(57)【要約】  本発明は、ドライアイ疾患の局所治療に使用するための、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ］のシクロスポリンを含む医薬組成物を提供し、かつその投与量および治療方法を提供する。本発明は、そのような組成物を含むキットをさらに提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイ疾患に罹患している対象におけるドライアイ疾患の局所治療に使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約４〜１２μｇである、医薬組成物。
【請求項２】
ドライアイ疾患に罹患している対象における眼球表面損傷の治療に使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約４〜１２μｇである、医薬組成物。
【請求項３】
ドライアイ疾患に罹患している対象における読書障害の治療に使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約４〜１２μｇである、医薬組成物。
【請求項４】
前記対象がヒト対象である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１眼あたりの１日の総投与量が約２８μｇ未満である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が約５μｇまたは約１０μｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物の投与が、対象の眼に１滴として投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ドライアイ疾患が中等度から重度のドライアイ疾患であり、任意に、前記対象が人工涙液による治療に反応しない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５％または０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に約１．０％（ｗ／ｗ）エタノールから本質的になる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が１日２回投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８〜１２μｌ容量の前記組成物を投与するように適合された液滴ディスペンサーを備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項１３】
前記容器および／または液滴ディスペンサーが、好ましくはポリエチレンまたはポリプロピレンから選択される熱可塑性材料から製造される、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
前記容器がポリプロピレンから製造され、前記液滴ディスペンサーが低密度または高密度ポリエチレンから選択されるポリエチレンから製造される、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記容器の総容量に対する前記容器内の前記医薬組成物の容量の比が、０．４〜０．７であるか、または前記医薬組成物の容量に対する前記容器のヘッドスペースの容量の比が、０．５〜１．５である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ドライアイ疾患または機能不全涙症候群としても既知である乾性角結膜炎は、今日、不快感、視覚障害、およびさらには涙液膜の不安定性によって引き起こされる眼球表面損傷さえももたらす涙液膜および眼球表面の多機能性障害として理解されている。ドライアイの有病率の推定値は、疾患の定義に使用される基準に応じてかなり変動するが、米国では、５０歳以上の女性の３２０万人および男性の１７０万人がドライアイを患っていると推定され、２０３０年までには罹患した患者数は、４０％増加すると予測されている。
【０００２】
ドライアイ疾患に対する薬理学的治療の選択肢は、シクロスポリンである。シクロスポリンは、少なくとも米国では、眼科用（ｏ／ｗ）エマルジョン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））の形態で承認された薬として入手可能である。この製品は、乾性角結膜炎に関連する眼球炎症により涙液産生が抑制されると推定される患者において涙液産生を増加させることが示される。
【０００３】
国際公開第２０１１／０７３１３４Ａ１号は、乾性角結膜炎の治療のためなど、患者の眼に投与され得る液体ビヒクルとしてシクロスポリンおよび半フッ素化アルカンを含む溶液の形態の医薬組成物、例えば共溶媒としてのエタノールの存在下で、半フッ素化アルカン１−ペルフルオロブチル−ペンタン（Ｆ４Ｈ５）中にシクロスポリンを含む組成物を開示している。しかしながら、国際公開第２０１１／０７３１３４Ａ１号は、ドライアイ疾患、特に中等度から重度のドライアイ疾患および関連症状の治療のための投与および治療計画を記載していない。
【０００４】
Ｇｅｈｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１５年６月、５６巻、３１９）は、実験的ドライアイ疾患のマウスモデルにおける局所療法のためのキャリアとしてのＳＦＡ中のＣｓＡ（Ｆ４Ｈ５）の使用を試験する調査を記載している。Ｇｅｈｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．は、この調査では、実験的ドライアイ疾患が誘発されたマウスに３×／日（５μＬ／眼）の局所療法が行われたことを記載している。しかしながら、Ｇｅｈｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．は、ヒト対象、特に中等度から重度のドライアイ疾患および関連症状を有する対象におけるドライアイ疾患の治療のための治療または投与計画は開示していない。
したがって、本発明の目的は、シクロスポリンおよび１−ペルフルオロブチル−ペンタンを含む、ドライアイ疾患、特に中等度から重度のドライアイ疾患および関連症状の治療に使用するための医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、以下の本発明の説明、実施例、および特許請求の範囲に基づいて明らかとなろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０７３１３４Ａ１号
【発明の概要】
【０００６】
第１の態様では、本発明は、ドライアイ疾患の局所治療に使用するための医薬組成物に関し、この組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量は、約４〜１２μｇである。
【０００７】
さらなる態様では、本発明は、ドライアイ疾患に罹患している対象における眼球表面損傷の治療において使用するための、かつ／またはドライアイ疾患に罹患している対象における読書障害の治療において使用するための医薬組成物を提供し、好ましくはこの医薬組成物は、局所投与されて、１眼あたりの単回投与につき約４〜１２μｇの量のシクロスポリンを提供する。特に、対象は、中等度から重度のドライアイ疾患を患っている可能性がある。
【０００８】
なおさらなる態様では、本発明は、そのような使用のための医薬組成物を含むキットを提供し、このキットは、医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８〜１２μｌ容量の組成物を投与するように適合された液滴ディスペンサーを備える。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、第１の態様では、ドライアイ疾患の局所治療に使用するための医薬組成物に関し、この組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量は、約４〜１２μｇである。
【００１０】
ドライアイ疾患（ＤＥＤとも呼ばれ、乾性角結膜炎、機能不全涙液症候群、またはドライアイ症候群とも呼ばれる）は複雑な病気であり、不快感、視覚障害、および涙液層の不安定性の症状をもたらし、眼球表面を損傷する可能性を引き起こす。それは、涙液膜の浸透圧モル濃度の増加および眼球表面の炎症を伴い得る。乾性角結膜炎を有する患者は、涙液高浸透圧性、涙液膜不安定性、もしくは涙液膜の脂質層組成の異常のうちのいずれか１つ、またはそれらの組み合わせを経験する可能性がある。
【００１１】
乾性角結膜炎またはドライアイ疾患（ＤＥＤ）の２つの主要なカテゴリーが今日区別され、それらは水欠乏性ＤＥＤおよび蒸発性ＤＥＤである。水欠乏型のＤＥＤのクラス内では、２つの主要な亜型であるシェーグレンと非シェーグレンとが区別され得る。
【００１２】
シェーグレン症候群患者は、涙腺が活性化Ｔ細胞によって侵される自己免疫疾患を罹患しており、これはドライアイ疾患だけでなく口内乾燥状態にもつながる。シェーグレン症候群は、原発性疾患であり得るか、または全身性エリテマトーデスもしくは慢性関節リウマチなどの他の自己免疫疾患から生じ得る。水欠乏性ＤＥＤに罹患している非シェーグレン患者は、通常、涙腺機能不全、涙管閉塞、または反射性低分泌症を有する。
【００１３】
第２の主要なクラスである蒸発性ドライアイ疾患もやや不均一であり、多様な根本原因の結果として発症する可能性がある。主要な原因の１つは、マイボーム腺疾患もしくは機能不全、まぶたの開口障害、まばたき障害（パーキンソン病のような）、または眼球表面障害（アレルギー性結膜炎のような）である。
【００１４】
ドライアイ疾患の症状としては、これらに限定されないが、以下のうちのいずれか１つ、またはそれらの組み合わせが挙げられ得る：眼の乾燥、引っ掻き傷、ざらつき、または砂質感；異物感；痛みまたはうずき；刺痛または灼熱感；かゆみ；まばたきの増加；眼の疲れ；羞明；かすみ眼；発赤；粘液排出；コンタクトレンズ不耐症；および過度の反射流涙。ドライアイ疾患に罹患しているすべての患者がこれらの症状のすべてを同時に示すとは限らないことが理解される。
【００１５】
本明細書で理解されるように、用語「ドライアイ疾患」は、個々に、本明細書に記載の亜型もしくはカテゴリー、または根本的原因のいずれか１つまたはそれらの組み合わせを指し得、ドライアイ疾患の任意の症状もしくは側面または病態生理学的結果に対処し得る。
【００１６】
シクロスポリンは、ドライアイ疾患に対する薬理学的治療の選択肢であり、例えば米国では０．０５％眼科用（ｏ／ｗ）エマルジョン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））の形態で処方薬として入手可能である。この製品は、乾性角結膜炎に関連する眼球炎症により涙液産生が抑制されると推定される患者において涙液産生を増加させることが示される。Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）は、各眼に約１２時間おきに１日２回投与される。それは、シングルバイアルに包装されている。（処方情報、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））。
【００１７】
シクロスポリン（同義語は、シクロスポリンＡ、ＣｓＡ、またはシクロスポリンを含む）は、実験式Ｃ６２Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１２および１２０２．６１の分子量を有する１１個のアミノ酸を含む環状非リボソームペプチドである。それは、患者の免疫システムの活動を低下させ、それによって臓器拒絶のリスクを軽減するために、アレルギー誘発後の臓器移植に広く使用されている免疫抑制薬である。シクロスポリンは、典型的には無色または白色の粉末として提供される。シクロスポリンは、免疫適格性リンパ球、特にＴリンパ球のサイトゾルタンパク質シクロフィリン（イムノフィリン）に結合すると考えられている。シクロスポリンとシクロフィリンとのこの複合体は、カルシニューリンを阻害し、これは、通常の状況下ではインターロイキン２の転写活性化に関与している。それはまた、リンホカイン産生およびインターロイキン放出を阻害し、その結果、エフェクターＴ細胞の機能の低下をもたらす。
【００１８】
本発明による医薬組成物は、シクロスポリンのための液体ビヒクルとして、化合物１−ペルフルオロブチル−ペンタンを用いる。１−ペルフルオロブチル−ペンタンは、化学式Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈを有する半フッ素化アルカンである。それは、２５℃で１．２８４ｇ／ｃｍ３の密度および２０℃で１．３２０４の屈折率を有する、不活性の水不溶性液体である。この化合物の別の命名法にはＦ４Ｈ５が含まれ、式中、Ｆは、４個の炭素原子を含む直鎖状のペルフルオロ化アルカンセグメントを表し、Ｈは、５個の炭素原子の直鎖状および非フッ素化アルカン炭化水素セグメントを表す。好ましくは、１−ペルフルオロブチル−ペンタンは、実質的に水を含まない。
【００１９】
一実施形態では、本発明に従って使用するための医薬組成物は、さらに本発明の任意の１つの好ましい濃度を特徴とするシクロスポリンに対して、最終医薬組成物（最終剤形）の総重量に基づいて、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは少なくとも約９８％（ｗ／ｗ）、または少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンを含み得るか、またはそれからなり得る。別の実施形態では、本発明に従って使用するための医薬組成物は、シクロスポリンに加えて、本明細書で定義される量または濃度で、最終組成物の総重量に基づいて、約９５．０〜約９９．９９％（ｗ／ｗ）、または約９６．０〜約９９．９９％（ｗ／ｗ）、または約９８．０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）、または約９９．９９９〜約９９．９９９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンからなり得る。
【００２０】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意に、２−ペルフルオロブチルペンタンをさらに含んでもよい。好ましくは、組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに加えて、任意に、最大２％（ｗ／ｗ）、または最大１％（ｗ／ｗ）、または最も好ましくは最大０．５％（ｗ／ｗ）の少量の２−ペルフルオロブチル−ペンタンを含んでもよい。
【００２１】
本発明に従って使用するための医薬組成物中のシクロスポリンの濃度は、組成物の約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲にある。好ましくは、組成物中のシクロスポリンの濃度は、約０．０５％（ｗ／ｖ）または約０．１％（ｗ／ｖ）である。
【００２２】
特に明記しない限り、用語「％（ｗ／ｖ）」は、組成物の総容量に対する重量百分率としての組成物の成分の量を示す（「ｗ」は重量を示し、「ｖ」は容量を示す）。例えば、０．０５％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中の０．５ｍｇの成分に関連すると理解され得、０．１％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中の１．０ｍｇの成分に対応する。特に明記しない限り、用語「％（ｗ／ｗ）」は、組成物の総重量に対する重量百分率としての組成物の成分の量を指す（「ｗ」は重量を示す）。
【００２３】
本明細書で使用され、かつ例えば、組成物に溶解したシクロスポリンの濃度または組成物の単回投与を特徴とするシクロスポリンの量などのパラメータを参照してまたはそれに関連して使用される用語「約」は、定義される正確な値、ならびに当技術分野および分野で既知の標準的な技術および装置を使用してこれらのパラメータを測定または決定する際に通常観察される変動の程度内に含まれる任意の値を含む。
【００２４】
ドライアイ疾患の局所治療のために投与されるシクロスポリンの量に関して、医薬組成物の好ましい投与量は、１眼あたりの単回投与につき約４〜１２μｇのシクロスポリンである。別の実施形態では、１眼あたりに局所投与された単回投与は、約５〜１０μｇ、またはより好ましくは約５μｇもしくは約１０μｇであり得る。
【００２５】
好ましくは、本発明による医薬組成物の１眼あたりに投与されるシクロスポリンの１日の総投与量は、１日あたり約８〜２４μｇ、またはより好ましくは１日あたり約１０〜２０μｇ、またはさらにより好ましくは１日あたり約１０μｇもしくは２０μｇである。
【００２６】
ドライアイ疾患の治療に関する本発明の好ましい実施形態では、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む医薬組成物の１眼あたりの単回投与につき約５μｇのシクロスポリンが投与される。
【００２７】
ドライアイ疾患の局所治療に関する本発明のさらに好ましい実施形態では、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む医薬組成物の１眼あたりの単回投与につき約１０μｇのシクロスポリンが投与される。
