(57)【要約】  本明細書では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質（例えば、抗ＢＣＭＡ抗体）と免疫調節薬（例えば、ＩＣＯＳに対する作用物質または抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質）の組合せを含む、多発性骨髄腫などの癌を治療する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる、方法。
【請求項２】
それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる、方法。
【請求項３】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでなる抗体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、細胞毒素に結合された抗体を含んでなる免疫複合体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記細胞毒素がＭＭＡＥまたはＭＭＡＦから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＩＣＯＳに対する作用物質が抗ＩＣＯＳ抗体である、請求項１および３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＩＣＯＳ抗体がＩＣＯＳアゴニストである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメイン；および配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインを含んでなる、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＩＣＯＳに対する作用物質が、Ｓ２２８Ｐ変異およびＬ２３５Ｅ変異を含んでなるＦｃ領域を含んでなる、請求項１および３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質が抗ＣＤ３８抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ３８抗体がダラツムマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる、癌の治療において使用するための組合せ。
【請求項１６】
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる、癌の治療において使用するための組合せ。
【請求項１７】
癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる組合せの使用。
【請求項１８】
癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる組合せの使用。
【請求項１９】
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキット。
【請求項２０】
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出された配列表を含み、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。２０１８年９月１０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＰＵ６６４３０＿ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔの名称で２１，０９６バイトのサイズである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、対象において癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の組合せに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、不治の悪性腫瘍であり、総ての癌の１％、総ての血液系悪性腫瘍の１０％を占める。多発性骨髄腫の治療において、様々な薬物および組合せ治療が評価され、有効であることが判明している(National Comprehensive Cancer Network, 2016; Moreau, San Miguel et al., 2017)。しかしながら、これらの患者の総てではなくともほとんどが必ず再発する(Richardson, Barlogie et al., 2003; Richardson, Barlogie et al., 2006; Jagannath, Barlogie et al., 2008)。
【０００４】
ＭＭの治療歴のある患者に対して三剤および四剤の組合せが浮上しているが、これらの治療計画は毒性作用により限定される可能性がある(National Comprehensive Cancer Network, 2016)。重篤な毒性の増加無く、既存の両方と組み合わせることができる新しい作用機序の薬剤が必要とされる。よって、作用機序が重複せず、事前の処置との交差耐性が最小となり得る治療組合せを開発する差し迫った必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための、抗体などの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の組合せに関する。一実施形態において、癌は、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、および非ホジキンリンパ腫から選択される。
【０００６】
本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。一実施形態において、この免疫調節薬は、ＩＣＯＳに対する作用物質（an agent directed to ICOS）、例えば、抗ＩＣＯＳ抗体である。さらに別の側面では、この抗ＩＣＯＳ抗体は、ＩＣＯＳアゴニストである。
【０００７】
別の実施形態において、この免疫調節薬は、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質、例えば、ダラツムマブである。
【０００８】
本明細書ではまた、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなり、前記抗体が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる方法が提供される。
【０００９】
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗体である、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１０】
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、細胞毒素に結合された抗体を含んでなる免疫複合体である、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。一実施形態において、前記細胞毒素は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである。
【００１１】
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１２】
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメイン；および配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１３】
一実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、Ｓ２２８Ｐ変異およびＬ２３５Ｅ変異を含んでなるＦｃ領域を含んでなる。
【００１４】
また、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる、癌の治療において使用するための組合せも提供される。
【００１５】
さらに、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる、癌の治療において使用するための組合せも提供される。
【００１６】
また、癌の治療において使用するための医薬（medicament）の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる組合せの使用も提供される。
【００１７】
さらに、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる組合せの使用も提供される。
【００１８】
また、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットも提供される。
【００１９】
さらに、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットも提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた抗ＢＣＭＡ抗体薬物結合体で処置した群の７日目の平均腫瘍体積データを示す。
【図２】図２は、ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた抗ＢＣＭＡ抗体薬物結合体で処置した群の個々の腫瘍体積曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本開示は、対象において癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の組合せに関する。理論に縛られるものではないが、本明細書に記載される新規な組合せは、重複しない作用機序のために毒性の軽減をもたらすと考えられる。
【００２２】
用語「抗原結合タンパク質」は、本明細書で使用する場合、抗原と結合し得る抗体、抗体フラグメントおよび他のタンパク質構築物を指す。本発明の抗原結合タンパク質は、天然抗体または機能的フラグメントもしくはその等価物の構造の形式を採り得る本発明の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでなり得る。よって、本発明の抗原結合タンパク質は、適当な軽鎖と対をなした際に、全長抗体、（Ｆａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、またはその等価物（例えば、ｓｃＦＶ、ビボディ、トリボディまたはテトラボディ、Ｔａｎｄａｂｓなど）の形式を採る本発明のＶＨ領域を含んでなり得る。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４；またはＩｇＭ；ＩｇＡ、ＩｇＥもしくはＩｇＤまたはその修飾変異体であり得る。抗体重鎖の定常ドメインも相応に選択され得る。軽鎖定常ドメインはκまたはλ定常ドメインであり得る。さらに、抗原結合タンパク質は、あらゆるクラスの修飾、例えば、ＩｇＧ二量体、もはやＦｃ受容体と結合しないかまたはＣ１ｑ結合を媒介しないＦｃ変異株を含んでなり得る。抗原結合タンパク質はまた、抗原結合領域および非免疫グロブリン領域を含んでなる、ＷＯ８６／０１５３３に記載されているタイプのキメラ抗体であってもよい。別の側面において、抗原結合タンパク質は、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニ抗体、およびミニボディからなる群から選択される。本発明の一側面において、抗原結合タンパク質は、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり、さらなる側面において、抗体はヒト化されている。一側面において、抗体は、モノクローナル抗体である。
【００２３】
