(57)【要約】  本発明は、ピペラジンヘテロアリール誘導体、その製造方法、およびその医薬での使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）に示されるピペラジンヘテロアリール誘導体、その製造方法、その誘導体を含む医薬組成物、および、特にＢ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス、ＡＩＤＳなどの疾患の予防および／または治療における、カプシドタンパク質阻害剤としてのその使用、に関する。一般式（Ｉ）の各基の定義は、明細書で定義されたものと同じである。2020528062.tif 000162【選択図】なし
2020528062.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020528062.tif 000148
［式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され；
各Ｒ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、２、３、または４である。］
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2020528062.tif 000149
［式中、環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｓ、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（ＶＩ）：
【化３】
2020528062.tif 000150
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｓ、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
環Ａが、フェニルまたはピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、または式（Ｘ）：
【化４】
2020528062.tif 000151
［式中、
Ｇは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｓ、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩ−Ａ）、式（ＶＩＩＩ−Ａ）、式（ＩＸ−Ａ）、または式（Ｘ−Ａ）：
【化５】
2020528062.tif 000152
［式中、
Ｇは、ＣまたはＮであり；
Ｒ８は、アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ９は、アルキルであり、ここで、アルキルは１つ以上のハロゲンでさらに置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、ｓ、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素またはアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびシアノからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
下記式：
【化６】
2020528062.tif 000153
【化７】
2020528062.tif 000154
【化８】
2020528062.tif 000155
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＡ）：
【化９】
2020528062.tif 000156
［式中、
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
各Ｒ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、２、３、または４である。］
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
下記式：
【化１０】
2020528062.tif 000157
からなる群から選択される、請求項１１に記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩＡ）：
【化１１】
2020528062.tif 000158
［式中、
Ｍは、トリフルオロ酢酸または塩酸であり、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
ｔは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、または３である。］
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記式：
【化１２】
2020528062.tif 000159
からなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
式（ＩＡ）の化合物を、式（ＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程：
【化１３】
2020528062.tif 000160
［式中、
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり； 
環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｓ、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１６】
式（ＩＡ）の化合物を、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程：
【化１４】
2020528062.tif 000161
［式中、
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、ｓ、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
を含む、請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、および１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
カプシドタンパク質阻害剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
ウイルス感染症（ウイルスは好ましくは、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスおよびＡＩＤＳウイルスからなる群から選択され、疾患は好ましくは、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペスおよびＡＩＤＳからなる群から選択される）を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に属し、ピペラジノヘテロアリール誘導体、その製造方法、およびその医薬での使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）のピペラジノヘテロアリール誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、および、特にＢ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス、エイズなどの疾患の予防および／または治療における、カプシドタンパク質阻害剤としてのその使用、に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、すでに世界的な健康問題となっている。世界保健機関によると、世界中で約２０億人がＨＢＶに感染しており、そのうち２億４０００万人が慢性的なＨＢＶ感染者である。ＨＢＶ感染を原因とする肝不全、肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）により、毎年、約６５０，０００人が死亡している。肝硬変患者の３０％、およびＨＣＣ患者の４５％は、世界的に、ＨＢＶ感染が原因となっている。ＨＢＶ予防ワクチンが使用され得るにもかかわらず、効果的な薬物の欠如のために、慢性ＨＢＶ感染は、世界的な医療問題になっている。
【０００３】
現在、慢性ＨＢＶ感染の治療薬には主に２つのクラス：アルファインターフェロン製剤（ペグ化アルファインターフェロンなど）、およびＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼを阻害するヌクレオシド類似体（ラミブジン、アデホビルなど）、がある。しかしながら、インターフェロン製剤は、副作用が激しく、耐性が低く、インターフェロン療法に対する持続的な臨床反応を有し得る患者の割合はごくわずかである（Ｌａｎｃｅｔ．２００５  Ｊａｎ８−１４；３６５（９４５４）：１２３−９、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００５  Ｊｕｎ  ３０；３５２（２６）：２６８２−９５、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００９  Ｍａｙ；４９（５  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１０３−１１）。逆転写酵素の競合阻害剤として、ヌクレオシドアナログ薬は、ＨＢＶ  ＤＮＡ鎖の合成をブロックすることにより、抗ウイルス効果を発揮する。しかしながら、既存のヌクレオシドアナログ薬には、逆転写酵素を誘導して薬剤耐性変異を生じさせたり、薬剤耐性種に対して効力が低いなどの問題もある。さらに、これらの薬物は、たとえ長期間投与されたとしても、ＨＢＶ感染を完全に排除することはしばしば難しく、一度、薬物投与が中止されると、深刻なリバウンド現象が発生するかもしれないため、生涯にわたる薬物療法が必要となる（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００９  Ｍａｙ；４９（５  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１１２−２１）。したがって、慢性Ｂ型肝炎のための新規で安全かつ効果的な薬物の開発が、緊急に求められている。
【０００４】
慢性ＨＢＶ感染の低い治癒率は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の特性と密接に関連している。ＨＢＶは、エンベロープを持つ、ヘパドナウイルス科の、部分的に二本鎖のＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。成熟したＨＢＶウイルス粒子の最外層は、エンベロープタンパク質であり、ＨＢＶヌクレオカプシドによってカプセル化されている。ヌクレオカプシドは、コア粒子とも呼ばれ、カプシドタンパク質、ＨＢＶ緩和環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）、および、ｒｃＤＮＡのマイナス鎖の５’末端に結合したＨＢＶ逆転写酵素で構成される。感染すると、ｒｃＤＮＡは、ＨＢＶの複製テンプレートとして、宿主細胞核内で共有結合閉環ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換される。ＨＢＶ複製の重要なステップは、カプセル化である。ｃｃｃＤＮＡから転写されたプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、アセンブリステップを完了するために、ＨＢＶ逆転写酵素と一緒にカプシドタンパク質内でカプセル化する必要があり、それによって、その後の逆転写を引き起こす。ＨＢＶ逆転写酵素とｐｇＲＮＡは、逆転写の前にカプシドタンパク質によって適切にカプセル化される必要がある。したがって、カプシドタンパク質のアセンブリをブロックするか、カプシドタンパク質の分解を加速させると、カプシドのアセンブリプロセスをブロックすることができ、ウイルスの複製に影響を与えることができる。さらに、コアタンパク質の二量体化モチーフとアセンブリドメインを構成するＮ末端１４９アミノ酸残基（Ｃｐ１４９）は、ヒトタンパク質相同配列を有していない。したがって、カプシドタンパク質アセンブリ阻害剤は、抗Ｂ型肝炎薬の開発の新しいターゲットとして検討されている。従来の抗ウイルス薬とは異なるメカニズムにより、カプシドタンパク質阻害剤をＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせることで、ＨＢＶ複製を相乗的に阻害し、薬物耐性を防ぐことができ、慢性Ｂ型肝炎の感染の安全でより効果的な治療を提供できる。
【０００５】
現在、カプシドタンパク質阻害剤には主に２つのクラス：ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）およびフェニルアクリルアミド（ＧＬＳ−４、ＮＶＲ−３７７８など）、がある。関連する特許出願としては、ＷＯ２００１０６８６４２、ＷＯ２０１４０２９１９３、ＷＯ２０１５０１１２８１、ＷＯ２０１６０１６１９６、ＷＯ２０１７０７６７９１、ＷＯ２０１６１１３２７３などが挙げられる。しかしながら、このターゲットを指向した化合物のほとんどは、臨床研究中であり、上市された薬はない。したがって、カプシドタンパク質阻害剤を継続して開発して薬物の安全性と有効性を向上し、早期に慢性ＨＢＶ感染の問題を克服することが求められる。
【０００６】
カプシドタンパク質阻害剤は、コアタンパク質二量体化モチーフのアセンブリドメインに結合することにより、カプシドタンパク質の正常なアセンブリを妨げ、それによりＨＢＶ複製に影響を与える。したがって、良好な薬物動態学的吸収と高い生物学的利用能（体内で化合物の濃度を高め得る）は、ＨＢＶ複製をより効果的にブロックすることができる。
【０００７】
本発明は、ヘテロアリールの置換基がアシルアミノ基であり、アシルアミノ基のアミノ基が好ましくは第二級アミノ基である、式（Ｉ）の新規な構造のカプシドタンパク質阻害剤を提供する。本発明は、ＮＲ１Ｒ２部分において、Ｒ１およびＲ２が窒素原子と一緒になって第三級アミノ基を有する環を形成した、式（Ｉ）の化合物に対応する比較例（実施例５９）を作製している。比較例は、ヘテロアリール上のアシルアミノ基のアミノ基が第二級アミノ基である場合、化合物が生物活性を有意に向上し、ＨＢＶカプシドタンパク質の正常なアセンブリに対する明確な阻害効果があり、薬物動態学的吸収がよく、生物学的利用能が高いことを示している。その一方で、新規な構造の式（Ｉ）の化合物は、ＨｅｐＧ２細胞のインビトロ増殖阻害に対してまったくまたはほとんど影響を与えず、安全性がよいことを示している。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）：
【化１】
2020528062.tif 000003
［式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され；
各Ｒ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、２、３、または４である。］
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、を提供することである。
【０００９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2020528062.tif 000004
［式中、環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
の化合物である。
【００１０】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（ＶＩ）：
【化３】
2020528062.tif 000005
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
の化合物である。
【００１１】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物において、環Ａはフェニルまたはピリジルである。
【００１２】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、または式（Ｘ）： 
【化４】
2020528062.tif 000006
［式中、
Ｇは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
の化合物である。
【００１３】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００１４】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ａ）、式（ＶＩＩＩ−Ａ）、式（ＩＸ−Ａ）、または式（Ｘ−Ａ）：
【化５】
2020528062.tif 000007
［式中、
Ｇは、ＣまたはＮであり；
Ｒ８は、アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ９は、アルキルであり、ここで、アルキルは１つ以上のハロゲンでさらに置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
の化合物である。
【００１５】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、水素またはアルキルである。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、およびシアノからなる群から選択される。
【００１７】
代表的な式（Ｉ）の化合物としては、以下の表の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１８】
【表１】
2020528062.tif 000008
【００１９】
【表２】
2020528062.tif 000009
【００２０】
【表３】
2020528062.tif 000010
【００２１】
【表４】
2020528062.tif 000011
【００２２】
【表５】
2020528062.tif 000012
【００２３】
【表６】
2020528062.tif 000013
【００２４】
【表７】
2020528062.tif 000014
【００２５】
【表８】
2020528062.tif 000015
【００２６】
【表９】
2020528062.tif 000016
【００２７】
【表１０】
2020528062.tif 000017
【００２８】
【表１１】
2020528062.tif 000018
【００２９】
【表１２】
2020528062.tif 000019
【００３０】
別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）：
【化６】
2020528062.tif 000020
［式中、
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
各Ｒ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、２、３、または４である。］
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式（ＩＣ）：
【化７】
2020528062.tif 000021
［式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
各Ｒ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、２、３、または４である。］
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、を提供する。
それらは、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造するための中間体である。
【００３２】
代表的な式（ＩＡ）の化合物としては、以下の表の化合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３３】
【表１３】
2020528062.tif 000022
【００３４】
【表１４】
2020528062.tif 000023
【００３５】
【表１５】
2020528062.tif 000024
【００３６】
【表１６】
2020528062.tif 000025
【００３７】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）：
【化８】
2020528062.tif 000026
［式中、
Ｍは、トリフルオロ酢酸または塩酸であり、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
ｔは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、または３である。］
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、を提供する。
それは、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造するための中間体である。
【００３８】
代表的な中間体化合物としては、以下の表の化合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３９】
【表１７】
2020528062.tif 000027
【００４０】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物を、式（ＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程：
【化９】
2020528062.tif 000028
［式中、
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり； 
環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
を含む、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法、を提供する。
【００４１】
別の態様では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物を、式（ＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程：
【化１０】
2020528062.tif 000029
［式中、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり； 
環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
を含む、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法、を提供する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物を、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程：
【化１１】
2020528062.tif 000030
［式中、
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（ＩＩ）で定義されたとおりである。］
を含む、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物の製造方法、を提供する。
【００４３】
別の態様では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物を、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程：
【化１２】
2020528062.tif 000031
［式中、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（ＩＩ）で定義されたとおりである。］
を含む、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物の製造方法、を提供する。
【００４４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程：
【化１３】