【００２８】
なおさらなる実施形態では、本発明による実施形態のいずれかに記載されるように使用するための医薬組成物の１眼あたりの１日の総投与量は、約２８μｇ未満である。好ましくは、１眼あたりの１日の総投与量は、約２４μｇを超えない。さらにより好ましくは、１眼あたりの１日の総投与量は、約２０μｇ、または約１０μｇを超えない。
【００２９】
１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む、ドライアイ疾患の局所治療に使用するための医薬組成物のシクロスポリンの１眼あたりの単回投与の量は、約８〜１２μｌの容量、好ましくは約１０μｌの容量で投与されることがさらに好ましい。
【００３０】
１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む、ドライアイ疾患の局所治療に使用するための医薬組成物のシクロスポリンの１眼あたりの単回投与の量は、約８〜１２μｌの容量、好ましくは約１０μｌの容量で投与されることがなおさらに好ましい。
【００３１】
１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む、ドライアイ疾患の局所治療に使用するための医薬組成物のシクロスポリンの１眼あたりの単回投与の量は、約８〜１２μｌの容量、好ましくは約１０μｌの容量で投与されることがなおさらに好ましい。
【００３２】
本発明による医薬組成物を用いて、定義された投与量でドライアイ疾患を有する対象を治療すると、驚くべきことに、その処方された投与量で投与されたコンパレーター製品よりも改善されたレベルでの、角膜および結膜染色などのドライアイ疾患の指標の減少ならびに患者アンケートを提供した（実施例、図２〜４参照）。本発明による医薬組成物を受容し、かつそれで治療された対象は、コンパレーターシクロスポリン製品よりも約３０〜６５％少ない１眼あたりのシクロスポリンの１日の投与量に曝露された。治療の最初の２〜４週間で既に効果の早期発現も観察された。また、ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％およびＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％（実施例参照）が優れた安全性プロファイルを有し、高い忍容性および患者許容性を有することも示された。
【００３３】
必要投与量の減少は、治療目的を達成するために必要とされる活性成分がより少ないという点で有利であり得る。これはまた、長期間の治療を必要とする可能性がある対象などのために、対象におけるシクロスポリンに関連する有害作用または反応を軽減するのに潜在的に有益であり得る。
【００３４】
本発明による医薬組成物を用いて定義された投与量でドライアイ疾患を有する対象を治療すると、０．０５％のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ）と比較した場合、驚くべきことに、総有害作用（有害事象とも呼ばれる）が減少するだけでなく、特に眼への悪影響の軽減、すなわち眼の刺激、かすみ眼、結膜出血、結膜炎の軽減、および点眼部位の痛みの軽減、特に眼の刺激、かすみ眼の軽減、および点眼部位の痛みの軽減をもたらすことが見出された。有害事象の発生の減少、特に上記のような眼の有害作用により、医薬組成物は、安全で、忍容性が良く、かつヒトの目に快適であり、本明細書に記載されるような治療方法での使用に適している。
【００３５】
本明細書で定義される医薬組成物は、ドライアイ疾患を有する対象の治療のために好ましく使用されるだけでなく、それに関連する特定の症状、特に中等度から重度のドライアイ疾患を有する対象にも使用される。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、ドライアイ疾患に罹患している対象における読書障害の治療において使用するための医薬組成物に関し、この組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む。治療は、ドライアイ疾患に罹患し、結果として読むことが困難である対象の眼への前記組成物の局所投与を伴う。
【００３７】
ドライアイ疾患に罹患している対象は、個々にまたは集合的に、かすみ、疼痛、刺激、または例えば中央角膜に対する角膜表面損傷などの症状を経験し得、これは、視覚性能および視力が不可欠であり得る機能的なタスクでの対象の性能への悪影響が反映される可能性がある視覚障害または困難に寄与し得る。特に、ドライアイ疾患に罹患している対象は、個別にまたは集合的に、視質の低下または眼の快適性の低下に寄与する可能性がある症状を経験し得、これは、読書の困難性および全体的な読書能力の低下をもたらすか、またはそれらに寄与する。読書障害は、読書中もしくは読書のタスクの結果としての眼球の不快感の増加（例えば、本明細書で言及されるドライアイ疾患の症状のいずれか１つの症状の増大）、および／または読書中の文字の視覚化もしくは認識の困難、例えば、かすみ眼もしくは高頻度のまばたきにより引き起こされ得る。
【００３８】
読書障害を有するドライアイ疾患患者は、読書に関するＯＳＤＩ質問において、少なくとも約１．０以上のスコアを有し得る。ＯＳＤＩアンケートの質問６は、対象の読書能力に関して評価する前の週の間に対象の眼の問題を０〜４のスコアリングで評価する（０はなし、１は時々、２は半々、３はほとんど、および４は常時）。読書障害はまた、標準テキストの対象の読書速度または視力（例えば、無音もしくは大声で読み上げる）などのパラメータによって評価され得る。
【００３９】
好ましい実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患に罹患している対象における読書障害の治療に使用するための医薬組成物に関し、この組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンおよび任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み；１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量は、約４〜１２μｇである。
【００４０】
さらなる好ましい実施形態では、そのような医薬組成物は、中等度から重度のドライアイ疾患に罹患している対象における読書障害の治療に使用され得、好ましくはこの組成物は、１日２回投与されるか、または１日の総投与量は、１眼あたり約２８μｇ未満であり、または好ましくは１日の投与量は、約２４μｇを超えない。さらにより好ましくは、１眼あたりの１日の総投与量は、約２０μｇ未満、または約１０μｇ未満である。
【００４１】
別の実施形態では、ドライアイ疾患に罹患している対象における読書障害の治療において使用される１眼あたりに局所投与される単回投与は、約５〜１０μｇ、またはより好ましくは約５μｇもしくは約１０μｇであり得る。
【００４２】
ドライアイ疾患に罹患している対象における読書障害の治療に関する本発明のさらに好ましい実施形態では、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む医薬組成物の１眼あたりの単回投与につき約５μｇのシクロスポリンが投与される。
【００４３】
ドライアイ疾患に罹患している対象における読書障害の治療に関する本発明のなおさらに好ましい実施形態では、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む医薬組成物の１眼あたりの単回投与につき約１０μｇのシクロスポリンが投与される。
【００４４】
読書障害は、そのような機能が重要である日常生活および雇用の多くの作業に困難をもたらす可能性があり、作業の生産性およびパフォーマンスの低下を招く可能性がある。本発明の組成物を利用した、好ましくは中等度から重度のカテゴリーのドライアイ疾患に罹患している患者の局所眼科治療は、読書障害に対するスコアリングの改善をもたらし得ることが予想外に見出された（例えば、ＯＳＤＩから、図４参照）。
【００４５】
特に、記載の量および投与方法で本明細書に記載の医薬組成物を局所投与することにより治療される（中等度から重度の）ドライアイ疾患に罹患している患者の読書障害が、（ＯＳＤＩなどの）読書障害のスコアリングを少なくとも約１５％、または少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％低下させ得ることが見出された。
【００４６】
別の態様では、本発明は、ドライアイ疾患に罹患している対象における眼球表面損傷の治療に使用するための医薬組成物に関し、この組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量は、約４〜１２μｇである。
【００４７】
さらなる態様では、本発明は、ドライアイ疾患に罹患している対象における角膜および／または結膜損傷から選択される眼球表面損傷の治療に使用するための医薬組成物に関し、この組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量は、約４〜１２μｇである。
【００４８】
角膜および関連組織への損傷は、ドライアイ疾患を有する患者、特に中等度から重度、または重度のドライアイ疾患を有する患者によく見られる。その涙液膜は、その脂質層、水性層、およびムチン層と共に、通常、角膜組織および角膜上皮に対する保護バリアを提供し、湿潤機能、すなわち乾燥／脱水を防止する。それは、角膜上皮細胞への酸素および栄養素の供給ならびにあらゆる潜在的な病原体、破片、および老廃物の除去のための導管として作用する。ドライアイ疾患を有する患者では、涙液膜は、典型的には不安定であるかまたは破壊されており（例えば、涙液膜の水性分泌物の減少または蒸発の増加、またはムチンもしくは脂質の分泌の減少の結果として）、その結果、角膜組織、および結膜は、保護されにくく、脆弱になり、かつ／または損傷および悪化する傾向があり得る。
【００４９】
眼球表面損傷（例えば、角膜上皮の点状破壊または眼球結膜の表面破壊により特徴付けられ得る）の重症度は、例えば本明細書に記載されるような角膜および結膜の染色測定、すなわちフルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）およびリサミングリーン染色（オックスフォードスケール）で評価され得、特に、死滅したまたは損傷した角膜および結膜細胞を強調して染色する。特に、（角膜の下方、上方、鼻、および側頭領域を含む周辺角膜領域と比較して）中央角膜領域をアッセイする中央角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）は、視覚機能障害に影響を与える眼球表面損傷を反映する。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「角膜染色」または「全角膜染色」は、任意にフルオレセイン、または角膜の染色に適しているかもしくは適合している染料の言及と併せて、角膜の全領域、すなわち角膜の下位、上位、中央、側頭、および鼻領域に関して合計として観察される染色を指す。用語「中央角膜染色」など（すなわち、特定の角膜領域を予め表面加工したもの）および任意に、フルオレセインなどの染色に使用される染料と併せて、具体的には特定の解剖学的領域でのみ観察される染色を指す。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「結膜染色」または「全結膜染色」は、任意にフルオレセイン、または角膜の染色に適しているかもしくは適合する染料の言及と併せて、結膜の全領域、すなわち結膜の側頭および鼻領域に関して合計として観察される染色を指す。任意にリサミングリーンなどの染色に使用される染料の言及と併せて、特定の結膜領域（例えば鼻結膜染色）を特定する用語が使用される場合、それは、具体的に前記領域で観察される染色を指すことを理解すべきである。
【００５２】
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、ドライアイ疾患に罹患している対象において、角膜損傷および／または結膜損傷などの眼球表面損傷を治療するために使用され得、好ましくは、前記対象は、少なくとも６以上（≧６）の全角膜フルオレセイン染色スコアを有し、スコアは、０〜３のＮＥＩグレーディングスケールに基づいて、角膜の下方、上方、中央、鼻、および側頭領域について得られたスコアの合計である。別の実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、ドライアイ疾患に罹患している対象において、角膜損傷および／または結膜損傷などの眼球表面損傷を治療するために使用され得、好ましくは、前記対象は、０〜３のＮＥＩグレーディングスケールに基づいて、少なくとも１以上（≧１）の中央角膜フルオレセイン染色スコアを有する。別の実施形態では、さらに、前記対象はまた、オックスフォードスケールに基づいて、少なくとも２以上（すなわち、≧２）の総リサミングリーン結膜染色スコア（側頭領域および鼻領域の合計）を有してもよい。
【００５３】
好ましい実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患に罹患している対象における眼球表面損傷の治療に使用するための医薬組成物に関し、この組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンおよび任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み；１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量は、約４〜１２μｇである。特定の実施形態では、そのような使用は、角膜損傷の治療のためのものであり得る。
【００５４】
さらなる好ましい実施形態では、そのような医薬組成物は、中等度から重度のドライアイ疾患に罹患している対象における眼球表面損傷の治療に使用され得、好ましくは組成物は、１日２回投与されるか、または１日の総投与量は、１眼あたり約２８μｇ未満であり、または好ましくは１日投与量は、約２４μｇを超えない。さらにより好ましくは、１眼あたりの１日の総投与量は、約２０μｇ未満、または約１０μｇ未満である。
【００５５】
別の実施形態では、眼球表面損傷の治療に使用される１眼あたりに局所投与される単回投与は、約５〜１０μｇ、またはより好ましくは約５μｇもしくは約１０μｇであり得る。さらに別の実施形態では、眼球表面損傷が角膜損傷である、眼球表面損傷の治療に使用される１眼あたりに局所投与される単回投与は、約５〜１０μｇ、またはより好ましくは約５μｇもしくは約１０μｇであり得る。
【００５６】
ドライアイ疾患に罹患している対象における眼球表面損傷の治療に関する本発明のなおさらに好ましい実施形態では、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む医薬組成物の１眼あたりの単回投与につき約５μｇのシクロスポリンが投与される。
【００５７】
ドライアイ疾患に罹患している対象における眼球表面損傷の治療に関する本発明の別に好ましい実施形態では、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む医薬組成物の１眼あたりの単回投与につき約１０μｇのシクロスポリンが投与される。
【００５８】
特に、角膜または結膜損傷などの眼球表面損傷は、処理前の対象において観察されたものと比較して、角膜および結膜染色の明らかな減少によって証明されるように、本発明に従って定義され、投与されるような組成物で治療を受けている患者で観察されるように、効果的に治療および軽減されることを見出した（図２および３参照）。さらに、コンパレーター製品およびビヒクルと比較して、角膜損傷の治療における有効性の早期発現、すなわち既に２〜４週間の治療時間以内の発現が観察された。
【００５９】
好ましくは、本明細書に記載の医薬組成物およびその投与量は、中等度から重度のドライアイ疾患を有する対象の治療に使用されてもよく、任意に対象は、人工涙液による治療に反応しない。
【００６０】
対象または患者におけるドライアイ疾患の重症度は、１つ以上の、または標準的な試験の組み合わせを使用して分類および採点することができる。例えば、ドライアイ疾患の重症度は、対象が、不快のレベル（０は「無乾燥」に対応し、１００％は「最大乾燥」に対応する）ならびにドライアイ症状の重症度、乾燥、べたつき、灼熱感／刺痛、異物感、かゆみ、かすみ眼、光に対する感受性、および痛み、ならびに乾燥の頻度を示すために水平線上に垂直マークを付けることによって、眼球乾燥による彼らの眼球症状（両方の眼を同時に）を査定するように求められる場合、ドライアイ疾患に関連する眼球刺激の症状ならびに日常活動およびライフスタイルへの影響に焦点を当てた１２項目の質問である眼球表面疾患指数（ＯＳＤＩ）アンケート、またはドライアイ症状の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）などのアンケートに基づいて、眼球症状の患者の知覚およびそれらの視力への影響の評価に基づく試験を使用して決定され得る。
【００６１】
ドライアイ疾患はまた、シルマーテスト１型、角膜および結膜のフルオレセイン染色ならびに／またはリサミングリーン染色、ならびに涙液品質の測定としての涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）などの客観的臨床測定の任意の組み合わせを使用して評価および決定され得る。
