(57)【要約】本発明は、治療を必要とする患者における局所進行性または転移性の固形腫瘍、詳細には進行性の尿路上皮癌または腎細胞癌を治療するためのカボザンチニブを含む液体医薬組成物に関する。【選択図】図１
2020523317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１１】
2020523317.tif 000120
またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、液体医薬組成物。
［式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮである］
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【化１２】
2020523317.tif 000121
【請求項３】
化合物１が、Ｌ−リンゴ酸塩（またはＳ−リンゴ酸塩）である、請求項２に記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
化合物１が、Ｄ−リンゴ酸塩（またはＲ−リンゴ酸塩）である、請求項２に記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
液体製剤に存在する前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量が、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
前記液体製剤に存在する前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量が、約１４０ｍｇ、または約１２０ｍｇ、または約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約２０ｍｇの前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩である、請求項５に記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
前記液体製剤が、複数の患者に単回用量で投与されたときに、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露変動をもたらす、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
局所進行性または転移性の固形腫瘍を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化１３】
2020523317.tif 000122
もしくはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬組成物、または前記式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む液体医薬組成物
［式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮである］
を投与することを含み、
単回用量の前記液体医薬組成物を複数の患者に投与することが、錠剤製剤との対比にで３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露変動（ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、またはＣｍａｘに対するＣＶ％）をもたらす、前記方法。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、請求項８に記載の方法。
【化１４】
2020523317.tif 000123
【請求項１０】
化合物１が、Ｌ−リンゴ酸塩（またはＳ−リンゴ酸塩）として投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物１が、Ｄ−リンゴ酸塩（またはＲ−リンゴ酸塩）として投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記局所進行性または転移性の固形腫瘍が、進行性のＵＣまたはＲＣＣである、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物１またはその医薬的に許容される塩が、前記患者に、液体剤形で、１日１回空腹時に、約１４０ｍｇ、１２０ｍｇ、１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、または５ｍｇの量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
化合物１またはその医薬的に許容される塩が、前記患者に、前記液体医薬組成物で、１日１回空腹時に、１４０ｍｇ、１２０ｍｇ、８０ｍｇ、６０ｍｇ、４０ｍｇ、または２０ｍｇの量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む前記液体医薬組成物を用いて治療されている患者において完全な血清学的応答が観察される、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いて治療されている患者において部分的な血清学的応答が観察される、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いて治療されている患者において安定病態が観察される、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月９日に出願された米国出願第６２／５１７，７３６号及び２０１７年６月１６日に出願された米国出願第６２／５２０，７６８号の優先権を主張する。上記出願の全ての内容が、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのＬ−リンゴ酸塩を含む液体医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
多標的チロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）化学療法薬は、最近の数年にわたる抗がん治療の進歩に役立ってきた。チロシンキナーゼ阻害薬は、広範な臨床効果を実証しており、腎細胞癌（ＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などを含めた複数の腫瘍タイプにおける新たな治療選択肢の承認につながっている。この療法タイプが単剤として成功したことにより、当然のことながら、さらなる（場合によっては相乗的な）抗がん臨床効果を求めて、チェックポイント阻害薬と併用したときにＴＫＩの薬物動態（ＰＫ）及び薬物力学（ＰＤ）を強化する新規製剤の評価に関心が向けられるようになった。
【０００４】
経口投与される化学療法薬などの医薬品は、溶液、シロップ、乳濁液、及び懸濁液などの液体形態、より一般的にはカプセル、カプレット、及び錠剤などの固体形態を含めたいくつかの剤形で患者に調剤される。子ども、高齢者、及び他の多くの人（障がい者または成年被後見人の患者を含む）は、錠剤またはカプセルをうまく飲み込めないことが多い。このような状況では、咀嚼可能な固体形態または液体形態いずれかの薬物を提供することが望ましい。固体剤形で投与される医薬的活性薬剤は、通常は丸ごと飲み込むように意図されている。一部の場合において、固体形態の医薬品の不快な味は、経口用固体剤形に製剤化すると、薬の味を外部コーティングで容易に隠すことができるため、概して問題とならない。
【０００５】
しかし、医薬品を経口用固体剤形に製剤化することの利便性にもかかわらず、小児及び老人の患者にとっては、咀嚼可能な剤形よりも液体の経口用剤形の方が好まれる。液体剤形が小児及び老人の患者に特に好まれるのは、容易に飲み込むことができるためである。加えて、患者は、薬用量の経口摂取がより容易であれば（特に、多用量で投与され、錠剤が一度に数錠必要となる製品において）、医薬品指示の遵守に対しより前向きになる可能性がある。
【０００６】
小児または老人の患者の使用向けに製剤化された一部の液体医薬組成物は、錠剤剤形を粉砕して粉末にし、この粉末を希釈剤と混合することにより調製される。このような製剤化は薬物の一部を溶解されない状態にとどめ、それにより組成物中の薬物の治療用量に影響を及ぼす可能性がある。加えて、粉末が不快な味の医薬的活性薬剤を露出することから、味が許容できないために服薬遵守の欠如を招く恐れがある。このような組成物が実際的ではなく、また過少量投薬または不十分な服薬遵守を招く恐れがあることは容易に理解される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の根底にある課題は、上記にある既知の剤形の難点を示さない、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する液体剤形を提供することである。詳細には、医薬組成物は、長い時間期間にわたって安定していると共に、小児及び老人の患者に生理的に許容され、かつ快適なものであるべきである。一部の実施形態において、本発明の液体製剤は、治療を必要とする患者におけるがんの治療、例えば、固形腫瘍の治療に有用性が見いだされる。
【０００８】
一部の実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性または転移性の固形腫瘍である。
【０００９】
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬組成物：
【化１】
2020523317.tif 000003
または式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む液体医薬組成物を対象とする。
［式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮである］
【００１０】
様々な実施形態において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む、単回用量の液体医薬組成物は、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露変動をもたらす。様々な実施形態において、曝露は、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｋｅｌ、及びｔ１／２からなる群より選択されるノンコンパートメントＰＫパラメーターによって表される。一部の実施形態において、本発明の液体製剤は、単回用量として投薬されたときに、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満のＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、またはＣｍａｘの患者間または患者内の曝露変動をもたらす。一部の実施形態において、本発明の液体製剤は、単回用量として投薬されたときに、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含有する錠剤製剤との対比で、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満のＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、またはＣｍａｘの患者間または患者内の曝露変動をもたらす。上記関連実施形態において、単回用量は、単回用量の約２００ｍｇ、１９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１７０ｍｇ、１６０ｍｇ、１５０ｍｇ、１４０ｍｇ、１３０ｍｇ、１２０ｍｇ、１１０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７０ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、または１０ｍｇの式Ｉの化合物または化合物１を含み得、当該化合物は、（Ｌ）−リンゴ酸塩（本明細書ではＳ−リンゴ酸塩とも呼ばれ、本明細書ではＳ−リンゴ酸塩及び（Ｌ）−リンゴ酸塩は互換的に使用される）、または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれ、本明細書ではＲ−リンゴ酸塩及び（Ｄ）−リンゴ酸塩は互換的に使用される）であり得る。様々な実施形態において、上記で言及された単回用量は、カボザンチニブを含む。カボザンチニブはＸＬ１８４とも呼ばれ、本明細書ではＸＬ１８４及びカボザンチニブは互換的に使用される。
【００１１】
別の態様は、局所進行性または転移性の固形腫瘍を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、化合物１：
【化２】
2020523317.tif 000004
もしくはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬組成物、または化合物１もしくはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む液体医薬組成物を投与することを含む、方法を対象とする。
【００１２】
一部の実施形態において、局所進行性または転移性の固形腫瘍は、転移性のＵＣ（尿路上皮癌）またはＲＣＣ（腎細胞癌）であり得る。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬剤形であって、各用量の式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬組成物が、同じ量の式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩を含有する錠剤製剤との対比で、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露（例えば、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、またはｔｍａｘ）変動を患者にもたらすような、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬剤形を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、尿及び便中の総放射活性の平均（±ＳＤ）累積排泄率の折れ線グラフを示している（Ｎ＝８）。
【図２】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜６４８時間の時間に対する血漿及び全血中の平均（±ＳＤ）血漿中の総放射活性ならびにＸＬ１８４濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による）の折れ線グラフを示している（線形軸）（Ｎ＝８）。
【図３】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜１２０時間の時間に対する血漿及び全血中の平均（±ＳＤ）血漿中の総放射活性ならびにＸＬ１８４濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による）の折れ線グラフを示している（線形軸）（Ｎ＝８）。
【図４】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜６４８時間の時間に対する血漿及び全血中の平均（±ＳＤ）血漿中の総放射活性ならびにＸＬ１８４濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による）の折れ線グラフを示している（半対数軸）（Ｎ＝８）。
【図５】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜１２０時間の時間に対する血漿及び全血中の平均（±ＳＤ）血漿中の総放射活性ならびにＸＬ１８４濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による）の折れ線グラフを示している（半対数軸）（Ｎ＝８）。
【図６】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、全血中の赤血球と結びついた１４Ｃ放射活性の平均（±ＳＤ）パーセンテージの経時的グラフの折れ線グラフを示している（Ｎ＝８）。
【図７】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜６４８時間の時間に対するＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均（±ＳＤ）血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定）の折れ線グラフを示している（線形軸）（Ｎ＝８）。
【図８】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜１２０時間の時間に対するＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均（±ＳＤ）血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定）の折れ線グラフを示している（線形軸）（Ｎ＝８）。
【図９】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜６４８時間の時間に対するＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均（±ＳＤ）血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定）の折れ線グラフを示している（半対数軸）（Ｎ＝８）。
【図１０】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜１２０時間の時間に対するＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均（±ＳＤ）血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定）の折れ線グラフを示している（半対数軸）（Ｎ＝８）。
【図１１】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜３３６時間の時間に対するデメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、Ｐ７、ＸＬ−１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均（±ＳＤ）血漿中濃度（放射定量法により測定）の折れ線グラフを示している（線形軸）。
【図１２】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜８０時間の時間に対するデメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、Ｐ７、ＸＬ−１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均（±ＳＤ）血漿中濃度（放射定量法により測定）の折れ線グラフを示している（線形軸）。
【図１３】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜３３６時間の時間に対するデメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、Ｐ７、ＸＬ−１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均（±ＳＤ）血漿中濃度（放射定量法により測定）の折れ線グラフを示している（半対数軸）。
