(57)【要約】  本開示は、式：2020528904.tif 000026を有する化合物の塩および結晶形態を生成する方法に関する。【選択図】なし
2020528904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
臭化メチル、および以下の構造：
【化１】
2020528904.tif 000020
を有する化合物の結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を含む組成物から臭化メチルを除去する方法であって、
ｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物、またはヘプタン／水の混合物中で組成物をスラリー形成させる工程、および
ｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物またはヘプタン／水の混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程
を含む方法。
【請求項２】
組成物が、酢酸イソプロピル／水の混合物中でスラリー形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物が、０．２５％〜２．５％ｖ／ｖの水を含む酢酸イソプロピルの混合物中でスラリー形成される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
組成物が、０．５％〜２．０％ｖ／ｖの水を含む酢酸イソプロピルの混合物中でスラリー形成される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
組成物が、０．９％〜１．１％ｖ／ｖの水を含む酢酸イソプロピルの混合物中でスラリー形成される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
組成物が、スラリー形成前に、４５ｐｐｍより多い臭化メチルを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
分離後の結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩が、４０ｐｐｍ未満の臭化メチルを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
分離後の結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩が、検出レベル未満の量の臭化メチルを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩が、ろ過によって分離される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
以下の構造式：
【化２】
2020528904.tif 000021
を有するビス臭化水素塩の結晶形態Ｅ、ＦおよびＧを結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩に変換する方法であって、
ｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物中で、結晶形態Ｅ、ＦおよびＧのうちの１つ以上を含む組成物をスラリー形成させる工程、および
ｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程
を含む方法。
【請求項１１】
組成物が、０．２５％〜２．５％ｖ／ｖの水を含む酢酸イソプロピルの混合物中でスラリー形成される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
分離がろ過によって行われる、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
組成物中に存在する結晶形態Ｅ、ＦおよびＧのうちの１つ以上の量が、９０重量％より多い、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ビス臭化水素塩が、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも３本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態Ｄのものである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
以下の式：
【化３】
2020528904.tif 000022
を有する化合物を形成させる方法であって、
ｉ）以下の構造式：
【化４】
2020528904.tif 000023
によって表されるアルデヒド化合物を、以下の構造式によって表されるアミン化合物：
【化５】
2020528904.tif 000024
によって表されるアミン化合物を用いて還元アミノ化する工程であって、還元アミノ化がイミン還元剤の存在下で行われる、工程、
ｉｉ）還元アミノ化混合物を酸でクエンチする工程、
ｉｉｉ）得られた溶液を塩基で中和し、それにより、化合物の遊離塩基形態を沈殿させる工程、および
ｉｖ）化合物の、沈殿した遊離塩基形態を単離する工程
を含む方法。
【請求項１６】
溶媒としてのエタノール中で還元アミノ化を実施する工程をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
酸が塩酸であり、塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
イミン還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
溶液が、工程ｉｉｉ）において、ｐＨ５〜７に中和される、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
アミン化合物が、アミンの酸塩形態を第三級アミン塩基で処理することによってｉｎ ｓｉｔｕで形成される、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
アミンが、アミンの二塩酸塩形態をジイソプロピルエチルアミンで処理することによってｉｎ ｓｉｔｕで形成される、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ｖ）単離された遊離塩基に、十分な量の臭化水素酸を添加して、以下の式：
【化６】
2020528904.tif 000025
を有するビス臭化水素塩を形成させる工程をさらに含む、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
イソプロパノール、ＭＴＢＥおよび酢酸の添加をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
