(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新たなピコリン酸誘導体及び（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを含む、呼吸器疾患の治療に有用であるピリジン誘導体を製造する方法における中間体としてのそれらの使用に関する。（Ｉ）【化１】2020502194.tif 000054
2020502194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020502194.tif 000035
（式中
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、又はＣ２〜１０アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、又はベンジルであり；且つ
Ｒ３は、ブロモ又はヨードである）による化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１〜１０アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１〜３アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がブロモである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸又はその塩。
【請求項９】
化合物メチル３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオルメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ））ピコリナート又はその塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化２】
2020502194.tif 000036
の化合物又はその塩の調製方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
2020502194.tif 000037
の化合物又はその塩を、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、ＴＭＰＬｉ、ジシクロヘキシルアミン−ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、又はジシクロヘキシルアミン−Ｌｉ及び反応性求電子剤と反応させて、
（式中
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、又はＣ２〜１０アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、又はベンジルであり；且つ
Ｒ３は、ブロモ、クロロ、又はヨードである）式（Ｉ）の化合物又はその塩を得ることを含む方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物が、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ及び反応性求電子剤と反応して、式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応性求電子剤が、ＣＯ２、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル）２、Ｃｌ−ＣＯＯ−Ｃ１〜１０アルキル、又はＣｌ−ＣＯＯＣＨ２−フェニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応性求電子剤がＣＯ２又はＣＯ（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル）２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの量が、式（ＩＩ）の化合物の量に対して約１モル当量〜約５モル当量である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
非プロトン性溶媒の存在下で実施される、実施形態１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
約−５０℃〜約５０℃の温度で実施される、実施形態１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、Ｒ３がブロモである、実施形態１０に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＶＩＩ）
【化４】
2020502194.tif 000038
による化合物又はその塩の調製の方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化５】
2020502194.tif 000039
の化合物又はその塩を、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ及びＣＯ２と反応させて
式（ＩＶ）
【化６】
2020502194.tif 000040
の化合物又はその塩を得ること
（ｂ）ウルマンアミノ化条件下で、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を
式（Ｖ）
【化７】
2020502194.tif 000041
の化合物又はその塩に転化すること
及び
（ｃ）式（Ｖ）の化合物又はその塩を
式（ＶＩ）
【化８】
2020502194.tif 000042
の化合物又はその塩と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を得ること
及び
（ｄ）任意選択で、式（ＶＩＩ）の化合物をその薬学的に許容できる塩に転化すること
を含む方法。
【請求項１９】
式（ＶＩＩ）
【化９】
2020502194.tif 000043
による化合物又はその塩の調製の方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化１０】
2020502194.tif 000044
の化合物又はその塩を、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ及びＣＯ（ＯＣＨ３）２と反応させて
式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2020502194.tif 000045
の化合物又はその塩を得ること
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を
式（ＩＶ）
【化１２】
2020502194.tif 000046
の化合物又はその塩に転化すること
及び
（ｃ）ウルマンアミノ化条件下で、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を
式（Ｖ）
【化１３】
2020502194.tif 000047
の化合物又はその塩に転化すること
及び
（ｄ）式（Ｖ）の化合物又はその塩を
式（ＶＩ）
【化１４】
2020502194.tif 000048
の化合物又はその塩と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を得ること
及び
（ｅ）任意選択で、式（ＶＩＩ）の化合物をその薬学的に許容できる塩に転化すること
を含む方法。
【請求項２０】
式（ＶＩＩ）
【化１５】
2020502194.tif 000049
による化合物又はその塩を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化１６】
2020502194.tif 000050
の化合物又はその塩を、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ及び反応性求電子剤と反応させて
