(57)【要約】  本発明は、概して化学合成の分野に関し、より詳細には、本明細書に記載のような式（２）のチオスルホン酸と式（３）のアニリンとのペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程による、式（１）のチオスルホン酸の化学合成の方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載のような、例えば式（１）の化合物から式（５）の化合物を調製するため；式（５）の化合物から式（６）の化合物を調製するため；および式（４）の化合物から式（２）の化合物を調製するための、１つまたは複数の追加的な（後および／または前）工程を組み込んだそのような方法に関する。    【化１】2020502073.tif 000047
2020502073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）の化合物：
【化１】
2020502073.tif 000038
を、式（３）の化合物：
【化２】
2020502073.tif 000039
およびペルヨーデート酸化剤と反応させて、
式（１）の化合物：
【化３】
2020502073.tif 000040
（式中、
−Ｒ１Ａ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
−Ｒ１Ａ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
−Ｒ１Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
−Ｒ１Ｂ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
−Ｒ２Ａは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＡＡであり、
−Ｒ２ＡＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
−Ｒ２Ｂは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＡＡであり、
−Ｒ２ＢＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
−Ｒ３Ａは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＡＡであり、
−Ｒ３ＡＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
−Ｒ３Ｂは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＢＢであり、
−Ｒ３ＢＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
−Ｒ４Ａは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ４ＡＡであり、
−Ｒ４ＡＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
−Ｒ４Ｂは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ４ＢＢであり、
−Ｒ４ＢＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルである。）
を形成する、ペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程を含む、式（１）の化合物の化学合成の方法。
【請求項２】
−Ｒ１Ａ１が、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
−Ｒ１Ａ１が、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
−Ｒ１Ａ１が、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
−Ｒ１Ａ１が、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
−Ｒ１Ａ１が、独立して、−Ｍｅである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
−Ｒ１Ａ２が、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
−Ｒ１Ａ２が、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
−Ｒ１Ａ２が、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
−Ｒ１Ａ２が、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
−Ｒ１Ａ２が、独立して、−Ｍｅである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
−Ｒ１Ｂ１が、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
−Ｒ１Ｂ１が、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
−Ｒ１Ｂ１が、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
−Ｒ１Ｂ１が、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
−Ｒ１Ｂ１が、独立して、−Ｍｅである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
−Ｒ１Ｂ２が、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
−Ｒ１Ｂ２が、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
−Ｒ１Ｂ２が、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
−Ｒ１Ｂ２が、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
−Ｒ１Ｂ２が、独立して、−Ｍｅである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
−Ｒ２Ａが、独立して、−Ｈである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
−Ｒ２Ａが、独立して、−Ｒ２ＡＡである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
−Ｒ２ＡＡが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
−Ｒ２ＡＡが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
−Ｒ２ＡＡが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
−Ｒ２ＡＡが、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
−Ｒ２ＡＡが、存在する場合、独立して、−Ｍｅである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
−Ｒ２Ｂが、独立して、−Ｈである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
−Ｒ２Ｂが、独立して、−Ｒ２ＢＢである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
−Ｒ２ＢＢが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
−Ｒ２ＢＢが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
−Ｒ２ＢＢが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
−Ｒ２ＢＢが、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
−Ｒ２ＢＢが、存在する場合、独立して、−Ｍｅである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
−Ｒ３Ａが、独立して、−Ｈである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
−Ｒ３Ａが、独立して、−Ｒ３ＡＡである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
−Ｒ３ＡＡが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
−Ｒ３ＡＡが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
−Ｒ３ＡＡが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
−Ｒ３ＡＡが、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
−Ｒ３ＡＡが、存在する場合、独立して、−Ｍｅである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
−Ｒ３Ｂが、独立して、−Ｈである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
−Ｒ３Ｂが、独立して、−Ｒ３ＢＢである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
−Ｒ３ＢＢが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
−Ｒ３ＢＢが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
−Ｒ３ＢＢが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
−Ｒ３ＢＢが、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
−Ｒ３ＢＢが、存在する場合、独立して、−Ｍｅである、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
−Ｒ４Ａが、独立して、−Ｈである、請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
−Ｒ４Ａが、独立して、−Ｒ４ＡＡである、請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
−Ｒ４ＡＡが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
−Ｒ４ＡＡが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
−Ｒ４ＡＡが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
−Ｒ４ＡＡが、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
−Ｒ４ＡＡが、存在する場合、独立して、−Ｍｅである、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
−Ｒ４Ｂが、独立して、−Ｈである、請求項１から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
−Ｒ４Ｂが、独立して、−Ｒ４ＢＢである、請求項１から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
−Ｒ４ＢＢが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
−Ｒ４ＢＢが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
−Ｒ４ＢＢが、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
−Ｒ４ＢＢが、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
−Ｒ４ＢＢが、存在する場合、独立して、−Ｍｅである、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
ペルヨーデート酸化剤が、過酸化ヨウ素である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸塩である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸アルカリ金属塩である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸ナトリウム塩である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
式（３）の化合物の量（当量）に対する式（２）の化合物の量（当量）の比Ａが、約０．５〜約３．０である、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
比Ａが、約０．６〜約２．０である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
比Ａが、約０．７〜約１．５である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
比Ａが、約０．８〜約１．２である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
比Ａが、約０．９〜約１．１である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
比Ａが、約１である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
ペルヨーデート酸化剤の化合物の量（当量）に対する式（２）の化合物の量（当量）の比Ｂが、約０．５〜約３．０である、請求項１から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
比Ｂが、約１．０〜約３．０である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
比Ｂが、約１．５〜約２．５である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
比Ｂが、約１．８〜約２．３である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
比Ｂが、約１．９〜約２．２である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
比Ｂが、約２．０〜約２．２である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
比Ｂが、約２．１である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
反応が、約０℃〜約３０℃の温度で行われる、請求項１から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
温度が、約１℃〜約２０℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
温度が、約１℃〜約１５℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
温度が、約１℃〜約１０℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
温度が、約１℃〜約８℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
温度が、約１℃〜約８℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
