(57)【要約】本発明は、式Ｉが示すＢＲＤ４阻害剤を開示し、化合物薬物の分野に属するものである。本発明が提供する化合物は、前立腺がん細胞の増殖に対して優れた阻害効果を有する。また、本発明の化合物は腫瘍、自己免疫疾患又は炎症性疾患、ウイルス感染に対する薬物の製造に用いられ、特に前立腺がんに対する薬物の製造に用いられる。2020533357.tif 000089
2020533357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）が示す化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩であって、
2020533357.tif 000062
式中、Ａ環は５〜６員の芳香環又は芳香族複素環を表し、Ｒ１はＡ環上の０〜３個の置換基を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｎＨ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｎＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｎＨ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ
2020533357.tif 000063
、
2020533357.tif 000064
、
2020533357.tif 000065
から選択され、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、
Ｒ４は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｒａ−ＯＨ、
2020533357.tif 000066
、
2020533357.tif 000067
から選択され、
Ｍは窒素原子を含有する３〜７員の環であり、Ｒ５はＭ環における０〜３個の置換基を表し、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、
2020533357.tif 000068
から選択され、
ＲａはＣ１〜Ｃ５アルキル基又はアルキリデン基であり、
Ｂ環は５〜６員の芳香環又は芳香族複素環であり、接続された７員複素環と２つの炭素原子を共有し、Ｒ３はＢ環における０〜３個の置換基を表し、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基及びシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基から選択され、
Ｒ２は１〜３置換ベンゼン環であり、その置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基から選択される、
ことを特徴とする化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂ環は５員の芳香族複素環である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｂ環はＳ原子を含有する環である、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｂ環には２つの置換基が含まれる、
ことを特徴とする請求項１〜３のうちのいずれか１つに記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂ環における置換基はメチル基である、
ことを特徴とする請求項４に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は一置換ベンゼン環である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２はハロゲン化ベンゼンである、
ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物の構造は式（II）に示すとおりであり、
2020533357.tif 000069
式中、Ｘ、Ｙ、ＺはＣ又はヘテロ原子であり、
Ｒ６は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５ハロゲン化アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、
2020533357.tif 000070
、
2020533357.tif 000071
、
2020533357.tif 000072
から選択され、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、
Ｒ４は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｒａ−ＯＨ、
2020533357.tif 000073
、
2020533357.tif 000074
から選択され、
Ｍは窒素原子を含有する３〜７員環であり、Ｒ５はＭ環における０〜３個の置換基を表し、
Ｒ５は水素、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
2020533357.tif 000075
から選択され、
式中、ＲａはＣ１〜Ｃ５アルキル基又はアルキリデン基であり、
Ｒ７は、存在しないか又はＣ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基である、
ことを特徴とする請求項１〜７のうちのいずれか１つに記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立してＣ、Ｎ又はＯから選択される、
ことを特徴とする請求項８に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｍ、ｎはそれぞれ独立して０〜３の整数から選択される、
ことを特徴とする請求項８に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記Ｒ７は、存在しないか又はイソプロピル基である、
ことを特徴とする請求項８に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｍは４〜６員の脂環である、
ことを特徴とする請求項８に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｍ環には１つのＮ原子が含まれる、
ことを特徴とする請求項８又は１２に記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物の構造が以下のとおりである、
2020533357.tif 000076
2020533357.tif 000077
2020533357.tif 000078
2020533357.tif 000079
2020533357.tif 000080
2020533357.tif 000081
2020533357.tif 000082
2020533357.tif 000083
ことを特徴とする請求項１〜１３のうちのいずれか１つに記載の化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のうちのいずれか１つに記載の化合物の製造方法であって、
