(57)【要約】  本開示は、血清鉄濃度の減少が有益であり得る各種状態の治療のための治療法におけるヘプシジンの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において状態を治療する方法であって、ヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約１０μｇ〜約１グラムを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ〜約１００ｍｇを投与することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約２００μｇ〜約５０ｍｇを投与することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約５００μｇ〜約１０ｍｇを投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約５００μｇ、約６００μｇ、約６６７μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２００μｇ、約１２５０μｇ、約１３００μｇ、約１３３３μｇ、約１３５０μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６６７μｇ、約１７５０μｇ、約１８００μｇ、約２０００μｇ、約２２００μｇ、約２２５０μｇ、約２３００μｇ、約２３３３μｇ、約２３５０μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６６７μｇ、約２７５０μｇ、約２８００μｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇを投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
組成物を対象に投与することが、組成物のボーラスを投与することを含む、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
組成物を投与することが、組成物を少なくとも１カ月に１回投与することを含む、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
組成物を投与することが、組成物を少なくとも１週間に１回投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
組成物を投与することが、組成物を１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は７回投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
組成物を投与することが、組成物を１週間に１回、２回、又は３回投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ヘプシジン又はミニへプシジン約１０μｇ〜約１グラムが、組成物が投与されるたびに投与される、請求項８〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ〜約１００ｍｇが、組成物が投与されるたびに投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ヘプシジン又はミニへプシジン約２００μｇ〜約５０ｍｇが、組成物が投与されるたびに投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ヘプシジン又はミニへプシジン約５００μｇ〜約１０ｍｇが、組成物が投与されるたびに投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ヘプシジン又はミニへプシジン約５００μｇ、約６００μｇ、約６６７μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２００μｇ、約１２５０μｇ、約１３００μｇ、約１３３３μｇ、約１３５０μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６６７μｇ、約１７５０μｇ、約１８００μｇ、約２０００μｇ、約２２００μｇ、約２２５０μｇ、約２３００μｇ、約２３３３μｇ、約２３５０μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６６７μｇ、約２７５０μｇ、約２８００μｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇが、組成物が投与されるたびに投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
組成物が、皮下に、静脈内に、筋内に、鼻腔内に、吸入によって、経口的に、舌下に、口腔内頬側投与によって、局所的に、経皮的に、又は経粘膜的に投与される、請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
組成物が、注射によって投与される、請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
組成物が、静脈内に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
状態が、α−サラセミア、中間型サラセミア、β−サラセミア、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球症、不応性貧血、又は溶血性貧血である、請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
状態が貧血であり、貧血が、異常ヘモグロビン症、鉄芽球性貧血、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に伴う貧血、又は先天性貧血である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
状態が貧血であり、貧血が、ダイアモンド−ブラックファン貧血である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
状態が、肝細胞癌、心筋症、又は糖尿病である、請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
状態が、ウイルス、細菌、真菌、又は原生生物感染である、請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
状態が腹部敗血症又は全身感染である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
状態が細菌感染であり、細菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ナイセリア・シネレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｃｉｎｅｒｅａ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、又はＢ群溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
状態が細菌感染であり、細菌が、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）（例えば、Ｍ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．カネッティ（Ｍ．ｃａｎｅｔｔｉ）、Ｍ．カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．レプラ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、Ｍ．レプロマトーシス（Ｍ．ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、又はＭ．ミクロチ（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ））である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
状態が細菌感染であり、細菌がグラム陰性菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
グラム陰性菌が、酢酸菌（Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｂａｃｔｅｒｉａ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  Ｂａｕｍａｎｉｉ）、ブデロビブリオ属（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、ボルタデラ属（Ｂｏｒｔａｄｅｌｌａ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｄｅｒｉａ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、シアノバクテリア門（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、フソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、緑色硫黄細菌（ｇｒｅｅｎ  ｓｕｌｆｕｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ）、緑色非硫黄細菌（ｇｒｅｅｎ  ｎｏｎ−ｓｕｌｆｕｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、ヘモフィルス属（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｉａ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ニトロバクター属（Ｎｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、スピロヘータ門（ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓ）、ステノトロホモナス属（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、チオバクター属（Ｔｈｉｏｂａｃｔｅｒ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、及び／又はエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
状態が真菌感染であり、真菌が、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
状態が真菌感染であり、真菌感染がムコール症（Ｍｕｃｏｒｍｙｃｏｓｉｓ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
状態が原生生物感染であり、原生生物が、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）（例えば、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、又は四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ））、ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）（例えば、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）又はローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ））、又はリーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
状態が原生生物感染であり、原生生物がネグレリア属（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
状態が、シャーガス病、マラリア、アフリカ睡眠病、又はリーシュマニア症である、請求項１〜１９、２４及び３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３５】
状態がウイルス感染であり、ウイルスが、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、又はデングウイルスである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
状態が細菌感染であり、細菌感染が結核である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
対象が哺乳動物である、請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
対象が、齧歯類、ウサギ類、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、又は霊長類である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
対象がヒトである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
対象が、組成物を投与する前に、約１００ｎｇ／ｍＬ未満の血清ヘプシジン濃度を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
対象が、組成物を投与する前に、５０ｎｇ／ｍＬ未満の血清ヘプシジン濃度を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
対象が、組成物を投与する前に、１００ｎｇ／ｍＬを上回る血清フェリチン濃度を有する、請求項３９〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４３】
対象が、組成物を投与する前に、１０００ｎｇ／ｍＬを上回る血清フェリチン濃度を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
対象が、組成物を投与する前に、約４０〜約５０ｍｇ／ｋｇの全身鉄含有量を有する、請求項３９〜４３の何れか１項に記載の方法。
【請求項４５】
対象が、組成物を投与する前に、５０ｍｇ／ｋｇを上回る全身鉄含有量を有する、請求項３９〜４３の何れか１項に記載の方法。
【請求項４６】
対象が、組成物を投与する前に、６０ｍｇ／ｋｇを上回る全身鉄含有量を有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
対象の血清鉄濃度が、組成物を投与する前に、少なくとも約１００μｇ／ｄＬである、請求項３９〜４６の何れか１項に記載の方法。
【請求項４８】
対象の血清鉄濃度が、組成物を投与する前に、少なくとも約２００μｇ／ｄＬである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
対象のトランスフェリン飽和が、組成物を対象に投与する前に、約２０％を上回る、請求項３９〜４８の何れか１項に記載の方法。
【請求項５０】
対象のトランスフェリン飽和が、組成物を対象に投与する前に、約５０％を上回る、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
組成物が、ヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列を含む、請求項１〜５０の何れか１項に記載の方法。
【請求項５２】
組成物が、ヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列と少なくとも９０％配列相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜５０の何れか１項に記載の方法。
【請求項５３】
ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５における８つのシステインそれぞれを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５における８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項５１又は５３に記載の方法。
【請求項５５】
