(57)【要約】  本発明は、改善されたホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム複合体、並びにそれらの複合体を含む組成物に関する。本発明の複合体の製造方法、及び歯の知覚過敏の治療方法も提供される。一実施形態においては、本発明は、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体であって、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する、複合体。
【請求項２】
前記第一スズイオン含有量が、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約３モルの第一スズの間である、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記第一スズイオン含有量が、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズの間である、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
前記第一スズイオン含有量が、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項５】
前記第一スズイオン含有量が、１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項６】
前記第一スズイオン含有量が、１モルのＰＰ当たり約１．２モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約１．８モルの第一スズの間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項７】
前記第一スズイオン含有量が、１モルのＰＰ当たり約１．４モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約１．８モルの第一スズの間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項８】
前記第一スズイオン含有量が、１モルのＰＰ当たり約１．６モルの第一スズである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項９】
前記ホスホペプチドがカゼインホスホペプチドである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合体を含む、口腔ケア組成物。
【請求項１２】
配合物が、練り歯磨き、歯磨き粉、及び液体歯磨きなどの歯磨き剤、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、バーニッシュ、歯科用セメント、トローチ、チューインガム、歯科用軟膏、歯肉マッサージクリーム、うがい用錠剤、乳製品、及びその他の食品から選択される、請求項１１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１３】
象牙質過敏症の治療又は予防をそれが必要な個体に対して行う方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の複合体、又は請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物を投与し、それによって個体の象牙質過敏症の治療又は予防を行うステップを含む、方法。
【請求項１４】
個体の露出した象牙細管を塞ぐ方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合体、又は請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物を投与し、それによって個体の露出した象牙細管を塞ぐステップを含む、方法。
【請求項１５】
個体の露出した象牙細管の上に層を形成する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合体、又は請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物を投与し、それによって個体の露出した象牙細管の上に層を形成するステップを含む、方法。
【請求項１６】
治療が必要な個体を特定するステップをさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
治療が必要な前記個体が象牙質過敏症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記象牙質過敏症が知覚過敏である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療が必要な個体を特定するステップが、前記個体の露出した象牙細管を特定するステップを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記個体が、１．０、１．２、１．４、１．６、又は１．８μｍを超える直径の開口部を有する象牙細管を有するとして特定される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記個体が、２．０、２．２、２．４、又は２．５μｍを超える直径を有する開口部を有する象牙細管を有するとして特定される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合体、又は請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物の、象牙質知覚過敏の治療又は予防のための医薬品の製造における使用。
【請求項２３】
象牙質知覚過敏の治療又は予防における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合体、又は請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記複合体又は組成物が、治療を必要とする口腔部位に直接投与される、請求項１３〜２３のいずれか一項の方法、使用、又は複合体。
【請求項２５】
治療を必要とする前記口腔部位が象牙質である、請求項２４に記載の方法、使用、又は複合体。
【請求項２６】
セメント質が失われることによって前記象牙質が露出している、請求項２５に記載の方法、使用、又は複合体。
【請求項２７】
エナメル質が失われることによって前記象牙質が露出している、請求項２６に記載の方法、使用、又は複合体。
【請求項２８】
治療を必要とする前記口腔部位が約１０〜６０分間接触する、請求項１３〜２７のいずれか一項に記載の方法、使用、又は複合体。
【請求項２９】
治療を必要とする前記口腔部位が約２０〜３０分間接触する、請求項１３〜２７のいずれか一項に記載の方法、使用、又は複合体。
【請求項３０】
治療を必要とする前記口腔部位が約２０分間接触する、請求項１３〜２７のいずれか一項に記載の方法、使用、又は複合体。
【請求項３１】
歯の知覚過敏の治療又は予防のためのキットであって：
（ａ）請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物、及び／又は
（ｂ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合体、
を含む、キット。
【請求項３２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰを形成するための方法又はプロセスであって：
（ｉ）少なくとも１つのホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．３以下に維持しながら、カルシウムイオン及びリン酸イオンを含む溶液を混合するステップと；
（ｉｉｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む；又は
（ｉ）ホスホペプチド安定化ＡＣＰの溶液を提供するステップと；
（ｉｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む、方法又はプロセス。
【請求項３３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＦＰを形成するための方法又はプロセスであって：
（ｉ）少なくとも１つのホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．３以下に維持しながら、カルシウムイオン、リン酸イオン、及びフッ化物イオンを含む溶液を混合するステップと；
（ｉｉｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む；又は
（ｉ）ホスホペプチド安定化ＡＣＦＰの溶液を提供するステップと；
（ｉｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む、方法又はプロセス。
【請求項３４】
塩基又は酸を加えることを含まない、請求項３２又は３３に記載の方法又はプロセス。
【請求項３５】
カルシウムイオン、リン酸イオン、フッ化物イオン、又は第一スズ化合物を含む前記溶液に、別個に水酸化物イオンが加えられることがない、請求項３２又は３３に記載の方法又はプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体の全内容が参照により本明細書に援用されるオーストラリア仮特許出願第２０１７９００８９２号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、改善されたホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム複合体、及びそれらの複合体を含む組成物に関する。本発明の複合体の製造方法、並びに歯の過敏症の治療又は予防方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
歯の３つの石灰化された構成要素は、エナメル質、セメント質、及び象牙質である。ヒトの歯においては、エナメル質は歯冠象牙質を覆い、一方、セメント質は歯根象牙質を覆う。象牙質は歯髄を取り囲み、歯髄は象牙質に血管及び神経の支持体を提供する。エナメル質及びセメント質とは異なり、象牙質には、象牙細管と呼ばれる管状構造の網目構造が横断している。これらの細管は、エナメル質（歯冠）及びセメント質（歯根）で覆われており、これらは、温度変化及び酸などの外部の物理的及び化学的影響に対する歯髄の保護層を形成し、神経の突出及び象牙質知覚過敏（ｄｅｎｔｉｎ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）の障害を防止する。象牙質層の中に突出し、歯の表面に向けて開いている象牙細管の直径は、１〜２．５μｍの間で変動する。
【０００４】
象牙質中の細管壁は、象牙質の石灰化したマトリックスから構成され、細管空間には、歯髄組織液と血清とから得られる流体（歯液）が満たされている。それらの硬質の壁のため、細い象牙細管を満たす流体は、低温、触覚、気化、及び浸透の刺激を、流体移動の形態で象牙質を通って歯髄まで伝達することができる。この歯液の移動は、短時間の鋭い痛みとして知覚される。この痛みは、細管の歯髄末端中に突出する象牙芽細胞に障害が発生するときに誘発され、結果として、それらに結合する歯髄神経線維の機械受容器が刺激される。この神経応答は、象牙質痛と呼ばれ、これに関与する象牙質は知覚過敏象牙質と呼ばれる。
【０００５】