【００６２】
本発明の文脈内で、ドライアイ疾患の重症度を決定するこれらの尺度のうちのいずれか１つ、またはそれらの組み合わせが適用され得ることが理解される。
【００６３】
好ましくは、本明細書で定義される組成物による治療前の中等度から重度のドライアイを有する対象または患者は、以下のうちの少なくとも１つまたはそれらの組み合わせを有し得る：ＮＥＩグレーディングによる≧６の全角膜フルオレセイン染色スコア（すなわち６以上の下方、上方、中央、鼻、および側頭角膜領域のスコアリングの合計）；症候性である（すなわち、乾燥視覚スケール（ＶＡＳ）で≧４０（４０以上）のスコア；もしくは眼球表面疾患指数（ＯＳＤＩ）で≧２０のスコア）；または、≧２ｍｍ〜８ｍｍ以下（すなわち２ｍｍ以上８ｍｍ以下）のシルマーテストＩのスコア；
【００６４】
さらなる実施形態では、本発明に従って使用するための医薬組成物は、人工涙液による治療に反応しないドライアイ疾患を有する対象の治療にも使用され得る。
【００６５】
潤滑点眼剤または涙液代用物としても既知である人工涙液は、ドライアイ疾患の症状の軽減および治療のために使用され、それは通常店頭で得られ得る（ＯＴＣ）。これらは、通常、水溶液の形態であるが、眼に水分を加えることによって機能するゲルまたは軟膏の形態の水性組成物であり、通常、滑沢剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの液体ポリオール）を含んでもよく、かつ天然の涙液膜の治癒を促進する添加剤（例えば、ヒアルロン酸）もしくは模倣電解質組成物、または眼の表面での組成物の保持を促進する添加剤（例えば、カルボマーなどのゲル化剤）を含有してもよい。
【００６６】
好ましくは、本発明による使用のための医薬組成物は、ドライアイ疾患に罹患している対象、特に少なくとも２週間、または少なくとも１ヶ月間、または少なくとも約６ヶ月の期間にわたる人工涙液のみを用いた治療期間の後であっても、持続的なドライアイ疾患の症状、および関連症状を伴う、中等度から重度のドライアイ疾患を有する対象を治療するために使用され得る。
【００６７】
本発明に従って使用するための、本明細書における実施形態のいずれか１つに記載されるような組成物の投与は、好ましくは対象の眼に（すなわち１つ）１滴の形態で局所投与される。液滴は、眼の表面、好ましくは局所投与または滴下、例えば角膜または結膜にアクセス可能な眼の任意の表面領域または組織に投与され得る。１滴の組成物を眼の角膜表面などの眼の表面上に直接、あるいは眼の下眼瞼を静かに引き下げることによって形成された空間、すなわち嚢またはポケットの中に滴下してもよい。
【００６８】
本明細書で使用するとき、用語「眼への投与」または「１眼あたり」は、対象の個々の眼への本発明による医薬組成物の所与の投与、例えば単回投与の投与を指す。しかしながら、本明細書に記載のドライアイ疾患およびドライアイ疾患の関連症状の療法は、対象における単眼の治療に限定されるものではなく、本発明による組成物の、ドライアイ状態の影響を受ける対象の各、つまり両眼への投与を伴う療法も含むと理解されるべきである。
【００６９】
好ましくは、本明細書に記載される使用のいずれかのための医薬組成物は、１眼あたり１日４回、１滴の投与量で投与される。より好ましい実施形態では、組成物は、１眼あたり１日２回、１滴として眼に投与される。したがって、そのような投与計画に従って両眼の治療を受けている患者は、所与の治療期間の各日に各眼に対して合計２滴を受ける。
【００７０】
医薬組成物が各眼に１日２回以上、例えば１眼あたり１日４回、または１日２回投与される場合、さらなる実施形態では、眼または眼の表面への組成物の局所投与の間の間隔は、少なくとも４時間、または少なくとも６時間、または少なくとも１２時間であることが好ましい。
【００７１】
さらなる実施形態では、本発明に従って使用するための医薬組成物は、少なくとも１ヶ月（４週間）、より好ましくは少なくとも４ヶ月（１６週間）の治療期間にわたって投与される。別の実施形態では、本明細書に記載のドライアイ疾患の状態および障害の治療に使用するための医薬組成物は、ドライアイ疾患の症状および指標が持続する間、継続的に投与され得る。
【００７２】
好ましくは、本発明に従って使用するための医薬組成物は、最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み得る。
【００７３】
本明細書で使用するとき、組成物中のエタノールの量に関して現在関連しているような、パラメータに対して使用される用語「最大約」または「最大」は、ゼロよりも大きく、定義されたパラメータを包含しそれ以下のパラメータの任意の値を指す。例えば、「最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノール」の量は、関連分野で既知の標準的な技術および装置を使用して、このパラメータを測定または決定する際に通常観察されるあらゆる程度の変動性を考慮して、ゼロよりも大きく、１．０％（ｗ／ｗ）の値を含みそれ以下の任意の値のエタノールを含むと理解されるべきであり、例えば、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７、０．８、０．９、０．９５％、０．９９％（ｗ／ｗ）のエタノールなどの値を含む。
【００７４】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の治療的使用のための組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５％または０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールから本質的になり得る。
【００７５】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、エタノールを本質的に含まず、その組成物は、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載される量のシクロスポリンのみから本質的になる。
【００７６】
エタノールなどの有機共溶媒が存在しないことは、エタノールなどの共溶媒をさらに含む三成分配合物と比較してより単純な二成分配合物の利点を提供し得る。さらに１つの追加の組成物成分をさらに含めることは、コスト、製造、取り扱い、包装、さらには患者のコンプライアンスなどの要素に関して複雑さを増す可能性がある。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載の使用のための組成物は、好ましくは、以下を含むか、またはそれらからなり得る：
１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン。
【００７８】
本発明の組成物は、シクロスポリンが完全に溶解して１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解している（室温条件、すなわち１５〜２５℃）透明な溶液として提供されるのが好ましい。エタノールが含まれる場合には、前記組成物はまた、１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよびエタノール中に溶解した溶液中のシクロスポリンの透明溶液として提供される。好ましい実施形態では、組成物は、無菌形態で提供される。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明に従って使用するための医薬組成物は、実質的に水を含まない、かつ／または実質的に防腐剤を含まない。本明細書で理解されるように、組成物構成要素に関して用語「実質的に含まない」、または「本質的に含まない」は、微量以下の前記構成要素の存在を指し、微量で存在する場合、その構成要素は、組成物に技術的な貢献をしない。
【００８０】
好ましくは、本発明に従って使用するための医薬組成物は、実質的に水を含まず、実質的に保存料を含まず、微生物増殖を阻害するのに有効である。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、本発明に従って使用するための医薬組成物は、それらが角膜および／または結膜表面などの眼の表面にわたって迅速かつ効果的に広がることができる顕著な湿潤および拡散挙動によって特徴付けられる。したがって、眼の表面に投与したときに本発明に従って使用するための医薬組成物の液滴（滴）は、角膜および／または結膜表面にわたって組成物の迅速な拡散をもたらす。
【００８２】
好ましくは、本発明に従って使用するための医薬組成物は、液滴ディスペンサーから投与された場合、約８〜１２μｌ、より好ましくは約９〜１１μｌ、最も好ましくは約１０μｌの範囲の小さな液滴（滴）を形成する。これは、約２８．５μｌの液滴サイズを特徴とする０．０５％のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンと本発明の組成物を区別する。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、本発明に従って使用するための医薬組成物は、１眼あたり単回投与で投与される匹敵する少量のシクロスポリン、例えば、１眼あたり単回投与で投与される約４〜１２μｇのシクロスポリン、好ましくは５〜１０μｇのシクロスポリンによって特徴付けられる。これは、本発明の組成物を、約２８．５μｌの液滴サイズを特徴とし、本発明に従って使用するための医薬組成物を利用する場合には１日の総投与量の約３０〜６５％の減少を可能にする０．０５％のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンと区別する。
【００８４】
本明細書で使用するとき、用語「ｃｏｎｓｉｓｔｓ（からなる）」および関連する用語「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（からなる）」または「ｃｏｎｓｉｓｔ（からなる）」は、その用語の前に付くもの以外の他の特徴が存在しないことを意味すると理解されるべきである。医薬組成物の文脈において、任意の他の構成成分または成分がそのような用語で始まるもの以外の組成物中に存在する場合、これらの用語（例えば「から本質的になる」）と関連して使用される用語「本質的に」または「実質的に」によってさらに理解され得るように、本発明の目的に関して技術的利点または関連性を与えないような微量または残留量でのみ存在する。
【００８５】
本明細書に記載の好ましいドライアイ疾患状態のうちのいずれか１つに関連した、それを必要とする対象の治療のための薬剤または薬の製造または調製における、上記実施形態のうちのいずれか１つに記載の医薬組成物の使用も本発明の文脈において提供される。また、本発明の文脈内でさらに提供されるのは、本明細書に記載の前記ドライアイ疾患状態と診断され、かつ／またはそれに罹患している対象を治療する方法であり、この方法は、定義された組成物のうちのいずれか１つの、好ましくは記載された投与量または量のうちのいずれか１つにおいて、かつ／または療法のための定義された期間のうちのいずれか１期間にわたる局所投与、例えば眼への直接局所滴下を含み得る。
【００８６】
治療的使用のための前記治療方法および組成物は、さらに好ましくは、ドライアイ疾患と診断され、かつ／または罹患しているヒト対象を対象とする。
【００８７】
なおさらなる態様では、本発明はまた、本発明に従って使用するための医薬組成物および上記の実施形態のいずれかを含むキットを提供し、このキットは、医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８〜１２μｌ容量の組成物を投与するのに適合された液滴ディスペンサーを備える。
【００８８】
さらなる実施形態では、液滴ディスペンサーは、１滴あたり約１０μｌの組成物を投与するように適合されている。
【００８９】
本明細書で理解されるように、液滴ディスペンサーは、医薬組成物を保持するために容器に取り付けられ、固定され、または接続され得るディスペンサーまたはアプリケーター手段であり得る。好ましくは、液滴ディスペンサーは、組成物の１滴の形態で単回投与を投与するように適合されている。より好ましくは、液滴ディスペンサーは、８〜１２μｌ容量の単回投与を投与するのに適合されているか、または約１０μｌ容量の単回投与を投与するように適合されている。
【００９０】
本明細書で理解される医薬組成物を保持するための容器は、好ましくは単回投与を保持し得る容量のものであるが、より好ましくは組成物の多数回または複数回の投与量を保持し得る容量のものである。本発明の実施形態では、キットの容器は、本発明に従って使用するための最大１６０回の投与量の医薬組成物を保持し得る。
【００９１】
容器および／または液滴ディスペンサーは、好ましくは熱可塑性材料またはポリマーから製造され得る。一実施形態では、容器および／または液滴ディスペンサーは、ポリエチレンおよびポリプロピレンから選択される熱可塑性材料から製造される。
【００９２】
特定の一実施形態では、液滴ディスペンサーは、ポリエチレン材料から製造され、好ましくは低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレンから選択され、より好ましくは高密度ポリエチレンから製造される。別の実施形態では、容器は、ポリプロピレンまたはポリエチレン材料から製造され、より好ましくはポリプロピレンから製造される。
【００９３】
なおさらなる実施形態では、本発明は、本発明による使用のための医薬組成物を含むキットに関し、このキットは、医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８〜１２μｌを投与するように適合された液滴ディスペンサーを備え、この容器は、ポリプロピレンから製造され、液滴ディスペンサーは、低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレンから選択されるポリエチレン、好ましくは高密度ポリエチレンから製造される。
【００９４】
好ましくは、容器は、本発明に従って使用するための医薬組成物で少なくとも部分的に充填されている容量または内部空間を有する。さらなる実施形態では、容器の総容量に対する容器内の医薬組成物の容量の比は、０．４〜０．７である。本明細書で理解されるように、容器の総容量は、容器の内部寸法によって形成された総内部容量を指す。容器内の医薬組成物の容量は、充填容量、すなわち容器内に保持されている医薬組成物の容量を指す。例えば、総容量３．０ｍＬの容器を備えるキットでは、この容器は、本発明による２．０ｍＬの医薬組成物の容量を保持することが好ましい。ここで、容器の総容量に対する容器内の医薬組成物の容量の比は、約０．７である。
【００９５】
特に好ましいのは、本発明に従って使用するための医薬組成物を含むキットであり、このキットは、１滴あたり約８〜１２μｌを投与するように適合された液滴ディスペンサーに加えて、以下のうちのいずれか１つを含む：
３．０ｍＬ容量の容器に充填した約２．０ｍＬの医薬組成物（すなわち、それぞれ約０．７の比）；または
５．０ｍＬ容量の容器に充填した約２．０ｍＬの医薬組成物（すなわち、それぞれ約０．４の比）；または
５．０ｍＬ容量の容器に充填した約２．５ｍＬの医薬組成物（すなわち、それぞれ約０．５の比）。
【００９６】
本発明に従って使用するための医薬組成物を含むキットもまた好ましく、このキットは、医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８〜１２μｌを投与するように適合された液滴ディスペンサーを備え、医薬組成物の容量に対する容器内のヘッドスペースの容量の比は、０．５〜１．５である。本明細書で理解されるように、容器内のヘッドスペースの容量（またはヘッドスペース容量）は、液体医薬組成物によって充填または占有されていないが、雰囲気または不活性ガスを含有し得る容器の内部寸法によって形成される容器の内部容量を指す。
【００９７】
例えば、本発明に従って使用するための２．５ｍＬの医薬組成物の充填容量を保持する容器を含むキットにおいて、容器内で利用可能なヘッドスペース容量は、約２．５ｍＬであることが好ましく、医薬組成物充填容量に対するヘッドスペースの比は、約１．０である。
【００９８】
特に好ましいのは、本発明に従って使用するための医薬組成物を含むキットであり、このキットは、１滴あたり約８〜１２μｌ、または好ましくは１滴あたり約１０μｌを投与するように適合された液滴ディスペンサーに加えて、以下のうちのいずれか１つを備える：
約２．０ｍＬの医薬組成物を保持する容器であって、約１．０ｍＬ容量のヘッドスペース（すなわち、約０．５のヘッドスペース対充填容量比）を有する、容器；または
約２．０ｍＬの医薬組成物を保持する容器であって、約３．０ｍＬ容量のヘッドスペース（すなわち、約１．５のヘッドスペース対充填容量比）を有する、容器；または
約２．４ｍＬの医薬組成物を保持する容器であって、約２．６ｍＬ容量のヘッドスペース（すなわち、約１．１のヘッドスペース対充填容量比）を有する、容器。
【００９９】
これらの実施形態に従って提供されるそのようなキットは、医薬組成物の保存および調剤可能性（すなわち、調剤の容易さおよび一貫性）を改善し得る。
【０１００】
さらに、本発明は、ドライアイ疾患を治療するための方法に関する以下の項目１〜３７を含む：