温度が、約２℃〜約２０℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項９１】
温度が、約２℃〜約１５℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項９２】
温度が、約２℃〜約１０℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項９３】
温度が、約２℃〜約８℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項９４】
温度が、約２℃〜約８℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項９５】
温度が、約５℃である、請求項８４に記載の方法。
【請求項９６】
反応時間が、約５分〜約１２時間である、請求項１から９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
反応時間が、約１０分〜約１２時間である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
反応時間が、約１５分〜約６時間である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
反応時間が、約３０分〜約４時間である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
反応時間が、約１時間〜約３時間である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
反応時間が、約２時間である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０２】
反応が、酸の存在下で行われる、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
反応が、強酸の存在下で行われる、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
反応が、硫酸の存在下で行われる、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
反応が、濃硫酸の存在下で行われる、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
酸によりもたらされるＨ＋の量（当量）に対する式（２）の化合物の量（当量）の比Ｃが、約０．５〜約３．０である、請求項１０２から１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
比Ｃが、約０．６〜約２．０である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
比Ｃが、約０．７〜約１．５である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
比Ｃが、約０．８〜約１．２である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
比Ｃが、約０．９〜約１．１である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
比Ｃが、約１である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１２】
反応が、水の存在下で行われる、請求項１から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
酸が水中の式（３）の化合物に添加され、次いで式（４）の化合物が添加され、次いでペルヨーデート酸化剤が添加される、請求項１０２から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
酸が、段階的に添加される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
式（４）の化合物が、１アリコート（aliquot）で添加される、請求項１１３または１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
ペルヨーデート酸化剤が、段階的に添加される、請求項１１３から１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
式（４）の化合物：
【化４】
2020502073.tif 000041
を、対応する式（２）の化合物：
【化５】
2020502073.tif 000042
に変換する前工程をさらに含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
式（１）の化合物：
【化６】
2020502073.tif 000043
を、対応する式（５）の化合物：
【化７】
2020502073.tif 000044
（式中、Ｘ−は、電気的中性を達成するための１種または複数のアニオン性対イオンである）
に変換する後工程をさらに含む、請求項１から１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｘ−が、独立して、ハロゲン化物イオンである、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
Ｘ−が、独立して、Ｃｌ−である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
式（５）の化合物：
【化８】
2020502073.tif 000045
を、対応する式（６）の化合物：
【化９】
2020502073.tif 000046
（式中、Ｙ−およびＺ−は、一緒になって、電気的中性を達成するための１種または複数のアニオン性対イオンである）
に変換する後工程をさらに含む、請求項１１８から１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
Ｙ−およびＺ−のそれぞれが、独立して、ハロゲン化物イオンである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
Ｙ−およびＺ−のそれぞれが、独立して、Ｃｌ−である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
請求項１から１１７のいずれか一項に記載の方法により得られる、式（１）の化合物。
【請求項１２５】
請求項１１８から１２０のいずれか一項に記載の方法により得られる、式（５）の化合物。
【請求項１２６】
請求項１２１から１２３のいずれか一項に記載の方法により得られる、式（６）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１２月２１日出願の英国特許出願第１６２１８１７．４号に関連し、参照によりその内容の全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、概して化学合成の分野に関し、より詳細には、本明細書に記載のような式（２）のチオスルホン酸と式（３）のアニリンとのペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程による、式（１）のチオスルホン酸の化学合成の方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載のような、例えば式（１）の化合物から式（５）の化合物を調製するため；式（５）の化合物から式（６）の化合物を調製するため；および式（４）の化合物から式（２）の化合物を調製するための、１つまたは複数の追加的な（後および／または前）工程を組み込んだそのような方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明および本発明が関連する技術水準をより十分に説明および開示するために、本明細書では、いくつかの出版物が引用される。これらの参考文献はそれぞれ、個々の参考文献のそれぞれが参照により組み込まれることが具体的および個々に示されるのと同等に、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。
【０００４】
後述の特許請求の範囲を含む本明細書全体にわたり、文脈により異なる意味が必要とされない限り、「含む（comprise）」という用語、ならびに「含む（comprises）」および「含む（comprising）」等の変化形は、述べられた整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むことを暗示するが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の除外を暗示しないことが理解される。
【０００５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈上異なる定義が明示されていない限り、単数形「a」、「an」及び「the」は複数形の呼称も含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「薬学的担体（a pharmaceutical carrier）」という記載には、そのような２つ以上の担体の混合物などを包含する。
【０００６】
本明細書において、範囲はしばしば、「約（about）」ある特定の値から、および／または「約（about）」別の特定の値までのように表現される。そのように範囲が表現されている場合、別の実施形態は、そのある特定の値から、および／または別の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用により値が近似値として表現される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解される。
【０００７】
本開示は、本発明を理解する上で有用となり得る情報を含む。これは、本明細書において提供される情報のいずれも、本明細書で請求される発明の先行技術もしくは関連技術であることを認めるものではなく、または、具体的もしくは暗示的に参照されるいかなる出版物も先行技術であることを認めるものではない。
【０００８】
本明細書におけるいずれの副題も、利便性のみを目的として含まれ、いかなる様式でも、本開示を制限するものとして解釈されるべきではない。
【０００９】
塩化メチルチオニニウム（MTC）（メチレンブルーとしても知られる）
塩化メチルチオニニウム（MTC）（メチレンブルー（MB）；塩化メチルチオニン；塩化テトラメチルチオニン；３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド;C.I. Basic Blue 9；塩化テトラメチルチオニン；３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェナザチオニウムクロリド；スイスブルー；C.I. 52015；C.I. Solvent Blue 8；アニリンバイオレット；およびUrolene Blue（登録商標）としても知られる）は、以下の式の低分子量（３１９．８６）水溶性三環式有機化合物である。
【００１０】
【化１】
2020502073.tif 000003
【００１１】
おそらくは最も良く知られたフェノチアジン染料および酸化還元指示薬である塩化メチルチオニニウム（MTC）（メチレンブルーとしても知られる）はまた、生物物理系の光学プローブとして、ナノ多孔質材料中の挿入剤として、酸化還元メディエータとして、およびフォトエレクトロクロミック画像化において使用されている。
【００１２】
例えば、Ｃｏｌｏｕｒ  Ｉｎｄｅｘ（第4巻、第3版、1971）、およびＬｉｌｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．、１９７９ならびにその中で引用されている参考文献を参照されたい。
【００１３】
ＭＴＣは現在、メトヘモグロビン血症（身体内の酸素が必要とされる場所に血液が酸素を送達できない場合に生じる状態）の処置に使用されている。ＭＴＣはまた、医療用染料（例えば、手術前または手術中に身体のある特定部位を染色するためのもの）；診断（例えば、尿中に存在するある特定の化合物を検出するための指示染料として）；低刺激性の尿路消毒薬；粘膜表面への刺激剤；腎臓結石の処置および予防薬；ならびに黒色腫の診断および処置に使用されている。
【００１４】
ＭＴＣは、単体で（Guttmann & Ehrlich、1891）、またはクロロキンと組み合わせて（Schirmer et al. 2003；Rengelhausen et al. 2004）、マラリアを処置するために使用されている。ヒトにおけるマラリアは、マラリア原虫属の４つの原生動物種である、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）、三日熱マラリア原虫（P. vivax）、卵形マラリア原虫（P. ovale）、または四日熱マラリア原虫（P. malariae）の１つにより引き起こされる。全ての種が、感染した雌のハマダラカに刺されることにより伝播する。時折、輸血、臓器移植、注射針の共用により、または母親から胎児への先天性のものとして伝播が生じる。マラリアは年間、世界中で３〜５億件の感染例、および約１００万件の死亡例をもたらしている。しかしながら、薬物耐性が大きな懸念であり、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）において最も大きく、この種はほぼ全てのマラリア関連死の原因となっている。現在マラリア予防に推奨されている薬物または薬物の組合せは、クロロキン／プログアニル塩酸塩、メフロキン、ドキシサイクリンおよびプリマキンが挙げられる。
【００１５】
ＭＴＣ（ニューヨーク、Bioenvision Inc.製、Virostatという名称）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの強力な殺ウイルス活性を示している。特に、Ｖｉｒｏｓｔａｔは、実験室試験において、ＨＩＶおよびウエストナイルウイルス等のウイルスに対して効果的である。ウエストナイルウイルス（WNV）は、中枢神経系に影響を与える潜在的に重篤な病気である。感染した人々の大多数は、眼に見える症状を示さない、または熱および頭痛等の軽いインフルエンザのような症状を示す。およそ１５０人に１人が、震え、痙攣、筋力低下、視力低下、しびれ、麻痺、または昏睡を含む重篤な症状を発症する。一般に、ＷＮＶは、感染した蚊に刺されることにより広がるが、輸血、臓器移植、授乳により、または妊娠中に母親から子供に広がることもある。Ｖｉｒｏｓｔａｔはまた、慢性Ｃ型肝炎の処置に関して現在臨床試験中である。Ｃ型肝炎は、肝臓のウイルス感染である。ウイルスであるＨＣＶは、肝硬変および肝臓がんを含む急性肝炎および慢性肝臓疾患の主な原因である。ＨＣＶは、主にヒトの血液との直接接触により広がる。世界におけるＨＣＶ感染の主な原因は、スクリーニングされていない輸血の使用、ならびに適切に滅菌されていない注射針および注射器の再使用である。世界保健機関は、Ｃ型肝炎を世界的な健康問題として宣言しており、世界人口の約３％がＨＣＶに感染しており、これは地域によって大きく変動する。米国における有病率は、１．３％または約３５０万人と推定されている。エジプトは、世界で最も高いＣ型肝炎の有病率を有し、国民の２０％超、約６２００万人と推定されている。
【００１６】
ＭＴＣは、光と組み合わされると、核酸（DNAまたはRNA）の複製を防止し得る。血漿、血小板および赤血球は、核ＤＮＡまたはＲＮＡを含まない。ＭＴＣが血液成分に導入されると、細菌細胞壁またはウイルス膜を通過し、次いで核酸構造の内部に移動する。光により活性化されると、化合物は次いでウイルスまたは細菌性病原体の核酸に結合し、ＤＮＡまたはＲＮＡの複製を防止する。ＭＴＣは、病原体を不活性化するように設計されているため、試験により未検出のままとなっている病原体の伝播のリスクを低減する可能性を有する。
【００１７】
ＭＴＣおよびその誘導体（例えば「ジアミノフェノチアジニウム化合物」）は、タウオパシー（例えばアルツハイマー病等）の処置に有用であることが判明している（例えば、Wischik, C.M., et al.、1996、2002を参照されたい）。
【００１８】
