(57)【要約】  本発明は、骨および組織の接着剤として使用するための生体吸収性ポリマーに関する。本発明はさらに、接着剤部分を有する生体吸収性ポリマー分子の合成、および骨折した骨および損傷した組織を接着し且つ安定化するための方法における、かかる化合物の使用にも関する。本発明は、創傷部のケアにおける用途のための接着剤シーリング材としての、かかる化合物の使用にも関する。本発明は、組織工学および３Ｄ印刷における用途のための生分解性インクとしての、かかる化合物の使用にも関する。本発明は、薬物送達プラットフォームとしての、かかる化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020517386.tif 000014
［式中、
Ｒは
【化２】
2020517386.tif 000015
であり、ここで
ｍは４〜９０であり、
ｎは５〜２００であり、
ｘは１〜２００であり、且つ
ｙは０〜２００である］
の生体吸収性ポリマー。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、
溶剤と、
非溶剤と
を含む、組成物。
【請求項３】
前記組成物がさらに添加剤を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記添加剤が前記非溶剤中に溶解されている、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物がさらに抗微生物剤、抗菌剤またはそれらの混合物を含む、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶剤がアセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、またはＮ−メチル−２−ピロリドンである、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項７】
前記非溶剤がエタノール、メタノール、水、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、過酸化水素、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはそれらの混合物である、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項８】
前記添加剤が成長因子、ビタミン、生物学的製剤、抗生物質、抗ウイルス剤、アレンドロネート、オルパドロネート、エチドロネート、コレカルシフェロール（ビタミンＤ）、トコフェロール（ビタミンＥ）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、グリシン、リシン、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、ラミブジンおよびジドブジン、ポリエチレングリコール、ポリアミノ酸（典型的には、５０個を上回る結合したアミノ酸、および例えばタンパク質および／またはポリペプチドを含む）、脂肪族ポリエステル（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸および／またはポリカプロラクトンを含む）、糖類（例えば糖を含む）、多糖類（例えばデンプン）、脂肪族ポリカーボネート、ポリアミン（例えばポリエチレンイミンを含む）、ポリ無水物、ステロイド（例えばヒドロコルチゾン）、グリセロール、アスコルビン酸、アミノ酸（例えばリシン、チロシン、セリンおよび／またはトリプトファン）またはペプチド（典型的には２〜５０個結合したアミノ酸）、無機粒子（例えばバイオガラス、ヒドロキシアパタイト、セラミック粒子）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ−ｌ−リシン（ＰＬＬ）、ポリ−ｄ−リシン（ＰＤＬ）、ポリ−ｄ，ｌ−リシン（ＰＤＬＬ）、ポリ−ｌ−システイン、ポリ−ｄ−システイン、ポリ−ｄ，ｌ−システイン、短いオリゴマーのｌ−リシン、ｄ−リシン、ｌ−システイン、ｄ−システイン、アミノ官能化ＰＥＧ、アミノ官能化無機粒子（バイオガラス、ヒドロキシアパタイト、リン酸四カルシウム）およびスズ触媒である、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーの製造方法であって、ポリマー主鎖と官能基前駆体とを混合して混合物を形成する段階、および前記混合物にリンカーを添加して生体吸収性ポリマーを形成する段階を含む、前記製造方法。
【請求項１０】
材料を接着するための接着剤としての、請求項１から８までのいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
前記材料が生物学的組織である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記材料が生物学的組織基材および骨基材である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記材料が金属基材および骨基材である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記材料が金属基材および生物学的組織である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
前記材料が金属基材である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
生物学的組織内の中空空間の充填方法であって、ある量の請求項２または３に記載の組成物を生物学的組織内の中空空間に施与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
口腔内の生物学的組織内の中空空間の充填方法であって、ある量の請求項２または３に記載の組成物を口腔内の生物学的組織内の中空空間に施与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
ある量の請求項２または３に記載の組成物および生物活性剤を、デュアルカニューレチップを備えた２シリンジアプリケーターを使用して施与する方法。
【請求項１９】
ポリマー主鎖、請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤とを含む歯科用メンブレン。
【請求項２０】
ポリマー主鎖、請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、添加剤とを含む３Ｄ印刷された部品。
【請求項２１】
ポリマー主鎖、請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を含有する３Ｄ印刷された部品の製造方法であって、
（ａ）  ポリマー主鎖、請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を準備すること、
（ｂ）  ポリマー主鎖、請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を溶剤に添加して、ポリマー溶液を形成すること、
（ｃ）  前記ポリマー溶液に添加剤を添加または接触させること、
（ｄ）  印刷ヘッドを介して前記ポリマー溶液を印刷して、多層の３Ｄ印刷された部品を形成すること、および
（ｅ）  前記の３Ｄ印刷された部品を硬化させること、
を含む、前記方法。
【請求項２２】
ポリマー主鎖、請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、添加剤と、生物活性剤とを含む、バイオプリントされた部品。
【請求項２３】
ポリマー主鎖、請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を含有するバイオプリントされた部品の製造方法であって、
（ａ）  ポリマー主鎖、請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を準備すること、
（ｂ）  ポリマー主鎖、請求項１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を溶剤に添加して、ポリマー溶液を形成すること、
（ｃ）  前記ポリマー溶液に添加剤を添加または接触させること、
（ｄ）  印刷ヘッドを介して前記ポリマー溶液を印刷して、多層のバイオプリントされた部品を形成すること、
（ｅ）  前記バイオプリントされた部品を硬化させること
を含み、段階（ｂ）または（ｃ）のいずれかがさらに、生物活性剤を添加することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨および組織の接着剤として使用するための生体吸収性ポリマーに関する。本発明はさらに、接着剤部分を有する生体吸収性ポリマー分子の合成、および骨折した骨および損傷した組織を接着し且つ安定化するための、かかる化合物の使用に関する。本発明は、創傷部のケアにおける用途のための接着シーリング材としての、かかる化合物の使用にも関する。本発明は、組織工学および３Ｄ印刷における用途のための生分解性インクとしての、かかる化合物の使用にも関する。本発明は、薬物送達プラットフォームとしての、かかる化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、骨折した骨および損傷した組織を固定するための最も一般的な方法は、主に機械的且つ硬質の手段の使用に依存している。施与領域に依存して、固定器具の選択肢はネイル、ねじ、プレート等であり得る。これらの方法は、太く且つ頑丈な骨、例えば長骨を安定化し且つ治癒させるために有利であり得るが、固定器具の使用は、それらが上肢および下肢におけるより小さな領域およびより複雑な骨を治癒させるために実装される場合、有害なことがある（Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｂ．，  Ｖｏｌｋｍｅｒ，Ｅ．，  Ｋｏｋｏｔｔ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ：  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ（２００９）２０：  ２００１．  ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０８５６−００９−３７８２−５；  Ｆｏｒｔｓｃｈｒ  Ｋｉｅｆｅｒ  Ｇｅｓｉｃｈｔｓｃｈｉｒ．  １９９１  ；３６：３０−３）。これらの場合においては、小さい領域の片にかけられる力に起因して、施与の手順がさらなる骨折を引き起こしかねず、それが合併症の片をもたらすことがある（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ  Ｓｕｒｇｅｒｙ［２００４，  ３３（４）：３７７−３８１］；  Ｃｏｍｐｅｎｄ  Ｃｏｎｔｉｎ  Ｅｄｕｃ  Ｄｅｎｔ．  ２００５；８：５６５−５７１；  Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ．  １９９１  ；４９：６８３−６８８；  Ｊ  Ｃｒａｎｉｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ．  １９９０；１  ：３５−５２；  Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ．  １９９９；５７：１３０−１３４）。従って、最低限の侵襲的手術で小さな骨片および軟組織を一緒に接着できる生体吸収性接着剤の使用は、科学および医学界にとって非常に興味深い。かかる接着剤系の開発は、観血的手術において医療器具の固定を支援することに関して極めて有益である。この系は、通常はパイロットホールの穿孔を必要とし、ひいては解剖学的構造、例えば血管または神経を損傷して合併症、入院期間の延長および費用の増加をもたらすリスクを有する標準的な方法よりも、骨片の間のより均一な質量分布、およびより容易な施与手順を可能にする。さらに、かかる材料の使用を、負荷支持骨、骨補填材、骨パテ、歯科、薬物送達、付加製造、３Ｄ印刷等を含む広範な用途に拡張することができる。
