(57)【要約】  本明細書では、とりわけ、Ｒａｓを調節し、がんを治療するための組成物および方法が開示される。
2020514254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物であって、
【化１】
2020514254.tif 000119
式中、
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２３、ハロゲン、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ７置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ８が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ３が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｅが、求電子部分であり、
各Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、およびＲ８Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
ｚ１が、０〜５の整数であり、
ｚ２が、０〜３の整数であり、
ｚ７が、０〜４の整数であり、
各Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８が、独立して、０〜４の整数であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８が、独立して、１または２である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄが、置換もしくは非置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、または−ＣＨ２Ｘ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、または−ＯＣＨＸ７２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、独立して、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、独立して、−Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ３が、独立して、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ３が、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ８Ｄ、−ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃであり、式中、Ｒ８Ｃが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃであり、式中、Ｒ８Ｃが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式
【化２】
2020514254.tif 000120
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式
【化３】
2020514254.tif 000121
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ３が、−ＮＨ−であり、
Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２が、−ＣＸ２３であり、
Ｒ８が、水素、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＥである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
式
【化４】
2020514254.tif 000122
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
薬学的に許容される賦形剤と、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
疾患の治療を、かかる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記疾患ががんである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが、肺がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法であって、前記方法が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項２８】
前記活性が、ＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、ＧＤＰ結合、ＧＴＰ結合、分化ＧＤＰ、もしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、またはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記調節が前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の前記活性を低減する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、またはＧ１３Ｄ突然変異を含有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節する方法であって、前記方法が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項３３】
前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が生体細胞内にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記生体細胞が生物の一部を形成する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合する、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項４２】
前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に可逆的に共有結合する、請求項４１に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項４３】
前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に不可逆的に共有結合する、請求項４１に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項４４】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定する方法であって、
Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物と接触させることと、
前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物に前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させることと、
前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出することで、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定することと、を含む、方法。
【請求項４５】
前記接触させることの前に、前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物がＫ−Ｒａｓスイッチ２結合ポケット内でアミノ酸残基に接触するかどうかを、コンピュータモデリング方法論を使用してインシリコで決定することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記アミノ酸残基が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、またはＱ９９である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物が、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物であり、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４３４，９７１号の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の下でなされた発明に対する権利に関する記述
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたＲ０１  ＣＡ１９０４０８の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
ＡＳＣＩＩファイルとして提出されている「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリスト付録への参照
ファイル０４８５３６−５９５００１ＷＯ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ（２０１７年１２月１５日作成、２３，４８７バイト、マシンフォーマットＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ  Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステム）に書かれた配列表は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００４】
Ｒａｓタンパク質は、活性なＧＴＰ結合型配座と不活性なＧＤＰ結合型配座との間を循環することによって分子スイッチとして機能する、小型のグアニンヌクレオチド結合タンパク質である。Ｒａｓシグナル伝達は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、最も一般的にはセブンレスの息子（ＳＯＳ）による活性化と、ニューロフィブロミンまたはｐ１２０ＧＡＰなどのＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）による不活性化との間のバランスを通して調節される。Ｒａｓタンパク質は、細胞増殖、分化、および生存の調節において重要な役割を果たす。Ｒａｓシグナル伝達経路の調節不全は、ほぼ例外なく疾患と関連している。Ｒａｓの過剰活性化体細胞変異は、ヒトのがんに見られる最も一般的な病変の１つである。これらの変異の大部分は、ＧＡＰ刺激に対するＲａｓの感受性を低下させ、その固有のＧＴＰａｓｅ活性を低下させ、活性なＧＴＰ結合集団の増加をもたらすことが示されている。３つのＲａｓアイソフォーム（Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、またはＨ−Ｒａｓ）のうちのいずれか１つの突然変異が発がん性形質転換を引き起こすことが示されているものの、Ｋ−Ｒａｓ突然変異がヒトがんにおいて群を抜いて最も一般的である。例えば、Ｋ−Ｒａｓ突然変異は、多くの場合、膵臓がん、結腸直腸がん、および非小細胞肺がんと関連付けられることが知られている。同様に、Ｈ−Ｒａｓ突然変異は、甲状腺乳頭がん、肺がん、および皮膚がんなどのがんにおいて一般的である。最後に、Ｎ−Ｒａｓ突然変異は、肝細胞がんで頻発する。
【０００５】
したがって、有効なＲａｓ阻害因子および抗がん化合物が、当該技術分野において必要とされている。本明細書では、とりわけ、これらの問題および当該技術分野における他の問題に対する解決策が説明される。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、とりわけ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃなどの化学的に扱いやすい発がん性突然変異体を含むがこれらに限定されないＲａｓタンパク質を標的とする新規化合物の使用、およびかかるＲａｓ調節因子の設計方法が説明される。
【０００７】
一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＮ−Ｒａｓ、および／またはヒトＨ−Ｒａｓタンパク質）のアミノ酸残基に結合することができる化合物（例えば、スイッチ２結合ポケット結合化合物）が提供される。
【０００８】
一態様では、式
【化１】
2020514254.tif 000003
を有する化合物が提供される。
【０００９】
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｌ３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。Ｅは、求電子部分である。各Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、およびＲ８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい。ｚ１は、０〜５の整数である。ｚ２は、０〜３の整数である。ｚ７は、０〜４の整数である。各Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８は、独立して、０〜４の整数である。ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８は、独立して、１または２である。
【００１０】
一態様では、薬学的に許容される賦形剤と本明細書に記載の化合物とを含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
一態様では、疾患の治療を、かかる治療を必要とする患者において行う方法が提供され、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含む。
【００１２】
一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の活性を調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。
【００１３】
一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。
【００１４】
一態様では、本明細書に記載の化合物に共有結合したＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）が提供され、本化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のシステイン残基に共有結合している。
【００１５】
一態様では、本明細書に記載の化合物に非共有結合したＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）が提供され、本化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のシステイン残基に非共有結合している。典型的な非共有相互作用には、静電相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例えば、双極子−双極子、双極子誘起双極子、ロンドン分散）、環スタッキング（パイ効果）、疎水性相互作用などが含まれる。
【００１６】
一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の阻害因子（例えば、共有結合的または非共有結合的阻害因子）を特定する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）をＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）と接触させることと、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）阻害因子試験化合物に、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を阻害させることと、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の阻害のレベルを検出することで、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の阻害因子（例えば、共有結合的または非共有結合的阻害因子）を特定することと、を含む。
【００１７】
一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を選択的に調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を、少なくとも１つのアミノ酸残基に接触してＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のスイッチ２結合ポケットを形成する化合物と接触させることを含み、この少なくとも１つのアミノ酸残基は、ヒトＫ−ＲａｓのＶ９、Ｃ７２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９に対応するアミノ酸から選択され、この化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のアミノ酸残基と共有結合的に反応する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】Ｒａｓ−ＧＴＰａｓｅエフェクターサイクルを図１Ａに示す。図１Ｂは、Ｇ１２およびＧ１３を示す。
【図１Ｂ】Ｒａｓ−ＧＴＰａｓｅエフェクターサイクルを図１Ａに示す。図１Ｂは、Ｇ１２およびＧ１３を示す。
【図２】疾患関連システインＧ１２Ｃは、Ｋ−Ｒａｓ＊を標的とするための化学的に有利な状況を提供する。
【図３】スイッチ２およびスイッチ１結合ポケットを示すＫＲａｓ−Ｇ１２Ｃ  ＧＤＰである。
【図４】連結発見方法の概略図である。そのステップは、質量分析を用いてヒットを特定すること（修飾％）、低親和性断片を見い出し、質量分析を生化学的アッセイと共に用いてリードを最適化すること、および活性部位またはアロステリック結合剤を見い出すことを含む。
【図５】この図は、初期連結ヒットＤＧ０１およびＤＧ０２とＨ−ＲａｓＭ７２Ｃ・ＧＤＰおよび非加水分解性類似体ＧｐｐＮＨｐとの結合相互作用を要約したものである。βＭＥ５０（タンパク質の５０％の標識に必要なβＭＥの濃度）およびｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒ  ΔＴ５０（タンパク質の５０％が折り畳まれない温度）値は、インビトロでの標的係合を示すために報告される。
【図６】ｉＲＡＳ１４８はＳｗｉｔｃｈ  ＩＩの後ろで結合する。
【図７Ａ】ＧＴＰａｓｅ（Ｇｑ）の天然産生物阻害である。図７ＡはＹＭ−２５４８９０を示し、図７ＢはＹＭ−２５４８９０とタンパク質との相互作用を表す。
【図７Ｂ】ＧＴＰａｓｅ（Ｇｑ）の天然産生物阻害である。図７ＡはＹＭ−２５４８９０を示し、図７ＢはＹＭ−２５４８９０とタンパク質との相互作用を表す。
【図８】可逆的結合要素およびシステイン反応性基の最適化
【図９】Ｒａｓ−ＧＴＰａｓｅエフェクターサイクルの化合物結合の効果。化合物が結合すると、これはＧＥＦ触媒によるヌクレオチド交換を阻害する。
【図１０】標識化速度の増加はｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによるより大きな安定化と相関しており、これはＤＧ−３−９５ＡとのＫ６１特異的な相互作用の可能性を示している。
【図１１Ａ】化合物結合は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２ＣのＧＴＰへの結合を分断することで、エフェクター結合を妨害する。
【図１１Ｂ】化合物結合は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２ＣのＧＴＰへの結合を分断することで、エフェクター結合を妨害する。
【図１２Ａ】生化学的効力と細胞効力との相関図１２Ｂは、化合物１２、１０、および１７の化学構造を示す。
【図１２Ｂ】生化学的効力と細胞効力との相関図１２Ｂは、化合物１２、１０、および１７の化学構造を示す。
【図１３】このブロットは、様々なＦＬＡＧ  Ｋ−Ｒａｓ構築物によるＨＥＫ  ２９３の一過性トランスフェクションを示す。この実験は、Ｍ７２Ｃが、ＭＡＰＫシグナル伝達に有意な影響を及ぼさないサイレント突然変異であることを示す。Ｍ７２Ｃはまた、既知の発がん性突然変異およびそれらのＭＡＰＫ経路を通る流動の増加を妨げない（即ち、Ｇ１２Ｄ）。予備データは、Ｍ７２Ｃが、全体的なＲａｓシグナル伝達に影響しない場合がある薬物感作突然変異であることを示唆する。
【図１４】Ｋｒａｓタンパク質の結晶構造である。
【図１５Ａ】グルタミン６１はＧＴＰ加水分解の触媒作用に関与する。
【図１５Ｂ】グルタミン６１はＧＴＰ加水分解の触媒作用に関与する。
【図１６】スイッチ２結合ポケットの拡大図である。新しいプローブを開発するために、スイッチＩＩポケットに非天然システインを導入する。残基Ｍ７２およびＶ９は、印が付けられており、Ｓ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。
【図１７Ａ】Ｋ−ＲａｓＭ７２Ｃについてのテザリングスクリーニング結果である。βＭＥ１ｍＭでの標識率対化合物番号である。化合物は点で表され、線はヒットＩＤの５０％修飾閾値を記す。大きな点は、図１７Ｂに示される上位３つのヒットである。テザリングスクリーニングからの３つの断片２Ｃ０７、２Ｂ０９、および２Ｂ０２、ならびにそれらの修飾率が、図１７Ｂに示される。
【図１７Ｂ】Ｋ−ＲａｓＭ７２Ｃについてのテザリングスクリーニング結果である。βＭＥ１ｍＭでの標識率対化合物番号である。化合物は点で表され、線はヒットＩＤの５０％修飾閾値を記す。大きな点は、図１７Ｂに示される上位３つのヒットである。テザリングスクリーニングからの３つの断片２Ｃ０７、２Ｂ０９、および２Ｂ０２、ならびにそれらの修飾率が、図１７Ｂに示される。
【図１８】タンパク質のレンダリングは、化合物２Ｃ０７がスイッチＩＩポケットの半分および新しい親油性チャネルを占めていることを示す。
【図１９】２０μＭ（５×）薬物でのＤＧ−３−９５Ａ（図３４Ａでは化合物３とも称される）標識化速度である。これらの速度曲線は、ＤＧ−３−９５Ａ標識化がＧＤＰ状態およびＧＮＰ状態の両方において６１位の他の発がん性突然変異の存在によってもたらされることを実証する。スイッチＩＩポケットの奥深くに接触すると、Ｑ６１突然変異の影響を受ける新しいポケットにアクセスする。
【図２０】スイッチＩＩポケットはＧＴＰ結合状態でアクセス可能である。２０μＭ（５×）薬物でのＤＧ−３−９５Ａ（図３４Ａでは化合物３とも称される）標識化速度である。これらの速度曲線は、ＤＧ−３−９５Ａ標識化がＧＤＰ状態およびＧＮＰ状態の両方において６１位の他の発がん性突然変異の存在によってもたらされることを実証する。スイッチＩＩポケットの奥深くに接触すると、Ｑ６１突然変異の影響を受ける新しいポケットにアクセスする。
【図２１Ａ】図２１Ａは、Ｈ−Ｒａｓ／ＧＴＰのタンパク質を表す。図２２Ｂは、Ｈ−Ｒａｓ−ｓｗｉｔｃｈ−２結合剤／ＧＴＰのタンパク質を示す。
【図２１Ｂ】図２１Ａは、Ｈ−Ｒａｓ／ＧＴＰのタンパク質を表す。図２２Ｂは、Ｈ−Ｒａｓ−ｓｗｉｔｃｈ−２結合剤／ＧＴＰのタンパク質を示す。
【図２２Ａ】図２２Ａは化合物０７９および０８３の化学構造を表す。図２２Ｂは、Ｓ−ＩＩＰ阻害因子によるＫ−Ｒａｓ阻害のモデルである。
【図２２Ｂ】図２２Ａは化合物０７９および０８３の化学構造を表す。図２２Ｂは、Ｓ−ＩＩＰ阻害因子によるＫ−Ｒａｓ阻害のモデルである。
【図２３Ａ】図２３Ａ：左上：ＤＧ０１に結合したＫ−ＲａｓＭ７２Ｃ・ＧＤＰ（１．４８６Å、ＲＷｏｒｋ：．１７８０、ＲＦｒｅｅ：．２０７３）。右上：ＤＧ０１に結合したＨ−ＲａｓＭ７２Ｃ・ＧＤＰ（１．５７０Å、ＲＷｏｒｋ：．１６２３、ＲＦｒｅｅ：．１８６６）、下：ＤＧ０１に結合したＨおよびＫ−ＲａｓＭ７２ＣＧＤＰ構造の構造整列。図２３Ｂ：上：ＤＧ０１に結合したＨ−ＲａｓＭ７２Ｃ・ＧＮＰ（２．２００Å、ＲＷｏｒｋ：．２１０９、ＲＦｒｅｅ：．２５４７）、下：ＧＤＰ状態、２つのＧＮＰ状態（状態１および２）、および新たなＧＮＰ  ＤＧ０１構造間のＭｇ２＋配位の比較。図２３Ｂ：接触を示すために特定の部分を拡大した、Ｈ−ＲａｓＭ７２ＣＤＧ０１  ＳＮＰ構造（上）。
【図２３Ｂ】図２３Ａ：左上：ＤＧ０１に結合したＫ−ＲａｓＭ７２Ｃ・ＧＤＰ（１．４８６Å、ＲＷｏｒｋ：．１７８０、ＲＦｒｅｅ：．２０７３）。右上：ＤＧ０１に結合したＨ−ＲａｓＭ７２Ｃ・ＧＤＰ（１．５７０Å、ＲＷｏｒｋ：．１６２３、ＲＦｒｅｅ：．１８６６）、下：ＤＧ０１に結合したＨおよびＫ−ＲａｓＭ７２ＣＧＤＰ構造の構造整列。図２３Ｂ：上：ＤＧ０１に結合したＨ−ＲａｓＭ７２Ｃ・ＧＮＰ（２．２００Å、ＲＷｏｒｋ：．２１０９、ＲＦｒｅｅ：．２５４７）、下：ＧＤＰ状態、２つのＧＮＰ状態（状態１および２）、および新たなＧＮＰ  ＤＧ０１構造間のＭｇ２＋配位の比較。図２３Ｂ：接触を示すために特定の部分を拡大した、Ｈ−ＲａｓＭ７２ＣＤＧ０１  ＳＮＰ構造（上）。
【図２４】テザリング化合物６に結合した４ＬＵＣ（Ｈ−ＲａｓＧ１２Ｃ・ＧＤＰとのＨ−ＲａｓＭ７２Ｃ・ＧＤＰ構造のオーバーレイは、ＳＡＲの方向性を示す。
【図２５】予備的なＳＡＲ結果は、Ｓ−ＩＩＰ高親和性領域への結合の改善、および様々な求電子部分によるＣ７２との係合を実証する。ＤＧ０１／２は化合物部分（例えば、本明細書に記載の化合物）を表す。
【図２６Ａ】Ｃｙｓ７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる：図２６Ａ：ＡＲＳ−８５３（５Ｆ２Ｅ）の結合により形成されたＳ−ＩＩＰの表面および絵表現。目的の残基（Ｍｅｔ７２およびＶａｌ９）がマークされており、これらは、ＡＲＳ−８５３とスイッチＩＩ残基との間に重要な極性接触が形成されるＳ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。図２６Ｂ：各テザリングヒットについて、様々なＲａｓ構築物に対するβＭＥ５０値および標識パーセントが報告されている。図２６Ｃ：ＧＤＰおよびＭｇ２＋を伴う２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造。２Ｃ０７の結合部位およびＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）のクローズアップした表面表現。示される残基は２Ｃ０７と疎水性接触をしている。図２６Ｄ：ＡＲＳ−８５３構造と２Ｃ０７構造との間の差異は、大部分がスイッチＩＩに局在していることである。２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造の表面表現におけるＡＲＳ−８５３の結合姿勢の重なり合い。
【図２６Ｂ】Ｃｙｓ７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる：図２６Ａ：ＡＲＳ−８５３（５Ｆ２Ｅ）の結合により形成されたＳ−ＩＩＰの表面および絵表現。目的の残基（Ｍｅｔ７２およびＶａｌ９）がマークされており、これらは、ＡＲＳ−８５３とスイッチＩＩ残基との間に重要な極性接触が形成されるＳ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。図２６Ｂ：各テザリングヒットについて、様々なＲａｓ構築物に対するβＭＥ５０値および標識パーセントが報告されている。図２６Ｃ：ＧＤＰおよびＭｇ２＋を伴う２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造。２Ｃ０７の結合部位およびＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）のクローズアップした表面表現。示される残基は２Ｃ０７と疎水性接触をしている。図２６Ｄ：ＡＲＳ−８５３構造と２Ｃ０７構造との間の差異は、大部分がスイッチＩＩに局在していることである。２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造の表面表現におけるＡＲＳ−８５３の結合姿勢の重なり合い。
【図２６Ｃ】Ｃｙｓ７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる：図２６Ａ：ＡＲＳ−８５３（５Ｆ２Ｅ）の結合により形成されたＳ−ＩＩＰの表面および絵表現。目的の残基（Ｍｅｔ７２およびＶａｌ９）がマークされており、これらは、ＡＲＳ−８５３とスイッチＩＩ残基との間に重要な極性接触が形成されるＳ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。図２６Ｂ：各テザリングヒットについて、様々なＲａｓ構築物に対するβＭＥ５０値および標識パーセントが報告されている。図２６Ｃ：ＧＤＰおよびＭｇ２＋を伴う２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造。２Ｃ０７の結合部位およびＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）のクローズアップした表面表現。示される残基は２Ｃ０７と疎水性接触をしている。図２６Ｄ：ＡＲＳ−８５３構造と２Ｃ０７構造との間の差異は、大部分がスイッチＩＩに局在していることである。２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造の表面表現におけるＡＲＳ−８５３の結合姿勢の重なり合い。
【図２６Ｄ】Ｃｙｓ７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる：図２６Ａ：ＡＲＳ−８５３（５Ｆ２Ｅ）の結合により形成されたＳ−ＩＩＰの表面および絵表現。目的の残基（Ｍｅｔ７２およびＶａｌ９）がマークされており、これらは、ＡＲＳ−８５３とスイッチＩＩ残基との間に重要な極性接触が形成されるＳ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。図２６Ｂ：各テザリングヒットについて、様々なＲａｓ構築物に対するβＭＥ５０値および標識パーセントが報告されている。図２６Ｃ：ＧＤＰおよびＭｇ２＋を伴う２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造。２Ｃ０７の結合部位およびＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）のクローズアップした表面表現。示される残基は２Ｃ０７と疎水性接触をしている。図２６Ｄ：ＡＲＳ−８５３構造と２Ｃ０７構造との間の差異は、大部分がスイッチＩＩに局在していることである。２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造の表面表現におけるＡＲＳ−８５３の結合姿勢の重なり合い。
【図２７Ａ】化合物２Ｃ０７は両方のヌクレオチド状態でＳ−ＩＩＰと結合および係合して、ＧＴＰ状態におけるＭｇ２＋配位を破壊する：図２７Ａ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）とＧＤＰおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｂ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）鎖ＣとＧｐｐＮＨｐおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｃ：両方のヌクレオチド状態に結合した２Ｃ０７の完全な絵による構造の比較および拡大図。２Ｃ０７は、スイッチＩＩの無秩序化およびスイッチＩのヌクレオチドから離れる劇的な動きを誘発する。図２７Ｄ：異なる配位状態は、Ｒａｓｎｏ活性型（ＧｐｐＮＨｐ状態２）および不活性型（ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態１）を表す。２Ｃ０７は、ヌクレオチド配位および安定性を損なう新しいＭｇ２＋配位ネットワークを誘導する。
【図２７Ｂ】化合物２Ｃ０７は両方のヌクレオチド状態でＳ−ＩＩＰと結合および係合して、ＧＴＰ状態におけるＭｇ２＋配位を破壊する：図２７Ａ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）とＧＤＰおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｂ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）鎖ＣとＧｐｐＮＨｐおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｃ：両方のヌクレオチド状態に結合した２Ｃ０７の完全な絵による構造の比較および拡大図。２Ｃ０７は、スイッチＩＩの無秩序化およびスイッチＩのヌクレオチドから離れる劇的な動きを誘発する。図２７Ｄ：異なる配位状態は、Ｒａｓｎｏ活性型（ＧｐｐＮＨｐ状態２）および不活性型（ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態１）を表す。２Ｃ０７は、ヌクレオチド配位および安定性を損なう新しいＭｇ２＋配位ネットワークを誘導する。
【図２７Ｃ】化合物２Ｃ０７は両方のヌクレオチド状態でＳ−ＩＩＰと結合および係合して、ＧＴＰ状態におけるＭｇ２＋配位を破壊する：図２７Ａ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）とＧＤＰおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｂ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）鎖ＣとＧｐｐＮＨｐおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｃ：両方のヌクレオチド状態に結合した２Ｃ０７の完全な絵による構造の比較および拡大図。２Ｃ０７は、スイッチＩＩの無秩序化およびスイッチＩのヌクレオチドから離れる劇的な動きを誘発する。図２７Ｄ：異なる配位状態は、Ｒａｓｎｏ活性型（ＧｐｐＮＨｐ状態２）および不活性型（ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態１）を表す。２Ｃ０７は、ヌクレオチド配位および安定性を損なう新しいＭｇ２＋配位ネットワークを誘導する。
【図２７Ｄ】化合物２Ｃ０７は両方のヌクレオチド状態でＳ−ＩＩＰと結合および係合して、ＧＴＰ状態におけるＭｇ２＋配位を破壊する：図２７Ａ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）とＧＤＰおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｂ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）鎖ＣとＧｐｐＮＨｐおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｃ：両方のヌクレオチド状態に結合した２Ｃ０７の完全な絵による構造の比較および拡大図。２Ｃ０７は、スイッチＩＩの無秩序化およびスイッチＩのヌクレオチドから離れる劇的な動きを誘発する。図２７Ｄ：異なる配位状態は、Ｒａｓｎｏ活性型（ＧｐｐＮＨｐ状態２）および不活性型（ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態１）を表す。２Ｃ０７は、ヌクレオチド配位および安定性を損なう新しいＭｇ２＋配位ネットワークを誘導する。
【図２８Ａ】水素重水素交換（ＨＤＸ）により、両方のヌクレオチド状態における２Ｃ０７結晶学的結合姿勢が支持される：図２８Ａ：ＨＲａｓ  ＧｐｐＮＨＰ（５Ｐ２１）に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとの間の重水素％の変化。図２８Ｂ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ  ２Ｃ０７結晶構造に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ  ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。図２８Ｃ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７結晶構造の鎖Ｃに示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰ  ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。報告された差は全て、３００秒の時間経過にわたる最も高い重水素％の差であり、対応する凡例に基づいて色が割り当てられている。増加または減少のいずれかとして示された全ての領域を両側Ｔ検定によって有意性について試験したところ、ｐ値は０．０５未満であった。図２８Ａにおける強度キーおよび凡例は、図２８Ｂおよび図２８Ｃにおける増加および減少の変化を理解するために使用され得る。
【図２８Ｂ】水素重水素交換（ＨＤＸ）により、両方のヌクレオチド状態における２Ｃ０７結晶学的結合姿勢が支持される：図２８Ａ：ＨＲａｓ  ＧｐｐＮＨＰ（５Ｐ２１）に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとの間の重水素％の変化。図２８Ｂ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ  ２Ｃ０７結晶構造に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ  ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。図２８Ｃ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７結晶構造の鎖Ｃに示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰ  ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。報告された差は全て、３００秒の時間経過にわたる最も高い重水素％の差であり、対応する凡例に基づいて色が割り当てられている。増加または減少のいずれかとして示された全ての領域を両側Ｔ検定によって有意性について試験したところ、ｐ値は０．０５未満であった。図２８Ａにおける強度キーおよび凡例は、図２８Ｂおよび図２８Ｃにおける増加および減少の変化を理解するために使用され得る。
【図２８Ｃ】水素重水素交換（ＨＤＸ）により、両方のヌクレオチド状態における２Ｃ０７結晶学的結合姿勢が支持される：図２８Ａ：ＨＲａｓ  ＧｐｐＮＨＰ（５Ｐ２１）に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとの間の重水素％の変化。図２８Ｂ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ  ２Ｃ０７結晶構造に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ  ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。図２８Ｃ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７結晶構造の鎖Ｃに示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰ  ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。報告された差は全て、３００秒の時間経過にわたる最も高い重水素％の差であり、対応する凡例に基づいて色が割り当てられている。増加または減少のいずれかとして示された全ての領域を両側Ｔ検定によって有意性について試験したところ、ｐ値は０．０５未満であった。図２８Ａにおける強度キーおよび凡例は、図２８Ｂおよび図２８Ｃにおける増加および減少の変化を理解するために使用され得る。
