのこれらのコーティング技術の一部の使用を説明する。
【０１２０】
全体的なシステムの構成
本発明は、特に、放出速度調節フィルムを用いてコーティングされた、胃内滞留システム、胃内滞留システムの細長部材、並びに胃内滞留システム及び胃内滞留システムの細長部材において使用するためのセグメントを提供する。議論されるように、放出速度調節フィルムは、数多くの利点を提供する。
【０１２１】
胃内滞留システムは、異なる構成で作製することができる。胃内滞留システムの「星状（ｓｔｅｌｌａｔｅ）」構成は「星形（ｓｔａｒ）」（又は「星印（ａｓｔｅｒｉｓｋ）」）構成としても公知である。星状システム１００の例を図１Ａに図式的に示す。複数の細長部材、又は「アーム」（明瞭性のために１つのそのようなアーム１０８のみを標示している）は、円盤形の中心エラストマー１０６に取り付けられている。図１Ａに示す細長部材又はアームは、セグメント１０２及び１０３を含み、これらはリンカー領域として働く連結ポリマー又はリンカー領域１０４（再度、明瞭性のために成分は１つのアームにおいてのみ標示されている）により連結されている。この構成は、システムが中心エラストマーにおいて折り畳まれ又は小型化されることを可能とする。図１Ｂは、図１Ａの胃内滞留システムの折り畳まれた構成１９０を示す（明瞭性のために、２つのアームのみを図１Ｂにおいて示している）。図１Ｂのセグメント１９２及び１９３、リンカー領域１９４、エラストマー１９６、並びにアーム１９８は、図１Ａのセグメント１０２及び１０３、リンカー領域１０４、エラストマー１０６、並びにアーム１０８にそれぞれ対応する。折り畳まれた時に、システムの全体的長さは、おおよそ２分の１に低減され、システムは、好都合には、経口投与のために好適なカプセル又は他の容器のような容器に入れることができる。カプセルが胃に到達した時に、カプセルは溶解して、胃内滞留システムを放出する。次に、胃内滞留システムは、折り畳みを解除されて小型化されていない状態となり、それが所望の滞留期間にわたり胃の中で保持される。
【０１２２】
リンカー領域１０４は、図１Ａにおいてセグメント１０２及び１０３よりわずかに大きい直径として示されているが、それらはセグメントと同じ直径を有して、細長部材１０２−１０４−１０３の全体が滑らかな外側面を有することができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、星状システムは、リンカー領域により中心エラストマーに取り付けられた１つのセグメントのみから構成される細長部材又はアームを有し得る。これは、図１Ａにおいてセグメント１０３が省略されたものに対応する。次に、セグメント１０２を含む単一セグメントの細長部材は、リンカー１０４を介して直接的に中心エラストマー１０６に取り付けられる。リンカーは、連結ポリマー又は分解性マトリックスを含み得る。
【０１２４】
星状システムは、エラストマー成分、並びにエラストマー成分に取り付けられた、担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分を含む、患者の胃への投与のための胃内滞留システムとして説明されることができ、複数の担体ポリマー−薬剤成分のそれぞれは、近位端、遠位端、及びそれらの間の外側面を含む細長部材であり；各細長部材の近位端は、エラストマー成分に取り付けられておりかつエラストマー成分から半径方向に突出しており、各細長部材は、エラストマー成分に取り付けられておらずかつエラストマー成分からの半径方向の距離が近位端よりも大きい位置にある遠位端を有しており；各細長部材は、独立して１つ又は複数のセグメントを含み、各セグメントは、近位端、遠位端、及びそれらの間の外側面を含み；かつ、２つ又はそれより多くのセグメントが細長部材に存在する場合、各セグメントは、リンカー領域を介して隣接するセグメントに取り付けられている。リンカー領域は、連結ポリマー又は分解性マトリックスであり得る。細長部材は、連結ポリマー又は分解性マトリックスを介して中心エラストマーに取り付けられてもよく、接続するポリマーの介在部分を有し得る。複数の少なくとも３つの細長部材、又は複数の細長部材について、細長部材の好ましい数は６であるが、３、４、５、７、８、９、又は１０個の細長部材を使用することができる。細長部材は、中心エラストマーの周りに等間隔で配置されるべきであり、Ｎ個の細長部材がある場合、隣接する細長部材の間の角度は約３６０／Ｎ度となる。
【０１２５】
図１Ｃは、胃内滞留システムのための別の可能な全体的構成１２０、すなわちリング構成を示す。セグメント１２２は、連結ポリマー又はリンカー領域１２４により連結されている（明瞭性のために、１つのセグメント及び１つのカップリング連結のみを標示している）。この設計における連結ポリマー／リンカー領域はまた、エラストマーとして機能しなければならず、それにより、カプセルのような容器に入れるためにリングをねじって小型化された状態にすることが可能となる。
【０１２６】
星状構成の一実施形態では、セグメント１０２及び１０３は、薬剤又は薬物とブレンドされた担体ポリマーを含む。リング構成の一実施形態では、セグメント１２２は、薬剤又は薬物とブレンドされた担体ポリマーを含む。
【０１２７】
リンカー領域として働く胃内滞留システムの連結ポリマーは、胃の中でのシステムの滞留期間の間に制御された方式で徐々に分解するように設計される。胃内滞留システムがそのままの形態で小腸へと過度に早く通過する場合、システムはよりいっそう迅速に分解して腸閉塞を回避するように設計される。これは、連結ポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することにより容易に達成される。腸溶性ポリマーは、胃において遭遇する酸性ｐＨレベルに比較的耐性であるが、十二指腸において見られるより高いｐＨレベルにおいて迅速に溶解する。安全要素としての腸溶性連結ポリマーの使用は、小腸へのそのままの胃内滞留システムの望ましくない通過から保護する。腸溶性連結ポリマーの使用はまた、その設計された滞留時間の前に胃内滞留システムを除去する方式を提供し、システムが除去される必要がある場合、患者は重炭酸ナトリウム溶液のような弱アルカリ性溶液を飲むか、又は水和した水酸化マグネシウム（マグネシアミルク）若しくは炭酸カルシウムのような制酸性調製物を摂取することができ、これらは胃におけるｐＨレベルを上昇させて腸溶性連結ポリマーの迅速な分解を引き起こす。次に、胃内滞留システムは、分解してばらばらになり、患者から除去される。図１Ａに示すシステムでは、連結のために使用される少なくとも連結ポリマー１０４は、そのような腸溶性ポリマーから作られる。
【０１２８】
追加の実施形態では、時間依存性連結ポリマー又はリンカーを使用することができる。そのような時間依存性連結ポリマー又はリンカーは、予測可能な時間依存的方式で分解する。いくつかの実施形態では、時間依存性連結ポリマー又はリンカーの分解は、胃腸系のｐＨの変動により影響されないものであってよい。
【０１２９】
追加の実施形態では、異なる種類のリンカーを胃内滞留システムにおいて使用することができる。すなわち、腸溶性リンカー（又は腸溶性連結ポリマー）及び時間依存性リンカー（又は時間依存性連結ポリマー）の両方を使用することができる。いくつかの実施形態では、星状システムの単一の複数セグメント細長部材（アーム）は、セグメントの間のいくつかのリンカー領域における腸溶性リンカー、及びセグメントの間の他のリンカー領域における時間依存性リンカーの両方を使用することができる。
【０１３０】
リンカー領域は、典型的に、約１００〜約１ミリメートルの幅、例えば、約２００〜約１０００ｕｍ、約３００〜約１０００ｕｍ、約４００〜約１０００ｕｍ、約５００〜約１０００ｕｍ、約６００〜約１０００ｕｍ、約７００〜約１０００ｕｍ、約８００〜約１０００ｕｍ、又は約９００〜約１０００ｕｍ；又は約１００〜約９００ｕｍ  約１００〜約８００ｕｍ、約１００〜約７００ｕｍ、約１００〜約６００ｕｍ、約１００〜約５００ｕｍ、約１００〜約４００ｕｍ、約１００〜約３００ｕｍ、又は約１００〜約２００ｕｍである。リンカー領域は、約１００ｕｍ、約２００ｕｍ、約３００ｕｍ、約４００ｕｍ、約５００ｕｍ、約６００ｕｍ、約７００ｕｍ、約８００ｕｍ、約９００ｕｍ、又は約１０００ｕｍの幅であってよく、各値は、プラス又はマイナス５０ｕｍ（±５０ｕｍ）であり得る。
【０１３１】
星状システムの中心エラストマーのポリマーは、典型的に、腸溶性ポリマーでないが、中心エラストマーのポリマーはまた、それが望ましくかつ実用的である場合、そのような腸溶性ポリマーから作られてもよい。
【０１３２】
中心エラストマーは、特定のデュロメーター及び圧縮永久歪みを有するべきである。デュロメーターは、剤形の折り畳みの力及びそれが胃の中に留まるかどうかを決定するので重要であり、好ましい範囲は約６０〜約９０Ａである。圧縮永久歪みは、小型化された構成のカプセルとして貯蔵された時に胃内滞留システムが永久的に変形するのを回避するために可能な限り低いものであるべきである。好ましい範囲は、約１０〜約２０％の範囲である。これらの要件に適合する材料は、Ｄｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇのＱＰ１レンジの液体シリコーンゴムである。中心エラストマーを用いるあらゆる実施形態では、ＱＰ１−２７０（７０Ａデュロメーター）液体シリコーンゴムを使用することができる。
【０１３３】
胃内滞留システムのセグメント及び細長部材は、円形（その場合、セグメントは円筒形である）、多角形（例えば、三角形の断面、長方形の断面、又は正方形の断面を有するセグメント）、又はパイ型（その場合、セグメントは円筒形のセクションである）の断面を有し得る。多角形又はパイ型の断面を有するセグメント、及び胃組織と接触することになる円筒形セクションの末端は、インビボでの安全性を増進させるために、それらの鋭い端部を丸くして丸い角及び端部を提供することができる。すなわち、交差する端部間又は平面間で急激な移行をする代わりに、１つの端部又は平面から別の端部又は平面へ移行するために弧が使用される。したがって、「三角形の断面」は、丸みを帯びた角を有する三角形のような、おおよそ三角形の形状を有する断面を含む。三角形の断面を有するアームは、端部が丸みを帯びており、かつアームの末端の角が丸みを帯びているアームを含む。丸みを帯びた角及び端部はまた、フィレット（ｆｉｌｌｅｔ）コーナー、フィレット化コーナー、フィレット端部、又はフィレット化端部とも称される。
【０１３４】
本明細書において議論されるように、担体ポリマー及び薬剤を含む胃内滞留システムのセグメントは、放出速度調節ポリマーフィルムで覆うことができる。いくつかの実施形態では、セグメントに取り付けられたあらゆる連結ポリマー、分解性マトリックス、又は接続するポリマーの１つ又は複数もまた、放出速度調節ポリマーフィルムにより覆われる。いくつかの実施形態では、セグメントに取り付けられたあらゆる連結ポリマー、分解性マトリックス、又は接続するポリマーの１つ又は複数は、放出速度調節ポリマーフィルムにより覆われない。連結ポリマー（腸溶性ポリマーであり得る）又は分解性マトリックスが放出速度調節ポリマーフィルムにより覆われる場合、脱連結又は分解の動力学は、フィルムで覆われた連結ポリマー又はフィルムで覆われた分解性マトリックスについて決定されるべきである。
【０１３５】
放出特性の評価
セグメント、細長部材、及び胃内滞留システムからの薬剤の放出特性は、様々なアッセイにより評価することができる。薬剤放出のアッセイは、実施例において詳細に記載される。セグメント、細長部材、及び胃内滞留システムからのインビトロでの薬剤の放出は、セグメント、細長部材、又は胃内滞留システムを、水、０．１Ｎ  ＨＣｌ、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、又は摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）のような液体中に浸すことにより測定することができる。絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）は、放出アッセイのために好ましい。模擬胃液は、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）又は摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）のいずれかを指し示し、模擬胃液（ＳＧＦ）中で測定されるものとして限定が指定される場合、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）中又は摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）中のいずれかで限定が成立すればその限定は満たされる。例えば、セグメントが模擬胃液中で最初の２４時間にわたり少なくとも１０％の薬剤を放出するとして指し示される場合、セグメントが絶食状態模擬胃液中で最初の２４時間にわたり少なくとも１０％の薬剤を放出するか、又はセグメントが摂食状態模擬胃液中で最初の２４時間にわたり少なくとも１０％の薬剤を放出すれば、その限定は満たされる。
【０１３６】
エタノールバースト放出は、典型的に、セグメント、細長部材、又は胃内滞留システムを４０％のエタノール及び６０％の絶食状態模擬胃液の溶液中に１時間浸した後、同じセグメント、細長部材、又は胃内滞留システムを試験期間の残余の間１００％の絶食状態模擬胃液中に浸し、適切な時点において薬剤の放出を測定することにより測定される。この試験は、患者の胃に配置された本発明の胃内滞留システムを有する患者によるアルコール飲料の消費の効果をシミュレートするように設計される。
【０１３７】
インビトロ試験は、セグメント、細長部材、又は胃内滞留システムを使用して行うことができるが、インビトロ試験のためにセグメントを使用することが、放出特性の迅速な評価のために最も簡便である。異なる条件下で放出速度を比較するためのインビトロ試験が行われる場合（例えば、１００％のＦａＳＳＧＦ中での放出対４０％のエタノール／６０％のＦａＳＳＧＦ中での放出）、比較される溶液を室温、２５℃、又は３７℃のような同じ温度に保つ。室温（周囲温度）は比較のために好ましい温度であり、一実施形態では、周囲温度は、２０℃を下回ったり２５℃を超えたりしない（しかし、２０℃〜２５℃で変動し得る）。
【０１３８】
インビボ試験は、イヌ（例えば、ビーグル犬又はハウンド犬）及びブタのような動物において行うことができる。インビボ試験のために胃内滞留システムが使用されるが、これは、個々のセグメント又は細長部材は動物の胃の中に保持されないためである。血液試料を適切な時点において得ることができ、所望の場合、胃内容物をカニューレ又は他の技術によりサンプリングすることができる。
【０１３９】
適切な法律、規制、及び施設ガイドラインにしたがって実行されるヒトにおける臨床試験もまた、インビボデータを提供する。
【０１４０】
放出プロファイル
放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントの線形性プロファイルの増加は、同じ担体ポリマー−薬剤組成物を有するが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いたセグメントに対して有利な放出特性を提供する。例えば、担体ポリマー、薬剤又はその塩、及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む胃内滞留システムのセグメントは、模擬胃液中での７日間のインキュベーションにわたり、５日目の間に放出される薬剤又はその塩の量が、２日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約４０％であるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成された放出プロファイルを有し得る。すなわち、７日間のインキュベーション期間にわたり、９６〜１２０時間目（５日目）に放出される薬剤又はその塩の量は、インキュベーションの２４〜４８時間目（２日目）の間に放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約４０％である。いくつかの実施形態では、５日目にわたる放出は、２日目にわたり放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、５日目にわたる放出は、２日目にわたり放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約４０〜約９０％、少なくとも約５０〜約９０％、少なくとも約６０〜約９０％、少なくとも約７０〜約９０％、少なくとも約８０〜約９０％、又は少なくとも約４０〜約１００％である。これらの実施形態のいずれかでは、薬剤の総量の少なくとも約５％が２日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約５％が５日目に放出される、薬剤の総量の少なくとも約５％が２日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約７％が５日目に放出される、又は薬剤の総量の少なくとも約７％が２日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約７％が５日目に放出される。「薬剤の総量」は、セグメント中に元々存在する薬剤の量を指す。
【０１４１】
別の実施形態では、担体ポリマー、薬剤又はその塩、及び薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含む胃内滞留システムのセグメントは、模擬胃液中での７日間のインキュベーションにわたり、７日目の間に放出される薬剤又はその塩の量が、１日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約２０％であるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成された放出プロファイルを有し得る。すなわち、７日間のインキュベーション期間にわたり、１４４〜１６８時間目（７日目）に放出される薬剤又はその塩の量は、インキュベーションの０〜２４時間目（１日目）の間に放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約２０％である。いくつかの実施形態では、７日目にわたる放出は、１日目にわたり放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、７日目にわたる放出は、１日目にわたり放出される薬剤又は塩の量の少なくとも約２０〜約７０％、少なくとも約３０〜約７０％、少なくとも約４０〜約７０％、少なくとも約５０〜約７０％、少なくとも約６０〜約７０％、又は少なくとも約２０〜約１００％である。これらの実施形態のいずれかでは、薬剤の総量の少なくとも約７％が１日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約４％が７日目に放出される、薬剤の総量の少なくとも約４％が１日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約４％が７日目に放出される、又は薬剤の総量の少なくとも約７％が１日目に放出されかつ薬剤の総量の少なくとも約７％が７日目に放出される。「薬剤の総量」は、セグメント中に元々存在する薬剤の量を指す。
【０１４２】
本発明の放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントはまた、模擬胃液中に最初に浸した時により低いバースト放出を有する。一実施形態では、担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、最初の２４時間の期間にわたる模擬胃液中でのセグメントからの薬剤の放出が、最初の６時間の期間にわたる模擬胃液中での第２のセグメントからの薬剤の放出より少なくとも約４０％低く、第２のセグメントは、担体ポリマー及び薬剤又はその塩の同じ組合せを含むが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いており；かつ、７日間の期間にわたる模擬胃液中でのポリマーフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出が、ｉ）７日間の期間にわたるポリマーフィルムを欠いた第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％であるか、又はｉｉ）セグメント中に元々存在する薬剤の総量の少なくとも６０％であるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成された放出プロファイルを有し得る。さらなる実施形態では、最初の２４時間の期間にわたる模擬胃液中でのフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、最初の６時間の期間にわたる模擬胃液中でのフィルムを有しない第２のセグメントからの薬剤の放出より少なくとも約４０％低い、約４０〜約５０％低い、約４０〜約６０％低い、又は約４０〜約７０％低いと共に、７日間の期間にわたる模擬胃液中でのフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、ｉ）７日間の期間にわたる模擬胃液中でのポリマーフィルムを欠いた第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、若しくは約６０〜約８０％であるか、又はｉｉ）セグメント中に元々存在する薬剤の総量の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、若しくは約６０〜約８０％である。さらなる実施形態では、７日間の期間にわたる模擬胃液中でのフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、ｉ）７日間の期間にわたる模擬胃液中でのフィルムを有しない第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％（例えば、約６０〜約７０％、約６０〜約８０％、約６０〜約９０％、若しくは約６０〜約９９％）であるか、又はｉｉ）セグメント中に元々存在する薬剤の総量の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％（例えば、約６０〜約７０％、約６０〜約８０％、約６０〜約９０％、若しくは約６０〜約９９％）である。
【０１４３】
本発明の放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントはまた、フィルムを欠いたセグメントと比較してエタノール負荷においてより低いバースト放出を有する。一実施形態では、担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中でのセグメントからの薬剤の放出が、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中での第２のセグメントからの薬剤の放出より少なくとも約４０％低くなるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されており、第２のセグメントが、担体ポリマー及び薬剤又はその塩の同じ組合せを含むが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いている、放出プロファイルを有し得る。さらなる実施形態では、７日間の期間にわたる模擬胃液中でのフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、ｉ）７日間の期間にわたる模擬胃液中でのフィルムを有しない第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％（例えば、約６０〜約７０％、約６０〜約８０％、約６０〜約９０％、若しくは約６０〜約９９％）であるか、又はｉｉ）ｉ）セグメント中に元々存在する薬剤の総量の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％（例えば、約６０〜約７０％、約６０〜約８０％、約６０〜約９０％、若しくは約６０〜約９９％）である。一実施形態では、担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中でのセグメントからの薬剤の放出が、１時間にわたる１００％の模擬胃液中での同等のセグメントからの薬剤の放出と比較して約４０％を超えて高くはないように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成された放出プロファイルを有し得る。さらなる実施形態では、７日間の期間にわたる模擬胃液中でのフィルムを有するセグメントからの薬剤の放出は、ｉ）７日間の期間にわたる模擬胃液中でのフィルムを有しない第２のセグメントからの薬剤の放出の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％（例えば、約６０〜約７０％、約６０〜約８０％、約６０〜約９０％、若しくは約６０〜約９９％）であるか、又はｉｉ）セグメント中に元々存在する薬剤の総量の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％（例えば、約６０〜約７０％、約６０〜約８０％、約６０〜約９０％、若しくは約６０〜約９９％）である。
【０１４４】
放出速度調節ポリマーフィルムコーティングを有するセグメントからの薬剤の放出の線形性もまた向上される。一実施形態では、担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、薬剤の放出速度の最良フィットの線形回帰モデルが、模擬胃液中での最初の７日間の期間にわたり少なくとも約０．８、少なくとも約０．８５、又は少なくとも約０．９の決定係数Ｒ２を有し（７日間の最初の期間は、セグメントが模擬胃液中に最初に浸された開始時間から測定され；すなわち、７日間の期間は、ｔ＝０又は放出プロファイルの原点となる時間を含む）；かつ、セグメントが７日間の期間の約４０〜約６０％の時間内に薬剤又はその塩の約３０〜約７０％を放出するように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成された放出プロファイルを有し得る。
【０１４５】
一実施形態では、担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含む胃内滞留システムのセグメントであって、薬剤の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントは、７日のいずれか１日にわたる放出速度が、７日間にわたる平均の１日当たりの総放出量から約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、又は約１０％以下の変動であるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成された放出プロファイルを有し得る。
【０１４６】
セグメント及び細長部材のための担体ポリマー（担体ポリマー−薬剤成分）
胃内滞留システムのセグメント及び細長部材は担体ポリマー−薬剤成分を含み、担体ポリマー−薬剤成分は、胃環境中で胃内滞留システムから溶出される薬剤（又は薬剤の薬学的に許容される塩）を含む。薬剤は、担体ポリマーにブレンドされて、担体ポリマー−薬剤混合物を形成する。この混合物を、システム中で担体ポリマー−薬剤成分として使用するための所望の形状に形成することができる。薬物又は薬物の塩を担体ポリマーにブレンドして担体ポリマー−薬物混合物を形成した後、薬物又は薬物の塩を、ブレンドされた混合物の全体に分布又は分散させる。賦形剤、抗酸化剤、又は他の成分が担体ポリマー−薬物ブレンド物中に含まれる場合、それらもまた、ブレンドされた混合物の全体に分布又は分散させる。
【０１４７】
好ましくは、担体ポリマーは以下の特徴を有する。担体ポリマーは、ホットメルト押出し又は３Ｄ印刷技術を使用する押出しを可能とするために、熱可塑性であるべきである。担体ポリマーはまた、必要とされる幾何学形状への押出しを可能とするために、充分に高い溶融強度及び粘度を有するべきである。担体ポリマーは、製造中に薬剤又は薬物が高温に曝露されることを回避するために、低い融解温度（例えば、約１２０℃未満）を有するべきである。担体ポリマーは、所望の滞留期間中の胃の中での破壊を回避するために、充分な機械的強度（ヤング率、圧縮強度、引張り強度）を有するべきである。担体ポリマーは、薬剤、治療剤、薬物、賦形剤、分散剤、及び他の添加物と安定なブレンド物を形成することができるべきである。
【０１４８】
本発明において使用するために好適な例示的な担体ポリマーとしては、親水性セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、セルロースアセテートフタレート、ポリ（ビニルピロリドン）、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、カーボポール（登録商標）酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリ（エチレンオキシド）（Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ）、多糖及びそれらの誘導体、ポリアルキレン酸化物、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、ペクチン、アカシア、トラガカント、グアーガム、ローカストビーンガム、ビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー、デキストラン、天然ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、イバラノリ属（ｈｙｐｎｅａ）、キリンサイ属（ｅｕｃｈｅｕｍａ）、アラビアゴム、ガティガム、カラヤガム、アラビノガラクタン（ａｒｂｉｎｏｇｌａｃｔａｎ）、アミロペクチン、ゼラチン、ゲラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタン、キシログルカン、無水マレイン酸コポリマー、エチレン無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、オイドラギットＲＬ又はオイドラギットＲＳ）、ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）（オイドラギットＮＥ）、オイドラギットＥ（ジメチルアミノエチルメチルアクリレート及び中性メチルアクリル酸エステルに基づくカチオンコポリマー）、ポリ（アクリル酸）、ポリメタクリレート／ポリエタクリレート、例えば、ポリ（メタクリル酸）、メチルメタクリレート、及びエチルアクリレート、ポリラクトン、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、例えば、ポリ［ビス−（ｐ−カルボキシフェノキシ）−プロパン無水物］、ポリ（テレフタル酸無水物）、ポリペプチド、例えば、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリ（オルトエステル）、例えば、ジオール（例えば、ヘキサンジオール、デカンジオール）とのＤＥＴＯＳＵのコポリマー、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール及び米国特許第４，３０４，７６７号明細書に記載及び開示され、参照することにより本明細書に組み込まれるポリ（オルト）エステル、デンプン、特にアルファデンプン、及びデンプンベースのポリマー、カルボマー、マルトデキストリン、アミロマルトデキストリン、デキストラン、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、並びにこれらのコポリマー、混合物、ブレンド物及び組合せが挙げられるがこれらに限定されない。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）は好ましい担体ポリマーである。別の実施形態では、ポリジオキサノンが担体ポリマーとして使用される���胃内滞留システムの実施形態のいずれかでは、胃内滞留システムにおいて使用される担体ポリマーは、ポリカプロラクトン、例えば、約６０キロダルトン（ｋＤａ）〜約１００ｋＤａ；７５〜８５ｋＤａ；又は約８０ｋＤａ；又は約４５〜約５５ｋＤａ；又は約５０〜約１１０，０００ｋＤａ、又は約８０〜約１１０，０００ｋＤａの数平均分子量（Ｍｎ）範囲を有する直鎖状ポリカプロラクトンを含み得る。
【０１４９】
薬剤の放出をモジュレートするために他の賦形剤を担体ポリマーに加えることができる。そのような賦形剤は、約１〜１５％、好ましくは約５〜１０％、より好ましくは約５％又は約１０％の量で加えることができる。そのような賦形剤の例としては、ポロキサマー４０７（コリフォールＰ４０７、Ｓｉｇｍａ商品番号６２０３５として入手可能）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ＣＡＳ番号９００３−１１−６；Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ−ＯＨ（式中、ｘ及びｚは約１０１であり、かつｙは約５６である））；プルロニックＰ４０７；オイドラギットＥ、オイドラギットＥＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋから入手可能）；ヒプロメロース（Ｓｉｇｍａから入手可能、商品番号Ｈ３７８５）、コリフォールＲＨ４０（Ｓｉｇｍａから入手可能、商品番号０７０７６）、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びソルプラス（ＢＡＳＦから入手可能；ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート、及びポリエチレングリコールのコポリマー）が挙げられる。好ましい可溶性賦形剤としては、オイドラギットＥ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。好ましい不溶性賦形剤としては、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬが挙げられる。好ましい不溶性膨潤性賦形剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及びカーボポールが挙げられる。オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬは、第四級アンモニウム基とのエチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸エステルのコポリマー（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）についてのＥｖｏｎｉｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の登録商標であり、オイドラギット（登録商標）ＲＬにおいて約１：２：０．２、オイドラギット（登録商標）ＲＳにおいて約１：２：０．１のエチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートのモル比を有する。好ましい不溶性膨潤性賦形剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カーボポール、並びにジオキサノン及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド、エチレングリコール、炭酸トリメチル、及びカプロラクトンの直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド、グリコリド、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；グリコリド、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコールの直鎖状ブロックコポリマー；例えば、ジオキサノン（８０％）及びエチレングリコール（２０％）の直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド（６０％）及びエチレングリコール（４０％）の直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド（６８％）、エチレングリコール（２０％）、炭酸トリメチル（１０％）、及びカプロラクトン（２％）の直鎖状ブロックコポリマー；ラクチド（８８％）、グリコリド（８％）、及びエチレングリコール（４％）の直鎖状ブロックコポリマー；グリコリド（６７％）、ポリエチレングリコール（２８％）、及びエチレングリコール（５％）の直鎖状ブロックコポリマーが挙げられる。
