(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼ、特に、変異体表皮成長因子受容体のタンパク質キナーゼに対する選択的阻害活性を有するアミノピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩を調製するための新規プロセスを提供する。また、本発明は、当該プロセスに有用な新規中間体及びそれを調製するためのプロセスを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド又はその薬剤として許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）還元剤及び塩基の存在下で、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドをジメチルアミン又はその酸付加塩と反応させて、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドを形成することと、
（ｂ）Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドを工程（ａ）の反応混合物から単離することと、を含む、プロセス。
【請求項２】
前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記還元剤が、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド１当量あたり１〜５当量の範囲の比で使用される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
工程（ａ）の前記反応が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される１つ以上の前記溶媒中で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
工程（ｂ）の前記単離が、工程（ａ）の前記反応混合物に逆溶媒を添加することを介して結晶化させることによって実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記逆溶媒が、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、水、又はこれらの混合物である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドが、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドを１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記反応が、水素化ナトリウム、ナトリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基の存在下で実施される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドが、
（ｉ）Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミドを式１４の化合物と反応させて、式５の化合物を形成することと、
（ｉｉ）式５の前記化合物を塩基と反応させて、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることと、
を含むプロセスによって得られ、
【化１】
2020528437.tif 000010
【化２】
2020528437.tif 000011
式中、Ｘ及びＹは、互いに独立して、ハロゲンである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）が、式５の前記化合物を単離することなくワンポット反応で実施される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程（ｉ）の前記反応が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基の存在下で実施される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程（ｉｉ）で使用される前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミドが、Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドの還元を行うことによって得られる、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記還元が、ギ酸及びギ酸アンモニウムからなる群から選択される還元剤を用いて実施される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記還元が、パラジウム、パラジウム／炭素、亜鉛、銅、マグネシウム、及び白金からなる群から選択される触媒の存在下で実施される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドが、２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロアニリンのホルミル化を行うことによって得られる、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記ホルミル化が、酢酸とギ酸との混合物を用いて実施される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドが、１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを酸化剤と反応させることによって得られる、請求項８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記酸化剤が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３−クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上である、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記反応が、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、石油エーテル、ケロシン、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で実施される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドが、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンを３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記反応が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基の存在下で実施される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記反応が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で実施される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド。
【請求項２６】
Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド。
【請求項２７】
式５の化合物又はその塩であり、
【化３】
2020528437.tif 000012
式中、Ｙはハロゲンである。
【請求項２８】
Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノピリミジン誘導体の合成に有用な新規中間体、及びそれを調製するためのプロセスに関する。また、本発明は、当該新規中間体を使用してアミノピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２０１６／０６０４４３号には、タンパク質キナーゼ、特に、変異体表皮成長因子受容体のタンパク質キナーゼに対する選択的阻害活性を有するアミノピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩が開示されている。当該アミノピリミジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩は、非小細胞肺癌に対する有効かつ安全な治療法を提供することができる。国際公開第２０１６／０６０４４３号には、アミノピリミジン誘導体として、例えば、以下の式１のＮ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、及びそれを調製するためのプロセスが開示されている。
