(57)【要約】  アミノ酸およびニコチンアミド化合物を含有する皮膚美白添加物およびパーソナルケア組成物。組成物は、均一な皮膚色を達成しかつ色素沈着、年齢によるしみおよび変色を低減させるために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
外用皮膚美白組成物であって、
ａ．前記組成物の質量の、
ｉ．約０．００１〜約２％のシスチン；
ｉｉ．約０．０１〜約１０％の、グルタミン、グルタミン酸、ピログルタミン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択されるグルタミン酸供給源；
ｉｉｉ．約０．０１〜約１０％のグリシン；および
ｉｖ．約０．０５〜約１０％の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、およびこれらの混合物：
【化１】
2020502087.tif 000024
（式中、
Ｒは−ＣＯＮＨ２または−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはフラノシル基もしくはデオキシフラノシル基またはピラノシル基もしくはデオキシピラノシル基であり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２４の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基である）
からなる群から選択されるニコチンアミド化合物
を含む皮膚美白添加物；および
ｂ．美容上許容される担体
を含み、
ｃ．前記組成物のｐＨが約３．５〜約８．５の範囲内である、
組成物。
【請求項２】
ニコチンアミド化合物がニコチンアミドリボシドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記グルタミン酸供給源がピログルタミン酸またはその塩である、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
ニコチンアミド化合物がＮ−メチルニコチンアミドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ニコチンアミド化合物がニコチンアミドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ニコチンアミド化合物がイソニコチンアミドである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ニコチンアミド化合物がニコチニルミリステートである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、水相中にシスチンを含む油中水エマルションの形態であり、水小滴の９０％が１００ｎｍ〜２０ミクロンの大きさの範囲内の直径を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
０から最大０．１％のセレニウム供給源を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
リーブオン非固体皮膚美容組成物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
バニシングクリームである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
４−アルキルレゾルシノールをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
１２−ヒドロキシステアリン酸をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を皮膚に塗布することを含む、皮膚の見た目を改善させる方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を皮膚に塗布することを含む、均一な皮膚色を達成しかつ色素沈着、年齢によるしみおよび変色を低減させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚美白添加物および該添加物を含む外用組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
多くの消費者は自身の皮膚の特徴を気にかけている。例えば、消費者は、皮膚の色素沈着、そばかすおよび／または年齢によるしみの程度を気にかけている。他の消費者は、太陽光への曝露により引き起こされる皮膚の黒ずみを低減させることを望んでいる。消費者の必要性を満たすために、皮膚の特徴を改善させる製品を開発する多くの試みが為されてきた。しかしながら、これまでに開発された製品は多くの場合、有効性が低く、望ましくない副作用があり、またはその両方である傾向がある。新たな皮膚美白添加物を含む美容組成物を開発することに対して関心が増している。
【０００３】
グルタチオン（ＧＳＨ）は、グルタミン酸、システイン、およびグリシンからなるトリペプチドである。それは全ての哺乳動物組織中に存在する。それは生きた身体中の主な抗酸化物質であり、活性酸素種をクエンチすることにより細胞を酸化から保護する。ＧＳＨの細胞レベルの増加は、酸化的損傷、毒性化合物、および放射線から細胞を保護する（Ｍｅｉｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：２０５−２１７，１９８８；Ｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００：４７１−４７７，１９８５）。これは身体の全ての場所に当てはまるが、放射線、特にＵＶ放射線、および環境上の汚染物質の損傷効果に非常に多く曝露される皮膚において特に重要である。皮膚中のグルタチオンの細胞内濃度の減少は、紫外放射線への曝露および生理学的加齢などにより引き起こされる細胞損傷、炎症、皮膚の黒ずみ、変色、しみまたはそばかすに関連する。
【０００４】
皮膚美白を達成しかつ／または皮膚の黒ずみ、変色または色素沈着に対抗するための論理的なアプローチは、（例えば、摂取または外用送達を通じて）ＧＳＨの外因性供給源を伴う細胞を提供することであると思われる。実際、ＧＳＨは皮膚美白成分として時に市販されてきた。残念なことに、ＧＳＨは外因的に投与された時に生体にとって利用可能でなく、すなわち、ＧＳＨは細胞外に局在した場合、ＧＳＨトリペプチドの細胞内取込みおよび合成のためにその構成アミノ酸（グルタミン酸、システイン、およびグリシン）に分解される。そのため、ＧＳＨは細胞中に直接的に輸送されず、したがってそれ自体でＧＳＨの細胞内増加またはそれと関連するいかなる利益も結果としてもたらさない。ＧＳＨ中のアミノ酸の１つであるシステインはＧＳＨの細胞レベルを増加させる可能性があるが、システインの露出したスルフヒドリル基によりそれは不安定かつ反応性となり、また強い不快臭を引き起こす。システインとは異なり、シスチンは安全に投与することができ、シスチンは細胞中に輸送されて細胞内でシステインに変換され、そしてシステインは細胞内でのＧＳＨ産生のために利用可能となる。
【０００５】
様々なアミノ酸および他のスキンケア活性物質を含有する外用組成物が記載されており、例えば、Ｔａｎｏｊｏの米国特許第７３００６４９号明細書、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ  Ｆｉｌｏｒｇａ  ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｓｃｈｌａｃｈｔｅｒの国際公開第００／０３６８９号、Ｅｒｍｏｌｉｎらの米国特許出願公開第２０１１１８３０４０号明細書、Ｇａｒｌｅｎらの米国特許第４，７０７，３５４号明細書、Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許第８，３６１，４４６号明細書、Ｈｅｒｍａｎｎらの米国特許第８２４１６８１号明細書を参照。細胞内グルタチオン産生を増強するための組成物が記載されている。例えば、Ｃｈｉｂａらの米国特許第７，７４０，８３１号明細書、Ｃｒｕｍら（米国再発行特許第３７９３４号明細書、米国再発行特許第４２６４５号明細書、国際公開第２０１６／０３３１８３号、および米国特許出願公開第２００５０２７１７２６号明細書）；Ｍａｍｍｏｎｅの米国特許第６，１４９，９２５号明細書、およびＰｅｒｒｉｃｏｎｅの米国特許出願公開第２００６００６３７１８号明細書を参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７３００６４９号明細書
【特許文献２】国際公開第００／０３６８９号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１１１８３０４０号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７０７，３５４号明細書
【特許文献５】米国特許第８，３６１，４４６号明細書
【特許文献６】米国特許第８２４１６８１号明細書
【特許文献７】米国特許第７，７４０，８３１号明細書
【特許文献８】米国再発行特許第３７９３４号明細書
【特許文献９】米国再発行特許第４２６４５号明細書
【特許文献１０】国際公開第２０１６／０３３１８３号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００５０２７１７２６号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，１４９，９２５号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００６００６３７１８号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍｅｉｓｔｅｒ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６３：  ２０５−２１７，  １９８８
【非特許文献２】Ｍｅｉｓｔｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００：  ４７１−４７７，  １９８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
シスチンは通常、食事に由来する。しかしながら、外用組成物からのシスチンの送達は、外用塗布のために必要とされるｐＨ範囲である中性ｐＨ範囲内の生物学的に許容されるビヒクル中での極めて低い溶解性により困難である。水中でのシスチンの溶解度は２５℃で０．１１２ｍｇ／ｍｌであり、シスチンは２未満のｐＨまたは８より高いｐＨを有する水溶液中でより可溶性である。
【０００９】
本発明は、ニコチンアミド由来化合物の群のメンバーとの、シスチン、グルタミン酸およびグリシンを含む改変ＧＳＨブロックアミノ酸ミックスの組合せが皮膚美白の相乗的増加を達成し、したがってシスチンの低い溶解性という欠点に対抗するという驚くべき発見に部分的に基づく。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一実施形態では、本発明によるパーソナルケア組成物は以下を含む：