【０１５０】
胃内滞留システムのセグメントにおいて使用することができる賦形剤のさらなる例を以下の賦形剤の表に列記する。
【０１５１】
【表３】
2020523306.tif 000006
【０１５２】
胃内滞留システムにおいて使用するための薬剤
胃腸管に又は胃腸管を介して投与することができる薬剤を本発明の胃内滞留システムにおいて使用することができる。薬剤は、担体ポリマー、及び担体ポリマーへのあらゆる他の賦形剤又は他の添加物とブレンドされ、胃内滞留システムにおいて使用するためのセグメントに形成される。薬剤としては、薬物、プロドラッグ、生物学的製剤、及び病気又は損傷に対して有益な効果を生じさせるために投与することができるあらゆる他の物質が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の胃内滞留システムにおいて使用することができる薬剤としては、スタチン、例えばロスバスタチン；非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、例えばメロキシカム；選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばエスシタロプラム及びシタロプラム；血液希釈剤、例えばクロピドグレル；ステロイド、例えばプレドニゾン；抗精神病剤、例えばアリピプラゾール及びリスペリドン；鎮痛剤、例えばブプレノルフィン；オピオイドアンタゴニスト、例えばナロキソン；抗喘息剤、例えばモンテルカスト；抗認知症薬、例えばメマンチン；心臓グリコシド、例えばジゴキシン；アルファ遮断剤、例えばタムスロシン；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；抗痛風治療、例えばコルヒチン；抗ヒスタミン剤、例えばロラタジン及びセチリジン、オピオイド、例えばロペラミド；プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール；抗ウイルス剤、例えばエンテカビル；抗生物質、例えばドキシサイクリン、シプロフロキサシン、及びアジスロマイシン；抗マラリア剤；レボチロキシン；物質乱用の治療、例えばメタドン及びバレニクリン；避妊薬；刺激剤、例えばカフェイン；並びに栄養分、例えば葉酸、カルシウム、ヨウ素、鉄、亜鉛、チアミン、ナイアシン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビオチン、植物抽出物、植物ホルモン、及び他のビタミン又は鉱物が挙げられる。本発明の胃内滞留システムにおける薬剤として使用することができる生物学的製剤としては、たんぱく質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及びホルモンが挙げられる。薬剤の例示的なクラスとしては、鎮痛剤；抗鎮痛剤；抗炎症性薬物；解熱剤；抗うつ剤；抗てんかん剤；抗精神病剤；神経保護剤；抗増殖剤、例えば抗がん剤；抗ヒスタミン剤；抗片頭痛薬；ホルモン；プロスタグランジン；抗菌物質、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、及び抗寄生虫剤；抗ムスカリン作用剤；抗不安剤；静菌剤；免疫抑制剤；鎮静剤；催眠剤；抗精神病剤；気管支拡張剤；抗喘息薬；心臓血管薬；麻酔薬；抗凝固剤；酵素阻害剤；ステロイド剤；ステロイド性又は非ステロイド性抗炎症剤；コルチコステロイド；ドーパミン作動剤；電解質；胃腸薬；筋肉弛緩剤；栄養剤；ビタミン；副交感神経興奮剤；刺激剤；食欲抑制剤；抗ナルコレプシー剤；並びに抗マラリア薬、例えば、キニーネ、ルメファントリン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、プログアニル、クロルプログアニル−ダプソン、スルホンアミド（例えば、スルファドキシン及びスルファメトキシピリダジン）、メフロキン、アトバコン、プリマキン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、及びアルテミシニン誘導体（例えば、アルテムエーテル、ジヒドロアルテミシニン、アルテエーテル及びアルテスネイト）が挙げられるがこれらに限定されない。「薬剤」という用語は、上述の物質の塩、溶媒和物、多形体、及び共結晶を含む。ある特定の実施形態では、薬剤は、セチリジン、ロスバスタチン、エスシタロプラム、シタロプラム、リスペリドン、オランザピン、ドネペジル、及びイベルメクチンからなる群から選択される。別の実施形態では、薬剤は、抗精神病剤又は抗認知症薬のような神経精神病学的障害を治療するために使用される薬剤、例えばメマンチンである。
【０１５３】
本明細書に開示される発明のいくつかの実施形態では、薬剤は、アダマンタン系薬物を除外し得る。本明細書に開示される発明のいくつかの実施形態では、薬剤は、メマンチン；アマンタジン；アダプロミン；ニトロメマンチン；リマンタジン；ブロマンタン；ネラメキサン；若しくはトロマンタジン；又はメマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、若しくはトロマンタジンの薬学的に許容される塩のいずれか１つ又は複数を除外し得る。本明細書に開示される発明のいくつかの実施形態では、薬剤は、メマンチンを除外し得る。本明細書に開示される発明のいくつかの実施形態では、薬剤は、メマンチンの塩又はメマンチンの薬学的に許容される塩を除外し得る。
【０１５４】
薬剤の結晶形態及び非晶形態
薬剤は、あらゆる好適な結晶形態、又は非晶形態、又は１つ若しくは複数の結晶形態及び非晶形態の両方で本発明の胃内滞留システムにおいて使用することができる。すなわち、胃内滞留システム中に含有される薬剤又は薬物粒子は、結晶形態、非晶形態、又は結晶形態（単一の結晶形態、又は複数の結晶形態のいずれか）と非晶形態との混合物において使用することができ、それにより、所望の放出速度又は所望の物理的若しくは化学的特性を提供する。
【０１５５】
目的の薬剤クラス
胃内滞留システムは、患者の服薬順守に困難を示す疾患及び障害の治療において使用するために良好に適しており、したがっていくつかの実施形態では、胃内滞留システムは、医薬レジメンについての患者の服薬順守に問題がある疾患又は障害を治療するために使用される。そのような疾患及び障害としては、神経精神疾患及び障害、認知症及び記憶に影響する他の疾患及び障害、アルツハイマー病、精神病、統合失調症、並びにパラノイアが挙げられる。したがって、胃内滞留システムにおいて使用することができる薬剤としては、抗認知症剤、抗アルツハイマー病剤、及び抗精神病剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５６】
親水性薬剤
システムにおいて使用することができる例示的な親水性薬剤としては、リスペリドン、セチリジン、メマンチン、及びオランザピンが挙げられる。
【０１５７】
疎水性薬剤
システムにおいて使用することができる例示的な疎水性薬剤としては、アリピプラゾール、イベルメクチン、ロスバスタチン、シタロプラム、及びエスシタロプラムが挙げられる。
【０１５８】
細長部材及びセグメントの薬剤担持
細長部材、又は細長部材に含まれるセグメントは、薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬剤又はその塩（例えば、薬物）は、細長部材又はセグメントの重量の約１０〜約４０％を構成し、したがって、担体ポリマー及び担体ポリマーにブレンドされる細長部材又はセグメントのあらゆる他の成分は、一緒になって細長部材又はセグメントの重量の残余分を構成する。いくつかの実施形態では、薬剤又はその塩は、細長部材又はセグメントの重量の約１０〜約３５％、約１０〜約３０％、約１０〜約２５％、約１０〜約２０％、約１０〜約１５％、約１５〜約４０％、約２０〜約４０％、約２５〜約４０％、約３０〜約４０％、約３５〜約４０％、約１５〜約３５％、約２０〜約３５％、又は約２５〜約４０％を構成する。
【０１５９】
薬剤又はその塩が細長部材又はセグメントの重量の約４０％より多くを構成する細長部材又はセグメントのさらなる実施形態を「細長部材及びセグメントの高薬剤担持」の下で以下に記載する。
【０１６０】
細長部材及びセグメントの高薬剤担持
本発明のいくつかの実施形態では、細長部材、又は該細長部材が含まれるセグメントは、薬剤又はその薬学的に許容される塩の高い担持を有し得る。「高い担持」は、一般に、細長部材又はセグメントにおいて、薬剤又はその塩（例えば、薬物）が、細長部材又はセグメントの重量の約４０％より多くを構成し、したがって、担体ポリマー及び担体ポリマーにブレンドされる細長部材又はセグメントのあらゆる他の成分が、一緒になって細長部材又はセグメントの重量の約６０％未満を構成することを指す。担体ポリマーにブレンドされない細長部材又はセグメントのあらゆる成分は、重量パーセンテージの算出に含まれず、例えば、細長部材が細長部材のセグメント間に挿入された１つ又は複数の分解性マトリックスを有する場合、そのようなマトリックスの重量は、細長部材中の薬剤の重量パーセンテージの算出において細長部材の重量の部分として含まれない。薬剤の担持が約６０％まで増加すると、薬剤を担体ポリマーと適切にブレンドすることが増加的に困難となり、薬剤及びポリマーの相分離が起こる傾向がある。したがって、細長部材又はセグメントにおける薬剤の担持は、細長部材の総重量の約６０％を超えるべきではない。
【０１６１】
したがって、いくつかの実施形態では、細長部材、又は細長部材に含まれるセグメント中の重量による薬剤の量は、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、又は約６０％を構成し得る。いくつかの実施形態では、細長部材、又は該細長部材が含まれるセグメント中の重量による薬剤の量は、約４０〜約６０％、約４５〜約６０％、約５０〜約６０％、約５５〜約６０％、約４０〜約５５％、約４０〜約５０％、又は約４０〜約４５％を構成し得る。いくつかの実施形態では、細長部材、又は該細長部材が含まれるセグメント中の重量による薬剤の量は、約２５〜約６０％、約３０〜約６０％、又は約３５〜約６０％を含み得る。いくつかの実施形態では、細長部材、又は該細長部材が含まれるセグメント中の重量による薬剤の量は、約５１〜約６０％、約５２〜約６０％、約５３〜約６０％、約５４〜約６０％、約５５〜約６０％、約５６〜約６０％、又は約５７〜約６０％を構成し得る。いくつかの実施形態では、薬剤又はその薬学的に許容される塩は、担体ポリマーの重量の約６７〜約１５０％の重量の量で存在する。
【０１６２】
放出速度制御ポリマーフィルムとの高い薬剤又は薬剤塩の担持の組合せは、システムの滞留期間にわたり良好な放出動態を維持しながら、増加した量の薬剤又は薬剤塩を有する胃内滞留システムを提供する。
【０１６３】
放出速度調節ポリマーフィルムはまた、約２０〜約３５％の細長部材、又は該細長部材が含まれるセグメント中の重量による薬剤の量のような、上記の高い担持の値より低い担持と共に使用することができる。高い担持及び高い担持より低い担持の両方をカバーする担持範囲を使用することができ、該範囲は、例えば、約２０〜約６０％、約２５〜約６０％、約３０〜約６０％、約３５〜約６０％、約２０〜約５０％、約２０〜約４０％、又は約２５〜約５０％である。
【０１６４】
ポリマーブレンド物の薬剤放出及び安定性のモジュレーションのための分散剤
担体ポリマー−薬剤成分中の分散剤の使用は、多数の利点を提供する。担体ポリマー−薬剤成分からの薬剤の溶出速度は、以前に記載したように、担体ポリマー（これはそれ自体、複数のポリマー及び非ポリマー成分を含み得る）の組成及び特性；薬剤の物理的及び化学的特性；並びに胃環境を含む多数の要因により影響される。薬剤、特に親水性薬剤のバースト放出を回避し、かつ効果的な放出期間又は滞留期間にわたり薬剤の持続放出を維持することは、システムの重要な特徴である。本発明による分散剤の使用は、放出速度のより良好な制御及びバースト放出の抑制を可能とする。バースト放出及び放出速度は、様々な濃度の分散剤を使用することにより調整することができる。例えば、様々な濃度の異なる分散剤及び異なる賦形剤は、模擬胃液中でのセチリジンのバースト放出を調整することができる。
【０１６５】
本発明において使用することができる分散剤としては、二酸化ケイ素（シリカ、ＳｉＯ２）（親水性ヒュームド）；ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；カルボキシメチルセルロース；疎水性コロイダルシリカ；ヒプロメロース；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；リン脂質；ポリオキシエチレンステアレート；酢酸亜鉛；アルギン酸；レシチン；脂肪酸；ラウリル硫酸ナトリウム；並びに非毒性金属酸化物、例えば酸化アルミニウムが挙げられる。多孔性無機材料及び極性無機材料を使用することができる。親水性ヒュームド二酸化ケイ素は好ましい分散剤である。１つの特に有用な二酸化ケイ素が、登録商標ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ−５Ｐ（ＣＡＳ＃１１２９４５−５２−５）の下でＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）により販売されており、これは約２００ｍ２／ｇ±１５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する親水性ヒュームド二酸化ケイ素である。４５ミクロン篩上のこの製品のメッシュ残留物は約０．０２％未満である。典型的な一次凝集物サイズは約１５０〜約３００ｎｍであり、個々の粒子サイズは約５〜約５０ｎｍの範囲内であり得る。
【０１６６】
抗凝集／抗綿状沈殿活性に加えて、分散剤は、システムの製造及び／又は貯蔵の間の相分離を防止するのを助け得る。これは、ホットメルト押出しによるシステムの製造のために特に有用である。
【０１６７】
薬剤物質に対する分散剤の重量／重量比は、約０．１〜約５％、約０．１〜約４％、約０．１〜約３％、約０．１〜約２％、約０．１〜約１％、約１〜約５％、約１〜約４％、約１〜約３％、約１〜約２％、約２〜約４％、約２〜約３％、約３〜約４％、約４〜約５％、又は約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％又は約５％であり得る。
【０１６８】
分散剤は、担体ポリマー−薬剤成分の約０．１〜約４％、例えば、約０．１〜約３．５％、約０．１〜約３％、約０．１〜約２．５％、約０．１〜約２％、約０．１〜約１．５％、約０．１〜約１％、約０．１〜約０．５％、又は約０．２〜約０．８％を構成し得る。
【０１６９】
分散剤はまた、胃内滞留システムが投与された時の初期期間における薬剤又はその薬学的に許容される塩のバースト放出の量をモジュレートするために使用することができる。週毎に１回投与される胃内滞留システムの実施形態では、初回投与後の最初のおおよそ６時間にわたるバースト放出は、システム中の薬剤（又はその塩）の総量の約８％未満、好ましくは約６％未満である。３日毎に１回投与される胃内滞留システムの実施形態では、初回投与後の最初のおおよそ６時間にわたるバースト放出は、システム中の薬剤（又はその塩）の総量の約１２％未満、好ましくは約１０％未満である。１日１回投与される胃内滞留システムの実施形態では、初回投与後の最初のおおよそ６時間にわたるバースト放出は、システム中の薬剤（又はその塩）の総量の約４０％未満、好ましくは約３０％未満である。一般に、新たな胃内滞留システムがＤ日毎に投与され、かつ薬剤（又はその塩）の総質量がＭである場合、胃内滞留システムは、初回投与後の最初のおおよそ６時間にわたって、約［（Ｍ／Ｄ）×０．５］未満、好ましくは約［（Ｍ／Ｄ）×０．４］未満、又は約［（Ｍ／Ｄ）×３／８］未満、より好ましくは約［（Ｍ／Ｄ）×０．３］未満を放出する。さらなる実施形態では、胃内滞留システムは、初回投与後の最初のおおよそ６時間にわたって、少なくとも約［（Ｍ／Ｄ）×０．２５］を放出し、すなわち、システムは、投与初日の最初の４分の１にわたり、１日の投与量の少なくとも約４分の１を放出する。
【０１７０】
胃内滞留システムにおいて使用するための安定化剤
多くの薬剤は、胃の中に存在し得る活性酸素種に曝露された時に酸化分解しやすい。システム中に含有される薬剤は、したがって、システムの胃の中での長期的な滞留、及びシステムからの薬剤の持続放出期間に起因して酸化され得る。したがって、薬剤を安定化させて酸化分解及び他の分解を予防するために、システム中に安定化剤又は防腐剤を含めることが望ましい。
【０１７１】
トコフェロール、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、及びフマル酸を含む抗酸化剤のような安定化剤は、担体ポリマー−薬剤成分の約０．１〜約４％、例えば、約０．１〜約３．５％、約０．１〜約３％、約０．１〜約２．５％、約０．１〜約２％、約０．１〜約１．５％、約０．１〜約１％、約０．１〜約０．５％、又は約０．２〜約０．８％を構成し得る。
【０１７２】
薬剤の酸化を低減させ又は予防するためにシステムに含めることができる抗酸化性安定化剤としては、アルファ−トコフェロール（約０．０１〜約０．０５％ｖ／ｖ）、アスコルビン酸（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｖ）、パルミチン酸アスコルビル（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｖ）、ブチルヒドロキシトルエン（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ）、ブチルヒドロキシアニソール（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ）、及びフマル酸（最大３６００ｐｐｍ）が挙げられる。ビタミンＥ、トコフェロール、ビタミンＥエステル、トコフェロールエステル、アスコルビン酸、又はカロテン、例えば、アルファ−トコフェロール、ビタミンＥサクシネート、アルファ−トコフェロールサクシネート、ビタミンＥアセテート、アルファ−トコフェロールアセテート、ビタミンＥニコチネート、アルファ−トコフェロールニコチネート、ビタミンＥリノレート、又はアルファ−トコフェロールリノレートを抗酸化性安定化剤として使用することができる。
【０１７３】
ある特定の薬剤は、特に胃環境において存在する低ｐＨにおいて、ｐＨ感受性であり得る。低ｐＨにおける薬剤の分解を低減させ又は予防するためにシステムに含めることができる緩衝化剤又はｐＨ安定化剤化合物としては、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。それらは、典型的に、最大約２％ｗ／ｗの量において使用される。緩衝化剤又はｐＨ安定化剤化合物は、担体ポリマー−薬剤成分の約０．１〜約４％、例えば、約０．１〜約３．５％、約０．１〜約３％、約０．１〜約２．５％、約０．１〜約２％、約０．１〜約１．５％、約０．１〜約１％、約０．１〜約０．５％、又は約０．２〜約０．８％を構成し得る。
【０１７４】
抗酸化性安定化剤、ｐＨ安定化剤、及び他の安定化剤化合物は、融解した担体ポリマー−薬剤又は薬剤塩の混合物に安定化剤をブレンドすることにより薬剤（又はその薬学的に許容される塩）を含有するポリマーにブレンドされる。薬剤（又はその塩）をポリマー−安定化剤の混合物にブレンドする前に、融解した担体ポリマーに安定化剤をブレンドすることができ；又は担体ポリマー中へのブレンドされた薬剤（又はその塩）−安定化剤の混合物の配合の前に安定化剤を薬剤（又はその塩）とブレンドすることができ；又は安定化剤、薬剤（又はその塩）、及び融解した担体ポリマーを同時にブレンドすることができる。安定化剤をポリマー−薬剤又は薬剤塩の混合物にブレンドする前に、融解した担体ポリマーと薬剤（又はその塩）をブレンドすることもできる。
【０１７５】
一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約１０％未満は、約２４時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約１０％未満は、約４８時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約１０％未満は、約７２時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約１０％未満は、約９６時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約１０％未満は、約５日の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。いくつかの実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約１０％未満は、約１週間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。いくつかの実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約１０％未満は、約２週間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。
【０１７６】
一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約５％未満は、約２４時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約５％未満は、約４８時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約５％未満は、約７２時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約５％未満は、約９６時間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。一実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約５％未満は、約５日の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。いくつかの実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約５％未満は、約１週間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。いくつかの実施形態では、システム中に残存する薬剤（又はその塩）の約５％未満は、約２週間の胃内滞留期間の後に分解又は酸化されている。
【０１７７】
滞留時間
胃内滞留システムの滞留時間は、胃へのシステムの投与と胃からのシステムの脱出との間の時間として定義される。一実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間、又は最大約２４時間の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間、又は最大約４８時間の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間、又は最大約７２時間の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間、又は最大約９６時間の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約５日、又は最大約５日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約６日、又は最大約６日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約７日（約１週間）、又は最大約７日（約１週間）の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約１０日、又は最大約１０日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約１４日（約２週間）、又は最大約１４日（約２週間）の滞留時間を有する。
【０１７８】
一実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間〜約７日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間〜約７日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間〜約７日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間〜約７日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約５〜約７日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約６〜約７日の滞留時間を有する。
【０１７９】
一実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間〜約１０日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間〜約１０日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間〜約１０日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間〜約１０日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約５〜約１０日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約６〜約１０日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約７〜約１０日の滞留時間を有する。
【０１８０】
一実施形態では、胃内滞留システムは、約２４時間〜約１４日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約４８時間〜約１４日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約７２時間〜約１４日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約９６時間〜約１４日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約５〜約１４日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約６〜約１４日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約７〜約１４日の滞留時間を有する。一実施形態では、胃内滞留システムは、約１０〜約１４日の滞留時間を有する。
【０１８１】
胃内滞留システムは、システムが胃の中に滞留している滞留時間又は滞留期間の少なくとも一部の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約２５％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約５０％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約６０％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約７０％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約７５％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約８０％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約８５％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約９０％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約９５％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約９８％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。一実施形態では、システムは、滞留時間の少なくとも約９９％の間に治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。
【０１８２】
放射線不透過性
システムは任意選択的に放射線不透過性であるため、必要に応じて腹部Ｘ線を介して位置を確認することができる。いくつかの実施形態では、システムの構築のために使用される材料の１つ又は複数は、Ｘ線可視化のために充分に放射線不透過性である。他の実施形態では、放射線不透過性物質がシステムの１つ若しくは複数の材料に加えられるか、又はシステムの１つ若しくは複数の材料にコーティングされるか、又はシステムの小部分に加えられる。好適な放射線不透過性物質の例は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、及び三酸化ビスマスである。これらの材料は、担体ポリマーからの薬物放出又は他のシステムポリマーの所望の特性を変化させないように、胃内滞留システムを構築するために使用されるポリマーにブレンドされないことが好ましい。システム成分の小部分上に、タングステンのような金属製のストライプ又はチップを使用することもできる。
【０１８３】
賦形剤及び他の添加物との担体ポリマー−薬剤／薬剤塩の組合せ
担体ポリマー−薬剤又は担体ポリマー−薬剤塩のブレンド物は、様々な賦形剤及び他の添加物を含み得る。以下の表ＣＰＥ−１は、胃内滞留システムの細長部材又は細長部材のセグメントを構成する組成物中の薬剤又はその塩及び担体ポリマーと組み合わせて使用することができる賦形剤及び他の添加物の組合せを列記する。これらの賦形剤及び他の添加物は、組成物の残りの部分を構成するポリカプロラクトンのような担体ポリマーと薬剤又はその塩（薬剤又は薬剤塩は、組成物の重量の約１０〜約６０％を構成する）と組み合わせることができる。賦形剤としては、以下のものが挙げられ、これらは、組成物の重量の約１〜約３０％、例えば約５〜約２０％の範囲内の量で、個々に又はあらゆる組合せで使用することができる：コリフォールＰ４０７（ポロキサマー４０７、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール））、オイドラギットＲＳ（ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド］１：２：０．１）、オイドラギットＲＬ（ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド］１：２：０．２）、ＰＤＯ（ポリジオキサノン）、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＳＩＦ（ＢｉｏＲｅｌｅｖａｎｔのＦａＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末）、ＥＰＯ（ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー）、コリドンＶＡ６４（６：４の質量比のビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー）、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリジン。
【０１８４】
他の添加物としては、二酸化ケイ素（例えば、組成物の重量の約０．１〜約５％、例えば、約０．１〜１％又は約０．５％を構成する）及び抗酸化剤、例えば、アルファ−トコフェロール（例えば、組成物の重量の約０．１〜約５％、例えば、約０．１〜１％又は約０．５％を構成する）が挙げられる。以下の表の各行は、担体ポリマー及び薬剤又はその塩と共に使用するための賦形剤及び他の添加物の配合を表す。
【０１８５】
【表４】
2020523306.tif 000007
【０１８６】
表ＣＰＥ−２は、胃内滞留システムの細長部材又は細長部材のセグメントを構成する組成物中の薬剤又はその塩及び担体ポリマーと組み合わせて使用することができる特定の量の賦形剤及び他の添加物を列記する。
【０１８７】
表ＣＰＥ−２に列記する量は、各成分のプラス又はマイナス２０％で変動し得る（例えば、０．５％の２０％は０．１％であるので、０．５％のシリカは０．４〜０．６％のシリカで変動し得る）。以下の表の各行は、担体ポリマー及び薬剤又はその塩と共に使用するための賦形剤及び他の添加物の配合を表す。
【０１８８】
【表５】
2020523306.tif 000008
【０１８９】
システムの製造／組立て：三次元印刷
