(57)【要約】  本開示は、医薬化合物を投与することによる疾患の処置方法を提供する。特に、本開示は、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することにより、記憶もしくは認知を改善するため、または記憶もしくは認知障害を処置するため、または疾患もしくは状態の認知症状を処置するための処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において記憶および／または認知を改善するために処置する方法であって、前記対象に治療有効量のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記処置が前記対象において認知を改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記処置が前記対象において記憶を改善する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記処置が認知障害を対象とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記処置が記憶障害を対象とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記処置が、加齢性認知機能障害、失認症、健忘症、健忘障害、筋萎縮性側索硬化症、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠陥／活動過多障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脳アミロイド血管症、認知機能不全、アルコールまたは薬物が原因の認知機能障害、せん妄、認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、アルコール性認知症、アルツハイマー病、大脳外傷に関連する認知症、クロイツフェルトヤコブ病および他のプリオン誘発性認知症、変性認知症、ハンチントン病、頭蓋内腫瘍に関連する認知症、レビー小体病、多発脳梗塞性認知症、パーキンソン病、パーキンソン病様ＡＬＳ認知症複合、ピック病、物質誘発性持続性認知症、血管性認知症、ドラベ症候群、頭部外傷、虚血、学習障害、学習機能障害、記憶機能障害、記憶喪失、精神遅滞、軽度認知機能障害、外傷性ストレス障害、プラダー・ウィリー症候群、進行性核上性麻痺、卒中、外傷性脳傷害、トリソミー（２１番染色体トリソミー（ダウン症候群）を含む）、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群からなる群から選択される状態を対象とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記処置が、認知および／または記憶機能に影響を与える障害を対象とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記認知および／または記憶機能に影響を与える障害が、不安障害、気分障害および精神病性障害から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、Ｔ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＴ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが小分子である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが抗体である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがｓｉＲＮＡである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＣａＶ３．１を選択的に標的とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＣａＶ３．２を選択的に標的とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＣａＶ３．３を選択的に標的とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
細胞の膜電位が約−６０ｍＶから約−３０ｍＶの範囲、例えば約−４０ｍＶであるとき、前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、前記細胞でＴ型カルシウムチャネルをアンタゴナイズする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、ミベフラジル、ＭＫ−８９９８、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リオシジン、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル、ピモジド、チオリダジン、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＬ−１１７７、アナンダミド、ピモジド、ペンフルリドール、クロピモジド、フルスピリレン、ハロペリドール、ドロペリドール、ベンペリドール、トリペリドール、メルペロン、レンペロン、アザペロン、ドンペリドン、アントラフェニン、アリピペラゾール、シプロフロキサシン、ダピプラゾール、ドロプロピジン、エトペリドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レボドロプロピジン、メピプラゾール、ナフトピジル、ネファゾドン、ニアプラジン、オキシペルチン、ポサコナゾール、トラゾドン、ウラピジル、ベスナリノン、マニジピン、ニルバジピン、ベニジピン、エホニジピン、フルナリジン、アナンダミド、ロメリジン、ゾニサミド、Ｕ−９２０３２、テトラロール、ミベフラジル、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＡ−Ａ２、ＴＴＡ−Ａ８、ＴＴＡ−Ｐ１、４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン（ＴＴＡ−Ｐ２）、ＴＴＡ−Ｑ３、ＴＴＡ−Ｑ６、ＭＫ−５３９５、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８、Ｚ９４１、Ｚ９４４、フェンスクシミド、メスクシミド、デスメチルメトスクシミド、エホニジピン、トリメタジオン、ジメタジオン、ＡＢＴ−６３９、ＴＴＬ−１１７７、ＫＹＳＯ５０４４、ニッケルおよびクルトキシン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＴＴＡ−Ａ２である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが実質的に血液脳関門を通過する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象に更なる治療薬を投与することを更に含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記更なる治療薬が更なるＴ型カルシウムチャネル阻害剤である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年４月２６日出願の米国仮出願第６２／４９０，３７７号の利益を主張する。先行出願の開示は、本出願の開示の一部とみなされる（参照により組み込まれる）。
【０００２】
技術分野
本開示は、医薬化合物を投与することによる疾患の処置に関する。特に、本開示は、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することにより、記憶もしくは認知を改善するため、または記憶もしくは認知障害を処置するため、または疾患もしくは状態の認知症状を処置するための処置に関する。
【０００３】
背景
Ｔ型カルシウムチャネルは膜脱分極の間に開口する低電圧活性化型カルシウムチャネルであり、活動電位または脱分極シグナル後に細胞へのカルシウム流入を媒介する。心筋および平滑筋内に存在することが知られているＴ型カルシウムチャネルは、更に、中枢神経系内の多くのニューロン細胞にも存在する。Ｔ型カルシウムチャネル（一過性開口型カルシウムチャネル）は、より陰性側の膜電位によって活性化される能力、それらの単一チャネルコンダクタンスの小ささ、および、Ｌ型カルシウムチャネルを標的とする従来のカルシウムチャネルアンタゴニスト薬に対するそれらの非反応性により、Ｌ型カルシウムチャネル（長時間作用性カルシウムチャネル）とは異なっている。
【０００４】
Ｔ型カルシウムチャネルは、小規模な膜脱分極の後で開口する。Ｔ型カルシウムチャネルは、主にニューロンおよび心筋細胞の機能に関連して研究されており、癲癇や心機能不全などの過興奮性障害との関係が知られている。電位開口型カルシウムチャネルは、非興奮性細胞では一般的に発現しないが、Ｔ型カルシウムチャネルが非興奮性系列の癌細胞で発現することを示す証拠が存在する。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャネルは、小規模な膜脱分極により活性化、不活性化され、また遅い非活性化速度を示す。ゆえに、これらのチャネルは低膜電位で脱分極電流を担い、細胞の「ウインドウ」電流（window current）を媒介することができるが、この電流は低膜電位または静止膜電位における、活性化と定常状態不活性化との間での電圧の重なり範囲内で生じる。Ｔ型カルシウムチャネルは、ウインドウ電流を非刺激または静止膜電位に維持することができ、それにより、不活性化されない一部のチャネルによる持続的なカルシウム内向き流を可能にする。ウインドウ電流の媒介により、非刺激または静止細胞条件下で、ニューロンなどの電気的な発火細胞および非興奮性組織の両方における、Ｔ型カルシウムチャネルによる細胞内カルシウムレベルの制御が可能となる。
【０００６】
電位開口型カルシウムチャネルは、幾つかのサブユニットから構成される。α１サブユニットは、チャネルの膜貫通孔を形成する主なサブユニットである。α１サブユニットはまた、カルシウムチャネルのタイプを決定する。あるタイプのカルシウムチャネルのみに存在するβ、α２δおよびγサブユニットは、チャネルにおける第２の役割を果たす補助サブユニットである。α１サブユニットは４つのドメイン（Ｉ〜ＩＶ）から構成され、各ドメインが６つの膜貫通部分（Ｓ１〜Ｓ６）を含み、各ドメインのＳ５およびＳ６セグメント間の疎水性ループがチャネルの孔を形成する。Ｔ型カルシウムチャネルのサブタイプは、表１に示すような特定のα１サブユニットによって定義される。
【０００７】
【表１】
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【０００８】
認知は、思考、経験および感覚によって知識および理解を取得する精神活動または過程である。認知は、知識、注意、記憶および作業記憶、判断および評価、理由付けおよび計算、問題解決および意思決定、言語の理解および生成などの過程を包含する。心理学では、この用語は、記憶、関連付け、概念の形成、パターン認識、言語、注意、知覚、行動、問題解決および心的イメージなどの過程に適用するために使用される。神経認知機能は、細胞分子レベルで神経マトリックスの脳基質層における特定の区域、神経経路または皮質ネットワークの機能に密接に関連している。認知は、認知症によって重度の損傷を受ける。
【０００９】
記憶は心の機能（faculty of the mind）であり、それによって情報がコード化、保存および検索される。短期記憶は、少量の情報を活性で容易に利用可能な状態で心の中に短時間保持する能力であって、操作する能力ではない。作業記憶は、コード化および検索プロセッサとして機能する。刺激の形態の情報は、作業記憶プロセッサによる明示的または暗示的機能に従ってコード化される。作業記憶は、また、以前に保存された材料から情報を検索する。最後に、長期記憶の機能は、様々な分類モデルまたは系統を通してデータを保存することである。
【００１０】
長期増強（ＬＴＰ）は、最近の活動パターンに基づいたシナプスの持続的な強化である。これらは、２つのニューロンの間のシグナル伝達に長期増加を生じるシナプス活性パターンである。長期増強は、シナプス可塑性の基礎になっている幾つかの現象のうちの１つであり、化学シナプスが強度を変化する能力である。記憶はシナプス強度の変更によってコード化されると考えられるので、ＬＴＰは、学習および記憶の基礎となる主要な細胞機構の１つと広く考慮されている。
【００１１】
認知障害は、主に学習、記憶、知覚および問題解決に影響を及ぼす精神保健障害の分類にあり、健忘症、認知症およびせん妄が挙げられる。
【００１２】
せん妄は、そのように診断された人にとって状況を認識すること、および新たな情報を処理することが非常に困難になる障害である。せん妄は、注意の変化、気分変動、暴力的または普通でない行動、ならびに幻覚を伴うこともある。せん妄は、以前の医学的状態の悪化、投薬または薬物の乱用、アルコールまたは薬物離脱、精神の病気、激痛、運動抑制、断眠および催眠によって引き起こされることがある。
【００１３】
認知症は、患者の記憶を部分的に、または全て消し去る遺伝性または外傷誘発性障害として知られている。認知症は、遺伝、脳外傷、卒中および心臓の問題などの多数の原因を有することがある。認知症を引き起こす疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。
【００１４】
健忘症患者は、長期記憶を保有することが困難である。前向性健忘症は、長期記憶にコード化された、またはコード化されている過程の記憶が消し去られる現象を指す。健忘症は、脳振盪、外傷性脳傷害、外傷後ストレスおよびアルコール依存症によって引き起こされる可能性があり、これらは、海馬などの脳の主要な記憶コード化部分に損傷を引き起こすことがある。
【００１５】
認知障害には、認知および記憶機能に影響を与える不安障害、気分障害および精神病性障害に頻繁に関連している認知症状も挙げることができるが、これらの状態は、認知機能の損失が主な原因症状ではないので、それ自体認知障害と考慮されない場合もありうる。
【００１６】
記憶障害は、多くの場合に神経解剖学的構造への損傷の結果としてもたらされる、記憶の保存、保有および想起に対する妨害を特徴とする障害である。記憶障害は進行性でありえ、アルツハイマー病が挙げられる、または即時型でありえ、脳傷害によってもたらされる障害が挙げられる。
【００１７】
認知または記憶を改善できる幾つかの処置が利用可能であるが、特に特定の状態または障害の場合に、利用可能な処置は、限定された有効性および／または限定された用途を有し、副作用を特徴とする。したがって、認知または記憶を改善する、あるいは認知障害、記憶障害、または認知および記憶機能に影響を与える不安障害、気分障害もしくは精神病性障害などの障害の認知症状を処置する、新たな処置の必要性が存在する。
【００１８】
概要
本開示は、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することにより、記憶もしくは認知を改善するため、または記憶もしくは認知障害を処置するため、または疾患もしくは状態の認知症状を処置するための処置に関する。方法は、かかる処置を必要とする対象に治療有効量のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む。認知および／または記憶を改善する処置のためにＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを使用することも、提供される。本開示は、記憶を改善する処置のための医薬の製造におけるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストの使用も提供する。