ヘプシジンが、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む、請求項５１〜５４の何れか１項に記載の方法。
【請求項５６】
組成物が、ヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０に記載する配列を含む、請求項１〜５０の何れか１項に記載の方法。
【請求項５７】
配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０の８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
組成物が、ミニヘプシジンを含む、請求項１〜５０の何れか１項に記載の方法。
【請求項５９】
状態が、マラリアである、請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項６０】
マラリアが、マラリアの薬剤耐性株である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ミニヘプシジン又はヘプシジンを含む組成物が、抗マラリア薬と共同して投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
抗マラリア薬が、テトラサイクリン、プログアニル、クロルプログアニル、ピロナリジン、ルメファントリネル（ｌｕｍｅｆａｎｔｒｉｎｅｌ）、メフロキン、ダプソン、アトバコン、アルテスネート、及びアルテミシニンから選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
対象が、Ｇ６ＰＤ欠損症を有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
マラリアを有する対象において薬剤耐性の発現を克服、予防又は阻害する方法であって、抗マラリア薬とヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物とを対象に投与することを含む方法。
【請求項６５】
抗マラリア薬が、テトラサイクリン、プログアニル、クロルプログアニル、ピロナリジン、ルメファントリネル（ｌｕｍｅｆａｎｔｒｉｎｅｌ）、メフロキン、ダプソン、アトバコン、アルテスネート、及びアルテミシニンから選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
対象における寄生虫感染を治療又は予防する方法であって、抗寄生生物薬とヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物とを対象に共同して投与することを含む方法。
【請求項６７】
寄生虫感染が吸虫により引き起こされる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
寄生虫感染が肝蛭症である、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項６９】
寄生虫感染が肺吸虫症である、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項７０】
抗寄生生物薬が駆虫薬である、請求項６６〜６９の何れか１項に記載の方法。
【請求項７１】
抗寄生生物薬が、トリクラベンダゾール、ニタゾキサニド、メトロニダゾール、ニクロホラン、クロロキン、アルテスネート、アルマメンタリウム（ａｒｍａｍｅｎｔａｒｉｕｍ）、プラジカンテル、ビチオノール、エメチン、デヒドロエメチン、又はそれらの誘導体である、請求項６６〜７０の何れか１項に記載の方法。
【請求項７２】
抗寄生生物薬がトリクラベンダゾールである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
対象が薬剤耐性寄生虫感染を有する、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項７４】
薬剤耐性寄生虫感染が、トリクラベンダゾール耐性肝蛭症である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
対象における肝蛭症を治療又は予防する方法であって、トリクラベンダゾールとヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物とを対象に共同して投与することを含む方法。
【請求項７６】
肝蛭症を有する対象において薬剤耐性の発現を克服、予防又は阻害する方法であって、抗寄生生物薬とヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物とを対象に投与することを含む方法。
【請求項７７】
抗寄生生物薬がトリクラベンダゾールである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
抗マラリア薬とヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む医薬組成物。
【請求項７９】
抗マラリア薬が、テトラサイクリン、プログアニル、クロルプログアニル、ピロナリジン、ルメファントリネル（ｌｕｍｅｆａｎｔｒｉｎｅｌ）、メフロキン、ダプソン、アトバコン、アルテスネート、及びアルテミシニンから選択される、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
抗マラリア薬がアルテスネートである、請求項７８又は７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
医薬組成物が、皮下に、静脈内に、筋内に、鼻腔内に、吸入によって、経口的に、舌下に、口腔内頬側投与によって、局所的に、経皮的に、又は経粘膜的に投与するのに適している、請求項７８〜８０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
医薬組成物が、注射によって投与するのに適している、請求項７８〜８１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
医薬組成物が、静脈内に投与するのに適している、請求項７８〜８２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
医薬組成物が、経口的に投与するのに適している、請求項７８〜８１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
対象におけるマラリアを治療又は予防する方法であって、請求項７８〜８４の何れか１項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項８６】
マラリアが、マラリアの薬剤耐性株である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
マラリアを有する対象において薬剤耐性の発現を克服、予防又は阻害する方法であって、請求項７８〜８４の何れか１項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項８８】
医薬組成物が、皮下に、静脈内に、筋内に、鼻腔内に、吸入によって、経口的に、舌下に、口腔内頬側投与によって、局所的に、経皮的に、又は経粘膜的に投与される、請求項８５〜８７の何れか１項に記載の方法。
【請求項８９】
医薬組成物が、注射によって投与される、請求項８５〜８８の何れか１項に記載の方法。
【請求項９０】
医薬組成物が、静脈内に投与される、請求項８５〜８９の何れか１項に記載の方法。
【請求項９１】
医薬組成物が、経口的に投与される、請求項８５〜８８の何れか１項に記載の方法。
【請求項９２】
状態が肺炎である、請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項９３】
肺炎が、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、真菌性肺炎、又は寄生生物性肺炎である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
対象が薬剤耐性肺炎を有する、請求項９２又は９３に記載の方法。
【請求項９５】
対象が抗生物質耐性肺炎を有する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
肺炎が細菌性肺炎である、請求項９２〜９５の何れか１項に記載の方法。
【請求項９７】
ヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物が、１つ以上の抗生物質をさらに含むか、又は１つ以上の抗生物質と共同して投与される、請求項９２〜９６の何れか１項に記載の方法。
【請求項９８】
１つ以上の抗生物質が、マクロライド、ケトライド、フルオロケトライド、テトラサイクリン、フルオロキノロン、セファロスポリン、ペニシリン、アトバコン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、及びバンコマイシンから選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
肺炎がウイルス性肺炎である、請求項９２〜９４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１００】
ヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物が、抗ウイルス薬をさらに含むか、又は抗ウイルス薬と共同して投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
抗ウイルス薬が、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、アシクロビル、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）、及びオセルタミビルから選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
肺炎が真菌性肺炎である、請求項９２〜９４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
ヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物が、抗真菌薬をさらに含むか、又は抗真菌薬と共同して投与される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
抗真菌薬が、アンホテリシンＢ、ボリコナゾール、ポサコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、フルシトシン、ケトコナゾール、トリアゾール、エキノカンジン、イサブコナゾール、アトバコン、及びカスポファンギンから選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
肺炎が寄生生物性肺炎である、請求項９２〜９４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
ヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物が、抗寄生生物薬をさらに含むか、又は抗寄生生物薬と共同して投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
抗寄生生物薬が駆虫薬である、請求項１０６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１２月１９日に出願された米国仮出願番号第６２／４３６，０７０号、２０１７年１月６日に出願された米国仮出願番号第６２／４４３，０８８号、２０１７年３月２１日に出願された米国仮出願番号第６２／４７４，３４７号、２０１７年６月３０日に出願された米国仮出願番号第６２／５２７，３５４号に対する優先権の有益性を主張し、それらはそれぞれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
鉄は、ほとんど全ての生物の成長及び生存に必要とされる必須要素である。哺乳動物では、鉄バランスは、食事に含まれる鉄の十二指腸吸収のレベルで主に調節される。吸収後、第二鉄は、循環中にアポトランスフェリンに負荷されて、赤血球前駆細胞を含む組織へ輸送され、それはそこで、トランスフェリン受容体媒介性エンドサイトーシスによって吸収される。網内系マクロファージは、老化赤血球のヘモグロビンの分解からの鉄の再利用において重要な役割を果たすのに対して、肝細胞は、フェリチンポリマーにおける生物の鉄貯蔵の大部分を含有する。
【０００３】
鉄欠乏の場合、同定された遺伝子欠損の病態生理学的結果は、それらが通常、鉄吸収の経路に直接関与するタンパク質の機能の損失をもたらすので十分理解されている。タンパク質として、鉄トランスポーターＤＭＴ１（Ｎｒａｍｐ２又はＤＣＴ１とも呼ばれる）、フェロポーチン（ＩＲＥＧ１又はＭＴＰ１とも呼ばれる）、及びフェロポーチンにカップリングされた銅オキシダーゼ、即ちセルロプラスミン及びヘファスチン（ｈａｅｐｈａｓｔｉｎ）が挙げられる。更に、遺伝的鉄過剰症に伴う幾つかの異常は、他のタンパク質の同定につながってきたが、これらのタンパク質の機能的役割は、依然としてあまり理解されていない。ヒトにおいて、遺伝性ヘモクロマトーシス（ＨＨ）は、食事に含まれる鉄の過吸収によって引き起こされる一般的な常染色体劣性遺伝子疾患であり、膵臓、肝臓、及び皮膚を含む血漿並びに臓器において鉄過剰症を引き起こして、鉄沈着によって引き起こされる損傷をもたらす。
【０００４】
ヘモクロマトーシスは通常、染色体６Ｐ上に位置するＨＬＡ関連ヘモクロマトーシス遺伝子（ＨＦＥと称される）における突然変異によって引き起こされ、症状のある患者のほとんどが、Ｃ２８２Ｙ突然変異に関してホモ接合性である。更に、他の遺伝子座が、遺伝性ヘモクロマトーシスに関係している：７ｑ上のトランスフェリン受容体２遺伝子（ＴＦＲ２）におけるナンセンス突然変異は、２つのＨＨ非ＨＬＡ関連ファミリーにおいて報告されており、若年性ヘモクロマトーシスに関する遺伝子座が、最近、染色体アームｌｑ（ＨＦＥ２）にマッピングされている。最終的に、鉄吸収は、身体鉄貯蔵のレベル及び赤血球生成に必要とされる鉄の量に応答して調節されることが長い間知られてきたが、鉄吸収を調整するように腸細胞をプログラムするシグナルの分子的性質は、依然として未知である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、血清鉄濃度の減少が有益であり得る各種状態の治療に関する治療法におけるヘプシジン又はミニヘプシジンの使用に関する。幾つかの態様では、本発明は、対象において状態を治療する方法であって、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの態様では、本発明は、対象において食事に含まれる鉄の吸収を減少させる方法であって、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの態様では、本発明は、対象の血清鉄濃度を低減する方法であって、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【０００６】
幾つかの態様において、鉄恒常性障害、例えば、ヘモクロマトーシス、α−サラセミア、中間型サラセミア、β−サラセミア、鎌状赤血球症、不応性貧血、鉄芽球性貧血、ダイヤモンド−ブラックファン貧血（ＤＢＡ）、又は溶血性貧血を治療又は予防する方法が、本明細書中に提供される。これらの状態に対する既存の治療処置は、多くの場合、患者にとって負担であるか又は時間がかかり、多くの場合において患者の健康と幸福に永続的な改善をもたらすことができない。
【０００７】
ヘプシジンは、感染性疾患に対する体の反応を変化させ、ヘプシジンが感染性病原体に対して有し得るいかなる直接的な効果をも超える利益を与える。このような利益は、赤血球の死滅により引き起こされる血液鉄レベルの増加を和らげること、血液鉄を隔離し、それにより感染性病原体のこの栄養素への接触を制限すること、及び／又は宿主細胞が感染性病原体に感染する傾向を減少させることを含む。したがって、その他の態様において、感染、例えば全身感染、例えば肺炎、腹腔内敗血症、細菌感染、及び／又は寄生生物感染（例えば、マラリア）を治療又は予防する方法が本明細書中に提供される。ある特定の実施形態において、状態は、ウイルス、細菌、真菌、又は原生生物感染であってよく、ウイルス、細菌、真菌、又は原生生物感染は、ウイルス、細菌、真菌、又は原生生物感染を治療するための１つ以上の作用物質に対して耐性であってよい。幾つかの実施形態において、細菌はグラム陰性菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ）であってよい。