アーム又はアームセグメントのような胃内滞留システムの成分の三次元印刷は、市販の機器を使用して行われる。三次元印刷は、医薬の調製のために使用されてきた；Ｋｈａｌｅｄ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｄｅｓｋｔｏｐ  ３Ｄ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｂｉｌａｙｅｒ  ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ４６１：１０５−１１１（２０１４）；米国特許第７，２７６，２５２号明細書；Ａｌｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ３Ｄ  Ｐｒｉｎｔｅｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、Ｍａｙ  １８、２０１６、ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：２７１９４００２）；Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ｐｒｏｍｉｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９７（９）：３６６６−３６９０（２００８）；及びＵｒｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．５３（２）：１３６−４４（２０１３）を参照されたい。
【０１９０】
三次元印刷用の開始フィードストックは、ポリマー又はポリマーブレンド物（例えば、腸溶性ポリマー、時間依存性ポリマー、又は担体ポリマー、腸溶性ポリマー、若しくは時間依存性ポリマーとの薬剤、薬剤塩、薬物、賦形剤などの１つ若しくは複数のブレンド物）である。製造されるセグメント又は細長部材の１つの領域のために使用されるポリマー又は成分は、ホットメルト押出しを使用して混合及びペレット化される。ポリマー又はブレンドされたポリマー材料は円形ダイを通して押し出され、スプールの周りに巻かれる円筒形繊維を作り出す。
【０１９１】
複数のスプールが３Ｄプリンター（例えば、Ｈｙｒｅｌ  Ｐｒｉｎｔｅｒ、Ｈｙｒｅｌ  ３Ｄ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、Ｇｅｏｒｇｉａ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）から入手可能）に供給されて、それらの代表的なプリントヘッドに供給される。プリントヘッドはノズルにおいて材料を加熱及び融解して、製造されている部品上の特定の位置に材料（ポリマー又はポリマーブレンド物）の薄層を置く。材料は数秒以内に冷却されて硬化し、完全な構造が形成されるまで次の層が加えられる。剤形の品質は、供給速度、ノズル温度、及びプリンターの解像度に依存し、供給速度及びノズル温度を調整して所望の品質を得ることができる。
【０１９２】
三次元印刷を使用して、個々の細長部材、又は細長部材のセグメントを製造することができる。本明細書に記載される共押出し方法により作製されたものと同様に、３次元印刷を使用して、圧縮化された「スラブ」のようなバルク構成を作製することもできる。バルク構成は、必要に応じて個々の小片（すなわち、個々の細長部材又は個々のセグメント）に切断することができる。
【０１９３】
本発明のいくつかの実施形態では、細長部材の三次元印刷により胃内滞留システムの細長部材、又は「アーム」の全体を製造することが想定される。本発明のいくつかの実施形態では、細長部材のセグメントの三次元印刷により胃内滞留システムの細長部材、又は「アーム」のセグメントを製造することが想定される。いくつかの実施形態では、細長部材又はそのセグメントは、スラブ構成のようなバルク構成の担体ポリマー−薬剤又はポリマー−薬剤塩ブレンド物及びリンカー材料の隣接部分の三次元印刷により製造される。三次元印刷に続いて、バルク構成を細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に切断することができる。三次元印刷に続いて、バルク構成の部分を、細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に圧縮成形することができる。
【０１９４】
三次元印刷は、多くの場合、固体材料のロッド又は繊維をプリントヘッドに供給し、熱溶解積層法（押出積層法と呼ばれることもある）として公知の技術で、それを融解してその後の固化により積層させることにより達成される（米国特許第５，１２１，３２９号明細書及び同第５，３４０，４３３号明細書を参照）。担体ポリマー−薬物成分の製造のための本明細書に記載される方法はまた、胃内滞留システムの成分の三次元印刷を介する製造において使用することができるフィード材料を製造するために使用することができる。
【０１９５】
システムの製造／組立て：共押出し
胃内滞留システムの成分は共押出しにより製造することができる。「海の島」（ｉｓｌａｎｄｓ−ｉｎ−ｔｈｅ−ｓｅａ）構成のような本明細書において議論されるセグメントの様々な構成の大部分は、三次元印刷又は共押出しのいずれかにより作製することができる。しかしながら、共押出しはより安価であり、そして一般にバッチプロセスとして行われる三次元印刷とは対照的に、連続プロセスとして行うことができる。
【０１９６】
「海の島」構成の共押出しは、繊維産業及び光ファイバーの製造のために使用されているが、生物医学システムにはほとんど応用されていない。米国特許第３，５３１，３６８号明細書；同第３，７１６，６１４号明細書；同第４，８１２，０１２号明細書；及びＨａｓｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ｂ  Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．１０３（５）：１０５０−８頁（２０１５）を参照。
【０１９７】
細長部材（アーム）、又は細長部材（アーム）のセグメントのような胃内滞留システムの成分の共押出しは、所望の構成のためにカスタマイズされた共押出機配管及びカスタマイズされたダイと組み合わせた市販の機器を使用して行うことができる。共押出しのための開始フィードストックは、ポリマー又はポリマーブレンド物（例えば、腸溶性ポリマー、時間依存性ポリマー、又は担体ポリマー、腸溶性ポリマー、若しくは時間依存性ポリマーとの薬剤、薬剤塩、薬物、賦形剤などの１つ若しくは複数のブレンド物）である。製造されるセグメント又は細長部材の１つの領域のために使用されるポリマー又は成分は、ホットメルト押出しを使用して混合及びペレット化される。このようにして形成されたポリマーペレットはシングルスクリュー押出機の上のホッパーに入れられ、乾燥されて表面水分が除去される。ペレットは個々のシングルスクリュー押出機に重力的に供給され、そこでそれらは共押出しのために融解及び加圧される。
【０１９８】
次に、適切な融解ポリマーを、複数のチャネルを有する特注設計のダイを通してポンプし、融解ポリマーは必要な幾何学形状を形成する。複合ポリマーブロックを冷却し（水冷、空冷、又はその両方）、以下に限定されないが、三角プリズム、長方形プリズム、又は円筒形（パイ型ウェッジ）のような所望の形状に切断又は型打ちする。
【０１９９】
本発明のいくつかの実施形態では、細長部材を共押出しすることにより胃内滞留システムの細長部材、又は「アーム」の全体を製造することが想定される。本発明のいくつかの実施形態では、細長部材のセグメントを共押出しすることにより胃内滞留システムの細長部材、又は「アーム」のセグメントを製造することが想定される。いくつかの実施形態では、細長部材又はそのセグメントは、スラブ構成のようなバルク構成で担体ポリマー−薬剤又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物及びリンカー材料の隣接部分を共押出しすることにより製造される。共押出しに続いて、バルク構成を細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に切断することができる。共押出しに続いて、バルク構成の部分を、細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に圧縮成形することができる。
【０２００】
いくつかの実施形態では、細長部材又はそのセグメントは、スラブ構成のようなバルク構成で担体ポリマー−薬剤又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物及びリンカー材料の隣接部分を共押出ししながら、同時に担体ポリマー−薬剤又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物内の１つ又は複数の追加のポリマー、リンカー材料、又は担体ポリマー−薬剤（又は薬剤塩）ブレンド物及びリンカー材料の両方を共押出しすることにより製造される。担体ポリマー−薬剤又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物内の１つ又は複数の追加のポリマー、リンカー材料、又は担体ポリマー−薬剤（又は薬剤塩）ブレンド物及びリンカー材料の両方を共押出しすることは、海の島の構成で行うことができる。共押出しに続いて、バルク構成を細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に切断することができる。共押出しに続いて、バルク構成の部分を細長部材又はそのセグメントの所望の形状を有する小片に圧縮成形することができる。
【０２０１】
薬剤粒子サイズ及び粉砕
胃内滞留システムにおいて使用される粒子サイズの制御は、最適な薬剤の放出及びシステムの機械的安定性の両方のために重要である。薬剤粒子サイズは、胃液がシステムの担体ポリマー−薬剤セグメントに浸透した時に溶解のために利用可能な薬剤の表面積に影響する。また、システムの「アーム」（細長部材）は直径が比較的小さいので（例えば、１〜５ミリメートル）、アームの直径の数パーセント過剰なサイズの薬剤粒子の存在は、薬剤がデバイスから溶出する前、及び薬剤粒子が以前に占めていた空間に空隙が残った時の溶出後の両方について、より弱いアームを結果としてもたらす。アームのそのような弱化は、所望の滞留期間の終了前に、システムの早期の破損及び通過に繋がる可能性があるため不利である。
【０２０２】
一実施形態では、担体ポリマー−薬剤成分へのブレンドのために使用される薬剤粒子は、直径が約１００ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子は、直径が約７５ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子は、直径が約５０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子は、直径が約４０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子は、直径が約３０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子は、直径が約２５ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子は、直径が約２０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子は、直径が約１０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子は、直径が約５ミクロンより小さい。
【０２０３】
一実施形態では、担体ポリマー−薬剤成分へのブレンドのために使用される薬剤粒子の少なくとも約８０％は、直径が約１００ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子の少なくとも約８０％は、直径が約７５ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子の少なくとも約８０％は、直径が約５０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子の少なくとも約８０％は、直径が約４０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子の少なくとも約８０％は、直径が約３０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子の少なくとも約８０％は、直径が約２５ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子の少なくとも約８０％は、直径が約２０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子の少なくとも約８０％は、直径が約１０ミクロンより小さい。別の実施形態では、薬剤粒子の少なくとも約８０％は、直径が約５ミクロンより小さい。
【０２０４】
一実施形態では、担体ポリマー−薬剤成分へのブレンドのために使用される薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１〜約１００ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１〜約７５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロンから約５０ミクロンの直径のサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１〜約４０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１〜約３０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１〜約２５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１〜約２０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１〜約１０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約１〜約５ミクロンのサイズを有する。
【０２０５】
一実施形態では、担体ポリマー−薬剤成分へのブレンドのために使用される薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２〜約１００ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２〜約７５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２〜約５０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２〜約４０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２〜約３０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２〜約２５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２〜約２０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２〜約１０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約２〜約５ミクロンのサイズを有する。
【０２０６】
一実施形態では、担体ポリマー−薬剤成分へのブレンドのために使用される薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５〜約１００ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５〜約７５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５〜約５０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５〜約４０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５〜約３０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５〜約２５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５〜約２０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態では、薬剤粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径が約５〜約１０ミクロンのサイズを有する。
【０２０７】
薬剤の粒子サイズは、粉砕により容易に調整することができる。より大きい粒子を所望のサイズのより小さい粒子に低減させるためにいくつもの粉砕技術が利用可能である。流体エネルギー粉砕は、粒子間衝突を使用して粒子のサイズを低減させる乾式粉砕技術である。エアジェットミルと呼ばれる一種の流体エネルギー粉砕は、薬剤粒子間の衝突を最大化するような方式で空気を円筒形チャンバー内に送り込む。ボールミル粉砕は、その主軸の周りを回転する回転円筒形チャンバーを利用する。薬剤及び粉砕材料（例えば、クロム鋼若しくはＣＲ−ＮＩ鋼から作られた鋼球、ジルコニアのようなセラミック球、又はプラスチックポリアミド）が衝突して、薬剤の粒子サイズの低減を引き起こす。ボールミル粉砕は、乾燥状態で、又は薬剤及び粉砕材料が液体に不溶であるシリンダーに液体を加えて行うことができる。粉砕に関するさらなる情報は、Ｗａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｏｎ  Ｌｉｕ編）、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００８のＲ．Ｗ．  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌによる「Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ」というタイトルのチャプター；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄｉｌｉｐ  Ｍ．Ｐａｒｉｋｈ編）、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ／Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ、２０１０のＡ．Ｗ．Ｂｒｚｅｃｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ．による「Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ」というタイトルのチャプター（及びこのハンドブックの他の節）に記載されている。流体エネルギー粉砕（すなわちエアジェット粉砕）は、ボールミル粉砕のような他の乾式粉砕技術と比較してスケールアップにより適するため、好ましい粉砕方法である。
【０２０８】
粉砕添加物
所望のサイズの粒子を得ることを補助し、取り扱い中の凝集を最小化するために、粉砕中の薬物材料に物質を加えることができる。シリカ（二酸化ケイ素、ＳｉＯ２）は安価で広く入手可能でありかつ非毒性であるため、好ましい粉砕添加物である。使用することができる他の添加物としては、シリカ、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、疎水性コロイダルシリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤が挙げられる。特に、直径５ミクロン未満の疎水性粒子は特に凝集しやすく、そのような粒子を粉砕する時に親水性添加物が使用される。約０．１〜約５％の重量／重量比の粉砕添加物、例えばシリカを、流体粉砕又はボールミル粉砕のために使用することができ、又は約０．１〜約４％、約０．１〜約３％、約０．１〜約２％、約０．１〜約１％、約１〜約５％、約１〜約４％、約１〜約３％、約１〜約２％、若しくは約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％若しくは約５％を使用することができる。
【０２０９】
粒子の分粒
粉砕後、粒子を適切なサイズのメッシュに通過させて所望のサイズの粒子を得ることができる。所望の最大サイズの粒子を得るために、粒子を所望の最大サイズの穴を有するメッシュに通過させる。大きすぎる粒子はメッシュ上に保持され、メッシュを通過する粒子は所望の最大サイズを有する。所望の最小サイズの粒子を得るために、粒子を所望の最小サイズの穴を有するメッシュに通過させる。メッシュを通過する粒子は小さすぎ、そして所望の粒子はメッシュ上に保持される。
【０２１０】
連結ポリマー
１つ若しくは複数の担体ポリマー−薬剤成分を１つ若しくは複数の担体ポリマー−薬剤成分に連結させるため、１つ若しくは複数の担体ポリマー−薬剤成分を１つ若しくは複数のエラストマー成分に連結させるため、又は１つ若しくは複数のエラストマー成分を１つ若しくは複数のエラストマー成分に連結させるために連結ポリマーが使用される。したがって、連結ポリマーは、システムの他の成分間にリンカー領域を形成する。腸溶性ポリマー及び時間依存性ポリマーは、連結ポリマーとしての使用のために好ましい。いくつかの実施形態では、腸溶性ポリマーが連結ポリマーとして使用される。いくつかの実施形態では、ｐＨ耐性の、すなわち腸溶性ポリマーよりｐＨ変化に対する感受性が低い時間依存性ポリマーが連結ポリマーとして使用される。いくつかの実施形態では、腸溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーよりｐＨ変化に対する感受性が低い時間依存性ポリマーの両方が連結ポリマーとして使用される。
【０２１１】
腸溶性ポリマーは、胃で遭遇する条件のような酸性条件下で比較的不溶性であるが、小腸で遭遇するより弱い酸性から塩基性の条件下で可溶性である。小腸の初期部分である十二指腸のｐＨは約５．４〜６．１の範囲内であるので、約ｐＨ５又はそれより高いｐＨにおいて溶解する腸溶性ポリマーを連結ポリマーとして使用することができる。胃内滞留システムがインタクトなまま幽門弁を通過した場合、腸溶性連結ポリマーは溶解し、連結ポリマーに連結された成分は分解されて、滞留システムによる小腸及び大腸の通過が可能となる。したがって、胃内滞留システムは、起こり得る腸閉塞を回避するように、４８時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内、さらにより好ましくは１〜２時間以内に連結ポリマーの溶解により腸環境内で迅速に脱連結されるように設計される。治療中に何らかの理由で胃内滞留システムを迅速に除去しなければならない場合、患者は、胃内滞留システムの即時の脱連結を誘導するために弱塩基性水溶液（例えば、重炭酸溶液）を飲むことができる。
【０２１２】
「ｐＨ耐性である時間依存性ポリマー」（又はこれと同等に「ｐＨ耐性時間依存性ポリマー」）は、腸溶性ポリマーがもはや成分を一緒に連結することがない点まで分解される条件下で、時間依存性ポリマーは依然として、成分を一緒に連結するために充分な機械的強度を有することを意味する。いくつかの実施形態では、時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露した後とほぼ同じ連結能力、すなわちその連結強度の約１００％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間である。いくつかの実施形態では、時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の連結強度の少なくとも約９０％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間である。いくつかの実施形態では、時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の連結強度の少なくとも約７５％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間である。いくつかの実施形態では、時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の連結強度の少なくとも約６０％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間である。いくつかの実施形態では、時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の連結強度の少なくとも約５０％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間である。いくつかの実施形態では、時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の連結強度の少なくとも約２５％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間である。いくつかの実施形態では、時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への曝露後に、約０．２ニュートン（Ｎ）、約０．３Ｎ、約０．４Ｎ、約０．５Ｎ、約０．７５Ｎ、約１Ｎ、約１．５Ｎ、約２Ｎ、約２．５Ｎ、約３Ｎ、約４Ｎ、又は約５Ｎの曲げ力の下での破壊に抵抗し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間である。連結強度は、４点曲げたわみ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）のような連結能力を試験するために機能するあらゆる妥当な試験により測定することができる。
【０２１３】
例示的な連結ポリマーとしては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレートコポリマー、並びにこれらのコポリマー、混合物、ブレンド物及び組合せが挙げられるがこれらに限定されない。本発明において使用することができる腸溶性ポリマーの一部は、それらの溶解ｐＨと共に腸溶性ポリマーの表に列記されている。（Ｍｕｋｈｅｒｊｉ、Ｇｏｕｒ及びＣｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ、「Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＣｈａｐｔｅｒ  １８（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ、Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｈａｄｇｒａｆｔ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ．Ｒｏｂｅｒｔｓ編）、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １２６、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、２００２を参照。）好ましくは、約５又は約５．５以下のｐＨにおいて溶解する腸溶性ポリマーが使用される。ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）（商標名オイドラギットＬ１００−５５の下で販売されており、オイドラギットはＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の登録商標である）は好ましい腸溶性ポリマーである。別の好ましい腸溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート又はＨＰＭＣＡＳ；Ａｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、Ｋｅｎｔｕｃｋｙ、ＵＳＡ）であり、これは、約５．５〜約７．０の調整可能なｐＨカットオフを有する。セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートもまた好適な腸溶性ポリマーである。
【０２１４】
一実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約４より高いｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約５より高いｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約６より高いｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約７より高いｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約７．５より高いｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約５のｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約６のｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約７のｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約７．５のｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約６のｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約７のｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約７．５のｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約６〜約７のｐＨにおいて溶解する。いくつかの実施形態では、胃内滞留システムにおいて使用される腸溶性ポリマーは、約６〜約７．５のｐＨにおいて溶解する。
【０２１５】
【表６】
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【０２１６】
連結ポリマーとして使用するための追加の好ましいポリマーは時間依存性ポリマー、すなわち、胃環境中において時間依存的方式で分解するポリマーである。例えば、液体可塑剤トリアセチンは模擬胃液中で７日にわたり時間依存的方式でポリマー配合物から放出されるが、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂは模擬胃液中で７日間の期間にわたりその強度を保持する。したがって、時間依存的方式で分解するポリマーは、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ及びトリアセチンを混合することにより容易に調製することができ、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ−トリアセチン混合物の分解時間は、混合物中で使用されるＰｌａｓｔｏｉｄ  Ｂの量を増加させる（すなわち、混合物中でより少ないトリアセチンを使用する）ことにより延長させることができ、分解時間は、混合物中で使用されるＰｌａｓｔｏｉｄ  Ｂの量を減少させる（すなわち、混合物中でより多くのトリアセチンを使用する）ことにより減少させることができる。
【０２１７】
様々な時間依存的機構が利用可能である。水溶性の時間依存性ポリマーは、水がポリマーを通過すると分解する。そのようなポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアセテートである。酸可溶性の時間依存性ポリマーは、酸性環境中で経時的に分解する。例としては、オイドラギットＥＰＯが挙げられる。時間依存性ポリマーは水溶性の可塑剤を使用することができ、可塑剤が放出されるにつれて残留ポリマーはもろくなり、胃の力の下で崩壊する。そのようなポリマーの例としては、トリアセチン及びクエン酸トリエチルが挙げられる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、担体ポリマー−薬剤成分は、腸溶性ポリマーにより取り付けられたセグメントを含む細長部材である。いくつかの実施形態では、担体ポリマー−薬剤成分は、腸溶性ポリマーによりシステムのエラストマー成分に取り付けられる。これらの実施形態のいずれかでは、腸溶性ポリマーがセグメント間の取付け及びエラストマー成分への細長部材の取付けの両方のために使用される場合、セグメント間の取付けのために使用される腸溶性ポリマーは、エラストマー成分への細長部材の取付けのために使用される腸溶性ポリマーと同じ腸溶性ポリマーであってよく、又はセグメント間の取付けのために使用される腸溶性ポリマーは、エラストマー成分への細長部材の取付けのために使用される腸溶性ポリマーとは異なる腸溶性ポリマーであってよい。セグメント間の取付けのために使用される腸溶性ポリマーは、全て同じ腸溶性ポリマーであってよく、又は全て異なる腸溶性ポリマーであってよく、又はセグメント間の取付けにおけるいくつかの腸溶性ポリマーは同じであってよくかつセグメント間の取付けにおけるいくつかの腸溶性ポリマーは異なってよい。すなわち、各セグメント間の取付けのために使用される腸溶性ポリマー及びエラストマー成分への細長部材の取付けのために使用される腸溶性ポリマーは、独立して選択することができる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、担体ポリマー−薬物成分は、腸溶性ポリマー、時間依存性リンカー、若しくは分解性マトリックス、又は腸溶性ポリマー、時間依存性リンカー、及び／若しくは分解性マトリックスのあらゆる組合せによりシステムのエラストマー成分に取り付けられた非セグメント化細長部材である。
【０２２０】
