(57)【要約】  卵巣癌の有病率に鑑みて、新たな有効な化学療法処置の必要がある。その必要がある患者の卵巣癌の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある患者の卵巣癌の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
卵巣癌が大網からである、請求項１に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
癌がプラチナ抵抗性である、請求項１または２に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
癌がＢＲＣＡ−１／２野生型である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
癌が再燃性および／または不応性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
癌が原発癌である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が１つ以上のさらなる薬剤（単数または複数）との組み合わせで用いられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
さらなる薬剤がカルボプラチンおよび／またはパクリタキセルから選択される、請求項７に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
チノスタムスチンおよびさらなる薬剤（単数または複数）が同時的に、順次に、または別々に投与される、請求項７〜８のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が単剤療法として用いられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、０．３ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２患者体表面積；または６０から１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積；または８０から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、２８日の処置サイクルの第１、８、および１５日にまたは２８日の処置サイクルの第１および１５日に、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、６０分の輸液時間；または４５分の輸液時間；または３０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、２８日の処置サイクルの第１および１５日に、６０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
患者がチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩および放射線療法によって処置される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
前記放射線療法処置が、連続５〜１０日間の１から５Ｇｙ、好ましくは連続５〜１０日間の２Ｇｙのドーズで、その必要がある患者に与えられる、請求項１５に記載の卵巣癌の処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩とカルボプラチンおよび／またはパクリタキセルから選択されるさらなる薬剤（単数または複数）とを含む、組み合わせ。
【請求項１８】
式Ｉの化合物およびさらなる薬剤（単数または複数）のモル比が：１：２０００から２０００：１；１：１００から１：２０００；１：５００から１：１０００；１：５００から１：９００から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
医薬的に許容される担体と請求項１７〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせとを含む医薬組成物。
【請求項２０】
チノスタムスチンもしくはその医薬的に許容される塩を卵巣癌を処置するための説明書と共に含むキット；またはチノスタムスチンもしくはその医薬的に許容される塩ならびにカルボプラチンおよび／もしくはパクリタキセルから選択されるさらなる薬剤（単数もしくは複数）を任意に卵巣癌を処置するための説明書と共に含むキット。
【請求項２１】
医薬としての使用のための、請求項１７〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせ、請求項１９に記載の組成物、または請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
その必要がある患者の癌の処置への使用のための、請求項１７〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせ、請求項１９に記載の組成物、または請求項２０に記載のキット。
【請求項２３】
癌が卵巣癌である、請求項２２に記載の組み合わせ、組成物、またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、特に卵巣癌を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は最も生命を脅かす疾患の１つである。癌は、体の一部の細胞がコントロール不能な成長を経験する状態である。アメリカ癌協会からの最新のデータに従うと、２０１７年にはＵＳＡにおいて癌の１６９万の新たなケースがあるであろうということが見込まれる。癌は米国における死亡の二番目の最大の原因（心臓疾患のみに次ぐ二番目）であり、２０１７年には６０１，０００人超の生命を奪うであろう。事実、癌を発生する平均生涯リスクは米国人男性では４０．８％、米国人女性では３７．５％であるということが見込まれる。ゆえに、米国において、癌は重大な公衆衛生の負担をなしており、大きなコストにあたる。癌の型と癌を発生する集団の相対的割合とは遺伝的素因および食事などの多くの異なる因子に依存して変わるが、これらの数字は他所の世界中のほとんどの国において反映される。
【０００３】
数十年に渡って、外科手術、化学療法、および放射線は種々の癌について確立された処置であった。通常は、患者はそれらの疾患の型および程度に依存してこれらの処置の組み合わせを受ける。だが、外科処置（すなわち患部組織の除去）が不可能であるときには、化学療法が癌患者のための最も重要なオプションである。外科手術は、場合によっては、例えば乳部、結腸、および皮膚のある種の部位に位置する腫瘍を除去することに有効であるものの、それは、背骨などの他の部分に位置する腫瘍の処置にも、血液および造血組織（例えば骨髄）の癌を包含する播種性血液癌の処置にも用いられ得ない。かかる癌は多発性骨髄腫、リンパ腫、および白血病を包含する。放射線治療にはイオン化放射線に対する生体組織の暴露が関わり、暴露された細胞に死または損傷を引き起こす。放射線治療の副作用は急性かつ一時的であり得るが、他のものは不可逆的であり得る。化学療法には細胞複製または細胞代謝の遮断が関わる。これは最も多くの場合には乳、肺、および精巣癌の処置に用いられる。化学療法の無効の主な原因の１つは癌細胞による薬剤抵抗性の発生であり、疾患の再発またはさらには死に至り得る深刻な問題である。それゆえに、より有効な癌処置が必要とされている。
【０００４】
固形腫瘍は、嚢胞または液体部分を通常は含有しない組織の異常な集塊である。固形腫瘍は良性（癌ではない）または悪性（癌）であり得る。異なる型の固形腫瘍はそれらを形成する細胞の型から名付けられる。固形腫瘍の例は癌腫および肉腫である。世界中で生起する４つの最も普通の癌は、全て固形腫瘍、つまり肺、乳、腸、および前立腺癌である。これらの４つの固形腫瘍癌は世界中で診断される全ての癌の大体１０分の４を占める。
【０００５】
アメリカ癌協会に従うと、２０１７年の米国における卵巣癌の見込みは、約２２，４４０人の女性が卵巣癌の新たな診断を受け、約１４，０８０人の女性が卵巣癌で死ぬということである。
【０００６】
卵巣癌は女性の癌死の第５位であり、女性の生殖系のいずれかの他の癌よりも多くの死を占める。その生涯に卵巣癌になる女性のリスクは約７５分の１である。卵巣癌で死ぬその生涯確率は約１００分の１である。
【０００７】
卵巣癌は主に年配の女性で発生する。卵巣癌と診断される女性の約半分は６３才またはより年配である。それはアフリカ系アメリカ人女性よりも白人女性において普通である。
【０００８】
卵巣癌の有病率に鑑みて、新たな有効な化学療法処置の必要がある。
【０００９】
特許文献１では、下の式Ｉの化合物が開示されている。これは、ＨＤＡＣによって制御される経路を強力に阻害するファースト・イン・クラスの二機能性アルキル化・ＨＤＡＣｉ融合分子である。
