(57)【要約】  本願発明は、耐性菌によって引き起こされる感染症の治療および予防における使用のために、更なる薬物、例えばβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用されたβ−ラクタム化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020502210.tif 000016
｛式中、
Ｒ１およびＲ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｏ−（ＳＯ２）ＯＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚが、カルボキシ置換基で置換された２つの炭素アルキル鎖を表し、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、以下の式の置換基：
【化２】
2020502210.tif 000017
（式中、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、水素を表し、
Ｒ３ｂが、アミノエチル、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを表し、
Ｑが、結合を表し、
＊が、Ａによって表される残基への連結部位である）
で置換されたフェニルを表し、および
ｌが、０を表すことを特徴とする｝
の化合物、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物であって、
少なくとも１以上のクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ならびにクラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用のために、
クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の群に属する）他のＢＬＩを含む群から選択される少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用される、化合物、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、および（Ｉ−ｇ）：
【化３−１】
2020502210.tif 000018
【化３−２】
2020502210.tif 000019
【化３−３】
2020502210.tif 000020
の化合物を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物であって、
少なくとも１以上のクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ならびに請求項１に記載のクラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用のために、
クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤に属する）他のＢＬＩから選択される少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用され、
ここで、該グラム陰性細菌が、腸内細菌および非発酵菌株の属から選択される、化合物。
【請求項３】
少なくとも１以上のクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ならびにクラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用のために、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物であって、ここで、ＢＬＩが、クラブラン酸、タゾバクタム、およびスルバクタムから成る群から選択される化合物。
【請求項４】
少なくとも１以上のクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ならびに請求項１〜３のいずれか一項に記載のクラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用のために、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤に属する）他のＢＬＩから選択される少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物であって、ここで、ＢＬＩが、クラブラン酸、タゾバクタム、およびスルバクタムから成る群から選択され、かつ、ここで、クラブラン酸の用量が０．１〜０．６ｇであり、ここで、タゾバクタムの用量が０．１〜１０ｇであり、およびここで、スルバクタムの用量が０．２５ｇ〜４．０ｇである、化合物。
【請求項５】
少なくとも１以上のクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ならびに請求項１〜４のいずれか一項に記載のクラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用のために、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤に属する）他のＢＬＩから選択される少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物であって、ここで、ＢＬＩが、クラブラン酸、タゾバクタム、およびスルバクタムから成る群から選択され、かつ、ここで、クラブラン酸の用量が０．２５〜０．６ｇであり、ここで、タゾバクタムの用量が０．２５〜２．０ｇであり、およびここで、スルバクタムの用量が０．２５ｇ〜２．０ｇである、化合物。
【請求項６】
少なくとも１以上のクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ならびに請求項１〜５のいずれか一項に記載のクラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用のために、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤に属する）他のＢＬＩから選択される少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物であって、ここで、ＢＬＩが、クラブラン酸、タゾバクタム、およびスルバクタムから成る群から選択され、かつ、ここで、説明を通じて言及される式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物、ならびにＢＬＩの用量が、次の比：１００：１〜１：１００、１０：１〜１：１０、および５：１〜１：５、の群から選択される比で投与される、化合物。
【請求項７】
少なくとも１以上のクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ならびに請求項１〜６のいずれか一項に記載のクラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用のために、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤に属する）他のＢＬＩから選択される少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、該化合物が化合物（Ｉ−ｇ）である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本願発明は、耐性菌によって引き起こされる感染症の治療および予防における使用のために、更なる薬物、例えばβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用されたβ−ラクタム化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
公衆衛生の専門家や関係者は、抗生物質耐性菌の出現と蔓延を２１世紀の主要な公衆衛生上の問題の１つと考えている。それ自体は新しい現象はないが、抗生物質耐性菌の蔓延は、前例のない次元に達している。大部分の耐性分離株が病院設備内で出現し続けており、そのうえ、医師および疫学者は、それまで医療上の接触がなかった人々の間のコミュニティ内での耐性菌数の増加にも直面している。
【０００３】
治療不可能な院内感染で死亡する患者の数は増え続けている。治療の選択肢は、多剤耐性グラム陰性病原体、例えば腸内細菌（Enterobacteriaceae）および非発酵菌による感染のために特に制限され、製薬業界のパイプラインには有望な耐性破壊プロファイルを有する化合物を殆どないという実情が、状況をさらに悪化させている。既存の薬に対して耐性を獲得した細菌によって引き起こされた感染症を打破するのに有効な抗菌薬数を増やす必要がある［１］。
【０００４】
ここ数年にわたり、第３世代セファロスポリンに関する耐性率は、主として、第４〜第５世代セファロスポリンも同様に加水分解する、院内でのプラスミド媒介性の基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の急激な拡散の結果として、侵襲性Ｅ．コリおよびＫ．ニューモニエ単離株において着実に増大した［２〜４］。ＥＳＢＬは、１９７０年代以降に腸内細菌の間で既に蔓延していたＴＥＭおよびＳＨＶ型β−ラクタマーゼの変異体であるか、または、例えばＣＴＸ−Ｍ−酵素などの自然に獲得したＥＳＢＬのいずれかである。後者は、ほとんどが置換されており、かつＳＦＯ、ＢＥＳ、ＢＥＬ、ＴＬＡ、ＧＥＳ、ＰＥＲ、およびＶＥＢ型を含め、他のタイプのＥＳＢＬより数が多いが、しかし、低頻度のクラスＡβ−ラクタマーゼも記載された［５］。さらに、セファロスポリン耐性は、ＡｍｐＣ酵素の過剰発現によって引き起こされ得る。ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼは、エンテロバクター属（Enterobacter species）およびＰ．エルギノーサ（P. aeruginosa）といった様々な腸内細菌および非発酵菌のゲノム内にコードされており、安定に脱抑制されたＡｍｐＣ産生を有する変異体が臨床上重要なものであり得る［６］。さらに、例えばｂｌａＣＭＹなどのａｍｐＣ遺伝子もまた、プラスミド上で見つけることができる。
【０００５】
耐性の割合が高いことにより、セファロスポリンがもはや当てにできないとき、カルバペネムは、グラム陰性細菌によって引き起こされる重篤な感染症の治療のための最終的な選択肢の一つである；そのため、カルバペネム耐性は重大な脅威である。なぜなら、それは、患者群に利用可能である代替処置法の選択肢があったとしても非常に少ない状況に患者群を追い込むからである［７］。
【０００６】
ほとんどの欧州諸国では、腸内細菌におけるカルバペネムに対する耐性頻度がまだ全体的に低い；しかしながら、その状況は、例えばギリシア、イタリア、ルーマニアなどのいくつかの国では異なっており［４］、そこでは、例えばＫＰＣ−、ＩＭＰ−、ＶＩＭ−β−ラクタマーゼなどのカルバペネマーゼの蔓延により、Ｋ．ニューモニエの耐性が増強されていて、それらの潜在的脅威が示唆されている。さらに、腸内細菌の（ＫＰＣ−、ＶＩＭ−、ＩＭＰ−またはＯＸＡ−酵素を有する）カルバペネマーゼ陽性単離株の大発生が、世界中で報告された［９〜１１］。ニューデリーメタロ（ＮＤＭ）−β−ラクタマーゼ産生菌によって引き起こされる感染症は、比較的まれである；しかしながら、これらの単離株は高度に多耐性である［１２］。
【０００７】
