(57)【要約】  本発明は、式Ｉ′によって表される化合物：及び薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物は、ジアシルグリセリドＯ−アシルトランスフェラーゼ２（「ＤＧＡＴ２」）の阻害薬であり、ＤＧＡＴ２が介在する疾患の治療、予防及び抑制において有用であり得る。本発明の化合物は、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全、並びに関連する疾患及び症状の治療において有用であり得る。    【化１】2020502058.tif 000190
2020502058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉ−ｃ′を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2020502058.tif 000177
［式中、
Ｒ１は
【化２】
2020502058.tif 000178
であり；
Ｒ２は
【化３】
2020502058.tif 000179
であり；
Ｒ３は
【化４】
2020502058.tif 000180
2020502058.tif 000181
2020502058.tif 000182
であり；
Ｒ４は
（１）水素、または
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式若しくは６〜１０員二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており；そして、
Ｒ６は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（６）ＮＨ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていないかハロによって置換されているフェニル、
（９）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（１０）シアノ、
（１１）ハロ、又は
（１２）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキル
である。］
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化５】
2020502058.tif 000183
を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が
【化６】
2020502058.tif 000184
である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が
【化７】
2020502058.tif 000185
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
（１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（２）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（６）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７）ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート、
（８）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（９）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１０）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１７）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１８）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１９）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝−β−アラニネート、
（２０）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（２１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（２２）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（２３）３−（２−クロロフェニル）−６−［（３，３−ジオキシド−３−チア−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール、
（２４）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（２５）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルスルファモイル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（２６）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（２７）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（２８）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（２９）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３０）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３２）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３４）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３５）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３６）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３７）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３８）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（３９）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４０）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４２）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４４）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４５）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４６）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４７）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４８）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（４９）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５０）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−スルファモイルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５２）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５３）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（シクロヘキシルスルファモイル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５４）Ｎ−［２−（ベンジルスルファモイル）エチル］−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５５）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルスルファモイル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５６）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（フェニルスルファモイル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５７）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５８）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（５９）メチル３−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート、
（６０）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルスルファモイル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（６１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（６２）エチル１−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロパンカルボキシレート、
（６３）メチル１−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート、
（６４）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（６５）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（６６）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（シス）、
（６７）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（トランス）、
（６８）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（６９）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７０）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７２）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチルシクロペンチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ペンチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７４）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７５）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７６）ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、
（７７）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７８）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（７９）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８０）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８２）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８４）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８５）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８６）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８７）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８８）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（８９）メチル３−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート１−オキシド、
（９０）メチル３−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシド、
（９１）ｔｅｒｔ−ブチル６−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）−１，４−チアゼパン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド、
（９２）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（９３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（９４）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシシクロペンチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（９５）Ｎ−［１−カルバモイル−２−メチルプロピル］−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（９６）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシシクロペンチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（９７）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（９８）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（９９）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１００）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート、
（１０１）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート、
（１０２）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−６−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１０３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１０４）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−オキソシクロブチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１０５）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１０６）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１０７）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１０８）Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１０９）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１０）Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１１）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１２）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１３）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１４）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１５）３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６７）１−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６８）１−（４−クロロベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６９）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１７０）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１７１）３−（２−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１７２）３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１７３）３−（２−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１７４）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１７５）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１７６）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１７９）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１８０）メチル３−｛３−（２−クロロフェニル）−６−［（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロジオキシドテトラヒドロジオキシドテトラヒドロジオキシドテトラヒドロ−チオフェン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ベンゾエート、
（１８１）３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラジオキシドテトラジオキシドテトラジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１８２）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１８３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１８４）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１８５）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１８６）３−（２−クロロフェニル）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１８７）メチル４−｛３−（２−クロロフェニル）−６−［（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ベンゾエート、
（１８８）エチル２−｛３−（２−クロロフェニル）−６−［（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
（１８９）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１９０）３−（２−クロロフェニル）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、及び
（１９１）３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
