(57)【要約】本発明は、変形性関節症（ＯＡ）の治療に使用するための組成物に関する。ここで、前記組成物が、５〜４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、またはその相当量のクロドロン酸または、他の薬学的に許容されるその塩を含み、そして、前記組成物は、月１回、２週に１回、週に１回の単位剤形を関節内に投与する。単回投与医薬品およびそれらを含むキットもまた記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
変形性関節症（ＯＡ）の治療に使用するための組成物であって、前記組成物は、５〜４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他の薬学的に許容されるその塩を含み、そして、前記組成物は、月に１回、隔週に１回、または週に１回、関節内投与される単位剤形の形態である、組成物。
【請求項２】
前記治療が、変形性関節症（ＯＡ）の疼痛症状の治療である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記組成物が、５〜２０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他の薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記組成物が、８〜２０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他の薬学的に許容されるその塩を含む、請求項３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記組成物が、３０〜４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他の薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記クロドロン酸ナトリウムが四水和物の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記組成物が、月１回の単位剤形の形態で、関節内投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記組成物が、隔週１回の単位剤形の形態で、関節内投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記組成物が、週１回の単位剤形の形態で、関節内投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
単位剤形の形態の前記組成物が、水溶液の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
水溶液の形態である、前記組成物が、１〜３ｍＬ、好ましくは１ｍＬに等しい体積を有する、請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
水溶液の形態である、前記組成物が、３．５〜５．５、好ましくは４．０〜５．０、より好ましくは４．３〜４．７のｐＨ値を有する、請求項１０または１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
バイアル、ボトル、カープル（ｃａｒｐｕｌｅ）、およびプレフィルドシリンジからなる群から選択される容器と、
該容器に含まれ、そして、５〜４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他の薬学的に許容されるその塩、および、所望により、薬学的に許容される賦形剤を含む組成物と、
からなる単回投与医薬品。
【請求項１４】
単回投与医薬品の組成物が、「すぐに使用できる」水溶液の形態である、請求項１３に記載の単回投与医薬品。
【請求項１５】
前記水溶液が、１〜３ｍＬ、好ましくは１ｍＬに等しい体積を有する、請求項１４に記載の単回投与医薬品。
【請求項１６】
単回投与医薬品の組成物が、１ｍＬの容量に、３０〜４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウムを含む、「すぐに使用できる」水溶液の形態である請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の単回投与医薬品。
【請求項１７】
前記医薬品が、月１回関節内投与される、変形性関節症の治療に使用するための、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の単回投与医薬品。
【請求項１８】
請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の、１〜４個、好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の単回投与医薬品を含むキット。
【請求項１９】
５〜４０ｍｇ／ｍＬのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他の薬学的に許容されるその塩、および、好ましい賦形剤を含む、水溶液の形態である医薬組成物であって、そして、３８０から４２０ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲、好ましくは、３８５から４１５ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲の浸透圧値（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ｖａｌｕｅ）を有する、水溶液の形態の医薬組成物。
【請求項２０】
適切な賦形剤が塩化ナトリウムである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、クロドロン酸ナトリウム、または相当量の、クロドロン酸または他の薬学的に許容されるその塩を含む、変形性関節症（ＯＡ）の治療のための関節内ルート（ｉｎｔｒａ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｒｏｕｔｅ）による使用のための医薬組成物に関する。
【０００２】
技術分野
