(57)【要約】本発明は、５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンを医薬活性成分として含む医薬組成物、及びその医薬製剤の治療的使用に関するものである。特に、本発明は、本発明の医薬組成物を含む錠剤、その錠剤の調製方法及びその治療的使用に対するものである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％と、
を含む医薬組成物。
【請求項２】
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％と、
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％と、
を含む医薬組成物。
【請求項５】
さらに、ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％含む、請求項４または請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％と、
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％と、
を含む医薬組成物。
【請求項８】
さらに、ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％含む、請求項７または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、前記医薬組成物の総重量に対して約１２〜約３５重量％、より好ましくは約１５〜約３０重量％、最も好ましくは約１８〜約２５重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ラクトース一水和物を、前記医薬組成物の総重量に対して約２５〜約４５重量％、より好ましくは約３０〜約４０重量％、最も好ましくは約３２〜約３８重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
微結晶性セルロースを、前記医薬組成物の総重量に対して約２０〜約４５重量％、より好ましくは約２５〜約４０重量％、より好ましくは約３０〜約４０重量％、最も好ましくは約３２〜約３８重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
疎水性コロイダルシリカを約０．４〜約２重量％、より好ましくは約０．６〜約１．５重量％、最も好ましくは約０．８〜約１．２重量％の量で含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１〜約５重量％、より好ましくは約１．５〜約４．５重量％、より好ましくは約２〜約４重量％の最適化された量で含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
さらに、１つ以上の滑沢剤を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ステアリン酸マグネシウムを、任意に約０．２〜約３重量％、約０．５〜約２．５重量％、約０．８〜約２重量％または約１〜約１．８重量％の量で含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１０〜約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．２〜約３重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１２〜約３５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２５〜約４５重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２０〜約４５重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１〜約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．４〜約１．８重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．５〜約２．５重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１５〜約３０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３０〜約４０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２５〜約４０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１．５〜約４．５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．６〜約１．５重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．８〜約２重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１８〜約２５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３２〜約３８重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約３０〜約３８重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約２〜約４重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．８〜約１．２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約１〜約１．８重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）約２０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物約３６〜約３９重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロース約３６〜約３９重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型約３重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカ約１重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム約１．２５重量％と、
からなる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形Ａ型を、ブリガチニブの総量に対して少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％または少なくとも約９９重量％含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、約５〜約２５μｍ、好ましくは約６〜約２５μｍ、好ましくは約８〜約２２μｍ、より好ましくは約１０〜約２０μｍの範囲である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも約０．５μｍ、より好ましくは少なくとも約１μｍ、より好ましくは少なくとも約１．５μｍ、より好ましくは少なくとも約２μｍ、より好ましくは少なくとも約２．５μｍであるが、約８μｍ以下である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、約９０μｍ以下、より好ましくは約６０μｍ以下、より好ましくは約５５μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、より好ましくは約４５μｍ以下である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、５〜２５μｍ、好ましくは６〜１５μｍ、より好ましくは８〜１０μｍの範囲である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくとも２．５μｍである、請求項１〜２３及び２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、請求項１〜２３、２７及び２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも６カ月の保存安定性を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
約４０℃及び約７５％の相対湿度で、少なくとも８週間の保存安定性及び／または約６０℃及び周囲湿度で、少なくとも８週間の保存安定性を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
固体経口剤形である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
錠剤形態である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項で定義されているような医薬組成物を含むかまたはそれからなる錠剤核と、任意にコーティングとを含む医薬錠剤。
【請求項３５】
前記錠剤核が、請求項１８〜２２のいずれか１項で定義されているような医薬組成物からなる、請求項３４に記載の医薬錠剤。
【請求項３６】
前記錠剤核が、請求項２２で定義されているような医薬組成物からなる、請求項３５に記載の医薬錠剤。
【請求項３７】
ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択したコーティングを含む、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【請求項３８】
前記コーティングが、前記錠剤核約１００重量％に対して約０．５〜約１０重量％、好ましくは約１〜約８重量％、好ましくは約２〜約５重量％の量で存在する、請求項３７に記載の医薬錠剤。
【請求項３９】
前記コーティングが、約２０〜約１００μｍの厚さで存在する、請求項３７または請求項３８に記載の医薬錠剤。
【請求項４０】
