(57)【要約】  乳癌を包含する固形腫瘍の有病率に鑑みて、新たな有効な化学療法処置の必要がある。その必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＮＢＣが：基底細胞様１（ＢＬ１）サブタイプから選択され；および／または
ＴＮＢＣがＢＲＣＡ−１野生型である、
その必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＴＮＢＣサブタイプがＢＬ１である、請求項１に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＴＮＢＣサブタイプがＢＲＣＡ−１野生型である、請求項１または２に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＴＮＢＣが再燃性および／または不応性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が１つ以上のさらなる薬剤（単数または複数）との組み合わせで用いられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
さらなる薬剤（単数または複数）がＰＡＲＰ阻害剤を含む、請求項５に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブである、請求項６に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
さらなる薬剤（単数または複数）がＤＮＡ修復阻害剤を含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
さらなる薬剤（単数または複数）がＤＤＲ阻害剤を含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
チノスタムスチンおよびさらなる薬剤（単数または複数）が同時的に、順次に、または別々に投与される、請求項５〜９のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、０．３ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２患者体表面積、または６０から１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積、または８０から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、２８日の処置サイクルの第１、８、および１５日にまたは２８日の処置サイクルの第１および１５日に、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、６０分の輸液時間；または４５分の輸液時間；または３０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、２８日の処置サイクルの第１および１５日に、６０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に静脈投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
患者がチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩および放射線療法によって処置される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
前記放射線療法処置が、連続５〜１０日間の１から５Ｇｙ、好ましくは連続５〜１０日間の２Ｇｙのドーズで、その必要がある患者に与えられる、請求項１５に記載のＴＮＢＣの処置への使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩とＤＮＡ修復阻害剤またはＤＤＲ阻害剤から選択されるさらなる薬剤（単数または複数）とを含む組み合わせ。
【請求項１８】
式Ｉの化合物およびさらなる薬剤（単数または複数）のモル比が：１：２０００から２０００：１；１：１００から１：２０００；１：５００から１：１０００；１：５００から１：９００から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
医薬的に許容される担体と請求項１７〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせとを含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＴＮＢＣを処置するための説明書と一緒になったチノスタムスチンもしくはその医薬的に許容される塩を含むキット、または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の組み合わせと任意に患者を処置するための説明書とを含むキット。
【請求項２１】
医薬としての使用のための、請求項１７〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせ、請求項１９に記載の組成物、または請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
その必要がある患者の癌、好ましくはＴＮＢＣの処置への使用のための、請求項１７〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせ、請求項１９に記載の組成物、または請求項２０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は最も生命を脅かす疾患の１つである。癌は、体の一部の細胞がコントロール不能な成長を経験する状態である。アメリカ癌協会からの最新のデータに従うと、２０１７年にはＵＳＡにおいて癌の１６９万の新たなケースがあるであろうということが見込まれる。癌は米国における死亡の二番目の最大の原因（心臓疾患のみに次ぐ二番目）であり、２０１７年には６０１，０００人超の生命を奪うであろう。事実、癌を発生する平均生涯リスクは米国人男性では４０．８％、米国人女性では３７．５％であるということが見込まれる。ゆえに、米国において、癌は重大な公衆衛生の負担をなしており、大きなコストにあたる。癌の型と癌を発生する集団の相対的割合とは遺伝的素因および食事などの多くの異なる因子に依存して変わるが、これらの数字は他所の世界中のほとんどの国において反映される。
【０００３】
数十年に渡って、外科手術、化学療法、および放射線は種々の癌について確立された処置であった。通常は、患者はそれらの疾患の型および程度に依存してこれらの処置の組み合わせを受ける。だが、外科処置（すなわち患部組織の除去）が不可能であるときには、化学療法が癌患者のための最も重要なオプションである。外科手術は、場合によっては、例えば乳部、結腸、および皮膚のある種の部位に位置する腫瘍を除去することに有効であるものの、それは、背骨などの他の部分に位置する腫瘍の処置にも、血液および造血組織（例えば骨髄）の癌を包含する播種性血液癌の処置にも用いられ得ない。かかる癌は多発性骨髄腫、リンパ腫、および白血病を包含する。放射線治療にはイオン化放射線に対する生体組織の暴露が関わり、暴露された細胞に死または損傷を引き起こす。放射線治療の副作用は急性かつ一時的であり得るが、他のものは不可逆的であり得る。化学療法には細胞複製または細胞代謝の遮断が関わる。これは最も多くの場合には乳、肺、および精巣癌の処置に用いられる。化学療法の無効の主な原因の１つは癌細胞による薬剤抵抗性の発生であり、疾患の再発またはさらには死に至り得る深刻な問題である。それゆえに、より有効な癌処置が必要とされている。
【０００４】
固形腫瘍は、嚢胞または液体部分を通常は含有しない組織の異常な集塊である。固形腫瘍は良性（癌ではない）または悪性（癌）であり得る。異なる型の固形腫瘍はそれらを形成する細胞の型から名付けられる。固形腫瘍の例は癌腫および肉腫である。世界中で生起する４つの最も普通の癌は、全て固形腫瘍、つまり肺、乳、腸、および前立腺癌である。これらの４つの固形腫瘍癌は世界中で診断される全ての癌の大体１０分の４を占める。
【０００５】
国立癌研究所に従うと、２０１７年のＵＳにおいては、乳癌（女性のみ）の２５２，１７０の新たなケースとそれが原因の４０，６１０人の死とが見込まれた。
【０００６】