ＭＴＣの経口および非経口製剤は、米国において通常Ｕｒｏｌｅｎｅ  Ｂｌｕｅ（登録商標）の商品名で市販されている。しかしながら、これらの製剤は、実質的な量の金属不純物を含有する。これらの不純物は、非常に望ましくないものであり、その多く（例えば、Ａｌ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｕを含む）は、欧州の健康機関が定める安全性限界を超えている。
【００１９】
その結果、ＭＴＣを含むより高純度（例えば医薬品グレードの純度、例えば人間による摂取に安全な純度、例えば低いまたは低減された金属含量を有する）のジアミノフェノチアジニウム化合物が大いに必要とされている。
【００２０】
ＭＴＣは、１８７７年に初めて独国特許において記載された（Badische Anilin- und Soda-Fabrik、1877）。その特許において、ＭＴＣは、ジメチルアニリンのニトロシル化に続いて、還元によりＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノベンゼンを形成し、続いて硫化水素（Ｈ２Ｓ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）の存在下で酸化カップリングを行うことにより合成された。
【００２１】
より最近では、ＣＮ１０５１３０９２６においてＭＴＣの合成における鉄ベースの酸化カップリングが議論されている。
【００２２】
Ｂｅｒｎｔｈｓｅｎは、ＭＴＣおよびその合成方法に関するその後の研究を記載している（Bernthsen、1885a、1885b、1889を参照されたい）。
【００２３】
Ｆｉｅｒｚ−Ｄａｖｉｄ  ａｎｄ  Ｂｌａｎｇｌｅｙ、１９４９もまた、以下のスキームに例示されるようなジメチルアニリンからのＭＴＣの合成方法を記載している。
【００２４】
【化２】
2020502073.tif 000004
【００２５】
工程（ａ）において、ジメチルアニリンから、酸（ＨＣｌ）水溶液中の亜硝酸塩（ＮａＮＯ２）での処理によりニトロソジメチルアニリンを調製する。工程（ｂ）において、亜鉛末を用い、追加の酸（ＨＣｌ）水溶液を使用して、ニトロソ化合物を還元してｐ−アミノジメチルアニリンを形成する。工程（ｃ）において、工程（ｂ）の後の金属残渣を濾過により除去し、濾液をチオスルホン酸、硫酸および非還元性塩化亜鉛溶液の存在下で酸化する。
【００２６】
工程（ｄ）において、ジメチルアニリンの存在下での酸化は、ビンドシェドラーグリーンのチオスルホン酸をもたらす。この酸化は、二クロム酸塩ベースの酸化剤、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７を使用して行われる。次いで、工程（ｅ）において、同じ反応ポット内で酸化を継続し、ＭＴＣを生成する。
【００２７】
より詳細には、ｐ−アミノジメチルアニリンの透明中性溶液を酸性化し（Ｈ２ＳＯ４）、非還元性塩化亜鉛溶液を添加する（ＺｎＣｌ２およびＮａ２Ｃｒ２Ｏ７）。硫酸アルミニウム（Ａｌ２（ＳＯ４））水溶液および結晶性チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）を添加する。二クロム酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７）水溶液を添加する。混合物を乾燥蒸気により加熱する。次いで、ジメチルアニリン（dimthylaniline）酸性（ＨＣｌ）水溶液を添加する。二クロム酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７）水溶液を添加する。混合物を乾燥蒸気で加熱すると、Ｂｉｎｄｓｃｈｅｄｌｅｒグリーンのチオスルホン酸の形成に起因して、暗い緑がかった青色に変色する。二酸化マンガンまたは硫酸銅の水性スラリーを添加し、混合物を乾燥蒸気により加熱すると、濃縮された塩化亜鉛溶液から染料が沈殿する。混合物から染料を回収するために、混合物を冷却して酸性化（Ｈ２ＳＯ４）し、アルミニウム、マンガンおよびクロム塩を溶解する。混合物をさらに冷却し、濾過により粗染料を収集する。水、塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛からの精製により、メチレンブルーの亜鉛複塩が青銅様赤色結晶として得られる。
【００２８】
極めて類似した合成法が、Ｃｏｌｏｕｒ  Ｉｎｄｅｘ（第4巻、第3版、1971）、４４７０ページに記載されている。
【００２９】
ＵＳ４２１２９７１ＡおよびＣＮ１９７０５４８Ａは、チオスルホン酸中間体の形成において二酸化マンガンを使用し、その後ビンドシェドラーグリーンのチオスルホン酸への酸化カップリングを使用したＭＴＣの合成を記載している。二酸化マンガンは、合成において化学量論的量で使用される。
【００３０】
Ｍａｓｕｙａ  ｅｔ  ａｌ．、１９９２は、ある特定のフェノチアジン誘導体、ならびにその調製方法およびがんの光線力学的治療や化学発光を利用した免疫測定法における使用を記載している。化合物は、上で議論したものと同様の経路で調製される。
【００３１】
Ｌｅｖｅｎｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．、１９９７は、出発材料としてフェノチアジンを使用し、ハロゲン化に続くアミノ化により所望の３，７−置換基を付加する、ある特定のＭＴＣ類似体の合成のための方法を記載している。著者は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の存在下でのＮａ２Ｃｒ２Ｏ７によるＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンの酸化に続く、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの存在下でのさらなる酸化によって、ＭＴＣが商業的に合成されることを主張している。
【００３２】
Ｆｉｅｒｚ−Ｄａｖｉｄ  ｅｔ  ａｌ．、１９４９は、ＭＴＣの塩化亜鉛複塩の合成、および炭酸ナトリウムによるキレート化に続いて濾過を行うことにより亜鉛を除去し、亜鉛不含メチレンブルーを生成することを記載している。しかしながら、著者は、収率が低いためにこの技術を大規模に使用することができないことを認めている。
【００３３】
ＷＯ２００６／０３２８７９は、酸化カップリングを介してＭＴＣを合成する方法を記載している。酸化カップリングは、以下のスキームに従って行われる。
【００３４】
【化３】
2020502073.tif 000005
【００３５】
酸化カップリング工程は、二クロム酸酸化剤、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７を使用して行われる。酸化カップリングは、当該文献の２３ページ３５行目〜２５ページ２８行目、および６７ページ〜７５ページの例において概略的に議論されている。
【００３６】
ＥＰ０５１０６６８およびＥＰ０９６６９５７は、酸化カップリングを介してＭＴＣの誘導体を合成する方法を記載している。酸化カップリングは、二クロム酸カリウムまたは二酸化マンガンを使用して行われる。
【００３７】
ＷＯ２０１０／１３０９７７は、酸化カップリングを介してＭＴＣを合成する方法を記載している。酸化カップリングは、以下のスキームに従って行われる。
【００３８】
【化４】
2020502073.tif 000006
【００３９】
酸化カップリング工程は、過硫酸酸化剤、Ｎａ２Ｓ２Ｏ８を使用して行われる。その後、硫酸銅を使用して閉環工程を行い、ＭＴＣを生成する。この方法は、２つの工程（酸化カップリングおよび閉環）にかけて計算して１６％の収率でＭＴＣを生成し、純度はＨＰＬＣピーク面積により測定して８５％である。酸化カップリングは、当該文献の２８ページ〜３３ページ、および例において概略的に議論されている。「合成２」、５０ページを参照されたい。
【００４０】
ＷＯ２０１５／０５２４９６もまた、酸化カップリングを介してＭＴＣを合成する方法を記載している。酸化カップリングは、以下のスキームに従って行われる。
【００４１】
【化５】
2020502073.tif 000007
【００４２】
酸化カップリングは、クロムベースの酸化剤、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７を使用して行われる。この方法では、酸化カップリング工程は、その前の工程であるチオスルホン酸形成と組み合わされ、ワンポットクロム媒介反応となる。酸化カップリングは、当該文献の２１ページ〜３３ページ、および例において概略的に議論されている。
【００４３】
改善された合成方法
一般に、医薬品としての使用が意図される化学化合物は、望ましくない不純物が十分に除去された形態で提供されることが望ましい。これは特に、長期的治療、例えば数カ月もしくは数年の（または実に無期限の）期間にわたる毎日の投与の一部として使用されることが意図される化学化合物の場合に該当する。
【００４４】
ある特定の望ましくない不純物の存在が比較的少量であっても、化学化合物は、治療における使用、例えば国内規制機関（例えば米国食品医薬品局、欧州医薬品庁等）が定める規定に許容されなくなることがある。
【００４５】
多くの望ましくない不純物には、鉄（Ｆｅ）、マンガン（Ｍｎ）、および特にクロム（Ｃｒ）を含むある特定の金属が含まれる。例えば、欧州薬局方（バージョン８．６）は、医薬用ＭＴＣ中に存在し得る残留マンガンの量を１０ｐｐｍ未満に制限している。多くの場合、それらを使用した化学合成の方法によって調製された化学化合物からこれらの金属不純物を除去することは、極めて困難である。
【００４６】
例えば、酸化剤としてクロム化合物（例えばクロム酸塩、ＣｒＯ４２−；ニクロム酸塩、Ｃｒ２Ｏ７２−）、マンガン化合物（例えば二酸化マンガン、ＭｎＯ２）および／または鉄化合物（例えば塩化鉄（ＩＩＩ）、ＦｅＣｌ３）を使用する化学合成の方法は、残留クロム、マンガンおよび／または鉄を有する生成物を生成することが多く、これらは、許容されるレベルまで容易に（または全く）低減することができない。
【００４７】
上で議論されたように、アルキルチオニニウム塩（例えばMTC）およびその誘導体は、慢性状態（例えばアルツハイマー病）の長期的処置における実用性を有し、したがって、極めて低い金属（例えばクロム、マンガンおよび鉄を含む）含量を有する形態で提供されなければならない。
【００４８】
そのような化合物は、従来、クロム、マンガンおよび／または鉄ベースの酸化剤を頻繁に使用する１つまたは複数の酸化工程を含む化学合成の方法によって調製される。その結果、得られる生成物は、クロムおよび／または鉄含量を許容されるレベルまで低減するために、実質的な精製に供されなければならない。
【００４９】
したがって、そのような金属ベース（例えばクロムベース）の酸化剤の使用の必要性を回避し、高い収率および純度で生成物を提供する、そのようなアルキルチオニニウム塩およびその誘導体の化学合成の代替の方法が必要とされている。
【００５０】
本発明者らは、本明細書に記載のそのような方法を特定した。例えば、式（５）のアルキルチオニニウム（alkythioninium）塩（例えばMTC）は、クロム酸化剤の使用を回避した本明細書に記載の方法により調製され得る。
【００５１】
より詳細には、本明細書に記載の方法は、式（２）のチオスルホン酸のペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程により、式（１）のチオスルホン酸を調製する工程を含む。次いで、式（１）のチオスルホン酸は環化され、式（５）の対応するチオニニウム化合物を生成する。
【００５２】
驚くべきことに、予想外にも、本明細書に記載のペルヨーデート媒介酸化カップリングは、クロム酸化剤の使用をうまく回避する。さらに、ペルヨーデート媒介カップリングは、改善された収率および純度で所望の化合物を生成する。
【００５３】
その結果（また驚くべきことに、予想外にも）、式（５）の化合物は、クロム酸化剤を使用することなく良好な収率および純度で得ることができ、したがって残留クロムを除去するためのさらなる精製の必要性がより低い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５４】
本発明は、式（２）のチオスルホン酸のペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程により、式（１）のチオスルホン酸を調製する工程を含む化学合成の方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００５５】
すなわち、本発明の一態様は、
式（２）の化合物：
【００５６】
【化６】
2020502073.tif 000008
【００５７】
を、式（３）の化合物：
【００５８】
【化７】
2020502073.tif 000009
【００５９】
およびペルヨーデート酸化剤と反応させて、
式（１）の化合物：
【００６０】
【化８】
2020502073.tif 000010
【００６１】
（式中、
−Ｒ１Ａ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ１Ａ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ１Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ１Ｂ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ２Ａは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＡＡであり；
−Ｒ２ＡＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ２Ｂは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＡＡであり；
−Ｒ２ＢＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ３Ａは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＡＡであり；
−Ｒ３ＡＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ３Ｂは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＢＢであり；
−Ｒ３ＢＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ４Ａは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ４ＡＡであり；
−Ｒ４ＡＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ４Ｂは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ４ＢＢであり；
−Ｒ４ＢＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルである。）
を形成する、ペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程を含む、式（１）の化合物の化学合成の方法である。
【００６２】
本発明はまた、本明細書に記載されるように、例えば式（１）の化合物から式（５）の化合物を調製するため；式（５）の化合物から式（６）の化合物を調製するため；および式（４）の化合物から式（２）の化合物を調製するための、１つまたは複数の追加的な（後および／または前）工程が組み込まれた方法に関する。
【００６３】
すなわち、一実施形態において、前記方法は、
式（４）の化合物：
【００６４】
【化９】
2020502073.tif 000011
【００６５】
を、対応する式（２）の化合物：
【００６６】
【化１０】
2020502073.tif 000012
【００６７】
に変換する前工程をさらに含む。
【００６８】
一実施形態において、前記方法は、
式（１）の化合物：
【００６９】
【化１１】
2020502073.tif 000013
【００７０】
を、対応する式（５）の化合物：
【００７１】
【化１２】
2020502073.tif 000014
【００７２】
（式中、Ｘ−は、電気的中性を達成するための１種または複数のアニオン性対イオンである）
に変換する後工程をさらに含む。
【００７３】
