(57)【要約】  本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩類、それらを含む医薬組成物、並びに、シグマ受容体及び／又はμ−オピオイド受容体関連疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩。
【請求項２】
固体形態であることを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
非晶質形態であることを特徴とする、請求項１又は２のいずれか一項に記載の塩。
【請求項４】
結晶形態であることを特徴とする、請求項１又は２のいずれか一項に記載の塩。
【請求項５】
前記塩が無機酸から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
前記塩が有機酸から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項７】
前記塩が、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、硝酸塩及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の塩。
【請求項８】
塩酸塩の多形体Ｐ１、Ｐ２又はＰ３、フマル酸塩の多形体Ｐ１、臭化水素酸塩の多形体Ｐ１、マレイン酸塩の多形体Ｐ１、Ｐ２又はＰ３、リン酸塩の多形体Ｐ１、硫酸塩の多形体Ｐ１、コハク酸塩の多形体Ｐ１、シュウ酸塩の多形体Ｐ１、Ｐ２又はＰ３、マロン酸塩の多形体Ｐ１、メシル酸塩の多形体Ｐ１、エシル酸塩の多形体Ｐ１、ベシル酸塩の多形体Ｐ１、硝酸塩の多形体Ｐ１及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の多形体Ｐ１からなる群から選択される、請求項４に記載の塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩、又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
σ1受容体及び／又はμ−オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩、又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疼痛の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疾患が中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛若しくは神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏である疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩又は請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩、特に、フマル酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、エシル酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩、それらを含む医薬組成物、並びに、シグマ及び／又はμ−オピオイド受容体関連疾患の治療及び／又は予防でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在利用可能な治療法は多くの場合、わずかな改善のみを提供し、多くの患者を緩和しないため、疼痛の適切な管理は重要な課題である[Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]。疼痛は人口の大きな部分に影響し、推定有病率は約２０％であり、特に慢性疼痛の場合、その発生率は人口の高齢化により増加している。さらに、疼痛は、うつ病、不安、不眠症などの併存疾患に明らかに関連しており、これは重要な生産性の損失と社会経済的負担につながる[Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]。 既存の疼痛治療には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドアゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、抗うつ薬が含まれるが、安全率に関しては最適とは言えない。それらのすべては、特に慢性的な状況で、それらの使用を制限する限定的な有効性と二次的効果の範囲を示す。
【０００３】
前述のように、疼痛の治療に利用できる治療的な種類はほとんどなく、オピオイドは特に激しい痛みの状態に対処する場合に最も効果的である。それらは、膜貫通Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である３種類の異なるオピオイド受容体（ミュー、カッパ及びガンマ）を介して作用する。それでも、主な鎮痛作用は、μ−オピオイド受容体（又はミューオピオイド受容体若しくはＭＯＲ）の活性化に起因する。しかし、ＭＯＲアゴニストの一般的な投与は、便秘、呼吸抑制、耐性、嘔吐、身体的依存などの重要な副作用のために制限される[Meldrum, M.L. (Ed.). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003]。 さらに、ＭＯＲアゴニストは、慢性疼痛状態に対するモルヒネの効果の減少により示されるように、慢性疼痛の治療には最適ではない。これは、急性疼痛に対する高い効力と比較して、神経障害性又は炎症性起源の慢性疼痛状態で特に証明されている。慢性疼痛がＭＯＲのダウンレギュレーションにつながる可能性があるという知見は、長期治療設定におけるモルヒネの相対的効力の欠如の分子的根拠を提供する可能性がある[Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]。さらに、モルヒネによる長期治療は、おそらく鎮痛効果に対する耐性をもたらす可能性があり、これはおそらく、治療誘発性のＭＯＲのダウンレギュレーション、内在化、及びその他の調節メカニズムによるものである。結果として、長期治療は、臨床的に満足のいく痛みの緩和を維持するために投与量を大幅に増加させることができるが、ＭＯＲアゴニストの狭い治療範囲は、最終的に容認できない副作用と患者のコンプライアンスの不良をもたらす。
【０００４】
シグマ−１（σ1）受容体は３５年前に発見され、最初はオピオイドファミリーの新しいサブタイプに割り当てられたが、その後、ＳＫＦ−１０，０４７の鏡像異性体の研究に基づいて、その独立した性質が確立された。鎮痛剤へのσ1受容体の最初のリンクは、Ｃｈｉｅｎ及びＰａｓｔｅｒｎａｋによって確立され[Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci. Lett. 190, 137-9 (1995)]、σ1受容体アゴニストはオピオイド受容体介在鎮痛に対抗し、ハロペリドールなどのσ1受容体アンタゴニストはそれを強化するという知見に基づいて、内因性抗オピオイド系と説明した。
【０００５】
多くの追加の前臨床の証拠は、疼痛の治療におけるσ1受容体の明確な役割を示している[Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma-1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013)]。明白な表現型を示さず、通常の感覚刺激を知覚するσ1受容体ノックアウトマウスの開発は、この取り組みの重要なマイルストーンであった。生理学的条件では、機械的及び熱的刺激に対するσ1受容体ノックアウトマウスの反応はＷＴマウスと区別がつかないことが分かったが、それらは過敏症が発生したときにＷＴマウスよりもはるかに高い抵抗性を示して痛み行動を起こすことが示された。したがって、σ1受容体ノックアウトマウスにおいて、カプサイシンは機械的過敏症を誘発せず、ホルマリン誘発性疼痛の両方の相が減少し、神経障害のモデルである部分的坐骨神経結紮後又はパクリタキセルでの治療後、寒冷及び機械的過敏症が強く減衰した。これらの作用の多くはσ1受容体拮抗薬の使用によって確認され、１つの化合物Ｓ１ＲＡがさまざまな疼痛状態の治療のための臨床試験へと進展した。化合物Ｓ１ＲＡは、神経損傷後（すなわち、神経因性疼痛状態）の神経障害性疼痛及び無快感状態の実質的な低減を発揮し、オペラント自己投与モデルで実証されたように、偽手術マウスではなく、神経損傷マウスは、（おそらく痛みの軽減を得るために）オペラント応答を獲得し、σ1受容体拮抗作用が神経障害性の疼痛を軽減し、疼痛状態に関連する併存疾患（うつ病のコア症状である快感消失）にも対処することを示す。
【０００６】
ほぼすべての疼痛状態において、いくつかのメディエーター、シグナル伝達経路、及び分子メカニズムが関係しているため、疼痛は本質的に多様である。その結果、単一モードの療法は完全な疼痛緩和を提供できない。現在、既存の治療法を組み合わせることは一般的な臨床慣行であり、臨床研究で利用可能な薬物の最良の組み合わせを評価するために多くの努力が向けられている[Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]。 したがって、この満たされていない医学的ニーズに対処するための革新的な治療法が緊急に必要である。
【０００７】
前述のように、オピオイドは最も強力な鎮痛剤の1つであるが、使用を著しく制限するさまざまな副作用の原因にもなっている。
【０００８】
したがって、疼痛の治療において代替又は改善された薬理活性を有し、有効でありかつ所望の選択性を示し、良好な「薬用性」特性、すなわち投与、分布、代謝及び排泄に関連する良好な医薬特性を有する化合物を見つける必要性が依然として存在する。
【０００９】
１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体は、このような有望な二重リガンドである。 これらの化合物及びそれらの合成は、ＷＯ２０１５／１８５２０９に開示され、特許請求されている。
【００１０】
１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体は、μ-オピオイド受容体とσ1受容体の両方に結合する。それらは慢性及び急性疼痛、特に神経障害性疼痛の治療及び予防において強力な鎮痛作用を示す。 化合物の構造式は次のとおりである：
【化１】
2020537648.tif 000002
【００１１】
医薬品開発を実施し、その可能性を利用するために、この活性医薬品成分のより良い製剤の調製を容易にする１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体の追加の形態が当技術分野で必要である。
【００１２】
特に、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンはそのような有望なσ1−μ受容体リガンドの１つである。その化合物及びその合成は、ＷＯ  ２０１５／１８５２０９に開示され、特許請求されている。
【００１３】
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンは、μ−オピオイド受容体に対するシグマ−１受容体及びアゴニスト親和性を示す新しい化合物であある。しかしながら、遊離塩基はオイル状製品であるため、製剤開発には不便である。塩形成の研究は、この化合物の処方に重要な利点を提供できる適切な塩を特定するために望まれる。
【００１４】
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンは、慢性及び急性の疼痛、特に神経障害性の疼痛の治療及び予防において、強力な鎮痛作用を示す。この化合物の分子量は３５３．１Ｄａ、ｐＫａは７．９である。化合物の構造式は次のとおりである：
【化２】
2020537648.tif 000003
【００１５】
その医薬開発を実施し、その可能性を利用するために、当技術分野では、この医薬活性成分のより良い製剤の調製を容易にする（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの追加の形態が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
これに関して、化合物の代替の形態は、例えば、熱力学的安定性の向上、純度の向上、又はバイオアベイラビリティの向上（例えば、より良い吸収、溶解パターン）などの広く異なる特性を有し得る。 特定の化合物の形態はまた、化合物製剤の製造（例：流動性の向上）、取り扱い、及び貯蔵（例：非吸湿性、長い貯蔵寿命）を促進するか、又はより低用量の治療薬の使用を可能にし、潜在的な副作用を減らす 。したがって、医薬用途のための改善された特性を有するそのような形態を提供することが重要である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
[発明の簡潔な記載]
本発明において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの異なる形態についての広範な研究の後、驚くべきことに、その塩のいくつかが有利な製造、取り扱い、保管及び／又は治療特性を提供することが見出され、示された。
【００１８】
したがって、第１の態様では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩に関する。
【００１９】
したがって、別の態様では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン固体塩に関する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン結晶塩に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質塩に関する。
【００２２】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、無機酸から選択される。
【００２３】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、有機酸から選択される。
【００２４】
好ましい実施形態では、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、スルホン酸からなる群から選択される。
【００２５】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、二酸からなる群から選択される。
【００２６】