【０００３】
【化１】
2020528437.tif 000002
【０００４】
また、国際公開第２０１６／０６０４４３号には、式（Ｉ）のアミノピリミジン誘導体を調製するためのプロセス、例えば、以下の反応スキームによるプロセスも開示されている。以下の反応スキームにおいて、Ｒ１はメトキシであってよく、Ｒ２は水素であってよく、Ｒ３はモルホリニルであってよく、Ｒ４は水素であってよく、Ｒ５はフェニルであってよく、Ｒ６は水素であってよく、Ｒ７はジメチルアミノであってよい。
【０００５】
【化２】
2020528437.tif 000003
【０００６】
具体的には、上記反応スキームに従って式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスは、水素化ナトリウムを用いて式（ａ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ｃ）の化合物を得ることと、水素化ナトリウムを用いて式（ｃ）の化合物を式（ｄ）の化合物と反応させて、式（ｅ）の化合物を得ることと、式（ｅ）の化合物の還元的アミノ化を実施して、式（ｆ）の化合物を得ることと、鉄及び塩化アンモニウムを使用して式（ｆ）の化合物を還元して、式（ｇ）の化合物を得ることと、式（ｇ）の化合物を塩化アクリロイルと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることと、を含む。
【０００７】
当該プロセスは、式（ｃ）の化合物及び式（ｅ）の化合物を調製するために、水素化ナトリウムを用いる反応を含む。しかしながら、水素化ナトリウムは火災及び爆発の可能性が高いため、工業的な大量生産に使用することが困難であるという問題がある。
【０００８】
また、当該プロセスは、式（ｆ）の化合物のニトロ基をそのアミノ基に還元するための工程において鉄を使用することを含む。しかしながら、鉄の使用は、反応器内で腐食及び汚染を引き起こす恐れがあり、このことから、大量生産に適用することが困難になる。更に、式（ｇ）の化合物を得るために鉄及び塩化アンモニウムを使用して還元している間、未知のタール及び分解産物が生成され、生成物（すなわち、式（ｇ）の化合物）は黒色で得られる。したがって、最終生成物である、好適な純度を有する式（Ｉ）の化合物を得るために、大量生産に適用することが困難なカラムクロマトグラフィーによる精製プロセスを行う必要がある。
【０００９】
更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための最終工程で使用される塩化アクリロイルは安定性が低いため、製造現場での取り扱いが困難である。また、式（ｇ）の化合物と塩化アクリロイルとの反応中に様々な分解産物が生成されるため、好適な純度を有する式（Ｉ）の化合物を調製することは困難である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
技術的課題
本発明は、工業的な大量生産に好適であり、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又は薬剤として許容されるその塩を高い純度及び収率で生成することができる新規プロセスを提供する。
【００１１】
また、本発明は、当該プロセスに有用な新規中間体及びそれを調製するためのプロセスを提供する。
【００１２】
課題に対する解決策
本発明の一態様によれば、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又は薬剤として許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、（ａ）還元剤及び塩基の存在下で、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）をジメチルアミン又はその酸付加塩と反応させて、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）を形成することと、（ｂ）Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）を工程（ａ）の反応混合物から単離することと、を含む、プロセスが提供される。
【００１３】
一実施形態において、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）は、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式４の化合物）を１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることができる。
【００１４】
別の実施形態では、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式４の化合物）は、（ｉ）Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミド（式６の化合物）を式１４の化合物と反応させて、式５の化合物を形成することと、（ｉｉ）式５の化合物を塩基と反応させて、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることと、を含む、プロセスによって得ることができる。
【００１５】
【化３】
2020528437.tif 000004
式中、Ｘ及びＹは、互いに独立して、ハロゲンである。
【００１６】
更に別の実施形態では、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミド（式６の化合物）は、Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミド（式７の化合物）の還元を行うことによって得ることができる。Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミド（式７の化合物）は、２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロアニリン（式８の化合物）のホルミル化を行うことによって得ることができる。
【００１７】
更に別の実施形態では、１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（式１０の化合物）は、１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを酸化剤と反応させることによって得ることができる。１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドは、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンを３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと反応させることによって得ることができる。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）が提供される。
【００１９】
本発明の更に別の態様によれば、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式４の化合物）が提供される。
【００２０】
本発明の更に別の態様によれば、式５の化合物又はその塩が提供される。
【００２１】
【化４】
2020528437.tif 000005
式中、Ｙはハロゲンである。
【００２２】
本発明の更に別の態様によれば、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミド（式６の化合物）が提供される。
【００２３】
発明の有利な効果
本発明のプロセスは、新規中間体、すなわち、式２、４、５、及び６の化合物を介して、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）を調製することによって、先行技術のプロセスに付随する問題を効果的に解決することができる。すなわち、本発明のプロセスは、式６の化合物から式５の化合物を調製し、次いで、式５の化合物を式４の化合物に変換することを含み、それによって、塩化アクリロイルの使用を回避することができる。また、本発明のプロセスでは、不純物の除去及び制御を容易に行うことができる。更に、本発明は、式６の化合物を調製するための工程（すなわち、還元工程）における鉄及び塩化アンモニウムの使用を回避することができるため、当該プロセスは、鉄の使用によって生じる反応器内の腐食及び汚染の問題を解決することができ、したがって、工業的な大量生産に好適である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、新規中間体を介して、Ｎ−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド又は薬剤として許容されるその塩を調製するためのプロセスを提供する。本発明のプロセスの全体的な反応スキームは、以下の反応スキーム１として表される。