象牙質知覚過敏は、象牙質を覆う保護的なエナメル質又はセメント質が失われる場合に生じる。セメント質は、典型的にはエナメル質よりも破壊されやすく、その理由はセメント質はより薄く、より酸によって腐食されやすいからである。しかし、歯肉退縮が存在し、歯根表面が口腔環境に露出するまでは、セメント質の破壊は起こりえない。破壊されたセメント質を有し象牙質知覚過敏になった個体は、歯の露出領域が、冷気、高温及び低温の液体、甘い若しくは酸っぱい食品に接触するとき、又は金属物体に触れるときに、痛みを感じることが多い。歯の知覚過敏の患者は、通常よりも多い数の開放された象牙細管及び／又は通常よりも大きい直径の細管を有する。
【０００６】
国際公開第２０１５／０９５９３２号パンフレットには、ある種の有益な性質を有する複合体が記載されている。本発明は、これらの複合体に対して顕著な利点を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
象牙質過敏症（ｄｅｎｔｉｎａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）を治療及び／又は予防するために象牙細管の露出を最小限にするための組成物及び方法が必要とされている。
【０００８】
本明細書におけるあらゆる従来技術に対する言及は、この従来技術が、あらゆる管轄区における共通の一般知識の一部を構成するものであり、この従来技術が当業者によって関連する及び／又は従来技術の他の要素と組み合わされるものとして理解され、見なされるものと合理的に予想されうるとの承認でも示唆でもない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様においては、本発明は、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが、１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体を提供する。
【００１０】
好ましくは、複合体の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズの間である。複合体の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズ、又は１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズであってよい。最も好ましくは、複合体の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１．６モルの第一スズである。
【００１１】
他の態様においては、本発明は、本発明の第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体を含む組成物を提供する。
【００１２】
別の一態様においては、本発明は、ホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体と、第一スズ化合物とを含む組成物であって、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが、１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する、組成物を提供する。
【００１３】
好ましくは、組成物の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズの間である。組成物の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズ、又は１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズであってよい。最も好ましくは、組成物の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１．６モルの第一スズである。
【００１４】
好ましくは、組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤をさらに含む。
【００１５】
別の一態様においては、本発明は、象牙質過敏症の治療又は予防をそれが必要な個体に対して行う方法であって、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体を投与し、それによって個体の象牙質知覚過敏の治療又は予防を行うステップを含む方法も提供する。
【００１６】
別の一態様においては、本発明は、象牙質過敏症の治療又は予防をそれが必要な個体に対して行う方法であって、ホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体と、第一スズ化合物とを含む組成物であって、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する組成物を投与し、それによって個体の象牙質知覚過敏の治療又は予防を行うステップを含む方法も提供する。
【００１７】
好ましくは、象牙質過敏症は象牙質知覚過敏である。
【００１８】
好ましくは、本方法は、治療を必要とする個体を特定するステップをさらに含む。たとえば、本発明は、本明細書に記載のいずれかの方法のステップに加えて、象牙質過敏症、特に知覚過敏である被験者を特定するステップを含む。
【００１９】
別の一態様においては、本発明は、個体の露出した象牙細管を塞ぐ方法であって：
１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）若しくは非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体；又は
ホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体と、第一スズ化合物とを含む組成物であって、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する組成物を投与し、
それによって個体の露出した象牙細管を塞ぐステップを含む、方法を提供する。
【００２０】
別の一態様においては、本発明は、個体の露出した象牙細管の上に層を形成する方法であって：
１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）若しくは非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体；又は
ホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体と、第一スズ化合物とを含む組成物であって、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する組成物を投与し、
それによって個体の露出した象牙細管の上に層を形成するステップを含む、方法を提供する。
【００２１】
好ましくは、露出した象牙細管を塞ぐ方法、又は露出した象牙細管の上に層を形成する方法は、個体の露出した象牙細管を特定するステップをさらに含む。
【００２２】
別の一態様においては、本発明は：
１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）若しくは非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体；又は
ホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体と、第一スズ化合物とを含む組成物であって、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する組成物の、
象牙質過敏症の治療又は予防のための医薬品の製造における使用を提供する。好ましくは、象牙質過敏症は象牙質知覚過敏である。
【００２３】
別の一態様においては、本発明は、象牙質過敏症の治療又は予防において使用するための、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）若しくは非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体；又は
ホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体と、第一スズ化合物とを含む組成物であって、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する組成物の、
象牙質過敏症の治療又は予防における使用を提供する。好ましくは、象牙質過敏症は象牙質知覚過敏である。
【００２４】
本明細書に記載の本発明のいずれかの態様においては、第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズの間である。第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズ、又は１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズであってよい。最も好ましくは、第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１．６モルの第一スズである。
【００２５】
本発明のいずれかの態様においては、本発明の複合体、又は本発明の組成物は、口腔に投与される。或いは、投与は、治療を必要とする口腔部位、たとえば露出した象牙質を有する部位に直接行うことができる。いずれの場合も、投与によって、露出した象牙質などの治療を必要とする口腔部位に複合体又は組成物が接触する。
【００２６】
本発明のいずれかの態様においては、ホスホペプチドはカゼインホスホペプチドである。
【００２７】
一実施形態においては、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）複合体は、ホスホペプチド、第一スズイオン、カルシウムイオン、リン酸イオン、及び水酸化物イオン、並びに水から本質的になる、又はからなる。
【００２８】
一実施形態においては、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、ホスホペプチド、第一スズイオン、カルシウムイオン、リン酸イオン、フッ化物イオン、及び水酸化物イオン、並びに水から本質的になる、又はからなる。
【００２９】
本明細書に記載のいずれかの態様又は実施形態においては、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体は、さらなるリン酸カルシウムを含む配合物中に存在することができる。典型的には、この配合物は、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体とともに、少なくとも同じ重量のリン酸カルシウムを含む。
【００３０】
本明細書に記載の本発明のいずれかの態様又は実施形態においては、本発明の組成物、又は本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ若しくはＡＣＦＰ複合体は、治療を必要とする被験者によって、又は歯科医療の専門家によって、口、歯、又は露出した象牙質に使用することができる。
【００３１】
本発明の第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）若しくは非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体、又は本発明の組成物は、歯の表面に、約１〜６０分間、約１〜３０分間、約１０〜６０分間、約１０〜３０分間、約２０〜６０分間、又は約２０〜３０分間接触させることができる。好ましくは、複合体又は組成物を歯の表面に約２０分間接触させる。
【００３２】