さらに好ましい実施形態では、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、一酸からなる群から選択される。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩、及び、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物を含む。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン固体塩、及び、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物を含む。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン結晶塩、及び、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物を含む。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質塩、及び、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物を含む。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、医薬として、好ましくはシグマリガンド及び／又はμ−オピオイドリガンドとして、すなわち、シグマ及び／又はμ−オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に使用するための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、医薬として、好ましくはシグマリガンド及び／又はμ−オピオイドリガンドとして、すなわちシグマ及び／又はμ−オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に使用するための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン固体塩に関する。
【００３３】
さらなる態様において、本発明は、医薬として、好ましくはシグマリガンド及び／又はμ-オピオイドリガンドとして、すなわちシグマ及び／又はμ-オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に使用するための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン結晶塩に関する。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、医薬として、好ましくはシグマリガンド及び／又はμ−オピオイドリガンドとして、すなわち、シグマ及び／又はμ−オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に使用するための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質塩に関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、シグマ及び／又はμ-オピオイド受容体介在性疾患を治療及び／又は予防する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、上記で定義した又はその医薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含む。
【００３６】
本発明による化合物は、それにより上記の問題を解決する（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩である。
【００３７】
本発明による化合物は、これにより、上記の問題を解決する（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの多形塩である。
【００３８】
これらの態様及びその好ましい実施形態は、特許請求の範囲においてさらに定義される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン遊離塩基の1Ｈ−ＮＭＲ。
【図２】塩酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図３】塩酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図４】塩酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図５】塩酸塩Ｐ２型のＸＲＰＤパターン
【図６】塩酸塩Ｐ２型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図７】塩酸塩Ｐ２型のＤＳＣ分析
【図８】塩酸塩Ｐ３型のＸＲＰＤパターン
【図９】フマル酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図１０】フマル酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図１１】フマル酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図１２】臭化水素酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図１３】臭化水素酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図１４】臭化水素酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図１５】マレイン酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図１６】マレイン酸塩Ｐ２型のＸＲＰＤパターン
【図１７】マレイン酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図１８】マレイン酸塩Ｐ２型のＤＳＣ分析
【図１９】マレイン酸塩Ｐ３型のＸＲＰＤパターン
【図２０】マレイン酸塩Ｐ３型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図２１】マレイン酸塩Ｐ３型のＤＳＣ分析
【図２２】ベシル酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図２３】ベシル酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図２４】ベシル酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図２５】ベシル酸塩Ｐ２型のＸＲＰＤパターン
【図２６】ベシル酸塩Ｐ２型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図２７】ベシル酸塩Ｐ２型のＤＳＣ分析
【図２８】リン酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図２９】リン酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図３０】リン酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図３１】硫酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン。
【図３２】硫酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ。
【図３３】硫酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析。
【図３４】コハク酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図３５】コハク酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図３６】コハク酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図３７】シュウ酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図３８】シュウ酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図３９】シュウ酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図４０】シュウ酸塩Ｐ２型のＸＲＰＤパターン
【図４１】シュウ酸塩Ｐ２型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図４２】シュウ酸塩Ｐ２型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図４３】マロン酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図４４】マロン酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図４５】マロン酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図４６】エシル酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図４７】エシル酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図４８】エシル酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図４９】硝酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図５０】硝酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図５１】硝酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【図５２】（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩Ｐ１型のＸＲＰＤパターン
【図５３】（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩Ｐ１型の1Ｈ−ＮＭＲ
【図５４】（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩Ｐ１型のＤＳＣ分析
【発明を実施するための形態】
【００４０】
[発明の詳細な説明]
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンは、シグマ−１受容体に対してはアンタゴニスト親和性、及びミューオピオイド受容体に対してはアゴニスト親和性の両方を示す化合物である（ＷＯ２０１５１８５２０９）。しかしながら、遊離塩基としての（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンはオイル状生成物であり、したがって、製剤開発には不便である。塩形成の研究は、この化合物の処方に重要な利便性を提供できる適切な塩を特定するために望ましい。
【００４１】
医薬化合物の新しい「塩」、特に固体塩は、製剤科学者が、標的放出プロファイル又は他の望ましい特性を備えた薬物の医薬剤形の設計に利用できる材料のレパートリーを拡大するという点で、医薬品の物理的又は性能特性を改善する機会を提供する。
【００４２】
この特定の場合において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの追加の形態が、当技術分野において、その医薬品開発を実施し、その可能性を解放し、この医薬品有効成分のより良い製剤の調製を促進するために必要である。特に、遊離塩基としての（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンは、オイル状製品のため、開発には適していない。これに関して、化合物の異なる塩、特に固体塩は、取り扱いの実質的な改善を提供することができ、例えば、熱力学的安定性の向上、高純度又は改善されたバイオアベイラビリティ（例えば、より良い吸収、 溶解パターン）、他の形態の中間体になり得るか又はそれ自体でこの有効な医薬品成分のさらに優れた製剤を提供できる。特定の化合物形態はまた、化合物製剤の製造（例：流動性の向上）、取り扱い、及び保管（例：非吸湿性、長期保存期間）を促進するか、又は低用量の治療薬の使用を可能にし、潜在的な副作用を減少させる。したがって、医薬用途に望ましい特性を有するそのような形態を見つけることが重要である。
【００４３】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、上記の目的の１つ以上を達成する可能性がある（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの新しい塩、特に固体塩を発見し、実証した。本明細書に開示されている（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの新規塩、特に固体塩は、長期にわたってかなり安定しており、良好な流動性及び溶解特性を持っている。特に、本化合物の新規かつ高度に安定な塩、特に固体塩は、有利な製造、取り扱い、貯蔵及び治療特性を提供する。
【００４４】
したがって、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩、特に固体塩、それらの使用、及びそれらの調製のためのいくつかの工程に関する。
【００４５】
本発明の発明者らは、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの異なる形態に関する広範な研究の後、さらに、そして驚くべきことに、その塩、特に固体塩のほとんどが有利な製造、取り扱い、貯蔵及び／又は治療特性を提供することを発見及び実証した。
【００４６】
例えば、驚くべきことに、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９-ジアザスピロ［５．５］ウンデカン-3-オンのいくつかの塩、特に固体塩、具体的にはハロゲン化水素塩と単純なカルボン酸二酸塩は、有利な製造、取り扱い、保管、及び／又は治療特性を提供することが見いだされ、実証された。
【００４７】
さらに、塩を固形で得るのに適した酸の中で、驚くべきことに、強力な無機一酸及び有機二酸が、調製の容易さ、物理的安定性、スケールアップ、溶解性などの点で良好な結果を提供することが見出された。特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩に当てはまる。これらの結果は、融点及びいくつかの特定の特性の値に関する熱力学溶解度又はＣｍａｘ又はＡＵＣなどの薬物動態パラメーターとしての値の増加が達成され、製薬用途に望ましい特性を持つ新しい代替形態を見つけるために示されている。
【００４８】
明確にするために、本発明の塩は、対応する酸又はそのような塩と記載されることがある。同じ製品を説明するには２つの異なる方法がある。例えば、マロン酸塩は、マロン酸の塩又はマロン酸塩と、シュウ酸塩はシュウ酸の塩又はシュウ酸塩と、コハク酸塩はコハク酸の塩又はコハク酸塩などとも記載する。
【００４９】
したがって、第１の態様では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００５０】
したがって、別の態様では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン固体塩に関する。
【００５１】
別の態様では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン結晶塩に関する。