一実施形態では、外用美容用皮膚組成物は、リーブオン組成物、特に、リーブオン非固体組成物である。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、外用美容用皮膚組成物を皮膚に塗布することを含む、皮膚の見た目を改善させる方法を提供する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、パーソナルケア組成物を皮膚に塗布することを含む、皮膚の見た目を改善させる方法を提供する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、組成物を皮膚に塗布することを含む、均一な皮膚色を達成しかつ色素沈着、年齢によるしみおよび変色を低減させる方法を提供する。
【００１４】
本発明の組成物は、均一な皮膚の色調、皮膚美白、ＵＶ光／太陽光への曝露、または環境上の汚染物質の結果としてもたらされる変色、色素沈着、年齢によるしみ、および皮膚の黒ずみに抵抗することを通じて時間による加齢または光加齢による皮膚の見た目を改善させる。組成物の利益を得る好ましい方法は、ＵＶ光への日常的な曝露の結果としてももたらされることがある皮膚損傷の発生を予防するために組成物を常用的／慢性的に外用塗布することを介する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて、文脈が明らかにそうでないことを規定しない限り、以下の用語は本明細書に明示的に関連付けられる意味を持つ。
【００１６】
本明細書で使用される「一実施形態では」および「一部の実施形態では」という語句は、（１または複数の）同じ実施形態を指してもよいが、必ずしも（１または複数の）同じ実施形態を指さない。さらには、本明細書で使用される「別の実施形態では」および「一部の他の実施形態では」という語句は、異なる実施形態を指してもよいが、必ずしも異なる実施形態を指さない。したがって、以下に記載される通り、本発明の様々な実施形態は、本発明の範囲または精神から離れることなく容易に組み合わせることができる。加えて、本発明の様々な実施形態と組み合わせて与える例のそれぞれは、例示的なものであり、限定的なものではないことが意図される。
【００１７】
実施例、またはその他の明示的に示した場合を除いて、材料の量または反応条件、材料の物理的性質および／または使用を説明する本記載中の全ての数は、「約」という語によって修飾されるものと理解するべきである。全ての量は、別段の記載がなければ、最終組成物の質量による。請求項は複数の従属または重複なしで見付かり得るという事実にかかわらず、本明細書中に見られる本発明の開示は、互いに多項従属した請求項中に見出される全ての実施形態をカバーするものと考えるべきである。任意の範囲の濃度または量の記載において、任意の特定の上限濃度は、任意の特定のより低い濃度または量と関連することができる。
【００１８】
「含む」という語は、「含む」ことを意味するが、必ずしも「からなる」または「から構成される」ことを意味しないことが意図される。すなわち、挙げたステップまたは選択項目は網羅的なものである必要はない。
【００１９】
「皮膚」は、顔、首、胸、背中、腕（腋の下を含む）、手、脚、臀部および頭皮の皮膚を含むことが意図される。
【００２０】
「リーブオン組成物」は、皮膚に塗布され、何らかの期間、特に数時間にわたって洗浄されないまたはすすぎ落とされないことが意図される組成物を指し、塗布の直後または数分後にすすぎ落とされまたは洗浄除去される皮膚クレンジングまたは洗い落とされるもしくはすすぎ落とされる組成物とは対照的である。
【００２１】
組成物に関する「非固体」は、組成物が、１Ｐａｓ〜５００Ｐａｓ、好ましくは２Ｐａｓ〜１００Ｐａｓ、より好ましくは３Ｐａｓ〜５０Ｐａｓの範囲内の測定可能な粘度（例えばブルックフィールド粘度計ＤＶ−Ｉ＋（２０ＲＰＭ、ＲＶ６、３０秒、２０℃）で測定可能）を有することを意味する。
【００２２】
「パーソナルケア組成物」は、見た目、太陽光保護、クレンジング、匂い制御、湿潤化または一般的美観を改善させるためにヒトの身体に塗布される任意の製造物を指す。パーソナルケア組成物の非限定的な例としては、皮膚ローション、クリーム、ゲル、ローション、フェイシャルマスク、スティック、シャンプー、コンディショナー、シャワージェル、化粧用固形石鹸（ｔｏｉｌｅｔ  ｂａｒｓ）、制汗薬、デオドラント、シェービングクリーム、脱毛剤、口紅、ファンデーション、マスカラ、サンレスタナーおよびサンスクリーンローションが挙げられる。
【００２３】
「皮膚美容組成物」は、見た目の改善、太陽光保護、しわの出現もしくは光加齢の他の徴候の低減、匂い制御、皮膚美白、均一な皮膚の色調、または一般的美観のためにヒトの身体に塗布される任意の製造物を指す。外用美容用皮膚組成物の非限定的な例としては、皮膚ローション、クリーム、フェイシャルマスク、ゲル、スティック、制汗薬、デオドラント、口紅、ファンデーション、マスカラ、液体またはゲル状ボディウォッシュ、固形石鹸、サンレスタナーおよびサンスクリーンローションが挙げられる。
【００２４】
本技術のパーソナルケア組成物は、好ましくは、リーブオン非固体皮膚美容組成物であり、その理由は、そのような組成物は、シスチンを組み込むことが低い溶解性により最も困難であるからである。
【００２５】
改変グルタチオン（「ＧＳＨ」）アミノ酸
本発明によるＧＳＨアミノ酸ミックスは、アミノ酸（グルタミン酸、シスチンおよびグリシン）およびニコチンアミド化合物を含む。
【００２６】
本発明の組成物に含まれるアミノ酸は、Ｌ立体異性体として存在し、その理由は、これが自然界に見出される最も豊富かつ自然な異性体形態であるからである。ヒトの皮膚、毛および爪に見出される天然に存在するタンパク質のビルディングブロックはＬ異性体形態のアミノ酸であることから、本発明のパーソナルケア製品内に含有されるＬ立体異性体アミノ酸は、Ｄ立体異性体形態と比較して、本来的により生体適合性の性質を持つタンパク質とより大きく相互作用できることが期待される。加えて、Ｌ立体異性体アミノ酸の商業的製造および供給は、Ｄ立体異性体形態と比較して大幅に大きい。最後に、Ｌ立体異性体アミノ酸はまた、Ｄ立体異性体アミノ酸と比較して、製造の費用対効果に優れ、より持続的であり、より環境にやさしく、かつより低コストで入手可能である。
【００２７】
本発明に含まれる任意のアミノ酸は、塩、エステル、またはその塩の形態であってよく、本明細書において使用される「シスチン」、「グルタミン酸供給源」、および「グリシン」という用語もまた、塩、エステル、およびそのようなエステルの塩を包含する。塩、エステル、およびそのようなエステルの塩は、外用塗布に許容される限り、特に限定されない。例えば、無機酸もしくは有機酸またはアニオン界面活性剤との塩を挙げることができる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などを挙げることができ、有機酸としては、Ｃ１〜Ｃ１８の線状の、分岐したまたは環状の、飽和したまたは不飽和の、非置換のまたはヘテロ原子で置換された、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、リシノール酸などを挙げることができる。
【００２８】
塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などを挙げることができる。
【００２９】
アミノ酸のエステルは、典型的に、Ｃ１〜Ｃ８のエステルもしくはその塩、または代替的にはＣ１〜Ｃ５のエステル、または代替的にはＣ１〜Ｃ３のエステルである。そのようなエステルは、直鎖もしくは分岐鎖または環状であってよい。特にシスチンのエステルは、シスチンと比較して増加した溶解性により、有益である。シスチンのメチルおよびエチルエステルまたはこれらの塩は、グルタチオン産生を増強しかつ酸化防止活性を提供するそれらの有効性により、最も好ましい。エステルの塩が使用される場合、上に列記した同じものの塩が好適である。
【００３０】
グルタミン酸供給源はその機能的同等物の形態で存在することができ、グルタミン、グルタミン酸および／もしくはピログルタミン酸ならびに／またはそれらのエステルもしくは塩を用いてよい。ピログルタミン酸（および／またはその塩）は、グルタミンまたはグルタミン酸より安定であるため、好ましい。一実施形態では、皮膚美白添加物は、シスチンおよびピログルタミン酸およびグリシン（および／またはこれらの塩）を含む。
【００３１】
ニコチンアミド化合物
本発明に含めるために好適なニコチンアミド化合物は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、およびこれらの混合物からなる群から選択される：
【化１】
2020502087.tif 000002
【００３２】
（式中、
Ｒは−ＣＯＮＨ２または−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはフラノシル基もしくはデオキシフラノシル基またはピラノシル基もしくはデオキシピラノシル基であり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２４の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基である）。
【００３３】
以上の化合物の例示的な誘導体としては、ニコチン酸の非血管拡張性エステルなどのニコチン酸エステル、ニコチニルアミノ酸、カルボン酸のニコチニルアルコールエステル、ニコチン酸Ｎ−オキシドおよびナイアシンアミドＮ−オキシドが挙げられる。本明細書で使用される場合、「非血管拡張性」は、対象の皮膚への組成物の塗布後に可視的な紅潮応答を通常もたらさないエステルを意味する（集団全体の大部分は可視的な紅潮応答を経験しないが、そのような化合物は裸眼には可視的でない血管拡張を引き起こすことがあり、すなわち、エステルは発赤性ではない）。ニコチン酸の非血管拡張性エステルとしては、トコフェロールニコチネート、ミリスチルニコチンアミド、およびイノシトールヘキサニコチネートが挙げられる。
【００３４】
ニコチンアミドの他の誘導体は、アミド基水素の１つまたは複数の置換の結果としてもたらされる。本発明において有用なニコチンアミドの誘導体の例としては、例えば、アミノ酸との活性化ニコチン酸化合物（例えば、ニコチン酸アジドまたは塩化ニコチニル）の反応に由来するニコチニルアミノ酸、および有機カルボン酸（例えば、Ｃ１〜Ｃ１８）のニコチニルアルコールエステルが挙げられる。そのような誘導体の特定の例としては、ニコチン尿酸（Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ３）およびニコチニルヒドロキサム酸（Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ２）が挙げられる。例示的なニコチニルアルコールエステルとしては、カルボン酸  サリチル酸、酢酸、グリコール酸、およびパルミチン酸、ミリスチン酸、リノレン酸、オレイン酸などのニコチニルアルコールエステルが挙げられる。本発明において有用なニコチンアミド化合物の他の例は、２−クロロニコチンアミド、６−メチルニコチンアミド、Ｎ−メチル−ニコチンアミド、およびニアプラジンである。ビタミンＢ３化合物は当該技術分野において周知であり、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎ、ＣＡ）およびＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）といった多数の供給元から市販されている。１つまたは複数のビタミンＢ３化合物を本発明において使用することができる。