別の一態様においては、本発明は、歯の表面又は表面下を石灰化する方法であって、歯の表面又は表面下を、本発明の第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）若しくは非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体、又は本発明の組成物に接触させ、それによって歯の表面又は表面下を石灰化するステップを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明の好ましい一実施形態において、組成物中の第一スズが会合したホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、強く結合したカルシウム及び緩く結合したカルシウムを有し、複合体中の結合したカルシウムは、ｐＨ７．０において形成されるＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体中の強く結合したカルシウムよりも少ない。任意選択により、ＡＣＰ又はＡＣＦＰは主として塩基形態である。
【００３４】
本発明の別の好ましい一実施形態においては、安定化ＡＣＰ若しくはＡＣＦＰ複合体、又は組成物中の複合体のカルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり３０モルを超えるカルシウムである。好ましくは、安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体のカルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０〜１００モルの範囲内のカルシウムである。より好ましくは、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０〜約５０モルの範囲内のカルシウムである。
【００３５】
本発明は：
（ａ）本発明の組成物、又は
（ｂ）本発明の第一スズが会合したホスホペプチド安定化ＡＣＰ若しくはＡＣＦＰ複合体
を含む、象牙質知覚過敏の治療又は予防のためのキットにも関する。
【００３６】
好ましくは、第一スズが会合したホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体は、薬学的に許容される担体中に存在する。望ましくは、キットは、そのような治療を必要とする個体の象牙質知覚過敏の治療又は予防するための使用説明書をさらに含む。一実施形態において、組成物及び複合体は、個体の治療に好適な量で存在する。
【００３７】
本発明の組成物又はキットは、フッ化物イオン源をさらに含むことができる。フッ化物イオンは、あらゆる好適な供給源から得ることができる。フッ化物イオン源としては、遊離のフッ化物イオン又はフッ化物塩を挙げることができる。フッ化物イオン源の例としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、ケイフッ化ナトリウム、及びアミンフッ化物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは溶液（典型的には水溶液）中、又は懸濁液中に供給することができる。
【００３８】
文脈が他のことを必要とする場合を除けば、本明細書において使用される場合、用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、並びにその用語の変形、たとえば「含むこと」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、及び「含んだ」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）は、さらなる添加剤、構成要素、整数、又はステップを排除することを意図するものではない。
【００３９】
本発明のさらなる態様、及び上記の段落に記載した態様のさらなる実施形態は、添付の図面を参照しながら例として示される以下の説明から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】蒸留脱イオン水（ＤＤＷ）で治療した患者の象牙質細管の走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）。倍率は１５，０００倍であり、１０μＭのスケールを示している。露出した象牙質細管が塞がれていないことがはっきりと見える。
【図２】象牙質の表面上の自己組織化ナノフィラメントが細管を塞いでいることを示す、Ｓｎ／ＣＰＰのモル比１．６：１で治療した患者の象牙質細管のＳＥＭ。倍率は１５，０００倍であり、１０μＭのスケールが示されている。
【図３】象牙質の表面上の自己組織化ナノフィラメントが細管を塞いでいることを示す、Ｓｎ／ＣＰＰのモル比１．６：１で治療した患者の象牙質細管のＳＥＭ。１つの象牙質細管が示されている。倍率は６０，０００倍であり、２．０μＭのスケールが示されている。
【図４】象牙質の表面上の自己組織化ナノフィラメントが細管を塞いでいることを示す、Ｓｎ／ＣＰＰのモル比１．６：１で治療した患者の象牙質細管のＳＥＭ。１つの象牙質細管が示されている（図３中に示されているものとは異なる細管）。倍率は６０，０００倍であり、２．０μＭのスケールが示されている。
【図５】象牙質の表面上に自己組織化ナノフィラメントが部分的に形成され、細管が部分的に塞がれていることを示す、Ｓｎ／ＣＰＰのモル比４：１で治療した患者の象牙質細管のＳＥＭ。倍率は１５，０００倍であり、１０μＭのスケールが示されている。
【図６】象牙質の表面上に部分的に自己組織化したナノフィラメントを示し、いずれの細管も部分的に塞がれていることを示す、Ｓｎ／ＣＰＰのモル比８．６：１で治療した患者の象牙質細管のＳＥＭ。倍率は１５，０００倍であり、１０μＭのスケールが示されている。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本明細書に開示され規定される本発明は、本文又は図面に記載される、又はそれらより明らかとなる個別の特徴の２つ以上のすべての別の組合せまで拡張されると理解されたい。これらの異なる組合せのすべては、本発明の種々の別の態様を構成している。
【００４２】
本発明のさらなる態様、及び上記の段落に記載した態様のさらなる実施形態は、添付の図面を参照しながら例として示される以下の説明から明らかとなるであろう。
【００４３】
これより本発明の特定の実施形態の詳細に言及する。実施形態とともに本発明が説明されるが、それらの実施形態に本発明が限定されることを意図したものではないことを理解されたい。逆に、本発明は、請求項によって規定される本発明の範囲内に含まれうるすべての代案、修正、及び同等物を含むことが意図される。
【００４４】
当業者であれば、本発明の実施に使用可能となる、本明細書に記載のものと類似又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載の方法及び材料に限定されるものでは決してない。
【００４５】
本明細書に引用されるすべての特許及び刊行物は、それら全体が参照により援用される。
【００４６】
本明細書を説明するために、単数形で使用される用語は複数形をも含み、逆の場合も同様である。
【００４７】
文脈が他のことを必要とする場合を除けば、本明細書において使用される場合、用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、並びにその用語の変形、たとえば「含むこと」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、及び「含んだ」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）は、さらなる添加剤、構成要素、整数、及びステップを排除することを意図するものではない。文脈が他のことを必要とする場合を除けば、本明細書において使用される場合、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）及び「含める」（ｉｎｃｌｕｄｅ）は同義で使用することができる。
【００４８】
本発明は、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである第一スズイオン含有量を有する、第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体が、象牙細管を塞ぐことが可能な自己組織化ナノフィラメントを形成できるという驚くべき発見に基づいている。特に、自己組織化ナノフィラメントは、象牙細管の開口部全体に及び、同時に象牙質表面にわたるナノフィラメントの網目構造を形成するような程度で形成される。このことは、１モルのホスホペプチド当たり４モルを超える第一スズイオン含有量では起こらない。
【００４９】
なんらかの理論又は作用機序によって束縛されるものではないが、第一スズイオン及びホスホペプチドは象牙質表面と相互作用することで、象牙質表面にわたってナノフィラメントの自己組織化網目構造を示して細管を塞ぐ、独特の表面被覆パターンが形成されると考えられる。これらのナノフィラメントは、ナノフィラメントが上に形成される表面にカルシウムイオン、リン酸イオン、及びフッ化物イオンの積み荷を下ろした、第一スズが架橋したホスホペプチドであると考えられる。本明細書に示される結果は、第一スズのホスホペプチドに対するモル比が１モル以上であるが４モル未満であることが、架橋ナノフィラメントの形成、したがって象牙質知覚過敏の大きな軽減に重要であることを示している。
【００５０】
第一スズ含有化合物、又は第一スズ化合物は、口腔使用に適したあらゆる可溶性第一スズ含有化合物であってよい。好ましくは、第一スズ含有化合物は第一スズ塩である。第一スズ塩はフッ化物を含むことができる。第一スズ塩としては、フッ化第一スズ、塩化第一スズ、フッ化第一スズカリウム、フルオロジルコン酸第一スズナトリウム、塩化フッ化第一スズ、酢酸第一スズ、フッ化第一スズナトリウム、ヘキサフルオロジルコン酸第一スズ、硫酸第一スズ、酒石酸第一スズ、グルコン酸第一スズ、クエン酸一第一スズ二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい第一スズ塩としては、フッ化第一スズ及び塩化第一スズが挙げられる。
【００５１】
実施例２における実験プロトコルを用いて測定されるように、第一スズは、ホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）に結合することができる。一実施形態においては、第一スズが会合したＰＰ安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、限定するものではないが実施例１に記載の方法などの本明細書に記載の方法によって製造される。
【００５２】
本発明のいずれかの態様においては、本発明の複合体の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが、１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズであってよい。たとえば、第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、又は４．０モル以上の第一スズであってよい。１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、又は４．０のいずれか２つの値の間の第一スズイオン含有量の範囲も考慮される。
【００５３】
本発明のいずれかの態様においては、本発明の複合体の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約３モルの第一スズの間であってよい。
【００５４】
