(57)【要約】  本明細書には、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の結晶形態が記載される。幾つかの実施形態において、前記結晶形態は、細菌感染を抱える被験体を処置するために製剤される。【選択図】図２
2020510661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
（ｉｉｉ）（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸：
【化１】
2020510661.tif 000037
その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物；及び
（ｉｖ）セフェピム
を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物は注射に適している均質の液体として製剤される、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である、ことを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである、ことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである、ことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
水性担体を更に含む、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記水性担体は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである、ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約４〜約９のｐＨを有する、ことを特徴とする請求項２乃至８の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
約４〜約６のｐＨを有する、ことを特徴とする請求項２乃至９の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物は再構成のための粉末として製剤される、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である、ことを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである、ことを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである、ことを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物は、いったん水性担体で再構成されると注射に適している、ことを特徴とする請求項１１乃至１４の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記水性担体は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである、ことを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物は、少なくとも１２ヶ月間、約２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨで安定する、ことを特徴とする請求項１１乃至１７の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、結晶である、ことを特徴とする請求項１乃至１８の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
結晶の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸は、ジヒドロクロリド又はその溶媒和物の形態である、ことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
結晶の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ジヒドロクロリドは、一水和溶媒和物の形態である、ことを特徴とする請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
結晶形態は、図２に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
結晶形態は、図３に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
結晶形態は、約７．０°±０．１°２θ、約１４．１°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２４．６°±０．１°２θ、及び約２７．７°±０．１°２θで特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約１０．５°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、約２５．６°±０．１°２θ、及び約２９．６°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む、ことを特徴とする請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物は、約５００ｍｇの（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む、ことを特徴とする請求項１乃至２５の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物は、約７５０ｍｇの（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む、ことを特徴とする請求項１乃至２５の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物は約２ｇのセフェピムを含む、ことを特徴とする請求項１乃至２７の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
必要としている被験体の細菌感染を処置する方法であって、請求項１乃至２８の何れか１つに記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物は静脈内（ＩＶ）注入によって投与される、ことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組成物の注入期間は約２時間である、ことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸：
【化２】
2020510661.tif 000038
その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に可能な塩及び溶媒和物の、結晶形態。
【請求項３３】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸：
【化３】
2020510661.tif 000039
ジヒドロクロリド又はその溶媒和物の、結晶形態。
【請求項３４】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ジヒドロクロリドは、一水和溶媒和物の形態である、ことを特徴とする請求項３３に記載の結晶形態。
【請求項３５】
結晶形態は、図２に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ことを特徴とする請求項３４に記載の結晶形態。
【請求項３６】
結晶形態は、図３に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ことを特徴とする請求項３４に記載の結晶形態。
【請求項３７】
結晶形態は、約７．０°±０．１°２θ、約１４．１°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２４．６°±０．１°２θ、及び約２７．７°±０．１°２θで特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ことを特徴とする請求項３４に記載の結晶形態。
【請求項３８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約１０．５°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、約２５．６°±０．１°２θ、及び約２９．６°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む、ことを特徴とする請求項３７に記載の結晶形態。
【請求項３９】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ジヒドロクロリドは、無水である、ことを特徴とする請求項３３に記載の結晶形態。
【請求項４０】
結晶形態は、図８に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ことを特徴とする請求項３９に記載の結晶形態。
【請求項４１】
結晶形態は、約７．３°±０．１°２θ、約１４．５°±０．１°２θ、約１８．０°±０．１°２θ、約１９．７°±０．１°２θ、約２４．０°±０．１°２θ、及び約２７．３°±０．１°２θで特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ことを特徴とする請求項３９に記載の結晶形態。
【請求項４２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約１０．８°±０．１°２θ、約１６．６°±０．１°２θ、約１９．６°±０．１°２θ、約２３．３°±０．１°２θ、約２４．３°±０．１°２θ、及び約２９．３°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む、ことを特徴とする請求項４１に記載の結晶形態。
【請求項４３】
医薬組成物であって、
（ｉｉｉ）請求項３２乃至４２の何れか１つに記載の結晶形態、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物；及び
（ｉｖ）セフェピム
を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４４】
前記医薬組成物は注射に適している均質の液体として製剤される、ことを特徴とする請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
水性担体を更に含む、ことを特徴とする請求項４３又は４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
約４〜約６のｐＨを有する、ことを特徴とする請求項４４又は４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記医薬組成物は再構成のための粉末として製剤される、ことを特徴とする請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記医薬組成物は、いったん水性担体で再構成されると注射に適している、ことを特徴とする請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、ことを特徴とする請求項４３乃至４８の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である、ことを特徴とする請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである、ことを特徴とする請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである、ことを特徴とする請求項５０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本特許出願は、２０１７年３月６日出願の米国仮特許出願６２／４６７，７５０号；２０１７年３月６日出願の米国仮特許出願６２／４６７，７５２号、２０１７年９月２８日出願の米国仮特許出願６２／５６４，９８９、及び２０１７年９月２８日出願の米国仮特許出願６２／５６４，９９０の利益を主張するものであり；これら文献の各々はその全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）による契約番号Ｒ４３ＡＩ０９６６７９、国立衛生研究所（ＮＩＨ）による契約番号Ｒ４４ＡＩ０９６６１３、及び国立衛生研究所（ＮＩＨ）による契約番号ＨＨＳＮ２７２２０１３０００１９Ｃの下、米国政府のサポートによりなされた。政府は本発明において一定の権利を有している。
【０００３】
発明の分野
本発明は、β−ラクタマーゼ酵素の阻害剤、及びβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた抗菌物質としての、ホウ素含有化合物、多形相、調製物を含んでいる医薬組成物、並びにそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
抗生物質は、細菌感染症を処置するのに最も有効な薬物である。抗生物質の大部分は、副作用が制限された良好な抗菌効果により診療所で使用されている。その中でも、抗生物質のβ−ラクタムクラス（例えばペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、及びカルバペネム）が、その効果が殺菌性であり且つその標的がかなり低い毒性を有する真核細胞には存在しないことから、好ましい。
【０００５】
様々なβ−ラクタムの効果に対抗するために、細菌は、β−ラクタマーゼと呼ばれるβ−ラクタム非活性化酵素の変異体を産生するように進化し、及びこのツールを垂直且つ水平に種間及び種内で共有する能力を持つ。これらβ−ラクタマーゼは、酵素活性部位における主要なセリン又は亜鉛の存在に基づいて、「セリン」又は「メタロ」としてそれぞれ分類される。この菌耐性の機構の急速な導入、選択、及び普及は、病院及びコミュニティーにおいてβ−ラクタム処置選択肢のクラス全体を厳しく制限しかねない。そのような耐性のある感染症を処置可能な、有効且つ安全な治療薬が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書には医薬組成物が開示され、該医薬組成物は：
（ｉ）（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸：
【０００７】
【化１】
2020510661.tif 000003
その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物；及び
（ｉｉ）セフェピム
を含む。
【０００８】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、注射に適した均質の液体として製剤される。
【０００９】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。
【００１０】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である。
【００１１】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである。
【００１２】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである。
【００１３】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は水性担体を更に含む。
【００１４】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、水性担体は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである。
【００１５】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は約４〜約９のｐＨを有する。
【００１６】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は約４〜約６のｐＨを有する。
【００１７】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、再構成のための粉末として製剤される。
【００１８】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。
【００１９】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である。
【００２０】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである。
【００２１】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである。
【００２２】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、いったん水性担体で再構成されると注射に適している。
【００２３】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、水性担体は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである。
【００２４】
前記医薬組成物は、少なくとも１２ヶ月間、約２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨで安定する、ことを特徴とする請求項１１乃至１７の何れか１つに記載の医薬組成物。
【００２５】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、結晶である。
【００２６】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、結晶の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸は、ジヒドロクロリド又はその溶媒和物の形態である。
【００２７】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、結晶の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ジヒドロクロリドは、一水和溶媒和物（ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  ｓｏｌｖａｔｅ）の形態である。
【００２８】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、結晶は、図２に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００２９】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、結晶は、図３に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００３０】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、結晶は、約７．０°±０．１°２θ、約１４．１°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２４．６°±０．１°２θ、及び約２７．７°±０．１°２θで特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００３１】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約１０．５°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、約２５．６°±０．１°２θ、及び約２９．６°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む。
