(57)【要約】  色素沈着過剰障害に関する１以上の症状を処置する組成物および方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における皮膚色素沈着を減少させる方法であって、有効量のＰＫＣβを選択的に阻害する化合物を非全身的に(例えば局所的、皮内的または皮下的に)対象に投与することにより、対象における皮膚色素沈着を減少させることを含む、方法。
【請求項２】
皮膚色素沈着を減少させることが、皮膚色素沈着過剰状態に関連する皮膚色素沈着を減少させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
皮膚色素沈着を減少させることが、健常なまたは非疾患状態皮膚色素沈着、例えば不必要な健常な皮膚色素沈着を減少させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物が式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
化合物が式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物が式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物が式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化合物がルボキシスタウリンまたはその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
化合物がルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
対象に投与される化合物が少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が局所投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が皮内投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が皮下投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
投与することが化合物を含むデバイス、例えば真皮パッチを対象、例えば対象の皮膚に接触させることを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が医薬組成物、例えば局所製剤(例えばゲル剤)で投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
色素沈着過剰状態が肝斑、炎症後色素沈着過剰、円盤状紅斑性狼瘡、植物性光線皮膚炎、黒子(例えば老人性色素斑)、痣、カフェオレ斑、黒色表皮腫、火傷関連性色素沈着過剰、薬剤誘発性色素沈着過剰(例えばスルホンアミド、テトラサイクリン、ＮＳＡＩＤ、バルビツレートおよびカルバマゼピン誘発性色素沈着過剰)、傷害誘発性色素沈着過剰、原発性胆汁性肝硬変関連色素沈着過剰、アジソン病関連性色素沈着過剰、色素性母斑、雀卵斑、脂漏性角化症、皮膚癌関連性色素沈着過剰、感染関連性色素沈着過剰(例えば癜風、紅色陰癬)、湿疹、光接触皮膚炎、魚鱗癬、神経線維腫症、または紫外線(ＵＶ)被爆、例えば日光曝露または日焼け反応に関連する色素沈着過剰から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
色素沈着過剰状態が肝斑である、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
色素沈着過剰状態が炎症後色素沈着過剰である、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
色素沈着過剰状態が黒子(例えば老人性色素斑)である、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
色素沈着過剰状態が日焼け反応である、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
化合物がさらなる薬剤、例えば治療剤または美容剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
さらなる薬剤、例えば治療剤が、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤の１以上から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
さらなる薬剤が局所投与される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
さらなる薬剤が化合物と同時適用される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
さらなる薬剤および化合物が、共通の領域に異なる時点で適用される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
さらなる薬剤および化合物が同一の単位投与形態に含まれる、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
さらなる薬剤および化合物が異なる単位投与形態に処理される、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
第二のまたは複数のさらなる薬剤が投与される、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
化合物の二次投与を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
化合物の三次投与を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
７日の期間内に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上の投与を含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
１４日の期間内に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上の投与を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
２１日の期間内に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上の投与を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
３０日の期間内に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上の投与を含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
化合物が毎日、隔日で、毎週または毎月投与される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が少なくとも１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１３か月間、１４か月間、１５か月間、１６か月間、１７か月間、１８か月間、１９か月、２０か月間、２１か月間、２２か月間、２３か月間またはそれより長期間、毎日投与される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が少なくとも年間１、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間または１０年間、毎日投与される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
対象が以前に化合物で処置され、例えば少なくとも１か月間、６か月間、１２か月間、２４か月間、３６か月間または４８か月間処置されている、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
対象が１回以上の以前の化合物の投与、例えば少なくとも２回、１０回、２０回、３０回、４０回、５０回、１００回、２００回、３００回または５００回の化合物の投与を受けている、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
予め決定された身体の領域、例えば予め決定された皮膚の領域に化合物を適用することを含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に化合物を適用することを含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に隣接する領域に化合物を適用することを含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
不必要なまたは他の点で過剰な色素沈着過剰がある顔、腕、背中または他の領域に化合物を適用することを含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
対象の皮膚色素沈着過剰状態に関連する皮膚色素沈着を減少させる方法であって、有効量のルボキシスタウリンまたはその塩を対象の皮膚の領域(例えば予め決定された対象の皮膚の領域)に局所投与し、それにより、ルボキシスタウリンまたはその塩の投与前の皮膚の色素沈着と比較して、対象の皮膚の色素沈着を減少させる方法。
【請求項４５】
色素沈着過剰状態が肝斑を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
対象の皮膚の領域の健常な色素沈着を減少させる方法であって、有効量のルボキシスタウリンまたはその塩を対象の皮膚の領域(例えば予め決定された対象の皮膚の領域)に局所投与し、それにより、ルボキシスタウリンまたはその塩の投与前の皮膚の色素沈着と比較して、対象の皮膚の色素沈着を減少させる方法。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法における使用のための医薬組成物。
【請求項４８】
ローション剤、クリーム剤、美容液剤、スプレー剤、ムース剤、エアロゾル剤、エマルジョン剤、ケーキ剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、パッチ剤、ペンシル剤、ウェットティッシュ剤、マスク剤、スティック剤、泡剤、エリキシル剤または濃縮剤として製剤化される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ゲル剤としてとして製剤化される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
さらなる薬剤、例えばヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される治療剤をさらに含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
有効量のＰＫＣβを選択的に阻害する化合物を非全身的に(例えば局所的、皮内的または皮下的に)対象の皮膚を有する毛髪に(例えば発毛している毛幹を囲む毛包口で)、適用し、それにより成長した毛の色素沈着を減少させる(例えば対象の成長していない毛の色素沈着と比較して減少させる)ことを含む、方法。
【請求項５２】
対象が人工的に着色された、例えば染色された毛を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
例えば人工的に着色された、例えば染色された毛を有する対象における毛幹の新たな成長部分の色または色調の差異を減少させるのに有効なレジメンにおいて化合物が投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
人工的な色、例えば染色が毛に適用される、例えば再適用される間隔、例えば期間を延長させる、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間または８週間まで間隔が延長される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
化合物が式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
化合物が式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
化合物が式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
化合物が式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
化合物がルボキシスタウリンまたはその塩を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
化合物がルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
対象に投与される化合物が少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６３】
化合物が局所投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６４】
化合物が皮内投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６５】
化合物が皮下投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６６】
化合物が医薬組成物、例えば局所製剤(例えばゲル剤)で投与される、請求項５１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
化合物がメラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を減少させる、例えば阻害する、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
メラニン形成が、例えばＵＶ被爆、例えば日光曝露または日焼け反応により誘発される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
化合物がゲル剤として製剤化された式Ｉの化合物、式Ｉｄの化合物、Ｉｆ−１の化合物、Ｉｆ−２の化合物、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
ゲル製剤が少なくとも０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
化合物がメラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％まで減少させる、例えば阻害する、請求項６７〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
メラニン形成の減少、例えば阻害が実施例２のアッセイにより測定される、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
非全身投与のために製剤化された有効量のＰＫＣβを選択的に阻害する化合物を含む、単位投与形態または製剤。
【請求項７４】
化合物が式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項７３に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項７５】
化合物が式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項７３に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項７６】
化合物がルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項７３に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項７７】
化合物がルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項７３に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項７８】
局所使用のための、請求項７３〜７７のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項７９】
ゲル剤として製剤化される、請求項７３〜７８のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項８０】
対象に投与したとき、メラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を減少させる、例えば阻害する、請求項７３〜７９のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項８１】
メラニン形成が、例えばＵＶ被爆、例えば日光曝露または日焼け反応により誘発される、請求項８０に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項８２】
化合物が式Ｉの化合物、式Ｉｄの化合物、式Ｉｆ−１の化合物、式Ｉｆ−２の化合物、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばゲル剤として製剤化されたルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項７３〜８１のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項８３】
ゲル製剤が少なくとも０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項８２に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項８４】
メラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％まで減少させる、例えば阻害する、請求項７３〜８３のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
