(57)【要約】本開示は、獣医学的被験体におけるミコフェノール酸ナトリウムを含むミコフェノール酸活性剤の改変送達を提供する。本開示の方法および組成物は、例えば、自己免疫疾患、ＩＭＰＤＨ活性に関連する血液障害、および移植またはグラフト手順に関連する免疫拒絶を処置するために有用である。上記方法は、改変放出プロファイルで、経口投与により、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、以下のスケジュール：
【表１５】
2020510691.tif 000023
にしたがって、前記獣医学的被験体において前記ＭＰＡ活性剤が放出されるように改変放出で、経口投与により、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む、方法。
【請求項２】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体が、参照即時放出ＭＰＡ製剤を投与された参照獣医学的被験体から得られる血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘよりも低い血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘを有するように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む、方法。
【請求項３】
前記改変放出で前記ＭＰＡ活性剤を投与された前記獣医学的被験体の前記血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘが、前記即時放出ＭＰＡ製剤を投与された前記参照獣医学的被験体の前記前記血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘの約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満または約４０％未満である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記改変放出で前記ＭＰＡ活性剤を投与された前記獣医学的被験体の前記血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘが、前記即時放出ＭＰＡ製剤を投与された前記参照獣医学的被験体の前記前記血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘの約８０％未満である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、改変放出で前記ＭＰＡ活性剤を送達された前記獣医学的被験体が、約２５００ｎｇ／ｎＬ未満、約２０００ｎｇ／ｍＬ未満または約１５００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］を有するように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む、方法。
【請求項６】
前記投与後に、前記改変放出で前記ＭＰＡ活性剤を投与された前記獣医学的被験体が、約１５００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体が、即時放出製剤を投与された参照獣医学的被験体の一定期間にわたる［ＭＰＡ］ＡＵＣよりも少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍高い同じ一定期間にわたる［ＭＰＡ］ＡＵＣを有するように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む、方法。
【請求項８】
前記投与後に、前記獣医学的被験体が、即時放出製剤を投与された参照獣医学的被験体の一定期間にわたる［ＭＰＡ］ＡＵＣよりも少なくとも約２倍高い同じ一定期間にわたる［ＭＰＡ］ＡＵＣを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が達成されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む、方法。
【請求項１０】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が約４〜約２４時間にわたって達成されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む、方法。
【請求項１１】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約３μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が約８〜約２４時間にわたって達成されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む、方法。
【請求項１２】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約５〜約６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が達成され、前記獣医学的被験体において、約２．５μｇ／ｍＬ／ｈ〜約５μｇ／ｍＬの前記ＭＰＡ活性剤が約４〜約１０時間にわたって放出されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む、方法。
【請求項１３】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が達成されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む、方法。
【請求項１４】
投与後に、前記獣医学的被験体が、参照即時放出経口投与量のミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）の投与後の参照獣医学的被験体から得られる対応するＭＰＡ：代謝産物比と比較して上昇したＭＰＡ：代謝産物比を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記代謝産物がＭＰＡＧ、ＡｃＭＰＡＧまたは両方を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記代謝産物がＭＰＡＧを含み、前記ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比が約１：１〜約１０：１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比が約１．５：１〜約５：１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比が約２：１である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記代謝産物がＡｃＭＰＡＧを含み、前記ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧ比が約５０：１〜約２５０：１である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧ比が約１００：１〜約２００：１である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧ比が約１５０：１である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
ａ．約１０ｍｍ未満の直径を有するコア；
ｂ．前記コアの少なくとも一部上に配置され、前記ＭＰＡ活性剤を含む活性層；および
ｃ．シールコート層上に配置され、前記組成物の５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を構成する改変放出層
を含む改変放出組成物で、前記ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体に投与し、
前記ＭＰＡ活性剤が前記組成物の約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％であり、前記改変放出層が前記組成物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記改変放出獣医学的組成物が、前記活性層上に配置された約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％のシールコートをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ａ．約１０ｍｍ未満の直径を有する押出コア；
ｂ．前記コア内に少なくとも部分的に配置された前記ＭＰＡ活性剤；および
ｃ．シールコート層上に配置された改変放出層
を含む改変放出獣医学的組成物で、前記ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体に投与し、
前記ＭＰＡ活性剤が前記組成物の約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％であり、前記改変放出層が前記組成物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記改変放出獣医学的組成物が、前記活性層上に配置された約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％のシールコートをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記改変放出層が、セルロースポリマー、アクリレートポリマー、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、ポリ（ビニルアクリレート）（ＰＶＡ）ポリマーまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記改変放出層が前記組成物の約１５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％を構成する、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記改変放出層がエチルセルロースを含む、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記エチルセルロースが、水性または溶媒蒸着エチルセルロース速度制御ポリマーを含む、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記改変放出層がメタクリレートポリマーを含む、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記改変放出層が約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のメタクリレートポリマーを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記メタクリレートポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーを含む、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記メタクリレートポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ１００およびＲＬ１００の一方または両方を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記メタクリレートポリマーが約９０：１０の比でＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ１００：ＲＬ１００を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記改変放出獣医学的組成物が、前記改変放出層上に配置された保護層をさらに含む、請求項２２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記保護層がメタクリレートポリマーを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記メタクリレートポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記保護層が前記組成物の約８ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成する、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＭＰＡ活性剤がミコフェノール酸ナトリウムを含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記コアが押出され、前記組成物が約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の前記ＭＰＡ活性剤を含み、約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の押出助剤；約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の結合剤；放出賦形剤；充填剤および超崩壊剤の１つまたはそれよりも多くを必要に応じてさらに含む、請求項２４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記改変放出獣医学的組成物がバッファーをさらに含む、請求項２２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記コアが、約５ｍｍ未満、約４ｍｍ未満、約３ｍｍ未満の直径を有するか、または約２ｍｍの直径を有する、請求項２２〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記改変放出獣医学的組成物が、溶解性錠剤、カプセル、糖衣錠、スラリー、サシェ、チュアブル錠、頬側もしくは舌下溶解性フィルムもしくはストリップ、懸濁液またはそれらの任意の組み合わせに含まれる、請求項２２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記獣医学的被験体が、自己免疫疾患もしくは障害、ＩＭＰＤＨ活性に関連する血液障害を有するかもしくは有すると疑われるか、または移植もしくはグラフト手順を受けているか、受ける予定であるかもしくは最近受けたか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記自己免疫疾患または障害が、肝炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、乾癬、ＩＭＨＡまたはアトピー性皮膚炎である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記獣医学的被験体が摂食状態である際に、前記改変放出獣医学的組成物を投与する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記獣医学的被験体が絶食状態である際に、前記改変放出獣医学的組成物を投与する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
摂食中に、前記改変放出獣医学的組成物を前記獣医学的被験体に投与する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記改変放出獣医学的組成物が食物上に振り掛けられているか、または食物と混合されている、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記獣医学的被験体がイヌ、ネコまたは霊長類である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記獣医学的被験体がイヌである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記獣医学的被験体がネコである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記獣医学的被験体が霊長類である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
ａ．約１０ｍｍ未満の直径を有するコア；
ｂ．前記コアの少なくとも一部上に配置され、ＭＰＡ活性剤を含む活性層；
ｃ．シールコート層上に配置され、組成物の５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を構成する改変放出層
を含む改変放出獣医学的組成物であって、
前記ＭＰＡ活性剤が前記組成物の約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％であり、前記改変放出層が前記組成物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％であり、獣医学的被験体への前記組成物の投与後に、前記獣医学的被験体において、ＭＰＡ：代謝産物比が、参照経口投与量のＭＭＦの投与後の参照獣医学的被験体から得られる対応するＭＰＡ：代謝産物比と比較して上昇する、改変放出獣医学的組成物。
【請求項５５】
前記活性層上に配置された約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％のシールコートをさらに含む、請求項５４に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項５６】
ａ．約１０ｍｍ未満の直径を有する押出コア；
ｂ．前記コア内に少なくとも部分的に配置されたＭＰＡ活性剤；
ｃ．前記ＭＰＡ活性剤および前記コア上に配置されたシールコート；および
ｄ．前記シールコート層上に配置された改変放出層
を含む改変放出獣医学的組成物であって、
前記ＭＰＡ活性剤が前記組成物の約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％であり、前記改変放出層が前記組成物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％であり、獣医学的被験体への前記組成物の投与後に、ＭＰＡ：代謝産物比が、経口投与量のＭＭＦの投与後の参照獣医学的被験体から得られる対応するＭＰＡ：代謝産物比と比較して上昇する、改変放出獣医学的組成物。
【請求項５７】