１．ドライアイ疾患を治療する方法であって、この方法が、ドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物を１日２回局所投与することを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約４〜１２μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、前記ヒトにおけるドライアイを治療するのに治療上有効である、方法。
２．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
３．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
４．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
５．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
６．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
７．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
８．ドライアイ疾患を治療する方法であって、この方法が、ドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物を１日あたり２回局所投与することを含み、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約５μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、前記ヒトにおけるドライアイの治療において治療上有効である、方法。
９．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目８に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１０．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目８に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１１．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目８に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１２．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目８に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１３．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目８に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１４．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目８に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１５．角膜染色の減少が達成される、項目８〜１４のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１６．角膜染色の減少が４ヶ月の治療期間にわたって達成される、項目１５に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１７．中央角膜染色、および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの低減が達成される、項目８〜１４のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１８．効果の早期発現が達成される、項目８〜１４のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
１９．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目１８に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
２０．ドライアイ疾患に関連する視覚障害が軽減される、項目８〜１４のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
２１．ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷が軽減される、項目８〜１４のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
２２．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目８〜１４のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
２３．ドライアイ疾患を治療する方法であって、この方法が、ドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物を１日あたり２回局所投与することを含み、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約１０μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、前記ヒトにおけるドライアイの治療において治療上有効である、方法。
２４．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２３に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
２５．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２３に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
２６．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２３に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
２７．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２３に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
２８．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２３に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
２９．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２３に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
３０．角膜染色の減少が達成される、項目２３〜２９のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
３１．角膜染色の減少が４ヶ月の治療期間にわたって達成される、項目３０に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
３２．中央角膜染色、および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの低減が達成される、項目２３〜２９のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
３３．効果の早期発現が達成される、項目２３〜２９のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
３４．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目３３に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
３５．ドライアイ疾患に関連する視覚障害が軽減される、項目２３〜２９のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
３６．ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷が軽減される、項目２３〜２９のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
３７．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目２３〜２９のいずれか一項に記載のドライアイ疾患を治療する方法。
【０１０１】
さらに、本発明は、ドライアイ疾患に関連する読書障害を軽減する方法に関する以下の項目３８〜７２を含む：
３８．ドライアイ疾患に関連する読書障害を軽減する方法であって、この方法が、ドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物を１日あたり２回局所投与することを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約４〜１２μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、前記ヒトにおける読書障害を軽減するのに有効である、方法。
３９．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目３８に記載の読書障害を軽減する方法。
４０．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目３８に記載の読書障害を軽減する方法。
４１．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目３８に記載の読書障害を軽減する方法。
４２．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目３８に記載の読書障害を軽減する方法。
４３．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目３８に記載の読書障害を軽減する方法。
４４．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目３８に記載の読書障害を軽減する方法。
４５．ドライアイ疾患に関連する読書障害を軽減する方法であって、この方法が、ドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物を１日あたり２回局所投与することを含み、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約５μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、前記ヒトにおける読書障害を軽減するのに有効である、方法。
４６．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目４５に記載の読書障害を軽減する方法。
４７．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目４５に記載の読書障害を軽減する方法。
４８．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目４５に記載の読書障害を軽減する方法。
４９．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目４５に記載の読書障害を軽減する方法。
５０．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目４５に記載の読書障害を軽減する方法。
５１．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目４５に記載の読書障害を軽減する方法。
５２．角膜染色の減少が達成される、項目４５〜５１のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
５３．角膜染色の減少が４ヶ月の治療期間にわたって達成される、項目５２に記載の読書障害を軽減する方法。
５４．中央角膜染色、および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの低減が達成される、項目４５〜５１のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
５５．効果の早期発現が達成される、項目４５〜５１のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
５６．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目５５に記載の読書障害を軽減する方法。
５７．ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷が軽減される、項目４５〜５１のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
５８．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目４５〜５１のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
５９．ドライアイ疾患に関連する読書障害を軽減する方法であって、この方法が、ドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物を１日あたり２回局所投与することを含み、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約１０μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、前記ヒトにおける読書障害を軽減するのに有効である、方法。
６０．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目５９に記載の読書障害を軽減する方法。
６１．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目５９に記載の読書障害を軽減する方法。
６２．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目５９に記載の読書障害を軽減する方法。
６３．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目５９に記載の読書障害を軽減する方法。
６４．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目５９に記載の読書障害を軽減する方法。
６５．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目５９に記載の読書障害を軽減する方法。
６６．角膜染色の減少が達成される、項目５９〜６５のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
６７．角膜染色の減少が４ヶ月の治療期間にわたって達成される、項目６６に記載の読書障害を軽減する方法。
６８．中央角膜染色、および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの低減が達成される、項目５９〜６５のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
６９．効果の早期発現が達成される、項目５９〜６５のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
７０．前記効果の早期発現が角膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目６９に記載の読書障害を軽減する方法。
７１．ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷が軽減される、項目４５９〜６５または項目５９〜６５のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
７２．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目５９〜６５のいずれか一項に記載の読書障害を軽減する方法。
【０１０２】
さらに、本発明は、ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷を軽減するための組成物に関する以下の項目７３〜１０７を含む：