【請求項８５】
非全身投与のために製剤化された有効量のＰＫＣβを選択的に阻害する化合物を含む第一の単位投与形態；および
有効量のさらなる薬剤、例えば治療剤または美容剤を含む第二の単位投与形態
を含む、単位投与形態のセット。
【請求項８６】
さらなる薬剤がヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される、請求項８５に記載のセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１２月１９日に出願された米国出願番号第６２／４３５,９７０号の優先権を主張するものであり、その内容はその全体の参照により、本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
メラニンは皮膚および毛にそれらの天然色素を与える複合バイオポリマーであり；一般にメラニンが多いほど皮膚および毛の色が濃くなる。メラニンはメラニン形成細胞により産生され、アミノ酸チロシンに由来する。メラニンの生合成における第一かつ律速の段階は、タンパク質キナーゼＣアイソフォームβ(ＰＫＣβ)によるリン酸化を経て活性化されるオキシダーゼチロシナーゼによる、Ｌ−３,４−ジヒドロキシフェニルアラニンの触媒作用である。チロシナーゼはメラニン形成細胞でのみ発現される。皮膚色素沈着は、とりわけ、メラニン含有メラノソームの数および分布により変化し、最近数週間におけるチロシナーゼの活性を反映する。理論により縛られることを願わないが、チロシナーゼが変異するとき、例えば白皮症障害のように、非機能性であるとき、メラニン産生は減少する、例えば最小限のメラニンが産生されるかまたは全く産生されないと考えられている。
【０００３】
皮膚色素沈着過剰状態は、個体の正常な皮膚色の全身的または局所的増加により特徴付けられる。皮膚色素沈着過剰状態は、肝斑、例えば炎症後色素沈着過剰、円板状紅斑性狼瘡および他の形態の増加した上皮メラニン沈着を含む。例えば肝斑は、頬の上部、鼻の上部、口唇および額に一般的に見られる黒い、不規則な、明確に区切られた過剰に色素沈着した斑点および部分により特徴づけられ、時間と共に徐々に現れる。色素沈着過剰はまた、身体の他の部分、特に前腕および首のような日光に当たる部分にも現れ得る。現在の肝斑に対する治療法はヒドロキノン(ＨＱ)、アゼライン酸およびコウジ酸を含み、全てチロシナーゼ活性を減少させる非選択的毒素である。これらの現在の治療法は、一部のみに有効および／または毒性であり；メラニン形成細胞の死滅による永久的な色素消失またはオクロノーシス(紅斑、青色から黒色の皮膚色素沈着および丘疹結節性病変により特徴付けられる永久的な皮膚色素沈着状態)を時々引き起こす。従って、より有効で、標的化され、かつこれらの深刻な副作用を制限する、肝斑のような色素沈着過剰障害を処置するための新規な方法についての必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、とりわけ、色素沈着過剰状態を処置するまたは一般に不必要な色素沈着を減少させるための方法に関する。例えば、本発明は、対象に有効量のＰＫＣβを選択的に阻害する化合物を非全身的に(例えば局所的、皮内的または皮下的に)投与することを含む色素沈着過剰状態の新規な処置方法を提供する。本発明はまた、とりわけ、皮膚色素沈着を減少させる新規な方法に関する。例えば、本発明は、対象の皮膚(例えば予め決定された対象の皮膚の領域)に有効量のＰＫＣβを選択的に阻害する化合物を非全身的に(例えば局所的、皮内的または皮下的に)投与することを含む、皮膚色素沈着を減少させる新規な方法を提供する。
【０００５】
ある態様において、本発明は、対象に有効量のＰＫＣβを選択的に阻害する化合物を非全身的に(例えば局所的、皮内的または皮下的に)投与し、それにより対象における皮膚色素沈着を減少させることを含む、対象における皮膚色素沈着を減少させる方法を提供する。
【０００６】
いくつかの実施態様において、皮膚色素沈着を減少させることは皮膚色素沈着過剰状態に関連する皮膚色素沈着を減少させることを含む。いくつかの実施態様において、皮膚色素沈着を減少させることは健常または非疾患状態の皮膚色素沈着、例えば不必要な健常な皮膚色素沈着を減少させることを含む。
【０００７】
いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物はルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物はルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物はゲル剤として製剤化されたルボキシスタウリンを含む。いくつかの実施態様において、化合物は、例えばゲル剤として製剤化された少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％のルボキシスタウリンを含む。いくつかの実施態様において、化合物は局所投与される。いくつかの実施態様において、化合物は皮内投与される。いくつかの実施態様において、化合物は皮下投与される。
【０００８】
いくつかの実施態様において、
式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
ルボキシスタウリンまたはその塩；または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物は、メラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害する。
【０００９】
いくつかの実施態様において、メラニン形成は、例えばＵＶ被爆、例えば日光曝露または日焼け反応により誘発される。いくつかの実施態様において、化合物はメラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％まで減少させる、例えば阻害する。いくつかの実施態様において、メラニン形成の減少、例えば阻害は実施例２のアッセイにより測定される。
【００１０】
いくつかの実施態様において、化合物は、例えばゲル剤として製剤化された式Ｉの化合物、式Ｉｄの化合物、式Ｉｆ−１の化合物、式Ｉｆ−２の化合物、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、製剤、例えばゲル製剤は、少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、製剤、例えばゲル製剤は、局所投与に適切である。
【００１１】
他の実施態様において、化合物はビスインドリルマレイミドまたはその誘導体を含む。ある実施態様において、ビスインドリルマレイミド誘導体は、ビスインドリルマレイミドＩ(ＢＩＭ−１)もしくはビスインドリルマレイミドＩＩ(ＢＩＭ−２)またはその塩から選択される。
【００１２】
いくつかの実施態様において、投与することは、化合物を含むデバイス、例えば皮膚パッチを対象、例えば対象の皮膚に接触させることを含む。いくつかの実施態様において、投与することは、例えば皮膚への化合物の浸透を向上させるために、例えばフラクセルレーザーまたはマイクロニードルを用いて皮膚を前処置することを含む。
【００１３】
いくつかの実施態様において、化合物は医薬組成物で投与される。
【００１４】
いくつかの実施態様において、色素沈着過剰状態は、肝斑、炎症後色素沈着過剰、円盤状紅斑性狼瘡、植物性光線皮膚炎、黒子(例えば老人性色素斑)、痣、カフェオレ斑、黒色表皮腫、火傷関連性色素沈着過剰、薬剤誘発性色素沈着過剰(例えばスルホンアミド、テトラサイクリン、ＮＳＡＩＤ、バルビツレートおよびカルバマゼピン誘発性色素沈着過剰)、傷害誘発性色素沈着過剰、原発胆汁性肝硬変関連性色素沈着過剰、アジソン病関連性色素沈着過剰、色素性母斑、雀卵斑、脂漏性角化症、皮膚癌関連性色素沈着過剰、感染関連性色素沈着過剰(例えば癜風、紅色陰癬)、湿疹、光接触皮膚炎、魚鱗癬、神経線維腫症または紫外線(ＵＶ)被爆、例えば日光曝露もしくは日焼け反応に関連する色素沈着過剰から選択される。
【００１５】
いくつかの実施態様において、色素沈着過剰状態は肝斑である。いくつかの実施態様において、色素沈着過剰状態は炎症後色素沈着過剰である。いくつかの実施態様において、色素沈着過剰状態は黒子、例えば老人性色素斑である。いくつかの実施態様において、色素沈着過剰状態は日焼け反応である。
【００１６】
いくつかの実施態様において、化合物はさらなる薬剤、例えば治療剤または美容剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、１以上のさらなる薬剤、例えば治療剤は、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される。
【００１７】
いくつかの実施態様において、１以上のさらなる薬剤が局所投与される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤は化合物と同時適用される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、共通領域にであるが、異なる時間に適用される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、同一の単位投与形態に含まれる。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、異なる単位投与形態に配置される。いくつかの実施態様において、第二のまたは複数のさらなる薬剤が投与される。いくつかの実施態様において、化合物の二回目の投与が実施される。いくつかの実施態様において、化合物の三回目の投与が実施される。
【００１８】
いくつかの実施態様において、７日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、１４日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、２１日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、３０日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。
【００１９】
いくつかの実施態様において、化合物は毎日、隔日、毎週または毎月投与される。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１３か月間、１４か月間、１５か月間、１６か月間、１７か月間、１８か月間、１９か月間、２０か月間、２１か月間、２２か月間、２３か月間またはそれより長期間、毎日投与される。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間または１０年間、毎日投与される。
【００２０】
いくつかの実施態様において、対象は以前に化合物で処置され、例えば少なくとも１か月間、６か月間、１２か月間、２４か月間、３６か月間または４８か月間処置されている。いくつかの実施態様において、対象は１回以上の以前の化合物の投与、例えば少なくとも２回、１０回、２０回、３０回、４０回、５０回、１００回、２００回、３００回または５００回の化合物の投与を受けている。
【００２１】
いくつかの実施態様において、方法は、例えば本明細書に記載されるような、予め決定された身体の領域、例えば予め決定された皮膚の領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に隣接する領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、不必要なまたは他の点で過剰な色素沈着過剰がある顔、腕、背中または他の領域に化合物を適用することを含む。
【００２２】
ある態様において、本発明は対象の皮膚の領域(例えば予め決定された対象の皮膚の領域)に有効量のルボキシスタウリンを局所投与し、それにより、化合物の投与前の皮膚色素沈着と比較して対象の皮膚色素沈着を減少させることを含む、対象の皮膚色素沈着過剰状態に関連する皮膚色素沈着を減少させる方法を提供する。いくつかの実施態様において、色素沈着過剰状態は肝斑を含む。
【００２３】
いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物はルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物はゲル剤として製剤化されたルボキシスタウリンを含む。いくつかの実施態様において、化合物は、例えばゲル剤として製剤化された少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％のルボキシスタウリンを含む。いくつかの実施態様において、化合物は局所投与される。いくつかの実施態様において、化合物は皮内投与される。いくつかの実施態様において、化合物は皮下投与される。
【００２４】
いくつかの実施態様において、
式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
ルボキシスタウリンまたはその塩；または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物は、メラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害する。
【００２５】
いくつかの実施態様において、メラニン形成は、例えばＵＶ被爆、例えば日光曝露または日焼け反応)により誘発される。いくつかの実施態様において、化合物はメラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％まで減少させる、例えば阻害する。いくつかの実施態様において、メラニン形成の減少、例えば阻害は実施例２のアッセイにより測定される。
【００２６】
いくつかの実施態様において、化合物は式Ｉの化合物、式Ｉｄの化合物、式Ｉｆ−１の化合物、式Ｉｆ−２の化合物、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばゲル剤として製剤化されたルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、製剤、例えばゲル製剤は、少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、製剤、例えばゲル製剤は、局所投与に適切である。
【００２７】
他の実施態様において、化合物はビスインドリルマレイミドまたはその誘導体を含む。ある実施態様において、ビスインドリルマレイミド誘導体はビスインドリルマレイミドＩ(ＢＩＭ−１)またはビスインドリルマレイミドＩＩ(ＢＩＭ−２)またはその塩から選択される。
【００２８】
いくつかの実施態様において、化合物はさらなる薬剤、例えば治療剤または美容剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、１以上のさらなる薬剤、例えば治療剤は、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される。
【００２９】
いくつかの実施態様において、１以上のさらなる薬剤が局所投与される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤は化合物と同時適用される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、共通領域にであるが、異なる時間に適用される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、同一の単位投与形態に含まれる。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、異なる単位投与形態に配置される。いくつかの実施態様において、第二のまたは複数のさらなる薬剤が投与される。いくつかの実施態様において、化合物の二回目の投与が実施される。いくつかの実施態様において、化合物の三回目の投与が実施される。
【００３０】
いくつかの実施態様において、７日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、１４日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、２１日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、３０日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。
【００３１】
いくつかの実施態様において、化合物は毎日、隔日、毎週または毎月投与される。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１３か月間、１４か月間、１５か月間、１６か月間、１７か月間、１８か月間、１９か月間、２０か月間、２１か月間、２２か月間、２３か月間またはそれより長期間、毎日投与される。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間または１０年間、毎日投与される。
【００３２】
いくつかの実施態様において、対象は以前に化合物で処置され、例えば少なくとも１か月間、６か月間、１２か月間、２４か月間、３６か月間または４８か月間処置されている。いくつかの実施態様において、対象は以前の１回以上の化合物の投与、例えば少なくとも２回、１０回、２０回、３０回、４０回、５０回、１００回、２００回、３００回または５００回の化合物の投与を受けている。
【００３３】
いくつかの実施態様において、方法は、予め決定された身体の領域、例えば予め決定された皮膚の領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に隣接する領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、不必要なまたは他の点で過剰な色素沈着過剰がある顔、腕、背中または他の領域に化合物を適用することを含む。
【００３４】
ある態様において、本発明は対象の皮膚の領域(例えば予め決定された対象の皮膚の領域)に有効量のルボキシスタウリンを局所投与し、それにより、化合物の投与前の皮膚色素沈着と比較して対象の皮膚色素沈着を減少させることを含む、対象の皮膚色素沈着過剰状態に関連する皮膚色素沈着を減少させる方法を提供する。
【００３５】
いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物はルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物はルボキシスタウリンを含む。いくつかの実施態様において、化合物は、例えばゲル剤として製剤化された、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物は、例えばゲル剤として製剤化された少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％のルボキシスタウリンまたはその塩ルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物は局所投与される。いくつかの実施態様において、化合物は皮内投与される。いくつかの実施態様において、化合物は皮下投与される。
【００３６】
いくつかの実施態様において、
式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
ルボキシスタウリンまたはその塩；または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物は、メラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害する。
【００３７】
いくつかの実施態様において、メラニン形成は、例えばＵＶ被爆、例えば日光曝露または日焼け反応)により誘発される。いくつかの実施態様において、化合物はメラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％まで減少させる、例えば阻害する。いくつかの実施態様において、メラニン形成の減少、例えば阻害は、実施例２のアッセイにより測定される。
【００３８】
いくつかの実施態様において、化合物は式Ｉの化合物、式Ｉｄの化合物、式Ｉｆ−１の化合物、式Ｉｆ−２の化合物、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばゲル剤として製剤化されたルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、製剤、例えばゲル製剤は、少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、製剤、例えばゲル製剤は、局所投与に適切である。
【００３９】
他の実施態様において、化合物はビスインドリルマレイミドまたはその誘導体を含む。ある実施態様において、ビスインドリルマレイミド誘導体は、ビスインドリルマレイミドＩ(ＢＩＭ−１)もしくはビスインドリルマレイミドＩＩ(ＢＩＭ−２)またはそれらの塩から選択される。
【００４０】
いくつかの実施態様において、化合物はさらなる薬剤、例えば治療剤または美容剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、１以上のさらなる薬剤、例えば治療剤は、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される。
【００４１】
いくつかの実施態様において、１以上のさらなる薬剤が局所投与される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤は化合物と同時適用される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、共通領域にであるが、異なる時間に適用される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、同一の単位投与形態に含まれる。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、異なる単位投与形態に配置される。いくつかの実施態様において、第二のまたは複数のさらなる薬剤が投与される。いくつかの実施態様において、化合物の二回目の投与が実施される。いくつかの実施態様において、化合物の三回目の投与が実施される。
【００４２】
いくつかの実施態様において、７日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、１４日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、２１日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、３０日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。
【００４３】
いくつかの実施態様において、化合物は毎日、隔日、毎週または毎月投与される。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１３か月間、１４か月間、１５か月間、１６か月間、１７か月間、１８か月間、１９か月間、２０か月間、２１か月間、２２か月間、２３か月間またはそれより長期間、毎日投与される。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間または１０年間、毎日投与される。
【００４４】
いくつかの実施態様において、対象は以前に化合物で処置され、例えば少なくとも１か月間、６か月間、１２か月間、２４か月間、３６か月間または４８か月間処置されている。いくつかの実施態様において、対象は以前の１回以上の化合物の投与、例えば少なくとも２回、１０回、２０回、３０回、４０回、５０回、１００回、２００回、３００回または５００回の化合物の投与を受けている。
【００４５】
いくつかの実施態様において、方法は、予め決定された身体の領域、例えば予め決定された皮膚の領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に隣接する領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、不必要なまたは他の点で過剰な色素沈着過剰がある顔、腕、背中または他の領域に化合物を適用することを含む。
【００４６】
ある態様において、対象の毛がある皮膚に(例えば発毛している毛幹を囲む毛包口で)有効量のＰＫＣβを選択的に阻害する化合物を非全身的に(例えば局所的、皮内的または皮下的に)適用し、それにより、成長している毛の色素沈着を減少させる(例えば対象の成長していない毛の色素沈着と比較して減少させる)ことを含む、成長している毛の色素沈着を減少させる方法を提供する。
【００４７】
いくつかの実施態様において、対象は人工的に着色された、例えば染色された毛を有する。いくつかの実施態様において、化合物は、例えば人工的に着色された毛を有する対象において、新たに成長する毛幹部分と以前の毛幹部分における色または色調の差異を減少させるのに有効なレジメンで投与される。いくつかの実施態様において、化合物の投与は、毛に人工着色、例えば色素を適用する、例えば再適用する間隔、例えば期間を延長させる。いくつかの実施態様において、間隔は少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間または８週間まで延長される。
【００４８】
いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物はルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物はルボキシスタウリンを含む。いくつかの実施態様において、化合物は、、例えばゲル剤として製剤化されたルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物は、例えばゲル剤として製剤化された少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、化合物は局所投与される。いくつかの実施態様において、化合物は皮内投与される。いくつかの実施態様において、化合物は皮下投与される。
【００４９】
いくつかの実施態様において、
式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
ルボキシスタウリンまたはその塩；または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物は、メラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害する。
【００５０】
いくつかの実施態様において、メラニン形成は、例えばＵＶ被爆、例えば日光曝露または日焼け反応により誘発される。いくつかの実施態様において、化合物はメラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％まで減少させる、または阻害する。いくつかの実施態様において、メラニン形成の減少、例えば阻害は実施例２のアッセイにより測定される。
【００５１】
いくつかの実施態様において、化合物は、例えばゲル剤として製剤化された式Ｉの化合物、式Ｉｄの化合物、式Ｉｆ−１の化合物、式Ｉｆ−２の化合物、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、製剤、例えばゲル製剤は少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む。いくつかの実施態様において、製剤、例えばゲル製剤は、局所投与に適切である。
【００５２】
他の実施態様において、化合物はビスインドリルマレイミドまたはその誘導体を含む。ある実施態様において、ビスインドリルマレイミド誘導体は、ビスインドリルマレイミドＩ(ＢＩＭ−１)もしくはビスインドリルマレイミドＩＩ(ＢＩＭ−２)またはそれらの塩から選択される。
【００５３】
いくつかの実施態様において、化合物はさらなる薬剤、例えば治療剤または美容剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、１以上のさらなる薬剤、例えば治療剤は、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される。
【００５４】
いくつかの実施態様において、１以上のさらなる薬剤が局所投与される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤は化合物と同時適用される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、共通領域にであるが、異なる時間に適用される。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、同一の単位投与形態に含まれる。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤および化合物は、異なる単位投与形態に配置される。いくつかの実施態様において、第二のまたは複数のさらなる薬剤が投与される。いくつかの実施態様において、化合物の二回目の投与が実施される。いくつかの実施態様において、化合物の三回目の投与が実施される。
【００５５】
いくつかの実施態様において、７日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、１４日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、２１日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。いくつかの実施態様において、３０日間に複数回、例えば２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、１０回以上、１１回以上、１２回以上、１３回以上、１４回以上または１５回以上投与される。
【００５６】
いくつかの実施態様において、化合物は毎日、隔日、毎週または毎月投与される。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１３か月間、１４か月間、１５か月間、１６か月間、１７か月間、１８か月間、１９か月間、２０か月間、２１か月間、２２か月間、２３か月間またはそれより長期間、毎日投与される。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間または１０年間、毎日投与される。
【００５７】
いくつかの実施態様において、対象は以前に化合物で処置され、例えば少なくとも１か月間、６か月間、１２か月間、２４か月間、３６か月間または４８か月間処置されている。いくつかの実施態様において、対象は以前の１回以上の化合物の投与、例えば少なくとも２回、１０回、２０回、３０回、４０回、５０回、１００回、２００回、３００回または５００回の化合物の投与を受けている。
【００５８】
いくつかの実施態様において、方法は、予め決定された身体の領域、例えば予め決定された皮膚の領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に隣接する領域に化合物を適用することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、不必要なまたは他の点で過剰な色素沈着過剰がある顔、腕、背中または他の領域に化合物を適用することを含む。
【００５９】
ある態様において、
式Ｉ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｄ(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−１(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
式Ｉｆ−２(例えば本明細書に記載されるような)の化合物；
ルボキシスタウリンまたはその塩；または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物を含む単位投与形態または製剤が本明細書において提供され、ここで単位投与形態または製剤中の化合物はメラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害するのに十分な量である。ある実施態様において、単位投与形態または製剤、例えばゲル製剤中の化合物は、少なくとも０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量の式Ｉの化合物、式Ｉｄの化合物、式Ｉｆ−１の化合物、式Ｉｆ−２の化合物のいずれか、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートで存在する。ある実施態様において、単位投与形態または製剤、例えばゲル製剤は、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを、少なくとも０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.６％、０.７％、０.８％、０.９％、１.０％または１.５％の用量で含む。ある実施態様において、式Ｉの化合物、式Ｉｄの化合物、式Ｉｆ−１の化合物、式Ｉｆ−２の化合物、ルボキシスタウリンもしくはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートのいずれかの単位投与形態または製剤、例えばゲル製剤は、局所投与に適切である。
【００６０】
いくつかの実施態様において、メラニン形成は、例えばＵＶ被爆、例えば日光曝露または日焼け反応により誘発される。いくつかの実施態様において、化合物はメラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％まで減少させる、例えば阻害する。いくつかの実施態様において、メラニン形成の減少、例えば阻害は、実施例２のアッセイにより測定される。
【００６１】
ある態様において、非全身投与のために製剤化された、有効量のＰＫＣβを選択的に阻害する化合物を含む第一単位投与形態；および有効量のさらなる薬剤、例えば治療剤または美容剤を含む第二単位投与形態を含む単位投与形態を提供する。いくつかの実施態様において、さらなる薬剤は、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される薬剤を含む。
【００６２】
ある態様において、本発明は、本明細書に記載の方法における使用のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、ローション剤、クリーム剤、美容液剤、スプレー剤、ムース剤、エアロゾル剤、エマルジョン剤、ケーキ剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、パッチ剤、ペンシル剤、ウェットティッシュ剤、マスク剤、スティック剤、泡剤、エリキシル剤または濃縮剤として製剤される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される１以上のさらなる薬剤、例えば治療剤をさらに含む。
【００６３】
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語は、発明の属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書に記載の方法および材料と類似のまたは同等の方法および材料は、本発明の実行および試験において使用され得て、適切な方法および材料が以下に記載される。本明細書において言及される全ての公報、特許出願、特許および他の引用文献はそれらの全体の参照により包含させる。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が支配する。さらに、材料、方法および実施例は、説明のみを目的とし、限定することを意図しない。
【００６４】
本発明の他の特徴および利点は、次の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】背側マウス皮膚から回収したａｗｌ型およびｚｉｇ−ｚａｇ型毛の顕微鏡写真。８〜９週齢のマウスをワックス脱毛して毛を完全に除去し、毛成長の新たなサイクルのために濾胞を刺激し、ビークル(ＤＭＳＯ：ＰＧ)単独(Ａ)、４％  ＨＱ(Ｂ)、非選択的ＰＫＣ阻害剤であるビスインドリルマレイミド(Ｂｉｓ) (Ｃ)、または高度に選択的ＰＫＣβ阻害剤であるルボキシスタウリン(Ｄ)で処置した。脱毛２１日後、毛を処置された全ての群は、対照群(Ａ)と比較して色が明るく見えた。Ｂｉｓおよびルボキシスタウリンの両方で処置された群からのｚｉｇ−ｚａｇ型毛(最も多い毛幹タイプおよび(真皮中層に存在する)より多い表面濾胞を有するもの)が最も色が明るかった。