前記コーティングポリマーが、セルロースエーテルのようなセルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択されている、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【請求項４１】
患者が前記錠剤を摂取後、前記薬剤物質ブリガチニブが即放されるように、前記錠剤コーティングが選択されている、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【請求項４２】
ブリガチニブを約５〜約５００ｍｇ、好ましくはブリガチニブを約１０〜約２５０ｍｇ、より好ましくはブリガチニブを約２０〜約２００ｍｇ含む、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【請求項４３】
ブリガチニブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含む、請求項４２に記載の医薬錠剤。
【請求項４４】
ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程と、
（ｉｉ）前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
【請求項４５】
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
湿式造粒工程、乾式造粒工程及び湿式粉砕工程のうちの少なくとも１つを含まない、請求項４４または請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
工程（ｉ）が、
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約４００〜約８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
（ｉ）がさらに、
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程
を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
工程（ｉａ）におけるブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの前記混合物を前記スクリーニングミルに２〜５０回、好ましくは５〜２０回、例えば１０回通す、請求項４７または請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、５〜２５μｍ、好ましくは６〜１５μｍ、より好ましくは８〜１０μｍの範囲である、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくとも２．５μｍである、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、請求項４４〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
１−プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０〜９０℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、前記混合物を１０〜２０℃／時の速度で０±５℃まで、最長で３０時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによって、前記ブリガチニブを調製する、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
工程（ｉｉ）で、回転式錠剤プレス機を用いて、前記医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する、請求項４４〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
硬度が約１０〜約２０ｋｇ重の範囲の錠剤が得られるように、工程（ｉｉ）における前記圧縮パラメーターを選択する、請求項４４〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
（ｉｉｉ）前記錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含む、請求項４４〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記錠剤が、請求項３４〜４３のいずれか１項に定義されているようなものである、請求項４４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５９】
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法で用いるための、上で定義したような医薬組成物。
【請求項６０】
請求項５８に記載の方法、または請求項５９に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、請求項３４〜４３のいずれか１項に記載の錠剤の形態である前記方法または前記医薬組成物。
【請求項６１】
請求項５８もしくは６０に記載の方法、または請求項５９もしくは６０に従って使用するための医薬組成物であって、ＡＬＫの阻害に応答する前記疾患または障害が、非小細胞肺癌のような、ＡＬＫ＋によって駆動されるがん、特に、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である前記方法または前記医薬組成物。
【請求項６２】
請求項５８、６０及び６１のいずれか１項に記載の方法、または請求項５９〜６１のいずれか１項に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物を１日当たり、約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として投与するか、または１日当たり、約９０ｍｇのブリガチニブの単回用量として７日間の後、１日当たり、約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として投与する前記方法または前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年３月８日に出願された米国特許仮出願第６２／４６８，６９６号、２０１７年４月２７日に出願された同第６２／４９１，１７９号及び２０１７年１０月９日に出願された同第６２／５６９，９５４号に基づく優先権を主張するものであり、これらの仮出願の全体は、参照により、本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（「ＡＰ２６１１３」及び「ブリガチニブ」ともいう）を医薬活性成分として含む医薬組成物に関するものである。特には、本発明は、この医薬組成物を含む錠剤及びその錠剤の調製方法に対するものである。本発明はさらに、この医薬製剤の治療的使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
ブリガチニブは、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ７Ｏ２Ｐという化学式を有し、５８４．０９ｇ／モルの式量に相当する。その化学構造は、下に示されている。
【化１】
2020510027.tif 000003
【０００４】
ブリガチニブは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及びその他の疾患の治療に有用なマルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤である。ブリガチニブは、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）の強力な阻害剤であり、ＡＬＫによって駆動されるＮＳＣＬＣの成人患者の治療用として、臨床開発段階にある。クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））は、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣの一次治療用のＦＤＡ承認薬であるが、Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７０：１  １８９−９７  ２０１４に示されているように、「患者の大半は、初期にはクリゾチニブに応答するものの、耐性の発現により、１２カ月以内に再発している」。したがって、ブリガチニブは、ＡＬＫ陽性がんのがん患者用の新規かつ有効な療法剤である。
【０００５】
ブリガチニブによって阻害されるＡＬＫまたはその他のタンパク質キナーゼが関与するその他の疾患または状態の治療にも、ブリガチニブは有用である可能性がある。このようなキナーゼ及びそれと関連する障害または状態は、ＷＯ２００９／１４３３８９に開示されている。
【０００６】
ブリガチニブは、ＷＯ２００９／１４３３８９に開示されており、この特許は、参照により、本明細書に援用される。ＷＯ２００９／１４３３８９の実施例１２２には、ブリガチニブの合成について記載されており、その生成物が灰白色固体として得られることが示されている。ブリガチニブのいくつかの結晶多形が、ＷＯ２０１６／０６５０２８に記載されており、この特許は、参照により、本明細書に援用される。
【０００７】
