(57)【要約】  本発明は、明細書及び特許請求の範囲に定義されたジアゼピン誘導体の製造のための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2020502148.tif 000028
の化合物の製造のための方法であって：
（ａ）少なくとも７０：３０のエナンチオマー比を有する式（ＩＩ）
2020502148.tif 000029
の化合物を、酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、及び
（ｂ）酢酸イソプロピルから工程（ａ）で得た式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程
を含み、Ｒ１がアルキルである、
方法。
【請求項２】
工程（ａ）の反応を、トルエン又は酢酸イソプロピル、特に酢酸イソプロピル中において行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）の反応の間に生成される水が、反応混合物から除去される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）の酸が、酢酸、ギ酸又はメタンスルホン酸、特に酢酸である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
（ｃ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル又はビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド及び塩基と反応させること；
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を、アセチルヒドラジドと反応させた後、室温を超える温度に加熱して式（Ｉ−ｄ）
2020502148.tif 000030
の化合物を得ること；及び
（ｅ）式（Ｉ−ｄ）の化合物のカルボキシル基を脱保護し、式（Ｉ−ｅ）
2020502148.tif 000031
の化合物を得ること
をさらに含み、Ｒ１が請求項１に規定される通りである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物が：
（ｆ）式（ＩＩＩ）
2020502148.tif 000032
の化合物のアミノ基Ｒ２−ＮＨ−を脱保護すること
により調製され、Ｒ１は請求項１に記載される通りであり、Ｒ２はアミン保護基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項６に記載の式（ＩＩＩ）の化合物が：
（ｇ）式（ＩＶ）
2020502148.tif 000033
の化合物又はその塩を、ペプチドカップリング剤及び任意選択的に塩基の存在下で、式（Ｖ）
2020502148.tif 000034
の化合物と反応させること
により調製され、Ｒ１は請求項１に記載される通りであり、Ｒ２は請求項６に記載される通りである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ペプチドカップリング剤が、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロベンゾトリアゾリウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロベンゾトリアゾリウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、特にプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｇ）の塩基が、ジイソプロピレルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ルチジン又はピリジン、特にピリジンである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の式（ＩＶ）の化合物が：
（ｈ）３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−２−オン、硫黄及び塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程；
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を形成する工程；及び
（ｊ）式（ＩＶ）のシュウ酸塩を結晶化する工程
により調製される、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、モルホリン、ジエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、特に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項７に記載の式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩が、水、アルコール、特にメタノール、エタノール又はイソプロパノール、エステル、特に酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル又は酢酸ｔ−ブチル、アセトニトリル、ジクロロメタン又はクロロベンゼン、特にアセトニトリルから結晶化される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項６に記載の式（ＩＩＩ）Ｉの化合物の製造のための方法であって：
（ｇ）式（ＩＶ）
2020502148.tif 000035
の化合物を、ペプチドカップリング剤及び任意選択的に塩基の存在下で、式（Ｖ）
2020502148.tif 000036
の化合物と反応させることを含み、ペプチドカップリング剤がプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）であり、Ｒ１は請求項１に記載される通りであり、Ｒ２は請求項６に記載される通りである、方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）
2020502148.tif 000037
の化合物の調製のための方法であって：
（ｈ）３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−２−オン、硫黄及び塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程；
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を形成する工程；及び
（ｊ）式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を結晶化する工程
を含む方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）
2020502148.tif 000038
の化合物の調製のための方法であって：
（ｈ）３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−２−オン、硫黄及びＤＭＡＰの存在下で反応させる工程
を含む方法。
【請求項１６】
請求項７に記載の式（ＩＶ）の化合物を精製するための方法であって、式（Ｖ）の化合物のシュウ酸塩を形成すること、及び前記塩を結晶化することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を精製するための方法であって、酢酸イソプロピルから少なくとも７０：３０のエナンチオマー比を有する式（Ｉ）の化合物を結晶化することを含む方法。
【請求項１８】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２がＦｍｏｃである、請求項６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法により製造される化合物。
【請求項２１】