以下の反応スキームのうちの１つを含む、
反応スキーム１：
2020533357.tif 000084
、
反応スキーム２：
2020533357.tif 000085
2020533357.tif 000086
、
反応スキーム３：
2020533357.tif 000087
、
式中、Ｘはハロゲン、Ｒｃは水素又はＣ１〜Ｃ５アルキル基であり、
反応スキーム４：
2020533357.tif 000088
ことを特徴とする化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４のうちのいずれか１つに記載の化合物、又はその溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の、ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状を治療するための薬物の調製における使用。
【請求項１７】
前記ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状は、腫瘍、自己免疫性又は炎症性疾患、ウイルス感染である、
ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記腫瘍は乳がん、脳がん、子宮頸がん、結腸がん・直腸がん、胃腸がん、食道がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、子宮内膜がん、鼻咽頭がん、卵巣がん、前立腺がんである、
ことを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記自己免疫性又は炎症性疾患は、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節炎、皮膚疾患、臓器拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、全身性エリテマトーデス、組織移植拒絶反応、Ｉ型糖尿病である、
ことを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記ウイルス感染は、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、のウイルス感染である、
ことを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
前記腫瘍は前立腺がんである、
ことを特徴とする請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１４のうちのいずれか１つに記載の化合物、又はその溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を活性成分とし、薬学的に許容される補助材料又は補助成分を加えて、薬学的に常用される製剤に製造される、
ことを特徴とする薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物薬物の分野に関し、具体的には、ＢＲＤ４阻害剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＢＥＴファミリーのブロモドメインタンパク質であるＢＲＤ４は、ヒストンや他のタンパク質に結合可能なアセチル化リジン残基を含み、遺伝子転写の調節と細胞成長の制御において重要な役割を果たしている。前記タンパク質であるＢＲＤ４の調節・制御は、例えばメディエーター、ＰＡＦｃ、超伸長複合体などの、多くの遺伝子転写における大きなタンパク質複合体に関連している。Ｊａｎｇなどの研究によると、（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９，５２３−５３４）、ＢＲＤ４はそのキナーゼ活性により、直接リン酸化することができ、また、ＲＮＡポリメラーゼＩＩを活性化することができる。それにより、遺伝子の転写発現を調節することができる。ＤｅｖａｉａｈなどのＲｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ２０１２，１０９，６９２７−６９３２の報告によると、ＢＲＤ４が不足した細胞は、細胞循環による進行に影響を与えることが示されている。研究によると、例えば、腫瘍や細菌性炎症などのヒトの疾患の多くは、ＢＲＤ４タンパク質に密接に関係している。例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｂ細胞極性リンパ性白血病などの造血器腫瘍のモデルでは、ＢＲＤ４と腫瘍遺伝子ＭＹＣとの結合を妨害することにより、ＭＹＣ発現を阻害することができる。
【０００３】
ＢＲＤ４阻害剤はＢＲＤ４を標的とし、それを阻害する。そのため、ＢＲＤ４阻害剤は抗がん、抗炎症など多くの分野において大きな価値があり、大手製薬会社や科学研究機関から多くの注目を集めている。例えば、２０１３年にＨｅｒｎａｎｄｏ博士によって、ＢＲＤ４がメラノーマ腫瘍細胞において過剰に発現し、腫瘍細胞の増殖を維持している場合、その発現が阻害されると、腫瘍細胞の成長速度を大幅に低減することができることが見出された。チェン・チョンの、「Ｂ細胞急性リンパ性白血病細胞の増殖とアポトーシスに対するＢＲＤ４阻害剤であるＧＳＫ５２５７６２Ａの影響及び可能なメカニズム」、全国リンパ腫診断・治療進展検討会、２０１４年によると、ＢＲＤ４阻害剤はＢ細胞急性リンパ性白血病細胞の増殖を阻害することができ、アポトーシスを促進することができる。倪萍などによる「ＢＲＤ４阻害剤ＪＱ１の非小細胞肺がんの成長阻害に関する研究」、「南京医科大学学報（自然科学版），２０１５年０８期」には、ＢＲＤ４阻害剤が非小細胞肺がんの成長を阻害できると示されている。現在、リジンアセチレートとＢＲＤ４の特異的な結合を遮断できる小分子化合物に対する研究がますます盛んになっている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ＢＲＤ４阻害剤を提供することを目的とする。
【０００５】
式（I）が示す化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩であって、
2020533357.tif 000003
式中、Ａ環は５〜６員の芳香環又は芳香族複素環を表し、Ｒ１はＡ環上の０〜３個の置換基を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｎＨ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｎＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｎＨ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨ、
2020533357.tif 000004
、
2020533357.tif 000005
、
2020533357.tif 000006
から選択され、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、