【００５２】
別の態様では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質塩に関する。
【００５３】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、無機酸からなる群から選択される。
【００５４】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、有機酸から選択される。
【００５５】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、スルホン酸からなる群から選択される。
【００５６】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、二酸からなる群から選択される。
【００５７】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、一酸からなる群から選択される。
【００５８】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、硝酸塩及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【００５９】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及び硝酸塩から選択される。
【００６０】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩及び硝酸塩から選択される。
【００６１】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【００６２】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、メシル酸塩、エシル酸塩及びベシル酸塩から選択される。
【００６３】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及びマロン酸塩から選択される。
【００６４】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及びマロン酸塩から選択される。
【００６５】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【００６６】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、メシル酸塩、エシル酸塩及びベシル酸塩から選択される。
【００６７】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩である。
【００６８】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及び硝酸塩から選択される。
【００６９】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、硝酸塩及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【００７０】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、硝酸塩及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【００７１】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及び硝酸塩から選択される。
【００７２】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、メシル酸塩から選択される。
【００７３】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、塩酸塩ではない。
【００７４】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、塩酸塩の塩である。
【００７５】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、臭化水素酸塩の塩である。
【００７６】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、フマル酸塩の塩である。
【００７７】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、マロン酸塩の塩である。
【００７８】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、ベシル酸塩の塩である。
【００７９】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、リン酸塩の塩である。
【００８０】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、硫酸塩の塩である。
【００８１】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、コハク酸塩の塩である。
【００８２】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、シュウ酸塩の塩である。
【００８３】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩はマロン酸塩の塩である。
【００８４】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、エシル酸塩の塩である。
【００８５】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、硝酸塩の塩である。
【００８６】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩は、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の塩である。
【００８７】
前述のように、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンは、  選択的シグマ−１（σ1）受容体拮抗薬及び／又はμ−オピオイド受容体作動薬であり、疼痛の治療及び予防において強力な鎮痛作用を示す（ＷＯ２０１５１８５２０９を参照）。
【００８８】
本発明の（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩は、医薬としての使用に特に適していることが見出されている。
【００８９】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬としての使用のための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００９０】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬の製造のための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００９１】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬の製造における使用のための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００９２】
好ましい実施形態において、本発明は、疼痛の治療及び／又は予防における使用のための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００９３】
好ましい実施形態において、本発明は、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏（好ましくは機械的異痛症又は熱痛覚過敏も含まれる）の治療及び／又は予防において、使用のための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００９４】
好ましい実施形態において、本発明は、疼痛の治療及び／又は予防のための方法に関し、前記方法は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩を必要とする患者に投与することを含む。
【００９５】
好ましい実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］  ウンデカン−３−オン塩を必要とする患者に投与することを含む、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏（好ましくは機械的異痛症又は熱痛覚過敏を含む）を治療及び／又は予防するための、方法に関する。
【００９６】
好ましい実施形態において、本発明は、疼痛の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００９７】
好ましい実施形態において、本発明は、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏（好ましくは機械的異痛症又は熱痛覚過敏も含む）の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００９８】
好ましい実施形態において、本発明は、疼痛の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【００９９】
好ましい実施形態において、本発明は、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏、好ましくは機械的異痛症又は熱性痛覚を含む、の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【０１００】
したがって、本発明は、患者への投与のための、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと共に、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩を含む医薬又は医薬組成物をさらに提供する。
【０１０１】
医薬組成物の例には、経口、局所又は非経口投与のためのいかなる固体（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒など）又は液体（溶液、懸濁液又は乳濁液）組成物が含まれる。
【０１０２】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体又は液体のいずれかの経口剤である。経口投与に適した剤形は、錠剤、カプセル、シロップ又は溶液であってよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム; 崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム若しくは微結晶性セルロース; 又はラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容される湿潤剤などの当技術分野で既知の従来の添加剤を含んでもよい。
【０１０３】
固体経口組成物は、混合、充填又は打錠の従来の方法によって調製することができる。繰り返される混合操作を使用して、大量の充填剤を使用するこれらの組成物全体に活性剤を配分することができる。このような操作は、当技術分野では従来技術である。錠剤は、例えば、湿式又は乾式造粒により調製され得、そして場合により、特に腸溶性コーティングに対して、通常の製薬的実務で周知の方法に従ってコーティングされる場合がある。
【０１０４】
医薬組成物は、適切な単位剤形の滅菌溶液、懸濁液又は凍結乾燥製品などの非経口投与にも適合させることができる。増量剤、緩衝剤又は界面活性剤などの適切な添加剤を使用することができる。
【０１０５】
本発明の化合物又は組成物の投与は、静脈内注入、経口製剤、ならびに腹腔内及び静脈内投与などの任意の適切な方法によるものであってもよい。患者にとっての利便性及び治療される疾患の慢性的な特性のため経口投与が好ましい。
【０１０６】
本発明の化合物及び組成物は、併用療法を提供するために他の薬物と共に使用される場合がある。他の薬物は、同じ組成物の一部を形成してもよく、又は同時に若しくは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
【０１０７】
本発明による医薬組成物の補助材料又は添加剤は、担体、賦形剤、支持材料、潤滑剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、糖類などの香料、抗酸化剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、抗酸化剤、接着剤、流動促進剤、及び／又は凝集剤から選択できる。坐剤の場合、ワックス又は脂肪酸エステル又は防腐剤、乳化剤及び／又は非経口適用のための担体を含む場合がある。これらの補助材料及び／又は添加剤の選択及び使用される量は、医薬組成物の適用形態に依存する。
【０１０８】
本発明による薬剤又は医薬組成物は、ヒト及び／又は動物、好ましくは幼児、子供及び成人を含むヒトへの適用に適した任意の形態であってよく、当業者に既知の標準的な手順により製造できる。したがって、本発明による製剤は、特に皮膚、経皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、静脈内、動脈内、膀胱内、骨内、海綿体内、肺、頬、 舌下、眼内、硝子体内、鼻腔内、経皮、直腸、膣、経口、硬膜外、くも膜下腔内、脳室内（intraventricular）、脳内、脳室内（intracerebroventricular）、大槽内、脊髄内、脊髄周囲、頭蓋内、ポンプ装置の有無にかかわらず針又はカテーテルによる送達、又は他の適用経路で、局所適用又は全身適用される場合がある。
【０１０９】
上記の製剤は、スペイン及び米国の薬局方及び類似の参考書に記載又は参照されているものなどの標準的な方法を使用して調製される。
【０１１０】
本発明の一実施形態では、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩が、 治療有効量で使用される。
【０１１１】
一般に、本発明の化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的効力、治療されている障害の重症度、及び患者の体重に依存する。医師は、最も適切である本治療剤の投与量を決定し、それは、投与形態及び選択される特定の化合物によって異なり、さらに、治療中の患者、患者の年齢、治療される疾患又は状態の種類によって変わる。前記組成物が経口投与される場合、非経口的に与えられる、より少ない量と同じ効果をもたらすために、より多くの量の活性剤が必要とされる。活性化合物は、典型的には、１日１回以上、例えば、１日１、２、３又は４回投与され、典型的な総１日量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１１２】