７３．ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷を軽減する方法であって、この方法が、ドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物を１日あたり２回局所投与することを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約４〜１２μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、前記ヒトにおける眼球表面損傷を軽減するのに有効である、方法。
７４．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目７３に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
７５．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目７３に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
７６．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目７３に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
７７．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目７３に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
７８．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目７３に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
７９．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目７３に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
８０．ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷を軽減する方法であって、この方法が、ドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物を１日あたり２回局所投与することを含み、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約５μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、前記ヒトにおける眼球表面損傷を軽減する軽減するのに有効である、方法。
８１．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目８０に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
８２．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目８０に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
８３．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目８０に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
８４．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目８０に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
８５．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目８０に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
８６．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目８０に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
８７．角膜染色の減少が達成される、項目８０〜８６のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
８８．角膜染色の減少が４ヶ月の治療期間にわたって達成される、項目８７に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
８９．中央角膜染色、および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの低減が達成される、項目８０〜８６のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
９０．効果の早期発現が達成される、項目８０〜８６のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
９１．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目９０に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
９２．ドライアイ疾患に関連する視覚障害が軽減される、項目８０〜８６のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
９３．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目８０〜８６のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
９４．ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷を軽減する方法であって、この方法が、ドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物を１日あたり２回局所投与することを含み、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約１０μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、前記ヒトにおける眼球表面損傷を軽減するのに有効である、方法。
９５．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目９４に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
９６．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目９４に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
９７．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目９４に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
９８．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目９４に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
９９．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目９４に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
１００．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目９４に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
１０１．角膜染色の減少が達成される、項目９４〜１００のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
１０２．角膜染色の減少が４ヶ月の治療期間にわたって達成される、項目１０１に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
１０３．中央角膜染色、および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの低減が達成される、項目９４〜１００のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
１０４．効果の早期発現が達成される、項目９４〜１００のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
１０５．前記効果の早期発現が角膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目１０４に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
１０６．ドライアイ疾患に関連する視覚障害が軽減される、項目９４〜１００のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
１０７．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目９４〜１００のいずれか一項に記載の眼球表面損傷を軽減する方法。
【０１０３】
さらに、本発明は、ドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法に関する以下の項目１０８〜１４０を含む：
１０８．ドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日あたりの総量を減少させる方法であって、この方法が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物の１眼あたり１滴を前記ヒトの眼に、１日２回局所投与することを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約４〜１２μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、１日の総投与量あたりのシクロスポリンの量を約３０〜６５％減少させ、１眼あたり１滴の０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１日２回の局所投与と比較して、少なくともドライアイの治療において治療上有効であり；または
１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約５〜１０μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、１日の総投与量あたりのシクロスポリンの量を約３０〜６５％減少させ、１眼あたり１滴の０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１日２回の局所投与と比較して、少なくともドライアイの治療において治療上有効である、方法。
１０９．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１０８に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１０．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１０８に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１１．前記組成物が少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１０８に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１２．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１０８に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１３．前記組成物が約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１０８に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１４．前記組成物が少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１０８に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１５．１滴の前記組成物が、約１０μｌの滴量を有し、１滴の前記エマルジョンが、約２８．５μｌの滴量を有する、項目１０８〜１１４に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１６．シクロスポリンへの全身曝露が、０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１滴の１日２回の局所投与と比較して軽減される、項目１０８〜１１４に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１７．０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１滴の１日２回の局所投与と比較して、１つ以上の悪影響が軽減される、項目１０８〜１１４に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１８．悪影響が、視覚のかすみ、眼の痛み、および眼の刺激からなる群から選択される、項目１１７に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１１９．ドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日あたりの総量を減少させる方法であって、この方法が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物の１滴をドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１日２回局所投与することを含み、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約５μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、１日の総投与量あたりのシクロスポリンの量を約６５％減少させ、１眼あたり１滴の０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１日２回の局所投与と比較して、少なくともドライアイの治療において治療上有効である、方法。
１２０．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１１９に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１２１．前記組成物が約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１１９に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１２２．前記組成物が少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１１９に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１２３．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１１９に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１２４．前記組成物が約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１１９に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１２５．前記組成物が少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１１９に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１２６．１滴の前記組成物が、約１０μｌの滴量を有し、１滴の前記エマルジョンが、約２８．５μｌの滴量を有する、項目１１９〜１２５のいずれか一項に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１２７．シクロスポリンへの全身曝露が、０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１滴の１日２回の局所投与と比較して軽減される、項目１１９〜１２５のいずれか一項に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１２８．０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１滴の１日２回の局所投与と比較して、１つ以上の悪影響が軽減される、項目１１９〜１２５のいずれか一項に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１２９．悪影響が、視覚のかすみ、眼の痛み、および眼の刺激からなる群から選択される、項目１１９〜１２５のいずれか一項に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１３０．ドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日あたりの総量を減少させる方法であって、この方法が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物の１滴をドライアイ疾患を有するヒトの眼に、１日２回局所投与することを含み、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約１０μｇのシクロスポリンであり、前記方法が、１日の総投与量あたりのシクロスポリンの量を約３０％減少させ、１眼あたり１滴の０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１日２回の局所投与と比較して、少なくともドライアイの治療において治療上有効である、方法。