上に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアゼピン誘導体の製造に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）
2020502148.tif 000002
の化合物の製造のための方法であって：
（ａ）少なくとも７０：３０のエナンチオマー比を有する式（ＩＩ）
2020502148.tif 000003
の化合物を、酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、及び
（ｂ）酢酸イソプロピルから工程（ａ）で取得した式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程
を含み、
Ｒ１がアルキルである、方法に関する。
【０００３】
Ｒ１は、有利にはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００４】
工程（ａ）では、上記に規定される式（ＩＩ）の化合物のエナンチオマー比は、例えばおよそ７０：３０から１００：０でありうる。
【０００５】
本発明はさらに、
（ｃ）上記に規定される式（Ｉ）の化合物を、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル又は  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、及び塩基と反応させること；
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を、アセチルヒドラジドと反応させた後、室温を超える温度に加熱して式（Ｉ−ｄ）
2020502148.tif 000004
の化合物を得ること；及び
（ｅ）式（Ｉ−ｄ）の化合物のカルボキシル基を脱保護し、式（Ｉ−ｅ）
2020502148.tif 000005
の化合物を得ること
をさらに含み、
Ｒ１が上記に規定される通りである、方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
式（Ｉ−ｅ）の化合物は、生物学的に活性な化合物の合成に有用なビルディングブロックである（ＥＰ０９８９１３１Ｂ１、米国特許第５７１２２７４号、国際公開第２０１５／１３１１１３号、P. Filippakopoulos at al, Nature 2010, 468, 1067）。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の製造に利用可能な方法は満足のゆくものではない（ＥＰ０９８９１３１Ｂ１、Tetrahedron Letters 2015, 56, 3454-3457）。特に、ラセミ化が複数の工程で発生し、古典的な解決を必須とし、それによって収率の損失が生じる。さらに、式（Ｉ−ｅ）の化合物のための既知のキラル分割剤であるシンコニジンは、高価で、技術的なスケールでは容易に入手できず、且つ毒性に関する問題を呈する。
【発明の概要】
【０００７】
したがって、式（Ｉ−ｅ）の化合物の製造のための高収率の方法が必要とされた。
【０００８】
この課題は、驚くべきことに、化学式（Ｉ）の化合物を提供する本発明の方法と、したがって続いて得られるエナンチオマー的に純粋な形態の式（Ｉ−ｅ）の生成物によって解決された。
【０００９】
本発明による方法は、高価なビルディングブロックのキラル情報の損失を最小限に抑え、結晶化により生じる望ましくない光学異性体をすべて除去することを可能にし、したがって古典的なシンコニジンによる分割工程を回避する。
【００１０】
本発明により、方法全体を通してキラル分割を行わない、少なくとも９２：８のエナンチオマー比を有する（Ｉ−ｅ）の化合物の製造のための方法が可能になる。本発明はさらに、出発物質（式（Ｉ）の化合物）がエナンチオマー的に純粋であるとき、キラル分割なしで、エナンチオマー的に純粋な形態での式（Ｉ−ｅ）の化合物の製造のための方法を提供する。したがって、本発明は、方法全体を通してキラル分割を行わない、９２：８から１００：０のエナンチオマー比を有する式（Ｉ−ｅ）の化合物の製造のための方法を提供する。
【００１１】
驚くべきことに、工程（ｂ）において、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物が結晶化の間に溶液中に残る一方、エナンチオマー的に純粋な式（Ｉ）の化合物が結晶化し、したがってろ過により単離できることがわかった。したがって、式（ＩＩ）の前駆体化合物が中程度のエナンチオマー純度しか保有しないときであっても、式（Ｉ）の化合物はエナンチオマー的に純粋な形態で調製することができる。
【００１２】
本発明は、酢酸イソプロピルから少なくとも７０：３０のエナンチオマー比を有する式（Ｉ）の化合物を結晶化することを含む、式（Ｉ）の化合物を精製するための方法にも関する。
【００１３】
本発明の方法では、精製された式（Ｉ）の化合物が溶液から結晶化する。ラセミ体は水溶液中に残り、母液中へと除去される。精製された式（Ｉ）の化合物は、ろ過により収集することができる。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１から８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、具体的には１から４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１５】
用語「ペプチドカップリング剤」は、カルボン酸から活性エステルを生成するために、例えばペプチドカップリング化学に使用される試薬を指す。ペプチドカップリング剤の例はＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＯＴＵ、ＣＯＭＵ、ＴＤＢＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＰＴＵ、ＤＥＰＢＴ、ＣＤＩ、及び後述するものである。上記頭字語の定義は、当業者に周知である。
【００１６】
用語「保護基」は、その後の化学反応での化学的選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子に導入される基を意味する。
【００１７】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の一つが、安定でない又は一又は複数の反応工程の反応条件下で反応性である一又は複数の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されているもの）を、当技術分野で周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、合成の後の段階で、前記文献に記載される標準的な方法を用いて除去することができる。
【００１８】
「アミン保護基」又は「アミン保護基」という用語は、アミノ基の保護基を表す。アミン保護基の例は、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、ホルムアミド、アセトアミド（又はクロロアセチル、トリフルオロアセチル又はフェニルアセチルといった様々に置換されたアセトアミド）、アリールアミド、シリル、ジベンジル、並びに様々に置換されたアルキルスルホンアミドである。Ｆｍｏｃはアミノ基の特定の保護基である。適切なアミン保護基とその形成及び切断方法は、Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 and in T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999, and 2nd edition, 1991に記載されている。特定のアミン保護基はＦｍｏｃである。
【００１９】
「室温」は、例えばおおよそ２０℃とすることができる。
【００２０】
本明細書では、以下の略語が使用される。ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥＡ＝酢酸エチル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ｔ−Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル。