【化１】
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【００１０】
生物学的アッセイは、式Ｉの化合物がＨＤＡＣ酵素を強力に阻害するということを示した（９ｎＭというＨＤＡＣ１のＩＣ５０）。式Ｉの化合物はチノスタムスチンというＩＮＮを有し、当分野においてはＥＤＯ−Ｓ１０１としてもまた公知である。これはＡＫ−ＤＡＣ（ファースト・イン・クラスのアルキル化デアセチラーゼ分子）であり、これは、前臨床研究においては、同時に癌細胞内のＤＮＡ鎖へのアクセスを改善すること、それらを切断すること、および損傷修復をブロックすることが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０８５３７７号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の態様では、その必要がある患者の卵巣癌の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１３】
驚くべきことに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は卵巣癌の処置に特に有効であるということが見出され、活性データはこの化合物に対する強い感受性を示した。それゆえに、卵巣癌の新たな有効な処置の必要は本発明によって満たされる。
【００１４】
本発明のさらなる態様では、卵巣癌の処置のための医薬の製造のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様では、その必要がある患者の卵巣癌を処置する方法が提供され、前記患者にチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００１６】
本発明のさらなる態様では、卵巣癌を処置するための説明書と一緒になったチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を含むキットが提供される。
【００１７】
さらなる態様においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は１つ以上のさらなる薬剤（単数または複数）との組み合わせで投与され得る。さらなる薬剤はカルボプラチンであり得る。さらなる薬剤はパクリタキセルであり得る。さらなる薬剤はカルボプラチンおよびパクリタキセル両方であり得る。
【００１８】
組み合わせで用いられるときに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数もしくは複数）は同時的に、順次に、または別々に投与され得る。ある実施形態において、薬剤は同時的に投与される。さらなる実施形態において、薬剤は順次に投与される。その上のさらなる実施形態において、薬剤は別々に投与される。
【００１９】
さらなる態様においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩とカルボプラチンおよび／またはパクリタキセルから選択されるさらなる薬剤（単数または複数）とを含む組み合わせが提供される。
【００２０】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩とカルボプラチンおよび／またはパクリタキセルから選択されるさらなる薬剤（単数または複数）との組み合わせは、卵巣癌などの癌の処置に特に有効であることが発見された。そのため、それらは癌のより有効な処置を発見するという問題に対処するための取り組みにおいて高度に有望である。
【００２１】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数または複数）は、同時的に、順次に、または別々に投与され得る。ある実施形態において、薬剤は同時的に投与される。さらなる実施形態において、薬剤は順次に投与される。その上のさらなる実施形態において、薬剤は別々に投与される。
【００２２】
さらなる態様においては、医薬的に許容される担体と本発明に従う組み合わせとを含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
さらなる態様においては、本発明に従う組み合わせと任意に患者を処置するための説明書とを含むキットが提供される。
【００２４】
さらなる態様においては、医薬としての使用のための本発明に従う組み合わせが提供される。
【００２５】
さらなる態様においては、癌の処置への使用のための本発明に従う組み合わせが提供される。
【００２６】
さらなる態様においては、癌の処置のための医薬の製造のための本発明に従う組み合わせの使用が提供される。
【００２７】
さらなる態様においては、その必要がある患者の癌を処置する方法が提供され、本発明に従う組み合わせを投与することを含む。
【００２８】
次の特徴は本発明の全ての態様に該当する。
癌は卵巣癌であり得る。
卵巣癌は大網からであり得る。
卵巣癌は原発癌であり得る。
卵巣癌は再燃性および／または不応性であり得る。
卵巣癌はプラチナ抵抗性であり得る。
卵巣癌はＢＲＣＡ−１／２野生型であり得る。
卵巣癌は限局性であり得る。
卵巣癌は転移性であり得る。
卵巣癌は進行してい得る。
卵巣癌は少なくとも１ラインの標準治療の後に進行してい得る。
チノスタムスチンは単剤療法として投与され得る。
１つ以上の薬剤（単数または複数）がチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩との組み合わせで投与され得る。
組み合わせは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数または複数）であり得る。
さらなる薬剤はカルボプラチンであり得る。
さらなる薬剤はパクリタキセルであり得る。
さらなる薬剤はカルボプラチンおよびパクリタキセルであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、原発卵巣癌患者＃５２８４からのサンプルを用いる実施可能性研究の結果を示している。
【図２】図２は、原発卵巣癌患者＃５２８５からのサンプルを用いる同一の実施可能性研究の結果を示している。
【図３】図３は、卵巣癌スフェロイドモデルにおける単剤療法としての（５μＭにおける）ＥＤＯ−Ｓ１０１の活性を示している（ｎ＝８）。
【図４】図４は、卵巣癌スフェロイドモデルにおける組み合わせ治療としてのＥＤＯ−Ｓ１０１の活性を示している（ｎ＝８）。
【図５】図５は、プラチナ感受性およびプラチナ抵抗性モデルにおいてＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチンおよびカルボプラチン＋パクリタキセルを比較している。
【図６】図６は、原発卵巣癌患者＃５２９５からのサンプルを用いて７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供している。
【図７】図７は、原発卵巣癌患者＃５２９６からのサンプルを用いて７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供している。
【図８】図８は、原発卵巣癌患者＃５３１０からのサンプルを用いて７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供しており、患者の手術から収集されたならびに卵巣および大網から採取された腫瘍材料において、単独のおよびカルボプラチンまたはパクリタキセルとの組み合わせのＥＤＯ−Ｓ１０１を比較している。
【図９】図９は、原発卵巣癌患者＃５３１１からのサンプルを用いて７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供している。
【図１０】図１０は、原発卵巣癌患者＃５３２９からのサンプルを用いて７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供している。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本願においてはいくつもの一般的な用語および言い回しが用いられ、これらは次の通り解釈されるべきである。
【００３１】
式Ｉの化合物はチノスタムスチンというＩＮＮを有し、当分野においてはＥＤＯ−Ｓ１０１としてもまた公知である。ＩＵＰＡＣ名称は７−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドである。
【化２】
2020523356.tif 000004
【００３２】
「患者」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ、および同類）、および非哺乳動物（例えば鳥および同類）を包含する。
【００３３】