１３１．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１３０に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１３２．前記組成物が約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１３０に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１３３．前記組成物が少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１３０に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１３４．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１３０に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１３５．前記組成物が約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１３０に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１３６．前記組成物が少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１３０に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１３７．１滴の前記組成物が、約１０μｌの滴量を有し、１滴の前記エマルジョンが、約２８．５μｌの滴量を有する、項目１３０〜１３６のいずれか一項に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１３８．シクロスポリンへの全身曝露が、０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１滴の１日２回の局所投与と比較して軽減される、項目１３０〜１３６のいずれか一項に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１３９．０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンの１滴の１日２回の局所投与と比較して、１つ以上の悪影響が軽減される、項目１３０〜１３６のいずれか一項に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
１４０．悪影響が、視覚のかすみ、眼の痛み、および眼の刺激からなる群から選択される、項目１３９に記載のドライアイ疾患の治療のためにヒトに局所投与されるシクロスポリンの１日の総量を減少させる方法。
【０１０４】
さらに、本発明は、ドライアイ疾患を治療するための組成物に関する以下の項目１４１〜１７７を含む：
１４１．１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む、ドライアイ疾患を治療する組成物であって、前記組成物が、１眼あたり約４〜１２μｇのシクロスポリンの単回投与で、１日２回局所投与される場合、ドライアイ疾患を有するヒトにおけるドライアイを治療するのに治療上有効である、組成物。
１４２．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１４１に記載の組成物。
１４３．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１４１に記載の組成物。
１４４．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１４１に記載の組成物。
１４５．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１４１に記載の組成物。
１４６．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１４１に記載の組成物。
１４７．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１４１に記載の組成物。
１４８．前記シクロスポリン濃度が、約０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンであり、前記１眼あたりの単回投与が、約５μｇのシクロスポリンであり、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存剤も含まない、項目１４１に記載の組成物。
１４９．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１４８に記載の組成物。
１５０．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１４８に記載の組成物。
１５１．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１４８に記載の組成物。
１５２．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１４８に記載の組成物。
１５３．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解したシクロスポリンからなる、項目１４８に記載の組成物。
１５４．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解したシクロスポリンからなる、項目１４８に記載の組成物。
１５５．前記組成物が角膜染色の減少に有効である、項目１４８〜１５４のいずれか一項に記載の組成物。
１５６．角膜染色の減少が４ヶ月間の治療期間にわたって達成される、項目１５５に記載の組成物。
１５７．前記組成物が、中央角膜染色および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの減少に有効である、項目１４８〜１５４のいずれか一項に記載の組成物。
１５８．前記組成物が、効果の早期発現を達成するのに有効である、項目１４８〜１５４のいずれか一項に記載の組成物。
１５９．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目１３０または項目１５８に記載の組成物。
１６０．ドライアイ疾患に関連する視覚障害を軽減するのに有効である、項目１４８〜１５４のいずれか一項に記載の組成物。
１６１．ドライアイに関連する眼球表面損傷を軽減するのに有効である、項目１４８〜１５４のいずれか一項に記載の組成物。
１６２．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目１４８〜１５４のいずれか一項に記載の組成物
１６３．前記シクロスポリン濃度が、約０．１０％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンであり、前記１眼あたりの単回投与が、約１０μｇのシクロスポリンであり、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存剤も含まない、項目１４１に記載の組成物。
１６４．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１６３に記載の組成物。
１６５．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１６３に記載の組成物。
１６６．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１６３に記載の組成物。
１６７．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１６３に記載の組成物。
１６８．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１６３に記載の組成物。
１６９．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１６３に記載の組成物。
１７０．前記組成物が角膜染色の減少に有効である、項目１６３〜１６９のいずれか一項に記載の組成物。
１７１．角膜染色の組み合わせの減少が４ヶ月間の治療期間にわたって達成される、項目１７０に記載の組成物。
１７２．前記組成物が、中央角膜染色および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの減少に有効である、項目１６３〜１６９のいずれか一項に記載の組成物。
１７３．前記組成物が効果の早期発現を達成するのに有効である、項目１６３〜１６９のいずれか一項に記載の組成物。
１７４．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目１７３に記載の組成物。
１７５．ドライアイ疾患に関連する視覚障害を軽減するのに有効である、項目１６３〜１６９のいずれか一項に記載の組成物。
１７６．ドライアイに関連する眼球表面損傷を軽減するのに有効である、項目１６３〜１６９のいずれか一項に記載の組成物。
１７７．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目１６３〜１６９のいずれか一項に記載の組成物。
【０１０５】
さらに、本発明は、シクロスポリンの１日の総量の減少を伴う、ヒトのドライアイ疾患の治療に有効な組成物に関する、以下の項目１７８〜２１４を含む：
１７８．前記ヒトにおける局所投与されるシクロスポリンの１日の総量の減少を伴う、ヒトにおけるドライアイ疾患の治療に有効な組成物であって、この組成物が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、この組成物が、１眼あたりの単回投与で約４〜１２μｇのシクロスポリンを１日２回局所投与され、シクロスポリンの１日の総量が、１眼あたり１滴で１日２回所投与される０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水溶液（ｏ／ｗ）エマルジョンよりも約３０〜６５％少ない、組成物。
１７９．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１７８に記載の組成物。
１８０．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１７８に記載の組成物。
１８１．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１７８に記載の組成物。
１８２．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１７８に記載の組成物。
１８３．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１７８に記載の組成物。
１８４．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１７８に記載の組成物。
１８５．前記シクロスポリン濃度が、約０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンであり、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、前記１眼あたりの単回投与が、１滴が約１０μｌの容量である約５μｇのシクロスポリンであり、シクロスポリンの１日の総量が、１眼あたり１滴で１日２回局所投与される、約２８．５μｌの容量を有する０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンより約６５％少ない、項目１７８に記載の組成物。
１８６．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１８５に記載の組成物。
１８７．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１８５に記載の組成物。
１８８．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１８５に記載の組成物。
１８９．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１８５に記載の組成物。
１９０．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１８５に記載の組成物。
１９１．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目１８５に記載の組成物。
１９２．前記組成物が角膜染色の減少に有効である、項目１８５〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
１９３．角膜染色の減少が４ヶ月間の治療期間にわたって達成される、項目１９２に記載の組成物。
１９４．前記組成物が、中央角膜染色および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの減少に有効である、項目１８５〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
１９５．前記組成物が効果の早期発現を達成するのに有効である、項目１８５〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
１９６．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目１９５に記載の組成物。
１９７．ドライアイ疾患に関連する視覚障害を軽減するのに有効である、項目１８５〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
１９８．ドライアイに関連する眼球表面損傷を軽減するのに有効である、項目１８５〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
１９９．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目１８３〜１８９または項目１８５〜１９１のいずれか一項に記載の組成物
２００．前記シクロスポリン濃度が、約０．１０％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンであり、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存料も含まず、前記１眼あたりの単回投与が、１滴が約１０μｌの容量である約１０μｇのシクロスポリンであり、シクロスポリンの１日の総量が、１眼あたり１滴で１日２回局所投与される、約２８．５μｌの容量を有する０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンより約３０％少ない、項目１７８に記載の組成物。
２０１．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２００に記載の組成物。
２０２．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２００に記載の組成物。
２０３．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２００に記載の組成物。
２０４．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２００に記載の組成物。
２０５．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２００に記載の組成物。
２０６．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２００に記載の組成物。
２０７．前記組成物が角膜染色の減少に有効である、項目２００〜２０６のいずれか一項に記載の組成物。