【０００８】
さらに他の態様において、本発明は、本明細書中で開示される組成物（例えば、ヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物）と場合により抗寄生生物薬とを対象に共同して投与することにより、対象における寄生虫感染を治療又は予防する方法に関する。幾つかの態様において、本発明は、寄生生物感染（例えば、マラリア又は肝蛭症のような吸虫感染）を有する対象において薬剤耐性を予防する方法であって、抗寄生生物薬（例えば、特定の感染が耐性を有する薬物）とヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物とを対象に投与することを含む方法に関する。
【０００９】
幾つかの態様において、本発明は、ヘプシジン又はミニヘプシジンと場合により肺炎を治療するための１つ以上の治療薬とを対象に共同して投与することにより、対象における肺炎（例えば、細菌性、ウイルス性、真菌性、及び／又は寄生生物性肺炎）を治療する方法に関する。幾つかの実施形態において、本発明は、肺炎を有する対象において薬剤耐性の発現を克服、予防又は阻害する方法であって、ヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質と１つ以上の治療薬とを、別個に又は一緒に（例えば、単一の組成物に配合して）対象に共同して投与することを含む方法に関する。
【００１０】
ある特定の態様において、本発明は、対象におけるマラリアを治療又は予防する方法であって、抗マラリア薬、例えばアルテスネートと、ヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。その他の態様において、本発明は、マラリアを有する対象において薬剤耐性の発現を克服、予防又は阻害する方法であって、抗マラリア薬、例えばアルテスネートと、ヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本開示はまた、抗マラリア薬、例えばアルテスネートと、ヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む医薬組成物に関する。幾つかの態様において、本発明は、対象におけるマラリアを治療又は予防する方法であって、抗マラリア薬とヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの態様において、本発明は、マラリアを有する対象において薬剤耐性の発現を克服、予防又は阻害する方法であって、抗マラリア薬とヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】鎌状赤血球症及び高いフェリチン血清ベースラインを有する２名の患者におけるベースラインでの、及びヘプシジン投与の８日後の血清フェリチンレベルの変化を示す。
【図２】鎌状赤血球症又は遺伝性ヘモクロマトーシス及び正常なフェリチン血清ベースラインを有する患者におけるベースラインでの、及びヘプシジン投与の８日後の血清フェリチンレベルの変化を示す。
【図３】鎌状赤血球症又は遺伝性ヘモクロマトーシスの何れかを有する５名の患者におけるベースラインでの、及びヘプシジン投与の８日後の血清フェリチンレベルの変化パーセントを示す。
【図４】鎌状赤血球症又は遺伝性ヘモクロマトーシスの何れかを有する５名の患者におけるベースラインでの血清トランスフェリン飽和（ＴＳＡＴ）レベル、及びヘプシジン投与の８日後のＴＳＡＴのパーセントを示す。
【図５】鎌状赤血球症又は遺伝性ヘモクロマトーシスの何れかを有する５名の患者におけるベースラインと、ヘプシジン投与の８日後との間のＴＳＡＴレベルの変化パーセントを示す。
【図６】ヘプシジン投与後の８日間にわたる幾つかの時点での鎌状赤血球症又は遺伝性ヘモクロマトーシスの何れかを有する５名の患者における個々の血清鉄レベルを示す。図６はまた、ヘプシジン１ｍｇを付与した患者のコホート対ヘプシジン５ｍｇを付与した患者の別のコホートにおける平均血清鉄レベルを示す。
【図７】ヘプシジン投与後の８日間にわたる幾つかの時点での鎌状赤血球症又は遺伝性ヘモクロマトーシスの何れかを有する５名の患者における個々の血清鉄レベルの変化パーセントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
幾つかの態様では、本発明は、対象において状態を治療する方法であって、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの態様では、本発明は、対象における血清鉄濃度を低減する方法であって、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。上記方法は、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を１週間に１回、２回、又は３回投与することを含み得る。ヘプシジン又はミニヘプシジンを投与することは、皮下投与、例えば皮下注射を含み得る。或いは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを投与することは、静脈内投与を含み得る。対象は、ヘモクロマトーシス、α−サラセミア、中間型サラセミア、β−サラセミア、鎌状赤血球症、不応性貧血、鉄芽球性貧血、ダイアモンド−ブラックファン貧血（ＤＢＡ）、又は溶血性貧血を有し得る。対象は、全身感染、例えば肺炎、腹腔内敗血症、細菌感染、及び／又は寄生生物感染（例えば、マラリア）を有し得る。幾つかの態様において、本発明は、抗マラリア薬、例えばアルテスネートと、ヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む医薬組成物に関する。幾つかの態様において、本発明は、対象におけるマラリアを治療又は予防する方法であって、抗マラリア薬、例えばアルテスネートと、ヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの態様において、本発明は、マラリアを有する対象において薬剤耐性の発現を克服、予防又は阻害する方法であって、抗マラリア薬、例えばアルテスネートと、ヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
Ｉ．投与量
上記方法は、対象に、ヘプシジン又はミニへプシジン約１０μｇ〜約１グラム、例えばヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ〜約１００ｍｇ、約２００μｇ〜約５０ｍｇ、又は約５００μｇ〜約１０ｍｇ、約５００μｇ〜約５ｍｇ、又は約５００μｇ〜約２ｍｇを投与することを含み得る。上記方法は、ヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３３３μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約６６７μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２００μｇ、約１２５０μｇ、約１３００μｇ、約１３３３μｇ、約１３５０μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６６７μｇ、約１７５０μｇ、約１８００μｇ、約２０００μｇ、約２２００μｇ、約２２５０μｇ、約２３００μｇ、約２３３３μｇ、約２３５０μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６６７μｇ、約２７５０μｇ、約２８００μｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇを投与することを含み得る。
【００１５】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することは、組成物のボーラスを投与することを含む。
【００１６】
上記方法は、組成物を対象に少なくとも１カ月に１回、例えば少なくとも１週間に１回投与することを含み得る。上記方法は、組成物を対象に１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は７回投与することを含み得る。好ましい実施形態では、上記方法は、組成物を対象に１週間に１回、２回、又は３回投与することを含む。
【００１７】
上記方法は、組成物が投与されるたびに、ヘプシジン又はミニへプシジン約１０μｇ〜約１グラム、例えばヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ〜約１００ｍｇ、約２００μｇ〜約５０ｍｇ、約５００μｇ〜約１０ｍｇ、約５００μｇ〜約５ｍｇ、又は約５００μｇ〜約２ｍｇを対象に投与することを含み得る。上記方法は、組成物が投与されるたびに、ヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３３３μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約６６７μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２００μｇ、約１２５０μｇ、約１３００μｇ、約１３３３μｇ、約１３５０μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６６７μｇ、約１７５０μｇ、約１８００μｇ、約２０００μｇ、約２２００μｇ、約２２５０μｇ、約２３００μｇ、約２３３３μｇ、約２３５０μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６６７μｇ、約２７５０μｇ、約２８００μｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇを対象に投与することを含み得る。
【００１８】
好ましい実施形態では、約２００ｍｇ未満のヘプシジン又はミニヘプシジンが、組成物が投与されるたびにヒト対象に投与される。幾つかの実施形態では、約１５０ｍｇ未満、例えば約１００ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満又は約５０ｍｇ未満のヘプシジン又はミニヘプシジンが、組成物が投与されるたびにヒト対象に投与される。
【００１９】
驚くべきことに、ヘプシジンの用量は、ヘプシジン１ｍｇ及びヘプシジン５ｍｇの用量でヒト対象において有効性を示す。この投与量での有効性は、マウス、ラット及びイヌにおける動物研究に基づいて予想されなかった。したがって、幾つかの実施形態では、１０ｍｇ未満、例えば約９ｍｇ未満、約８ｍｇ未満、約７ｍｇ未満、約６ｍｇ未満、約５ｍｇ、約４ｍｇ未満、約３ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満のヘプシジン又はミニヘプシジンが、組成物が投与されるたびにヒト対象に投与される。幾つかの実施形態では、ヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ〜約１０ｍｇ、例えば約１００μｇ〜約９ｍｇ、約１００μｇ〜約８ｍｇ、約１００μｇ〜約７ｍｇ、約１００μｇ〜約６ｍｇ、約１００μｇ〜約５ｍｇ、約１００μｇ〜約４ｍｇ、約１００μｇ〜約３ｍｇ、約１００μｇ〜約２ｍｇ、又は約１００μｇ〜約１ｍｇが、組成物が投与されるたびにヒト対象に投与される。
【００２０】
ＩＩ．適応症
状態は、α−サラセミア、中間型サラセミア、β−サラセミア、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球症、不応性貧血、又は溶血性貧血であり得る。状態は、ヘモクロマトーシスであってもよく、ヘモクロマトーシスは、遺伝性ヘモクロマトーシスであり得る。状態は、ヘモクロマトーシスであってもよく、ヘモクロマトーシスは、肝細胞癌、心筋症、又は糖尿病に伴い得る。状態は、貧血であってもよい。貧血は、例えば、異常ヘモグロビン症、鉄芽球性貧血、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に伴う貧血、又は先天性貧血であり得る。状態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）であってもよい。状態は、ダイアモンド−ブラックファン貧血であってよい。状態は、異常ヘモグロビン症、鉄芽球性貧血、又は先天性貧血であり得る。幾つかの実施形態では、状態は、肝細胞癌、心筋症、又は糖尿病であり得る。
【００２１】
状態は、ウイルス、細菌、真菌、又は原生生物感染であり得る。状態は、ウイルス、細菌、真菌、又は原生生物感染であってもよく、ウイルス、細菌、真菌、又は原生生物感染は、ウイルス、細菌、真菌、又は原生生物感染を治療するための１つ以上の作用物質に対して耐性であり得る。幾つかの実施形態において、対象は、腹部敗血症及び／又は全身感染を有する。
【００２２】
幾つかの実施形態では、状態はウイルス感染であり、ウイルスは、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、又はデングウイルスである。
【００２３】
幾つかの実施形態では、状態は細菌感染であり、細菌は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）（例えば、Ｍ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．カネッティ（Ｍ．ｃａｎｅｔｔｉ）、Ｍ．カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．レプラ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、Ｍ．レプロマトーシス（Ｍ．ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、又はＭ．ミクロチ（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ））、ナイセリア・シネレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｃｉｎｅｒｅａ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、又はＢ群溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）である。細菌は、グラム陰性菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ）、例えば、酢酸菌（Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｂａｃｔｅｒｉａ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  Ｂａｕｍａｎｉｉ）、ブデロビブリオ属（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、ボルタデラ属（Ｂｏｒｔａｄｅｌｌａ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｄｅｒｉａ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、シアノバクテリア門（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、フソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、緑色硫黄細菌（ｇｒｅｅｎ  ｓｕｌｆｕｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ）、緑色非硫黄細菌（ｇｒｅｅｎ  ｎｏｎ−ｓｕｌｆｕｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、ヘモフィルス属（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｉａ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ニトロバクター属（Ｎｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、スピロヘータ門（ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓ）、ステノトロホモナス属（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、チオバクター属（Ｔｈｉｏｂａｃｔｅｒ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、又はエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）であってもよい。状態は細菌感染であってもよく、細菌感染は、結核であり得る。