Ｒ４は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｒａ−ＯＨ、
2020533357.tif 000007
、
2020533357.tif 000008
から選択され、
Ｍは窒素原子を含有する３〜７員の環であり、Ｒ５はＭ環における０〜３個の置換基を表し、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、
2020533357.tif 000009
から選択され、
ＲａはＣ１〜Ｃ５アルキル基又はアルキリデン基であり、
Ｂ環は５〜６員の芳香環又は芳香族複素環であり、接続された７員複素環と２つの炭素原子を共有し、Ｒ３はＢ環における０〜３個の置換基を表し、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基及びシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基から選択され、
Ｒ２は１〜３置換ベンゼン環であり、その置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基から選択される。
【０００６】
さらに、Ｂ環は５員の芳香族複素環である。
【０００７】
さらに、Ｂ環はＳ原子を含有する環である。
【０００８】
さらに、Ｂ環には２つの置換基が含まれる。
【０００９】
さらに、Ｂ環における置換基はメチル基である。
【００１０】
さらに、Ｒ２は一置換ベンゼン環である。
【００１１】
さらに、Ｒ２はハロゲン化ベンゼンである。
【００１２】
さらに、前記化合物の構造は式（II）に示すとおりであり、
2020533357.tif 000010
式中、Ｘ、Ｙ、ＺはＣ又はヘテロ原子であり、
Ｒ６は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５ハロゲン化アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＨ、
2020533357.tif 000011
、
2020533357.tif 000012
、
2020533357.tif 000013
から選択され、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、
Ｒ４は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｒａ−ＯＨ、
2020533357.tif 000014
、
2020533357.tif 000015
から選択され、
Ｍは窒素原子を含有する３〜７員環であり、Ｒ５はＭ環における０〜３個の置換基を表し、
Ｒ５は水素、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
2020533357.tif 000016
から選択され、
式中、ＲａはＣ１〜Ｃ５アルキル基又はアルキリデン基であり、
Ｒ７は、存在しないか又はＣ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基である。
【００１３】
さらに、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立してＣ、Ｎ又はＯから選択される。
【００１４】
さらに、ｍ、ｎはそれぞれ独立して０〜３の整数から選択される。
【００１５】
さらに、前記Ｒ７は、存在しないか又はイソプロピル基である。
【００１６】
さらに、Ｍは４〜６員の脂環である。
【００１７】
さらに、Ｍ環には１つのＮ原子が含まれる。
【００１８】
さらに、前記化合物の構造が以下のとおりである、
2020533357.tif 000017
2020533357.tif 000018
2020533357.tif 000019
2020533357.tif 000020
2020533357.tif 000021
2020533357.tif 000022
2020533357.tif 000023
2020533357.tif 000024
。
【００１９】
さらに、以下の反応スキーム１〜４のうちの１つを含む、
反応スキーム１：
2020533357.tif 000025
、
反応スキーム２：
2020533357.tif 000026
2020533357.tif 000027
、
反応スキーム３：
2020533357.tif 000028
【００２０】
、
式中、Ｘはハロゲン、Ｒｃは水素又はＣ１〜Ｃ５アルキル基であり、
反応スキーム４：
2020533357.tif 000029
。
【００２１】
上記化合物、又はその溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩は、ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状を治療するための薬物の調製において使用される。
【００２２】
さらに、前記ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状は、腫瘍、自己免疫性又は炎症性疾患、ウイルス感染である。
【００２３】
さらに、前記腫瘍は乳がん、脳がん、子宮頸がん、結腸がん・直腸がん、胃腸がん、食道がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、子宮内膜がん、鼻咽頭がん、卵巣がん、前立腺がんである。
【００２４】
さらに、前記自己免疫性又は炎症性疾患は、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節炎、皮膚疾患、臓器拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、全身性エリテマトーデス、組織移植拒絶反応、Ｉ型糖尿病である。
【００２５】
さらに、前記ウイルス感染は、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、のウイルス感染である。
【００２６】
さらに、前記腫瘍は前立腺がんである。
【００２７】
薬物組成物であって、該薬物組成物は、前記化合物、又は溶媒和物、又は薬学的に許容される塩を活性成分とし、薬学的に許容される補助材料又は補助成分を加えて、薬学的に常用される製剤に製造されるものである。
【００２８】
本発明が提供するＢＲＤ４阻害剤は、ヒト前立腺がん細胞であるＣＷＲ２２ＲＶ１の細胞増殖に対して優れた阻害効果を有し、本発明の化合物が、抗腫瘍薬物の製造に用いることができ、特に前立腺がんを治療するための薬物の製造に用いることができることを示している。
【００２９】
当然ながら、本発明の前記内容に基づいて、当分野の一般的な技術知識と一般的な手段を用いて、本発明の基本的な技術思想から逸脱することなく、その他の複数種の変更、代用及び変更を行うことが可能である。
【００３０】
以下、実施例を用いて実施形態を説明し、本発明の前記内容について詳細に説明する。ただし、本発明の上記主題の範囲が、以下の実施例に限定されるものであると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術はすべて本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
反応式１：