（１１６）３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１７）３−（３−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１８）３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１１９）３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２０）３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２１）３−（５−カルバモイル−２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２２）３−（５−カルバモイル−２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２３）３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２４）３−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２５）３−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２６）３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２７）３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２８）３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１２９）３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３０）３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３１）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３２）３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３３）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３４）Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３５）３−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３６）３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３７）３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３８）３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１３９）３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４０）１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４１）３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４２）３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４３）３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４４）１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４５）３−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４６）３−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４７）１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４８）３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１４９）３−（３−カルバモイルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５０）１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５１）３−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５２）３−（６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５３）１−（４−フルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５４）１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５５）１−（４−フルオロフェニル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５６）１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５７）３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５８）３−（３−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１５９）１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６０）３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６１）３−（５−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６２）１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６３）１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６４）１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６５）１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（１６６）３−（６−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カルバモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン１−オキシド、
（１７７）３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、及び
（１７８）−（３−シアノフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
処置を必要とする哺乳動物でのＤＧＡＴ２の拮抗作用に応答する障害、症状若しくは疾患の治療に有用な医薬の調製のための、下記構造式Ｉ′を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【化８】
2020502058.tif 000186
［式中、
Ｒ１は、
（１）置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されている６員アリール、又は
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５，６若しくは９員ヘテロアリール又は９員二環式複素環［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されている。］
であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている６員アリール、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環、又は
（５）−ＣＨ２−６員アリール［当該アリールは、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］
であり；
Ｒ３は、
（１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、
（３）−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。］、
（４）−（Ｃ１−６）アルキル−６員アリール、
（５）−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む３〜６員環である。］、
（６）（Ｃ１−６）アルキル、
（７）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（８）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ、
（９）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキル、
（１０）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは８〜１０員縮合環であり、ここで、当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む。］、
（１１）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１２）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａ−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１３）−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（１５）９〜１０員縮合アリール
であり、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており、ここで、各アルキルは、置換されていないか１〜３個のＲ８によって置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式若しくは６〜１０員二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ５は、
（１）シアノ、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（６）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（９）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１０）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（１１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜２個のＲ７によって置換されている。］、
（１２）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−、又は
（１３）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−
であり；
Ｒ６は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（６）ＮＨ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていないかハロによって置換されているフェニル、
（９）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（１０）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１１）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１２）シアノ、又は
（１３）ハロ
であり；
Ｒ７は、
（１）（Ｃ１−６）アルキル、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（５）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ヒドロキシ、
（５）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（６）（Ｃ１−３）アルキル−Ｓ−、
（７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ、又は
（８）フェニル
であり；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）−（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は
（５）フェニル
であり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは独立に、
（１）水素、又は
（２）（Ｃ１−３）アルキル
である。］
【請求項９】
肝脂肪変性、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、肥満、高脂血症又は高コレステロール血症の治療用の医薬の製造のための、下記構造式Ｉ′を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【化９】
2020502058.tif 000187
［式中、
Ｒ１は、
（１）置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されている６員アリール、又は
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５，６若しくは９員ヘテロアリール又は９員二環式複素環［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されている。］
であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている６員アリール、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環、又は
（５）−ＣＨ２−６員アリール［当該アリールは、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］
であり；
Ｒ３は、
（１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、
（３）−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。］、
（４）−（Ｃ１−６）アルキル−６員アリール、
（５）−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む３〜６員環である。］、
（６）（Ｃ１−６）アルキル、
（７）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（８）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ、
（９）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキル、
（１０）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは８〜１０員縮合環であり、ここで、当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む。］、
（１１）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１２）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａ−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１３）−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（１５）９〜１０員縮合アリール
であり、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており、ここで、各アルキルは、置換されていないか１〜３個のＲ８によって置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式若しくは６〜１０員二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ５は、
（１）シアノ、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（６）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（９）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１０）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（１１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜２個のＲ７によって置換されている。］、
（１２）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−、又は
（１３）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−
であり；
Ｒ６は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（６）ＮＨ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていないかハロによって置換されているフェニル、
（９）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（１０）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１１）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１２）シアノ、又は
（１３）ハロ
であり；
Ｒ７は、
（１）（Ｃ１−６）アルキル、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（５）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ヒドロキシ、
（５）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（６）（Ｃ１−３）アルキル−Ｓ−、
（７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ、又は
（８）フェニル
であり；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）−（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は
（５）フェニル
であり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは独立に、
（１）水素、又は
（２）（Ｃ１−３）アルキル
である。］
【請求項１０】
アテローム性動脈硬化症の治療のためである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
治療において使用するための、下記構造式Ｉ′を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１０】
2020502058.tif 000188
［式中、
Ｒ１は、
（１）置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されている６員アリール、又は
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５，６若しくは９員ヘテロアリール又は９員二環式複素環［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されている。］
であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている６員アリール、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環、又は
（５）−ＣＨ２−６員アリール［当該アリールは、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］
であり；
Ｒ３は、
（１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、
（３）−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。］、
（４）−（Ｃ１−６）アルキル−６員アリール、
（５）−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む３〜６員環である。］、
（６）（Ｃ１−６）アルキル、
（７）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（８）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ、
（９）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキル、
（１０）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、８〜１０員縮合環であり、ここで、当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む。］、
（１１）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１２）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａ−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１３）−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（１５）９〜１０員縮合アリール
であり、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており、ここで、各アルキルは、置換されていないか１〜３個のＲ８によって置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式若しくは６〜１０員二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ５は、
（１）シアノ、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（６）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（９）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１０）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（１１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜２個のＲ７によって置換されている。］、
（１２）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−、又は
（１３）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−
であり；
Ｒ６は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（６）ＮＨ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていないかハロによって置換されているフェニル、
（９）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（１０）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１１）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１２）シアノ、又は
（１３）ハロ
であり；
Ｒ７は、
（１）（Ｃ１−６）アルキル、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（５）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ヒドロキシ、
（５）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（６）（Ｃ１−３）アルキル−Ｓ−、
（７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ、又は
（８）フェニル
であり；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）−（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は
（５）フェニル
であり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは独立に、
（１）水素、又は
（２）（Ｃ１−３）アルキル
である。］
【請求項１２】
処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症、肝脂肪変性、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、肥満、高脂血症又は高コレステロール血症の治療方法であって、当該患者に対して、治療上有効量の下記構造式Ｉ′を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【化１１】
2020502058.tif 000189
［式中、
Ｒ１は、
（１）置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されている６員アリール、又は
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５，６若しくは９員ヘテロアリール又は９員二環式複素環［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜３個のＲ５によって置換されている。］
であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている６員アリール、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環、又は
（５）−ＣＨ２−６員アリール［当該アリールは、置換されていないか１〜３個のＲ７によって置換されている。］
であり；
Ｒ３は、
（１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、
（３）−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。］、
（４）−（Ｃ１−６）アルキル−６員アリール、
（５）−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む３〜６員環である。］、
（６）（Ｃ１−６）アルキル、
（７）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（８）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ、
（９）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキル、
（１０）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは８〜１０員縮合環であり、ここで、当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む。］、
（１１）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１２）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａ−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１３）−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（１５）９〜１０員縮合アリール
であり、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており、ここで、各アルキルは、置換されていないか１〜３個のＲ８によって置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式若しくは６〜１０員二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ５は、
（１）シアノ、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（６）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（９）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１０）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（１１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜２個のＲ７によって置換されている。］、
（１２）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−、又は
（１３）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−
であり；
Ｒ６は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（６）ＮＨ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていないかハロによって置換されているフェニル、
（９）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（１０）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１１）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１２）シアノ、又は
（１３）ハロ
であり；
Ｒ７は、
（１）（Ｃ１−６）アルキル、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（５）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ヒドロキシ、
（５）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（６）（Ｃ１−３）アルキル−Ｓ−、
（７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ、又は
（８）フェニル
であり；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）−（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は
（５）フェニル
であり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは独立に、
（１）水素、又は
（２）（Ｃ１−３）アルキル
である。］
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症を治療するための請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルグリセリドＯ−アシルトランスフェラーゼ２（「ＤＧＡＴ２」）を阻害し、肝脂肪変性、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心腎臓疾患（例えば慢性腎疾患及び心不全）、及び関連する疾患及び症状を予防し、治療し又は治療剤として作用する上で有用であり得るインダゾール誘導体化合物、並びにそのような化合物の製造方法及びそのような化合物及び医薬担体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリアシルグリセロール類（「ＴＧ」）は、生命体におけるいくつかの機能に貢献している。ＴＧ類のそのような機能の一つは、エネルギー貯蔵におけるものである。ＴＧ類は、膜脂質合成においても役割を有する。細胞におけるＴＧ合成は、過剰の脂肪酸（「ＦＡ」）の可能な毒性効果からその細胞を保護することができる。腸細胞及び肝細胞において、ＴＧ類は、組織間にＦＡを輸送するリポタンパク質の集合及び分泌のために合成される。ＴＧ類は、皮膚表面水バリアにおいて役割を有しており、脂肪組織におけるＴＧ類は生命のための防御を提供する。
【０００３】
グリセロールリン酸経路及びモノアシルグリセロール経路が、ＴＧ生合成の主要経路である。しかしながら、ＴＧ合成における最終段階には、脂肪酸アシル−ＣｏＡ及びジアシルグリセロール（「ＤＧ」）の反応によるＴＧの形成が関与している。その反応は、アシル−ＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（「ＤＧＡＴ」）酵素によって触媒される。これまで、二つのＤＧＡＴ酵素、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２が確認されている。ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２は同一の反応を触媒するが、それらは、ＤＮＡ及びタンパク質配列のレベルで大きく異なる。
【０００４】
ＤＧＡＴ２は胞体（「ＥＲ」）の内在性膜タンパク質であり、脂肪組織及び肝臓で強力に発現される。ＤＧＡＴ２は、イン・ビボでＴＧ恒常性を制御する支配的ＤＧＡＴ酵素であると思われる。ＤＧＡＴ２欠乏マウスは、誕生からわずか数時間しか生存しない。他方、ＤＧＡＴ１欠乏マウスは生存可能である。
【０００５】
ある研究で、ＤＧＡＴ２遺伝子特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｏｂ／ｏｂマウスにおけるＤＧＡＴ２ノックダウンにより、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）における用量依存性低下並びに血漿ＴＧ、総コレステロール及びＡｐｏＢにおける低下を生じた（Ｌｉｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００８，  １７８１，  ９７）。同じ研究で、ｏｂ／ｏｂマウスのＤＧＡＴ２アンチセンスオリゴヌクレオチド処理が、体重増加、脂肪重量及び肝臓ＴＧ含有量の低下を示した（同上）。別の研究で、ｏｂ／ｏｂマウスのアンチセンス処理によって、肝脂肪変性及び高脂血症が改善した（Ｙｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ４２，  ３６２）。別の研究で、ラットにおけるＤＧＡＴ２のノックダウンによって、食餌性肝脂肪変性及びインスリン耐性が改善された（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２，  ２２６７８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌｉｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００８，  １７８１，  ９７
【非特許文献２】Ｙｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ４２，  ３６２
【非特許文献３】Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２，  ２２６７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の説明を考慮すると、ＤＧＡＴ２の阻害薬は、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全及び関連する疾患及び症状を治療及び／又は予防するための薬剤として有用であると考えることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記式Ｉによって表される化合物：
【化１】
2020502058.tif 000003
【０００９】
及び薬学的に許容されるその塩、並びに式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して式Ｉの化合物を投与することを含む、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全及び関連する疾患及び症状を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、構造式Ｉを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化２】
2020502058.tif 000004
【００１２】
式中、
Ｒ１は、
（１）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されているアリール、又は
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されている。］
であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されているアリール、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。］、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環、又は
（５）−ＣＨ２−アリール［当該アリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。］
であり；
Ｒ３は、
（１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、
（３）−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。］、
（４）−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、
（５）−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む３〜６員環である。］、
（６）（Ｃ１−６）アルキル、
（７）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（８）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ、
（９）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキル、
（１０）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは８〜１０員縮合環であり、ここで、当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む。］、
（１１）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１２）−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１３）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（１４）縮合アリール
であり、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており、ここで、各アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ５は、
（１）シアノ、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（５）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（６）ヒドロキシ、
（７）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（８）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（９）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−、又は
（１０）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−
であり；
Ｒ６は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（６）ＮＨ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていないかハロによって置換されているフェニル、
（９）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（１０）シアノ、又は
（１１）ハロ
であり；
Ｒ７は、
（１）（Ｃ１−６）アルキル、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（５）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ヒドロキシ、
（５）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（６）（Ｃ１−３）アルキル−Ｓ−、又は
（７）フェニル
であり；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）−（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は
（５）フェニル
であり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは独立に、
（１）水素、又は
（２）（Ｃ１−３）アルキル
である。
【００１３】
本発明は、構造式Ｉ′を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化３】
2020502058.tif 000005
【００１４】
式中、
Ｒ１は、
（１）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されている６員アリール、又は
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５，６若しくは９員ヘテロアリール又は９員二環式複素環［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ５によって置換されている。］
であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている６員アリール、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。］、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環、又は
（５）−ＣＨ２−６員アリール［当該アリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。］
であり；
Ｒ３は、
（１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、
（３）−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。］、
（４）−（Ｃ１−６）アルキル−６員アリール、
（５）−（Ｃ１−６）アルキル−複素環［当該複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む３〜６員環である。］、
（６）（Ｃ１−６）アルキル、
（７）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（８）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ、
（９）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキル、
（１０）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、８〜１０員縮合環であり、ここで、当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む。］、
（１１）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１２）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａ−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１３）−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（１４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（１５）９〜１０員縮合アリール
であり、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており、ここで、各アルキルは、置換されていないか１〜３個のＲ８によって置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式又は６〜１０員二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ５は、
（１）シアノ、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−６）アルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（６）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（９）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１０）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（１１）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール［当該ヘテロアリールは、置換されていないか１〜２個のＲ７によって置換されている。］、
（１２）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−、又は
（１３）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−
であり；
Ｒ６は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（６）ＮＨ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていないかハロによって置換されているフェニル、
（９）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（１０）（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１１）ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ−、
（１２）シアノ、又は
（１３）ハロ
であり；
Ｒ７は、
（１）（Ｃ１−６）アルキル、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（５）（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ−、
（４）ヒドロキシ、
（５）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（６）（Ｃ１−３）アルキル−Ｓ−、
（７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ、又は
（８）フェニル
であり；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）−（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、
（４）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は
（５）フェニル
であり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは独立に、
（１）水素、又は
（２）（Ｃ１−３）アルキル
である。
【００１５】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ４で置換されているアリールである。この実施形態の１分類において、Ｒ１は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ４で置換されているフェニルである。
【００１６】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ４によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ４で置換されているピリジニルである。この実施形態の１分類において、Ｒ１は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ４で置換されているピリミジニルである。
【００１７】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化４】
2020502058.tif 000006
である。
【００１８】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化５】
