(57)【要約】  本発明はカリプラジン(trans-N-{4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル}-N’,N’-ジメチル尿素)またはその医薬的に許容される塩の１日未満の投与のための放出制御送達のための経口医薬組成物に関する。本発明はまたドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防における前記組成物の使用に関する。本発明はまた前記放出制御医薬組成物の調製方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カリプラジンまたはその医薬的に許容される塩の放出制御のための経口送達可能な固体医薬組成物であって、治療有効量のカリプラジンまたはその医薬的に許容される塩および少なくとも１つの放出制御剤を含む経口送達可能な固体医薬組成物。
【請求項２】
組成物が治療有効量のカリプラジンまたはその医薬的に許容される塩とＣｍａｘを低下させ、ＡＵＣ値を有効および許容可能な治療1日用量の範囲内に維持するのに適した少なくとも１つの放出制御剤とを含み、胃腸管における薬物放出の位置とは無関係に所望の投与頻度での持続的効果を目的とする請求項１に記載の固体医薬組成物。
【請求項３】
約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍg、約１０．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２１ｍｇ、約２４ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約４２ｍｇ、約６０ｍｇ、約６３または約８４ｍｇを含む約１．５ｍｇ〜約８４ｍｇのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形成で含む請求項１または２に記載の固体医薬組成物。
【請求項４】
約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２１ｍｇ、約２４ｍg、約２７ｍｇ、約３０ｍｇまたは約３１．５ｍｇを含む約１．５ｍｇ〜約３１．５ｍｇのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形成で含む請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項５】
約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２１ｍｇまたは約２４ｍｇを含む約１．５ｍｇ〜約２４ｍｇのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形成で含む請求項１〜４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項６】
約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約１０．５ｍｇまたは約１２ｍｇを含む約１．５ｍｇ〜約１２ｍｇのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形成で含む請求項１〜５のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項７】
約６ｍｇ〜約３０ｍｇのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形成で含む請求項１〜４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項８】
約６ｍｇ〜約２４ｍｇのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形成で含む請求項１〜５のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項９】
約１．５ｍｇ〜約８４ｍｇのカリプラジンを塩酸塩の形成で含む請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項１０】
約６ｍｇ〜約３０ｍｇのカリプラジンを塩酸塩の形成で含む請求項１〜４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項１１】
約６ｍｇ〜約２４ｍｇのカリプラジンを塩酸塩の形成で含む請求項１〜５のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項１２】
塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸および炭酸の塩を含む群から選択されるカリプラジンの医薬的に許容される塩を含む請求項１〜８のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項１３】
塩酸、臭化水素酸およびメタンスルホン酸の塩を含む群から選択されるカリプラジンの医薬的に許容される塩を含む請求項１２に記載の固体医薬組成物。
【請求項１４】
親水性および疎水性ポリマーを含む群から選択される少なくとも１つの放出制御剤を含む請求項１〜１３のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項１５】
放出制御剤として少なくとも１つの親水性ポリマーを含む請求項１４に記載の固体医薬組成物。
【請求項１６】
放出制御剤として少なくとも１つのセルロース系ポリマーを含む請求項１４または１５に記載の固体医薬組成物。
【請求項１７】
ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、およびヒドロキシエチルメチルセルロースを含む群から選択されるセルロース系ポリマーを少なくとも１つ放出制御剤として含む請求項１４〜１６のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項１８】
放出制御剤として少なくとも１つの疎水性ポリマーを含む請求項１４に記載の固体医薬組成物。
【請求項１９】
約１５〜約７５重量％の少なくとも１つの放出制御剤を含む請求項１４〜１８のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項２０】
約２５〜約６５重量％の少なくとも１つの放出制御剤を含む請求項１９に記載の固体医薬組成物。
【請求項２１】
希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、発泡成分、フィルム形成剤および滑剤の群から選択される追加の賦形剤を単独でまたは任意の組み合わせで含む請求項１〜２０のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項２２】
錠剤、カプセル、顆粒、粉末、マイクロスフェア、小丸およびビーズを含む経口製剤の形成である請求項１〜２１のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項２３】
カリプラジンの総量の約２５％〜約７０％が４時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約４５％〜約１００％が８時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約６５％〜約１００％が１２時間で溶液中にある溶解プロファイルを示す請求項１〜２２のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項２４】
カリプラジンの総量の約３０％〜約６５％が４時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約５０％〜約９５％が８時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約７０％〜約１００％が１２時間で溶液中にある溶解プロファイルを示す請求項２３に記載の固体医薬組成物。
【請求項２５】
カリプラジンの総量の約３５％〜約６０％が４時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約５５％〜約９０％が８時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約７５％〜約１００％が１２時間で溶液中にある溶解プロファイルを示す請求項２３または２４に記載の固体医薬組成物。
【請求項２６】
同等の用量で経口投与された場合に、即時放出（ＩＲ）剤形のカリプラジンを使用して達成されるものの約６０％〜約１４５％である経口投与後のカリプラジンＡＵＣ値を示す請求項１〜２５のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項２７】
同等の用量で経口投与された場合に、即時放出（ＩＲ）剤形のカリプラジンを使用して達成されるものの約８０％〜約１２５％である経口投与後のカリプラジンＡＵＣ値を示す請求項１〜２６のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項２８】
同等の用量で経口投与された場合に、即時放出（ＩＲ）剤形のカリプラジンを使用して達成されるものの約８５％〜約１１５％である経口投与後のカリプラジンＡＵＣ値を示す請求項１〜２７のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項２９】
同等の用量で経口投与された場合に、即時放出（ＩＲ）剤形のカリプラジンを使用して達成されるものの約９０％〜約１０５％である経口投与後のカリプラジンＡＵＣ値を示す請求項１〜２８のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３０】
同等の用量で経口投与された場合に、即時放出（ＩＲ）剤形のカリプラジンを使用して達成される場合に約９５％〜約１００％である経口投与後のカリプラジンＡＵＣ値を示す請求項１〜２９のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３１】
固体医薬組成物であり前記放出制御医薬組成物と同量のカリプラジンを含む即時放出製剤によって得られるＣｍａｘのＣｍａｘ値が約８％〜約４０％である前記ＰＫプロファイルが投与前の少なくとも８時間、一晩絶食させたヒトにおけるＰＫ実験から生じ、前記ＰＫプロファイルが総カリプラジンの血漿濃度に基づき、および前記医薬組成物が治療上有効な量のカリプラジンを含むヒトにおける経口投与後のＰＫプロファイルを示す請求項１〜３０のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３２】
固体医薬組成物であり前記放出制御製剤組成物と同量のカリプラジンを含む即時放出製剤によって得られるＣｍａｘのＣｍａｘ値が約８％〜約３０％である前記ＰＫプロファイルが投与前の少なくとも８時間、一晩絶食させたヒトにおけるＰＫ実験から生じ、前記ＰＫプロファイルが総カリプラジンの血漿濃度に基づき、および前記医薬組成物が治療上有効な量のカリプラジンを含むヒトにおける経口投与後のＰＫプロファイルを示す請求項１〜３１のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３３】
固形医薬組成物であり前記放出制御医薬組成物と同量のカリプラジンを含む即時放出製剤によって得られるＣｍａｘのＣｍａｘ値が約８％〜約２０％である前記ＰＫプロファイルが投与前の少なくとも８時間、一晩絶食させたヒトにおけるＰＫ実験から生じ、前記ＰＫプロファイルが総カリプラジンの血漿濃度に基づき、および前記医薬組成物が治療上有効な量のカリプラジンを含むヒトにおける経口投与後のＰＫプロファイルを示す請求項１〜３２のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３４】
固形医薬組成物であり前記放出制御医薬組成物と同量のカリプラジンを含む即時放出製剤によって得られるＣｍａｘのＣｍａｘ値が約８％〜約１５％である前記ＰＫプロファイルが投与前の少なくとも８時間、一晩絶食させたヒトにおけるＰＫ実験から生じ、前記ＰＫプロファイルが総カリプラジンの血漿濃度に基づき、および前記医薬組成物が治療上有効な量のカリプラジンを含むヒトにおける経口投与後のＰＫプロファイルを示す請求項１〜３３のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３５】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防に使用するための固体医薬組成物であって、治療および／または予防が１日１回より少ない頻度で医薬組成物を投与することを含む請求項１〜３４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３６】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防に使用するための固体医薬組成物であって、治療および／または予防が医薬組成物を２〜１４日間に1回投与することを含む請求項１〜３４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３７】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防に使用するための固体医薬組成物であって、治療および／または予防は医薬組成物を２日毎に投与することを含む請求項１〜３４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３８】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防に使用するための固体医薬組成物であって、治療および／または予防は医薬組成物を３日毎に投与することを含む請求項１〜３４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項３９】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防に使用するための固体医薬組成物であって、治療および／または予防は医薬組成物を４日毎に投与することを含む請求項１〜３４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項４０】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防に使用するための固体医薬組成物であって、治療および／または予防は医薬組成物を７日毎に投与することを含む請求項１〜３４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項４１】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防に使用するための固体医薬組成物であって、治療および／または予防は医薬組成物を１０日毎に投与することを含む請求項１〜３４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項４２】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防に使用するための固体医薬組成物であって、治療および／または予防は医薬組成物を１４日毎に投与することを含む請求項１〜３４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
【請求項４３】
精神病（例としては統合失調症、統合失調症起源の機能障害等）、薬物乱用、認知症に伴う統合失調症(陽性症状、陰性症状、および認知症状を含む)、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆による精神病状態、摂食障害、注意欠陥障害、子供の多動性障害、精神病性うつ病、躁病、パラノイド、および妄想障害、運動障害、不安、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性および自閉症の群から選択されるドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防における使用のための請求項１〜４２のいずれかに記載の固形医薬組成物。