臭化水素酸の前記十分な量が、２〜３当量の４０％または４８％臭化水素酸を含む、請求項２２または２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年７月２４日出願の米国仮特許出願第６２／５３６，１１４への優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーにおける、転写因子のサブファミリーである（Ｊｅｔｔｅｎ＆Ｊｏｏ（２００６）Ａｄｖ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００６、１６、３１３〜３５５ページ）。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）からなり、これらはそれぞれ、個別の遺伝子によりコードされる（ヒトでは、それぞれ、ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢおよびＲＯＲＣであり、マウスでは、それぞれ、ｒｏｒａ、ｒｏｒｂおよびｒｏｒｃである）。ＲＯＲは、核内受容体の大部分によって共有されている４つの主要ドメイン：Ｎ末端ドメイン、２種のジンクフィンガーモチーフからなる高度に保存されているＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む。ＲＯＲγは、２つのアイソフォーム：ＲＯＲγｌおよびＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られている）を有する。ＲＯＲγｌは、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織中で発現する一方、ＲＯＲγｔは、免疫系の細胞においてもっぱら発現する。ＲＯＲγｔは、胸腺細胞増殖、およびいくつかの二次リンパ球組織の発達において重要な役割を有しており、Ｔｈｌ７細胞分化の重要な制御因子である（Ｊｅｔｔｅｎ、２００９、Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．、７：ｅ００３、ｄｏｉ：１０．１６２１／ｎｒｓ．０７００３、Ｅｐｕｂ  ２００９年４月３日）。
【０００３】
[0003]Ｔｈｌ７細胞は、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を優先的に産生するＴヘルパー細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞、ならびにＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＣＬ２０などのＴｈ１７細胞のエフェクター分子は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、アレルギーおよび喘息などの、いくつかの自己免疫疾患および炎症性疾患の病因に関連している（Ｍａｄｄｕｒら、２０１２、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１８１：８〜１８ページ）。Ｔｈ１７細胞およびそのエフェクター分子は、ざ瘡（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔら、２０１４、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１３４（２）：３０７〜１０ページ、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．４００；Ａｇａｋら、２０１４年、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１３４（２）：３６６〜７３ページ、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．３３４、Ｅｐｕｂ  ２０１３年８月７日）、子宮内膜症を伴う炎症（Ｈｉｒａｔａら、２０１０、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１５１：５４６８〜５４７６ページ；Ｈｉｒａｔａら、２０１１、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．、Ｊｕｌ；９６（１）：１１３〜７ページ、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｅｒｔｎｓｔｅｒｔ．２０１１．０４．０６０、Ｅｐｕｂ  ２０１１年５月２０日）、ならびに多発性硬化症、関節リウマチ、がん、メタボリックシンドローム、肥満、脂肪肝、インスリン抵抗性および糖尿病などの多数の他の状態（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒら、２０１１、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、３：６３７〜６５１ページ；Ｔｏｓｏｌｉｎｉら、２０１１、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、７１：１２６３〜１２７１ページ、ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１０−２９０７、Ｅｐｕｂ  ２０１１年２月８日；Ｓｕら、２０１４、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、５８：１１８〜１２４ページ、ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２０２６−０１３−８４８３−ｙ、Ｅｐｕｂ  ２０１４年１月９日；Ｃａｒｍｉら、２０１１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８６：３４６２〜３４７１ページ、ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００２９０１、Ｅｐｕｂ  ２０１１年２月７日；Ｃｈｅｎら、２０１３、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６３：２２５〜２３３ページ、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｈｉｓ．１２１５６、Ｅｐｕｂ  ２０１３年６月６日）の病因において、やはり重要である。
【０００４】
[0004]化合物１は、ＲＯＲγの阻害剤であり、いくつかのＲＯＲγ媒介性疾患に対して治療特性を有する。化合物１は、米国特許第９，２６６，８８６号に例示されており、以下の式：
【０００５】
【化１】
2020528904.tif 000003
【０００６】
を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0005]化合物１は、上市される可能性があるにもかかわらず、特に溶液中で酸化され易い。このことにより、大規模での製造および製剤化に改良可能な薬学的に許容される塩および多形を製剤化するのが困難となっている。したがって、この強力な阻害剤の代替的な製造方法を見出すことが依然として必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0006]化合物１のビス臭化水素塩形態を調製する２工程法が特定された。この方法は、臭化水素酸を用いる処理による化合物１の一臭化水素塩の形成および単離、次いで、臭化水素酸を用いる２番目の独立処理工程を含み、化合物１のビス臭化水素塩を形成させる。この方法は、合成の最終工程の間に、ＨＢｒおよびＭｅＯＨの使用を必要とした。この転換は、ＭｅＢｒの生成に由来する生成物の混入をもたらした。この問題は、酢酸イソプロピルと水との混合物中でこの生成物をスラリー形成させることにより本明細書において解決された。したがって、臭化メチル、および化合物１の結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を含む組成物から臭化メチルを除去する方法が、本明細書において開示されている。
