(57)【要約】  基のＣ−３位の割当が下記のとおりである、式（Ｉ）の合成フラボン誘導体を含む医薬化合物が提供される：式中、Ｒ２〜Ｒ６のうち少なくとも２つはＨであり、残りは、Ｈ、ＯＨ、Ｒ１、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから独立に選択され、Ｒ１はラジカルである。２個以上のケルセチン単位が３位及びスペーサーを通じて中心リンカー（骨格）に結合された二量体、三量体、及び四量体化合物も提供される。該医薬化合物は、悪性腫瘍、特に悪性上皮性腫瘍、例えば結腸癌腫、黒色腫及び／又は皮膚扁平上皮癌腫、肺癌腫、乳癌腫、基底細胞癌腫（基底細胞腫）などの治療に使用され得る。2020528076.tif 000141【選択図】図１ｂ
2020528076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬化合物であって、基のＣ−３位の割当が下記のとおりである、式（Ｉ）の合成フラボン誘導体
【化１】
2020528076.tif 000110
を含み：
式中、Ｒ２〜Ｒ６のうち少なくとも２つはＨであり、残りはＨ、ＯＨ、Ｒ１、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから独立に選択され、Ｒ１はラジカルである、医薬化合物。
【請求項２】
Ｒ１は
・Ｈ；
・Ｃ１〜２４アルキル又はヘテロアルキル、Ｃ１〜２４アルケニル又はヘテロアルケニル；Ｃ１〜２４アルキニル又はヘテロアルキニル、
・脂肪酸のアシル残基
から選択される、請求項１に記載の医薬化合物。
【請求項３】
−Ｒ４及びＲ５はＯＨであり、
−Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はＨである、
請求項１に記載の医薬化合物。
【請求項４】
Ｒ１は
【化２】
2020528076.tif 000111
であって、式中、Ｒ’１は：
Ｈ；
Ｃ１〜２４アルキル又はヘテロアルキル、Ｃ１〜２４アルケニル又はヘテロアルケニル、Ｃ１〜２４アルキニル又はヘテロアルキニル、
脂肪酸のアシル残基、
リンカーＬ、
から選択され、
・ａ、ｂ、及びｃは各々０〜１２の範囲であり、
・Ｘ、Ｙ、及びＺは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯ，ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨから各々独立に選択される、請求項１〜３のうち少なくとも一項に記載の医薬化合物。
【請求項５】
Ｒ’１はリンカーＬであり、前記リンカーは下記の化合物から選択される、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の医薬化合物。
【表１】
2020528076.tif 000112
【表２】
2020528076.tif 000113
【表３】
2020528076.tif 000114
【表４】
2020528076.tif 000115
【表５】
2020528076.tif 000116
【表６】
2020528076.tif 000117
【表７】
2020528076.tif 000118
【表８】
2020528076.tif 000119
【表９】
2020528076.tif 000120
【表１０】
2020528076.tif 000121
【表１１】
2020528076.tif 000122
【表１２】
2020528076.tif 000123
【表１３】
2020528076.tif 000124
【表１４】
2020528076.tif 000125
【表１５】
2020528076.tif 000126
【表１６】
2020528076.tif 000127
【表１７】
2020528076.tif 000128
【請求項６】
肺癌腫の治療のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項７】
結腸癌腫の治療のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項８】
黒色腫の治療のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項９】
悪性上皮性腫瘍の治療のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項１０】
皮膚扁平上皮癌腫の治療のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項１１】
基底細胞癌腫（基底細胞腫）の治療のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の悪性腫瘍の１つ以上に使用される、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物：頭頸部がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、中皮腫、及び卵巣がん。
【請求項１３】
以下の悪性腫瘍の１つ以上に使用される、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物：唾液腺腫瘍、食道がん、小腸腫瘍、胆嚢及び肝外胆管がん、軟部組織肉腫、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、尿路腫瘍、脈絡膜黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、網膜腫瘍、ブドウ膜黒色腫、肛門管がん及び肛門がん、骨及び関節がん。
【請求項１４】
単一療法としての、又は放射線療法、化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法、及び／若しくは遺伝子療法と併用した、癌患者の治療のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項１５】
抗炎症活性のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項１６】
鎮痛活性のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項１７】
抗退行及び抗老化活性のための、請求項１〜５のうち少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項４又は５に記載の医薬化合物を少なくとも１つ含み、Ｒ’１はリンカーＬであることを特徴とする、二量体。
【請求項１９】
請求項４又は５に記載の医薬化合物を少なくとも１つ含み、Ｒ’１はリンカーＬであることを特徴とする、三量体。
【請求項２０】
請求項４又は５に記載の医薬化合物を少なくとも１つ含み、Ｒ’１はリンカーＬであることを特徴とする、四量体。
【請求項２１】
全体構造は以下の構造（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）：
【化３】
2020528076.tif 000129
【化４】
2020528076.tif 000130
【化５】
2020528076.tif 000131
【化６】
2020528076.tif 000132
【化７】
2020528076.tif 000133
【化８】
2020528076.tif 000134
【化９】
2020528076.tif 000135
【化１０】
2020528076.tif 000136
【化１１】
2020528076.tif 000137
から選択され、式中、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉは各々０〜１２の範囲であり、式中、Ｔ１〜Ｔ３、Ｗ１〜Ｗ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨから各々独立に選択される、請求項４又は５の少なくとも一項に記載の医薬化合物。
【請求項２２】
全体構造は以下の構造（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）：
【化１２】
2020528076.tif 000138
【化１３】
2020528076.tif 000139
から選択され、
式中、ｎは独立に０〜１２の値をとることができ、
Ｒ１０は、限定するものではないが、独立に：
−水素；
−Ｃ１〜２４アルキル又はヘテロアルキル、Ｃ１〜２４アルケニル又はヘテロアルケニル；Ｃ１〜２４アルキニル又はヘテロアルキニル、
−合成由来又は天然由来のいずれかの飽和／不飽和／多価不飽和脂肪酸のアシル残基
−好ましくは、限定するものではないが、下表に示す残基から選択される残基：
【表１８】
2020528076.tif 000140
の組み合わせであり得る、請求項４又は５に記載の医薬化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪性腫瘍、より具体的には悪性上皮性腫瘍及び肺癌腫、結腸癌腫、黒色腫並びに皮膚扁平上皮癌腫の治療のため、又は請求項１のプリアンブルに明記された種類の抗炎症作用及び鎮痛作用のための、医薬化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
この数十年、新生物疾患は、発展途上国と工業国の両方で、主な死亡原因の１つとしてだけでなく、医薬品にとっての最大の課題の１つとしても現れつつある。毎年約１６０万人の新生物の新たな症例が診断され、現在までに、多種多様な上皮性腫瘍、特に胸、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓及び皮膚癌腫など、１００種を超える新生物が知られている。
【０００３】
新生物疾患の治療は進歩しているにもかかわらず、化学療法や放射線療法などの最も一般的な抗癌療法に伴う重い副作用を主な理由として、更なる進歩が間違いなく必要である。
【０００４】
新薬発見への取り組みにおいて、数件の研究が、植物保護製品（ｐｌａｎｔ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）と呼ばれる果実及び野菜から誘導した物質の抗がん性の調査を試みている。現在までに知られている植物保護製品のうち、フラボン及びフラボノイド、特にケルセチンは、多くの研究で、白血病ＨＬ−６０、結腸癌腫ＳＷ−４８０、マウス乳癌腫４Ｔ１及び類表皮癌腫Ａ４３１などの異なる腫瘍細胞株に対して抗新生物特性を示している。
【０００５】
ケルセチン（３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシルフラボン）は、その生物活性を担う５個のヒドロキシル基の存在を特徴とする天然フラボノイドである。ケルセチンは、種々の植物に存在し、特にブロッコリー、茶葉、タマネギ、ニンジンに存在する。自然界では、ケルセチンの活性により、植物における胚の両側方成長が阻害される。最も代表的なケルセチン誘導体は、グリコシド及びエステルである。多数の研究で、ケルセチンの抗酸化力が明らかにされており、これは環Ａにヒドロキシル基、環Ｂにカテコール基が存在するためであると考えられる。これらの特徴により、ケルセチンは、水素又は電子又はキレート化金属イオンを転移させることによって酸素フリーラジカルを除去し、炎症促進性酵素活性を阻害することができる。
【０００６】
フラボノイド化合物は、ＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）酸化及び細胞膜損傷を防止することによって脂質ペルオキシダーゼ活性を阻害する。さらに、フラボノイドはグルタチオンレベルを上げ、フリーラジカルの生成を防止する。
【０００７】
ケルセチンの治療有効性は、その経口投与後の生物学的利用能と密接に関係する。摂食後、ケルセチンは腸のグリコシダーゼ酵素によって加水分解され、胃又は腸を通じてアグリコンとして吸収される。その後の分子の酵素修飾により、ケルセチンは、ケルセチン−３−グリコシド、ケルセチン−３−サルフェート、ケルセチン−３−グルクロニド、ケルセチン−３−メチルエーテルなどの薬理学的に活性な形態に変換される。
【０００８】
ヒトの体内におけるケルセチン代謝プロセスは非常に速く、そのため活性形態での利用可能度は限られる。更に、ケルセチンが水に難溶であることは、その治療可能性に更に影響する。したがって、ケルセチンの血中及び組織中濃度を上げるためには、この分子の水溶解度を上げること及び代謝を遅らせることが必要である。
【０００９】
ケルセチンの抗新生物効果には、以下の複数の態様が関与する：
１）細胞増殖阻害：ケルセチンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方で異なる種類の新生物において増殖抑制作用を示している。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、Ｌ１２１０及びＰ３８８白血病細胞株、乳房腫瘍、ＣＯＬＯ  ２０ＤＭ結腸癌腫、ＯＶＣＡ４３卵巣癌腫、及びＡ４３１類表皮癌腫において細胞増殖を阻害した。関与する分子機構は、ＰＩ３Ｋ／ａｋｔ、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、Ｗｎｔ／β−カテニン、及びＥＧＦＲなどの増殖促進性細胞内カスケードの調節であると考えられる。ケルセチンは、哺乳類ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）の活性を阻害すると考えられる。ｍＴＯＲは新生細胞において過剰活性であり、細胞内増殖シグナルの制御、アポトーシス機構、蛋白合成、及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化に不可欠である。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔの活性化を抑制することに加え、ケルセチンは、いくつかの乳房新生物において過剰発現したＨｅｒ−２／ｎｅｕ（ヒト上皮成長因子受容体２）を下方調節し、Ｗｎ／β−カテニンシグナル伝達経路を阻害して、細胞増殖の低下を生じる。上記の増殖促進性細胞内シグナル伝達経路を調節することに加え、ケルセチンは正常な細胞周期進行を妨害し、細胞増殖の低下を招く。
【００１０】
２）転移プロセスの阻害：転移プロセスは、金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）の産生と密接に関係する。ＭＭＰは、腫瘍細胞による細胞外マトリックス分解及び周囲組織の浸潤を担う酵素である。数件の研究が、ＭＭＰの阻害におけるケルセチンの潜在能力を解析した。
【００１１】
３）アポトーシスの誘発：アポトーシス、すなわちプログラム細胞死は、人体のホメオスタシスにおいて不可欠である。アポトーシスプロセスにおける調節不全及び欠損は、新生物の発生を招く。ケルセチンは、乳房及び結腸直腸癌腫細胞株におけるアポトーシス促進性因子の合成を増加することが明らかとなっている。
【００１２】
フラボン及びフラボノイドは、上記の有望な側面にもかかわらず、現在、悪性腫瘍の治療の潜在的候補としてのその使用はいくつかの制限に悩まされている。事実、上記のように、これらの分子は、Ｈ２Ｏへの溶解度が低く（１ｍｃｇ／ｍＬ）、低い固有活性、低吸収（＜１０％）、高速代謝（＜１時間）、体内からの速いクリアランス（＞４０％）、複数の不活性代謝産物を示す。
【００１３】
上記の特徴は、これらの植物保護製品を悪性新生物の治療に使用するためには、生物学的利用能がより大きく、生物活性がより高いケルセチン誘導体を特定することが確実に必要であることを示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第９９／６６０６２号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（英），２０１１，ｖｏｌ．５２，ｐ．４７３８
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ｂ−Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ，（蘭），２００３，ｖｏｌ．２２，ｐ．２７１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
この文脈において、本発明の根底にある技術的課題は、医薬化合物、特に悪性腫瘍の治療、特に上皮性腫瘍の治療のため、又は抗炎症活性などのための医薬化合物であって、上記の欠点の少なくともいくつかを実質的に取り除くことができる化合物を考案することである。
【００１７】
上記技術的課題の範囲内で、本発明の主目的は、悪性腫瘍全般、特に肺癌腫、結腸癌腫、黒色腫、皮膚扁平上皮癌腫、及び基底細胞癌腫（基底細胞腫）の治療のための医薬化合物を得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
技術的課題及び明記された目的は、添付の請求項１で請求される医薬化合物によって達成される。
本発明の特徴及び利点は、添付図面を参照して、本発明の好ましい実施形態の詳細な記述から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図２ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図２ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図３ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図３ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図４ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図４ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図５ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図５ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図６ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図６ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図７ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図７ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図８ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図８ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図９ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図９ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１０ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１０ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１１ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１１ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１２】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１３ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１３ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１４】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１５】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１６】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１７】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１８】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図１９】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図２０】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図２１】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図２２ａ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【図２２ｂ】標準化合物を用いた処理及び本発明による医薬化合物を用いた処理の後に実施した試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