【図２９Ａ】プルダウン研究により、２Ｃ０７結合はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好を不活性ＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および活性化を防止することが示される：図２９Ａ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７  ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが示される。図２９Ｂ：Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がヌクレオチドに対する内因性Ｒａｓ親和性をＧＤＰに向けて改変することが実証される。図２９Ｃ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図２９Ｄ：Ｒａｓサイクルの再構成は、１時間または２時間のいずれかにわたる様々な濃度のＳＯＳｃａｔによる１００ｎＭのＲａｓのヌクレオチド交換およびその後のＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを誘導することによって達成される。２Ｃ０７はＳＯＳｃａｔによるＨ−Ｒａｓの活性化を阻害し、Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを防止する。
【図２９Ｂ】プルダウン研究により、２Ｃ０７結合はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好を不活性ＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および活性化を防止することが示される：図２９Ａ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７  ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが示される。図２９Ｂ：Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がヌクレオチドに対する内因性Ｒａｓ親和性をＧＤＰに向けて改変することが実証される。図２９Ｃ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図２９Ｄ：Ｒａｓサイクルの再構成は、１時間または２時間のいずれかにわたる様々な濃度のＳＯＳｃａｔによる１００ｎＭのＲａｓのヌクレオチド交換およびその後のＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを誘導することによって達成される。２Ｃ０７はＳＯＳｃａｔによるＨ−Ｒａｓの活性化を阻害し、Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを防止する。
【図２９Ｃ】プルダウン研究により、２Ｃ０７結合はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好を不活性ＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および活性化を防止することが示される：図２９Ａ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７  ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが示される。図２９Ｂ：Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がヌクレオチドに対する内因性Ｒａｓ親和性をＧＤＰに向けて改変することが実証される。図２９Ｃ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図２９Ｄ：Ｒａｓサイクルの再構成は、１時間または２時間のいずれかにわたる様々な濃度のＳＯＳｃａｔによる１００ｎＭのＲａｓのヌクレオチド交換およびその後のＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを誘導することによって達成される。２Ｃ０７はＳＯＳｃａｔによるＨ−Ｒａｓの活性化を阻害し、Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを防止する。
【図２９Ｄ】プルダウン研究により、２Ｃ０７結合はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好を不活性ＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および活性化を防止することが示される：図２９Ａ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７  ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが示される。図２９Ｂ：Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がヌクレオチドに対する内因性Ｒａｓ親和性をＧＤＰに向けて改変することが実証される。図２９Ｃ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図２９Ｄ：Ｒａｓサイクルの再構成は、１時間または２時間のいずれかにわたる様々な濃度のＳＯＳｃａｔによる１００ｎＭのＲａｓのヌクレオチド交換およびその後のＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを誘導することによって達成される。２Ｃ０７はＳＯＳｃａｔによるＨ−Ｒａｓの活性化を阻害し、Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを防止する。
【図３０】テザリングスクリーニングヒット６Ｈ５および２Ｅ７、ならびにそれらの活性。
【図３１】７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる。テザリングスクリーニングからの上位ヒットおよび２つの２Ｃ０７誘導体がβＭＥ５０と共に報告されている。スクリーニングβＭＥ濃度（１ｍＭ）での様々なＲａｓ構築物に対する２Ｃ０７および２Ｂ０２の標識率がグラフ化されている。
【図３２】２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐに結合し、代替のＭｇ２＋配位を生じる。ＧｐｐＮＨｐ状態に結合する２Ｃ０７および２Ｂ０２のβＭＥ５０値。スクリーニングβＭＥ濃度（１ｍＭ）でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに対する標識率がグラフ化されている。
【図３３Ａ】プルダウン研究により、２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好をＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および触媒ヌクレオチド交換を防止することが実証される。図３３Ｂ）〜図３３Ｄ）では、正規化されたプルダウンシグナルがブロットの下に示されている。各シグナルについてのＳＥＭ、反復数、および各比較標準Ｔ検定についてのα値が、本明細書で要約される（表３３Ｂ、３３Ｃ、および３３Ｄを参照されたい）。互いに有意に異なる値（０．０５以下のα）は太字で示されている。同じ条件のタンパク質構築物間の正規化されたプルダウンシグナルについて比較統計を行った（即ち、図３３Ｂ）および図３３Ｃ）では、非標識タンパク質について列１、標識タンパク質について１、非標識について２、標識について２などを統計的に比較し、図３３Ｄ）では、＋ＳＯＳｃａｔおよび＋ＧｐｐＮＨｐレーンのみをタンパク質構築物にわたって比較した）。図３３Ａ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７  ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが実証される。報告された値は、入力に対して正規化された定量化されたプルダウンシグナルである。図３３Ｂ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｓヌクレオチド選好を改変することが実証される。図３３Ｃ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図３３Ｄ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｓ活性化は、ＳＯＳｃａｔによるヌクレオチド交換を触媒し、続くＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンにより活性化Ｒａｓを間接的に読み出すことにより達成される。２Ｃ０７はＳＯＳｃａｔ触媒ヌクレオチド交換を阻害する。
【図３３Ｂ】プルダウン研究により、２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好をＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および触媒ヌクレオチド交換を防止することが実証される。図３３Ｂ）〜図３３Ｄ）では、正規化されたプルダウンシグナルがブロットの下に示されている。各シグナルについてのＳＥＭ、反復数、および各比較標準Ｔ検定についてのα値が、本明細書で要約される（表３３Ｂ、３３Ｃ、および３３Ｄを参照されたい）。互いに有意に異なる値（０．０５以下のα）は太字で示されている。同じ条件のタンパク質構築物間の正規化されたプルダウンシグナルについて比較統計を行った（即ち、図３３Ｂ）および図３３Ｃ）では、非標識タンパク質について列１、標識タンパク質について１、非標識について２、標識について２などを統計的に比較し、図３３Ｄ）では、＋ＳＯＳｃａｔおよび＋ＧｐｐＮＨｐレーンのみをタンパク質構築物にわたって比較した）。図３３Ａ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７  ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが実証される。報告された値は、入力に対して正規化された定量化されたプルダウンシグナルである。図３３Ｂ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｓヌクレオチド選好を改変することが実証される。図３３Ｃ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図３３Ｄ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｓ活性化は、ＳＯＳｃａｔによるヌクレオチド交換を触媒し、続くＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンにより活性化Ｒａｓを間接的に読み出すことにより達成される。２Ｃ０７はＳＯＳｃａｔ触媒ヌクレオチド交換を阻害する。
【図３３Ｃ】プルダウン研究により、２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好をＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および触媒ヌクレオチド交換を防止することが実証される。図３３Ｂ）〜図３３Ｄ）では、正規化されたプルダウンシグナルがブロットの下に示されている。各シグナルについてのＳＥＭ、反復数、および各比較標準Ｔ検定についてのα値が、本明細書で要約される（表３３Ｂ、３３Ｃ、および３３Ｄを参照されたい）。互いに有意に異なる値（０．０５以下のα）は太字で示されている。同じ条件のタンパク質構築物間の正規化されたプルダウンシグナルについて比較統計を行った（即ち、図３３Ｂ）および図３３Ｃ）では、非標識タンパク質について列１、標識タンパク質について１、非標識について２、標識について２などを統計的に比較し、図３３Ｄ）では、＋ＳＯＳｃａｔおよび＋ＧｐｐＮＨｐレーンのみをタンパク質構築物にわたって比較した）。図３３Ａ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７  ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが実証される。報告された値は、入力に対して正規化された定量化されたプルダウンシグナルである。図３３Ｂ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｓヌクレオチド選好を改変することが実証される。図３３Ｃ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図３３Ｄ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｓ活性化は、ＳＯＳｃａｔによるヌクレオチド交換を触媒し、続くＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンにより活性化Ｒａｓを間接的に読み出すことにより達成される。２Ｃ０７はＳＯＳｃａｔ触媒ヌクレオチド交換を阻害する。
【図３３Ｄ】プルダウン研究により、２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好をＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および触媒ヌクレオチド交換を防止することが実証される。図３３Ｂ）〜図３３Ｄ）では、正規化されたプルダウンシグナルがブロットの下に示されている。各シグナルについてのＳＥＭ、反復数、および各比較標準Ｔ検定についてのα値が、本明細書で要約される（表３３Ｂ、３３Ｃ、および３３Ｄを参照されたい）。互いに有意に異なる値（０．０５以下のα）は太字で示されている。同じ条件のタンパク質構築物間の正規化されたプルダウンシグナルについて比較統計を行った（即ち、図３３Ｂ）および図３３Ｃ）では、非標識タンパク質について列１、標識タンパク質について１、非標識について２、標識について２などを統計的に比較し、図３３Ｄ）では、＋ＳＯＳｃａｔおよび＋ＧｐｐＮＨｐレーンのみをタンパク質構築物にわたって比較した）。図３３Ａ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７  ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが実証される。報告された値は、入力に対して正規化された定量化されたプルダウンシグナルである。図３３Ｂ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ  ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｓヌクレオチド選好を改変することが実証される。図３３Ｃ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図３３Ｄ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｓ活性化は、ＳＯＳｃａｔによるヌクレオチド交換を触媒し、続くＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンにより活性化Ｒａｓを間接的に読み出すことにより達成される。２Ｃ０７はＳＯＳｃａｔ触媒ヌクレオチド交換を阻害する。
【図３４Ａ】２Ｃ０７足場由来の求電子剤はＲａｓ（Ｍ７２Ｃ）を両方のヌクレオチド状態で容易に修飾する。図３４Ａ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに結合したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共有結合的修飾。図３４Ｂ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐの化合物３標識の経時変化。図３４Ｃ）条件ごとに計算した初期速度Ｖ０（％／時間）による様々な濃度の可逆的化合物４の存在下でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰの化合物３標識の競合経時変化。
【図３４Ｂ】２Ｃ０７足場由来の求電子剤はＲａｓ（Ｍ７２Ｃ）を両方のヌクレオチド状態で容易に修飾する。図３４Ａ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに結合したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共有結合的修飾。図３４Ｂ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐの化合物３標識の経時変化。図３４Ｃ）条件ごとに計算した初期速度Ｖ０（％／時間）による様々な濃度の可逆的化合物４の存在下でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰの化合物３標識の競合経時変化。
【図３４Ｃ】２Ｃ０７足場由来の求電子剤はＲａｓ（Ｍ７２Ｃ）を両方のヌクレオチド状態で容易に修飾する。図３４Ａ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに結合したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共有結合的修飾。図３４Ｂ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐの化合物３標識の経時変化。図３４Ｃ）条件ごとに計算した初期速度Ｖ０（％／時間）による様々な濃度の可逆的化合物４の存在下でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰの化合物３標識の競合経時変化。
【図３４Ｄ】２Ｃ０７足場由来の求電子剤はＲａｓ（Ｍ７２Ｃ）を両方のヌクレオチド状態で容易に修飾する。図３４Ａ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに結合したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共有結合的修飾。図３４Ｂ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐの化合物３標識の経時変化。図３４Ｃ）条件ごとに計算した初期速度Ｖ０（％／時間）による様々な濃度の可逆的化合物４の存在下でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰの化合物３標識の競合経時変化。
【図３５】本図は、Ｈ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ（ＰＤＢ：４Ｌ９Ｗ）のＢ因子パテ絵表現を示す。最も高いＢ因子の領域は、両方のスイッチがγ−リン酸との安定化極性接触を形成するＧｐｐＮＨｐ状態であっても、依然としてスイッチＩＩである。スイッチＩＩの柔軟性により、Ｓ−ＩＩＰが、ＧＴＰ状態であっても依然としてアクセス可能であるはずであることが示唆される。
【図３６】Ｋ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）フルテザリングスクリーニングの結果である。テザリングスクリーニングライブラリの各メンバーについての修飾率（１ｍＭのβＭＥ濃度でスクリーニング）を化合物数に対してプロットする。５０％の修飾を陽性ヒットのカットオフとし、ヒット率は１．６％であった。
【図３７】ＧＤＰ結合ＫとＨ−Ｒａｓ  ２Ｃ０７共結晶構造との間の構造比較である。全体的な二次構造は、２Ｃ０７結合アイソフォーム間で同一である（左）。２Ｃ０７結合もアイソフォーム間で一致する（右）。
【図３８Ａ】ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態における２Ｃ０７とＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）との相互作用によって生じるダイナミクスの変化を調べる実験のための全ＨＤＸペプチドデータである。残基開始（Ｓ）および終了（Ｅ）数、電荷状態（Ｚ）、保持時間（ＲＴ）、および配列が、ペプチドごとに示されている。ＨＤＸの相対レベルは、キーに従って連続体上の組み込まれた重水素の量に応じて色付けされている。提示されたデータは、ＳＤが各ＨＤＸ値について示されている、３つの独立した実験の平均である。配列は、上から下に、以下のとおりである：ＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号７）、ＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号８）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号９）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥ（配列番号１３）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１４）、ＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１５）、ＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１６）、ＹＤＰＴＩＥ（配列番号１７）、ＹＤＰＴＩＥＤ（配列番号１８）、ＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１９）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２１）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２２）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧ（配列番号２３）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２４）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２５）、ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２６）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ（配列番号２７）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号２８）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号２９）、ＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号３０）、ＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号３１）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡ（配列番号３２）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭ（配列番号３３）、ＹＳＡＭＲＤＱＹ（配列番号３４）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３５）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３６）、ＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３７）、ＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３８）、ＦＡＩＮＮＴＫＳ（配列番号３９）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦ（配列番号４０）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４１）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４２）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４３）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４４）、ＦＥＤＩＨＱ（配列番号４５）、ＦＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４６）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４８）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５０）、ＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５１）、ＶＧＮＫＣＤＬ（配列番号５２）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤ（配列番号５３）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５４）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬＡＲＳ（配列番号５５）、ＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５６）、ＬＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５７）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５８）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡ（配列番号５９）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６０）、ＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号６１）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥ（配列番号６２）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡ（配列番号６３）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６４）、ＹＴＬＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６５）、ＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６６）。
【図３８Ｂ】ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態における２Ｃ０７とＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）との相互作用によって生じるダイナミクスの変化を調べる実験のための全ＨＤＸペプチドデータである。残基開始（Ｓ）および終了（Ｅ）数、電荷状態（Ｚ）、保持時間（ＲＴ）、および配列が、ペプチドごとに示されている。ＨＤＸの相対レベルは、キーに従って連続体上の組み込まれた重水素の量に応じて色付けされている。提示されたデータは、ＳＤが各ＨＤＸ値について示されている、３つの独立した実験の平均である。配列は、上から下に、以下のとおりである：ＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号７）、ＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号８）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号９）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥ（配列番号１３）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１４）、ＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１５）、ＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１６）、ＹＤＰＴＩＥ（配列番号１７）、ＹＤＰＴＩＥＤ（配列番号１８）、ＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１９）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２１）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２２）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧ（配列番号２３）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２４）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２５）、ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２６）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ（配列番号２７）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号２８）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号２９）、ＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号３０）、ＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号３１）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡ（配列番号３２）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭ（配列番号３３）、ＹＳＡＭＲＤＱＹ（配列番号３４）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３５）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３６）、ＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３７）、ＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３８）、ＦＡＩＮＮＴＫＳ（配列番号３９）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦ（配列番号４０）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４１）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４２）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４３）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４４）、ＦＥＤＩＨＱ（配列番号４５）、ＦＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４６）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４８）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５０）、ＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５１）、ＶＧＮＫＣＤＬ（配列番号５２）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤ（配列番号５３）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５４）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬＡＲＳ（配列番号５５）、ＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５６）、ＬＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５７）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５８）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡ（配列番号５９）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６０）、ＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号６１）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥ（配列番号６２）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡ（配列番号６３）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６４）、ＹＴＬＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６５）、ＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６６）。
【図３８Ｃ】ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態における２Ｃ０７とＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）との相互作用によって生じるダイナミクスの変化を調べる実験のための全ＨＤＸペプチドデータである。残基開始（Ｓ）および終了（Ｅ）数、電荷状態（Ｚ）、保持時間（ＲＴ）、および配列が、ペプチドごとに示されている。ＨＤＸの相対レベルは、キーに従って連続体上の組み込まれた重水素の量に応じて色付けされている。提示されたデータは、ＳＤが各ＨＤＸ値について示されている、３つの独立した実験の平均である。配列は、上から下に、以下のとおりである：ＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号７）、ＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号８）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号９）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥ（配列番号１３）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１４）、ＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１５）、ＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１６）、ＹＤＰＴＩＥ（配列番号１７）、ＹＤＰＴＩＥＤ（配列番号１８）、ＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１９）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２１）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２２）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧ（配列番号２３）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２４）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２５）、ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２６）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ（配列番号２７）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号２８）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号２９）、ＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号３０）、ＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号３１）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡ（配列番号３２）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭ（配列番号３３）、ＹＳＡＭＲＤＱＹ（配列番号３４）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３５）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３６）、ＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３７）、ＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３８）、ＦＡＩＮＮＴＫＳ（配列番号３９）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦ（配列番号４０）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４１）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４２）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４３）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４４）、ＦＥＤＩＨＱ（配列番号４５）、ＦＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４６）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４８）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５０）、ＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５１）、ＶＧＮＫＣＤＬ（配列番号５２）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤ（配列番号５３）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５４）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬＡＲＳ（配列番号５５）、ＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５６）、ＬＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５７）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５８）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡ（配列番号５９）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６０）、ＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号６１）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥ（配列番号６２）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡ（配列番号６３）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６４）、ＹＴＬＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６５）、ＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６６）。