2020533357.tif 000030
【００３２】
実施例１  化合物４の合成
１．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）アセチルヒドラジン（２）の合成
2020533357.tif 000031
【００３３】
５０ｍＬの反応フラスコに化合物１（８３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、５分後にヒドラジン水和物（１．５ｍＬ）を加え、５０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を水５０ｍＬに入れ、塩化メチレン３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２（７５０ｍｇ）を得た。収率は９０％であった。質量スペクトル：４１５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００３４】
２．（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ’−（２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）アセチル）アセチルヒドラジン（３）の合成
2020533357.tif 000032
【００３５】
５０ｍＬの反応フラスコに化合物２（８３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、０℃でクロロアセチルクロリド（２２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を水５０ｍＬに入れ、塩化メチレン３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３（６７７ｍｇ）を得た。収率は６９％であった。質量スペクトル：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００３６】
３．（Ｓ）−２−クロロメチル−５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール（４）の合成
2020533357.tif 000033
【００３７】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物３（４９２ｍｇ，１ｍｍｏｌ），ＰＰＡ（４ｍＬ）を加え、１２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水５０ｍＬに入れ、塩化メチレン３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４（２１９ｍｇ）を得た。収率は４６％であった。
【００３８】
質量スペクトル：４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００３９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【００４０】
実施例２（Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（５）の合成
2020533357.tif 000034
【００４１】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物４（７１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、５分後にナトリウムメトキシド（６５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水３０ｍＬに入れ、塩化メチレン３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で精製し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、化合物５（２５ｍｇ）を得た。収率は３６％であった。
【００４２】
質量スペクトル：４６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
【００４４】
実施例３（Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−５−（エトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（６）の合成
2020533357.tif 000035
【００４５】
化合物６の合成方法は化合物５と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００４６】
質量スペクトル：４６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００４８】
実施例４（Ｓ）−（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（７）の合成
2020533357.tif 000036
【００４９】
化合物７の合成方法は化合物５と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００５０】
質量スペクトル：４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３９０−７．３０８（ｍ，４Ｈ），４．８８０（ｓ，２Ｈ），４．７８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０２−４．０７３（ｍ，２Ｈ），２．６９５（ｓ，３Ｈ），２．６１９（ｓ，３Ｈ），２．４２０（ｓ，３Ｈ）。
【００５１】
実施例５（Ｓ）−（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルアミン（８）の合成。
【００５２】
2020533357.tif 000037
【００５３】
化合物８の合成方法は化合物５と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００５４】
質量スペクトル：４５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４１０−７．３０７（ｍ，４Ｈ），４．８９０（ｓ，２Ｈ），４．７９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０１２−３．７１８（ｍ，２Ｈ），２．６９８（ｓ，３Ｈ），２．６２９（ｓ，３Ｈ），２．４１０（ｓ，３Ｈ）。
【００５５】
実施例６（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド（９）の合成。
2020533357.tif 000038
【００５６】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物８（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３８．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で塩化アセチル（１６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を水２０ｍＬに入れ、塩化メチレン３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、化合物９（２７ｍｇ）を得た。収率は５５％であった。
