(57)【要約】本開示は、式Ｉ：2020502228.tif 000100の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を生成するプロセス、ならびに式ＩＩＩ：2020502228.tif 000101の中間体（式中、ＰＧは明細書に示されているとおりである）を生成するプロセスを提供する。
2020502228.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化７４】
2020502228.tif 000079
（式中、ＰＧは、保護基であり、ＬＧ１は、脱離基である）
の化合物を、
（ａ）アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩；または
（ｂ）アルキルリチウムおよびルイス酸、ならびに
溶媒
の存在下において、エチレンオキシドと反応させて、式ＩＩＩ：
【化７５】
2020502228.tif 000080
の化合物を得る工程を含む、プロセス。
【請求項２】
ＰＧが、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記エチレンオキシド、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩または前記ルイス酸が、式ＩＩの化合物を含む反応混合物の温度を−２０℃未満で維持しつつ前記反応混合物に添加される、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記エチレンオキシド、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩または前記ルイス酸が、前記反応混合物の温度を約＜−５５℃で維持しつつ添加される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記アルキルリチウムを最初に添加した後、前記エチレンオキシドが前記反応混合物に添加される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記アルキルリチウムおよび前記銅（Ｉ）塩または前記ルイス酸の添加後、前記エチレンオキシドが前記反応混合物に添加される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記試薬の添加後に、前記反応混合物が室温に加温される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記反応は、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下において行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
反応温度を約＜−５５℃で維持しつつ、前記アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）が添加される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記反応が、アルキルリチウム、ならびにＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択されるルイス酸の存在下において行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化７６】
2020502228.tif 000081
（式中、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルおよびメトキシメチルからなる群より選択される保護基であり、ＬＧ１は、脱離基である）
の化合物を、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）ならびに
溶媒の存在下においてエチレンオキシドと反応させて、式ＩＩＩ：
【化７７】
2020502228.tif 000082
の化合物を得る工程であって、ここで、
前記アルキルリチウムおよび前記ヨウ化銅（Ｉ）を反応混合物に添加するとき、反応温度が−２０℃未満で維持される、工程
を含む、プロセス。
【請求項１２】
前記アルキルリチウムを最初に添加した後、前記エチレンオキシドが前記反応混合物に添加される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記反応温度を約＜−５５℃で維持しつつ、前記アルキルリチウムおよび前記ヨウ化銅（Ｉ）が添加される、請求項１１または１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記試薬の添加後に、前記反応混合物が室温に加温される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記溶媒が、非極性非プロトン性有機溶媒および極性非プロトン性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記溶媒が、非極性非プロトン性有機溶媒である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記溶媒が、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶媒が、極性非プロトン性有機溶媒である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメチルスルホキシドからなる群より選択される、請求項１〜１４および１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化７８】
2020502228.tif 000083
を有する化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ａ）式ＩＩ：
【化７９】
2020502228.tif 000084
を有する化合物を、一定の温度の第１の溶媒中でアルキルリチウムと反応させて、第１の反応混合物を得る工程であって、
ここで、
前記温度は、−２０℃未満であり；
ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基である、工程、
（ｂ）前記温度の第２の溶媒中のエチレンオキシドの溶液を、前記温度の前記第１の反応混合物に添加して、第２の反応混合物を得る工程；および
（ｃ）銅（Ｉ）塩またはルイス酸を、前記温度の前記第２の反応混合物に添加して、式ＩＩＩを有する化合物を含む第３の反応混合物を得る工程
を含む、プロセス。
【請求項２１】
式ＩＩＩ：
【化８０】
2020502228.tif 000085
を有する化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ａ）式ＩＩ：
【化８１】
2020502228.tif 000086
を有する化合物を、一定の温度の第１の溶媒中でアルキルリチウムと反応させて、第１の反応混合物を得る工程であって、
ここで、
前記温度は、−２０℃未満であり；
ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基である、工程、
（ｂ）銅（Ｉ）塩またはルイス酸を、前記温度の前記第１の反応混合物に添加して、第２の反応混合物を得る工程；および
（ｃ）前記温度の第２の溶媒中のエチレンオキシドの溶液を、前記温度の前記第２の反応混合物に添加して、式ＩＩＩを有する化合物を含む第３の反応混合物を得る工程
を含む、プロセス。
【請求項２２】
前記温度が、−５５℃未満である、請求項２０または２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記第３の反応混合物が、２０℃〜２５℃の温度に加温される、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記第３の反応混合物が、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間または少なくとも１０時間維持される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記第１の溶媒および前記第２の溶媒が、それぞれ独立して、非極性非プロトン性有機溶媒および極性非プロトン性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記第１の溶媒と前記第２の溶媒とが異なる、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記第１の溶媒と前記第２の溶媒とが同じである、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記第１の溶媒と前記第２の溶媒とが、両方ともジエチルエーテルである、請求項２０〜２５および２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記プロセスが、ヨウ化銅（Ｉ）を含む、請求項２０〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
以下の反応体：
（ａ）エチレンオキシド；
（ｂ）式ＩＩ：
【化８２】
2020502228.tif 000087
を有する化合物；
（ｃ）アルキルリチウム；および
（ｄ）銅（Ｉ）塩またはルイス酸
を−２０℃未満の温度の溶媒中で合わせて、
式ＩＩＩ：
【化８３】
2020502228.tif 000088
を有する化合物を得る工程であって、ここで、
ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基である、工程
を含む、プロセス。
【請求項３１】
前記反応体が−５５℃未満の溶媒中で合わせられる、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記アルキルリチウムが、前記温度の前記溶媒中の式ＩＩを有する化合物の溶液に添加されて、第１の反応混合物が形成される、請求項３０または３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記溶媒中の前記エチレンオキシドの溶液が前記温度に冷却され、そして前記温度の前記第１の反応混合物に添加されて、第２の反応混合物が得られる、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記溶媒が、非極性非プロトン性有機溶媒および極性非プロトン性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記溶媒が、非極性非プロトン性有機溶媒である、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記溶媒が、ジエチルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記溶媒が、極性非プロトン性有機溶媒である、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３０〜３４または３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記銅（Ｉ）塩またはルイス酸が、前記温度の前記第２の反応混合物に添加されて、第３の反応混合物が得られる、請求項３０〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０】
ヨウ化銅（Ｉ）が、前記温度の前記第２の反応混合物に添加されて、第３の反応混合物が得られる、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記第３の反応混合物が、２０℃〜２５℃の温度に加温される、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記第３の反応混合物が、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間または少なくとも１０時間維持される、請求項３０〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記銅（Ｉ）塩またはルイス酸が、前記温度の前記第１の反応混合物に添加して、第４の反応混合物が得られる、請求項３０〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４】
ヨウ化銅（Ｉ）が、前記温度の前記第１の反応混合物に添加されて、第４の反応混合物が得られる、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記溶媒中の前記エチレンオキシドの溶液が前記温度に冷却され、そして前記温度の前記第４の反応混合物に添加されて、第５の反応混合物が得られる、請求項３０〜３８、４３または４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記第５の反応混合物が、２０℃〜２５℃の温度に加温される、請求項３０〜３８または４３〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記第５の反応混合物が、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間または少なくとも１０時間維持される、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
ＰＧが、シリル保護基から選択される、請求項１〜４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４９】
ＰＧが、アルキルシリル基もしくはアリールシリル基またはそれらの組み合わせである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５０】
ＰＧが、トリアルキルシリル基である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５１】
ＰＧが、ＴＢＤＭＳ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＩＰＳまたはＴＢＤＰＳである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５２】
ＰＧが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５３】
ＬＧ１が、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはフッ化物である、請求項１〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５４】
ＬＧ１が、臭化物である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記アルキルリチウムが、Ｃ１−６アルキルリチウムである、請求項１〜５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記アルキルリチウムが、ｎ−ブチルリチウムである、請求項１〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程、および前記単離された式ＩＩＩの化合物を必要に応じて精製する工程をさらに含む、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記式ＩＩＩの化合物をＲ１−Ｃｌ（式中、Ｒ１は、有機スルホネートである）と、第１の塩基の存在下において反応させて、式ＩＶ：
【化８４】
2020502228.tif 000089
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１〜５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記有機スルホネートが、トシル基（Ｔｓ）またはメシル基（Ｍｓ）である、請求項５８に記載のプロセス。
【請求項６０】
前記有機スルホネートが、トシル基である、請求項５８または５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記第１の塩基が、アミン、アルカリ金属水酸化物の水溶液と組み合わされた第４級アンモニウム塩、水酸化テトラブチルアンモニウムまたはアルカリ金属水酸化物のうちの１つまたは複数である、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６２】
前記第１の塩基が、アルカリ金属水酸化物の水溶液と組み合わされた第４級アンモニウム塩である、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記第１の塩基が、ＮａＯＨ水溶液中の臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである、請求項５８〜６２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６４】
前記反応が溶媒の存在下において行われる、請求項５８〜６３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６５】
前記式ＩＶの化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒド：
【化８５】
2020502228.tif 000090
と、第２の塩基および溶媒の存在下において反応させて、式Ｖ：
【化８６】
2020502228.tif 000091
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項５８〜６４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記第２の塩基が、アルカリ金属炭酸塩、トリアルキルアミンまたはアルカリ金属アルコキシドである、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記第２の塩基が、Ｋ２ＣＯ３である、請求項６５または６６に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記溶媒が、トルエン、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦおよび水またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６９】
前記溶媒が、トルエンとエタノールとの混合物である、請求項６５〜６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７０】
水を前記反応混合物に添加する工程をさらに含む、請求項６５〜６９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７１】
添加される水の量が、約５％ｖ／ｖである、請求項７０に記載のプロセス。
【請求項７２】
前記式Ｖの化合物を単離および精製する工程をさらに含む、請求項６５〜７１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７３】
前記精製が、抽出によって行われる、請求項７２に記載のプロセス。
【請求項７４】
前記精製が、亜硫酸水素塩水溶液で抽出する工程を含む、請求項７３に記載のプロセス。
【請求項７５】
前記式Ｖの化合物を２，４−チアゾリジンジオン：
【化８７】
2020502228.tif 000092
と、ピペリジンおよび必要に応じて溶媒および必要に応じて有機酸の存在下において反応させて、式ＶＩ：
【化８８】
2020502228.tif 000093
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項６５〜７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７６】
前記反応が、前記溶媒の存在下において行われる、請求項７５に記載のプロセス。
【請求項７７】
前記溶媒が、トルエン、低級アルコール、ヘキサンおよびシクロヘキサンまたはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７５または７６に記載のプロセス。
【請求項７８】
前記溶媒が、トルエンもしくはメタノールまたはそれらの混合物である、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７９】
前記反応が、前記有機酸の存在下において行われる、請求項７５〜７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８０】
前記有機酸が、酢酸またはギ酸である、請求項７５〜７９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８１】
前記反応が、約４５℃〜約８０℃の温度において行われる、請求項７５〜８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８２】
前記溶媒がメタノールであり、前記プロセスが約４７℃で行われる、請求項７５〜８１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８３】
前記式ＶＩの化合物を還元して、式ＶＩＩ：
【化８９】
2020502228.tif 000094
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項７５〜８２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８４】
前記還元が、前記式ＶＩの化合物を、金属イオンおよび前記金属イオンに対する錯化剤の存在下において還元剤と反応させることによって行われる、請求項８３に記載のプロセス。
【請求項８５】
前記還元剤が、ＮａＢＨ４である、請求項８３または８４に記載のプロセス。
【請求項８６】
前記金属イオンが、Ｃｏ２＋である、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８７】
前記配位子が、ジメチルグリオキシムである、請求項８３〜８６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８８】
前記反応混合物のｐＨが、約ｐＨ９．５〜約１０．５で維持される、請求項８３〜８７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８９】
前記還元が不活性雰囲気下で行われる、請求項８３〜８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９０】
前記還元が窒素雰囲気下で行われる、請求項８３〜８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９１】
前記式ＶＩＩの化合物を脱保護する工程、および必要に応じてさらに酸で処理して、式Ｉ：
【化９０】
2020502228.tif 000095
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程をさらに含む、請求項８３〜９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９２】
前記式ＶＩＩの化合物の前記脱保護および塩形成が２つの別個の工程で行われる、請求項９１に記載のプロセス。
【請求項９３】
前記式ＶＩＩの化合物の前記脱保護および塩形成が同時に行われる、請求項９１に記載のプロセス。
【請求項９４】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を沈殿させる工程をさらに含む、請求項９１〜９３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９５】
前記沈殿が、前記反応混合物を高温の極性非プロトン性溶媒で処理し、次いで、前記反応混合物を室温に冷却することによって行われる、請求項９４に記載のプロセス。