【００２４】
幾つかの実施形態では、状態は真菌感染であり、真菌は、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）である。状態は真菌感染であってよく、真菌感染はムコール症（Ｍｕｃｏｒｍｙｃｏｓｉｓ）であってよい。
【００２５】
幾つかの実施形態では、状態は原生生物感染であり、原生生物が、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）（例えば、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、又は四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ））、ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）（例えば、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）又はローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ））、又はリーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）である。幾つかの実施形態において、原生生物はネグレリア属（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ）である。状態は、シャーガス病、マラリア、アフリカ睡眠病、又はリーシュマニア症であり得る。
【００２６】
上記方法は、４−アミノサリチル酸、アルデスルホン、アミカシン、アミチオゾン、ベダキリン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、ダプソン、デラマニド、エタンブトール、フルオロキノロン、イソニアジド、カナマイシン、修飾ワクシニアＡｎｋａｒａ  ８５Ａ（ＭＶＡ８５Ａ）、モリナミド、オフロキサシン、ピラジナミド、組換えカルメット・ゲラン菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）３０（ｒＢＣＧ３０）、リファンピシン、リファタール、ストレプトマイシン、テリジドン、及び／又はチオアセタゾンの、対象への共同投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含み得る。上記方法は、バロフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、第４世代、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ２、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ネモノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、オキソリニン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プルリフロキサシン、ロソクサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、及び／又はトロバフロキサシンの、対象への共同投与を含み得る。ある特定のそのような実施形態では、状態は、結核及び／又はマイコバクテリウム属感染であり得る。状態は結核であってもよく、結核は、薬剤耐性結核であり得る。状態は、結核であってもよく、結核は、多剤耐性結核（ＭＤＲ−ＴＢ）、広範囲薬剤耐性結核（ＸＤＲ−ＴＢ）、又は完全薬剤耐性（ｔｏｔａｌｌｙ  ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）結核（ＴＤＲ−ＴＢ）であり得る。状態は結核であってもよく、結核は、薬剤耐性、多剤耐性、広範囲薬剤耐性、又は完全薬剤耐性でなくてもよい。状態は、結核及び／又はマイコバクテリウム属感染であってもよく、状態は、イソニアジド、エタンブトール、リファンピシン、ピラジナミド、オフロキサシン、１つ以上のフルオロキノロン、アミカシン、カナマイシン、及び／又はカプレオマイシンに対して耐性であり得る。
【００２７】
上記方法は、フルコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、及び／又はイトラコナゾールの、対象への共同投与を含み得る。ある特定のそのような実施形態では、状態は、シャーガス病及び／又はクルーズトリパノソーマ感染であってもよく、状態は、フルコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、及び／又はイトラコナゾールのうちの１つ以上に対して耐性であり得る。上記方法は、フルコナゾール、ベンズニダゾール、及び／又はアンホテリシンＢの、対象への共同投与を含み得る。
【００２８】
状態はアフリカ睡眠病であってもよく、上記方法は、ヒ素剤（ａｒｓｅｎｉｃａｌ）及び／又はジアミジンを、対象へ共同して投与することを含み得る。状態は、アフリカ睡眠病及び／又はブルーストリパノソーマ感染であってもよく、状態は、ヒ素剤及び／又はジアミジンに対して耐性であり得る。
【００２９】
状態はリーシュマニア症であってもよく、上記方法は、五価アンチモンを、対象へ共同して投与することを含み得る。状態は、リーシュマニア症であってもよく、状態は、五価アンチモンに対して耐性であり得る。上記方法は、アンホテリシン、アンホテリシンＢ、五価アンチモン、ミルテホシン、パロモマイシン、及び／又はフルコナゾールを、対象へ共同して投与することを含み得る。
【００３０】
状態は、マラリアであってもよい。状態は、マラリアであってもよく、マラリアは、マラリアを治療するための１つ以上の作用物質に対して耐性であり得る。状態は、マラリアであってもよく、上記方法は、クロロキン、キニーネ、スルファドキシン−ピリメタミン、ハロファントリン、アトバコン、及び／又はメフロキンの、対象への共同投与を含み得る。状態は、マラリアであってもよく、マラリアは、クロロキン、キニーネ、スルファドキシン−ピリメタミン、ハロファントリン、アトバコン、及び／又はメフロキンのうちの１つ以上に対して耐性であり得る。状態は、多剤耐性熱帯熱マラリア感染であり得る。本明細書中に提供する方法は、対象におけるマラリアを、抗マラリア薬と組み合わせて、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物で治療することを含む。上記方法は、１つ以上の抗マラリア薬（例えば、テトラサイクリン、クアニン（ｑｕａｎｉｎｅ）様薬物、及びアルテメシニン（ａｒｔｅｍｅｓｉｎｉｎ）誘導体）の、対象への共同投与を含み得る。例示的な抗マラリア薬として、テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン又はテトラサイクリン誘導体）、プログアニル、クロルプログアニル、ピロナリジン、ルメファントリネル（ｌｕｍｅｆａｎｔｒｉｎｅｌ）、メフロキン、ダプソン、アトバコン、及び／又はアルテスネートが挙げられる。上記方法は、アルテミシニン又はアルテミシニン誘導体の、対象への共同投与を含み得る。上記方法は、アルテスネート、アルテミシニン、ジヒドロ−アルテミシニン、アルテリネート（ａｒｔｅｌｉｎａｔｅ）、アルテエーテル、及び／又はアルテムエーテルの、対象への共同投与を含み得る。
【００３１】
幾つかの態様では、マラリアは、マラリアの薬剤耐性株である。幾つかの態様では、本明細書中に提供する方法は、対象における鉄欠乏（ｄｅｐｒａｖａｔｉｏｎ）を誘導する組成物（例えば、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物）及び抗マラリア薬（例えば、本明細書中に開示する抗マラリア薬）を対象に共同して投与することによって、対象における抗マラリア薬剤耐性を予防する方法である。上記方法は、アルテミシニン又はアルテミシニン誘導体の、対象への共同投与を含み得る。幾つかの態様では、本明細書中に提供する方法は、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を、アルテミシニン又はアルテミシニン誘導体と共同して対象に投与することによって、対象におけるアルテミシニン又はアルテミシニン誘導体薬剤耐性を予防する方法である。幾つかの実施形態では、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物及び抗マラリア薬を対象に共同して投与することによって、対象における抗マラリア薬剤耐性を予防又は治療する方法が、本明細書中に提供される。
【００３２】
幾つかの態様では、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することによって、対象におけるマラリアを治療する方法が、本明細書中に提供される。幾つかの実施形態では、対象は、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物の投与前に、抗マラリア薬（例えば、本明細書中に開示する抗マラリア薬）を用いてマラリアに関して治療されている。幾つかの実施形態では、対象は、抗マラリア薬物治療に応答して、有害な副作用を有する。幾つかの態様では、対象は、抗マラリア薬に不応性である。幾つかの態様では、対象は、抗マラリア薬に対して禁忌である。対象は、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ６ＰＤ）欠損症を有し得る。Ｇ６ＰＤ欠損症は、酸素を肺から組織へと身体全体にわたって運搬する赤血球に影響を及ぼすＸ染色体伝達障害である。罹患した個体において、グルコース−６−リン酸脱水素酵素の欠損は、赤血球を早熟に分解させる。赤血球のこの破壊は、溶血と呼ばれる。グルコース−６−リン酸脱水素酵素欠損症に伴う最も一般的な医学的問題は、溶血性貧血であり、それは、赤血球が、身体がそれを交換することができるよりも速く破壊される場合に起こる。グルコース−６−リン酸脱水素酵素欠損症を有する人々において、溶血性貧血は、ほとんどの場合、細菌若しくはウイルス感染によって、又はある特定の薬物（例えば、マラリアを治療するのに使用される薬物療法）によって誘発される。幾つかの態様では、対象がＧ６ＰＤ欠損症を有するかどうかを決定すること、及び対象がＧ６ＰＤ欠損症を有する場合、本明細書中に開示するヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することによって、対象におけるマラリアを治療する方法が、本明細書中に提供される。上記組成物は、抗マラリア薬とともに共同して投与され得る。対象は、半定量的又は定量的分析によって、Ｇ６ＰＤ欠損症に関してスクリーニングされ得る。半定量的分析として、Ｇ６ＰＤ活性の結果として産生される補酵素産物の生成、例えばニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）からのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）の生成を検出する試験が挙げられる。この試験の一例は、蛍光スポット試験である。この試験は、ＮＡＤＰからのＮＡＤＰＨの生成を測定する。試験は、血液スポットが、紫外線下で蛍光を示すことができない場合に陽性である。スポット試験の変形は、裸眼検査による単純な色彩変化によって読み取ることができる試験を含む。例えば、メトヘモグロビン還元試験（ＭＲＴ）によってＮＡＤＰＨ濃度を間接的に決定することを含む他の半定量的方法を用いてもよい。この試験は、ＮＡＤＰＨ酸化後に産生されるメトヘモグロビンレベルを測定する。用いられ得る更に別の試験は、細胞化学的分類アッセイであり、それは、個々の赤血球のレベルでの古典的なメトヘモグロビン還元試験の蛍光測定的読取りを提供する。定量的試験として、分光光度的アッセイが挙げられ、ここで、ＮＡＤＰＨ生成の割合が、特異的な波長で分光光度的に測定される。Ｇ６ＰＤ欠損症に関する他の試験として、ＤＮＡベースの遺伝子型解析及び配列決定が挙げられる。
【００３３】
本開示のある組成物は、抗マラリア薬とヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む。幾つかの態様において、抗マラリア薬とヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む組成物を対象に投与することにより、対象におけるマラリアを治療又は予防する方法が、本明細書中に提供される。幾つかの実施形態では、マラリアは、マラリアの薬剤耐性株である。幾つかの態様では、本明細書中に提供する方法は、抗マラリア薬とヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む組成物で、マラリアを有する対象において薬剤耐性の発現を克服し、予防し又は阻害することを含み得る。例示的な抗マラリア薬として、テトラサイクリン（例えばテトラサイクリン又はテトラサイクリン誘導体）、プログアニル、クロルプログアニル、ピロナリジン、ルメファントリネル（ｌｕｍｅｆａｎｔｒｉｎｅｌ）、メフロキン、ダプソン、アトバコン、アルテスネート及びアルテミシニン、好ましくはアルテスネートが挙げられる。したがって、好ましい方法は、アルテスネートとヘプシジン及びミニヘプシジンから選択される作用物質とを含む組成物を対象に投与することを含み得る。
【００３４】
状態は、鎌状赤血球症であり得る。幾つかの実施形態では、対象は、鎌状赤血球症又は鎌状赤血球貧血であると診断される。ヘプシジン又はミニヘプシジンは、全身鉄欠乏を誘導しないか、又は対象における既存の鉄欠乏を悪化させない用量で、対象に投与され得る。鉄欠乏は、無効の赤血球形成、低レベルの血清鉄、又は鉄結合能の減少の結果であり得る。当業者の医師又は獣医師は、必要とされる組成物（例えば、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物）の有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで、組成物において用いられる化合物の用量を処方及び／又は投与して、所望の効果が達成されるまで、投与量を徐々に増大することができる。
【００３５】
状態は寄生虫感染であり得る。抗寄生生物薬と本明細書中で開示される組成物（例えば、ヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物）とを対象に共同して投与することにより、対象における寄生虫感染を治療又は予防する方法が、本明細書中に提供される。寄生虫は、吸虫（例えば、カンテツ属寄生生物（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｐａｒａｓｉｔｅ）のような肝吸虫）であってよい。対象は、肝蛭症又は肺吸虫症を有し得る。抗寄生生物薬は駆虫薬であってよい。幾つかの実施形態において、抗寄生生物薬は、トリクラベンダゾール、ニタゾキサニド、メトロニダゾール、ニクロホラン、クロロキン、アルテスネート、アルマメンタリウム（ａｒｍａｍｅｎｔａｒｉｕｍ）、プラジカンテル、ビチオノール、エメチン、デヒドロエメチン、又はそれらの誘導体であってよい。好ましいこのような実施形態において、抗寄生生物薬はトリクラベンダゾールである。幾つかの実施形態において、対象は薬剤耐性寄生虫感染（例えば、トリクラベンダゾール耐性肝蛭症）を有する。
【００３６】
幾つかの態様において、対象における肝蛭症を治療又は予防する方法であって、トリクラベンダゾールとヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物とを対象に共同して投与することを含む方法が、本明細書中に提供される。また、寄生生物感染（例えば、肝蛭症のような吸虫感染）を有する対象において薬剤耐性を予防する方法であって、抗寄生生物薬（例えば、特定の感染が耐性を有する薬物）とヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物とを対象に投与することを含む方法も、本明細書中に提供される。抗寄生生物薬は、駆虫薬であってよい。幾つかの実施形態において、抗寄生生物薬は、トリクラベンダゾール、ニタゾキサニド、メトロニダゾール、ニクロホラン、クロロキン、アルテスネート、アルマメンタリウム（ａｒｍａｍｅｎｔａｒｉｕｍ）、プラジカンテル、ビチオノール、エメチン、デヒドロエメチン、又はそれらの誘導体であり得る。
【００３７】