【０００９】
[0007]同様に、化合物１のビス臭化水素塩形態を形成させる１工程法が提供される。この態様では、還元アミノ化反応混合物を中和することによって、沈殿をもたらし、特に大規模で、化合物１を遊離塩基として、高純度および良好な収率でもたらした。例えば、反応は、９８％収率および＞９９面積％の純度を伴う、＞３ｋｇ規模で有効であった。例えば、実施例項目を参照されたい。このことから、十分な量の臭化水素酸を用いる処理によって、ＭｅＯＨの使用を必要とすることなく、所望のビス臭化水素塩がもたらされた。ＭｅＢｒに由来する検出可能な混入物は観察されない一方、この方法は、結晶形態：形態Ｅ、形態Ｆおよび形態Ｇの混合物の形成をもたらした。しかし、この問題は、酢酸イソプロピルと水との混合物中で生成物をスラリー形成させることにより解決され、化合物１の単一ビス臭化水素結晶形態、すなわち形態Ｄをもたらした。したがって、１工程法に加え、化合物１のビス臭化水素塩の結晶形態Ｅ、ＦおよびＧを化合物１の形態Ｄである結晶性ビス臭化水素塩に変換する方法が、本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】[0008]化合物１の形態ＤのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を描写する図である。
【図２】[0009]化合物１の形態Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを描写する図である。
【図３】[0010]化合物１の形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを描写する図である。
【図４】[0011]化合物１の形態Ｄの動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）等温線プロットを描写する図である。
【図５】[0012]化合物１の形態ＥのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を描写する図である。
【図６】[0013]化合物１の形態Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを描写する図である。
【図７】[0014]化合物１の形態Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを描写する図である。
【図８】[0015]本明細書に記載されている条件により作製された化合物１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを描写する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
[0016]臭化メチルおよび化合物１のビス臭化水素塩（例えば、化合物１のビス臭化水素塩の結晶形態Ｄ）を含む組成物から臭化メチルを除去する方法であって、ｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物、またはヘプタン／水の混合物中で組成物をスラリー形成させる工程、およびｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物、またはヘプタン／水の混合物から本化合物のビス臭化水素塩を分離する工程を含む方法が本明細書において提供される。
【００１２】
[0017]同様に、化合物１の遊離塩基形態を調製する方法であって、ｉ）以下の構造式：
【００１３】
【化２】
2020528904.tif 000004
【００１４】
によって表されるアルデヒド化合物を、以下の構造式：
【００１５】
【化３】
2020528904.tif 000005
【００１６】
によって表されるアミン化合物を用いて還元アミノ化する工程であって、還元アミノ化がエタノールの存在下およびイミン還元剤の存在下で行われる、工程、ｉｉ）還元アミノ化混合物を酸によりクエンチする工程、ｉｉｉ）得られた溶液を塩基で中和し、これにより本化合物の遊離塩基形態を沈殿させる工程、およびｉｖ）溶液から本化合物の、沈殿した遊離塩基形態を単離する工程を含む方法も本明細書において提供される。次に、遊離塩基、ビス臭化水素塩は、十分な臭化水素酸を遊離塩基に添加してビス臭化水素塩を形成させることにより、１工程で遊離塩基から直接（すなわち、一臭化水素塩を最初に単離しない）調製され得る。
【００１７】
[0018]以下の構造式
【００１８】
【化４】
2020528904.tif 000006
【００１９】
を有するビス臭化水素塩の結晶形態Ｅ、ＦおよびＧを、結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩に変換する方法であって、ｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物中で、結晶形態Ｅ、ＦおよびＧのうちの１つ以上を含む組成物をスラリー形成させる工程、およびｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程を含む方法が、本明細書においてさらに提供される。
【００２０】
[0019]本明細書に記載されている方法から形成されるビス臭化水素塩は、例えば、＞９６％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、または９９．５％またはそれより多い、などの＞９５％の純度を有する。
【００２１】
１．定義
[0020]用語「形態Ｄ」は、単独で使用されている場合、化合物１の結晶多形体Ｄを指す。用語「形態Ｄ」、「化合物１の形態Ｄ」および「化合物１の結晶形態Ｄ」は、互換的に使用される。同様に、用語「形態Ｅ」は、単独で使用されている場合、化合物１の結晶多形体Ｅを指す。用語「形態Ｅ」、「化合物１の形態Ｅ」および「化合物１の結晶形態Ｅ」は、互換的に使用される。
【００２２】
[0021]用語「アモルファス」は、非結晶状態または非結晶形態で存在する固体を意味する。アモルファス固体は、分子が不規則に配置されたものであり、したがって、区別可能な結晶格子または単位胞を有しておらず、したがって、定義可能な長い範囲にわたる規則性を有さない。固体の固体状態の規則性は、当分野で公知の標準的技法により、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定され得る。アモルファス固体もやはり、例えば、偏光顕微鏡法を使用する複屈折によって、結晶性固体とは区別され得る。
【００２３】
[0022]「純度」は、百分率に関して表されており、化合物１の一臭化水素塩形態およびビス臭化水素塩形態の質量を試料の全質量により除算して、次にこの数に１００を乗算することにより算出され得る。この計算は、溶媒和物形態を説明しない。したがって、９０％純粋である、または９０％の純度を有するとは、化合物１の指定される一臭化水素塩形態もしくはビス臭化水素塩形態、または指定される多形が、試料の９０重量％を構成することを意味する。一態様では、本明細書に記載された塩および結晶形態の純度は、＞９０重量％、＞９５重量％、＞９７重量％および＞９９重量％純粋（例えば、＞９９．１重量％、９９．２重量％、９９．３重量％、９９．４重量％、９９．５重量％、９９．６重量％、９９．７重量％、９９．８重量％および９９．９重量％）である。一態様では、本明細書に記載された塩および結晶形態の純度は、＞９０重量％、＞９５重量％、＞９７重量％および＞９９重量％純粋（例えば、＞９９．１重量％、９９．２重量％、９９．３重量％、９９．４重量％、９９．５重量％、９９．６重量％、９９．７重量％、９９．８重量％および９９．９重量％）であり、他の塩または多形を含まない。