いずれかの態様においては、複合体の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズの間である。この範囲は、１モルのＰＰ当たり１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０モルの第一スズを含む。複合体の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１モルの第一スズ、又は１モルのＰＰ当たり約２モルの第一スズであってよい。
【００５５】
本発明のいずれかの態様においては、本発明の複合体の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１．２モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約１．８モルの第一スズの間であってよい。好ましくは、第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１．４モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約１．８モルの第一スズの間であり；又は１モルのＰＰ当たり約１．３モルの第一スズから、１モルのＰＰ当たり約１．５モルの第一スズである。最も好ましくは、複合体の第一スズイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約１．６モルの第一スズである。
【００５６】
本発明の組成物も、本発明の複合体と同等の第一スズイオン含有量を有することができる。たとえば、本発明の組成物は、１モルのＰＰ当たり１．６モルの第一スズの第一スズイオン含有量を有することができる。したがって、本明細書において使用される複合体の第一スズイオン含有量への言及は、組成物の第一スズイオン含有量をも意味することができる。
【００５７】
複合体又は組成物中の第一スズの量は、本明細書に記載又は当技術分野において周知のいずれかの方法によって求めることができる。
【００５８】
いずれかの態様においては、本発明は、歯のエナメル質又は象牙質であってよい口腔部位の歯の表面に適用される。典型的には、この表面は露出した象牙質であり、これはエナメル質又はセメント質が失われた結果として露出されうる。露出した象牙質は、好ましくは象牙質知覚過敏の原因となる。セメント質の破壊によって生じる露出した象牙質は、歯肉退縮と、歯根表面の口腔環境への露出とによって特定されうる。典型的には、口腔部位は大臼歯上に存在する。
【００５９】
典型的には、露出した象牙質は、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、又は２．５μｍを超える直径の開口部を有する象牙細管を含む。
【００６０】
象牙質過敏症、好ましくは知覚過敏である個体は、歯のある領域が熱又は触覚の刺激に曝露するときに痛みを感じる個体であってよい。特に、個体は、歯のある領域が冷気、高温及び低温の液体、甘い若しくは酸っぱい食品に接触するとき、又は金属物体に触れるときに、痛みを感じることがある。いずれかの態様においては、痛みを感じるかどうかを調べるために、治療前にこれらの刺激のいずれか１つに曝露することによって、治療のための個体を特定することができる。歯の知覚過敏を有する個体は、通常よりも大きい直径の開放された象牙細管及び／又は細管をより多い数で有するとして特定することができ、たとえば、個体は、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、又は２．５μｍを超える直径の開口部を有する象牙細管をより多い数で有することができる、又は有する。
【００６１】
「治療する」又は「治療」という単語は、望ましくない生理学的変化又は不調を鈍化させる（軽減する）ことが目的である治療的処置を意味する。本発明の目的では、有益又は望ましい臨床結果としては、検出可能若しくは検出不可能のいずれかの、症状の緩和、疾患の程度の軽減、症状の安定した（すなわち、悪化していない）状態、症状の進行の遅延若しくは減速、疾患／症状の回復若しくは一時的緩和、及び寛解（部分的若しくは完全のいずれか）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。治療は、必ずしも疾患の検出可能な症状が完全にはなくならない場合があるが、疾患の合併症及び副作用を軽減したり、又は最小限にしたりすることができる。治療の成功又はその他は、個体の理学的検査、又は本明細書に記載のあらゆる熱的、触覚的、若しくは化学的治療に対する応答によって監視することができる。好ましくは、個体が、時間が経つにつれて、痛みの重症度の軽減、又は痛みの発生数の減少を感じる。異なる程度の象牙質過敏症を有する個体を特定する方法、及び治療又は予防の成功を判定する方法は、本明細書に記載されており、Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｃｉｒ  Ｂｕｃａｌ．２００８  Ｍａｒ  １；１３（３）：Ｅ２０１−６に概要が示されるものも挙げられる。個体の治療は、本明細書で前述したいずれかの刺激に曝露した場合に感じる痛みのレベルを治療前及び治療後で比較することによって決定することができ、これによる治療後の痛みの軽減が過敏症の軽減を示している。
【００６２】
「予防する」及び「予防」という単語は、一般に、過敏症を有しない個体の過敏症への進行から守るため、又は進行しないようにするための、予防的又は防止的手段を意味する。予防が必要となり得る個体は、歯科処置、特に象牙質を露出させる歯科処置が行われる個体である。
【００６３】
本発明のいずれかの態様においては、上記の第一スズイオン含有量は、（本明細書に記載されるように）複合体に強く結合した第一スズイオン含有量であってよい。第一スズイオン含有量の評価では、強く結合した第一スズイオン含有量は、本明細書、特に実施例２に記載の方法によって測定される。
【００６４】
本発明は、１０００の分子量カットオフフィルター中で約３０００ｇで室温において１時間遠心分離した後に複合体と会合したままである第一スズイオンを含む、第一スズが会合したホスホペプチド安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体も提供し、複合体と会合したままの第一スズイオンの含有量は、１モルのＰＰ当たり１モル以上の第一スズであるが、１モルのＰＰ当たり４モル未満の第一スズである。
【００６５】
本発明は、実施例２の方法によって測定して、強い結合として複合体に会合した第一スズを少なくとも５０、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％有する、第一スズが会合したホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰも提供する。
【００６６】
本発明のいずれかの組成物においては、ホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ、好ましくはＣＰＰ−ＡＣＰ又はＡＣＦＰの量は、約２％〜５％の間であってよく、第一スズ化合物、好ましくはＳｎＦ２の量は、５００ｐｐｍのＦであってよい。ホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰは２％又は５％であってよい。
【００６７】
本発明のいずれかの組成物においては、ホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ、好ましくは ＣＰＰ−ＡＣＰ又はＡＣＦＰの量は、約０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０重量％以上であってよい。 典型的には、第一スズ化合物、好ましくはＳｎＦ２の量は、約１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、２０００、３０００、４０００、又は５０００ｐｐｍ以上のＦであってよい。
【００６８】
一態様においては、本発明は、歯の表面又は表面下を石灰化する方法であって、歯の表面又は表面下を、本発明の第一スズが会合したホスホペプチド（ＰＰ）安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）若しくは非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体、又は本発明の組成物に接触させ、それによって歯の表面又は表面下を石灰化するステップを含む方法を提供する。
【００６９】
好ましい一実施形態においては、第一スズが会合したホスホペプチド安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、強く結合したカルシウム及び緩く結合したカルシウムを有し、この複合体中の結合したカルシウムは、ｐＨ７．０において形成されるＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体中の強く結合したカルシウムよりも少ない。場合により、ＡＣＰ又はＡＣＦＰは主として塩基形態である。
【００７０】
別の一態様においては、本発明は、第一スズが会合したホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰを含み、フッ化物をさらに含む組成物も提供し、このフッ化物はフッ化第一スズ及び／又はフッ化ナトリウムとして提供される。好ましくは、１モルの第一スズごとに２モルのフッ化物が存在する。好ましくは、この組成物は、練り歯磨き又は本明細書に記載のあらゆる他の口腔ケア組成物である。
【００７１】
好ましい一実施形態においては、第一スズが会合したホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体のカルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０〜１００モルの範囲内のカルシウムである。より好ましくは、カルシウムイオン含有量は、１モルのＰＰ当たり約３０〜約５０モルの範囲内のカルシウムである。
【００７２】
好ましい一実施形態においては、第一スズが会合したホスホペプチドＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体は、カゼインホスホペプチド安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体の形態である。
【００７３】
本発明のいずれかの態様においては、ホスホペプチド又はリンタンパク質は、カゼインホスホペプチド若しくはリンタンパク質又はそれらのトリプシン消化物である。
【００７４】
好ましくは、ＡＣＰの相は、主として（すなわち＞５０％）塩基性相であり、ＡＣＰは、主としてＣａ２＋、ＰＯ４３−、及びＯＨ−の化学種を含む。ＡＣＰの塩基性相は、一般式［Ｃａ３（ＰＯ４）２］ｘ［Ｃａ２（ＰＯ４）（ＯＨ）］で表すことができ、式中、ｘ≧１である。好ましくはｘ＝１〜５である。より好ましくは、ｘ＝１であり、すなわち式の２つの成分が同じ比率で存在する。したがって、一実施形態においては、ＡＣＰの塩基性相は式Ｃａ３（ＰＯ４）２Ｃａ２（ＰＯ４）（ＯＨ）で表される。
【００７５】
好ましくは、ＡＣＦＰの相は、主として（すなわち＞５０％）塩基性相であり、ＡＣＦＰは、主としてＣａ２＋、ＰＯ４３−、及びＦ−の化学種を含む。ＡＣＦＰの塩基性相は、一般式［Ｃａ３（ＰＯ４）２］ｘ［Ｃａ２（ＰＯ４）Ｆ］ｙで表すことができ、式中、ｙ＝１の場合ｘ≧１、又はｘ＝１の場合ｙ≧１である。好ましくは、ｙ＝１及びｘ＝１〜３である。より好ましくは、ｙ＝１及びｘ＝１であり、すなわち式の２つの成分が同じ比率で存在する。したがって、一実施形態においては、ＡＣＦＰの塩基性相は式Ｃａ３（ＰＯ４）２Ｃａ２（ＰＯ４）Ｆで表される。
【００７６】