【００２１】
本発明による方法は、エナンチオマー的に純粋な形態での式（Ｉ）の化合物の初めての合成を提供する。
【００２２】
工程（ａ）の反応の間に生成される水は、蒸留によって反応混合物から除去することができ、除去された溶媒／水混合物は、新しい溶媒、特に酢酸イソプロピルで置き換えることができる。
【００２３】
工程（ａ）における水の除去は、ディーンスターク装置を用いて、又は溶媒の共沸蒸留と新しい溶媒の充填により、行うことができる。
【００２４】
水の除去は、有利には、工程（ａ）の反応を強制的に完了させる。
【００２５】
式（ＩＩ）の化合物は、塩、例えば酸で形成された塩として、工程（ａ）の開始時に使用することができる。酸を含む塩が使用される場合、工程（ａ）の前に、式（ＩＩ）の化合物の塩を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３により処理し、式（ＩＩ）の遊離塩基化合物を得る。
【００２６】
工程（ａ）の酸は、例えば酢酸、ギ酸又はメタンスルホン酸とすることができ、有利には酢酸である。
【００２７】
工程（ａ）の反応は、有利には、トルエン及び酢酸イソプロピルから選択される溶媒、特に酢酸イソプロピル中において行うことができる。
【００２８】
工程（ｂ）の結晶化は、有利には、酢酸イソプロピルから行われる。
【００２９】
工程（ａ）の反応と、その後の工程（ｂ）の結晶化は、有利には、溶媒としての酢酸イソプロピル中において行うことができる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、特にエナンチオマー的に純粋な形態において、結晶化し、その後ろ過によって単離することができ、一方望ましくない光学異性体は、母液中にラセミ混合物として除去される。
【００３１】
工程（ｃ）の反応により、式（Ｉ−ｃ）
2020502148.tif 000006
［式中、Ｘは−ＯＥｔ、−ＯＰｈ又は
2020502148.tif 000007
であり、Ｒ１は上記に規定される通りである］
の化合物が生成される。
【００３２】
工程（ｄ）は、式（Ｉ−ｄ’）又は互変異性体（Ｉ−ｄ’’）
2020502148.tif 000008
［式中、Ｒ１は上記に規定される通りである］
の中間体を介して式（Ｉ−ｄ）の化合物を生成する。
【００３３】
式（Ｉ−ｄ’）及び／又は（Ｉ−ｄ’’）の化合物は、上昇した温度で、即ち室温を上回る温度で式（Ｉ−ｄ）の化合物へと環化する識別可能な中間体である。
【００３４】
工程（ｃ）は、ラセミ化が観察されていない例えば−７８℃から室温の温度で行うことができる。
【００３５】
工程（ｄ）では、工程（ｃ）の生成物とアセチルヒドラジドとの反応を、有利には−７８℃から２０℃の温度で行うことができる。
【００３６】
室温を上回る温度での工程（ｄ）の加熱は、有利には、２５℃から１００℃の温度で行うことができる。これにより、反応が強制的に完了する。
【００３７】
工程（ｃ）の生成物は粗生成物として工程（ｄ）で使用することができる。
【００３８】
工程（ｄ）の生成物は、粗生成物として工程（ｅ）で使用することができる。
【００３９】
式（Ｉ−ｅ）の化合物は、有利には、工程（ｃ）及び（ｄ）の後に形成された中間生成物を単離又は精製することなく得ることができる。
【００４０】
工程（ｃ）の塩基は、有利には、カリウム  ｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウム  ｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ペントキシド又はナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、さらに詳細にはカリウム  ｔｅｒｔ−ペントキシドとすることができる。
【００４１】
工程（ｅ）では、式（Ｉ−ｄ）の化合物のカルボキシル基の脱保護は、Ｒ１を水素原子に変換することからなる。
【００４２】
工程（ｅ）は、工程（ｄ）の生成物を酸又は塩基と反応させることによって行うことができる。
【００４３】
工程（ｅ）の酸は、特にＲ１がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、有利にはトリフルオロ酢酸とすることができる。
【００４４】
工程（ｅ）の塩基は、特にメタノール又はメタノール／水混合物のような溶媒中において、有利には水酸化ナトリウムとすることができる。
【００４５】
ＬｉＯＨ及びＣｓ２ＣＯ３も、工程（ｅ）において使用することができる。
【００４６】
工程（ｅ）は、例えば有利には、工程（ｄ）の生成物を水とメタノールの混合物中において水酸化ナトリウムと反応させることにより実施することができる。
【００４７】
例えば、式（Ｉ−ｅ）の化合物を、イソプロパノールとｎ−ヘプタンの混合物からの結晶化により工程（ｅ）の後で単離することができる。
【００４８】
驚くべきことに、当技術分野において記載されてきたことに反して、工程（ｃ）の反応が、ラセミ化をほとんど伴わずに、−１０℃を上回る温度で行うことができることが分かった。気温が２０℃の場合でも、ラセミ化はほとんど又はまったく観察されなかった。したがって、工程（ｃ）は、−１０℃未満又は室温未満に冷却することなく、特に例えば２０℃未満に冷却することなく行うことができる。このように、工程（ｃ）は、約−７８℃から２５℃の温度、特に約０℃〜２０℃、特に室温で行うことができる。
【００４９】
工程（ｃ）の温度は、有利には、室温、例えば約２０℃又は約２５℃とすることができる。
【００５０】
工程（ｄ）及び（ｅ）においても、ラセミ化は観察されなかった。
【００５１】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物が：
（ｆ）式（ＩＩＩ）
2020502148.tif 000009
［式中、Ｒ１は上記に規定される通りであり、Ｒ２はアミン保護基である］の化合物のアミノ基Ｒ２−ＮＨ−の脱保護
により調製される、本発明による方法に関する。
【００５２】
Ｒ２は、有利にはＦｍｏｃである。
【００５３】
Ｆｍｏｃがアミン保護基として使用される場合、式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ基Ｒ２−ＮＨ−の脱保護は、有利には、式（ＩＩＩ）の化合物と、二次アミン、特にピペラジン、ピペリジン、モルホリン又はピロリジン、特にピペラジンとを反応させることにより実施されうる。
【００５４】
この発明はさらに、上記の式（ＩＩＩ）の化合物が：
（ｇ）式（ＩＶ）
2020502148.tif 000010
の化合物を、ペプチドカップリング剤、及び任意選択的に塩基の存在下で、式（Ｖ）
2020502148.tif 000011
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記に規定される通りである］の化合物と反応させることにより調製される、本発明による方法に関する。
【００５５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、有利には、単離されない。
【００５６】
工程（ｇ）のペプチドカップリング剤は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロベンゾトリアゾリウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロベンゾトリアゾリウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、特に１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロベンゾトリアゾリウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）又はプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）とすることができる。
【００５７】
