(57)【要約】  本明細書に開示されているのは、二重ロイシンジッパー（ＤＬＫ）キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１２）のキナーゼ活性を阻害する化合物と、医薬組成物と、ＤＬＫ媒介疾患、たとえば、中枢神経系ニューロンおよび末梢神経系ニューロンへの外傷性傷害から生じる神経疾患（たとえば、脳卒中、外傷性脳傷害、脊髄傷害）、または慢性神経変性病態から生じる疾患（たとえば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、ケネディー病、および他の関連病態）、神経損傷に起因するニューロパチーから生じる疾患（化学療法誘発末梢性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、および関連病態）、および薬理学的介入に起因する認知障害から生じる疾患（たとえば、ケモブレインとしても知られる化学療法誘発認知障害）の治療方法と、である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2020502092.tif 000067
またはその塩を有する化合物であって、式中、
Ｘ１は、ＣおよびＮから選択され、
Ｘ２は、ＣおよびＮから選択され、
厳密にＸ１およびＸ２の１つは、Ｎであり、
Ｘ３は、Ｎであり、
Ｘ４およびＸ５は、Ｃであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ５基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールアルコキシ）アルキル、（ヘテロアリールアルコキシ）アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ４ａ）２（ただし、各Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される）であり、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合されている原子と一緒になって、１〜３個のＲ７基で任意に置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルコキシ、（アリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルチオ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択され、かつ
各Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される
各Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１がメチルであり、かつ１または２個のＲ５基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がヒドロキシメチルであり、かつ、１個のＲ５基で任意に置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２−プロピル、およびシクロプロピルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣＦ３およびＯＣＦ３から選択され、かつＲ４がＮＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨであるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかが１または２個のＲ６基で任意に置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルから選択され、そのいずれかが１または２個のＲ６基で任意に置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が構造式ＩＩ：
【化２】
2020502092.tif 000068
またはその塩を有し、式中、
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ５基で任意に置換され、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４ハロアルキル、および（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）Ｃ１〜４ハロアルキル（ｈａｌｏｌｋｙｌ）から独立して選択され、
またはＲ８ａおよびＲ８ｂが、介在原子との組合せで、１〜３個のＲ６基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各Ｒ５およびＲ６が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（アリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキル、および（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびイソプロピルから選択され、かつ
Ｒ３が、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、介在原子との組合せで、１〜３個のＲ６基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、介在原子との組合せで、モルホリン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成し、そのいずれかが１〜３個のＲ６基で任意に置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびイソプロピルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
構造式ＶＩ：
【化３】
2020502092.tif 000069
またはその塩を有し、式中、
Ｒ２が、Ｈであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかが１〜２個のＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３が、ハロアルコキシおよびハロアルキルから選択され、かつ
Ｒ５が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから選択され、
各Ｒ６が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がメチルおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、
【化４】
2020502092.tif 000070
から選択され、かつ
Ｒ６ａが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、および（エチニル）Ｃ１〜４アルキルから選択される、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、以下：
【化５】
2020502092.tif 000071
【化６】
2020502092.tif 000072
【化７】
2020502092.tif 000073
【化８】
2020502092.tif 000074
【化９】
2020502092.tif 000075
【化１０】
2020502092.tif 000076
【化１１】
2020502092.tif 000077
またはそれらの塩から選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＤＬＫの阻害により寛解される疾患の予防または治療のための医薬の製造に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＤＬＫにより媒介される疾患の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記疾患が中枢神経系ニューロンまたは末梢神経系ニューロンへの外傷性傷害から生じる、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記外傷性傷害が、脳卒中、外傷性脳傷害、および脊髄傷害から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記疾患が慢性神経変性病態から生じる、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
前記神経変性病態が、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、およびケネディー病から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記疾患が神経損傷に起因するニューロパチーから生じる、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
前記神経損傷が化学療法誘発末梢性ニューロパチーおよび糖尿病性ニューロパチーから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
認知障害の治療に使用するための、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
前記認知障害が薬理学的介入により引き起こされる、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
薬学的に許容可能な担体と共に請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３６】
ＤＬＫと請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物とを接触させる工程を含むＤＬＫの阻害方法。
【請求項３７】
必要とする患者に請求項１〜３６のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物の投与を含むＤＬＫ媒介疾患の治療方法。
【請求項３８】
前記疾患が神経疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経疾患が中枢神経系ニューロンまたは末梢神経系ニューロンへの外傷性傷害から生じる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記外傷性傷害が、脳卒中、外傷性脳傷害、および脊髄傷害から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経疾患が慢性神経変性病態から生じる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記慢性神経変性病態が、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、およびケネディー病から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記神経疾患が神経損傷に起因するニューロパチーから生じる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経損傷が化学療法誘発末梢性ニューロパチーおよび糖尿病性ニューロパチーから選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患が認知障害である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記認知障害が薬理学的介入により引き起こされる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ａ．治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物；および
ｂ．他の療法剤
の投与を含むＤＬＫ媒介疾患の治療方法。
【請求項４８】
前記ＤＬＫ媒介疾患が、薬理学的介入により引き起こされる認知障害である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記認知障害が化学療法誘発認知障害である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物またはその塩と共に化学療法薬剤の投与を含む、癌の治療および化学療法誘発神経障害の発生の低減の方法。
【請求項５１】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、患者において効果を達成する方法であって、前記効果が、ニューロン損失の減少、脳萎縮の低減、神経機能の向上、認知の向上、および精神作業の向上から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１２月８日出願の米国仮特許出願第６２／４３１，５０４号（その開示はあたかもその全体が本明細書に記載されるがごとく本出願をもって参照により組み込まれる）に基づく優先権の利益を主張する。
【０００２】
本明細書には、新しい置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン化合物および組成物ならびにそれらの疾患治療用医薬としての用途が開示される。中枢神経系ニューロンおよび末梢神経系ニューロンへの外傷性傷害から生じる神経疾患、神経変性病態、神経損傷から生じるニューロパチーなどの疾患の治療、ならびに薬理学的介入により引き起こされる疼痛および認知障害の治療のために、ヒト被験体または動物被験体における二重ロイシンジッパーのキナーゼ活性の阻害方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）のストレス誘発ニューロン活性化に必要な混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）ファミリーのメンバーである。一方、ＪＮＫは、アポトーシスや細胞増殖をはじめとする細胞レギュレーションに重要な経路に関与する。ＪＮＫは、ニューロンの自然発生細胞死および病理的死の両方に関与するとされてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
化合物を投与することにより患者においてＤＬＫ媒介疾患を治療する方法を含めて化合物を合成および使用する方法と共に、新規な化合物および医薬組成物（それらのいくつかは、ＤＬＫのキナーゼ活性を阻害することが見いだされた）を発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明のある特定の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ：
【化１】
2020502092.tif 000002
またはその塩を有し、式中、
Ｘ１は、ＣおよびＮから選択され、
Ｘ２は、ＣおよびＮから選択され、
厳密にＸ１およびＸ２の１つは、Ｎであり、
Ｘ３は、Ｎであり、
Ｘ４およびＸ５は、Ｃであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ５基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールアルコキシ）アルキル、（ヘテロアリールアルコキシ）アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ４ａ）２（ただし、各Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される）であり、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合されている原子と一緒になって、１〜３個のＲ７基で任意に置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルコキシ、（アリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルチオ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択され、かつ
各Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
【０００６】
本明細書に開示されるある特定の化合物は、有用なＤＬＫ阻害活性を有し、ＤＬＫが積極的役割を果たす疾患の治療または予防に使用しうる。そのため、広義の態様では、ある特定の実施形態はまた、本明細書に開示される１種以上の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物、さらにはそうした化合物および組成物を製造および使用する方法を提供する。ある特定の実施形態は、ＤＬＫを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者においてＤＬＫ媒介障害を治療する方法を提供する。また、ＤＬＫの阻害により寛解する疾患の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に開示されるある特定の化合物の使用が提供される。
【０００７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＣであり、かつＸ２はＮである。
【０００８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、かつＸ２はＣである。
【０００９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ１または２個のＲ５基で任意に置換される。
【００１０】
ある特定の実施形態では、Ｒ１はヒドロキシメチルであり、かつ１個のＲ５基で任意に置換される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００１２】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、１または２個のＲ６基で任意に置換される。
【００１３】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルから選択され、そのいずれかは、１または２個のＲ６基で任意に置換される。
【００１４】
ある特定の実施形態では、Ｒ２はモルホリン−１−イルである。
【００１５】
ある特定の実施形態では、Ｒ２はピペラジン−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イルから選択される。
【００１６】
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００１７】
ある特定の実施形態では、Ｒ３はハロアルコキシおよびハロアルキル（ｈａｌｏａｋｙｌ）から選択される。
【００１８】
ある特定の実施形態では、Ｒ３はハロメトキシおよびハロメチルから選択される。
【００１９】
ある特定の実施形態では、Ｒ３はペルハロメトキシおよびペルハロメチルから選択される。
【００２０】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ）、およびトリフルオロメチルから選択される。
【００２１】
ある特定の実施形態では、Ｒ３はＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される。
【００２２】
ある特定の実施形態では、Ｒ４はＮＨ２である。
【００２３】
ある特定の実施形態では、Ｒ４はＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【００２４】
ある特定の実施形態では、Ｒ４はＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される。
【００２５】
ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている原子と一緒になって、１〜３個のＲ７基で任意に置換された５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロアルキル環を形成する。
【００２６】
ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている原子と一緒になって、５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロアルキル環を形成する。
【００２７】
ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている原子と一緒になって、１または２個のＲ７基で任意に置換された５員ヘテロアリール環を形成する。
【００２８】
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２９】
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルコキシ、およびＣ３〜７シクロアルキルから選択される。
【００３０】
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２−プロピル、およびシクロプロピルから選択される。
【００３１】
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルコキシ、およびＣ３〜７シクロアルキルから選択される。
【００３２】
ある特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである。
【００３３】
ある特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４ハロアルキルである。
【００３４】
ある特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４フルオロアルキルである。
【００３５】
ある特定の実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【００３６】
ある特定の実施形態では、Ｒ６は（エテニル）Ｃ１〜４アルキルおよび（エチニル）Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【００３７】
ある特定の実施形態では、Ｒ６は（エテニル）メチルおよび（エチニル）メチルから選択される。
【００３８】
ある特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ：
【化２】
2020502092.tif 000003
またはその塩を有し、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ５基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４ハロアルキル、および（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）Ｃ１〜４ハロアルキル（ｈａｌｏｌｋｙｌ）から独立して選択され、
またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、介在原子との組合せで、１〜３個のＲ６基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（アリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
【００３９】
ある特定の実施形態では、化合物は、上記構造式ＩＩまたはその塩を有し、式中、
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびイソプロピルから選択され、
Ｒ３は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、介在原子との組合せで、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、そのどちらかは、１〜３個のＲ６基で任意に置換され、かつ
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから選択される。
【００４０】
ある特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化３】
2020502092.tif 000004
またはその塩を有し、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ５基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４ハロアルキル、および（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）Ｃ１〜４ハロアルキル（ｈａｌｏｌｋｙｌ）から独立して選択され、
またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、介在原子との組合せで、１〜３個のＲ６基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（アリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
【００４１】
ある特定の実施形態では、化合物は、上記構造式ＩＩＩまたはその塩を有し、式中、
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびイソプロピルから選択され、
Ｒ３は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、介在原子との組合せで、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、そのどちらかは、１〜３個のＲ６基で任意に置換され、かつ、
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから選択される。
【００４２】
ある特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＶ：
【化４】
2020502092.tif 000005
またはその塩を有し、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ５基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４ハロアルキル、および（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）Ｃ１〜４ハロアルキル（ｈａｌｏｌｋｙｌ）から独立して選択され、
またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、介在原子との組合せで、１〜３個のＲ６基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（アリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
【００４３】
式Ｉ〜ＩＶのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびイソプロピルから選択される。
【００４４】
式Ｉ〜ＩＶのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、介在原子との組合せで、モルホリニルまたはピペリジニルを形成し、そのどちらかは、１〜３個のＲ６基で任意に置換される。
【００４５】
式Ｉ〜ＩＶのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ３は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される。
【００４６】
式Ｉ〜ＩＶのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから選択される。
【００４７】
式Ｉ〜ＩＶのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから選択される。
【００４８】
式Ｉ〜ＩＶのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである。
【００４９】
式Ｉ〜ＩＶのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【００５０】
ある特定の実施形態では、化合物は、構造式Ｖａ：
【化５】
2020502092.tif 000006
またはその塩を有し、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ５基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルコキシ、（アリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルチオ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択され、かつ
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから選択される。
【００５１】
ある特定の実施形態では、化合物は、構造式Ｖｂ：
