(57)【要約】  本発明は、環状ペプチド、かかる環状ペプチドおよびリポペプチドビルディングブロックを含むコンジュゲート、かかるコンジュゲートの束、コンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子、およびそれを含む薬学的組成物に関する。本発明はさらに、医薬としての使用のための、好ましくは、感染症を予防するための、または感染症の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルスに関連する、または呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる感染症の危険性を予防または軽減するための方法において使用するための、かかる環状ペプチド、かかるコンジュゲート、コンジュゲートのかかる束、かかる合成ウイルス様粒子、およびかかる薬学的組成物に関する。特に、本発明は、環状ペプチドに関し、ここで、かかる環状ペプチドはアミノ酸配列（Ｉ）を含み、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は以下のアミノ酸配列：Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｃ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｐ１２−Ｉ１３−Ｔ１４−Ｎ１５−Ｄ１６−Ｑ１７−Ｋ１８−Ｋ１９−Ｌ２０−Ｃ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｃ２５−Ｘ２６−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０（配列番号１）を含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９は互いに独立してアミノ酸であり；Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は互いに独立してシステインであり；Ｐ１２はプロリンであり；Ｉ１３はイソロイシンであり；Ｔ１４はスレオニンであり；Ｎ１５はアスパラギンであり；Ｄ１６はアスパラギン酸であり；Ｑ１７はグルタミンであり；Ｋ１８およびＫ１９は互いに独立してリジンであり；Ｌ２０はロイシンであり；ならびにＸ３０はアミノ酸または欠失であり、かかるシステインＣ４およびＣ２５は第１のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインＣ８およびＣ２１は第２のジスルフィド結合を形成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列（Ｉ）を含む環状ペプチドであって、前記アミノ酸配列（Ｉ）が、アミノ酸配列：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｃ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｐ１２−Ｉ１３−Ｔ１４−Ｎ１５−Ｄ１６−Ｑ１７−Ｋ１８−Ｋ１９−Ｌ２０−Ｃ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｃ２５−Ｘ２６−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０（配列番号１）を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８およびＸ２９は互いに独立してアミノ酸であり、
Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は互いに独立してシステインであり、
Ｐ１２はプロリンであり、
Ｉ１３はイソロイシンであり、
Ｔ１４はスレオニンであり、
Ｎ１５はアスパラギンであり、
Ｄ１６はアスパラギン酸であり、
Ｑ１７はグルタミンであり、
Ｋ１８およびＫ１９は互いに独立してリジンであり、
Ｌ２０はロイシンであり、
Ｘ３０はアミノ酸または欠失であり、
前記システインＣ４およびＣ２５が第１のジスルフィド結合を形成し、前記システインＣ８およびＣ２１が第２のジスルフィド結合を形成する、環状ペプチド。
【請求項２】
前記環状ペプチドが、最大８０アミノ酸の、好ましくは、最大６０アミノ酸の、より好ましくは、最大４０アミノ酸の、さらにより好ましくは、最大３０アミノ酸の長さを有する、請求項１に記載の環状ペプチド。
【請求項３】
Ｘ１１が、ノルロイシン、６−ヒドロキシ−ノルロイシン、ノルバリン、５−オキソ−ノルロイシン、２−アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ−メチオニン、ｓ−オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、好ましくは、Ｘ１１がノルロイシンである、請求項１または請求項２に記載の環状ペプチド。
【請求項４】
Ｘ２３が、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択され、好ましくは、Ｘ２３が、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項５】
Ｘ２４が、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、チアリジン；アスパラギン酸、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート２−アミノアジピン酸、セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択され、好ましくは、Ｘ２４が、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、チアリジン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され、より好ましくは、Ｘ２４が、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項６】
前記アミノ酸配列（Ｉ）のＣ末端アミノ酸が、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、２−アミノヘプタン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項７】
前記アミノ酸配列（Ｉ）が、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号１６〜配列番号３６、または配列番号３９〜５７のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項８】
リンカーをさらに含み、前記リンカーが前記アミノ酸配列（Ｉ）に付着され、前記リンカーが、（ｉ）少なくとも１つの付着部分、（ｉｉ）少なくとも１つのスペーサー部分、（ｉｉｉ）少なくとも１つの連結部分、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の任意の組み合わせを含み、好ましくは、前記少なくとも１つの付着部分が、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−、−Ｎ−ＮＨ２、−Ｎ−ＮＨ−、−Ｅ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、または−Ｅ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−を含むか、または、より好ましくはそれらからなり、式中、ＥはＣ、Ｓ（Ｏ）、またはＰであり、好ましくは、前記少なくとも１つのスペーサー部分が、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎは、１〜４５、好ましくは、２〜２０、より好ましくは、６〜８の整数である）、またはＮＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｍは、２〜４５、好ましくは、２〜２０、より好ましくは、２〜６の整数である）を好ましくは含むか、またはより好ましくはそれらからなり、好ましくは、前記少なくとも１つの連結部分が、前記環状ペプチドと第２のペプチドとを架橋結合することができる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項９】
前記リンカーが以下の式：
2020523339.tif 000082
2020523339.tif 000083
から選択され、式中、ｎが、１〜４５、好ましくは、６〜８の整数であり、波線が、前記アミノ酸配列（Ｉ）に対する付着部位を示す、請求項８に記載の環状ペプチド。
【請求項１０】
（ａ）リポペプチドビルディングブロックと、
（ｂ）請求項１〜７のいずれか１項に記載の環状ペプチドと、を含むコンジュゲートであって、
前記リポペプチドビルディングブロックが、
（ｉ）少なくとも１つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分と、
（ｉｉ）２つまたは３つ、好ましくは、２つのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分と、からなり、
前記環状ペプチドが、直接的またはリンカーを介して前記リポペプチドビルディングブロックに連結している、コンジュゲート。
【請求項１１】
前記コンジュゲートが、式
2020523339.tif 000084
2020523339.tif 000085
2020523339.tif 000086
のいずれか１つから選択され、
好ましくは、前記コンジュゲートが、式１２のものである、請求項１０に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
２、３、４、５、６、または７つの、好ましくは、２、３、４、または５つの、より好ましくは、３つの、請求項１０に記載のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束であって、好ましくは、前記束中、前記ペプチド部分の前記コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、左巻きアルファらせん状コイルドコイルを形成し、前記コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、前記コイルドコイル中で平行な配向を有する、コンジュゲートの束。
【請求項１３】
請求項１１に記載のコンジュゲートの少なくとも１つの束を含む、合成ウイルス様粒子。
【請求項１４】
薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に、免疫学的有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の環状ペプチド、請求項１０もしくは１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート、または請求項１３に記載の合成ウイルス様粒子を含む薬学的組成物であって、好ましくは、ワクチンである、薬学的組成物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、好ましくは、感染症を予防するため、または感染症の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の危険性を予防または軽減するための方法において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の環状ペプチド、請求項１０もしくは１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート、請求項１３に記載の合成ウイルス様粒子、または請求項１４に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状ペプチド、かかる環状ペプチドおよびリポペプチドビルディングブロックを含むコンジュゲート、かかるコンジュゲートの束、コンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子、およびそれを含む薬学的組成物に関する。本発明はさらに、医薬としての使用のための、好ましくは、感染症を予防するための、または感染症の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルスに関連する、または呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる感染症の危険性を予防または軽減するための方法において使用するための、かかる環状ペプチド、かかるコンジュゲート、コンジュゲートのかかる束、かかる合成ウイルス様粒子、およびかかる薬学的組成物に関する。
【０００２】
関連技術
ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ、ＲＳＶ）は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーの一員であり、肺および呼吸路に感染する高度に伝染性の季節性の呼吸器ウイルスである。それは、感染者がくしゃみまたは咳をすることによる空気中への飛沫により拡散し得る。特に、ＲＳＶは、下気道および上気道感染、ならびに特に幼児期および小児期における受診の主な原因であるが、高齢者および易感染性の人にも影響を及ぼす。１歳未満の小児では、ＲＳＶは、細気管支炎、肺の小気道の炎症、および肺炎、肺の感染の最も一般的な原因である（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＮＣＩＲＤ）、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｖｉｒａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ａｂｏｕｔ／ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ｈｔｍｌ、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ４、２０１４））。さらに、ＲＳＶは、高齢者における呼吸器疾患の主な原因である。自然なＲＳＶ感染後に誘発される免疫応答は、短命であり、宿主を将来の再感染（複数可）から保護しない（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｋ．Ｍ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、１９６２、ｖｏｌ．２６７、６８−７２）。
【０００３】
現在のＲＳＶ治療選択肢は、加湿酸素およびリバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）に限られている。両アプローチには欠点がある：（１）酸素治療は、著しい支持療法および呼吸補助を必要とし、その結果、治療は高額となる。（２）リバビリンは、長期にわたるエアロゾル投与を必要とし、催奇性があり、特に、妊婦および授乳婦について安全面で危険性がある。
【０００４】
ＲＳＶ感染により引き起こされる入院に関連する高額な医療費のために、ＲＳＶ感染の予防が必要とされている。ＲＳＶ−Ｆタンパク質に対する中和抗体が、小児において予防的であることが知られている。ヒト化モノクローナル抗体パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））は、早産児または先天性心疾患を有する小児などの重篤な感染の危険性のある幼児における使用のために認可された、ＲＳＶ−Ｆ特異的な中和および予防的抗体である。パリビズマブ抗体は、細胞対細胞、およびウイルス対細胞の融合を妨害し（Ｈｕａｎｇ、Ｋ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２０１０、１６、８１３２−４０）、合胞体形成を阻害し得る。しかし、その短い半減期のために、予防効果を達成するためには、ＲＳＶシーズンの間、１５ｍｇ／ｋｇの複数の筋内投与が必要とされる。この不便さは、ＲＳＶ予防の費用を増大し、受診を逃すことにより投与を逃す危険性を有している。加えて、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）の製造は非常に高額であり、そのスケーラビリティは限られており、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）は、成人および一般的な小児の使用のために認可されていない。
【０００５】
代替的なアプローチは、ＲＳＶワクチンによる活性免疫付与である。しかし、現在まで、ワクチンを製造する試みは、安全面の問題および／または低い効果のために有望ではなかった。例えば、ホルマリン不活性化ワクチンでの免疫付与は、１９６０年代の幼児における第３相試験において重度に亢進された疾患を引き起こすことが見出された（Ｃｈｉｎ、Ｊ．ら、ＡｍＪ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．、１９６９、８９、４４９−４６３；Ｋｉｍ、Ｈ．Ｗ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．、１９６９、８９、４２２−４３４；Ｋａｐｉｋｉａｎ、Ａ．Ｚ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．、１９６９、８９、４０５−４２１）。この亢進は、細胞介在免疫応答の不均衡に関連しているようだ（Ｃｈａｎｇ、Ｊ．、ＢＭＢ  Ｒｅｐ．、２０１１、４４、２３２−２３７）。
【０００６】
さらなるアプローチでは、患者においてＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）と同様の抗体を誘発するはずであるＲＳＶワクチンが試験された。この目的のために、表面にパリビズマブエピトープを提示する足場タンパク質およびＶＬＰが開発された（ＷＯ  ２０１４／１４４７５６、ＷＯ  ２０１２／０４８１１５）。しかし、これらのアプローチは、中和抗体の十分な力価を誘発せず、および／または非常に強力なアジュバントを必要としたが、これらは、ヒト使用のために認可されていない。
【０００７】
さらに、修飾組換えＦ−タンパク質に基づくペプチドまたはＲＳＶワクチンを開発するための試みがなされた（ＷＯ  ２００６／０３４２９２、ＵＳ  ２０１０／０２３９６１７、ＷＯ  ２０１０／１４９７４５）。例えば、アミノ酸を欠失し、フーリン切断部位を不活性化することにより発現を増大するために、修飾が導入された（ＵＳ２０１０／０２３９６１７）。別のアプローチは、Ｆ−タンパク質グリコシル化を変更することにより、より効果的な融合前構造にてＦ−タンパク質を安定化させることを目指した（ＷＯ  ２０１０／１４９７４５）。
【０００８】
しかし、現在まで評価されてきた候補物質のいずれもが、ＲＳＶ感染の予防目的のために安全効果的なワクチンとして認可されていない。この理由のために、このような満たされていない医学的必要性に対処するために、またさらに、ＲＳＶワクチンの費用を軽減でき、かつより広範な小児および成人集団に対処できる改良された予防アプローチを同定するために、多大な必要性が存在している。
【発明の概要】
【０００９】
ここで、本発明者らは、驚いたことに、合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰ）とカップリングされた場合に、アジュバントを投与することなく、ＲＳＶウイルスに対して中和および予防的抗体を誘発する環状ペプチドの特定のファミリーを同定した。本発明の環状ペプチドは、呼吸器合胞体ウイルスＦタンパク質（ＲＳＶ−Ｆ）からのパリビズマブ抗原性ペプチド（抗原性部位ＩＩ）を模倣することができ、投与後、インビボ実験で示されるように、効能のある中和ＲＳＶ抗体の産生を誘発する。故に、本発明の環状ペプチドを有するＳＶＬＰで免疫したマウスは、挑戦的な実験において、肺ＲＳＶ複製に対して保護された。加えて、本発明の環状ペプチドを有するＳＶＬＰは、マウスおよびウサギにおいて抗−ＲＳＶ中和抗体を誘発した。故に、かかる環状ペプチドは、幼児、若年小児、および高齢者を含む広範な集団をＲＳＶ感染に対して保護するためにヒト呼吸器合胞体ウイルスワクチンの研究および開発のために有望なリードとなる。
【００１０】
本発明の環状ペプチドでは、システインＣ４およびＣ２５とシステインＣ８およびＣ２１との間の特定のジスルフィドブリッジは、「らせん状ヘアピン」または「ヘリックス−ターン−ヘリックス」構造によりかかるペプチドを安定化し、生物学的活性も提供する。したがって、本発明の環状ペプチドは、全ウイルスまたはタンパク質に基づくＲＳＶワクチンが用いられる場合に観察されるワクチン接種における効能の問題にも打ち勝つことができる。とりわけ、ジスルフィドブリッジを全くもたないか、もしくはただ１つだけ有するペプチド、または異なる位置に複数のジスルフィドブリッジを有するペプチドは、中和抗体の誘発に失敗した。
【００１１】
さらに、本発明の環状ペプチドは、十分に寛容なワクチンをもたらす有望なＲＳＶ抗原である。呼吸器感染に対するワクチン接種に頻繁に付随する望まれない副作用は、「ワクチン関連亢進呼吸器疾患（ｖａｃｃｉｎｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）」（ＶＡＥＲＤ）と呼ばれる現象である。この有害反応では、呼吸器疾患の臨床徴候は激化し、疾患重篤度は増大する。しかし、ＳＶＬＰにカップリングされた本発明の環状ペプチドにより誘発された免疫応答は、生ＲＳＶ感染後にＶＡＥＲＤを活性化しなかった。本発明の環状ペプチドは、げっ歯類モデルにおける潜在的な疾患亢進についていずれのエビデンスも示さず、したがって、安全なワクチンとしてのそれらの使用が示唆される。
【００１２】
最後に、本発明の環状ペプチドは、費用効果的に産生することができ、それにより、手頃な価格でのワクチン接種アプローチをより広範な集団に対して提供することができる。
【００１３】
故に、第１の一態様では、本発明は、環状ペプチドを提供し、ここで、かかる環状ペプチドは、アミノ酸配列（Ｉ）を含み、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、以下のアミノ酸配列：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｃ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｐ１２−Ｉ１３−Ｔ１４−Ｎ１５−Ｄ１６−Ｑ１７−Ｋ１８−Ｋ１９−Ｌ２０−Ｃ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｃ２５−Ｘ２６−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０（配列番号１）を含み、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８およびＸ２９は互いに独立してアミノ酸であり、
Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は互いに独立してシステインであり、
Ｐ１２はプロリンであり、
Ｉ１３はイソロイシンであり、
Ｔ１４はスレオニンであり、
Ｎ１５はアスパラギンであり、
Ｄ１６はアスパラギン酸であり、
Ｑ１７はグルタミンであり、
Ｋ１８およびＫ１９は互いに独立してリジンであり、
Ｌ２０はロイシンであり、
Ｘ３０はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインＣ４およびＣ２５は第１のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインＣ８およびＣ２１は第２のジスルフィド結合を形成する。
【００１４】
第２の一態様では、本発明は、（ａ）リポペプチドビルディングブロックと、（ｂ）環状ペプチドとを含むコンジュゲートを提供し、ここで、かかるリポペプチドビルディングブロックは、（ｉ）少なくとも１つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分と、（ｉｉ）２つまたは３つ、好ましくは、２つのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分とからなり；かかる環状ペプチドは、かかるリポペプチドビルディングブロックに対して直接的またはリンカーを介して連結され、かかる環状ペプチドは、アミノ酸配列（Ｉ）を含み、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、アミノ酸配列：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｃ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｐ１２−Ｉ１３−Ｔ１４−Ｎ１５−Ｄ１６−Ｑ１７−Ｋ１８−Ｋ１９−Ｌ２０−Ｃ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｃ２５−Ｘ２６−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０（配列番号１）を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９は互いに独立してアミノ酸であり；Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は互いに独立してシステインであり；Ｐ１２はプロリンであり；Ｉ１３はイソロイシンであり；Ｔ１４はスレオニンであり；Ｎ１５はアスパラギンであり；Ｄ１６はアスパラギン酸であり；Ｑ１７はグルタミンであり；Ｋ１８およびＫ１９は互いに独立してリジンであり；Ｌ２０はロイシンであり；ならびにＸ３０はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインＣ４およびＣ２５は第１のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインＣ８およびＣ２１は第２のジスルフィド結合を形成する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、２、３、４、５、６、または７つの、好ましくは、２、３、４、または５つの、より好ましくは、３つの、本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
【００１６】
さらなる一態様では、本発明は、本発明の環状ペプチドを含む合成ウイルス様粒子を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、発明のコンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、または本発明の合成ウイルス様粒子を含む薬学的組成物を提供し、好ましくは、かかる薬学的組成物はワクチンである。
【００１９】
さらなる別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、または本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。
【００２０】
さらなる別の態様では、本発明は、感染症を予防するための、または感染症の危険性を軽減するための方法において使用するための、好ましくは、呼吸器合胞体ウイルスに関連する、または呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる感染症の危険性を予防または軽減するための方法において使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様および実施形態は、本明細書を読み進めれば明らかとなるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
他で定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２３】
本明細書および以下に続く特許請求の範囲を通して、文脈により他のことが必要とされない限り、「含む（一人称）ならびに「含む（三人称）」および「含んでいる」などのそのバリエーションは、徹底的でない言い回しとして理解されるべきであり、述べられた特徴または要素を含むが、他の任意の特徴または要素を排除しないことを意味する。用語「含む」およびそのバリエーションは、用語「からなる」を包含する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他のことを明確に規定しない限り、複数への指示を含む。本明細書で用いられるとき、用語「軽減する」、「阻害する」、または「減少する」は、単に検出可能な軽減のみでなく、ゼロへの軽減（１００％の軽減）も含む。
【００２４】
本明細書で定義されるようなペプチドまたはペプチド部分は、長さ、２次および３次構造、サブユニットの数、または翻訳後修飾に関わらず、アミノ酸の任意のペプチド結合で連結した鎖である。故に、用語「ペプチド」は、用語「ポリペプチド」、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、および「ポリペプチド鎖」を包含することが理解されるべきである。本発明のペプチドに含まれるアミノ酸は、タンパク質新生、非タンパク質新生、および合成アミノ酸である。本発明に従うペプチドは、オープンな直鎖状ペプチド鎖または環状ペプチドであることができ；代替的に、または追加的に、本発明のペプチドは、脂質化、グリコシル化、およびリン酸化などの少なくとも１つの化学修飾を含んでもよい。本明細書で理解されるように、ペプチド、特に、本発明のペプチドは、単離されるか、または好ましくは、化学合成、ＲＮＡ翻訳および／または組換えプロセスにより産生できる。好ましくは、本発明のペプチドは、化学合成されたペプチドである。
【００２５】
本明細書で用いられるとき、用語「環状ペプチド」は、アミノ酸鎖が共有結合により少なくとも１つの環構造を形成しているペプチドを指す。本発明の環状ペプチドは、各々ジスルフィド結合により形成された２つの環構造を含む：システインＣ４およびＣ２５の側鎖は連結して、第１のジスルフィド結合を形成し、システインＣ８およびＣ２１の側鎖は連結して、第２のジスルフィド結合を形成する。
【００２６】
本明細書で用いられるとき、用語「アミノ酸」は、典型的には、かつ好ましくは、各アミノ酸に特異的な側鎖と共に、官能基アミン（−ＮＨ２）およびカルボン酸（−ＣＯＯＨ）およびその双生イオンを含む有機化合物を指す。用語「アミノ酸」は、典型的には、かつ好ましくは、天然に生じるアミノ酸、例えば、タンパク質新生アミノ酸（ＲＮＡ翻訳により産生された）、非タンパク質新生アミノ酸（他の代謝機序、例えば、翻訳後修飾により産生された）、標準的または規準的なアミノ酸（遺伝暗号のコドンにより直接コードされている）、および非標準的または非規準的なアミノ酸（遺伝暗号により直接コードされていない）を含む。天然に生じるアミノ酸は、非真核生物および真核生物アミノ酸を含む。
【００２７】
本明細書で用いられるとき、用語「アミノ酸」は、化学的に合成された非天然アミノ酸；アルファ−（α−）、ベータ−（β−）、ガンマ−（γ−）、およびデルタ−（δ−）などのアミノ酸、ならびに任意の比率でのそれらの混合物；および適用可能な場合には、アミノ酸の任意の立体異性形態、すなわち、そのＤ−立体異性体（小文字イニシャル文字でラベルされる）およびＬ−立体異性体（大文字イニシャル文字でラベルされる）（代替的に、（Ｒ）および（Ｓ）の命名法により表記される）、ならびに任意の比率での、好ましくは、１：１のラセミ比率でのそれらの混合物も含む。本発明のアミノ酸は、Ｄ配置として具体的に言及されない限り、好ましくは、Ｌ配置である。用語「Ｄ−立体異性体」、「Ｌ−立体異性体」、「Ｄ−アミノ酸」、または「Ｌ−アミノ酸」は、アミノ酸のキラルアルファ炭素を指す。アミノ酸は、１つ以上の修飾および／または付着基、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、またはその両方などのペプチド合成のために使用される保護基を含むことができる。本明細書では、用語「欠失」は、アミノ酸によって占有されていないアミノ酸配列における位置を指す。
【００２８】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｎ末端」は、遊離（−ＮＨ２）または修飾されたアミノもしくはアミン基を有するペプチドの末端部を指す。好ましいＮ末端修飾は、タンパク質分解からＮ末端を保護するものである。本発明に従うＮ末端修飾は、アセチル化、少なくとも１つのポリマーの、好ましくは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ化）もしくはポリ（乳酸）の付着、または少なくとも１つのアミノ酸の、好ましくは少なくとも１つのＤ−アミノ酸の付着、または少なくとも１つの化合物の付着、例えば、細胞貫通ペプチド、核酸、カルバメート、例えば、フルオレニルメトキシカルバメートもしくはベンジルオキシカルバメート、アルデヒド、ヒドラジノニコチン酸、４−ホルミルベンズアミド、メチル、ミリストイル、プレニル基、パルミトイル、ユビキチン、７−メトキシクマリン酢酸（Ｍｃａ）、ダンシル、ホルミル、４−ジニフェニル、ピログルタミル、尿素、カルバメート、スルホンアミド、アルキルアミン、脂肪酸、例えば、パルミチン酸、放射性リガンド、クエンチャー、蛍光または別の色素または標識、例えば、ビオチンの付着を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃ末端」は、遊離（−ＣＯＯＨ）または修飾されたカルボキシル基を有するペプチドの末端部を指す。好ましいＣ末端修飾は、タンパク質分解からＣ末端を保護するものである。本発明に従うＣ末端修飾は、少なくとも１つのアミノ酸の、好ましくは、少なくとも１つのＤ−アミノ酸の付着、または少なくとも１つの化合物の付着、例えば、細胞貫通ペプチド、核酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ化）、チオール、エステル、アルデヒド、スルホンアミド、ｐＮＡ（パラ−ニトロアニリド）、Ａｍｃ（７−アミノ−４−メチルクマリニル）、ヒドラジド、ヒドロキサム酸、クロロメチルケトン、ビオチン、放射性リガンド、クエンチャー、Ａｂｚ、または他の色素および標識の付着を含むが、これらに限定されない。本明細書および一般表記法により、ペプチド配列は、左側のＮ末端から右側のＣ末端へ表記される（翻訳の方向に従う）。
【００３０】
本明細書で用いられるとき、用語「コイルドコイルペプチド鎖セグメント」は、少なくとも１つの他のコイルドコイルペプチド鎖セグメントと共にコイルドコイル（スーパーコイル）を形成することのできるペプチド鎖の配列である。コイルドコイルは、好ましくは各々アルファらせん状２次構造を有する少なくとも２つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントが束へと関連付けられるペプチド構造である。
【００３１】
第１の一態様では、本発明は、アミノ酸配列（Ｉ）を含む環状ペプチドを提供し、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、アミノ酸配列：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｃ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｐ１２−Ｉ１３−Ｔ１４−Ｎ１５−Ｄ１６−Ｑ１７−Ｋ１８−Ｋ１９−Ｌ２０−Ｃ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｃ２５−Ｘ２６−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０（配列番号１）を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８およびＸ２９は互いに独立してアミノ酸であり、
Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は互いに独立してシステインであり、
Ｐ１２はプロリンであり、
Ｉ１３はイソロイシンであり、
Ｔ１４はスレオニンであり、
Ｎ１５はアスパラギンであり、
Ｄ１６はアスパラギン酸であり、