式（Ｘ）
【化１７】
2020502194.tif 000051
（式中、Ｒ２はＣ１〜１０アルキル又はベンジルである）の化合物又はその塩を得ること
（ｂ）式（Ｘ）の化合物又はその塩を
式（ＶＩ）
【化１８】
2020502194.tif 000052
の化合物又はその塩と反応させて
式（ＩＸ）
【化１９】
2020502194.tif 000053
の化合物又はその塩を得ること
（ｃ）式（ＩＸ）の化合物又はその塩を式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩に転化すること、及び
（ｄ）任意選択で、式（ＶＩＩ）の化合物をその薬学的に許容できる塩に転化すること
を含む方法。
【請求項２１】
化合物（Ｓ）−３−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新たなピコリン酸誘導体及び（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを含む、呼吸器疾患の治療に有用であるピリジン誘導体を製造する方法における中間体としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、肺を含む複数の器官における塩及び流体の輸送に関与するプロテインキナーゼＡ活性化上皮アニオンチャネル、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）をコードする遺伝子の変異により起こる致命的な遺伝性疾患である。ほとんどのＣＦ変異は、細胞表面のＣＦＴＲチャネルの数を減らすか（例えば、合成又はプロセシング変異）又はチャネル機能を損なうか（例えば、ゲーティング又はコンダクタンス変異）又は両方である。
【０００３】
国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレットは、嚢胞性線維症、原発性線毛運動不全症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び他のＣＦＴＲ関連疾患の治療のために、変異型及び／又は野生型ＣＦＴＲの機能を回復させるか、又は増大させる化合物を記載している。その中に記載されている化合物には、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレットの実施例５）がある。
【０００４】
国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレットに記載されている（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを製造する合成は長く、高価な出発物質及び有毒な試薬を使用する。スキーム１及び２は、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの製造に利用される、国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレットからの合成を概説する。
【化１】
2020502194.tif 000003
【０００５】
スキーム１において、中間体エチル３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート（Ｂ４）は、高価な出発物質（Ｂ１）及び最終生成物中で制御されなければならない高価なパラジウム触媒の使用を必要とするブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応により製造される。また、Ｂ４のＢ５への転化には、ＡＰＩ中で制御されなければならない突然変異誘発性の試薬であるＮＢＳの使用が必要である。
【化２】
2020502194.tif 000004
【０００６】
さらに、Ｂ５のＢ８への転化は、スキーム２に示される通り、周知の神経毒である２，５−ヘキサンジオンの付加により実施される。Ｂ８中のピロールのアミンＢ９への変換は、大量に使用するのが危険である、突然変異誘発性で熱的に不安定な化合物であるヒドロキシルアミンを使用する。国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレットに記載されるプロセス全体は多くの保護基操作を必要とするが、それはアトムエコノミーを低下させ、多くの廃棄物をうみだす。このため、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを製造する改善された合成方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドが、高価な出発物質、冗長な保護基操作、及び有毒で安全でない物質を使用せずに製造されるような、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製の改善された方法における中間体としてのそれらの使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
実施形態１は、式（Ｉ）：
【化３】
2020502194.tif 000005
（式中
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、又はＣ２〜１０アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、又はベンジルであり；且つ
Ｒ３は、ブロモ又はヨードである）による化合物又はその塩を与える。
【０００９】
実施形態２は、Ｒ１がＣ１〜１０アルキルである、実施形態１による化合物である。
【００１０】
実施形態３は、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである、実施形態２による化合物である。
【００１１】
実施形態４は、Ｒ２がＣ１〜１０アルキルである、実施形態３による化合物である。
【００１２】
実施形態５は、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである、実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物である。
【００１３】
実施形態６は、Ｒ２がＣ１〜３アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物である。
【００１４】
実施形態７は、Ｒ２がメチルである、実施形態１〜６のいずれか１つによる化合物である。
【００１５】
実施形態８は、Ｒ２がＨである、実施形態１又は２による化合物である。
【００１６】
実施形態９は、Ｒ３がブロモである、実施形態１〜７のいずれか１つによる化合物である。
【００１７】
実施形態１０は、化合物３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸又はその塩である。
【００１８】
実施形態１１は、化合物メチル３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオルメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ））ピコリナート又はその塩である。
【００１９】
実施形態１２は、式（Ｉ）：
【化４】
2020502194.tif 000006
の化合物又はその塩を調製する方法であって
式（ＩＩ）
【化５】
2020502194.tif 000007
の化合物又はその塩を、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、ＴＭＰＬｉ、ジシクロヘキシルアミン−ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、又はジシクロヘキシルアミン−Ｌｉ及び反応性求電子剤と反応させて、
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、又はＣ２〜１０アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、又はベンジルであり；及び