前記活性層上に配置された約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％のシールコートをさらに含む、請求項５６に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項５８】
前記ＭＰＡ：代謝産物比がＭＰＡ：ＭＰＡＧである、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項５９】
前記ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比が、前記参照獣医学的被験体への前記参照経口投与量のＭＭＦの投与後に得られるＭＰＡ：ＭＰＡＧ比と比較して少なくとも約１．５倍高い、請求項５７に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６０】
前記ＭＰＡ：代謝産物比がＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧである、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６１】
前記改変放出層が、セルロースポリマー、アクリレートポリマー、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、ポリ（ビニルアクリレート）（ＰＶＡ）ポリマーまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５４〜６０のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６２】
前記改変放出層が前記組成物の約１５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％を構成する、請求項５４〜６１のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６３】
前記改変放出層がエチルセルロースを含む、請求項６１または６２に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６４】
前記エチルセルロースが、水性エチルセルロース速度制御ポリマーを含む、請求項６３に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６５】
前記改変放出層がメタクリレートポリマーを含む、請求項６１または６２に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６６】
約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のメタクリレートポリマーを含む、請求項６５に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６７】
前記メタクリレートポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーを含む、請求項６５または６６に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６８】
前記メタクリレートポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ１００およびＲＬ１００の一方または両方を含む、請求項６７に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項６９】
前記メタクリレートポリマーが約９０：１０の比でＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ１００：ＲＬ１００を含む、請求項６８に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７０】
前記改変放出層上に配置された保護層をさらに含む、請求項５４〜６９のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７１】
前記保護層がメタクリレートポリマーを含む、請求項７０に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７２】
前記メタクリレートポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ  ３０ＤおよびＲＬ  ３０Ｄの一方または両方を含む、請求項７１に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７３】
前記メタクリレートポリマーが約９０：１０の比でＲＳ３０Ｄ：ＲＬ３０Ｄを含む、請求項７２に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７４】
前記保護層が前記組成物の約８ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成する、請求項７０〜７３のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７５】
前記ＭＰＡ活性剤がミコフェノール酸ナトリウムを含む、請求項５４〜７４のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７６】
前記コアが押出され、約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の前記ＭＰＡ活性剤を含み、約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の押出助剤；約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の結合剤；放出賦形剤；充填剤および超崩壊剤の１つまたはそれよりも多くを必要に応じてさらに含む、請求項５６〜７５のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７７】
バッファーをさらに含む、請求項５４〜７６のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７８】
前記獣医学的被験体へのその経口投与後に、前記ＭＰＡ活性剤の少なくとも大部分を獣医学的被験体の下部消化管に放出するように構成されている、請求項５４〜７７のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項７９】
前記獣医学的被験体へのその単回投与後に、前記ＭＰＡ活性剤を放出して、獣医学的被験体において約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］を達成するように構成されている、請求項５４〜７８のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項８０】
前記獣医学的被験体へのその経口投与後に、前記活性剤を放出して、獣医学的被験体において前記活性剤の約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの血漿［ＭＰＡ］を約４〜約２４時間にわたって達成するように構成されている、請求項５４〜７９のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項８１】
前記獣医学的被験体へのその経口投与後に、前記活性剤を放出して、獣医学的被験体において約３μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬの血漿［ＭＰＡ］を約８〜約２４時間にわたって達成するように構成されている、請求項５４〜８０のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項８２】
前記獣医学的被験体へのその経口投与後に、前記活性剤を放出して、獣医学的被験体において約５〜約６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］を達成し、約２．５〜約５μｇ／ｍＬを約４〜約１０時間にわたって送達するように構成されている、請求項５４〜８１のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項８３】
前記組成物の投与後に、前記獣医学的被験体において約６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］を達成するように構成されている、請求項８２に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項８４】
前記コアが、約５ｍｍ未満、約４ｍｍ未満、約３ｍｍ未満の直径を有するか、または約２ｍｍの直径を有する、請求項５４〜８３のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物。
【請求項８５】
溶解性錠剤、カプセル、糖衣錠、スラリー、サシェ、チュアブル錠、頬側もしくは舌下溶解性フィルムもしくはストリップ、懸濁液またはそれらの任意の組み合わせに含まれる、請求項５４〜８４のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物またはその任意の組み合わせ。
【請求項８６】
免疫抑制を必要とする獣医学的被験体を免疫抑制する方法であって、前記獣医学的被験体に、有効量の請求項５４〜８５のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物またはその任意の組み合わせを経口投与して、前記獣医学的被験体を免疫抑制することを含む、方法。
【請求項８７】
獣医学的被験体におけるイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）活性を阻害するための方法であって、前記獣医学的被験体に、有効量の請求項５４〜８５のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物またはその任意の組み合わせを経口投与することを含む、方法。
【請求項８８】
前記ＩＭＰＤＨ活性を少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％または約７０％阻害する、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
リンパ球の数および／または活性の減少を必要とする獣医学的被験体におけるリンパ球の数および／または活性を減少させるための方法であって、前記獣被験体に、治療有効量の請求項５４〜８５の一項に記載の改変放出獣医学的組成物またはその任意の組み合わせを経口投与することを含む、方法。
【請求項９０】
獣医学的被験体における炎症反応をモジュレートするための方法であって、前記獣被験体に、治療有効量の請求項５４〜８５のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物を経口投与することを含む、方法。
【請求項９１】
獣医学的被験体の下部ＧＩ管を介してＭＰＡ活性剤を優先的に送達する方法であって、前記獣被験体に、請求項５４〜８５のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物またはその任意の組み合わせを経口投与することを含む、方法。
【請求項９２】
ＭＰＡ治療においてＭＰＡ代謝産物への獣医学的被験体の曝露を減少させるための方法であって、前記獣被験体に、請求項５４〜８５のいずれか一項に記載の改変放出獣医学的組成物またはその任意の組み合わせを経口投与することを含む、方法。
【請求項９３】
前記獣医学的被験体がイヌ、ネコまたは霊長類である、請求項８６〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記獣医学的被験体が摂食状態である際に、前記組成物を投与する、請求項８６〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記獣医学的被験体が絶食状態である際に、前記組成物を投与する、請求項８６〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記組成物を食物と共に投与する、請求項８６〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記組成物が前記食物上に振り掛けられているか、または前記食物と混合されている、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記組成物を水と共にまたは溶液として投与する、請求項８６〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記組成物を１日１回投与する、請求項１〜５３または８６〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記組成物を１日２回、１日３回、１日４回またはそれを超えて投与する、請求項１〜５３または８６〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記組成物を１日１回未満投与する、請求項１〜５３または８６〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記獣医学的被験体におけるＭＰＡ活性剤の濃度が、参照投与量の即時放出ＭＰＡ製剤を投与された参照獣医学的被験体と比較して増加する、請求項１〜５３または８６〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
自己免疫疾患は、慢性疾患の不均一なファミリーを代表する。このような疾患の特性としては、リンパ球の増殖、自己抗体の発生、ならびに慢性炎症および組織損傷に至る免疫系の調節不全が挙げられる。獣医学の文脈では、自己免疫疾患は、実行可能な処置選択肢がほとんどない疾患のカテゴリーを代表する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ミコフェノール酸モフェチルは、ヒトおよび獣医学的被験体の両方における自己免疫疾患および他の症状の処置として認識されている。しかしながら、ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸ナトリウムの送達のための現在の方法および組成物は、例えば、粘膜潰瘍、ならびに胃および小腸および大腸のびらんおよび壊死に関連する胃腸不耐性を含む、獣医学的被験体における重大な副作用を生じさせ得る。例えば、Ａｒｎｓ，Ｗ．，“Ｎｏｎｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ（ＧＩ）Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｌｏｃａｌ  ＧＩ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ？，”Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ３９：８８−９３（２００７）を参照のこと。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ａｒｎｓ，Ｗ．，“Ｎｏｎｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ（ＧＩ）Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｌｏｃａｌ  ＧＩ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ？，”Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ３９：８８−９３（２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
簡単な概要
本開示は、ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、改変放出プロファイルで、経口投与により、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む方法を提供する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、前記方法は、参照獣医学的被験体に投与された即時放出ＭＰＡ製剤と比べて、獣医学的被験体において改変ＭＰＡ放出プロファイルを提供するために有効な量で、改変放出獣医学的組成物を獣医学的被験体に投与することを含む。さらなる実施形態では、本開示の方法および組成物は、１つまたはそれを超える所望のＰＫ特性、例えば所望の［ＭＰＡ］Ｃｍａｘ、所望の期間にわたって特定の閾値に、それを超えてに、もしくはそれ未満に維持される血漿［ＭＰＡ］レベル、または即時放出製剤の放出速度と比較して経時的により一定の放出速度などを有するＭＰＡ放出プロファイルを提供する。
【０００６】
例えば、いくつかの実施形態では、投与後に、獣医学的被験体は、参照即時放出ＭＰＡ製剤を投与された獣医学的被験体由来の血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘよりも低い血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘを有する。特定の実施形態では、前記方法は、本開示の改変放出組成物を獣医学的被験体に投与することを含み、投与後に、獣医学的被験体は、約２５００ｎｇ／ｎＬ未満、約２０００ｎｇ／ｍＬ未満または約１５００ｎｇ／ｍＬ未満の血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘを有する。前記方法の特定のこのような実施形態では、獣医学的被験体は本開示の改変放出組成物を投与され、投与後に、約５００ｎｇ／ｍＬ超の血漿［ＭＰＡ］をＴｍａｘ後少なくとも約３時間、少なくとも約４時間または少なくとも約５時間にわたって維持する。
【０００７】
改変放出組成物を獣医学的被験体に投与することを含む方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体が、即時放出製剤を投与された参照獣医学的被験体の一定期間にわたる［ＭＰＡ］ＡＵＣと比較して少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍またはそれを超えて増加した同じ一定期間にわたる［ＭＰＡ］ＡＵＣを有する方法も本明細書で提供される。
【０００８】