【図１４】健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、０〜８０時間の時間に対するデメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、Ｐ７、ＸＬ−１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均（±ＳＤ）血漿中濃度（放射定量法により測定）の折れ線グラフを示している（半対数軸）。
【図１５】提唱される主なＸＬ１８４（カボザンチニブ）の生体内変化産物を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
【表Ａ−１】
2020523317.tif 000005
【表Ａ−２】
2020523317.tif 000006
【表Ａ−３】
2020523317.tif 000007
上述のように、本発明は、局所進行性または転移性の固形腫瘍を治療する方法であって、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の液体製剤を投与することを含む、方法を対象とする。
【００１６】
化合物１は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドという化学名及びカボザンチニブ（ＸＬ１８４とも呼ばれる）という名称で知られている。ＣＯＭＥＴＲＩＱ（商標）（カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩経口カプセル）は、２０１２年１１月２９日、進行性転移性髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）の患者の治療用として米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（商標）（カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩経口錠剤）は、２０１６年４月２５日、以前に抗血管新生療法を受けたことのある患者における進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）の治療用として米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認された。カボザンチニブは、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのＬ−リンゴ酸塩として製剤化される。ＷＯ２００５／０３０１４０（この内容全体が参照により本明細書に援用される）は、化合物を開示し、その作製方法を説明し（実施例４８）、キナーゼのシグナル伝達の阻害、制御、及び／または調節におけるこの化合物の治療活性を開示している（アッセイ、表４、エントリー２８９）。実施例４８は、ＷＯ２００５／０３０１４０の段落［０３５３］から開始する。化合物１の情報は、ＦＤＡ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄａｆ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ｅｖｅｎｔ＝ｏｖｅｒｖｉｅｗ．ｐｒｏｃｅｓｓ＆ＡｐｐｌＮｏ＝２０８６９２（最終アクセス日２０１６年１２月１９日））から入手可能であり、その全体は参照により本明細書に援用される。
【００１７】
様々な実施形態において、本発明は、液体形態で経口投与用に製剤化された医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物または化合物１（（Ｌ）−リンゴ酸塩または（Ｄ）−リンゴ酸塩であってもよい）を含む本発明の液体医薬組成物は、固体形態（例えば、錠剤、カプセル、サシェ、または粉末化形態）に比べると、著しくより小さな患者間または患者内の曝露変動をもたらす。例えば、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ  ｔａｂｌｅｔ  ａｎｄ  ｃａｐｓｕｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ａｄｕｌｔｓ，”（２０１６），Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２０１６，２７：６６９−６７８（この開示内容の全体が参照により本明細書に援用される）で公表されているように、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−ｉｎｆ血漿中薬物動態パラメーターの値は、試験参加者間で非常に変動性が高かった（すなわち、２０、４０、及び６０ｍｇ（遊離塩基換算量（ＦＢＥ））のカボザンチニブ錠剤強度投与に対し、それぞれ約４８−７２％、４２−５６％、及び３８−４１％の範囲のＣＶ％）。表１（本明細書で引用した文献Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．から再現）は、健康な患者が単回用量の１４０ｍｇ（遊離塩基換算量（ＦＢＥ））のカボザンチニブ、すなわち化合物１のリンゴ酸塩を投薬したときに見いだされた血漿中ＰＫパラメーターを概括している。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−ｉｎｆ血漿中薬物動態パラメーターの値は、試験参加者間で非常に変動性が高かった（すなわち、１４０ｍｇ（遊離塩基換算量（ＦＢＥ））のカボザンチニブの錠剤及びカプセルの用量投与に対し、それぞれ約５４％、４４％、４６％ならびに４３％、３７％、及び３９％のＣＶ％）。
【００１８】
【表１】
2020523317.tif 000008
【００１９】
これら及び他の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩は、液体医薬組成物として投与され、この液体医薬組成物はさらに、医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１またはその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
本明細書に記載の式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩は、挙げられた化合物ならびに個々の異性体及び異性体の混合物のいずれも含む。各場合において、式Ｉの化合物は、挙げられた化合物の医薬的に許容される塩、水和物、及び／または溶媒和物、ならびにその任意の個々の異性体または異性体の混合物を含む。
【００２１】
他の実施形態において、式Ｉの化合物または化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩（本明細書ではＳ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）であり得る。式Ｉの化合物または化合物１のリンゴ酸塩は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１１９４及び米国特許出願第６１／３２５０９５号で開示されており、各々の全体の内容が参照により本明細書に援用される。
【００２２】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、リンゴ酸塩であり得る。
【００２３】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、（Ｄ）−リンゴ酸塩であり得る。
【００２４】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、（Ｌ）−リンゴ酸塩であり得る。
【００２５】
他の実施形態において、化合物１は、リンゴ酸塩であり得る。
【００２６】
他の実施形態において、化合物１は、（Ｄ）−リンゴ酸塩であり得る。
【００２７】
他の実施形態において、化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩であり得る。
【００２８】
別の実施形態において、リンゴ酸塩は、米国特許出願第６１／３２５０９５号に開示されている化合物１の（Ｌ）リンゴ酸塩及び／または（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−１形態をとる。別の実施形態において、リンゴ酸塩は、米国特許出願第６１／３２５０９５号に開示されている化合物１の（Ｌ）リンゴ酸塩及び／または（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−２形態である。また別の実施形態において、リンゴ酸塩は、米国特許出願第６１／３２５０９５号に開示されている化合物１の（Ｌ）リンゴ酸塩及び／または（Ｄ）リンゴ酸塩のＮ−１及びＮ−２形態の混合物である。また、化合物１の（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）の結晶性Ｎ−２形態、及び／または（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）の結晶性Ｎ−１形態を含めた結晶性鏡像異性体の性質については、ＷＯ２００８／０８３３１９も参照。このような形態を作製し特徴づける方法は、ＰＣＴ／ＵＳ１０／２１１９４で十分に説明されており、当該文献の全体が参照により本明細書に援用される。
【００２９】
一実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される。さらなる実施形態において、式Ｉの化合物または化合物１またはその医薬的に許容される塩は、投与のおよそ２時間前及び１時間後、空腹時に（すなわち、食事なしで）投与される。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩は、１日１回、液体製剤として経口投与される。
【００３１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩は、液体製剤としての遊離塩基またはリンゴ酸塩として経口投与される。
【００３２】
様々な実施形態において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む、単回用量の液体医薬組成物は、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露変動をもたらす。様々な実施形態において、曝露は、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｋｅｌ、及びｔ１／２からなる群より選択されるノンコンパートメントＰＫパラメーターによって表される。一部の実施形態において、本発明の液体製剤は、単回用量として投薬されたときに、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満のＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、またはＣｍａｘの患者間または患者内の曝露変動をもたらす。一部の実施形態において、本発明の液体製剤は、単回用量として投薬されたときに、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含有する錠剤製剤との対比で、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満のＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、またはＣｍａｘの患者間または患者内の曝露変動をもたらす。
【００３３】
上記関連実施形態において、単回用量は、単回用量の約２００ｍｇ、１９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１７０ｍｇ、１６０ｍｇ、１５０ｍｇ、１４０ｍｇ、１３０ｍｇ、１２０ｍｇ、１１０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７０ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、または１０ｍｇの式Ｉの化合物または化合物１を含み得、当該化合物は、（Ｌ）−リンゴ酸塩（本明細書ではＳ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）であり得る。様々な実施形態において、上記で言及された単回用量は、カボザンチニブを含む。
【００３４】
式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の投与量は、様々となる。一実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩は、約１ｍｇから約２００ｍｇまで、または約５ｍｇから約１７５ｍｇまで、または約１０ｍｇから約１００ｍｇまでの量、例えば、１９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１７０ｍｇ、１６０ｍｇ、１５０ｍｇ、１４０ｍｇ、１３０ｍｇ、１２０ｍｇ、１１０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、または１５ｍｇの量で、固定された液体薬用量体積の範囲内で、例えば、単位用量当たり約１．０ｍＬから約１００ｍＬ、または例えば約１０ｍＬから約１００ｍＬの体積で、投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量は、用量当たり約１ｍＬから約１００ｍＬまで、または約１０ｍＬから約１００ｍＬまでの範囲の単位体積（１日用量もしくは単位用量、またはそのいくらかの画分もしくは一部に相当）当たり１９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１７０ｍｇ、１６０ｍｇ、１５０ｍｇ、１４０ｍｇ、１３０ｍｇ、１２０ｍｇ、１１０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、または１５ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量は、単位用量当たり約１ｍＬから約１００ｍＬまで、または約１０ｍＬから約１００ｍＬまでの範囲の単位体積（１日用量もしくは単位用量、またはそのいくらかの画分もしくは一部に相当）当たり約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約６０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約２０ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩は、用量（１日用量もしくは単位用量、またはそのいくらかの画分もしくは一部に相当）当たり約１ｍＬから約１００ｍＬまで、または約１０ｍＬから約１００ｍＬまでの範囲の体積で投与され、各用量は、約６０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約２０ｍｇの式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩、例えば、化合物１の（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、及び／または（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）の結晶性Ｎ−１形態を含有する。
【００３５】
これら及び他の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩は、液体剤形としてのその遊離塩基またはリンゴ酸塩として、好ましくは１日用量、または単位用量、またはそのいくらかの画分もしくは一部において、１日１回経口投与される。さらなる実施形態において、化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩（本書ではＳ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）または（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）として投与される。さらなる実施形態において、
・１５０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１４０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１３０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１２０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１１０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１００ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・９５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・９０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・８５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・８０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・７５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・７０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・６５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・６０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・５５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・５０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・４５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・４０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・３５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・３０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・２５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・２０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；または