工程（ｇ）の塩基は、有利には、ジイソプロピレルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ルチジン又はピリジン、特にピリジンである。
【００５８】
工程（ｇ）のカップリング条件の例は、ＨＣＴＵ／ＴＨＦ、ＨＣＴＵ／ＨＯＢｔ／ＴＨＦ、ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＣＭ、ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＴＨＦ、ＨＢＴＵ／ＤＣＭ、ＨＡＴＵ／ＤＭＦ、ＨＡＴＵ／ＴＨＦ、ＨＡＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦ、ＰｙＢＯＰ／ＨＯＢｔ／ＤＣＭ、ＰｙＢＯＰ／ＤＭＦ又はＴ３Ｐ／ピリジン／ＥＡでありうる。
【００５９】
工程（ｇ）の反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及び酢酸エチルから選択される溶媒、特に酢酸エチル中で行うことができる。
【００６０】
工程（ｇ）の反応では、ペプチドカップリング剤は、より有利にはプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）であり、塩基は有利にはピリジンであり、溶媒は有利には酢酸エチルである。
【００６１】
工程（ｇ）の反応では、ペプチドカップリング剤は、有利にはプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）であり、塩基は、有利にはピリジンである。
【００６２】
工程（ｇ）の反応では、ペプチドカップリング剤は、有利にはＨＣＴＵであり、塩基は有利にはピリジンである。
【００６３】
工程（ｇ）の反応では、ペプチドカップリング剤は、有利にはＨＣＴＵであり、塩基は有利にはピリジンであり、溶媒は有利には酢酸エチルである。
【００６４】
驚くべきことに、工程（ｇ）のカップリング剤Ｔ３Ｐ又はＨＣＴＵ、特にＴ３Ｐは、式（ＩＶ）の化合物に対して最高のエナンチオマー純度を提供することが分かった。
【００６５】
本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物が：
（ｈ）３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−２−オン、硫黄及び塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程；
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を形成する工程；及び
（ｊ）式（ＩＶ）のシュウ酸塩を結晶化する工程
により調製される、本発明による方法に関する。
【００６６】
工程（ｈ）の塩基は、有利には、モルホリン、ジエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、特に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＭＰ）である。
【００６７】
ＤＭＡＰは、０．２から２当量の量で、より有利には準化学量論的な量、即ち１当量未満で使用することができる。
【００６８】
式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩は、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）、エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル）、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロベンゼンといった様々な溶媒から、特にアセトニトリルから結晶化することができる。
【００６９】
驚くべきことに、式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩の形成とその結晶化により、反応において不可避的に併せて形成される望ましくないゲバルトエチル異性体（ＩＶ−ａ）
2020502148.tif 000012
の除去が可能であることがわかった。このように、本発明の方法は、式（ＩＶ）の化合物を高純度で調製することができる。
【００７０】
本発明は、式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を形成すること、及び前記塩を結晶化することを含む、上記に規定される式（ＩＶ）の化合物を精製するための方法にも関する。
【００７１】
式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩の上述の結晶化条件を、便利に使用することができる。
【００７２】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）
2020502148.tif 000013
の化合物の製造のための方法であって、
（ｇ）式（ＩＶ）
2020502148.tif 000014
の化合物を、ペプチドカップリング剤及び任意選択的に塩基の存在下で、式（Ｖ）
2020502148.tif 000015
の化合物と反応させることを含み、ペプチドカップリング剤はプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）であり、Ｒ１及びＲ２は上記で規定される通りである、方法に関する。
【００７３】
工程（ｇ）の塩基は有利にはピリジンである。
【００７４】
工程（ｇ）の溶媒は有利には酢酸エチルである。
【００７５】
本発明はまた、式（ＩＶ）
2020502148.tif 000016
の化合物の調製のための方法であって：
（ｈ）３−（４−  クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−２−オン、硫黄及び塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程；
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を形成する工程；及び
（ｊ）式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を結晶化する工程
を含む方法に関する。
【００７６】
本発明はまた、式（ＩＶ）
2020502148.tif 000017
の化合物の調製のための方法であって：
（ｈ）３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−２−オン、硫黄及びＤＭＡＰの存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程
を含む方法に関する。
【００７７】
本発明はさらに、特に上記に規定された式（Ｉ−ｅ）の化合物の製造のための方法であって、
（ｃ１）上記に規定される式（Ｉ）の化合物を、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル又はビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、及び塩基と、−１０℃を上回る温度で反応させる工程；
（ｃ２）式（ＩＩ）の化合物をビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド及び塩基と反応させる工程；又は
（ｃ３）少なくとも９２：８のエナンチオマー比を有する式（ＩＩ）の化合物を、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル又はビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、及び塩基と反応させる工程；
（ｄ）工程（ｃ１）から（ｃ３）のいずれか一つの生成物を、アセチルヒドラジドと反応させ、任意選択的に続いて室温より高い温度に加熱することにより、式（Ｉ−ｄ）の化合物を得る工程；並びに
（ｅ）式（Ｉ−ｄ）の化合物のカルボキシル基を脱保護し、上記に規定した式（Ｉ−ｄ）の化合物を得る工程
を含む方法に関する。
【００７８】
本発明はまた、本発明の方法により製造された化合物に関する。