Ｒ３は、ブロモ、クロロ、又はヨードである）
式（Ｉ）の化合物又はその塩を得ることを含む方法である。
【００２０】
実施形態１３は、式（ＩＩ）の化合物を、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ及び反応性求電子剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、実施形態１２による方法である。
【００２１】
実施形態１４は、反応性求電子剤が、ＣＯ２、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル）２、又はクロロホルマートエステルである、実施形態１２又は１３による方法である。
【００２２】
実施形態１５は、反応性求電子剤が、ＣＯ２、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル）２、Ｃｌ−ＣＯＯ−Ｃ１〜１０アルキル、又はＣｌ−ＣＯＯＣＨ２−フェニルである、実施形態１４による方法である。
【００２３】
実施形態１６は、反応性求電子剤がＣＯ２又はＣＯ（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル）２である、実施形態１５による方法である。
【００２４】
実施形態１７は、反応性求電子剤がＣＯ（ＯＣＨ３）２である、実施形態１６による方法である。
【００２５】
実施形態１８は、反応性求電子剤がＣＯ２である、実施形態１６による方法である。
【００２６】
実施形態１９は、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、又はＤＭＥＡがプロセスに加えられる、実施形態１８による方法である。
【００２７】
実施形態２０は、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの量が、式（ＩＩ）の化合物の量に対して約１モル当量〜約５モル当量である、実施形態１２〜１９のいずれか１つによる方法である。
【００２８】
実施形態２１は、プロセスが非プロトン性溶媒の存在下で実施される、実施形態１２〜２０のいずれか１つによる方法である。
【００２９】
実施形態２２は、溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、若しくはメチル−ＴＨＦ、又はそれらの混合物である、実施形態１７又は１８による方法である。
【００３０】
実施形態２３は、プロセスが約−５０℃〜約５０℃の温度で実施される、実施形態１２〜２２のいずれか１つによる方法である。
【００３１】
実施形態２４は、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２がＨ又はＣ１〜６アルキルである、実施形態１２〜２３のいずれか１つによる方法である。
【００３２】
実施形態２５は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がブロモである、実施形態１２〜２４のいずれか１つによる方法である。
【００３３】
実施形態２６は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨ又はメチルであり、Ｒ３がブロモである、実施形態１２による方法である。
【００３４】
実施形態２７は、式（ＶＩＩ）
【化６】
2020502194.tif 000008
による化合物又はその塩の調製の方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化７】
2020502194.tif 000009
の化合物又はその塩をＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ及びＣＯ２と反応させて
式（ＩＶ）
【化８】
2020502194.tif 000010
の化合物又はその塩を得ること
（ｂ）ウルマンアミノ化条件下で、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を
式（Ｖ）
【化９】
2020502194.tif 000011
の化合物に転化すること
及び
（ｃ）式（Ｖ）の化合物又はその塩を
式（ＶＩ）
【化１０】
2020502194.tif 000012
の化合物又はその塩と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を得ること、及び
（ｄ）任意選択で、式（ＶＩＩ）の化合物をその薬学的に許容できる塩に転化すること
を含む方法である。
【００３５】
実施形態２８は、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの量が、式（ＩＩＩ）の化合物の量に対して約１モル当量〜約５モル当量である、実施形態２７による方法である。
【００３６】
実施形態２９は、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの量が、式（ＩＩＩ）の化合物の量に対して約１モル当量〜約２モル当量である、実施形態２８による方法である。
【００３７】
実施形態３０は、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、又はＤＭＥＡが、プロセスの工程（ａ）に加えられる、実施形態２９による方法である。
【００３８】
実施形態３１は、工程（ａ）が、約−５０℃〜約５０℃の温度で実施される、実施形態３０による方法である。
【００３９】
実施形態３２は、工程（ａ）が約−５０℃〜約−１０℃の温度で実施される、実施形態３１による方法である。
【００４０】
実施形態３３は、工程（ａ）が非プロトン性溶媒の存在下で実施される、実施形態２７〜３２のいずれか１つによる方法である。
【００４１】
実施形態３４は、溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、若しくはメチル−ＴＨＦ、又はそれらの混合物である、実施形態３３による方法である。
【００４２】
実施形態３５は、溶媒がＴＨＦ又はトルエンである、実施形態３４による方法である。
【００４３】
実施形態３６は、銅触媒及びアンモニア水溶液が工程（ｂ）に加えられる、実施形態２７〜３５のいずれか１つによる方法である。
【００４４】
実施形態３７は、銅触媒及びアンモニア水溶液が工程（ｂ）に加えられ、次いで、約１００℃の温度に加熱される、実施形態２７〜３６のいずれか１つによる方法である。
【００４５】
実施形態３８は、ＨＡＴＵ及びジイソプロピルエチルアミンが工程（ｃ）に加えられる、実施形態２７〜３７のいずれか１つによる方法である。
【００４６】
実施形態３９は、式（ＶＩＩ）
【化１１】
2020502194.tif 000013
による化合物又はその塩の調製の方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化１２】
2020502194.tif 000014
の化合物又はその塩を、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ及びＣＯ（ＯＣＨ３）２と反応させて
式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
2020502194.tif 000015
の化合物又はその塩を得ること
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を
式（ＩＶ）
【化１４】
2020502194.tif 000016
の化合物又はその塩に転化すること
及び
（ｃ）ウルマンアミノ化条件下で、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を
式（Ｖ）
【化１５】
2020502194.tif 000017
の化合物又はその塩に転化すること
及び
