(57)【要約】本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェンあるいはその塩、エンドキシフェンの結晶形態、および、それらを含む組成物を製造する産業上拡張可能な方法を提供する。本開示はさらに、ホルモン依存性乳房障害とホルモン依存性生殖器系障害を処置するための方法を提供する。【選択図】図１
2020533283.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物。
【化１】
2020533283.tif 000044
【請求項２】
組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９０重量％は、（Ｚ）−異性体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
結晶形態は、１６．８±０．３°、１７．１±０．３°、および２１．８±０．３°２θにおいて主ピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、および２６．５±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１２．３±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１２．３±０．３°、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、２６．５±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°２θにおけるピークを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
結晶形態は、図９あるいは図１０に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３−７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、結晶形態Ｉである、請求項３−８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１０】
組成物は０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの結晶形態Ｉを含む、請求項３−９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形態Ｉを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体を、０．９から１．３の間のＥ／Ｚ比率で含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｅ／Ｚ比率は約１．１である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩである、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
結晶形態は、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．４±０．３°２θにおいて主ピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、２２．０±０．３°  ２θにおいてピークを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、および２０．０±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、２０．０±０．３°、および２２．０±０．３°２θにおけるピークを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
結晶形態は、図１１あるいは図１２に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１４−１８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２０】
組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、結晶形態ＩＩである、請求項１４−１９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２１】
組成物は０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの結晶形態ＩＩを含む、請求項１４−２０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２２】
組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形態ＩＩを含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩである、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項２４】
結晶形態は、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°２θにおいて主ピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、２５．３±０．３°２θにおいてピークを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、および２６．８±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む、請求項２４または２５に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、２５．３±０．３°、および２６．８±０．３°２θにおけるピークを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
結晶形態は、図１３に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２３−２７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２９】
組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、結晶形態ＩＩＩである、請求項２３−２８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３０】
組成物は０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの結晶形態ＩＩＩを含む、請求項２３−２９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３１】
組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形態ＩＩＩを含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
薬学的に許容可能な担体あるいは希釈剤、および、請求項１−３１のいずれか１つの組成物を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
組成物は経口、非経口、局所、あるいは、管内の送達のために製剤化される、請求項１−３２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３４】
組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、あるいは丸剤として経口送達のために製剤化される、請求項１−３３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３５】
組成物を用いて処置された被験体のエンドキシフェンの平均半減期は、３０時間から６０時間である、請求項１−３４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３６】
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、請求項１−３５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３７】
組成物は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方の処置または予防のために被験体に投与される、請求項１−３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３８】
被験体への投与のための、１単位投与量当たり１ｍｇ〜２００ｍｇの請求項１−３７のいずれか１つの組成物を含む経口組成物であって、
経口組成物の毎日の投与は、被験体において：
７〜２１日以内のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
２５ｎＭから３００ｎＭに及ぶエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
投与後の２〜１０時間以内のエンドキシフェンの最大の血漿レベル；または、
これらの組み合わせ、
を達成する、経口組成物。
【請求項３９】
組成物を用いて処置された被験体のエンドキシフェンの平均半減期は、４０時間から５５時間である、請求項３８に記載の経口組成物。
【請求項４０】
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、請求項３８または３９に記載の経口組成物。
【請求項４１】
組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸で放出される、請求項１−４０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４２】
２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのエンドキシフェンの時間無限（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に対して外挿された曲線下での平均面積を有する、請求項１−４１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４３】
被験体を処置する方法であって、前記方法は、請求項１〜４２のいずれか１つの組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患っているか、患うリスクがある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、あるいは外陰癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
被験体は前立腺癌を患っており、被験体はさらに女性化乳房を患っているか、患うリスクがある、請求項４３−４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
被験体は、タモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性のホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害を患っている、請求項４３−４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４８】
被験体は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、およびビラゾドンからなる群から選択されたＳＳＲＩ薬物で処置されているか、処置される、請求項４３−４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
組成物は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを含む、請求項４３−４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
被験体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを毎日投与される、請求項４３−４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
被験体のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、３０ｎＭよりも大きい、請求項４３−５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、組成物の最初の投与の７〜２１日以内に達成される、請求項４３−５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
エンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間は、組成物の投与後、２時間〜１０時間あるいは４時間〜８時間に及ぶ、請求項４３−５２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患っているか、患うリスクがある被験体を処置する方法であって、
前記方法は、請求項１−４２のいずれか１つに記載の組成物を投与する工程を含み、
組成物の投与は：
投与後３０〜６０時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期；
投与後４〜８時間までの範囲のエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；
３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル、
を達成する、方法。
【請求項５５】
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および、外陰癌からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
組成物は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
被験体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
エンドキシフェンの時間無限（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に対して外挿された曲線下での平均面積は、２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである、請求項４３−５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５９】
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、請求項４３−５８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６０】
組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸で放出される、請求項４３−５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６１】
組成物は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、一日おき、週に２回、毎週、２週に１回、月に２回、毎月、年に４回、６ヶ月に１回、あるいは毎年、投与される、請求項４３−６０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６２】
（Ｚ）−エンドキシフェンを製造するための産業上拡張可能なプロセスであって、前記プロセスは：
（ａ）第１の結晶性固体と第１の母液を形成するために、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、
【化２】
2020533283.tif 000045
で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、第１の溶媒からの分別結晶にさらす工程であって、第１の母液は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、工程；
（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮することによって、あるいは、第１の母液からの第１の溶剤を１回以上、第２の溶剤と取り替えることによって、第２の溶剤からの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶性固体が、≧９０％（Ｚ）−エンドキシフェンである、工程；および、
（ｃ）随意に、第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、第３の溶剤からの再結晶化あるいはクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程、
を含む、プロセス。
【請求項６３】
請求項１〜１１のいずれか１つの結晶形態を製造するための産業上拡張可能なプロセスであって、
（ａ）第１の結晶性固体と第１の母液を形成するために、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、
【化３】
2020533283.tif 000046
で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、第１の溶媒からの分別結晶にさらす工程であって、第１の母液は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、工程；
（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮することによって、あるいは、第１の母液からの第１の溶剤を１回以上、第２の溶剤と取り替えることによって、第２の溶剤からの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶性固体が、≧９０％（Ｚ）−エンドキシフェンである、工程；および、
（ｃ）第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、第３の溶剤からの再結晶化あるいはクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程であって、第３の結晶性固体が、請求項１〜１１のいずれか１つの結晶形態である、工程、
を含む、プロセス。
【請求項６４】
（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物は、不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤によるマクマリー反応によって媒介されたプロピオフェノンに、式（ＩＩ）の化合物、（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンを結合することにより、調製され、
ここで、式（ＩＩ）の化合物は、
【化４】
2020533283.tif 000047
で表される構造を有する、請求項６２または６３に記載のプロセス。
【請求項６５】
［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン、式（Ｉ）の化合物、を脱メチル化することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程をさらに含み、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、不活性な有機溶剤中において脱メチル化剤とプロトン受容体とともに、以下の構造
【化５】
2020533283.tif 000048
を有する、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
第１の溶剤は、酢酸エチル、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、ＡＣＮ、ＡＣＮ／ＰＰＷ、あるいはアセトンである、請求項６２−６５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項６７】
第２の溶剤は、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、アセトン、エタノール、酢酸エチル、あるいはアセトン／ＭＴＢＥである、請求項６２−６６のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項６８】
第３の溶剤は、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、ｎ−ヘプタン、あるいはアセトンである、請求項６２−６７のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項６９】
第１の溶剤、第２の溶剤、および第３の溶剤のいずれか１つ以上を、４０°Ｃから８０°Ｃまでの範囲の温度に予熱する工程をさらに含む、請求項６２−６８のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７０】
分別結晶と再結晶化の工程はそれぞれ独立して、５０°Ｃ〜８０°Ｃにおける蒸留の工程と、０°Ｃから３５°Ｃ以下の範囲の温度まで溶液を冷やす工程とを含む、請求項６２−６９のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７１】
（ａ）不活性な有機溶剤中でプロピオフェノンと式（ＩＩ）の化合物を反応させる工程；
（ｂ）不活性な有機溶剤中でチタン塩と還元剤を調製する工程；および、
（ｃ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）の不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤と反応させる工程をさらに含む、請求項６４〜７０のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７２】
（ａ）不活性な有機溶剤（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で式（ＩＩ）の化合物をプロピオフェノン（１：０．０１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；
（ｂ）不活性な有機溶剤（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でチタン塩（１：０．１〜１：１２ｗｔ／ｗｔ）と還元剤（１：０．０１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を調製する工程；および、
（ｃ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）の不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤と反応させる工程をさらに含み、
ｗｔ／ｗｔが式（ＩＩ）の化合物に対するものである、請求項６４〜７１のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７３】
チタン塩は、チタンハロゲン化物（三塩化チタン（ＴｉＣｌ３）、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）、チタンヨウ化物、チタン臭化物、およびチタンフッ化物など）、チタン（ＩＶ）トリクロリドイソプロポキシド、ならびにチタンイソプロポキシドからなる群から選択される、請求項６４−７２のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７４】
還元剤は、亜鉛、ジルコニウム、バナジウム、ニオブ、モリブデン、タングステン、アルミニウム、マグネシウム、カリウム、銅−亜鉛カップル、アルカリとアルカリ土類金属、ブチルイウム、リチウム、および水素化アルミニウムリチウムからなる群から選択される、請求項６４−７３のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７５】
不活性な有機溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリム、ニトロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ピリジン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、および、デカン、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６４−７４のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７６】
工程（ｂ）における不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤の調製はさらに、チタン塩が還元剤と不活性な有機溶剤に添加される場合、７５°Ｃ以下、６５°Ｃ以下、５５°Ｃ以下、５０°Ｃ以下、４５°Ｃ以下、４０°Ｃ以下、３５°Ｃ以下、３０°Ｃ以下、２５°Ｃ以下、２０°Ｃ以下、あるいは１５°Ｃ以下の温度で反応の温度を維持することを含む、請求項６４−７５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７７】
不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤の調製はさらに、チタン塩が還元剤と不活性な有機溶剤に添加される場合、７５°Ｃ以下、７０°Ｃ以下、６５°Ｃ以下、６０°Ｃ以下、５５°Ｃ以下、５０°Ｃ以下、あるいは４５°Ｃ以下の温度で反応の温度を維持することを含む、請求項６４−７６のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７８】
工程（ｂ）における不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤の調製はさらに、２０°Ｃから２５０°Ｃ、４０°Ｃから７０°Ｃまで、５０°Ｃから２３０°Ｃまで、５０°Ｃから１２０°Ｃ、および１５０°Ｃから２００°Ｃまでの範囲の温度まで、不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤を加熱することを含む、請求項６４−７７のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７９】
工程（ｂ）における不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤の調製はさらに、Ｎ２またはアルゴン下で、３０分以上、１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、あるいは８時間以上にわたって還流下で不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤を加熱することを含む、請求項６４−７８のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８０】
（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物は、還流下において工程（ｂ）の不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤と反応させられる、請求項６４−７９のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８１】
工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物は、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、あるいは４８時間以上にわたって、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、４０°Ｃ〜８０°Ｃの範囲の温度で、工程（ｂ）における不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤と反応させられる、請求項６４−８０のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８２】
０°Ｃ〜３０°Ｃの範囲の温度まで（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を冷やす工程をさらに含む、請求項６４−８１のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８３】
（ａ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物の抽出；
（ｂ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物の洗浄；
（ｃ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物の蒸留；および、
（ｄ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの結晶性固体混合物を得るための結晶化、
の１つ以上の工程をさらに含む、請求項６４−８２のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８４】
抽出はＭｅＴＨＦまたはＴＨＦ中で１回以上実行される、請求項８３に記載のプロセス。
【請求項８５】
式（ＩＩ）の化合物を形成するために、式（Ｉ）の化合物を、不活性な有機溶剤（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で脱メチル化剤（１：０．５〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）とプロトン受容体（１：０．５〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で脱メチル化することによって、式（ＩＩ）の化合物を生成する工程をさらに含み、
ｗｔ／ｗｔ比率が式（Ｉ）の化合物に対するものである、請求項６５−８４のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８６】
プロトン受容体は、炭酸ナトリウムと炭酸カリウムなどのカーボネート、および、炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウムなどのビスカーボネート、プロトンスポンジ、およびＤＩＰＥＡからなる群から選択される、請求項６５−８５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８７】
脱メチル化剤は、Ｎ−ヨードスクシンアミド、エチルクロロホルメート（１−クロロエチルクロロホルメート、ジクロロエチルクロロホルメート、トリクロロエチルクロロホルメート、α−クロロエチルクロロホルメート）、ビニルクロロホルメート、臭化シアン、ジエチルアゾジカルボキシラート、およびピリジニウム塩化物からなる群から選択される、請求項６５−８６のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８８】
式（Ｉ）の化合物は、２０°Ｃから２５０°Ｃ、４０°Ｃから８０°Ｃ、５０°Ｃから２３０°Ｃ、５０°Ｃから１２０°Ｃ、および１５０°Ｃから２００°Ｃの範囲の温度で脱メチル化剤とプロトン受容体と反応させられる、請求項６５−８７のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項８９】
式（Ｉ）の化合物は、還流下において脱メチル化剤とプロトン受容体と反応させられる、請求項６５−８８のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項９０】
式（Ｉ）の化合物は、５時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、３６時間以上、４８時間以上、あるいは、７２時間以上にわたって、脱メチル化剤とプロトン受容体と反応させられる、請求項６５−８９のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項９１】
（ａ）蒸留；
（ｂ）溶剤／酸混合物を用いる反応；
（ｃ）中和剤を用いる中和；および、
（ｄ）減圧下での乾燥
の１つ以上の工程をさらに含む、請求項３または８５〜９０のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項９２】
蒸留工程は、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノール、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ならびにクロロホルムからなる群から選択された有機的な蒸留溶剤を用いる１回以上の溶剤の交換を含む、請求項９１に記載のプロセス。
【請求項９３】
溶剤／酸混合物は、メタノール／ＨＣｌ、エタノール／ＨＣｌ、プロパノール／ＨＣｌ、イソプロパノール／ＨＣｌ、メタノール／硫酸、メタノール／リン酸、エタノール／硫酸、エタノール／リン酸、プロパノール／硫酸、プロパノール／リン酸、イソプロパノール／硫酸、イソプロパノール／リン酸、メタノール／酢酸、エタノール／酢酸、プロパノール／酢酸、イソプロパノール／酢酸、メタノール／ギ酸、エタノール／ギ酸、プロパノール／ギ酸、およびイソプロパノール／ギ酸からなる群から選択される、請求項９１または９２に記載のプロセス。
【請求項９４】
中和剤は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、あるいはアミノメチルプロパノールである、請求項９１−９３のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項９５】
溶剤（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で酸（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）に対して（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を反応させることによって、（Ｅ）−エンドキシフェンを（Ｚ）−エンドキシフェンに変換する工程をさらに含み、
ｗｔ／ｗｔ比率が式（ＩＩＩ）の化合物に対するものである、請求項６２−９４のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項９６】
酸はＨＣｌ、ＴＣＡ、あるいはＴＦＡである、請求項９５に記載のプロセス。
【請求項９７】
溶剤は、アセトニトリル、アセトニトリル／ＰＰＷ、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、ジクロロメタン、あるいは酢酸エチルである、請求項９５または９６に記載のプロセス。
【請求項９８】
（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物は、還流下において溶剤中で酸を用いて加熱され、４時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上、あるいは４８時間以上にわたって撹拌される、請求項９５−９７のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項９９】
（ａ）中和剤を用いる中和；
（ｂ）抽出；
（ｃ）１回以上の洗浄；および、
（ｄ）活性炭素を用いる処置、
の１つ以上の工程をさらに含む、請求項９５−９８のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１００】
（Ｚ）−エンドキシフェンを製造するための産業上拡張可能なプロセスであって、
前記プロセスは、
（ａ）第１の結晶性固体と第１の結晶性の母液を形成するために、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、
【化６】
2020533283.tif 000049
で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸エチルからの分別結晶にさらす工程であって、第１の母液は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、工程；
（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮することによって、あるいは、第１の母液から酢酸エチルを１回以上、ＩＰＡあるいはＩＰＡ／ＰＰＷ（１：１  ｖ／ｖ）と取り替えることによって、ＩＰＡあるいはＩＰＡ／ＰＰＷからの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶性固体が、≧９０％（Ｚ）−エンドキシフェンである、工程；および、
（ｃ）随意に、第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、エタノールからの再結晶化あるいはカラムクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程、
を含む、プロセス。
【請求項１０１】
工程（ａ）における（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物は６ＮのＨＣｌで前処理され、８ＮのＮａＯＨで中和される、請求項９９または１００に記載のプロセス。
【請求項１０２】
（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、ＴＨＦ中のＴｉＣｌ４とＺｎによるマクマリー反応で触媒されたプロピオフェノンに、式（ＩＩ）の化合物、（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンを結合することによって、調製され、
ここで、式（ＩＩ）の化合物は、
【化７】
2020533283.tif 000050
で表される構造を有する、請求項９９−１０１のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１０３】
（ａ）ＴＨＦ中でプロピオフェノンと式（ＩＩ）の化合物を反応させる工程；
（ｂ）ＴＨＦ中でＴｉＣｌ４とＺｎを調製する工程；および、
（ｃ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）のＴＨＦ中のＴｉＣｌ４とＺｎと反応させる工程、を含む、請求項１０２に記載のプロセス。
【請求項１０４】
（ａ）ＴＨＦ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でプロピオフェノンと式（ＩＩ）の化合物を反応させる工程；
（ｂ）ＴＨＦ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でＴｉＣｌ４（０．１〜１２ｗｔ／ｗｔ）とＺｎ（０．０１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を調製する工程；および、
（ｃ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）のＴＨＦ中のＴｉＣｌ４とＺｎと反応させる工程を含み、
ｗｔ／ｗｔが式（ＩＩ）の化合物に対するものである、請求項１０２または１０３に記載のプロセス。
【請求項１０５】
ＴＨＦ中でのＴｉＣｌ４とＺｎの調製はさらに、Ｎ２下で２時間以上にわたって還流下で加熱することを含む、請求項１０２−１０４のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１０６】
抽出精製、蒸留、および結晶化の工程をさらに含む、請求項１０２−１０５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１０７】
（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物は、
（ａ）塩化アンモニウム、二酸化ケイ素、４０％Ｋ２ＣＯ３、およびＴＨＦを用いる１回以上の抽出；
（ｂ）Ｋ２ＣＯ３とＭｅＴＨＦを用いる１回以上の抽出；
（ｃ）ＮａＯＨ、ＮａＣｌ、およびＭｅＴＨＦを用いる１回以上の抽出；
（ｄ）ＭｅＴＨＦまたはＴＨＦを用いる１回以上の抽出；
（ｅ）２０％のＮａＣｌを用いる１回以上の抽出；あるいは、
（ｆ）これらの組み合わせ、
の工程を含む抽出精製にさらされる、請求項１０２−１０６のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１０８】
（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物は、
（ａ）４０％のＫ２ＣＯ３（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）とＭｅＴＨＦ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の抽出；
（ｂ）１ＮのＮａＯＨ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）、ＮａＣｌ（１：０．０１〜１：０．５ｗｔ／ｗｔ）、およびＭｅＴＨＦ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の抽出；
（ｃ）ＭｅＴＨＦ（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の抽出；および、
（ｄ）２０％のＮａＣｌ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる抽出；
の工程を含む抽出精製にさらされ、
ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものである、請求項１０２−１０７のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１０９】
（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物は、
（ａ）２５％の塩化アンモニウム（１：１０〜１：３０ｗｔ／ｗｔ）、二酸化ケイ素（１：０．０１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）、およびＴＨＦ（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）を用いる抽出；
（ｂ）ＴＨＦ（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の洗浄；および、
（ｃ）４０％のＫ２ＣＯ３（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の洗浄；
の工程を含む抽出精製にさらされ、
ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものである、請求項１０２−１０８のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１１０】
蒸留の工程は、ＥｔＯＡｃ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）あるいはＩＰＡ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いて１〜５回実行される、請求項１０８または１０９に記載のプロセス。
【請求項１１１】
蒸留の工程は３０°Ｃから９０°Ｃの範囲の温度で実行される、請求項１０６−１１０のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１１２】
蒸留は７５°Ｃ以下で実行される、請求項１０６−１１１のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１１３】
式（ＩＩ）の化合物は［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン、式（Ｉ）の化合物を脱メチル化することにより調製され、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、ＴＨＦ中に１−クロロエチルクロロホルメートとＤＩＰＥＡとともに、
【化８】
2020533283.tif 000051
の構造を有する、請求項１０２−１１２のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１１４】
（ａ）テトラヒドロフラン中でＤＩＰＥＡと式（Ｉ）の化合物を反応させる工程；
（ｂ）１−クロロエチルクロロホルメートを追加する工程；
（ｃ）メタノールを用いて蒸留する工程；
（ｄ）メタノール／６ＮのＨＣｌと反応させる工程；および、
（ｅ）８ＮのＮａＯＨを用いて中和する工程、
を含む、請求項１１３に記載のプロセス。
【請求項１１５】
（ａ）ＴＨＦ（１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で式（Ｉ）の化合物をＤＩＰＥＡ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；
（ｂ）１−クロロエチルクロロホルメート（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を追加する工程；
（ｃ）メタノール（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で１回以上蒸留する工程；
（ｄ）メタノール（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）／６ＮのＨＣｌ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；および、
（ｅ）８ＮのＮａＯＨ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で中和させる工程を含み、
ｗｔ／ｗｔが式（Ｉ）の化合物に対するものである、請求項１１３または１１４に記載のプロセス。
【請求項１１６】
（ａ）精製水（１：１〜１：５ｖｏｌ／ｗｔ）を用いて式（ＩＩ）の化合物を洗浄する工程；
（ｂ）酢酸エチル（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）を用いて式（ＩＩ）の化合物を洗浄する工程；および、
（ｃ）５０°Ｃ以下において減圧下で式（ＩＩ）の化合物を乾燥させる工程；
の１つ以上の工程をさらに含み、
ｗｔ／ｗｔが式（Ｉ）の化合物に対するものである、請求項１１３−１１５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１１７】
ＥｔＯＡｃ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で６ＮのＨＣｌ（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）に対して、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を反応させることによって、（Ｅ）−エンドキシフェンを（Ｚ）−エンドキシフェンへ変換する工程をさらに含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物に対するものである、請求項６２−１１６のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１１８】
（ａ）８ＮのＮａＯＨ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）を用いて中和する工程；
（ｂ）酢酸エチル（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる抽出工程；
（ｃ）２０％のＮａＣｌ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いる１回以上の洗浄工程；および、
（ｄ）活性炭素（１：０．０１〜１：０．１ｗｔ／ｗｔ）を用いる処置工程をさらに含み、
ｗｔ／ｗｔが式（Ｉ）の化合物に対するものである、請求項１１７に記載のプロセス。
【請求項１１９】
請求項６２〜１１８のいずれか１つの方法に従って生成された式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態。
【請求項１２０】
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉである、請求項１１９に記載の結晶形態。
【請求項１２１】
４５：５５〜５５：４５の範囲のＥ／Ｚ比率を有する（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を再平衡化する産業上拡張可能なプロセスであって、
（ａ）酢酸エチル（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中の６ＮのＨＣＬ（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）に対して、９９：１〜６０：４０の範囲のＥ／Ｚ比率を有する（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの出発混合物を反応させる工程；
（ｂ）８ＮのＮａＯＨ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）を用いて中和する工程；
（ｃ）酢酸エチルを用いて１回以上洗浄する工程；および、
（ｄ）ＩＰＡを用いて１回以上洗浄する工程、
を含み、
ｗｔ／ｗｔは、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの出発混合物に対するものである、プロセス。
【請求項１２２】
請求項１２〜３１のいずれか１つの結晶形態を製造するための産業上拡張可能なプロセスであって、
（ａ）酢酸エチル（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中の６ＮのＨＣＬ（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）に対して、９９：１〜４０：６０の範囲のＥ／Ｚ比率を有する（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの出発混合物を反応させる工程；
（ｂ）８ＮのＮａＯＨ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）を用いて中和する工程；
（ｃ）酢酸エチルを用いて１回以上洗浄する工程；
（ｄ）酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物で１回以上洗浄する工程；および、
（ｅ）請求項１２〜３１のいずれか１つの結晶形態を回収する工程を含み、
ｗｔ／ｗｔは、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの出発混合物に対するものである、プロセス。
【請求項１２３】
請求項１２１または１２２の方法に従って生成された式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態。
【請求項１２４】
結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩあるいは形態ＩＩＩである、請求項１２３に記載の結晶形態。
【請求項１２５】
（Ｚ）−エンドキシフェンは、（Ｚ）−エンドキシフェンＬ−グルコネートあるいは（Ｚ）−エンドキシフェンＤ−グルコネートを形成するために、Ｄ−グルコネートあるいはＬ−グルコネートと反応させられる、請求項６２−１２２のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１２６】
（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は＜１％の不純物を有する、請求項６２−１２５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１２７】
（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は少なくとも９ヶ月間、周囲温度で安定している、請求項６２−１２６のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１２８】
請求項６２〜１２７のいずれか１つのプロセスによって調製された、（Ｚ）−エンドキシフェン、（Ｅ）−エンドキシフェン、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその塩。
【請求項１２９】
請求項６２〜１２７のいずれか１つのプロセスによって調製された、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基あるいはその塩を含む組成物。
【請求項１３０】
組成物は経口、非経口、局所、あるいは管内の送達のために製剤化される、請求項１２９に記載の組成物。
【請求項１３１】