ブリガチニブによる治療が必要な患者に、ブリガチニブの治療効果をもたらすことができるように、ブリガチニブを医薬組成物、特に、経口投与に適する固体剤形に調合する必要がある。とりわけ、ブリガチニブを含む最適化された医薬組成物を特定するのが難しい点は、活性成分及び賦形剤の化学的安定性及び物理的安定性、混和した医薬組成物の均質性、固体剤形の硬度及び強度とともに、有効な溶解特性及びバイオアベイラビリティ特性を確保する必要がある点である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１０〜約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１０〜約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１０〜約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムを約０．５〜約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムを約０．５〜約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、上で定義した医薬組成物の固体経口剤形、特に錠剤も提供する。その錠剤は、本発明の医薬組成物を含む錠剤核を含んでよく、例えば、錠剤をさらに嚥下しやすくするとともに、錠剤の外観を高めるために、その錠剤核には、コーティングが施されている。本発明の錠剤核及びコーティング錠は、優れた物理的安定性、高い錠剤硬度及び高い核強度、迅速な溶解、ならびに高いバイオアベイラビリティという望ましい特徴を同時に示すことがわかっている。
【００１５】
本発明はさらに、ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
【００１７】
この方法は任意に、錠剤核をコーティングでコーティングすることをさらに含んでもよく、そのコーティングは、多糖、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）及びアクリルのようなポリマーコーティングから選択してよい。本発明のブリガチニブ含有組成物には、本発明の方法に従って用いて、許容できない欠陥頻度の見られないブリガチニブ含有錠剤核を製造できるというさらなる利点がある。
【００１８】
本発明はさらに、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害（非小細胞肺癌など）の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、本明細書に記載されているような医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害（非小細胞肺癌など）の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、医薬組成物を投与することを含む方法で使用するために、本明細書に記載されているような医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ブリガチニブ及びコロイド状二酸化ケイ素を用いる代表的な共処理プロセスを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ブリガチニブを含む医薬製剤では、使用する賦形剤の選択に対する感受性が高く、並はずれていることがわかっている。本出願者による鋭意研究を受け、薬剤物質ブリガチニブの安定性、ならびに強度及び硬度が高レベルなブリガチニブ含有錠剤を製造できるかは、選択する賦形剤に密接に依存することがわかっている。好適な賦形剤を特定したときでさえも、ブリガチニブは、比較的圧密特性が低いことがわかっているので、凝集性及び摩損性の面で劣っている問題を回避できても、ブリガチニブを含む医薬組成物は、圧縮性域が比較的狭い。ブリガチニブは、凝集性が高く、並はずれていることがあるので、最適な性能を得るには、特殊な医薬製剤及び製造方法が必要であることも本発明者は発見した。
【００２２】
これらの問題に対処するために、ブリガチニブを含む最適化された医薬組成物を本出願者は開発した。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、ヒトまたはその他の哺乳動物対象への投与に適する、所定量の医薬活性成分及び１つ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を指す。本発明の医薬組成物は好ましくは、その組成物の構成成分が粒子（例えば、粉末または顆粒）形状で存在する乾燥組成物である。その組成物の構成成分は典型的には、実質的に均質な組成物を形成するように、好適な形で混和する。本発明で特定された賦形剤は、米国薬局方、国民医薬品集、欧州薬局方及び日本薬局方のうちの１つ以上に定められているような、製薬用途用の仕様と好適に適合する。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「賦形剤」という用語は、医薬活性成分以外の製薬学的に許容可能な成分であって、患者への投与用に医薬活性成分を調合する目的で使用する成分を指す。製薬業界で、固体剤形の調製用に一般的に用いられている賦形剤のカテゴリーとしては、充填剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤及び保存剤が挙げられる。各カテゴリー内の賦形剤の選択、それらの量及びそれらと活性医薬成分との適合性の程度により、多種多様な特性の、考え得る製剤の範囲が、非常に広くなる。
【００２５】
第１の態様では、本発明は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１０〜約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
第１の態様では、本発明は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％及び
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
ラクトース一水和物及び微結晶性セルロースは、本発明の医薬組成物において、充填剤として使用されており、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロースを充填剤として使用すると（個別の場合及び組み合わせる場合の両方）、当該技術分野において利用可能である他の充填剤と比べたときに、活性成分ブリガチニブの安定性が向上することがわかっている。
【００２８】
本発明の第１の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の流動化剤を含む。より好ましくは、本発明の第１の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを含む。さらに好ましくは、本発明の第１の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％含む。疎水性コロイダルシリカは、本発明の組成物におけるブリガチニブの凝集性を原因とする問題に対処するために、流動化剤として使用してよい。ブリガチニブ粒子の流動性を効果的に高めるために、疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチニブ粒子の表面で接着性コーティングを形成して、その結果、凝集性または粘着性の低下した外面を持つブリガチニブ表面をもたらし、その外面により、ブリガチニブ粒子を含む均質な混和組成物の形成が容易になるとともに、圧縮による錠剤核の形成中に、医薬組成物が臼壁に粘着することによる製剤時の問題が回避される。「接着性コーティング」とは、ブリガチニブ粒子に付着して、ブリガチニブ粒子の表面を少なくとも部分的に覆うコーティングである。本明細書に記載されているように、薬剤物質ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混ぜ合わせる最適化された方法を用いて、本発明の組成物の性能をさらに高めることができる。
【００２９】
本発明の第１の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の崩壊剤を含む。崩壊剤は、摂取後、消化管内の水分と接触すると膨張し、その結果、錠剤の崩壊及び活性成分ブリガチニブの放出を促す物質である。好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型である。好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型は、本発明の医薬組成物の約０．５〜約５重量％の量で存在する。デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を崩壊剤として使用すると、当該技術分野で利用可能である他の崩壊剤と比べたときに、活性成分ブリガチニブの安定性が向上することがわかっている。
【００３０】
第２の態様では、本発明は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１０〜約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
第２の態様では、本発明は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％及び
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明の第２の態様によれば、疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチニブ粒子の表面で接着性コーティングを形成する。本明細書に記載されているように、薬剤物質ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混ぜ合わせる最適化された方法を用いて、本発明の組成物の性能をさらに高めることができる。
【００３３】
本発明の第２の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の充填剤を含む。より好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロースのうちの１つ以上を含む。さらに好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％及び微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％含む。
【００３４】
本発明の第２の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の崩壊剤を含む。より好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を含む。さらに好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％含む。