【００３２】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約５００ｍｇの（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。
【００３３】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約７５０ｍｇの（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。
【００３４】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は約２ｇのセフェピムを含む。
【００３５】
本明細書にはまた、必要とする被験体の細菌感染を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【００３６】
細菌感染を治療する方法の幾つかの実施形態において、医薬組成物は静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。
【００３７】
細菌感染を治療する方法の幾つかの実施形態において、医薬組成物の注入の期間は約２時間である。
【００３８】
本明細書にはまた、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸：
【００３９】
【化２】
2020510661.tif 000004
その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の、結晶形態が開示される。
【００４０】
本明細書にはまた、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸：
【００４１】
【化３】
2020510661.tif 000005
ジヒドロクロリド又はその溶媒和物の、結晶形態が開示される。
【００４２】
結晶形態の幾つかの実施形態において、結晶の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ジヒドロクロリドは、一水和溶媒和物の形態である。
【００４３】
結晶形態の幾つかの実施形態において、結晶形態は、図２に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００４４】
結晶形態の幾つかの実施形態において、結晶形態は、図３に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００４５】
結晶形態の幾つかの実施形態において、結晶形態は、約７．０°±０．１°２θ、約１４．１°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２４．６°±０．１°２θ、及び約２７．７°±０．１°２θで特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００４６】
結晶形態の幾つかの実施形態において、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約１０．５°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、約２５．６°±０．１°２θ、及び約２９．６°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む。
【００４７】
結晶形態の幾つかの実施形態において、結晶の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ジヒドロクロリドは、無水である。
【００４８】
結晶形態の幾つかの実施形態において、結晶形態は、図８に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００４９】
結晶形態の幾つかの実施形態において、結晶は、約７．３°±０．１°２θ、約１４．５°±０．１°２θ、約１８．０°±０．１°２θ、約１９．７°±０．１°２θ、約２４．０°±０．１°２θ、及び約２７．３°±０．１°２θで特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５０】
結晶形態の幾つかの実施形態において、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約１０．８°±０．１°２θ、約１６．６°±０．１°２θ、約１９．６°±０．１°２θ、約２３．３°±０．１°２θ、約２４．３°±０．１°２θ、及び約２９．３°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む。
【００５１】
本明細書にはまた、医薬組成物が開示され、該医薬組成物は：
（ｉ）本明細書に開示される結晶形態、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物；及び
（ｉｉ）セフェピム
を含む。
【００５２】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、注射に適した均質の液体として製剤される。
【００５３】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は水性担体を更に含む。
【００５４】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は約４〜約６のｐＨを有する。
【００５５】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、再構成のための粉末として製剤される。
【００５６】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、いったん水性担体で再構成されると注射に適している。
【００５７】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。
【００５８】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である。
【００５９】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである。
【００６０】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
本開示の新規な特徴は、とりわけ添付の請求項で説明されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：
【図１Ａ】ＩＰＡ／水含有量に応じた５、２５、４０、及び５０℃でのＩＰＡ／水混合物における化合物１−ジヒドロクロリドの溶解度値を示す。
【図１Ｂ】温度に応じたＩＰＡ／水混合物における化合物１−ジヒドロクロリドの溶解度値を示す。
【図２】室温で形態１のために集められたＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】１００Ｋで集められた形態１のための単結晶データからシミュレートされたＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】形態１の（１０℃／分の加熱速度での）ＴＧＭＳサーモグラムを示している。
【図５】形態１の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣサーモグラムを示している。
【図６】形態１のＤＶＳ等温線を示す。
【図７】ＲＨ（相対湿度）変動による化合物１−ジヒドロクロリドの積層ＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図８】室温で形態２のために集められたＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９】形態２のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１０Ａ】相対湿度レベルに応じて記録された質量変化率を示す。形態２の固体サンプルは２５℃で示された相対湿度値においてインキュベートされ、その間に質量変化率が継続的に記録された。
【図１０Ｂ】相対湿度レベルに応じて記録された質量変化率を示す。変換速度が算出され、（図１０Ａの曲線の直線部分からの）相対湿度値に対してプロットされた。ラインの回帰係数は０．９９９５である。
【図１１】異なる温度及びＲＨ条件でのインキュベーション後の化合物１−ジヒドロクロリドの水含有量を示す。
【図１２】形態３のために集められたＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１３】形態４のために集められたＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１４】形態５のために集められたＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１５】形態６のために集められたＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本明細書には、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の、結晶形態が開示される。
【００６３】
本明細書にはまた、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の結晶形態を含む、医薬組成物が開示される。
【００６４】
本明細書にはまた、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の固体形態を含む、医薬組成物が開示される。
【００６５】
本明細書で使用されるように、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸は、以下の構造に示される通りである：
【００６６】
【化４】
2020510661.tif 000006
幾つかの実施において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸はまた、化合物１と称される。幾つかの実施形態において、化合物１は、「閉鎖」環形態（上記で示されるような）及び「開放」非環式形態との間で平衡に存在する：
【００６７】
【化５】
2020510661.tif 000007
幾つかの実施形態において、化合物１は、分子内二量体、三量体、及びそれらの任意の組み合わせへと付随する。幾つかの実施形態において、化合物１は薬学的に許容可能な塩の形態である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、ジヒドロクロリド塩である。幾つかの実施形態において、化合物１は薬学的に許容可能な溶媒和物の形態である。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、幾つかの実施形態において、例えば、水又は有機溶媒などの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化工程中に形成される。幾つかの実施形態において、溶媒は化合物１に共有結合しない。幾つかの実施形態において、溶媒は化合物１に共有結合する。溶媒が水であるときに水和物が形成され、或いは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な溶媒和物は一水和溶媒和物である。
【００６８】
結晶形態
本明細書には、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の、結晶形態が開示される。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態１である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態２である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態３である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態４である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態５である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態６である。
【００６９】
形態１
幾つかの実施形態において、化合物１のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で純粋且つ安定した結晶形態（形態１）へと作られる。幾つかの実施形態において、形態１は化合物１のジヒドロクロリド塩の一水和物形態である。幾つかの実施形態において、形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図２に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表１に示される。幾つかの実施形態において、形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図３に示されるように実質的に同じである。図２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じである。
【００７０】
【表１−１】
2020510661.tif 000008
【００７１】
【表１−２】
2020510661.tif 000009
【００７２】
幾つかの実施形態において、形態１は、約７．０°±０．１°２θ、約１０．５°±０．１°２θ、約１４．１°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、約２４．６°±０．１°２θ、約２５．６°±０．１°２θ、約２７．７°±０．１°２θ、及び約２９．６°±０．１°２θでのピークから選択される少なくとも３つの特徴ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、形態１は、約７．０°±０．１°２θ、約１４．１°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２４．６°±０．１°２θ、及び約２７．７°±０．１°２θで特徴ピークを含む、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。幾つかの実施形態において、形態１は、約１０．５°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、約２５．６°±０．１°２θ、及び約２９．６°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。幾つかの実施形態において、形態１は、約１０．５°±０．１°２θ、約１２．７°±０．１°２θ、約１６．１°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約１９．３°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２０．６°±０．１°２θ、約２２．９°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、及び約２５．６°±０．１°２θで特徴ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。幾つかの実施形態において、形態１は、約１０．５°±０．１°２θ、約１２．７°±０．１°２θ、約１４．９°±０．１°２θ、約１６．１°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約１９．３°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２０．６°±０．１°２θ、約２２．９°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、約２５．０°±０．１°２θ、約２５．６°±０．１°２θ、約２５．９°±０．１°２θ、及び約２６．１°±０．１°２θで特徴ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。幾つかの実施形態において、形態１は、約８．６°±０．１°２θ、約１０．５°±０．１°２θ、約１２．７°±０．１°２θ、約１４．９°±０．１°２θ、約１６．１°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約１９．３°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２０．６°±０．１°２θ、約２２．１°±０．１°２θ、約２２．６°±０．１°２θ、約２２．９°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、約２４．６°±０．１°２θ、約２５．０°±０．１°２θ、約２５．６°±０．１°２θ、約２５．９°±０．１°２θ、約２６．１°±０．１°２θ、約２６．５°±０．１°２θ、約２６．７°±０．１°２θ、約２８．１°±０．１°２θ、約２８．６°±０．１°２θ、約２９．６°±０．１°２θ、約３３．０°±０．１°２θ、及び約３７．５°±０．１°２θ、で特徴ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【００７３】
形態２
幾つかの実施形態において、化合物１のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で純粋且つ安定した結晶形態（形態２）へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態１は化合物１のジヒドロクロリド塩の無水形態である。幾つかの実施形態において、形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図８に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表２に示される。
【００７４】
【表２−１】
2020510661.tif 000010
【００７５】
【表２−２】
2020510661.tif 000011
【００７６】
幾つかの実施形態において、形態２は、約７．３°±０．１°２θ、約１０．８°±０．１°２θ、約１４．５°±０．１°２θ、約１６．６°±０．１°２θ、約１８．０°±０．１°２θ、約１９．６°±０．１°２θ、約１９．７°±０．１°２θ、約２３．３°±０．１°２θ、約２４．０°±０．１°２θ、約２４．３°±０．１°２θ、約２７．３°±０．１°２θ、及び約２９．３°±０．１°２θでのピークから選択される少なくとも３つの特徴ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、形態２は、約７．３°±０．１°２θ、約１４．５°±０．１°２θ、約１８．０°±０．１°２θ、約１９．７°±０．１°２θ、約２４．０°±０．１°２θ、及び約２７．３°±０．１°２θで特徴ピークを含む、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。幾つかの実施形態において、形態２は、約１０．８°±０．１°２θ、約１６．６°±０．１°２θ、約１９．６°±０．１°２θ、約２３．３°±０．１°２θ、約２４．３°±０．１°２θ、及び約２９．３°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。幾つかの実施形態において、形態２は、約７．３°±０．１°２θ、約１０．８°±０．１°２θ、約１２．９°±０．１°２θ、約１５．９°±０．１°２θ、約１６．３°±０．１°２θ、約１６．６°±０．１°２θ、約１９．２°±０．１°２θ、約１９．７°±０．１°２θ、約２０．５°±０．１°２θ、約２１．１°±０．１°２θ、約２４．０°±０．１°２θ、及び約２４．３°±０．１°２θで特徴ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。幾つかの実施形態において、形態２は、約７．３°±０．１°２θ、約１０．８°±０．１°２θ、約１１．２°±０．１°２θ、約１２．９°±０．１°２θ、約１４．５°±０．１°２θ、約１５．９°±０．１°２θ、約１６．３°±０．１°２θ、約１６．６°±０．１°２θ、約１９．２°±０．１°２θ、約１９．７°±０．１°２θ、約２０．５°±０．１°２θ、約２１．１°±０．１°２θ、約２２．８°±０．１°２θ、約２４．０°±０．１°２θ、約２４．３°±０．１°２θ、約２５．９°±０．１°２θ、約２６．３°±０．１°２θ、約２６．６°±０．１°２θ、約２９．３°±０．１°２θ、及び約３２．３°±０．１°２θで特徴ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【００７７】