【００１９】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において認知を改善する。
【００２０】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において記憶を改善する。
【００２１】
幾つかの実施形態では、処置は、認知障害を対象とする。
【００２２】
幾つかの実施形態では、処置は、記憶障害を対象とする。
【００２３】
幾つかの実施形態では、処置は、加齢性認知機能障害、失認症、健忘症、健忘障害、筋萎縮性側索硬化症、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠陥／活動過多障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脳アミロイド血管症、認知機能不全、アルコールまたは薬物が原因の認知機能障害、せん妄、認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、アルコール性認知症、アルツハイマー病、大脳外傷に関連する認知症、クロイツフェルトヤコブ病および他のプリオン誘発性認知症、変性認知症、ハンチントン病、頭蓋内腫瘍に関連する認知症、レビー小体病、多発脳梗塞性認知症、パーキンソン病、パーキンソン病様ＡＬＳ認知症複合（Parkinsonian-ALS demential complex）、ピック病、物質誘発性持続性認知症、血管性認知症、ドラベ症候群、頭部外傷、虚血、学習障害、学習機能障害、記憶機能障害、記憶喪失、精神遅滞、軽度認知機能障害、外傷性ストレス障害、プラダー・ウィリー症候群、進行性核上性麻痺、卒中、外傷性脳傷害、トリソミー（２１番染色体トリソミー（ダウン症候群）を含む）、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群からなる群から選択される状態を対象とする。
【００２４】
幾つかの実施形態では、処置は、認知および／または記憶機能に影響を与える障害を対象とする。幾つかの実施形態では、認知および／または記憶機能に影響を与える障害は、不安障害、気分障害および精神病性障害から選択される。
【００２５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである。
【００２６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＴ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである。
【００２７】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは小分子である。
【００２８】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは抗体である。
【００２９】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはｓｉＲＮＡである。
【００３０】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．１を選択的に標的とする。
【００３１】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．２を選択的に標的とする。
【００３２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．３を選択的に標的とする。
【００３３】
幾つかの実施形態では、細胞の膜電位が約−６０ｍＶから約−３０ｍＶの範囲、例えば約−４０ｍＶであるとき、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、細胞でＴ型カルシウムチャネルをアンタゴナイズする。
【００３４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ミベフラジル、ＭＫ−８９９８、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リオシジン、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル、ピモジド、チオリダジン、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＬ−１１７７、アナンダミド、ピモジド、ペンフルリドール、クロピモジド、フルスピリレン、ハロペリドール、ドロペリドール、ベンペリドール、トリペリドール、メルペロン、レンペロン、アザペロン、ドンペリドン、アントラフェニン、アリピペラゾール、シプロフロキサシン、ダピプラゾール、ドロプロピジン、エトペリドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レボドロプロピジン、メピプラゾール、ナフトピジル、ネファゾドン、ニアプラジン、オキシペルチン、ポサコナゾール、トラゾドン、ウラピジル、ベスナリノン、マニジピン、ニルバジピン、ベニジピン、エホニジピン、フルナリジン、アナンダミド、ロメリジン、ゾニサミド、Ｕ−９２０３２、テトラロール（tetralol）、ミベフラジル、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＡ−Ａ２、ＴＴＡ−Ａ８、ＴＴＡ−Ｐ１、４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン（ＴＴＡ−Ｐ２）、ＴＴＡ−Ｑ３、ＴＴＡ−Ｑ６、ＭＫ−５３９５、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８、Ｚ９４１、Ｚ９４４、フェンスクシミド、メスクシミド（mesuximide）、デスメチルメトスクシミド（desmethylmethsuximide）、エホニジピン、トリメタジオン、ジメタジオン、ＡＢＴ−６３９、ＴＴＬ−１１７７、ＫＹＳＯ５０４４、ニッケルおよびクルトキシン（kurtoxin）、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００３５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＴＴＡ−Ａ２である。
【００３６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過する。
【００３７】
幾つかの実施形態において、処置は、対象に更なる治療薬を投与することを更に含む。
【００３８】
幾つかの実施形態において、更なる治療薬は、更なるＴ型カルシウムチャネル阻害剤である。
【００３９】
本明細書に記載のものと類似するかまたは同等の方法および材料が、本発明の実施または試験に使用できるが、適切な方法および材料については後述する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照によりそれらの全開示内容が組み込まれる。参考文献の最初のページ番号のみが引用される場合には、その参照はその文献の全ページに及ぶことを理解すべきである。不一致が生じた場合には、定義を含め、本明細書が優先する。更に、材料、方法および実施例は例示のみを目的とし、限定を目的とするものではない。
【００４０】
本発明の他の特徴および効果は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】ビヒクルだけで処置された認知欠乏マウス（ＡＳ）が対照マウスと比較してＬＴＰ欠陥を有したが、ＭＫ−８９９８（「ＣＸ」）を３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇで投与すると、ＡＳマウスのＬＴＰ欠陥を、ビヒクルで処置した対照（ｗｔ）マウスで観察されたものと同様のレベルまで完全に戻したことを示すプロットである。
【００４２】
詳細な説明
本開示は、Ｔ型電位開口型カルシウムチャネルがドラベ症候群（すなわち、乳児重症ミオクロニー癲癇；ＳＭＥＩ）に関与していることを記載する。本開示は、かかるＴ型電位開口型カルシウムチャネルの調節がドラベ症候群の処置に有効でありうることを更に記載する。
【００４３】
Ｉ．定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての専門および科学用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【００４４】
「例えば」および「〜など」の用語ならびにその文法的に同等の用語については、特に明確に記載されない限り、「限定されないが」のフレーズが後に続くものと解釈される。
【００４５】
単数形の「１つの」（a/anおよびthe）には、特に明記されない限りその複数形が包含される。
【００４６】
「約」という用語は、「およそ」（例えば、示される数値のプラスマイナスおよそ１０％）を意味する。
【００４７】
「小分子」という用語は、約１０００またはそれ未満の分子量の有機化合物を意味する。
【００４８】
処置の対象としての「対象」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物を含むあらゆる動物を意味する。
【００４９】
「治療有効量」というフレーズは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて検討される生物学的または医薬的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【００５０】
「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害の体質を有しうるが、疾患の病理または症候を未だ経験しないかまたは示さない個体において当該疾患、状態または障害を予防すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理または症候を経験しているかまたは示している個体において、当該疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または症候の更なる進行を抑制すること）；ならびに（３）疾患を改善すること；例えば疾患、状態または障害の病理または症候を経験しているかまたは示している個体において、疾患の重症度を低下させるか、または疾患の１つもしくは複数の症状を低減もしくは軽減することなど、当該疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病理および／または症候を好転させること）の１つまたは複数を指す。
【００５１】
「Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト」という用語は、例えば、チャネルへの結合、またはさもなければその活性の阻害もしくはブロックを通じて、あるいはＴ型カルシウムチャネルの発現を低下させることを通じて、Ｔ型カルシウムチャネルの活性を低下させる物質を指す。
【００５２】
「薬学的に許容できる」というフレーズは、本明細書では、堅実な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／危険率に相応する、ヒトおよび動物の組織に接触させる使用に適する化合物、材料、組成物および／または剤形を指すものとして用いられる。
【００５３】
念のために述べると、別々の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴は、１つの実施形態中において組合せでも提供されうると認められる。言い換えると、簡潔に述べると、１つの実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、別々に、またはいかなる適切なサブコンビネーションにおいても提供できる。
【００５４】
以下の略語および記号が、本発明の開示において用いられる場合がある：ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）；ｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）；ｇ（グラム）；ＩＣ５０（最大に対する半数阻害濃度）；ｋｇ（キログラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）；ＲＮＡ（リボ核酸）；ＲＮＡｉ（ＲＮＡ干渉）；ｓｉＲＮＡ（小分子干渉ＲＮＡ）；ｗｔ（重量）。
【００５５】
ＩＩ．処置方法
本開示は、認知を改善する、記憶を改善する、認知障害を処置する、記憶障害を処置する、認知および／または記憶機能に影響を与える障害の認知症状を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む。処置の対象には、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトを挙げることができる。幾つかの実施態様において、対象はヒトである。
【００５６】
本開示は、認知を改善する方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む。
【００５７】
本開示は、記憶を改善する方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む。
【００５８】
本開示は、認知障害を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む。幾つかの実施形態では、認知障害は、発達性認知障害または神経認知障害でありうる。
【００５９】
本開示は、記憶障害を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む。
【００６０】
本開示は、認知および／または記憶機能に影響を与える障害の認知症状を処置する方法を提供する。認知および／または記憶機能に影響を与える障害には、不安障害、気分障害および精神病性障害が挙げられる。幾つかの実施形態では、方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む。
【００６１】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において認知を改善する。
【００６２】
幾つかの実施形態では、処置は、対象において記憶を改善する。幾つかの実施形態では、処置は、対象において短期記憶を改善する。幾つかの実施形態では、処置は、対象において作業記憶を改善する。幾つかの実施形態では、処置は、対象において長期記憶を改善する。幾つかの実施形態では、処置は、対象において長期増強を増加させる。
【００６３】
幾つかの実施形態では、認知障害、記憶障害、発達性認知障害、神経認知障害、または認知および／もしくは記憶機能に影響を与える障害（不安障害、気分障害および精神病性障害を含む）は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition ("DSM 5"). Edited by American Psychiatric Association (2013)に記載されている基準によって定義されたものでありうる。
【００６４】