組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、あるいは丸剤として経口送達のために製剤化される、請求項１２９または１３０に記載の組成物。
【請求項１３２】
投与後３０〜６０時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期を有する、請求項１３１に記載の組成物。
【請求項１３３】
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして経口送達のために製剤化される、請求項１２９−１３２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１３４】
組成物は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方の処置または予防のために被験体に投与される、請求項１２９−１３３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１３５】
被験体への投与のための、単位投与量当たり１ｍｇから２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基あるいはその塩を含む経口組成物であって、
ここで、経口組成物の毎日の投与は、被験体において：
（ａ）７〜２１日以内のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
（ｂ）２５ｎＭから３００ｎＭに及ぶエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
（ｃ）３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
（ｄ）投与後の２〜１０時間以内のエンドキシフェンの最大の血漿レベル；または、
（ｅ）これらの任意の組み合わせ、
を達成する、経口組成物。
【請求項１３６】
投与後４０〜５５時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期を有する、請求項１３５に記載の経口組成物。
【請求項１３７】
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、請求項１３５または１３６に記載の経口組成物。
【請求項１３８】
エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％が腸で放出される、請求項１３３または１３７に記載の経口組成物。
【請求項１３９】
２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの時間無限（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に対して外挿された曲線下での平均面積を有する、請求項１２９〜１３８のいずれか１つに記載の組成物あるいは経口組成物。
【請求項１４０】
被験体を処置する方法であって、請求項１２９〜１３９のいずれか１つの経口組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１４１】
被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患っているか、患うリスクがある、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、あるいは外陰癌である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
被験体は前立腺癌を患っており、被験体はさらに女性化乳房を患っているか、患うリスクがある、請求項１４１または１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
被験体は、タモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性のホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害を患っている、請求項１４１−１４３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４５】
被験体は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、およびビラゾドンからなる群から選択されたＳＳＲＩ薬物で処置されているか、処置される、請求項１４１−１４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４６】
被験体は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンが投与される、請求項１４１−１４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４７】
被験体は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを毎日投与される、請求項１４１−１４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４８】
被験体のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、３０ｎＭよりも大きい、請求項１４１−１４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４９】
エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、組成物の最初の投与の７〜２１日以内に達成される、請求項１４１−１４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５０】
エンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間は、組成物の投与後、２時間〜１０時間あるいは４時間〜８時間に及ぶ、請求項１４１−１４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５１】
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患っているか、あるいは、患うリスクのある被験体を処置する方法であって、
前記方法は、（Ｚ）−エンドキシフェンあるいはその塩を含む経口組成物を投与する工程を含み、
ここで、組成物の投与は：
（ａ）投与後３０〜６０時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期；
（ｂ）投与後４〜８時間までの範囲のエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および、
（ｃ）３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル、
を達成する、方法。
【請求項１５２】
被験体は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを投与される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
時間無限（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に対して外挿された曲線下での平均面積は、２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである、請求項１５１または１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、請求項１５１−１５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５５】
エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸で放出される、請求項１５１−１５４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５６】
組成物は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、一日おき、週に２回、毎週、２週に１回、月に２回、毎月、年に４回、６ヶ月に１回、あるいは毎年、投与される、請求項１５１または１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および、外陰癌からなる群から選択される、請求項１５１−１５６のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年９月１１日に出願された米国仮特許出願６２／５５６，７９９号；２０１７年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／５５６，８８４号；２０１８年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／６２４，７８７号；および、２０１８年７月３日に出願された米国仮特許出願第６２／６９３，８８５号の利益を主張し、各々は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
乳癌は、女性の癌で突出して最も一般的な形態であり、ヒトにおける癌による死の２番目に主要な原因である。乳癌の診断および処置の進歩にもかかわらず、この疾患の罹患率は、１９４０年以降１年ごとに約１％の割合で着実に上昇している。今日、北米に暮らす女性が生涯において乳癌を進行させる可能性は、８人に１人である。乳癌に加えて、多くの女性に影響する他の乳房障害としては、良性であるがしばしば前癌性の病変、例えば、乳管過形成、小葉過形成、異型乳管過形成、および異型小葉過形成が挙げられる。
【０００３】
乳癌の処置のための現行の最良の実施は、マンモグラフィーにより乳癌を診断し、その後、手術、放射線治療、および化学療法で患者を処置することである。現行のマンモグラフィーの広範囲の使用の結果、乳癌の検出の改善がもたらされた。乳癌は女性と比べて男性の方が約１００倍少ないが、乳癌に罹る男性の生涯リスクは１，０００分の１である。侵襲性の乳癌の約２，４７０の新しい症例が男性で診断され、約４６０人が乳癌で死亡する。アメリカ癌協会は、２０１７年に、乳癌の２５５，１８０の新しい症例が男性と女性の両方で診断され、４１，０７０の被験体が乳癌で死亡すると予測している。それにもかかわらず、乳癌による死亡率は、女性１００，０００人あたり約２１人が、男性１００，０００人あたり約０．４人が死亡するという状況で比較的変化のないままである。たいていは、治療の選択肢と生存率があまりにも制限されていると、乳癌は極端に進行したステージで発見される。
【０００４】
乳癌は、乳腺細胞の任意の悪性腫瘍を含む。いくつかのタイプの乳癌がある。典型的な乳癌は、限定されないが、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉癌、侵襲性（または浸潤性）乳管癌、侵襲性（または浸潤性）小葉癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ＥＲ＋乳癌、ＨＥＲ２＋乳癌、腺様嚢胞癌（または腺嚢癌腫）、低悪性度腺扁平上皮癌、髄様癌、粘液性（または膠様）癌、乳頭癌、管状癌、化生性癌、および微小乳頭癌を含む。単一の乳房腫瘍は、これらの型の組み合わせであり得るか、または浸潤癌と上皮内癌の混合であり得る。
【０００５】
タモキシフェンは、内分泌反応性の乳癌、つまり、ホルモン依存性あるいはホルモン感受性の乳癌）を患う女性の処置に使用される選択的エストロゲン受容体モジュレーターである。主としてタモキシフェンの経口送達によるアジュバント療法は、血管運動症状、例えば、ほてりと、生殖器系（婦人科）癌などの重い副作用があることが知られている。患者のコンプライアンスは、タモキシフェン治療に関しては依然として問題となっている。さらに、アジュバントタモキシフェン治療における個体の大部分は薬物に反応せず、患者の３０−５０％はその後、その疾患で死亡する。
【０００６】
いくつかのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）突然変異は、タモキシフェンの、その活性代謝物、エンドキシフェンに対する転換の減少を引き起こし、かつ、タモキシフェンの有効性を減少させ、薬物に対する耐性を増大させることが提唱されている。これまでに、ＣＹＰ２Ｄ６の１４０以上の対立遺伝子変異が記述されており、これらのかなりの部分がコードされた酵素の活性の減少あるいは不在に関連付けられる。保有される対立遺伝子の組み合わせに基づいて、個々の被験体はそれぞれ、４つの表現型のグループ：血清エンドキシフェンのレベルの変動を反映する、３０ｎＭ未満の血漿エンドキシフェンレベルの低代謝群（ＰＭ）、中程度の代謝物（ＩＭ）、高代謝群（ＥＭ）、および超高速代謝群（ＵＭ）の１つに分類され得る。しかしながら、ＣＹＰ遺伝子型の変動は、複数の被験体で観察されたタモキシフェン抵抗と減少したエンドキシフェンレベルを完全に説明するものではない。
【０００７】
したがって、タモキシフェンの複数の代替物は、乳癌の処置のために開発され、低用量のタモキシフェン（Ｌａｚｚｅｒｏｎｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１２  Ｏｃｔ  ２９；  １４（５）：２１４）とタモキシフェンの活性代謝物であるアフィモキシフェン（Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．７，４８５，６２３）７，５０７，７６９；７，７０４，５１６；７，７８６，１７２；７，９６８，５３２；および、８，０４８，９２７；Ｍａｎｓｅｌ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ．  ２００７  Ｄｅｃ；  １０６（３）：３８９−９７．  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １７３５１７４６；  Ｒｏｕａｎｅｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．  ２００５  Ｍａｙ  １；２３（１３）：２９８０−７．  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １５８６０８５３）エンドキシフェン（ＵＳ９３３３１９０；  Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．  ９，２２０，６８０；  ９，０９０，６４０；  および、９，２００，０４５；  Ｕ．Ｓ．  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ２００９／０２９１１３４、および、ＵＳ２０１００１１２０４１を参照）、および、それらの誘導体（Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．  ８，０６３，２４９；  Ｕ．Ｓ．  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ２０１５／００８０３３９；および、２０１４／０１９３３３４を参照）を含む。（Ｚ）−エンドキシフェンがタモキシフェンの臨床的有効性の責任を追う主たる活性代謝物であることは広く受け入れられている。
【０００８】
エンドキシフェンの塩酸塩とクエン酸塩の塩（例えば、Ｆａｕｑ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．  ２０  （２０１０）  ３０３６−３０３８；  Ｓｔｅａｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｖｏｌ  ９５，  Ｎｏ．  ２３，  ２００３；  ＵＳ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ２００９／０２９１１３４  ａｎｄ  ２０１０／０１１２０４１；  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｇｏｖ．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  Ｎｏｓ．  ＮＣＴ０１２７３１６８  ａｎｄ  ＮＣＴ０２３１１９３３；  Ｇｏｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ；  Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  ８８（６）  ８１４−８１７，  ２０１０；  ａｎｄ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ３０，  ２０１２  （ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ３０８９）；  Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２０１０，  １２２，  ５７９−５８４を参照）は、当該技術分野で知られており、現在、転移性癌について評価段階にあるが、新規な組成物用の未解決の医学的ニーズ、およびホルモン依存性の乳房と生殖器系（婦人科医学）の病気の処置および／または予防のための新しい組成物と方法に対する医学的な必要性は満たされないままである。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、ホルモン依存性の乳房と生殖器系（婦人科医学）の病気の処置および／または予防のための組成物と方法を提供することによってこの必要性に対処する。ある態様では、本開示は、Ｚ−エンドキシフェンあるいはその塩、エンドキシフェンの結晶形態、および、それらを含む組成物を作る新規の産業的に拡張可能な方法を提供する。ある態様では、本開示は、他の結晶形態または非晶質形態と比較して、改善されたバイオアベイラビリティおよび安定性を含む利点を提供しうるエンドキシフェンの新規な結晶形態を提供する。
【００１０】
特定の態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物を提供する：
【００１１】
【化１】
2020533283.tif 000003
【００１２】
いくつかの実施形態において、組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９０重量％は、（Ｚ）−異性体である。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉである。結晶形態Ｉは、１６．８  ±  ０．３°、１７．１  ±  ０．３°、および２１．８  ±  ０．３°２θにおける主ピークを含み、随意に、１６．０  ±  ０．３°、１８．８  ±  ０．３°、および２６．５  ±  ０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを随意に含む、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１２．３±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む。Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１２．３±０．３°、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、２６．５±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°２θにおけるピークを含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ｉは、図９あるいは図１０に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、結晶形態Ｉであり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍｇの結晶形態、例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形態Ｉを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体を、０．９から１．３の間のＥ／Ｚ比率、例えば、約１．１で含む。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩである。結晶形態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．４±０．３°２θにおける主ピークを含み、随意に２２．０±０．３°２θにおけるピークをさらに含む、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、および２０．０±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む。Ｘ線粉末回折パターンはさらに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、２０．０±０．３°、および２２．０±０．３°２θにおけるピークを含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態ＩＩは、図１１あるいは図１２に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、結晶形態ＩＩであり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍｇの結晶形態ＩＩ、例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形態ＩＩを含む。
【００１４】
いくつかの実施形態において、組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体を、０．９から１．３の間のＥ／Ｚ比率、例えば、約１．１で含む。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩである。結晶形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°２θにおける主ピークを含み、随意に２５．３±０．３°２θにおけるピークをさらに含む、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、および２６．８±０．３°２θから選択された少なくとも１つのピークを含む。Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、２５．３±０．３°、および２６．８±０．３°２θにおけるピークを含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、図１３に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０重量％、９５重量％、あるいは９９重量％が、結晶形態ＩＩＩであり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍｇの結晶形態ＩＩＩ、例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの結晶形態ＩＩＩを含む。
【００１５】
ある態様では、本開示は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物とを含む医薬組成物を提供する。本開示の組成物は、経口、非経口、局所、あるいは管内の送達のために製剤化され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、あるいは丸剤として経口送達のために製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物を用いて処置された被験体のエンドキシフェンの平均半減期は、３０時間から６０時間である。式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして、経口送達のために製剤化され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方の処置または予防のために被験体に投与される。
【００１６】
ある態様では、本開示は、被験体へ投与される式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む、単位投与量当たり１ｍｇから２００ｍｇの組成物を含む経口組成物を提供し、ここで、経口組成物の毎日の投与は、被験体において以下を達成する：
７〜２１日以内のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
２５ｎＭから３００ｎＭに及ぶエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；
投与後の２〜１０時間以内のエンドキシフェンの最大の血漿レベル；または、
これらの組み合わせ。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物を用いて処置された被験体のエンドキシフェンの平均半減期は、４０時間から５５時間である。いくつかの実施形態において、組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸で放出される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物は、２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのエンドキシフェンの時間無限（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に対して外挿された曲線下での平均面積を示す。
【００１８】
ある態様では、本開示は、被験体を処置する方法を提供し、上記方法は、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患っているか、患うリスクがある。ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、あるいは外陰癌であり得る。いくつかの実施形態において、被験体は前立腺癌を患っているか、女性化乳房を患うリスクがある。被験体は、タモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性のホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害を患い得る。いくつかの実施形態において、被験体は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、およびビラゾドンからなる群から選択されたＳＳＲＩ薬物で処置されているか、処置される。
【００１９】
主題の方法のいずれかを実施する際、組成物は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを含み得る。いくつかの実施形態において、被験体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを毎日投与される。いくつかの実施形態において、被験体のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、３０ｎＭよりも大きい。エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、組成物の最初の投与の７〜２１日以内に達成され得る。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間は、組成物の投与後、２時間〜１０時間あるいは４時間〜８時間に及ぶ。
【００２０】
ある態様では、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患っている、あるいは、患うリスクがある被験体を処置する方法を提供し、上記方法は、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を含む組成物を投与する工程を含み、ここで、組成物の投与は以下を達成する：
投与後３０〜６０時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期；
投与後４〜８時間までの範囲のエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；
３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および、外陰癌からなる群から選択される。
【００２２】
主題の方法のいずれかを実施する際、組成物は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを含み得る。いくつかの実施形態において、被験体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを投与される。エンドキシフェンの時間無限（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に対して外挿された曲線下での平均面積は、２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸で放出される。組成物は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、一日おき、週に２回、毎週、２週に１回、月に２回、毎月、年に４回、６ヶ月に１回、あるいは毎年、投与され得る。
【００２３】
一態様では、本開示は、以下の工程を含む、（Ｚ）−エンドキシフェンあるいはその塩を製造する産業上拡張可能なプロセスを提供する：（ａ）第１の結晶性固体と第１の結晶性の母液を形成するために、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、
【００２４】
【化２】
2020533283.tif 000004
で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、第１の溶剤からの分別結晶にさらす工程であって、第１の母液は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、工程；（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮することによって、あるいは、第１の母液からの第１の溶剤を１回以上、第２の溶剤と取り替えることによって、第２の溶剤からの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶性固体が、≧９０％（Ｚ）−エンドキシフェンである、工程；および、（ｃ）随意に、第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、第３の溶剤からの再結晶化あるいはクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程。いくつかの実施形態において、第１の溶剤、第２の溶剤、および第３の溶剤のいずれか１つ以上が、４０°Ｃから８０°Ｃまでの範囲の温度に予熱される。
【００２５】
いくつかの態様では、本開示は、以下の工程を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉを製造するための産業上拡張可能なプロセスを提供する：（ａ）第１の結晶性固体と第１の母液を形成するために、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、
【００２６】
【化３】
2020533283.tif 000005
で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、第１の溶剤からの分別結晶にさらす工程であって、第１の母液は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ比率と比較して、少なくとも５０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、工程；（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮することによって、あるいは、第１の母液からの第１の溶剤を１回以上、第２の溶剤と取り替えることによって、第２の溶剤からの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶性固体が、≧９０％（Ｚ）−エンドキシフェンである、工程；および、（ｃ）第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、第３の溶剤からの再結晶化あるいはクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程であって、第３の結晶性固体が式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉである、工程。
【００２７】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載された方法に従って生成された式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉである。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩである。いくつかの実施形態において、結晶形態は式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩである。
【００２８】
他の態様では、本開示は、工程ａにおける（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物が、６ＮのＨＣｌで前処理され、８ＮのＮａＯＨで中和されるということを与える。
【００２９】
他の態様では、産業上拡張可能なプロセスはさらに、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、不活性な有機溶剤中でのチタン塩と還元剤によるマクマリー反応によって媒介されたプロピオフェノンに、式（ＩＩ）の化合物、（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンを結合することにより、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を調製する工程を含み；ここで、式（ＩＩ）の化合物は、
【００３０】
【化４】
2020533283.tif 000006
で表される構造を有する。
【００３１】
さらに別の態様では、産業上拡張可能なプロセスはさらに、［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン、式（Ｉ）の化合物、を脱メチル化することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程を含み、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、不活性な有機溶剤中において脱メチル化剤とプロトン受容体とともに、以下の構造
【００３２】
【化５】
2020533283.tif 000007
を有する。
【００３３】
本開示は、以下の工程を含む、（Ｚ）−エンドキシフェンおよびその塩を製造するための産業上拡張可能なプロセスを提供する：（ａ）第１の結晶性固体と第１の結晶性の母液を形成するために、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、
【００３４】
【化６】
2020533283.tif 000008
で表される式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸エチルからの分別結晶にさらす工程であって、第１の母液は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ比率と比較して、少なくとも３０％高い（Ｚ）エンドキシフェンのＥ／Ｚ比率を有する、工程；（ｂ）第２の結晶性固体と第２の母液を形成するために、第１の母液を濃縮することによって、あるいは、第１の母液からの酢酸エチルを１回以上、ＩＰＡあるいはＩＰＡ／ＰＰＷ（１：１  ｖ／ｖ）と取り替えることによって、ＩＰＡあるいはＩＰＡ／ＰＰＷからの再結晶化に第１の母液をさらす工程であって、第２の結晶性固体が、≧９０％（Ｚ）−エンドキシフェンである、工程；および、（ｃ）随意に、第３の結晶性固体を形成するために、第２の結晶性固体を、エタノールからの再結晶化あるいはカラムクロマトグラフィー処理に１回以上さらす工程。
【００３５】
いくつかの実施形態において、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物は、（ａ）不活性な有機溶剤（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で式（ＩＩ）の化合物をプロピオフェノン（１：０．０１〜１．５ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；（ｂ）不活性な有機溶剤（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でチタン塩（１：０．１〜１：１２ｗｔ／ｗｔ）と還元剤（１：０．０１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を調製する工程；および、（ｃ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）の不活性な有機溶剤中でチタン塩と還元剤と反応させる工程を含む、マクマリー反応によって媒介されたプロピオフェノンに、式（ＩＩ）の化合物、（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンを結合する工程によって調製され；ｗｔ／ｗｔは式（ＩＩ）の化合物に対するものである。
【００３６】
他の実施形態において、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物は、（ａ）ＴＨＦ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で式（ＩＩ）の化合物をプロピオフェノン（１：０．０１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；（ｂ）ＴＨＦ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中でＴｉＣｌ４（０．１〜４ｗｔ／ｗｔ）とＺｎ（０．０１〜１：２ｗｔ／ｗｔ）を調製する工程；および、（ｃ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）のＴＨＦ中のＴｉＣｌ４とＺｎと反応させる工程を含む、マクマリー反応によって媒介されたプロピオフェノンに、式（ＩＩ）の化合物、（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンを結合する工程によって調製され；ｗｔ／ｗｔは式（ＩＩ）の化合物に対するものである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、式（Ｉ）の化合物を、不活性な有機溶剤（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で脱メチル化剤（１：０．５〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）とプロトン受容体（１：０．５〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で脱メチル化することによって生成され、ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ中の１−クロロエチルクロロホルメートとＤＩＰＥＡで脱メチル化することにより調製され、（ａ）ＴＨＦ（１：２０ｗｔ／ｗｔ）中で式（Ｉ）の化合物をＤＩＰＥＡ（１：０．５〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；（ｂ）１−クロロエチルクロロホルメート（１：０．５〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を追加する工程；（ｃ）メタノール（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で１回以上蒸留する工程；（ｄ）メタノール（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）／ＨＣｌ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；および、（ｅ）ＮａＯＨ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で中和させる工程を含み；ｗｔ／ｗｔが式（Ｉ）の化合物に対するものである。
【００３９】
他の態様では、本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェンＬ−グルコネートあるいは（Ｚ）−エンドキシフェンＤ−グルコネートを形成するために、（Ｚ）−エンドキシフェンを、Ｄ−グルコネートあるいはＬ−グルコネートと反応させることにより、（Ｚ）−エンドキシフェングルコン酸塩を作るプロセスを提供する。
【００４０】
さらに別の態様では、本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェン、（Ｅ）−エンドキシフェン、  本明細書に記載されるようなプロセスのいずれかによって調製される式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、および、その塩が安定していることを提供している。特別の態様では、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は少なくとも９ヶ月間、周囲温度で安定している。
【００４１】
いくつかの態様では、本開示は、以下を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態ＩＩあるいはＩＩＩを製造するための産業上拡張可能なプロセスを提供し、以下を含む：（ａ）酢酸エチル（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）中の６ＮのＨＣＬ（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）に、９９：１〜４０：６０の範囲のＥ／Ｚ比率を有する（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの出発混合物を反応させる工程；（ｂ）８ＮのＮａＯＨ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）で中和させる工程；（ｃ）酢酸エチルで１回以上洗浄する工程；（ｄ）酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物で１回以上洗浄する工程；および、（ｅ）式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態ＩＩあるいはＩＩＩを回収する工程を含み、ｗｔ／ｗｔは、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの出発混合物に対するものである。
【００４２】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基あるいはその塩を含む組成物を提供する。組成物は経口、非経口、局所、および管内の送達のために製剤化される。組成物は錠剤、カプレット、カプセル、あるいは丸剤として経口送達のために製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、および遅延放出カプセルとしての経口送達錠剤向けに製剤化される。
【００４３】
ある態様では、本開示は、特定の薬物動態プロフィールを有する組成物を提供する。１つの態様では、本開示は、組成物中のエンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％が腸で放出されることを提供する。他の態様では、本開示は、組成物中のエンドキシフェンが、被験体において投与後３０〜６０時間の範囲の平均半減期を有することを提供する。いくつかの実施形態において、被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期は、投与後４０〜５５時間の範囲である。別の態様において、本開示は、エンドキシフェンの時間無限（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に対して外挿された曲線下での平均面積が２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであることを提供する。
【００４４】
他の態様では、本開示は、被験体への投与のための、単位投与量当たり１ｍｇから２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基あるいはその塩を含む経口組成物を提供し、ここで、経口組成物の毎日の投与は、被験体において以下を達成する：（ｉ）７〜２１日以内のエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；あるいは、（ｉｉ）２５ｎＭから３００ｎＭに及ぶエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；あるいは、（ｉｉｉ）３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル；あるいは、（ｉｖ）投与後の２〜１０時間以内のエンドキシフェンの最大の血漿レベル；あるいは、（ｖ）これらの任意の組み合わせ。本開示はさらに、組成物が、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方の処置または予防のために、必要としている被験体に投与されることを提供する。
【００４５】
ある態様では、本開示は、被験体を処置する方法を提供し、上記方法は、本明細書に開示されるような経口組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患っているか、患うリスクがある。さまざまな実施形態において、ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、あるいは外陰癌である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、被験体は前立腺癌を患っており、被験体はさらに女性化乳房を患っているか、患うリスクがある。
【００４７】
ある態様では、本開示は、上記の処置方法から利益を得ることになる特定の患者集団を提供する。いくつかの実施形態において、患者集団はタモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性の集団である。ある実施形態において、被験体は、タモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性のホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害を患っている。他の実施形態において、患者集団は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、およびビラゾドンからなる群から選択されたＳＳＲＩ薬物で処置されているか、処置される被験体を含む。
【００４８】
一態様では、本開示は、必要としている被験体に投与される（Ｚ）−エンドキシフェンの特定の投与量を提供する。様々な実施形態において、被験体は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンが投与される。特定の実施形態において、被験体は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを毎日投与される。
【００４９】
他の態様では、本開示は被験体の処置を提供し、被験体におけるエンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、組成物の投与時３０ｎＭよりも大きい。いくつかの実施形態では、こうしたエンドキシフェンの定常状態の血漿レベルは、組成物の最初の投与の７〜２１日以内に達成される。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間は、組成物の投与後２時間〜１０時間あるいは４時間〜８時間に及ぶ。
【００５０】
別の態様では、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方を患っている、あるいは、患うリスクがある被験体を処置する方法を提供し、上記方法は、（Ｚ）−エンドキシフェンあるいはその塩を含む経口組成物を投与する工程を含み、ここで、組成物の投与は以下を達成する：（ｉ）投与後３０〜６０時間までの範囲の被験体のエンドキシフェンの平均半減期；（ｉｉ）投与後４〜８時間までの範囲のエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および、（ｉｉｉ）３０ｎＭよりも大きいエンドキシフェンの定常状態の血漿レベル。特定の実施形態において、被験体は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを投与される。他の態様において、エンドキシフェンの時間無限（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に対して外挿された曲線下での平均面積は、２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、あるいは、７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％は、腸で放出される。いくつかの実施形態において、組成物は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、一日おき、週に２回、毎週、２週に１回、月に２回、毎月、年に４回、６ヶ月に１回、あるいは毎年、投与され得る。いくつかの実施形態では、ホルモン依存性乳房障害あるいはホルモン依存性生殖器系障害は、良性の乳房障害、過形成、異型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、増加した乳房密度、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および、外陰癌からなる群から選択される。引用による組み込み
【００５１】
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が、それぞれ、明確にかつ個々に、引用によって組み込まれると示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
本発明の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【図１】エンドキシフェンと他の代謝産物へのタモキシフェンの代謝経路を描くスキームである。４−ヒドロキシタモキシフェンの血漿濃度は、Ｎ−デスメチルタモキシフェンの血漿濃度と比較して低く、親薬物の代謝のための主要な経路が、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）によるＮ−デスメチルタモキシフェンへのＮ−脱メチル化と、その後の、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）によるエンドキシフェンへのヒドロキシル化を介することを示唆している。
【図２】本明細書に開示される方法を用いて調製された（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の代表的な赤外線スペクトルである。
【図３】プラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後のエンドキシフェンの最大の血中濃度（ｎＭ）までの時間を示す。
【図４】１日目と２１日目のプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後のエンドキシフェンの最大の血中濃度までの時間を示す。投与後の時間（時間）はＸ軸上でプロットされ、平均血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）はＹ軸上でプロットされる。
【図５】０日目（０日目はＸ軸上の８日目を指す）から２１日目までのプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、あるいは４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後のエンドキシフェンカプセルの定常状態の血中濃度を達成するための時間を示す。Ｘ軸は日数（８日目から２１日目）における時間であり、Ｙ軸はｎｇ／ｍＬでの平均血清濃度である。血液は０日目から臨床試験期間の終わりまで毎日採取された。被験体は１日目に投薬され、血漿エンドキシフェンレベルは表１７に示されるように測定された。被験体はその後、８日目に始まって（図５では８日目と表示される）試験期間の終わりまで毎日投薬された。