【請求項９６】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである、請求項９５に記載のプロセス。
【請求項９７】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む前記沈殿物を単離する工程をさらに含む、請求項９４〜９６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９８】
前記沈殿物が濾過によって単離されて、単離された沈殿物が得られる、請求項９７に記載のプロセス。
【請求項９９】
前記単離された沈殿物が、アセトニトリルおよび／またはアセトニトリルと水との混合物で洗浄される、請求項９８に記載のプロセス。
【請求項１００】
前記単離された沈殿物を精製する工程をさらに含む、請求項９７〜９９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０１】
前記精製が、前記単離された沈殿物を好適な溶媒に溶解し、そして前記溶液を活性炭で処理することによって行われる、請求項１００に記載のプロセス。
【請求項１０２】
前記式Ｉの化合物が、その薬学的に許容され得る塩として単離される、請求項９１〜１０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０３】
前記式Ｉの化合物が、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩である、請求項９１〜１０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０４】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を重水素化する工程をさらに含む、請求項９１〜１０３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０５】
前記式ＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化９１】
2020502228.tif 000096
（式中、ＬＧ１は脱離基である）の化合物のヒドロキシル基を保護基ＰＧで保護して、式ＩＩの化合物を得ることによって調製され、ここで、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される、請求項１、１１、２０、２１または３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０６】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、高濃度の、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＴＢＤＰＳ−ＣｌおよびＴＩＰＳ−Ｃｌからなる群より選択されるシリル塩化物ならびにイミダゾールとＤＭＦ中で反応させられる、請求項１０５に記載のプロセス。
【請求項１０７】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＩＸ：
【化９２】
2020502228.tif 000097
（式中、ＬＧ１は脱離基である）の化合物をＣＨ３ＣＨＯと、ハロゲン化アルキルマグネシウムおよび溶媒の存在下において反応させて、前記式ＶＩＩＩの化合物を得ることによって調製される、請求項１０５または１０６に記載のプロセス。
【請求項１０８】
請求項１〜５７のいずれか１項に記載のプロセスによって調製された、式ＩＩＩ：
【化９３】
2020502228.tif 000098
の化合物であって、式中、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基である、化合物。
【請求項１０９】
請求項１〜１０３のいずれか１項に記載のプロセスによって調製された、式Ｉ：
【化９４】
2020502228.tif 000099
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１６年１２月２３日に出願された欧州特許出願第１６３８２６４８．０号のへの優先権を主張し、この欧州特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
開示の分野
本願は、ピオグリタゾンのＭ−ＩＶ代謝産物としても公知である５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンおよびその薬学的に許容され得る塩を調製するための新規プロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
関連分野の背景
ピオグリタゾンは、２型真性糖尿病の処置において使用するために販売されている薬物である。ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）に対する強力なアゴニストであり、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳおよびフリードライヒ運動失調症を含むいくつかの神経変性疾患の処置に対して提唱されている。ピオグリタゾンは、心血管作用、体液貯留、体重増加および膀胱がんを含む望まれない副作用に関連した。ゆえに、高い全身曝露が重大な副作用をもたらす可能性があるので、ピオグリタゾンの高用量は望ましくない。
【０００４】
ピオグリタゾンは、インビボにおいて多くの代謝産物に変換される「ダーティな（ｄｉｒｔｙ）」薬物である。経口投与後のピオグリタゾンの代謝経路が、いくつかの動物種およびヒトにおいて研究され、代謝産物が、文献に記載されている（例えば、Ｓｏｈｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９５，４３（１２），２１６８−２１７２）およびＭａｅｓｈｉｂａら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ，１９９７，４７（Ｉ），２９−３５を参照のこと）。少なくとも６つの代謝産物が同定され、Ｍ−Ｉ〜Ｍ−ＶＩと命名された。これらの代謝産物のうち、Ｍ−ＩＩ、Ｍ−ＩＩＩおよびＭ−ＩＶは、糖尿病の前臨床モデルにおいて何らかの薬理学的活性を示すが、ピオグリタゾンよりも活性ではない。
【０００５】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンは、以下の構造：
【化１】
2020502228.tif 000003
を有する。
【０００６】
Ｔａｎｉｓら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（２６）：５０５３−５０６３（１９９６））は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの合成を以下のように説明している：
【化２】
2020502228.tif 000004
【０００７】
Ｔａｎｉｓらは、化合物１３を１７０℃の３７％ホルムアルデヒド水溶液中で６時間反応させることによって、中間体１４を２７％の収率で得たと記載している。このプロセスでは、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（スキーム１における化合物６）は、２．４７％の全収率で得られた。
【０００８】
ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１には、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンおよびその薬学的に許容され得る塩の使用が記載されている。ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１には、Ｔａｎｉｓら（前出）のプロセスに従って５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンが調製されたことが記載されており、ここで、Ｔａｎｉｓらの化合物１４に対応する中間体は、１６０℃において５時間にわたって同様に調製され、１７％の収率がもたらされた。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの全収率は、約１．５％であった。
【０００９】
中間体２−［５−（１−メトキシメトキシ−エチル）ピリジン−２−イル］エタノールの収率が低いことに起因して、この中間体を調製するためのプロセス工程が、生成物である５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの全収率にとって極めて重要である。さらに、化合物１４を得るための従来技術のプロセスは、反応が、非常に高温の圧力容器内で行われ、かつ非常にダーティな反応であるので、プロセスの規模を拡大しづらい。
【００１０】
したがって、当該分野で報告されているプロセスは、生成物である５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを非常に低い全収率でしかもたらさないので、これらのプロセスは、大規模な合成に適していない。さらに、従来技術のプロセスは、重要な中間体におけるヒドロキシル基を保護するために、公知の発癌性物質であるＣＨ３ＯＣＨ２Ｃｌを使用する。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンおよびその薬学的に許容され得る塩を合成するための改善されたプロセスが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１５０４７６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｏｈｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９５，４３（１２），２１６８−２１７２
【非特許文献２】Ｍａｅｓｈｉｂａら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ，１９９７，４７（Ｉ），２９−３５
【非特許文献３】Ｔａｎｉｓら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（２６）：５０５３−５０６３（１９９６））
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の簡単な要旨
本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンである式Ｉ：
【化３】
2020502228.tif 000005
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩（これらは、本明細書中で「本開示の化合物」と総称される）（各々は、本明細書中以後、「本開示の化合物」と個別に称される）を調製するための改善されたプロセスを提供する。
【００１４】
本開示の１つの態様は、式ＩＩＩ：
【化４】
2020502228.tif 000006
（式中、ＰＧは保護基である）を有する合成中間体を調製するためのプロセスに関する。１つの実施形態において、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルまたはベンジルである。別の実施形態において、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルである。式ＩＩＩを有する化合物は、本開示の化合物を調製するプロセスにおいて使用される。
【００１５】
式ＩＩＩを有する化合物を調製するプロセスは、式ＩＩ：
【化５】
2020502228.tif 000007
（式中、ＰＧは、保護基であり、ＬＧ１は、脱離基である）
の化合物を、
（ａ）アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、または
（ｂ）アルキルリチウムおよびルイス酸、ならびに
溶媒
の存在下において、エチレンオキシドと反応させて、式ＩＩＩ：
【化６】
2020502228.tif 000008
の化合物を得る工程を含む。
【００１６】
１つの実施形態において、銅（Ｉ）塩は、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）およびヨウ化銅（Ｉ）からなる群より選択される。別の実施形態において、銅（Ｉ）塩は、ヨウ化銅（Ｉ）である。
【００１７】
別の実施形態において、ルイス酸は、ＡｌＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、ＢＦ３、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＴｉＣｌ４およびＺｎＣｌ２からなる群より選択される。別の実施形態において、ルイス酸は、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＴｉＣｌ４およびＺｎＣｌ２からなる群より選択される。別の実施形態において、ルイス酸は、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択される。
【００１８】
別の実施形態において、上記保護基（ｐｒｏｔｅｃｔ  ｇｒｏｕｐ）は、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される。別の実施形態において、この保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）は、シリル保護基、テトラヒドロピラニルおよびメトキシメチルからなる群より選択される。別の実施形態において、この保護基は、シリル保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｇｒｏｕｐ）である。
【００１９】
別の実施形態において、脱離基は、−Ｂｒである。
【００２０】
別の実施形態において、式ＩＩＩを有する化合物を調製するプロセスは、式ＩＩ：
【化７】
2020502228.tif 000009
（式中、ＰＧは、保護基であり、ＬＧ１は、脱離基である）
の化合物を、
（ａ）アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、または
（ｂ）アルキルリチウムおよびルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３またはＢＣｌ３、ならびに
溶媒
の存在下において、エチレンオキシドと反応させて、
式ＩＩＩ：
【化８】
2020502228.tif 000010
の化合物を得る工程を含む。
【００２１】
１つの実施形態において、式ＩＩＩを有する化合物を調製するプロセスは、式ＩＩ：
【化９】
2020502228.tif 000011
（式中、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基である）
の化合物を、
（ａ）アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）；または
（ｂ）アルキルリチウム、ならびにＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択されるルイス酸、ならびに
溶媒
の存在下において、エチレンオキシドと反応させて、
式ＩＩＩ：
【化１０】
2020502228.tif 000012
の化合物を得る工程を含む。
【００２２】
１つの実施形態において、エチレンオキシド、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））またはルイス酸（「試薬」と総称される）は、低温の、例えば、約−２０℃、約−２５℃、約−３０℃、約−３５℃、約−４０℃、約−４５℃、約−５０℃、約−５５℃、約−６０℃、約−６５℃、約−７０℃または約−７５℃の温度の、式ＩＩの化合物を含む反応混合物に添加される。別の実施形態において、試薬は、反応混合物の温度を−２０℃未満に維持しつつ添加される。別の実施形態において、試薬は、反応混合物の温度を約＜−５５℃に維持しつつ添加される。
【００２３】
別の実施形態において、エチレンオキシドは、最初にアルキルリチウムを添加した後に反応混合物に添加される。別の実施形態において、エチレンオキシドは、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）またはルイス酸を添加した後に反応混合物に添加される。別の実施形態において、反応は、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下において行われる。別の実施形態において、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）は、反応温度を約−５５℃未満に維持しつつ添加される。別の実施形態において、反応は、アルキルリチウムおよびルイス酸の存在下において行われる。別の実施形態において、ルイス酸は、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択される。
【００２４】
別の実施形態において、反応混合物は、試薬を添加した後、室温、例えば、約２０〜２５℃に加温される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも６時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも８時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも１０時間維持される。
【００２５】
別の実施形態において、式ＩＩＩを有する化合物を調製するプロセスは、式ＩＩ：
【化１１】
2020502228.tif 000013
（式中、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルおよびメトキシメチルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基である）
の化合物を、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）、ならびに
溶媒の存在下においてエチレンオキシドと反応させて、式ＩＩＩ：
【化１２】
2020502228.tif 000014
の化合物を得る工程を含み、ここで、
そのアルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）を反応混合物に添加するとき、反応温度は、−２０℃未満で維持される。
【００２６】
本開示のこの態様の１つの実施形態において、エチレンオキシドは、最初にアルキルリチウムを添加した後に反応混合物に添加される。本開示のこの態様の別の実施形態において、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）は、反応温度を約＜−５５℃で維持しつつ添加される。別の実施形態において、反応混合物は、試薬を添加した後、室温、例えば、約２０〜２５℃に加温される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも６時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも８時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも１０時間維持される。
【００２７】
１つの実施形態において、溶媒は、非極性有機溶媒および極性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、非極性非プロトン性有機溶媒および極性非プロトン性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、非極性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、非極性非プロトン性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、ジエチルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、ジエチルエーテルである。別の実施形態において、溶媒は、極性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＤＭＳＯまたはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００２８】
本開示の別の態様は、式ＩＩＩ：
【化１３】
2020502228.tif 000015
を有する化合物を調製するためのプロセスに関し、該プロセスは、
（ａ）式ＩＩ：
【化１４】
2020502228.tif 000016
を有する化合物を、一定の温度の第１の溶媒中でアルキルリチウムと反応させて、第１の反応混合物を得る工程
（ここで、
上記温度は、−２０℃未満であり；
ＰＧは、保護基、例えば、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基、例えば、−Ｂｒである）；
（ｂ）前記温度の第２の溶媒中のエチレンオキシドの溶液を前記温度の前記第１の反応混合物に添加して、第２の反応混合物を得る工程；および
（ｃ）銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３を、前記温度の前記第２の反応混合物に添加して、式ＩＩＩを有する化合物を含む第３の反応混合物を得る工程
を含む。
【００２９】
本開示の別の態様は、式ＩＩＩ：
【化１５】
2020502228.tif 000017
を有する化合物を調製するためのプロセスに関し、該プロセスは、
（ａ）式ＩＩ：
【化１６】
2020502228.tif 000018
を有する化合物を、一定の温度の第１の溶媒中でアルキルリチウムと反応させて、第１の反応混合物を得る工程
（ここで、
上記温度は、−２０℃未満であり；
ＰＧは、保護基、例えば、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基、例えば、−Ｂｒである）；
（ｂ）銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３を、前記温度の第１の反応混合物に添加して、第２の反応混合物を得る工程；および
（ｃ）前記温度の第２の溶媒中のエチレンオキシドの溶液を前記温度の第２の反応混合物に添加して、式ＩＩＩを有する化合物を含む第３の反応混合物を得る工程
を含む。
【００３０】
本開示のこれらの態様の１つの実施形態において、上記温度は、−５５℃未満である。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃の温度に加温される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間維持される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも６時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも８時間維持される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも１０時間維持される。別の実施形態において、第１の溶媒および第２の溶媒は、それぞれ独立して、非極性非プロトン性溶媒および極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＤＭＳＯまたはそれらの混合物からなる群より選択される。１つの実施形態において、第１の溶媒と第２の溶媒とは、異なる。別の実施形態において、第１の溶媒と第２の溶媒とは、同じであり、例えば、ジエチルエーテルである。
【００３１】
本開示の別の態様は、以下の反応体：
（ａ）エチレンオキシド；
（ｂ）式ＩＩ：
【化１７】
2020502228.tif 000019