（ｄ）式（Ｖ）の化合物又はその塩を
式（ＶＩ）
【化１６】
2020502194.tif 000018
の化合物又はその塩と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を得ること、及び
（ｅ）任意選択で、式（ＶＩＩ）の化合物をその薬学的に許容できる塩に転化すること
を含む方法である。
【００４７】
実施形態４０は、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの量が、式（ＩＩＩ）の化合物の量に対して約１モル当量〜約５モル当量である、実施形態３９による方法である。
【００４８】
実施形態４１は、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの量が、式（ＩＩＩ）の化合物の量に対して約１モル当量〜約２モル当量である、実施形態４０による方法である。
【００４９】
実施形態４２は、工程（ａ）が約−５０℃〜約５０℃の温度で実施される、実施形態４１による方法である。
【００５０】
実施形態４３は、工程（ａ）が約０℃〜約５０℃の温度で実施される、実施形態４２による方法である。
【００５１】
実施形態４４は、工程（ａ）が非プロトン性溶媒の存在下で実施される、実施形態３９〜４３のいずれか１つによる方法である。
【００５２】
実施形態４５は、溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、若しくはメチル−ＴＨＦ、又はそれらの混合物である、実施形態４４による方法である。
【００５３】
実施形態４６は、溶媒がＴＨＦ又はトルエンである、実施形態４５による方法である。
【００５４】
実施形態４７は、銅触媒及びアンモニア水溶液が工程（ｂ）に加えられる、実施形態３９〜４６のいずれか１つによる方法である。
【００５５】
実施形態４８は、銅触媒及びアンモニア水溶液が工程（ｂ）に加えられ、次いで約１００℃の温度に加熱される、実施形態３９〜４７のいずれか１つによる方法である。
【００５６】
実施形態４９は、ＨＡＴＵ及びジイソプロピルエチルアミンが工程（ｃ）に加えられる、実施形態３９〜４８のいずれか１つによる方法である。
【００５７】
実施形態５０は、式（ＶＩＩ）
【化１７】
2020502194.tif 000019
による化合物又はその塩の調製の方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化１８】
2020502194.tif 000020
の化合物又はその塩を、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ及び反応性求電子剤と反応させて
式（Ｘ）
【化１９】
2020502194.tif 000021
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル又はベンジルである）の化合物又はその塩を得ること
（ｂ）式（Ｘ）の化合物又はその塩を
式（ＶＩ）
【化２０】
2020502194.tif 000022
の化合物又はその塩と反応させて
式（ＩＸ）
【化２１】
2020502194.tif 000023
の化合物又はその塩を得ること
（ｃ）式（ＩＸ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩に転化すること、及び
（ｄ）任意選択で、式（ＶＩＩ）の化合物をその薬学的に許容できる塩に転化すること
を含む方法である。
【００５８】
実施形態５１は、反応性求電子剤が、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル）２又はクロロホルマートエステルである、実施形態５０による方法である。
【００５９】
実施形態５２は、反応性求電子剤が、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル）２、Ｃｌ−ＣＯＯ−Ｃ１〜１０アルキル、又はＣｌ−ＣＯＯＣＨ２−フェニルである、実施形態５１による方法である。
【００６０】
実施形態５３は、反応性求電子剤がＣＯ（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル）２である、実施形態５２による方法である。
【００６１】
実施形態５４は、反応性求電子剤がＣＯ（Ｏ−Ｃ１〜３アルキル）２である、実施形態５３による方法である。
【００６２】
実施形態５５は、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの量が、式（ＩＩＩ）の化合物の量に対して約１モル当量〜約５モル当量である、実施形態５０〜５４のいずれか１つによる方法である。
【００６３】
実施形態５６は、ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの量が、式（ＩＩＩ）の化合物の量に対して約１モル当量〜約２モル当量である、実施形態５５による方法である。
【００６４】
実施形態５７は、工程（ａ）が非プロトン性溶媒の存在下で実施される、実施形態５０〜５６のいずれか１つによる方法である。
【００６５】
実施形態５８は、溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、若しくはメチル−ＴＨＦ、又はそれらの混合物である、実施形態５７による方法である。
【００６６】
実施形態５９は、溶媒が、ＴＨＦ又はトルエンである、実施形態５８による方法である。
【００６７】
実施形態６０は、工程（ａ）が約−５０℃〜約５０℃の温度で実施される、実施形態５０〜５９のいずれか１つによる方法である。
【００６８】
実施形態６１は、工程（ａ）が約０℃〜約５０℃の温度で実施される、実施形態６０による方法である。
【００６９】
実施形態６２は、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ）が工程（ｂ）に加えられる、実施形態５０〜６１のいずれか１つによる方法である。
【００７０】
実施形態６３は、銅触媒及びアンモニア水溶液が工程（ｃ）に加えられる、実施形態５０〜６２のいずれか１つによる方法である。
【００７１】
実施形態６４は、化合物（Ｓ）−３−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその塩である。
【００７２】
本発明の説明に使用される用語を解釈する目的で、以下の定義が当てはまる。本明細書で使用される他の全用語は、当業者にとってのその平常の意味に従って解釈されるものとする。
【００７３】
本明細書では、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する、完全に飽和の分岐鎖又は非分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、９−メチルヘプタデカニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書では、用語「アルケニル」は、明示された数の炭素原子及び１個以上の炭素−炭素二重結合を鎖中に有する、不飽和の分岐鎖又は非分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ２〜１０アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を１個以上の炭素−炭素二重結合と共に鎖中に有するアルケニル基を指す。特定の実施形態において、アルケニル基は、１個の炭素−炭素二重結合を鎖中に有する。他の実施形態において、アルケニル基は、２個以上の炭素−炭素二重結合を鎖中に有する。アルケニルの代表例には、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどがあるが、これらに限定されない。