【化６】
2020502092.tif 000007
またはその塩を有し、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ５基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜３個のＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルコキシ、（アリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキルチオ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルチオ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択され、かつ
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから選択される。
【００５２】
ある特定の実施形態では、化合物は、構造式ＶＩ：
【化７】
2020502092.tif 000008
またはその塩を有し、式中、
Ｒ２は、Ｈであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、１〜２個のＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３は、ハロアルコキシおよびハロアルキルから選択され、かつ
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから選択され、
各Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、（エチニル）Ｃ１〜４アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
【００５３】
式ＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００５４】
式ＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
【００５５】
式ＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ２は、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルから選択され、そのいずれかは、１または２個のＲ６基で任意に置換される。
【００５６】
式ＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化８】
2020502092.tif 000009
から選択され、式中、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、（エテニル）Ｃ１〜４アルキル、および（エチニル）Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【００５７】
式ＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ３は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される。
【００５８】
式ＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ５はＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。
【００５９】
式ＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ５はメチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００６０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化９】
2020502092.tif 000010
【化１０】
2020502092.tif 000011
【化１１】
2020502092.tif 000012
【化１２】
2020502092.tif 000013
【化１３】
2020502092.tif 000014
【化１４】
2020502092.tif 000015
またはそれらの塩から選択される。
【００６１】
また、組合せが相互排他的でない限り、以上のいずれかの実施形態をこれらの実施形態のいずれか１つ以上と組み合わせうる実施形態も提供される。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、２つの実施形態は、一方が他方とは何か異なるものであると定義されるとき「相互排他的」である。たとえば、２個の基が組み合わされてシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり他方の基が水素である実施形態とは相互排他的である。同様に、１個の基がＣＨ２である実施形態は、同一の基がＮＨである実施形態とは相互排他的である。
【００６３】
また、本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。
【００６４】
また、ＤＬＫと本明細書に記載の化合物とを接触させる工程を含む、少なくとも１つのＤＬＫ機能を阻害する方法も提供される。細胞表現型、細胞増殖、ＤＬＫの活性、活性ＤＬＫにより産生される生化学的産物の変化、ＤＬＫの発現、またはＤＬＫと天然結合パートナーとの結合をモニターしうる。かかる方法は、疾患の治療形態、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどでありうる。
【００６５】
また、本明細書には、必要とする患者に治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその塩を投与することを含む、ＤＬＫ媒介疾患の治療方法も提供される。
【００６６】
ある特定の実施形態では、疾患は神経変性疾患から選択される。
【００６７】
また、本明細書には、医薬として使用するための本明細書に開示される化合物も提供される。
【００６８】
また、本明細書には、ＤＬＫ媒介疾患の治療のための医薬として使用するための本明細書に開示される化合物も提供される。
【００６９】
また、医薬としての本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００７０】
また、ＤＬＫ媒介疾患の治療のための医薬としての本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００７１】
また、ＤＬＫ媒介疾患の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に開示される化合物も提供される。
【００７２】
また、ＤＬＫ媒介疾患の治療のための本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００７３】
また、本明細書には、ＤＬＫと本明細書に開示される化合物またはその塩とを接触させる工程を含む、ＤＬＫの阻害方法も提供される。
【００７４】
また、本明細書には、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその塩を患者に投与することを含む、患者において効果を達成する方法も提供される。ただし、効果は認知向上から選択される。
【００７５】
ある特定の実施形態では、ＤＬＫ媒介疾患は、中枢神経系ニューロンおよび末梢神経系ニューロンへの外傷性傷害から生じる疾患（たとえば、脳卒中、外傷性脳傷害、脊髄傷害）、慢性神経変性病態から生じる疾患（たとえば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、ケネディー病、および他の関連病態）、神経損傷に起因するニューロパチーから生じる疾患（化学療法誘発末梢性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、および関連病態）、および薬理学的介入に起因する認知障害から生じる疾患（たとえば、ケモブレインとしても知られる化学療法誘発認知障害）から選択される。
【００７６】
また、治療有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む、被験体においてＤＬＫ媒介機能をモジュレートする方法も提供される。
【００７７】
また、本明細書に開示される化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も提供される。
【００７８】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は経口投与に供すべく製剤化される。
【００７９】
ある特定の実施形態では、経口医薬組成物は錠剤およびカプセルから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
定義
本明細書で用いられる場合、以下の用語は、指定された意味を有する。
【００８１】
値の範囲が開示されかつ「ｎ１〜ｎ２」という表記が用いられた場合（ただし、ｎ１およびｎ２は数である）、とくに明記されていない限り、この表記は、数自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、端値を含めてそれらの間の整数であってもそれらの間で連続したものであってもよい。例として、炭素は整数単位で現れるので、「２〜６個の炭素」という範囲は、２、３、４、５、および６個の炭素を含むことが意図される。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。この場合、１μＭ、３μＭ、およびいずれかの有効桁数までそれらの間のすべて（たとえば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される。
【００８２】
「約」という用語は、本明細書で用いられる場合、それにより修飾された数値が誤差の許容範囲内で変動可能な値を表すことを認めることが意図される。データの図または表に与えられた平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の許容範囲が挙げられていない場合、「約」という用語は、挙げられた値を包含する範囲、かつ有効数字を考慮して、その数値の切上げまたは切下げを行うことにより含まれる範囲を意味するものと理解すべきである。
【００８３】
「アシル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはいずれかの他の部分に結合されるカルボニルを意味する。ただし、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基とは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。「アルキルカルボニル」基または「アルカノイル」基とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合されるアルキル基を意味する。かかる基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
【００８４】
「アルケニル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、１つ以上の二重結合を有しかつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。ある特定の実施形態では、前記アルケニルは２〜６個の炭素原子を含むであろう。「アルケニレン」という用語は、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系、たとえば、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］を意味する。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。とくに明記されていない限り、「アルケニル」という用語は「アルケニレン」基を含みうる。
【００８５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アルキルエーテル基を意味する。ただし、アルキルという用語は以下に定義される通りである。好適なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００８６】
「アルキル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。ある特定の実施形態では、前記アルキルは１〜１０個の炭素原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記アルキルは１〜８個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書に定義されるように任意に置換しうる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル（ｎｏｙｌ）などが挙げられる。「アルキレン」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、２つ以上の位置で結合される直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素から誘導された飽和脂肪族基、たとえば、メチレン（−ＣＨ２−）を意味する。とくに明記されていない限り、「アルキル」という用語は「アルキレン」基を含みうる。
【００８７】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アミノ基を介して親分子部分に結合されるアルキル基を意味する。好適なアルキルアミノ基は、モノアルキル化またはジアルキル化されて、たとえば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどの基を形成してもよい。
【００８８】
「アルキリデン」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、炭素−炭素二重結合の一方の炭素原子がアルケニル基が結合される部分に属するアルケニル基を意味する。
【００８９】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を意味する。ただし、アルキルという用語は以上に定義した通りであり、かつ硫黄は一酸化または二酸化されていてもよい。好適なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【００９０】
「アルキニル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、１つ以上の三重結合を有しかつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。ある特定の実施形態では、前記アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合、たとえば、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。とくに明記されていない限り、「アルキニル」という用語は「アルキニレン」基を含みうる。
【００９１】
「アミド」および「カルバモイル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、カルボニル基を介して親分子部分に結合されるかまたはその反対側が結合される以下に記載のアミノ基を意味する。「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義される通りであるかまたは具体的に列挙された指定の「Ｒ」基により定義される。「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義される通りであるかまたは具体的に列挙された指定の「Ｒ」基により定義される。「アシルアミノ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アミノ基を介して親部分に結合されるアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例はアセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００９２】
「アミノ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−ＮＲＲ’を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、そのいずれかはそれ自体任意に置換されていてもよい。そのほか、ＲおよびＲ’は、組み合わされてヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのどちらかは任意に置換されていてもよい。
【００９３】
「アリール」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、１、２、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。ただし、かかる多環式環系は縮合一体化されている。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【００９４】
「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アルケニル基を介して親分子部分に結合されるアリール基を意味する。
【００９５】
「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されるアリール基を意味する。
【００９６】
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アルキル基を介して親分子部分に結合されるアリール基を意味する。
【００９７】
「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アルキニル基を介して親分子部分に結合されるアリール基を意味する。
【００９８】
「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、たとえば、ベンゾイル、ナフトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ）、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどを意味する。
【００９９】
アリールオキシという用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、オキシを介して親分子部分に結合されるアリール基を意味する。
【０１００】
「ベンゾ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、ベンゼンから誘導される２価基Ｃ６Ｈ４＝を意味する。例としては、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが挙げられる。
【０１０１】
「カルバメート」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、カルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を意味する。ただし、窒素末端または酸末端のどちらから親分子部分に結合されていてもよく、本明細書に定義されるように任意に置換されていてもよい。
【０１０２】
「Ｏ−カルバミル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は本明細書に定義される通りである。
【０１０３】
「Ｎ−カルバミル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は本明細書に定義される通りである。
【０１０４】
「カルボニル」という用語は、本明細書で用いられる場合、単独ではホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組合せでは−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０１０５】
「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、本明細書で用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシレート」アニオン、たとえば、カルボン酸塩の状態を意味する。「Ｏ−カルボキシ」基とはＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。ただし、Ｒは本明細書に定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基とは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味する。ただし、Ｒは本明細書に定義される通りである。
【０１０６】
「シアノ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−ＣＮを意味する。
【０１０７】
「シクロアルキル」または代替的に「炭素環」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、飽和または部分飽和の単環式、二環式、または三環式のアルキル基を意味する。ただし、各環式部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含有し、かつ任意に本明細書に定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。
ある特定の実施形態、前記シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含むであろう。ある特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、スピロ環式環系を含むであろう。かかるシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。「二環式」および「三環式」とは、本明細書で用いられる場合、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系も、さらには多環式（多中心）の飽和型または部分不飽和型も含むことが意図される。後者の型の異性体は、一般に、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３．２．１］オクタンにより例証される。
【０１０８】
「エステル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を意味する。
【０１０９】
「エーテル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を意味する。
【０１１０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【０１１１】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に結合されるハロアルキル基を意味する。
【０１１２】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、１個以上の水素がハロゲンで置き換えられている以上に定義された意味を有するアルキル基を意味する。具体的には、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、一例として、ヨード原子、ブロモ原子、クロロ原子、またはフルオロ原子を基内に有してもよい。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子を有していても異なるハロ基の組合せを有してもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」とは、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を意味する。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０１１３】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、指定数の炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる完全飽和のまたは１〜３の不飽和度を含む安定な直鎖または分岐鎖またはそれらの組合せを意味する。ただし、Ｎ原子およびＳ原子は、任意に酸化されていてもよく、かつＮヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のいずれの内部位置に配置されていてもよい。ヘテロ原子は２個まで連続していてもよく、たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などであってもよい。
【０１１４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、３〜１５員の不飽和ヘテロ単環式環を意味するか、または縮合環の少なくとも１つが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の原子を含有する芳香族である、縮合された単環式、二環式、もしくは三環式の環系を意味する。ある特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含むであろう。ある特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含むであろう。この用語はまた、ヘテロ環式環がアリール環と縮合されているか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されているか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されているか、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合されている、縮合多環式基を包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式ヘテロ環式基としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【０１１５】
「ヘテロシクロアルキル」および同義的に「ヘテロ環」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、各々、環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、または完全不飽和（ただし非芳香族）の単環式、二環式、または三環式のヘテロ環式基を意味する。ただし、各前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択しうる。ある特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルはスピロ環式環系を含むであろう。ある特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）は、環員として１〜４個のヘテロ原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、環員として１〜２個のヘテロ原子を含むであろう。ある特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）は、各環中に３〜８個の環員を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）は、各環中に３〜７個の環員を含むであろう。そのほかのさらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）は、各環中に５〜６個の環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、第３級窒素環員のスルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、ならびに炭素環式縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、そのほか、両方の用語はまた、ヘテロ環式環が本明細書に定義されるアリール基または追加のヘテロ環式基に縮合されている系を含む。ヘテロ環式基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル（ｄｉｈｙ−ｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。ヘテロ環式基は、具体的に禁止されていない限り、任意に置換されていてもよい。
【０１１６】
「ヒドラジニル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、単結合により連結された２個のアミノ基すなわち−Ｎ−Ｎ−を意味する。