乳癌はＵＳ女性の最も普通の非皮膚系の癌であり、２０１６年には６１，０００ケースのインサイチュ疾患および２４６，６６０ケースの浸潤性疾患が見込まれる。それゆえに、乳癌と診断される６人の女性のうち１人よりも少数が疾患で死ぬ。比較して、２０１７年には、約７１，２８０人の米国人女性が肺癌で死ぬということが見込まれる。男性は乳癌のケースおよび乳癌死の１％を占める。
【０００７】
乳癌は癌の１つの形態ではなく、癌の多くの異なるサブタイプからなる。一般的に、乳癌のこれらのサブタイプは、３つの受容体：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）の存在（または欠如）に基づいて診断される。乳癌の大体１０〜２０％はエストロゲンおよびプロゲステロン（prosegrerone）受容体両方について試験陰性であり、ＨＥＲ２遺伝子増幅を有し、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）として公知である。ＴＮＢＣは他の型の乳癌よりも侵攻的である傾向があり、それは転移または再発することがより蓋然的である。
【０００８】
乳癌を包含する固形腫瘍の有病率に鑑みて、新たな有効な化学療法処置の必要がある。
【０００９】
特許文献１では、下の式Ｉの化合物が開示されている。これは、ＨＤＡＣによって制御される経路を強力に阻害するファースト・イン・クラスの二機能性アルキル化・ＨＤＡＣｉ融合分子である。
【化１】
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【００１０】
生物学的アッセイは、式Ｉの化合物がＨＤＡＣ酵素を強力に阻害するということを示した（９ｎＭというＨＤＡＣ１のＩＣ５０）。式Ｉの化合物はチノスタムスチンというＩＮＮを有し、当分野においてはＥＤＯ−Ｓ１０１としてもまた公知である。これはＡＫ−ＤＡＣ（ファースト・イン・クラスのアルキル化デアセチラーゼ分子）であり、これは、前臨床研究においては、同時に癌細胞内のＤＮＡ鎖へのアクセスを改善すること、それらを切断すること、および損傷修復をブロックすることが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０８５３７７号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の態様では、その必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が提供され；
ＴＮＢＣは基底細胞様１（ＢＬ１）サブタイプから選択され；および／または
ＴＮＢＣはＢＲＣＡ−１野生型である。
【００１３】
驚くべきことに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩はＴＮＢＣの処置に特に有効であるということが見出され、活性データはこの化合物に対する強い感受性を示した。それゆえに、ＴＮＢＣの新たな有効な処置の必要は本発明によって満たされる。
【００１４】
本発明のさらなる態様においては、その必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の処置への単剤療法としての使用のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が提供される。任意に：
ＴＮＢＣは：基底細胞様１（ＢＬ１）サブタイプから選択され；および／または
ＴＮＢＣはＢＲＣＡ−１野生型である。
【００１５】
本発明のさらなる態様においては、その必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の処置のための医薬の製造のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の使用が提供され：
ＴＮＢＣは：基底細胞様１（ＢＬ１）サブタイプから選択され；および／または
ＴＮＢＣはＢＲＣＡ−１野生型である。
【００１６】
本発明のさらなる態様においては、その必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の処置のための医薬の製造のための、単剤療法としてのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。任意に：
ＴＮＢＣは：基底細胞様１（ＢＬ１）サブタイプから選択され；および／または
ＴＮＢＣはＢＲＣＡ−１野生型である。
【００１７】
本発明のさらなる態様においては、その必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を処置する方法が提供され、有効量のチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み：
ＴＮＢＣは：基底細胞様１（ＢＬ１）サブタイプから選択され；および／または
ＴＮＢＣはＢＲＣＡ−１野生型である。
【００１８】
本発明のさらなる態様においては、その必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を処置する方法が提供され、有効量のチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を単剤療法として前記患者に投与することを含む。任意に：
ＴＮＢＣは：基底細胞様１（ＢＬ１）サブタイプから選択され；および／または
ＴＮＢＣはＢＲＣＡ−１野生型である。
【００１９】
本発明のさらなる態様においては、その必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を処置するための説明書と一緒になったチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を含むキットが提供され：
ＴＮＢＣは：基底細胞様１（ＢＬ１）サブタイプから選択され；および／または
ＴＮＢＣはＢＲＣＡ−１野生型である。
【００２０】
本発明のさらなる態様においては、単剤療法としてその必要がある患者のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を処置するための説明書と一緒になったチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を含むキットが提供される。任意に：
ＴＮＢＣは：基底細胞様１（ＢＬ１）サブタイプから選択され；および／または
ＴＮＢＣはＢＲＣＡ−１野生型である。
【００２１】
さらなる態様において、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、１つ以上のさらなる薬剤（単数または複数）との組み合わせで投与され得る。さらなる薬剤（単数または複数）はＤＮＡ修復阻害剤であり得る。さらなる薬剤（単数または複数）はＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）阻害剤であり得る。さらなる薬剤はＰＡＲＰ阻害剤であり得る。ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブであり得る。
【００２２】
さらなる薬剤はカルボプラチンであり得る。
【００２３】
組み合わせで用いられるときに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数または複数）は同時的に、順次に、または別々に投与され得る。ある実施形態において、薬剤は同時的に投与される。さらなる実施形態において、薬剤は順次に投与される。その上のさらなる実施形態において、薬剤は別々に投与される。
【００２４】
さらなる態様においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩とＤＮＡ修復阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはオラパリブから選択されるさらなる薬剤（単数または複数）とを含む組み合わせが提供される。
【００２５】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩とＤＮＡ修復阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはオラパリブから選択されるさらなる薬剤（単数または複数）との組み合わせは、ＴＮＢＣなどの癌の処置に特に有効であることが発見された。そのため、それらは癌のより有効な処置を発見するという問題に対処するための取り組みにおいて高度に有望である。