１つの単独の細菌株の別々の群およびファミリーからのβ−ラクタマーゼの同時産生が、β−ラクタムに対する耐性の基質特異性を著しく拡張し得る。耐性破壊性質を有する新規β−ラクタムが、複数同時にβ−ラクタマーゼを産生する単離株によって引き起こされる感染症を患っている患者を治療するために緊急に必要とされる。
【０００８】
世界的に使用される単一のＦＤＡ承認のモノバクタムおよび日本で独占的に販売されている第２番目の類似体（チゲモナム）としてのアズトレオナムに関しては、モノバクタムは、β−ラクタムの中で明らかに調査中のサブクラスである。アズトレオナムについての次の総説が利用できる：W.C. Hellinger, N.S. Brewer; Carbapenems and Monobactams - Imipenem, Meropenem and Aztreonam; Mayo Clin. Proc. 1999, 74, 420-434. R. B. Sykes, D.P. Bonner; Discovery and Development of the monobactams; Rev. Infect. Dis. 1985, 7 (Suppl. 4), 579-593。
【０００９】
微生物における鉄−シデロフォア摂取システムを用いてβ−ラクタムの細胞取込みを増強する試みは、Basilea（ＷＯ２００７０６５２８８）、Naeja Pharmaceuticals（ＷＯ２００２０２２６１３）およびSquibb & Sons（ＵＳ５２９０９２９、ＥＰ５３１９７６、ＥＰ４８４８８１）によりモノラクタム分野において探求されて来た１つの概念である。シデロフォアを擬態するヘテロアリール単位もまた、Squibb & Sons（ＵＳ５３１８９６３、ＵＳ５１１２９６８）により示されるように、ヒドラジドとして側鎖に結合され得る。
【００１０】
最近、ファイザーは、Ｎ１−位でスルオニルアミノカルボニル活性化基を担持する、モノカルバム、すなわち単環式β−ラクタムを再研究した（ＷＯ２０１００７０５２３）。さらに、ＷＯ２００８１１６８１３において、Basileaは、モノバクタムとカルバペネムとの組み合わせを用いての組み合わせ治療アプローチを記載している。
【００１１】
ＷＯ２０１３１１０６４３は、式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物、
【化１】
2020502210.tif 000002
その調製方法および使用を記載している。特に、ＷＯ２０１３１１０６４３は、抗微生物剤として有用なアミジン置換モノバクタム誘導体であるβ−ラクタム化合物、およびその調製方法を記載している。
【００１２】
ＷＯ２００７０６５２８８は、グラム陰性細菌、特に、例えばアズトレオナム、カルモナンおよびチゲモナムなどの抗生物質に対して耐性になった細菌に対して活性であるように、その中に示されている抗生物質として活性な式（Ｉ）の化合物と、その中に示されている式（ＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）のうちの１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤との併用を含む医薬組成物を記載している。任意選択で、これらの組成物は、その中に示されている式（ＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）、特にその中に示されている式（Ｖ）または式（ＶＩ）、のうちの１つの別のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含んでもよい。
【００１３】
多剤耐性を含めた既知の抗菌剤に対する病原性細菌の増強された耐性発生の観点から、単独の医薬品製剤としてまたは固定された併用として同時投与により改善された治療または予防的効果をもたらす、特に、薬物の有用な併用で、新しい治療の選択肢を見つけ出すことが緊急に必要とされる。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の開示
一態様において本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2020502210.tif 000003
【００１５】
｛式中、
Ｒ１およびＲ２が、メチルを表し、
Ｒ３が、−Ｏ−（ＳＯ２）ＯＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚが、カルボキシ置換基で置換された２つの炭素アルキル鎖を表し、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、以下の式の置換基
【００１６】
【化３】
2020502210.tif 000004
【００１７】
（式中、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、水素を表し、
Ｒ３ｂが、アミノエチル、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを表し、
Ｑが、結合を表し、
＊が、Ａによって表される残基への連結部位である）
で置換されたフェニルを表し、および
ｌが、０を表すことを特徴とする｝
の化合物、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物であって、
【００１８】
ＴＥＭ−ＥＳＢＬ、ＳＨＶ−ＥＳＢＬ、ＯＸＡ−ＥＳＢＬ、ＣＴＸ−Ｍ−β−ラクタマーゼ、ＳＦＯ−、ＢＥＳ−、ＢＥＬ−、ＴＬＡ−、ＧＥＳ−、ＰＥＲ−およびＶＥＢ−酵素を含む群に限定されないが、そこから選択される少なくとも１つのクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ならびにＩＭＰ−、ＶＩＭ−、ＳＰＭ−、ＧＩＭ−、ＳＩＭ−、ＮＤＭ−、ＯＸＡ−、ＫＰＣ−、ＧＥＳ−、ＳＭＥ−、ＩＭＩ−、ＮＭＣ−、ＦＲＩ−、ＣｃｒＡ−、およびＰＣＤ−β−ラクタマーゼを含む群に限定されないが、そこから選択される、クラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択されるが、これだけに限定されるものではない少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用のために、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の群に属するが、これだけに限定されるものではない）他のＢＬＩを含む群から選択される少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用したもの、に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明はまた、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、および（Ｉ−ｇ）：
【化４−１】
2020502210.tif 000005
【化４−２】
2020502210.tif 000006
の化合物を含む群から選択されるところの、上記の態様で規定した化合物であって、
【００２０】
少なくとも１つのクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、およびこれだけに限定されるものではないが、先の態様によるクラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用のために、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤に属するが、これだけに限定されるものではない）他のＢＬＩから選択される少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と併用したものに関し、ここで、該グラム陰性細菌は、腸内細菌および非発酵グラム陰性細菌の属から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、単独または４μｇ／ｍＬのタゾバクタムもしくは２μｇ／ｍＬのクラブラン酸と併用した化合物Ｉ−ｇと共にＥ．クロアカ２３（ＳＨＶ−１２）を用いた時間−殺菌速度を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、３．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）単独（ｎｓ−ｐ＝０．１６８６）の結果を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、３．０ｍｇ／ｋｇのタゾバクタムと併用した３．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）（ｐ＜０．０００１）の結果を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、１．５ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸と併用した３．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）（ｐ＜０．０００１）の結果を示す。
【図２Ｄ】図２Ｄは、１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）単独（ｎｓ−ｐ＝０．１６８６）の結果を示す。
【図２Ｅ】図２Ｅは、１．０ｍｇ／ｋｇのタゾバクタムと併用した１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）（ｐ＝０．０００１）の結果を示す。
【図２Ｆ】図２Ｆは、（Ｆ）０．５ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸と併用した１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）（ｐ＝０．０００１）の結果を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、実施例５の結果を示し、データの点および線は、各処置群に関する標準誤差を伴った平均ｃｆｕ／ｍＬ値を表す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、実施例５の結果を示し、データの点および線は、各処置群に関する標準誤差を伴った平均ｃｆｕ／ｍＬ値を表す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、実施例５の結果を示し、データの点および線は、各処置群に関する標準誤差を伴った平均ｃｆｕ／ｍＬ値を表す。
【図３Ｄ】図３Ｄは、実施例５の結果を示し、データの点および線は、各処置群に関する標準誤差を伴った平均ｃｆｕ／ｍＬ値を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の一態様において、先の態様で規定した一般化合物（Ｉ）と、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム、および（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の群に属するが、これだけに限定されるものではない）他のＢＬＩ所属を含む群から選択される１つだけの特定のＢＬＩを伴った、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、および（Ｉ−ｇ）の化合物を含む群から選択される特定の化合物との、本明細書中に提供した特定の併用は、第二のβ−ラクタマーゼタイプとは関係なく−ＥＳＢＬと異なったクラスの第二のβ−ラクタマーゼを産生する臨床株（すなわち、いわゆる２以上β−ラクタマーゼの同時産生菌）に対する予防および／または治療方法における使用に関して特に有益である。
【００２３】