用語「単一可変ドメイン」は、抗体可変ドメインに特徴的な配列を含んでなる折り畳まされたポリペプチドドメインを指す。従って、これにはＶＨ、ＶＨＨおよびＶＬなどの完全抗体可変ドメイン、および例えば１以上のループが抗体可変ドメインに特徴的ではない配列に置き換えられている修飾された抗体可変ドメイン、または末端切断された、もしくはＮ末端もしくはＣ末端延長部を含んでなる抗体可変ドメイン、ならびに全長ドメインの少なくとも結合活性および特異性を保持する可変ドメインの折り畳まれたフラグメントが含まれる。単一可変ドメインは、可変領域またはドメインの違いには依存せずに抗原またはエピトープに結合することができる。「ドメイン抗体」または「ｄＡｂ（ＴＭ）」は、「単一可変ドメイン」と同じと見なすことができる。単一可変ドメインは、ヒト単一可変ドメインであり得るが、齧歯類、テンジクザメおよびラクダ科ＶＨＨ  ｄＡｂｓＴＭなどの多種由来の単一可変ドメインも含む。ラクダ科ＶＨＨは、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生する、ラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダ、およびグアナコを含む種に由来する免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドである。このようなＶＨＨドメインは、当技術分野で利用可能な標準技術に従ってヒト化されてもよく、このようなドメインは「単一可変ドメイン」と見なされる。本明細書で使用する場合、ＶＨとしては、ラクダ科ＶＨＨドメインが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「アゴニスト」は、限定されるものではないが、補助シグナル伝達受容体との接触時に下記：（１）受容体を刺激もしくは活性化する、（２）受容体の活性、機能もしくは存在を増強、増大もしくは促進、誘導もしくは延長する、および／または（３）受容体の発現を増強、増大、促進もしくは誘導することのうちの１以上を生じる抗体を含む抗原結合タンパク質を指す。アゴニスト活性は、限定されるものではないが、細胞シグナル伝達、細胞増殖、免疫細胞活性化マーカー、サイトカイン産生の測定などの当技術分野で既知の様々なアッセイによりｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定することができる。アゴニスト活性はまた、限定されるものではないが、Ｔ細胞増殖またはサイトカイン産生の測定などの代替評価項目を測定する様々なアッセイによりで測定することもできる。
【００２５】
「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリン由来のそのＣＤＲを有し、その分子の残りの免疫グロブリン由来部分は１以上のヒト免疫グロブリンに由来する操作抗体の一種を指す。加えて、フレームワーク支持残基は、結合親和性を保存するように変更されてもよい（例えば、Queen et al. Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson, et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)参照）。好適なヒトアクセプター抗体は、従来のデータベース、例えば、ＫＡＢＡＴ（商標）データベース、Ｌｏｓ  Ａｌａｍｏｓデータベース、およびＳｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎデータベースから、ドナー抗体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列との相同性によって選択されたものであり得る。ドナー抗体のフレームワーク領域との相同性（アミノ酸に基づく）により特徴付けられたヒト抗体は、ドナーＣＤＲの挿入のための重鎖定常領域および／または重鎖可変フレームワーク領域を提供するために好適であり得る。軽鎖定常または可変フレームワーク領域を供与し得る好適なアクセプター抗体も同様に選択できる。アクセプター抗体重鎖および軽鎖は同じアクセプター抗体に起源する必要はないことに留意すべきである。従来技術には、このようなヒト化抗体を生産するいくつかの方法が記載されている−例えば、ＥＰ−Ａ−０２３９４００およびＥＰ−Ａ−０５４９５１参照。
【００２６】
用語「完全ヒト抗体」としては、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域（存在する場合）を有する抗体が含まれる。本発明のヒト配列抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでランダムもしくは部位特異的突然変異誘発により、またはｉｎ  ｖｉｖｏで体細胞突然変異により導入された突然変異）を含んでよい。完全ヒト抗体は、最終的にヒト起源であるポリヌクレオチドによってのみコードされたアミノ酸配列またはそのような配列と同一のアミノ酸配列を含んでなる。本明細書で意味する場合、トランスジェニックマウスで産生された、マウスゲノムに挿入されたヒト免疫グロブリンコードＤＮＡによりコードされた抗体は、最終的にヒト起源であるＤＮＡによりコードされていることから、完全ヒト抗体である。この場合、ヒト免疫グロブリンをコードするＤＮＡは、マウス内で再構成されてよく（抗体をコードするために）、また、体細胞突然変異を生じてもよい。マウス内でこのような変化を受けた、元はヒトＤＮＡによりコードされた抗体は、本明細書で意味する場合、完全ヒト抗体である。このようなトランスジェニックマウスの使用は、ヒト抗原に対して完全ヒト抗体を選択することを可能とする。当技術分野で理解されるように、完全ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系ＤＮＡ配列を含んでなる抗体の生成のためヒトＤＮＡライブラリーがファージに挿入されるファージディスプレー技術を用いて作製することができる。
【００２７】
用語「ＶＨ」および「ＶＬ」は、抗原結合タンパク質のそれぞれ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を指して本明細書で使用される。
【００２８】
「ＣＤＲ」は、抗原結合タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列と定義される。これらは免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には３つの重鎖ＣＤＲと３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が存在する。よって、「ＣＤＲ」は、本明細書で使用する場合、３つ総ての重鎖ＣＤＲ、３つ総ての軽鎖ＣＤＲ、総ての重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲ、または少なくとも２つのＣＤＲを指す。
【００２９】
本明細書を通し、可変ドメイン配列および全長抗体配列のアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔナンバリング法に従って符番される。同様に、実施例で使用される用語「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」、「ＣＤＲＬ２」、「ＣＤＲＬ３」、「ＣＤＲＨ１」、「ＣＤＲＨ２」、「ＣＤＲＨ３」もＫａｂａｔナンバリング法に従う。さらに詳しくは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1991)参照。
【００３０】
可変ドメイン配列および全長抗体配列のアミノ酸残基に関して別のナンバリング法も存在することは当業者に自明であろう。例えば、Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883に示されているものなど、ＣＤＲ配列に関する別のナンバリング法も存在する。抗体の構造およびタンパク質折り畳みは、他の残基もＣＤＲ配列の一部と見なされることを意味し得、当業者によりそのように理解されるであろう。
【００３１】
当業者に利用可能なＣＤＲ配列の他のナンバリング法としては、「ＡｂＭ」（バース大学）および「ｃｏｎｔａｃｔ」（ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドン）法が含まれる。「最小結合単位」を求めるために、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｃｈｉａ、ＡｂＭおよびｃｏｎｔａｃｔ法のうち少なくとも２つを用いて最小オーバーラッピング領域を決定することができる。最小結合単位は、ＣＤＲの下位部分であり得る。
【００３２】
クエリー核酸配列とサブジェクト核酸配列の間の「同一性パーセント」は、ペアワイズＢＬＡＳＴＮアラインメントを実施した後にサブジェクト核酸配列がクエリー核酸配列と１００％のクエリー被覆率を有する場合にＢＬＡＳＴＮアルゴリズムにより計算される、パーセンテージとして表される「同一性」値である。このようなクエリー核酸配列とサブジェクト核酸配列の間のペアワイズＢＬＡＳＴＮアラインメントは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイトで利用可能なデフォルト設定のＢＬＡＳＴＮアルゴリズムを用い、低複雑性領域のフィルターを解除して実施される。
【００３３】
クエリーアミノ酸配列とサブジェクトアミノ酸配列の間の「同一性パーセント」は、ペアワイズＢＬＡＳＴＰアラインメントを実施した後にサブジェクトアミノ酸配列がクエリーアミノ酸配列と１００％のクエリー被覆率を有する場合にＢＬＡＳＴＰアルゴリズムにより計算される、パーセンテージとして表される「同一性」値である。このようなクエリーアミノ酸配列とサブジェクトアミノ酸配列の間のペアワイズＢＬＡＳＴＰアラインメントは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイトで利用可能なデフォルト設定のＢＬＡＳＴＰアルゴリズムを用い、低複雑性領域のフィルターを解除して実施される。
【００３４】
クエリー配列はサブジェクト配列と１００％同一性であり得、またはクエリー配列は、サブジェクト配列と比べた場合にある整数までのアミノ酸またはヌクレオチド変異を含んでもよく、従って、同一性％は１００％未満である。例えば、クエリー配列は、サブジェクト配列と少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一である。このような変異としては、少なくとも１個のアミノ酸欠失、置換（保存的置換および非保存的置換を含む）、または挿入が含まれ、前記の変異は、クエリー配列のアミノ末端位もしくはカルボキシ末端位、またはそれらの末端位の間の任意の位置に、クエリー配列内のアミノ酸もしくはヌクレオチド間に個々に、またはクエリー配列内に１以上の連続群として存在してよい。
【００３５】
同一性％は、ＣＤＲを含め、クエリー配列の全長にわたって決定されてよい。あるいは、同一性％はＣＤＲを除外してもよく、例えば、ＣＤＲは、サブジェクト配列と１００％同一であり、同一性％の変動はクエリー配列の残りの部分にあり、従って、ＣＤＲ配列は固定／無傷である。
【００３６】
用語「変異体」は、本明細書で使用する場合、参照アミノ酸配列に比べて少なくとも１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列を指し、例えば、欠失、付加、挿入、転位、末端切断、および／または置換を含み得る。
【００３７】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、ＭＨＣ−抗原ペプチド複合体と結合する必要なくＴ細胞において新規な特異性を作り出すために、人工Ｔ細胞受容体として開発された。これらの合成受容体は、単一融合分子としてフレキシブルリンカーを介して１以上のシグナル伝達ドメインと結合された標的結合ドメインを含有する。この標的結合ドメインは、Ｔ細胞を罹患細胞の表面上の特異的標的に標的化するために使用され、シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞の活性化および拡大増殖のための分子装置を含有する。Ｔ細胞膜を貫通する（すなわち、膜貫通ドメインを形成する）フレキシブルリンカーは、ＣＡＲの標的結合ドメインの細胞膜ディスプレーを可能とする。ＣＡＲは、リンパ腫および固形腫瘍を含む種々の悪性腫瘍由来の腫瘍細胞の表面に発現される抗原にＴ細胞を向け直すことを上手く可能にした(Jena et al. (2010) Blood, 116(7):1035-44)。
【００３８】