すなわち、一実施形態において、前記方法は、
式（５）の化合物：
【００７４】
【化１３】
2020502073.tif 000015
【００７５】
を、対応する式（６）の化合物：
【００７６】
【化１４】
2020502073.tif 000016
【００７７】
（式中、Ｙ−およびＺ−は、一緒になって、電気的中性を達成するための１種または複数のアニオン性対イオンである）
に変換する後工程をさらに含む。
【００７８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法、または本明細書に記載の合成方法を含む方法により得ることができる、本明細書に記載される式（１）、式（５）、または式（６）の化合物に関する。
【００７９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法、または本明細書に記載の合成方法を含む方法により得られる、本明細書に記載される式（１）、式（５）、または式（６）の化合物に関する。
【００８０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のような医学における使用、例えば処置または予防における使用、例えば障害（例えば疾患）の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式（５）または式（６）の化合物（例えば本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）に関する。
【００８１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のような、例えば処置または予防の方法における使用、例えば障害（例えば疾患）の処置または予防の方法における使用のための医薬の製造における、本明細書に記載の式（１）、式（５）または式（６）の化合物（例えば本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）の使用に関する。
【００８２】
本発明の別の態様は、処置を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の式（５）または式（６）の化合物（例えば本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）を、好ましくは医薬組成物の形態で投与する工程を含む、本明細書に記載の処置または予防の方法、例えば障害（例えば疾患）の処置または予防の方法に関する。
【００８３】
当業者により理解されるように、本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態はまた、本発明の別の態様に関することになろう。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】方法１において得られたチオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステルの１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルを示す図である。
【図２】方法１において得られたチオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステルおよび参照化合物３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸の混合物の１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルを示す図である。
【図３】方法２Ｂにおいて得られた（４−（２−（チオスルフェート）−４−（ジメチルアミノ）−フェニル−イミノ）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムの１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルを示す図である。
【図４】方法３において得られた塩化メチルチオニニウム（MTC）の１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
本発明は、式（２）のチオスルホン酸および式（３）のアニリンのペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程により、式（１）のチオスルホン酸を調製する工程を含む化学合成の方法に関する。
【００８６】
本発明はまた、例えば式（１）の化合物から式（５）の化合物を調製するため；式（５）の化合物から式（６）の化合物を調製するため；および式（４）の化合物から式（２）の化合物を調製するための、１つまたは複数の追加的な（後および／または前）工程を組み込んだそのような方法に関する。
【００８７】
これらの方法、および方法の工程は、以下のスキームで例示される。
【００８８】
【化１５】
2020502073.tif 000017
【００８９】
したがって、本発明の一態様は、式（２）の化合物：
【００９０】
【化１６】
2020502073.tif 000018
【００９１】
を、式（３）の化合物：
【００９２】
【化１７】
2020502073.tif 000019
【００９３】
およびペルヨーデート酸化剤と反応させて、
前記式（１）の化合物：
【００９４】
【化１８】
2020502073.tif 000020
【００９５】
（式中、
−Ｒ１Ａ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ１Ａ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ１Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ１Ｂ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ２Ａは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＡＡであり；
−Ｒ２ＡＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ２Ｂは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＡＡであり；
−Ｒ２ＢＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ３Ａは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＡＡであり；
−Ｒ３ＡＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ３Ｂは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ３ＢＢであり；
−Ｒ３ＢＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ４Ａは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ４ＡＡであり；
−Ｒ４ＡＡは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ４Ｂは、独立して、−Ｈまたは−Ｒ４ＢＢであり；
−Ｒ４ＢＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル；Ｃ５〜１０アリール；ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール；Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル；またはハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルである）
を形成する、ペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程を含む、
式（１）の化合物の化学合成の方法である。
【００９６】
アルキル基
一実施形態において、Ｃ１〜４アルキル基は、例えば−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、および−ｎＢｕのような直鎖Ｃ１〜４アルキル基；例えば−ｉＰｒ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、および−ｔＢｕのような分岐状Ｃ３〜４アルキル基；ならびに例えば−ｃＰｒおよび−ｃＢｕのような環式Ｃ３〜４アルキル基から選択される。
【００９７】
アルケニル基
一実施形態において、Ｃ２〜４アルケニル基は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）のような直鎖Ｃ１〜４アルケニル基から選択される。
【００９８】
ハロゲン化アルキル基
一実施形態において、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル基は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、および−ＣＦ２ＣＦ３から選択される。
【００９９】
アリール基
一実施形態において、Ｃ５〜１０アリール基は、例えばフェニルおよびナフチルのようなＣ６〜１０カルボアリール基；ならびに、例えばチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびキノリニルのようなＣ５〜１０ヘテロアリール基から選択される。
【０１００】
ハロゲン化アリール基
一実施形態において、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール基は、例えば４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、および２−フルオロ−フェニルのようなハロゲン化Ｃ６〜１０カルボアリール基、ならびにハロゲン化Ｃ５〜１０ヘテロアリール基から選択される。
【０１０１】
アリール−アルキル基
一実施形態において、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル基は、ベンジルおよびフェネチルから選択される。
【０１０２】
ハロゲン化アリール−アルキル基
一実施形態において、ハロゲン化Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル基は、例えば４−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−ベンジル、および２−フルオロ−ベンジルのようなハロゲン化Ｃ５〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル基、ならびにハロゲン化Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル基から選択される。
【０１０３】
基−Ｒ１Ａ１
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１は、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
【０１０４】
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１は、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１０５】
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１は、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１は、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１は、独立して、−Ｅｔである。
【０１０６】
基−Ｒ１Ａ２
一実施形態において、−Ｒ１Ａ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ２は、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
【０１０７】
一実施形態において、−Ｒ１Ａ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ２は、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１０８】
一実施形態において、−Ｒ１Ａ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ２は、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ２は、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ２は、独立して、−Ｅｔである。
【０１０９】
基−Ｒ１Ａ１および−Ｒ１Ａ２
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１および−Ｒ１Ａ２は、同じである。
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１および−Ｒ１Ａ２は、異なる。
【０１１０】
基−Ｒ１Ｂ１
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１は、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
【０１１１】
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１は、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１１２】
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１は、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１は、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１は、独立して、−Ｅｔである。
【０１１３】
基−Ｒ１Ｂ２
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ２は、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
【０１１４】
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ２は、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１１５】
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ２は、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ２は、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ２は、独立して、−Ｅｔである。
【０１１６】
基−Ｒ１Ｂ１および−Ｒ１Ｂ２
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１および−Ｒ１Ａ２は、同じである。
一実施形態において、−Ｒ１Ｂ１および−Ｒ１Ｂ２は、異なる。
【０１１７】
基−Ｒ１Ａ１、−Ｒ１Ａ２、−Ｒ１Ｂ１、および−Ｒ１Ｂ２
一実施形態において、−Ｒ１Ａ１、−Ｒ１Ａ２、−Ｒ１Ｂ１、および−Ｒ１Ｂ２は、同じである。
【０１１８】
基−Ｒ２Ａ
一実施形態において、−Ｒ２Ａは、独立して、−Ｈである。
一実施形態において、−Ｒ２Ａは、独立して、−Ｒ２ＡＡである。
【０１１９】
基−Ｒ２ＡＡ
一実施形態において、−Ｒ２ＡＡは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
【０１２０】
一実施形態において、−Ｒ２ＡＡは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ２ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１２１】