Ｑ１７はグルタミンであり、
Ｋ１８およびＫ１９は互いに独立してリジンであり、
Ｌ２０はロイシンであり、
Ｘ３０はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインＣ４およびＣ２５は第１のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインＣ８およびＣ２１は第２のジスルフィド結合を形成する。
【００３２】
自動化固相ペプチド合成を使用することにより、本発明の環状ペプチドは首尾よく産生された。システインＣ４およびＣ２５とシステインＣ８およびＣ２１との間のかかるジスルフィド結合は、有益ならせん構造をもたらす酸化的リフォールディングにより得られた。
【００３３】
好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大８０アミノ酸の長さを有する。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大６０アミノ酸の長さを有する。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大４０アミノ酸の長さを有する。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大３０アミノ酸の長さを有する。
【００３４】
好ましい一実施形態では、かかるＸ１１は、ノルロイシン、６−ヒドロキシ−ノルロイシン、ノルバリン、５−オキソ−ノルロイシン、２−アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ−メチオニン、ｓ−オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。
【００３５】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、またはシステイン−ｓ−アセトアミドから選択され、好ましくは、Ｘ２３はアスパラギンである。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、および６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、グルタミン、グリシン、アスパラギン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、アスパラギン、またはセリンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるＸ２３はセリンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるＸ２３はグルタミンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるＸ２３はグリシンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるＸ２３はアスパラギンである。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、チアリジン；アスパラギン酸、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、または２−アミノアジピン酸から選択される。
【００３８】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、またはシステイン−ｓ−アセトアミドから選択される。
【００３９】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、またはチアリジンから選択される。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、チアリジン；アスパラギン酸、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、または２−アミノアジピン酸から選択され、好ましくは、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、より好ましくは、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、または２−アミノアジピン酸から選択される。より好ましくは、Ｘ２４は、３−メチル−アスパラギン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、または２−アミノ−プロパン二酸から選択される。
【００４２】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン、オルニチンまたはアスパラギン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はオルニチンである。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、このようなＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、チアリジン；アスパラギン酸、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、２−アミノアジピン酸；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
【００４４】
別の好ましい実施形態では、このようなＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、チアリジン；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
【００４５】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ５−メチル−グルタミン；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、アスパラギン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、グリシン、グルタミン、またはセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、グルタミン、またはセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はグリシンである。
【００４８】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシン、６−ヒドロキシ−ノルロイシン、ノルバリン、５−オキソ−ノルロイシン、２−アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ−メチオニン、ｓ−オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、Ｘ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミドリジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシン、６−ヒドロキシ−ノルロイシン、ノルバリン、５−オキソ−ノルロイシン、２−アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ−メチオニン、ｓ−オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択され、好ましくは、Ｘ２４は、リジンまたは２，４−ジアミノ酪酸である。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、かかるＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。
【００５０】
好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチン、またはアスパラギンであり、好ましくは、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、リジン、または２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、リジン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。
【００５１】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択され、好ましくは、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、リジン、または２，４−ジアミノ酪酸から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチンセリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、リジン、アスパラギン、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギンである。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、リジン、または２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、アスパラギン、またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、オルニチン、またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはオルニチンから選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸、またはオルニチンから選択される。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン酸、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、アスパラギン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、オルニチン、アスパラギン、またはアスパラギン酸から選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
【００５４】
より好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジンまたは２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジンまたはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジンまたはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチンまたはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸またはオルニチンである。
【００５５】
より好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、２，４−ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、リジン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
【００５６】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジンである。
【００５７】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
【００５８】
好ましい一実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、２−アミノヘプタン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
【００５９】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。
【００６０】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。
【００６１】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、またはアスパラギンから、好ましくは、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され；かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択され；好ましくは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−立体異性体である。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、またはアスパラギンから、好ましくは、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され；かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択され；好ましくは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−立体異性体である。
【００６２】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸のＤ−立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸のＤ−立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。
【００６３】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸のＤ−立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸のＤ−立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、極性または疎水性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ１は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンである。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギンである。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ１はロイシンである。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン；またはグリシンから選択される。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、グルタミン；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン；またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、または６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシンから選択される。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１はグリシンである。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１はセリンである。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１、Ｘ２３、およびＸ２４はそれぞれ、オルニチン、アスパラギン酸、リジン、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１、Ｘ２３、およびＸ２４はそれぞれ、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１、Ｘ２３、およびＸ２４はそれぞれ、アスパラギン、グルタミン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１、Ｘ２３、およびＸ２４はそれぞれ、グルタミン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、セリン、またはグリシンから選択され；かかるＸ２３は、アスパラギン、またはセリンから選択され；かかるＸ２４は、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１はグルタミン、セリン、またはグリシンから選択され、かかるＸ２３はセリンであり、かかるＸ２４はグルタミン、またはセリンである。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２、Ｘ６、およびＸ２２は互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ２２は互いに独立して、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、アロ−スレオニン、４−クロロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、４−ヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、ベータ−ヒドロキシ−ロイシン、ホモセリン、３−ヒドロキシ−ｌ−バリン、４，５−ジヒドロキシ−イソロイシン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、ｓ−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−システイン、ホスホセリン、セリン、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、またはヒドロキシノルバリンのうちから選択される。さらにより好ましくは、Ｘ２、Ｘ６およびＸ２２は互いに独立してセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２およびＸ６はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ６およびＸ２２はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２およびＸ２２はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２、Ｘ６およびＸ２２はセリンである。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ３は、生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）において酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ３は、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、２−アミノアジピン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、２−アミノ−６−オキソピメリン酸；３−メチル−アスパラギン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、または２−アミノ−プロパン二酸のうちから選択される。より好ましくは、Ｘ３は、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、２−アミノアジピン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、または２−アミノ−６−オキソピメリン酸のうちから選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ３はグルタメートである。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ５およびＸ７は互いに独立して、疎水性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ５およびＸ７は互いに独立して、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。より好ましくは、Ｘ５またはＸ７はロイシンである。別のよりさらに好ましい実施形態では、Ｘ５およびＸ７はロイシンである。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ９およびＸ２３は互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ９およびＸ２３は互いに独立して、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、またはシステイン−ｓ−アセトアミドのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ９またはＸ２３はアスパラギンである。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ９およびＸ２３はアスパラギンである。
【００７３】
好ましくは、Ｘ９およびＸ２３は互いに独立して、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ９またはＸ２３は、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ９およびＸ２３は共に、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１０は、生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）において酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ１０は、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、または２−アミノアジピン酸のうちから選択される。より好ましくは、Ｘ１０は、３−メチル−アスパラギン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、または２−アミノ−プロパン二酸から選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ１０はアスパラギン酸である。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２６は疎水性または極性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ２６は、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ５−メチル−グルタミン、アスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、またはｎ−メチル−アスパラギンのうちから選択される。より好ましくは、Ｘ２６はロイシン、またはグルタミンである。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２７は、極性もしくは疎水性アミノ酸であるか、または生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）において酸性もしくは負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ２７は、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、アロ−スレオニン、４−クロロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、４−ヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、ベータ−ヒドロキシ−ロイシン、ホモセリン、３−ヒドロキシ−ｌ−バリン、４，５−ジヒドロキシ−イソロイシン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、ｓ−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−システイン、ホスホセリン、セリン、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、ヒドロキシノルバリン；ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、（２ｓ）−２，８−ジアミノオクタン酸、リジン、オルニチン、またはチアリジンのうちから選択されるのうちから選択される。より好ましくは、Ｘ２７はセリン、イソロイシン、またはリジンである。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２８は、極性または疎水性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ２８は、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、アロ−スレオニン、４−クロロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、４−ヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、ベータ−ヒドロキシ−ロイシン、ホモセリン、３−ヒドロキシ−ｌ−バリン、４，５−ジヒドロキシ−イソロイシン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、ｓ−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−システイン、ホスホセリン、セリン、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、ヒドロキシノルバリン；ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。より好ましくは、Ｘ２８はバリン、またはセリンである。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２９は、疎水性アミノ酸であるか、または生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）において負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ２９は、２−アリル−グリシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘプタン酸、アラニン、ｔｅｒｔロイシン、ジエチルアラニン、ホモロイシン、３−メチル−ｌ−アロイソロイシン、アロ−イソロイシン、イソロイシン、ロイシン、ビニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；５−メチル−アルギニン、アルギニン、ｃ−ガンマ−ヒドロキシアルギニン、シトルリン、２−アミノ−４−グアニジノ酪酸（ｂｕｔｒｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）、２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、カナバニン、ホモアルギニン、またはチオ−シトルリンのＤ−もしくはＬ−立体異性体、好ましくは、Ｄ−立体異性体のうちから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−アルギニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ２９はＤ−アラニン、またはＤ−アルギニンである。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ３０は、欠失であるか、または疎水性もしくは極性Ｄ−もしくはＬ−アミノ酸であり、好ましくは、Ｘ３０は、疎水性もしくは極性アミノ酸Ｄ−アミノ酸である。好ましくは、Ｘ３０は欠失であるか、またはＸ３０は、２−アリル−グリシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘプタン酸、アラニン、ｔｅｒｔロイシン、ジエチルアラニン、ホモロイシン、３−メチル−ｌ−アロイソロイシン、アロ−イソロイシン、イソロイシン、ロイシン、ビニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ５−メチル−グルタミン、アスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、またはｎ−メチル−アスパラギンのＤ−もしくはＬ−立体異性体、好ましくは、Ｄ−立体異性体のうちから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−グルタミン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ３０はＤ−グルタミン、またはＤ−アラニンである。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００８０】
好ましい一実施形態では、Ｘ３０は欠失であり、Ｘ２９はアラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ３０はアラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンであり、Ｘ２９はアルギニンである。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートである。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートである。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンである。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニン、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリン、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、アスパラギン、セリン、グリシン、またはグルタミンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３およびＸ２４は、グルタミン、グリシン、セリン、またはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリン、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、アスパラギン、セリン、グリシン、グルタミンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２４およびＸ２３は、アスパラギン、セリン、グリシン、またはグルタミンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、およびＸ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンであり、およびＸ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２３およびＸ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギン、セリン、グリシン、グルタミンであり、Ｘ２４はセリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンであり、Ｘ２４はセリン、グリシン、グルタミンＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好まし、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸），オルニチン、アスパラギン酸、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、オルニチン、アスパラギン酸、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択され、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、オルニチン、アスパラギン酸、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択され、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギンから選択され、Ｘ２４は、グルタミン、セリン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択される。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギンであり、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。
【０１０２】
特定の一実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸であり、好ましくは、かかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−ビニルグリシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アリルグリシン、Ｄ−アロロイシンＤ−アロイソロイシン、またはＤ−２−アミノヘプタン酸から選択される。
【０１０３】
好ましい一実施形態では、かかるＸ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９は互いに独立してＬ−アミノ酸である。
【０１０４】
好ましい一実施形態では、プロリンＰ１２、イソロイシンＩ１３、スレオニンＴ１４、アスパラギンＮ１５、アスパラギン酸Ｄ１６、グルタミンＱ１７、リジンＫ１８およびＫ１９、ならびにロイシンＬ２０は互いに独立してＬ−アミノ酸である。
【０１０５】
好ましい一実施形態では、Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は互いに独立して、Ｄ−システイン、またはＬ−システイン、好ましくは、Ｌ−システインである。
【０１０６】
好ましい一実施形態では、本発明の環状ペプチドは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）からなる。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号１のかかるアミノ酸配列からなる。
【０１０８】
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、以下：
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号３）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２１）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２２）、または
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２３）から選択されるアミノ酸である。
【０１０９】
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２〜５、２１〜３６、または
配列番号３９：ＮＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号４０：ＮＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＮＣＱＳＶＲａ、
配列番号４１：ＮＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＱＣＱＳＶＲａ、
配列番号４２：ＮＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＳＣＱＳＶＲａ、
配列番号４３：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＮ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号４４：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号４５：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＮＣＱＳＶＲａ、
配列番号４６：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＱＣＱＳＶＲａ、
配列番号４７：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＳＣＱＳＶＲａ、
配列番号４８：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＮ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号４９：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号５０：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＮＣＱＳＶＲａ、
配列番号５１：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＱＣＱＳＶＲａ、
配列番号５２：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＳＣＱＳＶＲａ、
配列番号５３：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＮ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号５４：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号５５：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＮＣＱＳＶＲａ、
配列番号５６：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＱＣＱＳＶＲａ、または
配列番号５７：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＳＣＱＳＶＲａのいずれかから選択される。
【０１１０】
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２または配列番号３から選択されるアミノ酸である。
【０１１１】
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号３のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２１のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２２のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２３のアミノ酸である。
【０１１２】
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号３９のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４０のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４１のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４２のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４３のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４４のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４５のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４６のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４７のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４８のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４９のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５０のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５１のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５２のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５３のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５４のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５５のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５６のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５７のアミノ酸である。
【０１１３】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号３）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号４）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号５）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２１）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２２）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２３）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号２４）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号２５）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号２６）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号２７）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号２８）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号２９）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３０）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３１）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３２）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３３）、または
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３４）。
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３５）、または
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３６）から選択される。
【０１１４】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２〜５、２１−３６、または配列番号３９−５７のいずれか１つから選択される。
【０１１５】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号５）、または（配列番号３２）のいずれか１つから選択される。別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、または（配列番号３２）のいずれか１つから選択される。
【０１１６】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号５）、（配列番号２１）、（配列番号２４）、（配列番号２５）、（配列番号２６）、（配列番号２７）、（配列番号３２）、（配列番号３３）、または（配列番号３４）のいずれか１つから選択される。
【０１１７】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号２１）、（配列番号２４）、（配列番号２５）、（配列番号３２）、（配列番号３３）、または（配列番号３４）のいずれか１つから選択される。
【０１１８】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号５）、（配列番号２１）、（配列番号２２）、（配列番号２３）、（配列番号２４）、（配列番号２５）、（配列番号２６）、（配列番号２７）、（配列番号２８）、（配列番号２９）、（配列番号３０）、（配列番号３１）、（配列番号３２）、（配列番号３３）、（配列番号３４）、（配列番号３５）、または（配列番号３６）のいずれか１つから選択される。
【０１１９】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号２１）、（配列番号２２）、（配列番号２３）、（配列番号２４）、（配列番号２５）、（配列番号２８）、（配列番号２９（配列番号３２）、（配列番号３３）、（配列番号３４）、（配列番号３５）、または（配列番号３６）のいずれか１つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２１である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２６である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２７である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２８である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２９である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は配列番号３０）である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３１である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３６である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３９である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４０である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４１である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４６である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４７である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４８である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４９である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５０である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５１である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５６である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５７である。特定の一実施形態では、本発明の環状ペプチドのかかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（ｉ）遊離アミノ基もしくはアセチル化されたＮ末端から選択されるＮ末端、および／または（ｉｉ）遊離カルボキシル基もしくはアミド化されたＣ末端から選択されるＣ末端、を含む。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、かかる環状ペプチドはさらにリンカーを含み、ここで、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に付着されており、かかるリンカーは、（ｉ）少なくとも１つの付着部分、（ｉｉ）少なくとも１つのスペーサー部分、（ｉｉｉ）少なくとも１つの連結部分、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の任意の組み合わせ、を含む。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、かかる環状ペプチドはさらにリンカーを含み、ここで、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に付着されており、かかるリンカーは、（ｉ）１つの付着部分、（ｉｉ）１つのスペーサー部分、（ｉｉｉ）１つの連結部分、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の任意の組み合わせ、を含む。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも１つの付着部分は、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシ部分）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシアセチル部分）、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−（ヒドラジン部分）、−Ｅ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、または−Ｅ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−（ヒドラジド部分）を含むか、または好ましくはそれらからなり、式中、ＥはＣ、Ｓ（Ｏ）、またはＰである。さらなる好ましい一実施形態では、かかる付着部分は、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシ部分）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシアセチル部分）、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−（ヒドラジン部分）、または（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−（カルボヒドラジド部分）を含むか、または好ましくはそれらからなる。別のさらに好ましい実施形態では、かかる付着部分は、−Ｏ−ＮＨ２または−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシ部分）を含むか、または好ましくはそれらからなる。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも１つのスペーサー部分は、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎは、１〜４５、好ましくは、２〜２０、より好ましくは、６〜８の整数である）、またはＮＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｍは、２〜４５、好ましくは、２〜２０、より好ましくは、２〜６の整数である）を含むか、または好ましくはそれらからなる。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも１つの連結部分は、環状ペプチドと第２のペプチドとを架橋結合することができる。環状ペプチドと第２のペプチドとを架橋結合することのできる連結部分は当該技術分野においてよく知られている。本発明の一実施形態では、環状ペプチドと第２のペプチドとを架橋結合することのできるかかる連結部分は、グルタルアルデヒド部分、オクタンジアルデヒド部分、ジアルデヒド部分、スクシンアルデヒド部分などのアルデヒド部分；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド部分などのカルボジイミド部分；グリオキソール部分；Ｎ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミジル部分などのＮ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミジル部分；カチオン性連結部分；ポリエチレングリコール部分；ベンゾイル安息香酸部分を含むか、またはそれらからなる。さらに好適な連結部分は、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔａｌｏｇ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ（１９９７）；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ｇｒｅｇ  Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ（２０１３）に列挙されており、かつＥＰ  １３２１４６６  Ａ１、ＤＥ  １９８２１８５９  Ａ１、ＵＳ  ６８７５７３７、ＵＳ  ５４５６９１１、ＵＳ  ５６１２０３６、ＵＳ  ５９６５５３２、ＷＯ  ２００１００４１３５、ＷＯ  ２００１０７０６８５、ＵＳ  ２０１４０３０２００１  Ａ１、ＵＳ  ６８００７２８、ＵＳ  ２０１４０１７１６１９  Ａ１、ＵＳ  ８１６８１９０、ＷＯ  ２０１２／１６６５９４  Ａ１およびＷＯ  ２０１５／０８２５０１に記載されている。
【０１２５】
一実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つの付着部分である。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１、２、または３つのスペーサー部分であり、１つより多いスペーサー部分の場合には、それらは、直接的または相互連絡基を介して、好ましく共に連結される。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つのスペーサー部分である。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つのリンク部分である。
【０１２６】
別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つの付着部分と、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１、２、または３つのスペーサー部分、さらに好ましくは、厳密に１つのスペーサー部分とを含む。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つの付着部分と、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つの連結部分とを含む。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１、２、または３つのスペーサー部分、さらに好ましくは、厳密に１つのスペーサー部分と、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つの連結部分とを含む。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つの付着部分と、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１、２、または３つのスペーサー部分、さらに好ましくは、厳密に１つのスペーサー部分と、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つの連結部分とを含む。
【０１２７】
別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの付着部分と、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つのスペーサー部分とを含み、ここで、少なくとも１つの付着部分は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に付着され、少なくとも１つのスペーサー部分は付着部分に付着される。
【０１２８】
別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも１つの付着部分と、少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１つのスペーサー部分とを含み、ここで、少なくとも１つのスペーサー部分は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に付着され、少なくとも１つの付着部分はスペーサー部分に付着される。
【０１２９】
別の実施形態では、かかる少なくとも１つのリンカーは、少なくとも１つの付着部分と、少なくとも１つの連結部分とを含み、ここで、少なくとも１つの付着部分は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に付着され、少なくとも１つの連結部分は付着部分に付着される。別の実施形態では、かかる少なくとも１つのリンカーは、少なくとも１つのスペーサー部分と、少なくとも１つの連結部分とを含み、ここで、少なくとも１つのスペーサー部分は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に付着され、少なくとも１つの連結部分は、少なくとも１つのスペーサー部分に付着される。
【０１３０】
一実施形態では、かかる少なくとも１つのリンカーは、少なくとも１つの付着部分と、少なくとも１つのスペーサー部分と、少なくとも１つの連結部分とを含み、ここで、少なくとも１つの連結部分または少なくとも１つのスペーサー部分は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に付着される。別の実施形態では、少なくとも１つの付着部分は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に付着され、少なくとも１つのスペーサー部分は、付着部分に付着され、少なくとも１つの連結部分は、スペーサー部分に付着される。別の実施形態では、少なくとも１つのスペーサー部分は、アミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に付着され、少なくとも１つの付着部分は、スペーサー部分に付着され、少なくとも１つの連結部分は、付着部分に付着される。
【０１３１】
好ましい一実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列（Ｉ）に付着され、典型的には、かつ好ましくは、アミド結合を介してかかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に、またはかかるアミノ酸配列（Ｉ）のアミノ酸の側鎖の遊離アミノ基に、好ましくは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端に付着される。
【０１３２】
好ましい一実施形態では、かかる連結部分は、かかる環状ペプチドと第２のペプチドのチオール基とを架橋結合することができる。好ましい一実施形態では、かかる連結部分は、マレイミド部分を含む。
【０１３３】
好ましい一実施形態では、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に含まれるアミノ基に付着され、好ましくは、かかるリンカーは、（ｉ）かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端、または（ｉｉ）かかるアミノ酸配列（Ｉ）のアミノ酸の側鎖、の遊離アミノ基に付着される。好ましくは、リンカーは、アミド結合により、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に含まれるかかるアミノ基に付着される。かかる側鎖は、好ましくは、アミノ酸リジンのものである。好ましい一実施形態では、Ｘ２４はリジンであり、かかるリンカーは、Ｘ２４の側鎖の遊離アミノ基に付着される。
【０１３４】
非常に好ましい一実施形態では、かかるリンカーは以下の式から選択される：
2020523339.tif 000002
式中、ｎは、１〜４５、好ましくは、６〜８の整数であり、波線は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に対する付着部位を示す。
【０１３５】
環状ペプチドまたはコンジュゲートなどの、本明細書により本発明のリンカーを含む、本発明の化合物の場合、１つまたは複数の二重結合を含み、かかる二重結合は、（Ｅ）−または（Ｚ）−配置、またはそれらの任意の比率での混合物のいずれかであり得る。同じことが、オキシム部分を含む本発明の好ましいリンカーについても当てはまる。故に、オキシム部分を含む本発明の好ましいリンカーは、故に、そのシン配置にかかるオキシム部分を有するかかるリンカー（および故にシン異性体として）、そのアンチ配置にかかるオキシム部分を有するかかるリンカー（および故にアンチ異性体として）、およびそれらの任意の比率での混合物のいずれかを含んでもよい。かかる二重結合またはかかるオキシム部分について本明細書にて提示される化学式では、これは、典型的には、かつ好ましくは、波線で表される。
【０１３６】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるリンカーは、以下の式から選択される：
2020523339.tif 000003
式中、波線は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に対する付着部位を示す。
【０１３７】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、以下の式：
2020523339.tif 000004
のいずれか１つから選択された式を含み、好ましくは、それらである。
【０１３８】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３）（配列番号１６）、式（４）（配列番号１７）、式（５）（配列番号１８）、式（６）（配列番号１９）、式（７）（配列番号２０）、
2020523339.tif 000005
2020523339.tif 000006
2020523339.tif 000007
のいずれか１つから選択された式を含み、好ましくは、それらである。
【０１３９】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３）（配列番号１６）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（４）（配列番号１７）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（５）（配列番号１８）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（６）（配列番号１９）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（７）（配列番号２０）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（１９）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２０）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２１）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２２）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２３）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２４）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２５）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２６）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２７）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２８）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２９）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３０）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３１）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３２）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３３）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３４）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３５）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３６）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３７）を含む、好ましくは、それである。
【０１４０】
別の態様では、本発明は、（ａ）リポペプチドビルディングブロックと、（ｂ）本発明の環状ペプチドとを含むコンジュゲートを提供し、ここで、かかるリポペプチドビルディングブロックは、（ｉ）少なくとも１つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分と、（ｉｉ）２つまたは３つ、好ましくは、２つのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分とからなり；かかる環状ペプチドは、かかるリポペプチドビルディングブロックに対して直接的またはリンカーを介して連結される。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、（ａ）リポペプチドビルディングブロックと、（ｂ）環状ペプチドとを含むコンジュゲートを提供し、ここで、かかるリポペプチドビルディングブロックは、（ｉ）少なくとも１つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分と、（ｉｉ）２つまたは３つ、好ましくは、２つのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分とからなり；かかる環状ペプチドは、かかるリポペプチドビルディングブロックに対して直接的またはリンカーを介して連結され、かかる環状ペプチドは、アミノ酸配列（Ｉ）を含み、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、アミノ酸配列：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｃ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｐ１２−Ｉ１３−Ｔ１４−Ｎ１５−Ｄ１６−Ｑ１７−Ｋ１８−Ｋ１９−Ｌ２０−Ｃ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｃ２５−Ｘ２６−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０（配列番号１）を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８およびＸ２９は互いに独立してアミノ酸であり、
Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は互いに独立してシステインであり、
Ｐ１２はプロリンであり、
Ｉ１３はイソロイシンであり、
Ｔ１４はスレオニンであり、
Ｎ１５はアスパラギンであり、
Ｄ１６はアスパラギン酸であり、
Ｑ１７はグルタミンであり、
Ｋ１８およびＫ１９は互いに独立してリジンであり、
Ｌ２０はロイシンであり、
Ｘ３０はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインＣ４およびＣ２５は第１のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインＣ８およびＣ２１は第２のジスルフィド結合を形成する。
【０１４２】
環状ペプチドをリポペプチドビルディングブロックに対して付着させるために使用され得るコンジュゲーション手順は、当業者に周知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、Ｇ．Ｔ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２００８を参照されたい）。担体タンパク質、ポリマー、デンドリマー、ナノ粒子、またはウイルス様粒子などの抗原送達系に対してペプチドまたは他の抗原をコンジュゲートするために使用される任意の方法は、かかる環状ペプチドをかかるリポペプチドビルディングブロックにコンジュゲートするために使用することができる。リポペプチドビルディングブロックのペプチド部分中のアミノ酸の側鎖の遊離アミノ基は、環状ペプチドまたはリンカーの反応性エステルにカップリングされ得る（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、カルボン酸から調製される）；ペプチド部分中のチオールは、リンカー中のマレイミド基にカップリングされ得る；アジドは、ペプチド部分中のアミノ酸残基の側鎖に組み込まれ、銅触媒の環化付加反応を用いて、アセチレン基を含有する環状ペプチドまたはリンカーにカップリングされ得る；およびペプチド部分中の他の求核剤（例えば、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ｖｉｃ−アミノチオール基）は、環状ペプチドまたはリンカー中の求電子剤（例えば、アルデヒド、ケトン、活性エステル）にカップリングされ得る。選択的カップリングを達成するためにペプチド部分および環状ペプチドまたはリンカー中の２つの反応性基の位置を逆転させることが原理的には可能であることが明らかであろう。
【０１４３】