【００５７】
質量スペクトル：４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３９４−７．３２０（ｍ，４Ｈ），６．７３８（ｓ，１Ｈ），４．７５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１８１−４．０３２（ｍ，２Ｈ），２．６８１（ｓ，３Ｈ），２．４２０（ｓ，３Ｈ），２．０７７（ｓ，３Ｈ），１．９１４（ｓ，３Ｈ）。
【００５８】
実施例７（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（１０）の合成。
2020533357.tif 000039
【００５９】
化合物１０の合成方法は化合物９と同じであり、対応する試剤を用いて合成された。
【００６０】
質量スペクトル：５３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３９４−７．３２２（ｍ，４Ｈ），６．０４７（ｓ，１Ｈ），４．７６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２２２−４．０３２（ｍ，２Ｈ），３．０５２（ｓ，３Ｈ），２．６８３（ｓ，３Ｈ），２．４２０（ｓ，３Ｈ），１．８０１（ｓ，３Ｈ）。
【００６１】
実施例８（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（１１）の合成。
2020533357.tif 000040
【００６２】
化合物１１の合成方法は化合物９と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００６３】
質量スペクトル：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３９０−７．３１９（ｍ，４Ｈ），６．７３５（ｓ，１Ｈ），６．３８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．２４０−６．１７１（ｍ，１Ｈ），５．７４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．７８２−４．７４５（ｍ，３Ｈ），４．１８５−４．０４３（ｍ，２Ｈ），２．６８５（ｓ，３Ｈ），２．４２０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【００６４】
実施例９（Ｓ）−４−（（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１２）の合成
2020533357.tif 000041
【００６５】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物４（７１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、ＫＩ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応液を水５０ｍＬに入れ、塩化メチレン３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で精製し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、化合物５（３６ｍｇ）を得た。収率は４３％であった。
【００６６】
質量スペクトル：４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【００６８】
実施例１０  ５−（（５−（（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン（１３）の合成
2020533357.tif 000042
【００６９】
化合物１３の合成方法は化合物７と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００７０】
質量スペクトル：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，８．５Ｈｚ，４Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２２-３．９３（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９-２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【００７２】
実施例１１（Ｓ）−２−（（（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）エタノール（１４）の合成
2020533357.tif 000043
【００７３】
化合物１４の合成方法は化合物７と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００７４】
質量スペクトル：４９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．０，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．０，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
【００７５】
実施例１２（Ｓ）−メチル−１−（（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エステル（１５）の合成。
2020533357.tif 000044
【００７６】
化合物１５の合成方法は化合物７と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００７７】
質量スペクトル：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，４Ｈ）１．６９（ｓ，３Ｈ）。
【００７８】
実施例１３（Ｓ）−１−（（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１６）の合成。
【００７９】
2020533357.tif 000045
【００８０】
化合物１６の合成方法は化合物７と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００８１】
質量スペクトル：５６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｒ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，４Ｈ）１．６９（ｓ，３Ｈ）。
【００８２】
実施例１４（Ｓ）−１−（（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１７）の合成。
2020533357.tif 000046