を有する化合物；
（ｃ）アルキルリチウム；および
（ｃ）  銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３
を、−２０℃未満の温度の溶媒中で合わせて、式ＩＩＩ：
【化１８】
2020502228.tif 000020
を有する化合物を得る工程を含むプロセスに関し、式中、
ＰＧは、保護基、例えば、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基、例えば、−Ｂｒである。
【００３２】
本発明のこの態様の１つの実施形態において、反応体を、−５５℃未満の溶媒中で合わせる。１つの実施形態において、アルキルリチウムを、上記温度の溶媒中の式ＩＩを有する化合物の溶液に添加して、第１の反応混合物が形成される。別の実施形態において、上記溶媒中のエチレンオキシドの溶液を、上記温度に冷却し、上記温度の第１の反応混合物に添加して、第２の反応混合物が得られる。１つの実施形態において、溶媒は、非極性有機溶媒および極性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、非極性非プロトン性有機溶媒および極性非プロトン性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、非極性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、非極性非プロトン性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。別の実施形態において、溶媒は、極性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＤＭＳＯまたはそれらの混合物からなる群より選択される。
【００３３】
１つの実施形態において、銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３を、上記温度の第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物が得られる。別の実施形態において、ヨウ化銅（Ｉ）を、上記温度の第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物が得られる。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃の温度に加温される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間または少なくとも１０時間維持される。
【００３４】
別の実施形態において、銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３を、上記温度の第１の反応混合物に添加して、第４の反応混合物が得られる。別の実施形態において、ヨウ化銅（Ｉ）を、上記温度の第１の反応混合物に添加して、第４の反応混合物が得られる。別の実施形態において、上記溶媒中のエチレンオキシドの溶液を、上記温度に冷却し、上記温度の第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物が得られる。別の実施形態において、第５の反応混合物を、２０℃〜２５℃の温度に加温する。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも６時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも８時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも１０時間維持される。
【００３５】
本開示の別の態様は、式ＩＩＩ：
【化１９】
2020502228.tif 000021
（式中、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルからなる群より選択される保護基である）を有する中間体を調製するためのプロセスに関し、前記プロセスは、式ＩＩ：
【化２０】
2020502228.tif 000022
（式中、ＰＧは、上で定義されたとおりであり、ＬＧ１は、脱離基である）の化合物を、（ａ）アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）または（ｂ）アルキルリチウムならびにＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２（三フッ化ホウ素エーテラート）、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択されるルイス酸、ならびに溶媒の存在下において、エチレンオキシドと反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る工程を含み、ここで、反応温度は、−２０℃未満で維持される。好ましくは、ＰＧは、シリル保護基から選択される。
【００３６】
別の実施形態において、上記プロセスは、前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程、および単離された式ＩＩＩの化合物を必要に応じて精製する工程をさらに含む。
【００３７】
本開示の別の態様は、式ＩＶ：
【化２１】
2020502228.tif 000023
の化合物を調製するためのプロセスに関し、該プロセスは、式ＩＩＩ：
【化２２】
2020502228.tif 000024
（式中、ＰＧは、上で定義されたとおりである）の化合物をＲ１−Ｃｌ（式中、Ｒ１は、有機スルホネートである）と、第１の塩基の存在下において反応させる工程を含む。
【００３８】
別の態様において、本開示は、式Ｖ：
【化２３】
2020502228.tif 000025
（式中、ＰＧは、上で定義されたとおりである）の化合物を調製するプロセスに関し、該プロセスは、式ＩＶの化合物を、以下の構造
【化２４】
2020502228.tif 000026
を有する４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、第２の塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩）および必要に応じて溶媒の存在下において反応させる工程を含む。
別の態様において、本開示は、式ＶＩ：
【化２５】
2020502228.tif 000027
（式中、ＰＧは、上で定義されたとおりである）の化合物を調製するプロセスに関し、該プロセスは、式Ｖの化合物を、以下の式の２，４−チアゾリジンジオン
【化２６】
2020502228.tif 000028
と、ピペリジンおよび必要に応じて溶媒（例えば、アルコール）および必要に応じて有機酸の存在下において反応させる工程を含む。好ましくは、この反応は、ピペリジンおよび溶媒、ならびに必要に応じて有機酸の存在下において行われる。
【００３９】
別の態様において、本開示は、式ＶＩＩ：
【化２７】
2020502228.tif 000029
（式中、ＰＧは、上で定義されたとおりである）の化合物を調製するプロセスに関し、該プロセスは、式ＶＩの化合物を還元する工程を含む。
【００４０】
別の態様において、本開示は、式Ｉ：
【化２８】
2020502228.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスに関し、該プロセスは、式ＶＩＩの化合物を脱保護する工程、および必要に応じてさらに酸で処理して、塩を形成する工程を含む。
【００４１】
１つの実施形態において、上記プロセスは、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を単離する工程、および単離された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を必要に応じて精製する工程をさらに含む。別の実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を沈殿させる工程をさらに含む。１つの実施形態において、沈殿は、反応混合物を、高められた温度（例えば、還流温度）の極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）で処理し、次いで、その反応混合物を室温に冷却することによって行われる。別の実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む沈殿物を単離する工程をさらに含む。１つの実施形態において、沈殿物は、濾過によって単離される。別の実施形態において、単離された沈殿物は、例えば、沈殿において使用された溶媒またはそれらの水性混合物で洗浄することによってさらに精製される。
【００４２】
別の実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を重水素化する工程をさらに含む。別の実施形態において、単離された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重水素化されている。
【００４３】
別の態様において、本開示は、式ＩＩの化合物を反応させることによる本明細書中に記載されるプロセスによって得られる式ＩＩＩの化合物に関する。
【００４４】
別の態様において、本開示は、本明細書中に記載される任意のプロセスによって得られる式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本開示のさらなる実施形態および利点は、以下の説明に部分的に示され、その説明から導かれるか、または本開示の実施によって確認され得る。本開示の実施形態および利点は、添付の請求項において特に指摘される要素および組み合わせを用いて実現および達成され得る。
【００４６】
前述の要旨と以下の詳細な説明の両方が、単に例示的かつ説明的であって、特許請求される発明を限定しないと理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
発明の詳細な説明
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンならびに下記で定義される式ＩＩＩの中間体を商業規模で合成するための経路を見出し、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの改善された全収率を得るいくつかの試みが、本発明者らによってなされた。本開示の化合物を、大きなスケールに適用可能な簡便なプロセスで合成でき、高純度かつ改善された全収率で生成物を得ることができることが発見された。
【００４８】
本開示は、以下の構造を有する式ＩＩＩ：
【化２９】
2020502228.tif 000031
（式中、ＰＧは、保護基である）の合成中間体を調製するためのプロセスを提供し、前記プロセスは、式ＩＩ：
【化３０】
2020502228.tif 000032
（式中、ＰＧは、保護基であり、ＬＧ１は、脱離基である）
の化合物を、
（ａ）アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、または
（ｂ）アルキルリチウムおよびルイス酸、ならびに
溶媒
の存在下において、エチレンオキシドと反応させて、
式ＩＩＩの化合物：
【化３１】
2020502228.tif 000033
を得る工程を含む。
【００４９】
１つの実施形態において、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルまたはベンジルである。別の実施形態において、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルである。別の実施形態において、ＰＧは、シリル保護基である。
【００５０】
１つの実施形態において、銅（Ｉ）塩は、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）およびヨウ化銅（Ｉ）からなる群より選択される。別の実施形態において、銅（Ｉ）塩は、ヨウ化銅（Ｉ）である。
【００５１】
別の実施形態において、ルイス酸は、ＡｌＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、ＢＦ３、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＴｉＣｌ４およびＺｎＣｌ２からなる群より選択される。別の実施形態において、ルイス酸は、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＴｉＣｌ４およびＺｎＣｌ２からなる群より選択される。別の実施形態において、ルイス酸は、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択される。
【００５２】
別の実施形態において、脱離基（ＬＧ１）は、−Ｂｒである。
【００５３】
別の実施形態において、上記プロセスは、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）を含む。
【００５４】
本開示は、以下の構造を有する式ＩＩＩ：
【化３２】
2020502228.tif 000034
（式中、ＰＧは、保護基である）の合成中間体を調製するためのプロセスを提供し、前記プロセスは、式ＩＩ：
【化３３】
2020502228.tif 000035
（式中、ＰＧは、保護基であり、ＬＧ１は、脱離基である）
の化合物をエチレンオキシドと、
（ａ）アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）；または
（ｂ）アルキルリチウムおよびルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３またはＢＣｌ３、ならびに
溶媒
の存在下において反応させて、
式ＩＩＩ：
【化３４】
2020502228.tif 000036
の化合物を得る工程を含む。
【００５５】
別の実施形態において、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基である。別の実施形態において、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルおよびメトキシメチルからなる群より選択される保護基である。
【００５６】
１つの実施形態において、上記試薬、すなわち、エチレンオキシド、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸は、低温の、例えば、約−２０℃、約−２５℃、約−３０℃、約−３５℃、約−４０℃、約−４５℃、約−５０℃、約−５５℃、約−６０℃、約−６５℃、約−７０℃または約−７５℃の温度の、式ＩＩの化合物を含む反応混合物に添加される。別の実施形態において、試薬は、反応混合物の温度を−２０℃未満で維持しつつ添加される。別の実施形態において、試薬は、反応混合物の温度を約＜−５５℃で維持しつつ添加される。別の実施形態において、上記試薬は、約＜−５５℃の反応混合物に添加される。
【００５７】
別の実施形態において、エチレンオキシドは、最初にアルキルリチウムを添加した後に反応混合物に添加される。別の実施形態において、エチレンオキシドは、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）またはルイス酸を添加した後に反応混合物に添加される。別の実施形態において、反応混合物は、試薬を添加した後、室温、例えば、約２０〜２５℃に加温される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間、少なくとも６時間または少なくとも８時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも１０時間維持される。
【００５８】
本開示のこの態様の１つの実施形態において、反応は、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩の存在下において行われる。別の実施形態において、反応は、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下において行われる。別の実施形態において、反応は、アルキルリチウムおよびルイス酸の存在下において行われる。別の実施形態において、反応は、アルキルリチウム、ならびにＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択されるルイス酸の存在下において行われる。
【００５９】
別の実施形態において、本開示のプロセスは、式ＩＩ：
【化３５】
2020502228.tif 000037
（式中、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルおよびメトキシメチルからなる群より選択される保護基であり、
ＬＧ１は、脱離基である）
の化合物をアルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）、ならびに
溶媒の存在下において、エチレンオキシドと反応させて、式ＩＩＩ：
【化３６】
2020502228.tif 000038
の化合物を得る工程を含み、ここで、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）を反応混合物に添加するとき、反応温度は、−２０℃未満で維持される。
【００６０】
１つの実施形態において、エチレンオキシドは、最初にアルキルリチウムを添加した後に反応混合物に添加される。別の実施形態において、エチレンオキシドは、反応温度を−２０℃未満で維持しつつ反応混合物に添加される。別の実施形態において、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）は、反応混合物の温度を−５５℃未満で維持しつつ添加される。別の実施形態において、エチレンオキシドは、反応温度を−５５℃未満で維持しつつ反応混合物に添加される。別の実施形態において、反応混合物は、試薬を添加した後、室温、例えば、約２０〜２５℃に加温される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間、少なくとも６時間または少なくとも８時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも１０時間維持される。
【００６１】
１つの実施形態において、溶媒は、非極性有機溶媒および極性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、非極性非プロトン性有機溶媒および極性非プロトン性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、非極性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、非極性非プロトン性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、ジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。別の実施形態において、溶媒は、極性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＤＭＳＯまたはそれらの混合物からなる群より選択される。
【００６２】
別の実施形態において、本開示のプロセスは、式ＩＩＩ：
【化３７】
2020502228.tif 000039
を有する化合物を調製するためのプロセスを提供し、該プロセスは、
（ａ）式ＩＩ：
【化３８】
2020502228.tif 000040
を有する化合物を、一定の温度の第１の溶媒中でアルキルリチウムと反応させて、第１の反応混合物を得る工程
（ここで、
上記温度は、−２０℃未満であり；
ＰＧは、保護基、例えば、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基、例えば、Ｂｒである）；
（ｂ）前記温度の第２の溶媒中のエチレンオキシドの溶液を、前記温度の前記第１の反応混合物に添加して、第２の反応混合物を得る工程；および
（ｃ）銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３を、前記温度の前記第２の反応混合物に添加して、式ＩＩＩを有する化合物を含む第３の反応混合物を得る工程
を含む。
【００６３】
別の実施形態において、本開示のプロセスは、式ＩＩＩ：
【化３９】
2020502228.tif 000041
を有する化合物を調製するためのプロセスを提供し、該プロセスは、
（ａ）式ＩＩ：
【化４０】
2020502228.tif 000042
を有する化合物を、一定の温度の第１の溶媒中でアルキルリチウムと反応させて、第１の反応混合物を得る工程
（ここで、
上記温度は、−２０℃未満であり；
ＰＧは、保護基、例えば、シリル保護基、テトラヒドロピラニルおよびメトキシメチルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基である）；
（ｂ）銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３を、前記温度の第１の反応混合物に添加して、第２の反応混合物を得る工程；および
（ｃ）前記温度の第２の溶媒中のエチレンオキシドの溶液を、前記温度の第２の反応混合物に添加して、式ＩＩＩを有する化合物を含む第３の反応混合物を得る工程
を含む。
【００６４】
本開示のこれらの態様の１つの実施形態において、上記温度は、−５５℃未満である。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃の温度に加温される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間維持される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも６時間維持される。別の実施形態において、反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも８時間維持される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも１０時間維持される。１つの実施形態において、第１の溶媒と第２の溶媒とは、異なる。別の実施形態において、第１の溶媒と第２の溶媒とは、同じであり、例えば、ジエチルエーテルである。好適な溶媒は、上に記載された溶媒である。別の実施形態において、ＬＧ１は、臭化物、すなわち、−Ｂｒである。
【００６５】
別の実施形態において、第１の溶媒は、非極性非プロトン性溶媒および極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。１つの実施形態において、第１の溶媒は、非極性非プロトン性溶媒である。別の実施形態において、第１の溶媒は、ジエチルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの混合物からなる群より選択される。別の１つの実施形態において、第１の溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。別の実施形態において、第１の溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサンおよびＤＭＳＯまたはそれらの混合物からなる群より選択される。
【００６６】
別の実施形態において、第２の溶媒は、非極性非プロトン性溶媒および極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。１つの実施形態において、第２の溶媒は、非極性非プロトン性溶媒である。別の実施形態において、第２の溶媒は、ジエチルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの混合物からなる群より選択される。別の１つの実施形態において、第２の溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。別の実施形態において、第２の溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯおよびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００６７】