ＣＡＲの開発は、これまでに３世代を含んだ。第１世代のＣＡＲは、ＣＤ３ζ鎖またはＦｃ受容体γ鎖の細胞質領域に由来するシグナル伝達ドメインに結合された標的結合ドメインを含んでなるものであった。第１世代ＣＡＲは、選択された標的にＴ細胞を上手く向け直すことが示されたが、それらはｉｎ  ｖｉｖｏで長期の拡大増殖および抗腫瘍活性を提供できなかった。第２世代および第３世代のＣＡＲは、ＣＤ２８、ＯＸ−４０（ＣＤ１３４）および４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）などの補助刺激分子を含めることによって改善されたＴ細胞の生存の増進および拡大増殖の増大に注力された。
【００３９】
ＣＡＲを有するＴ細胞は、疾患状態で、罹患細胞を除去するために使用できた。一つの臨床目的は、アフェレーシスおよびＴ細胞単離の後に、患者細胞を、ベクター（例えば、レンチウイルスベクター）を介してＣＡＲ用の発現構築物を含有する組換えＤＮＡで形質転換することであろう。Ｔ細胞の拡大増殖の後、それらのＴ細胞は、罹患標的細胞を標的化し、死滅させる目的で、患者に再導入される。
【００４０】
一側面において、膜貫通ドメインは、天然源または合成源のいずれに由来してもよい。一側面において、膜貫通ドメインは、いずれの膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来してもよい。あるいは、膜貫通ドメインは、合成することもでき、主として、ロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を含んでなる。例えば、膜貫通ドメインは、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３もしくはＣＤ２８などのＣＤタンパク質の膜貫通ドメイン、α、β、γもしくはδなどのＴ細胞受容体のサブユニット、ＩＬ−２受容体（α鎖）のサブユニット、低親和性神経成長因子受容体（ＬＮＧＦＲもしくはｐ７５）のサブユニット(submit)（β鎖もしくはγ鎖）、またはＦｃ受容体のサブユニット鎖であり得る。
【００４１】
一側面において、膜貫通ドメインは、ＣＤ４、ＣＤ８またはＣＤ２８の膜貫通ドメインを含んでなる。さらなる側面において、膜貫通ドメインは、ＣＤ４またはＣＤ８の膜貫通ドメイン（例えば、引用することにより本明細書の一部とされるＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１１３９３４５．１に記載されるようなＣＤ８α鎖）を含んでなる。なおさらなる側面において、膜貫通ドメインは、ＣＤ４の膜貫通ドメインを含んでなる。
【００４２】
細胞内エフェクタードメインまたは「シグナル伝達ドメイン」は、標的結合ドメインの標的への結合の後に、細胞内シグナル伝達を担う。細胞内エフェクタードメインは、ＣＡＲが発現される免疫細胞の通常のエフェクター機能のうちの少なくとも１つの活性化を担う。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。ＣＡＲ足場において使用するためのエフェクタードメインの好ましい例は、抗原結合後にシグナル伝達を開始させるとともに働く天然Ｔ細胞受容体および補助受容体の細胞質配列、ならびにこれらの配列の任意の誘導体または変異体および同じ機能的能力を有する任意の合成配列であり得る。
【００４３】
エフェクタードメインは、抗原依存的一次活性化を開始させるものと、二次シグナルまたは補助刺激シグナルを提供するために抗原非依存性様式で働くものの、２つのクラスに分けることができる。一次活性化エフェクタードメインは、immunoreceptor tyrosine-based activation motifs（ＩＴＡＭ）として知られるシグナル伝達モチーフを含んでなる。ＩＴＡＭは、様々な受容体の細胞質内テールに共通に見られ、ｓｙｋ／ｚａｐ７０クラスチロシンキナーゼの結合部位として働く十分に定義されたシグナル伝達モチーフである。本発明において使用されるＩＴＡＭの例は、限定されない例として、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＦｃＲε、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂおよびＣＤ６６ｄに由来するものを含み得る。一側面において、細胞内エフェクタードメインは、ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン（ＣＤ２４７としても知られる）を含んでなる。天然ＴＣＲはＣＤ３ζシグナル伝達分子を含有するので、このエフェクタードメインの使用は、天然に存在するＴＣＲ構築物に最も近い。
【００４４】
本発明の一側面において、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζエフェクタードメインである。エフェクタードメインはまた、二次シグナルまたは補助刺激シグナルも提供し得る。Ｔ細胞は、例えば、増殖の活性化および分化などを増強することによってＴ細胞応答を増強するために、抗原提示細胞上の同族補助刺激リガンドと結合する補助刺激分子をさらに含んでなる。よって、一側面において、細胞内エフェクタードメインは、補助刺激ドメインをさらに含んでなる。さらなる側面において、補助刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ２７、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ（ＣＤ９４）、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）またはそれらの任意の組合せから選択される補助刺激分子の細胞内ドメインを含んでなる。なおさらなる側面において、補助刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ２７、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳまたはそれらの任意の組合せから選択される補助刺激分子の細胞内ドメインを含んでなる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「有効な用量」は、例えば、研究者または臨床家に求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の用量を意味する。さらに、用語「治療上有効な用量」は、そのような用量を受容していない対応する対象に比べて疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行測度の低減をもたらすいずれの用量も意味する。この用語はまた、その範囲内に、通常の生理学的機能を増進するために有効な用量も含む。
【００４６】
組合せおよび医薬組成物
本明細書に記載される用語「組合せ」は、少なくとも２つの治療薬を指す。本明細書で使用する場合、用語「治療薬」は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において所望の効果を生じる物質を意味すると理解される。一実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、好適には、抗ＢＣＭＡ抗体と少なくとも１つの付加的治療薬である。一実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬である。別の実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質である。さらに別の実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合剤である。本明細書に記載される組合せは、癌の治療に有効である。
【００４７】
本発明の組合せの投与は、それらの組合せが単剤治療薬の個々の投与と比較した場合に下記の特性の改善のうち１以上を提供するという点で個々の治療薬よりも有利であり得る：ｉ）最も有効な単剤よりも大きい抗癌効果、ｉｉ）相乗作用的または極めて相乗作用的な抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルの軽減を伴って抗癌活性の増強を提供する投与プロトコール、ｉｖ）毒性作用プロファイルの軽減、ｖ）治療域の増大、またはｖｉ）一方もしくは両方の治療薬のバイオアベイラビリティの増大。
【００４８】
本明細書に記載される組合せは、医薬組成物の形態であり得る。「医薬組成物」は、本明細書に記載される組合せ、および１種類以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含有する。これらの担体、希釈剤または賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、医薬調剤が可能性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなければならない。
【００４９】
一実施形態において、組合せ中の各治療薬は、その固有の医薬組成物として個々に処方され、これらの医薬組成物のそれぞれが癌を治療するために投与される。本実施形態において、これらの医薬組成物のそれぞれは、同じまたは異なる担体、希釈剤または賦形剤を含み得る。例えば、一実施形態において、第１の医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を含有し、第２の医薬組成物は、免疫調節薬を含有し、第１および第２の医薬組成物は両方とも癌を治療するために投与される。
【００５０】
一実施形態において、組合せ中の各治療薬は、単一の医薬組成物中に一緒に処方され、癌を治療するために投与される。例えば、一実施形態において、単一の医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の両方を含有し、癌を治療するために単一の医薬組成物として投与される。
【００５１】
一実施形態において、本明細書に記載される組合せは、付加的治療薬、例えば、付加的癌治療薬とさらに組み合わせることができる。付加的治療薬としては、限定されるものではないが、その他の免疫調節薬、治療抗体、ＣＡＲ−Ｔ治療薬、ＢｉＴＥ、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、抗炎症化合物、および免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（例えば、サリドマイドおよびその類似体）を含み得る。
【００５２】
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質
本明細書に記載される組合せ中の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、癌の治療または予防に有用である。本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質はいずれも、癌を治療するために、免疫調節薬と組み合わせて使用され得る。本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ０２２２３．２のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０パーセントの相同性または少なくとも９０パーセントの同一性を有するヒトＢＣＭＡをコードする遺伝子を含有するヒトＢＣＭＡを含む、ヒトＢＣＭＡと結合し得る。
【００５３】
例示的抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびそれを作製する方法は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる国際公開第ＷＯ２０１２／１６３８０５号に開示されている。さらなる例示的抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質としては、それぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１６／０１４７８９、ＷＯ２０１６／０９０３２０、ＷＯ２０１６／０９０３２７、ＷＯ２０１６／０２０３３２、ＷＯ２０１６／０７９１７７、ＷＯ２０１４／１２２１４３、ＷＯ２０１４／１２２１４４、ＷＯ２０１７／０２１４５０、ＷＯ２０１６／０１４５６５、ＷＯ２０１４／０６８０７９、ＷＯ２０１５／１６６６４９、ＷＯ２０１５／１５８６７１、ＷＯ２０１５／０５２５３６、ＷＯ２０１４／１４０２４８、ＷＯ２０１３／０７２４１５、ＷＯ２０１３／０７２４０６、ＷＯ２０１４／０８９３３５、ＵＳ２０１７／１６５３７３、ＷＯ２０１３／１５４７６０、およびＷＯ２０１７／０５１０６８に記載されているものが含まれる。