【請求項４４】
統合失調症および／または躁病の治療および／または予防に使用するための請求項４３に記載の固体医薬組成物。
【請求項４５】
１日１回より少ない頻度で医薬組成物を投与することを含むドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項４６】
２〜１４日間の頻度で医薬組成物を投与することを含むドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項４７】
２日毎の頻度で医薬組成物を投与することを含むドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項４８】
３日毎の頻度で医薬組成物を投与することを含むドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項４９】
４日毎の頻度で医薬組成物を投与することを含むドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項５０】
７日毎の頻度で医薬組成物を投与することを含むドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項５１】
１０日毎の頻度で医薬組成物を投与することを含むドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項５２】
１４日毎の頻度で医薬組成物を投与することを含むドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項５３】
精神病（例としては統合失調症、統合失調症起源の機能障害等）、薬物乱用、認知症に伴う統合失調症(陽性症状、陰性症状、および認知症状を含む)、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆による精神病状態、摂食障害、注意欠陥障害、子供の多動性障害、精神病性うつ病、躁病、パラノイド、および妄想障害、運動障害、不安、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性および自閉症の群から選択されるドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態で使用される請求項４５〜５２のいずれかに記載の使用方法。
【請求項５４】
病的状態が統合失調症および／または躁病の群から選択される請求項５３に記載の使用方法。
【請求項５５】
成分の錠剤への直接圧縮、および場合によりそれらのコーティング、流体造粒およびその後の圧縮、成分の押出および球状化、およびその後の得られた球体のカプセルへの充填を含む、当該技術分野で公知の従来の方法によって得られる請求項１〜３４のいずれかに記載の放出制御医薬組成物の異なる投薬形態での調製方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法であり、
ａ）カリプラジンを適切な賦形剤と混合する工程、および
ｂ）それらを錠剤に直接圧縮する工程を含む請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項５５に記載の方法であり、
ａ）流動床装置中でのカリプラジンと適切な賦形剤との混合し、
ｂ）適切な溶媒に溶解した適切な賦形剤を混合物に噴霧し、
ｃ）顆粒の乾燥させ、
ｄ）顆粒を適切な賦形剤で覆い、
ｅ）適切な賦形剤と顆粒を混合し、さらに
ｆ）得られた混合物を錠剤に圧縮する工程を含む請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
請求項５５に記載の方法であり、
ａ）カリプラジンを適切な賦形剤と混合し、
ｂ）得られた混合物を湿らせ、
ｃ）押出により円筒形凝集体を形成し、
ｄ）球状化により押出物を破壊し丸くして球体にし、
ｅ）得られた球体を乾燥させ、さらに
ｆ）球体を適切なカプセルに充填する工程を含む請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法であって、該方法がそれを必要とする患者に毎日よりも少ない頻度で請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６０】
請求項５９に記載の患者を治療する方法で、前記医薬組成物を２〜１４日間に１回投与することを含む方法。
【請求項６１】
請求項５９に記載の患者を治療する方法で、前記医薬組成物を２日毎に投与することを含む方法。
【請求項６２】
請求項５９に記載の患者を治療する方法で、前記医薬組成物を３日毎に投与することを含む方法。
【請求項６３】
請求項５９に記載の患者を治療する方法で、前記医薬組成物を４日毎に投与することを含む方法。
【請求項６４】
請求項５９に記載の患者を治療する方法で、前記医薬組成物を７日毎に投与することを含む方法。
【請求項６５】
請求項５９に記載の患者を治療する方法で、前記医薬組成物を１０日毎に投与することを含む方法。
【請求項６６】
請求項５９に記載の患者を治療する方法で、前記医薬組成物を１４日毎に投与することを含む方法。
【請求項６７】
精神病（例としては統合失調症、統合失調症起源の機能障害等）、薬物乱用、認知症に伴う統合失調症(陽性症状、陰性症状、および認知症状を含む)、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆による精神病状態、摂食障害、注意欠陥障害、子供の多動性障害、精神病性うつ病、躁病、パラノイド、および妄想障害、運動障害、不安、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性および自閉症の群から選択されるドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態を罹患している患者を治療する請求項５９〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
統合失調症および／または躁病を罹患している患者を治療する請求項６７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カリプラジン(trans-N-{4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル}-N',N'-ジメチル尿素)またはその医薬的に許容される塩の1日未満の投与のための放出制御送達のための経口医薬組成物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
カリプラジンはドーパミンD3-優先D3/D2受容体部分アゴニストである。特許文献1はカリプラジンおよびその医薬的に許容される塩を開示している。この文献はまた塩酸塩またはカリプラジンの他の医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物の、ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態、例えば精神病（例としては統合失調症、統合失調症起源の機能障害等）、薬物乱用（例としてはアルコール、コカイン、ニコチン、オピオイド等）、認知症に伴う統合失調症（陽性症状として妄想、幻覚を含む、陰性症状として例えば気力喪失と引きこもり、および認知症状、例えば注意障害と記憶障害）、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆による精神病状態、摂食障害（例としては過食嘔吐等）、注意欠陥障害、子供の多動性障害、精神病性うつ病、躁病、パラノイド、および妄想障害、運動障害（例としてはパーキンソン病、神経弛緩薬誘発パーキンソン症、遅発性運動障害を含む神経遮断）、不安、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症の治療および/または予防のためのそれらの使用を開示する。
【０００３】
カリプラジンは2つの臨床的に重要な代謝産物:デスメチル-カリプラジン(DCAR)とジデスメチル-カリプラジン(DDCAR)を産生する。代謝産物の生体外の受容体プロファイルおよび効力は親化合物のものと同様であり、血漿タンパク質結合ならびにカリプラジン、デスメチル-カリプラジンおよびジデスメチル-カリプラジンの脳浸透も同様であるので、血漿曝露の半数は医薬品の生体内の薬理学的効果へのそれらの寄与を直接反映する。全てのこれらの化合物は医薬品の活性医薬成分として一緒に考慮されるべきである。
【０００４】
現在、カリプラジン塩酸塩の即時放出(IR)調製物のみが薬剤としての使用のために利用可能である。特許文献2は薬剤の安定かつ生物学的に利用可能な即時放出医薬組成物を開示している。特許文献3によればカリプラジン塩酸塩の経口投与のための固体製剤が新規の即時放出錠剤形成として開発されている。さらにカリプラジン塩酸塩の即時放出剤形、特に優れた特性を有する顆粒、微細顆粒または粉末は特許文献4に記載されている。
【０００５】
カリプラジンおよびその医薬的に許容される塩の固体投薬形態の現在利用可能な使用は、それらの即時放出特性のために毎日の投与に制限される。効率的な長期治療は特に統合失調症を含む様々な中枢神経系(CNS)疾患で治療される患者のコンプライアンスに密接に関連しているので、患者が薬剤投与計画の期間が長ければ長いほどより頻度の低い投薬レジメンの必要性が高くなる。
【０００６】
いくつかの研究ではノンアドヒアランスと再発率の上昇、再入院回数の増加、家族および医療制度への依存度の増加、長期予後および機能の悪化を直接関係付けている。
【０００７】
先行技術によれば溶解、分配、拡散、浸透、膨潤、浸食および標的化を含む、薬物放出を一般的に制御するいくつかのメカニズムが存在する［非特許文献1］。制御された薬物送達の様式は特定の適用に依存し、そしてこれらのいくつかは組み合わされ得、そして連携しまたは最終制御メカニズムの異なる段階で関与し得る。
【０００８】
先行技術は抗精神病薬の投薬頻度を減少させるためのいくつかの異なるメカニズム(例えば放出制御経口製剤および持続作用型注射用組成物)を開示する。
【０００９】
特許文献5はアリピプラゾールを含む放出制御経口医薬組成物を開示している。組成物は拡散制御製剤、溶解制御製剤、容易に投与可能な製剤、腸溶製剤、浸透圧ポンプ技術製剤、不正開封防止製剤、浸食制御製剤、イオン交換樹脂または前述の組み合わせとして製剤化することができる。
【００１０】
特許文献６はフルオキセチンと一つまたは複数の医薬品として許容される賦形剤からなるコアを有する腸溶ペレットの形状であり、非還元糖と一つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤からなる任意の分離層、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩と一つまたは複数の医薬品として許容される賦形剤を含む任意の腸溶層と任意の仕上げ層を含むフルオキセチンの腸溶製剤を開示している。
【００１１】
持続作用型注射用（LAI）抗精神薬の開発は、経口抗精神薬が毎日の投与であるのと違い、持続作用型注射剤は2〜4週間の間隔で注射により投与されるため、ノンアドヒアランスに起因する抗精神薬の再発に陥る統合失調症の患者の治療のための薬理学的戦略である。これらの抗精神薬は持続作用型の形態で市販されている。例えばアリピプラゾール(Abilify Maintena)、アリピプラゾールラウロキシル(Aristada)、フルフェナジン(Prolixin)、ハロペリドール(Haldol)、オランザピンパモエート(Zyprexa Relprevv)、パリペリドン(Invega Sustenna、Invega Trinza)およびリスペリドン(Risperdal Consta)などである。
【００１２】
持続作用型注射用抗精神薬の既知の利点に加えて、臨床診療に関して考慮する必要がある多くの欠点がある。これらのうちのいくつかはスティグマの認識、注射部位での痛み、皮下組織および/または皮膚への漏出(特に油性の持続作用型注射剤について)、ならびにより高い製造コストなどにより多くの関連性がある。
【００１３】
したがって投薬頻度を減少させることができ、毎日より頻繁でない投与のためにこの組成物を可能にするバイオアベイラビリティ値を有するカリプラジンおよびその医薬品として許容される塩の経口投与可能で非即時放出(放出制御)医薬製剤を開発する必要があり、これは上記に列挙した生涯にわたる治療および/または病的状態の予防のための効率的で費用効果があり、便利なツールである。
【００１４】
現在の即時放出（IR）投薬レジメンと比較して、副作用を増加させることなく一回の使用量にカリプラジンを大量に含む新しい組成物の開発が必要とされる。投与回数の減少は間接的に治療のヒトコスト（例えば医療従事者が投薬管理をする時間の減少）を減少させることにより、現在の投薬レジメンを超える薬剤経済学上重要な利点を頻繁にもたらす。
【００１５】
さらなる態様では、「用量ダンピング」の規制要件を満たし、患者のコンプライアンスを改善し、より一貫した血漿レベルを介して副作用を低減し、より効果的な治療につながる放出制御医薬製剤を開発することが必要である。「用量ダンピング」は短期間での全用量またはその有意な部分の迅速な放出を指す。
【００１６】
薬物の投与に関連して時宜を得たアルコール飲料の消費に起因する用量ダンピングは、「アルコール誘発用量ダンピング」と呼ばれる。例えば異常な社会行動を特徴とする精神障害を持つ特定の患者集団は、彼らの症状と対処する方法としてアルコールを選ぶ傾向がある。統合失調症の人はしばしば、例えば不安障害、重症な鬱障害、物質使用障害などのさらなる精神衛生上の問題を抱えている。もしも水性アルコール性液体中の制御剤の溶解よって放出制御が解決するならば、薬品放出が緩和されるにつれ用量ダンピングが起こり得る［非特許文献2］。
【００１７】
したがって放出制御組成物は治療期間中に水性アルコール性液体を消費している患者に安全な使用を提供しなければならない。
【００１８】
さらに工業レベルにスケーリングすることができ、製造が長期にわたって経済的に実現可能でなければならない簡単な調製方法を提供することも必要とされている。
【００１９】
特に放出制御製品は血漿中の薬物の必要とされる治療濃度に対応する薬物排泄速度と質量バランスのある正確に制御された速度で、いかなる有害な効果もなく効率的な用量を維持することができ、体内で迅速にカリプラジンの治療濃度を達成し、次いでその濃度を所与の期間維持することもできる。
【００２０】
我々の目的は、費用対効果の高い方法で長期治療において満足な忍容性および便利な投薬を達成することであった。経口デポー製剤としての放出制御組成物はより頻繁でない投薬レジメンを確実にし、好ましい薬物動態プロファイルを提供することが適切であることは周知である。これを得るためには薬物の薬物動態学的特性を包括的に研究しなければならない。
【００２１】
薬物動態は体内の物質の代謝変化と同様に、吸収と分布のメカニズムを通じて投与後に身体がどのように薬物に影響を及ぼすか、および薬物の代謝産物の効果と排出経路を記述する。薬物の薬物動態特性は投与経路および投与される薬物の用量によって影響される。これらは吸収速度に影響を及ぼす可能性がある［非特許文献3］。
【００２２】
放出制御経口医薬組成物を開発するためには胃腸管の生理学、活性物質の物理化学的特性、剤形の設計、薬物放出メカニズムおよび薬物の生物学的特性を考慮する必要がある。
【００２３】
薬物が吸収されるためにはそれは最初に溶液中にある必要があり、第2に経口投与された薬物の場合には胃腸上皮である膜を通過しなければならない。
【００２４】