2020502058.tif 000007
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化６】
2020502058.tif 000008
である。
【００１９】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化７】
2020502058.tif 000009
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化８】
2020502058.tif 000010
である。
【００２０】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化９】
2020502058.tif 000011
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化１０】
2020502058.tif 000012
である。
【００２１】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化１１】
2020502058.tif 000013
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化１２】
2020502058.tif 000014
である。
【００２２】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化１３】
2020502058.tif 000015
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化１４】
2020502058.tif 000016
である。
【００２３】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化１５】
2020502058.tif 000017
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化１６】
2020502058.tif 000018
である。
【００２４】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化１７】
2020502058.tif 000019
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化１８】
2020502058.tif 000020
である。
【００２５】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化１９】
2020502058.tif 000021
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化２０】
2020502058.tif 000022
である。
【００２６】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化２１】
2020502058.tif 000023
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化２２】
2020502058.tif 000024
である。
【００２７】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化２３】
2020502058.tif 000025
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化２４】
2020502058.tif 000026
である。
【００２８】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化２５】
2020502058.tif 000027
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化２６】
2020502058.tif 000028
である。
【００２９】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ１は
【化２７】
2020502058.tif 000029
である。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化２８】
2020502058.tif 000030
である。
【００３０】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ２は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１分類において、Ｒ２は、置換されていないか１若しくは２個のＲ６で置換されているフェニルである。
【００３１】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ２は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ２はチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル又はピラゾリルであり、ここで、各環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されている。この分類の１下位分類において、Ｒ２は、置換されていないか１若しくは２個のＲ６によって置換されているチアゾリルである。この分類の１下位分類において、Ｒ２は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されているピリジニルである。この分類の１下位分類において、Ｒ２は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されているピリミジニルである。この分類の１下位分類において、Ｒ２は、置換されていないか１若しくは２個のＲ６によって置換されているオキサゾリルである。この分類の１下位分類において、Ｒ２は、置換されていないか１個のＲ６によって置換されているチアジアゾリルである。この分類の１下位分類において、Ｒ２は、置換されていないか１若しくは２個のＲ６によって置換されているピラゾリルである。
【００３２】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキルである。
【００３３】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ２は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環である。この実施形態の１分類において、Ｒ２はテトラヒドロピラニルである。
【００３４】
式Ｉ又はＩ′の１分類において、Ｒ２は
【化２９】
2020502058.tif 000031
である。
【００３５】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、ここで、当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３０】
2020502058.tif 000032
である。
【００３６】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３１】
2020502058.tif 000033
である。
【００３７】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１−６）アルキル−ヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３２】
2020502058.tif 000034
である。
【００３８】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−アリールであり、ここで、当該アリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３３】
2020502058.tif 000035
である。
【００３９】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−複素環であり、当該複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む３〜６員環であり、ここで、当該複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３４】
2020502058.tif 000036
である。
【００４０】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないかＲ８によって置換されている（Ｃ１−６）アルキルである。１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、当該（Ｃ１Ｃ１−６）アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３５】
2020502058.tif 000037
である。
【００４１】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂであり、ここで、当該アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３６】
2020502058.tif 000038
である。
【００４２】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキルであり、ここで、当該（Ｃ１Ｃ１−６）アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３７】
2020502058.tif 000039
である。
【００４３】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、当該ヘテロアリールは縮合しており、そしてここで、当該ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、ここで、当該ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３８】
2020502058.tif 000040
である。
【００４４】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、ここで、当該シクロアルキルは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化３９】
2020502058.tif 000041
である。
【００４５】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、ここで、当該シクロアルキルは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されており、そしてここで、当該アルキルは、置換されていないかＲ８によって置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化４０】
2020502058.tif 000042
である。
【００４６】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されている（Ｃ３−６）シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６によって置換されている縮合アリールである。この実施形態の１分類において、Ｒ１は
【化４１】
2020502058.tif 000043
である。
【００４７】
式Ｉ又はＩ′の１実施形態において、Ｒ３は
【化４２】
2020502058.tif 000044
2020502058.tif 000045
2020502058.tif 000046
である。
【００４８】
式Ｉの１実施形態において、本発明は、下記式Ｉ−ａの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化４３】
2020502058.tif 000047
【００４９】
式中、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて前記で定義の通りである。
【００５０】
式Ｉ′の１実施形態において、本発明は、下記式Ｉ−ａ′の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化４４】
2020502058.tif 000048
【００５１】
式中、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉ′について前記で定義の通りである。
【００５２】
式Ｉ−ａ又はＩ−ａ′の１分類において、Ｒ３は
【化４５】
2020502058.tif 000049
2020502058.tif 000050
2020502058.tif 000051
である。
【００５３】
式Ｉの１実施形態において、本発明は、下記式Ｉ−ｂの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化４６】
2020502058.tif 000052
【００５４】
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて前記で定義の通りである。
【００５５】
式Ｉ′の１実施形態において、本発明は、下記式Ｉ−ｂ′の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化４７】
2020502058.tif 000053
【００５６】
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉ′について前記で定義の通りである。
【００５７】
式Ｉ−ｂ又はＩ−ｂ′の１分類において、Ｒ２は
【化４８】
2020502058.tif 000054
であり；
Ｒ３は
【化４９】
2020502058.tif 000055
2020502058.tif 000056
2020502058.tif 000057
【００５８】
であり；
Ｒ４は、水素若しくは（Ｃ１−３）アルキルであり、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＮ、Ｏ若しくはＳを含む単環式若しくは二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ６は、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、オキソ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシ、置換されていないかハロによって置換されているフェニル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、シアノ、ハロ又は−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキルである。
【００５９】
この分類の１下位分類において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化５０】
2020502058.tif 000058
を形成している。
【００６０】
この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化５１】
2020502058.tif 000059
である。この分類の１下位分類において、Ｒ３は
【化５２】
2020502058.tif 000060
である。
【００６１】
式Ｉ−ｂ′の１分類において、Ｒ２は
【化５３】
2020502058.tif 000061
であり；
Ｒ３は
【化５４】
2020502058.tif 000062
2020502058.tif 000063
2020502058.tif 000064
【００６２】
であり；
Ｒ４は
（１）水素、若しくは
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式又は６〜１０員二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ６は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（６）ＮＨ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていないかハロによって置換されているフェニル、
（９）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（１０）シアノ、
（１１）ハロ、又は
（１２）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキル
である。
【００６３】
この分類の１下位分類において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化５５】
2020502058.tif 000065
を形成している。
【００６４】
この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化５６】
2020502058.tif 000066
である。この分類の１下位分類において、Ｒ３は
【化５７】
2020502058.tif 000067
である。
【００６５】
式Ｉの１実施形態において、本発明は、下記式Ｉ−ｃの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化５８】
2020502058.tif 000068
【００６６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて前記で定義の通りである。
【００６７】
式Ｉ′の１実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｃ′の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化５９】
2020502058.tif 000069
【００６８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉ′について前記で定義の通りである。
【００６９】
式Ｉ−ｃ又はＩ−ｃ′の１分類において、Ｒ１は
【化６０】
2020502058.tif 000070
である。
【００７０】
式Ｉ−ｃ又はＩ−ｃ′の１分類において、Ｒ１は
【化６１】
2020502058.tif 000071
であり；
Ｒ２は
【化６２】
2020502058.tif 000072
であり；
Ｒ３は
【化６３】
2020502058.tif 000073
2020502058.tif 000074
2020502058.tif 000075
【００７１】
であり；
Ｒ４は、水素若しくは（Ｃ１−３）アルキルであり、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＮ、Ｏ若しくはＳを含む単環式若しくは二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ６は、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、オキソ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシ、置換されていないかハロによって置換されているフェニル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、シアノ、ハロ又は−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキルである。
【００７２】
この分類の１下位分類において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化６４】
2020502058.tif 000076
を形成している。
【００７３】
この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化６５】
2020502058.tif 000077
【００７４】
である。この分類の１下位分類において、Ｒ３は
【化６６】
2020502058.tif 000078
である。
【００７５】
式Ｉ−ｃ′の１分類において、Ｒ１は
【化６７】
2020502058.tif 000079
であり；
Ｒ２は
【化６８】
2020502058.tif 000080
であり；
Ｒ３は
【化６９】
2020502058.tif 000081
2020502058.tif 000082
2020502058.tif 000083
【００７６】
であり；
Ｒ４は
（１）水素、若しくは
（２）（Ｃ１−３）アルキル
であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式若しくは６〜１０員二環式複素環を形成しており、ここで、当該複素環は、置換されていないか１〜３個のＲ６によって置換されており；
Ｒ６は
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル−、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３−６）シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、
（６）ＮＨ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていないかハロによって置換されているフェニル、
（９）ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル−、
（１０）シアノ、
（１１）ハロ、又は
（１２）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−３）アルキル
である。
【００７７】
この分類の１下位分類において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化７０】
2020502058.tif 000084
【００７８】
を形成している。この実施形態の１分類において、Ｒ２は
【化７１】
2020502058.tif 000085
【００７９】
である。この分類の１下位分類において、Ｒ３は
【化７２】
2020502058.tif 000086
である。
【００８０】
本発明は、本明細書で定義の化合物の薬学的に許容される塩を含む。構造式Ｉ、Ｉ′、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ′、Ｉ−ｂ及びＩ−ｂ′（以下、「式Ｉ〜Ｉ−ｂ」）の化合物について言及する場合、それは、式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の範囲に包含される他の一般的構造式及び実施形態の化合物を含む。
【００８１】
「アルキル」は、記されている場合は特定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。数が特定されていない場合、直鎖アルキル基の場合は１〜６個の炭素原子が意図され、そして、分岐アルキル基の場合は３〜７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００８２】
「アルコキシ」は、酸素に連結したアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含む。
【００８３】
「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。
【００８４】
「縮合アリール」は、複素環又はシクロアルキルと縮合したフェニル環を意味する。例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及びインドリンを含む。