特に、本発明との関係では、たった１つの前述のＢＬＩを伴ったこれらの前記特定の併用は、ＴＥＭ−ＥＳＢＬ、ＳＨＶ−ＥＳＢＬ、ＯＸＡ−ＥＳＢＬ、ＣＴＸ−Ｍ−β−ラクタマーゼ、ＳＦＯ−、ＢＥＳ−、ＢＥＬ−、ＴＬＡ−、ＧＥＳ−、ＰＥＲ−およびＶＥＢ−酵素を含む群に限定されないが、そこから選択される少なくとも１つのクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ならびにＩＭＰ−、ＶＩＭ−、ＳＰＭ−、ＧＩＭ−、ＳＩＭ−、ＮＤＭ−、ＯＸＡ−、ＫＰＣ−、ＧＥＳ−、ＳＭＥ−、ＩＭＩ−、ＮＭＣ−、ＦＲＩ−、ＣｃｒＡ−およびＰＣＤ−β−ラクタマーゼを含む群に限定されないが、そこから選択される、クラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよび／またはクラスＤカルバペネマーゼの群に限定されないが、そこから選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療または予防における使用に関して有益である。
【００２４】
例えば、そして、それに制限されることなしに、化合物（Ｉ−ｇ）と、例えばクラブラン酸との特定の併用、またはタゾバクタムもしくはスルバクタム単独は、例えばＢＬＩ併用パートナーとしてのＰＩＰ、ＣＡＺおよびＡＺＴと併用した既知のβ−ラクタムを上回る改善されたインビトロおよびインビボ活性を示す。発明者らの知る限りでは、今までのところ、たった１つのジェネリックＢＬＩと併用したモノバクタムは市販されていない。
【００２５】
したがって、本発明との関係で、特に、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび（ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の群に属するが、これだけに限定されるものではない）他のＢＬＩを含む群から選択される、たった１つの特定のＢＬＩと併用した特定のモノバクタム化合物は、他の耐性の同時産生菌株に対する顕著に改善された活性につながる。
【００２６】
上記との関係で、例えば、ＷＯ２０１３１１０６４３は、野生型細菌および１つのβ−ラクタマーゼだけを産生する細菌における、単独で、ならびにクラブラン酸、およびタゾバクタムとスルバクタムと併用した化合物（Ｉ−ｇ）の使用を記載している（データは、菌株１８〜２１において１つのＥＳＢＬ型β−ラクタマーゼを産生するＥ．コリＴＥＭ−３について示されている）。しかし、２以上のβ−ラクタマーゼを産生する高耐性同時産生菌株について示されたデータが存在していない。
【００２７】
この点に関して、当業者は、これらの高耐性同時産生菌に対する活性が必ず与えられるわけではなく、かつ、予測できないことをよく知っている。本発明者らの知る限りの最先端の文献が、２以上のβ−ラクタマーゼを産生する同時産生菌株を処置するのに少なくとも２以上の活性化合物の併用をこれまで使用しているので、これは特に当てはまる。
【００２８】
例えば、ＷＯ２００８１１６８１３は、モノバクタムとカルバペネムとの併用（すなわち、２つのβ−ラクタムの併用）を使用した併用療法アプローチを記載している。ＵＳ８９０１２９３Ｂ２またはＷＯ２００７０６５２８８は、その中の参照化合物を上回る活性を実証した、ジデロホアモノバクタム、ＡｍｐＣ阻害剤（いわゆる、架橋モノバクタム）とＢＬＩ、例えばクラブラン酸の三剤だけの併用を記載している（ＷＯ２００７０６５２８８の表３、４、５を参照）。
【００２９】
Watkinsらは、多剤耐性の問題に対して治療的希望があるβ−ラクタマーゼ阻害剤を記載している（Front Microbiol. 2013; 4: 392）。その中では、そのことがとりわけ言及されている：「セリンカルバペネマーゼ、ＭＢＬ、ＥＳＢＬおよびプラスミドにコードされたＡｍｐＣカルバペネマーゼを産生するＫ．ニューモニエの唯一の単離株の報告が、臨床現場におけるβ−ラクタム抗生物質使用の試みを明確に示している（Pournaras et al.,2010）。β−ラクタムを用いたこの種類の病原菌の治療は、ＭＢＬとセリンβ−ラクタマーゼを阻害する２以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤と一緒に、多くの一般的なβ−ラクタマーゼ（例えば、アズトレオナム）に対して高度な安定性を有するものを必要とする可能性が高い。例としては、三重化合物ＢＡＬ３０３７６である」。
【００３０】
しかしながら、本発明のこれらの特定の態様の関係で、発明者らは、驚いたことに、かつ、予想外に、本明細書中に列挙した本発明のＢＬＩのうちのたった１つと併用した化合物（Ｉ−ｇ）が、ＢＬＩクラス自体とは関係なく−２以上のβ−ラクタマーゼを同時に発現している、高耐性の同時産生臨床菌に対して既に活性であることを、とりわけ見出した。
【００３１】
したがって、本発明の特定の併用によって、ジェネリックＢＬＩが併用パートナーとして使用されたときでさえ、ＢＬＩ併用の２倍、３倍、あるいは４倍を有する無モノバクタム化合物併用が必要とされる可能性がある。発明者らの知る限りでは、これは、従来技術の一般的な教示および示唆に反している。
【００３２】
更なる態様において、先に記載した併用は、抗生物質耐性細菌による感染症の治療または予防において、後に規定した他の治療薬のうちの少なくとも１つと併用して使用されてもよい。
【００３３】
「併用」という用語は、１単位剤形内の固定された併用か、あるいは本発明の化合物と併用パートナーが、同時に独立して投与されても、または特に、併用パートナーが協同の、例えば相乗効果を示すことが可能である時間間隔のうちに別々に投与されてもよい、併用投与のためのキットまたは取扱説明書を意味する。
【００３４】
本発明の化合物および／または併用パートナーは、例えば、非経口的に、肺に、経鼻的に、舌下に、舌側に、頬側に、直腸に、真皮に、経皮的に、結膜に、耳内に、またはインプラントもしくはステントとして投与されてもよい。
【００３５】
本発明の化合物と併用パートナーの併用のための別の可能性は、様々な有効薬が、同じまたは異なるカテゴリの他の薬物と直接または連結を介して結合させることによって修飾され得るコドラッグ（co-drug）アプローチである［１３］。
【００３６】
構成薬物は、同じ疾患に関して示されてもよいが、異なった薬力学的および／または薬物動態学的な治療効果、例えば抗感染症治療薬および／または異なる作用機構を介した予防的（prophylactic/preventive）効果に関して示されてもよい。
【００３７】
本発明との関連で、「抗感染症薬治療薬および／または予防的（prophylactic/preventive）効果」とは、本明細書中で言及した化合物が、感染性因子、例えば本明細書中に記載した任意の細菌の感染症を引き起こすか、維持するか、ひどくする／悪化させる機構に対する持続性、再現性、感染性、病原性などに対する効果、またはその他の効果を意味する。
いくつかの実施形態において、治療薬は追加の抗生物質製剤である。
【００３８】
本発明の医薬的併用における使用のための抗生物質製剤の限定されることのない例は、これだけに限定されるものではないが、例えばペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、カルバセフェム（ロラカルベフなど）、オキサセフェム（モキサラクタム、ラタモキセフ、フロモキセフなど）、セファマイシン（セホテタンなど）、モノバクタム、トリネム（三環式β−ラクタム、トリバクタムなど）、アミノグルコシド（トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、プラゾマイシンなど）、バクテリオシン（コリシン、ミクロシンスなど）、キノロン（ナリジキシン酸など）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン、モキシフロキサシンなど）、マクロライド（エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシンなど）、ケトリド（テリスロマイシンなど）、テトラサイクリン（ドキシサイクリン、ミノサイクリンなど）、グリシルサイクリン（チゲサイクリンなど）、オキサゾリジノン（リネゾリド、トレゾリド、ラゼドリドなど）、リポペプチド（ダプトマイシンなど）、ポリペプチド（アクチノマイシン、バシトラシンなど）、ポリミキシン（コリスチン、ポリミキシンＢなど）、リファマイシン（リファンピシン、リファブチン、リファペンチンなど）、プロイロムチリン（レタパムリン、バルネムリン、チアムリン、アザムリン、レファムリンなど）、ニトロフラン（ニトロフラントインなど）、アンフェニコール（クロラムフェニコール、フロルフェニコールなど）、ニトロイミダゾール（メトロニダソールなど）、糖ペプチド（バンコマイシンなど）、リポグリコペプチド（オリタバンシンなど）、ストレプトグラミン（キヌプリスチン、ダルフォプリスチン、プリスチナマイシン誘導体など）、アンサマイシン（ストレプトバリシン誘導体など）、リンコサミド（リンコマイシン、クリンダマイシンなど）、ステロイド抗菌薬（フシジン酸など）、葉酸経路阻害薬（トリメトプリムなど）、エポキシド抗菌薬（ホスホマイシンなど）、ニトロキノリン（ニトロキソリンなど）、抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファタリジン（sulfathalidines）（パラアミノ安息香酸、スルフィソメゾール、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファタリジンなどを含む）、キシボルノールなど、クロホクトールなど、メテナミンなど、またはそれらの誘導体といった他の臨床的に有用な抗生物質製剤から選択されてもよい。
【００３９】
ペニシリンとしては、これだけに限定されるものではないが、アモジノシリン（メシリナム）、アモキシシリン、アンピシリン、アミルペニシリン、アパルシリン、アスポキシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン（シクラシリン）、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン（フルクロキサシリン）、ヘタシリン、レナンピシリン、メタムピシリン、メチシリン、メツロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネテシリン、ペニシリンＧ（プロカインペニシリン）、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４０】
セファロスポリンとしては、これだけに限定されるものではないが、セファロリジン、セフラジン、セフォキシチン、セファセトリル、セフォペラゾン、セフィネノキシム、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフピラミド、セフォゾプラン、セフォセリス、セフロプレナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフポドキシムアキセチル、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシル、セフトビプロール、セフタロロイン、セフキノム、セフチオフル、セホベシン、セファドロキシル、セファロニウム、セフェピム、セホタキシム、セフタジダイム、セフェタメト・ピボキシル、セフジトレンピボキシル、セファロリジン、セフタジダイム、セフトリアキソン、セフブペラゾン、セファロチン、セファゾリン、セファピリン、セフテゾール、セファマンドール、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシム、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフゾナム、セフスロジン、セフィネタゾール、セフミノクス、セファレキシン、セフラジン、セファクロル、セファドロキシル、セファロニウム、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフチブテン、セフジニール、セフトロザン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４１】