【図３８Ｄ】ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態における２Ｃ０７とＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）との相互作用によって生じるダイナミクスの変化を調べる実験のための全ＨＤＸペプチドデータである。残基開始（Ｓ）および終了（Ｅ）数、電荷状態（Ｚ）、保持時間（ＲＴ）、および配列が、ペプチドごとに示されている。ＨＤＸの相対レベルは、キーに従って連続体上の組み込まれた重水素の量に応じて色付けされている。提示されたデータは、ＳＤが各ＨＤＸ値について示されている、３つの独立した実験の平均である。配列は、上から下に、以下のとおりである：ＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号７）、ＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号８）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号９）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥ（配列番号１３）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１４）、ＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１５）、ＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１６）、ＹＤＰＴＩＥ（配列番号１７）、ＹＤＰＴＩＥＤ（配列番号１８）、ＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１９）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２１）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２２）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧ（配列番号２３）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２４）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２５）、ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２６）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ（配列番号２７）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号２８）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号２９）、ＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号３０）、ＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号３１）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡ（配列番号３２）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭ（配列番号３３）、ＹＳＡＭＲＤＱＹ（配列番号３４）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３５）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３６）、ＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３７）、ＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３８）、ＦＡＩＮＮＴＫＳ（配列番号３９）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦ（配列番号４０）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４１）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４２）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４３）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４４）、ＦＥＤＩＨＱ（配列番号４５）、ＦＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４６）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４８）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５０）、ＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５１）、ＶＧＮＫＣＤＬ（配列番号５２）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤ（配列番号５３）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５４）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬＡＲＳ（配列番号５５）、ＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５６）、ＬＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５７）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５８）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡ（配列番号５９）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６０）、ＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号６１）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥ（配列番号６２）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡ（配列番号６３）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６４）、ＹＴＬＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６５）、ＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６６）。
【図３９Ａ】図３３Ａ〜３３Ｄおよび図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（４Ｇ０Ｎ）結晶構造とＲａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ（１ＨＥ８）結晶構造との比較であり、示されている全ての構造は、Ｒａｓを図案で表し、この図案中、スイッチＩおよびＩＩが暗灰色で着色されている。エフェクターは、それぞれＲａｆ−１−ＲＢＤおよびＰＩ３Ｋ−γに対応する表面の表現として示される。黒色の矢印は、Ｓ−ＩＩＧに結合する際に生じるスイッチＩＩのスイングアウトを表す。図３９Ａ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造は、結合相互作用がスイッチＩに独占的であることを示す。図３９Ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、スイッチＩＩの化合物破壊が許容される可能性が高いことを示す。図３９Ｃ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造は、ＰＩ３Ｋ−γと両方のスイッチ領域との間に相互作用が生じることを示す。図３９Ｄ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、化合物破壊が許容されず、結果として重大な衝突がスイッチＩＩとＰＩ３Ｋ−γとの間に生じることを示す。
【図３９Ｂ】図３３Ａ〜３３Ｄおよび図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（４Ｇ０Ｎ）結晶構造とＲａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ（１ＨＥ８）結晶構造との比較であり、示されている全ての構造は、Ｒａｓを図案で表し、この図案中、スイッチＩおよびＩＩが暗灰色で着色されている。エフェクターは、それぞれＲａｆ−１−ＲＢＤおよびＰＩ３Ｋ−γに対応する表面の表現として示される。黒色の矢印は、Ｓ−ＩＩＧに結合する際に生じるスイッチＩＩのスイングアウトを表す。図３９Ａ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造は、結合相互作用がスイッチＩに独占的であることを示す。図３９Ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、スイッチＩＩの化合物破壊が許容される可能性が高いことを示す。図３９Ｃ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造は、ＰＩ３Ｋ−γと両方のスイッチ領域との間に相互作用が生じることを示す。図３９Ｄ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、化合物破壊が許容されず、結果として重大な衝突がスイッチＩＩとＰＩ３Ｋ−γとの間に生じることを示す。
【図３９Ｃ】図３３Ａ〜３３Ｄおよび図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（４Ｇ０Ｎ）結晶構造とＲａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ（１ＨＥ８）結晶構造との比較であり、示されている全ての構造は、Ｒａｓを図案で表し、この図案中、スイッチＩおよびＩＩが暗灰色で着色されている。エフェクターは、それぞれＲａｆ−１−ＲＢＤおよびＰＩ３Ｋ−γに対応する表面の表現として示される。黒色の矢印は、Ｓ−ＩＩＧに結合する際に生じるスイッチＩＩのスイングアウトを表す。図３９Ａ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造は、結合相互作用がスイッチＩに独占的であることを示す。図３９Ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、スイッチＩＩの化合物破壊が許容される可能性が高いことを示す。図３９Ｃ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造は、ＰＩ３Ｋ−γと両方のスイッチ領域との間に相互作用が生じることを示す。図３９Ｄ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、化合物破壊が許容されず、結果として重大な衝突がスイッチＩＩとＰＩ３Ｋ−γとの間に生じることを示す。
【図３９Ｄ】図３３Ａ〜３３Ｄおよび図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（４Ｇ０Ｎ）結晶構造とＲａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ（１ＨＥ８）結晶構造との比較であり、示されている全ての構造は、Ｒａｓを図案で表し、この図案中、スイッチＩおよびＩＩが暗灰色で着色されている。エフェクターは、それぞれＲａｆ−１−ＲＢＤおよびＰＩ３Ｋ−γに対応する表面の表現として示される。黒色の矢印は、Ｓ−ＩＩＧに結合する際に生じるスイッチＩＩのスイングアウトを表す。図３９Ａ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造は、結合相互作用がスイッチＩに独占的であることを示す。図３９Ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、スイッチＩＩの化合物破壊が許容される可能性が高いことを示す。図３９Ｃ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造は、ＰＩ３Ｋ−γと両方のスイッチ領域との間に相互作用が生じることを示す。図３９Ｄ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、化合物破壊が許容されず、結果として重大な衝突がスイッチＩＩとＰＩ３Ｋ−γとの間に生じることを示す。
【図４０】図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、化合物２で予め標識したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐによるＲａｆ  ＲＢＤプルダウンである。２Ｃ０７同様、２Ｃ０７断片に基づく求電子化合物は、活性化ＲａｓへのＲａｆ  ＲＢＤの結合を阻害しない。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学および生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造および化学式は、化学の分野で知られている化学原子価の標準法則に従って構築される。
【００２０】
置換基が、左から右に書かれるそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、右から左に構造を書くことから生じ得る化学的に同一の置換基を包含する。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等価である。
【００２１】
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、直鎖（即ち、非分枝）もしくは分枝の炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、かつ一価、二価、および多価ラジカルを含み得る。アルキルは、指定された数の炭素を含んでもよい（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は１から１０個の炭素を意味する）。アルキルは非環化鎖である。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りの部分に結合しているアルキルである。アルキル部分はアルケニル部分であってもよい。アルキル部分はアルキニル部分であってもよい。アルキル部分は完全に飽和していてもよい。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を含んでもよい。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つ以上の二重結合を含んでもよい。
【００２２】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、例として−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるがこれに限定されない、アルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本明細書においては好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２３】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別段の記述がない限り、少なくとも１つの炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳであり、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてもよい）を含む安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されていてもよい。ヘテロアルキルは非環化鎖である。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、およびＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３ように、最大２つまたは３つのヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル部分は、１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、２つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、３つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、４つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、５つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、最大８つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。
【００２４】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、別段の記述がない限り、例として−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−であるがこれらに限定されない、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は鎖末端の一方または両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なお更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の式が書かれている方向によって、連結基の配向が示唆されることはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−との両方を表す。上記のように、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が記載され、その後に特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ’Ｒ’’などが記載される場合、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’という用語は、重複または相互に排他的ではないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために記載されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ’Ｒ’’などを除外するものとして解釈されるべきではない。
【００２５】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、別段の記述がない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子が、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。実施形態では、シクロアルキルはスピロ環式シクロアルキルであり、これらのスピロ環はシクロアルキル環である。実施形態において、シクロアルキルは縮合環シクロアルキルであり、これらの縮合環はシクロアルキル環である。実施形態では、シクロアルキルは架橋環シクロアルキルであり、これらの架橋環はシクロアルキル環である。実施形態では、シクロアルキルは単環式である。実施形態では、シクロアルキルは２環である。実施形態では、シクロアルキルは３環である。実施形態では、シクロアルキルは４環である。実施形態では、シクロアルキルは５環である。実施形態では、シクロアルキルは多環式である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであり、これらのスピロ環式環は、１つ以上のヘテロシクロアルキル環および任意選択で１つ以上のシクロアルキル環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは縮合環ヘテロシクロアルキルであり、これらの縮合環は、１つ以上のヘテロシクロアルキル環および任意選択で１つ以上のシクロアルキル環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは架橋環ヘテロシクロアルキルであり、これらの架橋環は、１つ以上のヘテロシクロアルキル環および任意選択で１つ以上のシクロアルキル環である。実施形態では、スピロ環式、縮合環、または架橋環ヘテロシクロアルキルの環は、複素環式環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは単環式である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは２環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは４環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは５環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは多環式である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体で、または別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
【００２７】
「アシル」という用語は、別段の記述がない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００２８】
「アリール」という用語は、別段の記述がない限り、単環、または共に縮合している（即ち、縮合環アリール）もしくは共有結合的に連結している複数の環（好ましくは１〜３環）であり得る、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、共に縮合した複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）は任意選択で四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（即ち、縮合した環のうちの少なくとも１つが複素芳香環である、共に縮合した複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、共に縮合した２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、共に縮合した２つの環を指す。そして、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環を指す、共に縮合した２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。実施形態では、アリールは縮合環アリールであり、これらの縮合環は、１つ以上のアリール環、ならびに任意選択で１つ以上のシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル環である。実施形態では、アリールは架橋環アリールであり、これらの架橋環は１つ以上のアリール環、ならびに任意選択で１つ以上のシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル環である。実施形態では、縮合環アリールまたは架橋環アリールの環はアリール環である。実施形態では、アリールは単環式である。実施形態では、アリールは２環である。実施形態では、アリールは３環である。実施形態において、アリールは４環である。実施形態では、アリールは５環である。実施形態では、アリールは多環式である。実施形態では、ヘテロアリールは、縮合環ヘテロアリールであり、これらの縮合環は、１つ以上のヘテロアリール環、ならびに任意選択で１つ以上のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および／またはアリール環である。実施形態では、ヘテロアリールは架橋環ヘテロアリールであり、これらの架橋環は、１つ以上のヘテロアリール環、ならびに任意選択で１つ以上のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および／またはアリール環である。実施形態では、縮合環ヘテロアリールまたは架橋環ヘテロアリールの環はヘテロアリール環である。実施形態では、ヘテロアリールは単環式である。実施形態では、ヘテロアリールは２環である。実施形態では、ヘテロアリールは３環である。実施形態では、ヘテロアリールは４環である。実施形態では、ヘテロアリールは５環である。実施形態では、ヘテロアリールは多環式である。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に−Ｏ−結合していてもよい。
【００２９】
スピロ環式環は、隣接する環が単一の原子を介して結合している、２つ以上の環である。スピロ環式環内の個々の環は、同一であっても異なっていてもよい。スピロ環式環内の個々の環は、置換されていても非置換であってもよく、一組のスピロ環式環内に他の個々の環とは異なる置換基を有していてもよい。スピロ環式環内の個々の環に対する可能な置換基は、スピロ環式環の一部ではない場合、同じ環に対する可能な置換基（例えば、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に対する置換基）である。スピロ環式環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよく、スピロ環式環基内の個々の環は、一種類の全ての環を有するもの（例えば、全ての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環は同じまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであり得る）を含む、直前のリストのうちのいずれかであり得る。スピロ環式環系に言及するとき、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であり、かつ各環が異なる環であり得る、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系に言及するとき、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基が任意選択で異なっていてもよいことを意味する。
【００３０】
【化２】
2020514254.tif 000004
という記号は、分子または化学式の残りの部分への化学部分の結合点を示す。
【００３１】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【００３２】
アルキレン部分に共有結合したアリーレン部分としての「アルキルアリーレン」という用語（本明細書ではアルキレンリンカーとも称される）。実施形態では、アルキルアリーレン基は、式
【化３】
2020514254.tif 000005
を有する。
【００３３】
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分またはアリーレンリンカー上で（例えば、炭素２、３、４、または６にて）、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキル）で置換されてもよい。実施形態において、アルキルアリーレンは非置換である。
【００３４】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されたラジカルの置換形態と非置換形態との両方を含む。各種類のラジカルに対する好ましい置換基を以下に提供する。
【００３５】
アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカルに対する置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む）は、ゼロから（２ｍ’＋１）（ｍ’はかかるラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数で、限定されないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択される様々な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、それぞれ、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本明細書に記載の化合物が１つ超のＲ基を含む場合、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの１つ超が存在する場合の各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基のように、独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わさって、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’としては、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換基の上記考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むことを意味すると理解するであろう。
【００３６】
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対する置換基は様々であり、ゼロから芳香族環系の開放原子価の総数の範囲の数で、例えば、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される。例えば、本明細書に記載の化合物が１つ超のＲ基を含む場合、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの１つ超が存在する場合の各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基のように、独立して選択される。
【００３７】
環に対する置換基（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）は、環の特定の原子上ではなく環上の置換基として表され得る（一般に浮遊置換基と称される）。かかる場合、置換基は環原子のいずれに結合してもよく（化学原子価の法則に従う）、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環の場合、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環の一員と関連して示される置換基（単一の環上の浮遊置換基）は、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環のいずれかにある置換基（複数の環上の浮遊置換基）でああってもよい。置換基が環に結合しているが特定の原子には結合しておらず（浮遊置換基）、かつ置換基の下付き文字が１超の整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なる架橋環、または異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は、任意選択で異なっていてもよい。分子の残りの部分への環の結合点が単一原子（浮動置換基）に限定されない場合、結合点は、環のいずれの原子であってもよく、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環の場合、化学原子価の法則に従いながら、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環のうちのいずれかのいずれの原子であってもよい。環、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環が１つ以上の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環が１つ以上の浮動置換基（分子の残りの部分への結合点を含むがこれらに限定されない）を伴って示される場合、浮遊置換基はヘテロ原子に結合していてもよい。ヘテロ原子が、浮遊置換基を有する構造または式中で１つ以上の水素に結合して示される場合（例えば、環原子への２つの結合、および水素への３番目の結合を伴う環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合するとき、置換基は、化学原子価の法則に従いながら、水素を置き換えると理解されるであろう。
【００３８】
２つ以上の置換基が任意選択で結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必ずではないが、環式塩基構造に結合していることが見出される。一実施形態では、環形成置換基は、塩基構造の隣接する構成員に結合している。例えば、環式塩基構造の隣接する構成員に結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を創出する。他の実施形態では、環形成置換基は、塩基構造の単一の構成員に結合している。例えば、環式塩基構造の単一の構成員に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を創出する。更に別の実施形態では、環形成置換基は、塩基構造の隣接していない構成員に結合し、架橋環構造を形成する。
【００３９】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。このように形成された新たな環の単結合のうちの１つは、任意選択で、二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００４１】
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３，−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール）、および
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３，−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール）、および
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３，−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール）、および
（ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３，−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール）。
【００４２】
本明細書で使用される「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上で説明した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４３】
「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上で説明した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜９員ヘテロアリールである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物において説明される各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物において説明される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
【００４５】
本明細書の化合物の他の実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよく、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリールである。本明細書の化合物のいくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリーレンである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５〜９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の実施例セクション、図面、または表に記載される化学種である。
【００４７】