2020528062.tif 000032
または、式（ＩＶ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程：
【化１４】
2020528062.tif 000033
式（Ｖ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程：
【化１５】
2020528062.tif 000034
または、式（ＶＩ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得る工程：
【化１６】
2020528062.tif 000035
［式中、
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
を含む、本発明に係る式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（ＶＩ）の化合物の製造方法を提供する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその塩を、式（ＩＩＢ’）の化合物またはその塩、および炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程：
【化１７】
2020528062.tif 000036
［式中、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは水素またはアルキルであり；
Ｍは、トリフルオロ酢酸または塩酸であり；
ｔは、０または１であり；
環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｓ、およびｎは、式（ＩＩＩ）で定義されたとおりである。］
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法、を提供する。
【００４６】
別の態様では、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物、に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合する工程を含む、上記組成物の製造方法にも関する。
【００４７】
本発明はさらに、カプシドタンパク質阻害剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用、に関する。
【００４８】
本発明はさらに、ウイルス感染症を予防および／または治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用、に関する。ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、およびＡＩＤＳウイルスであり得、疾患は、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス、およびＡＩＤＳであり得る。
【００４９】
本発明はさらに、医薬用途の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。医薬は、好ましくは、ウイルス感染症を予防および／または治療するための医薬である。ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、およびＡＩＤＳウイルスであり得、疾患は、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス、およびＡＩＤＳであり得る。
【００５０】
本発明はまた、カプシドタンパク質阻害剤用の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物、に関する。
【００５１】
本発明はまた、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、そのジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物を、カプシドタンパク質阻害剤として、それを必要とする患者に投与するステップを含む、ウイルス感染症を予防および／または治療する方法に関する。ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、およびＡＩＤＳウイルスであり得、疾患は、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス、およびＡＩＤＳであり得る。
【００５２】
活性成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、飴、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップ、またはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野における公知の方法に従って製造することができる。そのような組成物は、口当たりがよく味のよい医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群から選択される１つ以上の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して、活性成分を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよく、あるいは、薬物の味を隠したり、胃腸管での活性成分の崩壊と吸収を遅らせて長期間にわたる持続放出を提供したりするために、公知の技術によりコーティングされてもよい。
【００５３】
経口製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性担体または油媒質と混合された、ソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００５４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、活性成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存料、１つ以上の着色料、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料を含むことができる。
【００５５】
油性懸濁液は、活性成分を植物油または鉱油に懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤を含んでもよい。上記の甘味料および香味料を加えることで、味のよい製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤を加えることで保存され得る。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、鉱油、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質であり得る。エマルジョンは、甘味料、香味料、保存料、および酸化防止剤を含むこともできる。そのような製剤は、粘滑剤、保存料、着色料、および酸化防止剤を含むこともできる。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、無菌注射用水溶液の形態であり得る。用いることのできる利用可能なビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液、または等張性塩化ナトリウム溶液である。無菌注射用製剤は、活性成分が油相に溶解した無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであり得る。注射液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入され得る。あるいは、溶液およびマイクロエマルジョンは、好ましくは、本発明の化合物が一定の血中濃度となるのを維持する方法で投与される。この一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用することができる。そのような装置の例として、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００静脈注射ポンプが挙げられる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。そのような懸濁液は、公知の技術に従って、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤によって製剤化され得る。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒で調製された無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。さらに、無菌の不揮発油は、溶媒または懸濁媒質として容易に使用することができる。この目的のために、ブレンドされた不揮発油を使用できる。さらに、脂肪酸を注射剤の調製に使用することもできる。
【００５９】
本発明の化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸では液体であり、それにより直腸内で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造することができる。
【００６０】
薬物の投与量は、これに限定されるものではないが、以下の要因を含む様々な要因に依存することは、当業者に周知である。特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の普段の健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせなど。さらに、治療態様、本発明の化合物の１日用量、またはその薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療は、従来の治療計画によって確認することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
特に断りのない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられる用語は、以下に記載された意味を有する。
【００６２】
「アルキル」との用語は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基である飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくはアルキルは１〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくはアルキルは１〜６個の炭素原子を有する。限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの様々な分岐異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換または非置換であり得る。置換される場合、置換基は、利用可能な結合点において置換され得る。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６３】
「アルコキシ」との用語は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基を意味し、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義されたとおりである。限定されるものではないが、アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、任意に、置換または非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６４】
「シクロアルキル」との用語は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を意味する。限定されるものではないが、単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。
【００６５】
「スピロシクロアルキル」との用語は、個々の環が１つの共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して結合し、環は１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環がない、５〜２０員の多環式基を意味する。スピロシクロアルキルは、好ましくは６〜１４員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員のスピロシクロアルキルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分けることができ、スピロシクロアルキルは、好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロシクロアルキルである。限定されるものではないが、スピロシクロアルキルとしては、例えば、以下が挙げられる。
【化１８】
2020528062.tif 000037
【００６６】
「縮合シクロアルキル」との用語は、系内の各環が隣接する対の炭素原子を別の環と共有し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環がない、５〜２０員の全てが炭素の多環式基を意味する。縮合シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員の縮合シクロアルキルである。員環の数に応じて、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合シクロアルキルに分けることができ、縮合シクロアルキルは、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは、５員／５員、または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。限定されるものではないが、縮合シクロアルキルとしては、例えば、以下が挙げられる。
【化１９】
2020528062.tif 000038
【００６７】
「架橋シクロアルキル」との用語は、系内の全ての２つの環が２つの結合してない炭素原子を共有し、環は１つ以上の二重結合を有してもよいが、完全な共役π電子系を有する環がない、５〜２０員の全てが炭素の多環式基を意味する。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員の架橋シクロアルキルである。員環の数に応じて、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、または多環式架橋シクロアルキルに分けることができ、架橋シクロアルキルは、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。限定されるものではないが、架橋シクロアルキルとしては、例えば、以下が挙げられる。
【化２０】
2020528062.tif 000039
【００６８】
シクロアルキル環は、親構造に結合した環がシクロアルキルとなって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合していてもよい。限定されるものではないが、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、任意に、置換または非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６９】
「ヘテロシクリル」との用語は、１つ以上の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、環において−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−が除かれ、残りの環原子が炭素原子である、３〜２０員の飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素基を意味する。好ましくは、ヘテロシクリルは、１〜４個の原子がヘテロ原子である３〜１２個の環原子を有し、より好ましくは、１〜３個の原子がヘテロ原子である３〜８個の環原子を有し、最も好ましくは、１〜２個の原子がヘテロ原子である３〜６個の環原子を有する。限定されるものではないが、単環式ヘテロシクリルとしては、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニルなどが挙げられ、好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を有する、ヘテロシクリルが挙げられる。
【００７０】
「スピロヘテロシクリル」との用語は、個々の環が共有原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して結合し、１つ以上の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、環は１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環はない、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基を意味する。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員のスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員のスピロヘテロシクリルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分けることができ、スピロヘテロシクリルは、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルである。限定されるものではないが、スピロヘテロシクリルとしては、例えば、以下が挙げられる。
【化２１】
2020528062.tif 000040
【００７１】
「縮合ヘテロシクリル」との用語は、系内の各環が隣接する対の原子を別の環と共有し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環がなく、１つ以上の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基を意味する。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員の縮合ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合ヘテロシクリルに分けることができ、縮合ヘテロシクリルは、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。限定されるものではないが、縮合ヘテロシクリルとしては、例えば、以下が挙げられる。
【化２２】
2020528062.tif 000041
【００７２】
「架橋ヘテロシクリル」との用語は、系内の２つの環が２つの結合していない原子を共有し、環は１つ以上の二重結合を有してもよいが、完全な共役π電子系を有する環がなく、１つ以上の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基を意味する。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員の架橋ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式、または多環式架橋ヘテロシクリルに分けることができ、架橋ヘテロシクリルは、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。限定されるものではないが、架橋ヘテロシクリルとしては、例えば、以下が挙げられる。
【化２３】
2020528062.tif 000042
【００７３】
ヘテロシクリル環は、親構造に結合した環がヘテロシクリルとなって、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよい。限定されるものではないが、その例として、以下が挙げられる。
【化２４】
2020528062.tif 000043
【００７４】
ヘテロシクリルは、任意に、置換または非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００７５】
「アリール」との用語は、共役π電子系を有する６〜１４員の全てが炭素の単環式環または多環式縮合環（すなわち、系内の各環が系内の別の環と、隣接した対となる炭素原子を共有する）を意味し、好ましくは、６〜１０員のアリール、例えば、フェニルおよびナフチルである。アリールは、より好ましくはフェニルである。アリール環は、親構造に結合する環がアリール環となって、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよい。限定されるものではないが、その例としては、以下が挙げられる。
【化２５】
2020528062.tif 000044
【００７６】
アリールは、置換または非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００７７】
「ヘテロアリール」との用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜１４員のヘテロ芳香族系を意味する。ヘテロアリールは、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、好ましくは、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニルなどであり、好ましくは、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルであり、より好ましくはピリジルである。ヘテロアリール環は、親構造に結合する環がヘテロアリール環となって、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよい。限定されるものではないが、その例としては、以下が挙げられる。
【化２６】
2020528062.tif 000045
【００７８】
ヘテロアリールは、任意に、置換または非置換であり得る。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００７９】
「アミノ保護基」との用語は、分子の他の部分が反応を受ける場合にアミノ基が反応するのを防ぎ、容易に除去できる基を意味する。限定されるものではないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル、ｐ−メトキシベンジルなどが挙げられる。これらの基は、ハロゲン、アルコキシおよびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されていてもよい。アミノ保護基は、好ましくはｐ−メトキシベンジルである。
【００８０】
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味し、アルキルは上記で定義されたとおりである。
「ハロアルコキシ」との用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味し、アルコキシは上記で定義されたとおりである。
「ヒドロキシアルキル」との用語は、ヒドロキシで置換されたアルキル基を意味し、アルキルは上記で定義されたとおりである。
【００８１】
「ヒドロキシ」との用語は、−ＯＨ基を意味する。
「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「アミノ」との用語は、−ＮＨ２基を意味する。
「シアノ」との用語は、−ＣＮ基を意味する。
「ニトロ」との用語は、−ＮＯ２基を意味する。
「オキソ」との用語は、＝Ｏ基を意味する。
「カルボニル」との用語は、Ｃ＝Ｏ基を意味する。
「カルボキシ」との用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００８２】
「アルコキシカルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）基を意味し、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義されたとおりである。