好ましい実施形態は、従属請求項に記載されている。
【００２１】
本書において、尺度、値、形状及び幾何学的参照（垂直性及び水平性など）は、「約」又は「ほぼ」若しくは「実質的に」などのその他の類似の用語を伴うとき、製造誤差又は生産及び／若しくは製造不具合による不正確を除く、特に、それが関連する値、尺度、形状、又は幾何学的参照からのわずかな差異を除くと理解されるべきである。例えば、上記の用語が、ある値に関連する場合、好ましくは差がその値の１０％を超えないことを示す。
【００２２】
更に、「第１の」、「第２の」、「上方」、「下方」、「主要」及び「二次的な」などの用語が使用されるとき、順序、優先関係、又は相対的位置を必ずしも特定するものではなく、単に、異なる成分を互いにより明白に区別するために使用され得る。
【００２３】
本文で報告される測定値及びデータは、特記のない限り、国際標準大気ＩＣＡＯ（ＩＳＯ  ２５３３）中で実施されたとみなされるべきである。
【００２４】
本発明による医薬化合物は、特に、悪性腫瘍、特に悪性上皮性腫瘍の治療に使用される。用語「上皮性腫瘍」は、上皮組織（皮膚、粘膜、腺組織）から誘導された悪性新生物を意味することを意図する。新生物性転化は、組織内の細胞の数的ホメオスタシスを変え、制御されない成長及びゲノム不安定性を引き起こす。
【００２５】
具体的には、本発明による化合物は、以下の悪性腫瘍、特に悪性上皮性腫瘍のうちの１つ以上に使用される：結腸癌腫、黒色腫及び／又は皮膚扁平上皮癌腫、肺癌腫、乳癌腫、基底細胞癌腫（基底細胞腫）。
【００２６】
更に、本発明による化合物は、腫瘍の増殖能力及びアポトーシスに影響することから、好ましくは上記腫瘍の増殖を止めるために使用される。本発明による化合物は、細胞死及びアポトーシスを誘発するため（例えば、ＲＯＳ（反応性酸素種）増加、ミトコンドリア活性阻害、ＤＮＡ損傷又はカスパーゼ３、８、及び９の活性化によって）、及び細胞周期停止を引き起こすため、のいずれにも使用できる。
【００２７】
更に、本発明による化合物は、以下の悪性腫瘍のうちの１つ以上に使用される：頭頸部がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、中皮腫、及び卵巣がん。
【００２８】
本発明による化合物は、Ｃ型肝炎及びＣ型肝炎ウイルス感染によって誘発されるその後の悪性肝臓腫瘍又は肝細胞癌腫の治療には適用されない。
【００２９】
更にまた、本発明による化合物は、以下の悪性腫瘍のうちの１つ以上に使用される：唾液腺腫瘍、食道がん、小腸腫瘍、胆嚢及び肝外胆管がん、軟部組織肉腫、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、尿路腫瘍、脈絡膜黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、網膜腫瘍、ブドウ膜黒色腫、肛門管がん及び肛門がん、骨及び関節がん。
【００３０】
最後に、本発明による化合物は、本発明の化合物の非腫瘍治療用途、すなわち：
−抗炎症活性、
−鎮痛活性、
−抗菌活性（細菌、ウイルス、真菌）、
−免疫調節活性、
−抗酸化活性、
−細胞保護及び栄養供給活性、
−抗退行及び抗老化活性、
−特発性慢性炎症性疾患（クローン病、潰瘍性結腸大腸炎、過敏性腸症候群、線維筋痛、関節炎、ミオパシー）、
−神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、パーキンソン病、老年性認知症、緑内障）、
−化学療法及び放射線療法の長期毒性による症候群（中枢及び末梢神経毒性、炎症、酸化ストレス、疲労、嘔吐、悪心、下痢、便秘症、インポテンス、難聴、心疾患）に使用される。
【００３１】
本発明による化合物は、好ましくは、基のＣ−３位の割当が下記のとおりである式（Ｉ）の合成フラボン誘導体である。
【００３２】
【化１】
2020528076.tif 000003
【００３３】
式中、Ｒ２〜Ｒ６のうち少なくとも２つはＨであり、残りはＨ、ＯＨ、Ｒ１、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから独立に選択され、より具体的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はＨであり、Ｒ４及びＲ５はＯＨであり、
式中、Ｒ１はラジカルであり、好ましくは、
・Ｈ；
・Ｃ１〜２４アルキル又はヘテロアルキル、Ｃ１〜２４アルケニル又はヘテロアルケニル、Ｃ１〜２４アルキニル又はヘテロアルキニル、
・脂肪酸のアシル残基
から選択される。上記脂肪酸は、合成由来又は天然由来のいずれかの飽和、不飽和、多価不飽和であり得る。
【００３４】
好ましくは、Ｒ１は：
【００３５】
【化２】
2020528076.tif 000004
【００３６】
であり、式中、Ｒ’１はＲ１と同じ化合物から選択され、
ａ、ｂ、及びｃは各々０〜１２の範囲であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨから各々独立に選択される。
【００３７】
ケルセチンエーテル１、２及び３の合成に関して、この合成方法は、Ｒｏｌａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献１）に報告されているように、ケルセチンの直交保護（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を提供する。市販のルチン６から出発したケルセチンエーテル１、２及び３の合成は、遊離ヒドロキシル基の広範なベンジル化、その後の３位の二糖の選択的加水分解、結果としての適切なアルキルブロミドによるアルキル化、最後にＰｄ／Ｃ−接触水素化によるベンジル基の除去をもたらす。この方法を、以下に簡略化する：
【００３８】
【化３】
2020528076.tif 000005
【００３９】
ケルセチンエステル４及び５の合成は、Ｄ．Ｌａｍｂｕｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献２）に報告されている酵素法によって実施される。この方法は、以下のスキームに示すように、ケルセチン９の５個のヒドロキシル基全てのエステル化、その後のカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）（ＣＡＬ）及びムコール・ミエヘイ（Ｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）（ＭＭＬ）からの適切なリパーゼ選択によって媒介される選択的アルコール分解を含む。
【００４０】
【化４】
2020528076.tif 000006
【００４１】
生成物８の合成に関する記載と同様に、下記は一連の生成物１１の合成であり、以下のスキームで表される。
【００４２】
【化５】
2020528076.tif 000007
【００４３】
本発明の化合物には、下に報告するように、２個以上のケルセチン単位が３位及びスペーサーを通じて好適な中心リンカー（骨格）に結合された二量体、三量体、及び四量体も含まれる。
【００４４】
【化６】
2020528076.tif 000008
【００４５】
スペーサー及び中心骨格の両方の選択を、可撓性及びケルセチン単位間の距離による影響を調査するための試みとして実施した。
【００４６】
二量体分子の第１の基は、以下のスキームに示す方法によって合成した。該スキームでは、中間体１１ａのエチルエステルが、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、水酸化ナトリウムでの処理によって加水分解され、ＥＤＣ／ＨＯＢｔで活性化された対応するカルボン酸１２が好適なジアミン（Ｈ２Ｎ−リンカー−ＮＨ２）１３で縮合される。最後に、古典的な接触水素化によって実施した中間体１４の広範な脱ベンジル化によって最終生成物１５を得た。
【００４７】
【化７】
2020528076.tif 000009
【００４８】
二量体分子の第２の基は、以下のスキームに示す方法によって合成した。該スキームは、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、４Ｎ  ＨＣｌでの処理によるアミン１１ｂからの保護基（ＢＯＣ）除去を含む。次いで、対応するアミン１６を、ＥＤＣ／ＨＯＢｔで活性化すると同時に好適なジカルボン酸分子１７で縮合した。最後に、接触水素化によって実施した中間体１８の広範な脱ベンジル化によって最終生成物１９を得た。
【００４９】
【化８】
2020528076.tif 000010
【００５０】
同様に、三量体分子は、中間体１６から出発して、ＥＤＣ／ＨＯＢｔで活性化すると同時に、適切に選択されたトリカルボン酸分子２０で縮合することによって合成した（下記スキーム）。古典的な接触水素化によって実施した中間体２１の広範な脱ベンジル化によって最終生成物２２を得た。
【００５１】
【化９】
2020528076.tif 000011
【００５２】
四量体分子は、中間体１６から出発して、ＥＤＣ／ＨＯＢｔで活性化すると同時に、適切に選択されたテトラカルボン酸分子２３で縮合することによって合成した（下記スキーム）。
【００５３】
【化１０】
2020528076.tif 000012
【００５４】
最後に、古典的な接触水素化によって実施した中間体２４の広範な脱ベンジル化によって最終生成物２５を得た（下記スキーム）。
【００５５】
【化１１】
2020528076.tif 000013
【００５６】
その他の本発明による化合物としては、ファーマコフォア付属物（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ  ａｐｐｅｎｄａｇｅ）が適切なスペーサーブリッジを通じてケルセチンの３位の酸素に結合している分子が挙げられる（下図）。
【００５７】
【化１２】
2020528076.tif 000014
【００５８】
これらの分子は化合物１１（ｂ−ｃ）から出発して合成され、それによってケルセチン誘導体２６（１１ｃの完全な脱ベンジル化によって得られる）及び１６（酸性環境で１１ｂから保護基Ｂｏｃを除去することによって得られる）が、以下のスキームに従って得られる。
【００５９】
【化１３】
2020528076.tif 000015
【００６０】
本発明による化合物の一部は、ファーマコフォア基として、エンドカンナビノイド及びＮ−アシルエタノールアミン（ＮＡＥ；ヒトに関連する生体化合物の構造を下図に示す）と関連し得る化学構造を示す。
【００６１】
【化１４】
2020528076.tif 000016
【００６２】
例として、パルミチン酸エタノールアミド（ＰＥＡ）、アラキドン酸（アナンダミド）エタノールアミド、及びドーパミンアミドとアラキドン酸（Ｎ−アラキドノイルドーパミン）を、上図に記載した主構造に挙げることができる。これらの構造をケルセチン誘導体２７（下記スキーム）の構造と比較すると、ケルセチン誘導体では、３位の酸素と結合した鎖がその最終的なアミノエタノール位置でエンドカンナビノイド及びＮＡＥのエタノールアミン部分を模倣することができ、一方で最内部のエチレン部分はケルセチンとファーマコフォアとの間のスペーサーとして作用することがわかる（例えば、下図では、ＰＥＡを一番上に示し、ケルセチン誘導体２７を好適なアシル基と結合することによるＰＥＡ構造を含有する本発明による化合物の形成、２つの構造を分離する２つの酸素の間のエチレン架橋を一番下に示す）。
【００６３】
【化１５】
2020528076.tif 000017
【００６４】
したがって、適切なアシル部分をケルセチン誘導体２７に結合することによってケルセチン分子が得られ、その３位の酸素がエチレンスペーサーを介してエンドカンナビノイド又はＮＡＥに結合される。化合物１６の脱ベンジル化によって得られたケルセチン誘導体２７は、そのアミン官能を通じて、アミドを得るためのパラレル合成プロセスへと向けられており、各時点で、ＥＤＣ及びＨＯＢｔで事前に活性化された異なる酸（２８（ａ〜ｇ））と反応してアミド２９（ａ〜ｇ）が得られる（下記スキーム）。
【００６５】
【化１６】
2020528076.tif 000018
【００６６】
したがって、分子中に存在する脂肪酸の種類の重要性に関する情報も得るために、異なる、特異な新しいアシル残基を有する本発明による化合物（化合物２９ｂ、２９ｃ、２９ｄ、２９ｆ）を、ＰＥＡ（２９ａ）及びアナンダミド（２９ｅ）を含有する化合物に加えて合成した。線状多価不飽和系から芳香族系への移行に伴う影響及び生物活性に関する情報及び評価を得るために、アシル置換基がもはや長鎖脂肪酸ではなくジフェニル誘導体である分子（２９ｇ）も作製した。
【００６７】
更に、本発明による化合物は、ケルセチン−ＮＡＥハイブリッド構造、例えば、Ｑ２Ｅ型、すなわち、２個のケルセチン単位（Ｑ）及び１個のエンドカンナビノイド又はＮＡＥ単位（Ｅ）を含有する、ヘテロ三量体分子を含む。そのために、２個のドーパミンフェノール基により２個のケルセチン単位への結合が可能になるエンドカンナビノイドアラキドノイルドーパミン（図３）をモデルとした。分子３６では、アラキドン酸（参照テンプレート、すなわち、エンドカンナビノイドアラキドノイルドーパミン中に存在する）がパルミチン酸で置換され、各Ｑ２Ｅケルセチンは異なるドーパミンヒドロキシル基に架橋され（下記スキーム）ており、該分子をこの分類の化合物の第１の代表として調製した。
【００６８】
簡単に述べると、ドーパミン３０は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔで活性化されたパルミチン酸と反応してアミド３１を生成し、これが次にブロミド３２との反応によってジエステル３３に変換される。ジエステルの塩基性加水分解により二酸３４が生成し、これがＥＤＣ及びＨＯＢｔで活性化されると、過剰のケルセチンテトラベンジラート１６と反応して化合物３５が得られ、これがＰｄ／Ｃ存在下での水素化によって完全に脱ベンジル化されて標的分子３６が生成する。このようにして得られた分子では、エンドカンナビノイドアラキドノイルドーパミン、すなわち、パルミトイルドーパミンが２個のケルセチン単位に結合し、それによってＱ２Ｅ型のヘテロ三量体を形成する。
【００６９】
【化１７】
2020528076.tif 000019
【００７０】
種々の成分の合成の例を以下に記載する。使用した化学試薬は分析グレードであり、受領したままの状態で使用した。
【００７１】
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（商標）分光計に指示された重水素化溶媒中で、それぞれ４００．１３及び１００．６２ＭＨｚにおいて記録した。結合定数はヘルツ単位で報告され、０．１Ｈｚの位に四捨五入した。必要な場合には、明記された溶離液を用いたフラッシュクロマトグラフィー（７０〜２３０メッシュ）によるクロマトグラフィー精製をシリカゲル上で実施した。
【００７２】
明記されている場合、反応はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器を用いて実施した。
【００７３】
５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン：７の合成の例
【００７４】
無水Ｋ２ＣＯ３（１．８１ｇ；１３．１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．２４ｇ；１３．１ｍｍｏｌ）を、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−［（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチル−オキサン−２−イル）オキシメチル］オキサン−２−イル］オキシ−クロメン−７−オン  ６（１ｇ；１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）に、逐次的に添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。完了時（約２４時間）に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣にＨＣｌ（３７％）／ＭｅＯＨ＝２／９８ｖ／ｖ混合物を加え、２時間加熱還流（Ｔ°＝６５℃）する。
【００７５】
完了時に、混合物を室温まで自然冷却し、次いでブフナー漏斗で濾過し、最後に橙色の固体を冷メタノールで洗浄する。こうして得た最終生成物７は、更なる最終精製を必要としない（４５０ｍｇ；４２．４５％）。
【００７６】
【化１８】
2020528076.tif 000020
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ７．６５−７．２５  （ｍ，  ２１Ｈ，  Ｐｈ），  ７．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ）；  
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７１．７０，  １６３．１９，  １５９．３３，  １５８．６３，  １５０．１４，  １４８．５８，  １４１．８３，  １３７．６８，  １３７．１３，  １３６．８２，  １３６．１５，  １３５．５９，  １２８．７４，  １２８．６２，  １２８．５３，  １２８．４５，  １２７．８９，  １２７．８５，  １２７．７７，  １２７．６２，  １２７．５３，  １２７．１８，  １２６．６３，  １２４．２６，  １２１．２０，  １１４．１７，  １０６．６８，  ９７．５２，  ９３．６６，  ７１．５２，  ７０．９３，  ７０．６７，  ７０．５３．
【００７８】
５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−エトキシ−４Ｈ−クロモン−４−オン：８ａの合成の例
【００７９】
ヨウ化エチル（０．０７２ｍｌ；０．０００９ｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（０．１０４ｇ；０．０００７ｍｏｌ）を、５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ７（０．２ｇ；０．０００３ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２．１４ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を６５℃の温度で１２時間撹拌する。完了時に、反応物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１；３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、水相を１０ｍｌのＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１）で抽出した。有機相を合わせたものを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、黄色固体（２９０ｍｇ）としての残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン２５％）で精製した。生成物８ａを白色固体（１２０ｍｇ、６０％）として単離した。
【００８０】
【化１９】
2020528076.tif 000021
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．２７  （ｍ；  １９Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  ６Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｑ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  ３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７３．９５，  １６２．６６，  １５９．７７，  １５８．６５，  １５２．７０，  １５０．６５，  １４８．２７，  １４０．２３，  １３７．０５，  １３６．７７，  １３６．４０，  １３５．７１，  １２８．７４，  １２８．５７，  １２８．５３，  １２８．４１，  １２７．９５，  １２７．８７，  １２７．６１，  １２７．５８，  １２７．３１，  １２７．１９，  １２６．６６，  １２４．１５，  １２２．２０，  １１５．２６，  １１３．８１，  ９８．０１，  ９３．８６，  ７１．４３，  ７０．９３，  ７０．７９，  ７０．４５，  ６８．１５，  １５．６０.