本明細書に記載される胃内滞留システムの実施形態のいずれかでは、連結ポリマー又はリンカーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含み得る。これらのブレンド物は、分解性リンカー又は分解性マトリックスを形成するために使用され得る。分解性リンカー又は分解性マトリックスにおけるＨＰＭＣＡＳ対ポリカプロラクトンの比は、約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ〜約２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬであり得る。ＨＰＭＣＡＳ対ポリカプロラクトンの比は、約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ〜約２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬ；約７０％のＨＰＭＣＡＳ：３０％のＰＣＬ〜約３０％のＨＰＭＣＡＳ：７０％のＰＣＬ；約６０％のＨＰＭＣＡＳ：４０％のＰＣＬ〜約４０％のＨＰＭＣＡＳ：６０％のＰＣＬ；約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ〜約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ；約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ〜約６０％のＨＰＭＣＡＳ：４０％のＰＣＬ；約７０％のＨＰＭＣＡＳ：３０％のＰＣＬ〜約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ；約７０％のＨＰＭＣＡＳ：３０％のＰＣＬ〜約６０％のＨＰＭＣＡＳ：４０％のＰＣＬ；約２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬ〜約４０％のＨＰＭＣＡＳ：６０％のＰＣＬ；約２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬ〜約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ；約３０％のＨＰＭＣＡＳ：７０％のＰＣＬ〜約４０％のＨＰＭＣＡＳ：６０％のＰＣＬ；約３０％のＨＰＭＣＡＳ：７０％のＰＣＬ〜約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ；又は約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ、約７０％のＨＰＭＣＡＳ：３０％のＰＣＬ、約６０％のＨＰＭＣＡＳ：４０％のＰＣＬ、約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ、約４０％のＨＰＭＣＡＳ：６０％のＰＣＬ、約３０％のＨＰＭＣＡＳ：７０％のＰＣＬ、若しくは約２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬであり得る。リンカーは、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジエチルフタレート、セバシン酸ジブチル、グリセリン、ヒマシ油、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルビトール、ソルビタン、ソルビトール−ソルビタン混合物、及びジアセチル化モノグリセリドからなる群から選択される可塑剤をさらに含み得る。
【０２２１】
リンカーは、所望の滞留期間後に胃内滞留システムが脱連結して幽門を通過して胃の外へ通過する点に到達することを可能とするために、指定された期間後に充分に弱まるように、又は胃内滞留システムがもはや胃内に保持されないよう充分に弱まるように、選択される。すなわち、リンカーは脱連結の点（脱連結点）まで、又は胃内滞留システムが幽門を通過することができる点（幽門通過点、又は通過点）まで弱くなる。したがって、一実施形態では、ヒトの胃の中で約２日後；ヒトの胃の中で約３日後；ヒトの胃の中で約４日後；ヒトの胃の中で約５日後；ヒトの胃の中で約６日後；ヒトの胃の中で約７日後；ヒトの胃の中で約８日後；ヒトの胃の中で約９日後；ヒトの胃の中で約１０日後；又はヒトの胃の中で約２週間後に脱連結するリンカーが使用される。一実施形態では、イヌの胃の中で約２日後；イヌの胃の中で約３日後；イヌの胃の中で約４日後；イヌの胃の中で約５日後；イヌの胃の中で約６日後；イヌの胃の中で約７日後；イヌの胃の中で約８日後；イヌの胃の中で約９日後；イヌの胃の中で約１０日後；又はイヌの胃の中で約２週間後に脱連結するリンカーが使用される。一実施形態では、ブタの胃の中で約２日後；ブタの胃の中で約３日後；ブタの胃の中で約４日後；ブタの胃の中で約５日後；ブタの胃の中で約６日後；ブタの胃の中で約７日後；ブタの胃の中で約８日後；ブタの胃の中で約９日後；ブタの胃の中で約１０日後；又はブタの胃の中で約２週間後に脱連結するリンカーが使用される。一実施形態では、絶食状態模擬胃液中で約２日後；絶食状態模擬胃液中で約３日後；絶食状態模擬胃液中で約４日後；絶食状態模擬胃液中で約５日後；絶食状態模擬胃液中で約６日後；絶食状態模擬胃液中で約７日後；絶食状態模擬胃液中で約８日後；絶食状態模擬胃液中で約９日後；絶食状態模擬胃液中で約１０日後；又は絶食状態模擬胃液中で約２週間後に脱連結するリンカーが使用される。一実施形態では、摂食状態模擬胃液中で約２日後；摂食状態模擬胃液中で約３日後；摂食状態模擬胃液中で約４日後；摂食状態模擬胃液中で約５日後；摂食状態模擬胃液中で約６日後；摂食状態模擬胃液中で約７日後；摂食状態模擬胃液中で約８日後；摂食状態模擬胃液中で約９日後；摂食状態模擬胃液中で約１０日後；又は摂食状態模擬胃液中で約２週間後に脱連結するリンカーが使用される。一実施形態では、ｐＨ２の水中で約２日後；ｐＨ２の水中で約３日後；ｐＨ２の水中で約４日後；ｐＨ２の水中で約５日後；ｐＨ２の水中で約６日後；ｐＨ２の水中で約７日後；ｐＨ２の水中で約８日後；ｐＨ２の水中で約９日後；ｐＨ２の水中で約１０日後；又はｐＨ２の水中で約２週間後に脱連結するリンカーが使用される。一実施形態では、ｐＨ１の水中で約２日後；ｐＨ１の水中で約３日後；ｐＨ１の水中で約４日後；ｐＨ１の水中で約５日後；ｐＨ１の水中で約６日後；ｐＨ１の水中で約７日後；ｐＨ１の水中で約８日後；ｐＨ１の水中で約９日後；ｐＨ１の水中で約１０日後；又はｐＨ１の水中で約２週間後に脱連結するリンカーが使用される。
【０２２２】
ヒト、イヌ、又はブタにおける脱連結点又は幽門通過点は、システムが胃から出たとき、すなわち幽門を通過したときに起こる。模擬胃液又は酸性水中でのインビトロ測定について、脱連結点又は幽門通過点は、リンカーが、胃の通常の圧縮力の下で破壊する点、典型的に約０．１〜０．２ニュートンまで弱まるときに起こる。連結強度（破壊点）は、連結能力、すなわちリンカーを破壊するために必要とされる力を試験するために機能するあらゆる妥当な試験、例えば、国際特許出願第ＷＯ２０１７／０７０６１２号の実施例１８、又は同第ＷＯ２０１７／１００３６７号の実施例１２、１３、１５、１７、若しくは１８に記載されている４点曲げたわみ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）により測定することができる。一実施形態では、脱連結点又は幽門通過点は、リンカーが約０．２Ｎの力で脱連結する時に到達される。別の実施形態では、脱連結点又は幽門通過点は、リンカーが約０．１Ｎの力で脱連結する時に到達される。
【０２２３】
胃内滞留システムは、リンカーのいずれか又は全てが実際に破壊することなく幽門通過点に到達することができる。リンカーが胃の中に胃内滞留システムをもはや保持できなくなる点まで弱くなるか分解すると、たとえリンカーの１つ、一部、又は全てが破壊しなくても、胃内滞留システムは幽門を通過して小腸（幽門通過点又は通過点）に入る。いくつかの実施形態では、ヒトの胃の中で約２日後；ヒトの胃の中で約３日後；ヒトの胃の中で約４日後；ヒトの胃の中で約５日後；ヒトの胃の中で約６日後；ヒトの胃の中で約７日後；ヒトの胃の中で約８日後；ヒトの胃の中で約９日後；ヒトの胃の中で約１０日後；又はヒトの胃の中で約２週間後に通過点まで弱くなるリンカーが使用される。いくつかの実施形態では、イヌの胃の中で約２日後；イヌの胃の中で約３日後；イヌの胃の中で約４日後；イヌの胃の中で約５日後；イヌの胃の中で約６日後；イヌの胃の中で約７日後；イヌの胃の中で約８日後；イヌの胃の中で約９日後；イヌの胃の中で約１０日後；又はイヌの胃の中で約２週間後に通過点まで弱くなるリンカーが使用される。いくつかの実施形態では、ブタの胃の中で約２日後；ブタの胃の中で約３日後；ブタの胃の中で約４日後；ブタの胃の中で約５日後；ブタの胃の中で約６日後；ブタの胃の中で約７日後；ブタの胃の中で約８日後；ブタの胃の中で約９日後；ブタの胃の中で約１０日後；又はブタの胃の中で約２週間後に通過点まで弱くなるリンカーが使用される。いくつかの実施形態では、絶食状態模擬胃液中で約２日後；絶食状態模擬胃液中で約３日後；絶食状態模擬胃液中で約４日後；絶食状態模擬胃液中で約５日後；絶食状態模擬胃液中で約６日後；絶食状態模擬胃液中で約７日後；絶食状態模擬胃液中で約８日後；絶食状態模擬胃液中で約９日後；絶食状態模擬胃液中で約１０日後；又は絶食状態模擬胃液中で約２週間後に通過点まで弱くなるリンカーが使用される。いくつかの実施形態では、摂食状態模擬胃液中で２日後；摂食状態模擬胃液中で３日後；摂食状態模擬胃液中で４日後；摂食状態模擬胃液中で５日後；摂食状態模擬胃液中で６日後；摂食状態模擬胃液中で７日後；摂食状態模擬胃液中で８日後；摂食状態模擬胃液中で９日後；摂食状態模擬胃液中で１０日後；又は摂食状態模擬胃液中で約２週間後に通過点まで弱くなるリンカーが使用される。いくつかの実施形態では、ｐＨ２の水中で約２日後；ｐＨ２の水中で約３日後；ｐＨ２の水中で約４日後；ｐＨ２の水中で約５日後；ｐＨ２の水中で約６日後；ｐＨ２の水中で約７日後；ｐＨ２の水中で約８日後；ｐＨ２の水中で約９日後；ｐＨ２の水中で約１０日後；又はｐＨ２の水中で約２週間後に通過点まで弱くなるリンカーが使用される。いくつかの実施形態では、ｐＨ１の水中で約２日後；ｐＨ１の水中で約３日後；ｐＨ１の水中で約４日後；ｐＨ１の水中で約５日後；ｐＨ１の水中で約６日後；ｐＨ１の水中で約７日後；ｐＨ１の水中で約８日後；ｐＨ１の水中で約９日後；ｐＨ１の水中で約１０日後；又はｐＨ１の水中で約２週間後に通過点まで弱くなるリンカーが使用される。
【０２２４】
エラストマー
エラストマー（エラスティックポリマー又はテンシルポリマーとも称される）は、圧縮されたシステムを含有する容器又はカプセルを嚥下することによる胃への投与のために好適な形態に折り畳まれるか又は圧縮されるなどにより、胃内滞留システムが小型化されることを可能とする。胃の中でカプセルが溶解すると、胃内滞留システムは、システムの所望の滞留時間にわたりシステムが患者の幽門括約筋を通過するのを防止する形状に膨張する。したがって、エラストマーは、合理的な貯蔵寿命にわたりカプセルに小型化された構成で貯蔵されることができ、かつカプセルから放出されるとその元々の形状、又はおおよそその元々の形状まで膨張することができるものでなければならない。一実施形態では、エラストマーはシリコーンエラストマーである。一実施形態では、エラストマーは、Ｄｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇのＱＰ−１液体シリコーンゴムキットとして販売されているような液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）から形成される。一実施形態では、エラストマーは架橋ポリカプロラクトンである。一実施形態では、エラストマーは腸溶性ポリマー、例えば、腸溶性ポリマーの表に列記される腸溶性ポリマーである。いくつかの実施形態では、システムにおいて使用される連結ポリマーもまたエラストマーである。エラストマーは、胃内滞留システムの星形又は星状の設計における中心ポリマーとしての使用のために好ましい。
【０２２５】
一実施形態では、連結ポリマー及びエラストマーの両方は腸溶性ポリマーであり、これはシステムが腸に入った場合に、又はシステムの通過を誘導するために患者が弱塩基性溶液を飲んだ場合に、システムの担体ポリマー−薬剤小片へのより完全な破損を提供する。
【０２２６】
使用することができるエラストマーの例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＱＰ−１キットを使用して形成されるもののようなシリコーン；ウレタン架橋ポリカプロラクトン；ポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）；ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）（オイドラギットＬ１００−５５）；及びポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）とポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）との混合物（オイドラギットＬ１００−５５）が挙げられる。
【０２２７】
柔軟な連結ポリマー、すなわち、エラストマー連結ポリマー又はエラストマーは、胃内滞留システムの星形又は星状の設計において中心ポリマーとして使用される。星状又は星形の構成の中心エラストマーとして使用するために特に好ましいエラストマーはシリコーンゴムである。液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）は、所望の形状に容易に成形して硬化させることができる。架橋ジメチル及びメチル−ビニルシロキサンコポリマー並びに強化シリカを含むＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＱＰ−１シリーズは、そのようなシリコーンゴムポリマーの例である（例えば、ウェブサイトｗｗｗ．ｄｏｗｃｏｒｎｉｎｇ．ｃｏｍ／ＤａｔａＦｉｌｅｓ／０９０２７６ｆｅ８０１８ｅｄ０７．ｐｄｆを参照）。次に、非セグメント化細長部材又は担体ポリマー−薬剤成分のセグメントを含む細長部材を中心シリコーンゴムエラストマーに取り付けることができる。星状の設計において中心エラストマーとして使用することができる別のエラストマーは架橋ポリカプロラクトンである。
【０２２８】
胃内滞留システムの特定の構成は国際特許出願ＷＯ２０１７／１００３６７号に開示されており、それらの構成のいずれも本明細書に開示される胃内滞留システムのために使用することができる。
【０２２９】
システムの寸法
システムは、患者がシステムを飲み込むことを可能とする（又は、例えば栄養チューブ又は胃瘻チューブのような代替的な手段により、システムが胃に導入されることを可能とする）寸法を有する小型化された状態を取ることができなければならない。典型的に、システムは、カプセルのような容器により小型化された状態で保持される。システムが胃の中に入ると、システムは容器から放出されて、小型化されていない状態、すなわち、システムが幽門括約筋を通過するのを防止して胃の中でのシステムの保持を可能とする寸法を有する、拡張したコンホメーションを取る。
【０２３０】
したがって、システムは、薬局において一般的に使用される種類の標準サイズのカプセル内に入れることができるべきである。米国において使用される標準的なカプセルサイズは、以下のカプセルの表において以下において提供される（ＵＲＬ  ｗｗｗ．ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ．ｇｏｖ／＃！ｄｏｃｕｍｅｎｔＤｅｔａｉｌ；Ｄ＝ＦＤＡ−２０１３−Ｎ−１４３４−０００２の「Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｏｎ  Ｓｉｚｅ，Ｓｈａｐｅ，ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ」を参照）。これらはカプセルの外形寸法であり、寸法はカプセル製造業者間でわずかに異なるので、システムは、示される外径より約０．５〜１ｍｍ小さく、カプセルの表に示す長さより約１〜２ｍｍ短い構成を取ることができるべきである。
【０２３１】
【表７】
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【０２３２】
カプセルは、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような当該技術分野において周知の材料から作ることができる。一実施形態では、カプセルは、胃環境中で溶解するが、口腔又は食道環境においては溶解せず、胃に到達する前のシステムの早期放出を防止する材料から作られる。
【０２３３】
一実施形態では、システムは、例えば、図１Ｂに示すような方式で、カプセルにフィットするために小型化された状態に折り畳まれるか、又は圧縮される。カプセルが胃の中で溶解すると、システムは、例えば、図１Ａに示すような方式で、胃での保持のために好適な構成を取る。好ましいカプセルサイズは００及び００ｅｌ（００ｅｌサイズのカプセルは、０００カプセルのおおよその長さ及び００カプセルのおおよその幅を有する）であり、次いでこれは、折り畳まれたシステムの長さ及び直径を制約する。
【０２３４】
システムが容器から放出されると、システムは、胃内滞留システムが幽門括約筋を通過するのを防止するために好適な寸法を有する小型化されていない状態を取る。一実施形態では、システムは、それぞれ少なくとも２ｃｍの長さの少なくとも２つの直交する寸法を有し、すなわち、胃内滞留システムは、少なくとも２つの直交する方向にわたり少なくとも約２ｃｍの長さを有する。別の実施形態では、小型化されていない状態のシステムの外周は、平面上に投影された時に、それぞれが少なくとも２ｃｍの長さの２つの直交する寸法を有する。２つの直交する寸法は、独立して、約２〜約７ｃｍ、約２〜約６ｃｍ、約２〜約５ｃｍ、約２〜約４ｃｍ、約２〜約３ｃｍ、約３〜約７ｃｍ、約３〜約６ｃｍ、約３〜約５ｃｍ、約３〜約４ｃｍ、約４〜約７ｃｍ、約４〜約６ｃｍ、約４〜約５ｃｍ、又は約４〜約４ｃｍの長さを有し得る。これらの寸法は、胃内滞留システムが幽門括約筋を通過するのを防止する。Ｎ個のアーム（Ｎは３より大きいか又は３に等しく、例えば、Ｎ＝６である）を有する星形ポリマーについて、アームは、それぞれが上述したような長さである少なくとも２つの直交する寸法をシステムが有するような寸法を有し得る。これらの２つの直交する寸法は、胃内滞留システムの保持を促進するために、上述したように選択される。
【０２３５】
システムは、最終的に所望の滞留時間（滞留期間）の終わりに胃の中で分解されるように設計され、分解された時点において、システムの残りの成分は、システムが幽門括約筋、小腸、及び大腸を通過するのを可能とする寸法となる。そして、システムは排便により、又は小腸及び大腸でのシステムの最終的な完全な溶解により身体から除かれる。したがって、所望の滞留期間の終わりに連結ポリマー又は分解性マトリックスが破壊又は溶解した時に、胃内滞留システムの脱連結された成分が幽門括約筋を通過して消化管から除かれるために好適な寸法を有するような構成で、連結ポリマー又は分解性マトリックスは本発明の胃内滞留システム中に配置される。
【０２３６】
システムのポリマー組成
担体ポリマー、連結ポリマー、及びエラストマーのための個々のポリマーの選択は、薬物溶出速度（担体ポリマーと、他の要因とに依存する）、システムの滞留時間（ポリマーのいずれか、主に連結ポリマーの分解に依存する）、システムが腸に通過する場合のシステムの脱連結時間（本明細書において議論されるように、主に連結ポリマーの腸分解速度に依存する）、及び圧縮形態におけるシステムの貯蔵寿命（主にエラストマーの特性に依存する）のようなシステムの多くの特性に影響を及ぼす。システムは胃腸管に投与されるので、システム成分の全ては胃腸環境と生体適合性であるべきである。
【０２３７】
担体ポリマー−薬物成分からの薬物の溶出速度は、それ自体がいくつものポリマー及び非ポリマー成分の混合物であり得る担体ポリマーの組成及び特性；親水性／疎水性、荷電状態、ｐＫａ、及び水素結合能力のような薬物の特性；並びに胃環境の特性などの多数の要因により影響される。胃の水性環境において、薬物、特に親水性薬物のバースト放出を回避し（バースト放出は、胃の中にシステムが最初に配置された時の活性医薬成分の高い初期送達を指す）、数日から１又は２週間の期間にわたり薬物の持続放出を維持することが課題である。
【０２３８】
胃の中でのシステムの滞留時間は、リンカー領域において使用される連結ポリマーの選択により調整される。胃の機械的作用及び変動するｐＨが最終的に腸溶性連結ポリマーを弱めるので、腸溶性連結ポリマーの使用にかかわらず、システムは最終的に胃の中で分解される。胃の中において時間依存的方式で分解する連結ポリマーはまた、システムが分解するまでの時間を調整し、それゆえ滞留時間を調整するために使用することができる。システムが分解すると、システムは腸内へ通過した後に除かれる。
【０２３９】
システムにおいて使用されるエラストマーは、システムの貯蔵寿命にとって中心的である。システムが圧縮された時に、エラストマーは機械的応力にさらされる。次に応力はポリマークリープを引き起こすことがあり、これが充分に大規模な場合、システムがカプセル又は他の容器から放出された時に、システムが小型化されていない構成に戻ることを防ぐことができ、次にこれは胃からのシステムの早期通過に繋がる。ポリマークリープはまた温度依存的であり得、したがって、エラストマー及び他のポリマー成分を選択する時に、システムの予測される貯蔵条件もまた考慮される必要がある。
【０２４０】
システム成分及びポリマーは、胃環境中で、膨潤するべきではなく、又は最小の膨潤を有するべきである。成分は、滞留の期間にわたり胃環境中にある時に、約２０％以下、約１０％以下、又は好ましくは約５％以下の膨潤であるべきである。
【０２４１】
担体ポリマー−薬剤（又は薬剤塩）成分の製造方法
ポリマーマトリックスへの薬剤（又はその薬学的に許容される塩）の組込みのためのブレンド温度は、典型的に、約８０〜約１２０℃の範囲内であるが、その範囲外の温度で最良にブレンドされるポリマーのためにより高い又はより低い温度を使用することができる。特定のサイズの薬剤（又はその塩）粒子が使用され、かつブレンドの間及び後に粒子のサイズが維持されることが所望される場合、粒子の所望のサイズを維持するように、ブレンドは薬剤（又はその塩）の融点より低い温度で行うことができる。それ以外に、ポリマー及び薬剤（又はその塩）の両方を融解させる温度を使用することができる。ブレンド温度は、薬剤（又はその塩）の分解温度より低いものであるべきである。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約２％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約１．５％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約１％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．７５％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．５％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．４％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．３％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．２％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．１５％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．１％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．０５％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．０４％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．０３％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．０２％未満が製造中に分解される。一実施形態では、薬剤（又はその塩）の約０．０１％未満が製造中に分解される。
【０２４２】
ホットメルト押出しを使用して、担体ポリマー−薬剤（又は薬剤塩）成分を調製することができる。シングルスクリュー、又は好ましくはツインスクリューシステムを使用することができる。記載するように、粒子のサイズをブレンドの間及び後に維持することが所望される場合、薬剤又はその塩を分解しない温度において溶融し得る担体ポリマーを使用するべきである。それ以外に、ポリマー及び薬剤又はその塩の両方を溶融させる温度を使用することができる。
【０２４３】
溶融及びキャスティングもまた、担体ポリマー−薬剤（又はその塩）成分を調製するために使用することができる。担体ポリマー及び薬剤（又はその塩）、並びにあらゆる他の所望の成分が一緒に混合される。担体ポリマーを溶融させ、薬剤（又はその塩）粒子が溶融物中に均一に分布するように溶融物を混合し、型に注ぎ、冷却させる。
【０２４４】
担体ポリマー−薬剤（又はその塩）成分を調製するために溶媒キャスティングもまた使用することができる。ポリマーを溶媒中に溶解させ、薬剤（又はその塩）の粒子を加える。薬剤（又はその塩）粒子のサイズが維持されるべき場合、粒子のサイズ特徴の変化を回避するように、薬剤（又はその塩）粒子を溶解しない溶媒を使用するべきである。それ以外に、ポリマー及び薬剤（又はその塩）粒子の両方を溶解する溶媒を使用することができる。次に、溶媒−担体ポリマー−薬剤（又はその塩）粒子混合物（又は溶媒−担体粒子−薬剤／薬剤塩溶液）を混合して、粒子を均一に分布させ（又は溶液を完全に混合し）、型に注ぎ、溶媒を蒸発させる。
【０２４５】
システムの製造／組立て：中心エラストマーへの細長部材の取付け
図１Ａに示すような星状胃内滞留システムについて、胃内滞留システムの細長部材、又は「アーム」は、数多くの方法で中心エラストマーに取り付けることができる。中心ポリマーを短い「星印」アームとキャスティング又は成形することができ、リンカーポリマーを使用して細長部材を中心エラストマーの星印アームに取り付けることができる。あるいは、中心エラストマーは、細長部材の近位端が突出する型の中で成形することができる。エラストマーセットは、硬化し、又はそうでなければ、固まって、中心エラストマーの本体に延びた細長部材の部分と共にその所望の形態となる。あるいは、細長部材を堅固に挿入することができるキャビティを用いて中心エラストマーを作製することができる。
【０２４６】
本発明は、したがって、胃内滞留システムの製造方法であって、本明細書に開示されるようなあらゆる薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物を含む材料から形成される少なくとも３つの細長部材を作製することと；細長部材を中心エラストマーに取り付けて、胃内滞留システムを形成することと、を含む、方法を含む。細長部材は、放出速度制御ポリマーフィルムを有する少なくとも１つのセグメントを含み得る。胃内滞留システムの細長部材は、「ハブ及びスポーク」構成のように、中心エラストマーから半径方向に突出する。細長部材又は「アーム」の好ましい数は６個である。しかしながら、３、４、５、７、又は８個の細長部材を有する星状システムもまた使用することができる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、放出速度調節ポリマーフィルムを有するセグメントを含むアームを含む、あらゆる担体ポリマー−薬剤配合物を含む細長部材又は「アーム」は、分解性マトリックス、連結ポリマー、又は接続するポリマーを含む他の要素に熱溶着、溶媒溶着、又は他の方法で取り付けることができ、これらは次いで中心エラストマーに取り付けられる。いくつかの実施形態では、アームは、中心エラストマーに直接的に取り付けられる。分解性マトリックス、連結ポリマー、又は接続するポリマーセグメントは、細長部材を取り付ける前に中心エラストマーに溶着又は他の方法で取り付けることができる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるようなあらゆる薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物を含むアームは、中心エラストマーに取り付けられた短いポリカプロラクトン「星印」アームのようなポリカプロラクトンセグメントに熱溶着させることができる。リンカーセグメントは、薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物アームを取り付ける前に短い「星印」アームに溶着させることができる。１４０〜１７０℃の温度でのＭＷ８０，０００のＰＣＬセグメントへの薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物アームの熱溶着、及びその後の８℃での２４時間の冷却は、より強い溶接を結果としてもたらした。したがって、一実施形態では、本明細書に開示されるようなあらゆる薬物−担体ポリマー−賦形剤配合物を含む細長部材を中心エラストマーに取り付けて胃内滞留システムを形成することは、約１４０〜約１７０℃の温度で、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％のポリカプロラクトン（例えば、ＭＷ８０，０００のＰＣＬ）を含む星印アーム又は他のセグメントのような他のシステム成分に細長部材を熱溶着すること、その後に約５〜約１０℃、又は約８℃のような約２〜約１４℃の温度で約１２〜約４８時間、他のシステム成分に取り付けられた溶着された部材を冷却することを含み得る。他のシステム成分は、あるいは、リンカー要素であり得る。
【０２４９】
システムの製造／組立て
胃内滞留システムの細長部材が中心エラストマーに取り付けられると、システムは、小型化された構成に折り畳まれて、貯蔵、輸送、及び最終的な投与のためにカプセルに入れることができる。システムは、自動化された機械的工程で又は手で折り畳まれ、適切なサイズ及び材料のカプセルに入れることができる。胃内滞留システムの製造及び組立て、並びにカプセルへの胃内滞留システムのパッケージングに関するさらなる詳細は、国際特許出願第ＷＯ２０１５／１９１９２０号、同第ＷＯ２０１５／１９１９２５号、同第ＷＯ２０１７／０７０６１２号、同第ＷＯ２０１７／１００３６７号、及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４８５６号において見出すことができる。
【０２５０】
担体ポリマー−薬剤／放出速度調節フィルムの組合せ
フィルムでコーティングされたセグメントからの所望の放出特性を提供するために、様々な担体ポリマー−薬剤セグメント配合物をあらゆる所与の放出速度調節フィルムと共に使用することができる。同様に、様々な放出速度調節フィルムをあらゆる所与の担体ポリマー−薬剤セグメント配合物と共に使用することができる。担体ポリマー−薬剤／フィルムの１つの有用な組合せは、約１５〜約４０％の薬剤、Ｐ４０７、シリカ、及びビタミンＥサクシネートの１つ又は複数から選択される約３〜約１５％の賦形剤を含み、残りがポリカプロラクトン（ＰＣＬ）から構成されるセグメントであり；及び約７５〜約９５％のポリカプロラクトンであり、残りがコポビドンポロゲンを含む放出速度調節フィルムを含み、フィルムの重量は、基礎となるセグメントの重量の約０．５〜約２％であり、かつ／又はフィルムの厚さは約３〜約１０ミクロンの範囲内である。例示的な組合せは、２７．５％の薬剤、６％の賦形剤（Ｐ４０７、シリカ、ビタミンＥサクシネート）、及び６６．５％のＰＣＬであり、フィルムは９０％のＰＣＬ、１０％のコポビドンポロゲンであり、フィルムの重量は、基礎となるセグメントの重量の約１％である。
【０２５１】
担体ポリマー―薬剤／フィルムの別の有用な組合せは、約３０〜約５０％の薬剤、約１０〜約３０％の可塑剤、Ｐ４０７、シリカ、及びビタミンＥサクシネートの１つ又は複数から選択される約０〜約１０％の賦形剤を含み、残りがポリカプロラクトン（ＰＣＬ）から構成されるセグメントであり；及び約７５〜約９５％のポリカプロラクトンであり、残りがコポビドンポロゲンを含む放出速度調節フィルムを含み、フィルムの重量は、基礎となるセグメントの重量の約０．５〜約３％であり、かつ／又はフィルムの厚さは約３〜約１２ミクロンの範囲内である。
【０２５２】
胃内滞留システムを使用する治療方法
胃内滞留システムを使用して、長期間にわたる薬物又は薬剤の投与を必要とする状態を治療することができる。好ましい実施形態では、胃内滞留システムはヒトに投与される。数ヶ月、数年、又は無期限に服用される薬剤又は薬物の長期投与のための、週に１回又は２週毎に１回のような定期的な胃内滞留システムの投与は、患者の服薬順守及び簡便性において実質的な利点を提供し得る。したがって、本発明の胃内滞留システムは、３日毎に１回、５日毎に１回、週に１回、１０日毎に１回、又は２週毎に１回、投与することができる。投与頻度は、投与される胃内滞留システムの設計された胃内滞留期間と一致するようにタイミングがとられるため、胃内滞留システムがその滞留期間の後に胃を通過するのとほぼ同時に、新たな胃内滞留システムが投与される。
【０２５３】
胃内滞留システムが患者に投与されると、システムは、胃内滞留の期間にわたり薬剤又は薬物の持続放出を提供する。胃内滞留の期間後、システムは分解して胃を通過する。したがって、１週間の胃内滞留期間を有するシステムについて、患者は、毎週新たなシステムを飲み込む（又は他の方法を介して胃に投与される）ことになる。したがって、一実施形態では、合計の所望の治療期間Ｔ−ｔｏｔａｌ（Ｔ−ｔｏｔａｌは治療の所望の長さの日数である）にわたる日数Ｄ（Ｄ日は胃内滞留期間の日数である）の胃内滞留期間を有する本発明の胃内滞留システムを用いるシステム中の薬剤又は薬物による患者の治療方法は、合計の所望の治療期間にわたり、経口投与又は他の方法により、Ｄ日毎に患者の胃の中に新たな胃内滞留システムを導入することを含む。患者に投与される胃内滞留システムの数は、（Ｔ−ｔｏｔａｌ）を（Ｄ日）で割ったものとなる。例えば、１年（Ｔ−ｔｏｔａｌ＝３６５日）にわたる患者の治療が所望され、かつシステムの胃内滞留期間が７日（Ｄ日＝７日）である場合、新たなシステムが７日毎に１回投与されることになるので、おおよそ５２個の胃内滞留システムが３６５日にわたり患者に投与されることになる。
【０２５４】
あるいは、患者は、胃内滞留システムの効果的な放出期間の終わりに新たな胃内滞留システムを飲み込む（又は他の方法を介して胃に投与される）ことができる。「効果的な放出期間」又は「効果的な放出時間」は、胃内滞留システムがシステム中に含有される有効量の薬剤を放出する期間である。したがって、一実施形態では、合計の所望の治療期間Ｔ−ｔｏｔａｌ（Ｔ−ｔｏｔａｌは治療の所望の長さの日数である）にわたる日数Ｅ（Ｅ日は効果的な放出期間の日数である）の効果的な放出期間を有する本発明の胃内滞留システムを用いるシステム中の薬剤による患者の治療方法は、合計の所望の治療期間にわたり、経口投与又は他の方法により、Ｅ日毎に患者の胃の中に新たな胃内滞留システムを導入することを含む。患者に投与される胃内滞留システムの数は、（Ｔ−ｔｏｔａｌ）を（Ｅ日）で割ったものとなる。例えば、１年（Ｔ−ｔｏｔａｌ＝３６５日）にわたる患者の治療が所望され、かつシステムの効果的な放出期間が７日（Ｅ日＝７日）である場合、新たなシステムが７日毎に１回投与されることになるので、おおよそ５２個の胃内滞留システムが３６５日にわたり患者に投与されることになる。
【０２５５】
胃内滞留システムの経胃送達の薬物動態
本発明の胃内滞留システムは、薬剤の従来の経口配合物のバイオアベイラビリティと比べて、システムの投与後にＡＵＣｉｎｆにより測定される薬剤の高いバイオアベイラビリティを提供する。システムはまた、薬剤のおおよそ一定の血漿レベル又は実質的に一定の血漿レベルの維持を提供する。
【０２５６】
２つの異なる配合物である配合物Ａと配合物Ｂとの相対バイオアベイラビリティＦＲＥＬは以下の通りに定義される：
ＦＲＥＬ＝１００×（ＡＵＣＡ×ＤｏｓｅＢ）／（ＡＵＣＢ×ＤｏｓｅＡ）
（式中、ＡＵＣＡは配合物Ａについての曲線下面積であり、ＡＵＣＢは配合物Ｂについての曲線下面積であり、ＤｏｓｅＡは使用される配合物Ａの投与量であり、ＤｏｓｅＢは使用される配合物Ｂの投与量である）。薬剤血漿濃度対時間のプロットについての曲線下面積ＡＵＣは、通常、同じ時点における配合物の相対バイオアベイラビリティを提供するために、各配合物の投与後の同じ時間（ｔ）に測定される。ＡＵＣｉｎｆは、「無限」時間にわたり、すなわち、最初の投与で開始して、薬剤の血漿レベルがごくわずかな量まで低下する時点で終わる期間にわたり測定又は算出されるＡＵＣを指す。
