(57)【要約】  本発明は、ＲＩＰ１キナーゼ阻害活性を有する新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群から選択される化合物：
（５Ｒ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド；
７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；及び
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
又はその鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
処置活性物質として使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防からなる群から選択される疾患又は障害を治療又は予防するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される疾患又は障害を治療又は予防するための、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
有効量の請求項１記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、前記疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される方法。
【請求項８】
有効な治療量の請求項１記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける疾患又は障害を治療する方法であって、前記疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される方法。
【請求項９】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、そして、具体的には、炎症、細胞死等に関連する疾患及び障害を処置するのに有用なＲＩＰ１キナーゼの阻害剤に関する。
【０００２】
背景技術
発明の背景
受容体共役タンパク質−１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＲＩＰ１は、特に、プログラム細胞死経路、例えば、ネクロプトーシスの媒介に関与する細胞シグナル伝達の調節因子である。ネクロプトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）によって開始されるが、ネクロプトーシスは、ＤＮＡセンサーＤＡＩ（インターフェロン調節因子のＤＮＡ依存性活性化因子）を介してＴＮＦαデスリガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）、インターフェロン、Ｔｏｌｌ−様受容体（ＴＬＲ）のシグナル伝達、及びウイルス感染によっても誘導され得る［１〜３］。ＴＮＦαのＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１）への結合は、ＴＮＦＲ１の三量体化及び細胞内複合体Ｃｏｍｐｌｅｘ−Ｉの形成を促進する。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連デスドメインタンパク質）は、ＴＮＦＲ１の細胞内デスドメインに結合し、そして、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼＲＩＰ１（受容体共役タンパク質１）を動員する［４］。最初のＴＮＦＲ１-関連シグナル伝達複合体への動員に続いて、ＲＩＰ１は、二次細胞質複合体Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩに転位する［５〜７］。Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩは、デスドメイン含有タンパク質ＦＡＤＤ（Ｆａｓ−関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ−８、及びｃＦＬＩＰによって形成される。カスパーゼ−８が完全には活性化されていないか又はその活性がブロックされている場合、プロテインキナーゼＲＩＰ３が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、これがネクロプトーシス細胞死の開始につながる［８〜１０］。ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３は、ネクロプトーシス細胞死に必須である一連の自己及び交差のリン酸化事象に関与する。ネクロプトーシスは、２つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼ不活化変異によって、又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン）若しくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤によって化学的に、完全にブロックされ得る［１１〜１３］。ＲＩＰ３のリン酸化によって、ネクロプトーシス細胞死の重要な構成要素であるシュードキナーゼＭＬＫＬ（混合系統キナーゼドメイン様）の結合及びリン酸化が可能になる［１４、１５］。
【０００３】
ネクロプトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、網膜変性症、及び多数の他の一般的な臨床的障害において重要な病態生理学的関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的阻害剤は、この経路によって媒介される疾患並びに炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患の潜在的処置法として望ましい。
【０００４】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、既に報告されている。最初に公になったＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ−１）であった［１７］。この最初の発見に続いて、ＲＩＰ１キナーゼ活性をブロックする様々な能力を有するＮｅｃ−１の改変バージョンが発見された［１１、１８］。最近、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なる更なるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤が報告された［１９、２０、２１］。
【０００５】
上に引用した参照文献：
【表１】
2020502146.tif 000002
2020502146.tif 000003
【０００６】
発明の概要
以下からなる群から選択される化合物：
（５Ｒ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド；
７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；及び
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
又はその鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される。
【０００７】
また、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も本明細書に提供される。特定の実施態様は、静脈内送達又は経口送達に好適な医薬組成物を含む。
【０００８】
また、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との経口製剤も本明細書に提供される。
【０００９】
また、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、非経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との非経口製剤も本明細書に提供される。
【００１０】
幾つかの実施態様では、疾患及び障害を処置するための、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される。
【００１１】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物、例えば、シスプラチンの投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、実質臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須調節因子遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液及び実質臓器悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、そして、GM2、ガングリオシド蓄積症、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス及びウォルマン病を含む）からなる群から選択される。
【００１２】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、並びに網膜変性症からなる群から選択される。
【００１３】
幾つかの実施態様では、治療的に有効な量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を用いて疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、該疾患又は障害が、炎症及び／又はネクロプトーシスに関連する方法が本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、前記疾患又は障害は、本明細書に列挙する特定の疾患及び障害から選択される。
【００１４】
幾つかの実施態様では、細胞を本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることによって、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書に提供される。
【００１５】
発明を実施するための形態
発明の詳細な説明
本発明は、以下からなる群から選択される新規化合物：
（５Ｒ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド；
７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；及び
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
又はその鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１６】
別の実施態様では、以下の表１の化合物から選択される化合物が本明細書に提供される。
【００１７】
また、有効量の本明細書に提供される化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。
【００１８】
また、有効な処置量の本明細書に提供される化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける疾患又は障害を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。
【００１９】
定義
本明細書で提供されるとき、全ての化学式及び一般化学構造は、当業者に理解される通り、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈すべきである。必要に応じて、置換基は、１つを超える隣接する原子に結合し得る（例えば、２つの結合が存在する場合、アルキルはメチレンを含む）。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００２２】
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線
【化１】
2020502146.tif 000004
は、該化学構造において波状結合が交差する結合の、分子の残部への結合点を示す。
【００２３】
「ジアステレオマー」とは、２個以上のキラリティの中心を有し、そして、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分解能解析手順下で分離することができる。
【００２４】
「鏡像異性体」とは、互いに重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００２５】
本明細書において用いられる立体化学の定義及び慣例は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性型、並びにラセミ混合物等のこれらの混合物は、本発明の一部を形成することを意図する。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を記載するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを示すために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶ場合もあり、そして、このような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物又はラセミ体と呼び、これは、化学反応又は化学プロセスにおいて立体選択性も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００２６】
本明細書の化合物式における結合が非立体化学的に（例えば、平坦に）描かれている場合、結合が結合する原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の化合物式における結合が規定通り立体化学的に（例えば、太線、太線−くさび形、点線、又は点線−くさび形）描かれている場合、特に指定しない限り、描かれている絶対立体異性体が、立体化学結合が結合する原子を多く含むと理解すべきである。一実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも５１％であってよい。別の実施態様では、該化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも８０％であってよい。別の実施態様では、該化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９０％であってよい。別の実施態様では、該化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９５％であってよい。別の実施態様では、該化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９７％であってよい。別の実施態様では、該化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９８％であってよい。別の実施態様では、該化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９９％であってよい。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちの一部の再編成による相互変換を含む。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、化合物における特定の官能基をブロック又は保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びその使用の概要については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「哺乳類」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に記載する化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、中性形態のこのような化合物を、十分な量の所望の塩基と無溶媒で又は好適な不活性溶媒中で接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む一級、二級、及び三級のアミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の酸と、無溶媒で又は好適な不活性溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等の無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来する塩を含む。また、アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明の特定の具体的な化合物は、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに該化合物を変換することができる塩基性及び酸性の官能基を両方含有する。
【００３２】
塩を塩基又は酸と接触させ、そして、従来の方法で親化合物を単離することによって、中性形態の化合物を再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への可溶性等の特定の物性が様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、該塩は、本発明の目的のために化合物の親形態と等価である。
【００３３】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れたとき、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
【００３４】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上の（例えば、２、３、又は４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通して本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含むがこれらに限定されず、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００３５】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミコハク酸、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるがこれらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボン酸プロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルのように、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記の通りアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル等の基によるアルコール基の水素原子の置換を含み、各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって得られるラジカル）から選択される。
【００３６】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及びｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。
【００３７】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝物」とは、指定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じ得る。
【００３８】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで他に見られない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００３９】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想定される用途について等価であり、そして、本発明の範囲内であることを意図する。
【００４０】
本発明の特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は、全て、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００４１】
用語「組成物」とは、本明細書で使用するとき、指定の成分を指定の量含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そして、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００４２】
用語「処置する」及び「処置」とは、治療的処置及び／又は予防的処置若しくは予防的手段の両方を指し、その目的は、不所望の生理学的な変化又は障害、例えば、癌の発現又は転移を阻止するか又は減速させる（小さくする）ことである。本発明の目的のために、有益な又は望ましい臨床結果は、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患又は障害の程度の減少、疾患又は障害の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態又は障害の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと完全であろうと）を含むが、これらに限定されない。また、「処置」は、処置を受けなかった場合の予想生存時間と比較して生存時間が延長することも意味し得る。処置を必要としているものは、既に疾患若しくは障害を有しているものに加えて、該疾患若しくは障害を有しやすいもの、又は該疾患若しくは障害を予防したいものを含む。
【００４３】
語句「治療的に有効な量」又は「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除する、又は（iii）本明細書に記載する特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発生を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌療法については、例えば、無増悪期間（TTP）を評価する及び／又は奏効率（RR）を決定することによって有効性を測定することができる。
【００４４】
用語「バイオアベイラビリティ」とは、患者に投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び全量（程度）の両方の尺度を示す絶対用語である。
【００４５】
医薬組成物及び投与
本発明の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ）と、治療的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法が本明細書に提供される。一例では、本明細書に提供される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、本明細書に提供される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、本明細書に提供される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【００４６】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。幾つかの実施態様では、投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって決定され、そして、処置される哺乳類において治療効果を提供するために、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害するのに必要な最低量である。更に、このような有効量は、正常細胞、又は哺乳類全身に対して毒性のある量を下回り得る。
【００４７】
一例では、静脈内又は非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１日当たり約０．１〜１００mg/kg（患者の体重）、あるいは約０．１〜２０mg/kg、あるいは約０．３〜１５mg/kg/日の用量当たり範囲である。
【００４８】
別の実施態様では、錠剤及びカプセル剤等の経口単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物 約１〜約１０００mg（例えば、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、又は１０００mg）を含有する。日用量は、特定の実施態様では、単一の日用量として、又は１日に２〜６回の分割量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、合計日用量は、一般的に、約７mg〜約１，４００mgになる。この投与レジメンは、最適な治療応答を与えるように調整してよい。該化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与してよい。
【００４９】
幾つかの実施態様では、有害作用を最小化又は予防しながら治療効果を提供するために、低用量の本発明の化合物が投与される。
【００５０】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。特定の実施態様では、本明細書に提供される化合物は経口投与される。他の特定の実施態様では、本明細書に提供される化合物は静脈内投与される。
【００５１】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有していてよい。
【００５２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、該製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【００５３】
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性のポリマー、親水性又は疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。用いられる具体的な担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳類への投与が安全であると当業者によって認められている（GRAS）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びこれらの混合物を含む。また、製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、及び他の公知の添加剤を含むこともできる。
【００５４】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、そして、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール又はベンジルアルコール；メチルパラベン又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；EDTA等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Zn−タンパク質錯体）；及び／又は、TWEEN（商標）、PLURONICS（商標）、又はポリエチレングリコール（PEG）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、本明細書に提供される化合物）は、例えば、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）又はマクロエマルションにおいて、それぞれ、コアセルベーション技術又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに封入することもできる。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【００５５】
本発明の化合物（例えば、本明細書に提供される化合物）の徐放性調製品を調製することができる。徐放性調製品の好適な例は、本明細書に提供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形物品の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、LUPRON DEPOT（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８Ａ号）を含む。また、徐放性組成物は、リポソームに封入された化合物も含み、これは、それ自体公知の方法によって調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；並びに欧州特許第１０２，３２４Ａ号)。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％超のコレステロールである小さな（約２００〜８００オングストローム）単層（unilamelar）型のものであり、選択される比率は、最適な療法に合わせて調整される。
【００５６】
一例では、本明細書に提供される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、本明細書に提供される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、本明細書に提供される化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【００５７】
本明細書に提供される好適な経口剤形の例は、好適な量の無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（PVP）Ｋ３０、及びステアリン酸マグネシウムが配合された、本発明の化合物 約１〜約５００mg（例えば、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg、及び５００mg）を含有する錠剤である。まず粉末状成分を混合し、次いで、PVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮することができる。
【００５８】
本発明の化合物（例えば、本明細書に提供される化合物）の製剤は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液等の無菌注射可能調製品の形態であってよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。また、無菌注射可能調製品は、１，３−ブタンジオール溶液等の非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。特に、使用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌固定油を従来通り溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌性の固定油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸を、注射剤の調製において同様に用いることができる。
【００５９】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホスト及び具体的な投与モードに応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ便利な量の担体が配合された、活性物質 約１〜１０００mgを含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０mL／時の速度で好適な体積を注入できるように、溶液１ミリリットル当たり活性成分 約３〜５００μgを含有することができる。
【００６０】
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。
【００６１】
該製剤は、例えば、密閉アンプル及びバイアル等の単位用量又は多用量用の容器にパッケージ化することができ、そして、使用直前に注射用の無菌液体担体（例えば、水）を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射用の溶液及び懸濁液は、既に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。
【００６２】
したがって、ある実施態様は、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。
【００６３】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を通過するための本明細書に提供される化合物を提供する。これら実施態様では、本明細書に提供される化合物は、神経疾患における潜在的処置法として十分な脳透過性を示す。幾つかの実施態様では、脳透過性は、げっ歯類におけるインビボ薬物動態試験又は当業者に公知の他の方法（例えば、Liu, X. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008を参照）によって測定したときの遊離脳／血漿比（Ｂｕ／Ｐｕ）を評価することによって評価される。