特定の実施形態では、本開示の方法および組成物はまた、所望の薬物：代謝産物（すなわち、ＭＰＡ：代謝産物）比を提供するために有用である。例えば、特定の実施形態では、代謝産物はＭＰＡＧを含み、ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比は約１：１〜約１０：１である。さらなる実施形態では、ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比は約１．５：１〜約５：１である。またさらなる実施形態では、ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比は約２：１である。他の実施形態では、代謝産物はＡｃＭＰＡＧを含み、ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧ比は約５０：１〜約２５０：１または約１００：１〜約２００：１である。いくつかのこのような実施形態では、ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧ比は約１５０：１である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、経口投与後に、獣医学的被験体は、即時放出参照経口投与量のミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）の投与後の参照獣医学的被験体から得られる対応するＭＰＡ：代謝産物比と比較して上昇したＭＰＡ：代謝産物比を有する。
【００１０】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が達成されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む方法も本明細書で提供される。
【００１１】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が約４〜約２４時間にわたって達成されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む方法も本明細書で提供される。
【００１２】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約３μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が約８〜約２４時間にわたって達成されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む方法も本明細書で提供される。
【００１３】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約５〜約６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が達成され、前記獣医学的被験体において、約２．５μｇ／ｍＬ／ｈ〜約５μｇ／ｍＬの前記ＭＰＡ活性剤が約４〜約１０時間にわたって放出されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む方法も本明細書で提供される。
【００１４】
ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体に送達するための方法であって、投与後に、前記獣医学的被験体において、約６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が達成されるように改変放出で、経口投与により、ＭＰＡ活性剤を前記獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む方法も本明細書で提供される。
【００１５】
約１０ｍｍ未満の直径を有するコア；
前記コアの少なくとも一部上に配置され、ＭＰＡ活性剤を含む活性層；
前記活性層上に配置された必要に応じたシールコート；および
シールコート層上に配置され、組成物の５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を構成する改変放出層
を含む改変放出獣医学的組成物であって、
前記ＭＰＡ活性剤が前記組成物の約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％であり、前記改変放出層が前記組成物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％であり、獣医学的被験体への前記組成物の投与後に、前記獣医学的被験体において、ＭＰＡ：代謝産物比が、即時放出参照経口投与量のＭＭＦの投与後の参照獣医学的被験体から得られる対応するＭＰＡ：代謝産物比と比較して上昇する改変放出獣医学的組成物も本明細書で提供される。
【００１６】
約１０ｍｍ未満の直径を有する押出コア；
前記コア内に少なくとも部分的に配置されたＭＰＡ活性剤；
前記ＭＰＡ活性剤および前記コア上に配置された必要に応じたシールコート；および
前記シールコート層上に配置された改変放出層
を含む改変放出獣医学的組成物であって、
前記ＭＰＡ活性剤が前記組成物の約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％であり、前記改変放出層が前記組成物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％であり、獣医学的被験体への前記組成物の投与後に、ＭＰＡ：代謝産物比が、即時放出経口投与量のＭＭＦの投与後の参照獣医学的被験体から得られる対応するＭＰＡ：代謝産物比と比較して上昇する改変放出獣医学的組成物も提供される。
【００１７】
特定の実施形態では、獣医学的被験体への本開示の改変放出組成物の投与後に得られるＭＰＡ：代謝産物比は、ＭＰＡ：ＭＰＡＧの比である。
【００１８】
さらなる実施形態では、獣医学的被験体への本開示の改変放出組成物の投与後に得られるＭＰＡ：ＭＰＡＧ比は、参照獣医学的被験体への参照即時放出経口投与量のＭＭＦの投与後に得られるＭＰＡ：ＭＰＡＧ比と比較して少なくとも約１．５倍高い。
【００１９】
特定の実施形態では、本開示の改変放出組成物を使用して得られるＭＰＡ：代謝産物比は、ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧの比である。
【００２０】
免疫抑制を必要とする獣医学的被験体を免疫抑制する方法であって、前記被験体に、有効量の本開示の改変放出獣医学的組成物を経口投与することを含む方法も提供される。
【００２１】
獣医学的被験体におけるイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）活性を阻害するための方法であって、前記獣医学的被験体に、有効量の本開示の改変放出獣医学的組成物を経口投与することを含む方法も提供される。
【００２２】
前記方法の特定の実施形態では、有効量の本明細書に記載される実施形態のいずれかの改変放出獣医学的組成物の投与は、ＩＭＰＤＨ活性をなくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％またはそれを超えて阻害する。
【００２３】
本開示はまた、リンパ球の数および／または活性の減少を必要とする獣医学的被験体におけるリンパ球の数および／または活性を減少させるための方法であって、前記獣被験体に、有効量の本開示の改変放出獣医学的組成物を経口投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
獣医学的被験体における炎症反応をモジュレートするための方法であって、前記獣被験体に、有効量の本開示の改変放出獣医学的組成物を経口投与することを含む方法も本明細書で提供される。
【００２５】
本開示はまた、獣医学的被験体の下部ＧＩ管を介してＭＰＡ活性剤を優先的に送達する方法であって、前記獣被験体に、本開示の改変放出獣医学的組成物を経口投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
ＭＰＡ治療において不活性ＭＰＡ代謝産物への獣医学的被験体の曝露を減少させるための方法であって、前記獣被験体に、本開示の改変放出獣医学的組成物を経口投与することを含む方法も本明細書で提供される。
【００２７】
有害効果に関連するＭＰＡ代謝産物への獣医学的被験体の曝露を減少させるための方法であって、前記獣被験体に、本開示の改変放出獣医学的組成物を経口投与することを含む方法も本明細書で提供される。
【００２８】
本開示のさらなる態様、実施形態、特性および利点ならびに特定の実施形態の構造および作動は、添付の図面を参照して以下で詳細に記載される。
図面のいくつかの図の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、その実施形態による改変放出獣医学的組成物の実施形態の描写を示す。
【００３０】
【図２】図２は、その実施形態によるさらなる改変放出獣医学的組成物の実施形態の描写を示す。
【００３１】
【図３】図３は、本開示による改変放出獣医学的組成物を含むカプセルの実施形態の描写を示す。
【００３２】
【図４】図４は、本開示による改変放出獣医学的組成物の２つの実施形態からのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示す。
【００３３】
【図５】図５は、本明細書による改変放出獣医学的組成物のさらなる実施形態からのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示す。
【００３４】
【図６】図６は、本開示による改変放出組成物のさらに別の実施形態からのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示し、組成物を酸性媒体（ｐＨ１．２）中で２時間インキュベーションに曝露し、続いて、ｐＨ６．８媒体中で１２時間曝露する。
【００３５】
【図７】図７は、本開示による改変放出獣医学的組成物の別の実施形態からのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示す。
【００３６】
【図８】図８は、本開示による改変放出獣医学的組成物のさらに別の実施形態からのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示し、組成物を酸性媒体（ｐＨ１．２）中で２時間インキュベーションに曝露し、続いて、ｐＨ６．８媒体中で１２時間曝露する。
【００３７】
【図９】図９は、本開示による改変放出獣医学的組成物の実施形態からのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示し、組成物は溶媒系コーティングを含み、組成物を酸性媒体（ｐＨ１．２）中で２時間インキュベーションに曝露し、続いて、ｐＨ６．８媒体中で１２時間曝露する。
【００３８】
【図１０】図１０は、絶食イヌへの即時放出ミコフェノール酸モフェチル溶液（１０ｍｇ／ｋｇＭＭＦ；丸）または摂食イヌへの本開示の獣医学的組成物（２７０ｍｇ  ＭＰＡ；四角）のいずれかの投与後の示されている時点に測定した血清ミコペノール酸（ｓｅｒｕｍ  ｍｙｃｏｐｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）の相対レベル（［ＭＰＡ］＝ｎｇ／ｍＬ  ＭＰＡ）を示す。
【００３９】
【図１１】図１１は、図１０に示されているデータの別の図を示し、改変放出獣医学的組成物の投与後の絶食イヌにおけるＭＰＡの平均血清レベル（ｎｇ／ｍＬ）をさらに提供する（「群４」）。
【００４０】
【図１２】図１２は、示されているイヌ処置群で測定したＭＰＡ代謝産物アシルＭＰＡグルコロニド（ＡｃＭＰＡＧ）の平均血清レベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【００４１】
【図１３】図１３は、示されているイヌ処置群で測定したＭＰＡ代謝産物ＭＰＡグルコロニド（ＭＰＡＧ）の平均血清レベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【００４２】
【図１４】図１４は、本開示の発明者による２処置２期間逐次適応交差研究の設計を示す概略図を提供する。
【００４３】
【図１５】図１５は、図１４に示されているイヌ「期間１」および「期間２」処置群からの１日目の経時的な血清ＭＰＡ濃度を示す。
【００４４】
【図１６】図１６は、図１４に示されているイヌ「期間１」および「期間２」処置群からの５日目の経時的な血清ＭＰＡ濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
詳細な説明
本開示は、獣医学的被験体におけるミコフェノール酸活性剤（ミコフェノール酸ナトリウムを含む）の改変送達のための方法および組成物を提供する。本明細書に開示される方法および組成物は、他の適用の中でも、自己免疫疾患、ＩＭＰＤＨ活性に関連する血液障害、および移植またはグラフト手順に関連する免疫拒絶の処置に有用である。
【００４６】
本明細書で言及される公開特許、特許出願、ウェブサイト、会社名および科学文献は、それぞれが参照により組み込まれると具体的かつ個別に示される場合と同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される参考文献と本明細書の特定の教示との間の矛盾は、後者を優先して解消されるものとする。同様に、単語または語句の当技術分野で理解されている定義と、本明細書で具体的に教示される単語または語句の定義との間の矛盾は、本明細書に優先して解消されるものとする。
【００４７】
定義
本開示をより詳細に記載する前に、本明細書で使用される特定の用語の定義を提供することは、その理解に役立ち得る。さらなる定義は、本開示を通して記載される。
【００４８】
本明細書で使用される技術用語および科学用語は、特に定義がない限り、本出願が関係する分野の当業者により一般的に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に公知の様々な方法論および材料を参照する。
【００４９】
本明細書では、特に指示がない限り、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比範囲または整数範囲は、列挙されている範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその分数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１）を含むと理解すべきである。また、任意の物理的特性、例えばポリマーサブユニット、サイズまたは厚さに関連して本明細書に列挙される任意の数値範囲は、特に指示がない限り、列挙されている範囲内の任意の整数を含むと理解すべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特に指示がない限り、示されている範囲、値または構造の±２０％を意味する。本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という用語は、列挙されている構成要素の「１つまたはそれよりも多く」を指すと理解すべきである。代替の使用（例えば、「または」）は、代替の一方、両方またはそれらの任意の組み合わせを意味すると理解すべきである。本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は同義的に使用され、これらの用語およびその変形は、非限定的であると解釈されることを意図する。
【００５０】
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される要素、構成要素、事象または状況が発生してもよいしまたは発生しなくてもよく、この説明は、要素、構成要素、事象または状況が発生する場合、およびそれらが発生しない場合を含むことを意味する。
【００５１】
「から本質的になる」という用語は「含む」と同等ではなく、請求項の特定の事項もしくは工程、または特許請求されている主題の基本的特性に実質的に影響を与えないものを指す。
【００５２】
「消化管」、「ＧＩ管」および「ＧＩ」という用語は本明細書では互換的に使用され得、食物を摂取し、食物を消化してエネルギーおよび栄養素を抽出および吸収し、残った老廃物を排出する獣医学的被験体の臓器系を指す。ＧＩ管は、一般的に、２つの下位区分を含むと考えられる：上部ＧＩ管（本明細書では「上部ＧＩ」ともいう）は、口腔、咽頭、食道、胃および十二指腸を含み、下部ＧＩ管（本明細書では「下部ＧＩ」ともいう）は、小腸および大腸、空腸、回腸、結腸、盲腸、直腸、肛門管ならびに肛門を含む。
【００５３】
「ＭＰＡ活性剤」および「ミコフェノール酸活性剤」という用語は本明細書では互換的に使用され得、被験体に対して生理学的または薬力学的効果を発揮するＭＰＡまたは（例えば、本開示の獣医学的組成物の）ＭＰＡ系成分を指す。ＭＰＡ活性剤は、ＭＰＡおよびその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を含む。特定の実施形態では、ＭＰＡ活性剤は、ミコフェノール酸ナトリウムを含む。特定の実施形態では、ＭＰＡ活性剤は、ＭＭＦを含む。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「代謝産物」という用語は、被験体による薬物の完全または部分的な代謝の中間体または最終産物を指す。「活性代謝産物」は、薬物の部分的または完全な代謝後に体内で生理学的効果を発揮する（すなわち、公知の方法にしたがって、例えば臨床アッセイにより、または臨床的もしくは非臨床的観察により容易に同定、決定または識別され得る生理学的ダイナミック、プロセスまたは機能の変化をもたらす；生理学的効果の非限定的な例としては、リンパ球数の減少、活性剤または代謝産物の血清または尿濃度の増加または減少、下痢、体重減少または体重増加、発疹、潰瘍などが挙げられる）。「不活性代謝産物」は、生理学的効果をほとんどまたは全く生じさせない。ＭＰＡは、消化管（ＧＩ）、肝臓および腎臓における酵素ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）を介したグルクロン酸化により主に代謝される。主要代謝産物のＭＰＡグルクロニド（ＭＰＡＧ）は、一般に、不活性であると考えられている。アシルＭＰＡＧ（ＡｃＭＰＡＧ）は少なくとも３つの副次的ＭＰＡ代謝産物の１つであり、薬理学的に活性であり、ＧＩにおいて有害副作用を引き起こすことにも関与している。ＭＰＡおよびその代謝産物のレベルは、当業者に公知の方法および手順、例えばＨＰＬＣおよびＥＭＩＴなどにしたがって決定され得る（例えば、Ｓｈｉｐｋｏｖａら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４６（３）：３６５−３７２（２０００）を参照のこと）。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「バイオアベイラビリティ」は、吸収され、したがって生理学的効果を生じさせるために利用可能な薬物の割合を指す。バイオアベイラビリティは、ＡＵＣを定量することにより、例えば、標識薬物および質量分析法を使用して経時的なプロットで血清濃度をプロットすることにより測定され得る。バイオアベイラビリティは、「絶対バイオアベイラビリティ」または「相対バイオアベイラビリティ」の観点から測定され得る。
