(57)【要約】  タキサン粒子、例えば、パクリタキセル粒子およびドセタキセル粒子を含む抗腫瘍粒子からなる組成物の嚢胞内注入により、対象の膵嚢胞を含む上皮嚢胞を治療するための方法が、本明細書に開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮嚢胞の治療方法であって、有効量の抗腫瘍粒子を含む組成物を前記嚢胞内に直接注入し、それにより前記上皮嚢胞を治療することを含み、前記粒子が０．１μ〜５μの平均粒径（数）を有する、方法。
【請求項２】
前記組成物が液体担体をさらに含み、前記組成物が前記担体中に分散した抗腫瘍粒子の懸濁液を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記担体が水性担体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記水性担体が０．９％生理食塩水を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記水性担体が界面活性剤を含む、請求項３または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記界面活性剤がポリソルベートを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリソルベートがポリソルベート８０であり、前記ポリソルベート８０が約０．０１％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖの濃度で前記水性担体中に存在する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が希釈剤をさらに含み、前記担体および前記希釈剤が混合物を形成し、前記組成物が、前記担体／希釈剤混合物中に分散した前記抗腫瘍粒子の懸濁液である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記希釈剤が０．９％生理食塩水である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗腫瘍粒子がタキサン粒子である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記タキサン粒子が前記タキサンを少なくとも９５％含み、前記タキサン粒子が０．１μ〜１．５μの平均粒径（数）を有し、前記組成物およびタキサン粒子からアルブミンが除外される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物中のタキサン粒子の濃度が約６ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記タキサン粒子がパクリタキセル粒子である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記パクリタキセル粒子が少なくとも１８ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ、３２ｍ２／ｇ、３４ｍ２／ｇもしくは３５ｍ２／ｇ、または約１８ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記パクリタキセル粒子が０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する、請求項１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記タキサン粒子がドセタキセル粒子である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ドセタキセル粒子が少なくとも１８ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ、３５ｍ２／ｇ、４０ｍ２／ｇもしくは４２ｍ２／ｇ、または約１８ｍ２／ｇ〜約６０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ドセタキセル粒子が０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する、請求項１６または１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記嚢胞流体が、前記組成物の注入前に前記嚢胞から採取される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記嚢胞内に注入される前記組成物の体積が、前記嚢胞から採取された嚢胞流体の体積に等しい、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記上皮嚢胞が膵嚢胞である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記膵嚢胞が粘液性膵嚢胞である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物の注入が超音波内視鏡ガイド下穿刺注入（ＥＵＳ−ＦＮＩ）により行われる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物の注入後、前記上皮嚢胞の体積／大きさが減少するか、成長速度が低下するか、それが除去されるか、もしくはアブレーションされ、かつ／または前記嚢胞に関連する疼痛が減少する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記上皮嚢胞が良性である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）タキサン粒子を含む第１のバイアルと、
（ｂ）薬学的に許容される水性担体および界面活性剤を含む第２のバイアルと、
（ｃ）懸濁液を形成するために前記第１のバイアルと前記第２のバイアルの内容物を組み合わせて、任意で前記懸濁液を希釈剤で希釈することによって、嚢胞内注入に有用な前記懸濁液に前記タキサン粒子を再構成するための説明書と、
を含むキット。
【請求項２７】
前記水性担体が０．９％生理食塩水であり、前記界面活性剤がポリソルベートであり、前記ポリソルベートが約０．０１％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖの濃度である、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記希釈剤が０．９％生理食塩水である、請求項２６または２７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２９】
前記タキサン粒子が前記タキサンを少なくとも９５％含み、前記タキサン粒子が０．１μ〜１．５μの平均粒径（数）を有し、前記タキサン粒子からアルブミンが除外される、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３０】
前記タキサン粒子が、固体の被覆されていない（純粋な）個別粒子であり；前記タキサン粒子がいかなる物質にも結合しておらず；いかなる物質も前記タキサン粒子の表面に吸収もしくは吸着しておらず；前記タキサン粒子がいかなる物質にもカプセル化、含有、封入もしくは包埋されておらず；前記タキサン粒子がいかなる物質でも被覆されておらず；前記タキサン粒子がマイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、マイクロスフェアもしくはリポソームではなく；前記タキサン粒子がモノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤もしくはアルブミンに結合しておらず、カプセル化されておらず、もしくはこれらで被覆されておらず；かつ／またはモノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤もしくはアルブミンが前記タキサン粒子の表面に吸収もしくは吸着していない、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３１】
前記タキサン粒子がパクリタキセル粒子である、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３２】
前記パクリタキセル粒子が少なくとも１８ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ、３２ｍ２／ｇ、３４ｍ２／ｇもしくは３５ｍ２／ｇ、または約１８ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
前記パクリタキセル粒子が０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する、請求項３１または３２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３４】
前記タキサン粒子がドセタキセル粒子である、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３５】
前記ドセタキセル粒子が少なくとも１８ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ、３５ｍ２／ｇ、４０ｍ２／ｇもしくは４２ｍ２／ｇ、または約１８ｍ２／ｇ〜約６０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記ドセタキセル粒子が０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する、請求項３４または３５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３７】
対象の上皮嚢胞に抗腫瘍粒子を含む組成物を投与する方法であって、超音波内視鏡ガイド下穿刺注入を用いて前記組成物を前記嚢胞内に注入することを含み、前記抗腫瘍粒子が、０．１μ〜５μの平均粒径（数）を有し、前記抗腫瘍粒子が結晶粒子である、前記方法。
【請求項３８】
前記抗腫瘍粒子が０．３μ〜５μの平均粒径（数）を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗腫瘍粒子がタキサン粒子である、請求項３７または３８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１７年６月９日に出願された米国仮特許出願第６２／５１７，７１１号に対して優先権を主張する。
【０００２】
本発明は全般的には上皮性嚢胞腫瘍（嚢胞）の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
嚢胞腫瘍（嚢胞）は液体または半固体物質が充填された体内の異常嚢である。嚢胞は、骨、臓器および軟組織を含む身体のあらゆる部分に発生し得る。一般に、嚢胞は、非癌性（良性）であるが、良性嚢胞は前癌性であり、悪性増殖に変わる場合がある。上皮嚢胞は、上皮内層を有する嚢胞である。上皮嚢胞の例としては、胃腸嚢胞、例えば、肝嚢胞、膵嚢胞、脾嚢胞、結腸嚢胞；泌尿器嚢胞、例えば、腎嚢胞、精巣上体嚢胞、前立腺嚢胞；婦人科嚢胞、例えば、卵巣嚢胞および膣嚢胞；頭頚部嚢胞、例えば、甲状腺嚢胞、副甲状腺嚢胞、および他の頭頚部嚢胞；ならびに他の嚢胞、例えば、ベーカー嚢胞、肺嚢胞、リンパ腺嚢胞および心膜嚢胞が挙げられる。
【０００４】
膵嚢胞腫瘍は、改善された横断的画像診断および定期検査（Ｐｉｔｍａｎ２０１０）により益々高い頻度で検出されている。粘液性膵嚢胞腫瘍は、膵嚢胞腫瘍全体の約７５％に相当し、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）および粘液性嚢胞腫瘍（ＭＣＮ）の２種類に分類される。いずれの種類の粘液性膵嚢胞腫瘍も、腹痛、膵炎、黄疸、体重減少、吸収不良、嘔気、嘔吐および触知可能な腹部腫瘤などの症候を示し得る（Ｔａｎａｋａ２００５；Ｍｕｔｈｕｓａｍｙ２０１６）。しばしば、嚢胞は、症候を全く示さず、患者を他の理由で検査したときに、改善された画像診断により偶然に検出される。
【０００５】
粘液性膵嚢胞腫瘍は悪性度を有し、したがって、診断された各患者には、膵癌を発症するリスクがある（Ｆａｒｒｅｌ２０１５；Ｓａｒｒ２０００）。膵嚢胞患者４０１人の研究において、切除された嚢胞の１１％が浸潤癌を含有していた（Ｆｅｒｒｏｎｅ２００９）。ＩＰＭＮと診断された患者は４０％の確率で浸潤癌を有し、５８％が潜在的な悪性の特徴を有するが、ＭＣＮ患者は１０％〜５０％で変動する悪性のリスクを有する（Ｇｒｅｅｒ２０１６；Ａｌｌｅｎ２００７）。侵襲性かつ急性致死性疾患である膵癌への進行を回避するために、粘液性膵嚢胞患者はすべて、慎重に診断され、治療を受ける必要がある（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ国立がん研究所２０１６;Ｆｅｒａｎｄｅｚ−ｄｅｌ  Ｃａｓｔｉｌｌｏ１９９５）。
【０００６】
粘液性膵嚢胞の新興の治療法としては、超音波内視鏡ガイド下穿刺吸引（ＥＵＳ−ＦＮＡ）による嚢胞流体の吸引、次いで膜溶解、タンパク質変性、および血管閉塞による細胞死を誘導するためのアブレーション剤としての超音波内視鏡ガイド下（ＥＵＳガイド下）エタノール洗浄がある（Ｊａｎｉ２０１１；ＤｅＷｉｔｔ２００９）。しかし、エタノール注入に対する嚢胞の体積応答を観察する研究は、その技術およびエタノール濃度／体積を標準化できず、Ｇｏｍｅｚ２０１６により行われた１０年間の研究では、嚢胞の完全な消散を経験した患者がわずか９％であることが示された（Ｇｏｍｅｚ２０１６：Ｋｉｒｔａｎｅ２０１６）。膵嚢胞の現在の治療法および治療実践に関してはいくつか議論があった（Ｆａｒｒｅｌｌ２０１３、Ｔａｎａｋａ２０１６、ＭｃＧｒａｔｈ２０１７）。
【０００７】
粘液性嚢胞内の悪性度を決定する現在の方法では、信頼性の高い結果が得られない。切除なしで嚢胞の組織構造を特定することは難しい。非外科的組織診の約２５％は不正確である。医師は、症候、良性の細胞診、壁在結節、または３ｃｍ超などの特徴を持つ嚢胞を有する患者に、外科的切除を受けることを推奨することによりこの欠陥を補っている（Ｐｉｔｍａｎ２０１０）。浸潤性および非浸潤性ＭＣＮおよびＩＰＭＮの標準的な外科治療は、ムチンの漏出、膵瘻および再発の問題により、病巣の非解剖学的切除、またはリンパ節郭清もしくは脾臓摘出なしの切除よりも、リンパ節摘出を伴う膵切除である（Ｔａｎａｋａ２０１２）。手術症例数の多い３７施設（患者２６９４人）の研究において、膵切除の致死率は、１．３％であることが報告され、８０歳以上の患者では３．０％に増加し、全体的な合併症率は２０．０％〜７２．２％の範囲に及ぶ（Ｔａｍｉｒｉｓａ２０１６）。悪性度が３％未満と診断され得る患者において、膵切除による死亡リスクは、悪性腫瘍による死亡リスクよりも高い（Ａｌｌｅｎ２００７）。手術後でも、嚢胞再発率は、２０％と高い場合がある（Ｔａｎａｋａ２０１２）。しかし、未治療の嚢胞は、観察中に悪性疾患に進行する可能性がある（Ａｌｌｅｎ２００７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、抗腫瘍粒子、例えば、タキサン粒子を嚢胞内に直接注入することによる（嚢胞内注入）、嚢胞腫瘍（嚢胞）の治療、特に膵嚢胞を含む上皮嚢胞の治療に関して当技術分野における前述の制約および欠陥に対する解決策を提供する。抗腫瘍粒子、例えば、タキサン粒子（例えば、パクリタキセル粒子またはドセタキセル粒子）からなる組成物が嚢胞内に注入された場合、抗腫瘍剤溶液は体内で嚢胞からより簡単かつ急速に除去されるため、嚢胞内に注入された抗腫瘍剤溶液よりも、抗腫瘍粒子は嚢胞内に長時間滞留する。理論に拘束されないが、抗腫瘍剤溶液と比較して、抗腫瘍粒子の使用は、少なくとも部分的には、懸濁粒子から抗腫瘍剤が徐々に放出されるため、有効性を高め、毒性を低下させると仮定される。また、抗腫瘍粒子は、その物性により、嚢胞の上皮内層内またはその上に包埋され得、溶液またはアルブミン被覆粒子よりも長時間滞留すると仮定される。抗腫瘍粒子の懸濁液の膵嚢胞内への直接点滴は、抗腫瘍剤が粒子から嚢胞内に徐々に放出されるデポ効果が生じ、抗腫瘍剤への長期局所曝露につながる。膵臓からのクリアランスが減少し、抗腫瘍剤の全身レベルが低下し、さらに全身毒性が制限される。好ましい実施形態において、抗腫瘍粒子は、タキサン粒子、例えば、パクリタキセル粒子またはドセタキセル粒子である。
【０００９】