関節炎（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）または変形性関節症（ｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＯＡ）は、特に、腰や膝などの機械的ストレスをより受けやすい関節に影響を与える、慢性の進行性疾患である。
この条件が発生した場合、全体の関節は、最終的に、軟骨（ｃａｒｔｉｌａｇｅ）、軟骨下骨（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ）、および滑膜組織（ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ）などのすべての関節コンポーネントに影響を与えることにより、関節自体の生体構造（ａｎａｔｏｍｙ）および機能を変化させる、一連の分解および修復のプロセスによって影響される。
したがって、「関節炎」の状態は、様々な病因（ｅｔｉｏｌｏｇｉｅｓ）の感染性および炎症性のイベントが追加される可能性がある、多数の素因的要因（ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒｓ）によって、順に調節される、全身的な要因（例えば、高齢、肥満）と局所的な要因（例えば、外傷、過度の使用）との間の一連の相互関係の結果である。
この複雑な事象において、長年、主に鎮痛薬を使用して、本質的に炎症性事象および引き起こされる痛みの管理に向けられた個々の原因過程に対処および対抗し、様々な異なる治療アプローチ（主に鎮痛剤、局所的もしくは全身的な抗炎症剤、または例えばビスホスホネート、ヒアルロン酸、アントラキノン、硫酸コンドロイチンなどの様々な薬物の関節内注射を使用して、炎症事象および引き起こされる疼痛の管理に本質的に向けられる。）に頼ることによって治療的介入が試みられてきた。
Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  Ｇｅｎｔｉｌｉが所有する、欧州特許ＥＰ０２０３６４９号は、例えば、ビスホスホネート、好ましくは、クロドロン酸ナトリウムを含む、関節内の経路（ｉ．ａ．）によって投与される、変形性関節症における使用のための組成物を記載している。
具体的には、当該文献は、１０-1から１０-6Ｍの範囲の、低濃度で、ビスホスホネートを含有し、４．５と７．５の間に含まれるｐＨを有し、塩化ナトリウムまたは他の類似の賦形剤を用いて等張化されている水性製剤を開示する。
特に、この文献は、アミノ酸、好ましくはグリシンまたはリジンの添加によって解決される、これらの調製物の安定性に関連する技術的問題を記載している。
記載の製剤は、水性溶媒中、ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ、または、使用時に溶媒で再構成する凍結乾燥の形態で製剤化されている。
報告された全ての実施例では、１ｍｇまたは０．５μｇの投与量のクロドロン酸ナトリウムを含む製剤に関し、グリシンは、当該溶液のための安定化剤として使用されている。
欧州特許ＥＰ０２０３６４９によって提供される教示によれば、薬学的に安定したクロドロン酸ナトリウム溶液を製剤化する可能性は、クロドロネートの析出を防止するように、安定剤の添加によって、実際には、調整されており、記載された製造法において使用されている低濃度でも顕著である。
【０００３】
コッコ（Ｃｏｃｃｏ）らによる出版物（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．、Ｂｏｌｌ．Ｓｏｃ．Ｉｔ．Ｂｉｏｌ．Ｓｐｅｒ．、１９９９、Ｎ．１１−１２−Ｖｏｌ．ＬＸＸＶ−Ｉｄｅｌｓｏｎ−Ｎａｐｌｅｓ）は、全２１日間の１サイクルにおいて、特に、１、３、７、１０、１４および２１日目に、クロドロン酸ナトリウムを、０．９ミリグラムの用量で関節内注射によって処置された、膝の変形性関節症を有する２０人の患者に行われた研究を記載する。
この研究は、特に自発性疼痛および運動中（ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）の疼痛に関して、そして特に３日目に行われた注射に対応して、疼痛症状に対する記載された治療の顕著な正の効果を証明した。
当該研究は、伝統的な治療法と比較した、当該治療の実際の利益を決定するために臨床試験を実施する必要性で終わる。
しかしながら、投薬スケジュールによれば、わずか３週で６回も患者に投与されるという注射の痛みを考慮すると、指示された治療は服薬遵守の点で、高度に侵襲的であると考えられるべきであることに留意すべきである。
実際、上記の文書から明らかなように、今日でも、ＯＡの治療における主な治療目的は、この病状に常に伴い、そして、罹患した患者の生活の質に重要である、疼痛症状の管理および軽減であり、それは、可能な限り侵襲的でない治療的アプローチを通して、うまくいけば達成される目標である。
したがって、本研究は、高い患者のコンプライアンスを保証しつつ、ＯＡの治療における、そして、特に、ＯＡの疼痛症状の治療において、特異な効果を示す、新しい薬、または、既知の薬剤の、新規投薬量および／または治療体系を特定することを常に目的とする。
したがって、本発明の目的は、同時に、効果的で安全であって、および患者にとって満足な服薬遵守を持つ、ＯＡの治療のための、そして、特に、ＯＡの疼痛症状の治療のために、新たな治療選択肢を提供することである。
【０００４】
概要
本発明の発明者らは、驚くべきことに、５から４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または、相当量のクロドロン酸または、他の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が、月１回、または隔週１回、または週１回、単位剤形として、関節内投与によって、変形性関節症（ＯＡ）の治療に用いることができることを見出した。
特に、単位剤形の形態の前記組成物は、変形性関節症（ＯＡ）の疼痛症状の治療を可能にした。
本発明によって、発明者らは、５から４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または、相当量のクロドロン酸または、他のその塩を含む、単位剤形を、月１回、隔週１回、または週１回、好ましくは、毎月、関節内投与の検証した可能性と有効性のおかげで、変形性関節症（ＯＡ）の治療、そして、特に、ＯＡ疼痛症状における、治療的アプローチの新しいタイプを実証した。