・５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約５０％から約９５％までのＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約１％から約３０％までのＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約０．５％から約２０％までのエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約７０％から約９０％までのＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約５％から約２０％までのＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約１％から約１５％までのエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約８０％から約９０％までのＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約５％から約１５％までのＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約１％から約１０％までのエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約８５％のＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約１０％のＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約５％のエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
【００３６】
これら及び他の実施形態において、化合物１を含む液体製剤は、１日１回空腹時に、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（例えば、（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、液体製剤の投与を必要とする患者に経口投与される。さらなる実施形態において、
・１５０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１４０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１３０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１２０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１１０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１００ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・９５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・９０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・８５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・８０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・７５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・７０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・６５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・６０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・５５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・５０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・４５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・４０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・３５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・３０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・２５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・２０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；
・１０ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される；または
・５ｍｇまでの化合物１もしくはその医薬的に許容される塩が投与される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約５０％から約９５％までのＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約１％から約３０％までのＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約０．５％から約２０％までのエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約７０％から約９０％までのＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約５％から約２０％までのＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約１％から約１５％までのエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約８０％から約９０％までのＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約５％から約１５％までのＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約１％から約１０％までのエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約８５％のＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約１０％のＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約５％のエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
【００３７】
様々な実施形態において、固形腫瘍、例えば、局所進行性または転移性の固形腫瘍を有する患者は、１４０ｍｇ、８０ｍｇ、６０ｍｇ、４０ｍｇ、または２０ｍｇの化合物１を含有する液体製剤としての化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いて治療され得、当該液体製剤は、１日１回空腹時に、その遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（例えば、（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、経口投与される。
【００３８】
様々な実施形態において、固形腫瘍、例えば、局所進行性または転移性の固形腫瘍を有する患者は、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩を用いて治療され得、当該リンゴ酸塩は、１日１回空腹時に、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩を含む液体剤形として、経口投与される。
【００３９】
さらなる実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、１４０ｍｇ、８０ｍｇ、６０ｍｇ、４０ｍｇ、または２０ｍｇのカボザンチニブを含有する液体医薬組成物製剤で、１日１回空腹時に経口投与される。さらなる実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、表１に示されているように、１つ以上の賦形剤、担体、または希釈剤を含む液体医薬組成物で投与される。医薬組成物のタイプに応じて、医薬的に許容される担体は、当技術分野で公知の担体のうちの任意の１つまたは組合せから選択することができる。医薬的に許容される担体の選択は、部分的には、使用する所望の投与方法に依存する。本開示の医薬組成物、すなわち、式Ｉもしくは化合物１の活性化合物（複数可）のうちの１つ、またはこれらの活性化合物（複数可）のうちの１つの結晶性形態については、担体は、活性化合物（複数可）が結晶性であるか否かにかかわらず、活性化合物（複数可）の特定の形態を実質的に維持するように選択されるべきである。言い換えれば、担体は、活性化合物（複数可）の形態を実質的に変更すべきではなく、また担体は、例えば、任意の望ましくない生物学的影響をもたらすことにより、または他の形で医薬組成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害な様式で相互作用することにより、活性化合物（複数可）の形態に対し他の形で不適合となるべきでもない。医薬的に許容される組成物の製剤で使用する様々な担体、ならびにそれらのバルク調製及びその後の単位剤形生産のための公知の技法は、本明細書で開示されている医薬組成物を作製するために用いられ、これらについてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ａｎｄ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋで説明されている。組成物中に使用する担体及び賦形剤の量は、使用する活性成分（すなわち、式Ｉの化合物もしくは化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩）の量に応じて比例的に変動し得る。例えば、上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約５０％から約９５％までのＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約１％から約３０％までのＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約０．５％から約２０％までのエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約７０％から約９０％までのＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約５％から約２０％までのＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約１％から約１５％までのエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約８０％から約９０％までのＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約５％から約１５％までのＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約１％から約１０％までのエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
・上記例の各々において、上記量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、例えば、約８５％のＰＥＧ−４００（ｗ／ｗ）、及び／または約１０％のＴＰＧＳ（ｗ／ｗ）、及び／または約５％のエタノール（ｗ／ｗ）を含有する経口用製剤を調製するために、１つ以上の担体と混合される。
【００４０】
好適な担体としては、以下に限定されないが、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及びジメチルホルムアミド；油、例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物など（それにより溶液または懸濁液を形成する）が挙げられる。
【００４１】
本開示の液体医薬組成物は、医薬製剤分野で公知の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照）により調製することができる。
【００４２】
また、医薬製剤分野で公知の医薬的に許容されるアジュバントも、本開示の医薬組成物で使用することができる。このようなアジュバントとしては、以下に限定されないが、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、及び分注剤が挙げられる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸などによって確保することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましい可能性がある。所望される場合、本開示の医薬組成物は、少量の補助物質、例えば、湿潤剤及び乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ならびに抗酸化剤、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、及びブチル化ヒドロキシトルエンを含有してもよい。医薬組成物は、概して、約０．５重量％〜約９９．５重量％の活性化合物（複数可）または活性化合物（複数可）の結晶性形態、及び９９．５重量％〜０．５重量％の好適な医薬用賦形剤を含有する。１つの例において、組成物は、約１重量％から約７５重量％の間の活性化合物であり、残りは本明細書で論じられている好適な医薬用賦形剤または他のアジュバントである。
【００４３】
経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。好適な剤形は、例えば、本開示の１つ以上の化合物（複数可）またはその医薬的に許容される塩と、担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エタノールなど；さらに、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物など（それにより溶液または懸濁液を形成する）を含む、担体中の任意選択の医薬用アジュバントとの溶解、分散等を行うことにより、調製される。
【００４４】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。
【００４５】
【表２】
2020523317.tif 000009
【００４６】
さらなる実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、１日１回経口投与される。
【００４７】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の量は、１４０ｍｇである。
【００４８】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の量は、１２０ｍｇである。
【００４９】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の量は、８０ｍｇである。
【００５０】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の量は、６０ｍｇである。
【００５１】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の量は、４０ｍｇである。
【００５２】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の量は、２０ｍｇである。
【００５３】
さらなる実施形態において、カボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩は、１日１回経口投与される。
【００５４】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩の量は、１４０ｍｇである。
【００５５】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩の量は、１２０ｍｇである。
【００５６】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩の量は、８０ｍｇである。
【００５７】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩の量は、６０ｍｇである。
【００５８】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩の量は、４０ｍｇである。
【００５９】
さらなる実施形態において、１日１回経口投与されるカボザンチニブ（Ｒ）−リンゴ酸塩の量は、２０ｍｇである。
【００６０】
別の実施形態において、化合物１は、遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（例えば、（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、１日１回、以下の表３に示すような液体医薬組成物で経口投与される。
【００６１】
【表３】
2020523317.tif 000010
【００６２】
別の実施形態において、化合物１は、遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、１日１回、以下の表４に示すような液体医薬組成物で経口投与される。
【００６３】
【表４】
2020523317.tif 000011
【００６４】
別の実施形態において、化合物１は、遊離塩基として、またはリンゴ酸塩（（Ｌ）−リンゴ酸塩（Ｓ−リンゴ酸塩とも呼ばれる）、もしくは（Ｄ）−リンゴ酸塩（Ｒ−リンゴ酸塩とも呼ばれる））として、１日１回、以下の表５に示すような液体用量として経口投与される。
【００６５】
【表５】
2020523317.tif 000012
【００６６】
上記に示す液体薬用量製剤はいずれも、所望される化合物１またはその医薬的に許容される塩の用量に応じて調整することができる。したがって、各製剤成分の量は、前の段落に示されたような様々な量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を含有する液体製剤をもたらすように比例的に調整することができる。別の実施形態において、製剤は、２０、４０、６０、または８０ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩を含有し得る。
【００６７】
液体医薬組成物の例示的投与及び固形腫瘍の治療
【００６８】
カボザンチニブは、ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、及びＡＸＬを含めたＲＴＫの強力な阻害を通じて、進行性のＵＣ及びＲＣＣの両方において単剤としての臨床活性を実証した。
【００６９】
目的：本試験の一次的な目的は、（１）１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）の単回１７５ｍｇ経口用量後の１４Ｃ放射活性の尿及び便中の排泄の時間経過を定量すること；（２）１４Ｃ放射活性の回収率を投与用量のパーセンテージとして定量すること；（３）試験薬投与後の選択された時点に血漿及び尿中にＸＬ１８４として存在する１４Ｃ放射活性のパーセンテージを定量すること；ならびに（４）健康な男性被験者における１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有する単回用量の１７５ｍｇのＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）の安全性を査定することであった。本試験の二次的な目的は、（１）試験薬の単回経口用量後の健康な男性被験者における１４Ｃ放射活性及びＸＬ１８４の血漿薬物動態を定量すること：（２）経時的に全血中の赤血球と結びついた１４Ｃ放射活性のパーセンテージを定量すること；ならびに（３）血漿及び尿中にある任意の重要なＸＬ１８４の代謝産物または分解生成物の量及び考えられる構造を推定することであった。