【００３５】
一実施形態では、ニコチンアミド化合物としては、ニコチンアミド、Ｎ−メチルニコチンアミド、イソニコチンアミド、ニコチンアミドリボシドおよびこれらの混合物が挙げられる。本発明において使用されるニコチンアミド化合物は、塩、複合体、水和物および溶媒和物を形成できるものであってよい。好適な塩は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、脂肪酸カルボン酸塩、脂肪酸ジカルボン酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、カルバミン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、臭化メチル、メチル硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩から選択される。本発明のニコチンアミドフラノシド（すなわち、ニコチンアミドリボシド）は、フラノシル基がリボース（すなわち、リボフラノシ−１−イル）またはアラビノースに由来する誘導体およびデオキシフラノシル基がデオキシリボースに由来する誘導体を含む。ニコチンアミドピラノシドは、ピラノシル基がリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、グロース、イオドースおよびタロースに由来する誘導体ならびにデオキシピラノシル基がアロース、グルコース、ガラクトースおよびグロースに由来する誘導体を含む。
【００３６】
本明細書に記載されるようにアミノ酸およびニコチンアミド化合物を含むことにより皮膚美白は相乗的に増加し、したがってシスチンの限られた溶解性という欠点が克服されることが発見された。
【００３７】
一実施形態では、本発明の組成物は、３．５〜８．５のｐＨ、特に５〜８のｐＨの、シスチン、グルタミン酸（特にピログルタミン酸またはその塩、例えば、ピログルタミン酸ナトリウム）、グリシンおよびニコチンアミドという皮膚美白添加物を含むパーソナルケア外用エマルション、ローション、ゲル、クリーム、またはバニシングクリームの形態のリーブオン非固体組成物である。
【００３８】
一実施形態では、本発明の組成物は、３．５〜８．５のｐＨ、特に５〜８のｐＨの、シスチン、グルタミン酸（特にピログルタミン酸またはその塩、例えば、ピログルタミン酸ナトリウム）、グリシンおよびイソニコチンアミドという皮膚美白添加物を含むパーソナルケア外用エマルション、ローション、ゲル、クリーム、またはバニシングクリームの形態のリーブオン非固体組成物である。
【００３９】
一実施形態では、本発明の組成物は、３．５〜８．５のｐＨ、特に５〜８のｐＨの、シスチン、グルタミン酸（特にピログルタミン酸またはその塩、例えば、ピログルタミン酸ナトリウム）、グリシンおよびニコチンアミドリボシドという皮膚美白添加物を含むパーソナルケア外用エマルション、ローション、ゲル、クリーム、またはバニシングクリームの形態のリーブオン非固体組成物である。
【００４０】
一実施形態では、本発明の組成物は、３．５〜８．５のｐＨ、特に５〜８のｐＨの、シスチン、グルタミン酸（特にピログルタミン酸またはその塩、例えば、ピログルタミン酸ナトリウム）、グリシンおよびＮ−メチルニコチンアミドという皮膚美白添加物を含むパーソナルケア外用エマルション、ローション、ゲル、クリーム、またはバニシングクリームの形態のリーブオン非固体組成物である。
【００４１】
量
一実施形態では、シスチンは、０．００１〜２％、または代替的には０．００５〜１％、または０．００８〜０．５％、または代替的には０．００８〜０．４％の量で含まれる。一実施形態では、グルタミン酸供給源（好ましくはピログルタメート）は、０．０１〜１０％、または代替的には０．０１〜５％、または０．０５〜１％、または代替的には０．０５〜０．５％の量で含まれる。一実施形態では、グリシン供給源は、０．０１〜１０％％、または代替的には０．０１〜５％、または０．０５〜１％、または代替的には０．０５〜０．５％の量で含まれる。一実施形態では、ニコチンアミド化合物は、０．０５％〜１０％、または代替的には０．１〜８％、または０．２〜５％、または代替的には０．２〜５％の量で含まれる。
【００４２】
ニコチンアミド化合物の量は、組成物中のアミノ酸の総量と比較してはるかに優勢である。一実施形態では、総アミノ酸に対するニコチンアミドの質量比は２０：１〜５０：１である。一実施形態では、質量比は２５：１〜４５：１である。
【００４３】
担体
本発明の組成物はまた、美容上許容される担体を含む。担体の量は、１〜９９．９％、好ましくは７０〜９５％の範囲内であってよく、８０〜９０％の範囲内であってもよい。有用な担体としては、水、皮膚軟化剤、脂肪酸、脂肪族アルコール、増粘剤およびこれらの組合せがある。担体は、水性、非水性またはエマルションであってよい。好ましくは、組成物は水性、特に、油中水もしくは水中油型の水および油エマルションまたは水中油中水もしくは油中水中油の種類の多重エマルションである。水が存在する場合、その量は、５〜９５質量％、好ましくは約２０〜約７０質量％の範囲内であってよく、３５〜６０質量％の範囲内であってもよい。
【００４４】
皮膚軟化剤材料は、美容上許容される担体として働くことがある。これらは、シリコーン油、天然または合成エステル、炭化水素、アルコールおよび脂肪酸の形態であってよい。皮膚軟化剤の量は、組成物の質量の０．１〜９５％、好ましくは１〜５０％の範囲内のいずれかであってよい。
【００４５】
シリコーン油は、揮発性および不揮発性の種類に分けることができる。本明細書で使用される「揮発性」という用語は、周囲温度において測定可能な蒸気圧を有する材料を指す。好ましくは、揮発性シリコーン油は、３〜９個、好ましくは５〜６個のケイ素原子を含有する環状（シクロメチコン）または線状ポリジメチルシロキサンから選択される。皮膚軟化剤材料として有用な不揮発性シリコーン油としては、ポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサンおよびポリエーテルシロキサンコポリマーが挙げられる。本発明において有用な本質的に不揮発性のポリアルキルシロキサンとしては、例えば、２５℃で５×１０−６〜０．１ｍ２／ｓの粘度を有するポリジメチルシロキサンが挙げられる。本組成物において有用な好ましい不揮発性皮膚軟化剤としては、２５℃で１×１０−５〜約４×１０−４ｍ２／ｓの粘度を有するポリジメチルシロキサンがある。
【００４６】
不揮発性シリコーンの別のクラスは、乳化性および非乳化性のシリコーンエラストマーである。このカテゴリーの代表は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ９０４０、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＳＦＥ  ８３９、およびＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＫＳＧ−１８として入手可能なジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマーである。Ｓｉｌｗａｘ  ＷＳ−Ｌ（ジメチコンコポリオールラウレート）などのシリコーンワックスも有用なことがある。
【００４７】
エステル皮膚軟化剤としては以下がある：
ａ）１０〜２４個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のアルキルエステル。その例としては、ベヘニルネオペンタノエート、イソノニルイソナノノエート（ｉｓｏｎｏｎｙｌ  ｉｓｏｎａｎｏｎｏａｔｅ）、イソプロピルミリステートおよびオクチルステアレートが挙げられる。
【００４８】
ｂ）エーテル−エステル、例えば、エトキシル化飽和脂肪族アルコールの脂肪酸エステル。
【００４９】
ｃ）多価アルコールエステル。エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００〜６０００）モノおよびジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは良好な多価アルコールエステルである。Ｃ１〜Ｃ３０のアルコールのペンタエリトリトール、トリメチロールプロパンおよびネオペンチルグリコールエステルは特に有用である。
【００５０】
ｄ）ワックスエステル、例えば、蜜蝋、鯨蝋およびトリベヘニンワックス。
【００５１】
ｅ）脂肪酸の糖エステル、例えば、ポリベヘン酸スクロースおよびポリ綿実脂肪酸スクロース。
【００５２】
天然のエステル皮膚軟化剤は主に、モノ、ジおよびトリグリセリドに基づく。代表的なグリセリドとしては、ヒマワリ種子油、綿実油、ルリジサ油、ルリジサ種子油、プリムローズ油、ヒマシ油および水添ヒマシ油、米ぬか油、大豆油、オリーブ油、サフラワー油、シアバター、ホホバ油およびこれらの組合せが挙げられる。動物由来の皮膚軟化剤には、ラノリン油およびラノリン誘導体がある。天然エステルの量は、組成物の０．１〜２０質量％の範囲内であってよい。
【００５３】
好適な美容上許容される担体である炭化水素としては、ワセリン、鉱油、Ｃ１１〜Ｃ１３のイソパラフィン、ポリブテンおよび特にＰｒｅｓｐｅｒｓｅ  Ｉｎｃ．からＰｅｒｍｅｔｈｙｌ  １０１Ａとして市販されているイソヘキサデカンが挙げられる。
【００５４】
１０〜３０個の炭素原子を有する脂肪酸もまた、美容上許容される担体として好適なことがある。このカテゴリーの例は、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸およびベヘン酸ならびにこれらの混合物である。
【００５５】
１０〜３０個の炭素原子を有する脂肪族アルコールは、美容上許容される担体の別の有用なカテゴリーである。このカテゴリーの例は、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコールおよびセチルアルコールならびにこれらの混合物である。
【００５６】
本発明による組成物の美容上許容される担体の一部として増粘剤またはレオロジー修飾剤を利用することができる。典型的な増粘剤としては、架橋アクリレート（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８２（登録商標））、疎水性修飾アクリレート（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  １３８２（登録商標））、ポリアクリルアミド（例えば、Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５（登録商標））、アクリロイルメチルプロパンスルホン酸／塩ポリマーおよびコポリマー（例えば、Ａｒｉｓｔｏｆｌｅｘ  ＨＭＢ（登録商標）およびＡＶＣ（登録商標））、セルロース誘導体および天然ゴムが挙げられる。有用なセルロース誘導体としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメトセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロースがある。本発明のために好適な天然ゴムとしては、グアー、キサンタン、スクレロチウム、カラギーナン、ペクチンおよびこれらのゴムの組合せが挙げられる。無機物質、特にクレイ、例えばベントナイトおよびヘクトライト、フュームドシリカ、タルク、炭酸カルシウムおよびケイ酸塩、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））も増粘剤として利用することもできる。増粘剤の量は、０．０００１〜１０％、通常０．００１〜１％、または０．０１〜０．５％の範囲内であってよい。