【０２５７】
一実施形態では、本発明の胃内滞留システムにより提供される薬剤の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口配合物中で連日投与された時の薬剤の血漿レベルのトラフレベル以上（すなわち、即時放出配合物中で連日投与された薬剤のＣｍｉｎ）から、従来の経口配合物中で連日投与された時の薬剤のピーク血漿レベル以下（すなわち、即時放出配合物中で連日投与された薬剤のＣｍａｘ）までの範囲内であり得る。一部の実施形態では、本発明の胃内滞留システムにより提供される薬剤の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口配合物中で連日投与された時の薬剤のピーク血漿レベル（すなわち、即時放出配合物中で連日投与された薬剤のＣｍａｘ）の約５０〜約９０％であり得る。本発明の胃内滞留システムにより提供される薬剤の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口配合物中で連日投与された時の薬剤の平均血漿レベル（すなわち、即時放出配合物中で連日投与された薬剤のＣａｖｅ）の約７５〜約１２５％であり得る。本発明の胃内滞留システムにより提供される薬剤の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口配合物中で連日投与された時の薬剤の血漿レベルのトラフレベル（すなわち、即時放出配合物中で連日投与された薬剤のＣｍｉｎ）以上、例えば、Ｃｍｉｎの約１００〜約１５０％であり得る。
【０２５８】
本発明の胃内滞留システムは、同じ量の薬剤を含む即時放出形態により提供されるバイオアベイラビリティの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％の、システムから放出される薬剤のバイオアベイラビリティを提供し得る。上記のように、バイオアベイラビリティは、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）により測定される。
【０２５９】
胃内滞留システムの溶解プロファイル、バイオアベイラビリティ及び薬物動態
溶解：本明細書に記載される胃内滞留システムは、長期間にわたり薬剤又はその薬学的に許容される塩の安定した放出を提供する。システムは、胃の中での滞留期間にわたり治療有効量の薬剤又はその塩を放出するように設計される。薬剤（又はその塩）の放出は、特定の環境における所与の滞留システムからの薬剤（又はその塩）の溶解プロファイル（溶出プロファイル、放出速度）を確立するためにインビトロ又はインビボで測定することができる。溶解プロファイルは、所与の期間にわたりシステムから溶出するシステム中に存在する薬剤（又はその塩）の元々の量のパーセンテージとして指定することができる。
【０２６０】
したがって、いくつかの実施形態では、胃内滞留システム中に含有される薬剤（又はその塩）は、所与の環境において、０時間〜２４時間の間に１０〜２０％の放出の溶解プロファイルを有し得る。すなわち、目的の環境中への胃内滞留システムの最初の導入後の２４時間の期間にわたり、システム中に含有される開始薬剤（又はその塩）の１０〜２０％がシステムから溶出する。
【０２６１】
目的の環境は、１）患者の胃（すなわち、インビボ環境）、又は２）模擬胃液（すなわち、インビトロ環境）であり得る。
【０２６２】
本発明の胃内滞留システムは、薬剤（又はその塩）の従来の経口配合物のバイオアベイラビリティと比べて、システムの投与後にＡＵＣｉｎｆにより測定される薬剤（又はその塩）の高いバイオアベイラビリティを提供する。システムはまた、薬剤（又はその塩）の実質的に一定の血漿レベルの維持を提供する。
【０２６３】
放出についての目的のパラメーターとしては、胃内滞留システムの滞留期間にわたる放出の線形性、滞留期間にわたる放出の標準偏差（これは放出の線形性に関連し、０の標準偏差は、放出が全滞留期間にわたり直線であることを指し示す）、滞留の最初の６時間にわたる放出（すなわち、初期投与時のバースト放出）、及び滞留期間にわたる薬剤（又はその塩）の総放出量が挙げられる。好ましい滞留期間は７日であるが、他の期間、例えば、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日もまた有用であり得る。
【０２６４】
滞留期間にわたる薬剤（又はその塩）放出の線形性は、滞留の各２４時間の期間に放出される量を指す。７日間の滞留期間について、薬剤（又はその塩）のおおよその量がそれぞれの日に放出される、すなわち、薬剤（又はその塩）放出の線形性が最大化されることが望ましい。これは、滞留期間にわたる１日当たりの薬剤又は薬剤塩放出の標準偏差を最小化する。いくつかの実施形態では、胃内放出システムは、滞留期間にわたり、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、又は約５％未満の１日当たりの薬剤（又はその塩）放出の変動（又は標準偏差）を有する。一部の実施形態では、滞留期間は、約３日、約７日、約１０日、又は約２週間であり得る。
【０２６５】
バースト放出、すなわち、初期滞留期間（例えば、胃内滞留システムの投与の６時間、１２時間、又は２４時間後）にわたる放出を最小化することが、予測可能かつ安定した放出プロファイルを維持するために望ましい。Ｔが滞留期間にわたる総薬剤（又はその塩）放出量であり（質量の単位における）、かつＤが滞留期間の日数である場合、完全に線形の放出は、おおよそＴ／Ｄの質量の薬剤（又はその塩）が１日当たりで放出されることを意味する。バースト放出が測定される期間が最初の６時間である場合、線形放出プロファイルは、０．２５×Ｔ／Ｄの質量の薬剤（又はその塩）が最初の６時間の間に放出されることを結果としてもたらす。Ｄ日の滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総量のパーセンテージでは、線形放出は１日当たり薬剤（又はその塩）の約１００／Ｄ％であり、最初の６時間にわたる線形放出は２５／Ｄ％となる（なお、この文脈における１００％は、どれほどの量の薬剤（又はその塩）が初期配合物中に含有されているかにかかわらず、放出される薬剤（又はその塩）の総量を指し示す）。したがって、７日間の滞留期間について、最初の６時間にわたる線形放出は、７日間の期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総量の約３．６％となる。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、投与後の滞留の最初の６時間の間に、胃内滞留システムは、Ｄ日の滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量Ｔの約０．２〜約２×Ｔ／Ｄ、又はＤ日の滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量Ｔの約０．２〜約１．７５×Ｔ／Ｄ、又はＤ日の滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量Ｔの約０．２〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又はＤ日の滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量Ｔの約０．２〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又はＤ日の滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量Ｔの約０．２〜約１×Ｔ／Ｄ、又はＤ日の滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量Ｔの約０．２〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．７５×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．７×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．６×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．４×Ｔ／Ｄ、又は約０．２〜約０．３×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．６〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約２×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．６〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．６〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約１．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．６〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約１×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５×Ｔ／Ｄ、又は約０．２５〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．３〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．４〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．５〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．６〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．７〜約０．８×Ｔ／Ｄ、又は約０．８×Ｔ／Ｄ、約１×Ｔ／Ｄ、約１．２５×Ｔ／Ｄ、約１．５×Ｔ／Ｄ、又は約２×Ｔ／Ｄを放出する。
【０２６７】
胃内滞留システムのいくつかの実施形態では、投与後の滞留の最初の６時間の間に、胃内滞留システムは、滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量の約２〜約１０％、又は約３〜約１０％、又は約４〜約１０％、又は約５〜約１０％、又は約６〜約１０％、又は約７〜約１０％、又は約８〜約１０％、又は約９〜約１０％、又は約２〜約９％、又は約２〜約８％、又は約２〜約７％、又は約２〜約６％、又は約２〜約５％、又は約２〜約４％、又は約２〜約３％を放出する。
【０２６８】
胃内滞留システムが約７日の滞留期間を有する胃内滞留システムのいくつかの実施形態では、投与後の滞留の最初の６時間の間に、胃内滞留システムは、７日の滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量の約２〜約１０％、又は約３〜約１０％、又は約４〜約１０％、又は約５〜約１０％、又は約６〜約１０％、又は約７〜約１０％、又は約８〜約１０％、又は約９〜約１０％、又は約２〜約９％、又は約２〜約８％、又は約２〜約７％、又は約２〜約６％、又は約２〜約５％、又は約２〜約４％、又は約２〜約３％を放出する。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、投与後の滞留の最初の２４時間の間に、胃内滞留システムは、滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量の約１０〜約３５％、又は約１０〜約３０％、又は約１０〜約２５％、又は約１０〜約２０％、又は約１０〜約１５％、又は約１５〜約３５％、又は約１５〜約３５％、又は約１５〜約３０％、又は約２０〜約３０％、又は約２５〜約３５％、又は約２５〜約３０％、又は約３０〜約３５％を放出する。
【０２７０】
胃内滞留システムが約７日の滞留期間を有するいくつかの実施形態では、投与後の滞留の最初の２４時間の間に、胃内滞留システムは、７日の滞留期間にわたり放出される薬剤（又はその塩）の総質量の約１０〜約３５％、又は約１０〜約３０％、又は約１０〜約２５％、又は約１０〜約２０％、又は約１０〜約１５％、又は約１５〜約３５％、又は約１５〜約３５％、又は約１５〜約３０％、又は約２０〜約３０％、又は約２５〜約３５％、又は約２５〜約３０％、又は約３０〜約３５％を放出する。
【０２７１】
放出速度に対するｐＨの効果の低減
放出速度調節ポリマーフィルムを含む本明細書に記載される胃内滞留システム、及び胃内滞留システムのセグメントは、類似の組成であるが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いた胃内滞留システム又は胃内滞留システムのセグメントからの放出と比較して、異なるｐＨ値における薬剤又はその薬学的に許容される塩の放出の低減したばらつきを有する。
【０２７２】
ある特定の薬剤、又はその塩の溶解度は、異なるｐＨ値において異なり得る。例えば、リスペリドンの溶解度は、胃のｐＨ範囲のより低い酸性端（例えば、ｐＨ４．８）におけるよりも胃のｐＨ範囲のより酸性端（例えば、ｐＨ１．５）において有意により高い。リスペリドンは、したがって、より低いｐＨにおいてより速い溶解速度を有し、より低いｐＨにおいて胃内滞留システムからより速く放出される傾向を有する。胃のｐＨはいくつもの要因に起因して経時的に異なり得るので、異なるｐＨ値における所与の薬剤又はその塩の放出速度の変動の低減は、所与の期間にわたり線形の溶解プロファイルを提供するのを補助する。
【０２７３】
所与の第１のｐＨ値及び所与の第２のｐＨ値における所与の薬剤又はその塩についてのｐＨ依存的放出速度比ＲＲｐＨは、以下のように表すことができる：
ＲＲｐＨ＝（第１のｐＨにおける放出速度）／（第２のｐＨにおける放出速度）
第１及び第２のｐＨにおける放出速度が同一である場合、ＲＲｐＨは１となる。第１のｐＨにおける放出速度が第２のｐＨにおける放出速度より高い場合、ＲＲｐＨは１より大きく、第１のｐＨにおける放出速度が第２のｐＨにおける放出速度より低い場合、ＲＲｐＨは１より小さくなる。異なるｐＨ値における放出のばらつきを低減させるために、可能な限り１に近いＲＲｐＨの値が望ましい。
【０２７４】
ｐＨ依存的放出速度比係数ＲＲＦｐＨは、２つのｐＨ値における放出速度の差異の係数として定義することができる。ＲＲＦｐＨは、ＲＲｐＨが１より大きい場合はＲＲｐＨと同じであり、ＲＲｐＨが１より小さい場合はＲＲｐＨの逆数である。
【０２７５】
胃内滞留システムの放出速度比は、約１〜約６のあらゆる２つの異なるｐＨ値において、及び一般に、少なくとも約１ｐＨ単位だけ離れたｐＨ値、例えば、少なくとも約２ｐＨ単位だけ離れた、少なくとも約３ｐＨ単位だけ離れた、又は少なくとも約４ｐＨ単位だけ離れたｐＨ値において、測定することができる。２つの有用な値は、約１．５の第１のｐＨ及び約４．８の第２のｐＨであり、これは胃のｐＨの典型的な低ｐＨ及び高ｐＨの最端を表す。放出速度比は、約ｐＨ１〜ｐＨ２、例えばｐＨ１．５のＦａＳＳＧＦを含むＦａＳＳＧＦのような、目的のｐＨに調整された模擬胃液中で測定することができる。放出速度比はまた、酢酸アンモニウム（例えば、約ｐＨ４．８）のような目的のｐＨの緩衝系中で測定することができる。放出速度比は、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、又は約２週のような期間にわたり２つの異なるｐＨ値において胃内滞留システムからの放出を測定することにより算出することができる。
【０２７６】
放出速度調節フィルムを含む本明細書に記載される胃内滞留システム及び胃内滞留システムのセグメントは、約１より大きい、約２より大きい、約３より大きい、約４より大きい、約５より大きい、約６より大きい、約１０より大きい、約２０より大きい、又は約１〜約２０、約１〜約１０、約１〜約６、約１〜約４、約１〜約３、約１〜約２．５、約１〜約２．２、約１〜約２、約１〜約１．９、約１〜約１．８、約１〜約１．７、約１〜約１．６、約１〜約１．５、約１〜約１．４、約１〜約１．３、約１〜約１．２、約１〜約１．１、約１．１〜約２、約１．２〜約２、約１．３〜約２、約１．４〜約２、又は約１．５〜約２の、第１のｐＨが１．５でありかつ第２のｐＨが４．８であるか、又は代替的には第１のｐＨ及び第２のｐＨが共に約ｐＨ１〜約ｐＨ６でありかつ少なくとも約３ｐＨ単位だけ離れている、ｐＨ依存的放出速度比係数ＲＲＦｐＨを有し得る。
【０２７７】
放出速度調節フィルムを含む本明細書に記載される胃内滞留システム及び胃内滞留システムのセグメントは、約０．０５〜約２０、約０．１〜約１０、約０．２〜約５、約０．２５〜約４、約０．３〜約３、０．４〜約２．５、約０．５〜約２、約０．６〜約２、約０．７〜約２、約０．８〜約２、約０．９〜約２、約１〜約２０、約１〜約１０、約１〜約５、約１〜約４、約１〜約３、約１〜約２、約１．１〜約２、約１．２〜約２、約１．３〜約２、約１．４〜約２、又は約１．５〜約２の、第１のｐＨが約１．５でありかつ第２のｐＨが約４．８であるか、又は代替的には第１のｐＨ及び第２のｐＨが共に約ｐＨ１〜約ｐＨ６でありかつ少なくとも約３ｐＨ単位だけ離れている、ｐＨ依存的放出速度比ＲＲｐＨを有し得る。放出速度調節フィルムを含む本明細書に記載される胃内滞留システム及び胃内滞留システムのセグメントは、約１〜約２．５、約１〜約２．２、約１〜約２、約１〜約１．９、約１〜約１．８、約１〜約１．７、約１〜約１．６、約１〜約１．５、約１〜約１．４、約１〜約１．３、約１〜約１．２、又は約１〜約１．１；又は約１より大きい、約１．５より大きい、約２より大きい、約３より大きい、約４より大きい、約５より大きい、約１０より大きい、又は約２０より大きい、第１のｐＨが１．５でありかつ第２のｐＨが４．８であるか、又は代替的には第１のｐＨ及び第２のｐＨが共に約ｐＨ１〜約ｐＨ６でありかつ少なくとも約３ｐＨ単位だけ離れている、ｐＨ依存的放出速度比ＲＲｐＨを有し得る。放出速度調節フィルムを含む本明細書に記載される胃内滞留システム及び胃内滞留システムのセグメントは、約０．０５〜約１、約０．１〜約１、約０．２５〜約１、約０．３〜約１、約０．４〜約１、約０．５〜約１、約０．６〜約１、約０．７〜約１、約０．８〜約１、又は約０．９〜約１；又は約０．９未満、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満、約０．１未満、又は約０．０５未満の、第１のｐＨが１．５でありかつ第２のｐＨが４．８であるか、又は代替的には第１のｐＨ及び第２のｐＨが共に約ｐＨ１〜約ｐＨ６でありかつ少なくとも約３ｐＨ単位だけ離れている、ｐＨ依存的放出速度比ＲＲｐＨを有し得る。
【０２７８】
胃内滞留システムからの薬剤及びその薬学的に許容される塩のｐＨ依存的放出速度比は、異なるｐＨ値における薬剤又はその塩の溶解度に有意差がある場合、理想的な値である１から逸脱する傾向がある。本明細書に記載される胃内滞留システムにおいて使用される２つの異なるｐＨ値における薬剤又はその薬学的に許容される塩の溶解度の差異は、おおよそ、約１．２５若しくはそれより大きい係数、約１．５若しくはそれより大きい係数、約３若しくはそれより大きい係数、約４若しくはそれより大きい係数、約５若しくはそれより大きい係数、約１０若しくはそれより大きい係数、約２０若しくはそれより大きい係数、約３０若しくはそれより大きい係数、約４０若しくはそれより大きい係数、約５０若しくはそれより大きい係数、約７５若しくはそれより大きい係数、又は約１００若しくはそれより大きい係数；又は約２〜約１００、約２〜約７５、約２〜約５０、約２〜約２０、約２〜約１０、約５〜約１００、約５〜約７５、約５〜約５０、約５〜約２０、又は約５〜約１０の係数であり得、ここで２つの異なるｐＨ値は約ｐＨ１〜約ｐＨ６、例えば約ｐＨ１．５及び約ｐＨ４．８であり、又は第１のｐＨ及び第２のｐＨは少なくとも約３ｐＨ単位だけ離れている。一般に、２つの異なるｐＨ値における薬剤又はその薬学的に許容される塩の溶解度の差異が大きくなるほど、放出速度調節ポリマーフィルムは、胃内滞留システムからのｐＨ依存的放出速度の差異の低減のためにより有用となる。例えば、約ｐＨ１〜約ｐＨ６の２つの異なるｐＨ値（例えば、約ｐＨ１．５及び約ｐＨ４．８）における薬剤又はその薬学的に許容される塩の溶解度の差異が約５若しくはそれより大きい係数であるか、又は値が少なくとも約３ｐＨ単位離れている第１のｐＨ値及び第２のｐＨ値における薬剤若しくはその薬学的に許容される塩の溶解度の差異が約５若しくはそれより大きい係数である場合（例えば、ｐＨ１．５における１２ｍｇ／ｍｌの溶解度及びｐＨ４．８における２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する薬剤は、６の係数の、２つの異なるｐＨ値における溶解度の差異を有する）、放出速度調節ポリマーフィルムは、胃内滞留システムからのｐＨ依存的放出速度の差異の低減において非常に有用である。しかしながら、放出速度調節ポリマーフィルムは、２つの異なるｐＨ値において薬剤又はその薬学的に許容される塩に何らかの溶解度の差異がある場合、ｐＨ依存的放出速度比を１により近くシフトさせるために使用することができ、また放出速度調節ポリマーフィルムは、異なるｐＨ値において薬剤の溶解度に有意差がない場合であっても、本明細書に開示される他の目的のために使用することができる。
【０２７９】
本明細書に記載される胃内滞留システム及び胃内滞留システムのセグメントのために使用される放出速度調節ポリマーフィルムは、放出速度調節フィルムを欠いた同じ胃内滞留システムにおける逸脱と比較して、約１０％、約２５％、約３３％、約５０％、約７５％、又は約１．２５、約１．５、約２、若しくは約３の係数だけ、胃内滞留システムのｐＨ依存的放出速度比係数ＲＲＦｐＨにおける理想的な値である１からの逸脱を低減させることができる。ｐＨ依存的放出速度比係数ＲＲＦｐＨの逸脱は（ＲＲＦｐＨ−１）として定義され、これはまた、ｐＨ依存的放出速度比係数ＲＲＦｐＨの１からの逸脱と称することができる。例えば、放出速度調節ポリマーフィルムを欠いた第１の胃内滞留システムがｐＨ１．５において９及びｐＨ４．８において３の任意単位の放出速度を有する場合、そのｐＨ依存的放出速度比係数ＲＲＦｐＨは（９／３）＝３であり、理想的な値である１（２つのｐＨ値における放出速度が等しい）から２単位だけ逸脱している。第１の胃内滞留システムと同じ成分を有するが、放出速度調節ポリマーフィルムも含む第２の胃内滞留システムがｐＨ１．５において４及びｐＨ４．８において２の任意単位の放出速度を有する場合、そのｐＨ依存的放出速度比係数ＲＲＦｐＨは（４／２）＝２であり、理想的な値である１から１単位だけ逸脱している。したがって、フィルムを欠いたシステムについての理想的な値からの逸脱は２単位であり、かつフィルムを有するシステムについての理想的な値からの逸脱は１単位であるので、放出速度調節ポリマーコーティングは、２の係数だけ、理想的な値からのｐＨ依存的放出速度比係数ＲＲＦｐＨの逸脱を低減させた。
【０２８０】
キット及び製造品
本発明の胃内滞留システムを用いる患者の治療のためのキットもまた本明細書において提供される。キットは、例えば、所望の総治療期間にわたる患者への定期的な投与のために充分な数の胃内滞留システムを含有し得る。総治療期間の日数が（Ｔ−ｔｏｔａｌ）であり、かつ胃内滞留システムが（Ｄ日）の滞留時間を有する場合、キットは、Ｄ日毎の投与のために（（Ｔ−ｔｏｔａｌ）／（Ｄ日））（整数に丸められる）に等しい数の胃内滞留システムを含有する。あるいは、総治療期間の日数が（Ｔ−ｔｏｔａｌ）であり、かつ胃内滞留システムが（Ｅ日）の効果的な放出期間を有する場合、キットは、Ｅ日毎の投与のために（（Ｔ−ｔｏｔａｌ）／（Ｅ日））（整数に丸められる）に等しい数の胃内滞留システムを含有する。キットは、例えば、容器（容器はカプセルであり得る）中にいくつもの胃内滞留システムを含有してよく、任意選択的にまた、投与レジメン、治療期間、又は胃内滞留システム及び／若しくは胃内滞留システム中に含有される薬剤若しくは薬物の使用に関連する他の情報の印刷された若しくはコンピュータ読取り可能な説明書を含有し得る。例えば、患者のために処方された総治療期間が１年であり、かつ胃内滞留システムが１週間の滞留時間又は１週間の効果的な放出期間を有する場合、キットは、週に１回同じ曜日（例えば、毎週土曜日）に１カプセルを飲み込むべきとする説明書と共に、各カプセルが１つの胃内滞留システムを含有する５２個のカプセルを含有し得る。
【０２８１】
所望の総治療期間にわたる患者への定期的な投与のために充分な数の胃内滞留システムを含み、かつ任意選択的に、投与レジメン、治療期間、又は胃内滞留システム及び／若しくは胃内滞留システム中に含有される薬剤若しくは薬物の使用に関連する他の情報の説明書を含む製造品もまた、本発明に含まれる。製造品は、適切なパッケージング中、例えば、ディスペンサー、トレイ、又は処方された間隔での胃内滞留システムの投与において患者を補助する他のパッケージング中で供給され得る。
【０２８２】
例示的な実施形態
本発明を以下の実施形態によりさらに説明する。各実施形態の特徴は、適切かつ実用的な場合、他の実施形態のいずれかと組み合わせることができる。
【０２８３】
実施形態１．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、模擬胃液中でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたり、５日目の間にセグメントから放出される薬剤又はその塩の量が、２日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約４０％であり；かつ、セグメント中の薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７％が２日目に放出されかつ薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７％が５日目に放出される、セグメント。
【０２８４】
実施形態２．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、模擬胃液中でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたり、７日目の間にセグメントから放出される薬剤又はその塩の量が、１日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約２０％であり；かつ、セグメント中の薬剤又はその塩の総量の少なくとも約４％が１日目に放出されかつ薬剤又はその塩の総量の少なくとも約４％が７日目に放出される、セグメント。
【０２８５】
実施形態３．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー、薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中でのセグメントからの薬剤又はその塩の放出が、１時間にわたる１００％の模擬胃液中での同等のセグメントからの薬剤又はその塩の放出と比較して約４０％を超えて高くはないように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されている、セグメント。
【０２８６】
実施形態４．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー、薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中でのセグメントからの薬剤又はその塩の放出が、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中での第２のセグメントからの薬剤又はその塩の放出より少なくとも約４０％低くなるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されており、第２のセグメントが、担体ポリマー及び薬剤又はその塩の同じ組合せを含むが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いている、セグメント。
【０２８７】
実施形態５．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー、薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、最初の６時間の期間にわたる模擬胃液中でのセグメントからの薬剤又はその塩の放出が、最初の６時間の期間にわたる模擬胃液中での第２のセグメントからの薬剤又はその塩の放出より少なくとも約４０％低くなるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されており、第２のセグメントが、担体ポリマー及び薬剤又はその塩の同じ組合せを含むが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いており；かつ、７日間の期間にわたる模擬胃液中でのセグメントからの薬剤又はその塩の放出が、セグメント中に元々存在する薬剤又はその塩の総量の少なくとも約６０％である、セグメント。
【０２８８】
実施形態６．７日間の期間にわたる模擬胃液中でのセグメントからの薬剤又はその塩の放出が、セグメント中に元々存在する薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７０％の放出である、実施形態５のセグメント。
【０２８９】
実施形態７．７日間の期間にわたる模擬胃液中でのセグメントからの薬剤又はその塩の放出が、セグメント中に元々存在する薬剤又はその塩の総量の少なくとも約８０％の放出である、実施形態５のセグメント。
【０２９０】
実施形態８．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、模擬胃液中でのセグメントからの薬剤又はその塩の放出速度の最良フィットの線形回帰モデルが、最初の７日間の期間にわたり少なくとも約０．８の決定係数Ｒ２を有するように、ポリマーフィルムが薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成されており；かつ、セグメントが、７日間の期間の約４０〜約６０％の時間内に薬剤又はその塩の約４０〜約６０％を放出する、セグメント。
【０２９１】
実施形態９．模擬胃液中でのセグメントからの薬剤又はその塩の放出速度の最良フィットの線形回帰モデルが、最初の７日間の期間にわたり少なくとも約０．９の決定係数Ｒ２を有するように、ポリマーフィルムが薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成されており；かつ、セグメントが、７日間の期間の約４０〜約６０％の時間内に薬剤又はその塩の約４０〜約６０％を放出する、実施形態８のセグメント。
【０２９２】
実施形態１０．胃内滞留システムのセグメントであって、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、７日のいずれの１日にわたるセグメントからの放出速度も、７日にわたるセグメントからの平均の１日当たりの総放出量から約２５％以下の変動であるように、ポリマーフィルムが、模擬胃液中での７日間の期間にわたるセグメントからの薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成されている、セグメント。
【０２９３】
実施形態１１．放出速度調節ポリマーフィルムが、１つ又は複数のポリエステル材料を含む、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の胃内滞留システムのセグメント。
【０２９４】
実施形態１２．ポリマーフィルムが、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含む、実施形態１１のセグメント。
【０２９５】
実施形態１３．ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施形態１１のセグメント。
【０２９６】
実施形態１４．ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態１１のセグメント。
【０２９７】
実施形態１５．ポリマーフィルムが約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態１１のセグメント。
【０２９８】
実施形態１６．ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態１１のセグメント。
【０２９９】
実施形態１７．ポリマーフィルムが、約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施形態１１のセグメント。
【０３００】
実施形態１８．ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、実施形態１〜１７のいずれか１つのセグメント。
【０３０１】
実施形態１９．ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、実施形態１〜１７のいずれか１つのセグメント。
【０３０２】
実施形態２０．ポロゲンがフィルムの重量の約１〜約３０％を構成する、実施形態１〜１７のいずれか１つのセグメント。
【０３０３】
実施形態２１．ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、サッカリド、糖、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖、二糖、水溶性多糖、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪油及び芳香油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水溶性ポリマー材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプラス（ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギネート、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリアクリル酸（カーボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びゲランガムからなる群から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つのセグメント。
【０３０４】
実施形態２２．ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つのセグメント。
【０３０５】
実施形態２３．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ポリマーフィルムが１つ又は複数のポリエステル材料を含む、セグメント。
【０３０６】
実施形態２４．ポリマーフィルムが、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含む、実施形態２３のセグメント。