特に、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩は、シグマ受容体及び／又はμ−オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用である。
【０１１３】
好ましい実施形態において、本発明によるすべての塩は、シグマ受容体及び／又はμ−オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用であり、好ましくは、本発明によるすべての塩は、シグマ受容体及びμ-オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用である。
【０１１４】
開発に適さないオイル状生成物である（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの新しい塩を得るために、いくつかの酸が以下の基準に従って選択された：
−遊離塩基をプロトン化するのに十分な酸性度の酸
−製薬上許容される化合物である酸
【０１１５】
塩を調製する一般的な手順は次のとおりである；
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン及び約１等量の対応する酸性対イオンを混合し、溶媒を加えて透明な溶液又は懸濁液を得た。
・懸濁液が得られた場合（スラリー）、混合物を室温と４０℃の間で一晩攪拌した。
・透明な溶液が調製された場合、溶液を冷却（０〜２０℃）して沈殿した固体（沈殿）を得るか、周囲条件下又はロータリーエバポレーター（蒸発）で蒸発乾固した。
【０１１６】
すべての場合において、回収された固体は、遠心分離によって分離され、ＸＲＰＤ分析の前に乾燥された。任意で、試薬の溶解を助けるために超音波が使用された。
【０１１７】
異なる酸と条件で得られた結果を表１に示す。
【表１−１】
2020537648.tif 000004
【表１−２】
2020537648.tif 000005
【表１−３】
2020537648.tif 000006
【表１−４】
2020537648.tif 000007
【表１−５】
2020537648.tif 000008
【０１１８】
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩のいくつか、特に固体塩は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩の結晶形などの他の形態の取得に有用であるという追加の利点を提供する場合がある。
【０１１９】
本発明の発明者らはまた、驚くべきことに、本明細書に開示される（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの新規な非晶質及び結晶塩が経時的にかなり安定であり、良好な流動及び溶解特性を有することを見出した。特に、化合物の新規かつ高度に安定な非晶質及び結晶塩形態は、有利な製造、取り扱い、貯蔵及び治療特性を提供する。
【０１２０】
したがって、本発明はまた、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３‐オンの非晶質及び結晶塩、それらの使用、及びそれらの調製のためのいくつかの工程に関する。
【０１２１】
例えば、驚くべきことに、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、具体的にはハロゲン化水素塩及び単純なカルボン酸二酸塩は、有利な製造、取り扱い、貯蔵及び／又は治療特性を提供することが見出され示された。
【０１２２】
さらに、非晶質及び結晶塩を得るのに適した酸の中で、驚くべきことに、強い無機一酸及び有機二酸が、調製の容易さ、物理的安定性、スケールアップ、溶解性などの点で良好な結果を提供することがわかった。特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩に当てはまる。オイル状生成物であり、したがって開発には適さない遊離塩基よりも、これらの形態は明らかな改善を提供する。さらに、それらは熱力学的溶解度などの特定の特性を改善する場合がある。
【０１２３】
明確にするために、本発明の非晶質塩及び結晶塩は、対応する酸と、又は非晶質塩及び結晶塩それ自体と言われる。同じ生成物を説明するには２つの異なる方法がある。例えば、マロン酸非晶質又は結晶塩は、マロン酸の非晶質又は結晶性塩、コハク酸非晶質又は結晶塩は、コハク酸の非晶質又は結晶塩と、シュウ酸非晶質又は結晶塩は、シュウ酸の非晶質又は結晶塩などとそれぞれに言われる。
【０１２４】
第１の態様では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン結晶塩に関する。
【０１２５】
別の態様では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質塩に関する。
【０１２６】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、無機酸から選択される。
【０１２７】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、有機酸から選択される。
【０１２８】
好ましい実施形態では、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、スルホン酸からなる群から選択される。
【０１２９】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、二酸からなる群から選択される。
【０１３０】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、一酸からなる群から選択される。
【０１３１】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、硝酸塩及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【０１３２】
好ましい実施形態では、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及び硝酸塩から選択される。
【０１３３】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩及び硝酸塩から選択される。
【０１３４】
好ましい実施形態では、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【０１３５】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、メシル酸塩、エシル酸塩及びベシル酸塩から選択される。
【０１３６】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及びマロン酸塩から選択される。
【０１３７】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及びマロン酸塩から選択される。
【０１３８】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【０１３９】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、メシル酸塩、エシル酸塩及びベシル酸塩から選択される。
【０１４０】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩である。
【０１４１】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及び硝酸塩から選択される。
【０１４２】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、硝酸塩、及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【０１４３】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、硝酸塩及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩から選択される。
【０１４４】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及び硝酸塩から選択される。
【０１４５】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、メシル酸塩である。
【０１４６】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、塩酸塩ではない。
【０１４７】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、塩酸塩である。
【０１４８】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、臭化水素酸塩である。
【０１４９】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、フマル酸塩である。
【０１５０】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、マレイン酸塩である。
【０１５１】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、ベシル酸塩である。
【０１５２】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、リン酸塩である。
【０１５３】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、硫酸塩である。
【０１５４】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、コハク酸塩である。
【０１５５】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、シュウ酸塩である。
【０１５６】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、マロン酸塩である。
【０１５７】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、エシル酸塩である。
【０１５８】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、硝酸塩である。
【０１５９】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの非晶質又は結晶塩は、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩である。
【０１６０】
前述のように、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンが選択的シグマ−１（σ1）受容体アンタゴニスト及び／又はμ−オピオイド受容体アゴニストであり、疼痛の治療及び予防において強力な鎮痛作用を示すことが報告されている（ＷＯ  ２０１５１８５２０９を参照）。
【０１６１】
したがって、本発明は、本発明による（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶性塩、及び、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む患者に投与するための医薬又は医薬組成物をさらに提供する。
【０１６２】
本発明の一実施形態において、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩は、治療上有効な量で使用される。
【０１６３】
特に、本発明による（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩は、シグマ受容体及び／又はμ−オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用である。
【０１６４】
好ましい実施形態において、本発明によるすべての非晶質塩又は結晶塩は、シグマ受容体及び／又はμ−オピオイドレセプター介在の疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用であり、好ましくは、本発明によるすべての非晶質塩又は結晶塩は、シグマ受容体及びμ−オピオイド受容体が介在する疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用である。
【０１６５】
本発明による（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩は、医薬としての使用に特に適していることが見出されている。
【０１６６】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬として使用するための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩に関する。
【０１６７】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬の製造のための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩の使用に関する。
【０１６８】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬の製造における使用のための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩に関する。
【０１６９】
好ましい実施形態において、本発明は、疼痛の治療及び／又は予防に使用するための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩に関する。
【０１７０】
好ましい実施形態において、本発明は、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏（好ましくは機械的異痛症又は熱痛覚過敏も含む）の治療及び／又は予防に使用するための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩に関する。
【０１７１】
好ましい実施形態において、本発明は、疼痛の治療及び／又は予防のための方法に関し、前記方法は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩を必要とする患者に投与することを含む。
【０１７２】
好ましい実施形態において、本発明は、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏の、好ましくは機械的異痛症又は熱痛覚過敏を含む、治療及び／又は予防方法にも関し、前記方法は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩を必要とする患者に投与することを含む。
【０１７３】
好ましい実施形態において、本発明は、疼痛の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３‐オン非晶質又は結晶塩の使用に関する。
【０１７４】