【００８５】
「ハロゲン」（ハロ）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００８６】
「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数を有する飽和環状炭化水素基を意味する。原子数の指定がない場合、３〜１０個の炭素原子が意図される。シクロアルキルは、縮合して１〜３個の炭素環を形成していても良い。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを含む。
【００８７】
アルキル及びシクロアルキルは、それぞれ水素（Ｈ）の同位体型、例えばプロトン（１Ｈ）（例えば、−ＣＨ３であるが、これに限定されるものではない）、及び／又は重水素（２Ｈ、本明細書においてＤとも称される）（例えば、−ＣＤ３であるが、これに限定されるものではない）を含むそのような炭素部分を含むことを意図する。
【００８８】
「ハロアルキル」及び「ハロ（Ｃ１−６）アルキル」のような誘導体には、モノ置換、及び、パーハロ置換アルキルまでの多ハロ置換アルキル基を含む。例えば、トリフルオロメチルが含まれる。
【００８９】
「ハロアルコキシ」、「ハロアルキル−Ｏ」及び「ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ」などの誘導体は互換的に使用され、酸素を介して連結されたハロ置換アルキル基を指す。ハロアルコキシには、モノ置換、及び、パーハロ置換アルコキシまでの多ハロ置換アルコキシ基を含む。例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ及びブロモメトキシを含む。
【００９０】
「ヘテロシクリル」、「複素環」又は「複素環式」は、環中の１以上の原子、ヘテロ原子が炭素以外の元素である非芳香族単環式環構造を指す。ヘテロ原子は、代表的にはＯ、Ｓ又はＮ原子である。複素環基の例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、アゼチジン、オキシラン又はアジリジンなどを含む。
【００９１】
「二環式ヘテロシクリル」、「二環式複素環」又は「二環式複素環式」は、別の環系に縮合した複素環を指す。その縮合は、架橋又は非架橋であることができる。
【００９２】
「ヘテロアリール」は、別段の断りがない限り、単環式芳香環又は環系を意味し、ここで、その環又は環系は、記されている場合は指定数の原子で構成されており、そして、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子又は記されている場合は指定の数及び選択のヘテロ原子を含む。例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル−２（３Ｈ）−オン、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルなどを含み、これらに限定されるものではない。
【００９３】
「縮合ヘテロアリール」は、ヘテロアリールと縮合したヘテロアリールである。
【００９４】
「オキソ」は、二重結合によって原子に連結された酸素を意味する。オキソ基の１例は、ケトン、スルホキシド、スルホン及びサルフェートにおける二重結合酸素である。
【００９５】
「ヒドロキシアルキル」は、１以上の水素原子がヒドロキシル基によって置き換わっているアルキル基を意味する。
【００９６】
可変要素（例えば、Ｒ６など）がいずれかの構成要素又は式Ｉ〜Ｉｂ′若しくは本明細書における他の一般式において複数個ある場合、各出現でのそれの定義は、他の全ての出現でのそれの定義から独立している。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り許容される。本発明の化合物を選ぶに当たり、各種置換基、即ちＲ６などを、化学構造の連結性及び安定性についての公知の原則に一致するように選択すべきであることは当業者であれば認識しているであろう。逆の内容が明瞭に記載されていない限り、命名された置換基による置換は、環中の任意の原子上で許容されるが（例えば、アリール、ヘテロアリール環又は飽和複素環）、ただし、そのような環置換は化学的に許容され、安定な化合物となるものとする。「安定な」化合物は、製造及び単離が可能であり、それの構造及び特性がそのままであるか、又は本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的又は予防的投与）のための化合物の使用を可能とするだけの期間にわたって実質的に未変化のままとさせることができる化合物である。
【００９７】
「置換された」という用語は、命名された置換基による複数度の置換を含むと考えるべきである。複数の置換基部位が開示又は特許請求されている場合、置換された化合物は、１回又は複数回、開示又は特許請求された置換基部分の１以上によって独立に置換され得る。独立に置換されることによって、（２以上の）置換基が同一であっても異なっていても良いことが意味される。
【００９８】
構造式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物は１以上の不斉中心を含み得ることから、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。式Ｉ〜Ｉｂ′の化合物に存在する不斉中心は全て、互いに独立にＳ配置又はＲ配置を有することができる。本発明の化合物は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー並びにあらゆる比率での２以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーは、ラセミ体の形態の、及び二つのエナンチオマーのあらゆる比率での混合物の形態の、左旋性及び右旋性化学鏡像体双方としてのエナンチオマー的に純粋な形態において、本発明の対象である。シス／トランス異性体の場合には、本発明は、シス型及びトランス型の両方、並びにこれらの形態のあらゆる比率での混合物を含む。本発明は、構造式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物のそのような全ての立体異性体型を包含することを意味する。
【００９９】
構造式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物は、例えば、好適な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＡｃ又はその混合物からの分別結晶化によって又は光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要であれば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定してもよい。別法として、式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物のいずれかの立体異性体又は異性体は、光学的に純粋な出発物質又は既知の絶対立体配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。
【０１００】
所望に応じて、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、引き続いて分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該分野で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応は、多くの場合エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。
【０１０１】
オレフィン性二重結合を含む本明細書に記載された式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物については、別段の記載がない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の二重結合の移動を伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することができる。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにその混合物は、本発明の式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物に含まれる。
【０１０３】
構造式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富度を呈することができ、又は、原子の１以上は同一の原子番号を有するが天然で支配的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位体に人工的に豊富化することができる。本明細書に記載及び特許請求される本発明は、構造式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物並びにそれらの実施形態の全ての好適な同位体バリエーションを含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（本明細書ではＤとも示される２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見られる支配的な水素同位体である。重水素への豊富化が、イン・ビボ半減期の増大又は用量要件の低下のようなある種の治療的利点を提供することができ、又は、生体試料の特性決定のための標準として有用な化合物を提供することができる。構造式Ｉ〜Ｉ−ｂ′内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた従来の技術によって又は適切な同位体的に豊富化された試薬及び／又は中間体を用いて、本明細書における図式及び実施例に記載のものに類似のプロセスによって過度の実験を行うことなく製造することができる。
【０１０４】
構造式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物は、薬学的に許容される塩として、又は、遊離化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩への前駆体として使用される場合又は他の合成操作では、薬学的に許容されるものではない塩として製造され得ることは理解されよう。実施例の化合物を含む本発明の化合物は、生理的適合性が低いために医薬での使用には直接適さないが、例えば化学反応用又は生理的に許容される塩の製造用の中間体として使用可能である式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物の全ての塩も含み得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機若しくは有機塩基及び無機若しくは有機酸を含む薬学的に許容される無毒性塩基又は酸から製造される塩を指す。「医薬として許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで通常製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、次のもの：酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩などを含み、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適な医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩を含み、これらに限定されるものではない。１実施形態において、酸性化合物の塩は、次のもの：アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、環状アミン類、ジシクロヘキシルアミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。式Ｉ〜Ｉｂ′の化合物が同時に分子中に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩型に加えて、内部塩又はベタイン（両性イオン）も含む。当業者には公知である一般的方法によって、例えば溶媒若しくは分散媒中での有機若しくは無機の酸若しくは塩基との組み合わせによって、又は他の塩からの陰イオン交換又は陽イオン交換によって、式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物から塩を得ることができる。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物は、非晶質型及び／又は１以上の結晶型で存在し得るものであり、従って、実施例を含む式Ｉ〜Ｉｂ′の化合物の全ての非晶質型及び結晶型並びにそれらの混合物が本発明の範囲に包含されることが意図される。さらに、本発明の化合物の一部は、水と（即ち水和物）、又はＥｔＯＡｃ（これに限定されるものではない）のような一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、同様に非溶媒和型及び無水型とともに本発明の範囲に包含される。
【０１０７】
イン・ビボでの本発明の範囲内の化合物への変換を起こす本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾は、いずれも本発明の範囲に包含される。例えば、エステルは、利用可能なカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基のエステル化によって、又は化合物における利用可能なヒドロキシ基でのエステルの形成によって製造され得る。同様に、不安定なアミドを作ることができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドを製造して、特にイン・ビボで、加水分解して酸（又は変換が起こる体液若しくは組織のｐＨに応じて−ＣＯＯ−）又はヒドロキシ型に戻すプロドラッグとして作用させることができることから、それらは本発明の範囲に包含される。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として使用するための溶解度又は加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステル基及びアシル基が含まれる。カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、又は、Ｏ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体も用いることができる。
【０１０８】
従って、前記一般構造式、実施形態に包含される化合物並びに本明細書における実施例及び特許請求の範囲に記載の具体的な化合物は、塩類、全ての可能な立体異性体及び互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質及び結晶型）、それらの溶媒和物及び水和物型及びこれらの形態のいずれかの組み合わせ、並びにそれらの塩、プロドラッグ型及びそれらのプロドラッグ型の塩を包含し、ここで、そのような型は、別段の断りがない限り可能である。
【０１０９】
本発明は、下記に記載の、そして本発明の化合物を得ることができる式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物の製造方法に関するものでもある。
【０１１０】
「治療上有効（又は効果的）量」という用語及び「治療に効果的な量」のような同様な記載は、動物若しくはヒトでの処置される障害、症状若しくは疾患（即ち、ＤＧＡＴ２活性に関連する障害、症状若しくは疾患）を軽減するであろう医薬の量を意味することを意図する。「予防上有効（又は効果的な）量」という用語及び「予防に効果的な量」のような同様な記載は、動物若しくはヒトでの処置される障害、症状若しくは疾患（即ち、ＤＧＡＴ２活性に関連する障害、症状若しくは疾患）の徴候又は発生を予防又は低下させる医薬の量を意味することを意図する。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、生物種、年齢、体重、性別及び医学的症状；治療するべき症状の重度；投与するのに選択される化合物の効力；投与経路；及び患者の腎臓及び肝臓の機能などの各種因子に従って選択される。これらの因子を考慮することは、症状の進行を予防し、対抗し又は阻止するのに必要な治療上有効な又は予防上有効な用量を決定する目的で、十分に、通常の技術を有する臨床家の権限内にある。具体的な１日用量は、同時に、例えば、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症の治療のための治療上有効量、及び例えば、アテローム性動脈硬化症の予防のための予防上有効量の両方であり得ることは理解される。
【０１１１】
式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物を用いることによってＤＡＧＴ２を阻害することで治療又は予防可能な障害、症状及び疾患は、例えば、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、冠動脈性心疾患、虚血性脳卒中、再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂質異常症、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋硬塞、一過性脳虚血発作、卒中、高血糖、高インシュリン血症、高トリグリセリド血症、高トリグリセリド血症、インシュリン耐性、耐糖能異常、勃起不全、皮膚及び結合組織障害、高アポＢリポタンパク質血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全などの疾患、並びに関連する疾患及び症状である。
【０１１２】
式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物及びそれの薬学的に許容される塩は、それ自体、互いとの混合物で又は医薬製剤の形態で医薬として、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。「患者」という用語には、医療疾患の予防又は治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。薬物の患者への投与は、自己投与及び他人による患者への投与の双方を含む。患者は既存の疾患又は医学的症状の治療を必要とする又はそれを望むものであってもよく、又はその疾患や医学的症状の発生のリスクを予防し、又は低下させるための予防的処置を必要とする、又はそれを望むものであってもよい。本明細書で用いられる場合、既存の症状の治療又は予防的処置を「必要とする」患者には、医学専門家による必要性の決定、並びにそのような処置についての患者の希望の両方を含む。
【０１１３】
さらに、本発明の主題は、活性成分として、治療上有効用量の少なくとも一つの式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩、及び慣用的な薬学的に許容される担体、即ち、１以上の薬学的に許容される担体物質及び／又は添加剤を含む医薬製剤（又は医薬組成物）である。
【０１１４】
従って、本発明の主題は、例えば、医薬として用いるための前記化合物及びそれの薬学的に許容される塩、治療上有効用量の該化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩、及び慣用的な薬学的に許容される担体を含む医薬製剤、及び前記した症候群の治療又は予防における該化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の使用、並びにこれらの目的のための医薬を製造するためのそれらの使用である。
【０１１５】
本発明による医薬は、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、糖衣錠、粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、水系、アルコール系又は油系液剤、シロップ、乳濁液若しくは懸濁液の形態で経口投与することができ、又は、例えば坐剤の形態で直腸投与することができる。投与は、非経口、例えば、皮下、筋肉又は静脈内で注射液剤又は注入液剤の形態で行うこともできる。他の好適な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ剤、噴霧剤又は経皮治療システムの形態での経皮又は局所投与、鼻噴霧剤又はアエロゾル混合物での吸入投与、又は、例えば、マイクロカプセル、インプラント又はロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療対象の疾患及びそれの重度によって決まる。
【０１１６】
丸薬、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するためには、例えば、乳糖、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン又はデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることが可能である。軟ゼラチンカプセル及び坐剤用の担体は、例えば、脂肪、ロウ、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油等である。液剤、例えば、注射用液剤、又は乳濁液又はシロップの調製のための好適な担体は、例えば、水、生理塩化ナトリウム溶液、エタノール、グリセリン、多価アルコールのようなアルコール、ショ糖、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。また、式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物及びそれの薬学的に許容される塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射又は注入用の製剤を調製するために用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための好適な担体は、例えば、グリコール酸及び乳酸のコポリマーである。
【０１１７】
活性な化合物及び担体以外に、医薬製剤は、慣用的な添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含有することもできる。
【０１１８】
投与される式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の活性化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の用量は個々の場合によって決まり、一般に行われるように、個々の環境に適合させて至適な効果を達成する。従って、それは、治療される障害、症状若しくは疾患の性質及び重度、及び治療されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、用いる化合物の作用の効力及び持続性、療法が急性であるか慢性であるか予防的であるか否か、又は式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物に加えて他の活性化合物を投与するか否かによって決まる。
【０１１９】