「アシルハライド」との用語は、−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン基を含む化合物を意味する。
【００８３】
「任意の」または「任意に」（してもよい）とは、続いて記載される事情または状況が、必要ではないが発生する可能性があることを意味し、そのような記載には、事情または状況が発生する状態と、発生しない状態とが含まれる。例えば、「アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル」は、アルキル基が存在することができるが、存在する必要はないことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルで置換された状態と、ヘテロシクリルがアルキルで置換されていない状態とを含む。
【００８４】
「置換された」とは、基内の１つ以上の水素原子が、好ましくは５個までの、より好ましくは１〜３個の水素原子が、対応する数の置換基により独立して置換されることを意味する。言うまでもなく、置換基は、化学的に可能な位置にのみ存在する。当業者は、過度な努力を払うことなく、実験または理論によって、置換が可能か不可能かを判断することができる。例えば、遊離の水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合（オレフィンなど）を有する炭素原子との組み合わせは、不安定となり得る。
【００８５】
「医薬組成物」とは、本明細書に記載の１つ以上の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、他の化学成分、および生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、化合物の生体への投与を容易にすることであり、これによって、生物学的活性を示すように活性成分の吸収が促進される。
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全で有効であり、所望の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。
Ｒ６およびｍは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００８６】
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決手段を適用する。
【００８７】
スキームＩ
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化２７】
2020528062.tif 000046
工程１において、式（ＩＩＢ’）の化合物を、アルカリ条件下、式（Ｉ−２）の化合物および炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させて、式（Ｉ−３）の化合物を得る；
工程２において、式（Ｉ−３）の化合物を、アルカリ条件下、触媒の存在下で、一酸化炭素と反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得る；
工程３において、式（ＩＡ）の化合物を、式（ＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
を含む。
【００８８】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
触媒としては、限定されるものではないが、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、二酸化白金、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、１，１’−ビス（ジベンジルホスホリル）フェロセンパラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルが挙げられ、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８９】
上式において、
Ｒａは、水素またはアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｘは、ハロゲンであり、好ましくは臭素であり、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００９０】
スキームＩＩ
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化２８】
2020528062.tif 000047
工程１において、式（ＩＩＢ’）の化合物を、アルカリ条件下、式（Ｉ−４）の化合物および炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得る；
工程２において、式（ＩＡ）の化合物を、アルカリ条件下、加水分解反応に付して、式（ＩＣ）の化合物を得る；
工程３において、式（ＩＣ）の化合物と、式（ＩＢ）の化合物またはその塩とを縮合反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得る、
を含む。
【００９１】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００９２】
上式において、
Ｒａは、アルキルであり、好ましくは、メチルまたはエチルであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
環Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００９３】
スキームＩＩＩ
本発明の式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化２９】
2020528062.tif 000048
式（ＩＡ）の化合物を、アルカリ条件下、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ること、を含む
【００９４】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００９５】
上式において、
Ｒａは、水素またはアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
環Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（ＩＩ）で定義されたとおりである。
【００９６】
スキームＩＶ
本発明の式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程： 
【化３０】
2020528062.tif 000049
式（ＩＣ）の化合物を、アルカリ条件下、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ること、を含む。
【００９７】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００９８】
上式において、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
環Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（ＩＩ）で定義されたとおりである。
【００９９】
スキームＶ
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化３１】
2020528062.tif 000050
工程１において、式（ＩＩＢ’）の化合物を、アルカリ条件下、式（ＩＩＩ−１）の化合物および炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させて、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を得る；
工程２において、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を、アルカリ条件下、加水分解反応に付して、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を得る；
工程３において、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む。
【０１００】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１０１】
上式において、
Ｒａは、アルキルであり、好ましくは、メチルまたはエチルであり、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（ＩＩＩ）で定義されたとおりである。
【０１０２】
スキームＶＩ
本発明の式（ＩＶ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化３２】
2020528062.tif 000051
工程１において、式（ＩＩＢ’）の化合物を、アルカリ条件下、式（ＩＶ−１）の化合物および炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させて、式（ＩＶ−ａ）の化合物を得る；
工程２において、式（ＩＶ−ａ）の化合物を、アルカリ性条件下、加水分解反応に付して、式（ＩＶ−ｂ）の化合物を得る；
工程３において、式（ＩＶ−ｂ）の化合物を、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る、
を含む。
【０１０３】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
触媒としては、限定されるものではないが、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、二酸化白金、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、１，１’−ビス（ジベンジルホスホリル）フェロセンパラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルが挙げられ、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１０４】
上式において、
Ｒａは、アルキルであり、好ましくは、メチルまたはエチルであり、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【０１０５】
スキームＶＩＩ
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化３３】
2020528062.tif 000052
工程１において、式（ＩＩＩ−３）の化合物を、アルカリ条件下、縮合剤の存在下、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩ−４）の化合物を得る；
工程２において、式（ＩＩＩ−４）の化合物を、酸性条件下、脱保護反応に付して、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその塩を得る；
工程３において、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその塩を、式（ＩＩＢ’）の化合物またはその塩および炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む。
【０１０６】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
酸性条件を提供する試薬としては、限定されるものではないが、塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌ、およびＴＭＳＯＴｆが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１０７】
上式において、
Ｍは、トリフルオロ酢酸または塩酸であり、
Ｒａは、水素またはアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒｂは、アミノ保護基であり、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
ｔは、０または１であり、
環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（ＩＩＩ）で定義されたとおりである。
【０１０８】
スキームＶＩＩＩ
本発明の式（Ｖ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化３４】
2020528062.tif 000053
工程１において、式（ＩＩＢ’）の化合物を、アルカリ条件下、式（Ｖ−１）の化合物と反応させて、式（Ｖ−２）の化合物を得る；
工程２において、式（Ｖ−２）の化合物を、還元剤の存在下、還元反応に付して、式（Ｖ−３）の化合物を得る；
工程３において、式（Ｖ−３）の化合物および酸化剤を酸化反応に付して、式（Ｖ−４）の化合物を得る；
工程４において、式（Ｖ−４）の化合物を、酸化剤の存在下、酸化反応に付して、式（Ｖ−ａ）の化合物を得る；
工程５において、式（Ｖ−ａ）の化合物と、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩とを縮合反応に付して、式（Ｖ）の化合物を得る、
を含む。
【０１０９】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
還元剤としては、限定されるものではないが、水素化リチウムアルミニウム、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ４−ＺｎＣｌ２、および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）が挙げられる。
酸化剤としては、限定されるものではないが、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジョーンズ試薬、コリンズ試薬、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、オキサリルクロリド（スワーン酸化）、カルボジイミド、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウムが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１０】
上式において、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（Ｖ）で定義されたとおりである。
【０１１１】
スキームＩＸ
本発明の式（ＶＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化３５】
2020528062.tif 000054
工程１において、式（ＩＩＢ’）の化合物を、アルカリ条件下、式（ＶＩ−１）の化合物および炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させて、式（ＶＩ−２）の化合物を得る；
工程２において、式（ＶＩ−ａ）の化合物を式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得る、
を含む。
【０１１２】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１３】
上式において、
Ｒａは、水素またはアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【０１１４】
スキームＸ
本発明の式（ＶＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化３６】
2020528062.tif 000055
工程１において、式（ＶＩＩ−１）の化合物を、アルカリ条件下、式（ＩＩＩ−１）の化合物および炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させて、式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を得る；
工程２において、式（ＩＶ−ａ）の化合物を、アルカリ性条件下、加水分解反応に付して、式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物を得る；
工程３において、式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物と、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩とを縮合反応に付して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
を含む。
【０１１５】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１６】
上式において、
Ｒａは、アルキルであり、好ましくは、メチルまたはエチルであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【０１１７】
スキームＸＩ
本発明の式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化３７】
2020528062.tif 000056
工程１において、式（ＶＩＩ−１）の化合物を、アルカリ条件下、式（ＩＶ−１）の化合物および炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させて、式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物を得る；
工程２において、式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物を、アルカリ性条件下、加水分解反応に付して、式（ＶＩＩＩ−ｂ）の化合物を得る；
工程３において、式（ＶＩＩＩ−ｂ）の化合物と、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩とを縮合反応に付して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む。
【０１１８】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１９】
上式において、
Ｒａは、アルキルであり、好ましくは、メチルまたはエチルであり；
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ４、ｓおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【０１２０】
スキームＸＩＩ
本発明の式（ＶＩＩ−Ａ）または式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下の工程：
【化３８】
2020528062.tif 000057
式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物を得ること；または、式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物を得ること、を含む。
【０１２１】
アルカリ条件を提供する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられ、好ましくは、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１２２】
上式において、
Ｇは、ＣまたはＮであり、
Ｒａは、水素またはアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、
各Ｒ３は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、好ましくは、水素またはアルキルであり、
Ｒ８は、アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｒ９は、アルキルであり、ここで、アルキルは１つ以上のハロゲンでさらに置換されていてもよく、
Ｒ４およびｓは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【０１２３】
好ましい実施形態
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【実施例】
【０１２４】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）で付与される。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００装置で測定した。測定用溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とした。
ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（製造者：Ｔｈｅｒｍｏ、タイプ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ）で測定した。
【０１２５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００ＶＷＤ、および、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ｅ２６９５−２４８９高圧液体クロマトグラフで行った。
キラルＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＤＡＤ高速液体クロマトグラフで測定した。
高速液体分取は、Ｗａｔｅｒｓ２７６７、Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ、および、Ｇｉｌｓｏｎ−２８１分取クロマトグラフで行った。
キラル分取は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ分取クロマトグラフで行った。
使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ分取装置は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ  ＩＳＣＯ）であった。Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ  ＧＦ２５４のシリカゲルプレートを、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして使用した。ＴＬＣで使用したシリカゲルプレートの寸法は、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、生成物の精製で使用したシリカゲルプレートの寸法は、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ２００〜３００メッシュのシリカゲルを、通常、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体として使用した。
【０１２６】
平均キナーゼ阻害率、およびＩＣ５０値は、ＮｏｖｏＳｔａｒ  ＥＬＩＳＡ（ＢＭＧ  Ｃｏ．、ドイツ）によって測定した。
【０１２７】
本発明の公知の出発材料は、当技術分野で公知の方法によって調製することができるか、あるいは、ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、Ｄａｒｉ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどから購入することができる。
【０１２８】
特に断りのない限り、反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で実施した。
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」とは、反応フラスコに、アルゴンまたは窒素のバルーン（約１Ｌ）が装着されていることを意味する。
「水素雰囲気」とは、反応フラスコに、水素バルーン（約１Ｌ）が装着されていることを意味する。
加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ３９１６ＥＫＸ水素化装置、およびＱｉｎｇｌａｎ  ＱＬ−５００水素発生器、またはＨＣ２−ＳＳ水素化装置で実施した。