形態３
幾つかの実施形態において、化合物１のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で新たな形態（形態３）へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１２に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表３に示される。
【００７８】
【表３】
2020510661.tif 000012
【００７９】
形態４
幾つかの実施形態において、化合物１のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で新たな形態（形態４）へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態４のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１３に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表４に示される。
【００８０】
【表４】
2020510661.tif 000013
【００８１】
形態５
幾つかの実施形態において、化合物１のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で新たな形態（形態５）へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態５のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１４に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表５に示される。
【００８２】
【表５】
2020510661.tif 000014
【００８３】
形態６
幾つかの実施形態において、化合物１のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で結晶形態（形態６）へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態６のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１５に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表６に示される。
【００８４】
【表６】
2020510661.tif 000015
【００８５】
実施形態
実施形態Ｐ１：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸：
【００８６】
【化６】
2020510661.tif 000016
その薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物の、結晶形態。
【００８７】
実施形態Ｐ２：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸：
【００８８】
【化７】
2020510661.tif 000017
ジヒドロクロリド、及び／又はその溶媒和物の、結晶形態。
【００８９】
実施形態Ｐ３：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ジヒドロクロリドが、一水和溶媒和物の形態である、ことを特徴とする実施形態Ｐ２に記載の結晶形態。
【００９０】
実施形態Ｐ４：結晶形態が、以下の特性：
（ａ）図２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）パターン；又は
（ｂ）図３に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）パターン；又は
（ｃ）約７．０°±０．１°２θ、約１４．１°±０．１°２θ、約２０．２°±０．１°２θ、約２４．６°±０．１°２θ、及び約２７．７°±０．１°２θで特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
のうち少なくとも１つを有する、ことを特徴とする実施形態Ｐ３に記載の結晶形態。
【００９１】
実施形態Ｐ５：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１０．５°±０．１°２θ、約１８．９°±０．１°２θ、約２３．７°±０．１°２θ、約２５．６°±０．１°２θ、及び約２９．６°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む、ことを特徴とする実施形態Ｐ４に記載の結晶形態。
【００９２】
実施形態Ｐ６：結晶形態が形態１である、ことを特徴とする実施形態Ｐ３−Ｐ５の何れか１つに記載の結晶形態。
【００９３】
実施形態Ｐ７：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ジヒドロクロリドは、無水である、ことを特徴とする実施形態Ｐ２に記載の結晶形態。
【００９４】
実施形態Ｐ８：結晶形態が、以下の特性：
（ａ）図８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）パターン；又は
（ｂ）約７．３°±０．１°２θ、約１４．５°±０．１°２θ、約１８．０°±０．１°２θ、約１９．７°±０．１°２θ、約２４．０°±０．１°２θ、及び約２７．３°±０．１°θで特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
のうち少なくとも１つを有する、ことを特徴とする実施形態Ｐ７に記載の結晶形態。
【００９５】
実施形態Ｐ９：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１０．８°±０．１°２θ、約１６．６°±０．１°２θ、約１９．６°±０．１°２θ、約２３．３°±０．１°２θ、約２４．３°±０．１°２θ、及び約２９．３°±０．１°２θで特徴ピークを更に含む、ことを特徴とする実施形態Ｐ８に記載の結晶形態。
【００９６】
実施形態Ｐ１０：結晶形態が形態２である、ことを特徴とする実施形態Ｐ７乃至Ｐ９の何れか１つに記載の結晶形態。
【００９７】
医薬組成物
本明細書には医薬組成物が開示され、該医薬組成物は：
（ｉ）（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物；及び
（ｉｉ）セフェピムを含む。
【００９８】
幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、非晶質である。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、結晶である。
【００９９】
本明細書にはまた、医薬組成物が開示され、該医薬組成物は：
（ｉ）結晶の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物；及び
（ｉｉ）セフェピムを含む。
【０１００】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、本明細書に開示される結晶である。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の結晶形態は、形態１である。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の結晶形態は、形態２である。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、単位剤形で提供される。本明細書で使用されるように、「単位剤形」は、優れた医療行為に従い、一回量で動物、好ましくは哺乳動物の被験体に投与するのに適切な量の化合物１を含む組成物である。しかし、単一剤形又は単位剤形の調製物は、剤形が１日１回又は１つの治療期間当たり１回投与されることを示唆するものではない。そのような剤形は、１日に１回、２回、３回、又はそれ以上投与されるように企図され、且つ、一定期間（例えば約３０分から約２−６時間）にわたり注入として投与されるか、又は連続注入として投与される場合があり、且つ、治療期間中に１回より多く与えられてもよいが、一回投与は特別に除外されな。幾つかの実施形態において、化合物１及びセフェピムは別個の容器で製剤される。幾つかの実施形態において、化合物１及びセフェピムは１つの容器で製剤される。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸、又は眼内を含むがこれらに限定されない、同様の有用性を果たす薬剤に対する容認された投与の形態を介するものである。幾つかの実施形態において、投与は経口投与である。幾つかの実施形態において、投与は静脈内投与である。幾つかの実施形態において、投与は筋内投与である。
【０１０３】
開示のために参照によって組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）に開示されるものなど、標準の医薬製剤技術が使用される。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書で使用されるように、哺乳動物への投与に適切な、１つ以上の適合可能な固形物又は封入物質を意味する。用語「適合可能な」は、本明細書で使用されるように、組成物の構成成分が、通常の使用状況下で組成物の薬学的な効果を実質的にへらす相互作用が無いような様式で、対象の化合物と、及び互いに混合することが可能であることを意味する。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、処置される動物、好ましくは哺乳動物への投与に適切なものとされるために、十分に高い純度であり、且つ十分に低い毒性である。
【０１０５】
薬学的に許容可能な賦形剤として機能し得る物質の幾つかの例は、以下を含む：
・アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどのアミノ酸。幾つかの実施形態において、アミノ酸はアルギニンである。幾つかの実施形態において、アミノ酸はＬ−アルギニンである。
・グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、及びガラクトースなどの単糖。
・１つ以上の−ＯＨ基が置換されている、単糖などの単糖誘導体。単糖誘導体の幾つかの実施形態において、単糖上の１つ以上の−ＯＨ基は、１つ以上の−ＮＨ２又は−ＮＨ−ＣＨ３基により置換されている。幾つかの実施形態において、単糖誘導体はメグルミンである。単糖誘導体の他の例はアミノアルコールを含む。
・カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体、；
・タルク、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤。
・プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール。
・ポリソルベートなどの乳化剤。
・ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤。
・炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、及びラクトースなどの希釈剤。
・デンプン（トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、ゼラチン、及びスクロースなどの結合剤。
・デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースなどの崩壊剤。
・二酸化ケイ素などの滑剤。
・ＦＤ＆Ｃ染料などの着色料。
・アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果実フレーバーなどの甘味料及び香料。
・塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、及び安息香酸ナトリウムなどの防腐剤。
・塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリンなどの浸透圧調整剤（Ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｏｒ）。
・亜硫酸ナトリウム、アセトン亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシラート、チオ尿素、及びＥＤＴＡなどの抗酸化剤。
・ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸などのｐＨ調整剤。
・リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及びデキストロース、マンニトール、並びにデキストランなどの炭水化物などの、凍結防止剤。
【０１０６】
医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、注射に適した均質の液体として製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は静脈内／筋肉内投与のために製剤される。医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、アミノ酸、単糖、又は単糖誘導体である。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸である。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はアルギニンである。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は単糖又は単糖誘導体である。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は単糖誘導体である。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである。
【０１０７】
液体組成物
幾つかの実施形態において、静脈内／筋肉内の投与のための医薬組成物は、注射に適している均質の液体として製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は水性担体を更に含む。幾つかの実施形態において、水性担体は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態において、水性担体は注射用水である。幾つかの実施形態において、水性担体は０．９％の生理食塩液注射である。
【０１０８】
液体組成物のｐＨ
幾つかの実施形態において、均質の液体のｐＨは、約４〜約９である。幾つかの実施形態において、均質の液体のｐＨは、約４、約４．４、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、又は約９である。幾つかの実施形態において、均質の液体のｐＨは、約４〜約６である。
【０１０９】
再構成のための粉末
幾つかの実施形態において、静脈内／筋肉内の投与のための医薬組成物は、最高性のための粉末として製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、いったん水性担体で再構成されると注射に適している。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、水性担体は、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである。
【０１１１】
再構成のための粉末の安定性
本明細書に記載される医薬組成物は、冷凍条件、周囲条件、及び加速条件を含む様々な保存条件で安定している。幾つかの実施形態において、冷凍条件は、約２℃、約２．１℃、約２．２℃、約２．３℃、約２．４℃、約２．５℃、約２．６℃、約２．７℃、約２．８℃、約２．９℃、約３℃、約３．１℃、約３．２℃、約３．３℃、約３．４℃、約３．５℃、約３．６℃、約３．７℃、約３．８℃、約３．９℃、約４℃、約４．１℃、約４．２℃、約４．３℃、約４．４℃、約４．５℃、約４．６℃、約４．７℃、約４．８℃、約４．９℃、約５℃、約５．１℃、約５．２℃、約５．３℃、約５．４℃、約５．５℃、約５．６℃、約５．７℃、約５．８℃、約５．９℃、約６℃、約６．１℃、約６．２℃、約６．３℃、約６．４℃、約６．５℃、約６．６℃、約６．７℃、約６．８℃、約６．９℃、約７℃、約７．１℃、約７．２℃、約７．３℃、約７．４℃、約７．５℃、約７．６℃、約７．７℃、約７．８℃、約７．９℃、又は約８℃である。加速条件は、周囲条件のレベル以上の温度及び／又は相対湿度（ＲＨ）（例えば２５±５℃；５５±１０５％ＲＨ）を含む。幾つかの例において、加速条件は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃である。他の例において、加速条件は、５５％より上のＲＨ、約６５％ＲＨ、約７０％ＲＨ、約７５％ＲＨ、又は約８０％ＲＨである。更なる例において、加速条件は周囲湿度で約４０℃又は６０℃である。また更なる例において、加速条件は約４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨである。また更なる例において、加速条件は約３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨである。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１２か月間、約５℃±３℃で安定している。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１２ヶ月間、約２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨで安定している。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも６ヶ月間、約３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨで安定している。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも６ヶ月間、約４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨで安定している。
【０１１３】
実施形態
実施形態Ｐ’１：医薬組成物であって、
（ｉ）（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸：
【０１１４】
【化８】
2020510661.tif 000018
その薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物；及び
（ｉｉ）セフェピムを含む、医薬組成物。
【０１１５】
実施形態Ｐ’２：前記医薬組成物は注射に適している均質の液体として製剤される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１に記載の医薬組成物。