【００６６】
【図２】局所適用された化合物の毛色素沈着密度に対する効果を示す(濾胞性メラニン形成細胞において産生され、その後分化して毛幹を形成する濾胞性ケラチン生成細胞へ移動したメラニンの量を反映する)棒グラフ。ＩｍａｇｅＪ(ＮＩＨ)ソフトウェアを用いて毛幹中の平均濃淡値を決定した。濃淡値は画素数により除した毛幹における全画素の濃淡値の合計であり；その値は０(白色、色素なし)〜２５５(黒)の範囲である。小さな毛(Ｂ)は全ての処置群において大きな毛(Ａ)より顕著に高い明色化効果を示す。小さな毛の濃淡値の中央値を赤線で示す。スチューデントｔ検定(＊＜０.０５；＊＊＜０.０１)。(Ｒｕｂｏ＝ルボキシスタウリン)
【００６７】
【図３】小さな毛に局所適用された化合物の最大明色化効果を示す棒グラフ。小さな毛の主要群の中央濃淡値に基づいて、別個の分析のために色が暗いおよび明るい毛を選択した。中央値より高い値および低い値を有する毛は、それぞれ色が暗い(Ａ)および明るい(Ｂ)と考えられた。スチューデントｔ検定(＊＜０.０５；＊＊＜０.０１；＊＊＊＜０.００１)。(Ｒｕｂｏ＝ルボキシスタウリン)
【００６８】
【図４】ルボキシスタウリンゲル剤またはプラセボで処置した対象における試験領域のInvestigator Dynamic Grading Assessment (IDGA)の結果を示すグラフ。ゲル剤として製剤化された３つの用量(０.１％、０.５％または１.０％)のルボキシスタウリンゲル剤を投与した。ｙ軸はＩＤＧＡスコア(表２に示す)を示す。標準偏差を示すエラーバーとともに、全ての対象に由来する全ての試験部位の平均値をプロットした。(Ｒｕｂｏｘ＝ルボキシスタウリン)
【発明を実施するための形態】
【００６９】
発明の詳細な説明
タンパク質のタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)ファミリーは、例えばＰＫＣα、ＰＫＣβ(ＰＫＣβ１およびＰＫＣβ２)、ＰＫＣγ、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＫＣζ、ＰＫＣι、ＰＫＣθおよびＰＫＣηを含む少なくとも１１種の異なるアイソフォームを含むセリン／スレオニンキナーゼ群である。ＰＫＣβおよびＰＫＣαの両方は皮膚において発現する；しかしながら、ＰＫＣβはメラニン形成細胞において発現するのみであり；一方ＰＫＣαはメラニン形成細胞、ケラチン生成細胞および線維芽細胞において発現する。皮膚色素沈着過剰障害は、皮膚の１以上の領域に増加した色素(個体の正常または平均皮膚色素と比較した増加)を産生する、メラニンの全体的または局所的増加(個体の正常または平均皮膚色素と比較した増加)により特徴付けられる。チロシナーゼはメラニン生合成における第一かつ律速段階を媒介し、ＰＫＣβによるリン酸化により活性化される。
【００７０】
本発明は、選択的ＰＫＣβ阻害剤(例えば本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物またはルボキシスタウリン)の局所または非全身的(例えば局所、皮内、皮下)投与を用いた色素沈着過剰状態の新規な処置方法を提供する。非選択的ＰＫＣ阻害剤であるビスインドリルマレイミド(Ｂｉｓ)が文献に記載されている(例えばPark ら(2004) J of Investigative Dermatology 122: 159-166; および米国特許第5962417号)が、本発明の化合物は選択的ＰＫＣβ阻害剤(例えば本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物またはルボキシスタウリン)である。ＢｉｓはいくつかのＰＫＣアイソフォームの活性を阻害し、例えばＢｉｓはＰＫＣβ  ＩＣ５０＝１８ｎＭ；ＰＫＣα  ＩＣ５０＝８.４ｎＭ；およびＰＫＣζ  ＩＣ５０＝５.８μＭを有する)(Toullec, D.ら 1991. J. Biol. Chem. 266: 15771-15781. PMID: 1874734; Martiny-Baron, G.ら 1993. J. Biol. Chem. 268: 9194-9197. PMID: 8486620; Kiss, Z.ら 1995. Biochim. Biophys. Acta. 1265: 93-95. PMID: 7857990; Zhou, T.ら 1999. Nat. Med. 5: 42-48. PMID: 9883838、参照により各々の内容を本明細書に包含させる)。対照的に、ルボキシスタウリンは選択的かつ強力なＰＫＣβ１およびＰＫＣβ２の阻害剤である(それぞれ、ＩＣ５０＝４.７および５.９ｎＭ)が、他のＰＫＣアイソフォームα、γ、δ、ε、ζおよびηについてのＩＣ５０値はそれぞれ、３６０ｎＭ、３００ｎＭ、２５０ｎＭ、６００ｎＭ、＞１００,０００ｎＭおよび５２ｎＭである(Jirousek, M.R., Gillig, J.R., Gonzalez, C.M.ら (S)-13-[(Dimethylamino)methyl]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-dimetheno-1H,13H-dibenzo[e,k]pyrrolo[3,4-h][1,4,13]oxadiazacyclohexadecene-1,3(2H)-dione (LY333531) and related analogues: Isozyme selective inhibitors of protein kinase Cβ. J Med Chem 39 2664-2671 (1996)、参照により各々の内容を本明細書に包含させる)。
【００７１】
Ｂｉｓのような非選択的ＰＫＣβ阻害剤は、他のＰＫＣアイソフォームの阻害による副作用をもたらし得る。例えばη、δおよびαのようないくつかのＰＫＣアイソフォームは、ケラチン生成細胞増殖および分化の調節において役割を果たすと考えられている(例えばDenning MFら, Cell Growth Differ. 1995: 6(2):149-57; Kashiwagi Mら, Biochem. 2002 Dec; 132(6): 853-7; Seo Hら, Experimental & Molecular Medicine (2004) 36, 292-299; doi:10.1038/emm.2004.40; Bollag Wら, Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 2330-2332. doi:10.1038/jid.2009.165; Cabodi Sら, Molecular Cell, Volume 6, Issue 5, November 2000, Pages 1121-1129)。従って、Ｂｉｓのような非選択的ＰＫＣ阻害剤は、ケラチン生成細胞増殖、分化および行動に対する効果の可能性を含む、オフターゲット効果を有し得る。
【００７２】
本明細書に記載の方法における使用のための典型的な化合物は、ルボキシスタウリン(米国特許第５７１０１４５号および米国特許第５５５９２２８号も参照、これらは参照により各々の内容を本明細書に包含させる)である。ルボキシスタウリンは４６８.５４６ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、これは、約５００ｇ／ｍｏｌ以上の分子量の化合物が一般に局所送達に適合しないと考えられるため、局所または非全身投与(例えば局所投与)のためには比較的大きな化合物である(Bos JDら (2000) Exp Dermatol. 9(3):165-9)。さらに、ルボキシスタウリンは溶解性が乏しく、鮮やかな橙色であり、化合物の局所投与にさらなる課題を追加している。
【００７３】
定義
本明細書において使用される「色素沈着過剰状態」または「色素沈着過剰障害」または「色素沈着過剰疾患」は、個体の正常な皮膚色の全体的または局所的増加により特徴付けられる状態を指す。皮膚色素沈着過剰障害は例えば肝斑、炎症後色素沈着過剰、円盤状紅斑性狼瘡および他の形態の増加した上皮メラニン沈着を含む。色素沈着過剰状態はまた、皮膚の１以上の領域の色素沈着が不必要である、または他の点で過剰な着色として特徴付けられる状態を含み得る。色素沈着過剰状態は、メラニン沈着により媒介される色素沈着過剰状態を含む。
【００７４】
本明細書において使用される「選択的ＰＫＣβ阻害剤」は、ＰＣＫアイソフォームβ(ＰＫＣβ１および／またはＰＫＣβ２)に対して特異的な化合物を示す。選択的ＰＫＣβ阻害剤は、少なくとも１つの他のＰＫＣアイソフォームと比較して、ＰＫＣβに対する高い特異性を有する。ある実施態様において、選択的ＰＫＣβ阻害剤は、２以上の他のＰＫＣアイソフォーム(例えばＰＣＫα、ＰＫＣγ)と比較して、ＰＫＣβに対する高い特異性を有する。ある実施態様において、選択的ＰＫＣβ阻害剤は、ＰＫＣα、ＰＫＣγ、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＫＣζ、ＰＫＣι、ＰＫＣθおよびＰＫＣηと比較して、ＰＫＣβに対する高い特異性を有する。選択的ＰＫＣβ阻害剤は、他の非ＰＣＫβアイソフォーム(例えばＰＣＫα)の活性を阻害し得る；しかしながら、非ＰＫＣβアイソフォームに対する阻害活性は、ＰＫＣβ(ＰＫＣβ１および／またはＰＫＣβ２)の化合物阻害活性に対して絶対的および相対的に高い。
【００７５】
本明細書において使用される「非全身的」は、循環系への導入以外の投与経路を指す。非全身投与は結果的に投与薬物を循環系にもたらし得るが、投与は循環系以外になされる。
【００７６】
本明細書において使用される用語「患者」、「対象」、「個体」および「宿主」は、色素沈着過剰状態(例えば選択的ＰＫＣβ−阻害剤反応性色素沈着過剰状態またはＰＫＣβ介在性色素沈着過剰状態、例えば肝斑)を有するまたは有することが疑われるヒトまたは非ヒト動物を指す。ある実施態様において、対象はヒトである。ある実施態様において、対象は哺乳動物である。ある実施態様において、対象は齧歯類以外の哺乳動物である。
【００７７】
本明細書において使用される、本明細書に記載されるような状態または疾患、例えば色素沈着過剰状態(例えば選択的ＰＫＣβ−阻害剤反応性色素沈着過剰状態またはＰＫＣβ介在性色素沈着過剰状態、例えば肝斑)を「処置する(treat)」および「処置する(treating)」とは、状態またはその１以上のその症状の進行、重篤度および／または期間の低減または改善を指す。
【００７８】
用語「治療効果」は、本明細書に記載の化合物または組成物の投与によりもたらされる、動物、特に哺乳動物、およびより具体的にはヒトにおける有益な局所的または全身的効果を指す。語句「治療有効量」または「有効量」は、色素沈着過剰状態(例えば選択的ＰＫＣβ−阻害剤反応性色素沈着過剰状態またはＰＫＣβ介在性色素沈着過剰状態、例えば肝斑)を合理的な利益／リスク比で処置するのに有効な本明細書に記載の化合物または組成物の量を指す。このような物質の治療有効量は処置される対象および疾患状態、病変の大きさおよび皮膚の状態、対象の年齢、疾患状態の重篤度、投与方法などによって異なり、これらは当業者により容易に決定され得る。
【００７９】
本明細書において使用される用語「予め決定された皮膚の領域」は、対象の皮膚の領域、例えば健常な皮膚の領域、または本明細書に記載の状態、例えば本明細書に記載の色素沈着過剰状態(例えば肝斑)または不必要な色素沈着過剰状態を有する皮膚の領域を指す。いくつかの実施態様において、予め決定された皮膚の領域は、例えば皮膚の領域の色量、例えば紅斑または色素沈着の測定に基づいて、選定、例えば選択または特定される。いくつかの実施態様において、予め決定された皮膚の領域は、例えば皮膚の領域に隣接する領域における紅斑または色素沈着の測定に基づいて、選定、例えば選択または特定される。皮膚における色量は、例えば比色計、および例えば本明細書に記載のグレード分けにより測定され得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるように、皮膚における色量をグレード分けするために、Individual Typology Angle (ITA)が使用される。他の実施態様において、本明細書に記載されるように、皮膚における色量をグレード分けするために、Investigator Dynamic Grading Assessment (IDGA)が使用される。
【００８０】
選択的ＰＫＣ−β阻害剤
本発明は、本明細書に記載の疾患または障害(例えば色素沈着過剰状態)を処置するための使用のためのＰＫＣ−β阻害剤に関する。いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤は、ビスインドリルマレイミド、フタルイミドまたはその誘導体を含む。いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤は、式(Ｉ)：
【化１】
2020502279.tif 000002
〔式中、
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、置換アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、置換アルケニレン、アリール、アリール(ＣＨ２)ｍＯ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(ＣＨ２)ｍＯ、−ＮＲ３−、−Ｎ(Ｏ)Ｒ３−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−；
ＸおよびＹの各々は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、置換アルキレンであるか、またはＸ、ＹおよびＷは結合して−(ＣＨ２)ｎ−ＡＡ−を形成し；
各Ｒ１は独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ５、または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；
Ｒ２は水素、−ＣＨ３Ｃ(Ｏ)、−ＮＨ２またはヒドロキシルであり；
Ｒ３は水素、(ＣＨ２)ｍアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(ＮＲ４Ｒ５)または−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；
各Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジルであるか、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一体となって飽和または不飽和５員環または６員環を形成し；
ＡＡはアミノ酸残基であり；
各ｍは独立して、０、１、２または３であり；そして
ｎは独立して、２、３、４または５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００８１】
いくつかの実施態様において、Ｘ−Ｗ−Ｙは、さらに置換されていても置換されていなくてもよい４〜３０個の原子を含む。いくつかの実施態様において、Ｘ−Ｗ−Ｙは、さらに置換されていても置換されていなくてもよい５個の原子、６個の原子、７個の原子、８個の原子、９個の原子、１０個の原子、１１個の原子、１２個の原子、１３個の原子、１４個の原子、１５個の原子、１６個の原子、１７個の原子、１８個の原子、１９個の原子、２０個の原子、２１個の原子、２２個の原子、２３個の原子、２４個の原子、２５個の原子、２６個の原子、２７個の原子、２８個の原子、２９個の原子または３０個の原子を含む。いくつかの実施態様において、Ｘ−Ｗ−Ｙはさらに置換されていても置換されていなくてもよい１０〜３０個の原子を含む。いくつかの実施態様において、Ｘ−Ｗ−Ｙはさらに置換されていても置換されていなくてもよい２０〜３０個の原子を含む。
【００８２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２の各々は独立して、水素である。いくつかの実施態様において、ＸおよびＹの各々は独立して、アルキレンまたは置換アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｗは置換アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−またはＮＲ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２の各々は独立して、水素であり、ＸおよびＹの各々は独立して、アルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｗは置換アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−またはＮＲ３である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉａ)：
【化２】
2020502279.tif 000003
〔式中、
Ｚは−(ＣＨ２)ｐ−または−(ＣＨ２)ｐ−Ｏ−(ＣＨ２)ｐであり；
Ｒ６はヒドロキシル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(ＣＨ２)ｍアリール、−ＮＨ(アリール)、Ｎ(ＣＨ３)(ＣＦ３)、ＮＨ(ＣＦ３)または−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり；
ｐは０、１または２であり；そして
各ｍは独立して、２または３である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００８４】
いくつかの実施態様において、ｍは２である。いくつかの実施態様において、ｍは３である。いくつかの実施態様において、ＺはＣＨ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ６はＮＨ２、ＮＨ(ＣＦ３)またはＮ(ＣＨ３)２である。いくつかの実施態様において、ＺはＣＨ２であり、Ｒ６はＮＨ２、ＮＨ(ＣＦ３)またはＮ(ＣＨ３)２である。いくつかの実施態様において、ｍは２であり、ＺはＣＨ２であり、Ｒ６はＮＨ２、ＮＨ(ＣＦ３)またはＮ(ＣＨ３)２である。
【００８５】