幾つかの実施形態では、認知障害および記憶障害には、加齢性認知機能障害、失認症、健忘症、健忘障害、筋萎縮性側索硬化症、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠陥／活動過多障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脳アミロイド血管症、認知機能不全、アルコールまたは薬物が原因の認知機能障害、せん妄、認知症（ＡＩＤＳ関連認知症、アルコール性認知症、アルツハイマー病（初期、中期または後期アルツハイマー病を含む）、大脳外傷に関連する認知症、クロイツフェルトヤコブ病および他のプリオン誘発性認知症、変性認知症、ハンチントン病、頭蓋内腫瘍に関連する認知症、レビー小体病、多発脳梗塞性認知症、パーキンソン病、パーキンソン病様ＡＬＳ認知症複合、ピック病、物質誘発性持続性認知症、血管性認知症を含む）、ドラベ症候群、頭部外傷、虚血、学習障害、学習機能障害、記憶機能障害、記憶喪失、精神遅滞、軽度認知機能障害、外傷性ストレス障害、プラダー・ウィリー症候群、進行性核上性麻痺、卒中、外傷性脳傷害、トリソミー（２１番染色体トリソミー（ダウン症候群）を含む）、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群を挙げることができる。
【００６５】
幾つかの実施形態では、認知および／または記憶機能に影響を与える障害には、不安障害、気分障害および精神病性障害を挙げることができる。不安障害には、全般不安症、恐怖症、パニック障害、広場恐怖症、社交不安障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、場面不安症（situational anxiety）、強迫性障害および選択性緘黙症（selective mutism）が挙げられる。気分障害には、うつ病性障害（例えば、大うつ病性障害、うつ病性障害、非定型うつ病、メランコリー型うつ病（melancholic depression）、精神病性大うつ病（psychotic major depression）、緊張病性うつ病（catatonic depression）、産後うつ病、季節性感情障害、気分変調症、重複うつ病（double depression）、特定不能のうつ病性障害（depressive disorder not otherwise specified）、抑うつ性パーソナリティ障害（depressive personality disorder）、反復性短期うつ病（recurrent brief depression）および小うつ病性障害（minor depressive disorder））、双極性障害（例えば、双極性障害、双極Ｉ型、双極ＩＩ型、気分循環症、特定不能の双極性障害）、ならびに物質誘発性気分障害（例えば、アルコール誘発性またはベンゾジアゼピン誘発性）が挙げられる。精神病性障害には、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情性障害、短期精神病性障害、妄想性障害または慢性幻覚性精神病が挙げられる。
【００６６】
認知および／または記憶機能に影響を与えうる障害には、統合失調症を挙げることができる。認知能力の欠陥が、統合失調症の中心的な特徴であると広く認識されている。認知機能に影響を与える欠陥には、作業記憶、長期記憶、言語陳述記憶（verbal declarative memory）、意味処理、エピソード記憶、注意および学習（特に、言語学習）における欠陥を挙げることができる。
【００６７】
処置は、特定の化合物を有効用量で投与することにより実施できる。ヒトにおける適切な用量の例としては、約１ｍｇから約２０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇから約２０００ｍｇ、約２ｍｇから約２０００ｍｇ、約５ｍｇから約２０００ｍｇ、約１０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約５００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１０００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約２ｍｇから約１０００ｍｇ、約５ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約５００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約２ｍｇから約５００ｍｇ、約５ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約２０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約１ｍｇから約２５０ｍｇ、約２ｍｇから約２５０ｍｇ、約５ｍｇから約２５０ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約２０ｍｇから約２５０ｍｇ、約５０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約２５０ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約２ｍｇから約１００ｍｇ、約５ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇの投与量範囲が挙げられる。用量は、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約２０００ｍｇでありうる。用量は、約２０００ｍｇ未満、約１５００ｍｇ未満、約１０００ｍｇ未満、約５０００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２０ｍｇまたは約１０ｍｇ未満でありうる。各用量は、１日１回、１日２回、１日３回もしくは１日４回、または１日１回未満の周期で投与される用量でありうる。各用量はまた、小児患者への投与用と同等の（スケールの）用量を、成人に投与する用量であってもよい。
【００６８】
用量は、約１００ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬ、もしくは約５００μｇ／ｍＬ、約１０００μｇ／ｍＬ、または、これらの数値間の範囲、またはそれはこれらの数値より少ない濃度の血漿中レベル（例えば定常状態または最大レベル）を提供する用量でありうる。
【００６９】
幾つかの実施形態では、処置は約１週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約２週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約３週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約４週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約８週間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約１２週間、もしくは約１３週間、またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約２４週間、もしくは約２６週間、またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約６カ月間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約１２カ月間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約１８カ月間またはそれよりも長く継続される。幾つかの実施形態では、処置は約２４カ月間またはそれよりも長く継続される。
【００７０】
ＩＩＩ．Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
本明細書に記載の方法のいずれか、またはその実施形態のいずれかで用いられるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、後述するＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストの１つまたは複数でありうる。
【００７１】
Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、処置される対象がヒトであるとき、ヒトＴ型カルシウムチャネルのアンタゴニストでありうる。
【００７２】
Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、小分子でありうる。本発明で提供される方法で用いられうる小分子のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストの例としては、限定されないが、ミベフラジル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リオシジン、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル、ピモジド、チオリダジン、ＮＮＣ５５−０３９６、ＴＴＬ−１１７７、アナンダミド、ベンザゼピン誘導体、ジフェニルブチルピペリジン誘導体（例えばピモジド、ペンフルリドール、クロピモジドおよびフルスピリレン）、ブチロフェノン誘導体（例えばハロペリドール、ドロペリドール、ベンペリドール、トリペリドール、メルペロン、レンペロン、アザペロンおよびドンペリドン）、およびフェニルピペラジン誘導体（例えばアントラフェニン、アリピプラゾール、シプロフロキサシン、ダピプラゾール、ドロプロピジン、エトペリドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レボドロプロピジン、メピプラゾール、ナフトピジル、ネファゾドン、ニアプラジン、オキシペルチン、ポサコナゾール、トラゾドン、ウラピジルおよびベスナリノン）、ジヒドロピリジン誘導体（例えばマニジピン、ニルバジピン、ベニジピンおよびエホニジピン）、フルナリジン、アナンダミド、ロメリジン、ゾニサミド、Ｕ−９２０３２、テトラロール、テトラロール誘導体（例えばミベフラジル）、ミベフラジル誘導体（例えばＮＮＣ５５−０３９６ジヒドロクロライド）、ＴＴＡ−Ａ２、ＴＴＡ−Ａ８、ＴＴＡ−Ｐ１、４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン（ＴＴＡ−Ｐ２）、ＴＴＡ−Ｑ３、ＴＴＡ−Ｑ６、ＭＫ−５３９５、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８、Ｚ９４１、Ｚ９４４、スクシンイミド鎮痙剤の誘導体（例えばエトスクシミド、フェンスクシミドおよびメトスクシミドとしても知られているメスクシミド、（α）−メチル−（α）−フェニル−スクシンイミドとしても知られているＮ−デスメチルメトスクシミド）、およびエホニジピン（例えば（Ｒ）−エホニジピン）、トリメタジオン、ジメタジオン、ＡＢＴ−６３９、ＴＴＬ−１１７７、ＫＹＳＯ５０４４、クルトキシンが挙げられる。Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤のいずれも、薬学的に許容できる塩の形態とすることができる。代表的なＴ型カルシウムチャネル阻害剤の構造を以下に示す。
【００７３】
【化１】
2020517701.tif 000003
【００７４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネル小分子アンタゴニストは、Giordanetto et al, "T-type calcium channels inhibitors: a patent review," Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21, 85-101に列記される、各々の全内容が参照により組み込まれる特許明細書および特許出願公開明細書、例えば国際公開第２００４／０３５０００号パンフレット、国際公開第９３／０４０４７号パンフレット、国際公開第２００６／０９８９６９号パンフレット、国際公開第２００９／００９０１５号パンフレット、国際公開第２００７／００２３６１号パンフレット、国際公開第２００７／００２８８４号パンフレット、国際公開第２００７／１２０７２９号パンフレット、国際公開第２００９／０５４９８２号パンフレット、国際公開第２００９／０５４９８３号パンフレット、国際公開第２００９／０５４９８４号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０２７０４１３号明細書、国際公開第２００８／１１０００８号パンフレット、国際公開第２００９／１４６５３９号パンフレット、国際公開第２００９／１４６５４０号パンフレット、米国特許第８１３３９９８号明細書、国際公開第２０１０／０８３２６４号パンフレット、国際公開第２００６／０２３８８１号パンフレット、国際公開第２００６／０２３８８３号パンフレット、国際公開第２００５／００７１２４号パンフレット、国際公開第２００５／００９３９２号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／２４５５３５号明細書、国際公開第２００７／０７３４９７号パンフレット、国際公開第２００７／０７８５２号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４４７号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４５６号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４６０号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４６４号パンフレット、国際公開第２００８／０３３４６５号パンフレット、国際公開第２００８／０５０２００号パンフレット、国際公開第２００８／１１７１４８号パンフレット、国際公開第２００９／０５６９３４号パンフレット、欧州特許第１５６８６９５号明細書、国際公開第２００８／００７８３５号パンフレット、韓国特許第７５４３２５号明細書、米国特許第７３１９０９８号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０００４２８６号明細書、欧州特許第１７５７５９０号明細書、韓国特許出願公開第２００９／０４４９２４号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０９４００６号明細書、国際公開第２００９／０３５３０７号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０３２５９７９号明細書、韓国特許第７５７５８３１７号明細書、国際公開第２００８／０１８６５５号パンフレット、米国特許出願公開第２００８／０２９３７８６号明細書および米国特許出願公開第２０１０／００５６５４５号明細書などに記載されたものからなる群から選択されうる。
【００７５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは小分子である。幾つかの実施形態では、小分子は１０００もしくはそれ未満の分子量、例えば約９００もしくはそれ未満、約８００もしくはそれ未満、約７００もしくはそれ未満、約６００もしくはそれ未満、約５００もしくはそれ未満、約４００もしくはそれ未満の分子量、または、約１００から約５００、約２００から約５００、約２００から約４００、約３００から約４００もしくは約３００から約５００の範囲の分子量を有する。