【０３０７】
実施形態２５．ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施形態２３のセグメント。
【０３０８】
実施形態２６．ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態２３のセグメント。
【０３０９】
実施形態２７．ポリマーフィルムが約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態２３のセグメント。
【０３１０】
実施形態２８．ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態２３のセグメント。
【０３１１】
実施形態２９．ポリマーフィルムが、約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施形態２３のセグメント。
【０３１２】
実施形態３０．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ポリマーフィルムが、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される材料を含む、セグメント。
【０３１３】
実施形態３１．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ポリマーフィルムがセグメントの総重量の約０．１〜約１０％を構成する、セグメント。
【０３１４】
実施形態３２．ポリマーフィルムがセグメントの総重量の約０．１〜約５％を構成する、実施形態３１のセグメント。
【０３１５】
実施形態３３．ポリマーフィルムがセグメントの総重量の約０．５〜約５％を構成する、実施形態３１のセグメント。
【０３１６】
実施形態３４．ポリマーフィルムがセグメントの総重量の約０．５〜約２％を構成する、実施形態３１のセグメント。
【０３１７】
実施形態３５．ポリマーフィルムがセグメントの総重量の約１〜約２％を構成する、実施形態３１のセグメント。
【０３１８】
実施形態３６．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ポリマーフィルムが約１〜約２０ミクロンの厚さを有する、セグメント。
【０３１９】
実施形態３７．ポリマーフィルムが約５〜約１５ミクロンの厚さを有する、実施形態３６のセグメント。
【０３２０】
実施形態３８．ポリマーフィルムが、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含む、実施形態３１〜３７のいずれか１つのセグメント。
【０３２１】
実施形態３９．ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施形態３１〜３７のいずれか１つのセグメント。
【０３２２】
実施形態４０．ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態３１〜３７のいずれか１つのセグメント。
【０３２３】
実施形態４１．ポリマーフィルムが約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態３１〜３７のいずれか１つのセグメント。
【０３２４】
実施形態４２．ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態３１〜３７のいずれか１つのセグメント。
【０３２５】
実施形態４３．ポリマーフィルムが、約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施形態３１〜３７のいずれか１つのセグメント。
【０３２６】
実施形態４４．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、セグメント。
【０３２７】
実施形態４５．ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、実施形態４４のセグメント。
【０３２８】
実施形態４６．ポロゲンがフィルムの重量の約１〜約３０％を構成する、実施形態４４又は実施形態４５のセグメント。
【０３２９】
実施形態４７．ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、サッカリド、糖、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖、二糖、水溶性多糖、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪油及び芳香油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水溶性ポリマー材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプラス（ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギネート、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリアクリル酸（カーボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びゲランガムからなる群から選択される、実施形態４４〜４６のいずれか１つのセグメント。
【０３３０】
実施形態４８．ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、実施形態４４〜４６のいずれか１つのセグメント。
【０３３１】
実施形態４９．ポリマーフィルムが可塑剤をさらに含む、実施形態４４〜４８のいずれか１つのセグメント。
【０３３２】
実施形態５０．可塑剤がフィルムの重量の約１〜４０％を構成する、実施形態４９のセグメント。
【０３３３】
実施形態５１．可塑剤が、フタル酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、セバシン酸塩、スルホンアミド、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロール酸塩、安息香酸塩、ミリスチン酸塩、ハロゲン化フェニル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ、及びポロキサマーからなる群から選択される、実施形態４９又は実施形態５０のセグメント。
【０３３４】
実施形態５２．可塑剤がクエン酸トリエチル及びトリアセチンからなる群から選択される、実施形態４９又は実施形態５０のセグメント。
【０３３５】
実施形態５３．ポリマーフィルムが、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含む、実施形態４４〜５２のいずれか１つのセグメント。
【０３３６】
実施形態５４．ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施形態４４〜５２のいずれか１つのセグメント。
【０３３７】
実施形態５５．ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態４４〜５２のいずれか１つのセグメント。
【０３３８】
実施形態５６．ポリマーフィルムが約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態４４〜５２のいずれか１つのセグメント。
【０３３９】
実施形態５７．ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態４４〜５２のいずれか１つのセグメント。
【０３４０】
実施形態５８．ポリマーフィルムが、約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施形態４４〜５２のいずれか１つのセグメント。
【０３４１】
実施形態５９．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、ポリマーフィルムが、薬剤又はその塩を透過させかつ水を透過させる透過性成分をさらに含む、セグメント。
【０３４２】
実施形態６０．透過性成分がポリマー又は膨潤性材料である、実施形態５９のセグメント。
【０３４３】
実施形態６１．透過性成分がフィルムの重量の約１〜約３０％を構成する、実施形態５９又は実施形態６０のセグメント。
【０３４４】
実施形態６２．透過性成分が、ＳＳＧ、クロスポビドン、クロスカルメロース、及びカーボポール（ＰＡＡ）からなる群から選択される、実施形態５９〜６１のいずれか１つのセグメント。
【０３４５】
実施形態６３．ポリマーフィルムが可塑剤をさらに含む、実施形態５９〜６２のいずれか１つのセグメント。
【０３４６】
実施形態６４．可塑剤がフィルムの重量の約１〜４０％を構成する、実施形態６３のセグメント。
【０３４７】
実施形態６５．可塑剤が、フタル酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、セバシン酸塩、スルホンアミド、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロール酸塩、安息香酸塩、ミリスチン酸塩、ハロゲン化フェニル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、及びセバシン酸ジブチルからなる群から選択される、実施形態６３又は実施形態６４のセグメント。
【０３４８】
実施形態６６．可塑剤がクエン酸トリエチル及びトリアセチンからなる群から選択される、実施形態６３又は実施形態６４のセグメント。
【０３４９】
実施形態６７．ポリマーフィルムが、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含む、実施形態５９〜６６のいずれか１つのセグメント。
【０３５０】
実施形態６８．ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施形態５９〜６６のいずれか１つのセグメント。
【０３５１】
実施形態６９．ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態５９〜６６のいずれか１つのセグメント。
【０３５２】
実施形態７０．ポリマーフィルムが約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態５９〜６６のいずれか１つのセグメント。
【０３５３】
実施形態７１．ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態５９〜６６のいずれか１つのセグメント。
【０３５４】
実施形態７２．ポリマーフィルムが、約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施形態５９〜６６のいずれか１つのセグメント。
【０３５５】
実施形態７３．患者への投与のための胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、エラストマー成分、及びエラストマー成分に取り付けられた少なくとも３つの細長部材を含み、各細長部材が、近位端、遠位端、及びそれらの間の外側面を含み、各細長部材の近位端が、エラストマー成分に取り付けられておりかつエラストマー成分から半径方向に突出しており、各細長部材が、エラストマー成分に取り付けられておらずかつエラストマー成分からの半径方向の距離が近位端よりも大きい位置にある遠位端を有しており；少なくとも１つの細長部材が、実施形態１〜７２のいずれか１つのセグメントを含む、胃内滞留システム。
【０３５６】
実施形態７４．実施形態１〜７２のいずれか１つの少なくとも１つのセグメントを含む、患者への投与のための胃内滞留システム。
【０３５７】
実施形態７５．胃内滞留システムのセグメントの製造方法であって、ポリマーフィルム配合物の溶液を用いて担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含むセグメントをコーティングして、フィルムでコーティングされたセグメントを製造すること；並びにフィルムでコーティングされたセグメントを乾燥させることを含む、方法。
【０３５８】
実施形態７６．コーティングがディップコーティングにより行われる、実施形態７５の方法。
【０３５９】
実施形態７７．コーティングがパンコーティングにより行われる、実施形態７５の方法。
【０３６０】
実施形態７８．コーティングがスプレーコーティングにより行われる、実施形態７５の方法。
【０３６１】
実施形態７９．コーティングが流動床コーティングにより行われる、実施形態７５の方法。
【０３６２】
実施形態８０．ポリマーフィルム配合物の溶液において使用される溶媒が有機溶媒を含む、実施形態７５〜７９のいずれか１つの方法。
【０３６３】
実施形態８１．ポリマーフィルム配合物において使用される溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらのあらゆる組合せを含む、実施形態８０の方法。
【０３６４】
実施形態８２．胃内滞留システムのセグメントの製造方法であって、ポリマーフィルム及び担体ポリマーと薬剤又はその塩との混合物を共押出しすることを含む、方法。
【０３６５】
実施形態８３．ポリマーフィルム配合物が、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含む、実施形態７５〜８２のいずれか１つの方法。
【０３６６】
実施形態８４．ポリマーフィルム配合物がポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施形態７５〜８２のいずれか１つの方法。
【０３６７】
実施形態８５．ポリマーフィルム配合物が約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態７５〜８２のいずれか１つの方法。
【０３６８】
実施形態８６．ポリマーフィルム配合物が約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態７５〜８２のいずれか１つの方法。
【０３６９】
実施形態８７．ポリマーフィルム配合物が約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態７５〜８２のいずれか１つの方法。
【０３７０】
実施形態８８．ポリマーフィルム配合物が、約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施形態７５〜８２のいずれか１つの方法。
【０３７１】
実施形態８９．ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、実施形態７５〜８８のいずれか１つの方法。
【０３７２】
実施形態９０．ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、実施形態７５〜８８のいずれか１つの方法。
【０３７３】
実施形態９１．ポロゲンがフィルムの重量の約１〜約３０％を構成する、実施形態７５〜８８のいずれか１つの方法。
【０３７４】
実施形態９２．ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、サッカリド、糖、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖、二糖、水溶性多糖、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪油及び芳香油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水溶性ポリマー材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプラス（ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギネート、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリアクリル酸（カーボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びゲランガムからなる群から選択される、実施形態７５〜８８のいずれか１つの方法。
【０３７５】
実施形態９３．ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、実施形態７５〜８８のいずれか１つの方法。
【０３７６】
実施形態９４．中心エラストマーが液体シリコーンゴムから形成されている、実施形態７３の胃内滞留システム。
【０３７７】
実施形態９５．細長部材が、分解性マトリックスを介して中心エラストマーに取り付けられている、実施形態７３又は実施形態９４の胃内滞留システム。
【０３７８】
実施形態９６．分解性マトリックスがＨＰＭＣ−ＡＳ及びポリカプロラクトンを含む、実施形態９５の胃内滞留システム。
【０３７９】
実施形態９７．患者に胃内滞留システムを投与する方法であって、小型化された状態の実施形態７３、７４、又は９４〜９６のいずれか１つの胃内滞留システムを含有する容器を患者に投与することを含み、容器が患者の胃に入り、胃に入った後に溶解して胃内滞留システムを放出し、胃内滞留システムがその後に小型化されていない状態をとる、方法。
【０３８０】
実施形態９８．患者がヒトである、実施形態９７の方法。
【０３８１】
実施形態９９．胃内滞留システムを含有する容器が、嚥下、栄養チューブ、又は胃瘻チューブにより投与される、実施形態９７又は９８の方法。
【０３８２】
実施形態１００．薬剤又はその塩が、アダマンタン系薬物及びアダマンタン系薬物の塩のいずれでもない、実施形態１〜７２のいずれか１つのセグメント、実施形態７３、７４、９４、９５、若しくは９６のいずれか１つの胃内滞留システム、又は実施形態７５〜９３若しくは９７〜９９のいずれか１つの方法。
【０３８３】
実施形態１０１．治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、小型化された構成及び小型化されていない構成を有し、
【０３８４】
胃内滞留システムが、中心エラストマーに取り付けられた複数の細長部材を含み、少なくとも１つの細長部材が、担体ポリマー、薬剤又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの細長部材の表面上にコーティングされた放出速度調節ポリマーフィルムを含み；胃内滞留システムが、指定された胃内滞留期間にわたり薬剤又はその薬学的に許容される塩を放出するように構成されている、胃内滞留システム。
【０３８５】
実施形態１０２．薬剤がアダマンタン−クラスの薬剤及びアダマンタン−クラスの薬剤の薬学的に許容される塩のいずれでもない、実施形態１０１の胃内滞留システム。
【０３８６】
実施形態１０３．細長部材がリンカーを介して中心エラストマーに取り付けられており、リンカーが、弱まるか又は分解して、指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている、実施形態１０１又は実施形態１０２の胃内滞留システム。
【０３８７】
実施形態１０４．少なくとも１つの細長部材が、リンカーにより連結された少なくとも２つのセグメントを含み、リンカーが、弱まるか又は分解して、指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている、実施形態１０１又は実施形態１０２の胃内滞留システム。
【０３８８】
実施形態１０５．放出速度調節ポリマーフィルムが、１つ又は複数のポリエステル材料を含む、実施形態１０１〜１０４のいずれか１つに記載の胃内滞留システム。
【０３８９】
実施形態１０６．ポリマーフィルムが、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、２〜１２個の炭素原子を含有するエーテル、及び３〜１２個の炭素原子を含有するポリエーテルからなる群から選択される）の形態の繰返し単位を有するポリエステルを含む、実施形態１０５の胃内滞留システム。
【０３９０】
実施形態１０７．ポリマーフィルムがポリカプロラクトン又はポリジオキサノンを含む、実施形態１０６の胃内滞留システム。
【０３９１】
実施形態１０８．ポリマーフィルムが約１０，０００〜約１５０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態１０７の胃内滞留システム。
【０３９２】
実施形態１０９．ポリマーフィルムが約８０，０００〜約１１０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態１０７の胃内滞留システム。
【０３９３】
実施形態１１０．ポリマーフィルムが約９０，０００Ｍｎのポリカプロラクトンを含む、実施形態１０７の胃内滞留システム。
【０３９４】
実施形態１１１．ポリマーフィルムが、約１．５〜約２．１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリカプロラクトンを含む、実施形態１０７の胃内滞留システム。
【０３９５】
実施形態１１２．ポリマーフィルムがポロゲンをさらに含む、実施形態１０１〜１１１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３９６】
実施形態１１３．ポロゲンが、水溶性ポリマー、水溶性小分子、無機塩、又は有機塩を含む、実施形態１１２の胃内滞留システム。
【０３９７】
実施形態１１４．ポロゲンがフィルムの重量の約５〜約３０％を構成する、実施形態１１２又は実施形態１１３の胃内滞留システム。
【０３９８】
実施形態１１５．ポロゲンが、アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム、アルカリ土類金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、遷移金属塩、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、サッカリド、糖、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラクトース、セルロース、単糖、二糖、水溶性多糖、ソルビトール、マンニトール、有機脂肪油及び芳香油、ジオール及びポリオール、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ（ａ，ｍ）アルキレンジオールエステル、アルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水溶性ポリマー材料、ポロキサマー、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、コリフォールＲＨ４０、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルプラス（ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルアセテート、及びポリエチレングリコールのコポリマー）、コポビドン、オイドラギット（Ｅ、ＲＳ、ＲＬ）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリデキストロース、ポリアクリル酸、アルギネート、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリアクリル酸（カーボポール）、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）、ケイ酸カルシウム、キサンタンガム、及びゲランガムからなる群から選択される、実施形態１１２〜１１４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３９９】
実施形態１１６．ポロゲンが、ポビドン、コポビドン、及びポリオキシルヒマシ油からなる群から選択される、実施形態１１２〜１１４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４００】
実施形態１１７．ポリマーフィルムが可塑剤をさらに含む、実施形態１０１〜１１６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４０１】
実施形態１１８．可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ＰＥＧ、ポロキサマー、クエン酸トリブチル、又はセバシン酸ジブチルを含む、実施形態１１７の胃内滞留システム。
【０４０２】
実施形態１１９．可塑剤がフィルムの重量の約５〜約３０％を構成する、実施形態１１７又は実施形態１１８の胃内滞留システム。
【０４０３】
実施形態１２０．ポリマーフィルムが粘着防止剤をさらに含む、実施形態１０１〜１１９のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４０４】
実施形態１２１．粘着防止剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びモノステアリン酸グリセロールからなる群から選択される、実施形態１２０の胃内滞留システム。
【０４０５】
実施形態１２２．担体ポリマーがポリラクトンを含む、実施形態１０１〜１２１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４０６】
実施形態１２３．ポリラクトンがポリカプロラクトンを含む、実施形態１２２の胃内滞留システム。
【０４０７】
実施形態１２４．ポリカプロラクトンが約６０，０００〜約１００，０００の平均Ｍｎを有する、実施形態１２３の胃内滞留システム。
【０４０８】
実施形態１２５．ポリカプロラクトンが約７５，０００〜約８５，０００の平均Ｍｎを有する、実施形態１２３の胃内滞留システム。
【０４０９】
実施形態１２６．ポリカプロラクトンが約８０，０００の平均Ｍｎを有する、実施形態１２３の胃内滞留システム。
【０４１０】
実施形態１２７．細長部材が少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、実施形態１０１〜１２６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４１１】
実施形態１２８．少なくとも１つの賦形剤がポリアルキレングリコールを含む、実施形態１２７の胃内滞留システム。
【０４１２】
実施形態１２９．ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーからなる群から選択される、実施形態１２８の胃内滞留システム。
【０４１３】
実施形態１３０．ポリアルキレングリコールがＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーを含む、実施形態１２８の胃内滞留システム。
【０４１４】
実施形態１３１．ＰＥＧとＰＰＧとのブロックコポリマーが、Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ−ＯＨ（式中、ｘ及びｚは約１０１であり、かつｙは約５６である）を含む、実施形態１３０の胃内滞留システム。
【０４１５】
実施形態１３２．細長部材が抗酸化剤をさらに含む、実施形態１０１〜１３１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４１６】
実施形態１３３．細長部材がシリカをさらに含む、実施形態１０１〜１３２のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４１７】
実施形態１３４．中心エラストマーがシリコーンゴムを含む、実施形態１０１〜１３３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４１８】
実施形態１３５．複数の細長部材が少なくとも３つの細長部材を含む、実施形態１０１〜１３４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４１９】
実施形態１３６．複数の細長部材が６つの細長部材である、実施形態１０１〜１３４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４２０】
実施形態１３７．システムが、ヒト患者に投与された時に約４〜約８日の胃内滞留期間を有する、実施形態１０１〜１３６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４２１】
実施形態１３８．システムが、ヒト患者に投与された時に約７〜約１０日の胃内滞留期間を有する、実施形態１０１〜１３６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４２２】
実施形態１３９．システムが、水性環境中で最初の２４時間の期間内にシステム中に存在する薬剤又はその薬学的に許容される塩の初期量の約１０〜２０％の溶解により特徴付けられる溶解プロファイルを有するように構成されている、実施形態１０１〜１３８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４２３】
実施形態１４０．システムが、水性環境中で最初の４８時間の期間内にシステム中に存在する薬剤又はその薬学的に許容される塩の初期量の約２０〜４０％の溶解により特徴付けられる溶解プロファイルを有するように構成されている、実施形態１０１〜１３８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４２４】
実施形態１４１．水性環境が哺乳動物の胃である、実施形態１３９又は実施形態１４０の胃内滞留システム。
【０４２５】
実施形態１４２．水性環境がヒト患者の胃である、実施形態１３９又は実施形態１４０の胃内滞留システム。
【０４２６】
実施形態１４３．水性環境が模擬胃液、絶食状態模擬胃液、又は摂食状態模擬胃液である、実施形態１３９又は実施形態１４０の胃内滞留システム。
【０４２７】
実施形態１４４．システムが、約１０〜約４００ｍｇの薬剤又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１０１〜１４３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４２８】
実施形態１４５．胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、担体ポリマー；
【０４２９】
薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み；模擬胃液中でのシステムの７日間のインキュベーションにわたり、５日目の間にシステムから放出される薬剤又はその塩の量が、２日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約４０％であり；かつ、システム中の薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７％が２日目に放出されかつ薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７％が５日目に放出される、胃内滞留システム。
【０４３０】
実施形態１４６．胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み；模擬胃液中でのシステムの７日間のインキュベーションにわたり、７日目の間にシステムから放出される薬剤又はその塩の量が、１日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約２０％であり；かつ、システム中の薬剤又はその塩の総量の少なくとも約４％が１日目に放出されかつ薬剤又はその塩の総量の少なくとも約４％が７日目に放出される、胃内滞留システム。
【０４３１】
実施形態１４７．胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、担体ポリマー、薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み；１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中でのシステムからの薬剤又はその塩の放出が、１時間にわたる１００％の模擬胃液中での同等のセグメントからの薬剤又はその塩の放出と比較して約４０％を超えて高くはないように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されている、胃内滞留システム。
【０４３２】
実施形態１４８．胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、担体ポリマー、薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中でのシステムからの薬剤又はその塩の放出が、１時間にわたる４０％のエタノール／６０％の模擬胃液中での第２のシステムからの薬剤又はその塩の放出より少なくとも約４０％低くなるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されており、第２のシステムが、担体ポリマー及び薬剤又はその塩の同じ組合せを含むが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いている、胃内滞留システム。
【０４３３】
実施形態１４９．胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、担体ポリマー、薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、最初の６時間の期間にわたる模擬胃液中でのシステムからの薬剤又はその塩の放出が、最初の６時間の期間にわたる模擬胃液中での第２のシステムからの薬剤又はその塩の放出より少なくとも約４０％低くなるように、放出速度調節ポリマーフィルムが構成されており、第２のシステムが、担体ポリマー及び薬剤又はその塩の同じ組合せを含むが放出速度調節ポリマーフィルムを欠いており；かつ、７日間の期間にわたる模擬胃液中でのシステムからの薬剤又はその塩の放出が、システム中に元々存在する薬剤又はその塩の総量の少なくとも約６０％である、胃内滞留システム。
【０４３４】
実施形態１５０．７日間の期間にわたる模擬胃液中でのシステムからの薬剤又はその塩の放出が、システム中に元々存在する薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７０％の放出である、実施形態１４９の胃内滞留システム。
【０４３５】
実施形態１５１．７日間の期間にわたる模擬胃液中でのシステムからの薬剤又はその塩の放出が、システム中に元々存在する薬剤又はその塩の総量の少なくとも約８０％の放出である、実施形態１４９の胃内滞留システム。
【０４３６】