【００５４】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）エフェクター機能が増強されている。用語「エフェクター機能」は、本明細書で使用する場合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）媒介応答、Ｆｃ媒介貪食作用およびＦｃＲｎ受容体を介した抗体リサイクルのうち１以上を指すことを意味する。ＩｇＧ抗体において、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰを含むエフェクター機能は、重鎖定常領域と免疫細胞の表面に存在するＦｃγ受容体のファミリーとの間の相互作用により媒介される。ヒトでは、これらはＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）が含まれる。抗原に結合した抗原結合タンパク質とＦｃ／Ｆｃγ複合体の形成との間の相互作用は、細胞傷害性、免疫細胞活性化、貪食作用および炎症性サイトカインの放出を誘導する。
【００５５】
別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＢＡＦＦおよび／またはＡＰＲＩＬの、ＢＣＭＡ受容体への結合を阻害する。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＦｃγＲＩＩＩＡに結合することができるか、またはＦｃγＲＩＩＩＡにより媒介されるエフェクター機能の能力がある。
【００５６】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００５７】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００５８】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）は、配列番号３に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００５９】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ１（「ＣＤＲ１」）は、配列番号４に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００６０】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ２（「ＣＤＲ２」）は、配列番号５に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００６１】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ３（「ＣＤＲ３」）は、配列番号６に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００６２】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗体である。
【００６３】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗体である。
【００６４】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（「ＶＨ」）を含んでなる抗体である。
【００６５】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域（「ＶＬ」）を含んでなる抗体である。
【００６６】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗体である。
【００６７】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗体である。
【００６８】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖領域（「ＨＣ」）を含んでなる抗体である。
【００６９】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖領域（「ＬＣ」）を含んでなる抗体である。
【００７０】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる抗体である。
【００７１】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる抗体である。
【００７２】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、限定されるものではないが、化学療法薬、薬物、増殖阻害薬、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性のある毒素、またはそのフラグメント）、または放射性同位体（すなわち、放射性複合体）などの１以上の細胞傷害性薬剤と結合した抗体を含め、本明細書に記載されるように本発明による抗原結合タンパク質を含んでなる免疫複合体である。さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、アウリスタチン、例えば、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）などの毒素と結合される。
【００７３】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、下記の一般構造：
ＡＢＰ−（（リンカー）ｎ−Ｃｔｘ）ｍ
を有する免疫複合体であり、ここで、
ＡＢＰは、抗原結合タンパク質であり、
リンカーは、不在であるか、または任意の切断可能または非切断可能リンカーであり、
Ｃｔｘは、本明細書に記載される任意の細胞傷害性薬剤であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、かつ
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００７４】
例示的リンカーとしては、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、およびＮ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）が挙げられる。
【００７５】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含有する免疫複合体である。別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、下記の構造で示されるようなＭＣリンカーによってＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含有する免疫複合体である。
【００７６】
【化１】
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【００７７】
本発明の一側面において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、キメラ抗原受容体である。さらなる側面において、ＣＡＲは、結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内エフェクタードメインを含んでなる。
【００７８】
本発明の一側面において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、異なる抗体の２つの単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）からなる融合タンパク質を含んでなる二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー(bi-specific T-cell engager)（ＢｉＴＥ）である。
【００７９】
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の好適な用量は、患者に関して、患者の体重に応じて計算されてよく、例えば、好適な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００８０】
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ〜約４．６ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらに別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．９６ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、または４．６ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇである。
【００８１】
免疫調節薬
用語「免疫調節薬」は、本明細書で使用する場合、免疫応答を誘導、増強、または抑制する薬剤を指す。免疫調節薬は、免疫応答を惹起もしくは増幅するように設計することができ（活性化免疫調節薬）、または免疫応答を低減もしくは抑制するように設計することもできる（抑制免疫調節薬）。免疫調節薬の例としては、限定されるものではないが、ＩＣＯＳに対する作用物質および抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質が挙げられる。
【００８２】
ＩＣＯＳ
一実施形態において、免疫調節薬は、ＩＣＯＳに対する作用物質である。本明細書で使用する場合、「ＩＣＯＳ」は、いずれの誘導性Ｔ細胞補助刺激因子タンパク質も意味する。ＩＣＯＳ(Inducible T-cell COStimulator)の別称としては、ＡＩＬＩＭ；ＣＤ２７８；ＣＶＩＤ１、ＪＴＴ−１またはＪＴＴ−２、ＭＧＣ３９８５０、または８Ｆ４が含まれる。ＩＣＯＳは、活性化されたＴ細胞で発現されるＣＤ２８スーパーファミリー補助刺激分子である。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４細胞表面受容体ファミリーに属す。このタンパク質はホモ二量体を形成し、細胞間シグナル伝達、免疫応答、および細胞増殖の調節に有用な役割を果たす。ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム２）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−２）のアミノ酸配列は、配列番号１１で表される。ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム１）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−１）のアミノ酸配列は、配列番号１２で表される。
【００８３】