本発明の使用のための医薬組成物の好ましい実施形態では、単位剤形で投与される前記組成物は、好ましくは、５から２０ｍｇ、より好ましくは、８から２０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または、相当量のクロドロン酸または、他のその塩、および所望により、適切な薬理学的に許容される賦形剤を含む。
さらに好ましい実施形態において、単位剤形の形態で使用される前記薬理学的組成物は、３０から４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または、相当量のクロドロン酸または、他のその塩および好ましい賦形剤を含む。
別の局面において、本発明は、バイアル、瓶、カプール（ｃａｒｐｕｌｅ）、またはプレフィルドシリンジからなる群から選択された容器と、前記容器内に収容され、そして、５から４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または、相当量のクロドロン酸または、他のその塩および所望により適切な薬理学的に許容される賦形剤を含む組成物と、からなる単回投与医薬品に関する。
【０００５】
本発明の単回投与医薬品は、変形性関節症（ＯＡ）の治療に使用するために有利であり、当該医薬品は、月１回、または２週に１回、または週１回、単位剤形で、関節内に投与される。
さらに別の態様では、本発明は、バイアル、瓶、カプール（ｃａｒｐｕｌｅ）、またはプレフィルドシリンジからなる群から選択される容器と、前記容器内に収容され、そして、５から４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または、相当量の対応するクロドロン酸または、他のその塩、および所望により、適切な薬理学的に許容される賦形剤の単位剤形を含む組成物とからなる、１〜４個、好ましくは、１〜２個、さらにより好ましくは、１個の単回投与医薬品を含むキットに関する。
したがって、本発明のキットは、変形関節症の患者の治療のための、月に１回、または隔週に１回、または週に１回、関節内に投与するための、単回使用医薬品を含む。
本発明者らはまた、３８０〜４２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、好ましくは、３８５〜４１５ｍＯｓｍ／Ｋｇの浸透圧値を得るように配合された場合、高濃度のクロドロン酸ナトリウムを有する前記組成物が水溶液中で特に安定であることを示した。
したがって、さらに別の態様では、本発明は、５〜４０ｍｇ／ｍＬのクロドロン酸ナトリウム、または相当量の対応するクロドロン酸もしくは他のその塩、および適切な賦形剤を含む水溶液の形態の医薬組成物に関し、当該組成物は、３８０〜４２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、好ましくは、３８５〜４１５ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲の浸透圧値を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明から、例示的かつ非限定的な例として提供される実施形態から、および前記添付の図から、明らかになるであろう。
【図１】図１は、得られた有効性の結果を示し、８つの観察群で、２、１０、２０、３０および４０ｍｇ／ｍＬの濃度のクロドロン酸ナトリウムで毎週処置した後に、２つの炎症を起こしたラットの膝に存在する浮腫の大きさの差の平均値として表した。
【図２】図２は、得られた有効性の結果を示し、７つの観察群で、２、１０、２０、３０および４０ｍｇ／ｍＬの濃度のクロドロン酸ナトリウムで毎週処置した後に、血清中のＣＴＸ−Ｉ濃度（ｐｇ／ｍＬで表示）の平均値として表わした。
【図３】図３は、得られた有効性の結果を示し、７つの観察群で、２、１０、２０、３０および４０ｍｇ／ｍＬの濃度のクロドロン酸ナトリウムで毎週処置した後に、血清中のＣＴＸ−ＩＩ濃度（ｐｇ／ｍＬで表示）の平均値として表わした。
【図４】図４は、得られた有効性の結果を示し、７つの観察群で、２、１０、２０、３０、および４０ｍｇ／ｍＬの濃度のクロドロン酸ナトリウムで毎週処置した後に、血清中のＣＯＭＰ濃度（ｎｇ／ｍＬで表示）の平均値として表わした。
【図５】図５は、８および１２ｍｇ／ｍＬの濃度のクロドロン酸ナトリウムで毎月処置した後に、ＯＡラットで実施した実験において得られた、マンキン指数として表した有効性の結果を示す。
【図６】図６は、８および１２ｍｇ／ｍＬの濃度のクロドロン酸ナトリウムで毎月処置した後に、ＯＡラットで行った実験において得られた有効性の結果を軟骨面積値として表したものである。
【０００７】
発明の詳細な説明
したがって、本発明は、変形性関節症（ＯＡ）の治療に使用するための医薬組成物に関し、前記組成物は、５〜４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他の薬学的に許容されるその塩を含み、そして、前記組成物は、月に１回、隔週に１回、または週に１回、単位剤形の形態で関節内投与される。
本発明の目的において、用語「クロドロン酸ナトリウム、またはクロドロン酸、または、他のその塩」は、「非晶質」および「結晶」の両方、ならびに共結晶、ならびに無水物、水和物、および溶媒和物の形態の、すべてのそれらの多形形態を含むことが意図されている。
好ましくは、本発明の変形性関節症（ＯＡ）の治療に使用するための組成物は、変形性関節症（ＯＡ）の疼痛症状の治療に関する。
本発明の使用のための医薬組成物の好ましい実施形態において、当該組成物は、単位剤形で投与される場合、好ましくは、５〜２０ｍｇ、より好ましくは、８から２０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他のその塩を含み、そして、所望により、好ましい薬学上許容される賦形剤を含む。
さらなる好ましい実施形態では、単位剤形で使用するための前記医薬組成物は、３０〜４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他のその塩を含む。
好ましくは、全ての実施形態において、前記クロドロン酸ナトリウムは４水和物の形態である。