他の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉｂ)：
【化３】
2020502279.tif 000004
〔式中、
Ｚは−(ＣＨ２)ｐ−であり；
Ｒ６はＮ(ＣＨ３)(ＣＦ３)、ＮＨ(ＣＦ３)または−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり；
ｐは０、１または２であり；そして
各ｍは独立して、２または３である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００８６】
いくつかの実施態様において、ｍは２である。いくつかの実施態様において、ｍは３である。いくつかの実施態様において、ｐは１または２である。いくつかの実施態様において、ｐは１である。いくつかの実施態様において、ｐは２である。いくつかの実施態様において、Ｒ６は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えばＣＨ３)である。いくつかの実施態様において、Ｒ６はＮ(ＣＨ３)２である。いくつかの実施態様において、ｍは２であり、ｐは１である。いくつかの実施態様において、ｍは２であり、ｐは１であり、Ｒ６はＮ(ＣＨ３)２である。
【００８７】
他の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉｃ)：
【化４】
2020502279.tif 000005
〔式中、
Ｒ６はＮ(ＣＨ３)(ＣＦ３)、ＮＨ(ＣＦ３)または−ＮＲ４Ｒ５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００８８】
いくつかの実施態様において、Ｒ６は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えばＣＨ３)である。いくつかの実施態様において、Ｒ６はＮ(ＣＨ３)２である。
【００８９】
他の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉｄ)：
【化５】
2020502279.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。いくつかの実施態様において、式(Ｉｄ)の化合物は、９−［(ジメチルアミノ)メチル］−６,７,１０,１１−テトラヒドロ−９Ｈ,１８Ｈ−５,２１：１２,１７−ジ(メテノ)ジベンゾ［ｅ,ｋ］ピロロ［３,４−ｈ］［１,２,１３］オキサジアザシクロヘキサデシン−１８,２０−ジオン、例えばルボキシスタウリンまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００９０】
他の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉｅ)：
【化６】
2020502279.tif 000007
〔式中、
ＡはＮ(ＣＨ３)２部分の対イオンである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。いくつかの実施態様において、式(Ｉｅ)の化合物は、９−［(ジメチルアミノ)メチル］−６,７,１０,１１−テトラヒドロ−９Ｈ,１８Ｈ−５,２１：１２,１７−ジ(メテノ)ジベンゾ［ｅ,ｋ］ピロロ［３,４−ｈ］［１,２,１３］オキサジアザシクロヘキサデシン−１８,２０−ジオン塩、例えばルボキシスタウリン塩またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００９１】
いくつかの実施態様において、Ａは酢酸、安息香酸、臭素、炭酸、塩素、クエン酸、フッ素、フマル酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ素、乳酸、ホスホン酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、酒石酸またはその塩である。いくつかの実施態様において、Ａは酢酸、安息香酸、クエン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、酒石酸、またはその塩である。いくつかの実施態様において、Ａはメタンスルホン酸またはその塩である。
【００９２】
他の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉｆ)：
【化７】
2020502279.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤(例えば式(Ｉｆ)の化合物)は９−［(ジメチルアミノ)メチル］−６,７,１０,１１−テトラヒドロ−９Ｈ,１８Ｈ−５,２１：１２,１７−ジ(メテノ)ジベンゾ［ｅ,ｋ］ピロロ［３,４−ｈ］［１,２,１３］オキサジアザシクロヘキサデシン−１８,２０−ジオンメシレート、例えばルボキシスタウリンメシレートまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００９４】
式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(Ｉｄ)、式(Ｉｅ)または式(Ｉｆ)の化合物)は、溶媒和物、例えば水(すなわち、水和物)、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとの溶媒和物として存在し得る。溶媒和物の混合物もまた、製造され得る。溶媒和物の供給源は、化合物の合成中、例えば精製(例えば結晶化)または精製(例えば結晶化)の準備における溶媒、またはこのような溶媒に付随する溶媒に由来し得る。ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(Ｉｄ)、式(Ｉｅ)または式(Ｉｆ)の化合物)は、一水和物または三水和物として存在する。
【００９５】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)のＰＫＣ−β阻害剤は、式(Ｉ)の化合物の立体異性体またはラセミ体であり得る。特定の実施態様において、式(Ｉｆ)のＰＫＣ−β阻害剤は、式(Ｉｆ−１)または式(Ｉｆ−２)：
【化８】
2020502279.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤(例えば式(Ｉ)の化合物)は、(９Ｓ)−９［(ジメチルアミノ)メチル］−６,７,１０,１１−テトラヒドロ−９Ｈ,１８Ｈ−５,２１：１２,１７−ジ(メテノ)ジベンゾ［ｅ,ｋ］ピロロ［３,４−ｈ］［１,２,１３］オキサジアザシクロヘキサデシン−１８,２０−ジオンメシレート(例えば式(Ｉｆ−１))もしくは(９Ｒ)−９［(ジメチルアミノ)メチル］−６,７,１０,１１−テトラヒドロ−９Ｈ,１８Ｈ−５,２１：１２,１７−ジ(メテノ)ジベンゾ［ｅ,ｋ］ピロロ［３,４−ｈ］［１,２,１３］オキサジアザシクロヘキサデシン−１８,２０−ジオンメシレート(例えば式(Ｉｆ−２))、例えばルボキシスタウリンメシレートまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(Ｉｄ)、式(Ｉｅ)または式(Ｉｆ)の化合物)の製造は、全体の参照により本明細書に包含させる米国特許第５,５５２,３９６号および米国特許第６,０１５,８０７号に記載の方法により達成され得る。しかしながら、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(Ｉｄ)、式(Ｉｅ)または式(Ｉｆ)の化合物)の製造は、当業者に既知の他のプロトコルまたは方法により達成され得る。
【００９７】
いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤は式(ＩＩ)：
【化９】
2020502279.tif 000010
〔式中、
各Ｒ１は独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；
Ｒ２は水素、−ＣＨ３Ｃ(Ｏ)、−ＮＨ２、またはヒドロキシルであり；
各Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジルであるか、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一体となって飽和または不飽和５員環または６員環を形成し；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は各々が１以上のＲ９により置換されシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、各々が場合により１以上のＲ１０により場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ１０はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノまたはニトロであり；そして
各ｍは独立して、０、１、２または３である〕
の化合物または薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【００９８】
いくつかの実施態様において、各ｍは０である。
【００９９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。
【０１００】
いくつかの実施態様において、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。いくつかの実施態様において、Ｒ７はメチルである。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、Ｒ８はヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は含窒素ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は６員含窒素ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はピペリジニル(例えば１、４−ピペリジニル)である。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、Ｒ９はヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施態様においてＲ９はｎが１、２、３または４である(ＣＨ２)ｎ−ピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は(ＣＨ２)−ピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は２−(ＣＨ２)−ピリジルである。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、式(ＩＩ)の化合物は、式(ＩＩａ)：
【化１０】
2020502279.tif 000011
〔式中、
Ｒ２は水素、−ＣＨ３Ｃ(Ｏ)、−ＮＨ２、またはヒドロキシルであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、シアノまたはニトロであり；
Ｒ９ａは場合により１以上のＲ１０で置換されていてよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして
各Ｒ１０は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノまたはニトロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、各ｍは０である。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。いくつかの実施態様において、Ｒ７はメチルである。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、Ｒ９ａはヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９ａは、ｎが１、２、３または４である(ＣＨ２)ｎ−ピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９ａは(ＣＨ２)−ピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９ａは２−(ＣＨ２)−ピリジルである。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、式(ＩＩ)の化合物は式(ＩＩｂ)：
【化１１】
2020502279.tif 000012
〔式中、
Ｒ９ａは場合により１以上のＲ１０で置換されていてよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ１０は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノまたはニトロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、Ｒ９ａはヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９ａはｎが１、２、３または４である(ＣＨ２)ｎ−ピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９ａは(ＣＨ２)−ピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９ａは２−(ＣＨ２)−ピリジルである。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、式(ＩＩ)のＰＫＣ−β阻害剤は式(ＩＩｃ)：
【化１２】
2020502279.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤(例えば式(ＩＩ)の化合物)は３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１−(１−(ピリジン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン(例えば式(ＩＩｃ))、例えばＬＹ−３１７６１５またはエンザスタウリンまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤(例えば式(ＩＩ)の化合物)はエンザスタウリン塩酸塩である。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤は式(ＩＩＩ)：
【化１３】
2020502279.tif 000014
〔式中、
Ｘ１およびＸ２の各々は独立して、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−であり；
Ａ１およびＡ２の各々は独立して、各々が場合により１以上のＲ９で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、−ＣＨ３Ｃ(Ｏ)、−ＮＨ２、またはヒドロキシルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、シアノまたはニトロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ２の１つは独立して、−ＮＲ４−である。いくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ２の各々は独立して、−ＮＲ４−である。いくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ２の各々は独立して、−ＮＨ−である。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、Ａ１およびＡ２の１つは独立して、アリールである。いくつかの実施態様において、Ａ１およびＡ２の各々は独立して、アリールである。いくつかの実施態様において、Ａ１およびＡ２の各々は独立して、フェニルである。いくつかの実施態様において、Ａ１およびＡ２の各々は独立して、１つのＲ９で置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Ａ１およびＡ２の各々は、パラ位が１Ｒ９で置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９はハロ(例えばフルオロ)である。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤は式(ＩＩＩａ)：
【化１４】
2020502279.tif 000015
〔式中、
Ｘ１およびＸ２の各々は独立して、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−であり；
Ｒ２は水素、−ＣＨ３Ｃ(Ｏ)、−ＮＨ２またはヒドロキシルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの各々はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、シアノまたはニトロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ２の１つは独立して、−ＮＲ４−である。いくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ２の各々は独立して、−ＮＲ４−である。いくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ２の各々は独立して、−ＮＨ−である。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、各フェニル環は１つのＲ９ａおよび１つのＲ９ｂで置換される。いくつかの実施態様において、各フェニル環はパラ位で１つのＲ９ａおよび１つのＲ９ｂで置換される。いくつかの実施態様において、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの１つはハロ(例えばフルオロ)である。いくつかの実施態様において、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの各々はハロ(例えばフルオロ)である。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、式(ＩＩＩ)のＰＫＣ−β阻害剤は、式(ＩＩＩｂ)：