２０８．角膜染色の減少が４ヶ月間の治療期間にわたって達成される、項目２０７に記載の組成物。
２０９．前記組成物が、中央角膜染色および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの減少に有効である、項目２００〜２０６のいずれか一項に記載の組成物。
２１０．前記組成物が効果の早期発現を達成するのに有効である、項目２００〜２０６のいずれか一項に記載の組成物。
２１１．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目２１０に記載の組成物。
２１２．ドライアイ疾患に関連する視覚障害を軽減するのに有効である、項目２００〜２０６のいずれか一項に記載の組成物。
２１３．ドライアイに関連する眼球表面損傷を軽減するのに有効である、項目２００〜２０６のいずれか一項に記載の組成物。
２１４．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目２００〜２０６のいずれか一項に記載の組成物。
【０１０６】
さらに、本発明は、ドライアイ疾患に関連する読書障害を軽減する組成物に関する以下の項目２１５〜２５１を含む：
２１５．１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む、ドライアイ疾患に関連する読書障害を軽減する組成物であって、前記組成物が、１眼あたり約４〜１２μｇのシクロスポリンの単回投与で、１日２回局所投与される場合、ドライアイ疾患を有するヒトにおける読書障害を軽減するのに有効である、組成物。
２１６．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２１５に記載の組成物。
２１７．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２１５に記載の組成物。
２１８．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２１５に記載の組成物。
２１９．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２１５に記載の組成物。
２２０．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２１５に記載の組成物。
２２１．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２１５に記載の組成物。
２２２．前記シクロスポリン濃度が、約０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンであり、前記１眼あたりの単回投与が、約５μｇのシクロスポリンであり、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存剤も含まない、項目２１５に記載の組成物。
２２３．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２２２に記載の組成物。
２２４．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２２２に記載の組成物。
２２５．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２２２に記載の組成物。
２２６．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２２２に記載の組成物。
２２７．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２２２に記載の組成物。
２２８．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２２２に記載の組成物。
２２９．前記組成物が角膜染色の減少に有効である、項目２２２〜２２８のいずれか一項に記載の組成物。
２３０．角膜染色の減少が４ヶ月間の治療期間にわたって達成される、項目２２９に記載の組成物。
２３１．前記組成物が、中央角膜染色および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの減少に有効である、項目２２２〜２２８のいずれか一項に記載の組成物。
２３２．前記組成物が効果の早期発現を達成するのに有効である、項目２２２〜２２８のいずれか一項に記載の組成物。
２３３．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目２３２に記載の組成物。
２３４．ドライアイ疾患に関連する視覚障害を軽減するのに有効である、項目２２２〜２２８のいずれか一項に記載の組成物。
２３５．ドライアイに関連する眼球表面損傷を軽減するのに有効である、項目２２２〜２２８のいずれか一項に記載の組成物。
２３６．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目２２２〜２２８のいずれか一項に記載の組成物
２３７．前記シクロスポリン濃度が、約０．１０％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンであり、前記１眼あたりの単回投与が、約１０μｇのシクロスポリンであり、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存剤も含まない、項目２１５に記載の組成物。
２３８．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２３７に記載の組成物。
２３９．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２３７に記載の組成物。
２４０．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２３７に記載の組成物。
２４１．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２３７に記載の組成物。
２４２．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２３７に記載の組成物。
２４３．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２３７に記載の組成物。
２４４．前記組成物が角膜染色の減少に有効である、項目２３７〜２４３のいずれか一項に記載の組成物。
２４５．角膜染色の減少が４ヶ月間の治療期間にわたって達成される、項目２４４に記載の組成物。
２４６．前記組成物が、中央角膜染色および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの減少に有効である、項目２３７〜２４３のいずれか一項に記載の組成物。
２４７．前記組成物が効果の早期発現を達成するのに有効である、項目２３７〜２４３のいずれか一項に記載の組成物。
２４８．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目２４７に記載の組成物。
２４９．ドライアイ疾患に関連する視覚障害を軽減するのに有効である、項目２３７〜２４３のいずれか一項に記載の組成物。
２５０．ドライアイに関連する眼球表面損傷を軽減するのに有効である、項目２３７〜２４３のいずれか一項に記載の組成物。
２５１．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目２３７〜２４３のいずれか一項に記載の組成物。
【０１０７】
さらに、本発明は、ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷を軽減するための組成物に関する以下の項目２５２〜２８８を含む：
２５２．１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む、ドライアイ疾患に関連する眼球表面損傷を軽減する組成物であって、前記組成物が、１眼あたり約４〜１２μｇのシクロスポリンの単回投与で、１日２回局所投与される場合、ドライアイ疾患を有するヒトにおける眼球表面損傷を軽減するのに有効である、組成物。
２５３．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２５２に記載の組成物。
２５４．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２５２に記載の組成物。
２５５．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２５２に記載の組成物。
２５６．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２５２に記載の組成物。
２５７．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２５２に記載の組成物。
２５８．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２５２に記載の組成物。
２５９．前記シクロスポリン濃度が、約０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンであり、前記１眼あたりの単回投与が、約５μｇのシクロスポリンであり、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存剤も含まない、項目２５２に記載の組成物。
２６０．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２５９に記載の組成物。
２６１．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２５９に記載の組成物。
２６２．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２５９に記載の組成物。
２６３．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２５９に記載の組成物。
２６４．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２５９に記載の組成物。
２６５．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２５９に記載の組成物。
２６６．前記組成物が角膜染色の減少に有効である、項目２５９〜２６５のいずれか一項に記載の組成物。
２６７．角膜染色の減少が４ヶ月間の治療期間にわたって達成される、項目２６６に記載の組成物。
２６８．前記組成物が、中央角膜染色および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの減少に有効である、項目２５９〜２６５のいずれか一項に記載の組成物。
２６９．前記組成物が効果の早期発現を達成するのに有効である、項目２５９〜２６５のいずれか一項に記載の組成物。
２７０．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目２６９に記載の組成物。
２７１．ドライアイ疾患に関連する視覚障害を軽減するのに有効である、項目２５９〜２６５のいずれか一項に記載の組成物。
２７２．ドライアイに関連する眼球表面損傷を軽減するのに有効である、項目２５９〜２６５のいずれか一項に記載の組成物。
２７３．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目２５９〜２６５のいずれか一項に記載の組成物。
２７４．前記シクロスポリン濃度が、約０．１０％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンであり、前記１眼あたりの単回投与が、約１０μｇのシクロスポリンであり、前記組成物が、実質的に水を含まず、かつ実質的に保存剤も含まない、項目２５２に記載の組成物。
２７５．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２７４に記載の組成物。
２７６．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２７４に記載の組成物。
２７７．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２７４に記載の組成物。
２７８．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目２７４に記載の組成物。
２７９．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２７４に記載の組成物。
２８０．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したシクロスポリンからなる、項目２７４に記載の組成物。
２８１．前記組成物が角膜染色の減少に有効である、項目２７４〜２８０のいずれか一項に記載の組成物。
２８２．角膜染色の減少が４ヶ月間の治療期間にわたって達成される、項目２８１に記載の組成物。
２８３．前記組成物が、中央角膜染色および／または下方、上方、鼻、もしくは側頭角膜染色のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせの減少に有効である、項目２７４〜２８０のいずれか一項に記載の組成物。
２８４．前記組成物が効果の早期発現を達成するのに有効である、項目２７４〜２８０のいずれか一項に記載の組成物。
２８５．前記効果の早期発現が角膜および結膜染色の減少によって測定され、約２〜４週間で達成される、項目２８４に記載の組成物。
２８６．ドライアイ疾患に関連する視覚障害を軽減するのに有効である、項目２７４〜２８０のいずれか一項に記載の組成物。
２８７．ドライアイに関連する眼球表面損傷を軽減するのに有効である、項目２７４〜２８０のいずれか一項に記載の組成物。
２８８．前記組成物が、安全で、忍容性が良く、かつヒトの眼に快適である、項目２７４〜２８０のいずれか一項に記載の組成物。
【０１０８】
本発明はまた、以下に関連する以下の項目２８９〜３０３をさらに含む：
２８９．ドライアイ疾患の局所治療に使用するための医薬組成物であって、この組成物が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約４〜１２μｇである、医薬組成物。
２９０．ドライアイ疾患に罹患している対象における眼球表面損傷の治療に使用するための医薬組成物であって、この組成物が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含み、１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が、約４〜１２μｇである、医薬組成物。
２９１．１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む、ドライアイ疾患に罹患している対象における読書障害の治療に使用するための医薬組成物。
２９２．１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が約４〜１２μｇである、項目２９１に記載の使用のための医薬組成物。
２９３．１眼あたりの１日の総投与量が約２８μｇ未満である、項目２８９〜２９２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
２９４．１眼あたりの単回投与で投与されるシクロスポリンの量が約５μｇまたは約１０μｇである、項目２８９〜２９３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
２９５．組成物の投与が、対象の眼に１滴として投与される、項目２８９〜２９４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
２９６．ドライアイ疾患が中等度から重度のドライアイ疾患であり、任意に、対象が人工涙液による治療に反応しない、項目２８９〜２９５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
２９７．組成物が最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む、項目２８９〜２９６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
２９８．組成物が、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解した約０．０５％または０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意に約１．０％（ｗ／ｗ）エタノールから本質的になる、項目２８９〜２９７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
２９９．組成物が１日２回投与される、項目２８９〜２９８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