【０００３】
現在までに、十分な機械的強度と、軟組織と共に使用するための適切な生体適合性および生分解性の特性とを兼ね備えることを可能にするいくつかの例が文献内で報告されている（Ｓｐｏｔｎｉｔｚ  ＷＤ：  Ｆｉｂｒｉｎ  ｓｅａｌａｎｔ：  ｐａｓｔ，  ｐｒｅｓｅｎｔ，  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ：  ａ  ｂｒｉｅｆ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  ２０１０，  ３４（４）：６３２−６３４）。骨を伴う用途のための同様のシステムの開発に向けた多くの努力にもかかわらず、主に非生分解性の骨セメントが現在商品化されている。この分野における生体吸収性接着剤の使用は、最低限の侵襲的手術を実施する可能性ゆえに非常に興味深く、且つ小さい骨、例えば肢、耳骨等の効率的な接合のニーズに取り組む。完全に生分解性の接着剤の使用は、内部固定器具の使用が実用的ではない場所で小さい骨を安定化することを助けるだけでなく、埋め込まれた内部固定器具を除去するための追加的な手術も回避する。
【０００４】
生体内での用途のために使用される接着剤系の現在の状況は、２つの主なカテゴリー：  １）合成接着剤および２）生物学的誘導体／バイオインスパイアード接着剤に分けることができる。
【０００５】
生物学的組織の安定化のために最も報告されている類の合成接着剤の１つは、アルキルシアノアクリレートである。広範な類のシアノアクリレート接着剤が創傷部のケアの分野において商品化に成功しているにも関わらず、内部の生物学的組織を伴う用途のための市販のシアノアクリレート接着剤の開発は、報告されている有毒な副作用に起因してまだ問題がある。
【０００６】
広範な類のポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）材料が骨セメントとしての用途のために開発されている。ＰＭＭＡの骨セメントは、特に湿った条件下で、骨に対する固有の接着性をほとんど有さないか、または有さないので、それらの固定特性は代わりに、材料の硬化の間の、多孔質の骨と医療用移植材との間の機械的な連結の形成によってもたらされる（Ｄ．Ｆ．Ｆａｒｒａｒ／Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ＆Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  ３３（２０１２）８９−９７）。
【０００７】
ポリウレタンは、医療用途のための他の重要な類の材料である。Ｐｏｌｙｎｏｖｏ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓは、接着剤に類似しており且つ容易に体内に注入されるＮｏｖｏＳｏｒｂと称される液状ゲルを開発した。骨折部で施与されると、そのゲルは硬化し、骨折した骨を一緒に接着し且つ機械的にそれを支持する生分解性ポリウレタン系ポリマーになる一方で、該ポリマーは治癒プロセスを助ける（Ａｄｈｉｋａｒｉ  Ｒａｊｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ−Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（２００８），２９（２８），３７６２−３７７０）。Ｃｏｈｅｒａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．は、外科的な内部用途についてＦＤＡの認可を受けたＴｉｓｓｕＧｌｕという合成リシンに基づくウレタン接着剤を開発した。Ｃｏｈｅｒａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．は最近、ＦＤＡの認可を受けて、そのＳｙｌｙｓ外科用シーリング材の吻合部漏出の低減における用途のための臨床試験を開始した。しかしながら、骨用接着剤の用途におけるその使用については強調されていない。
【０００８】
合成接着剤の使用の代替として、科学界では、実現性のあるバイオインスパイアード接着剤の開発に大きな興味が持たれつつある。これに関する主な問題は、湿った環境下でバイオインスパイアード接着剤が通常は低い機械的および接着強度をもたらすことである（Ｄ．Ｆ．Ｆａｒｒａｒ／Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ＆Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  ３３（２０１２）８９−９７）。しかしながら、自然界には、天然接着剤が湿った環境下で施与された場合に高い機械的および接着強度を示すいくつかの例が見出されている。イガイ類および海の環形動物は、非常に湿った表面に強く付着することができる天然粘液を分泌する。かかる生物材料における高い割合のカテコールおよび有機ホスフェート部分により、科学界は、かかる系を合成により再現し、カテコールおよび有機ホスフェートの付着特性を活用することを思いついた（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０７，  ４７２７−４７３４，  Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｓｔｓにより出版，２００４  ｄｏｉ：１０．１２４２／ｊｅｂ．０１３３０；  Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｊ  Ｄｅｍｉｎｇ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３：１００−１０５）。
【０００９】
これに関し、天然由来の接着剤であるポリ（ＤＨＨＣＡ−ｃｏ−３ＨＰＰＡ）コポリマー（ＤＨＨＣＡ＝３，４−ジヒドロキシヒドロケイ皮酸、３ＨＰＰＡ＝３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸が開発され、そして、天然の芳香環によって構成される強い主鎖に起因する素晴らしい付着力を示した。この接着剤の接着機構は、自然界のイガイ類の付着性に由来する。（特許：国際公開第２０１５０６８５０３号(WO2015068503)）。
【００１０】
骨用接着剤としてのＰＥＧおよびＤＯＰＡに基づく生体吸収性ポリマーが開発されている。官能化されたＰＥＧを、ｉｎ−ｓｉｔｕの酸化性架橋を介して処理して機械的強度が高められたヒドロゲルを形成することもできる（特許：  米国特許出願公開第２０１２／０１５６１６４号明細書(US2012/0156164)）。それらは主鎖として天然ポリマー、例えばゼラチン、キトサン、ヘパリン、セルロース、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、アルギネート、コラーゲン、アルブミン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン、ビトロネクチン、ヒアルロン酸およびフィブリノーゲン等を使用する。天然ポリマーの使用は、潜在的により低い機械的特性をもたらし、且つ生物学的応答を引き起こすこともあるので、それらの生体内での施与は適切に評価される必要がある。
【００１１】
硬組織、例えば骨および歯に結合する能力を有するホスフェート部分で官能化された多糖類（プルラン）に基づく多官能化生体材料が開発されている（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，１０（６），１−９）。それらも天然ポリマー、例えばプルランを主鎖として使用する。しかしながら、天然ポリマーの使用は潜在的により低い機械的特性をもたらす。天然ポリマーは生物学的応答を引き起こすこともある。従って、それらの生体内での施与は適切に評価される必要がある。
【００１２】
所望の機械的特性および生体適合特性を達成するために多くの異なるアプローチが進められているが、全ての医療的需要に見合う実現性のある生体吸収性接着剤系は未だにない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２０１５０６８５０３号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１２／０１５６１６４号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｂ．，  Ｖｏｌｋｍｅｒ，Ｅ．，  Ｋｏｋｏｔｔ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ：  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ（２００９）２０：  ２００１．  ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０８５６−００９−３７８２−５
【非特許文献２】Ｆｏｒｔｓｃｈｒ  Ｋｉｅｆｅｒ  Ｇｅｓｉｃｈｔｓｃｈｉｒ．  １９９１  ；３６：３０−３
【非特許文献３】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ  Ｓｕｒｇｅｒｙ［２００４，  ３３（４）：３７７−３８１］
【非特許文献４】Ｃｏｍｐｅｎｄ  Ｃｏｎｔｉｎ  Ｅｄｕｃ  Ｄｅｎｔ．  ２００５；８：５６５−５７１
【非特許文献５】Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ．  １９９１  ；４９：６８３−６８８
【非特許文献６】Ｊ  Ｃｒａｎｉｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ．  １９９０；１  ：３５−５２
【非特許文献７】Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ．  １９９９；５７：１３０−１３４
【非特許文献８】Ｓｐｏｔｎｉｔｚ  ＷＤ：  Ｆｉｂｒｉｎ  ｓｅａｌａｎｔ：  ｐａｓｔ，  ｐｒｅｓｅｎｔ，  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ：  ａ  ｂｒｉｅｆ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  ２０１０，  ３４（４）：６３２−６３４
【非特許文献９】Ｄ．Ｆ．Ｆａｒｒａｒ／Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ＆Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  ３３（２０１２）８９−９７
【非特許文献１０】Ａｄｈｉｋａｒｉ  Ｒａｊｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ−Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（２００８），２９（２８），３７６２−３７７０
【非特許文献１１】Ｄ．Ｆ．Ｆａｒｒａｒ／Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ＆Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  ３３（２０１２）８９−９７
【非特許文献１２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０７，  ４７２７−４７３４，  Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｓｔｓにより出版，２００４  ｄｏｉ：１０．１２４２／ｊｅｂ．０１３３０
【非特許文献１３】Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｊ  Ｄｅｍｉｎｇ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３：１００−１０５