一実施形態において、−Ｒ２ＡＡは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ２ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ２ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ２ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｅｔである。
【０１２２】
基−Ｒ２Ｂ
一実施形態において、−Ｒ２Ｂは、独立して、−Ｈである。
一実施形態において、−Ｒ２Ｂは、独立して、−Ｒ２ＢＢである。
【０１２３】
基−Ｒ２ＢＢ
一実施形態において、−Ｒ２ＢＢは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
【０１２４】
一実施形態において、−Ｒ２ＢＢは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ２ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１２５】
一実施形態において、−Ｒ２ＢＢは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ２ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ２ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ２ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｅｔである。
【０１２６】
基−Ｒ２Ａおよび−Ｒ２Ｂ
一実施形態において、−Ｒ２Ａおよび−Ｒ２Ｂは、同じである。
一実施形態において、−Ｒ２Ａおよび−Ｒ２Ｂは、異なる。
【０１２７】
基−Ｒ３Ａ
一実施形態において、−Ｒ３Ａは、独立して、−Ｈである。
一実施形態において、−Ｒ３Ａは、独立して、−Ｒ３ＡＡである。
【０１２８】
基−Ｒ３ＡＡ
一実施形態において、−Ｒ３ＡＡは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
【０１２９】
一実施形態において、−Ｒ３ＡＡは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ３ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１３０】
一実施形態において、−Ｒ３ＡＡは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ３ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ３ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ３ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｅｔである。
【０１３１】
基−Ｒ３Ｂ
一実施形態において、−Ｒ３Ｂは、独立して、−Ｈである。
一実施形態において、−Ｒ３Ｂは、独立して、−Ｒ３ＢＢである。
【０１３２】
基−Ｒ３ＢＢ
一実施形態において、−Ｒ３ＢＢは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
【０１３３】
一実施形態において、−Ｒ３ＢＢは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ３ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１３４】
一実施形態において、−Ｒ３ＢＢは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ３ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ３ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ３ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｅｔである。
【０１３５】
基−Ｒ３Ａおよび−Ｒ３Ｂ
一実施形態において、−Ｒ３Ａおよび−Ｒ３Ｂは、同じである。
一実施形態において、−Ｒ３Ａおよび−Ｒ３Ｂは、異なる。
【０１３６】
基−Ｒ４Ａ
一実施形態において、−Ｒ４Ａは、独立して、−Ｈである。
一実施形態において、−Ｒ４Ａは、独立して、−Ｒ４ＡＡである。
【０１３７】
基−Ｒ４ＡＡ
一実施形態において、−Ｒ４ＡＡは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
【０１３８】
一実施形態において、−Ｒ４ＡＡは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ４ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１３９】
一実施形態において、−Ｒ４ＡＡは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ４ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ４ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ４ＡＡは、存在する場合、独立して、−Ｅｔである。
【０１４０】
基−Ｒ４Ｂ
一実施形態において、−Ｒ４Ｂは、独立して、−Ｈである。
一実施形態において、−Ｒ４Ｂは、独立して、−Ｒ４ＢＢである。
【０１４１】
基−Ｒ４ＢＢ
一実施形態において、−Ｒ４ＢＢは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４２】
一実施形態において、−Ｒ４ＢＢは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン化Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ４ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
【０１４３】
一実施形態において、−Ｒ４ＢＢは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態において、−Ｒ４ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、−Ｒ４ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、−Ｒ４ＢＢは、存在する場合、独立して、−Ｅｔである。
【０１４４】
基−Ｒ４Ａおよび−Ｒ４Ｂ
一実施形態において、−Ｒ４Ａおよび−Ｒ４Ｂは、同じである。
一実施形態において、−Ｒ４Ａおよび−Ｒ４Ｂは、異なる。
【０１４５】
組合せ
明確性のために別個の実施形態に関連して説明されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態として組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態に関連して説明されている本発明の様々な特徴は、別個に、または任意の好適な部分的組合せとして提供されてもよい。変数により表現される化学基（例えば、−Ｒ１Ａ１、−Ｒ１Ａ２、−Ｒ１Ｂ１、−Ｒ１Ｂ２、−Ｒ２Ａ、−Ｒ２ＡＡ、−Ｒ２Ｂ、−Ｒ２ＢＢ、Ｒ３Ａ、−Ｒ３ＡＡ、−Ｒ３Ｂ、−Ｒ３ＢＢ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ４ＡＡ、−Ｒ４Ｂ、−Ｒ４ＢＢ、Ｘ−、Ｙ−、およびＺ−等）に関する実施形態の全ての組合せが、本発明により具体的に包含され、そのような組合せが安定化合物（すなわち、単離、特性決定、および試験され得る化合物）である化合物を包含する限り、ありとあらゆる組合せが個々に、および明示的に開示されたのと同等に、本明細書において開示される。さらに、そのような変数を説明している実施形態において列挙された化学基の全ての部分的組合せもまた、本発明により具体的に包含され、ありとあらゆるそのような化学基の部分的組合せが本明細書において個々に、および明示的に開示されたのと同等に、本明細書において開示される。
【０１４６】
ペルヨーデート酸化剤
ペルヨーデート酸化剤は、ペルヨーデート媒介酸化カップリング、具体的には式（２）の化合物および式（３）の化合物のカップリングを促進し得るヨウ素オキシアニオンである。
【０１４７】
ヨウ素オキシアニオンとしては、例えば過ヨウ素酸および過ヨウ素酸塩などの過酸化ヨウ素が挙げられる。
【０１４８】
過ヨウ素酸は、例えば、ＨＩＯ４、Ｈ４Ｉ２Ｏ９（例えば、２ＨＩＯ４とＨ２Ｏ）、またはＨ５ＩＯ６（例えば、ＨＩＯ４と２Ｈ２Ｏ）として提供され得る。
【０１４９】
過ヨウ素酸塩としては、例えばＮａＨ４ＩＯ６（例えば、ＮａＩＯ４と２Ｈ２Ｏ）、Ｎａ２Ｈ３ＩＯ６（例えば、ＮａＩＯ４とＮａＯＨとＨ２Ｏ）、およびＮａ３Ｈ２ＩＯ６（例えば、ＮａＩＯ４と２ＮａＯＨ）のようなナトリウム塩；例えばＫＩＯ４のようなカリウム塩；ならびに例えばＣｓＩＯ４のようなセシウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。
【０１５０】
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過酸化ヨウ素である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸塩である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸アルカリ金属塩である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウム塩である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）である。
【０１５１】
ペルヨーデート媒介酸化カップリングの反応工程
ペルヨーデート酸化剤を使用したペルヨーデート媒介酸化カップリング、具体的には式（２）の化合物および式（３）の化合物のカップリングは、式（１）の化合物を形成するためのカップリングを達成するのに好適な条件下で行われる。
【０１５２】
一実施形態において、式（３）の化合物の量（当量）に対する式（２）の化合物の量（当量）の比Ａは、約０．５〜約３．０である。
【０１５３】
一実施形態において、範囲は、約０．６〜約２．０である。
一実施形態において、範囲は、約０．７〜約１．５である。
一実施形態において、範囲は、約０．８〜約１．２である。
一実施形態において、範囲は、約０．９〜約１．１である。
一実施形態において、比は、約１である。
【０１５４】
例示として、ペルヨーデート媒介酸化カップリングの一例において、チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル（５．９２ｇ、２４８．３２ｇ／ｍｏｌ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）（式（２）の化合物）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｃ６Ｈ５Ｎ（ＣＨ３）２、２．８９ｇ、１２１．１８ｇ／ｍｏｌ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）（式（３）の化合物）と反応させる。
【０１５５】
ペルヨーデート媒介酸化カップリングの別の例において、チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル（１０．０ｇ、２４８．３２ｇ／ｍｏｌ、４０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）（式（２）の化合物）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｃ６Ｈ５Ｎ（ＣＨ３）２、４．８８ｇ、１２１．１８ｇ／ｍｏｌ、４０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）（式（３）の化合物）と反応させる。
【０１５６】
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤の化合物の量（当量）に対する式（２）の化合物の量（当量）の比Ｂは、約０．５〜約３．０である。
【０１５７】
一実施形態において、範囲は、約１．０〜約３．０である。
一実施形態において、範囲は、約１．５〜約２．５である。
一実施形態において、範囲は、約１．８〜約２．３である。
一実施形態において、範囲は、約１．９〜約２．２である。
一実施形態において、範囲は、約２．０〜約２．２である。
一実施形態において、比は、約２．１である。
【０１５８】
例示として、ペルヨーデート媒介酸化カップリングの一例において、チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル（５．９２ｇ、２４８．３２ｇ／ｍｏｌ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）（式（２）の化合物）を、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４、１０．６６ｇ、２１３．８９ｇ／ｍｏｌ、４９．８ｍｍｏｌ、２．０９当量）（ペルヨーデート酸化剤）と反応させる。
【０１５９】
ペルヨーデート媒介酸化カップリングの別の例において、チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル（１０．０ｇ、２４８．３２ｇ／ｍｏｌ、４０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）（式（２）の化合物）を、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４、１７．６７ｇ、２１３．８９ｇ／ｍｏｌ、８２．６ｍｍｏｌ、２．０５当量）と反応させる。
【０１６０】
一実施形態において、反応は、約０℃〜約３０℃の温度で行われる。
【０１６１】
一実施形態において、範囲は、約１℃〜約２０℃である。
一実施形態において、範囲は、約１℃〜約１５℃である。
一実施形態において、範囲は、約１℃〜約１０℃である。
一実施形態において、範囲は、約１℃〜約８℃である。
一実施形態において、範囲は、約１℃〜約８℃である。
【０１６２】
一実施形態において、範囲は、約２℃〜約２０℃である。
一実施形態において、範囲は、約２℃〜約１５℃である。
一実施形態において、範囲は、約２℃〜約１０℃である。
一実施形態において、範囲は、約２℃〜約８℃である。
一実施形態において、範囲は、約２℃〜約８℃である。
【０１６３】
一実施形態において、温度は、約５℃である。
【０１６４】
一実施形態において、反応時間は、約５分〜約１２時間である。
【０１６５】
一実施形態において、範囲は、約１０分〜約１２時間である。
一実施形態において、範囲は、約１５分〜約６時間である。
一実施形態において、範囲は、約３０分〜約４時間である。
一実施形態において、範囲は、約１時間〜約３時間である。
一実施形態において、時間は、約２時間である。
【０１６６】
一実施形態において、反応は、酸の存在下で行われる。
一実施形態において、反応は、強酸の存在下で行われる。
一実施形態において、反応は、硫酸の存在下で行われる。
一実施形態において、反応は、濃硫酸の存在下で行われる。
【０１６７】
一実施形態において、反応が酸の存在下で行われる場合、酸によりもたらされるＨ＋の量（当量）に対する式（２）の化合物の量（当量）の比Ｃは、約０．５〜約３．０である。
【０１６８】
一実施形態において、範囲は、約０．６〜約２．０である。
一実施形態において、範囲は、約０．７〜約１．５である。
一実施形態において、範囲は、約０．８〜約１．２である。
一実施形態において、範囲は、約０．９〜約１．１である。
一実施形態において、比は、約１である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、酸は、例えば硫酸などの強二塩基酸であり、したがって０．５当量の強二塩基酸が１．０当量のＨ＋に相当する。
【０１７０】