【０１１７】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−ＯＨを意味する。
【０１１８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、アルキル基を介して親分子部分に結合されるヒドロキシ基を意味する。
【０１１９】
「イミノ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、＝Ｎ−を意味する。
【０１２０】
「イミノヒドロキシ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を意味する。
【０１２１】
「主鎖中」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物への基の結合点から始まる炭素原子の最長の連続鎖または隣接鎖を意味する。
【０１２２】
「イソシアナト」という用語は−ＮＣＯ基を意味する。
【０１２３】
「イソチオシアナト」という用語は−ＮＣＳ基を意味する。
【０１２４】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される原子の最長直鎖を意味する。
【０１２５】
「低級」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、とくに具体的な定義がない限り、６個を含めて１〜６個の炭素原子を含有することを意味する（すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル）。
【０１２６】
「低級アリール」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、フェニルまたはナフチルを意味し、そのどちらかは規定の通り任意に置換されていてもよい。
【０１２７】
「低級ヘテロアリール」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、１）５または６個の環員を含みそのうち１〜４個の前記環員がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子でありうる単環式ヘテロアリール、または２）縮合環の各々が５または６個の環員を含みそれらの間にＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれる二環式ヘテロアリール、のどちらかを意味する。
【０１２８】
「低級シクロアルキル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキルを意味する（すなわちＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１２９】
「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、３〜６個の環員を有しそのうち１〜４個がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子でありうる単環式ヘテロシクロアルキルを意味する（すなわちＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
【０１３０】
「低級アミノ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−ＮＲＲ’を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は、水素および低級アルキルから独立して選択され、そのどちらかは任意に置換されていてもよい。
【０１３１】
「メルカプチル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、ＲＳ−基を意味する。ただし、Ｒは本明細書に定義される通りである。
【０１３２】
「ニトロ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−ＮＯ２を意味する。
【０１３３】
「オキシ」または「オキサ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−Ｏ−を意味する。
【０１３４】
「オキソ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、＝Ｏを意味する。
【０１３５】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子のすべてがハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【０１３６】
「ペルハロアルキル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、水素原子のすべてがハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。
【０１３７】
「スピロ環式環系」という用語は、単一原子が両方の環に共有されるように２つの環を含む多環式環系を意味する。
【０１３８】
「スルホネート」、「スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）」および「スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ）」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−ＳＯ３Ｈ基およびそのアニオン（スルホン酸が塩形成状態で使用されるとき）を意味する。
【０１３９】
「スルファニル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−Ｓ−を意味する。
【０１４０】
「スルフィニル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０１４１】
「スルホニル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【０１４２】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は本明細書に定義される通りである。
【０１４３】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は本明細書に定義される通りである。
【０１４４】
「チア」および「チオ」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−Ｓ−基または酸素が硫黄で置き換えられているエーテルを意味する。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０１４５】
「チオール」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、−ＳＨ基を意味する。
【０１４６】
「チオカルボニル」という用語は、本明細書で用いられる場合、単独ではチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組合せでは−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１４７】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は本明細書に定義される通りである。
【０１４８】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を意味する。ただし、ＲおよびＲ’は本明細書に定義される通りである。
【０１４９】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を意味する。
【０１５０】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を意味する。ただし、Ｘはハロゲンであり、かつＲは本明細書に定義される通りである。
【０１５１】
「トリハロメタンスルホニル」という用語はＸ３ＣＳ（Ｏ）２−基を意味する。ただし、Ｘはハロゲンである。
【０１５２】
「トリハロメトキシ」という用語はＸ３ＣＯ−基を意味する。ただし、Ｘはハロゲンである。
【０１５３】
「三置換シリル」という用語は、本明細書で単独または組合せで用いられる場合、置換アミノの定義の下に本明細書に列挙される基で３つの自由原子価が置換されたシリコーン基を意味する。例としては、トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｉｌｙｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０１５４】
本明細書の定義はいずれも、複合構造基を記載するためにいずれかの他の定義との組合せで使用しうる。慣例によれば、いずれのかかる定義のトレーリング要素も親部分に結合するものである。たとえば、複合基のアルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されるアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されるアルコキシ基を表すであろう。
【０１５５】
基が「ヌル」であると定義される場合、前記基が不在であることを意味する。
【０１５６】
「任意に置換」という用語は、先行する基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。置換される場合、「任意に置換」される基の置換基は、限定されるものではないが、次の基、すなわち、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級ウレア、または特定の指定された基のセットから独立して選択される１個以上の置換基を単独または組合せで含みうる。構造的に実現可能である場合、２個の置換基は、連結一体化されて０〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５、６、または７員の炭素環式またはヘテロ環式の環を形成しうる。たとえば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成しうる。任意に置換された基は、完全置換であっても（たとえば−ＣＦ２ＣＦ３）、非置換であっても（たとえば−ＣＨ２ＣＨ３）、一置換であっても（たとえば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換されていてもよい（たとえば−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関しては限定なしに列挙されている場合、置換形および非置換形の両方が包含される。置換基が「置換」されたものとして限定されている場合、置換形が具体的に意図される。そのほか、必要に応じて、特定の部分への任意の置換基のさまざまなセットを定義しうる。こうした場合には、任意の置換は定義された通りであろう。また、多くの場合、「〜で任意に置換」という語句の直前にくるであろう。
【０１５７】
数指定を伴うことなく単独で現れるＲという用語またはＲ’という用語は、とくに定義がない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を意味し、そのいずれかは任意に置換されていてもよい。かかるＲ基およびＲ’基は、本明細書に定義されるように任意に置換されると理解すべきである。Ｒ基が数指定を有するか否かにもかかわらず、Ｒ、Ｒ’、およびＲｎ（ただし、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ））を含めてすべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、群からの選択に関して他のすべてのものから独立していると理解すべきである。いずれかの変数、置換基、または用語（たとえば、アリール、ヘテロ環、Ｒなど）が式または一般構造に２回以上出現した場合、各出現のその定義は他のすべての出現の定義から独立している。さらに、ある特定の基は、親分子に結合してもよく、または記載のどちらの末端から元素鎖中の位置を占有してもよいことは、当業者であれば理解されよう。たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素または窒素のどちらで親部分に結合してもよい。
【０１５８】
本明細書に開示される化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の構成に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」により表される。本発明には、ジアステレオ異性形、鏡像異性形、およびエピ異性形、さらにはｄ−異性形およびｌ−異性形、ならびにそれらの混合物を含めて、すべての立体化学異性形が包含されることを理解すべきである。化合物の個別の立体異性形は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製可能であるか、または鏡像異性生成物の混合物を調製してからジアステレオマーの混合物に変換した後で分離もしくは再結晶化を行うなどの分離、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像異性形の直接分離、もしくは任意の他の当技術分野で公知の適切な方法により調製可能である。特定の立体化学の出発化合物は、市販品として入手可能であるか、または当技術分野で公知の技術により作製および分割が可能である。そのほかに、本明細書に開示された化合物は、幾何異性形として存在しうる。本発明は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性形、さらにはそれらの適切な混合物をすべて含む。そのほかに、化合物は、互変異性形として存在しうるとともに、すべての互変異性形は、本発明により提供される。そのほかに、本明細書に開示された化合物は、非溶媒和形で、さらには水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形で、存在可能である。一般的には、溶媒和形は、非溶媒和形と等価であると考えられる。
【０１５９】
「結合」という用語は、結合により連結された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合、２個の原子間または２個の部分間の共有結合を意味する。結合は、とくに明記されていない限り、単結合、二重結合、または三重結合でありうる。分子の図中の２個の原子間の鎖線は、その位置に追加の結合が存在していても存在していなくてもよいことを意味する。
【０１６０】
「疾患」という用語は、本明細書で用いられる場合、一般的には、「障害」、「症候群」、および「病態」（医学的病態と同様）という用語と同義的であり、それらはすべて、正常機能を損ない、典型的には徴候および症状の識別により顕在化され、かつヒトまたは動物の寿命または生活の質を低下させる、人体または動物体またはそれらの一部の異常病態を反映するという点で、同義的に用いられる。
【０１６１】
「認知障害」とは、本明細書で用いられる場合、認知機能の損失を一次症状とし、かつ学習、記憶、知覚、および／または問題解決に主に影響を及ぼす精神的健康障害を意味する。認知障害としては、健忘症、認知症、および譫妄が挙げられる。原因としては、外傷に起因するかまたは化学療法に起因するかにかかわらず、脳の記憶部の損傷が挙げられうる。
【０１６２】
「組合せ療法」という用語は、本開示に記載の治療対象の病態または障害を治療するために２種以上の療法剤を投与することを意味する。かかる投与は、実質的に同時に、たとえば、固定比の活性成分を有する単一のカプセルで、または複数の各活性成分に対する個別のカプセルでこれらの療法剤を共投与することを包含する。それに加えて、かかる投与はまた、逐次的に各タイプの療法剤を使用することを包含する。どちらの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載の病態または障害を治療するうえで薬剤の組合せの有益な効果を提供するであろう。
【０１６３】
「ＤＬＫ結合剤」は、本明細書に一般的に記載されるＤＬＫ結合アッセイで測定したときにＤＬＫに対して約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＫｄを呈する化合物を意味するものとして本明細書で使用される。ＤＬＫ結合アッセイでは、化合物とＤＬＫの活性部位との結合に対するＫｄ（解離定数）が測定される。本明細書に開示されるある特定の化合物は、ＤＬＫに結合することが発見された。ある特定の実施形態では、化合物は、ＤＬＫに対して約１０μＭ以下のＫｄを呈するであろう。さらなる実施形態では、化合物は、ＤＬＫに対して約１μＭ以下のＫｄを呈するであろう。そのほかのさらなる実施形態では、化合物は、ＤＬＫに対して約０．１μＭ以下のＫｄを呈するであろう。そのほかのさらなる実施形態では、化合物は、本明細書に記載のＤＬＫアッセイで測定したときにＤＬＫに対して約１０ｎＭ以下のＫｄを呈するであろう。
【０１６４】
「治療有効」という語句は、疾患の治療または臨床エンドポイントの達成に使用される活性成分の量を認定することが意図される。
【０１６５】
「治療上許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激性、およびアレルギー反応を伴うことなく患者の組織と接触させて使用するのに好適であり、適正な便益／危険比に対応し、かつそれらの意図された使用に有効である、化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性形、双性イオン形など）を意味する。
【０１６６】
本明細書で用いられる場合、患者の「治療」への言及は予防を含むことが意図される。治療はまた、本質的に先制的でありうる。すなわち、疾患の予防を含みうる。疾患の予防は、たとえば、病原体の感染予防の場合のように、疾患からの完全保護を含みうるか、または疾患進行の予防を含みうる。たとえば、疾患の予防は、いずれかのレベルで疾患に関連するなんらかの影響を完全に排除することを意味しなくてもよく、その代わりに、臨床的に有意または検出可能なレベルまで疾患の症状を予防することを意味しうる。疾患の予防はまた、疾患のより後期への疾患の進行を予防することを意味しうる。
【０１６７】
「患者」という用語は、一般的には「被験体」という用語と同義的であり、ヒトをはじめとするすべての哺乳動物を含む。患者の例としては、ヒト、家畜、たとえば、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギ、ならびに伴侶動物、たとえば、イヌ、ネコ、ウサギ、およびウマが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１６８】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏでより活性になる化合物を意味する。本明細書に開示されるある特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるようにプロドラッグとしても存在しうる。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて化合物を提供する化合物の構造的改変形である。そのほか、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境で化学的方法または生化学的方法により化合物に変換可能である。たとえば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経真皮パッチリザーバーに配置したときに化合物に徐々に変換可能である。プロドラッグは、いくつかの状況では化合物または親薬剤よりも投与が容易でありうるので、多くの場合、有用である。それらは、たとえば、経口投与により生物学的に利用可能でありうるが、親薬剤は、そうではない。プロドラッグはまた、医薬組成物で親薬剤よりも優れた向上した溶解度を有しうる。プロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化に依拠するものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。プロドラッグの例としては、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されて活性物質のカルボン酸になる化合物が挙げられようが、これらに限定されるものではない。追加の例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１６９】
塩および多型体
本明細書に開示される化合物は、治療上許容可能な塩として存在可能である。本発明は、酸付加塩を含めて塩形で以上に列挙された化合物を含む。好適な塩としては、有機酸および無機酸の両方で形成されたものが挙げられる。かかる酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、薬学的に許容可能でない塩の中には、当該化合物の調製および精製に有用な塩がありうる。塩基付加塩も形成しうるとともに、薬学的に許容可能でありうる。塩の調製および選択に関するより完全な考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１７０】
「治療上許容可能な塩」という用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書に定義されるように水または油に溶解可能または分散可能かつ治療上許容可能な本明細書に開示される化合物の塩または双性イオン形を意味する。塩は、化合物の最後の単離時および精製時に調製可能であるか、または遊離塩基形の適切な化合物と好適な酸との反応により独立して調製可能である。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロライド、ブロマイド、およびヨーダイド、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルのクロライド、ブロマイド、およびヨーダイド、ならびにベンジルおよびフェネチルのブロマイドで四級化しうる。治療上許容可能な付加塩を形成するために利用可能な酸の例としては、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、たとえば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸が挙げられる。塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類のイオンを用いて化合物を配位させることによっても形成可能である。そのため、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などを企図する。
【０１７１】
塩基付加塩は、カルボキシ基と、好適な塩基、たとえば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩、あるいはアンモニアまたは有機の第１級、第２級、もしくは第３級のアミンと、を反応させることにより、化合物の最後の単離時および精製時に調製可能である。治療上許容可能な塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、さらには非毒性の第４級アミンカチオン、たとえば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【０１７２】
主題の発明の化合物は、そのまま化学物質として投与可能でありうるが、それらを医薬製剤として提示することも可能である。したがって、本明細書には、１種以上の本明細書に開示されるある特定の化合物、または１種以上のそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、１種以上のそれらの薬学的に許容可能な担体および任意に１種以上の他の治療成分と共に、含む医薬製剤が提供される。担体は、製剤の他の成分に適合可能でありかつそのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれかは、好適なものとして当技術分野で理解されているように使用しうる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野で公知のいずれかの方法により、たとえば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣化、研和、乳化、カプセル化、封入、または圧縮のプロセスを利用して、製造しうる。
【０１７３】
製剤
製剤は、経口投与、非経口（皮下、真皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経真皮投与、直腸内投与、および局所（真皮、頬腔内、舌下、および眼内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、たとえば、レシピエントの病態および障害に依存しうる。製剤は、適宜、ユニット製剤で提供しうるとともに、薬学技術分野で周知の方法のいずれかにより調製しうる。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）と、１つ以上の副成分を構成する担体と、を会合させる工程を含む。一般的には、製剤は、活性成分と液体担体または微細化固体担体またはその両方とを均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要ならば、生成物を所望の製剤に造形することにより調製される。
【０１７４】
経口投与に好適な本明細書に開示される化合物の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの個別ユニットとして、粉末剤もしくは顆粒剤として、水性流体中もしくは非水性液体中の溶液剤もしくはサスペンジョン剤として、または水中油型液体エマルジョン剤もしくは油中水型液体エマルジョン剤として提示しうる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤としても提示しうる。
【０１７５】
経口使用可能な医薬製剤として、錠剤、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、さらにはゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作製されたソフトシールカプセル剤が挙げられる。錠剤は、圧縮または成形により任意に１つ以上の副成分と共に作製しうる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、不活性希釈剤、または滑沢剤、界面活性剤、もしくは分散剤と混合された粉末や顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製しうる。錠剤は、任意に、コーティング付きまたは割線入りであってもよく、含まれる活性成分の低速放出または制御放出を提供するように製剤化しうる。経口投与に供される製剤はすべて、そのような投与に好適な投与量にすべきである。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやマグネシウムステアレートなどの滑沢剤、および任意に安定化剤との混合状態で、活性成分を含有可能である。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁しうる。それに加えて、安定化剤を添加しうる。糖衣錠コアは、好適なコーティングを有して提供される。この目的では、濃縮糖溶液を使用しうる。これは、任意に、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有しうる。識別のためにまたは活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣剤のコーティングには、色素または顔料を添加しうる。
【０１７６】
化合物は、注射によるたとえばボーラス注射による非経口投与または持続注入に供すべく製剤化しうる。注射用の製剤は、保存剤を添加して、ユニット製剤で、たとえば、アンプルで、または複数回用量容器で、提示しうる。組成物は、油性または水性の媒体中のサスペンジョン剤、溶液剤、またはエマルジョン剤のような形態をとりうるとともに、製剤化剤、たとえば、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤を含有しうる。製剤は、単位用量または複数回用量の容器（たとえば、密封されたアンプルおよびバイアル）で提示されうるとともに、使用直前に、滅菌液体担体、たとえば、生理食塩水または発熱原を含まない無菌水の添加だけを必要とする粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵しうる。即時注射用の溶液剤およびサスペンジョン剤は、先に記載した種類の無菌の粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【０１７７】