ペネムとしては、これだけに限定されるものではないが、ファロペネムが挙げられ、およびカルバペネムとしては、これだけに限定されるものではないが、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、リチペネム、テビペネム、トモペネム、スロペネム、ラズペネム、イミペネム、ＭＥ１０３６、ＳＭ２１６６０１またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４２】
モノバクタムとしては、これだけに限定されるものではないが、アズトレオナム、カルモナン、チゲモナム、ＢＡＬ１９７６４、ＢＡＬ３００７２またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４３】
トリネム（三環式β−ラクタム、トリバクタム）としては、これだけに限定されるものではないが、ＧＶ１０４３２６などまたはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、治療薬は、これだけに限定されるものではないが、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬、抗放線菌薬、腸管抗感染薬、生物製剤（モノクローナル抗体、ワクチンなど）、抗細菌／透過性増強タンパク質生成物（ＢＰＩ）、抗病原性薬（antivirulence drugs）、排出ポンプ阻害剤、プロバイオティクス、溶解素、抗微生物性ペプチド、抗バイオフィルム薬、抗耐性核酸、抗細菌性核酸、抗生物質分解酵素、アルファマー（alphamers）、医療用デバイス、抗マラリア薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、中枢および末梢作用鎮痛薬、麻酔薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、モノクローナル抗体、抗新生物薬、抗癌薬、鎮吐薬、抗鬱薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痙薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および他の抗コレステロール薬、降圧薬、インスリン、経口抗糖尿病薬、プロトンポンプ阻害薬、経口および非経口抗凝固薬、利尿薬、ジゴキシン、気管支拡張薬、抗不整脈薬、昇圧薬、ステロイドおよび誘導体、ならびにその組み合わせの群から選択される追加薬物である。
【００４５】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物はまた、これだけに限定されるものではないが、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、カルバセフェム、オキサセフェム、セファマイシン、モノバクタム、トリネム、三環式β−ラクタム、トリバクタム、アミノグルコシド、バクテリオシン、キノロン、フルオロキノロン、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリシルサイクリン、オキサゾリジノンエステル、リポペプチド、ポリペプチド、リファマイシン、プロイロムチリン、ニトロフラン、アンフェニコール、ニトロイミダゾール、糖ペプチド、リポグリコペプチド、ストレプトグラミン、アンサマイシン、リンコサミド、ステロイド抗菌薬、葉酸経路阻害薬、エポキシド抗菌薬、ニトロキノリン、抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファタリジン、キシボルノール、クロホクトール、メテナミンなど、ならびにそれらの誘導体の群と同時投与されてもよい。
【００４６】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物はまた、これだけに限定されるものではないが、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬、抗放線菌薬、腸管抗感染薬、生物製剤（モノクローナル抗体、ワクチンなど）、抗細菌／透過性増強タンパク質生成物（ＢＰＩ）、抗病原性薬（antivirulence drugs）、排出ポンプ阻害剤、プロバイオティクス、溶解素、抗微生物性ペプチド、抗バイオフィルム薬、抗耐性核酸、抗細菌性核酸、抗生物質分解酵素、アルファマー（alphamers）、医療用デバイス、抗マラリア薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、中枢および末梢作用鎮痛薬、麻酔薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、モノクローナル抗体、抗新生物薬、抗癌薬、鎮吐薬、抗鬱薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痙薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および他の抗コレステロール薬、降圧薬、インスリン、経口抗糖尿病薬、プロトンポンプ阻害薬、経口および非経口抗凝固薬、利尿薬、ジゴキシン、気管支拡張薬、抗不整脈薬、昇圧薬、ステロイドおよび誘導体、ならびにその組み合わせを含んでも、またはそれらと同時投与されてもよい。
【００４７】
好適な治療的併用を伴った式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、細菌感染症を患っている患者、手術前の患者、術後の患者、集中治療室（ＩＣＵ）の患者、院内感染を患っている患者および獣医学的感染症を治療するために使用できる。
【００４８】
本明細書中に記載した化合物は、任意の医療用デバイスの有無にかかわらず、同時に投与されても、別々に投与されても、および／または連続して投与されてもよい。本発明での実施形態において、説明を通して言及される式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）、ならびにＢＬＩの化合物は、１００：１〜１：１００、例えば１０：１〜１：１０、例えば５：１〜１：５などの比にて投与されてもよい。好ましい実施形態において、化合物は化合物（Ｉ−ｇ）である。本発明による使用のための化合物は、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびにその塩の溶媒和物である。
【００４９】
本明細書中に記載した式（Ｉ）または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物およびその塩、溶媒和物、ならびにその塩の溶媒和物は、耐性菌による感染症の治療または予防における使用のためのものである。本発明の実施形態によると、本明細書中に記載した化合物は、前段落に記載のＢＬＩと併用した使用のためのものである。
【００５０】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、シトロバクター属（Citrobacter spp.）、エンテロバクター属（Enterobacter spp.）、エシェリキア属（Escherichia spp.）（例えば、エシェリキア・コリ（Escherichia coli））、クレブシエラ属（Klebsiella spp.）（例えば、クレブシエラ・ニューモニア（Klebsiella pneumoniae））、プロテウス属（Proteus spp.）（例えば、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis））、プロビデンシア属（Providencia spp.）、サルモネラ属（Salmonella spp.）、セラチア（Serratia spp.属）（例えば、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens））、エルシニア属（Yersinia spp.）などを含む群から選択される、例えばＥＳＢＬ陽性腸内細菌などのＥＳＢＬ産生菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防に使用され、ここで、該式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、これだけに限定されるものではないが、オキサペナムス（例えば、クラブラン酸など）、ペナムスルホン（例えば、タゾバクタム、スルバクタム、ＡＡＩ−１０１など）、架橋モノバクタム（例えば、ＢＡＬ２９８８０、ＭＫ−８７１２など）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナン、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２など）、トリバクタム（ＧＶ１０４３２６など）、セフェムスルホン（例えば、７−アルキリデンセファロスポリンスルホンなど）、カルバペネム（例えば、イミペナム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネムなど）、ペネム（例えば、LK−１５７など）、ジアザビシクロオクタン阻害剤（例えば、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタム、ＲＧ６０８０／ＯＰ０５９５、ＷＣＫ４２３４、ＷＣＫ５１５３、ＥＴＸ−２５１４、ＣＢ−６１８など）、遷移状態類似体ＢＬＩ（ボロナート、ホスホナート、例えば、バボルバクタム、ＭＧ９６０７７など）、および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、カプトプリルなど）と併用される。
【００５１】
ＥＳＢＬ陽性細菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防における、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物の、これだけに限定されるものではないが、上記の化合物から選択される少なくとも１つの任意のＢＬＩとの併用の態様において、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、および／または（Ｉ−ｇ）の任意の化合物の使用が明確に企図される。好ましい実施形態において、化合物は化合物（Ｉ−ｇ）である。
【００５２】
先に触れたＥＳＢＬは、ＣＴＸ−Ｍ、ＴＥＭ、ＳＨＶ、およびＶＥＢファミリーを含む群から選択されてもよい。