【００８２】
５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヘキシルオキシ−４Ｈ−クロモン−４−オン：８ｂの合成の例
【００８３】
臭化へキシル（０．０８４ｍｌ；０．０００６ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（０．１０４ｇ；０．０００７ｍｏｌ）及びＫＩ（０．０１５ｇ；０．００００９ｍｏｌ）を、５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ７（０．２ｇ；０．０００３ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２．１４ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を６５℃の温度で１２時間撹拌する。完了時に、混合物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１；３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、水相を１０ｍｌのＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１）で抽出した。有機相を合わせたものを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。黄色油として得た残渣（１７３ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液からの低温沈殿によって精製した。８ｂに対応する白色固体生成物を、遠心分離によって液体から分離し、微量の溶媒を減圧下で除去した。
白色固体８ｂ（６７．５ｍｇ；３０％）。
【００８４】
【化２０】
2020528076.tif 000022
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．８２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．６８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．６  Ｈｚ；  Ｊ２  ＝  １．８，  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ７．５５−７．２７  （ｍ，  １８Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．５３  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ４．０２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．５６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７３．８２，  １６２．５６，  １５９．６８，  １５２．５３，  １５０．６０，  １４８．２４，  １４０．４３，  １３６．７３，  １３６．４０，  １２８．６６，  １２８．４５，  １２７．８７，  １２７．８０，  １２７．５３，  １２７．２８，  １２７．１２，  １２６．５９，  １２４．０７，  １２２．２８，  １１５．２３，  １１３．７２，  １１０．０１，  ９７．９６，  ９３．７９，  ７２．６７，  ７１．４０，  ７０．８５，  ７０．６８，  ７０．３７，  ３１．５９，  ３０．０８，  ２５．５２，  ２２．５４，  １３．９８．
【００８６】
５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヘキサデシルオキシ−４Ｈ−クロモン−４−オン：８ｃの合成の例
【００８７】
臭化へキシルデシル（０．２ｇ；０．０００７ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（０．１２１ｇ；０．０００９ｍｏｌ）及びＫＩ（０．０１７ｇ；０．０００１ｍｏｌ）を、５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ７（０．２ｇ；０．０００３ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を６５℃の温度で２時間撹拌する。完了時に、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１；３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、水相を１０ｍｌのＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１）で抽出した。有機相を合わせたものを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣（４９０ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン１５％）で精製し、所望の生成物８ｃを白色固体（２５０ｍｇ、７３．５％）として単離した。
【００８８】
【化２１】
2020528076.tif 000023
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ７．５３−７．２８  （ｍ，  １８Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ５．２５４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ５．２４８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ５．２３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ５．０９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ），  ３．９８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．６７  （ｔ，  ２Ｈ），  １．３０−１．１９  （ｍ，  ２９Ｈ），  ０．３８  （ｑ，  ３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）：  １７３．７６，  １６２．５４，  １５９．６５，  １５８．５２，  １５２．４４，  １５０．６０，  １４８．２５，  １３７．００，  １３６．７１，  １３６．４０，  １３５．７０，  １２８．６１，  １２８．４５，  １２８．４０，  １２８．２６，  １２７．８３，  １２７．４８，  １２７．２６，  １２７．１０，  １２６．５７，  １２２．２３，  １１５．２２，  １１３．７１，  １０９．９９，  ９７．９１，  ９３．７９，  ７２．６５，  ７１．３７，  ７０．８４，  ７０．６５，  ７０．３２，  ３１．８２，  ３０．１３，  ２９．６１，  ２９．５５，  ２９．４２，  ２９．２６，  ２５．８７，  ２２．５９，  １４．０２.
【００９０】
化合物１１ａの合成の例
【００９１】
４−ブロモ酪酸エチル（２１８μｌ；１．５０８ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ；１．８１０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３６ｍｇ；０．２２６ｍｍｏｌ）を、５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ７（０．５ｇ；０．７５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を６５℃の温度で１２時間撹拌する。完了時に、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、水相を１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体としての残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン２５％）で精製した。生成物１１ａを白色固体（４４０ｍｇ、７５％）として単離した。
【００９２】
【化２２】
2020528076.tif 000024
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．２３  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．０１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．９１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．３８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．８５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ），  １．１２  （  ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７３．４，  １７３．１，  １６３．５，  １６０．０，  １５９．０，  １５２．８，  １５１．２，  １４８．７，  １４０．４，  １３８．０，  １３７．８，  １３７．７，  １３７．０，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．１，  １２９．０，  １２８．９，  １２８．５，  １２８．４，  １２７．９，  １２４．０，  １２２．９，  １１５．１，  １１４．７，  １０９．９，  ９８．７，  ９５．１，  ７１．６，  ７１．４，  ７１．０，  ７０．９，  ３０．９，  ２５．９，  １５．０.
【００９４】
化合物１１ｂの合成の例
【００９５】
２−［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エトキシ］エチルブロミド（４０４ｍｇ；１．５０８ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ；１．８１０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３６ｍｇ；０．２２６ｍｍｏｌ）を、５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ７（５００ｍｇ；０．７５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を６５℃の温度で１２時間撹拌する。完了時に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。黄色油として得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン２５％）によって精製した。生成物１１ｂを白色油（４６０ｍｇ、７２％）として単離した。
【００９６】
【化２３】
2020528076.tif 000025
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．８３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ７．４６−７．１８  （ｍ，  ２１Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．７６  （ｂｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７３．２，  １６３．６，  １５９．０，  １５６．５，  １５２．５，  １５１．２，  １４８．６，  １４０．３，  １３８．１，  １３７．８，  １３７．７，  １３７．０，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．３，  １２９．２，  １２９．０，  １２８．９，  １２８．８，  １２８．６，  １２８．５，  １２７．８，  １２３．９，  １２３．３，  １１５．１，  １１４．６，  １０９．８，  ９８．７，  ９５．１，  ７８．６，  ７１．６，  ７１．４，  ７１．０，  ７０．９，  ７０．３，  ７０．０，  ２９．１.
【００９８】
化合物１１ｃの合成の例
【００９９】
２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エチルブロミド（３９０ｍｇ；１．５０８ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ；１．８１０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３６ｍｇ；０．２２６ｍｍｏｌ）を、５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ７（０．５ｇ；０．７５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（４ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を６５℃の温度で１２時間撹拌する。完了時に、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体（２９０ｍｇ）としての残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン２５％）で精製した。生成物１１ａを白色油（５３９ｍｇ、８５％）として単離した。
【０１００】
【化２４】
2020528076.tif 000026
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５０  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４７−７．２８  （ｍ，  ２２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ５．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７２．９，  １６３．２，  １５９．６，  １５８．６，  １５８．４，  １５２．６，  １５０．５，  １４８．０，  １３９．６，  １３７．５，  １３６．７，  １２８．８，  １２８．５，  １２８．４，  １２８．３，  １２８．２，  １２８．１，  １２８．０，  １２７．９，  １２７．３，  １２３．３，  １２２．２，  １１４．６，  １１４．１，  １０９．３，  ９８．３，  ９４．６，  ７３．３，  ７０．６，  ７０．４，  ７０．３，  ７０．２．
【０１０２】
化合物１２の合成の例
【０１０３】
２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を、１１ａ（４４０ｍｇ；０．５６７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６ｍｌ）に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。完了時に、反応混合物に２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約２．５ｍｌ）をｐＨ約３まで添加し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、白色固体としての残渣を、更なるクロマトグラフィー精製なしで後続反応に使用した、１２（定量的）。
【０１０４】
【化２５】
2020528076.tif 000027
【０１０５】
化合物１６の合成の例
【０１０６】
４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）を１１ａ（４６０ｍｇ；０．５４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）に添加した。反応混合物を５０℃で６時間撹拌する。完了時に、反応混合物を減圧下で乾燥させ、白色固体としての残渣を更なるクロマトグラフィー精製なしで後続反応に使用した、１６（定量的）。
【０１０７】
【化２６】
2020528076.tif 000028
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．６６−７．３０  （ｍ，  ２２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１２  （２Ｈ），  ３．８３−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ，  ３．７２−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ）.
【０１０９】
生成物１４の合成のための一般手順の例
【０１１０】
ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４０μｌ；０．８ｍｍｏｌ）を、１２（１５８ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（６ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を室温で１５〜３０分間撹拌し、次いで選択したジアミン１３（０．０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（６ｍｌ）及び触媒量のＤＭＡＰ（約１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。完了時に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３×１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×１０ｍｌ）、最後にＮａＣｌの飽和水溶液（１×１０ｍｌ）で逐次的に洗浄した。有機相を合わせたものを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１１１】
【化２７】
2020528076.tif 000029
【０１１２】
化合物１４ａを白色油（２７４ｍｇ、８７．５％）として単離した。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．７９  （ｂｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．６５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５８−７．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４７−７．２５  （ｍ，  ３６Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．３１  （ｄｄ，  ４Ｈ，  Ｊ１  ＝  ７．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．２９  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ），  ４．７７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ），  ４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｍ，  ４Ｈ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７３．７，  １７２．７，  １６２．６，  １５９．５，  １５８．４，  １５２．５，  １５０．９，  １４８．３，  １３９．９，  １３７．０，  １３６．６，  １３６．４，  １３５．５，  １２８．６，  １２８．５，  １２８．２，  １２７．９，  １２７．８，  １２７．７，  １２７．３，  １２７．２，  １２７．１，  １２６．５，  １２３．５，  １２２．２，  １１４．８，  １１３．４，  １０９．６，  ９７．９，  ９３．５，  ７１．５，  ７０．６，  ７０．５，  ７０．１，  ４９．０，  ３３．１，  ２８．４，  ２７．０.
【０１１４】
【化２８】
2020528076.tif 000030
【０１１５】
化合物１４ｂを白色油（３１２ｍｇ、９３％）として単離した。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．７５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６８  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５９  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４８  （ｔ，  ８Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．４５−７．３０  （ｍ，  ２８Ｈ），  ７．１６  （ｂｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．０３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．１９  （ｓ，  ８Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．２７  （ｑ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ６．４  Ｈｚ），  ２．４６  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７３．９，  １７３．０，  １６２．８，  １５９．７，  １５８．６，  １５３．６，  １５０．９，  １４８．４，  １４０．０，  １３７．０，  １３６．６，  １３６．３，  １３５．６，  １２８．７，  １２８．５，  １２８．４，  １２８．０，  １２７．９，  １２７．７，  １２７．５，  １２７．３，  １２７．２，  １２６．７，  １２３．６，  １２２．４，  １１５．１，  １１３．８，  １０９．８，  ９７．９，  ９３．８，  ７１．６，  ７０．８，  ７０．７，  ７０．４，  ７０．０，  ６９．３，  ３７．１，  ３３．１，  ２９．３，  ２６．７.
【０１１７】
【化２９】
2020528076.tif 000031
【０１１８】
化合物１４ｃを白色油（２９８ｍｇ、９３．２％）として単離した。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５５−７−２０  （ｍ，  ４４Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．５６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．２３  （ｓ，  ４Ｈ）  ５．２２  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．８２  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．５２  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．９６  （ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７３．９，  １７３．１，  １６２．９，  １５９．７，  １５８．６，  １５３．１，  １５０．９，  １４８．３，  １３９．９，  １３７．５，  １３７．０，  １３６．６，  １３６．２，  １３５．６，  １２８．７，  １２８．６，  １２８．５，  １２８．４，  １２８．０，  １２７．９，  １２７．７，  １２７．６，  １２７．３，  １２７．２，  １２６．６，  １２３．６，  １２２．３，  １１５．１，  １１３．８，  １０９．８，  ９８．０，  ９３．８，  ７１．５，  ７０．８，  ７０．６，  ７０．５，  ４３．０，  ３３．４，  ２６．７.