【非特許文献１４】Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，１０（６），１−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、骨および組織用の接着剤、創傷部のケアのための接着シーリング材、生物学的組織における充填剤、薬物送達プラットフォーム、および組織工学および３Ｄ印刷における用途のための生分解性インクとして使用できる生体吸収性ポリマーを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式Ｉの新規の化合物に関する：
【化１】
2020517386.tif 000002
［式中、
Ｒは
【化２】
2020517386.tif 000003
であり、ここで
ｍは４〜９０であり、
ｎは５〜２００であり、
ｘは１〜２００であり、且つ
ｙは０〜２００である］。
【００１７】
１つの態様において、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤とを含む組成物が開示される。
【００１８】
他の態様において、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、添加剤とを含む組成物が開示される。
【００１９】
さらに他の態様において、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、添加剤とを含む組成物であって、前記添加剤が前記非溶剤中に溶解されている前記組成物が開示される。
【００２０】
さらに他の態様において、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、抗微生物剤、抗菌剤またはそれらの混合物とを含む組成物が開示される。
【００２１】
さらに他の態様において、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、添加剤と、抗微生物剤、抗菌剤またはそれらの混合物とを含む組成物であって、前記添加剤が前記非溶剤中に溶解されている前記組成物が開示される。
【００２２】
さらに他の態様において、式Ｉの生体吸収性ポリマーの製造方法であって、ポリマー主鎖と官能基前駆体とを混合して混合物を形成する段階、および前記混合物にリンカーを添加して生体吸収性ポリマーを形成する段階を含む、前記製造方法が開示される。
【００２３】
さらに他の態様において、ポリマー主鎖、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤とを含む歯科用メンブレンが開示される。
【００２４】
さらに他の態様において、ポリマー主鎖、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、添加剤とを含む３Ｄ印刷された部品が開示される。
【００２５】
さらに他の態様において、ポリマー主鎖、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を含有する３Ｄ印刷された部品の製造方法であって、
（ａ）  ポリマー主鎖、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を準備すること、
（ｂ）  ポリマー主鎖、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を溶剤に添加して、ポリマー溶液を形成すること、
（ｃ）  前記ポリマー溶液に添加剤を添加または接触させること、
（ｄ）  印刷ヘッドを介して前記ポリマー溶液を印刷して、多層の３Ｄ印刷された部品を形成すること、および
（ｅ）  前記３Ｄ印刷された部品を硬化させること、
を含む前記方法が開示される。
【００２６】
さらに他の態様において、式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、添加剤と、生物活性剤とを含むバイオプリントされた部品が開示される。
【００２７】
さらに他の態様において、ポリマー主鎖、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を含有するバイオプリントされた部品の製造方法であって、
（ａ）  ポリマー主鎖、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を準備すること、
（ｂ）  ポリマー主鎖、式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物を溶剤に添加して、ポリマー溶液を形成すること、
（ｃ）  前記ポリマー溶液に添加剤を添加または接触させること、
（ｄ）  印刷ヘッドを介して前記ポリマー溶液を印刷して、多層のバイオプリントされた部品を形成すること、
（ｅ）  前記バイオプリントされた部品を硬化させること
を含み、段階（ｂ）または（ｃ）のいずれかがさらに、生物活性剤を添加することを含む、前記方法が開示される。
【００２８】
追加的な利点は、一部は下記の説明内で述べられ、且つ一部は明細書から明らかであるか、以下に記載される態様の実施によって知ることができる。以下に記載される利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素および組み合わせによって実現され且つ達成される。先述の一般的な説明も以下の詳細な説明も、例示的且つ説明のためだけのものであり、限定的ではないことが理解されるべきである。
【００２９】
本発明の上記および他の対象、特徴および利点は、添付の図面と関連付けて、以下の詳細な説明からより明確に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１はポリマー主鎖の合成を示す反応スキームである。
【図２】図２は式Ａの合成を示す反応スキームである。
【図３】図３は式Ｂの合成を示す反応スキームである。
【図４】図４は式Ｃの合成を示す反応スキームである。
【図５】図５は式Ｄの合成を示す反応スキームである。
【図６】図６は式Ｄの組成物（式Ｄ／１％ＰＬＬ）の引張強度をシアノアクリレート接着剤に比して示す。
【図７】図７は式Ｄの組成物（式Ｄ／１％ＰＬＬ）およびシアノアクリレート接着剤の応力対歪みのプロットを示す。
【図８】図８は、様々な時間間隔での式Ｄ（式Ｄ／０．１％ＰＬＬ）の組成物の試料の分解の質量損失を示す。
【図９】図９は、様々な時間間隔での式Ｄ（式Ｄ／０．１％ＰＬＬ）の組成物の試料の分解の数平均分子量（Ｍｎ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
本願の化合物および方法を開示し且つ説明する前に、本願に記載される態様は特定の方法、化合物、合成方法、物品、装置または用途に限定されず、当然のことながらそれらは変化できることが理解されるべきである。本願内で使用される用語は、特定の態様を説明する目的のためだけであり、特段定義されない限り、限定することは意図されていないことも理解されるべきである。
【００３２】
人骨、軟組織および金属への接着特性を示す生体吸収性ポリマーが本願内で開示される。合成されたポリマーはＡ−Ｂ−Ａ主鎖のトリブロックコポリマーであり、ここでＡは２００Ｄａ〜４０００Ｄａの範囲のＭｎを有するポリエチレングリコールであり、Ｂは１０００Ｄａ〜１５０００Ｄａの範囲のＭｎを有するポリ−Ｄ，Ｌラクチド・グリコリドコポリマーである。主鎖には、Ｒ基として示される鎖端がある。合成されたポリマーは、人骨、軟組織および金属を共有結合する機能を有するＲ基のところで活性な官能性部分を有する。
【００３３】
開示される生体吸収性ポリマーは、生分解性プロファイルの利点をもたらし、それは、通常はパイロットホールの穿孔を必要とし、ひいては解剖学的構造、例えば血管または神経を損傷して合併症、入院期間の延長および費用の増加をもたらすリスクを有する標準的な方法よりも容易な施与手順をもたらす。生体吸収性ポリマーの他の利点は、それを、負荷支持骨、骨補填材、骨パテ、歯科、薬物送達、付加製造、３Ｄ印刷等を含む広範な用途に拡張することができることである。
【００３４】
用語の定義
特段定義されない限り、本願内で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって慣例的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義を含めて本書面が管理する。好ましい方法および材料を以下に記載するが、本願内に記載されたものと類似または均等な方法および材料を、本発明の実施または試験において使用できる。本願内で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照をもってその全文が本願内に含まれるものとする。本願内で開示される材料、方法および例は、説明のためだけであり、限定することは意図されていない。
【００３５】
本願内で使用される際、用語「含む」、「有する」、「できる」、「含有する」およびそれらの変化形は、開放型の移行句、用語または文言であり、さらなる行為または構造の可能性を排除しないことが意図されている。単数形は、文脈上明らかに指示されない限り、複数の対照物も含む。本開示は、本願内で示される実施態様または要素を「含む」、「からなる」、および「から本質的になる」他の実施態様も、明示的に記載されているかどうかには関わらず、想定している。
【００３６】
接続語「または」は、その接続語によって関連付けられた１つ以上の挙げられた要素のいずれかおよび全ての組み合わせを含む。例えば、「ＡまたはＢを含む装置」との句は、Ａを含みＢが存在しない装置、Ｂを含みＡが存在しない装置、ＡとＢとの両方が存在する装置に関し得る。「少なくとも１つのＡ、Ｂ、…およびＮ」または「少なくとも１つのＡ、Ｂ、…Ｎまたはそれらの組み合わせ」との句は、最も広い意味において定義され、Ａ、Ｂ、…およびＮを含む群から選択される１つ以上の要素、つまり、Ａ、Ｂ、…またはＮの要素の１つ以上の任意の組み合わせを意味し、単独の任意の１つの要素、または含まれ得る１つ以上の他の要素との組み合わせ、挙げられていないさらなる要素との組み合わせを含む。
【００３７】
量に関連して使用される修飾語「約」は、記載された値を含み且つ文脈によって示された意味を有する（例えば、少なくともその特定の量の測定に関連する程度の誤差を含む）。修飾語「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を開示するとみなされるべきである。例えば「約２〜約４」との表現は、「２〜４」の範囲も開示している。「約」との用語は、示された数字の±１０％に関し得る。例えば、「約１０％」は、９％〜１１％の範囲も示すことがあり、且つ「約１」は０．９〜１．１を意味することがある。「約」の他の意味、例えば丸めは文脈から明らかであり、例えば「約１」は０．５〜１．４を意味することもある。
【００３８】
「質量％」との用語は、質量パーセントを意味する。
【００３９】
「ｗ／ｗ」との用語は、質量対質量を意味する。
【００４０】
本発明の目的では、「生分解性」との用語は、具体的な治療の状況において受け容れ可能である時間内で、生体内で溶解または分解するポリマーに関する。そのような溶解されたまたは分解された生成物は、より小さな化学種を含み得る。分解は例えば、酵素プロセス、化学的プロセスおよび／または物理的プロセスによって生じ得る。生分解は、生理的ｐＨおよび温度、例えば６〜９の範囲のｐＨおよび２２℃〜４０℃の範囲の温度に曝露された後、典型的には５年未満、通常は１年未満かかる。
【００４１】
本発明の目的では、「３Ｄ印刷された部品」との用語は、３Ｄ印刷機によって印刷された部品に関する。３Ｄ印刷機は、限定されずに、バイオプロッタ、熱溶解積層（ｆｕｓｅｄ  ｆｉｌａｍｅｎｔ  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ；  ＦＦＦ）、選択的レーザー焼結（ＳＬＳ）、およびステレオリソグラフィー（ＳＬＡ）を含む。３Ｄ印刷された部品は、バイオプリントされた部品であってもよい。
【００４２】
「生物学的組織」との用語は、限定されずに、人間の軟組織、皮膚、皮下層、粘膜、軟骨、靭帯、腱、筋組織、血管、人間の臓器、心筋組織、心臓弁、神経組織、心膜、胸膜、および腹膜を含む。
【００４３】
「歯科用メンブレン用途」との用語は、限定されずに、歯科用移植材、歯周再生誘導の用途、および歯周ポケット用途を含む。
