(57)【要約】本発明は、１，３−ジ置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体、５，７−ジ置換−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン誘導体、又は５，７−ジ置換−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン誘導体、及びそれらの薬学的に許容できる塩に関する。化合物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の増強物質である。本発明は、任意選択で追加の治療剤と組み合わせた化合物を含む医薬組成物、及びヒトを含む哺乳動物において、化合物を投与することによりＣＦＴＲを増強する方法も開示する。これらの化合物は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、便秘、糖尿病、ドライアイ疾患、膵炎、鼻副鼻腔炎、シェーグレン症候群及び他のＣＦＴＲ関連障害の処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2020502103.tif 000118
［式中、
Ｙは、それぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、任意選択で、それぞれがハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｚは、任意選択で、１〜３個のハロで置換されているフェニルであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、任意選択で、それぞれがハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルが、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、４〜７員環ヘテロシクロアルキルが、それぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、４〜７員環ヘテロシクロアルキルが、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらがつながっている炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくはそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくは４〜７員環ヘテロシクロアルキルが、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ｎが、それぞれの存在につき、独立して、０、１又は２である。］
【請求項２】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が−Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
部分Ｙ−Ｚが、
【化２】
2020502103.tif 000119
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｚが、任意選択で、１つ又は２つのフルオロ又はクロロで置換されているフェニルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【化３】
2020502103.tif 000120
［式中、
Ｗは、それぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、任意選択で、１〜３つのＲ３で置換されており、
Ｙは、それぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、任意選択で、それぞれがハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルであり、フェニルが、任意選択で、１〜３個のハロで置換されており
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、任意選択で、それぞれがハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されており、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルが、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、４〜７員環ヘテロシクロアルキルが、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらがつながっている炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくはそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくは４〜７員環ヘテロシクロアルキルが、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、それぞれの存在につき、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｎが、それぞれの存在につき、独立して、０、１又は２である。］
【請求項６】
Ｗが、ピリミジニル又はピラジニルであり、ピリミジニル又はピラジニルが、任意選択で、１、２又は３つのＲ３により置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
部分Ｙ−Ｚが、
【化４】
2020502103.tif 000121
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【化５】
2020502103.tif 000122
［式中、
Ｗは、フェニル、並びにそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、該フェニル及び該ヘテロアリールが、任意選択で、１〜３つのＲ３で置換されており、
Ｙは、それぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、任意選択で、それぞれがハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルであり、フェニルが、任意選択で、１〜３個のハロで置換されており
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｈ、−ＯＨ、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、任意選択で、それぞれがハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されており、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルが、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されており、
４〜７員環ヘテロシクロアルキルが、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されているか、又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらがつながっている炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくはそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくは４〜７員環ヘテロシクロアルキルが、任意選択で、それぞれ、−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ３が、それぞれの存在につき、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｎが、それぞれの存在につき、独立して、０、１又は２である。］
【請求項９】
Ｗが、任意選択で、１つ又は２つのハロで置換されているフェニルである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
化合物が、５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
１−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び
１−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン及び
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル及び
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
化合物１−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
化合物４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
化合物４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
化合物４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
化合物４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
その処置を必要とする患者において、嚢胞性線維症、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、便秘、糖尿病、ドライアイ疾患、膵炎、鼻副鼻腔炎又はシェーグレン症候群を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩を、その処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
その処置を必要とする患者において、嚢胞性線維症を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩を、その処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
嚢胞性線維症の処置に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物のうちの１つ又は複数、あるいはその薬学的に許容できる塩と共に、薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
１つ又は複数の追加の治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
１つ又は複数の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強物質、ＣＦＴＲ中和剤、上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲ増幅因子、ＣＦＴＲ安定剤、読み飛ばし剤、オリゴヌクレオチドパッチ、オートファジー誘導物質及びプロテオスタシス調節剤からなる群から独立して選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＣＦＴＲ増強物質が、それぞれの存在につき、ＶＸ−７７０（イバカフトル）、ＧＬＰＧ−１８３７、ＧＬＰＧ−２４５１、ＱＢＷ−２５１、ＦＤＬ−１７６、ＦＤＬ−１２９、ＣＴＰ−６５６及びＰＴＩ−Ｐ２７１からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＣＦＴＲ中和剤が、それぞれの存在につき、ＶＸ−８０９（ルマカフトル）、ＶＸ−６６１（テザカフトル）、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＶＸ−６５９、ＧＬＰＧ−２７３７、Ｐ２４７−Ａ、ＧＬＰＧ−２２２２、ＧＬＰＧ−２６６５、ＧＬＰＧ−２８５１、ＦＤＬ−１６９及びＰＴＩ−Ｃ１８１１からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤が、それぞれの存在につき、ＳＰＸ−１０１、ＱＢＷ−２７６及びＶＸ−３７１からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＣＦＴＲ増幅因子が、それぞれの存在につき、ＰＴＩ−４２８及びＰＴＩ−１３０からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＣＦＴＲ安定剤が、Ｎ−９１１１５（カボソンスタット）である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
読み飛ばし剤が、アタルレンである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
オリゴヌクレオチドパッチが、ＱＲ−０１０である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
オートファジー誘導物質が、それぞれの存在につき、ＣＸ−４９４５、並びにシステアミン及び没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）の組合せからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
その処置を必要とする患者において、嚢胞性線維症を処置するための方法であって、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、その処置を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３４】
嚢胞性線維症の処置に使用するための、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の小分子増強物質に関する。本発明は、追加の治療剤と任意選択で組み合わせた増強物質を含む医薬組成物、及び、ヒトを含む哺乳動物において、小分子ＣＦＴＲ増強物質を投与することによりＣＦＴＲを増強する方法にも関する。本発明は、ＣＦＴＲ増強物質を用いた、ヒトを含む哺乳動物における嚢胞性線維症及び他の障害の処置にも関する。より詳細には、本発明は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、便秘、糖尿病、ドライアイ疾患、膵炎、鼻副鼻腔炎、シェーグレン症候群及び他のＣＦＴＲ関連障害の処置に有用な、１，３−ジ置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体、５，７−ジ置換−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン誘導体又は５，７−ジ置換−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン誘導体に関する。
【０００２】
［発明の背景］
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、白人が罹患する最も一般的な致死性遺伝性疾患である。ＣＦは、発生率が新生児２０００人に１人〜３０００人に１人の常染色体劣性疾患である（Cutting, G.R., Accurso, F., Ramsey, B. W. and Welsh, M.J., OnlineMetabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013）。世界中で７０，０００名超が罹患し、そのうちおよそ３３，０００名は、米国在住である（www.cff.org/What-is-CF/About-Cystic-Fibrosis/）。ＣＦの特徴は、粘液の過剰分泌及び粘液クリアランス不全であり、これにより、気道における閉塞、感染症及び炎症、膵機能不全並びに汗の塩化物濃度の上昇が引き起こされる。ＣＦは、肺、膵臓、並びに胃腸管、肝臓胆管及び生殖器官を侵す多臓器疾患である（R.D. Coakley et al., Cystic Fibrosis, Hodson, M., Geddes, D. and Bush,A., Edward Arnold, Third Ed., 2007, pp.59-68）。
【０００３】
大半の患者では、疾患の根本的原因に対処しない支持療法ケアの負担は大きい。支持療法は、物理的な気道クリアランス技術、吸入薬（粘液溶解薬、抗生物質及び高張食塩水）、経口抗炎症薬、膵臓酵素置換及び栄養補給を含む（Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Reportto the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012）。嚢胞性線維症患者の生存年齢の中央値は、４０歳代である。
【０００４】
嚢胞性線維症は、上皮並びに他の組織で見出されるイオンチャネルであるＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）の遺伝子変異によって引き起こされる。ＣＦＴＲは、気道における上皮細胞の頂端膜、腸、膵臓及び汗腺で見出される（G.R. Cutting, Accurso, F., Ramsey, B.W. and Welsh, M.J., OnlineMetabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013）。ＣＦＴＲにおける変異は、６タイプに分類されている（Welsh, M.J. and Smith, A.E., Cell, 1993, 73, 1251-1254並びにSloane, P.A. and Rowe, S.M., Curr. Opin. Pulm. Med., 2010, 16, 591-597）。１）欠失変異、ナンセンス変異又はフレームシフト変異による早期終了、２）フォールディングが不適切なことによる小胞体の輸送欠陥、３）不適切なゲーティング、４）チャネル細孔の変化によるコンダクタンスの低下、５）スプライシングの変化によるチャネルの産生減少、及び６）原形質膜からのエンドサイトーシスの亢進。
【０００５】
ＣＦＴＲの２，０００近くの様々な変異がＣＦを引き起こすことが公知である。ＣＦＴＲのＰｈｅ５０８の欠失（Ｆ５０８ｄｅｌ）は、ＣＦＴＲ対立遺伝子のおよそ７０％で発生する（Bobadilla, J.L. et al., Human Mutation, 2002, 19, 575-606）。患者のおよそ５０％は、Ｆ５０８ｄｅｌホモ接合体であり、およそ４０％はヘテロ接合体であり、したがって、Ｆ５０８ｄｅｌの少なくとも１つのコピーが、患者の約９０％に存在する。Ｇ５５１Ｄは、３番目に多い変異であり、患者の約４％に存在する（Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Reportto the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012）。
【０００６】
Ｆ５０８ｄｅｌ変異は、チャネル密度の低下及びチャネルゲーティングの減少の両方のため、ＣＦＴＲ機能の喪失を引き起こす。タンパク質のミスフォールディングのため、頂端膜におけるチャネル密度が低下する。ミスフォールディングしたＣＦＴＲは、細胞の性状をコントロールする機構により認知され、分解される（Ward, C.L. and Kopito, R.R., J. Biol. Chem., 1994, 269, 25710-25718）。Ｆ５０８ｄｅｌの機能は、チャネル開放確率が著しく低下する（ゲーティング欠陥）ため、さらに低下した（Dalemans, W. et al., Nature, 1991, 354, 526-528）。Ｇ５５１Ｄが変異することで、通常のフォールディングを有するが、ゲーティングが損なわれたタンパク質が生じる（Illek, B. et al., Am. J. Physiol., 1999, 277, C833-C839）。
【０００７】
「中和剤」と呼ばれる小分子は、Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲのフォールディング／輸送欠陥を無効にし、原形質膜においてＣＦＴＲチャネルの密度を増加させることが示されている（Pedemonte, N. et al., J. Clin. Invest., 2005, 115, 2564-2571, VanGoor, F. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2006, 290, L1117-1130,Van Goor, F. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2011, 108, 18843-18848）。「増強物質」は、変異ＣＦＴＲのチャネル開放確率を上昇させ、ゲーティング欠陥を無効にする小分子である。Ｆ５０８ｄｅｌの薬理学的修復は、フォールディング及びゲーティング欠陥に対処する少なくとも１つの中和剤及び増強物質を必要とすると考えられるが、Ｇ５５１Ｄは増強物質のみから利益を得られる。
【０００８】
カリデコ（Ｋａｌｙｄｅｃｏ）（登録商標）（イバカフトル、ＶＸ−７７０）は、Ｇ５５１Ｄのゲーティング特性を改善する、市販されている増強物質である。Ｇ５５１Ｄ患者で、カリデコ（登録商標）は、肺機能を実質的に改善し（ＦＥＶ１予測値は、１０〜１３％上昇）、体重を増加させ、肺が悪化する頻度を減少させた（Ramsey, B.W. et al., New Eng. J. Med., 2011, 365, 1663-1672; Davies,J.C. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2013, 187, 1219-1225）。カリデコ（登録商標）は、Ｇ１２４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４９Ｎ及びＳ５４９Ｒ変異を有する者に対しても承認されており、部分的な機能を有するものを含む他の変異への適用が検討されている。
【０００９】
カリデコ（登録商標）を用いた単剤療法は、Ｆ５０８ｄｅｌホモ接合体患者において、感知できるほどの改善を一切引き起こさなかった（Flume, P. A. et al., Chest, 2012, 142, 718-724）が、中和剤（ＶＸ−８０９、ルマカフトル又はＶＸ−６６１、テザカフトル）とカリデコ（登録商標）の組合せは、肺機能のゆるやかな改善を生じた（パーセントで予測されるＦＥＶ１は、３〜４％上昇した）（Wainwright, C.E. et al., N. Engl. J. Med., 2015, 373, 220-231, Pilewski,J.M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1）。ＶＸ−８０９とカリデコ（登録商標）の組合せ（オルカンビ（Ｏｒｋａｍｂｉ）（登録商標）と呼ばれる）は、Ｆ５０８ｄｅｌホモ接合体患者に向けて市販されている治療である。
【００１０】
Ｇ５５１Ｄ及びＦ５０８ｄｅｌ患者集団の両方で、改善された治療法は、さらなる利益を患者に与えると予想される。大半のＧ５５１Ｄ患者は、Ｇ５５１Ｄ／Ｆ５０８ｄｅｌ複合ヘテロ接合体であり、中和剤ＶＸ−６６１とカリデコ（登録商標）の組合せを用いた処置は、カリデコ（登録商標）単体を上回る、肺機能のさらなる亢進を引き起こした（Pilewski, J.M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1）。
【００１１】
中等度のＣＦＴＲ機能不全に関連するＣＦＴＲにおける変異は、ある疾患徴候を嚢胞性線維症と共有するが、嚢胞性線維症の診断基準には適合しない状態の患者においても明白である。これらの患者では、上皮細胞層にＣＦＴＲ機能不全が発生することがあり、嚢胞性線維症を特徴付けるものと同様に、粘液及び内分泌の異常を生じさせ得る。ＣＦＴＲ機能不全は、後天性のこともある。タバコの煙、汚染及び粉塵を含む微粒子刺激物の慢性的吸入は、ＣＦＴＲイオン−チャネル活性を低下し得る。
【００１２】
ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲの変異によって直接引き起こされない他の疾患、例えば分泌腺疾患、及び、ＣＦＴＲにより媒介される他のタンパク質フォールディング疾患にも有益なことがある。ＣＦＴＲは、多くの細胞の上皮を通した塩化物及び重炭酸塩のフラックスを調節して、流体の移動、タンパク質の可溶化、粘液の粘度及び酵素活性をコントロールする。ＣＦＴＲの欠陥は、気道、又は、肝臓及び膵臓を含む多くの器官の管のブロックを引き起こし得る。増強物質は、細胞膜に存在するＣＦＴＲのゲーティング活性を向上させる化合物である。粘液の増粘、流体制御の不良、粘液クリアランスの不全、又は炎症及び組織破壊を引き起こす管のブロックに関与するいずれの疾患も、増強物質の対象になり得る。したがって、ＣＦＴＲの増強物質として作用する新規な小分子には、治療の重要な必要性が存在する。
【００１３】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ関連疾患、又はＣＦＴＲ活性の調節から利益を得られる他の疾患は、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、便秘、糖尿病、ドライアイ疾患、膵炎、鼻副鼻腔炎及びシェーグレン症候群を含むが、それらに限定されない。