例示として、ペルヨーデート媒介酸化カップリングの一例において、チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル（５．９２ｇ、２４８．３２ｇ／ｍｏｌ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）（式（２）の化合物）が、硫酸（Ｈ２ＳＯ４、９８％、１．１７ｇ、９８．０８ｇ／ｍｏｌ、１１．９ｍｍｏｌ、０．５当量のＨ２ＳＯ４、１．０当量のＨ＋）の存在下で使用される。
【０１７１】
ペルヨーデート媒介酸化カップリングの別の例において、チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル（１０．０ｇ、２４８．３２ｇ／ｍｏｌ、４０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）（式（２）の化合物）が、硫酸（Ｈ２ＳＯ４、９８％、１．９７ｇ、９８．０８ｇ／ｍｏｌ、２０．１ｍｍｏｌ、０．５当量のＨ２ＳＯ４、１．０当量のＨ＋）の存在下で使用される。
【０１７２】
一実施形態において、反応は、水の存在下で行われる。
【０１７３】
一実施形態において、酸が水中の式（３）の化合物に添加され；次いで式（４）の化合物が添加され；次いでペルヨーデート酸化剤が添加される。
【０１７４】
一実施形態において、酸は、段階的に添加される。
一実施形態において、式（４）の化合物は、１アリコート（aliquot）で添加される。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、段階的に添加される。
【０１７５】
追加的な工程
本発明はまた、本明細書に記載のような、例えば式（１）の化合物から式（５）の化合物を調製するため；式（５）の化合物から式（６）の化合物を調製するため；および式（４）の化合物から式（２）の化合物を調製するための、１つまたは複数の追加的な（後および／または前）工程が組み込まれた方法に関する。
【０１７６】
前工程：チオスルホン酸形成
一実施形態において、上述の方法は、
式（４）の化合物：
【０１７７】
【化１９】
2020502073.tif 000021
【０１７８】
を、対応する式（２）の化合物：
【０１７９】
【化２０】
2020502073.tif 000022
【０１８０】
（式中、−Ｒ１Ａ１、−Ｒ１Ａ２、−Ｒ２Ａ、−Ｒ３Ａ、および−Ｒ４Ａのそれぞれは、本明細書において定義された通りである）
に変換する前工程をさらに含む。
【０１８１】
そのような反応に好適な方法、試薬、および反応条件は、当技術分野において周知である。例えば、ＷＯ２０１０／１３０９７７Ａ１（WisTa Laboratories Ltd.、2010年11月18日）を参照されたい。特に、合成１、実施例１〜６、５５〜５９ページ；合成４、６１ページ；合成５、６２ページ；ならびに合成６、実施例１、６６〜６７ページおよび実施例２、６８ページを参照されたい。
【０１８２】
例えば、式（４）の化合物を、水中で約５〜１５℃の温度で硫酸アルミニウム十六水和物、次いでチオ硫酸ナトリウム、次いで過硫酸カリウムと反応させ、約２時間撹拌し、沈殿物を収集、洗浄、および乾燥させてもよい。
【０１８３】
後工程：環化
一実施形態において、上述の方法は、
式（１）の化合物：
【０１８４】
【化２１】
2020502073.tif 000023
【０１８５】
を、対応する式（５）の化合物：
【０１８６】
【化２２】
2020502073.tif 000024
【０１８７】
（式中、−Ｒ１Ａ１、−Ｒ１Ａ２、−Ｒ１Ｂ１、−Ｒ１Ｂ２、−Ｒ２Ａ、−Ｒ２Ｂ、−Ｒ３Ａ、−Ｒ３Ｂ、−Ｒ４Ａ、および−Ｒ４Ｂのそれぞれは、本明細書において定義された通りであり、
Ｘ−は、独立して、電気的中性を達成するための１種または複数のアニオン性対イオンである。）
に変換する後工程をさらに含む。
【０１８８】
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、電気的中性を達成するための対アニオンである。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、電気的中性を達成するために１つまたは複数の他のカチオン（例えば、式（５）で示されるカチオン）と共有される対アニオンである。
【０１８９】
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、ハロゲンアニオン（すなわちハロゲン化物イオン）である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、Ｃｌ−である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、ＮＯ３−（硝酸イオン）である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、ＣｌＯ３−（過塩素酸イオン）である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、Ｓ２Ｏ８−（過硫酸イオン）である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、ギ酸イオン、プロピオン酸イオン、または安息香酸イオンである。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン（ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−）、またはメチルスルホン酸イオン（ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−）である。
【０１９０】
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、ＦｅＣｌ３またはＺｎＣｌ２から得られる。
【０１９１】
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、ＳＯ４−２（硫酸イオン）である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、コハク酸イオンである。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、クエン酸イオンである（また例えば、電気的中性を達成するために１つまたは複数の他のカチオン（例えば、式（６）で示されるカチオン）と共有される）。
【０１９２】
そのような反応に好適な方法、試薬、および反応条件は、当技術分野において周知である。例えば、ＷＯ２０１０／１３０９７７Ａ１（WisTa Laboratories Ltd.、2010年11月18日）、特に合成３、６０ページ；合成５、６３〜６４ページ；合成６、６８〜６９ページ；および合成７、７０ページを参照されたい。また、例えば、ＷＯ２０１５／０５２４９６Ａ１（WisTa Laboratories Ltd.、2015年4月16日）を参照されたく、特に実施例１〜５、４７〜５７ページを参照されたい。
【０１９３】
例えば、式（１）の化合物を、約８５℃の温度で約１時間、水中で硫酸銅（ＩＩ）と反応させ、液相を収集し、塩酸と反応させて冷却し、沈殿物を収集、洗浄、および乾燥させてもよい。
【０１９４】
後工程：還元
一実施形態において、上述の方法は、
式（５）の化合物：
【０１９５】
【化２３】
2020502073.tif 000025
【０１９６】
を、対応する式（６）の化合物：
【０１９７】
【化２４】
2020502073.tif 000026
【０１９８】
（式中、−Ｒ１Ａ１、−Ｒ１Ａ２、−Ｒ１Ｂ１、−Ｒ１Ｂ２、−Ｒ２Ａ、−Ｒ２Ｂ、−Ｒ３Ａ、−Ｒ３Ｂ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ４Ｂ、およびＸ−のそれぞれは、本明細書において定義された通りであり、
Ｙ−およびＺ−は、一緒になって、独立して、電気的中性を達成するための１種または複数のアニオン性対イオンである。）
に変換する後工程をさらに含む。
【０１９９】
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−は、一緒になって、独立して、電気的中性を達成するための２種の対アニオンである。
【０２００】
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−は、一緒になって、独立して、電気的中性を達成するための１種の対アニオンである。
【０２０１】
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−は、一緒になって、独立して、電気的中性を達成するために１つまたは複数の他のカチオン（例えば、式（６）で示されるカチオン）と共有される対アニオンである。
【０２０２】
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−のそれぞれは、独立して、ハロゲンアニオン（すなわちハロゲン化物イオン）である。
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−のそれぞれは、独立して、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−である。
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−のそれぞれは、独立して、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−である。
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−のそれぞれは、独立して、Ｃｌ−である。
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−のそれぞれは、独立して、ＮＯ３−（硝酸イオン）である。
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−のそれぞれは、独立して、ＣｌＯ３−（過塩素酸イオン）である。
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−のそれぞれは、独立して、Ｓ２Ｏ８−（過硫酸イオン）である。
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−のそれぞれは、独立して、ギ酸イオン、プロピオン酸イオン、または安息香酸イオンである。
【０２０３】
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−のそれぞれは、独立して、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン（ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−）、メチルスルホン酸イオン（ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−）である。
【０２０４】
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−は、一緒になって、独立して、ＳＯ４−２（硫酸イオン）である。
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−は、一緒になって、独立して、コハク酸イオンである。
一実施形態において、Ｙ−およびＺ−は、一緒になって、独立して、クエン酸イオンである（また例えば、電気的中性を達成するために１つまたは複数の他のカチオン（例えば、式（６）で示されるカチオン）と共有される）。
【０２０５】
そのような反応に好適な方法、試薬、および反応条件は、当技術分野において周知である。例えば、ＷＯ２００７／１１０６２７Ａ２（WisTa Laboratories Ltd.、2007年10月4日）を参照されたく、特に合成８および９、５７ページ；合成１２〜１８および２３、５９〜６３および６５ページ；ならびに合成２０〜２２、６４〜６５ページを参照されたい。また、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０６７３０２、ＷＯ２０１７／０１３１３７（WisTa Laboratories Ltd.、2016年7月20日出願）、特に方法４、パート３、９７ページ；および方法８〜１２、１１１〜１１３ページを参照されたい。
【０２０６】
例えば、式（５）の化合物は、メタノール中で塩酸等の酸で処理され、３時間撹拌されてもよく、溶液は、セライトを通して濾過され、メタノールで洗浄され、濃縮されて、式（６）の化合物が提供される。代替として、例えば、式（５）の化合物は、メタノールおよびトルエン中でメタンスルホン酸等の酸で処理されてもよく、混合物はその後５℃に冷却されてから、生成物である式（６）が沈殿し濾過により収集され得るように、エタノールが添加される。
【０２０７】
例えば、式（５）の化合物は、芳香族窒素をアシル化するために、塩基性条件下で無水酢酸等のアシル化剤で処理されて、約９０℃で２時間撹拌されてもよい。次いで、アシル化中間体は、例えば８０℃で加熱しながら塩酸等の酸で処理され、生成物である式（６）が生成され得る。
【０２０８】
化学合成
本発明の化合物の化学合成のための方法は、本明細書に記載されている。これらおよび／または他の周知の方法は、本発明の範囲内の追加的な化合物の合成を容易にするために、公知の方法で修正および／または適合することができる。
【０２０９】
本明細書に記載の化合物の調製に有用な一般的な実験室法および手順の説明は、Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、１９８９（編集：Furniss、Hannaford、Smith、およびTatchell）（Longmann、UK出版）に記載されている。
【０２１０】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載のような式（１）、式（５）、または式（６）の化合物（例えば、本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）、および担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物に関する。
【０２１１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のような式（１）、式（５）、または式（６）の化合物（例えば、本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）、および担体、希釈剤または賦形剤を混合する工程を含む、組成物を調製する方法に関する。
【０２１２】
本発明の一態様は、本明細書に記載のような式（５）または式（６）の化合物（例えば、本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２１３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のような式（５）または式（６）の化合物（例えば、本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合する工程を含む、医薬組成物を調製する方法に関する。
【０２１４】
使用
本明細書に記載のような式（５）および式（６）の化合物は、医学（例えば治療）において、例えば処置または予防において有用である。
【０２１５】
治療方法における使用
本発明の一態様は、本明細書に記載のような医学における使用、例えば処置または予防における使用、例えば障害（例えば疾患）の処置または予防における使用のための、本明細書に記載のような式（５）または式（６）の化合物（例えば本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）に関する。
【０２１６】
医薬の製造における使用
本発明の一態様は、本明細書に記載のような、例えば処置または予防の方法における使用、例えば障害（例えば疾患）の処置または予防の方法における使用のための医薬の製造における、本明細書に記載のような式（１）、式（５）または式（６）の化合物（例えば本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）の使用に関する。
【０２１７】