関節内投与に適した薬学的に許容される賦形剤は、例えば、ｐＨ調節剤、等張調節剤、安定化剤、キレート化剤、保存剤、および抗酸化剤である。
好ましいｐＨ調整剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸およびそれらの塩、さらにより好ましくは、クエン酸およびクエン酸ナトリウム（クエン酸緩衝液）、および重炭酸ナトリウムである。
等張調節剤の中では、塩化ナトリウムまたはデキストロースが好ましい。
安定剤の中では、マンニトール、デキストラン、またはそれらの混合物が好ましい。
キレート化剤のうち、例えばＥＤＴＡナトリウム等の、ＥＤＴＡまたはその塩が好ましい。
抗酸化剤のうち、ナトリウム  メタビサルファイト、カリウム  メタビサルファイト、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸ナトリウムが好ましい。
防腐剤の中では、ベンジルアルコール、メチルパラベン、およびプロピルパラベンが好ましい。
好ましい実施形態では、使用のための前記医薬組成物は、クロドロン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含む。
さらに好ましい実施形態において、単位剤形の前記医薬組成物は、クロドロン酸ナトリウムの５〜４０ｍｇ、または相当量の対応するクロドロン酸、または他のその塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸緩衝液、および塩化ナトリウムを含む。
好ましい有利な実施形態では、本発明の使用のための組成物は、月に１回、単位剤形の形態で、関節内に投与される。
さらに好適かつ有利な実施形態では、本発明の使用のための組成物は、隔週に１回、単位剤形の形態で、関節内に投与される。
さらに別の実施形態では、本発明の使用のための組成物は、週に１回、単位剤形の形態で、関節内に投与される。
好ましくは、本発明の組成物は、１〜３ｍＬの全容量、好ましくは約１ｍＬの全容量の水溶液の形態である。
さらにより好ましくは、水溶液の形態の前記組成物は、３．５〜５．５、好ましくは、４．０〜５．０、さらにより好ましくは、４．３〜４．７のｐＨ値を有する。
上記の使用のための全ての医薬組成物は、特定の投与経路に関する当該技術分野において公知の方法によって調製することができる。
別の態様では、本発明は単回投与医薬に関する。
本発明の目的において、単回投与医薬品は、バイアル、ボトル、カープル、およびプレフィルドシリンジからなる群から選択され、および、５から４０ｍｇのクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他のその塩を含み、そして、所望により、薬学上許容される賦形剤の単位剤形を含む、組成物を含有する容器を意味する。
本発明の単回投与医薬品は、変形性関節症（ＯＡ）の治療に使用するために好ましいものであり、ここで、前記医薬品は、単位投与形態で、月に１回、または２週に１回、または週に１回、単位剤形の形態で、関節内経路により、投与される。
本発明の単回投与医薬品の組成物であって、そして、容器に含まれているものは、好ましくは、水溶液の状態の「ｒｅａｄｙ  ｆｏｒ  ｕｓｅ」の形態である。
より好ましくは、前記水溶液は、１〜３ｍＬ、好ましくは、約１ｍＬに等しい容量を有する。
さらにより好ましくは、そのような水溶液は、１ｍＬの体積中、クロドロン酸ナトリウムの３０〜４０ｍｇを含む、「ｒｅａｄｙ  ｆｏｒ  ｕｓｅ」の水溶液である。
好ましくは、前記医薬品は毎月投与される。
医薬品は、本発明の使用のための組成物を含み得るので、当該組成物の全ての好ましい態様は、単回使用医薬品についても、同様に好ましい。
したがって、本発明は、変形性関節症の治療に使用するための単回投与医薬品に関し、該医薬品は、月１回関節内に投与される。
さらに別の態様では、本発明は、１〜４個、好ましくは、１〜２個、さらにより好ましくは、１個の本発明の単回投与医薬品を含むキットに関する。
本発明のキットは、変形性関節症（ＯＡ）の治療に使用するのに有利であり、そのために、それは、月１回、または隔週に１回、または週に１回、同じ医薬品を関節内に投与するための１〜４個の数の単回使用医薬品を含む。
本発明のキットは、医薬、したがって本発明の組成物の、使用のための例示的な説明書を、好ましくは、含み得る。
組成物にとって、好ましいおよび有利であると同定されたすべての態様は、前記単回使用の医薬品を含むキット、すなわち、バイアル、ボトル、カープル、またはプレフィルドシリンジ、およびそれらのそれぞれの用途についても、同様に好ましくおよび有利であると考えられるべきであることを理解されたい。
更なる態様において、本発明は、最終的には、５から４０ｍｇ／ｍＬのクロドロン酸ナトリウム、または、相当量のクロドロン酸または他のその塩、および適切な賦形剤を含み、浸透圧値が３８０〜４２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、好ましくは３８５〜４１５ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲の値を有する、水溶液の形態の医薬組成物に関する。
浸透圧値は、ＵＳＰのチャプター２７５の、見出し「浸透圧および浸透圧」にしたがって決定された。
示された特定の範囲の値で浸透圧を調節するために使用できる賦形剤の中で、浸透圧調節剤として一般に知られている物質、特に注射用製剤に適したもの、例えば、デキストロース、マンニトールおよび塩化ナトリウム、好ましくは、塩化ナトリウムを使用できる。
本発明の実施形態の例は、例示的かつ非限定的な実施例として以下に与えられる。
【０００８】
実施例
実施例１
この試験は、クロドロン酸ナトリウムの高用量、特に、各単回投与あたり、４０ｍｇ／ｍＬの値までの投与の、ＯＡの治療における有効性を実証することを目的とした。
ＯＡ誘導の実験モデルとして、ＭＩＡ（ヨード酢酸モノナトリウム）の関節内投与を含むものを使用した。
ＭＩＡの関節内注射は、軟骨劣化および関節痛の研究を可能にする急性炎症のモデルを作り出す。
ラットはイソフルランと酸素の混合ガスによって麻酔し、そして、仰臥位に維持した。
膝蓋靭帯（ｉｎｆｒａｐａｔｅｌｌａｒ  ｌｉｇａｍｅｎｔ）が触れることによって識別されたら、関節をわずかに屈曲させながら、その領域の皮膚を剃った後、ヨード酢酸モノナトリウム（ＭＩＡ）の単関節内注射を右膝に行った。
