(57)【要約】  本発明は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口固形非拍動性２４時間持続放出組成物に関する。ただし、組成物は、１時間で３０重量％までのベタヒスチンが溶解され、２時間で３５重量％〜４５重量％のベタヒスチンが溶解され、４時間で４６重量％〜６０重量％のベタヒスチンが溶解され、８時間で６１重量％〜８０重量％のベタヒスチンが溶解され、１６時間で８１重量％〜９７重量％のベタヒスチンが溶解され、２４時間で９８重量％〜１００重量％のベタヒスチンが溶解される溶解プロファイルを呈する。それはまた、療法におけるその使用、特定的には前庭の疾患又は病態の治療、より特定的にはメニエール病の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物であって、
前記組成物が、
１時間で３０重量％までのベタヒスチンが溶解され、
２時間で３５重量％〜４５重量％のベタヒスチンが溶解され、
４時間で４６重量％〜６０重量％のベタヒスチンが溶解され、
８時間で６１重量％〜８０重量％のベタヒスチンが溶解され、
１６時間で８１重量％〜９７重量％のベタヒスチンが溶解され、且つ
２４時間で９８重量％〜１００重量％のベタヒスチンが溶解される、溶解プロファイルを呈し、
前記溶解プロファイルが、ｐＨ６．８を有する９００ｍＬのリン酸緩衝液中に前記組成物を配置して、３７℃且つ１００ｒｐｍで、ＵＳＰ  Ｉ型装置（バスケット）を用いて測定される、組成物。
【請求項２】
ベタヒスチンジヒドロクロライド塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
摂食条件下で前記組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、４００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を呈する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
摂食条件下で前記組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、５時間〜７時間の最大血漿中濃度時間（Ｔｍａｘ）を呈する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
摂食条件下で前記組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、５０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜１００００ｎｇ・ｈ／ｍｌの、０〜２４時間までの時間／血漿中濃度曲線下の面積（ＡＵＣ（０〜２４））を呈する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が１種以上の親水性マトリックス形成剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記１種以上の親水性マトリックス形成剤が、前記組成物の全重量の２０重量％〜８５％重量の量で、好ましくは３５重量％〜６５重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％、より好ましくは４５重量％〜５５重量％、より好ましくは５０重量％〜５５重量％の量で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記１種以上の親水性マトリックス形成剤が、セルロース誘導体、非セルロース多糖、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、ポリエチレンオキシド、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
前記セルロース誘導体が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択されるセルロースエーテルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記非セルロース多糖が、カラゲナン、アミローススルフェート、キシランスルフェート、ガラクトマンナン、グアーガム、カロムガム、アラビアガム、ステルクリアガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸の塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記親水性マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの混合物である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースと前記カラゲナンとの重量比が、３：１〜１２：１、好ましくは５：１〜１１：１、より好ましくは６：１〜１０：１、さらにより好ましくは９：１である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
成分の和が１００重量％であるものとして、
４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩と、
２０〜８５重量％の請求項７〜１２のいずれか一項に記載の１種以上の親水性マトリックス形成剤と、
２０〜４０重量％の１種以上の希釈剤と、
０．１〜１５重量％の１種以上の安定化剤と、
任意で０．１〜１５重量％の１種以上の結合剤と、
任意で０．１〜１０重量％の１種以上の流動化剤と、
任意で０．１〜１０重量％の１種以上の滑沢剤と、
を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、水、及びそれらの混合物の群から選択される極性溶媒中のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩の溶液を調製することと、
（ｂ）１種以上の希釈剤、１種以上の安定化剤、及び任意で１種以上の結合剤を篩過及び混合して混合物を得ることと、
（ｃ）工程（ａ）の溶液の添加により工程（ｂ）の混合物を顆粒化して湿潤顆粒を得ることと、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得ることと、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた乾燥顆粒と１種以上の親水性マトリックス形成剤とを混合して混合物を得ることと、
（ｆ）任意で、工程（ｅ）で得られた混合物と流動化剤及び滑沢剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤又は担体とをブレンドして混合物を得ることと、
（ｇ）工程（ｆ）で得られた混合物を圧縮して錠剤を形成することと、
（ｈ）任意で、工程（ｇ）で得られた錠剤を被覆することと、
を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物の調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年７月２０日出願のインド仮特許出願第２０１７２１０２５８５７号に関連しその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ベタヒスチンの経口固形非拍動性持続放出（non-pulsatile prolonged-release）組成物に関する。とくに、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を有する非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物に関する。それはまた、その調製プロセスと、療法におけるその使用、とりわけ前庭の疾患又は病態の治療、より特定的にはメニエール病の治療と、に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ベタヒスチンは、国際一般名（International Nonproprietary Name）（ＩＮＮ）ではＮ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンであり、ＣＡＳ番号５６３８−７６−６を有する。ベタヒスチンの構造は式（Ｉ）に対応する。
【化１】
2020528045.tif 000002
【０００４】
ベタヒスチンは、そのジヒドロクロライド塩として通常使用される血管拡張剤である。経口投与後、ベタヒスチンジヒドロクロライドは、胃腸管のすべての部分からほぼ完全に吸収され、吸収後、ベタヒスチンジヒドロクロライドは、その代謝物である２−ピリジル酢酸（２−ＰＡＡ）に迅速に且つほぼ完全に代謝される。
【０００５】
メニエール病に伴う眩暈、耳鳴、聴力損失、及び悪心の症状を相殺又は軽減するために、欧州においてベタヒスチンジヒドロクロライドの上市が最初に認可されたのは１９７０年であった。メニエール病の治療は、第１の初期経口治療相とそれに続く第２の維持相とを包含する長期治療である。とくに、第１の初期治療相では、８〜１６ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドの１日３回の経口投与が必要とされ、一方、第２の維持治療相では、４８ｍｇの全一日用量を超えない範囲で２４〜４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドの経口投与が必要とされる。
【０００６】
ベタヒスチンジヒドロクロライドは、８ｍｇ、１６ｍｇ、若しくは２４ｍｇの即時放出錠剤の形態又は８ｍｇ／ｍｌの経口溶液剤の形態で市販される。したがって、メニエール病の治療に必要とされる薬用量は、剤形に依存して１日２〜４回の経口摂取を包含する。そのため、この４０年間にわたるベタヒスチンジヒドロクロライドによるメニエール病の治療の有効性を損なう最も重大な因子は、患者の服薬遵守である。
【０００７】
したがって、１日の摂取頻度を低減することにより服薬遵守を改善し、長期間にわたり活性成分の血漿中レベルを維持しようとする各種試みがなされてきた。
【０００８】