アルケニルの他の例には、Ｚ−オクタデカ−９−エニル、Ｚ−ウンデカ−７−エニル、Ｚ−ヘプタデカ−８−エニル、（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエニル、（８Ｚ，１１Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１−ジエニル、（８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１，１４−トリエニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書では、用語「アルキニル」は、明示された数の炭素原子及び１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の分岐鎖又は非分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えばＣ２〜１０アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を１個以上の炭素−炭素三重結合と共に鎖中に有するアルキニル基を指す。特定の実施形態において、アルキニル基は、１個の炭素−炭素三重結合を鎖中に有する。他の実施形態において、アルキニル基は、２個以上の炭素−炭素三重結合を鎖中に有する。アルキニルの代表例には、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書では、用語「非プロトン性溶媒」は、水素結合が可能である水素原子を含まないあらゆる溶媒を指す。非プロトン性溶媒の例には、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、及びＴＨＦがあるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書では、用語「銅触媒」は、Ｃｕ（Ｉ）若しくはＣｕ（ＩＩ）塩又はその錯体を指す。例には、ＣｕＳＯ４、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ、Ｃｕ２Ｂｒ、Ｃｕ２Ｏ、及びテトラミン（ｔｅｔｒａｍｉｎｅ）銅（ＩＩ）硫酸塩があるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書では、用語「反応性求電子剤」は、メタル化中間体ＩＩと反応できる求電子化合物を指す。例には、ＣＯ２、ＣＯ（ＯＣＨ３）２、及びＣｌＣＯ（ＯＣＨ２ＣＨ３）があるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書では、用語「塩」又は「塩類」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩類」は、特に「薬学的な許容できる（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）塩」を含む。用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物の生物学的な効果及び性質を保持し、典型的には生物学的にも他の点でも望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
【００８０】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができる。
【００８１】
塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。
【００８２】
塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。
【００８３】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基により形成できる。
【００８４】
塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導される；特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩がある。
【００８５】
塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンがある。
【００８６】
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロルテオフィロナート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩型の本発明の化合物を提供する。
【００８７】
本発明の化合物は、以下に与えられる一般的スキームにより製造できる。
【化２２】
2020502194.tif 000024
【００８８】
スキーム３において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の位置選択性オルトメタル化により製造される。工程（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物は、約１〜約５モル当量のＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、ＴＭＰＬｉ、ジシクロヘキシルアミン−ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、又はジシクロヘキシルアミン−Ｌｉにより、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、又はＴＨＦなどの非プロトン性溶媒の存在下で、約−５０℃〜約５０℃の温度で処理されて、メタル化−ＩＩをインサイチュで形成する。任意選択で、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、又はＤＭＥＡが、式（ＩＩ）の化合物の量の約１〜約５モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量の量でプロセスに加えられる。工程（ｂ）において、ＣＯ２、ＣＯ（ＯＣＨ３）２、又はＣｌＣＯ（ＯＣＨ２ＣＨ３）などの反応性求電子剤が加えられ、最終生成物は抽出により単離することができる。任意選択で、ＣＯ（ＯＣＨ３）２などの反応性求電子剤は、化合物（ＩＩ）と共に既に存在することができ、自然のままの（ｎａｔｉｖｅ）メタル化−ＩＩとインサイチュで反応する。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、以下に与えられるスキーム４及び５に示される通り、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ＶＩＩ）の合成において中間体として使用できる。
【化２３】
2020502194.tif 000025
【００９０】
スキーム４において、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ＶＩＩ）は、ピコリン臭素の一級アミンへの転化が、触媒量、例えば０．１モル当量以下の銅の存在下で、約５０℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜１１０℃の温度で、１〜１０バールのオートクレーブ中で、不活性な（酸素のない）条件下（Ｎ２）で、ピコリン臭素を、アンモニア水溶液により処理することにより達成される工程（ａ）を経て製造される。最終的なピコリンアミド（ＶＩＩ）の形成は、ＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基など標準的なアミド結合形成条件を利用して、ピコリンアミンを（Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールと反応させることにより達成される。
【化２４】
2020502194.tif 000026
【００９１】