注射したＭＩＡの量は、投与直前に測定したところでは、約４．５のｐＨを有する、生理食塩水５０μＬに溶解した１ｍｇに等しかった。
かわりに、左膝の関節には、食塩溶液５０μＬ単独を注射し、そしてこれは、内部コントロールとした。
治療は、クロドロン酸ナトリウムの、週１回、４週の投与を含み、フォローアップを１週間設けた。
この研究では、８つの処置群で、それぞれ、１群、１０匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットからなり、具体的には、それぞれ、０．１、０．５、１、１．５、および２ｍｇ／ラットに対応する、２、１０、２０、３０、および４０ｍｇ／ｍＬとなる、クロドロネートの用量を試験した、ＯＡラットからなる５つの処置群、および、残りの３群は、未処置のＯＡラット、オペレートされたが未処置のシャムラット、およびｐＨ４．５でプラセボのみ投与したラットを示す。
【０００９】
注入した溶液は以下の組成を有していた。
2020502265.tif 000002
【００１０】
秤量されるべきクロドロン酸ナトリウムの量は、分子の水和に関連する１．２５倍数因子（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒ）によって補正された。
処置期間中、動物は、体重の増加、摂食量、および一般的な健康状態に関して定期的にチェックした。
臨床的および血液学的分析は、試験の最後に行われた。
すべての観察群について、２つの炎症を起こした膝の浮腫の大きさの相違、骨代謝回転のマーカーとしてのＣＴＸ−１（Ｉ型コラーゲンのＣ−テロペプチド）の最終血清濃度、および軟骨代謝回転のマーカーとしてのＣＴＸ−ＩＩ（ＩＩ型コラーゲンのＣ−テロペプチド）の最終血清濃度を調べた。
結果−左右の膝の間の浮腫の大きさの違いの評価。
左右の膝の浮腫の大きさの差（Ｄで示され、そして、ｍｍで表される）の測定は、デジタルキャリパー（Ｄｉｇｉ−ｍａｘスライドキャリパーＷ／ＬＣＤ読み取りＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を使用することによって、麻酔をかけられたラットで行われた。
以下の表１は、各観察群について得られた平均値を示す。
【００１１】
表１
2020502265.tif 000003
図１は、表１の値のグラフを示す。
それは明らかなように、クロドロン酸ナトリウムによる治療を受けているすべての観察群において、試験した全ての濃度で、浮腫の減少において、活性成分の、顕著なそして統計学的に有意な効果を確認することができた。
浮腫の低減における、特に驚くべき結果は、クロドロン酸ナトリウムの３０ｍｇ／ｍＬを含む溶液で処理されたグループに特に観察された。
したがって、これらの結果は、ＯＡの治療において、２〜４０ｍｇ／ｍＬのクロドロン酸ナトリウムを含む組成物を毎週投与することの有効性を実証している。
３０ｍｇ／ｍＬの濃度での、クロドロン酸ナトリウムの毎週の治療に特に有効であった。
結果−ＣＴＸ−１の最終血清濃度値の評価
ＣＴＸ−Ｉ（Ｉ型コラーゲンのＣ−テロペプチド）が、骨代謝回転のマーカーであり、その濃度レベルは、破骨細胞の活性に比例することを考慮すると、ＣＴＸ−Ｉの最終血清濃度値の測定は、治療効果の尺度である。
したがって、ＣＴＸ−１の値が大きいほど、進行中の骨分解活性が高く、したがって、それは明らかに破骨細胞の活性の低下を齎していないので、治療があまり効果的ではなかったことを示す。
以下の表２に結果を示し、未処置のＯＡラットの群と比較した、７つの処置群における、ＣＴＸ−Ｉ濃度を、ｐｇ／ｍＬとして表した。
【００１２】
表２
2020502265.tif 000004
図２は、表２の値のグラフを示す。
明らかなように、ＣＴＸ−１の血清レベルの減少における、活性成分の顕著な有効性は、試験した全ての濃度で、クロドロン酸ナトリウムによる治療を受けた全ての観察群において確認することができた。
とりわけ、それは統計的観点からも非常に有意であった。
別の注目すべき観察は、用量依存性の有効性の傾向が少なくとも１０ｍｇ／ｍＬを超えて仮定され、３０または４０ｍｇ／ｍＬのクロドロン酸ナトリウムを含む溶液の投与の場合に最良の効果が得られるという事実である。
したがって、これらの結果は、ＯＡの治療における、クロドロン酸ナトリウムの、１０〜４０ｍｇ／ｍＬ、そして、好ましくは、３０〜４０ｍｇ／ｍＬの範囲を含む組成物の毎週投与の有効性を実証する。
結果−ＣＴＸ−１１の最終血清濃度値の評価
ＣＴＸ−ＩＩ（ＩＩ型コラーゲンのＣ−テロペプチド）は、軟骨代謝回転のマーカーであり、その濃度レベルは、
破骨細胞活性に比例し、ＣＴＸ−ＩＩの最終血清濃度値の測定は、治療の有効性の尺度である。
したがって、ＣＴＸ−ＩＩの値が大きいほど、継続的な骨分解活性が高く、したがって、それは明らかに破骨細胞活性の低下を許容しなかったので、その治療は、あまり効果的ではなかったことを示す。
以下の表３は、研究の終了時に、未処置のＯＡラットの群と比較した、７つの処置群における結果を示し、ＣＴＸ−ＩＩ濃度を、ｐｇ／ｍＬで表した。
【００１３】
表３
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図３は、表３の値のグラフを示す。
それは明らかなように、ＣＴＸ−ＩＩの血清レベルの減少における、活性成分の顕著な効果は、クロドロン酸ナトリウムによる治療を受けているすべての観察群において、試験した全ての濃度で、確認することができた。
とりわけ、１０ｍｇ／ｍＬより高い濃度を有するすべての溶液で得られた結果は、統計的観点からもが非常に有意であることがわかった。
別の注目すべき観察は、観察パラメータに関して、この試験から得られた結果もまた、既に、２ｍｇ／ｍＬのクロドロン酸ナトリウムを有する溶液から出発して、用量依存的な有効性の傾向を推定することを可能にし、この場合においても、３０または４０ｍｇ／ｍＬのクロドロン酸ナトリウムを含む溶液の投与で、最良の効果が得られるという事実である。
したがって、これらの結果は、ＯＡの治療において、１０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、３０〜４０ｍｇ／ｍＬの範囲のクロドロン酸ナトリウムを含む組成物を毎週投与することの有効性を確認する。
結果−ＣＯＭＰの最終血清濃度値の評価