非経口投与に供される製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静細菌剤、および対象レシピエントの血液と製剤とが等張になるようにする溶質を含有しうる活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注射溶液剤、および懸濁化剤と粘稠化剤とを含みうる水性および非水性の無菌サスペンジョン剤が含まれる。好適な親油性の溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはエチルオレエートやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用サスペンジョン剤は、サスペンジョンの粘度を増加させる物質、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含有しうる。任意に、サスペンジョン剤はまた、安定化剤または化合物の溶解性を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする好適な作用剤も含有しうる。
【０１７８】
以上に記載した製剤に加えて、化合物はまた、デポ製剤としても製剤化しうる。かかる長時間作用性製剤は、留置により（たとえば皮下もしくは筋肉内に）または筋肉内注射により投与可能である。したがって、たとえば、化合物は、好適な高分子材料もしくは疎水性材料（たとえば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または微溶性誘導体として、たとえば、微溶性塩として製剤化しうる。
【０１７９】
頬腔内投与または舌下投与に供する場合、組成物は、従来方式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、またはゲル剤の形態をとりうる。かかる組成物は、スクロースやアカシアなどの風味付き基剤中またはトラガカント中に活性成分を含みうる。
【０１８０】
化合物はまた、たとえば、ココアバター、ポリエチレングリコール、他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤や保持浣腸剤などの経直腸組成物で製剤化しうる。
【０１８１】
本明細書に開示された特定の化合物は、局所投与されうる。すなわち、非全身投与により施しうる。これは、化合物が血流中に有意に進入しないように、本明細書に開示された化合物を外部から表皮または頬側口腔に適用すること、およびそのような化合物を耳内、眼内、および鼻内に点滴注入することを含む。これとは対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を意味する。
【０１８２】
局所投与に好適な製剤としては、皮膚を介して炎症部位に浸透させるのに好適な液体または半液体の製剤、たとえば、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、および眼、耳、または鼻への投与に好適な滴剤が挙げられる。局所投与に供される活性成分は、たとえば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量基準）を構成しうる。ある特定の実施形態では、活性成分は１０％ｗ／ｗ程度を構成しうる。他の実施形態では、それは５％ｗ／ｗ未満を構成しうる。ある特定の実施形態では、活性成分は２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを構成しうる。他の実施形態では、それは製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを構成しうる。
【０１８３】
吸入による投与に供する場合、化合物は、適宜、インサフレーター、ネブライザー、加圧パック、またはエアロゾルスプレーの送達に便利な他の手段から送達しうる。加圧パックは、好適な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを含みうる。加圧エアロゾルの場合、投与ユニットは、計量された量を送達するようにバルブを提供することにより決定しうる。他の選択肢として、吸入または吹送による投与に供する場合、本発明に係る化合物は、乾燥粉末組成物、たとえば、化合物とラクトースやデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物の形態をとりうる。粉末組成物は、ユニット製剤、たとえば、カプセル剤、カートリッジ剤、ゼラチン剤、またはインハレーターもしくはインサフレーターを利用して粉末を投与しうるブリスターパックで提示しうる。
【０１８４】
好ましいユニット投与製剤は、これ以降に挙げられた有効用量またはその適切な部分用量の活性成分を含有するものである。
【０１８５】
以上に特記される成分のほか、以上に記載の製剤は、当該製剤タイプを考慮して当技術分野で慣用される他の作用剤を含みうることを理解すべきである。たとえば、経口投与に好適なものは風味剤を含みうる。
【０１８６】
投与および治療
化合物は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与または注射を介して投与しうる。成人に対する用量範囲は、一般的には、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別ユニットで提供される錠剤または他の形態の提示物は、適宜、かかる投与量またはその複数倍の投与量で有効な量の１種以上の化合物を含有しうる。たとえば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有するユニットである。
【０１８７】
単回投与製剤を製造するために担体材料と組み合わせうる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与形態に依存して異なるであろう。
【０１８８】
化合物は、種々のモードで、たとえば、経口的に、局所的に、または注射により、投与可能である。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医が責任を負うべきものであろう。いずれかの特定の患者に対する特定の用量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せ、治療される正確な障害、および治療される障害の重症度を含めて、さまざまな因子に依存するであろう。また、投与経路は、病態およびその重症度に依存して変化しうる。
【０１８９】
ある特定の場合には、本明細書に記載の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）の少なくとも１種を他の療法剤との組合せで投与することが適切なこともある。単なる例にすぎないが、本明細書の化合物の１種を摂取したときに患者が受ける副作用の１つが高血圧である場合、初期療法剤との組合せで抗高血圧剤を投与することが適切なこともある。または単なる例にすぎないが、本明細書に記載の化合物の１種の治療有効性は、補助剤の投与により向上しうる（すなわち、補助剤は、それ自体では最小限の治療効果を有するにすぎないが、他の療法剤との組合せで患者への全治療効果が向上する）。または単なる例にすぎないが、患者が受ける利益は、本明細書に記載の化合物の１種を同様に治療効果を有する他の療法剤（それは治療レジメンも含む）と共に投与することにより増加しうる。単なる例にすぎないが、本明細書に記載の化合物の１種の投与を含む糖尿病の治療では、糖尿病の他の療法剤も患者に提供することにより治療効果の増加をもたらしうる。いずれの場合も、治療される疾患、障害、または病態にかかわらず、患者が受ける全利益は、単純に２種の療法剤の相加効果でありうるか、または、患者は相乗効果を経験しうる。
【０１９０】
可能な組合せ療法の特定例としては、限定されるものではないが、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびメマンチンと共に本発明のある特定の化合物を使用することが挙げられる。さらなる例としては、抗アミロイド抗体およびワクチン、抗Ａｂ抗体およびワクチン、抗タウ抗体およびワクチン、β−セクレターゼ阻害剤、５−ＨＴ４アゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、５−ＨＴ１ａアンタゴニスト、α７ニコチンレセプターアゴニスト、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、Ｏ−ｇｌｃｎａｃアーゼ阻害剤、およびアルツハイマー病の治療が承認された他の医薬が挙げられる。さらなる例としては、メトホルミン、ミノサイクリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、およびニューロン生存を改善する他の療法剤が挙げられる。
【０１９１】
いずれの場合も、任意の順序で、さらには同時に、複数の療法剤（本明細書に開示される化合物の少なくとも１種）を投与しうる。同時の場合、複数の療法剤は、単一の統合形態または複数の形態で提供しうる（単なる例にすぎないが、単一の丸剤または２つの個別丸剤のどちらかで）。療法剤の１種を複数回で投与しうるか、またはその両方を複数回で投与しうる。同時でない場合、複数回の間のタイミングは、数分間〜４週間の範囲内のいずれかの継続時間でありうる。
【０１９２】
したがって、他の態様では、特定の実施形態は、治療を必要とするヒト被験体または動物被験体においてＤＬＫ媒介障害を治療する方法を提供し、この方法は、当技術分野で公知の前記障害の治療のための少なくとも１種の追加の作用剤との組合せで、被験体において前記障害を低減または予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を前記被験体に投与することを含む。関連態様では、ある特定の実施形態は、ＤＬＫ媒介障害の治療のための１種以上の追加の作用剤との組合せで本明細書に開示される少なくとも１種の化合物を含む治療組成物を提供する。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、中枢神経系ニューロンおよび末梢神経系ニューロンへの外傷性傷害から生じる神経疾患の治療に有用でありうる。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、脳卒中の治療に有用でありうる。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、外傷性脳傷害の治療に有用でありうる。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、脊髄傷害の治療に有用でありうる。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、慢性神経変性病態から生じる神経疾患の治療に有用でありうる。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、神経変性病態はアルツハイマー病である。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、神経変性病態は前頭側頭型認知症である。
【０２００】
ある特定の実施形態では、神経変性病態はパーキンソン病である。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、神経変性病態はハンチントン病である。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、神経変性病態は筋萎縮性側索硬化症である。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、神経変性病態はアルツハイマー病である。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、神経変性病態は脊髄小脳失調症である。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、神経変性病態は進行性核上性麻痺である。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、神経変性病態はレビー小体病である。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、神経変性病態はケネディー病である。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、神経損傷から生じるニューロパチーの治療に有用でありうる。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、ニューロパチーは化学療法誘発末梢性ニューロパチーである。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、ニューロパチーは糖尿病性ニューロパチーである。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、認知障害の治療に有用でありうる。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、認知障害は薬理学的介入により引き起こされる。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、認知障害は化学療法誘発認知障害である。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、他の療法剤と共に共投与しうる。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、認知障害の治療のための他の療法剤と共に共投与しうる。
【０２１６】
ヒト治療に有用である以外に、本明細書に開示される特定の化合物および製剤はまた、哺乳動物、齧歯動物などを含めて、伴侶動物、エキゾチック動物、および家畜の獣医学的治療にも役立ちうる。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【０２１７】
略語のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸、ＡｃＣｌ＝アセチルクロライド、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル、ａｑ．＝水性、ＢＡＳＴ＝ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド、Ｂｕ＝ブチル、Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチルスズ、ＣＤ３ＯＤ＝ジュウテリウム化メタノール、ＣＤＣｌ３＝ジュウテリウム化クロロホルム、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド、ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウムハイドライド、ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジュウテリウム化ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ・ＨＣｌ＝  ＥＤＣＩ・ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド、Ｅｔ＝エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテート、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム、ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル＝２−プロピル、ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＩ＝メチルヨーダイド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＰカーボネート樹脂＝マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂、ＭｓＣｌ＝メシルクロライド、ＭＴＢＥ＝メチル第３級ブチルエーテル、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシド、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ＰＧ＝保護基、Ｐｈ＝フェニル、分取ＨＰＬＣ＝分取高性能液体クロマトグラフィー、ＰＭＢＣｌ＝ｐ−メトキシベンジル、ＰＭＢＣｌ＝ｐ−メトキシベンジルクロライド、ＰＭＢＯＨ＝ｐ−メトキシベンジルアルコール、ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｐｙｒ＝ピリジン、ＲＴ＝室温、ＲｕＰ��ｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、ｓａｔ．＝飽和、ｓｓ＝飽和溶液、ｔＢｕ＝ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝１，１−ジメチルエチル、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド、ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル、Ｔｏｌ＝トルエン、ＴｓＣｌ＝トシルクロライド＝ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ＴｏｓＭＩＣ＝ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、Ｔｒｔ＝トリチル＝（トリフェニル）メチル、Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ＸＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０２１８】
化合物を調製するための一般的合成方法
以下のスキームを用いて本発明を実施可能である。
【０２１９】
【化１５】
2020502092.tif 000016
実施例１および類似化合物は、スキームＩに示される一般的合成手順を用いて合成可能である。イミダゾール１０３は、アルデヒド１０１とグリオキサールとアミン１０２との反応から得られる。２当量のＮＩＳとの反応は４，５−ジヨード化合物１０４を与える。グリニャール試薬を用いたトランスメタル化は、５位で選択的に行われ、得られる有機金属種は、Ｈ＋でクエンチされて４−ヨード化合物１０５を与える。ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基の除去はアミン１０６を与え、次いで、これをアルキル化剤Ｒ１０２−Ｘと反応させると１０７を与える。α，ω−ジハロアルカンなどのアルキル化用二官能化試薬の使用は、環状アミン生成物を提供するであろう。たとえば、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンの使用は、モルホリン部分を有する生成物を提供するであろう。目標化合物１０８は、十分に確立されたカップリング技術を用いてアリールボロン酸エステルとヨード−イミダゾールとを反応させることにより得られる。以上の一般的経路に対してＲ１基、Ｒ３基、およびＲ１０２基を変更する多くの自明な変更形態を想定可能であることは、当業者であれば十分に理解される。
【０２２０】
【化１６】
2020502092.tif 000017
スキームＩＩに示される一般的合成手順を用いて、代替Ｒ４基を化合物に導入可能である。スキームＩまたは他の適用可能な方法により調製される中間体１０６は、十分に確立されたカップリング技術を用いてアリールボロン酸エステルと反応させる。以上の一般的経路に対してＲ１基、Ｒ３基、Ｒ４基、およびＲ１０２基を変更する多くの自明な変更形態を想定可能であることは、当業者であれば十分に理解される。
【０２２１】
【化１７】
2020502092.tif 000018
実施例５ａ／ｂおよび類似化合物は、スキームＩＩＩ（Ｂｎ＝ベンジル＝ＰｈＣＨ２−）に示される一般的合成手順を用いて合成可能である。スキームＩの第１の工程は、ベンジル保護グリコールアルデヒド４０１（Ｒ１＝ＢｎＯＣＨ２およびアミン１０２の代わりにビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンを用いてスキームＩから得られる）を用いて実施され、（ベンジル）オキシ化合物４０２を与える。カップリングされた（ベンジル）オキシ中間体４０３までスキームＩの手順を継続し、酸性条件下で脱保護して第１級アルコール４０４を与える。アルコールを対応するアルデヒド４０５に酸化し、次いで、好適な有機金属試薬と反応させると第２級アルコール４０６を与える。代替的に、Ｆ−の存在下でアルデヒド４０５をＴＭＳＣＦ３と反応させると４０６（Ｒ４０１＝ＣＦ３）を提供する。任意に、４０６のエナンチオマーは、クロマトグラフィーなどの当分野で公知の方法（図示せず）により分離可能である。以上の一般的経路に対してＲ３基およびＲ４０１基を変更する多くの自明な変更形態を想定可能であることは、当業者であれば十分に理解される。
【０２２２】
【化１８】
2020502092.tif 000019
実施例７ａ／ｂおよび類似化合物は、スキームＩＶに示される一般的合成手順を用いて合成可能である。スキームＩの第１の工程は、Ｒ１＝ＢｎＯＣＨ２を用いて実施され、Ｂｏｃ／（ベンジル）オキシ化合物５０１を与える。ジヨード化合物５０２への変換に続いて、Ｂｏｃ除去およびアミンアルキル化を行うと第３級アミン５０３を与える。モノヨード化合物は、グリニャール試薬との反応および続いて酸クエンチにより得られ、５０４を与える。スキームＩＶの手順を継続してアルデヒド５０５を与え、これを第２級アルコール５０６に変換する。任意に、５０６のエナンチオマーは、クロマトグラフィーなどの当分野で公知の方法（図示せず）により分離可能である。以上の一般的経路に対してＲ３基、Ｒ５０２基、およびＲ５０２基を変更する多くの自明な変更形態を想定可能であることは、当業者であれば十分に理解される。
【０２２３】
【化１９】
2020502092.tif 000020
実施例１２および類似化合物は、スキームＶに示される一般的合成手順を用いて合成可能である。スキームＩまたは他の適用可能な方法により調製される中間体１０５は、好適に保護されたα，ω−ジブロモ化合物、たとえば、示されるＮ−トシル化合物と反応させると環状アミンを与える。トシル基の除去は酸中で達成され、３０１を与える。この化合物は、次の工程まで維持可能であるか、または任意に、アルキル化または還元的アミノ化の条件下で適切なアルキル化剤またはカルボキサルデヒドで修飾して３０２を与えることが可能である。合成は、スキームＩまたはスキームＩＩに示されるように３０２をカップリングさせることにより終了する。官能基Ｒ３０１は、所望によりこの時点では修飾可能である。以上の一般的経路に対してＲ１基、Ｒ３基、およびＲ３０１基を変更する多くの自明な変更形態を想定可能であることは、当業者であれば十分に理解される。
【０２２４】
【化２０】
2020502092.tif 000021
実施例１１および類似化合物は、スキームＶＩに示される一般的合成手順を用いて合成可能である。Ｂｏｃ保護アミノビシクロエステル６０１は、酸で脱保護され、次いで、アルキル化剤と反応させると第３級アミン６０２を与える。エステルは加水分解され、得られるカルボン酸はベンゾトリアゾールアミド６０３に変換される。フタルイミド保護アセチルピリジンとの反応はジケトン６０４を与え、これを置換ヒドラジンと反応させるとピラゾール形成およびフタルイミド開裂の両方を達成する。以上の一般的経路に対してＲ１基、Ｒ３基、およびＲ６０１基を変更する多くの自明な変更形態を想定可能であることは、当業者であれば十分に理解される。
【０２２５】
【化２１】
2020502092.tif 000022
実施例２７および類似化合物は、スキームＶＩＩに示される一般的合成手順を用いて合成可能である。イミダゾール６０２は、アルデヒド１０１とグリオキサールとアミン／エステル６０１との反応から得られる。２当量のＮＩＳとの反応は４，５−ジヨード化合物６０３を与える。グリニャール試薬を用いたトランスメタル化は、５位で選択的に行われ、得られる有機金属種は、Ｈ＋でクエンチされて４−ヨード化合物６０４を与える。エステル基はＤＩＢＡＬ−Ｈでアルデヒドに還元され、カルボキサルデヒド６０５を与える。ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）との反応は、６０６のオキサゾール基を形成する。目標化合物６０７は、以上に開示されるカップリング技術により得られる。以上の一般的経路に対してＲ１基、Ｒ３基、およびＲ１０２基を変更する多くの自明な変更形態を想定可能であることは、当業者であれば十分に理解される。
【０２２６】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０２２７】
実施例１
５−（２−シクロプロピル−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化２２】
2020502092.tif 000023
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
２５℃のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のシクロプロパンカルバルデヒド（０．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、ＮＨ４ＯＡｃ（０．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、グリオキサール（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜８％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、淡黄色泡状固体（１．７５ｇ、収率６０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２要求値：２８９、実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１．７５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（４．０８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、白色泡状固体（１．９４ｇ、５９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１Ｉ２Ｎ３Ｏ２要求値：５４１、実測値：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１．９４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の２．０Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌの溶液（２．６９ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−１５℃で１時間撹拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加して、層を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、白色泡状固体（１．２７ｇ、８５％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＩＮ３Ｏ２要求値：４１５、実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
工程４：３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＴＦＡ（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１．２７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を凍結乾燥させて白色固体（推定された定量的収率）として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ３要求値：３１５、実測値：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
工程５：４−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．５２７ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．５４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜４％ＭｅＯＨ）により残渣を精製し、白色固体（６３０ｍｇ、７４％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＩＮ３Ｏ要求値：３８５、実測値：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