別の実施形態において、第１の溶媒および第２の溶媒は、それぞれ独立して、非極性非プロトン性溶媒および極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、第１の溶媒と第２の溶媒とは、異なる。別の実施形態において、第１の溶媒と第２の溶媒とは、同じ溶媒である。別の実施形態において、第１の溶媒と第２の溶媒の両方が、ジエチルエーテルである。別の実施形態において、上記プロセスは、式ＩＩＩを有する化合物を単離する工程をさらに含む。
【００６８】
別の実施形態において、本開示のプロセスは、
以下の反応体：
（ａ）エチレンオキシド；
（ｂ）式ＩＩ：
【化４１】
2020502228.tif 000043
を有する化合物；
（ｃ）アルキルリチウム；および
（ｄ）銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３
を、−２０℃未満の温度の溶媒中で合わせて、式ＩＩＩ：
【化４２】
2020502228.tif 000044
を有する化合物を得る工程を含むプロセスを提供し、
ここで、
ＰＧは、保護基、例えば、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基であり；
ＬＧ１は、脱離基である。
【００６９】
用語「反応体」または「試薬」は、本明細書中で使用されるとき、化学反応に関与するおよび／または化学反応中に変化する物質のことを指す。
【００７０】
本明細書中に記載されるプロセスにおいて、反応体は、許容され得る収率および純度で式ＩＩＩを提供する任意の順序で合わせられ得る。反応体は、そのまままたは溶液としても、合わせられ得る。例えば、溶媒をエチレンオキシドに添加して、溶液を形成し得、この溶液を別の反応体に添加し得る。
【００７１】
本発明のこの態様の１つの実施形態において、反応体を、−５５℃未満の溶媒中で合わせる。１つの実施形態において、アルキルリチウムを、上記温度の溶媒中の式ＩＩを有する化合物の溶液に添加して、第１の反応混合物が形成される。別の実施形態において、上記溶媒中のエチレンオキシドの溶液を、上記温度に冷却し、上記温度の第１の反応混合物に添加して、第２の反応混合物が得られる。１つの実施形態において、溶媒は、非極性非プロトン性有機溶媒および極性非プロトン性有機溶媒またはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、非極性非プロトン性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、ジエチルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性有機溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＤＭＳＯまたはそれらの混合物からなる群より選択される。
【００７２】
１つの実施形態において、銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３を、上記温度の第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物が得られる。別の実施形態において、ヨウ化銅（Ｉ）を、上記温度の第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物が得られる。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃の温度に加温される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間維持される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも６時間維持される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも８時間維持される。別の実施形態において、第３の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも１０時間維持される。
【００７３】
別の実施形態において、銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３もしくはＢＣｌ３は、上記温度の第１の反応混合物に添加されて、第４の反応混合物が得られる。別の実施形態において、ヨウ化銅（Ｉ）を、上記温度の第１の反応混合物に添加して、第４の反応混合物が得られる。別の実施形態において、上記溶媒中のエチレンオキシドの溶液を、上記温度に冷却し、上記温度の第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物が得られる。別の実施形態において、第５の反応混合物を、２０℃〜２５℃の温度に加温する。別の実施形態において、第５の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも４時間維持される。別の実施形態において、第５の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも６時間維持される。別の実施形態において、第５の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも８時間維持される。別の実施形態において、第５の反応混合物は、２０℃〜２５℃で少なくとも１０時間維持される。別の実施形態において、ＬＧ１は、−Ｂｒである。
【００７４】
別の実施形態において、本開示は、式ＩＩＩ：
【化４３】
2020502228.tif 000045
（式中、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルから選択される保護基である）を有する本開示の化合物を調製するプロセスにおいて使用される重要な中間体を調製するためのプロセスを提供し、前記プロセスは、以下の構造を有する式ＩＩ：
【化４４】
2020502228.tif 000046
（式中、ＰＧは、上で定義されたとおりであり、ＬＧ１は、脱離基である）の化合物をエチレンオキシドと、（ａ）アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）または（ｂ）アルキルリチウムならびにＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択されるルイス酸、ならびに溶媒の存在下において反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る工程を含み、ここで、反応温度は、−２０℃未満で維持される。
【００７５】
１つの実施形態において、ＰＧは、シリル保護基から選択される。別の実施形態において、ＰＧは、アルキルシリル基もしくはアリールシリル基またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、ＰＧは、トリアルキルシリル基である。別の実施形態において、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）からなる群より選択される。別の実施形態において、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。
【００７６】
別の実施形態において、ＰＧは、テトラヒドロピラニルである。別の実施形態において、ＰＧは、メトキシメチルである。別の実施形態において、ＰＧは、ベンジルである。好ましくは、ＰＧは、シリル保護基である。
【００７７】
ＬＧ１に適した脱離基としては、塩化物（−Ｃｌ）、臭化物（−Ｂｒ）、ヨウ化物（−Ｉ）およびフッ化物（−Ｆ）が挙げられる。好ましくは、ＬＧ１は、臭化物である。
【００７８】
この反応において使用される溶媒は、非極性有機溶媒または極性有機溶媒であり得る。１つの実施形態において、溶媒は、非極性非プロトン性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である。１つの実施形態において、溶媒は、エーテル、例えば、ジエチルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択される非極性非プロトン性溶媒である。別の実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。別の実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ジオキサンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【００７９】
１つの実施形態において、反応は、アルキルリチウムおよび銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）の存在下において行われる。別の実施形態において、反応は、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下において行われる。別の実施形態において、アルキルリチウムは、Ｃ１−６アルキルリチウムである。別の実施形態において、アルキルリチウムは、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅｃ−ＢｕＬｉ）およびヘキシルリチウム（ＨｘＬｉ）からなる群より選択される。反応において使用されるアルキルリチウムとヨウ化銅（Ｉ）との好適なモル比は、約８：１〜約２：１である。１つの実施形態において、アルキルリチウムとヨウ化銅（Ｉ）とのモル比は、約２：１である。１つの実施形態において、錯体化銅は、１０％アンモニアで洗浄することによって、反応後に除去される。
【００８０】
別の実施形態において、反応は、アルキルリチウムおよびルイス酸の存在下において行われる。別の実施形態において、反応は、アルキルリチウム、ならびにＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択されるルイス酸の存在下において行われる。別の実施形態において、ルイス酸は、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２である。好適なアルキルリチウム化合物は、上に記載されている。
【００８１】
１つの実施形態において、式ＩＩＩの化合物を形成するための反応温度、すなわち、反応混合物の温度は、式ＩＩの化合物を含む反応混合物に試薬を添加するとき、低温（例えば、約−２０℃〜約−８５℃）で維持され、その後、室温、例えば、約２０〜２５℃において撹拌される。別の実施形態において、反応混合物の添加は、約−４０℃〜約−７０℃の温度で行われる。別の実施形態において、反応混合物の添加は、約−５０℃〜約−６５℃の温度で行われる。別の実施形態において、反応温度は、試薬を添加するとき、約−５５℃未満で維持される。
【００８２】
１つの実施形態において、式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物を形成するための反応時間は、少なくとも２４時間である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物を形成するための反応時間は、約２４〜約４０時間または約２７時間または約３０時間または約３６時間である。
【００８３】
式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物を形成する反応が完了した後、式ＩＩＩの化合物が、反応混合物から単離され、好ましくは、例えば、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって、好ましくは、カラムクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）によって精製される。式ＩＩＩの化合物は、良好な収率かつ高純度で得ることができる。本開示のある特定の態様において、本発明者らは、上に記載されたプロセスを用いて、約９５％の収率かつ約８０％の純度で式ＩＩＩの化合物を得た。本開示のある特定の態様において、本発明者らは、上に記載されたプロセスを用いて、約５０％の収率かつ約９９％の純度で式ＩＩＩの化合物を得た。
【００８４】
本開示のプロセスは、式ＩＩＩの化合物をＲ１−Ｃｌ（式中、Ｒ１は、有機スルホネート、例えば、トシル基（Ｔｓ）またはメシル基（Ｍｓ）である）と、第１の塩基の存在下において反応させて、式ＩＶの化合物：
【化４５】
2020502228.tif 000047
（式中、ＰＧおよびＲ１は、上で定義されたとおりである）を得る工程をさらに含む。第１の塩基は、例えば、アミン、アルカリ金属水酸化物の水溶液と組み合わされた第４級アンモニウム塩、水酸化テトラブチルアンモニウムまたはアルカリ金属水酸化物のうちの１つまたは複数であり得る。１つの実施形態において、第１の塩基は、アミンである。好適なアミンとしては、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）およびピリジンが挙げられる。別の実施形態において、第１の塩基は、アルカリ金属水酸化物の水溶液と組み合わされた第４級アンモニウム塩（例えば、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）である。好適なアルカリ金属水酸化物としては、ＮａＯＨおよびＫＯＨが挙げられる。別の実施形態において、第１の塩基は、水酸化テトラブチルアンモニウムである。別の実施形態において、第１の塩基は、アルカリ金属水酸化物水溶液中の臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである。別の実施形態において、第１の塩基は、３０％ＮａＯＨ中の臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである。
【００８５】
別の実施形態において、Ｒ１−Ｃｌは、約１当量〜約１．５０当量の量で使用される。別の実施形態において、Ｒ１−Ｃｌは、１当量〜約１．１当量の量のｐ−Ｔｓ−Ｃｌである。
【００８６】
有益なことに、式ＩＶの化合物を調製するための反応は、溶媒（例えば、トルエンまたはＤＣＭ）の存在下において行われる。１つの実施形態において、溶媒は、トルエンである。
【００８７】
別の実施形態において、式ＩＶの化合物を調製するための反応物は、ｐ−Ｔｓ−Ｃｌ（約１ｅｑ〜約１．１ｅｑ）をトルエン、３０％ＮａＯＨ水溶液および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下において式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得られる。
【００８８】
１つの実施形態において、式ＩＶの化合物を調製するための反応は、約１５℃〜約３０℃の温度、好ましくは、約２０℃〜約２５℃の温度、好ましくは、約２０℃において行われる。
【００８９】
１つの実施形態において、式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物を形成するための反応時間は、約５〜約２６時間または約１０〜約２６または約１５〜約２５時間または約２２時間である。
【００９０】
本開示のプロセスは、式ＩＶの化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒド：
【化４６】
2020502228.tif 000048
と、第２の塩基および溶媒の存在下において反応させて、式Ｖの化合物
【化４７】
2020502228.tif 000049
（式中、ＰＧは、上で定義されたとおりである）を得る工程をさらに含む。好適な第２の塩基としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３））、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ））およびアルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ））が挙げられる。１つの実施形態において、第２の塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。有益なことに、第２の塩基の量は、約１ｅｑ〜約２ｅｑ、好ましくは、約１ｅｑである。
【００９１】
１つの実施形態において、溶媒は、トルエン、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦおよび水またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態において、溶媒は、トルエンとエタノールとの混合物である。別の実施形態において、溶媒は、約６：４の比のトルエンとエタノールとの混合物である。
【００９２】
１つの実施形態において、式Ｖの化合物を調製するための反応は、約５０℃〜約８０℃の温度、好ましくは、約８０℃において行われる。
【００９３】
１つの実施形態において、さらなる水が、反応混合物に添加される。１つの実施形態において、添加される水の量は、約２％〜約７％ｖ／ｖ（すなわち、使用される溶媒の体積に対する水の体積）である。別の実施形態において、水は、約４％ｖ／ｖ、約５％ｖ／ｖまたは約６％ｖ／ｖの量で添加される。別の実施形態において、水は、５％ｖ／ｖの量で添加される。別の実施形態において、反応混合物の温度は、約２０℃〜約３０℃である。別の実施形態において、水は、約２０℃において添加される。
【００９４】
１つの実施形態において、式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物を形成するための反応時間は、約６〜約２４時間または約１０〜約２２時間または約１６時間または約１８時間である。
【００９５】
別の実施形態において、上記プロセスは、式Ｖの化合物を単離および精製する工程を含む。１つの実施形態において、精製工程は、抽出によって行われる。別の実施形態において、精製工程は、亜硫酸水素塩水溶液で抽出する工程を含む。別の実施形態において、精製工程は、式Ｖの化合物およびエタノールを含む溶液を、エタノールを含む亜硫酸水素塩水溶液で抽出する工程；水相を分離する工程；その水相をトルエンとヘプタンとの混合物で抽出する工程（ここで、その混合物のｐＨはｐＨ１２に調整されている）；有機層を分離する工程；および前記精製された式Ｖの化合物を回収する工程を含む。１つの実施形態において、ｐＨは、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって、ｐＨ１２に調整される。
【００９６】
本開示のプロセスは、式Ｖの化合物を２，４−チアゾリジンジオン：
【化４８】
2020502228.tif 000050
と、ピペリジンおよび必要に応じて溶媒および必要に応じて有機酸の存在下において反応させて、式ＶＩの化合物：
【化４９】
2020502228.tif 000051
（式中、ＰＧは、上で定義されたとおりである）を得る工程をさらに含む。
【００９７】
１つの実施形態において、式ＶＩの化合物を形成するための反応は、ピペリジンおよび溶媒ならびに必要に応じて有機酸の存在下において行われる。この反応において好適な溶媒としては、トルエン、低級アルコール（例えば、メタノールおよびエタノール）、ヘキサン、シクロヘキサンおよびそれらの混合物が挙げられる。１つの態様において、溶媒は、トルエンもしくはメタノールまたはそれらの混合物である。有益なことに、溶媒は、メタノールである。
【００９８】
１つの実施形態において、上記反応は、有機酸の存在下において行われる。好適な有機酸としては、カルボン酸、例えば、（Ｃ１−１２）アルキルカルボン酸（例えば、酢酸）、ギ酸および安息香酸が挙げられる。別の実施形態において、上記反応は、有機酸なしで行われる。
【００９９】
式ＶＩの化合物を得るために適した反応温度は、その反応において使用される溶媒に依存する。例えば、好適な反応温度は、約４５℃〜約８０℃の範囲内で変動し得る。好ましくは、溶媒がメタノールであるとき、反応温度は、約４７℃である。好ましくは、溶媒がトルエンであるとき、反応温度は、約７８℃である。反応時間は、溶媒に応じて変動し、約５時間〜約３７時間または約９〜約２５時間であり得る。
【０１００】
別の実施形態において、式ＶＩの化合物を形成するための反応は、反応混合物の少なくとも部分的な融解を引き起こすのに十分に高い温度において、溶媒の非存在下で行われる。好ましいそのような温度は、１００℃〜２５０℃、特に、１４０℃〜２００℃の範囲内である。
【０１０１】
好ましくは、式ＶＩの化合物を形成するための反応は、溶媒および必要に応じて有機酸の存在下において行われる。
【０１０２】
本開示のプロセスは、式ＶＩの化合物を還元して、式ＶＩＩの化合物：
【化５０】
2020502228.tif 000052
（式中、ＰＧは、上で定義されたとおりである）を得る工程をさらに含む。その還元は、通常、式ＶＩの化合物を金属イオンおよびその金属イオンに対する錯化剤（配位子）の存在下において還元剤と反応させることによって行われる。
【０１０３】
この還元反応の反応温度は、−２０℃〜＋４５℃で変動し得、好ましくは、＋２０℃〜＋３５℃である。有益なことに、反応温度は、約＋３０℃である。
【０１０４】
この還元工程において使用されるのに適した溶媒としては、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。ＤＭＦまたはＴＨＦが溶媒として使用される場合、水またはアルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはｉ−プロパノール）が存在しなければならない（通常、≧１ｅｑの量で）。有益なことに、併用溶媒は、水およびＴＨＦを含む。１つの実施形態において、併用溶媒は、ＮａＯＨ水溶液、カルボン酸（例えば、酢酸）およびＴＨＦを含む。
【０１０５】
１つの実施形態において、反応混合物のｐＨは、約ｐＨ９．５〜約ｐＨ１０．５で維持される。
【０１０６】
好適な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウムおよび水素化ホウ素亜鉛が挙げられる。１つの実施形態において、還元剤は、ＮａＢＨ４である。
【０１０７】
好ましくは、金属イオンは、コバルト（Ｃｏ＋２またはＣｏ＋３）である。コバルトの供給源としては、二塩化コバルト（ＣｏＣｌ２）、二酢酸コバルト（Ｃｏ（ＯＡｃ）２およびＣｏＣｌ３が挙げられる。好ましくは、金属イオンは、Ｃｏ２＋である。
【０１０８】
好適な配位子としては、ジメチルグリオキシム、２，２’−ビピリジルおよび１，１０−フェナントロリン、好ましくは、ジメチルグリオキシムが挙げられる。配位子は、コバルトイオンと少なくとも２：１のモル比、好ましくは、５０：１の比で使用されるべきである。
【０１０９】
別の実施形態において、還元は、不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下において行われる。
【０１１０】
本開示のプロセスは、式ＶＩＩの化合物を脱保護する工程、および必要に応じてさらに酸で処理して、式Ｉの化合物：
【化５１】
2020502228.tif 000053
またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程をさらに含む。脱保護（すなわち、シリルエーテル保護基の除去）は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．１１４（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されているように酸またはフッ化物（例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）で処理することによって、好適な溶媒中で行われ得る。続いて、脱保護された式Ｉの化合物は、好適な酸（例えば、塩酸）で処理されて、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【０１１１】