【００１４】
［発明の概要］
本発明の第１態様の第１実施形態は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【化１】
2020502103.tif 000002
［式中、
Ｙは、それぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、任意選択で、それぞれがハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｚは、任意選択で、１〜３個のハロで置換されているフェニルであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で、それぞれがハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキル、並びにそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
４〜７員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらがつながっている炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくはそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくは４〜７員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ｎは、それぞれの存在につき、独立して、０、１又は２である。］
【００１５】
本発明の第１態様の第２実施形態は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が−Ｈである、第１実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１６】
本発明の第１態様の第３実施形態は、部分Ｙ−Ｚが、
【化２】
2020502103.tif 000003
からなる群から選択される、第２実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１７】
本発明の第１態様の第４実施形態は、Ｚが、任意選択で、１つ又は２つのフルオロ又はクロロで置換されているフェニルである、第３実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
本発明の第２態様の第１実施形態は、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【化３】
2020502103.tif 000004
［式中、
Ｗは、それぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、任意選択で、１〜３つのＲ３で置換されており、Ｙは、それぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、任意選択で、それぞれがハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルであり、フェニルは、任意選択で、１〜３個のハロで置換されており、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で、それぞれが、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、４〜７員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらがつながっている炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくはそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくは４〜７員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、それぞれの存在につき、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、ｎは、それぞれの存在につき、独立して、０、１又は２である。］
【００１９】
本発明の第２態様の第２実施形態は、Ｗが、ピリミジニル又はピラジニルであり、ピリミジニル又はピラジニルが、任意選択で、１、２又は３つのＲ３で置換されている、本発明の第２態様の第１実施形態の化合物である。
【００２０】
本発明の第２態様の第３実施形態は、部分Ｙ−Ｚが、
【化４】
2020502103.tif 000005
からなる群から選択される、本発明の第２態様の第１実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２１】
本発明の第３態様の第１実施形態は、式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【化５】
2020502103.tif 000006
［式中、
Ｗは、フェニル、並びにそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、該フェニル及び該ヘテロアリールは、任意選択で、１〜３つのＲ３で置換されており、Ｙは、それぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、任意選択で、それぞれがハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルであり、フェニルは、任意選択で、１〜３個のハロで置換されており、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で、それぞれが、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、任意選択で、それぞれが、−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、４〜７員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらがつながっている炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくはそれぞれがＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、若しくは、４〜７員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、それぞれが−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ３は、それぞれの存在につき、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、ｎは、それぞれの存在につき、独立して、０、１又は２である。］
【００２２】
本発明の第３態様の第２実施形態は、Ｗが、任意選択で、１つ又は２つのハロで置換されているフェニルである、本発明の第３態様の第１実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２３】
本発明の第３態様の第３実施形態は、化合物が、５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンである、本発明の第３態様の第２実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２４】
本発明の第１態様の第５実施形態は、
１−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び
１−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
からなる群から選択される、本発明の第１態様の第１実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２５】
本発明の第２態様の第４実施形態は、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル及び
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
からなる群から選択される、本発明の第２態様の第１実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２６】
本発明の第２態様の第５実施形態は、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル及び
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
からなる群から選択される、本発明の第２態様の第１実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２７】
本発明の第１態様の第６実施形態は、化合物１−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２８】
本発明の第２態様の第６実施形態は、化合物４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２９】
本発明の第２態様の第７実施形態は、化合物４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３０】
本発明の第２態様の第８実施形態は、化合物４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３１】
本発明の第２態様の第９実施形態は、化合物４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３２】
本発明の第４態様の第１実施形態は、その処置を必要とする患者において、嚢胞性線維症、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、便秘、糖尿病、ドライアイ疾患、膵炎、鼻副鼻腔炎又はシェーグレン症候群を処置する方法であって、方法は、第１態様の第１から第６実施形態のいずれか１つ、若しくは第２態様の第１から第９実施形態のいずれか１つ、若しくは第３態様の第１から第３実施形態のいずれか１つによる、治療有効量の化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩を、その処置を必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３３】
本発明の第４態様の第２実施形態は、その処置を必要とする患者において、嚢胞性線維症を処置するための方法であって、方法は、第１態様の第１から第６実施形態のいずれか１つ、若しくは第２態様の第１から第９実施形態のいずれか１つ、若しくは第３態様の第１から第３実施形態のいずれか１つによる、治療有効量の化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩を、その処置を必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３４】
本発明の第５態様の第１実施形態は、嚢胞性線維症の処置に使用するための、第１態様の第１から第６実施形態のいずれか１つ、若しくは第２態様の第１から第９実施形態のいずれか１つ、若しくは第３態様の第１から第３実施形態のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３５】
本発明の第６態様の第１実施形態は、第１態様の第１から第６実施形態のいずれか１つ、若しくは第２態様の第１から第９実施形態のいずれか１つ、若しくは第３態様の第１から第３実施形態のいずれか１つによる、治療有効量の化合物又はその薬学的に許容できる塩と共に、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。
【００３６】
本発明の第６態様の第２実施形態は、１つ又は複数の追加の治療剤をさらに含む、第６態様の第１実施形態の医薬組成物である。
【００３７】
本発明の第６態様の第３実施形態は、１つ又は複数の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強物質、ＣＦＴＲ中和剤、上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲ増幅因子、ＣＦＴＲ安定剤、読み飛ばし剤（read-through agents）、オリゴヌクレオチドパッチ、オートファジー誘導物質及びプロテオスタシス調節剤からなる群から選択される、第６態様の第２実施形態の医薬組成物である。
【００３８】
本発明の第６態様の第４実施形態は、ＣＦＴＲ増強物質が、それぞれの存在につき、ＶＸ−７７０（イバカフトル）、ＧＬＰＧ−１８３７、ＧＬＰＧ−２４５１、ＱＢＷ−２５１、ＦＤＬ−１７６、ＦＤＬ−１２９、ＣＴＰ６５６及びＰＴＩ−Ｐ２７１からなる群から選択される、第６態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００３９】
本発明の第６態様の第５実施形態は、ＣＦＴＲ中和剤が、それぞれの存在につき、ＶＸ８０９（ルマカフトル）、ＶＸ−６６１（テザカフトル）、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＶＸ−６５９、ＧＬＰＧ２７３７、Ｐ２４７−Ａ、ＧＬＰＧ−２２２２、ＧＬＰＧ−２６６５、ＧＬＰＧ−２８５１、ＦＤＬ−１６９及びＰＴＩＣ１８１１からなる群から選択される、第６態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４０】
本発明の第６態様の第６実施形態は、上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤が、それぞれの存在につき、ＳＰＸ−１０１、ＱＢＷ−２７６及びＶＸ−３７１からなる群から選択される、第６態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４１】
本発明の第６態様の第７実施形態は、ＣＦＴＲ増幅因子が、それぞれの存在につき、ＰＴＩ−４２８及びＰＴＩ−１３０からなる群から選択される、第６態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４２】
本発明の第６態様の第８実施形態は、ＣＦＴＲ安定剤が、Ｎ−９１１１５（カボソンスタット）である、第６態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４３】
本発明の第６態様の第９実施形態は、リードスルー剤が、アタルレン（ＰＴＣ１２４）である、第６態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４４】
本発明の第６態様の第１０実施形態は、オートファジー誘導物質が、それぞれの存在につき、ＣＸ−４９４５、並びにシステアミン及び没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）の組合せからなる群から選択される、第６態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４５】
本発明の第７態様の第１実施形態は、嚢胞性線維症の処置を必要とする患者において、それらの処置するための方法であって、それらの処置を必要とする患者に、第７態様の第１〜第１０実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法である。
【００４６】
本発明の第８態様の第１実施形態は、嚢胞性線維症の処置における使用のための、第８態様の第１〜第１０実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
【００４７】
定義
「アルキル」という用語は、一実施形態では１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の、直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を除去することにより得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどを含む。
【００４８】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル上の少なくとも１つの水素が、ハロゲン原子で置き換えられているアルキルを指す。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を指す。２個以上の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられているある実施形態では、ハロゲン原子は、互いにすべて同一である。２個以上の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている他の実施形態では、ハロゲン原子は、互いにすべて同一ではない。ハロアキルの例は、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルなどを含む。
【００４９】
次いで、「アルコキシ」という用語は、一実施形態では１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）の、酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を除去することにより得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシなどを含む。
【００５０】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素原子を除去することにより得られ、特定の数の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３〜７個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。「シクロアルキル」という用語は、単、二及び三環式飽和炭素環、並びに架橋及び縮合環炭素環、並びにスピロ縮合環系を含む。
【００５１】
続いて本明細書で使用されている、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特定されているヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎを含有する単環式環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、指定の数の環原子を含有する飽和、又は部分的飽和環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指し、環原子の少なくとも１個は、ヘテロ原子（すなわち酸素、窒素又は硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される。続いてヘテロシクロアルキル置換基が基又は置換基で置換されている場合、基又は置換基は、必要に応じて、窒素ヘテロ原子に結合していてもよく、又は環炭素原子に結合していてもよい。いくつかの例において、１個又は複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員環の」により指し示され、ｘは、置換基の環状部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「４〜７員環ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環状部分において、１個又は複数のヘテロ原子を含む４〜７個の原子を含有する、ヘテロシクロアルキルを指す。単一環の例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル及びジアゼピニルを含むヘテロシクロアルキルである。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、特定の数の環原子を含有し、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち酸素、窒素又は硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される、芳香族環構造を指す。５〜６員環ヘテロアリールは、５又は６個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎである芳香族環系である。
【００５３】
ヘテロアリール置換基の例は、６員環置換基、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニル、５員環置換基、例えばピロリル、チエニル、フラニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルを含む。ヘテロアリール置換基を有する基では、この基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１つのヘテロ原子であってもよく、又は環炭素原子であってもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同一の環に存在してもよく、又は環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環に存在してもよい。続いて同様に、ヘテロアリール置換基が基又は置換基で置換されている場合、基又は置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよく、又は、環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同一の環に存在していてもよく、又は、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環に存在していてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジニルＮ−オキシド、及びピリジンＮ−オキシド環を含有する基も含む。
【００５４】
上で列挙されている基に由来する先述の基は、可能な場合は、Ｃ結合であっても、又はＮ結合であってもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）であっても、又はピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）であっても、又はイミダゾール−２−イル（Ｃ結合）であってもよい。
【００５５】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ（−Ｆとして描写され得る）、クロロ（−Ｃｌとして描写され得る）、ブロモ（−Ｂｒとして描写され得る）又はヨード（−Ｉとして描写され得る）を指す。
【００５６】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして描写され得る。
【００５７】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。炭素を保有し、１個又は複数のヒドロキシル置換基が結合している化合物は、例えば、アルコール、エノール及びフェノールを含む。
【００５８】
「フェニル」という用語は、水素原子を除去したベンゼンに由来するラジカル−Ｃ６Ｈ５を有する芳香族環を指す。フェニルは、より限定的には、５又は６員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に任意選択で縮合して、二環式化合物を形成できる。これらの二環式化合物の例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、イソインドリン及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンを含む。
【００５９】
置換基が、基から「独立して選択される」と記載されている場合、置換基の各例は、他のものとは独立して選択される。したがって、各置換基は、同一であっても、又は他の置換基（複数可）と異なっていてもよい。
【００６０】
本明細書で使用されている、「式Ｉ（formula I）」、「式（Ｉ）（formula (I)）」、「式（Ｉ）（Formula (I)）」、「式Ｉ（Formula I）」、「式ＩＩ（formula II）」、「式（ＩＩ）（formula (II)）」、「式（ＩＩ）（Formula (II)）」「式ＩＩＩ（formula III）」、「式（ＩＩＩ）（formula (III)）」、「式（ＩＩＩ）（Formula (III)）」又は「式ＩＩＩ（Formula III）」という用語は、「本発明の化合物（複数可）」を指し得る。そのような用語は、式Ｉの化合物のすべての形態を含み、それらの水和物、溶媒和物、異性体、結晶性及び非結晶性形態、同形体、多形体及び代謝産物を含むとも定義されている。例えば、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在し得る。溶媒又は水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に、十分に定義されている化学量論を有することになる。しかし、溶媒又は水が弱く結合している場合、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物のように、水／溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に左右されることになる。そのようなケースでは、非化学量論性が基準となる。