【０１２０】
【化３０】
2020528076.tif 000032
【０１２１】
化合物１４ｄを白色油（２９４ｍｇ、９１．６％）として単離した。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．７５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５５−７．２５  （ｍ，  ３８  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．４７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ５．２６  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．９３  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  １．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ０．６５  （ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７４．２，  １７３．９，  １６２．９，  １５９．７，  １５８．７，  １５３．２，  １５１．０，  １４０．０，  １３６．９，  １３６．６，  １３６．３，  １３５．６，  １２８．７，１２８．６，１２８．５，１２８．４，  １２８．０，  １２７．７，  １２７．９，  １２７．７，  １２７．６，  １２７．３，  １２７．２，  １２６．６，  １２３．６，  １２２．３，  １１５．２，  １１３．８，  １０９．８，  ９８．０，  ９３．９，  ７１．６，  ７０．９，  ７０．７，  ７０．５，  ４５．６，  ３７．６，  ３３．３，  ３０．０，  ２６．８．
【０１２３】
生成物１８、２１、２４の合成のための一般手順の例
【０１２４】
ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５４ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７５μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を、適切なジカルボン酸リンカー１７（０．１０ｍｍｏｌ）又はトリカルボン酸リンカー２０（０．０６２ｍｍｏｌ）又はテトラカルボン酸リンカー２３（０．０５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（６ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を室温で１５〜３０分間撹拌し、次いで１６（１９６ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（６ｍｌ）及び触媒量のＤＭＡＰ（約１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。完了時に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３×１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×１０ｍｌ）、最後にＮａＣｌの飽和水溶液（１×１０ｍｌ）で逐次的に洗浄した。有機相を合わせたものを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１２５】
【化３１】
2020528076.tif 000033
【０１２６】
化合物１８ａを白色油（２９８ｍｇ、９３．４％）として単離した。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．８３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５５−７．２０  （ｍ，  ４０Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｂｓ，  １６  Ｈ），  ４．１３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１４  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．１７  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７５．２，  １７３．２，  １７２．７，  １６３．６，  １６０．０，  １５９．０，  １５２．５，  １５１．２，  １４８．６，  １４０．３，  １３８．１，  １３７．８，  １３７．７，  １３７．０，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．３，  １２９．２，  １２９．０，  １２８．９，  １２８．６，  １２８．５，  １２７．９，  １２３．９，  １２３．３，  １１５．１，  １１４．６，  １０９．８，  ９８．０，  ９５．１，  ７１．６，  ７１．４，  ７１．０，  ７０．９，  ７０．４，  ７０．０，  ３５．３，  １９．５.
【０１２８】
【化３２】
2020528076.tif 000034
【０１２９】
化合物１８ｂを白色油（２６４ｍｇ、７７．４％）として単離した。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．５４  （ｂｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．９２  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．６１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）  ７．５５−７．１５  （ｍ，  ３８Ｈ），  ７，９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．２４  （ｓ，  １６Ｈ），  ４．１５  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ３．６７  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｂｍ，  ４Ｈ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７３．４，  １６６．４，  １６３．８，  １６０．１，  １５７．９，  １５２．３，  １５１．２，  １４８．４，  １４２．２，  １４０．２，  １３８．３，  １３７．８，  １３７．７，  １３７．０，  １３４．５，  １２９．５，  １２９．４，  １２９．３，  １２９．０，  １２８．８，  １２８．６，  １２７．８，  １２７．４，  １２４．３，  １２３．５，  １１５．２，  １１４．８，  １１０．４，  ９８．９，  ９５．７，  ７１．５，  ７１．４，  ７１．２，  ７１．０，  ７０．９，  ７０．６，  ７０．０.
【０１３１】
【化３３】
2020528076.tif 000035
【０１３２】
化合物１８ｃを白色油（２３６ｍｇ、６８．５％）として単離した。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７６  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６９  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．５３  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５０−７．２０  （ｍ，  ４４Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．７８  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．５１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．４１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ），  ５．２５  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．１５  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ３．７２  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ３．６１  （ｂｍ，  ８Ｈ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７３．８，  １６６．７，  １６２．９，  １５９．６，  １５８．７，  １５８．６，  １５２．７，  １５１．０，  １４８．２，  １４０．０，  １３６．９，  １３６．５，  １３６．２，  １３５．６，  １２９．８，  １２９．３，  １２８．７，  １２８．６，  １２８．５，  １２８．４，  １２８．０，  １２７．９，  １２７．７，  １２７．６，  １２７．４，  １２７．２，  １２６．６，  １２３．６，  １２２．５，  １１８．３，  １１５．７，  １１３．６，  １０９．７，  ９８．０，  ９３．８，  ７１．７，  ７１．２，  ７０．８，  ７０．６，  ７０．５，  ７０．２，  ６９．５.
【０１３４】
【化３４】
2020528076.tif 000036
【０１３５】
化合物１８ｄを白色油（２４２ｍｇ、６６．４％）として単離した。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．８２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７４  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ７．５６  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．５０−７．２５  （ｍ，  ３８Ｈ），  ７．０１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．５３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．２３  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ８Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ４Ｈ），  ．４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｂｍ，  ８Ｈ），  １．７４  （ｂｔ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｂｔ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７３．７，  １６７．０，  １６２．８，  １６１．４，  １５９．７，  １５８．６，  １５２．７，  １５１．０，  １４８．２，  １４８．２，  １４０．０，  １３７．０，  １３６．６，  １３６．２，  １３５．６，  １２８．９，  １２８．７，  １２８．５，  １２８．４，  １２８．０，  １２７．９，  １２７．７，  １２７．６，  １２７．４，  １２７２，  １２６．６，  １２３．７，  １２２．６，  １１５．７，  １１３．９，  １１３．６，  １０９．９，  ９８．０，  ９３．８，  ７１．７，  ７１．２，  ７０．８，  ７０．７，  ７０．５，  ７０．３，  ６９．７，  ６７．８，  ３９．８，  ３７．０，  ２９．０，  ２５．８．
【０１３７】
【化３５】
2020528076.tif 000037
【０１３８】
化合物２１ａを白色油（２８３ｍｇ、５８．８％）として単離した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  −  ＣＤ３ＯＤ  ８０：２０）：  ８．３２  （ｓ，  ３Ｈ）  ７．９６  （ｂｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．６５  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４５−７．１５  （ｍ，  ６０Ｈ）；  ６．９１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．４６  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．３８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ５．１０  （ｓｍ  ６Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．３８  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｂｍ，  ６Ｈ），  ３．５４  （ｂｍ，  ６Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  −  ＣＤ３ＯＤ  ８０：２０）：  １７４．３，  １６６．６，  １６３．０，  １５９．５，  １５８．５，  １５３．１，  １５０．９，  １４８．０，  １３９．８，  １３６．８，  １３６．４，  １３６．０，  １３５．６，  １３４．５，  １２８．８，  １２８．５，  １２８．４，  １２８．３，  １２８．２，  １２７．９，  １２７．８，  １２７．６，  １２７．４，  １２７．３，  １２７．２，  １２６．７，  １２３．２，  １２２．７，  １１５．１，  １１３．５，  １０９．４，  ９７．９，  ９３．９，  ７１．４，  ７１．３，  ７０．７，  ７０．６，  ７０．４，  ７０．０，  ６９．３，  ３９．９．
【０１４０】
【化３６】
2020528076.tif 000038
【０１４１】
化合物２１ｂを白色油（２９３ｍｇ、６０．７％）として単離した。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  −  ＣＤ３ＯＤ  ８０：２０）：  ７．７９  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５７  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５０  −  ７．２５  （ｍ，  ５４Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．５３  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．４４  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．２２  （ｂｔ，  ３Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ８Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  １６Ｈ），  ５．０６    （ｓ，  ８Ｈ），  ４．１３  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ３．６０  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．２３  （ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １．９８  （ｂｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），  １．７８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），  １．４２  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  −  ＣＤ３ＯＤ  ８０：２０）：  １７４．３，  １７３．６，  １６２．８，  １５９．７，  １５８．６，  １５２．７，  １５０．９，  １４８．２，  １４０．０，  １３７．０，  １３６．６，  １３６．３，  １３５．６，  １２８．７，  １２８．５，  １２８．４，  １２８．０，  １２７．９，  １２７．７，  １２７．６，  １２７．４，  １２７．２，  １２６．６，  １２３．６，  １２２．７，  １１５．６，  １１３．７，  １０９．８，  ９８．０，  ９３．９，  ７１．６，  ７１．２，  ７０．８，  ７０．７，  ７０．４，  ７０．１，  ６９．７，  ４３．５，  ３９．１，  ３１．５.
【０１４３】
【化３７】
2020528076.tif 000039
【０１４４】
化合物２４ａを白色油（３８５ｍｇ、５９．１％）として単離した。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  −  ＣＤ３ＯＤ  ８０：２０）：  ８．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．６５  （ｄｄ，  ４Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４５−７．２２  （ｍ，  ８０Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．４６  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．３６  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  −  ＣＤ３ＯＤ  ８０：２０）：  １７１．５，  １６４．１，  １５８．８，  １５４．０，  １５１．７，  １４８．７，  １４３．８，  １３９．１，  １３６．８，  １３６．４，  １３５．８，  １３５．０，  １３４．３，  １２８．６，  １２８．５，  １２８．４，  １２８．３，  １２８．０，  １２７．９，  １２７．８，  １２７．７，  １２７．６，  １２７．４，  １２７．２，  １２６．９，  １２６．６，  １２４．０，  １２２．８，  １１４．７，  １１１．９，  １０５．２，  ９５．４，  ９３．３，  ７２．８，  ７１．４，  ７１．３，  ７１．０，  ７０．７，  ７０．６，  ７０．５，  ７０．４，  ７０．２，  ６９．７，  ３７．６．
【０１４６】
３−Ｏ−アルキル化ケルセチン：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−エトキシ−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  １；２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヘキシルオキシ−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ２；２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヘキサデシルオキシ−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ３の脱ベンジル化の一般手順の例
【０１４７】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：２％ｖ／ｖ）に溶解した対象生成物の溶液を水素化フラスコに移した。触媒Ｐｄ／Ｃ（１０％）を混合物に添加した。系から空気を除去するため、反応混合物を、真空−窒素サイクルで３回処理し；最後に１回真空にした後、フラスコに水素を圧力１．２ｂａｒまで充満した。最後に、所望の生成物の脱ベンジル化が完了するまで（約１８時間）、反応混合物を室温で撹拌した。完了時に、濾過によって触媒を反応混合物から除去し、溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物に対応する最終残渣は、更なる最終精製を必要としない。
【０１４８】
【表１】
2020528076.tif 000040
【０１４９】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−エトキシ−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  １：  
【０１５０】
【化３８】
2020528076.tif 000041
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ３．８９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．３２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８０．２９，  １６６．８５，  １６３．２２，  １５８．６６，  １５８．３９，  １５０．０７，  １４６．５６，  １３８．５３，  １２３．３４，  １２２．５５，  １２２．２６，  １１６．７１，  １１６．４６，  １１６．４２，  １１６．１６，  １０５．７８，  １００．１５，  ９９．８６，  ９５．０２，  ９４．７３，  ６９．７７，  ６９．４９，  １５．８２，  １５．５５.
【０１５２】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヘキシルオキシ−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ２：  
【０１５３】
【化３９】
2020528076.tif 000042
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）：  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８０．２７，  １６５．９０，  １６３．２２，  １５８．５４，  １４９．８７，  １４６．４４，  １３８．７９，  １２３．３１，  １２２．６８，  １１６．８７，  １１６．３１，  １０６．０６，  ９９．８４，  ９４．８０，  ７４．１８，  ３２．８６，  ３１．１１，  ２６．８９，  ２３．７８，  １４．５２.
【０１５５】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヘキサデシルオキシ−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン  ３：
【０１５６】
【化４０】
2020528076.tif 000043
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ  ），  ６．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ３．７８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．６８−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．０９  （ｍ，  ３０Ｈ），  ０，７６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ７．１  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７８．７２，  １６３．６４，  １６１．２６，  １５６．８０，  １５６．５８，  １４７．５２，  １４４．２５，  １３７．４２，  １２２．１１，  １２１．５２，  １１５．１８，  １１４．８２，  １０４．９１，  ９８．６０，  ９３．７５，  ４９．１６，  ４８．９５，  ４８．７４，  ４８．５２，  ４８．３０，  ３１．６７，  ２９．６８，  ２９．４４，  ２９．４０，  ２９．３６，  ２９．３２，  ２９．１７，  ２９．１０，  ２５．６０，  ２２．４１，  １３．７５.