【００５７】
特に、知覚特性を向上させるために顔に塗布されることが意図される製造物のために使用できる皮膚軟化剤が好ましく、これは、Ｔｅｇｏｓｏｆｔ  ＰＢＥとしても公知のポリプロピレングリコール−１４ブチルエーテル、またはＰＰＧ１５ステアリルエーテル、例えばＴｅｇｏｓｏｆｔ  Ｅ、他の油、例えばエステル、具体的にはイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートの群から選択され、他の油としてはヒマシ油およびその誘導体を挙げることができる。
【００５８】
多価アルコール型の保湿剤を美容上許容される担体として用いることができる。典型的な多価アルコールとしては、グリセロール、ポリアルキレングリコールおよびより好ましくはアルキレンポリオールおよびこれらの誘導体、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびこれらの誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロールならびにこれらの混合物が挙げられる。保湿剤の量は、組成物の質量の０．５〜５０％、好ましくは１〜１５％の範囲内のいずれかであってよい。
【００５９】
皮膚保湿剤、例えば、ヒアルロン酸および／またはその前駆体Ｎ−アセチルグルコサミンを含めてもよい。Ｎ−アセチルグルコサミンはサメ軟骨またはシイタケ中に見出すことができ、Ｍａｙｐｒｏ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から市販されている。他の好ましい保湿剤としては、ヒドロキシプロピルトリ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）アンモニウム塩が挙げられる。これらの塩は、様々な合成手順、最も多くはクロロヒドロキシプロピルトリ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）アンモニウム塩の加水分解により得ることができる。最も好ましい種は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルがメチル基である１，２−ジヒドロキシプロピルトリモニウム塩化物である。塩の量は、その中に包含される全ての範囲を含めて、外用組成物の質量の０．２〜３０％、好ましくは０．５〜２０％の範囲内であってよく、１％〜１２％の範囲内であってもよい。
【００６０】
通常、四級化アンモニウム基上のＣ１〜Ｃ３のアルキル構成要素は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルおよびこれらの混合物である。ＩＮＣＩ命名法を通じて「トリモニウム」基として公知のトリメチルアンモニウム基は特に好ましい。任意のアニオンを第四級塩において使用することができる。アニオンは、材料が美容上許容される限り、有機または無機のアニオンであってよい。典型的な無機アニオンは、ハロゲン化物、硫酸、リン酸、硝酸およびホウ酸のものである。ハロゲン化物、特に塩化物のものが最も好ましい。有機アニオン性対イオンとしては、メト硫酸、トルオイル硫酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、およびベンゼンスルホン酸のものが挙げられる。
【００６１】
特に上述のアンモニウム塩と組み合わせて、使用できるまた他の好ましい保湿剤としては、置換尿素、例えば、ヒドロキシメチル尿素、ヒドロキシエチル尿素、ヒドロキシプロピル尿素；ビス（ヒドロキシメチル）尿素；ビス（ヒドロキシエチル）尿素；ビス（ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシメチル尿素；Ｎ，Ｎ’−ジ−ヒドロキシエチル尿素；Ｎ，Ｎ’−ジ−ヒドロキシプロピル尿素；Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ−ヒドロキシエチル尿素；テトラ（ヒドロキシメチル）尿素；テトラ（ヒドロキシエチル）尿素；テトラ（ヒドロキシプロピル尿素；Ｎ−メチル、Ｎ’−ヒドロキシエチル尿素；Ｎ−エチル−Ｎ’−ヒドロキシエチル尿素；Ｎ−ヒドロキシプロピル−Ｎ’−ヒドロキシエチル尿素およびＮ，Ｎ’ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチル尿素が挙げられる。ヒドロキシプロピルという用語が現れた場合、その意味は、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−ヒドロキシ−ｉ−プロピルまたは２−ヒドロキシ−ｉ−プロピルラジカルのいずれかについて包括的である。ヒドロキシエチル尿素が最も好ましい。後者は、Ｈｙｄｒｏｖａｎｃｅという商標名の下、ＩＣＩのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＆  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから５０％の水性液として入手可能である。本発明の外用組成物において使用されることがある置換尿素の量は、０．０１〜２０％、または０．５〜１５％、または２〜１０％の範囲内である。アンモニウム塩および置換尿素が使用される場合、特に最も好ましい実施形態では、少なくとも、０．０１〜２５％、または０．２〜２０％、または１〜１５％の保湿剤、例えばグリセリンが使用される。本発明において使用するためのさらなる保湿剤としては、ワセリンおよび／または様々なアクアポリンマニピュレーション活性物質および／またはオーツ麦穀粉が挙げられる。
【００６２】
組成物のｐＨ
一実施形態では、パーソナルケア組成物のｐＨは３．５〜８．５である。一部の実施形態では、パーソナルケア組成物のｐＨはｐＨ３．５〜ｐＨ８である。一部の実施形態では、パーソナルケア組成物のｐＨはｐＨ５〜ｐＨ７．８である。一部の実施形態では、パーソナルケア組成物のｐＨは５〜７．５である。
【００６３】
含まれてよい好ましい成分
一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物、特にリーブオン皮膚美容組成物は、サンスクリーン剤を含有する。これらは、典型的に、有機および無機のサンスクリーン剤の組合せである。ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂの両方の放射線のサンスクリーン剤を含むことが特に重要である。
【００６４】
ＵＶ−Ｂサンスクリーン油は、ケイ皮酸、サリチル酸、ジフェニルアクリル酸、またはこれらの誘導体のクラスから選択されてよい。ＵＶ−Ｂサンスクリーン油は、オクチルサリチレート、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル２−ヒドロキシベンゾエート、エチルヘキシルサリチレート、２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニル−２−プロペノエート、または２−エチルヘキシル−４−メトキシシナメート（オクチルメトキシシナメートまたは「ＯＭＣ」としても公知）の１つまたは複数を含んでよい。そのようなＵＶ−Ｂサンスクリーン油は典型的に市販されており、例えば、Ｏｃｔｉｓａｌａｔｅ（商標）（オクチルサリチレート）、Ｈｏｍｏｓａｌａｔｅ（商標）（３，３，５−トリメチレイクロヘキシル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）２−ヒドロキシベンゾエート）、ＮｅｏＨｅｌｉｏｐａｎ（商標）（広範な有機ＵＶフィルター、例えば、ＯＭＣ（Ｎｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ  ＡＶ（商標））およびエチルヘキシルサリチレート（Ｎｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ  ＯＳ（商標）））、Ｏｃｔｏｃｒｙｌｅｎｅ（商標）およびＭｉｌｅｓｔａｂ  ３０３９（商標）（２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニル−２−プロペノエート）またはＰａｒｓｏｌ  ＭＣＸ（商標）（２−エチルヘキシル−４−メトキシシナメート）がある。パーソナルケア組成物中のＵＶ−Ｂサンスクリーン油の量は、０．１質量％〜２０質量％、または０．２質量％〜１０質量％、または０．５質量％〜７質量％、または２質量％〜６質量％であってよい。
【００６５】
パーソナルケア組成物は、水溶性のＵＶ−Ｂサンスクリーン剤をさらに含んでよい。水溶性のＵＶ−Ｂサンスクリーン剤はまた、フェニルベズイミダゾール（ｐｈｅｎｙｌｂｅｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）スルホン酸（エンスリゾールとしても公知）、４−アミノ安息香酸（パラアミノ安息香酸または「ＰＡＢＡ」としても公知）、または両方を含んでもよい。
【００６６】
上記実施形態のいずれか１つのパーソナルケア組成物は、０．１質量％〜１０質量％のＵＶ−Ａサンスクリーン油をさらに含んでよい。ＵＶ−Ａサンスクリーン油は、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（「アボベンゾン」）、２−メチルジベンゾイルメタン、４−メチル−ジベンゾイル−エタン、４−イソプロピルジベンゾイル−メタン、４−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン、２，４−ジメチルジベンゾイルメタン、２，５−ジメチルジベンゾイルメタン、４，４’−ジイソプロピルジベンゾイルメタン、２−メチル−５−イソプロピル−４’−メトキシ−ジベンゾイルメタン、２−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシ−ジベンゾイルメタン、２，４−ジメチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２，６−ジメヒル（ｄｉｍｅｈｙｌ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’メトキシ−ジベンゾイルメタン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート、エカムスル、またはメチルアントラニレートの１つまたは複数を含んでよい。パーソナルケア組成物中のＵＶ−Ａサンスクリーン油の量は、０．５質量％〜７質量％、または１質量％〜５質量％であってよい。
【００６７】