【００８３】
化合物１７の合成方法は化合物７と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００８４】
質量スペクトル：５６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５（Ｓ）−１−（（５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−３−オール（１８）の合成。
2020533357.tif 000047
【００８５】
化合物１８の合成方法は化合物７と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００８６】
質量スペクトル：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４１３−７．３２２（ｍ，４Ｈ），４．８０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４８０−４．４１９（ｍ，１Ｈ），４．２１５−４．１５６（ｍ，１Ｈ），４．０６７−４．００８（ｍ，１Ｈ），３．９４８−３．８５２（Ｍ，２Ｈ），３．７８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６６０（ｓ，３Ｈ），２．６１７（ｓ，３Ｈ），２．４１８（ｓ，３Ｈ）。
【００８７】
実施例１６（Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール（１９）の合成
2020533357.tif 000048
【００８８】
化合物１９の合成方法は化合物４と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００８９】
質量スペクトル：４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０-３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９０】
実施例１７（Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール（２０）の合成
2020533357.tif 000049
【００９１】
化合物２０の合成方法は化合物４と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００９２】
質量スペクトル：４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ）。
【００９３】
実施例１８（Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２１）の合成
2020533357.tif 000050
【００９４】
化合物２１の合成方法は化合物４と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００９５】
質量スペクトル：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８６−７．３１２（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１５６−４．０３２（ｍ，２Ｈ），２．６８７（ｓ，３Ｈ），２．５５６（ｓ，３Ｈ），２．４１４（ｓ，３Ｈ），１．６８５（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
実施例１９（Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール（２２）の合成
2020533357.tif 000051
【００９７】
化合物２２の合成方法は化合物４と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【００９８】
質量スペクトル：４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８６−７．３１２（ｍ，４Ｈ），４．７８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１５６−４．０３２（ｍ，２Ｈ），２．６８７（ｓ，３Ｈ），２．５５６（ｓ，３Ｈ），２．４１４（ｓ，３Ｈ），１．８７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【００９９】
実施例２０（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール（２２）の合成
2020533357.tif 000052
【０１００】
化合物２３の合成方法は化合物４と同じであり、対応する試剤を用いて合成した。
【０１０１】
質量スペクトル：４８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８６−７．３１２（ｍ，４Ｈ），４．７８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１５６−４．０３２（ｍ，２Ｈ），２．６８７（ｓ，３Ｈ），２．５５６（ｓ，３Ｈ），２．４１４（ｓ，３Ｈ），１．２５５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０３】
実施例２１（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（２５）の合成
2020533357.tif 000053
【０１０４】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物２（４１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＤＭＦＤＭＡ（５９５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液を水５０ｍＬに入れ、塩化メチレン３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転により直接溶媒を除去し、中間体２４を得た。
【０１０５】
前記中間体２４に氷酢酸（５ｍＬ）、イソプロピルアミン（３５４ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を水３０ｍＬに入れ、塩化メチレン３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２５（１８９ｍｇ）を得た。２ステップの収率は４０％であった。
【０１０６】
質量スペクトル：４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
反応式２：
2020533357.tif 000054
【０１０８】
実施例２２（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）−４メチルオキサゾール（２６）の合成：
2020533357.tif 000055
【０１０９】