【００６１】
本発明の化合物は、クラスレート又は他の複合体として存在し得る。複合体、例えばクラスレート、薬物及び宿主が化学量論量、又は非化学量論量で存在する薬物宿主包接複合体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論量又は非化学量論量で存在し得る、２つ以上の有機及び／又は無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も含まれる。生じた複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、又はイオン化されていてなくてもよい。そのような複合体の概説に関しては、J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288, Haleblian, J.K. （1975年8月）を参照されたい。
【００６２】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書では、実線（
【化６】
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）、実線の楔形（
【化７】
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）又は点線の楔形（
【化８】
2020502103.tif 000009
）を使用して描写されていることがある。不斉炭素原子への結合を描写する実線の使用は、その炭素原子においてすべての考えられる立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを指し示すものとする。不斉炭素原子への結合を描写する実線又は点線の楔形のいずれの使用も、示されている立体異性体のみが含まれることを意味すると指し示すものとする。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が、１個超の不斉炭素原子を含有できることも考えられる。そのような化合物において、不斉炭素原子への結合を描写する実線の使用は、すべての考えられる立体異性体が含まれることを意味すると指し示すものとする。例えば、特に明記しない限り、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体として、又はラセミ化合物及びその混合物として存在できることが意図される。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物における１個又は複数の不斉炭素原子への結合を描写する実線の使用、及び、同一の化合物における不斉炭素原子への結合を描写する実線又は点線の楔形の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを指し示すものとする。
【００６３】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの立体異性体は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体、光学異性体、例えばＲ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体及び、１種超のタイプの異性を呈する化合物を含む本発明の化合物の互変異性体、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ化合物及びジアステレオ異性体の対）を含む。対イオンが光学活性、例えば、Ｄ−乳酸若しくはＬ−リジン、又はラセミ、例えば、ＤＬ−タルトレート若しくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩又は塩基付加塩も含まれる。
【００６４】
任意のラセミ化合物が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均一な１つの形態の結晶が生じる、上で言及されているラセミ化合物（真性ラセミ化合物）である。第２のタイプは、２つの結晶形態が、それぞれ単一の鏡像異性体を含み、等モル量で生成されるラセミ混合物又は集合体である。
【００６５】
本発明は、本発明の化合物の互変異性型を含む。構造異性体が、低エネルギーバリアを介して相互互換性である場合、互変異性体（tautomeric isomerism）（「互変異性（tautomerism）」）が発生し得る。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を含有する本発明の化合物では、プロトン互変異性の形態をとり得、又は、芳香族部分を含有する化合物では、いわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。したがって、単一化合物は、１種超のタイプの異性を呈し得ることになる。固体及び液体形態での互変異性体の様々な割合は、分子上の様々な置換基、並びに化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術に左右される。
【００６６】
本発明の化合物により示される潜在的互変異性のタイプの例は、ヒドロキシピリジン⇔ピリドン、アミド⇔ヒドロキシル−イミン及びケト⇔エノール互変異性
【化９】
2020502103.tif 000010
を含む。
【００６７】
本発明の化合物は、無機又は有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、塩の物理的特性のうちの１つ又は複数、例えば、様々な温度及び湿度における医薬としての安定性の向上、又は水若しくは油中における望ましい溶解度のため、有利になり得る。いくつかの例において、化合物の塩は、化合物の単離、精製及び／又は溶解における助剤としても使用できる。塩は、患者に投与される（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用される状態とは対照的に）ように意図されている場合、塩は、好ましくは薬学的に許容できる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と、ヒトが摂取するのに適していると一般的に考えられているアニオンの酸、又は、ヒトが摂取するのに適していると一般的に考えられているカチオンの塩基を合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して水溶解度が高いため、本発明の方法の生成物として特に有用である。薬における使用に関して、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語に包含される塩は、一般的に、遊離塩基と適切な有機酸又は無機酸を反応させることにより調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００６８】
適切な薬学的に許容できる、本発明の化合物の酸付加塩は、可能であれば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸及び硫酸）に由来するもの、並びに有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸）に由来するものを含む。適切な有機酸は、一般的に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸及びスルホンの分類の有機酸を含む。適切な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ｐ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸及びウンデカン酸を含む。
【００６９】
さらに、本発明の化合物が、酸性部分を抱える場合、それらの薬学的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドで形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を含み得る。別の実施形態では、塩基性塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、メグルミン、オラミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含む非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００７０】
有機塩は、第２級、第３級又は第４級アミン塩、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られ得る。塩基性窒素含有基は、作用剤、例えば低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル及び硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）などで四級化され得る。
【００７１】
一実施形態では、酸及び塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００７２】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、体内に、又は体表面上に投与された際に、薬理学的活性が自らにはほとんどない、又はないことがある本発明の化合物のある誘導体は、例えば、加水分解により、望ましい活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」,Vol.14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella, Eds.), AmericanChemical Society, 1975, Washington, D.C.並びに「BioreversibleCarriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 (E.B. Roche,Ed.) American Pharmaceutical Associationで見出される。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのいずれかの化合物に存在する適切な官能基を、例えばBundgaard, H. 1985, Design of Prodrugs. New York, Elsevierに記載されている「前部分」として当業者に公知の特定部分と、置き換えることにより生成され得る。
【００７３】
本発明は、１個又は複数の原子が、自然において通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて式Ｉで列挙されているものと同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８０、１７０、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌをそれぞれ含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の、ある同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃが組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体は、調製の容易さ及び検出性に関して特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、代謝安定性が高まる、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が延長する、又は必要用量が減少することに起因するある治療利点が得られ、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。本発明の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体標識されていない試薬を容易に利用できる同位体標識試薬に置き換えて、以下のスキーム及び／又は実施例、及び調製物において開示されている手順で実行することにより調製され得る。
【００７４】
［発明の詳細な説明］
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態の処置に有効な量で投与される。本発明の化合物は、医薬組成物の形態で、任意の適切な経路により、そのような経路に適合するように、また、意図されている処置に有効な用量で投与される。医学的状態の進展を処置するのに必要とされる治療的有効量の化合物は、医薬業界で知られた前臨床的及び臨床的アプローチを使用して、当業者により容易に確かめられる。
【００７５】
本明細書で使用されている「処置すること」という用語は、別段指示がない限り、進展を無効にする、軽減する、阻害する、あるいは、そのような用語が適用される障害若しくは状態、又はそのような障害又は状態の１つ又は複数の症状を防止することを意味する。本明細書で使用されている「処置」という用語は、別段指示がない限り、すぐ上で定義されている「処置すること」のような処置の実行を指す。「処置すること」という用語は、対象のアジュバント及びネオアジュバント処置も含む。本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下を伴ってもよく、又は、口腔から血流に直接入る化合物により用いられ得るバッカル若しくは舌下投与を伴ってもよい。
【００７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉内、又は内臓器官中に直接投与することもできる。非経口投与の適切な手立ては、静脈内の、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下投与を含む。非経口投与の適切なデバイスは、針（マイクロニードルを含む）付き注射器、無針注射器及び注入技術を含む。別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚に、又は経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、又は吸入により投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸又は経膣投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼又は耳に直接投与することもできる。
【００７７】
化合物及び／又は化合物を含有する組成物の投与計画は、患者の年齢、体重、性別及び医学的状態、状態の重症度、投与経路並びに用いられる具体的な化合物の活性を含む多彩な要因に基づく。したがって、投与計画は幅広く変化し得る。１日につき体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの規模の投与量レベルは、上で指し示されている状態の処置において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の一日用量の合計（単回又は分割投与で投与される）は、典型的には、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の一日用量の合計は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物１ｍｇ）である。一実施形態では、投与間隔は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投与間隔は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位の組成物は、一日用量を構成する量又はその約数の量を含有し得る。多くの例では、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返される。１日当たり複数回の投与は、典型的には、一日用量の合計を必要に応じて増加させるために使用できる。
【００７８】
経口投与に関しては、組成物は、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、又は別の実施形態では、約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で得られる。静脈内投与は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲になり得る。
【００７９】
本発明による適切な対象は、哺乳類対象を含む。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などを含むが、それらに限定されず、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態では、ヒトは適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別であってもよく、いずれの発達段階であってもよい。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙されている状態を、処置する医薬を調製するための、１つ又は複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００８１】
上で言及されている状態を処置するために、本発明の化合物は、化合物そのものとして投与できる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して水溶解度が高いため、医療用途に適している。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、又はその両方であってもよく、単位用量組成物、例えば、活性化合物の重量に対して０．０５％〜９５％を含有できる錠剤として化合物と製剤できる。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体として、適切なポリマーとカップリングできる。他の薬理学的活性物質も存在できる。
【００８３】
本発明の化合物は、任意の適切な経路により、そのような経路に適合するように、また、意図されている処置に有効な用量で、好ましくは医薬組成物の形態で投与され得る。活性化合物及び組成物は、例えば、経口、直腸、非経口又は局所投与され得る。
【００８４】
固体剤形の経口投与は、例えば、個別の単位、例えば、所定量の少なくとも１つの本発明の化合物をそれぞれ含有するハード又はソフトカプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤又は錠剤で提示され得る。
【００８５】
別の実施形態では、経口投与は、散剤又は粒剤形態であってもよい。別の実施形態では、経口投与は、噴霧乾燥分散体であってもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、舌下、例えばロゼンジ剤であってもよい。そのような固体剤形では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、普通、１つ又は複数のアジュバントと組み合わせられる。そのようなカプセル剤又は錠剤は、徐放性製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤のケースでは、剤形は、緩衝剤も含み得、又は腸溶コーティングでも調製され得る。
【００８６】
別の実施形態では、経口投与は、液体剤形であってもよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当業界で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば水）を含有する、薬学的に許容できるエマルション剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。そのような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香味料（例えば甘味剤）及び／又は芳香剤も含み得る。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、非経口剤形を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射及び注入含む。注射可能な調製物（例えば、無菌注射可能な水性又は油性懸濁液）は、適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤され得る。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、局所剤形を含む。「局所投与」は、例えば、例として経皮パッチ又はイオントフォレシスデバイスによる経皮投与、眼内投与、又は鼻腔内若しくは吸入投与を含む。局所投与用組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤及びクリーム剤も含む。局所製剤は、皮膚又は他の患部を介した活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含み得る。本発明の化合物が経皮デバイスにより投与される場合、投与はレザバー及び多孔質膜タイプ又は固体マトリックス種類のパッチを使用して達成される。
【００８９】
この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハ、インプラント、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤及びマイクロエマルション剤を含む。リポソームも使用できる。典型的な担体は、アルコール、水、ミネラル油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。透過増強剤を組み込んでもよく、例えば、J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, Finnin and Morgan(1999年10月)を参照されたい。
【００９０】
眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が適切な担体中に溶解又は懸濁している点眼薬を含む。眼又は耳の投与に適している典型的な製剤は、等張性のｐＨ調節した無菌生理食塩水中の微粒子化した懸濁液又は溶液の液滴の形態であり得る。眼又は耳の投与に適しているに適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエハ、レンズ及び微粒子又は小胞系、例えば、ニオソーム又はリポソームを含む。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例として（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例としてゲランガムは、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムと共に組み込んでもよい。そのような製剤は、イオントフォレシスによっても送達され得る。
【００９１】
鼻腔内投与又は吸入による投与に関して、本発明の活性化合物は、溶液又は懸濁液の形態で、患者により押し出される、若しくは噴出されるポンプスプレー容器から都合よく送達される、あるいはエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤を使用して加圧容器又はネブライザから送達される。鼻腔内投与に適している製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入具から乾燥粉末の形態（単体で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、又は、例えば、リン脂質、例としてホスファチジルコリンと混合される混合成分粒子として）で投与され、又は、適切な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの使用の有無を問わず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは微細なミストを生じるために電気流体力学を使用するアトマイザ）、若しくはネブライザから、エアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内使用に関して、散剤は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含み得る。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、直腸剤形を含む。そのような直腸剤形は、例えば坐剤の形態であってもよい。ココアバターは、昔からの坐剤ベースであるが、必要に応じて、様々な代用物を使用してもよい。
【００９３】