【００７６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、選択的なＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。本文脈における「選択的」とは、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型、Ｑ型および／またはＲ型カルシウムチャネルのいずれか１つまたは複数などの、他のタイプのカルシウムチャネル、例えばＬ型カルシウムチャネルと比較し、より強力にＴ型カルシウムチャネルをアンタゴナイズすることを意味する。選択性は、例えば、Ｔ型カルシウムチャネルを阻害する際の化合物のＩＣ５０を、他のタイプのカルシウムチャネルを阻害する際のＩＣ５０と比較することにより測定でき、Ｔ型チャネルを阻害するためのＩＣ５０が他のタイプのカルシウムチャネルを阻害するためのＩＣ５０より低い場合、化合物は、選択的であるとみなされる。０．１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．０１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．００１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルに対して、Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型、Ｑ型および／またはＲ型カルシウムチャネルのいずれか１つまたは複数などの他のタイプのカルシウムチャネル、例えばＬ型カルシウムチャネルと比較し、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超または１０００倍もしくはそれ超の選択性を有する。
【００７７】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、フェンスクシミド、メトスクシミド、メチルｌ−フェニル−スクシンイミド、エホニジピンのＲ異性体、トリメタジオン、ジメタジオン、ミベフラジル、ＴＴＡ−Ａ２、ＴＴＡ−Ａ８、ＴＴＡ−Ｐ１、ＴＴＡ−Ｐ２、ＴＴＡ−Ｑ３、ＴＴＡ−Ｑ６、ＭＫ−５３９５、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８、Ｚ９４１、Ｚ９４４、ＡＢＴ−６３９、ＴＴＬ−１１７７、ＫＹＳＯ５０４４、ＮＣ５５−０３９６ジヒドロクロライド、クルトキシンまたはその誘導体からなる群から選択される選択的なＴ型カルシウムチャネル阻害剤である。
【００７８】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＴ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである。
【００７９】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＴＴＡ−Ａ２である。
【００８０】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ベラパミル以外でありうる。処置は、ベラパミルの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、ベラパミルと組み合わせて投与される。
【００８１】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、エトスクシミド以外でありうる。処置は、エトスクシミドの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、エトスクシミドと組み合わせて投与される。
【００８２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ゾニサミド以外でありうる。処置は、ゾニサミドの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、ゾニサミドと組み合わせて投与される。
【００８３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ジメタジオン以外でありうる。処置は、ジメタジオンの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、ジメタジオンと組み合わせて投与される。
【００８４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、バルプロエート以外でありうる。処置は、バルプロエートの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、バルプロエートと組み合わせて投与される。
【００８５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、トピラマート以外でありうる。処置は、トピラマートの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、トピラマートと組み合わせて投与される。
【００８６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カンナビジオールまたはテトラヒドロカンナビノールなどのカンナビノイド以外でありうる。処置は、カンナビジオールまたはテトラヒドロカンナビノールなどのカンナビノイドの投与なしで実施することができる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムアンタゴニストは、カンナビジオールまたはテトラヒドロカンナビノールなどのカンナビノイドと組み合わせて投与される。
【００８７】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルの孔ブロッカーとして作用しない分子でありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、例えばＴ型カルシウムチャネルのアロステリック阻害剤でありうる。
【００８８】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８もしくはＮａＶ１．９αサブユニット、および／またはＮａＶβ１、ＮａＶβ２、ＮａＶβ３、ＮａＶβ４サブユニットを有するナトリウムチャネルなどの、１つまたは複数のナトリウムチャネルに実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ナトリウムチャネルの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉに換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、視床皮質のニューロンにおける非不活性化ナトリウム電流を実質的に減少させない、例えば、約２０％もしくはそれ未満、約１０％もしくはそれ未満、約５％もしくはそれ未満、約２％もしくはそれ未満または約１％もしくはそれ未満で不活性化ナトリウム電流を減少させるものでありうる。
【００８９】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カルシウム活性化型カリウムチャネル（ＢＫチャネル、ＳＫチャネル、ＩＫチャネル）、内向き整流カリウムチャネル（ＲＯＭＫ、ＧＰＣＲ制御型、ＡＴＰ感受性型）、直列ポアドメインカリウムチャネル（ＴＷＩＫ（ＴＷＩＫ−１、ＴＷＩＫ−２、ＫＣＮＫ７）、ＴＲＥＫ（ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、ＴＲＡＡＫ）、ＴＡＳＫ（ＴＡＳＫ−１、ＴＡＳＫ−３、ＴＡＳＫ−５）、ＴＡＬＫ（ＴＡＳＫ−２、ＴＡＬＫ−１、ＴＡＬＫ−２）、ＴＨＩＫ（ＴＨＩＫ−１、ＴＨＩＫ−２）、ＴＲＥＳＫ）、または電位開口型カリウムチャネル（ｈＥＲＧ、ＫｖＬＱＴ、ＫｖＬＱＴ２）などの１つまたは複数のカリウムチャネルに実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カリウムチャネルの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉに換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【００９０】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡＡ受容体、ＧＡＢＡＡ−ρサブクラス（ＧＡＢＡＣ）受容体またはＧＡＢＡＢ受容体などの１つまたは複数のＧＡＢＡ受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、例えばα−サブユニット（ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＡ２、ＧＡＢＲＡ３、ＧＡＢＲＡ４、ＧＡＢＲＡ５、ＧＡＢＲＡ６）、β−サブユニット（ＧＡＢＲＢ１、ＧＡＢＲＢ２、ＧＡＢＲＢ３）、γ−サブユニット（ＧＡＢＲＧ１、ＧＡＢＲＧ２、ＧＡＢＲＧ３）、δ−サブユニット（ＧＡＢＲＤ）、ε−サブユニット（ＧＡＢＲＥ）、π−サブユニット（ＧＡＢＲＰ）、θ−サブユニット（ＧＡＢＲＱ）、特にＧＡＢＡＲＡ５、ＧＡＢＲＢ３およびＧＡＢＲＧ５などのＧＡＢＡＡ受容体の１つまたは複数のサブユニットに実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡ受容体の阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【００９１】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カンナビノイド１型受容体（ＣＢ１）またはカンナビノイド２型受容体（ＣＢ２）の受容体などの、１つまたは複数のカンナビノイド受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＣＢ１受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＣＢ２受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体の阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【００９２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡの脳レベル（例えば、ＣＮＳレベル）に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡの濃度増加と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＧＡＢＡの濃度を増加する有効用量のＥＤ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【００９３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３もしくはＧｌｕＲ４を含む、例えば、２つのＧｌｕＲ２ユニットを、２つのＧｌｕＲ１、２つのＧｌｕＲ３もしくは２つのＧｌｕＲ４ユニットと組み合わせる、ＡＭＰＡ受容体、ならびに／またはＧｌｕＲ５、ＧｌｕＲ６、ＧｌｕＲ７、ＫＡ１および／もしくはＫＡ２受容体を含むカイニン酸受容体などの、１つまたは複数のＡＭＰＡまたはカイニン酸型グルタミン酸受容体に実質的に影響を及ぼさないものでありうる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、上記に列記されたものなどの、１つまたは複数のＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体サブユニットに実質的に影響を及ぼさないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＡＭＰＡまたはカイニン酸受容体の阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＫｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【００９４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ヒストンデアセチラーゼを実質的に阻害しないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ヒストンデアセチラーゼの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばヒストンデアセチラーゼの阻害のＩＣ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【００９５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡトランスアミナーゼを実質的に阻害しないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ＧＡＢＡトランスアミナーゼの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばＧＡＢＡトランスアミナーゼの阻害のＩＣ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【００９６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼを実質的に阻害しないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばコハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼの阻害のＩＣ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【００９７】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カルボニックアンヒドラーゼまたは１つもしくは複数のそのアイソザイムを実質的に阻害しないものでありうる。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、カルボニックアンヒドラーゼの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありえ、例えば、（例えばカルボニックアンヒドラーゼの阻害のＩＣ５０と比較し、Ｋｉまたは結合親和性に換算して表すとき）少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【００９８】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ヒトなどの動物への投与後に、以下の副作用または有害事象の１つまたは複数を生じさせないものでありうる：肝損傷、動物の肝臓の形態的変化、動物の肝臓の機能的変化、腎障害、動物の腎臓の形態的変化、動物の腎臓の機能的変化、全身性エリテマトーデス、自殺志向、自殺行為、自殺念慮、自殺リスク増加、鬱の発症または悪化、異常な情緒または行動の変化、出産時欠損、アレルギー反応。
【００９９】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、動物への投与後に、以下の副作用または有害事象の１つまたは複数を生じさせないものでありうる：胃腸系の有害事象（例えば摂食障害、漠然とした異常亢進、悪心嘔吐、痙攣、上腹部および腹部の疼痛、体重減少、下痢、歯肉肥大ならびに舌の腫大）；白血球減少、無顆粒球症、汎血球減少などの造血系の有害事象（骨髄抑制および好酸球増加の有無は問わない）；神経学的反応、感覚的反応または精神医学的もしくは心因性変調を含む、神経系の有害事象（例えば嗜眠状態、頭痛、眩暈感、多幸感、しゃっくり、過敏性、活動過多、嗜眠、疲労、運動失調、錯乱、睡眠障害、夜驚、集中力の欠如、攻撃性、妄想性精神病、性欲亢進、または明白な自殺意図を伴う悪化した鬱状態）；皮膚病理学的徴候を含む外皮系の有害事象（例えばじんま疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性エリテマトーデス、そう痒性紅斑性の発疹および多毛）；近視などの特殊感覚器官の有害事象；ならびに、性器出血または顕微鏡的血尿などの尿生殖器系の有害事象。