ＩＣＯＳの活性化は、ＩＣＯＳ−Ｌ（Ｂ７ＲＰ−１／Ｂ７−Ｈ２）による結合を介して生じる。Ｂ７−１もＢ７−２も（ＣＤ２８およびＣＴＬＡ４のリガンド）、ＩＣＯＳと結合することも活性化することもない。しかしながら、ＩＣＯＳ−Ｌは、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４の両方に弱く結合することが示されている(Yao S et al., “B7-H2 is a costimulatory ligand for CD28 in human”, Immunity, 34(5); 729-40 (2011))。ＩＣＯＳの発現は、Ｔ細胞に限定されているものと思われる。ＩＣＯＳの発現レベルは、Ｔ細胞のサブセットおよびＴ細胞の活性化状態が異なれば異なる。ＩＣＯＳの発現は、休止中のＴＨ１７、Ｔ濾胞性ヘルパー（ＴＦＨ）および制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞で示されているが、ＣＤ２８とは異なり、ナイーブＴＨ１およびＴＨ２エフェクターＴ細胞集団での発現は高くない(Paulos CM et al., “The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells”,  Sci Transl Med, 2(55); 55ra78 (2010))。ＩＣＯＳの発現は、ＴＣＲの会合を介した活性化の後にＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞に強く誘導される(Wakamatsu E, et al., “Convergent and divergent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+ T cells”, Proc Natal Acad Sci USA, 110(3); 1023-8 (2013))。ＩＣＯＳ受容体を介した補助刺激シグナル伝達は、同時にＴＣＲ活性化シグナルを受けているＴ細胞のみに起こる(Sharpe AH and Freeman GJ. “The B7-CD28 Superfamily”, Nat. Rev Immunol, 2(2); 116-26 (2002))。活性化された抗原特異的Ｔ細胞では、ＩＣＯＳは、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３およびその他を含むＴＨ１およびＴＨ２の両サイトカインの産生を調節する。ＩＣＯＳはまた、ＣＤ２８よりも程度は小さくとも、エフェクターＴ細胞の増殖も刺激する(Sharpe AH and Freeman GJ. “The B7-CD28 Superfamily”, Nat. Rev Immunol, 2(2); 116-26 (2002))。ＩＣＯＳに対する抗体および疾患の治療に使用する方法は、例えば、ＷＯ２０１２／１３１００４、ＵＳ２０１１０２４３９２９、およびＵＳ２０１６０２１５０５９に記載されている。ＵＳ２０１６０２１５０５９は、引用することにより本明細書の一部とされる。アゴニスト活性を有するヒトＩＣＯＳに対するマウス抗体のＣＤＲは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５７３５（ＷＯ２０１２／１３１００４）に示されている。ＩＣＯＳに対する抗体は、ＷＯ２００８／１３７９１５、ＷＯ２０１０／０５６８０４、ＥＰ１３７４９０２、ＥＰ１３７４９０１、およびＥＰ１１２５５８５にも開示されている。ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体またはＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＷＯ２０１２／１３００４、ＷＯ２０１４／０３３３２７、ＷＯ２０１６／１２０７８９、ＵＳ２０１６０２１５０５９、およびＵＳ２０１６０３０４６１０に開示されている。ＵＳ２０１６／０３０４６１０の例示的抗体としては、３７Ａ１０Ｓ７１３が含まれる。３７Ａ１０Ｓ７１３の配列は、下記に配列番号：２１〜２８として改めて示す。
【００８４】
「ＩＣＯＳに対する作用物質（an agent directed to ICOS）」とは、ＩＣＯＳに結合し得るいずれの化学化合物または生体分子も意味する。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質である。他のいくつかの実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、ＩＣＯＳアゴニストである。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「ＩＣＯＳ−Ｌ」および「ＩＣＯＳリガンド」は、互換的に使用され、ヒトＩＣＯＳの膜結合型天然リガンドを指す。ＩＣＯＳリガンドは、ヒトにおいてはＩＣＯＳＬＧ遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＩＣＯＳＬＧはまた、ＣＤ２７５（分化抗原群２７５）とも呼称されている。ＩＣＯＳ−Ｌの別称としては、Ｂ７ＲＰ−１およびＢ７−Ｈ２が含まれる。
【００８６】
用語「ＩＣＯＳ結合タンパク質」は、本明細書で使用する場合、ＩＣＯＳに結合し得る抗体およびその他のタンパク質構築物、例えば、ドメインを指す。いくつかの場合では、ＩＣＯＳはヒトＩＣＯＳである。用語「ＩＣＯＳ結合タンパク質」は、「ＩＣＯＳ抗原結合タンパク質」と互換的に使用することができる。
【００８７】
よって、当技術分野で理解されるように、抗ＩＣＯＳ抗体および／またはＩＣＯＳ抗原結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質と見なせるであろう。
【００８８】
一実施形態において、免疫調節薬は、抗ＩＣＯＳ抗原結合タンパク質である。別の実施形態において、免疫調節薬は、抗ＩＣＯＳ抗体である。さらに別の実施形態において、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＩＣＯＳに向けられたアゴニスト抗体である。
【００８９】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００９０】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００９１】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００９２】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ１（「ＣＤＲ１」）は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００９３】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ２（「ＣＤＲ２」）は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００９４】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ３（「ＣＤＲ３」）は、配列番号１８に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
【００９５】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。
【００９６】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。
【００９７】
抗ＩＣＯＳ抗体のＣＤＲ  Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３のそれぞれは、単独で修飾されてもよいし、または他の任意のＣＤＲと、任意の順列もしくは組合せで組み合わせて修飾されてもよいことが認識されるであろう。一実施形態において、ＣＤＲは、最大３個のアミノ酸、例えば、１または２個のアミノ酸、例えば、１個のアミノ酸の置換、欠失または付加により修飾される。一般に、修飾は、置換、特に、例えば下表１に示されるような保存的置換である。
【００９８】
【表１】
2020533380.tif 000003
【００９９】
抗体のサブクラスは、補体の活性化またはＦｃ受容体（ＦｃＲ）の結合および抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）などの二次エフェクター機能をある程度決定する(Huber, et al., Nature 229(5284): 419-20 (1971); Brunhouse, et al., Mol Immunol 16(11): 907-17 (1979))。特定の適用に関して最適なタイプの抗体を特定する上で、抗体のエフェクター機能を考慮することができる。例えば、ｈＩｇＧ１抗体は、半減期が比較的長く、補体の結合に極めて有効であり、これらの抗体はＦｃγＲＩおよびＦｃγＲＩＩの両方に結合する。これに対して、ヒトＩｇＧ４抗体は、半減期が短く、補体を結合せず、ＦｃＲに対する親和性も低い。ＩｇＧ４のＦｃ領域でセリン２２８をプロリンで置換すると（Ｓ２２８Ｐ）、ｈＩｇＧ４で見られたヘテロ性が少なくなり、血清半減期が延長される(Kabat, et al., “Sequences of proteins of immunological interest” 5.sup.th Edition (1991); Angal, et al., Mol Immunol 30(1): 105-8 (1993))。ロイシン２３５をグルタミン酸で置換する（Ｌ２３５Ｅ）第２の突然変異は、残存しているＦｃＲ結合活性および補体結合活性を消失させる(Alegre, et al., J Immunol 148(11): 3461-8 (1992))。結果として得られる両方の突然変異を有する抗体は、ＩｇＧ４ＰＥと呼称される。ｈＩｇＧ４アミノ酸のナンバリングはEU numbering reference: Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969). PMID: 5257969によるものである。本発明の一実施形態において、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。一実施形態において、抗ＩＣＯＳ抗体は、置換Ｓ２２８ＰおよびＬ２３５Ｅを含んでなるＩｇＧ４  Ｆｃ領域を含んでなり、名称ＩｇＧ４ＰＥを有する。
【０１００】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（「ＶＨ」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体であり、「Ｈ２」と呼称され得る。
【０１０１】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域（「ＶＬ」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体であり、「Ｌ５」と呼称され得る。
【０１０２】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体であり、「Ｈ２Ｌ５」と呼称され得る。
【０１０３】
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体であり、「Ｈ２Ｌ５」と呼称され得る。
【０１０４】
本発明の一側面において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、キメラ抗原受容体である。さらなる側面において、ＣＡＲは、結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内エフェクタードメインを含んでなる。
【０１０５】
本発明の一側面において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、異なる抗体の２つの単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）からなる融合タンパク質を含んでなる二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（ＢｉＴＥ）である。
【０１０６】
ＩＣＯＳに対する作用物質の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。一実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇである。
【０１０７】
ＩＣＯＳに対する作用物質の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。一実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．０４ｍｇ〜約４８０ｍｇの範囲である。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．０８ｍｇ〜約２４０ｍｇの範囲である。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．０８ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．８ｍｇ、約２．４ｍｇ、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約８０ｍｇ、または約２４０ｍｇである。