医薬品業界で公知の他の担体材料及び投与様式も、使用できる。本発明の医薬組成物は、任意の周知の薬学技術、例えば有効な製剤及び投与手順により調製され得る。有効な製剤及び投与手順に関する上の問題は、当業界で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, MackPublishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975, Lieberman Ed., PharmaceuticalDosage Forms, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1980及びKibbeet al. Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd ed.), AmericanPharmaceutical Association, 2000で論じられている。
【００９４】
本発明の化合物は、様々な状態又は疾患状態の処置において、単体で、又は他の治療剤と組み合わせて使用できる。本発明の化合物（複数可）及び他の治療剤（複数可）は、同時に（同一の剤形で、又は別の剤形で）又は連続して投与され得る。
【００９５】
２つ以上の化合物は、同時に、平行して、又は連続して投与され得る。さらに、同時投与は、投与する前に化合物を混合することにより、又は、化合物を同一時点で、ただし異なる解剖学的部位に投与する、若しくは異なる投与経路を使用することにより、実行され得る。
【００９６】
「平行投与」、「共投与」、「同時投与」及び「同時に投与される」という語句は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
【００９７】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示されているＣＦＴＲ増強物質化合物、及び１つ又は複数の追加の医薬活性剤（複数可）の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、次いで、これらは、別の剤形で、又は単一の剤形として組み合わせて、連続して又は同時に投与される。したがって、本発明は、一定量の（ａ）式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の作用剤、（ｂ）第２の医薬活性剤、（ｃ）任意選択で第３の医薬活性剤及び（ｄ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む医薬組成物も含む。
【００９８】
様々な医薬活性剤は、処置される疾患、障害又は状態に応じて、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と共に使用するために選択され得る。例えば、嚢胞性線維症の処置に使用するための医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、１つ又は複数の作用剤、例えばＣＦＴＲ調節剤、例として別のＣＦＴＲ増強物質、ＣＡＬ（ＣＦＴＲ関連リガンド）阻害剤、ＣＦＴＲ生成中和剤若しくはリードスルー剤を含むＣＦＴＲ中和剤、ＣＦＴＲ−Ｄａｂ２（不能ホモログ２）阻害剤を含むＣＦＴＲ安定剤、又はＣＦＴＲ増幅因子；上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤／ブロッカー；オリゴヌクレオチドパッチ；オートファジー誘導物質；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含むプロテオスタシス調節剤；あるいは支持療法、例えば粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症剤、抗コリン作用薬、肥満細胞安定剤、副腎皮質ステロイド、栄養剤又は酵素置換と共に含み得る。
【００９９】
組合せは、特定の分類の作用剤から１つ超の作用剤、例えば、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と、２つ以上のＣＦＴＲ中和剤の組合せを含み得る。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物及びその組成物と組み合わせて使用され得る医薬活性剤は、以下を含むが、それに限定されない。
（ｉ）ＣＦＴＲ増強物質、例えばＶＸ−７７０（イバカフトル）、ＧＬＰＧ−１８３７、ＧＬＰＧ−２４５１、ＱＢＷ−２５１、ＧＬＰＧ−３０６７、ＦＤＬ−１２９、ＣＴＰ−６５６、ＦＤＬ−１７６、ＰＴＩ−Ｐ２７１及びＣＴＰ−６５６、
（ｉｉ）ＣＦＴＲ中和剤、例えばＶＸ−８０９（ルマカフトル）、ＶＸ−６６１（テザカフトル）、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＶＸ−６５９、ＧＬＰＧ−２７３７、Ｐ２４７−Ａ、ＦＤＬ−１６９、ＦＤＬ−３０４、ＧＬＰＧ−２２２２、ＧＬＰＧ−２６６５、ＧＬＰＧ−２８５１、ＰＴＩ−Ｃ１８１１、ＮＵ−００１及びＮＵ−００２
（ｉｉｉ）ＣＦＴＲ増幅因子、例えばＰＴＩ−４２８及びＰＴＩ−１３０
（ｉｖ）リードスルー剤、例えばアタルレン
（ｖ）ＣＦＴＲ安定剤、例えばＮ９１１１５（カボソンスタット、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ「ＧＳＮＯＲ」阻害剤）
（ｖｉ）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、例えばＳＰＸ−１０１、ＱＢＷ−２７６及びＶＸ−３７１、
（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチドパッチ、例えばＱＲ−０１０
（ｖｉｉｉ）オートファジー誘導物質、例えばＣＸ−４９４５、システアミン及び没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、シスタミン及びラパマイシンの組合せ
（ｉｘ）プロテオスタシス調節剤、例えば、４−フェニル酪酸（４−ＰＢＡ）を含むヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
（ｘ）支持治療法、例えばアルブテロール、サルメテロール、シプロフロキサシン、フルチカゾン、プレドニゾン、イプラトロピウム臭化物、リパーゼ、プロテアーゼ及びアミラーゼ。
【０１００】
本発明は、上記の処置方法を行う際に、使用に適しているキットをさらに含む。一実施形態では、本発明の方法を実行するのに十分な量の、本発明の化合物のうちの１つ又は複数を１つ又は複数の追加の治療剤と任意選択で組み合わせて含む第１の剤形及び投与のための容器を含む。別の実施形態では、本発明のキットは、１つ又は複数の本発明の化合物を、任意選択で、１つ又は複数の追加の治療剤と共に含む。
【０１０１】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、類似した構造の化合物を調製するために、当業界で公知の任意の方法により調製され得る。特に、本発明の化合物は、後続するスキームの言及により、又は、実施例に記載されている特定の方法、又はいずれかに同様のプロセスにより説明される手順により調製され得る。
【０１０２】
当業者は、後続するスキームに記載されている実験条件は、示されている変換に影響を与えるために適切な条件の例示であること、及び、式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる厳密な条件を変化させるのが必須に、又は望ましくなり得ることを認識する。本発明の所望の化合物を得るために、スキームに記載されているものとは異なる順番の変換を実行する、若しくは変換のうちの１つ又は複数を変更するのが必須に、又は望ましくなり得ることが、さらに認識される。
【０１０３】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの誘導体はいずれも、以下で提示されている一般的な方法に記載されている手順により、又はそれらの常套的な改良により調製され得る。本発明は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの誘導体を調製するためのこれらのプロセスのうちのいずれか１つ又は複数、それに加えて、調製に使用される任意の新規な中間体も包含する。当業者は、以下の反応が、熱的に又はマイクロ波照射下で加熱され得ることを認識する。
【０１０４】
実施例及び調製物で言及されているものを含む以下の経路は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を合成する方法を例証する。当業者は、本発明の化合物及びその中間体は、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法、例えば本明細書に記載されている方法の翻案により、例えば当業界で公知の方法によりでも作ることができることを認識する。合成、官能基の相互変換、保護基の使用などの適切な手引きは、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」RCLarock, VCH Publishers Inc.（1989年）、Advanced Organic Chemistry」by J. March, WileyInterscience（1985年）、「DesigningOrganic Synthesis」S Warren, Wiley Interscience（1978年）、「Organic Synthesis - TheDisconnection Approach」S Warren, Wiley Interscience（1982年）、「Guidebook to Organic Synthesis」RK Mackie及びDM Smith, Longman（1982年）、「Protective Groups in OrganicSynthesis」TW Greene及びPGM Wuts, JohnWiley及びSons, Inc.（1999年）、並びに「Protecting Groups」PJ Kocienski、Georg Thieme Verlag（1994年）、並びに前記標準的著作物のいずれかの最新版である。
【０１０５】
さらに、当業者は、本発明の化合物の合成におけるいずれかの段階で、望ましくない副反応を防止するために１つ又は複数の感受性基を保護するのが必須に、又は望ましくなり得ることを認識する。特に、アミノ又はカルボン酸基を保護するのが必須に、又は望ましくなり得る。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の手段で使用できる。例えば、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」Theodora W Greene及びPeter GM Wuts、第５版（John Wiley and Sons、2014年）に記載されているものを参照されたく、これは、参照により本明細書に組み込まれ、そのような基を除去する方法についても記載している。
【０１０６】
以下の一般的な合成方法では、特記しない限り、置換基は、上の式（Ｉ）の化合物について上で定義されている通りである。溶媒の割合が示されている場合、割合は、特記しない限り体積比である。
【０１０７】
本発明の化合物は、類似した構造の化合物を調製するための当業界で公知の任意の方法により調製され得る。特に、本発明の化合物は、後続するスキームについて記載されている手順により、又は実施例に記載されている特定の方法により、又はいずれかの同様のプロセスにより、調製され得る。
【０１０８】
当業者は、後続するスキームに記載されている実験条件は、示されている変換に影響を与えるために適切な条件の例示であること、及び、式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる厳密な条件を変化させるのが必須に、又は望ましくなり得ることを認識する。
【０１０９】
以下の一般的方法は、以下で示されている式（Ｉ）及び（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の調製を描写する。
【化１０】
2020502103.tif 000011
【０１１０】
第１のプロセスによれば、式（ＩＩＣ）の化合物（Ｒ２がＣＮである式ＩＩの化合物）は、スキーム１により例証されるように、式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ、Ｒ２がＨａｌである式ＩＩの化合物）の化合物から調製され得、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはブロモである。
【化１１】
2020502103.tif 000012
【０１１１】
スキーム１では、式（ＩＩＡ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ又はＤＭＦ中において、適切なハロゲン化剤、例えばＮ−（Ｈａｌ）スクシンイミド、好ましくはＮＢＳ（式中、Ｈａｌがブロモである）で処理することにより、式（ＩＩＢ）の化合物に変換される。当業者は、適切なハロゲン基、例えばＢｒを特異的に導入するための代替方法が、代替の試薬、溶媒及び温度を使用して遂行可能であることもわかっている。式（ＩＩＢ）の化合物は、適切な温度にて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ又はＮＭＰ中において、適切な触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（又はＰｄ２（ｄｂａ）３とｄｐｐｆ）の存在下で、シアン化物、例えばＺｎ（ＣＮ）２、又はＣｕＣＮの適切な有機金属源で処理することにより、式（ＩＩＣ）の化合物に変換される。当業者は、代替有機金属のカップリング方略が、代替のカップリングパートナー、金属及び溶媒の組合せを伴って使用できることもわかっている。式（ＩＩＢ）の化合物は、上に記載したように調製され、単離されて、又はｉｎ  ｓｉｔｕで、単離せずに、連続的反応方略で調製されて、式（ＩＩＣ）の化合物を生じることは、当業者によりよく理解される。
【０１１２】
第２のプロセスによれば、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２により例証されるように、式（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）及び（Ｖ）の化合物から調製され得、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化１２】
2020502103.tif 000013
【０１１３】
スキーム２では、式（ＩＩ）の化合物は、適切な有機金属のクロスカップリング反応、例えば、必要な場合はボロン酸又はエステルの形成が先行するSuzukiクロスカップリング反応を使用して、式（ＩＩＥ）及び（Ｖ）の化合物から調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、熱的に、又はマイクロ波照射下で上昇させた温度にて、ジオキサン水溶液中において、無機塩基の存在下で、適切なホスフィンリガンドを含有するパラジウム触媒を含む。好ましい条件は、室温から１２０℃にて、ジオキサン水溶液又はメタノール中における、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４と、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は炭酸カリウムを含む。必要な場合は、式（Ｖ）の化合物は、還流しながらの、ジオキサン中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び酢酸カリウムと、ビスピナコラートジボロンと、式（ＸＸＸＩＩＩ）（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）の化合物を含む、典型的なホウ素エステルの形成条件を使用して調製してもよい。式（ＩＩＥ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃から室温にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中において、適切なハロゲン化反応、例えばＮＢＳ（Ｈａｌがブロモである場合）を使用して、式（ＩＩＤ）の化合物から調製され得る。式（Ｖ）の化合物は、商業的に、又は本明細書に記載されている方法との類推により得られる。
【０１１４】
第３のプロセスによれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３により例証されるように、式（ＩＩＩＡ）の化合物から調製され得、ＬＧは、適切な脱離基、例えばＯＨ又はＨａｌ（式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）である。
【化１３】
2020502103.tif 000014
【０１１５】
スキーム３では、適切な官能基の相互変換反応、例えば、適切なハロゲン化反応、続いて適切なアミノ化反応を使用する２段階プロセスを使用して、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）（式中、ＬＧはＯＨである）の化合物から調製され得る。好ましい塩素化条件は、封管中において、０℃から７０℃の適切な温度にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中における、好ましくは７０℃にてＤＣＭ中における、トリアゾール、オキシ塩化リン及び適切な塩基、例えばＥｔ３Ｎでの式（ＩＩＩＡ）の化合物の処理を含む。式（ＩＩＩＢ）（式中、ＬＧ＝Ｈａｌ）の中間体化合物は、マイクロ波照射の有無を問わず、封管中において、適切な温度、例えば１２０℃にて、適切な時間、例えば１〜１８時間、ジオキサン中のアンモニア及び／又は適切な溶媒中の水酸化アンモニウム水溶液で処理することにより、式（ＩＩＩ）の化合物に変換され得る。スキーム３で描写されている反応ステップは、個々に、又は単回の調製に組み合わせて、実行され得る。
【０１１６】
第４のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＸ）の化合物から、また、スキーム４により例証されるように調製され得、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化１４】
2020502103.tif 000015
【０１１７】
スキーム４では、式（Ｉ）の化合物は、適切な有機金属のクロスカップリング反応、例えばSuzukiクロスカップリング反応を使用して示されている式（ＩＢ）の化合物及び２−トリフルオロメチルピリミジニルボロネートから調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、熱的に、又はマイクロ波照射下で上昇させた温度にて、ジオキサン水溶液中において、無機塩基の存在下で、適切なホスフィンリガンドを含有するパラジウム触媒を含む。好ましい条件は、室温から１２０℃にて、ジオキサン水溶液又はメタノール中における、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４と、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は炭酸カリウムを含む。式（ＩＢ）の化合物は、室温から１００℃の適切な温度にて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中において、適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、式（ＩＡ）及び（ＩＸ）の化合物を使用した適切なアルキル化反応により調製され得る。式（ＩＡ）の化合物は、商業的に、又は本明細書に記載されている方法との類推により得られる。
【０１１８】
第５のプロセスによれば、式（ＩＩＡ’）の化合物は、式（ＩＩＧ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＤ’’）、（ＩＩＤ’）、（ＩＩＥ’）、（Ｖ）及び（ＸＩＩ）の化合物から、また、スキーム５により例証されるように調製され得、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化１５】
2020502103.tif 000016
【０１１９】
スキーム５では、式（ＩＩＡ’）の化合物は、スキーム２に記載されているものと類似した手段で、適切なハロゲン化、及び、有機金属のクロスカップリング反応、例えば、必要な場合はボロン酸又はエステルの形成が先行するSuzukiクロスカップリング反応を使用して、式（ＩＩＤ’）、（ＩＩＥ’）及び（Ｖ）の化合物から調製され得る。式（ＩＩＤ’）の化合物は、適切な温度、例えば０℃から室温にて、１〜１８時間の適切な時間、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中において、ＴＦＡの存在下で、適切な試薬、例えばＥｔ３ＳｉＨを使用して、式（ＩＩＤ’’）の化合物から調製され得る。あるいは、式（ＩＩＤ’’）の化合物は、式（ＩＩＦ）の化合物及び適切なアルデヒド（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１ａ＝Ｈ）から調製され得る。式（ＩＩＤ’’）の化合物は、適切なアルキル化反応を使用して、式（ＸＩ）の化合物及び（ＸＩＩ）のアルデヒドから調製され得る。式（ＩＩＦ）の化合物は、−３０℃から室温の適切な温度にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中において、適切な有機金属試薬、例えばＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体を使用し、続いて式（ＸＩＩ）の適切なカルボニル化合物を添加して、適切なハロゲン−金属交換反応を行うことができる。式（ＩＩＦ）の化合物は、適切な温度、例えば９０℃にて、適切な時間、例えば２〜１８時間、式（ＩＩＧ）の化合物及び過剰なジメチルホルムアミドジメチルアセタールから調製され得る。式（ＩＩＧ）の化合物は、商業的に、又は本明細書に記載されている方法との類推により得られる。
【０１２０】
第６のプロセスによれば、式（ＩＸＡ）及び（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物から、また、スキーム６により例証されるように調製され得る。
【化１６】
2020502103.tif 000017
【０１２１】
スキーム６では、式（ＸＩＶ）の化合物は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中において、適切な温度、例えば０℃から室温にて、式（ＸＶ）の適切な求核性炭素化合物、例えば適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（式中、ＭがＭｇであり、ＬがＨａｌである）を使用して、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製され得る。式（ＸＩＩ）の化合物は、適切な温度、例えば室温から還流温度にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中において適切な試薬、例えばＭｎＯ２を使用した酸化により、式（ＸＩＶ）の化合物から調製され得る。式（ＩＸＡ）の化合物は、適切な温度、例えば室温にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中において、適切なハロゲン化試薬、例えば塩化チオニル（Ｈａｌ＝Ｃｌ）を使用して、式（ＸＩＶ）の化合物から調製され得る。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に、又は本明細書に記載されている方法との類推により得られる。
【０１２２】
第７のプロセスによれば、式（ＩＩＡ’’）の化合物（Ｒ１ｂ＝ＯＨである式（ＩＩ）の化合物）は、式（ＩＩＤ’’）、（ＩＩＥ’’）及び（Ｖ）の化合物から、また、スキーム７に例証されるように調製され得、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化１７】
2020502103.tif 000018
【０１２３】
スキーム７では、式（ＩＩＡ’’）の化合物は、適切なハロゲン化、及び、有機金属のクロスカップリング反応、例えば、必要な場合はボロン酸又はエステルの形成が先行するSuzukiクロスカップリング反応を使用して、スキーム２における方法に類似した手段で、式（ＩＩＤ’’）、（ＩＩＥ’’）及び（Ｖ）の化合物から調製され得る。
【０１２４】
第８のプロセスによれば、式（ＩＩＩＡ’）の化合物は、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｒｘは、スキーム８に例証されるように、式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物から調製され得、適切なアルキル基、例えばメチル又はエチルである。
【化１８】
2020502103.tif 000019
【０１２５】