【０１１６】
実施形態Ｐ’３：薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１又はＰ’２に記載の医薬組成物。
【０１１７】
実施形態Ｐ’４：薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸から選択される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’３に記載の医薬組成物。
【０１１８】
実施形態Ｐ’５：アミノ酸はＬ−アルギニンである、ことを特徴とする実施形態Ｐ’４に記載の医薬組成物。
【０１１９】
実施形態Ｐ’６：水性担体を更に含む、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１乃至Ｐ’５の何れか１つに記載の医薬組成物。
【０１２０】
実施形態Ｐ’７：前記水性担体は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’６に記載の医薬組成物。
【０１２１】
実施形態Ｐ’８：約４〜約９のｐＨを有する、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２乃至Ｐ’７の何れか１つに記載の医薬組成物。
【０１２２】
実施形態Ｐ’９：約４〜約６のｐＨを有する、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２乃至Ｐ’８の何れか１つに記載の医薬組成物。
【０１２３】
実施形態Ｐ’１０：前記医薬組成物は再構成のための粉末として製剤される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１に記載の医薬組成物。
【０１２４】
実施形態Ｐ’１１：薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１０に記載の医薬組成物。
【０１２５】
実施形態Ｐ’１２：薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸から選択される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１１に記載の医薬組成物。
【０１２６】
実施形態Ｐ’１３：アミノ酸はＬ−アルギニンである、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１２に記載の医薬組成物。
【０１２７】
実施形態Ｐ’１４：前記医薬組成物は、いったん水性担体で再構成されると注射に適している、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１０乃至Ｐ’１３の何れか１つに記載の医薬組成物。
【０１２８】
実施形態Ｐ’１５：前記水性担体は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１４に記載の医薬組成物。
【０１２９】
実施形態Ｐ’１６：医薬組成物は少なくとも１２ヶ月間、約５℃±３℃で安定している、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１０乃至Ｐ’１５の何れか１つに記載の医薬組成物。
【０１３０】
実施形態Ｐ’１７：前記医薬組成物は、少なくとも１２ヶ月間、約２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨで安定するＰ’１５、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１０乃至Ｐ’１５の何れか１つに記載の医薬組成物。
【０１３１】
実施形態Ｐ’１８：前記医薬組成物は、少なくとも６ヶ月間、約３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨで安定する、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１０乃至Ｐ’１５の何れか１つに記載の医薬組成物。
【０１３２】
実施形態Ｐ’１９：前記医薬組成物は、少なくとも６ヶ月間、約４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨで安定する、ことを特徴とする実施形態Ｐ’１０乃至Ｐ’１５の何れか１つに記載の医薬組成物。
【０１３３】
実施形態Ｐ’２０：必要とする被験体に医薬組成物を投与する方法であって、該医薬組成物は：
（ｉ）（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物；及び
（ｉｉ）セフェピムを含む、方法。
【０１３４】
実施形態Ｐ’２１：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物、並びにセフェピムは、別個の容器で製剤される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０に記載の方法。
【０１３５】
実施形態Ｐ’２２：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物は、第１の容器で製剤される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０又はＰ’２１に記載の方法。
【０１３６】
実施形態Ｐ’２３：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物は、再構成のための第１の粉末の形態である、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０乃至Ｐ’２２の何れか１つに記載の方法。
【０１３７】
実施形態Ｐ’２４：セフェピムは第２の容器で製剤される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０乃至Ｐ’２３の何れか１つに記載の方法。
【０１３８】
実施形態Ｐ’２５：セフェピムは再構成のための第２の粉末の形態である、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０乃至Ｐ’２４の何れか１つに記載の方法。
【０１３９】
実施形態Ｐ’２６：
（ａ）再構成のための第３の粉末を得るために再構成のための第１の粉末と再構成のための第２の粉末とを混合する工程；
（ｂ）均質の液体を得るために水性担体で工程（ａ）の再構成のための第３の粉末を再構成する工程；及び
（ｃ）必要とする被験体に工程（ｂ）の均質の液体を投与する工程
を含むことを特徴とする、実施形態Ｐ’２３又はＰ’２５に記載の方法。
【０１４０】
実施形態Ｐ’２７：
（ａ）第１の均質の液体を得るために第１の水性担体で再構成のための第１の粉末を再構成する工程；
（ｂ）第２の均質の液体を得るために第２の水性担体で再構成のための第２の粉末を再構成する工程；
（ｃ）第３の均質の液体を得るために工程（ａ）の第１の均質の液体及び工程（ｂ）の第２の均質の液体を混合する工程；及び
（ｄ）必要とする被験体に工程（ｃ）の第３の均質の液体を投与する工程
を含むことを特徴とする、実施形態Ｐ’２３又はＰ’２５に記載の方法。
【０１４１】
実施形態Ｐ’２８：前記水性担体の各々は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、及びそれらの任意の組み合わせから独立して選択される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２６又はＰ’２７に記載の方法。
【０１４２】
実施形態Ｐ’２９：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物、並びにセフェピムは、１つの容器で製剤される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０に記載の方法。
【０１４３】
実施形態Ｐ’３０：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、及び／又は溶媒和物、並びにセフェピムは、再構成のための粉末の形態である、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２９に記載の方法。
【０１４４】
実施形態Ｐ’３１：
（ａ）均質の液体を得るために水性担体で再構成のための粉末を再構成する工程；及び
（ｂ）必要とする被験体に工程（ａ）の均質の液体を投与する工程
を含むことを特徴とする、実施形態Ｐ’３０に記載の方法。
【０１４５】
実施形態Ｐ’３２：前記水性担体は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’３１に記載の方法。
【０１４６】
実施形態Ｐ’３３：医薬組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０乃至Ｐ’３２の何れか１つに記載の方法。
【０１４７】
実施形態Ｐ’３４：薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸から選択される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’３３に記載の方法。
【０１４８】
実施形態Ｐ’３５：薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである、ことを特徴とする実施形態Ｐ’３４に記載の方法。
【０１４９】
実施形態Ｐ’３６：必要としている被験体の細菌感染を処置する方法であって、実施形態Ｐ’１乃至Ｐ’１９の何れか１つに記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【０１５０】
実施形態Ｐ’３７：必要としている被験体の細菌感染を処置する方法であって、実施形態Ｐ’２０乃至Ｐ’３５の何れか１つに記載の方法に従い医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【０１５１】
実施形態Ｐ’３８：医薬組成物は、約５００ｍｇの（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸を含む、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０乃至Ｐ’３７の何れか１つに記載の方法。
【０１５２】
実施形態Ｐ’３９：医薬組成物は、約７５０ｍｇの（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸を含む、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０乃至Ｐ’３７の何れか１つに記載の方法。
【０１５３】
実施形態Ｐ’４０：医薬組成物は約２ｇのセフェピムを含む、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０乃至Ｐ’３９の何れか１つに記載の方法。
【０１５４】
実施形態Ｐ’４１：医薬組成物は静脈内（ＩＶ）注入によって投与される、ことを特徴とする実施形態Ｐ’２０乃至Ｐ’１０の何れか１つに記載の方法。
【０１５５】
実施形態Ｐ’４２：医薬組成物の注入期間は約２時間である、ことを特徴とする実施形態Ｐ’４１に記載の方法。
【０１５６】
静脈内／筋肉内投与の方法
幾つかの実施形態において、医薬組成物は静脈内／筋肉内注射を介して投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、一定期間にわたり患者に注入される。様々な実施形態において、注入時間（注入の期間）は、５分〜連続注入まで、１０分〜８時間、３０分〜４時間、及び１時間〜３時間に及ぶ。一実施形態において、医薬組成物は３０分の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は１時間の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は１．５時間の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は２時間の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は３時間の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は４時間の期間にわたり注入される。幾つかの実施形態において、注入は、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は１日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は２日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は３日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は４日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は５日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は６日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は７日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は８日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は９日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は１０日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は１１日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は１２日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は１３日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は１４日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は２８日の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は２９日以上の期間にわたり投与される。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、注入は、１日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、３日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、４日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、５日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、６日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、７日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、８日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、９日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１０日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１１日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１２日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１３日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１４日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２８日の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２９日以上の期間にわたり、例えば６時間、８時間、１２時間、又は２４時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。特定の実施形態において、単回注入のみが、処置期間の最終日に投与される。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、注入は、１日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、３日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、４日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、５日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、６日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、７日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、８日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、９日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１０日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１１日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１２日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１３日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１４日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２８日の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２９日以上の期間にわたり８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、単回注入のみが、投与期間の最終日に投与される。幾つかの実施形態において、注入は、１０日の期間にわたり８時間毎に繰り返され、１−９日目に３回の投与、１０日目に１回の投与が行われる。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、注入は、１日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、３日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、４日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、５日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、６日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、７日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、８日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、９日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１０日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１１日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１２日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１３日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１４日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２８日の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２９日以上の期間にわたり１２時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、単回注入のみが、投与期間の最終日に投与される。