【０１００】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは抗体である。抗体の調製のための様々な方法が当分野で公知である。Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Eds., Harlow, and Lane (1988)；Harlow, Antibodies, Cold Spring Harbor Press, NY (1989)を参照。例えば、抗体は、患者から単離された細胞を丸ごと含むサンプルで適切な哺乳動物の宿主を免疫することにより調製することができる。抗体は、本明細書に記載のモノクローナル抗体の作製を含む細胞培養技術によって、または組換え抗体の製造を可能にするために、適切な細菌細胞もしくは哺乳動物細胞宿主に抗体遺伝子をトランスフェクションすることによって製造できる。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体であり、すなわち、当該集団を構成する抗体は、少ない量で存在しうる天然に生じる突然変異を除き同一である。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、本発明で提供される抗体は、組換え法により製造できる。幾つかの実施形態では、抗体は「ヒト化」またはヒト抗体である。「ヒト化」またはヒト抗体は、また製造することもでき、治療の状況での使用が好ましい。マウスおよび他の非ヒト抗体をヒト化する方法は、非ヒト抗体配列の１つまたは複数を対応するヒト抗体配列で置換することによりなされ、また当該方法は周知である。例えば、Jones et al., Nature, 1986, 321, 522-25；Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323-27；Verhoeyen et al., Science, 1988, 239, 1534-36、Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 89, 4285；およびSims et al., J. Immunol., 1993, 151, 2296を参照。これらのヒト化抗体は、齧歯目の抗ヒト抗体分子に対する望ましくない免疫学的応答を最小化するよう設計され、それにより、ヒト受容者へのそれらの部分の治療的適用の期間および効果が制限される。したがって、本明細書に記載の治療方法で用いられる好ましい抗体は、完全なヒト抗体であるか、または高い親和性を有するが対象における抗原性が低いかもしくは存在しない、ヒト化抗体である。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはオリゴヌクレオチド阻害剤である。オリゴヌクレオチド阻害剤の例としては、限定されないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびリボザイムが挙げられる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはｓｉＲＮＡである。本明細書で用いられる「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、通常化学的に修飾された、一本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡの伸長体を指し、その配列（３’−５’）はｍＲＮＡ分子のセンス配列と相補的である。アンチセンス分子は、ＲＮＡ／ＤＮＡデュプレックスを形成することによって、効果的に遺伝子発現を阻害する。アンチセンスとは、メッセンジャーＲＮＡに沿ってリボソームが移動する能力を物理的にブロックすることや、ｍＲＮＡがサイトゾル中で分解される速度を高めることを含む様々な機序による作用であると理解されている。
【０１０４】
ＤＮＡｓｅによる分解を回避するため、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、化学的に修正されうる。例えば、ホスホロチオネートオリゴデオキシヌクレオチドは、ＤＮＡの非架橋ホスホリル酸素の１つを硫黄部分で置換することにより安定化し、ヌクレアーゼによる分解が防止される。アンチセンスオリゴヌクレオチドの安定性増加は、参照により組み込まれる米国特許第６４５１９９１号明細書および米国特許出願公開第２００３／０１５８１４３号明細書に概して記載のような、２−メトキシエチル（ＭＯＥ）置換された骨格を有する分子を用いても実施できる。このように、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されることにより、同じ配列の未修飾オリゴヌクレオチドと比較し、インビボでの安定性が強化されうる。修飾は、例えば（２’−Ｏ−２−メトキシエチル）修飾であってもよい。オリゴヌクレオチドは全体的にホスホロチオネート骨格を有してもよく、ヌクレオチド１〜４および１８〜２１の糖部分は２’−Ｏ−メトキシエチル修飾を有してもよく、その他のヌクレオチドは２’−デオキシヌクレオチドであってもよい。
【０１０５】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが効果を発揮するために、その標的配列の相補配列と１００％の同一性を有する必要がないことは、当分野で理解されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドはしたがって、標的配列の相補配列と少なくとも約７０％同一である配列を有しうる。一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的配列の相補配列と少なくとも約８０％同一である配列を有しうる。他の実施形態では、それらは、幾つかの塩基のギャップまたはミスマッチを考慮に入れ、標的配列の相補配列と少なくとも約９０％同一であるか、または少なくとも約９５％同一である配列を有する。同一性は、例えばウィスコンシン大学のＣｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ）のソフトウェアであるＢＬＡＳＴＮプログラムを用いて決定できる。
【０１０６】
本発明に係るアンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的には７から１００ヌクレオチド長の間である。一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約７から約５０ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を含む。別の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約７から約３５ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を含む。他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約１２から約３５ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体、また約１５から約２５ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を含む。
【０１０７】
本発明に係るオリゴヌクレオチド阻害剤は、その配列が前記遺伝子の一部に対応するような、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ分子であってもよい。本発明で用いられるＲＮＡ分子は一般的に、ＲＮＡ部分と、若干の更なる部分（例えばデオキシリボヌクレオチド部分）とを含む。
【０１０８】
本発明の開示は更に、Ｔ型カルシウムチャネルを含むタンパク質などの、目的のタンパク質をコードするｍＲＮＡを特異的に標的とするリボザイムオリゴヌクレオチド調節物質を包含する。リボザイムは酵素活性を有するＲＮＡ分子であり、その活性により、当該リボザイムが、ヌクレオチド配列特異的な方法で、繰り返し他の別個のＲＮＡ分子を切断することを可能にする。そのような酵素的ＲＮＡ分子は実質的にいかなるｍＲＮＡ転写産物も標的とすることができ、効果的な切断がインビトロで実施できる。Kim et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 8788；Haseloff et al., Nature, 1988, 334, 585；Cech, JAMA, 1988, 260, 3030；およびJefferies et al., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 1371。
【０１０９】
典型的に、リボザイムは、近接する位置に保持される２つの部分、すなわち、標的ｍＲＮＡ配列と相補的な配列を有するｍＲＮＡ結合部分と、当該標的ｍＲＮＡを切断するよう作用する触媒部分とを含む。リボザイムは、最初に、リボザイムの標的ｍＲＮＡとの結合部分を通じて、相補的塩基対形成により標的ｍＲＮＡを認識し、結合する作用を示す。その標的と特異的に結合した後、リボザイムは標的ｍＲＮＡの切断を触媒する。そのような戦略的な切断により、コードされたタンパク質の合成を導く標的ｍＲＮＡの能力を無効化する。そのｍＲＮＡ標的と結合し、切断した後、当該リボザイムは放出され、また繰り返し新たな標的ｍＲＮＡ分子と結合し、切断することができる。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、選択的なＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、実質的に血液脳関門を通過する。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、選択的なＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過しない。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルを選択的に標的とするカルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、本明細書に記載の小分子である。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．１を選択的に標的とする。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．２を選択的に標的とする。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストはＣａＶ３．３を選択的に標的とする。この文脈における「選択的」とは、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが別のタイプのカルシウムチャネルよりも、あるタイプのＴ型カルシウムチャネルをより強力にアンタゴナイズすること、例えば、ＣａＶ３．２またはＣａＶ３．３またはその両方よりもＣａＶ３．１を強力にアンタゴナイズ、ＣａＶ３．１またはＣａＶ３．３またはその両方よりもＣａＶ３．２を強力にアンタゴナイズ、ＣａＶ３．１またはＣａＶ３．２またはその両方よりもＣａＶ３．３を強力にアンタゴナイズすることを意味する。選択性は、例えば、あるタイプのＴ型カルシウムチャネルを阻害する際の化合物のＩＣ５０を、他のタイプのＴ型カルシウムチャネルを阻害する際のＩＣ５０と比較することにより測定でき、あるタイプのＴ型チャネルを阻害するためのＩＣ５０が他のタイプのＴ型カルシウムチャネルを阻害するためのＩＣ５０より低い場合、化合物は、選択的であるとみなされる。０．１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．０１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．００１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。幾つかの実施形態では、ＣａＶ３．１、ＣａＶ３．２またはＣａＶ３．３に対する選択性は、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超または１０００倍もしくはそれ超である。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、例えばＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８もしくはＮａＶ１．９αサブユニット、および／またはＮａＶβ１、ＮａＶβ２、ＮａＶβ３、ＮａＶβ４サブユニットを有するナトリウムチャネルなどのナトリウムチャネルよりも、Ｔ型カルシウムチャネル（例えばＣａＶ３．１、ＣａＶ３．２および／またはＣａＶ３．３）を選択的に標的とする。Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、ナトリウムチャネルの阻害と比較し、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的でありうる。選択性は、例えば、１つまたは複数のタイプのＴ型カルシウムチャネルを阻害する際の化合物のＩＣ５０を、１つまたは複数のタイプのナトリウムチャネルを阻害する際のそのＩＣ５０と比較することにより測定でき、Ｔ型カルシウムチャネルを阻害する際のＩＣ５０が、ナトリウムチャネルを阻害する際のＩＣ５０より低い場合、化合物は選択的であるとみなされる。０．１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．０１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。０．００１（またはそれ未満）のＩＣ５０比は、１０００倍（またはそれ超）の選択性を意味する。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルに対する選択性は、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超または１０００倍もしくはそれ超である。
【０１１５】