【００２６】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数または複数）は、同時的に、順次に、または別々に投与され得る。ある実施形態において、薬剤は同時的に投与される。さらなる実施形態において、薬剤は順次に投与される。その上のさらなる実施形態において、薬剤は別々に投与される。
【００２７】
さらなる態様においては、医薬的に許容される担体と本発明に従う組み合わせとを含む医薬組成物が提供される。
【００２８】
さらなる態様においては、本発明に従う組み合わせと任意に患者を処置するための説明書とを含むキットが提供される。
【００２９】
さらなる態様においては、医薬としての使用のための本発明に従う組み合わせが提供される。
【００３０】
さらなる態様においては、癌の処置への使用のための本発明に従う組み合わせが提供される。
【００３１】
さらなる態様においては、癌の処置のための医薬の製造のための、本発明に従う組み合わせの使用が提供される。
【００３２】
さらなる態様においては、その必要がある患者の癌を処置する方法が提供され、本発明に従う組み合わせを投与することを含む。
【００３３】
次の特徴は本発明の全ての態様に該当する。
癌はＴＮＢＣであり得る。
ＴＮＢＣサブタイプはＢＬ１であり得る。
ＴＮＢＣサブタイプはＢＲＣＡ−１野生型であり得る。
ＴＮＢＣは再燃性および／または不応性であり得る。
ＴＮＢＣはプラチナ抵抗性であり得る。
ＴＮＢＣはＢＲＣＡ−１野生型であり得る。
癌は再燃性および／または不応性であり得る。
癌は限局性であり得る。
癌は転移性であり得る。
癌は進行してい得る。
癌は少なくとも１ラインの標準治療の後に進行してい得る。
１つ以上のさらなる薬剤（単数または複数）は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩との組み合わせで投与され得る。
組み合わせは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数または複数）であり得る。
さらなる薬剤はカルボプラチンであり得る。
さらなる薬剤（単数または複数）はＤＮＡ修復阻害剤であり得る。
さらなる薬剤（単数または複数）はＤＤＲ阻害剤であり得る。
さらなる薬剤（単数または複数）はＰＡＲＰ阻害剤であり得る。
ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブであり得る。
さらなる薬剤はカルボプラチンおよびＰＡＲＰ阻害剤であり得る。
ＤＮＡ修復阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、オラパリブはカルボプラチンと組み合わせられ得る。
さらなる薬剤はカルボプラチンおよびオラパリブであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１ａ】図１ａは、処置を始める前の４８ｈ後のＨＣＣ１１４３ｐ１３スフェロイドを示している。
【図１ｂ】図１ｂは、単独のならびにカルボプラチンおよび／またはオラパリブとの組み合わせのＥＤＯ−Ｓ１０１について、４８ｈおよび７２ｈ後の、ＨＣＣ１１４３ｐ１３スフェロイドモデルの残存細胞生存能（％溶媒コントロール）を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本願においてはいくつもの一般的な用語および言い回しが用いられ、これらは次の通り解釈されるべきである。
【００３６】
式Ｉの化合物はチノスタムスチンというＩＮＮを有し、当分野においてはＥＤＯ−Ｓ１０１としてもまた公知である。ＩＵＰＡＣ名称は７−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドである。
【化２】
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【００３７】
「患者」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ、および同類）、および非哺乳動物（例えば鳥および同類）を包含する。
【００３８】
「医薬的に許容される塩」は、上で定義されている通り、医薬的に許容されかつ所望の薬理学的活性を持っている本発明の化合物の塩を意味する。かかる塩は、無機酸によってまたは有機酸によって形成される酸付加塩を包含する。医薬的に許容される塩は塩基付加塩をもまた包含し、これらは、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することが能うときに形成され得る。一般的には、例えば、かかる塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論量の適宜の塩基または酸と水中もしくは有機溶媒中または２つの混合物中で反応させることによって調製される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。酸付加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの鉱酸付加塩、ならびに例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、トシル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸（naphthalenesulphonae）、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸付加塩を包含する。アルカリ付加塩の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、およびアンモニウム塩などの無機塩、ならびに例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩を包含する。
【００３９】
本発明において、チノスタムスチンの医薬的に許容される塩は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、マンデル酸、サリチル酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、または酢酸塩であり得る。
【００４０】
驚くべきことに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は驚くべき有効性を固形腫瘍に示すということが発見された。特に、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩はＴＮＢＣの処置に有用であるということが発見された。
【００４１】
乳癌は癌の１つの形態ではなく、癌の多くの異なるサブタイプである。一般的に、乳癌のこれらのサブタイプは、３つの受容体：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）の存在（または欠如）に基づいて診断される。乳癌の大体１０〜２０％はエストロゲンおよびプロゲステロン受容体両方について試験陰性であり、ＨＥＲ２遺伝子増幅を有し、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）として公知である。
【００４２】
これらの受容体の非存在は、癌が、タモキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾールおよびフルベストラントを包含するホルモン療法に応答することが非蓋然的であるということを意味する）。トリプルネガティブ乳癌は、ＨＥＲ２を標的化する医薬、例えばトラスツズマブまたはラパチニブに応答することもまた非蓋然的である。
【００４３】
トリプルネガティブ乳癌は、他の型の乳癌よりも侵攻的である傾向もまたあり、転移または再発することがより蓋然的である。トリプルネガティブ乳癌では、５年生存率もまたより低い傾向がある。例えば、乳癌の全てのステージの５０，０００人超の女性の２００７年の研究は、他の型の乳癌の女性の９３％に対して、トリプルネガティブ乳癌の女性の７７％が少なくとも５年生存するということを発見した。２００７年に発表された１，６００人超の女性の別の研究は、トリプルネガティブ乳癌の女性は死のより高いリスクを診断の５年以内に有するが、その期間後には有さないということを発見した。
【００４４】