胃腸液中の薬物または他の成分の溶解速度は開発中に考慮されなければならない。胃腸管の管腔内の環境は薬物の溶解および吸収の速度および程度に大きな影響を及ぼすことが知られている。胃腸管における放出制御送達システムの滞留時間は所望のバイオアベイラビリティを目的とする重要な因子であり、胃排出時間および腸通過時間の両方によって影響される。
【００２５】
溶解とは固体状態から溶液への分子またはイオンの転化である。所与の一連の実験条件下で溶解が進行する程度は溶媒中の溶質の溶解度と呼ばれる。したがって物質の溶解度は溶液と過剰の(溶解していない)物質との間で平衡が確立されたときに溶液中に通過する物質の量である［非特許文献4 チャプター 1/p16］。吸収とは薬物の血流中への移動である。
【００２６】
ヒト消化管のいくつかの特徴の中で通過時間は非常に変動し得る。したがって所望の薬物放出および吸収を提供するために適切な賦形剤を選択することが必要である。
【００２７】
従来の経口投薬形態からの薬物バイオアベイラビリティにしばしば影響を及ぼす胃腸pH、酵素活性、胃および腸通過速度、食物または任意の種類の胃腸疾患などの多くの生理学的因子もまた、経口放出制御形態からの薬物の溶解および吸収を妨害し得る。さらに胃腸管に沿った放出制御経口製品の輸送速度は、単回用量の投与後に治療応答が維持され得る最大期間を約12時間に制限する。さらに吸収された薬物がその治療活性を発揮し続ける長さを考慮すべきである［非特許文献4 チャプター 20/p29］。
【００２８】
さらに胃腸管を通る活性化合物の溶解度プロファイルも考慮しなければならない。特に流体のpHは胃腸管の長さに沿ってかなり変化する。
【００２９】
胃の酸性度から弱酸性の十二指腸を経てpHが5〜8の範囲にある小腸の実質的に中性の環境まで自然なpH勾配がある。胃液は非常に酸性であり、絶食状態の健康な人では1〜3.5の範囲内で特定され、食事の摂取後胃液はより酸性でないpHに緩衝される。食事後の典型的な胃のpH値は3〜7の範囲である。腸のpH値は膵臓によって小腸に分泌される重炭酸イオンによる胃酸の中和のために胃のpH値よりも高い。十二指腸から回腸まで小腸の長さに沿ってpHが徐々に上昇する［非特許文献4 チャプター 16/p224-p225］。
【００３０】
全ての薬物は治療効率のために少なくとも限定された水溶解度を示す。したがって比較的不溶性の化合物は不規則なまたは不完全な吸収を示す可能性があり、より可溶性の塩または他の化学誘導体を使用することが適切である。溶解性および特に溶媒中の飽和度は、胃腸管での沈殿が起こりバイオアベイラビリティが改変され得るので、液体投薬形態で既に溶液中にある薬物の吸収においても重要であり得る。酸性または塩基性化合物の溶解度はpH依存性であり、異なる平衡溶解度を示す異なる塩と塩形態を形成することによって変化させることができる。しかし強酸の塩の溶解度は弱酸の塩の溶解度よりもpHの変化の影響を受けにくい。後者の場合pHがより低い場合、塩はpHおよびpKaに依存する程度まで加水分解し、その結果溶解度が低下する。溶解度の低下はまた共通のイオン効果によって薬物のわずかに可溶性の塩についても起こり得る。含まれるイオンの1つが異なるより水溶性の塩として添加される場合、溶解度積を超えることができ、薬物の一部が沈殿する［非特許文献4 チャプター 1/p7］。
【００３１】
弱酸性薬物またはそれら薬物の塩のいずれかの溶液のpHが低下すると、溶液中の非イオン化酸分子の割合が増加する。従って、イオン化形態よりも非イオン化種の溶解度が低いため沈殿物が発生する。対照的に弱塩基性薬物の溶解度、またはこれらの塩沈殿物はpHの増加により促進される。pHとイオン化された溶質の溶解度の関係は、胃腸官を通過しpHバランスが約１と８の間で変化を経験する弱酸性および塩基性薬物のイオン化に関して非常に重要である。これは薬物分子のイオン化の程度に影響し、それらの溶解度および吸収される能力に影響を及ぼす［非特許文献4 チャプター 1/p27］。
【００３２】
溶液中でイオン化される化合物が反対に荷電した対イオンと強いイオン相互作用を形成し、塩形態の結晶化をもたらす場合に塩が形成される。全ての酸性および塩基性化合物は塩形成に関与し得る。
【００３３】
塩形成は薬物の溶解度、溶解速度、透過性、および効力を改善することができるので医薬製品に多くの利点を提供する。塩を形成する主な目的は溶液中の薬物の量を増加させることである。塩の形態の薬物はその品質、安全性、および性能に影響を及ぼす薬物の物理化学的特性に有意な効果を有する。重要なことに、異なる塩形態は薬物の薬理学的特性をほとんど変化させない。全濃度は弱塩基についてはpHの減少と共に上昇するが弱酸についてはpHの増加と共に上昇する。
【００３４】
カリプラジン塩は酸性環境に非常によく溶解する。しかしながら酸性環境に可溶性である薬物は、中性または塩基性環境に実質的に不溶性であり得る。これはカリプラジン塩酸塩がpH 1で3.258mg/mlの溶解度およびpH 7で0.001mg/mlの溶解度を有するという事実に即する。溶解度研究によれば、カリプラジン塩酸塩はpH値3付近で最良の溶解度を示す。37℃で測定した値はカリプラジン塩酸塩のpH依存性溶解特性を示す。
【００３５】
【表１】
2020523335.tif 000002
【００３６】
即時放出組成物(実施例4に記載)の溶解プロファイルは、pH 5.5を超えると薬物の溶解が有意に減少するので、カリプラジン塩酸塩の溶解度に対応する。さらに摂食前(空腹時模擬腸液 (FaSSIF))および摂食後(摂食時模擬腸液(FeSSIF))の腸液を模擬する、生物関連溶解媒体中の界面活性剤の存在はより高いpH値でのカリプラジンの溶解度を上昇させない(表2および3を参照のこと)。
【００３７】
【表２】
2020523335.tif 000003
【００３８】
【表３】
2020523335.tif 000004
【００３９】
従って胃腸管全体を通しての薬物放出の適切な制御を可能にする組成物を製造することは、明らかに実現可能ではない。
【００４０】
溶解度はCaco-2研究によれば高い透過性を示すので、カリプラジンのバイオアベイラビリティを主に決定する因子である。薬物吸収のCaco-2モデルにおいて内向きおよび外向きのカリプラジンの透過係数はそれぞれ26.4・10-6 cm/秒および51.2・10-6 cm/秒(透過方向比率(PDR):1.9)であると計算された［非特許文献5］。
【００４１】
その結果放出特性は組成物によって変えることができ、活性物質の溶解度プロファイルに大きく依存することが明らかである。
【００４２】
したがってpH非依存性の膨潤ポリマーのみを含有する従来のシステムからのカリプラジン塩酸塩の薬物放出は、小腸および結腸におけるより遅いまたは不完全な薬物放出と比較して胃においてはるかに速いと予想される。
【００４３】
カリプラジンおよびその医薬的に許容される塩のための適切な送達システムを見出すために多くの製剤が調製され評価されてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４４】
【特許文献１】国際公開第2005/012266 A1号明細書
【特許文献２】国際公開第2010/009309 A1号明細書
【特許文献３】国際公開第2009/104739 A1号明細書
【特許文献４】欧州特許第16165247 A1号明細書
【特許文献５】国際公開第2008/038003 A1号明細書
【特許文献６】米国特許第5910319 B1号明細書
【非特許文献】
【００４５】
【非特許文献１】J. Siepmann et al. (eds.), Fundamentals and Applications of Controlled Release Drug Delivery, Advances in Delivery Science and Technology, DOI 10.1007/978-1-4614-0881-9_2, # Controlled Release Society 2012.
【非特許文献２】Regulatory Considerations for Alcohol-Induced Dose Dumping of Oral Modified-Release Formulations, Pharmaceutical Technology, Volume 38, Issue 10, pp 40-46.
【非特許文献３】Mosby's Dictionary of Medicine, Nursing & Health Professions. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences. 2008年12月11日、http:// www.credoreference.com/entry/6686418; Jump up ^ Kathleen Knights; Bronwen Bryant (2002). Pharmacology for Health Professionals. Amsterdam: Elsevier. ISBN 0-7295-3664
【非特許文献４】Pharmaceutics, The science of dosage form design (2002).
【非特許文献５】（Artursson P & Karlsson J (1991). "Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells". Biochem Biophys Res Comm 175 (3): 880-5 and internal data).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
従って本発明の目的は、胃腸管における薬物放出の位置とは無関係に所望の投与頻度において持続的効果を目指してCmaxを減少させ、AUC値を有効かつ許容可能な治療日用量の範囲内に維持するのに適した少なくとも1つの放出制御剤を有するカリプラジン塩を含む経口医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
カリプラジン塩は酸性環境において非常によく溶解し、先行技術は微小環境pH調節または溶解性増強が放出制御医薬組成物からのpH依存溶解性を特徴とする活性成分の完全溶解を達成するために必須であることを教示する。しかしながら開発中に、驚くべきことにこれらの複雑な方法は完全に不必要であり、簡単なマトリックス錠剤製剤はCmaxを低下させ、AUC値を有効かつ耐容可能な治療的1日用量の範囲内に保つことができる好ましい薬物動態プロファイルを提供することが見出された。
【００４８】
本発明は、カリプラジンまたはその医薬的に許容される塩の放出制御のための経口送達可能な固体医薬組成物に関し、ここで組成物は治療有効量のカリプラジンまたはその医薬的に許容される塩および少なくとも1つの放出制御剤を含む。
【００４９】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防に使用するための上記で定義した医薬組成物に関し、ここで治療および/または予防は1日1回より少ない頻度で医薬組成物を投与することを含む。
【００５０】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防は1日1回より少ない頻度で医薬組成物を投与することを含む。
【００５１】
本発明はまた、種々の剤形において上記で定義した放出制御医薬組成物の調製方法に関し、ここで組成物は成分の錠剤への直接圧縮および場合によりそれらのコーティング、流体造粒およびその後の圧縮、ならびに成分の押出および球状化、およびその後の得られた球体のカプセルへの充填を含む、当該分野で公知の従来の方法によって得られる。
【００５２】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法に関し、この方法は上記に定義される医薬組成物の投与を含む。
【００５３】
発明の詳細な説明
本発明は、治療有効量の活性成分および少なくとも1つの放出制御剤を含み、ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のためのカリプラジンおよびその医薬的に許容される塩の放出制御のための経口送達可能な固体医薬組成物を提供する。
【００５４】
特に、カリプラジンまたはその医薬的に許容される塩の放出制御するための経口送達可能な固形医薬組成物に関し、ここで組成物は治療有効量のカリプラジンまたはその医薬的に許容される塩とCmaxを低下させ、AUC値を胃腸管における薬物放出の位置とは無関係に所望の投与頻度での持続的効果を目指して、有効および許容可能な治療1日用量の範囲内に維持するのに適した少なくとも1つの剥離制御剤とを含む。
【００５５】
好ましい実施形態において本発明は、約1.5mg〜約84mgで、約1.5mg、約3mg、約4.5mg、約6mg、約9mg、約10.5mg、約12mg、約15mg、約18mg、約21mg、約24mg、約27mg、約30mg、約31.5mg、約42mg、約60mg、約63または約84mgのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形態で含む固体医薬組成物を提供する。
【００５６】
より好ましい実施形態では本発明は、約1.5mg〜約31.5mgで、約1.5mg、約3mg、約4.5mg、約6mg、約9mg、約10.5mg、約12mg、約15mg、約18mg、約21mg、約24mg、約27mg、約30mg、または約31.5mgのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形態で含む固体医薬組成物を提供する。
【００５７】
特に好ましい実施形態において、本発明は約1.5mg〜約24mgで、約1.5mg、約3mg、約4.5mg、約6mg、約9mg、約10.5mg、約12mg、約15mg、約18mg、約21mgまたは約24mgのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形態で含む固体医薬組成物を提供する。
【００５８】
最も好ましい実施形態では本発明は、約1.5mg〜約12mgで、約1.5mg、約3mg、約4.5mg、約6mg、約9mg、約10.5mgまたは約12mgのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形態で含む固体医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明のさらに好ましい実施形態では、固体医薬組成物は1.5mgを超えるカリプラジンを医薬的に許容される塩の形態で含有する。
【００６０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、固体医薬組成物は医薬的に許容される塩の形態で最大84mgのカリプラジンを含有する。
【００６１】
さらに好ましい実施形態では、本発明は約6mg〜約30mgのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形態で含む固体医薬組成物を提供する。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明は約6mg〜約24mgのカリプラジンを医薬的に許容される塩の形態で含む固体医薬組成物を提供する。
【００６３】
好ましい実施形態において、本発明は約1.5mg〜約84mgのカリプラジンを塩酸塩の形態で含む固体医薬組成物を提供する。
【００６４】
より好ましい実施形態では、本発明は約6mg〜約30mgのカリプラジンを塩酸塩の形態で含む固体医薬組成物を提供する。
【００６５】
最も好ましい実施形態では、本発明は約6mg〜約24mgのカリプラジンを塩酸塩の形態で含む固体医薬組成物を提供する。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において固体医薬組成物は塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸および炭酸の塩を含む群から選択されるカリプラジンの医薬的に許容される塩を含む。
【００６７】
本発明のより好ましい実施形態では、固体医薬組成物は塩酸、臭化水素酸およびメタンスルホン酸の塩を含む群から選択されるカリプラジンの医薬的に許容される塩を含む。