マトリックスベース組成物の使用により活性成分の吸収ひいてはマトリックスベース組成物からのその放出を決定可能であることは、当該技術の現状で周知である。とくに、１２ｍｇ〜４８ｍｇのベタヒスチンヒドロクロライドを有するモノリシック持続放出マトリックスベース組成物は、当該技術の現状で開示されている。とくに、Kovshel A. Yu.らは、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドを含有する徐放性マトリックスベース組成物を開示している。こうした組成物は、主に、賦形剤としてのマイクロ結晶性セルロース及びカルシウムヒドロホスフェートとの組合せでポビドン及びポリビニルアセテートにより形成されたマトリックスに基づく。こうした徐放性組成物の単回投与後、ベタヒスチンヒドロクロライドは１２時間にわたり組成物から放出される。残念ながら、こうした組成物からの活性成分の早期放出及び過剰放出（すなわち用量ダンピング効果）を回避することができない。特定的には、投与の１時間後にベタヒスチンジヒドロクロライドの約４０％、２時間後に約６０％が組成物から放出された。この用量ダンピング効果は、生体内の活性成分濃度の大幅な増加を引き起こし、その血漿中濃度の変動ひいては過少投与及び／又は過剰投与の両方に伴う悪影響を生じる可能性がある。そのため、こうした組成物の投与では１日１回の投与で十分に長い時間にわたり放出が維持されない。つまり、ベタヒスチンジヒドロクロライのド治療有効量を２４時間保つにはこうした組成物の２回以上の摂取が依然として必要とされる（Kovshel A. Yu. et al,“sustained release betahistine tablets: elaboration of their composition and technology”, Pharmacy, 2014, vol.6, pp. 40を参照されたい）。
【０００９】
この意味で、ＰＣＴ特許出願の国際公開第２０１４００１２６７号には、溶解性不良及び／又は非吸湿性の活性成分の放出を制御するために徐放マトリックスベース組成物の使用が有用であると開示されている。しかしながら、同時に高溶解性の吸湿性活性成分の放出の制御にかなりの困難を生じる。ＰＣＴ特許出願の国際公開第２０１４００１２６７号には、このことが高水溶性（水への溶解度が４９．３ｍｇ／ｍＬ）且つ吸湿性の活性成分とみなしうるベタヒスチンジヒドロクロライドの場合に当てはまると指摘されている。
【００１０】
さらに、国際公開第２０１４００１２６７号には、酸性が原因でかかる活性成分の放出プロファイルの変更にさらなる困難を生じることも示唆されている。すなわち、ベタヒスチンの酸性度が高いため、製剤の賦形剤又は担体が攻撃及び／又は分解される可能性があり、その結果、活性成分の放出が変更される可能性がある。
【００１１】
まとめると、ＰＣＴ特許出願の国際公開第２０１４００１２６７号には、ベタヒスチンの高溶解性、吸湿性、及び酸性が原因で以上に定義した通常の非拍動性マトリックスベース遅延製剤を排他的に使用することによりその放出を制御することは実用上不可能であると開示されている。したがって、国際公開第２０１４００１２６７号には、ベタヒスチンジヒドロクロライドの放出を持続させて薬剤用量摂取の頻度を低減するより実現可能なアプローチが提供されている。このアプローチは、薬剤摂取直後の活性成分の第１の部分の第１の即時放出と活性成分の第２の部分の遅延放出とを提供する多微粒子パルス持続放出マトリックスベース組成物の使用に着目した。実際に、こうしたパルス組成物は、活性成分の持続放出を有する特有の非パルス製剤を提供する代わりに１日２種の製剤摂取をシミュレート（ミミック）する。
【００１２】
とくに、ＰＣＴ特許出願の国際公開第２０１４００１２６７号には、２４ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドを含有するコア−シェルパルス持続放出組成物が開示されている。組成物は、１２ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドを有する遅延放出コアと残りの１２ｍｇの活性成分を含有する外部即時放出シェルとを含む。
【００１３】
しかしながら、この場合も、活性成分の高溶解性及び吸湿性が原因で、遅延マトリックスベースコアの排他的使用によりベタヒスチンの第１の即時放出パルス（シェルから）とベタヒスチンの第２の遅延放出パルス（コアから）との間の十分な時間分離を達成することは、依然として困難である。それゆえ、通常、コアとシェルとの間に中間フィルムコーティングが必要とされる。それにより、こうした組成物は、依然として活性成分の血漿中濃度の変動を生じるので、過少投与及び／又は過剰投与の両方に伴う悪影響が依然として残る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、当技術分野の知見から、活性成分の血漿中濃度の変動に伴う副作用を有することなく１日１回の投与に好適でありうる４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する安定な経口２４時間持続放出組成物を提供する長期的必要性が存在することになる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
本発明者らは、国際公開第２０１４００１２６７号の教示の反対の見解にもかかわらず、驚くべきことに、２４時間までにわたるベタヒスチン親薬剤及び主要代謝物２−ＰＡＡの治療有効血漿中濃度（絶対生物学的利用率約９９％）の維持に好適でありうる適切な溶解プロファイルを呈する４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む非拍動性持続放出経口固形組成物を見いだした。
【００１６】
本発明の経口固形組成物の１日１回の投与は、即時放出経口固形組成物の１日２回の投与と比較して、ベタヒスチンさらにはベタヒスチン代謝物２−ＰＡＡのより低い最大血中濃度（Ｃｍａｘ）及びより高い最小血中濃度（Ｃｍｉｎ）を呈してその血漿中濃度変動を低減するので、即時放出製剤及び遅延放出製剤を含有する少なくとも２つの即時特有製剤又は特有の多微粒子製剤の投与に伴う過少投与又は過剰投与の副作用を回避する。
【００１７】
さらに、驚くべきことに、本発明の４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドの組成物の１日１回の投与後に呈した全薬剤暴露は、２４ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドの即時放出組成物の１日２回の投与後に得られた全薬剤暴露にバイオ等価であることも、本発明者らは見いだした。そのことは、本発明の４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドの組成物（１日１回）が、欧州医薬品庁（European medicines Agency）（EMA）「調節放出製剤の薬動学的・臨床評価に関するガイドライン」（EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1）に示されるベタヒスチン及びベタヒスチン代謝物２−ＰＡＡの生物学的利用能（たとえば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−τ，ｓｓ、Ｃｍａｘ，ｓｓ、及びＣｍｉｎ，ｓｓ）に関して、ベタヒスチンジヒドロクロライド即時放出製剤（１日２回摂取）と同程度の薬動学的パラメーターを示すことを意味する。それにより、本発明の組成物は、欧州医薬品庁（European medicines Agency）（EMA）の調節放出製剤に関するガイドラインに準拠した即時放出組成物の１日２回の投与と等価であるとみなすことが可能である。
【００１８】
そのほか、本発明の高用量持続放出組成物はまた、水への高い溶解性、高い吸湿性、及び高い酸性度であっても、活性成分の良好な安定性を示す。とくに、本発明の組成物は、医薬品規制機関により要求される不純物限界仕様の厳密な基準を満たす。
【００１９】
さらに、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその医薬塩を含む本発明の組成物は、１日の摂取を１日１回の投与に低減することにより投与薬用量を単純化しうる。そうすることが有利であるのは、それにより患者に対する便宜の向上を図り治療コンプライアンスを向上させて患者の遵守の向上及び治療の有効性をもたらしうるからである。
【００２０】
また、本発明の組成物の放出プロファイルは、蓄積用量に伴う副作用を生じることなく１日１回の投与で２４時間にわたりさらには投与の数日後の長期にわたり（すなわち複数回投与の定常状態）、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な治療有効量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を維持しうる。また、本発明の組成物は、薬剤が長期間にわたり定常状態で放出されるため、ピーク及びトラフの血漿中濃度間の変動がより少なくなり、耐容性の向上をもたらす。
【００２１】
そのため、本発明の第１の態様は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物に関する。ただし、組成物は、１時間で３０重量％までのベタヒスチンが溶解され、２時間で３５重量％〜４５重量％のベタヒスチンが溶解され、４時間で４６重量％〜６０重量％のベタヒスチンが溶解され、８時間で６１重量％〜８０重量％のベタヒスチンが溶解され、１６時間で８１重量％〜９７重量％のベタヒスチンが溶解され、且つ２４時間で９８重量％〜１００重量％のベタヒスチンが溶解される溶解プロファイルを呈し、溶解プロファイルは、３７℃且つ１００ｒｐｍでｐＨ６．８を有する９００ｍＬのリン酸緩衝液中に組成物を配置してＵＳＰ  Ｉ型装置（バスケット）を用いて測定される。本発明の前記経口固形組成物は、さまざまなｐＨの生理学的条件下で本質的に類似した溶解プロファイルを示すことが判明した。すなわち、リン酸緩衝液の代わりに０．１Ｎ塩酸又はｐＨ４．５を有する酢酸緩衝液を用いた以外は以上と同一の条件下で測定した場合、以上に記載のものと本質的に同一の溶解プロファイルを呈する。
【００２２】
本発明の第２の態様は、（ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、水、及びそれらの混合物の群から選択される極性溶媒中のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩の溶液を調製することと、（ｂ）１種以上の希釈剤、１種以上の安定化剤、及び任意で１種以上の結合剤を篩過及び混合して混合物を得ることと、（ｃ）工程（ａ）の溶液の添加により工程（ｂ）の混合物を顆粒化して湿潤顆粒を得ることと、（ｄ）工程（ｃ）で得られた湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得ることと、（ｅ）工程（ｄ）で得られた乾燥顆粒と１種以上の親水性マトリックス形成剤とを混合して混合物を得ることと、（ｆ）任意で、工程（ｅ）で得られた混合物と流動化剤及び滑沢剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤又は担体とをブレンドして混合物を得ることと、（ｇ）工程（ｆ）で得られた混合物を圧縮して錠剤を形成することと、（ｈ）任意で、工程（ｇ）で得られた錠剤を被覆することと、を含む、本発明の第１の態様に規定される組成物の調製プロセスに関する。
【００２３】