【００５３】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、ＫＰＣ産生菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防に使用され、ここで、該式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、これだけに限定されるものではないが、オキサペナムス（例えば、クラブラン酸など）、ペナムスルホン（例えば、タゾバクタム、スルバクタム、ＡＡＩ−１０１など）、架橋モノバクタム（例えば、ＢＡＬ２９８８０、ＭＫ−８７１２など）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナン、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２など）、トリバクタム（ＧＶ１０４３２６など）、セフェムスルホン（例えば、７−アルキリデンセファロスポリンスルホンなど）、カルバペネム（例えば、イミペナム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネムなど）、ペネム（例えば、LK−１５７など）、ジアザビシクロオクタン阻害剤（例えば、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタム、ＲＧ６０８０／ＯＰ０５９５、ＷＣＫ４２３４、ＷＣＫ５１５３、ＣＢ−６１８など）、遷移状態類似体ＢＬＩ（ボロナート、ホスホナート、例えば、バボルバクタム、ＭＧ９６０７７など）、および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、カプトプリルなど）と併用される。
【００５４】
ＫＰＣ産生細菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防における、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物の、上記の化合物から選択されるいずれか１つのＢＬＩとの併用に関する本発明の更なる態様において、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、および／または（Ｉ−ｇ）のうちのいずれか１つの化合物の使用が明確に企図される。好ましい実施形態において、化合物は化合物（Ｉ−ｇ）である。
【００５５】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、ＭＢＬ産生菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防に使用され、ここで、該式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、これだけに限定されるものではないが、オキサペナムス（例えば、クラブラン酸など）、ペナムスルホン（例えば、タゾバクタム、スルバクタム、ＡＡＩ−１０１など）、架橋モノバクタム（例えば、ＢＡＬ２９８８０、ＭＫ−８７１２など）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナン、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２など）、トリバクタム（ＧＶ１０４３２６など）、セフェムスルホン（例えば、７−アルキリデンセファロスポリンスルホンなど）、カルバペネム（例えば、イミペナム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネムなど）、ペネム（例えば、LK−１５７など）、ジアザビシクロオクタン阻害剤（例えば、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタム、ＲＧ６０８０／ＯＰ０５９５、ＮＰＩ−１４６５、ＷＣＫ４２３４、ＷＣＫ５１５３、ＣＢ−６１８など）、遷移状態類似体ＢＬＩ（ボロナート、ホスホナート、例えば、バボルバクタム、ＭＧ９６０７７など）、および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、カプトプリルなど）と併用される。
【００５６】
ＭＢＬ産生細菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防における、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物の、上記の化合物から選択される少なくとも１つの追加ＢＬＩのうちのいずれか１つとの併用に関する本発明の更なる態様において、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、および／または（Ｉ−ｇ）のうちのいずれか１つの化合物の使用が明確に企図される。好ましい実施形態において、化合物は化合物（Ｉ−ｇ）である。
【００５７】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、ＯＸＡ−β−ラクタマーゼを産生する細菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防に使用され、ここで、該式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、これだけに限定されるものではないが、オキサペナムス（例えば、クラブラン酸など）、ペナムスルホン（例えば、タゾバクタム、スルバクタム、ＡＡＩ−１０１など）、架橋モノバクタム（例えば、ＢＡＬ２９８８０、ＭＫ−８７１２など）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナン、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２など）、トリバクタム（ＧＶ１０４３２６など）、セフェムスルホン（例えば、７−アルキリデンセファロスポリンスルホンなど）、カルバペネム（例えば、イミペナム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネムなど）、ペネム（例えば、LK−１５７など）、ジアザビシクロオクタン阻害剤（例えば、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタム、ＲＧ６０８０／ＯＰ０５９５、ＷＣＫ４２３４、ＷＣＫ５１５３、ＣＢ−６１８など）、遷移状態類似体ＢＬＩ（ボロナート、ホスホナート、例えば、バボルバクタム、ＭＧ９６０７７など）、および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、カプトプリルなど）と併用される。
【００５８】
ＯＸＡ−β−ラクタマーゼ産生細菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防における、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物の、上記の化合物から選択される少なくとも１つの追加ＢＬＩのうちのいずれか１つとの併用に関する本発明の更なる態様において、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、および／または（Ｉ−ｇ）のうちのいずれか１つの化合物の使用が明確に企図される。好ましい実施形態において、化合物は化合物（Ｉ−ｇ）である。
【００５９】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、ＡｍｐＣ産生菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防に使用され、ここで、該式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、これだけに限定されるものではないが、オキサペナムス（例えば、クラブラン酸など）、ペナムスルホン（例えば、タゾバクタム、スルバクタム、ＡＡＩ−１０１など）、架橋モノバクタム（例えば、ＢＡＬ２９８８０、ＭＫ−８７１２など）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナン、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２など）、トリバクタム（ＧＶ１０４３２６など）、セフェムスルホン（例えば、７−アルキリデンセファロスポリンスルホンなど）、カルバペネム（例えば、イミペナム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネムなど）、ペネム（例えば、LK−１５７など）、ジアザビシクロオクタン阻害剤（例えば、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタム、ＲＧ６０８０／ＯＰ０５９５、ＷＣＫ４２３４、ＷＣＫ５１５３、ＣＢ−６１８など）、遷移状態類似体ＢＬＩ（ボロナート、ホスホナート、例えば、バボルバクタム、ＭＧ９６０７７など）、および／またはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、カプトプリルなど）と併用される。
【００６０】
ＡｍｐＣ産生細菌の群に属する細菌による感染症の治療または予防における、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物の、上記の化合物から選択される少なくとも１つの追加ＢＬＩのうちのいずれか１つとの併用に関する本発明の更なる態様において、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、および／または（Ｉ−ｇ）のうちのいずれか１つの化合物の使用が明確に企図される。好ましい実施形態において、化合物は化合物（Ｉ−ｇ）である。
【００６１】
ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＭＢＬ、ＡｍｐＣ陽性細菌、およびＯＸＡ−カルバペネマーゼ産生菌の併用治療に関連するそれぞれの上記態様に関して、先に具体的に言及した群から選択される２以上のＢＬＩを使用することが可能である。さらに、抗生物質製剤に限定されるものではないが、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬、抗放線菌薬、腸管抗感染薬、生物製剤（モノクローナル抗体、ワクチンなど）、抗細菌／透過性増強タンパク質生成物（ＢＰＩ）、抗病原性薬（antivirulence drugs）、排出ポンプ阻害剤、医療用デバイス、抗マラリア薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、中枢および末梢作用鎮痛薬、麻酔薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、モノクローナル抗体、抗新生物薬、抗癌薬、鎮吐薬、抗鬱薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痙薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および他の抗コレステロール薬、降圧薬、インスリン、経口抗糖尿病薬、プロトンポンプ阻害薬、経口および非経口抗凝固薬、利尿薬、ジゴキシン、気管支拡張薬、抗不整脈薬、昇圧薬、ステロイドおよび誘導体、ならびにその組み合わせの群から選択される追加医薬品を用いて病気に冒された対象を治療することが可能である。
【００６２】
本発明による使用のための式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体形（鏡像異性体、ジアステレオマー）で存在する。従って、本発明はまた、鏡像異性体またはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性体的に同一の成分は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのそのような混合物から、既知方法で単離され得る。
【００６３】
本発明による使用のための式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物が互変異性体の形態で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体の形態を包含する。
【００６４】