【００７９】
発明の方法は、以下のスキームにより実施することができる。
スキーム１
2020502148.tif 000018
【００８０】
スキーム１では、Ｒ１及びＲ２は上記に規定される通りである。
【００８１】
ここより、本発明を、限定的性質を持たない以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００８２】
段階１：（２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−（４−クロロフェニル）メタノンの調製
2020502148.tif 000019
【００８３】
実施例１．１：モルホリンを使用する場合
この物質は、活性化パートナーとしてのモルホリンを使用して（例：国際公開第２０１５／１５６６０１号、同第２０１５／１３１１１３号、Angewandte Chemie, International Edition （2013）, 52, 14060-14064, Journal of Biological Chemistry （2012）, 287, 28840-28851、国際公開第２０１１／１４３６６０号、Nature （2010）, 468, 1067-1073＆米国特許第６３２３２１４号）又はジエチルアミン（２００９／０６３０１）を用いて調製された。すべての報告において、この生成物はクロマトグラフィーと、その後の再結晶化によって精製され、副生成物としてのエチル異性体への言及はどこにも記録されていない。
【００８４】
シュウ酸塩を介した精製
メタノール（５０ｍｌ）中に、クルードなアミノチオフェン（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びシュウ酸（１．７ｇ、１当量）を取った。明るいオレンジ色の懸濁液を加熱還流させて暗赤色の溶液を生成し、次いで常温に冷却した。形成された褐色の懸濁液を、４５℃／２５０〜２５ｍｂのロータリーエバポレーターでエバポレートし、クルードなシュウ酸塩を、４５℃／２５ｍｂａｒで４時間乾燥させ、黄色−オレンジ色の結晶性固体（６．２ｇ、ＧＣ：生成物８７％、エチル異性体１３％）を得た。
【００８５】
ａ）シュウ酸塩（３．０ｇ）をアセトニトリル（３０ｍｌ、１０×  ｖ／ｗ）に溶解し、褐色の懸濁液を加熱還流した。生成された赤色の溶液を、冷却し、２５℃で１時間撹拌した。生じた褐色の懸濁液をろ過し、精製された生成物をジクロロメタン（４ｍｌ）で洗浄した。回収された塩を４５℃／２５ｍｂで３時間乾燥させ、ろ液をエバポレートした。
収率：１．４ｇの黄色の固体のＧＣ（面積）：生成物９９％、エチル異性体１％
ろ液：１．６ｇの褐色の固体のＧＣ（面積）：生成物７１％、エチル異性体２５％。ろ液から得られた物質をアセトニトリル（１５ｍｌ）中に再懸濁し、加熱還流した。２５℃に冷却した後、赤色の溶液に上から精製塩を播き、０〜５℃に冷却して１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ジクロロメタン（３ｍｌ）で洗浄し、単離された物質を４５℃／２５ｍｂで３時間乾燥させた。ろ液をエバポレートした。
収率：０．２ｇの黄色の固体のＧＣ（面積）：生成物９７％、エチル異性体３％
ろ液：１．３ｇの褐色の樹脂のＧＣ（面積）：生成物５８％、エチル異性体２６％
【００８６】
第１の精製塩を、酢酸エチル（２５ｍｌ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）との間で分配した。有機相を分離し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル（２５ｍｌ）を用いて水性相を抽出した。混合有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、４５℃／２５ｍｂでエバポレートした。
収率：１．２ｇの黄色の固体のＧＣ（面積）：生成物９９％、エチル異性体１％（平均回収率４０〜４５％）。
【００８７】
ｂ）代替的に、シュウ酸塩（３．２ｇ）をアセトニトリル（４８ｍｌ、１５×  ｖ／ｗ）に溶解し、懸濁液を加熱還流した。生成された溶液を、冷却し、２５℃で１時間、０〜５℃でさらに０．５時間撹拌した。生成物をろ過し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄した。塩を４５℃／２５ｍｂで３時間乾燥させた。ろ液をエバポレートした。
収率：１．７ｇの黄色の固体のＧＣ（面積）：生成物〜１００％、微量のエチル異性体（＜０．５％）
ろ液：１．４ｇの褐色の固体のＧＣ（面積）：生成物６７％、エチル異性体２８％
【００８８】
第１の精製塩を、酢酸エチル（２５ｍｌ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２５ｍｌ）を用いて抽出し、次いで混合有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、４５℃／２５ｍｂでエバポレートした。
収率：１．５ｇの黄色の固体のＧＣ（面積）：生成物＞９９．５％、エチル異性体＜０．５％（平均回収率４５〜５０％）
【００８９】
実施例１．２：ＤＭＡＰを使用する場合
エタノール（４８．０ｋｇ）中の２−ブタノン（３．２ｋｇ）に対し、４−クロロベンゾイルアセトニトリル（６．０ｋｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｋｇ）、及び硫黄（１．２０ｋｇ）を順次添加した。混合物を窒素雰囲気下で２５℃で３時間、次いで７５℃で１８時間撹拌した。活性炭（０．３ｋｇ）を暗色の溶液に添加し、０．５時間撹拌した後、高温の混合物をろ過し、残留物をエタノール（５．０ｋｇ）で洗浄し、ろ過液を水（９０．０ｋｇ）に注ぎ、２０〜３０℃に維持して生成物を沈殿させた。２時間撹拌を継続した後５℃にし、その後懸濁液をろ過した。ろ過ケーキを、水（１２．０ｋｇ）で希釈したエタノール（５．０ｋｇ）の混合物で２回洗浄し、７０℃及び３０ｍｂで１６時間乾燥させた。ＨＰＬＣ分析では、〜７５％の純度と、エチル異性体が〜１４％、開始ニトリルが〜１％であることが示された。
【００９０】
粗生成物を、アセトニトリル（２８．８ｋｇ）中に取り、シュウ酸（３．５ｋｇ）で処理し、混合物を４５℃で３時間撹拌した。５℃で２時間の結晶化が完了したら、シュウ酸塩をろ過し、冷たい（５℃）アセトニトリル（５．８ｋｇ）で洗浄し、４５℃及び３０ｍｂで１６時間乾燥させた。
【００９１】
塩（６．７ｋｇ）を、５％の炭酸カリウム水溶液（５６．８ｋｇ）を加えることにより、水（１３．４ｋｇ）で希釈したエタノール（１０．９ｋｇ）の混合液中に放出した。スラリーを２５℃で２時間撹拌し、ろ過した。水（２０．０ｋｇ）で洗浄した後、生成物を、６５℃及び３０ｍｂで１６時間乾燥させた。ＨＰＬＣ分析では、〜９３％の純度と、〜３％のエチル異性体が示された（平均回収率５０〜５５％）。
【００９２】
段階２：Ｆｍｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチル−２−チエニル］アミノ］４−オキソ−ブタノエートの調製
2020502148.tif 000020
【００９３】
実施例２．１：２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）／ピリジンをカップリング補助として使用する場合
２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−（４−クロロフェニル）−メタノン（３．０ｋｇ、段階１で得たもの）及び（Ｓ）−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−アミノ）−コハク酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９ｋｇ）に対し、ＨＣＴＵ（９．３ｋｇ）及びピリジン（７．２ｋｇ）を追加した。混合物を、窒素雰囲気下で２５℃で１８時間撹拌した後、酢酸イソプロピル（２６．２ｋｇ）で希釈し、５％の塩酸水溶液（３８．０ｋｇ）で処理した。
【００９４】