本発明の一態様において、上皮嚢胞の治療方法であって、有効量の抗腫瘍粒子を含む組成物を嚢胞内に直接注入し（嚢胞内注入）、それにより上皮嚢胞を治療することを含み、粒子が０．１μ〜５μの平均粒径（数）を有する、方法が開示される。好ましい実施形態において、抗腫瘍粒子はタキサン粒子である。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤の粒子は、０．１μ〜１．５μの平均粒径（数）有する。いくつかの実施形態において、タキサン粒子はパクリタキセル粒子である。いくつかの実施形態において、組成物およびタキサン粒子からアルブミンは除外される。他の実施形態において、タキサン粒子はドセタキセル粒子である。いくつかの実施形態において、上皮嚢胞は膵嚢胞、例えば、粘液性膵嚢胞である。いくつかの実施形態において、組成物の注入による治療後、上皮嚢胞の体積／大きさが減少するか、成長速度が低下するか、それが除去されるか、またはアブレーションされる。いくつかの実施形態において、組成物の注入後、上皮嚢胞に関連する疼痛は減少する。
【００１０】
本発明の別の態様において、（ａ）タキサン粒子を含む第１のバイアル；（ｂ）薬学的に許容される水性担体および界面活性剤を含む第２のバイアル；ならびに（ｃ）懸濁液を形成するために第１のバイアルと第２のバイアルの内容物を組み合わせて、任意で懸濁液を希釈剤で希釈することによって、嚢胞内注入に有用な懸濁液に抗腫瘍粒子を再構成するための説明書を含むキットが開示される。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、０．１μ〜１．５μの平均粒径（数）を有する。いくつかの実施形態において、界面活性剤はポリソルベートである。いくつかの実施形態において、タキサン粒子はパクリタキセル粒子である。他の実施形態において、タキサン粒子はドセタキセル粒子である。
【００１１】
本発明に関連して、以下の実施形態１〜３９も開示される：
実施形態１は、上皮嚢胞の治療方法であって、有効量の抗腫瘍粒子を含む組成物を嚢胞内に直接注入し、それにより上皮嚢胞を治療することを含み、粒子が０．１μ〜５μの平均粒径（数）を有する、方法である。
実施形態２は、組成物が液体担体をさらに含み、組成物が担体中に分散した抗腫瘍粒子の懸濁液を含む、実施形態１に記載の方法である。
実施形態３は、担体が水性担体である、実施形態２に記載の方法である。
実施形態４は、水性担体が０．９％生理食塩水を含む、実施形態３に記載の方法である。
実施形態５は、水性担体が界面活性剤を含む、実施形態３または４のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態６は、界面活性剤がポリソルベートである、実施形態５に記載の方法である。
実施形態７は、ポリソルベートがポリソルベート８０であり、ポリソルベート８０が約０．０１％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖの濃度で水性担体中に存在する、実施形態６に記載の方法である。
実施形態８は、組成物が希釈剤をさらに含み、担体および希釈剤が混合物を形成し、組成物が、担体／希釈剤混合物中に分散した抗腫瘍粒子の懸濁液である、実施形態３〜７のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態９は、希釈剤が０．９％生理食塩水である、実施形態８に記載の方法である。
実施形態１０は、抗腫瘍粒子がタキサン粒子である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１１は、タキサン粒子がタキサンを少なくとも９５％含み、タキサン粒子が０．１μ〜１．５μの平均粒径（数）を有し、組成物およびタキサン粒子からアルブミンが除外される、実施形態１０に記載の方法である。
実施形態１２は、組成物中のタキサン粒子の濃度が約６ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである、実施形態１０または１１のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１３は、タキサン粒子がパクリタキセル粒子である、実施形態１０〜１２のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１４は、パクリタキセル粒子が少なくとも１８ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ、３２ｍ２／ｇ、３４ｍ２／ｇもしくは３５ｍ２／ｇ、または約１８ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、実施形態１３に記載の方法である。
実施形態１５は、パクリタキセル粒子が０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する、実施形態１３または１４のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１６は、タキサン粒子がドセタキセル粒子である、実施形態１０〜１２のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１７は、ドセタキセル粒子が少なくとも１８ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ、３５ｍ２／ｇ、４０ｍ２／ｇもしくは４２ｍ２／ｇ、または約１８ｍ２／ｇ〜約６０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、実施形態１６に記載の方法である。
実施形態１８は、ドセタキセル粒子が０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する、実施形態１６または１７のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１９は、嚢胞流体が、組成物の注入前に嚢胞から採取される、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２０は、嚢胞内に注入される組成物の体積が、嚢胞から採取された嚢胞流体の体積に等しい、実施形態１９に記載の方法である。
実施形態２１は、上皮嚢胞が膵嚢胞である、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２２は、膵嚢胞が粘液性膵嚢胞である、実施形態２１に記載の方法である。
実施形態２３は、組成物の注入が超音波内視鏡ガイド下穿刺注入（ＥＵＳ−ＦＮＩ）により行われる、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２４は、組成物の注入後、上皮嚢胞の体積／大きさが減少するか、成長速度が低下するか、それが除去されるか、もしくはアブレーションされ、かつ／または嚢胞に関連する疼痛が減少する、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２５は、上皮嚢胞が良性である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２６は、
（ａ）タキサン粒子を含む第１のバイアル、
（ｂ）薬学的に許容される水性担体および界面活性剤を含む第２のバイアル、ならびに
（ｃ）懸濁液を形成するために第１のバイアルと第２のバイアルの内容物を組み合わせて、任意で懸濁液を希釈剤で希釈することにより、嚢胞内注入に有用な懸濁液に抗腫瘍粒子を再構成するための説明書
を含むキットである。
実施形態２７は、水性担体が０．９％生理食塩水であり、界面活性剤がポリソルベートであり、ポリソルベートが約０．０１％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖの濃度である、実施形態２６に記載のキットである。
実施形態２８は、希釈剤が０．９％生理食塩水である、実施形態２６または２７のいずれか１つに記載のキットである。
実施形態２９は、タキサン粒子がタキサンを少なくとも９５％含み、タキサン粒子が０．１μ〜１．５μの平均粒径（数）を有し、タキサン粒子からアルブミンが除外される、実施形態２６〜２８のいずれか１つに記載のキットである。
実施形態３０は、タキサン粒子が、固体の被覆されていない（純粋な）個別粒子であり；タキサン粒子がいかなる物質にも結合しておらず；いかなる物質もタキサン粒子の表面に吸収もしくは吸着しておらず；タキサン粒子がいかなる物質にもカプセル化、含有、封入もしくは包埋されておらず；タキサン粒子がいかなる物質でも被覆されておらず；タキサン粒子がマイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、マイクロスフェアもしくはリポソームではなく；タキサン粒子がモノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤もしくはアルブミンに結合しておらず、カプセル化されておらず、もしくはこれらで被覆されておらず；かつ／またはモノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤もしくはアルブミンがタキサン粒子の表面に吸収もしくは吸着していない、実施形態２６〜２９のいずれか１つに記載のキットである。
実施形態３１は、タキサン粒子がパクリタキセル粒子である、実施形態２６〜３０のいずれか１つに記載のキットである。
実施形態３２は、パクリタキセル粒子が少なくとも１８ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ、３２ｍ２／ｇ、３４ｍ２／ｇもしくは３５ｍ２／ｇ、または約１８ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、実施形態３１に記載のキットである。
実施形態３３は、パクリタキセル粒子が０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する、実施形態３１または３２のいずれか１つに記載のキットである。
実施形態３４は、タキサン粒子がドセタキセル粒子である、実施形態２６〜３０のいずれか１つに記載のキットである。
実施形態３５は、ドセタキセル粒子が少なくとも１８ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ、３５ｍ２／ｇ、４０ｍ２／ｇもしくは４２ｍ２／ｇ、または約１８ｍ２／ｇ〜約６０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、実施形態３４に記載のキットである。
実施形態３６は、ドセタキセル粒子が０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する、実施形態３４または３５のいずれか１つに記載のキットである。
実施形態３７は、対象の上皮嚢胞に抗腫瘍粒子を含む組成物を投与する方法であって、超音波内視鏡ガイド下穿刺注入を用いて組成物を嚢胞内に注入することを含み、抗腫瘍粒子が、０．１μ〜５μの平均粒径（数）を有し、抗腫瘍粒子が結晶粒子である、方法である。
実施形態３８は、抗腫瘍粒子が０．３μ〜５μの平均粒径（数）を有する、実施形態３７に記載の方法である。
実施形態３９は、抗腫瘍粒子がタキサン粒子である、実施形態３７または３８のいずれか１つに記載の方法である。
【００１２】
本明細書で使用する用語「抗腫瘍剤」は、非癌性腫瘍および悪性腫瘍を含む腫瘍を治療するために用いられる薬物であり、癌の治療に用いられる薬物である「化学療法剤」を含む。好ましい実施形態において、抗腫瘍剤はタキサンである。
【００１３】
本明細書で使用する用語「抗腫瘍剤粒子」、「抗腫瘍粒子」または「抗腫瘍剤の粒子」は、抗腫瘍剤の粒子であり、直径約０．１μ〜約５μ（約１００ｎｍ〜約５０００ｎｍ）の平均粒径（数）を有する。好ましい実施形態において、抗腫瘍粒子はタキサン粒子である。
【００１４】
本明細書で使用する用語「嚢胞腫瘍」および「嚢胞」は互換的に用いられ得、液体または半固体物質が充填された体内の異常嚢を意味し得る。「上皮性」嚢胞腫瘍または「上皮」嚢胞は上皮内層を有する。いくつかの実施形態において、上皮嚢胞は良性である。いくつかの実施形態において、嚢胞は前癌性である。
【００１５】
嚢胞腫瘍（嚢胞）に関して本明細書で使用する用語「治療する」、「治療」、「治療される」または「治療している」は、以下：（ａ）嚢胞の体積／大きさの減少；（ｂ）嚢胞の成長速度の低下；（ｃ）嚢胞の除去；（ｄ）嚢胞のアブレーション；または（ｅ）嚢胞に関連する疼痛の減少の内１つ以上を実現することを意味する。
【００１６】
本明細書で使用する用語「懸濁液」は、抗腫瘍粒子が連続担体または連続担体／希釈剤混合物中に分散（懸濁）した懸濁液剤形の組成物を意味する。抗腫瘍粒子は、担体または担体／希釈剤混合物中に完全に分散、部分的に分散、および部分的に溶解し得るが、完全に溶解しない。
【００１７】
本明細書で使用する用語「対象」または「患者」は脊椎動物を意味する。いくつかの実施形態において、脊椎動物は哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトを含む霊長類であり得る。
【００１８】
本明細書で使用する用語「室温」（ＲＴ）は２０〜２５℃を意味する。
【００１９】
本明細書で使用する用語「界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」または「表面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」は水の表面張力を低下させるか、または２つの不混和性物質間の界面張力を低下させる能力を示す化合物または材料または物質を意味する。
【００２０】
本明細書で使用する単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別段の明確な指示のない限り、複数の指示対象を含む。本明細書で使用する「および（ならびに）」は、別段の明確な指示のない限り、「または（もしくは）」と互換的に用いられる。
【００２１】
本明細書で使用する用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「ほぼ（約）（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は列挙される測定単位＋／−５％を意味する。
【００２２】
本出願に関して、１つ以上の小数位を含む数値は、標準的な丸め方に関する指針を用いて最も近い整数に丸められ得る。すなわち、丸められる数が５、６、７、８または９の場合、切り上げられ、丸められる数が０、１、２、３または４の場合、切り捨てられる。例えば、３．７は４に丸められ得る。
【００２３】
文脈上、別段明確に要求されない限り、詳細な説明および特許請求の範囲を通して、単語「含む」、「含んでいる」などは、排他的または網羅的意味とは反対に、包含的またはオープンエンドな意味で、すなわち、「含むが、これらに限定されない」という意味で解釈されるものとする。単数または複数を使用する単語は、各々複数および単数も含む。さらに、用語「本明細書において」、「上記」、「以下」および同様の趣旨の単語は、本願において用いられる場合、本願全体を指し、本願の任意の特定の部分を指すものではない。組成物およびその使用方法は、本願を通して開示される成分または工程のいずれかを「含む」、これらから「本質的になる」またはこれらから「なる」ものであり得る。語句「から本質的になる」に関して、本発明の基本的な新規な特性は、抗腫瘍粒子からなる組成物の嚢胞内注入により上皮性嚢胞腫瘍を治療するその能力である。
【００２４】
本明細書で考察される任意の実施形態は、本発明の任意の方法または組成物に関連して実施され得、逆もまた同様であることが企図される。さらに、本発明の組成物は、本発明の方法を達成するために用いられ得る。
【００２５】
本開示の実施形態の説明は、網羅的または開示された正確な形態に本開示を限定することを意図するものではない。本開示の特定の実施形態およびその例は、例示目的のために本明細書に記載されたが、当業者が認識するように、様々な等価の修正は、本開示の範囲内で可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】様々なパクリタキセル製剤からのパクリタキセルの流束（ブタ膀胱膜全体でのパクリタキセル活性薬物の経時的送達量）のグラフを示す図である。
【図２】様々なパクリタキセル製剤からのパクリタキセルの流束（ブタ腸管膜全体でのパクリタキセル活性薬物の経時的送達量）のグラフを示す図である。