水素化反応では、一般に、反応系を真空にし、水素で満たし、この操作を３回繰り返した。
ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ−Ｓ  ９０８８６０タイプのマイクロウェーブ反応器を、マイクロウェーブ反応に使用した。
【０１２９】
特に断りのない限り、溶液は水溶液を意味する。
特に断りのない限り、反応温度は２０℃〜３０℃の室温である。
実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視した。反応に使用した展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶出系、および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系には、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系、および、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系が含まれる。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整し、トリエチルアミンなどのアルカリ試薬または酢酸などの酸性試薬を少量、調整のために添加することもできる。
【０１３０】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド
【化３９】
2020528062.tif 000058
【化４０】
2020528062.tif 000059
工程１
１−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド  １ｃ
３，４，５−トリフルオロアニリン  １ａ（０．３６５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５１（１７）、２０１０、２２６５−２２６８」に開示された公知の方法に従って調製）、および１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン  １ｂ（５０１．３６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｈｕｙａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いてトリエチルアミン（７５３．２６ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、および炭酸ビス（トリクロロメチル）（２９４．５３ｍｇ、９９２．５４μｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１ｃを得た（３００ｍｇ、収率：３２．２％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７６．１［Ｍ＋１］。
工程２
メチル  ７−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  １ｄ
一酸化炭素雰囲気下、ジコバルトオクタカルボニル（５２５．０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに溶解した。溶液を６０℃で１５分間撹拌し、続いて化合物１ｃ（３００ｍｇ、７６７．７１μｍｏｌ）および２−クロロ酢酸メチル（４９９．８８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。８時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１ｄを得た（７０ｍｇ、収率：２１．８％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．３［Ｍ＋１］。
工程３
（Ｒ）−Ｎ７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド
化合物１ｄ（７０ｍｇ、１９７．５８μｍｏｌ）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩１ｅ（５９．０９ｍｇ、３９５．１６μｍｏｌ、特許出願「ＣＮ１０２８７５２７０Ａ」に開示された方法に従って調製）を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて０℃で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液０．９８８μＬを滴下して加えた。添加完了後、反応溶液をゆっくり室温まで温め、６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水１５ｍＬを加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１を得た（１５ｍｇ、収率：１７．４％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４４（ｄｄ，３Ｈ）．
【０１３１】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド
【化４１】
2020528062.tif 000060
【化４２】
2020528062.tif 000061
工程１
５−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート  ２ｂ
一酸化炭素雰囲気下、ジコバルトオクタカルボニル（２．２６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５７ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに溶解した。溶液を６０℃で１５分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート  ２ａ（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、「ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１５、６（１）、３７−４１」に開示された公知の方法に従って調製）、および２−クロロ酢酸メチル（２．１５ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、ろ過し、酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物２ｂを得た（０．５ｇ、収率：５３％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．１［Ｍ＋１］。
工程２
メチル  ４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレートトリフルオロアセテート  ２ｃ
化合物２ｂ（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（２．４３ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応溶液を１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物２ｃ（２５０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８２．０［Ｍ＋１］。
工程３
メチル  ５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート  ２ｅ
粗製の化合物２ｃ（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン  ２ｄ（１４２．５１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３３５．０８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（１１４．６４ｍｇ、３８６．３３μｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物２ｅを得た（１００ｍｇ、収率：２６．９％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．４［Ｍ＋１］。
工程４
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ２
化合物２ｅ（１００ｍｇ、２９７．３６μｍｏｌ）および化合物１ｅ（１３３．４０ｍｇ、８９２．０８μｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて０℃で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液４．４６ｍＬを滴下して加えた。添加完了後、反応溶液をゆっくり室温まで温め、３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液２ｍＬおよび水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物２を得た（１５ｍｇ、収率１２．１％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，３Ｈ）．
【０１３２】
実施例３
（Ｒ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ３
【化４３】
2020528062.tif 000062
【化４４】
2020528062.tif 000063
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−１−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート  ３ｂ
７−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル  ５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート  ３ａ（４６９．７８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、特許出願「ＵＳ２０１１００３４４４３Ａ１」に開示された方法に従って調製）、および化合物１ｅ（２４９．７４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて氷浴中で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液３．３ｍＬを滴下して加えた。反応溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物３ｂを得た（１３０ｍｇ、収率：２１．５％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．２［Ｍ＋１］。
工程２
（Ｒ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド  トリフルオロアセテート  ３ｃ
化合物３ｂ（１３０ｍｇ、３５８．７７μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０４．５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタンに続けて溶解した。２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物３ｃ（１３５ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
工程３
（Ｒ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ３
粗製の化合物３ｃ（５０ｍｇ、１９０．６７μｍｏｌ）、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル  ３ｄ（２５．９６ｍｇ、１９０．６７μｍｏｌ、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６、１６（１９）、５１７６−５１８２」に開示された公知の方法に従って調製）、およびトリエチルアミン（２８．９４ｍｇ、２８６．０１μｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて氷浴中で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（２８．２９ｍｇ、９５．３４μｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物３を得た（２ｍｇ、収率：２．５％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３５（ｄｄ，３Ｈ）．
【０１３３】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ４
【化４５】
2020528062.tif 000064
【化４６】
2020528062.tif 000065
工程１
メチル  ５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート  ４ａ
化合物２ｃ（１００ｍｇ、３３８．７４μｍｏｌ）、化合物１ａ（４９．８３ｍｇ、３３８．７４μｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（３４２．７７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（３５．１８ｍｇ、１１８．５６ ３μｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物４ａを得た（５０ｍｇ、収率：２５．０％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］。
工程２
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ４
化合物４ａ（５０ｍｇ、１４１．１３μｍｏｌ）および化合物１ｅ（６３．３１ｍｇ、４２３．３９μｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続けて０℃で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液２．１２ｍＬを滴下して加えた。添加完了後、反応溶液をゆっくり室温まで温め、３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液２ｍＬおよび水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物４を得た（５ｍｇ、収率：４％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，３Ｈ）．
【０１３４】
実施例５
（Ｒ）−Ｎ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５
【化４７】
2020528062.tif 000066
【化４８】
2020528062.tif 000067
工程１
エチル  ７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  ５ｂ
エチル  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  ５ａ（１００ｍｇ、５１２．２５μｍｏｌ、特許出願「ＣＮ１０２４６４６６１Ａ」に開示された方法に従って調製）、および化合物２ｄ（７９．３６ｍｇ、６１４．７０μｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、続いて氷浴中で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（７６．０１ｍｇ、２５６．１３μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物５ｂを得た（１１０ｍｇ、収率：６１．３％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］。
工程２
（Ｒ）−Ｎ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５
化合物５ｂ（７５ｍｇ、２１４．０９μｍｏｌ）および化合物１ｅ（４８．０２ｍｇ、３２１．１４μｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、続いて氷浴中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０７．４７ｍｇ、６４２．２７μｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物５を得た（２０ｍｇ、収率：３０．４％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３５（ｄｄ，３Ｈ）．
【０１３５】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ６
【化４９】
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【化５０】
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工程１
メチル  （Ｓ）−５−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート  ６ｃ
（Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オール  ６ａ（３４．９２ｇ、１７９．０８ｍｍｏｌ、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１５、２５（５）、１０８６−１０９１」に開示された公知の方法に従って調製）を６００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、メチル  ５−ホルミルイミダゾール−４−カルボキシレート  ６ｂ（２３ｇ、１４９．２３ｍｍｏｌ、特許出願「ＵＳ２００８／３１８９３５」に開示された方法に従って調製）を加え、続いてバッチで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４７．４４ｇ、２２３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル６００ｍＬを加え、水で洗浄し（２００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物６ｃ（４０ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４．２［Ｍ＋１］。
工程２
メチル  （Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  ６ｄ
粗製の化合物６ｃ（１１ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．９８ｇ、４９．４９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を、４００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて氷浴中で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１０ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）をゆっくり加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル４００ｍＬを加え、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物６ｄを得た（４．５ｇ、収率：４３．２％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．９［Ｍ＋１］。
工程３
メチル  （Ｓ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  トリフルオロアセテート  ６ｅ
化合物６ｄ（０．６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応溶液をマイクロウェーブで５分間１００℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物６ｅ（０．６ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．１［Ｍ＋１］。
工程４
メチル  （Ｓ）−７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  ６ｆ
粗製の化合物６ｅ（２４０ｍｇ、７７６．０９μｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、化合物２ｄ（１５０．３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１４．１３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷浴中で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（９２．１２ｍｇ、３１０．４４μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物６ｆを得た（０．１９ｇ、収率：６９．９％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］。
工程５
（Ｓ）−Ｎ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ６
化合物６ｆ（１９０ｍｇ、５４２．３６μｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、化合物１ｅ（１２１．６６ｍｇ、８１３．５４μｍｏｌ）を加え、続いて氷浴中で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液４ｍＬを滴下して加えた。添加完了後、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物６を得た（２５ｍｇ、収率：１０．６％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０１３６】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ７
【化５１】
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【化５２】
2020528062.tif 000071
工程１
５−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （Ｓ）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート  ７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート  ７ａ（８．３ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１６１１３２７３Ａ１」に開示された方法により調製）、酢酸パラジウム（１．０３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．５３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９．６４ｍＬ、６８．５６ｍｍｏｌ）を、一酸化炭素雰囲気下、１５０ｍＬのメタノールに溶解した。５５℃で１５時間撹拌した後、反応溶液をセライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物７ｂを得た（６．３ｇ、収率：９３．３４％）。
工程２