「医薬的に許容される塩」は、上で定義されている通り、医薬的に許容されかつ所望の薬理学的活性を持っている本発明の化合物の塩を意味する。かかる塩は、無機酸によってまたは有機酸によって形成される酸付加塩を包含する。医薬的に許容される塩は塩基付加塩をもまた包含し、これらは、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することが能うときに形成され得る。一般的には、例えば、かかる塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論量の適宜の塩基または酸と水中もしくは有機溶媒中または２つの混合物中で反応させることによって調製される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。酸付加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの鉱酸付加塩、ならびに例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、トシル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸（naphthalenesulphonae）、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸付加塩を包含する。アルカリ付加塩の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、およびアンモニウム塩などの無機塩、ならびに例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩を包含する。
【００３４】
本発明において、チノスタムスチンの医薬的に許容される塩は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、マンデル酸、サリチル酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、または酢酸塩であり得る。
【００３５】
驚くべきことに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は驚くべき有効性を固形腫瘍に示すということが発見された。特に、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は卵巣癌の処置に有用であるということが発見された。
【００３６】
卵巣癌研究基金アライアンスに従うと、卵巣癌は婦人科癌死の一番の原因であり、女性の癌関連死の５番目の最大の原因であり、女性の１１番目の最も普通の癌である。国立癌研究所（ＵＳ）統計に従うと、２００７年および２０１３年の間に卵巣癌と診断された女性の５年生存率は４７％であった。
【００３７】
卵巣腫瘍の３つの型が存在することが公知である：癌腫（上皮性）、胚細胞、および性索間質性。最も普通の型の卵巣癌は卵巣癌腫であり、これは卵巣癌アクションＵＫに従うと全ての卵巣癌件数の凡そ９０％にあたり、最も普通には４０および６０歳の間の女性において起こる。卵巣癌の事例の凡そ１０％は遺伝した遺伝子変異につながってい得る。かかる遺伝子変異が遺伝している女性は、疾患を発生することが変異なしの女性よりも最高で５０％蓋然的である。最も侵攻的で変異性の卵巣癌の多くは、ＤＮＡ損傷修復経路に関与する遺伝子の変異；例えば、ＢＲＣＡ−１、ＢＲＣＡ−２、およびｐ５３などの遺伝子の変異を有する。高度に侵攻的な卵巣癌の凡そ５０％においては、正常なＤＮＡ損傷修復経路は結果的に機能不全である。卵巣癌において発見される他の普通の遺伝子変異は、転写因子をコードするＮＦ１および細胞周期を制御するＣＤＫ１２の変異を包含する。
【００３８】
卵巣癌の現行の標準治療は外科手術、放射線療法、および化学療法を包含する。化学療法薬剤はパクリタキセル（paxlitaxtel）、カルボプラチン、シスプラチン、トポテカン、ドキソルビシン、およびゲムシタビン（gebcitabine）を包含する。多くの侵攻的な卵巣癌はプラチナ抵抗性であり、それらについては、シクロホスファミドなどの代替的な薬剤が用いられ得る。
【００３９】
卵巣癌の有病率と現行の治療に対する抵抗性とに鑑みて、新たな有効な化学療法処置の必要がある。
【００４０】
患者に投与されるチノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩の治療上有効な量は、いずれかの医学的処置に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、処置される対象に本発明に従う治療効果を授ける量である。治療効果は客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指摘を与えるか、それを感ずる）であり得る。本発明に従うチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が０．３ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２患者体表面積または６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量範囲で包含されるものであると思われる。好ましい実施形態において、用量範囲は８０から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積である。
【００４１】
いずれかの具体的な患者についての特定の治療上有効なドーズレベルは、障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排泄速度；処置の継続時間；使用される特定の化合物と組み合わせでまたは同時的に用いられる薬剤；ならびに医学分野において周知の同類の因子を包含する種々の因子に依存するであろう。
【００４２】
「原発癌」は、体の元々のまたは最初の腫瘍である。原発腫瘍からの癌細胞は体の他の一部まで広がり、新たなまたは二次腫瘍を形成し得る。これは転移と呼ばれる。
【００４３】
「転移性癌」。癌は体内に広がる能力を有する。癌細胞は近傍の正常組織に移動することによって局所的に広がり得る。癌は近傍のリンパ節、組織、または器官まで領域的にもまた広がり得る。ゆえに、癌は体の遠隔の一部まで広がり得る。これが起こるときには、これは転移性癌（ステージＩＶ癌としてもまた公知）と呼ばれ、癌細胞が体の他の一部に広がるプロセスは転移と呼ばれる。それゆえに、転移においては、癌細胞はそれらが最初に形成されたところ（原発癌）から抜け出し、血液またはリンパ系を通って進み、体の他の一部において新たな腫瘍（転移性腫瘍）を形成する。
【００４４】
転移性癌細胞は、癌が発見される場所の細胞ではなく原発癌のもののような特徴を有する。これは医師が癌が転移性であるかどうかを見分けることを可能にする。転移性癌は原発癌と同じ名称を与えられる。例えば、肺まで広がった乳癌は肺癌ではなく転移性乳癌と呼ばれる。これは肺癌としてではなくステージＩＶ乳癌として処置される。
【００４５】
転移性卵巣癌は、体の新たな位置に転移した卵巣癌を言う。癌はステージＩＶ卵巣癌として処置される。
【００４６】
「進行した癌」は、治癒可能ではないが処置には応答する癌である。それは寿命を延ばすので、疾患を指向した治療はなお非常に重要である。末期癌では、治療は疾患の進行性が原因で生存をあまり延ばし得ず、緩和ケアが主な処置オプションである。
【００４７】
本発明に従う「単剤療法」は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が単剤として単独で投与されるということを意味する。すなわち、それはさらなる薬剤（単数または複数）との組み合わせでは投与されない。かかる薬剤の例は、プロテアソーム阻害剤、グルココルチコイド、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤を包含する（が、これらに限定されない）。しかしながら、チノスタムスチン単剤療法は放射線療法を包含し得る。
【００４８】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の投与形態の好適な例は、限定なしに、経口、外用、非経口、舌下、直腸、膣内、眼内、および鼻腔内を包含する。非経口投与は、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を包含する。好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、非経口的に、最も好ましくは静脈投与される。
【００４９】