工程６：５−（２−シクロプロピル−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の前の工程からの生成物（６３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（５９７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６６．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．４５ｍｌ、４．９１ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）および１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍｌ）。水性層を１０％ａｑ．ＮａＯＨでｐＨ５に、次いで、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜８％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、白色固体（５６０ｍｇ、７９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２要求値：４３５、実測値：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９６（ｍ，４Ｈ）。
【０２３３】
実施例２
【化２３】
2020502092.tif 000024
実施例２は、工程１でイソブチルアルデヒドおよび工程６で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを用いて実施例１と同様に作製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ要求値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５９（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２３４】
実施例３
５−（２−イソプロピル−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化２４】
2020502092.tif 000025
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中のイソブチルアルデヒド（１４．５５ｇ、２０１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（４０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１５．５５ｇ、２０１．７ｍｍｏｌ）、および４０％  ａｑ．グリオキサール（２９．３ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗標記化合物（５２．５ｇ、８９％）を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２要求値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，５−ジヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の前の工程からの生成物（５２．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（１２２ｇ、５４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物に水（１０００ｍｌ）および飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、白色泡状固体（２９．８ｇ、３０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３Ｉ２Ｎ３Ｏ２要求値：５４３、実測値：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の前の工程からの生成物（２９．８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ溶液（３５．７ｍｌ、７１．３ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌを添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）で処理した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、白色固体（２１．４ｇ，９３％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２要求値：４１７、実測値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
工程４：３−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンジハイドロクロライド
ＡｃＣｌ（７２．９ｍｌ、１０３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍｌ）に滴下した。得られた溶液を室温に放冷し、次いで、前の工程からの生成物（２１．４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して白色固体（２２．３ｇ、１１１％）として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１６ＩＮ３要求値：３１７、実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程５：４−（３−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
ＭｅＣＮ（３００ｍｌ）中の前の工程からの生成物（２０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３５．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８．４ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に放冷し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、白色固体（１６．１ｇ，８１％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２ＩＮ３Ｏ要求値：３８７、実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程６：５−（２−イソプロピル−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１６．１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１２．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．６９８ｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（４１．６ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に放冷し、次いで、水（１０００ｍｌ）および１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。１０％ａｑ．ＮａＯＨを用いて水性層をｐＨ８〜９に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層の第２のセットを飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、白色固体（１４．２ｇ，７８％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２要求値：４３７、実測値：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．６０（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２４０】
実施例４
【化２５】
2020502092.tif 000026
実施例４は、工程６で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを用いて実施例１と同様に作製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ要求値：４１９、実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２４１】
実施例５ａ／ｂ
（Ｓ）−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（シクロプロピル）メタノールおよび（Ｒ）−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（シクロプロピル）メタノール
【化２６】
2020502092.tif 000027
工程１：（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（シクロプロピル）メタノール
ＴＨＦ（２７９３μｌ）中の４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ  −イミダゾール−２−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルマグネシウムクロライド（５６．３ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をコットンに通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→３０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製してラセミ標記化合物（９０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ要求値：３６４、実測値：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｅｎａｎｔｉｏｐａｋ  ＡＤ（１００×４．６ｍｍ  ５μｍ）、溶出液：ＭｅＯＨ中０．２％アンモニア）によりラセミ標記化合物を分離して２種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、類推により実施例７ａおよび７ｂに帰属された。
【０２４２】
５ａ：（保持時間＝１．６２分）を白色固体（１２．７ｍｇ、１４％）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ要求値：３６４、実測値：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．４９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０２４３】
５ｂ：（保持時間＝２．２４分）を白色固体（１５．７ｍｇ、１７％）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ要求値：３６４、実測値：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．４９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０２４４】
実施例６ａ／ｂ
（Ｓ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールおよび（Ｒ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化２７】
2020502092.tif 000028
工程１：２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール
ＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（６００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（８３１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（７７１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、および４０％ａｑ．グリオキサール（１４５１ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して粗２−（ベンジルオキシメチル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール（ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ要求値：２５４、実測値：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋）を与え、これをＤＭＦ（３．３ｍＬ）に溶解させた後、ＮＩＳ（６７５０ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で３０分間撹拌し、室温に放冷し、次いで、飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で処理した。混合物を室温で３０分間急速撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して褐色固体（１２００ｍｇ、２４％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６Ｉ２Ｎ２Ｏ要求値：５０６、実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程２：２−（ベンジルオキシメチル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
−６０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前の工程からの生成物（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ２Ｏ溶液（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ  ＥｔＭｇＢｒを添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色油（０．３５ｇ、９２％）として標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１７ＩＮ２Ｏ要求値：３８０、実測値：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程３：５−（２−（ベンジルオキシメチル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の前の工程からの生成物（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２０８ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、次いで、９０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により残渣を精製して標記化合物（１８０ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ要求値：４１４、実測値：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程４：（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の前の工程からの生成物（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物にＢＦ３−ＳＭｅ２錯体（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、ＲＴに放温し、次いで、水性相がｐＨ＝１１になるまで１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨで処理した。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により残渣を精製して標記化合物（１００ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ要求値：３２４、実測値：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程５：４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ  −イミダゾール−２−カルバルデヒド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の前の工程からの生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物にＭｎＯ２（２５４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（１００ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ要求値：３２２、実測値：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程６：１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＦ３（０．１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液を滴下した。混合物を一晩撹拌し、室温に放温し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１８分以内で５％→９５％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色固体（３０ｍｇ、５０％）としてラセミ標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏ要求値：３９２、実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｅｎａｎｔｉｏｐａｋ  ＡＤ（１００×４．６ｍｍ  ５μｍ）、溶出液：ＩＰＡ中０．１％ＤＥＡ）によりラセミ標記化合物を分離して２種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、類推により実施例７ａおよび７ｂに帰属された。
【０２５０】
６ａ：（保持時間＝１．３８分）を白色固体（９ｍｇ、３０％）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏ要求値：３９２、実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．０９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０２５１】
６ｂ：（保持時間＝２．４７分）を白色固体（１１ｍｇ、３６％）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏ要求値：３９２、実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．０９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０２５２】
実施例７ａ／７ｂ
（Ｓ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよび（Ｒ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化２８】
2020502092.tif 000029
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−［２−（ベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のベンジルオキシアセトアルデヒド（１．９０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（３．１４ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、および４０％ａｑ．グリオキサール（１．６５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色油（１．７４ｇ、４７％）として粗標記化合物を与え、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３要求値：３６９、実測値：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ベンジルオキシメチル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバメート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の前の工程からの生成物（１．７４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の混合物にＮＩＳ（５．３０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、水に注加し、そしてＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して黄色固体（２．４ｇ、８２％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ２５Ｉ２Ｎ３Ｏ３要求値：６２１、実測値：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ベンジルオキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバメート
−７８℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（２．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ２Ｏ溶液（２．５８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ  ＥｔＭｇＢｒを添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（４５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して白色固体（１．２ｇ、６３％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ２６ＩＮ３Ｏ３要求値：４９５、実測値：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程４：４−（３−（２−（ベンジルオキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して褐色油（ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１８ＩＮ３Ｏ要求値：３９５、実測値：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋）として粗３−（２−（ベンジルオキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミントリフルオロアセテートを得た。油をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で処理し、混合物にＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．０８ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜４％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（８４１ｍｇ、７５％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２、要求値：４６５、実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程５：５−（２−（ベンジルオキシメチル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（４４５ｍｇ、９５６μｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（４３６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．３９ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１９．５４ｍｇ、１４３．４５μｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、次いで、９０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して白色固体（４００ｍｇ、８１％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３要求値：５１５、実測値：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０２５７】
工程６：（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（４３６ｍｇ、８４６μｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して白色固体（３２４ｍｇ、９０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３要求値：４２５、実測値：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ａｐｐａｒ  ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ａｐｐａｒ  ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．８１（ａｐｐａｒ  ｂｒｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ａｐｐａｒ  ｂｒｓ，４Ｈ），２．５３（ａｐｐａｒ  ｂｒｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。
【０２５８】
工程７：４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（２９７ｍｇ、６９８μｍｏｌ）の混合物にＭｎＯ２（６３９ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して黄色固体（２０４ｍｇ、６９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３要求値：４２３、実測値：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ）。
【０２５９】
工程８：（Ｓ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよび（Ｒ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２イル）−２−メチルプロパン−１−オール
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（１８６ｍｇ、４３９μｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（５．０７ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）中の１．３Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ溶液を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温に一晩放温し、次いで、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（４５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭＥＯＨ）により残渣を精製して黄色固体（５０．５ｍｇ、２５％）としてラセミ標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３要求値：４６７、実測値：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ），２．１９（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ（１００×４．６ｍｍ  ５μｍ）、溶出液：ＭｅＯＨ中０．２％アンモニア）によりラセミ標記化合物を分離して２種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、ＤＬＫタンパク質構築物に結合された実施例７ａの結晶構造に基づいて帰属した。