本明細書に言及されるような第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体としては、７．３の又は７．３未満のｐＨで形成された第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体が挙げられる。好ましくは複合体は、約５．０〜７．３未満の範囲内のｐＨで形成される。より好ましくは複合体は、約４．０〜７．３、又は５．０〜約６．０のｐＨ範囲で形成される。一実施形態において、形成中のｐＨはｐＨ７．３以下に維持される。好ましい一実施形態において、複合体は約５．５のｐＨで形成される。好ましくは、複合体中のＡＣＰ又はＡＣＦＰは主として塩基形態である。工業規模で製造される場合、第一スズが会合した安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体は、約７．３を超え、好ましくは約９．０のｐＨを有し得るバルク溶液中で製造され得るが、複合体の形成における局所的なｐＨは、約７．３未満、好ましくは約４．０〜６．５、好ましくは約５．５である。
【００７７】
第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ、又は安定化ＡＣＰ若しくはＡＣＦＰが、商業規模より少ない量で実験室で製造される場合、溶液全体のｐＨを特定のｐＨに維持することができ、すなわちＣＰＰ−ＡＣＰがｐＨ５．５で調製される場合は、ＣＰＰ−ＡＣＰの形成中の溶液全体がｐＨ５．５に維持される。しかし、バルク溶液の一部のみが酸性ｐＨを有する必要があるのは、複合体が形成される場合であるので、商業的製造でのバルク溶液全体のｐＨを５．５まで低下させる必要もなく望ましくもない場合があり、バルク溶液はｐＨの局所的ゆらぎを有することがあり、実際に有する。ｐＨのゆらぎは、特に、ホスフェート化合物、たとえばリン酸二水素が加えられたときに生じるプロトン、及び酸性ホスフェートイオンがその塩基形態ＰＯ４３−に変換されるときに遊離するプロトンによって生じる。したがって、バルク溶液の全体のｐＨは７．３を超え、たとえば約ｐＨ９であってよいが、ＣＰＰ−ＡＣＰが形成されるときの局所的なｐＨはより低く、典型的には７．３未満又は６．５未満であり、好ましくは約４．０〜７．３であり、より好ましくは約５．５である。これらのゆらぎは、バルク溶液の規模のために局所化される。
【００７８】
本発明は、本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰの形成方法又はプロセスを提供し、方法は：
（ｉ）少なくとも１種類のホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．３以下に維持しながら、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、及び水酸化物イオンを含む溶液を混合するステップと；
（ｉｉｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む方法；
又は
（ｉ）ホスホペプチド安定化ＡＣＰの溶液を提供するステップと；
（ｉｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む方法である。
【００７９】
本発明は、第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＦＰの形成方法又はプロセスも提供し、方法は：
（ｉ）少なくとも１種類のホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．３以下に維持しながら、カルシウムイオン、ホスフェートイオン、水酸化物イオン、及びフッ化物イオンを含む溶液を混合するステップと；
（ｉｉｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む方法；
又は
（ｉ）ホスホペプチド安定化ＡＣＦＰの溶液を提供するステップと；
（ｉｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む方法である。
【００８０】
水酸化物イオン、ホスホペプチド溶液を実質的に一定のｐＨに維持するために溶液中に滴定することができる。カルシウムイオン及びホスフェートイオンは、一定速度で混合しながらホスホペプチド溶液中でのリン酸カルシウム沈殿物の形成が回避される速度で、ホスホペプチド溶液中に滴定することができる。
【００８１】
本発明は、本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰを形成するための方法又はプロセスも提供し：
（ｉ）少なくとも１つのホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．３以下に維持しながら、カルシウムイオン及びリン酸イオンを含む溶液を混合するステップと；
（ｉｉｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む；又は
（ｉｖ）ホスホペプチド安定化ＡＣＰの溶液を提供するステップと；
（ｖ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む方法である。
【００８２】
好ましくは、この方法又はプロセスは、塩基又は酸を加えることを含まない。たとえば、カルシウムイオン、リン酸イオン、又は第一スズ化合物を含む溶液に別個に水酸化物イオンが加えられることはない。
【００８３】
本発明は、本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＦＰを形成するための方法又はプロセスも提供し：
（ｉ）少なくとも１つのホスホペプチドを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．３以下に維持しながら、カルシウムイオン、リン酸イオン、及びフッ化物イオンを含む溶液を混合するステップと；
（ｖｉ）第一スズ化合物を混合するステップと
を含む、又は
（ｉｉｉ）ホスホペプチド安定化ＡＣＦＰの溶液を提供するステップと；
第一スズ化合物を混合するステップと
を含む方法である。
【００８４】
好ましくは、この方法又はプロセスは、塩基又は酸を加えることを含まない。たとえば、カルシウムイオン、リン酸イオン、フッ化物イオン、又は第一スズ化合物を含む溶液に別個に水酸化物イオンが加えられることはない。
【００８５】
本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰは、ｐＨを約７．３以下に維持しながら、ＣＰＰ−ＡＣＰ及び第一スズ化合物を水溶液中で混合するステップを含む方法によって製造することができる。
【００８６】
本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＦＰは、ｐＨを約７．３以下に維持しながら、ＣＰＰ−ＡＣＦＰと第一スズ化合物とを水溶液中で混合するステップによって製造することができる。
【００８７】
本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰは：
（ｉ）ＣＰＰ−ＡＣＰを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．３以下に維持しながら第一スズ化合物を混合するステップと
を含む方法によって製造することができる。
【００８８】
本発明の第一スズ安定化ＡＣＦＰは：
（ｉ）ＣＰＰ−ＡＣＦＰを含む溶液を得るステップと；
（ｉｉ）ｐＨを約７．３以下に維持しながら第一スズ化合物を混合するステップと
を含む方法によって製造することができる。
【００８９】
好ましくは、第一スズ化合物はフッ化第一スズである。任意選択により、第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又は第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＦＰの製造方法は、ステップ（ｉｉ）でフッ化ナトリウムを混合するステップをさらに含む。
【００９０】
必要な場合は、ｐＨはＨＣｌなどの酸を用いて維持することができる。
【００９１】
好ましくは、ＣＰＰ−ＡＣＰ又はＣＰＰ−ＡＣＦＰを含む溶液は、ＣＰＰ−ＡＣＰ又はＣＰＰ−ＡＣＦＰを蒸留水又は脱イオン水に加えることによって調製される。２％以上、好ましくは５％のＣＰＰ−ＡＣＰ又はＣＰＰ−ＡＣＦＰを含む溶液が使用される場合、この方法又はプロセス中に塩基又は酸を加える必要はない。
【００９２】
本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体は、安定化ＰＰ非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体をフッ化第一スズと混合することによって形成することができる。
【００９３】
第一スズが会合したＰＰ安定化非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）及び／又は非晶質フッ化リン酸カルシウム（ＡＣＦＰ）複合体を製造するための本明細書に記載のいずれかの方法においては、ホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ、好ましくはＣＰＰ−ＡＣＰ又はＡＣＦＰの量は２％以上又は５％以上であってよく、第一スズ化合物、好ましくはＳｎＦ２の量は５００ｐｐｍ以上のＦであってよい。
【００９４】
本明細書に記載の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体は、Ｃｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，１３，７９３−８００の図２に示される「閉じた」（ｃｌｏｓｅｄ）複合体の形態であってよい。
【００９５】
第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体を含む組成物は、少なくとも同重量のリン酸カルシウムをさらに含むことができる。好ましくはリン酸カルシウムはＣａＨＰＯ４である。好ましくは、リン酸カルシウム（たとえばＣａＨＰＯ４）をＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体と乾式ブレンドする。好ましい一実施形態において、ＰＰ−ＡＣＰ及び／又はＰＰ−ＡＣＦＰ複合体：リン酸カルシウムの比は約１：１〜５０であり、より好ましくは約１：１〜２５、より好ましくは約１：５〜１５である。一実施形態において、ＰＰ−ＡＣＰ及び／又はＰＰ−ＡＣＦＰ複合体：リン酸カルシウムの比は約１：１０である。
【００９６】
好ましくは、乾式ブレンドのためのリン酸カルシウムの形態は、限定するものではないがＣａＨＰＯ４、Ｃａ２ＨＰＯ４、及び乳酸カルシウムなどの任意の可溶性リン酸カルシウムである。
【００９７】
本明細書に記載の組成物は、遊離のフッ化物イオンをさらに含むことができる。フッ化物イオンは、あらゆる好適な供給源に由来してよい。フッ化物イオン源としては、遊離のフッ化物イオン又はフッ化物塩を挙げることができる。フッ化物イオン源の例としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、ケイフッ化ナトリウム、及びアミンフッ化物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは溶液（典型的には水溶液）中、又は懸濁液中に供給することができる。
【００９８】