１以上のさらなる薬理活性薬剤を、式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物と組み合わせて投与してもよい。さらなる活性薬剤（又は薬剤類）は、投与の後に医薬活性形態に変換されるプロドラッグを含む、式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物とは異なる、体内で活性な医薬活性薬剤（又は薬剤類）を意味し、前記さらなる活性薬剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩も含む。一般に、抗高血圧剤、脂質修飾化合物のような抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬（これらに限定されるものではない）のような任意の好適なさらなる活性薬剤（又は薬剤類）を、単一製剤（固定用量薬物組合せ）中で式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物との任意の組合せで用いることができ、又は活性薬剤の同時又は順次投与を可能とする１以上の別個の製剤で患者に投与しても良い（別個の活性薬剤の共投与）。
【０１２０】
使用することができるさらなる活性薬剤の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、シピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、即ち、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、並びにＨＹＺＡＡＲ（登録商標）のようなヒドロクロロチアジドと組み合わせて用いるこれらのいずれかの薬剤）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホルアミドン）、アルドステロン拮抗薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤（例えば、ジ−及びトリ−ペプチドの尿素誘導体、アミノ酸及び誘導体、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖、ジ−及びトリ−ペプチド誘導体、ペプチジルアミノジオール及びペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート）；さらには、小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミド類およびＮ−モルホリノ誘導体、Ｎ−複素環アルコール及びピロルイミダゾロン類など）；さらにはペプスタチン誘導体及びスタトン含有ペプチドのフルオロ−及びクロロ−誘導体、エナルクレイン、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタナミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダルフィル及びバルデナフィル）、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム、ロプラゾラム）、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、β−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又はメトプロロール酒石酸）、α−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はアルファメチルドパ）、中枢α−アドレナリン作動性作動薬、末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）；脂質降下剤、例えば、ラクトンプロドラッグ形態でありかつ投与後に阻害剤として機能する、ＺＯＣＯＲ（登録商標）及びＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されるシンバスタチン及びロバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及びアトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）、フルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）、セリバスタチン及びピタバスタチンのようなジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬学的に許容される塩；エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））のようなコレステロール吸収阻害剤、及び前記したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようないずれかの他の脂質降下剤、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））又はアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブ；即時放出又は徐放形態のナイアシン、及び／又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とのナイアシン；アシピモックス及びアシフランのようなナイアシン受容体作動薬、並びにナイアシン受容体部分作動薬；インスリン及びインスリン模倣薬（例えば、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ）、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、オマリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）；インスリン増感剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えばグリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン）、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えば（１）ＰＰＡＲα／γ二元作動薬（例：ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール及びナベグリタザル）；（２）ＰＰＡＲα作動薬、例えばフェノフィブリン酸誘導体（例：ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ類）、（例、ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示のものなど）；及び（４）ＰＰＡＲγ部分作動薬；（ｉｉ）メトホルミン及び薬学的に許容されるその塩、特にメトホルミン塩酸塩のようなビグアニド類、並びにグルメッツァ（商標名）、フォルタメット（商標名）及びグルコファージＸＲ（商標名）のようなそれの徐放製剤；及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例：ＩＳＩＳ−１１３７１５及びＴＴＰ８１４）；インスリン又はインスリン類縁体（例：インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、それぞれの吸入製剤）；レプチン及びレプチン誘導体及び作動薬；アミリン及びアミリン類縁体（例：プラムリンチド）；スルホニル尿素系及び非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤（例：トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド類、ナテグリニド及びレパグリニド）；α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）；グルカゴン受容体拮抗薬（例：ＭＫ−３５７７、ＭＫ−０８９３、ＬＹ−２４０９０２１及びＫＴ６−９７１）；��ＬＰ−１、ＧＬＰ−１類縁体、誘導体及び模倣物質などのインクレチン模倣物質；並びにＧＬＰ−１受容体作動薬（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、及び１週間１回製剤を含むデュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ−１１３１、及びＢＩＭ−５１０７７）；胆汁酸金属イオン捕捉剤（例：コレスチラン、コレスチミド、コレセバラム（ｃｏｌｅｓｅｖａｌａｍ）塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミベ）；抗肥満化合物；アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬又はＮＳＡＩＤ、グルココルチコイド及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２又はＣＯＸ−２阻害剤などの炎症症状での使用を意図された薬剤；グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例：ＡＺＤ６３７０）；１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤（例：米国特許第６，７３０，６９０号において開示されているもの及びＬＹ−２５２３１９９）；ＣＥＴＰ阻害薬（例：アナセトラピブ、トルセトラピブ及びエバセトラピブ（ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ））；フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（例：米国特許第６，０５４，５８７号；同６，１１０，９０３号；同６，２８４，７４８号；同６，３９９，７８２号；及び同６，４８９，４７６号に開示のものなど）；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は２阻害剤（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）；ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；他のＧタンパク質共役受容体作動薬：（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９（例：ＭＢＸ２９８２、及びＰＳＮ８２１）、及び（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０（例えば、ＴＡＫ８７５）；ＳＳＴＲ３拮抗薬（例：ＷＯ２００９／００１８３６に開示のものなど）；ニューロメジンＵ受容体作動薬（例：ＷＯ２００９／０４２０５３に開示のものなど、例えばニューロメジンＳ（ＭＳ）など（これに限定されるものではない））；ＳＣＤ調節剤；ＧＰＲ−１０５拮抗薬（例：ＷＯ２００９／００００８７に開示のものなど）；ＳＧＬＴ阻害薬（例：ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ−３、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、エルツグリフロジン、レモグリフロジン、ＴＳ−０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジン及びＬＸ−４２１１）；アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）阻害剤；脂肪酸合成酵素阻害剤；アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）阻害剤；ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとも称される）作動薬；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質、及びＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；ＰＰＡＲ作動薬；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；ＩＬ−１ｂ抗体（例：ＸＯＭＡ０５２及びカナキヌマブ）；及びメシル酸ブロモクリプチン及びそれの急速放出製剤を含めた代謝改変剤、或いは、化学的に可能な場合は、前記活性薬剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩形態を含めた、前記病気の予防又は治療に有用な他の薬物（ニトロプルシド及びジアゾキシドを含む）との組み合わせを含み、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明についての理解を深めるために提供する。別段の断りがない限り、出発物質は商業的に入手可能である。それらは、いかなる形であっても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２２】
本発明の化合物のいくつかの製造方法について、下記の図式及び実施例で説明する。原料および中間体は、購入するか、公知の手順から製造するか、別の形で説明される通りである。式Ｉ〜Ｉ−ｂ′の化合物へのいくつかの頻繁に使用される経路についても、下記の図式によって説明する。場合により、反応図式の段階を実施する順序を変えることで、反応を促進したり望ましくない反応生成物を回避することができる。立体異性体に関して、分離の時点で、エナンチオマーＡは、相対的に早く／先に溶出するエナンチオマーを指し、エナンチオマーＢは、相対的に遅く／後で溶出するエナンチオマーを指し、この命名法は、後段の中間体及び最終化合物が同一の又は反対の溶出順序を有する可能性に関わらず、所定のエナンチオマーシリーズについての残りの合成手順を通して維持される。
【０１２３】
合成図式及び実施例を通じて、別段の断りがない限り下記の意味で略称および頭字語を用いることができる。即ち、ＡＣＮ、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ．＝水系、Ｂｎ＝ベンジル、Ｂｎ−Ｂｒ＝ベンジルブロミド、ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ−Ｃｌ＝ベンジルクロロホルメート、℃＝摂氏、ＣｏＡ＝補酵素Ａ、ＤＩＰＥＡ＝ジエチルプロピルアミン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸、Ｅｔ＝エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｈ又はｈｒ＝時間、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｉｎｔ＝中間体、Ｌ＝リットル、ＬＣ＝液体クロマトグラフィー、Ｍｅ＝メチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｍ＝モル濃度、ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸、ｍｉｎ．＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＳ＝質量分析、ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｍｍｏｌ＝ミリモル又はミリモル量、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＲＰ＝逆相、ｒｔ＝室温、ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｐ−ＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＥＬＩＴＥ＝珪藻土、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｔｉ（ＯＥｔ）４＝チタン（４＋）エトキシド、ＴＰＰ＝三塩基性リン酸カリウム、Ｖ＝ボルト。
【０１２４】
１．一般合成図式：
図式Ａ
【化７３】
2020502058.tif 000087
【０１２５】
図式ＡはＩｎｔ−１の製造を示しており、それはインダゾールＩｎｔ−１Ａの１−フルオロ−４−ヨードベンゼンＩｎｔ−１Ｂによる銅触媒Ｎ−アリール化から出発する。得られたＩｎｔ−１Ｃを、選択的に臭素化してＩｎｔ−１Ｄを得る。スズキカップリングによってエステルＩｎｔ−１Ｅを得て、それを加水分解してＩｎｔ−１を得る。
【０１２６】
図式Ｂ
【化７４】
2020502058.tif 000088
【０１２７】
図式Ｂでは、ラセミ体アミンＩｎｔ−２ＡをＣＢＺで保護してＩｎｔ−２Ｂを得て、それを分割して、二つのエナンチオマー（Ｉｎｔ−２Ｂ−Ａ及びＩｎｔ−２Ｂ−Ｂ）を得る。これらのエナンチオマーのそれぞれを脱保護して、Ｉｎｔ−２−Ａ（早く溶出、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−２−Ｂ（遅く溶出、エナンチオマーＢ）を得る。同じ一般図式を用いて、脱メチル類縁体Ｉｎｔ−３のエナンチオマーを得る。
【０１２８】
図式Ｃ
【化７５】
2020502058.tif 000089
【０１２９】
図式Ｃは、Ｉｎｔ−４のような中間体型の製造を示している。ブロモインドールエステルＩｎｔ−４Ａを加水分解して酸Ｉｎｔ−４Ｂを得て、それをアミンとカップリングさせてブロモ−アミドＩｎｔ−４を得る。
【０１３０】
図式Ｄ
【化７６】
2020502058.tif 000090
【０１３１】
図式Ｄは、Ｉｎｔ−５の合成手順を示している。ブロモ−インダゾールエステルＩｎｔ−５Ａをアリールボロン酸とカップリングさせてＩｎｔ−５Ｂを得て、それを次に加水分解して酸Ｉｎｔ−５Ｃを得て、そして、アミンとカップリングさせてＩｎｔ−５を得る。
【０１３２】
図式Ｅ
【化７７】
2020502058.tif 000091
【０１３３】
銅触媒Ｃ−Ｎカップリング反応を用いてＩｎｔ−６を製造する（図式Ｅ）。同様の反応を、Ｉｎｔ−７合成の主要段階で用いる（図式Ｆ）。
【０１３４】
図式Ｆ
【化７８】
2020502058.tif 000092
【０１３５】
図式Ｇ
【化７９】
2020502058.tif 000093
【０１３６】
図式Ｇは、インダゾールＩｎｔ−５Ｃからのアミドカップリング反応を用いるＩｎｔ−８の合成を示す。
【０１３７】
図式Ｈ〜Ｍは、本発明の化合物を製造するのに用いられるいくつかの方法を示している。
【０１３８】
図式Ｈ
【化８０】
2020502058.tif 000094
【０１３９】
図式Ｉ
【化８１】
2020502058.tif 000095
【０１４０】
図式Ｊ
【化８２】
2020502058.tif 000096
【０１４１】
図式Ｋ
【化８３】
2020502058.tif 000097
【０１４２】
図式Ｌ
【化８４】
2020502058.tif 000098
【０１４３】
図式Ｍ
【化８５】
2020502058.tif 000099
【０１４４】
図式Ｎ
【化８６】
2020502058.tif 000100
【０１４５】
図式Ｎは、中間体１０−Ａ、１０−Ｂ、１０−Ｃ及び１０−Ｄの合成を示す。市販のＩｎｔ−１０Ａをエナンチオマー的に純粋な２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと縮合させて、Ｉｎｔ−１０Ｂのジアステレオマー混合物を得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離して、低極性のＩｎｔ−１０Ｂ−Ａ（早く溶出）及び高極性の（遅く溶出）Ｉｎｔ−１０Ｂ−Ｂを得る。次に、単一のジアステレオマーＩｎｔ−１０Ｂ−Ａを酸化してさらに別のジアステレオマー対を得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離して二つの単一ジアステレオマーを得る。これら分離されたジアステレオマーのそれぞれを脱保護して、それぞれ中間体１０−Ａ及び１０−Ｂを得る。同じ手順をＩｎｔ−１０Ｂに対して行って、中間体１０−Ｃ及び１０−Ｄを得る。中間体１０−Ａ、１０−Ｂ、１０−Ｃ又は１０−Ｄのいずれについても絶対立体化学は決定しなかった。
【０１４６】
中間体１
【化８７】
2020502058.tif 000101
【０１４７】
３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸：
段階Ａ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート：メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．３０９ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１３６ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．７０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水に投入し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０１４８】
段階Ｂ．メチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート：ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）中、メチル１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１．１７８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、室温で炭酸カリウム（３．０１ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）及び臭素（１．１２３ｍＬ、２１．７９ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を室温で６時間攪拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に投入し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機部分を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ＝３４８．９／３５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０１４９】
段階Ｃ．メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート：メチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（５２９．６ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）及び２−クロロフェニルボロン酸（４２９．１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０２．３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素を液面下に５分間吹き込んだ。混合物を、吹き込みを続けながら重炭酸ナトリウム（３９７．３ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の水溶液（水５．００ｍＬ）で処理した。混合物にキャップを施し、９０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝３８１．１／３８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
段階Ｄ．３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸：メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２５７．６ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１．３５３ｍＬ、１．３５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．３５３ｍＬ、１．３５３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水で洗浄し、次に減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