【０１５８】
２−（３，４−ビス（パルミトイルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３，５，７−トリル＝アセタート：１０ａの合成の例
【０１５９】
塩化アセチル（０．８５０ｍｌ；０．０１２ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０９ｍｌ；０．０１８ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３６ｇ；０．００３ｍｏｌ）を、３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン  ９（０．５６ｇ；０．００１６ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を室温で撹拌した。完了時（２４時間後）に、白色沈殿が生成する。反応混合物をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、有機相を合わせたものを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣をＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）から再結晶化し、１０ａ（７４．７％）に対応する黄色固体生成物を得る。
【０１６０】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル＝アセタート：４の合成の例
【０１６１】
Ｌｙｐｏｚｉｍｅ（登録商標）（２ｇ）及びブタノール（１ｍｌ；０．０１ｍｏｌ）を、２−（３，４−ビス（パルミトイルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３，５，７−トリル＝アセタート  １０ａ（０．５１２ｇ；０．００１ｍｏｌ）のＭＴＢＥ懸濁液に逐次的に添加した。反応物を、所望の生成物への変換が完了するまで、４５℃の温度のオービタルシェーカー（３００ｒｐｍ／分）に入れた。反応過程をＴＬＣ（ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）でモニターする。完了時（約９日）に、溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカジオール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製した。こうして、生成物４を黄色固体（２６０ｍｇ、７６．３％）として単離した。
【０１６２】
【化４１】
2020528076.tif 000044
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ），  ２．６３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．７９−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７６．５８，  １７１．２２，  １６５．３１，  １６２．７９，  １５８．１２，  １５７．３２，  １４９．５５，  １４６．０５，  １３１．４６，  １２２．００，  １２１．９５，  １１６．３６，  １１５．９５，  １０５．１２，  ９９．８６，  ２３．３１，  １４．３４．
【０１６４】
２−（３，４−ビス（パルミトイルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３，５，７−トリル＝トリパルミタート：１０ｂの合成の例
【０１６５】
塩化パルミトイル（３．５１ｍｌ；０．０１２ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０９ｍｌ；０．０１８ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３６ｇ；０．００３ｍｏｌ）を、３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン  ９（０．５６ｇ；０．００１６ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）に逐次的に添加した。反応混合物を室温で撹拌する。完了時（２４時間後）に、白色沈殿が生成する。
【０１６６】
反応混合物をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、有機相を合わせたものを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣をＭＴＢＥから再結晶化し、１０ｂ（６４．７％）に対応する黄色固体生成物を得た。
【０１６７】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル＝パルミタート：５の合成の例
【０１６８】
Ｌｙｐｏｚｉｍｅ（登録商標）（２ｇ）及びブタノール（１ｍｌ；０．０１ｍｏｌ）を、２−（３，４−ビス（パルミトイルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３，５，７−トリル＝トリパルメタート  １０ｂ（１．３ｇ；０．００１ｍｏｌ）のＭＴＢＥ懸濁液に逐次的に添加した。反応物を、所望の生成物への変換が完了するまで、４５℃の温度のオービタルシェーカー（３００ｒｐｍ／分）に入れた。反応過程をＴＬＣ（ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）でモニターする。完了時（約９日）に、溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカジオール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製した。こうして、生成物５を黄色固体（２５０ｍｇ、４６．３％）として単離した。
【０１６９】
【化４２】
2020528076.tif 000045
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ），  ２．６３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．７９−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ２２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７６．５８，  １７１．２２，  １６５．３１，  １６２．７９，  １５８．１２，  １５７．３２，  １４９．５５，  １４６．０５，  １３１．４６，  １２２．００，  １２１．９５，  １１６．３６，  １１５．９５，  １０５．１２，  ９９．８１，  ９９．７６，  ９４．８９，  ３４．２８，  ３２．６３，  ３０．４２，  ３０．２９，  ３０．２２，  ３０．１０，  ３０．０３，  ２９．９０，  ２９．８４，  ２９．６５，  ２９．４６，  ２９．２６，  ２５．５５，  ２３．３１，  １４．３４．
【０１７１】
一般的な脱ベンジル化手順の例
【０１７２】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：２％ｖ／ｖ）に溶解した対象生成物（０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を水素化フラスコに移した。触媒Ｐｄ／Ｃ（１０％）を混合物に添加した。系から空気を除去するため、反応混合物を、真空−窒素サイクルで３回処理し；最後に１回真空にした後、フラスコに水素を圧力１．２ｂａｒまで充満した。最後に、所望の生成物の脱ベンジル化が完了するまで（約１２時間）、反応混合物を室温で撹拌した。完了時に、濾過によって触媒を反応混合物から除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ｎ−ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  ７０：３０混合物で洗浄した（３×１０ｍｌ）。特記のない限り、所望の生成物に対応する最終残渣は、最終的なクロマトグラフィー精製を必要としなかった。
【０１７３】
【化４３】
2020528076.tif 000046
【０１７４】
生成物１５ａを黄色非晶質固体（６５ｍｇ、７６％）として単離した。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  １０．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．７３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ９．３９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２２  （ｑ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．８７  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．５，  １７６．３，  １７４．６，  １７１．６，  １６４．０，  １６３．６，  １６１．２，  １５８．５，  １５６．８，  １４８．１，  １４５．４，  １４４．５，  １３７．０，  １３６．８，  １２５．７，  １２４．６，  １２１．６，  １２１．４，  １２１．１，  １１６．５，  １１５．４，  １１５．２，  １０８．９，  １０７．０，  １０４．８，  ９８．８，  ９６．２，  ９３．９，  ６７．４，  ３３．９，  ３０．０，  ２７．８，  ２５．７，  １９．６，  １７．６.
【０１７６】
【化４４】
2020528076.tif 000047
【０１７７】
生成物１５ｂを黄色非晶質固体（７０ｍｇ、７２．８％）として単離した。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．５７  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．３１  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．１４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ３．８９  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），    ３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．２７  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．４０  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．０１  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．７４  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．５，  １７６．３，  １６４．０，  １６３．６，  １６１．２，  １５８．５，  １５６．８，  １４８．１，  １４５．４，  １３７．０，  １２４．７，  １２１．６，  １１５．０，  １０４．８，  ９８．４，  ９３．３，  ７１．３，  ６８．５，  ５７．０，  ３６．６，  ３３．９，  ３２．２，  ２８．８，  ２７．４，  ２６．０，  １６．９．
【０１７９】
【化４５】
2020528076.tif 000048
【０１８０】
生成物１５ｃを黄色非晶質固体（８２ｍｇ、９３．５％）として単離した。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．５２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４１  （ｄｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ），  ７．０９  （ｓ，  ４Ｈ）；  ６．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．２６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．０９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ４．２５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．４２  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．９９  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．３，  １７６．４，  １６４．１７，  １６１．４，  １５６．７，  １５６．６，  １４８．３，  １４４．８，  １３７．２，  １３６．８，  １２７．４，  １２１．５，  １２１．０，  １１５．１６，  １１４．９，  １０４．４，  ９８．３，  ９３．３，  ７１．２，  ６５．４，  ４２．６，  ３２．４，  ２６．０.
【０１８２】
【化４６】
2020528076.tif 000049
【０１８３】
生成物１５ｄを黄色非晶質固体（７４ｍｇ、８３．８％）として単離した。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．５７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．８７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．３１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．５，  １７４．３，  １６４．３，  １６１．５，  １５６．９，  １５６．７，  １４８．４，  １４４．８，  １３６．９，  １２１．６，  １２１．０，  １１５．２，  １１４．９，  １０４．４，  ９８．３，  ９３．３，  ７１．３，  ３７．７，  ３２．３，  ２９．９，  ２６．０.
【０１８５】
【化４７】
2020528076.tif 000050
【０１８６】
生成物１９ａを黄色非晶質固体（８５ｍｇ、９７．２％）として単離した。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．０９  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．６９  （ｍ，  ４Ｈ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７８．８，  １７５．４，  １７２．８，  １６５．５，  １６２．２，  １５７．３，  １５６．６，  １４９．９，  １４６．２，  １３７．５，  １２２．０，  １２１．７，  １１６．６，  １０４．９，  ９９．６，  ９４．５，  ７２．０，  ７０．３，  ７０．０，  ３５．４，  ３４．３，  ３１．４，  ２１．８.
【０１８８】
【化４８】
2020528076.tif 000051
【０１８９】
生成物１９ｂを黄色非晶質固体（９５ｍｇ、９６．４％）として単離した。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  １０．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｂｔ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７９  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．２０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  ４Ｈ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７８．８，  １６６．９，  １６５．１，  １６２．２，  １５７．２，  １５６．７，  １４９．６，  １４６．６，  １４６．１，  １４２．６，  １４０．１，  １３７．６，  １３４．６，  １２９．２，  １２８．９，  １２７．６０，  １２５．９，  １２２．１，  １２１．９，  １１６．６，  １０５．１，  ９９．５，  ７２．０，  ７０．３，  ６９．８，  ６９．２.
【０１９１】
【化４９】
2020528076.tif 000052
【０１９２】
生成物１９ｃを黄色非晶質固体（８７ｍｇ、８６．９％）として単離した。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．７４  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．８２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ４Ｈ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．３，  １６８．２，  １６４．２，  １６１．５，  １５９．１，  １５６．８，  １５６．５，  １４８．４，  １４４．７，  １３６．８，  １２９．５，  １２９．１，  １２１．５，  １２１．２，  １１８．２，  １１５．５，  １１４．８，  １０４．４，  ９８．３，  ９３．３，  ７１．３，  ６９．７，  ６９．１，  ３９．７
【０１９４】
【化５０】
2020528076.tif 000053
【０１９５】
生成物１９ｄを黄色非晶質固体（９３ｍｇ、８４．５％）として単離した。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ），  ６．８７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．３３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．１７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １，６  Ｈｚ），  ４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  １．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．４，  １６８．７，  １６４．２，  １６１．８，  １６１．５，  １５６．９，  １５６．７，  １４８．４，  １４４．７，  １３６．９，  １２８．７，  １２６．０，  １２１．６，  １２１．３，  １１５．７，  １１４．９，  １１３．８，  １０４．６，  ９８．５，  ９３．５，  ７１．４，  ６９．８，  ６９．３，  ６７．６，  ３９．６，  ２８．７，  ２５．４
【０１９７】
【化５１】
2020528076.tif 000054
【０１９８】
生成物２２ａを黄色非晶質固体（１３２ｍｇ、９９．７％）として単離した。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ８．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４７  （ｄｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ），  ６．８２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．２７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４Ｈｚ），  ６．０９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ４．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ６Ｈ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １８１．８，  １７８．１，  １７２．６，  １６７．３，  １６６．０，  １６１．４，  １５９．４，  １５６．９，  １５６．４，  １４８．６，  １４４．８，  １３６．６，  １３４．９，  １２８．５，  １２１．４，  １２１．２，  １１５．４，  １１４．９，  １０３．９，  ９８．９，  ９３．７，  ７１．３，  ６９．７，  ６９．０，  ３９．８.
【０２００】
【化５２】
2020528076.tif 000055
【０２０１】
生成物２２ｂを黄色非晶質固体（１２６ｍｇ、９４．７％）として単離した。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．６１  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ６．８４  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ６．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ３．６５  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｂｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．３，  １７６．０，  １６４．２，  １６１．４，  １５６．７，  １５６．５，  １４８．３，  １４４．７，  １３６．８，  １２１．５，  １２１．２，  １１５．５，  １１４．８，  １０４．３，  ９８．３，  ９３．３，  ７１．３，  ６９．６，  ６８．９，  ４３．２，  ３９．０，  ３１．３
【０２０３】
【化５３】
2020528076.tif 000056
【０２０４】
生成物２５ａを黄色非晶質固体（１４２ｍｇ、７８．２％）として単離した。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ８．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．５３  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．４２  （ｄｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ），  ６．７５  （ｄｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．６  Ｈｚ），  ６．２２  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．０６  （ｂｓ，  ８Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．６１  （ｂｔ，  ８Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．５２  （ｂｔ，  ８Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．２，  １６７．６，  １６４．２，  １６１．４，  １５６．９，  １５６．２，  １４８．２，  １４４．６，  １３９．５，  １３６．８，  １３４．９，  １２８．２，  １２５．５，  １２１．５，  １２１．２，  １１５．４，  １１４．８，  １０４．３，  ９８．２，  ９３．３，  ７１．１，  ６９．７，  ６８．８，  ３９．８.
【０２０６】
【化５４】
2020528076.tif 000057
【０２０７】
生成物２６を黄色非晶質固体（７４ｍｇ、９５．０％）として単離した。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １２．４７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４５−３．２０  （ｍ，  ８Ｈ）.
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７５．９，  １６４．０，  １６０．８，  １５６．２，  １４７．８，  １４６．９，  １４５．１，  １３５．８，  １２５．０，  １２２．０，  １２０．１，  １１５．７，  １１５．１，  １０３．１，  ９８．２，  ９３．４.
【０２０９】
【化５５】
2020528076.tif 000058
【０２１０】
生成物２７を黄色非晶質固体（７４ｍｇ、９５．０％）として単離した。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７，６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ），  ４．１０−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１９−３．１０  （２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７９．９，  １６６．０，  １６３．０，  １５８．５，  １５８．４，  １５０．０，  １４６．３，  １３８．３，  １２２．８，  １２２．５，  １１７．０，  １１６．４，  １０５．８，  ９９．９，  ９４．８，  ７２．９，  ７１．２，  ６７．８，  ４０．６.
【０２１２】
化合物２９（ａ〜ｇ）の合成の例
【０２１３】
手順は暗所で実施した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５ｅｑ）、その３０分後にＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）を、酸２８（ａ〜ｇ）（約０．０２５Ｍ）の無水ＤＭＦ溶液に、アルゴン雰囲気下及び磁気撹拌下で添加した。更に３０分後、上記のように得た溶液を、攪拌下、０℃に保持したアルゴン雰囲気下で、化合物２７（１．１ｅｑ、約０．０２９Ｍ）及びＤＩＰＥＡ（６〜８ｅｑ）の無水ＤＭＦ溶液に、５分かけて注射器で滴下した。
【０２１４】
このようにして得た反応物を室温にし、撹拌及びアルゴン雰囲気下で２４時間維持した。２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（反応体積の５倍）、水（２回）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾燥して粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２→４％）で精製して、最終生成物、すなわち２９（ａ〜ｇ）を得た。
【０２１５】
個別の化合物の合成条件の例：
【０２１６】
・２９ａ：２７（１５ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０μｌ；０．２３ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１ｍｌ）；２８ａ（６．５ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）；ＥＤＣ・ＨＣｌ（７．５ｍｇ；０．０３８ｍｍｏｌ）；ＨＯＢｔ（３．８ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）。化合物２９ａを黄色固体（５ｍｇ、３０％）として得た。
【０２１７】
【化５６】
2020528076.tif 000059
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ４．０６−４，００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．３６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ２．１２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  １．５８−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．１０  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．８，  １７５．２，  １６４．３，  １６１．６，  １５７．２，  １５７．０，  １４８．３，  １４４．８，  １３７．３，  １２２．０，  １２１．７，  １１５．９，  １１５．３，  １０５．１，  ９９．１，  ９４．２，  ７１．７，  ７０．１，  ６９．８，  ３９．４，  ３２．０，  ２９．８，  ２９．７６，  ２９．６，  ２９．５，  ２９．４７，  ２９．４１，  ２６．０，  ２２．８，  １４．１.
【０２１９】
・２９ｂ：２７（１５ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０μｌ；０．２３ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１ｍｌ）；２８ｂ（８．７ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）；ＥＤＣ・ＨＣｌ（７．５ｍｇ；０．０３８ｍｍｏｌ）；ＨＯＢｔ（３．８ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）。化合物２９ｂを黄色固体（４．５ｍｇ、２５％）として得た。
【０２２０】
【化５７】
2020528076.tif 000060
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ４．０８−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．３８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．１５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．６２−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．１１  （ｍ，  ３６Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７９．０，  １７５．５，  １６４．６，  １６１．９，  １５７．４，  １５７．３，  １４８．６，  １４５．１，  １３７．５，  １２２．２，  １２１．９，  １１６．２，  １１５．５，  １０５．３，  ９９．３，  ９４．３，  ７１．９，  ７０．３，  ７０．０，  ３９．６，  ３６．７，  ３２．２，  ３０．９，  ３０．０，  ２９．８，  ２９．６９，  ２９．６５，  ２９．６０，  ２６．２，  ２３．０，  １４．２.