フッ化物イオンは好ましくは１ｐｐｍを超える量で組成物中に存在する。より好ましくは、その量は３ｐｐｍを超える。別の一実施形態において、好ましくは１０ｐｐｍを超える。後述の典型的な実施形態においては、その量は１００ｐｐｍ〜５，０００ｐｐｍ、好ましくは、４００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍ、好ましくは１０００〜３００ｐｐｍとなりうる。フッ化物含有量は典型的には、当技術分野において一般に使用される方法で口腔用組成物中のｐｐｍとして測定される。フッ化物が安定化ＡＣＰを有する供給源から得られる場合、ｐｐｍは、典型的には生物学的に利用可能なフッ化物の溶液又は懸濁液であるその供給源中のフッ化物濃度を意味する。
【００９９】
本発明の説明の文脈における「ホスホペプチド」は、少なくとも１つのアミノ酸がリン酸化されているアミノ酸配列を意味する。好ましくは、ホスホペプチドは、１つ以上のアミノ酸配列−Ａ−Ｂ−Ｃ−を含み、式中、Ａはホスホアミノ残基であり、Ｂはホスホアミノ残基を含めた任意のアミノアシル残基であり、Ｃはグルタミル残基、アスパルチル残基、又はホスホアミノ残基から選択される。任意のホスホアミノ残基は、独立して、ホスホセリル残基であってよい。Ｂは望ましくは、側鎖が比較的大きくなく疎水性でもない残基である。これは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、又はＬｙｓであってよい。
【０１００】
別の一実施形態において、配列中のホスホアミノ酸の少なくとも２つが好ましくは隣接する。好ましくは、ホスホペプチドは、配列Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅを含み、式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは独立して、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ホスホヒスチジン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの少なくとも２つ、好ましくは３つはホスホアミノ酸である。好ましい一実施形態において、ホスホアミノ酸残基はホスホセリンであり、最も好ましくは３つの隣接するホスホセリン残基である。Ｄ及びＥが、独立してグルタミン酸又はアスパラギン酸であることも好ましい。
【０１０１】
一実施形態において、ＡＣＰ又はＡＣＦＰは、無傷のカゼイン又はカゼインのフラグメントの形態であるカゼインホスホペプチド（ＣＰＰ）によって安定化され、形成される複合体は、好ましくは、式［ＣＰＰ（ＡＣＰ）８］ｎ又は［（ＣＰＰ）（ＡＣＦＰ）８］ｎで表され、式中のｎは１以上であり、たとえば６である。形成される複合体は、コロイド状複合体であってよく、そのコア粒子は凝集し、水中で懸濁して大型（たとえば１００ｎｍ）のコロイド粒子を形成する。したがって、ＰＰはカゼインタンパク質又はホスホペプチドであってよい。
【０１０２】
ＰＰは、あらゆる供給源から得られてよく、全長カゼインポリペプチドを含めたより大きなポリペプチドの状況で存在することができるし、カゼイン、若しくはホスフィチン（ｐｈｏｓｐｈｉｔｉｎ）などの別のホスホアミノ酸に富むタンパク質のトリプシン消化若しくはその他の酵素消化若しくは化学的消化によって、又は化学合成若しくは組替え合成によって単離されてよく、但し、前述の配列−Ａ−Ｂ−Ｃ−又はＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅを含むことが条件である。このコア配列を隣に有する配列は、あらゆる配列であってよい。しかし、αｓ１（５９−７９）、β（１−２５）、αｓ２（４６−７０）、及びαｓ２（１−２１）中の隣接配列が好ましい。隣接配列は、任意選択により、１つ以上の残基の欠失、付加、又は保存的置換によって改変されてよい。隣接領域のアミノ酸組成及び配列は重要ではない。
【０１０３】
保存的置換の例を以下の表１に示す。
【０１０４】
【表１】
2020514351.tif 000002
【０１０５】
隣接配列は、非天然アミノ酸の残基を含むこともできる。遺伝暗号によってコードされない一般的に遭遇するアミノ酸としては以下のものが挙げられる：
Ｇｌｕ及びＡｓｐの場合の２−アミノアジピン酸（Ａａｄ）；
Ｇｌｕ及びＡｓｐの場合の２−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）；
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、及び別の脂肪族アミノ酸の場合の２−アミノ酪（Ａｂｕ）酸；
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、及び別の脂肪族アミノ酸の場合の２−アミノヘプタン酸（Ａｈｅ）；
Ｇｌｙの場合の２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）；
Ｖａｌ及びＬｅｕ及びＩｌｅの場合のシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）；
Ａｒｇ及びＬｙｓの場合のホモアルギニン（Ｈａｒ）；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓの場合の２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）；
Ｇｌｙ、Ｐｒｏ，及びＡｌａの場合のＮ−エチルグリシン（ＥｔＧｌｙ）；
Ａｓｎ、及びＧｌｎの場合のＮ−エチルアスパリギン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｓｐａｒｉｇｉｎｅ）（ＥｔＡｓｎ）；
Ｌｙｓの場合のヒドロキシルリシン（Ｈｙｌ）；
Ｌｙｓの場合のアロヒドロキシルリシン（ＡＨｙｌ）；
Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、及びＴｈｒの場合の３−（及び４）ヒドロキシプロリン（３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ）；
Ｉｌｅ、Ｌｅｕ，及びＶａｌの場合のアロイソロイシン（Ａｌｌｅ）；
Ａｌａの場合のρ−アミジノフェニルアラニン；
Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａの場合のＮ−メチルグリシン（ＭｅＧｌｙ、サルコシン）。
Ｉｌｅの場合のＮ−メチルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）；
Ｍｅｔ及び別の脂肪族アミノ酸の場合のノルバリン（Ｎｖａ）；
Ｍｅｔ及び別の脂肪族アミノ酸の場合のノルロイシン（Ｎｌｅ）；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓの場合のオルニチン（Ｏｒｎ）；
Ｔｈｒ、Ａｓｎ及びＧｌｎの場合のシトルリン（Ｃｉｔ）及びメチオニンスルホキシド（ＭＳＯ）；
Ｐｈｅの場合のＮ−メチルフェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、トリメチルフェニルアラニン、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）フェニルアラニン、トリフロウリルフェニルアラニン（ｔｒｉｆｌｏｕｒｙｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）。
【０１０６】
一実施形態において、ＰＰは、αｓ１（５９−７９）［１］、β（１−２５）［２］、αｓ２（４６−７０）［３］及びαｓ２（１−２１）［４］からなる群から選択される１種類以上のポリペプチドである：
［１］Ｇｌｎ５９−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ７９    αｓ１（５９−７９）
［２］Ａｒｇ１−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ２５    β（１−２５）
［３］Ａｓｎ４６−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ７０    αｓ２（４６−７０）
［４］Ｌｙｓ１−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ２１    αｓ２（１−２１）。
【０１０７】
本発明の別の一実施形態において、第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又は第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＦＰ複合体は、象牙質知覚過敏の予防及び／又は治療を促進するための練り歯磨き、マウスウォッシュ、又は口用配合物などの口腔用組成物中に混入される。露出した象牙細管を塞ぐのに又は露出した象牙細管の上に層を形成するのに十分な量の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰを含む口腔用組成物。第一スズが会合した安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体は、組成物の０．０１〜５０重量％、好ましくは１．０〜５０重量％、好ましくは組成物の１．０〜３０重量％、好ましくは１．０〜２０重量％、好ましくは１．０〜１０重量％、好ましくは２〜１０重量％を構成することができる。特に好ましい一実施形態において、本発明の口腔用組成物は、約２％の安定化ＡＣＰ若しくはＡＣＦＰ複合体、又はそれら両方の混合物を含有する。
【０１０８】
本発明の複合体を含有する本発明の口腔用組成物は、練り歯磨き、歯磨き粉、及び液体歯磨きなどの歯磨き剤、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、バーニッシュ、歯科用セメント、トローチ、チューインガム、歯科用軟膏、歯肉マッサージクリーム、うがい用錠剤、乳製品、及びヨーグルトを含むその他の食品などの口に使用可能な種々の形態で調製し使用することができる。本発明による口腔用組成物は、個別の口腔用組成物の種類及び形態によって、さらなる周知の成分を含むことができる。練り歯磨き、歯磨き粉及び液体歯磨き、マウスウォッシュ、マウスリンス、及びマウススプレーなどの本発明の特定の組成物は、比較的低い粘度を有する。
【０１０９】
口腔に露出した歯根表面の破壊されたセメント質などの敏感な歯の部位に局所的に塗布するための歯磨き剤又はペーストは、柔らかい塗布具を用いて塗布されるものであってよい。このような歯磨き剤又はペーストは、従来の研磨剤、起泡剤、及び着香料を含んでもよいし、含まなくてもよい。
【０１１０】
本発明の特定の好ましい形態において、口腔用組成物は、マウスウォッシュ、リンス、又はスプレーなどの実質的に液体の性質であってよい。このような調製物においては、ビヒクルは、典型的には、後述のような湿潤剤を望ましくは含む水−アルコール混合物である。一般に、水対アルコールの重量比は約１：１〜約２０：１の範囲内である。この種類の調製物中の水−アルコール混合物の総量は、典型的には調製物の約７０〜約９９．９重量％の範囲内である。アルコールは典型的にはエタノール又はイソプロパノールである。エタノールが好ましい。
【０１１１】