【００７０】
上記に挙げたＰＫの目的のうち、この例では以下を対象としない：
【００７１】
一次的な目的（３）：試験薬投与後の選択された時点に血漿及び尿中にＸＬ１８４として存在する１４Ｃ放射活性のパーセンテージを定量すること；
【００７２】
二次的な目的（３）：血漿及び尿中にある任意の重要なＸＬ１８４の代謝産物または分解生成物の量及び考えられる構造を推定すること。
【００７３】
本試験は、計画通りに完了した。
【００７４】
方法論：本試験は、健康な男性ボランティアにおける非盲検単回用量単一施設マスバランス第１相試験であった。２つの試験期間、すなわち、被験者が本試験の適格性判定のためのアセスメントを受けるスクリーニング期間と、被験者がＣｅｌｅｒｉｏｎクリニックに入院する１日目（「チェックイン」日）から開始する試験実施期間とが存在した。被験者に、１日目の０時間時、合計１７５ｍｇのＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）及び１００μＣｉの１４Ｃを含有するように意図された単回の計算された経口用量を投与した。当初、被験者は、２８日目の朝に全ての予定された用量後手順が完了するまで、クリニックに滞在することになっていた。代替的に、シンチレーションカウントが利用可能である場合、被験者は個別に、以下の条件のいずれかを満たせば２８日目より前に退院することができた：（１）投与放射活性の９０％以上が尿及び便中（適用可能な場合嘔吐物中の放射活性も入れる）で回収されている場合；または（２）１日合計の排泄された放射活性が連続した２日において投与用量の１％以下であり、かつ投与放射活性の８５％以上が回収されていた場合。ただし、２８日目より前にクリニックを退院した被験者には、残りの全ての予定された薬物動態採血及び２８日目の安全性アセスメントのためにクリニックに戻るように求めた。２８日目までに放射活性放出基準を満たさない被験者には、クリニックに引き続き拘束されるか、または追加の最大７日間（３５日目まで）自宅で尿及び便の収集を継続（試料は毎日クリニックに返送）するように依頼することができた。３５日目までに被験者が依然放出基準を満たさなかったという事実により、被験者に対し、試験を中止するか、または尿及び便の収集ならびに毎日の有害事象（ＡＥ）の質問を伴う追加の１４日の収集期間を完了するかの選択肢を与えた。全ての被験者における全ての尿及び便の収集は、回収された総放射活性用量のパーセンテージにかかわらず、４９日目の予定された事象を終結した後に中止した。
【００７５】
被験者数（計画数及び分析数）：計画８、分析８
【００７６】
適格性における診断及び主な判断基準：１９〜５５歳の健康な成人男性、アミラーゼまたはリパーゼレベルをスクリーニング及びチェックし正常値上限を下回ること、最低１日１回の排便、スクリーニングで尿路閉塞または排尿困難のエビデンスがないこと。
【００７７】
試験製品、投与の用量及び様式、ならびにロット番号：［１４Ｃ］−ＸＬ１８４（１００μＣｉ用量）を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を投薬溶液として調製した。各投薬溶液について、放射活性含量（シンチレーションカウント）、放射化学的純度、及びＸＬ１８４濃度を分析した。クリニックのスタッフが１日目の０時間時に単回用量の経口用溶液を投与した。用量はシンチレーションバイアルにより投与した。投薬の後、シンチレーションバイアルを室温の蒸留水で３回すすぎ、すすぎ残液を被験者に投与した。各投薬バイアルに対し残留放射活性を定量した。放射標識した試験薬を含めた投与液体の総体積、すすぎ液、（すすぎ液に加えて）投薬用の水は、各被験者において同じであった。
【００７８】
投与期間：各被験者に、単回１７５ｍｇ経口用溶液用量の、［１４Ｃ］−ＸＬ１８４（１００μＣｉ）を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を投薬した。
【００７９】
参照療法、投与の用量及び様式、及びロット番号：該当せず。
【００８０】
評価の基準：
【００８１】
有効性：該当せず（本試験では有効性は測定しなかった）
【００８２】
薬物動態：投薬後の指定時間に連続的な血液、尿、及び便を収集した。データが示すように、ゼロ時間からｔ時間（ｔは、最終測定可能濃度の時間）までの線形台形和を用いて計算した濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、ゼロ時間から２４時間までの線形台形和を用いて計算した濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）、ゼロ時間から７２時間までの線形台形和を用いて計算した濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−７２）、ゼロ時間から無限時間までの濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０−ｉｎｆ＝ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／ｋｅｌ（ｋｅｌは最終消失速度定数であり、Ｃｔは、最終測定可能濃度である）（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、最高観察濃度（Ｃｍａｘ）、最高濃度到達時間（ｔｍａｘ）、ログ濃度ｖｓ時間曲線の最終線形部分の線形回帰から計算した見かけ上の最終消失速度定数（ｋｅｌ）、及びｌｎ（２）／ｋｅｌ（ｔ１／２）として計算される見かけ上の最終消失半減期を含めた標準的なノンコンパートメント薬物動態パラメーターは、血漿及び全血中の放射活性データから計算し、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｋｅｌ、及びｔ１／２を含めた標準的なノンコンパートメント薬物動態パラメーターは、ＸＬ１８４及び／または代謝産物の血漿中濃度から計算した。
【００８３】
データが示すように、尿中濃度（Ｃ尿）、各収集間隔の間に排泄された量（Ｃ尿×尿体積として計算）、腎クリアランス、尿中に排泄された用量の累積量、収集間隔にわたり尿中で回収されたパーセンテージ、及び尿中で回収された用量の累積パーセントを含めた薬物動態パラメーターは、ＸＬ１８４及び代謝産物の尿中濃度から計算した。また、便中濃度（Ｃ便）、各収集間隔の間に排泄された量（Ｃ便×便重量として計算）、便中に排泄された用量の累積量、収集間隔にわたり便中で回収された用量のパーセンテージ、及び便中で回収された用量の累積パーセントも、ＸＬ１８４及び代謝産物の便中濃度から計算した。
【００８４】
マスバランスは、尿及び便中で回収された総投与放射活性のパーセントとして計算した。マスバランスを計算する目的で、投与放射活性量は、投薬溶液における総放射活性から、嘔吐（発生した場合）や投薬バイアルへの吸着などにより喪失した任意の放射活性を差し引いたものとして定義した。
【００８５】
経時的に全血中の赤血球と結びついた放射活性のパーセンテージ（ＥＴＲ；全血収集時点のみに対し計算）を定量するため、以下を計算した：
【００８６】
特定の比較時点における血漿ｖｓ全血中の１４Ｃ放射活性量（ヘマトクリット補正を行う）（ＥＴＲ＝Ｘｅ／Ｘｂ＝１−［Ｃｐ＊（１−Ｈｃｔ）／Ｃｂ］（Ｘｅ及びＸｂは、それぞれ赤血球または全血中の放射活性量を表す）。この計算で使用するために１、２、及び４日目のヘマトクリット値を平均した。
【００８７】
安全性：安全性評価には、ＡＥ、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、実験室試験、及び併用医薬品のアセスメントが含まれた。有害事象の重篤性、重症度グレード、及び治験薬との関係については、治験責任医師が査定した。重症度グレードは、国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０による定義とした。
【００８８】
有害事象用語は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓを用いて標準化し、器官別大分類及び基本語別に集計した。
【００８９】
代謝プロファイリング：ＱＰＳ，ＬＬＣによる別々のカバー下で代謝プロファイリングに関する詳細を用意した。結果は別々に報告される。
【００９０】
統計的方法：
【００９１】
有効性：該当せず（本試験では有効性は測定しなかった）。
【００９２】
薬物動態：記述統計（例えば、平均、中央値、標準偏差［ＳＤ］、変動係数（ＣＶ）、平均の標準誤差、幾何平均、最小値、最大値、及び標本サイズ）を用いて、上記で特定した薬物動態パラメーターを要約した。推計統計は計算しなかった。各収集期間にわたる放射性炭素濃度を、血漿、全血、尿、及び便について定量した。経時的に全血中の赤血球と結びついた放射活性のパーセンテージ（全血収集時点のみに対し計算）を定量するため、以下を計算した：特定の比較時点における血漿ｖｓ全血中の放射活性量（ヘマトクリット補正を行う）（ＥＴＲ＝Ｘｅ／Ｘｂ＝１−［Ｃｐ＊（１−Ｈｃｔ）／Ｃｂ］（Ｘｅ及びＸｂは、それぞれ赤血球または全血中の放射活性量を表す））。この計算で使用するために１、２、及び４日目のヘマトクリット値を平均した。
【００９３】
安全性：ＡＥ及び他の安全性データを、必要に応じて要約及び収載した。ベースライン後の変化を評価できるように実験値を提示した。安全性データの正式な解析は行わなかった。
【００９４】
中間解析は実施しなかった。
【００９５】
結果の概要：
【００９６】
被験者の内訳：
【００９７】
被験者８例に投薬を行い、被験者１例は３７日間追跡調査してから同意を撤回し、一方被験者７例は尿及び便の収集を４９日間追跡調査し、この７例のうち１例は最後の１４日の延長期間に自宅で収集することを選んだ。
【００９８】
薬物動態結果：
【００９９】
放射活性の回収率
【０１００】
健康な男性被験者に、［１４Ｃ］ＸＬ１８４（１００μＣｉ）を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、尿及び便中の総放射活性の累積回収率（用量のパーセント）の概要を以下の表に提示する。
【０１０１】
下記の表６に示すような、健康な男性被験者に［１４Ｃ］ＸＬ１８４（１００μＣｉ）を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、尿及び便中の総放射活性の累積回収率（用量のパーセント）の概要（平均±ＳＤ及びＣＶ％）。
【０１０２】
【表６】
2020523317.tif 000013
【０１０３】
４８日以内に８１．０９％の放射活性の平均回収率が達成され、放射活性は主に便中に消失し（５３．７９％）、残りは尿中に消失した（２７．２９％）。用量後２８日目の後の便及び尿中で回収された総平均放射活性は、１％未満であった。
【０１０４】
血漿及び全血中の放射活性
【０１０５】
健康な男性被験者に、［１４Ｃ］ＸＬ１８４（１００μＣｉ）を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、総放射活性に関する血漿及び全血中薬物動態パラメーターの概要を以下の表に提示する。
【０１０６】
下記の表７に示すような、健康な男性被験者に［１４Ｃ］ＸＬ１８４（１００μＣｉ）を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、総放射活性に関する血漿及び全血中薬物動態パラメーターの概要（平均±ＳＤ及びＣＶ％）。
【０１０７】
【表７−１】
2020523317.tif 000014
【表７−２】
2020523317.tif 000015
【０１０８】
単回経口用量の後、血漿及び全血中のピーク放射活性は、およそ２時間（中央値）で、それぞれ平均Ｃｍａｘ２０００及び１２００ｎｇＥｑ／ｍＬで達成された。血漿中の総放射活性における平均消失半減期の値は２６９時間であった。血漿中の全身曝露の平均値（ＡＵＣ０−２４及びＡＵＣ０−７２）は、全血中の値よりもおよそ１．６倍高かった。
【０１０９】
赤血球及び全血中に存在する放射活性
【０１１０】
全血との対比で赤血球中に存在する総平均放射活性濃度パーセントは、単回投薬後７２時間以内で０．１７４±４．５１から１２．３±３．７１までの範囲であり、これは、放射活性が主に血漿中に存在し、著明には赤血球と結びつかなかったことを示すものである。
【０１１１】
ＸＬ１８４及びその代謝産物の血漿中薬物動態パラメーター
【０１１２】
［１４Ｃ］ＸＬ１８４（１００μＣｉ）を含有するＸＬ１８４を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の健康な男性被験者からの血漿試料において、ＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及びパラフルオロアニリン（ｐ−ＦＡ）をバリデーション済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定した。ｐ−ＦＡ濃度は、全ての被験者における全ての時点において定量下限未満とした。ＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４硫酸塩に関する血漿中薬物動態パラメーターの概要
【０１１３】
下記の表８に示すような、健康な男性被験者に［１４Ｃ］ＸＬ１８４（１００μＣｉ）を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、ＸＬ１８４及び選択された代謝産物における血漿中薬物動態パラメーターの概要（平均±ＳＤ及びＣＶ％）（バリデーション済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による定量）。
【０１１４】
【表８】
2020523317.tif 000016
【０１１５】
血漿中の主な循環化合物はＸＬ１８４であり、経口投与後迅速に吸収され、比較的ゆっくりと消失した。単回経口用量の後、血漿中のＸＬ１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均ピーク濃度は、それぞれ、およそ１．４９、１８．９９、１３．５０、及び２４．００時間時（中央値）に、平均Ｃｍａｘ１２５０、５２．９、１１８、及び２３６ｎｇ／ｍＬで達成された。ＸＬ１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均推定消失半減期は、それぞれ１０２、９１．８、８９．２、及び８６．０時間であった。
【０１１６】
代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩において、親ＸＬ１８４に対する平均代謝産物曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（代謝産物）／ＡＵＣ０−ｔ（親））は、それぞれ９．９３％、１５．０％、及び４２．９％であった。親ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩において、総曝露に対する平均曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（各アナライト）／ＡＵＣ０−ｔ（親＋３つの測定された代謝産物））は、それぞれ６０．２％、５．９７％、８．８２％、及び２５．０％であった。
【０１１７】
安全性の結果：
【０１１８】
試験中に死亡例、その他のＳＡＥ、ＡＥによる中止、その他の重大なＡＥは報告されなかった。投薬から４時間以内に嘔吐した被験者はいなかった。被験者６例（７５％）から合計３６件のＴＥＡＥが報告されたが、これらの大半は重症度が軽度（ＣＴＣＡＥグレード１）であった。例外は、投与関連性のめまい事象１件であり、重症度が中等度（ＣＴＣＡＥグレード２）であった。ほとんどのＴＥＡＥ（３１／３６、８６％）は１から３日以内に消失した。
【０１１９】
基本語『頭痛』及び『鼓腸』がいずれも被験者３例（３７．５％）で報告されたことを除くと、他の全ての基本語はそれぞれ被験者１例ずつの報告にとどまった。被験者５例（６２．５％）から、治験薬に関連すると査定されたＴＥＡＥが報告された。
【０１２０】
いずれの実験値においても臨床的に問題となるベースラインからの変化は見られなかった。バイタルサインまたはＥＣＧ評価について顕著な試験結果は認められなかった。
【０１２１】
結論：被験者をクリニックに滞在させて投与放射活性の９０％の回収率を得るためのあらゆる試みが行われた。
【０１２２】
１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）の単回用量１７５ｍｇを経口投与した後、４８日以内に８１．０９％の総放射活性の平均回収率が達成された。用量後２８日目の後の便及び尿中で回収された総平均放射活性は、１％未満であった。放射活性は、主に便中で消失し（５３．７９％）、残りは尿中で消失した（２７．２９％）。血漿及び全血中のピーク放射活性は、およそ２時間（中央値）で、それぞれ平均Ｃｍａｘ２０００及び１２００ｎｇＥｑ／ｍＬで達成された。血漿中の総放射活性の消失半減期は、平均値２６９時間で定量された。血漿中の全身曝露の平均値（ＡＵＣ０−２４及びＡＵＣ０−７２）は、全血中の値よりもおよそ１．６倍高かった。全血との対比で赤血球と結びついた総放射活性濃度平均パーセントは、放射活性が主に血漿中に存在し、著明には赤血球と結びつかなかったことを示すものであった。
【０１２３】
血漿中の主な循環化合物はＸＬ１８４であり、経口投与後迅速に吸収され、比較的ゆっくりと消失した。単回経口用量の後、血漿中のＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均ピーク濃度は、それぞれ、およそ１．４９、１８．９９、１３．５０、及び２４．００時間時（中央値）に、平均Ｃｍａｘ１２５０、５２．９、１１８、及び２３６ｎｇ／ｍＬで達成され、平均推定消失半減期は、それぞれ１０２、９１．８、８９．２、及び８６．０時間であった。
【０１２４】
代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩において、親ＸＬ１８４に対する平均代謝産物曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（代謝産物）／ＡＵＣ０−ｔ（親））は、それぞれ９．９３％、１５．０％、及び４２．９％であった。親ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩において、総曝露に対する平均曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（各アナライト）／ＡＵＣ０−ｔ（親＋３つの測定された代謝産物））は、それぞれ６０．２％、５．９７％、８．８２％、及び２５．０％であった。
【０１２５】
投与は忍容性良好であった。死亡例、その他のＳＡＥ、ＡＥによる中止、その他の重大なＡＥはなかった。被験者６例（７５％）から合計３６件のＴＥＡＥが報告されたが、これらの大半は重症度が軽度（ＣＴＣＡＥグレード１）であり、重度の例はなかった。基本語『頭痛』及び『鼓腸』がいずれも被験者３例（３７．５％）で報告されたことを除くと、他の全ての基本語はそれぞれ被験者１例ずつの報告にとどまった。ほとんどのＴＥＡＥが一過性であり、１から３日以内に消失した。特記される臨床実験の所見やその他の安全性上の懸念はなかった。
【０１２６】
実施形態
【０１２７】
本発明は、以下の非制限的な実施例によってさらに定義される。
【０１２８】
実施形態１。式Ｉの化合物：
【化３】
2020523317.tif 000017
またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、液体医薬製剤。