【００２４】
[0023]純度が、＞９９面積％などの面積に関して定義されている場合、このことは、ＨＰＬＣのピーク面積百分率によって決定された、特定化合物の純度を指すことが理解されよう。
【００２５】
[0024]本明細書に記載した結晶形態に関するＸ線粉末回折パターンの２シータ値は、機器ごとに、および試料調製におけるばらつきおよびバッチごとのばらつきに応じてわずかに変わることがある。したがって、本明細書に列挙されているＸＲＰＤパターン／帰属は、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±０．２度で変わり得る。
【００２６】
[0025]「実質的に同じＸＲＰＤパターン」とは、比較目的の場合、示されたピークの少なくとも９０％が存在することを意味する。比較目的の場合、示されているピーク強度とはピーク強度がいくらか変動している（±０．２度など）ことが許容されることをさらに理解すべきである。
【００２７】
[0026]一態様では、本明細書に記載されている方法によって作製された化合物１の結晶形態Ｄは、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。代替的に、化合物１の結晶形態Ｄは、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°の２θ角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、表１から選択される２θ角度において、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本、少なくとも１０本、少なくとも１１本、少なくとも１２本、少なくとも１３本、少なくとも１４本、少なくとも１５本、少なくとも１６本、少なくとも１７本、少なくとも１８本、少なくとも１９本、少なくとも２０本、少なくとも２１本、少なくとも２２本、少なくとも２３本、少なくとも２４本、少なくとも２５本、少なくとも２６本、少なくとも２７本、少なくとも２８本、少なくとも２９本、少なくとも３０本、少なくとも３１本、少なくとも３２本、少なくとも３３本、少なくとも３４本、少なくとも３５本または少なくとも３６本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、７．５８°、９．０２°、１４．５６°、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１７．１６°、１８．５４°、１８．８２°、２０．１４°および２２．４６°におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、７．５８°、９．０２°、１４．５６°、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１７．１６°、１８．５４°、１８．８２°、２０．１４°、２２．４６°、２０．７０°、２１．０２°、２１．７０°、２４．３６°および２４．５８°におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、７．５８°、９．０２°、１４．５６°、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１７．１６°、１８．５４°、１８．８２°、２０．１４°、２２．４６°、２０．７０°、２１．０２°、２１．７０°、２４．３６°、２４．５８°、２５．６６°、２５．８２°、２６．５１°、２６．８２°、２９．６８°および３３．７０°におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、表１中のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｄは、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｄは、図２に示されているＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｄは、図３に示されているＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。一態様では、化合物１の結晶形態Ｄは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つ以上を有するビス臭化水素塩である。一態様では、化合物１の形態Ｄは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つ以上を有する水和物（例えば、二水和物）である。別の態様では、化合物１の形態Ｄは、二水和物であ���ビス臭化水素塩であり、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つ以上を有する。
【００２８】
【表１】
2020528904.tif 000007
【００２９】
[0027]一態様では、本明細書に記載されている１工程法により形成された結晶形態Ｅは、４．１°、８．３°、１２．７０°、１６．６４°、１６．９８°および２１．３２°から選択される２θの角度において、少なくとも３本、少なくとも４本、または少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。代替的に、化合物１の結晶形態Ｅは、４．１°、８．３°、１２．７０°、１６．６４°、１６．９８°および２１．３２°の２θ角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｅは、表２から選択される２θ角度において、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本、少なくとも１０本、少なくとも１１本、少なくとも１２本、少なくとも１３本、少なくとも１４本、少なくとも１５本、少なくとも１６本、少なくとも１７本、少なくとも１８本、少なくとも１９本、少なくとも２０本、少なくとも２１本、少なくとも２２本、少なくとも２３本、少なくとも２４本、少なくとも２５本、少なくとも２６本、少なくとも２７本、少なくとも２８本、少なくとも２９本、少なくとも３０本、少なくとも３１本、少なくとも３２本、少なくとも３３本、少なくとも３４本、少なくとも３５本または少なくとも３６本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｅは、表２中のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｅは、図５に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｅは、図６に示されているＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｅは、図７に示されているＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。一態様では、化合物１の結晶形態Ｅは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つ以上を有するビス臭化水素塩である。
【００３０】
【表２】
2020528904.tif 000008
【００３１】
２．一般的調製方法