実施形態１５２．胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び放出速度調節ポリマーフィルムを含み、模擬胃液中でのシステムからの薬剤又はその塩の放出速度の最良フィットの線形回帰モデルが、最初の７日間の期間にわたり少なくとも約０．８の決定係数Ｒ２を有するように、ポリマーフィルムが薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成されており；かつ、システムが、７日間の期間の約４０〜約６０％の時間内に薬剤又はその塩の約４０〜約６０％を放出する、胃内滞留システム。
【０４３７】
実施形態１５３．持続放出薬剤剤形を提供する胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩及び担体ポリマーを含む複数の細長部材であって、薬剤又はその薬学的に許容される塩が細長部材の全体にわたって分布するように、薬剤又はその塩が担体ポリマーとブレンドされている、複数の細長部材、及び少なくとも１つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルムを含み；複数の細長部材が中心エラストマーに取り付けられており；かつ、前記胃内滞留システムが薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、胃内滞留システム。
【０４３８】
実施形態１５４．細長部材が、賦形剤及び抗酸化剤からなる群から選択される１つ又は複数の追加の成分をさらに含み、薬剤又はその薬学的に許容される塩及び１つ又は複数の追加の成分が細長部材の全体にわたって分布するように、１つ又は複数の追加の成分が薬剤又はその塩及び担体ポリマーと共にブレンドされている、実施形態１５３の胃内滞留システム。
【０４３９】
実施形態１５５．担体ポリマー、薬剤又はその薬学的に許容される塩、及び存在する場合は１つ又は複数の追加の成分を融解させかつそれらを一緒に混合することにより、担体ポリマーが、薬剤又はその薬学的に許容される塩及び存在する場合は１つ又は複数の追加の成分とブレンドされている、実施形態１５３又は実施形態１５４の胃内滞留システム。
【０４４０】
実施形態１５６．細長部材がリンカーを介して中心エラストマーに取り付けられており、リンカーが、弱まるか又は分解して、指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている、実施形態１５３〜１５５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４４１】
実施形態１５７．少なくとも１つの細長部材が、リンカーにより連結された少なくとも２つのセグメントを含み、リンカーが、弱まるか又は分解して、指定された胃内滞留期間の後に胃内滞留システムが幽門を通過するのを可能とするように構成されている、実施形態１５３〜１５５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４４２】
実施形態１５８．ポリマーフィルム配合物の溶液を用いて細長部材をコーティングして、フィルムでコーティングされた細長部材を製造すること；及びフィルムでコーティングされた細長部材を乾燥させることにより、放出速度調節ポリマーフィルムが細長部材にコーティングされている、実施形態１５６の胃内滞留システム。
【０４４３】
実施形態１５９．ポリマーフィルム配合物の溶液を用いてセグメントをコーティングして、フィルムでコーティングされたセグメントを製造すること；及びフィルムでコーティングされたセグメントを乾燥させることにより、放出速度調節ポリマーフィルムがセグメントにコーティングされている、実施形態１５７の胃内滞留システム。
【０４４４】
実施形態１６０．コーティングがディップコーティングにより行われる、実施形態１５８又は実施形態１５９の胃内滞留システム。
【０４４５】
実施形態１６１．コーティングがパンコーティングにより行われる、実施形態１５８又は実施形態１５９の胃内滞留システム。
【０４４６】
実施形態１６２．コーティングがスプレーコーティングにより行われる、実施形態１５８又は実施形態１５９の胃内滞留システム。
【０４４７】
実施形態１６３．コーティングが流動床コーティングにより行われる、実施形態１５８又は実施形態１５９の胃内滞留システム。
【０４４８】
実施形態１６４．ポリマーフィルム配合物の溶液において使用される溶媒が有機溶媒を含む、実施形態１５８〜１６３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４４９】
実施形態１６５．ポリマーフィルム配合物において使用される溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらのあらゆる組合せを含む、実施形態１６４の胃内滞留システム。
【０４５０】
実施形態１６６．ポリマーフィルム及び担体ポリマーと薬剤又はその薬学的に許容される塩との混合物を共押出しして、セグメント又は細長部材を形成することにより作製された、放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材。
【０４５１】
実施形態１６７．放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材の製造方法であって、ポリマーフィルム及び担体ポリマーと薬剤又はその薬学的に許容される塩との混合物を共押出しして、セグメント又は細長部材を形成することを含む、方法。
【０４５２】
実施形態１６８．胃内滞留システムの製造方法であって、薬剤又はその薬学的に許容される塩が担体ポリマー−薬剤ブレンド物又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物の全体にわたって分布するように、薬剤又はその塩を含む薬剤を担体ポリマーとブレンドして、担体ポリマー−薬剤ブレンド物又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物を形成すること；担体ポリマー−薬剤ブレンド物又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物から複数の細長部材を形成することであって、薬剤又はその塩が細長部材の全体にわたって分布する、形成すること；放出速度調節ポリマーフィルムを用いて複数の細長部材をコーティングすること；及び複数の細長部材を中心エラストマーに取り付けることを含む、方法。
【０４５３】
実施形態１６９．少なくとも１つの細長部材が、リンカーにより連結された少なくとも２つのセグメントを含み、リンカーが、指定された胃内滞留期間の後には各細長部材の少なくとも２つのセグメントをもはや連結しないように構成される、実施形態１６８の方法。
【０４５４】
実施形態１７０．胃内滞留システムの製造方法であって、薬剤又はその薬学的に許容される塩が担体ポリマー−薬剤ブレンド物又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物の全体にわたって分布するように、薬剤又はその塩を含む薬剤を担体ポリマーとブレンドして、担体ポリマー−薬剤ブレンド物又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物を形成すること；担体ポリマー−薬剤ブレンド物又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物から複数のセグメントを形成することであって、薬剤又はその塩がセグメントの全体にわたって分布する、形成すること；放出速度調節ポリマーフィルムを用いてセグメントをコーティングすること；少なくとも２つのセグメントをリンカーを介して連結させて細長部材を作ることにより複数の細長部材を形成すること；及び複数の細長部材を中心エラストマーに取り付けることを含む、方法。
【０４５５】
実施形態１７１．薬剤又はその薬学的に許容される塩並びに賦形剤及び抗酸化剤からなる群から選択される１つ又は複数の追加の成分が担体ポリマー−薬剤ブレンド物又は担体ポリマー−薬剤塩ブレンド物の全体にわたって分布するように、１つ又は複数の追加の成分を薬剤又はその塩及び担体ポリマーとブレンドすることをさらに含む、実施形態１６８〜１７０のいずれか１つの方法。
【０４５６】
実施形態１７２．薬剤又はその薬学的に許容される塩及び存在する場合は１つ又は複数の追加の成分をブレンドすることが、担体ポリマー、薬剤又はその薬学的に許容される塩、及び存在する場合は１つ又は複数の追加の成分を融解させかつそれらを一緒に混合することを含む、実施形態１６８〜１７１のいずれか１つの方法。
【０４５７】
実施形態１７３．細長部材がリンカーを介して中心エラストマーに取り付けられ、リンカーが、指定された胃内滞留期間の後には細長部材を中心エラストマーにもはや連結しないように構成されている、実施形態１６８〜１７２のいずれか１つの方法。
【０４５８】
実施形態１７４．放出速度調節ポリマーフィルムを細長部材又はセグメントにコーティングすることが、ポリマーフィルム配合物の溶液を用いて細長部材又はセグメントをコーティングして、フィルムでコーティングされた細長部材又はフィルムでコーティングされたセグメントを製造すること；及びフィルムでコーティングされた細長部材又はフィルムでコーティングされたセグメントを乾燥させることを含む、実施形態１６８〜１７３のいずれか１つの方法。
【０４５９】
実施形態１７５．コーティングがディップコーティングを含む、実施形態１６８〜１７４のいずれか１つの方法。
【０４６０】
実施形態１７６．コーティングがパンコーティングを含む、実施形態１６８〜１７４のいずれか１つの方法。
【０４６１】
実施形態１７７．コーティングがスプレーコーティングを含む、実施形態１６８〜１７４のいずれか１つの方法。
【０４６２】
実施形態１７８．コーティングが流動床コーティングを含む、実施形態１６８〜１７４のいずれか１つの方法。
【０４６３】
実施形態１７９．ポリマーフィルム配合物の溶液において使用される溶媒が有機溶媒を含む、実施形態１７４〜１７８のいずれか１つの方法。
【０４６４】
実施形態１８０．ポリマーフィルム配合物において使用される溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、又はこれらのあらゆる組合せを含む、実施形態１７９の方法。
【０４６５】
実施形態１８１．実施形態１６８〜１８０の方法のいずれかにより製造された、胃内滞留システム。
【０４６６】
実施形態１８２．放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムのセグメント又は放出速度調節ポリマーフィルムでコーティングされた胃内滞留システムの細長部材の製造方法であって、ポリマーフィルム及び担体ポリマーと薬剤又はその薬学的に許容される塩との混合物を共押出しして、セグメント又は細長部材を形成することを含む方法。
【０４６７】
実施形態１８３．持続放出薬剤剤形を提供する胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩及び水性環境中で薬剤又はその塩の持続放出を提供するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、システムが、水性環境中で最初の２４時間の期間内にシステム中に存在する薬剤の初期量の約１０〜２０％の溶解により特徴付けられる溶解プロファイルを有する、胃内滞留システム。
【０４６８】
実施形態１８４．システムが、水性環境中で最初の４８時間の期間内にシステム中に存在する薬剤の初期量の約２０〜４０％の溶解により特徴付けられる溶解プロファイルを有する、実施形態１８３の胃内滞留システム。
【０４６９】
実施形態１８５．水性環境がヒト患者の胃である、実施形態１８３又は実施形態１８４の胃内滞留システム。
【０４７０】
実施形態１８６．水性環境が模擬胃液である、実施形態１８３又は実施形態１８４の胃内滞留システム。
【０４７１】
実施形態１８７．システムが、ヒト患者に投与された時に少なくとも約４日の胃内滞留期間を有する、実施形態１８３〜１８６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４７２】
実施形態１８８．システムが約７日の胃内滞留期間を有する、実施形態１８７の胃内滞留システム。
【０４７３】
実施形態１８９．薬剤又はその薬学的に許容される塩が、薬剤又はその塩の持続放出を提供するように構成された成分とブレンドされている、実施形態１８３〜１８８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４７４】
実施形態１９０．胃内滞留システムが、担体ポリマー及び少なくとも１つの賦形剤をさらに含み、かつ薬剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの賦形剤が担体ポリマー内に分散されている、実施形態１８９の胃内滞留システム。
【０４７５】
実施形態１９１．胃内滞留システムのセグメントであって、セグメントが、担体ポリマー；薬剤又はその塩；及び薬剤又はその塩の放出速度を制御するように構成された放出速度調節ポリマーフィルムを含み、模擬胃液中でのセグメントの７日間のインキュベーションにわたり、５日目の間にセグメントから放出される薬剤又はその塩の量が、２日目の間に放出される薬剤又はその塩の量の少なくとも約４０％であり；かつ、セグメント中の薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７％が２日目に放出されかつ薬剤又はその塩の総量の少なくとも約７％が５日目に放出される、セグメント。
【０４７６】
実施形態１９２．持続放出薬剤剤形を提供する胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、複数の細長部材を含み、少なくとも１つの細長部材が治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩及び担体ポリマーを含み、かつ、薬剤又はその薬学的に許容される塩が少なくとも１つの細長部材の全体にわたって分布するように、薬剤又はその塩が担体ポリマーとブレンドされており；薬剤又はその薬学的に許容される塩が少なくとも１つの細長部材の重量の約４０〜約６０％を構成し；複数の細長部材が中心エラストマーに取り付けられており；かつ、該胃内滞留システムが薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、胃内滞留システム。
【０４７７】
実施形態１９３．持続放出薬剤剤形を提供する胃内滞留システムであって、胃内滞留システムが、複数の細長部材であって、少なくとも１つの細長部材が治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩及び担体ポリマーを含み、薬剤又はその薬学的に許容される塩が少なくとも１つの細長部材の全体にわたって分布するように、薬剤又はその塩が担体ポリマーとブレンドされている、複数の細長部材、及び少なくとも１つの細長部材をコーティングする放出速度調節ポリマーフィルムを含み；薬剤又はその薬学的に許容される塩が少なくとも１つの細長部材の重量の約４０〜約６０％を構成し；複数の細長部材が中心エラストマーに取り付けられており；かつ、該胃内滞留システムが薬剤又はその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、胃内滞留システム。
【０４７８】
実施形態１９４．薬剤又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１つの細長部材又はセグメントに取り付けられたあらゆるエラストマー又はリンカーの重量を除外して、実施形態１０１〜１４４、１５２〜１６５、１８１、１８３〜１９０、１９２若しくは１９３の少なくとも１つの細長部材の重量の約４０〜約６０％又は実施形態１６６若しくは実施形態１９１のセグメントの重量の約４０〜約６０％を構成する、実施形態１０１〜１４４、１５２〜１６５、１８１、１８３〜１９０、１９２若しくは１９３のいずれか１つの胃内滞留システム、又は実施形態１６６若しくは実施形態１９１のセグメント。
【０４７９】
実施形態１９５．薬剤又はその薬学的に許容される塩が、実施形態１０１〜１４４、１５２〜１６５、１８１、１８３〜１９０、１９２若しくは１９３の少なくとも１つの細長部材の重量の約５１〜約６０％又は実施形態１６６若しくは実施形態１９１のセグメントの重量の約５１〜約６０％を構成する、実施形態１０１〜１４４、１５２〜１６５、１８１、１８３〜１９０、１９２若しくは１９３のいずれか１つの胃内滞留システム、又は実施形態１６６若しくは実施形態１９１のセグメント。
【０４８０】
実施形態１９６．薬剤又はその薬学的に許容される塩が担体ポリマーの重量の約６７〜約１５０％の重量の量で存在する、実施形態１４５〜１５２のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４８１】
実施形態１９７．薬剤又はその薬学的に許容される塩がドネペジル又はその塩を含む、実施形態７３、７４、９４、９５、９６、１０１〜１６５、１８１、１８３〜１９０、１９２若しくは１９３のいずれか１つの胃内滞留システム、又は実施形態１〜７２、１６６、若しくは１９１のいずれか１つのセグメント、又は実施形態７５〜９３、９７〜９９、１６７〜１８０、若しくは１８２のいずれか１つの方法。
【０４８２】
実施形態１９８．薬剤又はその薬学的に許容される塩がドキシサイクリン又はその塩を含む、実施形態７３、７４、９４、９５、９６、１０１〜１６５、１８１、１８３〜１９０、１９２若しくは１９３のいずれか１つの胃内滞留システム、又は実施形態１〜７２、１６６、若しくは１９１のいずれか１つのセグメント、又は実施形態７５〜９３、９７〜９９、１６７〜１８０、若しくは１８２のいずれか１つの方法。
【０４８３】
実施形態１９９．薬剤又はその薬学的に許容される塩が細長部材又はセグメントの重量の約１０〜約４０％を構成する、実施形態７３、７４、９４、９５、９６、１０１〜１６５、１８１、１８３〜１９０、１９２若しくは１９３のいずれか１つの胃内滞留システム、又は実施形態１〜７２、１６６、若しくは１９１のいずれか１つのセグメント、又は実施形態７５〜９３、９７〜９９、１６７〜１８０、若しくは１８２のいずれか１つの方法。
【０４８４】
実施形態２００．薬剤又はその薬学的に許容される塩が細長部材又はセグメントの重量の約４０〜約６０％を構成する、実施形態７３、７４、９４、９５、９６、１０１〜１６５、１８１、１８３〜１９０、１９２若しくは１９３のいずれか１つの胃内滞留システム、又は実施形態１〜７２、１６６、若しくは１９１のいずれか１つのセグメント、又は実施形態７５〜９３、９７〜９９、１６７〜１８０、若しくは１８２のいずれか１つの方法。
【実施例】
【０４８５】
本発明を以下の非限定的な実施例によりさらに説明する。
【０４８６】
実施例１：モノリシックマトリックス配合物からの薬物放出は経時的に遅くなる
モノリシックポリマーマトリックス配合物を経時的な薬物放出速度について試験した。図２Ａから分かるように、メマンチン塩酸塩の代表的なモノリシックポリマーマトリックス配合物は、経時的に漸減的な放出速度を示した（以下の表１を参照）。全ての配合物は、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのアルファトコフェロール、以下に列記した薬物含有量及び賦形剤、並びに残部の８０ｋポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含有した。Ｍ１７：２０％ｗ／ｗのメマンチン、７％のオイドラギットＥ、２％のＰ４０７；Ｍ１８：２０％ｗ／ｗのメマンチン、２５％のオイドラギットＲＳ、５％のＰ４０７；Ｍ２７：２０％ｗ／ｗのメマンチン、１０％のオイドラギットＲＳ、５％のＰ４０７；Ｍ４８：３５％ｗ／ｗのメマンチン、２％のポロキサマーＰ１８８。モノリシックポリマーマトリックス配合物についてのこの遅くなる経時的な薬物放出方式は、マトリックスベースの薬物放出についてのＨｉｇｕｃｈｉモデルに合致する。Ｈｉｇｕｃｈｉモデルでは、累積放出量は時間の平方根に比例し、比例定数はマトリックスの特性（多孔度、湾曲）及び薬物溶解度に依存する（Ｄａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｃｔａ  Ｐｏｌｏｎｉａｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ−Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．６７  Ｎｏ．３  ｐｐ．２１７ｎ２２３、２０１０）。時間と累積放出量の２乗との線形の関係性が、試験した広範囲の薬物−ポリマーブレンド物について観察され、代表を図２Ｂに示す。マトリックスからの薬物放出は、ポリマーマトリックスの特性を変更することにより加速又は減速させることができたが、各場合において、放出速度は経時的に有意に遅くなった。試験したモノリシックマトリックスシステムにおいて、１日目に送達された薬物の用量は、典型的に、７日目に送達された用量より４〜６倍多かった。この漸減的な用量プロファイルはある特定の応用について許容され得るが、多くの適応症のためにより線形の放出プロファイルが所望される。試験したメマンチン塩酸塩の約５０個の配合物についての放出量に対する線形性を図２Ｃに示す。７日にわたる総放出量（表１のＸ値）を（７日目の放出／１日目の放出）の比（表１のＹ値）に対して図２Ｃにプロットしている。プロットの右上隅により近い配合物（良好な総放出量及び放出の良好な線形性が起こる）が好ましい。図２Ｃから分かるように、７日目の薬物放出は、典型的に、１日目の放出の１０〜３０％であった。１日目の放出に対する７日目の放出の比により測定される放出の線形性は、７日目において総放出量と負に相関した。したがって、マトリックスベースのシステムの開発において、７日間の治療時間内の完全な放出の達成は、Ｈｉｇｕｃｈｉモデルに合致する放出の線形性を犠牲にすることを必要とする。
【０４８７】
実施例２Ａ：ディップコーティングされたポリカプロラクトンは優れたエタノール抵抗性を提供する
酢酸セルロース（ＣＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、アクリレートとメタクリル酸エステルとのコポリマー（例えば、オイドラギットＲＳ）及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を放出速度調節ポリマーフィルムとして試験した。
【０４８８】
配合物の調製
メマンチン塩酸塩をＨａａｋｅ  ＭｉｎｉＣＴＷ  ｍｉｃｒｏ−ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒでＰＣＬ及び他の賦形剤とブレンドした。成分を１００〜１２０℃で１０分間バッチ混合した後、２ｍｍのシリンダーに押し出した。融解した押出物を三角形横断面の２０ｍｍのロッド形状の圧縮型にプレスし、室温で冷却した。
【０４８９】
代表的な配合物を表１に列記する。
【０４９０】
【表８−１】
2020523306.tif 000011
【表８−２】
2020523306.tif 000012
【表８−３】
2020523306.tif 000013
【０４９１】
ディップコーティング
コーティング成分を適切な有機溶媒中に溶解させることによりコーティング溶液を調製した。エタノール放出試験において使用したコーティング溶液の組成を図３Ａに示す。薬物アームを鉗子で掴み、コーティング溶液中に完全に浸漬させ、直ちに取り出した。コーティングされたアームをドラフトチャンバー中で終夜乾燥させた。
【０４９２】
インビトロ放出
絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）を製造業者の説明書（ｗｗｗ．ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）に従って調製した。個々のコーティングされた薬物アームを１０ｍＬの放出媒体中、振盪インキュベーター中において３７℃で７日間インキュベートした。放出媒体中の薬物含有量は、典型的に、ＨＰＬＣにより６時間後、２４時間後、その後７日まで１日毎に分析した。各時点において、放出媒体の全体積を新たな媒体で置き換えた。エタノール放出試験のために、薬物アームを試験の最初の１時間にわたりＦａＳＳＧＦ中４０％のエタノール中でインキュベートした。１時間後、放出媒体を分析のためにサンプリングし、エタノール放出媒体を７日間の試験の残りの部分のためにＦａＳＳＧＦで置き換えた。
【０４９３】
エタノールに対するコーティング安定性
薬物アームを上記のように調製し、薬物アームは、２０％ｗ／ｗのメマンチン塩酸塩、０．５％のシリカ、０．５％のアルファトコフェロール、２５％のオイドラギットＲＳ、５％のＰ４０７、及び残部の８０ｋ  ＰＣＬを含有した。アームを、図３Ａに記載のコーティング溶液を使用してディップコーティングすることによりコーティングした。コーティングされた薬物アームからのメマンチン放出をＦａＳＳＧＦ中において７日間と、ＦａＳＳＧＦ中４０％のエタノール中において１時間の後にＦａＳＳＧＦ中において７日の残りの期間とにわたり評価した。４０％のエタノール中での１時間の間、薬物含有量を１５分間隔で分析した。結果を図３Ｂ〜３Ｅに示す。
【０４９４】
各場合において、放出は最初の１時間の間のエタノールへの曝露で加速された。エタノール中での用量減弱に抵抗する能力に関してコーティング間で明確な差異が観察された。オイドラギットＲＳのようなエタノール可溶性コーティングは用量減弱に対して最も感受性であり、６時間内に薬物放出の５倍より大きい増加があった（図３Ｂ）。ＰＣＬのようなエタノール中で不溶性のコーティングは、エタノールへの曝露での薬物放出の最小の変化を実証した（図３Ｃ）。エチルセルロース（図３Ｄ）及び酢酸セルロース（図３Ｅ）コーティングは中間のエタノール安定性を示した。エタノールからＦａＳＳＧＦへの切換え後、放出プロファイルの残りの部分は、一般に、エタノール曝露なしでＦａＳＳＧＦ中で観察された放出プロファイルに類似していた。
【０４９５】
実施例２Ｂ：パンコーティングされたポリカプロラクトン
パンコーティング
この実験は、７日にわたる線形放出を有する剤形を作製するために、医薬パンコーティングプロセスを使用してＭ５７（２０％ｗ／ｗのメマンチン、６２％ｗ／ｗの８０ｋ  ＰＣＬ、１２％ｗ／ｗのオイドラギットＲＬ、５％ｗ／ｗのコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのα−トコフェロール）薬物担持アーム上のエチルセルロース（ＥＣ）コーティングを調べるために行った。
【０４９６】
９：１のＥＣ：可塑剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）比及び２．３〜１０％ｗ／ｖの固体濃度でＴＥＣを用いて１００％のアセトン中及び８０：２０のアセトン：イソプロピルアルコール中の両方でＥＣの溶液を調製した。次に、溶液をＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ医薬パンコーターを使用して薬物担持アームに塗布した。コーティング溶液を、小量の薬物担持アームを加えたプラセボアームの予め秤量した土台に塗布した。パン速度を２０ＲＰＭに設定し、製造物温度はおおよそ３５〜４０℃であった。コーティング後、アームをおおよそ５分間乾燥させて、あらゆる残留アセトンを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。コーティングは、おおよそ２〜７％ｗ／ｗの質量増加パーセントまで塗布された。
【０４９７】
結果として生じた薬物担持アームは全て、コーティングが充分に接着されていなかった。コーティングされたプラセボ及び活性アームは視覚的欠陥を有しており、コーティングは明らかに薬物アームマトリックスと接触していなかった。コーティングは、薬物アームの表面を引っ掻くことにより容易に除去することができた。コーティングの接着力の欠如は、コーティング層と表面との充分な統合を可能としない滑らかな表面を薬物アームが有することに起因するようであった。
【０４９８】
実施例３：ＰＣＬを用いるディップコーティングのための溶媒選択
この実施例は、ＰＣＬフィルムのディップコーティングのために有用な溶媒の研究を実証する。
【０４９９】
ディップコーティングは、浸漬された材料上に連続的なポリマーフィルムを残すために充分な濃度で揮発性溶媒中にコーティングポリマーを溶解することを必要とする。コーティングの厚さ、次いで薬物放出速度は、溶液濃度及び／又は粘度を変更することによりモジュレ―トすることができる。８０ｋ  ＰＣＬコーティングについて、薬物放出に対してある程度の制御を提供するポリマー層を堆積させるために、約３％ｗｔ／ｖｏｌの最小溶液濃度が必要であった。ロバストなコーティング性能のために、５〜１０％ｗｔ／ｖｏｌの濃度が好ましい。これは、コーティング溶媒中のＰＣＬの高い溶解度を必要とし、コーティングを塗布するために使用することができる可能な溶媒系を制限する。図４は、ＰＣＬフィルムのディップコーティングのために使用される溶媒を要約する。ジクロロメタン及び酢酸エチルの両方は、高濃度においてＰＣＬを溶解させること及び良好な性能を有する均一なコーティングを形成することができた。処理中の作業者の安全のために、ジクロロメタンよりも酢酸エチルを好ましい溶媒として選択した。ポロゲンを組み込んだコーティングについて、適切な溶媒選択基準は、充分な濃度のポロゲンの溶解を含む。必要な場合、酢酸エチル／イソプロパノールのような共溶媒系が、ＰＣＬコーティング溶液へのポロゲンの添加を可能とする。
【０５００】
実施例４：ポロゲンを含むコーティングは線形かつ完全な放出を達成する
５％ｗ／ｖのＰＣＬコーティング溶液を用いて薬物アームマトリックスをコーティングすることにより、コーティングしていない薬物配合物からのバースト放出を制御することができたが、それはまた、７日以内に放出される総薬物を約９０％（コーティングなし）から約６０％の累積放出量に低減させた。この実験では、線形放出プロファイルの速度を上昇させかつ７日以内に放出される累積薬物を増加させることについての５％ｗ／ｖのＰＣＬコーティングへのポロゲンの添加の効果を試験した。溶解試験を絶食状態ＳＧＦ媒体中で７日間行った。
【０５０１】
コーティング処理は、薬物担持Ｍ７７配合物（アーム）をコーティング溶液中に浸漬することにより行った。８０ｋ  ＰＣＬのコーティング溶液を、９０：１０のＰＣＬ対ポロゲン（コリドンＶＡ６４、コリフォールＲＨ４０及びＰＶＰ）を用いて５％ｗ／ｖにて酢酸エチル中で調製した。ＰＶＰの場合、８：２の酢酸エチル対イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の共溶媒系を使用した。実施例２Ａに記載のインビトロ放出（溶解）アッセイを行って、様々なポロゲンを使用してコーティング溶液へのポロゲンの添加の効果を試験した。
【０５０２】
外部コーティング層へのポロゲンの添加は、非コーティング配合物の累積の７日間の放出と同様に、バースト放出を制御しながら、累積の７日間の放出を＞８０％まで増加させる。この試験からの溶解結果は、ポロゲンを含む制御放出コーティングが、高い７日間の累積薬物放出を達成しながら、バースト放出の制御及び放出の線形性の向上を可能とすることを示した（図５）。
【０５０３】
実施例５：ポロゲンの組込みはＰＣＬベースのコーティングの放出動態の再現性を向上させる
２回の別々の実験（実験１及び実験２）で実施例２に記載したように薬物担持配合物（アーム）をコーティング溶液中に浸漬することにより、コーティング処理を行った。各実験用に２つのコーティング溶液を調製した：酢酸エチル中の５％ｗ／ｖの８０ｋ  ＰＣＬのみ、そしてポロゲン（コリドンＶＡ６４）溶液を含む８０ｋ  ＰＣＬを、９０：１０のＰＣＬ対ポロゲンを用いて５％ｗ／ｖで酢酸エチル中にて調製した。実験１及び２の両方について、実施例２のインビトロ放出方法に記載したように剤形をＦａＳＳＧＦ中で７日間インキュベートすることにより溶解アッセイを行った。
【０５０４】
この試験からの溶解結果（図６）は、８０ｋ  ＰＣＬコーティング溶液へのポロゲンの添加は、実験１及び実験２の薬物放出プロファイルのバッチ間再現性を向上させるために役立つことを示した。ＰＣＬのみのコーティング溶液は、実験１及び実験２の放出プロファイルのばらつきに繋がる（図６）。
【０５０５】
実施例６：放出速度はポロゲンの比率を変更することにより調整することができる
この実験は、ディップコーティング後の剤形の放出速度の調整に対する、８０ｋ  ＰＣＬ及びポロゲンコーティングの組成の変更の効果を試験するために行った。８０ｋ  ＰＣＬ及びポロゲンのコーティング溶液は、９０：１０及び７０：３０のＰＣＬ対ポロゲンの２つの異なる比において実施例３及び４に記載したように適切な溶媒を用いて５％ｗ／ｖで調製した。薬物アームをディップコーティングし、実施例２に記載したように溶解試験を７日間行った。
【０５０６】
この試験からの溶解結果（図７）は、試験した様々なポロゲン（コリドンＶＡ６４、コリフォールＲＨ４０及びＰＶＰ）について、７０：３０のＰＣＬ：ポロゲン比でコーティングされた薬物アームが、９０：１０のＰＣＬ：ポロゲン比でコーティングされたアームより速い放出プロファイルを有することを示した。コーティング溶液中のポロゲンの量の増加は、様々なポロゲンをＰＣＬコーティング溶液に添加した場合に、コーティングされた配合物からの薬物放出速度を増加させる（図７）。ポロゲンのレベルの変更は、コーティングされた剤形の放出速度の調整を可能とする（図７）。
【０５０７】
実施例７：放出の線形性はコーティングにおいて使用されるポロゲンの種類に依存する
この実験は、ＰＣＬコーティング中のポロゲンポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ６０００）のレベルが投与単位の放出速度にどのように影響するかを調べるために行った。ＰＣＬとＰＥＧ６０００との比の変更と共に一定量の可塑剤を使用してコーティング溶液を調製した。
【０５０８】
７０：３０、８０：２０及び９０：１０の比のＰＣＬ対ＰＥＧ６０００及び３０％のクエン酸トリエチルを用いて、加工助剤として２％のステアリン酸マグネシウムを用いて材料をコーティングすることにより、酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖでＰＣＬ、ＰＥＧ６０００及びＴＥＣの溶液を調製した。次に、溶液をＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ医薬パンコーターを使用してＭ５７（２０％ｗ／ｗのメマンチン、６２％ｗ／ｗの８０ｋ  ＰＣＬ、１２％ｗ／ｗのオイドラギットＲＬ、５％ｗ／ｗのコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのα−トコフェロール）薬物担持アームに塗布した。コーティング溶液を、小量（おおよそ８０アーム）の薬物担持アームを加えたプラセボアーム（おおよそ５００ｇ）の予め秤量した土台に塗布した。パン速度を２０〜２２ＲＰＭに設定し、製造物温度はおおよそ４０℃であった。コーティング後、アームをおおよそ５分間乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームは、おおよそ２．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングされた。
【０５０９】