スキーム８では、式（ＩＩＩＡ’）の化合物は、封管中において、適切な温度、例えば１３０℃にて、マイクロ波照射下で、適切な時間、例えば２時間、式（ＸＸＩＩ）の化合物、酢酸ホルムアミド及び酢酸ホルムアミジンを加熱することにより調製され得る。当業者は、ヘテロ環形成を導く適切な代替方法が存在することを認識する。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃から室温にて、適切な時間、例えば１８時間、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中において、適切な塩基、例えばＬｉＨＭＤＳの存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物及びＯ（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンから調製され得る。式（ＸＸＩ）の化合物は、封管中において、適切な温度、例えば１３０℃にて、マイクロ波照射下で、酢酸中の式（ＸＸ）の化合物及び酢酸アンモニウムを加熱することにより調製され得る。式（ＸＸ）の化合物は、適切なアミド結合カップリング剤及び有機塩基の組合せにより媒介されるアミド結合の形成ステップを使用して、式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物から調製され得る。好ましい条件は、室温又は上昇温度にて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中において、ＨＡＴＵとＮＭＭを含む。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、適切な温度、例えば−７０℃から−５０℃にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中において、適切な塩基、例えばＫＯｔＢｕの存在下で、続いて濃ＨＣｌで処理して、式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物から調製され得る。式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物は、商業的に、又は本明細書に記載されている方法との類推により得られる。
【０１２６】
第９のプロセスによれば、式（ＩＩＤ’’’）の化合物は、式（ＸＶ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩＸ）の化合物から、また、スキーム９に例証されるように調製され得、ＰＧは、適切な窒素保護基（例えばｔＢｏｃ）である。
【化１９】
2020502103.tif 000020
【０１２７】
スキーム９では、式（ＩＩＤ’’’）の化合物は、適切な温度、例えば０℃から室温にて、１〜１８時間の適切な時間、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中において、ＴＦＡの存在下で、適切な試薬、例えばＥｔ３ＳｉＨを使用して、式（ＸＸＩＸ）の化合物から調製され得る。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃から室温にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中において、式（ＸＶ）の適切な求核性炭素化合物、例えば適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（式中、ＭはＭｇであり、ＬはＨａｌである）を使用して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製され得る。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、適切な温度、例えば室温から還流温度にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中において、適切な試薬、例えばＭｎＯ２を使用した適切な酸化を使用して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製され得る。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、適切な温度、例えば室温にて、適切な溶媒、例えばトルエン及びｔＢｕＯＨ中において、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、式（ＸＸＶ）及び（ＸＸＶＩ）の化合物から調製され得る。式（ＸＸＶ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃から室温にて、適切な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中の、式（ＸＸＩＶ）の化合物及び臭化エチルマグネシウムから調製され得る。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、適切な温度、例えば室温にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中において、ＤＭＡＰの存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物及び（Ｂｏｃ）２Ｏから調製され得る。式（ＸＶ）、（ＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＶＩ）の化合物は、商業的に、又は本明細書に記載されている方法との類推により得られる。
【０１２８】
第１０のプロセスによれば、式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＡ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）及び（ＩＢ’）の化合物、並びに２−トリフルオロメチルピリミジニルボロネートから、また、スキーム１０に例証されるように調製され得、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化２０】
2020502103.tif 000021
【０１２９】
スキーム１０では、式（Ｉ’）の化合物は、適切な有機金属のクロスカップリング反応、例えばSuzukiクロスカップリング反応を使用して、式（ＩＢ’）の化合物及び適切な２−トリフルオロメチルピリミジニルボロネートから調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、熱的に、又はマイクロ波照射下で上昇させた温度にて、ジオキサン水溶液中において、無機塩基の存在下で、適切なホスフィンリガンドを含有するパラジウム触媒を含む。好ましい条件は、室温から１２０℃にて、ジオキサン水溶液又はメタノール中において、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４と炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は炭酸カリウムを含む。式（ＩＢ’）の化合物は、適切な温度、例えば室温にて、適切な溶媒、例えばトルエン及びｔＢｕＯＨ中において、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、式（ＸＸＸＩ）及び（ＸＸＶＩ）の化合物から調製され得る。式（ＸＸＸＩ）の化合物は、適切な温度、例えば室温にて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中において、適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、式（ＸＸＸ）及び（ＩＡ）の化合物から調製され得る。式（ＩＡ）及び（ＸＸＶＩ）の化合物は、商業的に、又は本明細書に記載されている方法との類推により得られる。
【０１３０】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが異なる基であり（例えばＲ１ａが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１ｂがＨである）、キラル中心が存在する、先述の一般的方法のスキームすべてに記載されている化合物のケースでは、これらの化合物の（＋）及び（−）−鏡像異性体の両方を得るために、個々の鏡像異性体は、適切な分離方法、例えばＳＦＣクロマトグラフィーを使用して得られることが、当業者によりよく理解される。先述の一般的方法のスキームに記載されている化合物の個々の鏡像異性体は、上に記載したように調製及び単離されること、又は代替分離技術、例えば適切なキラル固定相を使用し、必要な鏡像異性体を単離するのに必要と判定された適切な移動相で溶出するＨＰＬＣを使用して単離されることは、当業者によりよく理解される。
【０１３１】
以下の非限定的な調製及び実施例は、本発明の化合物及び塩の調製を例証する。以下に明記されている実施例及び調製、並びに前述のスキームでは、以下の略語、定義及び分析手順が言及され得る。当業界で一般的な他の略語も使用される。標準ＩＵＰＡＣ命名法が使用されている。
【０１３２】
以下の略語が使用され得る。ＡｃＯＨは酢酸であり、Ａｒはアルゴンであり、ａｑは水溶液であり、Ｂｎはベンジルであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、ｂｒはブロードであり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり、Ｂｕ４ＮＣｌは塩化アンモニウムテトラブチルであり、℃は摂氏温度であり、ＣＤＣｌ３は重クロロホルム（deutero-chloroform）であり、Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムであり、ＣｓＦはフッ化セシウムであり、ＣｕＣＮはシアン化銅であり、ＣｕＩはヨウ化銅であり、δは化学シフトであり、ｄは二重線であり、ＤＣＭはジクロロメタン又は塩化メチルであり、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、ＤＩＰＥＡはＮ−エチルジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＦ−ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドであり、Ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＡはエチレンジアミンであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、Ｅｔ３ＳｉＨはトリエチルシランであり、ｇはグラムであり、ＨＡＴＵは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＣｌは塩酸であり、ＨＣＯ２Ｈはギ酸であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、Ｈ２は水素であり、Ｈ２Ｏは水であり、Ｈｒは時間であり、ｈｒｓは時間であり、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、ＫＨＳＯ４は硫酸水素カリウムであり、ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり、Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウムであり、Ｌはリットルであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり、ＬｉＣｌは塩化リチウムであり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏは水酸化リチウム一水和物であり、Ｌｉ−セレクトライド（Li-Selectride）（登録商標）は水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウムであり、ｍは多重線であり、Ｍはモルであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＭｇＢｒはメチルマグネシウムブロミドであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、２−ＭｅＴＨＦは２−メチルテトラヒドロフランであり、ｍｇはミリグラムであり、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、ＭＨｚはメガヘルツであり、ｍｉｎは分であり、ｍＬはミリリットルであり、ｍｍｏｌはミリモルであり、ＭｎＯ２は二酸化マンガンであり、ｍｏｌはモルであり、ＭＳ  ｍ／ｚは質量スペクトルピークであり、ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、ＭｓＣｌは塩化メシルであり、Ｎａ���Ｎはシアン化ナトリウムであり、ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムであり、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムであり、ＮａＨは水素化ナトリウムであり、ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムであり、ＮａＨＳＯ４は硫酸水素ナトリウムであり、ＮａＨＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムであり、ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドであり、Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムであり、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３はチオ硫酸ナトリウムであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドであり、ＮＨ３はアンモニアであり、ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムであり、ＮＨ４ＨＣＯ３は炭酸水素アンモニウムであり、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏはヒドラジン一水和物であり、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌは塩酸ヒドロキシルアミンであり、ＮＨ４ＯＨは水酸化アンモニウムであり、ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり、ＮｉＩはヨウ化ニッケルであり、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドであり、ｎＭはナノモルであり、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり、Ｐｄ（ＯＨ）２は水酸化パラジウムであり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムであり、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、Ｐｅｔ．エーテルは石油エーテルであり、ｐＨは水素イオン指数であり、ｐｐｍは百万分率であり、ＰｔＯ２は酸化白金（ＩＶ）であり、ｑは四重線であり、ｒｔは室温であり、ＲＴは保持時間であり、ｓは一重線であり、ＳＣＸは強カチオン交換であり、ＳＥＭ−Ｃｌは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドであり、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーであり、ＳＭは出発原料であり、Ｓ−Ｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルであり、ｔは三重線であり、Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物であり、ＴＢＡＦはフッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムであり、ＴＢＤは１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンであり、ＴＢＭＥはｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＦＰはトリ（２−フリル）ホスフィンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドであり、ＴＰＴＵは２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、μＬはマイクロリットルであり、μｍｏｌはマイクロモルであり、ＸＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリソプロピルビフェニルであり、Ｚｎ（ＣＮ）２はシアン化亜鉛である。
【０１３３】
１Ｈ及び１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべてのケースにおいて、提示されている構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主なピークを指定するために従来の略語、例えばｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ、ブロードを使用して、テトラメチルシランから低磁場（１Ｈ−ＮＭＲの場合）、及びトリクロロフルオロメタンから高磁場（１９Ｆ  ＮＭＲの場合）の百万分率で示される。以下の略語は、一般的溶媒に使用されている。ＣＤＣｌ３、重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６、重ジメチルスルホキシド（deuterodimethylsulfoxide）及びＭｅＯＨ−ｄ４、重メタノール。適切な場合は、互変異性体をＮＭＲデータ内に記録でき、いくつかの交換可能なプロトンは可視ではないことがある。
マススペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。
【０１３４】
関連性がある場合、また、特に指定のない限り、得られたｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ及び１２７Ｉに対する。
【０１３５】
分取ＴＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィーが使用されている場合、当業者は、適切な溶媒の任意の組合せを選択して、所望の化合物を精製できる。
【０１３６】
以下は、本発明の中間体及び化合物の分析及び精製に使用される、分析及び分取クロマトグラフィー法である。
【０１３７】
分取ＳＦＣ法
ＳＦＣ法Ｆ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＥＡ、６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。温度：３５℃。
【０１３８】
分析ＳＦＣ法
ＳＦＣ法Ｆ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ。移動相：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＥＡ、６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２１４ｎｍ。温度：３５℃。
【０１３９】
分取ＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣ法Ｂ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、１００／０．１（ｖ／ｖ）。流量：３０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２０Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）。流量：３０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２０Ｂ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２２Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、９５／５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）。流量：３０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２２Ｂ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、９５／５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）。流量：３０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２３Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２３Ｂ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２４Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２４Ｂ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２７：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＥＡ、６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２８：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８５／１５（ｖ／ｖ）。流量：３０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｄ４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、内径２５０ｃｍ×長さ２５０ｃｍ。イソクラティック移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ、８０／２０（ｖ／ｖ）。流量：２０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｄ５：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）。流量：３０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｄ６：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、９０／１０（ｖ／ｖ）。流量：３０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｄ７：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ヘキサン／ＩＰＡ、７０／３０（ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｅ３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、７０／３０、（ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｅ４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）。流量：５５ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｅ５：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ  内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ。イソクラティック移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８０／２０（ｖ／ｖ）。流量：６０ｍＬ／分。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｇ１：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μ）。移動相：ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）−水（０．０５％ＴＦＡ）。勾配：８．５分かけて２０％〜６０％  ＭｅＣＮ、０．５分かけて６０％〜１００％  ＭｅＣＮ、１００％  ＭｅＣＮで１分保持。流量：２５ｍＬ／分。
【０１４０】
分析ＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣ法Ａ：  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、１．７μ。移動相：ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）−水（０．０５％ＴＦＡ）。勾配：２分かけて５％〜９５％  ＭｅＣＮ、９５％  ＭｅＣＮで０．５分保持。２．７分までに５％  ＭｅＣＮに戻して再度平衡を保つ。流量：０．８ｍＬ／分。温度：４５℃。