【０２２２】
・２９ｃ：２７（２１ｍｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４μｌ；０．２５ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１ｍｌ）；２８ｃ（１０．６ｍｇ；０．０３８ｍｍｏｌ）；ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）；ＨＯＢｔ（５．６ｍｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）。化合物２９ｃを黄色固体（２ｍｇ、８％）として得た。
【０２２３】
【化５８】
2020528076.tif 000061
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８，４  Ｈｚ），  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．２９−５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．３６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．１２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．９８−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １１．３５−１．１０  （ｍ，  ２０  Ｈ），  ０，８１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．８，  １７５．１，  １６４．３，  １６１．６，  １５７．２，  １５７．０，  １４８．３，  １４４．８，  １３７．３，  １３０．０，  １２９．９，  １２２．０，  １２１．７，  １１５．９，  １１５．２，  １０５．１，  ９９．１，  ９４．２，  ７１．７，  ７０．１，  ６９．８，  ３９．４，  ３６．６，  ３２．０，  ２９．９，  ２９．８，  ２９．６，  ２９．４，  ２９．３，  ２７．３，  ２６．０，  ２２．８，  １４．１.
【０２２５】
・２９ｄ：２７（１５ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０μｌ；０．２３ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１ｍｌ）；２８ｄ（７．１ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）；ＥＤＣ・ＨＣｌ（７．５ｍｇ；０．０３８ｍｏｌ）；ＨＯＢｔ（３．８ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）。化合物２９ｄを黄色固体（５ｍｇ、３０％）として得た。
【０２２６】
【化５９】
2020528076.tif 000062
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  ２．４  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．３７−５．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０８−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．３８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２１．４７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．０４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．１３  （ｍ，  １４Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．９，  １７５．３，  １６４．５，  １６１．８，  １５７．３，  １５７．１，  １４８．５，  １４５．０，  １３７．４，  １３０．４，  １３０．３，  １２８．２１，  １２８．１５，  １２２．１，  １２１．８，  １１６．０，  １１５．４，  １０５．２，  ９９．２，  ９４．３，  ７１．９，  ７０．２，  ６９．９，  ３９．５，  ３６．６，  ３１．７，  ２９．９，  ２９．８，  ２９．６，  ２９．５，  ２９．４，  ２７．４，  ２６．１，  ２５．８，  ２２．８，  １４．１
【０２２８】
・２９ｅ：２７（１４ｍｇ；０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７μｌ；０．１６ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１ｍｌ）；２８ｅ（７．２ｍｇ；０．０２４ｍｍｏｌ）；ＥＤＣ・ＨＣｌ（６．８ｍｇ；０．０３６ｍｍｏｌ）；ＨＯＢｔ（３．５ｍｇ；０．０２６ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）。化合物２９ｅを黄色固体（５ｍｇ、３１％）として得た。
【０２２９】
【化６０】
2020528076.tif 000063
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．２２  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ５．３８−５．２１  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．０８−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．３８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．８２−２．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８，０  Ｈｚ）  ２．１−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７８．７，  １７５．５，  １６３．１，  １６１．９３，  １５６．９，  １５６．７，  １４８．２，  １４４．２，  １３７．４，  １３０．７，  １２９．１，  １２８．９，  １２８．８，  １２８．４，  １２８．２，  １２８．０，  １２７．６，  １２２．３，  １２１．６，  １１６．１，  １１５．１，  １０５．６，  ９９．４，  ９４．３，  ７１．６，  ７０．１，  ６９．７，  ３９．６，  ３６．２，  ３１．６，  ２９．８，  ２９．４，  ２７．３，  ２６．７，  ２５．８，  ２５．７，  ２２．７，  １４．２.
【０２３１】
・２９ｆ：２７（２５ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６３μｌ；０．３６ｍｍｏｌ）；無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、２８ｆ（１５ｍｇ；０．０４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）。化合物２９ｆを黄色固体（１４ｍｇ、４４％）として得た。
【０２３２】
【化６１】
2020528076.tif 000064
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ：  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．０），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０），  ５．３８−５．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．０８−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．３８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．８５−２．７０  （ｍ，  １０  Ｈ），  ２．３９−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．０８−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．９，  １７４．４，  １６４．５，  １６１．８，  １５７．３，  １５７．２，  １４８．５，  １４５．０，  １３７．４，  １３２．２，  １２９．４，  １２８．８，  １２８．５，  １２８．４３，  １２８．３７，  １２８．３３，  １２８．１３，  １２７．３，  １２２．２，  １２１．８，  １１６．１，  １１５．４，  １０５．３，  ９９．２，  ９４．３，  ７１．９，  ７０．２，  ６９．９，  ３９．６，  ３６．３，  ２５．８３，  ２５．８１，  ２５．７４，  ２３．８，  ２０．８，  １４．３.
【０２３４】
・２９ｇ：２７（３２ｍｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００μｌ；０．５７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）、２８ｇ（１５．８ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９．８ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）；ＨＯＢｔ（１１．２ｍｇ；０．０８３ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）。化合物２９ｇを黄色固体（９ｍｇ、２２％）として得た。
【０２３５】
【化６２】
2020528076.tif 000065
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．８２−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．５９−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６，９９−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ），  ６．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ４．１５−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７９．９，  １７０．３，  １６５．８，  １６３．０，  １６１．２，  １５８．３，  １５８．０，  １４９．９，  １４６．３，  １４５．２，  １３８．３，  １３３．５２，  １３３．４８，  １２９．１，  １２８．８，  １２７．３，  １２３．０，  １２２．６，  １１７．０，  １１６．３，  １１５．３，  １０５．８，  ９９．８，  ９４．７，  ７２．８，  ７１．３，  ７０．６，  ５５．７，  ４１．１.
【０２３７】
ヘテロ三量体Ｑ２Ｅ３６の取得にも関連する重要な反応及び合成の例
【０２３８】
中間体３１の合成の例
【０２３９】
ＥＤＣ・ＨＣｌ（３７９ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ）、その約３０分後にＨＯＢｔ（２１４ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）を、パルミチン酸（３７２ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、磁気撹拌及びアルゴン雰囲気下で添加した。こうして得た反応混合物を約３０分間攪拌し、次いで、０℃に保持した（氷浴中）ドーパミン・ＨＣｌ（３０；２５０ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３８ｍｌ；７．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）溶液に、５分かけて注射器で滴下した。
【０２４０】
添加が完了すると、反応混合物を室温までゆっくりと自然昇温し、次いでアルゴン雰囲気下で更に２４時間攪拌を続けた後、ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で逐次的に洗浄した。
【０２４１】
有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾燥して粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝３０→４５％）で精製して、中間体３１を白色固体（１９０ｍｇ、３７％）として得た。
【０２４２】
【化６３】
2020528076.tif 000066
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．５１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ３．３３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．１４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．６２−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．２２  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７８．３，  １４６．３，  １４４．８，  １３２．０，  １２１．０，  １１６．８，  １１６．３，  ４２．２，  ３７．２，  ３６．０，  ３３．１，  ３０．７９，  ３０．７６，  ３０．６，  ３０．５，  ３０．４，  ３０．３，  ２７．１，  ２３．７，  １４．４.
【０２４４】
中間体３３の合成の例
【０２４５】
Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ）及びＫＩ（４３ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、アミド３１（１７０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブタン酸エチル（３２）（３１９ｍｇ；１．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に逐次的に添加した。こうして得た反応物を２４時間磁気撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍｌ）及びＮａＣｌの飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。
【０２４６】
最終的な有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾燥して粗生成物を得た。該粗生成物から、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の後、中間体３３を白色固体（１９２ｍｇ、７２％）として得た。
【０２４７】
【化６４】
2020528076.tif 000067
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：６．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ５．６Ｈｚ），  ６．７５−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ｂｔ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  ４Ｈ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．０１３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．００７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．０４−３．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．５３  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．１６−２．０６  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．６４−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．１９  （ｍ，  ３０Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：  １７３．２２，  １７３．１９，  １７３．１０，  １４９．０，  １４７．５，  １３２．１，  １２１．３，  １１４．９，  １１４．５，  ６８．３，  ６８．１，  ６０．４，  ４０．５，  ３６．８，  ３５．２，  ３０．７０，  ３０．６８，  ２９．７，  ２９．６２，  ２９．５９，  ２９．５，  ２９．３４，  ２９．３２，  ２９．２９，  ２５．７，  ２４．７３，  ２４．７０，  ２２．７，  １４．２，  １４．１.
【０２４９】
中間体３４の合成の例
【０２５０】
ＮａＯＨ（６６ｍｇ）をエステル３３（５８ｍｇ；０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２／２／１（５ｍｌ）溶液に添加した：こうして得た反応物を１８時間撹拌した後、少量の２Ｎ  ＨＣｌ（合計７８０μｌ）を連続的に添加することで、約ｐＨ５に慎重に調節した。反応物をＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×６ｍｌ）及びＮａＣｌの飽和水溶液（６ｍｌ）で洗浄した。最後に、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾燥して、二酸３４を白色固体（４９ｍｇ、９１％）として得た。これは、ＮＭＲ分析から純物質と考えられ、後続工程で使用するために更なる精製を必要としなかった。
【０２５１】
【化６５】
2020528076.tif 000068
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．７１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ２．０  Ｈｚ），  ４．０７−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．５２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．５１  （ｔ，  ２Ｈ，  ７．２  Ｈｚ），  ２．１６−２．０１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６０−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．１７  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７６．６，  １７５．７，  １４９．７，  １４８．２，  １３３．３，  １２２．２，  １１５．８４，  １１５．４８，  ６９．２２，  ６８．９８，  ４１．５，  ３６．９，  ３５．６，  ３２．５，  ３１．１，  ３０．２８，  ３０．２６，  ３０．１，  ２９，９９５，  ２９，９６８，  ２９，８６３，  ２６．６，  ２５．４，  ２３．２，  １４．３.
【０２５３】
中間体３５の合成の例
【０２５４】
撹拌及びアルゴン雰囲気下で、最初にＥＤＣ・ＨＣｌ（５１ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、３０分後にＨＯＢｔ（２６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を、３４（５０ｍｇ；０．０８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３ｍｌ）に添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、アルゴン雰囲気下、０℃（氷浴使用）で撹拌しながら、１６（０．２３ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４７μｌ；１．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、（５分かけて）注射器で滴下した。
【０２５５】
こうして得た反応混合物を、室温までゆっくりと自然昇温し、次いで２４時間撹拌し続けた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍｌ）及びＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍｌ）で逐次的に洗浄した。
【０２５６】
有機相を最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾燥して粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１→３％）で精製して、中間体３５を白色固体（４０ｍｇ、２２％）として得た。
【０２５７】
【化６６】
2020528076.tif 000069
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ＴＭＳ）：  ７．７８，  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ１＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９−７．２４  （ｍ，  ３６  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ８．８），  ６．７４−６．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．２４−５．１７  （ｍ，  １２Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．０７−４．０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．８６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．６３−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝  ３．２  Ｈｚ），  ３．３９−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．３６−２．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２，０３−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．１８  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ６．８）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １７４．７，  １７４．５，  １７４．０，  １６３．４，  １５９．９，  １６０．０，  １５９．０，  １５３．６，  １５１．４，  １４９．０，  １４８．５，  １４７．６，  １４０．２，  １３７．  ２，  １３６．９，  １３６．５，  １３５．９，  １３２．５，  １２９．０，  １２８．８１，  １２８．７９，  １２８．６７，  １２８．２９，  １２８．２３，  １２８．０５，  １２７．８，  １２７．７，  １２７．６，  １２７．０，  １２３．７，  １２３．２，  １２１．６，  １１６．０，  １１５．２，  １１４．８，  １１４．１，  １０９．９，  ９８．４，  ９４．３，  ７２．０，  ７１．５，  ７１．２，  ７１．０，  ７０．８，  ７０．２，  ６９．７，  ６８．８，  ６８．６，  ４０．９，  ３９．５，  ３６．７，  ３５．２，  ３２．７０，  ３２．６５，  ３２．１，  ２９．９，  ２９．７，  ２９．６０，  ２９．５６，  ２９．５３，  ２６．１，  ２５．６３，  ２５．５８，  ２２．９，  １４．２.
【０２５９】
化合物３６の合成の例
【０２６０】
Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）及び化合物３５（３３ｍｇ；０．０１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ＝２／１溶液（４ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下、この順序で１００ｍｌ水素化フラスコに加えた。反応混合物を、４回の窒素／真空サイクルで処理した後、フラスコに水素雰囲気（１ｂａｒ）を導入した。反応物を、室温で２４時間撹拌下に保った後、真空下で脱気し、０．４５μｍのＰＴＦＥを通して濾過した。こうして得た溶液を、真空下で乾燥した：上記のように得た粗生成物をＥｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサン＝２．５／７．５（２×５ｍｌ）混合物で洗浄し、最後に再度真空下で乾燥して、３６を黄色固体（１３ｍｇ、６０％）として得た。
【０２６１】
【化６７】
2020528076.tif 000070
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＭｅＯＨ＝４／１，  ＴＭＳ）：  ７．７４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９６−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ）  ６．７５−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ８．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ），  ６．３９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ６．２５  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ１  ＝  ４．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ），  ４．０８−４．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８−３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７−３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６−３．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．４１  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．１５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ２．１１−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．２０  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８９，  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＭｅＯＨ＝４／１，  ＴＭＳ）：  １７８．９，  １７５．２，  １７４．６，  １６４．５，  １６１．８，  １５７．３，  １５７．１，  １４９．０，  １４８．６，  １４７．６，  １４５．０，  １３７．４，  １３２．６，  １２５．７，  １２２．２，  １２１．８，  １２１．７，  １１６．３，  １１５．５，  １１５．２，  １１４．８，  １０５．３，  ９９．３，  ９４．３，  ７１．８，  ７０．２，  ６９．９，  ６８．８，  ６８．７，  ５７．９，  ４１．１，  ３９．７，  ３６．８，  ３５．３，  ３３．０，  ３０．５，  ３０．０，  ２９．９，  ２９．８，  ２９．７，  ２９．６２，  ２９．５７，  ２６．２，  ２５．８，  ２２．９，  １８．０，  １４．２.