血清中のＣＯＭＰの高濃度の存在は、変形性関節症疾患の進行の指標であることを考えると、ＣＯＭＰ（軟骨オリゴマー基質タンパク質、Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）の最終血清濃度の測定は治療効果の尺度である。
実際には、ＣＯＭＰは、ＩＩ型コラーゲン線維の組み立てに調節機能を持っており、そして、他の基質タンパク質と一緒に、コラーゲン線維のネットワークを安定させるので、関節軟骨の形成と構造に基本的な役割を果たしているようである。
変形性関節症の間に、より多くの量のこのタンパク質が血中に見出され、それ故、血清中のより高い濃度のＣＯＭＰは、より進行した段階の変形性関節症変性に対応する。
以下の表４に結果を示し、未処置のＯＡラットの群と比較して、７つの処置群において、ＣＯＭＰ濃度を、ng／ｍLとして表した。
【００１４】
表４
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図４は、表４の値のグラフを示す。
明らかなように、試験した全ての濃度において、クロドロン酸ナトリウムによる治療を受けている全ての観察群において、ＣＯＭＰの血清レベルの減少における活性成分の顕著な有効性を確認することができた。
特に、観測パラメータの低減に特に有効であることが証明された、４０ｍｇ／ｍＬの濃度で、クロドロン酸ナトリウムを含む溶液で処理することに対応して、実験は、統計的有意性に達した。
やはり、この試験でも得られた値は、少なくとも、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のクロドロン酸ナトリウムを含む溶液について用量依存的な有効性の傾向を示し、この場合もまた、３０または４０ｍｇ／ｍＬのクロドロン酸ナトリウム、および特に４０ｍｇ／ｍＬを含む溶液の場合に、最良の効果が得られた。
したがって、これらの結果もまた、ＯＡの治療において、クロドロン酸ナトリウム１０〜４０ｍｇ／ｍＬ、そして、好ましくは３０から４０ｍｇ／ｍＬの範囲で、クロドロン酸ナトリウムを含む、組成物の毎週の投与の有効性を確認した。
【００１５】
実施例２
本研究では、ＯＡの影響を受けた、「スプラーグ・ドーリー“Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ”」ラットのオスに、クロドロン酸ナトリウムを、毎月、関節内投与により行った治療の有効性を評価した。
治療は、毎月のクロドロン酸ナトリウムの投与４回、その後の１か月の追跡調査を伴った。
実験モデルでは、両後肢の両側前十字靭帯外科的切除（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｃｒｕｃｉａｔｅ  ｌｉｇａｍｅｎｔ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｏｔｈ  ｈｉｎｄ  ｌｉｍｂｓ）によって、ラットにＯＡが誘発された。
投与直前に測定された、約４．５のｐＨを有する処理液の５０μＬの容量は、各膝の関節腔に注入された。
研究は、それぞれ１０匹の雄ラットからなる５つの処置群、具体的には、０．４および０．６ｍｇ／ラットに対応する、８および１２ｍｇ／ｍＬのクロドロネート用量で試験した、ＯＡラットからなる２つの処置群を含んだ。
残りの３つの群は、未処置のＯＡラット、手術はしたが、未処置のシャム・ラット、およびプラセボのみを投与されたラットであった。
【００１６】
注入した溶液は以下の組成を有していた。
−クロドロン酸ナトリウムの０ｍｇ／ｍＬの用量（プラセボ）：５．７２０ｍＬの生理食塩水＋０．５％重炭酸ナトリウムの０．２８０ｍＬ＋１８μLの１Ｎ  ＨＣｌ；
−８ｍｇ／ｍＬの投与量：生理食塩水の５．７６０ｍＬに溶解したクロドロン酸ナトリウム６０ｍｇ＋０．５％重炭酸ナトリウム０．２４０ｍＬ；
−１２ｍｇ／ｍＬの投与量：５．６４０ｍLの生理食塩水に溶解したクロドロン酸ナトリウム９０ｍｇ＋０．５％重炭酸ナトリウムの０．３６０ｍＬ
治療期間中、動物を定期的に、体重の増加、食物摂取および一般的な健康状態に関連してチェックした。
臨床的および血液学的分析は研究の終わりに行われた。
軟骨の品質は、マンキンの方法にしたがって、０（正常な軟骨）から１５（深刻な損傷を受けた軟骨）までの範囲の観測された軟骨値に帰属することにより、および、組織形態計測（ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ）測定によって軟骨領域を評価することにより、組織学的研究によって（ｔｈｒｏｕｇｈ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ）調査した。
結果−病理組織学的（Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ）評価
組織学的検査は、修正Ｍａｎｋｉｎ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｅｒｗｉｎら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  １８（２０１０）Ｓ２４−Ｓ３４；  Ｋｒａｕｓ  ＶＢら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  １８（Ｓｕｐｐｌ  ３）（２０１０）Ｓ２４−Ｓ３４）にしたがって、パラフィンに浸し、ヘマトキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）、Ｍａｓｓｏｎ  Ｇｏｌｄｎｅｒ  Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ（細胞構造用）およびサフラニン−Ｏ−ファストグリーン（軟骨構造用）で染色した、右膝の前部切片（ｆｒｏｎｔａｌ  ｓｅｃｔｉｏｎｓ）の５〜７μｍ切片について行った。
この評価尺度によれば、その値は常に０（正常軟骨）と１５（重傷軟骨）の間に含まれ、この指数の低い値は軟骨の健康状態がより高いことに対応する。
以下の表５は、各観察群について、５つの観察パラメータ（すなわち、関節軟骨構造、プロテオグリカン含有量、細胞性、タイドマークのインテグリティ（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｏｆ  ｔｉｄｅｍａｒｋ）、および骨棘（ｏｓｔｅｏｐｈｙｔｅｓ）の有無とそのサイズに関連した追加の特徴）のそれぞれにスコアを割り当てることによって、手順にしたがって評価したマンキン指数の平均値を示す。