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、注入は、１日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、３日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、４日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、５日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、６日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、７日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、８日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、９日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１０日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１１日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１２日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１３日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１４日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２８日の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２９日以上の期間にわたり２４時間毎に繰り返される。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、注入は、２日の期間にわたり４８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、４日の期間にわたり４８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、６日の期間にわたり４８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、８日の期間にわたり４８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１０日の期間にわたり４８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１２日の期間にわたり４８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、１４日の期間にわたり４８時間毎に繰り返される。幾つかの実施形態において、注入は、２８日以上の期間にわたり４８時間毎に繰り返される。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は１００〜５０００ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は２５０〜２０００ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、又は２０００ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、２５０ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、５００ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、７５０ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１０００ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１２５０ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１５００ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１７５０ｍｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、２０００ｍｇのセフェピムを含む。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は、２５０ｍｇ〜１２ｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２７５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、又は１０ｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は１ｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は２ｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は４ｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は６ｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は８ｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は１０ｇである。幾つかの実施形態において、セフェピムの１日量は１２ｇである。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は１００〜２０００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は１２５〜１０００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１２５、１８７．５、２００、２５０、３００、３５０、３７５、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１８７．５ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、３００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、３５０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、３７５ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、４００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、４５０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、５００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、５５０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、６００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、６５０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、７５０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、８００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、８５０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、９００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、９５０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１０００ｍｇの化合物１を含む。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１００〜２０００ｍｇの化合物１、及び０．５〜５ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１２５〜１０００ｍｇの化合物１、及び０．５〜２．５ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１２５、１５０、１８７．５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００ｍｇの化合物１、及び２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、２５０ｍｇの化合物１、及び２ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、５００ｍｇの化合物１、及び２ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、７５０ｍｇの化合物１、及び２ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１２５ｍｇの化合物１、及び１ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、２５０ｍｇの化合物１、及び１ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、３７５ｍｇの化合物１、及び１ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、６２．５ｍｇの化合物１、及び２ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１２５ｍｇの化合物１、及び２ｇのセフェピムを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１８７．５ｍｇの化合物１、及び２ｇのセフェピムを含む。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は、約２００ｍｇ〜５ｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２７５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、又は５ｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は７５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は１０００ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は１２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は１５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は１７５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は２０００ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は２２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は２５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は２７５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は３０００ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は３．５ｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は４ｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は４．５ｇである。幾つかの実施形態において、化合物１の１日量は５ｇである。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は滅菌容器に保存される。幾つかの実施形態において、化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、抗生物質と共に同時投与される。幾つかの実施形態において、抗生物質はβ−ラクタム抗生物質である。幾つかの実施形態において、β−ラクタム系抗生物質はセフェピムである。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、別個の容器で提供される。幾つかの実施形態において、化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、１つの容器で提供される。幾つかの実施形態において、容器はＩＶバッグである。幾つかの実施形態において、容器はガラスボトルである。幾つかの実施形態において、容器は琥珀色ガラスボトルである。
【０１７０】
本明細書には、必要とする被験体に医薬組成物を投与する方法が開示され、該医薬組成物は：
（ｉ）（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物；及び
（ｉｉ）セフェピム
を含む。
【０１７１】
医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物、並びにセフェピムは、別個の容器で製剤される。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、本明細書に開示されるような結晶形態である。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、結晶形態は形態１である。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、第１の容器で製剤される。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、再構成のための第１の粉末の形態である。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、セフェピムは第２の容器で製剤される。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、セフェピムは再構成のための第２の粉末の形態である。
【０１７２】
医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、該方法は、
（ａ）再構成のための第３の粉末を得るために再構成のための第１の粉末と再構成のための第２の粉末とを混合する工程；
（ｂ）均質の液体を得るために水性担体で工程（ａ）の再構成のための第３の粉末を再構成する工程；及び
（ｃ）必要とする被験体に工程（ｂ）の均質の液体を投与する工程
を含む。
【０１７３】
医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、該方法は、
（ａ）第１の均質の液体を得るために第１の水性担体で再構成のための第１の粉末を再構成する工程；
（ｂ）第２の均質の液体を得るために第２の水性担体で再構成のための第２の粉末を再構成する工程；
（ｃ）第３の均質の液体を得るために工程（ａ）の第１の均質の液体及び工程（ｂ）の第２の均質の液体を混合する工程；及び
（ｄ）必要とする被験体に工程（ｃ）の第３の均質の液体を投与する工程
を含む。
【０１７４】
医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、水性担体の各々は独立して、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである。医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである。
【０１７５】
本明細書にはまた、必要とする被験体に医薬組成物を投与する方法が開示され、該医薬組成物は：
（ｉ）（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物；及び
（ｉｉ）セフェピム
を含む。
【０１７６】
医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物、並びにセフェピムは、１つの容器で製剤される。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、本明細書に開示されるような結晶形態である。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、結晶形態は形態１である。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に可能な塩及び溶媒和物、並びにセフェピムは、再構成のための粉末の形態である。医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、該方法は、
（ａ）均質の液体を得るために水性担体で再構成のための粉末を再構成する工程；及び
（ｂ）必要とする被験体に工程（ａ）の均質の液体を投与する工程
を含む。
【０１７７】
医薬組成物を投与する方法の幾つかの実施形態において、水性担体は、注射用水、注射用の０．９％の生理食塩液、注射用の５％のデキストロース、注射用の１０％のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の５％のデキストロース及び０．９％の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び５％のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム／グルコン酸ナトリウム／塩化カリウム／塩化マグネシウム、注射用の５％のデキストロース中の塩化ナトリウム／酢酸カリウム／酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである。医薬組成物の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はＬ−アルギニンである。医薬組成物の幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである。
【０１７８】
処置の方法
本開示はまた、例えばβ−ラクタム抗生物質に対する菌耐性を減らすことによって細菌増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、細菌細胞培養物、或いは細菌感染した細胞培養物、組織、又は生物体を、化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と接触させる工程を含む。幾つかの実施形態において、化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の投与によって阻害される細菌は、β−ラクタム抗生物質に耐性がある細菌である。用語「耐性がある」は当業者により十分に理解されている（例えば、Ｐａｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３８  ７６７−７７２  （１９９４），  Ｈａｎａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０  １１２０−１１２６  （１９９５）を参照）。