【図３】様々なドセタキセル製剤からのドセタキセルの流束（ブタ膀胱膜全体でのドセタキセル活性薬物の経時的送達量）のグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の一態様において、上皮嚢胞の治療方法であって、有効量の抗腫瘍粒子を含む組成物を嚢胞内に直接注入し（嚢胞内注入）、それにより嚢胞を治療することを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、組成物は担体をさらに含み、これは水性液体担体であり得る。いくつかの実施形態において、担体は界面活性剤を含み、これはポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０であり得る。他の実施形態において、組成物は担体および希釈剤をさらに含み、担体および希釈剤は混合物を形成する。いくつかの実施形態において、組成物は懸濁液であり、抗腫瘍粒子は担体または担体／希釈剤混合物中に懸濁される。好ましい実施形態において、抗腫瘍粒子はタキサン粒子である。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤の粒子は０．１μ〜１．５μの平均粒径（数）を有する。いくつかの実施形態において、タキサン粒子はパクリタキセル粒子である。他の実施形態において、タキサン粒子はドセタキセル粒子である。様々な実施形態において、方法は、組成物を注入する前に、および採取された嚢胞流体の体積に等しい体積の組成物を注入する前に、嚢胞から嚢胞流体を採取することをさらに含む。いくつかの実施形態において、上皮嚢胞は膵嚢胞、例えば、粘液性膵嚢胞である。いくつかの実施形態において、組成物の注入は、超音波内視鏡ガイド下穿刺注入（ＦＵＳ−ＦＮＩ）により行われる。いくつかの実施形態において、組成物の注入による治療後、上皮嚢胞の体積／大きさが減少するか、成長速度が低下するか、それが除去されるか、またはアブレーションされる。いくつかの実施形態において、上皮嚢胞に関連する疼痛は減少する。
【００２８】
本発明の別の態様において、（ａ）タキサン粒子を含む第１のバイアル；（ｂ）薬学的に許容される水性担体およびポリソルベートを含む第２のバイアル；ならびに（ｃ）懸濁液を形成するために第１のバイアルと第２のバイアルの内容物を組み合わせて、任意で懸濁液を希釈剤で希釈することにより、嚢胞内注入に有用な懸濁液に抗腫瘍粒子を再構成するための説明書を含むキットが開示される。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は平均粒径（数）が０．１μ〜１．５μである。いくつかの実施形態において、タキサン粒子はパクリタキセル粒子である。他の実施形態において、タキサン粒子はドセタキセル粒子である。
【００２９】
抗腫瘍剤粒子
抗腫瘍剤は、悪性、前癌性および非悪性腫瘍を含む腫瘍を治療するために用いられる薬物であり、癌を治療するために用いられる薬物である「化学療法剤」を含む。抗腫瘍剤の非限定的例としては、タキサン、例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、ドセタキセル、カバジタキセル；エポチロン；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；カンプトテシン、例えば、トポテカン；白金錯体、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン；ポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド；ならびに５−フルオロウラシルが挙げられる。他の非限定的例は、参照により本明細書に組み込まれるＧｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，２０００により出版された「Ａｓｈｇａｔｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」中に列挙されていることが分かり得る。抗腫瘍剤粒子は、直径約０．１μ〜約５μ（約１００ｎｍ〜約５０００ｎｍ）の平均粒径（数）を有する。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤粒子は、直径約０．１μ〜約１．５μ（約１００ｎｍ〜約１５００ｎｍ）の平均粒径（数）を有する。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤粒子は、直径約０．１μ〜１μ未満（約１００ｎｍ〜１０００ｎｍ未満）の平均粒径（数）を有する。
【００３０】
好ましい実施形態において、抗腫瘍粒子は固体の被覆されていない（「純粋な」または「裸の」）個別粒子である。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子はいかなる物質にも結合していない。いくつかの実施形態において、いかなる物質も抗腫瘍粒子の表面に吸収または吸着していない。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤または抗腫瘍粒子は、いかなる物質にもカプセル化、含有、封入または包埋されていない。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子はいかなる物質でも被覆されていない。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子は、抗腫瘍剤を含有するマイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、マイクロスフェアまたはリポソームではない。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子は、モノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤またはアルブミンに結合しておらず、カプセル化されておらず、またはこれらで被覆されていない。いくつかの実施形態において、モノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤またはアルブミンが抗腫瘍粒子の表面に吸収または吸着していない。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子は、非晶形である。他の実施形態において、抗腫瘍粒子は、非晶形または結晶形と非晶形の両方の組み合わせである。いくつかの実施形態において、本発明の抗腫瘍粒子は、抗腫瘍剤の調製中に典型的には見出される微量の不純物および副生成物を含有する。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子は、抗腫瘍剤を少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９または１００％含み、抗腫瘍粒子が実質的に純粋な抗腫瘍剤からなるか、またはこれらから本質的になることを意味する。
【００３１】
好ましい実施形態において、抗腫瘍粒子はタキサン粒子である。タキサンは、一般に室温で１０ｍｇ／ｍＬ以下の水への溶解性を有する貧水溶性化合物である。タキサンは抗腫瘍剤および化学療法剤として広範に用いられる。本明細書で使用する用語「タキサン」は、パクリタキセル（Ｉ）、ドセタキセル（ＩＩ）、カバジタキセル（ＩＩＩ）、および任意の他のタキサンまたはタキサン誘導体を含み、これらの非限定的例としては、タキソールＢ（セファロマニン）、タキソールＣ、タキソールＤ、タキソールＥ、タキソールＦ、タキソールＧ、タキサジエン、バッカチンＩＩＩ、１０−デアセチルバッカチン、タクスキニンＡ、ブレビフォリオールおよびタキススピンＤがあり、タキサンの薬学的に許容される塩も挙げられる。
【００３２】
（Ｉ）パクリタキセル
【化１】
2020523285.tif 000002
（ＩＩ）ドセタキセル
【化２】
2020523285.tif 000003
（ＩＩＩ）カバジタキセル
【化３】
2020523285.tif 000004
【００３３】
パクリタキセルおよびドセタキセル医薬品有効成分（ＡＰＩ）はＰｈｙｔｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＬＬＣ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、カナダから市販されている。ドセタキセルＡＰＩは、無水、溶媒フリーベースで算出した場合、ドセタキセルを９０％以上、９５％以上、または９７．５％以上含有する。パクリタキセルＡＰＩは、無水、溶媒フリーベースで算出した場合、パクリタキセルを９０％以上、９５％以上、または９７％以上含有する。いくつかの実施形態において、パクリタキセルＡＰＩおよびドセタキセルＡＰＩはＵＳＰおよび／またはＥＰ等級である。パクリタキセルＡＰＩは、半合成化学的プロセスから、または天然源、例えば、植物細胞の発酵もしくは抽出から調製され得る。パクリタキセルは商品名ＴＡＸＯＬで称される場合もあるが、ＴＡＸＯＬは、静脈内注射前に好適な非経口流体で希釈することが意図される、ポリエトキシル化ヒマシ油およびエタノール中のパクリタキセル溶液の商品名であるため、これは誤称である。タキサンＡＰＩはタキサン粒子を製造するために用いられ得る。タキサン粒子はパクリタキセル粒子、ドセタキセル粒子もしくはカバジタキセル粒子、またはタキサンの薬学的に許容される塩の粒子を含む、他のタキサン誘導体の粒子であり得る。
【００３４】
タキサン粒子は、直径約０．１μ〜約５μ（約１００ｎｍ〜約５０００ｎｍ）の平均粒径（数）を有する。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、直径約０．１μ〜約１．５μ（約１００ｎｍ〜約１５００ｎｍ）の平均粒径（数）を有する。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、直径約０．１μ〜１μ未満（約１００ｎｍ〜１０００ｎｍ未満）の平均粒径（数）を有する。好ましい実施形態において、タキサン粒子は固体の被覆されていない（純粋な）個別粒子である。いくつかの実施形態において、タキサン粒子はいかなる物質にも結合していない。いくつかの実施形態において、いかなる物質もタキサン粒子の表面に吸収または吸着していない。いくつかの実施形態において、タキサンまたはタキサン粒子は、いかなる物質にもカプセル化、含有、封入または包埋されていない。いくつかの実施形態において、タキサン粒子はいかなる物質でも被覆されていない。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、タキサンを含有するマイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、マイクロスフェアまたはリポソームではない。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、モノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤またはアルブミンに結合しておらず、カプセル化されておらず、またはこれらで被覆されていない。いくつかの実施形態において、モノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤またはアルブミンがタキサン粒子の表面に吸収または吸着していない。いくつかの実施形態において、タキサン粒子からアルブミンは除外される。いくつかの実施形態において、タキサン粒子はパクリタキセル粒子であり、タキサン粒子からアルブミンは除外される。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、結晶形である。他の実施形態において、タキサン粒子は、非晶形または結晶形と非晶形の両方の組み合わせである。いくつかの実施形態において、本発明のタキサン粒子は、タキサンの調製中に典型的には見出される微量の不純物および副生成物を含有する。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、タキサンを少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９または１００％含み、タキサン粒子は実質的に純粋なタキサンからなるか、またはこれらから本質的になることを意味する。
【００３５】
抗腫瘍粒子またはタキサン粒子（パクリタキセル粒子、ドセタキセル粒子またはカバジタキセル粒子を含む）は、０．１μ〜５μ、０．１μ〜２μ、０．１μ〜１．５μ、０．１μ〜１．２μ、０．１μ〜１μ、０．１μ〜１μ未満、０．１μ〜０．９μ、０．１μ〜０．８μ、０．１μ〜０．７μ、０．２μ〜５μ、０．２μ〜２μ、０．２μ〜１．５μ、０．２μ〜１．２μ、０．２μ〜１μ、０．２μ〜１μ未満、０．２μ〜０．９μ、０．２μ〜０．８μ、０．２μ〜０．７μ、０．３μ〜５μ、０．３μ〜２μ、０．３μ〜１．５μ、０．３μ〜１．２μ、０．３μ〜１μ、０．３μ〜１μ未満、０．３μ〜０．９μ、０．３μ〜０．８μ、０．３μ〜０．７μ、０．４μ〜５μ、０．４μ〜２μ、０．４μ〜１．５μ、０．４μ〜１．２μ、０．４μ〜１μ、０．４μ〜１μ未満、０．４μ〜０．９μ、０．４μ〜０．８μ、０．４μ〜０．７μ、０．５μ〜５μ、０．５μ〜２μ、０．５μ〜１．５μ、０．５μ〜１．２μ、０．５μ〜１μ、０．５μ〜１μ未満、０．５μ〜０．９μ、０．５μ〜０．８μ、０．５μ〜０．７μ、０．６μ〜５μ、０．６μ〜２μ、０．６μ〜１．５μ、０．６μ〜１．２μ、０．６μ〜１μ、０．６μ〜１μ未満、０．６μ〜０．９μ、０．６μ〜０．８μ、または０．６μ〜０．７μの平均粒径（数）を有し得る。
【００３６】
タキサン粒子を含む抗腫瘍粒子の粒径は、粒径分布測定装置で求められ得、測定値は数分布（数）に基づく平均径として示される。好適な粒形分布測定装置は、フォトゾーンまたは単一粒子光学検知法（ＳＰＯＳ）とも称される光遮蔽分析技術を使用するものである。好適な光遮蔽粒径分布測定装置としては、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｏｒｔ  Ｒｉｃｈｅｙ、Ｆｌｏｒｉｄａ製のＡＣＣＵＳＩＺＥＲ、例えば、ＡＣＣＵＳＩＺＥＲ７８０ＳＩＳがある。別の好適な粒形分布測定装置としては、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＡＬＤ−７１０１などのレーザー回折を使用したものがある。
【００３７】
タキサン粒子を含む抗腫瘍剤粒子は、当技術分野で公知の様々な粒径減少法および装置を用いて製造され得る。このような方法としては、従来の粒径減少法、例えば、湿潤または乾燥ミル粉砕、微粒化、分解および微粉砕を含むがこれらに限定されない。他の方法としては、超臨界二酸化炭素など「圧縮抗溶媒を用いた沈殿」（ＰＣＡ）が挙げられる。様々な実施形態において、抗腫瘍粒子および／またはタキサン粒子は、すべて参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５８７４０２９号、米国特許第５８３３８９１号、米国特許第６１１３７９５号、米国特許第７７４４９２３号、米国特許第８７７８１８１号、米国特許第９２３３３４８号；米国特許出願第２０１５／０３７５１５３号、米国特許出願第２０１６／０３５４３３６号、米国特許出願第２０１６／０３７４９５３号；ならびに国際特許出願公開第２０１６／１９７０９１号、国際特許出願公開第２０１６／１９７１００号および国際特許出願公開第２０１６／１９７１０１号に開示されているＰＣＡ法で製造される。
【００３８】
超臨界二酸化炭素を用いるＰＣＡ粒径減少法では、超臨界二酸化炭素（抗溶媒）および溶媒、例えば、アセトンまたはエタノールを使用して、よく特徴付けられた粒径分布内で０．１〜５μほどの大きさの被覆されていない抗腫瘍粒子またはタキサン粒子が製造される。二酸化炭素および溶媒は、処理中に除去され（最大０．５％の残留溶媒が残り得る）、抗腫瘍粒子またはタキサン粒子は粉末として残る。安定性試験では、パクリタキセル粒子の粉末が、室温で最大５９ヶ月、および促進条件（４０℃／７５％相対湿度）で最大６ヶ月間保存された場合、バイアル剤形中で安定であることが示されている。
【００３９】
様々な超臨界二酸化炭素粒径減少法により製造されたタキサン粒子は、物理的衝撃または粉砕、例えば、湿潤もしくは乾燥ミル粉砕、微粒化、分解、粉状化、マイクロ流体化または微粉砕を用いた従来の粒径減少法により製造されたタキサン粒子と比較して特有の物性を有し得る。参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第２０１６／０３７４９５３号に開示されているように、このような特有の特性としては、米国特許出願第２０１６／０３４７９５３号に記載されかつ以下に記載される超臨界二酸化炭素粒径減少法により製造されるタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）粒子の０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）および少なくとも１８ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）が挙げられる。この嵩密度範囲は、一般に従来の手段で製造されたタキサン粒子の嵩密度を下回り、ＳＳＡは、一般に従来の手段で製造されたタキサン粒子のＳＳＡを上回る。これらの特有の特性により、従来の手段により製造されたタキサンと比較して水／メタノール媒体中での溶解率が大幅に増大する。本明細書で使用する「比表面積」（ＳＳＡ）は、以下の方法によりブルナウアー・エメット・テラー（「ＢＥＴ」）等温式で測定されたタキサン単位質量当たりのタキサン粒子の総表面積である：２００〜３００ｍｇの質量既知の分析物を３０ｍＬ試料管に添加する。次いで、充填された管をＰｏｒｏｕｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｉｎｃ．のＳＯＲＰＴＯＭＥＴＥＲ（登録商標）ＢＥＴ−２０２Ａモデルに装填する。次いで、ＢＥＴＷＩＮ（登録商標）ソフトウェアパッケージを用いて自動化試験を行った後、各試料の比表面積を算出する。当業者に理解されるように、「タキサン粒子」は、凝集しているタキサン粒子と凝集していないタキサン粒子の両方を含み得る；ＳＳＡが１グラム基準当たりで求められるため、組成物中の凝集しているタキサン粒子と凝集していないタキサン粒子の両方が考慮される。ＢＥＴ比表面積試験の方法は、米国薬局方と欧州薬局方の両方に含まれる公定法である。嵩密度測定は、タキサン粒子を室温でタップせずにメスシリンダーに注入し、質量および体積を測定し、嵩密度を算出することにより行われ得る。