状態は肺炎であってもよい。幾つかの実施形態において、対象が薬剤耐性肺炎、例えば抗生物質耐性肺炎を有してもよい。肺炎は、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、真菌性肺炎、又は寄生生物性肺炎であってよい。１つ以上の抗生物質（例えば、マクロライド、ケトライド、フルオロケトライド、テトラサイクリン、フルオロキノロン、セファロスポリン、ペニシリン、アトバコン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、又はバンコマイシン）とヘプシジン又はミニヘプシジンとを対象に共同して投与することにより、対象における肺炎（例えば、細菌性肺炎）を治療する方法が、本明細書中に提供される。例示的なウイルス性肺炎を治療する方法は、抗ウイルス薬（例えば、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、アシクロビル、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）、又はオセルタミビル）とヘプシジン又はミニヘプシジンとを対象に共同して投与することを含んでよい。例示的な真菌性肺炎を治療する方法は、抗真菌薬（例えば、アンホテリシンＢ、ボリコナゾール、ポサコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、フルシトシン、ケトコナゾール、トリアゾール、エキノカンジン、イサブコナゾール、アトバコン、又はカスポファンギン）とヘプシジン又はミニヘプシジンとを対象に共同して投与することを含んでよい。例示的な寄生生物性肺炎を治療する方法は、抗寄生生物薬（例えば、駆虫薬）とヘプシジン又はミニヘプシジンとを対象に共同して投与することを含んでよい。
【００３８】
ＩＩＩ．対象
対象は、哺乳動物であり得る。対象は、齧歯類、ウサギ類、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、又は霊長類であり得る。好ましい実施形態では、対象はヒトである。対象は、雄又は雌であり得る。対象は、乳幼児、小児又は成体であり得る。
【００３９】
幾つかの実施形態では、対象の血清鉄濃度は、組成物を投与する前に、少なくとも約５０μｇ／ｄＬ、例えば少なくとも約５５μｇ／ｄＬ、少なくとも約６０μｇ／ｄＬ、少なくとも約６５μｇ／ｄＬ、少なくとも約７０μｇ／ｄＬ、少なくとも約７５μｇ／ｄＬ、少なくとも約８０μｇ／ｄＬ、少なくとも約８５μｇ／ｄＬ、少なくとも約９０μｇ／ｄＬ、少なくとも約９５μｇ／ｄＬ、少なくとも約１００μｇ／ｄＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１７５μｇ／ｄＬ、少なくとも約１７６μｇ／ｄＬ、少なくとも約１７７μｇ／ｄＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２００μｇ／ｄＬ、少なくとも約２１０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２２０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２３０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２４０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２５０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２６０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２７０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２８０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２９０μｇ／ｄＬ、又は少なくとも約３００μｇ／ｄＬである。対象の血清鉄濃度は、組成物を投与する前に、約５０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、例えば約５５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約６０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約６５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約７０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約７５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約８０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約８５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約９０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約９５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１００μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１１０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１２０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１３０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１４０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１５０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１６０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１７０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１７５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１７６μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１７７μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１８０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１９０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２００μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２１０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２２０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２３０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２４０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２５０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２６０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２７０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２８０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２９０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、又は約３００μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬであり得る。
【００４０】
好ましい実施形態では、組成物を対象に投与することは、対象の血清鉄濃度を減少させる。例えば、組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも約５μｇ／ｄＬ、少なくとも約１０μｇ／ｄＬ、少なくとも約５μｇ／ｄＬ、少なくとも約２０μｇ／ｄＬ、少なくとも約３０μｇ／ｄＬ、少なくとも約４０μｇ／ｄＬ、少なくとも約５０μｇ／ｄＬ、少なくとも約６０μｇ／ｄＬ、少なくとも約７０μｇ／ｄＬ、少なくとも約８０μｇ／ｄＬ、少なくとも約９０μｇ／ｄＬ、又は少なくとも約１００μｇ／ｄＬ分減少させる。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも２４時間減少させ得る。例えば、組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも２４時間、少なくとも約５μｇ／ｄＬ分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも４時間、少なくとも６時間、又は少なくとも１２時間、少なくとも約５μｇ／ｄＬ分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、又は少なくとも８日間、少なくとも約５μｇ／ｄＬ分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも約５％、例えば少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、又は更には少なくとも約３０％分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも４時間、少なくとも６時間、又は少なくとも１２時間、少なくとも約５％分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、又は少なくとも８日間、少なくとも約５％分減少させ得る。
【００４１】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約１０００ｎｇ／ｍＬ未満、例えば約９００ｎｇ／ｍＬ未満、約８００ｎｇ／ｍＬ未満、約７００ｎｇ／ｍＬ未満、約６００ｎｇ／ｍＬ未満、約５００ｎｇ／ｍＬ未満、約４００ｎｇ／ｍＬ未満、約３００ｎｇ／ｍＬ未満、約２００ｎｇ／ｍＬ未満、約１００ｎｇ／ｍＬ未満、約９０ｎｇ／ｍＬ未満、約８０ｎｇ／ｍＬ未満、約７０ｎｇ／ｍＬ未満、約６０ｎｇ／ｍＬ未満、約５０ｎｇ／ｍＬ未満、約４０ｎｇ／ｍＬ未満、約３０ｎｇ／ｍＬ未満、約２０ｎｇ／ｍＬ未満、又は約１０ｎｇ／ｍＬ未満の血清ヘプシジン濃度を有する。対象は、組成物を投与する前に、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、又は約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬの血清ヘプシジン濃度を有し得る。
【００４２】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約１０ｎｇ／ｍＬを上回る、例えば約２０ｎｇ／ｍＬを上回る、約３０ｎｇ／ｍＬを上回る、約４０ｎｇ／ｍＬを上回る、約５０ｎｇ／ｍＬを上回る、約６０ｎｇ／ｍＬを上回る、約７０ｎｇ／ｍＬを上回る、約８０ｎｇ／ｍＬを上回る、約９０ｎｇ／ｍＬを上回る、約１００ｎｇ／ｍＬを上回る、約２００ｎｇ／ｍＬを上回る、約３００ｎｇ／ｍＬを上回る、約４００ｎｇ／ｍＬを上回る、約５００ｎｇ／ｍＬを上回る、約６００ｎｇ／ｍＬを上回る、約７００ｎｇ／ｍＬを上回る、約８００ｎｇ／ｍＬを上回る、約９００ｎｇ／ｍＬを上回る、約１０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約２０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約３０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約４０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約５０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約６０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約７０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約８０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約９０００ｎｇ／ｍＬを上回る、又は更には約１０μｇ／ｍＬを上回る血清フェリチン濃度を有する。対象は、組成物を投与する前に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、例えば約２０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの血清フェリチン濃度を有し得る。対象は、組成物を投与する前に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、例えば約２０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬの血清フェリチン濃度を有し得る。
【００４３】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約１０μｇ／ｍＬ未満、例えば約１０００ｎｇ／ｍＬ未満、約９００ｎｇ／ｍＬ未満、約８００ｎｇ／ｍＬ未満、約７００ｎｇ／ｍＬ未満、約６００ｎｇ／ｍＬ未満、約５００ｎｇ／ｍＬ未満、約４００ｎｇ／ｍＬ未満、約３００ｎｇ／ｍＬ未満、約２００ｎｇ／ｍＬ未満、約１００ｎｇ／ｍＬ未満、約９０ｎｇ／ｍＬ未満、約８０ｎｇ／ｍＬ未満、約７０ｎｇ／ｍＬ未満、約６０ｎｇ／ｍＬ未満、約５０ｎｇ／ｍＬ未満、約４０ｎｇ／ｍＬ未満、約３０ｎｇ／ｍＬ未満、約２０ｎｇ／ｍＬ未満、又は約１０ｎｇ／ｍＬ未満の血清フェリチン濃度を有する。対象は、組成物を投与する前に、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、又は約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬの血清フェリチン濃度を有し得る。
【００４４】
幾つかの実施形態では、組成物を投与することは、対象の血清フェリチン濃度を減少させる。例えば、組成物を投与することは、対象の血清フェリチン濃度を、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ分減少させ得る。
【００４５】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約４０〜約５０ｍｇ／ｋｇの全身鉄含有量を有する。対象は、組成物を投与する前に、約５０ｍｇ／ｋｇを上回る、例えば約５５ｍｇ／ｋｇを上回る、約６０ｍｇ／ｋｇを上回る、約６５ｍｇ／ｋｇを上回る、又は約７０ｍｇ／ｋｇを上回る全身鉄含有量を有し得る。
【００４６】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約１０％を上回る、例えば約１５％を上回る、約２０％を上回る、約２５％を上回る、約３０％を上回る、約３５％を上回る、約４０％を上回る、約４５％を上回る、約５０％を上回る、約５５％を上回る、約６０％を上回る、約６５％を上回る、約７０％を上回る、約７５％を上回る、約８０％を上回る、約８５％を上回る、又は更には約９０％を上回るトランスフェリン飽和パーセンテージを有する。対象は、組成物を投与する前に、約１０％〜約９９％、例えば約１５％〜約９９％、約２０％〜約９９％、約２５％〜約９９％、約３０％〜約９９％、約３５％〜約９９％、約４０％〜約９９％、約４５％〜約９９％、約５０％〜約９９％、約５５％〜約９９％、約６０％〜約９９％、約６５％〜約９９％、約７０％〜約９９％、約７５％〜約９９％、約８０％〜約９９％、又は約８５％〜約９９％のトランスフェリン飽和パーセンテージを有し得る。対象は、組成物を投与する前に、約１０％〜約９５％、例えば約１５％〜約９９％、約２０％〜約９５％、約２５％〜約９５％、約３０％〜約９５％、約３５％〜約９５％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９５％、約５５％〜約９５％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９５％、約７５％〜約９５％、約８０％〜約９５％、又は約８５％〜約９５％のトランスフェリン飽和パーセンテージを有し得る。