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を保有する。エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点からアミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る立体異性型、および個々の異性体が、本開示の範囲に包含される。本開示の化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当該技術分野において知られているものを含まない。本開示は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製してもよく、あるいは従来の技法を使用して分割してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、また別段の指示がない限り、化合物はＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体配置に関しては異なる化合物を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性型から別の異性型に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【００５０】
本開示のある特定の化合物が互変異性型で存在してもよく、化合物のかかる互変異性型が全て本開示の範囲内であることは当業者に明らかであろう。
【００５１】
別段の記述がない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての立体化学形態、即ち、各不斉中心についてＲ配置およびＳ配置も含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物が本開示の範囲内である。
【００５２】
別段の記述がない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の代置または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の代置を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【００５３】
本開示の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、不自然な均衡の原子同位体を含み得る。例えば、これらの化合物は、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。本開示の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含される。
【００５４】
本出願全体を通して、代替物は、マーカッシュ群、例えば、１つ超の可能なアミノ酸を含む各アミノ酸位置で書かれていることに留意されたい。マーカッシュ群の各構成員は別々に考慮されて、別の実施形態を構成するべきであり、マーカッシュ群は単一の単位として読まれるべきではないことが、明確に企図される。
【００５５】
「類似体（ａｎａｌｏｇ）」または「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学および生物学におけるその単純な通常の意味に従って使用され、別の化合物（即ち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成において、例えば、ある原子の異なる元素の原子による代置、または特定の官能基の存在下、またはある官能基の別の官能基による代置、または参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学において異なる化学化合物を指す。したがって、類似体は、機能および外観において類似または同等であるが、参照化合物と構造または起源においては類似または同等でない化合物である。
【００５６】
本明細書で使用される「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される「［ｎ］で置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ［ｎ］）」という語句は、特定された基が、任意のまたは全ての指定された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよいことを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が、「非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルまたは非置換２〜２０員ヘテロアルキルで置換される」場合、この基は、１つ以上の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルおよび／または１つ以上の非置換２〜２０員ヘテロアルキルを含んでもよい。部分が置換されている場合（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）、この部分は、少なくとも１つの置換基（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基）で置換されており、各置換基は任意選択で異なっている。化合物の１つ以上の部分が置換されている場合（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）、これらの１つ以上の部分は、各々独立して、少なくとも１つの置換基（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基）で置換されており、１つ以上の部分の各々にある各置換基は任意選択で異なっている。加えて、複数の置換基がある部分に存在する場合、各置換基は任意選択で異なっていてもよい。
【００５７】
更に、ある部分がＲ置換基で置換されている場合、この部分は「Ｒ置換」と称されてもよい。ある部分がＲ置換である場合、この部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は任意選択で異なっている。特定のＲ基が化学種の説明に存在する場合、その特定のＲ基の各外観を区別するために、ローマ字のアルファベットの記号または数字が使用され得る。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどとして区別されてもよく、ここで、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどの各々は、Ｒ１３の定義の範囲内で定義され、任意選択で異なっている。あるいは、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などとして区別されてもよく、ここで、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などの各々は、Ｒ１３の定義の範囲内で定義され、任意選択で異なっている。
【００５８】
本明細書で使用される「共有結合システイン修飾部分」は、システインアミノ酸（例えば、Ｒａｓ（例えば、ヒトＲａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）のシステイン１２またはシステイン１３）のスルフヒドリル官能基と反応して、共有結合を形成することができる置換基を指す。このため、共有結合システイン修飾部分は、典型的には求電子性である。
【００５９】
本明細書で使用される「検出可能な部分」は、例えば当技術分野で既知の技術を使用して検出することができる、化合物または生体分子に共有結合または非共有結合することができる部分を指す。実施形態では、検出可能な部分は共有結合している。検出可能な部分は、結合した化合物または生体分子の画像化を提供し得る。検出可能な部分は、２つの化合物間の接触を示し得る。例示的な検出可能な部分は、フルオロフォア、抗体、反応性ダイ、放射性標識部分、磁気造影剤、および量子ドットである。例示的なフルオロフォアとしては、フルオレセイン、ローダミン、ＧＦＰ、クマリン、ＦＩＴＣ、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、ＢＯＤＩＰＹ、およびシアニン色素が挙げられる。例示的な放射性核種としては、フッ素１８、ガリウム６８、および銅６４が挙げられる。例示的な磁気造影剤としては、ガドリニウム、酸化鉄および鉄白金、ならびにマンガンが挙げられる。
【００６０】
本開示の化合物の説明は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限される。したがって、基がある数の置換基のうちの１つ以上によって置換され得る場合、かかる置換は、化学結合の原理に従うように、また本質的に不安定ではなく、かつ／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下で不安定である可能性が高いものとして当業者に知られている化合物を生じさせるように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に準じて、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することにより、本質的に不安定な化合物を回避する。
【００６１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、純粋なまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、純粋なまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるものを含む。酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホンなどの比較的無毒な有機酸が挙げられる。塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。アルギニン酸塩などといったアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性両方の官能性を含む。
【００６２】
したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸とともになど、塩として存在してもよい。本開示はかかる塩を含む。かかる塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩、ならびに四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩は当業者に既知である方法によって調製され得る。
【００６３】
中性形態の化合物は、慣用的な様式で塩を塩基または酸と接触させて親化合物を単離することによって再生することが好ましい。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度などのある特定の物理的特性において様々な塩形態と異なり得る。
【００６４】
塩形態に加えて、本開示はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本開示の化合物を提供する化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換してもよい。加えて、プロドラッグは、例えば好適な酵素または化学試薬と接触させた場合など、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。
【００６５】
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本開示によって企図される用途と同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００６６】
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」は、活性剤の対象への投与および対象による吸収を補助し、患者に重大で有害な毒物学的作用を引き起こすことなく本開示の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色料などが挙げられる。かかる調製物は滅菌することができ、所望であれば、本開示の化合物と有害な反応を起こさない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、および／または芳香剤など補助剤と混合することができる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本開示において有用であることを認識するであろう。
【００６７】
「調製物」という用語は、他の担体を含むまたは含まない活性成分が担体に囲まれており、したがってそれに関連しているカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を含む活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用することができる。
【００６８】
「Ｒａｓ調節因子」とは、本化合物または不活性であることが分かっている化合物が存在しない場合など、対照と比較したときに、Ｒａｓ（例えば、ヒトＲａｓ（ヒトＲａｓ調節因子）、ヒトＫ−Ｒａｓ（ヒトＫ−Ｒａｓ調節因子）、ヒトＨ−Ｒａｓ（ヒトＨ−Ｒａｓ調節因子））の活性を調節する化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。
【００６９】
「Ｒａｓ阻害因子」とは、本化合物または不活性であることが分かっている化合物が存在しない場合など、対照と比較したときに、Ｒａｓ（例えば、ヒトＲａｓ（ヒトＲａｓ阻害因子）、ヒトＫ−Ｒａｓ（ヒトＫ−Ｒａｓ阻害因子）、ヒトＨ−Ｒａｓ（ヒトＨ−Ｒａｓ阻害因子））の活性を減少させる化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。
【００７０】
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用され、このポリマーは、任意選択でアミノ酸から構成されない部分に共役されてもよい。これらの用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の合成化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーに適用される。
【００７１】
ポリペプチドまたは細胞は、それが合成または操作されている場合、または合成または操作されたタンパク質もしくは核酸（例えば、非天然または非野生型）に由来するかまたはそれを含有する場合、「組換え」である。例えば、天然に見られるようにポリヌクレオチドに通常隣接するヌクレオチド配列と関連しないように、例えば組換え生物のゲノム中のベクターまたは任意の他の非相同位置に挿入されるポリヌクレオチドが、組換えポリヌクレオチドである。組換えポリヌクレオチドからインビトロまたはインビボで発現されたタンパク質が、組換えポリペプチドの例である。同様に、天然には見られないポリヌクレオチド配列、例えば、天然に存在する遺伝子の変異体が、組換え体である。
【００７２】
タンパク質中のアミノ酸残基は、それがタンパク質内で所与の残基と同じ必須構造位置を占めるときに、所与の残基に「対応する」。例えば、選択された残基がヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質中のＣｙｓ１２と同じ必須の空間的関係または他の構造的関係を占める場合、選択されたタンパク質中の選択された残基は、ヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質のＣｙｓ１２に対応する。いくつかの実施形態では、選択されたタンパク質がヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質と最大限に相同であるように整列される場合、Ｃｙｓ１２と整列する整列された選択されたタンパク質における位置はＣｙｓ１２に対応すると言われる。一次配列整列の代わりに、例えば、選択されたタンパク質の構造が、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質および比較される全体的構造と最大限に一致するように整列される場合、三次元構造整列も使用され得る。この場合、構造モデルにおいてＣｙｓ１２と同じ必須位置を占めるアミノ酸は、Ｃｙｓ１２残基に対応すると言われる。タンパク質中のアミノ酸残基は、それがタンパク質内で所与の残基と同じ必須構造位置を占めるときに、所与の残基に「対応する」。例えば、選択された残基がヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質中のＣｙｓ１３と同じ必須の空間的関係または他の構造的関係を占める場合、選択されたタンパク質中の選択された残基は、ヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質のＣｙｓ１３に対応する。いくつかの実施形態では、選択されたタンパク質がヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質と最大限に相同であるように整列される場合、Ｃｙｓ１３と整列する整列された選択されたタンパク質における位置はＣｙｓ１３に対応すると言われる。一次配列整列の代わりに、例えば、選択されたタンパク質の構造が、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質および比較される全体的構造と最大限に一致するように整列される場合、三次元構造整列も使用され得る。この場合、構造モデルにおいてＣｙｓ１３と同じ必須位置を占めるアミノ酸は、Ｃｙｓ１３残基に対応すると言われる。
【００７３】
本明細書で定義されるように、タンパク質に関する「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などの用語は、初期の不活性または無効化状態からのタンパク質の生物学的に活性な誘導体への変換を指す。これらの用語は、シグナル変換または酵素活性または疾患において減少したタンパク質の量の活性化、またはそれらを活性化すること、感作すること、もしくは上方制御することを指す。
【００７４】
本明細書で定義されるように、タンパク質−阻害因子相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害因子が存在しない場合のタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。実施形態では、阻害は、阻害因子が存在しない場合のタンパク質の濃度またはレベルと比較して、タンパク質の濃度またはレベルに悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の軽減を指す。実施形態では、阻害は特定のタンパク質標的の活性の低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、または完全的に、刺激を妨害する、活性化を減少させる、妨げる、もしくは遅延させる、またはシグナル変換もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を、不活性化する、脱感作する、または下方調節することを含む。実施形態では、阻害は、直接的相互作用（例えば、阻害因子が標的タンパク質と接触する）から生じる標的タンパク質の活性の低下を指す。実施形態では、阻害は、間接的相互作用（例えば、阻害因子が、標的タンパク質を活性化するタンパク質と接触し、それによって標的タンパク質の活性化を妨げる）からの標的タンパク質の活性の低下を指す。「Ｒａｓ阻害因子」（例えば、ヒトＫ−Ｒａｓ阻害因子またはヒトＨ−Ｒａｓ阻害因子）は、阻害因子が存在しない（例えば、Ｒａｓ阻害因子がＲａｓと接触する）場合のＲａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）の活性または機能と比較して、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−Ｒａｓ  またはヒトＨ−Ｒａｓ  ）の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）化合物である。
【００７５】
「発現」という用語は、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾、および分泌を含むがこれらに限定されない、ポリペプチドの産生に関与する任意の工程を含む。タンパク質を検出するための従来の技術（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫組織化学など）を使用して、発現を検出することができる。
【００７６】
「治療すること」または「治療」という用語は、傷害、疾患、病変、または状態の療法または改善における成功の任意の兆候を指し、これには、軽減；寛解；症状を減退させること、または傷害、病変、もしくは状態を患者にとってより耐えられるようにすること；悪化または衰退の速度を遅延させること；悪化の最終点の消耗性を低下させること；患者の身体的または精神的福利を向上させることなどの任意の客観的または主観的パラメータが含まれる。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、および／または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づき得る。「治療すること」およびそれらの活用形は、傷害、病変、状態、または疾患の予防を含んでもよい。実施形態において、治療することは予防することである。実施形態において、治療することは予防することを含まない。
【００７７】
「患者」、「対象」、または「それを必要とする対象」は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与によって治療することができる疾患または状態に罹患しているまたは罹患しやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗ）、シカ、および他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、患者への、経口投与、座薬としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内、もしくは皮下投与、または徐放性デバイス、例えば小型浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、調製物に適合する、非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
「同時投与」は、本明細書に記載の組成物が、１つ以上の追加の治療薬の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本開示の化合物は、患者に、単独で投与することも、同時投与することもできる。同時投与は、化合物を個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物と）同時にまたは連続して投与することを含むことを意味する。したがって、調製物は、所望の場合、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低下させるため）。本開示の組成物は、経皮的、局所経路によって送達されるか、またはアプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、散剤、およびエアロゾルとして処方され得る。
【００８０】
「抗がん剤」または「抗がん薬」は、その単純な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤）を指す。いくつかの実施形態では、抗がん剤は化学療法薬である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療するためにＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された薬剤である。抗がん剤の例としては、抗アンドロゲン（例えば、カソデックス、フルタミド、ＭＤＶ３１００、またはＡＲＮ−５０９）、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ  ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロランブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ））、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチリメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｌｙｍｅｌａｍｉｎｅ）、チオテパ）、スルホン酸（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物性アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシンブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナ���伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２）、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．ＲＴＭ．）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、アナストロゾール；血管新生阻害剤；抗アンドロゲン、抗エストロゲン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調整剤；アルギニンデアミナーゼ；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベータラクタム誘導体；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；カンプトテシン誘導体；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；クロミフェン類似体；シタラビンダクリキシマブ；デキサメタゾン；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレイン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；不一致二本鎖ＲＮＡ；モノクローナル抗体；マイコバクテリア細胞壁抽出物；酸化窒素調節剤；オキサリプラチン；パノミフェン；ペントロゾール；ホスファターゼ阻害剤；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；プレドニゾン；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；リボザイム；シグナル変換阻害剤；シグナル変換調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；ストロメライシン阻害剤；合成グリコサミノグリカン；タモキシフェンメチオジド；テロメラーゼ阻害剤；甲状腺刺激ホルモン；翻訳阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴセレリンもしくはロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエトリスチルベストール（ｄｉｅｔｈｌｙｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（��えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫刺激剤（例えば、カルメットゲラン菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン２、アルファインターロイキンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、イムノトキシン（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン共役体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナスエキソトキシン共役体など）、放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉに共役した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体など）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的化療法もしくは治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパニチブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ベンダチニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ピロロベンゾジアゼピン（例えば、トマイマイシン）、カルボプラチン、ＣＣ−１０６５およびアミノ−ＣＢＩを含むＣＣ−１０６５類似体、ナイトロジェンマスタード（クロランブシルおよびメルファランなど）、ドラスタチンおよびドラスタチン類似体（オーリスタチン、例えば、モノメチルオーリスタチンＥを含む）、アントラシクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンなど）、デュオカルマイシンおよびデュオカルマイシン類似体、エンジイン（ネオカルチノスタチンおよびカリケアマイシンなど）、レプトマイシン誘導体、マイタンシノイドおよびマイタンシノイド類似体（例えば、メルタンシン）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、タキソイド、ビンカアルカロイド（ビンブラスチンおよびビンクリスチンなど）、エポチロン（例えば、エポチロンＢ）、カンプトテシンならびにその臨床的類似体であるトポテカンおよびイリノテカン、または同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される「細胞」は、そのゲノムＤＮＡを保存または複製するのに十分な代謝機能または他の機能を実行する細胞を指す。細胞は、例えば、無傷の膜の存在、特定の色素による染色、後代を産生する能力、または配偶子の場合は第２の配偶子と組み合わさって生存能力のある子孫を産生する能力を含む、当該技術分野において周知の方法によって特定することができる。細胞には、原核細胞および真核細胞が含まれ得る。原核細胞には、細菌が含まれるがこれに限定されない。真核細胞には、酵母細胞、ならびに植物および動物に由来する細胞、例えば、哺乳動物、昆虫（例えば、ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ）、およびヒト細胞が含まれるがこれらに限定されない。細胞は、それらが本来非接着性であるか、または例えばトリプシン処理によって表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。
【００８２】
本明細書で使用される「シグナル伝達経路」という用語は、１つの成分の変化を１つ以上の他の成分に伝える、細胞成分および任意選択で細胞外成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用を指す。これは次に、追加の成分に変化を伝達してもよく、この変化は任意選択で他のシグナル伝達経路成分に伝播される。例えば、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質と本明細書に記載の化合物との接触により、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質とエフェクターまたはシグナル伝達経路成分との間の相互作用が減少し、細胞成長、増殖、または生存の変化が生じ得る。
【００８３】
本明細書に記載の化合物は、互いと、特定のＲａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓを発現する細胞に関連する疾患（例えば、がん）の治療に有用であることが知られている他の活性剤と、または単独では有効ではない場合があるが、活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて使用することができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、同時投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２つの活性剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で連続して投与することを含む。いくつかの実施形態では、同時投与は、同時製剤化、即ち、両方の活性剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性剤および／または補助剤は、互いに結合または共役していてもよい。
【００８５】
非限定的な例としては、本明細書に記載の化合物は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素など）、抗代謝産物（例えば、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、植物性アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチンなど）などを含む、従来の化学療法剤と同時投与することができる。
【００８６】
本明細書に記載の化合物は、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、およびゴセレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）を含むがこれらに限定されない、従来のホルモン治療剤と同時投与することもできる。
【００８７】
加えて、本明細書に記載の化合物は、免疫刺激剤（例えば、カルメットゲラン菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン共役体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素共役体など）、および放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉに共役した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体など）を含むがこれらに限定されない、従来の免疫療法剤と同時投与することができる。
【００８８】
更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、任意選択で腫瘍抗原に向けられた抗体に共役した、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、および２１２Ｂｉなどの放射性核種を含むがこれらに限定されない、従来の放射線療法剤と同時投与することができる。
【００８９】
がんの治療のための治療的使用において、本開示の薬学的組成物に利用される化合物は、毎日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で投与されてもよい。約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が使用され得る。しかしながら、投薬量は、患者の要求、治療されている状態の重症度、および用いられている化合物または薬物に応じて異なり得る。例えば、投薬量は、特定の患者において診断されたがんの種類および病期を考慮して経験的に決定することができる。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答をきたすのに十分であるべきである。用量の大きさは、特定の患者における化合物の投与に伴うあらゆる有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されることになる。特定の状況に対する適当な投薬量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ないより少ない投薬量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで投薬量を少しずつ増加させる。便宜上、所望であれば、一日の総投薬量を分割し、一日の間に分けて投与してもよい。
【００９０】
本明細書に記載の化合物は、互いと、がんの治療に有用であることが知られている他の活性剤と、または単独では有効ではない場合があるが、活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて使用することができる。
【００９１】
本開示の化合物は、患者に、単独で投与することも、同時投与することもできる。同時投与は、化合物を個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物と）同時にまたは連続して投与することを含むことを意味する。したがって、調製物は、所望の場合、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低下させるため）。
【００９２】
本開示の化合物は、多種多様の経口、非経口、および局所剤形で調製および投与することができる。経口調製物としては、患者による服用に好適な、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが挙げられる。本開示の化合物は、注射によって、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与することもできる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に投与することができる。加えて、本開示の化合物は、経皮的に投与することができる。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が本開示の化合物を投与するために使用され得ることも想定される。したがって、本開示は、薬学的に許容される賦形剤と１つ以上の本開示の化合物とを含む薬学的組成物も提供する。
【００９３】
薬学的に許容される担体は、本開示の化合物から薬学的組成物を調製するために、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【００９４】
散剤では、担体は、微粉化活性成分（例えば、本明細書で提供される化合物）との混合物中の微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは５％〜７０％の活性化合物を含有する。
【００９５】
好適な固体賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融点ワックス；ココアバター；炭水化物；ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプンを含むがこれらに限定されない、糖；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；アラビアゴムおよびトラガカントを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されないタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【００９６】
糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンも含有し得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物などの適切なコーティングが提供される。製品を識別するため、または活性化合物の量（即ち、投薬量）の特性評価を行うために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。本開示の薬学的調製物はまた、例えば、ゼラチン製の押込型カプセル、ならびにゼラチン製の密封された軟カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングを使用して経口使用することもできる。
【００９７】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスをまず溶融し、活性成分を撹拌などによってその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均質混合物を簡便な大きさの型に注ぎ込み、冷却によって固化させる。
【００９８】
液状調製物としては、水剤、懸濁剤、およびエマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射には、液体調製物をポリエチレングリコール水溶液中の溶液で処方することができる。
【００９９】
非経口投与が必要であるかまたは所望される場合、本開示の化合物に特に好適な混合物は、注射可能な滅菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルション、または坐剤を含むインプラントである。具体的には、非経口投与用の担体としては、デキストロース、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどの水溶液が挙げられる。アンプルが簡便な単位剤形である。本開示の化合物はまた、リポソームに組み込まれるか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本開示における使用に好適な薬学的混合物は、当業者に周知であり、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）およびＷＯ９６／０５３０９に記載されている。これら両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分（例えば、本明細書に記載の化合物）を水に溶解し、必要に応じて好適な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの粘性材料、ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビトールモノ−オレート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレート）などの分散または湿潤剤と共に、微粉化活性成分を水に溶解することによって作製することができる。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース、アスパルテーム、またはサッカリンを含み得る。製剤は、浸透圧について調製され得る。
【０１０１】
使用直前に経口投与用の液状調製物に変換することを意図した固形製調製物も含まれる。かかる液体形態としては、水剤、懸濁剤、およびエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１０２】
油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味剤を添加してもよい。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。注射用油性ビヒクルの例としては、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照されたい。本開示の薬学的製剤はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、上記の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。エマルションはまた、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤の場合のように、甘味剤および香味剤を含有し得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、または着色剤を含有し得る。
【０１０３】
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる剤形では、調製物は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤などの分離量の調製物を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤それ自体であり得るか、または包装された形態にある適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
【０１０４】
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力にしたがって、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇで変動または調整されてもよい。組成物は、所望であれば、他の適合性のある治療薬も含有することができる。
【０１０５】
いくつかの化合物は、水中での溶解度が限られている場合があるため、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。かかる共溶媒としては、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０、６０、および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；ポリオキシル３５ヒマシ油；または当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。かかる共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
【０１０６】
製剤を分注する際の変動性を減少させるため、製剤の懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的分離を減少させるため、および／またはさもなければ製剤を向上させるために、単純な水溶液の粘度よりも大きい粘度が望ましい場合がある。かかる増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、硫酸コンドロイチンおよびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、これらの組み合わせ、ならびに当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。かかる薬剤は、典型的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。上記アジュバントのうちのいずれの許容可能な量の決定も、当業者によって容易に確認される。
【０１０７】
本開示の組成物は、持続放出および／または快適さを提供するための成分を追加で含んでもよい。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、および微粉化薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、および同第４，８６１，７６０号でより詳細に考察されている。これらの特許の全内容は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
本開示によって提供される医薬組成物は、活性成分が、治療有効量、即ち、その意図する目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療されている状態に依存することになる。疾患を治療する方法において投与される場合、かかる組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ、変異型Ｋ−Ｒａｓ、活性化Ｋ−Ｒａｓ）の活性の調節、および／または疾患症状の進行（例えば、がんの成長または転移）の低減、除去、または遅延を達成するために有効なある一定の量の活性成分を含有することになる。本開示の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１０９】
哺乳動物に投与される投薬量および頻度（単回または複数回投薬）は、様々な要因、例えば、その哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、およびその投与経路；レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、および食事；治療されている疾患（例えば、肺がん、ＮＳＣＬがん、結腸がん、大腸がん、乳がん、膵臓がん、白血病）の症状の性質および程度、併用療法の種類、治療されている疾患による合併症、または他の健康関連問題に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤を、本出願人の開示の方法および化合物と組み合わせて使用することができる。確立された投薬量（例えば、頻度および期間）の調整および操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１０】
本明細書に記載のあらゆる化合物について、治療有効量は細胞培養アッセイから最初に決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当該技術分野で既知の方法を使用して測定して、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
【０１１１】
当技術分野において周知であるように、ヒトにおける使用のための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように処方することができる。ヒトにおける用量は、上記のように、化合物の有効性をモニタリングし、用量を上方にまたは下方に調節することにより調整することができる。上記の方法および他の方法に基づいてヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１２】
投薬量は、患者の要求および用いられている化合物に応じて異なり得る。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量の大きさは、あらゆる有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されることになる。特定の状況に対する適当な投薬量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ないより少ない投薬量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで投薬量を少しずつ増加させる。一実施形態では、投薬量の範囲は０．００１％〜１０％ｗ／ｖである。別の実施形態では、投薬量の範囲は０．１％〜５％ｗ／ｖである。
【０１１３】
投薬量および間隔は、治療されている特定の臨床的徴候に有効な投与化合物のレベルを提供するように個々に調整することができる。これにより、個体の病状の重症度に見合った治療レジメンが提供されることになる。
【０１１４】
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、なおかつ特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに有効である、有効な予防用または療法用治療レジメンを計画することができる。この計画には、化合物の効力、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与様式、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの因子を考慮することによって、活性化合物を慎重に選択することが含まれるべきである。
【０１１５】
特定の化合物についての毒性と治療効果との間の比がその治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％において致死的な化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％において有効な化合物の量）との間の比として表すことができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。ヒトに使用するための投薬量範囲の処方には、細胞培養アッセイおよび／または動物研究から得られた治療指数データを使用することができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性のないＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動してもよい。例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照されたい。正確な処方、投与経路、および投薬量は、患者の状態、および化合物が使用される特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
【０１１６】
組み合わせ化学ライブラリは、試薬などのある数の化学的「ビルディングブロック」を組み合わせることによる、化学的合成または生物学的合成のいずれかによって生成された多様な化学化合物の集まりである。例えば、ポリペプチドライブラリなどの線形組み合わせ化学ライブラリは、所与の化合物の長さ（即ち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数）についてあらゆる可能な方法で一組の化学的ビルディングブロック（アミノ酸）を組み合わせることによって形成される。化学的ビルディングブロックをこのように組み合わせで混合することで、何百万もの化学化合物を合成することができる。
【０１１７】
組み合わせ化学ライブラリの調製およびスクリーニングは当業者に周知である。かかる組み合わせ化学ライブラリとしては、ペプチドライブラリが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、米国特許第５，０１０，１７５号、Ｆｕｒｋａ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．３７：４８７−４９３（１９９１）、およびＨｏｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８４−８８（１９９１）を参照されたい）。化学的多様性ライブラリを生成するための他の化学を使用してもよい。かかる化学としては、ペプトイド（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１９７３５号）、コード化ペプチド（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９３／２０２４２号）、ランダムバイオオリゴマー（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／０００９１号）、ベンゾジアゼピン（例えば、米国特許第５，２８８，５１４号）、ヒダントイン、ベンゾジアゼピン、およびジペプチドなどの多様体（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒ）（Ｈｏｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６９０９−６９１３（１９９３））、ビニル様ポリペプチド（Ｈａｇｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：６５６８（１９９２））、グルコース足場を有する非ペプチド様ペプチド模倣物（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：９２１７−９２１８（１９９２））、小化合物ライブラリの類似の有機合成（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：２６６１（１９９４））、オリゴカルバメート（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１３０３（１９９３））、ならびに／またはペプチジルホスホネート（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９：６５８（１９９４））、核酸ライブラリ（Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｂｅｒｇｅｒ、およびＳａｍｂｒｏｏｋ（全て前出）を参照されたい）、ペプチド核酸ライブラリ（例えば、米国特許第５，５３９，０８３号を参照されたい）、抗体ライブラリ（例えば、Ｖａｕｇｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１４（３）：３０９−３１４（１９９６）およびＰＣＴ／ＵＳ９６／１０２８７を参照されたい）、炭水化物ライブラリ（例えば、Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：１５２０−１５２２（１９９６）および米国特許第５，５９３，８５３号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。上記の方法は、単一の分子種を合成するために使用してもよい。
【０１１８】
「有効量」は、化合物が存在しない場合と比較して、明言された目的の達成（例えば、それが投与される目的である効果の達成、疾患の治療、酵素活性の低下、酵素活性の増大、シグナル伝達経路の低下、疾患または状態の１つ以上の症状の軽減（例えば、細胞内のＧＴＰａｓｅ活性の低下、ＧＴＰａｓｅ活性の増大、ＧＴＰ結合Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）によって刺激されるシグナル伝達経路の低下、Ｒａｓのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ４Ａのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂのシグナル伝達経路活性の低下、Ｈ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性の低下、Ｎ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄのシグナル伝達経路活性の低下、変異型Ｋ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性の低下、Ｒａｓの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ４Ａの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂの活性の増大、Ｈ−Ｒａｓの活性の増大、Ｎ−Ｒａｓの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄの活性の増大、変異型Ｋ−Ｒａｓの活性の増大、ＳＯＳへのＫ−Ｒａｓの結合の阻害、ＧＥＦへのＫ−Ｒａｓの結合の阻害、ヌクレオチド交換の阻害）に十分な化合物の量である。「有効量」の例は、「治療有効量」とも称され得る、疾患の症状（単数または複数）の治療、予防、または軽減に寄与するのに十分な量である。症状（単数または複数）の「軽減」（およびこの句の文法的等価物）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の低下、または症状（複数可）の除去を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されたときに、意図された予防効果を有する、例えば、傷害、疾患、病変、もしくは状態の発症（または再発）を予防するもしくは遅延させる、または傷害、疾患、病変、もしくは状態、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性を低減することになる、薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも一回用量の投与によって生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じてもよい。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与されてもよい。本明細書で使用される「活性低下量」は、アンタゴニストが存在しない場合と比較して酵素の活性を低下させるのに必要とされるアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能破壊量」は、アンタゴニストが存在しない場合と比較して酵素またはタンパク質の機能を破壊する（例えば、Ｋ−ＲａｓとＰＩ３Ｋなどのシグナル伝達経路結合タンパク質との間のタンパク質−タンパク質相互作用を破壊する、Ｋ−ＲａｓとＧＥＦとの相互作用を破壊する、Ｋ−ＲａｓとＳＯＳとの相互作用を破壊する、Ｋ−ＲａｓとＲａｆとの相互作用を破壊する）のに必要とされるアンタゴニストの量を指す。正確な量は治療の目的に依存することになり、既知の技法を使用して当業者により解明可能となる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕ���ｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
【０１１９】
「対照」または「対照実験」は、その単純な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除いた並列実験にて処理される、実験を指す。いくつかの場合には、対照は実験の効果を評価する際の比較標準として使用される。いくつかの実施形態において、対照は、本明細書に記載の化合物が存在しない場合のタンパク質（例えば、Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ）の活性（例えば、ＧＴＰａｓｅ活性、タンパク質−タンパク質相互作用、シグナル伝達経路）の測定である。
【０１２０】
「接触させる」とは、その単純な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）を、反応、相互作用、または物理的接触のために十分近位にさせるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加した試薬間の反応から直接生成することができるか、または反応混合物中で生成され得る１つ以上の添加した試薬からの中間体から生成することができることが理解されるべきである。
【０１２１】
交換可能に使用され得る「接触させること」または「結合させること」という用語は、２つの種に、反応、相互作用、または物理的に触れさせることを含んでもよく、これら２つの種は、本明細書に記載の化合物と、タンパク質または酵素（例えば、Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ４Ａ、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ、変異型Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ）であってもよい。いくつかの態様では、タンパク質はＫ−Ｒａｓであってもよい。いくつかの実施形態では、タンパク質は、変異型Ｋ−Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３）であってもよい。いくつかの実施形態では、タンパク質はＫ−Ｒａｓ４Ａであってもよい。いくつかの実施形態では、タンパク質はＫ−Ｒａｓ４Ｂであってもよい。いくつかの実施形態では、タンパク質はヒトＫ−Ｒａｓであってもよい。いくつかの実施形態では、接触させることまたは結合させることは、本明細書に記載の化合物に、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用させることを含む。いくつかの実施形態では、接触させることまたは結合させることは、本明細書に記載の化合物にスイッチ２結合ポケットと相互作用させることを含む。いくつかの実施形態では、接触させることまたは結合させることは、本明細書に記載の化合物にスイッチ２溝と相互作用させることを含む。
【０１２２】
本明細書で定義されるように、タンパク質−阻害因子相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害因子（例えば、変異型Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、活性化Ｋ−Ｒａｓ阻害因子）が存在しない場合のタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）（例えば、ＧＴＰ結合Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ）によって刺激されるシグナル伝達経路、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＳＯＳ結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合を低下させる）ことを意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の軽減を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、シグナル変換経路またはシグナル伝達経路の活性の低下（例えば、ＧＴＰ結合Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ）が関与する経路の低下、変異型Ｋ−Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ）が関与する経路の低下）を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、または完全的に、刺激を妨害する、活性化を減少させる、妨げる、もしくは遅延させる、またはシグナル伝達経路もしくは酵素活性もしくはタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ）の量を、不活性化する、脱感作する、または下方調節することを含む。いくつかの実施形態では、阻害は、Ｒａｓ（Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ）と、シグナル伝達経路結合パートナー（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＳＯＳ、Ｒａｆ）との結合の阻害を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、ＲａｓとＧＥＦ（例えば、ＳＯＳ）との結合の阻害を指す。
【０１２３】
「調節因子」という用語は、標的分子のレベル、または標的分子の機能（例えば、ＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＳＯＳ結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合）、または分子の標的の物理的状態（例えば、Ｒａｓ細胞内局在、Ｒａｓ翻訳後プロセシング、Ｒａｓ翻訳後修飾）（例えば、標的は、Ｋ−Ｒａｓであってもよく、機能は、ＧＴＰを加水分解すること、またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓとタンパク質結合パートナー（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＳＯＳ、Ｒａｆ）との結合によって活性化されるシグナル伝達経路を活性化することであってもよい）を増大または低下させる組成物を指す。いくつかの態様では、ＧＴＰａｓｅ調節因子は、細胞内のＧＴＰａｓｅの活性を低下させる化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＴＰａｓｅ調節因子は、細胞内のＧＴＰａｓｅの活性を増大させる化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＴＰａｓｅ調節因子は、ＧＴＰ結合型のＲａｓによって活性化される細胞内のシグナル伝達経路を低下させる化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＴＰａｓｅ調節因子は、ＧＴＰ結合型のＲａｓによって活性化される細胞内のシグナル伝達経路を増大させる化合物である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ疾患調節因子は、Ｋ−Ｒａｓに関連する疾患（例えば、がん、転移性がん）の１つ以上の症状の重症度を低下させる化合物である。Ｋ−Ｒａｓ調節因子は、Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、またはＫ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態におけるＫ−Ｒａｓのレベルを増大または低下させる化合物である。変異型Ｋ−Ｒａｓ調節因子は、変異型Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、または変異型Ｋ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態における変異型Ｋ−Ｒａｓのレベルを増大または低下させる化合物である。Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ調節因子、またはＫ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ調節因子は、その特定の変異型Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、またはその特定の変異型Ｋ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態におけるその特定の変異型Ｋ−Ｒａｓのレベルを増大または低下させる化合物である。Ｋ−Ｒａｓ阻害因子は、Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、またはＫ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態におけるＫ−Ｒａｓのレベルを低下させる化合物である。変異型Ｋ−Ｒａｓ阻害因子は、変異型Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、または変異型Ｋ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態における変異型Ｋ−Ｒａｓのレベルを低下させる化合物である。Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ阻害因子、またはＫ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ阻害因子は、その特定の変異型Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または���能レベル、またはその特定の変異型Ｋ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態におけるその特定の変異型Ｋ−Ｒａｓのレベルを低下させる化合物である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）関連疾患調節因子は、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）に関連する疾患（例えば、がん）の１つ以上の症状の重症度を低下させる化合物である。Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）調節因子は、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）の活性、または機能、または活性レベル、または機能レベルを増大または低下させる化合物である。
【０１２４】
「調節する」という用語は、その単純な通常の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変化させるかまたは多様にする行為を指す。「調節」とは、１つ以上の特性を変化させるかまたは多様にするプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に対する調節因子の効果に適用される場合、調節することは、標的分子の特性もしくは機能または標的分子の量を増加または減少させることによる変化を意味する。
【０１２５】
「疾患」または「状態」は、本明細書で提供される化合物または方法によって治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態では、疾患は変異型Ｒａｓに関係するする（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、変異型Ｋ−Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ｄ、またはＧ１３Ｄ）または異常なＫ−Ｒａｓシグナル伝達経路活性（例えば、肺がん、乳がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、白血病）に関係する疾患である。疾患、障害、または状態の例としては、がんが挙げられるが、これに限定されない。疾患、障害、または状態の例には、ＭＹＨ関連ポリープ症が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの場合には、「疾患」または「状態」はがんを指す。いくつかの場合には、「疾患」または「状態」はＭＹＨ関連ポリープ症を指す。いくつかの更なる場合には、「がん」は、ヒトのがんおよびがん腫、肉腫、腺がん、リンパ腫、白血病などを指し、これらには、固形がんおよびリンパ系がん、腎臓がん、乳がん、肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、脳がん、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、精巣がん、神経膠腫、食道がん、および肝細胞がんを含む肝臓がん、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬを含む）、または多発性骨髄腫を含む、リンパ腫が含まれる。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、がん腫、および肉腫を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）に見られる全ての種類のがん、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法によって治療することができる例示的ながんとしては、甲状腺がん、内分泌系がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、肉腫、胃がん、子宮がん、髄芽腫、大腸がん、膵臓がんが挙げられる。その他の例としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスラノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌および膵外分泌部の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様がん腫、黒色腫、大腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞がん、ならびに前立腺がんが挙げられる。
【０１２７】
「白血病」という用語は、広義には造血器官の進行性の悪性疾患を指し、一般的に血液および骨髄中における白血球およびその前駆体の異常な増殖および発達によって特徴付けられる。白血病は一般的に、（１）疾患の期間および性質、即ち、急性または慢性；（２）関与する細胞の種類；骨髄性（骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ））、リンパ系（リンパ向性）、または単球性；ならびに（３）血液中の異常細胞数の増加または非増加、即ち、白血病性または非白血病性（亜白血病性）を基準として臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球血症性（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基球性（ｂａｓｏｐｈｙｌｉｃ）白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、血球芽細胞（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、組織球性（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ）白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ）白血病、リンパ様（ｌｙｍｐｈｏｉｄ）白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ）白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ）白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性（ｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、および未分化細胞性白血病が挙げられる。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「リンパ腫」という用語は、造血組織およびリンパ組織を冒しているがんの群を指す。これは、リンパ節、脾臓、胸腺、および骨髄に主に見られる血液細胞であるリンパ球において開始される。リンパ腫の２つの主な種類は、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病である。ホジキン病は、診断された全リンパ腫の約１５％を占める。これは、リード−スタンバーグ悪性Ｂリンパ球に関連するがんである。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、がんの増殖率および関与する細胞の種類に基づいて分類することができる。ＮＨＬには、侵攻型（高悪性度）および緩慢型（低悪性度）がある。関与する細胞の種類に基づいて、Ｂ細胞ＮＨＬおよびＴ細胞ＮＨＬが存在する。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る例示的なＢ細胞リンパ腫としては、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、結節外（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性（単球様Ｂ細胞）リンパ腫、脾臓リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂリンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、または前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る例示的Ｔ細胞リンパ腫としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、菌状息肉腫、および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫が挙げられる。