メチル  （Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート  トリフルオロアセテート  ７ｃ
化合物７ｂ（６．３ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（１４．１ｍＬ、１９０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物７ｃ（１４ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．１［Ｍ＋１］。
工程３
メチル  （Ｓ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート  ７ｅ
粗製の化合物７ｃ（２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６４ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１０分間撹拌した後、反応溶液に、氷浴中で、１，２−ジフルオロ−４−イソシアナトベンゼン（６０１．８７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１６、１１５、１−１３」に開示された公知の方法に従って調製）を加え、２０分間反応させた。反応溶液を室温まで温め、２０分間撹拌した。反応溶液を、溶出系ＣおよびＡを連続的に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物７ｅを得た（１ｇ、収率：８８．２７％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］。
工程４
（Ｓ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸  ７ｆ
化合物７ｅ（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２８５．４５ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、メタノールとテトラヒドロフランと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）５ｍＬに溶解した。反応溶液を４０℃で１時間撹拌した後、３５℃で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水１０ｍＬを加え、ｐＨが２になるまで６Ｍ塩酸を滴下して加え、ろ過した。ろ過ケーキを収集し、粗製の表題の化合物７ｆ（４５０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．４［Ｍ＋１］。
工程５
（Ｓ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ７
粗製の化合物７ｆ（８０ｍｇ、２３７．８９μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．１６ｍｇ、２８５．４７μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２．９８ｍｇ、９５１．５５μｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。反応溶液に化合物１ｅ（５３．３６ｍｇ、３５６．８３μｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物７を得た（７０ｍｇ、収率：６８．２２％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），５．０１−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）．
【０１３７】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ８
【化５３】
2020528062.tif 000072
【化５４】
2020528062.tif 000073
粗製の化合物７ｆ（１５０ｍｇ、４４６．０４μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５７．４１ｍｇ、６６９．０６μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０．５８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（４８．９３ｍｇ、６６９．０６μｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物８を得た（３０ｍｇ、収率：１７．１８％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）．
【０１３８】
実施例９
（Ｒ）−Ｎ５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ９
【化５５】
2020528062.tif 000074
【化５６】
2020528062.tif 000075
工程１
メチル  ５−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート  ９ａ
化合物２ｃ（５０ｍｇ、２７５．９５μｍｏｌ）、化合物３ｄ（３８．５６ｍｇ、２７５．９５μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２７９．２３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（３２．７６ｍｇ、１１０．３８μｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物９ａを得た（２０ｍｇ、収率：２１．１％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４．２［Ｍ＋１］。
工程２
５−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸  ９ｂ
化合物９ａ（１００ｍｇ、２９１．２８μｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、続いて、水酸化リチウム（１３９．５２ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および２ｍＬの水を加えた。３時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、水１０ｍＬを加え、ｐＨが２になるまで６Ｍ塩酸を滴下して加えた。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物９ｂ（９５．９１ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．１［Ｍ＋１］。
工程３
（Ｒ）−Ｎ５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ９
粗製の化合物９ｂ（９５．９１ｍｇ、２９１．２８μｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した後、化合物１ｅ（３４．３４ｍｇ、３０３．６９μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２．１９ｍｇ、９１１．０６μｍｏｌ）を加え、続いて０℃で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８５．７４ｍｇ、３６４．４３μｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物９を得た（５ｍｇ、収率：３．８８％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）．
【０１３９】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチル−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １０
【化５７】
2020528062.tif 000076
【化５８】
2020528062.tif 000077
工程１
メチル  （Ｓ）−６−メチル−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート  １０ａ
化合物１ａ（１．１７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）および化合物７ｃ（１．６３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いてトリエチルアミン（２．１４ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）および炭酸ビス（トリクロロメチル）（６２６．８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１０ａを得た（７３０ｍｇ、収率：３７．５％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．１［Ｍ＋１］。
工程２
（Ｓ）−６−メチル−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸  １０ｂ
化合物１０ａ（７３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３９６．４５ｍｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を、メタノールとテトラヒドロフランと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）１０ｍＬに溶解した。反応溶液を４０℃で１時間撹拌した後、３５℃で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水１０ｍＬを加え、ｐＨが２になるまで６Ｍ塩酸を滴下して加え、ろ過した。ろ過ケーキを収集して、粗製の表題の化合物１０ｂ（７０２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．４［Ｍ＋１］。
工程３
（Ｓ）−Ｎ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチル−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １０
粗製の化合物１０ｂ（８５ｍｇ、２３９．９２μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．７４ｍｇ、２８７．９１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９．２１ｍｇ、７１９．７６μｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（３５．０９ｍｇ、４７９．８４μｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物１０（５０ｍｇ、収率：５０．９０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），４．９８−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．
【０１４０】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７−（８Ｈ）−ジカルボキサミド  １１
【化５９】
2020528062.tif 000078
【化６０】
2020528062.tif 000079
工程１
メチル  （Ｓ）−７−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  １１ａ
粗製の化合物６ｅ（９．２ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、化合物３ｄ（６．５ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８２ｇ、５６．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（４．９ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物１１ａ（１６．８４ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．１［Ｍ＋１］。
工程２
（Ｓ）−７−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸  １１ｂ
粗製の化合物１１ａ（１６．８４ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解し、続いて０℃で、予め製剤化した水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム（１２ｇ、２８２．７６ｍｍｏｌ）を水６０ｍＬに溶解）を滴下して加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、６Ｍ塩酸で水相のｐＨを１〜２に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物１１ｂ（１６．１８ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４．１［Ｍ＋１］。
工程３
（Ｓ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７−（８Ｈ）−ジカルボキサミド  １１
粗製の化合物１１ｂ（１３ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（７．４ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．６ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。０℃に冷却した後、反応溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９ｇ、７５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、１２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル３００ｍＬを加え、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物１１を得た（１．８ｇ、収率：１０．８％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２６（ｄ，１Ｈ），４．８３−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０１４１】
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７−（８Ｈ）−ジカルボキサミド  １２
【化６１】
2020528062.tif 000080
【化６２】
2020528062.tif 000081
化合物６ｆ（２．１１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６００ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（５ｇ、３１．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間撹拌した後、反応溶液に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物１２を得た（１２０ｍｇ、収率：４．９）％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．２１（ｄ，１Ｈ），４．９２−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．１７（ｄ，３Ｈ）．
【０１４２】
実施例１３
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  １３
【化６３】
2020528062.tif 000082
【化６４】
2020528062.tif 000083
工程１
メチル  （Ｓ）−６−メチル−７−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  １３ａ
粗製の化合物６ｅ（１４０．００ｍｇ、４５２．７２μｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、化合物１ａ（９９．８９ｍｇ、６７９．０８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８３．２４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（５３．７４ｍｇ、１８１．０９μｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１３ａを得た（８８ｍｇ、収率：５２．８％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．１［Ｍ＋１］。
工程２
（Ｓ）−６−メチル−７−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸  １３ｂ
化合物１３ａ（７５ｍｇ、２０３．６３μｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、続いて水酸化ナトリウム（８１．４５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および水２ｍＬを加えた。３時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物１３ｂ（７５ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．０［Ｍ＋１］。
工程３
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  １３
粗製の化合物１３ｂ（７５ｍｇ、２１１．６９μｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した後、３−メチル−３−アミノ−オキセタン  １３ｃ（２７．６６ｍｇ、３１７．５３μｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｈｕｙａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、およびトリエチルアミン（６４．２６ｍｇ、６３５．０７μｍｏｌ）を加え、続いて０℃で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９９．６１ｍｇ、４２３．３８μｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物１３を得た（１６ｍｇ、収率：１７．９％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０１４３】
実施例１４
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １４
【化６５】
2020528062.tif 000084
【化６６】
2020528062.tif 000085
粗製の化合物１０ｂ（１００ｍｇ、２８２．２６μｍｏｌ）、化合物１３ｃ（３６．８９ｍｇ、４２３．３９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２．８４ｍｇ、４２３．３９μｍｏｌ）を、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、続いて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７９．６９ｍｇ、３３８．７１μｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物１４を得た（８０ｍｇ、収率：６６．９４％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．５［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），５．００−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），４．３４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）．
【０１４４】
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １５
【化６７】
2020528062.tif 000086
【化６８】
2020528062.tif 000087
工程１
（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸  １５ａ
化合物７ｂ（５２５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３７３ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、メタノールとテトラヒドロフランと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）１０ｍＬに溶解した。１６時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、水１０ｍＬを加え、ｐＨが２になるまで６Ｍ塩酸を滴下して加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物１５ａ（５００ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．２［Ｍ＋１］。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−６−メチル−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート  １５ｂ
粗製の化合物１５ａ（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（４７９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、続いて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６２８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１５ｂを得た（６００ｍｇ、収率：８９．５６％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７．２［Ｍ＋１］。
工程３
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド  トリフルオロアセテート  １５ｃ
化合物１５ｂ（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（７５８ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物１５ｃ（５００ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７７．２［Ｍ＋１］。
工程４
（Ｓ）−Ｎ５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １５
粗製の化合物１５ｃ（５０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、化合物３ｄ（２６ｍｇ、１９２μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６ｍｇ、２５６μｍｏｌ）を加え、続いて０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（１３ｍｇ、４５μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物１５を得た（２０ｍｇ、収率：３５．６１％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．３４−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）．