トリプルネガティブ乳癌は他の型の乳癌よりも高グレードである傾向があり、多くの場合に、それらの外見および成長パターンからグレード３のスコアである。
【００４５】
トリプルネガティブ乳癌は不均一な疾患にあたり、遺伝子発現分析は別個のサブタイプを同定しており、それぞれ独特の生物学を呈する：基底細胞様（基底細胞様１（ＢＬ１）および基底細胞様２（ＢＬ２）サブグループを包含する）、間葉系（Ｍ）、および管腔細胞型アンドロゲン受容体（ＬＡＲ）サブタイプ（レーマン（Lehmann）ら，トリプルネガティブ乳癌分子サブタイプの改良点：ネオアジュバント化学療法選択における意義（Refinement of Triple-Negative Breast Cancer Molecular Subtypes: Implications for Neoadjuvant Chemotherapy Selection）；ＰＬＯＳ１；２０１６年，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１５７３６８）。
【００４６】
ＢＬ１サブタイプは、細胞増殖およびＤＮＡ損傷応答に関わる遺伝子の高いレベルを発現する。ＢＬ１サブタイプにつながる細胞株は、ＨＣＣ１１４３（ＢＲＣＡ−１野生型）およびＨＣＣ１９３７（ＢＲＣＡ−１陰性）を包含する。
【００４７】
ＴＮＢＣの有病率および現行の治療に対する抵抗性に鑑みて、新たな有効な化学療法処置の必要がある。
【００４８】
驚くべきことに、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩はＴＮＢＣ基底細胞様１（ＢＬ１）サブグループの処置に有効であるということが示された。さらに、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩はＢＲＣＡ−１野生型乳癌の処置に有効であるということが示された。
【００４９】
チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩は、単剤療法としてＴＮＢＣの処置に有効であることもまた初めて示された。
【００５０】
患者に投与されるチノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩の治療上有効な量は、いずれかの医学的処置に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、処置される対象に本発明に従う治療効果を授ける量である。治療効果は客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指摘を与えるか、それを感ずる）であり得る。本発明に従うチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が０．３ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２患者体表面積または６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量範囲で包含されるものであると思われる。好ましい実施形態において、用量範囲は８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積である。
【００５１】
いずれかの具体的な患者についての特定の治療上有効なドーズレベルは、障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排泄速度；処置の継続時間；使用される特定の化合物と組み合わせでまたは同時的に用いられる薬剤；ならびに医学分野において周知の同類の因子を包含する種々の因子に依存するであろう。
【００５２】
「転移性癌」。癌は体内に広がる能力を有する。癌細胞は近傍の正常組織に移動することによって局所的に広がり得る。癌は近傍のリンパ節、組織、または器官まで領域的にもまた広がり得る。ゆえに、癌は体の遠隔の一部まで広がり得る。これが起こるときには、これは転移性癌（ステージＩＶ癌としてもまた公知）と呼ばれ、癌細胞が体の他の一部に広がるプロセスは転移と呼ばれる。それゆえに、転移においては、癌細胞はそれらが最初に形成されたところ（原発癌）から抜け出し、血液またはリンパ系を通って進み、体の他の一部において新たな腫瘍（転移性腫瘍）を形成する。
【００５３】
転移性癌細胞は、癌が発見される場所の細胞ではなく原発癌のもののような特徴を有する。これは医師が癌が転移性であるかどうかを見分けることを可能にする。転移性癌は原発癌と同じ名称を与えられる。例えば、肺まで広がった乳癌は肺癌ではなく転移性乳癌と呼ばれる。これは肺癌としてではなくステージＩＶ乳癌として処置される。
【００５４】
転移性ＴＮＢＣは、体の新たな位置に転移したトリプルネガティブ乳癌を言う。癌はステージＩＶのＴＮＢＣとして処置される。
【００５５】
「進行した癌」は、治癒可能ではないが処置には応答する癌である。それは寿命を延ばすので、疾患を指向した治療はなお非常に重要である。末期癌では、治療は疾患の進行性が原因で生存をあまり延ばし得ず、緩和ケアが主な処置オプションである。
【００５６】
本発明に従う「単剤療法」は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が単剤として単独で投与されるということを意味する。すなわち、それはさらなる薬剤（単数または複数）との組み合わせでは投与されない。かかる薬剤の例は、プロテアソーム阻害剤、グルココルチコイド、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤を包含する（が、これらに限定されない）。しかしながら、チノスタムスチン単剤療法は放射線療法を包含し得る。
【００５７】
「ＤＮＡ修復阻害剤」および「ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）阻害剤」は細胞修復／応答経路を標的化し、癌治療の有望な治療手段である。例はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤のクラスであり、オラパリブを包含する。
【００５８】
本発明の実施形態において、チノスタムスチンはさらなる薬剤（単数または複数）との組み合わせで投与される。これらの薬剤はＤＮＡ修復阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、オラパリブ、および／またはカルボプラチンを包含し得る。実施形態において、組み合わせはプロテアソーム阻害剤、グルココルチコイド、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤を除外し得る。
【００５９】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の投与形態の好適な例は、限定なしに、経口、外用、非経口、舌下、直腸、膣内、眼内、および鼻腔内を包含する。非経口投与は、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を包含する。好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、非経口的に、最も好ましくは静脈投与される。
【００６０】
「ＢＲＣＡ−１野生型」。ＢＲＣＡ−１は１７番染色体上に発見される遺伝子である。ＢＲＣＡ−１は腫瘍抑制蛋白質を産生するヒト遺伝子である。これらの蛋白質は、損傷したＤＮＡを修復することを助け、ゆえに、各細胞の遺伝子材料の安定性を保証することに役割を演ずる。これらの遺伝子のどれかが変異または異常化しており、そのため、その蛋白質産物が正しく作られないかまたは機能しないときには、ＤＮＡ損傷は適切に修復され得ない。結果として、細胞は癌に至り得る追加の遺伝子異常を発生することがより蓋然的である。ＢＲＣＡ−１の特定の遺伝した変異はとりわけ女性の乳および卵巣癌のリスクを増大させるが、それらはいくつかの追加の型の癌の増大したリスクともまた結びつけられている。ＢＲＣＡ−１の遺伝した変異を有する人々は、これらの変異を有さない人々よりも若年で乳および卵巣癌を発生する傾向がある。
【００６１】
有害なＢＲＣＡ−１変異は個人の母親または父親から遺伝し得る。遺伝子の変異を保有する親の各子供は、変異が遺伝する５０％の確率（または２分の１の確率）を有する。ＢＲＣＡ−１の変異の効果は、個人の遺伝子の第２のコピーが正常であるときでさえも見られる。
【００６２】