パーソナルケア組成物において使用するために好適な追加の好適なサンスクリーン油としては、ＢＡＳＦ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているものが挙げられる：Ｕｖｉｎｕｌ  Ｔ−１５０（エチルヘキシルトリアゾン；ＵＶ−Ｂサンスクリーン油）、Ｕｖｉｎｕｌ  Ａ  Ｐｌｕｓ（ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート；ＵＶ−Ａサンスクリーン油）、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ  Ｓ（ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン；ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂサンスクリーン油）、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ  Ｍ（メチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール；ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂサンスクリーン油）。ビスジスリゾン二ナトリウム（ｂｉｓｄｉｓｕｌｉｚｏｎｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）もパーソナルケア組成物中に含めることができる。
【００６８】
ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂサンスクリーン油の特に好ましい組合せは、アボベンゾンおよび２−エチルヘキシル−４−メトキシシナメートである。
【００６９】
一部の実施形態では、サンスクリーン剤は無機サンスクリーン剤である。本発明のスキンケア組成物において使用するために好適な無機サンスクリーン剤の例としては、ミクロファイン二酸化チタン、酸化亜鉛、ポリエチレンおよび様々な他のポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。「ミクロファイン」という用語は、１０〜２００ｎｍ、または２０〜１００ｎｍの範囲内の平均サイズの粒子を意味する。サンスクリーン剤が本発明の一部の実施形態によるスキンケア配合物中に存在する場合、その量は、０．１％〜３０％、または２％〜２０％、または４％〜１０％の範囲内であってよい。
【００７０】
セレニウム供給源を含めてもよいが、それは好ましくは本発明の外用スキンケア組成物においては回避され、その理由は、それは一部の規制制度下では皮膚増感剤と考えられているからである。したがって、本組成物中のセレニウムの量は、０〜最大０．１％、または最大０．０５％であり、０．０１％以下であってもよい。
【００７１】
本発明の組成物は、好ましくは、最適な費用で最適な皮膚美白性能を得るために、本発明に含まれる皮膚美白添加物に加えて、皮膚美白化合物を含む。例示的な物質は、胎盤抽出物、乳酸、レゾルシノール（４−置換、２，５二置換、４，５二置換、および４，６二置換、特に、４−ヘキシル、４−メチル、４−ブチル、４−イソプロピル、フェニルエチルレゾルシノール）、アルブチン、コウジ酸、フェルラ酸、ヒドロキノン、レゾルシノール誘導体、例えば二置換レゾルシノール、およびこれらの組合せである。一実施形態では、そのような皮膚美白化合物はチロシナーゼ阻害剤であり、最も好ましくは、コウジ酸、ヒドロキノンおよびその他（非４置換レゾルシノール）からなる群から選択される化合物である。また、式ＨＯＯＣ−（ＣｘＨｙ）−ＣＯＯＨ（式中、ｘ＝４〜２０およびｙ＝６〜４０）により表されるジカルボン酸、例えば、アゼライン酸、セバシン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、オクタデセン二酸（例えば、Ａｒｌａｔｏｎｅ  ＤＣ）またはこれらの塩もしくは混合物、最も好ましくは、フマル酸またはその塩、特に二ナトリウム塩である。特に皮膚美白配合物のために、１２ＨＳＡとフマル酸またはその塩との組合せが特に好ましいことが発見された。これらの剤の量は、約０．１〜約１０％、好ましくは約０．５〜約２％の範囲内であってよい。本発明による皮膚美白共活性剤は１２ＨＳＡまたはレゾルシノールであることが好ましい。
【００７２】
本発明の組成物の別の好ましい成分はレチノイドである。本明細書で使用される場合、「レチノイド」は、ビタミンＡまたは皮膚においてビタミンＡの生物学的活性を持つレチノール様化合物の全ての天然および／または合成アナログの他に、これらの化合物の幾何異性体および立体異性体を含む。レチノイドは、好ましくは、レチノール、レチノールエステル（例えば、レチニルパルミテート、レチニルアセテート、レチニルプロピオネートなどの、レチノールのＣ２〜Ｃ２２のアルキルエステル）、レチナール、および／またはレチノイン酸（オールトランスレチノイン酸および／または１３−シス−レチノイン酸など）であり、より好ましくは、レチノイン酸以外のレチノイドである。これらの化合物は当該技術分野において周知であり、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）、およびＢｏｅｒｈｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．）といった多数の供給元から市販されている。本発明において有用な他のレチノイドは、Ｐａｒｉｓｈらの１９８７年６月３０日に発行された米国特許第４，６７７，１２０号明細書；Ｐａｒｉｓｈらの１９８９年１２月５日に発行された米国特許第４，８８５，３１１号明細書；Ｐｕｒｃｅｌｌらの１９９１年９月１７日に発行された米国特許第５，０４９，５８４号明細書；Ｐｕｒｃｅｌｌらの１９９２年６月２３日に発行された米国特許第５，１２４，３５６号明細書；およびＰｕｒｃｅｌｌらの１９９２年９月２２日発行された米国再発行特許第３４，０７５号明細書に記載されている。他の好適なレチノイドは、トコフェリル−レチノエート［レチノイン酸（トランスまたはシス）のトコフェロールエステル、アダパレン｛６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸｝、およびタザロテン（エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネートである。好ましいレチノイドは、レチノール、レチニルパルミテート、レチニルアセテート、レチニルプロピオネート、レチナールおよびこれらの組合せである。レチノイドは、好ましくは実質的に純粋であり、より好ましくは本質的に純粋である。本発明の組成物は、結果として得られる組成物が安全かつケラチン組織の状態を調節するため、好ましくは、皮膚中の可視的および／または触知できる不連続性を調節するため、より好ましくは、皮膚加齢の徴候を調節するため、よりいっそう好ましくは、皮膚加齢に関連する皮膚の質感における可視的および／または触知できる不連続性を調節するために効果的であるように、安全かつ有効量のレチノイドを含有してよい。組成物は、好ましくは、０．００５％〜２％、または０．０１％〜２％のレチノイドを含有する。レチノールは好ましくは０．０１％〜０．１５％の量で使用され、レチノールエステルは好ましくは０．０１％〜２％（例えば、１％）の量で使用され、レチノイン酸は好ましくは０．０１％〜０．２５％の量で使用され、トコフェリル−レチノエート、アダパレン、およびタザロテンは好ましくは０．０１％〜２％の量で使用される。
【００７３】
様々な薬草抽出物を本発明の組成物中に含めてもよい。例としては、ザクロ、オウシュウシラカバ（ベチュラアルバ）、緑茶、カモミール、カンゾウおよびこれらの抽出物の組合せである。抽出物は水溶性または水不溶性のいずれであってもよく、それぞれ親水性または疎水性の溶媒中に入れられる。水およびエタノールは、好ましい抽出溶媒である。
【００７４】
レスベラトロール、アルファリポ酸、エラグ酸、カイネチン、レチノキシトリメチルシラン（Ｓｉｌｃａｒｅ  １Ｍ−７５の商標の下でＣｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．より入手可能）、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびこれらの組合せなどの材料を含めることもできる。セラミド（セラミド１、セラミド３、セラミド３Ｂ、セラミド６およびセラミド７など）の他にシュードセラミドも本発明の多くの組成物のために利用されてよいが、これらは排除されてもよい。これらの材料の量は、０．０００００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜１％の範囲内であってよい。
【００７５】
パーソナルケア組成物は、約０．１質量％〜約８質量％の膜形成ポリマーをさらに含んでよい。そのような膜形成ポリマーとしては、ポリアルキレンオキシ末端ポリアミド（例えば、ＩＮＣＩ名：ポリアミド−３、ポリアミド−４）、ポリエーテルポリアミド（例えば、ＩＮＣＩ名：ポリアミド−６）、混合酸末端ポリアミド（例えば、ＩＮＣＩ名：ポリアミド−７）、およびエステル末端ポリ（エステル−アミド）（例えば、ＩＮＣＩ名：ポリアミド−８）が挙げられるがこれらに限定されない。そのような膜形成ポリマーは合成されてもよく、または市販されているもの、例えば、Ａｒｉｚｏｎａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  ＬＬＣによるＳｙｌｖａｃｌｅａｒ（商標）系列の製品およびＣｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣによるＯｌｅｏＣｒａｆｔ（商標）系列の製品である。膜形成ポリマーとしてはまた、ＩＮＣＩ名ポリエステル−５（例えば、Ｅａｓｔｍａｎ  ＡＱ（商標）  ３８Ｓポリマー）、ＰＰＧ−１７／ＩＰＤＩ／ＤＭＰＡコポリマー（例えば、Ａｖａｌｕｒｅ（商標）ＵＲ  ４５０ポリマー）、アクリレートコポリマー（例えば、Ａｖａｌｕｒｅ（商標）  ＡＣ  １２０ポリマー）、および多糖、例えば、Ｘｉｌｏｇｅｌ（タマリンガム（ｔａｍａｒｉｎ  ｇｕｍ））、ロータスビーンガム（ｌｏｔｕｓ  ｂｅａｎ  ｇｕｍｓ）、タラガム、ベータグルカン、プルラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ジャガイモデンプン、カラギーナンが挙げられるがこれらに限定されない。膜形成ポリマーは、上記のポリマーのいずれか２つまたはそれより多くの組合せを含んでよい。パーソナルケア組成物中の膜形成ポリマーの量は０．１質量％〜８質量％であってよい。
【００７６】
潜在的に有害な微生物の増殖から保護するために、本発明の組成物中に望ましくは防腐剤を組み込むことができる。本発明の組成物のための好適な従来の防腐剤は、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルである。より最近になって使用されるようになった他の防腐剤としては、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、および様々な第４級アンモニウム化合物が挙げられる。美容化学者は適切な防腐剤に精通しており、防腐剤チャレンジ試験を満たしかつ製造物安定性を提供する防腐剤を日常的に選択している。特に好ましい防腐剤は、ヨードプロピニルブチルカルバメート、フェノキシエタノール、カプリリルグリコール、Ｃ１〜６のパラベン（特に、メチルパラベンおよび／またはプロピルパラベン）、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびベンジルアルコールである。組成物の使用および防腐剤とエマルション中の他の成分との間の起こり得る不適合性を考慮した上で防腐剤を選択するべきである。防腐剤は、好ましくは、０．０１％〜２％の範囲内の量で用いられる。特に好ましい組合せはオクトクリレンおよびカプリリルグリコールであり、その理由は、カプリリルグリコールはＵＶＡおよびＵＶＢ保護を増進させることが開示されているからである。