【００５６】
絶対バイオアベイラビリティ（Ｆａｂｓ）は、静脈内投与された同じ薬物と比較して、非静脈内投与形態（例えば、経口錠剤）で投与された場合のバイオアベイラビリティに関する。絶対バイオアベイラビリティは、非静脈内形態および静脈内形態のＡＵＣを比較し、各用量について補正することにより決定され得る：
Ｆａｂｓ＝（ＡＵＣ非静脈内／ＡＵＣ静脈内）＊（用量静脈内／用量非静脈内）
【００５７】
相対バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）は、２つの異なる剤形の薬物のバイオアベイラビリティを比較する。各剤形の相対ＡＵＣを比較し、相対用量を使用して計算を正規化する：
Ｆｒｅｌ＝（ＡＵＣ投与量Ａ／ＡＵＣ投与量Ｂ）＊（用量Ｂ／用量Ａ）
【００５８】
本明細書で使用される場合、薬力学（「ＰＤ」）は、被験体に対する薬物の１つまたは複数の生化学的または生理学的効果を指す。ＰＤは、用量反応関係または濃度反応関係の文脈で説明され、受容体作動および下流効果を介した作用の刺激もしくは抑制、作用の遮断もしくは拮抗、作用の安定化、物質の交換、置換もしくは蓄積（例えば、グリコーゲン貯蔵）、直接有益化学反応の付与、または直接有害化学反応（例えば、細胞毒性、突然変異誘発または過敏）の付与などの機構を介した様々な所望の、望ましくないまたは中立的な効果を包含し得る。ＭＰＡ組成物および関連方法に関して本明細書に記載されるＰＤ値としては、例えば、ＩＭＰＤＨのレベルまたは活性（すなわち、例えばＭＰＡレベルの増加に伴うＩＭＰＤＨのレベルまたは活性の減少）、ＭＰＡ活性剤を投与された獣医学的被験体に対する毒性効果（例えば、下痢）、自己抗体レベルまたは活性、サイトカイン放出速度またはレベル、炎症、およびＢまたはＴリンパ球数または機能性が挙げられる。
【００５９】
「自己免疫疾患」および「自己免疫障害」は本明細書では互換的に使用され得、被験体の免疫系が被験体自身の細胞または組織を抗原性として異常に認識し、被験体の細胞または組織に対する炎症反応を生じさせる症状を指す。特定の実施形態では、本開示の組成物および方法は、（すなわち、１つまたはそれを超える）自己免疫疾患、例えばセリアック病、１型糖尿病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、尋常性天疱瘡、難治性不完全全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、免疫グロブリンＡ腎症、小血管血管炎、強皮症（全身性硬化症またはＳＳｃ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、悪性貧血、白斑、自己免疫性溶血性疾患、糸球体腎炎、免疫性血球減少症、髄膜脳脊髄炎、表皮下水疱性自己免疫疾患、免疫水疱性疾患、皮膚血管炎、再発性多形性紅斑、結節性紅斑、扁平苔癬、皮膚クローン病、サルコイドーシス、獣医学的移植またはインプラント手順に関連する免疫反応（例えば、組織移植、グラフトおよびデバイスインプラント）（宿主対移植片疾患（ＨｖＧＤ）および他の形態のインプラント拒絶を含む）、肝炎および壊疽性膿皮症などを処置するために有用である。本開示の方法および組成物にしたがって処置可能な血液障害または疾患としては、限定されないが、再生不良性貧血、免疫媒介性溶血性貧血および免疫媒介性血小板減少症が挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」および「改善する」は、獣医学的被験体（すなわち、消化管を有する非ヒト哺乳動物であって、ＩＭＤＰＨ活性を実行する１つまたはそれを超えるＩＭＰＤＨまたは関連酵素を有する非ヒト哺乳動物。本開示の方法および組成物の獣医学的被験体は、必ずしも必要ではないが、獣医または他の獣医医療専門家により評価、診断または処置され得る）の疾患、障害または症状の予防、その可能性の低下または医学的管理を指す。一般に、本開示の改変放出獣医学的組成物を含む投与または処置レジメンは、治療的または予防的利益を生じさせるために十分な量で獣医学的被験体に投与される。治療的または予防的／予防利益としては、限定されないが、臨床転帰の改善；疾患に関連する症候の軽減もしくは緩和；症候の発生頻度の減少；生活の質の改善；より長い無病状態；疾患の程度の縮小、疾患状態の安定化；疾患の発症、進行の遅延；寛解；生存；生存の延長；またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００６１】
本開示のＭＰＡ活性剤または改変放出獣医学的組成物の「治療有効量」または「有効量」は、統計的に有意な方法で、臨床転帰の改善；疾患に関連する症候の軽減もしくは緩和；症候の発生の減少；生活の質の改善；より長い無病状態；疾患の程度の縮小、疾患状態の安定化；疾患進行の遅延；寛解；生存；または生存の延長を含む治療効果をもたらすために十分な量を指す。例えば、本開示の組成物および方法のＭＰＡ活性剤の治療有効量は、酵素ＩＭＰＤＨの血中レベル（の発現）を減少もしくは遅延させるか、もしくはＩＭＰＤＨの酵素活性を減少もしくは遅延させるために、ＢもしくはＴリンパ球の数、増殖もしくは活性を減少させるために、獣医学的被験体における炎症反応を予防、軽減もしくは改善するために、自己免疫疾患もしくは障害を処置するために、または細胞、臓器もしくは組織の移植もしくはグラフトの過程で起こる拒絶を予防し、その重症度を減少させ、もしくはその発生を遅延させるために十分な量であり得る。単独で投与される個々の活性成分に言及する場合、治療有効量は、その成分のみの効果を指す。組み合わせに言及する場合、治療有効量は、逐次投与、同時期投与または同時投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「モジュレートする」は、直接的または間接的な手段のいずれかにより、発生の低減、惹起、促進、遅延もしくは防止、または発生の強度もしくは効率の増加もしくは減少をモジュレートすることを意味する。ＩＭＰＤＨ活性のモジュレートの特定の文脈では、モジュレートは、機能的ＩＭＰＤＨのレベルの低減、ＸＭＰへのＩＭＰのＩＭＰＭＰ媒介性変換の有効性、効率もしくは強度の遅延もしくは低減、またはそれらの任意の組み合わせを指す。
【００６３】
「改変放出」という用語は、投与後に、即時放出と異なる方法で原薬の放出のタイミングおよび／または速度を変化させる製品を説明するために使用される。改変放出剤形は、時間経過および／または位置の薬物放出特性が、即時放出剤形、例えば即時放出錠剤もしくは懸濁液または他の即時溶解もしくは放出剤形により提供されない治療目的または便宜目的を達成するために選択される製剤である。改変放出経口薬物製剤としては、例えば、延長放出製剤（これは、即時放出（従来型）剤形、例えば制御放出製剤、持続放出製剤および長時間作用型製剤として提示される同じ薬物と比較して投与頻度の減少を可能にする）；遅延放出製剤（これは、投与直後以外の時点に薬物の１つまたは複数の特定可能な部分を放出する、例えば腸溶性アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤ製品）；標的放出製剤（これは、目的の生理学的作用部位またはその付近に薬物を放出し、即時放出特性または延長放出特性のいずれかを有し得る）；および口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）（これは、経口投与後に唾液中で急速に崩壊する）が挙げられる。「改変放出」、「制御放出」、「持続放出」、「延長放出」、「長時間作用型」、「標的放出」および「遅延放出」という用語は、投与後における、即時放出と異なる方法による投与ＭＰＡ活性剤の放出を指すために本明細書では互換的に使用され得る。本明細書で使用される場合、「即時放出」投与量は、投与直後に活性成分を放出するかまたは利用可能にするように製剤化された任意の剤形を指す。特定の実施形態では、本開示の改変放出組成物は、以下の特性：投与後もしくは投与後特定時間内におけるＭＰＡ活性剤の放出；特定の生理学的条件下（例えば、ｐＨ、温度）におけるＭＰＡ活性剤の放出；公知の、推定のもしくは予測の消化、循環もしくは代謝速度に基づく、特定の身体部分内におけるＭＰＡ活性剤の放出；所定量の別の試薬の併用時、投与時もしくは投与後におけるＭＰＡ活性剤の放出；所定時間にわたるＭＰＡ活性剤の放出；特定の放出プロファイルによるＭＰＡ活性剤の放出；またはそれらの任意の組み合わせの１つまたはそれよりも多くを達成するように製剤化または投与され得る。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「改変放出層」は、投与後に、所定時間もしくは期間にわたって、または所定速度で、またはＭＰＡ活性剤の即時放出を含まない放出プロファイルに沿った他の方法で、ＭＰＡ活性剤の放出を提供する材料層を指す。改変放出層を形成するために適切な材料の例としては、様々なポリマー、例えばセルロースポリマーまたはアクリレートポリマー、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、改変放出のためのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマー、ポリ（ビニルアクリレート）（ＰＶＡ）ポリマー（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）シリーズ）が挙げられる。改変放出層は、単一層として適用され得る。特定の実施形態では、改変放出層は、必要に応じて互いに同心円状に配置された複数の層を含む。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「保護層」は、摂取された組成物が胃を通って移動する際に、分解または溶解からのその保護を提供する材料層を指す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る賦形剤または担体」または「生理学的に許容され得る賦形剤または担体」という用語は、本明細書により詳細に記載される非活性な生物学的に適合性のビヒクルであって、ヒトまたは他の非ヒト哺乳動物被験体への投与に適切であり、安全であるかまたは重篤有害事象を引き起こさないと一般に認識されているビヒクルを指す。特定の実施形態では、薬学的に許容され得る担体としては、被験体に投与される食品または液体が挙げられる。例えば、改変放出獣医学的組成物は、獣医学的被験体により消費される食物、「おやつ」または水に振り掛けられ得るか、噴霧され得るか、または他の方法で添加され得るか、または合わされ得る。特定の他の実施形態では、本開示のＭＰＡ組成物は、食品により運搬され得る（すなわち、その中に含まれるか、それと合わせられるか、またはそ上にコーティングされる）。このような実施形態を実施するために有用な給餌計画は、本明細書に記載される。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「統計的に有意」は、スチューデントｔ検定を使用して計算した場合に０．０５０またはそれ未満のｐ値を指し、測定されている特定の事象または結果が偶然により生じた可能性が統計的に低いことを示す。
【００６８】
ＭＰＡ、ＭＰＡ活性剤およびそれらの薬理学
ミコフェノール酸（Ｃ１７Ｈ２０Ｏ６；「ＭＰＡ」）は、酵素イノシン５’一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の非ヌクレオシド非競合的可逆的阻害剤であり、イノシン−５’−一リン酸（ＩＭＰ）からのキサンチン一リン酸（ＸＭＰ）の合成を触媒する。ＩＭＰ→ＸＭＰは、ＢおよびＴリンパ球を含む核酸合成、増殖および分化細胞に必要なグアニンヌクレオチドのデノボ合成における律速段階である。ＩＭＰＤＨ活性を阻害することにより、ＭＰＡは、免疫抑制剤として作用する。例えば、Ａｒｎｓ，Ｗ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ３９：８８−９３（２００７）（この開示および方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。ＭＰＡは、式Ｉに示されている以下の基本構造：
【化１】
2020510691.tif 000002
を有する。
【００６９】
ＩＭＰＤＨは、２つのアイソザイム（ＩＭＰＤＨ１およびＩＭＰＤＨ２）を有する。前者はほとんどの細胞型で発現され、後者は活性化リンパ球で優勢である（例えば、Ｗｉｎｎｉｃｋｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｊ．１０（１）：７０−６（２００９）を参照のこと）。ＭＰＡは、ＩＭＰＤＨ２をＩＭＰＤＨ１よりも最大４〜５倍阻害するので、活性化リンパ球に対して、他の細胞よりも強力な細胞増殖抑制効果を有する。
【００７０】
ＭＰＡは、補助免疫抑制剤としてヒトにおいて使用するために、ミコフェノール酸モフェチルエステル（ＭＭＦ；米国ではヒトにおける使用についてＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）として承認されている）およびＮａ．ＭＰＡ（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））として調製されている。
【００７１】
ミコフェノール酸治療（すなわち、本明細書で定義されるように、ＭＰＡまたはその活性剤の使用を伴う単回投与または複数回投与治療レジメン）に関連する有害薬物反応（患者の１％またはそれを超える）としては、下痢、悪心、嘔吐、関節痛、感染、白血球減少症および貧血が挙げられる。ミコフェノール酸ナトリウムもまた、一般的に、疲労、頭痛、咳および／または呼吸問題に関連する。ＭＭＦの静脈内（ＩＶ）投与もまた、一般的に、血栓性静脈炎および血栓症に関連する。ＭＭＦ使用に関連する有害効果（被験体の０．１〜１％）としては、食道炎、胃炎、消化管出血および／または浸潤性サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染が挙げられる。あまり頻繁ではないが、肺線維症または様々な新生物、例えば黒色腫、リンパ腫および他の悪性腫瘍などが発生し、ＭＭＦ関連新生物は、タイプに応じて２０分の１〜２００分の１の頻度で発生し得、皮膚における新生物は最も一般的な部位である。赤芽球癆（ＰＲＣＡ）の症例も報告されている。
【００７２】
本開示の組成物および方法は、薬物動態（「ＰＫ」）および薬力学（「ＰＤ」）を含む薬理学用語で記載され得る。当技術分野で理解されているように、薬物動態は、生物に投与される薬物の運命、例えば濃度、代謝、分布、吸収、半減期または排泄に関する。ＰＫの非限定的な尺度としては、Ｃｍａｘ（身体の指定区画または試験領域における薬物の最大血清濃度）、Ｔｍａｘ（Ｃｍａｘが観察される時点）、Ｃｍｉｎ（最小またはトラフ濃度）、Ｔｍｉｎ（Ｃｍｉｎが観察される時点）、Ｔ１／２（薬物または代謝産物の半減期（すなわち、薬物濃度がその元の値の半分に低下するために要する時間）（これは、最終排出相に沿った１つまたはそれを超える時点を使用して計算され得る）、排出速度定数「ｋ」（最終相における対数領域の１つまたはそれを超える濃度を使用して計算される傾き）、およびＡＵＣ（「曲線下面積」；経時的な血漿中薬物濃度のプロットの定積分）が挙げられる。ＡＵＣは、所定の用量または投与レジメンによる経時的な総薬物曝露を表し、投与時から開始して血漿濃度の最小時に終了するまで計算され得るか、または選択時点に測定されてそこから計算され得る。
【００７３】
ＭＰＡ組成物および関連方法に関して本明細書に記載されるＰＫ値としては、例えば、［ＭＰＡ］（ミコフェノール酸薬物の濃度）、［ＭＰＡＧ］および［アシルＭＰＡＧ］が挙げられる。薬物または代謝産物の血清または血漿濃度は、任意の適切な単位、例えばｎｇ／ｍＬ、ｍｇ／ｋｇ、μｇ／ｍＬ、μｇ／Ｌなどで報告され得る。経時的な濃度は、任意の適切な単位、例えばμｇ＊ｈ／Ｌまたはｎｇ＊ｈ／ｍＬなどで報告され得る。ＡＵＣは、所定の時間間隔にわたって濃度を報告するために使用され得るか（ＡＵＣｔ）、または特定の時間間隔により制約され得ない（ＡＵＣｉｎｆ）。
【００７４】
ＭＰＡ  ＰＫの他の尺度としては、例えば、薬物：代謝産物比、例えば、ＭＰＡ含有剤（例えば、即時放出製剤または本開示の改変放出製剤）の投与後に取得可能な薬物：代謝産物比が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書でさらに議論されるように、本開示の組成物および方法は、獣医学的被験体において、即時放出参照用量のＭＭＦを投与された参照獣医学的被験体由来の参照ＭＰＡ：代謝産物比と比較して高い（すなわち、増加した）ＭＰＡ：代謝産物比をもたらし、それにより、１つまたはそれを超えるＭＰＡ代謝産物への（非参照）獣医学的被験体の曝露を減少させるために有用である。ヒトおよびラットにおける以前の研究では、静脈内または経口投与後に、ＭＰＡ：代謝産物比が類似することが示されている。静脈内投与では、腸および肝臓の両方の初回通過代謝が回避される。結果として、静脈内投与に基づくと、ＭＰＡ：代謝産物比はより高くなると予想される。しかしながら、理論に縛られるものではないが、腸肝循環は、経口投与方法と静脈内投与方法との間のＭＰＡ：代謝産物比を等しくし得る。また、肝臓および消化管内における可変的なグルクロン酸化および流出は、ＭＰＡ代謝産物のディファレンシャルな経時的形成をもたらし得る。
【００７５】
また、いくつかの実施形態では、本開示の方法および組成物は、所望のＭＰＡ薬力学を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の開示される方法および組成物は、例えば、獣医学的被験体におけるＩＭＰＤＨ活性のモジュレート、リンパ球数の減少、免疫抑制または炎症反応のモジュレートに使用され得る。
【００７６】
処置および投与の方法