本発明の環状ペプチドのすべての実施形態ならびに好ましいおよび非常に好ましい実施形態がさらに繰り返されるわけではないが、本明細書で記載される本発明の環状ペプチドのすべての実施形態ならびに好ましいおよび非常に好ましい実施形態は、本発明のすべての態様に対して、特に、本発明の環状ペプチドを含む本発明のコンジュゲートの態様に対して適用可能である。
【０１４４】
好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大８０アミノ酸の長さを有する。さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大６０アミノ酸の長さを有する。さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大４０アミノ酸の長さを有する。さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大３０アミノ酸の長さを有する。
【０１４５】
好ましい一実施形態では、かかるＸ１１は、ノルロイシン、６−ヒドロキシ−ノルロイシン、ノルバリン、５−オキソ−ノルロイシン、２−アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ−メチオニン、ｓ−オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。
【０１４６】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、またはシステイン−ｓ−アセトアミドから選択され、好ましくは、Ｘ２３はアスパラギンである。
【０１４７】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、および６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、グルタミン、グリシン、アスパラギン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ２３は、アスパラギン、またはセリンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるＸ２３はセリンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるＸ２３はグルタミンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるＸ２３はグリシンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるＸ２３はアスパラギンである。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、チアリジン；アスパラギン酸、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、または２−アミノアジピン酸から選択される。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、またはシステイン−ｓ−アセトアミドから選択される。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、またはチアリジンから選択される。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、または２−アミノアジピン酸から選択される。より好ましくは、Ｘ２４は、３−メチル−アスパラギン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、または２−アミノ−プロパン二酸から選択される。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２４はリジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン、チアリジンまたはアスパラギン酸から選択される。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン、オルニチンまたはアスパラギン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はオルニチンである。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、このようなＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、チアリジン；アスパラギン酸、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、２−アミノアジピン酸；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、このようなＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、チアリジン；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
【０１５７】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ５−メチル−グルタミン；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
【０１５８】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、アスパラギン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、グリシン、グルタミン、またはセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４は、グルタミン、またはセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２４はグリシンである。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシン、６−ヒドロキシ−ノルロイシン、ノルバリン、５−オキソ−ノルロイシン、２−アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ−メチオニン、ｓ−オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、Ｘ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミドリジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ノルロイシン、６−ヒドロキシ−ノルロイシン、ノルバリン、５−オキソ−ノルロイシン、２−アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ−メチオニン、ｓ−オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択され、好ましくは、Ｘ２４は、リジンまたは２，４−ジアミノ酪酸である。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、かかるＸ２４は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、２，８−ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ−アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。
【０１６１】
好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチン、またはアスパラギンであり、好ましくは、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、リジン、または２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、かつＸ２４はオルニチン、リジン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択され、好ましくは、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、リジン、または２，４−ジアミノ酪酸から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチンセリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、リジン、アスパラギン、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギンである。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、  はアスパラギン酸、リジン、または２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、アスパラギン、またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、オルニチン、またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、またはオルニチンから選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸、またはオルニチンから選択される。
【０１６４】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン酸、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、アスパラギン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、オルニチン、アスパラギン、またはアスパラギン酸から選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
【０１６５】
より好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジンまたは２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジンまたはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジンまたはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチンまたはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸またはオルニチンである。
【０１６６】
より好ましい一実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、２，４−ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、リジン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
【０１６７】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジンである。
【０１６８】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はアスパラギン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はリジン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
【０１６９】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。
【０１７１】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、またはアスパラギンから、好ましくは、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され；かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択され；好ましくは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−立体異性体である。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、またはアスパラギンから、好ましくは、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され；かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択され；好ましくは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−立体異性体である。
【０１７２】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸のＤ−立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸のＤ−立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４はオルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸のＤ−立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸のＤ−立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、Ｘ２４は、セリン、グルタミン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、極性または疎水性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ１は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンである。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギンである。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ１はロイシンである。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、システイン−ｓ−アセトアミド；ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン；、またはグリシンから選択される。
【０１７６】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、グルタミン；セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン；またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、セリン、ホモセリン、アロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、または６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシンから選択される。
【０１７７】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１はグリシンである。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１はセリンである。
【０１７８】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１、Ｘ２３、およびＸ２４はそれぞれ、オルニチン、アスパラギン酸、リジン、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１、Ｘ２３、およびＸ２４はそれぞれ、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１、Ｘ２３、およびＸ２４はそれぞれ、アスパラギン、グルタミン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１、Ｘ２３、およびＸ２４はそれぞれ、グルタミン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、セリン、またはグリシンから選択され；かかるＸ２３は、アスパラギン、またはセリンから選択され；かかるＸ２４は、アスパラギン、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、グルタミン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるＸ１はグルタミン、セリン、またはグリシンから選択され、かかるＸ２３はセリンであり、かかるＸ２４はグルタミン、またはセリンである。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２、Ｘ６、およびＸ２２は互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ２２は互いに独立して、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、アロ−スレオニン、４−クロロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、４−ヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、ベータ−ヒドロキシ−ロイシン、ホモセリン、３−ヒドロキシ−ｌ−バリン、４，５−ジヒドロキシ−イソロイシン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、ｓ−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−システイン、ホスホセリン、セリン、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、またはヒドロキシノルバリンのうちから選択される。さらにより好ましくは、Ｘ２、Ｘ６およびＸ２２は互いに独立してセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２およびＸ６はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ６およびＸ２２はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２およびＸ２２はセリンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２、Ｘ６およびＸ２２はセリンである。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ３は、生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）において酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ３は、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、２−アミノアジピン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、２−アミノ−６−オキソピメリン酸；３−メチル−アスパラギン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、または２−アミノ−プロパン二酸のうちから選択される。より好ましくは、Ｘ３は、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、２−アミノアジピン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、または２−アミノ−６−オキソピメリン酸のうちから選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ３はグルタメートである。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ５およびＸ７は互いに独立して、疎水性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ５およびＸ７は互いに独立して、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。より好ましくは、Ｘ５またはＸ７はロイシンである。別のよりさらに好ましい実施形態では、Ｘ５およびＸ７はロイシンである。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ９およびＸ２３は互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ９およびＸ２３は互いに独立して、アスパラギン、ベータ−ヒドロキシアスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ−メチル−アスパラギン、ｎ５−メチル−グルタミン、またはシステイン−ｓ−アセトアミドのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ９またはＸ２３はアスパラギンである。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ９およびＸ２３はアスパラギンである。
【０１８３】
好ましくは、Ｘ９およびＸ２３は互いに独立して、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、Ｘ９またはＸ２３は、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ９およびＸ２３は共に、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。
【０１８４】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ１０は、生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）において酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ１０は、２−アミノ−６−オキソピメリン酸、３−メチル−アスパラギン酸、ｌ−２−アミノ−６−メチレン−ピメリン酸、４−ヒドロキシ−グルタミン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、２−アミノ−プロパン二酸、グルタメート、５−ｏ−メチル−グルタミン酸、（３ｒ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、（３ｓ）−３−メチル−ｌ−グルタミン酸、２ｓ，４ｒ−４−メチルグルタメート、または２−アミノアジピン酸のうちから選択される。より好ましくは、Ｘ１０は、３−メチル−アスパラギン酸、６−カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ−ヒドロキシアスパラギン酸、３，３−ジメチルアスパラギン酸、または２−アミノ−プロパン二酸から選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ１０はアスパラギン酸である。
【０１８５】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２６は疎水性または極性アミノ酸である。好ましくは、Ｘは、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ５−メチル−グルタミン、アスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、またはｎ−メチル−アスパラギンのうちから選択される。より好ましくは、Ｘ２６はロイシン、またはグルタミンである。
【０１８６】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２７は、極性もしくは疎水性アミノ酸であるか、または生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）において酸性もしくは負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ２７は、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、アロ−スレオニン、４−クロロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、４−ヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、ベータ−ヒドロキシ−ロイシン、ホモセリン、３−ヒドロキシ−ｌ−バリン、４，５−ジヒドロキシ−イソロイシン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、ｓ−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−システイン、ホスホセリン、セリン、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、ヒドロキシノルバリン；ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロパン酸、（２ｓ）−２，８−ジアミノオクタン酸、リジン、オルニチン、またはチアリジンのうちから選択されるのうちから選択される。より好ましくは、Ｘ２７は、セリン、イソロイシン、またはリジンである。
【０１８７】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２８は、極性または疎水性アミノ酸である。好ましくは、Ｘ２８は、２−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、アロ−スレオニン、４−クロロ−スレオニン、３，３−ジヒドロキシ−アラニン、４−ヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、ベータ−ヒドロキシ−ロイシン、ホモセリン、３−ヒドロキシ−ｌ−バリン、４，５−ジヒドロキシ−イソロイシン、６−ヒドロキシ−ｌ−ノルロイシン、ｓ−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−システイン、ホスホセリン、セリン、４−ヒドロキシ−ｌ−スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、ヒドロキシノルバリン；ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。より好ましくは、Ｘ２８はバリン、またはセリンである。
【０１８８】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ２９は、疎水性アミノ酸であるか、または生理学的ｐＨ（約ｐＨ７）において負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、Ｘ２９は、２−アリル−グリシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘプタン酸、アラニン、ｔｅｒｔロイシン、ジエチルアラニン、ホモロイシン、３−メチル−ｌ−アロイソロイシン、アロ−イソロイシン、イソロイシン、ロイシン、ビニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；５−メチル−アルギニン、アルギニン、ｃ−ガンマ−ヒドロキシアルギニン、シトルリン、２−アミノ−４−グアニジノ酪酪酸（ｂｕｔｒｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）、２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、カナバニン、ホモアルギニン、またはチオ−シトルリンのＤ−もしくはＬ−立体異性体、好ましくは、Ｄ−立体異性体のうちから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−アルギニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ２９はＤ−アラニン、またはＤ−アルギニンである。
【０１８９】
別の好ましい実施形態では、かかるＸ３０は。欠失であるか、または疎水性もしくは極性Ｄ−もしくはＬ−アミノ酸であり、好ましくは、Ｘ３０は、疎水性もしくは極性アミノ酸Ｄ−アミノ酸である。好ましくは、Ｘ３０は欠失であるか、またはＸ３０は、２−アリル−グリシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘプタン酸、アラニン、ｔｅｒｔロイシン、ジエチルアラニン、ホモロイシン、３−メチル−ｌ−アロイソロイシン、アロ−イソロイシン、イソロイシン、ロイシン、ビニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、バリン；２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、グルタミンヒドロキサメート、３−メチル−ｌ−グルタミン、ｎ５−メチル−グルタミン、アスパラギン、２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸、またはｎ−メチル−アスパラギンのＤ−もしくはＬ−立体異性体、好ましくは、Ｄ−立体異性体のうちから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−グルタミン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンである。別のより好ましい実施形態では、Ｘ３０はＤ−グルタミン、またはＤ−アラニンである。別のさらにより好ましい実施形態では、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０１９０】
好ましい一実施形態では、Ｘ３０は欠失であり、Ｘ２９はアラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ３０はアラニン、好ましくは、Ｄ−アラニンであり、Ｘ２９はアルギニンである。
【０１９１】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートである。
【０１９２】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートである。
【０１９３】
別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンである。
【０１９４】
別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニン、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。
【０１９５】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリン、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、アスパラギン、セリン、グリシン、またはグルタミンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３およびＸ２４は、グルタミン、グリシン、セリン、またはアスパラギンから選択される。
【０１９６】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリン、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０１９８】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０１９９】
別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシン、Ｘ６はセリン、Ｘ７はロイシン、Ｘ２２はセリン、Ｘ２３はアスパラギン、およびＸ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジン、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、アスパラギン、セリン、グリシン、グルタミンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２４およびＸ２３は、アスパラギン、セリン、グリシン、またはグルタミンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、Ｘ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２００】
別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、およびＸ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンであり、およびＸ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択され、好ましくは、Ｘ２３およびＸ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２０１】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は、欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２０２】
別の好ましい実施形態では、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギン、セリン、グリシン、グルタミンであり、Ｘ２４はセリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンでありＸ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２０３】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、およびＸ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、およびＸ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２０４】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、およびＸ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンであり、およびＸ２４はセリン、グリシン、グルタミン  Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２０５】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、およびＸ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２０６】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、およびＸ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２０７】
別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、およびＸ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０はＤ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好まし、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２０８】