【００４０】
米国特許出願第２０１６／０３７４９５３号に開示されているように、試験では、パクリタキセルを、５ｍｍボールサイズを用いるＤｅｃｏ−ＰＢＭ−Ｖ−０．４１ボールミルで、６００ＲＰＭで、室温で、６０分間ミル粉砕することにより製造されたパクリタキセル粒子について１５．０ｍ２／ｇのＳＳＡおよび０．３１ｇ／ｃｍ３の嵩密度が示された。米国特許出願第２０１６／０３７４９５３号にも開示されているように、１ロットのパクリタキセル粒子は、以下の方法を用いて超臨界二酸化炭素法により製造されたとき、３７．７ｍ２／ｇのＳＳＡおよび０．０８５ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有していた：パクリタキセル６５ｍｇ／ｍＬの溶液をアセトンで調製した。ＢＥＴＥ  ＭｉｃｒｏＷｈｉｒｌ（登録商標）噴霧ノズル（ＢＥＴＥ  Ｆｏｇ  Ｎｏｚｚｌｅ，Ｉｎｃ．）および超音波プローブ（Ｑｓｏｎｉｃａ、モデル番号Ｑ７００）を約８ｍｍ離して結晶化室に配置した。約１００ｎｍの孔を有するステンレス鋼メッシュフィルターを結晶化室に取り付けて、沈殿したパクリタキセル粒子を捕集した。超臨界二酸化炭素を、製造装置の結晶化室に入れ、約３８℃および流速２４ｋｇ／時で約１２００ｐｓｉにした。超音波プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調整した。パクリタキセルを含有するアセトン溶液を、流速４．５ｍＬ／分で約３６時間、ノズルにポンプで送った。上記の超臨界二酸化炭素法により製造されたさらなるロットのパクリタキセル粒子は、２２．２７ｍ２／ｇ、２３．９０ｍ２／ｇ、２６．１９ｍ２／ｇ、３０．０２ｍ２／ｇ、３１．１６ｍ２／ｇ、３１．７０ｍ２／ｇ、３２．５９ｍ２／ｇ、３３．８２ｍ２／ｇ、３５．９０ｍ２／ｇ、３８．２２ｍ２／ｇおよび３８．５２ｍ２／ｇのＳＳＡ値を有していた。
【００４１】
米国特許出願第２０１６／０３７４９５３号に開示されているように、試験では、ドセタキセルを、５ｍｍボールサイズを用いるＤｅｃｏ−ＰＢＭ−Ｖ−０．４１ボールミルで、６００ＲＰＭで、室温で、６０分間ミル粉砕することにより製造されたドセタキセル粒子について、１５．２ｍ２／ｇのＳＳＡおよび０．４４ｇ／ｃｍ３の嵩密度が示された。米国特許出願第２０１６／０３７４９５３号に開示されているように、ドセタキセル粒子は、以下の方法を用いて超臨界二酸化炭素法により製造されたとき、４４．２ｍ２／ｇのＳＳＡおよび０．０７９ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有していた：ドセタキセル溶液７９．３２ｍｇ／ｍＬをエタノールで調製した。ノズルおよび超音波プローブを約９ｍｍ離して加圧室に配置した。約１００ｎｍの孔を有するステンレス鋼メッシュフィルターを加圧室に取り付けて、沈殿したドセタキセル粒子を捕集した。超臨界二酸化炭素を、製造装置の加圧室に入れ、約３８℃および流速６８ｓｌｐｍで約１２００ｐｓｉにした。超音波プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調整した。ドセタキセルを含有するエタノール溶液を、流速２ｍＬ／分で約９５分間、ノズルにポンプで送った。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルターにポンプで送り、沈殿したドセタキセル凝集物および粒子を、超臨界二酸化炭素から捕集した。ドセタキセル粒子を含有するフィルターを開け、得られた生成物をフィルターから捕集した。
【００４２】
米国特許出願第２０１６／０３７４９５３号に開示されているように、溶解試験では、パクリタキセルおよびドセタキセルを、ボールサイズ５ｍｍを用いるＤｅｃｏ−ＰＢＭ−Ｖ−０．４１ボールミルを用いて、６００ＲＰＭで、室温で、６０分間ミル粉砕することにより製造されたパクリタキセルおよびドセタキセル粒子と比較して、米国特許出願第２０１６／０３７４９５３号に記載の超臨界二酸化炭素法で製造されたパクリタキセルおよびドセタキセル粒子では、メタノール／水媒体中での溶解率が増大したことが示された。溶解率を求めるために用いた方法は以下の通りである。パクリタキセルについては、材料約５０ｍｇと、１ｍｍガラスビーズ約１．５ｇとを、バイアル中で該材料およびガラスビーズを約１時間転がすことにより、被覆した。ビーズをステンレス鋼メッシュ容器に移し、３７℃、ｐＨ７で、５０／５０（ｖ／ｖ）のメタノール／水媒体を含有する溶解浴、および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に入れた。１０、２０、３０、６０および９０分後、５ｍＬアリコートを取り出し、０．２２μｍフィルターを通して濾過し、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で２２７ｎｍで分析した。試料の吸光度値を溶解媒体で調製した標準溶液の吸光度値と比較して、溶解した材料の量を求めた。ドセタキセルについては、材料約５０ｍｇを、３７℃、ｐＨ７で、１５／８５（ｖ／ｖ）のメタノール／水媒体を含有する溶解浴、および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に直接入れた。５、１５、３０、６０、１２０および２２５分後、５ｍＬアリコートを取り出し、０．２２μｍフィルターを通して濾過し、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で２３２ｎｍで分析した。試料の吸光度値を溶解媒体で調製した標準溶液の吸光度値と比較して、溶解した材料の量を求めた。パクリタキセルについては、超臨界二酸化炭素法により製造された粒子が３０分以内に溶解する溶解率は４７％であるのに対し、ミル粉砕により製造された粒子が３０以内に溶解する溶解率は３２％である。ドセタキセルについては、超臨界二酸化炭素法により製造された粒子が３０以内に溶解する溶解率は２７％であるのに対して、ミル粉砕により製造された粒子が３０以内に溶解する溶解率は９％である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子は少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４または少なくとも３５ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。一実施形態において、抗腫瘍粒子は約１０ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子は約０．０５０ｇ／ｃｍ３〜約０．２０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。
【００４４】
さらなる実施形態において、抗腫瘍粒子は
（ａ）１６ｍ２／ｇ〜３１ｍ２／ｇもしくは３２ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｂ）１６ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇもしくは３２ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｃ）１６ｍ２／ｇ〜２９ｍ２／ｇもしくは３２ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｄ）１７ｍ２／ｇ〜３１ｍ２／ｇもしくは３２ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｅ）１７ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇもしくは３２ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｆ）１７ｍ２／ｇ〜２９ｍ２／ｇもしくは３２ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｇ）１６ｍ２／ｇ〜３１ｍ２／ｇもしくは３３ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｈ）１６ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇもしくは３３ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｉ）１６ｍ２／ｇ〜２９ｍ２／ｇもしくは３３ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｊ）１７ｍ２／ｇ〜３１ｍ２／ｇもしくは３３ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｋ）１７ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇもしくは３３ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｌ）１７ｍ２／ｇ〜２９ｍ２／ｇもしくは３３ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ；
（ｍ）１６ｍ２／ｇ〜３１ｍ２／ｇもしくは≧３２ｍ２／ｇ；
（ｎ）１７ｍ２／ｇ〜３１ｍ２／ｇもしくは≧３２ｍ２／ｇ；
（ｏ）１６ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇもしくは≧３２ｍ２／ｇ；
（ｐ）１７ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇもしくは≧３２ｍ２／ｇ；
（ｑ）１６ｍ２／ｇ〜２９ｍ２／ｇもしくは≧３２ｍ２／ｇ；
（ｒ）１７ｍ２／ｇ〜２９ｍ２／ｇもしくは≧３２ｍ２／ｇ；
（ｍ）１６ｍ２／ｇ〜３１ｍ２／ｇもしくは≧３３ｍ２／ｇ；
（ｎ）１７ｍ２／ｇ〜３１ｍ２／ｇもしくは≧３３ｍ２／ｇ；
（ｏ）１６ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇもしくは≧３３ｍ２／ｇ；
（ｐ）１７ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇもしくは≧３３ｍ２／ｇ；
（ｑ）１６ｍ２／ｇ〜２９ｍ２／ｇもしくは≧３３ｍ２／ｇ；または
（ｒ）１７ｍ２／ｇ〜２９ｍ２／ｇもしくは≧３３ｍ２／ｇ
のＳＳＡを有する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子はタキサン粒子である。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子またはタキサン粒子は凝集していない個別粒子であり、複数の抗腫瘍粒子またはタキサン粒子のクラスターではない。
【００４６】
いくつかの実施形態において、タキサン粒子はパクリタキセル粒子であり、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４または少なくとも３５ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。他の実施形態において、パクリタキセル粒子は、１８ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、２２ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、２６ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、３５ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、１８ｍ２／ｇ〜４５ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ〜４５ｍ２／ｇ、２２ｍ２／ｇ〜４５ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ〜４５ｍ２／ｇ、２６ｍ２／ｇ〜４５ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ〜４５ｍ２／ｇ、３５ｍ２／ｇ〜４５ｍ２／ｇ、１８ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ、２２ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ、２６ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇまたは３５ｍ２／ｇ〜４０ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、パクリタキセル粒子は、０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３、または０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．２０ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、パクリタキセル粒子については、７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ  ＩＩパドル装置中で、３７℃、ｐＨ７で、５０％メタノール／５０％水（ｖ／ｖ）の溶液に３０分以内に溶解する溶解率が少なくとも４０％ｗ／ｗである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、タキサン粒子はドセタキセル粒子であり、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１または少なくとも４２ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。他の実施形態において、ドセタキセル粒子は、１８ｍ２／ｇ〜６０ｍ２／ｇ、２２ｍ２／ｇ〜６０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ〜６０ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ〜６０ｍ２／ｇ、４０ｍ２／ｇ〜６０ｍ２／ｇ、１８ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、２２ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、２５ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、２６ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、３０ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇ、３５ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇまたは４０ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ドセタキセル粒子は０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ドセタキセル粒子については、７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ  ＩＩパドル装置中で、３７℃、ｐＨ７で、１５％メタノール／８５％水（ｖ／ｖ）の溶液に３０分以内に溶解する溶解率が少なくとも２０％ｗ／ｗである。
【００５２】