【０１４５】
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ５−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １６
【化６９】
2020528062.tif 000088
【化７０】
2020528062.tif 000089
工程１
２，６−ジフルオロ−４−イソシアナトピリジン  １６ｂ
２，６−ジフルオロ−４−アミノピリジン  １６ａ（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８３ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのトルエンに溶解し、続いて、炭酸ビス（トリクロロメチル）（２９７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で４時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物１６ｂ（１ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
工程２
（Ｓ）−Ｎ５−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １６
粗製の化合物１５ｃ（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いて、粗製の化合物１６ｂ（８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（７８ｍｇ、７６９μｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物１６を得た（２０ｍｇ、収率：１８．０５％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．５［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），５．２７−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．
【０１４６】
実施例１７
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １７
【化７１】
2020528062.tif 000090
【化７２】
2020528062.tif 000091
工程１
（５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチル  アセテート  １７ｂ
（４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチル  アセテート  １７ａ（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、５７（９）、３６８７−３７０６」に開示された公知の方法に従って調製）、およびジイソプロピルエチルアミン（７９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１０分間撹拌した後、反応溶液に氷浴中で１，２，３−トリフルオロ−５−イソシアナトベンゼン  １７ｆ（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を加え、２０分間反応させた後、室温まで温め、２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、溶出系ＣおよびＡを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１７ｂを得た（１９０ｍｇ、収率：２５．２４％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．１［Ｍ＋１］。
工程２
３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド  １７ｃ
化合物１７ｂ（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノールと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝４：１）５ｍＬに溶解し、続いて水酸化リチウム（１０８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物１７ｃ（６５ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２８．１［Ｍ＋１］。
工程３
３−ホルミル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド  １７ｄ
粗製の化合物１７ｃ（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いて、クロロクロム酸ピリジニウム（１３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１４０ｍｇ、１００〜２００メッシュ）を加えた。３時間撹拌した後、反応溶液をろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１７ｄを得た（３０ｍｇ、収率：４３．１２％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２６．１［Ｍ＋１］。
工程４
５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸  １７ｅ
化合物１７ｄ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝３：２）５ｍＬに溶解し、続いてスルファミン酸（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、溶液に亜塩素酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液０．５ｍＬおよび水１０ｍＬを順次加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物１７ｅ（２５ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４２．１［Ｍ＋１］。
工程５
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １７
粗製の化合物１７ｅ（２５ｍｇ、７３．２μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５ｍｇ、１４６．５μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７ｍｇ、３６６．２μｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。反応溶液に化合物１ｅ（３３ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１７を得た（５ｍｇ、収率：１５．６％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ，１Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）．
【０１４７】
実施例１８
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  １８
【化７３】
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実施例６の合成経路において、工程４の出発化合物２ｄを出発化合物１ａに置き換えることにより、表題の化合物１８（２．８ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．８５−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）．
【０１４８】
実施例１９
Ｎ３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １９
【化７４】
2020528062.tif 000093
【化７５】
2020528062.tif 000094
工程１
５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸  １９ａ
化合物４ａ（３ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールと２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて、水酸化ナトリウム（３．３９ｇ、８４．６７ｍｍｏｌ）と水１０ｍＬを加えた。１６時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、水２０ｍＬを加え、ｐＨが２になるまで６Ｍ塩酸を滴下して加えた。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物１９ａ（１００ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１．１［Ｍ＋１］。
工程２
Ｎ３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  １９
粗製の化合物１９ａ（１００ｍｇ、２９３．９０μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６９．１４ｍｇ、２９３．９０μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９．７４ｍｇ、２９３．９０μｍｏｌ）を、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。反応溶液に化合物１３ｃ（１０８．９６ｍｇ、８８１．６９μｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物１９を得た（２０ｍｇ、収率：１６．６２％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．
【０１４９】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７−（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ２０
【化７６】
2020528062.tif 000095
実施例６の合成経路において、工程４の出発化合物２ｄを、出発化合物２，６−ジフルオロ−４−ピリジルアミン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物２０（１０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｄ，２Ｈ），５．３３−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．
【０１５０】
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ３−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ２１
【化７７】
2020528062.tif 000096
【化７８】
2020528062.tif 000097
粗製の化合物１９ａ（９６ｍｇ、２８２．２６μｍｏｌ）を、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した後、（Ｒ）−ブタ−２−アミン（２０．６４ｍｇ、２８２．２６μｍｏｌ、ＴＣＩ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、およびトリエチルアミン（８５．６９ｍｇ、８４６．７８μｍｏｌ）を加え、続いて０℃で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７９．６９ｍｇ、３３８．７１μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物２１を得た（１０ｍｇ、収率：８．９６％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
【０１５１】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ３−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ２２
【化７９】
2020528062.tif 000098
実施例７の合成経路において、出発化合物１ｅを、出発化合物（Ｒ）−ブタ−２−アミンに置き換えることにより、表題の化合物２２（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．
【０１５２】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−イソプロピル−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ２３
【化８０】
2020528062.tif 000099
実施例７の合成経路において、工程５の出発化合物１ｅを、出発化合物イソプロピルアミンに置き換えることにより、表題の化合物２３（２５ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７８．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，９Ｈ）．
【０１５３】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ２４
【化８１】
2020528062.tif 000100
実施例７の合成経路において、工程５の出発化合物１ｅを、出発化合物１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミン（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ））に置き換えることにより、表題の化合物２４（１５ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）．
【０１５４】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ５−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ２５
【化８２】
2020528062.tif 000101
実施例３の合成経路において、工程１の出発化合物３ａを出発化合物７ｂに置き換え、工程３の出発化合物３ｄを、出発化合物２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物２５（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．
【０１５５】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ２６
【化８３】
2020528062.tif 000102
実施例１の合成経路において、工程３の出発化合物１ｅを、出発化合物（Ｒ）−ブタ−２−アミンに置き換えることにより、表題の化合物２６（４ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
【０１５６】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ２７
【化８４】
2020528062.tif 000103
【化８５】
2020528062.tif 000104
粗製の化合物１９ａ（１００ｍｇ、２９３．９０μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３８．２９ｍｇ、５８７．７９μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１４８．７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。反応溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩２７ａ（７２．６４ｍｇ、５８７．７９μｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）を加え、３時間撹拌した。反応溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物２７を得た（２０ｍｇ、収率：１６．６２％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０１５７】
実施例２８
（Ｓ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ２８
【化８６】
2020528062.tif 000105
実施例７の合成経路において、工程５の出発化合物１ｅを、出発化合物２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ）に置き換えることにより、表題の化合物２８（１０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），４．５９−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）．
【０１５８】
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ２９
【化８７】
2020528062.tif 000106
【化８８】
2020528062.tif 000107
工程１
２−（ベンジル（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）エタン−１−オール  ２９ｂ
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド  ２９ａ（５．１ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いて、２−（ベンジルアミノ）エタノール（６．８７ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応溶液に酢酸ナトリウムボロハイドライド（９．６２ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、溶出系ＣおよびＡを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物２９ｂを得た（１１ｇ、収率：９８．７５％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６．１［Ｍ＋１］。
工程２
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）エタン−１−アミン  ２９ｃ
化合物２９ｂ（１１ｇ、４４．８４ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。０℃に冷却した後、反応溶液にジクロロスルホキシド（１６．００ｇ、１３４．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、４０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物２９ｃ（１１．８ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４．１［Ｍ＋１］。
工程３
５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  ２９ｄ
粗製の化合物２９ｃ（１１．８ｇ、４４．７４ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのアセトニトリルに溶解した。０℃に冷却した後、反応溶液にトリエチルアミン（４６ｇ、４４７．３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物２９ｄ（１０．１７ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．１［Ｍ＋１］。
工程４
５−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  ２９ｅ
粗製の化合物２９ｄ（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、続いて０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物２９ｅを得た（１８５ｍｇ、収率：６０．６％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．１［Ｍ＋１］。
工程２
メチル  ５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート  ２９ｆ
一酸化炭素雰囲気下で、ジコバルトオクタカルボニル（２２６ｍｇ、６６２μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノールに加えた。６０℃で４５分間撹拌した後、反応溶液に化合物２９ｅ（１００ｍｇ、３２７μｍｏｌ）および２−クロロ酢酸メチル（２１５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、ろ過し、酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物２９ｆを得た（６０ｍｇ、収率：６４．３９％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．２［Ｍ＋１］。
工程３
メチル  ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート  ２９ｇ
水素雰囲気下で、化合物２９ｆ（６０ｍｇ、２１０．２８μｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、続いて、パラジウム−炭素水素化触媒（湿式）（２２．３８ｍｇ、２１０．２８μｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物２９ｇ（３０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．２［Ｍ＋１］。
実施例２の合成経路において、工程３の出発化合物２ｃを、粗製の出発化合物２９ｇに置き換えることにより、表題の化合物２９（１０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，３Ｈ）．
【０１５９】
実施例３０
Ｎ１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ３０
【化８９】
2020528062.tif 000108
実施例１の合成経路において、工程５の出発化合物１ｅを出発化合物１３ｃに置き換えることにより、表題の化合物３０（５ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．５１（ｄ，２Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）．
【０１６０】
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ３１
【化９０】
2020528062.tif 000109
実施例１７の合成経路において、工程１の出発化合物１７ｆを出発化合物７ｄに置き換えることにより、表題の化合物３１（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ，１Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）．