二相の溶液（ｐＨ３〜４）を、２５℃で０．５時間激しく撹拌した。有機層を分離し、１０％の炭酸カリウム水溶液（１５．０ｋｇ）で２回洗浄した。水性相を、酢酸イソプロピル（１３．０ｋｇ）で逆抽出し、混合した有機抽出物を３％の塩化ナトリウム水溶液（１５．０ｋｇ）で洗浄した。有機抽出物を４５℃の減圧下で２〜３容積に濃縮した後、酢酸イソプロピル（８．８ｋｇ）を追加し、この過程を繰り返して溶液を共沸により乾燥させた。濃縮物を酢酸イソプロピル（６．６ｋｇ）で希釈し、溶液を次の工程で直接使用した。
【００９５】
エバポレートして乾燥させた試料は、〜８５％の平均収率及び９７％ｅｅを示した（複数回実行）。
【００９６】
実施例２．２：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）／ピリジンをカップリング補助として使用する場合
酢酸エチル（６０ｍｌ）中、（２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−（４−クロロフェニル）メタノン（３０．０ｇ、段階１で得たもの）及び（Ｓ）−２−［（９Ｈ−フルオロレン−９−イルメチル）−アミノ］−コハク酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９．７ｇ）に対し、酢酸エチル（１４３．６ｇ）中５０％のＴ３Ｐを、続いてピリジン（３５．８ｇ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で２５℃で１８時間撹拌し、次いで酢酸イソプロピル（３００ｍｌ）で希釈し、２．５Ｎの塩酸水溶液（２００ｍｌ）で処理した。
【００９７】
二相の溶液（ｐＨ２〜３）を、２５℃で０．５時間勢いよく撹拌した後、有機層を分離し、３％の塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。混合した水性相を、酢酸イソプロピル（１２０ｍｌ）で逆抽出し、混合有機抽出物を、４０℃の減圧下で２〜３容積に濃縮した。酢酸イソプロピル（１８０ｍｌ）を追加し、この過程を繰り返して溶液を共沸により乾燥させた。濃縮物を酢酸イソプロピル（１８０ｍｌ）で希釈し、溶液を次の工程で直接使用した。
【００９８】
エバポレートして乾燥させた試料は、〜９０％の平均収率及び９９％ｅｅを示した（複数回実行）。
【００９９】
実施例２．３：
複数の反応条件と試薬を試験した。結果を以下の表に示す。
【０１００】
2020502148.tif 000021
【０１０１】
2020502148.tif 000022
【０１０２】
2020502148.tif 000023
【０１０３】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチル−２−チエニル］アミノ−４−オキソ−ブタノエートのトシル酸塩の調製
2020502148.tif 000024
【０１０４】
実施例３：
段階２（実施例２．１に記載のように調製）で得た溶液を、追加の酢酸イソプロピル（１６．５ｋｇ）で希釈し、ピペラジン（１．６５ｋｇ）を添加し、混合物を１６時間２５℃で撹拌した。スラリーを、酢酸イソプロピル（２×  ９．５ｋｇ）を援用してセライト（１．６ｋｇ）を通してろ過し、５％の塩酸水溶液（１９．０ｋｇ）及び二相溶液（ｐＨ３〜４）で処理したろ液を２５℃で０．５時間激しく撹拌した。
【０１０５】
有機層を分離した後、１０％の炭酸カリウム水溶液（３１．６ｋｇ）と３％の塩化ナトリウム水溶液（３１．６ｋｇ）で洗浄した。水性相を、酢酸イソプロピル（６．４ｋｇ）を用いて順次逆抽出し、残った水を分離した後の混合有機抽出物に対し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８２ｋｇ）とｔ−ブチルメチルエーテル（３５．４ｋｇ）を、共に０．５時間かけて三回に分けて加えた。懸濁液を、２５℃で６時間撹拌し、ろ過した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテル（４×  ６．３ｋｇ）で洗浄し、６０℃及び３０ｍｂで１６時間乾燥させた。
【０１０６】
複数回の実行で、平均収率約〜８０％及び９８％ｅｅを得た。
【０１０７】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセテートの調製
2020502148.tif 000025
【０１０８】
実施例４．１：高エナンチオマー純度の基板を使用する場合
段階３（９８％ｅｅ）のトシル酸塩（２．０ｋｇ）を、酢酸イソプロピル（１０．６ｋｇ）に取り、１０％の炭酸カリウム水溶液（１３．１ｋｇ）で処理した。混合物を、２５℃で２時間撹拌し、次いでろ過した。残留物を酢酸イソプロピル（２×  ２．０ｋｇ）ですすぎ、ろ液を水（２．７ｋｇ）で洗浄した。酢酸イソプロピル（４．７ｋｇ）を用いて水性相を順次抽出し、混合有機抽出物に対して酢酸（０．２ｋｇ）を加えた。
【０１０９】
溶液を、水の共沸除去をしつつ、９０℃で３時間加熱した。７０℃まで冷却した後、反応混合物を、予熱済み（７０℃）の１０％炭酸カリウム水溶液（２×  ４ｋｇ）と水（２．７ｋｇ）で洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル（４．０ｋｇ）で順次逆抽出し、混合有機抽出物を９０℃での共沸蒸留により乾燥させた。高温の溶液をろ過し、残留物を酢酸イソプロピル（２．０ｋｇ）で洗浄した。およそ３容積に達するまで、９０℃での蒸留を継続し、その後２０℃で４時間結晶化を完了させた。生成物をろ過し、酢酸イソプロピル（２．０ｋｇ）で洗浄し、６０℃及び３０ｍｂで１０時間乾燥させた。
【０１１０】
複数回の実行で、平均収率〜７０％及び１００％ｅｅを得た。
【０１１１】
実施例４．２：低エナンチオマー純度の基質を使用する場合
酢酸イソプロピル（４８０ｍｌ）に懸濁した、段階３の実行で得たトシル酸塩（８０．０ｇ）（７３：２７のエナンチオマー比を示す）に対し、１０％の炭酸カリウム水溶液（４８０ｍｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。有機相を、分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸（７．９ｇ）で処理した。
【０１１２】
溶液を、水の共沸除去により、９０℃で３時間加熱した。酢酸イソプロピル（３２０ｍｌ）を追加し、溶液を４０℃に冷却し、１０％の温かい炭酸カリウム水溶液（２×  ２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を、９０℃での共沸蒸留によって乾燥させた。２０℃に冷却した後、４時間にわたって結晶化を実行した。生成物を、酢酸イソプロピル（１００ｍｌ）で複数回に分けて洗浄し、６０℃及び３０ｍｂで１０時間乾燥させた。収率〜４０％、純度１００％ｅｅが得られた。
【０１１３】
段階５：ｔ−ブチル［（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−１−チア−５，７，８，９ａ−テトラアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−６−イル］−アセテートの調製
2020502148.tif 000026
【０１１４】
実施例５．１：塩基としてのカリウムアミレート及び活性化のためのクロロリン酸ジフェニルを使用する場合
テトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）中、段階４で得た生成物（２０．０ｇ）の溶液を、−４０℃に冷却し、カリウムアミレート（２７．３ｇ）の２５％トルエン溶液を用いて１時間滴下処理した。−４０℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン中クロロリン酸ジフェニル（１６．８ｇ）の溶液を、０．３時間かけて添加した。反応混合物を、１．５時間かけて−１０℃に温め、０．５時間この温度で撹拌した。
【０１１５】
追加のトルエン（３０ｍｌ）を援用し、トルエン（３０ｍｌ）中アセチルヒドラジド（５．１ｇ）の懸濁液を加え、混合物を０．５時間かけて２０℃に温めた。撹拌を１時間継続し、トルエン（２００ｍｌ）を追加して、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。