別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、およびＸ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸），オルニチン、アスパラギン酸、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、オルニチン、アスパラギン酸、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択され、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。別の好ましい実施形態では、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、Ｘ２４は、セリン、グリシン、グルタミン、オルニチン、アスパラギン酸、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択され、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２０９】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギン、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３はアスパラギンであり、およびＸ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、Ｘ２４はＤａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、またはリジンである。
【０２１０】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２２はセリンであり、Ｘ２３は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギンから選択され、およびＸ２４は、グルタミン、セリン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はアスパラギンであり、またはロイシンであり、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２１１】
別の好ましい実施形態では、Ｘ１は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、Ｘ２はセリンであり、Ｘ３はグルタメートであり、Ｘ５はロイシンであり、Ｘ６はセリンであり、Ｘ７はロイシンであり、Ｘ９はアスパラギンであり、Ｘ１０はアスパラギン酸であり、Ｘ１１はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、Ｘ１１はノルロイシンであり、Ｘ２６はグルタミン、またはロイシンであり、Ｘ２７はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、Ｘ２８はバリンであり、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アルギニン、またはＤ−もしくはＬ−アラニンであり、好ましくは、Ｘ２９はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ２９はＤ−アラニンであり、およびＸ３０は欠失、Ｄ−もしくはＬ−アラニン、またはＤ−もしくはＬ−グルタミンであり、好ましくは、Ｘ３０はＤ−もしくはＬ−アラニンであり、より好ましくは、Ｘ３０はＤ−アラニンである。
【０２１２】
別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のかかるＣ末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、２−アミノ酪酸、２−アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または２−アミノヘプタン酸から選択される。
【０２１３】
特定の一実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸であり、好ましくは、かかるＣ末端アミノ酸は、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−ビニルグリシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アリルグリシン、Ｄ−アロロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、またはＤ−２−アミノヘプタン酸から選択される。
【０２１４】
好ましい一実施形態では、かかるＸ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９は互いに独立してＬ−アミノ酸である。
【０２１５】
好ましい一実施形態では、プロリンＰ１２、イソロイシンＩ１３、スレオニンＴ１４、アスパラギンＮ１５、アスパラギン酸Ｄ１６、グルタミンＱ１７、リジンＫ１８およびＫ１９、ならびにロイシンＬ２０は互いに独立してＬ−アミノ酸である。
【０２１６】
好ましい一実施形態では、Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２１、およびＣ２５は互いに独立して、Ｄ−システイン、またはＬ−システイン、好ましくは、Ｌ−システインである。
【０２１７】
好ましい一実施形態では、本発明の環状ペプチドは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）からなる。別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号１のかかるアミノ酸配列からなる。
【０２１８】
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１かかるアミノ酸配列は、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号３）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２１）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２２）、または
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２３）から選択されるアミノ酸である。
【０２１９】
別の非常に好ましい実施形態では、は、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２または配列番号３から選択されるアミノ酸である。
【０２２０】
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２〜５、２１〜３６、または
配列番号３９：ＮＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号４０：ＮＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＮＣＱＳＶＲａ、
配列番号４１：ＮＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＱＣＱＳＶＲａ、
配列番号４２：ＮＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＳＣＱＳＶＲａ、
配列番号４３：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＮ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号４４：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号４５：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＮＣＱＳＶＲａ、
配列番号４６：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＱＣＱＳＶＲａ、
配列番号４７：ＱＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＳＣＱＳＶＲａ、
配列番号４８：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＮ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号４９：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号５０：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＮＣＱＳＶＲａ、
配列番号５１：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＱＣＱＳＶＲａ
配列番号５２：ＳＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＳＣＱＳＶＲａ、
配列番号５３：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＮ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号５４：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳ−Ｄａｂ−ＣＱＳＶＲａ、
配列番号５５：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＮＣＱＳＶＲａ、
配列番号５６：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＱＣＱＳＶＲａ、または
配列番号５７：ＧＳＥＣＬＳＬＣＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬＣＳＳＳＣＱＳＶＲａのいずれかから選択される。
【０２２１】
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号３のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２１のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２２のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号２３のアミノ酸である。
【０２２２】
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号３９のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４０のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４１のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４２のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４３のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４４のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４５のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４６のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４７のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４８のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号４９のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５０のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５１のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５２のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５３のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５４のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５５のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５６のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号１のかかるアミノ酸配列は、配列番号５７のアミノ酸である。
【０２２３】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号３）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号４）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号５）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２１）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２２）、
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ａｌａ（配列番号２３）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号２４）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号２５）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号２６）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号２７）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号２８）、
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ａｌａ（配列番号２９）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３０）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３１）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３２）、
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３３）、または
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３４）。
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３５）、または
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ａｌａ（配列番号３６）から選択される。
【０２２４】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号５）、または（配列番号３２）のいずれか１つから選択される。
【０２２５】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、または（配列番号３２）のいずれか１つから選択される。
【０２２６】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号５）、（配列番号２１）、（配列番号２４）、（配列番号２５）、（配列番号２６）、（配列番号２７）、（配列番号３２）、（配列番号３３）、または（配列番号３４）のいずれか１つから選択される。
【０２２７】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号２１）、（配列番号２４）、（配列番号２５）、（配列番号３２）、（配列番号３３）、または（配列番号３４）のいずれか１つから選択される。
【０２２８】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号５）、（配列番号２１）、（配列番号２２）、（配列番号２３）、（配列番号２４）、（配列番号２５）、（配列番号２６）、（配列番号２７）、（配列番号２８）、（配列番号２９）、（配列番号３０）、（配列番号３１）、（配列番号３２）、（配列番号３３）、（配列番号３４）、（配列番号３５）、または（配列番号３６）のいずれか１つから選択される。
【０２２９】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、（配列番号２）、（配列番号３）、（配列番号４）、（配列番号２１）、（配列番号２２）、（配列番号２３）、（配列番号２４）、（配列番号２５）、（配列番号２８）、（配列番号２９（配列番号３２）、（配列番号３３）、（配列番号３４）、（配列番号３５）、または（配列番号３６）のいずれか１つから選択される。別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２〜５、２１−３６、または配列番号３９−５７のいずれか１つから選択される。
【０２３０】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２１である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２６である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２７である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２８である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号２９である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は配列番号３０）である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３１である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３６である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号３９である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４０である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４１である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４６である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４７である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４８である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号４９である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５０である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５１である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５２である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５３である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５４である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５５である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５６である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列（Ｉ）は、配列番号５７である。
別の好ましい実施形態では、かかる環状ペプチドはさらにリンカーを含み、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に付着され、かかるリンカーは、（ｉ）少なくとも１つの付着部分、（ｉｉ）少なくとも１つのスペーサー部分、（ｉｉｉ）少なくとも１つの連結部分、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の任意の組み合わせ、を含む。
【０２３１】
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも１つの付着部分は、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシ部分）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシアセチル部分）、−Ｎ−ＮＨ２、−Ｎ−ＮＨ−（ヒドラジン部分）、−Ｅ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、または−Ｅ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−（ヒドラジド部分）を含むか、または好ましくはそれらからなり、式中、ＥはＣ、Ｓ（Ｏ）、またはＰである。さらなる好ましい一実施形態では、かかる付着部分は、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシ部分）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシアセチル部分）、−Ｎ−ＮＨ２、−Ｎ−ＮＨ−（ヒドラジン部分）、または（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−（カルボヒドラジド部分）を含むか、または好ましくはそれらからなる。別のさらに好ましい実施形態では、かかる付着部分は、−Ｏ−ＮＨ２または−Ｏ−ＮＨ−（アミノオキシ部分）を含むか、または好ましくはそれらからなる。
【０２３２】
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも１つのスペーサー部分は、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎは、１〜４５、好ましくは、２〜２０、より好ましくは、６〜８の整数である）、またはＮＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｍは、２〜４５、好ましくは、２〜２０、より好ましくは、２〜６の整数である）を含むか、または好ましくはそれらからなる。
【０２３３】
好ましい一実施形態では、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に含まれるアミノ基に付着され、好ましくは、かかるリンカーは、（ｉ）かかるアミノ酸配列（Ｉ）のＮ末端、または（ｉｉ）かかるアミノ酸配列（Ｉ）のアミノ酸の側鎖、の遊離アミノ基に付着される。好ましくは、リンカーは、アミド結合により、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に含まれるかかるアミノ基に付着される。かかる側鎖は、好ましくは、アミノ酸リジンのものである。好ましい一実施形態では、Ｘ２４はリジンであり、かかるリンカーは、Ｘ２４の側鎖の遊離アミノ基に付着される。
【０２３４】
非常に好ましい一実施形態では、かかるリンカーは以下の式から選択される：
2020523339.tif 000008
2020523339.tif 000009
式中、ｎは、１〜４５、好ましくは、６〜８の整数であり、波線は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に対する付着部位を示す。
【０２３５】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるリンカーは、以下の式から選択される：
2020523339.tif 000010
2020523339.tif 000011
式中、波線は、かかるアミノ酸配列（Ｉ）に対する付着部位を示す。
【０２３６】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、以下の式：
2020523339.tif 000012
のいずれか１つから選択された式を含み、好ましくは、それである。
【０２３７】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３）（配列番号１６）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（４）（配列番号１７）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（５）（配列番号１８）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（６）（配列番号１９）を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（７）（配列番号２０）を含む、好ましくは、それである。
【０２３８】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチは、式（３）（配列番号１６）、式（４）（配列番号１７）、式（５）（配列番号１８）、式（６）（配列番号１９）、式（７）（配列番号２０）、式（１９）、式（２０）、式（２１）、式（２２）、式（２３）、式（２４）、式（２５）、式（２６）、式（２７）、式（２８）、式（２９）、式（３０）、式（３１）、式（３２）、式（３３）、式（３４）、式（３５）、式（３６）、または式（３７）のいずれか１つから選択される式を含むか、好ましくは、それである。
【０２３９】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（１９）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２０）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２１）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２２）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２３）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２４）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２５）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２６）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２７）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２８）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（２９）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３０）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３１）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３２）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３３）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３４）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３５）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３６）を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式（３７）を含み、好ましくは、それである。
【０２４０】
好ましい一実施形態では、かかるコンジュゲートのかかるペプチド部分は、１２〜２００アミノ酸、より好ましくは、２１〜１２０アミノ酸、さらにより好ましくは、２１〜８０アミノ酸の長さを有する。ヒトのワクチン接種中に適用される場合、好ましいペプチド部分は自己免疫疾患の危険性を回避するための非ヒト配列である。
【０２４１】
一実施形態では、かかるコンジュゲートのかかるペプチド部分は、１つ以上のＴ−ヘルパー細胞エピトープ、および／または水中でのリポペプチドビルディングブロックの溶解性を促進する極性残基のストリングを含むアミノ酸配列を含む。好適なＴ−ヘルパー細胞エピトープは、例えば、Ｗｅｂｅｒら（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ：  Ｆｒｉｅｎｄ  ｏｒ  Ｆｏｅ？  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｉｎ  ｃｏｎｔｅｘｔ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００９、ｖｏｌ．６１、ｎｏ．１１、９６５−９７６）、Ｃａｒｏ−Ａｇｕｉｌａｒ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  Ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ  Ｔ−Ｈｅｌｐｅｒ  Ｅｐｉｔｏｐｅｓ  Ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｅｄ  ａｓ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｉｍｅｒａ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｓ、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、２００２、ｖｏｌ．７０、ｎｏ．７、３４７９−３４９２）、Ｍｉｓｈｒａら（Ｈｕｍａｎ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐ  ｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９３、ｖｏｌ．７９、ｎｏ．３、３６２−３６７）、Ｋｏｂａｙａｓｈｉら（Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ  ＭＨＣ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  Ｈｅｌｐｅｒ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｅｐｉｔｏｐｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｔｉｇｅｎ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００、ｖｏｌ．６０、ｎｏ．１８、５２２８−５２３）、Ｆｒａｓｅｒら（Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＣＤ４  ｍｅｍｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃａｌｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ、ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ、Ｖａｃｃｉｎｅ、２０１４、ｖｏｌ．３２、ｎｏ．２４、２８９６−２９０３）、Ｇｒａｂｏｗｓｋａら（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ  ＨＰＶ１６−ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ＨＰＶ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｅｓｉｇｎ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２０１５、ｖｏｌ．１３６、ｎｏ．１、２１２−２２４）、およびＷＯ１９９８／０２３６３５  Ａ１において見出すことができる。ペプチド部分に含まれるより好ましいＴ−ヘルパー細胞エピトープは、ＷＯ２０１５／０８２５０１に列挙されており、例えば、ＴＴ８３０−８４３、ＴＴ１０６４−１０７９、ＴＴ１０８４−１０９９、ＴＴ９４７−９６８、ＴＴ１１７４−１１８９、ＤＴＤ２７１−２９０、ＤＴＤ３２１−３４０、ＤＴＤ３３１−３５０、ＤＴＤ３５１−３７０、ＤＴＤ４１１−４３０、ＤＴＤ４３１−４５０、ＴＴ６３２−６５１、ＣＴＭＯＭＰ３６−６０、ＴｒａＴ１、ＴｒａＴ２、ＴｒａＴ３、ＨｂｃＡｇ５０−６９、ＨｂＳＡｇ１９−３３、ＨＡ３０７−３１９、ＭＡ１７−３１、ＭＶＦ２５８−２７７、ＭＶＦ２８８−３０２、ＣＳ．Ｔ３、ＳＭ  Ｔｈ、ＰＡＤＲＥ１、およびＰＡＤＲＥ２、ならびに１、２、または３つのアミノ酸が挿入されているか、他の���ミノ酸で置換されているか、または欠失しているそれらのバリアントである。
【０２４２】
さらに非常に好ましい一実施形態では、Ｔ−ヘルパー細胞エピトープは、以下のアミノ酸配列：ＩＥＫＫＩＡＫＭＥＫＡＳＳＶＦＮＶＶＮＳ（配列番号６）を含むか、または好ましくはそれらからなる。
【０２４３】
さらなる一実施形態では、かかるペプチド部分は、
（ｉ）Ｎ端アミノ酸配列であって、かかるＮ末端アミノ酸配列が、線維芽細胞刺激リポペプチドＦＳＬ−１（Ｓ−（２，３−ビスパルミトイルオキシプロピル）−またはＰＡＭ２−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ；配列番号７）、ＦＳＬ−２（Ｓ−（２，３−ビスパルミトイルオキシプロピル）−またはＰＡＭ２−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ；配列番号８）、ＦＳＬ−３（Ｓ−（２，３−ビスステアリルオキシプロピル）−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ；配列番号９）、マイコプラズマファーメンタンス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ）由来ペプチドＭＡＬＰ−２（Ｓ−（２，３−ビスパルミトイルオキシプロピル）−またはＰＡＭ２−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ；配列番号１０）、またはＧＧを含むか、または好ましくはそれらからなる、Ｎ端アミノ酸配列；および／または
（ｉｉ）Ｃ末端アミノ酸配列であって、かかるＣ末端アミノ酸配列が、切断部位として酵素により認識される配列を含むか、または好ましくはそれらからなり、好ましくは、かかるＣ末端アミノ酸配列が、配列ＫＫＫＣａ（配列番号１１）を含むか、または好ましくはそれらからなる、Ｃ末端アミノ酸配列、を含む。