【００４４】
本発明の主鎖のために適した生分解性ポリマーは、限定されずに、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブタラート）を含有するコポリマー、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリアセタール、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレート、またはポリヒドロキシバレレートを含有するコポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）、およびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせを含む。
【００４５】
生分解性ポリマーは、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、ジオキサノン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシドまたはそれらの組み合わせの１つ以上の残基を含み得る。いくつかの態様において、生分解性ポリマーは、１つ以上のラクチド残基を含む。前記ポリマーはラクチドの全てのラセミおよび立体特異性の形態を含む任意のラクチド残基を含むことができ、限定されずに、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよびＤ，Ｌ−ラクチドまたはそれらの混合物を含む。ラクチドを含む有用なポリマーは、限定されずに、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）およびポリ（ＤＬ−ラクチド）；  およびポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）およびポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を含むポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、またはそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせまたはブレンドを含む。ラクチド／グリコリドポリマーは、溶融重合によって、ラクチドおよびグリコリドモノマーの開環を通じて適切に製造できる。さらに、ラセミＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチドおよびＤ−ラクチドのポリマーが市販されている。Ｌ−ポリマーはより結晶質であり、ＤＬ−ポリマーよりもゆっくりと再吸収する。グリコリドとＤＬ−ラクチドまたはＬ−ラクチドとを含むコポリマーの他に、Ｌ−ラクチドとＤＬ−ラクチドとのコポリマーが市販されている。ラクチドまたはグリコリドのホモポリマーも市販されている。
【００４６】
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド）、またはポリ（グリコリド）を使用する場合、ポリマー中のラクチドおよびグリコリドの量を変化させることができる。例えば、生分解性ポリマーは、０〜１００ｍｏｌ％、４０〜１００ｍｏｌ％、５０〜１００ｍｏｌ％、６０〜１００ｍｏｌ％、７０〜１００ｍｏｌ％、または８０〜１００ｍｏｌ％のラクチド、および０〜１００ｍｏｌ％、０〜６０ｍｏｌ％、１０〜４０ｍｏｌ％、２０〜４０ｍｏｌ％、または３０〜４０ｍｏｌ％のグリコリドを含有でき、ここでラクチドとグリコリドの量は１００ｍｏｌ％である。さらなる態様において、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、９５：５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、８５：１５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５：２５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、６５：３５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であってよい。
【００４７】
分子の主鎖の製造において、触媒的に有効な量の触媒を使用して重合段階を行うことができる。環状エステルのポリマーの形成を、環状エステルの重合のために公知の任意の適した触媒を用いて行うことができる。重合触媒は金属質または非金属質であってよく、様々な非金属の有機触媒を含む。適した金属触媒は、亜鉛粉末、スズ粉末、アルミニウム、マグネシウムおよびゲルマニウム、金属酸化物、例えば酸化スズ（ＩＩ）、酸化アンチモン（ＩＩＩ）、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化チタン（ＩＶ）および酸化ゲルマニウム（ＩＶ）、金属ハロゲン化物、例えば塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、臭化スズ（ＩＩ）、臭化スズ（ＩＶ）、フッ化アンチモン（ＩＩＩ）、フッ化アンチモン（Ｖ）、酸化亜鉛、塩化マグネシウムおよび塩化アルミニウム、硫酸塩類、例えば硫酸スズ（ＩＩ）、硫酸亜鉛および硫酸アルミニウム、炭酸塩類、例えば炭酸マグネシウムおよび炭酸亜鉛、ホウ酸塩類、例えばホウ酸亜鉛、有機カルボキシレート類、例えば酢酸スズ（ＩＩ）、オクタン酸スズ（ＩＩ）、乳酸スズ（ＩＩ）、酢酸亜鉛および酢酸アルミニウム、有機スルホン酸塩類、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸スズ（ＩＩ）およびｐ−トルエンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ジブチルスズジラウラート（ＤＢＴＬ）、Ｓｂ2Ｏ3、Ｔｉ（ＩＶ）ｂｕ、Ｔｉ（ＩＶ）ｉｓｏおよびその他を含む。重合触媒は、非金属の酸、例えば有機酸であってもよい。有機酸は弱酸であっても強酸であってもよい。適した有機酸の例は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−キシレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸およびナフタレン２−スルホン酸、および強酸、例えば塩酸、硫酸、氷酢酸、およびリン酸を含む。前記方法の好ましい態様において、重合触媒はオクタン酸スズ（ＩＩ）である。分子の主鎖の製造において、連鎖開始剤も使用して重合段階を行うことができる。カップリング反応のために使用できる様々な開始剤は、限定されずに、グリコール酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびポリオールを含む。
【００４８】
触媒をニートで、または溶剤に溶解して添加することによって、反応混合物中への触媒の添加を実施できる。触媒を溶解するために使用できる、適した溶剤は、限定されずに、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびトルエンを含む。
【００４９】
前記方法は、環状エステルを含む溶融された反応混合物を、約１００℃〜約３００℃の温度で、約０．５時間〜約２４時間の範囲の時間、加熱することにより重合して、溶融された反応混合物中にポリマーエステルを形成することを含む。
【００５０】
前記方法のこの態様によれば、環状エステルは約８０℃〜約２５０℃、好ましくは約１００℃〜約２００℃の温度で、減圧、大気圧、または十分な圧力下で、任意の重合触媒および開始剤の存在下で加熱して、重合反応を行う。環状エステルのポリマーの形成後、そのポリマーをさらなるカルボキシル化反応段階に供して、カルボキシル化されたポリマーを形成できる。カルボキシル化反応を、同じまたは異なる反応容器内で行うことができる。その２段階の方法を、単独の反応容器（ワンポット）内で行うことができる。カルボキシレートポリマーの製造を、典型的には有機の環状無水物を反応物質として使用することによって実施できる。ポリマー主鎖のカルボキシル化のために使用できる様々な有機の環状無水物は、限定されずに、コハク酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物、ピメリン酸無水物およびマレイン酸無水物を含む。従って、前記方法は、溶融された反応混合物に、適切な量の環状無水物を添加し、その反応混合物を約０．５時間〜約７２時間の範囲の時間、約８０℃〜約２５０℃、好ましくは約１００℃〜約２００℃の温度で撹拌して、カルボキシル化されたポリマーを形成することを含む。残留モノマーおよび環状無水物を、約１トール〜１０トール、好ましくは１トール〜５トールの圧力で反応物から留去する。カルボキシル化されたポリマーを反応容器から取り出し、析出によって精製する。例えば、カルボキシル化されたポリマーを溶剤中で溶解し、次にカルボキシル化されたポリマー用の非溶剤を添加することによって析出させる。カルボキシル化されたポリマー用の溶剤として使用できる様々な有機溶剤は、限定されずに、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドを含む。カルボキシル化されたポリマー用の非溶剤として使用できる様々な溶剤は、限定されずに、エタノール、メタノール、水、シクロヘキサン、ヘキサンおよびペンタンを含む。
【００５１】
分子の主鎖とＰＥＧ部分とのカップリングは、典型的には活性化剤を使用してカップリング反応を媒介することにより実施できる。カップリング反応のために使用できる様々な活性化剤は、限定されずに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、およびそれらの混合物を含む。カップリング反応を、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中、ＤＭＦ中またはジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行うことができる。従って、前記方法は、カルボキシル化されたポリマーを含む液体の反応媒体を、約２０℃〜約５０℃の温度で、約０．５時間〜約７２時間の範囲の時間撹拌して、前記液体の反応媒体中でトリブロックコポリマーを形成することを含む。
【００５２】
前記トリブロックコポリマーを析出によって、例えばトリブロックコポリマー用の非溶剤を添加して、トリブロックコポリマーを混合物から析出させることによって、またはトリブロックコポリマーを再結晶化させることによって、液体の反応媒体から取り出す。溶剤、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物を使用して、トリブロックコポリマーを再結晶化させることもできる。トリブロックコポリマーを、遠心沈殿または傾瀉によって混合物からそれを分離することによってさらに精製することもできる。トリブロックコポリマーを、トリブロックコポリマー用の非溶剤、例えばシクロヘキサン、メタノール、エタノールまたはエーテルで洗浄することもできる。
【００５３】
カルボキシレート形態のトリブロックコポリマーの製造を、典型的には有機の環状無水物を反応物質として使用することによって実施できる。ポリマー主鎖のカルボキシル化のために使用できる様々な有機の環状無水物は、限定されずに、コハク酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物、ピメリン酸無水物およびマレイン酸無水物を含む。従って、前記方法は、分子の主鎖を含む液体の反応媒体を、約２０℃〜約５０℃の温度で、約０．５時間〜約７２時間の範囲の時間撹拌して、前記液体の反応媒体中でカルボキシル化されたトリブロックコポリマーを形成することを含む。
【００５４】