好ましい実施形態において、本発明は、中程度から重度の痛み、内臓痛、慢性痛、癌性痛、片頭痛、炎症性痛、急性痛又は神経障害性疼痛、異痛症又は痛覚過敏の、好ましくは、機械的異痛症又は熱痛覚過敏を含む、治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩の使用に関する。
【０１７５】
好ましい実施形態において、本発明は、疼痛の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩に関する。
【０１７６】
好ましい実施形態において、本発明は、中程度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏の、好ましくは機械的異痛症又は熱痛覚過敏を含む、治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン非晶質又は結晶塩に関する。
【０１７７】
特定の態様では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩の多形に関し、物理化学的特性の改善など、他の形態と比較して利点を示す
・より高い溶解度
・より速い溶解速度
・より低い吸湿性
【０１７８】
一実施形態において、本発明は、塩酸塩の多形Ｐ１、Ｐ２又はＰ３、フマル酸塩の多形Ｐ１、臭化水素酸塩の多形Ｐ１、マレイン酸塩の多形Ｐ１、Ｐ２又はＰ３、リン酸塩の多形Ｐ１、硫酸塩の多形Ｐ１、コハク酸塩の多形Ｐ１、シュウ酸塩の多形Ｐ１、Ｐ２又はＰ３、マロン酸塩の多形Ｐ１、メシル酸塩の多形Ｐ１、エシル酸塩の多形Ｐ１、ベシル酸塩の多形Ｐ１、硝酸塩の多形Ｐ１及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の多形Ｐ１からなる群から選択される結晶形の（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩に関する。
【０１７９】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図２）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表２】
2020537648.tif 000009
【０１８１】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表３】
2020537648.tif 000010
【０１８２】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４】
2020537648.tif 000011
【０１８３】
一実施形態において、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図３）を有する（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ１に関する塩：
NMR-1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.09-6.93 (m, 3H, ArH); 4.11 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.54-3.43 (m, 4H, CH2); 3.39-3.31 (m, 3H, CH2); 3.20-3.11 (m, 4H, CH2); 2.98-2.89 (m, 1H, CH2); 2.61-2.51 (m, 1H, CH2); 2.48-2.40 (m, 1H, CH2); 2.28-2.24 (m, 1H, CH2); 1.86-1.82 (m, 1H, CH2); 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０１８４】
一実施形態において、本発明は、−２５０°Ｃの吸熱ピークを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩（図４）の多形Ｐ１に関する。
【０１８５】
さらなる実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ２に関する。
【０１８６】
さらなる実施形態では、本発明は、以下のＸＲＰＤパターン（図５）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表５】
2020537648.tif 000012
【０１８７】
さらなる実施形態において、本発明は、以下のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表６】
2020537648.tif 000013
【０１８８】
さらなる実施形態において、本発明は、以下のＸＲＰＤパターンを持つ（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表７】
2020537648.tif 000014
【０１８９】
さらなる実施形態において、本発明は、以下の1Ｈ−ＮＭＲ（図６）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ２に関する：
NMR-1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.09-6.92 (m, 3H, ArH); 4.10 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.54-3.43 (m, 4H, CH2); 3.39-3.30 (m, 3H, CH2); 3.20-3.15 (m, 4H, CH2); 2.97-2.89 (m, 1H, CH2); 2.60-2.52 (m, 1H, CH2); 2.47-2.39 (m, 1H, CH2); 2.28-2.24 (m, 1H, CH2); 1.86-1.82 (m, 1H, CH2); 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０１９０】
さらなる実施形態において、本発明は、２４９°Ｃに吸熱ピークを有する（図７）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ２に関する。
【０１９１】
さらなる実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ３に関する。
【０１９２】
さらなる実施形態において、本発明は、以下のＸＲＰＤパターン（図８）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ３に関する：
【表８】
2020537648.tif 000015
【０１９３】
さらなる実施形態において、本発明は、以下のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ３に関する：
【表９】
2020537648.tif 000016
【０１９４】
さらなる実施形態では、本発明は、以下のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン塩酸塩の多形Ｐ３に関する：
【表１０】
2020537648.tif 000017
【０１９５】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０１９６】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図９）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表１１】
2020537648.tif 000018
【０１９７】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表１２】
2020537648.tif 000019
【０１９８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表１３】
2020537648.tif 000020
【０１９９】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表１４】
2020537648.tif 000021
【０２００】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表１５】
2020537648.tif 000022
【０２０１】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表１６】
2020537648.tif 000023
【０２０２】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表１７】
2020537648.tif 000024
【０２０３】
一実施形態において、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図１０）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (DMSO, 400 MHz, δ): 7.24-7.15 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 6.60 (s, 2H, CH=); 4.09 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.42-3.28 (m, 2H, CH2); 3.23-3.14 (m, 2H, CH2); 2.80-2.76 (m, 2H, CH2); 2.69-2.60 (m, 4H, CH2); 2.48-2.29 (m, 2H, CH2); 1.92-1.87 (m, 1H, CH2); 1.66-1.51 (m, 3H, CH2); 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3); 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3)。
【０２０４】
一実施形態において、本発明は、−１９７°Ｃに吸熱ピークを有する（図１１）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンフマル酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン臭化水素酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２０６】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図１２）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン臭化水素酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表１８】
2020537648.tif 000025
【０２０７】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン臭化水素酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表１９】
2020537648.tif 000026
【０２０８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表２０】
2020537648.tif 000027
【０２０９】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン臭化水素酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表２１】
2020537648.tif 000028
【０２１０】
一実施形態において、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図１３）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン臭化水素酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.19-7.14 (m, 2H, ArH); 7.11-7.05 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2); 2.45-2.35 (m, 1H, CH2); 2.06-1.75 (m, 1H, CH2); 1.93-1.84 (m, 2H, CH2); 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3); 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3)。
【０２１１】
一実施形態において、本発明は、２４５°Ｃに吸熱ピークを有する（図１４）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン臭化水素酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２１２】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２１３】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図１５）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表２２】
2020537648.tif 000029
【０２１４】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表２３】
2020537648.tif 000030
【０２１５】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表２４】
2020537648.tif 000031
【０２１６】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表２５】
2020537648.tif 000032
【０２１７】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表２６】
2020537648.tif 000033
【０２１８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表２７】
2020537648.tif 000034
【０２１９】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ２に関する。
【０２２０】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図１６）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表２８】
2020537648.tif 000035
【０２２１】
一実施形態では、次のＸＲＰＤパターンを有する、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表２９】