【０２６０】
７ａ：（保持時間＝１．７４分）を白色固体（９．８ｍｇ、３９％）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３要求値：４６７、実測値：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６１】
７ｂ：（保持時間＝２．３７分）を白色固体（９．６ｍｇ、３８％）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３要求値：４６７、実測値：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６２−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６２】
実施例８ａ／８ｂ
（Ｓ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールおよび（Ｒ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化２９】
2020502092.tif 000030
工程１：１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３イル）−１−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（３４０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の混合物にＴＭＳＣＦ３（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで、それにＴＨＦ溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを滴下した。混合物を一晩撹拌し、室温に放温し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（４５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ重炭酸アンモニウム／水およびＢ＝ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１８分以内で５％→９５％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色固体としてラセミ標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ３要求値：４７７、実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｅｎａｎｔｉｏｐａｋ  ＡＤ（１００×４．６ｍｍ  ５μｍ）、溶出液：ＩＰＡ中０．１％ＤＥＡ）によりラセミ標記化合物を分離して２種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、類推により実施例７ａおよび７ｂに帰属された。
【０２６３】
８ａ：（保持時間＝１．３４分）を白色固体（２５ｍｇ、１７％）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ３要求値：４９３、実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６４】
８ｂ：（保持時間＝１．８２分）を白色固体（２６ｍｇ、１７％）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ３要求値：４９３、実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６５】
実施例９ａ／９ｂ
（Ｓ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−（４−（プロプ−２−イニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよび（Ｒ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−（４−（プロプ−２−イニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化３０】
2020502092.tif 000031
工程１：１−（３−（２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−トシルピペラジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバメート（１．００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗３−（２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミントリフルオロアセテート（ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４ＩＮ３Ｏ要求値：４３７、実測値：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。この残渣をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で処理し、得られた混合物にＮ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．１５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜９０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して白色固体（６８０ｍｇ、５５％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ３７ＩＮ４Ｏ３Ｓ要求値：６６０、実測値：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程２：１−（４−ヨード−１−（３−（ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（６８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ溶液（５ｍＬ）中の４０％ＨＢｒおよび４−ヒドロキシ安息香酸（４２７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨを用いて水性層をｐＨ＝１１に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層の第２のセットをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して無色油（３６０ｍｇ、８４％）として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ２５ＩＮ４Ｏ要求値：４１６、実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
工程３：１−（４−ヨード−１−（３−（４−（プロプ−２−イニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
０℃のＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中の前の工程からの生成物（３６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモプロプ−１−イン（１５３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３３３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで、濃縮して白色固体（３４０ｍｇ、６４％）として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２７ＩＮ４Ｏ要求値：４５４、実測値：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程４：１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−（４−（プロプ−２−イニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の前の工程からの粗生成物（３４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（４５６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．８７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、次いで、９０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ  ＝１０Ｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／水およびＢ＝ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝９．５分以内で３０％→６０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色固体（５８ｍｇ、１５％）としてラセミ標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２要求値：５０４、実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ（１００×４．６ｍｍ  ５μｍ）、溶出液：ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３）によりラセミ標記化合物を分離して２種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、類推により実施例７ａおよび７ｂに帰属された。
【０２６９】
９ａ：（保持時間＝１．２９分）（２５ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２要求値：５０４、実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，８Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７０】
９ｂ：（保持時間＝１．９９分）（１９ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２要求値：５０４、実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝２９．２Ｈｚ，８Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７１】
実施例１０
（Ｓ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−（４−（プロピル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化３１】
2020502092.tif 000032
工程１：（Ｓ）−１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−（４−（プロピル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物９ａ（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温で３時間撹拌し、次いで、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ重炭酸アンモニウム／水およびＢ＝ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝９．７分以内で４０％→７０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色固体（１．２ｍｇ、９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ２要求値：５０８、実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，５Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，８Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，６Ｈ）。
【０２７２】
実施例１１
５−（１−イソプロピル−５−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３２】
2020502092.tif 000033
２−（５−アセチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
ＤＣＭ（２４．９ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５００ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、フタロイルジクロライド（１５１６ｍｇ、７．４６７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２５８８μｌ、１８．６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理して３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して２−（５−ブロモ３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６００ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２要求値：３７０、実測値：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
１，４−ジオキサン（６７９０μｌ）中の前の工程からの生成物（６３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１７９ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（６４４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で７時間撹拌し、次いで、室温に放冷し、そして１０Ｍ  ａｑ．ＫＦ（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過して白色固体を除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して白色固体（４８０ｍｇ、８５％）として２−（５−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ３要求値：３３４、実測値：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程１：メチル３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０７２μｌ）およびＴＦＡ（２０７２μｌ）中のメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（４１５０μｌ）で処理し、得られた溶液をＫ２ＣＯ３（５７４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（５７７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜４％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（１１０ｍｇ、６３％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ３要求値：２１１、実測値：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
工程２：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノン
室温の１：１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２ｍＬ）中の前の工程からの生成物（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７０ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで水性層をｐＨ＝５〜６に酸性化し、次いで、減圧下で濃縮して１．２ｇの残渣（粗３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸であると推定される）を得た。残渣をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を還流下で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して残渣とし、これを２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、そして０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．４８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（７２０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、０℃の飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮して灰色固体（７００ｍｇ、５０％）として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２要求値：２９８、実測値：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程３：２−（５−（３−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−オキソプロパノイル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン２，２，２−トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（４１９μｌ）中のＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９３μｌ、０．６７０ｍｍｏｌ）、および前の工程からの生成物（５０．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のサスペンジョンに、ＤＣＭ（４１９μｌ）中の２−（５−アセチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５６．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して固体を除去し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で３０％→７０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色固体（６７．０ｍｇ、６４％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５要求値：５１３、実測値：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程４：５−（１−イソプロピル−５−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（５３６μｌ）中のイソプロピルヒドラジンハイドロクロライド（３５．５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および前の工程からの生成物（６７．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に放冷した。溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で２０％→５０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、ＴＦＡ塩の混合物として２種の生成物を与え、これを塩基性逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＮＨ３／水およびＢ＝０．１％ＮＨ３／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝２０分以内で０％→９０％、カラム：Ｃ１８）により分離して、白色固体（４ｍｇ、９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ要求値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。他の異性体（５−（１−イソプロピル−３−（３−モルホリノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン）もまた、白色固体（１０ｍｇ、２２％）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ要求値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７８】
実施例１２
５−（２−シクロプロピル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化３３】
2020502092.tif 000034
工程１：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−トシルピペラジン
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１．２９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７７４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜９０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して標記化合物（２００ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ４Ｏ２Ｓ要求値：５３８、実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程２：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペラジン
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ溶液（０．５ｍＬ）中の４０％ＨＢｒを添加した。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を０．５ｍＬのＭｅＯＨでスラリー化し、固体を捕集して標記化合物（１００ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ４要求値：３８４、実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程３：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−メチルピペラジン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の前の工程からの生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に３８％ａｑ．ホルムアルデヒド溶液（２．０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ重炭酸アンモニウム／水およびＢ＝ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１８分以内で６０％→９５％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色固体（４０．０ｍｇ、４０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ２３ＩＮ４要求値：３９８、実測値：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程４：５−（２−シクロプロピル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の前の工程からの生成物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．５４ｍｇ、１６．２５μｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、次いで、９０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２ＯおよびＢ＝ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１８分以内で０％→４５％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、黄色固体（５．５ｍｇ、１２％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ要求値：４４８、実測値：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１７Ｈ），１．８９（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−０．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０２８２】
実施例１３
【化３４】
2020502092.tif 000035
４−（３−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
工程１：４−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．２４１ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）および（ビニルスルホニル）エテン（６５．３ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により捕集して、白色固体（９５ｍｇ、７９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２Ｓ要求値：４３３、実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程２：４−（３−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の前の工程からの生成物（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１７．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．３２５ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物に１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（１ｍＬ）および水（１０ｍｌ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。水性相を１０％ａｑ．ＮａＯＨでｐＨ＝５に、次いで、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８〜９に調整した。次いで、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（６２ｍｇ、５９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ要求値：４８３、実測値：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，８Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９６（ｍ，４Ｈ）。
【０２８４】
実施例１４
５−（１−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化３５】
2020502092.tif 000036
工程１：３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