前記カルボキシル化されたトリブロックコポリマーを析出によって、例えばカルボキシル化されたトリブロックコポリマー用の非溶剤を添加して、カルボキシル化されたトリブロックコポリマーを混合物から析出させることによって、またはカルボキシル化されたトリブロックコポリマーを再結晶化させることによって、液体の反応媒体から取り出す。溶剤、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物を使用して、カルボキシル化されたトリブロックコポリマーを再結晶化させることもできる。カルボキシル化されたトリブロックコポリマーを、遠心沈殿または傾瀉によって混合物からそれを分離することによってさらに精製することもできる。カルボキシル化されたトリブロックコポリマーを、カルボキシル化されたトリブロックコポリマー用の非溶剤、例えばシクロヘキサン、メタノール、エタノールまたはエーテルで洗浄することもできる。
【００５５】
官能化された形態のポリマーの析出を、典型的には望ましいアミノ、ヒドロキシまたはチオール官能性部分を反応物質として使用することによって実施できる。カルボキシル化されたトリブロックコポリマーとアミノ官能性部分とのカップリングは、典型的には活性化剤を使用してカップリング反応を媒介することにより実施できる。カップリング反応のために使用できる様々な活性化剤は、限定されずに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、およびそれらの混合物を含む。カップリング反応を、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中、ＤＭＦ中またはジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行うことができる。従って、前記方法は、分子の主鎖を含む液体の反応媒体を、約２０℃〜約５０℃の温度で、約０．５時間〜約７２時間の範囲の時間撹拌して、前記液体の反応媒体中で官能化されたトリブロックコポリマーを形成することを含む。
【００５６】
前記官能化されたトリブロックコポリマーを析出によって、例えば官能化されたトリブロックコポリマー用の非溶剤を添加して、官能化されたトリブロックコポリマーを混合物から析出させることによって、または官能化されたトリブロックコポリマーを再結晶化させることによって、液体の反応媒体から取り出す。溶剤、例えばアセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物を使用して、官能化されたトリブロックコポリマーを再結晶化させることもできる。官能化されたトリブロックコポリマーを、遠心沈殿または傾瀉によって混合物からそれを分離することによってさらに精製することもできる。官能化されたトリブロックコポリマーを、官能化されたトリブロックコポリマー用の非溶剤、例えばシクロヘキサン、エタノールまたはエーテルで洗浄することもできる。いくつかの態様においては、活性化されたカルボン酸エステルの形成を含む全体の工程を、単独の反応容器内でワンポット法として行う。他の態様においては、カップリング工程を行う前に、活性化されたカルボン酸エステルを単離および／または精製できる。活性化されたカルボン酸エステルのための様々な精製方法、例えば析出、または非溶剤、例えばエーテルを用いた洗浄を使用して、未反応の反応物を除去することができる。
【００５７】
官能化された形態のポリマーの析出を、望ましいイソシアネート官能性部分を反応物質として使用することによって実施することもできる。トリブロックコポリマーとイソシアネート官能性部分とのカップリングを、典型的には触媒的に有効な量の触媒を使用して行うことができる。トリブロックコポリマーを官能性部分に結合するためのウレタン基の形成を、イソシアネート反応性を促進することが知られている任意の適した触媒を用いて行うことができる。その反応触媒は金属質または非金属質であってよく、様々な非金属の有機触媒を含む。適した金属触媒は、限定されずに、有機スズ化合物、例えば酢酸スズ（ＩＩ）、オクタン酸スズ（ＩＩ）、乳酸スズ（ＩＩ）、メタンスルホン酸スズ（ＩＩ）およびｐ−トルエンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ジブチルスズジラウラート（ＤＢＴＬ）を含む。反応触媒は、非金属の化合物、例えば有機塩基であってもよい。有機塩基は弱塩基であっても強塩基であってもよい。適した有機塩基の例は、限定されずに、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ジメチルシクロヘキシルアミン（ＤＭＣＨＡ）、ジメチルエタノールアミン（ＤＭＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含む。
【００５８】
従って、前記方法は、トリブロックコポリマーを含む液体の反応媒体を、約２０℃〜約１００℃の温度で、約０．５時間〜約７２時間の範囲の時間撹拌して、前記液体の反応媒体中で官能化されたトリブロックコポリマーを形成することを含む。
【００５９】
前記官能化されたトリブロックコポリマーを析出によって、例えば官能化されたトリブロックコポリマー用の非溶剤を添加して、官能化されたトリブロックコポリマーを混合物から析出させることによって、または官能化されたトリブロックコポリマーを再結晶化させることによって、液体の反応媒体から取り出す。溶剤、例えばアセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物を使用して、官能化されたトリブロックコポリマーを再結晶化させることもできる。官能化されたトリブロックコポリマーを、遠心沈殿または傾瀉によって混合物からそれを分離することによってさらに精製することもできる。官能化されたトリブロックコポリマーを、カルボキシル化されたトリブロックコポリマー用の非溶剤、例えばシクロヘキサン、メタノール、エタノールまたはエーテルで洗浄することもできる。
【００６０】
前記生体吸収性ポリマーのｍの値は４〜９０である。好ましくは、前記生体吸収性ポリマーのｍの値は７〜２５である。
【００６１】
前記生体吸収性ポリマーのｎの値は５〜２００である。好ましくは、前記生体吸収性ポリマーのｎの値は１５〜１００である。
【００６２】
前記生体吸収性ポリマーのｘの値は１〜２００である。好ましくは、前記生体吸収性ポリマーのｘの値は１５〜１００である。
【００６３】
前記生体吸収性ポリマーのｙの値は０〜２００である。好ましくは、前記生体吸収性ポリマーのｙの値は４〜３５である。
【００６４】
本発明において使用される適した生物活性剤は、動物または人間に投与された際に効果を有することができる任意の剤であってよい。特定の実施態様において、それらは、限定されずに有機分子、無機分子、抗感染剤、細胞毒、抗高血圧症剤、抗真菌剤、抗精神病剤、抗体、タンパク質、ペプチド、抗糖尿病剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗ウイルス物質、抗痙攣剤、抗ヒスタミン剤、心血管作動剤、凝固阻止剤、ホルモン、抗マラリア剤、鎮痛剤、麻酔剤、核酸、ステロイド、アプタマー、ホルモン、ステロイド、血液凝固因子、造血因子、サイトカイン、インターロイキン、細胞、コロニー刺激因子、成長因子、およびそれらの類似物、それらの断片およびその種のものを含む。
【００６５】
適した抗微生物剤は、限定されずに、ペニシリン類、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、アモキシリン、アンピシリン、クロキサシリン、メチシリン、アモキシリン＋クラブラン酸（オーグメンチン）、チカルシリン＋クラブラン酸、ナフシリン、第一世代のセファロスポリン類、セファレキシン（ケフレックス）、セファゾリン、セファドロキシル、（ＬＥＸｉｅ  ＤＲＯｐｐｅｄ  ＺＯＬａ）、第二世代のセファロスポリン類、セファクロル、セフロキシム、（ＬＡＣｋｉｎｇ  ＵＲｉｎｅ）、第三世代のセファロスポリン類、セフォタキシム、セホペラゾン、セフトリアキソン、第四世代のセファロスポリン類、セフェピム、テトラサイクリン類、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、マクロライド類、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リンコサミド類／リンコサミン、クリンダマイシン（クレオシン）、スルホンアミド類／スルファ薬類、スルファメトキサゾール・トリメトプリム（ジェネリック）、（バクトリム）、（コトリム）、（セプトラ）、フルオロキノロン類、シプロフロキサシン（シプロ）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、アミノグリコシド類、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンを含む。
【００６６】
本発明のいくつかの実施態様において、抗微生物剤は抗菌剤である。任意の抗菌剤を当該の抗微生物溶液の製造において使用できる一方で、いくつかの限定されない例示的な抗菌剤は、アミノグリコシド類、β−ラクタム類、キノロン類またはフルオロキノロン類、マクロライド類、スルホンアミド類、スルファメトキサゾール類、テトラサイクリン類、ストレプトグラミン類、オキサゾリジノン類（例えばリネゾリド）、クリンダマイシン類、リンコマイシン類、リファマイシン類、グリコペプチド類、ポリミキシン類、リポペプチド抗生物質類に分類されるもの、並びに薬理学的に認容性のナトリウム塩、薬理学的に認容性のカルシウム塩、薬理学的に認容性カリウム塩、脂質製剤、上記の誘導体および／または類似物を含む。
【００６７】
本発明において使用される溶剤は、限定されずに、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。
【００６８】
本発明において使用される非溶剤は、限定されずに、エタノール、メタノール、水、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、過酸化水素、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはそれらの混合物を含む。
【００６９】
適した添加剤は、限定されずに、成長因子、ビタミン、ペプチド、生物学的製剤、アミノ酸、抗生物質および抗ウイルス剤を含む。
【００７０】
他の実施態様において、添加剤は限定されずに、アレンドロネート、オルパドロネート、エチドロネート、コレカルシフェロール（ビタミンＤ）、トコフェロール（ビタミンＥ）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、グリシン、リシン、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、ラミブジンおよびジドブジンを含む。
【００７１】
本発明のいくつかの実施態様において、添加剤は硬化剤である。硬化剤は、限定されずに、チオール、アルコールおよびアミン官能基を含む。好ましい硬化剤は多官能性分子である。硬化剤は、材料全体にわたる架橋を促進にすることによって、強い接着結合の形成を補助できる。硬化剤は、ポリマーの官能基と反応することにより、接着剤の硬化プロセスを加速できる。好ましくは、硬化剤はポリマー官能基との共有結合を形成する。硬化剤は一般に、基材とは反応しない。
【００７２】
前記多官能性分子は例えば、少なくとも１つのポリエチレングリコール、ポリアミノ酸（典型的には、５０個を上回る結合したアミノ酸、および例えばタンパク質および／またはポリペプチドを含む）、脂肪族ポリエステル（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸および／またはポリカプロラクトンを含む）、糖類（例えば糖を含む）、多糖類（例えばデンプン）、脂肪族ポリカーボネート、ポリアミン（例えばポリエチレンイミンを含む）、ポリ無水物、ステロイド（例えばヒドロコルチゾン）、グリセロール、アスコルビン酸、アミノ酸（例えばリシン、チロシン、セリンおよび／またはトリプトファン）またはペプチド（典型的には２〜５０個結合したアミノ酸）、無機粒子（例えばバイオガラス、ヒドロキシアパタイト、セラミック粒子）を含むことができる。
【００７３】
１つの実施態様において、非溶剤中に存在する硬化剤は、限定されずに、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ−ｌ−リシン（ＰＬＬ）、ポリ−ｄ−リシン（ＰＤＬ）、ポリ−ｄ，ｌ−リシン（ＰＤＬＬ）、ポリ−ｌ−システイン、ポリ−ｄ−システイン、ポリ−ｄ，ｌ−システイン、短いオリゴマーのｌ−リシン、ｄ−リシン、ｌ−システイン、ｄ−システイン、アミノ官能化ＰＥＧ、アミノ官能化無機粒子（バイオガラス、ヒドロキシアパタイト、リン酸四カルシウム）およびスズ触媒を含む。