【０１２９】
「肉腫」という用語は、一般的に、胎生結合性組織のような物質で構成され、通常、繊維性物質または均質な物質中に密に詰まった細胞で構成される腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪（ａｄｉｐｏｓｅ）肉腫、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色（ｃｈｌｏｒｏｍａ）肉腫、絨毛がん、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞性の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞性肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨肉腫、網状赤血球性（ｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｉｃ）肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、および毛細管拡張性（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｌｔｉｃ）肉腫が挙げられる。
【０１３０】
「黒色腫」という用語は、皮膚および他の器官の色素細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、サバンガル黒色腫（ｓｕｂｕｎｇａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【０１３１】
「がん腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を起こしやすい上皮細胞からなる悪性新生物を指す。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る例示的ながん腫としては、例えば、甲状腺髄様がん腫、家族性甲状腺髄様がん腫、小葉（ａｃｉｎａｒ）がん腫、小葉（ａｃｉｎｏｕｓ）がん腫、腺嚢がん腫、腺様嚢胞がん腫、腺がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質のがん腫、肺胞腺がん腫、肺胞細胞がん腫、基底細胞がん腫（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞がん腫、基底有棘細胞がん腫／基底扁平上皮がん腫（ｂａｓｏｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支肺胞腺がん腫、細気管支がん腫、気管支原性がん腫、脳状がん腫（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞性がん腫、絨毛がん腫、膠様がん腫（ｃｏｌｌｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、コメドがん腫、脳梁がん腫（ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状がん腫、鎧状がん腫、皮膚がん腫、円筒状がん腫（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞がん腫、腺管がん腫、緻密がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｕｒｕｍ）、胎児性がん腫、脳様がん腫（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、類表皮がん腫（ｅｐｉｅｎｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮腺がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅ  ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、外方増殖性がん腫、潰瘍がん腫、線維がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｆｉｂｒｏｓｕｍ）、ゼラチン状がん腫（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠状がん腫（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞がん腫（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺がん腫（ｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、顆粒膜細胞がん腫、毛母基がん腫（ｈａｉｒ−ｍａｔｒｉｘ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血性がん腫（ｈｅｍａｔｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞がん腫、ヒュルトレ細胞がん腫、ヒアリンがん腫（ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎様がん腫（ｈｙｐｅｍｅｐｈｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳児型胎児性がん腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｅｍｂｒｙｏｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内がん腫（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内がん腫（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒがん腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞がん腫、大細胞がん腫、レンズ状がん腫（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性がん腫、リンパ上皮がん腫、髄様がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様がん腫（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色がん腫、軟がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液性がん腫（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘液性類表皮がん腫（ｍｕｃｏｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性がん腫（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様がん腫、鼻咽頭がん腫（ｎａｓｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、燕麦細胞がん腫、骨化性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨がん腫（ｏｓｔｅｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭状がん腫、門脈周辺がん腫、前浸潤がん腫（ｐｒｅｉｎｖａｓｉｖｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、有棘細胞がん腫、粥状がん腫（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ  ａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞がん腫、補充がん腫（ｒｅｓｅｒｖｅ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肉腫様がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダーがん腫、硬性がん腫、陰嚢がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓｃｒｏｔｉ）、印環細胞がん腫、単純がん腫、小細胞がん腫、ソラノイドがん腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状細胞がん腫（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、紡錘体細胞がん腫、海綿様がん腫、扁平上皮がん腫、扁平上皮細胞がん腫、ストリングがん腫（ｓｔｒｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、毛細血管拡張性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮がん腫、結節性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節性がん腫（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状がん腫、または絨毛性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｖｉｌｌｏｓｕｍ）が挙げられる。
【０１３２】
「Ｒａｓに関連するがん（Ｒａｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ）」（本明細書では「Ｒａｓに関係するがん（Ｒａｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ）」とも称される）は、異常なＲａｓ活性またはシグナル伝達によって引き起こされるがんを指す。「異常なＫ−Ｒａｓ活性に関連するがん」（本明細書では「Ｋ−Ｒａｓに関係するがん」とも呼ばれる）は、異常なＫ−Ｒａｓ活性またはシグナル伝達（例えば、変異型Ｋ−Ｒａｓ）によって引き起こされるがんである。Ｋ−Ｒａｓに関連するがんには、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、白血病、膵臓がん、結腸がん、大腸がんが含まれ得る。Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓ（Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ変異体）、変異型Ｎ−Ｒａｓ、および変異型Ｈ−Ｒａｓのうちの１つ以上の異常な活性に関連する他のがんは、当該技術分野で周知であり、かかるがんを決定することは、当業者の技量の範囲内である。
【０１３３】
「Ｒａｓ阻害因子を投与する（または投与すること）」という用語は、１つ以上のＲａｓタンパク質の活性もしくはレベル（例えば、量）またはそれらのシグナル伝達経路のレベルを阻害する化合物（例えば、Ｒａｓ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、Ｎ−Ｒａｓ阻害因子、Ｈ−Ｒａｓ阻害因子、変異型Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ阻害因子）を対象に投与することを意味する。投与には、機序に制限されることなく、Ｒａｓ阻害因子が１つ以上のＲａｓタンパク質の活性を低下させるため、またはＲａｓ阻害因子が疾患（例えば、Ｒａｓ阻害因子が、細胞周期を停止させる、細胞周期を遅延させる、ＤＮＡ複製の減少、細胞複製の減少、細胞成長の減少、転移の減少、または細胞死の原因となる、がん）の１つ以上の症状を低下させために十分な時間を与えることが含まれ得る。「Ｋ−Ｒａｓ阻害因子を投与する（または投与すること）」という用語は、１つ以上のＫ−Ｒａｓタンパク質（Ｋ−Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄ）の活性もしくはレベル（例えば、量）またはそれらのシグナル伝達経路のレベルを阻害する化合物を投与することを意味する。実施形態では、投与することは、列挙された活性剤以外のいずれの活性剤の投与も含まない。
【０１３４】
「に関連する」または「と関連する」という用語は、疾患（例えば、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）活性、タンパク質に関連する疾患、異常なＲａｓ活性と関連するがん、Ｋ−Ｒａｓに関連するがん、変異型Ｋ−Ｒａｓに関連するがん、活性化Ｋ−Ｒａｓに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｃに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｄに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１３Ｄに関連するがん）と関連する物質または物質の活性もしくは機能という背景において、その物質または物質の活性もしくは機能によって、疾患（例えば、がん）が引き起こされる（完全にまたは部分的に）か、または疾患の症状が引き起こされる（完全にまたは部分的に）ことを意味する。例えば、異常なＲａｓ活性または機能と関連するがんは、異常なＲａｓ活性もしくは機能（例えば、酵素活性、タンパク質−タンパク質結合、シグナル伝達経路）から生じる（完全にまたは部分的に）がん、または疾患の特定の症状が異常なＲａｓ活性もしくは機能によって引き起こされる（完全にまたは部分的に）がんであってもよい。本明細書で使用される場合、疾患と関連していると記載されるものは、原因薬剤である場合、疾患の治療のための標的であり得る。例えば、異常なＲａｓ活性もしくは機能と関連するがんまたはＲａｓに関連するがんは、増大したＲａｓ活性または機能（例えば、シグナル伝達経路活性）ががんを引き起こす場合には、Ｒａｓ調節因子またはＲａｓ阻害因子で治療され得る。例えば、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃと関連するがんは、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃを有する対象が、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃを有しない対象と比較して発症するリスクの高いがんであってもよい。例えば、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖと関連するがんは、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖを有する対象が、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｖを有しない対象と比較して発症するリスクの高いがんであってもよい。
【０１３５】
本明細書で使用される「異常な」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性を説明するために使用される場合、異常なとは、正常対照または正常な非罹患対照試料の平均よりも大きいまたは小さい活性を指す。異常な活性は、疾患をもたらす活性の量を指してもよく、異常な活性を正常または非疾患関連量に戻すことで（例えば、化合物を投与することまたは本明細書に記載の方法を使用することによって）、疾患または１つ以上の疾患症状の軽減をもたらす。
【０１３６】
「求電子化学部分」という用語は、その単純な通常の化学的意味に従って使用され、求電子性である一価の化学基を指す。
【０１３７】
「Ｒａｓ」という用語は、ヒトＲａｓ  ＧＴＰａｓｅタンパク質のファミリー（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）のうちの１つ以上を指す。「Ｋ−Ｒａｓ」という用語は、ヒトＫ−Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−Ｒａｓ４Ａ（ＮＰ＿２０３５２４．１）、ヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂ（ＮＰ＿００４９７６．２）、またはＫ−Ｒａｓ４ＡとＫ−Ｒａｓ４Ｂとの両方）のヌクレオチド配列またはタンパク質を指す  。「Ｋ−Ｒａｓ」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型の、それらの任意の変異型との両方を含む。いくつかの実施形態では、「Ｋ−Ｒａｓ」は野生型Ｋ−Ｒａｓである。いくつかの実施形態では、「Ｋ−Ｒａｓ」は１つ以上の変異形態である。「Ｋ−Ｒａｓ」ＸＹＺという用語は、野生型にＸアミノ酸を有するＫ−ＲａｓのＹ番号アミノ酸が代わりに変異型にＺアミノ酸を有する（例えば、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃは、野生型タンパク質にＧを有するが、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異型タンパク質にはＣを有する）変異型Ｋ−Ｒａｓのヌクレオチド配列またはタンパク質を指す。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓは、Ｋ−Ｒａｓ４ＡおよびＫ−Ｒａｓ４Ｂを指す。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓは、Ｋ−Ｒａｓ４Ａを指す。いくつかの実施形態において、Ｋ−Ｒａｓは、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（例えば、ＮＭ＿００４９８５．４またはＮＰ＿００４９７６．２）を指す。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）か、または１つ以上の突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を伴う以下の配列を含むタンパク質を指す。
【化４】
2020514254.tif 000006
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）か、または１つ以上の突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を伴う以下の配列を含む（例えば、からなる）タンパク質を指す。
【化５】
2020514254.tif 000007
【化６】
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【０１３９】
「Ｈ−Ｒａｓ」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型の、それらの任意の変異型との両方を含む。いくつかの実施形態では、「Ｈ−Ｒａｓ」は野生型Ｈ−Ｒａｓである。いくつかの実施形態では、「Ｈ−Ｒａｓ」は１つ以上の変異形態である。「Ｈ−Ｒａｓ」ＸＹＺという用語は、野生型にＸアミノ酸を有するＨ−ＲａｓのＹ番号アミノ酸が代わりに変異型にＺアミノ酸を有する（例えば、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃは、野生型タンパク質にＧを有するが、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異型タンパク質にはＣを有する）変異型Ｈ−Ｒａｓのヌクレオチド配列またはタンパク質を指す。いくつかの実施形態では、Ｈ−Ｒａｓはタンパク質ＮＰ＿００５３３４．１を指す。いくつかの実施形態では、Ｈ−Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）か、または１つ以上の突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を伴う以下の配列を含む（例えば、からなる）タンパク質を指す。
【化７】
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【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｈ−Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）か、または１つ以上の突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を伴う以下の配列を含む（例えば、からなる）タンパク質を指す。
【化８】
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【化９】
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【０１４１】
「Ｒａｓ阻害因子試験化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒａｓタンパク質の活性、機能、またはレベル（例えば、量）を阻害する能力について、アッセイにおいて特徴付けられている化合物を指す。「Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性、機能、またはレベル（例えば、量）を阻害する能力について、アッセイにおいて特徴付けられている化合物を指す。「スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物」は、Ｒａｓスイッチ２結合ポケットに結合するＲａｓ阻害因子試験化合物であり、Ｒａｓタンパク質の活性、機能、またはレベル（例えば、量）を共有結合的に阻害する能力について試験されている。
【０１４２】
「非置換ビニルスルホン部分」、「非置換ビニルスルホンアミド部分」、「非置換フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分」、「非置換クロロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分」、「非置換アクリルアミド部分」、「非置換ジスルフィド部分」、「非置換チオール部分」、「非置換ホスホネート部分」、「非置換アルデヒド部分」、「非置換エノン部分」、「非置換ジアゾメチルケトン部分」、「非置換ジアゾメチルアミド部分」、「非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分」、「非置換エポキシド部分」、「非置換エポキシケトン部分」、「非置換エポキシアミド部分」、「非置換アリールアルデヒド部分」、「非置換アリールジアルデヒド部分」、「非置換ジアルデヒド部分」、「非置換ナイトロジェンマスタード部分」、「非置換プロパルギル部分」、または「非置換プロパルギルアミド部分」という用語は、それらの単純な通常の化学的意味に従って使用され、化学原子価の法則に従いながら、かかる基各々について最小の分子量を有すると指定された一価の化学基を指す。指定された基のうちの１つの置換形態は、化学原子価の法則に従いながら、本明細書に記載の置換基のうちのいずれか１つ以上で置換されていてもよい。
【０１４３】
「スイッチ２」は、本明細書で使用される場合、Ｋ−Ｒａｓの残基６０〜７６に対応する残基によって少なくとも部分的に形成されたＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）のタンパク質ドメインを指す（例えば、Ｋ−Ｒａｓスイッチ２はＫ−Ｒａｓの残基６０〜７６を指す）。「スイッチ２結合領域」は、ＲａｓがＧＴＰに結合したときにスイッチ２の少なくとも一部と接触するアミノ酸残基によって形成されるＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）の領域である。「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」または「スイッチＩＩポケット」または「Ｓ−ＩＩＰ」は、スイッチ２およびスイッチ２結合領域を形成するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティであり、これらのアミノ酸残基には、隣接する（例えば、折り畳まれたタンパク質構造中の空間を介して）アミノ酸残基（例えば、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９；図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３；またはＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、あるいはかかる残基に対応するアミノ酸（直前の番号付けはＫ−Ｒａｓアミノ酸番号付けである））も含まれ得る。いくつかの実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、スイッチ２およびスイッチ２結合領域を形成するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）のＧＤＰ結合形態におけるキャビティであり、これらのアミノ酸残基には、隣接する（例えば、折り畳まれたタンパク質構造中の空間を介して）アミノ酸残基（例えば、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９；図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸；Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸；Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸；Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸；あるいはＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはこれらに対応するアミノ酸）も含まれ得る。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、スイッチ２およびスイッチ２結合領域を形成するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）のＧＴＰ結合形態におけるキャビティであり、これらのアミノ酸残基には、隣接する（例えば、折り畳まれたタンパク質構造中の空間を介して）アミノ酸残基（例えば、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはＫ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９に対応するアミノ酸残基；図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸、または図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸に対応するアミノ酸残基；Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸；Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸；Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸；あるいはＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸）も含まれ得る。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸残基、または図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３（これらのアミノ酸は「スイッチ２溝」と総称され得る）、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およ
び／もしくはＶ１０３に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＡ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、および／もしくはＩ１００のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＡ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。スイッチ２結合ポケットを形成するアミノ酸を形成するかまたはそれらに接触するアミノ酸に結合する本明細書に記載の化合物は、「スイッチ２結合ポケット結合化合物」であり、スイッチ２結合ポケットを形成するアミノ酸を形成するかまたはそれらに接触するアミノ酸に結合する化合物の部分は、「スイッチ２結合ポケット結合部分」である。スイッチ２溝を形成するアミノ酸を形成するかまたはそれらに接触するアミノ酸に結合する本明細書に記載の化合物は、「スイッチ２溝結合化合物」であり、スイッチ２溝を形成するアミノ酸を形成するかまたはそれらに接触するアミノ酸に結合する化合物の部分は、「スイッチ２溝結合部分」である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケットを形成する少なくとも１つのアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケットを形成する複数のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２溝結合化合物またはスイッチ２溝結合部分は、スイッチ２溝を形成する少なくとも１つのアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２溝結合化合物またはスイッチ２溝結合部分は、スイッチ２溝を形成する複数のアミノ酸に結合または接触する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、１個のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、または８個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８）個のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）個のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３）個のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、または８個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。
【０１４８】
実施形形態では、置換または非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、非置換である（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、および／または非置換ヘテロアリーレン）。実施形形態では、置換または非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、置換されている（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）。
【０１４９】
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基で置換され、置換部分が複数の置換基で置換される場合、各置換基は、任意選択で異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換される場合、各置換基は異なる。
【０１５０】
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、置換部分が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は、任意選択で異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は異なる。
【０１５１】
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、置換部分が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は、任意選択で異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は異なる。
【０１５２】
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、任意選択で異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、異なる。
【０１５３】
ＩＩ．化合物
第１の態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＮ−Ｒａｓ、および／またはヒトＨ−Ｒａｓタンパク質）のアミノ酸残基に結合することができる化合物（例えば、スイッチ２結合ポケット結合化合物、スイッチ２溝結合化合物）が提供される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質スイッチ２結合ポケットの残基に接触してもよい。実施形態では、化合物（例えば、スイッチ２結合ポケット結合化合物、スイッチ２溝結合化合物）は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＮ−Ｒａｓ、および／またはヒトＨ−Ｒａｓタンパク質）の複数のアミノ酸残基に結合することができる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質スイッチ２結合ポケットの複数の残基に接触してもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、もしくはＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９、もしくはＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｙ６４およびＨ９４、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｇ６０、Ｅ６２、もしくはＥ６３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ調節因子（例えば、Ｒａｓ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ調節因子、Ｈ−Ｒａｓ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、Ｈ−Ｒａｓ阻害因子、ヒトＲａｓ調節因子、ヒトＲａｓ阻害因子、ヒトＫ−Ｒａｓ調節因子、ヒトＨ−Ｒａｓ調節因子、ヒトＫ−Ｒａｓ阻害因子、またはヒトＨ−Ｒａｓ阻害因子）である。上で使用したアミノ酸番号付けは、ヒトＫ−Ｒａｓアミノ酸番号付けである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応して、共有結合を形成する（例えば、可逆的にまたは不可逆的に）。例えば、アミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のシステイン、アスパラギン酸、リジン、チロシン、またはグルタミン酸残基である。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、システイン残基、例えば、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のＧ１２ＣまたはＧ１３Ｃ残基である。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、アスパラギン酸残基、例えば、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のＧ１２ＤまたはＧ１３Ｄ残基である。
【０１５５】
一態様では、新規のＲａｓ調節因子（例えば、Ｒａｓ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ調節因子、Ｈ−Ｒａｓ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、Ｈ−Ｒａｓ阻害因子、ヒトＲａｓ調節因子、ヒトＲａｓ阻害因子、ヒトＫ−Ｒａｓ調節因子、ヒトＨ−Ｒａｓ調節因子、ヒトＫ−Ｒａｓ阻害因子、またはヒトＨ−Ｒａｓ阻害因子）が提供される。Ｒａｓ調節因子は、スイッチ２結合ポケット結合化合物または本明細書に記載の化合物であってもよい。Ｒａｓ調節因子は、スイッチ２溝結合化合物または本明細書に記載の化合物であってもよい。本開示のスイッチ２結合ポケット結合化合物は、スイッチ２結合ポケット結合部分を含有する化合物である。実施形態では、化合物はＲａｓタンパク質スイッチ２結合ポケットの残基と接触してもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、もしくはＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９、もしくはＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｙ６４およびＨ９４、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｇ６０、Ｅ６２、もしくはＥ６３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。上で使用したアミノ酸番号付けは、ヒトＫ−Ｒａｓアミノ酸番号付けである。
【０１５６】
スイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケットに接触すると、対応するスイッチ２結合ポケット内の空間を埋める置換基である。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケット内の少なくとも１つの水分子を代置する。スイッチ２結合ポケット結合部分はまた、スイッチ２結合ポケットの一部に由来する１つ以上のアミノ酸に接触してもよい。スイッチ２結合ポケット、および置換基がスイッチ２結合ポケット内の空間を埋めるかどうかを決定する方法の説明を、本明細書に記載する。
【０１５７】
一態様では、式
【化１０】
2020514254.tif 000012
を有する化合物が提供される。
【０１５８】
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。２つの隣接するＲ１置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。２つの隣接するＲ７置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＳＯ２Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＯＲ８Ｃ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｌ３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。Ｅは、求電子部分である。各Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、およびＲ８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい。ｚ１は、０〜５の整数である。ｚ２は、０〜３の整数である。ｚ７は、０〜４の整数である。各Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８は、独立して、０〜４の整数である。ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８は、独立して、１または２である。