【化１５】
2020502279.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。いくつかの実施態様において、ＰＫＣ−β阻害剤(例えば式(ＩＩＩ)の化合物)は、５,６−ビス(４−フルオロフェノキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(例えば式(ＩＩＩｂ))、例えばＣＧＰ  ５３３５３、ＣＧ  ５３３５３またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
【０１１８】
本明細書に記載の他のＰＫＣβ阻害剤は、例えばParkら (1999) Protein Kinase C- β Activates Tyrosinase by Phosphorylating Serine Residues in Its Cytoplasmic Domain. JBC Vol. 274, No. 23, Issue of June 4, pp. 16470-16478;およびParkら (2004) The receptor for activated C-kinase-I (RACK-I) anchors activated PKC-β on melanosomes. Journal of Cell Science 117 (16) p. 3659に記載のＰＫＣβ偽基質を含む。典型的なＰＫＣβ偽基質は、例えばアミノ酸配列Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ(配列番号１)を含むアミノ酸、アミノ酸配列Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ(配列番号１)から本質的に成るアミノ酸；およびアミノ酸配列Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ(配列番号１)から成るアミノ酸を含む。配列番号１と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％の相同性を有するＰＫＣβ偽基質もまた、企図される。
【０１１９】
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義を、下により詳細に記載する。化学元素は元素周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed中表紙により特定され、特定の官能基は一般に、それらの中に記載のとおり定義される。さらに、有機化学の一般則、ならびに特定の官能基部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
【０１２０】
特に断らない限り、本明細書に示された構造は、その構造の全ての異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座))形態；例えば各非対称中心についてのＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むこともまた意図する。したがって、本化合物の単一の立体異性体異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座)混合物は、本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に断らない限り、本明細書に示された構造は、１以上の同位体富化した原子の存在のみが異なる化合物を含むこともまた意図する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃもしくは１４Ｃに富化した炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブまたは本発明による治療剤として有用である。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、特定のエナンチオマーが好ましい場合、対応するエナンチオマーが実質的に存在せずに提供され得て、「光学に富化した(optically-enriched)」とも称され得る。本明細書で使用される「光学に富化した」は、１つのエナンチオマーの割合が著しく高い化合物が製造されることを意味する。特定の実施態様において、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで製造される。他の実施態様において、化合物は少なくとも９５重量％、９８重量％、９９重量％または９９.９重量％の好ましいエナンチオマーで製造される。好ましいエナンチオマーは、キラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に既知の任意の方法によりラセミ混合物から単離され得るか、不斉合成により製造される。例えばJacquesら, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。
【０１２２】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、本明細書においてＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルキルとそれぞれ称される直鎖または分枝の１〜１０個、１〜１６個または１〜４個の炭素原子基のような、飽和環式、直鎖または分枝炭化水素を表す。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシルなどを含む。
【０１２３】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレンなどである。
【０１２４】
本明細書において使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は当分野で認識されており、上記アルキルと鎖長および可能性のある置換基において類似するが、少なくとも１つの二重結合または三重結合をそれぞれ含む不飽和脂肪族基を指す。典型的なアルケニル基は、限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を含む。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二価のアルケニル基およびアルキニル基を指す。
【０１２５】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基(例えばＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−) (すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ)を指す。アルコキシ基の例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシなどのような基である。
【０１２６】
本明細書において使用される用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指す。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルのような全体的な芳香環系ならびにインダニル、フタルイミジル、ナフトイミジルまたはテトラヒドロナフチルなどのような、芳香族炭素環が１以上の非芳香族炭素と縮合した環系を含む。
【０１２７】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、各環が完全に飽和である、または１以上の不飽和の単位を含むが芳香族性の環が存在しない単環式または縮合、スピロ縮合および／または架橋二環式または多環式炭化水素環系を指す。代表的なシクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【０１２８】
本明細書において使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、−Ｆ)、塩素(クロロ、−Ｃｌ)、臭素(ブロモ、−Ｂｒ)またはヨウ素(ヨード、−Ｉ)を指す。
【０１２９】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン基で置換されたアルキル基、例えばＣＦ３を指す。
【０１３０】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシル」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０１３１】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつヘテロ原子を含み；他の環がヘテロシクリルではない単環式、二環式または多環式環系を指す。代表的なヘテロアリールは、(ｉ)各環がヘテロ原子を含み、芳香族である、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル；(ｉｉ)各環が芳香族またはシクロアルキルであり、少なくとも１つの芳香環がヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が炭化水素環である、または例えばインドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド［２,３−ｂ］−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニルおよび５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリニル；(ｉｉｉ)各環が芳香族またはシクロアルキルであり、少なくとも１つの芳香環が他の芳香環と橋頭のヘテロ原子を共有する、例えば４Ｈ−キノリジニルである、環系を含む。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、５個または６個の環原子を含み、環原子の１個、２個、３個または４個が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、単環式または二環式環である。
【０１３２】
本明細書において使用される用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、アリールおよびヘテロアリールが本明細書に記載のものである、(アリール)アルキル基または(ヘテロアリール)アルキル基をそれぞれ指す。
【０１３３】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が飽和または一部不飽和(しかし芳香族ではない)であり、ヘテロ原子を含む単環式または縮合、スピロ縮合および／または架橋二環式および多環式環系を指す。代表的なヘテロシクリルは、(ｉ)全ての環が非芳香族であり、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニル；(ｉｉ)少なくとも１つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が芳香族炭素環である、例えば１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル；(ｉｉｉ)少なくとも１つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が芳香族であり、ヘテロ原子を含む、例えば３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４,３−ｃ］ピリジンおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジンである、環系を含む。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、環の各々が３〜７個の環原子を含み、環原子の１個、２個、３個または４個が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、単環式または二環式環である。
【０１３４】
本明細書において使用される用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０１３５】
本明細書に記載の本発明の化合物は、「置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」は、用語「場合により」が先行するか否かに関わらず、指定された部分の１以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。特に断らない限り、「置換された」基は該基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し得て、任意の所定の構造における１を超える位置が特定の基から選択される１を超える置換基で置換され得るとき、置換基は各位置で同一であるかまたは異なることがある。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、カルボシクリルおよびヘテロシクリル、芳香族および非芳香族置換基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもそれ自体がさらに置換されていてよい)、ならびにハロゲン、カルボニル(例えばアルデヒド、ケトン、エステル、カルボキシルまたはホルミル)、チオカルボニル(例えばチオエステル、チオカルボキシレート、またはチオホルメート)、アミノ、−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ) (ここで、各ＲｂおよびＲｃは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)、−ＳＯＲｄおよびＳ(Ｏ)２Ｒｄ(ここで、各Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)である)を含む。例示的な置換基は、例えば上記の置換基を含む。
【０１３６】
許容できる置換基は、適切な有機化合物について１以上かつ同一または異なるものであり得る。本発明は、いかなる方法においても有機化合物の許容できる置換基により限定されることを意図しない。「置換」または「置換された」は、このような置換基が置換される原子およびその置換基の許容される原子価に従い、かつその置換が、例えば転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすという条件を含むことが、さらに理解される。
【０１３７】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容される塩」は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを伴わないヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適切であり、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において既知である。例えばBergeらは、参照により本明細書に包含させるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに塩基に由来する塩を含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロンのような有機酸から形成される、またはイオン交換のような当分野において知られる他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ボロン酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、コハク酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４−塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含む。適切であるとき、さらなる薬学的に許容される塩は、塩化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸のような対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。
【０１３８】
医薬組成物
医薬組成物は、１以上の本明細書に記載の化合物および１以上の生理学的または薬学的に許容される担体を含む。用語「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される材料、組成物またはビークル、例えば任意の対象組成物またはその成分の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル材料を指す。各担体は、対象組成物およびその成分に適合し、患者に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として作用し得る材料のいくつかの例は、(１)ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；(２)トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；(３)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなセルロースおよびその誘導体；(４)粉末トラガカント；(５)麦芽；(６)ゼラチン；(７)タルク；(８)カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；(９)ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油；(１０)プロピレングリコールのようなグリコール；(１１)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；(１２)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；(１３)寒天；(１４)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；(１５)アルギン酸；(１６)発熱性物質除去水；(１７)等張食塩水；(１８)リンガー溶液；(１９)エチルアルコール；(２０)リン酸緩衝溶液；および(２１)医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質を含む。