2020537648.tif 000036
【０２２２】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表３０】
2020537648.tif 000037
【０２２３】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表３１】
2020537648.tif 000038
【０２２４】
一実施形態において、本発明は、１：１の化学量論が決定される、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図１７）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ２に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.19-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 6.26 (s, 2H, CH=); 4.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2); 2.07-1.80 (m, 3H, CH2); 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０２２５】
一実施形態では、本発明は、１７１°Ｃに吸熱ピークを有する（図１８）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ２に関する。
【０２２６】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ３に関する。
【０２２７】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図１９）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ３に関する：
【表３２】
2020537648.tif 000039
【０２２８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ３に関する。
【表３３】
2020537648.tif 000040
【０２２９】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ３に関する。
【表３４】
2020537648.tif 000041
【０２３０】
一実施形態において、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図２０）を有し１：１の化学量論が決定された、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ３に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.19-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 6.26 (s, 2H, CH=); 4.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2); 2.05-1.77 (m, 3H, CH2); 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０２３１】
一実施形態において、本発明は、１７１°Ｃに吸熱ピークを有する（図２１）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ３に関する。
【０２３２】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２３３】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図２２）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表３５】
2020537648.tif 000042
【０２３４】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表３６】
2020537648.tif 000043
【０２３５】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表３７】
2020537648.tif 000044
【０２３６】
一実施形態では、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図２３）を有し、１：１の化学量論が決定された、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.85-7.82 (m, 2H, ArH); 7.45-7.40 (m, 3H, ArH); 7.19-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 4.22 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.55-3.34 (m, 8H, CH2); 3.26-3.11 (m, 4H, CH2); 2.42-2.35 (m, 1H, CH2); 2.05-1.77 (m, 3H, CH2); 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０２３７】
一実施形態において、本発明は、−１６９°Ｃに吸熱ピークを有する（図２４）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２３８】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ２に関する。
【０２３９】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図２５）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表３８】
2020537648.tif 000045
【０２４０】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表３９】
2020537648.tif 000046
【０２４１】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表４０】
2020537648.tif 000047
【０２４２】
一実施形態において、本発明は、以下の1Ｈ−ＮＭＲ（図２６）を有し、１：１の化学量論が決定された、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ２に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ):7.85-7.82 (m, 2H, ArH); 7.45-7.40 (m, 2H, ArH);  7.18-7.12 (m, 2H, ArH); 7.09-7.03 (m, 1H, ArH); 4.22 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.54-3.35 (m, 4H, CH2); 3.28-3.07 (m, 8H, CH2); 2.38-2.28 (m, 1H, CH2); 2.00-1.77 (m, 3H, CH2); 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3); 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3)。
【０２４３】
一実施形態において、本発明は、１６０°Ｃに吸熱ピークを有する（図２７）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンベンゼンスルホン酸塩の多形Ｐ２に関する。
【０２４４】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンリン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２４５】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図２８）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンリン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４１】
2020537648.tif 000048
【０２４６】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンリン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４２】
2020537648.tif 000049
【０２４７】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンリン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４３】
2020537648.tif 000050
【０２４８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンリン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４４】
2020537648.tif 000051
【０２４９】
一実施形態において、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図２９）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンリン酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.22-7.18 (m, 1H, ArH); 7.16-7.10 (m, 1H, ArH); 7.07-7.00 (m, 1H, ArH); 4.22 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.74-3.71 (m, 1H, CH2); 3.53-3.34 (m, 6H, CH2); 3.29-3.05 (m, 4H, CH2); 2.32-2.27 (m, 1H, CH2); 2.18-2.11 (m, 1H, CH2); 2.05-1.97 (m, 1H, CH2); 1.89-1.83 (m, 2H, CH2); 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０２５０】
一実施形態において、本発明は、２２３°Ｃに吸熱ピークを有する（図３０）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンリン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２５１】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硫酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２５２】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤパターン（図３１）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンリン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４５】
2020537648.tif 000052
【０２５３】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硫酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４６】
2020537648.tif 000053
【０２５４】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硫酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４７】
2020537648.tif 000054
【０２５５】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硫酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４８】
2020537648.tif 000055
【０２５６】
一実施形態において、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲを有する（図３２）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硫酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz,δ): 7.20-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.60-3.34 (m, 8H, CH2); 3.27-3.14 (m, 4H, CH2); 2.42-2.38 (m, 1H, CH2); 2.09-2.01 (m, 1H, CH2); 1.95-1.84 (m, 2H, CH2); 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０２５７】
一実施形態において、本発明は、−１６７°Ｃに吸熱ピークを有する（図３３）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硫酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２５８】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンコハク酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２５９】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図３４）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンコハク酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表４９】
2020537648.tif 000056
【０２６０】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンコハク酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表５０】
2020537648.tif 000057
【０２６１】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンコハク酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表５１】