［式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮである］
【０１２９】
実施形態２。前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、実施形態１に記載の液体医薬組成物。
【化４】
2020523317.tif 000018
【０１３０】
実施形態３。化合物１が、Ｌ−リンゴ酸塩（またはＳ−リンゴ酸塩）である、実施形態２に記載の液体医薬組成物。
【０１３１】
実施形態４。化合物１が、Ｄ−リンゴ酸塩（またはＲ−リンゴ酸塩）である、実施形態２に記載の液体医薬組成物。
【０１３２】
実施形態５。液体製剤に存在する前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量が、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の液体製剤組成物。
【０１３３】
実施形態６。前記液体製剤に存在する前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量が、約６０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約２０ｍｇの前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩である、実施形態５に記載の液体医薬組成物。
【０１３４】
実施形態７。前記液体製剤が、単回用量の前記液体医薬組成物の投与時に、錠剤製剤（ＡＵＣ０−ｔにおいて約４４％、ＡＵＣ０−ｉｎｆにおいて約４６％のＣＶ％；参照：Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２７：６６９−７８）との対比で、より小さな対象間の曝露変動（ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆにおいて約１０％のＣＶ％；参照：Ｌａｃｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１５  ＤＭＤ  ４３：１１９０−１２０７）をもたらす、実施形態１に記載の液体医薬組成物。
【０１３５】
実施形態８。局所進行性または転移性の固形腫瘍を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化５】
2020523317.tif 000019
もしくはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬組成物、または前記式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む液体医薬組成物
［式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮである］
を投与することを含み、
前記患者への単回用量の前記液体医薬組成物の投与が、錠剤製剤（ＡＵＣ０−ｔにおいて約４４％、ＡＵＣ０−ｉｎｆにおいて約４６％のＣＶ％；参照：Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２７：６６９−７８）との対比で、より小さな対象間の曝露変動（ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆにおいて約１０％のＣＶ％；参照：Ｌａｃｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１５  ＤＭＤ  ４３：１１９０−１２０７）をもたらす、前記方法。
【０１３６】
実施形態９。前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
【化６】
2020523317.tif 000020
【０１３７】
実施形態１０。化合物１が、Ｌ−リンゴ酸塩（またはＳ−リンゴ酸塩）として投与される、実施形態９に記載の方法。
【０１３８】
実施形態１１。化合物１が、Ｄ−リンゴ酸塩（またはＲ−リンゴ酸塩）として投与される、実施形態９に記載の方法。
【０１３９】
実施形態１２。前記局所進行性または転移性の固形腫瘍が、進行性のＵＣまたはＲＣＣである、実施形態８〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０１４０】
実施形態１３。化合物１またはその医薬的に許容される塩が、前記患者に、液体医薬組成物で、１日１回空腹時に、１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、または５ｍｇの量で投与される、実施形態９に記載の方法。
【０１４１】
実施形態１４。化合物１またはその医薬的に許容される塩が、前記患者に、前記液体医薬組成物で、１日１回空腹時に、６０ｍｇ、４０ｍｇ、または２０ｍｇの量で投与される、実施形態１３に記載の方法。
【０１４２】
実施形態１５。化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む前記液体医薬組成物を用いて治療されている患者において完全な血清学的応答が観察される、実施形態９〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４３】
実施形態１６。化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いて治療されている患者において部分的な血清学的応答が観察される、実施形態９〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４４】
実施形態１７。化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いて治療されている患者において安定病態が観察される、実施形態９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【０１４５】
化合物１の調製
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（化合物Ａ−１）の調製
【化７】
2020523317.tif 000021
【０１４６】
出発物質１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、およそ８体積の酢酸イソプロピル（２５℃）中の塩化チオニル（１．０５当量）で５時間処理した。次いで、得られた混合物を１時間にわたり酢酸イソプロピル（２体積）中の４−フルオロアニリン（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）で処理した。生成物スラリーを５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５体積）でクエンチし、水相を廃棄した。有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０体積）で抽出し、塩基性抽出物をヘプタン（５体積）で洗浄し、続いて３０％  ＨＣｌ溶液で酸性化してスラリーを得た。濾過により化合物Ａ−１を単離した。
【０１４７】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸を制限試薬として用いて、化合物Ａ−１を１．００ｋｇスケールで調製し、１．３２ｋｇの化合物Ａ−１（７７％単離収率；８４％マスバランス）を９９．９２％純度（ＨＰＬＣ）及び１００．３％アッセイで得た。
【０１４８】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）及びその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製
【０１４９】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド及びその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用され得る１つの合成経路をスキーム１に示す。
スキーム１
【化８】
2020523317.tif 000022
【０１５０】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド及びその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用され得るもう１つの合成経路をスキーム２に示す。
スキーム２
【化９】
2020523317.tif 000023
【０１５１】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
【０１５２】
反応器に６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）及びアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を順次装填した。得られた混合物をおよそ６０℃に加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度をおよそ７７℃に上昇させた。インプロセス高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］分析による測定で出発材料の残量が３％未満になったときに、反応が完了したとみなした（およそ１３時間）。反応混合物をおよそ２〜７℃に冷却し、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６％  ＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、及び水（９００Ｌ）の冷却溶液中でクエンチした。得られた混合物をおよそ２０〜２５℃に温め、相を分離した。有機相をＡＷ  ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌ  ＮＦ（セライト；５．４ｋｇ）の床で濾過し、濾過床をＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離し、溶媒の除去を伴った真空蒸留により有機相を濃縮した（およそ９５Ｌの残留体積）。有機相を含有する反応器にＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を装填し、溶媒の除去を伴った真空蒸留により濃縮した（およそ９０Ｌの残留体積）。次いでメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を装填し、混合物の温度を−２０から−２５℃に調整し、２．５時間保持して固体の沈殿物を得、次いでこれを濾過し、ｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、窒素下およそ２５℃にてフィルター上で乾燥して標題化合物（３５．６ｋｇ）を得た。
【０１５３】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアラニンの調製
【０１５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解した４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）、及びＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）（２０〜２５℃）を含有する反応器に装填した。次いで、混合物をおよそ１３時間、１００〜１０５℃に加熱した。インプロセスＨＰＬＣ分析を用いた判定（出発材料の残量が２％未満）で反応が完了したとみなしてから、反応器の内容物を１５〜２０℃に冷却し、水（２〜７℃に予冷、５８７Ｌ）を、１５〜３０℃の温度を維持するような速度にて装填した。得られた固体の沈殿物を濾過し、水（４７Ｌ）及びＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物で洗浄し、最後に水（２１４Ｌ）で洗浄した。次いで濾過ケークをフィルター上でおよそ２５℃にて乾燥して、粗製の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン（湿潤重量５９．４ｋｇ、乾燥重量４１．６ｋｇ（ＬＯＤに基づく計算））を得た。粗製の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアラニンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）及びＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中でおよそ１時間還流させ（およそ７５℃）、次いで０〜５℃に冷却し、およそ１時間エイジングし、その後に固体を濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、真空下およそ２５℃にてフィルター上で乾燥して、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン（３４．０ｋｇ）を得た。
【０１５５】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアラニンの代替的な調製
【０１５６】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）、４−アミノフェノール（３０．８ｋｇ）、及びナトリウムｔｅｒｔペントキシド（１．８当量）８８．７ｋｇ、ＴＨＦ中３５重量パーセントを反応器に装填し、その後にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を装填した。次いで、混合物をおよそ９時間、１０５〜１１５℃に加熱した。インプロセスのＨＰＬＣ分析を用いた判定（出発材料の残量が２％未満）で反応が完了したとみなしてから、反応器の内容物を１５〜２５℃に冷却し、水（３１５ｋｇ）を２時間の期間にわたり、温度を２０から３０℃の間に維持しながら添加した。次いで反応混合物を２０〜２５℃にてさらに１時間かき混ぜた。粗生成物を濾過により収集し、８８ｋｇの水及び８２．１ｋｇのＤＭＡの混合物で洗浄し、その後に１７５ｋｇの水で洗浄した。生成物をフィルタードライヤー上で５３時間乾燥した。ＬＯＤは１％  ｗ／ｗを示した。
【０１５７】
代替的な手順では、１．６当量のナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドを使用し、反応温度を１１０〜１２０℃に増加した。加えて、クールダウン温度は３５℃〜４０℃に増加し、水添加の出発温度は３５〜４０℃に調整し、許容発熱は４５℃とした。
【０１５８】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
【０１５９】
オキサリルクロリド（１２．６ｋｇ）を、バッチ温度が２５℃を超えないような速度にて、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）のＴＨＦ（９６．１ｋｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２３ｋｇ）との混合物中溶液に添加した。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
【０１６０】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの代替的な調製
【０１６１】
反応器に、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、ＤＭＦ（３４４ｇ）、及びＴＨＦ（１７５ｋｇ）を装填した。反応混合物を１２〜１７℃に調整し、次いで１９．９ｋｇのオキサリルクロリドを１時間の期間にわたり反応混合物に装填した。反応混合物を１２〜１７℃にて３〜８時間撹拌した。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
【０１６２】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
【０１６３】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含有する前ステップからの溶液を、バッチ温度が３０℃を超えないような速度にて、化合物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン（２３．５ｋｇ）及び炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）のＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）及び水（１１６Ｌ）中混合物に添加した。（およそ２０分で）反応が完了したら、水（６５３Ｌ）を添加した。混合物を２０〜２５℃にておよそ１０時間撹拌し、生成物の沈殿物を得た。生成物を濾過により回収し、予め作製したＴＨＦ（６８．６ｋｇ）及び水（２５６Ｌ）の溶液で洗浄し、フィルター上で最初に窒素下およそ２５℃、次いで真空下およそ４５℃にて乾燥して標題化合物（４１．０ｋｇ、３８．１ｋｇ（ＬＯＤに基づく計算））を得た。
【０１６４】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの代替的な調製
【０１６５】
反応器に、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン（３５．７ｋｇ、１当量）を装填し、その後にＴＨＦ（４１２．９ｋｇ）を装填した。反応混合物に、水（１６９ｋｇ）中Ｋ２ＣＯ３（４８．３ｋｇ）の溶液を装填した。上記の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの代替的な調製に記載されている酸塩化物溶液を、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアラニンを含有する反応器に、最低２時間にわたり温度を２０から３０℃の間に維持しながら移した。反応混合物を２０〜２５℃にて最低３時間撹拌した。次いで反応温度を３０〜２５℃に調整し、混合物をかき混ぜた。かき混ぜを停止し、混合物の相を分離した。下方にある水相を除去及び廃棄した。残りの上方にある有機相に水（８０４ｋｇ）を添加した。反応物を１５〜２５℃にて最低１６時間撹拌した。
【０１６６】
生成物は沈殿した。生成物を濾過し、水（１７９ｋｇ）及びＴＨＦ（１５７．９ｋｇ）の混合物で２回に分けて洗浄した。粗生成物を真空下で少なくとも２時間乾燥した。次いで、乾燥した生成物をＴＨＦ（２８５．１ｋｇ）に取り込んだ。得られた懸濁液を反応容器に移し、懸濁液が透明な（溶解した）溶液になるまで（３０〜３５℃におよそ３０分間加熱する必要があった）かき混ぜた。次いで水（４５６ｋｇ）を溶液に添加し、さらにＳＤＡＧ−１エタノール（２０ｋｇ、２時間にわたりメタノールで変性させたエタノール）を添加した。混合物を１５〜２５℃にて少なくとも１６時間かき混ぜた。生成物を濾過し、水（１４３ｋｇ及び１２６．７ｋｇ  ＴＨＦ（１４３ｋｇ）の混合物で２回に分けて洗浄した。生成物を、４０℃の最高温度設定点にて乾燥した。
【０１６７】
代替的な手順では、酸塩化物形成中の反応温度を１０〜１５℃に調整した。再結晶温度を１時間の１５〜２５℃から４５〜５０℃に変更し、次いで２時間にわたり１５〜２５℃に冷却した。
【０１６８】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、カボザンチニブ（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製