[0028]化合物１の一臭化水素塩およびビス臭化水素塩を調製する方法が、本明細書において提供される。化合物１および前駆体物質を調製するための出発材料および合成方法は、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第９，２６６，８８６号の一般手順Ｂに見いだすことができる。
【００３２】
[0029]化合物１のビス臭化水素塩を形成させるため、２段階法を最初に開発した。例えば、実施例項目中のスキーム５を参照されたい。この一部は、スキーム１としてここに図示されている。この方法は、まず、化合物１の一臭化水素塩を最初に形成して単離し、次いで、化合物１の一臭化水素塩をビス臭化水素塩に変換することで構成される。
【００３３】
【化５】
2020528904.tif 000009
【００３４】
[0030]この方法は、最初に、所望の生成物を形成させる際に有用となることが判明したが、ＨＢｒとＭｅＯＨとを組み合わせると、生成物の混入をもたらす。すなわち、過剰の臭化メチルが、最初に単離される生成物中に存在した。酢酸イソプロピルと水との混合物中で生成物をスラリー形成させると、過剰の臭化メチルを効果的に除去することが判明したのは、多大な努力の後であった。ヘプタンと水との混合物が、有効であることがやはり分かったが、ビス臭化水素結晶形態Ｄの塩の溶解度は、酢酸イソプロピル／水混合物中で一層高く、したがって、この混合物をスケールアップ目的に選択した。この方法の概略図が、スキーム２として以下に示されている。
【００３５】
【化６】
2020528904.tif 000010
【００３６】
[0031]したがって、臭化メチルおよび化合物１のビス臭化水素塩（例えば、化合物１のビス臭化水素塩の結晶形態Ｄ）を含む組成物から臭化メチルを除去する方法であって、ｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物中、またはヘプタン／水の混合物中で組成物をスラリー形成させる工程、およびｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物から、またはヘプタン／水の混合物から本化合物のビス臭化水素塩を分離する工程を含む方法が、本明細書において提供される。
【００３７】
[0032]一態様では、臭化メチル、および化合物１のビス臭化水素塩を含む組成物から臭化メチルを除去することは、０．２５％〜２．５％ｖ／ｖの水を含む酢酸イソプロピルの混合物中で組成物をスラリー形成させる工程、およびｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物から本化合物のビス臭化水素塩を分離する工程を含む。一態様では、この混合物は、水を０．５％〜２．０％ｖ／ｖ、水を０．７％〜１．７％ｖ／ｖ、水を０．８％〜１．５％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．３％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．１％ｖ／ｖ、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％または１．５％含む酢酸イソプロピルを含む。
【００３８】
[0033]一部の態様では、組成物をスラリー形成させる前に、組成物中に存在する臭化メチルは、４５ｐｐｍより多い、５０ｐｐｍより多い、５５ｐｐｍより多い、または６０ｐｐｍより多い。例えば、組成物中に存在する臭化メチルの量は、５０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍであってもよい。スラリー形成前の組成物中に存在する臭化メチルの量は、乾燥組成物中に存在する量を指し、例えば、スラリー形成前に、組成物は、約−０．０９６ＭＰａの真空下、２０時間以上、（例えば、２０〜２５℃などの約１５〜５０℃で）乾燥する。さらなる態様では、組成物をスラリー形成させる前の、組成物中に存在する臭化メチルは、４５ｐｐｍより多い、５０ｐｐｍより多い、５５ｐｐｍより多い、６０ｐｐｍより多い、または５０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍである。この混合物は、水を０．５％〜２．０％ｖ／ｖ、水を０．７％〜１．７％ｖ／ｖ、水を０．８％〜１．５％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．３％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．１％ｖ／ｖ、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％または１．５％含む酢酸イソプロピルを含む。
【００３９】
[0034]一部の態様では、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、存在する臭化メチルを４５ｐｐｍ未満を有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされる。例えば、ある種の場合、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、存在する臭化メチルを４０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満または１ｐｐｍ未満を有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされる。一態様では、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、検出レベル未満の量の存在する臭化メチルを有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされる。
【００４０】
[0035]一部の態様では、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、存在する臭化メチルを４５ｐｐｍ未満、４０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、もしくは１ｐｐｍ未満しか有していない、または検出レベル未満の量の臭化メチルを有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされ、組成物をスラリー形成させる前、組成物中に存在する臭化メチルは、４５ｐｐｍより多い、５０ｐｐｍより多い、５５ｐｐｍより多い、６０ｐｐｍより多い、または５０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍである。一部の態様では、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、存在する臭化メチルを４５ｐｐｍ未満、４０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、もしくは１ｐｐｍ未満を有する、または検出レベル未満の量の臭化メチルを有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされ、組成物をスラリー形成させる前、組成物中に存在する臭化メチルは、４５ｐｐｍより多い、５０ｐｐｍより多い、５５ｐｐｍより多い、６０ｐｐｍより多い、または５０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍであり、この混合物は、水を０．５％〜２．０％ｖ／ｖ、水を０．７％〜１．７％ｖ／ｖ、水を０．８％〜１．５％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．３％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．１％ｖ／ｖ、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％または１．５％含む酢酸イソプロピルを含む。