【００６８】
本発明の最も好ましい実施形態において、固体医薬組成物は塩酸カリプラジンを含む。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態において、固体医薬組成物は親水性および疎水性ポリマーを含む群から選択される少なくとも1つの放出制御剤を含む。
【００７０】
本発明のより好ましい実施形態では、固体医薬組成物は放出制御剤として少なくとも1つの親水性ポリマーを含む。
【００７１】
本発明のより好ましい実施形態では、固体医薬組成物は放出制御剤として少なくとも1つのセルロース系ポリマーを含む。
【００７２】
本発明のより好ましい実施形態では、固体医薬組成物はヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースおよびヒドロキシエチルメチルセルロースを含む群から選択されるヒドロキシアルキルセルロースなどの放出制御剤として少なくとも1つのセルロース系ポリマーを含む。
【００７３】
本発明の最も好ましい実施形態では、固体医薬組成物はヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む群から選択されるヒドロキシアルキルセルロースなどの放出制御剤として少なくとも1つのセルロース系ポリマーを含む。
【００７４】
本発明のより好ましい実施形態では、固体医薬組成物は放出制御剤として少なくとも1つの疎水性ポリマーを含む。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態では、固体医薬組成物は約15〜約75重量%の少なくとも1つの放出制御剤を含む。
【００７６】
本発明のより好ましい実施形態では、固体医薬組成物は約25〜約65重量%の少なくとも1つの放出制御剤を含む。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態では、上記で定義した固体医薬組成物は希釈剤、潤滑剤、発泡成分、結合剤、造粒助剤、フィルム形成剤および滑剤の群から選択される他の賦形剤を単独でまたは任意の組み合わせでさらに含んでもよい。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態では、固体医薬組成物は錠剤、カプセル、顆粒、粉末、マイクロスフェア、小丸およびビーズを含む経口投与用に設計されるが、これらに限定されない。
【００７９】
好ましい実施形態において、本発明は溶解プロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関し、ここでカリプラジンの総量の約25%〜約70%が4時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約45%〜約100%が8時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約65%〜約100%が12時間で溶液中にある。
【００８０】
より好ましい実施形態では、本発明は溶解プロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関し、ここでカリプラジンの総量の約30%〜約65%が4時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約50%〜約95%が8時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約70%〜約100%が12時間で溶液中にある。
【００８１】
最も好ましい実施形態では、本発明は溶解プロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関し、ここでカリプラジンの総量の約35%〜約60%が4時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の約55%〜約90%が8時間で溶液中にあり、カリプラジンの総量の75%〜約100%が12時間で溶液中にある。
【００８２】
本発明の別の好ましい実施形態では、上記で定義した医薬組成物は同等の用量で経口投与した場合に、カリプラジンの即時放出(IR) 剤形を使用して達成されるものの約60%〜約145%である経口投与後のカリプラジンAUC値を示す。
【００８３】
本発明のより好ましい実施形態では、上で定義した医薬組成物は同等の用量で経口投与した場合に、即時放出(IR)剤形のカリプラジンを使用して達成されるものの約70%〜約135%である経口投与後のカリプラジンAUC値を示す。
【００８４】
本発明のより好ましい実施形態では、上で定義した医薬組成物は同等の用量で経口投与した場合に、カリプラジンの即時放出(IR)剤形を使用して達成されるものの約80%〜約125%である経口投与後のカリプラジンAUC値を示す。
【００８５】
本発明の別のより好ましい実施形態では、上で定義した医薬組成物は同等用量の即時放出(IR) 剤形を投与して達成されるものの約90%〜約115%である経口投与後のカリプラジンAUC値を示す。
【００８６】
本発明の最も好ましい実施形態において、上記で定義された医薬組成物は同等の用量で経口投与された場合に、カリプラジンの即時放出(IR)剤形で達成されるものの約95%〜約105%である経口投与後のカリプラジンAUC値を示す。
【００８７】
別の好ましい実施形態において、本発明はヒトに経口投与した後にPKプロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関するものであって、そこでCmaxは先述の放出制御医薬組成物と同量のカリプラジンを含むIR製剤によって得られたCmaxの約8％〜約40％であり、先述のPKプロファイルは投与前に一晩、少なくとも8時間絶食したヒトにおいて実施されたPK試験から発生し、ここで先述のPKプロファイルはカリプラジン親和物およびデ-およびジデスメチル-カリプラジンの合計の血漿中濃度に基づくものであり、および先述の医薬組成物は治療に有効な量のカリプラジンを含む。
【００８８】
より好ましい実施形態において、本発明はヒトに経口投与した後にPKプロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関するものであって、そこでCmaxは先述の放出制御医薬組成物と同量のカリプラジンを含むIR製剤によって得られたCmaxの約8％〜約35％であり、先述のPKプロファイルは投与前に一晩、少なくとも8時間絶食したヒトにおいて実施されたPK試験から発生し、ここで先述のPKプロファイルは総カリプラジンの血漿中濃度に基づくものであり、および先述の医薬組成物は治療に有効な量のカリプラジンを含む。
【００８９】
さらに好ましい実施形態において、本発明はヒトに経口投与した後にPKプロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関するものであって、そこでCmaxは先述の放出制御医薬組成物と同量のカリプラジンを含むIR製剤によって得られたCmaxの約8％〜約30％であり、先述のPKプロファイルは投与前に一晩、少なくとも8時間絶食したヒトにおいて実施されたPK試験から発生し、ここで先述のPKプロファイルは総カリプラジンの血漿中濃度に基づくものであり、および先述の医薬組成物は治療に有効な量のカリプラジンを含む。
【００９０】
さらに実施形態において、本発明はヒトに経口投与した後にPKプロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関するものであって、そこでCmaxは先述の放出制御医薬組成物と同量のカリプラジンを含むIR製剤によって得られたCmaxの約8％〜約25％であり、先述のPKプロファイルは投与前に一晩、少なくとも8時間絶食したヒトにおいて実施されたPK試験から発生し、ここで先述のPKプロファイルは総カリプラジンの血漿中濃度に基づくものであり、および先述の医薬組成物は治療に有効な量のカリプラジンを含む。
【００９１】
さらなるより好ましい実施形態において、本発明はヒトに経口投与した後にPKプロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関するものであって、そこでCmaxは先述の放出制御医薬組成物と同量のカリプラジンを含むIR製剤によって得られたCmaxの約8％〜約20％であり、先述のPKプロファイルは投与前に一晩、少なくとも8時間絶食したヒトにおいて実施されたPK試験から発生し、ここで先述のPKプロファイルは総カリプラジンの血漿中濃度に基づくものであり、および先述の医薬組成物は治療に有効な量のカリプラジンを含む。
【００９２】
最も好ましい実施形態では、本発明はヒトに経口投与した後にPKプロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関するものであって、そこでCmaxは先述の放出制御医薬組成物と同量のカリプラジンを含むIR製剤によって得られたCmaxの約8％〜約15％であり、先述のPKプロファイルは投与前に一晩、少なくとも8時間絶食したヒトにおいて実施されたPK試験から発生し、ここで先述のPKプロファイルは総カリプラジンの血漿中濃度に基づくものであり、および先述の医薬組成物は治療に有効な量のカリプラジンを含む。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、本発明はCmax/AUC0-∞ が0.05〜0.20 h-1、例えば0.08〜0.17または0.10〜0.15 h-1の範囲であるPKプロファイルを提供するカリプラジンを含む医薬組成物に関するものであって、先述のPKプロファイルは投与前に一晩、少なくとも8時間絶食したヒトにおいて実施されたPK試験から発生し、ここで先述のPKプロファイルは総カリプラジンの血漿中濃度に基づくものであり、および先述の医薬組成物は治療に有効な量のカリプラジンを含む。
【００９４】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防に使用するための上記で定義された医薬組成物に関し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の1日1回より少ない頻度で投与することを含む。
【００９５】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防において使用するための上記で定義された固体医薬組成物を提供し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の2〜14日間に1回の投与を含む。
【００９６】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防において使用するための、上記で定義された固体医薬組成物を提供し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の2日毎の投与を含む。
【００９７】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防において使用するための、上記で定義された固体医薬組成物を提供し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の3日毎の投与を含む。
【００９８】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防において使用するための、上記で定義された固体医薬組成物を提供し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の4日毎の投与を含む。
【００９９】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防において使用するための、上記で定義された固体医薬組成物を提供し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の7日毎の投与を含む。
【０１００】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防において使用するための上記で定義された固体医薬組成物を提供し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の10日毎の投与を含む。
【０１０１】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防において使用するための上記で定義された固体医薬組成物を提供し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の14日毎の投与を含む。
【０１０２】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防において使用するための上記で定義された固体医薬組成物を提供し、ここで医薬組成物は2〜15ヶ月用量に分割される。
【０１０３】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防において使用するための上記で定義された固体医薬組成物を提供し、ここで医薬組成物は2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15カ月毎の用量に分割される。
【０１０４】
好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態、例えば精神病（例としては統合失調症、統合失調症起源の機能障害等）、薬物乱用（例としてはアルコール、コカイン、ニコチン、オピオイド等）、認知症に伴う統合失調症（陽性症状として妄想、幻覚を含む、陰性症状として例えば気力喪失と引きこもり、および認知症状、例えば注意障害と記憶障害）、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆による精神病状態、摂食障害（例としては過食嘔吐等）、注意欠陥障害、子供の多動性障害、精神病性うつ病、躁病、パラノイド、および妄想障害、運動障害（例としてはパーキンソン病、神経弛緩薬誘発パーキンソン症、遅発性運動障害を含む神経遮断）、不安、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症の治療および/または予防において使用する個体医薬組成物を提供する。
【０１０５】
より好ましい実施形態において、本発明は統合失調症および/または躁病の治療および/または予防における使用のための上記で定義された固体医薬組成物を提供する。
【０１０６】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の1日1回より少ない頻度で投与することを含む。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の2〜14日間に1回の投与を含む。
【０１０８】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の2日毎の投与を含む。
【０１０９】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の3日毎の投与を含む。
【０１１０】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の4日毎の投与を含む。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の7日毎の投与を含む。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の10日毎の投与を含む。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防はこの医薬組成物の14日毎の投与を含む。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための医薬の製造における上記定義の医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防は医薬が2〜15ヶ月用量に分割される投与を含む。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防のための薬剤の製造における上記で定義された医薬組成物の使用に関し、ここで治療および/または予防は投与を含み、ここで薬剤は2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15カ月毎の用量に分割される。