タキサン粒子を含む抗腫瘍粒子は、任意の好適な容器、例えば、ガラスまたはプラスチックバイアルに梱包され得る。好適な容器の非限定的例としては、ブロモブチルゴム栓およびアルミニウムクリンプシールで密閉されたタイプ１、ＵＳＰ、透明ガラスバイアルがある。抗腫瘍粒子は、粒子を容器に入れたら、当技術分野で公知の滅菌法、例えば、ガンマ線照射またはオートクレーブを用いて滅菌され得る。
【００５３】
組成物
本発明の組成物は、抗腫瘍粒子、例えば、タキサン粒子を含む。組成物はさらに担体を含み得る。担体は、液体（流体）担体、例えば、水性担体であり得る。好適な水性担体の非限定的例としては、水、例えば、注射用滅菌水、ＵＳＰ；０．９％生理食塩水（通常の生理食塩水）、例えば、０．９％注射用塩化ナトリウム、ＵＳＰ；デキストロース溶液、例えば、５％注射用デキストロース、ＵＳＰ；および注射用ラクトリンゲル液、ＵＳＰが挙げられる。非水性ベースの液体担体および他の水性ベースの液体担体が用いられてもよい。担体は薬学的に許容される担体、すなわち注入または他の投与経路により対象に投与するのに好適な担体であり得る。担体は、任意の他の種類の液体、例えば、エマルジョンまたは流動可能な半固体であり得る。流動可能な半固体の非限定的例としては、ゲルおよび熱硬化性ゲルが挙げられる。組成物は、懸濁液、すなわち抗腫瘍粒子、例えば、タキサン粒子が連続担体および／または希釈剤中に分散（懸濁）した懸濁液剤形の組成物であり得る。抗腫瘍粒子は、担体中に完全に分散、部分的に分散および部分的に溶解し得るが、完全に溶解しない。いくつかの実施形態において、組成物は連続担体中に分散したタキサン粒子の懸濁液である。好ましい実施形態において、担体は薬学的に許容される担体である。好ましい実施形態において、組成物は滅菌である。様々な実施形態において、組成物は、抗腫瘍粒子および液体担体を含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり、組成物は液体担体中に分散した抗腫瘍粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態において、組成物は抗腫瘍粒子および担体から本質的になるか、またはこれらからなり、担体は、水性担体であり、組成物は懸濁液である。
【００５４】
抗腫瘍粒子および担体からなる組成物は、そのまま投与され得る。任意で、抗腫瘍粒子および担体からなる組成物は、所望の濃度（用量）の抗腫瘍粒子を得るために組成物を希釈するのに好適な希釈剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、担体は希釈剤として利用できる；つまり、組成物中の担体の量により、組成物中の抗腫瘍粒子が所望の濃度になり、さらなる希釈は不要である。好適な希釈剤は流体、例えば、水性流体であり得る。好適な水性希釈剤の非限定的例としては、水、例えば、注射用滅菌水、ＵＳＰ；０．９％生理食塩水（通常の生理食塩水）、例えば、０．９％注射用塩化ナトリウム、ＵＳＰ；デキストロース溶液、例えば、５％注射用デキストロース、ＵＳＰ；および注射用ラクトリンゲル液、ＵＳＰが挙げられる。注入による投与に好適な他の液体および水性ベースの希釈剤が用いられ得、任意で塩、緩衝剤、および／または他の賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態において、希釈剤は滅菌である。組成物は、所望の濃度の投与量の抗腫瘍粒子が得られる比で希釈剤で希釈され得る。例えば、組成物と希釈剤との体積比は１：１〜１：１００ｖ／ｖの範囲または他の好適な比であり得る。いくつかの実施形態において、組成物は抗腫瘍粒子、担体および希釈剤を含み、担体および希釈剤は混合物を形成し、組成物は、担体／希釈剤混合物に分散した抗腫瘍粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態において、担体／希釈剤混合物は連続相であり、抗腫瘍粒子は分散相である。
【００５５】
組成物、担体および／または希釈剤は機能性成分、例えば、緩衝剤、塩、浸透圧剤、界面活性剤、粘度調整剤、レオロジー調整剤、懸濁化剤、ｐＨ調整剤、例えば、アルカリ化剤または酸性化剤、等張調整剤、保存剤、第四級アンモニウム化合物を含む抗菌剤、例えば、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウム、粘滑剤、抗酸化剤、消泡剤、アルコール、例えば、エタノール、キレート剤および／または着色剤をさらに含み得る。例えば、組成物は、タキサン粒子、ならびに水、塩、界面活性剤および任意で緩衝剤を含む担体を含み得る。一実施形態において、担体は水性担体であり、界面活性剤を含み、界面活性剤の濃度はｗ／ｗまたはｗ／ｖベースで１％以下である；他の実施形態において、界面活性剤は、０．５％未満、０．２５％未満、０．１％未満または約０．１％である。他の実施形態において、水性担体から、界面活性剤ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）（モノ、ジおよびトリグリセリドと、ポリエチレングリコールのモノおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリド）および／またはＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）は除外される。いくつかの実施形態において、組成物または担体からポリマー、タンパク質（例えば、アルブミン）、ポリエトキシル化ヒマシ油、ならびに／またはモノ、ジおよびトリグリセリドと、ポリエチレングリコールのモノおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドは除外される。
【００５６】
組成物、担体および／または希釈剤は１つ以上の界面活性剤を含み得る。好適な界面活性剤としては、例として、ポリソルベート、ラウリル硫酸、アセチル化モノグリセリド、ジアセチル化モノグリセリド、およびポロキサマー、例えば、ポロキサマー４０７が挙げられるが、これらに限定されない。ポリソルベートは、ソルビトールおよびその無水物１モルにつき約２０、５または４モルのエチレンオキシドと共重合させたソルビトールおよびその無水物の一連の部分脂肪酸エステルである、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。ポリソルベートの非限定的例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５およびポリソルベート１２０がある。約２０モルのエチレンオキシドを含有するポリソルベートは、親水性の非イオン性界面活性剤である。約２０モルのエチレンオキシドを含有するポリソルベートの例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５およびポリソルベート１２０が挙げられる。ポリソルベートはＴＷＥＥＮ（商標）の商品名でＣｒｏｄａから市販されている。ポリソルベートの番号の指定は、ＴＷＥＥＮの番号の指定に対応している。例えば、ポリソルベート２０はＴＷＥＥＮ２０であり、ポリソルベート４０はＴＷＥＥＮ４０であり、ポリソルベート６０はＴＷＥＥＮ６０であり、ポリソルベート８０はＴＷＥＥＮ８０である。ＵＳＰ／ＮＦ等級のポリソルベートとしては、ポリソルベート２０ＮＦ、ポリソルベート４０ＮＦ、ポリソルベート６０ＮＦおよびポリソルベート８０ＮＦが挙げられる。ポリソルベートはまた、ＰｈＥｕｒ等級（欧州薬局方）、ＢＰ等級およびＪＰ等級で入手可能である。用語「ポリソルベート」は一般名である。ポリソルベート２０の化学名はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレートである。ポリソルベート４０の化学名はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテートである。ポリソルベート６０の化学名はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレートである。ポリソルベート８０の化学名はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエートである。いくつかの実施形態において、組成物、担体および／または希釈剤はポリソルベートの混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、組成物、担体および／または希釈剤はポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベー６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５および／またはポリソルベート１２０を含む。いくつかの実施形態において、組成物、担体および／または希釈剤はポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベー６０および／またはポリソルベート８０を含む。一実施形態において、組成物、担体および／または希釈剤はポリソルベート８０を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、組成物、担体および／または希釈剤はアルコール、例えば、エタノールを含み得る。エタノールはＵＳＰ等級、例えば、アルコールＵＳＰまたは無水アルコール（２００プルーフ）ＵＳＰであり得る。いくつかの実施形態において、組成物はタキサン粒子、担体、および任意で希釈剤を含み、担体および／または希釈剤は水、エタノールおよびポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、エタノールは、組成物、担体および／または希釈剤中に、約０．１％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖまたは約８％ｗ／ｖの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、エタノールは、組成物中に、約０．１ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖまたは約３．２％ｗ／ｖの濃度で存在する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、組成物は抗腫瘍粒子、担体および任意で希釈剤を含み、担体および／または希釈剤は水およびポリソルベートを含む。一実施形態において、組成物は懸濁液であり、抗腫瘍粒子はタキサン粒子であり、ポリソルベートはポリソルベート８０である。他の実施形態において、ポリソルベートまたはポリソルベート８０は組成物、担体および／または希釈剤中に、約０．０１ｖ／ｖ〜約１．５ｖ／ｖの濃度で存在する。本発明者らは驚くべきことに、列挙された極めて少量のポリソルベート８０により、抗腫瘍粒子と水性担体（例えば、生理食塩水）との界面の表面張力が低下することを発見した。これらの実施形態は典型的には組成物の使用直前に製剤化する。いくつかの実施形態において、粒子はポリソルベートまたはポリソルベート８０で被覆され得る。他の実施形態において、粒子はポリソルベートまたはポリソルベート８０で被覆されていない。様々な他の実施形態において、ポリソルベートまたはポリソルベート８０は、組成物、担体および／または希釈剤中に、約０．０１％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖ、約０．０１％ｖ／ｖ〜約０．５ｖ／ｖ、約０．０１％ｖ／ｖ〜約０．４％ｖ／ｖ、約０．０１％ｖ／ｖ〜約０．３５％ｖ／ｖ、約０．０１％ｖ／ｖ〜約０．３％ｖ／ｖ、約０．０１％ｖ／ｖ〜約０．２５％ｖ／ｖ、約０．０１％ｖ／ｖ〜約０．２％ｖ／ｖ、約０．０１％ｖ／ｖ〜約０．１５％ｖ／ｖ、約０．０１％ｖ／ｖ〜約０．１％ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ〜約０．５ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ〜約０．４％ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ〜約０．３５％ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ〜約０．３％ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ〜約０．２５％ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ〜約０．２％ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ〜約０．１５％ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ〜約０．１％ｖ／ｖ、約０．１％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖ、約０．１％ｖ／ｖ〜約０．５ｖ／ｖ、約０．１％ｖ／ｖ〜約０．４％ｖ／ｖ、約０．１％ｖ／ｖ〜約０．３５％ｖ／ｖ、約０．１％ｖ／ｖ〜約０．３％ｖ／ｖ、約０．１％ｖ／ｖ〜約０．２５％ｖ／ｖ、約０．１％ｖ／ｖ〜約０．２％ｖ／ｖ、約０．１％ｖ／ｖ〜約０．１５％ｖ／ｖ、約０．２％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖ、約０．２％ｖ／ｖ〜約０．５ｖ／ｖ、約０．２％ｖ／ｖ〜約０．４％ｖ／ｖ、約０．２％ｖ／ｖ〜約０．３５％ｖ／ｖ、約０．２％ｖ／ｖ〜約０．３％ｖ／ｖ、約０．２％ｖ／ｖ〜約０．２５％ｖ／ｖ、約０．３％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖ、約０．３％ｖ／ｖ〜約０．５ｖ／ｖ、約０．３％ｖ／ｖ〜約０．４％ｖ／ｖ、約０．３％ｖ／ｖ〜約０．３５％ｖ／ｖ；または約０．０１％ｖ／ｖ、約０．０５％ｖ／ｖ、約０．１％ｖ／ｖ、約０．１５％ｖ／ｖ、約０．１６％ｖ／ｖ、約０．２％ｖ／ｖ、約０．２５％ｖ／ｖ、約０．３％ｖ／ｖ、約０．３５％ｖ／ｖ、約０．４％ｖ／ｖ、約０．４５％ｖ／ｖ、約０．５％ｖ／ｖまたは約１％ｖ／ｖの濃度で存在する。
【００５９】
組成物、担体および／または希釈剤は１つ以上の等張調整剤を含み得る。好適な等張調整剤としては、例として、１つ以上の無機塩、電解質、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸水素ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、アルカリ土類金属無機塩、例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
組成物、担体および／または希釈剤は１つ以上の緩衝剤を含み得る。好適な緩衝剤としては、例として、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ビス（２−ヒドロキシエチル）イミノトリス−（ヒドロキシメチル）メタンおよび炭酸水素ナトリウム、ならびに当業者に公知の他の緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。緩衝剤は一般に、腹腔内使用に望ましい範囲にｐＨを調整するために用いられる。通常、約５〜９、５〜８、６〜７．４、６．５〜７．５または６．９〜７．４のｐＨが所望される。
【００６１】
組成物、担体および／または希釈剤は１つ以上の粘滑剤を含み得る。粘滑剤は、腹膜および腹膜内の臓器を裏打ちする膜などの粘膜上に鎮静作用のある薄膜を形成する剤である。粘滑剤は、軽度の疼痛および炎症を緩和でき、粘膜保護剤と称される場合もある。好適な粘滑剤としては、約０．２〜約２．５％の範囲のセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロース；約０．０１％のゼラチン；約０．０５〜約１％の例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００およびプロピレングリコールをさらに含む約０．０５〜約１％のポリオール；約０．１〜約４％のポリビニルアルコール；約０．１％〜約２％のポビドン；ならびに本明細書に記載の別のポリマー粘滑剤と共に用いられる場合、約０．１％のデキストラン７０が挙げられる。
【００６２】
組成物、担体および／または希釈剤はｐＨを調整するための１つ以上のアルカリ化剤を含み得る。本明細書で使用する用語「アルカリ化剤」は、アルカリ媒体を得るために用いられる化合物を意味することが意図される。このような化合物としては、例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウム、ならびに当業者に公知の他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