この試験からの溶解結果は、コーティングへのＰＥＧ６０００の組込みは、線形放出プロファイルを結果としてもたらさず、実験１及び２（両方とも８０：２０のＰＣＬ：ＰＥＧ６０００と３０％のＴＥＣでコーティングされ、おおよそ２．５％の質量増加があった）に示されたようなバッチ間で一貫した結果を生成しないことを示した（図８）。コーティング中にＰＣＬとＰＥＧ６０００との相分離が観察され、これが制御放出の欠如の原因の可能性がある。
【０５１０】
実施例８：コーティング中の可塑剤濃度を使用して放出速度を調整することができる（パンコーティング）
この実験は、ＰＣＬコーティング中の可塑剤ＴＥＣのレベルが、医薬パンコーター中でのコーティング後の投与単位の放出速度にどのように影響するかを調べるために行った。様々なレベルの可塑剤ＴＥＣと共に固定比のＰＣＬとポロゲンコポビドンを使用して、コーティング溶液を調製した。
【０５１１】
８０：２０の比のＰＣＬ対コポビドンを用いて、酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖでＰＣＬ及びコポビドンの溶液を調製した。クエン酸トリエチルをこの溶液に１０又は３０％ｗＴＥＣ／ｗポリマーのレベルで加えた。ステアリン酸マグネシウム（２％ｗ／ｗのポリマー）を加工助剤として加えた。次に、溶液をＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ医薬パンコーターを使用してＭ７７（２７．５％ｗ／ｗのメマンチン、６６．５％ｗ／ｗの８０ｋ  ＰＣＬ、５％ｗ／ｗのコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのα−トコフェロール）薬物担持アームに塗布した。コーティング溶液を、小量（おおよそ８０アーム）の薬物担持アームを加えたプラセボアーム（おおよそ４５０ｇ）の予め秤量した土台に塗布した。パン速度を２０〜２２ＲＰＭに設定し、製造物温度はおおよそ４０℃であった。コーティング後、アームをおおよそ５分間乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームをおおよそ１．５％及び２．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングした。
【０５１２】
これらのアームについての溶解結果は、コーティング溶液中のＴＥＣの量を調整することにより放出速度を調整できることを示す（図９Ａ及び図９Ｂ）。ＴＥＣ対ＰＣＬの比の増加は、ＰＣＬ対コポビドンの比及びコーティング質量増加％が一定に保持された時により速い溶解を結果としてもたらす。
【０５１３】
実施例９：ポロゲンの比を変更することにより放出速度を調整することができる（パンコーティング）
この実験は、ＰＣＬコーティング中のポロゲンコポビドンのレベルが、医薬パンコーティング後の投与単位の放出速度にどのように影響するかを調べるために行った。ＰＣＬ対コポビドンの比の変更と共に一定量の可塑剤を使用してコーティング溶液を調製した。
【０５１４】
８０：２０のＰＣＬ対コポビドンの比を用いて酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖでＰＣＬ及びコポビドンの溶液を調製した。クエン酸トリエチルを溶液に１０又は３０％ｗＴＥＣ／ｗポリマーのレベルで加えた。ステアリン酸マグネシウムの２％ｗ／ｗのポリマーを加工助剤として加えた。次に、溶液をＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ医薬パンコーターを使用して薬物担持アームに塗布した。コーティング溶液を、小量（おおよそ８０アーム）のＭ７７（２７．５％ｗ／ｗのメマンチン、６６．５％ｗ／ｗの８０ｋ  ＰＣＬ、５％ｗ／ｗのコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのα−トコフェロール）薬物担持アームを加えたプラセボアーム（おおよそ５００ｇ）の予め秤量した土台に塗布した。パン速度を２０〜２２ＲＰＭに設定し、製造物温度はおおよそ４０℃であった。コーティング後、アームをおおよそ５分間乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームをおおよそ２．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングした。
【０５１５】
これらのアームについての溶解結果は、コーティング溶液中のＰＣＬ：コポビドンの比を調整することにより放出速度を調整できることを示す（図１０Ａ及び図１０Ｂ）。ＰＣＬ：コポビドンの比の増加は、ＴＥＣの量及びコーティング質量増加％が一定に保持された時により遅い溶解を結果としてもたらす。
【０５１６】
実施例１０：パンコーティングにより塗布されたコーティングは最小のコーティング質量で放出速度を制御することができる
この実験は、ＰＣＬパンコーティングされた薬物担持アームの低コーティング重量（約６〜１２μｍのコーティング厚さの範囲を与える＜２．５％ｗ／ｗの質量増加）が放出速度を制御し、７日間の線形放出を与えることができるかどうかを調べるために行った。
【０５１７】
８０：２０のＰＣＬ対コポビドンの比を用いて酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖでＰＣＬ及びコポビドンの溶液を調製した。クエン酸トリエチルを溶液に１０又は３０％ｗＴＥＣ／ｗポリマーのレベルで加えた。ステアリン酸マグネシウムの２％ｗ／ｗのポリマーを加工助剤として加えた。次に、溶液をＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ医薬パンコーターを使用して薬物担持アームに塗布した。コーティング溶液を、小量（おおよそ８０アーム；おおよそ１０ｇ）のＭ７７（２７．５％ｗ／ｗのメマンチン、６６．５％ｗ／ｗの８０ｋ  ＰＣＬ、５％ｗ／ｗのコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのα−トコフェロール）薬物担持アームを加えたプラセボアーム（おおよそ５００ｇ）の予め秤量した土台に塗布した。パン速度を２０〜２２ＲＰＭに設定し、製造物温度はおおよそ４０℃であった。コーティング後、アームをおおよそ５分間乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームをおおよそ１．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングした。これらのアームについての溶解データは、２．５％未満かつ１．５％程度の低いコーティング質量増加パーセントで放出速度を制御できることを示す（図１１）。
【０５１８】
実施例１１：ウルスターコーター中での薬物ポリマーアームのコーティング
薬物ポリマーアームはまた、ウルスターコーティング処理を使用して流動床中でコーティングすることができる。この処理では、薬物ポリマーアームは、ウルスターカラムを循環させながら、加熱空気で流動化され、コーティング溶液、例えば酢酸エチル中の５％ｗ／ｗのＰＣＬでコーティングされる。溶解したコーティング溶液は、それらがウルスターカラムに入りカラムの下に位置する噴霧ゾーンを通過する時に、薬物ポリマーアームに塗布される。アームがカラムを通って移動し、ポリマー薬物アームの土台に戻って循環するにつれて、溶媒蒸発が起こる。このプロセスは、適切な量のコーティングが薬物ポリマーアームに塗布されるまで続けられる。次に、コーティング噴霧を止めて、熱及び空気を流して残存している溶媒を追い出すことによりアームが乾燥される。
【０５１９】
実施例１２：コーティングされた薬物アームは、アルコール負荷の非存在下でコーティングされていない剤形よりも一貫したメマンチンＨＣｌの薬物血清レベルに繋がる
体重９．３〜１１．１ｋｇの８匹の雄ビーグル犬（ｎ＝４／群）をこの試験において使用した。用量投与の前にイヌを１２時間絶食させた。剤形は、アセトン中６．６７％のエチルセルロースｗ／ｖの溶液でディップコーティングされたか又はコーティングされていないＭ５７（２０％ｗ／ｗのメマンチン、６２％ｗ／ｗの８０ｋ  ＰＣＬ、１２％ｗ／ｗのオイドラギットＲＬ、５％ｗ／ｗのコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのα−トコフェロール）薬物アームに熱溶着された９０Ａデュロメーターのポリウレタンエラストマーからなるものであった。メマンチンは、７日にわたり推定約２２ｍｇ／日の潜在的放出のために、約１５５ｍｇ／剤形の総担持で薬物ポリマーアームに組み込んだ。（実施例１２〜１４における動物実験用の配合物を表２に列記する）。
【０５２０】
【表９】
2020523306.tif 000014
【０５２１】
コーティング及び非コーティング剤形を投与直前にカプセルに入れた。カプセルをイヌの喉の奧に入れ、嚥下後、イヌの缶詰食品のフードチェイスを行った。投与前、並びに投与後２、４、６、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４及び１６８時間に、左又は右頸静脈から血液試料（２ｍＬ）を回収した。血液試料をＫ３ＥＤＴＡチューブに回収し、５，０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により血漿を回収した。たんぱく質沈殿法及びその後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量を使用して、血漿試料をメマンチン含有量について分析した（図１２）。
【０５２２】
実施例１３：基礎となる配合物の変動にかかわらず、ＰＣＬコーティングは一定に近い血漿薬物濃度を結果としてもたらす：６匹のイヌの試験
体重９．１〜１０．８ｋｇの６匹の雄ビーグル犬をこの試験において使用した。用量投与の前にイヌを１２時間絶食させた。剤形は、酢酸エチル中５％のＰＣＬ  ｗ／ｖの溶液を用いてディップコーティングされたＭ６９（２７．５％ｗ／ｗのメマンチン、５６．５％ｗ／ｗの８０ｋ  ＰＣＬ、１２％ｗ／ｗのオイドラギットＲＬ、３％ｗ／ｗのコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのα−トコフェロール）薬物アームに熱溶着された９０Ａデュロメーターのポリウレタンエラストマーからなるものであった。メマンチンは、７日にわたり推定約２６ｍｇ／日の潜在的放出のために、約１８３ｍｇ／剤形の総担持で薬物ポリマーアームに組み込んだ。（メマンチン配合物について上記の表２を参照）。コーティング及び非コーティング剤形を投与直前にカプセルに入れた。
【０５２３】
カプセルをイヌの喉の奧に入れ、嚥下後、イヌの缶詰食品のフードチェイスを行った。投与前、並びに投与後２、４、６、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４及び１６８時間に、左又は右頸静脈から血液試料（２ｍＬ）を回収した。血液試料をＫ３ＥＤＴＡチューブに回収し、５，０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により血漿を回収した。たんぱく質沈殿法及びその後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量を使用して、血漿試料をメマンチン含有量について分析した。試験の結果を図１３に示す。
【０５２４】
実施例１４：基礎となる配合物の変動にかかわらず、ＰＣＬコーティングは一定に近い血漿薬物濃度を結果としてもたらす：１６匹のイヌの試験
体重８．２〜１０．１ｋｇの１６匹の雄ビーグル犬をこの試験において使用した。用量投与の前にイヌを１２時間絶食させた後、３つの異なる給餌レジメンの１つに供した：（用量投与前１時間の食餌、用量投与１時間後の食餌、及び用量投与４時間後の食餌）。剤形は、酢酸エチル中４．５％のＰＣＬ／０．５％のコリドンＶＡ６４（ｗ／ｖ）の溶液を用いてコーティングされた５０／５０のＰＣＬ／ＨＰＭＡＳ分解性マトリックス及びＭ７７（２７．５％ｗ／ｗのメマンチン、６６．５％ｗ／ｗの８０ｋ  ＰＣＬ、５％ｗ／ｗのコリフォールＰ４０７、０．５％ｗ／ｗのシリカ、０．５％ｗ／ｗのα−トコフェロール）薬物アームに溶着された６０ＡデュロメーターのＬＳＲエラストマーＩＲからなるものであった。メマンチンは、７日にわたり推定約２１ｍｇ／日の潜在的放出のために、約１４５ｍｇ／剤形の総担持で薬物ポリマーアームに組み込んだ（メマンチン配合物について上記の表２を参照）。コーティング及び非コーティング剤形を投与直前にカプセルに入れた。
【０５２５】
カプセルをイヌの喉の奧に入れ、嚥下後、イヌの缶詰食品のフードチェイスを行った。投与前、並びに投与後２、４、６、８、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２及び２４０時間に、左又は右頸静脈から血液試料（２ｍＬ）を回収した。血液試料をＫ３ＥＤＴＡチューブに回収し、５，０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により血漿を回収した。たんぱく質沈殿法及びその後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量を使用して、血漿試料をメマンチン含有量について分析した。結果を図１４に示す。
【０５２６】
比較のために、同じ動物に２８ｍｇのメマンチンを含有するナメンダＸＲを投与し、類似の方式で血漿試料を回収し、分析した。個々の動物についての薬物動態パラメーターを図１６に示す。剤形及びナメンダＸＲの平均Ｃｍａｘ値はそれぞれ４６．１±１５．２及び６４．９±２０．７ｎｇ／ｍＬであり、剤形及びナメンダＸＲの平均ＡＵＣ値はそれぞれ７４３８±１５９０及び１，１１３±３８２時間＊ｎｇ／ｍＬであった。摂食／絶食条件の範囲にかかわらず、コーティングされた剤形で観察されたＣｍａｘ及びＡＵＣのばらつきは、ナメンダＸＲと同等又はそれ未満であった。剤形のＣｍａｘ及びＡＵＣの相対標準偏差（ＲＳＤ）はそれぞれ３３％及び２１％であり、ナメンダＸＲについての対応するＲＳＤは３２％及び３４％であった。加えて、剤形投与後に観察されたＣｍａｘは、より低用量のナメンダＸＲの後に観察された値より低かった。剤形投与後に観察されたＡＵＣは、ナメンダＸＲのＡＵＣよりおおよそ７倍高く、メマンチンのバイオアベイラビリティは両方の配合物について類似していたことを指し示す。
【０５２７】
実施例１５：薬物−ポリマーマトリックスのコーティングは薬物放出の線形性を増加させる
メマンチン塩酸塩の約５０個の配合物について放出量に対する線形性を評価し、該配合物では、薬物−ポリマーマトリックスを、非コーティング配合物と比較して、本発明にしたがってコーティングした（実施例１）。７日にわたる総放出量（表３のＸ値）を（７日目の放出／１日目の放出）の比（表３のＹ値）に対して図１５にプロットしている。プロットの右上隅により近い配合物（良好な総放出量及び放出の良好な線形性が起こる）が好ましい。図１５から分かるように、７日目の薬物放出は、１日目の放出の最大１００％であった。１日目の放出に対する７日目の放出の比により測定される放出の線形性は、多くの配合物について３０％より大きく、７日目に完全に近い累積放出量を示した多くの配合物を含んでいた。本発明のシステムでは、ほぼ線形の放出を維持しながら（７日目の放出／１日目の放出＞０．３）、７日間の治療時間で完全な放出を達成することが可能である。コーティング配合物は表３に列記される通りであった。
【０５２８】
【表１０−１】
2020523306.tif 000015
【表１０−２】
2020523306.tif 000016
【表１０−３】
2020523306.tif 000017
【０５２９】
実施例１６：メマンチン高薬物担持
この実験は、高薬物担持メマンチン配合物の押出しを調べるために行った。メマンチン配合物を３５、４０、４５及び５５％ｗ／ｗのＡＰＩ（それぞれＭ１０３、Ｍ１０４、Ｍ１０５及びＭ１０６と命名）で押出した。全ての押出しは５００ｇスケールで行った。表４の配合物を配合し、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  １８インチホットメルト押出機を用いて使用して異形押出しをした。各配合物をバッグブレンドして均質な混合物を作製した。ブレンドした粉末を押出機ホッパーに供給し、０．５ｋｇ／時の供給速度を使用して配合した。押出物を冷却し、インラインカッターを使用してペレット化して、異形押出しに適切なサイズ（約０．６〜２．０ｍｍ）のペレットを作製した。
【０５３０】
次に、ペレットをツインスクリュー押出機に供給し、特注の三角ダイを使用して０．４〜０．５ｋｇ／時の供給速度で異形押出しをした。異形押出しをした薬物アームの試料を最初の１０分間２分毎に採取し、プロセスの開始、中間、及び終了時に１つの追加の試料を採取した。Ｍ１０５及びＭ１０６の試料についてメマンチン含有量分析を行った。結果は、８５〜１１５％のアッセイを有する全ての試料で合理的な均一性を示す（図１７を参照）。試料を流して絶食模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）に溶解させた。全ての試料は、３〜４日間にわたり完全な放出を示した（図１８を参照）。
【０５３１】
【表１１】
2020523306.tif 000018
【０５３２】
実施例１７：放出速度を制御するための高薬物担持メマンチンのコーティング
この実験は、ポリカプロラクトン、ポロゲンコポビドン及び可塑剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を含有するコーティングが、ＬＣＤＳパンコーター中で塗布された時に、Ｍ１０３、Ｍ１０４、及びＭ１０５の放出速度をどのように制御できるかを調べるために行った。
【０５３３】
ＰＣＬ、コポビドン及びクエン酸トリエチルの２つの溶液を、酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖで調製した。第１のコーティング溶液（Ｃ１）は、９５：５の比のＰＣＬ対コポビドン及び１０％のＴＥＣのコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第２の溶液（Ｃ２）は、８０：２０の比のＰＣＬ対コポビドン及び１５％のＴＥＣのコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。次に、溶液をＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ医薬パンコーターを使用して薬物担持アームに塗布した。コーティング溶液を、おおよそ５ｇのＭ１０５薬物担持アームを加えたおおよそ４８０ｇのプラセボアームに塗布した。パン速度を２０〜２２ＲＰＭに設定し、製造物温度はおおよそ４０℃であった。コーティング後、アームをおおよそ５分間乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームをおおよそ２．５％及び５．０％ｗ／ｗの質量増加までコーティングした。
【０５３４】
プロセスをＭ１０３及びＭ１０４について繰り返した。コーティング溶液Ｃ１及びＣ２を再び調製し、おおよそ１０ｇのＭ１０３及び１０ｇのＭ１０４薬物担持アームを加えたおおよそ４６５ｇのプラセボアームを含有するコーティングパンに適用した。処理条件は前の段落と同じであった。
【０５３５】
全てのコーティングされた材料をＦａＳＳＧＦへの溶解のために流した。結果は、Ｃ１コーティング溶液中のより少量のポロゲン及び可塑剤が、Ｃ２配合物でコーティングされた薬物アームと比較した時に類似のコーティング重量で比較的遅い溶解を結果としてもたらすことを示した。図１９は、Ｃ１コーティング、Ｃ２コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０３の溶解のグラフを示す。図２０は、Ｃ１コーティング、Ｃ２コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０４の溶解のグラフを示す。図２１は、Ｃ１コーティング、Ｃ２コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０５の溶解のグラフを示す。両方のコーティング配合物について、コーティング重量の増加はより遅い溶解を引き起こす。これらの溶解実験は、わずか１．５％のコーティング重量を用いて、試験した全ての高薬物担持メマンチン配合物からの放出速度を制御できることを示す。コーティングされた配合物は、対応する非コーティング配合物より高い線形性を示す。例えば、Ｃ１コーティングを有する配合物Ｍ１０４は、１．５％、２．５％、５．１％のコーティング重量についてそれぞれ０．８９、０．８４、０．７３の相関係数（Ｒ２）値を示し、Ｃ２コーティングを有するＭ１０４は、１．５％、２．５％、５．２％のコーティング重量についてそれぞれ０．９８、０．９８、０．９６の相関係数（Ｒ２）値を示すが、コーティングされていないＭ１０４配合物は０．５８の相関係数（Ｒ２）値を示す。
【０５３６】
実施例１８：放出量を増加させるための高薬物担持配合物のコーティング
この実験は、ポリカプロラクトンコーティングを使用して実施例１７からのＡＰＩ放出量を増加させるために行い、ＬＣＤＳパンコーターで塗布した時のＭ１０４及びＭ１０７の放出速度を制御するために、ポロゲン及び可塑剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の量を増加させた。
【０５３７】
ＰＣＬ、コポビドン及びクエン酸トリエチルの６つの追加の溶液を酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖで調製した。第１のコーティング溶液（Ｃ３）は、７０：３０の比のＰＣＬ対コポビドン及び３０％のＴＥＣのコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第２の溶液（Ｃ４）は、８０：２０の比のＰＣＬ対コポビドン及び３０％のＴＥＣのコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第３の溶液（Ｃ５）は、７０：３０の比のＰＣＬ対コポビドン及び２０％のＴＥＣのコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第４の溶液（Ｃ６）は、８０：２０の比のＰＣＬ対コポビドン及び２０％のＴＥＣのコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第５の溶液（Ｃ７）は、７５：２５の比のＰＣＬ対コポビドン及び１５％のＴＥＣのコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。第６の溶液（Ｃ８）は、８０：２０の比のＰＣＬ対コポビドン及び１０％のＴＥＣのコーティング材料を、加工助剤としての２％のステアリン酸マグネシウムと共に含有していた。コーティング配合物を表５に要約する。次に、溶液をＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ医薬パンコーターを使用して薬物担持アームに塗布した。コーティング溶液を、おおよそ５ｇのＭ１０５薬物担持アームを加えたおおよそ４８０ｇのプラセボアームに塗布した。パン速度を２０〜２２ＲＰＭに設定し、製造物温度はおおよそ４０℃であった。コーティング後、アームをおおよそ５分間乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームをおおよそ１．２５％及び２．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングした。全ての実験についてＭ１０４及びＭ１０７を同じバッチでコーティングした。
【０５３８】
全てのコーティングされた材料をＦａＳＳＧＦへの溶解のために流した。結果は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ７コーティング溶液中の増加した量のポロゲン及び可塑剤が、試験したコーティング重量で、非コーティングアームと比較して本質的に薬物放出の制御をもたらさないことを示した。しかしながら、コーティングＣ６及びＣ８は、全てのコーティング重量で両方の薬物アーム配合物について７日間にわたり持続放出を示す。２０％以下のコポビドン及び２０％以下のクエン酸トリエチルを含むコーティングのみが、非コーティング薬物アームと比較して制御放出を示す。図２２は、Ｃ３コーティング、Ｃ４コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０４の溶解のグラフを示す。図２３は、Ｃ５コーティング、Ｃ６コーティング、Ｃ７コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０４の溶解のグラフを示す。図２４は、Ｃ３コーティング、Ｃ４コーティング、Ｃ５コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０７の溶解のグラフを示す。図２５は、Ｃ６コーティング、Ｃ７コーティング、Ｃ８コーティング、及びコーティングなしの配合物Ｍ１０７の溶解のグラフを示す。
【０５３９】
【表１２】
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【０５４０】
実施例１９：ＰＣＬを用いたドネペジル高薬物担持配合物のパンコーティング
この実験は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）コーティングが医薬パンコーター中でのコーティング後の投与単位からのドネペジルの放出速度にどのように影響するかを実証するために行った。ＰＣＬ、コポビドン及びクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の溶液は、７０：１７：１３の比のＰＣＬ対コポビドン対ＴＥＣを用いて酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖで調製した。Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ医薬パンコーターを使用して４０％のドネペジルＨＣｌ（ｗ／ｗ）を含有する薬物担持アームに溶液を塗布した。コーティング溶液を、小量（おおよそ８０アーム）の薬物担持アームを加えたプラセボアーム（おおよそ４５０ｇ）の予め秤量した土台に塗布した。パン速度を２０〜２２ＲＰＭに設定し、製造物温度はおおよそ４０℃であった。コーティング後、アームをおおよそ５分間乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームをおおよそ２．５％及び５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングした。
【０５４１】
コーティングあり又はなしで５０ｍｇの配合されたマトリックスの３連の試料を、１０ｍｌのＦａＳＳＧＦを含有する１５ｍｌのコニカルチューブに入れた。チューブを３７℃、２００ｒｐｍのインキュベーターシェーカーに入れた。おおよそ０．２５、１、２、３、４、５、６及び７日目に１ｍｌのアリコートを回収した。各サンプリング時に、残留した媒体を廃棄し、１０ｍｌの新たなＦａＳＳＧＦで置き換えた。試料アリコートをＨＰＬＣで直接的に分析した。結果を図２６に示し、結果は、コーティングがアームからの薬物の放出の線形性を向上させることを実証する。
【０５４２】
実施例２０：ディップコーティングはドキシサイクリン高薬物担持配合物の放出速度制御を提供する
薬物アーム配合物の調製：最初に加熱スクリュー上に土台を形成するためのＰＣＬを加えた後、粉末化した活性医薬成分を賦形剤と共に、次いで必要とされるＰＣＬの残部と共に加えることにより、Ｈａａｋｅ  ＭｉｎｉＣＴＷ  ｍｉｃｒｏ−ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒにおいてドキシサイクリンヒクラートをＰＣＬ及び他の賦形剤とブレンドした。バッチ混合は１００℃、７５ｒｐｍで１０分間行い、試料を２０〜３０ｒｐｍで２ｍｍのシリンダーに押し出し、圧縮成形して１８ｍｍ又は２０ｍｍの長い三角形横断面形態を得、それを室温で冷却及び硬化させた。使用したアーム配合物を表６に列記する。
【０５４３】
【表１３】
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【０５４４】
ディップコーティング：賦形剤を２０ｍＬのシンチレーションバイアル中に秤量し、磁気撹拌棒を加え、溶媒を加え、蓋をし、ボルテックスすることによりコーティング溶液を調製し、透明な均質な溶液が達成されるまでそれを２５℃（ＥＣ）又は４０℃（ＰＣＬ）で終夜撹拌した。コーティング溶液の組成を表７に列記し、溶媒中の溶液状のコーティング材料（例えば、８０ｋ  ＰＣＬ）のパーセンテージを指し示している（例えば、酢酸エチル）。薬物アームを鉗子で掴み、コーティング溶液中に完全に浸漬させ、直ちに取り出した。コーティングされたアームをドラフトチャンバー中で終夜乾燥させた。
【０５４５】
【表１４】
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【０５４６】
インビトロ放出：各配合物を７日間の絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）中での放出について評価した。コーティングあり又はなしのおおよそ５０ｍｇの配合されたマトリックスを切断し、１０ｍｌのＦａＳＳＧＦを含有する１５ｍｌのコニカルチューブに入れた。チューブを３７℃、２００ｒｐｍのインキュベーターシェーカーに入れた。おおよそ０．２５、１、２、３、４、５、６及び７日目に１ｍｌのアリコートを回収した。各サンプリング時に、残留した媒体を廃棄し、１０ｍｌの新たなＦａＳＳＧＦで置き換えた。試料アリコートをＨＰＬＣで直接的に分析した。
【０５４７】
図２７は、８０ｋ  ＰＣＬコーティングを有するＤＸ２１ドキシサイクリンヒクラートホットメルト押出し（ＨＭＥ）配合物からの放出曲線を示す。図２８は、エチルセルロースコーティングを有するＤＸ２１ドキシサイクリンヒクラートＨＭＥ配合物からの放出曲線を示す。図２９は、８０ｋ  ＰＣＬコーティングを有するＤＸ２３ドキシサイクリンヒクラートＨＭＥ配合物からの放出曲線を示す。図３０は、エチルセルロースコーティングを有するＤＸ２３ドキシサイクリンヒクラートＨＭＥ配合物からの放出曲線を示す。
【０５４８】
結果は、適切な放出速度調節フィルムの使用によりドキシサイクリンの放出をモジュレ―ト及び制御することができ、例えば、図２７に示すように、酢酸エチル中の１５％のＰＣＬ及び１８％のＰＣＬ溶液へのディップコーティングにより高度に線の放出速度が７日にわたり達成されたことを示す。
【０５４９】
実施例２１：ＰＣＬを用いたリスペリドン高薬物担持配合物のパンコーティングに起因する放出に対するｐＨ効果の低減
この実験は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）コーティングが医薬パンコーター中でのコーティング後の投与単位からのリスペリドンの放出速度に対する媒体ｐＨの効果の低減に影響するかどうかを評価するために行った。リスペリドンは、胃のｐＨ範囲のより低い酸性端（例えば、ｐＨ４．８）よりも胃のｐＨ範囲のより酸性端（例えば、ｐＨ１．５）において溶解度が有意に高く、より低いｐＨにおいてより速い溶解速度を結果としてもたらす薬物の例である。ＰＣＬベースのコーティングにより付与される放出速度制御は、経時的に異なるｐＨにおいて放出される薬物のパーセント間の比を低減させることが示される。
【０５５０】
ＰＣＬ、コポビドン及びクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の溶液は、６８：２２：１０の比のＰＣＬ対コポビドン対ＴＥＣを用いて酢酸エチル中３．３％ｗ／ｖで調製した。溶液を、Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ医薬パンコーターを使用して４０％のリスペリドン（ｗ／ｗ）を含有するリスペリドン担持アームの２つの異なる配合物に塗布した。配合物１は、４０％のリスペリドン、１０％のソルプラス、５％のコリドンＣＬ、５％のＰ４０７、０．５％のα−トコフェロールコハク酸塩、０．５％のシリカＭ５Ｐ、及び３９％の凍結粉砕したＰｕｒａｃ  ＰＣ１７ポリカプロラクトンからなるものであった。配合物２は、４０％のリスペリドン、５％のリン酸二カルシウム、５％のＰ４０７、０．５％のα−トコフェロールコハク酸塩、０．５％のシリカＭ５Ｐ、及び４９％の凍結粉砕したＰｕｒａｃ  ＰＣ１７ポリカプロラクトンからなるものであった。コーティング溶液を、小量（おおよそ４０アーム）の薬物担持アームを加えたプラセボアーム（おおよそ４５０ｇ）の予め秤量した土台に塗布した。パン速度を２０〜２２ＲＰＭに設定し、製造物温度はおおよそ４０℃であった。コーティング後、アームをおおよそ５分間乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。コーティングされたプラセボ及び薬物担持アームのバッチ全体を秤量して、塗布されたコーティングの質量増加パーセントを決定した。薬物アームをおおよそ４．５％ｗ／ｗの質量増加までコーティングした。
【０５５１】
コーティングあり又はなしの約５０ｍｇの配合されたマトリックスの試料を、１０ｍｌのＦａＳＳＧＦ（ｐＨ１．５）又は酢酸アンモニウム（ｐＨ４．８）を含有する２０ｍｌのガラスバイアルに入れた。チューブを３７℃、２００ｒｐｍのインキュベーターシェーカーに入れた。おおよそ６及び２４時間の時点で１ｍｌのアリコートを回収した。各サンプリング時に、残留した媒体を廃棄し、１０ｍｌの新たなＦａＳＳＧＦ又は新たな酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．８）で置き換えた。試料アリコートをＨＰＬＣで直接的に分析した。放出速度調節コーティングの存在は、６時間の時点で測定される放出速度に対するｐＨの効果をおおよそ半分にし、２４時間の時点で測定される放出に対するｐＨの効果を約１／３低減させた。結果を表８に示し、結果は、コーティングは媒体ｐＨに対する速度の相対的依存性の差異を低減させることを実証する。
【０５５２】
【表１５】
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【０５５３】
引用を特定することにより本明細書において参照された全ての刊行物、特許、特許出願及び特許出願公開の開示は、参照することにより全体が本明細書に組み込まれる。ユニフォームリソースロケータ（ＵＲＬ）の先頭にある「Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ」を使用するＷｅｂサイトの参照は、「Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ」を「ｗｗｗ」に置き換えることによりアクセスすることができる。
【０５５４】
以上の発明は、理解を明確にする目的で説明及び実施例によりある程度詳細に記載されてきたが、ある特定の変更及び修飾が実施されることは当業者に明らかである。したがって、本明細書の説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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