【００７４】
硬化剤として使用されるポリマーの分子量は１〜５００ｋＤａである。好ましくは、硬化剤として使用されるポリマーの分子量は１５０〜３００ｋＤａである。
【００７５】
硬化剤として使用される短いオリゴマー中に存在する残基の数は３〜２０である。好ましくは、添加剤として使用される短いオリゴマー中に存在する残基は４〜１５である。
【００７６】
硬化剤の濃度は０．１〜５０ｇ／ｌである。好ましくは、硬化剤の濃度は１〜１０ｇ／ｌである。
【００７７】
１つの実施態様において、リンカーは、限定されずに、カルボン酸エステル、カーボネート、カルバメート（ウレタン）、カルバミド（ウレア）、アミド、スルフィドおよびジスルフィドを含む様々な共有結合の組み合わせである。本発明の他の実施態様において、リンカーは、官能基前駆体の結合のために混合された官能性の結合を含有することがある。
【００７８】
適したリンカーは、限定されずに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トリエチルアミンおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む。
【００７９】
重ね剪断試験手順において使用される金属基材は、限定されずに、チタン、ニチノール、マグネシウム、ステンレス鋼、およびコバルト／クロム合金を含む。
【００８０】
重ね剪断試験手順において使用される医療用の移植可能な基材は、限定されずに、ＰＥＥＫ、ＰＬＡ、ヒドロキシアパタイトおよびリン酸カルシウムを含む。
【００８１】
硬化剤と混合される式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄまたはそれらの混合物の典型的な分解プロファイルは、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、または少なくとも２４ヶ月であることができる。
【００８２】
口腔の用途において、ポリマー主鎖、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄまたはそれらの混合物を歯科用メンブレン用途のために使用できる。そのメンブレンを骨の上ではあるが歯肉組織の下に設置できる。溶液１において、ポリマー主鎖、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄまたはそれらの混合物を溶剤中に溶解できる。溶液２において、添加剤を非溶剤中に溶解できる。他の実施態様において、溶液２は非溶剤のみを含有する。１つの実施態様においては、溶液１および溶液２を、別々のシリンジを使用して同時に部位に施与できる。他の実施態様においては、溶液１および溶液２を、アプリケーターのチップのデュアルカニューレに接続された２つのシリンジを使用して部位に施与できる。溶液１と溶液２とが物理的に接触したら、溶解された生体吸収性ポリマーが溶液から析出してゲルを形成する。残りの溶剤を洗浄することができ、ゲル状のポリマーが骨と歯肉との間の部位に存在する。１つの実施態様において、溶液１と溶液２との比は１：１である。他の実施態様において、溶液１と溶液２との比は２：１〜１：１０である。
【００８３】
３Ｄ印刷の用途において、ポリマー主鎖、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄまたはそれらの混合物を用いた３Ｄ印刷された部品の製造方法は、印刷されるべき前記ポリマーを有するポリマー溶液を製造することを含む。ポリマー溶液を製造し、３Ｄプリンタと適合性のあるカートリッジ内で保管する。添加剤溶液を製造し、適切な条件下で保管する。所望の印刷形状を有するソリッドモデルを作り出す。「スライス」作業を実施して、そのソリッドモデルを印刷のために準備する。そのスライス作業により、ソリッドの部品の形状が、プリンタが印刷しようとしている複数の層へと分けられる。スライスの層の高さは、作業者およびチップ開口部の直径によって決定される。ペトリ皿の取り付け台をプラットフォームに固定する。印刷表面として使用されるペトリ皿を、取り付け台の中に設置する。準備された印刷形状のファイルを、３Ｄプリンタのソフトウェアにインポートする。印刷のために使用される材料を指定し、印刷インフィルのために使用されるパターンを指定することにより、印刷の準備をする。この段階で、さらなる係数が印刷作業について変更されるが、最も基本的な２つの変更は、印刷するための材料および印刷インフィルのためのパターンを指定することである。所望の直径のチップをポリマー溶液のカートリッジに付け、そのカートリッジを３Ｄプリンタの印刷ヘッド内に設置する。ペトリ皿の印刷表面を、添加剤の均質な層を噴霧することによって準備する。ポリマー溶液を含有する印刷ヘッドを較正し、最初の印刷パラメータを見積もり、３Ｄプリンタソフトウェアにおける材料プロファイルへと配置する。作業者が印刷作業を開始する。３Ｄプリンタの印刷ヘッドがｘ方向およびｙ方向に動いて、部品の形状を印刷する。層の間で、ポリマーを最低３０秒間、硬化させる。次に、印刷ヘッドを上昇させ（ｚ）、次の層の形状を印刷する。部品全体が印刷されるまで、この工程を繰り返す。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、本願内で特許請求される化合物、組成物、物品、装置および／または方法がどのように成され且つ評価されるかについての完全な開示および説明を当業者に提供するように示され、且つ純粋に本発明を例示することを意図されており、且つ発明者らが彼らの発明として関する範囲を限定することは意図されていない。数値（例えば量、温度等）に関する精度を確実にする努力が成されたが、いくらかの誤差およびずれは考慮されるべきである。特段示されない限り、部は質量部であり、温度は℃での温度であるかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
【００８５】
式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの化合物を以下の反応スキームに従って製造できる。一般に、本発明の化合物を、特に本願内に含まれる説明に鑑み、化学分野において公知の方法と類似した方法を含む方法によって製造できる。この発明の化合物の特定の製造方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、且つ以下の反応スキームによって説明される。
【００８６】
製造例１
ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ主鎖（ポリマー主鎖）の合成
図１に描かれるスキーム１はＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ主鎖の製造に関する。Ｄ，Ｌラクチド（６０１．３ｇ、４．１７ｍｏｌ）およびグリコシド（１４９．０ｇ、１．２８ｍｏｌ）の溶融混合物に、ガラス漏斗を用いてグリコール酸（１８．９ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。前記混合物を１０分間撹拌し、次に２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（０．２３０９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中の溶液を、シリンジを用いて添加した。その添加の直後に、反応器の温度を１７０℃に設定した。３時間３０分後、コハク酸無水物（１２４．３ｇ、１．２４ｍｏｌ）を添加し、溶融された混合物を１７０℃で２時間撹拌した。次に、反応器を最大限の真空度が達成されるまでゆっくりと排気し、真空下でさらに２時間保持した。反応器を窒素でパージした。前記のポリマーをパンに注ぎ入れ、液体窒素で冷却した。得られた粗製材料（７３６ｇ）を、次に真空下、室温で乾燥させ（真空度は−２８インチ／Ｈｇである）、析出によって精製し（水／アセトン比２０：１）、清浄な生成物をもたらした。全体の収率は７０％であった。
【００８７】
機械撹拌機を備えた５００ｍｌの反応器内で、ＰＥＧ（９．７６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３．７９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、カルボン酸末端化ＰＬＧＡ（ＩＩ、２０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍｌ）中の溶液に添加した。その溶液を１０分間撹拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２．２４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１２時間、室温で撹拌した。析出したジシクロヘキシル尿素をろ過して取り出し、その溶液を冷たいジエチルエーテル中に注ぎ、析出物をろ過して、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、その粘着性の粘性固体を真空下、室温で２日間乾燥させた。次に、粘着性のオフホワイトの固体が得られ（生成物ＩＩＩ）、全体の収率は８０％であった。
【００８８】
５００ｍＬの反応器内で、基材ＩＩＩ（１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびコハク酸無水物（１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、１８時間、６０℃で撹拌した。次に、前記のポリマーを冷たいジエチルエーテル（４００ｍＬ）中で析出させて、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。次に、その脂っぽい固体を真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体（生成物ＩＶ）をもたらし、全体の収率は８０％であった。
【００８９】
製造例２
Ｒが
【化３】
2020517386.tif 000004
である式Ｉ（式Ａとしても示される）の合成
図２に描かれるスキーム２は式Ａの製造に関する。５０ｍｌの丸底フラスコ内で、塩酸ドパミン（０．３５６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２６ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）の存在下でジクロロメタン中に溶解し、１０分間、室温で撹拌した。別のフラスコ内で、カルボン酸末端化ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ（ＩＶ）（３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．３８７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍｌ）中で溶解した。次に、その２つの溶液を合わせて、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．２３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この溶液を１２時間、還流条件下で撹拌した。形成された析出物のジシクロヘキシル尿素をろ過して取り出し、反応混合物を冷たいジエチルエーテル中に注いだ。析出物をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下、室温で２日間乾燥させて、生成物Ｖをもたらした。
【００９０】
製造例３
Ｒが
【化４】
2020517386.tif 000005
である式Ｉ（式Ｂとしても示される）の合成