【００３５】
第３の態様では、本発明は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１０〜約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
第３の態様では、本発明は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％及び
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％
含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を崩壊剤として使用すると、当該技術分野で利用可能である他の崩壊剤と比べたときに、活性成分ブリガチニブの安定性が向上することがわかっている。
【００３８】
本発明の第３の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の充填剤を含む。より好ましくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロースのうちの１つ以上を含む。さらに好ましくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％及び微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％含む。
【００３９】
本発明の第３の態様の医薬組成物は好ましくは、１つ以上の流動化剤を含む。より好ましくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを含む。さらに好ましくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％含み、その疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチニブ粒子の表面で接着性コーティングを形成する。本明細書に記載されているように、薬剤物質ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混ぜ合わせる最適化された方法を用いて、本発明の組成物の性能をさらに高めることができる。
【００４０】
本発明の医薬組成物は好ましくは、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、その医薬組成物の総重量に対して約１２〜約３５重量％、より好ましくは約１５〜約３０重量％、最も好ましくは約１８〜約２５重量％の最適化された量で含む。本発明で特定された賦形剤のうちの特定の選択物とともに、上記の最適化された量でブリガチニブを用いると、ブリガチニブ含有組成物の摩損性の問題に対する有効な解決策が得られることがわかっている。
【００４１】
本発明の医薬組成物は好ましくは、ラクトース一水和物を、その医薬組成物の総重量に対して約２５〜約４５重量％、より好ましくは約３０〜約４０重量％、最も好ましくは約３２〜約３８重量％の最適化された量で含む。
【００４２】
本発明の医薬組成物は好ましくは、微結晶性セルロースを、その医薬組成物の総重量に対して約２０〜約４５重量％、より好ましくは約２５〜約４０重量％、より好ましくは約３０〜約４０重量％、最も好ましくは約３２〜約３８重量％の最適化された量で含む。
【００４３】
本発明の医薬組成物は好ましくは、疎水性コロイダルシリカを約０．４〜約２重量％、より好ましくは約０．６〜約１．５重量％、最も好ましくは約０．８〜約１．２重量％の最適化された量で含む。上述のように、疎水性コロイダルシリカは好ましくは、ブリガチニブ粒子の表面で接着性コーティングを形成する。疎水性コロイダルシリカの接着性コーティングを有するブリガチニブ粒子は、例えば、本発明の医薬組成物の他の構成成分を加える前に、ブリガチニブ粒子を疎水性コロイダルシリカと混和することによって得てよい。
【００４４】
疎水性コロイダルシリカの接着性コーティングを有するブリガチニブ粒子は好ましくは、ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が４００〜８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通すことによって得る。ブリガチニブ表面を覆う疎水性コロイダルシリカの最適化された分布、ならびに本発明の組成物中でのブリガチニブの最適化された流動性及び最適化された分散性を得るために、ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物は好ましくは、スクリーニングミルに数回、好ましくは２〜５０回または５〜２０回、例えば１０回通す。
【００４５】
本発明の医薬組成物は好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１〜約５重量％、より好ましくは約１．５〜約４．５重量％、より好ましくは約２〜約４重量％の最適化された量で含む。
【００４６】
本発明の第１の態様の医薬組成物は、その組成物を含む固体剤形、特に錠剤の製剤性を高めるために、好ましくは１つ以上の滑沢剤をさらに含む。滑沢剤を用いると、錠剤核の圧縮及び排出中に、医薬組成物が臼壁に粘着するのが回避される。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。好適には、ステアリン酸マグネシウムは、約０．２〜約３重量％、例えば約０．５〜約２．５重量％、約０．８〜約２重量％または約１〜約１．８重量％の量で存在する。
【００４７】
ブリガチニブは、ブリガチニブの遊離塩基型または製薬学的に許容可能な塩の形態であってよい。本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能な塩」という用語は、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。アミンの製薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において、製薬学的に許容可能な塩について詳細に説明しており、この文献は、参照により本明細書に援用される。ブリガチニブの塩は、ブリガチニブの単離及び精製中に、インサイチューで調製することも、または別個に、ブリガチニブの遊離塩基を好適な酸と反応させることによって調製することもできる。製薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換のように、当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。その他の製薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００４８】
好ましくは、ブリガチニブは、遊離塩基型である。別段の定めのない限り、本明細書で、５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンまたはブリガチニブに言及する際には、ブリガチニブの遊離塩基型を意味すると解釈するものとする。
【００４９】
本発明による好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１０〜約４０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約２重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．２〜約３重量％
含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、この組成物は、完全に構成成分（ｉ）〜（ｖｉ）からなる。
【００５１】
本発明によるさらに好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１２〜約３５重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２５〜約４５重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２０〜約４５重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１〜約５重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．４〜約１．８重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．５〜約２．５重量％
含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、この組成物は、完全に構成成分（ｉ）〜（ｖｉ）からなる。
【００５３】
本発明によるさらに好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１５〜約３０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３０〜約４０重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２５〜約４０重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１．５〜約４．５重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．６〜約１．５重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．８〜約２重量％
含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、この組成物は、完全に構成成分（ｉ）〜（ｖｉ）からなる。
【００５５】
本発明によるさらに好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１８〜約２５重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３２〜約３８重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約３０〜約３８重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約２〜約４重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．８〜約１．２重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約１〜約１．８重量％