１０ｍＬの密閉管に化合物Ａ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、Ｂ（１３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｃ（１２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間反応させた。反応液を水５０ｍＬに入れ，ＥＡ３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２６（２０ｍｇ）を得た。収率は１８％であった。質量スペクトル：４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
反応式３：
2020533357.tif 000056
【０１１１】
実施例２３  （Ｓ）２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）−４−クロロメチルオキサゾール（２７）の合成：
2020533357.tif 000057
【０１１２】
１０ｍＬ的密閉管に化合物Ａ（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、Ｂ（１２７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１６８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間反応させた。反応液を水５０ｍＬに入れ、ＥＡ３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｃ（３０ｍｇ）を得た。収率は１２％であった。質量スペクトル：４９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
前記中間体Ｃ（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びＰＰＡ（５００ｍｇ）を合わせ、９０℃で１時間反応させた。反応液を水５０ｍＬに入れ、ＮａＯＨをＰＨが弱アルカリ性となるように中和し、ＥＡ３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７（１８ｍｇ）を得た。収率は６０％であった。質量スペクトル：４７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例２４（Ｓ）−５−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアザ−６−イル）メチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（２９）の合成
2020533357.tif 000058
【０１１５】
１０ｍＬのナス型フラスコに化合物２８（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（３７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、常温で７時間反応させた。反応液を水１０ｍＬに入れ、ＤＣＭ１５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２９（６３ｍｇ）を得た。収率は５５％であった。質量スペクトル：４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
２５ｍＬのナス型フラスコに前記中間体化合物２９を加え、さらに１０ｍＬのトルエンを加えて、ナス型フラスコにトラップを取り付け、１２０℃まで加熱し、約５時間反応させた。反応終了後、直接カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３０（２６ｍｇ）を得た。収率は４３％であった。質量スペクトル：４３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３５３−７．３１９（ｍ，４Ｈ），４．７４０（ｓ，１Ｈ），４．２１７−４．１００（ｍ，２Ｈ），２．７１９（ｓ，３Ｈ），２．４２７（ｓ，３Ｈ），２．３９４（ｓ，３Ｈ），１．７１３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
以下、試験例を用いて本発明の有益な効果を説明する。
【０１１９】
技術用語の略称及びその定義
ｍｇ      ミリグラム
ｍＬ      ミリリットル
ｕｇ      マイクログラム
ｕＬ      マイクロリットル
ｍＭ      ミリモル
ｎＭ      ナノモル
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ａｖｇ      平均値
ＳＤ        標準偏差
ＤＲＣ      用量反応曲線
試験例１  本発明の化合物のＢＲＤに対する阻害作用
１．実験の目的
均一時間分解蛍光技術（ＨＴＲＦ）を用いて、化合物のＢＲＤ４（Ｄ１＋Ｄ２）及びＢＲＤＴ（Ｄ１）タンパク質に対する結合作用を測定し、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ法を用いて、化合物のＢＲＤ２（Ｄ１＋Ｄ２）及びＢＲＤ３（Ｄ１＋Ｄ２）タンパク質に対する結合作用を測定する。
【０１２０】
２．実験の背景
化合物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでスクリーニングし、それぞれを段階希釈して、１０段階の濃度勾配を作る。ＢＲＤ４（Ｄ１＋Ｄ２）、ＢＲＤＴ（Ｄ１）、ＢＲＤ２（Ｄ１＋Ｄ２）、ＢＲＤ３（Ｄ１＋Ｄ２）の４種類のタンパク質を選択して、それらのＩＣ５０値を測定する（表１を参照）。
【０１２１】
３．実験の材料：
ＢＲＤ２（１，２）（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０２４）
ＢＲＤ３（１，２）（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０３５）
ＢＲＤＴ（Ｄ１）（ＡｃｔｉｖｅＭｏｔｉｆ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１４５０）
ＢＲＤ４（１，２）（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０４４）
（＋）−ＪＱ１（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２７４０２）
４．化合物の処理：測定する化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解した後、保存時の濃度を１０ｍＭとした。
【０１２２】
５．均一時間分解蛍光測定のステップ：
(i)テストプレートの配置に応じて、Ｅｃｈｏプレートにおいてすべての化合物を段階希釈した。ＤＭＳＯの最終希釈濃度は０．１％である。
【０１２３】
(ii)Ｅｃｈｏオートサンプラを用いて、化合物又はＤＭＳＯを３８４ウェルのテストプレートに移した。
【０１２４】
(iii)２倍濃度のタンパク質とポリペプチドの混合物をテストプレートに加えた。
【０１２５】
(iv)２倍濃度の検出用混合液をテストプレートに加え、３０秒振動させた。
【０１２６】
(v)室温で２時間インキュベートした。
【０１２７】