対照的に、変異していないＢＲＣＡ−１遺伝子を有する個人は、「野生型の」すなわち変異していない遺伝子を有する。ＢＲＣＡ−１野生型は、変異していないＢＲＣＡ−１遺伝子を有する患者を意味する。
【００６３】
乳癌を発生する女性の生涯リスクは、彼女にＢＲＣＡ−１の有害な変異が遺伝している場合には多大に増大する。一般集団の女性の約１２％はそれらの一生のいつかに乳癌を発生するであろう。対照的に、最近の大型研究は、有害なＢＲＣＡ−１変異が遺伝している女性の約７２％が８０の年齢までに乳癌を発生するということを見込んでいる。一般集団からの女性のように、有害なＢＲＣＡ−１変異のものは、乳癌診断後の数年で反対側の（対側）乳房に新たな原発癌を発生する高いリスクをもまた有する。最初の乳癌診断の２０年後までに、有害なＢＲＣＡ−１変異が遺伝している女性の約４０％がそれらの別の乳房に癌を発生するということが見込まれている。そのため、変異したＢＲＣＡ−１遺伝子を有する患者は、癌になる増大したリスクを保有する。
【００６４】
同時に、ＢＲＣＡ−１遺伝子上の変異の存在はＢＲＣＡ−１変異体腫瘍のＤＮＡ修復経路を限定し、プラチナ剤のようなＤＮＡ損傷薬剤を包含するある種の治療に対してこれらの腫瘍をより敏感にする。それゆえに、ＢＲＣＡ−１野生型である患者はより悪い予後およびアウトカムを有し得る。
【００６５】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、その必要がある患者への０．３ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される。
【００６６】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、その必要がある患者への６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される。
【００６７】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、その必要がある患者への８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、その必要がある患者に静脈投与される。
【００６８】
本発明の実施形態においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、好ましくは、２８日の処置サイクルの第１、８、および１５日にまたは２８日の処置サイクルの第１および１５日に、その必要がある患者に投与され得るということが発見された。
【００６９】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、２８日の処置サイクルの第１および１５日に投与される。
【００７０】
本発明の実施形態においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、好ましくは６０分の輸液時間；または４５分の輸液時間；または３０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に投与され得るということが発見された。
【００７１】
好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は６０分の輸液時間に渡って投与される。
【００７２】
好ましい実施形態においては、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩は、８０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の用量レベルで、２８日の処置サイクルの第１および１５日に、６０分の輸液時間に渡って、その必要がある患者に投与される。
【００７３】
本発明の実施形態においては、説明書と一緒になったチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬を含むキットが提供される。
【００７４】
説明書は、処置されようとする固形腫瘍の状態；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排泄速度；処置の継続時間；使用される特定の化合物と組み合わせでまたは同時的に用いられる薬剤；ならびに医学分野において周知の同類の因子などの変数に従って、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを指導し得る。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態において、前記処置の必要がある患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による固形腫瘍（単数または複数）の処置と共に（それに先行して、その間に、またはその後にを包含する）、放射線療法を与えられる。本発明の実施形態において、患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩および放射線療法によって処置される。好ましくは、患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による処置に先行して放射線療法処置を与えられる。放射線療法は、連続５〜１０日間の１から５Ｇｙ、好ましくは連続５〜１０日間の２Ｇｙのドーズで与えられ得る。
【００７６】
本発明のさらなる実施形態において、前記処置の必要がある患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による固形腫瘍の処置に先行してまたはその後に、放射線療法を与えられる。好ましくは、患者は、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩による処置に先行して、放射線療法処置を与えられる。放射線療法は、連続５〜１０日間の１から５Ｇｙ、好ましくは連続５〜１０日間の２Ｇｙのドーズで与えられ得る。
【００７７】
経口投与を意図されるときに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、固体または液体形態であり得る。ここで、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態は、本明細書において固体または液体どちらかとして見なされる形態のうちに包含される。
【００７８】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、製薬分野において周知の方法論を用いて投与のために調製され得る。好適な医薬製剤および担体の例はＥ．Ｗ．マーチン（Martin）による「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に記載されている。
【００７９】
経口投与のための固体組成物としては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸薬、カプセル、チューインガム、ウェハース、または同類の形態に製剤され得る。かかる固体組成物は典型的には１つ以上の不活性な希釈剤または担体を含有する。糖、ポリアルコール、可溶性ポリマー、塩、および脂質などの、担体または希釈剤として普通に用いられるいずれかの不活性な賦形剤は本発明の組成物に用いられ得る。使用され得る糖およびポリアルコールは、限定なしに、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを包含する。ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、およびデキストランは、使用され得る可溶性ポリマーの例示である。有用な塩は、限定なしに、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、および塩化カルシウムを包含する。使用され得る脂質は、限定なしに、脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質、およびリン脂質を包含する。
【００８０】
加えて、次の１つ以上が存在し得る：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、またはゼラチン；賦形剤、例えばデンプン、ラクトース、またはデキストリン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、および同類；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン；香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー；および着色料。