【００６４】
特定の神経疾患は、血液脳関門の透過性の増大に関連しているので、本明細書に提供される化合物を容易に脳に導入することができる。血液脳関門が無傷のままである場合、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャネルに基づく方法を含むがこれらに限定されない、該血液脳関門を越えて分子を輸送するための当技術分野において公知のアプローチが幾つか存在する。血液脳関門を越えて本明細書に提供される化合物を輸送する物理的方法は、血液脳関門全体を迂回するか、又は血液脳関門に開口部を作製することを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
迂回方法は、脳への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照）、間質注入／対流促進送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照）、及び送達デバイスの脳への移植（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003;及びGliadel Wafers（商標）, Guildford.を参照）を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
関門に開口部を作製する方法は、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールを投与することによって（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び例えばブラジキニン又は透過化剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
血液脳関門を越えて本明細書に提供される化合物を輸送する脂質に基づく方法は、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合されているリポソームに本明細書に提供される化合物を封入すること（例えば、米国特許公開第２００２／００２５３１３号を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許公開第２００４／０２０４３５４号を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許公開第２００４／０１３１６９２号を参照）で本明細書に提供される化合物をコーティングすることを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
血液脳関門を越えて本明細書に提供される化合物を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法は、グルココルチコイド遮断剤を用いて血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ABC薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許公開第２００３／００７３７１３号を参照）；本明細書に提供される化合物をトランスフェリンでコーティングし、そして、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
脳内で使用する場合、特定の実施態様では、CNSの液溜まり部に注入することによって該化合物を連続投与することができるが、ボーラス注入も許容可能である。阻害剤は、脳の脳室に投与してもよく、他の方法でCNS又は髄液に導入してもよい。留置カテーテル及びポンプ等の連続投与手段を用いることによって投与を実施してもよく、例えば徐放性ビヒクルの脳内移植等の移植によって投与してもよい。より具体的には、該阻害剤は、慢性的に埋め込まれているカニューレを通して注射してもよく、浸透圧ミニポンプを利用して慢性的に注入してもよい。脳室に小さなチューブを通してタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高機能ポンプを、皮膚を通して補充することができ、そして、その送達速度を外科的介入なしで設定することができる。好適な投与プロトコール、及び皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達系を通じた連続脳室内注入を含む送達系の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されている通り、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストをアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために用いられるものである。
【００７０】
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、そして、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される疾患又は障害の治療又は予防に有用である。
【００７１】
別の実施態様では、本発明の化合物は、上記疾患及び障害の１つ以上の症状の処置に有用である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸障害である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、又は潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、慢性腎疾患である。幾つかの実施態様では、疾患又は障害は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００７２】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物、例えば、シスプラチンの投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、実質臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須調節因子遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液及び実質臓器悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、そして、ＧＭ２、ガングリオシド蓄積症、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス、及びウォルマン病を含む）からなる群から選択される。
【００７３】
また、治療における本発明の化合物の使用も本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、上記疾患及び障害を治療又は予防するための本発明の化合物の使用も本明細書に提供される。また、上記疾患及び障害を治療又は予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本明細書に提供される。
【００７４】
また、このような処置を必要としている哺乳類における疾患又は障害を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択され、治療的に有効な量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
【００７５】
また、このような処置を必要としている哺乳類における疾患又は障害の症状を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択され、治療的に有効な量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
【００７６】
また、このような処置を必要としている哺乳類における疾患又は障害を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、治療的に有効な量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を経口的に許容し得る医薬組成物として該哺乳類に経口投与することを含む方法も本明細書に提供される。
【００７７】
併用療法
本明細書に提供される疾患及び障害の処置において、本発明の化合物を１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の他の治療剤とこれらの任意の組み合わせとして併用してもよい。例えば、上に列挙したものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の治療剤と併用して、本発明の化合物を同時に、逐次、又は別々に投与してよい。
【００７８】
幾つかの実施態様では、本明細書に提供される化合物を、国際公開公報第２０１６／０２７２５３号に列挙されている別の治療活性剤と併用してよい。このような実施態様では、国際公開公報第２０１６／０２７２５３号に列挙されている併用におけるＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物を、本開示の本明細書に提供される化合物によって置き換える。
【００７９】
本明細書で使用するとき、「併用」とは、１つ以上の本発明の化合物と１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の更なる治療剤との任意の混合又は交換を指す。文脈が他のことを明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物を１つ以上の処置剤と同時又は逐次送達することを含み得る。文脈が他のことを明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の剤形と別の治療剤の剤形との併用を含み得る。文脈が他のことを明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の投与経路と別の治療剤の投与経路との併用を含み得る。文脈が他のことを明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の製剤と別の治療剤の製剤との併用を含み得る。剤形、投与経路、及び医薬組成物は、本明細書に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより深く理解される。しかし、該実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００８１】
これら実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与えるのに役立つ。本発明の特定の実施態様について説明するが、当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び改変を行い得ることを理解するであろう。
【００８２】
記載される実施例における化学反応は、多数の本発明の他の化合物を調製するために容易に適応させることができ、そして、本発明の化合物を調製する別の方法は本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって干渉基を適切に保護することによって、及び／又は反応条件を通例通り改変することによって、成功裏に実施することができる。
【００８３】
以下の実施例では、特に指定しない限り、全ての温度を摂氏温度で記載する。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI、又はMaybridge等の供給元から購入し、そして、特に指定しない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的に、陽圧の窒素若しくはアルゴン下で又は無水溶媒中（特に記載しない限り）で乾燥管を用いて行われ、そして、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴムセプタムを備える。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。1H NMRスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン（TMS）又は残留非重水素化溶媒ピークを用いて、重水素化されたＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、又はｄ６−アセトンの溶媒溶液（ppmで報告）中で得た。ピークの多重度を報告するとき、以下の略記を用いる：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット、br（ブロード）、dd（ダブルダブレット）、dt（ダブルトリプレット）。カップリング定数は、与えられる場合、Hz（ヘルツ）で報告される。
【００８４】
以下の実施例では、以下の条件に従って１０又は３０分間ＬＣＭＳ法を実施した。
【００８５】
Agilent１０分間ＬＣＭＳ法：イオン化源としてＥＳＩを用いて、Agilent MSD (6140)質量分析計に連結されたAgilent 1290 UHPLCで実験を実施した。ＬＣ分離には、流量０．４ml/分でPhenomenex XB-C18、１．７mm、５０×２．１mmカラムを用いた。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルである。勾配は、７分間にわたって２→９８％ 溶媒Ｂ、そして、１．５分間９８％ Ｂで保持、次いで、１．５分間の平衡化からなっていた。LCカラム温度は、４０℃である。ＵＶ吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
【００８６】
Agilent３０分間ＬＣＭＳ法：イオン化源としてESIを用いて、Agilent MSD質量分析計に連結されたAgilent 1100 HPLCで実験を実施した。ＬＣ分離には、流量０．７ml/分でAgilent Eclipse XDB-C18、３．５mm、１００×３．０mmカラムを用いた。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルである。勾配は、２５．５分間にわたって２→９８％ 溶媒Ｂ、そして、２．５分間９８％ Ｂで保持、次いで、１．５分間の平衡化からなっていた。ＵＶ吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
【００８７】
試薬、反応条件、又は機器を記載するために用いられる全ての略記は、以下の略記のリストに記載する定義と一致することを意図する。本発明の個別の化合物の化学名は、典型的には、ChemDraw命名プログラムの構造命名法を用いて得た。
略記
ＡＣＮ                    アセトニトリル
Ｂｏｃ                    tert-ブトキシカルボニル
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフィー質量分析
ＲＰ                      逆相
ＲＴ又はＲＴ               保持時間
ＳＥＭ                    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
【００８８】
実施例＃１
【化２】
2020502146.tif 000005
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【００８９】
【化３】
2020502146.tif 000006
工程１：メチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中メチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５０mg、０．２８mmol）、２，２’−ビピリジン（４４mg、０．２８mmol）、炭酸ナトリウム（６０mg、０．５６mmol）、シクロプロピルボロン酸（４８mg、０．５６mmol）、及び二酢酸銅（５１mg、０．２８mmol）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。該混合物を水（１０mL）に注ぎ、そして、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物としてメチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５０mg、８２％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【００９０】
【化４】
2020502146.tif 000007
工程２：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中メチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１１０mg、０．５mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２１２mg、５．１mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。塩酸（２N）を添加することによって、残渣をｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２５mg、２４％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【００９１】
【化５】
2020502146.tif 000008
工程３：１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２５mg、０．１２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８mg、０．１５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０mg、０．１５mmol）、及び（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（２８mg、０．１５mmol）の混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３０→６０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（８．７mg、１９％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.24 - 1.21 (m, 4H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８２２分、ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間：０．８２２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７８．０。
【００９２】
実施例＃２
【化６】
2020502146.tif 000009
１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【００９３】
【化７】
2020502146.tif 000010
工程１：２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン（５mL）中２，２−ジフルオロプロパノール（５００mg、５．２mmol）及びトリエチルアミン（６３２mg、６．２mmol）の溶液に、−５０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．７６ｇ、６．２mmol）を添加した。反応混合物を−５０℃で２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０mL）で希釈した。有機層を水（１０mL）、１M クエン酸（１０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して（水浴温度０℃）、桃色の油状物として粗２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（６００mg、５１％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
【００９４】
【化８】
2020502146.tif 000011
工程２：メチル１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中メチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５０mg、０．２８mmol）の撹拌溶液に、室温で炭酸セシウム（１３８mg、０．４２mmol）及び２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（１２９mg、０．５６mmol）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０mL）と水（１０mL）との間で分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（２２mg、３１％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J＝14.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J＝13.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.74-1.63 (m, 3H).
【００９５】
【化９】
2020502146.tif 000012
工程３：１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（４mL）中メチル１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１９２mg、０．７５mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１８０mg、７．５２mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。塩酸（２N）を添加することによって、残渣をｐＨ＝５に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、白色の固形物として１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（７５mg、４１％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【００９６】
【化１０】
2020502146.tif 000013
工程４：１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１４mg、０．０７mmol）、１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１７mg、０．０７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６mg、０．０８mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）の混合物を３０℃で１２時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４０→７０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１５．０mg、５１％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 4.94 (t, J＝13.2 Hz, 2H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.65 (t, J＝18.8 Hz, 3H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８５８分、ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．８５８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．１。
【００９７】
実施例＃３
【化１１】
2020502146.tif 000014
１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【００９８】
【化１２】
2020502146.tif 000015
工程１：６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、１２．９mmol）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２５．９mmol）の混合物に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．６ｇ、１５．５mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、水（１００mL）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物として６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．８ｇ、７６％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１１２分、ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間２．１１２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２８５．２。
【００９９】
【化１３】
2020502146.tif 000016
工程２：
メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
１−ブタノール（２０mL）及びメタノール（１０mL）中６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．８０ｇ、９．８３mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．４４ｇ、１．９７mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．８１ｇ、１．９７mmol）、トリエチルアミン（１３．６３mL、９８．３１mmol）の混合物をＣＯ（３．５MPa）下１２０℃で２４時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物としてメチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（７５０mg、２５％）及び黄色の油状物としてブチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１．１０ｇ、３２％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８６１分、ｍ／ｚ＝３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８６１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．９。
【０１００】
【化１４】
2020502146.tif 000017
工程３：メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
ジクロロメタン（１５mL）中メチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（８００mg、２．５９mmol）の溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．０mL）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、そして、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０mL）に溶解させ、飽和炭酸カリウム水溶液（１５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、明黄色の固形物として粗メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（３００mg、６５％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７７２分、ｍ／ｚ＝１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２分間にわたって水中０→３０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７７２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１７９．１。
【０１０１】
【化１５】
2020502146.tif 000018
工程４：
メチル１−（２，２−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（２００mg、１．１２mmol）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３７mmol）及び２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（１．２８ｇ、５．６１mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、そして水（２０mL）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→３０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、明黄色の固形物としてメチル１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１２０mg、４２％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．５３８分、ｍ／ｚ＝２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間０．５３８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５６．９。
【０１０２】
【化１６】
2020502146.tif 000019
工程５：１−（２，２−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（６mL）及び水（３mL）中メチル１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１１５mg、０．４５mmol）及び水酸化リチウム一水和物（２８mg、０．６７mmol）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。塩酸（２N）を添加することによって、残渣をｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、明黄色の固形物として粗１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（７０mg、６４％）を与え、次の工程でそのまま使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８０４分、ｍ／ｚ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８０４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４３．２。
【０１０３】
【化１７】
2020502146.tif 000020
工程６：
１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６mg、０．１９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５mg、０．１９mmol）、及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２４mg、０．１２mmol）の混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２５→５５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、白色の固形物として１−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１３．０mg、２５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 5.10 - 5.01 (m, 3H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H),3.46 (s, 3H), 1.71 (t, J=18.8 Hz, 3H).
ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．６２５分、ｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．６２５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１７．１。
【０１０４】
実施例＃４
【化１８】
2020502146.tif 000021
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０１０５】
【化１９】
2020502146.tif 000022
工程１：６−クロロ−１−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１，２−ジクロロエタン（２０mL）中６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、１．９４mmol）、シクロプロピルボロン酸（３３３mg、３．８８mmol）、酢酸銅（II）（３５３mg、１．９４mmol）、２，２’−ビピリジン（３０３mg、１．９４mmol）、及び炭酸ナトリウム（４１１mg、３．８８mmol）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、そして、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色の固形物として６−クロロ−１−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７０mg、１９％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６３１分、ｍ／ｚ＝１９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間０．６３１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９４．９。
【０１０６】
【化２０】
2020502146.tif 000023
工程２：１−シクロプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（３mL）中６−クロロ−１−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７０mg、０．３６mmol）の撹拌溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４０mg、０．３６mmol）、及びシアン化ナトリウム（３５mg、０．７２mmol）を添加した。混合物反応を２５℃で３時間撹拌し、そして、水（１０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗１−シクロプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（６０mg、９０％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６７４分、ｍ／ｚ＝１８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間０．６７４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１８５．９。
【０１０７】
【化２１】
2020502146.tif 000024
工程３：メチル１−シクロプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
メタノール（２mL）中１−シクロプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（５０mg、０．２７mmol）の撹拌溶液に、塩酸（メタノール中４N、２．５mL、１０．０mmol）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、白色の油状物として粗メチル１−シクロプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（５０mg、８５％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．５７４分、ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間０．５７４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１９．１。
【０１０９】
【化２２】
2020502146.tif 000025
工程４：１−シクロプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中メチル１−シクロプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（５０mg、０．２３mmol）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４８mg、１．１５mmol）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗１−シクロプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０mg、９９％）を与えた。
【０１１０】
【化２３】
2020502146.tif 000026
工程５：
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中１−シクロプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３０mg、０．１５mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３１mg、０．１６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２mg、０．１６mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１mg、０．１６mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２５→５５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、白色の固形物として１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１０mg、１７％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H). ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７８５分、ｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間０．７８５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．０。
【０１１１】
実施例＃５
【化２４】
2020502146.tif 000027
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
【０１１２】
【化２５】
2020502146.tif 000028
工程１：３−ブロモ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（１００mL）中３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、３４．０mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１６．６ｇ、５１．０mmol）及び２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン（７．５ｇ、３５．７mmol）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、そして、水（８０mL）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物として３−ブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピラゾール（５．５ｇ、５９％）を与えた。1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.40 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.45 (m, 1H), 1.76 - 1.49 (m, 6H).
【０１１３】
【化２６】
2020502146.tif 000029
工程２：
（３−ブロモ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（フェニル）メタノール
テトラヒドロフラン（１００mL）中リチウムジイソプロピルアミド（１０．９mL、２１．８mmol）の溶液に、−７８℃でテトラヒドロフラン（２mL）中３−ブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピラゾール（４．０ｇ、１４．５mmol）を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そして、テトラヒドロフラン（２mL）中ベンゾアルデヒド（１．８ｇ、１７．５mmol）を添加した。反応混合物を１８時間にわたって室温まで放温し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中１０→８０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、無色の油状物として［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピラゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（３．５ｇ、６３％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１１４】
【化２７】
2020502146.tif 000030
工程３：２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピラゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（３．５ｇ、９．１８mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（８７０mg、５．０５mmol）を添加した。反応混合物を５分間加熱還流し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→３０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、無色の油状物として２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．１ｇ、４３％）を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.83 (d, J＝1.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H).
【０１１５】
【化２８】
2020502146.tif 000031
工程４：ブチル４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート
１−ブタノール（５mL）中２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１１０mg、０．３９mmol）、酢酸パラジウム（II）（９mg、０．０４mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６mg、０．０４mmol）、及びトリエチルアミン（０．５５mL、３．９４mmol）の混合物を一酸化炭素（３．２Mpa）下１００℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３）によって残渣を精製して、ブチル４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート（５０mg、４２％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１１６】
【化２９】
2020502146.tif 000032
工程５：４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４mL）／水（２mL）中ブチル４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート（５０mg、０．１７mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０mg、１．２mmol）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。水性残渣を水（１０mL）で希釈し、そして、塩酸（１N）を添加することによってｐＨ＝５に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固形物として粗４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２５mg、６２％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８６７分、ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８６７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４５．１。
【０１１７】
工程６：４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中（３Ｓ）−３−アミノ−７，９−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１０mg、０．０５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１mg、０．０６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８mg、０．０６mmol）、及び４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（１２mg、０．０５mmol）の混合物を３０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３８→４８％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、白色の固形物として４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（６mg、２９％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 5H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.53 (dd, J＝8.0, 11.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 3H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８３８分、ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．８３８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３９．１。
【０１１８】
実施例＃６
【化３０】
2020502146.tif 000033
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド及び
（４Ｓ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
【０１１９】
【化３１】
2020502146.tif 000034
工程１
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２４mg、０．１３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７mg、０．１３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４mg、０．１３mmol）、及び４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（３１mg、０．１３mmol）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３５→６５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、白色の固形物として４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（１８．１mg、３２％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.37 (s, 3H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８８９分、ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．８８９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．１。
【０１２０】
【化３２】
2020502146.tif 000035
工程２
（４Ｓ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
ラセミＮ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（６０mg、０．１４mmol）をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：
（４Ｓ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝３．８５６分）（１７．４mg、２９％）を褐色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 3H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.40 (s, 3H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８９９分、ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．８９９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OJ-3 １００×４．６mm I.D.、３μm；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：４．５分間で５％→４０％ Ｂ、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、１分間５％ Ｂ。流量：２．８mL／分；カラム温度：４０℃。
【０１２１】
実施例＃７
【化３３】
2020502146.tif 000036
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０１２２】
【化３４】
2020502146.tif 000037
工程１：４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン酸
テトラヒドロフラン（３００mL）中２−（２−フルオロフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６４．９mmol）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、５１．９mL、１２９．８mmol）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２０分間、そして、０℃で１時間撹拌し、そして、その後、１−ブロモ−２−クロロエタン（５．５９mL、６４．９mmol）を添加した。反応混合物を１５時間にわたって２５℃まで放温し、そして、塩酸（１N、１００mL）を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン）によって残渣を精製して、黄色の油状物として４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（９．５ｇ、６８％）を与えた。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 6.98 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H).
【０１２３】
【化３５】
2020502146.tif 000038
工程２：４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイルクロリド
ジクロロメタン（６mL）中４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（１．０ｇ、４．６２mmol）の混合物に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩化オキサリル（１．９７mL、２３．２mmol）を滴下した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して（３０℃未満）、黄色の油状物として粗４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイルクロリド（１．０８ｇ、９９％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１２４】
【化３６】
2020502146.tif 000039
工程３：tert−ブチル２−（４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル）ヒドラジンカルボキシラート
テトラヒドロフラン（３０mL）中トリエチルアミン（０．８１mL、１３．７８mmol）及びtert−ブチルヒドラジンカルボキシラート（１．２１ｇ、９．１９mmol）の溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（３mL）中４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイルクロリド（１．０８ｇ、４．５９mmol）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、そして、その後、水（１５０mL）及び酢酸エチル（２００mL）で希釈した。分離した有機層を１N 塩酸（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０→４％ メタノール）によって残渣を精製して、黄色の油状物としてtert−ブチル２−（４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル）ヒドラジンカルボキシラート（１．０７ｇ、７０％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７４１分、ｍ／ｚ＝２３０．８［Ｍ−１００＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７４１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ−１００＋Ｈ］＝２３０．８。
【０１２５】
【化３７】
2020502146.tif 000040
工程４：４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタンヒドラジド
酢酸エチル（２．０mL）中tert−ブチルＮ−［［４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ］カルバマート（１．０７ｇ、３．２mmol）の溶液に、塩酸（酢酸エチル中４．０N、１０．０mL、４０．０mmol）を添加した。混合物を１．５時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタンヒドラジド（７４０mg、１００％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．５９１分、ｍ／ｚ＝２３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．５９１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．８。
【０１２６】
【化３８】
2020502146.tif 000041
工程５：（Ｚ）−エチル２−アミノ−２−（２−（４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル）ヒドラゾノ）アセタート
エタノール（１０mL）中４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタンヒドラジド（７４６mg、３．２３mmol）の溶液に、エチル２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（４６９mg、３．２３mmol）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、濾過した。固形物を真空下で乾燥させて、白色の固形物として粗（Ｚ）−エチル２−アミノ−２−（２−（４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル）ヒドラゾノ）アセタート（６５０mg、６１％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７８６分、ｍ／ｚ＝３２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７８６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３２９．９。
【０１２７】
【化３９】
2020502146.tif 000042
工程６：エチル５−（３−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
エチル（２Ｅ）−２−アミノ−２−［［４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ヒドラゾノ］アセタート（６５０mg、１．９７mmol）及びオキシ塩化リン（８．０mL、８５．５７mmol）の混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、そして、その後、水（５０mL）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、無色の油状物として粗エチル５−［３−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（６１４mg、１００％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７１６分、ｍ／ｚ＝３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７１６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３１１．９。
【０１２８】
【化４０】
2020502146.tif 000043
工程７：エチル７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中エチル５−［３−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（６１４mg、１．９７mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２７２mg、１．９７mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０→３％ メタノール）によって残渣を精製して、黄色の油状物としてエチル７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４５０mg、８３％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 1.38 (t, J＝7.2 Hz, 3H).