【図６】１日目と２１日目のプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後の経時的な平均血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す（線形）。
【図７】１日目と２１日目のプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後の経時的な平均血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す（片対数）。
【図８】１日目と２１日目のプラセボあるいは１ｍｇ、２ｍｇ、または４ｍｇのエンドキシフェンカプセルを用いる処置後の経時的な平均血清濃度（ｎＭ）を示す（線形）。
【図９】式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。
【図１０】式（ＩＩＩ）の化合物の形態Ｉのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。
【図１１】式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。
【図１２】式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。
【図１３】式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩのサンプルから得られたＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
化合物は正式名称を使用して記載されている。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語および科学的用語はすべて、本発明の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味である。
【００５４】
本明細書で使用されるように、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段記述のない限り、複数形の参照物を含む。
【００５５】
本明細書で使用されるように、用語「有効な医薬成分」、「有効成分」、「ＡＰＩ」、「薬物」、「活性な」、「活性物」、または「治療薬」は、医薬組成物中の薬学的に活性な化合物を参照するために交換可能に使用され得る。これは、実質的または完全に薬学的に不活性である賦形剤などの組成物中の他の成分とは対照的である。本開示に基づく適切なＡＰＩは、特定の疾患、疾病、または障害を処置することに対する患者のコンプライアンスの諸問題がある、または存在する可能性がある、ＡＰＩである。本明細書で使用されるような治療薬は、活性化合物と、その塩、プロドラッグ、および代謝産物を含む。本明細書で使用されるように、「薬物」との用語は、ヒトまたは他の動物の疾患の診断、治癒、緩和、処置、および／または予防で用いることを意図した化合物を意味する。
【００５６】
本明細書で使用されるように、「アジュバント療法」は、一次療法に続いて、再発するリスクのある被験体に施される治療を指す。乳癌または生殖器系癌の場合、例えば、タモキシフェンを用いるアジュバント全身療法は通常、再発を遅らせるか、生存を延ばすか、あるいは被験体を治癒するために、一次療法の直後に始まる。
【００５７】
本明細書で使用されるように、「タモキシフェン」との用語は、（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを指す。タモキシフェンはさらに、Ｅ−異性体、あるいはＥ−異性体とＺ異性体の組み合わせを指すこともある。
【００５８】
本明細書で使用されるように、交換可能に使用される「４−ヒドロキシタモキシフェン」、「アフィモキシフェン」、および、「４−ＯＨＴ」との用語は、４−１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−フェニルブト−１−エニル］フェノールを指し、タモキシフェンの活性代謝産物を構成する。４−ＯＨＴはＺ−異性体、Ｅ−異性体、あるいはこれらの組み合わせを指すことがある。
【００５９】
本明細書で使用されるように、「エンドキシフェン」との用語は、４−ヒドロキシ−Ｎ−デスメチル−タモキシフェンを指す。それはタモキシフェンの第２の活性代謝物である。
【００６０】
明細書全体にわたって式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物などの「化合物」を言及する実施形態は、本明細書に開示される式および／または化合物の多形、塩、遊離塩基、共結晶、および溶媒和物の形態を含む。したがって、「化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、および「式（ＩＶ）の化合物」の出現は、本明細書に記載されるような式（ＩＶ）の化合物の形態Ｉ、式（ＩＩＩ）の化合物の形態ＩＩ−ＩＩＩ、式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基、式（ＩＩＩ）の化合物の遊離塩基、および／または、グルコン酸塩を含む。
【００６１】
「結晶形態」、「多形体」、および「形態」との用語は、本明細書で交換可能に使用されてもよく、特定の結晶形態あるいは非晶質形態について言及されない限り、例えば、多形体、偽多形体、塩、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびに、それらの混合物を含む、化合物の結晶形態と非晶質形態をすべて含むことを意味する。本開示の化合物は、例えば、化合物の多形体、偽多形体、塩、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにこれらの混合物を含む、こうした化合物の結晶形態と非晶質形態とを含む。
【００６２】
本明細書に開示されるすべての化合物はさらに、化合物中で生じる原子のあらゆる起こりうる同位体を含むものと理解される。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例として、および、限定されないが、水素の同位体はトリチウムと重水素を含み、炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む。
【００６３】
本明細書や請求項で使用されるように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」との用語は包括的であり、制約がなく、および、列挙されていない元素、構成成分、または方法の工程を除外しない。これに応じて、「含む（「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」）」との用語は、より限定的な用語「〜からなる」また「〜から本質的になる」を包含する。
【００６４】
本明細書で使用されるように、「併用療法」との用語は、１つ以上の追加の処理と組み合わせて本明細書に記載される組成物の使用を指す。併用療法中の処置は、任意の予防薬、治療剤（化学療法など）、放射線療法、手術などの任意の処置であり得る。組み合わせは、本明細書に開示される組成物と同じ組成物（例えば、同じカプセル、錠剤、軟膏など）、あるいは別個の組成物（例えば、２つの別々のカプセル）での治療薬または予防薬の包含を指すことがある。別個の組成物は異なる剤形であり得る。「併用療法」および「と組み合わせて」との用語の使用は、本明細書に記載される組成物と予防薬および／または治療薬および／または処置が、それを必要とする被験体に投与される順序を限定しない。本開示の組成物は、被験体に対する１つ以上の予防薬および／または治療薬および／または処置の投与の前（例えば、１分（ｍｉｎ）、５分、１５分、３０分、４５分、１時間（ｈ）、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週（ｗｋ）、２週、３週、４週、５週、６週、８週、１２週、６ヶ月（ｍ）、９ヶ月、あるいは１年前）に、上記投与と同時に、あるいは、上記投与の後（例えば、１分（ｍｉｎ）、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間（ｈ）、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週（ｗｋ）、２週、３週、４週、５週、６週、８週、１２週、６ヶ月（ｍ）、９ヶ月、あるいは１年後）に、投与され得る。本明細書で使用されるような併用療法はさらに、単一疾患あるいは多発性疾患、例えば、男性の前立腺癌と女性化乳房を患う被験体の処置を指すことがある。
【００６５】
本明細書で使用されるように、用語「試験サンプル」とは、被験体から得られた血液サンプルを意味する。血液サンプルが被験体から得られる場合、被験体の血液は、被験体のエンドキシフェンレベルおよび／または、測定あるいは試験され得る他のバイオマーカーを判定するために使用されることが理解されよう。本明細書で使用されるように、「血漿エンドキシフェン」とは、試験が全血、血漿、あるいは血清上で行なわれても、被験体の試験サンプル中のエンドキシフェンレベルを指すために使用される。
【００６６】
本明細書で使用されるように、用語「剤形」とは、本開示の化合物または組成物が患者に送達される形態を意味する。
【００６７】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な」あるいは「薬理学的に許容可能な」との用語は、製剤の他の成分と適合する材料、組成物、あるいはビヒクルを意味し、および、被験体に投与時に、それらが副作用、例えば、毒性反応、アレルギー反応、あるいは免疫反応をほとんど引き起こさないことを意味する。それらは、例えば、米国連邦または州政府の、あるいは米国の薬局方、または動物、とりわけ人間への使用のための他の一般に認められている薬局方で列挙される、規制当局によって承認され得る。
【００６８】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」あるいは「担体」との用語は、身体の１つの組織、臓器、あるいは一部分、あるいは皮膚全体から本開示の化合物の１つ以上を運ぶか輸送することに関与する、薬学的に許容可能な材料、組成物、ビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈液、賦形剤、溶剤、あるいは封入材料を意味する。
【００６９】
本明細書で使用されるように、「薬学的に可能な塩」との用語は、被験体（例えば、哺乳動物、および／または、インビボ、エクスビボ、インビトロの細胞、組織、あるいは臓器）において生理学的に許容される本開示の化合物の任意の塩（例えば、酸または塩基との反応により得られる）を指す。本開示の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基に由来し得る。適切なアニオン塩は、リン酸塩／二リン酸塩含む、アレコリン、ベシレート、ビカーボネート、ビタルタレート、ブチルブロミド、シトレート、カンシラート（ｃａｍｙｓｙｌａｔｅ）、グルコネート、グルタミネート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタノエート、イセチオネート、マレート、マンデレート、メシレート、臭化メチル、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、ニトレート、パモエート（ｐａｍａｏａｔｅ）（エンボネート（Ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パントテネート、ポリガラクツロネート、サリチラート、ステアレート、サルフェート、タンニネート、テオクレート、脂肪酸アニオン、および、トリエチオダイドを含む。
【００７０】
適切なカチオンは、ベンザチン、クレミゾール、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、バリウム、ビスマス、リチウム、マグネシウム、カリウム、および亜鉛を含む。
【００７１】
本出願のために、本開示の化合物の塩は、治療的な用途に対して薬学的に許容可能であると企図される。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸と塩基の塩は、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製または精製でも有用であり得る。
【００７２】
本明細書で使用されるように、「医薬組成物」との用語は、組成物を、とりわけ、インビトロ、インビボ、あるいはエクスビボでの診断的あるいは治療的な用途に適したものにする、活性薬剤（例えば、活性な医薬品化合物あるいは成分、ＡＰＩ）、不活性または活性な担体（例えば、リン脂質）との組み合わせを意味する。
【００７３】
本明細書で使用されるように、「一次治療」は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、あるいはその両方の初期診断時の第一選択処置を指す。例示的な一次治療は、手術、広範囲の化学療法、および放射線療法を含み得る。
【００７４】
本明細書で使用されるように、「被験体」、「患者」、および「個体」との用語は、本明細書では交換可能に使用され得、ヒトなどの哺乳動物を指す。哺乳動物はさらに、イヌ、ネコなどのペット動物、ラット、マウスなどの実験動物、および、ウシやウマなどの家畜を含む。別段の定めがない限り、哺乳動物は任意の性別あるいは性であり得る。
【００７５】
本明細書で使用されるように、「タモキシフェン抵抗性」との用語は、少なくとも２日間毎日タモキシフェンを投薬され、３０ｎＭ未満（例えば、２０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、あるいは３０ｎＭ未満）の血漿エンドキシフェンのレベルを有する、被験体を指す。本明細書で使用されるように、「タモキシフェン耐性」との用語は、２つのクラスの抵抗性：（ａ）デノボ抵抗性、つまり、処置の開始からのタモキシフェン治療に対する非応答性、あるいは、（ｂ）獲得された抵抗性、つまり、初期の応答後のタモキシフェン治療に対する非応答性、または、エストロゲン受容体を示し続ける間のタモキシフェン依存性の成長／刺激された成長を指す。タモキシフェンに対する獲得された抵抗性は、早くて３ヶ月から１年で、遅くても５〜１０年で発生し得る。本明細書で使用されるように、「基準血漿エンドキシフェンレベル」との用語は、３０ｎＭの値を指す。
【００７６】
本明細書で使用されるように、「単位剤形」との用語は、被験体に対する単位投与量に適している物理的に分離した単位を指し、各単位は適切な医薬品賦形剤において、所望の治療効果を生み出すと計算されたあらかじめ定められた量の活性物質を含んでいる。
【００７７】
本明細書で引用される任意の数値は、低い値から高い値までのすべての値を含み、つまり、列挙された最低値と最高値との間の数値のすべての起こり得る組み合わせが本出願で明確に記載されているものと考えられ、すべての範囲のエンドポイントはその範囲内に含まれ、独立的に組み合わせ可能である。例えば、濃度範囲または有益な範囲が１％から５０％と記載されている場合、２％から４０％、１０％から３０％、１％から３％などの値は、本明細書で明らかに列挙されるものと意図される。さらに、濃度あるいは投与量が１ｍｇあるいは１０ｍｇなどの特定の値として記述される場合、それは１０％のばらつきを含むことを意図している。別の例として、２０％の規定された濃度は、±１０％の値を含むように意図される。またさらなる別の例では、１０：１〜１：１０の比率が記載されている場合、１：９から９：１、１：８から８：１、１：７から７：１、１：６から６：１、１：５から５：１、１：４から４：１、１：３から３：１、１：２から２：１、１：１から２：１、あるいは２：５から３：５までの比率が特に意図される。特に意図されるものの例は数例しかない。他の方法で指定されない限り、組成物の構成要素または要素の値は要素中の各成分の重量パーセントで表現される。
【００７８】
本明細書で他に示されない限り、またはそれ以外の方法で文脈に明確に反していない限り、本明細書に記載された方法はすべて、適切な順序で実行され得る。あらゆるすべての例あるいは例示的な用語（例えば、「など（「ｓｕｃｈ  ａｓ」および「ｔｈｅ  ｌｉｋｅ」）の使用は、本発明を例示することを意図しているにすぎず、他に要求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言語も、本明細書で使用される本発明の実施に不可欠な任意の主張されていない要素を示すものとして解釈されてはならない。
【００７９】
本明細書で使用されるように、「ホルモン依存性乳房障害」、「ホルモン依存性生殖器系障害」、「ホルモン依存性乳房および生殖器系障害」という用語は、それぞれおよびまとめて、限定されないが、減少させる必要のある高いエストロゲンあるいは正常なエストロゲンレベルに関連付けられるか高感受性であるあらゆる乳房あるいは生殖器系（婦人科）の障害、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）および／またはプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）の障害、例えば、乳房障害、子宮内膜症、子宮筋腫など（平滑筋腫とも呼ばれる）などを含む。生殖器系障害は、子宮内膜、卵巣、頚部、子宮、膣、および外陰の癌を含む。「エストロゲン関連障害」および「エストロゲン受容体関連障害」という用語を交換可能に用いて、前述のホルモン依存性障害を指すこともある。障害は、主にあるいは二次的に、基礎疾患、例えば、前立腺癌または他の癌、例えば、肝疾患に対して提示され得る。ホルモン依存性の乳房および生殖器系の障害は、例えば、マックーン−オルブライト症候群を含み、これは、骨、皮膚、および、複数のホルモン産生（内分泌性）組織に影響を与える、ＧＮＡＳ遺伝子中の突然変異によって引き起こされる障害であり、多発性線維性骨形成異常と呼ばれる疾病である骨中の異常な瘢痕様（線維状）組織、そのような突然変異を保有する個体における甲状腺機能亢進症、および、少女では性早熟症をしばしば引き起こす。
【００８０】
本明細書で使用されるように、「乳房障害」は乳房中の任意の異常または一連の異常を意味する。そのような異常は、増殖性、非増殖性、良性、あるいは悪性であり得る。乳房障害は、乳房（例えば、過形成）、乳房密度の増加、女性化乳房、乳腺痛、および乳癌の良性の病変を含む。良性の乳房病変としては、限定されないが、過形成、異型性、乳管過形成、小葉過形成、異型乳管過形成（ＡＤＨ）、および異型小葉過形成（ＡＬＨ）が挙げられる。癌ではないが、ＡＤＨとＡＬＨは乳癌の素因を示すことがある。
【００８１】
乳房密度は、マンモグラフィーなどの視覚的な技術によって特定された乳房障害であり、乳房内の線維腺組織の増加、つまり、乳房中の間質細胞と上皮細胞の過剰成長を反映する。乳房密度は、密度の重症度の程度に基づいて、４つのクラス、クラスＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤで分類される。それは、乳癌を進行させる独立危険因子である。アメリカの少なくとも２３州では、被験体がデンスブレストを有する場合には、被験体に通知することをに医師に要求している。被験体は健全なライフスタイルを選択し、乳房の変化をモニタリングするために規則的にマンモグラムを受けるよう促されるが、デンスブレストの処置方法は現在存在しない。
【００８２】
女性化乳房は上皮過形成を含む乳房組織の過形成の増加を反映した一般的な男性の乳房疾病であり、無症状の女性化乳房の有病率は、新生児で６０％〜９０％、青少年で５０％〜６０％、５０−６９歳の男性で最大７０％である（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ２０１１：７，  １４５−１４８）。新生児の女性化乳房は通常、生後４週間以内に解決し、思春期の男性の少なくとも半数が女性化乳房を経験し、典型的な発症は１３〜１４歳である（タナー段階３あるいは４）。女性化乳房は男性の乳癌の危険因子であると提唱されている。
【００８３】
さらに、女性化乳房はしばしば、前立腺癌、肝硬変と肝疾患、男性性腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、腎不全などの基礎疾患に続発して、および、血液透析、Ｉ型糖尿病を経験した患者において現れる。さらに、抗アンドロゲン薬物あるいは特定の抗精神病薬などの薬物は、女性化乳房のケースの最大２５％を引き起こすと報告されており、そのホルモン様作用によって分類され得る。例えば、前立腺癌の処置に使用される非ステロイド性抗アンドロゲンであるビカルタミドに起因する最も一般的な副作用は、女性化乳房および乳房痛である。
【００８４】
本明細書で使用されるように、「乳癌」は乳房細胞の任意の悪性腫瘍を意味する。乳癌は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所進行癌、および転移性癌のステージを含む乳癌の任意のステージであり得る。いくつかのタイプの乳癌がある。典型的な乳癌としては、限定されないが、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、侵襲性（または浸潤性）小葉癌（ＩＬＣ）、侵襲性（または浸潤性）腺管癌（ＩＤＣ）、微侵襲性乳癌（ＭＩＣ）、炎症性乳癌、ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌、ＥＲ陰性（ＥＲ−）乳癌、ＨＥＲ２＋乳癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、アデノイド嚢胞性（腺嚢胞性）癌腫、低悪性度の腺扁平上皮癌、髄様癌、粘液性（またはコロイド性）癌、乳頭状癌、管状腺癌、化生性癌、または微小乳頭癌が挙げられる。単一の乳癌腫瘍は、こうしたタイプの組み合わせ、または侵襲性の上皮内癌の混合物であり得る。
【００８５】
ＤＣＩＳは最も一般的な非侵襲性の乳癌である。これは乳管の内側を覆う細胞を含んでいる。ＤＣＩＳでは、細胞は乳管の壁を越えて周囲の乳房組織までは広がっていない。５件の新しい乳癌の症例につき約１件がＤＣＩＳである。ＬＣＩＳは前癌性の腫瘍形成である。これは浸潤癌の素因を示すことがある。ＬＣＩＳは、上皮内（乳管または小葉状の）乳癌の約１５％のみを占める。
【００８６】
ＩＤＣは最も侵襲的な乳癌である。名前が当てはまるように、乳管で始まり、その後、周囲の脂肪組織に侵入するのは癌腫である。約８〜１０の侵襲性の乳癌は浸潤性の乳管の癌である。ＩＤＣはしばしば、癌組織を切除する手術と放射線療法によって処置される。加えて、免疫療法（例えばタモキシフェンとトラスツズマブ）と組み合わせた化学療法は、ＩＤＣを処置するためにしばしば使用される。腫瘍が４ｃｍよりも大きい場合、根治的乳房切除術が行われ得る。
【００８７】
ＩＬＣは、乳房の小葉において進行し、周囲の組織に浸潤した癌である。侵襲性の乳癌の１０例中約１例はＩＬＣである。ＩＬＣは、癌組織を切除する手術と放射線療法によって処置される。加えて、化学療法と免疫療法の組み合わせ（例えばタモキシフェンとトラスツズマブ）は、ＩＬＣを処置するためにアジュバント療法としてしばしば使用される。
【００８８】
炎症性乳癌は、すべての乳癌の約１％から３％を占める。炎症性乳癌では、癌細胞は皮膚のリンパ管を塞ぎ、乳房を赤くして暖かく感じさせる。罹患した乳房は大きくなるか固くなることもあれば、柔らかくなることもあり、またはかゆくなることもある。炎症性乳癌は、化学療法、免疫療法、放射線療法、場合によっては、外科手術で処置される。
【００８９】
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌は、癌細胞の表面上のエストロゲン受容体の存在を特徴とする。ＥＲ＋癌細胞の成長は、エストロゲン（ホルモン依存性あるいはホルモン感受性乳癌）の利用可能性に関連付けられる。すべての乳癌のおよそ８０％がＥＲ＋乳癌である。ＥＲ＋乳癌に対する処置のオプションは、エストロゲン（例えばタモキシフェン）を阻む化学療法剤を含んでいる。
【００９０】
本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の安定した調製物、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物（Ｅ／Ｚ−ミックス）、およびその塩を製造する方法と、その使用に関する。本開示はさらに、（Ｚ）−エンドキシフェンあるいはその塩を含む経口組成物と、被験体を処置する方法に関する。本開示はさらに、（Ｚ）−エンドキシフェン、Ｅ／Ｚミックス、あるいはその塩を含む経口組成物を被験体に投与する事によって、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系（婦人科）障害、あるいはその両方を患っているか患うリスクがある被験体を処置する方法を提供する。
【００９１】
一態様では、本開示は、エンドキシフェンあるいはその塩を含む経口組成物に関する。本開示の組成物中で構成されたエンドキシフェンは、（Ｚ）−エンドキシフェン、（Ｅ）−エンドキシフェン、あるいはその組み合わせであり得る。一態様では、本開示は、安定した（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基を含む組成物に関する。
【００９２】
一態様では、本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物（Ｅ／Ｚミックス）、および、その塩を製造する産業上拡張可能な方法を提供する。一態様では、産業上拡張可能な方法は、安定した（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、およびその塩を製造する合成方法である。別の態様では、本開示は、安定した（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、およびその塩を含む組成物を作る方法を提供する。
【００９３】
ある態様では、本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の結晶形態、および（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物の結晶形態、ならびに、本明細書に記載される結晶形態を含むエンドキシフェンの医薬組成物を提供する。
【００９４】
（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の合成
エンドキシフェンの合成調製物のための複数の方法が当該技術分野で知られている。例えば、エンドキシフェンの合成調製物およびそのプロドラッグと塩の方法は、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ９，３３３，１９０  （Ａｈｍａｄ，  Ｊｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＷＯ  ２００８／０７０４６３  （Ａｈｍａｄ，  Ｊｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｕ．Ｓ．  Ｐｕｂ．  Ｎｏ．  ２０１０／０１１２０４１  （Ａｈｍａｄ，  Ｊｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ  ２０１２／０５０２６３  （Ａｈｍａｄ，  Ｊｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ  ２０１４／１４１２９２  （Ｄｅｓａｉ，  Ｉｎｔａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ  ２０１７／０７０６５１  （ＵＳＡ／Ａｌｃｈｅｍ  Ｌａｂ．  Ｃｏｒｐ．）；ＷＯ  ２００９／１２０９９９Ａ２  （Ｋｕｓｈｎｅｒ）、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ８，０６３，２４９  （Ｋｕｓｈｎｅｒ，  Ｏｌｅｍａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．  ７，５３１，５７８および８，１１９，６９５  （Ｆｏｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｙｕ）、ならびにＷＯ  ２０１２／０５０２６３  （Ｓｏｎｇ，  ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐ）に記載される。
【００９５】
エンドキシフェンの合成調製物の方法は研究文献で公開されている（Ｇａｕｔｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ，  ６１，  ３８９０−３８９３  （１９９６），  Ｆａｕｑ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．  ２０１０  Ｍａｙ  １５；２０（１０）：３０３６−３０３８）；  Ｓｔｅａｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｖｏｌ  ９５，  Ｎｏ．  ２３，  ２００３；  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  ８５：１５１−１５９，  ２００４；  Ｏｇａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３９，  ９１１−９１６，  １９９１）。しかしながら、大規模な拡張可能な製造に対するニーズは依然として満たされていない。安定した（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は、以下と実施例１〜９にさらに記載されたスキーム１に従って調製され得る。
【００９６】
【化７】
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【００９７】
脱メチル化
一態様では、本開示は、実質的に精製された（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、あるいはその塩を作る産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセスは、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、式（Ｉ）の化合物、［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（中国のＡｓｔａＴｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）を脱メチル化する工程を含む。これに応じて、いくつかの実施形態では、産業上拡張可能なプロセスは、式（ＩＩ）の化合物を形成するために、不活性な有機溶剤中の脱メチル化剤およびプロトン受容体を用いて［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノンを脱メチル化することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程を含む。式（ＩＩ）の化合物、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、あるいはその塩を製造するための産業上拡張可能なプロセスは、１回の反応当たり１ｍｇから１０００ｋｇの範囲の量の式（Ｉ）の化合物を脱メチル化する工程を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を脱メチル化剤と反応させることにより脱メチル化され得る。脱メチル化剤は目的に適した任意の薬剤である。適切な脱メチル化剤の例としては、Ｎ−ヨードスクシンアミド（ＮＩＳ）、エチルクロロホルメート（１−クロロエチルクロロホルメート、ジクロロエチルクロロホルメート、トリクロロエチルクロロホルメート、α−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ））、ビニルクロロホルメート（ＶＯ−Ｃｌ）、臭化シアン（ＢｒＣＮ：フォンブラウン反応）、ジエチルアゾジカルボキシラート、ピリジニウム塩化物などが挙げられる。
【００９９】
いくつかの実施形態において、脱メチル化剤は、１−クロロエチルクロロホルメート、ジクロロエチルクロロホルメート、トリクロロエチルクロロホルメート、α−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）、およびビニルクロロホルメート（ＶＯ−Ｃｌ）からなる群から選択されたクロロホルメートである。他の実施形態では、脱メチル化剤は、１−クロロエチルクロロホルメート、ジクロロエチルクロロホルメート、トリクロロエチルクロロホルメート、および、α−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）などのエチルクロロホルメートからなる群から選択されたエチルクロロホルメートである。少なくとも１つの実施形態では、脱メチル化剤は１−クロロエチルクロロホルメートである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、脱メチル化剤は、１：０．５〜１：１０の範囲の脱メチル化剤に対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で反応混合物に添加される。他の実施形態では、脱メチル化剤は、１：２〜１：５の範囲の脱メチル化剤に対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。少なくとも１つの実施形態では、脱メチル化剤は、１：２の脱メチル化剤に対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。少なくとも１つの実施形態では、脱メチル化剤は、１：３．３の脱メチル化剤に対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。他の実施形態では、脱メチル化剤、１−クロロエチルクロロホルメートは、１：０．５〜１：１０の範囲の脱メチル化剤に対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。
【０１０１】
脱メチル化反応は、プロトン受容体の存在下において脱メチル化反応に適した不活性な有機溶剤中で実行可能である。そのような無機溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジグリム、ニトロメタン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ピリジン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、および、デカン、あるいはこれらの組み合わせを含む。一態様では、産業上拡張可能なプロセスは、１：１〜１：５０の範囲の不活性な有機溶剤に対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で脱メチル化のための１つ以上の不活性な有機溶剤を含む。いくつかの実施形態において、脱メチル化溶剤は、１：１〜１：５０の範囲のＴＨＦに対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）のＴＨＦである。他の実施形態では、ＴＨＦは、１：１〜１：２０の範囲のＴＨＦに対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。
【０１０２】
本開示の目的に適したプロトン受容体としては、限定されないが、カーボネート、例えば、炭酸ナトリウムと炭酸カリウム、および、ビカーボネート、例えば、炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウム、プロトンスポンジ、およびエチルジイソプロピルアミン（Ｎ’、Ｎ−ジイソプロピルアミン、「ＤＩＰＥＡ」）が挙げられる。一態様では、産業上拡張可能なプロセスは、１：０．５〜１：１０の範囲の、プロトン受容体に対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で反応混合物に添加されたプロトン受容体を含む。いくつかの実施形態では、プロトン受容体は、１：１：８のプロトン受容体に対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で存在する
【０１０３】
当業者は、本開示の脱メチル化反応に適している当該技術分野で知られている他の溶剤およびプロトン受容体を容易に決定することができる。
【０１０４】
脱メチル化剤、脱メチル化反応のための溶剤、および式（Ｉ）の化合物は、任意の順序に添加され得る。試薬はそれぞれ、単一のボーラスあるいは複数のボーラスで適切な反応装置に添加され、撹拌され得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は適切な反応装置に入れられ、その反応装置に、不活性な有機溶剤ＴＨＦとプロトン受容体ＤＩＰＥＡが脱メチル化反応のために添加され、０°Ｃ〜２０°Ｃに冷やされ、その後、１つ以上の脱メチル化剤が添加される。ＴＨＦは、１：１〜１：２０のｗｔ／ｗｔ比率で添加され、プロトン受容体ＤＩＰＥＡは、脱メチル化反応混合物に対して１：１０〜１：０．５のｗｔ／ｗｔ比率で添加され、ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものである。いくつかの実施形態において、反応混合物は１５°Ｃ以下（ＮＭＴ）に冷やされ、その後、１つ以上の脱メチル化剤がゆっくりと添加される。反応は窒素またはアルゴン下などの不活性条件下で実行され得る。
【０１０６】
１つ以上の不活性な有機溶剤中の式（Ｉ）の化合物、１つ以上の脱メチル化剤（例えば、１−クロロエチルクロロホルメート）を含む反応混合物は、２０°Ｃから２５０°Ｃ、例えば、４０°Ｃ〜８０°Ｃ、５０°Ｃから２３０°Ｃ、５０°Ｃ〜１２０°Ｃ、および１５０°Ｃ〜２００°Ｃの範囲の温度で加熱され得る。いくつかの実施形態では、反応混合物は還流下で加熱される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、５時間以上（ＮＬＴ）、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、３６時間以上、４８時間以上、および、７２時間以上、脱メチル化剤とプロトン受容体と反応させる。少なくとも１つの実施形態では、反応は、１２時間以上、還流下で加熱される。反応は次に使用されるまで保持および保存され得る。いくつかの実施形態において、反応混合物は、撹拌しながら還流条件下で２４時間以下保持される。
【０１０７】
混合物は１回以上の減圧蒸留にさらされ得る。蒸留は、酢酸エチル、低級アルコール（非限定的な例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールを含む）、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、およびクロロホルムなどの蒸留に適した溶剤を用いて、１００°Ｃ以下、９５°Ｃ以下、９０°以下、８５°Ｃ以下、８０°Ｃ以下、あるいは７０°Ｃ以下で実行され得る。当業者は目的に役立つ追加の適切な溶剤を容易に決定することができる。
【０１０８】
少なくとも１つの実施形態では、蒸留に使用された溶剤はメタノールである。非限定的な例として、メタノールは、２〜５回の減圧蒸留のための溶剤交換に使用されてもよい。
【０１０９】
メタノールなどの溶剤は、１回の蒸留当たり１：１から１：１０の範囲の溶剤に対する式（Ｉ）の化合物の比率（ｗｔ／ｗｔ）で蒸留に使用され得る。
【０１１０】
その後、混合物は、還流下で撹拌および加熱する間に、溶剤に対する酸（１：１から１：１０の範囲の酸に対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率）の添加によって、溶剤／酸混合物と反応可能である。酸は任意の適切な酸であり得る。ＨＣｌは本開示の目的に適切な酸の一例である。適切な溶剤／酸混合物の非限定的な例としては、メタノール／ＨＣｌ、エタノール／ＨＣｌ、プロパノール／ＨＣｌ、イソプロパノール／ＨＣｌ、メタノール／硫酸、メタノール／リン酸、エタノール／硫酸、エタノール／リン酸、プロパノール／硫酸、プロパノール／リン酸、イソプロパノール／硫酸、イソプロパノール／リン酸、メタノール／酢酸、エタノール／酢酸、プロパノール／酢酸、イソプロパノール／酢酸、メタノール／ギ酸、エタノール／ギ酸、プロパノール／ギ酸、およびイソプロパノール／ギ酸が挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、溶剤／酸混合物はメタノール／６ＮのＨＣｌである。非限定的な例として、メタノール／ＨＣｌ混合物中のＨＣｌは、１：３．２の溶剤／酸混合物中のメタノールに対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で添加され得、その一方で、メタノール／ＨＣｌ混合物中のメタノールは、１：４の溶剤／酸混合物中のＨＣｌに対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率であり得る。少なくとも１つの実施形態では、メタノール／６ＮのＨＣｌ混合物は、１：１〜１：１０、例えば、１：１〜１：５の範囲のメタノール／６ＮのＨＣｌに対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で添加される。
【０１１１】
蒸留は、減圧下で、５時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上実行され得る。蒸留は、７０°Ｃ以下、７５°Ｃ以下、８０°Ｃ以下、８５°Ｃ以下、９０°Ｃ以下、および、９０°Ｃ以下で実行され得る。
【０１１２】
反応混合物は次に使用されるまで保持および保存され得る。いくつかの実施形態において、反応混合物は、撹拌しながら還流条件下で２４時間以下保持され得る。
【０１１３】
反応混合物は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化アンモニウム、アミノメチルプロパノールなど中和剤を用いて中和され得、および、濾過され得る。結果として生じるウェットケーキは、（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノン、式（ＩＩ）の化合物を得るために、水、および、有機溶剤、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄され得る。
【０１１４】
中和剤は、１：１〜１：１０の範囲の中和剤に対する式（Ｉ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率であり得る。いくつかの実施形態において、中和剤は、１：１〜１：１０の範囲の比率の８Ｎの水酸化ナトリウムである。他の実施形態では、中和剤は、１：２〜１：８の範囲の比率の８Ｎの水酸化ナトリウムである。
【０１１５】
他の態様では、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、あるいはその塩を製造するための産業上拡張可能なプロセスは、濾過された生成物（式（ＩＩ）の化合物）を、精製水（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）と有機溶剤、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１：０．５〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で洗浄する１つ以上の工程を含み、ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものである。ウェットケーキは減圧／真空下で乾燥される。温度は、２５°Ｃから６０°Ｃまで変動し得る。いくつかの実施形態において、乾燥は５０°Ｃ以下の温度で行われる。
【０１１６】
マクマリー反応
他の態様では、本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基、Ｅ／Ｚミックス、およびその塩を製造する産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセスは、Ｅ／Ｚミックス（つまり、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の混合物）、式（ＩＩ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物をマクマリー反応にさらす工程を含む。
【０１１７】
マクマリー反応はタモキシフェンを調製するために使用されてきた（欧州特許出願１６８１７５号）。本開示は産業上拡張可能なプロセスに関し、ここで、式（ＩＩ）の化合物、（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンは、式（ＩＩＩ）の化合物のＥ／Ｚミックスを形成するために、不活性な有機溶剤においてチタン塩、例えば、チタンの塩化物（例えば、三塩化チタンおよび四塩化チタン（ＴｉＣｌ４））と還元剤を介するマクマリー反応によって媒介されたプロピオフェノンに結合される。
【０１１８】
本開示に役立つチタンの塩は、チタンハロゲン化物（三塩化チタン（ＴｉＣｌ３）、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）、チタンヨウ化物、チタン臭化物、およびチタンフッ化物）、チタン（ＩＶ）トリクロリドイソプロポキシド、ならびにチタンイソプロポキシドを含む。いくつかの実施形態において、チタン塩はＴｉＣｌ４である。ＴｉＣｌ４などのチタン塩は、１：０．１〜１：１２の範囲のチタン塩に対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で添加される。
【０１１９】
還元剤は、亜鉛、ジルコニウム、バナジウム、ニオブ、モリブデン、タングステン、アルミニウム、マグネシウム、カリウム、銅−亜鉛カップル、アルカリとアルカリ土類金属、ブチルイウム、リチウム、および水素化アルミニウムリチウムを含む。少なくとも１つの実施形態では、還元剤は亜鉛である。マクマリー合成は、１：０．１〜１：１０の範囲の還元剤に対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で亜鉛などの還元剤を用いて都合よく行われる。いくつかの実施形態において、還元剤の比率はチタン塩と比較して過剰である。
【０１２０】
マクマリー合成は１つ以上の不活性な有機溶剤中で実行可能である。マクマリー合成に有用な不活性な有機溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジグリム、ニトロメタン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ピリジン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、および、デカン、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、不活性な有機溶剤は、１：１〜１：５０の範囲の溶剤に対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率である。他の実施形態では、不活性な有機溶剤は、１：１〜１：２０の範囲の溶剤に対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率である。いくつかの実施形態において、マクマリー反応に使用された不活性な有機溶剤はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、ＴＨＦは、１：１〜１：２０の範囲のＴＨＦに対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率である。
【０１２１】
プレミックスを作製するために、不活性な有機溶剤中でチタン塩と還元剤を組み合わせることは有利である。チタン塩は、７５°Ｃ以下、例えば、６５°Ｃ以下、５５°Ｃ以下、４５°Ｃ以下、４０°Ｃ以下、３５°Ｃ以下、３０°Ｃ以下、２５°Ｃ以下、２０°Ｃ以下、および１５°Ｃ以下の内部温度を維持するために上記速度で還元剤と不活性な有機溶剤に添加される。これに応じて、不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤は、プレミックスを作製するために組み合わされる。いくつかの実施形態において、Ｚｎ、ＴｉＣｌ４、およびＴＨＦは、Ｚｎ／ＴｉＣｌ４／ＴＨＦ混合物を作製するために組み合わされる。少なくとも１つの実施形態では、ＴｉＣｌ４はＺｎとＴＨＦに添加され、混合され、１０分間以上にわたって内部温度を２０°Ｃ以下に保つ。
【０１２２】
不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤の調製はさらに、２０°Ｃから２５０°Ｃまで、例えば、４０°Ｃから８０°Ｃまで、５０°Ｃから２３０°Ｃまで、５０°Ｃから１２０°Ｃ、および１５０°Ｃから２００°Ｃまでの範囲の温度まで、不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤を加熱することを含み得る。いくつかの実施形態において、不活性な有機溶剤に存在するチタン塩と還元剤は、６０°Ｃ以上で加熱される。いくつかの実施形態において、不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤の調製はさらに、還流下で不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤を加熱することを含む。不活性な有機溶剤中のチタン塩と還元剤は、Ｎ２またはアルゴン下などの不活性な条件下で、３０分以上、例えば、１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、および８時間以上にわたって還流下で加熱される。
【０１２３】
さらに、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物を形成するために、式（ＩＩ）の化合物を、不活性な有機溶剤、例えば、ＴＨＦやプロピオフェノンとあらかじめ混合し、その後、式（ＩＩ）の化合物を、あらかじめ混合された還元剤／チタン塩／溶剤混合液、例えば、Ｚｎ／ＴｉＣｌ４／ＴＨＦ混合物と反応させることも有利である。プロピオフェノンは、１：０．０１〜１：５の範囲のプロピオフェノンに対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で添加され得る。不活性な有機溶剤は、１：１〜１：２０の範囲の溶剤に対する式（ＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率であり得る。工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、０．５時間以上、１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、および４８時間以上にわたって還流下で有機溶剤中のチタン塩と還元剤と反応させる。少なくとも１つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、ＴＨＦとプロピオフェノンと混合し、Ｚｎ、ＴｉＣｌ４、ＴＨＦのプレミックスと反応させ、２時間以上にわたって還流下で加熱する。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、ＴＨＦおよびプロピオフェノンと混合し、上に記載されるようにＺｎ／ＴＨＦ／ＴｉＣｌ４混合物と反応させ、８時間以上にわたって還流下で加熱する。その後、反応混合物を０°Ｃ〜３５°Ｃまで冷ます。
【０１２４】
その後、反応混合物中の（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物は、（Ｚ）−エンドキシフェンと（Ｅ）−エンドキシフェンの精製された混合物を得るために、抽出精製、蒸留、および結晶化にさらされ得る。反応混合物中の（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物は、ＴＨＦとＭｅＴＨＦなどの不活性な有機溶剤による抽出、あるいは、炭酸カリウム、塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩の反応混合物への追加による抽出精製、および、ＴＨＦやＭｅＴＨＦなどの不活性な有機溶剤を用いる抽出にさらされ得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、反応混合物は、塩化アンモニウム、例えば、２５％の塩化アンモニウム（１：１〜１：３０ｗｔ／ｗｔ）；シリカ（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッド；（１：０．０１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）および／または、溶剤、例えば、ＴＨＦ（１：１、１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いて１回以上抽出される。他の実施形態では、反応混合物は、４０％のＫ２ＣＯ３（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）およびＭｅＴＨＦ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）などの炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を用いる１回以上抽出される。いくつかの実施形態において、Ｅ／Ｚ混合物は、１ＮのＮａＯＨ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）などのＮａＯＨを用いてさらに抽出され得る。少なくとも１つの実施形態では、ＮａＣｌ（１：０．１〜１：０．５ｗｔ／ｗｔ）は、抽出工程のために、１ＮのＮａＯＨに添加され得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、反応混合物は、ＴＨＦまたはＭｅＴＨＦを用いてさらに１回以上抽出され得る。少なくとも１つの実施形態では、反応混合物は、ＭｅＴＨＦを用いて３回以上抽出される。出願人は、高い収率の（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの精製混合物を得るために、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物の抽出の工程に驚くほど適したＭｅＴＨＦを発見した。少なくとも１つの実施形態では、混合物はまださらに、２０％の塩化ナトリウム（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で抽出され得る。