【０１１６】
好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態、例えば精神病（例としては統合失調症、統合失調症起源の機能障害等）、薬物乱用（例としてはアルコール、コカイン、ニコチン、オピオイド等）、認知症に伴う統合失調症（陽性症状として妄想、幻覚を含む、陰性症状として例えば気力喪失と引きこもり、および認知症状、例えば注意障害と記憶障害）、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆による精神病状態、摂食障害（例としては過食嘔吐等）、注意欠陥障害、子供の多動性障害、精神病性うつ病、躁病、パラノイド、および妄想障害、運動障害（例としてはパーキンソン病、神経弛緩薬誘発パーキンソン症、遅発性運動障害を含む神経遮断）、不安、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症の治療および/または予防のための薬剤の製造における上記で定義された医薬組成物の使用に関する。
【０１１７】
より好ましい実施形態では、本発明は統合失調症および/または躁病の治療および/または予防のための医薬の製造における上記で定義された医薬組成物の使用を対象とする。
【０１１８】
本発明はまた、種々の剤形において上記で定義した放出制御医薬組成物の調製方法に関し、ここで組成物は成分の錠剤への直接圧縮および場合によりそれらのコーティング、流体造粒およびその後の圧縮、ならびに成分の押出および球状化、およびその後の得られた球体のカプセルへの充填を含む、当該分野で公知の従来の方法によって得られる。
【０１１９】
好ましい実施形態において、本発明は以下の工程を含む先述で定義される放出制御医薬組成物の調製方法を提供する。
a)カリプラジンを適切な賦形剤と混合する、さらに
b)それらを錠剤に直接圧縮する。
【０１２０】
別の好ましい実施形態において、本発明は以下の工程を含む先述で定義される放出制御医薬組成物の調製方法を提供する。
a)流動床装置中でのカリプラジンと適切な賦形剤との混合する、
b)適切な溶媒に溶解した適切な賦形剤を混合物に噴霧する、
c)顆粒の乾燥させる、
d)顆粒を適切な賦形剤で覆う、
e)適切な賦形剤と顆粒を混合する、さらに
f)得られた混合物を錠剤に圧縮する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、本発明は以下の工程を含む先述で定義される放出制御医薬組成物の調製方法を提供する。
a)カリプラジンを適切な賦形剤と混合する、
b)得られた混合物を湿らす、
c)押出により円筒形凝集体を形成する、
d)球状化により押出物を破壊し丸くして球体にする、
e)得られた球体を乾燥させる、さらに
f)球体を適切なカプセルに充填する。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法に関し、この方法はそれを必要とする患者への上記医薬組成物が毎日より少ない頻度での投与を含む。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法に関し、この方法は上記医薬組成物を2〜14日間に1回投与することを含む。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法に関し、この方法は上記医薬組成物を2日毎に投与することを含む。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法に関し、この方法は上記医薬組成物を3日毎に投与することを含む。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法に関し、この方法は上記医薬組成物を4日毎に投与することを含む。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法に関し、この方法は上記医薬組成物を7日毎に投与することを含む。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法に関し、この方法は上記医薬組成物を10日毎に投与することを含む。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法に関し、この方法は上記医薬組成物を14日毎に投与することを含む。
【０１３０】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法を提供し、ここで医薬組成物は2〜15ヶ月用量に分割される。
【０１３１】
別の好ましい実施形態において、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態に罹患している患者を治療する方法を提供し、ここで医薬組成物は2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15カ月の用量に分割される。
【０１３２】
好ましい実施形態では、本発明はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態、例えば精神病（例としては統合失調症、統合失調症起源の機能障害等）、薬物乱用（例としてはアルコール、コカイン、ニコチン、オピオイド等）、認知症に伴う統合失調症（陽性症状として妄想、幻覚を含む、陰性症状として例えば気力喪失と引きこもり、および認知症状、例えば注意障害と記憶障害）、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆による精神病状態、摂食障害（例としては過食嘔吐等）、注意欠陥障害、子供の多動性障害、精神病性うつ病、躁病、パラノイド、および妄想障害、運動障害（例としてはパーキンソン病、神経弛緩薬誘発パーキンソン症、遅発性運動障害を含む神経遮断）、不安、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症などに罹患している患者を治療する方法を提供する。
【０１３３】
より好ましい実施形態では、本発明は統合失調症および/または躁病に罹患している患者を治療する方法を提供する。
【０１３４】
本明細書で別段の指示がない限り、用語「医薬的に許容される塩」は、塩基として機能する主化合物を無機または有機酸と反応させて塩を形成することによって得られる塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸および炭酸の塩を指す。医薬的に許容される塩はまた主化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものを含む。当業者は酸付加塩が化合物と適切な無機または有機酸との反応によって複数の公知の方法のいずれかを介して調製され得ることをさらに認識する。アルカリおよびアルカリ土類金属塩は、本発明の化合物を適切な塩基と多様な公知の方法によって反応させることによって調製され得る。
【０１３５】
さらにいくつかの酸性塩は無機または有機酸、例えばアセテート、アジペート、アルギネート、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸、硫酸水素塩、酪酸塩、カンフル酸塩、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素、2-ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル化物、メシル酸塩とウンデカン酸と反応することにより得ることができる。
【０１３６】
例えば医薬的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素塩またはメシレート塩であり得る。
【０１３７】
「経口送達可能」という用語は、経口および内服(例えば舌下またはバッカル)投与を含む経口に適した意味を含む。好ましくは、本発明の組成物は嚥下(例えば食事または飲用)による患者への経口投与のために設計される。
【０１３８】
「1日未満」という用語は、1日1回(OD)未満の頻度で投与される放出制御用量レジメンに適した組成物を指す。ODより頻度の少ないレジメンは、2日毎および/または、3日毎および/または、4日毎および/または、5日毎および/または、6日毎および/または、7日毎および/または、8日毎および/または、9日毎および/または、10日毎および/または、11日毎および/または、12日毎および/または、13日毎および/または、2〜14日の範囲内であれば2〜14日毎に1回としている。言い換えれば、ODよりも頻度が少ないことにより、本発明者らは組成物が2〜15ヶ月用量(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15ヶ月用量を含む)に分割されることを含む。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「バイオアベイラビリティ」は未変化で全身循環に到達する薬物の投与された経口用量の割合である経口バイオアベイラビリティである。
【０１４０】
本明細書で使用されるように、化合物の「治療有効量」は前記化合物の投与を含む治療介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、軽減または部分的に阻止させるのに十分な量を意味する。治療有効量はとりわけ疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重、身体状態および応答性に依存して変化する。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「治療」および「処置」は疾患または障害のような状態と戦う目的のために患者を管理およびケアすることをいう。この用語は患者が罹患している所与の状態についての治療全範囲を含むことが意図され、例えば症状または合併症を軽減するため、疾患、障害または状態の進行を遅延させるため、症状および合併症を軽減または緩和するため、および/または疾患、障害または状態を治癒または排除するため、ならびに状態を予防するための活性化合物の投与を含み、ここで予防は疾患、状態または障害と戦う目的のために患者を管理およびケアすることと理解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。
【０１４２】
薬物動態学の分野において、「曲線下面積(AUC)」は、時間に対する血漿中の薬物濃度のプロットにおける曲線下面積(有限積分として数学的に知られる)である。典型的にはこの面積は薬物が投与される時点で開始し、および血漿中の濃度が無視し得るほど微小なときに終了するように計算される。実際には薬物濃度はある離散的な時点で測定され、台形法がAUCを推定するために使用される。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「Cmax」は、薬物が投与された後および第2の投与量の投与前に、薬物が身体の特定の区画または試験領域において達成する最大(または最高)血清中濃度である。短期薬物副作用はCmaxまたはその近傍で最も起こりやすい。
【０１４４】
本明細書で使用される「効力」という語句は、薬理学および医学において、研究環境において医薬品から達成可能な最大応答、および臨床環境における十分な治療効果または有益な変化のための能力の両方を指すために使用される。
【０１４５】
本明細書で使用される「定常状態」という語句は、薬物投入速度が薬物排泄速度に等しい場合の状況をいう。
【０１４６】
本明細書で使用される、カリプラジンの「即時放出(IR)剤形」という語句は、そこに含まれるカリプラジンとその医薬的に許容される塩を実質的に全て、例えば投与から３０分以内に直ちに放出する剤形であり、この定義は本明細書の序論ページにおいて記載されているカリプラジン組成物を含むことを意味している。
【０１４７】
本明細書中で使用される場合「放出制御錠剤」は、活性物質が放出される速度、場所または時間を制御するように設計された特別な賦形剤を含有するか、または特別な手順によって調製されるかまたはその両方であり、コーティングされた錠剤またはコーティングされていない錠剤である。これには遅延放出用量、持続放出[ER、XR、XL]用量および標的放出用量が含まれる。持続剥離用量は一定速度ではなく持続期間にわたって薬物剥離を維持する持続剥離(SR)用量と、ほぼ一定速度で持続期間にわたって薬物剥離を維持する制御剥離(CR)用量とからなり、このような剥離の改変はまた、治療用量範囲で適用される現在使用されている1日1回のIR製剤と比較して、本発明の組成物においてより高い単回用量のカリプラジンを伴い得る。
【０１４８】
本発明の製剤は錠剤、カプセル、顆粒、粉末、マイクロスフェア、小丸およびビーズを含む経口投与用に設計されるが、これらに限定されない。
【０１４９】
放出制御プロファイルを達成するために、カリプラジンの治療有効量は多数の異なる方法で製剤化されてもよく、例えば溶解制御製剤、拡散制御製剤、浸透ベース製剤、イオン交換ベース製剤および浮遊薬物送達システムを含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明の組成物は、溶解制御製剤であり、カプセル化溶解系およびマトリックス溶解系を含むが、これらに限定されない。カプセル化された溶解システム(リザーバシステム)において、薬物放出は薬物コアを取り囲むポリマー膜の厚さおよび溶解速度を変更することによって制御され得る。マトリックス溶解システムにおいて、カリプラジンはポリマーマトリックス全体に均一に分布している。これらのシステムにおいてカリプラジンは適用されたポリマーの特性に基づいて、拡散メカニズムによっても放出され得る。
【０１５１】
本発明の組成物はリザーバシステムおよびモノリシックデバイスを含む拡散制御製剤であってもよいが、これらに限定されない。リザーバシステムではカリプラジンはポリマー膜によって囲まれ、モノリシックデバイスでは、カリプラジンはポリマーマトリックスを通して分配される。リザーバシステムは非多孔性膜リザーバまたは微孔性膜リザーバであってもよく、モノリシックデバイス(溶液または分散液)は非多孔性マトリックスまたは微孔性マトリックスシステムであってもよい。
【０１５２】
本発明の組成物は、放出速度が放出媒体の浸透圧に依存する浸透ベースの製剤であってもよい。
【０１５３】
本発明の組成物はイオン交換ベースの製剤であってもよく、ここで放出制御材料はイオン交換樹脂であり、これはイオン基を含有する水不溶性ポリマー材料、例えばポリ(スチレンスルホン酸)である。
【０１５４】
薬物放出速度はまた、胃液の嵩密度より小さい嵩密度を有する浮遊薬物送達システムにおいて胃にカリプラジンを送達することによって制御され得、このシステムは長期間にわたって胃において浮遊性のままであり、そして胃保持時間(GRT)を増加させる。典型的にはこのようなシステムは胃液上に浮遊しており、カリプラジンは所望の速度でゆっくりと放出され、薬物の放出後、残留システムは胃から空になり、その結果血漿薬物濃度の変動のより良好な制御がもたらされる。浮遊薬物送達システムは非発泡性およびガス発生システムを含む。
【０１５５】