本明細書に開示される組成物および方法は、自己免疫疾患、リンパ球疾患を含む血液障害、またはネイティブもしくはトランスジェニックな臓器、組織もしくは細胞の、例えば組織もしくは細胞同種移植片もしくは異種移植片移植における移植もしくはグラフト拒絶の処置において有用であり得る。例えば、特定の実施形態では、本開示の方法および組成物は、セリアック病、１型糖尿病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、尋常性天疱瘡、難治性不完全全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、免疫グロブリンＡ腎症、小血管血管炎、強皮症（全身性硬化症またはＳＳｃ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、悪性貧血、白斑、自己免疫性溶血性疾患、糸球体腎炎、免疫性血球減少症、髄膜脳脊髄炎、表皮下水疱性自己免疫疾患、免疫水疱性疾患、皮膚血管炎、再発性多形性紅斑、結節性紅斑、扁平苔癬、皮膚クローン病、サルコイドーシス、獣医学的移植またはインプラント手順に関連する免疫反応（例えば、組織移植、グラフトおよびデバイスインプラント）（宿主対移植片疾患（ＨｖＧＤ）および他の形態のインプラント拒絶を含む）、肝炎および壊疽性膿皮症を処置するために有用である。本開示の方法および組成物にしたがって処置可能な血液障害または疾患としては、限定されないが、再生不良性貧血、免疫媒介性溶血性貧血および免疫媒介性血小板減少症が挙げられる。
【００７７】
本明細書に開示される実施形態ではいずれも、方法は、治療有効量の本開示の改変放出獣医学的組成物を投与することを含み得る。
【００７８】
ＭＰＡ活性剤の改変放出
実施形態では、本開示の方法および組成物は、獣医学的被験体におけるＭＰＡ活性剤の改変放出を提供する。本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、獣医学的被験体の下部ＧＩ管へのＭＰＡ活性剤の送達またはバイアス送達は、下部ＧＩ管にバイアスされない送達と比較して、ＭＰＡ：代謝産物比を増加させる。このような実施形態の例では、Ｎａ．ＭＰＡの結腸内投与および延長放出腸溶コーティングＮａ．ＭＰＡ製剤の経口投与は、ＭＭＦまたは腸溶コーティングＮａ．ＭＰＡの経口投与よりも高いＭＰＡ：代謝産物比を生じさせることが見出された。このような実施形態は、投与効率（生体利用可能なＭＰＡの量を増加させることによる）、持続有効性（ＭＰＡ活性剤の経時的な徐放、高いＭＰＡ吸収およびより低いＭＰＡ代謝（すなわち、下部ＧＩ）の領域に標的化される）、および望ましくない副作用に関連する活性代謝産物（例えば、ＡｃＭＰＡＧ）への曝露の減少において利点を提供し得る。さらに、理論に縛られるものではないが、即時放出製剤の投与後における血漿［ＭＰＡ］の突然の「急上昇」の後、典型的には、［ＭＰＡ］の急激な減少が起こる；すなわち、ＣｍａｘおよびＣｍｉｎは近い時期に発生する。このような放出プロファイルは、毒性、ＭＰＡの非効率的な生体吸収、または目的の部位（例えば、下部ＧＩ）へのＭＰＡの送達失敗につながり得る。
【００７９】
したがって、より一貫したＭＰＡ放出プロファイルの達成（例えば、ＴｍａｘおよびＴｍｉｎはさらに離れた時期にあるか、［ＭＰＡ］は徐々に変化するか、ＡＵＣは増加するか、またはそれらの任意の組み合わせ）は有利であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、改変放出獣医学的組成物は、（例えば、参照即時放出製剤と比較して長い期間にわたってＭＰＡ活性物質の持続放出を提供することにより、またはＭＰＡの改善されたバイオアベイラビリティを提供することにより）獣医学的被験体において、即時放出ＭＰＡ製剤と比べて改善されたＭＰＡ放出プロファイルを提供するために有効な量で投与される。特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、遅延放出特性を含む。例えば、いくつかの実施形態では、遅延放出型の改変放出製剤は、参照即時放出製剤の投与後に発生するＣｍａｘよりも後に発生するＣｍａｘを特徴とし得る。さらなる実施形態では、投与ＭＰＡ活性剤の放出は、ＭＰＡ活性剤の総血清または血中レベルが、長期間、例えば約４〜約２４時間またはそれを超えて投与前レベルに維持されるかまたはそれを超えて上昇するような速度によるものであり得る。特定の実施形態では、本開示の組成物は、例えば、獣医学的被験体のＧＩ管におけるＭＰＡ活性剤の改変放出、例えば下部ＧＩ管において発生する優先放出または一次放出を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、方法は、経口投与により、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）活性剤を獣医学的被験体の下部消化管に送達することを含む。特定の実施形態では、本開示の改変放出獣医学的組成物は、その経口投与後に、ＭＰＡ活性剤を獣医学的被験体の消化管に優先的に放出するように製剤化される。好ましくは、改変放出獣医学的組成物に含まれるＭＰＡ活性剤の少なくとも一部（例えば、大部分）は、下部ＧＩ管（例えば、大腸）に送達され、その中に放出される。例えば、いくつかの実施形態では、改変放出獣医学的組成物に含まれるＭＰＡ活性剤のより多く（例えば、より大きな割合）は、上部ＧＩ管よりも下部ＧＩ管内に放出される。イヌ獣医学的被験体の処置に関する特定の実施形態では、例えば、ＭＰＡ活性剤の大部分（すなわち、少なくとも約５０．１％〜１００％）は、下部ＧＩ管に放出される。特定の実施形態では、改変放出獣医学的組成物は、上部ＧＩ管におけるＭＰＡ活性剤の少なくとも一部の放出を提供するように製剤化される。
【００８１】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＭＰＡ活性剤は、以下の例示的なスケジュールなどのスケジュールにしたがって、獣医学的被験体において放出される：
【表Ａ】
2020510691.tif 000003
【００８２】
特定の実施形態では、ＭＰＡ活性剤は、以下の例示的なスケジュールなどのスケジュールにしたがって放出される：
【表Ｂ】
2020510691.tif 000004
【００８３】
特定の実施形態では、ＭＰＡ活性剤は、以下の例示的なスケジュールなどのスケジュールにしたがって放出される：
【表Ｃ】
2020510691.tif 000005
【００８４】
放出速度またはスケジュールは、標準技術、例えば、実施例１において実施したように、改変放出獣医学的組成物をｐＨ１．２媒体に２時間曝露し、その後、改変放出獣医学的組成物をｐＨ６．８媒体に移し、ＭＰＡ活性剤の存在について定期的に（例えば、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、１０および１４時間に）媒体アリコートを分析することを含む溶解手順などにしたがって決定され得る。加えて、公知のＨＰＬＣおよびＲＰ−ＨＰＬＣ方法は、ＭＰＡ活性剤の存在を分析するために使用され得る；例えば、Ｒｅｎｎｅｒら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７３（１）：４１−６（２００１）またはＲｅｄｄｙら、Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５（９）：４７８８（２０１３）に記載されているＲＰ−ＨＰＬＣ方法（これらの方法は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。溶解速度はまた、Ｓｃｈｅｕｂｅｌら、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１２，ｐｐ．５２−５８（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ＤＴｒｅｓｏｕｒ／２０１２０２Ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＤＴ２０１２０２＿Ａ０６．ｐｄｆにおいてオンラインで入手可能）に教示されている技術（この技術もまた、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）にしたがって決定され得る。
【００８５】
インビトロおよびインビボＰＫパラメータは、インビトロ−インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）を確立することにより相互に関連付けられ得る。ＩＶＩＶＣは、例えば、（投与された薬物の量と血清中に存在する薬物の濃度とを比較することにより測定される）インビトロ溶解およびインビボ吸収を使用して確立され得る。ＩＶＩＶＣ相関（例えば、レベルＡ、レベルＢ、レベルＣ）および関連方法論は当技術分野で公知であり、例えば、Ｇｏｎｚａｌｅｚら、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍａｙ  ２０１５，ｐｐ．３５−４１（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ＤＴｒｅｓｏｕｒ／２０１５０５Ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＤＴ２０１５０５＿Ａ０５．ｐｄｆにおいてオンラインで入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれる）に教示されている。
【００８６】
ＰＫパラメータは、市販のソフトウェア、例えばＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ．６．４を使用して決定され得る。
【００８７】
特定のＭＰＡ薬物動態を達成するための方法
いくつかの実施形態では、方法は、改変放出組成物を獣医学的被験体に投与することを含み、投与後に、獣医学的被験体は、即時放出製剤を投与された参照獣医学的被験体の一定期間にわたる［ＭＰＡ］ＡＵＣと比較して少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍またはそれを超えて増加した同じ一定期間にわたる［ＭＰＡ］ＡＵＣを有する。
【００８８】
特定の実施形態では、方法は、ＭＰＡ活性剤を含む改変放出獣医学的製剤を獣医学的被験体に投与することを含み、投与後に、獣医学的被験体は、参照即時放出ＭＰＡ製剤を投与された参照獣医学的被験体由来のＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］よりも低い（例えば、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満またはそれ未満の）血漿［ＭＰＡ］Ｃｍａｘを有する。特定の実施形態では、方法は、本開示の改変放出組成物を獣医学的被験体（例えば、本明細書に記載される摂食被験体）に投与することを含み、投与後に、獣医学的被験体は、約２５００ｎｇ／ｎＬ未満、約２０００ｎｇ／ｍＬ未満または約１５００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］を有する。前記方法の特定のこのような実施形態では、獣医学的被験体は本開示の改変放出組成物を投与され、投与後に、約５００ｎｇ／ｍＬ超の血漿［ＭＰＡ］をＴｍａｘ後少なくとも約３時間、少なくとも約４時間または少なくとも約５時間にわたって維持する。
【００８９】
加えて、本開示は、ＭＰＡ活性剤への獣医学的被験体の曝露を増加させるための方法であって、本開示の改変放出獣医学的組成物を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。背景として、ＭＰＡのインビボ有効性は、肝臓におけるフェノール性酸素のグルクロン酸化により制限されると考えられている。理論に縛られるものではないが、本開示の改変放出獣医学的組成物の実施形態は、本明細書に記載される改変放出獣医学的組成物を投与された獣医学的被験体（例えば、イヌまたはネコ）における少なくともいくつかの初回通過腸代謝を回避し、それにより、ＭＰＡのグルクロン酸化速度を低下させると考えられる。したがって、特定の実施形態では、組成物は、インビボにおけるＭＰＡ活性剤の有効性を改善し、特定の実施形態では、治療的利益を達成するために必要な用量または投与頻度を減少させる。
【００９０】
前記方法の特定の実施形態では、獣医学的被験体は、即時放出参照経口投与量のミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）の投与後の参照獣医学的被験体から得られる対応するＭＰＡ：代謝産物比と比較して上昇したＭＰＡ：代謝産物比を有する。実施形態では、代謝産物は、ＭＰＡＧ、ＡｃＭＰＡＧまたは両方を含む。特定の実施形態では、ＭＰＡ：代謝産物比は、ＭＰＡ：ＭＰＡＧ、ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧまたは両方を含む。いくつかの実施形態（ｃｏｍｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）では、代謝産物はＭＰＡＧを含み、ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比（すなわち、被験体内の絶対比）は約１：１〜約１０：１である。特定の実施形態では、ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比は、約１．５：１〜約５：１、例えば約２：１である。他の実施形態では、代謝産物はＡｃＭＰＡＧを含み、ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧ比は約５０：１〜約２５０：１である。特定の実施形態では、ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧ比は、約１００：１〜約２００：１、例えば約１５０：１である。いくつかの実施形態では、ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比は約１：１〜約１０：１であり、ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧ比は約５０：１〜約２００：２である。特定の実施形態では、ＭＰＡ：ＭＰＡＧ比は約１．５：１〜約５：１、例えば約２：１であり、ＭＰＡ：ＡｃＭＰＡＧ比は約１００：１〜約２００：１、例えば約１５０：１である。
【００９１】
開示される実施形態ではいずれも、方法は、本開示の改変放出獣医学的組成物を投与することを含む。
【００９２】
ＭＰＡ活性剤を送達するための方法
獣医学的被験体における疾患管理のために、例えば、静脈内、経口、結腸内および皮下送達方法を含む様々な薬物投与経路が可能である。しかしながら、注射および結腸内方法は時間がかかり、獣医医療専門家の指示または支援を必要とし得、重要なことに、獣医学的被験体にとって非常に不快かつストレス性のものであり得る。したがって、特定の実施形態では、本開示の方法および改変放出獣医学的組成物は、ＭＰＡ活性剤の経口投与に関する。特定の実施形態では、改変放出獣医学的組成物は、被験体が絶食状態もしくは摂食状態である際に、または被験体に提供される食物と共に、洗浄液、スプレーまたは飲料水により投与され得る。例えば、特定の実施形態では、絶食状態は、獣医学的被験体が投与前約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２４時間またはそれを超えて摂食せず、次いで必要に応じて、投与後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８または２４時間まで再び摂食しなかった状態を含み得る。摂食状態は、獣医学的被験体が投与直前または投与前１時間以内に摂食した状態を含み得る。特定の実施形態では、改変放出獣医学的組成物は、組成物が獣医学的被験体により摂取されるように、食物中に混合されるか、そ上に振り掛けられるか、または他の方法でそれと共に提供される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、組成物は、複数回投与計画下で（例えば、ＮＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤまたはＰＲＮ計画下で）被験体に投与される。投与される総投与量、放出されるＭＰＡ活性剤の量および投与頻度は、所望により、例えば、被験体の健康状態、ＭＰＡの必要性の重症度または進行、サイズ、体重、年齢、代謝、活性レベル、またはＭＰＡ活性剤に対する被験体の必要性を決定し得る他の要因にしたがって決定され得ると理解されよう。
【００９４】
改変放出獣医学的組成物
本開示の方法の実施形態はいずれも、本明細書に記載される組成物の１つまたはそれよりも多くを獣医学的被験体に投与することを伴い得る。特定の実施形態では、本開示の改変放出獣医学的組成物は、単独または任意の組み合わせで、錠剤、カプセル、スラリー、糖衣錠、懸濁液、チュアブル、または経口投与に適切な他の形態に含まれ得る。例えば、図３に示されているように、カプセル３００は、カプセル３００内に分散または混合された複数の改変放出医薬組成物１００、２００を含む。
【００９５】
獣医学的被験体へのＭＰＡ活性剤の送達は、単一タイプの改変放出獣医学的組成物を投与することを含み得るか、またはあるいは複数タイプの改変放出獣医学的組成物を投与することを含み得る。例えば、所望の放出プロファイルを達成するために、異なる放出特性を有する改変放出獣医学的組成物の混合物が投与され得る。したがって、特定の実施形態では、獣医学的被験体の必要性を満たすために、異なるサイズのコア、または保護層の有無、または他の特性を有する複数の改変放出獣医学的組成物が投与され得る。有利なことに、１つまたは複数の獣医学的被験体の特定のサイズ、活性、レベル、反応性、一般健康および他の特定の特性などの特性により保証され得るように、この柔軟性は、特定の獣医学的被験体（例えば、個々の動物）のための、または獣医学的被験体の下位集団（例えば、イヌ種）のための方法の選択または調整を可能にする。
【００９６】
特定の実施形態では、改変放出医薬組成物（図１、１００）は、コアおよびＭＰＡ活性剤を含む。特定のこのような実施形態では、改変放出組成物１００のコア１０２は、固体支持体コア、例えば糖ビーズ、糖スフィア、ノンパレイユビーズ、微結晶性セルロースビーズ、シリカビーズ、炭酸カルシウムビーズ、酒石酸ビーズ、マンニトールビーズ、ラクトースビーズ、デンプンビーズ、またはＭＰＡ活性剤および本明細書に記載される他の層が配置され得る別の薬学的に許容され得るコアなどを含む。いくつかの実施形態では、コア１０２は、コア１０２の少なくとも一部上に配置された（例えば、コア１０２の一部または全部上に配置された）活性剤層１０４を含む。ＭＰＡ活性剤は、例えば、当技術分野で公知の方法、例えばスプレーコーティング、押出、懸濁積層、乾燥粉末積層、噴霧造粒、直接ペレット化、浸漬被覆、積層、塗装、蒸着方法などを使用してコア１０２上に配置され得る（例えば、Ｇｌａｔｔ  ＧｍｂＨ，Ｂｉｎｚｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ｗｗｗ．ｇｌａｔｔ．ｃｏｍにより概説されている方法を参照のこと）。
【００９７】