【０１２７】
反応混合物は次に、適切な溶剤、例えば、酢酸エチル、ＩＰＡ、およびＩＰＡ／ＰＰＷ（式（ＩＩＩ）の化合物に対して１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）を用いて、２〜５回の溶剤交換と蒸留にさらされ得る。蒸留は３０°Ｃから９０°Ｃの範囲の温度で減圧／真空下で実行され得る。いくつかの実施形態において、蒸留は、３０°Ｃ以下、３５°Ｃ以下、４０°Ｃ以下、４５°Ｃ以下、５０°Ｃ以下、５５°Ｃ以下、６０°Ｃ以下、６５°Ｃ以下、７０°Ｃ以下、７５°Ｃ以下、８０°Ｃ以下、および、９０°Ｃ以下の温度で実施され、濾過され得る。濾過された生成物は、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、あるいはｎ−ヘプタンなどの溶剤で洗浄され、その後、１：１〜１：２０の範囲のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンあるいはＩＰＡ／ｎ−ヘプタンに対する式（ＩＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：２ｖ／ｖ）あるいはＩＰＡ／ｎ−ヘプタン（１：２．７ｖ／ｖ）などの結晶化系を用いる結晶化され、例えば、６０°Ｃ以下で乾燥されることで、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の結晶固体混合物、式（ＩＩＩ）の化合物が得られ得る。
【０１２８】
さらに別の態様では、本開示は、およそ１：１（４５：５５〜５５：４５に）のＥ／Ｚ比率を有するＥ／Ｚミックスを製造あるいは再平衡化する産業上拡張可能な方法に関する。適切な反応装置には、上に記載されているようなマクマリー反応で調製された、酢酸エチルなどの不活性な有機溶剤に溶解した式（ＩＩＩ）の化合物が入れられてもよい。式（ＩＩＩ）の化合物は、９９：１〜６０：４０のＥ／Ｚ比率を持つことができる。混合物は４０°Ｃ〜８５°Ｃの範囲の温度で濃縮され得る。いくつかの実施形態において、混合物は、量が５ｖｏｌに達するまで、７５°Ｃ以下の温度で濃縮される。混合物は還流するまで加熱され、その後、４０°Ｃ〜６０°Ｃの範囲の温度に冷まされる。いくつかの実施形態において、混合物の温度は５０±５°Ｃまで冷まされる。ｎ−ヘプタンは、１：１〜１：２０の範囲のｎ−ヘプタンに対する式（ＩＩＩ）の化合物の比率で、混合物にゆっくり添加され得、混合物は０±５°Ｃまで冷やされ得る。混合物は、０．５時間以上、例えば、１時間以上、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、あるいは２４時間以上にわたって、０±５°Ｃで撹拌され得る。混合物は濾過され、１：１〜１：１０の範囲の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンに対する式（ＩＩＩ）の化合物のｗｔ／ｗｔ比率で酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：２ｖ／ｖ）を用いて洗浄され得る。ウェットケーキは、およそ１：１のＥ／Ｚ比率を有するＥ／Ｚエンドキシフェン混合物を得るために、減圧下で乾燥され得る。乾燥は３０°Ｃ〜７０°Ｃの範囲の温度で行われ得る。いくつかの実施形態では、およそ１：１（４５：５５〜５５：４５）のＥ／Ｚ比率を有するＥ／Ｚエンドキシフェン混合物を得るために、ウェットケーキを、６０°Ｃ以下で減圧あるいは真空下で乾燥させる。
【０１２９】
さらに別の態様では、以下に記載されるような実質的に純粋な（Ｚ）−エンドキシフェンを得るために、式（ＩＩＩ）の化合物は、さらに精製されるか、富化されるか、あるいは、再平衡化され得る。
【０１３０】
（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の濃縮精製
さらに他の態様において、本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の濃縮および精製によって産業上拡張可能な製造方法に関する。（Ｚ）−エンドキシフェンの産業上拡張可能な濃縮および精製は、例示的なスキーマ１の工程３の方法を使用して、本明細書に記載されるように、ならびに、実施例１、２、４および９にさらに記載されるように実施され得る。分別結晶に使用される（Ｅ）−エンドキシフェンおよび（Ｚ）−エンドキシフェンの出発混合物は、任意のＥ／Ｚ比、例えば、９９：１〜１：１０の範囲に及ぶＥ／Ｚ比を有し得る。いくつかの実施形態において、出発（Ｚ）／（Ｅ）−エンドキシフェン混合物のＥ／Ｚ比は、３０：７０〜７０：３０の範囲である。いくつかの実施形態において、出発（Ｚ）／（Ｅ）−エンドキシフェン混合物のＥ／Ｚ比は、９９：１〜１：９９の範囲である。いくつかの実施形態において、出発（Ｚ）／（Ｅ）−エンドキシフェン混合物のＥ／Ｚ比は、５１：１、１：１．８または１：５．６である。
【０１３１】
Ｅ／Ｚ混合物は、上記のように得られた式（ＩＩＩ）の化合物であり得るか、あるいは、（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから）商業的に供給され得る。（Ｅ）−エンドキシフェンおよび（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物（Ｅ／Ｚ混合）を分別結晶化して、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基で強化された第１の結晶性固体および第１の母液を得る（実施例１）。（Ｚ）−エンドキシフェンが濾液中に残りやすいように、エンドキシフェンおよびその誘導体を粉砕することができる第１の溶媒を使用して、分別結晶化が行われる。適切な第１の溶媒は、エンドキシフェン異性体を特異的に可溶化し、および、限定されないが、酢酸エチル、イソプロパノール、イソプロパノール／ＰＰＷ、アセトニトリル、アセトニトリル／ＰＰＷ、およびジクロロメタンを含むものである。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は酢酸エチルである。第１の溶媒、例えば、酢酸エチルは、１：１〜１：２０の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対第１の溶媒のｗｔ／ｗｔ比で加えられる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、第１の溶媒において溶解され、および、５０°Ｃ〜８０°Ｃの範囲の温度に加熱され、３５°Ｃ以下に冷却される。
【０１３２】
混合物の酸性化が（Ｅ）−エンドキシフェンの（Ｚ）−エンドキシフェンへの変換を増強することは、驚くべき発見であった。従って、いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は酸で前処理され、その後、塩基で中和される。
【０１３３】
非限定的な例として、適切な反応装置に式（ＩＩＩ）の化合物を充填し、それに第１の溶媒を加えて、０°Ｃ〜５°Ｃに冷却する。次に、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの酸がゆっくりと加えられ得る。いくつかの実施形態において、酸は、１：１〜１：５の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対酸のｗｔ／ｗｔ比で、Ｅ／Ｚ−エンドキシフェン混合物に加えられる。その後、反応混合物を撹拌しながら、５０°Ｃ〜７０°Ｃの範囲の温度に加熱する場合もある。いくつかの実施形態において、上記反応が還流下で行なわれる。上記反応は、４時間以上、例えば、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上、および４８時間以上にわたって行なわれ得る。反応混合物は０°Ｃ〜５°Ｃに冷却され、中和剤で中和される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、中和剤は、１：１〜１：５の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対中和剤のｗｔ／ｗｔ比で反応混合物に加えられる。適切な中和剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アミノメチルプロパノールなどを含む。いくつかの実施形態において、中和剤は８Ｎの水酸化ナトリウムである。反応混合物のｐＨは、好ましくはアルカリ性である。いくつかの実施形態において、ｐＨは≧１０、例えば、≧１１または≧１２である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、（Ｚ）−エンドキシフェンを、有機質層へと抽出して収集し、および、水相を、酢酸エチルなどの第１の溶媒（１：１〜１：１０の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対第１の溶媒のｗｔ／ｗｔ比で添加）で１回以上洗浄する。有機質層をプールして、ブライン（２０％のＮａＣｌ；１：１〜１：１０の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対ＮａＣｌのｗｔ／ｗｔ比で添加）で１回以上洗浄する。有機質層は活性炭で処理され、二酸化ケイ素（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））ベッド（１．０１〜１：０．１の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対シリカのｗｔ／ｗｔ比で添加）上で濾過される。生成物を、第１の溶媒（１：１〜１：１０の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対第１の溶媒のｗｔ／ｗｔ比で添加）でさらに１回以上洗浄して、蒸留する。蒸留は５０°Ｃ〜８０°Ｃの範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態において、温度は７５°Ｃ以下であってもよい。
【０１３６】
第１の母液は、実施例１、表２および３で見られるように、（Ｚ）−エンドキシフェンが豊富である。いくつかの実施形態において、第１の母液は、Ｅ−エンドキシフェンおよびＺ−エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ比の場合と比較して、少なくとも５０％富化される。他の実施形態では、第１の母液は、Ｅ−エンドキシフェンおよびＺ−エンドキシフェンの混合物のＥ／Ｚ比と比較して、（Ｚ）−エンドキシフェンが少なくとも７０％富化される。
【０１３７】
第１の母液を濃縮するか、あるいは第１の母液からの第１の溶媒を１回以上交換することによって、第１の母液を再結晶化にさらして、第２の結晶性固体および第２の母液を得ることができる（表５）。再結晶化は、交換用の第２の溶媒を使用して実施される。第２の溶媒を、１：１〜１：１０の範囲の式（ＩＩＩ）の化合物対第２の溶媒のｗｔ／ｗｔ比で加えて、スラリーを作る。適切な第２の溶媒は、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、アセトン、アセトン／ＭＴＢＥ、エタノール、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンを含む。いくつかの実施形態では、第２の溶媒はＩＰＡである。驚くべきことに、ＩＰＡは、ＥｔＯＡｃよりも高いレベルで（Ｚ）−エンドキシフェンを固形分へと粉砕することが分かっている。従って、いくつかの実施形態では、第１の溶媒がＥｔＯＡｃである場合、第２の溶媒はＩＰＡまたはＩＰＡ／ＰＰＷである。これは、（Ｚ）−エンドキシフェンを初めにＥｔＯＡｃから濾液（第１の母液）へと向け、その後、ＩＰＡまたはＩＰＡ／ＰＰＷから固形分へと向けるのに有用である。少なくとも１つの実施形態において、第２の溶媒はＩＰＡ／ＰＰＷである（表７）。さらに他の実施形態において、第２の溶媒はアセトン／ＭＴＢＥである。第２の結晶性固体は、（Ｚ）−エンドキシフェン、（Ｚ）−４−（１−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール、式（ＩＶ）の化合物である。分子量  ３７３．４９；分子式：Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２；融点１３９°Ｃ−１４３°Ｃ。第２の結晶性固体は、≧７０％の（Ｚ）−エンドキシフェン、例えば、≧７５％の（Ｚ）−エンドキシフェン、≧８０％の（Ｚ）−エンドキシフェン、または≧９０％の（Ｚ）−エンドキシフェンである。いくつかの実施形態において、第２の結晶性固体は、≧９０％の（Ｚ）−エンドキシフェンである。
【０１３８】
第２の結晶性固体を随意に再結晶化にさらして、第３の結晶性固体、（Ｚ）−エンドキシフェンを得ることができる（表５）。第３の結晶性固体は、≧９０％の（Ｚ）−エンドキシフェン、例えば、≧９１％の（Ｚ）−エンドキシフェン、≧９２％の（Ｚ）−エンドキシフェン、≧９３％の（Ｚ）−エンドキシフェン、≧９４％の（Ｚ）−エンドキシフェン、≧９５％の（Ｚ）−エンドキシフェン、≧９６％の（Ｚ）−エンドキシフェン、≧９７％の（Ｚ）−エンドキシフェン、≧９８％の（Ｚ）−エンドキシフェン、または≧９９％の（Ｚ）−エンドキシフェンであってもよい。いくつかの実施形態において、第３の結晶性固体は、≧９０％の（Ｚ）−エンドキシフェンである。いくつかの実施形態において、第３の結晶性固体は、≧９５％の（Ｚ）−エンドキシフェンである。この随意の再結晶化は第３の溶媒を使用して実行される。第３の溶媒は、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷ、アセトン、アセトン／ＭＴＢＥおよびＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンからなる群から選択される。
【０１３９】
一態様において、本開示は、第１の溶媒、第２の溶媒、および第３の溶媒を、使用前に予熱することに関する（表２）。いくつかの実施形態において、第１の溶媒、第２の溶媒、および第３の溶媒の１つ以上は、それぞれ独立して、４０°Ｃ〜８０°Ｃの範囲の温度に予熱され得る。分別結晶化および再結晶化の工程は、６０°Ｃ〜８０°Ｃで蒸留する工程、および／または、結果として生じる溶液を０°Ｃ〜３５°Ｃの範囲の温度に冷却する工程も含み得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、上記のように得られる第１、第２、および第３の結晶性固体、ならびに第２の母液を、上記のように１回以上さらに分別結晶化および再結晶化にさらして、精製された（Ｚ）−エンドキシフェンを得ることが可能であることが理解されるべきである。第１、第２、および／または第３の結晶性固体は、カラムクロマトグラフィー技術を使用して随意に再処理され、より多くの（Ｚ）−エンドキシフェンを得ることができることも理解されるべきである。
【０１４１】
特定の実施形態において、本明細書に記載される産業上拡張可能な方法は、独立して、本明細書の例に記載される追加の工程または処置（例えば、反応副産物を取り除くこと、または反応生成物をワークアップするか、単離するか、または精製すること）を含む。いくつかの実施形態において、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は、＜２％、＜１％、および＜０．５％の不純物を有する。他の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は＜２％、＜１％、および＜０．５％の不純物を有する。
【０１４２】
当業者は、所望の結果を得るために変更され得る前述のプロセスのいくつかのパラメータを認識するだろう。これらのパラメータは、例えば、反応成分および溶媒の精製の方法ならびに手段；前記反応成分および溶媒の反応混合物への添加の順序、前記反応成分および溶媒の反応の持続期間；ならびに、反応中の反応成分および溶媒の撹拌、混合、かき混ぜの温度と速度を含む。
【０１４３】
本明細書の方法によって具体化されたプロセス（特定のプロセス工程を含む）は、以下の基準の１つ以上を満たすことが分かった：式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を製造するための既知のプロセスと比較した場合に、より優れた安定性、より安全、より単純、より高い収率、より経済的であること。以下に開示されるプロセスによって調製される（Ｚ）−エンドキシフェンは、５°Ｃおよび２５°Ｃで、６０％の相対湿度（２５°Ｃ／６０％のＲＨ）で、少なくとも９ヶ月間、ならびに４０°Ｃ／７５％のＲＨで少なくとも３ヵ月間安定している（実施例９）。高温での安定性は長期安定性を示す。したがって、本開示のプロセスによって調製される（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は、少なくとも６ヶ月間、例えば、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、または少なくとも１８ヶ月間安定している。さらに、本明細書に記載されるプロセスは、マルチキログラム操作（ｍｕｌｔｉ−ｋｉｌｏｇｒａｍ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ）で拡張可能であると考慮され、商業生産に適している。
【０１４４】
エンドキシフェン塩
さらに他の態様において、本出願は、エンドキシフェン塩、およびエンドキシフェン塩を製造する方法を提供する。当該技術分野で既知のエンドキシフェン塩は、塩酸塩（Ｆａｕｑ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．  ２０１０  Ｍａｙ  １５；２０（１０）：３０３６−３０３８）およびエンドキシフェンのクエン酸塩（米国特許第９３３３１９０号；米国特許出願公開第２０１０／０１１２０４１号）を含み、ならびに、被験体への経口投与について評価されている。
【０１４５】
特定の実施形態において、本開示は、アレコリン、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、ブチルブロミド、クエン酸塩、カンシラート（ｃａｍｙｓｙｌａｔｅ）、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネ−ト、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈａｎｏａｔｅ）、イセチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、マレート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルブロマイド、メチルニトラート、メチルスルファート、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニトラート、パマオエート（ｐａｍａｏａｔｅ）（エンボネート（Ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パントテナート、フォスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート（ｐｏｌｙｇａｌａｃｕｒｏｎａｔｅ）、サリチラート、ステアレート、サルフェート、タンニン酸塩、テオクレート（Ｔｅｏｃｌａｔｅ）、およびリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）からなる群から選択される、エンドキシフェンのアニオン塩を提供する。
【０１４６】
他の実施形態では、本開示は、ベンザチン、クレミゾール、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、バリウム、ビスマス、リチウム、マグネシウム、カリウム、および亜鉛からなる群から選択される、エンドキシフェンのカチオン塩を提供する。
【０１４７】
本開示のエンドキシフェン塩は、上記のように調製された化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物のいずれかを使用して製造され得る。
【０１４８】
エンドキシフェングルコネート
いくつかの実施形態において、本開示は、エンドキシフェンのグルコン酸塩、またはその化学的同等物を提供する。従って、少なくとも１つの実施形態において、本開示の組成物に含まれるエンドキシフェンは、エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物である。特に明記されない限り、本明細書のエンドキシフェングルコネートに言及する場合、その化学的同等物も含まれるであろうことが理解されるだろう。
【０１４９】
本開示の目的ために、エンドキシフェングルコネートの化学的同等物は、エンドキシフェン分子とグルコネート部分との間のアニオン性、カチオン性、および非イオン性の反応複合体のすべてを含む。そのような複合体は、典型的には、エンドキシフェン分子のヒドロキシル基と反応する。グルコネート部分は、Ｄ−グルコン酸、グルコン酸、グリコーゲン酸（ｇｌｙｃｏｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グリカン−Δ−ラクトンなどを含む。いくつかの実施形態において、グルコネート部分は、薬学的に許容可能なグルコン酸塩である。そのような塩は、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、ならびにアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えば、グルコン酸カリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸リチウムなどを含む。
【０１５０】
グルコレートの両方の立体異性体であるＤ型およびＬ型が本開示に包含される。いくつかの実施形態において、本開示の組成物中に含まれるエンドキシフェングルコネートは、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄ−グルコネート、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄ−グルコネート、（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネートを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄ−グルコネートを含む。特に明記されない限り、組成物は、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像体およびジアステレオ異性体）、立体が豊富な混合物などとして存在し得る。特定の立体異性体が本明細書に示されるか指定される場合、全体としての組成物の有用性がそのような他の異性体の存在によって排除されないことを条件に、少量の他の立体異性体が本開示の組成物中に存在し得ることが当業者によって理解されるだろう。個別の異性体は、適切なキラルの固定相または支持体を使用したキラルのクロマトグラフィーを含む、当技術分野で周知の多数の方法によって、あるいは、それらを化学的にジアステレオ異性体に変換し、クロマトグラフィーあるいは再結晶化などの従来の手段によってジアステレオ異性体を分離し、その後、元の立体異性体を再生成することによって得ることができる。
【０１５１】
本開示は、エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物を製造する方法も含み、上記方法は、エンドキシフェングルコネートを得るために、エンドキシフェンをグルコレート部分と混合する工程を含む。治療剤のグルコン酸塩を製造する方法は、当技術分野において既知である（例えば、米国特許出願公開第２００２／０１２７６６５号）。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、エンドキシフェン  Ｄグルコレート（例えば、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコレート）塩は、遊離塩基としてのエンドキシフェン（例えば、上記方法によって調製された（Ｚ）−エンドキシフェン）のエタノール性のスラリーを、水中のＤ−グルコノラクトンの２０％ｗ／ｖの溶液を７０°Ｃで１５〜３０分間加熱することによって加水分解することにより得られた、Ｄ−グルコネートの水溶液と混合することによって得ることができる。いくつかの実施形態において、最少量のエタノールが使用され、１ｇのエンドキシフェン遊離塩基につき５ｍｌの水性Ｄ−グルコン酸溶液が加えられる。その後、透明な溶液が得られるまで撹拌を継続する。次に、必要な量のこの溶液を１つ以上の他の賦形剤に加えて、「活性成分」が（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄ−グルコネートまたは（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネートである製剤を生成する。塩は、本明細書に開示される当該技術分野で既知の方法のいずれかによって精製され得る。
【０１５３】
精製された（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基、または（Ｅ）／（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物の両方が、エンドキシフェングルコン酸塩の調製物の目的に有用である。（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコレートまたは（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコレートの溶液は、分別結晶化または再結晶化（実施例１−３）によって、本明細書に記載される（Ｅ）／（Ｚ）−エンドキシフェングルコン酸塩の混合物から精製されて、固形の精製された（Ｚ）−エンドキシフェン塩を得ることもできる。固形塩は、次に使用されるまでＮ２下で−５°Ｃで保存される。
【０１５４】
グルコレート部分またはグルコン酸塩を有する出発原料として他のエンドキシフェン塩を使用して、エンドキシフェングルコネートまたはその化学的等価物を得ることができることが、当業者によって理解されるだろう。
【０１５５】
エンドキシフェングルコネートまたはその化学的等価物は、上記のように調整された（Ｚ）−エンドキシフェンを使用して、または容易に入手可能な出発反応物を用いて調製され得る。例えば、粗製のエンドキシフェン  ＨＣｌ（≧９８％）およびグルコン酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  ＵＳＡから容易に入手可能である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物を得るために、エンドキシフェン  ＨＣｌおよびグルコン酸ナトリウムを適切な溶媒において溶解する。少なくとも１つの実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、エンドキシフェン  ＨＣｌも含む。他の実施形態では、エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物を得るために、（Ｅ）／（Ｚ）−エンドキシフェン混合物（式（ＩＩＩ）の化合物）およびグルコン酸ナトリウムは、適切な溶媒において溶解される。
【０１５７】
エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物を製造するために適している溶媒としては、限定されないが、有機溶媒、例えば、アルコール類、アセトン、ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール、脂肪酸および脂肪族アルコール、およびそれらの誘導体、ヒドロキシル酸、ピロリドン、尿素、植物油、魚油などの動物油、芳香油などまたはそれらの混合物、および、水混和性アルコールなどの水混和性溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、水混和性エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、水混和性ニトリル、例えば、アクリロニトリル、水混和性ケトン、例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン、ジメチルアセトアミドなどのアミド、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、テトラグリコール（ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌ）など、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
【０１５８】
エンドキシフェングルコネートの調製に有用な水混和性溶媒は、グリセリン、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物である。有用な追加の溶媒は、ジグリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）；アルキレングリコール、例えば、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ  ３００、４００、３３９５、４４５０など；ジメチルイソソルビド；および無水アルコールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、無水アルコール（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ａｌｃｏｈｏｌ）などの無水アルコール（ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ  ａｌｃｏｈｏｌ）である。特定の実施形態において、溶媒は、エンドキシフェン（遊離塩基、塩）およびグルコン酸塩を溶解するのに十分な量である。溶媒の濃縮も必要に応じて調整することができる。その反応は、室温で、および大気圧で実行することができる。
【０１５９】
エンドキシフェングルコネートまたはその化学的同等物を作るために使用することができるエンドキシフェン遊離塩基またはエンドキシフェン塩（エンドキシフェン  ＨＣｌなど）、およびグルコン酸塩（グルコン酸ナトリウムなど）の量は、使用される反応物の量に応じて変えることができる。結果として生じるエンドキシフェングルコネートは、１：１比のエンドキシフェン：グルコレート部分を有する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートの製造のために使用されるエンドキシフェンまたはエンドキシフェン塩の量は、総組成物の０．０１〜４０（例えば、１％〜１０％、または３％〜５％）重量％（ｗｔ／ｗｔ）である。いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートの製造のために使用されるグルコン酸塩は、０．０１％〜４０％（ｗｔ／ｗｔ）（例えば、１％〜１０％（ｗｔ／ｗｔ）、または３％〜５％（ｗｔ／ｗｔ））である。当業者は、限定されないが、所望の収率を達成するのに有効な反応物の量を含む、当該分野および本開示において技能および知識によって導かれるだろう。
【０１６１】
結晶形態
特定の態様において、本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の結晶形態、ならびに、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）エンドキシフェンの混合物の結晶形態を含む、結晶形態を提供する。本開示は、本明細書に記載される結晶形態を含むエンドキシフェンの医薬組成物をさらに提供する。エンドキシフェンの結晶形態は、医薬組成物における活性成分としての使用に適している、生物学的利用能および安定性の利点を提供することができる。医薬品原薬または活性成分の結晶構造における変化は、医薬品薬物製品あるいは活性成分の溶出速度（生物学的利用能などに影響を与え得る）、製造可能性（例えば、取扱い易さ、および既知の強度の用量を一貫して調製する能力）および安定性（例えば、熱安定性、保存可能期間など）に影響を与える場合がある。そのような変化は、異なる用量、または錠剤およびカプセル剤を含む固形経口剤形などの送達形態における医薬組成物の調製物または製剤に影響を与える可能性もある。非晶質または無晶性の形態などの他の形態と比較して、結晶形態は、所望のまたは適切な、吸湿性、粒度制御、溶出速度、溶解度、純度、物理的および化学的安定性、製造可能性、収率、および／またはプロセス制御を提供することができる。したがって、エンドキシフェンの結晶形態は、活性薬剤の製造工程、あるいは化合物または活性成分の医療品形態の安定性または貯蔵性を改善し、および／または、活性薬剤としての適切な生物学的利用能および／または安定性を有するなどの利点を提供することができる。
【０１６２】
特定の溶媒および分別結晶方法の使用は、多形形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩの任意の１つ以上を含む、エンドキシフェンの異なる多形形態を生成することが分かっており、それは、上記の１つ以上の好ましい特徴を示す可能性がある。本明細書に記載される多形の調製のプロセス、およびこれらの多形体の特徴づけは、さらに詳細に以下に記載される。
【０１６３】
式ＩＩＩ、形態Ｉ
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の多形形態Ｉを提供し、ここで、組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９０重量％が、（Ｚ）−異性体（すなわち、（Ｚ）−エンドキシフェン）である。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、図９または図１０に実質的に示されるようなＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、図９または図１０に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンとしての主要なピークの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを含む、ＸＲＰＤパターンを含む。
【０１６４】
例えば、ＸＲＰＤパターンに言及する際の用語「実質的に示されるような」とは、本明細書に表されるものと必ずしも同一である必要はないが、当業者によって考慮される際に、実験誤差または偏差の範囲内にあるパターンを含む。ＸＲＰＤピークの相対強度は、粒子径、サンプル調製技術、サンプル取り付け処置、および利用される特定の器機に応じて変えることができる。さらに、器機の変化および他の要因は２つのシータ（２θ）値に影響を与える場合がある。従って、特定の２つのシータ角度が提供される場合、特定の２つのシータ角度は、特定の値±０．５°、例えば、±０．４°、±０．３°、±０．２°、または±０．１°だけ変動する可能性があることが理解される。本明細書で使用されるように、「主要ピーク」とは、３０％より大きい、例えば、３５％より大きい相対強度を有するＸＲＰＤピークを指す。相対強度は、ＸＲＰＤパターンにおいて最大ピークのピーク強度に対する対象のピークのピーク強度の比率として算出される。
【０１６５】
特定の実施形態において、多形形態Ｉは、１６．８±０．３°、１７．１±０．３°、および２１．８±０．３°の２シータにおいて主要ピークを含む、Ｘ線粉対回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、および２６．５±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．８±０．３°、１７．１±０．３°、および２１．８の±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、および２６．５±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１２．３±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．８±０．３°、１７．１±０．３°、および２１．８±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１２．３±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．８±０．３°、１７．１±０．３°、および２１．８±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１２．３±０．３°、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、２６．５±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピーク含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ｉは、１６．８±０．３°、１７．１±０．３°、および２１．８±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１２．３±０．３°、１６．０±０．３°、１８．８±０．３°、２６．５±０．３°、２８．０±０．３°、および２９．０±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉末体回折パターンを特徴とする。
【０１６６】
特定の実施形態において、本開示は、多形形態Ｉを含む組成物を提供する。組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の９０％、９５％、または９９重量％以上が多形形態であってもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの多形形態Ｉを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇの多形形態Ｉを含む。
【０１６７】
式ＩＩＩ、形態ＩＩ
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の多形形態ＩＩを提供し、ここで、組成物は、０．９〜１．３の間、例えば、約１．１のＥ／Ｚ比で、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｅ）−異性体および（Ｚ）−異性体（すなわち、（Ｅ）−エンドキシフェンおよび（Ｚ）−エンドキシフェン）を含む。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、図１１または図１２に実質的に示されるようなＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、図１１または図１２に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンとして、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの主要ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。
【０１６８】
特定の実施形態において、多形形態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．４±０．３°の２シータにおいて主要ピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、２２．０±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．４±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、２２．０±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、および２０．０±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．４±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、および２０．０±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．４±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、２０．０±０．３°、および２２．０±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、７．０±０．３°、１１．９±０．３°、１４．０±０．３°、および１８．４±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、６．６±０．３°、１３．３±０．３°、２０．０±０．３°、および２２．０±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。
【０１６９】
特定の実施形態において、本開示は、多形形態ＩＩを含む組成物を提供する。式（ＩＩＩ）の化合物の組成物の９０％、９５％、または９９重量％以上が多形形態ＩＩであってもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍｇの多形形態ＩＩを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇの多形形態ＩＩを含む。
【０１７０】
式ＩＩＩ、形態ＩＩＩ
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の多形形態ＩＩＩを提供し、ここで、組成物は、０．９〜１．３の間、例えば、約１．１のＥ／Ｚ比で、式ＩＩＩの化合物の（Ｅ）−異性体および（Ｚ）−異性体（すなわち、（Ｅ）−エンドキシフェンおよび（Ｚ）−エンドキシフェン）を含む。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、図１３に実質的に示されるようなＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、図１３に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンとして、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの主要ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。
【０１７１】
特定の実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要ピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、２５．３±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、２５．３±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、および２６．８±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、および２６．８±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、２５．３±０．３°、および２６．８±０．３°の２シータから選択される少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩＩは、１１．９±０．３°、１３．９±０．３°、１７．１±０．３°、および１７．７±０．３°の２シータにおいて主要ピーク、ならびに、１８．２±０．３°、２２．５±０．３°、２５．３±０．３°、および２６．８±０．３°の２シータにおいてピークを含む、Ｘ線粉体回折パターンを特徴とする。
【０１７２】
特定の実施形態において、本開示は、多形形態ＩＩＩを含む組成物を提供する。式（ＩＩＩ）の化合物の組成物の９０％、９５％、または９９重量％以上が多形形態ＩＩＩであってもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、０．０１ｍｇから２００ｍｇの多形形態ＩＩＩを含む。いくつかの実施形態において、組成物は約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇの多形形態ＩＩＩを含む。
【０１７３】
エンドキシフェン遊離塩基組成物
一態様において、本開示は、安定した（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基またはその塩、および（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基またはその塩を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基としてエンドキシフェンを主に含む。
【０１７４】
特定の実施形態において、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９９％、または１００％の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基のｗｔ／ｗｔとしてエンドキシフェンを含む。少なくとも１つの組成物において、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの≧９０％の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基のｗｔ／ｗｔを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの≧９５％の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基のｗｔ／ｗｔを含む。さらに他の実施形態において、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの≧９６％、≧９７％、≧９８％、≧９９％、または≧９９．５％の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基のｗｔ／ｗｔを含む。
【０１７５】
他の実施形態では、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．０１％〜２０％、０．０５％〜１５％、または０．１％〜１０％の（Ｚ）−エンドキシフェンのｗｔ／ｗｔまたはｗ／ｖを含む。少なくとも１つの実施形態において、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．０１％〜２０％の（Ｚ）−エンドキシフェンｗｔ／ｗｔまたはｗ／ｖを含む。様々な他の実施形態において、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０、０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、または２０％の（Ｚ）−エンドキシフェンのｗｔ／ｗｔを含む。
【０１７６】
一態様において、（Ｚ）−エンドキシフェンを含む組成物は（Ｅ）−エンドキシフェンをさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物中のエンドキシフェンは、１：９９；５：９５；１０：９０、１５：８５；２０：８０、２５：７５；３０：７０；４０：７０、４５：５５；５０：５０；５５：４５；６０：４０；６５：４５；および７０：３０の（Ｅ）−エンドキシフェン対（Ｚ）−エンドキシフェンの比（Ｅ／Ｚ比率）を有する。他の実施形態では、組成物は、１０：９０〜７０：３０の範囲のＥ／Ｚ比を有するエンドキシフェンを含む。さらに別の実施形態において、組成物は、４５：５５〜５５：４５の範囲のＥ／Ｚ比を有するエンドキシフェンを含む。
【０１７７】
接頭辞（Ｚ）、（Ｅ）、または（Ｅ／Ｚ）によって特に言及されない限り、接頭辞を用いることなく一般的に使用されるエンドキシフェンは、任意のあるいは全てのエンドキシフェンアイソフォームを含むように本明細書で使用される。
【０１７８】
エンドキシフェン塩組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、エンドキシフェンの塩を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、エンドキシフェンの薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。特定の実施形態において、エンドキシフェン塩の１％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９９％、または１００％を含む組成物が本明細書で提供される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、塩は、アレコリン、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、ブチルブロミド、クエン酸塩、カンシラート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート）、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、イセチオネート、マレート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルブロマイド、メチルニトラート、メチルスルファート、ムカート、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニトラート、パマオエート（エンボネート（Ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パントテナート、フォスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチラート、ステアレート、サルフェート、タンニン酸塩、テオクレート、およびリエチオジド、ベンザチン、クレミゾール、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、バリウム、ビスマス、リチウム、マグネシウム、カリウム、および亜鉛からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、塩はエンドキシフェングルコネートである。エンドキシフェングルコネートは、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート、（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、組成物中の総エンドキシフェングルコネートのｗｔ／ｗｔベースで、１０％〜１００％の（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネートで構成される。いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、組成物中の総エンドキシフェンのｗｔ／ｗｔベースで１０％〜１００％の（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネートを含む。
【０１８１】