また、療法に使用される本発明の第１の態様の組成物及び前庭の疾患又は病態の治療に使用される、好ましくはメニエール症候群に伴う眩暈、耳鳴、聴力損失、及び悪心の治療に使用される本発明の第１の態様の組成物は、本発明の一部である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
図面の簡単な説明
【図１】４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドを有する本発明の実施例１の組成物の特有の経口投与後の２４時間にわたる平均血漿中濃度（ＭＰＣ）を示す。ＭＰＣは平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を表し、且つＴは時間（ｈｏｕｒ）単位で表された時間を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
本出願の明細書で用いられる用語はすべて、とくに明記されていない限り、当技術分野で公知のそれらの通常の意味で理解すべきである。本出願で用いられるある特定の用語の他のより特定的な定義は、以下に示される通りであり、とくに明記された定義がより広義の定義を提供しない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて一様に適用することが意図される。
【００２６】
本発明の目的では、所与のいずれの範囲も、範囲の下側端点及び上側端点の両方を含む。温度、時間、重量などの所与の範囲は、とくに明記されていない限り、近似値とみなすべきである。
【００２７】
「重量パーセント（％）」、「重量／重量％」、及び「ｗ／ｗ％」という用語は、同一の意味を有し、同義的に用いられる。それらは、組成物の全重量を基準にして組成物の各成分のパーセントを意味する。
【００２８】
「重量比」という用語は、所与の化合物と他の所与の化合物との重量関係、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの間の重量関係を意味する。
【００２９】
「室温」という用語は、加熱も冷却もしない環境の温度を意味し、一般的には２０℃〜２５℃である。
【００３０】
本明細書で用いられる「摂食条件下」又は「摂食状態」という用語は、本発明のベタヒスチンの組成物を、食品を摂取していないヒトに経口投与したときに薬動学的パラメーターが測定されることを意味する「絶食状態」又は「絶食条件下」と比較して、本発明のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩の組成物を食品と同時に又は食品の摂取直後にヒトに経口投与したときに薬動学的パラメーターが測定されることを意味する。
【００３１】
「アルキル」という用語は、本明細書又は特許請求の範囲に明記された数の炭素原子を含有する飽和の直線状又は分岐状の炭化水素鎖を意味する。例としては、とくに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルの基が挙げられる。
【００３２】
以上に述べたように、本発明の第１の態様は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物に関する。この組成物は、上述した目標溶解プロファイルを呈する。
【００３３】
「拍動性」、「拍動性放出」、又は「パルス」という用語は、同一の意味を有し、同義的に用いられる。それらは、少なくとも２つの個別量の活性成分が少なくとも２つの識別可能な血漿中濃度ピークをもたらす離間した時間インターバルで放出される放出プロファイルを意味する。また、「非拍動性」放出という用語は、活性成分の全量が１つの血漿中濃度ピークのみをもたらす特有のパルスで放出される放出プロファイルを意味する。
【００３４】
本発明との関連では、「持続放出」という用語は、投与後の製剤からの活性成分の放出速度が低減される組成物を意味する。言い換えると、それは、同一の経路により投与された従来の即時放出医薬組成物よりも遅い活性剤の放出を呈する組成物である。一般的には、「持続放出製剤」という用語は、活性成分が即時放出ではなく長期にわたり医薬製剤から放出されることを意味する（１９９２年１０月の指令７５／３１８／ＥＥＣのｐｐ．１６７〜１７４のセクション３ＡＱ１９ａの持続放出経口固形製剤の品質を参照されたい）。本発明との関連では、「持続放出」とは、ベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩が２４時間の長時間にわたり組成物から放出されることを意味する。とくに、本発明の目的では、「持続放出」という用語は、１時間で３０重量％までのベタヒスチンが溶解され、２時間で３５重量％〜４５重量％のベタヒスチンが溶解され、４時間で４６重量％〜６０重量％のベタヒスチンが溶解され、８時間で６１重量％〜８０重量％のベタヒスチンが溶解され、１６時間で８１重量％〜９７重量％のベタヒスチンが溶解され、且つ２４時間で９８重量％〜１００重量％のベタヒスチンが溶解される溶解プロファイルを呈する組成物を意味し、溶解プロファイルは、３７℃且つ１００ｒｐｍで９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸又はｐＨ４．５を有する酢酸緩衝液又はｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液の中に組成物を配置してＵＳＰ  Ｉ型装置（バスケット）を用いて測定される。
【００３５】
本発明の組成物は、ベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。ある実施形態では、本発明の組成物は、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン遊離塩基を含む。ある実施形態では、本発明の組成物は、ベタヒスチンが４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なその薬学的に許容可能な塩の形態のものである。本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」という用語は、無機酸又は有機酸を含めて薬学的に許容可能な非毒性酸から形成された塩を包含する。治療目的で使用する場合に薬学的に許容可能でなければならない点を除けば、塩に関する制限は存在しない。ベタヒスチンの塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬学的に許容可能な非毒性酸から調製しうる。かかる酸としては、とくに、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、またｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。ある実施形態では、ベタヒスチンは、ベタヒスチン二塩酸塩すなわちベタヒスチンジヒドロクロライドの形態である。
【００３６】
本発明の第１の態様の組成物は、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、好ましくは４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドを含む。ベタヒスチン又は薬学的に許容可能な塩の量の値が与えられた場合、これは測定誤差があるので「近似」値であるといわれる。４８ｍｇの量が挙げられた場合、それはその量±０．５に対応し、４７．５ｍｇ〜４８．５ｍｇを意味することを理解すべきである。結果の変動は、分析に使用される分析機器の固有感度に起因する。
【００３７】
ある実施形態では、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩は、活性成分として使用するために規制当局により要求される純度を有する。ある実施形態では、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩は、ＨＰＬＣにより測定したとき９８面積％以上、好ましくはＨＰＬＣにより測定したとき９９面積％以上の化学純度を有する。
ＨＰＬＣ分析の条件：
−流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
−カラム：Zorbax Eclipse XDB C18（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）５μ、メーカー：Agilent
−カラムの細孔サイズ：５μ
−相：緩衝液：ＡＣＮ（６０：４０）
−カラム温度：３５℃
−注入体積：１５μＬ
−検出波長：２６０ｎｍ
−グラジエント：ＮＡ
−アイソクラチック：緩衝液：ＡＣＮ（６０：４０）
【００３８】
ある実施形態では、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩は結晶形態である。
【００３９】
ある実施形態では、本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物は、１時間で３０重量％までのベタヒスチンが溶解され、２時間で３５重量％〜４５重量％のベタヒスチンが溶解され、４時間で４６重量％〜６０重量％のベタヒスチンが溶解され、８時間で６１重量％〜８０重量％のベタヒスチンが溶解され、１６時間で８１重量％〜９５重量％のベタヒスチンが溶解され、且つ２４時間で９８重量％〜１００重量％のベタヒスチンが溶解される溶解プロファイルを呈し、溶解プロファイルは、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸又はｐＨ４．５を有する酢酸緩衝液又はｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液の中に組成物を配置して、３７℃且つ１００ｒｐｍで、ＵＳＰ  Ｉ型装置（バスケット）を用いて測定される。
【００４０】
ある実施形態では、本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物は、１時間で３０重量％までのベタヒスチンが溶解され、２時間で３５重量％〜４０重量％のベタヒスチンが溶解され、４時間で４６重量％〜５８重量％のベタヒスチンが溶解され、８時間で６１重量％〜７８重量％のベタヒスチンが溶解され、１６時間で８１重量％〜９５重量％のベタヒスチンが溶解され、且つ２４時間で９８重量％〜１００重量％のベタヒスチンが溶解される溶解プロファイルを呈し、溶解プロファイルは、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸又はｐＨ４．５を有する酢酸緩衝液又はｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液の中に組成物を配置して、３７℃且つ１００ｒｐｍで、ＵＳＰ  Ｉ型装置（バスケット）を用いて測定される。
【００４１】