【０１３９】
本発明の医薬組成物はまた、特に処置の標的が皮膚を含む局所または非全身適用により容易に到達可能である領域または器官を含むとき、局所的または非全身的に、例えば局所的にまたは皮内的に投与され得る。適切な局所または非全身製剤は、皮膚への投与のために容易に製造される。医薬組成物はローション剤、クリーム剤、美容液剤、スプレー剤、ムース剤、エアロゾル剤、エマルジョン剤、ケーキ剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、パッチ剤、ペンシル剤、ウェットティッシュ剤、マスク剤、スティック剤、泡剤、エリキシル剤または濃縮剤として製剤され得る。医薬組成物は発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、日焼け止め剤、抗酸化剤、レチノイドおよび保湿剤から選択される物質を含むように製剤化され得る。
【０１４０】
例示的な局所および化粧品医薬組成物
本明細書に記載の医薬組成物は、局所投与のために製剤化され得る。いくつかの実施態様において、局所製剤はエマルジョン剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、オイル剤、軟膏剤、エアロゾルスプレーまたは半固体製剤である。いくつかの実施態様において、局所製剤は、トレハロース、マルトデキストリン、米粉、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、イノシトール、フルクトオリゴサッカライド、グルコオリゴサッカライド、デキストロース、スクロース、タルク、水、生理食塩水、尿素、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、ミリスチン酸イソプロピル、ラノニン、ラノニンアルコール、鉱油、ラベンダー油、キンレンカ抽出油、ソルビタンモノオレート、セチルステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、洗剤、スクロースステアレート、スクロースココエート、スクロースジステアレート、２−エチル−１,３−ヘキサンジオール、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリルエーテル、グリセロールステアレート、グリセリン、合成鯨ろう、セチルアルコール、ブチルパラベン、プロピルパラベンおよびメチルパラベンから成る群から選択される担体を含む。
【０１４１】
本明細書に記載の医薬組成物は、化粧品組成物として製剤化され得る。化粧品組成物は、皮膚科学的に許容されるビークルを含み得る。皮膚科学的に許容されるビークルは、水、鉱油、ワセリン、セレシン、ラノニンアルコール、メチルクロロイソチアゾリノンおよびメチルイソチアゾリノンを含み得る。適切な皮膚科学的担体として使用され得る皮膚軟化薬の例は、限定されないが、ステアリルアルコール、モノリシンオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、エイコサニルアルコール、ベンジルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサンのようなシリコーン油、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノニン、カカオバター、トウモロコシ油、綿実油、獣脂、ラード、オリーブ油、パーム核油、ナタネ油、ベニバナ種油、月見草油、ダイズ油、ヒマワリ種油、アボカド油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、ヒマシ油、アセチルラノニンアルコール、ワセリン、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシルおよびミリスチン酸ミリスチルを含む。２以上の皮膚軟化薬が組成物に含まれ得る。皮膚科学的に許容されるビークルは、化粧品組成物の約１０重量％〜約９９.９９９重量％、例えば約２０重量％〜約９９.９９９重量％、約４０重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。いくつかの態様において、化粧品組成物はまた、化粧品組成物の最大約９８％体積、例えば約５〜約８０％＞体積の水を含む。
【０１４２】
適切な皮膚科学的担体として使用され得る噴射剤の例は、限定されないが、液化可能なガスまたはハロゲン化噴射剤を含む。噴射剤の具体的な例は、ジメチルエーテル、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、モノクロロジフルオロメタン、トリクロロトリフルオロエタン、プロパン、ブタン、二酸化炭素、亜酸化窒素またはそれらの組合せを含む。組成物中の噴射剤の量は、組成物の約１０％〜約６０重量％であり得る。
【０１４３】
適切な皮膚科学的担体として使用され得る溶媒の例は、限定されないが、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、アセトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、エトキシ化もしくはプロポキシ化ジグリコール、環状ポリオールまたはその組合せを含む。
【０１４４】
適切な皮膚科学的担体として使用され得る乳化剤の例は、ノニオン性、アニオン性またはカチオン性乳化剤を含む。適切な乳化剤は、例えばMcCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pp. 317-324 (1986)およびICI Handbook, pp. 1673-1686に開示されている。水中油型および油中水型のローション剤およびクリーム剤のような単層エマルジョンスキンケア製品は、化粧品分野で既知であり、本発明において有用である。多層エマルジョン組成物、例えばエマルジョン剤について教示する、参照により本明細書に包含される米国特許番号第４,２５４,１０５号および第４,９６０,７６４号に開示される水中油中水型もまた、本発明に有用である。一般に、このような単層または多層エマルジョン剤は水、皮膚軟化剤および乳化剤を必須成分として含む。組成物は、約１％＞〜約１０％＞(例えば約２％＞〜約５％＞)の乳化剤を含む。エマルジョン剤は、マイクロエマルジョン剤またはナノエマルジョン剤であり得る。
【０１４５】
適切な皮膚科学的担体として使用される粉末の例は、限定されないが、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド性シリカナトリウムポリアクリレート、テトラ(tetre)アルキルおよび／またはトリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾したケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロン粘土、水和ケイ酸アルミニウム、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチレングリコールモノステアレートまたはその組合せを含む。
【０１４６】
本明細書に記載の化粧品組成物は、皮膚、毛および爪に使用するための組成物において従来使用されるさらなる油溶性材料および／または水溶性材料を含み得る。化粧品組成物に含まれ得る他の適切な薬剤の具体的な例は、保湿剤、湿潤剤、界面活性剤、結合剤、増粘剤、粘性修飾剤、緩衝液、防腐剤、中性またはカチオン性脂質、脂質複合体、リポソーム、ポリマー、日焼け止め剤、滑沢剤、抗酸化剤、タンパク質、アミノ酸、芳香剤、香料、油、植物抽出物のような天然抽出物、バター、ビタミン、ｐＨ調整剤、吸収剤、他の皮膚科学的に許容される賦形剤およびそれらの組合せを含む。
【０１４７】
化粧品組成物は、保湿剤または湿潤剤を含み得る。いくつかの例において、化粧品組成物は他の成分、例えば保湿剤、化粧品アジュバント、抗酸化剤、脱色剤、暗色化剤、アンチエイジング剤、除毛剤、整髪剤、ネイルスタイリング剤、日焼け止め剤、界面活性剤、ブリーチ剤、発泡剤、コンディショナー剤、湿潤剤、芳香剤、着色剤、増粘剤、緩衝剤、防腐剤など、およびそれらの混合物と組み合わせられ得る。これらの成分を含むスキンケア組成物は、本化合物、すなわち本明細書に開示される化合物の活性に影響を与えないように製剤化されるべきである。
【０１４８】
湿潤剤の例は、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、エチレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、アラントイン、アセトアミンＭＥＡ、カラスムギタンパク質、ヒアルロン酸などを含む。それらは単一でまたは組み合わせて使用され得る。防腐剤もまた、化粧品組成物に含まれ得る。
【０１４９】
防腐剤は、微生物分解を実質的に予防するのに有用である。適切な防腐剤の例は、フェノキシエタノールおよびパラベン、例えばメチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベン；サリチル酸、クロルヘキシジン塩酸塩、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム塩、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、イソチアゾロンなどを含む。防腐剤の他の例は、以下「化粧品ハンドブック」と称するInternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger and McEwen (CTFA, 7th ed., 1997)の1654-55頁に記載されている。組成物は、約０.０１重量％〜約２０重量％、(より好ましくは、約０.５重量％＞〜約５重量％)の防腐剤を含み得る。微生物汚染はまた、ガンマ線照射もしくはマイクロフィルター法により、またはプロテアーゼ阻害活性の除去をもたらさない短時間の熱処理により除去され得る。
【０１５０】
開示される組成物に含まれ得る芳香剤または香気マスク剤の例は、メントール、アネトール、カルボン、オイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、サリチル酸メチル、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、シネオール、リナロール、エチルリナロール、バニリン、チモール、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、シナモン油、ピメント油、シナモンリーフ油、エゴマ油、ヒメコウジ油、クローブ油、ユーカリ油などを含む。
【０１５１】
開示される組成物に含まれ得る界面活性剤の例は、アルキル硫酸ナトリウム、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびミリスチル硫酸塩ナトリウム、Ｎ−アシルサルコシン酸ナトリウム、例えばＮ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウムおよびＮ−ミリストイルサルコシン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素化ココナツ脂肪酸モノグリセリド硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウムおよびＮ−アシルグルタミン酸、例えばＮ−パルミトイルグルタミン酸、Ｎ−メチルアシルタウリンナトリウム塩、Ｎ−メチルアシルアラニンナトリウム塩、α−オレフィンスルホン酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；Ｎ−アルキルアミノグリセロール、例えばＮ−ラウリルジアミノエチルグリセロールおよびＮ−ミリスチルジアミノエチルグリセロール、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムベタインおよび２−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンラノニンアルコール、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセロールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＩＵＲＯＮＩＣＴＭ型界面活性剤およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートおよびその組合せを含む。
【０１５２】
結合剤または増粘剤の例は、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのアルカリ金属塩およびナトリウムカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸アルカリ金属塩、例えばアルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールアルギン酸エステル、ゴム、例えばカラゲナン、キサンタンガム、トラガカントガム、カラヤガムおよびアラビアゴムのようなゴムおよび合成結合剤、例えばポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含む。粘性を変化させるために組成物に添加され得る粘稠剤は、ポリアクリレート、例えばポリアクリルアミドのような他のポリマーを含む。他の粘性修飾剤の例は、粘性修飾剤の教示についてその全体を参照することにより本明細書に包含させる「化粧品ハンドブック」の１６９２〜９７頁に記載されている。適切な粘性を達成するために、化粧品組成物は約０.０１重量％〜約２０重量％、例えば約０.１重量％＞〜約５重量％の粘稠剤を含む。
【０１５３】
着色剤および芳香剤もまた、本明細書に開示される化合物を含む組成物に含まれ得る。皮膚科学的に許容されるビークルは皮膚軟化剤、希釈剤、可溶化剤または乳化剤、溶媒、噴射剤、粉末またはそれらの組合せを含み得る。化粧品組成物はまた、保湿剤または湿潤剤を含み得る。いくつかの実施態様において、化粧品組成物は、エマルジョン剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、油剤、軟膏剤、エアロゾルスプレーまたは半固体製剤である。
【０１５４】
投与経路
本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤の対象への投与は局所的または非全身的、例えば局所、皮内、皮下であり得る。ある実施態様において、本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤は局所投与される。ある実施態様において、本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤は皮内投与される。ある実施態様において、本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤は皮下投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤は(前記選択的ＰＫＣβ阻害剤を含む)パッチを皮膚(例えば色素沈着過剰障害がある皮膚の領域または色素沈着過剰障害がある皮膚の領域の周辺)に接触させることにより投与される。
【０１５５】
ある実施態様において、例えば本明細書に記載されるような、予め決定された身体の領域、例えば予め決定された皮膚の領域に選択的ＰＫＣβ阻害剤を適用することを含む。ある実施態様において、方法は色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に選択的ＰＫＣβ阻害剤を適用することを含む。ある実施態様において、方法は色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に隣接する領域に選択的ＰＫＣβ阻害剤を適用することを含む。ある実施態様において、方法は不必要なまたは他の点で過剰な色素沈着過剰がある顔、腕、背中または他の領域に選択的ＰＫＣβ阻害剤を適用することを含む。
【０１５６】
投与量
選択的ＰＫＣβ阻害剤、例えば本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手法により決定され得る。ＬＤ５０は集団の５０％が死に至る用量である。ＥＤ５０は集団の５０％において治療的に有効な用量である。毒性と治療効果の用量比(ＬＤ５０／ＥＤ５０)は治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物が使用され得るが、感染していない細胞への潜在的な損傷を最小限にし、それにより副作用を減少させるために、このような化合物を冒された皮膚の部分へ標的化する送達系を設計するよう注意すべきである。
【０１５７】
任意の化合物について、細胞培養アッセイ(例えばメラニン形成細胞、例えば黒色腫細胞培養アッセイ)から治療有効用量が始めに予測され得る。細胞培養において決定されたＩＣ５０(すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度)を含む皮膚におけるレベルを達成するために、動物モデルにおいてある用量が製剤化され得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。さらに、全身曝露を確認するために、血漿中のレベルが、例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定され得る。
【０１５８】
任意の特定の患者についての特定の投与量および処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、病変の大きさ、病変数、一般的な健康、性別、食習慣、投与時間、薬物の組合せおよび処置医の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む多様な因子に依存することもまた、理解されるべきである。組成物中の選択的ＰＫＣβ阻害剤、例えば本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤の量もまた、組成物中の特定の選択的ＰＫＣβ阻害剤に依存する。