非発泡性浮遊システムは二層圧縮カプセル、多層可撓性シート様薬剤デバイス、アクリル樹脂の中空ミクロスフェア、ポリスチレン浮遊シェル、浮遊チャンバーおよびミクロ多孔性区画および浮遊性制放出制御粉末製剤を有する単一および複数ユニットデバイス、または水に浸漬された場合にそれらの脱水形態の数百倍に膨張するヒドロゲルを含む。これらのゲルから作製された経口薬物送達処方物は胃内で急速に膨潤し薬物を胃から腸へとよりゆっくりと移動させ、そして身体によってより効率的に吸収させる。非発泡性浮遊錠剤は高分子量脂肪アルコールまたは脂肪酸グリセリドの最適化された固体分散体と、キサンタンガムおよびポリエチレンオキシドなどの放出遅延ポリマーおよび/または膨潤性ポリマーとの組み合わせによって調製することができる。
【０１５６】
ガス発生システムは典型的には、発泡性成分:炭酸塩源および任意に酸源を使用する。胃液と接するとこれらの成分はこれらの材料と一緒に典型的に使用されるポリマーマトリックス中に捕捉されるCO2を形成する。これは薬形態の全体密度の減少をもたらし、従って浮遊をもたらす。
【０１５７】
浮遊投薬形態の酸源はクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、前記酸の無水物を含むが、これらに限定されず、酸性塩はリン酸二水素ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウムおよび重亜鉛酸ナトリウム、ならびに酸、無水物および酸塩の混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
炭酸塩源としては重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸グリシンナトリウムおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
制御された薬物放出パターンはまた生物接着性多粒子システムを処方することによって達成され得、これは小粒子の早すぎる排除を防ぐために小腸管中に薬物物質を保持し得る。
【０１６０】
適切な放出制御剤は親水性および/または疎水性ポリマーおよび/または材料(脂質マトリックスおよび不溶性ポリマーマトリックス)から選択され得る。
【０１６１】
親水性ポリマーの例としてはポリエチレンオキシド(PEO)、エチレンオキシド-プロピレンオキシドコポリマー、ポリエチレン-ポリプロピレングリコール（例えばポロクサマー）、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリビニルアルコール（PVA）、ヒドロキシアルキルセルロースの例としてはヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸の例としては、カルボマー、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリヒドロキシアルキルカルボン酸、アルギン酸、それらの誘導体の例としてはアルギン酸カラゲナン、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、デンプンとデンプンの誘導体、多糖類、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、天然ゴムの例としてはグアーゴム、アラビアゴム、トラガントゴム、カラヤゴム、キサンタンゴム、ポビドン、ゼラチンなどが挙げられるがこれに限定されない。
【０１６２】
疎水性ポリマーの例としてはアクリル酸系ポリマー、メタリクリル酸系ポリマー、アクリル酸系メタクリル酸系ポリマーを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用されるように「アクリル酸系ポリマー」という語句は、アクリル酸を含むおよび/またはアクリル酸から誘導される1つもしくはそれ以上の繰り返し単位を含む任意のポリマーを指す。本明細書で使用されるように「メタクリル酸系ポリマー」という語句は、メタクリル酸を含むおよび/またはメタクリル酸から誘導される1つ以上の繰り返し単位を含む任意のポリマーを指す。アクリル酸およびメタクリル酸の誘導体としてはアルキルエステル誘導体、アルキルエーテルエステル誘導体、アミド誘導体、アルキルアミン誘導体、無水物誘導体、シアノアルキル誘導体およびアミノ酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。アクリル酸ベースのポリマー、メタクリル酸ベースのポリマー、およびアクリル酸ベースのコポリマーの例としてはEudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)L30 D-55、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)4135F、Eudragit(登録商標)RS、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、ポリエトキシエチルメタクリレート、ポリシアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリメタクリル酸無水物、ポリアルキルメタクリレート、ポリアクリルアミド、およびポリメタクリル酸無水物およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
水と接触すると消化管を通過する間も完全なままである水和ゲルを形成する親水性コロイドは、親水性製剤のための適切なマトリックス形成剤である。親水性コロイドの例にはセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギネート、キサンタンガム、ポリアクリル酸ポリマーが含まれる。これらの薬剤の割合は一般に組成物の20〜80%であり、実際の量は治験薬および所望の放出時間に依存する。
【０１６４】
生体接着剤および粘膜接着剤は、水分または粘液化合物と組み合わされた後に生体膜に接着する能力を有する薬物含有ポリマー材料である。これらの薬物送達システムの主な利点は、薬物吸収部位での滞留時間を延長する可能性であり、したがってそれらは放出制御薬物製剤における投薬頻度を減少させることができる。これらの投与形態はまた、それらの薬物含有物の下にある粘膜バリアとの接触を強化し得、そして特に薬物が不十分に吸収された場合に粘膜を横切る薬物の上皮輸送を改善し得る(ルードヴィヒ, 2005; レイア, 2000)。合成ポリマー、例えばアクリル誘導体、カルボポールおよびポリカルボフィル、天然ポリマー、例えばカラゲナン、ペクチン、アカシアおよびアルギネート、ならびに半合成ポリマー、例えばキトサンおよびセルロース誘導体を生体接着性製剤に使用することができる（デシュパンデ他, 2009; グラボヴァク他, 2005)。セルロース誘導体、特にセルロースエーテルは、バイオ接着剤に使用されるのが好ましい。より好ましくは、非イオン性セルロースエーテル、例えばエチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、および非イオン性誘導体ではナトリウムカルボキシメチルセルロース(NaCMC)などのアニオン性エーテル誘導体などが使用される。
【０１６５】
本発明の組成物は、活性成分の溶解を促進するために、可溶化剤(例えばポリエチレングリコール、ポリオール、界面活性剤)およびpH調整剤(例えばクエン酸、酒石酸)を含み得る。
【０１６６】
組成物はまた、1つまたはそれ以上のコーティング層: a)コア上にコーティングされたコーティング層(このコーティング層は少なくとも1つのコーティングポリマーから形成された内側シールコートである)、b)薬剤および少なくとも1つのコーティングポリマーから形成された内側シールコート上に配置された第2のコーティング層、および任意に c)少なくとも1つのコーティングポリマーから形成された第2のコーティング層上に配置された外側保護コーティング層を含み得る。
【０１６７】
コーティング配合物は少なくとも1つのコーティング層材料とコーティング溶剤すなわち処理に使用され乾燥によって除去される、好ましくは水を含むことができる。コーティング層材料は、ジステアリン酸グリセロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール(PVA)、エチルセルロース、メタクリルポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのコーティング層ポリマーであってもよい。コーティング層はまた、可塑剤として任意にトリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチルまたはポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG、および粘着防止剤または滑剤としてタルク、ヒュームドシリカまたはステアリン酸マグネシウムなど、また不透明化剤として二酸化チタンを含んでもよい。コーティング層はまた酸化鉄ベースの着色剤を含んでもよい。
【０１６８】
上記成分に加えて本発明の組成物はまた、適切な量の他の医薬的に許容される賦形剤(例えば希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、フィルム形成剤、着色剤および滑剤)を含み得る。これらの賦形剤は従来の様式で、単独でまたは任意の組み合わせで使用され得る。
【０１６９】
例示的な潤滑剤としてはステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、植物油、ステアリン酸亜鉛およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
例示的な希釈剤としては微結晶セルロース、ラクトースおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
例示的な結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、糖、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム粉末、ゼラチン、プルランおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
例示的な滑剤としては二酸化ケイ素、タルクおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本発明の組成物はドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態、例えば精神病（例としては統合失調症、統合失調症起源の機能障害等）、薬物乱用（例としてはアルコール、コカイン、ニコチン、オピオイド等）、認知症に伴う統合失調症（陽性症状として妄想、幻覚を含む、陰性症状として例えば気力喪失と引きこもり、および認知症状、例えば注意障害と記憶障害）、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆による精神病状態、摂食障害（例としては過食嘔吐等）、注意欠陥障害、子供の多動性障害、精神病性うつ病、躁病、パラノイド、および妄想障害、運動障害（例としてはパーキンソン病、神経弛緩薬誘発パーキンソン症、遅発性運動障害を含む神経遮断）、不安、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症などに罹患している患者を治療および/または予防のために使用され得る。
【０１７４】
したがって先行技術に照らしpH依存性溶解性を特徴とする活性成分を含む医薬製剤の開発中に、薬物の完全な溶解を達成するためには微小環境pH調節または溶解性増強が不可欠である。
【０１７５】
カリプラジンの特性を考慮すると、当業者は即時放出製剤と同じ暴露を維持しながら毎日より少ない投薬レジメンを得るために、pH調節剤のような追加の添加剤を有する複雑な送達システムが放出制御製剤に必要であることを期待するであろう。
【０１７６】
したがって本発明者らは効果的で耐容性の良好な、より頻度の低い非日用量レジメンの可能性を有する経口デポー製剤として、非即時放出(放出制御) プロファイルを提供するカリプラジン製剤を標的とした。組成物の放出制御の特性は以下により詳細に記載されるように、それらの生体外または生体内放出プロファイルまたは関連する値(例えばCmaxおよびAUC)に関連して定義され得る。
【０１７７】
pH調整剤および/または医薬的に許容される酸および/または医薬的に許容される生体接着性ポリマーおよび/または医薬的に許容されるpH依存性ポリマーおよび/または長期間の吸収を目的とする胃腸系における保持のための任意の成分を含むいくつかの製剤を前臨床試験において試験した。開発の薬物動態段階では種々の製剤を投与した7匹のイヌから採取した血漿試料中の多数の製剤を試験し、カリプラジン濃度を分析して曝露速度(Cmax)および曝露の程度(AUC)、ならびに製剤の経口投与後のTmaxを比較した。2つの異なる放出制御組成物および参照サンプルとしての即時放出カプセルを第I相臨床試験および放出制御のすべてにおいて試験した。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
本発明の例示的な実施形態は、添付の図面において例として示されており、添付の図面において同様の参照番号は同じ、または同様の要素を示す。
【図１】実施例13によるIR、PR AおよびPR B組成物の単回経口投与後の平均カリプラジン血漿濃度(pg/mL)を示す。
【図２】実施例14に従って4日毎に6mgのPR Bを経口投与した後のカリプラジンの定常状態シミュレーションを示す。
【図３】実施例14に従って7日毎に10.5mgのPR Bを経口投与した後のカリプラジンの定常状態シミュレーションを示す。
【図４】実施例14に従って4日毎に12mgのPR Bを経口投与した後のカリプラジンの定常状態シミュレーションを示す。
【図５】実施例14に従って4日毎に18mgのPR Bを経口投与した後のカリプラジンの定常状態シミュレーションを示す。
【図６】実施例14に従って14日毎に21mgのPR Bを経口投与した後のカリプラジンの定常状態シミュレーションを示す。
【図７】実施例14に従って4日毎に24mgのPR Bを経口投与した後のカリプラジンの定常状態シミュレーションを示す。
【図８】実施例14に従って7日毎に42mgのPR Bを経口投与した後のカリプラジンの定常状態シミュレーションを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７９】
以下、実施例を参照して本発明をより具体的に説明する。しかし本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１８０】
開発された製剤の1つのグループ(F1およびF2)は長期間、胃の酸性媒体中に原薬を保持することができる。このいわゆる胃保持は胃内容物上で浮遊したままであり、したがって幽門を通過しないように保たれる浮遊送達デバイスを用いて確実にすることができる。この浮遊挙動を達成するために、いくつかの親水性膨潤性ポリマーおよびガス形成剤を、異なる分子量形態および量で試験した。このようなポリマーはまた、放出制御による放出の改変に関与し、したがって膨潤したゲル層を通る活性成分の拡散を妨げる。理論的には開発された錠剤の胃保持特性はまた、(活性成分の大部分が放出され得る前に)胃腸管からの剤形の早すぎる排除を防止するために有利である。気体の形成を確実にして初期段階での浮遊を促進するために結合剤としてアルギン酸を使用し、造粒液としてクエン酸水溶液を使用して活性成分を造粒することによって、胃保持性の放出制御カリプラジン塩酸塩錠剤を調製する。最終工程におけるサイズ処理された顆粒は放出制御マトリックス形成剤および他の賦形剤とブレンドされる。
【０１８１】
さらに我々は小粒子の早すぎる排泄を防ぐために上部消化管中に薬剤物質を保持することができる生体接着性多粒子系(F3)を開発した。球体は弱酸およびポリアクリル酸ポリマーを含む。
【０１８２】
さらに即時放出製剤(F4)およびマトリックス製剤(F5、F6、およびF7)を参照組成物として開発した。
【０１８３】
即時放出組成物はカリプラジンを適切な賦形剤と混合し、混合物をカプセルに充填することによって調製される。
【０１８４】