【０１２９】
【化４１】
2020502146.tif 000044
工程８：７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３０mL）／水（７mL）中エチル７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４５０mg、１．６３mmol）及び水酸化リチウム一水和物（１４１mg、３．３７mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。水性残渣を水（１０mL）で希釈し、そして、１N ＨＣｌを添加することによってｐＨ＝５に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、粗７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２００mg、５０％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６５８分、ｍ／ｚ＝２４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．６５８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４７．９
【０１３０】
工程９：（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（７３mg、０．４０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６mg、０．６１mmol）、及び７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１００mg、０．４０mmol）の混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって残渣を精製して、７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（５０mg、３０％）を与えた。
【０１３１】
上記ラセミ物質をキラルＳＦＣによって更に分離して、任意に割り当てられた：
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝３．５８２分）（１０．５mg、２０％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.29 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７５８分、ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７５８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１０．０。
ＳＦＣ条件：カラム：カラム：Chiralcel OJ ２５０×３０mm I.D.、５μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）。勾配：４．５分間で２５％→７５％ Ｂ、そして、２．５分間７５％で保持、次いで、１分間５％ Ｂ。流量：２．８mL／分  カラム温度：３８℃。
【０１３２】
実施例＃８
【化４２】
2020502146.tif 000045
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（７８mg、０．４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６mg、０．６１mmol）、及び７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１００mg、０．４０mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０→５０ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、黄色の油状物としてＮ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（７０mg、４１％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６５９分、ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．６５９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２４．１。
【０１３３】
上記ラセミ物質をキラルＳＦＣによって更に分離して、任意に割り当てられた：
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝３．５８２分）（１９．５mg、２８％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.91 - 2.64 (m, 3H),  2.30 - 2.19 (m, 4H). ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７６４分、ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７６４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２４．１。
ＳＦＣ条件：カラム：カラム：Chiralpak AD-3 １００×４．６mm I.D.、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）。勾配：４．５分間で５％→４０％ Ｂ、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、１分間５％ Ｂ。流量：２．８mL／分  カラム温度：４０℃。
【０１３４】
実施例＃９
【化４３】
2020502146.tif 000046
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び
（５Ｒ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０１３５】
【化４４】
2020502146.tif 000047
工程１：１，５−ジ（プロパノイル）ピロリジン−２−オン
トリエチルアミン（５１．０mL、３６６．３mmol）中Ｄ−グルタミン酸（１７．０ｇ、１１５．５mmol）、及び４−ジメチルアミノピリジン（８４７mg、６．９mmol）、及び無水プロピオン酸（５１．２ｇ、３９２．９mmol）の混合物を６０℃で１５時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→４０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物として１，５−ジ（プロパノイル）ピロリジン−２−オン（６．０ｇ、２６％）を与え、そのまま次の工程で使用した。
【０１３６】
【化４５】
2020502146.tif 000048
工程２：５−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−プロパノイル−ピロリジン−２−オン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２ｇ、７．６mmol）中１，５−ジ（プロパノイル）ピロリジン−２−オン（１．０ｇ、５．１mmol）の溶液を５０℃で１６時間撹拌し、そして、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）を添加することによってクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル中１０％ 酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）によって残渣を精製して、黄色の油状物として５−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−プロパノイル−ピロリジン−２−オン（２００mg、１８％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１３７】
【化４６】
2020502146.tif 000049
工程３：５−（１，１−ジフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン
メタノール（１０mL）中５−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−プロパノイル−ピロリジン−２−オン（２００mg、０．９１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、９mg、０．２３mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗５−（１，１−ジフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン（２００mg、８１％、純度６０％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１３８】
【化４７】
2020502146.tif 000050
工程４：１−アミノ−５−（１，１−ジフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中５−（１，１−ジフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン（２００mg、０．７４mmol、純度６０％）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、４４mg、１．１０mmol）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして、ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（２５７mg、１．１０mmol）を添加した。添加後、反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、そして、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗１−アミノ−５−（１，１−ジフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン（１２０mg、９２％）を与えた。ＬＣＭＳ RT＝１．１４６分、ｍ／ｚ＝１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．１４６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１７９．１。
【０１３９】
【化４８】
2020502146.tif 000051
工程５：
エチル２−［［２−（１，１−ジフルオロプロピル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート
エタノール（５mL）中１−アミノ−５−（１，１−ジフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン（１２０mg、０．６７mmol）の溶液に、エチル２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（４８９mg、３．３７mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮して、黄色の油状物としてエチル２−［［２−（１，１−ジフルオロプロピル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（６００mg、８０％、純度４０％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１４０】
【化４９】
2020502146.tif 000052
工程６：
エチル５−（１，１−ジフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
オキシ塩化リン（２．５mL、４．３３mmol）中エチル２−［［２−（１，１−ジフルオロプロピル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（６００mg、０．４３mmol、純度４０％）の溶液を１２０℃で１時間撹拌した。冷却した後、水（２０mL）を添加することによって混合物をクエンチし、そして、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３２→６２ アセトニトリル／０．０５％ 塩酸）によって残渣を精製して、明黄色の油状物としてエチル５−（１，１−ジフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３５mg、３１％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．０９０分、ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．０９０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．２。
【０１４１】
【化５０】
2020502146.tif 000053
工程７：
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１．０mL）及び水（０．５mL）中エチル５−（１，１−ジフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２５mg、０．１mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０mg、０．５mmol）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。塩酸（１N）を添加することによって、残渣をｐＨ＝４に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗５−（１，１−ジフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、９０％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．３２２分、ｍ／ｚ＝２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．３２２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３２．１。
【０１４２】
【化５１】
2020502146.tif 000054
工程８：
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中５−（１，１−ジフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５mg、０．１３mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−７，９−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１８mg、０．０９mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７mg、０．１３mmol）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２４→５４％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１３．１mg、３５％）を与えた。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7.02 - 6.99 (m, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 3.10 - 2.79 (m, 6H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.31 - 2.03 (m, 3H), 1.12 (t, J＝7.2 Hz, 3H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．９８９分、ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．９８９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２６．２。
【化５２】
2020502146.tif 000055
【０１４３】
工程９：
（５Ｒ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
ラセミ５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（５０mg、０．１２mmol）をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：
（５Ｒ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク２、ＲＴ＝３．６３０分）（２５mg、４９％）を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.04 - 6.98 (m, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.10 (t, J＝7.2 Hz, 3H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．７４７分、ｍ／ｚ＝４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．７４７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２６．３。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3 １００×４．６mm I.D.、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ 酢酸ジエチル）、勾配：４．５分間で５％→４０％ Ｂ、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、１分間で５％ Ｂ。流量：２．８mL／分  カラム温度：４０℃。
【０１４４】
実施例＃１０
【化５３】
2020502146.tif 000056
４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド及び
（４Ｒ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド
【０１４５】
【化５４】
2020502146.tif 000057
工程１：（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジフェニルシラン
ジクロロメタン（２０mL）中２−ブロモエタノール（２．０ｇ、１６．０mmol）及びイミダゾール（３．２７ｇ、４８．０mmol）の溶液に、０℃でtert−ブチルジフェニルクロロシラン（４．４ｇ、１６．０１mmol）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル）によって残渣を精製して、無色の油状物として２−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジフェニル−シラン（３．１ｇ、５３％）を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 3.93 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J＝6.5 Hz, 2H), 1.08 (s, 9H).
【０１４６】
【化５５】
2020502146.tif 000058
工程２：５−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−フェニルペンタン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中フェニルアセトン（１０．０ｇ、７４．５mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、４．５ｇ、１１１．８mmol）を添加した。添加後、混合物を２５℃で１５分間撹拌し、そして、２−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジフェニル−シラン（３２．５ｇ、８９．４mmol）を添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、そして、その後、水（１００mL）を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物として５−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３−フェニル−ペンタン−２−オン（６．０ｇ、１９％）を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.44 -7.26 (m, 9H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 3.99 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).
【０１４７】
【化５６】
2020502146.tif 000059
工程３：エチル７−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，４−ジオキソ−５−フェニルヘプタノアート
テトラヒドロフラン（６０mL）中５−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３−フェニル−ペンタン−２−オン（５．７５ｇ、１３．８mmol）の溶液に、０℃でカリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０M、２０．７mL、２０．７mmol）を添加した。添加後、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、そして、ジエチルオキサラート（３．０ｇ、２０．７mmol）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→５０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、褐色の油状物としてエチル７−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ヘプタノアート（６．０ｇ、８４％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１４８】
【化５７】
2020502146.tif 000060
工程４：エチル３−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
エタノール（１２０mL）中ヒドラジン一水和物（６８４mg、１１．６mmol）及びエチル７−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ヘプタノアート（６．０ｇ、１１．６mmol）の混合物を２５℃で５時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→５０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、明黄色の油状物としてエチル３−［３−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−フェニル−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．８ｇ、３０％）を与えた。ＬＣＭＳ RT＝１．０３６分、ｍ／ｚ＝５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．０３６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝５１３．１。
【化５８】
2020502146.tif 000061
【０１４９】
工程５：エチル３−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（４０mL）中エチル３−［３−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−フェニル−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．８０ｇ、３．５mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０N、３．９mL、３．９mmol）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→５０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、明黄色の油状物としてエチル３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（８００mg、８３％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１５０】
【化５９】
2020502146.tif 000062
工程６：エチル３−（３−ブロモ−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
アセトニトリル（２０mL）中オキシ臭化リン（８１５mg、２．８４mmol）及びエチル５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６５０mg、２．３７mmol）の混合物を５０℃で１５時間加熱し、そして、その後、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗エチル５−（３−ブロモ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（７９０mg、９８％）を与えた。この粗物質を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１５１】
【化６０】
2020502146.tif 000063
工程７：エチル４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中エチル５−（３−ブロモ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（７９０mg、２．３４mmol）及び炭酸カリウム（２．５９ｇ、１８．７４mmol）の混合物を２５℃で５時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）によって残渣を精製して、褐色の油状物としてエチル４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシラート（４００mg、６７％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８５０分、ｍ／ｚ＝２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８５０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．０。
【０１５２】
【化６１】
2020502146.tif 000064
工程８：４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８mL）／水（２mL）中エチル４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシラート（４００mg、１．５６mmol）及び水酸化リチウム一水和物（１９６mg、４．６８mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。塩酸（２N）を添加することによって、残渣をｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（３４０mg、９５％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１５３】
【化６２】
2020502146.tif 000065
工程９：４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（２５mg、０．１１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５mg、０．１１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１mg、０．１１mmol）、及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２１mg、０．１１mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４５→７５ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、白色の固形物として４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（１３mg、２９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 7.40 (m, 1H),7.37 - 7.20 (m, 8H), 6.38 (s. 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８７５分、ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８７５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．１。
【０１５４】
工程１０：（４Ｒ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド
【化６３】
2020502146.tif 000066
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（１２０mg、０．３mmol）をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：（４Ｒ）−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝５．１０６分）（３２．３mg，２６％）を黄色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H). ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９６０分、ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．９６０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Lux Cellulose-2 １５０×４．６mm I.D.、３μm、移動相：ＣＯ２中４０％ メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、流量：２．５mL／分、カラム温度：４０℃。
【０１５５】
実施例＃１１
【化６４】
2020502146.tif 000067
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０１５６】
【化６５】
2020502146.tif 000068
工程１：３−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン
ジクロロメタン（１５mL）中７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（１５０mg、０．７３mmol）の溶液に、−１５℃でＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（８４５mg、７．２７mmol）を添加し、次いで、ヨードトリメチルシラン（１．４９ｇ、７．２７mmol）をゆっくり添加した。混合物を−１５℃で２時間撹拌し、そして、ヨウ素（７３８mg、２．９１mmol）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、そして、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）を添加することによってクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０→５％ メタノール）によって残渣を精製して、黄色の油状物として３−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（２２０mg、９１％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６９６分、ｍ／ｚ＝３３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．６９６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３３２．８。
【０１５７】
【化６６】
2020502146.tif 000069
工程２：３−アジド−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン
ジクロロメタン（１５mL）中３−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（２２０mg、０．６６mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１４０mg、２．１５mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、水（２０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗３−アジド−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（１５０mg、９２％）を与え、次の工程でそのまま使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６６７分、ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．６６７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４８．０。
【０１５８】
【化６７】
2020502146.tif 000070
工程３：（Ｓ）−３−アミノ−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン及び（Ｒ）−３−アミノ−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン
メタノール（２０mL）中３−アジド−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（１５０mg、０．６１mmol）及びパラジウム（炭素上１０％、１２９mg）の混合物を２５℃で２時間水素化し（１５psi）、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物として粗３−アミノ−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（１２０mg、８９％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．３４２分、ｍ／ｚ＝２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．３４２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２２．２
【０１５９】
ラセミ３−アミノ−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オンをキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：
（Ｓ）−３−アミノ−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（ピーク１、保持時間＝５．１５６６．７９４分）（４５．０mg、３８％）を黄色の油状物として与え、
（Ｒ）−３−アミノ−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（ピーク２、保持時間＝６．７９４分）（４５．０mg、３８％）を黄色の油状物として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3 １５０×４．６mm I.D.、３μm；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５．５分間で５％→４０％ Ｂ、そして、３分間４０％で保持、次いで、１．５分間で５％ Ｂ；流量：２．５mL／分；カラム温度：４０℃。
【０１６０】
【化６８】
2020502146.tif 000071
工程４：メチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタノアート
１，２−ジクロロエタン（１００mL）中１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（５．０ｇ、２８．５７mmol）の溶液に、塩化アルミニウム（１５．２ｇ、１１４．２９mmol）及びメチル４−クロロ−４−オキソブチラート（８．６ｇ、５７．１４mmol）を添加した。混合物を７０℃で１２時間加熱し、そして、冷却した。水（２０mL）を添加することによって反応物をゆっくりクエンチし、そして、ジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の固形物としてメチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブタノアート（２．０ｇ、２４％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．９９５分、ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．９９５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２９１．１
【０１６１】
【化６９】
2020502146.tif 000072
工程５：tert−ブチル（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート
テトラヒドロフラン（１０mL）及び酢酸（５mL）中メチル４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブタノアート（２．０ｇ、６．９１mmol）の溶液に、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート（１．３ｇ、１０．３８mmol）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５２mg、１０．３８mmol）を添加した。更に６時間撹拌を続け、そして、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→１００％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物としてtert−ブチルＮ−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（８００mg、７８％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．０６７分、ｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．０６７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ−５５］＝３１９．０
【０１６２】
【化７０】
2020502146.tif 000073
工程６：tert−ブチル（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート
メタノール（１０mL）中tert−ブチルＮ−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（８００mg、２．１４mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２２８mg、０．２１mmol）の混合物を２５℃で４時間水素化し（１５psi）、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固形物として粗tert−ブチルＮ−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（５００mg、７９％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．９７２分、ｍ／ｚ＝２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．９７２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ−５５］＝２３９．１
【０１６３】
【化７１】
2020502146.tif 000074
工程７：１−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
酢酸エチル（５mL）中tert−ブチル（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート（４００mg、１．３６mmol）の溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４N、１．０mL、４．０mmol）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、白色の固形物として粗１−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（４００mg、１００％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１６４】
【化７２】
2020502146.tif 000075
工程８：（Ｚ）−エチル２−アミノ−２−（（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イミノ）アセタート
エタノール（１０mL）中１−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（４００mg、２．０６mmol）の溶液に、エチル２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（１．８ｇ、１２．３６mmol）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミノ−アセタート（５００mg、８２％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１６５】
【化７３】
2020502146.tif 000076
工程９：メチル７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
オキシ塩化リン（５．０mL、１３５．９mmol）中エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミノ−アセタート（５００mg、１．７mmol）の溶液を１２０℃で１時間加熱した。冷却した後、水（２０mL）を添加することによって混合物をゆっくりクエンチし、そして、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を２０％ 重炭酸ナトリウム（２０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→６０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、明黄色の油状物としてエチル５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４００mg、８５％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７６０分、ｍ／ｚ＝２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７６０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７５．９
【０１６６】
【化７４】
2020502146.tif 000077
工程１０：（Ｒ）−エチル５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート及び（Ｓ）−エチル５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ラセミエチル５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（７．１ｇ、２５．７９mmol）をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：
（Ｒ）−エチル５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク１、保持時間＝３．３２５分）（３．０ｇ、４２％）を黄色の油状物として与え、
（Ｓ）−エチル５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク２、保持時間＝３．５６０分）（２．８ｇ、３９％）を黄色の油状物として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3 １５０×４．６mm I.D.、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）勾配：５．５分間で５％→４０％ Ｂ、そして、３分間４０％で保持、次いで、１．５分間５％ Ｂ  流量：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０１６７】
【化７５】
2020502146.tif 000078
工程１１：（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５０mL）／水（１０mL）中エチル（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．０ｇ、７．２７mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（８７０mg、３６．３３mmol）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水性残渣を氷水（２０mL）で希釈し、そして、塩酸（１N）を添加することによってｐＨ＝３に調整した。固体生成物を濾過によって回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として粗（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１．６ｇ、８９％）を与え、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (br s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．５８６分、ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．５８６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４８．０。
【０１６８】
【化７６】
2020502146.tif 000079
工程１２：
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中（Ｓ）−３−アミノ−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（１５mg、０．０７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６mg、０．０８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）、及び（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３０→６０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（９．２mg、３０％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８１８分、ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間：０．８１８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４５１．０。
【０１６９】
実施例＃１２
【化７７】
2020502146.tif 000080
（５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０１７０】
【化７８】
2020502146.tif 000081
工程１：１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
酢酸エチル（３mL）中tert−ブチルＮ−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）カルバマート（３５０mg、１．３mmol）の溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４N、３．０mL、１２．０mmol）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）を添加することによって残渣をクエンチし、そして、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０mL）、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、白色の固形物として粗１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１９０mg、８５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 2.63 - 2.45 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H).