【００８１】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物がカプセル（例えばゼラチンカプセル）の形態であるときには、それは上の型の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール、シクロデキストリン、または脂肪油を含有し得る。
【００８２】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルション、または懸濁液の形態であり得る。液体は経口投与にとってまたは注射による送達にとって有用であり得る。経口投与を意図されるときには、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物は、甘味料、保存料、色素／着色料、およびフレーバーエンハンサーの１つ以上を含み得る。注射による投与のためのチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩の組成物では、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤、および等張化剤の１つ以上もまた包含され得る。
【００８３】
好ましい投与経路は非経口投与であり、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈、皮下、鼻腔内、硬膜外、鼻腔内、脳内、心室内、髄腔内、膣内、または経皮を包含するが、これらに限定されない。好ましい投与モードは医者の裁量に任され、部分的には、医学的状態の部位（例えば癌の部位）に依存するであろう。より好ましい実施形態においては、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は静脈投与される。
【００８４】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬の液体形態は、溶液、懸濁液、または他の同類の形態であり得、次の１つ以上をもまた包含し得る：無菌の希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば合成モノもしくはジグリセリド（digylceride）、ポリエチレングリコール、グリセリン、または他の溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；および張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口の組み合わせまたは組成物は、ガラス、プラスチック、または他の材料から作られたアンプル、ディスポーザブルシリンジ、またはマルチドーズバイアル中に封入され得る。生理食塩水は好ましいアジュバントである。
【００８５】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩あるいはそれを含む医薬は、いずれかの便利な経路によって、例えば輸液またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜層からの吸収によって、好ましくはボーラスによって投与され得る。
【００８６】
チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物の例は国際公開第２０１３／０４０２８６号に開示されている。
【００８７】
本発明は、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩およびＤＮＡ修復阻害剤の組み合わせを包摂する。
【００８８】
本発明は、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩およびＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）阻害剤の組み合わせを包摂する。
【００８９】
本発明は、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩およびＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせを包摂する。
【００９０】
ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブであり得る。
【００９１】
本発明は、チノスタムスチンまたは医薬的に許容される塩およびカルボプラチンの組み合わせを包摂する。さらに、カルボプラチンはＤＮＡ修復阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはオラパリブと併せて投与され得る。
【００９２】
本発明の組み合わせの１つの実施形態において、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数または複数）は、同時的、順次、または別々の投与のために適合させられる。好ましくは、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩およびさらなる薬剤（単数または複数）は同時的の投与のために適合させられる。
【００９３】
本発明の組み合わせにおけるさらなる薬剤対チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩のモル比は、典型的には１：２０００から２０００：１である。好ましくは、前記組み合わせにおけるカルボプラチン対チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩のモル比は１：２０００から１：１００であり、より好ましくは、前記組み合わせにおけるカルボプラチン対チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩のモル比は１：１０００から１：５００であり、最も好ましくは、それは１：９００から１：５００、例えば１：９００、１：８００、１：７００、１：６００、または１：５００である。
【００９４】
さらなる薬剤はＤＮＡ修復阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、オラパリブ、またはカルボプラチンであり得る。
【００９５】
驚くべきことに、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩とさらなる薬剤とを含む組み合わせは相乗的な組み合わせであるということが発見された。換言すると、組み合わせの力価はＣａｌｃｕｓｙｎソフトウェア（ｂｉｏｓｏｆｔ，ファーガソン，ＭＯ，ＵＳＡ）によって測定された。これはチョウ・タレイ法（チョウ（Chou）ら，アドバンシズ・イン・エンザイム・レギュレーション（Advances in Enzyme Regulation），第２２巻，ｐ．２７−５５（１９８４年））に基づき、これは次の解釈によって併用係数（ＣＩ）を計算する：
ＣＩ１＞１：アンタゴニスト効果、ＣＩ＝１：相加的効果、およびＣＩ＜１：相乗的効果。
【００９６】
本発明は次の限定しない例の考慮によってさらに理解され得る。
【実施例】
【００９７】
次の実施例では、チノスタムスチンはＥＤＯ−Ｓ１０１と言われる。
【００９８】
ＥＤＯ−Ｓ１０１は国際公開第２０１０／０８５３７７号の実施例６に記載されている通り調製され得る。
【００９９】
実施例１  −  トリプルネガティブ乳癌スフェロイドモデルにおけるＥＤＯ−Ｓ１０１の活性
材料および方法
スフェロイドモデルを用いて、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）細胞株において単独および組み合わせのＥＤＯ−Ｓ１０１の活性を評価した。
【０１００】
ＥＤＯ−Ｓ１０１およびコントロール化合物
・  ＥＤＯ−Ｓ１０１はＥＤＯムンディファーマによって提供され、国際公開第２０１０／０８５３７７号の実施例６に記載されている通り合成された。
・  カルボプラチンはシグマから購入した。
・  パクリタキセルはシグマから購入した。
・  オラパリブはシグマから購入した。
【０１０１】
試験系