【０１１６】
溶媒を、残量がおよそ４００ｍｌの容積となるまで減圧下で除去し、水（８０ｍｌ）を加え、二相混合物を２０℃で０．３時間撹拌した。有機層を分離し、０．１Ｎの硫酸水溶液（８０ｍｌ）、５％の炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下でエバポレートし、クルードな段階５の生成物（〜２５ｇ）を得て、これをその後の工程で直接使用した。
【０１１７】
脱保護はまた、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて及び／又は最高２０℃の温度で、収率及びエナンチオマー純度を実質的に低下させることなく実施することができる。
【０１１８】
実施例５．２：塩基としての水素化ナトリウム及び活性化のためのビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドを使用する場合
０〜５℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中、水素化ナトリウム（油中６０％、３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、５分かけて、乾燥テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中、段階４で得た生成物（２０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の液を加えた。黄色の溶液を５分間攪拌し、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を一回で加えた。形成された黄色の懸濁液を０〜５℃で２時間撹拌した。
ＨＰＬＣ（面積）：イミノホスフェート中間体９３％及び開始物質１％。
【０１１９】
アセチルヒドラジド（８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一回で加え、生成された明褐色の懸濁液添を２０℃で１．２５時間撹拌した
【０１２０】
ＨＰＬＣ（面積）：イミノホスフェート中間体０％、イミノヒドラジド中間体７６％、トリアゾール生成物４％、及び出発物質２％。反応混合物を、６５℃で１時間加熱し、閉環工程を完了した。
【０１２１】
懸濁液を、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分けた。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。水性相を、酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて逆抽出し、混合有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレートした。
収率：２３０ｍｇの明褐色のシロップ（〜１００％）ＨＰＬＣ（面積％）分析では、〜９３％の純度が示され、残留した出発物質は２％であった。
【０１２２】
段階６：［（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−１−チア−５，７，８，９ａ−テトラアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸の調製
2020502148.tif 000027
【０１２３】
実施例６．１：トリフルオロ酢酸を使用する場合
段階５で得た生成物（２４．６ｇ；実施例５．１に記載のように調製；２４．６ｇ）を、トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）に溶解し、溶液を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン（２００ｍｌ）に取った。余分なトリフルオロ酢酸を、減圧濃縮により排除した。
【０１２４】
粗生成物を、トリフルオロ酢酸塩として、水（２００ｍｌ）に取り、２８％の水酸化ナトリウム水溶液（３５ｇ）で処理してｐＨを約１０とした。ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、水性相のｐＨを、５％の硫酸（５０ｇ）でｐＨ７．３〜７．５に調整した。二相混合物を０．３時間勢いよく撹拌した後、有機層を分離し、その生成物を含む水性相にｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）を添加した。水性相のｐＨを、５％の硫酸水溶液（１０ｇ）でｐＨ６．４〜６．６にさらに調整し、混合物を０．３時間撹拌した。残留した段階４の脱保護生成物の酸を含む有機層を分離し、その生成物を含む水性相を、水性相の汚染酸のレベルがＨＰＬＣにより＜０．５面積−％になるまでｔ−ブチルメチルエーテル（約６倍）で抽出した。ジクロロメタン（１６０ｍｌ）を水性相に加え、５％の硫酸水溶液（２５ｍｌ）でｐＨを５．８〜６．０に下げ、混合物を０．３時間撹拌した。水性相を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で逆抽出し、混合有機抽出物を減圧下でエバポレートした。
【０１２５】
この生成物をイソプロパノール（６０ｍｌ）に懸濁し、４０℃／４０ｍｂでの濃縮により残留ジクロロメタンを除去し、残りをイソプロパノール（６０ｍｌ）中に再度懸濁した。混合物を６５℃に加熱し、透き通ったオレンジ色の溶液が得られるまで撹拌した後２０℃に冷却したところ、生成物の一部が沈殿した。懸濁液を１時間撹拌し、ｎ−ヘプタン（１２０ｍｌ）で１時間希釈し、２０℃で２時間撹拌した。生成物をろ過し、ヘプタン（５０ｍｌ）中１０％のイソプロパノールで洗浄し、６０℃／１０ｍｂで１６時間乾燥させ、段階６の生成物（１０．４ｇ、二段階で約５５％、ｅｅ１００％）を淡黄色の粉末として得た。
【０１２６】
実施例６．２：水酸化ナトリウム水溶液を使用する場合
段階５（２１．８ｇ）で得た生成物を４０℃のメタノール（６５ｍｌ）に溶解し、２８％の水酸化ナトリウム水溶液（１０．４ｍｌ）で処理した。溶液を水（７ｍｌ）で希釈し、４０℃で４時間撹拌した。反応混合液を２０℃に冷却した後、水（１７５ｍｌ）とｔ−ブチルメチルエーテル（２２０ｍｌ）とに分けた。水性相のｐＨを、水（５５ｍｌ）中で希釈した硫酸（１．５ｍｌ）で約１０に調整した。０．２時間撹拌した後、分離した水層のｐＨを、水（５５ｍｌ）中で希釈した硫酸（１．５ｍｌ）で約７．５に下げ、ｔ−ブチルメチルエーテル（２２０ｍｌ）で相を抽出した。水（２０ｍｌ）中で希釈した硫酸（０．１ｍｌ）を用いてｐＨをさらに６．５に調整し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２２０ｍｌ）で抽出することを繰り返した。同じ手段によりｐＨを６．５に維持したまま、ｔ−ブチルメチルエーテルによる抽出をさらに２回実施した。最後に、水（５ｍｌ）中で希釈した硫酸（０．８ｍｌ）によりｐＨを５．９に設定し、生成物をジクロロメタン（２２０ｍｌ）中に抽出した。硫酸水溶液を慎重に添加することによりｐＨを５．９に保持しながら、ジクロロメタンで分離した水性相の抽出を繰り返し、混合有機抽出物を減圧下でエバポレートした。
【０１２７】
生成物を、イソプロパノール（４００ｍｌ）に取り、ろ過し、５０℃／６０ｍｂでの濃縮により残留ジクロロメタンを除去し、残留物をイソプロパノール（３３ｍｌ）に再度溶解した。ｎ−ヘプタン（１５ｍｌ）を滴下により加え、混合物を播種し、２０℃で１６時間撹拌を継続した。０．５時間かけてｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）を追加し、２０℃でさらに５時間撹拌した後、懸濁液をろ過した。残留物を、ヘプタン（４０ｍｌ）中６５％のイソプロパノールとヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄し、６０℃／１０ｍｂで１６時間乾燥させ、段階６の生成物（９．３ｇ、二段階で約５０％、ｅｅ１００％）を淡黄色の粉末として得た。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月16日(2018.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2020502148.tif 000039