Ｔ型カルシウムチャネルを阻害する化合物の効果は、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストが阻害するＴ型カルシウムチャネルの状態によって変化しうる。Ｔ型カルシウムチャネルは、細胞膜の電位によって異なる状態を示す場合がある。本明細書に記載の方法に効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストには、膜電位が約−６０ｍＶから約−３０ｍＶの範囲、例えば好ましくは約−４０ｍＶであるときに、Ｔ型カルシウムチャネルをブロックするＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストが含まれうる。「約−６０から約−３０ｍＶの範囲」の膜電位には、−７０ｍＶから−２０ｍＶの範囲、または−６５ｍＶから−２５ｍＶの範囲の膜電位が含まれえ、また例えば約−４０ｍＶから約−３０ｍＶ、約−５０ｍＶから約−３０ｍＶ、約−７０ｍＶから約−３０ｍＶ、約−５０ｍＶから約−４０ｍＶ、約−６０ｍＶから約−４０ｍＶ、約−７０ｍＶから約−４０ｍＶ、約−６０ｍＶから約−５０ｍＶ、および約−７０から約−５０ｍＶの膜電位の範囲、ならびに約−３０ｍＶ、約−４０ｍＶ、約−５０ｍＶおよび約−６０ｍＶも包含されうる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストには、膜電位が約−１００ｍＶから約−８０ｍＶの範囲、例えば好ましくは約−９０ｍＶであるときにＴ型カルシウムチャネルをブロックするＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストが含まれうる。「約−１００から約−８０ｍＶの範囲」の膜電位には、−１１０ｍＶから−７０ｍＶの範囲、または−１０５ｍＶから−７５ｍＶの範囲の膜電位が含まれえ、また、例えば約−１００ｍＶから約−８０ｍＶ、約−９０ｍＶから約−８０ｍＶおよび約−１００ｍＶから約−９０ｍＶの膜電位の範囲、ならびに約−１００ｍＶ、約−９０ｍＶおよび約−８０ｍＶも包含されうる。
【０１１６】
いかなる理論にも拘束されないが、本明細書に記載の方法に効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストには、膜電位が約−６０ｍＶから約−３０ｍＶの範囲、例えば−４０ｍＶであるときにＴ型カルシウムチャネルを、膜電位が約−１００ｍＶから約−８０ｍＶの範囲、例えば約−９０ｍＶであるときのＴ型カルシウムチャネルのブロックと比較して選択的にブロックするＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストが含まれうると考えられる。
【０１１７】
効果的であるＴ型チャネル阻害剤は、膜電位が約−４０ｍＶであるときのＴ型カルシウムチャネルを阻害するためのＩＣ５０で、すなわち約１０μＭもしくはそれ未満、例えば、約１μＭもしくはそれ未満、約５００ｎＭもしくはそれ未満、約１００ｎＭもしくはそれ未満、約５０ｎＭもしくはそれ未満、約１０ｎＭもしくはそれ未満、約５ｎＭもしくはそれ未満、または約１ｎＭもしくはそれ未満で、Ｔ型カルシウムチャネルを阻害しうる。効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、約−９０ｍＶの膜電位におけるＴ型カルシウムチャネルの阻害と比較し、選択的に、約−４０ｍＶの膜電位においてＴ型カルシウムチャネルを阻害しうる。例えば、約−４０ｍＶの膜電位においてＴ型カルシウムチャネルを選択的に阻害するＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストのＩＣ５０の、約−９０ｍＶの膜電位におけるＴ型カルシウムチャネルの阻害時のそれに対する比率は、約１：２またはそれ未満、例えば約１：５またはそれ未満、約１：１０またはそれ未満、約１：２０またはそれ未満、約１：５０またはそれ未満、約１：１００またはそれ未満、約１：５００またはそれ未満、約１：１０００またはそれ未満でありうる。幾つかの実施形態では、約−９０ｍＶのＴ型カルシウムチャネルの阻害と比較し、約−４０ｍＶのＴ型カルシウムチャネルを阻害する選択性は、２倍もしくはそれ超、５倍もしくはそれ超、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超、または１０００倍もしくはそれ超である。
【０１１８】
効果的であるＴ型チャネル阻害剤は、膜電位が約−９０ｍＶであるときのＴ型カルシウムチャネルを阻害するためのＩＣ５０で、すなわち約１０μＭまたはそれ未満、例えば、約１μＭもしくはそれ未満、約５００ｎＭもしくはそれ未満、約１００ｎＭもしくはそれ未満、約５０ｎＭもしくはそれ未満、約１０ｎＭもしくはそれ未満、約５ｎＭもしくはそれ未満、または約１ｎＭもしくはそれ未満で、Ｔ型カルシウムチャネルを阻害しうる。効果的であるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、約−４０ｍＶの膜電位におけるＴ型カルシウムチャネルの阻害と比較し、選択的に、約−９０ｍＶの膜電位においてＴ型カルシウムチャネルを阻害しうる。例えば、約−９０ｍＶの膜電位においてＴ型カルシウムチャネルを選択的に阻害するＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストのＩＣ５０の、約−４０ｍＶの膜電位におけるＴ型カルシウムチャネルの阻害時のそれに対する比率は、約１：２またはそれ未満、例えば約１：５またはそれ未満、約１：１０またはそれ未満、約１：２０またはそれ未満、約１：５０またはそれ未満、約１：１００またはそれ未満、約１：５００またはそれ未満、約１：１０００またはそれ未満でありうる。幾つかの実施形態では、約−４０ｍＶのＴ型カルシウムチャネルの阻害と比較し、約−９０ｍＶのＴ型カルシウムチャネルを阻害する選択性は、２倍もしくはそれ超、５倍もしくはそれ超、１０倍もしくはそれ超、１００倍もしくはそれ超、または１０００倍もしくはそれ超である。
【０１１９】
全ての化合物およびその薬学的に許容できる塩は、水および溶媒などの他の物質と共に存在することができ（例えば水和物と溶媒和化合物）、または単離されうる。幾つかの実施形態では、本発明で提供される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が、それが形成されたかまたは検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離としては、例えば、本発明で提供される化合物が富化された組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、本発明で提供される化合物またはその塩を、重量ベースで少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％または少なくとも約９９％含有する組成物を挙げることができる。化合物およびそれらの塩を単離する方法は、当分野ではルーチンである。
【０１２０】
本明細書で用いられる「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物中の既存の酸または塩基部分が、その塩の形に変換されることによって修飾された、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。本願の薬学的に許容できる塩としては、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性の塩が挙げられる。本願の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態と、これの化学量論量の適切な塩基または酸とを、水、または有機溶媒、またはそれら２つの混合液中で、反応させることにより調製でき、通常、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見出される。塩形態の調製方法は、例えばHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002に記載されている。
【０１２１】
ＩＶ．併用療法
記憶および／または認知を改善する処置のために、１つまたは複数の更なる治療薬が、本明細書に提供される化合物との組合せで使用できる。更なる治療薬の例としては、限定されないが、カルシウムチャネルアンタゴニスト（Ｌ型およびＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを含む）が挙げられる。薬物の組合せは、いずれかの薬物単独より安全または有効でありうる。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性の危険性を処置、予防、制御、改善または低減する１つまたは複数の他の薬物と組み合わせて使用することができる。かかる他の薬物は、その薬物に一般的に使用される経路および量により、本発明の化合物と同時に、または経時的に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物には、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤に加えて、１つまたは複数の他の活性成分を含有するものが挙げられる。組合せは、単位剤形形態の組合せ製品の一部として、または１つもしくは複数の更なる薬物が処置レジメンの一部として別々の剤形で投与されるキットもしくは処置プロトコルとして投与することができる。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストによる処置は、認知および／または記憶を改善するのに有用な更なる治療薬がない場合にも提供することができる。幾つかの実施形態では、処置は、１つのＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストで実施できる。幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストによる処置は、処置される疾患または状態を処置ための更なる治療薬がない場合にも提供することができる。
【０１２３】
カルシウムチャネルアンタゴニストの例としては、限定されないが、本明細書に記載のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストおよびＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストが挙げられる。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストは、本明細書に提供されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストから選択される。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストはＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストはＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストは、ミベフラジル、ＭＫ−５３９５、ＭＫ−６５２６、ＭＫ−８９９８およびＺ９４４からなる群から選択されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストおよびＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストは、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、またはＡＣＴ−２８０７７、ミベフラジルおよびＴＴＬ−１１７７からなる群から選択されるＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、更なるカルシウムチャネルアンタゴニストはミベフラジルである。
【０１２４】
アルツハイマー病、軽度認知機能障害または関連する状態の処置のために、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、ドネペジルおよびリバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、メマンチンなどのＮＭＤＡアンタゴニスト、ムスカリン受容体調節物質、ＡＭＰＡ受容体調節物質、ｍＧｌｕＲ３受容体調節物質、ニコチンアルファ−７および／またはアルファ４ベータ２受容体調節物質、５−ＨＴ６または５−ＨＴ４受容体調節物質、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の調節物質、アルファ２ｃ受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ、または抗酸化療法と組み合わせて用いてもよい。
【０１２５】
Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、ＢＡＣＥ１阻害剤、ガンマ−セクレターゼ調節物質、タウおよび／またはリン−タウ調節物質などのベータ−アミロイド調節療法、ならびに抗体、ＲＮＡｉ、ｍｉＲＮＡを含む、神経障害に関連するプラークを調節する生物学的療法、ならびに細胞療法が挙げられる、疾患の進行過程を変更または修飾しうる療法と組み合わせて用いてもよい。
【０１２６】
特定の実施形態では（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの神経変性により特徴付けられる認知障害および／または状態の処置において）、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、例えば、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、メマンチン（ＡＸＵＲＡ（登録商標）、ＡＫＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）、ＥＢＩＸＡ（登録商標）、ＡＢＩＸＡ（登録商標））、アリセプト、フィゾスチグミン、ニコチン、アレコリン、フペルジンアルファ（huperzine alpha）、セレギリン、Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標）（リルゾール）、レボドパ・カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）またはＳＩＮＥＭＥＴ  ＣＲ（登録商標））、レボドパ・ベンセラジド（ＰＲＯＬＯＰＡ（登録商標）またはＭＡＤＯＰＡＲ（登録商標））、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ（登録商標）またはＴＡＳＭＡＲ（登録商標））、ドーパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標））、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ（登録商標））、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ（登録商標））およびペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ（登録商標））、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標））、ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ（登録商標））、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ（登録商標））、デプレニル（ＥＬＤＥＰＲＹＬ（登録商標））などと組み合わせて用いることができる。
【０１２７】