【０１６９】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ；１８８．６ｋｇ）、及び水（３７．３ｋｇ）を反応器に装填し、混合物をおよそ２時間加熱還流させた（およそ７４℃）。反応器の温度を５０〜５５℃に下げ、反応器の内容物を濾過した。上述の連続的ステップを、同様の量のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）、及び水（３７．２ｋｇ）で開始して、さらに２回繰り返した。合わせた濾液を、およそ７４℃のＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）（残留体積およそ７１１Ｌ；ＫＦ＜０．５％  ｗ／ｗ）を用いて、大気圧にて共沸により乾燥した。反応器の内容物の温度を２０〜２５℃に下げ、およそ４時間保持して固体の沈殿物を得、これを濾過し、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、真空下５０℃にて乾燥して標題化合物（４５．５ｋｇ）を得た。
【０１７０】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、（Ｌ）−リンゴ酸塩の代替的な調製
【０１７１】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（１７．２ｋｇ）、メチルエチルケトン（６５８．２ｋｇ）、及び水（１２９．１ｋｇ）を反応器に装填し、混合物を５０〜５５℃におよそ１〜３時間加熱し、次いで５５〜６０℃にてさらに４〜５時間加熱した。１μｍカートリッジを通じた濾過により、混合物を透明にした。反応器の温度を２０〜２５℃に調整し、１５０〜２００ｍｍＨｇの真空、５５℃の最高ジャケット温度で真空蒸留して５５８〜７３１Ｌの体積範囲にした。
【０１７２】
真空蒸留をさらに２回、それぞれ３８０ｋｇ及び３８０．２ｋｇのメチルエチルケトンを装填して実施した。３回目の蒸留後、メチルエチルケトン（１５９．９ｋｇ）を装填することにより、バッチの体積を１８ｖ／ｗのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドに調整して、８８０Ｌの総体積を得た。メチルエチルケトン（２４５．７ｋｇ）を調整することにより、追加の真空蒸留を行った。反応混合物を２０〜２５℃にて少なくとも２４時間穏やかにかき混ぜた。生成物を濾過し、メチルエチルケトン（４１５．１ｋｇ）で３回に分けて洗浄した。生成物を真空下、４５℃のジャケット温度設定点にて乾燥した。
【０１７３】
代替的な手順では添加の順序を変更し、水（１２９．９ｋｇ）に溶解したＬ−リンゴ酸（１７．７ｋｇ）の溶液を、メチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）中シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４８．７ｋｇ）に添加するようにした。
【０１７４】
実施例１．健康な男性被験者における［１４Ｃ］−カボザンチニブ（１００μＣｉ）の単回１７５ｍｇ経口投与後のカボザンチニブ（Ｌ−リンゴ酸塩）のマスバランス試験の第Ｉ相試験
【０１７５】
１．背景及び理論的根拠
【０１７６】
１．１  背景
【０１７７】
多標的チロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）療法及びチェックポイント阻害免疫療法は、最近の数年にわたる抗がん治療の進歩に役立ってきた２つの全身的なモダリティーに相当する。いずれのクラスの療法も広範な臨床効果を実証しており、腎細胞癌（ＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などを含めた複数の腫瘍タイプにおける新たな治療選択肢の承認につながっている。これらの療法タイプが別々の作用機序を有する単剤として成功したことで、当然のことながら、さらなる（場合によっては相乗的な）抗がん臨床効果を求めて、ＴＫＩとチェックポイント阻害薬との組合せの評価に関心が向けられるようになった。
【０１７８】
ＸＬ１８４は、腫瘍成長及び血管新生に関係する複数の受容体チロシンキナーゼを阻害する新規の化学的実体である。ＸＬ１８４の一次標的は、肝細胞増殖因子受容体タンパク質（ＭＥＴ）、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、及びトランスフェクション中再構成（ＲＥＴ）プロトオンコジーンである。
【０１７９】
ＸＬ１８４は、げっ歯類及び非げっ歯類のモデルにおける薬物動態（ＰＫ）試験で実証されているように、経口で生体利用可能である。ｉｎ  ｖｉｖｏ標的調節試験では、ＸＬ１８４をマウスに投与した結果、ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ２、及びＲＥＴの用量依存的阻害がもたらされた（Ｙａｋｅｓ，ｅｔ  ａｌ．２０１１）。免疫組織化学試験により、ＸＬ１８４の投与後２４時間以内の内皮、血管破壊、及び腫瘍細胞死に対する迅速な効果が実証されている。この効果は、複数の腫瘍モデルにおけるＸＬ１８４処置後の重要な腫瘍成長阻害に変換される。加えて、試験したモデル（ヒト髄様甲状腺癌、ヒト乳癌、及びラット神経膠腫）では、著明な腫瘍退縮が観察された。
【０１８０】
様々な腫瘍設定でＸＬ１８４使用による臨床活性が報告されており、この薬物は現在オンコロジーでの使用向けに開発されている。
【０１８１】
１．序論
【０１８２】
血漿、全血、尿、及び便中濃度ならびに総放射活性データの薬物動態（ＰＫ）及び統計的分析を実施し、ＸＬ１８４−０１２試験に対する臨床薬物動態報告書で報告した。
【０１８３】
２．試験目的
【０１８４】
本試験の目的は以下の通り：
【０１８５】
（１）健康な男性被験者において、試験薬の単回経口用量後、１４Ｃ放射活性の尿中排泄の時間経過を定量すること。
【０１８６】
（２）健康な男性被験者において、試験薬の単回経口用量後、１４Ｃ放射活性の便中排泄の時間経過を定量すること。
【０１８７】
（３）１４Ｃ放射活性の回収率を投与用量のパーセンテージとして定量すること。
【０１８８】
（４）健康な男性被験者において、試験薬の単回経口用量後、１４Ｃ放射活性の血漿中薬物動態（ＰＫ）を定量すること。
【０１８９】
（５）健康な男性被験者において、試験薬の単回経口用量後、１４Ｃ放射活性の全血中薬物動態（ＰＫ）を定量すること。
【０１９０】
（６）経時的に全血中の赤血球と結びついた１４Ｃ放射活性のパーセンテージを定量すること。
【０１９１】
（７）健康な男性被験者において、試験薬の単回経口用量後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりＸＬ１８４及びその代謝産物の血漿中薬物動態（ＰＫ）を定量すること。
【０１９２】
（８）健康な男性被験者において、試験薬の単回経口用量後、放射定量法を用いてＸＬ１８４及びその代謝産物の尿中薬物動態（ＰＫ）を定量すること。
【０１９３】
（９）健康な男性被験者において、試験薬の単回経口用量後、放射定量法を用いてＸＬ１８４及びその代謝産物の便中薬物動態（ＰＫ）を定量すること。
【０１９４】
（１０）健康な男性被験者において、試験薬の単回経口用量後、放射定量法を用いてＸＬ１８４及びその代謝産物の血漿中薬物動態（ＰＫ）を定量すること。
【０１９５】
３．研究計画
【０１９６】
３．１  試験設計の概要
【０１９７】
２０１１年３月１５日から２０１１年６月７日まで臨床フェーズの試験を行った。本試験は、非盲検単回用量マスバランス試験として設計し、米国内の一治験実施医療機関にて健康な男性被験者８例で実施した。追加の被験者組入れは、被験者の嘔吐物、尿、及び便中で放射活性用量の少なくとも８５％を回収する前に本試験から脱落する任意の投薬被験者を交換するためにのみ行うものとした。本試験のプライマリーエンドポイントは、尿及び便中の１４Ｃ放射活性排泄の時間経過；１４Ｃ放射活性の総用量の回収パーセンテージ；ならびに選択された時点における血漿及び全血中でＸＬ１８４として存在する１４Ｃ放射活性のパーセンテージとした。
【０１９８】
被験者に、１００μＣｉの１４Ｃを含有する合計１７５ｍｇのＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を含有するように意図された単回の計算された経口用量を投与した。
【０１９９】
３．１．１  治験薬（複数可）の識別情報
【表Ｂ】
2020523317.tif 000024
【０２００】
３．２  薬物動態評価及び代謝プロファイリング試料
【０２０１】
３．２．１  血液試料の収集
【０２０２】
血漿
【０２０３】
総放射活性の分析（各１０ｍＬ）ならびにＸＬ１８４及び／または代謝産物濃度のＰＫ分析（各３ｍＬ）に用いる血漿のための血液試料を、用量前（用量前１５分以内）ならびに用量後０．５、１、２、３、４、５、８、１４、２４、４８、７２、１２０、１４４、１６８、２４０、３３６、４０８、５０４、及び６４８時間時に収集した。想定される代謝プロファイリングに用いる血漿のための血液試料（各１０ｍＬ）を、用量前（用量前１５分以内）、ならびに用量後０．５、１、２、３、４、５、８、１４、２４、７２、１６８、３３６、５０４、及び６４８時間時に収集した。試験開始前に、Ｃｅｌｅｒｉｏｎ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙならびにＸＬｌ８４／代謝産物の分析及び代謝プロファイリング（ＱＰＳ，ＬＬＣ）を実施する試験所は、試料の収集、分析に必要な分取体積、操作、処理、及び出荷（該当する場合）についての完全な書面指示をＣｅｌｅｒｉｏｎクリニックに供給した。総放射活性分析用に収集した全ての試料について、総放射活性を分析した。
【０２０４】
血漿試料中に放射活性が存在した場合、選択された時点における個別の試料について、治験依頼者により確認されているＸＬ１８４及び／または代謝産物の含量及び代謝プロファイリングを分析した。
【０２０５】
全血
【０２０６】
総放射活性の全血分析に用いる血液試料（４ｍＬ）を、用量前１５分以内ならびに用量後１、２、４、８、１４、２４、及び７２時間時に収集した。試験開始前に、Ｃｅｌｅｒｉｏｎ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙは、試料の収集、操作、及び処理についての完全な書面指示をＣｅｌｅｒｉｏｎクリニックに支給した。収集した試料は、経時的に全血中の赤血球と結びついた放射活性のパーセンテージ（全血収集時点のみに対し計算）の定量に使用した。
【０２０７】
３．２．２  尿
【０２０８】
総放射活性の分析用に、ならびにＸＬ１８４及び／または代謝産物に対し想定される分析及び想定される代謝プロファイリング用に、尿試料を収集した。被験者に、用量前試料のために、投薬前のおよそ６０分以内に膀胱を空にするよう依頼した。試料を０〜８時間及び８〜２４時間の用量後間隔で収集し、次いで４９日目まで２４時間間隔で継続した。早期退院基準を満たす被験者については、試料採取はクリニックからの退院時に中止することができた。被験者６例は、１１５２時間（４９日目）までクリニックに収容された。被験者１例は、８１６時間間隔（３５日目）の収集後にクリニックを退院し、１１５２時間まで自宅で排泄物を収集することができた。被験者１例は、８６４時間間隔（３７日目）の収集後にクリニックを退院し、１１５２時間まで排泄物試料の提供はなかった。
【０２０９】
収集間隔の間に尿を冷蔵した。被験者には、可能な場合は各収集期間の最後に排尿するように指示した。各間隔に収集した総体積を記録した。各収集間隔の最後に、尿を混合して任意の沈降物を懸濁させ、適切な分取量を取り出した。必要な分取量を用意した後、残りの試料は廃棄した。
【０２１０】
試験開始前に、Ｃｅｌｅｒｉｏｎ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙならびにＸＬ１８４／代謝産物の分析及び代謝プロファイリング（ＱＰＳ，ＬＬＣ）を実施する試験所は、試料の収集、分析に必要な分取体積、操作、処理、及び出荷（該当する場合）についての完全な書面指示をＣｅｌｅｒｉｏｎクリニックに供給した。放射活性用に収集した全ての試料を分析した。尿試料中に放射活性が存在した場合、選択された時点における個別の試料について、治験依頼者により確認されているＸＬ１８４及び／または代謝産物の含量及び代謝プロファイリングを分析することができた。
【０２１１】
３．２．３  便
【０２１２】
被験者に、チェックイン時に用量前の便試料（チェックインの２４時間以内に生成されたもの）を持ってくるように依頼した。被験者のチェックインと投薬との間に生成された便も用量前試料として収集し、投薬に最も近いときに生成された試料を用量前試料として使用した。用量後の便は、４９日目の朝まで２４時間間隔で収集した。早期退院基準を満たす被験者については、試料採取はクリニックからの退院時に中止することができた。被験者６例は、１１５２時間（４９日目）までクリニックに収容された。被験者１例は、８１６時間間隔（３５日目）の収集後にクリニックを退院し、１１５２時間まで自宅で排泄物を収集することができた。被験者１例は、８６４時間間隔（３７日目）の収集後にクリニックを退院し、１１５２時間まで排泄物試料の提供はなかった。
【０２１３】
各被験者について、各２４時間間隔からの複数の便検体を予め秤量した広口ポリプロピレン／ポリエチレン容器内で合わせて、適切にラベルを貼った。各間隔について、便試料を秤量して最終的な便重量を定量した。各試料を均質化してスラリー（水中およそ２０％懸濁液）にし、そこから必要な分取量を採取した。
【０２１４】
試験開始前に、Ｃｅｌｅｒｉｏｎ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙならびにＸＬ１８４／代謝産物の分析及び代謝プロファイリング（ＱＰＳ，ＬＬＣ）を実施する試験所は、試料の収集、分析に必要な分取体積、操作、処理、及び出荷（該当する場合）についての完全な書面指示をＣｅｌｅｒｉｏｎクリニックに供給した。放射活性用に収集した全ての試料を分析した。便試料中に放射活性が存在した場合、選択された時点における個別の試料について、治験依頼者により確認されているＸＬ１８４及び／または代謝産物の含量及び代謝プロファイリングを分析することができた。
【０２１５】
３．２．４  嘔吐
【０２１６】
投薬後４時間以内に嘔吐が発生した場合、（可能な場合）嘔吐物を収集し、シンチレーションカウントの可能性に備えて保管した。嘔吐物は、秤量し（重量はＣＲＦに記録）、被験者番号、時間、及び日のラベルを貼り、放射活性を解析し得るまで−２０℃±１０℃に設定した冷凍庫に入れるものとした。
【０２１７】
用量投与から４時間以内に嘔吐が発生した場合、被験者を交換し、同じ被験者の再投薬は認めないものとした。このような被験者において嘔吐物中で回収された放射活性が総投与放射活性の８５％以上である場合、この被験者を退院させるものとした。ただし、嘔吐物中で回収された放射活性が総投与放射活性の８５％未満である場合、治験依頼者の判断で、この被験者が生成した尿及び便中の放射活性を測定し監視することができた。新たな被験者を本試験に組み入れてこのような被験者と交換することができた。
【０２１８】
３．３  薬物濃度測定
【０２１９】
３．３．１  シンチレーションカウント
【０２２０】
Ｔｈｅ  Ｃｅｌｅｒｉｏｎ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（６２１  Ｒｏｓｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｎｅｂｒａｓｋａ）が放射活性についての試料分析を実施した。全ての分析は、ＧＬＰに従って行った。
【０２２１】
個別の投薬容器（剤形を含む）について、用量前及び用量後の放射活性を分析し、（用量後−用量前）の差を投与用量とした。全血、血漿、尿、便、及び嘔吐物（該当する場合）について、液体シンチレーションカウント手順により放射活性含量を分析した。カウント前に全血及び便の試料を乾燥し酸性化した。総放射活性に関するシンチレーションカウント法及び結果の詳細な報告は、臨床試験報告書に添付されている。
【０２２２】
３．３．２  ＸＬ１８４及び／または代謝産物含量に対する液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）及び放射定量法
【０２２３】
ＱＰＳ，ＬＬＣ（３  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｗａｙ，Ｓｕｉｔｅ  ２４０，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ  １９７１１，ＵＳＡ）によるバリデーション済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、ＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の血漿中濃度を測定した。生物分析方法論及び結果の詳細な報告は、臨床試験報告書に添付されている。ＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の分析は、ＧＬＰに従って行った。ただし、新たに同定された代謝産物６−デメチル半二量体硫酸塩は、ＱＰＳ，ＬＬＣによるバリデーションされていない方法を用いて測定し、ＧＬＰに従わずに行った。
【０２２４】
血漿中の他の少量の代謝産物、ｐ−フルオロアニリンについて、バリデーション済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いてＥｘｅｌｉｘｉｓにより分析した。全ての血漿試料におけるｐ−フルオロアニリン濃度の値は、定量下限（２．０ｎｇ／ｍＬ）未満であった。そのため、ｐ−フルオロアニリン濃度についてのデータは本試験の報告書に収載しない。
【０２２５】
新たに同定された代謝産物６−デメチル半二量体硫酸塩は、ＱＰＳ，ＬＬＣによるバリデーションされていない方法を用いて測定した。
【０２２６】
加えて、ＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、Ｐ２、及びＰ７の血漿中濃度は、ＱＰＳ，ＬＬＣ（３  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｗａｙ，Ｓｕｉｔｅ  ２４０，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ  １９７１１，ＵＳＡ）による非ＧＬＰ放射定量法を用いて定量した。放射定量法及び結果の詳細な報告は、ＤＭＰＫ報告書に見いだすことができる。
【０２２７】
３．４  薬物動態パラメーター推定
【０２２８】
３．４．１  マスバランス及び血液対血漿分布
【０２２９】
マスバランスは、尿及び便中で回収された総投与放射活性のパーセントとして計算した。マスバランスを計算する目的で、投与放射活性量は、投薬溶液における総放射活性から、嘔吐（発生した場合）や投薬カップへの吸着などにより喪失した任意の放射活性を差し引いたものとして定義した。
【０２３０】
経時的に全血中の赤血球と結びついた放射活性のパーセンテージ（全血収集時点のみに対し計算）を定量するため、以下を計算した：特定の比較時点における血漿ｖｓ全血中の放射活性量（ヘマトクリット補正を行う）（ＥＴＲ＝Ｘｅ／Ｘｂ＝ｌ−［Ｃｐ＊（１−Ｈｃｔ）／Ｃｂ］（Ｃｐは血漿中の放射活性量を表し、Ｃｂは血液中の放射活性量を表し、Ｈｃｔはヘマトクリット値を表す）。この計算で使用するために１、２、及び４日目のヘマトクリット値を平均した。
【０２３１】
３．４．２  血漿及び全血
【０２３２】
必要に応じて、ＰＫパラメーターは、ＸＬ１８４及び／または代謝産物の血漿中濃度に、ならびにノンコンパートメントアプローチを用いた血漿及び全血中の放射活性（すなわち、放射活性からのナノグラム相当量）に許容されるデータとして計算した。ＰＫ変数は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．２を用いて計算した。各ＰＫ変数の定義を以下の表に収載する。［１４Ｃ］−ＸＬ１８４（１００μＣｉ）経口投与に対する実際の試料採取経過時間をＰＫ測定基準の推定として使用した。
【０２３３】
【表９−１】