【００４１】
[0036]化合物１のビス臭化水素塩を調製するための１工程法も提供される。この例では、還元アミノ化反応において、溶媒をＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＨに交換し、次いで還元アミノ化混合物を中和し、得られた遊離塩基を沈殿させると、高度に純粋な遊離塩基生成物を、または少なくとも、一臭化水素塩を単離する個別の工程なしにそれをビス臭化水素塩に直接変換することが可能なほど十分に純粋な形態の遊離塩基生成物が得られることを見いだした。この方法は、以下のスキーム６に図示されており、この一部は、ここではスキーム３として示されている。
【００４２】
【化７】
2020528904.tif 000011
【００４３】
[0037]したがって、一態様では、本明細書は、化合物１の遊離塩基形態を調製する代替法であって、ｉ）以下の構造式：
【００４４】
【化８】
2020528904.tif 000012
【００４５】
によって表されるアルデヒド化合物を、以下の構造式：
【００４６】
【化９】
2020528904.tif 000013
【００４７】
によって表されるアミン化合物を用いて還元アミノ化する工程であって、還元アミノ化がエタノールの存在下およびイミン還元剤の存在下で行われる、工程、ｉｉ）還元アミノ化混合物を酸によりクエンチする工程、ｉｉｉ）得られた溶液を塩基で中和し、これにより、本化合物の遊離塩基形態を沈殿させる工程、およびｉｖ）溶液から本化合物の、沈殿した遊離塩基形態を単離する工程を含む代替法が、提供される。一態様では、酢酸イソプロピル中のアルデヒド化合物の溶液が、トリアルキルアミン溶液中のイミン還元剤とエタノール中のアミン化合物のスラリーに添加される。一態様では、クエンチに使用される酸は塩酸である。一態様では、使用される塩基は、水酸化ナトリウム水溶液などの水性塩基である。一態様では、この溶液は、工程ｉｉｉ）において、ｐＨ５〜７に中和される。一態様では、アミン化合物は、アミンの酸塩形態（例えば、二塩酸塩などの塩酸塩）を第三級アミン塩基で処理することによって、ｉｎ ｓｉｔｕで形成される。
【００４８】
[0038]還元アミノ化を行うための第三級アミンはやはり公知であり、以下に限定されないが、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ）およびトリメチルアミン（ＴＥＡ）などのトリアルキルアミンを含む。例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ２００１を参照されたい。一例では、使用されるアミンは、ＤＩＰＥＡである。
【００４９】
[0039]還元アミノ化を行うための還元剤は、やはり公知であり、以下に限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｈ２を用いる炭素担持パラジウム、およびＨ２を用いる炭素担持白金が含まれる。例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ２００１を参照されたい。一例では、還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。
【００５０】
[0040]次に、ビス臭化水素塩は、十分な臭化水素酸を遊離塩基に添加してビス臭化水素塩を形成させることにより、遊離塩基から直接（すなわち、一臭化水素塩を最初に単離しない）調製され得る。一態様では、遊離塩基からのビス臭化水素塩の形成は、イソプロパノール、ＭＴＢＥおよび酢酸の混合物の添加をさらに含む。別の態様では、遊離塩基からのビス臭化水素塩の形成は、酢酸とＭＥＫとの混合物の添加をさらに含む。
【００５１】
[0041]ここで、ビス臭化水素塩を形成させるのに十分な臭化水素酸の量および濃度は、様々とすることができるが、通常、例えば、３５％〜５５％臭化水素酸、３７％〜５３％臭化水素酸または４０％〜４８％臭化水素酸が２〜５当量である。一態様では、４０％または４８％の臭化水素酸が使用される。一態様では、２〜４当量、２〜３当量、２〜２．５当量または２．１当量の４０％または４８％臭化水素酸が使用される。
【００５２】
[0042]この１工程法の場合、ビス臭化水素塩をまず形成させる前に、一臭化水素塩を単離する必要性がなくなり、臭化メチルに由来する生成物の混入は、ＭｅＯＨの回避のため存在しないが、形成された最初のビス臭化水素塩は、結晶形態Ｅ、ＦおよびＧの混合物として存在すると判定された。形態ＦおよびＧを、さらなる特徴付けは行わなかった。この問題を克服するため、酢酸イソプロピル／水中での結晶形態の混合物のスラリー形成により、単一結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩の形成をもたらすことが分かった。例えば、以下のスキーム４を参照されたい。
【００５３】
【化１０】
2020528904.tif 000014
【００５４】
[0043]したがって、一態様では、化合物１のビス臭化水素塩の結晶形態Ｅ、ＦおよびＧを結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩に変換する方法であって、ｉ）の酢酸イソプロピル／水（０．２５％〜２．５％ｖ／ｖの間で含む）の混合物中で結晶形態Ｅ、ＦおよびＧのうちの１つ以上を含む組成物をスラリー形成させる工程、およびｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物から本化合物のビス臭化水素塩の結晶形態Ｄを分離（例えば、ろ過による）する工程を含む方法が、本明細書において提供される。
【００５５】
[0044]一態様では、この混合物は、水を０．５％〜２．０％ｖ／ｖ、水を０．７％〜１．７％ｖ／ｖ、水を０．８％〜１．５％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．３％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．１％ｖ／ｖ、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％または１．５％含む酢酸イソプロピルを含む。
【００５６】
[0045]一態様では、組成物中に存在する形態Ｅ、ＦおよびＧの量は、９１重量％より多い、９２重量％より多い、９３重量％より多い、９４重量％より多い、９５重量％より多い、９６重量％より多い、９７重量％より多いまたは９８重量％より多い、９９重量％より多い、など、９０重量％より多い。
【実施例】
【００５７】
[0046]本開示をさらに例示するため、以下の非限定例を提示する。
材料／方法
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