他の実施形態では、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、総エンドキシフェングルコネートに対して、１０％  ２０％  ３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７５％、９９．９９％、または１００％の（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネートまたは（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネートを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９９％の（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネートおよび（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネートを含む組成物が本明細書で提供される。（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネートおよび（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネートは、１０：９０〜９９：１のｗｔ／ｗｔまたはｖ／ｖの比で組成物に存在し得る。いくつかの実施形態において、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート対（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネートの比（ｗｔ／ｗｔまたはｖ／ｖ）は、それぞれ１０：９０〜９９：１（例えば、４５：５５、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０；９１：９；９２：８；９３：７；９４：８；９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、９９．５：０．５、または９９．９９：０．０１）である。ある実施形態において、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート対（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート（ｗｔ／ｗｔまたはｖ／ｖ）の比は、９０：１０；９１：９；９２：８；９３：７；９４：８；９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、９９．５：０．５、または９９．９９：０．０１である。当業者は、エンドキシフェングルコネート異性体の他の組み合わせが本開示に含まれることを認識するだろう。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、組成物の０．０１％、０．０５％、０．０１％  ０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のエンドキシフェングルコネート（ｗｔ／ｗｔ）または（ｗ／ｖ）を含む。いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、組成物の０．０１％、０．０５％  ０．０１％  ０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％の（Ｚ）−エンドキシフェングルコネート（ｗｔ／ｗｔ）または（ｗ／ｖ）を含む。
【０１８４】
本開示の化合物および組成物は、限定されないが、経口、非経口、局所、および管内の送達を含む、当技術分野において既知の任意の経路によって、それらを必要とする被験体に投与することができる。従って、本明細書に開示される組成物は、意図した投与経路に適合するように製剤化される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、エンドキシフェンを含む組成物は賦形剤をさらに含む。そのような賦形剤は意図した投与経路と適合し得る。
【０１８６】
エンドキシフェン多形組成物
一態様において、本開示は、１つ上の多形形態、例えば、エンドキシフェンの本明細書に記載される形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、主に多形形態Ｉとしてエンドキシフェンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、主に多形形態ＩＩとしてエンドキシフェンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、主に多形形態ＩＩＩとしてエンドキシフェンを含む。
【０１８７】
特定の実施形態において、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９９％、または１００％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔとして、エンドキシフェンを含む。少なくとも１つの組成物において、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの≧９０％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの≧９５％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔを含む。まだ他の実施形態において、組成物は、組成物中の総エンドキシフェンの≧９６％、≧９７％、≧９８％、≧９９％、または≧９９．５％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔを含む。エンドキシフェンの特定の重量パーセントが単一の多形形態である場合、組成物中のエンドキシフェンの残りは、無晶性エンドキシフェンおよび／または単一の多形形態を除いたエンドキシフェンの１つ以上の多形形態のいくつかの組み合わせである。多形体のエンドキシフェンがエンドキシフェンの１つの特定の形態として定義される場合、残りは、無晶性エンドキシフェンおよび／または特定された特定の形態とは別の１つ以上の多形形態から構成される。単一の多形形態の例は、エンドキシフェンの形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ、ならびに、本明細書に記載される１つ以上の特性を特徴とする単一の多形形態を含む。
【０１８８】
他の実施形態では、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．０１％〜２０％、０．０５％〜１５％、または０．１％〜１０％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔまたはｗ／ｖを含む。少なくとも１つの実施形態において、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．０１％〜２０％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔまたはｗ／ｖを含む。様々な他の実施形態において、エンドキシフェンを含む組成物は、組成物の０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０、０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、または２０％のエンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩのｗｔ／ｗｔを含む。一態様において、エンドキシフェンの単一の多形形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、あるいは形態ＩＩＩを含む組成物は、エンドキシフェンの第２の多形形態をさらに含む。
【０１８９】
経口製剤
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は経口送達のために製剤化される。経口使用を意図した組成物は、固体または流体の単位剤形で調製され得る。少なくともいくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、丸剤、粉末、トローチ、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェハ、チューインガム、ドラジェ、ロゼンジなどとして、経口送達用に製剤化される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、錠剤、カプレット、およびカプセル剤などの固体の経口剤形である。いくつかの実施形態では、カプセルは、硬カプセルまたは軟カプセルである。他の実施形態では、カプセル剤は、ゼラチンカプセル剤、ゼラチンを含まないカプセル剤、「キャップ・イン・キャップ」のカプセル剤、アルギン酸カプセル剤、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）カプセル剤、ヒプロメロースカプセル剤、またはデンプンカプセル剤である。
【０１９１】
賦形剤
いくつかの実施形態では、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む経口組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、エンドキシフェンまたはその多形形態を含む経口組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。従って、経口投与のために設計された組成物は、本明細書に開示される不活性あるいは活性の賦形剤または食用担体を用いて製造することができる。
【０１９２】
様々な実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約１〜約９９．９９重量％、約５〜約９５重量％、約５〜約９０重量％、約１０〜約８０重量％、約１５〜約７０重量％、約２０〜約６０重量％、約３０〜約９５重量％、約５０〜約９０重量％、約６０〜約９０重量％、約６０〜約８０重量％、または約７０〜約８０重量％の１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約９９．９９重量％、約９５重量％、約９０重量％、約８５重量％、約８０重量％、約７５重量％、約７０重量％、約６５重量％、約６０重量％、約５５重量％、または約５０重量％の１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約９９．９９重量％、約９９重量％、約９８重量％、約９７重量％、約９６重量％、約９５重量％、約９４重量％、約９３重量％、約９２重量％、約９１重量％、約９０重量％、約８９重量％、約８８重量％、約８７重量％、約８６重量％、または約８５重量％の１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約８５重量％、約８４重量％、約８３重量％、約８２重量％、約８０重量％、約７９重量％、約７８重量％、約７７重量％、約７６重量％、約７５重量％、約７４重量％、約７３重量％、約７２重量％、約７１重量％、約７０重量％、約６９重量％、約６８重量％、約６７重量％、約６６重量％、または約６５重量％の１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約５５重量％、約５４重量％、約５３重量％、約５２重量％、約５１重量％、約５０重量％、約４９重量％、約４８重量％、約４７重量％、約４６重量％、または約４５重量％の１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約３０重量％、約２９重量％、約２８重量％、約２７重量％、約２６重量％、約２５重量％、約２４重量％、約２３重量％、約２２重量％、約２１重量％、または約２０重量％の１つ以上の賦形剤を含む。
【０１９３】
経口投与用に製剤化される組成物において使用され得る賦形剤の例が本明細書で提供され、限定されないが、充填剤、結合剤、注入剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、制御放出剤、腸溶コーティング、皮膜剤、可塑剤、着色剤、甘味料、香料などの１つ以上、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１９４】
本明細書で提供される医薬組成物において使用するのに適している結合剤としては、限定されないが、スクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはデンプンペーストなどのデンプン、α化デンプン、およびデンプン１５００、ＰＥＧ  ６０００、メトセル、ワロセル（ｗａｌｏｃｅｌ）  ＨＭ、ルビテック（Ｌｕｖｉｔｅｃ）、Ｌｕｖｉｃａｐａｒｏｌａｃｔａｍ、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）、ＳＭＣＣ、ＵＮＩＰＵＲＥ、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。微結晶性セルロースの適切な形態は、限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１、ＡＶＩＣＥＬ  ｐＨ  １０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ  ５８１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，  Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，  Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，  Ｐａ．から入手可能）およびそれらの混合物として販売される物質を含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、微結晶性セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水または低水分の賦形剤あるいは添加剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０３およびデンプン１５００  ＬＭを含む。
【０１９５】
本明細書で提供される医薬組成物に使用するのに適している充填剤の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または粉末）、糖、例えば、デキストロース、スクロース、ラクトース、塩、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、デンプン、微結晶性セルロース、粉末セルロース、セルロースの塩基、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースデキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１９６】
組成物中の１つ以上の結合剤または充填剤は、典型的には、組成物または剤形の約１０％〜約９９％（ｗｔ／ｗｔ）に存在する。いくつかの実施形態において、組成物中の結合剤および／または充填剤は、組成物の約１５％〜９９％、約２０％〜６０％、約２５％〜５５％、約３０％〜５０％、約３５％〜６０％、約５０％〜９９％（ｗｔ／ｗｔ）を含む。
【０１９７】
崩壊剤を組成物において使用して、水性環境にさらされたときに崩壊する錠剤を提供することができる。あまりにも多くの崩壊剤を含んでいる錠剤は保管中に崩壊する可能性があり、崩壊剤をほとんど含んでいない錠剤は、所望の速度で、または所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、活性成分の放出を不利益に変化させるのに多すぎず、あるいは少なすぎない十分な量の崩壊剤が、固形の経口剤形を形成するために使用されなければならない。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、崩壊を遅らせるために経口の固形剤形の深いところにある。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変わり、当業者に容易に識別可能であり得る。
【０１９８】
典型的な組成物は、０．５％〜１５％（ｗｔ／ｗｔ）の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、１％〜５％（ｗｔ／ｗｔ）の組成物中の崩壊剤を含む。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の１％〜２５％、２％〜２０％、５％〜１５％、８％〜１２％、または約１０％（ｗｔ／ｗｔ）である。
【０１９９】
本明細書で提供される医薬組成物において使用され得る崩壊剤としては、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、予めゼラチン化されたデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２００】
本明細書で提供される医薬組成物において使用され得る潤滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸カリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が挙げられる。追加の潤滑剤は、例えば、シロイドシリカゲル（ｓｙｌｏｉｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ）（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００，  Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍｄ．によって製造される）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，  Ｔｅｘ．によって販売される）、ＣＡＢ  Ｏ  ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，  Ｍａｓｓ．によって販売される発熱性の二酸化ケイ素生成物）、Ｑ７−９１２０（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）、およびそれらの混合物を含む。少しでも使用される場合、潤滑剤は、典型的には、それが組み込まれる組成物または剤形の１％（ｗｔ／ｗｔ）未満の量で使用される。さらに他の実施形態において、潤滑剤は、組成物の０．１％〜３％、例えば、０．５％から１％（ｗｔ／ｗｔ）である。
【０２０１】
可塑剤を添加して、カプセル剤のシェル、カプレットまたは錠剤などの経口剤形の柔らかさまたは柔軟性を制御することができ、したがって、経口剤形のコーティングのｐＨ感応物質の機械的特性を改善することができる。適切な可塑剤としては、限定されないが、石油系油（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、および芳香族系プロセスオイル）、スクアレン、スクアラン、植物油（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、および落花生油）、シリコン油、二塩基酸エステル（例えば、フタル酸ジブチル、およびフタル酸ジオクチル）、液状ゴム（例えば、ポリブテンおよび液体イソプレンゴム）、液体脂肪酸エステル（例えば、イソプロピルミリステートＩＳＭ）、イソプロピルミリステート、ジエチルセバケート、およびジイソプロピルセバケート、トリエチルシトレート、トリアセチン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタレート、ソルビトール、グリコールサリチレート、クロタミトン、ならびにグリセリンまたはそれらの混合物が挙げられる。可塑剤の量は、製剤の化学組成物に基づいて変わり得る。一実施形態では、少なくとも１つの可塑剤は、ソルビトール、ジメチルイソソルビド、またはグリセロールである。別の実施形態では、可塑剤は、組成物の１％〜１０％、例えば、３％〜５％（ｗｔ／ｗｔ）である。
【０２０２】
滑剤の例としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース、リン酸カルシウム、二塩基または三塩基（ｄｉ  ｏｒ  ｔｒｉ−ｂａｓｉｃ）などが挙げられる。
【０２０３】
甘味料または甘味剤の例は、スクロース、サッカリン、デキストロース、マルトース、代替糖、アスパルテーム、キシリトール、マンニトール、シクラメート、スクラロース、マルチトール、ソルビトール、アセスルファム  Ｋなどを含む。
【０２０４】
香料の例は、ペパーミント、メチルサリシレート、ペパーミント、スペアミント（ｓｐｅａｒｍｅｎｔ）、メチルサリシレート、ラズベリー、レッドベリー、イチゴ、パイナップル、オレンジ、サクランボなどを含む。
【０２０５】
本明細書に記載される経口送達用の製剤化された組成物、例えば、錠剤、カプレット、およびカプセル剤は、胃腸管においてエンドキシフェンまたはその塩を含む組成物の崩壊および吸収を制御するか、あるいは遅らせ、それにより、より長時間にわたって持続作用を提供するために、１つ以上の腸溶コーティング剤、制御放出剤、あるいは皮膜剤でコーティングされ得る。従って、いくつかの実施形態では、錠剤は腸溶錠剤であり得、カプレットは腸溶カプレットであり得、または、カプセル剤は腸溶カプセルであり得る。本開示の腸溶錠剤、腸溶カプレット、または腸溶カプセルは、当該技術分野で既知の技術によって調製され得る。
【０２０６】
本明細書に開示される製剤は、制御放出剤を含み得る。使用に適している制御放出剤の例としては、限定されないが、ｐＨ依存性ポリマーおよび酸性の酸不溶性ポリマー、メチルクリレート・メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート・メタクリル酸コポリマー、セラック、セルロースアセテートトリメリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ，  ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナバワックスおよびミツロウを含むワックス；ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、硬化油、グリセリルモノベネート、ジベンベネート、トリベネート（ｔｒｉｂｅｎａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、長鎖アルコール、例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびポリエチレングリコール；およびそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が使用されてもよい。他の実施形態において、制御放出試薬は、固形パラフィンワックスなどの消化性ワックス状物質である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、組成物は、酸不溶性ポリマーなどのｐＨ依存性ポリマーの１つ以上を含む。ｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ５．０を超えると次第に浸透性になるが、ｐＨ５．０下回ると不浸透性になり、一方で、酸不溶性ポリマーは中性〜弱アルカリ性条件で可溶性になる。そのような制御放出ポリマーは上部小腸および結腸を標的とする。酸不溶性ポリマーの非限定的な例は、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アルギン酸、例えば、アルギン酸ナトリウムあるいはアルギン酸カリウム、セラック、ペクチン、アクリル酸・メタクリル酸コポリマー（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪから、粉末または３０％の水分散液として、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓの商品名で市販されているか；または、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，  ＴＮから、３０％の分散体として、ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）の商品名で市販されている）を含む。追加の例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００  １２、５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２、５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  １２、５、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＰＯを含む。少なくとも１つの実施形態において、組成物はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳならびにＲＬ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥならびにＮＭは、本開示の目的のために有用なポリマーである。いくつかの実施形態において、組成物はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ  ５５を含む。別の実施形態では、その調製物はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄを含む。当業者は、本明細書に表記された少なくともいくつかの酸不溶性ポリマーが、生物分解性であることも認識するだろう。
【０２０８】
経口剤形の時間遅延または遅延放出製剤に関しては、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、および酸不溶性ポリマー、例えば、ポリメタクリラートｐＨ感応ポリマーベースのコーティングが使用されてもよい（例えば、コーティング材料、すなわち、カプセル剤、カプレット、および錠剤の腸溶コーティングのための腸溶コーティング剤として）。遅延放出経口剤形の商業的供給源、例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌ，  ＵＳＡからヒプロメロース（ＨＰＭＣ）で作られたＤＲＣａｐｓが利用可能である。そのような遅延放出経口剤形の形態は耐酸性であり、少なくとも３０分、例えば、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、または少なくとも２時間、胃において見られるような酸性度に耐えることができる。そのような遅延放出経口剤形は、エンドキシフェンまたはその塩の少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％を腸（小腸、大腸／結腸など）において放出することができる。
【０２０９】
本開示の一態様において、腸溶錠剤、腸溶カプレット、および腸溶カプセルは、コーティングされなくてもよい。本質的に腸溶カプセル剤の技術（例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌから入手可能なＥｎＴｒｉｎｓｉｃ薬物送達）を使用した、腸溶性能力を有するハードコーティングされてないカプセル剤は、本開示の目的のために適切である。
【０２１０】
様々な実施形態において、腸溶錠剤は、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩の流動性粉末で作られたハード錠剤である。様々な実施形態において、腸溶カプセルは、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩の流動性粉末で作られたカプセル剤である。様々な実施形態において、腸溶錠剤は、エンドキシフェンの流動性粉末で作られたハード錠剤またはそれらの多形体である。様々な実施形態において、腸溶カプセルは、エンドキシフェンまたはその多形の流動性粉末で作られたカプセル剤である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、腸溶カプセルは、ヒプロメロースカプセル剤（例えば、市販されている自己ゲル化性Ｖｃａｐｓ、ＶＣａｐｓ  Ｐｌｕｓ、腸溶性ＶＣａｐｓ、ＣａｐｓｕｇｅｌからのＸｃｅｌｌｏｄｏｓｅ、ＥＮＣＯＤＥの結腸送達技術、およびＥｎＴｒｉｎｓｉｃ（商標）薬物送達技術を使用して製造された他の腸溶カプセル、）などの非動物ベースのカプセル剤である。経口の固形剤形の腸溶形態を製剤するための、当該技術分野において既知であり、市販されている他の技術（例えば、Ｑｕａｌｉｃａｐｓ，  ＵＳＡ，  Ｎｕｔｒａｓｃｉｅｎｃｅ，  ＵＳＡなど）も利用することができる。少なくとも１つの実施形態において、カプセル剤はカプセル内のＡＰＩ（ＡＰＩ−ｉｎ−ｃａｐｓｕｌｅ）であり、これは、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基またはその塩がカプセル剤にきちんと充填されることを意味する。そのようなカプセル内のＡＰＩの経口剤形において、活性成分、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩は、流動性粉末あるいは微粒子化した粉末であってもよい。剤形がカプセル剤である場合、少なくとも１つの実施形態において、カプセル剤は、シームレスカプセルまたは結合されたカプセル剤（ｂａｎｄｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅ）であってもよい。
【０２１２】
癌の成長速度をさらに低下することができる、エンドキシフェンなどの抗癌治療法の迅速な吸収および生物学的利用能が非常に望ましい。一態様において、本開示では、組成物は、特定の薬物動態（ＰＫ）特性のために製剤化される。
【０２１３】
一態様において、エンドキシフェンの最大レベルおよび定常状態の血漿レベルの迅速な達成は、本開示の特定の態様である。本開示は、組成物の投与後２〜３０時間以内、３〜２０時間以内、２〜１０時間以内、または４〜８時間以内の範囲で、エンドキシフェンの最大の血漿レベルを達成する組成物を提供する。従って、いくつかの実施形態では、エンドキシフェンの最大の（ピーク）血漿レベルまで時間は、組成物の投与後２〜１０時間の範囲である。いくつかの実施形態では、エンドキシフェンの最大の血漿レベルまでの時間は、本明細書に開示される組成物の投与後４〜８時間の範囲である。
【０２１４】
また、エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルの迅速な達成が非常に望ましく、本開示の組成物は、定常状態を迅速に達成する、エンドキシフェン、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはそれらの塩の多形形態を含む組成物が投与された被験体における、エンドキシフェンの血漿レベルを提供することができる。定常状態の血漿レベルは、７日〜２１日目に達成することができる。いくつかの実施形態において、定常状態の血漿レベルは、本明細書に開示される組成物の毎日投与に際して、７日目までに達成することができる（図５）。
【０２１５】
一態様において、本開示は、本明細書に開示される組成物から放出された循環エンドキシフェン（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｅｎｄｏｘｉｆｅｎ）は、タモキシフェンよりも速く除去され得る。タモキシフェンの最終消失半減期は５−７日（Ｊｏｒｄａｎ  Ｃ．  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．  ２００７  Ｎｏｖ；  ７２（１３）：  ８２９−８４２）であると言われており、タモキシフェンのピーク濃度時間は投与後およそ５時間である。本明細書に開示される組成物から放出されたエンドキシフェンは、タモキシフェンよりも有意に短い、３０〜６０時間の範囲の最終消失半減期を有し得る。いくつかの実施形態において、平均半減期は４０〜５３時間の範囲である。１ｍｇ〜４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物について、ＡＵＣ２４ｈｒ（２１日目）／ＡＵＣ０−ｉｎｆ（１日目）の平均比は、典型的には、０．７〜１．２の範囲である。したがって、本明細書に開示される組成物から放出されるエンドキシフェンの蓄積は、継続的な処置にわたって有意に変化しない。
【０２１６】
他の態様では、本明細書に記載されたる組成物は、治療上有効なエンドキシフェンの吸収を達成する。
【０２１７】
曲線下面積ＡＵＣ（０−２４ｈｒ）（「ＡＵＣ２４ｈｒ」）は、投与（０ｈｒ）の時間から２４時間の期間にわたる、薬物への被験体の総曝露を記載する。（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は典型的に、１ｍｇ〜４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを含む組成物の初回（第１の）量の１日目に、１５０時間＊ｎｇ／ｍＬ〜６００時間＊ｎｇ／ｍＬの平均（ＡＵＣ２４ｈｒ）を達成する。（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は典型的に、１ｍｇ〜４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを含む組成物の初回（第１の）量の２１日目に、４００時間＊ｎｇ／ｍＬ〜２５００時間＊ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ２４ｈｒを達成する。
【０２１８】
ＡＵＣ０−ｉｎｆ（「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」）、つまり、分析された体液（通常、血漿、血液、または血清）中を循環する薬物の時間平均濃縮は、薬物への被験体の総曝露を記載する。本開示では、エンドキシフェンへの曝露（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）は用量比例性であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、２００時間＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００時間＊ｎｇ／ｍＬの範囲である。他の実施形態において、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、３００時間＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００時間＊ｎｇ／ｍＬの範囲である。特定の実施形態において、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、１ｍｇ〜４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンの用量範囲にわたって４００時間＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００時間＊ｎｇ／ｍＬの範囲である（例えば、表１７を参照）。
【０２１９】
本明細書に開示される経口剤形の溶解は、ＵＳＰ  ７１１の現行方法の溶出試験によって試験される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される経口剤形は、胃の酸性環境から保護され、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、６時間、少なくとも７時間、または少なくとも８時間溶解しない。少なくとも１つの実施形態において、経口剤形は少なくとも６時間エンドキシフェンを放出しない。別の実施形態では、経口剤形は、エンドキシフェン又その塩を少なくとも２時間放出しない。
【０２２０】
他の実施形態では、本明細書に開示されるエンドキシフェンまたはその塩を含む組成物における（Ｚ）−エンドキシフェンの１０％未満が、投与の２時間後に胃において放出され；またはここで、（Ｚ）−エンドキシフェンの４０％未満が、投与の４時間後に胃において放出され；あるいは、ＵＳＰ  ７１１の方法によって試験されるように、（Ｚ）−エンドキシフェンの５０％未満は、投与の６時間後に胃において放出される。
【０２２１】
別の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、投与の４時間後に（Ｚ）−エンドキシフェンの４０％未満、投与の２時間後に１０％未満の（Ｚ）−エンドキシフェン；および、ＵＳＰ  ７１１の方法によって試験されるように、投与の６時間後に（Ｚ）−エンドキシフェンの５０％未満を胃において放出する。
【０２２２】
さらに他の実施形態において、ＵＳＰ  ７１１の方法によって試験されるように、エンドキシフェンの少なくとも１０％が投与の４時間後に放出され；または、エンドキシフェンの少なくとも３０％が投与の６時間後に放出され；または、エンドキシフェンの少なくとも４０％が投与の７時間後に放出され；または、エンドキシフェンの少なくとも５０％が投与の８時間後に放出されるように、組成物が小腸において放出するように製剤化される。
【０２２３】
さらなる実施形態において、ＵＳＰ  ７１１の方法によって決定されるように、組成物は、投与の８時間後に結腸において、エンドキシフェンの少なくとも５０％を放出するように製剤化される。
【０２２４】
さらなる実施形態において、組成物は、投与の４時間後に結腸において、エンドキシフェンの少なくとも２０％；投与の６時間後にエンドキシフェンの少なくとも４０％；投与の７時間後にエンドキシフェンの少なくとも６０％；または投与の８時間後にエンドキシフェンの少なくとも８０％を放出するように製剤化される。
【０２２５】
経口剤形は経口投与に適した任意の形状、例えば、球状（０．０５−５ｍＬ）、楕円形（０．０５−７ｍＬ）、楕円体、洋梨形（０．３−５ｍＬ）、円柱状、立方体、規則形状および／または不規則形状であってもよい。経口剤形は、経口投与に適した任意のサイズ、例えば、サイズ０、サイズ２のものであってもよい。
【０２２６】
当業者は、本明細書に開示される組成物は、当技術分野において既知の賦形剤および本明細書に開示される賦形剤の１つ以上を、所望の製剤または調製物に適切な任意の組み合わせで含み得ることがさらに認識されるだろう。追加の賦形剤は、一般的に、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ」で見られる。当業者は自身のスキルおよび当技術分野の知識ならびに本明細書の開示に基づいて、投与経路に適合する製剤および適切な剤形の調製物に必要な、適切な賦形剤を選択することができるだろう。すべての場合において、最終的な剤形は、製造および使用の条件下で、無菌であり、かつ安定していなければならない。
【０２２７】
本明細書に開示される固形剤の組成物の製剤に関しては、水分活性（Ａｗ）が０．７５未満であるため、典型的に、一般生菌数（ＴＡＣ）およびＵＳＰ指標生物を試験する必要はない。出版物“Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ  ｏｎ  Ｏｒａｌ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ，ｂｙ  Ｊｏｓｅ  Ｅ．  Ｍａｒｔｉｎｅｚ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００２，  ｐａｇｅｓ  ５８  ｔｏ  ７０”が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２８】
さらに、本明細書に開示される組成物の製剤も０．７５未満の水分活性を有するため、典型的に、詳細な微生物試験を必要としない。ＴＡＣは、原料、中間材料、または最終生成物のサンプルに存在する全ての生存好気性菌の推定である。サンプルは、最新のＵＳＰ  ３９  ＜６１＞、「非無菌製品の微生物学的試験：生菌数試験（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｎｓｔｅｒｉｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｓ）」に従って分析される。
【０２２９】
経口の固形剤形（ＯＳＤＦ）の容認可能なＴＡＣは、警告および対策レベルの観点から独創的な組成物の製剤のために確立され、それらのレベルは、それぞれ１０００ｃｆｕのｇ／ｍＬ、および１０，０００ｃｆｕのｇ／ｍＬであり得る。２０，０００ｃｆｕのｇ／ｍＬであるＴＡＣは、容認できないとみなされる可能性がある。
【０２３０】
０．７５未満の水分活性を有する液体または流体の製剤などの他の製剤に関しては、特定の微生物（黄色ブドウ球菌、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、サルモネラ、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、クロストリジウム、大腸菌および胆汁酸抵抗性グラム陰性菌）についての検査は、ＵＳＰガイドラインの６２章に従って実行される必要がない場合もある。
【０２３１】
使用方法
化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物、本明細書に開示されるエンドキシフェン塩  本明細書に開示されるエンドキシフェンの多形形態、ならびに、それらを含む組成物は、それらを必要とする被験体、例えば、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、または両方を患っているか、あるいは患うリスクがある被験体の処置に使用するための薬剤の製造において使用することができる。
【０２３２】
ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがある被験体を寛解するか、治すことが意図される場合、本開示の組成物は、一次療法として、ネオアジュバント療法（一次療法に対する）の一部として、またはアジュバント療法レジメンの一部として、使用することができる。
【０２３３】
特定の実施形態において、障害はホルモン依存性乳房障害である。他の実施形態では、障害はホルモン依存性生殖器系障害である。さらに別の実施形態において、被験体は、ホルモン依存性乳房障害およびホルモン依存性生殖器系障害の両方を患っている。いくつかの実施形態において、ホルモン依存性障害は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌または外陰癌である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、乳房障害は乳房密度の増加である。例えば、乳房障害は、クラスＢ（以前はクラスＩＩ）、クラスＣ（以前はクラスＩＩＩ）、またはクラスＤ（以前はクラスＩＶ）の乳房密度である。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害は、思春期早発症である。他の実施形態では、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害は、マックーン−オルブライト症候群である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、乳房障害は女性化乳房である。いくつかの実施形態において、女性化乳房は、基礎疾患に二次的に現れる。従って、いくつかの実施形態では、被験体は、また前立腺癌、肝硬変および肝疾患、男性性腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、腎不全、血液透析を受けている患者、またはＩ型糖尿病から成る群から選択される基礎疾患も患っている。特定の実施形態において、被験体は、基礎疾患として前立腺癌を患っており。ここで、被験体は女性化乳房を有しているか、あるいは有するリスクがある。
【０２３７】
特定の実施形態において、乳癌は、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、ＩＬＣ、ＩＤＣ、ＭＩＣ、炎症性乳癌、ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌、ＨＥＲ２＋乳癌、腺様嚢胞癌、軽度の腺扁平上皮癌、髄様癌、粘液癌（または膠様癌）、乳頭癌、管状癌、化生癌、または微小乳頭癌である。少なくとも１つの実施形態において、単一の乳癌腫瘍は、前述のものの組み合わせであるか、あるいは浸潤性癌と上皮内癌の混合である場合がある。
【０２３８】
本開示は、腫瘍の発生および進行の様々な段階における本明細書で開示される化合物および組成物の使用を企図し、進行性および／または侵襲性腫瘍、すなわち、手術または放射線療法などの処置の局所的な様式によって治すのに適していない被験体の明らかな疾患、転移性疾患、あるいは、局所進行性疾患の処置を含む。従って、いくつかの実施形態では、乳癌は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、または局所進行癌である。少なくとも１つの実施形態において、乳房障害は転移性癌である。いくつかの実施形態では、被験体は前立腺癌をさらに患っている。
【０２３９】
重篤な副作用、低い患者コンプライアンス、および被験体に見られる低い血漿エンドキシフェンレベルによる薬物への抵抗性にもかかわらず、そのような障害の治療法の現在の選択は、タモキシフェンのままである。そのような被験体は、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４、またはＣＹＰ２Ｃ９においてＣＹＰ遺伝子突然変異を有するなどのいくつもの理由、例えば、その活性代謝物、エンドキシフェン、または低機能または機能障害のエストロゲン受容体に対して、タモキシフェンを代謝させることができなくして、十分なタモキシフェン摂取を妨げる（あるいは減少させる）などの理由のために、まだ特定されていない他の理由のために、タモキシフェンを投与する際に低いエンドキシフェンレベルを有する可能性がある。２０ｍｇの経口でタモキシフェンを投与された被験体の血漿タモキシフェンの報告された治療レベルは≧３０ｎＭである（（Ｌｙｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｄ．  ２０１２  Ｄｅｃ；１４（１２）：９９０−１０００）。被験体における低い血漿エンドキシフェンの根底にあるメカニズムにもかかわらず、本開示の組成物はあらゆる疾病に有用であり、ここで、被験体は、低いエンドキシフェンを有するか、あるいは、被験体は、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害を患っているか、あるいは患うリスクがある。したがって、本開示の組成物は、タモキシフェン抵抗性の、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン性生殖器系障害の処置においてとりわけ重要であり得る。
【０２４０】
特定の実施形態において、医薬組成物がとりわけ有用である患者集団が本明細書で提供される。本開示の組成物はさらに、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害を患っているタモキシフェン抵抗性の被験体の処置において、とりわけ重要である。従って、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがある、タモキシフェン耐性またはタモキシフェン抵抗性の被験体の処置に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される投与量でそのような被験体に投与される、エンドキシフェングルコネートなどのエンドキシフェン塩を含む組成物が有利であろう。
【０２４１】
さらに、Ｄｏｎｎｅｙｏｎｇらは、タモキシフェンと、プロザックおよびパキシル（パロキセチン）などの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の薬物との間に薬理相互作用が存在し、乳癌被験体に有害であることを示した（Ｄｏｎｎｅｙｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＪ  ２０１６；３５４：ｉ５０１４）。ＳＳＲＩ薬物は、ＳＳＲＩ薬物を服用している被験体のタモキシフェンからエンドキシフェンへの肝臓代謝を低下させるか、あるいは止める。したがって、特定の実施形態では、本開示の組成物での処置によって利益を得るであろうＳＳＲＩ薬物で処置されているか、あるいは処置される患者集団が本明細書で提供される。
【０２４２】
経口的に投与される本明細書に開示される組成物は、３０ｎＭより大きい定常状態レベル、例えば、３０ｎＭ〜８０ｎＭの範囲のレベル、または３０ｎＭ〜３００ｎＭの範囲レベルで、被験体の血漿エンドキシフェンを維持する。いくつかの実施形態において、血漿の定常状態のエンドキシフェンレベルは＞４０ｎＭに維持される。３０ｎＭより大きい定常状態レベルのそのような血漿エンドキシフェンの維持は、３０ｎＭ未満の血漿エンドキシフェンレベルで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害、とりわけ、乳癌の再発の可能性を減少させるという点で効果的である。本明細書に開示される組成物を投与することは、タモキシフェン（１６ｎＭ未満の血漿エンドキシフェンレベルを有する）、タモキシフェンの中間代謝物（２７ｎＭ未満の血漿エンドキシフェンレベルを有する）の代謝活性欠損者である被験体にとって特に有利である。このことは、ＳＳＲＩ薬物などの抗うつ剤、例えば、シタロプラム（セレクサ）、エスシタロプラム（レクサプロ）、フルオキセチン（プロザック）、パロキセチン（パキシル、Ｐｅｘｅｖａ）、セルトラリン（ゾロフト）、ビラゾドン（Ｖｉｉｂｒｙｄ）などで処置されている、あるいは処置される被験体、例えば、うつを有するか、あるいは有する可能性が高い被験体に有利である。
【０２４３】
被験体にタモキシフェンの初回量を投与し、被験体の血漿エンドキシフェンの定常状態レベルを決定することによって、被験体がタモキシフェン抵抗性であるか否かを判定することができる。タモキシフェンを投与された被験体における血漿エンドキシフェンの定常状態レベルは、タモキシフェン抵抗性のある被験体のバイオマーカーとして役立つ。血漿エンドキシフェンレベル（急性および／または定常状態）は、タモキシフェンを投与後の被験体から収集された試験サンプル（血液サンプルであり得る）を被験体から得ることによって決定することができる。血漿または血清は、バイオマーカーのエンドキシフェンレベルを試験するための血液サンプルから得ることができる。初回量は、少なくとも１日、２日、３日、１５日、１週間、２週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月にわたり、タモキシフェンを毎日投与することを含む。被験体はまた、少なくとも１日、２日、３日、１５日、１週間、２週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、または１０年にわたり、タモキシフェンを含む第１の組成物を毎日投与され得る。
【０２４４】
被験体の血漿エンドキシフェンの定常状態レベルは、試験サンプルにおいてエンドキシフェンを測定することによって判定することができる。被験体の血漿エンドキシフェンの定常状態レベルは、基準血漿エンドキシフェンレベルと比較される。本開示の目的ために、基準血漿レベルは３０ｎＭである。被験体の血漿エンドキシフェンレベルが３０ｎＭ未満であると判定される場合、被験体はタモキシフェン抵抗性であると定義される。ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害を患っている、あるいは患うリスクがあるそのようなタモキシフェン抵抗性の被験体は、本明細書に開示される（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む経口組成物、または本明細書に開示されるエンドキシフェンの多形形態を被験体に投与することによって、処置される。いくつかの実施形態において、そのような被験体に投与された組成物は（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基を含む。いくつかの実施形態において、そのような被験体に投与された組成物は、多形形態、例えば、エンドキシフェンの形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む。他の実施形態では、そのような被験体に投与された組成物は、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート、（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、エンドキシフェングルコネートを含む。他の実施形態では、エンドキシフェンを含む組成物は、エンドキシフェン  ＨＣｌまたはエンドキシフェンシトラートである。本開示はまた、被験体の血漿エンドキシフェンレベルが、定期的にまたは必要に応じて、追跡あるいはモニタリングされることを企図する。必要な場合、タモキシフェンの初回量を投与された被験体は、試験結果に基づいて、エンドキシフェンを含む組成物を継続的に投与することによって、自身の血漿エンドキシフェンの定常状態レベルを調整することができる。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、被験体のタモキシフェン抵抗性の状態は、対照または正常な被験体において見られるような基準タモキシフェン代謝産物プロファイルと比較される、被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルを決定することによって決定することができる。基準タモキシフェン代謝産物プロファイルと比較して、被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルにおける低い血漿エンドキシフェンレベルを有する被験体は、エンドキシフェンまたはその塩を含む経口組成物を処理される。そのような組成物は、合成的に調製されたエンドキシフェンを含んでもよい。
【０２４６】