含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、この組成物は、完全に構成成分（ｉ）〜（ｖｉ）からなる。
【００５７】
本発明による特に好ましい医薬組成物は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）約２０重量％、
（ｉｉ）ラクトース一水和物約３７〜約３８重量％、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロース約３７〜約３８重量％、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型約３重量％、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカ約１重量％、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム約１．２５重量％
からなる。
【００５８】
本発明は、ブリガチニブの固体経口剤形を調製するための最適化されたブリガチニブ含有医薬組成物を提供し、上で具体的に定めた賦形剤以外の追加の賦形剤を組み込むと、その組成物の特性に対して、例えば、薬剤物質ブリガチニブの安定性、または本発明の医薬組成物を含む固体経口剤形の製剤性に関して、有害な作用が及び得ることがわかるであろう。したがって、上で具体的に定めた賦形剤以外のいずれかの追加の賦形剤の量は好ましくは、本発明の医薬組成物の約１０重量％未満、より好ましくは組成物の約５重量％未満、より好ましくは組成物の約２重量％未満、より好ましくは組成物の約１重量％未満、最も好ましくは組成物の約０．５重量％未満である。最適には、本発明の医薬組成物は、示されている割合で、上で具体的に定めたこれらの賦形剤のみからなっていてよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は、第二リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムを含まない。
【００５９】
ブリガチニブは、ＷＯ２０１６／０６５０２８に詳細に記載されているように、Ａ〜Ｋ型と称される多くの結晶多形で存在し得る。本発明の医薬組成物では、ブリガチニブは好ましくは、ブリガチニブＡ型を含む。例えば、本発明の組成物は、ブリガチニブＡ型を、ブリガチニブの総量に対して少なくとも約５０重量％含むことができる。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を、ブリガチニブの総量に対して少なくとも約６０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約７０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約８０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９０重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９５重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９８重量％含んでよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブは、ブリガチニブＡ型を少なくとも約９９重量％含んでよい。好適には、ブリガチニブは、完全にブリガチニブＡ型からなってもよい。
【００６０】
ブリガチニブＡ型は、無水かつ非吸湿性であり、溶媒媒介転移もしくは固相間転移を介して、または高温、高湿、機械的圧力もしくは粉砕に暴露されることによって、他の結晶多形に変換されることはない。ブリガチニブＡ型の化学構造及び結晶構造は、ＮＭＲ分光法、質量分析法、Ｘ線粉末回折及び単結晶Ｘ線結晶構造解析を組み合わせたものによって、明白に立証されている。確証的データは、元素解析及びＦＴ−ＩＲ分光法によって得られる。本発明の医薬組成物は、ブリガチニブＡ型を調合するのに特に適する。Ａ型は、多くの場合、板状の形態を有するＡ型粒子が原因で、凝集性が格別であり、並はずれているからである。
【００６１】
各実施形態を含め、本明細書全体を通じて、医薬組成物の総重量％は、約１００％である（コーティングを除く）。
【００６２】
「約」という用語は、数値または範囲とともに用いられているときには、それらの数値（複数可）の上下に境界を広げることによって、その値または範囲を修正する。概して、「約」という用語は、本明細書では、示されている値よりも上下に、１０％、５％または１％の変動率で数値を修正するために使用されている。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、示されている値よりも上下に、１０％の変動率で数値を修正するために使用されている。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、示されている値よりも上下に、５％の変動率で数値を修正するために使用されている。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、示されている値よりも上下に、１％の変動率で数値を修正するために使用されている。
【００６３】
本発明によれば、本発明の医薬組成物を含む固体経口剤形の特性を最適化するために、ブリガチニブの粒径を制御してよい。ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、約５〜約２５μｍ、好ましくは約６〜約２５μｍ、好ましくは約８〜約２２μｍ、より好ましくは約１０〜約２０μｍの範囲であるときに、本発明の医薬組成物を含む錠剤核の硬度の向上及び摩損性の低減が得られることがわかっている。
【００６４】
ブリガチニブ粒子の粒径Ｄ１０は、好ましくは少なくとも０．５μｍ、より好ましくは少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも約１．５μｍ、より好ましくは少なくとも約２μｍ、より好ましくは少なくとも約２．５μｍであるが、約８．０μｍ以下である。
【００６５】
ブリガチニブ粒子の粒径Ｄ９０は、好ましくは約９０μｍ以下、より好ましくは約６０μｍ以下、より好ましくは約５５μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、より好ましくは約４５μｍ以下である。
【００６６】
より詳細には、
（ａ）ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、５〜２５μｍ、好ましくは６〜１５μｍ、より好ましくは８〜１０μｍの範囲であり、及び／または
（ｂ）ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍもしくは少なくとも２．５μｍであり、及び／または
（ｃ）ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下であるときに、
ブリガチニブの流動性の向上と、それによる、混和医薬組成物の均質性の向上、ならびに本発明の医薬組成物を含む錠剤核の硬度の向上及び摩損性の低減が得られることがわかっている。
【００６７】
より好ましい実施形態では、ブリガチニブの粒径Ｄ５０は、６〜１５μｍの範囲であり、粒径Ｄ１０は、少なくとも１．５μｍであり、粒径Ｄ９０は、３０μｍ以下である。
【００６８】
特に好ましい実施形態では、ブリガチニブの粒径Ｄ５０は、８〜１０μｍの範囲であり、粒径Ｄ１０は、少なくとも１．８μｍであり、粒径Ｄ９０は、２５μｍ以下である。
【００６９】
「粒径」という用語は、本明細書で使用する場合、球相当直径（ｅｓｄ）、すなわち、所定の粒子と同じ体積である球の直径を指す。「Ｄ５０」及び「粒径Ｄ５０」という用語は、本明細書で使用する場合、体積基準中位粒径、すなわち、その粒径未満に、粒子集団の約５０体積％が入る粒径を指す。「Ｄ１０」及び「粒径Ｄ１０」という用語は、本明細書で使用する場合、１０パーセンタイルの体積基準中位粒径、すなわち、その粒径未満に、粒子集団の約１０体積％が入る粒径を指す。「Ｄ９０」及び「粒径Ｄ９０」という用語は、本明細書で使用する場合、９０パーセンタイルの体積基準中位粒径、すなわち、その粒径未満に、粒子集団の約９０体積％が入る粒径を指す。
【００７０】
本明細書に報告されている粒径及び粒径分布は、常法のレーザー回折技法によって求めることができる。レーザー回折は、粒子が、その粒子の大きさによって変動する角度で光を散乱させ、粒子の集まりが、粒径分布に相関し得る強度及び角度によって定義される散乱光パターンを発生させるという原理に依存する。粒径分布を迅速かつ確実に求めるためのものとして、数多くのレーザー回折装置が市販されている。別段の記載のない限り、本明細書で指定または報告されている粒径分布測定値は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３  ３２０  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒを用いて測定したものである。
【００７１】
本発明の医薬組成物は好ましくは、約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも６カ月の保存安定性を有し、この保存安定性は、ＨＰＬＣによって求めた場合に、ブリガチニブ関連不純物の形成が、ブリガチニブの初期量に対して約２％重量以下、好ましくは１重量％以下であることとして定義できる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、約４０℃及び約７５％の相対湿度で少なくとも８週間、及び／または約６０℃及び周囲湿度で少なくとも８週間の保存安定性を有する。
【００７２】
本発明の医薬組成物は好ましくは、固体経口剤形である。固体経口剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤が挙げられる。好ましくは、本発明の固体経口剤形は、錠剤である。