【０１７１】
【化７９】
2020502146.tif 000082
工程２：エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート
エタノール（８．０mL）中１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（２７０mg、１．５３mmol）の撹拌溶液に、エチルアミノ（チオキソ）アセタート（２２４mg、１．６９mmol）を添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌し、そして、室温まで冷却した。溶液を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、水（２×５mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート（４００mg、９５％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．５８１分、ｍ／ｚ＝２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．５８１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７５．９。
【０１７２】
【化８０】
2020502146.tif 000083
工程３：
（Ｓ）−エチル５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート及び
（Ｒ）−エチル５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ＰＯＣｌ３（２mL）中エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート（４００mg、１．４５mmol）の溶液を１２０℃で１時間撹拌した。冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム（１５mL）を添加することによって混合物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油中０→７０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物としてエチル５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３１０mg、８１％）を与えた。ラセミ物質をキラルＳＦＣによって分離して、
黄色の油状物として（Ｓ）−エチル５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク１、保持時間＝４．０６３分）（１３０mg、４２％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６２９分、ｍ／ｚ＝２５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．６２９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．８。
黄色の油状物として（Ｒ）−エチル５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク１、保持時間＝５．８４４分）（１３５mg、４３％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６３１分、ｍ／ｚ＝２５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．６３１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．８。
ＳＦＣ条件：カラム：Lux Cellulose-2 １５０×４．６mm I.D.、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）勾配：４．５分間で５→４０ Ｂ、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、１分間５％ Ｂ。流量：２．８mL／分。カラム温度：４０℃。
【０１７３】
工程４：（５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中（Ｓ）−３−アミノ−７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（１５mg、０．０７mmol）、（５Ｒ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１９mg、０．０８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６mg、０．０８mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３０→６０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として（５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２０mg、６８％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.55 - 5.51(m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.06 - 3.04 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 3H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H).  ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝０．７３１分、ｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７３１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．０。
【０１７４】
実施例＃１３
【化８１】
2020502146.tif 000084
（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０１７５】
【化８２】
2020502146.tif 000085
工程１：（Ｅ）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンオキシム
メタノール（３０mL）及び水（９mL）中５，６，７，８−テトラヒドロキノリノン−５（５．０ｇ、３４．０mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．１ｇ、１０１．９mmol）及び酢酸ナトリウム（８．４ｇ、１０１．９mmol）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。水性残渣を水（８０mL）で希釈し、そして、形成された固形物を濾過によって回収した。固形物をヘキサン（２０mL）とトリチュレートし、そして、真空下で乾燥させて、明緑色の固形物として粗７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オンオキシム（４．８０ｇ、８７％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１７６】
【化８３】
2020502146.tif 000086
工程２：（Ｅ）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンＯ−トシルオキシム
アセトン（２２０mL）及び水（９０mL）中７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オンオキシム（４．８ｇ、２９．６mmol）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（８．５ｇ、４４．４mmol）及び水酸化カリウム（１．７ｇ、２９．６mmol）を添加した。混合物を１時間加熱還流し、そして、減圧下で濃縮した。得られた固形物を水（５０mL）で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、明赤色の固形物として粗（Ｅ）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンＯ−トシルオキシム（８．４ｇ、９０％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．６６１分、ｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間：０．６６１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３１７．０。
【０１７７】
【化８４】
2020502146.tif 000087
工程３：８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン
エタノール（１２０mL）及び水（２４０mL）中［（Ｅ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−イリデンアミノ］４−メチルベンゼンスルホナート（８．４０ｇ、２６．６mmol）及び酢酸カリウム（７．８２ｇ、７９．７mmol）の混合物を１７時間加熱還流し、そして、減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（１０N）を添加することによって残りの水溶液をｐＨ＝１０に調整し、次いで、クロロホルム（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→１００％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、褐色の固形物として５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（２．３０ｇ、５３％）を与え、そのまま次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.27 (br. s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 4H).
【０１７８】
【化８５】
2020502146.tif 000088
工程４：７−ヨード−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン
ジクロロメタン（４０mL）中５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（２．２５ｇ、１３．８７mmol）の溶液に、Ｎ２下０℃でテトラメチルエチレンジアミン（６．２４mL、４１．６２mmol）及びヨードトリメチルシラン（５．９２mL、４１．６２mmol）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ヨウ素（５．２８ｇ、２０．８mmol）を添加した。混合物を室温で更に２時間撹拌し、次いで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）を添加することによってクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗７−ヨード−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（３．５０ｇ、８８％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１７９】
【化８６】
2020502146.tif 000089
工程５：７−アジド−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中７−ヨード−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（３．５０ｇ、１２．２mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．３７ｇ、３６．５mmol）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、そして、氷水（２０mL）に注いだ。溶液を酢酸エチル（４×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗７−アジド−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（２．２０ｇ、８９％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１８０】
【化８７】
2020502146.tif 000090
工程６：（Ｓ）−７−アミノ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン及び（Ｒ）−７−アミノ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン
エタノール（１００mL）中７−アジド−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（２．２０ｇ、１０．８mmol）及びパラジウム（炭素上１０％、１１４mg）の混合物を２５℃で１時間水素化し（１５psi）、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル中０→２０％ メタノール）によって残渣を精製して、褐色の固形物として７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．７０ｇ、８９％）を与えた。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．７６３分、ｍ／ｚ＝１７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中０→３０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間：０．７６３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１７８．２。
【０１８１】
ラセミ７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（９５０mg、５．３６mmol）をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：
（７Ｓ）−７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（ピーク１、保持時間２．８３２分）（３９０mg、４１％）を黄色の固形物として与え、
（７Ｒ）−７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（ピーク２、保持時間：３．６２８分）（３８０mg、４０％）を黄色の固形物として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OJ-3 １００×４．６mm I.D.、３μm；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：４．５分間で５％→４０％ Ｂ、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、１分間５％ Ｂ；流量：２．８mL／分；カラム温度：４０℃。
【０１８２】
【化８８】
2020502146.tif 000091
工程７：（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中（７Ｓ）−７−アミノ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（２５mg、０．１４mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１mg、０．２１mmol）、（５Ｒ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（実施例＃１２から、３２mg、０．１４mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６mg、０．０４mmol）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中１５→４５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、白色の固形物として（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（４３mg、７７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.27 - 3.08 (m, 3H), 3.06 - 2.90 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．３１４分、ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．３１４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８９．２。
【０１８３】
実施例＃１４
【化８９】
2020502146.tif 000092
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃１３と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中１５→４５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって粗物質を精製して、白色の固形物として（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−６−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２８．９mg、７０％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J＝1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 5.77 (dd, J＝5.6, 8.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J＝8.0, 11.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．３８４分、ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．３８４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．２。
【０１８４】
実施例＃１５
【化９０】
2020502146.tif 000093
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０１８５】
【化９１】
2020502146.tif 000094
工程１：５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５０mL）中５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．６０ｇ、９．８６mmol）の撹拌及び冷却（−７８℃）溶液に、Ｎ２下でｎ−ブチルリチウム（４．７４mL、１１．８４mmol）を滴下した。添加後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして、−７８℃に再冷却した。シリンジを介してヨードメタン（１．６８ｇ、１１．８４mmol）を添加し、そして、混合物を２５℃で１７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１００mL）を添加することによって混合物をクエンチし、そして、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→１００％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、褐色の固形物として５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．６０ｇ、９２％）を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.24(m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 4H).
【０１８６】
【化９２】
2020502146.tif 000095
工程２：７−ヨード−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン
ジクロロメタン（４０mL）中５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．４５ｇ、８．２３mmol）の溶液に、−１５℃でテトラメチルエチレンジアミン（５．７４ｇ、４９．３７mmol）を添加し、次いで、ヨードトリメチルシラン（９．８８ｇ、４９．３７mmol）を滴下した。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌し、ヨウ素（２５．０６ｇ、９８．７４mmol）を添加した。混合物を−１５℃で更に２時間撹拌し、そして、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗７−ヨード−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（２．４０ｇ、９７％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１８７】
【化９３】
2020502146.tif 000096
工程３：７−アジド−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中７−ヨード−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（２．４０ｇ、７．９４mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．５５ｇ、２３．８３mmol）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、そして、氷水（２００mL）に注いだ。得られた溶液をジクロロメタン（４×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の油状物として粗７−アジド−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．７２ｇ、９９％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１８８】
【化９４】
2020502146.tif 000097
工程４：（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン及び（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６（７Ｈ）−オン
エタノール（２００mL）中７−アジド−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．７２ｇ、７．９２mmol）及びパラジウム（炭素中１０％、３３９mg）の混合物を、２５℃で１時間水素化し（１５psi）、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル中０→２０％ メタノール）によって残渣を精製して、褐色の油状物として７−アミノ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．３ｇ、８６％）を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.37(m, 1H), 7.48 - 7.44(m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.55(m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H).