【０１０８】
一実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約８０ｍｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約２４ｍｇである。さらに別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約２４０ｍｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの範囲である。
【０１０９】
抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質
一実施形態において、免疫調節薬は、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質である。本明細書に記載される組合せ中の抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、癌の治療または予防に有用である。本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、ヒトＣＤ３８、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｄ８４２８４．２のアミノ酸配列を含有するヒトＣＤ３８、またはそれと少なくとも９０パーセントの相同性または少なくとも９０パーセントの同一性を有するヒトＣＤ３８をコードする遺伝子と結合し得る。
【０１１０】
ＣＤ３８は、多発性骨髄腫およびその他の細胞種および組織を含む造血系細胞の表面で発現される膜貫通糖タンパク質（４８ｋＤａ）であり、受容体介在接着、シグナル伝達、ならびにシクラーゼおよびヒドロラーゼ活性の調節などの複数の機能を有する。理論に縛られるものではないが、抗ＣＤ３８抗体などの抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、ＣＤ３８に結合し、Ｆｃが介在する架橋によって直接アポトーシスを誘導することによるだけでなく、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）を介した免疫介在性腫瘍細胞溶解によって、ＣＤ３８発現腫瘍細胞の増殖を阻害すると考えられる。
【０１１１】
本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質としては、ＣＤ３８と結合し得る抗体、抗体フラグメントおよびその他のタンパク質構築物が含まれる。本発明の抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、天然抗体または機能的フラグメントまたはその等価物の構造の形式を採り得る本発明の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでなってもよい。
【０１１２】
一実施形態において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、抗体である。別の実施形態において、抗ＣＤ３８(anto-CD38)抗原結合タンパク質は、抗体依存性細胞傷害性によりＣＤ３８＋標的細胞の死滅を媒介する。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、ＣＤ３８抗原に対する免疫グロブリンＧ１κ（ＩｇＧ１κ）ヒトモノクローナル抗体である。
【０１１３】
一実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ（ダラザレックス（登録商標）−Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）である。
【０１１４】
例示的抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質およびその製造方法は、米国特許第８，２６３，７４６号；同第９，２００，０６１号；同第８，０８８，８９６号；同第８，４８６，３９４号；および同第９，１９３，７９９号に開示され、これらはそれぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【０１１５】
本発明の一側面において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、キメラ抗原受容体である。さらなる側面において、ＣＡＲは、結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内エフェクタードメインを含んでなる。
【０１１６】
本発明の一側面において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、異なる抗体の２つの単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）からなる融合タンパク質を含んでなる二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（ＢｉＴＥ）である。
【０１１７】
抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質の好適な用量は、患者に関して、患者の体重に従って計算されてよく、例えば、好適な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇｍの範囲であり得る。
【０１１８】
一実施形態において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、約１６ｍｇ／ｋｇである。
【０１１９】
治療方法
本明細書には、対象における癌を本明細書に記載される組合せで治療するための方法が記載される。本明細書で使用する場合、用語「癌」、および「腫瘍」は、単数形または複数形のいずれかで互換的に使用され、細胞を宿主生物に病的とする悪性化を受けた細胞を指す。原発性癌細胞は、十分に確立された技術、特に組織学的検査によって非癌細胞から容易に識別することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用する場合、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞原型に由来するいずれの細胞も含む。これには転移した癌細胞、ならびに癌細胞に由来するｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株が含まれる。固形腫瘍として通常顕在化する癌の一種に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、身体検査でのコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波もしくは触診などの手法によって腫瘍塊に基づいて検出可能なもの、および／または患者から取得可能なサンプルにおける１以上の癌特異的抗原の発現のために検出可能なものである。腫瘍は、「液性腫瘍」と呼ぶことができる、造血系（または血液系または血液学的または血液関連）癌、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来する癌であり得る。血液系腫瘍に基づく病態の具体例としては、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病および急性リンパ球性白血病などの白血病；多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンストロームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫などが挙げられる。
【０１２０】
癌は、異常な数の芽球細胞もしくは望ましくない細胞増殖が存在するか、またはリンパ系および骨髄系両方の悪性腫瘍を含む血液学的癌と診断されるもののいずれであってもよい。骨髄系悪性腫瘍としては、限定されるものではないが、急性骨髄性(myeloid)（または骨髄球性または骨髄性(myelogenous)または骨髄芽球性）白血病（未分化型または分化型）、急性前骨髄性(promyeloid)（または前骨髄球性または前骨髄性(promyelogenous)または前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病および巨核球性（または巨核芽球性）白血病が挙げられる。これらの白血病は、急性骨髄性(myeloid)（または骨髄球性または骨髄性(myelogenous)）白血病（ＡＭＬ）と総称され得る。骨髄性悪性腫瘍としてはまた、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）も含み、これには限定されるものではないが、慢性骨髄性(myelogenous)（または骨髄性(myeloid)）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（または血小板増多症）、および真性多血症（ＰＣＶ）が含まれる。骨髄系悪性腫瘍はまた、骨髄異形成（または骨髄異形成症候群またはＭＤＳ）（これは不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と呼ばれることもある）；ならびに特発性骨髄化生を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含む。
【０１２１】
造血系癌はまた、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および／または節外部位に影響を及ぼし得るリンパ系悪性腫瘍も含む。リンパ系癌としては、Ｂ細胞悪性腫瘍が含まれ、これには、限定されるものではないが、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）が含まれる。Ｂ−ＮＨＬは、緩徐進行性（もしくは低悪性度）、中悪性度（もしくは急速進行性）または高悪性度（超急速進行性）であり得る。緩徐進行性Ｂ細胞リンパ腫としては、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小型リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾ＭＺＬおよび有毛リンパ球を伴う脾ＭＺＬを含む辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；および粘膜随伴リンパ系組織（ＭＡＬＴまたは節外辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ−ＮＨＬとしては、白血病細胞浸潤を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（またはグレード３またはグレード３Ｂ）リンパ腫、および原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ−ＮＨＬとしては、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）およびリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。その他のＢ−ＮＨＬとしては、免疫芽球性リンパ腫（または免疫細胞腫）、原発性滲出液リンパ腫、ＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）またはリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性腫瘍としてはまた、限定されるものではないが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性（またはリンパ球性またはリンパ芽球性）白血病、およびキャッスルマン病が含まれる。ＮＨＬとしてはまたＴ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ−ＮＨＬ）を含み得るが、これには、限定されるものではないが、非特定型Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＯＳ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ系障害（ＡＩＬＤ）、鼻性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、γ／δリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、およびセザリー症候群が含まれる。