【０１５９】
実施形態では、化合物は、式
【化１１】
2020514254.tif 000013
を有し、式中、Ｌ３、ｚ７、ｚ２、Ｒ２、およびＲ８は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式
【化１２】
2020514254.tif 000014
を有し、式中、Ｒ８、Ｌ３、Ｒ２、およびＲ１は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。
【０１６０】
実施形態では、化合物は、式
【化１３】
2020514254.tif 000015
を有し、式中、Ｒ８、Ｌ３、Ｒ７、ｚ７、Ｒ２、およびＲ１は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。
【０１６１】
実施形態では、化合物は、式
【化１４】
2020514254.tif 000016
を有する。
【０１６２】
実施形態では、化合物は、式
【化１５】
2020514254.tif 000017
を有する。
【０１６３】
実施形態では、化合物は、式
【化１６】
2020514254.tif 000018
を有する。
【０１６４】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１６５】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨ３、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＸ１３、−ＳＣＨ２Ｘ１、または−ＳＣＨＸ１２である。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨ３、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＸ１３、−ＳＣＨ２Ｘ１、または−ＳＣＨＸ１２である。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンまたは−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６６】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨＸ１２、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨＸ１２、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、または非置換２〜４員ヘテロアルキルである。
【０１６７】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＸ１３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＨＸ１２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＨ２Ｘ１である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＸ１３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｘ１である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＨＸ１２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−Ｎ（Ｏ）ｍ１である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＲ１Ｄである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＳＲ１Ｄである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−Ｃ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｘ１は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｘ１は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｘ１は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｘ１は、独立して、−Ｉである。
【０１６８】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１６９】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。
【０１７０】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＲ１Ｄ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄは、置換もしくは非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、−ＯＣＨ３である。
【０１７１】
実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、−ＣＸ１Ａ３である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、−ＣＨＸ１Ａ２である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、−ＣＨ２Ｘ１Ａである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ１Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１７２】
実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１７３】
実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＸ１Ｂ３である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＨＸ１Ｂ２である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＨ２Ｘ１Ｂである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ１Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１７４】
実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１７５】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０１７６】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０１７７】
実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、−ＣＸ１Ｃ３である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、−ＣＨＸ１Ｃ２である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、−ＣＨ２Ｘ１Ｃである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ１Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１７８】
実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１７９】
実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、−ＣＸ１Ｄ３である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、−ＣＨＸ１Ｄ２である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、−ＣＨ２Ｘ１Ｄである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ１Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１８０】
実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１８１】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換エチルである。
【０１８２】
Ｒ２０は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２０３、−ＣＨＸ２０２、−ＣＨ２Ｘ２０、−ＯＣＸ２０３、−ＯＣＨ２Ｘ２０、−ＯＣＨＸ２０２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２１置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２１置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２１置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２１置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２１置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２１置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２０は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２０３、−ＣＨＸ２０２、−ＣＨ２Ｘ２０、−ＯＣＸ２０３、−ＯＣＨ２Ｘ２０、−ＯＣＨＸ２０２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２０は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２０は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２０は、独立して、非置換エチルである。
【０１８３】
Ｒ２１は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２１３、−ＣＨＸ２１２、−ＣＨ２Ｘ２１、−ＯＣＸ２１３、−ＯＣＨ２Ｘ２１、−ＯＣＨＸ２１２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２２置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２２置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２２置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２２置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２２置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２２置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２１は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２１３、−ＣＨＸ２１２、−ＣＨ２Ｘ２１、−ＯＣＸ２１３、−ＯＣＨ２Ｘ２１、−ＯＣＨＸ２１２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２１は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２１は、独立して、非置換エチルである。
【０１８４】
Ｒ２２は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２２３、−ＣＨＸ２２２、−ＣＨ２Ｘ２２、−ＯＣＸ２２３、−ＯＣＨ２Ｘ２２、−ＯＣＨＸ２２２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２２は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２２は、独立して、非置換エチルである。
【０１８５】
実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、水素、−ＣＸ１Ａ３、−ＣＨＸ１Ａ２、−ＣＨ２Ｘ１Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２０Ａ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２０Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２０Ａ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、水素、−ＣＸ１Ａ３、−ＣＨＸ１Ａ２、−ＣＨ２Ｘ１Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ１Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換エチルである。
【０１８６】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０１８７】
Ｒ２０Ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２０Ａ３、−ＣＨＸ２０Ａ２、−ＣＨ２Ｘ２０Ａ、−ＯＣＸ２０Ａ３、−ＯＣＨ２Ｘ２０Ａ、−ＯＣＨＸ２０Ａ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２０Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２０Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２０Ａは、独立して、非置換エチルである。
【０１８８】
実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ１Ｂ３、−ＣＨＸ１Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ１Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２０Ｂ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２０Ｂ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２０Ｂ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ１Ｂ３、−ＣＨＸ１Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ１Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ１Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換エチルである。
【０１８９】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０１９０】
Ｒ２０Ｂは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２０Ｂ３、−ＣＨＸ２０Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ２０Ｂ、−ＯＣＸ２０Ｂ３、−ＯＣＨ２Ｘ２０Ｂ、−ＯＣＨＸ２０Ｂ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２０Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２０Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２０Ｂは、独立して、非置換エチルである。
【０１９１】
実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ１Ｃ３、−ＣＨＸ１Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ１Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２０Ｃ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２０Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２０Ｃ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２０Ｃ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２０Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２０Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ１Ｃ３、−ＣＨＸ１Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ１Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ１Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換エチルである。
【０１９２】
Ｒ２０Ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２０Ｃ３、−ＣＨＸ２０Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ２０Ｃ、−ＯＣＸ２０Ｃ３、−ＯＣＨ２Ｘ２０Ｃ、−ＯＣＨＸ２０Ｃ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２０Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２０Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２０Ｃは、独立して、非置換エチルである。
【０１９３】
実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ１Ｄ３、−ＣＨＸ１Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ１Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２０Ｄ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２０Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２０Ｄ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２０Ｄ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２０Ｄ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２０Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ１Ｄ３、−ＣＨＸ１Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ１Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ１Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換エチルである。
【０１９４】
Ｒ２０Ｄは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２０Ｄ３、−ＣＨＸ２０Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ２０Ｄ、−ＯＣＸ２０Ｄ３、−ＯＣＨ２Ｘ２０Ｄ、−ＯＣＨＸ２０Ｄ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２０Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２０Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２０Ｄは、独立して、非置換エチルである。
【０１９５】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１９６】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＸ２３、−ＳＣＨ２Ｘ２、または−ＳＣＨＸ２２である。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＸ２３、−ＳＣＨ２Ｘ２、または−ＳＣＨＸ２２である。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンまたは−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１９７】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨＸ２２、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨＸ２２、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、または非置換２〜４員ヘテロアルキルである。
【０１９８】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＸ２３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＨＸ２２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２Ｘ２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＸ２３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＨ２Ｘ２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＨＸ２２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＳＯｎ２Ｒ２Ｄである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−Ｎ（Ｏ）ｍ２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２Ｃである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＲ２Ｄである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＳＲ２Ｄである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−Ｃ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｘ２は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｘ２は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｘ２は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｘ２は、独立して、−Ｉである。
【０１９９】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２００】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、または−ＣＨ２Ｘ２である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＸ２３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、−ＣＦ３である。
【０２０１】
実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、−ＣＸ２Ａ３である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、−ＣＨＸ２Ａ２である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、−ＣＨ２Ｘ２Ａである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ２Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２０２】
実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２０３】
実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、−ＣＸ２Ｂ３である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、−ＣＨＸ２Ｂ２である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、−ＣＨ２Ｘ２Ｂである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ２Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２０４】
実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２０５】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２０６】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２０７】
実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、−ＣＸ２Ｃ３である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、−ＣＨＸ２Ｃ２である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、−ＣＨ２Ｘ２Ｃである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ２Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２０８】
実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２０９】
実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、−ＣＸ２Ｄ３である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、−ＣＨＸ２Ｄ２である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、−ＣＨ２Ｘ２Ｄである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ２Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２１０】
実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２１１】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２３置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２３置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２３置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２３置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２３置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２３置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換エチルである。
【０２１２】
Ｒ２３は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２３３、−ＣＨＸ２３２、−ＣＨ２Ｘ２３、−ＯＣＸ２３３、−ＯＣＨ２Ｘ２３、−ＯＣＨＸ２３２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２４置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２４置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２４置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２４置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２４置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２４置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２３は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２３３、−ＣＨＸ２３２、−ＣＨ２Ｘ２３、−ＯＣＸ２３３、−ＯＣＨ２Ｘ２３、−ＯＣＨＸ２３２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２３は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２３は、独立して、非置換エチルである。
【０２１３】
Ｒ２４は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２４３、−ＣＨＸ２４２、−ＣＨ２Ｘ２４、−ＯＣＸ２４３、−ＯＣＨ２Ｘ２４、−ＯＣＨＸ２４２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２５置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２５置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２５置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２５置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２５置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２５置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２４は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２４３、−ＣＨＸ２４２、−ＣＨ２Ｘ２４、−ＯＣＸ２４３、−ＯＣＨ２Ｘ２４、−ＯＣＨＸ２４２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２４は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２４は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２４は、独立して、非置換エチルである。
【０２１４】
Ｒ２５は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２５３、−ＣＨＸ２５２、−ＣＨ２Ｘ２５、−ＯＣＸ２５３、−ＯＣＨ２Ｘ２５、−ＯＣＨＸ２５２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２５は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２５は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２５は、独立して、非置換エチルである。
【０２１５】
実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、水素、−ＣＸ２Ａ３、−ＣＨＸ２Ａ２、−ＣＨ２Ｘ２Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２３Ａ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２３Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２３Ａ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、水素、−ＣＸ２Ａ３、−ＣＨＸ２Ａ２、−ＣＨ２Ｘ２Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、非置換エチルである。
【０２１６】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ２３Ａ置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２１７】
Ｒ２３Ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２３Ａ３、−ＣＨＸ２３Ａ２、−ＣＨ２Ｘ２３Ａ、−ＯＣＸ２３Ａ３、−ＯＣＨ２Ｘ２３Ａ、−ＯＣＨＸ２３Ａ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２３Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２３Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２３Ａは、独立して、非置換エチルである。
【０２１８】
実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ２Ｂ３、−ＣＨＸ２Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ２Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２３Ｂ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２３Ｂ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２３Ｂ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ２Ｂ３、−ＣＨＸ２Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ２Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、非置換エチルである。
【０２１９】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ２３Ｂ置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２２０】
Ｒ２３Ｂは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２３Ｂ３、−ＣＨＸ２３Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ２３Ｂ、−ＯＣＸ２３Ｂ３、−ＯＣＨ２Ｘ２３Ｂ、−ＯＣＨＸ２３Ｂ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２３Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２３Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２３Ｂは、独立して、非置換エチルである。
【０２２１】
実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ２Ｃ３、−ＣＨＸ２Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ２Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２３Ｃ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２３Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２３Ｃ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２３Ｃ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２３Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２３Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ２Ｃ３、−ＣＨＸ２Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ２Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、非置換エチルである。
【０２２２】
Ｒ２３Ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２３Ｃ３、−ＣＨＸ２３Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ２３Ｃ、−ＯＣＸ２３Ｃ３、−ＯＣＨ２Ｘ２３Ｃ、−ＯＣＨＸ２３Ｃ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２３Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２３Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２３Ｃは、独立して、非置換エチルである。
【０２２３】