「ＢＲＣＡ−１／２野生型」。ＢＲＣＡ−１は１７番染色体上に発見される遺伝子である。ＢＲＣＡ−２は１３番染色体上に発見される遺伝子である。ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２は腫瘍抑制蛋白質を産生するヒト遺伝子である。これらの蛋白質は、損傷したＤＮＡを修復することを助け、ゆえに、各細胞の遺伝子材料の安定性を保証することに役割を演ずる。これらの遺伝子のどれかが変異または異常化しており、そのため、その蛋白質産物が正しく作られないかまたは機能しないときには、ＤＮＡ損傷は適切に修復され得ない。結果として、細胞は癌に至り得る追加の遺伝子異常化を発生することがより蓋然的である。ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２の特定の遺伝した変異はとりわけ女性の乳および卵巣癌のリスクを増大させるが、それらはいくつかの追加の型の癌の増大したリスクともまた結びつけられている。ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２に遺伝した変異を有する人々は、これらの変異を有さない人々よりも若年で乳および卵巣癌を発生する傾向がある。
【００５０】
有害なＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２変異は個人の母親または父親から遺伝し得る。これらの遺伝子の１つに変異を保有する親の各子供は、変異が遺伝する５０％の確率（または２分の１の確率）を有する。ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２の変異の効果は、個人の遺伝子の第２のコピーが正常であるときでさえも見られる。
【００５１】
対照的に、変異していないＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２遺伝子を有する個人は、「野生型の」すなわち変異していない遺伝子を有する。ＢＲＣＡ−１／２野生型は、変異していないＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２遺伝子を有する患者を意味する。ある実施形態において、ＢＲＣＡ−１／２野生型患者は変異したＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２遺伝子を有さない。さらなる実施形態において、ＢＲＣＡ−１／２野生型患者は変異したＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２遺伝子を有さない。
【００５２】
乳および／または卵巣癌を発生する女性の生涯リスクは、彼女にＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２の有害な変異が遺伝している場合には多大に増大する。一般集団の女性の約１２％はそれらの一生のいつかに乳癌を発生するであろう。対照的に、最近の大型研究は、有害なＢＲＣＡ−１変異が遺伝している女性の約７２％および有害なＢＲＣＡ−２変異が遺伝している女性の約６９％が８０の年齢までに乳癌を発生するということを見込んでいる。一般集団からの女性のように、有害なＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２変異のものは、乳癌診断後の数年に反対側の（対側）乳房に新たな原発癌を発生する高いリスクをもまた有する。最初の乳癌診断の２０年後までに、有害なＢＲＣＡ−１変異が遺伝している女性の約４０％および有害なＢＲＣＡ−２変異が遺伝している女性の約２６％がそれらの別の乳房に癌を発生するということが見込まれている。一般集団の女性の約１．３％はそれらの一生のいつかに卵巣癌を発生するであろう。対照的に、有害なＢＲＣＡ−１変異が遺伝している女性の約４４％および有害なＢＲＣＡ−２変異が遺伝している女性の約１７％が８０の年齢までに卵巣癌を発生するということが見込まれている。そのため、変異したＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２遺伝子を有する患者は、癌になる増大したリスクを保有する。
【００５３】
同時に、ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２遺伝子の変異の存在はＢＲＣＡ−１／２変異腫瘍のＤＮＡ修復経路を限定し、プラチナ剤のようなＤＮＡ損傷薬剤を包含するある種の治療に対してこれらの腫瘍をより敏感にする。それゆえに、ＢＲＣＡ−１／２野生型である患者はより悪い予後およびアウトカムを有し得る。
【００５４】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、その必要がある患者への０．３ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される。
【００５５】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、その必要がある患者への６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される。
【００５６】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、その必要がある患者への８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される。
【００５７】
本発明の実施形態においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、好ましくは、２８日の処置サイクルの第１、８、および１５日にまたは２８日の処置サイクルの第１および１５日に、その必要がある患者に投与され得るということが発見された。
【００５８】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、２８日の処置サイクルの第１および１５日に投与される。
【００５９】
本発明の実施形態においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、好ましくは６０分の輸液時間；または４５分の輸液時間；または３０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に投与され得るということが発見された。
【００６０】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は６０分の輸液時間に渡って投与される。
【００６１】
好ましい実施形態においては、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩は、８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、２８日の処置サイクルの第１および１５日に、６０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に投与される。
【００６２】
本発明の実施形態においては、説明書と一緒になったチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬を含むキットが提供される。
【００６３】
説明書は、処置されようとする固形腫瘍の状態；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排泄速度；処置の継続時間；使用される特定の化合物と組み合わせでまたは同時的に用いられる薬剤；ならびに医学分野において周知の同類の因子などの変数に従って、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを指導し得る。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態において、前記処置の必要がある患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による固形腫瘍（単数または複数）の処置と共に（それに先行して、その間に、またはその後にを包含する）、放射線療法を与えられる。本発明の実施形態において、患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩および放射線療法によって処置される。好ましくは、患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による処置に先行して放射線療法処置を与えられる。放射線療法は、連続５〜１０日間の１から５Ｇｙ、好ましくは連続５〜１０日間の２Ｇｙのドーズで与えられ得る。
【００６５】
本発明のさらなる実施形態において、前記処置の必要がある患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による固形腫瘍の処置に先行してまたはその後に、放射線療法を与えられる。好ましくは、患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による処置に先行して、放射線療法処置を与えられる。放射線療法は、連続５〜１０日間の１から５Ｇｙ、好ましくは連続５〜１０日間の２Ｇｙのドーズで与えられ得る。