スキーム５において、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ＶＩＩ）は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、又はＴＨＦなどの非プロトン性溶媒の存在下で、約−５０℃〜約５０℃の温度で、ピコリン誘導体（ＩＩＩ）が炭酸ジメチル及び約１〜約５モル当量のＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌにより処理されて、ＶＩＩＩを形成する工程（ａ）を経て製造される。次いで、ＶＩＩＩは、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン及びキラルアミンの存在下で、インサイチュのアミノ分解カップリングシーケンスによりアミド前駆体ＩＸに転化される。工程（ｃ）において、最終生成物は、触媒量、例えば０．１モル当量以下の銅の存在下で、ＩＸの臭素をアンモニア水溶液により処理することにより製造される。
【００９２】
スキーム３〜５に示される通り、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ＶＩＩ）の合成における有用な中間体である。これらの中間体を使用すると、保護基の使用及び操作がなくなるので、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ＶＩＩ）を製造する方法を改善する。さらに、国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレットにおける方法とは違い、本発明の方法は、ごくわずかな毒性を有する熱力学的に安定な試薬を使用する。方法は短く、高いアトムエコノミーを有し、多量の廃棄物を回避する。
【００９３】
使用される略語は、当技術分野の従来のもの又は以下の通りである：
【００９４】
略語：
ＡＰＩ  医薬品有効成分
ａｑ  水溶液
ｂｒ  ブロード
ｄ  ダブレット
ＤＭＥＡ  ジメチルエタノールアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ  １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルホスホラミド
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析法
ｋｇ  キログラム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー及び質量分析法
ＭＳ  質量分析法
ｍ  マルチプレット
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍｌ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｐｐｍ  百万分率
ｓ  シングレット
ｔ  トリプレット
ＴＢＭＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＰＬｉ  ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルリチウム
【実施例】
【００９５】
実施例１：３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸
【化２５】
2020502194.tif 000027
一般的な合成スキーム：
【化２６】
2020502194.tif 000028
５−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＩＩＩ）（１．４ｋｇ、５．４７ｍｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１．７５ｋｇ、１５ｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｋｇ）を、乾燥した不活性な反応器に入れた。−２５℃で、ＴＨＦ／トルエン中１Ｍの２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（ＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ）の溶液（１４．５ｋｇ、１５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＣＯ２ガスを、発熱反応の温度が−２０℃を超えないように注意深く反応器にバブリングした。次いで、反応混合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）と５％Ｈ２ＳＯ４水溶液の混合物（５０ｋｇ）上でクエンチした。二相の混合物を分け、有機相を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で抽出した。水相を５％Ｈ２ＳＯ４水溶液によりｐＨ１〜２に酸性化し、ＴＢＭＥで抽出した。シクロヘキサンへの蒸留溶媒変化の後に、生成物をシクロヘキサンから結晶化させると、１．１ｋｇの３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（収率６５％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．２４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ５４．８４，１０６．３７，１１４（ｍ），１１７．６／１２０．３／１２３．０／１２５．７（ｍ），１４１．７４，１５２．４３，１５８．６３，１６５．６３
ＨＲＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−予測  Ｃ８Ｈ４ＢｒＦ３ＮＯ３、２９７．９４０５；実測  Ｃ８Ｈ４ＢｒＦ３ＮＯ３、２９７．９３３７
【００９６】
実施例２：メチル３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート
【化２７】
2020502194.tif 000029
一般的なスキーム：
【化２８】
2020502194.tif 000030
５−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＩＩＩ）（５．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ反応器に加え、それに続いてトルエン（２０ｍｌ）及び炭酸ジメチル（１７．５９ｇ、１９５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で撹拌されている溶液に、１ＭのＴＨＦ／トルエン溶液としての２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（２７．３４ｍｌ、２７．３４ｍｍｏｌ）を４５分以内にゆっくり加えた。試料をとり、メチルエステルへのＩＩの完全な転化を確認するために、ＨＰＬＣ分析用に酢酸に希釈した。同じ容器内で、２未満のｐＨが得られるまで、５％のＨ２ＳＯ４水溶液（３６ｍｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた（注意、発熱する）。二相の混合物を分け、下の水相をトルエン（１０ｍｌ）で逆抽出した。
【００９７】
メチルエステルを単離するために、有機相を合わせ、ロータリーエバポレーションにより濃縮すると残渣を与え、それを逆相シリカのクロマトグラフィーにかけると、最終生成物：メチル３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナートを黄色の固体として与えた、５．３ｇ、収率８６％。固体を任意選択でメタノール及び水から再結晶化させると、さらに純度が上昇した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１６４．７６，１５９．２２，１４９．９０，１４１．４９，１２２．８３，１２０．１２，１１６．１２，１０８．０５，５４．９３，５３．０９