特定の実施形態では（例えば、統合失調症、双極性障害などの処置において）、神経医薬品は、抗精神病薬であってもよい。抗精神病薬の例としては、限定されることなく、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ（登録商標））およびドロペリドール（ＤＲＯＬＥＰＴＡＮ（登録商標）））；フェノチアジン（例えば、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標））、フルフェナジン（ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標））、ペルフェナジン（ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、チオリダジン（ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標））、トリフロペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標））、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン（ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標））、レボメプロマジン（ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標））およびプロメタジン（ＰＨＥＮＥＲＧＡＮ（登録商標）））；チオキサンテン（例えば、クロルプロチキセン（ＣＬＯＸＡＮ（登録商標）、ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）、ＴＲＵＸＡＬ（登録商標））、クロペンチキソール（ＳＯＲＤＩＮＡＬ（登録商標））、フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ（登録商標）、ＦＬＵＡＮＸＯＬ（登録商標））、チオチキセン（ＮＡＶＡＮＥ（登録商標））およびズクロペンチキソール（ＣＬＯＰＩＸＯＬ（登録商標）、ＡＣＵＰＨＡＳＥ（登録商標）））；クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標））；オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標））；リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ  ＣＯＮＳＴＡ（登録商標））；クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標））；ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標））；アミスルプリド（ＳＯＬＩＡＮ（登録商標））；アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ（登録商標））；パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ（登録商標））；イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴ（登録商標））；ゾテピン（ＮＩＰＯＬＥＰＴ（登録商標）、ＬＯＳＩＺＯＰＩＬＯＮ（登録商標）、ＬＯＤＯＰＩＮ（登録商標）、ＳＥＴＯＵＳ（登録商標））；セルチンドール（ＳＥＲＤＯＬＥＣＴ（登録商標））；アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標））；ドーパミン部分アゴニスト（ＢＩＦＥＰＲＵＮＯＸ（登録商標）、ＮＯＲＣＬＯＺＡＰＩＮＥ（登録商標）（ＡＣＰ−１０４））；ラモトリギン（ＬＡＭＩＣＴＡＬ（登録商標））；メマンチン（ＡＸＵＲＡ（登録商標）、ＡＫＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）、ＥＢＩＸＡ（登録商標）、ＡＢＩＸＡ（登録商標））；テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ（登録商標）、ＸＥＮＡＺＩＮＥ（登録商標））；カンナビジオール；ＬＹ２１４００２３などが挙げられる。
【０１２８】
特定の実施形態では（例えば、うつ病、パニック障害、社交不安症、全般不安症（ＧＡＤ）などの処置において）、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、抗うつ薬および／または気分安定剤と組み合わせて用いてもよい。抗うつ薬の例としては、限定されることなく、三環系抗うつ薬（例えば、ＩＭＩＰＲＡＭＩＮＥ（登録商標）およびバリアント（variant））；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標）、ＳＥＲＯＸＡＴ（登録商標））、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ（登録商標）、ＥＳＩＰＲＡＭ（登録商標））、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ（登録商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））およびフルボキサミン（ＬＵＶＯＸ（登録商標）））；セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＴ）（例えば、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）））；ミルナシプランおよびデュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））；ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮＡＳＳＡ）（例えば、ミルタザピン（ＡＶＡＮＺＡ（登録商標）、ＺＩＳＰＩＮ（登録商標）、ＲＥＭＥＲＯＮ（登録商標））およびミアンセリン）；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）（例えば、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ（登録商標）））；ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）、ＺＹＢＡＮ（登録商標）））；アミトリプチリン；ノルトリプチリン；プロトリプチリン；デシプラミン；トリミプラミン；アモキサピン；ブプロピオン；ブプロピオンＳＲ；Ｓ−シタロプラム；クロミプラミン；ドキセピン；イソカルボキサジド；ベンラファキシンＸＲ；トラニルシプロミン；トラゾドン；ネファゾドン；フェネルジン；ラモトリギン；リチウム；トピラマート；ガバペンチン；カルバマゼピン；オクスカルバゼピン；バルプロエート；マプロチリン；ミルタザピン；ブロファロミン；ゲピロン；モクロベミド；イソニアジド；イプロニアジドなどが挙げられる。
【０１２９】
特定の実施形態では（例えば、ＡＤＤまたはＡＤＨＤの処置において）、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、スタチン、アンフェタミン、モダフィニル、デソキシン（Ｄｅｓｏｘｙｎ）、メタンフェタミン、コカイン、アレコリン、デクスメチルフェニデート（Ｆｏｃａｌｉｎ、Ｆｏｃａｌｉｎ  ＸＲ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅｓ、Ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ＥＲ、Ｄｅｘｔｒｏｓｔａｔ）、メチルフェニデート（Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｄａｙｔｒａｎａ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＣＤ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＥＲ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ  ＥＲ、Ｒｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ−ＬＡ、Ｒｉｔａｌｉｎ−ＳＲ）、リスデキサンフェタミンメシル酸塩（lisdexamfetamine dimesylate）（Ｖｙｖａｎｓｅ）、混合アンフェタミン塩（Ａｄｄｅｒａｌｌ、Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ）、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、クロニジン塩酸塩（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、グアンファシン塩酸塩（Ｔｅｎｅｘ）、アレコリン、またはペモリンなどのＡＤＨＤ投薬と組み合わせて用いてもよい。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、療法は単独療法として実施できる。幾つかの実施形態では、療法は、更なる鎮痙性の療法がない場合に実施できる。療法は、本セクションに記載の更なる薬剤のいずれかがない場合に実施できる。例えば、療法は、更なる薬剤がない場合に実施できる。
【０１３１】
１つまたは複数の更なる治療薬は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールを使用して、患者に同時にまたは経時的に投与することができ、これは、使用される特定の組合せおよび処方する医師の判断によって決定される。
【０１３２】
Ｖ．医薬組成物
本明細書に記載の方法で用いられるＴ型カルシウムチャネル阻害剤は、医薬組成物の形態で投与することができる。このように、本発明の開示は、特許請求される処置方法、または本明細書に記載の状態を処置するため医薬の製造に使用される、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤と少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを提供する。これらの組成物は、製薬分野で公知の方法で調製することができ、種々の経路により投与することができる。投与は、局所投与（経皮、表皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣内および直腸内送達を含む経粘膜を含む）、肺内投与（例えば、ネブライザーなどによる粉末またはエアゾールの吸入または注入、気管内または鼻腔内）、経口または非経口投与であってもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注入もしくは点滴、あるいは頭蓋内（例えばクモ膜下または脳室内）投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション剤、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液剤および粉末剤が挙げられうる。従来の医薬用担体、水性、粉末性もしくは油性のベース剤、増粘剤などが必要となり、または望ましい場合もある。
【０１３３】
本願は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体（賦形剤）との組合せで、有効成分としてのＴ型カルシウムチャネル阻害剤（薬学的に許容できる塩の形態であってもよい）を含有する医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は局所投与に適する。本発明の組成物の調製の際、有効成分は典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、またはカプセル、サシェ、ペーパーもしくは他の容器などの形態で、かかる担体中に充填される。賦形剤が希釈剤として用いられるとき、それは固形状、半固形状または液状の材料であってもよく、それは有効成分のビヒクル、担体または媒体として機能する。このように、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアゾール（固形状または液体媒体中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌の注射液ならびに無菌包装粉末の形態とすることができる。
【０１３４】
製剤を調製する際に、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径とするために粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕により、製剤中で実質的に同一の分布（例えば約４０メッシュ）となるように調整できる。
【０１３５】
本発明の化合物は、錠剤の形成、および他の剤形とするのに適する粒径を得るため、湿式ミリングなどの公知の粉砕処理を使用して粉砕してもよい。本発明の化合物の微細粉末化（ナノ粒子化）調製物を、当分野で公知のプロセスによって調製することができる。
【０１３６】
幾つかの適切な賦形剤の例としては、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は更に、潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存料剤（例えばヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル）、甘味料、ならびに香料を含むことができる。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）と、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む。幾つかの実施形態では、ケイ化結晶性セルロースは、重量ベースで、約９８％の結晶性セルロースと約２％の二酸化ケイ素とを含む。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、組成物の製造に湿式造粒プロセスが用いられる。幾つかの実施形態では、組成物の製造に乾式造粒プロセスが用いられる。
【０１３９】
組成物は、各投薬単位が約５から約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態で製剤化することができる。幾つかの実施形態では、各投薬単位は約１０ｍｇの有効成分を含有する。幾つかの実施形態では、各投薬単位は約５０ｍｇの有効成分を含有する。幾つかの実施形態では、各投薬単位は約２５ｍｇの有効成分を含有する。「単位投与形態」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単回投与に適する、物理的に分割された単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤との組合せで、望ましい治療効果を得るために算出された所定量の活性物質を含有する。
【０１４０】
医薬組成物を製剤化するのに用いられる成分は、高純度で、潜在的に有害な混入物を実質的に含まない（例えば、少なくとも国内の食品グレード、一般には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬グレードである）。特にヒトが摂取する場合、組成物は、好ましくは米国食品医薬品局の関連規則において定義される医薬品製造品質管理基準に従い製造または製剤化される。例えば適切な製剤は無菌で、および／または、実質的に等張で、および／または、米国食品医薬品局の全ての医薬品製造品質管理基準に完全準拠したものでありうる。
【０１４１】
活性化合物は、広範囲な投薬量にわたり有効でありうるが、通常は治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などの関連する状況に応じて、医師により決定されることが理解されるであろう。
【０１４２】