ＨＰＬＣ法Ｂ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ。注入：２０．０μｌ。移動相：ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、９０／１０（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ。移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２１４ｎｍ。温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ。移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２１４ｎｍ。温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ。移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ５：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ、５μ。移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１０：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ。移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、９０／１０／０．１（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ。温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ。移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８５／１５（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２１４ｎｍ。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ。移動相：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＥＡ、６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２１４ｎｍ。温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ。移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８０／２０（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２１４ｎｍ。温度：３５℃。
方法Ｄ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ。移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ、８０／２０（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２１４ｎｍ。温度：３５℃。
方法Ｄ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、０．４６  ｃｍ  ＩＤ×長さ１５ｃｍ。移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２１４ｎｍ。温度：３５℃。
方法Ｅ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ。移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）。流量：１．０ｍＬ／分。波長：ＵＶ  ２１４ｎｍ。温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｇ２：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（４．６×５０ｍｍ、５μ）。移動相：ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）−水（０．０５％ＴＦＡ）。勾配：４分かけて５％〜９５％  ＭｅＣＮ、９５％  ＭｅＣＮで１分保持。流量：２ｍＬ／分。
【０１４１】
中間体の調製
調製物１：  ５−ブロモ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化２１】
2020502103.tif 000022
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物４５、１．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮＢＳ（０．７６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、生じた白色の固体を濾別し、真空下で乾燥させて、表題生成物を白色固体（１．３ｇ、８６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．４７（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜７．９８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８．０［ＭＨ］＋
【０１４２】
調製物２：  ５−ブロモ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化２２】
2020502103.tif 000023
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物１７、２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、ＮＢＳ（１１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、生じた反応を、０℃にて２０分撹拌した。混合物を５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）（４０：６０から５０：５０）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（２６０ｍｇ、９８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６９（ｄ，３Ｈ）、４．８８（ｑ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．７０〜６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．１，４０４．１［ＭＨ］＋
【０１４３】
調製物３：  ５−ブロモ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化２３】
2020502103.tif 000024
表題化合物を、調製物２に記載されているものと類似した手順に従って、７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物２０）から、白色固体（３２０ｍｇ、５２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４．１，４３６．１［ＭＨ］＋
【０１４４】
調製物４〜１６
【化２４】
2020502103.tif 000025
ＮＢＳ（０．９〜１．０当量）を、ＤＣＭ中の適切な出発原料（１当量）の氷冷した溶液に少しずつ添加し、生じた混合物を、すべての出発原料が消費されるまで、０℃にて１５〜６０分撹拌した。混合物は、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、適切な勾配でのＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテル又はＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【表１】
2020502103.tif 000026
2020502103.tif 000027
2020502103.tif 000028
【０１４５】
調製物１７：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化２５】
2020502103.tif 000029
Ｅｔ３ＳｉＨ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（６ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール（調製物３１、４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテル（０：１００から７０：３０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（２２０ｍｇ、５７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２（ｄ，３Ｈ）、４．８８（ｑ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１０〜８．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．１［ＭＨ］＋
【０１４６】
調製物１８：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化２６】
2020502103.tif 000030
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール（調製物３２、１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応を室温にて１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ（３４：６６）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１．２ｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４２．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．４４５分。
【０１４７】
調製物１９：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化２７】
2020502103.tif 000031
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、０℃にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１−ヒドロキシプロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）カルバメート（調製物４４、１．３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。Ｅｔ３ＳｉＨ（３ｍＬ）をゆっくり添加し、反応混合物を１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解し、ｐＨは、ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液を添加することにより８に調整した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．６ｇ、８０％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８．１，３３９．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．３６４分。
【０１４８】
調製物２０〜２９
以下の化合物は、調製物１９に記載されているものと類似した手順に従って、適切なアルコール出発原料から調製した。
【表２】
2020502103.tif 000032
2020502103.tif 000033
2020502103.tif 000034
【０１４９】
調製物３０：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化２８】
2020502103.tif 000035
Ｅｔ３ＳｉＨ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（４５ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（調製物３８、６．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテル（０：１００から６０：４０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得、７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを油状物として混入した。油状物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加し、混合物をＮ２下で脱気し、次いで、Ｈ２でパージした。反応を室温にて２時間撹拌し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体（５ｇ、８３％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３．１［ＭＨ］＋
【０１５０】
調製物３１：  １−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール
【化２９】
2020502103.tif 000036
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ’−（７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（調製物５０、１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ２下で、−３０℃にて、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＬｉＣｌ錯体）（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（１１．５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて４時間撹拌した。反応を氷で冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン（９１８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液を添加し、反応を室温にて２時間撹拌した。混合物は、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を使用してクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテル（０：１００から９０：１０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（４００ｍｇ、３１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５（ｓ，３Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．７０（ｍ，５Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．２２４分。
【０１５１】
調製物３２〜４４
【化３０】
2020502103.tif 000037
以下の化合物を、調製物３１に記載されているものと類似した方法に従って、Ｎ’−（７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（調製物５０）、適切なケトン又はアルデヒドから調製した。
【表３】
2020502103.tif 000038
2020502103.tif 000039
【０１５２】
調製物４４：  ｔｅｒｔ−ブチル（７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１−ヒドロキシプロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）カルバメート
【化３１】
2020502103.tif 000040
臭化エチルマグネシウム（８．８４ｍｍｏｌ、８．８４ｍＬ）を、０℃にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）カルバメート（調製物４６、１．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、添加が完了したら、反応を０℃にて３０分撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した（１．７ｇ、定量的）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５４．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．７１２分。
【０１５３】
調製物４５：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化３２】
2020502103.tif 000041
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）カルバメート（調製物４６、５．０１ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応を室温にて１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５から９：９１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１．２ｇ、２５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０．１［ＭＨ］＋
【０１５４】
調製物４６：  ｔｅｒｔ−ブチル（７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）カルバメート
【化３３】
2020502103.tif 000042
ＭｎＯ２（４．０９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］（ヒドロキシル）メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）カルバメート（調製物４７、４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、３２時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１．５ｇ、３７％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．６８４分。
【０１５５】
調製物４７：  ｔｅｒｔ−ブチル（７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］（ヒドロキシル）メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）カルバメート
【化３４】
2020502103.tif 000043
１−アジド−２−フルオロベンゼン（２．２８ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．２２ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［７−（１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］カルバメート（調製物４８、２．４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応を、Ｎ２下で、室温にて１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（２．６ｇ、７３．４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．６０４分。
【０１５６】
調製物４８：  ｔｅｒｔ−ブチル［７−（１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］カルバメート
【化３５】
2020502103.tif 000044
臭化エチルマグネシウム（４２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）カルバメート（調製物４９、２．５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液にゆっくり添加し、反応を室温にて２時間撹拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを反応にゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（２．４ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３３．１［Ｍ−（Ｃ３ＨＯ）］＋
【０１５７】
調製物４９：  ｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）カルバメート
【化３６】
2020502103.tif 000045
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２ｇ、５６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（４．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルバルデヒド（国際公開第２００７０６４９３１号、６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加し、反応を３０分撹拌した。反応を水で希釈し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ（７７：２３）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（２．５ｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８５．１［ＭＮａ］＋
【０１５８】
調製物５０：  Ｎ’−（７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
【化３７】
2020502103.tif 000046
７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２Ｌ）の混合物を、９０℃に２時間加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（９１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｇ、６９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．０［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝０．９３４分。
【０１５９】
調製物５１：  １−［−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−１−オン
【化３８】
2020502103.tif 000047
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５ｍＬ）中のペンタ−１−イン−３−オン（１．３ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アジド−２，４−ジフルオロベンゼン（２．９５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１．５７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（１．２７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテル（０：１００から２０：８０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色固体（２．５ｇ、６７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｔ，３Ｈ）、３．２２（ｑ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３８．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．６０５分。
【０１６０】
調製物５２：  １−［−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−１−オン
【化３９】
2020502103.tif 000048