代替的な実施形態では、図２に示されているように、コア２０２は、ＭＰＡ活性剤が分散されているかまたは他の方法でコア２０２に会合されている押出コアである。押出コアは、例えば、米国特許第４，８０８，４１３号および米国特許第５，０４９，３９４号（これらの開示はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように調製され得、結合剤−可塑剤（例えば、非親油性結合剤−可塑剤（例えば、微結晶性セルロース））、賦形剤（例えば、デンプン系賦形剤）または結合剤を含み得る。さらなる例示的な押出コアは、Ｍｉｓｓａｇｈｉら、“Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ  ＨＣｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｅｘｔｒｕｄｅｄ  ａｎｄ  Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｄ  Ｂｅａｄｓ  Ｃｏａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｏｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｊｕｌｙ  ２００８（この開示は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように調製され得る。
【００９８】
例えば、特定の実施形態では、押出コア２０２は、約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％のＭＰＡ活性剤（例えば、ミコフェノール酸ナトリウム）、約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％または約１５ｗｔ％〜２０ｗｔ％の押出／球状化助剤、例えば微結晶性セルロースを含む。本明細書で使用される場合、組成物中の物質の量は「重量による」、「パーセント重量」または「ｗｔ％」と記載され得、（例えば、複数のコーティングコアを含有するカプセル、錠剤、スラリーまたは糖衣錠の）組み合わせにおける改変放出獣医学的組成物の総重量に対してではなく、改変放出獣医学的組成物の個々の組成物（例えば、（単一のコーティングコア）の重量に対する物質の重量を意味する。特定の実施形態では、押出コア２０２は、約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、好ましくは約２ｗｔ％〜約５ｗｔ％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、アルファ化デンプン、エチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）；改変放出賦形剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アクリルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）（これらはビーズに組み込まれ得るか、またはコーティングとして適用され得る）など；充填剤、例えばラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、リン酸二カルシウムなど；および超崩壊剤、例えば架橋ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどの１つまたはそれよりも多くをさらに含む。
【００９９】
押出コア２０２を有する実施形態では、ＭＰＡ活性剤の少なくとも一部は、コア２０２の全体に分散、溶解、混合または他の方法で分配され得る。例えば、ＭＰＡ活性剤を、様々なポリマー、および押出コアを生産するための賦形剤と共に共溶解させ、次いで、押出機に通して、乾燥前に所望のサイズのビーズを形成し得る。本開示の組成物の押出コアを作製するために適切な方法は、例えば、米国特許第５，０４９，３９４号に記載されており、この方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
コア１０２、２０２のサイズは、獣医学的被験体へのＭＰＡ活性剤の十分な送達を確実にするために重要であり得る。例えば、特定の場合では、イヌは、特定の寸法を超える物体が下部ＧＩを容易に通過しないことが報告されている。したがって、特定の実施形態では、コア１０２、２０２は、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの直径を有する。例えば、いくつかの実施形態では、コア１０２、２０２の直径は、約０．５ｍｍ〜約９ｍｍ、約１ｍｍ〜約８ｍｍ、約１ｍｍ〜約７ｍｍ、約１ｍｍ〜約６ｍｍ、約１ｍｍ〜約５ｍｍ、約２ｍｍ〜約５ｍｍ、約２ｍｍ〜約４ｍｍまたは約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍまたは約１０ｍｍの直径から選択され得る。特定の実施形態では、コア１０２、２０２の直径は約５ｍｍ未満であるか、または約２ｍｍ〜約４ｍｍである。例えば、いくつかの獣医学的被験体では、約５ｍｍ未満のコア直径は、組成物が獣医学的被験体の胃を通って、特にイヌの胃を通って、送達のために上部消化管および次いで下部消化管に容易に移動することを可能にする。いくつかの獣医学的被験体では、約５ｍｍ超の直径を有するコアを有する組成物は、望ましくない長時間にわたって胃内に留まり、それにより、ＭＰＡ活性剤の標的送達に影響を及ぼし得る。
【０１０１】
加えて、特定の獣医学的患者、例えばイヌの胃の破砕強度は、ヒトの胃の破砕強度よりも有意に高いものであり得る（約１．５Ｎ（ヒト）対約３．２Ｎ（イヌ）；例えば、Ｋａｍｂａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２２８（１−２）：２０９−２１７（２００１）を参照のこと）。したがって、特定の実施形態では、より小さなサイズのコア、例えば約５ｍｍ未満の直径を有するコアは、胃における改変放出獣医学的組成物の破砕を防止し得、これが、獣医学的被験体の胃におけるＭＰＡ活性剤の早期（したがって、非有効かつおそらくは有害な）放出を引き起こし得る。
【０１０２】
特定の実施形態では、ＭＰＡ活性剤は、約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％で改変放出獣医学的組成物中に存在する。特定の実施形態では、ＭＰＡ活性剤の量は、組成物の約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％または約２０ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約６５ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約７５ｗｔ％、約８０ｗｔ％、約８５ｗｔ％または約９０ｗｔ％から選択され得る。
【０１０３】
特定の実施形態では、本開示の改変放出獣医学的組成物１００、２００は、コア１０２または２０２の少なくとも一部上に配置された改変放出層１０８、２０８をさらに含む。活性剤が活性剤層１０４としてコア１０２の少なくとも一部上に配置される実施形態では、改変放出層１０８は、活性剤層１０４の少なくとも一部上に配置され得る。コア２０２が、活性剤の少なくとも一部を含む押出コアである実施形態では、改変放出層２０８は、コア２０２の少なくとも一部上に配置される。
【０１０４】
したがって、特定の実施形態では、改変放出層１０８、２０８は、約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％または約１０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％または約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％または約５ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２１ｗｔ％、約２２ｗｔ％、約２３ｗｔ％、約２４ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約２６ｗｔ％、約２７ｗｔ％、約２８ｗｔ％、約２９ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３１ｗｔ％、約３２ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約３６ｗｔ％、約３７ｗｔ％、約３８ｗｔ％、約３９ｗｔ％または約４０ｗｔ％で、本明細書に記載されるポリマーを含む。特定の実施形態では、ポリマーは、エチルセルロースポリマーであり得る。またさらなる実施形態では、改変放出層１０８、２０８は、その透過性をモジュレートするために可溶性成分を含み得る。ＭＰＡ活性剤の放出は、改変放出層を形成するために利用される１つまたはそれを超えるポリマー層の厚さを変化させることにより（すなわち、ポリマー層の重量を変化させることにより）、または孔形成剤を追加して改変放出層の透過性に影響を与えることによりさらに調整され得る。
【０１０５】
本明細書に記載される実施形態ではいずれも、改変放出獣医学的組成物１００、２００は、改変放出層１０８、２０８の少なくとも一部上に配置された保護層１１０、２１０をさらに含み得る。特定の実施形態では、保護層１１０、２１０は、組成物が下部ＧＩ管に到達するまでＭＰＡ活性剤の少なくとも一部の放出を遅延させるように選択または設計される。
【０１０６】
利用される場合、保護層１１０、２１０は、胃酸のｐＨ（例えば、イヌでは約ｐＨ１．２〜ｐＨ４．５）で完全性を維持し得るが、（イヌでは約４〜約８のｐＨを有する）小腸または大腸に到達すると少なくとも部分的に分解するｐＨ感受性層であり得る。特定の実施形態では、保護層１１０、２１０は、約６．０超のｐＨで溶解する。保護層のｐＨ感受性ならびに組成物の全体的な強度および放出特性は、処置すべき獣医学的被験体（例えば、大型犬対小型犬、イヌ対ネコ、ウシなど）の生理学的特性にしたがって変動し得ると理解されよう。保護層１１０、２１０を形成するための適切な材料の例としては、腸溶性ポリマー、例えばメタクリレート系ポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ＨＰＭＣ、酢酸コハク酸ＨＰＭＣ、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、シェラック、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ）およびそれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態では、所望により、組成物がインタクトな状態で胃を通過し、ＭＰＡ活性剤（の少なくとも一部）が小腸および／または大腸に放出されることを可能にするように、改変放出層１０８、２０８および保護層１１０、２１０は、ＭＰＡ活性剤のｐＨ依存性放出ではなく時限放出を提供するように設計され得る。
【０１０７】
さらなる実施形態では、本開示の改変放出獣医学的組成物は、シールコート１０６、２０６を含み得る。図１の例示的な実施形態に示されているように、改変放出獣医学的組成物１００では、シールコート１０６は、改変放出層１０８からコア１０２および活性剤層１０４を分離する。図２に表されている例示的な実施形態では、改変放出獣医学的組成物２００は、ＭＰＡ活性剤の少なくとも一部（すなわち、全部または全部未満）を含有する押出コアであるコア２０２から改変放出層２０８を分離するシールコート２０６を含む。特定の実施形態では、シールコート１０６、２０６は、改変放出層１０８、２０８からＭＰＡ活性剤を部分的または完全に分離して、改変放出層または活性剤の相互作用および分解を低減または排除するために有用であり得る。しかしながら、非水性コーティング方法を使用して活性剤層１０４をコア１０２に適用する実施形態では、分解はあまり懸念事項ではない可能性があるので、シールコート１０６は排除され得るか、または厚さが減少され得る。シールコート１０６、２０６において使用するための例示的な組成物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ，Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、Ｏｐａｄｒｙシリーズなどを含む様々なセルロースポリマーが挙げられる。
【０１０８】
本明細書に記載される実施形態ではいずれも、改変放出獣医学的組成物は、胃酸による分解からＭＰＡ活性剤を保護するために緩衝剤またはバッファーをさらに含み得る。したがって、バッファーをコア１０２、２０２に追加し得るか、またはコア１０２を取り囲む活性剤層１０４に追加し得る。押出コア２０２の場合、バッファーをコア２０２に追加するか、またはコア２０２を取り囲む層２０６、２０８、２１０に追加して、バッファリングを提供し、ＭＰＡ活性剤の完全性および活性を維持し得る。本明細書に記載される組成物において使用するための例示的なバッファーとしては、限定されないが、リン酸バッファー、クエン酸バッファーおよび酢酸バッファーが挙げられる。
【０１０９】
したがって、特定の実施形態では、ＭＰＡ活性剤は、（ａ）約１０ｍｍ未満の直径を有するコア；（ｂ）コアの少なくとも一部上に配置され、ＭＰＡ活性剤を含む活性層；（ｃ）活性層上に配置されたシールコート；および（ｄ）シールコート層上に配置され、約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の改変放出獣医学的組成物を含む改変放出層を含む改変放出組成物で獣医学的被験体に投与され、ＭＰＡ活性剤は、改変放出獣医学的組成物の約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％であり、改変放出層は、改変放出獣医学的組成物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％である。代替的な実施形態では、ＭＰＡ活性剤は、（ａ）約１０ｍｍ未満の直径を有する押出コア；（ｂ）コア内に少なくとも部分的に配置されたＭＰＡ活性剤；（ｃ）ＭＰＡ活性剤およびコア上に配置されたシールコート；および（ｄ）シールコート層上に配置された改変放出層を含む改変放出獣医学的組成物で獣医学的被験体に投与され、ＭＰＡ活性剤は、改変放出獣医学的組成物の約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％であり、改変放出層は、改変放出獣医学的組成物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％である。
【０１１０】
本明細書に開示される実施形態ではいずれも、改変放出層は、セルロースポリマー、アクリレートポリマー、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、ポリ（ビニルアクリレート）（ＰＶＡ）ポリマーまたはそれらの任意の組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、改変放出層は、組成物の約１５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％を構成する。特定の実施形態では、改変放出層は、例えば水性エチルセルロース速度制御ポリマーの形態でエチルセルロースを含み得る。改変放出層は、適切な速度制御膜を提供する任意の方法で適用され得る。例えば、粉末コーティングは、改変放出層のための蒸着ビヒクルとして使用され得る。例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）または当技術分野で公知の他の製品および材料などの任意の適切な分散製品が使用され得る。
【０１１１】
特定の実施形態では、改変放出層は、水性エチルセルロース速度制御ポリマーを含み得るエチルセルロースを含み得る。特定の実施形態では、改変放出層は、ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーであり得る約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のメタクリレートポリマーを含む。特定の実施形態では、メタクリレートポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ１００およびＲＬ１００の一方または両方を含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ１００およびＲＬ１００が両方とも存在する場合、特定の実施形態では、それらは、約９０：１０の比で合わされ得る。あるいは、公知の技術を使用して、任意のポリマーブレンドを使用した任意の所望のポリマー比を用いて、所望の放出プロファイルを有する組成物を生産し得る。
【０１１２】
本明細書に開示される実施形態ではいずれも、改変放出獣医学的組成物は、改変放出層上に配置された保護層をさらに含み得る。例えば、Ｌ１００などのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌシリーズ（Ｅｖｏｎｉｋ，Ｅｓｓｅｎ，ＤＥ）の１つまたはそれを超えるポリマーは、保護層を形成するために使用され得る。特定の実施形態では、保護層は、組成物の約８ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成する。組成物が押出コアを含む特定の実施形態では、組成物は、約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％のＭＰＡ活性剤を含み得、以下：約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の押出助剤；約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の結合剤；放出賦形剤；充填剤および超崩壊剤の１つまたはそれよりも多くを必要に応じてさらに含み得る。
【０１１３】
本明細書に記載される実施形態ではいずれも、改変放出獣医学的組成物は、特定のｐＨ条件下でＭＰＡ活性剤の安定性または放出に影響を与えるバッファーをさらに含み得る。
【０１１４】
本明細書に開示される実施形態ではいずれも、ＭＰＡ活性剤は、ミコフェノール酸ナトリウムを含み得る。
【０１１５】
特定の実施形態では、改変放出獣医学的組成物は、溶解性錠剤、ミニ錠剤、溶解性ミニ錠剤、カプセル、糖衣錠、スラリー、サシェ、チュアブル錠、頬側もしくは舌下溶解性フィルムもしくはストリップ、懸濁液またはそれらの任意の組み合わせに含まれる。
【０１１６】