本発明はまた、同位体標識化合物も含み、そしてそれは、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）のものと同一であるが、１もしくは複数の原子が、天然で主に見られる原子質量または質量番号とは別の原子質量または質量数を有する任意の原子によって置換されているという事実が異なる。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、これだけに限定されるものではないが、水素、炭素、窒素、酸素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなど、が挙げられる。
【００６５】
本発明のための好ましい塩は、本発明による使用のための式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、それ自体医薬への適用には不適であっても、本発明の化合物の単離または精製向けの使用のためのものであり得る塩もまた、包含される。好ましい実施形態において、塩は、生理学的に許容される化合物（Ｉ−ｇ）の塩である。
【００６６】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物の医薬的に許容できる塩［１４］の例は、無機塩基の塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にマグネシウムまたはカルシウム塩；有機塩基の塩、特に有機塩基としてのシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、オクチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロカイン、モルホリン、ピロリン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ピペラジン由来の塩；または塩基性アミノ酸、特にリシン、アルギニン、オルニチンおよびヒスチジンとの塩を包含する。
【００６７】
本発明による使用のための式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物の医薬的に許容できる塩の例はまた、無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩またはホスホン酸塩；有機酸の塩、特に、酢酸塩、蟻酸塩、プロピオン塩酸、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩；または酸性アミノ酸、特にアスパラギン酸またはグルタミン酸との塩も包含する。
【００６８】
本発明の目的のための使用のための式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の溶媒和物とは、固体状態で、溶媒分子との配位により複合体を形成する、本発明による使用のための式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物のそれらの形のことをいう。水和物は、配位が水により生じる、溶媒和物の特定の形である。
【００６９】
本発明による使用のための式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物は、予想し得なかった有効な範囲の薬理学的効果を示す。
【００７０】
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾病の治療および／または予防のための薬剤としての使用に適切である。
【００７１】
本発明の化合物は、特に有利な範囲の抗菌効果に優れている。
【００７２】
従って、本発明はさらに、細菌、特にグラム陰性細菌により引き起こされる疾病の治療および／または予防のためへの本発明による使用のための式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）による化合物の使用にも関する。本発明の実施形態において、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌による疑われたかまたは確認された感染症、あるいはグラム陰性細菌による疑われたかまたは確認された感染症、ならびにウイルス、真菌および／または寄生生物による同時感染の予防および／または治療においても同様に、先に規定した併用療法で式（Ｉ）および／または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）による化合物を使用することが可能である。
【００７３】
本発明はさらに、特に下記に言及される疾病の治療および／または予防のためへの本発明による使用のための式（Ｉ）および／または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）による化合物の使用に関する。
【００７４】
本発明はさらに、疾病、特に細菌感染および特に下記に言及される疾病の治療および／または予防のための薬剤の製造のためへの本発明による使用のための式（Ｉ）および／または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）による化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明はさらに、治療有効量の、本発明の上記の実施態様に記載の式式（Ｉ）および／または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物およびＢＬＩの本明細書に記載の併用を使用した、疾病、特に細菌感染および特に下記に言及される疾病の治療および／または予防するための方法に関する。さらに、少なくとも２以上のクラスＡおよび／またはクラスＤ基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）と、クラスＣ ＡｍｐＣ β−ラクタマーゼおよび／またはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣもしくはクラスＤカルバペネマーゼの群から選択される少なくとも１つの追加β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を患っている対象の治療および／または予防のための薬剤の調製のための活性化合物の、本明細書中に開示した併用を使用することが、可能である。
【００７６】
本発明の上記の実施形態による治療または予防方法における使用のための化合物は、低毒性と相まってグラム陰性細菌に対する抗菌力を示す。
【００７７】
本発明の化合物は、例えば下記病原体により、または次の病原体の混合物により引き起こされる局部および全身性感染の予防および治療のためのヒトおよび動物薬において特に有用である。
【００７８】
好気性グラム陰性細菌：腸内細菌、例えば、これだけに限定されるものではないが、エシェリキア属（Escherichia spp.）（Ｅ．コリ（E.coli））、シトロバクター属（Citrobacter spp.）（Ｃ．フロインディ（C.freundii）、Ｃ．ジベルサス（C.diversus））、クレブシエラ属（Klebsiella spp.）（Ｋ．プネラモニアエ（K.pneumoniae）、Ｋ．オキシトカ（K.oxytoca））、エンテロバクター属（Enterobacter spp.）（Ｅ．クロアカ（E.cloacae）、Ｅ．アエロゲネス（E.aerogenes））、モルガネラ・モルガニ（Morganellamorganii）、ハフニア・アルベイ（Hafniaalvei）、セラチア属（Serratia spp.）（Ｓ．マルセセンス（S.marcescens））、プロテウス属（Proteus spp.）（Ｐ．ミラビリス（P.mirabilis）、Ｐ．バルガリス（P.vulgaris）、Ｐ．ペンネリ（P.penneri））、プロビデンシア属（Providencia spp.）（Ｐ．スツアルチ（P.stuartii）、Ｐ．レットゲリ（P.rettgeri））、エルシニア属（Yersinia spp.）（Ｙ．エンテロコリチカ（Y.enterocolitica）、Ｙ．シュードツベルキュロシス（Y.pseudotuberculosis））、サルモネラ属（Salmonella spp.）、シゲラ属（Shigella spp.）が挙げられる、およびまた、非発酵菌、例えば、これだけに限定されるものではないが、シュードモナス属（Pseudomonas spp.）（Ｐ．アエルギノサ（P.aeruginosa））、バークホルデリア属（Burkholderia spp.）（Ｂ．セパシア（B.cepacia））、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonasmaltophilia）およびアシネトバクター属（Acinetobacter spp.）（Ａ．バウマニ（A.baumannii）、アシネトバクター・ノソコミアリス（Acinetobacter nosocomialis）、アシネトバクター・ピッチ（Acinetobacter pitii））、並びにボルデテラ属（Bordetella spp.）（B.ブロンキセプチカ（B.bronchiseptica））、モラクセラ・カタラーリス（Moraxellacatarrhalis）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionellapneumophila）；さらに、エロモナス属（Aeromonas spp.）、ヘモフィルス属（Haemophilus spp.）（Ｈ．インフルエンザ（H.influenzae））、ナイセリア属（Neisseria spp.）（Ｎ．ゴノルホエアエ（N.gonorrhoeae）、Ｎ．メニンギチジス（N.meningitidis））、およびアルカリゲネス属（Alcaligenes spp.）（例えば、Ａ．キシロースオキシダンス（A.xylosoxidans））、パスツレラ属（Pasteurella spp.）（Ｐ．ムルトシダ（P.multocida））、バイブロ属（Vibro spp.）（Ｖ．コレラ（V.cholerae））、カンピロバクター・ジェシュニ（Campylobacterjejuni）、およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacterpylori）が挙げられる。
【００７９】
さらに、本発明の化合物は、次の偏性嫌気性細菌に対して抗菌活性を発揮する：例えば、これだけに限定されるものではないが、バクテロイデス属（Bacteroides spp.）（Ｂ．フラジリス（B.fragilis））、ペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus spp.）（Ｐ．アナエロビウス（P.anaerobius））、プレボテラ属（Prevotella spp.）、ブルセラ属（Brucella spp.）（Ｂ．アポルタス（B.abortus））、ポルフィロモナス属（Porphyromonas spp.）およびクロストリジウム属（Clostridium spp.）（Ｃ．ペルフリンゲンス（Clostridiumperfringens））が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、これだけに限定されるものではないが、スタフィロコッカス属（Staphylococcus spp.）（S.アウレウス（S.aureus））、エンテロコッカス属（Enterococcus spp.）、およびストレプトコッカス属（Streptococcus spp.）（Ｓ．プネウモニアエ（S.pneumoniae）、Ｓ．ピオゲネス（S.Pyogenes）、Ｓ．アガラクテアエ（S.agalactiae）、ストレプトコッカスグループCおよびG））が挙げられる好気性グラム陽性細菌に対して抗菌活性を発揮する。