【００４７】
幾つかの実施形態では、組成物を投与することは、対象のトランスフェリン飽和パーセンテージを減少させる。例えば、組成物を対象に投与することは、対象のトランスフェリン飽和パーセンテージを、少なくとも約１％のトランスフェリン飽和、例えば少なくとも約２％のトランスフェリン飽和、少なくとも約３％のトランスフェリン飽和、少なくとも約４％のトランスフェリン飽和、少なくとも約５％のトランスフェリン飽和、少なくとも約６％のトランスフェリン飽和、少なくとも約７％のトランスフェリン飽和、少なくとも約８％のトランスフェリン飽和、少なくとも約９％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１０％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１１％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１２％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１３％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１４％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１５％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１６％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１７％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１８％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１９％のトランスフェリン飽和、少なくとも約２０％のトランスフェリン飽和、少なくとも約２５％のトランスフェリン飽和、少なくとも約３０％のトランスフェリン飽和、少なくとも約３５％のトランスフェリン飽和、少なくとも約４０％のトランスフェリン飽和、少なくとも約４５％のトランスフェリン飽和、又は少なくとも約５０％のトランスフェリン飽和分減少させ得る。
【００４８】
ＩＶ．活性剤
ヘプシジンペプチドは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を有する２５アミノ酸ペプチドである。ヘプシジンペプチドは、より長いタンパク質の切断産物であり、細胞膜タンパク質フーリンは、細胞外ヘプシジン前駆体タンパク質を、ヘプシジンペプチドへ変換することができる。したがって、「ヘプシジン」という用語は、本明細書中で使用する場合、２５アミノ酸よりも長いペプチド、例えば２６〜１００アミノ酸で構成されるペプチドを含む配列番号１に記載する配列を含むペプチドを指す。保存的アミノ酸置換、付加及び欠失は、ヘプシジンの機能に著しく影響を及ぼすことなく、配列番号１に対して成され得る。したがって、「ヘプシジン」という用語は、配列番号１に記載するアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、又は９６％配列相同性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを指し得る。配列相同性は、任意の適切な配列アラインメントプログラム、例えばＰｒｏｔｅｉｎ  Ｂｌａｓｔ（ｂｌａｓｔｐ）又はＣｌｕｓｔａｌ（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＶ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＣｌｕｓｔａｌＸ、又はＣｌｕｓｔａｌ  Ｏｍｅｇａ）を使用して、例えば、デフォルトパラメーター、例えばギャップオープニング及びギャップ伸長に関するデフォルト重量を使用して決定され得る。配列相同性は、配列同一性を指してもよい。「ヘプシジン」という用語は、配列番号１の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個のアミノ酸が異なるアミノ酸で置換されることを除いて、配列番号１に記載する配列に同一であるアミノ酸配列を含むペプチドを指し得る。好ましい実施形態では、ヘプシジンは、システインが配列番号１において出現する位置それぞれで、システインを含む。
【００４９】
配列番号１
ＤＴＨＦＰＩＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＫＴ
【００５０】
Ｎ末端及びＣ末端残基は、その機能に著しく影響を及ぼすことなく、ヘプシジンペプチドから欠失され得る。したがって、幾つかの実施形態では、ヘプシジンは、配列番号２、配列番号３、若しくは配列番号４に記載する配列を含むペプチド、又は配列番号２、配列番号３、配列番号４、若しくは配列番号５に記載するアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、又は９６％配列相同性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを指す。ヘプシジンという用語は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、若しくは配列番号５の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個のアミノ酸が異なるアミノ酸で置換されることを除いて、配列番号２、配列番号３、配列番号４、若しくは配列番号５に記載する配列に同一であるアミノ酸配列を含むペプチドを指し得る。好ましい実施形態では、ヘプシジンは、システインが配列番号２、配列番号３、配列番号４、若しくは配列番号５において出現する位置それぞれで、システインを含む。
【００５１】
配列番号２
ＰＩＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＫＴ
【００５２】
配列番号３
ＰＩＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣ
【００５３】
配列番号４
ＩＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＫＴ
【００５４】
配列番号５
ＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣ
【００５５】
幾つかの実施形態では、「ヘプシジン」という用語は、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０に記載する配列に同一であるアミノ酸配列を含むペプチドを指す。配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０において、「Ｘ」と標識されるアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸を含む任意のアミノ酸であり得る。幾つかの実施形態では、「Ｘ」と標識されるアミノ酸はそれぞれ、天然に存在するアミノ酸である。
【００５６】
配列番号６
ＸＸＨＸＰＸＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＸＸ
【００５７】
配列番号７
ＰＸＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＫＸ
【００５８】
配列番号８
ＰＸＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣ
【００５９】
配列番号９
ＸＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＸＸＣＧＸＣＣＫＸ
【００６０】
配列番号１０
ＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＸＸＣＧＸＣＣ
【００６１】
好ましい実施形態では、ヘプシジンは、フェロポーチン及び／又は鉄（例えば、鉄陽イオン）に特異的に結合する分子である。ヘプシジンは、１個、２個、３個、又は４個のジスルフィド結合を含み得る。好ましい実施形態では、ヘプシジンは、４個のジスルフィド結合を含む。好ましい実施形態では、４個のジスルフィド結合はそれぞれ、分子内ジスルフィド結合である。好ましい実施形態では、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の８個のシステインはそれぞれ、８個のシステインのうちの別の１個との４個の分子内ジスルフィド結合の１個に関与する。
【００６２】
好ましい実施形態では、ヘプシジンは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む２５アミノ酸長のペプチドの約１０％〜１０００％の活性を有し、即ち、ここで２５アミノ酸長のペプチドは、天然ヒトヘプシジンに見出される４個の分子内ジスルフィド結合を含む。例えば、ヘプシジンは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む２５アミノ酸長のペプチド（即ち、ここで２５アミノ酸長のペプチドは、天然ヒトヘプシジンに見出される４個の分子内ジスルフィド結合を含む）の約５０％〜２００％の活性、例えば約７５％〜１５０％の活性、約８０％〜１２０％の活性、約９０％〜１１０％の活性、又は約９５％〜１０５％の活性を有し得る。「活性」という用語は、ヘプシジンの、フェロポーチンに特異的に結合し、例えば、それにより細胞外間隙への細胞内鉄の輸送を阻害して、食事に含まれる鉄の吸収を阻害して、及び／又は血清鉄濃度を低減する能力を指し得る。活性は、ヘプシジンの、細胞外間隙への細胞内鉄の輸送を阻害する能力を指し得る。活性は、ヘプシジンの、食事に含まれる鉄の吸収を阻害する能力を指し得る。活性は、ヘプシジンの、ｉｎ  ｖｉｖｏで血清鉄濃度を低減する能力を指し得る。
【００６３】
幾つかの実施形態では、ミニヘプシジンは、ミニヘプシジン、修飾ヘプシジン又はヘプシジン模倣ペプチドを指し得る。本出願の目的で、ミニヘプシジン、修飾ヘプシジン、又はヘプシジン模倣ペプチドは、交換可能に使用され得る。ミニヘプシジン、修飾ヘプシジン、及びヘプシジン模倣ペプチドは、米国特許第９，３１５，５４５号、同第９，３２８，１４０号、及び同第８，４３５，９４１号に開示されており、それらはそれぞれ、特に、１つ以上の活性をヘプシジンと共有する化合物のそれらの開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００６４】
ミニヘプシジンは、式Ｉの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１】
2020502169.tif 000002
【００６５】
（式中、
Ｒ１は、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ３又は−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３であり、
Ｚ１は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルは、分岐状若しくは未分岐状であり、或いはＺ１は、電子求引性又は電子供与性基であり、
Ｚ２は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルは、分岐状若しくは未分岐状であり、或いはＺ２は、電子求引性又は電子供与性基であり、
Ｚ３は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルは、分岐状若しくは未分岐状であり、或いはＺ３は、電子求引性又は電子供与性基である）。
【００６６】
ミニヘプシジンは、式ＩＩ〜ＩＶの何れか１つの構造、又はそれらの薬学的に許容される塩を有し得る：
【化２】
2020502169.tif 000003
2020502169.tif 000004
2020502169.tif 000005
【００６７】
ミニヘプシジンは、式Ｖの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化３】
2020502169.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ３又は−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３であり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、場合により置換されたＣ４〜Ｃ７アルキル、
【化４】
2020502169.tif 000007
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω，ω−ジメチルアルギニン、Ｌ−Ｎω，ω−ジメチルアルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジニウム基が修飾又は置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅであり、
Ｒ４は、Ｉｄａ、Ａｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、（メチルアミノ）ペンタン二酸、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａ、若しくはアセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ又はｐＨ４超でその負電荷を除去するそれらの誘導体であり、
Ｒ５は、ＣＲ６Ｒ７、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは、存在しないか、又は５〜７員環を形成し、
ｑは、０〜６であり、ここでＲ５がアリール又はヘテロアリールである場合には、ｑは１であり、Ｂは存在せず、
Ｚ１は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルあり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｚ２は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｚ３は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、場合により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、又はハロアルキルであるが、但し、Ｒ１がＨである場合、化合物は、式ＸＶＩの構造を有さない）。
【００６８】
ミニヘプシジンは、式ＶＩ〜ＶＩＩＩの何れか１つの構造、又はそれらの薬学的に許容される塩を有し得る：
【化５】
2020502169.tif 000008
2020502169.tif 000009
2020502169.tif 000010
（式中、可変体は、式Ｖと同様に定義される）。
【００６９】
ミニヘプシジンは、式ＩＸの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化６】
2020502169.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３であり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、場合により置換されたＣ４〜Ｃ７アルキル、
【化７】
2020502169.tif 000012
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω，ω−ジメチルアルギニン、Ｌ−Ｎω，ω−ジメチルアルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジニウム基が修飾又は置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅであり、
Ｒ４は、Ｉｄａ、Ａｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、（メチルアミノ）ペンタン二酸、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａ、若しくはアセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ又はｐＨ４超でその負電荷を除去するそれらの誘導体であり、
Ｂは、存在しないか、又は５〜７員環を形成し、