３００．キットが、医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８〜１２μｌ容量の組成物を投与するように適合された液滴ディスペンサーを備える、項目２８９〜２９９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物を含むキット。
３０１．容器および／または液滴ディスペンサーが、好ましくはポリエチレンまたはポリプロピレンから選択される熱可塑性材料から製造される、項目３００に記載のキット。
３０２．容器がポリプロピレンから製造され、液滴ディスペンサーが低密度または高密度ポリエチレンから選択されるポリエチレンから製造される、項目３０１に記載のキット。
３０３．容器の総容量に対する容器内の医薬組成物の容量の比が、０．４〜０．７であるか、または医薬組成物の容量に対する容器のヘッドスペースの容量の比が、０．５〜１．５である、項目３００〜３０２のいずれか一項に記載のキット。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】スクリーニングおよび２週間の導入段階（対象に潤滑剤点眼薬を提供した）、続いて４ヶ月の治療段階を含む調査スケジュールを示す図である。
【０１１０】
【図２】ａ）１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｖ）のエタノール中の０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン溶液（ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％）；ｂ）１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｖ）のエタノール中の０．１％（ｗ／ｖ）シクロスポリン溶液（ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％）；ｃ）Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む）、ならびにｄ）ビヒクル（１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノール）単独で治療された中等度から重度のドライアイ疾患に罹患している患者の角膜フルオレセイン染色（国立眼科研究所（ＮＥＩ）スケール）を実証する図である。訪問Ｖ２（２週間の追跡調査）、Ｖ３（４週間の追跡調査）、Ｖ４（１２週間の追跡調査）、およびＶ５（１６週間の追跡調査）について治療の開始前（Ｖ１、１日目）に得られたベースラインスコアと比較した角膜フルオレセイン染色総スコア（ＮＥＩスケール）の経時変化を示す。本明細書では、ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％およびＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％の両方が、オープンラベルコンパレーターであるＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）と比較した場合、効果の早期発現およびより高い有効性をもたらすことが観察された。これは、シクロスポリンＡの１日あたりの曝露量が３０〜６５％減少し、さらに高い有効性が得られるＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（２８．５μｌ）と比較して、より少ない容量（１０μｌ）が患者に投与されるので、驚くべきことである。
【０１１１】
【図３】中等度から重度のドライアイ疾患に罹患している患者をＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％、ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）、およびビヒクルで治療した後の結膜リサミングリーン染色（オックスフォードスケール）に基づく結果を特徴とする図である。訪問Ｖ２（２週間の追跡調査）、Ｖ３（４週間の追跡調査）、Ｖ４（１２週間の追跡調査）、およびＶ５（１６週間の追跡調査）についてベースライン（Ｖ１、１日目）と比較した結膜リサミングリーン染色総スコア（オックスフォードスケール）の変化を示す。ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％およびＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％の両方が、オープンラベルコンパレーターであるＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）と比較した場合、効果の早期発現およびより高い有効性を示すことが観察された。これは、シクロスポリンＡの患者への１日あたりの曝露量が３０〜６５％減少し、さらに高い有効性が得られるＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（２８．５μｌ）と比較して、より少ない容量（１０μｌ）が患者に投与されるので、驚くべきことである。
【０１１２】
【図４】０〜４のスケールに関連するＯＳＤＩアンケート（ＯＳＤＩ、眼表面疾患指数）の読書評価部の評価から得られたデータに基づく、ＣｙｃｌＡｓｏｌ  ０．０５％およびＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％の投与による中等度から重度のドライアイ疾患に罹患している患者の読書障害の治療に対する効果を実証する図である（０は読書の問題がないことを示し、４は最も深刻な読書の問題につながる）。図４において、ベースライン（Ｖ１、１日目）に対するＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％およびＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％で治療した患者において観察された相対的読書障害（百分率％として表される）を、訪問Ｖ２（２週間の追跡調査）、Ｖ３（４週間の追跡調査）、Ｖ４（１２週間の追跡調査）、およびＶ５（１６週間の追跡調査）にわたってビヒクルと比較する。負の相対値は、読書障害の改善を示している。この比較は、ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％およびＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％で治療された患者の読書能力が訪問Ｖ５（１６週間の追跡調査）でのビヒクルと比較して改善され、それぞれ２８％および３１％の読書障害の減少をもたらした。
【０１１３】
【図５】ａ）１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｖ）のエタノール中の０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン溶液（ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％）；ｂ）１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｖ）のエタノール中の０．１％（ｗ／ｖ）シクロスポリン溶液（ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％）；ｃ）Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む）、ならびにｄ）ビヒクル（１−ペルフルオロブチル−ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノール）単独で治療された中等度から重度のドライアイ疾患に罹患している患者の中央角膜フルオレセイン染色（国立眼科研究所（ＮＥＩ）スケール）を実証する図である。訪問Ｖ２（２週間の追跡調査）、Ｖ３（４週間の追跡調査）、Ｖ４（１２週間の追跡調査）、およびＶ５（１６週間の追跡調査）について治療の開始前（Ｖ１、１日目）に得られたベースラインスコアと比較した中央角膜フルオレセイン染色スコア（ＮＥＩスケール）の経時変化を示す。本明細書では、ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％およびＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％の両方が、オープンラベルコンパレーターであるＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）と比較した場合、効果の早期発現およびより高い有効性をもたらすことが観察された。これは、シクロスポリンＡの１日あたりの曝露量が３０〜６５％減少し、さらに高い有効性が得られるＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（２８．５μｌ）と比較して、より少ない容量（１０μｌ）が患者に投与されるので、驚くべきことである。
【０１１４】
以下の実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。
【実施例】
【０１１５】
（実施例１）
調査設定  ドライアイ疾患の治療のための局所用ＣｙｃｌＡＳｏｌの有効性、安全性、および忍容性を評価するための、オープンラベルコンパレーターアームを用いた第２相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ（ビヒクル）対照臨床調査を実施した。人工涙液に反応しない中等度から重度のドライアイ患者におけるこの用量設定試験は、２用量のＣｙｃｌＡＳｏｌ（０．０５％および０．１％）およびオープンラベルコンパレーターアームを用いた４群無作為化平行二重盲検ビヒクル対照調査として設定した。
【０１１６】
ＣｙｃｌＡｓｏｌは、１−ペルフルオロブチル−ペンタンに溶解したシクロスポリンＡの透明な眼科用溶液である。一般にＦ４Ｈ５と略される１−ペルフルオロブチル−ペンタンがビヒクルとして使用される。製剤中の唯一の他の成分は、共溶媒としてのエタノール（１．０％（ｗ／ｗ）である。
【０１１７】
マスクされたビヒクル対照アームに加えて、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）からなる非盲検治療アームが含まれており、ＣｙｃｌＡｓｏｌおよびＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）の効果を直接比較した。Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）は、水性エマルジョンとして処方された、０．０５％のシクロスポリンＡを含むドライアイ疾患用の承認された薬である。
調査計画
【０１１８】
【表１】
2020502197.tif 000002
・ＣｙｃｌＡｓｏｌ  ０．０５％＝１−ペルフルオロブチル−ペンタン（Ｆ４Ｈ５）および１％（ｗ／ｗ）エタノールに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンＡ
・ＣｙｃｌＡｓｏｌ  ０．１％＝１−ペルフルオロブチル−ペンタン（Ｆ４Ｈ５）および１％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンＡ
・ビヒクル＝１−ペルフルオロブチル−ペンタン（Ｆ４Ｈ５）および１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液
調査対象母集団
【０１１９】
両眼にドライアイの既往歴があり、他のすべての試験適格基準を満たしている、合計２０７人（女性１５３人、男性５４人）の患者が含まれ、グループ間の年齢および性別の分布は同様であった。対象は、１：１：１：１の比で０．０５％  ＣｙｃｌＡｓｏｌ、０．１％  ＣｙｃｌＡｓｏｌ、ビヒクル、またはＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）による治療を受けるように無作為化した。調査は、２つの期間：１４日間の導入期間および１１２日間の治療期間で構成された。
【０１２０】
調査に含まれた患者は、以下の基準を満たさなければならなかった：
（ａ）年齢が１８歳以上であること；
（ｂ）書面によるインフォームドコンセントの提供；
（ｃ）訪問０前の少なくとも６ヶ月間の両眼のドライアイ疾患の既往歴の報告；
（ｄ）訪問０でのドライアイ症状に対する市販の点眼薬および／または処方点眼薬の現在の使用（訪問０前の３０日以内）；
（ｅ）訪問０および訪問１での乾燥の視覚的アナログスケールで≧４０のスコアを有する；
（ｆ）訪問０および訪問１でのＮＥＩグレーディングに従う全角膜フルオレセイン染色スコア（例えば、下方、上方、中央、鼻、および側頭の合計）で≧６を有する；
（ｇ）訪問０および訪問１でのオックスフォードグレーディングに基づく全リサミングリーン結膜スコア（側頭および鼻の合計）で≧２を有する；
（ｈ）訪問０および訪問１でのシルマーテストＩのスコアが≧２ｍｍ〜≦８ｍｍを有する；
（ｉ）少なくとも１つの眼（同じ眼）が上記の（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）のすべての基準を満たす；
（ｊ）すべての調査評価および訪問での参加を含め、指示に従うことができ、前向きである。
【０１２１】
以下のスケジュールに従って１１２日間の治療期間中に患者を検査した：
【０１２２】
【表２】
2020502197.tif 000003
使用説明書
【０１２３】
調査対象は、毎日２回（朝および就寝前の夜）各眼に１回投与量（１滴）を滴下するように指示された。
【０１２４】
単回投与（１０μＬ）のＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．０５％、ＣｙｃｌＡＳｏｌ  ０．１％溶液、およびビヒクルの適用量、ならびに活性成分の量は、投与された単回投与のＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）０．０５％水溶液（ｏ／ｗ）エマルジョンと比較して有意に低かった（２８．５μＬ、Ｒｅｓｔａｓｉｓ  ＮＤＡ  ２１−０２３、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｒｅｖｉｅｗ（ｓ）参照）。
【０１２５】
【表３】
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調査分析
【０１２６】
１１２日間の治療期間中の各訪問時に、各対象を、角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩグレーディング）；結膜染色（リサミン、オックスフォードグレーディング）、ならびに眼球表面疾患指数（ＯＳＤＩ、Ｓｃｈｉｆｆｍａｎ  Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ  ２０００；１１８：６１５−６２１参照）アンケート（読書障害に関する質問６を含む）、および乾燥重症度ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を含む試験を使用して治療有効性に関して評価した。
【０１２７】
角膜染色（Ｓｏｏｋ  Ｃｈｕｎ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１４年５月；１５７（５）：１０９７−１０２）のために、５μｌの２％防腐剤フリーフルオレセインナトリウム溶液を各眼の下結膜盲管に滴下した。最大の蛍光を達成するために、フルオレセイン染色は、滴下後約３〜５分後にのみ評価される。ラッテン＃１２の黄色フィルターを使用してフルオレセイン染色を等級付けする能力を高めた。
【０１２８】
染色は、ＮＥＩグレーディングスケール（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅグレーディングシステム）を用いて等級付けされ、角膜のみが等級付けされた。角膜フルオレセイン染色スコアは、０〜３のスケールに基づいて角膜の下方、上方、中央、側頭、および鼻領域ごとに得られ、０のスコアは、染色が観察されないことを意味する。用語「全角膜フルオレセイン染色総スコア」（図２参照）は、角膜の下方、上方、中央、側頭、および鼻領域からのスコアの合計を指す。
【０１２９】
結膜リサミングリーン染色（Ｂｒｏｎ  Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ、Ｃｏｒｎｅａ．２００３；２２：６４０−６５０）は、１０μｌのリサミングリーン溶液を対象の下結膜盲管に滴下することによって実施した。約３０秒待った後、染色を評価した。対象は、リサミングリーンを分散するために数回まばたきするように指示された。染色をオックスフォードグレーディングスケールで等級付けした。本明細書では、リサミン染色は、一連のパネル上の点状ドットによって表される（Ａ〜Ｅ）。染色は、各パネルについて０〜５、全露出眼瞼間結膜について０〜１０の範囲である。鼻領域および側頭領域の両方を別々に等級付けした。０のスコアは、染色なしを意味する。結膜の側頭領域および鼻領域の両方からのスコアの合計を参照して、全結膜リサミングリーン染色スコアを得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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