ある実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸（２−ＰＡＡ）代謝物の血漿中濃度として表したとき、４００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を呈する。好ましい実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、５００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を呈する。より好ましい実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、５３０ｎｇ／ｍｌ〜５７０ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を呈する。「Ｃｍａｘ」という用語は、摂食条件下で組成物の経口単回投与後の血中ベタヒスチン２−ＰＡＡ代謝物の最大濃度を意味する。
【００４２】
ある実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸（２−ＰＡＡ）代謝物の血漿中濃度として表したとき、５ｈ〜７ｈの最大血漿中濃度時間（Ｔｍａｘ）を呈する。好ましい実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、５ｈ〜６ｈの最大血漿中濃度時間（Ｔｍａｘ）を呈する。特定の好ましい実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、５．２ｈ〜５．６ｈの最大血漿中濃度時間（Ｔｍａｘ）を呈する。「Ｔｍａｘ」という用語は、摂食条件下で本発明の組成物の経口単回投与後にＣｍａｘに達成する時間（ｈｏｕｒ）単位の時間を意味する。
【００４３】
ある実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、５０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜１００００ｎｇ・ｈ／ｍｌの、０〜２４時間までの時間／血漿中濃度曲線下の面積（ＡＵＣ（０〜２４））を呈する。好ましい実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、６０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜８０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの、０〜２４時間までの時間／血漿中濃度曲線下の面積（ＡＵＣ（０〜２４））を呈する。より好ましい実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、６５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜７５００ｎｇ・ｈ／ｍｌの、０〜２４時間までの時間／血漿中濃度曲線下の面積（ＡＵＣ（０〜２４））を呈する。「ＡＵＣ」という用語は、本発明の組成物の経口単回投与後の時間／血漿中濃度曲線下の面積を意味する。ＡＵＣ０−∞は、０から∞までの時間の血漿中濃度対時間曲線下の面積を表し、ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間ｔまでの血漿中濃度対時間曲線下の面積を表す。
【００４４】
ある実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、８ｈ〜１０ｈの半減期（Ｔ１／２）を呈する。好ましい実施形態では、摂食条件下で組成物の経口単回投与後、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を、その２−ピリジル酢酸代謝物の血漿中濃度として表したとき、８．５ｈ〜９．５ｈの半減期（Ｔ１／２）を呈する。「半減期（Ｔ１／２）」という用語は、ベタヒスチンの２−ピリジル酢酸代謝物（２−ＰＡＡ）がその薬理活性の半分を失うのにかかる時間を意味する。
【００４５】
以上に述べた本発明の組成物の単回特有の投与後の薬動学的パラメーターの値（すなわち、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞）さらには定常状態で本発明の組成物の単回特有の投与の複数レジメン後のシミュレート薬動学的パラメーター（実施例５のＡＵＣ０−τ，ｓｓ、Ｃｍａｘ，ｓｓ、及びＣｍｉｎ，ｓｓの値を参照されたい）は、摂食条件下で単回又は複数回（定常状態）のどちらかで投与したとき、経口固形即時放出組成物の１日２回の投与と比較して、本発明の経口固形組成物の１日１回の投与が、ベタヒスチン代謝物２−ＰＡＡのより低い最大血中濃度（Ｃｍｉｎ）及びより高い最小血中濃度（Ｃｍａｘ）を呈することを示唆する。同様に、約１％の絶対生物学的利用率示すベタヒスチン親薬剤の血中濃度に対して、類似の薬動学的挙動（たとえば、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎ）が予想されよう。さらに、本発明の組成物の１日１回の投与後に呈した全薬剤暴露を表すＡＵＣの値は、即時放出組成物の１日２回の投与後に得られた全薬剤暴露にバイオ等価である。それにより、本発明の組成物は、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）「調節放出製剤の薬動学的・臨床評価に関するガイドライン」（ＥＭＡ／ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２８０／９６Ｃｏｒｒ１を参照されたい）に準拠した即時放出組成物の１日２回の投与と等価であるとみなしうる。本発明の組成物と本発明の範囲外にある比較組成物との薬動学的パラメーター比の９０％信頼区間は、バイオ同等性の研究に関するＥＭＡガイドライン（CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr, 201）に準拠した８０．００〜１２５．００％の許容インターバルの範囲内である。
【００４６】
ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が１種以上の親水性マトリックス形成剤を含むものである。「親水性マトリックス形成剤」という用語は、水に接触してゲルを生成する、したがって親水性分散性速度制御ポリマーとして作用する、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を意味する。
【００４７】
ある実施形態では、本発明の組成物は、１種以上の親水性マトリックス形成剤が組成物の全重量を基準にして２０重量％〜８５重量％の量で存在するものである。ある実施形態では、本発明の組成物は、１種以上の親水性マトリックス形成剤が組成物の全重量を基準にして３５重量％〜６５重量％の量で存在するものである。特定の実施形態では、本発明の組成物は、１種以上の親水性マトリックス形成剤が組成物の全重量を基準にして４０重量％〜６０重量％、好ましくは４５重量％〜５５重量％、より好ましくは５０重量％〜５５重量％の量で存在するものである。
【００４８】
ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体がセルロース誘導体、非セルロース多糖、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、ポリエチレンオキシド、及びそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の親水性マトリックス形成剤を含むものである。
【００４９】
ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体がメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択されるセルロースエーテルである１種以上のセルロース誘導体を含むものである。
【００５０】
ある実施形態では、本発明の組成物は、親水性マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。ある実施形態では、本発明の組成物は、親水性マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量の１５重量％〜３０重量％、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量の１９重量％〜２４重量％のメトキシ部分含有率を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。ある実施形態では、本発明の組成物は、親水性マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量の５重量％〜１５重量％、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量の７重量％〜１２重量％のヒドロキシプロピル部分含有率を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。メトキシ部分及びヒドロキシプロピル部分の含有率の測定は、当技術分野で公知の任意の方法により実施可能である。特定の実施形態では、親水性マトリックス形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍである。
【００５１】
ある実施形態では、本発明の組成物は、親水性マトリックス形成剤が６５０００ｍＰａ・ｓ〜１５００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは７５０００ｍＰａ・ｓ〜１４００００ｍＰａ・ｓの見掛け粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。「見掛け粘度」という用語は、剪断に対する流体の抵抗性を意味し、動的粘度又は剪断粘度とも呼ばれ、数学的には応力対剪断速度の商として定義される。見掛け粘度の測定は、当技術分野で公知の任意の方法により実施可能である。通常、粘度は、精密に制御された角速度で回転するときにサンプルに接触する軸に作用するトルクを測定する回転粘度計やレオメーターなどのデバイスを用いて測定される。トルク及び速度から応力及び剪断速度への変換は、それぞれ校正定数による乗算により直接行われる。本発明では、粘度測定は、２０℃の２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を用いて、コーン−プレート測定システムを備えたTA Instrumentsレオメーターにより、剪断速度の逐次的な０から１５０ｓ−１への増加及びそれに続く１５０から０ｓ−１への減少のサイクルを適用して実施される。
【００５２】