【０２４４】
かかるペプチド部分は、少なくとも１つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含む。本明細書で用いられるとき、用語「コイルドコイルペプチド鎖セグメント」は、少なくとも１つの他のコイルドコイルペプチド鎖セグメントと共にコイルドコイル（スーパーコイル）を形成することのできるペプチド鎖の配列である。コイルドコイルは、好ましくは各々アルファらせん状２次構造を有する少なくとも２つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントが束へと関連付けられるペプチド構造である。
【０２４５】
一実施形態では、かかるペプチド部分は、１つより多くのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含み、好ましくは、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは束を形成する。好ましくは、かかる束は単量体であり、すなわち、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、１つのペプチド鎖中に含まれる。
【０２４６】
本発明のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、好ましくは互いに連続して連結した、複数の繰り返し単位を含有する。コイルドコイルペプチド鎖セグメントの繰り返し単位は、同一であっても、異なっていてもよく、例えば、繰り返し単位内に少なくとも１つの、好ましくは、厳密に１、２、３、または４つのアミノ酸の挿入、欠失、または交換などの少なくとも１つの切れ目を含んでもよい。
【０２４７】
好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは２、３、４、５、６、７、８、９、および１０の繰り返し単位を含む２〜１０の繰り返し単位、好ましくは、３、４、５、６、７、８つの繰り返し単位、より好ましくは、４つの繰り返し単位を含む３〜８つの繰り返し単位からなる。ペプチド部分中の繰り返し単位の上限の数は、コイルドコイルの安定性に影響する。長いペプチドの化学合成の実現可能性に主に起因して、それは限定されるが、３つを超える７つ組繰り返し（例えば、４、５、６、７、８の、または１０の繰り返し単位）を含む配列が好ましい。
【０２４８】
本発明によるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、規準的な繰り返し単位および非規準的な繰り返し単位に基づくことができる。右巻き両親媒性アルファヘリックスを形成し得る規準的な縦列の７つ組繰り返しが好ましく、これは、次いで、左巻きコイルドコイルとらせん状の束を形成するために集合する。必ずしも左巻きではなく、またはさらには通常のスーパーコイルであるコイルドコイルを形成する、非規準的な７つ組に基づかない繰り返しから構築されたペプチドも含まれる。
【０２４９】
コイルドコイルペプチド鎖セグメントの繰り返し単位は、特定の数のアミノ酸を伴う配列を有し、アミノ酸の位置は、慣例上、小文字で標識される。設計規則は、例えば、Ｗｏｏｌｆｓｏｎ、Ｄ．Ｎ．、Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、７９−１１２で、さらに詳細に記載される。
【０２５０】
本発明の特定の一実施形態では、コイルドコイルペプチド鎖セグメントのかかる繰り返し単位は、７〜１５のアミノ酸、好ましくは、７〜１１のアミノ酸からなる。より好ましくは、かかる繰り返し単位は、７つのアミノ酸からなる７つ組モチーフであり、７つのアミノ酸位置は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、およびｇの文字を用いて設計される。好ましい一実施形態では、かかる７つ組モチーフは、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列からなる。
【０２５１】
好ましい一実施形態では、かかる７つ組モチーフは、位置ａおよびｄに疎水性残基を有し、好ましくは、他の残基に極性、ヘリックス支持（ｆａｖｏｒｉｎｇ）残基を有するアミノ酸を含む。
【０２５２】
さらなる好ましい一実施形態では、かかる７つ組モチーフは、ａｂｃｄｅｆｇの文字で示される７つのアミノ酸位置を有し、各７つ組モチーフ中の位置ａおよびｄは、互いに独立して：
疎水性側鎖および／または芳香環またはヘテロ−芳香環側鎖を伴うアルファ−アミノ酸と、
すべてのａおよびｄの位置の０、１、２つにおいて、極性の非帯電残基を伴うアミノ酸と、
すべてのａおよびｄの位置の０または１つにおいて、（ｉ）極性カチオン性残基を伴うアミノ酸、またはそのアセチル化誘導体、または（ｉｉ）極性アニオン性残基を伴うアミノ酸、または（ｉｉｉ）グリシンと、を含む。
【０２５３】
３〜８つのタンデムに連結した７つ組モチーフを含有するコイルドコイルペプチド鎖セグメントが好ましく、各７つ組モチーフ（ａｂｃｄｅｆｇ）中の位置ａおよびｄは、本明細書にて以下で定義されるような群１および／または群２に属するアルファ−アミノ酸を含有する。加えて、すべてのａおよびｄ位置の２つ以下は、群３に属する任意のアミノ酸残基により占有されてもよく、すべてのａおよびｄ位置の１つ以下は、群４もしくは群５に属する任意のアミノ酸残基またはグリシンにより占有されてもよい。加えて、位置ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、およびｇでは、群３、４、および５に属するアルファ−アミノ酸が好ましいが、群１および２に属するアミノ酸も許容され、さらに、任意の１つの７つ組モチーフ内のこれらの位置の１つ以下はグリシンであってもよいが、いずれもがプロリンとはなり得ない。
【０２５４】
群１は、小〜中程度の大きさの疎水性側鎖を伴うアルファ−アミノ酸残基を含む。疎水性残基は、生理学的ｐＨで非帯電であるが、水溶液によりはじかれるアミノ酸側鎖を指す。これらの側鎖は一般的に、水素結合供与体、例えば、一級および二級アミド、一級および二級アミン、ならびに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、尿素、またはチオ尿素を含有しない。しかし、それらは、エーテル、チオエーテル、エステル、三級アミド、または三級アミンなどの水素結合受容体も含有してもよい。この基中の遺伝的にコードされたアミノ酸は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、およびバリンを含む。好ましい疎水性残基は、ＷＯ  ２００８／０６８０１７、請求項６において言及されている。
【０２５５】
群２は、芳香環または複素芳香環側鎖を伴うアミノ酸残基を含む。芳香環アミノ酸残基は、コンジュゲートした芳香環パイ電子系を有する少なくとも１つの環を含有する側鎖を有する疎水性アミノ酸を指す。加えて、それは、さらなる疎水性基、例えば、低級アルキル、アリール、またはハロゲン、水素結合供与体、例えば、一級および二級アミン、およびそれらの対応するプロトン化塩、一級および二級アミド、アルコール、ならびに水素結合受容体、例えば、エーテル、チオエーテル、エステル、三級アミド、または三級アミンを含み得る。遺伝的にコードされた芳香環アミノ酸は、フェニルアラニンおよびチロシンを含む。複素芳香環アミノ酸残基は、Ｏ、Ｓ、およびＮなどの少なくとも１つのヘテロ原子を組み込むコンジュゲートした芳香環パイ系を有する少なくとも１つの環を含有する側鎖を有する疎水性アミノ酸を指す。加えて、かかる残基は、水素結合供与体、例えば、一級および二級アミド、一級および二級アミン、ならびにそれらの対応するプロトン化塩、アルコール、ならびに水素結合受容体、例えば、エーテル、チオエーテル、エステル、三級アミド、または三級アミンを含有し得る。遺伝的にコードされた複素芳香環アミノ酸は、トリプトファンおよびヒスチジンを含む。好ましい芳香環または複素芳香環側鎖は、ＷＯ２００８／０６８０１７、請求項６において言及されている。
【０２５６】
群３は、極性の非帯電残基を伴う側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性の非帯電残基は、生理学的ｐＨで非帯電であるが、水溶液によりはじかれない親水性側鎖を指す。かかる側鎖は、典型的には、一級および二級アミド、一級および二級アミン、チオール、およびアルコールなどの水素結合供与体を含有する。これらの基は、水分子と共に水素結合ネットワークを形成することができる。加えて、それらは、エーテル、チオエーテル、エステル、三級アミド、または三級アミンなどの水素結合受容体も含有してもよい。遺伝的にコードされた極性の非帯電アミノ酸は、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリン、およびスレオニンを含む。好ましい極性非帯電残基は、ＷＯ  ２００８／０６８０１７、請求項６において言及されている。
【０２５７】
群４は、極性カチオン性残基、およびそれらのアシル化誘導体、例えば、アシルアミノ誘導体化された残基、尿素誘導体化された残基を伴う側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性カチオン性側鎖は、生理学的ｐＨでプロトン化される塩基性側鎖を指す。遺伝的にコードされた極性カチオン性アミノ酸は、アルギニン、リジン、およびヒスチジンを含む。シトルリンは、尿素誘導体化されたアミノ酸残基についての一例である。好ましい極性カチオン性残基またはそのアシル化誘導体は、ＷＯ  ２００８／０６８０１７、請求項６において言及されている。
【０２５８】
群５は、極性アニオン性残基を伴う側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性アニオン性は、生理学的ｐＨで脱プロトン化される酸性側鎖を指す。遺伝的にコードされた極性アニオン性アミノ酸は、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。特定の極性カチオン性残基は、−（ＣＨ２）ａＣＯＯＨであり、式中、「ａ」は１〜４である。好ましい極性アニオン性残基は、ＷＯ２００８／０６８０１７、請求項６において言及されている。
【０２５９】
３〜８つのタンデムに連結された７つ組モチーフを含有するコイルドコイルペプチド鎖セグメントがより好ましく、各７つ組モチーフ（ａｂｃｄｅｆｇ）は、以下の配列のいずれか１つを有し得る：
１ｘｘ１ｘｘｘ（それぞれ位置ａｂｃｄｅｆｇを指す）；
１ｘｘ２ｘｘｘ（それぞれ位置ａｂｃｄｅｆｇを指す）；
２ｘｘ１ｘｘｘ（それぞれ位置ａｂｃｄｅｆｇを指す）；または
２ｘｘ２ｘｘｘ（それぞれ位置ａｂｃｄｅｆｇを指す）；
式中、１は、群１に由来する遺伝的にコードされたアミノ酸であり；２は、群２に由来する遺伝的にコードされたアミノ酸であり；ｘは、群１、２、３、４、もしくは５、またはグリシンに由来する遺伝的にコードされたアミノ酸である。
【０２６０】
好ましくは、疎水性側鎖を伴うかかるアルファ−アミノ酸は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、およびバリンであり；芳香環またはヘテロ−芳香環残基を伴うアルファ−アミノ酸は、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびヒスチジンであり；極性非帯電残基を伴うアルファ−アミノ酸は、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリン、およびスレオニンであり；極性カチオン性残基を伴うアルファ−アミノ酸は、アルギニン、リジン、およびヒスチジンであり；極性アニオン性残基を伴うアルファ−アミノ酸は、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。
【０２６１】
天然に生じるペプチドおよびタンパク質において同定されたコイルドコイルペプチド配列も等しく好ましいが、ヒト起源のものを除く。これらは、例えば、ＷＯ２００８／０６８０１７において言及されるような、ウイルスおよび細菌タンパク質において同定されたコイルドコイルである。
【０２６２】
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、２〜１０の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなる。
【０２６３】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、３〜８つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなる。
【０２６４】
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、４つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなる。
【０２６５】
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、２〜１０の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなる。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、３〜８つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは４つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、２〜１０の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなり、かかる繰り返し単位は、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列を含むか、または互いに独立してそれらからなる。
【０２６６】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、３〜８つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなり、かかる繰り返し単位は、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列を含むか、または互いに独立してそれらからなる。
【０２６７】
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、４つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなり、かかる繰り返し単位は、ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）またはＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）から選択される配列を含むか、または互いに独立してそれらからなる。
【０２６８】
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、２〜１０の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなり、かかる繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）を含むか、またはそれらからなる。
【０２６９】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、３〜８つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなり、かかる繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）を含むか、またはそれらからなる。
【０２７０】
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、４つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなり、かかる繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥＡ（配列番号１２）を含むか、またはそれらからなる。
【０２７１】
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、２〜１０の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなり、かかる繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）を含むか、またはそれらからなる。
【０２７２】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、３〜８つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなり、かかる繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）を含むか、またはそれらからなる。
【０２７３】
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、４つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、１５、１１、または７つのアミノ酸、好ましくは、７つのアミノ酸（７つ組モチーフ）からなり、かかる繰り返し単位は、配列ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）を含むか、またはそれらからなる。
【０２７４】
脂質部分は、２つまたは３つ、好ましくは、２つのヒドロカルビル鎖を含む。好ましい脂質部分は、２つまたは３つの、好ましくは、２つの拡張したヒドロカルビル鎖を含有する脂質である。
【０２７５】
ある一実施形態では、かかる脂質部分は、リン脂質である。好ましくは、かかるリン脂質は、エステル−またはエーテル結合した拡張したアルキルまたはアルケニル鎖のいずれか、例えば、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンのエナンチオマー、またはアキラルアナログ、例えば、１，３−ジパルミトイル−グリセロ−２−ホスホエタノールアミンのいずれかを保有する。
【０２７６】
好ましくは、かかる脂質部分は、式ＬＭ１〜ＬＭ８の１つである：
2020523339.tif 000013
式中、式ＬＭ１およびＬＭ２のＲ１およびＲ２は互いに独立して、ヒドロカルビルまたはヒドロカルビル−Ｃ＝Ｏであり、ＹはＨまたはＣＯＯＨである；
2020523339.tif 000014
式中、式ＬＭ３のＲ１、Ｒ２、およびＲ３は互いに独立して、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビル−Ｃ＝Ｏであるか；またはＲ１およびＲ２は互いに独立して、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビル−Ｃ＝Ｏであり、Ｒ３は、Ｈもしくはアセチルもしくは低級アルキル−Ｃ＝Ｏである；
2020523339.tif 000015
2020523339.tif 000016
式中、式ＬＭ４およびＬＭ５のＲ１およびＲ２は互いに独立して、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビル−Ｃ＝Ｏであり、ｎは、１、２、３、もしくは４である；
2020523339.tif 000017
式中、式ＬＭ６のＲ１およびＲ２は互いに独立して、ヒドロカルビルであり、Ｘは、ＯもしくはＮＨであり、ｎは、１、２、３、もしくは４であり、または
2020523339.tif 000018
式中、式ＬＭ７およびＬＭ８のＲ１およびＲ２は互いに独立して、ヒドロカルビルである。好ましい脂質部分は、式ＬＭ３のジ−パルミトイル−Ｓ−グリセリルシステイニルであり、式中、Ｒ１およびＲ２は、パルミトイルであり、Ｒ３は、Ｈもしくはアセチルである。
【０２７７】
好ましい一実施形態では、かかるヒドロカルビルまたはヒドロカルビル鎖は、少なくとも７つの炭素原子、好ましくは、８〜５０の炭素原子、より好ましくは、８〜２５の炭素原子、場合により、１、２、もしくは３つの二重結合からなる、直鎖または分岐したアルキルまたはアルケニル鎖である。アルケニルは、鎖中に、好ましくは、１、２、もしくは３つの二重結合を有し、慣例的に天然脂肪酸および脂肪酸アルコールにおいて見出されるように、各々ＥまたはＺの幾何を伴う。「ヒドロカルビル」または「ヒドロカルビル鎖」の定義には、分岐したアルキルもしくはアルケニル、例えば、２−エチル−へキシルのように、例えば、鎖の端部から数えて第２または第３の炭素原子においてメチルまたはエチル置換基を有するアルキルも含まれる。
【０２７８】
好ましくは、用語「低級アルキル」は、１〜７つの炭素原子、より好ましくは、１〜４つの炭素原子を伴うアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【０２７９】
一実施形態では、脂質部分はペプチド部分に連結され、環状ペプチドはリポペプチドビルディングブロックのペプチド部分に連結される。代替的な一実施形態では、脂質部分は環状ペプチドに連結され、ここで、環状ペプチドは次にペプチド部分に連結される。しかし、第１の選択肢が好ましい。
【０２８０】
一実施形態では、脂質部分は、直接的またはカップリング部分を介して、環状ペプチド、または好ましくはペプチド部分に連結される。好ましくは、脂質部分は、１つの末端、すなわち、Ｎ末端またはＣ末端、好ましくは、Ｎ末端またはその近くで、環状ペプチド、または好ましくはペプチド部分に連結される。好ましい一実施形態では、脂質部分は、ペプチド部分のＮ末端またはＣ末端から数えて、環状ペプチドまたは好ましくはペプチド部分の第１、第２、第３、第４、または第５のアミノ酸に連結される。脂質部分は、環状ペプチド、または好ましくはペプチド部分のアミノ酸の１つの骨格または側鎖に、直接的またはカップリング部分を介して連結され、好ましくは、かかるアミノ酸は末端の近くにあり、より好ましくは、それは、環状ペプチド、または好ましくはペプチド部分の第１、第２、第３、第４、または第５のアミノ酸である。
【０２８１】
脂質部分は、ペプチド部分または環状ペプチドに（１）直接的、または（２）カップリング部分を介して付着され得る。ペプチド部分および脂質部分が直接連結する場合、これは、好ましくは、脂質部分のカルボニル官能基とアミノ官能基、例えば、ペプチド部分のＮ末端アミノ官能基との間のアミド結合を介して成し遂げられる。しかし、特定の脂質部分ＬＭ１、ＬＭ２、およびＬＭ８は、好ましくは、それらのアミン官能基およびカルボキシル官能基、例えば、ペプチド部分のＣ末端カルボキシル官能基の間のアミド結合を介して連結される。当該技術分野の知識を有する者には明らかであろうが、多種多様な好適なカップリング部分およびカップリング戦略が存在し、それらは、ジカルボン酸誘導体に基づくリンカー、１つもしくは複数のエチレングリコール単位、アミノ酸残基（アルファ−、ベータ−、ガンマ−、オメガ−アミノ酸を含む）、または糖（炭水化物）単位を含有するか、または複素環を含有するリンカーを含むが、これらに限定されない。熟慮される特定のカップリング部分は、カップリング部分ＣＭ１〜ＣＭ１９であり、式中、ｎは、１〜４５であり、ｍは、１〜４５であり、例えば、ｎは、１〜２０であり、ｍは、１〜２０であり、連結する官能基Ｃ＝Ｏおよび／またはＸと共に示され、式中、Ｘは、ＯまたはＮＨである。
【０２８２】
好ましい一実施形態では、かかるカップリング部分は、式ＣＭ１〜ＣＭ１９の１つを含むか、または好ましくは、それらからなる：
2020523339.tif 000019
2020523339.tif 000020
式中、ＸはＯまたはＮＨであり、ｍは１〜４５であり、ｎは１〜４５であり、好ましくは、ｎは１〜２０である。
【０２８３】
好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分（ＰＭ）は、以下の２つの式の１つにあるようなカップリング部分（ＣＭ）を介して、かかる脂質部分（ＬＭ）に共有結合し：
2020523339.tif 000021
式中、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、好ましくは、カップリング部分（ＣＭ）は、式ＣＭ１〜ＣＭ１９の１つである。
【０２８４】
ＣＭ１〜ＣＭ１９について示されるカルボニル官能基は、好適な脂質部分のアミノ官能基および／またはペプチド鎖のアミノ官能基、例えば、Ｎ末端アミノ官能基に、アミド結合を介して連結され得る。代替的に、ＣＭ１〜ＣＭ１９について示されるカルボニル官能基は、特定の脂質部分ＬＭ３〜ＬＭ７の対応するカルボニル官能基の置換により脂質部分に連結され得る。
【０２８５】
ＣＭ１〜ＣＭ１９について示される官能基Ｘ（ＮＨまたはＯの意味を伴う）は、好適な脂質部分（ＬＭ）のカルボニル官能基および／またはペプチド鎖（ＰＣ）のカルボキシル官能基、例えば、Ｃ末端カルボキシル官能基に、アミド結合（Ｘ＝ＮＨについて）またはエステル結合（Ｘ＝Ｏについて）を介して連結され得る。
【０２８６】
好ましい一実施形態では、ＣＭ１１の末端ＣＨ２基は、好適な脂質部分のアミノ官能基、ペプチド鎖のアミノ官能基、例えば、Ｎ末端アミノ官能基、または好適な脂質部分のカルボニル官能基に連結する。
【０２８７】
非常に好ましい一実施形態では、かかるリポペプチドビルディングブロックは、以下の式のいずれか１つから選択される：
2020523339.tif 000022
【０２８８】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるリポペプチドビルディングブロックは
2020523339.tif 000023
である。
【０２８９】
別の非常に好ましい実施形態では、かかるリポペプチドビルディングブロックは、
2020523339.tif 000024
である。
【０２９０】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるコンジュゲートは、式
2020523339.tif 000025
2020523339.tif 000026
2020523339.tif 000027
のいずれか１つから選択される。
【０２９１】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるコンジュゲートは
2020523339.tif 000028
である。
【０２９２】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるコンジュゲートは
2020523339.tif 000029
である。
【０２９３】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるコンジュゲートは
2020523339.tif 000030
である。
【０２９４】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるコンジュゲートは
2020523339.tif 000031
である。
【０２９５】
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるコンジュゲートは
2020523339.tif 000032
である。
【０２９６】
別の態様では、本発明は、２、３、４、５、６、または７つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
【０２９７】
別の態様では、本発明は、２、３、４、または５つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
【０２９８】
別の非常に好ましい態様では、本発明は、３つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
【０２９９】
別の態様では、本発明は、２、３、４、５、６、または７つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供し、かかるコンジュゲートは、式（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）のいずれか１つから選択され、好ましくは、かかるコンジュゲートは、式（１２）、（１３）、または（１５）のいずれか１つから選択され、さらに好ましくは、かかるコンジュゲートは、式（１２）である。
【０３００】
別の態様では、本発明は、２、３、４、または５つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供し、かかるコンジュゲートは、式（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）のいずれか１つから選択され、好ましくは、かかるコンジュゲートは、式（１２）、（１３）、または（１５）のいずれか１つから選択され、さらに好ましくは、かかるコンジュゲートは、式（１２）である。
【０３０１】
別の非常に好ましい態様では、本発明は、３つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供し、かかるコンジュゲートは、式（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）のいずれか１つから選択され、好ましくは、かかるコンジュゲートは、式（１２）、（１３）、または（１５）のいずれか１つから選択され、さらに好ましくは、かかるコンジュゲートは、式（１２）である。
【０３０２】
一実施形態に従うと、かかる束では、かかるコンジュゲートに含まれるかかるペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、共に巻き付き、好ましくは、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、らせん状に共に巻き付き、より好ましくは、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、アルファらせん状に共に巻き付く。
【０３０３】
さらなる好ましい一実施形態では、かかる束では、かかるコンジュゲートに含まれるかかるペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、共に巻き付く。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる束では、かかるコンジュゲートに含まれるかかるペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、共に巻き付き、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、らせん状に共に巻き付く。
【０３０４】
さらなる好ましい一実施形態では、かかる束では、かかるコンジュゲートに含まれるかかるペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、共に巻き付き、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、アルファらせん状に共に巻き付く。
【０３０５】
好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、左巻きまたは右巻きで共に巻き付く。
【０３０６】
さらなる好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、左巻きで共に巻き付く。
【０３０７】
さらなる好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、右巻きで共に巻き付く。
【０３０８】
好ましい一実施形態によれば、かかる束では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、アルファらせん状の左巻きコイルを形成する。
【０３０９】
一実施形態では、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは平行な配向を有し、すなわち、それらは同じ方向に進む；またはそれらは逆平行な配向を有し、すなわち、それらは互いに逆の方向で進む；ここでは、第１の選択肢が好ましい。用語「方向」は、一方の側でＮ末端および他方の側でＣ末端を有するペプチド鎖の方向に基づく。
【０３１０】
かかる本発明の束の好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは左巻きアルファらせん状コイルドコイルを形成し、このコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、かかるコイルドコイル中で平行な配向を有する。
【０３１１】
好ましくは、かかる束は、かかるコイルドコイル中で平行な配向を有する、２〜７つ（例えば、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、または七量体）の、より好ましくは、２、３、４、または５つの、さらにより好ましくは、３つのらせん状にねじれたコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含む。
【０３１２】
好ましい一実施形態では、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、同じ配列（ホモ−）または異なる配列（ヘテロ−）を有する。
【０３１３】
さらなる一態様では、本発明は、本発明の環状ペプチドを含む合成ウイルス様粒子を提供する。
【０３１４】
別の態様では、本発明は、発明のコンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子を提供する。
【０３１５】
別の態様では、本発明は、本発明のコンジュゲートの少なくとも１つの束を含む合成ウイルス様粒子を提供し、かかるコンジュゲートは、式（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）のいずれか１つから選択され、好ましくは、かかるコンジュゲートは、式（１２）、（１３）、または（１５）のいずれか１つから選択され、さらに好ましくは、かかるコンジュゲートは、式（１２）である。
【０３１６】
本発明はまた、本発明の合成ウイルス様粒子を調製する方法に関する。合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰ）は、例えば、水溶液中で、自己集合プロセスにより産生され得る。この方法は、好適な担体中、好ましくは、水性緩衝液系（例えば、緩衝生理食塩水または非緩衝生理食塩水）中にリポペプチドビルディングブロックを溶解することを含み得る。溶媒は、合成ウイルス様粒子の調製後、例えば、凍結乾燥またはスプレー乾燥により除去され得る。
【０３１７】
本発明の環状ペプチドの特定の組み合わせおよび本発明のリポペプチドビルディングブロックを含むコンジュゲートは、束、さらには、合成ウイルス様粒子（ＳＶＬＰｓ）へと自己集合する。自己集合プロセスは、（１）束、好ましくは、らせん状の束、より好ましくは、定義されたオリゴマー化状態の平行ならせん状の束、好ましくは、三量体の束を形成するための、リポペプチドビルディングブロックのペプチド部分のコイルドコイルドメインのオリゴマー化；および（２）ＳＶＬＰへの束のオリゴマー化、を含む。脂質部分がリポペプチドビルディングブロック内でペプチド部分に付着する場合、脂質部分は、束またはＳＶＬＰの一端で凝集する。さらに、次いで、環状ペプチドの複数のコピーは、束またはＳＶＬＰの表面上、すなわち、束またはＳＶＬＰの他の非親油性の端に提示される。プロセスは、各リポペプチドビルディングブロックに付着した脂質部分の自己会合により駆動され、これは、次いで、ＳＶＬＰの中心脂質コアを占める。この方法において、各らせん状の束中のペプチド鎖は、外向きに配向し、バルク溶媒に向いている。したがって、リポペプチドビルディングブロックの大きさおよび組成は、ＳＶＬＰの最終的な大きさおよび形状を決定し、その直径は、典型的には、ナノメーター範囲（１０〜３０ｎｍ）である。
【０３１８】