[0047]ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９２０示差走査熱量測定を使用して行った。温度較正は、ＮＩＳＴにより追跡可能なインジウム金属を使用して行った。試料をアルミニウム製のＴｚｅｒｏ圧着パン（Ｔ０Ｃ）内に置き、その重量を正確に記録した。試料用パンとして構成される秤量済みのアルミニウム製パンを、セルの参照側に置いた。各サーモグラムに関するデータアクイジションパラメーターおよびパン構成は、図中の画像に表示される。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度、ならびに加熱速度の略称である。例えば、（−３０）−２５０−１０は、「−３０℃から１０℃／分で２５０℃まで」を意味する。
【００５８】
熱重量分析（ＴＧ）
[0048]ＴＧ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＩＲ熱重量分析器を使用して行った。温度較正は、ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して行った。各試料を白金製パンに置いた。この試料を気密密閉し、蓋に穴を開けて、次に、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。各サーモグラムに関するデータアクイジションパラメーターは、図中に表示される。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度、ならびに加熱速度の略称である。例えば、００−３５０−１０は、「周囲℃から１０℃／分で３５０℃まで」を意味する。
【００５９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
[0049]ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘｙ長高精度焦点源（Ｏｐｔｉｘ  ｌｏｎｇ，ｆｉｎｅ−ｆｏｃｕｓ  ｓｏｕｒｃｅ）を使用して発生させたＣｕ照射線の入射ビームを使用する、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ‘Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を用いて収集した。楕円状傾斜多層ミラーを使用して、試験体を通して検出器表面にＣｕ  Ｋα  Ｘ線の焦点を合わせた。分析前に、ケイ素試験体（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ）を分析し、Ｓｉ  １１１ピークの観察位置が、ＮＩＳＴによる認証位置と一致していることを検証した。試料の試験体を、３μｍの厚みのフィルムの間に挟んで、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション（ｓｈｏｒｔ  ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、散乱防止ナイフエッジを使用して、空気により発生するバックグラウンドを最小限にした。入射ビームおよび回折ビームに対するソラースリットを使用して、軸発散に起因する広がりを最小限にした。回折パターンは、試験体から２４０ｎｍに位置する走査型位置高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびデータ収集ソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。各パターンのデータアクイジションパラメーターは、ミラーの前の発散スリット（ＤＳ）を含む、この報告書のデータ項目における画像の上に表示する。
【００６０】
塩形態の形成および分析
２工程形成
[0050]形態Ｄに到達する２工程形成が、以下のスキーム５に示される。中間体２は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第９，２６６，８８６号における一般手順Ｂに準拠して調製した。
【００６１】
【化１１】
2020528904.tif 000015
【００６２】
[0051]ジクロロメタンに中間体２を懸濁し、アミンが、ジイソプロピルエチルアミンによる処理によって遊離する。この溶液を−５０℃まで冷却し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３およびアルデヒドで処理する。還元アミノ化反応が完了した後、ビス臭化水素を以下の一連の操作によって単離する。３のジクロロメタン溶液を酢酸で酸性にし、活性炭で処理してろ過する。溶媒をイソプロパノールに変更する。４０％水性ＨＢｒ（１．４当量）の添加、１０〜１５℃への冷却、種晶添加、および熟成の継続により、一ＨＢｒ塩が得られる。この物質を遠心分離により単離し、真空中で３０〜４５℃で乾燥した。次に、一ＨＢｒ塩をメタノールに溶解し、１．１当量の４０％水性ＨＢｒを添加し、次に、種晶を加え、次いでＭＴＢＥおよび水を添加することにより、一ＨＢｒ塩をビスＨＢｒ塩に変換する。このビスＨＢｒ塩をろ過により単離し、真空中で３０〜４５℃で乾燥する。最終生成物は、ＭｅＢｒに由来する混入物（実験室規模では、約４０ｐｐｍ以上であり、１００グラム以上のプラント生産では約２２７ｐｐｍ以上である）を有するビス臭化水素塩形態Ｄとして単離される。
【００６３】
[0052]多数の試みおよび様々な条件の後に、１％の水を含有する酢酸イソプロピルからビス臭化水素塩形態Ｄを室温でスラリー形成させると、ビス臭化水素塩形態Ｄを高純度で効果的に生成することが見いだされた。ヘプタンと水とを組み合わせると、臭化メチルがやはり除去されたが、この組合せをさらに探求することはしなかった。これらの結論に至った実験のまとめを以下に提示する。
【００６４】
[0053]これまでの研究に基づくと、残留ＭｅＢｒは、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ／Ｈ２Ｏ＝１．７５Ｖ／１２Ｖ／０．１５Ｖからの再結晶化により効果的に除去することができた。しかし、ＭｅＯＨが化合物１に含まれるＨＢｒと反応する可能性があるという潜在的なリスクを考慮して、ＭＴＢＥを唯一の再スラリー化用溶媒として試した。２つの反応を異なるＮ２雰囲気下で実行した：約３０〜３５℃で９６時間、撹拌し、残留ＭｅＢｒは、それぞれ、６５ｐｐｍおよび４０ｐｐｍであった。表３を参照されたい。２０ＶのＭＴＢＥを用いて約３０〜３５℃で１１６時間、再スラリー化した後に、どちらの反応物中の残留ＭｅＢｒも５０ｐｐｍ未満に減少した。
【００６５】
【表３】
2020528904.tif 000016
【００６６】
[0054]次に、開発した精製法をパイロットプラントでの研究で行ったが、残留ＭｅＢｒが２２７ｐｐｍであったので、失敗した（限界：残留ＭｅＢｒ≦４０ｐｐｍ）。このために、他の溶媒（ＤＣＭ、ＩＰＡｃおよびｎ−ヘプタン）を試した。検討の後、ＤＣＭは、結晶形態が変化したので良好な選択ではない一方、結晶形態は、約２０〜３０℃で３日間、ＩＰＡｃまたはｎ−ヘプタン中で撹拌した後に、形態Ｄと依然として一致したままであることが分かった。したがって、残留ＭｅＢｒをどのように除去するかに関する研究を、ＩＰＡｃおよびｎ−ヘプタン中で行った。表４を参照されたい。ＭｅＢｒを除去する効果は、２３時間、撹拌した後に差異はなかった（ｎ−ヘプタン：１４８ｐｐｍ；ＩＰＡｃ：１５３ｐｐｍ）。しかし、ビス臭化水素塩形態Ｄの溶解度は、ｎ−ヘプタン中での溶解度よりもわずかに高いので、ＩＰＡｃを再スラリー化用溶媒として選択した。化合物１のビス臭化水素結晶形態Ｄに関するＮＭＲデータは、以下の通りある：1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.12 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.77 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【００６７】