【０１８９】
ラセミ７−アミノ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（９００mg、４．７１mmol）をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：
（７Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（ピーク１、保持時間＝２．３２８分）（４００mg、４４％）を明青色の油状物として与え、
（７Ｒ）−７−アミノ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（ピーク２、保持時間＝２．７６７分）（４５０mg、５０％）を明青色の油状物として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＳ（２５０mm×３０mm、５μm）；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ；勾配：２０％→２０％ Ｂ；流量：６０mL／分。
【０１９０】
【化９５】
2020502146.tif 000098
工程５：（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（７１mg、０．２９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２mg、０．３１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）、及び（７Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（５０mg、０．２６mmol）の混合物を３０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３０→６０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６０mg、５５％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．４５１分、ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．４５１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．２。
【０１９１】
ラセミ７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６０mg、０．１４mmol）をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：
（７Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝４．４６７分）（１６．５mg、２７％）を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J＝4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．４７３分、ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．４７３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．２。
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ（２５０mm×３０mm、５μm）；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＩＰＡ（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：４０％→４０％；流量：６０mL／分。
【０１９２】
実施例＃１６
【化９６】
2020502146.tif 000099
（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃１５と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中１５→４５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって粗物質を精製して、白色の固形物として（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１８mg、３２％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.51 (dd, J＝8.0, 11.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．４５４分、ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．４５４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．２。
【０１９３】
実施例＃１７
【化９７】
2020502146.tif 000100
（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０１９４】
【化９８】
2020502146.tif 000101
工程１：１−アミノ−３−フェニルピロリジン−２−オン
酢酸エチル（２０mL）中tert−ブチルＮ−（２−オキソ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）カルバマート（１．４ｇ、５．１mmol）の溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４N、１２．０mL、４８．０mmol）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム（３０mL）を添加することによって残渣をゆっくりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮して、白色の固形物として粗１−アミノ−３−フェニル−ピロリジン−２−オン（５９０mg、６６％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１９５】
【化９９】
2020502146.tif 000102
工程２：エチル２−イミノ−２−（（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）アセタート
エタノール（１０mL）中１−アミノ−３−フェニル−ピロリジン−２−オン（５９０mg、３．３５mmol）の溶液に、エチル２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（１４５８mg、１０．０４mmol）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、粗エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート（１３７０mg、１００％）を得て、次の工程でそのまま使用した。
【０１９６】
【化１００】
2020502146.tif 000103
工程３：エチル７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
オキシ塩化リン（５mL）中エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート（１３７０mg、４．９８mmol）の溶液を１２０℃で１時間撹拌した。冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム（２０mL）を添加することによって混合物をゆっくりクエンチし、そして、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→５０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、明黄色の固形物としてエチル７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３９０mg、３１％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (q, J＝8.0 Hz, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t, J＝7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．９５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５８．１。
【化１０１】
2020502146.tif 000104
【０１９７】
工程４：７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中エチル（７Ｓ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３４０mg、１．３２mmol）及び水酸化リチウム水和物（５５５mg、１３．２２mmol）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、２０％ ＨＣｌを添加することによって水性残渣をｐＨ＝２〜３に調整した。混合物をジクロロメタン（５×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２６０mg、８５％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０１９８】
工程５：（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中（７Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（３０mg、０．１６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７mg、０．０５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５mg、０．２４mmol）、及び７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（３６mg、０．１６mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中１５→４５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、白色のラセミ生成物を与え、これをキラルＳＦＣによって更に分離して、任意に割り当てられた：
（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝４．３７５分）（１２．６mg、１９％）を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J＝4.0, 4.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６９８分、ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．６９８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3 １００×４．６mm I.D.、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）勾配：４．５分間で５％→４０％ Ｂ、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、１分間５％ Ｂ、流量：２．８mL／分、カラム温度：４０℃。
【０１９９】
実施例＃１８
【化１０２】
2020502146.tif 000105
（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃１５と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中１５→４５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２２mg、６６％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.90 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．４１７分、ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．４１７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．１。
【０２００】
実施例＃１９
【化１０３】
2020502146.tif 000106
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２０１】
【化１０４】
2020502146.tif 000107
工程１：ブチル２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセタート
アセトニトリル（１００mL）中１−ヨードブタン（１２．４ｇ、６７．９mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９．３６ｇ、６１．１mmol）、続いて、０℃で（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−酢酸（８．０ｇ、６１．１mmol）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、そして、水（１００mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗ブチル２−テトラヒドロフラン−３−イルアセタート（１１．０ｇ、９６％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２０２】
【化１０５】
2020502146.tif 000108
工程２：３−オキソ−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ブタンニトリル
テトラヒドロフラン（２０mL）中アセトニトリル（２．６７ｇ、６５．０mmol）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２６．０mL、６５．０mmol）を添加した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、そして、ブチル２−テトラヒドロフラン−３−イルアセタート（１１．０ｇ、５９．１mmol）を滴下した。添加後、反応混合物を２５℃で更に２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を添加することによってゆっくりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗３−オキソ−４−テトラヒドロフラン−３−イル−ブタンニトリル（７．８ｇ、８６％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２０３】
【化１０６】
2020502146.tif 000109
工程３：５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
２−プロパノール（２０mL）中３−オキソ−４−テトラヒドロフラン−３−イル−ブタンニトリル（７．８ｇ、５０．９mmol）及びヒドラジン（１０mL）の混合物を８０℃で１２時間加熱し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０→１０％ メタノール）によって残渣を精製して、黄色の固形物として５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．８ｇ、３３％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８７５分、ｍ／ｚ＝１６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間０．８７５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１６８．２。
【０２０４】
【化１０７】
2020502146.tif 000110
工程４：Ｎ−（５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．８ｇ、１６．７mmol）の溶液を１１０℃で１２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮して、除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、メタノール中０→５％ ジクロロメタン）によって残渣を精製して、黄色の固形物としてＮ−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（２．５ｇ、７７％）を与えた。ＬＣＭＳ RT＝１．０８３分、ｍ／ｚ＝１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．０８３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９６．１。
【０２０５】
【化１０８】
2020502146.tif 000111
工程５：Ｎ−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（４０mL）中Ｎ−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（２．０ｇ、２０．０mmol）の溶液に、０℃でボラン−ジメチルスルフィド複合体（１０N、４．０mL、４０．０mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、メタノール（２０mL）及び塩酸（１N、１０mL）を添加することによってゆっくりクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、メタノール中０→５％ ジクロロメタン）によって残渣を精製して、無色の油状物としてＮ−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２ｇ、６５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．２２９分、ｍ／ｚ＝１８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．２２９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１８２．２。
【０２０６】
【化１０９】
2020502146.tif 000112
工程６：４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド
４−クロロブタノイルクロリド（１８．７ｇ、１３２．２mmol）及びＮ−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２ｇ、６．６mmol）の混合物を６０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物にメタノール（１０mL）をゆっくり添加し、そして、更に３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、メタノール中０→５％ ジクロロメタン）によって残渣を精製して、黄色の油状物として４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド（１．３ｇ、６７％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７９７分、ｍ／ｚ＝２８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７９７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２８５．８。
【０２０７】
【化１１０】
2020502146.tif 000113
工程７：４−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド（１．３ｇ、４．５mmol）及び炭酸セシウム（３．０ｇ、９．１mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、メタノール中０→５％ ジクロロメタン）によって残渣を精製して、黄色の油状物として４−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（８５０mg、７５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．０５０分、ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．０５０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５０．２。
【０２０８】
【化１１１】
2020502146.tif 000114
工程８：６−ヨード−４−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１５mL）中４−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４２０mg、１．６８mmol）の溶液に、−１５℃でＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１．９６ｇ、１６．８mmol）、続いて、ヨードトリメチルシラン（３．３７ｇ、１６．８mmol）を添加した。添加後、混合物を−１５℃で更に１．５時間撹拌し、そして、ヨウ素（１．２８ｇ、５．０５mmol）を添加した。反応混合物を更に３時間撹拌し、そして、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、メタノール中０→５％ ジクロロメタン）によって残渣を精製して、明黄色の油状物として６−ヨード−４−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２２０mg、３５％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．３９９分、ｍ／ｚ＝３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．３９９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７５．９。
【０２０９】
【化１１２】
2020502146.tif 000115
工程９：６−アジド−４−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中６−ヨード−４−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２２０mg、０．５９mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（７２０mg、１１．０mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗６−アジド−４−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１６０mg、９４％）を与え、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．３４８分、ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．３４８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２９１．１。
【０２１０】
【化１１３】
2020502146.tif 000116
工程１０：６−アミノ−４−メチル−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２．５mL）及び水（０．５mL）中６−アジド−４−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１６０mg、０．５５mmol）の溶液に、８０％ ポリマー結合トリフェニルホスフィン（８６７mg）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、メタノール中０→５％ ジクロロメタン）によって残渣を精製して、明黄色の油状物として６−アミノ−４−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１００mg、６９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．２８３分、ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．２８３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２６５．２。
【０２１１】
【化１１４】
2020502146.tif 000117
工程１１：１−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５mg、０．１８mmol）、６−アミノ−４−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４０mg、０．１５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５mg、０．１８mmol）、及び１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３４mg、０．１７mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４０％→７０％ メタノール／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、白色の固形物として１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、４３％）を与えた。
【０２１２】
ラセミベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、０．０７mmol）をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１及び２、保持時間＝１．６９８及び１．７３２分）（１０mg、３３％）を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 1H).  ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．４８６分、ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．４８６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．２。
【０２１３】
実施例＃２０
【化１１５】
2020502146.tif 000118
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２１４】
【化１１６】
2020502146.tif 000119
工程１：エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
５０％ 硫酸（３００mL）中エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３０．０ｇ、１９３．４mmol）の溶液に、−１０℃で水（４５mL）中硝酸ナトリウム（２４．０ｇ、３４８．１mmol）の溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、水（５０mL）中ヨウ化カリウム（１０２．７ｇ、６１８．８mmol）の溶液を添加した。反応物を−１０℃で６時間撹拌し、そして、水（２００mL）に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色の固形物としてエチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１９．０ｇ、３７％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２１５】
【化１１７】
2020502146.tif 000120
工程２：エチル３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート及び
エチル５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中エチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１７．０ｇ、６３．９mmol）、炭酸セシウム（４１．６ｇ、１２７．８mmol）、及びヨウ化メチル（６．０mL、９５．９mmol）の混合物を６０℃で１５時間加熱し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色の固形物としてエチル３−ヨード−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシラート（７．５ｇ、４２％）を与え、そして、白色の固形物としてエチル５−ヨード−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシラート（７．５ｇ、４２％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２１６】
【化１１８】
2020502146.tif 000121
工程３：３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３０mL）及び水（３０mL）中エチル３−ヨード−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシラート（５．０ｇ、１７．８mmol）及び水酸化リチウム（４．３ｇ、１７８mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。塩酸（２N）を添加することによって、残渣をｐＨ＝５に調整した。形成された固形物を濾過によって回収し、水（２０mL）で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、白色の固形物として粗３−ヨード−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（３．０ｇ、６７％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２１７】
【化１１９】
2020502146.tif 000122
工程４：tert−ブチル（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート
ｔ−ブタノール（１００mL）中３−ヨード−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（３．０ｇ、１１．９mmol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．９mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（３．６ｇ、１３．１mmol）を添加した。添加後、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、氷水（２００mL）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→３０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色の固形物としてtert−ブチルＮ−（３−ヨード−１−メチル−ピラゾール−４−イル）カルバマート（１．８ｇ、４７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30(s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【０２１８】
【化１２０】
2020502146.tif 000123
工程５：メチル４−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−エノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中tert−ブチルＮ−（５−ヨード−１−メチル−ピラゾール−４−イル）カルバマート（１．５０ｇ、４．６４mmol）、メチル３−ブテノアート（１．３９ｇ、１３．９mmol）、重炭酸ナトリウム（１．１７ｇ、１３．９mmol）、及びジクロロパラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピル−３−フェニル−フェニル）フェニル］ホスファン（２９８mg、０．２mmol）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。冷却した後、混合物を水（２０mL）に注ぎ、そして、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色の固形物としてメチル４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］ブタ−３−エノアート（７００mg、５１％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７１０分、ｍ／ｚ＝２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７１０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２９６．０。
【０２１９】
【化１２１】
2020502146.tif 000124
工程６：メチル４−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタノアート
メチルアルコール（６０mL）中メチル４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］ブタ−３−エノアート（７００mg、２．３８mmol）及びパラジウム（炭素上１０％、１００mg）の混合物を２５℃で４時間水素化し（１５psi）、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］ブタノアート（７００mg、９９％）を与え、次の工程でそのまま使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７１９分、ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７１９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．１。
【０２２０】
【化１２２】
2020502146.tif 000125
工程７：メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタノアート
１，４−ジオキサン（５mL）中メチル４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］ブタノアート（６００mg、２．０２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２３０mg）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル４−（４−アミノ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ブタノアート（３００mg、７５％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２２１】
【化１２３】
2020502146.tif 000126
工程８：２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（２Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中メチル４−（４−アミノ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ブタノアート（３００mg、１．５２mmol）及び炭酸カリウム（４２０mg、３．０４mmol）の混合物を２５℃で２４時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→１００％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、明黄色の油状物として２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（２２９mg、８０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．１０２分、ｍ／ｚ＝２０４．１［Ｍ＋Ｋ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．１０２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｋ］＝２０４．１。
【０２２２】
【化１２４】
2020502146.tif 000127
工程９：２，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（２Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（２２９mg、１．３９mmol）及び炭酸セシウム（５４２mg、１．６６mmol）の混合物に、ヨードメタン（２１７mg、１．５３mmol）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、そして、水（２０mL）に注いだ。混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（３：１、２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（２００mg、８０％）を与え、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.85 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H).