【００６６】
経口投与を意図されるときに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、固体または液体形態であり得る。ここで、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態は、本明細書において固体または液体どちらかとして見なされる形態のうちに包含される。
【００６７】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、製薬分野において周知の方法論を用いて投与のために調製され得る。好適な医薬製剤および担体の例はＥ．Ｗ．マーチン（Martin）による「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に記載されている。
【００６８】
経口投与のための固体組成物としては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸薬、カプセル、チューインガム、ウェハース、または同類の形態に製剤され得る。かかる固体組成物は典型的には１つ以上の不活性な希釈剤または担体を含有する。糖、ポリアルコール、可溶性ポリマー、塩、および脂質などの、担体または希釈剤として普通に用いられるいずれかの不活性な賦形剤は本発明の組成物に用いられ得る。使用され得る糖およびポリアルコールは、限定なしに、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを包含する。ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、およびデキストランは、使用され得る可溶性ポリマーの例示である。有用な塩は、限定なしに、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、および塩化カルシウムを包含する。使用され得る脂質は、限定なしに、脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質、およびリン脂質を包含する。
【００６９】
加えて、次の１つ以上が存在し得る：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、またはゼラチン；賦形剤、例えばデンプン、ラクトース、またはデキストリン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、および同類；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン；香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー；および着色料。
【００７０】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物がカプセル（例えばゼラチンカプセル）の形態であるときには、それは上の型の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール、シクロデキストリン、または脂肪油を含有し得る。
【００７１】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルション、または懸濁液の形態であり得る。液体は経口投与にとってまたは注射による送達にとって有用であり得る。経口投与を意図されるときには、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物は、甘味料、保存料、色素／着色料、およびフレーバーエンハンサーの１つ以上を含み得る。注射による投与のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物では、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤、および等張化剤の１つ以上もまた包含され得る。
【００７２】
好ましい投与経路は非経口投与であり、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈、皮下、鼻腔内、硬膜外、鼻腔内、脳内、心室内、髄腔内、膣内、または経皮を包含するが、これらに限定されない。好ましい投与モードは医者の裁量に任され、部分的には、医学的状態の部位（例えば癌の部位）に依存するであろう。より好ましい実施形態においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は静脈投与される。
【００７３】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬の液体形態は、溶液、懸濁液、または他の同類の形態であり得、次の１つ以上をもまた包含し得る：無菌の希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば合成モノもしくはジグリセリド（digylceride）、ポリエチレングリコール、グリセリン、または他の溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；および張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口の組み合わせまたは組成物は、ガラス、プラスチック、または他の材料から作られたアンプル、ディスポーザブルシリンジ、またはマルチドーズバイアル中に封入され得る。生理食塩水は好ましいアジュバントである。
【００７４】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、いずれかの便利な経路によって、例えば輸液またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜層からの吸収によって、好ましくはボーラスによって投与され得る。
【００７５】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物の例は国際公開第２０１３／０４０２８６号に開示されている。
【００７６】
本発明は、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩ならびにカルボプラチンおよび／またはパクリタキセルの組み合わせを包摂する。
【００７７】
本発明の組み合わせの１つの実施形態において、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数または複数）は、同時的、順次、または別々の投与のために適合させられる。好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数または複数）は同時的の投与のために適合させられる。
【００７８】
本発明の組み合わせの１つの実施形態において、組み合わせは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩；およびカルボプラチンを含む。
【００７９】
本発明の組み合わせの１つの実施形態において、組み合わせは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩；およびパクリタキセルを含む。
【００８０】
本発明の組み合わせの１つの実施形態において、組み合わせは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩；ならびにカルボプラチンおよびパクリタキセルを含む。
【００８１】
本発明の組み合わせにおけるカルボプラチン対チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩のモル比は典型的には１：２０００から２０００：１である。好ましくは、前記組み合わせにおけるカルボプラチン対チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩のモル比は１：２０００から１：１００であり、より好ましくは、前記組み合わせにおけるカルボプラチン対チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩のモル比は１：１０００から１：５００であり、最も好ましくは、それは１：９００から１：５００、例えば１：９００、１：８００、１：７００、１：６００、または１：５００である。
【００８２】