多細胞スフェロイドを形成するＳｐｈｅｒｏｔｅｃｈのＴＮＢＣ細胞株を表１に示されている細胞株から調製した。
【０１０２】
【表１】
2020523354.tif 000005
【０１０３】
個々の患者のインフォームドコンセントが与えられた後に、新鮮な原発トリプルネガティブ乳癌サンプルを得た。患者は、臨床診断後に、化学療法開始に先立ってリクルートした。
【０１０４】
ヘテロな腫瘍スフェロイドを個々の原発乳癌組織から調製した。酵素カクテル（ロシュ，ペンツベルク，ドイツ）を用いて腫瘍サンプルを機械的および酵素的に消化し、トリパンブルー排除試験を用いて細胞生存能を決定し、改変リキッドオーバーレイ法を用いて５０，０００の細胞密度でスフェロイドを播種した。標準的な条件における細胞培養による４８ｈ後に、処置を始める前に、上首尾なスフェロイド形成が写真によって記録された。
【０１０５】
単独のならびにカルボプラチンおよび／またはＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組み合わせのＥＤＯ−Ｓ１０１（５μＭ、１０μＭ）によって、異なる時期（４８、７２ｈ）に渡って、スフェロイドを処置した（表２）。溶媒コントロールおよび無処置（培地）コントロールを同じ培養条件において用いた。全ての薬剤の処置有効性を標準的なＡＴＰアッセイによって分析した。
【０１０６】
【表２】
2020523354.tif 000006
【０１０７】
実験の結果は下の表３ａおよび３ｂに示されている。結果はＡＴＰアッセイの結果に基づく処置あたり６回の繰り返しの平均である。
【０１０８】
【表３】
2020523354.tif 000007
【０１０９】
【表４】
2020523354.tif 000008
【０１１０】
図１ａは、播種の４８ｈ後の、および処置を始める前のＨＣＣ１１４３ｐ１３スフェロイドを示している。図１ｂは、単独のならびにカルボプラチンおよび／またはオラパリブとの組み合わせのＥＤＯ−Ｓ１０１による処置後の、４８ｈおよび７２ｈ後の、ＨＣＣ１１４３ｐ１３スフェロイドモデルの残存細胞生存能（％溶媒コントロール）を示している。ＨＣＣ１１４３細胞はＢＬ１トリプルネガティブ乳癌サブタイプからである。
【０１１１】
８５〜１１８％の範囲であるコントロール薬剤のいずれか（カルボプラチン、パクリタキセル、オラパリブ、またはそれらの組み合わせ）と比較して、４８ｈ後に、ＥＤＯ−Ｓ１０１単独による処置（５μｍおよび１０μｍ）は細胞生存能の最も向上した縮減を実証した（それぞれ８６％および５７％の残存細胞生存能）。１０μｍのＥＤＯ−Ｓ１０１による処置では、ＨＣＣ１１４３細胞に対する細胞生存能活性の著しい縮減が判明した。細胞生存能の最も著しい縮減（５３％の残存細胞生存能）は、ＥＤＯ−Ｓ１０１（５μｍ）＋Ｏｌａによって処置されたスフェロイドで観察された。
【０１１２】
負のコントロールと比較して、単剤療法としてのＥＤＯ−Ｓ１０１（５μＭおよび１０μＭ）による７２ｈ処置後には、スフェロイド細胞生存能に対する向上した活性（それぞれ８０％および７７％の残存細胞生存能）が観察された。加えて、ＥＤＯ−Ｓ１０１単剤療法はパクリタキセル、カルボプラチン、Ｃ＋Ｏｌａ、またはＰ＋Ｏｌａによる処置よりも有効であったが、Ｏｌａ単独よりも有効ではなかった（６２％の残存細胞生存能）。しかしながら、ＥＤＯ−Ｓ１０１（５μＭおよび１０μＭ）＋Ｏｌａ（それぞれ４５％および４８％の残存細胞生存能）は単剤療法としてのＯｌａよりも改善した有効性を実証し、ＥＤＯ−Ｓ１０１（５μＭおよび１０μＭ）＋Ｏｌａ＋Ｃも同様であった（それぞれ５８％および５２％の残存細胞生存能）。ゆえに、パクリタキセル、カルボプラチン、オラパリブ、またはそれらのいずれかの組み合わせに対して比較して、ＥＤＯ−Ｓ１０１はＨＣＣ１１４３細胞生存能に対する向上した有効性を実証した。
【０１１３】
図１ａおよび１ｂは、ＥＤＯ−Ｓ１０１単独がＴＮＢＣに対して活性を有するということを実証している。図は、ＥＤＯ−Ｓ１０１が他の癌薬剤との組み合わせでもまたＴＮＢＣに対して活性を実証するということをもまた実証している。実施例において、これは：
−  ＥＤＯ−Ｓ１０１プラスプラチナ剤シスプラチン；
−  ＥＤＯ−Ｓ１０１プラスＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ；
−  ＥＤＯ−Ｓ１０１プラスシスプラチンおよびオラパリブ、
との関係で示されている。
【０１１４】
ＥＤＯ−Ｓ１０１はＢＬ１サブタイプに活性を有することが示されている。
【０１１５】
さらに、細胞株ＨＣＣ１１４３から示されている通り、ＥＤＯ−Ｓ１０１はＢＲＣＡ−１野生型ＴＮＢＣに活性を有することが示されている。
【０１１６】
実施例３
進行した固形腫瘍の患者においてファースト・イン・クラスのアルキル化ヒストンデアセチラーゼ阻害（ＨＤＡＣｉ）融合分子のＥＤＯ−Ｓ１０１の安全性、薬物動態、および有効性を調査するためのフェーズ１／２研究
【０１１７】
目的
フェーズ１：少なくとも１ラインの標準治療の後に進行した固形腫瘍の患者において、単剤としてのＥＤＯ−Ｓ１０１の安全性、忍容性、最大忍容ドーズ（ＭＴＤ）、および推奨されるフェーズ２ドーズ（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
フェーズ２：選択された腫瘍型におけるＥＤＯ−Ｓ１０１の有効性を評価すること。
【０１１８】
【表５】
2020523354.tif 000009
研究の型：介入
研究の設計：介入モデル：単群割付
マスキング：オープンラベル
一次的な目的：処置
【０１１９】
一次的なアウトカム尺度：
フェーズ１：最大投与ドーズ（ＭＡＤ）までドーズ漸増：
−  最適輸液スケジュールにおける最大忍容ドーズを決定する。
フェーズ２：選択された固形腫瘍コホートにおける毒性および応答率の評価：
−  選ばれた固形腫瘍における推奨されるフェーズ２ドーズおよび最適輸液スケジュールを確認する。
−選択された固形腫瘍における客観的応答率および臨床ベネフィット率を決定する。
【０１２０】
二次的なアウトカム尺度：
フェーズ１：ＭＡＤまでドーズ漸増：
−  ＥＤＯ−Ｓ１０１の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を決定する
フェーズ２：選択された固形腫瘍コホートにおける毒性および応答率の評価：
−  ＥＤＯＳ１０１の選択されたスケジュールのＲＰ２Ｄの安全性および忍容性を評価すること。
−  最適輸液スケジュールでＲＰ２Ｄを受けた患者の進行が存在しない生存時間を決定すること。
−  選択された研究薬剤投与スケジュールでＲＰ２Ｄを受けた患者の全般的な生存を決定すること。
−  ＥＤＯ−Ｓ１０１のトラフＰＫプロファイルを確立すること。
【０１２１】
見込まれる登録：１５８
【０１２２】
フェーズ１：
スケジュールＡ：ＥＤＯ−Ｓ１０１，ＩＶ，６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２まで，各２８日サイクルの第１および１５日
スケジュールＢ：ＥＤＯ−Ｓ１０１，ＩＶ，６０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２まで，各２８日サイクルの第１、８、および１５日
【０１２３】
フェーズ２：
ＲＰ２Ｄおよび選択されたスケジュールを特定の型の固形腫瘍の患者でさらに調査する：再燃性／不応性ＳＣＬＣ、軟部組織肉腫、非Ｋｉｔ型ＧＩＳＴ、トリプルネガティブ乳、および卵巣癌。
【０１２４】
詳細な説明：
ＥＤＯ−Ｓ１０１｜実体，アルキル化剤、ベンダムスチンおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、ボリノスタットのファースト・イン・クラス融合分子。このフェーズ１／２研究では固形腫瘍の患者を登録する。このフェーズ１／２研究では種々の進行した固形腫瘍の患者を登録する。
【０１２５】
研究は２つのフェーズからなる：
フェーズ１：ＭＡＤまでドーズ漸増
フェーズ２：選択された固形腫瘍コホートにおける毒性および応答率の評価
【０１２６】
研究は単剤ＥＤＯＳ１０１のオープンラベルのフェーズ１／２試験として設計される。研究のフェーズ１部は、ＭＡＤまでのドーズ漸増の間の毒性を評価することによって２つの投与スケジュールのＭＴＤを定義するように設計される。研究のフェーズ２部は、固形腫瘍の型に依存して４または６ヶ月におけるＯＲＲおよびＣＢＲを評価するように設計される。
【０１２７】
適格性
研究にとって適格な年齢：１８歳以上（成人、高齢者）