１つの実施形態において、式ＶＩＩの化合物の脱保護および塩形成は、上に記載された２つの別個の工程において行われる。
【０１１２】
別の実施形態において、式ＶＩＩの化合物の脱保護および塩形成は、上記反応条件下において同時である。本明細書中の用語「同時」は、脱保護および塩形成が、同時にまたは逐次的に起こることを意味する。例えば、式Ｉの化合物の塩酸塩は、約３５℃〜約４５℃、好ましくは、約４０℃の高温においてメタノール中の３０％塩酸で式ＶＩＩの化合物を処理することによって、同時に得ることができる。
【０１１３】
１つの実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を単離する工程、および必要に応じて、単離された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を精製する工程をさらに含む。
【０１１４】
別の実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を沈殿させる工程をさらに含む。１つの実施形態において、還流温度などの高温においてアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒で反応混合物を処理し、次いで、その反応混合物を室温、例えば、２０〜２５℃に冷却することによって、沈殿が行われる。別の実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む沈殿物を反応混合物から単離する工程をさらに含む。１つの実施形態において、沈殿物は、濾過によって単離される。別の実施形態において、単離された沈殿物は、例えば、沈殿において使用された溶媒および／またはその溶媒と水との混合物で洗浄することによってさらに精製される。別の実施形態において、単離された沈殿物は、アセトニトリルおよび／またはアセトニトリルと水との混合物で洗浄されることにより、単離された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が得られる。
【０１１５】
別の実施形態において、単離された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、さらに精製される。１つの実施形態において、単離された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、単離された化合物を好適な溶媒（例えば、メタノール水溶液）に溶解し、その溶液を十分な時間（例えば、１時間）にわたって高温（例えば、約４５℃）において活性炭（例えば、メタノール中の懸濁液）で処理し、活性炭を濾過し、次いで、精製された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を濾液から回収することによって、精製される。
【０１１６】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、高純度かつ良好な収率で得ることができる。本開示のある特定の態様において、本発明者らは、上に記載されたプロセスを用いて式Ｉの化合物を約１３％の全収率で得た。本開示のある特定の態様において、本発明者らは、上に記載されたプロセスを用いて式Ｉの化合物を約６％の全収率で得た。上に記載されたように、式Ｉの化合物の収率は、式ＩＩＩの中間体の収率および純度に依存する。
【０１１７】
別の実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を重水素化する工程をさらに含む。別の実施形態において、単離された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重水素化されている。当該分野で公知の方法を、重水素化された式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され得る塩を調製するために使用することができる。例えば、そのような方法は、ＷＯ２０１４／１５２８４３Ａ１に記載されている。
【０１１８】
本開示の１つの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
【化５２】
2020502228.tif 000054
（式中、ＬＧ１は、上で定義された脱離基である）のヒドロキシル基をＰＧで保護することによって調製され、ここで、ＰＧは、保護基、例えば、シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルおよびベンジルからなる群より選択される保護基である。シリル保護基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルまたはベンジルによるヒドロキシル基の保護は、当該分野で公知の方法によって行われ得る。例えば、ＰＧがシリル保護基である場合、式ＶＩＩＩの化合物は、アミン塩基（例えば、イミダゾール）を用いてシリル塩化物（例えば、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＴＢＤＰＳ−ＣｌおよびＴＩＰＳ−Ｃｌ）と反応され得る。考えられる１つの手順は、Ｃｏｒｅｙプロトコルであり、このプロトコルでは、ＤＭＦ中の高濃度のシリル塩化物およびイミダゾールと式ＶＩＩＩの化合物を反応させる。
【０１１９】
本開示の１つの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物：
【化５３】
2020502228.tif 000055
（式中、ＬＧ１は、上で定義された脱離基である）をＣＨ３ＣＨＯと、溶媒の存在下のハロゲン化アルキルマグネシウムの存在下において反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ることによって調製される。好適なハロゲン化アルキルマグネシウムとしては、例えば、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、ｔ−ＢｕＭｇＣｌおよびｔ−ＢｕＭｇＢｒが挙げられる。ＬＧ１がハロゲン化物である式ＩＸの化合物は、例えば、ＯｘＣｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからも商業的に入手可能である。好適な溶媒としては、無水エーテル溶媒、例えば、ＴＨＦおよびジエチルエーテル、好ましくは、ＴＨＦが挙げられる。
【０１２０】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無機酸および有機酸から調製される塩のことを指す。本開示の化合物の例示的な薬学的に許容され得る酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、クエン酸および安息香酸が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２１】
用語「ヒドロキシル保護基」または「保護基」は、本明細書中で使用されるとき、当該分子の他の官能基または部分に対して反応が行われている間、ヒドロキシ官能基を遮断する（すなわち、保護する）基のことを指す。当業者は、保護基の選択、結合および切断を熟知しており、多くの異なる保護基が当該分野で公知であり、１つの保護基または別の保護基の適合性は、計画されている特定の合成スキームに依存することを認識しているだろう。好適なヒドロキシル保護基は、一般に、対象の化合物の他の部分を干渉しない穏やかな反応条件を用いて選択的に導入し、除去することができる。これらの保護基は、当該分野で公知の方法を用いて、好都合な段階において導入または除去することができる。そのような基の化学的特性、それらを導入および除去するための方法は、当該分野で公知であり、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．＆Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｒｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６−４３０（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）（その全体が参照により本明細書中に援用される）に見られる。具体的に明記されない限り、好適なヒドロキシル保護基は、上記のＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．＆Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．に開示されている。さらなるヒドロキシル保護基は、例えば、米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開番号２００８／０３１２４１１、ＷＯ２００６／０３５１９５およびＷＯ９８／０２０３３（それらの全体が本明細書中に援用される）に見られる。好適なヒドロキシル保護基としては、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）およびｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。
【０１２２】
用語「約」は、計測された量と関連して本明細書中で使用されるとき、測定を行い、計測の目的および計測装置の精度に見合うレベルの注意を払う当業者が予想する、その計測された量の通常の変動のことを指す。
【０１２３】
本明細書中に開示される化合物のいくつかは、１つまたはそれより多い不斉中心を含み得るので、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体（例えば、エピマー）を生じ得る。本発明は、そのような考えられるあらゆる形態、ならびにそれらのラセミ型および分割型ならびにそれらの混合物の使用を包含すると意味される。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮して当業者に公知の方法に従って分離され得る。本明細書中に記載される化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含むとき、かつ別段特定されない限り、それらは、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むと意図される。同様に、すべての互変異性体が、本発明によって包含されると意図される。
【０１２４】
本明細書中で使用されるとき、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向だけが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般用語である。この用語には、エナンチオマー、および１つより多いキラル中心を有する互いに鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【０１２５】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子のことを指す。
【０１２６】
用語「エピマー」は、それぞれの分子実体に存在する２つまたはそれより多い四面体不斉中心のうちのただ１つにおいて逆の配置を有するジアステレオマーのことを指す。
【０１２７】
用語「不斉中心」は、任意の２つの基が入れ替わると立体異性体をもたらす基を有する原子である。
【０１２８】
用語「エナンチオマー」および「鏡像異性」は、その鏡像と重ねられないがゆえに光学活性である分子のことを指し、ここで、エナンチオマーは、偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光面を逆方向に回転させる。
【０１２９】
用語「ラセミ体」は、等しい割合のエナンチオマーの混合物のことを指し、その混合物は、光学的に不活性である。
【０１３０】
用語「分割」は、ある分子の２つの鏡像異性体のうちの１つの分離または濃縮または枯渇のことを指す。
【０１３１】
用語「ａ」および「ａｎ」は、１つまたはそれより多いことを指す。
【０１３２】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのオープンな用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
【０１３３】
用語「アルカリ金属」は、本明細書中で使用されるとき、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）およびリチウム（Ｌｉ）のことを指す。１つの実施形態において、用語「アルカリ金属」とは、セシウム（Ｃｓ）のことも指し得る。
【０１３４】
用語「炭酸塩」は、本明細書中で使用されるとき、炭酸イオンＣＯ３２−の存在を特徴とする炭酸の塩のことを指す。
【０１３５】
用語「アルカリ金属炭酸塩」は、本明細書中で使用されるとき、上述のアルカリ金属のいずれかの炭酸塩のことを指す。アルカリ金属炭酸塩としては、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＬｉｓＣＯ３、ＫＨＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が挙げられる。
【０１３６】
用語「アルキル」は、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用されるとき、１〜１２個の炭素原子を含む非置換の直鎖、分枝鎖または環状の脂肪族炭化水素、すなわち、Ｃ１−１２アルキルのことを指す。１つの実施形態において、アルキル基は、Ｃ１−６アルキルである。例示的なＣ１−６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１３７】
用語「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素であるＣ１−４アルキルのことを指す。低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１３８】
用語「有機スルホネート」は、本明細書中で使用されるとき、有機アニオンＲ−ＳＯ３−のことを指し、ここで、Ｒは、有機基（例えば、メチル、エチル、ベンゼンおよびｐ−トルエン）であり得る。
【０１３９】
用語「シリル保護基」は、本明細書中で使用されるとき、アルコキシ基に共有結合できるケイ素原子を含む化学的化合物の基のことを指す。したがって、シリルエーテルが形成される。
【０１４０】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用されるとき、式−Ｏ−Ｒ２のラジカルのことを指し、式中、Ｒ２は、酸素原子に結合したアルキル基を有する基である。
【０１４１】
用語「重水素化」または「重水素化する」などは、本明細書中で使用されるとき、式Ｉの１つまたはそれより多い位置に、その位置（単数または複数）における水素の代わりに重水素を組み込むことを指す。１つの実施形態において、重水素濃縮度は、約１５％またはそれより高く、すなわち、重水素の天然存在度より少なくとも約１０００倍高い。別の実施形態において、重水素濃縮度は、約２０％もしくはそれより高く、約２５％もしくはそれより高く、約３０％もしくはそれより高く、約３５％もしくはそれより高く、約４０％もしくはそれより高く、約４５％もしくはそれより高く、約５０％もしくはそれより高く、約５５％もしくはそれより高く、約６０％もしくはそれより高く、約６５％もしくはそれより高く、約７０％もしくはそれより高く、約７５％もしくはそれより高く、約８０％もしくはそれより高く、約８５％もしくはそれより高く、約９０％もしくはそれより高く、約９５％もしくはそれより高く、約９８％もしくはそれより高く、または約９９％もしくはそれより高い。別の実施形態において、重水素濃縮度は、約１００％である。重水素濃縮度は、質量分析および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来の分析方法を用いて測定され得る。
【０１４２】
式Ｉのある位置が、明確に「Ｈ」または「水素」と指摘されているとき、その位置は、水素をその天然存在度の同位体組成で有すると理解される。
【０１４３】
式Ｉのある位置が、明確に「Ｄ」または「重水素」と指摘されているとき、その位置は、重水素の天然存在度（約０．０１５％である）より少なくとも約１０００倍高い存在量で重水素を有すると理解される。
【０１４４】
１つの実施形態において、重水素化された式Ｉの化合物は、以下の構造：
【化５４】
2020502228.tif 000056
を有する。実施例８における調製を参照のこと。
【０１４５】
別の実施形態において、重水素は、式Ｉの１つより多い利用可能な位置、例えば、１、２、３、４、５または６つの利用可能な位置に組み込まれ得る。別の実施形態において、重水素は、式Ｉのすべての利用可能な位置に組み込まれる。重水素化された出発化合物を用いることにより、重水素化された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製することができる。そのような出発化合物は、例えば、重水素化アセトアルデヒド、重水素化エチレンオキシドまたは重水素化４−ヒドロキシベンズアルデヒドであり得る。
【０１４６】
１つの実施形態において、本開示は、スキーム２によって図示される、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを提供する。
スキーム２
【化５５】
2020502228.tif 000057
【０１４７】
別の実施形態において、本開示は、スキーム３によって図示される、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを提供する。
スキーム３
【化５６】
2020502228.tif 000058
【０１４８】
スキーム３の工程ｃにおける別の実施形態において、試薬を混合する順序は、以下のとおりであり得る：１．ｎ−ＢｕＬｉ、２．エチレンオキシド、および３．ＣｕＩ。この混合順序は、実施例２に記載されている。
【０１４９】
工程ａでは、２，５−ジブロモピリジン（１）を、ＴＨＦ中でｉ−ＰｒＭｇＣｌと反応させ、次いで、さらにアセトアルデヒドと反応させて、化合物２を得る。その反応後に、その反応混合物を、好ましくは、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、それらの塩のほとんどを除去する。１つの実施形態において、アセトアルデヒドの添加は、発熱反応を制御するために−１５℃〜−１０℃の温度で行われる。
【０１５０】
工程ｂでは、化合物２を、溶媒としてＤＭＦを有するイミダゾールの存在下においてＴＢＤＭＳ−Ｃｌと反応させる。粗生成物３は、有益なことに、短プラグ濾過によって精製される。
【０１５１】
工程ｃでは、反応温度、すなわち、反応混合物の温度を−２０℃未満で維持しつつ、ヒドロキシルが保護された化合物３をｎ−ＢｕＬｉおよびヨウ化Ｃｕ（Ｉ）の存在下においてエチレンオキシドと反応させる。１つの実施形態において、ｎ−ＢｕＬｉおよびヨウ化Ｃｕ（Ｉ）を反応混合物に添加している間、反応温度は、−５５℃未満で維持される。別の実施形態において、ｎ−ＢｕＬｉに続いて、エチレンオキシド、次いで、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）を反応混合物に添加している間、反応混合物の温度は、−５５℃未満で維持される。別の実施形態において、ｎ−ＢｕＬｉに続いて、エチレンオキシドを反応混合物に添加している間、反応混合物の温度は、−５５℃未満で維持される。この実施形態では、反応混合物の温度を−２０℃未満、好ましくは、−５５℃未満で維持しながら、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）が、反応混合物に添加される。次いで、試薬の添加後、その反応混合物をゆっくり室温に加温し、室温、例えば、２０〜２５℃において一晩撹拌する。このプロセスは、実施例２に詳細に記載されている。反応後、錯体化銅は、有益なことに、１０％アンモニアで洗浄することによって除去される。粗化合物４をカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、＞９９％純粋な生成物を約５２％の収率で得ることができる。
【０１５２】
以下の実施例は、本発明の方法を例証するものであって、限定するものではない。臨床治療において通常遭遇し、かつ本開示に照らして当業者に明白な、様々な条件およびパラメータの好適な変更および適合は、本発明の趣旨の範囲内および本発明の範囲内である。
【実施例】
【０１５３】
比較実施例１
ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１に記載されているプロセスに従った５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（９ａ）の合成
スキーム４
【化５７】
2020502228.tif 000059
（ａ）１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノール（３ａ）の合成
【０１５４】
ＬｉＨＭＤＳ（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４６３ｍｌ、０．４６３ｍｏｌ）を、−５０℃のジメチルホルムアミド中の、６−メチルニコチン酸メチル（１ａ）（２０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）および酢酸エチル（８２ｇ、０．９２７ｍｏｌ）の冷却溶液に滴下し；温度を室温まで徐々に上げ、同じ温度で撹拌した。１時間後、その反応混合物を０℃に冷却し；２０％硫酸でゆっくり希釈し、加熱還流した。４時間後、その反応混合物を室温に冷却し、さらに０℃に冷却し、炭酸カリウムで塩基性化した。反応媒体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、粗１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタン−１−オン（２ａ）（２０．０ｇ）を得て、それをいかなる精製も行わずに次の工程に用いた。ES-MS[M+1]+:  136.1。
水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、０℃のエタノール（１６０ｍＬ）中の化合物２ａ（１６．４ｇ、０．１２１ｍｏｌ）の溶液に３０分間にわたって少しずつ添加し、その反応混合物を同じ温度で撹拌した。１時間後、その反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和）で希釈し（２×２００ｍＬ）、ジクロロメタンで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、薄黄色油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより、化合物３ａ（１７．０ｇ；２工程で９３％収率）を薄黄色油状物として得た。ES-MS  [M+1]+:  138.1。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.35  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.0,  2.4  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.89  (q,  J  =  6.5  Hz,  1H),  3.30  (br  s,  1H),  2.50  (s,  3H),  1.48  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).