【００７７】
パーソナルケア組成物中に含めるために好適な抗真菌剤は当業者に周知である。例としては、クリンバゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、エタコナゾール、テルビナフィン、これらのいずれか１つまたは複数の塩（例えば、塩酸塩）、亜鉛ピリチオン、セレニウムジスルフィド、およびこれらのいずれか２つまたはそれより多くの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７８】
一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物はビタミンを含む。例示的なビタミンは、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびビオチンである。ビタミンの誘導体も用いることができる。例えば、ビタミンＣ誘導体としては、アスコルビルテトライソパルミテート、リン酸アスコルビルマグネシウムおよびアスコルビルグリコシド（ａｓｃｏｒｂｙｌ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）が挙げられる。ビタミンＥの誘導体としては、トコフェリルアセテート、トコフェリルパルミテートおよびトコフェリルリノレエートが挙げられる。ＤＬ−パンテノールおよび誘導体も用いることができる。一部の実施形態では、ビタミンＢ６誘導体はピリドキシンパルミテートである。フラボノイド、特に、グルコシルヘスペリジン、ルチン、および大豆イソフラボン（ゲニステイン、ダイゼイン、エクオール、およびそれらのグルコシル誘導体など）およびこれらの混合物も有用なことがある。ビタミンまたはフラボノイドが存在する場合、その総量は、０．０００１％〜１０％、または０．００１％〜１０％、または０．０１％〜１０％、または０．１％〜１０％、または１％〜１０％、または０．０１％〜１％、または０．１％〜０．５％の範囲内であってよい。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物は、酵素、例えば、オキシダーゼ、プロテアーゼ、リパーゼおよびこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物は、Ｂｒｏｏｋｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡからＢｉｏｃｅｌｌ  ＳＯＤとして市販されているスーパーオキシドディスムターゼを含む。
【００８０】
一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物は、剥離促進剤を含む。一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物は、０．０１％〜１５％、または０．０５％〜１５％、または０．１％〜１５％、または０．５％〜１５％の濃度で剥離促進剤を含む。
【００８１】
例示的な剥離促進剤としては、モノカルボン酸が挙げられる。モノカルボン酸は、最大１６の炭素鎖長を有して置換または非置換であってよい。一部の実施形態では、カルボン酸は、アルファ−ヒドロキシカルボン酸、ベータ−ヒドロキシカルボン酸またはポリヒドロキシカルボン酸である。「酸」という用語は、遊離酸のみならず、その塩およびＣ１〜Ｃ３０のアルキルまたはアリールエステルならびに水を除去して環状または線状ラクトン構造を形成させることにより生成されるラクトンも含むことが意図される。代表的な酸としては、グリコール酸、乳酸リンゴ酸および酒石酸が挙げられる。一部の実施形態では、塩は乳酸アンモニウムである。一部の実施形態では、ベータ−ヒドロキシカルボン酸はサリチル酸である。一部の実施形態では、フェノール酸としては、フェルラ酸、サリチル酸、コウジ酸およびそれらの塩が挙げられる。
【００８２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の成分が、組成物の質量の０．０００００１％〜１０％、または０．００００１％〜１０％、または０．０００１％〜１０％、または０．００１％〜１０％、または０．０１％〜１０％、または０．１％〜１０％、または０．０００１％〜１％で存在してよい。着色剤、乳白剤または研磨材もまた本発明の組成物中に含めることができる。着色剤、乳白剤または研磨材は、組成物の質量の０．０５％〜５％、または０．１％〜３％の濃度で含まれてよい。
【００８３】
一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア製品はまた、ペプチド、例えば、Ｓｅｄｅｒｍａ、Ｆｒａｎｃｅから市販されている市販のペンタペプチド誘導体Ｍａｔｒｉｘｙｌ（商標）を含んでよい。別の例において、一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア製品はまた、カルノシンを含んでよい。
【００８４】
本発明の組成物は、広範な他の任意選択の成分を含むことができる。ＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９２（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）には、外用美容スキンケア産業において通常使用される多様な非限定的な美容および医薬成分が記載されており、これらは本発明の組成物において使用するために好適である。例としては、酸化防止剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、着色剤、増粘剤、ポリマー、収斂剤、フレグランス、保湿剤、乳白剤、コンディショナー、角質除去剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、天然抽出物、精油、皮膚センセート、皮膚緩和剤、および皮膚治癒剤が挙げられる。
【００８５】
組成物の形態
本発明の組成物は、好ましくは、固体でない。本発明の組成物は、好ましくは、リーブオン組成物である。本発明の組成物は、好ましくは、皮膚に塗布されて皮膚上に残したままとされるリーブオン組成物である。これらのリーブオン組成物は、皮膚に塗布された後に洗浄、すすぎ、または拭取りなどのいずれかにより製造物の塗布の後またはその間のいずれかにおいて取り除かれる組成物から区別されるべきである。すすぎ落とす組成物のために典型的に使用される界面活性剤は、簡単なすすぎで使用時に泡立ち／泡を生成する能力を界面活性剤に与える物理化学的特性を有し、界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、および非イオン性の混合からなることができる。他方、リーブオン組成物において使用される界面活性剤は、そのような特性を有する必要がない。むしろ、リーブオン組成物はすすぎ落とされることを意図しないので非刺激性である必要があり、したがって、付けたままとされる組成物中の界面活性剤の総レベルおよびアニオン界面活性剤の総レベルを最小化することが必要である。本発明の組成物中の界面活性剤の総レベルは、好ましくは１％から１０％以下、より好ましくは８％未満、最も好ましくは最高で５％であり、最高で３％であってもよい。
【００８６】
一部の実施形態では、アニオン界面活性剤は、組成物の質量の０．０１％から最高で５％、または組成物の質量の０．０１％〜４％、または組成物の質量の０．０１％〜３％、または組成物の質量の０．０１％〜２％の量でリーブオンスキンケア組成物中に存在し、または実質的に存在しない（１％未満、または０．１％未満、または０．０１％未満）。一部の実施形態では、スキンケア組成物中の界面活性剤の総レベルは、１０％以下、または８％未満、または最高で５％である。
【００８７】
一部の実施形態では、界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、カチオン性および両性の活性物質からなる群から選択される。
【００８８】
一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、Ｃ１０〜Ｃ２０の脂肪族アルコールまたは１モルの疎水性物質当たり２〜１００モルのエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドと縮合した酸疎水性物質；２〜２０モルのアルキレン酸化物と縮合したＣ２〜Ｃ１０のアルキルフェノール；エチレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセリド；ソルビタン、モノおよびジＣ８〜Ｃ２０の脂肪酸；ならびにポリオキシエチレンソルビタンの他に、これらの組合せを有するものである。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、アルキルポリグリコシド、サッカリド脂肪アミド（例えば、メチルグルコンアミド）およびトリアルキルアミン酸化物からなる群から選択される。
【００８９】
本発明の一部の実施形態によるスキンケア組成物において好適な両性界面活性剤としては、ココアミドプロピルベタイン（ｃｏｃｏａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ  ｂｅｔａｉｎｅ）、Ｃ１２〜Ｃ２０のトリアルキルベタイン、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、およびラウロジアンホ酢酸ナトリウムが挙げられる。
【００９０】
本発明の一部の実施形態によるスキンケア組成物において好適なアニオン界面活性剤としては、石鹸、アルキルエーテルスルフェートおよびスルホネート、アルキルスルフェートおよびスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルおよびジアルキルスルホサクシネート、Ｃ８〜Ｃ２０のアシルイセチオネート、Ｃ８〜Ｃ２０のアルキルエーテルホスフェート、Ｃ８〜Ｃ２０のサルコシネート、Ｃ８〜Ｃ２０のアシルラクチレート、スルホアセテートならびにこれらの組合せが挙げられる。
【００９１】