【０１５９】
処置方法
別の態様において、本発明は、例えば局所的または非全身的に、例えば局所的にまたは皮内的に、有効量の選択的ＰＫＣβ阻害剤、例えば本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤、例えばルボキシスタウリンを対象に投与し、それにより対象を処置することを含む、色素沈着過剰障害(例えば肝斑)を有する対象の処置方法を提供する。
【０１６０】
ある実施態様において、方法は選択的ＰＫＣβ阻害剤を対象に毎日、隔日、毎週または毎月投与することを含む。ある実施態様において、選択的ＰＫＣβ阻害剤を対象に約１日２回、約１日１回、約２日毎、約３日毎、約４日毎、約５日毎、約６日毎、約週１回、約隔週、例えば２週間に１回、約月１回、例えば毎月投与することを含む。ある実施態様において、対象は１回以上の以前の化合物の投与、例えば少なくとも２回、１０回、２０回、３０回、４０回、５０回、１００回、２００回、３００回または５００回の化合物の投与を受けている。ある実施態様において、対象は以前に化合物で処置され、例えば少なくとも１か月間、６か月間、１２か月間、２４か月間、３６か月間または４８か月間処置されている。ある実施態様において、方法は１以上の選択的ＰＫＣβ阻害剤の連続投与を含み、例えば対象は少なくとも２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１２回、１５回、２０回、５０回または１００回投与される。ある実施態様において方法は１以上の選択的ＰＫＣβ阻害剤の連続投与を含み、例えば対象は少なくとも２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１２回、１５回、２０回、５０回または１００回投与される。ある実施態様において、方法は対象に選択的ＰＫＣβ阻害剤を約１時間毎、約２時間毎、約３時間毎、約４時間毎、例えば１日に約３〜４回投与することを含む。
【０１６１】
色素沈着過剰障害
本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤は、色素沈着過剰障害、例えば皮膚色素沈着過剰障害、例えば肝斑を処置するために使用され得る。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は肝斑である。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は炎症後色素沈着過剰である。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は黒子(例えば老人性色素斑)である。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は紫外線(ＵＶ)被爆、例えば日光曝露または日焼け反応に関連する。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は日焼け反応である。ある実施態様において、色素沈着過剰状態は、肝斑、炎症後色素沈着過剰、円盤状紅斑性狼瘡、植物性光線皮膚炎、黒子(例えば老人性色素斑)、痣、カフェオレ斑、黒色表皮腫、火傷関連性色素沈着過剰、黒子、薬剤誘発性色素沈着過剰(例えばスルホンアミド、テトラサイクリン、ＮＳＡＩＤ、バルビツレートおよびカルバマゼピン誘発性色素沈着過剰)、傷害誘発性色素沈着過剰、原発性胆汁性肝硬変関連色素沈着過剰、アジソン病関連性色素沈着過剰、色素性母斑、雀卵斑、脂漏性角化症、皮膚癌関連性色素沈着過剰、感染関連性色素沈着過剰(例えば癜風、紅色陰癬)、湿疹、光接触皮膚炎、魚鱗癬、神経線維腫症または紫外線(ＵＶ)被爆、例えば日光曝露もしくは日焼け反応に関連する色素沈着過剰から選択される。
【０１６２】
ある実施態様において、障害は年齢関連障害以外のものである。
【０１６３】
組み合わせ処置
本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤は、１以上のさらなる薬剤、例えば治療剤と組み合わせて投与され得る。１以上のさらなる薬剤は、限定されないが、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、Ｌ−アスコルビン酸、日焼け止め剤、ｐ−アミノ安息香酸、パディメートＯ、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛および二酸化チタンを含み得る。本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤は、先のフラクセルレーザー治療、テープストリッピングまたは角質層の化学的除去と組み合わせて投与され得る。これらの処置は本明細書に記載の選択的ＰＫＣβ阻害剤の浸透を向上させる。
【実施例】
【０１６４】
以下の実施例は説明することを目的とし、いかなる場合も限定することを意図するものではない。
【０１６５】
実施例１．色素沈着の明色化における選択的ＰＫＣβ阻害剤ルボキシスタウリンの有効性
以前の研究は、非選択的ＰＫＣ阻害剤ビスインドリルマレイミド(Ｂｉｓ)ＰＫＣ−βによりメラニン形成における律速酵素であるチロシナーゼのリン酸化を阻害することにより、その活性を減少させることを示した(例えばParkら (2004) J of Investigative Dermatology 122: 159-166;米国特許第5962417号)。他のＰＫＣアイソフォームが皮膚において多くの役割を果たすのに対し、ＰＫＣ−βはチロシナーゼのアクティベーターとして皮膚において独占的に機能していると考えられるため、皮膚の傷を明色化するための薬剤は、好ましくは(例えばとりわけ安全性および副作用を減少させるため)βアイソフォームを選択的に阻害する。以下の実施例は、色素沈着の明色化における選択的ＰＫＣβ阻害剤ルボキシスタウリンの有効性を示す。
【０１６６】
簡潔には、８〜９週齢のＣ４７  ΒＩ／６(３匹／群)を、背中の毛を除去するために脱毛した。これらのマウスは黒い毛を有するが、皮膚にメラニン色素沈着を有さない。毛包におけるメラニン形成細胞は毛色に関与する。４％ヒドロキノン(ＨＱ)、１００μｍ(０.００５７％)のＢｉｓまたは１００μｍ(０.００５７％)のルボキシスタウリンを含む局所製剤(ＤＭＳＯ：プロピレングリコール／２５：７５)を投与のために製造した。全ての化合物およびビークルを、脱毛後１９日間、すなわち脱毛後に新たな毛幹が産生される期間中、脱毛した領域に毎日適用した。ｇｕａｒｄ、ａｗｌ(真皮深くの大きな濾胞または皮下濾胞)、ａｕｃｈｅｎｅおよびｚｉｇ−ｚａｇ(より表面に近い真皮におけるより小さな濾胞であり、最も多い毛色)の各タイプの代表的な毛を無作為に引き抜き(５０本／マウス１匹)、手術用顕微鏡で撮影した。別の解析として、各マウスからの２０本の色が暗いおよび明るい毛を、毛幹を含む画素についての「濃淡値」のコンピューター支援解析を実施した。
【０１６７】
図１に示すように、ａｗｌ毛は各群内の色の多様性がほとんどなく、色彩は中程度の差異を示し、全ての実験群は対照群より明るく見えた(図１ＡおよびＢ)。４％  ＨＱで処置されたＺｉｇ−ｚａｇ毛はビークル対象と比較して最小の色差を示したが、Ｂｉｓ処理毛およびルボキシスタウリン処理毛の両方は色彩が顕著に明るく、非常に変動性であった(図１Ａ、ＣおよびＤ)。毛幹内の平均濃淡値はＩｍａｇｅＪ(ＮＩＨ)ソフトウェアを用いて決定した。濃淡値は画素数で除した毛幹における全ての画素の濃淡値の合計であり；値は０(白色、色素なし)〜２５５(黒)の範囲である。Ａｗｌ毛は、対照値の１８１と比較して、４％  ＨＱの１６８、Ｂｉｓの１６８およびルボキシスタウリンの１５５の濃淡値における平均減少を示した。Ｚｉｇ−ｚａｇ毛もまた、対照：１５９と比較して、４％  ＨＱ：１５６；Ｂｉｓ：１２７；およびルボキシスタウリン：１３４で処置した全ての群において濃淡値の顕著な平均減少を示した(図２)。
【０１６８】
毛明色化の最大次数(最大薬物曝露に起因する)を決定するために、下に示す各群におけるｚｉｇ−ｚａｇ毛と上記の中央濃淡値のさらなる比較を実施した。この分析は全ての群において変動性が小さく(より小さな標準偏差)、群間で高い統計学的に有意な差異をもたらした。４％  ＨＱ処理した毛は、対照群よりわずかに明るかったが、ルボキシスタウリン処理した毛は、対照および４％  ＨＱ毛より明るかった(図３)。全体的に、本明細書に記載のインビボ実験データは、ルボキシスタウリンは有効な明色化剤であるのみならず、明色化剤としてＨＱ(例えば現在の処方美白製品において使用される標準的な濃度である４.０％濃度)より顕著に強力である(例えば０.００５７％濃度で)ことを示した。
【０１６９】
実施例２：健常ボランティアで紫外光誘発性メラニン形成におけるルボキシスタウリンゲル剤を評価する臨床治験
健常ボランティアでルボキシスタウリンまたはプラセボのゲル製剤の紫外(ＵＶ)光誘発性メラニン形成阻害能を評価するために、治験を実施した。治験に使用されたルボキシスタウリンの製剤は０.１％、０.５％および１.０％ルボキシスタウリンゲル剤を含んだ。本治験の目的の１つは、ルボキシスタウリンゲル剤の局所投与が紫外光誘発性メラニン形成を阻害し得るかどうかを決定することであった。
【０１７０】
治験デザイン
各対象５処置部位とした。４か所にルボキシスタウリンゲル剤またはビークルを投与し、１か所は未処置のままとした。治験に使用されたルボキシスタウリンは０.１％、０.５％および１.０％ルボキシスタウリンゲル剤であった。対象、例えば健常ボランティアは、３最小紅斑量(ＭＥＤ)のＵＶ照射、すなわち、紅斑、例えば日光皮膚炎を生じ、数日後に日焼けした色になると考えられるＵＶ線量を適用され、これは、春の真昼の１〜２時間の日光への曝露とほぼ同等である。各ＵＶ照射は、最小紅斑量(ＭＥＤ)で実施した。３回のＭＥＤ  ＵＶ照射の後、対象の４か所にルボキシスタウリンゲル剤またはビークルを投与した。処置された４か所およびＵＶ照射したが未処置である１か所を含む５か所を全て、１５日間閉塞下においた。
【０１７１】
予め決定した本治験の第一エンドポイントは、全ての紅斑、例えば日光皮膚炎が消失したと予測された24日目に得られたIndividual Typology Angle (ITA)比色計読み取り値である。皮膚の色、例えば紅斑または色素沈着を定量的に測定するために、比色計を使用した。数字が小さいほど、より暗い、例えばより日焼けした試験領域であることを示すIndividual Typology Angle (ITA)を用いて色素沈着を測定した。
【０１７２】
本治験の第二エンドポイントは、7日目、14日目および17日目のITA比色計読み取り；7日目、14日目および17日目のInvestigator Dynamic Grading Assessment (IDGA)スコア；および24日目のメラニンについての生検を含んだ。Investigator Dynamic Grading Assessment (IDGA)スコアは盲検観察者により皮膚における色を評価するために使用される測定法であり、表１に示すように、数字が高いほど、より暗い試験領域を示した。
【表１】
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【０１７３】
１日目に、次の部位：胴回りと肩甲骨の間である背中をウッドランプを使用して、同一でない皮膚の色調および傷について、治験に登録される全ての対象を調査した。ＭＥＤ線量適用のために、多孔太陽光シミュレーターを用いて６回のＵＶ線量を、２５％増分で増加させながら、時系列的に中背部の左側に適用した。Ｄｕｏｄｅｒｍ包帯を背中の右側に適用した。試験領域を色素沈着、紅斑および比色計についてグレード分けし、読み取り値を取得した。５つの試験品、すなわち、ルボキシスタウリンゲル剤を各対象に適用した。その後対象に、ＵＶ曝露、光増感剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬および他の禁止薬を避け、各対象のＭＥＤ量を決定するためにＵＶ照射の完了１６〜２４時間後に試験施設に戻るように指示した。
【０１７４】
ルボキシスタウリンゲル剤をヒドロコロイド包帯(ＤｕｏＤｅｒｍ)に空けられた穴の中に設置された金属試験容器(内径φ１２ｍｍ、外径φ１４ｍｍ)に適用した。約２００μｌの５つの試験品を試験容器に置かれたろ紙上にピペットで移した。少なくとも１.５ｃｍ離れた６ｘ１５ｍｍの穴を有するＤｕｏｄｅｒｍ包帯を、同一の穴を有する粘着テープで皮膚に固定した。容器自体を粘着テープでその場に固定し、各々の新たな適用前に除去した。各々の新たな適用前に、各試験区域を軟らかいティッシュで穏やかに浄化することにより残っている標品残留物を除去した。部位を７日目、１４日目および１７日目に評価するまでヒドロコロイド包帯はその場に留まったが、必要なときは、より頻繁に取り換えた。処置／評価をしなかった日には、臨床センターに戻るまで容器およびパッチをそのまま保持するように対象に指示した。対象は、次回の予定された投与機会に臨床センターに戻った。
【０１７５】
２日目に、少なくとも４５０ルクスの温色蛍光灯またはタングステン灯のもと、熟練した評価者がＵＶ曝露の反応をグレード分けした。ＵＶ照射に対する紅斑応答についてのグレード尺度を表２に示す。ＭＥＤは少なくとも２の紅斑グレードを生じたシリーズの最初の曝露部位として定義される。背中の右側に、３  ＭＥＤのＵＶ照射を５か所それぞれに適用した。ＵＶ照射の直後に、ルボキシスタウリンゲル剤を適用した。
【表２】
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【０１７６】
３日目、４日目、５日目、６日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１５日目、１６日目に、以前に適用したルボキシスタウリンゲル剤を除去した。刺激の兆候および症状について試験部位を評価し、その後ルボキシスタウリンゲル剤を再適用した。
【０１７７】
７日目、１４日目、１７日目および２４日目に、以前に適用したルボキシスタウリンゲル剤を除去し、Ｄｕｏｄｅｒｍ包帯を除去した。１５分後、刺激の兆候および症状について試験部位を評価した。紅斑および色素黒化をその後グレード分けし、比色計測定を実施した。各試験部位の交差偏光および非偏光デジタル画像を撮影した。Ｄｕｏｄｅｒｍ包帯およびルボキシスタウリンゲル剤を、７日目および１４日目に再適用した。１７日目および２４日目には、ルボキシスタウリンゲル剤を適用しなかった。２４日目に全ての測定値を取得した後、５か所から皮膚生検を得た。
【０１７８】
結果
全対象から得られたＩＴＡ読み取り値は、試験領域、例えばルボキシスタウリンゲル剤を適用した領域の大部分が、表３に要約するように７日目、１４日目、１７日目および２４日目においてプラセボより明るいことを示した。７日目において、０.１％または０.５％ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた９／１２の試験領域はプラセボより明るく(ｐ値０.０７)；１.０％ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた７／１２の試験領域はプラセボより明るかった。１４日目において、０.１％ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた９／１２の試験領域はプラセボより明るく(ｐ値０.０７)；０.５％または１.０％ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた、それぞれ７／１２および８／１２の試験領域はプラセボより明るかった。１７日目において、０.１％、０.５％または１.０％ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた９／１２の試験領域はプラセボより明るかった(ｐ値０.０７)。２４日目において、０.１％ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた６／１２の試験領域、０.５％ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた９／１２の試験領域および１.０％ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた７／１２の試験領域はプラセボより明るかった。
【表３】
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【０１７９】
図４に示すように、７日目、１４日目、１７日目および２４日目の対象における全ての試験領域のＩＤＧＡ評価は、プラセボに対してルボキシスタウリンゲル剤を適用した試験領域において、統計学的に有意な(ｐ＜０.０５)より少ない色素沈着、例えばより明るい色の皮膚を示した。より低いＩＤＧＡ値はより少ない色素沈着を示す(上の表２を参照)。この減少した色素沈着は、紅斑、例えば日光皮膚炎が完全に消失したＵＶ照射後１７日目および２４日目に最も認識され、治験医の褐色(日焼け)の認知と競合しなかった。
【０１８０】
本治験において試験されたルボキシスタウリンゲル剤の全ての用量は、閉鎖下で良好に耐容性であった。毒性、適用部位反応または刺激は、いずれの対象においても観察されなかった。
【０１８１】
本治験から得られる結果は、いくつかの実施態様において、ルボキシスタウリンゲル製剤、例えば少なくとも０.１％ルボキシスタウリンゲル剤の局所適用は、例えばＵＶ照射により誘発される皮膚黒化および色素沈着、例えばメラニン形成を減少させ得ることを示唆する。いくつかの実施態様において、ルボキシスタウリンゲル製剤、例えば少なくとも０.１％ルボキシスタウリンゲル剤の局所適用は、メラニンのチロシナーゼ産生における減少をもたらし得る。
【０１８２】
参照による包含
本明細書において言及される全ての公報および特許は、各個々の公報または特許が具体的かつ別個に参照により包含されると示されるように、それらの全体を参照することにより本明細書に包含させる。
【０１８３】
等価物
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施態様についての多くの等価物を認識する、または通常の実験を用いることにより確定することができる。このような等価物は、次の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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