【０２６３】
化合物は、互いに結合して、特に式（Ｉ）によるホモ−又はヘテロ−二量体、三量体及び四量体を生成し得る分子（Ｉ）を含み、これはリンカーＬからなるＲ１又はＲ１’を除いて上記のとおりである。
【０２６４】
このようにして修飾された式（Ｉ）は、式（ＩＩ）と表記され、好ましくは下記のとおりである：
【０２６５】
【化６８】
2020528076.tif 000071
【０２６６】
Ｘ、Ｙ、Ｚ及びａ、ｂ、ｃは、上記定義のとおりである。
【０２６７】
リンカーＬは、より好ましくは下記の化合物から選択される。
【０２６８】
【表２】
2020528076.tif 000072
【０２６９】
【表３】
2020528076.tif 000073
【０２７０】
【表４】
2020528076.tif 000074
【０２７１】
【表５】
2020528076.tif 000075
【０２７２】
【表６】
2020528076.tif 000076
【０２７３】
【表７】
2020528076.tif 000077
【０２７４】
【表８】
2020528076.tif 000078
【０２７５】
【表９】
2020528076.tif 000079
【０２７６】
【表１０】
2020528076.tif 000080
【０２７７】
【表１１】
2020528076.tif 000081
【０２７８】
【表１２】
2020528076.tif 000082
【０２７９】
【表１３】
2020528076.tif 000083
【０２８０】
【表１４】
2020528076.tif 000084
【０２８１】
【表１５】
2020528076.tif 000085
【０２８２】
【表１６】
2020528076.tif 000086
【０２８３】
【表１７】
2020528076.tif 000087
【０２８４】
【表１８】
2020528076.tif 000088
【０２８５】
表に示すリンカーの大部分は既知であり、市販されている。任意の他のリンカーを、既知の方法に従って容易に調製できる。
【０２８６】
１．一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）に従って、化合物は以下の一般構造（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）を有し得る：
【０２８７】
【化６９】
2020528076.tif 000089
【０２８８】
【化７０】
2020528076.tif 000090
【０２８９】
【化７１】
2020528076.tif 000091
【０２９０】
【化７２】
2020528076.tif 000092
【０２９１】
【化７３】
2020528076.tif 000093
【０２９２】
【化７４】
2020528076.tif 000094
【０２９３】
【化７５】
2020528076.tif 000095
【０２９４】
【化７６】
2020528076.tif 000096
【０２９５】
【化７７】
2020528076.tif 000097
【０２９６】
式中、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉは各々０〜１２の範囲であり、
式中、Ｔ１〜Ｔ３、Ｗ１〜Ｗ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）、ＣＯ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨから各々独立に選択される。
【０２９７】
２．一般式（Ｉ）に従って、化合物は以下の一般構造（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）を有し得る：
【０２９８】
【化７８】
2020528076.tif 000098
【０２９９】
【化７９】
2020528076.tif 000099
【０３００】
式中、ｎは独立に０〜１２の値をとることができる。
【０３０１】
Ｒ１０は、限定するものではないが、独立に、以下の組み合わせであり得る：
−水素；
−Ｃ１〜２４アルキル又はヘテロアルキル、Ｃ１〜２４アルケニル又はヘテロアルケニル、Ｃ１〜２４アルキニル又はヘテロアルキニル、
−合成由来又は天然由来のいずれかの飽和／不飽和／多価不飽和脂肪酸のアシル残基
−好ましくは、限定するものではないが、下表に示す基から選択される残基：
【０３０２】
【表１９】
2020528076.tif 000100
【０３０３】
以下は、技術的効果が証明されている本発明による化合物のいくつかの例である。
【０３０４】
【表２０】
2020528076.tif 000101
【０３０５】
【表２１】
2020528076.tif 000102
【０３０６】
【表２２】
2020528076.tif 000103
【０３０７】
【表２３】
2020528076.tif 000104
【０３０８】
【表２４】
2020528076.tif 000105
【０３０９】
上記化合物は、親出願であるＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ及びＦｅｌｉｃｅ  Ｒａｏ’ｓ  Ｒａｏ−Ｅｒｂｅによる特許文献１に記載の方法でも調製できる。この特許の３頁８行目〜９頁２２行目に方法が記載されており、これを参照により本願に組み込む。ただし、他の類似の方法を使用し得る。
【０３１０】
したがって、本発明は、上記腫瘍を上記化合物で治療するための新規方法及び上記腫瘍を治療するための薬剤を製造する新規方法も定義する。
【０３１１】
本発明による化合物、特に本明細書に記載及び例示されている合成ケルセチン誘導体を、ヒト腫瘍細胞を用いて、上記腫瘍の腫瘍増殖能力に対するその影響を評価することによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで調査した。具体的には、以下のヒト腫瘍細胞株を実験的に評価した：１）ＨＣＴ１１６、結腸腺癌腫細胞；２）Ｈ１２９９、肺腺癌腫細胞；３）Ａ３７５、黒色腫細胞、及び４）Ａ４３１、扁平上皮細胞癌腫；５）７８６−Ｏ、腎臓癌腫細胞；６）ＰＣ３、前立腺癌腫細胞；７）ＢＴ５４９、乳癌腫細胞；８）ＣＡＬ２７、舌癌腫細胞（頭頸部癌腫に属する）；９）ＨｅｐＧ２、肝細胞癌腫細胞；１０）ＰＡＮＣ−１、膵臓癌腫細胞；１１）Ｔ２４、膀胱癌腫細胞；１２）ＯＶＣＡＲ−３、卵巣癌腫細胞。更に、正常なヒト細胞株、ＷＳ１（皮膚線維芽細胞）も、本新規合成化合物で処理した。
【０３１２】
細胞増殖を、分光光度計を用いたクリスタルバイオレット法によって定量化した。簡単に述べると、ＥＶＯＳ  ＸＬ  Ｃｅｌｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ顕微鏡（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で一連の画像（０、２４及び４８時間）を取得した後、４８時間後に撮像した細胞をパラホルムアルデヒド（４％）で固定し、クリスタルバイオレット（１％）で染色した。次いで、４８時間後の比吸光度（λ＝５９０ｎｍ）を分光光度計（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）２００  ＰＲＯ，Ｔｅｃａｎ）で測定した。データ解析は、グラフィック表示及び統計処理（ｔ検定）専用のＥｘｃｅｌファイルを用いて実施した。更に、クリスタルバイオレットで得られた結果を、リアルタイム細胞分析装置ＸＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡ  ＤＰ（ＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に基づく別の細胞増殖評価法を用いて確認した。このツールは、培養ウェルの底に位置する微小電極で測定した電気的インピーダンスから誘導された定量的な値（いわゆるＣｅｌｌ  Ｉｎｄｅｘ）によって、細胞成長をモニターできる。装置上で１分当たりのＣｅｌｌ  Ｉｎｄｅｘ測定回数を設定することで、増殖は数日（５〜７日）間モニターする。データを上記ソフトウェアで計算した種々のパラメータ（細胞複製時間、勾配及びＭａｘ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｄｅｘなど）を処理することによって分析した。
【０３１３】
結果は、本発明による化合物、特に本明細書に記載及び例示された種々の化合物は、対照（溶媒−ビヒクルのみで処理）と比べて、結腸（ＨＣＴ１１６）及び肺（Ｈ１２９９）腺癌細胞、黒色腫細胞（Ａ３７５）、及び皮膚扁平上皮癌腫（Ａ４３１）、腎臓癌腫（７８６−Ｏ）、甲状腺癌腫（ＰＣ３）、乳癌腫（ＢＴ５４９）、舌癌腫（ＣＡＬ２７）、肝細胞癌腫（ＨｅｐＧ２）、膵臓癌腫（ＰＡＮＣ−１）、膀胱癌腫（Ｔ２４）及び卵巣癌腫（ＯＶＣＡＲ−３）細胞の増殖を有意に阻害することを示す。
【０３１４】
腫瘍細胞アポトーシスは、アクリジンオレンジ／エチジウムブロマイド（ＡＯ／ＥＢ）法によって、及び蛍光顕微鏡並びにｉｍａｇｅ−Ｊを使用することによって、定量化した。簡単に述べると、試験化合物で処理（２時間）後、腫瘍細胞をＡＯ／ＥＢ溶液（滅菌Ｈ２Ｏ中）と接触させ、≧２０Ｘの対物レンズ（細胞核のモルホロジーを識別できるように）を使用して蛍光顕微鏡（Ｌｅｉｃａ）で撮影した。この方法では、生細胞はＡＯでラベリングされ、緑色チャンネルで蛍光を発光するが、壊死細胞は原形質膜が破壊されていてＥＢが透過でき、赤色チャンネルで蛍光を発光する。対照的に、アポトーシス細胞は、ＡＯ及びＥＢの両方が透過でき、この２種類の蛍光の着色の結果として、２つの個別の顕微鏡で取得した蛍光を編集プログラムＩｍａｇｅ  Ｊを用いて重ね合わせたときに、黄色〜橙色に見える。着色領域（アポトーシス細胞）及び非着色領域（生細胞又は壊死細胞）の客観的定量を、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｏｒ（ＩｍａｇｅＪプラグイン）を使用して、細胞数≧３００／条件で実施し、生腫瘍細胞（緑）、壊死腫瘍細胞（赤）又はアポトーシス腫瘍細胞（黄〜橙色）のパーセンテージとして示した。データ解析は、グラフィック表示及び統計処理（二元配置ＡＮＯＶＡ検定）用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６を用いて実施した。
【０３１５】
本発明による化合物を、単純なケルセチンと比較した。上記の比較において、用量反応曲線は、本発明による化合物は、試験した上記の種類の腫瘍細胞全ての増殖阻害及びアポトーシス誘発において、有意により強力かつ有効であることを示す。
【０３１６】
更に、対照（溶媒−ビヒクルのみで処理）と比べて、本発明による化合物は、結腸腺癌腫（ＨＣＴ１１６）及び黒色腫（Ａ３７５）細胞の細胞死及びアポトーシスを非常に短い時間（＜２時間）で誘発する。
【０３１７】
きわめて重要なことに、本発明による化合物、特に、本発明に記載及び例示された全ての化合物は、正常なヒト細胞（ＷＳ１皮膚線維芽細胞）において、増殖防止における効果が有意に低く、アポトーシスを誘発する能力がないことが示されており、これは本特許の目的である化合物の毒性作用の臨床的選択性（患者の健康な細胞を保護しながら腫瘍のみに焦点を合わせ得ること）の可能性を示す。
【０３１８】
腫瘍細胞周期の進行を、ヨウ化プロピジウム法及び細胞蛍光計による細胞ＤＮＡ量の定量化によって評価した。簡単に述べると、試験化合物（２連）での処理（２４時間）後、腫瘍細胞を（ＰＢＳで）洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡで脱着し遠心分離（１２５ｇ、６分間）によってペレット化した。次いで、細胞をエタノール（７０％）中で固定し、冷凍庫（−２０℃）で１〜３日間保管した。更なる洗浄（ＰＢＳ）及びＲＮＡｓｅ（５０ｕｇ／ｍｌ）での処理後、細胞を（氷上・暗所；３０分）ヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍｌ）と接触させた。ＦＬ２及びＦＬ３細胞蛍光計読取値を、１試料につき約５０，０００個の細胞（１μｌ／秒）で分析した。ｔ検定及び予め設定されたＥｘｃｅｌ特性ファイルを用いて、統計分析及びグラフ表示を実施した。
【０３１９】
腫瘍細胞における細胞内ＲＯＳレベルを、プローブの２，７−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセタート（ＤＣＦＨ２−ＤＡ）及び蛍光分光光度計を使用して測定した。ＤＣＦＨ２−ＤＡは容易に細胞膜を通って細胞の細胞質空間に拡散し、そこで細胞内のエステラーゼによって加水分解されて不透過性のＤＣＦＨ２生成物になる。細胞内ＲＯＳ（主にＨ２Ｏ２、ＨＯ、ＲＯＯ、ＮＯ及びＯＮＯＯ）によるＤＣＦＨ２酸化は細胞内蛍光ＤＣＦの産生を招き、その濃度は細胞内のＲＯＳのレベルに正比例する。試験化合物による処理が終了した（１時間）後、腫瘍細胞を（ＰＢＳで）洗浄し、プローブＤＣＦＨ２−ＤＡ（１０μＭ）を３０分かけて添加し、更にＰＢＳで洗浄した後、細胞内ＤＣＦ蛍光を分光光度計（Ｓｙｎｅｒｇｙ；４９８ｎｍで発光及び５３０ｎｍで発光）で定量化した。全ての実験は、少なくとも３回繰り返した。データ解析は、グラフィック表示及び統計処理（一元配置ＡＮＯＶＡ検定）用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６で実施した。
【０３２０】
結果は、本発明による化合物が複製腫瘍細胞周期を停止することを実証している。実際には、溶媒−ビヒクルで処理した対照と比べて、本発明による化合物で処理した腫瘍細胞（特に結腸癌腫及び黒色腫細胞）は、細胞周期のＳ及びＧ２期に大量に蓄積する。細胞周期に対するこの効果は、ＲＯＳによって部分的に媒介され、これは本発明による化合物は悪性腫瘍細胞における細胞内ＲＯＳレベルの高速（≦１時間）増加を促進するという事実によっても裏付けられる。したがって、本発明の目的の合成フラボン誘導体は、少なくとも、細胞死及びアポトーシスプロセスの促進、細胞周期の停止及び細胞内ＲＯＳの産生を通じて、悪性上皮性腫瘍の成長及び増殖を選択的に阻害する。
【０３２１】
詳細に述べると、本発明による医薬化合物は、黒色腫において親物質骨格（ｐａｒｅｎｔ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）よりも高い増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。ヒト黒色腫細胞（Ａ３７５）の増殖を、クリスタルバイオレット法及び分光光度計を用いて、図１ａに例示するように定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物２、化合物４、及び化合物５）を比較した（図１ａ；６０，６０μＭ）。化合物２、４、及び５は、黒色腫細胞の成長を有意に阻害し、その効率はケルセチンよりも高い（図１ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５、＊＊，ｐ＜０．０１及び＊＊＊，ｐ＜０．００１。スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３２２】
合成フラボン誘導体は、皮膚扁平上皮癌腫（ＳＣＣ）において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ＳＣＣ細胞（Ａ４３１）の増殖を、クリスタルバイオレット法及び分光光度計を用いて定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物２、化合物４、及び化合物５）を比較した（図２ａ；９０，９０μＭ）。ケルセチンは効果がないが、化合物２、４、及び５は、Ａ４３１細胞成長を有意に阻害する（図２ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊＊，ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３２３】
合成フラボン誘導体は、結腸直腸癌腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト結腸癌腫細胞（ＨＣＴ１１６）の増殖を、クリスタルバイオレット法及び分光光度計を用いて定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）を比較した（図３ａ；１００，１００μＭ）。化合物２、３、４、及び５は、ＨＣＴ１１６細胞成長を有意に阻害する（図３ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５  ＊＊，ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３２４】
合成フラボン誘導体は、腎臓癌腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト腎臓癌腫細胞（７８６−Ｏ）の増殖を、クリスタルバイオレット法及び分光光度計を用いて定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）を比較した（図４ａ；８０，８０μＭ）。ケルセチンは効果がないが、化合物１、２、３、４、及び５は、７８６−Ｏ細胞成長を有意に阻害する（図４ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５、＊＊，ｐ＜０．０１及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３２５】