組成物、担体および／または希釈剤は、ｐＨを調整するための１つ以上の酸性化剤を含み得る。本明細書で使用する用語「酸性化剤」は、酸性媒体を得るために用いられる化合物を意味することが意図される。このような化合物としては、例として、酢酸、アミノ酸、クエン酸、硝酸、フマル酸および他のαヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸および硝酸、ならびに当業者に公知の他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
組成物、担体および／または希釈剤は１つ以上の消泡剤を含み得る。本明細書で使用する用語「消泡剤」は、充填組成物の表面に生じる泡立ちを防ぐか、またはその量を減少させる化合物（複数可）を意味することが意図される。好適な消泡剤としては、例として、ジメチコン、シメチコン、オクトキシノールおよび当業者に公知の他の消泡剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
組成物、担体および／または希釈剤は、懸濁液の粘度を増加または低下させる１つ以上の粘度調整剤を含み得る。好適な粘度調整剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドン、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマー、および当業者に公知の他の粘度調整剤が挙げられる。組成物、担体および／または希釈剤は、注射針または注射筒などの器具から組成物が適切に流れるようにするための組成物の流量特性を変更するレオロジー調整剤をさらに含み得る。粘度およびレオロジー調整剤の非限定的例としては、「Ｒｈｅｏｌｏｇｙ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ−Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」  Ｂｒａｕｎ、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａｎｄｒｅｗ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００に見出され得る。
【００６６】
組成物または投与量中の抗腫瘍粒子の濃度または量は、「有効量」、すなわち以下：（ａ）嚢胞の体積／大きさの減少；（ｂ）嚢胞の成長速度の低下；（ｃ）嚢胞の除去；（ｄ）嚢胞のアブレーション；または（ｅ）嚢胞に関連する疼痛の減少の内１つ以上を実現することにより、対象の上皮嚢胞に治療効果を与える有効量である。一実施形態において、タキサン粒子であり得る抗腫瘍粒子の組成物中での濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬである。様々なさらなる実施形態において、タキサン粒子であり得る抗腫瘍粒子の組成物中での濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ、もしくは約４ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬ；または少なくとも０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６１、６５、７０、７５もしくは１００ｍｇ／ｍＬ；または約０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６１、６５、７０、７５もしくは１００ｍｇ／ｍＬである。抗腫瘍粒子は投与される唯一の治療剤であり得るか、または他の治療剤と共に投与され得る。
【００６７】
様々な実施形態において、組成物はタキサン粒子（パクリタキセル粒子またはドセタキセル粒子）、担体および希釈剤を含み、組成物中のタキサン粒子の濃度（担体および希釈剤を含む）は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬもしくは約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ；または約６ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬもしくは約１５ｍｇ／ｍＬである。さらなる実施形態において、担体は、生理食塩水、例えば、約０．９％塩化ナトリウム溶液であり得る水性担体であり、希釈剤は、生理食塩水、例えば、約０．９％塩化ナトリウム溶液であり得る水性希釈剤である。さらなる実施形態において、水性担体はポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０を含む。
【００６８】
組成物は、嚢胞内注入に十分な用量体積を供給するのに好適な体積でなくてはならない。すなわち、用量体積は、注入前に嚢胞から採取された嚢胞流体の量に等しい。したがって、組成物の体積は、用量体積以上であるべきである。採取された嚢胞流体の体積は、嚢胞の種類に応じて様々であり得る。一般に、膵嚢胞から抽出された嚢胞流体の体積は約２〜約１０ｍＬであり、典型的には約４〜約５ｍＬである。いくつかの実施形態において、組成物の体積は、約２〜約１０ｍＬまたは約４〜約５ｍＬの用量体積を得るのに十分である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、組成物の体積は、１０μｌ〜６０ｍＬ、１０μｌ〜５０ｍＬ、１０μｌ〜４０ｍＬ、１０μｌ〜３５ｍＬ、１０μｌ〜３０ｍＬ、１０μｌ〜２５ｍＬ、１０μｌ〜２０ｍＬ、１０μｌ〜１５ｍＬ、１０μｌ〜１０ｍＬ、１０μｌ〜７．５ｍＬ、１０μｌ〜７ｍＬ、１０μｌ〜５ｍＬ、１０μｌ〜４ｍＬ、１０μｌ〜３ｍＬ、５０μｌ〜６０ｍＬ、５０μｌ〜５０ｍＬ、５０μｌ〜４０ｍＬ、５０μｌ〜３５ｍＬ、５０μｌ〜３０ｍＬ、５０μｌ〜２５ｍＬ、５０μｌ〜２０ｍＬ、５０μｌ〜１５ｍＬ、５０μｌ〜１０ｍＬ、５０μｌ〜７．５ｍＬ、５０μｌ〜７ｍＬ、５０μｌ〜５ｍＬ、５０μｌ〜４ｍＬ、５０μｌ〜３ｍＬ、１００μｌ〜６０ｍＬ、１００μｌ〜５０ｍＬ、１００μｌ〜４０ｍＬ、１００μｌ〜３５ｍＬ、１００μｌ〜３０ｍＬ、１００μｌ〜２５ｍＬ、１００μｌ〜２０ｍＬ、１００μｌ〜１５ｍＬ、１００μｌ〜１０ｍＬ、１００μｌ〜７．５ｍＬ、１００μｌ〜７ｍＬ、１００μｌ〜５ｍＬ、１００μｌ〜４ｍＬ、１００μｌ〜３ｍＬ、５００μｌ〜６０ｍＬ、５００μｌ〜５０ｍＬ、５００μｌ〜４０ｍＬ、５００μｌ〜３５ｍＬ、５００μｌ〜３０ｍＬ、５００μｌ〜２５ｍＬ、５００μｌ〜２０ｍＬ、５００μｌ〜１５ｍＬ、５００μｌ〜１０ｍＬ、５００μｌ〜７．５ｍＬ、５００μｌ〜７ｍＬ、５００μｌ〜５ｍＬ、５００μｌ〜４ｍＬ、５００μｌ〜３ｍＬ、１ｍＬ〜６０ｍＬ、１ｍＬ〜５０ｍＬ、１ｍＬ〜４０ｍＬ、１ｍＬ〜３５ｍＬ、１ｍＬ〜３０ｍＬ、１ｍＬ〜２５ｍＬ、１ｍＬ〜２０ｍＬ、１ｍＬ〜１５ｍＬ、１ｍＬ〜１２ｍＬ、１ｍＬ〜１０ｍＬ、１ｍＬ〜７．５ｍＬ、１ｍＬ〜７ｍＬ、１ｍＬ〜５ｍＬ、１ｍＬ〜４ｍＬまたは１ｍＬ〜３ｍＬである。いくつかの実施形態において、組成物の体積は、約１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１２ｍＬ、１５ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬまたは６０ｍＬである。したがって、別の態様において、本発明は、抗腫瘍粒子またはタキサン粒子および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、組成物の総体積は１ｍＬ〜６０ｍＬ、１ｍＬ〜５０ｍＬ、１ｍＬ〜４０ｍＬ、１ｍＬ〜３５ｍＬ、１ｍＬ〜３０ｍＬ、１ｍＬ〜２５ｍＬ、１ｍＬ〜２０ｍＬ、１ｍＬ〜１５ｍＬ、１ｍＬ〜１２ｍＬ、１ｍＬ〜１０ｍＬ、１ｍＬ〜７．５ｍＬ、１ｍＬ〜７ｍＬ、１ｍＬ〜５ｍＬ、１ｍＬ〜４ｍＬまたは１ｍＬ〜３ｍＬである。
【００７０】
キット
本発明はまた：
（ａ）抗腫瘍粒子含むか、これらから本質的になるか、またはこれらかなる第１のバイアル；
（ｂ）薬学的に許容される担体を含む第２のバイアル；ならびに
（ｃ）懸濁液を形成するために第１のバイアルと第２のバイアルの内容物を組み合わせて、任意で懸濁液を希釈剤で希釈することにより、嚢胞内注入に有用な懸濁液に抗腫瘍粒子を再構成するための説明書
を含むキットを提供する。
【００７１】
好ましい実施形態において、抗腫瘍粒子はタキサン粒子、例えば、パクリタキセル粒子またはドセタキセル粒子である。第１のバイアル中の抗腫瘍粒子は粉末形態であり得る。第１のバイアル中の抗腫瘍粒子は第１のバイアル中の唯一の成分であり得る。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、０．１μ〜１．５μの平均粒径（数）を有する。薬学的に許容される担体は水性担体、例えば０．９％生理食塩水であり得る。担体は界面活性剤、例えば、ポリソルベートをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、ポリソルベートはポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、ポリソルベートまたはポリソルベート８０は約０．０１％ｖ／ｖ〜約１％ｖ／ｖの濃度である。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、パクリタキセル粒子であり、少なくとも１８ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）および／または０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する。他の実施形態において、タキサン粒子は、ドセタキセル粒子であり、少なくとも１８ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）および／または０．０５ｇ／ｃｍ３〜０．１５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有する。抗腫瘍粒子、およびポリソルベートを含有する担体の懸濁液を希釈剤で希釈すると、抗腫瘍粒子の過剰な溶解が防止される。
【００７２】
任意の好適なバイアルがキットで用いられ得る。好適なバイアルの非限定的例としては、ブロモブチルゴム栓およびアルミニウムクリンプシールで密閉されたタイプ１、ＵＳＰ、透明ガラスバイアルがある。バイアルの体積は、抗腫瘍粒子の量、担体の体積、および再構成された最終懸濁液の体積に応じて変化し得る。バイアルおよびその内容物は、当技術分野で公知の滅菌法、例えば、ガンマ線照射またはオートクレーブを用いて滅菌され得る。いくつかの実施形態において、バイアルの内容物は滅菌である。キットは、単回または複数回投与用に構成され得る。
【００７３】
懸濁液組成物をキットから調製するための非限定的例示的方法は以下の通りである：
１．好適なゲージ針付きシリンジを用いて、すべてまたは一部の担体を第２のバイアルから抗腫瘍粒子を含有する第１のバイアルに添加する。
２．第１のバイアルを反転させながら激しく手で振とうして、バイアルおよび栓の内部に付着している粒子すべてが湿っているか確認する。
３．１分間振とうし続け、粒子の大きな塊がないか懸濁液を観察する。
４．振とう直後、好適なゲージ針付きシリンジを用いて、規定された体積の希釈剤を第１のバイアルに添加し、懸濁液を所望の用量レベルに希釈し、バイアルをさらに１分間手で振とうする。大きな視認できる塊がないか懸濁液を定期的に観察する。存在する場合、懸濁液が適切に分散するまで、手で混合し続ける。
５．混合後、懸濁液を少なくとも５分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させる。
【００７４】
本発明の組成物、懸濁液およびキットは、抗腫瘍粒子の任意の実施形態、担体および希釈剤の任意の実施形態、ならびにポリソルベートまたはポリソルベート８０の濃度の任意の実施形態を含む、本明細書に記載の任意の実施形態または実施形態の組み合わせを含み得る。組成物、懸濁液およびキットから、ポリマー、タンパク質（例えば、アルブミン）、ポリエトキシル化ヒマシ油、ならびに／またはモノ、ジおよびトリグリセリドと、ポリエチレングリコールのモノおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドは除外され得る。組成物およびキットは、所与の抗腫瘍粒子に適した他の成分をさらに含み得る。
【００７５】
投与／治療方法
上記論文に記載および開示されたタキサン粒子を含む抗腫瘍粒子からなる組成物は、組成物を嚢胞内に直接注入することにより（嚢胞内注入）対象の上皮性嚢胞腫瘍（嚢胞）の治療方法で使用できる。上皮嚢胞は、上皮内層を有する嚢胞である。本明細書に開示される組成物および方法は、任意の種類の上皮嚢胞の治療に有用である。上皮嚢胞の非限定的例としては、胃腸嚢胞、例えば、肝嚢胞、膵嚢胞、脾臓嚢胞、結腸嚢胞；泌尿器嚢胞、例えば、腎嚢胞、精巣上体嚢胞、前立腺嚢胞；婦人科嚢胞、例えば、卵巣嚢胞および膣嚢胞；頭頚部嚢胞、例えば、甲状腺嚢胞、副甲状腺嚢胞、および他の頭頚部嚢胞；ならびに他の嚢胞、例えば、ベーカー嚢胞、肺嚢胞、リンパ腺嚢胞および心膜嚢胞が挙げられる。いくつかの実施形態において、上皮嚢胞は膵嚢胞である。膵嚢胞は膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、粘液性嚢胞腫瘍（ＭＣＮ）または漿液性嚢胞腺腫であり得る。いくつかの実施形態において、膵嚢胞は膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）である。他の実施形態において、膵嚢胞は粘液性嚢胞腫瘍（ＭＣＮ）である。さらに他の実施形態において、膵嚢胞は漿液性嚢胞腺腫である。
【００７６】
組成物の上皮嚢胞内への注入は、超音波内視鏡ガイド下穿刺注入（ＥＵＳ−ＦＮＩ）として公知の方法を用いて行われ得るが、これは内視鏡と超音波とを組み合わせた方法であって、嚢胞の位置特定に役立ち、組成物の嚢胞内への注入を容易にする。抗腫瘍粒子は固体粒子であるため、抗腫瘍粒子の懸濁液は、抗腫瘍剤溶液またはアルブミンで被覆された粒子の懸濁液よりも超音波検査でより簡単に視覚化され得る。これは、抗腫瘍粒子が結晶形である場合に特に明らかである。この特徴は、懸濁液の流量および体積が、処置中、簡単に分かり得、管理者がこれらを調整できるので、過充填によるストレスが嚢胞にかからず、懸濁液は空間不足により嚢胞から排出されるという多大な利点をもたらす。したがって、本発明の別の態様において、対象の上皮嚢胞に抗腫瘍粒子を含む組成物を投与する方法であって、超音波内視鏡ガイド下穿刺注入を用いて抗腫瘍粒子を注入することを含む、方法が開示される。この方法は、固形腫瘍、例えば、悪性腫瘍内への注入にも適用される。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子は０．１μ〜５μの平均粒径（数）を有する。他の実施形態において、抗腫瘍粒子は０．３μ〜５μの平均粒径（数）を有する。好ましい実施形態において、抗腫瘍粒子は結晶粒子である。いくつかの実施形態において、抗腫瘍粒子はタキサン粒子である。いくつかの実施形態において、タキサン粒子は、タキサンを少なくとも９５％含む。いくつかの実施形態において、タキサン粒子からアルブミンは除外される。いくつかの実施形態において、タキサン粒子はパクリタキセル粒子またはドセタキセル粒子である。
【００７７】
組成物の膵嚢胞内への注入の非限定的例示的方法は以下の通りである：線形アレイエコー内視鏡を口から挿入し、胃または十二指腸のいずれか嚢胞に到達しやすい方に進める。２２Ｇ穿刺吸引（ＦＮＡ）針を、エコー内視鏡付属チャネルにルアーロックで固定する。方法の継続期間中、針の先端を嚢胞内で維持する。シリンジを用いて、嚢胞流体を嚢胞から吸引する（通常、嚢胞の元の体積の最大８０％であるが、８０％超の嚢胞流体が吸引される場合もある）。採取された嚢胞流体の体積を求める。次いで、針に組成物を充填し、それを嚢胞内に直接注入する。嚢胞内に注入された組成物の体積は、吸引された嚢胞流体の体積に等しい体積であり得る。
【００７８】
該方法は、さらなる治療、例えば、上述の嚢胞内への注入方法の前に行われる超音波内視鏡ガイド下穿刺吸引（ＥＵＳ−ＦＮＡ）による嚢胞流体の吸引をさらに含み得る。
【００７９】
組成物の嚢胞内注入よる治療後、嚢胞の体積／大きさが減少したか、成長速度が低下したか、それが除去されたか、もしくはアブレーションされた場合、上皮嚢胞の治療は成功である。
【００８０】
実施例
本発明を具体的な実施例によってさらに詳細に説明する。以下の実施例は、例示のみを目的として提示され、本発明を何ら限定することを意図していない。当業者は、変更または修正されて本質的に同じ結果をもたらし得る、様々な重要ではないパラメーターを容易に認識するであろう。
【００８１】
実施例１  パクリタキセル粒子およびドセタキセル粒子の製造
材料および方法
Ｐｈｙｔｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、カナダ）からロット番号が各々ＦＰ２−１５００４およびＤＴ７−１４０２５の未加工のパクリタキセルおよびドセタキセルを購入した。いずれもその未加工形態で特徴付けた。Ｄｅｃｏ−ＰＢＭ−Ｖ−０．４１ミル（Ｄｅｃｏ）を用いて両方の薬物をミル粉砕した。両方の化合物のミル粉砕条件は以下の通りであった：
ボールサイズ＝５ｍｍ
ＲＰＭ＝６００
処理時間＝６０分
室温。
【００８２】
パクリタキセル粒子の調製
パクリタキセル６５ｍｇ／ｍＬの溶液をアセトンで調製した。ＢＥＴＥ  ＭｉｃｒｏＷｈｉｒｌ（登録商標）噴霧ノズル（ＢＥＴＥ  Ｆｏｇ  Ｎｏｚｚｌｅ，Ｉｎｃ．）および超音波プローブ（Ｑｓｏｎｉｃａ、モデル番号Ｑ７００）を約８ｍｍ離して結晶化室に配置した。約１００ｎｍの孔を有するステンレス鋼メッシュフィルターを結晶化室に取り付けて、沈殿したパクリタキセルナノ粒子を捕集した。超臨界二酸化炭素を、製造装置の結晶化室に入れ、約３８℃および流速２４ｋｇ／時で約１２００ｐｓｉにした。超音波プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調整した。パクリタキセルを含有するアセトン溶液を、流速４．５ｍＬ／分で約３６時間、ノズルにポンプで送った。製造したパクリタキセルナノ粒子は、３回の別個の試験にわたって０．８１μｍの平均数加重平均径、０．７４μｍの平均標準偏差を有していた。
【００８３】
ドセタキセル粒子の調製
ドセタキセル７９．３２ｍｇ／ｍＬの溶液をエタノールで調製した。ノズルおよび超音波プローブを約９ｍｍ離して加圧室に配置した。約１００ｎｍの孔を有するステンレス鋼メッシュフィルターを加圧室に取り付けて、沈殿したドセタキセルナノ粒子を捕集した。超臨界二酸化炭素を、製造装置の加圧室に入れ、約３８℃および流速６８ｓｌｐｍで約１２００ｐｓｉにした。超音波プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調整した。ドセタキセルを含有するエタノール溶液を、流速２ｍＬ／分で約９５分間、ノズルにポンプで送った。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルターにポンプで送り、沈殿したドセタキセル凝集物および粒子を、超臨界二酸化炭素から捕集した。ドセタキセルナノ粒子を含有するフィルターを開け、得られた生成物をフィルターから捕集した。
【００８４】
製造したドセタキセルナノ粒子は、３回の別個のエタノール試験にわたって０．８２μｍの平均数加重平均径、０．６６μｍの平均標準偏差を有していた。
【００８５】
粒径分析
粒径を、光遮蔽とレーザー回折法の両方で分析した。Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  ＳｙｓｔｅｍｓのＡｃｃｕＳｉｚｅｒ７８０ＳＩＳシステムを光遮蔽法に使用し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＡＬＤ−７１０１をレーザー回折法に使用した。分散剤として水中の０．１０％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を用いて、パクリタキセルナノ粒子を分析した。分散剤としてアイソパーＧを用いて、ドセタキセルナノ粒子を分析した。
【００８６】
濾過した分散剤約７ｍＬを、パクリタキセル粒子約４ｍｇを含有するガラスバイアルに添加することにより、パクリタキセル懸濁液を調製した。バイアルを約１０秒間ボルテックスし、次いで超音波浴中で約１分間超音波処理した。試料がすでに懸濁している場合、パクリタキセル懸濁液と０．１％ＳＤＳ溶液の１：１溶液を製造し、１０秒間ボルテックスし、超音波浴中で１分間超音波処理した。
【００８７】
濾過した分散剤約７ｍＬを、ドセタキセル粒子約４ｍｇを含有するプラスチックバイアルに添加することにより、ドセタキセル懸濁液を調製した。バイアルを約１０秒間ボルテックスし、次いで超音波浴中で約２分間超音波処理した。この懸濁液をレーザー回折分析に使用した。未使用の懸濁液を、１２５ｍＬの粒子を含まないプラスチックボトルに注入し、次いでこれに濾過した分散剤を約１００ｍＬまで充填した。懸濁液を約１０秒間ボルテックスし、次いで超音波浴中で約２分間超音波処理した。この希釈した懸濁液を光遮蔽分析に使用した。
【００８８】
最初にバックグラウンド試験を行った後、ＡｃｃｕＳｉｚｅｒ７８０ＳＩＳで粒子を分析した。リザーバから０．２２μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターに通してボトル内に蠕動ポンプで送ることにより、ボトルにブランク懸濁溶液を充填した。バックグラウンド分析を行って、粒子／ｍＬの数が１００粒子／ｍＬ未満であることを確認した。溶液の濃度に応じて５〜１００μＬの少量のパクリタキセル懸濁液を、バックグラウンド試験から配置してあるプラスチックボトルにピペットで入れ、分散剤約１００ｍＬを充填し、分析を開始した。数をモニターし、分析全体で６０００〜８０００粒子数／ｍＬに到達し、かつ／またはこれが維持されるようパクリタキセル溶液を添加した。分析終了後、バックグラウンドデータを除外し、４未満の数の測定値をいずれも除外した。
【００８９】
バッチセルを用いてＳＡＬＤ−７１０１で粒子を分析するため、手動測定を選択することにより分析を開始した。屈折率を１．５〜１．７に設定した。バッチセルに濾過した分散剤を、刻まれた線をちょうど超えたところまで充填した。ブランク測定を行った。０．１５〜０．２吸光度単位の許容される吸光度に達する必要がある場合、一般には＜１ｍＬ、溶液の濃度に応じて最小１００μＬの少量のＡＰＩ（パクリタキセルまたはドセタキセル）懸濁液をバッチセルにピペットで入れた。測定を行って、得られたグラフで信頼度が最も高いものを選択した；バックグラウンドは自動的に考慮された。
【００９０】
ＢＥＴ分析
２００〜３００ｍｇの質量既知の分析物を３０ｍＬ試料管に添加した。次いで、充填された管をＰｏｒｏｕｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｉｎｃ．のＳＯＲＰＴＯＭＥＴＥＲ（登録商標）ＢＥＴ−２０２Ａモデルに装填した。次いで、ＢＥＴＷＩＮ（登録商標）ソフトウェアパッケージを用いて自動化試験を行った後、各試料の表面積を算出した。
【００９１】
嵩密度分析
パクリタキセルまたはドセタキセル粒子の調製物を、風袋を測定した１０ｍＬメスシリンダーに、プラスチック秤量漏斗から、室温で添加した。薬物の質量をほぼ０．１ｍｇまで測定し、体積をほぼ０．１ｍＬまで求め、密度を算出した。
【００９２】
溶解試験
パクリタキセル
材料（すなわち、未加工パクリタキセル、ミル粉砕されたパクリタキセルまたはパクリタキセル粒子）約５０ｍｇと、１ｍｍガラスビーズ約１．５ｇとを、バイアル中で該材料およびガラスビーズを約１時間転がすことにより、被覆した。ビーズをステンレス鋼メッシュ容器に移し、３７℃、ｐＨ７で、５０／５０（ｖ／ｖ）のメタノール／水媒体を含有する溶解浴、および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に入れた。１０、２０、３０、６０および９０分後、５ｍＬアリコートを取り出し、０．２２μｍフィルターを通して濾過し、Ｕ（Ｖ／Ｖ）ｉｓ分光光度計で２２７ｎｍで分析した。試料の吸光度値を、溶解媒体で調製した基準溶液の吸光度値と比較して、溶解した材料の量を求めた。
【００９３】
ドセタキセル
材料（すなわち、未加工ドセタキセル、ミル粉砕されたドセタキセルまたはドセタキセル粒子）約５０ｍｇを、３７℃、ｐＨ７で、１５／８５（ｖ／ｖ）のメタノール／水媒体を含有する溶解浴、および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に直接入れた。５、１５、３０、６０、１２０および２２５分後、５ｍＬアリコートを取り出し、０．２２μｍフィルターを通して濾過し、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で２３２ｎｍで分析した。試料の吸光度値を、溶解媒体で調製した基準溶液の吸光度値と比較して、溶解した材料の量を求めた。
【００９４】
結果
上記のプロトコルおよびその変形形態（すなわち、ノズル、フィルター、超音波エネルギー源、流速などの変更）を用いて製造した粒子のＢＥＴ表面積は２２〜３９ｍ２／ｇの範囲であった。比較すると、未加工パクリタキセルのＢＥＴ表面積は、７．２５ｍ２／ｇと測定され（図２）、米国特許第５８３３８９１号および第５８７４０２９号の方法に従って製造したパクリタキセル粒子は１１．３〜１５．５８ｍ２／ｇの範囲であった。本発明の方法を用いて製造した例示的粒径を表１に示す。
【００９５】
【表１】
2020523285.tif 000005
【００９６】
未加工薬物、ミル粉砕された薬物粒子、および本発明の方法により製造した薬物粒子の嵩密度、ＳＳＡおよび溶解率に関する比較試験（上記のように行われた）を以下の表２および３に示す。パクリタキセルおよびドセタキセル材料の溶解の経時変化全体を表４および５各々に示す。
【００９７】
【表２】
2020523285.tif 000006
【００９８】
【表３】
2020523285.tif 000007
【００９９】
【表４】
2020523285.tif 000008
【０１００】
【表５】
2020523285.tif 000009
【０１０１】
実施例２  第２相試験−膵粘液性嚢胞腫瘍を有する対象におけるパクリタキセル粒子の嚢胞内注入
試験の目的（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｐｕｒｐｏｓｅ）
この試験の主要目的は、超音波内視鏡ガイド下穿刺注入（ＥＵＳ−ＦＮＩ）により膵粘液性嚢胞腫瘍内に直接注入されたパクリタキセル粒子（ＮＡＮＯＰＡＣ（登録商標）と称する）の安全性および忍容性を評価することであった。副次目的は、（ａ）膵内の嚢胞内に投与された場合のＮＡＮＯＰＡＣのＰＫを示すこと、および（ｂ）ＮＡＮＯＰＡＣの用量濃度（６、１０または１５ｍｇ／ｍＬ）のいずれかが予備的な有効性の兆候を示すかどうかを決定することであった。
【０１０２】
試験設計の説明
この非盲検試験において、膵粘液性嚢胞腫瘍を有する対象最大３０人が、標準的治療（ＳＯＣ）の一部として超音波内視鏡ガイド下穿刺吸引（ＥＵＳ−ＦＮＡ）を受けた。膵粘液性嚢胞腫瘍と診断され確認されたら、対象にはＥＵＳ−ＦＮＩにより嚢胞内ＮＡＮＯＰＡＣが投与された。治療に対する嚢胞の応答（画像診断により示される）および注入後の体循環におけるパクリタキセルの濃度（ＰＫ分析により求められる）について、対象を観察した。
【０１０３】
嚢胞から採取された流体の量に等しい体積で膵内の嚢胞内に直接注入される６、１０または１５ｍｇ／ｍＬの濃度のＮＡＮＯＰＡＣの逐次漸増コホートに、対象を登録した。試験は、用量漸増相および用量確認相を含んでいた。
【０１０４】
嚢胞体積の算出
１超の嚢胞が対象の膵内に存在する場合、治験責任医師は、単一の標的嚢胞を選択し、この標的嚢胞のみを治療した。単一の標的嚢胞は、直径少なくとも２ｃｍ以上４ｃｍ以下でなくてはならない；直径は嚢胞の最大部分で測定された。磁気共鳴胆道膵管造影法（ＭＲＣＰ）、ＣＴスキャンまたはフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影法（ＦＤＧ−ＰＥＴ）での画像診断を用いて、嚢胞を視覚化し測定して、対象の適格性を確認し、嚢胞体積を推定した。登録前に使用した同様の画像診断モダリティを３ヶ月および６ヶ月の時点で繰り返した。正確な嚢胞体積の算出は、ＮＡＮＯＰＡＣの注入方法において超音波内視鏡で行われた測定に基づくものであった。注入体積は嚢胞から採取された流体の量に基づくものおよびこれに等しいものである。
【０１０５】
コホートの用量漸増
コホートを、最小用量（６ｍｇ／ｍＬ）から順次開始して登録した。各コホートは予定された最小３人の対象を有していた。コホートの最初の３人の対象からのデータすべてを考察し評価して、投与された用量が安全で忍容であると考えられるかどうか判断し、かつ用量漸増が起こり得るかどうか判断した。２週間の経過観察来院の終了後、３人の対象のデータを考察し、安全性および忍容性を評価し、これは用量制限毒性（ＤＬＴ）についての言及を含んでいた。（ａ）次の用量レベルのコホートに漸増する（ＤＬＴなし）；（ｂ）現在のコホートにさらに３人の対象を追加する（ＤＬＴ１例）；または（ｃ）以前の（低）用量コホートに戻り、対象を３人まで拡大する（ＤＬＴ１例以上）かどうか判断した。
【０１０６】
さらなる評価に最適な用量は、許容される安全性および忍容性プロファイルを有する最大用量であった。対象６人のコホートで対象１人以下がＤＬＴを経験した場合、または最大用量の対象３人のコホートでいずれの対象もＤＬＴを経験しなかった場合、このコホートを用量確認相に組み入れた。対象６人のコホートで１人超の対象がＤＬＴを経験した場合、以前の用量を用量確認相に組み入れた。
【０１０７】
用量確認相
拡大およびさらなる評価に適当と見なされる用量を決定したら、その用量レベルで投与される対象が最大合計１２人になるように、追加の対象を登録した。
【０１０８】
ＰＫ分析
ＮＡＮＯＰＡＣ注入当日に、注入前、および注入後１〜２時間、ならびにすべての他の試験来院日に血漿試料を採取して、嚢胞内ＮＡＮＯＰＡＣのＰＫを特徴付けた。安全性および治療に対する応答について、対象をＮＡＮＯＰＡＣ注入後６ヶ月間観察した。さらなる経過観察を６ヶ月後に行った。
【０１０９】
ＮＡＮＯＰＡＣ試験薬剤
パクリタキセル粒子（ＮＡＮＯＰＡＣと称する）は、試験キット内の密閉バイアル中の滅菌白色粉末として提供された。この試験で使用したＮＡＮＯＰＡＣの平均粒径（数）は０．７９３μであり、ＳＳＡは２９．９ｍ２／ｇであり、嵩密度（非タップ）は０．０８７７ｇ／ｃｍ３であり、アッセイは、パクリタキセル約１００％であった。
【０１１０】
全治療群の試験薬剤は、バイアル１個につきＮＡＮＯＰＡＣ粉末３０６ｍｇの６０ｃｃのバイアル１個、滅菌；担体としてバイアル１個につき滅菌再構成溶液（１％ポリソルベート８０、通常の生理食塩水中のＮＦ（０．９％注射用塩化ナトリウム、ＵＳＰ））７ｍＬのバイアル１個；ならびに懸濁液を形成するために滅菌再構成溶液中でＮＡＮＯＰＡＣ粉末を再構成し、懸濁液を必要な用量（６ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬまたは１５ｍｇ／ｍＬ）に希釈剤でさらに希釈するための説明書を含む使用説明書（ＩＦＵ）挿入物１冊を含有するキットに入っていた。通常の生理食塩水（０．９％注射用塩化ナトリウム、ＵＳＰ）からなる希釈剤が用いられる。ＩＦＵには投与中止方法についての説明書がさらに含まれていた。キットをカートンに入れた。キットは、単回使用用に提供され、対象１人にのみ割り当てられる。
【０１１１】
ＮＡＮＯＰＡＣ懸濁液の調製
３つの異なる用量レベルの懸濁液（６ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬおよび１５ｍｇ／ｍＬ）を調製するための以下の方法に従って、試験薬剤キット（すなわち、バイアル１個につきＮＡＮＯＰＡＣ粉末３０６ｍｇの６０ｃｃのバイアル１個、滅菌；および担体としてバイアル１個につき滅菌再構成溶液（１％ポリソルベート８０、０．９％注射用塩化ナトリウム中のＮＦ、ＵＳＰ）７ｍＬのバイアル１個）で供給される材料、および通常の生理食塩水（０．９％注射用塩化ナトリウム、ＵＳＰ）からなる希釈剤を用いてＮＡＮＯＰＡＣ懸濁液を調製した：
０．１％ポリソルベート８０／０．９％生理食塩水中のＮＡＮＯＰＡＣ６ｍｇ／ｍＬ：
１．１８Ｇ以上の針を有するシリンジを用いて、滅菌１％ポリソルベート８０再構成溶液５．０ｍＬを６０ｃｃＮＡＮＯＰＡＣ粉末バイアルに添加する。
２．反転させながら激しく手で振とうして、バイアルおよび栓の内部に付着している粒子すべてが湿っているか確認する。
３．１分間振とうし続け、粒子の大きな塊がないか懸濁液を観察する。
４．振とう直後、１８Ｇ以上の針を有するシリンジを用いて、０．９％注射用塩化ナトリウム、ＵＳＰ、４６ｍＬをバイアルに添加し、バイアルをさらに１分間手で振とうする。大きな視認できる塊がないか懸濁液を定期的に観察する。存在する場合、懸濁液が適切に分散するまで、手で混合し続ける。
５．混合後、懸濁液を少なくとも５分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させる。
０．１６％ポリソルベート８０／０．９％生理食塩水中のＮＡＮＯＰＡＣ１０ｍｇ／ｍＬ：
１．１８Ｇ以上の針を有するシリンジを用いて、滅菌１％ポリソルベート８０再構成溶液５．０ｍＬを６０ｃｃＮＡＮＯＰＡＣ粉末バイアルに添加する。
２．反転させながら激しく手で振とうして、バイアルおよび栓の内部に付着している粒子すべてが湿っているか確認する。
３．１分間振とうし続け、粒子の大きな塊がないか懸濁液を観察する。
４．振とう直後、１８Ｇ以上の針を有するシリンジを用いて、０．９％注射用塩化ナトリウム、ＵＳＰ、２５．６ｍＬをバイアルに添加し、バイアルをさらに１分間手で振とうする。大きな視認できる塊がないか懸濁液を定期的に観察する。存在する場合、懸濁液が適切に分散するまで、手で混合し続ける。