例えば、獣医学的被験体の生理学的特性（例えば、サイズ、ＧＩ長、消化速度、消化ｐＨ、胃破砕強度）、獣医学的被験体の健康状態（例えば、処置の必要性およびその強度の緊急性）および他の要因にしたがって、様々な投与量が獣医学的被験体に投与され得ると理解されよう。例えば、特定の実施形態では、投与計画は、単一用量のＭＰＡ組成物（例えば、本明細書に記載される改変放出獣医学的組成物）の単回投与を含む。特定の実施形態では、投与計画は、例えば１日の間に単一用量の複数回投与を含む。あるいは、投与計画は、複数用量のＭＰＡ組成物の単回投与または複数回投与を含み得る。複数用量を含む実施形態では、用量は、逐次投与、同時期投与または同時投与され得る。
【０１１７】
方法の特定の実施形態では、本開示の方法による投与後に、獣医学的被験体において、約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］ｔが達成される。特定の実施形態では、投与後に、獣医学的被験体において、約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が約４〜約２４時間にわたって達成される。特定の実施形態では、投与後に、獣医学的被験体において、約３μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が約８〜約２４時間にわたって達成される。
【０１１８】
特定の実施形態では、投与後に、獣医学的被験体において、約５〜約６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が達成され、獣医学的被験体において、約２．５μｇ／ｍＬ／ｈ〜約５μｇ／ｍＬのＭＰＡ活性剤が約４〜約１０時間にわたって放出される。特定の実施形態では、投与後に、獣医学的被験体において、約６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ血漿［ＭＰＡ］が達成される。
【０１１９】
本明細書に開示される実施形態ではいずれも、獣医学的被験体は、自己免疫疾患もしくは障害、ＩＭＰＤＨ活性に関連する血液障害を有するかもしくは有すると疑われるか、または移植もしくはグラフト手順を受けているか、受ける予定であるかもしくは最近受けた。特定の実施形態では、被験体は、肝炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、乾癬、重症筋無力症、ＩＭＨＡまたはアトピー性皮膚炎から選択される自己免疫疾患または障害を有するかまたは有すると疑われる。
【０１２０】
本明細書に開示される実施形態ではいずれも、ＭＰＡ活性剤は、獣医学的被験体が摂食状態、絶食状態である際に、または摂食中に投与され得る（この場合、ＭＰＡ活性剤または改変放出獣医学的組成物は、食物上に振り掛けられ得るか、または食物と混合され得る）。本明細書に開示される実施形態ではいずれも、獣医学的被験体は、イヌ、ネコまたは霊長類であり得る。特定の実施形態では、獣医学的被験体は、イヌまたはネコである。
【０１２１】
特定の実施形態では、（例えば、本明細書に記載される改変放出獣医学的組成物による）ＭＰＡ活性剤の投与は、１日１回、１日２回またはそれよりも高頻度で（例えば、１日３〜４回）またはそれよりも低頻度で（例えば、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６または４８時間またはそれを超えるごとに１回）発生し、例えば、反応性、活性レベル、一般健康および獣医学的被験体の必要性にしたがって調整され得る。
【実施例】
【０１２２】
実施例１：
本開示の特定のミコフェノール酸改変放出獣医学的組成物の調製および試験
活性剤コーティングビーズの調製：
材料
糖スフィア（＃２５／３０；ＣＯＬＯＲＣＯＮ（登録商標），Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ）
ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）クリア、ヒドロキシプロピルメチルセルロース系コーティング（ＣＯＬＯＲＣＯＮ（登録商標），Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ）
精製水
ミコフェノール酸ナトリウム
機器
メカニカルスターラー
流動床コーター
熱風オーブン
【０１２３】
【表１】
2020510691.tif 000006
【０１２４】
１．ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）クリアを精製水に分散させ、透明溶液が得られるまで撹拌した。
２．ミコフェノール酸ナトリウムを溶液に添加し、１時間撹拌した。
３．５００ｇの糖ビーズを流動床チャンバーにロードした。
４．床を流動化し、糖ビーズを温め、表１に記載されているように調製したコーティング溶液を流動化ビーズに噴霧した。
５．定期的に乾燥させ、コーティングビーズを計量しながら、コーティングを継続した。
６．ビーズが約４０重量％増加するまで、コーティングを継続した。
７．ビーズを熱風オーブン中、４０℃で一晩（１５時間）乾燥させた
【０１２５】
活性剤を用いた押出ビーズの例示的な調製：
材料
原薬：ミコフェノール酸ナトリウム：５０〜９０％
押出／球状化助剤：微結晶性セルロース：１５〜２０％
結合剤：ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはアルファ化デンプンまたはエチルセルロースまたはポリ（ビニルピロリドン）（２〜５％）
改変放出賦形剤：ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、アクリルポリマー、ＨＥＣ、ＥＣ−これらはビーズに組み込まれ得るか、またはコーティングとして適用され得る
他の充填剤：ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、リン酸二カルシウム／（必要に応じて）
超崩壊剤：架橋ＰＶＰ、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（％必要に応じて）
【０１２６】
製造
プラネタリーミキサーまたは高剪断ミキサーにより、原薬を微結晶性セルロース、結合剤および崩壊剤と１０分間混合した；
必要な量の水をミキサーに添加し、混合をさらに５〜１０分間継続した；
得られた湿塊を押出機に通して押出物を得た（機器例：Ｃａｌｅｖａ、ＬＣＩ、Ｇｌａｔｔなど）；
次いで、クロスハッチプレートを備えるスフェロナイザーにより、押出物を球状化して、球状化ビーズを形成した（機器例：Ｃａｌｅｖａ、ＬＣＩ、Ｇｌａｔｔ）；
次いで、所望の水分含有量（１％未満）に達するまで、球状化ビーズを流動床乾燥機で乾燥させた；
次いで、乾燥ビーズをスクリーンに通して、微細ビーズ（５００μｍ未満）および粗ビーズ（２５００μｍを超える）を除去した；
次いで、乾燥ビーズを流動床コーターにロードし、適切な量の速度制御ポリマー（１５〜３０％の範囲）でコーティングした；
次いで、（必要に応じた）さらなる腸溶コーティングをコーティングビーズに適用した；
次いで、すべてのコーティング工程が完了した後、ビーズを乾燥させた。
【０１２７】
シールコーティングビーズの調製：
材料
薬物コーティングまたは押出ビーズ（上記セクションより）
ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）クリア
タルク精製水
機器
メカニカルスターラー
流動床コーター
熱風オーブン
【０１２８】
１．ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）クリアを精製水に分散させ、撹拌して透明溶液を得た。
２．タルクをＯＰＡＤＲＹ（登録商標）溶液に分散させ、撹拌して滑らかな分散液を得た。
３．約３００ｇの薬物コーティングビーズ（上記より）を流動床コーターにロードした。
４．床を流動化し、薬物コーティングビーズを温め、表２に記載されているように調製したコーティング溶液を流動化ビーズに噴霧した。
５．定期的に乾燥させ、コーティングビーズを計量しながら、コーティングを継続した。
６．ビーズが約８〜１０重量％増加するまで、コーティングを継続した。
７．ビーズを熱風オーブン中、４０℃で一晩（１５時間）乾燥させた。
【０１２９】
【表２】
2020510691.tif 000007
【０１３０】
改変放出層の調製：
ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）コーティング−オプション１
材料
シールコーティングビーズ（上記より）
ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）Ｅ−７  １９０４０、水性エチルセルロース速度制御ポリマー（ＣＯＬＯＲＣＯＮ（登録商標），Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ）（所望により、他のグレードのＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）を使用し得る）
機器
メカニカルスターラー
流動床コーター
熱風オーブン
【０１３１】
【表３】
2020510691.tif 000008
【０１３２】
１．ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）を精製水に分散させ、撹拌して滑らかな分散液を得た。
２．約３００ｇのシールコーティングビーズを流動床コーターにロードした。
３．床を流動化し、シールコーティングビーズを温め、表３に記載されているように調製したコーティング溶液を流動化ビーズに噴霧した。
４．定期的に乾燥させ、コーティングビーズを計量しながら、コーティングを継続した。
５．ビーズが所望のコーティング重量増加するまで、コーティングを継続した。
６．所望の重量増加時に（例えば、１５％、２２％、３０％）、コーティングビーズサンプルを取り出した。
７．コーティングの終了時に、ビーズをオーブン中、６０℃／相対湿度７５％の条件で一晩乾燥させた。
【０１３３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング−オプション２
材料
シールコーティングビーズ（上記より）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ（粉末または既製分散液のいずれかとしてのアクリル改変放出ポリマー−ＲＳ  ３０Ｄ）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ（粉末または既製分散液のいずれかとしてのアクリル改変放出ポリマー−ＲＬ  ３０Ｄ）
タルク
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）
機器
メカニカルスターラー
流動床コーター
熱風オーブン
【０１３４】
【表４】
2020510691.tif 000009
【０１３５】
１．タルクおよびＴＥＣを精製水に分散させ、滑らかな分散液が得られるまでホモジナイズした。
２．均一な分散液が得られるまで、工程（１）の分散液を混合した。
３．分散液を８０メッシュ篩で濾過して、粗粒子を除去した。
４．約３００ｇのシールコーティングビーズを流動床コーターにロードした。
５．床を流動化し、シールコーティングビーズを温め、表４に記載されているように調製したコーティング溶液を流動化ビーズに噴霧した。
６．所望の重量増加が得られるまで（典型的には、１５％〜３０％）、定期的に乾燥させ、コーティングビーズを計量しながら、コーティングを継続した。
７．コーティングビーズを熱風オーブン中、４０℃で一晩（１５時間）乾燥させた。
【０１３６】
Ｅ．Ｒ．コーティング−オプション３
材料
エチルセルロース１０
Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ（ＨＰＣ）
タルク
セバシン酸ジブチル
ＤＩ水
エタノール
機器
メカニカルスターラー
流動床コーター
熱風オーブン
噴霧器
【０１３７】
【表５】
2020510691.tif 000010
【０１３８】
１．セバシン酸ジブチルをエタノールおよび脱イオン水の混合物に溶解させた。
２．必要な量のＨＰＣを水性アルコール混合物に分散させ、撹拌して溶液を得た。
３．必要な量のエチルセルロースを上記混合物に分散させ、溶液が得られるまで撹拌した。
４．タルクを上記溶液に分散させ、撹拌して滑らかな分散液を得た。
５．薬物コーティングビーズを流動床コーターにロードした
６．床を流動化し、ビーズを温め、工程４に記載されているように調製したコーティング溶液を流動化ビーズに噴霧した。
７．定期的に乾燥させ、コーティングビーズを計量しながら、コーティングを継続した。
８．ビーズが所望のコーティング重量増加するまで、コーティングを継続した。
９．所望の重量増加時に（例えば、１５％、２２％または３０％）、コーティングビーズサンプルを取り出した。
【０１３９】
保護層の調製：
材料
制御放出層コーティングビーズ（上記より）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ  ５５（他のグレードのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマー、または腸溶性保護を付与するＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ポリマーも使用し得る）
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）
タルク
機器
メカニカルスターラー
流動床コーター
熱風オーブン
【０１４０】
【表６】
2020510691.tif 000011
【０１４１】
１．タルクおよびＴＥＣを精製水に分散させ、滑らかな分散液が得られるまでホモジナイズした。
２．工程（１）の分散液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ  ５５懸濁液に分散させ、均一な分散液が得られるまで混合した。
３．分散液を８０メッシュ篩で濾過して、粗粒子を除去した。
４．約３００ｇのＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）コーティングビーズを流動床コーターにロードした；あるいは、約３００ｇ上記ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティングビーズを使用し得る。
５．床を流動化し、改変放出コーティングビーズを温め、表６に記載されているように調製したコーティング溶液を流動化ビーズに噴霧した。
６．ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ５５の所望の重量増加が得られるまで（典型的には、８〜１５％）、定期的に乾燥させ、コーティングビーズを計量しながら、コーティングを継続した。
７．コーティングビーズを熱風オーブン中、４０℃で一晩（１５時間）乾燥させた。
【０１４２】
放出速度の決定
改変放出層および必要に応じて保護層でコーティングした後に得られたビーズで、放出速度の決定を実施した。放出速度の決定を以下のように行った：
溶解装置：ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  １
溶解媒体の量および速度：１００ｒｐｍで９００ｍＬ
【０１４３】
（コーティングビーズのアッセイに基づいて）既知量のビーズを計量し、ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  １バスケット装置に入れた。二相性溶解プロファイル（二相性媒体）については、ビーズをｐＨ１．２媒体に２時間曝露した。２時間後、バスケットをｐＨ６．８のバッファー媒体に移し、所望により、溶解をさらに１０時間、１２時間、１４時間または２４時間継続した。一定間隔でアリコートを取り出し、ＵＶ検出法を使用してミコフェノール酸ナトリウムについて分析した。代表的な実験からのデータは、以下の図６〜９および表７に示されている。
【０１４４】
図４は、上記二相性媒体における改変放出ビーズからのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示す。ビーズ構築物は、糖スフィア／薬物層／ＨＰＭＣシールコート／エチルセルロース（ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））である。改変放出層のみを有するビーズについて、データを作成した。保護層は含まれていなかった。示されているように、２２重量％のエチルセルロース改変放出層でコーティングしたビーズからの放出は、３０重量％のエチルセルロース層でコーティングしたビーズのものよりも高かった。両組成物は、ｐＨ１．２ではその完全性を維持し（０〜２時間）、ｐＨ６．８に移行すると急速に放出された（２時間を超える）。
【０１４５】
図５は、ｐＨ６．８媒体における改変放出ビーズからのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示す。ビーズ構築物は、糖スフィア／薬物層／ＨＰＭＣシールコート／アクリルポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  １００）である。保護層は含まれていなかった。
【０１４６】
図６は、上記のように、二相性媒体における改変放出ビーズからのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示す。ビーズ構築物は、糖スフィア／薬物層／ＨＭＰＣシールコート／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  １００／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ  ５５である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  １００層は改変放出特性を提供し、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５は保護腸溶コーティングを提供する。前述のように、ｐＨ１．２では放出がほとんどまたは全く発生せず（０〜２時間）、ｐＨが６．８に上昇すると放出が発生する（２時間を超える）。
【０１４７】
図７は、ｐＨ６．８媒体における改変放出ビーズからのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示す。ビーズ構築物は、糖スフィア／薬物層／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  １００：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００（９０：１０）である。シールコートおよび保護層は含まれていなかった。約２時間〜６時間に急速な放出が発生することに注意する。
【０１４８】