本発明の組成物は、典型的にエマルションの形態であり、エマルションは水中油、または油中水であってよい。一部の実施形態では、パーソナルケア組成物は、バニシングクリームおよび水中油エマルションに基づくクリームまたはローションである。バニシングクリームの基剤は、５〜４０％の脂肪酸および０．１〜２０％の石鹸を含むものである。そのようなクリームにおいて、脂肪酸は、好ましくは実質的にステアリン酸およびパルミチン酸の混合物であり、かつ、石鹸は、好ましくは脂肪酸混合物のカリウム塩であるが、他の対イオンおよびこれらの混合物を使用することもできる。バニシングクリーム基剤中の脂肪酸は、多くの場合、実質的（通常、約９０〜９５％）にステアリン酸およびパルミチン酸の混合物であるヒストリック酸（ｈｙｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）を使用して調製される。典型的なヒストリック酸は、総パルミチン酸−ステアリン酸混合物の約５２〜５５％のパルミチン酸および４５〜４８％のステアリン酸を含む。したがって、バニシングクリーム基剤を調製するためにヒストリック酸およびその石鹸を含めることは本発明の範囲内である。７％より多い、好ましくは１０％より多い、より好ましくは１２％より多い脂肪酸を組成物が含むことが特に好ましい。典型的なバニシングクリーム基剤は、結晶性ネットワークにより構造化され、様々な成分の添加に対して感受性である。
【００９２】
一実施形態では、パーソナルケア組成物は、実質的に水相中に溶解したシスチンを含む油中水エマルションとして配合される。一実施形態では、パーソナルケア組成物は、少なくとも９０％の小滴が１００ｎｍ〜２０ミクロン、または代替的には２００ｎｍ〜２０ミクロン、または１０ミクロンまでの範囲内の直径を有する水性小滴中にシスチンを含む油中水エマルションとして配合される。
【００９３】
一部の実施形態では、皮膚美白添加物を含有することに加えて、パーソナルケア組成物は、フェイシャルマスクとして配合される。一部の実施形態では、皮膚美白添加物を含有することに加えて、パーソナルケア組成物は、米国特許第５１３９７７１号明細書に記載される配合物にしたがってフェイシャルマスクとして配合される。一部の実施形態では、皮膚美白添加物を含有することに加えて、パーソナルケア組成物は、米国特許第４９３３１７７号明細書に記載される配合物にしたがってフェイシャルマスクとして配合される。一部の実施形態では、ＧＳＨ前駆体を含有することに加えて、パーソナルケア組成物は、米国特許第６００１３６７号明細書に記載される配合物にしたがってフェイシャルマスクとして配合される。
【００９４】
一部の実施形態では、皮膚美白添加物を含有することに加えて、パーソナルケア組成物は、シャンプーとして配合される。一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物は、デオドラントとして配合される。一部の実施形態では、皮膚美白添加物を含有することに加えて、パーソナルケア組成物は、米国特許第７，２８２，４７１号明細書に記載される配合物にしたがってデオドラントとして配合される。一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物は、制汗薬として配合される。一部の実施形態では、皮膚美白添加物を含有することに加えて、パーソナルケア組成物は、米国特許第７，２８２，４７１号明細書に記載される配合物にしたがって制汗薬として配合される。
【００９５】
一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物は、使い捨てパーソナルケアタオレット製品として配合される。一部の実施形態では、皮膚美白添加物を含有することに加えて、パーソナルケア組成物は、米国特許第７，２８２，４７１号明細書に記載される配合物にしたがって使い捨てパーソナルケアタオレット製品として配合される。
【００９６】
一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物は、固形石鹸として配合される。一部の実施形態では、皮膚美白添加物を含有することに加えて、パーソナルケア組成物は、米国特許第７，２８２，４７１号号明細書に記載される配合物にしたがって固形石鹸として配合される。
【００９７】
スキンケア組成物の調製方法
一部の実施形態では、本発明によるスキンケア組成物は、
ａ．防腐剤、増粘ポリマー、任意選択でグリセリン、および水を含む全ての水溶性成分を混合すること；
ｂ．混合物を７０〜９０℃の温度に加熱すること；
ｃ．全ての油溶性成分および式（１）の化合物を７０〜９０℃の温度で混合すること；
ｄ．混合した油溶性成分を水溶性成分の加熱した混合物に加え、かつ撹拌を介して混合し、７０〜９０℃の温度に混合物を維持すること；および
ｅ．混合物を混合しながら室温に冷却すること
により調製することができる。
【００９８】
一部の実施形態では、本発明のパーソナルケア組成物は、
ａ．高ｐＨ（９〜１４、または９〜１２）の水溶液中に所望のレベルでシスチンを溶解すること、
ｂ．乳化剤と共にこの溶液を用いて油中のマクロエマルションを調製すること、およびその後に、
ｃ．混合と共に酸性水溶液を加えて、外用組成物のために必要とされる中性範囲内のｐＨを有するエマルションを得ること、および最後に、
ｄ．例えばホモジナイザー、例えば、ＢＥＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）のＮａｎｏ  ＤｅＢｅｅホモジナイザーまたはＳｏｎｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、ＵＳＡ）により製造されるソノレータホモジナイザーを介する高せん断、または均質化、またはソノレーションステップにエマルションを供して、９０％より多くの小滴が１００ｎｍ〜２０ミクロンの大きさの範囲内の直径を有する均質な中性ｐＨ範囲の最終エマルションを製造すること
によってエマルションを調製することにより調製される。
【００９９】
スキンケア組成物の使用方法
一部の実施形態では、スキンケア組成物は、ヒトの皮膚に外用塗布される。一部の実施形態では、スキンケア組成物は、皮膚のコンディショニング、皮膚を滑らかにすること、しわまたは皮膚の加齢の低減、皮膚の炎症の低減、乾燥の低減、年齢によるしみの低減、日焼けの低減、および皮膚の美白からなる群から選択される少なくとも１つの利益を提供する。
【０１００】
一部の実施形態では、小量、例えば１〜５ｍｌのスキンケア組成物が好適な容器またはアプリケーターから皮膚の露出した区画に塗布され、かつ必要であれば、手もしくは指または好適なデバイスを使用して皮膚上に広げられかつ／または擦り込まれる。
【０１０１】
上記の説明と共に非限定的な例として本発明の一部の実施形態を説明する以下の実施例をこれより参照する。
【０１０２】
［実施例］
実験方法
以下のアミノ酸（グルタミンおよびグリシン）の粉末をＳｉｇｍａから購入し、各アミノ酸の個々のストック溶液を水（ｐＨ７）中での粉末の再構成により調製した。シスチンは中性溶液中で可溶性に乏しいため、シスチン（Ｓｉｇｍａ）ストック溶液は０．５Ｍの水酸化ナトリウム（ｐＨ１２）中で生成させた。以下においてＧＡＰと記載される混合物を生成させるために、グルタミン、シスチン、およびグリシンが０．５：１：１の質量比になるように適切な体積の３アミノ酸（グルタミン、シスチン、およびグリシン）をハンクス平衡塩溶液（Ｓｉｇｍａ）中で合わせた。各アッセイにおいて使用される特定の濃度は以下に記載される。ジｔｅｒｔ−ブチルＬ−シスチネートジヒドロクロリド（ＤＴＢＣ）およびジエチルＬ−シスチネートジヒドロクロリド（ＤＥＣ）を含むシスチンエステルの粉末はＢａｃｈｅｍから購入し、Ｌ−シスチンジメチルエステルジヒドロクロリド（ＣＤＭＥ）はＳｉｇｍａから購入した。シスチンエステルを水中で調製し、ストック溶液をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中に希釈した。各アッセイにおいて使用される特定の濃度は以下に記載される。
【０１０３】
追加の試験試薬：ニコチンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ナイアシン（Ｈｉｍｅｄｉａ）、ニコチンアミドリボシド（Ｃｈｒｏｍａｄｅｘ）、イソニコチンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ピコリンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｎ−メチル−ニコチンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。ニコチンアミドおよび誘導体／関連化合物は水中に溶解させた。
【０１０４】
メラニン含有量アッセイ
ヒト初代メラノサイト（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、現ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をヒトメラノサイト増殖添加物を含むメラノサイト増殖培地（ＭＧＭ）中で生育させた（両方の培地成分はＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから）。メラノサイトを２４ウェルプレート中に５×１０４細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター中５％のＣＯ２雰囲気下３７℃でインキュベートした。２４時間のインキュベーション後、以下の実施例に記載されるように、単独または組合せで、細胞培養物をＧＡＰアミノ酸または上記の追加の試験試薬で処理した。ビヒクル対照はビヒクル（０．００２ｍＭのＮａＯＨ）単独で処理した細胞からなるものであった。処理後、細胞を再び加湿インキュベーター中５％のＣＯ２雰囲気下３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間のインキュベーションの終了時に、培養培地を１２０ｕＬ／ウェルのメラニン含有量アッセイ試薬（１Ｍの水酸化ナトリウム中の１０％のＤＭＳＯ）で置き換え、シェーカーインキュベーター中６０℃で１時間インキュベートした。次に、上清を３８４ウェルプレートに移した。マイクロプレートリーダー（ＧＥｎｉｏｓ  Ｐｒｏ、Ｔｅｃａｎ）を用いて４０５ｎｍでの分光光度分析により吸光度を測定した。
【０１０５】
非処理細胞（活性なし）についての４０５ｎｍでの分光光度光学密度を１００％のメラニン含有量と考えた。処理した試料についての相対的なメラニン含有量を非処理（培地／ビヒクル）対照に基づく正規化を用いて算出した。
【０１０６】
チロシナーゼ活性アッセイ
ヒト初代メラノサイト（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、現ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をヒトメラノサイト増殖添加物を含むメラノサイト増殖培地（ＭＧＭ）中で生育させた（両方の培地成分はＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから）。メラノサイトを９６ウェルプレート中に１×１０４細胞／ウェルで播種し、培養物を５％のＣＯ２の加湿インキュベーター中３７℃で２４時間静置した。播種の２４時間後、以下の実施例に記載されるように、単独または組合せで、細胞をＧＡＰアミノ酸または上記の追加の試験試薬で処理し、さらに７２時間静置した。その後に、細胞生存能力を評価した後、細胞を溶解させ、ｉｎ  ｓｉｔｕチロシナーゼ活性の決定を進めた。培養物を１×リン酸緩衝食塩水で２回すすぎ、氷のベッド上で１時間４０ｕＬの０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ  １００を用いて溶解させた。２ｍＭのＤＯＰＡ（３，４ジヒドロキシフェニルアラニン）および４ｍＭのＭＢＴＨ試薬（３−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン塩酸塩）を含有する６０μｌの５０ｍＭのカリウムリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を３７℃で１時間加えることによりｉｎ  ｓｉｔｕチロシナーゼ活性を可視化した。１００ｕＬの氷冷した１０％のトリコロル酢酸（ｔｒｉｃｈｏｌｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を加えることにより反応を停止させ、約３００ｇで１０分間４℃で遠心分離させた。可溶性上清をペレットから分離し、ＴＥＣＡＮプレートリーダー（５４０ｎｍのフィルター）で光学密度を読み取った。非処理細胞（培地／ビヒクル）についての５４０ｎｍでの分光光度光学密度を１００％のチロシナーゼ活性と考える。チロシナーゼ活性は、細胞数（活性／生存能力）についての訂正後に表現され、対照の％として表される。