血漿エンドキシフェンは、当技術分野において既知の方法のいずれかによって測定されてもよい。試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンのレベルは、被験体の遺伝子、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、タモキシフェン代謝産物プロファイル、またはそれらの組み合わせに基づいて決定することができる。タモキシフェン代謝産物プロファイルは、少なくともタモキシフェン、４−ＯＨＴ、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、および／またはエンドキシフェンを含み得る。いくつかの実施形態において、試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンおよび／またはタモキシフェン代謝産物プロファイルのレベルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）、液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）などによって測定される。いくつかの実施形態において、タモキシフェン代謝産物プロファイルは、被験体の遺伝組成に基づいて予測される。いくつかの実施形態において、被験体のＣＹＰ遺伝子型は、限定されることなく、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９遺伝子の分析を含む。いくつかの実施形態において、被験体のエストロゲン受容体レベルが分析され得る。他の実施形態では、血漿エンドキシフェンの決定は、第三者試験所によって行われてもよい。
【０２４７】
従って、エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物を被験体に投与することによって、被験体において３０ｎＭより大きいレベルで血漿エンドキシフェンを維持する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、被験体の血漿エンドキシフェンレベルは、３０ｎＭより大きい定常状態レベルで維持される。いくつかの実施形態において、被験体の血漿エンドキシフェンレベルは、３０ｎＭ〜３００ｎＭ（例えば、３０ｎＭ〜２００ｎＭ、または３０ｎｍ〜８０ｎＭ）の範囲の定常状態レベルで維持される。いくつかの実施形態において、被験体の血漿エンドキシフェンレベルは、＞４０ｎＭの定常状態レベルで維持される。
【０２４８】
他の態様では、被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を示すか、あるいはモニタリングすることができる自身のバイオマーカープロファイルに関して試験された試験サンプルを試験することができる。そのようなバイオマーカーは当技術分野において既知であり、非限定的な例として、バイオマーカー、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＢＲＣＡ−１、ＢＲＣＡ−２、ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２、ｕＰＡ、ＰＡＩ、Ｔｆ、ｐ５３、Ｋｉ６７、サイトケラチン、癌腫瘍抗原、およびＭａｍｍａｐｒｉｎｔ、ＯｎｃｏｔｙｐｅＤｘ、ＰＡＭ５０、ＥｎｄｏｘＰｒｅｄｉｃｔ、ＭａｍｍｏＳｔｒａｔ、および他の診断試験および予測試験によって測定される他のバイオマーカーを含む。被験体がホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがあることを示す、バイオマーカープロファイルを有する被験体は、本明細書に開示される組成物を投与されることができる。一態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがある被験体を処置する方法を提供し、上記方法は、被験体のタモキシフェン抵抗性またはタモキシフェン耐性の状態を判定し、本明細書に記載される組成物を被験体に投与する工程を含む。
【０２４９】
いくつかの態様では、タモキシフェン抵抗性またはタモキシフェン耐性の被験体を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、エンドキシフェン、またはその塩あるいは多形形態を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、ホルモン感受性乳房障害、ホルモン感受性生殖器系障害、またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがある、タモキシフェン抵抗性の被験体を処置する方法が本明細書に開示され、上記方法は、エンドキシフェンまたはその塩を含む経口組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、被験体は、３０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満の血漿エンドキシフェンレベルを有する。特定の実施形態において、エンドキシフェン塩を含む組成物は、エンドキシフェングルコネート、エンドキシフェン  ＨＣｌ、またはエンドキシフェンシトラートである。他の実施形態では、少なくとも９０％の（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む経口の固形剤形が投与される。他の実施形態では、エンドキシフェンの多形形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩの少なくとも９０％を含む経口の固形剤形が投与される。
【０２５１】
タモキシフェン抵抗性の被験体を処置する方法が本明細書でさらに提供され、上記方法は：（ａ）被験体から得られた試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンレベルを決定するか、あるいは決定している工程と；（ｂ）基準血漿エンドキシフェンレベルを有する試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンのレベルを比較するか、比較しているか、あるいは決定している工程と；（ｃ）基準血漿エンドキシフェンレベルと比較して、試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンレベルの低下を決定する工程と；（ｄ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物を被験体に投与する工程と、を含む。エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物の投与は、被験体における血漿エンドキシフェンのレベルを、３０ｎＭより大きい定常状態レベルに維持する。いくつかの実施形態において、被験体における血漿エンドキシフェンのレベルは、３０ｎＭ〜８０ｎＭの範囲の定常状態レベルで維持される。
【０２５２】
ホルモンの依存性乳房障害またはホルモンの依存性生殖器系障害を患っているか、あるいは患うリスクがある被験体を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は：（ａ）被験体にエンドキシフェンを含む第１の組成物を投与する工程と；（ｂ）被験体から得られた試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンのレベルを決定するか、決定している工程と；（ｃ）基準レベルの血漿エンドキシフェンと比較して、試験サンプルにおける血漿エンドキシフェンレベルの低下を決定するか、あるいは決定している工程と；（ｄ）被験体に本明細書に開示される経口組成物を投与する工程と、を含む。被験体は、少なくとも１日、２日、３日、１５日、１週間、２週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、または１０年にわたって、タモキシフェンを含む第１組成物を毎日投与され得る。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む経口組成物の投与は、３０ｎＭ以上のレベルで被験体の血漿エンドキシフェンを維持する。他の実施形態では、エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む経口組成物の投与は、３０ｎＭ〜３００ｎＭ（例えば、３０ｎＭ〜２００ｎＭ、または３０ｎＭ〜８０ｎＭ）の範囲のレベルで被験体の血漿エンドキシフェンを維持する。いくつかの実施形態において、被験体は、（Ｚ）−エンドキシフェン  グルコネート、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄ−グルコネート、（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、またはそれらの組み合わせを含む経口組成物を投与される。他の実施形態では、エンドキシフェン塩を含む経口組成物は、エンドキシフェン  ＨＣｌまたはエンドキシフェンシトラートである。いくつかの実施形態において、被験体は、本明細書に開示されるエンドキシフェンの多形形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む経口組成物を投与される。
【０２５３】
ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害を患っている被験体を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は：（ａ）タモキシフェンを含む第１の組成物を被験体に投与する工程と；（ｂ）被験体から得られた試験サンプルにおける被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルを決定するか、あるいは決定している工程と；（ｃ）基準タモキシフェン代謝産物プロファイルにおける基準血漿エンドキシフェンレベルを比較するために、被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルに基づいて、被験体の血漿エンドキシフェンレベルの低下を判定する工程と；（ｄ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む経口組成物を被験体に投与する工程と、を含む。特定の実施形態において、エンドキシフェンを含む組成物は、エンドキシフェングルコネート、エンドキシフェン  ＨＣｌ、またはエンドキシフェンシトラートである。いくつかの実施形態において、組成物は、エンドキシフェンの多形形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む。
【０２５４】
ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害を処置されている被験体における血漿エンドキシフェンレベルを調整する方法が本明細書で提供され、上記被験体は、１つ以上のＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４突然変異を有するか、あるいは以前にタモキシフェンの初回量を投与されたことがあり、および基準血漿エンドキシフェンレベル未満の血漿エンドキシフェンレベルを有し、上記方法は：（ａ）タモキシフェンの初回量投与の後に被験体の血漿エンドキシフェンレベルを測定する工程と；（ｂ）被験体の血漿エンドキシフェンレベルを基準血漿エンドキシフェンレベルと比較する工程と；（ｃ）３０ｎＭより大きいレベルで被験体の血漿エンドキシフェンレベルを維持するために、エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む経口組成物を被験体に投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む経口組成物の投与は、３０ｎＭ〜３００ｎＭ（例えば、３０ｎＭ〜２００ｎＭ、または３０ｎＭ〜８０ｎＭ）の範囲のレベルで被験体の血漿エンドキシフェンを維持する。いくつかの実施形態において、被験体の血漿エンドキシフェンレベルは、定常状態レベルで維持される。被験体は、少なくとも１日、２日、３日、１５日、１週間、２週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月にわたって、タモキシフェンの初回量を毎日投与され得る。
【０２５５】
以前にタモキシフェン初回量を投与されたことがあり、および３０ｎＭ未満の血漿エンドキシフェンレベルを有する、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン性生殖器系障害を処置されている被験体における血漿エンドキシフェンレベルを調整するための方法が本明細書で提供され、上記方法は：（ａ）タモキシフェンの初回量投与の後に、被験体の血漿タモキシフェン代謝産物のエンドキシフェンレベルを測定する工程と；（ｂ）タモキシフェン代謝産物のエンドキシフェンの血漿レベルを、正常なタモキシフェン代謝産物エンドキシフェンレベルの基準レベルと比較する工程と；（ｃ）合成的に調製されたエンドキシフェンを含む組成物の調整用量を投与する工程であって、ここで、合成的に調製されたエンドキシフェンの調節用量は、被験体の血漿エンドキシフェンを３０ｎＭより大きいレベルに維持するのに十分である、工程と、を含む。いくつかの実施形態において、合成的に調製されたエンドキシフェンを含む第２の組成物の投与は、３０ｎＭ〜３００ｎＭ（例えば、３０ｎＭ〜２００ｎＭ、３０ｎＭ〜８０ｎＭ）の範囲のレベルで被験体の血漿エンドキシフェンを維持する。いくつかの実施形態において、被験体がエンドキシフェンの所望の血漿レベルを示すまで、工程（ａ）〜（ｃ）が繰り返され得る。
【０２５６】
一態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがある被験体を処置する方法を企図し、上記方法は、被験体の乳房組織を切除するか、被験体に対して放射線療法を行うか、あるいは、本明細書に開示されるエンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む経口組成物を投与する工程を含む。他の態様では、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っているか、あるいは患うリスクがある被験体を処置する方法を企図し、上記方法は、被験体の乳房組織を切除する前、または被験体に対して放射線療法を行う前に、本明細書に開示される経口組成物を投与する工程を含む。
【０２５７】
被験体に投与される用量は通常、単位剤形であり得る。各投与単位形態におけるエンドキシフェンの範囲の例は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇである。用量は、一般的に、所望の薬理学的および生理学的効果を達成するための活性遊離薬物の代謝放出の際の、投与製剤によって生成される薬理学的に活性な（Ｚ）遊離型の、モルベースでの有効な量および当量であるものとする。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンまたはエンドキシフェン塩あるいは多形形態を含む組成物は、０．０１ｍｇ〜２００．０ｍｇの用量で被験体に投与される。他の実施形態において、エンドキシフェンまたはエンドキシフェン塩あるいは多形形態を含む経口組成物は、１ｍｇ〜２００．０ｍｇの用量で被験体に投与される。いくつかの実施形態において、エンドキシフェンまたはエンドキシフェン塩あるいは多形形態を含む経口組成物は、単位用量当たり、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、４．０ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量で被験体に投与される。特定の実施形態において、エンドキシフェンの少なくとも９０％の（Ｚ）−エンドキシフェン（ｗｔ／ｗｔ）を含む経口組成物は、単位用量当たり、１ｍｇ、２．０ｍｇ、４．０ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、エンドキシフェングルコネートを含む組成物は、０．０１〜２０ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態において、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄ−グルコネートを含む組成物は、単位用量当たり、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４．０ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、１ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄ−グルコネートを含む組成物が投与される。他の実施形態において、１ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネートを含む組成物が投与される。さらに他の実施形態において、２ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄ−グルコネートおよび（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄ−グルコネートを含む組成物が投与される。特定の実施形態において、多形体、例えば、エンドキシフェン（ｗｔ／ｗｔ）の多形形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩの少なくとも９０％を含む経口組成物が、単位用量当たり、１ｍｇ、２．０ｍｇ、４．０ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、多形形態、例えば、エンドキシフェンの形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを含む組成物が、０．０１〜２０ｍｇの範囲の用量で投与される。
【０２５８】
乳癌を患う被験体のマンモグラフィ検診を用いた乳癌の成長速度試験は、５０〜５９歳の女性の第２５のパーセンタイルにおける乳癌の成長速度が、治療法への被験体の迅速な曝露の満たされていない必要性を示すということを明らかにした（Ｗｅｅｄｅｎ−Ｆｅｋｊａｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ２００８１０：Ｒ４１）。癌の成長速度をさらに減少することができるエンドキシフェンなどの抗癌の治療薬の迅速な吸収および生物学的利用能が非常に望ましい。
【０２５９】
一態様において、エンドキシフェンの最大レベルおよび定常状態の血漿レベルの迅速な達成は、本開示の特定の態様である。本開示は、本明細書に開示される組成物の被験体への投与は、組成物の投与後２〜３０時間以内、３〜２０時間以内、２〜１０時間以内、または４〜８時間以内でエンドキシフェンの最大の血漿レベルを達成する。従って、いくつかの実施形態では、エンドキシフェンの最大の（ピーク）血漿レベルまでの時間は、組成物の投与後２〜１０時間の範囲である。いくつかの実施形態では、エンドキシフェンの最大の血漿レベルまでの時間は、本明細書に開示される組成物の投与後４〜８時間の範囲である。
【０２６０】
エンドキシフェンの定常状態の血漿レベルの迅速な達成もまた非常に望ましい。（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む、本明細書に開示される組成物を投与された被験体におけるエンドキシフェンの血漿レベルは、迅速に定常状態を達成する。定常状態の血漿レベルは、７日目〜２１日目に達成することができる。いくつかの実施形態において、定常状態の血漿レベルは、本明細書に開示される組成物の毎日の投与後、７日目までに達成することができる（図５）。
【０２６１】
一態様において、本開示では、本明細書に開示される組成物から放出された循環エンドキシフェンが、タモキシフェンよりも速く除去され得る。タモキシフェンの最終消失半減期は５−７日（Ｊｏｒｄａｎ  Ｃ．  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．  ２００７  Ｎｏｖ；  ７２（１３）：  ８２９−８４２）であると言われており、タモキシフェンのピーク濃度時間は投与後およそ５時間である。本明細書に開示される組成物から放出されたエンドキシフェンは、タモキシフェンよりも有意に短い、３０〜６０時間の範囲の最終消失半減期を有し得る。いくつかの実施形態において、平均半減期は４０〜５３時間の範囲である。１ｍｇ〜４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物について、ＡＵＣ２４ｈｒ（２１日目）／ＡＵＣ０−ｉｎｆ（１日目）の平均比率は、典型的には、０．７〜１．２の範囲である。したがって、本明細書に開示される組成物から放出されるエンドキシフェンの蓄積は、継続的な処置にわたって有意に変化しない。
【０２６２】
他の態様では、本開示では、本明細書に開示される組成物の投与が、治療上有効なエンドキシフェンの吸収を達成する。
【０２６３】
曲線下面積ＡＵＣ（０−２４ｈｒ）（「ＡＵＣ２４ｈｒ」）は、投与（０時間）の時間から２４時間の期間にわたる、薬物への被験体の総曝露を記載する。（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は典型的に、１ｍｇ〜４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを含む組成物の初回（第１の）量の１日目に、１５０時間＊ｎｇ／ｍＬ〜６００時間＊ｎｇ／ｍＬの平均（ＡＵＣ２４ｈｒ）を達成する。（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は典型的に、１ｍｇ〜４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを含む組成物の初回（第１の）量の２１日目に、４００時間＊ｎｇ／ｍＬ〜２５００時間＊ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ２４ｈｒを達成する。
【０２６４】
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）（「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」）、つまり、分析された体液（通常、血漿、血液、または血清）中を循環する薬物の時間平均濃縮は、薬物への被験体の総曝露を記載する。本開示では、被験体へのエンドキシフェンへの曝露（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）は用量比例性であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、２００時間＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００時間＊ｎｇ／ｍＬの範囲である。他の実施形態において、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、３００時間＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００時間＊ｎｇ／ｍＬの範囲である。特定の実施形態において、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、１ｍｇ〜４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンの用量範囲にわたって４００時間＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００時間＊ｎｇ／ｍＬの範囲である（例えば、表１７を参照）。
【０２６５】
主治医などの医療従事者は、被験体における組成物の薬物動態プロファイルに基づいて投与計画を調整してもよい。
【０２６６】
一態様において、本開示の組成物は、単独でまたは併用療法で使用することができる。例えば、本明細書に開示される組成物は、一次療法、ネオアジュバント治療、またはアジュバント療法の一部として、１つ以上の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本開示の組成物が、ネオアジュバントまたはアジュバント療法としての手術および放射などの他の治療と組み合わせて使用することができることを、本開示の態様は開示する。組成物の組み合わせは、治療剤の効果を改善するように作用することができ、したがって、標準的な癌治療薬を改善するために使用することができる。例えば、被験体が前立腺癌を患っており、前立腺癌の処置のためのビカルタミドまたはエンザルタミド治療を受けている場合、治療の結果として、被験体は女性化乳房を発症する可能性が高い。本明細書に開示される組成物は、女性化乳房を処置および／または予防するために、前立腺癌を患っている被験体に併用療法として投与することができる。別の例として、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を患っている被験体は、トラスツズマブまたは抗腫瘍性または免疫療法などの他の腫瘍薬物との併用療法を受けており、ならびに、本明細書に開示される組成物は、そのようなＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋陽性乳癌を患っている被験体を処置するために使用することができる。従って、いくつかの実施形態では、組成物は、ビカルタミド、エンザルタミドまたは抗癌薬、例えば、トラスツズマブ、抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、Ａｄｒｕｃｉｌ）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メトトレキサート（複数の商品名）、パクリタキセル（タキソール）、タンパク質結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェン）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、およびＡＴＰカセット結合タンパク質阻害剤を含む。
【０２６７】
他の態様では、本明細書に開示される組成物は、被験体におけるエンドキシフェンの生物学的利用能を増大する治療剤を含み得る。Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ、ＡＢＣＢ１）は、脳、肝臓、および小腸だけでなく、癌細胞においても発現された非常に効率的な薬物排出ポンプであり、それは、薬物動態に影響を及ぼし、多くの抗癌薬に対して治療抵抗性を与える。従って、いくつかの実施形態では、組成物は、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰタンパク質）およびＰ−ｇｐの阻害剤などの、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣファミリー）輸送体の阻害剤をさらに含む。ＢＣＲＰタンパク質およびＰ−Ｇｐのいくつかの阻害剤は、当技術分野において既知である。例えば、ＢＣＲＰタンパク質の阻害剤は、シクロスポリン、オメプラゾール、パントプラゾール、サキナビル、およびタクロリムスを含む。
【０２６８】
Ｐ−ｇｐ阻害剤の非限定的な例は、第一世代の阻害剤、例えば、ベラパミル、サイクロスポリンＡ、レセルピン、キニジン、ヨヒンビン、タモキシフェンおよびトレミフェン、第二世代の阻害剤、例えば、デクスベラパミル、デクスニグルジピン（ｄｅｘｎｉｇｕｌｄｉｐｉｎｅ）、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）（ＰＳＣ  ８３３）、およびドフェキダールフマレート（Ｄｏｆｅｑｕｉｄａｒ  ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＭＳ−２０９）、第３の生成Ｐ−ｇｐ阻害剤、例えば、シクロプロピルベンゾスベラン  ゾスキダル（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ  ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）（ＬＹ３３５９７９）、ラニクイダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）（Ｒ１０１９３３）、マイトテイン（ＮＳＣ−３８７２１）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）（ＶＸ−７１０）、エラクリダル（ｅｌａｃｒｉｄａｒ）（ＧＦ１２０９１８／ＧＧ９１８）、ＯＮＴ−０９３、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）（ＸＲ９５７６）、ならびにＨＭ３０１８１および抗Ｐ−ｇｐモノクローナル抗体、例えば、ＭＲＫ−１６を含む。
【０２６９】
本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方を患っている、あるいは患うリスクがある被験体の処置に使用するための組成物の１つ以上を含有する治療キットをさらに提供する。本開示のキットは、本明細書に開示される経口組成物、経口組成物を収容するための密封容器、および経口投与される組成物の使用説明書を含み得る。一態様において、本開示のキットは第２の治療剤を含むことができる。そのような第２治療剤は、ビカルタミド、エンザルタミドまたは抗癌薬、例えば、トラスツズマブ、抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン（ゼローダ）、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、Ａｄｒｕｃｉｌ）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メトトレキサート（複数の商品名）、パクリタキセル（タキソール）、タンパク質結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェン）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、およびＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣの輸送体）阻害剤、例えば、Ｐ−ｇｐ阻害剤を含む。
【０２７０】
例示的な組成物
例示的な非限定的な組成物が以下に提供される。上述のように、パーセンテージ（％）は、組成物の全重量（ｗｔ／ｗｔ）に基づいた重量による量（ａｍｏｕｎｔｓ  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）を指す。組成物の異なる構成成分の合計は、組成物全体の最大１００％（ｗｔ／ｗｔ）になる。少なくとも９０％（≧９０％）の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は、任意の組成物におけるエンドキシフェンの総重量と比較した、（Ｚ）−エンドキシフェン異性体のパーセント重量を指す。
【０２７１】
一態様において、本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェン、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、およびそれらの塩ならびに多形形態を製造するための産業上拡張可能なプロセスに関する。
【０２７２】
一態様において、本開示は、（Ｚ）−エンドキシフェンを製造する産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセスは：（ａ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物を、ＥｔＯＡｃ（１：１、１：２０ｗｔ／ｗｔ）中の６ＮのＨＣＬ（１：１、１：５ｗｔ／ｗｔ）に対して反応させる工程；（ｂ）８ＮのＮａＯＨ（１：１、１：２０ｗｔ／ｗｔ）で中和する工程；（ｃ）ＥｔＯＡｃ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で１回以上洗浄する工程；（ｄ）２０％のＮａＣｌ（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）で抽出する工程；（ｅ）活性炭（１：０．０１〜１：１）と反応させる工程；（ｆ）ＩＰＡ（１：１＝１：１０ｗｔ／ｗｔ）で１回以上洗浄し、ＭｅＯＨ／ＰＰＷ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で抽出する工程を含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物に対するものである。
【０２７３】
一態様において、本開示は、以下のものを含む（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物（式（ＩＩＩ）の化合物）を製造するための産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセスは：（ａ）式（ＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ（４．４ｗｔ／ｗｔ）中のプロピオフェノンと反応させること；（ｂ）ＴＨＦ（８．９ｗｔ／ｗｔ）中のＴｉＣｌ４（１．４ｗｔ／ｗｔ）およびＺｎ（０．９ｗｔ／ｗｔ）の溶液を調製すること；および、（ｃ）（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物を形成するために、工程（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を、工程（ｂ）からのＴＨＦ中のＴｉＣｌ４およびＺｎと反応させること、を含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは式（ＩＩ）の化合物に対するものである。
【０２７４】
一態様において、本開示は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセスは：（ａ）２５％の塩化アンモニウム（１：２０ｗｔ／ｗｔ）およびシリカ（セライト）（１：１ｗｔ／ｗｔ）で抽出する工程；（ｂ）ＴＨＦ（１：１〜１：５ｗｔ／ｗｔ）で１回以上洗浄する工程；（ｃ）２０％の塩化ナトリウム（１：３ｗｔ／ｗｔ）で１回以上洗浄する工程；（ｃ）ＥｔＯＡｃ（１：４．５ｗｔ／ｗｔ）を用いて蒸留する工程；および（ｄ）（１：２ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：３．８ｗｔ／ｗｔ）を用いて結晶化する工程、の１つ以上の工程を含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは、式（ＩＩ）の化合物に対するものである。
【０２７５】
一態様において、本開示は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセスは：（ａ）４０％のＫ２ＣＯ３（１：２ｗｔ／ｗｔ）で１回以上抽出する工程；（ｂ）１Ｎ  ＮａＯＨ（１：１０ｗｔ／ｗｔ）およびＭｅＴＨＦ（１：１〜１：１０ｗｔ／ｗｔ）で抽出する工程；（ｃ）ＭｅＴＨＦ（１：１〜１：２０ｗｔ／ｗｔ）でさらに２回抽出する工程；（ｄ）２０％の塩化ナトリウム（１：５ｗｔ／ｗｔ）で抽出する工程；（ｅ）ＩＰＡ（１：４．５ｗｔ／ｗｔ）を用いて蒸留する工程；および、（ｆ）（１：２．７ｖ／ｖ）ＩＰＡ／ｎ−ヘプタン（１：３．４ｗｔ／ｗｔ）を用いて結晶化する工程、の１つ以上の工程を含み、ここで、ｗｔ／ｗｔは式（ＩＩ）の化合物に対するものである。
【０２７６】
一態様において、本開示は、含む式（ＩＩ）の化合物を製造するための産業上拡張可能なプロセスに関し、上記プロセスは：（ａ）式（Ｉ）（１当量）の化合物を、ＴＨＦ（４．９ｗｔ／ｗｔ）中のＤＩＰＥＡ（３ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；（ｂ）１−クロロエチル  クロロホルメート（３．３ｗｔ／ｗｔ）を加える工程；（ｃ）メタノール（４．０ｗｔ／ｗｔ）を用いて１〜５回蒸留する工程；（ｄ）メタノール（３．２ｗｔ／ｗｔ）を用いて蒸留する工程；（ｅ）メタノール（３．２ｗｔ／ｗｔ）／６ＮのＨＣｌ（４ｗｔ／ｗｔ）と反応させる工程；および、（ｆ）８ＮのＮａＯＨ（５ｗｔ／ｗｔ）を用いて中和する工程を含み、ならびに、ここで、ｗｔ／ｗｔは式（Ｉ）の化合物に対するものである。
【０２７７】
一態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェン、（Ｅ）−エンドキシフェン、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、およびそれらの塩に関する。一態様において、本開示は、本明細書に開示されるプロセスに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンに関し、ここで、（Ｚ）−エンドキシフェンは、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または少なくとも１８ヶ月間、周囲温度で安定している。
【０２７８】
本明細書に開示されるプロセスに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は、＜１％の不純物を有する。さらに他の態様において、本明細書に開示されるプロセスに従って調製された（Ｅ）／（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は＜１％の不純物を有する。
【０２７９】
一態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれか従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基またはその塩を含む組成物に関する。
【０２８０】
他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基またはその塩を含む組成物に関し、ここで、（Ｚ）−エンドキシフェンは、組成物における総エンドキシフェンの少なくとも９０％の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基ｗｔ／ｗｔである。
【０２８１】
さらに他の態様において、組成物は（Ｅ）−エンドキシフェンをさらに含み、ここで、（Ｅ）−エンドキシフェン対（Ｚ）−エンドキシフェンの比（Ｅ／Ｚ比）は、１：９９；５：９５；１０：９０、１５：８５；２０：８０、２５：７５；３０：７０；４０：７０、４５：５５；５０：５０；５５：４５；６０：４０；６５：４５；または７０：３０である。
【０２８２】
さらなる態様において、組成物は（Ｅ）−エンドキシフェンを含み、ここで、Ｅ／Ｚ比は４５：５５〜５５：４５の範囲であるか、あるいはおよそ１：１である。
【０２８３】
一態様において、組成物は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含み、ここで、（Ｚ）−エンドキシフェンは、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または少なくとも１８ヶ月間、周囲温度で安定している。
【０２８４】
他の態様では、組成物は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含み、ここで、
ａ．上記組成物は２０，０００ｇ／ｍＬ以下の一般生菌数を有し；
ｂ．ＵＳＰ  ９２１の方法Ｉｃによって試験されるように、組成物の含水量は１．０％以下であり；
ｃ．組成物の水分活性（Ａｗ）は０．９未満であり；
ｄ．ＵＳＰ  ２８１の方法によって試験されるように、強熱残分が０．１％以下であり；
ｅ．ＵＳＰ  ２３１の方法ＩＩによって試験されるように、重金属は２０ｐｐｍ以下であり；または、
ｆ．メタノールは３０００ｐｐｍ以下であり、テトラヒドロフランは７２０ｐｐｍ以下であり、イソプロパノールは５０００ｐｐｍ以下であり、酢酸エチルは５０００ｐｐｍ以下であり；ｎ−ヘプタンは５０００ｐｐｍ以下であり、および、検証済みのＨＰＬＣ方法によって試験されるように、エタノールは５０００ｐｐｍ以下である。
【０２８５】
さらに他の態様において、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は、単位用量当たり、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む。
【０２８６】
さらに他の態様において、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は、単位用量当たり、１ｍｇ〜２０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む。
【０２８７】
さらなる態様において、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物は、０．０１％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）のエンドキシフェンまたはそれらの塩あるいは多形形態を含む。
【０２８８】
さらなる態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、０．１％〜１０％（ｗｔ／ｗｔ）の（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む。
【０２８９】
他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンその塩を含む組成物に関し、上記組成物は１つ以上の賦形剤をさらに含む。
【０２９０】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれか従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、上記組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含み、ここで、上記賦形剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、制御放出剤、腸溶コーティング剤、皮膜剤、可塑剤、甘味料、香料、またはそれらの組み合わせである。
【０２９１】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従っても調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、上記組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含み、ここで、上記賦形剤は、組成物の約０．１％〜約９９％のｗｔ／ｗｔである。
【０２９２】
さらなる態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、酸不溶性ポリマー、メチルクリレート・メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート・メタクリル酸コポリマー、セラック、セルロースアセテートトリメリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ，  ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナバワックスおよびミツロウを含むワックス、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、硬化油、グリセリルモノベネート、ジベネート、トリベネート、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、長鎖アルコール、例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびポリエチレングリコール、ならびにその混合物からなる群から選択される１つ以上の制御放出剤を含む。
【０２９３】
一態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口、非経口、局所、および管内の送達のために製剤化される。
【０２９４】
他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、経口送達のために製剤化された上記組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、丸剤、粉末、トローチ、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、チューインガム、ドラジェ、およびロゼンジである。
【０２９５】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従っても調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、経口送達のために製剤化された上記組成物は、腸溶錠剤として製剤化された錠剤、腸溶カプレットとして製剤化されたカプレット、および腸溶カプセルとして製剤化されたカプセル剤である。
【０２９６】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたは塩を含む組成物に関し、ここで、経口送達のために製剤化された上記組成物は、遅延放出錠剤として製剤された錠剤、遅延放出カプレットとして製剤化されたカプレット、または遅延放出カプセル剤として製剤化されたカプセル剤である。
【０２９７】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口の送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ  ７１１または７０１の方法によって試験されるように、上記組成物は：
ａ．投与後２時間でエンドキシフェンの１０％未満；
ｂ．投与後２時間でエンドキシフェンの２０％未満；
ｃ．投与後２時間でエンドキシフェンの３０％未満；
ｄ．投与後４時間でエンドキシフェンの４０％未満；または、
ｅ．投与後６時間でエンドキシフェンの５０％未満
を、胃において放出する。
【０２９８】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ  ７１１または７０１の方法によって試験されるように、上記組成物は：
ａ．投与後２時間で（Ｚ）エンドキシフェンの１０％未満；
ｂ．投与後２時間で（Ｚ）エンドキシフェンの２０％未満；
ｃ．投与後４時間で（Ｚ）エンドキシフェンの４０％未満；または、
ｄ．投与後６時間で（Ｚ）エンドキシフェンの５０％未満
を、胃において放出する。
【０２９９】
他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ  ７１１または７０１の方法によって試験されるように、上記組成物は、エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％を腸において放出する。
【０３００】
他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ  ７１１または７０１の方法によって試験されるように、上記組成物は、投与後２時間で、エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％を、腸において放出する。
【０３０１】
他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ  ７１１または７０１の方法によって試験されるように、上記組成物は、投与後３時間で、エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％を腸において放出する。
【０３０２】
他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ  ７１１または７０１の方法によって試験されるように、上記組成物は、投与後４時間で、エンドキシフェンの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％を腸において放出する。
【０３０３】
他の態様において、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ  ７１１または７０１の方法によって試験されるように、上記組成物は：
ａ．投与の４時間後にエンドキシフェンの少なくとも１０％；
ｂ．投与の６時間後にエンドキシフェンの少なくとも３０％；
ｃ．投与の７時間後にエンドキシフェンの少なくとも４０％；
ｄ．投与の８時間後にエンドキシフェンの少なくとも５０％；
ｅ．投与の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも５０％；
ｆ．投与の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも６０％；
ｇ．投与の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも７０％；
ｈ．投後の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも８０％；または
ｉ．投与の２時間後にエンドキシフェンの少なくとも９０％
を、小腸において放出する。
【０３０４】
他の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のいずれかに従って調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩を含む組成物に関し、ここで、上記組成物は、経口送達のために製剤化され、およびここで、ＵＳＰ  ７１１の方法によって試験されるように、上記組成物は、投与の８時間後にエンドキシフェンの少なくとも５０％を結腸において放出するように製剤化される。
【０３０５】
他の態様では、本開示は経口投与のために製剤化された組成物に関し、上記組成物は：単位用量当たり１ｍｇ〜２００ｍｇのエンドキシフェンを含み；およびここで、上記組成物は少なくとも６ヶ月間安定している。
【０３０６】
他の態様では、本開示は経口投与のために製剤化された組成物に関し、上記組成物は：単位用量当たり１ｍｇ〜２００ｍｇのエンドキシフェンを含み；ここで、エンドキシフェンは、少なくとも９０％の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基であり；および
ここで：
上記組成物は、２０，０００ｇ／ｍｌ以下の一般生菌数を有し；
ＵＳＰ  ９２１の方法Ｉｃによって決定されるように、（Ｚ）−エンドキシフェンの含水量は１％以下であり；
ＵＳＰ  ２８１の方法によって試験されるように、（Ｚ）−エンドキシフェンの強熱残分は０．１０％以下であり；または、
ＵＳＰ  ２３１の方法ＩＩによって試験されるように、重金属は２０ｐｐｍ以下である。
【０３０７】
他の態様では、本開示は経口投与のために製剤化された組成物に関し、上記組成物は：単位用量当たり１ｍｇ〜２００ｍｇのエンドキシフェンを含み、
ここで、上記組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、および腸溶カプセルとして製剤され；
ここで、ＵＳＰ  ７１１の方法によって決定されるように、上記組成物は：
投与の４時間後のエンドキシフェンの少なくとも２５％；
投与の６時間後のエンドキシフェンの少なくとも３０％；
投与の７時間後のエンドキシフェンの少なくとも４０％；または、
投与の８時間後のエンドキシフェンの少なくとも５０％；
が小腸において放出されるように製剤化され、あるいは、
ここで、ＵＳＰ  ７１１の方法によって決定されるように、上記組成物は、結腸において少なくとも５０％のエンドキシフェンを放出するように製剤化される。
【０３０８】
他の態様では、本開示は経口の固形剤形の組成物に関し、上記組成物は：単位用量当たり１ｍｇ〜２００ｍｇのエンドキシフェンを含み；
ここで、エンドキシフェンは、少なくとも９０％の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基を有し；および、
上記組成物は、２０，０００ｇ／ｍｌ以下の一般生菌数を有し；
ＵＳＰ  ９２１の方法Ｉｃによって決定されるように、（Ｚ）−エンドキシフェンの含水量は１％以下であり；
ＵＳＰ  ２８１の方法によって試験されるように、（Ｚ）−エンドキシフェンの強熱残分は０．１０％以下であり；または、
ＵＳＰ  ２３１の方法ＩＩによって試験されるように、重金属は２０ｐｐｍ以下であり；および、
上記組成物は、腸溶錠剤、腸溶カプレットおよび腸溶カプセルとして製剤化され；ならびに、
エンドキシフェンはニート（ｎｅａｔ）であり；または、
上記組成物は、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、制御放出剤、腸溶コーティング剤、皮膜剤、可塑剤、着色剤、甘味料、および香料、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含む。
【０３０９】
他の態様では、本開示は、本明細書に記載されるプロセスによって調製された（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基を含む腸溶カプセルに関する。
【０３１０】
他の態様では、本開示は、単位用量当たり、ニートエンドキシフェンを１ｍｇ〜２００ｍｇ含む腸溶カプセルに関し：
ここで、エンドキシフェンは、少なくとも９０％の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基を有し；および、
上記組成物は、２０，０００ｇ／ｍｌ以下の一般生菌数を有し；
ＵＳＰ  ９２１の方法Ｉｃによって決定されるように、（Ｚ）−エンドキシフェンの含水量は１％以下であり；