合成フラボン誘導体は、前立腺癌腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト腎臓癌腫細胞（ＰＣ３）の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）を比較した（図５ａ；８０，８０μＭ）。ケルセチンは中程度の増殖抑制効果を示すが、化合物１、３、４、及び５は、より優れており、ＰＣ３細胞成長を有意に阻害する（図５ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５及び＊＊，ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３２６】
合成フラボン誘導体は、乳癌腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト乳癌腫細胞（ＢＴ５４９）の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）を比較した（図６ａ；８０，８０μＭ）。化合物１、２、３、４、及び５は、ＢＴ５４９細胞成長を有意に阻害する（図６ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５及び＊＊，ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３２７】
合成フラボン誘導体は、舌癌腫（頭頸部癌腫、ＨＮＣに属する）において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト舌癌腫細胞（Ｃａｌ２７）の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）を比較した（図７ａ；８０，８０μＭ）。全ての合成化合物は腫瘍成長を有意に阻害し、化合物５はケルセチンよりも優れた増殖抑制効果を有する（図７ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５、＊＊，ｐ＜０．０１及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３２８】
合成フラボン誘導体は、肝臓癌腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト肝細胞癌腫細胞（ＨｅｐＧ２）の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）を比較した（図８ａ；８０，８０μＭ）。全ての合成化合物は腫瘍成長を有意に阻害し、化合物３、４及び５はケルセチンよりも優れた増殖抑制効果を有する（図８ｂ）。ＨｅｐＧ２。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５、＊＊，ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３２９】
合成フラボン誘導体は、膵臓癌腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト膵臓癌腫細胞（ＰＡＮＣ−１）の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）を比較した（図９ａ；８０，８０μＭ）。ケルセチンは効果がないが、化合物２、３、４、及び５は、ＰＡＮＣ−１細胞成長を有意に阻害する（図９ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５、＊＊，ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３３０】
合成フラボン誘導体は、膀胱癌腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト膀胱癌腫細胞（Ｔ２４）の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）を比較した（図１０ａ；８０，８０μＭ）。ケルセチンは効果がないが、化合物２、３、４、及び５は、Ｔ２４細胞成長を有意に阻害する（図１０ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５、＊＊，ｐ＜０．０１及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３３１】
合成フラボン誘導体は、卵巣癌腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト卵巣癌腫細胞（ＯＶＣＡＲ−３）の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物５、化合物１９ｃ、化合物１９ｄ、化合物２９ｅ、及び化合物２９ｆ）を比較した（図１１ａ；６０，６０μＭ）。ケルセチンは効果がないが、化合物５、１９ｃ、１９ｄ、２９ｅ、及び２９ｆは、ＯＶＣＡＲ−３細胞成長を有意に阻害する（図１１ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５、＊＊、ｐ＜０．０１、及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３３２】
合成フラボン誘導体化合物２６は、黒色腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト黒色腫細胞（Ａ３７５）の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。化合物２６は、ケルセチンと比べて高い効果でＡ３７５細胞増殖を有意に阻害する。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５及び＊＊，ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定による対照との比較（図１２）。
【０３３３】
合成フラボン誘導体化合物２６及び化合物２７は、結腸直腸癌腫において親物質骨格よりも高い増殖抑制効果を示す。ヒト結腸癌細胞（ＨＣＴ１１６）の増殖を、クリスタルバイオレット法及び分光光度計を用いて定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物２６及び化合物２７）を比較した（図１３ａ；１００，１００μＭ）。化合物２６は、ケルセチンと比べて高い効果でＨＣＴ１１６細胞成長を有意に阻害する（図１３ｂ）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５及び＊＊，ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定による対照との比較。
【０３３４】
合成フラボン誘導体は黒色腫において有意な増殖抑制効果を示すヒト黒色腫細胞（Ａ３７５）の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。１０μＭ及び３０μＭの濃度で使用した合成化合物は、Ａ３７５細胞成長を高い効力で有意に阻害した。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。１５ａ，化合物１５ａ；１５ｂ，化合物１５ｂ；１５ｃ，化合物１５ｃ；１５ｄ，化合物１５ｄ；１９ｂ，化合物１９ｂ；１９ｃ，化合物１９ｃ；１９ｄ，化合物１９ｄ；２９ａ，化合物２９ａ；２９ｃ，化合物２９ｃ；２９ｄ，化合物２９ｄ；２９ｅ，化合物２９ｅ；２９ｆ，化合物２９ｆ，及び２９ｇ，化合物２９ｇ。＊，ｐ＜０．０５、＊＊，ｐ＜０．０１、及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定による対照との比較（図１４）
【０３３５】
合成フラボン誘導体は結腸直腸癌腫において有意な増殖抑制効果を示す。ヒト結腸癌細胞（ＨＣＴ１１６）の増殖を、クリスタルバイオレット法及び分光光度計を用いて定量化した。１０μＭ及び３０μＭの濃度で使用した合成化合物は、ＨＣＴ１１６細胞成長を高い効力で有意に阻害した。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。１５ａ，化合物１５ａ；１５ｂ，化合物１５ｂ；１５ｃ，化合物１５ｃ；１５ｄ，化合物１５ｄ；１９ｂ，化合物１９ｂ；１９ｃ，化合物１９ｃ；１９ｄ，化合物１９ｄ；２９ａ，化合物２９ａ；２９ｃ，化合物２９ｃ；２９ｄ，化合物２９ｄ；２９ｅ，化合物２９ｅ；２９ｆ，化合物２９ｆ，及び２９ｇ，化合物２９ｇ。＊，ｐ＜０．０５、＊＊，ｐ＜０．０１、及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定による対照との比較（図１５）。
【０３３６】
合成三量体フラボン誘導体は、結腸直腸癌腫及び黒色腫において増殖抑制効果を示す。ヒト結腸癌腫（ＨＣＴ１１６）及び黒色腫（Ａ３７５）細胞の増殖を、クリスタルバイオレット法を用いて分光光度的に定量化した。３０μＭ及び１００μＭの濃度で使用した合成三量体化合物（化合物２２ａ及び化合物３６）はＨＣＴ１１６及びＡ３７５細胞成長を阻害する。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。２２ａ，化合物２２ａ；３６，化合物３６。＊，ｐ＜０．０５、スチューデントのｔ検定による対照との比較（図１６）。
【０３３７】
合成フラボン誘導体は、ヒト細胞増殖を妨害しない。ヒト皮膚線維芽細胞（ＷＳ１）の増殖を、クリスタルバイオレット及び分光光度計で調べた。ケルセチン（Ｑｕｅ）、その合成誘導体（化合物２）、及びアピゲニン（ＡＰＩ）を、表示濃度で試験した。アピゲニンは正常なヒト皮膚細胞の増殖を阻害するが、ケルセチン及び化合物２はヒト皮膚細胞の成長を妨害しない。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５及び＊＊＊，ｐ＜０．００５、スチューデントのｔ検定による対照との比較（図１７）。
【０３３８】
合成フラボン誘導体は、腫瘍細胞においてアポトーシスを選択的に誘発する。細胞死プログラム（アポトーシス）を開始した細胞のパーセンテージを、アクリジンオレンジ／エチジウムブロマイド法及び蛍光顕微鏡並びにＩｍａｇｅ−Ｊの使用によって定量化した。合成ケルセチン誘導体（化合物２、化合物５、化合物４、化合物３、及び化合物１）は全てヒト結腸（ＨＣＴ１１６）腫瘍及び皮膚（黒色腫、Ａ３７５）腫瘍株でアポトーシスを誘発した（２時間）が、正常な細胞（ヒト皮膚線維芽細胞、ＷＳ１）では誘発しなかった。物質は、下記の濃度で使用した（それぞれの増殖抑制ＩＣ５０に関して）：化合物２、５０μＭ（ＨＣＴ１１６）又は４０μＭ（Ａ３７５；ＷＳ１）；化合物５、４０μＭ；化合物４、４０μＭ；化合物３、６０μＭ；化合物１、６０μＭ（ＨＣＴ１１６）又は８０μＭ（Ａ３７５；ＷＳ１）。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５；＊＊，ｐ＜０．０１；＊＊＊，ｐ＜０．００５及び＊＊＊＊，ｐ＜０．００１、二元配置ＡＮＯＶＡ検定による対照との比較（図１８）。
【０３３９】
合成フラボン誘導体は、黒色腫における細胞周期を停止する。ヒト黒色腫細胞（Ａ３７５）の細胞周期の進行を、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）法及び細胞蛍光計を用いて定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）をそれぞれの増殖抑制ＩＣ５０にて使用した。化合物３を除いて、調査した全ての化合物が、Ｓ及び／又はＧ２において腫瘍細胞を有意に停止する。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。Ｈ２Ｏ２，過酸化水素（陽性対照；２００μＭ）。＊，ｐ＜０．０５、＊＊；ｐ＜０．０１、及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定による対照との比較（図１９）。
【０３４０】
合成フラボン誘導体は、結腸直腸癌腫において細胞周期を停止する。ヒト結腸癌腫細胞（ＨＣＴ１１６）の細胞周期の進行を、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）法及び細胞蛍光計を用いて定量化した。ケルセチン（Ｑｕｅ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物５）をそれぞれの増殖抑制ＩＣ５０にて使用した。化合物１、３、及び４は、Ｓにおいて腫瘍細胞を有意に停止する。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。Ｈ２Ｏ２，過酸化水素（陽性対照；２００μＭ）。＊，ｐ＜０．０５；＊＊，ｐ＜０．０１及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定による対照との比較（図２０）。
【０３４１】
腫瘍細胞周期に対する化合物１の効果は、ＲＯＳによって部分的に媒介される。ヒト結腸癌腫（ＨＣＴ１１６）及び黒色腫（Ａ３７５）細胞の細胞周期を、ヨウ化プロピジウム法及び細胞蛍光計を用いて定量化した。反応性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャー、すなわち、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ；１０ｍＭ）は、ＨＣＴ１１６（左）及びＡ３７５（右）細胞において化合物１（その増殖抑制ＩＣ５０で使用）によって誘発される細胞周期への影響を−少なくとも部分的に−防止する。Ｃｔｒ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５；＊＊，ｐ＜０．０１及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定によるそれぞれの対照との比較（化合物１は化合物１＋ＮＡＣ）（図２１）。
【０３４２】
合成フラボン誘導体は、結腸直腸癌腫において細胞内ＲＯＳレベルの増加を引き起こす。ヒト結腸癌細胞（ＨＣＴ１１６）の処置２時間後の反応性酸素種（ＲＯＳ）の細胞内レベルを、蛍光ＤＣＦＨ２−ＤＡプローブを用いて定量化した。蛍光データは、分光光度計で測定し、任意単位（Ａ．Ｕ．）で表した。ケルセチン（ＱＵＥ）及びその合成誘導体（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、及び化合物１９ｂ）をそれぞれの増殖抑制ＩＣ５０にて使用した。ケルセチンは効果がないが、化合物１、化合物２、化合物３、及び化合物１９ｂは、ＨＣＴ１１６細胞（左パネル）においてＲＯＳレベルを有意に上昇する。化合物１の効果は、ＲＯＳスカベンジャーのＮ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣ；１０ｍＭ）で前処理することで遮断される（右パネル）。Ｈ２Ｏ２，過酸化水素（陽性対照；５００μＭ）。ＣＴＲ，対照（ビヒクルで処理）。＊，ｐ＜０．０５；＊＊，ｐ＜０．０１及び＊＊＊，ｐ＜０．００１、一元配置ＡＮＯＶＡ検定による対照との比較（図２２）。
【０３４３】
下表は、２つの部分に分かれ、試験した各ヒト悪性腫瘍細胞株（第１行、２列目以降）について、本発明による個別化合物（左の第１列に示す番号）に対応する最大増殖抑制効果の５０％を表す阻害濃度（ＩＣ５０）をμＭ単位で示す。細胞増殖は、クリスタルバイオレット法によって分光光度的に定量化した。
【０３４４】
【表２５】
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【０３４５】
【表２６】
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【０３４６】
【表２７】
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【０３４７】
【表２８】
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【０３４８】
凡例：  ＣＲＣ，結腸直腸がん；ＬＣ，肺がん；ＳＣＣ，扁平上皮がん；ＰＣＣ，膵臓がんＣｅｌｌ；ＲＣＣ，腎細胞がん；ＰＣ，前立腺がん；ＢＣ，膀胱癌腫；ＢＲＣ，乳がん；ＨＮＣ，頭頸部がん；ＨＣＣ，肝細胞癌腫；ＯＣＣ，卵巣細胞癌腫；Ｎ．Ｄ．，未測定。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２ａ】
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【図２２ｂ】
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【国際調査報告】
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