研究にとって適格な性別：全て
健康なボランティアを受け入れ：しない
【０１２８】
基準
研究のフェーズ１およびフェーズ２部の選択基準：
１．  インフォームドコンセントに署名している。
２．  インフォームドコンセントに署名する際に患者≧１８才。
３．  進行したまたは転移性の固形腫瘍の診断。疾患は少なくとも１ラインの標準治療の後に進行しているべきである。
４．  ＣＮＳへの二次転移の患者はそれらがある種の基準を満たした場合には、適格である。
５．  評価可能な疾患；イメージングまたは情報腫瘍マーカーどちらかによって測定可能。
６．  少なくとも３週または５半減期の短い方の、先の癌治療の中断。
７．  米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦２。
８．  好中球≧１，５００μＬ。
９．  血小板≧１００，０００μＬ。
１０．  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）≦３正常上限（ＵＬＮ）。肝臓関与のケースでは、ＡＬＴ／ＡＳＴ≦５×ＵＬＮ。
１１．  公知のジルベール症候群が原因で高値でない限り、総ビリルビン≦１．５ｍｇ／ｄＬ。
１２．  クレアチニン≦１．５ＵＬＮ。
１３．  正常範囲内の血清中カリウム。
１４．  出産可能な（すなわち、閉経後または外科的に不妊ではない）女性である場合には、研究薬剤投与およびフォローアップ期間の間に、自発的に性交を控えるかまたは避妊の有効なバリアもしくは医学的方法を使用しなければならない。男性である場合には、不妊であるか、または研究処置および直近の処置後の少なくとも６ヶ月の間に、自発的に性交を控えるかもしくは避妊のバリア法を使用しなければならない。
【０１２９】
研究のフェーズ１およびフェーズ２部の除外基準：
１．  原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）癌の患者。
２．  男性ではＱＴｃインターバル＞４５０ｍｓｅｃ、女性では＞４７０ｍｓｅｃの患者。
３．  ＱＴ／ＱＴｃインターバルを延ばすことが公知の薬剤による処置中である患者。
４．  その適応症（癲癇、気分障害）のいずれかのバルプロ酸による処置中である患者は、除外されるか、または薬を用いることを止めなければならない。
５．  研究手続きへのアドヒアランスを妨げるいずれかの深刻な医学的状態。
６．  研究登録の直近３年以内に診断された固形腫瘍悪性物の先行する既往。適当に処置された皮膚の基底細胞癌腫、皮膚の扁平上皮癌腫、またはインサイチュ子宮頸癌、インサイチュ乳癌、インサイチュ前立腺癌を除外する（患者は登録に先行して２年に渡って活動性の疾患の証拠を示していてはならない）。
７．  妊娠中または授乳中の女性。
８．  ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）ステージＩＩＩ／ＩＶうっ血性心不全、適当にコントロールされていない不整脈、または他の大きな併存症［例えば、全身治療を要求する活動性感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既往、または活動性Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎］。
９．  研究薬剤の第１ドーズに先行して３０日または５半減期以内の他の調査薬剤の使用。患者がいずれかの関連毒性≧グレード１から回復している限り。
１０．  研究処置に先行して７日以内のステロイド処置。気管支拡張薬、外用ステロイド、または局所ステロイド注射の間欠使用を要求する患者は研究から除外しない。研究薬剤投与に７日先立って１０ｍｇ経口プレドニゾロンＰＯ，ＱＤ（または同等），毎日またはそれ未満に安定化した患者は許される。
【０１３０】
フェーズ２の腫瘍特異的な適格性基準
上に列記されているフェーズ１およびフェーズ２研究の一般的な選択／除外基準に加えて、フェーズ２患者はコホート特異的な選択／除外基準を満たさなければならない。
【０１３１】
コホート１患者集団：再燃性／不応性ＳＣＬＣ
１．  ＳＣＬＣの組織学的にまたは細胞学的に（cytological）確認された限局または進展疾患ステージ。疾患は先の処置の間に進行または後に再燃しているべきである。
２．  適当なドーズのプラチナ化合物を包含する少なくとも１ラインの先行する組み合わせ化学療法。かつ治療の間にまたは先の処置の後に進行していること。
３．  患者がいずれかの関連毒性から≦グレード１まで回復している限り、先行する処置から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過しているべきである。
４．  先行する放射線療法は許容される。ただし、患者はいずれかの放射線療法関連の急性毒性から回復している。
【０１３２】
コホート２患者集団：再燃性／不応性軟部組織肉腫または非Ｋｉｔ型ＧＩＳＴ
１．  外科手術または放射線療法による治癒的な処置の余地がない進行した、切除不可能な、または転移性の軟部組織肉腫の組織学的に確認された診断。軟骨肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、胎児型横紋筋肉腫、またはカポジ肉腫を除外する。
２．  少なくとも１つの先行するファーストラインの組み合わせ化学療法レジメン、または少なくとも２つのファーストラインの単剤レジメンを受けていなければならない。疾患進行が処置の６ヶ月以内にない限り、アジュバント化学療法はファーストラインとは見なされない。
３．  疾患は先の処置の間または後に進行／再燃していなければならない。患者がいずれかの関連毒性から≦グレード１に回復している限り、先行する化学療法から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過しているべきである。
４．  固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１，アイゼンハワー（Eisenhauer）ら，２００９年）によって定義される測定可能疾患の存在。
【０１３３】
コホート３患者集団：再燃性／不応性トリプルネガティブ乳癌
１．  組織学的にまたは細胞学的に確認された局所的な進行したまたは転移性のトリプルネガティブ転移性乳癌。
２．  少なくとも１ラインの化学療法を受けていなくてはならない。患者が先の治療の急性毒性から≦グレード１に回復している限り、先行する化学療法から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過している（relapse）べきである。
３．  先行する放射線療法は許容される。ただし、それはこの試験の始まりの前の４週以内に適用されており、患者はいずれかの放射線療法関連の急性毒性から回復している。
４．  疾患は先の処置の間または後に進行／再燃しているべきである。
５．  応答評価基準によって定義される測定可能疾患の存在。
【０１３４】
コホート４患者集団：再燃性／不応性卵巣癌
１．  組織学的にまたは細胞学的に確認された進行した卵巣癌：プラチナ治療に対して抵抗性または不応性である上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または輸卵管癌（境界卵巣癌を除外する）。
ａ．  プラチナ抵抗性卵巣癌は、一次プラチナ治療に応答し、それから６ヶ月以内に進行した疾患、または爾後のプラチナ治療の間にもしくはそれを完了した６ヶ月以内に進行した疾患として定義される。
ｂ．  一次プラチナ不応性疾患は、プラチナに基づくレジメンに応答しなかったか、またはファーストラインのプラチナに基づくレジメンを完了した３ヶ月以内に疾患再発を経験した疾患として定義される。
２．  疾患は先の処置の間または後に進行／再燃しているべきである。患者が先の治療の急性毒性から≦グレード１に回復している限り、先行する化学療法から、少なくとも３週または５半減期の短い方が経過しているべきである。
３．  固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１，アイゼンハワー（Eisenhauer）ら，２００９年）によって定義される測定可能疾患の存在。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【国際調査報告】
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