ある実施形態では、本発明の組成物は、親水性マトリックス形成剤がカラゲナン、アミローススルフェート、キシランスルフェート、ガラクトマンナン、グアーガム、カロムガム、アラビアガム、ステルクリアガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸の塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の非セルロース多糖を含むものである。ある実施形態では、本発明の組成物は、親水性マトリックス形成剤がカラゲナン、好ましくはλ−カラゲナン、ι−カラゲナン、κ−カラゲナン、及びそれらの混合物からなる群から選択されるカラゲナンを含むものである。ある実施形態では、本発明の組成物は、１種以上の親水性マトリックス形成剤がλ−カラゲナンであるものである。特定的には、本発明の組成物は、１種以上の親水性マトリックス形成剤がλ−カラゲナンviscarin PH 209であるものである。
【００５３】
ある実施形態では、本発明の組成物は２種以上の親水性マトリックス形成剤を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物は２種の親水性マトリックス形成剤を含む。ある実施形態では、本発明の組成物は、１種以上の親水性マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの混合物を含むものである。
【００５４】
ある実施形態では、本発明の組成物は、親水性マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの混合物を含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの重量比が３：１〜１２：１、好ましくは５：１〜１１：１、より好ましくは６：１〜１０：１であるものである。特定の実施形態では、本発明の組成物は、親水性マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの混合物を含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの重量比が９：１であるものである。
【００５５】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む。「薬学的に許容可能な賦形剤又は担体」という用語は、医学用組成物を調製する医薬技術に使用するのに好適な、賦形剤又は担体を意味する。
【００５６】
本発明の経口固形組成物は、いずれかのシングルユニット製剤及びいずれかのマルチプルユニット製剤を含むいずれかの形態で製剤化可能である。「シングルユニット」という用語は、単一錠、単一顆粒、単一ペレットなどの１つのエンティティーを包含する。「シングルユニット製剤」という用語は、有効量のベタヒスチンを含有する１ユニットのみからなる製剤を定義する。「マルチプルユニット製剤」という用語は、有効量のベタヒスチンを含有する２ユニット以上からなる製剤を定義する。通常、マルチプルユニット製剤は、顆粒、ペレット、ミニ錠などのサブユニットをベースとする。それらは、通常、ハードゼラチンカプセルに入れて送達されるか又は錠剤に変換される。そのため、本発明の組成物を含むユニット製剤はまた、本発明の一部である。ある実施形態では、本発明の組成物を含むユニット製剤は、シングルユニット製剤である。ある実施形態では、本発明の組成物を含むユニット製剤は、マルチプルユニット製剤である。
【００５７】
適切な賦形剤及び／又は担体ならびにそれらの量は、当業者であれば調製される製剤タイプに基づいて容易に決定可能である。
【００５８】
ある実施形態では、本発明の組成物は、成分の和が１００重量％であるものとして、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩と、２０〜８５重量％の以上に定義された１種以上の親水性マトリックス形成剤と、２０〜４０重量％の１種以上の希釈剤と、０．１〜１５重量％の１種以上の安定化剤と、任意で０．１〜１５重量％の１種以上の結合剤と、任意で０．１〜１０重量％の１種以上の流動化剤と、任意で０．１〜１０重量％の１種以上の滑沢剤と、を含む。
【００５９】
ある実施形態では、本発明の組成物は、成分の和が１００重量％であるものとして、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩と、３５〜６５重量％、好ましくは４０〜６０重量％、より好ましくは４５〜５５重量％、さらにより好ましくは５０〜５５重量％の以上に定義された１種以上の親水性マトリックス形成剤と、２５〜３５重量％、好ましくは２８〜３０重量％の１種以上の希釈剤と、任意で０．５〜５重量％、好ましくは１〜２重量％の１種以上の結合剤と、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは５〜７重量％の１種以上の安定化剤と、任意で０．５〜５重量％、好ましくは１〜３重量％の１種以上の流動化剤と、任意で０．５〜５重量％の、好ましくは１〜３重量％の１種以上の滑沢剤と、を含む。
【００６０】
「充填剤」及び「希釈剤」という用語は、同一の意味を有し、同義的に用いられる。それらは、組成物のサイズを大きくして実用的に製造できるように且つ消費者が便利に使用できるようにするいずれかの薬学的に許容可能な賦形剤又は担体（材料）を意味する。充填剤として通常使用される材料としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、セルロース、セルロース類、たとえば、マイクロ結晶性セルロース及びその塩、デキストリン誘導体、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、デンプン又は変性デンプン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、キシリトール、エリトリトール、及びそれらの混合物が挙げられる。ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が１種以上の充填剤を含むもの、好ましくはマイクロ結晶性セルロースを含むものである。ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が組成物の２０〜４０重量％、好ましくは２５〜３５重量％、より好ましくは２８〜３０重量％の量で１種以上の充填剤、好ましくはマイクロ結晶性セルロースを含むものである。
【００６１】
「安定化剤」という用語は、活性成分の分解又は変化を減速又は遅延するいずれかの物質を意味する。本発明に適した安定化剤の例としては、限定されるものではないがα−ヒドロキシルカルボン酸、たとえば、乳酸、酒石酸、又はクエン酸が挙げられる。ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が１種以上の安定化剤、好ましくはクエン酸を含むものである。安定化剤としてクエン酸を含む本発明の組成物は、より高い安定性を呈するのでとりわけ有利である。ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が組成物の０．１〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは５〜７重量％の量で１種以上の安定化剤を含むものである。
【００６２】
「結合剤」という用語は、結合性を有するいずれかの薬学的に許容可能な化合物を意味する。結合剤として通常使用される材料としては、ポビドンたとえばポリビニルピロリドンＫ３０、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及び他のセルロース誘導体、デンプン又は変性デンプン、ならびにそれらの混合物が挙げられる。ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が１種以上の結合剤を含むもの、好ましくはポリビニルピロリドン（たとえばポリビニルピロリドンＫ３０）を含むものである。ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が組成物の０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜２重量％の量で１種以上の結合剤を含むものである。
【００６３】
「流動化剤」という用語は、乾燥状態の粉末混合物の流動特性を向上させる物質を意味する。流動化剤として通常使用される材料としては、マグネシウムステアレート、コロイド二酸化ケイ素、又はタルクが挙げられる。ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が１種以上の流動化剤を含むもの、好ましくはコロイド二酸化ケイ素を含むものである。ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が組成物の０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％の量で１種以上の流動化剤を含むものである。
【００６４】
「滑沢剤」という用語は、組成物成分の集塊一体化及び錠剤パンチ又はカプセル充填機への固着を防止するとともに組成物混合物の流動性を向上させる物質を意味する。滑沢剤として通常使用される材料としては、ナトリウムオレエート、ナトリウムステアレート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムステアレート、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、マグネシウムラウリルスルフェート、ナトリウムステアリルフマレート、スクロースエステル、又は脂肪酸、亜鉛、ポリエチレングリコール、タルク、及びそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤の存在は、組成物が錠剤である場合、打錠プロセスを向上させるのにとくに好ましい。
【００６５】
ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が１種以上の滑沢剤を含むもの、好ましくはナトリウムステアリルフマレートとタルクとの好ましくは１：１比の混合物を含むものである。ある実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が組成物の０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％の量で１種以上の滑沢剤を含むものである。
【００６６】
そのほか、本発明の組成物は、着色剤、崩壊剤などの他の成分及び経口固形製剤に使用される当該技術分野で現在、公知の他の成分を含有しうる。
【００６７】
ある実施形態では、本発明の組成物は、成分の和が１００重量％であるものとして、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩と、２０〜８５重量％の以上に定義されたヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの好ましくは重量比３：１〜１２：１の混合物と、２０〜４０重量％のマイクロ結晶性セルロースと、０．１〜１５重量％のクエン酸と、任意で０．１〜１５重量％の１種以上のポリビニルピロリドンと、任意で０．１〜１０重量％の好ましくは重量比１：２〜２：１のコロイド二酸化ケイ素と、任意で０．１〜１０重量％の以上に定義されたナトリウムステアリルフマレートとタルクとの好ましくは重量比１：１の混合物と、を含む。