【０１６１】
実施例３２
（Ｒ）−Ｎ７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ３２
【化９１】
2020528062.tif 000110
実施例１６の合成経路において、工程２の出発化合物１５ｃを出発化合物３ｃに置き換えることにより、表題の化合物３２（２５ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）．
【０１６２】
実施例３３
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ３３
【化９２】
2020528062.tif 000111
実施例７の合成経路において、工程３の出発化合物７ｄを化合物１７ｆに置き換えることにより、表題の化合物３３（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），４．９８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．
【０１６３】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ３４
【化９３】
2020528062.tif 000112
【化９４】
2020528062.tif 000113
粗製の化合物７ｆ（１５０ｍｇ、４４６．０４μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５７．４１ｍｇ、６６９．０６μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０．５８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。反応溶液に化合物２７ａ（８２．３ｍｇ、６６９．０６μｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物３４を得た（３０ｍｇ、収率：１６．５４％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），５．００−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．５６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，１Ｈ）．
【０１６４】
実施例３５
Ｎ１−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７−（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ３５
【化９５】
2020528062.tif 000114
実施例１の合成経路において、工程５の出発化合物１ｅを、出発化合物３−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物３５（１６ｍｇ）を製造した。。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０１６５】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド  ３６
【化９６】
2020528062.tif 000115
【化９７】
2020528062.tif 000116
水素雰囲気下で、メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート  ３６ａ（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、特許出願「ＵＳ２０１５／５１１８９Ａ１」に開示された方法に従って調製）、およびパラジウム−炭素（６９８．３８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノールに溶解した。１６時間撹拌した後、反応溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の、メチル  １，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート  ３６ｂを得た（５１１ｍｇ、収率：１００％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．２［Ｍ＋１］。
実施例２の合成経路において、工程３の出発化合物２ｃを、粗製の出発化合物３６ｂに置き換えることにより、表題の化合物３６（１０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）．
【０１６６】
実施例３７
（Ｒ）−Ｎ７−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ３７
【化９８】
2020528062.tif 000117
【化９９】
2020528062.tif 000118
工程１
エチル  ７−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  ３７ｃ
２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン  ３７ａ（７３．８３ｍｇ、５１２．２５μｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１５／１１８０５７Ａ１」に開示された方法に従って調製）、エチル  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート  ３７ｂ（１００ｍｇ、５１２．２５μｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）、およびトリエチルアミン（１０３．６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（６０．８０ｍｇ、２０４．０９μｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物３７ｃを得た（１２０ｍｇ、収率：６４．２％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．２［Ｍ＋１］。
工程２
（Ｒ）−Ｎ７−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ３７
化合物３７ｃ（１００ｍｇ、２７３．７２μｍｏｌ）および化合物１ｅ（３０．９５ｍｇ、２７３．７２μｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて０℃で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液１ｍＬを加えた。添加完了後、溶液をゆっくり室温まで温め、６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物３７を得た（２０ｍｇ、収率：１６．９％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）．
【０１６７】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ３、Ｎ５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ３８
【化１００】
2020528062.tif 000119
【化１０１】
2020528062.tif 000120
粗製の化合物７ｆ（８０ｍｇ、２３７．８９μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８３．９５ｍｇ、３５６．８３μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２．２３ｍｇ、７１３．６６μｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。反応溶液に化合物２ｄ（４６．０７ｍｇ、３５６．８３μｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７、溶出系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）により精製して、表題の化合物３８を得た（１０ｍｇ、収率：９．４％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ）．
【０１６８】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ３９
【化１０２】
2020528062.tif 000121
【化１０３】
2020528062.tif 000122
工程１
（Ｓ）−４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタ−２−イン−１−イル  アセテート  ３９ｂ
化合物６ａ（３．００ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのジオキサンに溶解し、続いて、４−クロロブタ−２−イン−１−イル  アセテート  ３９ａ（５．７３ｇ、３９．００ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、５７（９）、３６８７−３７０６」に開示された公知の方法に従って調製）、およびトリエチルアミン（４．７ｇ、４６．００ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１２時間撹拌した後、反応溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物３９ｂを得た（２．２０ｇ、収率：４２．２％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．２［Ｍ＋１］。
工程２
（Ｓ）−４−（（１−クロロプロパン−２−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタ−２−イン−１−イル  アセテート  ３９ｃ
化合物３９ｂ（２．２０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（８５４ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いて氷浴中で、塩化チオニル（１．５０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して加えた。反応溶液をゆっくり室温まで温め、２時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン１００ｍＬを加え、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題の化合物３９ｃ（２．２０ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
工程３
（Ｓ）−（５−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチル  アセテート３９ｄ
粗製の化合物３９ｃ（２．２０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、続いてアジ化ナトリウム（５７４ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１２時間撹拌した後、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル５０ｍＬを加え、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物３９ｄを得た（１．３０ｇ、収率：５７．９％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１．１［Ｍ＋１］。
工程４
（Ｓ）−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチル  アセテート  トリフルオロ酢酸  ３９ｅ
化合物３９ｄ（１．３０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応溶液をマイクロウェーブで１００℃に５分間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物３９ｅ（１．２８ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
工程５
（Ｓ）−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチル  アセテート  ３９ｆ
粗製の化合物３９ｅ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、化合物２ｄ（２２８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて氷浴中で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物３９ｆを得た（９０ｍｇ、収率：４０．１％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．１［Ｍ＋１］。
実施例１７の合成経路において、工程２の出発化合物１７ｂを化合物３９ｆに置き換えることにより、表題の化合物３９（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），５．０８−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４９−４．４６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）．
【０１６９】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ４０
【化１０４】
2020528062.tif 000123
実施例３９の合成経路において、工程５の出発化合物２ｄを、３−メチル−４−フルオロアニリン  ４０ａに置き換えることにより、表題の化合物４０（２５ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．４１（ｄ，１Ｈ），５．０９−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７１（ｄ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５１（ｄ，１Ｈ），２．２７−２．２６（ｄ，３Ｈ），１．４８−１．４６（ｄ，３Ｈ），１．２３−１．２２（ｄ，３Ｈ）．
【０１７０】
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ４１
【化１０５】
2020528062.tif 000124
実施例６の合成経路において、出発化合物１ｅを、出発化合物（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロピル−２−アミン塩酸塩（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物４１（１１０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０１７１】
実施例４２
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ４２
【化１０６】
2020528062.tif 000125
実施例３９の合成経路において、工程１の出発化合物６ａを、化合物（２Ｒ）−１−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オール（「Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、１２、１６、２５８４−２５９１」に開示された公知の方法に従って調製）に置き換えることにより、表題の化合物４２（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．７７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）．
【０１７２】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ４３
【化１０７】
2020528062.tif 000126
【化１０８】
2020528062.tif 000127
実施例１７の合成経路において、工程２の出発化合物１７ｂを化合物３９ｆに置き換え、出発化合物１ｅを、出発化合物（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロピル−２−アミン塩酸塩に置き換えることにより、表題の化合物４３（３０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．３［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ）．
【０１７３】
実施例４４
（Ｒ）−Ｎ５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ４４
【化１０９】
2020528062.tif 000128
実施例３９の合成経路において、工程１の出発化合物６ａを、化合物（２Ｒ）−１−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オールに置き換え、工程５の出発化合物２ｄを化合物３ｄに置き換えることにより、表題の化合物４４（１５ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．３［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ）．
【０１７４】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ４５
【化１１０】
2020528062.tif 000129
【化１１１】
2020528062.tif 000130
工程１
（Ｓ）−（５−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチル  アセテート  ４５ａ
粗製の化合物３９ｅ（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、化合物３ｄ（４５０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５８０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて氷浴中で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物４５ａを得た（１９５ｍｇ、収率：４０．１％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋１］。
工程２
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド  ４５ｂ
化合物４５ａ（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノールと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝４：１）５ｍＬに溶解し、続いて水酸化リチウム（１０８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗製の表題の化合物４５ｂ（１２０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１．２［Ｍ＋１］。
工程３
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−ホルミル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド  ４５ｃ
粗製の化合物４５ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いて、クロロクロム酸ピリジニウム（１３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１４０ｍｇ、１００〜２００メッシュ）を加えた。３時間撹拌した後、反応溶液をろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物４５ｃを得た（６０ｍｇ、収率：４３．１％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．５［Ｍ＋１］。
工程４
（Ｓ）−５−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸  ４５ｄ
化合物４５ｃ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝３：２）５ｍＬに溶解し、続いて、スルファミン酸（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、溶液に亜塩素酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液０．５ｍＬおよび水１０ｍＬを順次加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物４５ｄ（２５ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．２［Ｍ＋１］。
工程５
（Ｓ）−Ｎ５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ４５
粗製の化合物４５ｄ（２０ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０５ｍｇ、１４６．５μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、３６６．２μｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。反応溶液に化合物１ｅ（５０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を展開溶媒系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物４５を得た（８ｍｇ、収率：３１．３％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．３［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），５．４５（ｔ，１Ｈ），５．０８−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）．
【０１７５】
実施例４６
（Ｓ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（１−メチルシクロブチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ４６
【化１１２】
2020528062.tif 000131
実施例１１の合成経路において、工程３の出発化合物１ｅを、化合物１−メチルシクロブチル−１−アミン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物４６（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．４［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０１７６】
実施例４７
（Ｒ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ４７
【化１１３】
2020528062.tif 000132
実施例６の合成経路において、工程１の出発化合物６ａを、出発化合物（２Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オールに置き換え、工程４の出発化合物２ｄを出発化合物３ｄに置き換えることにより、表題の化合物４７（１２ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｄｄ，１Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）．