2020537648.tif 000058
【０２６２】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンコハク酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表５２】
2020537648.tif 000059
【０２６３】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンコハク酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表５３】
2020537648.tif 000060
【０２６４】
一実施形態において、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図３５）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンコハク酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.12-7.07 (m, 2H, ArH); 7.02-7.00 (m, 1H, ArH); 4.19 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.53-3.44 (m, 2H, CH2); 3.40-3.32 (m, 1H, CH2); 3.23-3.20 (m, 1H, CH2); 3.12-2.85 (m, 7H, CH2); 2.77-2.68 (m, 1H, CH2); 2.54 (2, 4H, CH2); 2.21-2.15 (m, 1H, CH2); 1.90-1.83 (m, 1H, CH2); 1.80-1.70 (m, 2H, CH2); 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０２６５】
一実施形態において、本発明は、１３２°Ｃに吸熱ピークを有する（図３６）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンコハク酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２６６】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２６７】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図３７）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表５４】
2020537648.tif 000061
【０２６８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表５５】
2020537648.tif 000062
【０２６９】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表５６】
2020537648.tif 000063
【０２７０】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表５７】
2020537648.tif 000064
【０２７１】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表５８】
2020537648.tif 000065
【０２７２】
一実施形態において、本発明は、次の１Ｈ−ＮＭＲ（図３８）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.18-7.12 (m, 2H, ArH); 7.09-7.03 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2); 2.08-2.00 (m, 1H, CH2); 1.93-1.84 (m, 2H, CH2); 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3); 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3)。
【０２７３】
一実施形態において、本発明は、１８８°Ｃに吸熱ピークを有する（図３９）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２７４】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ２に関する。
【０２７５】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図４０）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表５９】
2020537648.tif 000066
【０２７６】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表６０】
2020537648.tif 000067
【０２７７】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表６１】
2020537648.tif 000068
【０２７８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ２に関する：
【表６２】
2020537648.tif 000069
【０２７９】
一実施形態において、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図４１）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンシュウ酸塩の多形Ｐ２に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.18-7.12 (m, 2H, ArH); 7.09-7.03 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2); 2.08-2.00 (m, 1H, CH2); 1.93-1.84 (m, 2H, CH2); 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3); 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3)。
【０２８０】
一実施形態において、本発明は、１８８°Ｃに吸熱ピークを有する（図４２）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−塩シュウ酸塩の多形Ｐ２に関する。
【０２８１】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマロン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２８２】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図４３）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマロン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表６３】
2020537648.tif 000070
【０２８３】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマロン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表６４】
2020537648.tif 000071
【０２８４】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマロン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表６５】
2020537648.tif 000072
【０２８５】
一実施形態において、本発明は、１：１の化学量論が決定された、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図４４）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマロン酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.06-6.93 (m, 3H, ArH); 4.12 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.53-3.35 (m, 5H, CH2); 3.21 (s, 2H, CH2); 3.20-3.07 (m, 6H, CH2); 2.96-2.90 (m, 1H, CH2); 2.31-2.24 (m, 1H, CH2); 2.23-2.14 (m, 1H, CH2); 2.07-1.99 (m, 1H, CH2); 1.88-1.83 (m, 1H, CH2); 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０２８６】
一実施形態において、本発明は、１４４°Ｃに吸熱ピークを有する（図４５）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマロン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２８７】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンエタンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２８８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図４６）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンエタンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表６６】
2020537648.tif 000073
【０２８９】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンエタンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表６７】
2020537648.tif 000074
【０２９０】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンエタンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表６８】
2020537648.tif 000075
【０２９１】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンエタンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表６９】
2020537648.tif 000076
【０２９２】
一実施形態において、本発明は、１：１の化学量論が決定された、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図４７）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンエタンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.19-7.14 (m, 2H, ArH); 7.10-7.03 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.60-3.33 (m, 8H, CH2); 3.27-3.13 (m, 4H, CH2); 2.81 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2); 2.08-1.82 (m, 3H, CH2); 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3); 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH); 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3)。
【０２９３】
一実施形態において、本発明は、−１２４°Ｃに吸熱ピークを有する（図４８）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−エタンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２９４】
一実施形態では、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンメタンスルホン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２９５】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硝酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０２９６】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図４９）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硝酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表７０】
2020537648.tif 000077
【０２９７】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硝酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表７１】
2020537648.tif 000078
【０２９８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硝酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表７２】
2020537648.tif 000079
【０２９９】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硝酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表７３】
2020537648.tif 000080
【０３００】
一実施形態では、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硝酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表７４】
2020537648.tif 000081
【０３０１】