したがって、本発明のＳＶＬＰは、潜在的に有害なアジュバントの使用を伴うことなく、対象においてＲＳＶに対する効果的な免疫応答を引き起こす目的のための、環状ペプチドのための特定の高分子担体または送達用ビヒクルとしてみなされてもよい。環状ペプチドおよびリポペプチドビルディングブロックの特性の独特の組み合わせにより、本発明のＳＶＬＰは、対象においてＲＳＶに対する効果的な免疫応答を誘発するために理想的となり、それ故に、ＲＳＶワクチン接種における用途のために理想的となる。
【０３１９】
Ｂ細胞応答は、標的Ｂ細胞上の特定のＢ細胞受容体と抗原との相互作用により、特に、多価抗原の結合を介するＢ細胞の表面上の複数のＢ細胞受容体のクラスター化により、開始される。故に、本発明のＳＶＬＰの表面上に環状ペプチドの複数のコピーを有することは、アビディティ（ａｖｉｄｉｔｙ）効果を介して受容体親和性を高め、かつ細胞表面上に抗原結合Ｂ細胞受容体のクラスターを作製すると考えられる。本発明では、定義されたオリゴマー化状態のらせん状の束を形成するためのコイルドコイルペプチド鎖セグメントの能力は、付着した環状ペプチドの多価表示を可能とするために開拓される。免疫応答を増大させるために、Ｔ−細胞エピトープは、設計または天然のコイルドコイル配列へ組み込まれるか、または添付され得る。
【０３２０】
膜に関連する抗原は、Ｂ細胞の活性化およびＢ細胞駆動Ｔ細胞活性化の促進において特に効果的であることが知られているので、脂質部分の別の効果は、Ｂ細胞に対するエピトープの提示を促進することである。コンジュゲートの集合した束およびＳＶＬＰ内の脂質部分の高い局所濃度は、アセンブリと膜との相互作用を促進し、抗原のＢ細胞に対する提示を促進すると考えられており、故に、それは、強力な抗体に基づく免疫応答を誘発することができる。これは、免疫付与の間に毒性アジュバントの使用を回避することができるというさらなる利点をもたらす。
【０３２１】
界面活性剤、極性頭部および非極性、疎水性脂質尾部を有する洗剤様分子が、極性頭部は溶媒と相互作用する一方で、ミセルコア中にクラスター化し、水との接触から隔離される拡張した疎水性領域を伴って、水溶液中にミセルおよびベシクルなどの熱力学的に好適な凝集体を形成するということは、界面活性剤、極性頭部および非極性、疎水性脂質尾部を有する洗剤様分子の一般的な特徴である。しかし、本発明のコンジュゲートの束およびＳＶＬＰは単純なミセルではない。それらの高分子構造は、粒子内部にある脂質尾部の隔離を駆動する疎水性の力と連結した、非共有結合的な力、すなわち、コイルドコイルペプチドドメインのらせん状の束へとアセンブリを駆動する力の独特な組み合わせにより維持される。ミセルが形成し始める濃度は、遊離モノマーが溶液中に存在する最大濃度に対応し、臨界ミセル濃度であり、またはより一般的には、臨界凝集濃度である。臨界ミセル濃度は、ミセルの熱力学的安定性の尺度を提供する。臨界ミセル濃度の値は、両親媒性分子の疎水性および親水性部分の構造ならびに温度および溶媒組成などの外因子に依存する。低い臨界ミセル濃度は、低い界面活性剤濃度において安定なミセルを示し、それは、生物学的用途において重要であり、全体的な高希釈後でさえも所望の活性（例えば、細胞標的および送達）は、ミセル様構造の保持力に依存する。本発明によるＳＶＬＰは、低いナノモル領域にて、依然として熱力学的に安定であり、これは、ワクチン送達の目的のために理想的である。高い安定性は、ＳＶＬＰの独特の分子構造から生じる。さらに、ＳＶＬＰは、比較的均一な大きさおよび形状の分布を伴って作製されることができる。本発明によるＳＶＬＰは、コア中に水溶液を封入する二重膜構造を保有するリポソームのようではない。ＳＶＬＰは、それらが水性外部に対して広領域の脂質膜をさらさないので、インビボでリポソームより安定である。
【０３２２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、または本発明の合成ウイルス様粒子を含む薬学的組成物を提供し、好ましくは、かかる薬学的組成物はワクチンである。
【０３２３】
本明細書で用いられるとき、用語「有効量」は、所望の生物学的効果を実現するのに必須または十分な量を指す。好ましくは、用語「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、医学的状態、もしくは障害を治療する、もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、医学的状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱化する、緩和する、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本特定の疾患、医学的状態、もしくは本明細書に記載の障害の１つ以上の症状の開始を予防する、もしくは遅延させる、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、または本発明の合成ウイルス様粒子の量を指す。
【０３２４】
本明細書で理解されるように、免疫学的有効量は、抗原または病原体に対する対象の免疫系の応答を調整する、好ましくは、それを高めることができる量である。
【０３２５】
本発明はさらに、ワクチンとして使用するための本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子に関する。本明細書で用いられるとき、ワクチンは、特定の抗原または病原体に対する身体免疫系の応答を調整、好ましくは、刺激するために使用される薬学的組成物である。
【０３２６】
好ましい一実施形態では、本発明のワクチンは、アジュバントを含む。本明細書で用いられるとき、アジュバントは、ワクチン、または抗原に対する所望の免疫応答を調整する、好ましくは、それを高める構成成分である。
【０３２７】
好ましい一実施形態では、薬学的組成物、または好ましくはワクチンは、対象において、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者においてＲＳＶ感染の危険性を予防するか、または軽減するために使用される。
【０３２８】
ワクチンは、１つ以上のアジュバント、例えば、鉱物塩（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸カルシウム）、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、サポニン含有植物抽出物（例えば、ＱＳ−２１）、イミダゾ−キノリン（例えば、イミキモド）、ムラミルジペプチド、およびトリペプチド、リポペプチド、水中油エマルジョン（例えば、モンタニド（Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）ＩＳＡ７２０）、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２またはＧＭ−ＣＳＦ）、マイコバクテリアおよび細菌誘導体（例えば、Ｆｒｅｕｎｄ完全アジュバント）、ＢＣＧ、核酸誘導体（例えば、ポリＬＣ）、ならびに当業者に周知である他のアジュバントを含んでもよい。
【０３２９】
薬学的組成物またはワクチンのいくつかの成分は、例えば、制御放出のために有用である、例えば、ポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール乳酸、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋結合もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、ポリマー中に封入されるか、またはポリマーに付着されてもよく、あるいはリポソーム中で製剤化されてもよい。薬学的組成物またはワクチンは、それ自体周知の様式で、例えば、慣用的な溶解および凍結乾燥プロセスにより調製され、および／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、等張化剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御するための塩、および／またはｐＨを安定化するための緩衝物質を含み得る。薬学的組成物またはワクチンは、液体形態または固体（例えば、凍結乾燥された）形態であってもよく、慣用的およびよく知られた殺菌技法により滅菌されるか、滅菌濾過されることができる。得られた水溶液は、そのまま使用のためにパッケージされるか、または凍結乾燥、スプレー乾燥されるか、または別の方法で溶媒を除去することができる。固体形態は、投与前に滅菌希釈剤（例えば、水）と合わされてもよく、またはそのまま投与されてもよい。同様に、薬学的組成物またはワクチンは、乳化液、分散液、懸濁液、または意図する投与形態に好適な任意の他の形態を含んでもよい。
【０３３０】
薬学的組成物またはワクチンは、任意の好適な経腸または非経口経路、例えば、経鼻、経口、舌下、筋内、皮内、および皮下により投与され得る。利用することのできる他の経路は、当該技術分野において知られている。投与形態および投与経路に応じて、投与のために、慣用的なニードルおよびシリンジ、マイクロニードル、スプレーデバイスなどのデバイスが使用されてもよい。デバイスは、薬学的組成物またはワクチンで予め充填され得る。
【０３３１】
環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子の有効投与量は、意図するレシピエント（例えば、種）、その年齢、体重、その個々の状態、および投与経路に依存する。特定の標的集団についての環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子の最適投与量は、対象における適切な免疫応答の観察に関わる標準的な研究により決定することができる。免疫応答を喚起するか、もしくは調整するのに十分な、または病原菌、好ましくは、ＲＳＶに対する免疫を付与するために十分な、かかる薬学的組成物またはかかるワクチンの量は、当業者によく知られた方法により決定される。この量は、レシピエントの特性、および免疫性、例えば、ＲＳＶ感染に対する免疫性の所望のレベルに基づいて決定することができる。
【０３３２】
かかる薬学的組成物またはかかるワクチンは、単一用量として投与されてもよく、または投与レジメン中、例えば、十分に時間間隔をあけた２回以上の用量として投与されてもよい。かかる薬学的組成物またはかかるワクチンは、他の活性剤、薬学的組成物、またはワクチンと共に投与されてもよい。好ましくは、本発明のワクチンは、他のワクチンと組み合わせたプライムブーストレジメンにて使用されてもよい。
【０３３３】
さらなる別の態様では、本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、感染症を予防するか、または感染症の危険性を軽減するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルスに関連するか、または呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる感染症を予防するか、またはその危険性を軽減するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、感染症を予防するための、または感染症の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）に関連するか、または呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）により引き起こされる感染症を予防するための、またはその危険性を軽減するための方法において使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子、本発明の薬学的組成物を提供する。
【０３３４】
本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、感染を予防するための、または感染の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる感染を予防するための、またはその危険性を軽減するための方法において使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子、本発明の薬学的組成物を提供する。
【０３３５】
本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、感染を予防するための、または感染の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、ＲＳＶ感染を予防するための、またはその危険性を軽減するための方法において使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子、本発明の薬学的組成物を提供する。
【０３３６】
本発明はさらに、免疫応答を誘発するか、または調整する方法に関し、または、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、ＲＳＶに関連するか、もしくはＲＳＶにより引き起こされる感染を発症する危険性を制限する方法に関し、ここで、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子が、対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者に投与される。本発明はさらに、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、ＲＳＶに関連するか、もしくはＲＳＶにより引き起こされる感染を治療するための方法であって、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子を対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者へ投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、疾患、好ましくは、ＲＳＶに関連するか、もしくはＲＳＶにより引き起こされる感染の治療において使用するための、本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子に関する。
【０３３７】
本発明はさらに、免疫応答を誘発するか、または調整する方法に関し、または、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、ＲＳＶにより引き起こされる感染を発症する危険性を制限する方法に関し、ここで、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子が、対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者に投与される。本発明はさらに、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、ＲＳＶにより引き起こされる感染を治療するための方法であって、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子を対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者へ投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、疾患、好ましくは、ＲＳＶにより引き起こされる感染の治療において使用するための本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子に関する。
【０３３８】
本発明はさらに、免疫応答を誘引するか、または調整する方法に関し、または、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、ＲＳＶ感染を発症する危険性を制限する方法に関し、ここで、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子が、対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者に投与される。本発明はさらに、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、ＲＳＶ感染を治療するための方法であって、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子を対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者へ投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、疾患、好ましくは、ＲＳＶ感染の治療において使用するための本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子に関する。
【実施例】
【０３３９】
実施例１
ＲＳＶペプチドの設計および合成
マレイミド−ペプチド１
2020523339.tif 000033
マレイミド−ペプチド１（配列番号１４）の合成において、リポペプチドに対するコンジュゲーションを可能とするために、３−（マレイミド）プロピオン酸は、２１−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンエイコサン−２１−オイックアミドリンカーを介してＮ末端にカップリングされる。Ａ  Ｄ−Ａｌａ（「ａ」として表示される）は、エキソプロテアーゼに対して安定性を付与するために、アミドとしてＣ末端にカップリングされる。
【０３４０】
以下のように、Ｆｍｏｃ固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）方法を用いて、マレイミド−ペプチド１の合成を実施した：ペプチドＮＳＥＬＬＳＬＩＮＤ−Ｎｌｅ−ＰＩＴＮＤＱＫＫＬ−Ｎｌｅ−ＳＮＮＶＱＳＶＲａは、標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成方法を用いて、０．５ｍｍｏｌのスケールのＴｅｎｔａｇｅｌ  Ｒ  Ｒａｍ樹脂上でアセンブリされた。以下のアミノ酸が（正確な順序で）使用された：Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−２１−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンエイコサン−２１−オイック酸（Ｆｍｏｃ−ＰＥＯ６−ＯＨ）、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ。３−マレイミド−プロピオン酸は、活性化のためにＰｙＢＯＰを用いてＮ末端にカップリングされた。アセンブリの完了後、ペプチドは樹脂から剥離され、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＴＡ／フェノール８５：５：５：５を用いて側鎖の保護基を除去した。ペプチドを沈殿させ、ｉＰｒ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥し、調製用Ｃ１８カラム上のＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、白色粉末として１を得た。マレイミド−ペプチド１は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ分析用カラム（Ｃ８、５μｍ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ）および２５分にわたるＨ２Ｏ中１２．５〜６０．０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）の直線勾配を用いて、ＲＰ−ＨＰＬＣにより分析した：純度：８０．９％；ｔＲ＝１７．７３分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１６５Ｈ２８１Ｎ４５Ｏ５８について計算されたＭＷ：３８２３．２６Ｄａ；見出されたＭＷ：３８２２．３５Ｄａ（±０．０１％）。
【０３４１】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２
2020523339.tif 000034
（アミノオキシ）アセチルペプチド２（配列番号１５）において、エキソプロテアーゼに対して安定性を付与するために、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表示される）は、２１−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンエイコサン−２１−オイックアミドリンカーを介してペプチドのＮ末端にカップリングされ、Ｄ−Ａｌａ（「ａ」として表示される）は、アミドのＣ末端にカップリングされる。（アミノオキシ）アセチルペプチドは、２つのＣｙｓ残基の間に１つのジスルフィド結合を含有する。
【０３４２】
ペプチド２は、ペプチド１について上記されたように、標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成を用いて合成された。ＡＯＡｃは、Ｂｉｓ−Ｂｏｃ−アミノオキシ−酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｂｏｃ２−Ａｏａ−ＯＳｕ）としてカップリングされた。アセンブリの完了後、ペプチドは樹脂から剥離され、８７．５％のＴＦＡ、５％のＴＡ、５％のＨ２Ｏ、２．５％のＥＤＴを用いた２．５時間の処理により、側鎖の保護基を除去した。空気酸化による環化のために、還元したペプチドを０．３３Ｍの重炭酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ７．８中に溶解し、一晩攪拌した。次いで、環状ペプチドを、調製用Ｃ１８カラム上のＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、白色粉末として２を得た。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中１２．５〜６０．０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、２５分にわたって）：純度：８０．４％；ｔＲ＝１４．５３分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１５４Ｈ２６７Ｎ４５Ｏ５６Ｓ２について計算されたＭＷ：３７０９．２１Ｄａ；見出されたＭＷ：３７０７．５７Ｄａ（±０．０１％）。
【０３４３】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３
2020523339.tif 000035
（アミノオキシ）アセチルペプチド３（配列番号１６）において、エキソプロテアーゼに対して安定性を付与するために、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表示される）は、２１−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンエイコサン−２１−オイックアミドリンカーを介してペプチドのＮ末端にカップリングされ、Ｄ−Ａｌａ（「ａ」として表示される）は、アミドのＣ末端にカップリングされる。（アミノオキシ）アセチルペプチドは、式（３）で示されるように、２つのジスルフィド結合を含有した。
【０３４４】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３は、本質的にペプチド２について上記されたように合成され、精製された。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中１２．５〜６０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、２５分にわたって）：純度：９８．７％；ｔＲ＝１２．１３分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１４９Ｈ２５５Ｎ４５Ｏ５６Ｓ４について計算されたＭＷ：３７０１．１８Ｄａ；見出されたＭＷ：３７０１．３Ｄａ（±０．０１％）。
【０３４５】
（アミノオキシ）アセチルペプチド４
2020523339.tif 000036
（アミノオキシ）アセチルペプチド４（配列番号１７）では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表示される）は、ペプチドのＮ末端にカップリングされ、Ｄ−Ａｌａ（「ａ」として表示される）は、アミドとしてＣ末端にカップリングされる。（アミノオキシ）アセチルペプチドは、式（４）で示されるように、２つのジスルフィド結合を含有した。
【０３４６】
（アミノオキシ）アセチルペプチド４は、本質的に（アミノオキシ）アセチルペプチド２について上記されたように合成および精製された。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ５４、５μｍ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中０〜６０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、４０分にわたって）：純度：９０．４％；ｔＲ＝２５．０７分．ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：Ｃ１３４Ｈ２２６Ｎ４４Ｏ４９Ｓ４について計算されたＭＷ：３３６５．７８Ｄａ；見出されたＭＷ：３３６５．８０Ｄａ（±０．０１％）。
【０３４７】
（アミノオキシ）アセチルペプチド５
2020523339.tif 000037
（アミノオキシ）アセチルペプチド５（配列番号１８）では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表示される）は、ペプチド中のリジン側鎖にカップリングされ、Ｎ末端はアセチル化され、Ｄ−Ａｌａ（「ａ」として表示される）は、アミドとしてＣ末端にカップリングされる。（アミノオキシ）アセチルペプチドは、式（５）で示されるように、２つのジスルフィド結合を含有した。
【０３４８】
（アミノオキシ）アセチルペプチド５は、本質的に（アミノオキシ）アセチルペプチド２について上記されたように合成および精製された。Ｌｙｓ（ＡＯＡｃ）のカップリングのために、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨの代わりに、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨを用い、Ｍｔｔ保護基は、ＤＣＭ中３％のＴＦＡを用いて選択的に分解し、Ｂｏｃ２−Ａｏａ−ＯＳｕは、遊離したＬｙｓ側鎖アミノ基にカップリングされた。ペプチド鎖のアセンブリおよび末端Ｆｍｏｃ保護基の除去の後、ＮＭＰ中の０．５ＭのＡｃ２Ｏ、０．０５ＭのＨＯＢｔおよび０．１３６ＭのＤＩＥＡを用いて、Ｎ末端をアセチル化した。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中０〜６０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、４０分にわたって）：純度：９５．４％；ｔＲ＝２５．１２分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１３８Ｈ２３２Ｎ４４Ｏ５０Ｓ４について計算されたＭＷ：３４３５．８７Ｄａ；見出されたＭＷ：３４３５．４０Ｄａ（±０．０１％）。
【０３４９】
（アミノオキシ）アセチルペプチド６
2020523339.tif 000038
（アミノオキシ）アセチルペプチド６（配列番号１９）では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表示される）は、ペプチドのＮ末端にカップリングされ、Ｄ−Ａｌａ（「ａ」として表示される）は、アミドとしてＣ末端にカップリングされる。（アミノオキシ）アセチルペプチドは、式（６）で示されるように、２つのジスルフィド結合を含有した。
【０３５０】
（アミノオキシ）アセチルペプチド６は、本質的に（アミノオキシ）アセチルペプチド２について上記されたように合成および精製された。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中０〜６０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、２５分にわたって）：純度：９３．１％；ｔＲ＝１３．５分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１３８Ｈ２３５Ｎ４３Ｏ４８Ｓ４について計算されたＭＷ：３３９０．６２Ｄａ；見出されたＭＷ：３３９０．８６Ｄａ（±０．０１％）。
【０３５１】
（アミノオキシ）アセチルペプチド７
2020523339.tif 000039
（アミノオキシ）アセチルペプチド７（配列番号２０）では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、（アミノオキシ）アセチル部分（「ＡＯＡｃ」として表示される）は、ペプチドのＮ末端にカップリングされ、Ｄ−Ａｌａ（「ａ」として表示される）は、アミドとしてＣ末端にカップリングされる。（アミノオキシ）アセチルペプチドは、式（７）で示されるように、２つのジスルフィド結合を含有した。
【０３５２】
（アミノオキシ）アセチルペプチド７は、本質的に（アミノオキシ）アセチルペプチド２について上記されるように、０．５ｍｍｏｌのスケールにて合成され、酸化され、精製された。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ５４、５μｍ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中０〜６０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、４０分にわたって）：純度：９０．１％；ｔＲ＝２８．１６分。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：Ｃ１８７Ｈ３０８Ｎ５６Ｏ６５Ｓ６について計算されたＭＷ：４５７３．２４Ｄａ；見出されたＭＷ：４５７３．０５Ｄａ（±０．０１％）。
【０３５３】
実施例２
免疫付与のための本発明のコンジュゲートの調製
コンジュゲートに免疫付与するために、一般的なスキームＡ−Ｂ−Ｃに従い、「Ａ」は、抗原を示す。特に、抗原Ａ１は配列番号３７を含み、抗原Ａ２は配列番号３８を含み、抗原Ａ３は本発明の配列番号２を含み、抗原Ａ４は本発明の配列番号３を含む。それぞれ、「Ｂ」はリンカーを示し、「Ｃ」はリポペプチドビルディングブロックを示す。「Ｘ」は、リポペプチドビルディングブロックＣに対する付着を示す。さらに、特定の使用されたリンカーおよびリポペプチド中間体はさらに以下に示される。
2020523339.tif 000040
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【０３５４】
マレイミドＰＥＧ６アルデヒドリンカー化合物８の合成
2020523339.tif 000043
Ｈ２Ｏ中でＳＭ−ＰＥＧ６（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることにより、リンカー化合物８を合成した。ＳＭ−ＰＥＧ６（７．６ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）を０．３ｍｌのＨ２Ｏ中に懸濁し、１７μｌのＨ２Ｏ中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの１：１０（ｖ／ｖ）溶液を添加した。混合物は、９０分間室温で攪拌した。架橋剤を、Ｃ８カラム上のＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ４５Ｎ３Ｏ１２について計算されたＭＷ：５９１．６６；見出されたＭＷ：５９１．３２（±０．０５％）。ジメチルアセタールの加水分解のために、リンカー８（２０ｍｇ）を、９５％のＴＦＡ、５％のＨ２Ｏで５分間処理した。ＴＦＡを真空下で除去した。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３９Ｎ３Ｏ１１：５４５．５９Ｄａ；見出されたＭＷ：５４５．２８Ｄａ（±０．０５％）。
【０３５５】
マレイミドＣ３アルデヒドリンカー化合物９の合成
2020523339.tif 000044
Ｈ２Ｏ中で３−（マレイミド）−プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルとアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることにより、リンカー化合物９を合成し、リンカーは、８について上記したように精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ５について計算されたＭＷ：２５６．２６；見出されたＭＷ：２５６．３９（±０．０５％）。アセタールは、本質的に８について上記したように分解される。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ４：２１０．１９；見出されたＭＷ：２１０．２３（±０．０２％）。
【０３５６】
リポペプチド１０
2020523339.tif 000045
本質的にＷＯ２００８／０６８０１７において記載されているように、リポペプチド１０の合成を実施し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。リポペプチド１０は、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦにより分析された。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＶａｒｉＴｉｄｅ  ＲＰＣ、Ｈ２Ｏ中０〜９５％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、６３分にわたって）：純度＝９６．９％、ｔＲ＝２２．７１分。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：Ｃ３１２Ｈ５５２Ｎ７４Ｏ８５Ｓ３について計算されたＭＷ：６７９６．４６Ｄａ；見出されたＭＷ：６７９６．４２Ｄａ（±０．０５％）。
【０３５７】
リポペプチド１１
2020523339.tif 000046
このリポペプチド１１はコイルドコイルドメインを含有し、７つ組繰り返し「ｄｅｆｇａｂｃ」ＩＥＫＫＩＥＳ（配列番号１３）の「ｃ」の位置にセリンを有する。
【０３５８】
リポペプチド１１は、リポペプチド１０について記載されているように合成され、かつＲＰ−ＨＰＬＣにより精製され、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ−ＭＳにより分析された。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＶａｒｉＴｉｄｅ  ＲＰＣ、Ｈ２Ｏ中０〜９５％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、６３分にわたって）：純度９７．０％、ｔＲ＝４５．５８分。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：Ｃ３１２Ｈ５５２Ｎ７４Ｏ８９Ｓ３について計算されたＭＷ：６８６０．４６Ｄａ；見出された６８６０．６１Ｄａ（±０．０５％）。
【０３５９】
コンジュゲート１２（抗原Ａ３＋リンカーＢ３＋リポペプチドビルディングブロックＣ１）
2020523339.tif 000047