【０１５５】
（ｂ）５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン（４ａ）の合成：
化合物３ａ（１５ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６．５６ｇ、０．１６４ｍｏｌ）の冷却懸濁液に滴下し、０℃で撹拌した。３０分後、撹拌しつつ、内部温度をおよそ０℃で維持しつつ、クロロメチルメチルエーテル（１３．２ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を滴下した。滴下が終了した後、その反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。その反応物を氷冷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、橙色油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより、化合物４ａ（１０．０ｇ；５１％収率）を薄黄色油状物として得た。ES-MS  [M+1]+:  182.2。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.45  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.75  (q,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.57  (ABq,  2H),  3.36  (s,  3H),  2.53  (s,  3H),  1.48  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H).
【０１５６】
（ｃ）２−［５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−エタノール（５ａ）の合成：
化合物４ａ（７．０ｇ、０．０３８６ｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド溶液（５．８ｇ、０．０７７ｍｏｌ）の混合物を、密封ガラス管において５時間１６０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮することにより、粗化合物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより、化合物５（１．２ｇ；１７％収率）を薄黄色油状物として得た。ES-MS  [M+1]+:  212.1。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.42  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.0,  2.4  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.72  (q,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.65  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.52  (ABq,  2H),  3.73  (m,  2H),  3.24  (s,  3H),  2.86  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.49  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).
【０１５７】
化合物１ａからの化合物５ａの全収率は、８％モル濃度であった。
【０１５８】
（ｄ）４−｛２−［５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（６ａ）の合成：
塩化メタンスルホニル（１．１９ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、化合物５ａ（１．７ｇ、０．００８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７９ｍｌ、０．０１３ｍｏｌ）の冷却懸濁液に滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。その反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、２−（５−（１−（メトキシメトキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（２．０４ｇ；８８％収率）を黄色油状物として得て、それを精製せずに次の工程に用いた。ES-MS[M+1]+:  290。
【０１５９】
２−（５−（１−（メトキシメトキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（２．３ｇ、０．００８ｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）とエタノール（２５ｍＬ）との混合物中の、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６５ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８６ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し；８５℃で５時間撹拌した。出発物質が消費された後、その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、粗暗黄色液体を得た。その粗液体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより、化合物６ａ（１．５ｇ；６０％収率）を薄黄色液体として得た。ES-MS[M+1]+:  316.1。
【０１６０】
（ｅ）５−（４−｛２−［５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（７ａ）の合成：
ピペリジン（８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中の、化合物６ａ（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびチアゾリジン−２，４−ジオン（０．２２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を一晩、加熱還流した。１５時間後、その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮することにより、粗混合物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより、化合物７（５００ｍｇ；６４％収率）を黄色固体として得た。ES-MS  [M+1]+:  415.1。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.25  (br  s,  1H),  8.47  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.73  (m,  1H),  4.60-4.40  (m,  4H),  4.22  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.24  (s,  3H),  3.20  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.41  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).
【０１６１】
（ｆ）５−（４−｛２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（９ａ）の合成：
【０１６２】
０．２Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃の水（６ｍＬ）：テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）溶液の混合物中の、化合物７（０．５ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）、ジメチルグリオキシム（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加し、添加後、その反応混合物を室温において撹拌した。１時間後、反応物の色が明るくなり、さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温において続けた。１２時間後、反応物を酢酸（ｐＨ約７）で中和し；水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、粗化合物８ａである５−（４−（２−（５−（１−（メトキシメトキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（０．４ｇ）を薄黄色半固体として得て、それを精製せずに次の工程に用いた。ES-MS[M+1]+:  417.5。
【０１６３】
２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の化合物８ａ（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を加熱還流した。４時間後、その反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮することにより、残渣を得て、それを水に溶解し、その溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液（飽和）を用いて中和した。得られた白色沈殿物を濾過によって収集することにより、化合物９ａ（２５０ｍｇ；２工程で５６％収率）をオフホワイト色固体として得た。ES-MS  [M+1]+:  373.4。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.00  (br  s,  -NH),  8.46  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.0,  2.4  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.25  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.86  (m,  1H),  4.75  (m,  1H),  4.30  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.30  (m,  1H),  3.14  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.04  (m,  1H),  1.34  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).
【０１６４】
化合物９ａの全収率は、１．５％モル濃度であった。
実施例２
２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オールの合成
【０１６５】
２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オールの合成を、下記の表１に列挙されている試薬および溶媒を用いて、スキーム５に従って行った：
スキーム５
【化５８】
2020502228.tif 000060
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ  ３００  ＮＭＲ分光計を用いて記録した。
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳデータは、カラムとしてＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  ＸＰ（２．１×５０ｍｍ；２．５μｍ）および溶離剤として酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／メタノール／アセトニトリルを使用して、ＵＶ検出器およびＨＰ６１３０  ＭＳＤ質量検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０シリーズにおいて得た。
【０１６８】
（ａ）  １−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタン−１−オール（２）
【０１６９】
２０Ｌ容器を窒素雰囲気下に置き、その容器にテトラヒドロフラン（５．５Ｌ）および２，５−ジブロモピリジン（１）（２０００ｇ、８．４４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）（ＯｘＣｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を投入した。その混合物を−１０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２０％、６．０２Ｌ、１１．８２ｍｏｌ、１．４ｅｑ）（Ｒｏｃｋｗｏｏｄ  Ｌｉｔｈｉｕｍ）を、反応温度を５℃未満で維持しながら１時間にわたってゆっくり添加した。添加後、冷却浴を取り除き、温度を３０℃未満で維持し（これを達成するためには、いくらかのさらなる冷却が必要であった）、その反応混合物を一晩撹拌した。１６時間後、サンプルを採取し；飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）で抽出した。ＴＢＭＥを真空下で蒸発させた。重水素化クロロホルムにおける１Ｈ−ＮＭＲは、完全な変換を示した。
【０１７０】
その反応混合物を−１５℃に冷却し、温度を−１０℃未満で維持しつつ、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のアセトアルデヒド（４７２ｇ、１０．７２ｍｏｌ、１．２７ｅｑ）（Ａｃｒｏｓ）の溶液を滴下した。滴下が完了した後、冷却浴を取り除き、温度を５〜８℃の最大値まで上昇させた。１．５時間後、サンプルを採取し、上に記載したように、その反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。１Ｈ−ＮＭＲは、反応が完了したことを示した。
【０１７１】
ワークアップに向けて２つのバッチを合わせた。
【０１７２】
その反応混合物を、その混合物を塩化アンモニウム水溶液（５Ｌの水において１ｋｇ）の溶液に注ぎ込むことによってクエンチし、１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、トルエンで入念にリンスした。濾液を分離漏斗に移し、得られた２層系を分離した。水層をトルエン（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させることにより、３．４９ｋｇ（９９％）の所望の粗材料を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.30  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  8.0,  2.5  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4,91  (q,  J  =  6.5  Hz,  1H),  1.49  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).
【０１７３】
（ｂ）  ２−ブロモ−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン（３）
【０１７４】
窒素雰囲気下の５０Ｌの反応容器に、化合物２（１０．０ｋｇ、およそ４９．５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６Ｌ）を投入した。その混合物を１０℃に冷却し、３０分以内にイミダゾール（６．７４ｋｇ、９９ｍｏｌ、２．０ｅｑ）（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）を少しずつ添加した。その混合物を０℃に冷却し、５時間以内にＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７．４６ｋｇ、４９．５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）（ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ）を、温度を３℃未満で維持しながら、少しずつ添加した。その混合反応物の温度を室温に到達させ、一晩撹拌した。サンプルの１Ｈ  ＮＭＲは、完全な変換を示した。
【０１７５】
その反応混合物を１００Ｌの抽出容器に移し、生成物をヘプタンで抽出した（２×７．５Ｌ、１０Ｌ）。合わせたヘプタン層を水で洗浄することにより（２×６Ｌ、３Ｌ）、少量のＤＭＦを除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させることにより、粗化合物３（１５．５ｋｇ、４９．０ｍｏｌ）を９９．０％収率で得た。この粗生成物を、１０ｋｇのシリカ／ヘプタンを用い、ヘプタン（約５０Ｌ）で溶出する短プラグ濾過によって精製した。生成物画分を合わせ、真空下で蒸発させることにより、１２．０ｋｇの精製された化合物３（３８ｍｏｌ）を茶色油状物として７６．８％モル濃度収率で得た。（３回の実験の平均収率は７８％であった）。HPLC-MS:  Rt=  2.6分、M+1=316.1および  318.1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.55  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.54  (dd,  J  =  8.2,  2.2  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4,86  (q,  J  =  6.5  Hz,  1H),  1.40  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.88  (s,  9H),  0.02  (d,  J  =  26  Hz,  2x3H).
【０１７６】
（ｃ）  ２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（４）
【０１７７】
ジエチルエーテル中のエチレンオキシド溶液をあらかじめ調製した。３Ｌの三口フラスコ内のジエチルエーテル（１．２Ｌ）を−６５℃で冷却し、エチレンオキシド（４６２．３ｇ、１０．５ｍｏｌ、１．０６ｅｑ）（Ｌｉｎｄｅ）を添加し、−７０℃で撹拌した。あるいは、そのエチレンオキシド溶液を約−２０℃で生成し、次いで、約−６０℃の温度を有する反応混合物に徐々に添加することもできる。
【０１７８】
−５９℃で冷却されたジエチルエーテル（７．５Ｌ）中の２−ブロモ−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン（３）（３．１３ｋｇ、９．９０ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４Ｌ、１０．０ｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．０１ｅｑ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を、温度を−５８℃〜−６２℃で維持しつつ添加した。添加後、その混合物を、温度を−６０℃〜−６８℃で維持しつつ１時間撹拌した。温度がおよそ−６２℃である間に、前もって調製していたエチレンオキシド溶液をその反応混合物に一度に添加した。続いて、ヨウ化銅（Ｉ）（９６２．３ｇ、５．０５ｍｏｌ、０．５１ｅｑ）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を、温度を−６１℃〜−６３℃で維持しつつ、１２０ｇの少量ずつ１０分ごとに添加した。添加後１時間、温度を−６１℃〜−６３℃で維持しつつ撹拌を続けた。冷却浴を取り除き、温度を約１５℃に上げ、さらにウォーターバスを用いて一晩、２５℃に上げた。
【０１７９】
ワークアップ：反応混合物を、５Ｌの水における１ｋｇの塩化アンモニウムの溶液に注ぎ込み、３０分間撹拌し、次いで、層を分離した。有機層を水酸化アンモニウム水溶液（１０％、２．５Ｌ、４×）で洗浄することにより、Ｃｕ錯体を除去した（青色が消失した）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることにより、３．１２ｋｇ（最大９．９０ｍｏｌ）の粗化合物４を茶色油状物として得た。その粗化合物を、８０Ｌのヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２０ＬのＥｔＯＡｃ、２５ＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９５／５、２５ＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９／１および１０ＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ８／２で溶出することによって２０ｋｇのシリカ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、１．４７ｋｇの精製された化合物４（５．２２ｍｏｌ）を茶色油状物（凝固する傾向を有する）として５２．７％の平均モル濃度収率で得た（９９．５％のＨＰＬＣ純度）。（１２回の実験の平均収率５２％）。HPLC-MS:  Rt=  2.3分、M+1=282.1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.42  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4,88  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.01  (t,  J=6.0  Hz,  2  H),  3.00  (t,  J=6.0  Hz,  2  H),  1.41  (d,  J  =7.0  Hz,  3H),  0.90  (s,  9H),  0.02  (d,  J  =  26  Hz,  2x3H).
【０１８０】
不純な生成物画分を再精製することによって、別の２．５％の生成物が単離された。化合物１からの化合物４の全収率は、３９．６％モル濃度であった。
実施例３
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩（９）の合成
【化５９】
2020502228.tif 000061
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ分光計を用いて記録した。ＬＣ−ＭＳデータは、カラムとしてＡｇｉｌｅｎｔ  ＸＤＢ−Ｃ１８および溶離剤として０．１％ギ酸（水溶液）およびアセトニトリル中の０．０５％ギ酸を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１３０  Ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳにおいて得た。
【０１８２】
工程ｄおよびｅ：４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］−ベンズアルデヒド（６）の合成
【０１８３】
５℃のトルエン（８．６Ｌ）中の５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−オキシ］エチル］−２−ピリジンエタノール（４）（実施例２に記載されたように得た）（１．９１ｋｇ）の十分に撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム（３０％水溶液、２．７９Ｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（７．２ｇ）を添加した。次に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．６２ｋｇ）を少量ずつ５分間で添加した。添加後、その反応混合物を０．５時間で室温に到達させ、この温度で１８時間撹拌した。次いで、水（７．３Ｌ）を添加し、その混合物を十分混合した。固体が溶解したら、層を静置させ、有機層を分離させた。この有機相を水（５．７Ｌ、２×）で洗浄した後、水（５．７Ｌ）中、塩化ナトリウム（５７ｇ）の溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して、２．５ｋｇの量の茶色油状物にした（化合物５）。
【０１８４】
続いて、この十分に撹拌された茶色油状物に、エタノール（７．８Ｌ）、水（０．８６Ｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．８８ｋｇ）および炭酸カリウム（１．１７ｋｇ）を添加し、次いで、その混合物を７５℃で１８時間加熱した。次いで、６時間にわたってトルエン（７．７Ｌ）を添加しながら溶媒を蒸発させ、次いで、その反応混合物を冷却した。３０℃において、水（７．６Ｌ）を添加し、すべての固体が溶解するまで撹拌し、その混合物を室温に冷却した。層を静置させ、分離させた。有機層を水（７．６Ｌ）で洗浄した。第１の水性抽出物をトルエン（２．８Ｌ）で抽出し、この有機抽出物を用いて水性洗浄液も抽出した。有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮することにより、３．４９ｋｇの黒色油状物（粗表題化合物６）を得た。
【０１８５】
１．７３ｋｇのこの黒色油状物をエタノール（０．７４Ｌ）に溶解し、水（３．２７Ｌ）とエタノール（０．７４Ｌ）との混合物中の亜硫酸水素ナトリウム（１．３６ｋｇ）の十分に撹拌された溶液に添加した。黒色油状物の容器をエタノール（０．３７Ｌ）で２回リンスし、これらの２つのリンス液も亜硫酸水素塩反応混合物に添加した。７５分後、ヘプタン（５．３Ｌ）を添加し、５分間十分に混合し、層を静置させ、分離させた。有機層に、水（２．６５Ｌ）およびエタノール（１．０６Ｌ）中の亜硫酸水素ナトリウム（０．５５ｋｇ）の溶液を添加した。３０分間撹拌した後、層を静置させ、分離させた。２つの亜硫酸水素塩（ｂｉｓｕｌｆｉｄｅ）水性抽出物を合わせ、フラスコを水（２．１２Ｌ）でリンスした。次に、トルエン（４．５Ｌ）およびヘプタン（４．５Ｌ）を添加し、その混合物を十分撹拌し、水酸化ナトリウム（１０％ａｑ）を用いてｐＨを１２に調整した（温度は３２℃になった）。さらに５分間撹拌した後、３０℃において層を静置させ、分離させた。水層をトルエン（１．５Ｌ）とヘプタン（３．０Ｌ）との混合物で抽出した。層を分離し、有機層を合わせた。合わせた有機層を水で洗浄し（５Ｌ、２×）、真空下で濃縮することにより、精製された表題化合物６を得た。この手順を、別の１．７３ｋｇの黒色油状物（粗表題化合物６）を用いて繰り返すことにより、合計２．７７ｋｇの４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］−ベンズアルデヒド（６）を茶色油状物として得て、これは、１Ｈ  ＮＭＲによると２４％ｍ／ｍのトルエンを含んでいた（収率＝８０％、化合物４から算出し、残留トルエンについて補正した）。
【０１８６】
1H  NMR  (CDCl3)  δ:  0.00  (s,  3H),  0.09  (s,  3H),  0.91  (s,  9H),  1.44  (d,  J=  6  Hz,  3H),  3.30  (t,  J=  7  Hz,  2H),  4.47  (t,  J=  7  Hz,  2H),  4.92  (q,  J=  6  Hz,  1H),  6.99  -  7.30  (m,  3H),  7.62-7.67  (m,  1H),  7.80  -  7.85  (m,  2H),  8.5-  8.54  (m,  1H)  and  9.88  (s,  1H).