【００８１】
上記病原体の列挙は、単に例示的であり、そして限定的なものとして見なされるべきではない。前記病原体により引き起こされる可能性があり、そして本発明の化合物により予防、改善または治療され得る疾病の例としては、次のものである：呼吸器感染症、例えば下気道感染、嚢胞性線維症患者における肺感染、慢性気管支炎の急性増悪、コミュニティ後天性肺炎（CAP）、院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎（VAP）を含む）、上気道の疾患、びまん型汎細気管支炎、扁桃炎、咽頭炎、急性副鼻腔炎および乳様突起炎を含む耳炎；尿路および生殖器感染症、例えば膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、子宮内膜炎、前立腺炎、卵管炎および精巣上体炎；眼の感染症、例えば結膜炎、角膜潰瘍、虹彩毛様体炎、および放射状角膜切開手術患者の術後感染症；血液感染症、例えば敗血症；皮膚および軟組織の感染症、例えば感染性皮膚炎、感染した傷、感染熱傷、蜂巣炎、毛嚢炎および膿痂疹；骨および関節の感染、例えば骨髄炎および敗血症性関節炎；胃腸の感染症、例えば赤痢、腸炎、大腸炎、壊死性腸炎および肛門直腸の感染症；腹腔内感染症、例えば腸チフス、感染性下痢、虫垂炎と共に腹膜炎、骨盤腹膜炎、および腹腔内膿瘍；口腔領域での感染症、例えば歯科手術後の感染症；その他の感染症、例えば類鼻疽、感染性心内膜炎、肝膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、乳腺炎、および髄膜炎、並びに神経系の感染症。
【００８２】
ヒトに加えて、動物、例えば霊長類、ブタ、反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）、ウマ、ネコ、イヌ、家禽類（例えば、鶏、七面鳥、ウズラ、ハト、観賞用鶏類）、並びに生産性および観賞用魚、爬虫類および両生類において、細菌感染が治療され得る。
【００８３】
本発明の実施形態による使用のための化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。このためには、それらは、適切な手段、例えば非経口的、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳にまたはインプラントまたはステントとして投与することができる。
【００８４】
それらの投与経路のためには、本発明による使用のための化合物は、適切な投与形態で投与することができ、そしてそれは、使用のために好適に調製される。
【００８５】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収段階を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経口投与のために適切な投与形はとりわけ、溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または無菌粉末剤の形での注射および注入用製剤である。
【００８６】
吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、溶剤、噴霧剤；錠剤、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼のための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤、インプラントまたはステントが、他の投与経路のために適切である。
【００８７】
本発明化合物は、上述の投与形態に転換され得る。これは、薬理学的な不活性、非毒性、医薬的に許容できる賦形剤と共に混合することにより、それ自体既知の方法で行われ得る。それらの賦形剤としては、中でも、増量剤（例えば、シクロデキストリン、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、マンニトールＰＶＰ、アミノ酸など）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール、ポリソルベート、プロピレングリコール、アルコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート、ポロキソマー）、担体（例えば、アルブミン）、および安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）が挙げられる。
【００８８】
本発明はさらに、通常、１または２以上の不活性、非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と共に、少なくとも１つの本発明による使用のための式（Ｉ）および／または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）による化合物を含む薬剤、および前述の目的のためへのそれらの使用に関する。
【００８９】
投与されるべき本発明による使用のための式（Ｉ）および／または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）による化合物の最少量は、治療的有効量である。用語、「治療有効量」とは、ヒトまたは動物における細菌感染の開始を妨げるか、その症状を軽減するか、その進行を止めるか、および／または排除する化合物の量を意味する。
【００９０】
典型的には、成人についての本発明による使用のための式（Ｉ）および／または（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）による化合物の効果的投与スケジュールは、単回投与量での約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物であり；別の実施形態によれば、効果的単回用量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。別の実施形態によれば、効果的単回投与量は、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。通常、１日当たり１〜４回、投与される。一実施形態によれば、１日当たり３回、投与される。場合によっては、それらの範囲外の投与を使用することが必要である。
【００９１】
本発明の実施形態によると、ＢＬＩは、クラブラン酸、タゾバクタム、およびスルバクタムから成る群から選択され、クラブラン酸の用量は０．１〜０．６ｇであり、タゾバクタムの用量は０．１〜１０ｇであり、およびスルバクタムの用量は０．２５ｇ〜４．０ｇであるか、または好ましくは、クラブラン酸の用量は０．２５〜０．６ｇであり、タゾバクタムの用量は０．２５〜２．０ｇであり、およびスルバクタムの用量は０．２５〜２．０ｇである。
【００９２】
本発明の実施形態において、記載を通じて言及される式（Ｉ）および（Ｉ−ａ〜Ｉ−ｇ）の化合物と、ＢＬＩは、１００：１〜１：１００、例えば、１０：１〜１：１０、例えば５：１〜１：５などの比で投与されてもよい。好ましい実施形態において、化合物は化合物（Ｉ−ｇ）である。
【００９３】
それにもかかわらず、特に体重、投与経路、活性成分に対する個人の応答、製剤のタイプ、および投与が行われる時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが、適切な場合、必要とされる。従って、ある場合、上述の最少量より少なくても投薬量を作製するのに十分であるかも知れないし、上述の上限を越えなければならない場合もある。より多くの量の投与の場合、それらの単回投与を、一日かけて複数回に分配することが望ましい。
【００９４】
次の試験および実施例における百分率データは、特にことわらない限り、重量百分率であり；部は、重量部である。溶媒比率、希釈比率および液体／液体溶液の濃度データは、各場合、体積に基づいてである。「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ ｗ／ｖ」は：１０ｇの物質を含有する１００ｍｌの溶液または懸濁液、を意味する。
【００９５】
本明細書中に記載した式（Ｉ）および／または（Ｉ−ａ〜ｇ）の化合物は、ＷＯ２０１３１１０６４３中に開示された方法に従って、特に「一般的な合成方法」（４２〜２４４ページ）および「薬理学的方法」（２４５〜２５９ページ）の項（その内容を参照により本明細書に援用する）に記載のとおり製造および分析され得る。
【実施例】
【００９６】
薬理学的方法
静的な時間−殺菌曲線
それぞれの試験菌株を一晩培養した液状培養物を、生理的塩類溶液を添加したかまたはしていない陽イオン調整済Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ＩＩ（ＭＨ）ブロスで希釈し、ログ相増殖が確認されるまで増殖させた。次に、ログ相培養物を、約１×１０５ｃｆｕ／ｍＬに希釈し、５０ｍＬのアリコートを調製し、１６０ｒｐｍで振盪しながら３７℃にて維持した。ゼロ時点（ｔ＝０時間）の時点で、活性物質を培養物に追加した。処置後０時間（陰性対照のみ）、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間の時点で、サンプルを取り出し、連続希釈し、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレート上で平板培養して、ＣＦＵカウントを測定した。実験を３回実施した。
【００９７】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の決定
本発明の化合物を、臨床検査および規格協会（「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」, Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A8, Wayne, Pa., USA, 2009.）のガイドラインに従って、培地微量希釈法（broth microdilution method）を用いて、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ単位）を決定することにより、抗菌活性について試験した。本発明の化合物は上記のように連続的に希釈したが、４μｇ／ｍｌの一定濃度のβ−ラクタマーゼを使用した。ＭＩＣ決定を使用して抗菌活性を評価するのに使用した菌株としては、これだけに限定されるものではないが、Ｅ．コリ１７、Ｅ．コリ７２、Ｅ．コリ１２１、Ｋ．ニューモニエ７９、Ｅ．コリ１０、Ｅ．コリＪ６２−ＴＥＭ−３接合完了体、Ｅ．コリ１２８、Ｋ．ニューモニエ６８、Ｋ．ニューモニエ７３、Ｅ．コリＡＴＣＣ ２５９２２、Ｋ．ニューモニエ１３７、Ｋ．ニューモニエ１４７、Ｅ．クロアカ５８、Ｋ．ニューモニエＣＬ５７６１、Ｋ．ニューモニエＡＴＣＣ ＢＡＡ−１８９８であり、Ｋ．ニューモニエＡＴＣＣ ＢＡＡ−１９０５、Ｋ．ニューモニエＮＲＺ−０１９９１、Ｋ．ニューモニエＮＲＺ−１５６０１が挙げられる。
【００９８】
マウス腹膜炎感染症モデル
マウス感染実験を、他の文献に報告されていたとおり実施した［１５］。簡単に言えば、雌ＣＤ−１マウスを、感染症１日前に、５〜６匹の動物から成る各処置群に無作為化した。マウスを、１マウスあたり〜１×１０５ｃｆｕから〜５×１０８ｃｆｕの範囲内の細菌接種材料により感染させた。使用した菌株は、これだけに限定されるものではないが、Ｋ．ニューモニエＣＬ５７６１（ＫＰＣ−３とＳＨＶ−５の同時産生菌）およびＥ．クロアカ１０５（ＳＨＶ−１２）を含んだ。単独または少なくとも１つのＢＬＩと併用した化合物（Ｉ−ｇ）を、感染後０．５〜２４時間に各マウスの尾静脈にｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、またはｓ．ｃ．経路を介して投与した。陰性で、未処置だが、感染対照には、治療のための原薬を投与しなかった。併用療法に関して、用量は、各活性成分の用量として与える。生き残っている動物を、施設承認のプロトコールに従って、感染後２４時間、１２０時間にわたって、毎日４回観察した。１２０時間後、すべての生き残っている動物を安楽死させ、試験物質の抗菌有効性を、１２０時間後にＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて生存率を分析することによって算定した。