【０１２２】
造血系癌としてはまた、古典型ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫（またはホジキン病）が含まれる。造血系癌としてはまた、くすぶり型ＭＭ、意義不明の（または未知または不明の）単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、および原発性アミロイド症（ＡＬ）を含む多発性骨髄腫（ＭＭ）などの形質細胞疾患または癌が含まれる。造血系癌としてはまた、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞を含むさらなる造血系細胞のその他の癌も含み得る。本明細書で「造血系細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織としては、骨髄；末梢血；胸腺；ならびに脾臓、リンパ節、粘膜関連リンパ系組織（例えば、消化管関連リンパ系組織）、扁桃腺、パイエル板および虫垂、およびその他の粘膜、例えば、気管支内層に関連するリンパ系組織などの末梢リンパ系組織が含まれる。
【０１２３】
一実施形態において、癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、ＥＣ扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌、中皮腫、膵臓癌、および前立腺癌からなる群から選択される。
【０１２４】
用語「治療する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、治療的療法を含むことを意味する。特定の病態に関して、治療は、（１）その病態もしくはその病態の生物学的兆候のうち１以上を改善すること；（２）（ａ）その病態に至るもしくはその病態の原因となる生体カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的兆候のうち１以上に干渉すること；（３）その病態に関連する症状、影響もしくは副作用のうち１以上またはその病態もしくはその処置に関連する症状、影響もしくは副作用のうち１以上を緩和すること；（４）その病態もしくはその病態の生物学的兆候のうち１以上を遅延させること、および／あるいは（５）その病態の生物学的兆候のうち１以上を除去するもしくは検出不能のレベルにまで軽減することによって前記病態もしくは前記病態の生物学的兆候のうち１以上を、その兆候に関して寛解状態であると見なされる期間、その寛解期間にわたって付加的な処置なく治癒させることを意味する。当業者ならば、特定の疾患または病態に関して寛解であると見なされる期間を理解するであろう。
【０１２５】
予防的療法もまた企図される。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、ある病態もしくはその生物学的兆候の見込みもしくは重篤度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的兆候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を指すと理解される。予防的療法は、例えば、対象が癌を発症するリスクが高いと見なされる場合、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合または対象が発癌物質に曝露されていた場合に適当である。
【０１２６】
「対象」は、処置、例えば癌治療を必要とする患者など、治療を必要とするいずれの患者も含んで広く定義される。対象としては哺乳動物を含み得る。一実施形態において、対象はヒト患者である。癌治療を必要とする対象としては、新たに診断された、再発した、難治性の、進行性の疾患、寛解、およびその他を含む様々な病期の患者を含み得る。癌治療を必要とする対象としてはまた、幹細胞移植を受けた患者または移植不適格と見なされる患者も含み得る。
【０１２７】
対象は、本明細書に記載される組合せによる治療に関して選択するためにプレスクリーニングを受けてもよい。一実施形態では、対象由来のサンプルが、本明細書に記載される組合せによる治療の前にＢＣＭＡの発現に関して検査される。
【０１２８】
対象は、本発明の組合せで治療される前に少なくとも１つの事前癌療法を受けていてもよい。一実施形態において、対象は、本発明の組合せで治療される前に少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、または少なくとも７回の事前癌療法で処置されている。
【０１２９】
別の実施形態において、対象は、新たに診断された癌を有し、本発明の組合せで治療される前に事前療法を受けていない。
【０１３０】
本発明の組合せの個々の治療薬、およびそのような治療薬を含んでなる医薬組成物は、一緒に投与されてもよいし、または個別に投与されてもよい。個別に投与される場合には、これは同時に行ってもよいし、またはいずれの順序で（同じ投与経路により、または異なる投与経路により）逐次に行ってもよい。このような逐次投与は時間的に接近していても、または時間的に離れていてもよい。本発明の治療薬またはその薬学上許容可能な塩およびさらなる治療上活性な薬剤の用量および相対的投与時機は、所望の複合治療効果を達成するために選択される。
【０１３１】
本発明の治療薬は適当ないずれの投与経路によって投与されてもよい。いくつかの治療薬では、好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口内および舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む）を含む。好ましい経路は、例えば、その組合せのレシピエントの状態および治療される癌によって異なり得ることが認識されるであろう。また、投与される薬剤のそれぞれは同じ経路で投与されても異なる経路で投与されてもよいこと、およびそれらの治療薬は一緒に処方されても、別個の医薬組成物中に処方されてもよいことも認識されるであろう。
【０１３２】
一実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は静脈内に投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は腫瘍内に投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は経口投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は全身投与、例えば、静脈内投与され、本発明の組合せの１以上の他の治療薬は腫瘍内に投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの総ての治療薬は全身投与、例えば、静脈内投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの総ての治療薬は腫瘍内に投与される。いずれかの実施形態、例えば、本段落では、本発明の治療薬は、１以上の医薬組成物として投与される。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８(anit-CD 38)抗原結合タンパク質とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１３７】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなり；かつ、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４３】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなり；かつ、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４４】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【０１４９】
一実施形態において、本発明は、療法において使用するための、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５０】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５３】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５４】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５５】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５７】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなり；前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５８】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなり；かつ、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
【０１６４】
一実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における組合せの使用が提供される。別の実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる組合せの使用が提供される。さらに別の実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる組合せの使用が提供される。さらに別の実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる組合せの使用が提供される。
【０１６５】
治療計画
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質および免疫調節薬の適当な治療計画は当業者により容易に決定される。
【０１６６】
一つの例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が３週間ごとに（２１日周期）最大１６周期投与される。別の例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が週１回、連続３週間の投与、その後の１週間の休薬（２８日周期）が最大１６周期行われる。さらに別の例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２８日周期の１日目に投与される。さらなる例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２１日周期の１日目に最大１年投与される。
【０１６７】
一つの例示的治療計画では、１用量のＩＣＯＳに対する作用物質が３週間ごとに（２１日周期）最大１６周期投与される。別の例示的治療計画では、１用量のＩＣＯＳに対する作用物質が週１回、連続３週間の投与、その後の１週間の休薬（２８日周期）が最大１６周期行われる。さらに別の例示的治療計画では、１用量のＩＣＯＳに対する作用物質が２８日周期の１日目に投与される。さらなる例示的治療計画では、１用量のＩＣＯＳに対する作用物質が２１日周期の１日目に最大１年投与される。
【０１６８】
例示的な一実施形態において、免疫調節薬はダラツムマブであり、治療計画は、１〜８週の毎週の単回用量のダラツムマブ、９〜２４週の２週毎の単回用量のダラツムマブ、および２５週以降の４週毎の単回用量のダラツムマブを含む。
【０１６９】
例示的な一実施形態において、免疫調節薬はダラツムマブであり、治療計画は、１〜９週の毎週の単回用量のダラツムマブ、１０〜２４週の３週毎の単回用量のダラツムマブ、および２５週以降の４週毎の単回用量のダラツムマブを含む。