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ；ｒｔ７．５分：ＥＳ：Ｍ＋  ３８７，３８６。
【０１８８】
工程ｆ：（５Ｚ）−５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（７）の合成
【０１８９】
メタノール（３．１６Ｌ）中の、４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］−エトキシ］−ベンズアルデヒド（６）（２．７５ｋｇ、２４％ｍ／ｍのトルエンを含む）およびピペリジン（６．０ｇ）の溶液を減圧下、４０℃において濃縮した。残渣をメタノール（１０．４Ｌ）に溶解し、２，４−チアゾリジンジオン（７５９ｇ）およびピペリジン（２３０ｇ）を添加した。その混合物を４７℃で加熱した。２５時間後、その反応混合物を室温に冷却した。その混合物を、必要であれば酢酸で調整することによって、ｐＨ５〜６で維持した。室温にて一晩経過した後、水（１．５６Ｌ）を添加し、その懸濁液を室温でさらに２時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、メタノールで洗浄し（１Ｌ、２×）、真空下で乾燥させることにより、粗化合物７（１．６５ｋｇ）を得た。その粗化合物をメタノール（１０Ｌ）およびジクロロメタン（８．６Ｌ）と混合し、すべての固体が溶解するまで３２℃で加熱した。次いで、混合物の温度が３３３ｍｂａｒの圧力において３４℃に達するまで、溶媒を蒸留によって除去した。次いで、それを室温に一晩冷却し、２℃でさらに２時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、メタノールで洗浄し（０．５Ｌ、２×）、真空下で乾燥させることにより、表題化合物７を得た（１．５０ｋｇ）（収率＝６１％）。
【０１９０】
1H  NMR  (CDCl3)  δ  0.00  (s,  3H),  0.08  (s,  3H),  0.90  (s,  9H),  1.43  (d,  J=  6  Hz,  3H),  3.32  (t,  J=  7  Hz,  2H),  4.48  (t,  J=  7  Hz,  2H),  4.92  (q,  J=  6  Hz,  1H),  6.95  -  7.00  (m,  2H),  7.24  -  7,28  (m,  1H),  7.38  -  7.42  (m,  2H),  7.67  (s,  1H),  7.69  -  7.73  (m,  1H)  and  8.48  (d,  J=  3  Hz,  1H).
【０１９１】
ＬＣ−ＭＳ；ｒｔ７．５分：ＥＳ：Ｍ＋４８７，４８６，４８５。
【０１９２】
工程ｇ：  ５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（８）の合成
【０１９３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｎ  ａｑ、２１ｍＬ）中の（５Ｚ）−５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（７）（１０ｇ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の、塩化コバルト（２６ｍｇ）およびジメチルグリオキシム（９３０ｍｇ）の溶液を添加した。次いで、その懸濁液を、真空にし、続いて窒素を流し入れること（４×）によって、窒素雰囲気下に置いた。その後、その懸濁液を３０℃に加熱した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ）を水（１５．８ｍＬ）と水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ  ａｑ、３．５ｍＬ）との混合物に溶解することによって、水素化ホウ素ナトリウムの原液を調製し、真空にし、続いて窒素を流し入れること（３×）によって、それを窒素雰囲気下に置いた。これを化合物７の懸濁液に４．５ｍＬ／ｈの速度で添加した。同時に、窒素ガスで飽和した酢酸をその懸濁液に０．７ｍＬ／ｈの速度で添加することにより、１０．０〜１０．５のｐＨを維持した。１時間３０分後、水素化ホウ素ナトリウム溶液および酢酸の添加速度の両方を半分に低下させた。次に、添加開始の３時間４５分後、水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の添加を停止した。その混合物を室温に冷却し、アセトン（２．５ｍＬ）を１分間にわたって添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、ｐＨが５．５〜６．０になるまで酢酸を添加した（約３ｍＬ必要だった）。次に、酢酸エチル／トルエン（１／３ｖ／ｖ、３０ｍＬ）の混合物を添加し、十分混合し、層を静置させた。水層を分離し、酢酸エチル／トルエン（１／３ｖ／ｖ、１０ｍＬ）で洗浄した。両方の有機抽出物をプールし、水（４０ｍＬ）を添加し、十分混合し、層を静置させた。水層のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ａｑ）を用いて５．５〜６に調整し、再度、有機層と混合した。層を静置させ、有機層を分離し、真空下で濃縮することにより、１１．０９ｇの黄色油状物（表題化合物８およびそのボラン錯体を含む粗混合物）を得た。ワークアップに向けて、いくつかのバッチを合わせた。
【０１９４】
３３．１ｇの、表題化合物８およびそのボラン錯体を含む粗混合物（残留溶媒について補正されていない）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエンからトルエン／酢酸エチル１／１へのグラジエント）に供することにより、３０．０ｇの、５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（８）およびそのボラン錯体との混合物をわずかに黄色の油状物として得た（化合物４から収率＝１００％、残留溶媒について補正せず）。
【０１９５】
1H  NMR  (CDCl3)  δ:  -0.03  -  0.10  (m,  6H),  0.87  -  0.93  (m,  9H),  1.42  (d,  J  =  6  Hz,  3H),  3.05-3.71  (m,  4H),  4.30  -  4.51  (m,  3H),  4.87  -  4.94  (m,  1H),  6.82  -  6.88  (m,  2H),  7.10-7.92  (m,  5H),  8.49  (d,  J  =  3  Hz,  0.6H)  and  8.72  (brs,  0.4H).
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳ；ｒｔ６．８分：ＥＳ：Ｍ＋４８９，４８８，４８７，Ｍ−４８７，４８６，４８５；ｒｔ８．１分：ＥＳ  Ｍ−５０１，５００，４９９，４９８，４８５。
【０１９７】
工程ｈ：５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩（９）の合成
【０１９８】
２２℃のメタノール（２５．２ｍＬ）中の、（５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンおよびそのボラン錯体（８）の混合物（５．１７ｇ）の撹拌溶液に、塩酸（３０％、２．７５ｍＬ）を約５分間で添加することにより、２８℃への温度上昇をもたらした。この溶液を、４０℃に加熱した。添加の３時間後、１１ｇの揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、アセトニトリル（４０．３ｍＬ）を添加し、その混合物を０．５時間加熱還流した。次に、その懸濁液を室温に冷却し、室温において１時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、アセトニトリル／水（２０／１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）の混合物およびアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させることにより、４．００ｇの白色固体を得た（粗製の９）（収率＝７７％、残留溶媒について補正せず）。
【０１９９】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩（９）の精製：
【０２００】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩（３．９５ｇ、粗製の９）の粗混合物を、それを４９℃に加熱することによって、メタノール／水（７／２ｖ／ｖ、８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、洗浄したノーライト（ｎｏｒｉｔ）（メタノール／水（７／２ｖ／ｖ、９０ｍＬ）中のノーライト（６ｇ）の懸濁液を４５℃で１時間加熱し、次いで、そのノーライトを濾過により単離し、それをメタノール／水（７／２ｖ／ｖ、３０ｍＬ）で２回洗浄し、真空下、４０℃にて乾燥させることによって得た）を添加した。装置をメタノール／水（７／２ｖ／ｖ、１８ｍＬ）でリンスした。４６℃で０．５時間撹拌した後、その温かい懸濁液を濾過して、ノーライトを除去し、フィルターをメタノール／水（７／２ｖ／ｖ、１８ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を６０℃の浴温度において真空下で１１．８ｇ（１ｖの化合物および２ｖの水）の質量まで濃縮した。その懸濁液に、ブタノン（１９．７ｍＬ、５ｖ）を添加し、その混合物を９５℃の浴温度で加熱した。一定体積における蒸留下で、ブタノン（９５ｍＬ）を添加した。次に、加熱を停止し、その懸濁液を約０．５時間で室温に到達させた。続いて、それを室温において０．７５時間撹拌した。固体を濾過により単離し、ブタノン／水（９５／５ｖ／ｖ、１８ｍＬ）の混合物およびブタノン（１８ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させることにより、３．５７ｇの化合物９を白色固体として得た（収率＝９１％）。
【０２０１】
1H  NMR  (DMSO-d6):  δ  12.00  (br  s,  -NH),  8.71  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.45  (dd,  J  =  8.3,  1.7  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.15  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.88  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  5.57  (s,  OH),  4.95  (q,  J  =  6.5  Hz,  1H),  4.86  (dd,  J  =  8.9,  4.4  Hz,  1H),  4.40  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.49  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.29  (dd,  J  =  14.2,  4.4  Hz,  1H),  3.06  (dd,  J  =  14.2,  9.0  Hz,  1H),  1.41  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).