０℃のピリジン（２ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１−オール（２４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に４−トルエンスルホニルクロリド（８００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に注加し、沈殿物を濾過により単離して、白色固体（６５８ｍｇ、７７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｏ７Ｓ２要求値：４２８、実測値：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程２：４−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１，４−オキサゼパン
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６３．６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）および前の工程からの生成物（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で８時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜８％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（１５ｍｇ、４１％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＩＮ３Ｏ要求値：３９９、実測値：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程３：５−（１−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１３．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．０７ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）、および２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０５６ｍｌ、０．１１２ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で０％→３０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色粉末（５ｍｇ、２０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２要求値：４４９、実測値：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８７（ｔ，２Ｈ，６．１Ｈｚ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０２８７】
実施例１５
５−（２−シクロプロピル−１−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化３６】
2020502092.tif 000037
工程１：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペラジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＡｃＯＨ（１ｍｌ）中の１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−トシルピペラジン（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ溶液（０．３３６ｍｌ）中の３０％ＨＢｒを添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で０％→３０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色固体（６６ｍｇ、５８％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ４要求値：３８４、実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程２：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン
ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２１ｍｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色固体（７ｍｇ、４１％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３ＩＮ４要求値：４６６、実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
工程３：５−（２−シクロプロピル−１−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（７ｍｇ、１０μｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３．６８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．８２３ｍｇ、１．０１μｍｏｌ）、および３．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１０μｌ、０．０３０ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で１時間撹拌した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色固体（４ｍｇ、４６％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｆ６Ｎ６Ｏ要求値：５１６、実測値：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０２９０】
実施例１６
５−（２−シクロプロピル−１−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化３７】
2020502092.tif 000038
工程１：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中の１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペラジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２１ｍｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３．８２μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、無色液体（９ｍｇ、５３％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３ＩＮ４Ｏ２Ｓ要求値：４６２、実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２：５−（２−シクロプロピル−１−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（９．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（４．７６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．０６５ｍｇ、１．３０４μｍｏｌ）、および３Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０１３ｍｌ、０．０３９ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で０％→３０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、白色粉末（５ｍｇ、５２％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ要求値：５１２、実測値：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２９２】
実施例１７
５−（２−シクロプロピル−１−（３−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化３８】
2020502092.tif 000039
工程１：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（２−フルオロエチル）ピペラジン
ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペラジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３３．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（１７．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、無色液体（９．０ｍｇ、４２％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４ＦＩＮ４要求値：４３０、実測値：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程２：５−（２−シクロプロピル−１−（３−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の前の工程からの生成物、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（６．２２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．５１８ｍｇ、１．８５９μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７．７１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して白色固体（１０ｍｇ、収率６５％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２８Ｆ４Ｎ６Ｏ要求値：４８０、実測値：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．２１−２．９０（ｍ，８Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２９４】
実施例１８
４−（３−（２−シクロプロピル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
【化３９】
2020502092.tif 000040
工程１：４−（３−（２−シクロプロピル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン（実施例１、工程５、３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６．３６ｍｇ、７．７９μｍｏｌ）、および２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１１７ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で２０％→６０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して白色粉末（２３ｍｇ、３７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓｉ要求値：５７３、実測値：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程２：４−（３−（２−シクロプロピル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＴＦＡ（０．５ｍｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の４−（３−（２−シクロプロピル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、次いで、エチレンジアミン（１８．５μｌ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して白色粉末（１３ｍｇ、７１％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ要求値：４４３、実測値：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．２１−２．９０（ｍ，８Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２９６】
実施例１９
５−（２−シクロプロピル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化４０】
2020502092.tif 000041
工程１：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン
ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６３．６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）および１，５−ジブロモペンタン（６３．５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で８時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜４％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（２６ｍｇ、７４％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＩＮ３要求値：３８３、実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
工程２：５−（２−シクロプロピル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の前の工程からの生成物（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５．８２ｍｇ、７．１３μｍｏｌ）、および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１０７ｍｌ、０．２１４ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製してビストリフルオロアセテート塩として標記化合物を得た。塩を水（２ｍｌ）に溶解させ、そして飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を用いて混合物をｐＨ＝９に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体（１６ｍｇ、５２％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ要求値：４３３、実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．１０−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．０３（ｍ，４Ｈ）。
【０２９８】
実施例２０
４−（３−（２−シクロプロピル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
【化４１】
2020502092.tif 000042
工程１：６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
０℃のＤＭＦ（５ｍｌ）中の鉱油（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨのサスペンジョンに６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３９４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物をトリメチルシリルエトキシメチルクロライド（０．５３２ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して黄色液体（４５５ｍｇ、７０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２ＯＳｉ要求値：３２６、実測値：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
工程２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３３ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４９．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物を９０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して褐色油（２２９ｍｇ、１００％）として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ３１ＢＮ２Ｏ３Ｓｉ要求値：３７４、実測値：２９３［Ｍ−８２＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程３：４−（３−（２−シクロプロピル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の前の工程からの生成物（５８．３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、４−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン（実施例１、工程５、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１２．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．２３４ｍｌ、０．４６７ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜８％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して黄褐色泡状固体（４５ｍｇ、５７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓｉ要求値：５０５、実測値：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程４：４−（３−（２−シクロプロピル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＴＦＡ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中の前の工程からの生成物（４３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．１１５ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で０％→３０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して黄色固体（３９ｍｇ、７６％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ要求値：３７５、実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９７（ｍ，４Ｈ）。
【０３０２】
実施例２１
４−（３−（２−シクロプロピル−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
【化４２】
2020502092.tif 000043
工程１：４−（３−（２−シクロプロピル−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中の４−（３−（２−シクロプロピル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１０．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（６．４９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して白色固体（８ｍｇ、５０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ要求値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．８７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６３（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０３０３】
実施例２２
４−（３−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン
【化４３】
2020502092.tif 000044
工程１：メチル（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）グリシネート
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモアセテート（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して無色液体（１２６ｍｇ、８８％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２要求値：３８７、実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
工程２：（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）グリシン
ＴＨＦ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１２５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２３．２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で０％→３０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して白色固体（１５２ｍｇ、収率７８％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６ＩＮ３Ｏ２要求値：３７３、実測値：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
工程３：４−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１５０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−Ｎ−メチルエタンアミンハイドロブロマイド（６５．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２１８ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（５２ｍｇ、５１％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１ＩＮ４Ｏ要求値：４１２、実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
工程４：４−（３−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（４４．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（９．９０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１８２ｍｌ、０．３６４ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体（２５ｍｇ、収率４５％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２要求値：４６２、実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０３０７】
実施例２３
１−（３−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
【化４４】
2020502092.tif 000045
工程１：２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
０℃のＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（２７２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４３７ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して無色液体（２１２ｍｇ、９７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＩＮ３Ｏ要求値：４３５および４３７、実測値：４３６および４３８の［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
工程２：２−（（２−ブロモエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の前の工程からの生成物（２１０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−メチルエタンアミン（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して無色液体（１５５ｍｇ、６５％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＩＮ４Ｏ要求値：４９２、実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程３：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（２５ｍｇ、２０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１ＩＮ４Ｏ要求値：４１２、実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程４：１−（３−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１３．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．９３ｍｇ、３．５９μｍｏｌ）、および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０９０ｍｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体（９ｍｇ、５４％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２要求値：４６２、実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，４Ｈ）。
【０３１１】
実施例２４
５−（２−シクロプロピル−１−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化４５】
2020502092.tif 000046
工程１：３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５０．９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して無色液体（３０ｍｇ、２２％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ要求値：３７３、実測値：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
また、ジアルキル化生成物の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−アミン（５６ｍｇ、３５％）もこの反応混合物から単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２６ＩＮ３Ｏ２要求値：４３１、実測値：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物は、以下の実施例２５の化合物の合成に使用した。