マトリックス製剤においてカリプラジンはマトリックスと呼ばれる非崩壊性コアを形成する賦形剤中に埋め込まれる。(溶解した)カリプラジンの拡散はコアを通して起こる。いくつかの異なるマトリックス製剤、すなわち生体接着性ポリマーを含有するマトリックス錠剤、非pH依存性ポリマーを含有するコーティングされていない、そして腸溶剤コーティングされたマトリックス錠剤が開発され試験された。
【０１８５】
［実施例1:浮遊錠剤(F1)］
F1浮遊錠剤は流動床装置中でカリプラジンを微結晶セルロースおよびアルギン酸と混合し、次いで混合物にクエン酸の水溶液を噴霧する流動造粒によって調製される。乾燥した顆粒を加熱することによってグリセロールジステアレートで覆う。最終工程において顆粒を外部相(ヒプロメロース、炭酸水素ナトリウム、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム)と混合しロータリー打錠プレス装置を用いて錠剤に圧縮する。
【０１８６】
この組成物は8時間の溶解時間を通して胃内での滞留時間を増加させるために、ガス形成および放出制御剤を含有する。
【０１８７】
【表４】
2020523335.tif 000005
【０１８８】
F1浮遊錠剤は標準溶解試験設定に置いた後、平均して総カリプラジンの約15〜35%以下が2時間以内に放出され、総カリプラジンの約50〜70%以下が4時間以内に放出され、および総カリプラジンの約80%以上が8時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０１８９】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地-900mL 0.001 N HCl-運転時間8時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０１９０】
【表５】
2020523335.tif 000006
【０１９１】
[実施例2: 浮遊錠剤(F2)]
F2浮遊錠剤は流動床装置中でカリプラジンを微結晶セルロースおよびアルギン酸と混合し、次いで混合物にクエン酸の水溶液を噴霧する流動造粒によって調製される。乾燥した顆粒を加熱することによってグリセロールジステアレートで覆う。最終工程において顆粒を外部相(ラクトース一水和物、ヒプロメロース、炭酸水素ナトリウム、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム)と混合しロータリー打錠プレス装置を用いて錠剤に圧縮する。
【０１９２】
この組成物は8時間の溶解時間を通して胃内での滞留時間を増加させるために、ガス形成および放出制御剤を含有する。
【０１９３】
【表６】
2020523335.tif 000007
【０１９４】
F2浮遊錠剤は標準溶解試験設定に置いた後、平均して総カリプラジンの約20〜40%以下が2時間以内に放出され、総カリプラジンの約45〜65%以下が6時間以内に放出され、および総カリプラジンの約75%以上が12時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０１９５】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地-900mL 0.001 N HCl-運転時間12時間; 温度; 37±0.5℃、回転スピード; 50回転/分。
【０１９６】
【表７】
2020523335.tif 000008
【０１９７】
[実施例3:生体接着性球体を含有するカプセル(F3)]
F3カプセル組成物は高剪断ミキサー中でカリプラジンを微結晶セルロースおよびポリアクリル酸ポリマーと混合することによって調製され液体で造粒した後、造粒混合物を押し出して適切な円筒形凝集体を形成し、次いで丸い球体に球形する。カプセル化の前に球体を流動床装置中で乾燥させビーズを目標粒径にサイズ決めし、タルクおよびステアリン酸カルシウムで潤滑化する。得られた球体を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９８】
【表８】
2020523335.tif 000009
【０１９９】
F3カプセルは標準溶解試験設定に置いた後、平均して総カリプラジンの約55〜65%以下が1時間以内に放出され、総カリプラジンの約74〜86%以下が3時間以内に放出され、および総カリプラジンの約85%以上が6時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２００】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地-900mL 0.001 N HCl-運転時間6時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２０１】
【表９】
2020523335.tif 000010
【０２０２】
[実施例4:即時放出カプセル(F4)]
この参照サンプルは成分を混合し次いで得られた混合物を硬質ゼラチンカプセルシェルに充填することによって調製される。
【０２０３】
【表１０】
2020523335.tif 000011
【０２０４】
参照カプセルは標準溶解試験設定に置いた後30分以内に総カリプラジンの平均約85%を超える量が放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２０５】
溶解方法: 装置番号2(パドル); 培地-900mL 0.001 N HCl-運転時間30分; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２０６】
【表１１】
2020523335.tif 000012
【０２０７】
[実施例5:生体接着性ポリマーを含有するマトリックス錠剤(F5)]
F5マトリックス錠剤は成分を混合し顆粒化またはローラー圧縮を使用せずにそれらを直接錠剤に圧縮することによって調製される。塩酸カリプラジン、二塩基性リン酸カルシウムおよびコロイド状無水シリカを篩(開口サイズ:1.0mm)を通して一緒に篩い分けし、粉末を二重コーンブレンダー中でポリアクリル酸ポリマー(カーボポール 974P)とブレンドし、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。潤滑化した粉末をロータリー打錠プレス装置を用いて錠剤に圧縮する。
【０２０８】
【表１２】
2020523335.tif 000013
【０２０９】
F5マトリックス錠剤は標準溶解試験設定に置いた後、総カリプラジンの平均約35〜45%以下が2時間以内に放出され、総カリプラジンの約60%以下が4時間以内に放出され、および総カリプラジンの約75%以上が8時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２１０】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地-500mL 0.001 N HCl-運転時間8時間; 温度; 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２１１】
【表１３】
2020523335.tif 000014
【０２１２】
[実施例6:非pH依存性ポリマーを含有するマトリックス錠剤(F6)]
F6マトリックス錠剤は成分を混合し、顆粒化またはローラー圧縮を使用せずに混合物を錠剤に圧縮することによって調製される。塩酸カリプラジン、微結晶セルロース、コロイド状無水シリカおよびラクトース一水和物を篩(開口サイズ:1.0mm)を通して一緒に篩い分けし、粉末を二重コーンブレンダー中でヒプロメロースとブレンドし、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。潤滑化した粉末をロータリー打錠プレス装置を用いて錠剤に圧縮する。
【０２１３】
【表１４】
2020523335.tif 000015
【０２１４】
F6マトリックス錠剤は標準溶解試験設定に置いた後、総カリプラジンの平均約55〜70%以下が2時間以内に放出され、総カリプラジンの約90%以下が4時間以内に放出され、および総カリプラジンの約95%以上が8時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２１５】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地-500mL 0.001 N HCl-運転時間8時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２１６】
【表１５】
2020523335.tif 000016
【０２１７】
[実施例7:非pH依存性ポリマーを含有する腸溶剤コーティングマトリックス錠剤(F7)]
F7マトリックス錠剤は成分を混合し、顆粒化またはローラー圧縮を使用せずに混合物を錠剤に圧縮することによって調製される。塩酸カリプラジン、微結晶セルロース、コロイド状無水シリカおよびラクトース一水和物を篩(開口サイズ:1.0mm)を通して一緒に篩い分けし、粉末を二重コーンブレンダー中でヒプロメロースとブレンドし、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。潤滑化した粉末をロータリー打錠プレス装置を用いて錠剤に圧縮する。
【０２１８】
錠剤をシュアリースクリア E-7-19040で従来のコーティング方法でコーティングする。
【０２１９】
【表１６】
2020523335.tif 000017
【０２２０】
F7マトリックス錠剤は標準溶解試験設定に置いた後、総カリプラジンの平均約45〜55%以下が2時間以内に放出され、総カリプラジンの約70%以下が4時間以内に放出され、および総カリプラジンの約90%以上が8時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２２１】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地-500mL 0.001 N HCl- 運転時間8時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２２２】
【表１７】
2020523335.tif 000018
【０２２３】
体外試験の目的は雄ビーグル犬への経口錠剤投与後の、カリプラジンを含有する経口用量製剤についての比較薬物動態データを提供することであった。さらにイヌPK研究の目的は試験したプロトタイプから、ヒトバイオアベイラビリティ研究においてさらに評価される候補を同定することであった。
【０２２４】
動物の各群にカリプラジン製剤を18mgのカリプラジンの標的用量レベルで単一経口錠剤として与えた。投与は事故なしに完了した。
【０２２５】
以下の表18は製剤の薬物動態パラメータを示す。
【０２２６】
【表１８】
2020523335.tif 000019
【０２２７】
驚くべきことに、種々の製剤のFrel(相対バイオアベイラビリティ、所与の製剤のAUC0-ｔの基準製剤に対する比率)値の間に統計的に有意な差は検出できず、製剤の各々はF4基準IRカプセルと比較してCmaxの値を減少させた。さらに曝露に関連するPKパラメータに関しても差異は検出され得ない。
【０２２８】
F1-F7製剤の前臨床試験はビーグル犬において好ましいPK結果を示した。しかしながらヒト臨床試験の要件を満たすためには、第I相臨床試験のための同様の製剤を開発することが必要であった。したがって異なるタイプの製剤(PR A-E)、特に浮遊錠剤、マトリックス錠剤、および生体接着球体を開発し、第I相臨床試験に最も適した組成物を見出すために生体外で試験した。
【０２２９】
[実施例8:浮遊錠剤製剤(PR A)]
PR A浮遊錠剤は流動床装置中でカリプラジンを微結晶セルロースおよびアルギン酸と混合し、次いで混合物にクエン酸の水溶液を噴霧する、流動造粒によって調製される。乾燥した顆粒を顆粒を加熱することによってグリセロールジステアレートで覆う。最終工程において顆粒を外部相(ヒプロメロース、炭酸水素ナトリウム、コロイド状無水シリカおよびステアリン酸マグネシウム)と混合し、ロータリー打錠プレス装置を用いて錠剤に圧縮する。
【０２３０】
カリプラジン含有量が1.5〜24mgの範囲では、異なるPR A製剤は定性的に同一であり、定量的には比例的に類似している。全ての異なるPR A処方物は同じ公称質量および定性的組成を有する。異なる用量強度はカリプラジンおよび微結晶セルロースの量を変えることによって得られる。
【０２３１】
【表１９】
2020523335.tif 000020
【０２３２】
【表２０】
2020523335.tif 000021
【０２３３】
PR A浮遊錠剤は標準溶解試験設定に置いた後、総カリプラジンの平均約20〜40%以下が2時間以内に放出され、総カリプラジンの約48〜75%以下が4時間以内に放出され、および総カリプラジンの約80%以下が8時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２３４】
溶解方法: 装置番号2(パドル); 培地-900mL 0.001 N HCl溶液-運転時間12時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２３５】
【表２１】
2020523335.tif 000022
【０２３６】
異なる量のエタノールを含有する媒体中で「アルコール誘発性用量ダンピング」も試験し、薬物の溶解が改変されないことが見出された。したがってこの組成物は治療期間中に水性アルコール性液体を消費する患者に安全な使用を提供する。
【０２３７】
【表２２】
2020523335.tif 000023
【０２３８】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地1-500ml 0.1N HCl溶液-運転時間2時間; 培地2-500ml エタノール/HCl 0.1N(5%)-運転時間2時間; 培地3-500ml エタノール/HCl 0.1N(20%)-運転時間2時間; 培地4-500ml エタノール/HCl 0.1N(40%)-運転時間2時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２３９】
[実施例9:非pH依存性ポリマーを含有するマトリックス錠剤(PR B)]
PR Bマトリックス錠剤は成分を混合し、顆粒化またはローラー圧縮を使用せずに混合物を錠剤に圧縮することによって調製される。塩酸カリプラジン、微結晶セルロース、コロイド状無水シリカおよびラクトース一水和物を篩(開口サイズ:1.0mm)を通して一緒に篩い分けし、粉末を二重コーンブレンダー中でヒプロメロースとブレンドし、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。潤滑化した粉末をロータリー打錠プレス装置を用いて錠剤に圧縮する。
【０２４０】
カリプラジン含有量が1.5〜24mgの範囲では異なるPR B製剤は定性的に同一であり、量的には比例的に類似している。全ての異なるPR B処方物は同じ公称質量および定性的組成を有する。異なる用量強度はカリプラジンおよびラクトース一水和物の量を変えることによって得られる。
【０２４１】
【表２３】
2020523335.tif 000024
【０２４２】
【表２４】
2020523335.tif 000025
【０２４３】
PR B組成物は標準溶解試験設定に置いた後、総カリプラジンの平均約15〜35%以下が1時間以内に放出され、総カリプラジンの約40〜60%以下が3時間以内に放出され、および総カリプラジンの約75%以下が12時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２４４】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地1-500ml 0.1N HCl溶液-運転時間2時間; 培地2-500ml pH=5.0の酢酸緩衝液-運転時間10時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２４５】