実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ２Ｄ３、−ＣＨＸ２Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ２Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２３Ｄ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ２３Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ２３Ｄ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２３Ｄ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ２３Ｄ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ２３Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ２Ｄ３、−ＣＨＸ２Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ２Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、非置換エチルである。
【０２２４】
Ｒ２３Ｄは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２３Ｄ３、−ＣＨＸ２３Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ２３Ｄ、−ＯＣＸ２３Ｄ３、−ＯＣＨ２Ｘ２３Ｄ、−ＯＣＨＸ２３Ｄ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２３Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２３Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２３Ｄは、独立して、非置換エチルである。
【０２２５】
Ｌ３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、非置換アルキレン、または非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ３は、結合である。実施形態では、Ｌ３は、−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ３は、−Ｓ−である。実施形態では、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ３は、−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ３は、−Ｎ（ＣＨ３）−である。実施形態では、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。実施形態では、Ｌ３は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。実施形態では、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。実施形態では、Ｌ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２２６】
実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換プロピレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換イソプロピレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。
【０２２７】
実施形態では、Ｌ３は、独立して、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ４４置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、またはＲ４４置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。
【０２２８】
実施形態では、Ｌ３は、独立して、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ３は、独立して、−Ｎ（Ｈ）−である。
【０２２９】
Ｒ４４は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ４４３、−ＣＨＸ４４２、−ＣＨ２Ｘ４４、−ＯＣＸ４４３、−ＯＣＨ２Ｘ４４、−ＯＣＨＸ４４２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ４５置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ４５置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ４５置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ４５置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ４５置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ４５置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４４は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ４４３、−ＣＨＸ４４２、−ＣＨ２Ｘ４４、−ＯＣＸ４４３、−ＯＣＨ２Ｘ４４、−ＯＣＨＸ４４２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ４４は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ４４は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４４は、独立して、非置換エチルである。
【０２３０】
Ｒ４５は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ４５３、−ＣＨＸ４５２、−ＣＨ２Ｘ４５、−ＯＣＸ４５３、−ＯＣＨ２Ｘ４５、−ＯＣＨＸ４５２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ４６置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ４６置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ４６置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ４６置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ４６置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ４６置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４５は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ４５３、−ＣＨＸ４５２、−ＣＨ２Ｘ４５、−ＯＣＸ４５３、−ＯＣＨ２Ｘ４５、−ＯＣＨＸ４５２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ４５は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ４５は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４５は、独立して、非置換エチルである。
【０２３１】
Ｒ４６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ４６３、−ＣＨＸ４６２、−ＣＨ２Ｘ４６、−ＯＣＸ４６３、−ＯＣＨ２Ｘ４６、−ＯＣＨＸ４６２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ４６は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ４６は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４６は、独立して、非置換エチルである。
【０２３２】
実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２３３】
実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨ３、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＸ７３、−ＳＣＨ２Ｘ７、または−ＳＣＨＸ７２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨ３、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＸ７３、−ＳＣＨ２Ｘ７、または−ＳＣＨＸ７２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲンまたは−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｘ７は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｘ７は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｘ７は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｘ７は、独立して、−Ｉである。
【０２３４】
実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨＸ７２、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨＸ７２、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、または非置換２〜４員ヘテロアルキルである。
【０２３５】
実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＸ７３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨＸ７２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨ２Ｘ７である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＸ７３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＨ２Ｘ７である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＨＸ７２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｎ（Ｏ）ｍ７である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＲ７Ｄである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＳＲ７Ｄである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｃ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｉである。
【０２３６】
実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２３７】
実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、または−ＯＣＨＸ７２である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、−Ｃｌである。
【０２３８】
実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、−ＣＸ７Ａ３である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、−ＣＨＸ７Ａ２である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、−ＣＨ２Ｘ７Ａである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ７Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２３９】
実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２４０】
実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、−ＣＸ７Ｂ３である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、−ＣＨＸ７Ｂ２である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、−ＣＨ２Ｘ７Ｂである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ７Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２４１】
実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２４２】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２４３】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２４４】
実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、−ＣＸ７Ｃ３である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、−ＣＨＸ７Ｃ２である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、−ＣＨ２Ｘ７Ｃである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ７Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２４５】
実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２４６】
実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、−ＣＸ７Ｄ３である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、−ＣＨＸ７Ｄ２である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、−ＣＨ２Ｘ７Ｄである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ７Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２４７】
実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２４８】
実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ３８置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ３８置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ３８置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ３８置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ３８置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ３８置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ７は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７は、独立して、非置換エチルである。
【０２４９】
Ｒ３８は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３８３、−ＣＨＸ３８２、−ＣＨ２Ｘ３８、−ＯＣＸ３８３、−ＯＣＨ２Ｘ３８、−ＯＣＨＸ３８２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ３９置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ３９置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ３９置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ３９置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ３９置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ３９置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３８は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３８３、−ＣＨＸ３８２、−ＣＨ２Ｘ３８、−ＯＣＸ３８３、−ＯＣＨ２Ｘ３８、−ＯＣＨＸ３８２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ３８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３８は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３８は、独立して、非置換エチルである。
【０２５０】
Ｒ３９は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３９３、−ＣＨＸ３９２、−ＣＨ２Ｘ３９、−ＯＣＸ３９３、−ＯＣＨ２Ｘ３９、−ＯＣＨＸ３９２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ４０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ４０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ４０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ４０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ４０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ４０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３９は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３９３、−ＣＨＸ３９２、−ＣＨ２Ｘ３９、−ＯＣＸ３９３、−ＯＣＨ２Ｘ３９、−ＯＣＨＸ３９２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ３９は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３９は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３９は、独立して、非置換エチルである。
【０２５１】
Ｒ４０は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ４０３、−ＣＨＸ４０２、−ＣＨ２Ｘ４０、−ＯＣＸ４０３、−ＯＣＨ２Ｘ４０、−ＯＣＨＸ４０２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ４０は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ４０は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４０は、独立して、非置換エチルである。
【０２５２】
実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、水素、−ＣＸ７Ａ３、−ＣＨＸ７Ａ２、−ＣＨ２Ｘ７Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ３８Ａ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ３８Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ３８Ａ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、水素、−ＣＸ７Ａ３、−ＣＨＸ７Ａ２、−ＣＨ２Ｘ７Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ７Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７Ａは、独立して、非置換エチルである。
【０２５３】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ３８Ａ置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２５４】
Ｒ３８Ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３８Ａ３、−ＣＨＸ３８Ａ２、−ＣＨ２Ｘ３８Ａ、−ＯＣＸ３８Ａ３、−ＯＣＨ２Ｘ３８Ａ、−ＯＣＨＸ３８Ａ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ３８Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３８Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３８Ａは、独立して、非置換エチルである。
【０２５５】
実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ７Ｂ３、−ＣＨＸ７Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ７Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ３８Ｂ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ３８Ｂ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ３８Ｂ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ７Ｂ３、−ＣＨＸ７Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ７Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ７Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７Ｂは、独立して、非置換エチルである。
【０２５６】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ３８Ｂ置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２５７】
Ｒ３８Ｂは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３８Ｂ３、−ＣＨＸ３８Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ３８Ｂ、−ＯＣＸ３８Ｂ３、−ＯＣＨ２Ｘ３８Ｂ、−ＯＣＨＸ３８Ｂ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ３８Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３８Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３８Ｂは、独立して、非置換エチルである。
【０２５８】
実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ７Ｃ３、−ＣＨＸ７Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ７Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ３８Ｃ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ３８Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ３８Ｃ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ３８Ｃ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ３８Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ３８Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ７Ｃ３、−ＣＨＸ７Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ７Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ７Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７Ｃは、独立して、非置換エチルである。
【０２５９】
Ｒ３８Ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３８Ｃ３、−ＣＨＸ３８Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ３８Ｃ、−ＯＣＸ３８Ｃ３、−ＯＣＨ２Ｘ３８Ｃ、−ＯＣＨＸ３８Ｃ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ３８Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３８Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３８Ｃは、独立して、非置換エチルである。
【０２６０】
実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ７Ｄ３、−ＣＨＸ７Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ７Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ３８Ｄ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、Ｒ３８Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ３８Ｄ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ３８Ｄ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ３８Ｄ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、またはＲ３８Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ７Ｄ３、−ＣＨＸ７Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ７Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ７Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ７Ｄは、独立して、非置換エチルである。
【０２６１】
Ｒ３８Ｄは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３８Ｄ３、−ＣＨＸ３８Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ３８Ｄ、−ＯＣＸ３８Ｄ３、−ＯＣＨ２Ｘ３８Ｄ、−ＯＣＨＸ３８Ｄ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ３８Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３８Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３８Ｄは、独立して、非置換エチルである。
【０２６２】
実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＳＯ２Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＯＲ８Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２６３】
実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨ３、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＸ８３、−ＳＣＨ２Ｘ８、または−ＳＣＨＸ８２である。実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＣＮ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨ３、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＸ８３、−ＳＣＨ２Ｘ８、または−ＳＣＨＸ８２である。実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンまたは−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、水素である。実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃである。実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２６４】
実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨＸ８２、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨＸ８２、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、または非置換２〜４員ヘテロアルキルである。
【０２６５】
実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＸ８３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＨＸ８２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＨ２Ｘ８である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＸ８３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＨ２Ｘ８である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＨＸ８２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｎ（Ｏ）ｍ８である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８Ｃである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＲ８Ｄである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＳＲ８Ｄである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＮＲ８ＡＳＯ２Ｒ８Ｄである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ｃである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｃである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＮＲ８ＡＯＲ８Ｃである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｃ（ＣＨ３）３である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｘ８は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｘ８は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｘ８は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｘ８は、独立して、−Ｉである。
【０２６６】
実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２６７】
実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、−ＳＯ２Ｒ８Ｄ、−ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃであり、式中、Ｒ８Ｃは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃであり、式中、Ｒ８Ｃは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ８は、
【化１７】
2020514254.tif 000019
である。実施形態では、Ｒ８は、
【化１８】
2020514254.tif 000020
である。実施形態では、Ｒ８は、独立して、Ｅである。
【０２６８】
実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、−ＣＸ８Ａ３である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、−ＣＨＸ８Ａ２である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、−ＣＨ２Ｘ８Ａである。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ８Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２６９】
実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）．実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２７０】
実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、−ＣＸ８Ｂ３である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、−ＣＨＸ８Ｂ２である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、−ＣＨ２Ｘ８Ｂである。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ８Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２７１】
実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２７２】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２７３】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。
【０２７４】
実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、−ＣＸ８Ｃ３である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、−ＣＨＸ８Ｃ２である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、−ＣＨ２Ｘ８Ｃである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ８Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２７５】
実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換ペンチルである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換ヘキシルである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換ヘプチルである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換オクチルである。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２７６】
実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、−ＣＸ８Ｄ３である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、−ＣＨＸ８Ｄ２である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、−ＣＨ２Ｘ８Ｄである。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｘ８Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２７７】
実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ８Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２７８】
実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ４１置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