本発明の組み合わせにおけるパクリタキセル対チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩のモル比は典型的には１：２０００から２０００：１である。好ましくは、前記組み合わせにおけるパクリタキセル対チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩のモル比は１：２０００から１：１００であり、より好ましくは、前記組み合わせにおけるパクリタキセル対チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩のモル比は１：１０００から１：５００であり、最も好ましくは、それは１：９００から１：５００、例えば１：９００、１：８００、１：７００、１：６００、または１：５００である。
【００８３】
驚くべきことに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩とさらなる薬剤とを含む組み合わせは相乗的な組み合わせであるということが発見された。換言すると、組み合わせの力価はＣａｌｃｕｓｙｎソフトウェア（ｂｉｏｓｏｆｔ，ファーガソン，ＭＯ，ＵＳＡ）によって測定された。これはチョウ・タレイ法（チョウ（Chou）ら，アドバンシズ・イン・エンザイム・レギュレーション（Advances in Enzyme Regulation），第２２巻，ｐ．２７−５５（１９８４年））に基づき、これは次の解釈によって併用係数（ＣＩ）を計算する：
ＣＩ１＞１：アンタゴニスト効果、ＣＩ＝１：相加的効果、およびＣＩ＜１：相乗的効果。
【００８４】
本発明は次の限定しない実施例の考慮によってさらに理解され得る。
【実施例】
【００８５】
次の実施例では、チノスタムスチンはＥＤＯ−Ｓ１０１と言われる。
【００８６】
ＥＤＯ−Ｓ１０１は国際公開第２０１０／０８５３７７号の実施例６に記載されている通り調製され得る。
【００８７】
実施例１  −  卵巣癌スフェロイドモデルにおけるＥＤＯ−Ｓ１０１の活性
スフェロイドモデルを用いて、単独および組み合わせのＥＤＯ−Ｓ１０１の活性を卵巣癌細胞株において評価した。
【００８８】
ＥＤＯ−Ｓ１０１およびコントロール化合物
・  ＥＤＯ−Ｓ１０１はＥＤＯムンディファーマによって提供され、国際公開第２０１０／０８５３７７号の実施例６に記載されている通り合成された。
・  パクリタキセルはシグマから購入した。
・  カルボプラチンはシグマから購入した。
・  ボリノスタットはシグマから購入した。
【００８９】
材料および方法
個々の患者のインフォームドコンセントが与えられた後に、新鮮な原発卵巣癌サンプルを得た。患者は、臨床診断後に、化学療法開始に先立ってリクルートした。
【００９０】
ヘテロな腫瘍スフェロイドを個々の原発卵巣癌組織から調製した。酵素カクテル（ロシュ，ペンツベルク，ドイツ）を用いて腫瘍サンプルを機械的および酵素的に消化し、トリパンブルー排除試験を用いて細胞生存能を決定し、改変リキッドオーバーレイ法を用いて５０，０００の細胞密度でスフェロイドを播種した。標準的な条件における細胞培養による４８ｈ後に、処置を始める前に、上首尾なスフェロイド形成が写真によって記録された。
【００９１】
初期の実施可能性研究においては、３つの異なる時点（４８ｈ、７２ｈ、９６ｈ）について、５つの異なる濃度２．５μＭ、３．４６μＭ、５μＭ、７．５μＭ、１０μＭのＥＤＯ−Ｓ１０１によってスフェロイドを処置した。各実験は６回繰り返し、無処置（培地）コントロールならびに２つの正のコントロール（カルボプラチン＋パクリタキセルおよびボリノスタット）両方を同じ培養条件において用いた。標準的なＡＴＰアッセイを用いて、処置有効性、すなわち細胞の代謝活性（細胞生存能）の処置によって誘導される縮減を分析した。実験の結果は図１〜２に示されている。
【００９２】
ひとたび実施可能性研究を完了したら、上に記載されている通り、個々の原発卵巣癌組織から５０，０００細胞からなる腫瘍スフェロイドを調製した。４８ｈ後に、処置を始める前に、スフェロイド形成を写真によって記録した。それから、単剤としてのならびにカルボプラチン（１１０μＭ）およびパクリタキセル（１．７９μＭ）との組み合わせ治療のＥＤＯ−Ｓ１０１（５μＭ）によって、７２ｈに渡って、スフェロイドを処置した（ｎ＝６）。標準的なＡＴＰアッセイを用いて処置有効性を評価した。これの詳細は下で提供される。
【００９３】
プロメガからのＡＴＰアッセイ試験：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ルミネセンス細胞生存能アッセイは培養中の生存可能な細胞の数を決定するための均一系方法であり、存在するＡＴＰの定量化に基づいており、これは代謝的に活性な細胞の存在のシグナルである。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイはマルチウェルプレートフォーマットでの使用のために設計されており、それを自動の高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖、および細胞傷害性アッセイにとって理想的にしている。均一系アッセイ手続きには、血清を補った培地によって培養された細胞に単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を直接的に添加することが関わる。細胞洗浄、培地の除去、または複数のピペッティングステップは要求されない。
【００９４】
均一系の「添加−混合−測定」フォーマットは、細胞リシスと、存在するＡＴＰの量に比例するルミネセンスシグナルの生成とをもたらす。先の報告と一致して、ＡＴＰの量は培養中に存在する細胞数に直接的に比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応によって産生される「グロー型」ルミネセンスシグナルを生成し、これは５時間よりも多大な半減期を有する。この長時間の半減期は試薬インジェクターの必要を取り除き、複数プレートの連続または回分モード処理のためのフレキシビリティを提供する。独特な均一系フォーマットは、他のＡＴＰ測定法によって要求される複数のステップの間に導入され得るピペッティング誤差を縮減する。
【００９５】
実験の結果は図３〜６に示されている。
【００９６】
図１は、卵巣癌サンプルにおける実施可能性研究の結果を示している。コントロールの無処置スフェロイドと比較して、２．５〜１０μＭのＥＤＯ−Ｓ１０１によって処置されたスフェロイドでは、細胞生存能の縮減が観察された。より低い濃度のＥＤＯ−Ｓ１０１では、細胞生存能は時間依存的な様式で４８ｈから７２ｈまでおよび７２ｈから９６ｈまで減少した。より高い濃度のＥＤＯ−Ｓ１０１では、細胞生存能は時間依存的な様式で減少しなかった。５μＭのＥＤＯ−Ｓ１０１によって処置されたスフェロイドでは、４８ｈ後に５０％までの細胞生存能の縮減が観察され、一方、７．５および１０μＭというより高い濃度は８０％近くの細胞生存能の縮減を達成した（無処置のコントロールと比較）。５、７．５、および１０μＭのＥＤＯ−Ｓ１０１によって処置されたスフェロイドで観察された細胞生存能の縮減は、ボリノスタットによって処置されたスフェロイドのものよりも全ての時点において多大であった。さらにその上、５、７．５、および１０μＭのＥＤＯ−Ｓ１０１によって処置されたスフェロイドの細胞生存能の縮減は、カルボプラチン＋パクリタキセルによって処置されたスフェロイドのものよりも４８ｈ後には多大であり、７２ｈ後には同等であった。
【００９７】
図２は、異なる卵巣癌サンプルにおける同一の実施可能性研究の結果を示している。この事例では、ＥＤＯ−Ｓ１０１は細胞生存能の類似の縮減（高い濃度ではそれほど強い縮減ではないが）を達成し、一方、正のコントロールはより有効ではない。この第２の実施可能性（feasability）研究では、ＥＤＯ−Ｓ１０１はカルボプラチン＋パクリタキセルまたはボリノスタット両方よりも良好である。これらのデータは、この患者の卵巣癌サンプルが実施例１において用いられた患者のサンプルよりも薬剤抵抗性であったかもしれないということと、ゆえに、ＥＤＯ−Ｓ１０１が前記薬剤抵抗性に打ち勝つことにより有効であり得るということとを示唆している。
【００９８】
図３は、他の単剤療法と比較して、卵巣癌スフェロイドモデルにおける単剤療法としての（５μＭにおける）ＥＤＯ−Ｓ１０１の活性を示している（ｎ＝８）。パクリタキセルは負のコントロールと同等であり、ゆえに細胞生存能を縮減することに大きくは不効であるということが見られ得る。ＥＤＯ−Ｓ１０１による処置では、実験群全体についてボリノスタットと同等の細胞生存能の中央値縮減が判明したが、向上した平均力価であった。ＥＤＯ−Ｓ１０１によって処置されたスフェロイドの細胞生存能の縮減の範囲は、カルボプラチンによって処置されたものと同等であったこともまた見られ得る。
【００９９】
図４は、卵巣癌スフェロイドモデルにおける組み合わせ治療としてのＥＤＯ−Ｓ１０１の活性を示している（ｎ＝８）。ＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチンはＥＤＯ−Ｓ１０１＋パクリタキセルよりも有効であるということが見られ得る。ＥＤＯ−Ｓ１０１は実験群全体についてカルボプラチン＋パクリタキセルと同等の細胞生存能の縮減中央値を示すが、向上した平均力価であることもまた見られ得る。これは、ＥＤＯ−Ｓ１０１が卵巣癌においてカルボプラチンを増強し得るということを示唆している。