【００６８】
ある実施形態では、本発明の組成物は、成分の和が１００重量％であるものとして、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩と、３５〜６５重量％、より好ましくは４０〜６０重量％、より好ましくは４５〜５５重量％、さらにより好ましくは５０〜５５重量％の以上に定義されたヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの好ましくは重量比３：１〜１２：１、好ましくは５：１〜１１：１、より好ましくは６：１〜１０：１、さらにより好ましくは９：１の混合物と、２５〜３５重量％、より好ましくは２８〜３０重量％のマイクロ結晶性セルロースと、任意で０．５〜５重量％、好ましくは１〜３重量％のポリビニルピロリドンと、１〜１０％、好ましくは５〜７重量％のクエン酸と、任意で０．５〜５％、好ましくは１〜３重量％のコロイド二酸化ケイ素と、任意で０．５〜５％、好ましくは１〜３重量％の以上に定義されたナトリウムステアリルフマレートとタルクとの好ましくは重量比１：１の混合物と、を含む。
【００６９】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、成分の和が１００重量％であるものとして、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドと、５０〜５５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとカラゲナンとの重量比９：１の混合物と、２８〜３０重量％のマイクロ結晶性セルロースと、１〜２重量％のポリビニルピロリドンと、５〜７重量％のクエン酸と、１〜３重量％のコロイド二酸化ケイ素と、１〜３重量％のナトリウムステアリルフマレートとタルクとの重量比１：１の混合物と、を含む。
【００７０】
本発明の他の一態様は、以上に定義された本発明の組成物の調製プロセスである。本発明の組成物は、当該技術の現状で周知の方法に従って調製可能である。適切な方法及び条件は、当業者であれば調製される製剤のタイプに従って容易に決定可能である。
【００７１】
ある実施形態では、組成物は錠剤の形態である。ある実施形態では、以上に定義された錠剤の形態の本発明の組成物の調製プロセスは、湿式顆粒化錠剤を含む。こうした組成物の製造プロセスは、湿式顆粒化工程を含む当技術分野で公知のいずれかの方法を含む。ある実施形態では、以上に定義された組成物の調製プロセスは、（ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、水、及びそれらの混合物の群から選択される極性溶媒中のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩の溶液を調製することと、（ｂ）１種以上の希釈剤、１種以上の安定化剤、及び任意で１種以上の結合剤を篩過及び混合して混合物を得ることと、（ｃ）工程（ａ）の溶液の添加により工程（ｂ）の混合物を顆粒化して湿潤顆粒を得ることと、（ｄ）工程（ｃ）で得られた湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得ることと、（ｅ）工程（ｄ）で得られた乾燥顆粒と１種以上の親水性マトリックス形成剤とを混合して混合物を得ることと、（ｆ）任意で、工程（ｅ）で得られた混合物と流動化剤及び滑沢剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤又は担体とをブレンドして混合物を得ることと、（ｇ）工程（ｆ）で得られた混合物を圧縮して錠剤を形成することと、（ｈ）任意で、工程（ｇ）で得られた錠剤を被覆することと、を含む。このプロセスが有利であるのは、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価な量のベタヒスチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む目標溶解プロファイルを有する安定な組成物を調製しうるからである。とくに、このプロセスは、１種以上の希釈剤、１種以上の安定剤、及び任意で１種以上の結合剤と共にベタヒスチン活性成分を含む中間顆粒の調製を可能にする湿式顆粒化工程を含む。このプロセス工程は、活性成分の安定性を向上させるとともに空気からの湿分又は水分子の吸収若しくは吸引を回避する。このプロセスが本案件でとりわけ有利であるのは、ベタヒスチンとりわけベタヒスチンジヒドロクロライドが高水溶性且つ吸湿性の活性成分であるからである。
【００７２】
ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの工程（ａ）は室温で実施される。ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの工程（ａ）は高速混合グラニュレーターで実施される。
【００７３】
ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの工程（ｂ）は室温で実施される。ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの工程（ａ）は高速混合グラニュレーターで実施される。
【００７４】
ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの工程（ｃ）は、室温、好ましくは２０℃〜２５℃の温度で実施される。ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの工程（ｃ）は、いずれかのグラニュレーター混合装置、好ましくは高速混合グラニュレーターで実施される。
【００７５】
ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの工程（ｄ）は、４５℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜６０℃の温度で実施される。ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの工程（ｄ）は、含水率（ＬＯＤ）が２重量％以下になるまで実施される。
【００７６】
ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの工程（ｅ）及び（ｆ）は、室温で実施され、好ましくは２０℃〜２５℃の温度で実施される。
【００７７】
ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの圧縮工程（ｇ）は、圧縮機装置を用いて実施される。ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスの圧縮工程（ｇ）は、約７００〜９００ｍｇの重量を有する、好ましくは約７５０〜８００ｍｇの重量を有する、より好ましくは約７８５ｍｇの重量を有する錠剤を得るために、１５０Ｎ〜２２０Ｎ、とくに１８０Ｎの圧縮力で実施される。
【００７８】
本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物の以上に開示された実施形態はすべて、その調製プロセスにも当てはまる。
【００７９】
ある実施形態では、組成物はハードゼラチンカプセルの形態である。ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスは、ハードゼラチンカプセルの調製に関する当該技術分野で現在、公知のいずれかの方法により実施可能である。典型的には、プロセスは、薬学的有効量のベタヒスチンと適切な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを混合することと、続いて、手動で又は半自動若しくは自動の機械を用いてハードゼラチンカプセルに充填することと、を含む。
【００８０】
ある実施形態では、組成物はペレットの形態である。ある実施形態では、本発明の組成物の調製プロセスは、ペレットの調製に関する当該技術分野で現在、公知のいずれかの方法により実施可能である。典型的には、ペレットは、押出し−球状化プロセスにより又は内側コアの層状化により調製可能である。
【００８１】
非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物は、以上に定義されたその調製プロセスにより規定しうるので、本発明のプロセスにより得られる本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物は、本発明の一部であるとみなされる。本発明の目的では、「得られる」、「得られた」という表現及び等価な表現は同義的に用いられ、いずれの場合も「得られる」という表現は「得られた」を包含する。
【００８２】
本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物さらにはその調製プロセスの以上に開示された実施形態はすべて、調製プロセスにより得られる非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物にも当てはまる。
【００８３】
本発明の第３の態様は、医薬として使用される以上に規定された本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、医薬が１日１回投与される医薬として使用される以上に規定された本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物に関する。
【００８４】
本発明の第４の態様は、前庭（内耳）の疾患又は病態の治療に使用される以上に規定された本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物に関する。この態様は、前庭の疾患又は病態を予防及び／又は治療するための医薬の調製のための、以上に規定された本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物の使用としても考案しうる。それはまた、前庭の疾患又は病態に罹患している又は罹患しやすい哺乳動物の予防及び／又は治療の方法に関する。本方法は、以上に規定された本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物を前記哺乳動物に投与することを含む。ある実施形態では、前庭の疾患又は病態は、眩暈、耳鳴、聴力損失、及び悪心を含みうる症状を伴うメニエール病又は障害を意味する。
【００８５】