ＵＳＰ  ２８１の方法によって試験されるように、（Ｚ）−エンドキシフェンの強熱残分は０．１０％以下であり；ならびに、
ＵＳＰ  ２３１の方法ＩＩによって試験されるように、重金属は２０ｐｐｍ以下である。
【０３１１】
他の態様では、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかよって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、エンドキシフェン塩は、アレコリン、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、ブチルブロミド、クエン酸塩、カンシラート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、イセチオネート、マレート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルブロマイド、メチルニトラート、メチルスルファート、ムカート、ナプシレート、ニトラート、パマオエート（エンボネート）、パントテナート、フォスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチラート、ステアレート、サルフェート、タンニン酸塩、テオクレート、およびリエチオジド、ベンザチン、クレミゾール、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、バリウム、ビスマス、リチウム、マグネシウム、カリウム、および亜鉛からなる群から選択される。
【０３１２】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはそれらの塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、エンドキシフェン塩はエンドキシフェングルコネートである。
【０３１３】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、エンドキシフェン塩は、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート、（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、および（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネート、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるエンドキシフェングルコネートである。
【０３１４】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、エンドキシフェン塩は、エンドキシフェングルコネートであり、および、エンドキシフェングルコネートは、１％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９９％、または１００％（ｗｔ／ｗｔ）の（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネートあるいは（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｌ−グルコネートを含む。
【０３１５】
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかよって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、エンドキシフェン塩は、エンドキシフェングルコネートであり、および、エンドキシフェングルコネートは、１０：９０、２０：８０、３０：７０；４０：６０；５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０；９１：９；９２：８；９３：７；９４：８；９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１；９９．５：０．５；または、９９．９９：０．０１のＺ／Ｅ−比で、（Ｚ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネートおよび（Ｅ）−エンドキシフェン  Ｄグルコネート（ｗｔ／ｗｔ）を含む。
【０３１６】
さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのいずれかよって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関する。
【０３１７】
さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、異型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、思春期早発症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、または外陰癌である。
【０３１８】
さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、ホルモン依存性乳房障害は乳癌である。
【０３１９】
さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、ホルモン依存性乳房障害は、乳癌であり、ならびに、乳癌は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所進行癌、または転移性癌である。
【０３２０】
さらに他の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、またはその両方の処置および予防のために、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形形態を含む組成物に関し、ここで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器系障害は、タモキシフェン抵抗性あるいはタモキシフェン耐性である。
【０３２１】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与される。
【０３２２】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えている、あるいはそれらを抱えるリスクがある。
【０３２３】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体のホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、または外陰癌である。
【０３２４】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体は乳癌を抱え、乳癌は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所的に進行した癌、または転移性癌である。
【０３２５】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体は前立腺癌を抱え、および前記被験体は前立腺癌治療を受けている、またはそれを開始する予定がある。
【０３２６】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は必要とする被験体に投与され、前記被験体は前立腺癌を抱え、前記被験体は女性化乳房を抱えている、またはそのリスクがある。
【０３２７】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えているあるいはそれらを抱えるリスクがある被験体に投与され、被験体のホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害には、タモキシフェン抵抗性またはタモキシフェン耐性がある。
【０３２８】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は被験体に、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または２００ｍｇの単位投与量の（Ｚ）−エンドキシフェンにおいて投与される。
【０３２９】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は被験体に、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または２００ｍｇの投与量の（Ｚ）−エンドキシフェンにおいて投与される。
【０３３０】
本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は被験体に、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日、週に２回、毎週、隔週、月に２回、４ヶ月に１回、６ヶ月に１回、または毎年投与される。
【０３３１】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物の経口投与は、被験体の血漿エンドキシフェンを、３０ｎＭを超えるレベルに維持する。
【０３３２】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は被験体に併用療法薬として投与される。
【０３３３】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は被験体に、一時治療薬、ネオアジュバント療法薬、またはアジュバント療法薬として投与される。
【０３３４】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は被験体に単独で、または第２の治療薬と組み合わせて投与される。
【０３３５】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかにより調製される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む、組成物に関するものであり、前記組成物は被験体に単独で、または第２の治療薬と組み合わせて投与され、第２の治療薬は、ビカルタミド、エンザルタミド、または抗癌薬、例えばトラスツズマブ、抗悪性腫瘍剤、例えばカペシタビン（ゼローダ）、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（プラチノール）、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、アドルシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メトトレキサート（複数の商標）、パクリタキセル（タキソール）、タンパク質結合パクリタキセル（アブラキサン）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェン）、イクサベピロン（イグゼンプラ）、またはＡＴＰ結合カセット輸送体の阻害剤である。
【０３３６】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された組成物を投与する工程を含む。
【０３３７】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含む。
【０３３８】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えている、あるいはそれらを抱えるリスクがある。
【０３３９】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えている、あるいはそれらを抱えるリスクがあり、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、または外陰癌である。
【０３４０】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は乳癌を抱えている。
【０３４１】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は乳癌を抱え、乳癌は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所的に進行した癌、または転移性癌である。
【０３４２】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は前立腺癌を抱え、前記被験体は更に女性化乳房を抱える、またはそのリスクがある。
【０３４３】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記被験体は、タモキシフェン抵抗性またはタモキシフェン耐性のあるホルモン依存性乳房障害、あるいはホルモン依存性生殖器障害を抱える。
【０３４４】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物は被験体に、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの単位投与量において投与される。
【０３４５】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物は被験体に、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日、週に２回、毎週、隔週、月に２回、４ヶ月に１回、６ヶ月に１回、または毎年投与される。
【０３４６】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物の経口投与は、被験体の血漿エンドキシフェンを、３０ｎＭを超える定常状態レベルに維持する。
【０３４７】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物の経口投与は、最初の投与量の投与（１日目）後１４日までに３０ｎＭを超える定常状態レベルの被験体の血漿エンドキシフェンを達成する。
【０３４８】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物の経口投与は、最初の投与量の投与（１日目）後１４日までに３０ｎＭを超える定常状態レベルの被験体の血漿エンドキシフェンを達成する。
【０３４９】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物の経口投与は、投与後（投与後（ｐｏｓｔ−ｄｏｓｅ））２〜１０時間までの被験体におけるエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間を達成する。
【０３５０】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記組成物の経口投与は、投与後（投与後（ｐｏｓｔ−ｄｏｓｅ））２〜１０時間までの被験体におけるエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間を達成する。
【０３５１】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、被験体におけるエンドキシフェンの平均末端排出半減期は、投与後３０〜６０時間に及ぶ。
【０３５２】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、被験体におけるエンドキシフェンの平均末端排出半減期は、投与後４０〜５５時間に及ぶ。
【０３５３】
別の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間〜６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間〜１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成する。
【０３５４】
別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間〜６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間〜１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成する。
【０３５５】
別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間〜６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間〜１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成する。
【０３５６】
別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間〜６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間〜１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成し；および
ここで、エンドキシフェンの少なくとも５０％、エンドキシフェンの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸に放出される。
【０３５７】
別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間〜６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間〜１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成し；および
ここで、エンドキシフェンの少なくとも５０％、エンドキシフェンの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸に放出される。
【０３５８】
別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間〜６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間〜１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成する。
【０３５９】
別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は以下を達成する：
ａ．投与後３０時間〜６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間〜１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成し；および
ここで、エンドキシフェンの少なくとも５０％、エンドキシフェンの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸に放出される。
【０３６０】
別の態様において、本開示は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、および外陰癌から成る群から選択されるホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害を抱えている、あるいはそのリスクがある被験体を処置する方法に関し、該方法は、腸溶錠剤、腸溶カプレット、腸溶カプセル、遅延放出錠剤、遅延放出カプレット、あるいは遅延放出カプセルとして製剤化される、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む経口組成物を投与する工程を含み、前記組成物の投与は：
ａ．投与後３０時間〜６０時間に及ぶ被験体におけるエンドキシフェンの平均半減期；
ｂ．投与後２時間〜１０時間に及ぶエンドキシフェンの最大血漿レベルまでの時間；および
ｃ．３０ｎＭを超えるエンドキシフェンの定常状態血漿レベル、を達成し；
ここで、無限時間まで外挿される平均曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）は、２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり；および
ここで、エンドキシフェンの少なくとも５０％、エンドキシフェンの少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、あるいは少なくとも９０％は、腸に放出される。
【０３６１】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、前記方法は、一次治療、ネオアジュバント療法、またはアジュバント療法である。
【０３６２】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、組成物は被験体に併用療法薬として投与される。
【０３６３】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、組成物は被験体に単独で、または第２の治療薬と組み合わせて投与される。
【０３６４】
また別の態様において、本開示は被験体を処置する方法に関し、該方法は、本明細書に開示されるプロセスの何れか１つに従い調製された、（Ｚ）−エンドキシフェンまたはその塩あるいは多形体を含む組成物を投与する工程を含み、組成物は被験体に第２の治療薬と共に投与され、前記第２の治療薬は、ビカルタミド、エンザルタミド、または抗癌薬、例えばトラスツズマブ、抗悪性腫瘍剤、例えばカペシタビン（ゼローダ）、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（プラチノール）、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、アドルシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メトトレキサート（複数の商標）、パクリタキセル（タキソール）、タンパク質結合パクリタキセル（アブラキサン）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェン）、イクサベピロン（イグゼンプラ）、およびＡＴＰカセット結合タンパク質輸送体阻害剤から成る群から選択される。
【０３６５】
また別の態様において、本開示は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方の処置および予防のための使用に関し、前記使用は、
タモキシフェンを含む第１の組成物を被験体に投薬すること；
被験体から得た試験サンプルに中の被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルを決定すること；
基準タモキシフェン代謝産物プロファイルにおける血漿エンドキシフェンのレベルと比較して、被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルに基づいて被験体の血漿エンドキシフェンのレベルの低下を判定すること；および
被験体に本開示の組成物を投与すること、を含む。
【０３６６】
また別の態様において、本開示は、被験体におけるホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方の処置および予防のための使用に関し、前記使用は、
タモキシフェンを含む第１の組成物を被験体に投薬すること；
被験体から得た試験サンプルに中の被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルを決定すること；
基準タモキシフェン代謝産物プロファイルにおける血漿エンドキシフェンのレベルと比較して、被験体のタモキシフェン代謝産物プロファイルに基づいて被験体の血漿エンドキシフェンのレベルの低下を判定すること；および
被験体に本開示の組成物を投与すること、を含み；
ここで、組成物は、被験体の血漿エンドキシフェンを、３０ｎＭを超える定常状態レベルに維持するのに十分な投与量において経口投与され；
ここで、タモキシフェン代謝産物プロファイルは、少なくともタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ｎ−デスメチルタモキシフェン、またはエンドキシフェンのパネルを含み；
ここで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害は、良性乳房障害、過形成、非定型性、異型乳管過形成、非定型小葉過形成、乳房密度の増加、女性化乳房、ＤＣＩＳ、ＬＣＩＳ、乳癌、性早熟症、マックーン−オルブライト症候群、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、膣癌、または外陰癌；ここで、ホルモン依存性乳房障害は、前癌、初期段階の癌、非転移性癌、前転移性癌、局所的に進行した癌、または転移性癌であり；
ここで、ホルモン依存性乳房障害は非転移性癌であり；
ここで、被験体は前立腺癌を抱え、前記被験体は更に女性化乳房を抱えている、またはそのリスクがあり；または
ここで、ホルモン依存性乳房障害またはホルモン依存性生殖器障害は、タモキシフェン抵抗性またはタモキシフェン耐性である。
【０３６７】
また別の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えている、またはそのリスクがある被験体を処置するためのキットに関し、前記キットは、以下を含む：（ａ）本開示の組成物；（ｂ）組成物を収容するための密閉容器；および（ｃ）経口投与される組成物の使用説明書。
【０３６８】
また別の態様において、本開示は、ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器障害、またはその両方を抱えている、またはそのリスクがある被験体を処置するためのキットに関し、前記キットは、以下を含む：（ａ）本開示の組成物；（ｂ）組成物を収容するための密閉容器；および（ｃ）経口投与される組成物の使用説明書、ここで、前記キットは第２の治療薬を含み、前記第２の治療薬は、ビカルタミド、エンザルタミド、および抗癌薬、例えばトラスツズマブ、抗悪性腫瘍剤、例えばカペシタビン（ゼローダ）、カルボプラチン（パラプラチン）、  シスプラチン（プラチノール）、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ、タキソテール）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、アドルシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メトトレキサート（複数の商標）、パクリタキセル（タキソール）、タンパク質結合パクリタキセル（アブラキサン）、ビノレルビン（ナベルビン）、エリブリン（ハラヴェン）、イクサベピロン（イグゼンプラ）、およびＡＴＰカセット結合タンパク質輸送体阻害剤から成る群から選択される。
【０３６９】
また別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスの何れかに従い調製された組成物を、必要とする被験体へ、前記組成物を含むキットに含まれる使用説明書に従って投与する方法に関連する。
【実施例】
【０３７０】
本明細書に使用される略語
ＡＣＮ／ＰＰＷ＝アセトニトリル／プロセス精製水
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＨＣｌ＝塩酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；イソプロパノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＣＡ＝トリクロロ酢酸
ＰＰＷ＝プロセス精製水
ＩＰＡ／ＰＰＷ＝イソプロピルアルコール／プロセス精製水
【０３７１】
実施例１：（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の富化および調製
Ａ．分別結晶
（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基（製剤原料）は、（Ｅ）−エンドキシフェンと（Ｚ）−エンドキシフェンとの混合物から、本明細書に記載される分別結晶により調製可能である。簡単に、市販で入手可能な、（Ｅ）−エンドキシフェンアイソフォームと（Ｚ）−エンドキシフェンアイソフォームとの粗製エンドキシフェン混合物（Ａｓｔａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．  Ｃｈｉｎａ）を出発物質として使用することで、（Ｚ）−エンドキシフェンを遊離塩基として調製した。
【０３７２】
ｉ．Ｅ／Ｚ−エンドキシフェン溶液を、各々１０倍の容量の溶媒、即ちイソプロパノール（ＩＰＡ）中にある、５１／１、１／１．８、および１／５．８の比率（Ｅ／Ｚ比率）において、（Ｅ）−エンドキシフェンおよび（Ｚ）−エンドキシフェンを含む１ｇのエンドキシフェンを懸濁することにより、調製した。溶液の第２のセットを、１０倍の容量の溶媒ＥｔＯＡｃ中にある５１／１、１／１．８、および１／５．８のＥ／Ｚ比率において１ｇの各エンドキシフェンを懸濁することにより調製した。溶液を第１の温度５０°Ｃに加熱し、熱いスラリーを作成して、５０°Ｃで一晩撹拌した。熱いスラリーサンプルを、孔径０．５μｍのセルロースフィルターを使用して濾過した。その後、混合物を第２の温度、即ち室温２３°Ｃに冷却しつつ１２時間撹拌して、結晶化を達成した。冷却サンプルのアリコートを、孔径０．５μｍのセルロースフィルターを使用して濾過した。固形物および濾液のアリコートを、５０°Ｃおよび２３°Ｃの各温度において得て、ＨＰＬＣ−ＵＶによってモニタリングして、それらのＥ／Ｚ−エンドキシフェン比率を判定した。（Ｚ）−エンドキシフェンが豊富な濾液、および（Ｅ）−エンドキシフェンが豊富な濾液を、それら各々の母液に戻した。
【０３７３】
サンプルのＨＰＬＣ−ＵＶ解析を、Ｌｕｎａのフェニル−ヘキシルカラム（粒子径４．６ｍｍ×１５０ｍｍ×３μｍ）を使用して実行した。カラム温度は４０°Ｃであり、サンプル区画温度を周囲温度で維持した。サンプルを、サンプル緩衝液としてメタノール中の０．２ｍｇ／ｍｌのサンプルにおける固形物および濾液を溶解することにより調製した。その後、サンプルをカラムへと２０μｌの注入容量で注入した。同様に、勾配溶離を伴う移動相における軽度に酸性（ｐＨ４．３）のギ酸アンモニウム緩衝液／メタノールを使用した。移動相系は以下から構成される：移動相Ａ（ＭＰＡ）緩衝液は水中の０．０３％のＨＣＯＯＨ緩衝液を有する１０ｍＭのＨＣＯＯＮＨ４であり、移動相Ｂ（ＭＢＰ）緩衝液は勾配プログラムが使用されるメタノール中の１０ｍＭのＨＣＯＯＮＨ４であった。
【０３７４】
【表１】
2020533283.tif 000010
【０３７５】
実行時間は３０分であり、流量は１．０ｍＬ／ｍであり、遅延時間は５分であった。サンプルをＵＶ検出により２４３ｎｍにて検出した。保持時間は典型的に、（Ｅ）−エンドキシフェンでは１２．９５〜１３．２０分、および（Ｚ）−エンドキシフェンでは１４．０〜１４．３３分であった。（Ｅ）−エンドキシフェンに対する相対保持時間（ＲＲＴ）は０．４〜０．９であり、（Ｚ）−エンドキシフェンでは１．０であった。
【０３７６】
【表２】
2020533283.tif 000011
【０３７７】
結果（表２）は、Ｚ−エンドキシフェンが、ＩＰＡおよびＥｔＯＡｃにより作成されたエンドキシフェン混合物の熱いスラリーからの市販の粗製Ｅ／Ｚエンドキシフェン出発物質を使用して富化可能であることを示す。Ｚ−エンドキシフェンは、１：１のＥ／Ｚを有するＥ／Ｚ−エンドキシフェン混合物から精製可能であり、混合物中ではＺ−エンドキシフェンのレベルの方が高く、例えば１：８および１：５．８であった。実質的なＺ−エンドキシフェン富化を、単一工程において分別結晶方法を使用して達成し、例えば、Ｅ／Ｚ比率は、本明細書に記載される実施例１Ａでは１：９０であった。（Ｚ）−エンドキシフェンは、ＥｔＯＡｃ中の（Ｅ）−エンドキシフェンよりも可溶性であることが分かった。（Ｚ）−エンドキシフェンはまた、ＩＰＡと比較して多くの量でＥｔＯＡｃの濾液の中に残る傾向があった。固形物および濾液の両方は、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の調製に有用である。濾液を第１の濾液（第１の母液）に戻すことによるＺ−エンドキシフェンの連続富化も、実行可能である。
【０３７８】
同様に、Ｅ−エンドキシフェンは、Ｅ／Ｚ混合物中に高いＥ−エンドキシフェンレベルを有するＥ／Ｚ−エンドキシフェン混合物から精製可能である。
【０３７９】
ｉｉ．Ｅ／Ｚエンドキシフェン混合物を、ＩＰＡ／ＰＰＷ（１：１  ｖ／ｖ）の混合物により調製した熱いスラリー中に懸濁させ、抽出し、事前冷却したＩＰＡ／ＰＰＷ（１：１）により洗浄して、富化された（Ｚ）−エンドキシフェンを含む結晶固形物および濾液を形成する実験において、同様の結果を得た。
【０３８０】
Ｂ．固形物画分からの再結晶
（Ｚ）−エンドキシフェンの連続富化は、５１：１、１：１．８、および１：５．６のＥ／Ｚ−エンドキシフェン比率を伴うエンドキシフェン混合物、および、分別結晶から得た固形物および母液を、１回以上の再結晶にさらすことにより実行可能である。
【０３８１】
（Ｚ）−エンドキシフェンは、本明細書に記載されるような条件下で、溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、アセトン／ＭＴＢＥ、ＩＰＡ、ＩＰＡ／ＰＰＷなどによる再結晶により、粗製Ｅ／Ｚ−エンドキシフェン混合物、（Ｚ）が豊富な結晶固形物、および（Ｚ）が豊富な母液から実質的に精製された形態において富化可能である。
【０３８２】
エタノール。上記のＥ／Ｚ−エンドキシフェンの熱いＩＰＡスラリー混合物から得た結晶固形物を使用し、更に精製されたＺ−エンドキシフェンを得た。２３°Ｃに冷却後、上記表２におけるサンプル２の固形物画分（８０ｇ）およびサンプル３の固形物画分（７９ｇ）を組み合わせ、１０００ｍＬ（１Ｌ）のＥｔＯＨを使用して再結晶化した。エタノール混合物を加熱還流した。溶解点は７５°Ｃであった。加熱した溶液を、セルロースフィルター（孔径０．５μｍ）を使用して濾過し、研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）により綿繊維などの外部不純物を取り除いた。濾液溶液をその後、最初に７０°Ｃで３０分間撹拌した。その後、溶液を０°Ｃ〜５°Ｃに冷却し、断続的に０°Ｃ〜５°Ｃで５時間撹拌した。溶液を再び濾過した。フィルター上の結晶を２００ｍＬのＥｔＯＨにより洗浄した。
【０３８３】
結果は、エンドキシフェンの固形物結晶には≧１／１００（０．２２％／９９．４８％）のＥ／Ｚ比率があり、濾液中のエンドキシフェンにはＥｔＯＨによる再結晶ときに１／５．９（１３．９３％／８２．４８％）のＥ／Ｚ比率があったことを示す。この方法により実行された少なくとも３つの異なる実験のＨＰＬＣ分析は、（Ｚ）エンドキシフェンの保持時間が１４．００分であり、（Ｅ）−エンドキシフェンの保持時間が１３．１４ｍであったことを示した。（Ｚ）−エンドキシフェンのレベルは９７％〜９９．４８％におよび、一方で（Ｅ）−エンドキシフェンのレベルは０．２２％〜２．１４％に及んだ。他の不純物は＜１％であった。
【０３８４】
酢酸エチル／ｎ−ヘプタン。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンによる再結晶の実現可能性を後述のように研究した。
【０３８５】
５ｇのエンドキシフェン（Ｅ／Ｚ比率  １／５．８）を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１４０ｍＬ、１／１  ｖ／ｖ）に加え、加熱還流（〜８２°Ｃ）しつつ、一晩撹拌することで透明な溶液を得た。混合物の曇点は３０°Ｃであった。その後、混合物を室温に冷却して生成物を沈殿させ、濾過した。上述のような単離後、固形生成物のエンドキシフェンは、ＨＰＬＣによって、６６％（３．３ｇ）の製品収率を持つ１／８．１（１０．９％：８８．６０％）のＥ／Ｚ比率を有すると判定された。濾液中の（Ｚ）−エンドキシフェンを、１：３（２３．９４％：７４．４７％）のＥ／Ｚ比率により富化した。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンを使用する再結晶はまた、表３に示されるような熱いＩＰＡスラリーと同様の比率において精製されたＺ−エンドキシフェンを提供することができる。
【０３８６】
【表３】
2020533283.tif 000012
【０３８７】
アセトン／ＭＴＢＥ。０．５ｇのエンドキシフェン（Ｅ／Ｚ比率  １／１．８）をアセトン（１０ｖ；５ｍＬ）溶媒に加え、逆溶媒ＭＴＢＥ（９ｍＬ）を溶液に加えて、加熱還流（〜８２°Ｃ）しつつ一晩撹拌して、透明な溶液を得た。混合物の曇点は〜２２°Ｃであった。その後、混合物を室温に冷却して生成物を沈殿させ、濾過した。固形生成物中のエンドキシフェンはＨＰＬＣにより３９／１のＥ／Ｚ比率を有すると判定され、一方で濾液は１：２．６のＥ／Ｚ比率を有する（Ｚ）−エンドキシフェンにより富化された。アセトン／ＭＴＢＥ溶媒系は濾液中の（Ｚ）−エンドキシフェンからＥ−エンドキシフェンを固形物へと分離するのに有用である。
【０３８８】
Ｃ．母液からの再結晶
精製された（Ｚ）−エンドキシフェンは、以下の表４および５に示されるように（Ｚ）−エンドキシフェンにより富化された母液から回収可能である。
【０３８９】
ｉ．粗製Ｅ／Ｚ−エンドキシフェン混合物の出発物質を、第１の溶媒、酢酸エチル中で溶解することで、第１の母液を形成することができ、そこから、（Ｚ）−エンドキシフェンを、表４に示されるようなｎ−ヘプタンまたはエタノールなどの第２の溶媒を追加する第２の工程により回収することができる。
【０３９０】
【表４】
2020533283.tif 000013
【０３９１】
ｉｉ．（Ｚ）−エンドキシフェンを、以下を含むプロセスにより調製した：Ｅ／Ｚ−エンドキシフェン混合物を第１の溶媒、酢酸エチル中で溶解し、（Ｚ）−エンドキシフェンを第１の母液へと富化する、第１の工程；第２の溶媒、ＩＰＡを加えて、結晶性（Ｚ）−エンドキシフェンおよび第２の母液を形成する、第２の工程；および第３の溶媒であるエタノールを加えて、第２の母液から（Ｚ）−エンドキシフェンを再結晶化し且つ回収する、工程。
【０３９２】
簡単に、エンドキシフェン（Ｅ／Ｚ＝１／１．８、３０ｇ）および（Ｅ／Ｚ＝１．２／１、５０ｇの非ＧＭＰ）をそれぞれ３００ｍＬおよび５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で溶解し、溶解するまで加熱した（〜７０°Ｃ）。その後、混合物を２５°Ｃに冷却しつつ、沈降反応のために一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固形物および濾液のＥ／Ｚ比率をＨＰＬＣにより判定した。
【０３９３】
次に、濾液を濃縮乾固し、ＩＰＡ２３０ｍＬおよび９００ｍＬをそれぞれ加えて、熱いスラリー（５０°Ｃ）を形成しつつ撹拌した。熱いスラリーを継続的に、５０°Ｃで一晩撹拌した。その後、スラリーをそれぞれ０．５時間および１時間かけて２５°Ｃに冷却し、濾過した。固形物および濾液中のＺ−エンドキシフェンを再び判定した。
【０３９４】
各サンプル（１４．８ｇおよび２１．６ｇ）の固形物は１４８ｍＬおよび２２０ｍＬのＥｔＯＨから、７０°Ｃ以下で加熱溶解し、且つそれぞれ０．５時間および１時間かけて２５°Ｃに冷却することによって更に再結晶化された。サンプルを更に１時間かけて０°Ｃ〜５°Ｃに冷却し、濾過した。固形物および濾液のＥ／Ｚ比率をＨＰＬＣにより再び判定した。各サンプルのＥ／Ｚ比率および純度を下記表５に提供する。
【０３９５】
【表５】
2020533283.tif 000014
【０３９６】
結果は、９０％を超える精製された結晶性（Ｚ）−エンドキシフェンが、Ｅ／Ｚ−エンドキシフェン混合物を第１の溶媒、酢酸エチルによる分別結晶にさらすことで結晶固形物および第１の母液を形成すること、第１の母液を第２の溶媒、例えば熱いＩＰＡなどによる結晶化にさらすことで第２の結晶固形物および第２の母液を形成すること、およびその後、固形物をエタノールなどの第３の溶媒から再結晶化することにより、取得可能であることを示している。９５％を超える（Ｚ）−エンドキシフェンの収率も実現可能である。（Ｅ）／（Ｚ）−エンドキシフェンの比率は、〜１．２：１および１：１．８から、１：５１〜１：１１８超まで改善され得る。（Ｚ）−エンドキシフェンの不純物プロファイルを、上述のようなＨＰＬＣ方法により分析して、＜２％未満であることが分かった。（Ｚ）−エンドキシフェンおよび（Ｅ）−エンドキシフェンの保持時間はそれぞれ１４．１９分および１３．２分であった。
【０３９７】
実施例２：（Ｅ）−エンドキシフェンが豊富なＥ／Ｚ混合物の再平衡化（Ｒｅｅｑｕｉｌｉｂｒｉａｔｉｏｎ）
（Ｅ）−エンドキシフェンが豊富なＥ／Ｚエンドキシフェン混合物も、Ｚ−エンドキシフェン遊離塩基の調製に有用である（加えて、精製された（Ｅ）−エンドキシフェンの調製にも有用である）。（Ｅ）−エンドキシフェンが豊富なＥ／Ｚ−エンドキシフェン混合物を、≧１．５：１のＥ／Ｚ比率（例えば５１：１のＥ／Ｚ比率）から約〜１：１の混合物へと再平衡化する。本開示は、再平衡化が、あらゆるＥ／Ｚ比率、例えば９９：１〜１：９９を有する出発Ｅ／Ｚ−エンドキシフェン混合物により実行され得るという観念を包含する。このような再平衡化は、安定した（Ｅ）／（Ｚ）−エンドキシフェンの〜１：１混合物の調製の他、上記実施例１に記載されるようなＺ−エンドキシフェン遊離塩基の更なる富化および精製にも有用である。
【０３９８】
簡単に、（Ｅ）−エンドキシフェンは、酸、例えば塩酸、トリクロロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸などの存在下で、不活性溶媒、例えばアセトニトリル／水（８：１）またはジクロロメタンなどにおいて粗製Ｅ／Ｚ−エンドキシフェンを溶解することにより、（Ｚ）−エンドキシフェンへと変換される。ＡＣＮ／ＰＰＷを有する反応混合物を６０°Ｃで１時間撹拌し、一方でジクロロメタンおよびＴＦＡを有する反応混合物を室温で１時間撹拌した。ワークアップを表６に記載されるように行った後、生成物のＥ／Ｚ比率は、９０％を超える純度を有するＥ／Ｚ−エンドキシフェン（約１：１の比率）であると判定された。
【０３９９】
【表６】
2020533283.tif 000015
【０４００】
実施例３：（Ｅ）−エンドキシフェンの精製
（Ｅ）−エンドキシフェンを同様に、反応混合物を７０°Ｃ以下に加熱することで透明な溶液を得ることによるＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の再結晶によって精製し、０°Ｃ〜５°Ｃに冷却し、生成物を沈殿させた。本明細書に記載される方法による精製後、３８．１ｇの（Ｅ）−エンドキシフェンを、７６％の収率、９７．６％の純度と共に得た。
【０４０１】
実施例４：スケールアップ
本明細書に開示される合成および精製の方法も、工業用の薬物製品の剤形、例えば、経口、経皮／局所、経鼻、管内非経口の剤形を被験体における臨床的使用のために製造するための（Ｚ）−エンドキシフェンの調製物をスケールアップするのに有用である。５ｇ、１００ｇ、および１１０ｇのＥ／Ｚエンドキシフェン混合物、式（ＩＩＩ）の化合物を１／５．８のＥ／Ｚ比率において使用した結晶化の実行可能性調査を、Ｅ／Ｚエンドキシフェン混合物を１０倍の容量のＩＰＡにおいて懸濁させ、５０°Ｃに加熱し、５０°Ｃで４時間撹拌することにより実行した。サンプルを、孔径０．５μｍのセルロースフィルターを使用して濾過し、Ｅ／Ｚ比率を固形物において判定した。濾過後、サンプルを２３°Ｃに冷却し、継続的に２３°Ｃで４時間撹拌した。サンプルを再び濾過した。固形物および濾液を、上述のようなＨＰＬＣにより（Ｅ）−エンドキシフェンおよび（Ｚ）−エンドキシフェンのレベルについてモニタリングし、結果を以下表７に提供する。
【０４０２】
【表７】
2020533283.tif 000016
【０４０３】
結果は、Ｚ−エンドキシフェンを、結晶固形物として≧９０％を超える濃度にてＩＰＡ溶媒からのＥ／Ｚ−エンドキシフェンの他、濾液中の≧６５％の（Ｚ）−エンドキシフェンから得ることができることを示す。ＩＰＡは故に、第１の溶媒、第２の溶媒、またはその両方として有用である。
【０４０４】
実施例５：［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノンの産業上スケーラブルな（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｌｙ  Ｓｃａｌａｂｌｅ）調製
【０４０５】
【化８】
2020533283.tif 000017
【０４０６】
適切な１０Ｌの反応装置に出発物質［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン、式（Ｉ）の化合物（０．５ｋｇ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｋｇ、６．６５当量、３．０ｗｔ．／ｗｔ．）、およびテトラヒドロフラン（５Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ．、８．９ｗｔ．／ｗｔ．）をＮ２雰囲気下で充填した。クロロぎ酸１−クロロエチル（１．７ｋｇ、６．６５当量、３．３ｗｔ．／ｗｔ．）をゆっくり加え、一方で内部温度を２０°Ｃ以下に維持する。混合物を加熱還流し、還流において１２時間以上かけて撹拌した。容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸発させた。メタノール（２．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ、４．０ｗｔ．／ｗｔ．）をゆっくり加え、容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸留させた。メタノール（２．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ、４．０ｗｔ．／ｗｔ．）を加え、容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸留させた。メタノール（２．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ、４．０ｗｔ．／ｗｔ．）を再び１回加え、容量が再び最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で更に蒸留させた。メタノール（２Ｌ、４ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．２ｗｔ．／ｗｔ．）および６Ｎ  ＨＣｌ（２Ｌ、４ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．０ｗｔ．／ｗｔ．）を混合物に加えて、混合物を加熱還流した。混合物を還流において１２時間以上かけて撹拌した。反応の完了後、ＭｅＯＨの大半が取り除かれるまで、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸発させた。混合物を２５±５°Ｃに冷却し、混合物のｐＨが１１−１２になるまで、８Ｎ  ＮａＯＨ（２．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、５．０ｗｔ．／ｗｔ．）をゆっくり加えた。混合物を０〜５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ、２ｖｏｌ．／ｗｔ．）および酢酸エチル（１Ｌ、２ｖｏｌ．／ｗｔ．、１．８ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを減圧下で５０°Ｃ以下にて乾燥させ、（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンである式（ＩＩ）の化合物を得た。収率：２９７ｇｍ、６３％；純度：１００％（予想収率−６０−９０％）
【０４０７】
実施例６：［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノンの産業上スケーラブルな調製
【０４０８】
【化９】
2020533283.tif 000018
【０４０９】
適切な２Ｌの反応装置に出発物質［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノンである式（Ｉ）の化合物（７０ｇｍ、１．０当量）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２６ｇｍ、４．０当量、１．８ｗｔ．）およびテトラヒドロフラン（７００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ．、８．９ｗｔ．）をＮ２雰囲気下で充填した。混合物を６０°Ｃ以上に加熱し、クロロぎ酸１−クロロエチル（１４０ｇｍ、４．０当量、２．０ｗｔ．）に加熱した。混合物を加熱還流し、１２時間以上かけて撹拌した。容量が３ｖｏｌ．に到達するまで混合物を濃縮した。メタノール（３５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、４．０ｗｔ．）をゆっくり加え、容量が３ｖｏｌ．（２１０ｍＬ）に到達するまで混合物を濃縮した。次に、メタノール（３５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、４．０ｗｔ．）を加え、容量が４ｖｏｌ．（２８０ｍＬ）に到達するまで混合物を濃縮した。６Ｎ  ＨＣｌ（２８０ｍＬ、４．０ｖｏｌ．、４．０ｗｔ．）を加え、混合物を加熱還流した。混合物を還流において１２時間以上かけて撹拌した。反応の完了後、容量が〜４ｖｏｌ．（２８０ｍＬ）に到達するまで混合物を濃縮した。混合物を周囲温度に冷却し、混合物のｐＨが１３以上になるまで８Ｎ  ＮａＯＨ（３５０ｍＬ以上、５．０ｖｏｌ．、５．０ｗｔ．）をゆっくり加えた。酢酸エチル（２８０ｍＬ、４．０ｖｏｌ．、３．６の重量）を、抽出のために混合物に加えた。相分離の後、ｐＨが８−１０になるまで、水層に６Ｎ  ＨＣｌ（４２ｍＬ以上、０．６ｖｏｌ．、０．６ｗｔ．）を加えた。混合物を０±５°Ｃに冷却し、２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、精製水（１４０ｍＬ以上、２．０ｖｏｌ．、２．０ｗｔ．）および酢酸エチル（１４０ｍＬ以上、２、ｖｏｌ．、１．８ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを減圧下で６０°Ｃ以上にて乾燥させ、（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノンである式（ＩＩ）の化合物を得た。収率：５５．２ｇｍ、８３％；純度：１００％（予想収率−７０％以上）
【０４１０】
実施例７：マクマリー反応におけるＥ／Ｚ−エンドキシフェン混合物の産業上スケーラブルな調製
【０４１１】
【化１０】
2020533283.tif 000019
【０４１２】
適切な１０Ｌの反応装置に、Ｚｎ粉末（０．２７ｋｇ、４．０当量、０．９ｗｔ．／ｗｔ．）およびテトラヒドロフラン（１．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．４ｗｔ．／ｗｔ．）をＮ２雰囲気下で充填した。ＴｉＣｌ４（０．４２ｋｇ、２．０当量、１．４ｗｔ．／ｗｔ．）をゆっくり加え、一方で内部温度を１５°Ｃ以下に維持する。反応物を加熱還流し、還流において２時間以上かけて撹拌した。テトラヒドロフラン（３．０Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ．、８．９ｗｔ．／ｗｔ．）における（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノン、工程１から得た式（ＩＩ）の化合物（０．２９７ｋｇ、１．０当量）、およびプロピオフェノン（０．２１ｋｇ、１．５当量、０．７ｗｔ．／ｗｔ．）の懸濁液を加え、還流を８時間以上にわたり継続させた。混合物を２０−３０°Ｃに冷却し、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈの混合物（０．３ｋｇ、１．０ｗｔ．／ｗｔ．）から入手可能な２５％の塩化アンモニウム（５．９Ｌ、２０ｖｏｌ．／ｗｔ．、２０ｗｔ．／ｗｔ．）／シリカ（珪藻土／二酸化ケイ素；商標名Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）Ｓ）へと加えた。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（０．９Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、２．７ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。
【０４１３】