図８は、３０ｗｔ％のＳｕｒｅｌｅａｓｅポリマーコートおよび保護腸溶コーティングを含む改変放出組成物からのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示す。２時間のインキュベーション後、ｐＨを１．２から６．８に変更した。
【０１４９】
図９は、溶媒系コーティングを含む改変放出組成物からのミコフェノール酸ナトリウムの放出を示す。２時間のインキュベーション後、ｐＨを１．２から６．８に変更した。
【０１５０】
以下の表７は、２つの本開示の例示的な組成物からのＭＰＡ活性剤放出データを提供する。２セットの延長放出腸溶コーティングＮａ．ＭＰＡコーティングビーズを上記のように調製し（２２ｗｔ％のＳｕｒｅｌｅａｓｅコーティングおよび３０ｗｔ％のコーティング）、酸に入れた後（２時間、ｐＨ１．２）、バッファーによりｐＨを約６．８に上昇させた。
【０１５１】
【表７】
2020510691.tif 000012
【０１５２】
実施例２：ミコフェノール酸改変放出ミニ錠剤の調製
材料
ミコフェノール酸ナトリウム  ２０〜６０％、適切には５０％
微結晶性セルロース  ３０−６０％、適切には４３％
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）１〜１０％、適切には５％
ステアリン酸マグネシウム  ０．５〜５％、適切には２％
【０１５３】
必要な量のミコフェノール酸ナトリウムおよび微結晶性セルロースを高剪断ミキサーにより一緒に約５分間混合した。
【０１５４】
必要な量のＰＶＰを水に溶解させて、１０％ｗ／ｗのＰＶＰ溶液を形成した。
【０１５５】
ＰＶＰ溶液を高剪断ミキサーに徐々に追加し、湿塊が形成されるまでブレンドを混合した。
【０１５６】
湿塊を流動床乾燥機に移し、乾燥させた。
【０１５７】
非常に粗い粒子および非常に微細な粒子が除去されるように、乾燥顆粒を篩に通した。
【０１５８】
篩過した顆粒をＶブレンダーに移し、ステアリン酸マグネシウムと約３分間混合した。
【０１５９】
圧縮プレスで２ｍｍ丸型標準凹型マルチチップ工具を使用して、潤滑化顆粒をミニ錠剤に圧縮した。
【０１６０】
本明細書に記載されるように、シールコート、改変放出層および保護層でミニ錠剤をコーティングした。
【０１６１】
カプセルに充填するか、スラリー、サシェ、糖衣錠などとして、適切な量のミニ錠剤を獣医学的被験体に投与し得る。
【０１６２】
実施例３：獣医学的モデルにおけるＭＰＡのインビボ薬物動態
イヌモデル（雄性ビーグル犬）を使用して２回の単回投与交差研究を行って、腸溶コーティング延長放出ミコフェノール酸ナトリウム製剤（「ＥＣ−ＥＲ−Ｎａ．ＭＰ」）の可能性を評価した。１回目の交差研究では、１８０ｍｇのＥＣ−Ｎａ．ＭＰＡの経口投与後のＭＰＡおよびその代謝産物（ＭＰＡＧおよびＡｃＭＰＡＧ）の薬物動態を、Ｎａ．ＭＰＡの結腸内（ＩＣ）投与と比較した。２回目の交差研究では、摂食状態および絶食状態の両方で２７０ｍｇのＥＣ−ＥＲ−Ｎａ．ＭＰＡ製剤を投与し、薬物動態を絶食状態における１０ｍｇ／ｋｇ  ＭＭＦの経口投与と比較した。両研究は、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により行われた。
【０１６３】
研究１：結腸内投与前３日間に、缶詰ウェットフード（Ｐｅｄｉｇｒｅｅ（登録商標）Ｃｈｏｉｃｅ  Ｃｕｔｓ）からなる軟食をイヌ（ｎ＝５）に与えた。さもなければ、標準食（ＬａｂＤｉｅｔ  ５００６研究用イヌ食）をイヌに与えた。各投与事象の前に、投与前１２時間から食物を元に戻した投与後４時間まで、イヌを絶食させた。研究を通して、動物は水を自由に摂取することができた。結腸内投与前には、投与の約１時間前に、非刺激性浣腸を各イヌに行って、結腸から糞便を除去した。経口投与前には、投与の約３０分前に、各イヌ（ｎ＝５）を筋肉内用量のペンタガストリン（６μｇ／ｋｇ）で前処置した。喉の奥に配置し、続いて１０ｍＬの水で洗い流すことにより、カプセルを投与した。
【０１６４】
各投与で総用量１８０ｍｇのＭＰＡを各イヌに投与した。結腸内投与では、内視鏡により溶液としてＭＰＡを送達し、経口投与では、単一のＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）腸溶コーティングカプセルを各イヌに投与した。投与後には、投与後２４時間まで血液サンプルを採取した。認定ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてＭＰＡ、ＭＰＡＧおよびＡｃＭＰＡＧの血漿濃度を決定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ．６．４ソフトウェアを用いて薬物動態パラメータを決定した。
【０１６５】
ＭＰＡの結腸内投与後には、投与後５〜３０分間に、最大血漿濃度（２９４６０±１２５８７ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘが観察された。平均半減期は５．５５±１．７７時間であり、用量正規化ＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露は１８１７±９２５ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。ＭＰＡ投与後のＭＰＡＧは、４８２６±１１５６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを有していた。ＭＰＡＧのｔｍａｘは投与後１５分〜１時間の範囲であり、平均ＡＵＣｌａｓｔは１１７０２±４７９４ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。ＭＰＡ投与後のＡｃＭＰＡＧは、３０３±８７．８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを有していた。ＭＰＡＧのｔｍａｘは投与後５〜１５分の範囲であり、平均ＡＵＣｌａｓｔは２３３±１６０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１６６】
ＭＰＡの経口投与後には、投与後３０分〜２時間に、最大血漿濃度（２７３２０±１２０３７ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ）が観察された。２匹のイヌで決定された平均半減期は４．４９時間であり、用量正規化ＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露は２２３４±７９９ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。ＭＰＡ投与後のＭＰＡＧは、１４３１６±５０３３ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを有していた。ＭＰＡＧのｔｍａｘは投与後１〜２時間の範囲であり、平均ＡＵＣｌａｓｔは２８８８２±８３１３ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。ＭＰＡ投与後のＡｃＭＰＡＧは、４２６±１１３ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを有していた。ＭＰＡＧのｔｍａｘは投与後３０分〜２時間の範囲であり、平均ＡＵＣｌａｓｔは５２９±２１７ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１６７】
平均値に基づくと、結腸内投与および経口投与後におけるＭＰＡへの全身曝露は同様であった。結腸内投与および経口投与後の平均Ｃｍａｘはそれぞれ２９４６０および２７３２０ｎｇ／ｍＬであり、平均用量正規化ＡＵＣｌａｓｔ値はそれぞれ１８１７および２２３４ｈｒ＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。しかしながら、経口投与と比較して、結腸内投与後に、ＭＰＡはより急速に吸収されるようであった。ＭＰＡＧは、ＡｃＭＰＡＧよりもかなり高い濃度で血漿中に存在していた。結腸内投与後におけるこれらの各グルクロニド代謝産物への全身曝露は、経口投与後のものの約４０％であった。ＭＰＡＧの平均ＡＵＣｌａｓｔは、経口投与後では２８８８２ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり、結腸内投与後では１１７０２ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。ＡｃＭＰＡＧの平均ＡＵＣｌａｓｔは、経口投与後では５２９ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり、結腸内投与後では２３３ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１６８】
平均薬物動態パラメータおよび薬物対代謝産物比は、表８に要約されている。経口投与と比較して、結腸内投与後では、ＭＰＡ／ＭＰＡＧ比およびＭＰＡ／ＡｃＭＰＡＧ比は、ほぼ２倍高いことがそれぞれ観察された。
【０１６９】
【表８−１】
2020510691.tif 000013
【表８−２】
2020510691.tif 000014
【０１７０】
研究２：この処置交差研究では、摂食状態および絶食状態で２７０ｍｇのＥＣ−ＥＲ−Ｎａ．ＭＰ（「ＯＫＶ−１００１」）を投与した後のＭＰＡおよびその代謝産物（ＭＰＡＧおよびＡｃＭＰＡＧ）の薬物動態を、絶食状態における即時放出１０ｍｇ／ｋｇ  ＭＭＦの経口投与後のものと比較した（ｎ＝５／投与群；各処置について同じ群のイヌ）。
【０１７１】
絶食状態におけるＥＣ−ＥＲ−Ｎａ．ＭＰおよびＭＭＦ投与では、認定研究食（ＬａｂＤｉｅｔの５００６研究用イヌ食）をイヌに給餌し、次いで、投与前に最低１２時間絶食させた。食物を投与後約４時間提供した。水を動物に自由に供給した。
【０１７２】
摂食状態におけるＥＣ−ＥＲ−Ｎａ．ＭＰ投与では、認定研究食（ＬａｂＤｉｅｔの５００６研究用イヌ食）をイヌに給餌し、最低１２時間絶食させ、次いで、投与前に給餌し（Ａｌｐｏ  Ｃａｎ  ｆｏｏｄ）、次いで、食事完了後３０分以内に投与した。提供して各動物により消費された食物の量を記録した。通常研究食を投与後約４時間提供した。水を動物に自由に供給した。
【０１７３】
ＭＭＦでは、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）の指示にしたがって、ＭＭＦ経口懸濁液を調製した。残りの投与溶液を室温で保存した。
【０１７４】
両ＥＣ−ＥＲ−Ｎａ．ＭＰ処置では、投与前に血液を採取し、次いで、３０分、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、６、８、９、１２および２４時間（血漿を得るために加工）；または１、２、３、４、６、８、１２および２４時間（ＰＢＭＣに加工）に採取した。ＭＭＦ処置では、投与前、１５分、３０分、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、９、１２および１８時間（血漿に加工）；または投与前、１、２、３、４、６、８、１２および１８時間（ＰＢＭＣを得るために加工）に血液を採取した。
【０１７５】
認定ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてＭＰＡ、ＭＰＡＧおよびＡｃＭＰＡＧの血漿濃度を決定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ．６．４ソフトウェアを用いて薬物動態パラメータを決定した。血漿濃度曲線は、図１０〜１３に示されている。平均薬物動態パラメータおよび薬物対代謝産物比は、表９に要約されている。絶食条件下では、ＭＰＡ／ＭＰＡＧ比は、ＥＣ−ＥＲ−Ｎａ．ＭＰでは、参照経口投与と比較して１．５〜２．０倍高かった（表９）。程度は低いが、ＭＰＡ／ＡｃＭＰＡＧ比もより高い傾向であった。
【０１７６】
【表９−１】
2020510691.tif 000015
【表９−２】
2020510691.tif 000016
【０１７７】
研究３：別の交差研究を実施して、ＭＰＡおよびその代謝産物（ＭＰＡＧおよびＡｃＭＰＡＧ）の単回投与および定常状態薬物動態を決定した。研究設計は、図１４に示されている。具体的には、健常雄性ビーグル犬の３つの群（合計２１匹のイヌについてｎ＝７匹／群；Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ，ＮＹ，ＵＳＡ）が、２処置２期間逐次適応交差研究に参加した。２つの５日間反復投与研究期間を１６日間のウォッシュアウト期間により分離した。登録時に、イヌは少なくとも２歳であった。
【０１７８】
第１の５日間では、イヌの３つの群（ｎ＝７匹／群）を無作為化して、ＯＫＶ−１００１（２７０ｍｇ）プロファイル１  ＱＤ（群Ａ）、ＯＫＶ−１００１（２７０ｍｇ）プロファイル２  ＱＤ（群Ｂ）またはＭＭＦ（１０ｍｇ／ｋｇ）経口懸濁液ＢＩＤ（群Ｃ）のいずれかを投与した。プロファイル２と比較して速いＭＰＡ活性剤放出のために、プロファイル１を製剤化した。１０ｍｇ／ｋｇ  Ｂ．Ｉ．Ｄで投与したＭＭＦ経口懸濁液（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）経口懸濁液、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）は、参照群として機能した。第１の５日間の後に１６日間のウォッシュアウト期間が続き、第１の期間からの結果を調査した。次いで、第２の期間にイヌを切り替えて、ＯＫＶ−１００１（３６５ｍｇ）プロファイル１  ＱＤ（群Ａ）またはＯＫＶ−１００１（３６５ｍｇ）プロファイル２  ＱＤ（群Ｂ）またはＯＫＶ−１００１（２７０ｍｇ）プロファイル１  ＱＤ（群Ｃ）のいずれかを投与した。各群および期間のイヌが受けた処置は、表１０に要約されている。
【０１７９】
【表１０】
2020510691.tif 000017
【０１８０】
２つの研究期間は、同一の給餌およびサンプリング手順を有していた。１日目には、１２時間の絶食後にＰＫサンプルを収集し、５日目には、動物に給餌した１時間後にサンプルを収集した。投与時に、食べ残しの食物を除去し、提供して各動物により消費された食物の量を記録した。２〜５日目には、午前投与の１時間前に動物に午前中１日１回給餌した。
【０１８１】
１日目および５日目に、頸静脈を介して採取する連続血液サンプルを、投与前（０分）ならびに１５分および３０分に採取し、次いで、ＭＭＦ投与の１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、９および１２時間後に採取した。ＯＫＶ−１００１では、投与前（０分）および３０分、次いで、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、６、８、９、１２および２４時間に、サンプルを収集した。有効な認定ＧＬＰ対応ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿ＭＰＡ、ＭＰＡＧ、ＡｃＭＰＡＧ血漿濃度を定量した。
【０１８２】
研究過程中のあらゆる血液サンプリング時点に、各動物の一般健康を評価した。血液サンプリングなしまたは血液サンプリング時点が１回のみの研究日には、一般健康を少なくとも１日２回評価した（ＡＭおよびＰＭ）。
【０１８３】
ＭＰＡ、ＭＰＡＧおよびＡｃＭＰＡＧについて、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎソフトウェア６４（ビルド７．０．０．２５３５）を使用して、標準的な非コンパートメント薬物動態パラメータ（１日目の投与後のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ；５日目の投与後のＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣｔａｕ（ｔａｕは、ＭＭＦでは１２時間であり、ＯＫＶ−１００１では２４時間である）を推定した。１日目（絶食；単回投与）における各処置群のＭＰＡ血漿濃度レベルは、図１５に示されている。５日目（摂食；定常状態）における各処置群のＭＰＡ血漿濃度レベルは、図１６に示されている。群Ｃ、群Ａおよび群Ｂの計算薬物：代謝産物（Ｄ：Ｍ）比は、それぞれ表１１、１２および１３に示されている。研究２からの参照比の値も示されている。すべての処置群の非コンパートメントＰＫパラメータ推定値は、表１４に示されている。群Ｂ／期間２／５日目からのデータは、７匹のイヌのうちの５匹から得られなかったことに注意すべきである。
【０１８４】
【表１１】
2020510691.tif 000018
【０１８５】
【表１２】
2020510691.tif 000019
【０１８６】
【表１３】
2020510691.tif 000020
【０１８７】
【表１４−１】
2020510691.tif 000021
【表１４−２】
2020510691.tif 000022
【０１８８】
実施形態の範囲から逸脱せずに、本明細書に記載される方法および適用に対する他の適切な改変および適合を行い得ることは、関連分野の当業者には容易に明らかであろう。さらに、本明細書では、特定の実施形態を例示および説明したが、特許請求の範囲は、説明され示されている要素の特定の形態または配置に限定されないことを理解すべきである。本明細書では、例示的な実施形態が開示されており、特定の用語が用いられているが、それらは一般的および記述的な意味においてのみ使用され、限定目的のためのものではない。上記教示を考慮して、実施形態の改変および変形が可能である。したがって、具体的に説明されている以外の方法で、実施形態を実施し得ることを理解すべきである。
【０１８９】
様々な上記実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供し得る。限定されないが、米国仮特許出願第６２／４７０，８０６号および米国仮特許出願第６２／５０３，２７０号を含む本明細書で言及されおよび／または出願データシートに列挙されている米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、様々な特許、出願および刊行物の概念を用いて、またさらなる実施形態を提供するために、実施形態の態様を改変し得る。
【０１９０】
本明細書で言及される刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の各刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示される場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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