【０１７７】
実施例４８
（Ｓ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（１−メチルシクロプロピル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ４８
【化１１４】
2020528062.tif 000133
実施例１１の合成経路において、工程３の出発化合物１ｅを、化合物１−メチルシクロプロピル−１−アミン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物４８（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．３［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），４．９１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），０．７１−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０１７８】
実施例４９
（Ｒ）−Ｎ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ４９
【化１１５】
2020528062.tif 000134
実施例７の合成経路において、工程１の出発化合物７ａを、出発化合物ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（特許出願「ＷＯ２０１７１９８７４４Ａ１」に開示された方法に従って調製）に置き換えることにより、表題の化合物４９（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．３３（ｄ，２Ｈ），５．０２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６９（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｄ，１Ｈ），１．４３−１．４２（ｄ，３Ｈ），１．２７−１．２５（ｄ，３Ｈ）．
【０１７９】
実施例５０
（Ｓ）−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５０
【化１１６】
2020528062.tif 000135
実施例１１の合成経路において、工程３の出発化合物１ｅを、出発化合物ｔｅｒｔ−ブチルアミン（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物５０（１８０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．２４（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，９Ｈ），１．２２−１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０１８０】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５１
【化１１７】
2020528062.tif 000136
実施例１１の合成経路において、工程３の出発化合物１ｅを、出発化合物（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチルアミン塩酸塩（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物５１（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０３．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．２７（ｄ，１Ｈ），４．９４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７８（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．５０（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３０（ｄ，３Ｈ），１．２２−１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０１８１】
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５２
【化１１８】
2020528062.tif 000137
実施例１１の合成経路において、工程３の出発化合物１ｅを、出発化合物（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロピル−２−アミン塩酸塩に置き換えることにより、表題の化合物５２（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．８５−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｄｄ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ）．
【０１８２】
実施例５３
（Ｒ）−Ｎ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５３
【化１１９】
2020528062.tif 000138
実施例６の合成経路において、工程１の出発化合物６ａを、出発化合物（Ｒ）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オール（「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１５、２５（５）、１０８６−１０９１」に開示された公知の方法に従って調製）に置き換えることにより、表題の化合物５３（９０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．２７（ｄ，１Ｈ），４．９４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４３（ｄ，３Ｈ），１．２３−１．２１（ｄ，３Ｈ）．
【０１８３】
実施例５４
（Ｒ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５４
【化１２０】
2020528062.tif 000139
実施例６の合成経路において、工程１の出発化合物６ａを、出発化合物（Ｒ）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オールに置き換え、工程４の出発化合物２ｄを化合物３ｄに置き換えることにより、表題の化合物５４（８８ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２８（ｄ，１Ｈ），４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４３（ｄ，３Ｈ），１．２３−１．２２（ｄ，３Ｈ）．
【０１８４】
実施例５５
（Ｒ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５５
【化１２１】
2020528062.tif 000140
実施例６の合成経路において、工程１の出発化合物６ａを、出発化合物（Ｒ）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オールに置き換え、工程４の出発化合物２ｄを化合物３ｄに置き換え、工程５の出発化合物１ｅを、出発化合物（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロピル−２−アミン塩酸塩に置き換えることにより、表題の化合物５５（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．９４−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０１８５】
実施例５６
（Ｓ）−Ｎ７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５６
【化１２２】
2020528062.tif 000141
実施例６の合成経路において、工程１の出発化合物６ａを、出発化合物（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−２−オール（「Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、１２、１６、２５８４−２５９１」に開示された公知の方法に従って調製）に置き換え、工程４の出発化合物２ｄを出発化合物３ｄに置き換えることにより、表題の化合物５６（１０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１１（ｄ，１Ｈ），５．０３−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５６（ｄ，３Ｈ），１．４４−１．４２（ｄ，３Ｈ）．
【０１８６】
実施例５７
Ｎ５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−Ｎ３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキサミド  ５７
【化１２３】
2020528062.tif 000142
実施例３９の合成経路において、工程１の出発化合物６ａを、出発化合物１−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−２−オール（「Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、１２、１６、２５８４−２５９１」に開示された公知の方法に従って調製）に置き換え、工程５の出発化合物２ｄを出発化合物３ｄに置き換えることにより、表題の化合物５７（２２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０６（ｄ，１Ｈ），５．１６−５．２１（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７０（ｄ，３Ｈ），１．１８−１．２１（ｄ，３Ｈ）．
【０１８７】
実施例５８
（Ｓ）−Ｎ７−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキサミド  ５８
【化１２４】
2020528062.tif 000143
実施例６の合成経路において、工程４の出発化合物２ｄを、出発化合物４−フルオロ−３−メチルアニリン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物５８（１４ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７．９［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２５（ｄ，１Ｈ），４．９４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２６（ｄ，３Ｈ），１．４５−１．４３（ｄ，３Ｈ），１．２０−１．１９（ｄ，３Ｈ）．
【０１８８】
実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド  ５９
【化１２５】
2020528062.tif 000144
実施例１１の合成経路において、工程１の出発化合物３ｄを化合物２ｄに置き換え、工程３の出発化合物１ｅを、出発化合物ピロリジン（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、表題の化合物５９（１０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９．８［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．
【０１８９】
生物学的アッセイ
試験例１．本発明の化合物のインビトロ抗ＨＢＶ活性試験（細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡの定量アッセイ）
Ｉ．実験材料および器具
１．ＱＩＡａｍｐ  ９６  ＤＮＡ  ＱＩＡｃｕｂｅ  ＨＴキット（Ｑｉａｇｅｎ）
２．ＱＩＡｃｕｂｅ  ＨＴ  ｐｌａｓｔｉｃｗａｒｅ（Ｑｉａｇｅｎ）
３．Ｂ型肝炎ウイルス核酸定量検出キット（Ｔｒｉｐｌｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）
４．ＤＮＡ抽出デバイス（ＱＩＡｃｕｂｅ）（Ｑｉａｇｅｎ）
５．ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ６  Ｆｉｅｘ（ＡＢＩ、ＴｈｅｒｍＦｉｓｈｅｒ）
６．マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ）
７．ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｒｕｉｌｕ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）
【０１９０】
ＩＩ．実験手順
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、ＨＢＶゲノムが組み込まれた安定した発現細胞株である。ＨＢＶ  ＤＮＡを含むウイルス粒子は、細胞内での複製、転写、カプシド形成によって合成され、分泌され得る。本研究では、ＨｅｐＧ２．２．１５のインビトロ増殖によって産生されたＨＢＶ  ＤＮＡの定量分析を定量ＰＣＲ法により行い、ＨＢＶカプシドタンパク質のアセンブリを阻害することによるＨＢＶ  ＤＮＡ複製の阻害について、本発明の化合物の活性を測定した。
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞をＤＭＥＭ／高グルコース培地（１０％ＦＢＳ、４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８）で培養し、３日ごとに継代した。実験当日に、細胞懸濁液を新鮮な細胞培養培地で調製し、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５９９）に、４０，０００細胞／ウェル、５％二酸化炭素、３７℃で、インキュベートした。２日目に、化合物を２０ｍＭの濃度で純粋なＤＭＳＯに溶解し、次いで、２ｍＭ初期濃度をＤＭＳＯで製剤化し、４倍の濃度勾配で８つの濃度に希釈した。コントロールウェルに９０μｌのＤＭＳＯを加えた。化合物の溶液をＤＭＥＭ／高グルコース培地で２００倍に希釈した。１日目に播種した細胞培養プレートを取り出した。ウェル内の培地を負圧吸引装置で除去し、各濃度の化合物を含む製剤化された培地を、各ウェルに２００μｌ／ウェルでそれぞれ添加した。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。５日目に、培養細胞の培地を２日目と同じ方法で同じ化合物を含む新鮮な培地と交換し、その後、プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。８日目に、細胞培養プレートを取り出し、３分間３００ｇで遠心分離し、培養上清を２００μｌ／ウェルで収集した。ＨＢＶ  ＤＮＡを、Ｑｉａｇｅｎ自動ＤＮＡ抽出装置で細胞培養上清から抽出し、具体的な方法は、試薬および機器の説明を参照した。最後に、抽出ＤＮＡを１００μｌ／ウェルのＤＮＡ溶出バッファーで溶出した。抽出されたＤＮＡを、Ｂ型肝炎ウイルス核酸定量検出キット（Ｔｒｉｐｌｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を用いたＨＢＶ  ＤＮＡの定量的ＰＣＲ分析に付し、具体的な方法はキットの説明を参照した。定量標準曲線を、キットに付属の標準サンプルにより得て、実験を並行して行った。標準曲線に従って、各サンプルの定量変換を実施した。最後に、化合物の各濃度および対応するＤＮＡ値に従って、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍのソフトウェアにより、化合物のＥＣ５０値を計算した。Ｅｍａｘは、ＨＢＶ  ＤＮＡ複製を最大で阻害する化合物の有効値である。
【０１９１】
ＨＢＶカプシドタンパク質のアセンブリを阻害することによるＨＢＶ  ＤＮＡ複製の阻害に対する本発明の化合物のインビトロ活性は、上記の実験により測定した。表１に、測定したＥＣ５０値を示す。
【０１９２】
表１  抗ＨＢＶ活性試験（細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡの定量アッセイ）における本発明の化合物のＥＣ５０値
【表１８】
2020528062.tif 000145
【０１９３】
結論：本発明の化合物は、ＨＢＶ  ＤＮＡ複製に対して有意な阻害効果を有し、比較例５９と比較して有意な利点を有する。比較例５９と本願の化合物との主な構造上の違いは、アシルアミノ基中のアミノ基が三級アミンであることであり、本願の化合物のアシルアミノ基中の二級アミノ基が生物学的活性を著しく向上させることを示している。
【０１９４】
試験例２．ＨｅｐＧ２細胞のインビトロ増殖に対する本発明の化合物の効果
Ｉ．実験材料および器具
１．ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ）
２．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ細胞増殖キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）
３．自動ピペッティングワークステーション（Ｂｒａｖｏ）：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．
４．マイクロプレートリーダー（ＶＩＣＴＯＲ３）：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃｏ．
５．ＣＯ２インキュベーター（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
６．遠心分離機（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
【０１９５】
ＩＩ．実験手順
対数増殖期のＨｅｐＧ２細胞を採取し、トリプシンで処理して細胞懸濁液を調製し、これを９６ウェルプレート（透明な底部の白色９６ウェルプレート、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に、６，０００細胞／ウェル、５％二酸化炭素、３７℃で、１６〜２０時間インキュベートした。２日目に、化合物を２０ｍＭの濃度で純粋なＤＭＳＯに溶解した。化合物を、自動ピペッティングステーション（Ｂｒａｖｏ）を使用して３倍の濃度勾配で希釈して、化合物ごとに８つの濃度点とし、コントロールウェルはＤＭＳＯとした。各濃度点でＤＭＳＯで製剤化した化合物を、ＥＭＥＭ（１０％ＦＢＳ含有）培地で２００倍に希釈した。１日目に播種した細胞培養プレートを取り出した。ウェル内の培地を負圧吸引装置で除去し、各濃度の化合物を含む製剤化された培地を、各ウェルに１００μｌ／ウェルでそれぞれ添加した。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。５日目に、９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、新しく製剤化したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏを各ウェルに１００μｌ／ウェルで加えた。９６ウェルプレートを５〜１０分間放置した後、底部を白い底部シーリングフィルム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でシールした。プレートをマイクロプレートリーダーに入れて、発光シグナルを測定した。化合物のＣＣ５０値は、化合物の各濃度および対応する増殖阻害シグナル値に従って、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより計算した。
【０１９６】
ＨｅｐＧ２細胞のインビトロ増殖に対する本発明の化合物の阻害効果は、上記の実験により測定した。表２に、測定したＣＣ５０値を示す。
【０１９７】
表２  ＨｅｐＧ２細胞のインビトロ増殖阻害に対する本発明の化合物のＣＣ５０値
【表１９】
2020528062.tif 000146
【０１９８】
結論：本発明の化合物は、ＨｅｐＧ２細胞のインビトロ増殖阻害に対して、全くまたはほとんど影響がなく、高い安全性を示す。
【０１９９】
薬物動態評価
試験例３．本発明の化合物の薬物動態アッセイ
１．要約
ラットを試験動物として使用した。実施例１の化合物、実施例２の化合物、実施例４の化合物、実施例６の化合物、実施例７の化合物、実施例１１の化合物、実施例３９の化合物、実施例４２の化合物、実施例４４の化合物、実施例４５の化合物、および実施例４７の化合物をラットに胃内投与した後、経時における血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。本発明の化合物の薬物動態学的な挙動および特性は、ラットにおいて研究および評価した。
【０２００】
２．試験プロトコル
２．１  試験化合物
実施例１の化合物、実施例２の化合物、実施例４の化合物、実施例６の化合物、実施例７の化合物、実施例１１の化合物、実施例３９の化合物、実施例４２の化合物、実施例４４の化合物、実施例４５の化合物、および実施例４７の化合物。
２．２  試験動物
４４匹の健康な成体ＳＤラット（半分オス、半分メス、４ラット／グループ）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｉｅｓｉｊｉｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，ＬＴＤから、証明書Ｎｏ．：ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１３−０００６で、購入した。
２．３  試験化合物の調製
所定量の試験化合物を秤量し、５体積％のＤＭＳＯ、５体積％のｔｗｅｅｎ８０および９０体積％の生理食塩水を加えて、０．２ｍｇ／ｍＬの無色透明な溶液を調製した。
２．４  投与
一晩絶食した後、ＳＤラットに、２．０ｍｇ／ｋｇの投与用量および１０．０ｍＬ／ｋｇの投与体積で、試験化合物を胃内投与した。
【０２０１】
３．プロセス
ラットに、実施例１の化合物、実施例２の化合物、実施例４の化合物、実施例６の化合物、実施例７の化合物、実施例１１の化合物、実施例３９の化合物、実施例４２の化合物、実施例４４の化合物、実施例４５の化合物、および実施例４７の化合物を胃内投与した。投与前、および投与後、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、および２４．０時間において、０．１ｍｌの血液を眼窩から採取した。サンプルをヘパリン処理チューブに入れ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは−２０℃で保存した。ラットは投与後２時間給餌した。
試験化合物の異なる濃度の胃内投与後におけるラットの血漿中の試験化合物の量を測定した。投与後の各時点において２５μＬのラット血漿を採取し、カンプトテシン内部標準溶液（１００ｎｇ／ｍＬ）４０μＬおよびアセトニトリル２００μＬを添加し、５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離（４０００ｒｐｍ）した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に、血漿サンプルから０．２μＬの上清を採取した。
【０２０２】
４．薬物動態パラメーターの結果
本発明の化合物の薬物動態パラメーターを以下に示す。
【０２０３】
【表２０】
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【０２０４】
結論：本発明の化合物はよく吸収され、生物学的利用能が高く、薬物動態学的に有利である。
【国際調査報告】
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