図３に描かれるスキーム３は式Ｂの製造に関する。機械撹拌機を備えた５００ｍｌの反応器内で、カルボン酸末端化ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ（ＩＶ）（１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍｌ）中で溶解した。この溶液に、ＮＨＳ（１．０５グラム、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２時間、還流条件下で撹拌した。形成された析出物のジシクロヘキシル尿素をろ過して取り出し、反応混合物を冷たいジエチルエーテル中に注いだ。析出物をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下、室温で２日間乾燥させて、生成物ＶＩをもたらした。
【００９１】
丸底フラスコ内で、Ｏ−ホスホリルエタノールアミン（０．０８２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌの水中で溶解した。別の丸底フラスコ内で、生成物ＶＩ（１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解した。両方の溶液は透明な色となった。１０分後、そのＯ−ホスホリルエタノールアミン溶液を生成物ＶＩの溶液に添加した。軽い析出物が形成された。その最終的な懸濁液に、４ｍｌのアセトニトリルを添加した。２相の懸濁液が形成した。その懸濁液を１８時間、室温で撹拌した。その２つの相を分離した。上方の相の溶剤を減圧下で除去し、白い固体をもたらした。次に、得られた材料を、その粉末をアセトン、ジエチルエーテルおよびＤＣＭで溶解および乾燥させることによって乾燥させた。次に、その最終的なＤＣＭ溶液を３５ｍｌのジエチルエーテル中に注いだ。形成された懸濁液を遠心分離し、固体の材料を真空下で乾燥させて０．７グラムの生成物ＶＩＩをもたらした。
【００９２】
製造例４
Ｒが
【化５】
2020517386.tif 000006
である式Ｉ（式Ｃとしても示される）の合成
図４に描かれるスキーム４は式Ｃの製造に関する。ＰＴＦＥの丸底フラスコ内で、基材ＩＩＩ（２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン中で溶解した。その透明な溶液に、トリエトキシシリルプロピルイソシアネート（０．２６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を還流温度で１２時間撹拌した。次に、反応を平衡させて室温にした。６ｍｌのエタノールを添加し、その溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留油を６ｍｌのＤＣＭ中で溶解し、その溶液をジエチルエーテル中に注いだ。析出物を単離し、真空下で８時間乾燥させて、１．８グラムの白い固体をもたらした（生成物ＶＩＩＩ）。
【００９３】
製造例５
Ｒが
【化６】
2020517386.tif 000007
である式Ｉ（式Ｄとしても示される）の合成
図５に描かれるスキーム５は式Ｄの製造に関する。機械撹拌機を備えた５００ｍｌの反応器内で、カルボン酸末端化ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ（ＩＶ）（１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍｌ）中で溶解した。この溶液に、ＮＨＳ（１．０５グラム、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２時間、還流条件下で撹拌した。形成された析出物のジシクロヘキシル尿素をろ過して取り出し、反応混合物を冷たいジエチルエーテル中に注いだ。析出物をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下、室温で２日間乾燥させて、生成物ＶＩをもたらした。
【００９４】
生体吸収性ポリマーについてのＮＭＲデータおよび試験結果
表１は、生体吸収性ポリマーについてのＮＭＲデータに関する。
【００９５】
【表１】
2020517386.tif 000008
【００９６】
生分解性ポリマーを、乾燥条件下と湿潤条件下との両方で、骨類似物基材上または骨類似基材と金属基材との上で、その接着特性の剪断強度について試験した。
【００９７】
乾燥条件における試験
骨類似物基材は、ＢｏｎｅＳｉｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のウシ海綿骨１２００シリーズから得られた（密度：  １．２ｇ／ｃｃ、寸法１０×１０×４０ｍｍ、シアノアクリレート結合剤５〜７％）。).うざい1.2 boratories,１００〜２００ｍｇの生分解性ポリマーを０．１〜１ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、透明な溶液をもたらした。次に、形成された溶液を１ｍｌのシリンジ（Ｈｅｎｋｅ  Ｓａｓｓ  Ｗｏｌｆ  １ｍｌ  ＮＯＲＭ−ＪＥＣＴ（登録商標）−Ｔｕｂｅｒｋｕｌｉｎ）内に装入した。第２の５ｍｌシリンジ（Ｈｅｎｋｅ  Ｓａｓｓ  Ｗｏｌｆ  ５ｍｌ（６ｍｌ）  ＮＯＲＭ−ＪＥＣＴ（登録商標））にジエチルエーテルを装入した。２つの液体をシリンジから、第１の骨類似物基材の表面上へと押出し、受動的に混合させて粘性のゲルが形成された。そのゲルを第１の骨類似物基材上の１５×１０ｍｍの表面上で広げ、１６時間、減圧（約５Ｔｏｒｒ）下で乾燥させた。その後、第２の骨類似物基材（第１のものと同じ寸法を有する）を、第１の骨類似物基材の上の、ゲルが広げられた１５×１０ｍｍの表面上に設置した。１．２ｋｇの重りを、２つの一緒に接着された骨類似物基材の上に少なくとも１６時間置いた。次に、製造された試料を、重ね剪断手順を使用して試験した。
【００９８】
接着剤材料の剪断強度を、単純重ね合わせ接合試料によって測定した。接着された骨類似物基材の接触領域（約１５×１０ｍｍ）を測定し、最終的な剪断強度値を計算するための参照として保持した。次に該試料を、１０ｋＮ負荷のセルおよび空気式のグリップ（気圧１０ＰＳＩ）を備えた引張試験機（Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３６６、Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）上に載置した。次に、試料を５ｍｍ／分の速度で引き離して、剥離力をかけずに接着剤上で剪断力を生成した。次に、設定の引っ張り速度を保持するために必要とされる印加された力を記録した。このプロトコルは、骨および金属基材における用途のために修正されたこと以外、ＡＳＴＭ  Ｆ２２５５の「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｌａｐ−Ｓｈｅａｒ  ｂｙ  Ｔｅｎｓｉｏｎ  Ｌｏａｄｉｎｇ」において使用されるプロトコルと同様である。
【００９９】
湿潤条件下での骨類似物基材上での試験
手順の開始前に骨基材を予め蒸留水に約１０分間浸漬させたこと以外、前記乾燥条件下と同じ手順を使用した。
【０１００】
外科的治癒(Surgi-Heal)条件下での骨類似物基材上での試験
１ｍｌのシリンジに、ＰＥＧ  ４００中の生分解性ポリマー溶液を装入し、且つ５ｍｌのシリンジに水中で１５％（ｗ／ｗ）の過酸化水素を装入したこと以外、前記湿潤条件と同じ手順を使用した。
【０１０１】
外科的治癒用接着剤のデュアルカニューレチップを備えた２シリンジアプリケーターのコンセプトに従う試験
５０ｍｌのＰＥ試験管内で、０．３ｇの式Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの生体吸収性ポリマーを、０．６ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に溶解させた。撹拌プレートを用いて２時間撹拌した後、前記溶液は透明になった（溶液１：０．７ｍｌ）。生じる溶液を１ｍｌのシリンジに装入した。他方で、１０ｍｌの脱イオン水および可能性のある任意の添加剤（例えばトリエチルアミン、ポリ−ｌ−リシン、架橋剤等）を１２ｍｌのシリンジに装入した。
【０１０２】
次に、その２つのシリンジをアプリケーターのチップのデュアルカニューレ（２０ｇａ×２”）に接続し、そのカニューレを通じて２種類の溶液を手で押し進めた。次に、形成されたゲルを人工骨類似物基材（ＢｏｎｅＳｉｍ、ウシ海綿骨、密度１．３ｇ／ｃｃ、修正されたＡＳＴＭ規準Ｆ２２５８に従う寸法、接着面積２０×２５ｍｍ、シアノアクリレート結合剤５％未満）の２０×２５ｍｍの表面上に堆積させた。その後、前記の準備された基材に、先述のものと同じ特徴を有する第２の骨基材を近付けた。両方の骨試料を予め、脱イオン水に浸した（脱イオン水中に約１０秒間浸漬）。次に、１ｋｇの重りを前記試料上に置き、その系を１６時間そのままにしておいた。次に、そのように準備された試料を、引張手順に従って試験した。
【０１０３】
骨類似物基材対金属基材における試験
第２の骨類似物基材を、ステンレス鋼である金属基材で置き換えたこと以外、前記乾燥条件と同じ手順を使用した。
【０１０４】
表２は、重ね剪断手順を使用して測定された生分解性ポリマーの剪断強度の値に関する。
【０１０５】
【表２】
2020517386.tif 000009
【０１０６】
表３は、外科的治癒用接着剤のためのデュアルカニューレチップを備えた２シリンジアプリケーターを使用して準備され、引張手順を使用して測定された生分解性ポリマーの引張強度の値に関する。
【０１０７】
【表３】
2020517386.tif 000010
【０１０８】
特段記載されない限り、接着試験は室温で、且つ試料の製造の１６時間後に実施された。
【０１０９】
式Ｄの化合物がＤＭＳＯ中で、０．６ｍｌのＤＭＳＯ中０．３ｇのポリマー濃度で溶解され且つ１０ｍｌの脱イオン水中に１００ｍｇのポリ−ｌ−リシン臭化水素酸塩（Ｍｎ＝１５０〜３００ｋＤａ）が溶解された場合に、最高の配合物は平均引張強度０．８２ＭＰａを示した。ＤＭＳＯ中の式Ｄの化合物の透明な溶液を、１ｍｌのシリンジに装入した。脱イオン水中のポリ−ｌ−リシンの透明な溶液を、１０ｍｌのシリンジに装入した。次に、その２つのシリンジをアプリケーターのチップのデュアルカニューレ（２０ｇａ×２”）に接続し、そのカニューレを通じて２種類の溶液を手で押し進めた。次に、形成されたゲルを人工骨類似物基材（ＢｏｎｅＳｉｍ、ウシ海綿骨、密度１．３ｇ／ｃｃ、修正されたＡＳＴＭ規準Ｆ２２５８に従う寸法、接着面積２０×２５ｍｍ、シアノアクリレート結合剤５％未満）の２０×２５ｍｍの表面上に堆積させた。その後、前記の準備された基材に、先述のものと同じ特徴を有する第２の骨基材を近付けた。両方の骨試料を予め、脱イオン水に浸した（脱イオン水中に約１０秒間浸漬）。次に、１ｋｇの重りを前記試料上に置き、その系を１６時間そのままにしておいた。次に、準備された試料を、引張手順に従って試験した。試験は、図６の棒グラフおよび図７の応力対歪みのプロットにおいて示されるとおり、同じ手順に従って試験されたシアノアクリレート接着剤に匹敵する引張強度を示す。
【０１１０】
生体吸収性ポリマーの分解結果
ポリマー溶液の６つの試料（各々、０．６ｇの式Ｄおよび２０ｍｌの０．１ｗ／ｖ％のポリ−Ｌ−リシンを含有）を、１４０ｒｐｍで終夜振盪した。該試料を水で洗浄し、実験の前に徹底的に乾燥させた。前記試料は各々、約０．５ｇの重量であった。次に、各々の試料を、３０ｍＬのリン酸緩衝食塩水（１×ＰＢＳ）、ｐＨ７．４で満たされたファルコンの遠心管内に設置した。次に、試料を充填した管を、インキュベータ内に３７℃で実験時間の間、設置した。各々の溶液のｐＨを一日おきに監視し、ｐＨが７．２を下回ったら緩衝液を交換した。様々な時間間隔、具体的には１、２、３、４、６および８週で、管の１つを分析して、生じた分解を評価した。インキュベータから材料を取り出し、室温で１時間平衡させた。次に、その試料を３０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離して、ポリマーから上澄み液を分離した。可溶性の分解生成物を含有する上澄み液を回収し、−２０℃の冷凍庫でさらなる調査、例えばＧＰＣ、ＨＰＬＣ等のために保管した。ＰＢＳ緩衝剤からの塩残留物を除去するために、残りの材料を脱イオン水で洗浄し、３０００ｒｐｍで１０分間、２回遠心分離した。次にその材料を回収し、一定の質量になるまで真空下で乾燥させた（通常、４８時間）。質量損失を各々の時点で測定し、試料を−２０℃（冷凍庫）で保管した後、ＧＰＣおよびＮＭＲの調査に供した。