Ｚ１は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｚ２は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルあり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｚ３は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
但し、Ｒ１がＨである場合、化合物は、式ＸＶＩの構造を有さない）。
【００７０】
ミニヘプシジンは、式Ｘの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化８】
2020502169.tif 000013
（式中、可変体は、式ＩＸと同様に定義される）。
【００７１】
ミニヘプシジンは、式ＸＩの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化９】
2020502169.tif 000014
（式中、カルボニルは、Ｃａ、Ｃｂ、又はＣｃにて６員環と、及び式ＩＸに関して定義されるような可変体と結合を形成する）。
【００７２】
ミニヘプシジンは、式ＸＩＩの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１０】
2020502169.tif 000015
（式中、カルボニルは、Ｃｄ又はＣｅにて５員環と、及び式ＩＸに関して定義されるような可変体と結合を形成する）。
【００７３】
ミニヘプシジンは、式ＸＩＩＩの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１１】
2020502169.tif 000016
（式中、カルボニルからの結合は、Ｃｆ、Ｃｇ、Ｃｈ又はＣｉにて７員環と、及び式ＩＸに関して定義されるような可変体と結合を形成する）。
【００７４】
ミニヘプシジンは、式ＸＩＶの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１２】
2020502169.tif 000017
【００７５】
ミニヘプシジンは、式ＸＶの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１３】
2020502169.tif 000018
【００７６】
ミニヘプシジンは、式Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−Ｐ４−Ｐ５−Ｐ６−Ｐ７−Ｐ８−Ｐ９−Ｐ１０若しくはＰ１０−Ｐ９−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の構造、又はそれらの薬学的に許容される塩を有してもよく、式中、Ｐ１〜Ｐ１０は、表１において定義する通りであり、Ｘ３は、アミノヘキサン酸−Ｉｄａ（ＮＨ−ＰＡＬ）−ＮＨ２であり、Ｉｄａは、イミノ二酢酸であり、Ｄｐａは、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニンであり、ｂｈＰｒｏは、ベータ−ホモプロリンであり、Ｎｐｃは、Ｌ−ニペコチン酸であり、ｉｓｏＮｐｃは、イソニペコチン酸であり、ｂＡｌａは、ベータ−アラニンである。
【００７７】
【表１】
2020502169.tif 000019
【００７８】
ミニヘプシジンは、式ＸＶＩの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１４】
2020502169.tif 000020
【００７９】
ミニヘプシジンは、式Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０、Ａ１０−Ａ９−Ａ８−Ａ７−Ａ６−Ａ５−Ａ４−Ａ３−Ａ２−Ａ１の構造、又はそれらの薬学的に許容される塩を有してもよく、式中、
Ａ１は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、ピログルタミン酸、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ピログルタミン酸、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、３−アミノペンタン二酸、２，２’−アザンジイル二酢酸、（メチルアミノ）ペンタン二酸、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニンであり、Ａ１がＬ−Ａｓｐ又はＤ−Ａｓｐである場合、Ａ２は、Ｌ−Ｃｙｓ又はＤ−Ｃｙｓであり、Ａ１がＬ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｐｈｅである場合、Ｎ−末端は、ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｖｃｈｏｌａｔｅ）、ウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｖｃｈｏｌａｔｅ）、又はパルミトイルに連結されたＰＥＧ分子に場合により結合され、或いはＡ１が３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン又は３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニンである場合、Ｎ−末端は、パルミトイルに結合され、
Ａ２は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン、イソニペコチン酸、Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン、ｂｈＴｈｒ、（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ブタン酸、Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、又はＧｌｙであり、
Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン、又は２−アミノインダンであり、
Ａ４は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、Ｌ−ビフェニルアラニン、（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン、（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジフェニルブタン酸、４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ペルフルオロフェニル）プロパン酸、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸、又はシクロヘキシルアラニンであり、
Ａ５は、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｌ−β−ホモプロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、又は（Ｒ）−２−メチルインドリンであり、
Ａ６は、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン、４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、（３Ｒ）−３−アミノ−４−メチルヘキサン酸、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、又は（３Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ヘキサン酸であり、
Ａ７は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｓ−ｔ−ブチルチオ−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−ペニシラミン、又はＤ−ペニシラミンであり、
Ａ８は、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、（３Ｒ）−３−アミノ−４−メチルヘキサン酸、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、又は（３Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ヘキサン酸であり、
Ａ９は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ペルフルオロフェニル）プロパン酸、Ｎ−メチル−フェニルアラニン、ベンジルアミド、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、Ｌ−ビフェニルアラニン、（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン、（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジフェニルブタン酸、シクロヘキシルアラニン、Ｌ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、又はシステアミドであり、Ｌ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｐｈｅは、Ｎ末端でＲＡに場合により連結され、ＲＡは、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、又はＰｒｏ−Ｌｙｓ若しくはＰｒｏ−Ａｒｇに連結されたＤ−Ｐｒｏ、又はＰｒｏ−Ｌｙｓ若しくはＰｒｏ−Ａｒｇに連結されたＬ−Ｐｒｏに連結されたＬ−β−ホモプロリン、又はＬ−β−ホモプロリン−Ｌｙｓ若しくはＬ−β−ホモプロリン−Ａｒｇに連結されたＤ−Ｐｒｏであり、Ｌ−Ａｓｐ又はＤ−Ａｓｐは、ｎ末端でＲＢに場合により連結され、ＲＢは、−（ＰＥＧ１１）−ＧＹＩＰＥＡＰＲＤＧＱＡＹＶＲＫＤＧＥＷＶＬＬＳＴＦＬ、又は−（ＰＥＧ１１）−（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ヒドロキシＰｒｏ）１０であり、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸は、ＲＣに連結され、ＲＣは、ＰｒｏＬｙｓ若しくＰｒｏＡｒｇに連結されたＤ−Ｐｒｏ、又はＬ−β−ホモプロリン−Ｌｙｓ若しくはＬ−β−ホモプロリン−Ｌ−Ａｒｇに連結されたＤ−Ｐｒｏであり、
Ａ１０は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｓｅｒ、又はＤ−Ａｌａであり、
カルボキシ末端アミノ酸は、アミド又はカルボキシ形態であり、
少なくとも１つのスルフヒドリルアミノ酸は、配列中のアミノ酸の１つとして存在し、
Ａ１、Ａ２、Ａ９、Ａ１０、又はそれらの組合せは、場合により存在しない）。
【００８０】
式Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０又はＡ１０−Ａ９−Ａ８−Ａ７−Ａ６−Ａ５−Ａ４−Ａ３−Ａ２−Ａ１のミニヘプシジンは、環状ペプチド又は鎖状ペプチドであり得る。
【００８１】
例えば、Ａ１は、Ｌ−Ａｓｐであってもよく、Ａ２は、Ｌ−Ｔｈであってもよく、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓであってもよく、Ａ４は、Ｌ−Ｐｈｅであってもよく、Ａ５は、Ｌ−Ｐｒｏであってもよく、Ａ６は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ７は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｓ−ｔ−ブチルチオ−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−ペニシラミン、又はＤ−ペニシラミンであってもよく、Ａ８は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ９は、Ｌ−Ｐｈｅであってもよく、Ａ１０は存在しなくてもよく、Ｃ−末端はアミド化されてもよい。或いは、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓであってもよく、Ａ４は、Ｌ−Ｐｈｅであってもよく、Ａ５は、Ｌ−Ｐｒｏであってもよく、Ａ６は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ７は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｓ−ｔ−ブチルチオ−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−ペニシラミン、又はＤ−ペニシラミンであってもよく、Ａ８は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ１、Ａ２、Ａ９、及びＡ１０は存在しなくてもよく、Ｃ−末端はアミド化されてもよい。或いは、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓであってもよく、Ａ４は、Ｌ−Ｐｈｅであってもよく、Ａ５は、Ｌ−Ｐｒｏであってもよく、Ａ６は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ７は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｓ−ｔ−ブチルチオ−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−ペニシラミン、又はＤ−ペニシラミンであってもよく、Ａ１、Ａ２、Ａ８、Ａ９、及びＡ１０は存在しなくてもよく、Ｃ−末端はアミド化されてもよい。
【００８２】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列ＨＦＰＩＣＩ（配列番号１１）、ＨＦＰＩＣＩＦ（配列番号１２）、ＤＴＨＦＰＩＣＩＤＴＨＦＰＩＣＩＦ（配列番号１３）、ＤＴＨＦＰＩＡＩＦＣ（配列番号１４）、ＤＴＨＡＰＩＣＩＦ（配列番号１５）、ＤＴＨＦＰＩＣＩＦ（配列番号１６）、又はＣＤＴＨＦＰＩＣＩＦ（配列番号１７）を含み得る。ミニヘプシジンは、例えば、配列番号１５に記載する配列を含んでもよく、ここで、システインは、Ｓ−ｔｅｒｔブチルとジスルフィド結合を形成する。
【００８３】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−（Ｌ−ホモシステイン）−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−（Ｌ−ペニシラミン）−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−（Ｄ−ペニシラミン）−Ｉ−Ｆ、Ｄ−（Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン）−Ｈ−（Ｌ−フェニルグリシン）−（オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン）−Ｃ−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン）−Ｆ、又はＤ−（Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン）−Ｈ−Ｐ−（オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン）−Ｃ−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン）−Ｆを含み得る。
【００８４】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号１８）、ＦＩＣＩＰＦＨ（配列番号１９）、Ｒ２−ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号２０）、Ｒ３−ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号２１）、ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ−Ｒ６（配列番号２２）、Ｒ４−ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号２３）、又はＲ５−ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号２４）を含んでもよく、ここでアミノ酸はそれぞれ、Ｄアミノ酸であり、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓであり、Ｒ２は、ケノデオキシコール酸−（ＰＥＧ１１）−であり、Ｒ３は、ウルソデオキシコール酸−（ＰＥＧ１１）−であり、Ｒ４は、パルミトイル−（ＰＥＧ１１）−であり、Ｒ５は、２（パルミトイル）−ジアミノプロピオン酸−（ＰＥＧ１１）−であり、Ｒ６は、（ＰＥＧ１１）−ＧＹＩＰＥＡＰＲＤＧＱＡＹＶＲＫＤＧＥＷＶＬＬＳＴＦＬであり、Ｒ６のアミノ酸はそれぞれ、Ｌアミノ酸である。