ある実施形態では、以上に規定された本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物は、前庭の疾患又は病態の治療に使用され、好ましくはメニエール病の治療に使用され、治療は、非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物の１日１回の投与を含む。
【００８６】
本発明の非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物の以上に開示された実施形態はすべて、その使用により限定された非拍動性２４時間持続放出経口固形組成物にも当てはまる。
【００８７】
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（〜を含む）」という語及びその語の変化形は、他の技術的特徴、添加剤、成分、又は工程を除外することを意図するものではない。さらに、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（〜を含む）」という語は、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（〜からなる）」の場合を包含する。本発明のそのほかの目的、利点、及び特徴は、本明細書を吟味することにより当業者に明らかになるだろう、又は本発明を実施すれば分かるであろう。以下の実施例及び図面は、例示を目的として提供されたものであり、本発明を限定することを意図したものではない。図面に関連する及び特許請求の範囲で括弧内に配置される参照記号は、特許請求の範囲の理解度を向上させる試みにすぎず、特許請求の範囲の限定と解釈しないものとする。さらに、本発明は、本明細書に記載の特定の及び好ましい実施形態のすべての可能な組合せをカバーする。
【実施例】
【００８８】
一般的考慮事項
薬動学的測定分子：ベタヒスチン代謝物２−ＰＡＡ：ベタヒスチンジヒドロクロライド錠剤（Betaserc（登録商標）錠剤）の欧州製品特性概要（European Summary of Product Characteristics）によれば、経口投与ベタヒスチンは、胃腸管のすべての部分から容易にほぼ完全に吸収される。吸収後、薬剤は、２−ピリジル酢酸（２−ＰＡＡ）に迅速にほぼ完全に代謝される。即時放出錠剤又は口腔内崩壊錠として投与されたベタヒスチンの絶対生物学的利用率は、その非常に高い初回通過代謝率に起因して約１％であると推定される。ベタヒスチンの血漿中レベルは非常に低い。したがって、薬動学的解析の大多数は、ベタヒスチンバイオ分析のサロゲートマーカーであると推測される血漿中及び尿中の２−ＰＡＡの測定に基づく。そのため、代謝物２−ピリジル酢酸（２−ＰＡＡ）に基づくバイオ同等性は、医薬品規制機関（Regulatory Medicinal Agencies）により許容可能であるとみなされる。同様に、利用可能性の低いベタヒスチン親薬剤の血漿中レベルに基づく薬動学的分析は、類似のバイオ同等性結果を提供するであろうと予想される。
【００８９】
実施例１−組成物
錠剤の形態の本発明の持続放出組成物の実施例の成分は表１に示さ、成分の量は重量パーセントで表される。
【００９０】
【表１】
2020528045.tif 000003
【００９１】
表１に定義された実施例１の本発明の組成物は、以上の表に指定された成分量を用いて以下に開示されたプロセスに従って作製した。
（ａ）透明溶液が得られるまで連続撹拌しながらベタヒスチンの完全溶解に十分な量の精製水にベタヒスチンを溶解させた。
（ｂ）希釈剤と安定化剤と結合剤との混合物を撹拌し、４０メッシュのシーブに通して篩過し、そして高速混合グラニュレーター（ＲＭＧ）にロードした。
（ｃ）工程（ａ）で得られた溶液の添加により工程（ｂ）で得られた混合物を顆粒化した。得られた混合物を５分間撹拌して湿潤顆粒を得た。
（ｄ）含水率（ＬＯＤ−乾燥減量）が２．０％に達成するまで工程（ｃ）で得られた湿潤顆粒を５５±１０℃の温度の乾燥機で乾燥させた。次いで、４０メッシュのシーブに通して乾燥顆粒を篩過し、１６ｒｐｍで５分間ブレンドした。
（ｅ）親水性マトリックス形成剤の混合物を調製し、４０メッシュのシーブに通して篩過し、この混合物を工程（ｄ）で得られた乾燥顆粒に添加し、１６ｒｐｍでブレンダーに２０分間混合導入した。
（ｆ）工程（ｅ）で得られた生成ブレンドに、あらかじめ４０メッシュのシーブを通して篩過された流動化剤及び滑沢剤を添加し、得られた混合物を１６ｒｐｍで５分間ブレンドした。
（ｇ）１８×１０ｍｍ卵形凹形パンチを用いて工程（ｆ）で得られた生成混合物を圧縮し、１５０Ｎ〜２２０Ｎの硬度を有する錠剤を得た。
得られた錠剤は、ＨＰＬＣ法により測定したとき０．１５％未満の全不純物含有率を示した。
【００９２】
ＨＰＬＣ法の条件は以下の通りである：
−流量：１．３ｍＬ／ｍｉｎ
−カラム：Peerless basic C18（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、４μ、メーカー：Chromatopak
−カラムの細孔サイズ：４μ
−相：移動相−Ａ：［（緩衝液：メタノール：アセトニトリル）：（４５：４０：１５）］。
移動相−Ｂ：［（緩衝液：アセトニトリル）：（４５：５５）］。
−検出波長：２６０ｎｍ
−注入体積：５０μＬ
−カラム温度：２５℃
−グラジエント：
【００９３】
【表２】
2020528045.tif 000004
【００９４】
実施例２−溶解試験
４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドを有する実施例１の持続放出錠剤組成物の溶解プロファイルを異なるｐＨ条件で測定した。
【００９５】
溶解浴の条件
−パドルスピード：１００ｒｐｍ
−溶解媒体の温度：３７℃±０．５℃
−溶解媒体：条件Ａ：０．１Ｎ  ＨＣｌ
条件Ｂ：酢酸緩衝液によるｐＨ４．５
条件Ｃ：リン酸緩衝液によるｐＨ６．８
−ベッセル容積：９００ｍＬ
−時間点（hours）：０．５、１、４、８、１６、及び２４。
−ユニットの数：６
【００９６】
方法：
上記に定義された溶解媒体９００ｍＬを有するセットされた溶解装置の６つのガラスベッセルの各々に対して、上記に述べた条件下、試験サンプルの錠剤をフードの下方の各バスケットに添加し、錠剤の表面から気泡を排除するよう注意を払い、ただちに装置を起動した。
【００９７】
その後、各時間点で１０ｍＬの試験サンプルを６つのガラスベッセルの各々から抜き取った。次いで、採取したサンプルから試験サンプルの２ｍＬのアリコートを単一の試験管に移して混合し、そして０．４５μポリビニリデンフルオライドフィルター（ＰＶＤＦフィルター）に通して濾過した。さらに、３７℃±０．５℃の等量の新鮮な溶解媒体を添加することにより、各時間点で抜き取った体積を置き換える。
【００９８】
クロマトグラフィー分析の条件
−装置：オートサンプラー、ＵＶ検出器、及びサーモスタット内臓カラムコンパートメントを備えた高性能液体クロマトグラフ。
−カラム：Zorbax Eclipse XDB C18（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、５μ、メーカー：Agilent、又は等価品
−流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
−カラム温度：３５℃
−注入体積：１０μＬ
−波長：２６０ｎｍ
−ランタイム３．５ｍｉｎ
−ベタヒスチンの保持時間：約２．７ｍｉｎ。
【００９９】
移動相：６００体積の緩衝液１と４００体積のアセトニトリルとを混合し、０．４５μナイロンフィルターに通して濾過し、そして超音波処理により脱気した。
【０１００】
緩衝液１：４．６ｇのオルトリン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ）を９００ｍＬの水に溶解させ、０．６６ｇのヘキシルアミンを添加して混合する。次いで、１０％ｖ／ｖのオルトリン酸の添加によるｐＨを２．７±０．０５に調整する。最後に、水を加えて１０００ｍＬにして混合し、溶解するまで温和な撹拌を行って２．７ｇのナトリウムドデシルスルフェートを添加する。
【０１０１】
ベタヒスチン内部参照標準ストックの調製物：３３．３ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライド作業標準を５０ｍＬのメスフラスコに移し、４０ｍＬの水を添加し、そして溶解するまで超音波処理する。最後に、０．６６６ｍｇ／ｍＬの最終濃度を有するように水で所定の体積に希釈して混合する。
【０１０２】
ベタヒスチン内部標準の調製物：０．０５３ｍｇ／ｍＬの最終濃度を有するまで以上に定義された溶解媒体で４．０ｍＬのベタヒスチン内部参照標準ストックの調製物を５０ｍＬに希釈し混合する。
【０１０３】
方法
システム適性：安定なベースラインが得られるまで、上記の指定条件で上記に定義された移動相を用いてカラムを平衡化する。標準調製物の６レプリケート注入液を液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録する。ベタヒスチンピークの応答を測定する。
【０１０４】
標準調製物を用いて得られるクロマトグラムにおいて：
・６レプリケート注入液のベタヒスチンピーク面積の％相対標準偏差は２．００を超えてはならない。
・ベタヒスチンピークの理論段数は１０００未満であってはならない。
【０１０５】
ベタヒスチンピークのテーリング係数は０．８０〜２．００でなければならない。
【０１０６】
手順：ブランクの溶解媒体及び試験サンプルの各々の単一注入液を液体クロマトグラフに個別に注入し、クロマトグラムを記録する。ベタヒスチンピークの応答を測定する。標準調製物の平均ピーク面積及び試験サンプルのピーク面積及び使用した作業標準のパーセント効力からのラベルクレーム基準のパーセントでベタヒスチンジヒドロクロライドの溶解量を計算する。
【０１０７】
計算：溶解したベタヒスチンジヒドロクロライドの％
【数１】
2020528045.tif 000005
式中、
Ａｕ＝サンプル調製物で得られたベタヒスチンに基づくピーク面積。
Ａｓ＝標準調製物で得られたベタヒスチンに基づく平均ピーク面積。
Ｗ１＝ベタヒスチンジヒドロクロライド作業標準のｍｇ単位の重量。
Ｌ．Ｃ．＝ベタヒスチンジヒドロクロライドのｍｇ／錠単位のラベルクレーム。
Ｐ＝ベタヒスチンジヒドロクロライド作業標準のそのままのパーセント効力。
【０１０８】
各時間点の終了時のパーセント薬剤損失に対する補正因子を計算する。後続の時間点で得られた％溶解の値にこの補正因子を加算する。
【数２】
2020528045.tif 000006
【０１０９】
０．５時間（ｈｒ）点では：第０．５ｈｒの％溶解。
１時間（ｈｒ）点では：第０．５ｈｒの補正因子＋第１ｈｒの％溶解。
４時間（ｈｒ）点では：（第０．５ｈｒ＋第１ｈｒ）の補正因子＋第４ｈｒの％溶解。
８時間（ｈｒ）点では：（第０．５ｈｒ＋第１ｈｒ＋第４ｈｒ）の補正因子＋第８ｈｒの％溶解。
１６時間（ｈｒ）点では：（第０．５ｈｒ＋第１ｈｒ＋第４ｈｒ＋第８ｈｒ）の補正因子＋第１６ｈｒの％溶解。
２４時間（ｈｒ）点では：（第０．５ｈｒ＋第１ｈｒ＋第４ｈｒ＋第８ｈｒ＋第１６ｈｒ）の補正因子＋第２４ｈｒの％溶解。
【０１１０】