【０１００】
図５は、ＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチンおよびカルボプラチン＋パクリタキセルをプラチナ感受性およびプラチナ抵抗性モデルにおいて比較している。ＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチンはプラチナ感受性およびプラチナ抵抗性モデル両方においてカルボプラチン＋パクリタキセルよりも有効であり、両方のケースにおいて縮減された細胞生存能中央値を見せ、実験群全体についてより小さい範囲および向上した平均力価を見せる。プラチナ抵抗性卵巣癌に関係して、ＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチンは、観察される細胞生存能中央値を凡そ１０％縮減した。これは、従来の組み合わせ治療と比較して、ＥＤＯ−Ｓ１０１によるプラチナ抵抗性卵巣癌の処置が有益であり得るということを示唆している。
【０１０１】
図６は、原発卵巣癌患者＃５２９５からのサンプルを用いて、７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供している。単剤療法としてのＥＤＯ−Ｓ１０１は負のコントロールと比較して代謝活性の縮減を示し、わずかな有効性を実証したボリノスタットおよびパクリタキセルのそれぞれよりも有効である。ＥＤＯ−Ｓ１０１の有効性はカルボプラチンのものと同等であることが決定された。組み合わせ治療に関係して、ＥＤＯ−Ｓ１０１による処置は、カルボプラチン、パクリタキセル、およびカルボプラチン＋パクリタキセルとの組み合わせで用いられたときに、ＥＤＯ−Ｓ１０１の非存在下における前記処置と比較して、代謝活性をさらに縮減した。ＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチンの組み合わせは、細胞生存能を縮減することに最も有効な組み合わせであることが決定された。
【０１０２】
図７は、原発卵巣癌患者＃５２９６を用いて、７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供している。ボリノスタット、カルボプラチン、またはパクリタキセルと比較して、ＥＤＯ−Ｓ１０１による処置は代謝活性の向上した縮減をもたらした。さらにその上、ＥＤＯ−Ｓ１０１による処置は、カルボプラチン、パクリタキセル、およびカルボプラチン＋パクリタキセルとの組み合わせであるときに、ＥＤＯ−Ｓ１０１の非存在下における前記処置と比較して、向上した有効性を実証した。ＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチン＋パクリタキセルの組み合わせは代謝活性の最も著しい縮減をもたらし、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ボリノスタットの組み合わせよりも有効であった。
【０１０３】
図８は、原発卵巣癌患者＃５３１０からのサンプルを用いて、７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供しており、卵巣および大網から採取された腫瘍サンプルにおいて、単独のおよびカルボプラチンまたはパクリタキセルとの組み合わせのＥＤＯ−Ｓ１０１を比較している。ＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチンの組み合わせによるスフェロイドの処置は、単剤療法としてのカルボプラチン（carbopatin）またはカルボプラチン＋パクリタキセルのものと同等の有効性をもたらした。ＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチンの組み合わせは、ボリノスタットまたはパクリタキセル単独よりも代謝活性を縮減することに有効であることが観察された。データは、ＥＤＯ−Ｓ１０１が大網からの卵巣癌を処置することに有効であるということを示している。
【０１０４】
図９は、原発卵巣癌患者＃５３１１からのサンプルを用いて、７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供している。ＥＤＯ−Ｓ１０１によるスフェロイドの処置は、ボリノスタットによって処置されたスフェロイドで観察されたものと同等の有効性をもたらした。単剤療法としてのカルボプラチンおよびカルボプラチン＋パクリタキセルの組み合わせを包含する検討した全ての処置のうち、ＥＤＯ−Ｓ１０１＋カルボプラチンの組み合わせによる処置は代謝活性の最も大きな縮減をもたらした。ＥＤＯ−Ｓ１０１＋パクリタキセルの組み合わせもまたパクリタキセル単独よりも有効であることが決定された。
【０１０５】
図１０は、原発卵巣癌患者＃５３２９からのサンプルを用いて７２ｈ後にＡＴＰアッセイによって評価された処置結果を提供している。この患者サンプルでは、ＥＤＯ−Ｓ１０１単独による処置は、単剤療法としてのボリノスタットおよびカルボプラチンと比較して同等のまたは改善された活性をもたらした。検討した全ての他の処置と比較して、細胞代謝活性の最も向上した縮減はカルボプラチン＋ＥＤＯ−Ｓ１０１の組み合わせで観察された。そのため、単独または組み合わせのどれかのいずれかの他の薬剤と比較して、カルボプラチン＋ＥＤＯ−Ｓ１０１の組み合わせは代謝活性の最も著しい縮減をもたらした。
【０１０６】
実施例３
進行した固形腫瘍の患者においてファースト・イン・クラスのアルキル化ヒストンデアセチラーゼ阻害（ＨＤＡＣｉ）融合分子のＥＤＯ−Ｓ１０１の安全性、薬物動態、および有効性を調査するためのフェーズ１／２研究
【０１０７】
目的
フェーズ１：少なくとも１ラインの標準治療の後に進行した固形腫瘍の患者において、単剤としてのＥＤＯ−Ｓ１０１の安全性、忍容性、最大忍容ドーズ（ＭＴＤ）、および推奨されるフェーズ２ドーズ（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
フェーズ２：選択された腫瘍型におけるＥＤＯ−Ｓ１０１の有効性を評価すること。
【表１】
2020523356.tif 000005
研究の型：介入
研究の設計：介入モデル：単群割付
マスキング：オープンラベル
一次的な目的：処置
【０１０８】
一次的なアウトカム尺度：
フェーズ１：最大投与ドーズ（ＭＡＤ）までドーズ漸増：
−  最適輸液スケジュールにおける最大忍容ドーズを決定する。
フェーズ２：選択された固形腫瘍コホートにおける毒性および応答率の評価：
−  選ばれた固形腫瘍における推奨されるフェーズ２ドーズおよび最適輸液スケジュールを確認する。
−  選択された固形腫瘍における客観的応答率および臨床ベネフィット率を決定する。
【０１０９】
二次的なアウトカム尺度：
フェーズ１：ＭＡＤまでドーズ漸増：
−  ＥＤＯ−Ｓ１０１の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を決定する
フェーズ２：選択された固形腫瘍コホートにおける毒性および応答率の評価：
−  ＥＤＯＳ１０１の選択されたスケジュールのＲＰ２Ｄの安全性および忍容性を評価すること。
−  最適輸液スケジュールでＲＰ２Ｄを受けた患者の進行が存在しない生存時間を決定すること。
−  選択された研究薬剤投与スケジュールでＲＰ２Ｄを受けた患者の全般的な生存を決定すること。
−  ＥＤＯ−Ｓ１０１のトラフＰＫプロファイルを確立すること。
【０１１０】
見込まれる登録：１５８
【０１１１】
フェーズ１：
スケジュールＡ：ＥＤＯ−Ｓ１０１，ＩＶ，６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２まで，各２８日サイクルの第１および１５日
スケジュールＢ：ＥＤＯ−Ｓ１０１，ＩＶ，６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２まで，各２８日サイクルの第１、８、および１５日
【０１１２】
フェーズ２：
ＲＰ２Ｄおよび選択されたスケジュールを特定の型の固形腫瘍の患者でさらに調査する：再燃性／不応性ＳＣＬＣ、軟部組織肉腫、非Ｋｉｔ型ＧＩＳＴ、トリプルネガティブ乳、および卵巣癌。
【０１１３】
詳細な説明：
ＥＤＯ−Ｓ１０１｜実体，アルキル化剤、ベンダムスチンおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、ボリノスタットのファースト・イン・クラス融合分子。このフェーズ１／２研究では固形腫瘍の患者を登録する。このフェーズ１／２研究では種々の進行した固形腫瘍の患者を登録する。
【０１１４】
研究は２つのフェーズからなる：
フェーズ１：ＭＡＤまでドーズ漸増
フェーズ２：選択された固形腫瘍コホートにおける毒性および応答率の評価
【０１１５】