ＨＲＭＳ：ＭＨ＋  予測  Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯ３、３１３．９５６１；実測  Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯ３、３１３．９６３４
ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、粒径３．５ｕｍ）
溶離液Ａ：水／ＴＦＡ＝１０００／１（ｖ／ｖ）
溶離液Ｂ：アセトニトリル／ＴＦＡ＝１０００／１（ｖ／ｖ）
波長：２３０ｎｍ
流量：０．８ｍｌ／分
勾配：溶離液Ｂ：９分かけて４５％から９０％
保持時間３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート：５．８０分
【００９８】
３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸の代替合成：
【化２９】
2020502194.tif 000031
実施例１の単離
ＶＩＩの単離なしに実施例１に進むために、後処理が、Ｈ２ＳＯ４クエンチ後の合わせたトルエン相から以下の通り続く：
【００９９】
合わせた有機相に、１０より高いｐＨが得られるまで５０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３５℃に加熱し、１５分後、水（３０ｍｌ）を加え、それに続いてさらに３０分撹拌してから、試料を採取してメチルエステルが完全に加水分解して実施例１になったことをＨＰＬＣにより確認した。水を加え（１３０ｍｌ）、それに続いてＴＢＭＥ（６０ｍｌ）を加え、相を分離した。水相に、２．５未満のｐＨが得られるまで、濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｇ）を用心深く加えた（注意、発熱し、ＣＯ２の放出が泡立ちを起こす）。ＴＢＭＥ（１００ｍｌ）を加え、相を分離する。有機相はＣ２を含んでおり、ロータリーエバポレーションにより蒸発乾固させると、収率を確認できた、５．４ｇ  Ｃ２、収率９２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．２４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ５４．８４，１０６．３７，１１４（ｍ），１１７．６／１２０．３／１２３．０／１２５．７（ｍ），１４１．７４，１５２．４３，１５８．６３，１６５．６３
ＨＲＭＳ：Ｍ−Ｈ−予測  Ｃ８Ｈ４ＢｒＦ３ＮＯ３、２９７．９４０５；実測  Ｃ８Ｈ４ＢｒＦ３ＮＯ３、２９７．９３３３
ＨＰＬＣ法の詳細に関しては、上記参照。保持時間Ｃ２：２．９４分。
【０１００】
エチル３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナートの代替合成：
５−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＩＩＩ）（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を反応器に加え、それに続いてＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。混合物に、１ＭのＴＨＦ／トルエン溶液としての２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（４．８８ｍｌ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をそのまま１５分間０℃で撹拌した。次いで、溶液のアリコート（５０μｌ）を、炭酸ジエチル（２０μｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を含む反応器に加えた。メタル化ＩＩの第２のアリコート（５０μｌ）をとり、クロロギ酸エチル（１４μｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を含む反応器に加えた。２分後、両反応器を、アセトニトリル／ＨＣｌ（１Ｍ）の１：１混合物でクエンチした。炭酸ジエチルとの反応は、上述のＨＰＬＣ法によると、５６  Ａ％のエチル３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナートを与え、クロロギ酸エチルとの反応は、６８  Ａ％のエチル３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナート生成物を与えた。
【０１０１】
実施例３：（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの合成
【化３０】
2020502194.tif 000032
工程１：３−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（１．３ｋｇ、４．３３ｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．１０８ｋｇ、０．４３３ｍｏｌ）を、不活性なオートクレーブに入れ、それに続いてアンモニア水溶液２５％（１２ｋｇ）を入れた。混合物を撹拌し、１００℃まで加熱して、それにより７バールの圧力をもたらした。溶液を２時間撹拌し、次いで５℃に冷却した。５℃〜３０℃の温度範囲を維持するように、冷却と同時に、約５のｐＨに達するまで硫酸（８Ｍ）を加えた。酢酸イソプロピルを加え、ｐＨをさらに１〜２に調整した。相を分離し、有機相を、部分蒸留により、共沸乾燥させた。ｎ−ヘプタンを加え、混合物を１５時間２０℃で撹拌すると、その間に生成物が結晶化した。ろ過及び乾燥後に、３−アミノ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸が黄色の固体として得られた（０．９２ｋｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ７．７０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ５３．５９，１１６．７６ｍ，１２３．２７，１２６．３６−１１７．４０ｍ，１２８．０４，１４２．５６，１４８．６５，１６７．６２
【０１０２】
工程２：３−アミノ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８．６ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）を反応器に入れ、それに続いて（Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールの酢酸イソプロピル溶液（７％、１８８ｇ、９３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を室温で撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（２１．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を少なくとも１６時間２５℃で続けた。次いで、温度を２５℃未満に維持しながら、水（２５０ｍｌ）を１５分以内に滴加した。水相を分離し、有機相を５％ＨＣｌ水溶液、５％炭酸カリウム溶液、及び水で抽出した。有機層を約６０％溶液まで濃縮した。５０℃で、ｎ−ヘプタン（４１ｇ）を加え、さらにｎ−ヘプタン（１３１ｇ）を加えながら、溶液を直線勾配により５℃に冷却した。沈殿をろ去し、５０℃で乾燥させると、黄色から薄茶色の生成物（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２１．１ｇ、収率６９％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７−３．４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１８．９２，４２．１５，５３．５２，７２．４０，１１５．５−１１６．５ｍ，１１８−１２６ｍ，１２２−１３０．７ｍ，１２４．８２，１２８．３ｍ，１４０．９５，１４８．４９，１６６．２７