コンジュゲート１２を調製するために、（アミノオキシ）アセチルペプチド４（１２ｍｇ、３．６μｍｏｌ）の０．２５ｍｌの０．１Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．５中の溶液を、０．２５ｍｌの０．１Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．５中のリンカー化合物８（３．８ｍｇ、７．２μｍｏｌ）へ添加した。混合物を２．５時間攪拌し、オキシムを調製用Ｃ８カラム上のＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。中間体を分析用ＵＰＬＣにより分析した（ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８、１．７μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ中１０〜７０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、６０分にわたって、７０℃）：純度９５％、ｔＲ＝１６．５９分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１５８Ｈ２６３Ｎ４７Ｏ５９Ｓ４について計算されたＭＷ：３８９３．３５Ｄａ；見出されたＭＷ：３８９２．３５（±０．０１％）。オキシム（４．０ｍｇ、１．０μｍｏｌ）を０．５ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解し、リポペプチド１１（６．２ｍｇ、０．９μｍｏｌ）の２ｍｌの５０％のＭｅＣＮ中溶液へ添加した。０．１ＮのＮａＯＨ／０．１ＮのＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ＝６．５に調整し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。コンジュゲート１２をＣ８カラム上のＨＰＬＣにより精製した。ＡＧ−Ｘ２アニオン交換樹脂（アセテート形態）を用いてＴＦＡを除去した。分析用ＵＰＬＣおよびＭＳによりコンジュゲートを分析した。ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ、８、１．７μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ  Ｈ２Ｏ中４０〜８０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、５０分にわたって、４０℃）：純度９４％、ｔＲ＝２０．７５分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ４７０Ｈ８１５Ｎ１２１Ｏ１４８Ｓ７について計算されたＭＷ：１０７５３．８１Ｄａ；見出された１０７５１．１Ｄａ（±０．０５％）．コンジュゲート１２をＰＢＳ中に懸濁し、３０分間平衡化し、１．０ｍｇ／ｍｌに希釈し、Ｗｙａｔｔ  ＤｙｎａＰｒｏ  Ｎａｎｏｓｔａｒ装置にて２５℃で動的光散乱法（ＤＬＳ）により分析した。規則化分析によるサイズ分布は、単一モードであり、サイズ分散度は小さかった。それぞれ平均流体力学的半径（Ｒｈ）は１３．１ｎｍであり、Ｐｄ指標は０．０３８であった。同様の値は他の濃度および温度でも得られた。
【０３６０】
コンジュゲート１３（抗原Ａ３＋リンカーＢ３＋リポペプチドＣ２）
2020523339.tif 000048
１１の代わりにリポペプチド１０を用いたことを除いて、本質的にコンジュゲート１２について記載されたように、コンジュゲート１３を調製し、かつ精製した。分析用ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８、１．７μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ  Ｈ２Ｏ中１０〜９０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、４５分にわたって、４０℃）：純度７９％、ｔＲ＝３２．４３分。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：Ｃ４７０Ｈ８１５Ｎ１２１Ｏ１４４Ｓ７について計算されたＭＷ：１０６８９．８Ｄａ；見出された１０６８７．７Ｄａ（±０．０５％）。ＤＬＳ（ＰＢＳ、２５℃）：Ｒｈ＝２０．４ｎｍ、およびＰｄ指標＝０．０３４。
【０３６１】
コンジュゲート１４（抗原Ａ３＋リンカーＢ４＋リポペプチドＣ１）
2020523339.tif 000049
８の代わりにリンカー化合物９を用いたことを除いて、本質的にコンジュゲート１２について記載されたように、コンジュゲート１４を調製し、かつ精製した。分析用ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８、１．７μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ  Ｈ２Ｏ中４０〜８０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、５０分にわたって、４０℃）：純度７５％、ｔＲ＝１９．３７分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ４５６Ｈ７８８Ｎ１２０Ｏ１４１Ｓ７について計算されたＭＷ：１０４３２．４４Ｄａ；見出された１０４３３．６６Ｄａ（±０．０１％）。ＤＬＳ（ＰＢＳ、２５℃）：Ｒｈ＝１３．７ｎｍ、およびＰｄ指標＝０．０３３。
【０３６２】
コンジュゲート１５（抗原Ａ３＋リンカーＢ２＋リポペプチドＣ１）
2020523339.tif 000050
（アミノオキシ）アセチルペプチド４およびリンカー化合物８の代わりにそれぞれ（アミノオキシ）アセチルペプチド３およびリンカー化合物３−マレオイル−ベータ−アラニンＮＨＳエステルを用いたことを除き、本質的にコンジュゲート１２について記載されたように、コンジュゲート１５を調製し、精製した。分析的ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８、１．７μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ  Ｈ２Ｏ中１０〜９０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、４５分にわたって、４０℃）：純度：８０％、ｔＲ＝３７．９７分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ４６８Ｈ８１２Ｎ１２０Ｏ１４８Ｓ７について計算されたＭＷ：１０７１２．８Ｄａ；見出された１０７１３．８Ｄａ（±０．０５％）。ＤＬＳ（ＰＢＳ、２５℃）：Ｒｈ＝１４．５３ｎｍ、およびＰｄ指標＝０．０２２。
【０３６３】
コンジュゲート１６（抗原Ａ４＋リンカーＢ３＋リポペプチドＣ１）
2020523339.tif 000051
（アミノオキシ）アセチルペプチド４の代わりに（アミノオキシ）ペプチド５を用いたことを除き、本質的にコンジュゲート１２について記載されたように、コンジュゲート１６を調製し、精製した。分析用ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８、１．７μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ  Ｈ２Ｏ中１０〜９０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、４５分にわたって、４０℃）：純度７９％、ｔＲ＝３２．４３分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ４７４Ｈ８２１Ｎ１２１Ｏ１４９Ｓ７について計算されたＭＷ：１０８２３．９Ｄａ；見出された１０８２２．７Ｄａ（±０．０５％）。ＤＬＳ（ＰＢＳ、２５℃）：Ｒｈ＝１３．７ｎｍ、およびＰｄ指標＝０．０３３。
【０３６４】
コンジュゲート１７（抗原Ａ１＋リンカーＢ１＋リポペプチドＣ１）
2020523339.tif 000052
コンジュゲート１７を調製するために、マレイミド−ペプチド１（２．５ｍｇ、０．６５μｍｏｌ）を１ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解し、リポペプチド１１（３．０ｍｇ、０．４４μｍｏｌ）の３ｍｌの５０％のＭｅＣＮ中溶液へ添加した。０．１ＮのＮａＯＨ／０．１ＮのＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ＝６．５に調整し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。コンジュゲート１７をＣ８カラム上のＨＰＬＣにより精製し、ＵＰＬＣおよびＭＳにより分析した。分析用ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８、１．７μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ  Ｈ２Ｏ中１０〜９０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、４５分にわたって、４０℃）：純度８０％、ｔＲ＝３２．４３分。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：Ｃ４７７Ｈ８３３Ｎ１１９Ｏ１４７Ｓ３について計算されたＭＷ：１０６８３．７８Ｄａ；見出された１０６８４．２Ｄａ（０．０５％）。ＤＬＳ（ＰＢＳ、２５℃）：Ｒｈ＝１０．４ｎｍ、Ｐｄ指標＝０．０３４。
【０３６５】
コンジュゲート１８（抗原Ａ２＋リンカーＢ２＋リポペプチドＣ１）
2020523339.tif 000053
４および８の代わりにそれぞれ（アミノオキシ）アセチルペプチド２および３−マレオイル−ベータ−アラニンＮＨＳエステルを用いたことを除き、本質的にコンジュゲート１２について記載されたように、コンジュゲート１８を調製し、精製した。分析用ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８、１．７μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ  Ｈ２Ｏ中１０〜９０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）、４５分にわたって、４０℃）：純度＞７９％、ｔＲ＝３５．７６分。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ４７２Ｈ８２２Ｎ１２０Ｏ１４８Ｓ６について計算されたＭＷ：１０７３８．８２Ｄａ；見出された１０７５７．５１Ｄａ（±０．０５％）（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。％）。ＤＬＳ（ＰＢＳ、２５℃）：Ｒｈ＝８．４ｎｍ、Ｐｄ指標＝０．０３２。
【０３６６】
実施例３
免疫原性研究
コンジュゲートを、マウスにおけるＲＳＶに対する免疫原性について試験した。すべての実験は、動物の権利保護についての一般的な規則および規制に従って実施され、担当当局により認可された。
【０３６７】
抗体応答の分析については、表２に示される０．１ｍｌの製剤を皮下的に用いて、６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（１群あたり５〜６匹の動物）を３週間間隔で３回皮下免疫付与した。表２に示されるように、対照動物は、ＰＢＳ（ビヒクル）またはホルマリン不活性化ＲＳＶ（ＦＩ−ＲＳＶ）を用いて免疫付与された。
2020523339.tif 000054
【０３６８】
第１の免疫付与前、および第３の免疫付与の１０日後に、血液を収集し、配列番号２に対する抗体結合については酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により、およびＲＳＶ  Ａ２およびＡ／ロング株に対する中和抗体についてはＲＳＶ中和抗体アッセイ（６０％のプラーク軽減中和試験）により、血清を分析した。
【０３６９】
本質的にＷＯ２００８／０６８０１７にて記載されているようにＥＬＩＳＡを実施した。簡潔に言うと、５μｌ／ｍｌのＰＢＳ中のペプチド４の溶液、５０ｍＭの炭酸ナトリウム緩衝液中でｐＨ７．２を用いて、ＭａｘｉＳｏｒｐ  ９６−ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を４℃で一晩コーティングした。ウェルを、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０（ＰＢＳＴ）を含有するＰＢＳで洗浄し、５％の粉末スキムミルクを含有するＰＢＳで１時間、室温でブロッキングした。ブロッキング後、ウェルをＰＢＳＴで３回洗浄し、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０および０．５％の粉末スキムミルク（ＭＰＢＳＴ）を含有するＰＢＳ中の連続４倍希釈のマウス血清と共に２時間室温でインキュベートし、次いで、ＰＢＳＴで３回洗浄した。次いで、プレートを、ヤギ中で産生された抗−マウスＩｇＧ（Ｆｃ特異的）−ペルオキシダーゼ抗体（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）と共にインキュベートし、ＭＰＢＳＴ中で１時間室温で１：１５’０００に希釈し、ＰＢＳＴでさらに３回洗浄し、暗所で３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）溶液（Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ）と共に１５分間インキュベートした。０．１６ＭのＨ２ＳＯ４を添加することにより色素反応を停止させ、ウェル中の吸光度をプレートリーダーにて４５０ｎｍにて読み取った。最大半量結合濃度（ＥＣ５０）に対応する相互的血清希釈として、ＩｇＧ力価を計算した。各群についての平均力価±一標準誤差を表３に要約する。
【０３７０】
ＲＳＶ中和抗体アッセイ（６０％のプラーク軽減中和試験）のために、血清を３０分間、５６℃で熱不活性化し、ＥＭＥＭを用いて１：１０に希釈し、さらに１：４に連続希釈した。希釈した血清試料を等量のＲＳＶ／Ａ２（２５−５０のＰＦＵ）と共に１時間室温でインキュベートし、２４ウェルプレート中のコンフルエントなＨＥｐ−２単層へとデュプリケートで播種した。５％のＣＯ２インキュベータ中、３７℃で１時間インキュベーションした後、０．７５％のメチルセルロース培地を用いてウェルを積層した。４日間のインキュベーションの後、積層を除去し、細胞を固定し、０．１％のクリスタルバイオレットで１時間染色し、次いで、リンスし、空気乾燥した。ウイルス対照ウェルに対して６０％のプラーク軽減に到達するために必要とされる相互的血清希釈として、中和力価を計算した。平均力価±一標準誤差を表３に要約する。
2020523339.tif 000055
【０３７１】
攻撃に対する保護を測定するために、上記したように０．１ｍｌのＰＢＳ中の１５０μｇのコンジュゲートを皮下的に用いて、６匹のマウスの群に免疫付与した。対照群は、ＦＩ−ＲＳＶまたはＰＢＳを用いて筋内に免疫付与された。最後の免疫付与の１０日後、動物１匹あたり１０５  ＰＦＵでの５０μｌのＲＳＶ  Ａ２を経鼻的に用いて、動物を攻撃した。攻撃の５日後、動物を安楽死させ、上記したような６０％のプラーク軽減中和試験による中和抗体の測定のために末端から採血し、肺を回収し、ウイルス力価測定および組織病理学分析のために二等分した。
【０３７２】
ウイルス力価測定のために、肺ホモジネートを遠心分離により清澄化して、ＥＭＥＭ中に希釈した。２４ウェルプレート中で、希釈したホモジネートを用いて、コンフルエントなＨＥｐ−２単層をデュプリケートで感染させた。５％のＣＯ２インキュベータ中、３７℃で１時間インキュベーションした後、０．７５％のメチルセルロース培地を用いてウェルを積層した。４日間のインキュベーションの後、積層を除去し、細胞を固定し、０．１％のクリスタルバイオレットで１時間染色し、次いで、リンスし、空気乾燥した。プラークをカウントし、ウイルス力価を、組織１グラムあたりのプラーク形成単位として表した。群中のすべての動物についての幾何学的な平均ウイルス力価±一標準誤差を表４に示す。検出不能なウイルスは、＜２．３０のＬｏｇ１０ＰＦＵ／グラムとして表した。
【０３７３】
肺組織病理学のために、肺を解剖し、１０％の中性緩衝化ホルマリンを用いてその通常の容積まで膨張させ、次いで、同じ固定溶液中に浸した。固定後、肺をパラフィン中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）を用いて染色した。肺の感染症の４つのパラメータを評価した：細気管支周囲炎（細気管支周囲の炎症性細胞湿潤）、血管周囲炎（小血管周囲の炎症性細胞湿潤）、間質性肺炎（肺胞壁の炎症性細胞湿潤および肥厚）、および肺胞炎（肺胞腔内の細胞）。０〜４の重篤度スケールにて盲検でスライドをスコア付けした。続いて、スコアを、０〜１００％の組織病理学スケールに変換した。各群についての平均病理学スコア±一標準誤差を表４に示す。
2020523339.tif 000056
【０３７４】
結果は、コンジュゲート１２、１３、および１５を用いた免疫付与が、アジュバントの共投与を伴うことなく、血清中で高い中和力価を誘発することを実証している。コンジュゲート１４および１６を用いて免疫付与した動物からの血清中では、低いが検出可能な力価が見出されたが、対応する直鎖状または単環状ペプチド抗原（コンジュゲート１７および１８）を用いて免疫付与された動物からの血清中では、見出されなかった。
【０３７５】
コンジュゲート１２を用いた免疫付与は、肺の完全な保護をもたらし（ＰＢＳ免疫付与した対照動物に対して０．００２のＰ値、ログランク検定）、攻撃後の肺の組織病理学を軽減したが、一方で、ＦＩ−ＲＳＶを用いた免疫付与後の攻撃では、肺中のウイルスの部分的な軽減のみおよび強い病理組織学が観察された。１３での免疫付与も、肺中のウイルス複製および肺病理組織学を有意に軽減する。
【０３７６】
実施例４
アジュバントの筋内免疫付与および共投与
この実験のために、０．１ｍｌのＰＢＳ中の異なる用量のコンジュゲート１２（表５、第１、３、および４）を用いて、６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（１群あたり１２匹の動物）に筋内経路により２または３回免疫付与した。さらなる一群は、リン酸アルミニウムアジュバント、Ａｄｊｕ−Ｐｈｏｓ（登録商標）（Ｂｒｅｎｎｔａｇ）（表５、第２）に吸着させた１５μｇのコンジュゲート１２を受けた。ＦＩ−ＲＳＶおよびＰＢＳをそれぞれ用いて、２つの対照群（１群あたり６匹の動物）に２回免疫付与した（表５、第５および６）。
2020523339.tif 000057
【０３７７】
動物を０および２１日目に免疫した。第１の免疫付与前（Ｄ０）および４２日目（Ｄ４２）に血液を収集した。Ｄ４２にさらなるブースター用量を受けた群１〜４からの６匹の動物と残りの動物は、１０６ｐｆｕのＲＳＶ  Ａ２生ウイルスを用いて経鼻的に攻撃を受けた。５日後、４７日目（Ｄ４７）に、動物を犠牲にし、肺を回収し、ウイルス力価測定および組織病理学分析のために二等分した。６３日目（Ｄ６３）に、ブーストされた動物は採血され、攻撃され、６８日目（Ｄ６８）に犠牲にされた。
【０３７８】
Ｄ０、Ｄ４２、およびＤ６３からの血清は、ＲＳＶ  Ａ２株に対する中和抗体についての６０％のプラーク軽減中和試験（ＰＲＮＴ）により分析された。血清を、熱不活性化し、ＥＭＥＭを用いて１：１０に希釈し、さらに１：４まで連続希釈した。希釈した血清試料をＲＳＶ／Ａ２（２５−５０のＰＦＵ）と共に１時間室温でインキュベートし、２４ウェルプレート中のコンフルエントなＨＥｐ−２単層へとデュプリケートで播種した。５％のＣＯ２インキュベータ中、３７℃で１時間インキュベーションした後、０．７５％のメチルセルロースを用いてウェルを積層した。４日間のインキュベーションの後、積層を除去し、細胞を固定し、０．１％のクリスタルバイオレットで１時間染色し、次いで、リンスし、空気乾燥した。ＰＲＮＴ力価を、ウイルス対照の６０％の軽減エンドポイントにて測定した。幾何的な平均力価±一標準誤差を表６に要約する。
2020523339.tif 000058
【０３７９】
コンジュゲート１２を用いる２回の免疫付与は、≧１５０μｇの用量で高い力価の中和抗体を誘発した。低用量の１５μｇは、より低い力価の中和抗体を生じ、これは、アジュバントの共投与により増大され得る。ＰＲＮＴ力価における増大は、Ｄ６８血清中で観察され、これは用量依存性であった。Ａｄｊｕ−Ｐｈｏｓ（登録商標）は、ブースター免疫付与に対して利益を有さなかった。
【０３８０】
ウイルス力価測定のために、Ｄ４７およびＤ６８からの肺ホモジネートを遠心分離により清澄化して、ＥＭＥＭ中に希釈した。２４ウェルプレート中で、希釈したホモジネートをデュプリケートで用いて、コンフルエントなＨＥｐ−２単層を感染させた。５％のＣＯ２インキュベータ中、３７℃で１時間インキュベーションした後、０．７５％のメチルセルロース培地を用いてウェルを積層した。４日間のインキュベーションの後、積層を除去し、細胞を固定し、０．１％のクリスタルバイオレットで１時間染色し、次いで、リンスし、空気乾燥した。プラークをカウントし、組織１グラムあたりのプラーク形成単位を計算した。幾何的な平均ウイルス力価を、Ｄ４７試料については表７に、Ｄ６３試料については表８に、下記のように要約する。
【０３８１】
肺の組織病理学分析のために、上記したように、肺を切片化し、ホルマリン固定し、パラフィン包埋した。肺感染の４つのパラメータ：細気管支周囲炎、血管周囲炎、間質性肺炎、および肺胞炎の分析のために、肺切片をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。０〜４の重篤度スケールにて盲検でスライドをスコア付けした。続いて、スコアを、０〜１００％の組織病理学スケールに変換した。平均病理学スコアを、Ｄ４７試料については表７に、Ｄ６３試料については表８に、下記のように要約する。
2020523339.tif 000059
【０３８２】
ＰＢＳを用いて免疫付与したすべての動物は、攻撃後５日で肺中で最大ウイルス力価を示した（平均力価  約５．８Ｌｏｇ１０ＰＦＵ／ｇ）。１５０μｇまたは３００μｇのコンジュゲート１２を用いて免疫付与した動物は、ＰＢＳ対照群と比較して、ウイルス力価の強力な軽減（約３ｘＬｏｇ１０）を示した。大部分の動物は、肺中に検出可能なウイルスを有さなかった（Ｌｏｇ１０力価≦２．６ＰＦＵ／ｇ）。ＦＩ−ＲＳＶ、１５μｇまたは１５μｇ＋Ａｄｊｕ−Ｐｈｏｓ（登録商標）を用いてワクチン接種した動物は、より低い保護（約２ｘＬｏｇ１０の軽減）を示した。アジュバントは、保護を高めなかったようだ。ＰＢＳを用いて免疫付与した動物は、ＲＳＶ一次感染に典型的に関連する病理学を示した。ＦＩ−ＲＳＶを用いてワクチン接種した動物は、ワクチン関連疾患亢進の指標となる、強い病理学を示した。コンジュゲート１２を用いて免疫付与したすべての動物は、ワクチン関連疾患亢進の徴候をまったく示さず、ＰＢＳ対照動物に対して同等かまたはより低い病理学スコアを示した。
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【０３８３】
結果は、アジュバントの共投与を伴わないコンジュゲート１２を用いた２回の筋内免疫付与が、高レベルの保護的中和抗体に対して十分であり、コンジュゲート１２を用いた免疫付与が、広い用量範囲にわたって呼吸器疾患の亢進を引き起こさないことを示す。
【０３８４】
実施例５
モノクローナル抗体の産生
１匹のマウスを、コンジュゲート１２で２回免疫した。第２の免疫付与後の２１日目、脾臓を外科的に除去し、リンパ球を単離し、さらにミエローマ  Ｓｐ２／０Ａｇ  １４（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８２８７）と融合した。ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン（ＨＡＴ）培地中、所望のハイブリッド細胞を選択した。（アミノオキシ）アセチルペプチド４特異的ＩｇＧを分泌するＢ細胞ハイブリドーマをペプチドＥＬＩＳＡにより同定し、ＲＳＶ  Ａ２ウイルスに対するプラーク軽減中和試験（ＰＲＮＴ）により、さらなるスクリーニングを実施した。ｍＡｂ産生のために、１つのハイブリドーマを選択した。６５０ｍｌの培地を含有するローラボトル（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を用いて、クローニングしたハイブリドーマ細胞株を懸濁液中で培養し、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により精製した。精製したｍＡｂ  １０Ｄ１０を滅菌濾過した。
【０３８５】
製造元の指示に従って、単一サイクルの運動学およびマウス抗体捕獲キット（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いる捕獲アッセイプロトコルを用いて、ＣＭ５チップ上のＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ−１００装置（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にて、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を実施して、（アミノオキシ）アセチルペプチド４に対する結合についての運動速度定数を決定した。ナノモル以下の範囲のＫＤをもたらす速いｋオン速度および遅いｋオフ速度を伴って、ｍＡｂ  １０Ｄ１０は（アミノオキシ）アセチルペプチド４を結合した（表９）。
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【０３８６】
ＲＳＶ  Ａ／Ｔｒａｃｙに対する４０μｇ／ｍｌでのｍＡｂの中和能力を評価するために、ミクロ中和試験（ＭＮＴ）を実施した。４０μｇ／ｍｌのパリビズマブストックを正対照として取り出し、アイソタイプ適合させたｍＡｂの４０μｇ／ｍｌのストックを負対照として取り出した（表１０）。
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【０３８７】
結果は、ナノモル以下の範囲のＫＤを伴い、かつパリビズマブのものと同様のまたはそれより良好な中和効力を伴う抗体が、コンジュゲート１２を用いた免疫付与後にマウス中で産生され得ることを示す。
【０３８８】
実施例６
配列バリアントの産生
（アミノオキシ）アセチルペプチド１９
2020523339.tif 000063
（アミノオキシ）アセチルペプチド１９（配列番号３９を伴う）は、位置２３のアミノ酸がＡｓｎの代わりにＳｅｒであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド４に対応する。ペプチド１９は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３８９】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２０
2020523339.tif 000064
（アミノオキシ）アセチルペプチド２０（配列番号４０を伴う）は、位置２４のアミノ酸がＤａｂの代わりにＡｓｎであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド１９に対応する。ペプチド２０は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９０】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２１
2020523339.tif 000065
（アミノオキシ）アセチルペプチド２１（配列番号４１を伴う）は、位置２４のアミノ酸がＡｓｎの代わりにＧｌｎであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２０に対応する。ペプチド２１は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９１】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２２
2020523339.tif 000066
（アミノオキシ）アセチルペプチド２２（配列番号４２を伴う）は、位置２４のアミノ酸がＧｌｎの代わりにＳｅｒであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２１に対応する。ペプチド２２は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９２】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２３
2020523339.tif 000067
（アミノオキシ）アセチルペプチド２３（配列番号４３を伴う）は、位置１のアミノ酸がＡｓｎの代わりにＧｌｎであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド４に対応する。ペプチド２３は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９３】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２４
2020523339.tif 000068
（アミノオキシ）アセチルペプチド２４（配列番号４４を伴う）は、位置１のアミノ酸がＡｓｎの代わりにＧｌｎであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド１９に対応する。ペプチド２４は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９４】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２５
2020523339.tif 000069
（アミノオキシ）アセチルペプチド２５（配列番号４５を伴う）は、位置１のアミノ酸がＡｓｎの代わりにＧｌｎであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２０に対応する。ペプチド２５は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９５】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２６
2020523339.tif 000070
（アミノオキシ）アセチルペプチド２６（配列番号４６を伴う）は、位置１のアミノ酸がＡｓｎの代わりにＧｌｎであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２１に対応する。ペプチド２６は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９６】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２７
2020523339.tif 000071
（アミノオキシ）アセチルペプチド２７（配列番号４７を伴う）は、位置１のアミノ酸がＡｓｎの代わりにＧｌｎであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２２に対応する。ペプチド２７は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９７】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２８
2020523339.tif 000072
（アミノオキシ）アセチルペプチド２８（配列番号４８を伴う）は、位置１のアミノ酸がＧｌｎの代わりにＳｅｒであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２３に対応する。ペプチド２８は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９８】
（アミノオキシ）アセチルペプチド２９
2020523339.tif 000073
（アミノオキシ）アセチルペプチド２９（配列番号４９を伴う）は、位置１のアミノ酸がＧｌｎの代わりにＳｅｒであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２４に対応する。ペプチド２９は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０３９９】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３０
2020523339.tif 000074
（アミノオキシ）アセチルペプチド３０（配列番号５０を伴う）は、位置１のアミノ酸がＧｌｎの代わりにＳｅｒであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２５に対応する。ペプチド３０は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０４００】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３１
2020523339.tif 000075
（アミノオキシ）アセチルペプチド３１（配列番号５１を伴う）は、位置１のアミノ酸がＧｌｎの代わりにＳｅｒであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２６に対応する。ペプチド２７は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０４０１】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３２
2020523339.tif 000076
（アミノオキシ）アセチルペプチド３２（配列番号５２を伴う）は、位置１のアミノ酸がＧｌｎの代わりにＳｅｒであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２７に対応する。ペプチド２７は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０４０２】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３３
2020523339.tif 000077
（アミノオキシ）アセチルペプチド３３（配列番号５３を伴う）は、位置１のアミノ酸がＳｅｒの代わりにＧｌｙであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２８に対応する。ペプチド３３は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０４０３】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３４
2020523339.tif 000078
（アミノオキシ）アセチルペプチド３４（配列番号５４を伴う）は、位置１のアミノ酸がＳｅｒの代わりにＧｌｙであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド２９に対応する。ペプチド３４は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０４０４】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３５
2020523339.tif 000079
（アミノオキシ）アセチルペプチド３５（配列番号５５を伴う）は、位置１のアミノ酸がＳｅｒの代わりにＧｌｙであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド３０に対応する。ペプチド３５は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０４０５】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３６
2020523339.tif 000080
（アミノオキシ）アセチルペプチド３６（配列番号５６を伴う）は、位置１のアミノ酸がＳｅｒの代わりにＧｌｙであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド３１に対応する。ペプチド３６は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【０４０６】
（アミノオキシ）アセチルペプチド３７
2020523339.tif 000081
（アミノオキシ）アセチルペプチド３７（配列番号５７を伴う）は、位置１のアミノ酸がＳｅｒの代わりにＧｌｙであることを除き、（アミノオキシ）アセチルペプチド３２に対応する。ペプチド３７は、（アミノオキシ）アセチルペプチド２について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
【配列表】
2020523339000001.app
【国際調査報告】
2020523339.tif 000087
2020523339.tif 000088