【０１７９】
これらの方法は、様々な状況で細菌増殖を阻害するのに有用である。特定の実施形態において、化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、β−ラクタム耐性菌の増殖を妨げるためにインビトロで実験細胞培養物に投与される。他の特定の実施形態において、化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、インビボでβ−ラクタム耐性菌の増殖を妨げるために、ヒトを含む哺乳動物に投与される。この実施形態に係る方法は、ヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な期間にわたり治療上有効な量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤は、上述のような医薬組成物の形態である。幾つかの実施形態において、抗生物質はβ−ラクタマーゼ阻害剤と共に同時投与される。幾つかの実施形態において、抗生物質はβ−ラクタム抗生物質である。幾つかの実施形態において、β−ラクタム系抗生物質はセフェピムである。
【０１８０】
別の態様において、本明細書には細菌感染を処置する方法が提供され、該方法は、上述のような化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、細菌感染は、上気道又は下気道感染、尿路感染、腹腔内感染、又は皮膚感染である。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、処置又は予防される感染は、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４５２Ａの同族群、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、又はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓを含む細菌を含む。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、処置又は予防される感染は、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓを含む細菌を含む。
【０１８３】
一態様において、本明細書には、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を投与することによって、細菌感染を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、β−ラクタム系抗生物質はセフェピムである。特定の実施形態において、細菌感染は、複雑性腹腔内感染、複雑性尿路感染症（腎盂腎炎を含む）、肺炎、非複雑性尿路感染症、又は非複雑性皮膚感染及び皮膚組織感染である。特定の実施形態において、細菌感染は、複雑性腹腔内感染、又は複雑性尿路感染症（腎盂腎炎を含む）である。特定の実施形態において、細菌感染は複雑性腹腔内感染である。特定の実施形態において、細菌感染は複雑性尿路感染症（腎盂腎炎を含む）である。
【０１８４】
別の態様において、本明細書には、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて化合物１、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を投与することによって、発熱性好中球減少症患者を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、β−ラクタム系抗生物質はセフェピムである。
【０１８５】
特定の定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似又は同等である任意の方法は、本明細書に記載される実施形態の実施又は試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、及び材料がここに記載される。
【０１８６】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の言及を含んでいる。故に、例えば、「賦形剤」に対する言及は、当業者に知られている１つ以上の賦形剤及びその同等物などに対する言及である。
【０１８７】
用語「約」は、ある値が、その値を決定するために利用されているデバイス又は方法に関する誤差の標準レベルを含むことを示すために使用される。
【０１８８】
請求項中の用語「又は」の使用は、代替物のみを指すように明確に意図されない限り或いはその代替物が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみ或いは「及び／又は」を指す定義を支持する。
【０１８９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、又は「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」など、これら動詞の１以上の形態又は時制も、無制限である。例えば、１以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」方法は、それら１以上の工程のみを持つことに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
【０１９０】
「随意の」又は「随意に」は、続いて記載された構造、事象、又は状況が生じることもあれば、生じないこともあるということ、及び、この記載が、事象が発生する例と事象が発生しない例を含んでいることを意味すると、受け取られてもよい。
【０１９１】
本明細書で使用されるように、用語「治療薬」とは、患者の望ましくない疾病又は疾患を処置し、食い止め、寛解させ、予防し、或いは改善するために利用される薬剤を意味する。
【０１９２】
治療薬と共に使用される際に「投与すること（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、標的組織内又は標的組織上に直接的など、治療薬を全身的又は局所的に投与することを意味するか、或いは、治療薬が標的としている組織に正の影響を与えるように患者に治療薬を投与することを意味する。医薬組成物を「投与すること」は、注射、局所投与、及び経口投与或いは他の方法によって、単独で又は他の既知の技術と組み合わせて、達成され得る。
【０１９３】
用語「動物」とは、本明細書で使用されるように、限定されないが、ヒト、及び、野生の、飼育用の、並びに家畜用の動物などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、用語「患者」、「被験体」、及び「個体」は、本明細書に記載されるような特定の疾病が生じ得る生体系を含むように意図されている。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びそれらのトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態において、患者は霊長類である。特定の実施形態において、霊長類又は被験体はヒトである。特定の例において、ヒトは成人である。特定の例において、ヒトは子供である。更なる例において、ヒトは１２歳以下である。特定の例において、ヒトは高齢者である。他の例において、ヒトは６０歳以上である。被験体の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウシなどの実験動物が挙げられる。
【０１９４】
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、又は賦形剤は、組成物の他の成分と適合可能でなければならず、且つ、レシピエントに有害であってはならない。
【０１９５】
用語「医薬組成物」とは、化合物１などの少なくとも１つの有効成分を含む組成物を意味し、これにより組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないがヒト）における特定の効果的な結果について検査を行いやすい。当業者は、有効成分が技術者の必要性に基づいて所望の効果的な結果を有するかどうかを判断するのに適切な技術を理解及び評価する。
【０１９６】
「治療上有効な量」又は「有効な量」は、本明細書で使用されるように、研究者、獣医、医師、或いは他の臨床医によって求められている組織、系、動物、個体、或いはヒトにおける生物学的又は医学的な反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指し、この反応は、以下の１つ以上を含む：（１）疾患の予防；例えば、疾患、疾病、又は障害の傾向はあり得るが、疾患の病状又は総体的症状をまだ経験していない或いは示していない個体において、疾患、疾病、又は障害を予防すること、（２）疾患の阻害；例えば、疾患、疾病、又は障害の病状或いは総体的症状を経験している又は示している個体において、疾患、疾病、又は障害を阻害すること（即ち、病状及び／又は総体的症状の更なる進行を止めること）、及び（３）疾患の寛解；例えば、その病状や徴候を経験している或いは呈している個体における疾患、疾病、又は障害を寛解させること（即ち、病状及び／又は兆候を回復させること）。
【０１９７】
用語「処置する」、「処置された」、「処置」、又は「処置すること」とは、本明細書で使用されるように、幾つかの実施形態における治療的な処置と、別の実施形態における予防的又は再発防止的な策の両方を指し、その目的は、望ましくない生理的な疾病、障害、又は疾患を予防する或いは遅らせる（和らげる）こと、又は、有益な或いは望ましい臨床的な結果をもたらすことである。本明細書に記載される目的のために、有益な又は望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和；疾病、障害、又は疾患の程度の減少；疾病、障害、又は疾患の状態の安定化（つまり、悪化しないこと）；疾病、障害、又は疾患の発症を遅らせること、又は進行を遅らせること；疾病、障害、又は疾患の状態の改善；及び、検出可能又は検出不可能にかかわらず、或いは疾病、障害、又は疾患の亢進又は改善にかかわらず、緩解（部分的でも全体でも）が挙げられる。処置は、過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置は更に、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、或いは疾病の発生の可能性を減少させることを含む。本明細書で使用されるように、「処置する」、「処置された」、「処置」、又は「処置すること」とは、実施形態によっては予防を含む。
【０１９８】
本明細書に使用されるような用語「実質的に同じ」は、本明細書に表されるものと同一ではないが、当業者によって考慮されると、実験誤差の制限内にある、Ｘ線粉末回折パターン又は示差走査熱量測定法パターンを指す。
【実施例】
【０１９９】
分析法
Ｘ線粉末回折
高スループットＸＲＰＤ（ＨＴ−ＸＲＰＤ）設定を使用してＸＲＰＤパターンを得た。プレートを、Ｈｉ−Ｓｔａｒエリアディテクターを搭載したＢｒｕｋｅｒ  ＧＡＤＤＳ回折計に取り付けた。ＸＲＰＤプラットフォームを、長いｄ−スペーシング（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇｓ）に対してＳｉｌｖｅｒ  Ｂｅｈｅｎａｔｅ、及び短いｄ−スペーシングに対してＣｏｒｕｎｄｕｍを使用して較正した。
【０２００】
ＸＲＰＤパターンの最も特色のある部分である、１．５°と４１．５°の間の２θ領域において単色のＣｕＫα放射線を使用して、データ収集を室温で行った。各ウェルの回折パターンを、各フレームに対して９０ｓの暴露時間で２つの２θ範囲（第１のフレームに対して１．５°≦２θ≦２１．５°、及び第２のフレームに対して１９．５°≦２θ４１．５°）で収集した。ＸＲＰＤパターンにバックグラウンド除去法又はカーブスムージング（ｃｕｒｖｅ  ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ）を適用しなかった。
【０２０１】
ＸＲＰＤ解析中に使用した担体材料は、Ｘ線を通すものであり、わずかにバックグラウンドにのみ起因していた。
【０２０２】
高分解能Ｘ線粉末回折（ＨＲ−ＸＲＰＤ）
粉末データを、室温でゲルマニウムモノクロメーターと共にＣｕ  Ｋａ１放射線（１．５４０１６Ａ）を使用して、Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅの回折計上で収集した。データを、０．０１６°２θ工程で４〜４５°、ソリッドステートＬｙｎｘＥｙｅ検出器上で１工程当たり３４２６．５ｓの、２θ単独（検出器スキャン）モードで集めた。サンプルを、０．５ｍｍの外径を有する８ｍｍ長のガラスキャピラリーにおいて測定した。
【０２０３】
可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）
可変的な温度の実験のために、Ｂｒａｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏの幾可学的形状で設計され且つＬｙｎｘＥｙｅ固体検出器を搭載したＤ８  Ａｄｖａｎｃｅシステム回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）内に据え付けられた、ＡＮＳＹＣＯ  ＨＴチャンバーを使用した。データの収集に使用される放射線は、ゲルマニウム結晶によって単色化されたＣｕＫα１（λ＝１．５４０５６Ａ）であった。材料を、チャンバー内に取り付けられた固定サンプルホルダー上に置いた。
【０２０４】
ＶＴ−ＸＲＰＤ：温度変化率は１０℃／分であった。パターンを、０．０１５６９°２θのステップ及び８秒の１工程当たりの測定時間により、範囲９−４１°２θで収集した。データ収集時間は、１温度当たり、２＊６０分であった。
【０２０５】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）分析
融解特性を、ＤＳＣサーモグラムから得て、熱流ＤＳＣ８２２ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録した。ＤＳＣ８２２ｅを、インジウム小片で温度及びエンタルピーに対して較正した（１５６．６℃の融点；ΔＨｆ＝２８．４５  Ｊ．ｇ−１）。サンプルを、標準の４０μｌのアルミニウム鍋に密封し、ピンホールを作り、１０℃  ｍｉｎ−１の加熱速度で２５℃から３００℃までＤＳＣにおいて加熱した。乾燥したＮ２ガスを、５０ｍｌ  ｍｉｎ−１の流速で使用して、測定中にＤＳＣ装置をパージした。
【０２０６】
質量分光法と結びつけた熱重量分析（ＴＧＭＳ）
溶媒による腐食減量、又は結晶からの水分損失を、ＴＧＡ／ＳＤＴＡ（ＴＧＡ：熱重量分析；ＳＤＴＡ：単一の示差熱分析）によって判定した。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）における加熱中に、サンプル重量をモニタリングし、結果として重量対温度曲線をもたらした。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅを、インジウム及びアルミニウムで温度に対して較正した。サンプルを、１００μｌのアルミニウムるつぼへと計量し、密封した。密封したものにピンホールを作り、るつぼを１０℃  ｍｉｎ−１の加熱速度で２５〜３００又は４００℃（実験による）にＴＧＡにおいて加熱した。パージのために乾燥したＮ２ガスを使用した。
【０２０７】
ＴＧＡサンプルから発生したガスを、質量分析計Ｏｍｎｉｓｔａｒ  ＧＳＤ  ３０１  Ｔ２（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  Ｖａｃｕｕｍ  ＧｍｂＨ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）によって分析した。後者は四重極質量分析計であり、これは、０−２００ａｍｕの範囲で質量を分析する。
【０２０８】
動的蒸気吸着（ＤＶ）分析
固形物質の様々な形態の吸湿性（湿気吸収）の差は、相対湿度の増大においてそれらの相対的安定性の尺度をもたらした。Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）のＤＶＳ−１システムを使用して、小さなサンプルの水分収着等温線を得た；この機器は、０．１μｇの精度を持つ、数ミリグラムもの小さなサンプルとの使用に適している。
【０２０９】
以下の湿度プロファイルを適用した：相対湿度を、２５℃の一定温度で、４５％〜９５％に循環させ（吸着）、０％に戻し（脱着）、及び４５％に戻した。工程は、１０％ＲＨ（４５％〜７５％ＲＨ）、５％ＲＨ（０〜４５％ＲＨ）、及び２０％（７５％〜９５％ＲＨ）で構成される。１工程当たりの重量平衡は１時間の最小の滞留時間で設定された。ＤＶＳ実験の終わりに、回収した固形物質をＨＴ−ＸＲＰＤによって測定した。
【０２１０】
実施例１：化合物１−ジヒドロクロリド塩の調製
【０２１１】
【化９】
2020510661.tif 000019
【０２１２】
１，４−ジオキサン（１３７ｍＬ）中のｔｅｒｔブチル３−（（Ｒ）−２−（２−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（構造２、１１０．９ｇ、１３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（５４０ｍＬ、水中で３Ｍ）を加えた。結果として生じる混合物を加熱還流し、この温度で１００分間撹拌した。結果として生じる混合物を３０分かけて室温に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。水相を真空（５７−２９ｍｍＨｇ及び２０−７２℃の外部槽温度）の下で濃縮した。残留物を、水で１３０ｇの全重量に希釈した。この溶液に、約１０分かけてイソプロパノール（９０ｍＬ）を加えた。この溶液に化合物１−（ＨＣｌ）２結晶（１００ｍｇ）を蒔いた。この混合物に、約５分かけてイソプロパノール（１００ｍＬ）を加えた。結果として生じるスラリーを約１５時間撹拌し、真空下で濾過して、固形物をイソプロパノール（２×２００ｍＬ）、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。固形物を更に高真空下で乾燥して、形態１及び形態２の混合物としての白い結晶性固体として表題化合物（構造１）（４３．９ｇ）を得た。
【０２１３】
実施例２：化合物１−ジヒドロクロリド結晶形態
実施例２Ａ：ＩＰＡ／水混合物中の化合物１−ジヒドロクロリドの溶解度
溶剤として水からの、及び逆溶剤としてＩＰＡからの化合物１−ジヒドロクロリド塩の再結晶化プロセスを設計するために、これらの組み合わせのＡＰＩの溶解度を判定した。様々な水／ＩＰＡ混合物中の懸濁液を調製し、５℃、２５℃、４０℃、及び５０℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション時間の完了後、固形物を遠心分離及び濾過によって母液から分離し、溶液中の化合物１の濃度をＨＰＬＣ分析によって判定した。残りの固形物をＨＴ−ＸＲＰＤによって分析した。逆溶剤含有量及び温度に応じた溶解度判定の結果を、表６、図１Ａ、及び図１Ｂに示す。
【０２１４】
【表７】
2020510661.tif 000020
【０２１５】
実施例２Ｂ：結晶性化合物１−ジヒドロクロリドの調製