本発明の別の望ましい形態においては、組成物は、歯磨き粉、デンタルタブレット、又は練り歯磨き（歯磨きクリーム）、又はゲル歯磨き剤などの実質的に固体又はペースト状の性質であってよい。このような固体又はペースト状の口腔用調製物のビヒクルは、一般に、歯科的に許容される研磨材料を含有する。研磨材料の例は、水不溶性メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、リン酸三カルシウム、二水和リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム、オルトリン酸マグネシウム、リン酸三マグネシウム、炭酸カルシウム、アルミナ水和物、焼成アルミナ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、シリカ、ベントナイト、及びそれらの混合物である。別の好適な研磨材料としては、メラミン−ホルムアルデヒド、フェノールホルムアルデヒド、及び尿素−ホルムアルデヒドなどの粒子状熱硬化性樹脂、並びに架橋ポリエポキシド及びポリエステルが挙げられる。好ましい研磨材料としては、粒度が最大約５ミクロンであり、平均粒度が最大約１．１ミクロンであり、表面積が最大約５０，０００ｃｍ２／ｇである結晶シリカ、シリカゲル又はコロイダルシリカ、並びに複合非晶質アルカリ金属アルミノケイ酸塩が挙げられる。
【０１１２】
視覚的に透明のゲルが使用される場合、ＳＹＬＯＩＤの商標でＳｙｌｏｉｄ  ７２及びＳｙｌｏｉｄ  ７４として、又はＳＡＮＴＯＣＥＬの商標でＳａｎｔｏｃｅｌ  １００として販売されるものなどのコロイダルシリカの研磨剤、アルカリ金属アルミノケイ酸塩複合材料が、歯磨き剤中に一般に使用されるゲル化剤−液体（水及び／又は湿潤剤を含む）系の屈折率に近い屈折率を有するので、特に有用である。
【０１１３】
いわゆる「水不溶性」研磨材料の多くはアニオン性であり、少量の可溶性材料も含む。たとえば、不溶性メタリン酸ナトリウムは、たとえばＴｈｏｒｐｅ’ｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ９，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．５１０−５１１に示されるようなあらゆる好適な方法で形成することができる。Ｍａｄｒｅｌｌ塩及びＫｕｒｒｏｌ塩として知られる不溶性メタリン酸ナトリウムの形態は、好適な材料のさらなる例となる。これらのメタリン酸塩は、水に対する溶解性がごくわずかであり、したがって一般に不溶性メタリン酸塩（ＩＭＰ）と呼ばれる。これらの中には、不純物として少量の可溶性ホスフェート材料が存在し、通常は最大４重量％などの数パーセントで存在する。希望するなら、可溶性ホスフェート材料（不溶性メタリン酸塩の場合には可溶性トリメタリン酸ナトリウムを含むと考えられる）の量は、水で洗浄することによって減少させたり除去したりすることができる。不溶性アルカリ金属メタリン酸塩は、典型的には、１％以下の材料が３７ミクロンを超えるような粒度の粉末形態で使用される。
【０１１４】
一般に研磨材料は、固体又はペースト状の組成物中に約１０％〜約９９％の重量濃度で存在する。好ましくは、練り歯磨き中に約１０％〜約７５％の量で存在し、歯磨き粉中に約７０％〜約９９％の量で存在する。練り歯磨き中、研磨材料がケイ質である場合、その研磨材料は一般に約１０〜３０重量％の量で存在する。別の研磨材料は典型的には約３０〜７５重量％の量で存在する。
【０１１５】
練り歯磨き中、液体ビヒクルは、典型的には調製物の約１０重量％〜約８０重量％の範囲の量の水及び湿潤剤を含むことができる。グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、及びポリプロピレングリコールが好適な湿潤剤／担体の例である。水、グリセリン、及びソルビトールの液体混合物も好都合となる。屈折率が重要な問題となる透明ゲルでは、約２．５〜３０％ｗ／ｗの水、０〜約７０％ｗ／ｗのグリセリン、及び約２０〜８０％ｗ／ｗのソルビトールが好ましくは使用される。
【０１１６】
練り歯磨き、クリーム、及びゲルは、典型的には、天然又は合成の増粘剤又はゲル化剤を約０．１〜約１０、好ましくは約０．５〜約５％ｗ／ｗの比率で含有する。好適な増粘剤は、合成ヘクトライトであり、たとえばＬａｐｏｒｔｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄより販売されるＬａｐｏｎｉｔｅ（たとえばＣＰ、ＳＰ  ２００２、Ｄ）として入手可能な合成コロイド状マグネシウムアルカリ金属ケイ酸塩複合クレイである。Ｌａｐｏｎｉｔｅ  Ｄは、おおよその重量基準で５８．００％のＳｉＯ２、２５．４０％のＭｇＯ、３．０５％のＮａ２Ｏ、０．９８％のＬｉ２Ｏ、及びある程度の水、及び微量の金属である。この真比重は２．５３であり、８％の水分において１．０ｇ／ｍｌの見掛けのかさ密度を有する。
【０１１７】
別の好適な増粘剤としては、アイルランドゴケ、イオタカラギーナン、トラガカントゴム、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（たとえばＮａｔｒｏｓｏｌとして入手可能）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微粉砕Ｓｙｌｏｉｄ（たとえば２４４）などのコロイダルシリカが挙げられる。保湿性ポリオール、たとえばプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びヘキシレングリコール、セロソルブ、たとえばメチルセロソルブ及びエチルセロソルブ、直鎖中に少なくとも約１２個の炭素を含有する植物油及び蝋、たとえばオリーブ油、ヒマシ油、及びペテロラタム、並びにエステル、たとえば酢酸アミル、酢酸エチル、及び安息香酸ベンジルなどの可溶化剤も含むことができる。
【０１１８】
従来通り、口腔用調製物は、通常、好適な表示付き包装材料で販売又はその他の方法で配布されることは理解されよう。したがって、マウスリンスの瓶は、実質的にそれがマウスリンス又はマウスウォッシュであることが記載され、その使用法が記載された表示を有し、練り歯磨き、クリーム、又はゲルは、通常、実質的にそれが練り歯磨き、ゲル又は歯磨きクリームであることが記載された表示を有する、典型的にはアルミニウム、ライニングされた鉛、若しくはプラスチックの折りたたみ可能なチューブ中、又はその他の内容物を計量供給するための圧搾式、圧送式、若しくは加圧式のディスペンサー中に存在する。
【０１１９】
予防作用を増加させ、口腔全体への有効物質の徹底的で完全な分散を促進し、本発明の組成物をより化粧品的に許容されるようにするために、有機界面活性物質を本発明の組成物中に使用することができる。有機界面活性材料は、好ましくはアニオン性、非イオン性、又は両性であり、好ましくは有効物質と相互作用しない。組成物に洗浄性及び発泡性を付与する洗浄材料を界面活性物質として使用することが好ましい。アニオン性界面活性剤の好適な例は、高級脂肪酸モノグリセリドモノサルフェートの水溶性塩、たとえば水素化ヤシ油脂肪酸の一硫酸化モノグリセリドのナトリウム塩、高級アルキルサルフェート、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールサルフェート、たとえばドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、高級アルキルスルホアセテート、１，２−ジヒドロキシプロパンスルホネートの高級脂肪酸エステル、並びに脂肪酸、アルキル基、又はアシル基中に１２〜１６個の炭素を有するものなどの低級脂肪族アミノカルボン酸化合物の実質的に飽和した高級脂肪族アシルアミドなどである。最後に記載のアミドの例は、Ｎ−ラウロイルサルコシン、並びにＮ−ラウロイル、Ｎ−ミリストイル、又はＮ−パルミトイルサルコシンのナトリウム塩、カリウム塩、及びエタノールアミン塩であり、これらはセッケン及び類似の高級脂肪酸材料を実質的に有するべきではない。本発明の口腔用組成物中でのこれらのサルコナイト（ｓａｒｃｏｎｉｔｅ）化合物の使用は、酸溶液に対する歯のエナメル質の溶解性をある程度低下させることに加えて炭水化物を分解するために、これらの材料が口腔内の酸形成の阻害において長期間顕著な効果を示すので、特に好都合である。使用に好適な水溶性非イオン性界面活性剤の例は、エチレンオキシドと、エチレンオキシドに対して反応性であり長い疎水性鎖（たとえば約１２〜２０個の炭素原子の脂肪族鎖）を有する種々の反応性水素含有化合物との縮合生成物であり、これらの縮合生成物（「エトキサマー」（ｅｔｈｏｘａｍｅｒｓ））は親水性ポリオキシエチレン部分を含有し、たとえば、ポリ（エチレンオキシド）と、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アミド、多価アルコール（たとえばソルビタンモノステアレート）、及びポリプロピレンオキシド（たとえばＰｌｕｒｏｎｉｃ材料）との縮合生成物である。
【０１２０】
界面活性剤は、典型的には約０．１〜５重量％の量で存在する。界面活性剤は、本発明の有効物質の溶解を促進し、それによって必要な可溶化湿潤剤の量を減少させることができることに注目すべきである。
【０１２１】
ホワイトニング剤、保存剤、シリコーン類、クロロフィル化合物、及び／又はアンモニア化材料、たとえば尿素、リン酸二アンモニウム、及びそれらの混合物などの種々の他の材料を本発明の口腔用調製物中に混入することができる。これらの補助剤が存在する場合は、望ましい性質及び特性に実質的に悪影響を与えない量で調製物中に混入される。
【０１２２】
任意の好適な着香又は甘味材料を使用することもできる。好適な着香成分の例は、香味油、たとえばスペアミント油、ペパーミント油、ウインターグリーン油、サッサフラス油、丁子油、セージ油、ユーカリ油、マヨラナ油、桂皮油、レモン油、及びオレンジ油、並びにサリチル酸メチルである。好適な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、シクラミン酸ナトリウム、ペリラルチン、ＡＭＰ（アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル）、サッカリンなどが挙げられる。好適には、着香剤及び甘味剤は、それぞれ又は合わせたものが、調製物の約０．１％〜５％超を構成しうる。
【０１２３】
本発明の組成物は、たとえば温かいガムベース中で撹拌することによって、又はガムベースの外面にコーティングすることによって、ロゼンジ中、又はチューインガム若しくは他の製品中に混入することもでき、ガムベースの例は、ジェルトン、ゴムラテックス、ビニライト樹脂などであり、望ましくは従来の可塑剤又は軟化剤、糖又は別の甘味料、又はグルコース、ソルビトールなどを有する。本発明の組成物は、各相が異なる時間にわたって成分を放出することができる二重相組成物であってよい。たとえば、使用中、二重相組成物は、第１の相から第一スズが会合した安定化ＡＣＰ及び／又は第一スズが会合した安定化ＡＣＦＰ、好ましくはＣＰＰ−ＡＣＰ／ＳｎＦ２及び／又はＣＰＰ−ＡＣＦＰ／ＳｎＦ２を、第２の相から溶液のｐＨの上昇又は維持が可能な化合物を放出するよりも、速い速度で放出することができる。好ましくは、二重相組成物は二重相チューインガムである。
【０１２４】
別の組成物は、ホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰと第一スズ化合物とを提供する組成物であって、口腔などのその場で、本発明の第一スズが会合したホスホペプチド安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体を形成する組成物であってよい。代表的な組成物は、ペレット中に安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰを含有し、中央のガム中に第一スズ化合物を含有するチューインガムであってよい。
【０１２５】
本発明の組成物は、ゲル、液体、固体、粉末、クリーム、又はロゼンジの形態であってよい。治療用組成物は錠剤又はカプセルの形態であってもよい。一実施形態において、本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体は、そのような組成物の実質的に唯一の有効成分である。たとえば、水、グリセロール、本発明の複合体、Ｄ−ソルビトール、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、プロピレングリコール、二酸化チタン、キシリトール、リン酸、グアーガム、酸化亜鉛、サッカリンナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、酸化マグネシウム、ｐヒドロキシ安息香酸ブチル、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを含有するクリーム配合物を使用することができる。