の化合物の製造のための方法であって：
（ａ）少なくとも７０：３０のエナンチオマー比を有する式（ＩＩ）
2020502148.tif 000040
の化合物を、酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、及び
（ｂ）酢酸イソプロピルから工程（ａ）で得た式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程
を含み、Ｒ１がアルキルである、
方法。
【請求項２】
工程（ａ）の反応を、トルエン又は酢酸イソプロピル、特に酢酸イソプロピル中において行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）の反応の間に生成される水が、反応混合物から除去される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）の酸が、酢酸、ギ酸又はメタンスルホン酸、特に酢酸である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
（ｃ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル又はビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド及び塩基と反応させること；
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を、アセチルヒドラジドと反応させた後、室温を超える温度に加熱して式（Ｉ−ｄ）
2020502148.tif 000041
の化合物を得ること；及び
（ｅ）式（Ｉ−ｄ）の化合物のカルボキシル基を脱保護し、式（Ｉ−ｅ）
2020502148.tif 000042
の化合物を得ること
をさらに含み、Ｒ１が請求項１に記載の通りである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物が：
（ｆ）式（ＩＩＩ）
2020502148.tif 000043
の化合物のアミノ基Ｒ２−ＮＨ−を脱保護すること
により調製され、Ｒ１は請求項１に記載される通りであり、Ｒ２はアミン保護基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項６に記載の式（ＩＩＩ）の化合物が：
（ｇ）式（ＩＶ）
2020502148.tif 000044
の化合物又はその塩を、ペプチドカップリング剤及び任意選択的に塩基の存在下で、式（Ｖ）
2020502148.tif 000045
の化合物と反応させること
により調製され、Ｒ１は請求項１に記載される通りであり、Ｒ２は請求項６に記載される通りである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ペプチドカップリング剤が、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロベンゾトリアゾリウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロベンゾトリアゾリウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、特にプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｇ）の塩基が、ジイソプロピレルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ルチジン又はピリジン、特にピリジンである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の式（ＩＶ）の化合物が：
（ｈ）３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−２−オン、硫黄及び塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程；
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を形成する工程；及び
（ｊ）式（ＩＶ）のシュウ酸塩を結晶化する工程
により調製される、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、モルホリン、ジエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、特に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項７に記載の式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩が、水、アルコール、特にメタノール、エタノール又はイソプロパノール、エステル、特に酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル又は酢酸ｔ−ブチル、アセトニトリル、ジクロロメタン又はクロロベンゼン、特にアセトニトリルから結晶化される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項６に記載の式（ＩＩＩ）Ｉの化合物の製造のための方法であって：
（ｇ）式（ＩＶ）
2020502148.tif 000046
の化合物を、ペプチドカップリング剤及び任意選択的に塩基の存在下で、式（Ｖ）
2020502148.tif 000047
の化合物と反応させること
を含み、ペプチドカップリング剤がプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）であり、Ｒ１は請求項１に記載される通りであり、Ｒ２は請求項６に記載される通りである、方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）
2020502148.tif 000048
の化合物の調製のための方法であって：
（ｈ）３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−２−オン、硫黄及び塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程；
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を形成する工程；及び
（ｊ）式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を結晶化する工程
を含む方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）
2020502148.tif 000049
の化合物の調製のための方法であって：
（ｈ）３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−２−オン、硫黄及びＤＭＡＰの存在下で反応させる工程
を含む方法。
【請求項１６】
請求項７に記載の式（ＩＶ）の化合物を精製するための方法であって、式（ＩＶ）の化合物のシュウ酸塩を形成すること、及び前記塩を結晶化することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を精製するための方法であって、酢酸イソプロピルから少なくとも７０：３０のエナンチオマー比を有する式（Ｉ）の化合物を結晶化することを含む方法。
【請求項１８】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２がＦｍｏｃである、請求項６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法により製造される化合物。
【請求項２１】
上に記載の発明。
【国際調査報告】
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