研究は単剤ＥＤＯＳ１０１のオープンラベルのフェーズ１／２試験として設計される。研究のフェーズ１部は、ＭＡＤまでのドーズ漸増の間の毒性を評価することによって２つの投与スケジュールのＭＴＤを定義するように設計される。研究のフェーズ２部は、固形腫瘍の型に依存して４または６ヶ月におけるＯＲＲおよびＣＢＲを評価するように設計される。
【０１１６】
適格性
研究にとって適格な年齢：１８歳以上（成人、高齢者）
研究にとって適格な性別：全て
健康なボランティアを受け入れ：しない
【０１１７】
基準
研究のフェーズ１およびフェーズ２部の選択基準：
１．  インフォームドコンセントに署名している。
２．  インフォームドコンセントに署名する際に患者≧１８才。
３．  進行したまたは転移性の固形腫瘍の診断。疾患は少なくとも１ラインの標準治療の後に進行しているべきである。
４．  ＣＮＳへの二次転移の患者はそれらがある種の基準を満たした場合には、適格である。
５．  評価可能な疾患；イメージングまたは情報腫瘍マーカーどちらかによって測定可能。
６．  少なくとも３週または５半減期の短い方の、先の癌治療の中断。
７．  米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦２。
８．  好中球≧１，５００μＬ。
９．  血小板≧１００，０００μＬ。
１０．  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）≦３正常上限（ＵＬＮ）。肝臓関与のケースでは、ＡＬＴ／ＡＳＴ≦５×ＵＬＮ。
１１．  公知のジルベール症候群が原因で高値でない限り、総ビリルビン≦１．５ｍｇ／ｄＬ。
１２．  クレアチニン≦１．５ＵＬＮ。
１３．  正常範囲内の血清中カリウム。
１４．  出産可能な（すなわち、閉経後または外科的に不妊ではない）女性である場合には、研究薬剤投与およびフォローアップ期間の間に、自発的に性交を控えるかまたは避妊の有効なバリアもしくは医学的方法を使用しなければならない。男性である場合には、不妊であるか、または研究処置および直近の処置後の少なくとも６ヶ月の間に、自発的に性交を控えるかもしくは避妊のバリア法を使用しなければならない。
【０１１８】
研究のフェーズ１およびフェーズ２部の除外基準：
１．  原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）癌の患者。
２．  男性ではＱＴｃインターバル＞４５０ｍｓｅｃ、女性では＞４７０ｍｓｅｃの患者。
３．  ＱＴ／ＱＴｃインターバルを延ばすことが公知の薬剤による処置中である患者。
４．  その適応症（癲癇、気分障害）のいずれかのバルプロ酸による処置中である患者は、除外されるか、または薬を用いることを止めなければならない。
５．  研究手続きへのアドヒアランスを妨げるいずれかの深刻な医学的状態。
６．  研究登録の直近３年以内に診断された固形腫瘍悪性物の先行する既往。適当に処置された皮膚の基底細胞癌腫、皮膚の扁平上皮癌腫、またはインサイチュ子宮頸癌、インサイチュ乳癌、インサイチュ前立腺癌を除外する（患者は登録に先行して２年に渡って活動性の疾患の証拠を示していてはならない）。
７．  妊娠中または授乳中の女性。
８．  ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）ステージＩＩＩ／ＩＶうっ血性心不全、適当にコントロールされていない不整脈、または他の大きな併存症［例えば、全身治療を要求する活動性感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既往、または活動性Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎］。
９．  研究薬剤の第１ドーズに先行して３０日または５半減期以内の他の調査薬剤の使用。患者がいずれかの関連毒性≧グレード１から回復している限り。
１０．  研究処置に先行して７日以内のステロイド処置。気管支拡張薬、外用ステロイド、または局所ステロイド注射の間欠使用を要求する患者は研究から除外しない。研究薬剤投与に７日先立って１０ｍｇ経口プレドニゾロンＰＯ，ＱＤ（または同等），毎日またはそれ未満に安定化した患者は許される。
【０１１９】
フェーズ２の腫瘍特異的な適格性基準
上に列記されているフェーズ１およびフェーズ２研究の一般的な選択／除外基準に加えて、フェーズ２患者はコホート特異的な選択／除外基準を満たさなければならない。
【０１２０】
コホート１患者集団：再燃性／不応性ＳＣＬＣ
１．  ＳＣＬＣの組織学的にまたは細胞学的に（cytological）確認された限局または進展疾患ステージ。疾患は先の処置の間に進行または後に再燃しているべきである。
２．  適当なドーズのプラチナ化合物を包含する少なくとも１ラインの先行する組み合わせ化学療法。かつ治療の間にまたは先の処置の後に進行していること。
３．  患者がいずれかの関連毒性から≦グレード１まで回復している限り、先行する処置から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過しているべきである。
４．  先行する放射線療法は許容される。ただし、患者はいずれかの放射線療法関連の急性毒性から回復している。
【０１２１】
コホート２患者集団：再燃性／不応性軟部組織肉腫または非Ｋｉｔ型ＧＩＳＴ
１．  外科手術または放射線療法による治癒的な処置の余地がない進行した、切除不可能な、または転移性の軟部組織肉腫の組織学的に確認された診断。軟骨肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、胎児型横紋筋肉腫、またはカポジ肉腫を除外する。
２．  少なくとも１つの先行するファーストラインの組み合わせ化学療法レジメン、または少なくとも２つのファーストラインの単剤レジメンを受けていなければならない。疾患進行が処置の６ヶ月以内にない限り、アジュバント化学療法はファーストラインとは見なされない。
３．  疾患は先の処置の間または後に進行／再燃していなければならない。患者がいずれかの関連毒性から≦グレード１に回復している限り、先行する化学療法から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過しているべきである。
４．  固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１，アイゼンハワー（Eisenhauer）ら，２００９年）によって定義される測定可能疾患の存在。
【０１２２】
コホート３患者集団：再燃性／不応性トリプルネガティブ乳癌
１．  組織学的にまたは細胞学的に確認された局所的な進行したまたは転移性のトリプルネガティブ転移性乳癌。
２．  少なくとも１ラインの化学療法を受けていなくてはならない。患者が先の治療の急性毒性から≦グレード１に回復している限り、先行する化学療法から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過している（relapse）べきである。
３．  先行する放射線療法は許容される。ただし、それはこの試験の始まりの前の４週以内に適用されており、患者はいずれかの放射線療法関連の急性毒性から回復している。
４．  疾患は先の処置の間または後に進行／再燃しているべきである。
５．  応答評価基準によって定義される測定可能疾患の存在。
【０１２３】
コホート４患者集団：再燃性／不応性卵巣癌
１．  組織学的にまたは細胞学的に確認された進行した卵巣癌：プラチナ治療に対して抵抗性または不応性である上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または輸卵管癌（境界卵巣癌を除外する）。
ａ．  プラチナ抵抗性卵巣癌は、一次プラチナ治療に応答し、それから６ヶ月以内に進行した疾患、または爾後のプラチナ治療の間にもしくはそれを完了した６ヶ月以内に進行した疾患として定義される。
ｂ．  一次プラチナ不応性疾患は、プラチナに基づくレジメンに応答しなかったか、またはファーストラインのプラチナに基づくレジメンを完了した３ヶ月以内に疾患再発を経験した疾患として定義される。
２．  疾患は先の処置の間または後に進行／再燃しているべきである。患者が先の治療の急性毒性から≦グレード１に回復している限り、先行する化学療法から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過しているべきである。
３．  固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１，アイゼンハワー（Eisenhauer）ら，２００９年）によって定義される測定可能疾患の存在。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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