【００８５】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｄ−Ｔ−Ｈ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（Ｌ−ビフェニルアラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジフェニルブタン酸）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（Ｌ−ビフェニルアラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジフェニルブタン酸）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、Ｄ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｒ−Ｃ−Ｒ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−（オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニルＬ−アラニン）−（オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、又はＤ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）を含み得る。
【００８６】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ８、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ９、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ１０、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ１１、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ１２、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ１３、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｒ８、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｒ９、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｒ１２、又はＤ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｒ１３を含んでもよく、ここでＲ８は、Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｙｓであり、Ｒ９は、Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇであり、Ｒ１０は、（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｙｓであり、Ｒ１１は、（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇであり、Ｒ１２は、Ｄ−Ｐｒｏ−（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ｌ−Ｌｙｓであり、Ｒ１３は、Ｄ−Ｐｒｏ−（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ｌ−Ａｒｇである。
【００８７】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−（Ｄ）Ｒ−Ｃ−（Ｄ）Ｒ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）を含み得る。
【００８８】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｃ−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン）−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−Ｒ−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−システアミドを含み得る。ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｃ−Ｐ−（３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン）−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−Ｒ−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−システアミドを含み得る。ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｃ−（Ｄ）Ｐ−（３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン）−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−Ｒ−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−システアミドを含み得る。ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｃ−Ｇ−（３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン）−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−Ｒ−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−システアミドを含み得る。
【００８９】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列（２，２’−アザンジイル二酢酸）−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−（アミノヘキサン酸）−（側鎖にパルミチルアミンアミドを有する２，２’−アザンジイル二酢酸）を含んでもよく、それは、米国特許第９，３２８，１４０号に記載されている（例えば、‘１４０特許の配列番号９４、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００９０】
幾つかの実施形態では、ミニヘプシジンは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む２５アミノ酸長のペプチドの約１０％〜１０００％の活性を有する。例えば、ミニヘプシジンは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む２５アミノ酸長のペプチドの約５０％〜約２００％の活性、例えば約７５％〜約１５０％の活性、約８０％〜約１２０％の活性、約９０％〜約１１０％の活性、又は約９５％〜約１０５％の活性を有し得る。「活性」という用語は、ミニヘプシジンの、フェロポーチンに特異的に結合し、例えば、それにより細胞外間隙への細胞内鉄の輸送を阻害して、食事に含まれる鉄の吸収を阻害して、及び／又は血清鉄濃度を低減する能力を指し得る。活性は、ミニヘプシジンの、細胞外間隙への細胞内鉄の輸送を阻害する能力を指し得る。活性は、ミニヘプシジンの、食事に含まれる鉄の吸収を阻害する能力を指し得る。活性は、ミニヘプシジンの、ｉｎ  ｖｉｖｏで血清鉄濃度を低減する能力を指し得る。
【００９１】
Ｖ．投与経路
本発明の組成物は、様々な従来の様式で投与することができる。幾つかの態様では、本発明の組成物は、非経口投与に適している。これらの組成物は、例えば、腹腔内に、静脈内に、腎臓内に、又は髄腔内に投与され得る。幾つかの態様では、本発明の組成物は、静脈内に注射される。当業者は、本発明の治療上有効な物質製剤又は組成物を投与する方法が、要因、例えば治療中の患者の年齢、体重及び健康状態、並びに治療中の疾患又は状態に依存することを理解するだろう。したがって、当業者は、個々の場合に応じて、患者にとって最適な投与方法を選択することが可能である。
【００９２】
組成物は、局所的に、経腸的に、又は非経口的に投与され得る。組成物は、皮下に、静脈内に、筋内に、鼻腔内に、吸入によって、経口的に、舌下に、口腔内頬側投与によって、局所的に、経皮的に、又は経粘膜的に投与され得る。組成物は、注射によって投与され得る。好ましい実施形態では、組成物は、皮下注射によって、経口的に、鼻腔内に、吸入によって、又は静脈内に投与される。ある特定の好ましい実施形態では、組成物は、皮下注射によって投与される。
【００９３】
本明細書全体にわたって、「を含む」又は変形、例えば「を含む（単数形）」又は「を含んでいる」という単語は、規定の整数（又は構成要素）又は整数（又は構成要素）の群を含むことを意味し、任意の他の整数（又は構成要素）又は整数（又は構成要素）の群を排除することを意味するものではないことが理解されよう。単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他の状況を指示しない限りは、複数形を含む。「を含む」という用語は、「を含むが、これに限定されない」ことを意味するのに使用される。「を含む」及び「を含むが、これに限定されない」は、交換可能に使用される。「患者」及び「個体」という用語は、交換可能に使用され、ヒト又は非ヒト動物の何れかを指す。これらの用語は、哺乳動物、例えばヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、ペット（例えば、イヌ、ネコ）及び齧歯類（例えば、マウス、ウサギ及びラット）を含む。
【００９４】
「約」及び「およそ」は概して、測定の性質又は精度を考慮して、測定される量に関して許容される程度の誤差を意味する。通常、例示的な誤差の度合いは、所定の値又は値の範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。或いは、また特に生物系において、「約」及び「およそ」という用語は、所与の値の１桁分（１０倍）以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内である値を意味し得る。本明細書中に付与される数量は、別記されない限り概算であり、「約」又は「およそ」という用語が明確に記載されない場合に「約」又は「およそ」という用語を推測することができることを意味する。
【００９５】
本明細書中で使用する場合、「投与すること」という用語は、医薬品又は組成物を対象に供給することを意味し、医療従事者によって投与すること及び自己投与を含むが、これらに限定されない。例えば、そのような作用物質は、ヘプシジン又はヘプシジン類似体であり得る。
【００９６】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な損益比に見合う、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、人間及び動物の組織と接触した使用に適している作用物質、化合物、材料、組成物、及び／又は投薬形態を指す。
【００９７】
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書中で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料を意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性があり、且つ患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなくてはならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の幾つかの例として、（１）糖、例えば乳糖、ブドウ糖及びショ糖、（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）トラガカント末（ｐｏｗｄｅｒｅｄ  ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばココアバター及び坐剤用ワックス、（９）油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリーな水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ酸無水物、及び（２２）医薬製剤で用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。
【００９８】
本明細書中で使用する場合、状態（例えば、鉄過剰症）を「予防する」治療薬は、障害又は状態の発症に先立って、統計学的試料に投与される場合に、未治療の対照試料と比較して治療した試料において障害又は状態の発生を低減するか、或いは未治療の対照試料と比較して障害若しくは状態の１つ以上の症状の発症を遅延するか、又はその重症度を低減する化合物を指す。
【００９９】
ある特定の実施形態では、本発明の作用物質は、単独で使用されるか、又は別のタイプの治療剤と共同して投与され得る。本明細書中で使用する場合、「共同投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という語句は、すでに投与された治療剤が依然として身体中で有効である間に第２の作用物質が投与される（例えば、２つの作用物質が、対象において同時に有効であり、それは、２つの作用物質の相乗効果を含み得る）ような、２つ以上の異なる治療剤の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療剤は、同じ製剤中で、又は別々の製剤中で、同時に又は順次、投与することができる。ある特定の実施形態では、異なる治療剤は、互いに約１時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、又は約１週間以内に投与され得る。したがって、そのような治療を受ける対象は、異なる治療剤の複合効果から恩恵を受けることができる。
【０１００】
「治療上有効量」及び「有効量」という語句は、本明細書中で使用する場合、任意の医学的治療に適用可能な合理的な損益比で、対象における細胞の少なくとも亜集団において望ましい治療効果をもたらすのに有効である作用物質の量を意味する。
【０１０１】
対象における疾患「を治療すること」又は疾患を有する対象「を治療すること」は、疾患の少なくとも１つの症状を減少させるか、又は悪化するのを防ぐように、対象を医薬治療に付すこと、例えば、薬物の投与を指す。
【０１０２】
参照による組込み
本明細書中で言及する刊行物及び特許は全て、個々の刊行物又は特許が具体的に且つ独立して参照により組み込まれるように示されたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書がその具体的な定義を含めて支配する。
【０１０３】
患者の問題の具体的な態様が議論されてきたが、上記明細書は、説明であり、限定的ではない。多くの変形が、本明細書及び併記の特許請求の範囲に目を通すと当業者に明らかとなる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、及びそれらの等価体の全範囲、並びに明細書、及びそのような変形を参照することによって決定されるべきである。ヘプシジン及び関連する化合物の治療効果に関する実験は、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１７／１２０４１９において公開されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2020502169.tif 000029
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