【０２２３】
【化１２５】
2020502146.tif 000128
工程１０：６−ヨード−２，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（４０mL）中２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（２００mg、１．１０mmol）の溶液に、−１５℃でＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１．５６ｇ、１３．３９mmol）及びヨードトリメチルシラン（１．３４ｇ、６．７０mmol）を添加した。混合物を−１５℃で２時間撹拌し、そして、ヨウ素（３．４ｇ、１３．４０mmol）を添加した。添加後、混合物を２時間撹拌し、そして、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって残渣を精製して、明黄色の固形物として６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（２００mg、５９％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２２４】
【化１２６】
2020502146.tif 000129
工程１１：６−アジド−２，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（２Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（２００mg、０．６６mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１２８mg、１．９７mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、氷水（５mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物として６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１４０mg、９７％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．５３４分、ｍ／ｚ＝２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．５３４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２１．０。
【０２２５】
【化１２７】
2020502146.tif 000130
工程１２：（Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（２Ｈ）−オン及び（Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（２Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（１０mL）中６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１４０mg、０．６４mmol）及びパラジウム（炭素上１０％、６８mg）の混合物を２５℃で１時間水素化し（１５psi）、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、明黄色の油状物として粗６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１００mg、８１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．０５０分、ｍ／ｚ＝１９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．０５０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９５．２。
【０２２６】
ラセミ６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１００mg、０．５１mmol）をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（ピーク１、保持時間＝２．６０４分）（３５mg、３５％）を黄色の油状物として与え、
（６Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（ピーク２、保持時間＝３．２８５分）（３５mg、３５％）を黄色の油状物として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AS-3 １５０×４．６mm I.D.、３μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５分間で５％→４０％ Ｂ、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、２．５分間５％ Ｂ、流量：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０２２７】
【化１２８】
2020502146.tif 000131
工程１３：１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１６mg、０．０８mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１５mg、０．０８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５mg、０．０８mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０mg、０．０８mmol）の混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２２→５０％ アセトニトリル／０．０５％ 塩酸）によって残渣を精製して、白色の固形物として１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６．３mg、５６％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.51 (s, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．０８８分、ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．０８８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．２。
【０２２８】
実施例＃２１
【化１２９】
2020502146.tif 000132
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
実施例＃２０と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２２→５０％ アセトニトリル／０．０５％ 塩酸）によって粗物質を精製して、白色の固形物として１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１３．９mg、４５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．０９５分、ｍ／ｚ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．０９５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．３。
【０２２９】
実施例＃２２
【化１３０】
2020502146.tif 000133
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２３０】
【化１３１】
2020502146.tif 000134
工程１：５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１００mL）及び水（１００mL）中エチル５−ヨード−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシラート（７．５ｇ、２６．８mmol）及び水酸化リチウム（６．４ｇ、２６８．０mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。塩酸（２N）を添加することによって、残渣をｐＨ＝５に調整した。形成された固形物を濾過によって回収し、水（２０mL）で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として粗５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６．０ｇ、８９％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２３１】
【化１３２】
2020502146.tif 000135
工程２：tert−ブチル（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート
ｔ−ブタノール（１２０mL）中５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．０ｇ、１１．９mmol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．９mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（３．６ｇ、１３．１mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で１５時間加熱し、そして、冷却した。混合物を氷水（２００mL）で希釈し、そして、ジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→３０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色の固形物としてtert−ブチル（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート（１．８ｇ、４７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【０２３２】
【化１３３】
2020502146.tif 000136
工程３：（Ｅ）−メチル４−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタ−３−エノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３mL）中tert−ブチル（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート（１．８ｇ、５．５７mmol）、メチル３−ブテノアート（１．６７ｇ、１６．７mmol）、重炭酸ナトリウム（１．４ｇ、１６．７mmol）、及びジクロロパラジウムジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピル−３−フェニル−フェニル）フェニル］ホスファン（１７８mg、０．１４mmol）の混合物を、マイクロ波条件下１１０℃で４０分間加熱した。混合物を水（２０mL）に注ぎ、そして、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→７０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色の固形物として（Ｅ）−メチル４−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタ−３−エノアート（９９０mg、６０％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０２３３】
【化１３４】
2020502146.tif 000137
工程４：メチル４−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタノアート
メチルアルコール（５０mL）中（Ｅ）−メチル４−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタ−３−エノアート（９９０mg、３．３５mmol）及びパラジウム（炭素上１０％、１００mg）の混合物を２５℃で４時間水素化し（１５psi）、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル４−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタノアート（９７０mg、９７％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２３４】
【化１３５】
2020502146.tif 000138
工程５：１−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５mL）中メチル４−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタノアート（９７０mg、３．２６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタノアートを与えた。
【０２３５】
上記粗物質をメタノール（１５mL）に溶解させ、そして、炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．６２mmol）を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％ メタノール、Ｒｆ＝０．４）によって残渣を精製して、白色の固形物として１−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（３３０mg、６１％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２３６】
【化１３６】
2020502146.tif 000139
工程６：１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中１−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン（２９０mg、１．７６mmol）及び炭酸セシウム（６８６mg、２．１０mmol）の混合物にヨードメタン（２７４mg、１．９３mmol）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、水（２０mL）に注いだ。混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（３：１、２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン（２１６mg、６９％）を与え、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.82 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H).
【０２３７】
【化１３７】
2020502146.tif 000140
工程７：６−ヨード−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン
ジクロロメタン（４０mL）中１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン（２１６mg、１．２mmol）の溶液に、−１５℃でＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（８４０mg、７．２mmol）及びヨードトリメチルシラン（１．４４ｇ、７．２mmol）を添加した。混合物を−１５℃で２時間撹拌し、次いで、ヨウ素（３．７ｇ、１４．６mmol）を添加した。混合物を−１５℃で更に２時間撹拌し、次いで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（１００％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、明黄色の固形物として６−ヨード−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン（２５０mg、６８％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 5.06 - 5.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.33- 2.30 (m, 1H), 2.08 - 2. 30 (m, 1H).
【０２３８】
【化１３８】
2020502146.tif 000141
工程８：６−アジド−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中６−ヨード−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン（２５０mg、０．８２mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１６０mg、２．４６mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、氷水（５mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の油状物として６−アジド−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン（１８０mg、９９％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２３９】
【化１３９】
2020502146.tif 000142
工程９：（Ｓ）−６−アミノ−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン及び（Ｒ）−６−アミノ−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン
エタノール（１０mL）中６−アジド−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン（１８０mg、０．８２mmol）及びパラジウム（炭素上１０％、９mg）の混合物を２５℃で１時間水素化し（１５psi）、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗６−アミノ−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オンを与えた。
【０２４０】
上記粗物質をキラルＳＦＣによって分離して、任意に割り当てられた：（Ｓ）−６−アミノ−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン（ピーク１、保持時間＝３．１２３分）（５２mg、３３％）を黄色の油状物として与え、
（Ｒ）−６−アミノ−１，４−ジメチル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５（１Ｈ）−オン（ピーク２、保持時間＝６．４４９分）（５３mg、３３％）を黄色の油状物として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Lux Cellulose-2 １５０×４．６mm I.D.、３μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：ＣＯ２中４０％ エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、流量：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０２４１】
【化１４０】
2020502146.tif 000143
工程１０：１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中（６Ｓ）−６−アミノ−１，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１５mg、０．０８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０mg、０．０８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２mg、０．１２mmol）、及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１７mg、０．０８mmol）の混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２４→５４％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８．３２mg、２７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.41 - 2.40 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８７５分、ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．８７５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．２。
【０２４２】
実施例＃２３
【化１４１】
2020502146.tif 000144
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
実施例＃２２と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２４→５４％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって粗物質を精製して、白色の固形物として１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８．３２mg、２７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．４３３分、ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．４３３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．１。
【０２４３】
実施例＃２４
【化１４２】
2020502146.tif 000145
【０２４４】
工程１：（Ｅ）−ベンゾアルデヒドオキシム
【化１４３】
2020502146.tif 000146
エタノール（１００mL）中ベンゾアルデヒド（４５．０ｇ、４２４．１mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（１１２．３ｇ、１０６０．１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．３ｇ、５０８．９mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を水（５０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、無色の油状物として粗（Ｅ）−ベンゾアルデヒドオキシム（５１．０ｇ、９９％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２４５】
【化１４４】
2020502146.tif 000147
工程２：メチル３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（５００mL）中（Ｅ）−ベンゾアルデヒドオキシム（２０．０ｇ、１６５．１mmol）の溶液に、メチルアクリレート（１４．２ｇ、１６５．１mmol）、ヨウ化ナトリウム（２４．７ｇ、１６５．１mmol）、２，６−ルチジン（１７．６ｇ、１６５．１mmol）、及び次亜塩素酸tert−ブチルエステル（１７．９ｇ、１６５．１mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→２０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色の固形物としてメチル３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（２５．０ｇ、７４％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８７１分、ｍ／ｚ＝２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８７１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．２。
【０２４６】
【化１４５】
2020502146.tif 000148
工程３：３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
エタノール（８００mL）中メチル３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（２５．０ｇ、１２１．８mmol）及びパラジウム（炭素上１０％、２．５ｇ）の混合物を２５℃で２時間水素化（５０psi）し、次いで、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１８．０ｇ、８３％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．２７０分、ｍ／ｚ＝１７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．２７０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１７７．８。
【０２４７】
【化１４６】
2020502146.tif 000149
工程４：cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン及びtrans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（３００mL）中３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１５．０ｇ、８４．６mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（１９．１ｇ、１２６．９mmol）及びイミダゾール（１１．５ｇ、１６９．３mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→３０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、
cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１２．４ｇ、５１％）を与え、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.88 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.19 - 0.12 (m, 6H)、そして、
trans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（９．３ｇ、３８％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.44- 4.41 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.16 - 0.13 (m, 6H)。
【０２４８】
【化１４７】
2020502146.tif 000150
工程５：cis−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００mL）中cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１２．４ｇ、４２．８mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、２．６ｇ、６４．１mmol）をゆっくり添加した。添加後、混合物を０℃で２０分間撹拌し、そして、その後、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１４．９ｇ、６４．１mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗cis−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（９．５ｇ、７３％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８７７分、ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８７７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．０。
【０２４９】
【化１４８】
2020502146.tif 000151
工程６：エチル２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート
エタノール（２５０mL）中cis−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（９．５ｇ、３１．０mmol）の溶液に、エチル２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（６．７ｇ、４６．５mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗エチル２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（１０．６ｇ、８４％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１０６分、ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．１％ アンモニア水）保持時間２．１０６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２。
【０２５０】
【化１４９】
2020502146.tif 000152
工程７：エチルcis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（２００mL）中エチル２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（１０．６ｇ、２６．１mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．５ｇ、２６．１mmol）を添加した。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→８０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色の固形物としてエチルcis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（６．５ｇ、６４％）を与え、次の工程でそのまま使用した。
【０２５１】
【化１５０】
2020502146.tif 000153
工程８：エチルcis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（６０mL）中エチル２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（３．１ｇ、７．６mmol）及びtert−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０M、７．６mL、７．６mmol）の混合物を６０℃で１８時間加熱し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→１００％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色の固形物としてエチルcis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．４ｇ、６９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.73 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.41 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 2.76 (td, J＝4.5 Hz, 13.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２５２】
【化１５１】
2020502146.tif 000154
工程９：エチル７−オキソ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（１００mL）中cis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．６mmol）の溶液に、二酸化マンガン（０．９ｇ、１０．９mmol）を添加した。混合物を３時間加熱還流し、そして、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０→５０％ 酢酸エチル）によって残渣を精製して、桃色の固形物としてエチル７−オキソ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３５０mg、３５％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７２５分、ｍ／ｚ＝２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７２５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７１．９。
【０２５３】
【化１５２】
2020502146.tif 000155
工程１０：エチル７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（１０mL）中エチル７−オキソ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３００mg、１．１mmol）の溶液に、０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．７８ｇ、１１．１mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして、その後、氷水（２０mL）を添加することによってクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗エチル７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２８０mg、８６％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８３４分、ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８３４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２９４．１。