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、処置がなされる際の特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態および処方する医師の判断により変化しうる。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば疎水性）および投与経路などの多くの要因に応じて変化しうる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、当該化合物を約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）で含有する生理的緩衝水溶液として提供されうる。幾つかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、そのような変動要因、疾患の重症度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の組成および投与経路に依存する傾向を有する。有効用量は、インビトロまたは動物におけるモデル試験系に由来する用量反応曲線から推定できる。ヒトの場合の有効用量は、例えば約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇまたは１０００ｍｇでありうる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがミベフラジルであるとき、ミベフラジルは例えば約０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇまたは３０ｍｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＭＫ−５３９５であるとき、ＭＫ−５３９５は例えば約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＭＫ−６５２６であるとき、ＭＫ−６５２６は例えば約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＭＫ−８９９８であるとき、ＭＫ−８９９８は例えば約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストがＺ９４４であるとき、Ｚ９４４は例えば約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。用量は、例えば１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与されうる。
【０１４８】
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固形状の予備処方組成物を形成させる。これらの予備処方組成物が均一であるとは、典型的には、有効成分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物が等しく有効な単位投与形態（例えば錠剤、ピルおよびカプセル）に容易に再分割できる状態のことを指す。この固形状の予備処方剤を、次に、例えば本発明の有効成分を約０．１から約１０００ｍｇで含有する、上記のタイプの単位投与形態に再分割する。
【０１４９】
本発明の化合物および組成物を経口投与用または注入用に配合できる溶液形態としては、水溶液、適切に風味付けしたシロップ、水中または油中懸濁液、ならびに綿実油、胡麻油、ヤシ油または落花生油などの食用油で風味付けしたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０１５０】
吸入またはガス注入用の組成物としては、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液状または固形状の組成物は、上記のような適切な薬学的に許容できる賦形剤を含有してもよい。幾つかの実施形態では、組成物は、局所的または全身的効果を得るために経口または鼻呼吸経路で投与される。組成物は、不活性ガスの使用により霧状にすることができる。霧状にされた溶液は、ネブライザーから直接呼吸してもよく、または、ネブライザーをマスク、テントもしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末状の組成物は、適切な方法で、製剤を送達する装置から経口的に、または鼻腔内に投与することができる。
【０１５１】
局所用製剤は、１つまたは複数の担体を含有することができる。幾つかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つまたは複数の疎水性担体とを含有することができる。クリーム状の担体組成物は、グリセロールおよび１つまたは複数の他の成分（例えばグリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレートおよびセチルステアリルアルコール）と組み合わせた水ベースの組成とすることができる。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を使用し、適宜他の成分（例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなど）と組み合わせて製剤化することができる。幾つかの実施形態では、局所用製剤は、本発明の化合物を少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２または少なくとも約５重量％含有する。
【０１５２】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与する物質や、予防または療法などの投与目的、患者の状態、投与方法などにより変化する。治療的な使用では、組成物は疾患およびその合併症の症状を除去するか、または少なくとも部分的に軽減するのに十分な量で、既に疾患に罹患する患者に投与することができる。有効用量は、処置を行おうとする疾患の状態、ならびに、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全般的状態などの要因を踏まえた主治医の判断などに応じて変化する。
【０１５３】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の滅菌法により滅菌することができ、または濾過滅菌してもよい。水溶液は包装してそのまま使用するか、または凍結乾燥することができ、当該凍結乾燥した調製物を、投与前に滅菌した水性担体と合わせる。化合物の調製物のｐＨは、典型的には３から１１の間、より好ましくは５から９、最も好ましくは７から８である。上記の賦形剤、担体または安定化剤の適宜の使用により、製薬塩が形成されることが理解されよう。
【０１５４】
本明細書に記載の方法で用いられるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストの治療的投薬量は、例えば、処置がなされる際の特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態および処方する医師の判断により変化しうる。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば疎水性）および投与経路などの多くの要因に応じて変化しうる。例えば、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストは、非経口投与の場合、当該化合物を約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）で含有する生理的緩衝水溶液として提供されうる。幾つかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害のタイプおよび進行度などの変動要因、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の組成ならびに投与経路に依存する傾向を有する。有効用量は、インビトロまたはインビボにおけるモデル試験系に由来する用量反応曲線から推定できる。
【実施例】
【０１５５】
本発明を下記の実施例で更に記載するが、それは特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５６】
実施例１．認知欠乏マウスにおけるＬＴＰ欠陥に対するＴ型カルシウムチャネル阻害剤（ＭＫ−８９９８）の効果
全ての行動実験および電気生理的実験において、雌のＵｂｅ３ａｍ−／ｐ＋  ＫＯマウス（すなわちＡＳマウス）と野生型の雄とを交配させ、Ｆ１雑種１２９Ｓ２−Ｃ５７ＢＬ／６のバックグラウンドを有するヘテロ接合ＡＳマウス同腹仔コントロールを作製した。ＡＳマウスは、長期増強（ＬＴＰ）欠陥が挙げられる認知欠陥を有する。
【０１５７】
ＬＴＰプロトコル
対照マウス（「ｗｔ」）は、ビヒクルで処置し、ＡＳマウスは、ビヒクル、または３０ｍｇ／ｋｇもしくは６０ｍｇ／ｋｇの用量のＭＫ−８９９８（「ＣＸ」）を午前と午後の１日２回経口で与えて処置した。投与は、試験の１週間前に実施し、次に行動試験を動物に５週間にわたって実施した。
【０１５８】
行動試験の後、動物を最後の薬物投与の１時間後に殺処分するまで、動物に処置を続けた。動物を殺処分した後、矢状切片（４００μｍ）をビブラトームの使用によって作製し、氷冷人工ＣＳＦ（ＡＣＳＦ）に沈め、海馬を切開により取り出した。これらの矢状海馬切片を室温で少なくとも１．５時間保持して、実験を開始する前に回収した。次に、これらを水没型記録チャンバーに入れ、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で平衡にして、２ｍｌ／分の速度により３１℃でＡＣＳＦを連続的に潅流させた。ＡＣＳＦは、以下を含有した（ｍＭ）：１２０  ＮａＣｌ、３．５  ＫＣｌ、２．５  ＣａＣｌ２、１．３  ＭｇＳＯ４、１．２５  ＮａＨ２ＰＯ４、２６  ＮａＨＣＯ３、および１０  Ｄ−グルコース。ＥＰＳＰ場（ｆＥＰＳＰ）の細胞外記録を、白金／イリジウム（Ｐｔ／Ｉｒ）電極（ＦＨＣ）によりＣＡ１放線状層において作製した。双極Ｐｔ／Ｉｒ（ＦＨＣ）を使用して、シェファー側枝／交連求心路を１００μｓの刺激時間で刺激した。ＬＴＰは、１０シータバーストプロトコル（１００Ｈｚで２００ｍｓ間隔による１０連続４回刺激）を使用し、最大ｆＥＰＳＰの三分の二において実施して、誘起させた。ｆＥＰＳＰのサイズを、毎分１回記録した。増強は、ベースラインの持続期間の平均ｆＥＰＳＰ勾配の正規化された増加として測定した。安定した記録のみが含まれ、この判断は、遺伝子型について盲検によって行われた。最終ＬＴＰは、最後の１０分間の記録によって決定した。
【０１５９】
ＬＴＰの結果および結論：
行動試験の後、動物を殺処分して海馬切片におけるシナプス可塑性を決定するまで、動物に処置を続けた。マウスをＬＴＰ測定のために２つの群にわけた。電極は、これらの実験の間で交換した。この設計は、実験変動を低減するが、薬物間の相互比較を可能にしない。
【０１６０】
ＬＴＰは、１０シータバーストプロトコル（１００Ｈｚで２００ｍｓ間隔による１０連続４回刺激）を使用し、最大ｆＥＰＳＰの三分の二において実施して、誘起させた。最終ＬＴＰは、最後の１０分間の記録によって決定した。本発明者たちは、両方の実験において、遺伝子型の有意な効果を観察した（Ｆ３，１０３＝６．６、Ｐ＜０．００１；反復測定ＡＮＯＶＡ）。
【０１６１】
ＡＳマウスは、また、群において野生型動物と比較して有意な差を示した（Ｆ３，１０２＝５．０、Ｐ＜０．０１；反復測定ＡＮＯＶＡ）（図１）。事後ボンフェローニ多重比較分析は、両方の投与量でのＣＸ−８９９８による処置において有意な改善を示し（ＡＳビヒクル対ＣＸ−８９９８  ３０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ＝０．０１）（ＡＳビヒクル対ＣＸ−８９９８  ６０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ＝０．０２）、ＭＫ−８９９８処置ＡＳマウスは、対照（「ｗｔ」）マウスと識別不能であった。
【０１６２】
ＣＸ−８９９８は、ＬＴＰに有意な改善を示した。これは両方の投与量（３０および６０ｍｇ／ｋｇ）において観察され、ＣＸ−８９９８を用いたＡＳ処置マウスは、野生型マウスと識別不能であった。
【０１６３】
実験の結果を図１に示す。プロットは、ビヒクルで処置されたＡＳマウスが対照マウスと比較してＬＴＰ欠陥を有したが、ＭＫ−８９９８（「ＣＸ」）を３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇで投与すると、ＡＳマウスのＬＴＰ欠陥を完全に戻したことを示す。
【０１６４】
実施例２．軽度認知機能障害を患っている患者の処置
患者は、個体の年齢および教育から予測されるものを超えた認知機能障害の発症および進展を特徴とするが、日常の活動に差し支えるほど重大ではない、軽度認知機能障害を有する。この患者は、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮＹＵ）Ｐａｒａｇｒａｐｈ  Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｃａｌｌ試験などのアルツハイマー病（ＡＤ）Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ  ｆｏｒ  ＭＣＩ（ＡＤＣＳ  ＣＧＩＣ−ＭＣＩ）、改変ＡＤ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−認知症サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）、および／またはＰａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）など、１つまたは複数の試験を使用して評価する。
【０１６５】
患者に、治療有効量の本明細書に提供されるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストを単独で、または他の治療薬（例えば、ミベフラジル、エホニジピン、ＭＫ−８９９８など）と組み合わせて投与する。十分な投与量のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストが一定期間にわたって投与された後（例えば、１〜２週間にわたる１用量の後、または一連の用量の後）、患者の認知機能を再び評価する。患者は、神経心理学評価の成績に改善を示している。
【０１６６】
他の実施形態
本発明を、「発明の詳細な説明」に関連して記載したが、上記の記載は、あくまで例示を意図するものであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されると理解すべきである。本発明の多くの実施形態を記載した。しかしながら、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、様々な修飾をなしうることが理解されよう。したがって、他の側面、効果、実施形態および修飾も、以下の特許請求の範囲内に含まれる。明確さのために、別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴を単一の実施形態に組み合わせて提供できることも、更に理解される。逆に、簡素さのために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴を別々に、または任意の適切な副組合せによって提供することもできる。
【図１】
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【国際調査報告】
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