【００７３】
第４の態様では、本発明は、上で定義したような医薬組成物及び任意にコーティングを含むかまたはそれらからなる錠剤核を含む錠剤を提供する。
【００７４】
好適なコーティングは、ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択してよい。コーティングは典型的には、重量を、錠剤核１００重量％に対して約０．５〜約１０重量％、好ましくは約１〜約８重量％、好ましくは約２〜約５重量％増加させるように施す。典型的には、コーティング厚は、約２０〜約１００μｍの範囲である。コーティングは、錠剤の特性を高めるか、またはコーティングプロセスを容易にするために、１つ以上の添加剤、例えば、顔料、可塑剤及び界面活性剤を含んでよい。
【００７５】
本発明による錠剤用のコーティングとして用いてよいポリマーの例としては、セルロースエーテルのようなセルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールが挙げられる。好適なコーティングポリマーの例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩コハク酸塩（ＨＰＭＣ  ＡＳ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）が挙げられる。好ましいコーティングポリマーは、ＰＶＡ、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから「Ｏｐａｄｒｙ」ブランドとして販売されている、ＰＶＡベースのコーティングである。
【００７６】
錠剤及びいずれかのコーティングは好ましくは、患者が錠剤を摂取後、薬剤物質ブリガチニブが即放されるように選択する。本明細書で使用する場合、「即放」という用語は、当該技術分野におけるその従来の意味を有する。例えば、即放組成物は典型的には、治療用化合物の大半を迅速に放出させ、例えば、経口摂取から例えば３０分の期間内に、薬剤物質ブリガチニブの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％を放出させる。
【００７７】
本発明の錠剤は好適には、１つ以上の識別マークを備えてよい。例えば、錠剤には、識別マークがエンボス加工もしくはデボス加工されていてよく、または識別マーカーが、錠剤の表面に印字されていてもよい。
【００７８】
本発明の錠剤は好適には、ブリガチニブを約５〜約５００ｍｇ、好ましくはブリガチニブを約１０〜約２５０ｍｇ、より好ましくはブリガチニブを約２０〜約２００ｍｇ含んでよい。例えば、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇ含んでよい。好ましい実施形態では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約３０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約６０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約９０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブの配合量は、錠剤核の約３０重量％未満、好ましくは錠剤核の約２５重量％未満であってよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブの配合量は、錠剤核の約２０重量％であってよい。好ましい実施形態では、本発明の錠剤は、錠剤核中に約２０重量％のブリガチニブ配合量で、ブリガチニブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブが製薬学的に許容可能な塩の形態である場合、上記の薬物配合量は、ブリガチニブの遊離塩基の量に基づくものであり、その塩を形成するのに用いた酸の重量は考慮に入れない。
【００７９】
本発明の錠剤は、円形またはひし形であってよい。ひし形の錠剤は、ブリガチニブをより高用量（例えば、約２０重量％のブリガチニブ配合量で、ブリガチニブを約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ）含む錠剤に好ましい。ひし形の錠剤は、患者がより嚥下しやすくなり得るからである。
【００８０】
第５の態様では、本発明は、ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
【００８１】
第５の態様では、本発明は、ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程、ならびに
（ｉｉ）混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
【００８２】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物に対して直接圧縮プロセスを行って、従来の湿式造粒工程、乾式造粒工程または湿式粉砕の必要なしに、強度、硬度及び含量均一性に関して、所望の仕様を満たす錠剤を得ることができることがわかっている。したがって、本発明によれば、上で定義した方法は好ましくは、湿式造粒、乾式造粒及び湿式粉砕のうちの少なくとも１つを含まない。より好ましくは、本発明の方法は、湿式造粒、乾式造粒及び湿式粉砕のいずれも含まない。
【００８３】
工程（ｉ）のブリガチニブは好ましくは、遊離塩基型である。
【００８４】
好ましい実施形態では、本発明の方法の工程（ｉ）は、
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約４００〜約８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む。
【００８５】
ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物は好ましくは、スクリーニングミルに数回、好ましくは２〜５０回、より好ましくは５〜２０回、例えば１０回通す。
【００８６】
本発明の方法に従って、ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を繰り返し篩分することは、ブリガチニブ粒子の表面にわたって、疎水性コロイダルシリカを効果的に分布させる重要な要因であることがわかっている。疎水性コロイダルシリカの接着性コーティングを有するブリガチニブ粒子であって、本発明の反復篩分法によって形成したブリガチニブ粒子では、医薬活性成分を賦形剤と混和する従来の方法と比べたときに、ブリガチニブ粒子の凝集が大幅に低減する。したがって、本発明の方法は、錠剤核の硬度の向上及び摩損性の低減とともに、混和医薬組成物の均質性の向上をもたらす。
【００８７】
（ａ）粒径Ｄ５０が、５〜２５μｍ、好ましくは６〜１５μｍ、より好ましくは８〜１０μｍの範囲であり、及び／または
（ｂ）粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍもしくは少なくとも２．５μであり、及び／または
（ｃ）粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である
ブリガチニブを用いて、工程（ｉ）／（ｉａ）を行うと、上記の特性がさらに改善する。
【００８８】
Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０の値が、上に定められている好ましい範囲内であるブリガチニブを得るために、本発明者は、新規な結晶化プロセスを開発した。好ましい実施形態では、工程（ｉ）／（ｉａ）で用いるブリガチニブは、１−プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０〜９０℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、その混合物を１０〜２０℃／時の速度で０±５℃まで、最長で３０時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによって調製する。
【００８９】
１−プロパノール及び酢酸エチルは好適には、５：１〜１：１、例えば４：１〜２：１、好ましくは約３：１の体積比で使用する。
【００９０】
ブリガチニブの種結晶は好ましくは、溶液中のブリガチニブの量に対して０．００１〜０．０１重量％の量で使用する。ブリガチニブの種結晶は、ブリガチニブ結晶多形Ａ型の結晶であってよい。
【００９１】
１−プロパノール及び酢酸エチルの混合物は好適には、溶液中のブリガチニブ１重量部に対して２〜１０重量部、より好ましくは３〜７重量部、より好ましくは４〜６重量部、例えば５重量部の量で使用する。
【００９２】
好ましい実施形態では、本発明の方法の工程（ｉ）は、
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程
を含む。
【００９３】
回転式錠剤プレス機を用いて、医薬組成物を工程（ｉｉ）で圧縮して、錠剤核を形成してよい。回転式錠剤プレス機は、必要とされる錠剤サイズに適するツール及び打錠臼を備え、及び／またはプレス機には、好適な識別マークがエンボス加工もしくはデボス加工されていてよい。圧縮パラメーターは好適には、硬度が１０〜２０ｋｇ重の範囲の錠剤が得られるように選択する。
【００９４】
本発明の方法に従って調製した錠剤は好適には、ブリガチニブを約５〜約５００ｍｇ、好ましくはブリガチニブを約１０〜約２５０ｍｇ、より好ましくはブリガチニブを約２０〜約２００ｍｇ含んでよい。例えば、本発明の錠剤は、ブリガチニブを約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇ含んでよい。好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤は、ブリガチニブを約３０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤は、ブリガチニブを約６０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤は、ブリガチニブを約９０ｍｇ含んでよい。別の好ましい実施形態では、本発明に従って調製した錠剤は、ブリガチニブを約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブの配合量は、錠剤核の約３０重量％未満、好ましくは約２５重量％未満であってよい。いくつかの実施形態では、ブリガチニブの配合量は、錠剤核の約２０重量％であってよい。好ましい実施形態では、本発明の錠剤は、錠剤核中に約２０重量％のブリガチニブ配合量で、ブリガチニブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含んでよい。ブリガチニブが製薬学的に許容可能な塩の形態である場合、上記の薬物配合量は、ブリガチニブの遊離塩基の量に基づくものであり、その塩を形成するのに用いた酸の重量は考慮に入れない。