一実施形態において、医薬は、式（５）または式（６）の化合物を含む。
【０２１８】
処置方法
本発明の一態様は、処置を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載のような式（５）または式（６）の化合物（例えば本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる）を、好ましくは医薬組成物の形態で投与する工程を含む、本明細書に記載のような処置または予防の方法、例えば障害（例えば疾患）の処置または予防の方法に関する。
【０２１９】
処置される障害
一実施形態において、障害は、タンパク質凝集の疾患である。
【０２２０】
一実施形態において、障害は、タウオパシーである。
【０２２１】
一実施形態において、障害は、アルツハイマー病（AD）、ピック病、進行性核上麻痺（PSP）、前頭側頭型認知症（FTD）、第１７染色体に関連したパーキンソン症を伴うＦＴＤ（FTDP 17）、前頭側頭葉変性症（FTLD）症候群；脱抑制−認知症−パーキンソン症−筋萎縮複合症（DDPAC）、淡蒼球−橋−黒質変性（PPND）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、グアム−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（pallido nigro luysian degeneration）（PNLD）、大脳皮質基底核変性症（CBD）、嗜銀顆粒性認知症（AgD）、拳闘家認知症（DP）もしくは慢性外傷性脳症（CTE）、ダウン症候群（DS）、レビー小体認知症（DLB）、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、ＭＣＩ、ニーマン−ピック病Ｃ型（NPC）、サンフィリッポ症候群Ｂ型（もしくはムコ多糖症III B（MPS III B））、または筋強直性ジストロフィー（DM）、ＤＭ１もしくはＤＭ２である。
【０２２２】
一実施形態において、障害は、アルツハイマー病である。
【０２２３】
一実施形態において、障害は、パーキンソン病である。
【０２２４】
一実施形態において、障害は、ＰＳＰ、ＡＬＳ、またはＦＴＬＤである。
【０２２５】
一実施形態において、障害は、ハンチントン病である。
【０２２６】
一実施形態において、障害は、例えば球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、または脊髄小脳失調のような、ハンチントン病または別のポリグルタミン障害である。
【０２２７】
一実施形態において、障害は、皮膚がんである。
一実施形態において、障害は、黒色腫である。
【０２２８】
一実施形態において、障害は、細菌、ウイルス、または原虫性疾患状態である。
【０２２９】
一実施形態において、障害は、ウイルス性疾患状態である。
一実施形態において、障害は、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、またはウエストナイルウイルス（WNV）感染である。
【０２３０】
一実施形態において、障害は、原虫性疾患である。
一実施形態において、障害は、マラリアである。
【０２３１】
処置
「処置」という用語は、本明細書において疾患の処置に関連して使用される場合、一般に、ある程度の所望の治療効果、例えば障害の進行の阻害が達成されるヒトまたは動物（例えば獣医学的用途）の処置に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、障害の症状の軽減、障害の改善、および障害の治癒を含む。予防措置としての処置（すなわち予防）もまた含まれる。例えば、まだ障害を発症していないが障害を発症するリスクを有する患者への使用は、「処置」という用語に包含される。
【０２３２】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用される場合、所望の処置計画に従って投与された場合に、適度な利益／リスク比に見合ったある程度の所望の治療効果を生成するのに効果的である、化合物、または化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。
【０２３３】
組合せ療法
「処置」という用語は、例えば逐次的または同時に２つ以上の処置または療法が組み合わされた組合せ処置および療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物はまた、例えば他の薬剤と併せて、組合せ療法で使用されてもよい。
【０２３４】
特定の組合せは、一般的知識および当業者に公知の投薬計画を用いて用量を選択する医者の裁量に任される。
【０２３５】
薬剤（すなわち、式（１）、式（２）、式（５）、または式（６）の化合物と１種または複数の他の薬剤）は、同時に、または逐次的に投与されてもよく、また個々に異なる投薬スケジュールで、および異なる経路で投与されてもよい。
【０２３６】
薬剤（すなわち、式（１）、式（２）、式（５）、または式（６）の化合物と１種または複数の他の薬剤）は、単一剤形として一緒に製剤化されてもよく、または代替として、個々の薬剤が別個に製剤化され、任意選択によりその使用説明書と共に、キットの形態で一緒に提示されてもよい。
【０２３７】
キット
本発明の一態様は、（ａ）例えば好ましくは好適な容器内で、および／または好適な包装と共に提供される、本明細書に記載のような式（５）もしくは式（６）の化合物（例えば、本明細書に記載のような方法により得ることができる、もしくは得られる）、または本明細書に記載のような式（５）もしくは式（６）の化合物（例えば、本明細書に記載のような方法により得ることができる、もしくは得られる）を含む組成物と、（ｂ）化合物または組成物を投与する方法に関する使用説明書、例えば記述された説明書とを含むキットに関する。
【０２３８】
記述された説明書はまた、活性成分が好適な処置となる適応症のリストを含んでもよい。
【０２３９】
投与経路
式（５）もしくは式（６）の化合物、または化合物を含む医薬組成物は、任意の好都合な投与経路により対象に投与され得る。典型的には、化合物は、経口投与または静脈内投与される。
【０２４０】
対象／患者
対象／患者は、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物（例えばカンガルー、ウォンバット）、げっ歯類（例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えばマウス）、ウサギ目（例えばウサギ）、鳥類（例えばトリ）、イヌ科（例えばイヌ）、ネコ科（例えばネコ）、ウマ科（例えばウマ）、ブタ科（例えばブタ）、ヒツジ科（例えばヒツジ）、ウシ科（例えばウシ）、霊長類、サル類（例えばサルもしくは類人猿）、サル（例えばマーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであってもよい。
【０２４１】
１つの好ましい実施形態において、対象／患者は、ヒトである。
【０２４２】
製剤
式（５）または式（６）の化合物が単独で投与されることが可能であるが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含む、当業者に周知の１種または複数の他の薬学的に許容される成分と共に、本明細書に記載のような少なくとも１種の化合物を含む医薬製剤（例えば、組成物、調製物、医薬）としてそれを提示することが好ましい。個別の単位（例えば錠剤等）として製剤化される場合、各単位は、所定量（用量）の化合物を含有する。製剤は、他の活性薬剤、例えば他の治療または予防薬剤をさらに含んでもよい。
【０２４３】
好適な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な薬学に関する教本に見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第２版（編集：M. AshおよびI. Ash）、２００１（Synapse Information Resources, Inc.、Endicott、New York、USA）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ出版、２０００；ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、２００５を参照されたい。
【０２４４】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において使用される場合、適切な医学的判断の範囲内で、適度な利益／リスク比に見合うように、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに問題の対象（例えばヒト）の組織に接触する使用に好適である化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各単体、希釈剤、賦形剤等はまた、製剤の他の成分に適合しているという意味で「許容され得る」ものでなければならない。
【０２４５】
製剤は、調剤学の分野において周知の任意の方法によって調製され得る。そのような方法は、１種または複数の補助成分を構成する担体と化合物を配合する工程を含む。一般に、製剤は、担体（例えば、液体担体、微粉化固体担体等）と化合物を均一かつ密に配合し、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０２４６】
製剤は、速放もしくは徐放；即時、遅延、時限もしくは持続放出；またはそれらの組合せを提供するように調製され得る。
【０２４７】
経口投与（例えば摂取による）に好適な製剤は、液体、溶液（例えば水性、非水性）、懸濁液（例えば水性、非水性）、エマルジョン（例えば水中油型、油中水型）、エリキシル剤、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル剤、カシェー剤、丸薬、アンプル、ボーラスを含む。
【０２４８】
錠剤は、任意選択により１種または複数の補助成分と共に、従来の手段、例えば圧縮または成型によって作製され得る。圧縮錠剤は、好適な機械で、自由流動形態、例えば粉末または顆粒の化合物を、任意選択により１種または複数の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；表面活性または分散または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香料、香味向上剤、および甘味料と混合して圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を成型することにより作製され得る。錠剤は、任意選択によりコーティングされても、または切り込みを入れられてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース等を使用して、その中の化合物の徐放または制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。錠剤は、任意選択により、例えば放出に影響を与えるためのコーティング、例えば胃以外の胃腸の一部で放出をもたらすための腸溶性コーティングを有するように提供されてもよい。
【０２４９】
非経口投与（例えば注射による）に好適な製剤は、水性または非水性の等張性パイロジェンフリー無菌液体（例えば、溶液、懸濁液）を含み、それに化合物が溶解、懸濁、または別様に提供されている（例えばリポソームもしくは他の微粒子内で）。そのような液体は、他の薬学的に許容される成分、例えば酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液（または他の関連する体液）と等張性にする溶質を追加的に含有してもよい。賦形剤の例は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等を含む。そのような製剤における使用に好適な等張性担体の例は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸リンゲル注射液を含む。典型的には、液体中の化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位投薬量または複数投薬量を封入した容器内、例えばアンプルおよびバイアル内で提示されてもよく、また、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０２５０】
用量
式（５）または式（６）の化合物および化合物を含む組成物の適切な用量は患者毎に変動し得ることが、当業者に理解される。最適用量の決定には、一般に、任意のリスクまたは有害な副作用に対して治療的有益性のレベルのバランスをとることが含まれる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、処置の期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または材料、障害の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的健康、および以前の病歴を含む様々な要因に依存する。化合物の量および投与経路は、最終的には医者、獣医、または臨床医学者の裁量に任されるが、一般的に、用量は、実質的な悪影響を及ぼす、または有害な副作用をもたらすことなく所望の効果を達成する、作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
【０２５１】
投与は、一投薬で、処置の経過中連続的または断続的に（例えば、適切な間隔を置いた分割投薬で）達成され得る。最も効果的な手段および投与用量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、処置されている標的細胞、および処置されている対象によって変動する。処置している医者、獣医、または臨床医学者により選択されている投薬レベルおよびパターンによって、単回または複数回投与を行うことができる。
【０２５２】
いくつかの好ましい製剤の例
好ましい製剤は、本明細書に記載のような式（５）または式（６）の化合物２０〜３００ｍｇ、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む用量単位（例えば、医薬錠剤またはカプセル）である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、用量単位は、錠剤である。
いくつかの実施形態において、用量単位は、カプセルである。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、前記カプセルは、ゼラチンカプセルである。
いくつかの実施形態において、前記カプセルは、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルである。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、量は、３０〜２００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、量は、約３０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、量は、約６０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、量は、約１００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、量は、約１５０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、量は、約２００ｍｇである。
【０２５６】
上に記載した用量は、化合物自体の量を指してもよく、または用量単位内に含有される遊離塩基当量を指してもよい。これらの選択肢は両方とも、本開示により具体的および明示的に開示される。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は、グリセリド（例えばGelucire 44/14（登録商標）；ラウロイルマクロゴール−32グリセリドPhEur、USP）およびコロイド状二酸化ケイ素（例えば2%Aerosil 200（登録商標）；コロイド状二酸化ケイ素PhEur、USP）の一方または両方である、またはそれらを含む。