【００２５】
【化５】
2020528437.tif 000006
【００２６】
反応スキーム１では、Ｘ及びＹは、互いに独立して、ハロゲンである。
【００２７】
以下に、反応スキーム１の各工程を参照して、本発明のプロセスを詳細に説明する。
【００２８】
本発明は、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又は薬剤として許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、（ａ）還元剤及び塩基の存在下で、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）をジメチルアミン又はその酸付加塩と反応させて、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）を形成することと、（ｂ）Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）を工程（ａ）の反応混合物から単離することと、を含む、プロセスを提供する。
【００２９】
本発明のプロセスでは、工程（ａ）の反応は、還元的アミノ化である。当該還元的アミノ化で使用される還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される１つ以上であってよい。好ましくは、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってよい。還元剤は、式２の化合物１当量あたり１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量の範囲の量で使用してよいが、その量は還元剤に応じて変化し得る。当該反応で使用される塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上であってよい。当該還元的アミノ化は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で実施できる。また、当該反応は、０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で実施できる。したがって、反応は、穏和な条件下で実施することができるので、工業的な大量生産に好適である。
【００３０】
工程（ｂ）の単離は、工程（ａ）の反応混合物から結晶化させることによって実施することができる。例えば、工程（ｂ）の単離は、工程（ａ）の反応混合物に逆溶媒を添加することを介して結晶化させることによって行うことができる。逆溶媒は、Ｃ１〜Ｃ５アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、水、又はこれらの混合物、好ましくは水であってよい。使用される逆溶媒の量は特に限定されないが、逆溶媒は、例えば、式２の化合物に基づいて、２〜２０倍、好ましくは３〜１０倍の範囲の重量比で使用され得る。単離工程も、０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で実施できる。したがって、本発明のプロセスは、穏和な条件下で実施することができるので、工業的な大量生産に好適である。
【００３１】
本発明のプロセスでは、工程（ａ）で使用されるＮ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）は、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式４の化合物）を１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることができる。式４の化合物と式１０の化合物との反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基、好ましくはナトリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド又はカリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、より好ましくはナトリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシドの存在下で実施できる。塩基は、式４の化合物１モルあたり１〜５モル、好ましくは１．０〜２．０モルの範囲の量で使用してよい。また、式４の化合物と式１０の化合物との反応は、不活性溶媒の存在下、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で実施できる。好ましくは、反応は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で実施できる。また、反応は、０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃の範囲の温度で実施できる。
【００３２】
本発明のプロセスでは、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式４の化合物）は、（ｉ）Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミド（式６の化合物）を式１４の化合物と反応させて、式５の化合物を形成することと、（ｉｉ）式５の化合物を塩基と反応させて、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることと、を含むプロセスによって得ることができる。
【００３３】
【化６】
2020528437.tif 000007
式中、Ｘ及びＹは、互いに独立して、ハロゲンである。
【００３４】
本発明のプロセスの一実施形態では、工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）は、式５の化合物を単離することなくワンポット反応で実施できる。したがって、本発明のプロセスは、工業的な大量生産に好適である。
【００３５】
工程（ｉ）の反応、すなわち、式６の化合物と式１４の化合物との反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基の存在下で実施できる。塩基は、式６の化合物１当量あたり１〜５当量、好ましくは１〜３当量の範囲の量で使用してよい。反応は、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホンアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン、及びトルエンからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で実施できる。好ましくは、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、又はＣ１〜Ｃ５アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなど）であってよい。より好ましくは、溶媒はアセトニトリルであってよい。反応は、０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃の範囲の温度で実施できる。
【００３６】
工程（ｉｉ）の反応、すなわち、式５の化合物と塩基との反応では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上であってよい。塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルアミン、より好ましくはトリエチルアミンであってよい。塩基は、式６の化合物１当量あたり１〜２０当量、好ましくは５〜１０当量の範囲の量で使用してよい。また、反応は、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実施できる。好ましくは、溶媒は、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択してよい。より好ましくは、溶媒はＣ１〜Ｃ５アルコールであってよい。式５の化合物と塩基との反応は、４０〜１５０℃の範囲の温度、好ましくは６０〜１００℃の範囲の温度、より好ましくは使用される溶媒の還流温度で実施できる。
【００３７】