【００９５】
本発明の方法は任意に、
（ｉｉｉ）錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含んでよい。
【００９６】
好適なポリマーコーティングの種類は、上に定義されている。ポリマーコーティングは好適には、乾燥重量を、錠剤核約１００重量％に対して約０．５〜約１０重量％、好ましくは約１〜約８重量％、好ましくは約２〜約５重量％増加させるのに効果的な量で施す。
【００９７】
工程（ｉｉｉ）における錠剤のコーティングは典型的には、バッチプロセスとして、回転する多孔コーティングパンの中で行う。錠剤核の基材を攪拌し続けながら、コーティングポリマー及びいずれかの添加剤の液体溶液または懸濁液を錠剤核の上に噴霧する。乾いたコーティングを均一な量で備える錠剤核をもたらすために、錠剤基材を通るように吸い込まれる加熱気流によって、コーティング溶液／懸濁液を乾燥する。
【００９８】
本発明は、本発明の第５の態様の方法によって得られる錠剤を提供する。
【００９９】
本明細書に記載されている医薬組成物及び錠剤は、ＡＬＫの阻害に応答する疾患／障害の治療、特には、がんの治療に用いてよい。
【０１００】
したがって、本発明は、第６の態様では、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。好適には、その医薬組成物は、本発明の第４の態様による錠剤の形態である。
【０１０１】
第７の態様では、本発明は、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む方法で用いるための、上で定義したような医薬組成物を提供する。好適には、その医薬組成物は、本発明の第４の態様による錠剤の形態である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害は、非小細胞肺癌のように、ＡＬＫ＋によって駆動されるがん、特には、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である。そのＡＬＫ陽性非小細胞肺癌は、局所進行または転移性ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌であってよい。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、その他のがんの治療にも有効である場合がある。このようながんとしては、乳癌、神経膠肉腫及び神経芽腫のような神経腫瘍、食道癌、横紋筋肉腫などのような軟組織癌、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られている非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のような各種型のリンパ腫、各種型の白血病、ならびにＡＬＫまたはｃ−ｍｅｔによって媒介されるがんが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、患者は以前に、クリゾチニブまたは別のチロシンキナーゼ阻害剤による治療を受けたことがある。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、がん細胞の成長もしくは拡散、腫瘍の大きさもしくは数を抑制するか、またはがんのレベル、病期、進行もしくは重症度に関して、測定可能ないくつかのその他の効果を得るのに有効な量で、患者に投与する。正確な必要量は、患者の年齢及び状態、疾患の重症度、ならびに本発明の医薬組成物とのその他の治療活性物質の併用を含む要因によって決定し得る。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として、患者に投与してよい。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、１日当たり約９０ｍｇのブリガチニブの単回用量として７日間の後、１日当たり約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として、患者に投与してよい。
【０１０６】
本明細書に開示されているような医薬組成物は、ブリガチニブが唯一の活性医薬剤である治療レジメンの一部として投与することも、または併用療法の一部として、１つ以上のその他の治療剤と併用することもできる。併用療法の構成成分の１つとして投与するときには、投与する治療剤は、同時にまたは異なる時間（例えば、もう一方の治療剤の７２時間以内、４８時間以内もしくは２４時間以内）に順次に投与する別個の組成物として調合できる。
【０１０７】
したがって、本明細書に開示されているような医薬組成物でのブリガチニブの投与は、がんの予防または治療において、放射線療法または細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、その他の抗がん剤及びがんの症状もしくはいずれかの薬物の副作用を改善するその他の薬物のように、当業者に知られている少なくとも１つの追加の治療剤と併せたものであることができる。追加の治療剤の非限定的な例としては、免疫療法に適する薬剤（例えば、ＰＤ−１阻害剤及びＰＤＬ−１阻害剤など）、血管新生阻害に適する薬剤（例えばベバシズマブなど）及び／または化学療法に適する薬剤が挙げられる。本発明の医薬組成物との併用療法で用いてよい治療剤の包括的なリストは、ＷＯ２０１６／０６５０２８に見ることができる。
【０１０８】
本明細書に記載されている、本発明の各種の態様及び実施形態は、組み合わせることができる。
【０１０９】
さらなる態様では、本発明は、ラクトース一水和物が無水ラクトースに置き換えられている以外は、上で定義したとおりである医薬組成物、方法及び用途を提供する。本発明のこれらの態様では、無水ラクトースは、ラクトース一水和物に関して上で定めた重量パーセントと同じ重量パーセントで用いてよく、医薬組成物、方法及び用途のその他の特徴はすべて、上で定義したものと変わらない。
【０１１０】
本発明はさらに、ブリガチニブの結晶化方法であって、１−プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０〜９０℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、その混合物を１０〜２０℃／時の速度で０±５℃まで、最長で３０時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明の方法によれば、１−プロパノール及び酢酸エチルは好ましくは、５：１〜１：１、例えば４：１〜２：１、好ましくは約３：１の体積比で使用する。
【０１１２】
ブリガチニブの種結晶は好ましくは、溶液中のブリガチニブの量に対して０．００１〜０．０１重量％の量で使用する。ブリガチニブの種結晶は、ブリガチニブ結晶多形Ａ型の結晶であってよい。
【０１１３】
１−プロパノール及び酢酸エチルの混合物は好適には、溶液中のブリガチニブ１重量部に対して２〜１０重量部、より好ましくは３〜７重量部、より好ましくは４〜６重量部、例えば５重量部の量で使用する。
【０１１４】
本発明はさらに、上記の結晶化方法によって得られる結晶性ブリガチニブを提供する。
【０１１５】
好ましくは、本発明の結晶化方法に従って得られる結晶性ブリガチニブは、
（ａ）粒径Ｄ５０が、５〜２５μｍ、好ましくは６〜１５μｍ、より好ましくは８〜１０μｍの範囲であり、及び／または
（ｂ）粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍもしくは少なくとも２．５μｍであり、及び／または
（ｃ）粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である。
【実施例】
【０１１６】
実施例１−本発明による医薬組成物を含む錠剤の調製
以下では、本発明によるブリガチニブ含有錠剤を調製するための典型的なプロセスを説明する。
【０１１７】
薬剤物質ブリガチニブ（２０重量部、結晶多形Ａ型、Ｄ５０＝９．６μｍ、Ｄ１０＝２．７μｍ、Ｄ５０＝２３．１μｍ）及び疎水性コロイダルシリカ（１重量部）を秤量し、篩過してから、中間体容器ブレンダーに加えた。実質的に均質な混合物が得られるまで、その混合物を混和した（典型的には、１５ｒｐｍで１２５〜３７５回転）。スクリーン径が６１０μｍのスクリーニングミルに、その混合物を１０回通すことによって、混和混合物の粉砕及び篩分を行った。
【０１１８】
ラクトース一水和物（３７．３７重量部）、微結晶性セルロース（３７．３８重量部）及びデンプングリコール酸ナトリウム（Ａ型、３重量部）を秤量し、篩過し、ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混和混合物に加え、実質的に均質な混合物が得られるまで、さらに混和した（典型的には、１５ｒｐｍで２５０〜５００回転）。
【０１１９】
ステアリン酸マグネシウム（１．２５重量部）を秤量し、篩過し、混和ブリガチニブ混合物に加え、再度混和して、ステアリン酸マグネシウムを分布させた（典型的には、１５ｒｐｍで７５〜１７５回転）。
【０１２０】
続いて、回転式錠剤プレス機を用いて、その混和混合物を圧縮して、薬剤物質ブリガチニブを３０ｍｇまたは９０ｍｇ含む錠剤核にした。プレス機は、圧縮した錠剤核の表面に、識別マーク、例えば、エンボス加工またはデボス加工のマークを施すための、製品固有のツールを備えてよい。
【０１２１】
３０ｍｇの錠剤では、目標とする個々の錠剤核重量及び平均錠剤核重量は１５０ｍｇであり、圧縮パラメーターは、１３ｋｇ重の目標硬度をもたらすように選択した。９０ｍｇの錠剤では、目標とする個々の錠剤核重量及び平均錠剤核重量は４５０ｍｇであり、圧縮パラメーターは、１６ｋｇ重の目標硬度をもたらすように選択した。