【０１１１】
表４は、０〜５６日の期間にわたるポリマーの質量損失に関する。質量損失は、７日の時点での５．５２％から、８週（５６日）の時点での１００％へと増加した。爆発的な分解は１４日目の８．０５％で開始し、２１日目には４９．５％になった。連続的な分解傾向は、２８日目の６３．７５％および４２日目の８７．９３％で観察された。様々な時点での分解試料の質量損失を図８にプロットする。
【０１１２】
質量損失に比して、分子量は同様の傾向に従って減少した。様々な時点での分解試料の数平均分子量（Ｍｎ）を図９にプロットする。
【０１１３】
【表４】
2020517386.tif 000011
【０１１４】
分子量（Ｍｎ）は、最初の分子量である１０．４ｋＤａから６週間の分解後に０．９ｋＤａへと減少した。最初の１４日間でわずかにゆっくりと分解した後、分子量は１４日の６．３ｋＤａへと減少し、且つ４２日まで線形の分解傾向を示した。５６日目に残った試料中には非常にわずかな材料しか残されておらず、従って、この時点についてのＧＰＣデータを採取することはできなかった。
【０１１５】
例６
生体吸収性ポリマーの３Ｄ印刷
ポリマー溶液（０．６ｍｌのＤＭＳＯ中の０．３ｇの式Ｄ）を準備し、３Ｄプリンタ（３Ｄ  Ｂｉｏｐｌｏｔｔｅｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｔｅｃ製）に適合するカートリッジ内で保管した。０．１％のポリ−ｌ−リシン臭化水素酸塩水溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入）を準備し、４℃で保管した。数層分の高さを有する１ｃｍ2の面積の組織のソリッドモデルを作り出した。次に、「スライス」作業を実施して、そのソリッドモデルを印刷のために準備する。そのスライス作業により、ソリッドの部品の形状が、プリンタが印刷しようとしている複数の層へと分けられた。ペトリ皿の取り付け台をプラットフォームに固定した。印刷表面として使用されるペトリ皿を、取り付け台の中に設置した。準備された印刷形状のファイルを、３Ｄプリンタのソフトウェアにインポートした。印刷のために使用されるポリマー溶液を指定し、印刷インフィルのために使用されるパターンを指定することにより、印刷の準備をした。直径０．４ｍｍのチップを、ポリマー溶液のカートリッジに付け、そのカートリッジを３Ｄプリンタの印刷ヘッド内に設置した。ペトリ皿の印刷表面を、０．１％のポリ−ｌ−リシン臭化水素酸塩溶液の均質な層を噴霧することによって準備した。ポリマー溶液を含有する印刷ヘッドを較正し、最初の印刷パラメータを見積もり、３Ｄプリンタソフトウェアにおける材料プロファイルへと配置した。作業者が印刷作業を開始した。３Ｄプリンタの印刷ヘッドがｘ方向およびｙ方向に動いて、部品の形状を印刷した。層の間で、ポリマーを最低３０秒間、硬化させた。次に、印刷ヘッドを上昇させ（ｚ）、次の層の形状を印刷した。部品全体が印刷されるまで、この工程を繰り返した。次に、その部品を乾燥させた。
【０１１６】
例７Ａ
生体吸収性ポリマーの口腔への施与
０．３ｇのポリマー主鎖を０．６ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させて溶液１を形成した。溶液２は０．６ｍｌの水または０．６ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含有した。溶液１および溶液２を、アプリケーターのチップのデュアルカニューレに接続された２つのシリンジを通じて同時に部位に施与した。溶液１が溶液２と接触することにより、溶解されたポリマー主鎖が生じ、溶液から析出してゲルを形成する。
【０１１７】
例７Ｂ
生体吸収性ポリマーの口腔への施与
０．３ｇの式Ｄのポリマーを０．６ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させて溶液１を形成した。ポリ−ｌ−リシン（ＰＬＬ）（０．１ｗ／ｖ％のポリ−Ｌ−リシン溶液）を０．６ｍｌの水または０．６ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水中に溶解させて、溶液２を形成した。溶液１および溶液２を、アプリケーターのチップのデュアルカニューレに接続された２つのシリンジを通じて同時に部位に施与した。溶液１が溶液２と接触することにより、式Ｄの溶解されたポリマーが生じ、溶液から析出してゲルを形成する。
【０１１８】
項目１は、式Ｉ
【化７】
2020517386.tif 000012
［式中、
Ｒは
【化８】
2020517386.tif 000013
であり、ここで
ｍは４〜９０であり、
ｎは５〜２００であり、
ｘは１〜２００であり、且つ
ｙは０〜２００である］
の生体吸収性ポリマーである。
【０１１９】
項目２は、項目１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーまたはその混合物、溶剤、および非溶剤を含む組成物である。
【０１２０】
項目３は、前記組成物がさらに添加剤を含む、項目２に記載の組成物である。
【０１２１】
項目４は、前記添加剤が前記非溶剤中に溶解されている、項目３に記載の組成物である。
【０１２２】
項目５は、前記組成物がさらに抗微生物剤、抗菌剤またはそれらの混合物を含む、項目２または３に記載の組成物である。
【０１２３】
項目６は、前記溶剤がアセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、またはＮ−メチル−２−ピロリドンである、項目２または３に記載の組成物である。
【０１２４】
項目７は、前記非溶剤がエタノール、メタノール、水、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、過酸化水素、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはそれらの混合物である、項目２または３に記載の組成物である。
【０１２５】
項目８は、前記添加剤が成長因子、ビタミン、生物学的製剤、抗生物質、抗ウイルス剤、アレンドロネート、オルパドロネート、エチドロネート、コレカルシフェロール（ビタミンＤ）、トコフェロール（ビタミンＥ）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、グリシン、リシン、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、ラミブジンおよびジドブジン、ポリエチレングリコール、ポリアミノ酸（典型的には、５０個を上回る結合したアミノ酸、および例えばタンパク質および／またはポリペプチドを含む）、脂肪族ポリエステル（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸および／またはポリカプロラクトンを含む）、糖類（例えば糖を含む）、多糖類（例えばデンプン）、脂肪族ポリカーボネート、ポリアミン（例えばポリエチレンイミンを含む）、ポリ無水物、ステロイド（例えばヒドロコルチゾン）、グリセロール、アスコルビン酸、アミノ酸（例えばリシン、チロシン、セリンおよび／またはトリプトファン）またはペプチド（典型的には２〜５０個結合したアミノ酸）、無機粒子（例えばバイオガラス、ヒドロキシアパタイト、セラミック粒子）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ−ｌ−リシン（ＰＬＬ）、ポリ−ｄ−リシン（ＰＤＬ）、ポリ−ｄ，ｌ−リシン（ＰＤＬＬ）、ポリ−ｌ−システイン、ポリ−ｄ−システイン、ポリ−ｄ，ｌ−システイン、短いオリゴマーのｌ−リシン、ｄ−リシン、ｌ−システイン、ｄ−システイン、アミノ官能化ＰＥＧ、アミノ官能化無機粒子（バイオガラス、ヒドロキシアパタイト、リン酸四カルシウム）およびスズ触媒である、項目３に記載の組成物である。
【０１２６】
項目９は、項目１に記載の式Ｉの生体吸収性ポリマーの製造方法であって、ポリマー主鎖と官能基前駆体とを混合して混合物を形成する段階、および前記混合物にリンカーを添加して生体吸収性ポリマーを形成する段階を含む、前記製造方法である。
【０１２７】
項目１０は、材料を接着するための接着剤としての、項目１から８までのいずれかに記載の組成物の使用である。
【０１２８】
項目１１は、前記材料が生物学的組織である、項目１０に記載の使用である。
【０１２９】
項目１２は、前記材料が生物学的組織基材および骨基材である、項目１０に記載の使用である。
【０１３０】
項目１３は、前記材料が金属基材および骨基材である、項目１０に記載の使用である。
【０１３１】
項目１４は、前記材料が金属基材および生物学的組織である、項目１０に記載の使用である。
【０１３２】
項目１５は、前記材料が金属基材である、項目１０に記載の使用である。
【０１３３】
項目１６は、生物学的組織内の中空空間の充填方法であって、ある量の項目２または３に記載の組成物を生物学的組織内の中空空間に施与することを含む前記方法である。
【０１３４】
項目１７は、口腔内の生物学的組織内の中空空間の充填方法であって、ある量の項目２または３に記載の組成物を口腔内の生物学的組織内の中空空間に施与することを含む前記方法である。
【０１３５】
項目１８は、ある量の項目２または３に記載の組成物および生物活性剤を、デュアルカニューレチップを備えた２シリンジアプリケーターを使用して施与する方法である。
【０１３６】
項目１９は、項目１に記載の式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤とを含む歯科用メンブレンである。
【０１３７】
項目２０は、項目１に記載の式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、添加剤とを含む３Ｄ印刷された部品である。
【０１３８】
項目２１は、項目１に記載の式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物を含有する３Ｄ印刷された部品の製造方法であって、
（ａ）  項目１に記載の式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物を準備すること、
（ｂ）  項目１に記載の式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物を溶剤に添加して、ポリマー溶液を形成すること、
（ｃ）  前記ポリマー溶液に添加剤を添加または接触させること、
（ｄ）  印刷ヘッドを介して前記ポリマー溶液を印刷して、多層の３Ｄ印刷された部品を形成すること、および
（ｅ）  前記３Ｄ印刷された部品を硬化させること、
を含む、前記方法である。
【０１３９】
項目２２は、項目１に記載の式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物と、溶剤と、非溶剤と、添加剤と、生物活性剤とを含む、バイオプリントされた部品である。
【０１４０】
項目２３は、項目１に記載の式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物を含有するバイオプリントされた部品の製造方法であって、
（ａ）  項目１に記載の式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物を準備すること、
（ｂ）  項目１に記載の式Ｉのポリマー主鎖、生体吸収性ポリマーまたはその混合物を溶剤に添加して、ポリマー溶液を形成すること、
（ｃ）  前記ポリマー溶液に添加剤を添加または接触させること、
（ｄ）  印刷ヘッドを介して前記ポリマー溶液を印刷して、多層のバイオプリントされた部品を形成すること、
（ｅ）  前記バイオプリントされた部品を硬化させること
を含み、段階（ｂ）または（ｃ）のいずれかがさらに、生物活性剤を添加することを含む、前記方法である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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