混合物を相分離のために固定した。有機質層を集め、水層をテトラヒドロフラン（０．９Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、２．７ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。有機質層を再び集め、第１の有機質層と組み合わせた。組み合わせた有機質層を、４０％のＫ２ＣＯ３（１．２Ｌ、４ｖｏｌ．／ｗｔ．、５．６ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、有機質層を減圧下で７５°Ｃ以上にて濃縮した。酢酸エチル（１．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）を加え、容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸留させた。酢酸エチル（１．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）を加え、容量が５ｖｏｌ．（１．５Ｌ）に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上にて減圧下で蒸留させた。混合物を加熱溶解し、ｎ−ヘプタン（３．０Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ、６．８ｗｔ．／ｗｔ．）を加えた。混合物を０±５°Ｃに冷却し、０±５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／２（ｖ／ｖ、１．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．７ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。残留物である湿潤ケークを減圧下で６０°Ｃ以下にて乾燥させ、（Ｚ）−エンドキシフェンおよび（Ｅ）−エンドキシフェンの混合物、（Ｅ／Ｚ）−４−［１−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテン−１−イル］−フェノール、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。収率：１７６ｇ、４２％；純度：８１．９６％。Ｅ／Ｚ比率：３．１：１（予想収率−４０−６０％）
【０４１４】
適切な１０Ｌの反応装置に、上記の（Ｅ／Ｚ）−エンドキシフェン（０．２５０ｋｇ、１．０ｗｔ．）、イソプロパノール（１．２５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．９ｗｔ．／ｗｔ．）、および精製水（１．２５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、５．０ｗｔ．／ｗｔ．）を充填した。混合物を７０±５°Ｃに加熱し、７０±５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を０±５°Ｃに冷却し、０−５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、事前冷却したイソプロパノール／精製水＝１／１（０．５Ｌ、２ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．６ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。残留物である湿潤ケークを６０°Ｃ以下にて乾燥させ、（Ｚ）−エンドキシフェンおよび（Ｅ）−エンドキシフェンの混合物、（Ｅ／Ｚ）−４−［１−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテン−１−イル］−フェノール、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。収率：１０５ｇ、４１％；純度：９６．７９％。Ｅ／Ｚ比率：４８．６１（予想収率−４０−６０％）
【０４１５】
実施例８：マクマリー反応におけるＥ／Ｚ−エンドキシフェン混合物の産業上スケーラブルな調製
【０４１６】
【化１１】
2020533283.tif 000020
【０４１７】
適切な反応装置に、亜鉛粉末（１０ｇｍ、４．０当量、１．０ｗｔ．）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、４．３ｗｔ．）を充填した。塩化チタン（ＩＶ）（１４ｇｍ、２．０当量、１．４ｗｔ．）をゆっくり加え、一方で内部温度を４５°Ｃ以下に維持した。反応物を６５±５°Ｃに加熱し、２時間以上かけて撹拌した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ．、８．５ｗｔ．）における（４−ヒドロキシフェニル）（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）メタノン、実施例５から得た式（ＩＩ）の化合物（１０ｇｍ、１．０当量）、およびプロピオフェノン（５ｇｍ、１．０当量、０．５ｗｔ．）の懸濁液を上記混合物に加えて、６５±５°Ｃで８時間以上かけて撹拌した。混合物を３０°Ｃ以下に冷まし、４０％のＫ２ＣＯ３（２０ｍＬ、２．０ｖｏｌ．、２．０ｗｔ．）を加える。混合物を１時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、Ｍｅ−ＴＨＦ（４０ｍＬ、４．０ｖｏｌ．、３．５ｗｔ．）により洗浄した。濾液を４０％のＫ２ＣＯ３（３０ｍＬ、３．０ｖｏｌ．、３．０ｗｔ．）に加え、３０分以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、Ｍｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ、２．０ｖｏｌ．、１．７ｗｔ．）により洗浄した。濾液を相分離のために固定し、容量が３ｖｏｌ．（３０ｍＬ）に達するまで有機質層を濃縮する。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ．、１０．０ｗｔ．）により抽出し、有機質層を捨てた。水層に塩化ナトリウム（１ｇｍ、０．１０ｗｔ．）を加え、その後、Ｍｅ−ＴＨＦ（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、４．３ｗｔ．）により４回抽出した。４つの有機質層を組み合わせ、容量が５ｖｏｌ．に達するまで濃縮した。混合物を２０％のＮａＣｌ（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、５．０ｗｔ．）により抽出する。有機質層にイソプロパノール（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、３．９ｗｔ．）を加え、容量が３ｖｏｌ．に達するまで混合物を濃縮した。イソプロパノール（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．、４．５ｗｔ．）を加え、容量が３ｖｏｌ．（３０ｍＬ）に達するまで混合物を濃縮した。混合物を６５±５°Ｃに加熱し、ｎ−ヘプタン（１２０ｍＬ、１２．０ｖｏｌ．、８．２ｗｔ．）を加えた。混合物を５°Ｃ以下に冷却し、５°Ｃ以下で２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、ｎ−ヘプタン（５０ｍＬ、５ｖｏｌ．、３．４ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを７０°Ｃ以下にて減圧下で乾燥させ、（Ｚ）−エンドキシフェンおよび（Ｅ）−エンドキシフェンの混合物、（Ｅ／Ｚ）−４−［１−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテン−１−イル］−フェノール、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。収率：６．７ｇ、４５％；純度：９６．７９％。Ｅ／Ｚ比率：４８．６：１（予想収率−３０％以上）。
【０４１８】
実施例９：Ｚ−エンドキシフェンの産業上スケーラブルな富化
【０４１９】
【化１２】
2020533283.tif 000021
【０４２０】
適切な反応装置に、（Ｚ）−エンドキシフェンおよび（Ｅ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物（０．１０５ｋｇ、１．０ｗｔ．）、および第１の溶媒である酢酸エチル（１．１Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ．、９．０ｗｔ．／ｗｔ．）を充填した．混合物を０−５°Ｃに冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（０．３Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．／ｗｔ．）を混合物にゆっくり加えた。混合物を６０±５°Ｃに加熱し、６０±５°Ｃで６時間以上かけて撹拌した。混合物を０±５°Ｃに冷却し、混合物のｐＨが≧１２になるまで、８Ｎ  ＮａＯＨ（０．３Ｌ、３．０ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．／ｗｔ．）をゆっくり加えた。
【０４２１】
混合物を相分離のために固定し、有機質層を集め、水層を第１の溶媒である酢酸エチル（０．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。有機質層を集めた。組み合わせた有機質層を、２０％のＮａＣｌ（０．３Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。有機質層を活性炭（チャコール）（０．００５ｋｇ、０．０５ｗｔ．）により処理し、５０±５°Ｃで１時間以上かけて撹拌した。混合物を珪藻土／シリカのベッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）Ｓ）に通して濾過し、酢酸エチル（０．５Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。容量が１０ｖｏｌ．（１．１Ｌ）に達するまで、濾液を７５°Ｃ以上で濃縮した。混合物を０−５°Ｃに冷却し、０−５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、濾液を集めた。容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、濾液を７５°Ｃ以上で濃縮した。
【０４２２】
第２の溶媒であるイソプロパノール（１．１Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ、７．９ｗｔ．／ｗｔ．）を加え、容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上で濃縮した。イソプロパノール（１．１Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ、７．９ｗｔ．／ｗｔ．）を再び加え、容量が最低の撹拌可能な容量に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上で濃縮した。イソプロパノール（１．１Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ、７．９ｗｔ．／ｗｔ．）を加え、容量が５ｖｏｌ．（０．５Ｌ）に達するまで、混合物を７５°Ｃ以上で濃縮した。懸濁液を５０±５°Ｃで６時間以上かけて撹拌した。混合物を２０±５°Ｃに冷まし、２０±５°Ｃで４時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、イソプロパノール（０．２Ｌ、２ｖｏｌ．／ｗｔ．、１．６ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを６０°Ｃ以下で乾燥させて、式（ＩＶ）の精製された（Ｚ−エンドキシフェン）固形化合物をオフホワイト固形物として得た。収率：３９．５ｇ、３６％、（Ｅ）／（Ｚ）比率：１／１２．２；純度（Ｚ）：ＨＰＬＣにより８９．５９％、予想収率（２０−４０％）。
【０４２３】
適切な１Ｌの反応装置に、上記式（ＩＶ）のＺ−エンドキシフェン（３９ｇ）固形化合物および第３の溶媒であるイソプロパノール（３９０ｍＬ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ．）を充填した。懸濁液を５０±５°Ｃで６時間以上かけて撹拌した。混合物を２０±５°Ｃに冷まし、２０±５°Ｃで４時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、イソプロパノール（７８ｍＬ、２ｖｏｌ／ｗｔ．）により洗浄した。湿潤ケークを６０°Ｃ以下で乾燥させて、式（ＩＶ）の精製された（Ｚ−エンドキシフェン）固形化合物をオフホワイト固形物として得た。収率：２５ｇ、６１％、（Ｅ）／（Ｚ）比率：１／５５．１；純度（Ｚ）：９５．８１％、予想収率（５０−７０％）。
【０４２４】
このように、エンドキシフェンの多形形態Ｉを調製した。結果として生じた多形体の２つのバッチに対するＸＲＰＤパターンを図９および１０に提供する。図９および１０のＸＲＰＤピークを表８に提供する。
【０４２５】
【表８】
2020533283.tif 000022
【０４２６】
実施例１０：〜１：１のＥ−エンドキシフェン／Ｚ−エンドキシフェン混合物の産業上スケーラブルな富化
適切な反応装置に、（Ｚ）−エンドキシフェンおよび（Ｅ）−エンドキシフェンの混合物、式（ＩＩＩ）の化合物（０．４２０ｋｇ、１．０ｗｔ．）、および酢酸エチル（４．２Ｌ、１０ｖｏｌ．／ｗｔ．、９．０ｗｔ．／ｗｔ．）を充填した。混合物を０−５°Ｃに冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（１．３Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．ｗｔ．）をゆっくり加えた。混合物を６０±５°Ｃに加熱し、６０±５°Ｃで６時間以上かけて撹拌した。混合物を０±５°Ｃに冷却し、混合物のｐＨが≧１２になるまで、８Ｎ  ＮａＯＨ（１．３Ｌ、３．０ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．／ｗｔ．）をゆっくり加えた。
【０４２７】
混合物を相分離のために固定し、有機質層を集め、水層を酢酸エチル（２．０Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。有機質層を集めた。組み合わせた有機質層を、２０％のＮａＣｌ（１．３Ｌ、３ｖｏｌ．／ｗｔ．、３．０ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。有機質層を活性炭（チャコール）（０．０２ｋｇ、０．０５ｗｔ．）により処理し、５０±５°Ｃで１時間以上かけて撹拌した。混合物を珪藻土／シリカのベッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）Ｓ）に通して濾過し、酢酸エチル（２．０Ｌ、５ｖｏｌ．／ｗｔ．、４．５ｗｔ．／ｗｔ．）により洗浄した。容量が５ｖｏｌ．（２．０Ｌ）に達するまで、濾液を７５°Ｃ以上で濃縮した。混合物を加熱還流し、その後、５０±５°Ｃに冷ました。ｎ−ヘプタンを５０±５°Ｃでゆっくり加えた。混合物を０±５°Ｃに冷却し、０±５°Ｃで２時間以上かけて撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／２（ｖ／ｖ）により洗浄した。湿潤ケークを６０°Ｃ以下にて減圧下で乾燥させて、実質的に純粋な〜１：１のＥ／Ｚ−エンドキシフェンを得た。［収率：１０６ｇ、２５％；（Ｅ）／（Ｚ）比率：１．１／１；純度（Ｅ／Ｚ）：９７．９４％、予想収率（２０−４０％）］。
【０４２８】
このように、エンドキシフェンの多形形態ＩＩとＩＩＩを調製した。多形形態ＩＩおよびＩＩＩの調製に対する詳細なパラメータを表９に提供し、ＸＲＰＤパターンを図１１−１３に提供する。図１１−１３のＸＲＰＤピークを表１０に提供する。
【０４２９】
【表９】
2020533283.tif 000023
【０４３０】
【表１０】
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【０４３１】
実施例１１：Ｚ−エンドキシフェン遊離塩基の安定性
営利上、エンドキシフェンは、Ｅ／Ｚ異性体遊離塩基混合物の他、≧９８％の（Ｚ）−エンドキシフェンＨＣｌおよび（Ｚ）−エンドキシフェンクエン酸塩として利用可能である。水性形態および固体形態のＺ−エンドキシフェンＨＣｌ塩の安定性は、以前に公開されている（Ｅｌｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ａｎａｌ．  ２０１４  Ｊａｎｕａｒｙ；  ８８：  １７４−１７９）。Ｅｌｋｉｎｓらは、２５°Ｃ／６０％ＲＨでは５３ヶ月、および４０°Ｃ／７５％ＲＨでは４．３ヶ月の固形状態における（Ｚ）−エンドキシフェンＨＣｌの（Ｅ）−エンドキシフェンへの１０％変換に関する予測されたｔ９０値を提供している。変換は、溶液環境中でより迅速であると推測される。水性培地において、Ｅｌｋｉｎｓらは、室温で１４９日、および４５°Ｃで９日の（Ｚ）−エンドキシフェンＨＣｌのｔ９０値を提供している。例えば周囲温度の他、より高い温度および湿度にて、被験体への投与に適切な医薬組成物の調製に十分に適している（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基調製物の必要性が依然として存在している。
【０４３２】
本開示に提供されものは、実質的に純粋、即ち少なくとも９０％の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基であり、且つ、周囲および高い温度と湿度の条件下で少なくとも９ヶ月間適切である、エンドキシフェン遊離塩基の調製物である。安定性は、本開示の目的のために、少なくとも６ヶ月間にわたり組成物中に少なくとも９０％の（Ｚ）−エンドキシフェンの連続的な存在として定義され、および、合成の日から始めて（Ｅ）−エンドキシフェンへの（Ｚ）−エンドキシフェンの変換により測定可能である。
【０４３３】
Ａ．（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基に関する加速的な１０日間の安定性研究
表１１のサンプル１である（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の安定性を、様々な温度での個体形態およびエタノール（ＥｔＯＨ）溶液における保管時に調べた。（Ｅ）−エンドキシフェンおよび（Ｚ）−エンドキシフェンのレベルを、乾燥Ｎ２の下で１８０ｍＬのＨＤＰＥボトル中の精製された（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の１ｇアリコートの配置後２日目、７日目、および１０日目に測定し、その後、前記アリコートを二重ＬＤＰＥバッグに入れた。各サンプルを包含している二重バッグのＨＤＰＥボトルをアルミニウム箔バッグに個々に包装して、サンプルの安定性の試験のために開かれるまで熱密封した。エンドキシフェンの（Ｅ）−異性体および（Ｚ）−異性体を、上記に開示されるようなＨＰＬＣによりモニタリングした。固体形態での（Ｚ）−エンドキシフェンの純度は、４０°Ｃ、６０°Ｃ、および８０°Ｃで、最大１０日間、約９７％にとどまった。加速的な１０日間の研究の結果は、固体形態での（Ｚ）−エンドキシフェンが試験温度にて最大１０日間、（Ｅ）−エンドキシフェンへと相互変換しないことを示す。
【０４３４】
【表１１】
2020533283.tif 000025
【０４３５】
【表１２】
2020533283.tif 000026
【０４３６】
結果は、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基が、１０日にわたって高温（４０°Ｃ）およびより高い濃度でも、アルコール性（例えばエタノールおよびイソプロパノール（図示せず））溶液において驚くほど安定していることを示す。より高い温度での加速的な安定性は一般的に、周囲温度での長期（少なくとも１８ｍ）の安定性の予測と考慮される。
【０４３７】
Ｂ．バルク原薬安定性試験
本明細書に開示される方法により調製された本開示の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は、バルク形態において驚くほど安定している。バルク安定性試験に関して、（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の〜１ｇのアリコートが、ナイロン・ケーブル・タイにより結ばれた二重ＬＤＰＥバッグの内部に個々に入れられた。その後、ＬＤＰＥバッグをアルミニウム箔バッグに入れ、熱密封した。安定性に関するサンプルを、きつくキャップをした１８０ｍＬのＨＤＰＥボトルの中に、不活性条件（乾燥窒素）下で、５°Ｃおよび２５°Ｃ／６０％ＲＨにて１２ヶ月間、および４０°Ｃ／７５％ＲＨにて３ヶ月間入れた。サンプルを、０日目、１０日、１ｍ、および３ｍの時点での、（Ｅ）−エンドキシフェンおよび（Ｚ）−エンドキシフェンの濃度と不純物、カール・フィッシャー滴定による湿気または含水量、好気性細菌コロニー形成単位、および外観について試験した。下記の表１３は、様々な保存条件でのエンドキシフェン遊離塩基の９ｍでのバルク原薬安定性データを提供する。
【０４３８】
【表１３】
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【０４３９】
結果は、固形Ｚ−エンドキシフェン遊離塩基が少なくとも９ヶ月間、５°Ｃおよび２５°Ｃ／６０％ＲＨにて安定していることを示す。高温での加速的な安定性は、周囲温度での長期（少なくとも１８ｍ）の安定性を予測すると考慮される。（Ｚ）から（Ｅ）へのエンドキシフェン相互変換は、研究された保存条件では最小限であり、含水量は１％以下であり、好気性細菌プレートカウントＴＡＣ（ｃｆｕ）は２０，０００ｃｆｕ  ｇ／ｍＬ未満であった。最大の個々の不純物を各時点にて判定し、０．１０％〜０．１１％に及んでいた。
【０４４０】
実施例１２：精製された固形Ｚ−エンドキシフェン遊離塩基の特徴
本明細書に開示される方法により生成した（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は白色〜オフホワイト粉末であった。そのような粉末の含水量は、ＵＳＰ９２１の方法１ｃ（カール・フィッシャー滴定）を使用して判定されるように１％以下であった。残留溶媒を測定した。メタノールは３０００ｐｐｍ以下（ＮＭＴ）であり、テトラヒドロフランは７２０ｐｐｍ以下であり、イソプロパノール、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、およびエタノールは各々５０００ｐｐｍであった。
【０４４１】
（Ｚ）−エンドキシフェンの強熱残分は、ＵＳＰ２８１の方法ＩＩにより判定されるように０．１％以下であった。（Ｚ）−エンドキシフェンの強熱残分は０．０２％〜０．０９９％に及んだ。いくつかの実施形態において、強熱残分は、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、および０．１％以下である。別の態様において、重金属は、ＵＳＰ２３１の方法ＩＩにより試験されるように２０ｐｐｍ以下であった。
【０４４２】
固形物（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基中の要素のレベルを、ＵＳＰ２３２およびＵＳＰ４０の試験方法を使用して試験する。
【０４４３】
故に、本明細書に記載されるプロセス、およびこれらプロセスを使用して調製されたエンドキシフェンは、臨床的および商業上の等級の（Ｚ）−エンドキシフェンの製造に適している。
【０４４４】
Ｚ−エンドキシフェンのＦＴＩＲスペクトル
【０４４５】
（Ｚ）−エンドキシフェンを、標準光源およびＴＧＳ検出器を伴うフーリエ変換赤外分光法（器機のタイプ：ＦＴ／ＩＲ４６００Ｔｙｐｅ  Ａ；Ｊａｓｃｏ：Ｓ／Ｎ比  ２５，０００：１、最大分解能０．７ｃｍ−１）を使用して分析した。赤外線スペクトルを、ＡｇＢｒ窓を使用して、硫酸トリグリシン（ＴＧＳ）検出器およびＫＢｒビームスプリッターを搭載したＦＴＩＲ光度計（モデルＦＴ／ＩＲ４６００  Ｔｙｐｅ  Ａ；製造者Ｊａｓｃｏ）上に記録した。約１０ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基をＡＴＲクリスタル上へと配して、圧力を先端に加えて、サンプルスペクトルを集めた。水和フィルムを使用して、２ｍｍ／ｓｅｃまでの走査速度によりスペクトルを集めた。インターフェログラムを、０．４ｃｍ−１および３２のスキャンの名目上の分解能を伴うスペクトル領域４０００−６５０ｃｍ−１にわたって蓄積した。図２は（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基の代表的なＩＲスペクトルを示す。
【０４４６】
図２は、精製された（Ｚ）−エンドキシフェンが７０２．０、７３０．９、７９４．５、８２５．４、９０７．３、１０２７．９、１１６７．７、１２３８．１、１２７８．６、１５０８．１、１５７５．６、１６０７．４、３３１０．２の波長ｃｍ−１＋／−０．４ｃｍ−１にてピークを有することを示す。遊離エンドキシフェンの以前に公開されたＦＴ／ＩＲスペクトルは、ピークが７０６、８３１、１０５３、１１７１、１２４０、１４６５、１５０７、および１６０４の波長ｃｍ−１にあることを示した（Ａｇｕｄｅｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ８（３）：  ｅ６０２５０．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００６０２５０）。
【０４４７】
【表１４】
2020533283.tif 000028
【０４４８】
実施例１３：Ｚ−エントリーの経口組成物
カプセル中のＡＰＩ（ＡＰＩ−ｉｎ−Ｃａｐｓｕｌｅ）。≧９０％のＺ−エンドキシフェン遊離塩基を上記の開示のように調製した。乾燥した白色〜オフホワイトの粉末を、安定した流動性の良い粉末として製剤化し、カプセル中の薬物（ＤＩＣ、カプセル中のＡＰＩ、ＡＩＣとも呼ばれる）の経口固形剤形としてカプセルへと適切に充填した。１ｍｇ、２ｍｇ、および４ｍｇのエンドキシフェンは少なくとも９０％の（Ｚ）−エンドキシフェンであり、Ｘｃｅｌｌｏｄｏｓｅ技術（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）を使用してＶＣａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ腸溶カプセルに適切に充填された。ＡＩＣはサイズ０であり、色はスウェーデンオレンジ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  ｏｒａｎｇｅ）であった。
【０４４９】
ＶＣａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ腸溶カプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）を、（Ｚ）−エンドキシフェンなどの湿気に敏感な成分に適した低含水量を伴うグルテンフリーの非動物性の自己ゲル化生成物であるヒプロメロース（セルロースのメチルおよびヒドロキシプロピル混合エーテル）により製造される。カプセルを、コールらの方法（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｖｏｌ．  ２３１  ８３−９５，  ２００２）によって、腸の標的化（上位ＧＩおよび結腸）を達成するべく設計された腸溶コーティングで覆う。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  Ｄ３０を、結腸を標的とした放出のための腸溶コーティングとして使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５を、上位胃腸管を標的とした放出のための腸溶コーティングとして使用する。
【０４５０】
ＡＩＣ中の（Ｚ）−エンドキシフェン遊離塩基は、腸（上位ＧＩおよび結腸）において顕著に放出され、少なくとも６時間にわたり胃の中の酸性環境から保護される。ＵＳＰ７１１の方法により試験されるように、カプセルの腸溶コーティングは、少なくとも６時間にわたり胃の中の（Ｚ）−エンドキシフェンの放出を防ぐ。
【０４５１】
本明細書に開示される腸溶性ＡＩＣは少なくとも６ヶ月にわたり安定している。
【０４５２】
本開示の経口固形剤形の微生物汚染に対する標準および試験。本明細書に開示される固形剤形組成物の製剤について、含水量が１％以下であり且つ水分活性（Ａｗ）が０．７５未満であると、ＴＡＣおよびＵＳＰの指標生物の試験は必要ではない。Ｊｏｓｅ  Ｅ．  Ｍａｒｔｉｎｅｚ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる２００２年２月付の公報「Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ  ｏｎ  Ｏｒａｌ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」の５８〜７０ページが、その全体を引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０４５３】
更に、明細書に開示される組成物の製剤には０．７５未満の水分活性があるので、それに対する詳細な微生物試験を行う必要はない。総好気性プレートカウント（ＴＡＣ）は、原料、中間材料、または最終製品のサンプルに存在する全体的な生存可能な好気性菌の推定値である。サンプルは、最新のＵＳＰ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６１（Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｌｉｍｉｔｓ  Ｔｅｓｔｓ）に従って分析される。
【０４５４】
経口固形剤形（ＯＳＤＦ）に対して許容可能なＴＡＣは、警戒レベルと作用レベルの観点において本発明の組成物の製剤に対して確立され、それぞれ１０００ｃｆｕ  ｇ／ｍｌおよび１０，０００ｃｆｕ  ｇ／ｍＬであり得る。２０，０００ｃｆｕ  ｇ／ｍＬであるＴＡＣは、許容不能と考慮される。
【０４５５】
実施例１４：（Ｚ）−エンドキシフェン塩の調製
（Ｚ）−エンドキシフェン・Ｄ−グルコン酸塩は、（Ｚ）−エンドキシフェンのエタノール性スラリーを遊離塩基としてＤ−グルコン酸の水溶液と混合し、その後、水中のＤ−グルコノラクトンの２０％ｗ／ｖ溶液を加水分解し且つ７０°Ｃで１５〜３０分間加熱することにより、調製される。最少量のエタノールを使用し、５ｍｌの水性Ｄ−グルコン酸溶液を、エンドキシフェン遊離塩基１ｇごとに加える。その後、透明な溶液を得るまで撹拌を継続させる。（Ｚ）−エンドキシフェン・Ｄ−グルコネートを、上記実施例１乃至４に開示される方法を用いて結晶化し、（Ｚ）−エンドキシフェン・Ｄ−グルコン酸塩を得る。
【０４５６】
１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇのＡＩＣ腸溶カプセルを上述のように調製する。同様に、１ｍｇ〜５０ｍｇの錠剤を、腸溶コーティングであるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ  Ｄ３０およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ  ５５と共に（Ｚ）−エンドキシフェン・Ｄ−グルコン酸塩を使用して調製して、小腸および結腸を標的とする。
【０４５７】
【表１５】
2020533283.tif 000029
【０４５８】
実施例１５：経口（Ｚ）−エンドキシフェンのプラセボ制御した用量漸増安全性の薬物動態研究
研究の目的は、健康な女性ボランティアへの乳房の局所適用として、または経口カプセルとして投与した時の経口（Ｚ）−エンドキシフェンの安全性および耐容性を評価することであった。２つ目の目的は、被験体における経口（Ｚ）−エンドキシフェンの複数回投与の薬物動態を評価することであった。
【０４５９】
一般的に、健康な女性で≧１８歳〜≦６５歳のボランティアを登録した。２４人の参加者を３つのコホートに登録し、治験薬を経口投与する。経口投与した（Ｚ）−エンドキシフェンの３つの投与量レベルを３つのコホートにおいて調べた。各コホートにおいて、参加者を無作為化させて、経口（Ｚ）−エンドキシフェンまたはプラセボを盲検様式で投与した。研究に使用される腸溶耐性カプセルを遅延放出カプセルとして設計することで、少なくとも３０分間ではあるが典型的には約２時間にわたり胃の条件下で破裂に対する耐性を持ち、その後、腸液中で完全に開く（ＤＲＣａｐｓ；  Ｃａｐｓｕｇｅｌ，  ａ  Ｌｏｎｚａ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  ＵＳＡ）。ＧＭＰ要件に遵守して適切な１、２、または４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンを手動で充填された腸溶耐性（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒａｎｇｅ  ｓｉｚｅ  Ｚｅｒｏ  （０）；  Ｃａｐｓｕｇｅｌ，  ＵＳＡ）ＤＲＣａｐｓカプセルを使用した。プラセボカプセルには微結晶性セルロース、不活性な一般的なカプセルおよび錠剤賦形剤が含まれていた。
【０４６０】
各コホートに登録した８人の参加者のうち、６人の参加者は、１ｍｇ（コホート１）、２ｍｇ（コホート２）、または４ｍｇ（コホート３）の投与量で（Ｚ）−エンドキシフェン１ｍｇのカプセルの経口投与を受け、２人の参加者は対応するプラセボカプセルを受ける。
コホート１（投与量レベル＝１ｍｇ）において、２人の参加者（センチネル（ｓｅｎｔｉｎｅｌｓ））には、残りの参加者の２４時間前に投与を行った。一方のセンチネルには（Ｚ）−エンドキシフェンを、他方にはプラセボを投与した。安全性への懸念がセンチネル参加者において確認されなくなると、コホート１における残り６人の参加者に投与を行った。コホート１における非センチネル参加者は、センチネル患者よりも少なくとも１日遅く臨床調査施設に受け入れられた。コホート２および３にはセンチネル参加者はなかった。
【０４６１】
この研究における参加者の契約は５６日間であった。この期間には、２８日のスクリーニング期間、および薬物動態（ＰＫ）サンプリングのための７日の後処置期間が含まれていた。２つの制約期間が存在し、一方は投薬期間の始め、もう一方は投薬期間の終わりであった。参加者は、−１日目〜２日目、２１日目、および２２日目に臨床施設に閉じ込められた。参加者は、研究中に何らかの臨床的に有意な有害事象を経験していた場合、主任研究員（ＰＩ）の判断において更なる観察のために臨床施設にとどまることを要求される。
【０４６２】
健康な女性ボランティアを、投薬開始前の２８日以内にスクリーニングした。参加者は、最大３日間、−１日目に臨床施設に受け入れられた。（Ｚ）−エンドキシフェンまたはプラセボカプセル第１の投与量を１日目に投与した。ＰＫ解析のために全ての安全性評価およびサンプリングを完了した後、参加者は２日目に臨床施設から解放された。１日目の第１の投与の後、６日の処置無し期間（２−７日目）を設けた。各参加者は臨床施設に戻り、研究４日目と６日目に処置無し期間中にＰＫ採血および安全性評価を受けた。８日目に、参加者は、１４日連続（８−２１日目）にわたり（Ｚ）−エンドキシフェンカプセルまたはプラセボカプセルの毎日の投与を始めた。参加者に治験薬カプセルを提供し、毎日自身で投与することを求めた。参加者は、ＰＫ採血および安全性評価のために、投与前に１１日目、１４日目、および１７日目に臨床施設を訪れた。２１日目の朝に、各参加者は臨床施設に戻った後に投与を受け、２２日目まで施設に閉じ込められて、ＰＫ採血および安全性評価の収集が可能となった。２１日目の投与量は治験薬の最後の投与であった。参加者は２２日目に臨床施設から解放され、研究２４日目、２６日目、および２８日目にＰＫ採血および安全性評価のために施設に戻った。
【０４６３】
研究評価には被験体の病歴の取得が挙げられ、あらゆる研究時の有害事象および併用薬使用；身長および体重；身体検査；周期的なバイタルサイン（体温、心拍数、呼吸数、血圧）；周期的な１２誘導心電図の評価が含まれている。検体検査には、血液学、凝結、尿検査、血清化学、およびバイオマーカー解析（例えばＣＹＰ２Ｄ６、ＢＲＣＡ１／２、Ｋｉ６７、タモキシフェン代謝産物など）が含まれていた。処置の安全性を評価するための特異的な評価には、以下が挙げられる：有害事象、臨床検査室試験、１２誘導心電図、およびバイタルサインの頻度およびタイプ。修飾されたＦＡＣＴ−ＥＳＲスコアリングのアンケートを用いて総体症状を評価した。
【０４６４】
ＰＫ解析のための採血を１日目と２１日目に、投与前（１０分以内に）、および、治験薬投与の０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、および２４時間後に集めた。他の全ての研究日のＰＫサンプルを、投与前１０分以内に集めた。ＰＫサンプルを４日目と６日目に、処置無し期間中に得た。追加のＰＫサンプルを、８、１１、１４、および１７日目に、（投与前１０分以内に）毎日の投与期間中に集めた。処置の完了後のＰＫサンプルを、２４日目、２６日目、および２８日目に集める。ＡＵＣ（ｉｎｆ）を１日目に採血サンプルに対して測定した。定常状態血漿レベルの判定を、この判定のために８日目以降（０日目として機能する）から始めた。
【０４６５】
安全性および耐容性
安全性エンドポイントを投与量コホートごとに要約し、プラセボをコホートにわたりプールした。処置で発現したＡＥは、逐語的な用語から分類される、器官別大分類（ＳＯＣ）および優先語によるＭｅｄＤＲＡの最新版を使用してコードされる。ＡＥおよびＳＡＥの発生および頻度を、ＳＯＣおよび優先語に従いコホートごとに、および重症度および関連性ごとに要約した。ＡＥの持続期間を判定し、得られた作用と結果と共にリストに含めた。バイタルサイン、ＥＣＧ、および安全性検査のパラメータを、記述的統計を使用して予定された時点それぞれにおいて要約した。投与後の評価をベースライン測定と比較した。検査異常の発生を要約した。身体検査所見をリストに提示した。
【０４６６】
（おそらくまたは潜在的に）治験薬に関連すると認められる、処置で発現したＡＥが、（Ｚ）−エンドキシフェンを受けた１８人の被験体のうち１５人に（８３％、４１のＡＥ）、およびプラセボを受けた６人の被験体のうち４人に（６７％、２０のＡＥ）報告された。最も処置に関連したＡＥは重症度において軽度であり、中程度の重症度である処置関連のＡＥは、（Ｚ）−エンドキシフェンを受けた１８人の被験体のうち５人に（２８％、６のＡＥ）、およびプラセボを受けた６人の被験体のうち２人に（３３％、２のＡＥ）報告された。
【０４６７】
全てのＡＥを、重症度において軽度（８４のＡＥのうち７５）、または中程度（８４のＡＥのうち９）として分類し、重度のものとしては分類されなかった。緊張性頭痛、頭痛、腹痛、吐き気、月経困難症、および疲労の一般的な有害事象は、経口（Ｚ）−エンドキシフェンを受けた被験体、およびプラセボを受けた被験体の両方において報告された。上気道感染、顔面潮紅、腹部膨満、口内乾燥症、および月経遅延は、（Ｚ）−エンドキシフェンを受けた被験体にのみ報告された。
【０４６８】
局所または経口で（Ｚ）−エンドキシフェンを受けた被験体における、臨床検査により評価されるような安全性、バイタルサイン、ＥＣＧ評価、ＦＡＣＴ−ＥＳ反応には、プラセボを受けた被験体と比べて明らかな差はなく、（Ｚ）−エンドキシフェンを受けた被験体におけるこれら安全性評価において用量相関性の傾向はなかった。
【０４６９】
薬物動態
平均および個々の（Ｚ）−エンドキシフェン血清濃度−時間曲線を、各投与量コホートに対して作表し、等分目盛および対数目盛上に表示された濃度と共にグラフ式に提示した。薬物動態パラメータを各参加者に対して判定し、記述的統計（算術平均、標準偏差、変動係数、サンプルサイズ、最小値、最大値、および中央値）を使用してコホートごとに要約した。加えて、幾何平均をＡＵＣおよびＣｍａｘに対して算出した。線形モデルを使用する解析を実行して、用量比例性（単回投与および複数回投与両方の後）、時間の依存および蓄積（経口での複数回投与）、および定常状態の達成（複数回投与）を評価した。
【０４７０】
最初および最後の投与量（１日目および２１日目）に対して判定されたパラメータは、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、薬物投与後０〜２４時間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈ）、末端消失速度定数（ｋｅｌ）、末端半減期（ｔ１／２）、末端クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、および分布容積（Ｖｄ／Ｆ）を含んでいた。時間０から無限までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）も、１日目の最初の投与に対して判定した。
【０４７１】
薬物動態パラメータを、非コンパートメント方法を使用して判定した。薬物動態パラメータの記述的統計には、平均、標準偏差（ＳＤ）、および変動係数（ＣＶ）、最小値（ｍｉｎ）、および最大値（ｍａｘ）が含まれていた。薬物動態パラメータにおける投与量に関連する傾向を評価した。
【０４７２】
平均および個々のエンドキシフェン血清濃度−時間曲線を、各投与量コホートに対して作表した。薬物動態パラメータを各参加者に対して判定し、記述的統計（算術平均、ＳＤ、ＣＶ、サンプルサイズ［Ｎ］、ｍｉｎ、ｍａｘ、および中央値）を使用してコホートごとに要約した。加えて、幾何平均をＡＵＣおよびＣｍａｘに対して算出した。線形モデルを使用した解析を実行して、用量比例性（単回投与（経口）および複数回投与（局所および経口）両方の後）を評価した。統計分析を、ＳＡＳ  ｖ９．３およびＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎのバージョン７．０以上を使用して薬物動態パラメータに対して実行した。
【０４７３】
使用される略語：
ＣＶ  変動係数
Ｔｍａｘ  最大濃度までの時間
Ｃｍａｘ  最大濃度
ＡＵＣ０−２４ｈ  （「ＡＵＣ２４ｈｒ」）薬物投与後０〜２４時間の濃度−時間曲線下面積
ｋｅｌ  末端消失速度定数、およびその容量
ｔ１／２  末端半減期
ＣＬ／Ｆ  末端クリアランス
Ｖｄ／Ｆ  分布
ＡＵＣ０−ｉｎｆ  （「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」）時間０から無限までの濃度−時間曲線下面積も１日目に最初の投与に対して判定される。
【０４７４】
（Ｚ）−エンドキシフェンの末端半減期、末端排出半減期、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、およびＡＵＣを伴う薬物動態パラメータの概要を以下表１６に提供する。
【０４７５】
【表１６】
2020533283.tif 000030
【０４７６】
１日１回の遅延放出（酸耐性）（Ｚ）−エンドキシフェンカプセルの経口投与では、研究に使用される３つの投与量レベルにわたってエンドキシフェンのＣｍａｘおよびＡＵＣ２４ｈｒに用量比例性（線形用量応答）が存在した。Ｃｍａｘは、１日目の１ｍｇ〜４ｍｇの投与量では９．６ｎｇ／ｍＬ〜３２．５ｎｇ／ｍＬ、および２１日目では２４．６ｎｇ／ｍＬ〜１１５．０ｎｇ／ｍＬ増大した。１日目と２１日目の投与量レベルごとの中央Ｔｍａｘは４〜８時間に及んだ。投与量ごとの明らかな末端半減期（ｔ１／２）は４２〜５３時間におよび、定常状態は約７日後に到達すると考えられた（図５−８日目での投薬、および１４日目でのＣｓｓ）。最大血中濃度に達する時間は４〜８時間に及んだ（図４）。
【０４７７】
【表１７】
2020533283.tif 000031
【０４７８】
【表１８Ａ】
2020533283.tif 000032
【０４７９】
【表１８Ｂ】
2020533283.tif 000033
【０４８０】
【表１８Ｃ】
2020533283.tif 000034
【０４８１】
【表１９Ａ】
2020533283.tif 000035
【０４８２】
【表１９Ｂ】
2020533283.tif 000036
【０４８３】
【表１９Ｃ】
2020533283.tif 000037
【０４８４】
【表１９Ｄ】
2020533283.tif 000038
【０４８５】
【表１９Ｅ】
2020533283.tif 000039
【０４８６】
【表１９Ｆ】
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【０４８７】
【表２０】
2020533283.tif 000041
【０４８８】
２１日目と１日目のパラメータの比率を比較したように、平均蓄積比率はＣｍａｘでは２．７４〜３．５６におよび、ＡＵＣ２４ｈｒでは３．０４〜３．４７に及んだ。１日目および２１日目でのクリアランス（Ｃｌ／Ｆ）および分布容積（Ｖｄ／Ｆ）において投与量レベルごとに著しい傾向は存在しなかった。
【０４８９】
最大血清エンドキシフェンレベルまでの時間は約１０時間までに達成され、血清エンドキシフェンレベルには投与量に関連した増加が存在した（図３および図４）。血清エンドキシフェンレベルは約２５ｎＭ〜約８０ｎＭに及んだ。
【０４９０】
８日目〜２１日目の投与前トラフ濃度の薬物動態評価（図４）は、１４日目の後に直線の到達を示した。血清エンドキシフェンの定常状態レベルは、毎日の投薬により７日目までに達成されると考えられる。投与前血清濃度は、４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェンでは１７日後に蓄積をほとんど示さない。
【０４９１】
【表２１】
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【０４９２】
【表２２】
2020533283.tif 000043
【０４９３】
公開文献
１．  Ｗｕ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００９  Ｍａｒ  １；  ６９（５）：１７２２−７．  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １９２４４１０６
２．  Ａｈｍａｄ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ．  ２０１０  Ｊｕｌ；  １２２（２）：５７９−８４．  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：２００５２５３８
３．  Ａｈｍａｄ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３０，  ２０１２  （ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ３０８９）
４．  Ｇｏｅｔｚ  ＭＰ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ２０１３  ［ＰＤ３−４］
５．  Ｇｏｅｔｚ  ＭＰ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ２０１５．  ［ＰＤ２０３］
６．  Ａｈｍａｄ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｓｃｉ．  ２０１６  Ｊｕｎ  ２７．  ｄｏｉ：１０．１１１１／ｃｔｓ．１２４０７．  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２７３４６７８９
７．  Ｌｅｅ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１５  Ｄｅｃ；  ７６（６）：１２３５−４６
【０４９４】
故に、この研究からのデータは、経口エンドキシフェンの安全性および耐容性が全体的に経口タモキシフェンに匹敵すること、および、（Ｚ）−エンドキシフェン組成物を投与された被験体には、乳癌の女性におけるアジュバント設定において治療効果があると示された範囲内にある血漿エンドキシフェンレベルがあることを示唆している。（Ｚ）−エンドキシフェンは急速に吸収され、全身で利用可能であり、血清中のピーク薬物濃度（Ｃ（ｍａｘ））、および投与量範囲１ｍｇ−４．０ｍｇにわたり０から無限まで外挿された濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）における投与量比例性を示すものである。
【０４９５】
実施例１６：Ｚ−エンドキシフェン遊離塩基の経口投与によるタモキシフェン耐性のある乳癌の治療的処置
研究の目的は、安定し且つ治療的な（Ｚ）−エンドキシフェンレベルが、タモキシフェンに（Ｚ）−エンドキシフェンを補足することによりタモキシフェン耐性のある患者において達成可能であることを実証することである。血漿エンドキシフェンレベルをサロゲートエンドポイントとして使用して、臨床的な利益のほか、この集団における再発率を予測し、且つ、タモキシフェンと比較した場合の（Ｚ）−エンドキシフェン投与の安全性および耐容性を確認する。
【０４９６】
初期段階のエストロゲン受容体陽性乳癌を抱える全体的に健康な被験体は、少なくとも３０日間タモキシフェンのアジュバント治療を受け、最大６ヶ月間この研究に登録される。少なくとも７５のタモキシフェン耐性のある乳癌被験体をこの研究に登録することで、少なくとも２５のタモキシフェンおよび２５の（Ｚ）−エンドキシフェン被験体で構成される評価可能な集団が達成されることを確実にする。追加の被験体を登録することで、タモキシフェン耐性のある被験体の所望の集団を達成する。これら被験体は乳癌と診断され、乳房切除術または乳腺腫瘤摘出を受ける。
【０４９７】
少なくとも３０日間経口タモキシフェンの投与後、エンドキシフェン血漿レベルを測定する。エンドキシフェンレベルが３０または４０ｎＭ未満の場合、１ｍｇの経口（Ｚ）−エンドキシフェンを経口タモキシフェンアジュバント・レジメンに加える。少なくとも４０ｎＭであるが８０ｎＭ以下の安定したエンドキシフェンが達成されるまで、追加の（Ｚ）−エンドキシフェン投与量が加えられる。エンドポイントは、少なくとも６ヶ月間、タモキシフェン＋エンドキシフェンの群において治療上安定したエンドキシフェンレベルを確立することである。
【０４９８】
実施例１７：Ｚ−エンドキシフェン−Ｄ−グルコネートの経口投与によるエストロゲン受容体陽性乳癌の手術前処置
目的は、Ｚ−エンドキシフェン−Ｄ−グルコネートが手術前のエストロゲン受容体陽性乳癌患者における腫瘍活性を減少させるかどうかを判定することである。ＥＲ＋乳癌の初期診断に際して、８人の患者が３つの群のうち１つに割り当てられ、そこでは各患者は、１、２、または４ｍｇの（Ｚ）−エンドキシフェン−Ｄ−グルコネートを２１日間、手術前に受ける。
【０４９９】
腫瘍のバイオマーカーＫＩ−６７レベルは初期生検の時間から比較され、外科サンプルは、３つの投与量のうち１つが腫瘍活性の減少をもたらすかどうかを判定するために比較される。
【０５００】
実施例１８：（Ｚ）−エンドキシフェンＤ−グルコネートの経口投与による乳癌の治療的処置
研究の目的は、被験体の血漿中の治療的（Ｚ）−エンドキシフェンレベルはアジュバント乳癌治療を開始するタモキシフェン耐性のある患者において達成可能であることを実証することである。血漿エンドキシフェンレベルをサロゲートエンドポイントとして使用して、臨床的な利益の他、この集団における再発率を予測し、且つ、タモキシフェンと比較した場合の経口（Ｚ）−エンドキシフェンＤ−グルコネート投与の安全性および耐容性を確認する。
【０５０１】
エストロゲン受容体陽性乳癌を抱える全体的に健康な被験体は、タモキシフェンが完全な処置レジメンの一部として示され、最大６ヶ月間研究に登録される。少なくとも７５のタモキシフェン耐性のある乳癌被験体をこの研究に登録することで、少なくとも２５のタモキシフェンおよび２５の（Ｚ）−エンドキシフェン被験体で構成される評価可能な集団が達成されることを確実にする。追加の被験体を登録することで、タモキシフェン耐性のある被験体の所望の集団を達成する。これら被験体は乳癌と診断され、乳房切除術または乳腺腫瘤摘出を受ける。
【０５０２】
乳房切除術または乳腺腫瘤摘出直後に、２５人の被験体をタモキシフェン群に割り当て、３ヶ月の期間にわたり２０ｍｇの経口タモキシフェンを毎日投与する。更に２５人の被験体を（Ｚ）−エンドキシフェン群に割り当て、３ヶ月の期間にわたり（Ｚ）−エンドキシフェンＤ−グルコネートの１０ｍｇの経口錠剤を毎日投与する。血液を各被験体から、０日目（ベースライン）、および７日目、１４日目、２１日目、２８日目、６０日目、および９０日目に採取する。血漿（Ｚ）−エンドキシフェンレベル、血液学、化学、および凝結のパラメータを、両方の処置セットに対して、０日目（ベースライン測定）の他、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、６０日目、および９０日目に採取する。
【０５０３】
２つの処置セットの血漿（Ｚ）−エンドキシフェンレベルを互いに比較する。タモキシフェンにより処置された被験体の血漿エンドキシフェンレベルが３０ｎＭ未満の場合、被験体は（Ｚ）−エンドキシフェン治療群へと移されて、処置が更に６ヶ月間継続する。タモキシフェンにより処置された被験体の血漿エンドキシフェンレベルが３０ｎＭを超える場合、被験体はタモキシフェンによる処置を継続される。血液サンプルをこの研究が終わるまで毎週採取し続けて、被験体の血漿（Ｚ）−エンドキシフェンレベル、血液学、化学、および凝結のパラメータをモニタリングする。被験体における癌の再発をモニタリングし、処置群間で比較する。安全性および効果を、研究が終わるまで３ヶ月毎に評価する。
【０５０４】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造は、それにより包含されることが、意図されている。
【図１】
2020533283.tif 000052
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020533283.tif 000059
【図９】
2020533283.tif 000060
【図１０】
2020533283.tif 000061
【図１１】
2020533283.tif 000062
【図１２】
2020533283.tif 000063
【図１３】
2020533283.tif 000064
【国際調査報告】
2020533283.tif 000065
2020533283.tif 000066
2020533283.tif 000067