表題化合物を、調製物５１に記載されている手順に従って、ペンタ−１−イン−３−オン及び２−アジド−１，４−ジフルオロベンゼンから、オフホワイト色の固体（１．７５ｇ、６１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ，３Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７２３〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３８．１［ＭＨ］＋
【０１６１】
調製物５３：  １−［−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−１−オン
【化４０】
2020502103.tif 000049
表題化合物を、調製物５１に記載されている手順に従って、ペンタ−１−イン−３−オン及び４−アジド−１，２−ジフルオロベンゼンから、オフホワイト色の固体（１．７０ｇ、５９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｔ，３Ｈ）、３．２２（ｑ，２Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３８．１［ＭＨ］＋
【０１６２】
調製物５４：  １−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン
【化４１】
2020502103.tif 000050
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−［５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン（調製物５６、５ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を６５℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上で、ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１から１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（２ｇ、４２．７５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：１．０８（ｔ，３Ｈ）、２．８２（ｑ，２Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１９．１［ＭＨ］＋
【０１６３】
調製物５５：  １−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン
【化４２】
2020502103.tif 000051
表題化合物（２ｇ、４２％）を、調製物５４に記載されている手順に従って、１−［５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン（調製物５７）から得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．９２（ｑ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７．１［ＭＨ］＋
【０１６４】
調製物５６：  １−［５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン
【化４３】
2020502103.tif 000052
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソペンタンニトリル（６ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１．８９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（９．５５ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２時間還流させながら撹拌した。冷却した反応を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲル上で、ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１から１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（５ｇ、５４．７４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．１［ＭＨ］＋
【０１６５】
調製物５７：  １−［５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン
【化４４】
2020502103.tif 000053
表題化合物を、調製物５６に記載されている手順に従って、（Ｅ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソペンタンニトリル及び（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩から黄色油状物（５ｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５２．１［ＭＨ］＋
【０１６６】
調製物５８：  １−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４５】
2020502103.tif 000054
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１−クロロプロピル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物６１、１．０８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．１６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、Ｎ２下で、９０℃にて１８時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５ｇ、２８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７５（ｔ，３Ｈ）、２．１８〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．９［ＭＨ］＋
【０１６７】
調製物５９：  １−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４６】
2020502103.tif 000055
トルエン（２５ｍＬ）中の３−ヨード−１−（ペンタ−１−イン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物６０、７ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−アジド−２−フルオロベンゼン（５．８７ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。ＣｕＩ（２．４５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、Ｎ２下で、室温にて１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．４ｇ、５４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｔ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、６．０３（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．９［ＭＨ］＋
【０１６８】
調製物６０：  ３−ヨード−１−（ペンタ−１−イン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４７】
2020502103.tif 000056
３−ブロモペンタ−１−イン（８．６ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応を室温にて１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３００ｍＬ×２）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を褐色固体（７ｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２７．９［ＭＨ］＋
【０１６９】
調製物６１：  ４−（１−クロロプロピル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４８】
2020502103.tif 000057
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オール（調製物６２、１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を滴下添加し、反応を室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．０８ｇ、定量的）を得た。
【０１７０】
調製物６２：  １−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化４９】
2020502103.tif 000058
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＥｔＭｇＢｒ（３１．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を室温にて２時間撹拌した。水を添加して、反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３ｇ、８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．００（ｔ，３Ｈ）、１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２１．２［ＭＨ］＋
【０１７１】
調製物６３：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール
【化５０】
2020502103.tif 000059
エチル１−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（調製物６４、７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１．６３ｍＬ、０．６Ｍ）及び酢酸ホルムアミジン（４２．５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の混合物を２分脱気し、次いで、マイクロ波照射下で、１３０℃にて２時間加熱した。さらなる酢酸ホルムアミジン（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１５０℃にさらに２時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体（４２ｍｇ、６２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．５３（ｓ，２Ｈ）、７．４０〜７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、１１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．２［ＭＨ］＋
【０１７２】
調製物６４：  エチル１−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
【化５１】
2020502103.tif 000060
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１８１ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中のエチル４−（４−クロロフェニル）−２−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（調製物６５、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に滴下添加した。ｏ−（ジフェニルホスフィニル）−ヒドロキシルアミン（５３．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）は、内部温度を０℃に維持しつつ、２回に分けて添加した。生じた白色懸濁液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、溶液を室温にて１８時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１００から１００：０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ，３Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２５〜８．２３（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１．２［ＭＨ］＋
【０１７３】
調製物６５：  エチル４−（４−クロロフェニル）−２−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
【化５２】
2020502103.tif 000061
酢酸（３．１６ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３−オキソプロパノエート（調製物６６、２８１ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃にて２時間加熱した。冷却した混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１００から１００：０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７２ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６．３［ＭＨ］＋
【０１７４】
調製物６６：  エチル３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３−オキソプロパノエート
【化５３】
2020502103.tif 000062
ＤＭＦ（４．５２ｍＬ）中のエチル２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート（調製物６７、２４６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］酢酸（１５０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２６１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌで希釈し、３×１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液を、飽和ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１００から２０：８０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１１ｍｇ、ｘ％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．３［ＭＨ］＋
【０１７５】
調製物６７：  エチル２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート
【化５４】
2020502103.tif 000063
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のエチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを経由して、３０分かけて、−７８℃にてカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１５ｍＬ）の溶液に添加し、溶液を３５分撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゾイル（２．５７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を−７８℃にて２５分撹拌し、次いで−５０℃に温め、４０分撹拌した。反応を、１ｍＬ水中の濃ＨＣｌ（２．１５ｍＬ、２５．２ｍｏｌ）の溶液でクエンチし、混合物を室温に温めた。反応スラリーを濾過して、無機塩を除去し、濾液を蒸発させ、共沸混合して、残留した水を除去した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１００から１０：９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１．０１ｇ、２２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０７（ｔ，３Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７２  ９ｄ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，２Ｈ）、９．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４２．３［ＭＨ］＋
【０１７６】
［実施例］
実施例１〜１９
以下の化合物は、以前に記載されているＨＰＬＣ法を使用して、対応するラセミ出発原料のキラル分離により得た。
【表４】
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【０１７７】
実施例２０及び実施例２１：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体１及び２
【化５５】
2020502103.tif 000071
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４７、２５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０２．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（２４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２０８ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、Ｎ２下のＭＷ照射下で、１６０℃にて３時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテル（３０：７０から１００：０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体（７５ｍｇ、３３．１８％）を得た。この固体をＨＰＬＣ法Ｄ５によりさらに精製して、実施例２０、鏡像異性体１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：１．９１（ｄ，３Ｈ）、５．１４（ｑ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１２．０［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｄ２］＝９．３０８分。
さらなる溶出により、実施例２１、鏡像異性体２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：１．９１（ｄ，３Ｈ）、５．１４（ｑ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１２．０［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｄ２］＝１２．２５５分。
【０１７８】
実施例２２〜３１
ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ  ＳＭ）中の適切な臭化物出発原料（１当量）の溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌのＳＭ）に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．５〜３当量）、ｄｐｐｆ（０．１〜０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）をゆっくり添加し、反応を、マイクロ波照射下で、１４０〜１５０℃にて１．５〜２時間撹拌した。反応を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、適切な勾配のＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【表５】
2020502103.tif 000072
2020502103.tif 000073
2020502103.tif 000074
【０１７９】
実施例３２：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
【化５６】
2020502103.tif 000075
マイクロ波バイアルにおける、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４６、２７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。密封したバイアルに、マイクロ波で１４０℃にて２時間照射した。冷却した混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（６０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテル（１０：９０から９０：１０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１７０ｍｇ、収率７０％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４．１［ＭＨ］＋
【０１８０】
実施例３３：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
【化５７】
2020502103.tif 000076
表題化合物を、実施例３２に記載されているものに類似した手順に従って、６−ブロモ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４８）から、黄色の固体（５０ｍｇ、６６％収率）として調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０８．１［ＭＨ］＋
【０１８１】
実施例３４：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
【化５８】
2020502103.tif 000077
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４９、２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（２３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２０２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、Ｎ２下で、マイクロ波照射下で１６０℃にて３時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．エーテル（３０：７０から０：１００）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色固体（９０ｍｇ、３９．８３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：１．０２（ｔ，３Ｈ）、２．３４〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，２Ｈ）、９．１２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２６．１［ＭＨ］＋
【０１８２】
実施例３５：  ４−アミノ−７−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
【化５９】
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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−７−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例５１、１２０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応を、マイクロ波照射下で、１６０℃にて４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を、冷却した混合物に添加し、溶液をａｑ．ＮＨ３（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１１．２ｍｇ、１０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７９（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８１．０［ＭＨ］＋