2020523317.tif 000025
【表９−２】
2020523317.tif 000026
【０２３４】
Ｃｍａｘ及びピーク濃度到達時間（ｔｍａｘ）は、観察された血液／血漿中濃度データから直接定量した。ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、及びＡＵＣ０−ｔ、すなわち用量後のゼロ時間から２４時間まで、用量後７２時間まで、及び最終測定可能濃度（Ｃｔ）の時間までの濃度時間曲線下面積は、線形台形法を用いて計算した。
【０２３５】
用量後ゼロ時間から２４時間まで、用量後７２時間まで、または最終定量可能濃度まで（ＡＵＣ０−ｔ）の血液／血漿中濃度時間曲線下面積は、線形台形規則を用いた数値積分（式１）により推定した。
【数１】
2020523317.tif 000027
（Ｃｉは、対応する試料採取時点２４、７２時間、またはｔｉにおける血液／血漿中濃度とし、ｎは、最終定量可能濃度までの時点の数とした）
【０２３６】
以下（式２）を用いて半減期（ｔ１／２）の推定値を計算した。
【数２】
2020523317.tif 000028
（見かけ上の相の終末相排出速度定数（ｋｅｌ）の値は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いたノンコンパートメント分析により定量した）個別の血液／血漿中濃度時間データの半対数プロットの終末線形位相に対し、回帰分析を実施した。分析の間、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎは、非ゼロ濃度の最後の３点、次いで最後の４点、そして最後の５点などを用いて回帰を繰り返した。Ｃｍａｘより前の点は使用しなかった。従属変数に対するゼロの値の点は除外した。各回帰について、調整済みＲ２を計算した。
【数３】
2020523317.tif 000029
（ｎは回帰におけるデータ点の数とし、Ｒ２は相関係数の２乗とした）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎは、最大の調整済みＲ２を伴う回帰を用いてｋｅｌを推定し、調整済みＲ２が改善せずに最大の調整済みＲ２値の０．０００１以内であった場合、より多くの数の点を伴う回帰を使用した。ｋｅｌは正の数とし、少なくとも３つのデータ点から計算した。
【０２３７】
任意の個別の被験者における終末相が記載の基準を満たさなかった場合、ｔ１／２を報告不可とみなした。
【０２３８】
以下（式４）を用いて、無限時間までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を計算した。
【数４】
2020523317.tif 000030
（Ｃｔは最終測定可能濃度とした）
【０２３９】
３．５  いくつかのデータ操作手順
【０２４０】
ＰＫプロファイルに含まれる定量可能な濃度値を伴う連続的なデータ点が５つ以下だった場合、このＰＫプロファイルは薬物動態学者による評価ができないものとみなした。
【０２４１】
薬物動態分析に含めた被験者のみを要約統計量に含めた。
【０２４２】
定量下限未満（ＢＱＬ）：
【０２４３】
定量下限未満（ＢＱＬ）の血漿、血液、尿、及び便中濃度は、ＰＫ測定基準の計算のためにゼロの値で補完した。
【０２４４】
無限時間までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）
【０２４５】
ＡＵＣ０−ｉｎｆは、以下の基準を満たす場合、報告可能とみなした。
・ｔ１／２がセクション［００２４１］に従って推定可能な場合。
・ＡＵＣ０−ｔ／ＡＵＣ０−ｉｎｆ比率≧０．８０。
【０２４６】
個別の被験者におけるＡＵＣ０−ｉｎｆが上記基準のいずれにも該当しない場合、値をＮＥまたはＮＲとして報告した。ＮＥ及びＮＲの意味は以下の通り。
・ＮＥ：推定できなかった。
・ＮＲ：ＡＵＣ０−ｔ／ＡＵＣ０−ｉｎｆ比率＜０．８０のため、ＡＵＣ０−ｉｎｆ及びｔ１／２は報告不可とした。
【０２４７】
データ形式（有効数字及び小数点）：
【０２４８】
薬物動態パラメーターは、個別のパラメーター及び要約統計量において有効数字３桁に対し報告し、ただしｔｍａｘ（小数点以下２桁）ならびにＣＶ％及びＮ（小数点以下０桁の整数とする）を例外とした。
【０２４９】
３．６  ＰＫパラメーターの統計的評価
【０２５０】
記述統計［標本サイズ、平均、標準偏差（ＳＤ）、平均の標準誤差（ＳＥＭ）、最小値、中央値、最大値、変動係数、及び幾何平均］を、薬物動態パラメーター推定を説明するセクションで同定されたＰＫパラメーターに対し計算した。推計統計は計算しなかった。
【０２５１】
４．薬物動態結果
【０２５２】
４．１  分析対象のデータセット
【０２５３】
被験者８例を組み入れ、本試験を完了した。試験を中止した被験者や嘔吐を経験した被験者はいなかった。そのため、統計的分析集団は被験者８例からなる。
【０２５４】
４．２薬物動態結果
【０２５５】
４．２．１  マスバランス結果
【０２５６】
個別の被験者における［１４Ｃ］放射活性を有するＸＬ１８４の用量の実際の総量を表１０に収載する。健康な男性被験者８例において、［１４Ｃ］−ＸＬ１８４溶液を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で経口用量を投与した後の、総放射活性に基づいた尿及び便中の［１４Ｃ］−放射活性の個別の累積排泄率パーセントを、それぞれ表１６及び１７に提示する。健康な男性被験者８例において、溶液として製剤化された１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇの経口用量を投与した後の、総放射活性に基づいた尿及び便中の［１４Ｃ］−放射活性の総累積回収率パーセントを表１９に収載する。
【０２５７】
１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、個別の被験者における時間プロットに対する尿及び便中の総放射活性の累積排泄率を追跡した。
【０２５８】
健康な男性被験者に１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、尿及び便中の総放射活性の時間プロットに対する平均（±ＳＤ）累積排泄率を図１に示す。
【０２５９】
【表１０】
2020523317.tif 000031
【０２６０】
健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、尿及び便中の総放射活性の累積回収率（用量のパーセント）の概要を表１１に提示する。
【０２６１】
【表１１】
2020523317.tif 000032
【０２６２】
健康な男性ボランティア８例に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４を１７５ｍｇ経口投与した後、用量の平均２７．２９％（表１９に基づけば１９．７８％から３４．８８％までの範囲）及び５３．７９％（表１９に基づけば４６．５４％から６１．８９％までの範囲）が、それぞれ尿及び便中に排泄された。用量の平均８１．０９％（表１９に基づけば７８．１４％から８３．３８％までの範囲）が、用量後４８日までの合計で尿及び便中に排泄された。用量後２８日目の後の便及び尿中で回収された総平均放射活性は、およそ１％であった。ヒト放射標識試験では、排泄物中の放射活性の総累積回収率が８０％を上回れば、マスバランス評価及び十分な放射活性回収率として容認できるとみなされ得る。総回収率は十分である（８１．０９％）とみなされ、便中排泄が５３．７９％と多く、尿中排泄は２７．２９％であった。
【０２６３】
４．２．２薬物動態結果
【０２６４】
４．２．２．１  総放射活性に関する血漿及び全血中薬物動態パラメーター
【０２６５】
健康な男性被験者に、溶液として製剤化された１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇの経口用量を投与した後の、［１４Ｃ］−放射活性に関する個別及び平均の血漿及び全血中濃度を、それぞれ表２２及び２３に提示する。個別の平均ヘマトクリット値を表２２に収載する。経時的な全血中の赤血球と結びついた１４Ｃ放射活性（ＥＴＲ）のパーセンテージの個別及び記述統計は、表２６に含まれている。血漿及び全血における総放射活性の個別の実際の血液採取時間を表２７に収載する。
【０２６６】
１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、個別の被験者の時間プロットに対する全血及び血漿中の１４Ｃ総放射活性ならびに血漿中ＸＬ１８４濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による）を本明細書の図面に提示する（線形軸及び半対数）。健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、経時的な全血中の赤血球と結びついた１４Ｃ放射活性（ＥＴＲ）の個別のパーセンテージのグラフを本明細書の図面及び表に示す。
【０２６７】
血漿及び全血中の［１４Ｃ］−放射活性の薬物動態パラメーターにおける個別の被験者の統計及び記述統計は、それぞれ表２６及び表２７に含まれている。
【０２６８】
血漿及び全血中の総放射活性の薬物動態分析のＷｉｎＮｏｎｌｉｎ出力結果は、本明細書の図面及び表に含まれている。
【０２６９】
図２及び３（線形軸）ならびに図４及び５（半対数軸）は、それぞれ、経口用溶液として製剤化された１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）の単回用量１７５ｍｇを投与した後の、時間プロットに対する血漿及び全血中の平均（±ＳＤ）１４Ｃ総放射活性ならびに全血及び血漿中ＸＬ１８４濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による）を示している。図６は、健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、経時的な全血中の赤血球と結びついた１４Ｃ放射活性のパーセンテージの平均（±ＳＤ）プロットを示している。
【０２７０】
健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、総放射活性に関する血漿及び全血中薬物動態パラメーターの概要を表１２に提示する。
【０２７１】
健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、経時的な全血中の赤血球と結びついた１４Ｃ放射活性（ＥＴＲ）のパーセンテージの概要（平均±ＳＤ）を表１３に提示する。
【０２７２】
単回経口用量の後、血漿及び全血中のピーク放射活性は、およそ２時間（中央値）で、それぞれ平均最大値（Ｃｍａｘ）２０００及び１２００ｎｇＥｑ／ｍＬで達成された。血漿中の総放射活性の消失半減期（ｔ１／２）は、平均値２６９時間で定量された。ただし、全血中の総放射活性のｔ１／２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＡＵＣ０−７２は、この被験者８例におけるＡＵＣ０−ｔ／ＡＵＣ０−ｉｎｆ比率が０．８０未満であったため報告不可とした。血漿中の全身曝露の平均値（ＡＵＣ０−２４及びＡＵＣ０−７２）は、全血中の値よりもおよそ１．６倍高かった（表１２）。
【０２７３】
【表１２】
2020523317.tif 000033
【０２７４】
全血及び血漿中の総放射活性は、単回投薬後の全ての被験者において検出可能であった。この測定の目的の１つは、赤血球及び全血中の［１４Ｃ］−ＸＬ１８４の分配を特徴づけることであった。単回投薬後の全血に対する赤血球の濃度比を調べた。赤血球対全血の総放射活性濃度比の定量に使用した計算の詳細については、セクション３．４．１で説明されている。
【０２７５】
血漿及び全血中の総放射活性濃度の濃度に基づいた赤血球と結びついた総放射活性濃度の平均パーセントは、単回投薬後７２時間以内で０．１７４±４．５１から１２．３±３．７１までの範囲であり、これは、放射活性が主に血漿中に存在し、著明には赤血球と結びつかなかったことを示すものである（表１３）。
【０２７６】
【表１３−１】
2020523317.tif 000034
【表１３−２】
2020523317.tif 000035
【０２７７】
４．２．２．２  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によるＸＬ１８４及びその代謝産物における血漿中薬物動態パラメーター
【０２７８】
健康な男性被験者に、経口用溶液として製剤化された１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）の単回用量１７５ｍｇを投与した後の、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によるＸＬ１８４ならびに代謝産物のＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩についての個別及び平均の血漿中濃度データを表２８から３２Ａに提示する。パラ−フルオロアニリン（ｐＦＡ）代謝産物濃度は、全ての被験者についてＬＬＯＱ未満であった。個別の実際の血漿採取時間を表２３に収載する。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によるＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩の血漿中薬物動態パラメーターにおける個別の被験者の統計及び記述統計は、表３３から３６に含まれている。
【０２７９】
図７及び８（線形軸）ならびに図９及び１０（半対数軸）は、それぞれ、経口用溶液としての１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）の単回用量１７５ｍｇを投与した後の、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定されたＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩の時間プロットに対する平均（±ＳＤ）血漿中濃度を示している。
【０２８０】
健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定されたＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩の血漿中薬物動態パラメーターの概要を表１４に提示する。
【０２８１】
親化合物ＸＬ１８４は、経口投与後迅速に吸収され、比較的ゆっくりと消失した。血漿中の主な循環代謝産物は、６−デメチル半二量体硫酸塩であった。単回経口用量の後、血漿中のＸＬ１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩の平均ピーク濃度は、それぞれ、およそ１．４９、１８．９９、１３．５０、２４．００、及び１６８．００時間時（中央値）に、平均最大濃度値（Ｃｍａｘ）１２５０、５２．９、１１８、２３６、及び２３０ｎｇ／ｍＬで達成された。ＸＬ１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均推定消失半減期は、それぞれ１０２、９１．８、８９．２、及び８６．０時間であった（図７、８、９、及び１０ならびに表１４）。ただし、全ての被験者において、６−デメチル半二量体硫酸塩の消失半減期は定量することができなかった。
【０２８２】
代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩において、親ＸＬ１８４に対する平均代謝産物曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（代謝産物）／ＡＵＣ０−ｔ（親））は、それぞれ９．９３％、１５．０％、４２．９％、及び１５０％であった。親ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩において、総曝露に対する平均曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（各アナライト）／ＡＵＣ０−ｔ（親＋４つの測定された代謝産物））は、それぞれ３２．４％、３．０９％、４．９０％、１３．８％、及び４５．９％であった。
【０２８３】
【表１４−１】
2020523317.tif 000036
【表１４−２】
2020523317.tif 000037
【０２８４】
４．２．２．３  放射定量法を用いたＸＬ１８４及びその代謝産物における血漿中薬物動態パラメーター
【０２８５】
被験者２例の試料を研究試験用に使用した。そのため、被験者６例のみのＰＫプロファイルを、放射定量法を用いて定量した。３３６時間後には放射活性が低下していたため、５０４時間及び６４８時間の試料は分析しなかった。健康な男性被験者に、経口用溶液として製剤化された１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）の単回用量１７５ｍｇを投与した後の、放射定量法を用いたＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、Ｐ２、及びＰ７についての個別及び平均の血漿中濃度データを表１５に提示する。
【０２８６】
個別の実際の血漿採取時間を表２３に収載する。放射定量法を用いたＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、Ｐ２、及びＰ７の血漿中薬物動態パラメーターにおける個別の被験者の統計及び記述統計は、表４５に含まれている。ａｐｐ
【０２８７】
図１１及び１２（線形軸）ならびに図１３及び１４（半対数軸）は、それぞれ、経口用溶液としての１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）の単回用量１７５ｍｇを投与した後の、放射定量法により測定されたＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、及びＰ７の時間プロットに対する平均（±ＳＤ）血漿中濃度を示している。
【０２８８】
健康な男性被験者に、１００μＣｉの［１４Ｃ］ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）を単回で１７５ｍｇ経口投与した後の、放射定量により測定されたＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、及びＰ７の血漿中薬物動態パラメーターの概要を表１５に提示する。定量可能なＰ２濃度値を伴う５つより多い連続的なデータ点を有する被験者がいなかったため、表１５には薬物動態パラメーター情報が含まれない。提唱される主なＸＬ１８４の生体内変化産物をスキーム３に示す。
スキーム３．
【化１０】
2020523317.tif 000038
【０２８９】
親化合物ＸＬ１８４は、経口投与後迅速に吸収され、比較的ゆっくりと消失した。単回経口用量の後、血漿中のＸＬ１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、及びＰ７のピーク濃度中央値は、それぞれ、およそ１．９９、１．４９、３．００、４．５０、７１．９９、２．００、及び２．００時間時に、平均最大濃度値（Ｃｍａｘ）１０８０、２１０、２９９、６４９、３７９、１９４、及び９５．３ｎｇＥｑ／ｍＬで達成された。ＸＬ１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及びＰ５の平均推定消失半減期は、それぞれ７０．５、５７．９、７３．１、７９．２、及び７３．４時間であった（図１１、１２、１３、及び１４ならびに表１５）。ただし、全ての被験者において、６−デメチル半二量体硫酸塩及びＰ７の消失半減期は報告不可とした。
【０２９０】