本発明のプロセスでは、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミド（式６の化合物）は、Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミド（式７の化合物）の還元を行うことによって得ることができる。還元は、ギ酸及びギ酸アンモニウムからなる群から選択される還元剤を用いて実施できる。還元剤は、式７の化合物１当量あたり１〜１５当量の範囲の量であってよい。また、還元は、パラジウム、パラジウム／炭素、亜鉛、銅、マグネシウム、及び白金からなる群から選択される触媒の存在下、好ましくはパラジウム／炭素の存在下で行ってよい。反応は、不活性溶媒の存在下、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で実施できる。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン及び／又はエタノールであってよい。また、反応は、０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で実施できる。
【００３８】
本発明のプロセスでは、Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミド（式７の化合物）は、２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロアニリン（式８の化合物）のホルミル化を行うことによって得ることができる。ホルミル化は、酢酸（例えば、無水酢酸）及びギ酸の混合物を用いて実施できる。使用される酢酸及びギ酸の各量は、式８の化合物１モルあたり２〜５モル、好ましくは２．５〜３．５モルの範囲であってよい。また、ホルミル化は、不活性溶媒の存在下、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で実施できる。好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物であってよい。また、反応は、０〜７０℃、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で実施できる。
【００３９】
本発明のプロセスでは、２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロアニリン（式８の化合物）は、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（式９の化合物）をモルホリン（式１５の化合物）と反応させることによって得ることができる。反応は、ナトリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１〜Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基の存在下で実施できる。好ましくは、塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応は、不活性溶媒の存在下、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で実施できる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル又はテトラヒドロフランであってよい。また、反応は、０〜１００℃、好ましくは７０〜８０℃の範囲の温度で実施できる。
【００４０】
一実施形態では、反応スキーム１において中間体として使用される式１０の化合物は、以下の反応スキーム２に従って調製することができる。
【００４１】
【化７】
2020528437.tif 000008
【００４２】
１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（式１０の化合物）は、１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（式１１の化合物）を酸化剤と反応させることによって得ることができる。酸化剤は、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３−クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上であってよい。好ましくは、酸化剤は、過酸化水素であってよい。使用される酸化剤の量は、式１７の化合物１モルあたり、１．８〜１０．０モル、好ましくは２．０〜５．０モルの範囲であってよい。また、モリブデン酸アンモニウム四水和物などの触媒の存在下で酸化を行うことによって、反応速度を増加させることもできる。反応は、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、石油エーテル、ケロシン、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で行ってよい。
【００４３】
１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（式１１の化合物）は、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（式１２の化合物）を３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（式１３の化合物）と反応させることによって得ることができる。式１２の化合物と式１３の化合物との反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基の存在下で実施できる。好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択してよい。反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される１つ以上の溶媒の存在下で実施できる。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から選択してよい。より好ましくは、溶媒はジメチルホルムアミドであってよい。また、反応は、０〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃の範囲の温度で実施できる。
【００４４】
本発明は、その範囲内で、当該新規プロセスに有用な新規中間体を含む。
【００４５】
すなわち、本発明は、Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式２の化合物）を提供する。
【００４６】
また、本発明は、Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（式４の化合物）を提供する。
【００４７】
また、本発明は、式５の化合物又はその塩を提供する。
【００４８】
【化８】
2020528437.tif 000009
式中、Ｙはハロゲンである。
【００４９】
また、本発明は、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミド（式６の化合物）を提供する。
【００５０】
以下の実施例は、例示目的のためだけに提供され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５１】
実施例１．２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロアニリン（化合物８）の調製
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（６０．０ｇ、０．３２２モル）、アセトニトリル（６００．０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（９３．３ｇ、０．６２３モル）、及びモルホリン（８４．２ｇ、０．９６７モル）の混合物を、撹拌しながら４時間還流させた。反応混合物に、精製水（１．８Ｌ）を添加した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物７８．０ｇを得た。（収率：９６．０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），２．９２（ｔ，４Ｈ）
【００５２】
実施例２．Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミド（化合物７）の調製