【実施例】
【０２５８】
以下の実施例は、本発明を例示するためだけに提示されており、本明細書に記載されるような本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２５９】
方法１
チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル
【０２６０】
【化２５】
2020502073.tif 000027
【０２６１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン（１０ｇ、１３６．２ｇ／ｍｏｌ、７３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および水（２００ｍＬ）を、複数口丸底フラスコに加えた。
【０２６２】
氷／水冷却浴を使用して反応混合物を５℃に冷却および維持し、１０分間撹拌した。
【０２６３】
硫酸アルミニウム十六水和物（Ａｌ２（ＳＯ４）３．１６Ｈ２Ｏ（２３．１４ｇ、６３０．３９ｇ／ｍｏｌ、３６．７ｍｍｏｌ、０．５当量）を一度に反応混合物に添加した。
【０２６４】
５分後、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３．５Ｈ２Ｏ、２０．０４ｇ、２４８．１８ｇ／ｍｏｌ、８０．７ｍｍｏｌ、１．１当量、２０ｍＬの水に溶解）水溶液を一度に反応混合物に添加した。
【０２６５】
さらに５分後、過硫酸カリウム（Ｋ２Ｓ２Ｏ８、１９．８６ｇ、２７０．３２ｇ／ｍｏｌ、７３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０分かけて反応混合物に添加した。５℃から１１℃への温度上昇が観察された。
【０２６６】
氷／水冷却浴を使用して５℃に維持しながら、反応混合物をさらに２時間撹拌した。
【０２６７】
反応混合物を、３０分かけて２０℃に温めた。
【０２６８】
固体生成物を濾過により収集し、５０℃の水で洗浄した（３×２０ｍＬ）。
【０２６９】
次いで、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、吸引下で２０分間フィルタ上で乾燥させた。
【０２７０】
真空炉（＜９５０ｍｂａｒで５０℃）内で固体をさらに乾燥させて、一定重量に到達させ、白色フレークを有する黒色／紫色固体として粗生成物を得た（１５．７９１ｇ）。
【０２７１】
ＮＭＲを使用して生成物を特性決定した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、３．０１（ｄ，６Ｈ，ＣＨ３）。
【０２７２】
図１は、方法１において得られたチオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステルの１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルを示す。
【０２７３】
等モル量の粗生成物および参照標準（３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸（９７％））のＤＭＳＯ−ｄ６溶液を、プロトン核磁気共鳴分光法（1H NMR）により分析した。
【０２７４】
図２は、方法１において得られたチオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステルおよび参照化合物３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸の混合物の１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルを示す。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（図２）から、８７％の純度が算出された。残留無機塩は、試料中に白色フレークとして観察され得る。粗材料中の標的化合物（チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル）の量は、１３．７４ｇ（収率７５％）と算出された。粗材料を、さらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０２７６】
方法２Ａ
（４−（２−（チオスルフェート）−４−（ジメチルアミノ）−フェニル−イミノ）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム
【０２７７】
【化２６】
2020502073.tif 000028
【０２７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｃ６Ｈ５Ｎ（ＣＨ３）２、２．８９ｇ、１２１．１８ｇ／ｍｏｌ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および水（７９ｍＬ）を、複数口丸底フラスコに加えた。
【０２７９】
硫酸（Ｈ２ＳＯ４、９８％、１．１７ｇ、９８．０８ｇ／ｍｏｌ、１１．９ｍｍｏｌ、０．５当量）を、１０分間かけて滴下により反応混合物に添加した。
【０２８０】
粗チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル（５．９２ｇを含有する７．８９ｇ、２４８．３２ｇ／ｍｏｌ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１アリコート（aliquot）で反応混合物に添加すると、懸濁液が形成された。
【０２８１】
氷／水冷却浴を使用して反応混合物を５℃に冷却および５℃に維持し、１０分間を超えて撹拌した。
【０２８２】
過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４、１０．６６ｇ、２１３．８９ｇ／ｍｏｌ、４９．８ｍｍｏｌ、２．０９当量）を、５℃に維持しながら４０分あたり約１ｇのアリコートで反応混合物に添加すると、緑色スラリーが形成された。
【０２８３】
反応混合物を、５℃に維持しながら２時間撹拌した。
【０２８４】
反応混合物を濾過し、固体濾過ケーキを予熱（５０℃）した水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、吸引下で２０分間フィルタ上で乾燥させた。
【０２８５】
２３ｇの湿潤質量の粗生成物が得られ、これをさらに乾燥または精製することなく次の反応工程に使用した。
【０２８６】
方法２Ｂ
（４−（２−（チオスルフェート）−４−（ジメチルアミノ）−フェニル−イミノ）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム
【０２８７】
【化２７】
2020502073.tif 000029
【０２８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｃ６Ｈ５Ｎ（ＣＨ３）２、４．８８ｇ、１２１．１８ｇ／ｍｏｌ、４０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および水（１００ｍＬ）を、複数口丸底フラスコに加えた。
【０２８９】
硫酸（Ｈ２ＳＯ４、９８％、１．９７ｇ、９８．０８ｇ／ｍｏｌ、２０．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を、１０分間かけて滴下により反応混合物に添加した。
【０２９０】
チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ジメチルアミノ）フェニルエステル（１０．０ｇ、２４８．３２ｇ／ｍｏｌ、４０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１アリコート（aliquot）で反応混合物に添加すると、懸濁液が形成された。
【０２９１】
氷／水冷却浴を使用して反応混合物を５℃に冷却および５℃に維持し、１０分間撹拌した。
【０２９２】
過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４、１７．６７ｇ、２１３．８９ｇ／ｍｏｌ、８２．６ｍｍｏｌ、２．０５当量）を、５℃に維持しながら９０分あたり約１ｇのアリコートで添加すると、緑色スラリーが形成された。
【０２９３】
反応混合物を、５℃に維持しながら２時間撹拌した。
【０２９４】
反応混合物を濾過し、固体濾過ケーキを水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、吸引下で２０分間フィルタ上で乾燥させた。
【０２９５】
濾過ケーキを新鮮な水（１００ｍＬ）で再びスラリー化し、２０分間撹拌した。
【０２９６】
次いでスラリーを再び濾過し、固体濾過ケーキを水（４０ｍＬ）で洗浄し、吸引下で３０分間フィルタ上で乾燥させた。
【０２９７】
固体を真空下（＜９００ｍｂａｒ）で２０℃で４８時間さらに乾燥させると、緑色粉末が得られた（１２．７８ｇ）。
【０２９８】
生成物を特性決定した。得られたデータは以下の表に要約される。
【０２９９】
【表１】
2020502073.tif 000030
【０３００】
図３は、方法２Ｂにおいて得られた（４−（２−（チオスルフェート）−４−（ジメチルアミノ）−フェニル−イミノ）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムの１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルを示す。
【０３０１】
方法３
塩化メチルチオニニウム（MTC）
【０３０２】
【化２８】
2020502073.tif 000031
【０３０３】
粗（４−（２−（チオスルフェート）−４−（ジメチルアミノ）−フェニル−イミノ）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム（方法２Ａにより調製される、粗生成物約２３ｇ）、水（１００ｍＬ）および硫酸銅（ＩＩ）（ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ、０．９８ｇ、２４９．６８ｇ／ｍｏｌ、３．９３ｍｍｏｌ、方法２Ａにおいて使用されたチオスルホン酸を基準として０．１６５当量）を、複数口丸底フラスコに加えて、スラリーを形成した。
【０３０４】
反応混合物を８５℃で加熱して１時間撹拌すると、この期間中濃い青色に発色した。
【０３０５】
次いで、８５℃に維持しながら反応混合物を濾過し、フィルタ内の固体廃棄物を予熱（５０℃）した水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０３０６】
次いで、反応液および洗浄液からの合わせた濾液を３０分かけて３５℃に冷却し、この間、青色溶液に空気を吹き込んだ。
【０３０７】
塩酸（ＨＣｌ、３２％、１２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１４時間撹拌して、結晶化させた。
【０３０８】
生成物を濾過により収集し、塩酸でｐＨ１に酸性化された事前に冷却（５℃）した水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０３０９】
次いで、生成物をトルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、吸引下で２０分間フィルタ上で乾燥させ、次いでファン付きの炉内で４０℃で９時間乾燥させると、（緑色結晶針状物）が得られた（３．９３ｇ）。
【０３１０】
生成物を特性決定した。得られたデータは以下の表に要約される。
【０３１１】
【表２】
2020502073.tif 000032
【０３１２】
（＊）ＭＴＣの収率は、方法２Ａにおいて使用された出発材料Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンに対して報告されている。すなわち、報告されている収率は、２つの工程、方法２Ａおよび方法３にかけての収率である。方法１からのＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン出発材料に対する３つの工程、方法１、方法２Ａおよび方法３にかけてのＭＴＣの収率は、２８％である。
【０３１３】
図４は、方法３において得られた塩化メチルチオニニウム（MTC）の１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）スペクトルを示す。
【０３１４】
塩化メチルチオニニウム（MTC）生成物の有機純度をＨＰＬＣ分析により決定した。結果は以下の表に要約される。
【０３１５】
【表３】
2020502073.tif 000033
【０３１６】
（＊）「＜０．０５」の量は、「合計」の計算において無視されている。
【０３１７】
「その他」という用語は、特定の値が報告されていない存在する全ての他の化合物を指す。
【０３１８】
本明細書において使用される場合、「ＨＰＬＣ％（ａ／ａ）」は、「面積によるＨＰＬＣパーセント」を指し、観察される全ＨＰＬＣピークの下の総面積に対する化学種に関連したＨＰＬＣピークの下の面積の、パーセントとして表される比を示す。例えば、「Ａｚｕｒｅ  Ｂ％（ａ／ａ）」は、観察される全ＨＰＬＣピークの下の総面積に対する、Ａｚｕｒｅ  Ｂに関連したＨＰＬＣピークの下の面積の比に、１００を乗じたものを示す。
【０３１９】
同様に、本明細書において使用される場合、「ＨＰＬＣ％（ｗ／ｗ）」は、「重量によるＨＰＬＣパーセント」を指し、参照標準のＨＰＬＣピークの面積と比較したＨＰＬＣピークの面積の、パーセントとして表される比を示す。例えば、「Ａｚｕｒｅ  Ｂ％（ｗ／ｗ）」は、既知の濃度のＡｚｕｒｅ  Ｂ参照標準のピークの下の面積と比較したＡｚｕｒｅ  Ｂピークの下の面積の比に、１００を乗じたものを示す。
【０３２０】
【表４】
2020502073.tif 000034
【０３２１】
【表５】
2020502073.tif 000035
【０３２２】
ＨＰＬＣ標準および試料は、以下のように調製した。
−  ＭＴＣ原液および定量下限（LLOQ）標準を調製する際には、常に新鮮なＭＴＣ参照材料を使用した。原液およびＬＬＯＱ標準は、保持時間の決定および定量に使用した。
−  標準および試料を調製するために、２５および１００ｍＬのアンバーガラスメスフラスコを使用した。
−  試料３４〜３８ｍｇを使用して、濃縮溶液を調製した。試料を５０ｍＬの希釈剤（９０：１０、０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル）に溶解し、５分間超音波照射し、次いで目盛り線まで希釈剤で希釈した。次いで、溶液を１時間静置してから、１：１０に希釈した。
−  測定には、２Ｌの０．１％ＴＦＡおよび１Ｌのアセトニトリルを溶離液に使用した。
【０３２３】
【表６】
2020502073.tif 000036
【０３２４】
参考までに、ＭＴＣの化学構造および関連不純物を以下の表に示す。
【０３２５】
【表７】
2020502073.tif 000037
【０３２６】
上記は、本発明の原理、好ましい実施形態、および操作方法を記載したものである。しかしながら、本発明は、議論した特定の実施形態に限定されるものと解釈すべきでない。代わりに、上記実施形態は、限定よりも例示と見なすべきである。当業者により、本発明の範囲から逸脱することなく、これらの実施形態に改変がなされてもよいことを理解すべきである。
【０３２７】
参考文献
本発明および本発明が関連する技術水準をより十分に説明および開示するために、本明細書では、いくつかの出版物が引用される。これらの参考文献の完全な引用が以下に提供される。これらの参考文献はそれぞれ、個々の参考文献のそれぞれが参照により組み込まれることが具体的および個々に示されるのと同等に、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。
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【図１】
2020502073.tif 000048
【図２】
2020502073.tif 000049
【図３】
2020502073.tif 000050
【図４】
2020502073.tif 000051
【国際調査報告】
2020502073.tif 000052
2020502073.tif 000053
2020502073.tif 000054
2020502073.tif 000055
2020502073.tif 000056