一実施形態において、本発明は、次の１Ｈ−ＮＭＲ（図５０）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硝酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 7.19-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.03 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.55-3.33 (m, 8H, CH2); 3.28-3.24 (m, 2H, CH2); 3.14-3.10 (m, 2H, CH2); 2.40-2.28 (m, 1H, CH2); 2.08-1.74 (m, 3H, CH2); 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０３０２】
一実施形態において、本発明は、１７５°Ｃに吸熱ピークを有する（図５１）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン硝酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０３０３】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンＳ（＋）−マンデル酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０３０４】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターン（図５２）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンＳ（＋）−マンデル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表７５】
2020537648.tif 000082
【０３０５】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンＳ（＋）−マンデル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表７６】
2020537648.tif 000083
【０３０６】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンＳ（＋）−マンデル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表７７】
2020537648.tif 000084
【０３０７】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンＳ（＋）−マンデル酸の塩の多形Ｐ１に関する：
【表７８】
2020537648.tif 000085
【０３０８】
一実施形態において、本発明は、次のＸＲＰＤパターンを有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンＳ（＋）−マンデル酸塩の多形Ｐ１に関する：
【表７９】
2020537648.tif 000086
【０３０９】
一実施形態において、本発明は、次の1Ｈ−ＮＭＲ（図５３）を有する、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンＳ（＋）−マンデル酸塩の多形Ｐ１に関する：
NMR-1H (CD3OD, 400 MHz,δ): 7.49-7.46 (m, 2H, ArH); 7.33-7.23 (m, 3H, ArH); 7.15-7.00 (m, 3H, ArH); 4.98 (s, 1H, CH); 4.19 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH); 3.51-3.43 (m, 2H, CH2); 3.40-3.33 (m, 2H, CH2); 3.18-2.94 (m, 7H, CH2); 2.26.-2.20 (m, 1H, CH2); 1.95-1.88 (m, 1H, CH2); 1.83-1.74 (m, 2H, CH2); 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
【０３１０】
一実施形態において、本発明は、８４．５°Ｃに吸熱ピークを有する（図５４）、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンＳ（＋）−マンデル酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０３１１】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ１に関する。
【０３１２】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ２に関する。
【０３１３】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンマレイン酸塩の多形Ｐ３に関する。
【実施例】
【０３１４】
以下の略語が使用される：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｃＯｉＢｕ：酢酸イソブチル
ａｑ．：水性
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｑ：等量
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＸ：例
ｈ：時間／秒
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＩＫ：メチルイソブチルケトン
Ｍｉｎ：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＩＰＡ：イソプロパノール
ｒｔ：室温
Ｓａｔ：飽和
Ｓｏｌ：溶液
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０３１５】
分析技術
本発明では、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン又はその異なる塩のいずれかを特徴付けかつ同定するために、以下の技術を使用した：
【０３１６】
・ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析は、ブラッグ−ブレンターノジオメトリでＣｕＫα放射線を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ‘Ｐｅｒｔ回折計を使用して実施された。このシステムには、１次元のリアルタイム複数ストリップ検出器が装備されている。毎分１７．６°のスキャン速度で３°から４０°（２θ）までの回折図を記録した。
【０３１７】
・ＤＳＣ
ＤＳＣ分析はＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ２で記録された。試料をピンホール蓋付きの４０μＬアルミニウムるつぼに量り入れ、窒素下（５０ｍＬ／ｉｎ）で２５°Ｃから３００°Ｃまで１０°Ｃ／ｍｉｎの速度で加熱した。
【０３１８】
・プロトン核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）特性評価
1Ｈ−ＮＭＲ分析は、５ｍｍの広帯域プローブＡＴＢ  １Ｈ／１９Ｆ／Ｘを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計で重水素化メタノール（ｄ４−ＣＨ3ＯＨ）又はクロロホルム（ｄ−ＣＨＣｌ3）で記録した。５〜１０ｍｇの試料を０．７ｍＬの重水素化溶媒に溶解してスペクトルを取得した。
【０３１９】
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン遊離塩基の予備的混和性アッセイ
使用する最も適切な溶媒を決定するために、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン遊離塩基の混和性が、選択した溶媒で検討された（表２を参照）。オイルを室温で対応する溶媒に「溶解」するのに必要な容量の数を表に示す。一般的に、オイルはテストしたすべての溶媒と自由に混和する。
【０３２０】
【表８０】
2020537648.tif 000087
【０３２１】
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン遊離塩基の特性評価（1Ｈ  ＮＭＲ）
化学合成によって得られた遊離塩基はオイルとして得られ、1Ｈ核磁気共鳴によって特徴付けられた（図１）。
【０３２２】
塩形成
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩を検討するために使用された酸は、次の基準である：
−遊離塩基をプロトン化するのに十分な酸性度の酸
−薬学的に許容される化合物である酸
【０３２３】
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンと塩を形成する酸のｐＫａ特性を表３にまとめた。
【表８１】
2020537648.tif 000088
【０３２４】
塩を調製する一般的な手順は次のとおりである：
粉砕実験：２ｍＬのマイクロチューブに、遊離塩基及び約１ｅｑ．の対応する酸性対イオンを加えた。１滴の溶媒と２つのステンレス鋼のボールを加え、得られた混合物をボールミルで粉砕した（３ｘ１５分、３０Ｈｚ）。回収された固体は、ＸＲＰＤ分析の前に乾燥された。
スラリー、沈殿及び蒸発実験：２Ｌのマイクロチューブで、遊離塩基及び約１ｅｑ.の対応する酸性対イオンを混合した。  溶媒を加えて、透明な溶液又は懸濁液を得た。
−懸濁液が得られた場合、混合物を室温又は４０℃で一晩撹拌した。
−透明な溶液が準備できたら、溶液を０〜５℃又は−２０℃に冷却して、固体を沈殿（沈殿）させるか、周囲環境条件下又はロタリーエバポレーター（蒸発）で蒸発乾固させた。
【０３２５】
どちらの場合でも、回収された固形物は遠心分離によって分離され、ＸＲＰＤ分析の前に乾燥された。
【０３２６】
得られた結果（表４）は、（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンが４つの分類の酸と形成することを示している：
・無機酸：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4、Ｈ2ＳＯ4及び硝酸
・スルホン酸：ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
・非置換Ｃ１−Ｃ４二カルボン酸−マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸
・（Ｓ）−（＋）−マンデル酸。
【表８２−１】
2020537648.tif 000089
【表８２−２】
2020537648.tif 000090
【表８２−３】
2020537648.tif 000091
【表８２−４】
2020537648.tif 000092
【表８２−５】
2020537648.tif 000093
【０３２７】
さらに、表５に示すように、他の実験条件が２つのケースに適用された。
【表８３】
2020537648.tif 000094
【０３２８】
（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンから得られたさまざまな塩の結果の概要を表６に示す。
【表８４−１】
2020537648.tif 000095
【表８４−２】
2020537648.tif 000096
【図１】
2020537648.tif 000097
【図２】
2020537648.tif 000098
【図３】
2020537648.tif 000099
【図４】
2020537648.tif 000100
【図５】
2020537648.tif 000101
【図６】
2020537648.tif 000102
【図７】
2020537648.tif 000103
【図８】
2020537648.tif 000104
【図９】
2020537648.tif 000105
【図１０】
2020537648.tif 000106
【図１１】
2020537648.tif 000107
【図１２】
2020537648.tif 000108
【図１３】
2020537648.tif 000109
【図１４】
2020537648.tif 000110
【図１５】
2020537648.tif 000111
【図１６】
2020537648.tif 000112
【図１７】
2020537648.tif 000113
【図１８】
2020537648.tif 000114
【図１９】
2020537648.tif 000115
【図２０】
2020537648.tif 000116
【図２１】
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【図２２】
2020537648.tif 000118
【図２３】
2020537648.tif 000119
【図２４】
2020537648.tif 000120
【図２５】
2020537648.tif 000121
【図２６】
2020537648.tif 000122
【図２７】
2020537648.tif 000123
【図２８】
2020537648.tif 000124
【図２９】
2020537648.tif 000125
【図３０】
2020537648.tif 000126
【図３１】
2020537648.tif 000127
【図３２】
2020537648.tif 000128
【図３３】
2020537648.tif 000129
【図３４】
2020537648.tif 000130
【図３５】
2020537648.tif 000131
【図３６】
2020537648.tif 000132
【図３７】
2020537648.tif 000133
【図３８】
2020537648.tif 000134
【図３９】
2020537648.tif 000135
【図４０】
2020537648.tif 000136
【図４１】
2020537648.tif 000137
【図４２】
2020537648.tif 000138
【図４３】
2020537648.tif 000139
【図４４】
2020537648.tif 000140
【図４５】
2020537648.tif 000141
【図４６】
2020537648.tif 000142
【図４７】
2020537648.tif 000143
【図４８】
2020537648.tif 000144
【図４９】
2020537648.tif 000145
【図５０】
2020537648.tif 000146
【図５１】
2020537648.tif 000147
【図５２】
2020537648.tif 000148
【図５３】
2020537648.tif 000149
【図５４】
2020537648.tif 000150
【国際調査報告】
2020537648.tif 000151
2020537648.tif 000152
2020537648.tif 000153