実施例１の化合物１−ジヒドロクロリド（６７５ｇ、サンプルＡ）に、１．８５Ｌのイソプロパノール／水（４０／６０ｖ／ｖ）を加えた。透明な溶液を得るまで、混合物を１９〜２６℃で撹拌した。溶液を、薄膜フィルタ（５ミクロン）に通して濾過した。濾液に、イソプロパノール（５５０ｍＬ）、次いで種結晶（６．７５ｇ）を加えた。この混合物に、１時間かけてイソプロパノール（８．７Ｌ）を加えた。結果として生じる混合物を６３時間撹拌し、真空下で濾過した。ウェットケーキを、１時間２０分かけて、真空下で脱液した（ｄｅｌｉｑｕｏｒｅｄ）。固形物をイソプロパノール（７００ｍＬ）、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７００ｍＬ）で洗浄した。固形物を、２時間４５分かけて周囲空気流の下で乾燥した。６１２ｇの化合物１−ジヒドロクロリド一水和物（サンプルＢ）を回収した。イオンクロマトグラフィー１４．８％ｗ／ｗにより塩化物。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析による水含有量＝３．８％ｗ／ｗ。
【０２１６】
実施例２Ｃ：結晶性化合物１−ジヒドロクロリド一水和物の不純物プロファイル
表７は、表８に記載されるＨＰＬＣ方法によって評価されるような、化合物１−ジヒドロクロリド（サンプルＡ）及び結晶性化合物１−ジヒドロクロリド（サンプルＢ）の不純物プロファイルを示す。
【０２１７】
【表８】
2020510661.tif 000021
【０２１８】
【表９】
2020510661.tif 000022
【０２１９】
実施例２Ｄ：ＸＲＰＤ特徴化
結晶性化合物１−ジヒドロクロリド（実施例２Ｂ）をＨＲ−ＸＲＰＤ（図２）によって分析した。一水和物に対して利用可能な単結晶データ（図３）に基づいて、結晶形態が化合物１のジヒドロクロリド塩の一水和物を表わすことを結論付けられた。これを形態１と呼んだ。表１は、形態１に関するピーク位置及びそれらの強度を列挙する。
【０２２０】
実施例２Ｅ：ＴＧ／ＭＳ及びＤＳＣ分析
ＴＧ／ＭＳによる化合物１−ジヒドロクロリド一水和物の分析（図４）は、３．４％の質量損失が２５℃〜８０℃の間で記録されたことを示した。この質量は、化合物１−ジヒドロクロリドの１つの分子当たりの水の１分子の損失に起因する。この結果は、材料が一水化の形態から構成されたことをＸＲＰＤ分析により確認する。化合物は２８０℃より上の温度で分解した。
【０２２１】
図５は、０℃〜４００℃の温度でのプログラムされた上昇に対する形態１のＤＳＣ形跡を示す。ＤＳＣ形跡は、約５０℃の発現温度での吸熱事象を示す。この事象は、一水和物の脱水の発現に相当する。この脱水プロセスの後、大規模な吸熱事象によって示される約２９０℃での化合物が生じた。この実験から、形態１が最大約５０℃の高温まで安定していと結論づける。
【０２２２】
実施例２Ｆ：動的蒸気吸着分析
化合物１−ジヒドロクロリド一水和物を動的蒸気吸着によって分析した（図６）。２５℃で、４５％−９５％−０％−４５％の相対湿度（低い相対湿度（ＲＨ）で工程５％）での等温脱着／吸着プロファイルにさらした。
【０２２３】
温度を、実験期間の間、約２５℃で一定に維持した。ダイヤモンド型のマーカーを有する曲線は、相対湿度レベル（４５％〜９５％ＲＨ）の増大にさらされたときの形態１のサンプルの質量の変化を示す。質量取込みは相当小さく、高湿度レベルで化合物１−ジヒドロクロリドが形態１として残ったことを確認することができる。これは、質量安定性及びＶＨ−ＸＲＰＤ実験の実行によって確認される（図７を参照）。
【０２２４】
正方形のマーカーを有する曲線は、９５％ＲＨ〜０％ＲＨへの相対湿度の一連の減少にさらされたときの形態１のサンプルの質量の変化を示す。サンプル質量が約５５％ＲＨ〜１５％ＲＨの間で大幅に変化しないことを、確認することができる。その後の１０、５、及び０％ＲＨの湿度値への曝露後、サンプルは、化合物１−ジヒドロクロリド塩１つ当たりの水の単一分子の損失に相当する、約４％の質量を失う。ＶＨ−ＸＲＰＤ実験は、水の損失が無水形態（形態２）への形質転換に付随することを確認した（図７を参照）。
【０２２５】
三角形のマーカーを有する曲線は、相対湿度（０％ＲＨ〜５０％ＲＨ）の増大にさらされたとき、結晶形態１の脱水によりもたらされる形態２の質量の変化を示す。形態２が３０％ＲＨにさらされたとき、最大２５％ＲＨの質量の僅かな増加、次いで質量の急激な増加が存在した。ＶＨ−ＸＲＰＤ実験は、２５−３５％ＲＨ範囲において％ＲＨ値で形態２が形態１に変換することを示した（図７を参照）。これらの観察は、形態２が、製剤加工施設で指定された値を表す相対湿度値において含水率及び物理的形態の相当な変化を受けることを実証する。
【０２２６】
実施例２Ｇ：可変湿度ＸＲＰＤ分析
４０％〜０％の相対湿度の固体形態変化の仮説を確認するために、可変湿度ＸＲＰＤ（ＶＨ−ＸＲＰＤ）分析を実行した。サンプルを、３０℃で、４５−７５−２０−１５−１０−３０−−３５−４５％の相対湿度レベルの湿度プロファイルにさらした。各工程において、２つのディフラクトグラムを記録した。標的湿度の達成時に第１のディフラクトグラムを記録し、サンプルが各湿度レベルにおいて１時間にわたり平衡下された後に第２のディフラクトグラムを記録した。相変化が現われたとき、及び変換速度が走査時間よりも速かった場合、ディフラクトグラムは、出発時の出発形態のピーク（低い２θ角度）及びディフラクトグラムの終了時に変換された形態のピーク（高い２θ角度）を示した。形態１（ジヒドロクロリド一水和物）の最も強いピークは、９．５〜２４．５°２θの範囲にある。
【０２２７】
異なる相対湿度レベルで記録された積層ディフラクトグラムを図７に示す。測定されたＲＨレベル及び進行中のＲＨ変動工程の種類（吸着又は脱着）は右側に見られる。材料は、湿気吸着が相転移を引き起こしたことを示すディフラクトグラムにおける明らかな変化を表示する。脱着の後、材料を、２０％〜１５％の相対湿度で、無水形態である形態２に変換した。吸着の後、形態２を、３０％〜３５％の相対湿度で、形態１に変換した。ＤＶＳ分析は、４０％〜９５％ＲＨの範囲での著しい湿気吸着を示した。ＶＨ−ＸＲＰＤ結果は、これら値での追加の形態変化に関する証拠を掲げなかった。
【０２２８】
実施例２Ｈ：形態２の特徴化
形態１上で実行された可変湿度Ｘ線粉末回折実験から、化合物１−ジヒドロクロリドの第２の結晶形態を発見した。この形態を、形態２と指定した。形態２の更なる特徴化のために、幾つかの材料を、４０℃で１８時間、形態１を真空乾燥することによって調製した。図８は、形態２のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。ＴＧＡによる形態２の固体試料の分析は、この固形物の無水性質を実証した。ＤＳＣ分析によって得られた熱重量及びサーモグラムは、２８０℃での分解前の熱的事象の欠如、及び乾燥中の重量損失の欠如を示した（図９）。表２は、形態２に関するピーク位置及びそれらの強度を列挙する。
【０２２９】
出発材料上で行われたＶＨ−ＸＲＰＤ及びＤＶＳ分析は、無水の形態２と一水和物の形態１との動的及び可逆的な関係があることを示唆した。相対湿度値に応じた形態２から形態１への変換速度を、固定された相対湿度値での等温湿気吸着実験によって研究した。簡潔に言えば、形態２の固体試料を、形態１の乾燥によって調製した。このサンプルをＤＶＳマシーンに入れ、示された湿度レベルで１時間インキュベートし、その間に重量変化を記録した。結果を図１０Ａと図１０Ｂで提供する。変換速度は相対湿度レベルに依存した。最高速度が４５％ＲＨで達成され、一方で最低速度は３０％ＲＨで達成された。右のパネルは、適用された湿度レベルと変換速度との線形状の関係を示す。
【０２３０】
概要
化合物１−ジヒドロクロリドを、Ｘ線粉末回折、熱分析、及び動的蒸気吸着技術により物理的に特徴付けた。ＴＧ／ＭＳ分析によって行われた乾燥減量研究は、材料が化合物１−ジヒドロクロリドの一水化の結晶性固体形態で構成されることを実証した。この特定の形態を、形態１と指定した。材料は、２８０℃より高い温度で分解を示した。ＤＶＳ分析による特徴化は、明瞭なヒステリシスと共に２５℃で０％〜４０％の相対湿度値での脱水／水和パターンを示した。ヒステリシスの存在は一水和物から無水結晶形態への相変化を示唆した。この相転移は、形態１（一水和物）から形態２（無水）への変換を示した可変Ｘ線粉末回折研究によって確認可能であった。
【０２３１】
化合物１−ジヒドロクロリドの物理的な特徴化は、２つの結晶形態の存在を確かにした。主な形態は、一水和物と指定された形態１、他の形態は無水形態である形態２である。動的蒸気吸着研究は、周囲条件下で、化合物１−ジヒドロクロリドの一水和形態が最も安定した形態であることを示した。低い相対湿度レベル、又は高温及び／又は真空下での乾燥においてのみ、無水形態はこの研究で観察される。２つの固体形態間の相互転換は高速であり且つ可逆的である。
【０２３２】
実施例３：ｐＨに応じた化合物１−ジヒドロクロリド一水和物の水溶解度
既知量の化合物１を、５ｍｌのバイアルへと直接計量し、１ｍｌの各リン酸塩緩衝液を加えた；得られた溶液を制御温度（２５℃）で維持し、最大２４時間かけて磁気撹拌した。得られた懸濁液又は溶液のアリコートを遠心分離し（１４０００ｒｐｍ  １０分）、表９で要約された分析法パラメータを使用して、適切に希釈され且つＨＰＬＣ−ＵＶによって分析された、２つの予め定められた時点（４時間及び２４時間）で引き抜いた。
【０２３３】
【表１０】
2020510661.tif 000023
【０２３４】
化合物１−ジヒドロクロリド一水和物の溶解度データ及びｐＨ値を、表１０で報告する。
【０２３５】
【表１１】
2020510661.tif 000024
【０２３６】
実施例４：化合物１−ジヒドロクロリドの物理的安定性
化合物１−ジヒドロクロリド（形態１及び形態２の混合物）に関する物理的安定性の研究を行った。化合物１−ジヒドロクロリドの固体試料を、４つの相対湿度及び温度条件下でインキュベートした：５℃／周囲ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨ。等間隔で、化合物をＨＲ−ＸＲＰＤ及びＴＧＭＳによって分析した。３日間の曝露後、化合物１−ジヒドロクロリドの初期の結晶形は、試験された４つの条件全てで形態１（一水和物）への完全な変換を示した。固体形態の相当な変化は、長期間（少なくとも最大１ヶ月）のインキュベーション後に観察されなかった。
【０２３７】
各サンプルの水含有量をＴＧＭＳ分析によって判定し、図１１に表す。３日間の曝露後、水含有量は、３．１％から３．８〜４．１％の値（化合物１−ジヒドロクロリドの１つの分子当たりの水の１又は１．１の分子に相当）に増加した。水含有量は、化合物１−ジヒドロクロリド形態１の一水和物性質に一致する。ＴＧＭＳ分析を２週間記録し、１ヶ月のインキュベーションも３．８％の水（ＡＰＩの１つの分子当たりの水の１分子）に沿っている。
【０２３８】
このデータは、形態１が試験条件下で物理的に安定し且つ非吸湿性であることを示す。結晶相の変化は４週間インキュベートされたサンプルに対して観察されなかった。更に、水含有量の相当な変化は、様々な条件及び時間への曝露後に記録されなかった。
【０２３９】
実施例５：化合物１−ジヒドロクロリドの多形体スクリーン
化合物１−ジヒドロクロリド非晶質粉末の生成
約２０ｍｇの化合物１−ジヒドロクロリドを９つの別個の１．８ｍＬガラスバイアルへと計量し、透明な溶液が観察されるまで９つの選択された溶媒系をこれらガラスバイアルに複数工程で加えた。様々な溶媒系（２−プロパノール−水、１，４−ジオキサン／水、テトラヒドロフラン／水、エタノール／水、アセトン／水、及びアセトニトリル／水；全て９０／１０ｖ／ｖの比率）において、ＡＰＩは溶解しなかった。それ故、これら実験を切り捨てた。溶液（メタノール／水、９０／１０ｖ／ｖの比率；ジメチルスルホキシド／水、１／１ｖ／ｖの比率；及び水に由来）を液体窒素で凍結し、その後２４時間、Ｃｒｙｓ  Ａｌｐｈａ  ２−４  ＬＯを使用して乾燥させた。５０℃及び５ｍｂａｒでの余分な乾燥を４時間適用した。結果として生じる固形物をＨＴ−ＸＲＰＤによって分析した。１つの溶媒、即ち水から非晶質固形物を得た。これら条件をスケールアップして、多形体スクリーンのために１６００ｍｇの非晶質固形物を産生した。
【０２４０】
多形体スクリーニング実験
包括的な多形体スクリーンの設計を、様々な溶媒及び溶媒混合物と組み合わせた異なる結晶化技術の活用により特徴づける。スクリーンの多様性は、ＡＰＩの溶解度プロファイルに依存する。懸濁液の平衡などの特定の結晶化形態は中間の溶解度を必要し、一方で逆溶剤結晶化は良好な溶解度を持つ溶媒及びほぼ０の溶解度を持つ溶媒に依存する。
【０２４１】
多形体スクリーンは以下の結晶化形態から構成された：
・２５の溶媒系におけるＲＴ及び５０℃の溶媒平衡；
・蒸発結晶化；
・熱濾過での冷却結晶化；
・逆溶剤添加を用いた粉砕結晶化（Ｃｒａｓｈ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）；
・熱循環による結晶化；
・音波粉砕；
・固形物上への蒸気拡散；
・液体への蒸気拡散。
【０２４２】
様々な結晶化実験から得られた固形物を、高スループットＸＲＰＤ（ＨＴ−ＸＲＰＤ）によって分析した。関連する場合、母液を完全に蒸発させ、残りの固形物をＨＴ−ＸＲＰＤによって分析した。続いて、全ての固形物を、４０℃及び７５％ＲＨで４８時間の加速熟成条件（ＡＡＣ）にさらした。
【０２４３】
多形体スクリーンから、４つの新規なディフラクトグラムを、化合物１−ジヒドロクロリドの２つの既知の形態、形態１及び形態２に加えて同定した。形態１は、この多形体スクリーンで発見された最も豊富な固体形態であった。新規なディフラクトグラムを、形態３、４、５、及び６と称した。これら形態は全て低周波で見出され、結晶は乏しいものであった。これらは全て、形態１への変換が短期ストレス条件（２日間の４０℃及び７５％ＲＨ日）への曝露後に観察されたように、物理的に不安定であった。新たな形態３、４、５、及び６のＨＴ−ＸＲＰＤパターンを、図１２、図１３、図１４、及び図１５にそれぞれ示す。表１１は、これら形態が得られる実験条件の概要を提供する。
【０２４４】
【表１２】
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【０２４５】
形態３を除く上述の形態を全て、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、及びＨＰＬＣによって更に分析した。分析的な特徴化の簡潔な記載を後述する。
【０２４６】
形態３を、単一実験において純粋な結晶相として得た。物理的な安定性の制限のため、この形態に対しこれ以上分析を行うことができなかった。この形態は、周囲条件下での乾燥後にイソ−アミルアルコールから得た固形物で見出された。真空下での乾燥後、形態１への変換が生じた。また、短期ストレス条件への曝露後、形態３は形態１へと形質転換した。
【０２４７】
形態４は、ＴＦＥ、１，４−ジオキサン、及びＩＰＡ／水において実行された少数の結晶化実験で見出された。熱分析は、形態４が混合された溶媒和／水和形態であることを確認した。様々な形態４サンプルに対し判定された異なる溶媒／水に基づいて、形態４が等構造的（ｉｓｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）な混合された水和物／溶媒和物のクラスであると仮定した。
【０２４８】
混合された水和／イソ−アミルアルコール溶媒和形態を、イソ−アミルアルコールにおいて実行された溶媒平衡実験から同定した。この新たな固体形態を形態５と称し、形態５は真空下の乾燥後に物理的に安定しているように思われ；しかし、ＡＡＣへの暴露後、形態１への変換を観察した。
【０２４９】
形態６は、ＩＰＡ／水混合物において実行された水和物スクリーン実験中に主に見出され、且つ、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ／ＤＣＭ、及びＤＭＦ／アニソールなどの異なる溶媒において実行された少数の溶媒平衡実験において同定された。形態６は、真空下で乾燥された固形物から主に見出され；しかし、形態１への変換をＡＡＣの後に観察した。分析的な特徴化は、形態６が混合された水和／溶媒和形態であることを示唆した。形態６の構造に組み込み可能な異なる溶媒に基づいて、この形態は異なる有機溶媒分子を含んでいる等構造的な混合された水和物／溶媒和物のクラスをクラスター化していると仮定した。
【０２５０】
水和物スクリーン
他の水和形態の形成を研究するために、溶媒平衡実験を、様々な水／有機溶媒混合物において実行した。非晶質化合物１−ジヒドロクロリドの懸濁液を、異なる水分活性を有する１５の水／溶媒混合物において調製した。懸濁液を、５℃、２０℃、３５℃、及び５０℃で７日間撹拌した。
【０２５１】
平衡時間の完了後、残りの固形物を、真空下でのＨＴ−ＸＲＰＤ乾燥によって分析し、周囲条件下で乾燥した。母液を、水含有量の判定のためにＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって分析した。３つの実験は、平衡条件後に固形物を示さなかった。これら実験の溶液は、真空（２００ｍＢａｒ）下で蒸発し、得られた乾燥固形物をＨＴ−ＸＲＰＤによって分析した。その後、固形物を全て２日間、４０℃及び７５％ＲＨにさらした。
【０２５２】
結晶化条件の大半から、一水和物形態１を結晶化した。
【０２５３】
ＩＰＡ／水混合物から、形態４、形態６、及びこれらの形態１との混合物を、低水含有量（＜５％）で同定した。０．５を超える水分活性値において、一水和形態１を全ての場合に同定した。分析的な特徴化に基づいて、形態４及び６は、短期ストレス条件への曝露後に形態１に変換される、混合された水和／溶媒和形態であると思われた。
【０２５４】
酢酸エチル／水において実行された溶媒平衡実験は、周囲及び真空の下で乾燥した固形物に対し評価された固体形態の差異を示した。形態１は周囲条件下で乾燥した固形物の大半おいて同定された。真空下での乾燥後、形態１及び２の混合物を同定した。形態６を、３５℃より高い温度で０．３未満の水分活性値の形態１との混合物において同定した。高温及び高含水率の使用時に形態２の存在を観察したが、２０℃未満の温度及び低水含有量でも観察された。
【０２５５】
同様の傾向を、アセトニトリル／水において実行された実験に対して観察した。周囲条件下で乾燥した固形物は全て、形態１に起因した。真空下で固形物を乾燥させた後、場合によっては、形態２への部分変換を観察した。この観察は、３５℃より高い温度で実行された溶媒平衡実験に対して注目された。２５℃未満で実行された実験は、乾燥後の固体形態変換を示さなかった。
【０２５６】
４０℃／７５％ＲＨで２日間実行された物理的安定性研究は、形態１の同定をもたらした。この研究で検知された全ての新たな粉末パターンは、初期の形態１への変換を示した。
【０２５７】
実施例６：組み合わせ製剤の安定性
２４時間後のｐＨ５．０でメロペネムと組み合わせた化合物１−ジヒドロクロリドｖｓｐＨ５．０のセフェピムと組み合わせた化合物１−ジヒドロクロリドの水溶液の安定性を調べた。結果を表１２に示す。
【０２５８】
【表１３】
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【０２５９】
実施例７：組み合わせ製剤の効果
実施例７Ａ−７Ｄに示される結果は、セフェピム／化合物１の組み合わせが、メロペネム／化合物１の組み合わせよりも様々な生物体に対して効果的であることを示す。
【０２６０】
実施例７Ａ：Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ
Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａは、２つの染色体メタロ−β−ラクタマーゼ（両方のカルバペネマーゼ）及びクラスＡのセリンセファロスポリナーゼＣＭＥ（ＡＡＣ，２０１２，１６８６−１６９２）を発現する、グラム陰性杆体である。ＭＩＣ試験結果（Ｎ＝１０の株）を表１３に示す。
【０２６１】
【表１４】
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【０２６２】
実施例７Ｂ：Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ
Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａはグラム陰性杆菌である。これは日和見性のＭＤＲ病原体である。これは、重度の免疫無防備状態且つ衰弱した個体における高い罹患率及び死亡率を伴う感染に関連付けられた。ＭＩＣ試験結果を表１４に示す。
【０２６３】