中間体２−Ａ（早く溶出）及び２−Ｂ（遅く溶出）
【化８８】
2020502058.tif 000102
【０１５２】
（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩
段階Ａ：ベンジル（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメートＩｎｔ−２Ａ：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中、３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（５．０１８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＣＢＺ−Ｃｌ（４．６３ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間攪拌した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物Ｉｎｔ−２Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、３．１９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＳＦＣ条件（ＯＤ又はＩＡカラムでの１５％２：１ＭｅＯＨ：ＡＣＮ）を用いるキラル分割によって、Ｉｎｔ−２Ｂ−Ａ（早く溶出）及びＩｎｔ−２Ｂ−Ｂ（遅く溶出）を得た。
【０１５３】
段階Ｂ：３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩（Ｉｎｔ−２−Ａ（早く溶出するエナンチオマー）及びＩｎｔ−２−Ｂ（遅く溶出するエナンチオマー）：フラスコにベンジル（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメート（Ｉｎｔ−２Ｂ−Ａ、ＯＤ又はＩＡカラムで早く溶出）（６．５２ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２０ｇ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を入れた。フラスコを窒素でパージし、次に水素でパージした。混合物を水素（１気圧）下に２４時間攪拌し、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を減圧下に濃縮して、３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩Ｉｎｔ−２−Ａ（早く溶出するエナンチオマー）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ＝１５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。同じ手順を、ベンジル（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメートＩｎｔ−２Ｂ−Ｂ（ＯＤ又はＩＡカラムで遅く溶出）からＩｎｔ−２−Ｂ（遅く溶出するエナンチオマー）を合成するのに用いた。留意すべき点として、早く溶出する及び遅く溶出する異性体Ｉｎｔ−２の指定は、指定のカラムでのそれらのＣＢＺ前駆体のエナンチオマーの溶出順序を指し、Ｉｎｔ−２の溶出順序を指すものではない。
【０１５４】
中間体３−Ａ（早く溶出）及び３−Ｂ（遅く溶出）
【化８９】
2020502058.tif 000103
【０１５５】
（３Ｒ）−３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩及び（３Ｓ）−３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩
段階Ａ：ベンジル（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメート：フラスコに３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩（１１．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（２１．６３ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を入れた。水（１００ｍＬ）を、室温で少量ずつ１０分間かけて加えた。ＣＢＺ−Ｃｌ（１４．７０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。水層を有機層から分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲル（１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７及び７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｄｑ、Ｊ＝１３．７及び７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＳＦＣ条件（ＯＪカラムでの２５％２：１ＭｅＯＨ：ＡＣＮ／ＣＯ２）を用いるキラル分割によって、Ｉｎｔ−３Ａ−Ａ（早く溶出）及びＩｎｔ−３Ａ−Ｂ（遅く溶出）を得た。
【０１５６】
段階Ｂ：３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシドＩｎｔ−３−Ａ（早く溶出）Ｉｎｔ−３−Ｂ（遅く溶出）：ベンジル（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメートＩｎｔ−３Ａ−Ａ（ＯＪで早く溶出）（２．８５６ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の入ったフラスコにＮ２下に入れた。フラスコを窒素でパージし、次に水素でパージした。混合物を水素（１気圧）下に４８時間攪拌し、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、１０分間熟成させ、そして、減圧下に濃縮して３−アミノ−テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩Ｉｎｔ−３−Ａ（早く溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．７６（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、１Ｈ）。同じ手順を用いて、ベンジル（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）カーバメートＩｎｔ−３−Ｂ（遅く溶出）からＩｎｔ−３−Ｂ（遅く溶出）を合成した。留意すべき点として、早く溶出する及び遅く溶出する異性体Ｉｎｔ−３の指定は、ＯＪカラムでのそれらのベンジル前駆体（Ｉｎｔ−３Ａ−Ａ及びＩｎｔ−３Ａ−Ｂ）のエナンチオマーの溶出順序を指し、Ｉｎｔ−３−Ａ（早く溶出）及びＩｎｔ−３−Ｂ（遅く溶出）の溶出順序を指すものではない。
【０１５７】
中間体４−Ａ
【化９０】
2020502058.tif 000104
【０１５８】
３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
段階Ａ．３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸：ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、メチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２８５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を、室温で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．４４９ｍＬ、２．４４９ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を５０℃で３０分間加熱し、冷却して室温とし、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層と水層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を廃棄した。合わせた水層部分を、２Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液（５ｍＬ）で酸性とし（ｐＨ＜２）、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ＝３３４．８／３３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
段階Ｂ．３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２２４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び３−アミノテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド塩酸塩Ｉｎｔ−３−Ａ（１１５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）をＨＢＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１８６μＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）で処理し、そして、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））によって直接精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝４５１．８／４５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
中間体５
【化９１】
2020502058.tif 000105
【０１６１】
（±）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
段階Ａ．メチル３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート：メチル３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１．０４８３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．９６４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０８．６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中混合物に、窒素を液面下に５分間吹き込み、そして、吹き込みを続けながら重炭酸ナトリウム（１．０７５８ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）の水溶液（水７．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間加熱し、冷却して室温とし、水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機分画を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝２８７．０／２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
段階Ｂ．３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸：メチル３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（３３３ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中混合物を室温でＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）によって処理し、室温で１６時間攪拌し、ＡｃＯＨで中和し、そして、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（ｍ／ｚ０．０５％ＴＦＡ含有））によって精製して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ＝２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０１６３】
段階Ｃ．３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド：３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、３−アミノテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド塩酸塩（ラセミ体；１２６ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中混合物をＴＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）で処理し、そして、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＨ水溶液で中和し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））によって直接精製して標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝３９０．０／３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
中間体６
【化９２】
2020502058.tif 000106
【０１６５】
３−（２−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（１０６ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３１．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６．２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（１７５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物に、窒素を液面下に２分間吹き込み、次に反応混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＡｃＯＨ水溶液及びＤＭＳＯで希釈し、そして、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））によって直接精製し標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝３８４．０／３８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
中間体７
【化９３】
2020502058.tif 000107
【０１６７】
３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
段階Ａ．メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート：メチル３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０８４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６６．４ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（３７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間加熱し、冷却して室温とし、そして、水に投入した。混合物をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝３８２．１／３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
段階Ｂ．３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸：メチル３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の中溶液を、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で４時間加熱し、冷却して室温とし、２Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）に投入し、そして、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ＝３６７．９／３６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
中間体１０−Ａ、１０−Ｂ、１０−Ｃ及び１０−Ｄ
【化９４】
2020502058.tif 000108
【０１７０】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノテトラヒドロチオフェン１−オキシド塩酸塩、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノテトラヒドロチオフェン１−オキシド塩酸塩、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノテトラヒドロチオフェン１−オキシド塩酸塩、及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノテトラヒドロチオフェン１−オキシド塩酸塩
段階Ａ．（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロチオフェン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロチオフェン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミド：（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５５８ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（５．３３２ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びテトラヒドロチオフェン−３−オン（１．００ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１２時間加熱し、冷却して０℃とした。冷却した反応混合物を、水素化ホウ素ナトリウム（１７６９ｍｇ、４６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ＋１０ｍＬリンス）中懸濁液に滴下した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次に昇温させて室温とし、そして、ＭｅＯＨで注意深く処理した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって、分離されたジアステレオマーを得た。ｍ／ｚ＝２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
段階Ｂ．３−アミノテトラヒドロチオフェン１−オキシド塩酸塩の個々のジアステレオマー：上記の段階Ａからの（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの低極性ジアステレオマー（１５０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、−７８℃で重炭酸ナトリウム（１８２ｍｇ、２．１７０ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１６２ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を１０分間攪拌し、次に、昇温させて０℃とした。１５分後、固体チオ硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌し、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ）で処理し、そして、混合物をシリカゲルカラムに負荷した。０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる勾配溶離によって、低極性（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミド［１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１，２１（ｓ、９Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）］を得て、次に高極性（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミド［１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｓ、９Ｈ）、２．２．３０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、４．６０−４．５７（ｍ、１Ｈ）］を得た。各ジアステレオマーを、１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨによって別個に処理し、室温で１８時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、Ｉｎｔ−１０−Ａ（早く溶出）及びＩｎｔ−１０−Ｂ（遅く溶出）を得た。それぞれを、それ以上精製せずに用いた。
【０１７２】
同様の手順を用いて、段階Ａからの高極性の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを変換して、Ｉｎｔ−１０−Ｃ（早く溶出する（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミドから）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１３−１．１１（ｍ、９Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）及びＩｎｔ−１０−Ｄ（遅く溶出する（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミドから）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｓ、９Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、４．５６−４．５３（ｍ、１Ｈ）を得た。
【０１７３】
中間体１１
【化９５】
2020502058.tif 000109
【０１７４】
３−（３−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ｉｎｔ−１ＤからＩｎｔ−１の合成についての合成手順を適用させることで、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
中間体１２及び１３
【化９６】
2020502058.tif 000110
【０１７６】