５．混合後、懸濁液を少なくとも５分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させる。
０．２５％ポリソルベート８０／０．９％生理食塩水中のＮＡＮＯＰＡＣ１５ｍｇ／ｍＬ：
１．１８Ｇ以上の針を有するシリンジを用いて、滅菌１％ポリソルベート８０再構成溶液５．０ｍＬを６０ｃｃＮＡＮＯＰＡＣ粉末バイアルに添加する。
２．反転させながら激しく手で振とうして、バイアルおよび栓の内部に付着している粒子すべてが湿っているか確認する。
３．１分間振とうし続け、粒子の大きな塊がないか懸濁液を観察する。
４．振とう直後、１８Ｇ以上の針を有するシリンジを用いて、０．９％注射用塩化ナトリウム、ＵＳＰ、１５．４ｍＬをバイアルに添加し、バイアルをさらに１分間手で振とうする。大きな視認できる塊がないか懸濁液を定期的に観察する。存在する場合、懸濁液が適切に分散するまで、手で混合し続ける。
５．混合後、懸濁液を少なくとも５分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させる。
【０１１２】
ＮＡＮＯＰＡＣ懸濁液を必要とされる用量（コホートの割り当てに従って６、１０または１５ｍｇ／ｍＬ）に十分に再構成した後（最終希釈を含む）、および用量投与時に、使用に好適な体積（嚢胞の大きさに基づく）をバイアルからシリンジに採取して、対象への投与に使用した。
【０１１３】
投与（ｄｏｓｉｎｇ  ａｎｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）：超音波内視鏡ガイド下穿刺注入（ＥＵＳ−ＦＮＩ）による嚢胞内投与方法
ＮＡＮＯＰＡＣ投与当日、対象には抗生物質が予防的に非経口投与された。対象を左側臥位に置き、気管挿管ありまたはなしで監視下麻酔管理（ＭＡＣ）を用いて麻酔医または代理医が鎮静を行った。線形アレイエコー内視鏡を口から挿入し、胃または十二指腸のいずれか嚢胞に到達しやすい方に進めた。電子カリパーを用いて嚢胞を測定し、大きさを記録した。
【０１１４】
スタイレットを２２Ｇ穿刺吸引（ＦＮＡ）針から取り外し、エコー内視鏡付属チャネルにルアーロックで固定した。ドプラ超音波画像診断を用いて、嚢胞までの経路に血管構造が介在しないことを確認した。方法の継続期間中、針の先端を嚢胞内で維持した。治験担当医師は独自の判断で、シリンジを用いて嚢胞流体を吸引した（通常、嚢胞の元の体積の最大８０％）。採取された体積を原文書に記録し、試料を分析用に送付した。次いで、十分に再構成されたＮＡＮＯＰＡＣ懸濁液を事前に調製したシリンジから針に充填し、吸引された嚢胞流体の体積に等しい体積で嚢胞内に直接注入した。超音波内視鏡ガイダンスを用いてＮＡＮＯＰＡＣを、膵内の嚢胞内に直接注入した。
【０１１５】
出発用量および漸増スケジュール
ＮＡＮＯＰＡＣをコホート割り当てに基づく濃度で投与した。治験担当医師は、吸引された嚢胞流体の体積に等しい体積を投与した。第１のコホートにはＮＡＮＯＰＡＣ６ｍｇ／ｍＬが投与された；第２のコホートにはＮＡＮＯＰＡＣ１０ｍｇ／ｍＬが投与された；第３のコホートにはＮＡＮＯＰＡＣ１５ｍｇ／ｍＬが投与された。
【０１１６】
コホートを、最小用量（６ｍｇ／ｍＬ）から順次開始して登録した。各コホートは予定された最小３人の対象を有しており、各々、単一用量の試験薬剤が投与された。データの考察後、次のコホートへの漸増を進めた。この項に記載される全ＤＬＴを含む、コホートの３人の対象からのデータを考察し評価して、投与された用量が安全で忍容であると考えられるかどうか判断し、かつ用量漸増が起こり得るかどうか判断した。３人の対象が、２週間の経過観察来院を終了したら、これらの対象のデータを考察し、安全性および忍容性を評価した。（ａ）次の用量レベルコホートに漸増する（ＤＬＴなし）；（ｂ）現在のコホートにさらに３人の対象を追加する（ＤＬＴ１例）；または（ｃ）以前の（低）用量コホートに戻り、対象を３人まで拡大する（ＤＬＴ１例以上）かどうか判断した。対象６人のコホートで対象１人以下がＤＬＴを経験した場合、または最大用量の対象３人のコホートでいずれの対象もＤＬＴを経験しなかった場合、このコホートを用量確認相に組み入れた。対象６人のコホートで１人超の対象がＤＬＴを経験した場合、以前の用量を用量確認相に組み入れた。単回投与のＮＡＮＯＰＡＣを、膵内の嚢胞内に直接注入した。
【０１１７】
エンドポイント
主要エンドポイントは、ＮＡＮＯＰＡＣ注入の１ヶ月後の有害事象（ＡＥ）、バイタルサインの変化、臨床検査結果および身体検査により評価された安全性および忍容性であった。６ヶ月の試験終了時の来院まで、安全性および忍容性を評価し続けた。副次エンドポイントは（ａ）注入後の体循環中のパクリタキセルの濃度（ＰＫ分析により決定）および（ｂ）嚢胞の体積応答（画像診断）であった。
【０１１８】
中間結果
対象０４００１：鉤状突起に膵嚢胞を有する６９歳女性。注入時、嚢胞の最大径は２．８ｃｍであった。ＮＡＮＯＰＡＣ６ｍｇ／ｍＬの懸濁液３．５ｍＬを、吸引された嚢胞流体の量に一致するように嚢胞内に注入した。３ヶ月後の経過観察で、ＣＴスキャンから、嚢胞が依然２．８ｃｍの最大径で安定していることが判明した。６ヶ月後の経過観察で、画像診断から、３．１×２．３×２．３ｃｍの嚢胞で体積が１０．１ｃｃから８．５ｃｃに減少したことが明らかになった。胆管拡張または新たな病巣腫瘤は観察されなかった。
【０１１９】
対象０４００２：膵嚢胞を有する７２歳女性。注入時、嚢胞の最大径は２．５ｃｍであった。注入方法から、嚢胞は依然２．５ｃｍであることが示され、そこから嚢胞流体３ｍＬを吸引し、ＮａｎｏＰａｃ６ｍｇ／ｍＬ（合計１５ｍｇ）の懸濁液２．５ｍＬを注入した。
【０１２０】
対象０４００３：膵頭に膵嚢胞を有する５５歳女性。ＥＵＳ−ＦＮＡを行ったところ、最大径２．０ｃｍの膵頭嚢胞が明らかになり、そこから嚢胞流体３ｍＬを吸引した。３ヶ月後、嚢胞の最大径が２．０ｃｍから２．７ｃｍに増大し、この時点で嚢胞流体４ｍＬを吸引し、同等の体積のＮａｎｏＰａｃ懸濁液（６ｍｇ／ｍＬしたがって合計２４ｍｇ）を注入した。３ヶ月後の経過観察で、ＭＲＩによる画像診断から、最大径２．１ｃｍの嚢胞が示された。したがって、嚢胞径は、ＮａｎｏＰａｃ懸濁液の注入後３ヶ月以内に２．７ｃｍから２．１ｃｍに減少した。
【０１２１】
実施例３  膵粘液性嚢胞腫瘍の治療のためのＮａｎｏＰａｃ（登録商標）の中間規模の患者集団の拡大アクセス
この中間規模の患者集団の拡大アクセスプロトコルにおいて、膵粘液性嚢胞腫瘍を有する対象最大１０人には、穿刺吸引後、採取された流体の体積に等しい体積で膵嚢胞内にＮａｎｏＰａｃ懸濁液が注入される。注入は、嚢胞流体の穿刺吸引後の超音波内視鏡（ＥＵＳ）によるものである。
【０１２２】
懸濁液用ＮａｎｏＰａｃ（滅菌ナノ粒子パクリタキセル）粉末は、試験キット内の密閉バイアル中の白色粉末３０６ｍｇとして提供される。キットは、２ｃｔキット中に滅菌再構成溶液（１％ポリソルベート８０、通常の生理食塩水中のＮＦ（０．９％注射用塩化ナトリウム、ＵＳＰ））のバイアル１個、およびプレプリント版使用説明書（ＩＦＵ）挿入物１冊も含む。懸濁液を調製し、通常の生理食塩水および／またはラクトリンゲル液で１０ｍｇ／ｍＬの濃度に懸濁液を希釈し、シリンジに入れる。
【０１２３】
ＮＡＮＯＰＡＣ投与当日、対象には抗生物質が予防的に非経口投与される。対象を左側臥位に置き、気管挿管ありまたはなしで監視下麻酔管理（ＭＡＣ）を用いて麻酔医または代理医が鎮静を行う。線形アレイエコー内視鏡を口から挿入し、胃または十二指腸のいずれか嚢胞に到達しやすい方に進める。電子カリパーを用いて嚢胞を測定し、大きさを記録する。
【０１２４】
スタイレットを２２Ｇ穿刺吸引（ＦＮＡ）針から取り出し、針をエコー内視鏡付属チャネルにルアーロックで固定する。ドプラ超音波画像診断を用いて、嚢胞までの経路に血管構造が介在しないことを確認する。方法の継続期間中、針の先端を嚢胞内で維持する。治験担当医師は独自の判断で、シリンジを用いて嚢胞流体を吸引する（通常、嚢胞の元の体積の最大８０％）。採取された体積を原文書に記録し、試料を分析用に送付する。次いで、試験治療であるＮａｎｏＰａｃをシリンジから針に充填し、吸引された嚢胞流体の体積に等しい体積でＮａｎｏＰａｃを注入する
【０１２５】
直近の経過観察期間（最初の２週間）中、安全性および潜在的なパクリタキセル関連毒性の考察を評価する。さらなる経過観察は、標準ケアに基づくものであり、ＮＡＮＯＰＡＣ注入の３および６ヶ月後の画像診断を含む。
【０１２６】
実施例４  インビトロ放出検査試験。生体膜および合成膜全体でのパクリタキセルおよびドセタキセルの濃度平衡の比較測定
インビトロ放出検査試験を行って、生体上皮膜全体での様々な形態のパクリタキセルおよびドセタキセル製剤の流束を比較測定した。
【０１２７】
被験物
懸濁液中のＮａｎｏＰａｃ（ナノ粒子パクリタキセル粉末、０．８２７μの平均粒径（数）、２７．９ｍｇ２／ｇのＳＳＡおよび０．０８０５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有するパクリタキセル約９８％、本実施例で使用）６ｍｇ／ｍＬ。
懸濁液中のＮａｎｏＤｏｃｅ（ナノ粒子ドセタキセル粉末、０．９１５μの平均粒径（数）、３３．４ｍｇ２／ｇのＳＳＡおよび０．０６７５ｇ／ｃｍ３の嵩密度（非タップ）を有するドセタキセル約９９．５％、本実施例で使用）１０ｍｇ／ｍＬ。
６ｍｇ／ｍＬに希釈されたアブラキサン（登録商標）。
６ｍｇ／ｍＬに希釈された注射用パクリタキセル溶液。
１０ｍｇ／ｍＬに希釈された注射用ドセタキセル溶液。
【０１２８】
上皮膜基質：ブタ膀胱およびブタ腸を調達した。膀胱および腸を受け取ったら、使用するまで膜を−２０℃で保存した。使用前に、膜をフリーザーから取り出し、周囲温度で十分に解凍した。
【０１２９】
装置：
フランツ型拡散セル（ＦＤＣ）：３．３ｍｌのレセプター体積および０．５５ｃｍ２のレセプター流体曝露表面積を有する拡散セル６４個。
撹拌ドライブロックヒーター：Ｒｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ＃１８８２３撹拌ドライブロックヒーターを用いて、試験を通じて絶えず撹拌しながら、レセプター流体を３２±０．５℃で維持した。
Ｇ１６１２０ＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣユニット、ＩＤ＃：ＴＭ−ＥＱ−０６９。
【０１３０】
レセプター流体：レセプター流体は、０．０１ｗｔ％ＮａＮ３（保存剤として添加）と共に、ｐＨ４で、６０ｖｏｌ％／４０ｖｏｌ％のメタノール／水からなった。レセプター流体中のパクリタキセルおよびドセタキセルの溶解度を求めて、試験を通じてシンク状態を十分に維持した。レセプター流体を混合および脱気した後、ＺａｐＣａｐ  ＣＲ０．２μｍ膜を通して真空濾過した；このように濾過したレセプター流体をさらに２０分間真空撹拌した。
【０１３１】
実験方法
１．レセプターウェルに、脱気したレセプター流体をピペットを用いて充填した。
２．６ｍｍ×直径３ｍｍのテフロン被覆磁気撹拌棒を各レセプターウェルに挿入した。
３．解凍し洗浄した膀胱片または腸片を観察して、視認できる表面損傷がなく厚さが均一な部分のみ使用した。
４．膀胱片および腸片を約２ｃｍ×２ｃｍの正方形に皮膚用ハサミを用いて切断した。必要な場合、正方形の大きさは、基質の形状および寸法に従って調整したが、すべてのＦＤＣ間で大きさがほぼ均一になるように選択した。
５．基質片を各反転ドナーコンパートメントに集中させた。
６．次いで、ドナーおよびレセプターウェルコンパートメントを配列し、ピンチクランプと一緒に固定し、基質部分がドナーとレセプターの両方のウェル間に集中しているか確認にした。
７．必要な場合、追加のレセプター流体を添加した。空気が試料ポートに沿って排出されるようにＦＤＣアセンブリを傾けることにより、もしあれば、レセプターウェル内の気泡を除去した。レセプターウェルにレセプター流体約３．３ｍｌを充填した。
８．アセンブルしたＦＤＣを、３２℃に予熱された撹拌ドライブロックヒーターに入れた。レセプター流体を磁気撹拌棒で連続撹拌した。
９．２０分後、各ＦＤＣの膜表面を観察した。膜が湿っていると思われるか、または損傷している兆候が示された場合、セルを廃棄した。
【０１３２】
被験物適用方法：膜統合性試験が終了し、セルを適切に分類した後、被験物試料を基質表面に適用した。この試験では、単回投与計画が用いられた。すべての製剤について、製剤１００μｌがドナーセルに導入された。次いで、ドナーセルを、残りの実験用に密封した。ＮａｎｏＰａｃ懸濁液、注射用パクリタキセル溶液およびアブラキサンについては、パクリタキセル活性薬物の量は０．６ｗｔ％に相当し、１０９１μｇ／ｃｍ２の用量と相関している。ＮａｎｏＤｏｃｅ懸濁液および注射用ドセタキセル溶液については、ドセタキセル活性薬物の量は１．０ｗｔ％に相当し、１８１８μｇ／ｃｍ２の用量と相関している。「ブランク」非投与ＦＤＣセルも、バックグラウンドシグナルノイズ試験のために設定された。これらの「ブランク」セルから測定されたバックグラウンドノイズはごくわずかであった。
【０１３３】
レセプター流体のサンプリング：目盛り付きハミルトンタイプ注射器シリンジを用いて、３００μｌアリコートを、各１、３、８、２４および４７時間後に各ＦＤＣのサンプリングポートから抽出した。新鮮なレセプター流体を各レセプターウェルに添加して、抽出した流体の体積を置き換えた。各抽出したアリコートを９６ウェルマイクロタイタープレート中のウェルに導入した。ＭＳ分析前に、試料を冷蔵庫で４〜８℃で保存した。試料を捕集から５日以内に分析した。
【０１３４】
試料の分析：次いで、レセプターウェルから抽出した試料をＭＳ法を用いて分析した。活性の濃度をアッセイし、その都度報告した。ＭＳ試験が終了した後、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを用いて試料を分析した。パクリタキセルまたはドセタキセルのピークＡＵＣを記録し、較正標準のＡＵＣ値および公知の濃度値から得た較正曲線を用いてμｇ／ｍｌ値に変換した。これらのμｇ／ｍｌ値を試験結果Ｅｘｃｅｌワークブックにインポートした。次いで、これらの濃度にレセプター体積（３．３ｍＬ）を乗じ、レセプター流体に曝されている皮膚の表面積（０．５５ｃｍ２）で割り、μｇ／ｃｍ２の最終積算量にした。レセプター流体の１時間超の時点については、試料体積を新鮮な緩衝溶液で置き換えることにより生じた希釈を補正するために取り除かれた試料アリコート体積に対して、このμｇ／ｃｍ２値を補正した。一例として、３時間後の第２の時点については、希釈係数（３００μｌアリコート／３．３ｍｌレセプター体積または１／１１）に１時間の時点に対して算出されたμｇ／ｃｍ２値を乗じ、次いでこの結果を、３時間のＡＵＣ値を用いて算出されたμｇ／ｃｍ２濃度に加算する。
【０１３５】
結果：結果を図１、図２および図３に示す。
【０１３６】
図１は、様々なパクリタキセル製剤からのパクリタキセルの流束（ブタ膀胱膜全体でのパクリタキセル活性薬物の経時的送達量）のグラフを示す図である。
【０１３７】
図２は、様々なパクリタキセル製剤からのパクリタキセルの流束（ブタ腸管膜全体でのパクリタキセル活性薬物の経時的送達量）のグラフを示す図である。注意：用量を上回る流束量は、レセプター流体の蒸発が起因していた。
【０１３８】
図３は、様々なドセタキセル製剤からのドセタキセルの流束（ブタ膀胱膜全体でのドセタキセル活性薬物の経時的送達量）のグラフを示す図である。注意：レセプター流体試料での蒸発の問題により、４８時間の時点は廃止された。
【０１３９】
図から分かるように、ＮａｎｏＰａｃおよびＮａｎｏＤｏｃｅ製剤は、最小量の活性薬物が膜全体に経時的に送達されることに示されるように、膜全体での流束が最も低かった。これらの結果は、ＮａｎｏＰａｃが、アブラキサンまたはパクリタキセル溶液を上回る量で上皮膜の片側に経時的に保持されることを示している。また、ＮａｎｏＤｏｃｅは、ドセタキセル溶液を上回る量で上皮膜の片側に経時的に保持される。これは、ＮａｎｏＰａｃが上皮嚢胞内に注入された場合、アブラキサンまたはパクリタキセル溶液を上回る量で嚢胞内に経時的に滞留し、ＮａｎｏＤｏｃｅが上皮嚢胞内に注入された場合、ドセタキセル溶液を上回る量で嚢胞内に経時的に滞留することを示唆している。
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【図１】
2020523285.tif 000010
【図２】
2020523285.tif 000011
【図３】
2020523285.tif 000012
【国際調査報告】
2020523285.tif 000013
2020523285.tif 000014
2020523285.tif 000015
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2020523285.tif 000017