【表１５】
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【０２６４】
実施例７Ｃ：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
メロペネムに対し敏感でない５０７の分離物（メロペネムに対するＭＩＣ値＞８μｇ／ｍＬ）。ＭＩＣ試験結果を表１５に示す。
【０２６５】
【表１６】
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【０２６６】
実施例７Ｄ：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
セフェピムに対し敏感でない５５４の分離物（セフェピムに対するＭＩＣ値＞８μｇ／ｍＬ）。ＭＩＣ試験結果を表１６に示す。
【０２６７】
【表１７】
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【０２６８】
実施例８：健康な成人ボランティアにおける化合物１の安全性及び薬物動態を評価するための無作為化された薬物間相互作用研究
実施例８Ａ：第１相臨床研究の概要
実施例８は、単独での、或いは、以下の構成成分を含む（及び表１７に概説される）セフェピムと組み合わせての、単回投与又は複数回投与として投与されたときの、化合物１の様々な投与レベルの安全性、耐用性、及びＰＫを評価するように設計される、４つの第１相臨床研究を記載する：
１）健康なボランティアにおける化合物１の単回漸増（ＳＡＤ）及び複数回漸増（ＭＡＤ）投与量；及び
２）健康なボランティアにおける、化合物１、セフェピム、及びメトロニダゾール単独の、並びに単独でメトロニダゾールを含む及び含まないセフェピムと組み合わせた化合物１の単回投与の薬物間相互作用（パート１）、並びに、セフェピムと組み合わせた化合物１の１０日間の反復投与（パート２）
【０２６９】
【表１８】
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【０２７０】
化合物１のヒトの薬物動態、及び薬物動態／薬力学の標的達成の評価
インビトロ及びインビボの非臨床的ＰＫ／ＰＤ研究からの結果、第１相試験で集められたヒトＰＫデータ、及びヒト結晶結合データを使用して、ＰＫ／ＰＤの標的達成に必要なヒト治療量を決定する。インビトロの研究は、化合物１のヒト血清タンパク質結合が３７％であり、６３％は遊離分画のまま残ったことを実証した。表１８は、１日３回２ｇの投与量で投与したとき、８ｍｇ／Ｌのセフェピムに対し確立されたＣＬＳＩブレークポイントに基づいて、総合的なＡＵＣ０−２４、対応する遊離分画（ｆＡＵＣ０−２４）、及びｆＡＵＣ０−２４／ＭＩＣの比率の推定に対し計算された値を要約する。
【０２７１】
【表１９】
2020510661.tif 000032
【０２７２】
全ての投与量≧２５０ｍｇ  ｑ８  ｈｒに対するｆＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ比率（８ｍｇ／ＬのＭＩＣ値に基づく）は、現在まで研究された分離物に対する細菌静止を達成するために必要とされるＰＫ／ＰＤ標的を超える。同様に、（示されたデータから補間された）およそ３７５ｍｇ  ｑ８  ｈｒの投与量に対するｆＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ値は、１対数の細菌の死滅を達成するために必要とされるｆＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ比率を超える。これらのデータに基づいて、５００ｍｇ  ｑ８ｈｒの投与量は、細菌静止に対してＰＫ／ＰＤの標的達成に必要な、およそ３回の薬物曝露を提供する。
【０２７３】
プロトコルの概要
集団：
４２人の被験体を、以下のように２つの研究パート間に全体的に分けた：
パート１：一回量の５期間のクロスオーバー：１８人の健康な男性と女性の被験体
パート２：１０日間の無作為化された反復投与：２４人の健康な男性と女性の被験体
【０２７４】
包含基準
包含／除外基準に対する免除は認められない。以下の包含基準は、被検体が研究への参加に適格であることを満たさなければならない：
１．研究に快く参加し、書面のインフォームドコンセントを快く提供し、且つ研究の成約に従う
２．性別：男性、又はスクリーニング時及び−１日目に負の血清妊娠検査（β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン［β−ｈＣＧ］）がある女性；女性は出産可能性があり、又は出産可能性がない場合がある
３．年齢：スクリーニング時に１８−５５歳
４．体重：≧５０ｋｇ
５．肥満度指数（ＢＭＩ）：≧１８．５ｋｇ／ｍ２及び＜３０．０ｋｇ／ｍ２
６．収縮期値≧９０ｍｍＨｇ及び≦１４０ｍｍＨｇ、並びに心拡張値９０ｍｍＨｇ未満として定められる、正常血圧（スクリーニング及び−１日目）。いったん、範囲値外に対して臨床的な論理的根拠がある場合、包含のための範囲外の値が再試験され得る。
７．タンパク質に対する尿計量棒の結果は、スクリーニング時及び−１日目で陰性、或いは微量（ｔｒａｃｅ）である。
８．血液及び尿の血液学的及び臨床化学的な試験に関する全ての値は、正常範囲内である、又はスクリーニング時及び−１日目で表３における許容された例外として定められる。いったん、範囲値に対して臨床的な論理的根拠がある場合、これら範囲内にない値が再試験され得る。スクリーニングラボは、表９及び表１０で定められる。
９．追跡訪問まで臨床試験センターに対する容認の４８時間（２日）前から、アルコールを避ける能力及び意思がある。
１０．外科的に滅菌されていない男性、並びに、出産可能性のある女性は、研究中、及び研究薬物の最後の投与の９０日後に、非常に有効な避妊法を使用することに合意しなければならない。閉経後でない（≧１年月経なし）、或いは、処置の少なくとも３ヶ月後に確認試験が文書化されている両側性卵巣摘出、子宮摘出、両卵管結紮、又は成功したＥｓｓｕｒｅ（登録商標）配置を介して外科的に滅菌されていない限り、女性は出産可能性があると考慮される。非常に有効な避妊は、一貫して且つ正確に使用されたときに＜１％の失敗率がある避妊法として定められる。これらの方法は次のとおりである：
・ホルモン避妊薬（例えば、組み合わされた経口避妊薬、パッチ、膣内リング、注入可能なもの、及びインプラント）；
・子宮内器具（ＩＵＤ）又は子宮内避妊システム（ＩＵＳ）；
・二重バリアの避妊法（例えば、避妊ペッサリー付きの男性用コンドーム、子宮頸キャップ付きの男性用コンドーム）
・精管切除が行われたパートナーとの単婚関係
・被験体の生活様式に従った全禁欲
１１．全ての店頭［ＯＴＣ］薬物、健康補助食品、及びハーブ療法（例えば、Ｓｔ．  Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔ  抽出物）は、臨床試験センターへの容認の少なくとも１４日前に止められなければならない。アセトアミノフェンに対して例外がなされ、これは、臨床試験センターへの容認までに≦３ｇの投与量で毎日許容される。
１２．スクリーニング時に調査者によって評価されるようなカニューレ挿入／多数静脈穿刺に適している静脈がある。
【０２７５】
除外基準
以下の除外基準の何れかを満たす被験体は、研究参加の資格を持たない：
１．スポンサーの従業員又は主要な調査者
２．妊娠中、授乳中、或いは、この研究中又は研究薬投与後９０日以内に妊娠を試みる予定のある女性
３．妊娠中、この研究中に授乳中、或いは、この研究中又は研究薬投与後９０日以内に妊娠を試みる予定のある女性パートナーがいる男性
４．スクリーニング前３０日以内の任意の治験薬又は装置の使用（注入可能な生物学的薬剤については９０日）。
５．先天性又は後天性免疫不全症候群の存在。
６．現在の心血管、呼吸器、肝臓、腎臓、胃腸、内分泌腺、自己免疫、血液、新生物、又は神経系の障害の存在
７．調査者の見解において被験体に受け入れがたい危険性をもたらす任意の疾患
８．４５０ｍｓｅｃのＭｅａｎ  ＱＴｃＦ、短いＱＴｃＦ（＜３００ｍｓｅｃ）として定められる臨床的に著しいＥＣＧ異常、或いは、心房細動、心房粗動、完全右脚又は左脚ブロック、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、又は心臓ペースメーカーのＥＣＧ証拠（スクリーニング又は−１日目）
９．第２度及び第３度の心臓ブロック、及び／又は調査者によって決定されるようなＰＲ間隔の臨床的に関連する延長の、現在又は以前の履歴（スクリーニング又は−１日目）
１０．救急科におけるエピネフリンでの処置などの緊急の医学的処置を必要とした重症度の薬物アレルギーの履歴
１１．セファロスポリン、ペニシリン、又は他のβ−ラクタム抗菌薬の投与後の任意の過敏性反応の履歴
１２．メトロニダゾール又は他のニトロイミダゾール誘導体に対する過敏症の履歴。
１３．慢性症状に対する薬剤の常用を必要とする、或いは、−１日目前の１４日以内に処方箋を摂取した或いは予防接種を受けた。ホルモン避妊薬が許容される。
１４．スクリーニング前の１４日間で３日以上の、＞３グラムのアセトアミノフェンの使用。
１５．臨床試験センターへの承認前の４８時間（２日）以内、及び研究期間にわたる精力的な活動、日光浴、及びコンタクトスポーツ。
１６．臨床試験センターでの投与前６０日内の４５０ｍＬを超える血液の提供の履歴、或いは、研究役の最終投与から３０日を経過する前に提供の予定がある
１７．投薬の７日内、及び研究全体にわたる血漿又は血小板の提供
１８．現在、精神障害の診断と統計マニュアル第５版のＴｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ基準で指定されるような薬物又はアルコール中毒の疑いがある
１９．平均で１日当たり２杯の標準飲料（１杯の標準飲料＝１０グラムのアルコール）を超えるアルコール消費の最近の履歴
２０．スクリーニング又は−１日目での陽性のアルコール又は薬物検査結果
２１．Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、抗肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）抗体、又は１型及び２型抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体に対する陽性のスクリーニング試験。
２２．承認時点（−１日目）で体温＞３８．５℃又は急な病気
２３．以前に化合物１に関する研究に参加したことがある
【０２７６】
治験薬
治験薬及びプラセボの同一性
化合物１は、５００ｍｇの凍結乾燥固形物を含むガラスバイアル中で提供された。化合物１は、注射用蒸留水を伴う部位にて再構成された。この部位は、営利的な薬局又は卸業者から以下の産物を得た：
・ＩＶ注入のためのセフェピム
・メトロニダゾール５００ｍｇの即時放出錠剤
・生理食塩液注射の米国薬局方（ＵＳＰ）０．９％
・注射用水。
【０２７７】
目的：
パート１：
一次：
・単独で、及び組み合わせでの単回投与後の化合物１及びセフェピムの薬物動態学（ＰＫ）の評価（パート１Ａ）。
二次：
・単独で、並びに化合物１及びセフェピムと組み合わせてのメトロニダゾールの単回投与後のメトロニダゾールのＰＫの評価（パート１Ｂ）。
・メトロニダゾールとの同時投与の際に、同時投与された化合物１及びセフェピムの単回投与後の化合物１及びセフェピムのＰＫの評価（パート１Ｂ）。
・健康な成人ボランティアにおける、化合物１、セフェピム、及びメトロニダゾール単独と比較した、メトロニダゾールを含む及び含まない場合のセフェピムと組み合わせた化合物１の単回投与の安全性及び耐用性の評価
パート２：
【０２７８】
一次：
・健康な成人ボランティアにおけるセフェピムと組み合わせた化合物１の２つの投与レベルの反復投与（１０日）の安全性及び耐用性の評価
【０２７９】
二次：
・健康な成人ボランティアにおけるセフェピムと同時投与された化合物１の２つの投与レベルの反復投与（１０日）での化合物１及びセフェピムの血漿トラフ濃度の評価。
【０２８０】
探索：
・ピーク及びトラフ濃度での血清及び尿の殺菌作用の評価。
【０２８１】
研究設計：
これは、健康な成人男性及び女性のボランティアにおける、第１相の無作為化された単一施設の薬物間相互作用の研究である。研究は２つの独立したパートで構成される。各パートでは別の群の被験体を登録した。適格な被験体は、パート１又は２の何れかへの参加を認められるが、両方は認められていない。
【０２８２】
パート１
パート１は、連続する３期間クロスオーバー（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）（パート１Ａ）及び２期間クロスオーバー（パート１Ｂ）の設計で、５つの処置の無作為化された単回投与評価に１８人の被験体を登録した。パート１Ａであらゆる停止規則を満たさない被験体は、パート１Ｂへの再無作為化に適格であった。
【０２８３】
パート２
パート２は、平行な群設計における３つの処置の無作為化された二重盲検の評価に２４人の被験体を登録した。
【０２８４】
論理的根拠
利用可能な非臨床データ、及びヒトにおける単回投与及び複数回投与からのデータの観点から、β−ラクタム抗生物質と組み合わせた化合物１の更なる発展が保証された。この研究は、パート１における多期間単回投与のクロスオーバー設計においてメトロニダゾールを含む及び含まないセフェピム組み合わせた化合物１の安全性と薬物動態、並びに、パート２におけるセフェピムと組み合わせて投与した化合物１の複数回投与の安全性、耐用性、及び薬物動態（ＰＫ）の評価を提供した。
【０２８５】
化合物１を、２時間にわたり静脈内（ＩＶ）注入として投与した。
【０２８６】
被験体選択の論理的根拠
試験設計、予想された曝露レベルの臨床的に著しい毒性の低リスク、及び任意の潜在的な治療効果の欠如のために、健康な被験体をこの研究集団のために選択した。更に、患者とは対照的に健康な被験体の使用は、疾患状態の変化及び／又は併用薬から結果として生じる交絡因子が存在しなかったことから、研究結果のより明確な解釈を可能にした。
【０２８７】
実施例８Ｂ：複数回投与研究のパート１
パート１Ａ
パート１Ａの全ての処置は、単回の２時間のＩＶ注入として施され、表１９の処置を含んでいた。全ての被験体は３つの処置全てを受けた。投与は１日目、４日目、及び７日目に行われた。投与の順序は無作為化された。
【０２８８】
パート１Ａの処置の記載を表１９に示す。
【０２８９】
【表２０】
2020510661.tif 000033
【０２９０】
パート１Ｂ
パート１Ｂは２つの処置を含んでおり、これらは、無作為化コードで指定された処置順序に従って施された。投与は１０日目と１３日目に行われた。処置を表２０に記載する。
【０２９１】
【表２１】
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【０２９２】
研究の注記：
・各処置期間で特定の評価を繰り返した。
・被験体は、全ての１５日目の評価の完了後に解放された。
・被験体が１５日目前に研究を中断した場合、全てのＥＴ評価を中止の時点で完了させた。ＥＴの１日以内に集めた、予定された評価を、ＥＴ評価の代わりに使用してもよい。
・追加の一般的又は症状を対象とした診察を、主要調査者の判断において他の時点に実行してもよい。
・スクリーニングは、身長、体重、及びＢＭＩ計算を含んでいた。−１日目は体重及びＢＭＩ計算を含む。
・臨床検査室は、スクリーニング時に血清学（ＨＢｓＡｇ、抗ＨＣＶ、及び１型と２型の抗ＨＩＶ抗体）を含んでいた。
・ＰＫサンプルを、各処置を施す前、及び、注入開始後０．５、１、２（注入の終わり）、２．２５、２．５、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６、及び４８時間で集めた。
・有害事象（ＡＥ）を、承認（−１日目）から追跡訪問の完了まで集めた。追跡時に継続するあらゆるＡＥを分解能又は安定化まで追跡した。
・被験体は、１、４、７、１０、及び１３日目に、割り当てられた無作為化処置を１回受けた。全ての被験体は、無作為化スケジュールに従い予め特定された順序で全ての処置を受けた。化合物１及びセフェピムをＩＶ投与した。メトロニダゾールを経口投与した。
・閉経後の女性におけるスクリーニング時にＦＳＨレベルを含んでいた。
【０２９３】
実施例８Ｃ：複数回投与研究のパート２
パート２において、被験体は、表２１における３つの処置の１つに対し５：５：２の比率で無作為化された。
【０２９４】
【表２２】
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【０２９５】
処置を１０日間、２時間のＩＶ注入として８時間毎（ｑ８ｈ）に施した。被験体は合計２８回の投与を受け、単回投与は１０日目に行われる。
・被験体は、１０日目の研究所とＥＣＧの検討後、及び全ての１１日目の評価の完了後に解放された。
・被験体が１１日目の前に研究を中断した場合、ＥＴ評価を、研究薬の最終投与後に評価を実行しなかった被験体に対する中止の時点で完了させた。
・中断した被験体は、研究薬の最後の投与後に７日間（±１日）の追跡訪問を完了しなければならなかった。
・追加の一般的又は症状を対象とした診察を、主要調査者の判断において他の時点に実行してもよい。
・身長とＢＭＩ計算はスクリーニング時のみであった。体重はスクリーニング時及び−１日目（承認）であった。
・１日目と１０日目のＥＣＧは、その日の最初の注入投与後に完了した。
・バイタルサインは、不活発な収縮期及び拡張期血圧、脈拍、体温、及び呼吸数を含む。１−９日目に、その日の最初の注入の開始前、及び開始後２時間でバイタルを集めた。１０日目に、投与前後（任意の時点）でバイタルを集めた。
・研究薬は、８時間毎に２時間の静脈注射として投与された（合計２８回の投与、最後の投与は１０日目の午前）。
・１日目と２日目の各投与前、及び３日目、５日目、及び１０日目の午前の投与前にサンプルを集めた。
・１日目の投与前、及び、注入の終わり並びに注入開始後８時間で１０日目に、血液サンプルを集めた。注入の開始後０−４時間及び４−８時間の感覚で全ての尿のプールされた収集として、１日目の投与前（投与の１２時間以内に単一のサンプル）、並びに１０日目に尿サンプルを集めた。
・ＡＥを、承認（−１日目）から追跡訪問の完了まで集めた。追跡時に継続するあらゆるＡＥを分解能又は安定化まで追跡した。
・閉経後の女性におけるスクリーニング時にＦＳＨレベルを含んでいた。
【０２９６】
結果：
何れかの薬物単独の投与に比べて、２つの薬物の同時投与の際に、化合物１又はセフェピムに対するＡＵＣ（０−ｉｎｆ）及びＣｍａｘの薬物動態パラメータに有意差はなかった。
【０２９７】
メトロニダゾール単独又はメトロニダゾールを含まないセフェピム／化合物１の組み合わせの投与に関して、メトロニダゾールとセフェピム／化合物１との間に、有意味の薬物動態学的相互作用はなかった。
【０２９８】
研究薬の単回投与と反復投与の両方が、十分な耐用性を有していた。臨床的に優位なバイタルサイン、ＥＣＧ、又は研究所異常はなかった。全ての有害事象は軽度の強度であった。
【０２９９】
実施例９：セフェピムと化合物１の併用療法による細菌感染の処置
腎盂腎炎などの、下気道感染、複雑性腹腔内感染（ｃＩＡＩ）、及び複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）を含む耐性病原体によって引き起こされる複数の解剖学的部位の感染症を抱える被験体に、表２２における以下のようなセフェピム／化合物１の組み合わせを投与する。
【０３００】
【表２３】
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【０３０１】
表２２の処置を１０日間、２時間のＩＶ注入として８時間毎（ｑ８ｈ）に施す。被験体は合計２８回の投与を受け、単回投与は１０日目に行われる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2020510661.tif 000045
【図６】
2020510661.tif 000046
【図７】
2020510661.tif 000047
【図８】
2020510661.tif 000048
【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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