【００１７】
表５
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図５は、表５の値のグラフを示す。
明らかなように、クロドロン酸ナトリウムを用いた治療を受けた両群は、マンキン指標の低い値を示し、したがって、クロドロネートの作用に起因する、軟骨における正の効果を実証した。
この効果は、１２ｍｇ／ｍＬの用量で、特に、顕著であった。
したがって、これらの結果は、少なくとも８ｍｇ／ｍＬに等しい投与量でのクロドロネート組成物の月１回投与の有効性を確認する。
使用したクロドロン酸ナトリウムの濃度が増加すると、有効性もまた、増加することが証明された。
結果−軟骨領域の組織形態計測的評価
軟骨領域の組織形態計測的定量的測定は、ウィンドウズ用のＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  ４．１ソフトウェア（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ）を用いて行った。
画像を、Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｓｋｏｐ顕微鏡（２．５倍、光＝５）およびＪＶＣカラーカメラ（ＴＫ−１２８０Ｅ）で調べた。
各観察群について得られた結果を、下記表６に示す：
【００１８】
表６
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図６は、表６の値のグラフを示す。
明らかなように、クロドロン酸ナトリウムを用いた治療を受けた両群は、軟骨領域のより高い値を示し、したがって、クロドロネートの作用に起因する、軟骨における正の効果を実証した。
この効果は、８ｍｇ／ｍＬの用量で、特に顕著な結果だった。
これらの結果はまた、少なくとも、８ｍｇ／ｍＬに等しい投与量での、クロドロネート組成物の毎月の投与の有効性を確認した。
【００１９】
実施例３
この研究において、14Ｃ−クロドロネートの薬物動態をした評価し、そして、ｓｈａｍおよび変形性関節症のラットモデルにおいて、２ｍｇ／ｍＬの濃度の水溶液として投与された０．１ｍｇの14Ｃ−クロドロネートの単回関節内注射に続いて、標識化合物の膝関節での局在化を確認した。
14Ｃ−クロドロネートの薬物動態パラメータを、注射時点からの異なる時点で、採取した血液試料の放射能を測定することによって決定した。
膝関節における標識化合物の局在化は、脚のＸ線によって決定された。
μＣｉ／ｇで表される、放射能濃度のフィッティングは（ｆｉｔｔｉｎｇ）、標準曲線を用いて行われた。
この研究は、変形性関節症のラットモデルにおいて、注射からわずか３０分後に、放射能は、既に主に、関節軟骨にのみ、約４０μＣＩ／ｇの濃度で、局在化することを示す（滑液腔（ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｃａｖｉｔｙ）および大腿（ｆｅｍｏｒａｌ）骨と脛（ｔｉｂｉａｌ）骨の両方で見出される濃度は、１μＣＩ／ｇよりも低い濃度であることと比較して）。
さらに、注射から数時間後、血液中の14Ｃ−クロドロネートの濃度は、既に非常に控えめで、実用上無視できる。
それ故、ほとんど独占的に軟骨に集中している放射能もまた、経時的に非常にゆっくりとした減少を示した。（７２時間から開始して、値は安定する傾向があり、そして注射の１６８時間後（すなわち、注射の７日後）、依然として約２５μＣｉ／ｇ（すなわち、注射の３０分後に見い出した値の６２％をまだ超えるに等しい）の放射能平均値を見出すことができた。）
以下の表７は、14Ｃ−クロドロネートの関節内注射の時間から、異なる時点での、変形性関節症ラットの大腿および脛の軟骨で測定された放射能値を、μＣｉ／ｇとして表現したものを示す。
【００２０】
表７
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したがって、この速度論的研究の結果は、軟骨に
対するクロドロネートの高い親和性を確認し、それは注射後１週間でさえも、その部位でかなり長い滞留時間をもたらし、大腿および脛骨関節軟骨の両方においてクロドロネートの高濃度を持続し、したがって、すくなくとも、週１回の薬物投与間隔の根拠を確認した。
さらに、注射後約２週間の時点で、一次指数関数曲線によって数学的に近似することができる、表７のデータは、μＣｉ／ｇとして表したとき、大腿軟骨および脛骨軟骨の両方における14Ｃ−クロドロネートの濃度は、ｔ＝３０分で測定された値より常に約４０％高く、そして、特に、大腿関節軟骨に関しては、前記残留14Ｃ−クロドロネート濃度は、μＣｉ／ｇとして表したとき、約１８．９２、すなわち、ｔ＝３０分で測定された値の約４４．３６％に等しいことを指摘する。
驚くべきことに、注射後約１ヶ月で、14Ｃ−クロドロネートの軟骨中の濃度の残存値は、まだ両方の観測部位で有意に高かった。
大腿関節軟骨の特定の場合において、14Ｃ−クロドロネートの濃度の前記残留値は、μＣｉ／ｇで表したとき、依然として、約８．７８μＣｉ／ｇに等しくさえあった（すなわち、３０分で測定した値の約２４．２７％と依然として等しかった。したがって、依然として非常に顕著な残差値であった。）
したがって、これらのデータは、隔週または毎月の頻度であっても、薬を使用する可能性のさらなる証拠を提供する。
隔週または毎月、そして、好ましくは毎月、関節内に投与される、クロドロン酸ナトリウム、クロドロン酸または他のその塩の単位剤形の形態の組成物の使用は、そのような注射の固有の痛みを考えると、患者によって、より大きく受け入れられるので、特に有利であると考えられることは明らかである。
【００２１】
実施例４
単回関節内注射で投与可能なクロドロネートの最大投与量を決定する目的で、オスおよびメスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの右膝に繰り返し投与した後の、クロドロン酸ナトリウムの関節内注射の局所許容性をこの研究で調べた。
５匹の雄ラットおよび５匹の雌ラットからなるグループは、それぞれ、クロドロン酸ナトリウム、４，１４および４０ｍｇ／ｍＬを含む水溶液（０．２、０．７、２ｍｇ／ラットに対応）の関節内投与に供した。