【００９９】
予防（Preventive（prophylactic））マウス腹膜炎モデル
簡単に言えば、雌ＣＤ−１マウスを、細菌接種材料（使用した菌株の病原力によりマウスあたり〜１×１０５ｃｆｕから〜５×１０８ｃｆｕ）による感染前に、単独または少なくとも１つのＢＬＩと併用した本願発明の化合物により前処理した（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．）。使用した菌株は、これだけに限定されるものではないが、Ｋ．ニューモニエ６８（ＳＨＶ−５）およびＫ．ニューモニエＣＬ５７６１（ＫＰＣ−３とＳＨＶ−５の同時産生菌）を含む。マウスを、感染後１〜２４時間で安楽死させた。全血を、致死的心臓穿刺によって採収し、臓器を無菌的に摘出し、均質化し、希釈し、寒天上で平板培養して、１臓器あたりコロニーカウント（ｃｆｕ／ｍＬ）を測定した。予防効果と細菌拡散の負担を、０．９％のＮａＣｌで前処理した処置群と対照群との間のｃｆｕカウントを比較することによって分析した。
【０１００】
実施例１
異なったファミリーに属するβ−ラクタマーゼを伴ったＥＳＢＬ産生菌に対する、単独またはクラブラン酸、タゾバクタムまたはスルバクタムと併用した式（Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、およびＩ−ｇ）の化合物と、クラブラン酸、タゾバクタムまたはスルバクタムと併用した基準抗生物質の活性（表１）。アズトレオナムを市販のモノバクタム抗生物質の基準として選択し、セフタジダイムを市販のセファロスポリンの基準として選択し、およびピペラシリンを市販のペニシリン抗生物質の基準として選択した（後者もまた、ＢＬＩタゾバクタムと併用して利用可能である）。
【０１０１】
表１−ＥＳＢＬ産生菌における効果
【表１】
2020502210.tif 000007
【０１０２】
実施例２
ＥＳＢＬおよび異なるクラスの第二のβ−ラクタマーゼを産生する菌株における、クラブラン酸、タゾバクタムまたはスルバクタムと併用した化合物（Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、およびＩ−ｇ）の分析。ＥＳＢＬおよび異なるクラスの第二のβ−ラクタマーゼを産生する臨床株に関して、第二のＢＬとは関係なく、式（Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、およびＩ−ｇ）の化合物＋タゾバクタムまたは式（Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、およびＩ−ｇ）の化合物＋クラブラン酸または式（Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、およびＩ−ｇ）の化合物＋スルバクタムの併用が、それぞれのＢＬＩと併用した基準抗生物質と比較して、より低いＭＩＣを示すことを、驚いたことに見出した。
【０１０３】
表２−ＥＳＢＬ＋ＡｍｐＣ（クラスＣ）同時産生菌における効果
【表２】
2020502210.tif 000008
【０１０４】
表３−ＥＳＢＬ＋ＫＰＣ（クラスＡカルバペネマーゼ）同時産生菌における効果
【表３】
2020502210.tif 000009
【０１０５】
表４−ＥＳＢＬ＋ＯＸＡ−４８（クラスＤカルバペネマーゼ）同時産生菌における効果
【表４】
2020502210.tif 000010
【０１０６】
表５−ＥＳＢＬ＋ＮＤＭ（クラスＢカルバペネマーゼ）同時産生菌における効果
【表５】
2020502210.tif 000011
【０１０７】
実施例３
単独または４μｇ／ｍＬのタゾバクタムもしくは２μｇ／ｍＬのクラブラン酸と併用した化合物Ｉ−ｇと共にＥ．クロアカ２３（ＳＨＶ−１２）を用いた時間−殺菌速度を、図１に示した結果を用いて得た。
【０１０８】
実施例４
インビボデータ（マウス腹膜炎感染モデル）は、この採取物のいくつかの菌株（単独およびタゾバクタムまたはクラブラン酸と併用した化合物（Ｉ−ｇ））に関して入手可能である。
【０１０９】
ｉ）Ｋ．ニューモニエＣＬ５７６１（ＫＰＣ−３およびＳＨＶ−５同時産生菌）腹膜炎感染症モデルにおける、それぞれ、単独およびタゾバクタムまたはクラブラン酸と併用した化合物（Ｉ−ｇ）で処置した動物の生存率。
【０１１０】
動物を、４．６〜５．７×１０７ｃｆｕの範囲内の細菌接種材料を用いてｉ．ｐ．経路を介して感染させた。
【０１１１】
感染動物を、感染後０．５時間、１．０時間および２．０時間に、３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）単独、３ｍｇ／ｋｇのタゾバクタムと併用した３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）、１．５ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸と併用した３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）、または０．９％の無菌ＮａＣｌ溶液で処置した。動物を、最長１２０時間まで生存について観察した。すべての実験では、０．９％ＮａＣｌ処置動物は、陰性の、未処置対照としての役割を果たした。結果をカプラン−マイヤー生存曲線として表す；生存の差を、陰性の、未処置の対照群対試験群に関するログランク検定によって計算した。少なくとも３つの独立した実験を実施した。
【０１１２】
図２は、以下の結果を示す：（Ａ）３．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）単独（ｎｓ−ｐ＝０．１６８６）；（Ｂ）３．０ｍｇ／ｋｇのタゾバクタムと併用した３．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）（ｐ＜０．０００１）；（Ｃ）１．５ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸と併用した３．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）（ｐ＜０．０００１）。
【０１１３】
ｉｉ）Ｅ．クロアカ１０５（ＳＨＶ−１２）腹膜炎感染症モデルにおける、それぞれ、単独およびタゾバクタムまたはクラブラン酸と併用した化合物（Ｉ−ｇ）で処置した動物の生存率。
【０１１４】
動物を、６．２〜１．７×１０７ｃｆｕの範囲内の細菌接種材料を用いてｉ．ｐ．経路を介して感染させた。
【０１１５】
感染動物を、感染後０．５時間、１．０時間および２．０時間に、１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）単独、１．０ｍｇ／ｋｇのタゾバクタムと併用した１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）、０．５ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸と併用した１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）、または０．９％の無菌ＮａＣｌ溶液で処置した。動物を、最長１２０時間まで生存について観察した。すべての実験では、０．９％ＮａＣｌ処置動物は、陰性の、未処置対照としての役割を果たした。結果をカプラン−マイヤー生存曲線として表す；生存の差を、陰性の、未処置の対照群対試験群に関するログランク検定によって計算した。少なくとも３つの独立した実験を実施した。図２Ｄ）−Ｆ）は、以下の結果を示す：（Ｄ）１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）単独（ｎｓ−ｐ＝０．１６８６）；（Ｅ）１．０ｍｇ／ｋｇのタゾバクタムと併用した１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）（ｐ＝０．０００１）；（Ｆ）０．５ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸と併用した１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）（ｐ＝０．０００１）。
【０１１６】
実施例５
前処理群による、感染後１２０および１８０分での血中および臓器内のＫ．ニューモニエ６８ｃｆｕ／ｍＬ値の比較。
約２．３×１０９ｃｆｕの菌株Ｋ．ニューモニエ６８（ＳＨＶ−５）でのｉ．ｖ．感染の３０分前に、雌ＣＤ−１マウス（２０ｇ）の群を、９０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）＋４５ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸または９０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ−ｇ）＋９０ｍｇ／ｋｇのタゾバクタムの単回投与（ｓ．ｃ．）で前処理した。感染後１２０分または１８０分後に、マウスを、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って安楽死させた。全血を、致死的心臓穿刺によって採取し、臓器（腎臓、肝臓、肺）を、無菌的に摘出し、均質化し、希釈し、寒天上での螺旋状希釈アプローチによって平板培養して、１ｍｌあたりの細菌コロニー形成単位（ｃｆｕ）の数を測定した。
【０１１７】
感染後１２０および１８０分にて、すべての臓器の幾何平均コロニーカウント（ｃｆｕ／ｍＬ）は、ＮａＣｌで前処理した対照群に比べて、感染後１２０および１８０分後の両方にて、クラブラン酸またはタゾバクタムと併用した化合物（Ｉ−ｇ）処置群において統計的に有意に低かった。２時間後に、ＮａＣｌ群に対するタゾバクタムまたはクラブラン酸と併用した化合物（Ｉ−ｇ）群における減少の大きさは、概して約１０倍、すなわち、１ログポイントであり、そしてそれは、感染の３時間後に、約１００倍、すなわち、２ログポイントまでさらに増強される。図３Ａ）〜Ｄ）は、結果を示し、データの点および線は、各処置群に関する標準誤差を伴った平均ｃｆｕ／ｍＬ値を表す。
【０１１８】
参照文献：
【化５−１】
2020502210.tif 000012
【化５−２】
2020502210.tif 000013
【０１１９】
略語一覧
【表６−１】
2020502210.tif 000014
【表６−２】
2020502210.tif 000015
【図１】
2020502210.tif 000021
【図２Ａ】
2020502210.tif 000022
【図２Ｂ】
2020502210.tif 000023
【図２Ｃ】
2020502210.tif 000024
【図２Ｄ】
2020502210.tif 000025
【図２Ｅ】
2020502210.tif 000026
【図２Ｆ】
2020502210.tif 000027
【図３Ａ】
2020502210.tif 000028
【図３Ｂ】
2020502210.tif 000029
【図３Ｃ】
2020502210.tif 000030
【図３Ｄ】
2020502210.tif 000031
【国際調査報告】
2020502210.tif 000032
2020502210.tif 000033