無水酢酸（２５４．０ｇ、２．４８７モル）及びギ酸（１３７．４ｇ、２．９８４モル）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロアニリン（２１０．０ｇ、０．８２９モル）及びテトラヒドロフラン（２１９ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを、次いで、２０〜２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．１Ｌ）を添加した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物２１１．０ｇを得た。（収率：９１．０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｔ，４Ｈ），３．０３−３．０５（ｔ，４Ｈ）
【００５３】
実施例３．Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミド（化合物６）
Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミド（１００．０ｇ、０．３５６モル）、エタノール（７００．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７００．０ｍＬ）、１０％パラジウム／炭素（５．０ｇ）、及びギ酸アンモニウム（２００．０ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、珪藻土を使用して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１．４Ｌ）及び精製水（１．０Ｌ）を得られた残渣に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物６１．０ｇを得た。（収率：６８．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，７Ｈ），２．７７（ｔ，４Ｈ）
【００５４】
実施例４．１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（化合物１１）の調製
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１０２．６ｇ、０．６３９モル）、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１００．０ｇ、０．５８１モル）、炭酸カリウム（１６０．５ｇ、１．１６２モル）、及びジメチルホルムアミド（７００ｍＬ）の混合物を、４０〜５０℃で２時間撹拌した。精製水（１．６Ｌ）を反応混合物にゆっくりと添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物１５４．０ｇを得た。（収率：８９．５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
【００５５】
実施例５．１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（化合物１０）の調製
３５％過酸化水素溶液（３．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びモリブデン酸アンモニウム四水和物（０．４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２１．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）及び精製水（３０．０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を１０％亜硫酸ナトリウム溶液（２１．０ｍＬ）及び精製水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。それにイソプロピルアルコールを添加することによって、得られた残渣を結晶化させた。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物２．８ｇを得た。（収率：８４．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）
【００５６】
実施例６．Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物４）の調製
Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ホルムアミド（２０．０ｇ、０．０８０モル）、アセトニトリル（２００．０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２０．０ｇ、０．２３９モル）、及び３−クロロプロピオニルクロリド（１３．１ｇ、０．１０３モル）の混合物を２０〜３０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（３００．０ｍＬ）及び精製水（２００．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮して、３−クロロ−Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）プロパンアミド（化合物５）を調製し、次いで、ｎ−プロパノール（１４０．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（８０．５ｇ、０．７９６モル）をそれに添加し、続いて、撹拌下で３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物２４．２ｇを得た。（収率：９９．６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４９（ｂｒ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），２．８２（ｔ，４Ｈ）
【００５７】
実施例７．Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物２）の調製
Ｎ−（５−ホルムアミド−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（１５．０ｇ、０．０４９モル）、テトラヒドロフラン（１２５．０ｍＬ）、１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１７．７ｇ、０．０５４モル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５ｇ、０．０５４モル）の混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４５．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、室温で１５時間撹拌した。精製水（７５．０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加し、次いで、２０〜３０℃で２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物１４．４ｇを得た。（収率：５５．８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｂｒ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，４Ｈ），２．８６（ｔ，４Ｈ）
【００５８】
実施例８．Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Ｎ−（５−（４−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（３．０ｇ、０．００６モル）、ジメチルアセトアミド（３０．０ｍＬ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．９ｇ、０．０１１モル）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ、０．０２９モル）の混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、２０〜３０℃で１時間撹拌した。精製水（３０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、１時間撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物２．９ｇを得た。（収率：９２．０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ．２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｑ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
【国際調査報告】
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