【表２５】
2020523335.tif 000026
【０２４６】
異なる量のエタノールを含有する媒体中で「アルコール誘発性用量ダンピング」も試験し、薬物の溶解が改変されないことが見出された。したがってこの組成物は治療期間中に水性アルコール性液体を消費する患者に安全な使用を提供する。
【０２４７】
【表２６】
2020523335.tif 000027
【０２４８】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地1-500ml 0.1N HCl溶液-運転時間2時間; 培地2-500ml エタノール/HCl 0.1N(5%)-運転時間2時間; 培地3-500ml エタノール/HCl 0.1N(20%)-運転時間2時間; 培地4-500ml エタノール/HCl 0.1N(40%)-運転時間2時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２４９】
[実施例10:非pH依存性ポリマーを含有するマトリックス錠剤(PR C)]
PR Cマトリックス錠剤は成分を混合し、顆粒化またはローラー圧縮を使用せずに混合物を錠剤に圧縮することによって調製される。塩酸カリプラジン、微結晶セルロースおよび/またはラクトース一水和物および/またはリン酸水素カルシウム、ならびにコロイド状無水シリカを篩(開口サイズ:1.0mm)を通して一緒に篩い分けし、粉末を二重コーンブレンダー中でヒプロメロースまたはエチルセルロースとブレンドし、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。潤滑化した粉末をロータリー打錠プレス装置を用いて錠剤に圧縮する。得られた錠剤を従来の方法で任意にオパドライおよびアクリル EZEでコーティングする。
【０２５０】
【表２７】
2020523335.tif 000028
【０２５１】
PR C製剤は標準溶解試験設定に置いた後、平均して総カリプラジンの約15〜35%以下が1時間以内に放出され、総カリプラジンの約40〜70%以下が3時間以内に放出され、総カリプラジンの約75%以下が7時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２５２】
溶解方法(11301、11302): 装置番号1(バスケット); 培地1-500ml 0.1N HCl溶液-運転時間2時間; 培地2-500ml pH=5.0の酢酸緩衝液-運転時間4時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２５３】
溶解方法(11406): 装置番号1(バスケット); 培地1-500ml 0.1N HCl溶液-運転時間2時間; 培地2-500ml pH=5.5の酢酸緩衝液-運転時間12時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２５４】
【表２８】
2020523335.tif 000029
【０２５５】
[実施例11:生体接着球を含有するカプセル(PR D)]
PR Dカプセルは高剪断ミキサー中でカリプラジンを微結晶セルロースおよびポリアクリル酸ポリマーと混合することによって調製され液体で造粒した後、造粒混合物を押し出して適切な円筒形凝集体を形成し、次いで丸い球体に球形する。カプセル化の前に球体を流動床装置中で乾燥させビーズを目標粒径にサイズ決めし、タルクおよびステアリン酸カルシウムで潤滑化する。得られた球体を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２５６】
【表２９】
2020523335.tif 000030
【０２５７】
PR D製剤は標準溶解試験設定に置いた後、平均して総カリプラジンの約15〜45%以下が1時間以内に放出され、総カリプラジンの約48〜80%以下が3時間以内に放出され、および総カリプラジンの約80%以上が8時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２５８】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地-900mL pH=5.0の酢酸緩衝液-運転時間8時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２５９】
【表３０】
2020523335.tif 000031
【０２６０】
[実施例12:生体接着球を含有するカプセル(PR E)]
PR E製剤はPR Dカプセル(実施例11)と同様に調製される。組成物間の差は球体のより良好な弾力性を達成するために、PR E配合物がCaCl2のような電解質を全く含有しないことである。
【０２６１】
【表３１】
2020523335.tif 000032
【０２６２】
PR E製剤は標準溶解試験に置いた後、平均して総カリプラジンの約15〜45%以下が2時間以内に放出され、総カリプラジンの約48〜80%以下が10時間以内に放出され、および総カリプラジンの約80%以上が16時間以内に放出される体外放出プロファイルを示す。
【０２６３】
溶解方法: 装置番号1(バスケット); 培地-900mL pH=5.0の酢酸緩衝液-運転時間8時間; 温度: 37±0.5℃; 回転スピード: 50回転/分。
【０２６４】
【表３２】
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【０２６５】
押出機の孔表面のサイズ、粒度分布および平滑性と共に液体対固体材料の比率は押出物の品質を有意に決定する。最終的な乾燥はペレットの硬度を確実にする。
【０２６６】
このアプローチは隣接するポリマー分子上のカルボキシレート基間の相互作用を妨害することによってポリアクリル酸の粘度を低下させ、それによってそれらの生体接着特性を低下させることが知られているが、それは球状化工程において重要である押出物の弾性を有意に低下させる。水の量、押出速度、球状化速度および時間は、高い収率および球形度を得るために最適化される必要がある。電解質(例えば塩化カルシウム)の存在下では処理はより容易であるが、電解質は生体接着および薬物放出に対して負の効果を有する。さらに電解質の使用はビーズの形状が球形ではなく、粘着性がプロセス中に凝集を引き起こすので問題を完全には解決しなかった。
【０２６７】
さらに非イオン性界面活性剤は長い放出時間の間、上部腸管におけるカリプラジンの完全な溶解を確実にしようとした。驚くべきことに溶解度を改善するために液体を使用すると粘着問題が完全に解決され、球状ビーズを得ることができることが見出された。本発明の組成物はカプリロカプロイルマクロゴルグリセリド、1,2,3-プロパントリオール、乳酸、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレングリコール、2-ヒドロキシプロパノールからなる群から選択される溶解促進剤溶媒を含む。
【０２６８】
しかしながら生体接着性球体の調製方法は複雑であり経済的に有利ではなく、したがって本発明の最も好ましい実施形態ではない。
【０２６９】
[実施例13:単回投与第I相臨床試験]
前臨床PK結果および経済的考察に基づき、2つの異なったタイプの製剤(PR AおよびPR B)を臨床研究のために選択し、それらが低Cmax値と共に最も適したAUC(曝露)結果を有するので、それらを比較した。
【０２７０】
健康な男性における即時放出製剤と比較して、上記の2つの放出制御製剤の薬物動態プロファイルを評価するために単回用量第I相試験を設計した。
【０２７１】
各健康な男性ボランティアに実施されているIR、PR A、PR Bの主なカリプラジンン PKの単回投与に関する記述統計値の概要は、表33に示されている(Cmax:観測された血球濃度の最大値、Tmax:観測された経時、Cmax;AUC0-4: 血球濃度エリア下-ゼロから最後に定量化可能な濃度までの時間曲線、Tlast:最後に定量化可能な濃度の時間、AUC0-∞:血球濃度エリア下-ゼロから無限までの血圧濃度の時間曲線(外挿値)、AUC%Extra:AUC0-∞への外挿エリアの割合、MRT0-∞:ゼロから無限までの平均居住時間(外挿値)、t1/2:見かけ上のターミナル半減期、CL/F:見かけ上の経口クリアランス、Vz/F:見かけ上の分配量)。
【０２７２】
【表３３】
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【０２７３】
全般的に2つの持続放出製剤は、最大血漿中濃度(Cmax)を遅延および減少させながら、IR製剤と同等の総カリプラジン曝露(AUC0-∞)を示した。驚くべきことに2つの持続放出製剤:酸性環境中に配置された浮遊錠剤および単純マトリックス錠剤は、互いに非常に類似していることが見出された。
【０２７４】
IR製剤についての総カリプラジンのTmax値の中央値は3時間であったが、持続放出製剤(PR AおよびPR B)については、中央値Tmax値は36時間まで遅延した。総カリプラジンの平均(±SD) Cmaxは、IR製剤では2.834(±0.902) nmol/Lであり、持続放出製剤PR AおよびPR Bではそれぞれ1.027(±0.428)および0.950(±0.272) nmol/Lに減少した。総カリプラジンの平均(±SD) AUC0-∞は、IR製剤では329(±84) h*nmol/L、PR製剤PR AおよびPR Bでは286(±70)および284(±86) h*nmol/Lであった。
【０２７５】
健康な男性ボランティアに1.5mgの用量でIR、PR AおよびPR B製剤を単回経口投与した後の平均血漿濃度-総カリプラジンの時間プロファイルを図1に示す。
【０２７６】
結果はPR A錠剤およびPR B錠剤として投与されたカリプラジン1.5mgの単回投与が、健康なボランティアにおいて同様のPKを与えたことを示した。2つのPR錠剤は、絶食条件下でIRカプセルのものに匹敵するカリプラジンへの全身曝露(AUC0-∞ またはAUC0-t)をもたらしたが、それぞれの分析物のCmaxはIRカプセルよりも低くTmaxは遅かった。両方のPR製剤は絶食および摂食条件下で同等の全身曝露(AUC0-∞)を示した。一般に2つの放出制御製剤は同様の食物効果を有した。
【０２７７】
先行技術に照らして、当業者はポリマー化合物および酸性化剤の両方とおよび/または胃の位置決めを確実にする薬剤(例えば炭酸塩源および/または生体接着性化合物)は、カリプラジンを含む医薬製剤の開発のための必須成分であることを期待するであろう。これとは対照的にいかなる特別な添加剤も使用しない最も単純なマトリックス錠剤製剤は、カリプラジン塩酸塩組成物のためのpH非依存性バイオアベイラビリティを有する適切な徐放システムを提供することができることが予想外に見出された。何らかのpH改質剤および/またはガス形成剤および/またはバイオ接着剤を伴わないマトリックス錠剤形態は、多数の特殊添加物を含むより洗練された複雑なシステムと同じ特徴を示し、即ちAUC値は減少せず、Cmax値は増大しなかった。
【０２７８】
これらは最も重要なPKパラメータが2つの異なる放出制御製剤について同じであったことを考慮すると驚くべき結果であった。添加剤を全く含まない単純なPR B組成物および単純な製造プロセスは、放出制御カリプラジン製剤の所望の特性を示し、実際にはPR B組成物はより複雑なPR A組成物に挑戦すると結論付けられた。PR B錠剤は開発の目的を達成し、役割を十分に遂行するので、塩酸カリプラジンまたはその医薬的に許容される塩を含む新しい投薬レジメンの完全な機能のためのより複雑な送達システム、例えば浮遊錠剤または生物接着球体の使用は必要とされない。
【０２７９】
その結果驚くべきことにPR B錠剤がすべての期待を満たすので、複雑な胃保持性浮遊システムの開発および異なる送達システムにおける生体接着性ポリマー、pH依存性賦形剤およびpH改変剤の使用が必要とされないことが証明されたので、この開発は本当に驚くべきことをもたらした。同時により複雑な送達システムの利用は、一般に必要とされる安定性試験において影響を受けやすく(特別な添加剤の使用、困難な製造および機器システムのために)、技術的により要求が厳しいがそれらは有意な利益を提供することはできない。
【０２８０】
臨床的観点から経口製剤の頻度が少ない1日未満の投与は、特に統合失調症を含む中枢神経系の疾患のような長期に有利である。この目標を達成するためにカリプラジンの放出制御製剤がIRカプセルの全身曝露とほぼ同じであり、IRカプセルのCmaxより高くないCmaxが必要とされた。いくつかの放出制御システムの分析試験、前臨床試験および臨床試験の結果の全てを得て、1日未満の投与に適した全身曝露を有する放出制御カリプラジン製剤の所望の特徴は、特別な薬剤を全く含まない単純マトリックス組成物で十分に達成されたと結論付けられた。本発明者らはこれらの結果が最も予想外で驚くべき結果であることを見出した。
【０２８１】
[実施例14:薬物動態モデリング]
カリプラジンの即時放出(IR)製剤は、典型的には低用量(例えば1.5〜6mg/日)で投与され、治療的に有効な定常状態血清濃度に到達するために、頻度および用量を増加して漸進的に投与される。米国食品医薬品局承認ラベルによればカリプラジンの即時放出(IR)製剤が最初に1日当たり1.5mgの用量で被験体に投与される。より高用量のカリプラジンを含む放出制御製剤を使用すると、治療的に有効な定常状態濃度は用量漸増レジメンを使用することなく実質的により早く達成され得るが、これは開発のこの段階ではまだ許容できない。したがって投与される投与量が即時放出製剤の場合よりも大きい場合であっても、即時放出製剤と比較して放出制御製剤のCmaxが減少する。最も適切な製剤を決定するために発明の医薬組成物の薬物動態学的血液プロファイルをシミュレーションプログラムを用いて計算した。このモデルでは健康なボランティアへの1.5mg/日の単回投与に基づいて、より高用量での徐放性カリプラジン製剤の投与のPKパラメータが予測された。
【０２８２】
実施例13に記載される製剤および溶解プロファイル、ならびにカリプラジンの単回投与から生じる血清濃度を使用してAUCおよびCmax値と、対応するIR用量と比較して種々の用量およびレジメンにおいて放出制御製剤を使用して、経口薬物バイオアベイラビリティに対する生理学的および生化学的プロセスの影響を予測するために薬物動態ソフトウェア、GastroPlus(商標)を使用して計算した。
【０２８３】
GastroPlus(商標)ソフトウェアを使用して、臨床試験で適用されるよりも高用量でのカリプラジンの血漿濃度をシミュレートした。GastroPlus(商標)は、ヒトおよび前臨床種において静脈内、経口、眼、および肺経路を介して投与される治験薬の吸収、治験薬動態学、および薬力学をシミュレートする進歩したソフトウェアプログラムである。基礎となるモデルは高度区画吸収および輸送(ACAT)モデルである。1997年以降シミュレーションズプラスはACATモデルを高改良に発展させ、業界で最も正確で柔軟で強力なシミュレーションプログラムを提供してきた。
【０２８４】
モデル構築のために、物理化学(pKa、生体関連溶解度、logP、Caco2細胞を横切る透過性、分布の粒子サイズを含む溶解度-pHデータ)および生体医薬パラメータ(時間-血漿濃度曲線、血液/血漿濃度比、血漿中に結合していない画分(%))を測定した。クリアランス、分布容積を含む薬物動態パラメータを決定するために、GastroPlusソフトウェアにおける時間-体外放出(%)プロフィールIVCモジュールを決定するために、GastroPlusソフトウェアにおける時間-血漿濃度曲線上に2区画モデルをフィッティングすることにより（GastroPlusソフトウェア中のPKPlusモジュールを使用）、K12およびK21速度定数を導出した。
【０２８５】
表34は、31日間隔で測定されたGastroPlus(商標)シミュレーションの結果を示す。
【０２８６】
【表３４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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