【０１７０】
キット
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質；および
（ｉｉｉ）癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＩＣＯＳに対する作用物質は、それらの固有の医薬組成物として１種類以上の薬学上許容可能な担体とともにそれぞれ個々に処方される。
【０１７２】
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質；および
（ｉｉｉ）癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質および抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、それらの固有の医薬組成物として１種類以上の薬学上許容可能な担体とともにそれぞれ個々に処方される。
【０１７４】
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
【０１７５】
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
【０１７６】
配列表
配列番号１：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＨ１
【化２】
2020533380.tif 000004
【０１７７】
配列番号２：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＨ２
【化３】
2020533380.tif 000005
【０１７８】
配列番号３：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＨ３
【化４】
2020533380.tif 000006
【０１７９】
配列番号４：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＬ１
【化５】
2020533380.tif 000007
【０１８０】
配列番号５：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＬ２
【化６】
2020533380.tif 000008
【０１８１】
配列番号６：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＬ３
【化７】
2020533380.tif 000009
【０１８２】
配列番号７：抗ＢＣＭＡ抗体重鎖可変領域
【化８】
2020533380.tif 000010
【０１８３】
配列番号８：抗ＢＣＭＡ抗体軽鎖可変領域
【化９】
2020533380.tif 000011
【０１８４】
配列番号９：抗ＢＣＭＡ抗体重鎖領域
【化１０】
2020533380.tif 000012
【０１８５】
配列番号１０：抗ＢＣＭＡ抗体軽鎖領域
【化１１】
2020533380.tif 000013
【０１８６】
配列番号１１：ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム２）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−２）
【化１２】
2020533380.tif 000014
【０１８７】
配列番号１２：ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム１）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−１）
【化１３】
2020533380.tif 000015
【０１８８】
配列番号１３：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＨ１
【化１４】
2020533380.tif 000016
【０１８９】
配列番号１４：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＨ２
【化１５】
2020533380.tif 000017
【０１９０】
配列番号１５：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＨ３
【０１９１】
【化１６】
2020533380.tif 000018
【０１９２】
配列番号１６：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＬ１
【化１７】
2020533380.tif 000019
【０１９３】
配列番号１７：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＬ２
【化１８】
2020533380.tif 000020
【０１９４】
配列番号１８：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＬ３
【化１９】
2020533380.tif 000021
【０１９５】
配列番号１９：抗ＩＣＯＳ抗体重鎖可変領域（Ｈ２）
【化２０】
2020533380.tif 000022
【０１９６】
配列番号２０：抗ＩＣＯＳ抗体軽鎖可変領域（Ｌ５）
【化２１】
2020533380.tif 000023
【０１９７】
配列番号２１：３７Ａ１０Ｓ７１３重鎖可変領域
【化２２】
2020533380.tif 000024
【０１９８】
配列番号２２：３７Ａ１０Ｓ７１３軽鎖可変領域
【化２３】
2020533380.tif 000025
【０１９９】
配列番号２３：３７Ａ１０Ｓ７１３  ＶＨ  ＣＤＲ１
【化２４】
2020533380.tif 000026
【０２００】
配列番号２４：３７Ａ１０Ｓ７１３  ＶＨ  ＣＤＲ２
【化２５】
2020533380.tif 000027
【０２０１】
配列番号２５：３７Ａ１０Ｓ７１３  ＶＨ  ＣＤＲ３
【化２６】
2020533380.tif 000028
【０２０２】
配列番号２６：３７Ａ１０Ｓ７１３  ＶＬ  ＣＤＲ１：
【化２７】
2020533380.tif 000029
【０２０３】
配列番号２７：３７Ａ１０Ｓ７１３  ＶＬ  ＣＤＲ２
【化２８】
2020533380.tif 000030
【０２０４】
配列番号２８：３７Ａ１０Ｓ７１３  ＶＬ  ＣＤＲ３
【化２９】
2020533380.tif 000031
【実施例】
【０２０５】
実施例１：抗ＢＣＭＡ抗体薬物結合体とＩＣＯＳに対する作用物質の組合せのｉｎ  ｖｉｖｏ試験
１．１  動物
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを本試験で使用した。マウスは、完全に承認されたＡＡＡＬＡＣ施設で、ＵＳＤＡ実験動物福祉法に従った、実験動物の管理と使用に関するＮＩＨガイドライン(NIH Guide for Care and Use of Laboratory Animals)に概説された条件下で飼育した。
【０２０６】
１．２  細胞培養
ヒトＢＣＭＡを過剰発現するＥＬ４マウスリンパ腫細胞（ＥＬ４−ｈＢＣＭＡ）を作出した。ＥＬ４−ｈＢＣＭＡを液体窒素保存から取り出し、解凍し、無菌培地（１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭ）を含有する培養フラスコに移した。これらの細胞を接種前に最低３回継代培養した。ＢＣＭＡ発現細胞を選択するために、Ｇ４１８（培地中終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を初代培養およびその後の継代培養毎に添加した。腫瘍細胞は、加湿インキュベーターにて５％ＣＯ２中、３７℃で、組織培養フラスコ内で維持した。接種直前に、細胞を氷冷ＤＭＥＭで３回洗浄し、冷ＤＭＥＭ中１．０×１０６細胞／ｍｌの濃度とした。接種原株を氷上に置き、注射のためにビバリウムに移した。
【０２０７】
１．３  Ｃ５７ＢＬ／６の接種
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスに、細胞接種前に識別チップ（ＢＭＤＳ  ＩＭＩ−１０００  ｔｒａｎｓｐｏｎｄｅｒ）を移植した。対数増殖の際に採取したＥＬ４−ｈＢＣＭＡ細胞を各マウスの右側腹部に注射した（０．１ｍＬ中１．０×１０５細胞）。
【０２０８】
１．４  無作為化および処置
マウスの目立った腫瘍成長を経過観察し、触知可能な腫瘍が見られた際に測定した。接種後１１日目に、各マウスの腫瘍体積を記録した。マウスを、マッチング分布を用いたＳｔｕｄｙＬｏｇ  Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｓｕｉｔｅ無作為化機能を用いて群に分けた。本試験では、０日目が無作為化および最初の処置の日であった。
【０２０９】
１．６  腫瘍の測定
腫瘍成長はＦｏｗｌｅｒ「ＰｒｏＭａｘ」デジタルカリパスを用いて測定した。式（腫瘍体積＝０．５２×Ｌ×Ｗ２）を用いて腫瘍体積を求めるために腫瘍の長さと幅を測定した。腫瘍体積データをは、Ｓｔｕｄｙｌｏｇ  Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｓｕｉｔｅソフトウエアを用いて記録した。マウスで得られた個々のマウスの２，０００ｍｍ３より大きい腫瘍測定値は試験から除き、安楽死させた。
【０２１０】
１．７  試験プロトコール
本試験の目的は、ＥＬ４−ｈＢＣＭＡマウス同系腫瘍モデルにおいて、抗ＢＭＣＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質を組み合わせた場合の抗腫瘍活性を評価することであった。平均腫瘍体積が１５０〜２００ｍｍ３に達した際にマウスを下記の４群に無作為化した。
・ＩｇＧ１／ＭＭＡＦ
・ＩｇＧ１／ＧＳＫ２８５７９１６
・ＩＣＯＳ／ＭＭＡＦ
・ＩＣＯＳ／ＧＳＫ２８５７９１６
【０２１１】
「ＧＳＫ２８５７９１６」（または「ＧＳＫ９１６」）は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号８に示されるアミノ酸を含んでなる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでなる細胞毒素ＭＭＡＦと結合された抗ＢＣＭＡ  ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、１０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与した。
【０２１２】
「ＩＣＯＳ」は、抗マウスＩｇＧ１モノクローナル抗体（マウスＩｇＧ１アイソタイプ上に発現させたクローン７Ｅ．１７Ｇ９）であり、２００μｇ／マウスの濃度で投与した。
【０２１３】
「ＭＭＡＦ」対照群は、ヒトＩｇＧ１と結合された細胞毒素ＭＭＡＦを含み、ＧＳＫ２８５７９１６の対照である。
【０２１４】
「ＩｇＧ１」対照群は、ＩＣＯＳ抗体のアイソタイプ対照である。
【０２１５】
総ての化合物を３週間にわたって週に２回投与した。
【０２１６】
１．８  統計分析
総ての統計分析はＲソフトウエアを用いて行った。
【０２１７】
１．９  結果
図１は、７日目の平均腫瘍体積データを示す。図２は、最大８３日間処置を受けた群の個々の腫瘍体積曲線を示す。同様の腫瘍成長阻害がＧＳＫ２８５７９１６単剤療法（ＩｇＧ１／ＧＳＫ２８５７９１６）およびＩＣＯＳとＧＳＫ２８５７９１６の組合せ（ＩＣＯＳ／ＧＳＫ２８５７９１６）でも見られた。試験８３日目までに完全な腫瘍退縮が見られた。ＩＣＯＳ単剤療法では無腫瘍マウスは２０％となり、ＧＳＫ２８５７９１６では無腫瘍マウスは１０％となった。ＩＣＯＳとＧＳＫ２８５７９１６の組合せでは、無腫瘍マウスは３０％となった。よって、この組合せは、ＩＣＯＳまたはＧＳＫ２８５７９１６単独よりも１０％〜２０％生存に有利な傾向を示した。
【図１】
2020533380.tif 000032
【図２】
2020533380.tif 000033
【配列表】
2020533380000001.app
【国際調査報告】
2020533380.tif 000034
2020533380.tif 000035
2020533380.tif 000036
2020533380.tif 000037
2020533380.tif 000038