【０３１３】
工程２：３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の前の工程からの生成物（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液にホルマリン（０．０１５ｍｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加して層を分離した。水性層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（１６ｍｇ、７７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２ＩＮ３Ｏ要求値：３８７、実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
工程３：５−（２−シクロプロピル−１−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（１５ｍｇ。０．０３９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．１６ｍｇ、３．８７μｍｏｌ）、および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．０５８ｍｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体（８ｍｇ、４７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２要求値：４３７、実測値：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ，６．０Ｈｚ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０３１５】
実施例２５
５−（１−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化４６】
2020502092.tif 000047
工程１：３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
この化合物は、以上に記載のように実施例２４の化合物の合成の工程１で得られた。
【０３１６】
工程２：５−（１−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３３．８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７．５７ｍｇ、９．２７μｍｏｌ）、および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１３９ｍｌ、０．２７８ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ  ＝  １２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体（２２ｍｇ、４９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３要求値：４８１、実測値：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２５（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０３１７】
実施例２６
１−（３−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−４−オール
【化４７】
2020502092.tif 000048
工程１：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−４−オン
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および１，５−ジブロモペンタン−３−オン（１３５ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して無色液体（８２ｍｇ、５６％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０ＩＮ３Ｏ要求値：３９７、実測値：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
工程２：１−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−４−オール
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（３００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（（８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ））を添加し、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加して混合物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加して混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色泡状固体（２１２ｍｇ、７０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＩＮ３Ｏ。要求値：３９９、実測値：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程３：１−（３−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３６．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８．１８ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）、および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１５０ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で０％→３０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体（３１ｍｇ、６９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２要求値：４４９、実測値：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０３２０】
実施例２７
５−（２−シクロプロピル−１−（３−（オキサゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化４８】
2020502092.tif 000049
工程１：メチル３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のシクロプロパンカルバルデヒド（７０．０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および４０％ａｑ．グリオキサール（１４５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（９３ｍｇ、４０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２要求値：２３２、実測値：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
工程２：メチル３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の前の工程からの生成物（９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（２６７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して淡黄色液体を与え、これをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させて−７８℃に冷却した。混合物にＴＨＦ溶液（２００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌを添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加して層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して白色固体（５８ｍｇ、４１％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５ＩＮ２Ｏ２要求値：３５８、実測値：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
工程３：５−（３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）オキサゾール
−７８℃のＤＣＭ（２ｍｌ）中の前の工程からの生成物（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（４６．１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加して混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗３−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド（ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３ＩＮ２Ｏ要求値：３２８、実測値：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を与え、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。混合物にＫ２ＣＯ３（６７．０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３７．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して白色固体（２６ｍｇ、４４％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１４ＩＮ３Ｏ要求値：３６７、実測値：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程４：５−（２−シクロプロピル−１−（３−（オキサゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の前の工程からの生成物（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２４．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５．５６ｍｇ、６．８１μｍｏｌ）、および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．１０２ｍｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１２分以内で１０％→４０％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体（１５ｍｇ、５３％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２要求値：４１７、実測値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，４Ｈ）。
【０３２４】
実施例２８
４−（３−（２−イソプロピル−４−（１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
【化４９】
2020502092.tif 000050
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバメート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバメート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（７２７ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（７７７ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および４０％ａｑ．グリオキサール（１．４６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、そしてＤＣＭで希釈した。得られた混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３および飽和ａｑ．ＮａＣｌで逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮して褐色油（２．１ｇ、７２％）として標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２要求値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，５−ジヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバメート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の前の工程からの生成物（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（４．６４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を水に注加してＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（４×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して黄色固体（１．８１ｇ、５０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３Ｉ２Ｎ３Ｏ２要求値：５４３、実測値：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバメート
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前の工程からの生成物（１．８１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ溶液（３．３３ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＥｔＭｇＣｌを添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを添加して混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体（９００ｍｇ、６５％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２要求値：４１７、実測値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程４：３−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前の工程からの生成物（４００ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加して室温で一晩撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色固体（２００ｍｇ、６５％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１６ＩＮ３要求値：３１７、実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
工程５：４−（３−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の前の工程からの生成物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２９１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して標記化合物（１００ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２ＩＮ３Ｏ要求値：３８７、実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
工程６：４−（３−（２−イソプロピル−４−（１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）モルホリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の前の工程からの生成物、１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、９０℃で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝ＭｅＣＮ、グラジエント：Ｂ＝１８分以内で６０％→９５％、カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して標記化合物（１５ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ要求値：４８２、実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．６，１９．１，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３０】
以上に一般的に記載される方法を用いて以下の化合物を調製した。（手順＃＝実施例＃の調製手順）
【０３３１】
【表１】
2020502092.tif 000051
【０３３２】
【表２】
2020502092.tif 000052
【０３３３】
【表３】
2020502092.tif 000053
【０３３４】
【表４】
2020502092.tif 000054
【０３３５】
【表５】
2020502092.tif 000055
【０３３６】
【表６】
2020502092.tif 000056
【０３３７】
【表７】
2020502092.tif 000057
【０３３８】
【表８】
2020502092.tif 000058
【０３３９】
【表９】
2020502092.tif 000059
【０３４０】
【表１０】
2020502092.tif 000060
【０３４１】
【表１１】
2020502092.tif 000061
【０３４２】
以下の化合物は、一般的には、以上に記載の方法を用いて作製可能である。この化合物は、本明細書に開示される実施例で作製されたものに類似した活性を有することが期待される。
【化５０】
2020502092.tif 000062
【０３４３】
ＤＬＫ阻害剤としての実施例１〜７６の化合物の活性は、以下のアッセイで例示される。
【０３４４】
生物学的活性アッセイ
本明細書に記載の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＤＬＫに結合することおよび細胞アッセイで下流分子標的のリン酸化を阻害することが示されている。
【０３４５】
ＤＬＫ  Ｋｄの決定
ＤＬＫ解離定数（Ｋｄ）は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘのＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ  ＫｄＥＬＥＣＴ  Ｓｅｒｖｉｃｅで決定した。
【０３４６】
全長ヒトＤＬＫ（アミノ酸１〜８５９）とＮＦｋＢのＤＮＡ結合ドメインとの融合タンパク質を一過性トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞で発現させた。Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ）およびＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｓｅｔ  ＩＩ（Ｍｅｒｃｋ）の存在下で製造業者の使用説明書に従って、このＨＥＫ２９３細胞から抽出物をＭ−ＰＥＲ抽出緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）中に調製した。ＤＬＫ融合タンパク質は、ｑＰＣＲリードアウト用アンプリコンに融合されたＮＦｋＢ結合部位（５’−ＧＧＧＡＡＴＴＣＣＣ−３’）を含有するキメラ二本鎖ＤＮＡタグを発現抽出物に直接添加して標識した（結合反応時ＤＮＡタグの最終濃度は０．１ｎＭである）。
【０３４７】
ストレプトアビジン被覆磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ  Ｍ２８０）をビオチン化低分子リガンドで３０分間室温処理し、結合アッセイ用親和性樹脂を形成した。非結合リガンドを除去して非特異的結合を低減するために、リガンド付きビーズを過剰のビオチンでブロックしてブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄した。
【０３４８】
１６μｌのＤＮＡタグ付きキナーゼ抽出物、３．８μｌのリガンド付きアフィニティービーズ、および０．１８μｌの試験化合物（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０／１０ｍＭ  ＤＴＴ／０．１％ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ超音波処理サケ精子ＤＮＡ）を組み合わせることにより、結合反応を構成した。酵素精製工程をなんら用いることなく≧１０，０００倍の全ストック希釈倍率で抽出物を結合アッセイに直接使用した（最終のＤＮＡタグ付き酵素濃度＜０．１ｎＭ）。抽出物をＤＮＡタグと共にロードし、２工程プロセスで希釈して結合反応に供した。最初の抽出物は、１０ｎＭ  ＤＮＡタグを含有する１×結合緩衝液（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０／１０ｍＭ  ＤＴＴ／０．１％ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ超音波処理サケ精子ＤＮＡ）で１：１００に希釈した。この希釈倍率で室温で１５分間平衡化させ、その後、続いて１×結合緩衝液で１：１００に希釈した。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中１１１×ストックとして調製した。Ｋｄは、３つのＤＭＳＯ対照ポイントと共に１１ポイント３倍化合物希釈系列を用いて決定した。Ｋｄ測定に供される化合物はすべて、１００％ＤＭＳＯでアコースティックトランスファー（非接触ディスペンシング）により分配される。その場合、化合物は、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように直接希釈してアッセイに供される。反応はすべて、ポリプロピレン３８４ウェルプレートで実施した。各々０．０２ｍＬの最終体積であった。アッセイ系は、室温で１時間にわたり振盪しながらインキュベートした。次いで、ビーズをペレット化し、洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄し、変位したキナーゼおよび試験化合物を除去した。洗浄されたビーズは、溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁させ、振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度は、ｑＰＣＲにより測定した。ｑＰＣＲ反応は、０．１５μＭアンプリコンプライマーおよび０．１５μＭアンプリコンプローブを含有する７．５μＬのｑＰＣＲマスターミックスに２．５μＬのキナーゼ溶出液を添加することにより構成した。ｑＰＣＲプロトコルは、９５℃で１０分間のホットスタート、続いて、９５℃で１５秒間と６０℃で１分間との３５サイクルからなっていた。
【０３４９】
試験化合物の取扱い。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中１１１×ストックとして調製した。Ｋｄは、３つのＤＭＳＯ対照ポイントと共に１１ポイント３倍化合物希釈系列を用いて決定した。Ｋｄ測定に供される化合物はすべて、１００％ＤＭＳＯでアコースティックトランスファー（非接触ディスペンシング）により分配される。次に、化合物は、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように直接希釈してアッセイに供された。Ｋｄは、３０，０００ｎＭの化合物最大濃度を用いて決定した。Ｋｄ測定は、デュプリケートで実施した。
【０３５０】
結合定数（Ｋｄ）の計算。結合定数（Ｋｄ）は、標準的用量−反応曲線を用いてヒル式：
【数１】
2020502092.tif 000063
により計算した。
【０３５１】
ヒルスロープは−１に設定した。曲線は、レーベンバーグ・マーカートアルゴリズムによる非線形最小二乗当てはめを用いて当てはめた（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．，Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  ｌｅａｓｔ  ｓｑｕａｒｅｓ，Ｑ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２，１６４−１６８（１９４４））。また、Ｆａｂｉａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍａｐ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，３２９−３３６（２００５）、Ｗｏｄｉｃｋａ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１７，１２４１−９（２０１０）も参照されたい。
【０３５２】
より小さな解離定数を有する化合物は、より大きな親和性で標的に結合する。本明細書に開示される化合物、とくに（他を除外するものではないが）より小さな解離定数を有するものは、標的の活性を阻害してＤＬＫ媒介疾患の治療に有用であると予想しうる。結果は、以下の表２ａおよび２ｂにｎＭ単位で報告される。
【０３５３】
ホスホ−ｃＪｕｎ細胞アッセイ
Ｄｏｘ誘導性ヒトＤＬＫが安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１．５μｇ／ｍｌドキシサイクリン、および１μｇ／ｍｌピューロマイシンを含有する２０μｌのＤＭＥＭ培地（フェノールレッドを含まない）の入った３８４ウェルプレート（４０，０００細胞／ウェル）にプレーティングした。陰性対照の細胞は、ドキシサイクリンの不在下で成長させた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした後、ＤＭＳＯ（対照）または培地に希釈された化合物を添加した。細胞を３７℃でさらに５時間インキュベートした後、溶解させて製造業者のプロトコルに従ってｐ−ｃＪｕｎ（Ｓｅｒ６３）細胞アッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ）に基づいて付加検出抗体で調べた。可変スロープモデル：シグナル＝シグナル陰性対照＋（シグナルＤＭＳＯ対照−シグナル陰性対照）／（１＋（ＩＣ５０／用量）＾ヒルスロープ）を用いてＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアにより標準的用量反応曲線の当てはめを行った。式中のシグナルおよび用量のみを既知の値として扱った。結果は、以下の表２ａおよび２ｂにｎＭ単位で報告される。表２ｂの値は、化合物の複数のバッチで行った追加のアッセイランを反映し、平均化の際は表２ａのデータを含める。
【０３５４】
【表１２】
2020502092.tif 000064
【０３５５】
【表１３】
2020502092.tif 000065
【０３５６】
【表１４】
2020502092.tif 000066
【０３５７】
本出願に引用されている米国または外国の参照文献、特許、または出願はすべて、あたかもそれら全体が本明細書に記載されたがごとく本出願をもって参照により組み込まれる。なんらかの矛盾を生じた場合、本明細書に実際に開示されたものが優先する。
【０３５８】
以上の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特性を容易に確認することが可能であり、その趣旨および範囲から逸脱することなく本発明に種々の変更および修正を加えて種々の用途および条件に適合させることが可能である。
【国際調査報告】
2020502092.tif 000078
2020502092.tif 000079
2020502092.tif 000080