【０１２６】
本発明は、提供された前述の配合物とともに、象牙質知覚過敏の治療又は予防使用にするためのその使用説明書をさらに含む。
【０１２７】
別の一実施形態において、本明細書に記載の本発明の組成物は、リン酸緩衝液及び／又はカルシウムキレーターを含まない。たとえば、本明細書に記載のいずれかの歯磨き剤は、リン酸緩衝液及び／又はカルシウムキレーターを含まなくてよい。
【０１２８】
本発明の一実施形態においては、象牙質知覚過敏の治療又は予防のための組成物であって、本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体を含み、リン酸緩衝液及び／又はカルシウムキレーターは含まない、組成物が提供される。
【０１２９】
別の一実施形態において、本明細書に記載の本発明の組成物は、粘度調節剤を含まない、又は０．５〜５０％の粘度調節剤を含まない。
【０１３０】
別の一実施形態において、本明細書に記載の本発明の組成物は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含まない、又は０．７〜１．０のエステル化度を有する０．０１〜１０％のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含まない。
【０１３１】
一実施形態において、組成物の有効成分は、本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体から本質的になる。
【０１３２】
さらなる一態様において、象牙質知覚過敏のそれぞれの１つ以上の治療方法又は予防方法であって、組成物第一スズが会合したＰＰ安定ＡＣＰ及び／又はＡＣＦＰ複合体を、被験者の歯に投与するステップを含む方法が提供される。複合体の局所投与が好ましい。この方法は、好ましくは、前述の配合物中の複合体の投与を含む。
【０１３３】
さらなる一態様においては、本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体の、歯の知覚過敏の治療及び／又は予防のための組成物の製造における使用が提供される。
【０１３４】
さらなる一態様においては、本発明の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体の、表面下の歯の表面の石灰化のための組成物の製造における使用が提供される。
【０１３５】
本発明のさらなる一態様によると、（ａ）第一スズが会合したＰＰ安定ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体とを含む組成物が加えられた歯科修復材料を含む歯科修復用組成物が提供される。歯科修復材料の基材は、グラスアイオノマーセメント、複合材料、又は適合性であるあらゆる他の修復材料であってよい。グラスアイオノマーセメントが好ましい。歯科修復材料中に含まれる第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体の量は０．０１〜８０重量％が好ましく、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％である。上記物質を含有する本発明の歯科修復材料は、歯科診療に適切な種々の形態で調製し使用することができる。この実施形態による歯科修復材料は、個別の歯科修復材料の種類及び形態により、別のイオン、たとえば抗菌イオンのＺｎ２＋、Ａｇ＋など、又は別の追加の成分をさらに含むことができる。好ましくは、この実施形態による歯科修復材料のｐＨは２〜１０の間、より好ましくは５〜９の間、さらにより好ましくは５〜７の間である。好ましくは、第一スズが会合した安定化ＡＣＰ又はＡＣＦＰ複合体を含有する歯科修復材料のｐＨは約２〜１０の範囲内、より好ましくは約５〜９の範囲内、さらにより好ましくは約５〜７の範囲内である。
【０１３６】
本明細書は、特に人間に対する用途に言及しているが、本発明は獣医学的目的にも有用であることは明らかに理解されよう。したがってすべての態様において、本発明は、ウシ、ヒツジ、ウマ、及び家禽などの家畜、ネコ及びイヌなどのコンパニオンアニマル、並びに動物園の動物に有用である。
【０１３７】
石灰化組成物の一例は、（比率が小さくなる順序で）以下のものを含む：
水
グリセロール
ＣＰＰ−ＡＣＰ／ＳｎＦ２
Ｄ−ソルビトール
二酸化ケイ素
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）
プロピレングリコール
二酸化チタン
キシリトール
リン酸
グアーガム
酸化亜鉛
サッカリンナトリウム
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
酸化マグネシウム
ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル
【０１３８】
これより以下の非限定的な実施例を参照しながら、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０１３９】
実施例１
カゼインホスホペプチド−非晶質リン酸カルシウム（ＣＰＰ−ＡＣＰ）を、商標名Ｒｅｃａｌｄｅｎｔ（商標）でＣａｄｂｕｒｙ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓ  Ｐｔｅ  Ｌｔｄより入手した。以下の第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ複合体のそれぞれを製造するために、ＣＰＰ−ＡＣＰ及びＳｎＦ２を用いて溶液を調製した：
−０．４％のＣＰＰ−ＡＣＰ＋ＳｎＦ２としての２２０ｐｐｍのＦ（Ｓｎ：ＣＰＰのモル比８．６：１）；
−２％のＣＰＰ−ＡＣＰ＋ＳｎＦ２としての５００ｐｐｍのＦ（Ｓｎ：ＣＰＰのモル比４：１）；及び
−５％のＣＰＰ−ＡＣＰ＋ＳｎＦ２としての５００ｐｐｍのＦ（Ｓｎ：ＣＰＰのモル比１．６：１）。
【０１４０】
特に、ＣＰＰ−ＡＣＰ／ＳｎＦ２複合体は、最初にＣＰＰ−ＡＣＰを蒸留／脱イオン水に加え、次にＳｎＦ２（固体又は濃厚溶液）をゆっくり加えることによって調製した。ｐＨ調整が必要な場合は、ｐＨを４．０〜７．３の間に維持するために１ＭのＨＣｌ又は１ＭのＮａＯＨを加えることによって調整した。ｐＨが７．３を超えないようにした。５％のＣＰＰ−ＡＣＰが使用される場合は、ｐＨ調整は不要であった。加えた酸／塩基の総体積は、ＣＰＰ−ＡＣＰ／ＳｎＦ２溶液の体積の１％未満であった。最終溶液は、第一スズが会合したＰＰ安定化ＡＣＰ複合体を含んだ。
【０１４１】
実施例２
以下は、ＣＰＰ安定化ＡＣＰ／ＳｎＦ２溶液のイオン分析のためのプロトコルである。全体（強く結合及び緩く結合）及び緩く結合した試料を以下のように調製した：
全体（強く及び緩く結合）：実施例３に示す２）〜４）いずれかの処理溶液の溶液１ｍｌを採取し、１９ｍｌの１ＭのＨＮＯ３中に入れ、一定低速で２４時間回転混合（２０ｒｐｍ）しながら室温でインキュベートした。この混合物を約１０００ｇにおいて室温で１５分間遠心分離する。上澄みのカルシウム、第一スズ、ホスフェート、及びフッ化物を分析する。
【０１４２】
緩く結合：直前の「合計」分析と同じ溶液の試料を採取し、１０００ＭＷＣＯフィルターを有するセントリコン中に入れ、約３０００ｇにおいて、好ましくは室温で１時間遠心分離して、原子吸光分光測光法（ＡＡＳ）及びイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）による分析に十分な濾液（平衡に影響を与えないため全試料の＜１０％）を得た。次に、緩く結合したイオンを得るために、濾液の測定を行う。
【０１４３】
溶液中の全体及び緩く結合したカルシウム、第一スズ、ホスフェート、及びフッ化物は、イオンクロマトグラフィー（フッ化物及びホスフェートの場合）及び原子吸光分析（カルシウム及び第一スズの場合）によって求める。
【０１４４】
ＣＰＰに強く結合した（コロイド状保持液）イオンは、（前述の説明のように）全体及び緩く結合の間の差から計算する。
【０１４５】
実施例３
１．６のＳｎ／ＣＰＰのモル比におけるＳｎＦ２／ＣＰＰ−ＡＣＰによる象牙質上のナノフィラメント網目構造の自己組織化は、開存性の象牙質細管の閉鎖において優れており、したがって象牙質知覚過敏の軽減において優れている。
【０１４６】
歯の知覚過敏の流体力学理論は、象牙質細管を通過する流体移動を制限することによって、知覚過敏を臨床的に軽減できることを示している。ここで本発明者は、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を用いて、１．６のＳｎ（ＩＩ）／ＣＰＰのモル比においてＣＰＰ−ＡＣＰ及びＳｎＦ２を併用することによる、表面象牙質の細管の閉鎖に対する相乗効果を示している。
【０１４７】
抜歯したヒトの第三大臼歯を切断して、厚さ約１ｍｍの歯冠のディスクを作製した。これらのディスクを耐酸性マニキュア液で覆い、中央の象牙質の窓を露出させ、次に１５％のＥＤＴＡ中に２分間浸漬して、スミア層を除去した。ディスクを４つの群の１つに無作為に割り当て、２０分間の以下の治療を行った：
１）再蒸留水（ＤＤＷ）治療；
２）０．４％のＣＰＰ−ＡＣＰ＋ＳｎＦ２としての２２０ｐｐｍのＦ（Ｓｎ：ＣＰＰのモル比８．６：１）；
３）２％のＣＰＰ−ＡＣＰ＋ＳｎＦ２としての５００ｐｐｍのＦ（Ｓｎ：ＣＰＰのモル比４：１）；及び
４）５％のＣＰＰ−ＡＣＰ＋ＳｎＦ２としての５００ｐｐｍのＦ（Ｓｎ：ＣＰＰのモル比１．６：１）。
【０１４８】
次にこれらのディスクを乾燥させ、ＳＥＭ下の検査のため金をスパッタリングした。
【０１４９】
図２〜６中のＳＥＭ画像から、治療２〜４を行った象牙質のすべては、種々の程度で表面沈殿及び象牙質細管の閉鎖を示したことが分かる。ネガティブコントロールのＤＤＷ治療は、開存性（開放された）細管を有する平滑な象牙質表面を示した（図１）。５００ｐｐｍのＦのＳｎＦ２及び５％のＣＰＰ−ＡＣＰ溶液（Ｓｎ／ＣＰＰのモル比１．６）の組合せは、象牙質表面と相互作用することで、細管を塞ぎ象牙質表面にわたってナノフィラメントの自己組織化網目構造を示す表面被覆の独自のパターンが得られた（図２〜４）。これらのナノフィラメントは、ナノフィラメント形成によって表面にカルシウムイオン、リン酸イオン、及びフッ化物イオンの積み荷を下ろした、Ｓｎが架橋したＣＰＰであると考えられる。Ｓｎ／ＣＰＰのモルレーション（ｍｏｌａｒ  ｒａｔｉｏｎ）が１．６の溶液のみが、ＣＰＰに対してＳｎ（ＩＩ）が１モル以上だが４モル未満であるモル比が架橋ナノフィラメントの形成、及び象牙質知覚過敏の大きな軽減に重要であることを示す架橋ナノフィラメントが得られた。Ｓｎ：ＣＰＰのモル比が８．６：１である溶液を用いた露出した象牙質の治療では、象牙細管が部分的に閉鎖される結果が得られるだけであった（図６）。同様に、Ｓｎ：ＣＰＰのモル比が４：１である溶液を用いた露出した象牙質の治療によって、部分的な閉鎖が得られた（図５）。
【０１５０】
本明細書において開示され規定される本発明は、本文又は図面に記載される、又はそれらより明らかとなる個別の特徴の２つ以上のすべての別の組合せまで拡張されると理解されたい。これらすべての異なる組合せは、本発明の種々の別の態様を構成する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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