結果
０．５時間〜２４時間の時間点における異なる溶解条件に付された本発明の実施例１の組成物から放出されたベタヒスチンジヒドロクロライドの重量パーセント、さらには相対標準偏差を表２に示す。
【０１１１】
【表３】
2020528045.tif 000007
【０１１２】
本発明のベタヒスチンジヒドロクロライド４８ｍｇの組成物は、ｐＨにかかわらず所要の溶解プロファイルを有することが、表２の溶解プロファイル結果からを示された。そのことは、１時間で３０％までのベタヒスチンが溶解され、２時間で３５％〜４５％のベタヒスチンが溶解され、４時間で４６％〜６０％のベタヒスチンが溶解され、８時間で６１％〜８０％のベタヒスチンが溶解され、１６時間で８１％〜９７％のベタヒスチンが溶解され、且つ２４時間で９８重量％〜１００重量％のベタヒスチンが溶解されることを意味する。
【０１１３】
さらに、０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中４０％までのエタノールの存在下で溶解試験を２時間まで実施した場合でさえも、表２に示された目標溶解プロファイルが維持された。
【０１１４】
そのため、ｐＨ非依存溶解性を示すとともに、早期の時間（０〜２時間）で用量ダンピング効果を回避するので（エタノールの存在下でさえも）、本発明の組成物は有利である。さらに、本発明の組成物はまた、ベタヒスチンジヒドロクロライドの溶解がすでに開始されている場合でさえも（すなわち４〜１６時間）、追加の制御放出層又はコーティングを必要とすることなくベタヒスチンジヒドロクロライドの放出の制御を可能にする。また、１日１回の投与で２４時間にわたり、さらには数日後の長期間にわたり（複数回投与の定常状態）治療有効量のベタヒスチンの維持を可能にするので、本発明の組成物は有利である。また、本発明の組成物は、薬剤が長期間にわたり定常状態で放出されるため、ピーク及びトラフの血漿中濃度間の変動がより少なくなり、耐容性の向上をもたらす。
【０１１５】
実施例３−生物学的利用能試験
本発明の持続放出組成物の生物学的利用能を調べた。
【０１１６】
Ａ．試験の設計
摂食条件下の正常健常成人ヒト被験者において、オープンラベル、釣合い型、ランダム化、２治療、２シーケンス、２期間、クロスオーバー、経口投与、比較生物学的利用能試験として、試験を行った。
【０１１７】
Ｂ．志願者
１６名の被験者を試験に登録する同意を得たうえで、さらに以下の選択基準を満たした十分な数の健常成人ヒト志願者をスクリーニングした。
−年齢１８〜４５歳（両端の値を含む）の健常成人ヒト被験者。
−ｋｇ単位の体重／ｍ２単位の身長として計算したとき１８．５〜３０．０（両端の値を含む）の体重指数（ＢＭＩ）を有する。
−有意な疾患や臨床的に有意な異常のスクリーニング時所見、病歴、臨床検査、検査室評価、１２誘導心電図、及び胸部Ｘ線記録（背腹像）を有していない。
−治験医師の見解で試験手順の理解及び遵守が可能である。
−非喫煙者且つ非アルコール依存者の志願者。
−試験への参加に関して自発的な書面によるインフォームドコンセントを得ることが可能である。
−女性被験者の場合：
−試験に参加する少なくとも６ヶ月前に外科的避妊を受けるか、又は
−出産可能性のある場合、試験期間中に好適且つ有効な二重バリア避妊法若しくは子宮内避妊具を自発的に使用し、且つ
−血清中妊娠試験が陰性でなければならない。
【０１１８】
Ｃ．サンプル
生物学的利用能試験に使用されるサンプルは以下の通りである。
ａ）試験サンプル：４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドを有するアルミニウム−アルミニウムブリスター内にパッケージされた錠剤の形態の実施例１の持続放出組成物、及び
ｂ）参照試験：錠剤の形態のBetaserc（登録商標）２４ｍｇ。
【０１１９】
Ｄ．試験方法
周囲温度の２４０±０２ｍＬの飲料水と共に座位の被験者に試験サンプル及び参照サンプルを投与した。嚥下される錠剤は、咀嚼も破砕もすることなくまるごとでなければならない。
試験サンプルでは：
少なくとも１０時間の一晩にわたる絶食の後、３０分以内に消費する必要のある標準化された高脂肪高カロリーの菜食の朝食を被験者に与えた。標準化された高脂肪高カロリーの菜食の朝食を与えた３０分後、試験サンプルを１回投与するようにした。
参照サンプルでは：
少なくとも１０時間の一晩にわたる絶食の後、３０分以内に消費する必要のある標準化された高脂肪高カロリーの菜食の朝食を被験者に与えた。標準化された高脂肪高カロリーの菜食の朝食を与えた３０分後、参照サンプル品の１回目の投与を行った。さらに、最初の投与の１１．５時間後、３０分以内に消費する必要のある標準化された高脂肪高カロリーの菜食の朝食を再び与えた。２回目の投与を１２．００時間に行った（２回の連続した投与間のインターバルは１２時間±５分間である）。
【０１２０】
サンプリング
初期に及び投与後の各時間（すなわち各時間点）で血液を採取した。
【０１２１】
被験者の前腕静脈に配置された留置静脈内カニューレ（Venflon）を介して血液サンプルを採取した。ハウジング時にすべての血液サンプルの採取でカニューレの閉塞を予防するために０．５ｍＬの正常生理食塩水溶液を注入することにより、可能な限り長時間にわたり静脈内留置カニューレをin situに維持した。
【０１２２】
１０℃未満で５分間にわたり３０００・１００ｒｃｆで血液サンプルを遠心分離して血漿を分離した。分離した血漿をあらかじめラベルを付けたポリプロピレン管に移して、ドライアイスの入ったボックス内又は所要により一時保存のために−６５±１０℃の温度のフリーザー内に直立した状態で貯蔵した。
【０１２３】
最後に、ドライアイスボックス内に保持することによりサンプルを移した。また、分析終了まで−６５±１０℃のバイオ分析フリーザー内に貯蔵した。
【０１２４】
決定
本方法は、あらかじめ決められた時間点における２４時間にわたるベタヒスチン代謝物２−ピリジル酢酸（２−ＰＡＡ）の血漿中濃度の測定を含んでいた。
【０１２５】
２−ピリジル酢酸代謝物の平均血漿中濃度を決定した。
【０１２６】
本発明の試験サンプルの１日１回の投与後及び参照サンプルの１日２回の投与後の２−ピリジル酢酸濃度の値を表３にまとめた。さらに、試験サンプルの１日２回の投与後の血漿中濃度−時間プロファイルを図１に示す。
【０１２７】
【表４】
2020528045.tif 000008
【０１２８】
さらに、本発明の組成物（実施例１）の１日１回の投与後及び参照サンプルの１日２回の投与後に呈した主要薬動学的パラメーターをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により測定した。
【０１２９】
とくに、試験サンプル及び参照サンプルのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｌａｇ、ｔ１／２（半減期）、及びλｚ（排出速度定数）さらには標準偏差（ＳＤ）の値を表４にまとめた。
【０１３０】
【表５】
2020528045.tif 000009
【０１３１】
ベタヒスチン代謝物２−ピリジル酢酸に関する試験サンプル対参照サンプルの相対生物学的利用能分析（すなわち、幾何最小二乗平均、比、９０％信頼区間、被験者内ＣＶ、及び検出力）を表５にまとめた。
【０１３２】
【表６】
2020528045.tif 000010
【０１３３】
４８ｍｇを含有する本発明の組成物の１日１回の投与は、参照化合物の１日２回の投与よりも低い最大血中濃度及びそれよりも高い最小血中濃度を呈することが、以上の薬動学的パラメーター及び以上の表に示されるベタヒスチン代謝物２−ピリジル酢酸の平均血漿中濃度の値から実証された。そうすることが有利であるのは、活性成分の耐容性さらには有効性の制御が向上するからである。
【０１３４】
また、以上に挙げた値から、血漿中濃度変動が低減されることも示された。こうして血漿中変動が低減されることにより、１日１回の投与後２４時間にわたりベタヒスチンの血漿中治療有効量を維持することが可能になり、２４ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドを含有する即時放出組成物（参照サンプル）の１日２回の投与に伴う過少投与又は過剰投与の副作用を回避することが可能になる。
【０１３５】
さらに、驚くべきことに、本発明の組成物の１日１回の投与後に呈した全薬剤暴露を表すＡＵＣの値は、即時放出参照サンプルの１日２回の投与後に得られた全薬剤暴露にバイオ等価であることを見いだした。つまり、ベタヒスチンジヒドロクロライドが本発明の組成物から吸収されて薬剤作用部位で利用可能になる速度及び程度は参照サンプルと同一であるので、本発明の組成物は同程度の生物学的利用能を有することになる。したがって、本発明の組成物の１日１回の投与は、欧州医薬品庁（European medicines Agency）（ＥＭＡ）の調節放出製剤に関するガイドラインに準拠した即時放出参照の１日２回の投与と等価であるとみなすことが可能である。
【０１３６】
結論として、４８ｍｇのベタヒスチンジヒドロクロライドに等価なベタヒスチン又はその医薬塩を含む本発明の組成物は、１日の摂取回数を低減することにより患者へのベタヒスチン投薬用量を単純化しうる。そうすることが有利であるのは、患者による中断のパーセントを低減することが可能になり、その結果として治療の有効性を向上させることが可能になるからである。
【０１３７】
引用リスト
１．Kovshel A. Yu. et al, ”sustained release betahistine tablets: elaboration of their composition and technology”, Pharmacy, 2014, vol. 6, pp. 40.
２．Quality of prolonged release oral solid dosage forms Directive 75/318/EEC October 1992. Section 3AQ19a pp. 167-174.
３．Public Assessment Report of the Medicines Evaluation Board in The Netherlands for betahistine hydrochloride (EU-procedure number: NL/H/1046/01-02/MR; Registration number in the Netherlands: RVG 34738, 34739; 25 March 2008)
４．”Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms” European medicines Agency (EMA) available on june 2017 in the website EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1.
【図１】
2020528045.tif 000011
【国際調査報告】
2020528045.tif 000012