(vi)Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能マイクロプレートリーダーから蛍光信号を読み取った（レーザ光の波長は３４０ｎｍ、発射光の波長は６１５ｎｍ及び６６５ｍ）。
【０１２８】
(vii)カーブフィッティング
実験データをＥｘｃｅｌファイルに入力し、方程式（１）により阻害率を得た。
方程式（１）：Ｉｎｈ％＝（Ｍａｘ−Ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）＊１００
得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄソフトに入力し、方程式（２）によりＩＣ５０の値を得た。
【０１２９】
方程式（２）：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０∧（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ））
式中、Ｙ軸は阻害率、Ｘ軸は化合物の濃度である。
【０１３０】
６．ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出のステップ：
(i)１倍濃度の検出用緩衝液の調製
１倍濃度の検出用緩衝液を調製した（改良されたＨＥＰＥＳ緩衝液）
(ii)化合物の段階希釈
Ｅｃｈｏオートサンプラで化合物をテストプレートに移して段階希釈し、ジメチルスルホキシドの最終濃度を０．１％にした。
【０１３１】
(iii)タンパク質溶液の調製
タンパク質を１倍濃度の検出用緩衝液に溶解させた。
【０１３２】
(iv)ベース溶液の調製
ポリペプチドを１倍濃度の検出用緩衝液に溶解させ、ベース溶液を調製した。
【０１３３】
(v)タンパク質溶液５μＬをテストプレートに移し、かつ、１倍の検出用緩衝液５μＬを陰性コントロールウェルに移した。
【０１３４】
(vi)室温で１５分インキュベートした。
【０１３５】
(vii)各ウェルに５μＬのベース溶液を加えて、反応を開始させた。
【０１３６】
(viii)室温で６０分インキュベートした。
【０１３７】
(ix)１倍濃度の測定用緩衝液にアクセプター及びドナー溶液を用意した。
【０１３８】
１５μＬのアクセプター及びドナー溶液を加え、室温で６０分インキュベートし、かつ、光の照射を避けた。
【０１３９】
(x)ＥｎＳｐｉｒｅ及びＡｌｐｈａモードで終点を読み取った。
【０１４０】
(xi)カーブフィッティング
実験データをＥｘｃｅｌファイルに入力し、方程式（１）により阻害率を得た。
【０１４１】
方程式（１）：Ｉｎｈ％＝（Ｍａｘ−Ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）＊１００
得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄソフトに入力し、方程式（２）によりＩＣ５０の値を得た。
【０１４２】
方程式（２）：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０∧（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ））
式中、Ｙ軸は阻害率、Ｘ軸は化合物の濃度である。
【０１４３】
【表１】
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試験例２  本発明の化合物のＣＷＲ２２ＲＶ１細胞増殖・抑制作用に対する生物学的測定
実験の材料：
ＣＷＲ２２ＲＶ１ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（中国科学院細胞バンク，ＴＣＨｕ１００）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）
０．０１Ｍ  ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５−０００１）
Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６−０１２８）
９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
実験方法：
１．緩衝液の調製
【０１４４】
【表２】
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２．実験のステップ：
（１）ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を細胞培養液で継代培養し、増殖状態の良い細胞を、１ウェル当たり８０μＬ、１ウェル当たりの細胞数１５００として、９６ウェルプレートに接種し、３７°Ｃで、５％ＣＯ２の細胞インキュベーターで一晩培養した。
【０１４５】
（２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３０ｍＭのストック溶液に調製した。使用する前に、再びＤＭＳＯで３倍に希釈し、さらに３倍で段階希釈して、９つの濃度勾配を得た。次に、培養液で各濃度の化合物を２００倍まで希釈し（培養システムでのＤＭＳＯの濃度が０．１％となるように）、各濃度について２ウェルで重複させた。希釈した化合物を２０μＬ採取し、細胞培養ウェルに添加し（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ・・・）、軽く振動させて均一に混合した。さらに、細胞のみ添加した３つのネガティブコントロールウェルと、培養液のみ添加した３つのブランクコントロールウェル（６つのウェルそれぞれに培養液で２００倍に希釈したＤＭＳＯ２０μＬを添加）を別途設けた。
【０１４６】
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８を加え、３７℃で、５％ＣＯ２の細胞インキュベーターを用いて、継続して２．５時間培養した。
【０１４７】
（２）多機能マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍでの吸光度（ＯＤ値）を測定した。
【０１４８】
（３）データ用ソフトウェアであるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６におけるＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ方程式分析により、ＩＣ５０値を得た。
【０１４９】
本発明の化合物がＣＷＲ２２ＲＶ１の活性を阻害するＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表１に示す。
【０１５０】
【表３】
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以上の結果は、本発明が提供する化合物がヒト前立腺がん細胞ＣＷＲ２２ＲＶ１の細胞増殖に優れた阻害作用を有することを示しており、本発明の化合物が、抗腫瘍薬物の製造に用いることができ、特に前立腺がんを治療するための薬物の製造に用いることができることを示している。
【国際調査報告】
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