【０１０７】
グルタチオンアッセイ
６０ｕＭの塩化カルシウムおよび１％のヒトケラチノサイト増殖添加物（両方の培地成分はＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから）を含有するＥｐｉＬｉｆｅ（登録商標）培地中、５％のＣＯ２を含有する雰囲気の加湿インキュベーター中３７℃でヒトケラチノサイト（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を維持した。培地を２〜３日毎に新鮮なものに交換した。その後に、細胞を９０％の密集度でトリプシン処理し、白壁および透明底を有する９６ウェルプレート中に１×１０４／ウェルの密度で播種した。播種の１または２日後、細胞培地をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で置き換え、ＧＡＰ（または０．１２〜０．２４０ｍＭの水酸化ナトリウムのビヒクル対照、ｐＨ７．５）単独でまたは上記の追加の試験試薬と組み合わせてまたはＬ−シスチンエステル単独で１〜２時間ケラチノサイトを前処理した。このアッセイにおいて使用されるＧＡＰ混合物を構成する全てのアミノ酸の濃度をデータの表に示し、以下の略語リストに充分に記載する。
【０１０８】
単独または組合せでのＧＡＰまたは追加の試験試薬による前処理の１または２時間後、酸化ストレスの公知の誘導剤である２５ｕＭのメナジオン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）でケラチノサイトをチャレンジした。１８〜２０時間後、細胞を回収し、培養細胞中の総グルタチオンの検出および定量化のための発光ベースのシステムである市販のキット（ＧＳＨ−ＧＳＳＧ  Ｇｌｏ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して総グルタチオンレベルを分析した。要約すると、細胞の処理後、培地を取り除き、２０〜２５℃で５分間、細胞溶解試薬で置き換えた。なお、全ての残りのステップも２０〜２５℃で実行した。次に、ルシフェラーゼ生成試薬を各ウェルに加え、３０分間インキュベートした。このステップの後、ルシフェリン検出試薬を各ウェルに加え、プレートを１５分間インキュベートした。最後に、プレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ３プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で発光について読み取った。標準曲線からのグルタチオン濃度の補間後に総グルタチオンレベルを算出した。実験条件は典型的に、少なくとも三連の決定で実行した。一元配置分散分析を使用して統計的有意性を算出した。下記式：
【０１０９】
【数１】
2020502087.tif 000003
【０１１０】
において各実験から算出されたグルタチオンレベルを使用することにより保護パーセントを算出した。
【０１１１】
活性酸素種（ＲＯＳ）アッセイ
６０ｕＭの塩化カルシウムおよび１％のヒトケラチノサイト増殖添加物（ＨＫＧＳ）を含有するＥｐｉＬｉｆｅ（登録商標）ケラチノサイト培地中、５％のＣＯ２を含有する雰囲気の加湿インキュベーター中３７℃でヒトケラチノサイト（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を維持した。培地を２日毎に新鮮なものに交換した。その後に、細胞を９０％の密集度でトリプシン処理し、黒壁および透明底を有する９６ウェルプレート中に１〜２×１０４／ウェルの密度で播種した。播種後２日目に細胞培地を、メナジオン（１０〜２５ｕＭ）、ＧＡＰ、ＧＡＰビヒクル（０．２ｍＭのＮａＯＨ、ｐＨ７．５）、上記の追加の試験試薬、または追加の試験試薬とのＧＡＰの組合せまたはＬ−シスチンエステル単独を含むまたは含まないハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）と置き換え、さらに１８時間インキュベートした。ＲＯＳの検出のために、ＣｅｌｌＲＯＸ  ｇｒｅｅｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＵＳＡ）試薬を１５〜２５ｕＭの最終濃度で各ウェルに加え、加湿インキュベーター中３７℃でさらに２〜４時間インキュベートした。Ｔｅｃａｎマイクロプレートリーダー（励起／発光＝４９０／５２５）を使用してＲＯＳの蛍光を検出した。１００％に設定したビヒクル対照処理に基づく正規化を用いて相対的なＲＯＳ生成を算出した。指し示す場合、保護パーセントは、下記式：
【数２】
2020502087.tif 000004
【０１１２】
における測定された相対蛍光単位を使用してメナジオン単独処理との比較として算出した。
【０１１３】
ＲＯＳレベルを細胞生存能力と共に評価したが、その理由は、処理が非常に毒性でアッセイの時点で細胞が死んでいる（そして、いかなる検出可能なＲＯＳももはや存在しない）場合にＲＯＳについて偽陰性が得られる可能性があるためである。ＲＯＳレベルの減少は、細胞がいまだ生存可能である場合に意味を持つ。
【０１１４】
細胞生存能力アッセイ
６０ｕＭの塩化カルシウムおよび１％のヒトケラチノサイト増殖添加物（ＨＫＧＳ）を含有するＥｐｉＬｉｆｅ（登録商標）ケラチノサイト培地中でヒトケラチノサイト（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を維持した。培地を２日毎に新鮮なものに交換した。その後に、細胞を９０％の密集度でトリプシン処理し、９６ウェルの透明組織培養プレート中に２×１０４／ウェルの密度で播種した。播種後２日目に、細胞培地をＲＯＳアッセイのセクションで上記した処理と共に置き換えた。１８時間後、Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）試薬（Ｄｏｊｉｎｄｏ、Ｋｕｍａｍｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）をＨＢＳＳ中に１：１０で希釈し、加湿インキュベーター中３７℃で４時間細胞と共にインキュベートした。Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダーを使用して４５０ｎｍでの光学吸光度を測定した。１００％に設定したビヒクル対照処理に基づく正規化を用いて相対的な生存能力を算出した。
【０１１５】
指し示す場合、保護パーセントは、下記式：
【数３】
2020502087.tif 000005
【０１１６】
における測定された相対吸光単位を使用してメナジオン単独処理との比較として算出した。
【０１１７】
実施例における略語は以下の通りである：
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｕＭ＝マイクロモル濃度
ｕＬ＝マイクロリットル
ＧＡＰ＝以下に別に表す場合を除いて、グルタミン（３２ｕＭ）、シスチン（４０ｕＭ）、グリシン（１２９ｕＭ）。
【０１１８】
ＧＡＰ１０＝８ｕＭのピログルタミン酸ナトリウム、１０ｕＭのシスチン、３２ｕＭのグリシン
ＧＡＰ２０＝１６ｕＭのピログルタミン酸ナトリウム、２０ｕＭのシスチン、６４ｕＭのグリシン
ＧＡＰ６０＝４８ｕＭのピログルタミン酸ナトリウム、６０ｕＭのシスチン、１９２ｕＭのグリシン
ＨＲ＝４−ヘキシルレゾルシノール
ＤＥＣ＝ジエチルＬ−シスチネートジヒドロクロリド
ＣＤＭＥ＝Ｌ−シスチンジメチルエステルジヒドロクロリド
ＤＴＢＣ＝ジｔｅｒｔ−ブチルＬ−シスチネートジヒドロクロリド
［実施例１］
実施例１では本発明の組成物の皮膚美白能力を調べた。得られた結果を表１Ａから表１Ｅに要約する。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【０１１９】
表１Ａから表１Ｅにおいて、アルファベット文字により記した試料は本発明の範囲外であった。数字により記した試料は本発明の範囲内であった。表１Ａから表１Ｅにおける試料Ｃは、公知の高度に効果的な皮膚美白剤である４−ヘキシルレゾルシノールを用いているため陽性対照であった。全体として、ＧＡＰアミノ酸との本発明の範囲内のニコチンアミド化合物の組合せは、ニコチンアミド化合物またはＧＡＰのいずれか単独で達成された結果と比較して相乗的な改善（メラニン合成の阻害およびチロシナーゼの阻害）を結果としてもたらしたことが表１Ａ〜１Ｅの結果から分かる。
【０１２０】
［比較例２］
例２では、共に本発明の範囲外であるピコリンアミド（ニコチンアミドと構造的に類似の分子）またはナイアシン（ニコチン酸）のいずれかとのＧＡＰアミノ酸の組合せの皮膚美白能力を調べた。得られた結果を表２Ａおよび表２Ｂに要約する。
【表６】
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【表７】
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【０１２１】
ピコリンアミドまたはナイアシン（共に本発明の範囲外）のいずれかとのＧＡＰアミノ酸の組合せは、ニコチンアミド化合物またはＧＡＰのいずれか単独で達成された結果と比較して相乗的な改善（メラニン合成の阻害）を結果としてもたらさなかったことが表２Ａおよび表２Ｂの結果から分かる。
【０１２２】
［実施例３］
実施例３では、細胞内ＧＳＨ産生の増強についてＧＳＨビルディングブロックを構成するアミノ酸を評価した。得られた結果を表３Ａに要約する。表３Ｂ〜３Ｄにおいて、様々なシスチンエステルの有効性も試験した。
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【０１２３】
［実施例４］
実施例４では、酸素種の低減の改善についてＧＳＨビルディングブロックを構成するアミノ酸を評価した。得られた結果を表４Ａに要約する。表４Ｂ〜４Ｄにおいて、様々なシスチンエステルの有効性も試験した。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【０１２４】
［実施例５］
本発明によるパーソナルケア配合物を下記の表に説明する。表中の全ての数は、組成物中の質量％を表す。
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【国際調査報告】
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