【０２５４】
【化１５３】
2020502146.tif 000156
工程１１：７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中エチル７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２８０mg、０．９５mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２００mg、４．８mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。塩酸（２N）を添加することによって、残渣をｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２４０mg、９５％）を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２５５】
工程１２：７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（３０mg、０．１１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３mg、０．１７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３mg、０．１７mmol）、及び（３Ｓ）−３−アミノ−７，９−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（２９mg、０．１４mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４２→７２％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニア）によって残渣を精製して、白色の固形物として７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（３２．０mg、６２％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.02 - 5.97 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.26 - 2.23 (m, 1H)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．７３６分、ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７３６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４６０．１。
【０２５６】
実施例＃２５
【化１５４】
2020502146.tif 000157
７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃２４と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４４→７４％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって粗物質を精製して、白色の固形物として７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２９．５mg、５９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 5.91 - 5.87 (m, 1H), 5.02 - 5.97 (m, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.41 (s, 3H)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．７４９分、ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間：０．７４９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４０．１。
【０２５７】
実施例＃２６
【化１５５】
2020502146.tif 000158
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃２４と同様に調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６mg、０．１２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３mg、０．１２mmol）、及び（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１７mg、０．１０mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２→５２％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１５mg、４５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.30 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.85 - 5.82 (m, 1H), 5.51 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７６３分、ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間：０．７６３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１０．０。
【０２５８】
実施例＃２７
【化１５６】
2020502146.tif 000159
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃２６と同様に調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６mg、０．１２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３mg、０．１２mmol）、及び（３Ｓ）−３−アミノ−７，９−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（２０mg、０．１０mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３５→６５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１３mg、３６％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８３２分、ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間：０．８３２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．１。
【０２５９】
実施例＃２８
【化１５７】
2020502146.tif 000160
７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃２６と同様に調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６mg、０．１２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３mg、０．１２mmol）、及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１９mg、０．１０mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３７→６７％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物として７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１５mg、４４％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 5H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 3.17 - 3.06 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８５５分、ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間：０．８５５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．１。
【０２６０】
実施例＃２９
（cis混合物）
【化１５８】
2020502146.tif 000161
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃２６と同様に調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１３mg、０．０７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２mg、０．０９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７mg、０．０９mmol）、及びrac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１８mg、０．０７mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２５→５５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物としてrac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１４．７mg、４８％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.17 - 6.01 (m, 1H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．６５９分、ｍ／ｚ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．６５９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１０．３。
【０２６１】
実施例＃３０
（cis混合物）
【化１５９】
2020502146.tif 000162
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃２９と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４０→７０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１５mg、４８％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.16 (m, 5H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.99 (dd, J＝7.6, 11.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８８６分、ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中０→６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．８８６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．２。
【０２６２】
実施例＃３１
（trans混合物）
【化１６０】
2020502146.tif 000163
rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃２９と同様に調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中trans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（６０mg、０．２４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４mg、０．２５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０mg、０．３６mmol）、及び（３Ｓ）−３−アミノ−７，９−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（７７mg、０．３６mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（５０→６０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、白色の固形物としてrac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（５．５mg、５％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.23 (d, J＝5.6 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J＝5.2 Hz, 0.5H), 5.84 - 5.79 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．００９分、ｍ／ｚ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．００９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．２。
【０２６３】
実施例＃３２
（trans混合物）
【化１６１】
2020502146.tif 000164
rac−（５Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃３１と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４６→５６％ アセトニトリル／０．２２５％ ギ酸）によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（７．８mg、８％）を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.23 (d, J＝6.0 Hz, 0.5H), 6.10 (d, J＝6.4 Hz, 0.5H), 5.87 - 5.80 (m, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 4H), 3.17 - 3.02 (m, 1H)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．０４２分、ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．０４２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．２。
【０２６４】
実施例＃３３
【化１６２】
2020502146.tif 000165
（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（５０mg、０．２０mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−７，９−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（５２mg、０．２４mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８mg、０．３０mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９mg、０．２１mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３５→６５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって残渣を精製して、rac−（５Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミドを与え、これをキラルＳＦＣによって更に分離して、任意に割り当てられた：（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝２．１２８分）（４．９mg、５％）を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.14 (dd, J＝2.0, 7.2 Hz, 0.5H), 6.00 (dd, J＝2.0, 7.2 Hz, 0.5H), 5.64 - 5.52 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．０３１分、ｍ／ｚ＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分間にわたって水中１０→８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．０３１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．３。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AS-H １５０×４．６mm I.D.、５μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：０．５分間５％で保持、次いで、３．５分間で５％→４０％ Ｂ、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、１．５分間５％ Ｂ、流量：３mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２６５】
実施例＃３４
【化１６３】
2020502146.tif 000166
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃３１と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５→６５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（５０mg、４７％）を与えた。ラセミ混合物をキラルＳＦＣによって更に分離して、任意に割り当てられた：
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝１．２２０）（１３．５mg、２７％）を白色の固形物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８２１分、ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間：０．８２１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OJ-3 ５０×４．６mm I.D.、３μm；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：０．２分間５％で保持、次いで１．４分間で５％→４０％ Ｂ、そして、１．０５分間４０％で保持、次いで、０．３５分間５％ Ｂ；流量：４mL／分；カラム温度：４０℃
【０２６６】
実施例＃３５
【化１６４】
2020502146.tif 000167
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃３１と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３７→６７％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（５０mg、４９％）を与えた。ラセミ混合物をキラルＳＦＣによって更に分離して、任意に割り当てられた：
（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝１．１８８）（１８．６mg、３８％）を白色の固形物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 5H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 3.17 - 3.06 (m, 1H).  ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．８４９分、ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間：０．８４９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OJ-3 ５０×４．６mm I.D.、３μm；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）勾配：０．２分間５％で保持、次いで、１．４分間で５％→４０％ Ｂ、そして、１．０５分間４０％で保持、次いで、０．３５分間５％ Ｂ；流量：４mL／分；カラム温度：４０℃。
【０２６７】
実施例＃３６
【化１６５】
2020502146.tif 000168
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃３１と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２→５２％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（５０mg、５０％）を与えた。ラセミ混合物をキラルＳＦＣによって更に分離して、任意に割り当てられた：
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝１．２７４分）（１８mg、３８％）を白色の固形物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.29 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.26 - 6.23 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.85 - 5.83 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.98 - 2.26 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７６５分、ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７６５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１０．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OJ-3 ５０×４．６mm I.D.、３μm；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：０．２分間５％で保持、次いで、１．４分間で５％→４０％ Ｂ、そして、１．０５分間４０％で保持、次いで、０．３５分間５％ Ｂ；流量：４mL／分；カラム温度：４０℃
【０２６８】
実施例＃３７
【化１６６】
2020502146.tif 000169
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
実施例＃３１と同様に調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（２８→５８％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（５０mg、４９％）を与えた。ラセミ混合物をキラルＳＦＣによって更に分離して、任意に割り当てられた：
（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝１．２３８分）（１６mg、３１％）を白色の固形物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 1.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 4H)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７８３分、ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分間にわたって水中５→９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間：０．７８３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２４．１。
【０２６９】
実施例＃３８（ＳＦＣ１）
【化１６７】
2020502146.tif 000170
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（３．１７mg、収率２２％）
キラル分析
サンプル名：82008679 SP pk1  取得法７＿定組成２０％ ＭｅＯＨ  サンプルセット名：SP 82008679_26_31 PURITY  UV波長：PDA Single ２５４．０nm  プロジェクト名：2016 Projects＼October 2016  カラム：Cellulose-3  取得日：10/27/2016 9:20:42 AM  ランタイム：２．５分  共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ ＮＨ４ＯＨ  注入体積：２．００μL  カラム温度：４０．０℃
【０２７０】
実施例＃３９（ＳＦＣ２）
【化１６８】
2020502146.tif 000171
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（３．７mg、収率２３％）
キラル分析
サンプル名：82008726 SP pk1  取得法７＿定組成２０％ ＭｅＯＨ  サンプルセット名：SP 82008679_26_31 PURITY  UV波長：PDA Single ２５４．０nm  プロジェクト名：2016 Projects＼October 2016  カラム：Cellulose-3  取得日：10/27/2016 9:26:42 AM  ランタイム：２．５分  共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ ＮＨ４ＯＨ  注入体積：２．００μL  カラム温度：４０．０℃
【０２７１】
実施例＃４０（ＳＦＣ３）
【化１６９】
2020502146.tif 000172
（７．１２mg、収率２９％）
キラル分析
サンプル名：82010931 SP pk1  取得法７＿定組成２０％ ＭｅＯＨ  サンプルセット名：SP 82008679_26_31 PURITY  UV波長：PDA Single ２５４．０nm  プロジェクト名：2016 Projects＼October 2016  カラム：Cellulose-3  取得日：10/27/2016 9:32:39 AM  ランタイム：２．５分  共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ ＮＨ４ＯＨ  注入体積：２．００μL  カラム温度：４０．０℃
【０２７２】
実施例＃４１（SFC４）
【化１７０】
2020502146.tif 000173
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（８．４mg、収率２９％）
キラル分析
サンプル名：81888549 SP PK2  取得法８＿定組成３０％ ＭｅＯＨ  サンプルセット名：SP81888548_9 purity  UV波長：PDA Single ２５４．０nm  プロジェクト名：2016 Projects＼August 2016  カラム：Chiralpak IC  取得日：8/30/2016 4:05:13 PM  ランタイム：２．５分  共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ ＮＨ４ＯＨ  注入体積：２．００μL  カラム温度：４０．０℃
【０２７３】
実施例＃４２（ＳＦＣ５）
【化１７１】
2020502146.tif 000174
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（１０．８mg、収率３６％）
キラル分析
サンプル名：81888728 SP PK2  取得法８＿定組成３０％ ＭｅＯＨ  サンプルセット名：SP81888727_8 purity  UV波長：PDA Single ２５４．０nm  プロジェクト名：2016 Projects＼August 2016  カラム：Chiralpak IC  取得日：8/30/2016 4:19:41 PM  ランタイム：２．５分  共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ ＮＨ４ＯＨ  注入体積：２．００μL  カラム温度：４０．０℃
【０２７４】
実施例＃４３（ＳＦＣ６）
【化１７２】
2020502146.tif 000175
rac−（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（８mg、収率２６％）
キラル分析
サンプル名：81886337 SP PK2  取得法９＿定組成３５％ ＭｅＯＨ  サンプルセット名：SP81886336_7 purity  UV波長：PDA Single ２５４．０nm  プロジェクト名：2016 Projects＼August 2016  カラム：Chiralpak IC  取得日：8/29/2016 11:15:50 AM  ランタイム：２．５分  共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ ＮＨ４ＯＨ  注入体積：２．００μL  カラム温度：４０．０
【０２７５】
実施例＃４４（ＳＦＣ７）
【化１７３】
2020502146.tif 000176
５−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（９．７mg、収率４１％）
キラル分析
サンプル名：81822625 GH pk2  取得法１＿定組成１５％ ＭｅＯＨ  サンプルセット名：GH81822624_5 purity  UV波長：PDA Single ２５４．０nm  プロジェクト名：2016 Projects＼June 2016  カラム：AD  取得日：6/20/2016 4:17:34 PM  ランタイム：２．５分  共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ  注入体積：２．００μL  カラム温度：４０．０℃。
【０２７６】
実施例４５：ＲＩＰ１キナーゼ阻害アッセイ（生化学アッセイ）本発明の化合物を、以下に記載する通り、そのＲＩＰ１Ｋ活性を阻害する能力について試験した。
【０２７７】
酵素アッセイ：アデノシン−５’−トリホスファート（ATP）の加水分解を触媒する受容体共役タンパク質−１（RIPK1）の能力を、Transcreener ADP（アデノシン−５’−ジホスファート）アッセイ（BellBrook Labs）を用いてモニタリングする。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系に由来する精製されたヒトＲＩＰ１キナーゼドメイン（２〜３７５）（５０nM）を、３０mM ＭｇＣｌ２、１mM ジチオスレイトール、５０μM ＡＴＰ、０．００２％ Brij-35、及び０．５％ ジメチルスルホキシド（DMSO）を含有する５０mM Hepesバッファ（ｐＨ７．５）中で２時間試験化合物と共にインキュベートする。追加の１２mM ＥＤＴＡ及び５５μg/mL ＡＤＰ２抗体及び４nM ADP-AlexaFluor（登録商標）633トレーサを含有する１×Bell Brooks StopバッファＢ（２０mM Hepes（ｐＨ７．５）、４０mM エチレンジアミン四酢酸、及び０．０２％ Brij-35）を添加することによって、反応をクエンチする。抗体に結合したトレーサを、ＲＩＰ１Ｋ反応中に生成されたＡＤＰによって置換し、これによって、FP microplate reader M1000を用いて６３３nmにおけるレーザ励起によって測定される蛍光偏光が減少する。試験物品濃度に対して活性分率をプロットした。Genedata Screenerソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）を用いて、緊密結合の見掛けの阻害定数（Kiapp）Morrison式［Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67］にデータを当てはめた。以下の等式を用いて、活性分率及びKiappを計算した：
【数１】
2020502146.tif 000177
（式中、［Ｅ］Ｔ及び［Ｉ］Ｔは、それぞれ、活性酵素及び試験物品の全濃度である）。
【０２７８】
その物理化学的特性及びインビトロＲＩＰ１キナーゼ阻害活性データと共に、本発明の例示的な化合物を以下の表に提供する。各表の最初のカラムの「方法」とは、上記実施例に示した各化合物を調製するために用いられる合成方法を指す。特定の実施例では、特定の立体異性体についてのキラルカラム保持時間（分）を提供する。
【０２７９】
【表２】
2020502146.tif 000178
2020502146.tif 000179
2020502146.tif 000180
2020502146.tif 000181
2020502146.tif 000182
2020502146.tif 000183
2020502146.tif 000184
2020502146.tif 000185
2020502146.tif 000186
2020502146.tif 000187
2020502146.tif 000188
2020502146.tif 000189
2020502146.tif 000190
2020502146.tif 000191
2020502146.tif 000192
2020502146.tif 000193
2020502146.tif 000194
2020502146.tif 000195
【０２８０】
理解を促進するために本発明についていくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び改変を実施し得ることが明らかである。記載した実施態様は例示であり、そして、限定的ではないと解釈すべきであり、そして、本発明は、本明細書に与えられる詳細な説明に限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲の範囲及び等価物内で改変することができる。
【国際調査報告】
2020502146.tif 000196
2020502146.tif 000197
2020502146.tif 000198
2020502146.tif 000199
2020502146.tif 000200