３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ｉｎｔ−１の合成についての合成手順を適用させることで、メチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉｎｔ−１の合成の段階Ｂ）から標題化合物を製造し、スズキ交差カップリング反応時に生じるニトリルが一部加水分解された。
【０１７７】
Ｉｎｔ−１２：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｉｎｔ−１３：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１２及び１３を、その後の段階のために混合物として用い、最終化合物において分離した。
【０１７８】
中間体１４
【化９７】
2020502058.tif 000111
【０１７９】
３−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ｉｎｔ−１の合成についての合成手順を適用させることで、メチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉｎｔ−１の合成の段階Ａ）から標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
中間体１５
【化９８】
2020502058.tif 000112
【０１８１】
３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ｉｎｔ−１の合成についての合成手順を適用させることで、メチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉｎｔ−１の合成の段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
中間体１６
【化９９】
2020502058.tif 000113
【０１８３】
３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ｉｎｔ−１の合成についての合成手順を適用させることで、メチル３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉｎｔ−１の合成の段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
中間体１７
【化１００】
2020502058.tif 000114
【０１８５】
３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（ラセミ体）
Ｉｎｔ−４の合成についての合成手順を適用させることで、ラセミ体の３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシドを用いてＩｎｔ−４の合成についての合成手順を適用させることで、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝４６６．０／４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
中間体１８−Ａ
【化１０１】
2020502058.tif 000115
【０１８７】
３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Ｉｎｔ−２−Ａを用い、Ｉｎｔ−４の合成についての合成手順を適用させることで、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝４６６．０／４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
中間体１８−Ｂ
【化１０２】
2020502058.tif 000116
【０１８９】
３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Ｉｎｔ−２−Ｂを用い、Ｉｎｔ−４の合成についての合成手順を適用させることで、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．０／４６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体１９
【化１０３】
2020502058.tif 000117
【０１９１】
３−（２−クロロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ｉｎｔ−７の合成についての合成手順を適用させることで、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
中間体２０
【化１０４】
2020502058.tif 000118
【０１９３】
３−（２−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ｉｎｔ−７の合成についての合成手順を適用させることで、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
中間体２１
【化１０５】
2020502058.tif 000119
【０１９５】
３−（３−シアノフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ｉｎｔ−７の合成についての合成手順を適用させることで、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ（メチルエステル前駆体）＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
中間体２２
【化１０６】
2020502058.tif 000120
【０１９７】
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２．００ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチル−テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド塩酸塩（１．４９８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を、室温でＨＯＢＴ（１．１２３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１２５ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．５４７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、水に投入し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝４０４．０／４０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）７，６１−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）。
【０１９８】
実施例におけるＡ及びＢの呼称（例えば、実施例１−Ａ）は、使用した中間体の呼称（例えば、Ｉｎｔ−２−Ａ（早く溶出）又はＩｎｔ−２−Ｂ（遅く溶出））に基づく。例えば、Ｉｎｔ−２−Ａを実施例１の合成で用いる場合、呼称は実施例１−Ａとなる。
【０１９９】
実施例１−Ａ
【化１０７】
2020502058.tif 000121
【０２００】
３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Ｉｎｔ−１からの３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１０７．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８０．１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、Ｉｎｔ−２−Ａからの３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩（７２．２ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．００４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間熟成させた。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０２０１】
実施例２−Ａ
【化１０８】
2020502058.tif 000122
【０２０２】
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
３−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、Ｉｎｔ−３−Ａ（３７．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、ＤＩＰＥＡ（０．１８９ｍＬ、１．０８５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして反応混合物を１６時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製して標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝４８４．０／４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄｑ、Ｊ＝１３．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０３】
表１．実施例１−Ａ及び２−Ａの合成について記載の手順を用い、前述の適切な酸及びアミン原料又は市販原料から、下記表中の実施例１−Ｂ〜１２８−Ａを製造した。
【表１】
2020502058.tif 000123
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【０２０４】
実施例１２９−Ａ
【化１０９】
2020502058.tif 000152
【０２０５】
３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Ｉｎｔ−４−Ａ（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（１９．４９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１１．１４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．０ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．７７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素を液面下に２分間吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１２時間加熱攪拌し、冷却して室温とし、濾過した。濾液を、直接ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））、次に分取−ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０２０６】
表２．上記実施例１２９−Ａに記載の手順を用い、前述の適切な原料又は市販原料から、下記表中の実施例１３０−Ａ〜１６６−Ａを製造した。実施例１６６−Ａは、実施例１３４−ＡのｍＣＰＢＡ酸化から製造した。
【表２】
2020502058.tif 000153
2020502058.tif 000154
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【０２０７】
実施例１６７
【化１１０】
2020502058.tif 000163
【０２０８】
（±）−１−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、Ｉｎｔ−５（１２．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、室温で臭化ベンジル（４．５μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を、室温で１６時間、次に６０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯ水溶液で希釈し、濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））によって精製し、続いてＳｉＯ２（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝４８０．１／４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、４．９８−５．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０２０９】
表３．上記実施例１６７に記載の手順と同様の手順を用い、前述の適切な原料又は市販原料から下記表中の実施例１６８〜１７０を製造した。
【表３】
2020502058.tif 000164
【０２１０】
実施例１７１−Ａ
【化１１１】
2020502058.tif 000165
【０２１１】
３−（２−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
３−（２−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１４．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−２−Ａ（１０．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を、室温でＨＢＴＵ（２７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、ＡｃＯＨ水溶液及びＤＭＳＯで希釈し、反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））によって直接精製して標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝５１４．９／５１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０２１２】
実施例１７２−Ａ
【化１１２】
2020502058.tif 000166
【０２１３】
３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、３−（２−クロロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−２−Ａ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温でＨＢＴＵ（４９．５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌し、ＤＭＳＯ水溶液で希釈し、そして、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））によって直接精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝４９９．０／５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）。
【０２１４】
表４．上記の実施例１７１−Ａ及び１７２−Ａに記載の手順と同様の手順を用い、前述の適切な原料又は市販原料から、下記表中の実施例１７２−Ｂ〜１７８−Ｂを製造した。
【表４】
2020502058.tif 000167
2020502058.tif 000168
【０２１５】
実施例１７９
【化１１３】
2020502058.tif 000169
【０２１６】
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
Ｉｎｔ−２２（４２．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、４−ブロモチアゾール（５２．１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１２．１０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０．０９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（６７．５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物に、窒素を液面下に２分間吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＡｃＯＨ水溶液及びＤＭＳＯで希釈し、そして、反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５％から１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））によって直接精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ＝４８６．９／４８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５−８．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｂｓ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０２１７】
表５．上記の実施例１７９に記載の手順と同様の手順を用い、前述の適切な原料又は市販原料から、下記表中の実施例１８０〜１９０を製造した。
【表５】
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2020502058.tif 000171
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【０２１８】
実施例１９１
【化１１４】
2020502058.tif 000173
【０２１９】
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
Ｉｎｔ−２２（６０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（１．４１３ｍｇ、７．４３μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１３６ｍＬ、１．４８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）によって直接精製して標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
アッセイ
昆虫細胞発現及び膜調製
振盪器インキュベータ中、２８℃で三角フラスコ中、１０％加熱失活ウシ胎仔血清、１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及び０．１４μｇ／ｍＬ硫酸カナマイシンを含むグレース（Ｇｒａｃｅ）の昆虫細胞培地中で、Ｓｆ−９昆虫細胞を維持した。タグのないｈＤＧＡＴ２バキュロウィルスで感染多重度（ＭＯＩ）０．１で４８時間にわたり感染させた後、細胞を回収した。細胞ペレットを、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭショ糖及び完全プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＬ）を含む緩衝液に懸濁させ、氷上で超音波処理した。膜画分を超遠心（１００，０００×ｇペレット）によって単離し、同じ緩衝液に再懸濁させ、後の用時に向けて冷凍した（−８０℃）。タンパク質濃度を、ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙキット（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）を用いて求めた。ヤギポリクローナルＤＧＡＴ２抗体Ｃ−１５及びロバ抗ヤギＩｇＧ  ＨＲＰ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，  ＣＡ）で免疫ブロットし、ＥＣＬ試薬（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）を用いて検出することで、タンパク質レベルの発現を分析した。
【０２２１】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、Ｔｈｅｒｍａｌ  ＦｉｓｈｅｒのＬＸ４−ＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅシステムを用いて行った。このシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔバイナリ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプ及びＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅ三連四重極ＭＳ／ＭＳ装置からなる。各サンプルについて、プレート内液−液抽出の上層の有機層からのサンプル２μＬを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｂｅｔａｂａｓｉｃ  Ｃ４カラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ、粒径５μｍ）上に注入した。次に、次の条件；移動相：ＭｅＯＨ／水（０．１％ギ酸アンモニウム含有）＝９２／８（体積比）、流量：１ｍＬ／分、温度：２５Ｃを用いて、サンプルを溶離した。データは、加熱式エレクトロスプレーオン化（ＨＥＳＩ）インターフェースを用いて陽性モードで獲得した。ＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＭＳ／ＭＳ装置についての操作パラメータは、スプレー電圧３０００Ｖ、キャピラリ温度２８０℃、気化器温度４００℃、シースガス６０任意単位、補助ガス４０任意単位、Ｓ−レンズ１１３及び衝突ガス０．１６パスカルであった。トリオレイン（Ｑ１：９０２．９＞Ｑ３：６０２．３）及び内部標準（Ｑ１：９０２．９＞Ｑ３：６０２．３）の標準基準材料（ＳＲＭ）クロマトグラムを４０秒間収集した。ピーク面積をＸｃａｌｉｂｕｒ  Ｑｕａｎソフトウェアによって積分した。反応で生成したトリオレインと内部標準でスパイクしたものとの間の比を用いて、阻害パーセント及びＩＣ５０値を得た。化合物阻害パーセントを、次式：阻害％＝１−［（化合物応答−低対照）／（高対照−低対照）］×１００％によって計算した。強力な化合物を力価測定し、ＩＣ５０を４パラメータＳ字曲線適合式によって計算した。
【０２２２】
ＤＧＡＴ２酵素活性アッセイ
上記の膜調製を用い、酵素産物トリオレイン（１，２，３−トリ（シス−９−オクタデセノイル）グリセロール）の量を測定することでＤＧＡＴ２活性を求めた。アッセイは、深ウェル３８４プレート中、最終容量４０μＬにて、室温で行った。アッセイ混合物は、次のもの：アッセイ緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ・Ｃｌ、ｐＨ７．０、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％エタノール）、２５μＭのジオレイン、１０μＭのオレオイル−ＣｏＡ及び１０ｎｇ／μＬのＤＧＡＴ２膜を含む。
【０２２３】
表６．ＤＧＡＴ２阻害のＩＣ５０値
【表６】
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【国際調査報告】
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