各動物に、１週間に３回（月曜日、水曜日、および金曜日に）を続けて４週間、クロドロネートまたはプラセボの合計１２回の関節内注射を行った。
高用量群と対照群については、主要群と同じ数の相対的な対照群も提供した。
治療期間中、動物を、体重の増加、食物摂取量および一般的な健康状態に関連して、定期的に確認した。研究の終了時に、クロドロン酸ナトリウムの治療に関連する、死亡率も、行動または臨床変化も記録しなかった。体重と摂餌量はすべての動物で正常であった。
試験終了時に、血液学的分析、化学・臨床分析、尿解析、および剖検を行った。
いかなる異常も、剖検検査で検出されなかった、そして白血球の分画（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｏｕｎｔ）を用いた血液学的、および、尿の分析は、治療による、何らの変化も示さなかった。
最高用量を受けた雄では、クロドロン酸ナトリウムは、血清中のＡＬＰおよびＡＬＴ値の有意な増加を特徴とする初期の肝臓の苦痛（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ）状態のみを生じ、そして同じ群の女性では、電解質血清濃度の増加を伴うわずかな腎臓の苦痛（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ）を生じさせた。
したがって、この研究の結果に基づいて、関節内反復投与はラットによって十分に許容され、そして、４０ｍｇ／ｍＬの用量は最大耐量（ＭＴＤ）であり、１４ｍｇ／ｍＬの中間用量は、代わりに、ＮＯＡＥＬ用量（副作用が観察されないレベル）と見なすことができると合理的に結論付けることができた。
このように、この研究は、単回投与で、４０ｍｇ／ｍＬまでのクロドロン酸ナトリウムを含む組成物を投与する可能性を確認した。
したがって、実施し、そして、上記した研究のおかげで、本発明者らは、クロドロン酸ナトリウムの高い単位剤形、好ましくは５〜４０ｍｇの間の単位剤形は、毎週、隔週、または毎月、関節内に投与された場合、ＯＡの治療または処置に、特に有効であることを、驚き見出した。
本発明の目的のために、前記組成物は好ましくは毎月投与される。
【００２２】
実施例５
本発明の特定の組成物を、４水和物の形態で、クロドロン酸ナトリウムを含む、その製剤処方（ｑｕａｌｉ−ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）の組成およびｐＨ、浸透圧、および濃度値を以下の表８に示す、毎週、隔週または毎月の投与のための水溶液の形態で、単位剤形にて調製した。
【００２３】
表８
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表から明らかなように、製造した全ての組成物が、特に高い浸透圧値を有していた。
浸透圧（Ｏｓｍｏｌａｌｉｔｉｅｓ）は、ＧＯＮＯＴＥＣ  浸透圧計、ＯＳＭＯＭＡＴ  ３０００−Ｄモデルのシリアル番号３０００１５０２６４により、ＵＳＰのチャプター７８５のタイトル「Ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ」の記載にしたがって、決定された。
前記製剤は、下記３つの特定の条件下、ＩＣＨガイドラインにしたがって安定性試験に供した：
２５℃±２°Ｃ／６０％ＲＨ±５％ＲＨ（長期条件）、
３０℃±２°Ｃ／６５％ＲＨ±５％ＲＨ（中間条件）、および
４０℃±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨ（加速条件）。
３ヶ月のコンディショニングの後、以下のパラメータを評価した：溶液の外観、色、および透明度、ｐＨ、粒子状物質の量、クロドロン酸ナトリウムの濃度、ならびにあらゆるリン酸塩濃度および他の分解生成物。
加速試験条件下でさえも、すべての測定されたパラメータが仕様に適合していることがわかった。
安定性試験は、したがって、驚くべきことに、前記水溶液が、３８０〜４２０ｍＯｓｍ／Ｋｇを含む浸透圧値を有するとき、クロドロン酸ナトリウムの高い濃度で、特に、５〜４０ｍｇ／ｍＬを含む濃度で、安定な水溶液の処方の可能性を確認した。
【００２４】
単位剤形中、５〜４０ｍｇ／ｍＬの範囲の、クロドロン酸ナトリウムを含み、そして、および３８０〜４２０ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲、好ましくは３８５〜４１５ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲の浸透圧によって特徴付けられる、本発明の組成物は、したがって、安定であることが証明され、したがって、本発明の目的のために特に有利である。
したがって、本発明者らは、本発明によって、５〜４０ｍｇの範囲のクロドロン酸ナトリウム、または相当量のクロドロン酸、または他のその塩、および適当な賦形剤を、週に１回、隔週に１回、または、月に１回、そして好適には毎月投与されるべき単位剤形の関節内投与による検証された可能性および有効性のおかげで、変形性関節症（ＯＡ）、特に、ＯＡの疼痛症状の治療および処置のための、新しいタイプの治療アプローチが、今日利用可能であることを実証した。
本発明者らは、また、３８０〜４２０ｍＯｓｍ／Ｋｇで、好ましくは３８５〜４１５ｍＯｓｍ／Ｋｇを含む、浸透圧値を得られるように、製剤化した場合、クロドロン酸ナトリウムの高濃度を有する前記組成物は、水溶液中で特に安定であることを実証した。
したがって、本発明によれば、前記組成物で予め充填された、または、水溶液の形態の、バイアル、ボトル、カープルおよび単回投与シリンジを、製造することが可能である。
好ましくは、医薬の単位剤形を含む、バイアル、ボトル、カープル（ｃａｒｐｕｌｅｓ）およびプレフィルド単回投与シリンジは、変形性関節症（ＯＡ）の影響を受けている患者、特に、疼痛症状の治療のために、関節内経路による、毎月、隔週または毎週投与することができる。
好ましくは、前記バイアル、ボトル、カープルまたはプレフィルドシリンジは、それらを１、２、または４個含むキットの形態で市販され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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