代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、及びＰ７において、親ＸＬ１８４に対する平均代謝産物曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（代謝産物）／ＡＵＣ０−ｔ（親））は、それぞれ３４．４％、３４．１％、１８８％、２８３％、２４．５％、及び１．５４％であった。総曝露（ＡＵＣ０−ｔ（各アナライト）／ＡＵＣ０−ｔ（親＋測定された代謝産物））に対する親ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、及びＰ７における平均曝露比率は、それぞれ２０．０％、６．２５％、７．１６％、３７．６％、４０．３％、４．１０％、及び０．３８６％であった。
【０２９１】
親ＸＬ１８４に対する平均代謝産物曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（代謝産物）／ＡＵＣ０−ｔ（親））、ならびに総曝露に対する親及び代謝産物における平均曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（各アナライト）／ＡＵＣ０−ｔ（親＋測定された代謝産物））は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いた場合と放射定量法を用いた場合とでは、これらの方法が２つの異なる方法であるため、結果が異なる。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳはバリデーション済み（６−デメチル半二量体硫酸塩は除く）の方法であり、本試験ではＧＬＰ環境下で実行した。一方、放射定量法（ｒａｄｉｏ−ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ）はバリデーションされた方法ではなく、本試験では非ＧＬＰ環境下で実行した。
【０２９２】
【表１５−１】
2020523317.tif 000039
【表１５−２】
2020523317.tif 000040
【０２９３】
５．結論
【０２９４】
健康な男性被験者８例に、１００μＣｉの［１４Ｃ］−ＸＬ１８４を含有するＸＬ１８４（Ｌ−リンゴ酸塩）の１７５ｍｇ用量を経口投与した後、４８日以内に８１．０９％の総放射活性の平均回収率が達成された。用量後２８日目の後の便及び尿中で回収された総平均放射活性は、およそ１％であった。放射活性は、主に便中で消失し（５３．７９％）、残りは尿中で消失した（２７．２９％）。
【０２９５】
単回経口用量の後、血漿及び全血中のピーク放射活性は、およそ２時間（中央値）で、それぞれ平均最大値（Ｃｍａｘ）２０００及び１２００ｎｇＥｑ／ｍＬで達成された。血漿中の総放射活性の消失半減期は、平均値２６９時間で定量された。血漿中の全身曝露の平均値（ＡＵＣ０−２４及びＡＵＣ０−７２）は、全血中の値よりもおよそ１．６倍高かった。
【０２９６】
全血との対比で赤血球と結びついた総放射活性濃度平均パーセントは、単回投薬後７２時間以内で０．１７４±４．５１から１２．３±３．７１までの範囲であり、これは、放射活性が主に血漿中に存在し、著明には赤血球と結びつかなかったことを示すものである。
【０２９７】
ＸＬ１８４は、経口投与後迅速に吸収され、比較的ゆっくりと消失した。血漿中の主な循環代謝産物は、６−デメチル半二量体硫酸塩であった。単回経口用量の後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による血漿中のＸＬ１８４ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩の平均ピーク濃度は、それぞれ、およそ１．４９、１８．９９、１３．５０、２４．００、及び１６８．００時間時（中央値）に、平均最大濃度値（Ｃｍａｘ）１２５０、５２．９、１１８、２３６、及び２３０ｎｇ／ｍＬで達成された。ＸＬ１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、及びＸＬ１８４−硫酸塩の平均推定消失半減期は、それぞれ１０２、９１．８、８９．２、及び８６．０時間であった。ただし、全ての被験者において、６−デメチル半二量体硫酸塩の消失半減期は定量することができなかった。パラ−フルオロアニリン（ｐＦＡ）代謝産物濃度は、全ての被験者についてＬＬＯＱ未満であった。
【０２９８】
代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩において、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による親ＸＬ１８４に対する平均代謝産物曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（代謝産物）／ＡＵＣ０−ｔ（親））は、それぞれ９．９３％、１５．０％、４２．９％、及び１５０％であった。親ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及び６−デメチル半二量体硫酸塩において、総曝露に対する平均曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（各アナライト）／ＡＵＣ０−ｔ（親＋４つの測定された代謝産物））は、それぞれ３２．４％、３．０９％、４．９０％、１３．８％、及び４５．９％であった。
【０２９９】
単回経口用量の後、放射定量法を用いた血漿中のＸＬ１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、及びＰ７のピーク濃度中央値は、それぞれ、およそ１．９９、１．４９、２．００、４．５０、７１．９９、２．００、及び２．００時間時に、平均最大濃度値（Ｃｍａｘ）１０８０、２１０、２９９、６４９、３７９、１９４、及び９５．３ｎｇＥｑ／ｍＬで達成された。ＸＬ１８４、ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、及びＰ５の平均推定消失半減期は、それぞれ７０．５、５７．９、７３．１、７９．２、及び７３．４時間であった。
【０３００】
代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、及びＰ７において、親ＸＬ１８４に対する平均代謝産物曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（代謝産物）／ＡＵＣ０−ｔ（親））は、それぞれ３４．４％、３４．１％、１８８％、２８３％、２４．５％、及び１．５４％であった。総曝露（ＡＵＣ０−ｔ（各アナライト）／ＡＵＣ０−ｔ（親＋測定された代謝産物））に対する親ならびに代謝産物ＸＬ１８４−半二量体、ＸＬ１８４−Ｎ−オキシド、ＸＬ１８４−硫酸塩、６−デメチル半二量体硫酸塩、Ｐ５、及びＰ７における平均曝露比率は、それぞれ２０．０％、６．２５％、７．１６％、３７．６％、４０．３％、４．１０％、及び０．３８６％であった。
【０３０１】
親ＸＬ１８４に対する平均代謝産物曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（代謝産物）／ＡＵＣ０−ｔ（親））、ならびに総曝露に対する親及び代謝産物における平均曝露比率（ＡＵＣ０−ｔ（各アナライト）／ＡＵＣ０−ｔ（親＋測定された代謝産物））は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いた場合と放射定量法を用いた場合とでは、これらの方法が２つの異なる方法であるため、結果が異なる。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳはバリデーション済み（６−デメチル半二量体硫酸塩は除く）の方法であり、本試験ではＧＬＰ環境下で実行した。一方、放射定量法（ｒａｄｉｏ−ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ）はバリデーションされた方法ではなく、本試験では非ＧＬＰ環境下で実行した。
【０３０２】
【表１６−１】
2020523317.tif 000041
【表１６−２】
2020523317.tif 000042
【０３０３】
【表１７−１】
2020523317.tif 000043
【表１７−２】
2020523317.tif 000044
【表１７−３】
2020523317.tif 000045
【０３０４】
【表１８−１】
2020523317.tif 000046
【表１８−２】
2020523317.tif 000047
【０３０５】
【表１９−１】
2020523317.tif 000048
【表１９−２】
2020523317.tif 000049
【０３０６】
【表１９Ａ−１】
2020523317.tif 000050
【表１９Ａ−２】
2020523317.tif 000051
【０３０７】
【表２０−１】
2020523317.tif 000052
【表２０−２】
2020523317.tif 000053
【０３０８】
【表２１】
2020523317.tif 000054
【０３０９】
【表２２】
2020523317.tif 000055
【０３１０】
【表２３−１】
2020523317.tif 000056
【表２３−２】
2020523317.tif 000057
【０３１１】
【表２４】
2020523317.tif 000058
【０３１２】
【表２５−１】
2020523317.tif 000059
【表２５−２】
2020523317.tif 000060
【０３１３】
【表２６−１】
2020523317.tif 000061
【表２６−２】
2020523317.tif 000062
【０３１４】
【表２７−１】
2020523317.tif 000063
【表２７−２】
2020523317.tif 000064
【０３１５】
【表２８−１】
2020523317.tif 000065
【表２８−２】
2020523317.tif 000066
【０３１６】
【表２８Ａ−１】
2020523317.tif 000067
【表２８Ａ−２】
2020523317.tif 000068
【０３１７】
【表２９−１】
2020523317.tif 000069
【表２９−２】
2020523317.tif 000070
【０３１８】
【表２９Ａ−１】
2020523317.tif 000071
【表２９Ａ−２】
2020523317.tif 000072
【０３１９】
【表３０−１】
2020523317.tif 000073
【表３０−２】
2020523317.tif 000074
【０３２０】
【表３０Ａ−１】
2020523317.tif 000075
【表３０Ａ−２】
2020523317.tif 000076
【０３２１】
【表３１−１】
2020523317.tif 000077
【表３１−２】
2020523317.tif 000078
【０３２２】
【表３１Ａ−１】
2020523317.tif 000079
【表３１Ａ−２】
2020523317.tif 000080
【０３２３】
【表３２−１】
2020523317.tif 000081
【表３２−２】
2020523317.tif 000082
【０３２４】
【表３２Ａ−１】
2020523317.tif 000083
【表３２Ａ−２】
2020523317.tif 000084
【０３２５】
【表３３】
2020523317.tif 000085
【０３２６】
【表３３Ａ−１】
2020523317.tif 000086
【表３３Ａ−２】
2020523317.tif 000087
【０３２７】
【表３４−１】
2020523317.tif 000088
【表３４−２】
2020523317.tif 000089
【０３２８】
【表３５−１】
2020523317.tif 000090
【表３５−２】
2020523317.tif 000091
【０３２９】
【表３６】
2020523317.tif 000092
【０３３０】
【表３７−１】
2020523317.tif 000093
【表３７−２】
2020523317.tif 000094
【０３３１】
【表３８】
2020523317.tif 000095
【０３３２】
【表３９−１】
2020523317.tif 000096
【表３９−２】
2020523317.tif 000097
【０３３３】
【表４０−１】
2020523317.tif 000098
【表４０−２】
2020523317.tif 000099
【０３３４】
【表４１−１】
2020523317.tif 000100
【表４１−２】
2020523317.tif 000101
【０３３５】
【表４２−１】
2020523317.tif 000102
【表４２−２】
2020523317.tif 000103
【０３３６】
【表４３】
2020523317.tif 000104
【０３３７】
【表４４】
2020523317.tif 000105
【０３３８】
【表４５−１】
2020523317.tif 000106
【表４５−２】
2020523317.tif 000107
【０３３９】
【表４６−１】
2020523317.tif 000108
【表４６−２】
2020523317.tif 000109
【０３４０】
【表４７−１】
2020523317.tif 000110
【表４７−２】
2020523317.tif 000111
【０３４１】
【表４８−１】
2020523317.tif 000112
【表４８−２】
2020523317.tif 000113
【０３４２】
【表４９−１】
2020523317.tif 000114
【表４９−２】
2020523317.tif 000115
【０３４３】
【表５０−１】
2020523317.tif 000116
【表５０−２】
2020523317.tif 000117
【０３４４】
【表５１−１】
2020523317.tif 000118
【表５１−２】
2020523317.tif 000119
【０３４５】
経口用溶液向け［１４Ｃ］−ＸＬ１８４用ビヒクル：ＰＥＧ−４００／ＴＰＧＳ／エタノール  ８５／１０／５  ｗ／ｗ／ｗの調製手順
６００ｇの例（他のボリュームが所望される場合は量を比例的に調整）
１．５０℃に設定したオーブンで約６００ｇのＰＥＧ４００を加熱する。
２．５０℃に設定したオーブンで約１００ｇのＴＰＧＳを加熱する。ＴＰＧＳが完全に液化するまで加熱する。
３．１０００ｍＬの蓋付きガラス瓶を秤量し、重量を記録する。
４．秤を風袋操作する。
５．ステップ４のガラス瓶内でステップ１の温かいＰＥＧ４００  ５１０ｇを秤量する。
６．秤を風袋操作する。
７．ステップ６の瓶内でステップ２のＴＰＧＳ  ６０ｇを秤量する。
８．ステップ７の瓶の内容物を穏やかに回転することにより混合する。
９．５０℃に設定したオーブンにステップ８の瓶を約３０分間置き、溶液が確実に均質であるように断続的に内容物を回転させる。
１０．ステップ９の瓶をオーブンから取り出し、室温まで冷却する。
１１．瓶を秤に載せ、秤を風袋操作する。
１２．ステップ１１の瓶内でエタノール３０ｇを秤量し、蓋で瓶を密閉し、溶液が均質になるまで穏やかに内容物を混合する。
１３．瓶に以下のようなラベルを貼る：
「経口用溶液向け［１４Ｃ（Ｕ）］ＸＬ１８４用ビヒクル」
「蓋を固く閉め２５℃〜３７℃で保管」
調製日時
使用日時（調製から２４時間以内に使用する）
注意：２５℃から３７℃の間でビヒクルを保管のこと。２５℃未満の温度に長時間（４〜６時間）曝露すると、ＴＰＧＳが沈殿するためビヒクルが濁ることがある。濁りが発生したら、ビヒクルを３７℃に加熱して沈殿物を溶解することができる。製剤の調製中にビヒクルを周囲温度で扱うことは問題ない。
【０３４６】
［１４Ｃ］−ＸＬ１８４の経口用溶液の調製手順
【０３４７】
１７５ｍｇ／被験者（塩ベース）；１００μＣｉ／被験者；ビヒクル中の薬物濃度は約８ｍｇ／ｍＬ（塩ベース）とする
１．指示に従ってビヒクル５００ｇを調製し、シナモン香味剤（０．１％  ｖ／ｖ）を含める。
２．ビヒクル約２６３ｍＬを風袋操作済みの調製容器内に分注する（５００ｍＬ分量を提案）。
３．非標識ＸＬ１８４を２１００ｍｇ添加する。
４．標識ＸＬ１８４をおよそ１０ｍｇ添加する。
５．指示に従って薬物をビヒクルに溶解する。
６．総量を秤量する。
７．各約１ｇの２つまたは３つの分取量を採取し、単位重量当たりの放射活性をＬＳＣ及び薬物効力により定量する。
８．各被験者向けに分取量約２２ｍＬを分注し、各分取量の正確な重量を得る。
９．各分取量を被験者に投与する。
【０３４８】
各被験者に分注した用量は、ステップ８の各分取量の重量にステップ７で定量した活性を掛けることにより正確に定量する。
【０３４９】
参考文献
【０３５０】
Ｋｕｒｚｒｏｃｋ  Ｒ，Ｓｈｅｒｍａｎ  ＳＩ，Ｂａｌｌ  ＤＷ，Ｆｏｒａｓｔｉｅｒｅ  ＡＡ，Ｃｏｈｅｎ  ＲＢ，Ｍｅｈｒａ  Ｒ，Ｐｆｉｓｔｅｒ  ＤＧ，Ｃｏｈｅｎ  ＥＥ，Ｊａｎｉｓｃｈ  Ｌ，Ｎａｕｌｉｎｇ  Ｆ，Ｈｏｎｇ  ＤＳ，Ｎｇ  ＣＳ，Ｙｅ  Ｌ，Ｇａｇｅｌ  ＲＦ，Ｆｒｙｅ  Ｊ，Ｍｕｌｌｅｒ  Ｔ，Ｒａｔａｉｎ  ＭＪ，Ｓａｌｇｉａ  Ｒ．Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＸＬ１８４（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ），ａｎ  ｏｒａｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１１；２９（１９）：２６６０−６．
【０３５１】
Ｙａｋｅｓ  ＦＭ，Ｃｈｅｎ  Ｊ，Ｔａｎ  Ｊ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｋ，Ｓｈｉ  Ｙ，Ｙｕ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ（ＸＬ１８４），ａ  ｎｏｖｅｌ  ＭＥＴ  ａｎｄ  ＶＥＧＦＲ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１１；１０（１２）：２２９８−３０８．
【０３５２】
以上の開示内容は、明快性及び理解のため、説明及び例によってある程度詳細に記載されている。本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施形態及び技法を参照しながら記載されている。ただし、本発明の趣旨及び範囲内にとどまりながら多くの変形形態及び改変が行われ得ることを理解されたい。変更及び改変が付属の請求項の範囲内で実施され得ることは当業者には明らかであろう。そのため、上記の説明が限定的ではなく例示的であるように意図されていることを理解されたい。そのため、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるのではなく、以下の付属の請求項を参照し、このような請求項が権利を有する等価物の全範囲と共に、決定されるものとする。
【図１】
2020523317.tif 000124
【図２】
2020523317.tif 000125
【図３】
2020523317.tif 000126
【図４】
2020523317.tif 000127
【図５】
2020523317.tif 000128
【図６】
2020523317.tif 000129
【図７】
2020523317.tif 000130
【図８】
2020523317.tif 000131
【図９】
2020523317.tif 000132
【図１０】
2020523317.tif 000133
【図１１】
2020523317.tif 000134
【図１２】
2020523317.tif 000135
【図１３】
2020523317.tif 000136
【図１４】
2020523317.tif 000137
【図１５】
2020523317.tif 000138
【国際調査報告】
2020523317.tif 000139
2020523317.tif 000140
2020523317.tif 000141
2020523317.tif 000142