【０１８３】
実施例３６：  ４−アミノ−７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
【化６０】
2020502103.tif 000079
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例５２、１．０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．３２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、マイクロ波照射下で、１６０℃にて２時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、水及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、Ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ（３４：６６）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１３５ｍｇ、１５％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．０［ＭＨ］＋
【０１８４】
実施例３７〜５２
ＤＣＭ中の適切なトリアジン−４−アミン出発原料（１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．０５〜２．０当量）を０℃にて滴下添加し、混合物を室温に温め、すべての出発原料が消費されるまで撹拌した。混合物をａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、適切な溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【表６】
2020502103.tif 000080
2020502103.tif 000081
2020502103.tif 000082
2020502103.tif 000083
【０１８５】
実施例５３〜６８
以下の化合物は、以前に記載されているＨＰＬＣ方法を使用して、対応するラセミ出発原料のキラル分離により得た。
【表７】
2020502103.tif 000084
2020502103.tif 000085
2020502103.tif 000086
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【０１８６】
実施例６９：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化６１】
2020502103.tif 000090
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物２、２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、Ｎ２下で、９５℃にて２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）（４５：５５から５５：４５）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（２６０ｍｇ、９８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７７（ｄ，３Ｈ）、４．９７（ｑ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．６５８分。
【０１８７】
実施例７０〜７９
以下の実施例は、実施例６９に記載されているものと類似した手順に従って、適切な臭化物出発原料及びボロネートエステルから調製し、適切な溶媒で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
【表８】
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2020502103.tif 000093
【０１８８】
実施例８０：  ７−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化６２】
2020502103.tif 000094
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物１４、２５０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．６９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応を、Ｎ２下で、１００℃にて１６時間撹拌した。冷却した混合物を、真空で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１５０ｍｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．０［ＭＨ］＋
【０１８９】
実施例８１：７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化６３】
2020502103.tif 000095
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物１、５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（８６７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応を、Ｎ２下で、１０５℃にて２時間撹拌した。冷却した混合物を真空で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（２６０ｍｇ、４４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．７１７分。
【０１９０】
実施例８２：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化６４】
2020502103.tif 000096
表題化合物を、実施例８０に記載されている手順に従って、５−ブロモ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物５）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンから、白色固体（７．５ｇ、７２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３（ｔ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．７４３分。
【０１９１】
実施例８３：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化６５】
2020502103.tif 000097
表題化合物を、実施例８１に記載されている手順に従って、５−ブロモ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物５）及び４−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸から、黄色固体（１６０ｍｇ、５０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：１．０５（ｔ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｑ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）。ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．２８８分。
【０１９２】
実施例８４：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化６６】
2020502103.tif 000098
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ：３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物１３、２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２３８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１００℃にて１２時間撹拌した。冷却した混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．エーテル（０：１００から８０：２０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色固体（１００ｍｇ、３５％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．７１８分。
【０１９３】
実施例８５：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化６７】
2020502103.tif 000099
表題化合物を、ジオキサン／Ｈ２Ｏが反応溶媒として使用されることを除いて実施例８４に記載されている手順に従って、５−ブロモ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物１１）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンから、薄黄色固体（０．５ｇ、４３％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８７．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．８６７分。
【０１９４】
実施例８６：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化６８】
2020502103.tif 000100
表題化合物を、ジオキサン／Ｈ２Ｏが反応溶媒として使用されることを除いて調製物８４に記載されている手順に従って、５−ブロモ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（調製物１３）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンから、薄黄色固体（１．５ｇ、５％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．９１２分。
【０１９５】
実施例８７及び８８：  −｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１及び２
【化６９】
2020502103.tif 000101
１−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例９１、０．１７ｇ）は、ＨＰＬＣ法Ｅ５を使用して精製して、実施例８７、鏡像異性体１（５２．７ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８１（ｔ，３Ｈ）、２．２４〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１４］＝４．７９９分。
さらなる溶出により、実施例８８、鏡像異性体２（４７．６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８１（ｔ，３Ｈ）、２．２４〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１４］＝６．０６８分。
【０１９６】
実施例８９及び９０：  １−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１及び２
【化７０】
2020502103.tif 000102
１−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例９２、１．６ｇ）は、ＨＰＬＣ法Ｃ２３Ａを使用して精製して、実施例８９、鏡像異性体１（５０４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（ｔ，３Ｈ）、２．４３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ５］＝２．４３７分。
さらなる溶出により、実施例９０、鏡像異性体２（５０８ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（ｔ，３Ｈ）、２．４３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ５］＝３．４８９分。
【０１９７】
実施例９１：  １−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７１】
2020502103.tif 000103
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５８、０．３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３５５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（７ｍＬ）を添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１００℃にて１８時間撹拌した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．１［ＭＨ］＋
【０１９８】
実施例９２：  １−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７２】
2020502103.tif 000104
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／２５ｍＬ）中の１−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５９、３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、Ｎ２下で、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（１．８６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６７ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）に添加し、反応を９０℃にて２時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１．６ｇ、５１％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（ｔ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６５  ９ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．７［ＭＨ］＋
【０１９９】
実施例９３：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミントリフルオロアセテート
【化７３】
2020502103.tif 000105
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のトリアゾール（６２．２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＰＯＣｌ３（０．０３３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｅｔ３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加し、溶液を室温に温め、３０分撹拌した。５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（調製物６３、３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、溶液をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、次いで７０℃にて１８時間撹拌した。ジオキサン（７ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）中の０．５Ｍ  ＮＨ３を添加し、反応を、マイクロ波照射下で、１２０℃にて１時間撹拌した。混合物を冷却し、生じた沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物は、ＨＰＬＣ法Ｇ１を使用することにより精製して、表題化合物を固体（１２．１ｍｇ、３２％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．２［ＭＨ］＋
【０２００】
以下の実施例は、以前に記載されている経路との類推により調製した。
【０２０１】
実施例９４：  １−［１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１、ＨＰＬＣ法Ｃ３０を使用して分離した１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９８（ｔ，３Ｈ）、２．５０〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１０］＝３．１２５分。
【０２０２】
実施例９５：  １−［１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体２、ＨＰＬＣ法Ｃ３０を使用して分離した１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：０．９５（ｔ，３Ｈ）、２．５１〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１０］＝２．２４４分。
【０２０３】
実施例９６：  ４−アミノ−５−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体１、ＳＦＣ法Ｆ１を使用して分離した１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８２（ｄ，３Ｈ）、５．０２（ｑ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．３１〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．７３〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、８．１５〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ｆ２］＝６．０４９分。
【０２０４】
実施例９７：  ４−アミノ−５−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体２、ＳＦＣ法Ｆ１を使用して分離した１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８２（ｄ，３Ｈ）、５．０２（ｑ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．３１〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．７３〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、８．１５〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ｆ２］＝６．５９９分。
【０２０５】
実施例９８：  ７−（１−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、鏡像異性体１、ＨＰＬＣ法Ｃ２４Ａを使用して分離した１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５５（ｄ，３Ｈ）、４．７６（ｑ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８８．０［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１］＝４．３５９分。
【０２０６】
実施例９９：  １−（１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１、ＨＰＬＣ法Ｂ２を使用して分離した１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１０］＝３．７３４分。
【０２０７】
ＣＦ気管支上皮細胞におけるＣＦＴＲ相乗作用のＵｓｓｉｎｇチャンバ電気生理学アッセイ
初代嚢胞性線維症ヒト気管支上皮（ＣＦ  ｈＢＥ）細胞を、公表されている方法に従って増殖させ、培養した（Neuberger et al., Ch.4 of Cystic Fibrosis, Methods in MolecularBiology, 741, 39-54 (2011)）。Ｓｎａｐｗｅｌｌフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３８０１）で十分に分化させた細胞（気／液界面で＞３０日）を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に乗せた。Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ培養物を２７℃にてアッセイし、Ｇ５５１Ｄ／Ｆ５０８ｄｅｌ細胞を３５℃にてアッセイした。ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（組成（ｍＭ単位）：１３７  ＮａＣｌ、４  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、１．８  ＣａＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ  Ｎａ）を、先端及び基底外側チャンバの両方で使用した。チャンバは、空気でバブリングして、混合を促進し、電圧を０にクランプした。アミロリド（３０μＭ）、フォルスコリン（１０μＭ）、試験化合物（４種の上昇濃度）及びＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（２０μＭ）を連続して２０〜２５分添加した。短絡電流を得、ＬａｂＳｃｒｉｂｅ２を使用して分析した。試験化合物の反応は、ＤＭＳＯに対する反応（０％）及び陽性対照の増強物質の最大反応（１００％）に対して基準化した。
【０２０８】
Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ相乗作用のＦＲＴイオン束アッセイ
組換えＦ５０８ｄｅｌ  Ｖ４７０  ＣＦＴＲ及びハロゲン化物に感受性の黄色蛍光タンパク質を安定的に発現するＦｉｓｃｈｅｒラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞株（Pedemonte et al., J. Clin. Invest. 115 (9) 2564-71 (2005)）を、黒色壁、透明底の組織培養処理した３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３７１２）内の培地５０μＬ／ウェル中に２５，０００細胞／ウェルでシードした。１日後、細胞を２７℃／５％  ＣＯ２にて１６〜２４時間プレインキュベートした。次いで、細胞をｄＰＢＳで洗浄し、２０μＬの化合物希釈緩衝液（フォルスコリン及び試験化合物を含有するｄＰＢＳ）を添加することにより、フォルスコリン（２０μＭ）及び試験化合物で３０分処理した。プレートを、ＦＬＩＰＲ３８４蛍光画像プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に入れた。最初の蛍光性読み取り後、ヨウ化物緩衝液（２５μＬ）（組成（ｍＭ単位）：１３７  ＮａＩ、１．５  Ｋ２ＰＯ４、８．１  ＮａＨ２ＰＯ４、２．７  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、１  ＣａＣｌ２）を添加し、およそ２１秒後に２回目の蛍光性読み取りを行った。データ処理は、２回目の蛍光性読み取りを、１回目の蛍光性読み取りで割ること、次いで、ＤＭＳＯ（０％）及び陽性対照の増強物質（１００％）の反応に対する生じた正規化エンドポイント蛍光を計測することを伴っていた。
【表９】
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【国際調査報告】
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