【０１２２】
製造期間中を通して、錠剤核試料の平均錠剤重量、個々の錠剤重量、硬度及び物理的欠陥について試験した。
【０１２３】
メーカーの仕様書に従って、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ白色フィルムコーティングシステム（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標））を秤量し、水と混和した。回転する多孔コーティングパンの中で、錠剤核の上にコーティング懸濁液を噴霧して、錠剤核１００重量％に対して４％という目標重量増加率を得た。目標コーティング重量増加率を確保するために、典型的には、コーティングプロセス全体を通じて、コーティングパラメーターをモニタリングし、コーティングプロセス全体を通じて、コーティング懸濁液を絶えず混合して、沈殿を予防した。
【０１２４】
続いて、適切な包装システム、例えば、チャイルドレジスタントな蓋を備えるブリスターパックまたは瓶を用いて、完成した錠剤を包装した。
【０１２５】
実施例１に従って調製したブリガチニブ錠剤の組成が、下記の表１に示されている。
表１
【表１】
2020510027.tif 000004
【０１２６】
実施例２−ブリガチニブの結晶化
実施例１に記載されている粒径分布及び結晶形態を有する薬剤物質ブリガチニブを得るために、下記の結晶化プロセスを開発した。ブリガチニブが溶解するまで、ブリガチニブ（１重量部）、１−プロパノール（４．３５重量部）及び水（０．７７重量部）を５５〜６５℃で攪拌した。その溶液を０．２５μｍのろ過カートリッジに通してろ過してから、ブリガチニブ１ｋｇ当たり５．４Ｌ前後の体積まで濃縮した。１−プロパノール６．０重量部を加え、その溶液をブリガチニブ１ｋｇ当たり５．４Ｌの体積まで再度濃縮した。その溶液の水含有率が０．５％（ｗ／ｗ）以下になるまで、１−プロパノールの追加及び溶液の濃縮をさらに１回または２回繰り返した。
【０１２７】
続いて、その反応混合物を約９０℃に加熱してから、酢酸エチル（１．３３重量部）を加えた。その混合物を約８０℃まで冷却し、ブリガチニブＡ型の種結晶（０．００５重量部）を加えた。その結晶化混合物を約１５℃／時の速度で０±５℃まで、３０時間を超えない期間、冷却した。続いて、その固体をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄してから、窒素下で乾燥した後、恒量が得られるまで、５５℃で乾燥した。結晶性ブリガチニブ生成物を収率９８％で得た（Ａ型、Ｄ５０＝９．６μｍ、Ｄ１０＝２．７μｍ、Ｄ５０＝２３．１μｍ）。
【０１２８】
実施例３−賦形剤安定性試験
各種賦形剤を伴うブリガチニブ活性薬剤物質の安定性を調べるために、一連の賦形剤適合性試験を行った。試験を行った賦形剤の選択は、下記の表２に示されている。
表２
【表２】
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＊ＡＰＩ＝医薬活性成分
【０１２９】
４０メッシュスクリーンで予め篩分したステアリン酸マグネシウムを除き、適合性試験で用いた賦形剤はいずれも、２０メッシュスクリーンで予め篩分した。２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で、薬剤物質ブリガチニブを賦形剤（複数可）と混ぜ合わせ、反転ミキサーを用いて、１０分混和することによって、ブリガチニブ及び賦形剤の二成分混合物及び三成分混合物を調製した。試験した１４個の異なる製剤の組成が、下記の表２に示されている。これらの製剤は、乾燥状態及び湿潤状態の両方で試験した。乾燥試料は、調製したままの状態で使用及びサンプリングした。湿潤試料は、表３に示されている量の蒸留水でトリチュレーションした。
表３
【表３】
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ａ記載値は、各試験試料中の各構成成分のグラム単位での量を指す。
ｂ湿潤試料のみ。
【０１３０】
各ケースにおいて、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）、ならびに６０℃及び周囲湿度の安定性チャンバーで、湿潤混和物及び乾燥混和物の入ったバイアルを８週間の期間で試験した。試験開始時及び８週間の試験期間の終了時に、試料の外観、ブリガチニブアッセイ及び薬剤物質ブリガチニブの不純物について試験した。結果は、表４〜９に示されている。
表４−乾燥試料の外観
【表４】
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表５−湿潤試料の外観
【表５】
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表６−乾燥試料のブリガチニブアッセイ（ラベル表示量に対する割合（％））
【表６】
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表７−湿潤試料のブリガチニブアッセイ（ラベル表示量に対する割合（％））
【表７】
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表８−乾燥試料のブリガチニブ不純物（％）
【表８】
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＊ＬＯＱ＝定量限界未満、ＮＤ＝不検出
表９−湿潤試料のブリガチニブ不純物（％）
【表９】
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【０１３１】
これらの実験の結果によって、従来の充填剤である第二リン酸カルシウムの場合（製剤３）と比べて、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物の存在下（製剤１及び２）では、薬剤物質ブリガチニブの安定性が、有意に向上することが示されている。特に、湿潤試料のケースでは、第二リン酸カルシウムの存在下で、外観の有意な劣化、ブリガチニブアッセイ値の低下及びブリガチニブ不純物の増加が見られる。
【０１３２】
従来のクロスカルメロースナトリウム崩壊剤を使用すると（製剤５）、デンプングリコール酸ナトリウムを使用する場合（製剤４）と比べて、ブリガチニブ不純物の形成の有意な増大も観察される。製剤１０及び１１によって示されたように、クロスカルメロースナトリウムの存在下でのブリガチニブの不安定性は、ラクトース一水和物充填剤の存在下で増幅する。
【０１３３】
製剤１３によって示されたように（例えば、製剤２と比べた場合）、従来の湿潤剤であるラウリル硫酸ナトリウムを含めると、特に湿潤試料において、ブリガチニブの安定性に対して有害な作用が及ぶことを本発明者はさらに確認した。
【０１３４】
実施例４−ブリガチニブとコロイド状二酸化ケイ素との共処理
この実施例の試験の目的は、（ブリガチニブ及びコロイド状二酸化ケイ素を用いる）共処理プロセスが、医薬組成物の粘着性による、製造上の問題に及ぼす作用を評価することであった。コーミルを用いて、薬物粉末コーティングを（イブプロフェンの）医薬活性成分粉末に施すことは、Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１１，２１２：３９７−４０２に報告されている。共粉砕サイクルの総数及びシリカの配合が、（微結晶性セルロースの）凝集性賦形剤粉末の流動挙動に及ぼす作用は、Ｃｈａｔｔｏｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，１００（１１）：４９４３−４９５２で研究されている。
【０１３５】
この実施例の試験は、図１に示されている代表的な共処理プロセスに従って、２つの異なるロットのブリガチニブ（ＡＰＩ）で行った。Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２（登録商標）を実験用の疎水性グレードのコロイド状二酸化ケイ素として選択した。
【０１３６】
試験番号１
（第１のロットのブリガチニブを用いた）試験１の製剤が、表１０に示されている。プロセス過程のデータが、表１１に示されている。
表１０−ブリガチニブ錠剤（３０ｍｇ製剤）
【表１０】
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表１１−プロセス過程のデータ
【表１１】
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【０１３７】
オリフィス流量データによって、初期における２６ｍｍのオリフィス流量から、最後の１０回目のコーミル通過時における２０ｍｍまで、流動特性の改善が示されている。表１２でわかるように、共処理操作による、量の損失がいくらか見られた。図１に示されているように、製剤中の残存成分を重量によって調整して、共処理操作中の損失を相殺した。
表１２−共処理における、事前混和物の実重量及び損失率（％）
【表１２】
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【０１３８】
試験番号２
（第２のロットのブリガチニブを用いた）試験２の製剤が、表１３に示されている。プロセス過程のデータは、表１４に示されている。
表１３−ブリガチニブ錠剤（３０ｍｇ製剤）
【表１３】
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表１４−プロセス過程のデータ
【表１４】
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【０１３９】
オリフィス流量データによって、流量特性の改善が示されている（４〜９回目のコーミル通過時には、１６ｍｍ及び１８ｍｍの間で多少の変動があった）。表１５に示されているように、共処理操作により、ブリガチニブ／コロイド状二酸化ケイ素の約２１％が喪失した。
表１５−共処理における、事前混和物の実重量及び損失率（％）
【表１５】
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【図１】
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【国際調査報告】
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