【０１０３】
実施例４：３−アミノ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（Ｖ）のＨＣｌ塩の合成の短縮された方法
【化３１】
2020502194.tif 000033
１当量＊の（ＩＩＩ）及び６当量の炭酸ジメチル（ＤＭＣ）を、３．５部＊＊のトルエンに室温で溶解させた。この溶液に、１．５当量のＴＭＰＭｇＣｌ．ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液を、１５〜２５℃でおよそ１時間以内に加えた。ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、５．９部）を加え、混合物を７．３部の１０％硫酸中で２５〜４０℃でクエンチした。水相を廃棄し、有機相に６．２部の３０％水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を４０℃で１〜２時間充分に撹拌した。（ＶＩＩＩ）が（ＩＶ）に首尾よく転化した後、２．５部の水を加えて、一部沈殿した炭酸ナトリウムを溶解させた。水相を廃棄し、有機相を２０℃に冷却して、４．８部の２５％アンモニア水溶液で抽出した。水相をオートクレーブに移し、０．０９７９部（１０ｍｏｌ％）の硫酸銅五水和物を加えた。オートクレーブを圧力法により充分に不活性化し、１００℃に加熱すると、その間に圧力がおよそ８バールの絶対圧に上昇した。（ＩＶ）が（Ｖ）に首尾よく転化した後、緑の溶液を、３．７部のＭＴＢＥと６．８部の５０％硫酸の混合物に加えると、ｐＨ１〜２の二相の溶液が生じた。水相を分離し、有機相をそれぞれ２．５部の水で２回洗浄した。３．７部のＭＴＢＥを加え／替える間に、有機相をＪＴ  ５０℃／４００ミリバールで蒸留により乾燥させた。乾燥した有機溶液に、０．４１部のＨＣｌガスを０〜５℃で溶媒レベルの下又は上に加えた。懸濁液をおよそ１時間撹拌し、次いでろ去し、４８部のＴＢＭＥで洗浄した。生成物を４０℃／２０ミリバールでおよそ１２時間乾燥させた（（ＩＩＩ）からの収率：７２％、わずかに薄茶色の固体）。
＊当量は、出発物質（ＩＩＩ）のモル量＝１当量に基づいている。
＊＊部＝重量／（ＩＩＩ）の重量
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ７．７０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ５３．５９，１１６．７６ｍ，１２３．２７，１２６．３６−１１７．４０ｍ，１２８．０４，１４２．５６，１４８．６５，１６７．６２
【０１０４】
実施例５：（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの代替合成
【化３２】
2020502194.tif 000034
工程１：（ＶＩＩＩ）（１．０ｇ）、マンデル酸塩（１．１２８ｇ、１．２当量）としての（Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、及び２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ、０．５８８ｇ、１．３当量）を、事前乾燥させたフラスコに固体として加えた。これに、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加え、濁った溶液を５５℃に加熱した。２．５時間でのサンプル採取及び純度の分析決定により、８８  Ａ％生成物を確認すると水（１０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機相を蒸留して、濃縮した混合物にするとトルエン（２０ｍｌ）を加えた。有機層を１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で抽出し、それに続いて３回連続で１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させると、１．１９６ｇの（Ｓ）−３−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ＩＸ）を白色の固体として与えた（９５Ａ％、収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３：δｐｐｍ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３：δｐｐｍ−６４．２８，−８１．４４
１３Ｃ  ＤＥＰＴ１３５，ＣＤＣｌ３：δｐｐｍ１４４．２０（ＣＨ），５４．７０（ＣＨ３），４４．２６（ＣＨ２），１９．７１（ＣＨ３）
ＨＲＭＳ：ＭＨ＋予測  Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦ６Ｎ２Ｏ３、４２４．９８５７；実測  Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦ６Ｎ２Ｏ３、４２４．９９３１
ＨＰＬＣ（上述の方法）：保持時間＝４．９４分
【０１０５】
工程２：ＩＸ（７９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（４．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、メタノール（０．６ｍｌ）、及び２３％水酸化アンモニウム水溶液（５５９μｌ）と、ガラスマイクロ波バイアル中で合わせた。上部空間を窒素で不活性化し、次いでバイアルを密封し、マイクロ波ユニットに配置して７．５時間１０５℃に加熱した。酢酸イソプロピル（５ｍｌ）を、深緑色の反応混合物に加え、ロータリーエバポレーションにより溶媒交換（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｓｗｉｔｃｈ）をもたらした。いまや水及び酢酸イソプロピル中にある混合物に、８Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）を加え、相を混合し、次いで、放置して分離させた。水相を酢酸イソプロピルでさらに抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液（５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、黄色の残渣、６６ｍｇを与えた。
【０１０６】
残渣の一部（１６ｍｇ）をヘプタン／酢酸エチルに再溶解させ、コンビフラッシュ精製（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配、２０％酢酸エチルで溶離）に供すると、（Ｓ）−３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ＶＩＩ）を、蒸発時に残渣として、痕跡量の残留溶媒を含む純度９１  Ａ％で与えた（１７ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲにより１３ｍｇに修正、逆算された収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３：δｐｐｍ８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４２（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３：δｐｐｍ１６８．８６，１５０．５５，１４０．２１，１２８．６３，１２７．２６，１２５．３５，１２４．４２，１２３．３９，１２０．６８，１１８．６０，７４．１６，５３．７３，４４．３９，１９．５５
ＥＳＩ−ＭＳ：予測質量  ３６１．２．  ＥＬＳ検出器、１００  Ａ％、ＭＨ＋  ３６２．１、Ｍ−  ３６０．１
ＨＰＬＣ（上述の方法）：保持時間＝４．３９分
【国際調査報告】
2020502194.tif 000055
2020502194.tif 000056