【表４】
2020528904.tif 000017
【００６８】
[0055]ＩＰＡｃ／水の混合物に関する水の量に及ぼす影響を研究するため、ＩＰＡｃ中の様々な含有量の水を用いる反応を行った（０．２５％、０．５％、１．０％、２．０％）。水は、ＭｅＢｒの除去効率を改善することができること、および最良結果は、１．０％の水を使用した場合に得られることが分かった（表５、項目３、残留ＭｅＢｒは、６時間の撹拌後、４０ｐｐｍ未満となった）。ＸＲＰＤは一致した。
【００６９】
【表５】
2020528904.tif 000018
【００７０】
[0056]過剰の臭化メチルの問題の解決により、２工程法の別の欠点を解決した。すなわち、２工程法は塩化メチレンを還元アミノ化手順の溶媒としてやはり用いた。大規模製造時には、これは、空気および水の品質規制のため、厳密な制御を必要とすると思われる。これらの障害を克服するため、化合物１の遊離塩基から直接、ビス臭化水素塩形態Ｄを得る１工程手法を実現した。
【００７１】
１工程形成
[0057]１工程手法が、以下のスキーム６に示される。中間体２は、米国特許第９，２６６，８８６号の一般手順Ｂに準拠してやはり調製した。
【００７２】
【化１２】
2020528904.tif 000019
【００７３】
[0058]典型的な、反応は以下の通りに進行させることができる。１１３．６リットル（３０ガロン）の反応器に、２（５．１２ｋｇ、９．２ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。カルボイに、エタノール（２７．３Ｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）に対して７体積分）およびＤＩＰＥＡ（３．５７ｋｇ、２７．６ｍｏｌ、２に対して３当量）を投入した。撹拌しないで、２を含む反応器に、ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＨの溶液を加えた。反応器中に形成したアミン塩酸塩の濃厚物（ｃｌｏｕｄ）のためにスラリーと見極めるのが困難となり、そこで、この濃厚物がなくなるまで、このバッチを撹拌することなく静置した。３５分後に、この濃厚物は消失し、この混合物を穏やかに撹拌した。１時間で、固体は溶解した。このバッチを１０℃で一晩、穏やかに撹拌し、次に、２を反応器からカルボイに排出した。
【００７４】
[0059]ジャケットを備えるこの反応器に、ＳＴＡＢ（３．９１ｋｇ、１８．４ｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡの事前作製溶液（２．３８３ｋｇ、１８．４ｍｏｌ、２当量）およびエタノール（２７．２Ｌ、ＳＴＡＢに対して７体積分）を−５℃で投入した。この混合物を２０分間かけて、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＨ中の２の溶液を２７分間かけて、次いで、ＩＰＡｃ中の遊離アルデヒド溶液を４５分間かけて加えた。アルデヒド添加中の最大温度は、３．７℃であった。この混合物を１時間、撹拌し、反応の完了を見るためにサンプリングした。
【００７５】
[0060]この反応を１Ｎ  ＨＣｌ（３１．２Ｌ、ＳＴＡＢに対して８体積分）を３３分間かけて添加することによりクエンチした。この添加の間に、温度は１１℃まで上昇した。このクエンチの間に固体が溶解し、この溶液を１時間、撹拌した。クエンチした反応物を、３７８．５リットル（１００ガロン）の１０℃に設定したジャケットを備えるガラスライナー付き反応器Ｐｆａｕｄｌｅｒに移した。この３７８．５リットル（１００ガロン）の反応器に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３１．２Ｌ、ＳＴＡＢに対して８体積分）を投入した。この添加の後、ｐＨは、約５から約６に上昇し、固体が沈殿した。遊離塩基スラリーを都合上、約１０℃で一晩、撹拌した。次に、気密織布を装備した圧力フィルターにこのバッチを移した。最初のろ過は、断続的に撹拌しながら行い、このバッチを約４時間で脱液した。反応器およびフィルターケーキをＤＩ水（２×１６Ｌ）および１：１エタノール／ＤＩ水（１６Ｌ）を用いて洗浄した。この洗浄は、それぞれ約３０分間、かかった。この湿潤ケーキを５５．２ＫＰａ（８ｐｓｉ）ゲージ圧の窒素下で２時間、条件を整え、次に、ジャケット温度３５℃で乾燥した。乾燥をＫＦ分析によりモニタリングした。この湿潤ケーキは、２１％の水を含有し、払い出す前の乾燥ケーキは、５．４％の水分であった。収量は、４．９７ｋｇ（９８％）であった。この生成物のＨＰＬＣ分析は、９９．７面積％であった。ＮＭＲ重量アッセイは、９０．８重量％（図８）であり、最終のＫＦ分析は、４．７％の水分であった。遊離塩基の強熱残分（ＲＯＩ）分析により、この生成物は、０．２％の残留無機物を有することが示された。
【００７６】
[0061]次に、例えば、遊離塩基（０．８０２６ｇ）を酢酸（２体積分、１．６０５２ｍｌ）に接触させて、この混合物を２５０ＲＰＭで撹拌して３０℃に加熱することにより、この物質をビス臭化水素塩に変換することができる。次に、４８％ＨＢｒ溶液（０．３４３８ｍｌ、２．１当量）を９分間かけて、滴下添加する。次に、ＭＥＫ（４．８１６ｍｌ、６体積分）を５０分間かけて加え、この反応物にビス臭化水素塩形態Ｄの種晶を加える。ＭＥＫ（８．０００ｍｌ、１０体積分）を２ｍＬで、５分ごとにゆっくりと加える。次に、この混合物を１時間かけて５℃まで冷却し、ろ過してＭＥＫ（２ｘ３．２１ｍｌ）ですすぎ、４０℃の真空オーブン中で２１時間、乾燥すると、ビス臭化水素の結晶塩形態Ｅ、ＦおよびＧの混合物が得られる。この手順もまた、２．５ｋｇ規模で完了した。これらの形態を、さらに特徴付けることはしなかった。酢酸／ＭＥＫ（または酢酸／アセトン）の混合物により、生成物がオイルアウトすること、およびＭｅＢｒが生成することが防止されることに留意すべきである。単一結晶形態を得るため、１％の水を含む酢酸イソプロピル中で形態の混合物をスラリー形成させて、これにより、ビス臭化水素塩形態Ｄが、９８％収率および＞９９％面積％純度で得られた。
【００７７】
[0062]本発明者らは、このいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本開示の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変されてもよいことは明らかである。したがって、本開示の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。
【００７８】
[0063]本出願全体を通じて引用されているすべての参照物（参照文献、交付特許、公開特許出願、および同時係属特許出願を含む）の内容は、本出願により、参照によってそれらの全体が、本明細書に明示的に組み込まれる。特に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に公知の意味と一致する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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