【０２０２】
ＬＣ−ＭＳ；ｒｔ３．５分：ＥＳ：Ｍ＋３７４，３７３，Ｍ−３７２，３７１。
実施例４
工程ｄにおける化合物５の調製において試験された条件
【０２０３】
下記の表２に記載されている条件を、良好な収率の化合物５をもたらす、化合物４からの化合物５の調製における工程ｄにおいて試験した：
【表２】
2020502228.tif 000062
実施例５
工程ｅにおける化合物６の調製において試験された条件
【０２０４】
下記の表３に記載されている条件を、良好な収率の化合物６をもたらす、化合物５からの化合物６の調製における工程ｅにおいて試験した：
【表３】
2020502228.tif 000063
実施例６
工程ｆにおける化合物７の調製において試験された条件
【０２０５】
下記の表４に記載されている条件を、良好な収率の化合物７をもたらす、化合物６からの化合物７の調製における工程ｆにおいて試験した：
【表４】
2020502228.tif 000064
実施例７
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩（９）の大規模合成
【０２０６】
工程ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは、上記の実施例３のスキームに記載されている工程のことを指す。調製された化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ−ＭＳデータは、実施例３に記載されたように確認した。
【０２０７】
工程ｄおよびｅ：４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］−ベンズアルデヒド（６）の合成
【０２０８】
５℃のトルエン（３３Ｌ）中の５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−オキシ］エチル］−２−ピリジンエタノール（４）（実施例２に記載したように得た）（８．１４ｋｇ）の十分に撹拌された溶液に、水酸化ナトリウム（３０％水溶液、１１．６５Ｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３０．１３ｇ）を添加した。次に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．７６ｋｇ）を添加し、添加装置をトルエン（２Ｌ）でリンスし、リンス液を反応容器に添加した。添加後、その反応混合物を室温に到達させ、この温度で一晩撹拌した。次いで、水（３２Ｌ）を添加し、その混合物を十分混合した。固体が溶解したら、層を静置させ、有機層を分離させた。この有機相を水で２回洗浄した（２４Ｌ、２×）。溶媒を減圧下において部分的に蒸発させることにより、２９．５ｋｇの茶色油状物（化合物５）の残渣を得た。
【０２０９】
この十分撹拌された茶色油状物に、エタノール（３２Ｌ）、水（３．６Ｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．６９ｋｇ）および炭酸カリウム（４．８７ｋｇ）を添加し、次いで、その混合物を７５℃で一晩加熱した。次に、トルエン（３２Ｌ）を添加し、揮発性物質（３２Ｌ）を蒸発させた。続いて、その反応混合物を冷却させた。２０℃において、水（３２Ｌ）を添加し、すべての固体が溶解するまで撹拌し、その混合物を室温に冷却した。層を静置させ、分離させた。有機層を水（３２Ｌ）で洗浄した。第１の水性抽出物をトルエン（１２Ｌ）で抽出し、この有機抽出物を用いて水性洗浄液も抽出した。有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮することにより、１５．６ｋｇの黒色油状物を得た（残留トルエンを含む粗表題化合物６）。この手順を、８．１４ｋｇの化合物４を用いて繰り返すことにより、さらに１３．３ｋｇの黒色油状物（残留トルエンを含む粗表題化合物６）を得た。
【０２１０】
粗化合物６の両方のバッチをプールした。４．７６ｋｇのこのプールされた黒色油状物を真空中で濃縮し、エタノール（０．９Ｌ）に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム（２．９１ｋｇの亜硫酸水素ナトリウムを１０Ｌの水に溶解することによって調製された７．３Ｌの原液）およびエタノール（１．１Ｌ）の十分に撹拌された溶液に添加した。その黒色油状物の容器をエタノールで２回リンスし（０．５５Ｌ  ２×）、これらの２つのリンス液も亜硫酸水素塩反応混合物に添加した。７５分後、ヘプタン（８Ｌ）を添加し、１５分間十分混合し、層を静置させ、分離した。有機層に、亜硫酸水素ナトリウム（２．９１ｋｇの亜硫酸水素ナトリウムを１０Ｌの水に溶解することによって調製された２．８Ｌの原液）、水（２．４Ｌ）およびエタノール（１．６Ｌ）の溶液を添加した。３０分間撹拌した後、層を静置させ、分離させた。その２つの亜硫酸水素塩（ｂｉｓｕｌｆｉｄｅ）の水性抽出物を合わせ、フラスコを水（３．２Ｌ）でリンスした。次に、トルエン（７Ｌ）およびヘプタン（７Ｌ）を添加し、その混合物を十分撹拌し、水酸化ナトリウム（１０％ａｑ）を用いてｐＨを１２に調整した（温度は２８℃になった）。さらに２０分間撹拌した後、３０℃において層を静置させ、分離した。水層をトルエン（２．３Ｌ）およびヘプタン（４．６Ｌ）の混合物で抽出した。層を分離し、有機層を合わせた。合わせた有機層を水（７．７Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮することにより、精製された表題化合物６（１．０６ｋｇのトルエンおよび３．１１ｋｇの化合物６を含む４．１７ｋｇ）を得た。この手順を、残りの２４ｋｇの黒色油状物（粗表題化合物６）を用いて繰り返したところ、２回のランにおいて、トルエンの残留について補正された（１Ｈ  ＮＭＲに基づいて）茶色油状物としてさらに合計１４．２３ｋｇの４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］−ベンズアルデヒド（６）、およびメタノール中の装置リンス液として０．１３ｋｇの化合物６が得られた（全収率＝７９％、化合物４から算出され、溶媒について補正された）。
【０２１１】
工程ｆ：（５Ｚ）−５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（７）の合成
【０２１２】
４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］−エトキシ］−ベンズアルデヒド（６）（トルエン／メタノール中の１４．３６ｋｇの化合物６）、トルエン（２２．２Ｌ）、ピペリジン（４４ｇ）およびメタノール（１４．５Ｌ）の溶液を、減圧下、４５℃（ジャケット温度）において濃縮した。残渣をメタノール（６１．６Ｌ）に溶解し、２，４−チアゾリジンジオン（５２５７ｇ）およびピペリジン（１５４４ｇ）を添加した。添加装置をメタノール（合計１０．８Ｌ）でリンスし、リンス液も反応混合物に添加し、その混合物を４７℃で加熱した。２８時間後、その反応混合物を室温に冷却した。混合物のｐＨを、酢酸を添加することによってｐＨ５〜６に調整した（０．７３ｋｇが必要であった）。室温にて一晩経過した後、水（１０．９Ｌ）を添加し、その懸濁液を室温においてさらに２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、メタノール（７．３Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させることにより、粗化合物７（１３．６ｋｇ）を得た。その粗化合物をメタノール（１６Ｌ）およびジクロロメタン（５４Ｌ）と混合し、すべての固体が溶解するまで３２℃で加熱した。次いで、混合物の温度が３３３ｍｂａｒの圧力において３４℃に達するまで、メタノールを添加することによって一定体積を維持しながら、減圧下、４５℃のジャケット温度で蒸留することによって、溶媒を除去した（８４Ｌの留出物が除去され、８４Ｌのメタノールが添加された）。次いで、それを２℃の設定ジャケット温度において１時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、メタノールで洗浄し（８Ｌ  ２×）、真空下、３０℃において乾燥させることにより、表題化合物７（１２．３８ｋｇ）を得た（収率＝６８％）。
【０２１３】
工程ｇ：５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（８）の合成
【０２１４】
ＴＨＦ（２５Ｌ）および水酸化ナトリウム（１Ｎ  ａｑ、２６Ｌ）中の（５Ｚ）−５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（７）（１２．３８ｋｇ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２．６５Ｌ）および水（０．６６Ｌ）中の、塩化コバルト（８．２５ｇ）およびジメチルグリオキシム（２８９ｇ）の溶液を添加した。その塩化コバルト／ジメチルグリオキシムを含むフラスコを、ＴＨＦおよび水（１／１ｖ／ｖ、１Ｌ）の混合物でリンスし、そのリンス液をその反応容器の内容物に添加した。その後、その懸濁液を、３０℃で加熱し、真空にし、続いて窒素を流し入れること（４×）によって、窒素雰囲気下に置いた。水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｋｇ）を水（２３．３Ｌ）と水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ  ａｑ、６．２Ｌ）との混合物に溶解することによって、水素化ホウ素ナトリウムの原液を調製し、真空にして窒素を流し入れること（３×）によって、それを窒素雰囲気下に置いた。これを化合物７の懸濁液に６．０Ｌ／ｈの速度で添加した。同時に、窒素ガスで飽和した酢酸をその懸濁液に、９．５〜１０．５のｐＨが維持されるような速度で添加した。１時間後、水素化ホウ素ナトリウム溶液の添加速度を２．６Ｌ／ｈに低下させた。２３Ｌの水素化ホウ素ナトリウム溶液を添加した後、水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の添加を停止した。その混合物を２０℃に冷却し、この温度で一晩撹拌した。次いで、アセトン（３．１Ｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、ｐＨが５．５〜６．０になるまで酢酸を添加した（５．２Ｌ必要だった）。次に、酢酸エチル／トルエン（１／３ｖ／ｖ、３７．１Ｌ）の混合物を添加し、十分混合し、層を静置させた。水層を分離し、酢酸エチル／トルエン（１／３ｖ／ｖ、１２．４Ｌ）で洗浄した。両方の有機抽出物をプールし、水（１２．４Ｌ）を添加し、十分混合し、層を静置させた。水層のｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（ａｑ）を用いて５．５〜６に調整し、再度、有機層と混合した。層を静置させ、有機層を分離し、真空下で濃縮することにより、２３．１５ｋｇの黄色油状物（表題化合物８およびそのボラン錯体およびトルエンを含む粗混合物）を得た。装置をトルエン（４Ｌ）でリンスすることにより、トルエン中に粗生成物を含む溶液（４．７ｋｇ）を得た。
【０２１５】
表題化合物８およびそのボラン錯体およびトルエンを含む２３．１５ｋｇの粗混合物、ならびにトルエン中に生成物を含む４．７ｋｇのリンス液をプールし、さらなるトルエン（３０Ｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次に、その懸濁液を濾過し、固体をトルエン（１０Ｌ）で洗浄した。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（７０ｋｇ）、トルエンからトルエン／酢酸エチル  １／１へのグラジエント）に供することにより、５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（８）およびそのボラン錯体の１０．９６ｋｇの混合物を含む１８．７ｋｇのトルエン溶液をわずかに黄色の油状物として得た（化合物７からの収率＝８５％）。
【０２１６】
工程ｈ：５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩（９）の合成
【０２１７】
５−［［４−［２−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（８）およびそのボラン錯体の１０．９６ｋｇの混合物を含む１８．７ｋｇのトルエン溶液を反応容器に移し、容器をトルエン（４Ｌ）でリンスし、リンス液もその反応容器に添加した。トルエンのレベルを蒸留によって２５％ｗ／ｗまで減少させた。次いで、それを２０℃のメタノール（５４Ｌ）で希釈し、塩酸（３０％、６．１５Ｌ）を約１５分間で添加した。この溶液を、４０℃に加熱した。添加の２時間後、４０Ｌの揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、アセトニトリル（７６Ｌ）を添加し、その混合物を０．５時間加熱還流した。次に、その懸濁液を室温に冷却し、室温において２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、アセトニトリル／水（２０／１ｖ／ｖ、８．４Ｌ）、アセトニトリル（１４．５Ｌ）および水（１０Ｌ）の混合物で洗浄した。単離された固体を反応容器に移し、水（３３Ｌ）を添加し、懸濁液を十分撹拌し、２Ｍ塩酸を用いてｐＨを２に調整した。その懸濁液を５０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。室温において１時間後、固体を濾過により単離し、水（２０Ｌ）で洗浄し、真空下、４０℃において乾燥させることにより、７．７７ｋｇの白色固体（粗製の９）を得た（収率＝８５％、残留溶媒について補正せず）。
【０２１８】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩（９）の精製：
【０２１９】
粗製の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−チアゾリジン−ジオン塩酸塩（７．７７ｋｇ、粗製の９）を、加熱することによって、水（３５Ｌ）およびメタノール（１２４Ｌ）の混合物に溶解した。４５℃のこの溶液に、メタノール（４Ｌ）中の活性炭（０．７８ｋｇ）の懸濁液を添加した。装置をメタノール（３８．４Ｌ）および水（１２．６Ｌ）でリンスし、リンス液をその反応容器に添加した。４５℃において０．５時間撹拌した後、温かい懸濁液を濾過して活性炭を除去し、フィルターをメタノール／水（７／２ｖ／ｖ、１８Ｌ）で２回洗浄した。濾液を真空下、５０℃のジャケット温度で２３．３Ｌの体積まで濃縮した。その懸濁液に、ブタノン（３８．９Ｌ）を添加した。次いで、体積を一定するような速度でブタノンを同時に添加しつつ、７６〜７７℃の処理温度が達成されるまで、揮発性物質を蒸留によって除去した（２５１Ｌのブタノンを必要とした）。次に、加熱を停止し、その懸濁液を室温に到達させた。室温において０．７５時間後、固体を濾過により単離し、ブタノン／水（９５／５ｖ／ｖ、３８Ｌ）およびブタノン（３８Ｌ）の混合物で洗浄し、真空下、４０℃において乾燥させることにより、７．１４ｋｇの化合物９を白色固体として得た（収率＝９２％）。
実施例８
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの重水素化
【化６０】
2020502228.tif 000065
【０２２０】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの重水素化を以下のとおり行った：
【０２２１】
Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（１％無機物質）（ＰＳ−ＤＩＥＡ；３．２ｅｑ）を、ＣＤ３ＯＤ（６０ｍｌ）中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（１．０ｅｑ．）の溶液に添加し、その混合物を室温において７〜８日間撹拌した。その反応混合物を濾過し、ＣＤ３ＯＤ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、完全に濃縮することにより、重水素化された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを白色固体として得た（４つの重水素化異性体の混合物として）。収率：７３％（４４０ｍｇ）。
【０２２２】
ES-MS[M+H]+:  374.1。
【０２２３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.98  (brs,  1H),  8.46  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.0,  2.4  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.24  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.75  (m,  1H),  4.30  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.31  (m,  1H),  3.14  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.03  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  1.34  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).微量の重水素化されていない出発物質が観察された。
実施例９
２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（４）
【０２２４】
メカニカルスターラーが備え付けられた窒素雰囲気下の２０Ｌのフラスコに、３１６０ｇ（１０．０ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の化合物３および８Ｌのジエチルエーテルを投入した。その混合物を−６０℃に冷却し、４Ｌのヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１０．０ｍｏｌ、１．０ｅｑ．  ｎ−ＢｕＬｉ）を、温度を＜−５５℃で維持しつつ１時間以内に滴下した。その混合物を−８０℃で１時間撹拌した。温度を−４３℃に上げている間に、ヨウ化銅（Ｉ）（９５３ｇ、５．０ｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を一度に添加した。その混合物を再度、−５５℃〜−６０℃に冷却した。−２０℃の９００ｇのジエチルエーテル中のエチレンオキシド（５２８ｇ、１２．０ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の溶液（２Ｌの容器内で別々に調整された）を、その反応混合物に２０分以内で滴下した（迅速に）。発熱反応が観察され、温度を−２０℃未満で維持するためには液体窒素による外部冷却が必要であり、最終的に−６０℃に冷却した。その反応混合物を室温に到達させる間、その混合物を一晩撹拌した。
【０２２５】
４０Ｌの分離容器において、１．２ｋｇの塩化アンモニウムを６Ｌの水に溶解した。その反応混合物を、撹拌した塩化アンモニウム溶液に注ぎ込み、１時間撹拌することにより、銅錯体のほとんどを破壊した。層を分離し、水層をヘプタンで抽出した（２×２Ｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）−ｐａｔｈで濾過した（これにより、より多くの銅塩が除去された）。溶媒を蒸発させた後、３０８８ｇ（最大値１０．０ｍｏｌ）の粗化合物４を暗褐色油状物として単離し、それを、２２．５Ｋｇのシリカを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。８０Ｌのヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／１から開始した後、２０ＬのＥｔＯＡｃ、４０ＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５、２０ＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９／１、２０ＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８／２および最後に４０ＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ７／３を用いるグラジエントを適用することにより、生成物を溶出した。高純度を有する生成物画分を合わせ、蒸発させることにより、１３９０ｇ（４．９４ｍｏｌ、収率９．４％）の化合物４を、９９．３％のＨＰＬＣ純度を有する茶色油状物として得た。本開示は、第１の実施形態に対して［１］、第２の実施形態に対して［２］などとして示される、以下の特定の実施形態も提供する：
【０２２６】
［１］  式ＩＩの化合物：
【化６１】
2020502228.tif 000066
（式中、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルから選択される保護基であり、ＬＧ１は、脱離基である）
をエチレンオキシドと、
（ａ）アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）または
（ｂ）ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択されるルイス酸、ならびに
溶媒の存在下において反応させて、式ＩＩＩの化合物：
【化６２】
2020502228.tif 000067
を得る工程を含み、反応温度は、−２０℃未満で維持される、プロセス。
【０２２７】
［２］  ＰＧが、シリル保護基から選択される、［１］に記載のプロセス。
【０２２８】
［３］  ＰＧが、アルキルシリル基もしくはアリールシリル基またはそれらの組み合わせである、［１］または［２］に記載のプロセス。
【０２２９】
［４］  ＰＧが、トリアルキルシリル基である、［１］〜［３］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３０】
［５］  ＰＧが、ＴＢＤＭＳ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＩＰＳまたはＴＢＤＰＳである、［１］〜［３］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３１】
［６］  ＰＧが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３２】
［７］  ＬＧ１が、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはフッ化物である、［１］〜［６］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３３】
［８］  ＬＧ１が、臭化物である、［１］〜［７］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３４】
［９］  反応を、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下において行う、［１］〜［８］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３５】
［１０］  反応温度を約＜−５５℃で維持しつつ、アルキルリチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）を添加する、［１］〜［９］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３６】
［１１］  アルキルリチウムが、ｎ−ブチルリチウムである、［１］〜［１０］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３７】
［１２］  反応を、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２、ＢＢｒ３およびＢＣｌ３からなる群より選択されるルイス酸の存在下において行う、［１］〜［８］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３８】
［１３］  溶媒が、非極性有機溶媒である、［１］〜［１２］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２３９】
［１４］  溶媒が、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、［１］〜［１３］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２４０】
［１５］  溶媒が、極性有機溶媒である、［１］〜［１２］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２４１】
［１６］  溶媒が、テトラヒドロフランである、［１］〜［１２］および［１５］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２４２】
［１７］  前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程、および単離された式ＩＩＩの化合物を必要に応じて精製する工程をさらに含む、［１］〜［１６］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２４３】
［１８］  前記式ＩＩＩの化合物をＲ１−Ｃｌ（式中、Ｒ１は有機スルホネートである）と、第１の塩基の存在下において反応させて、式ＩＶの化合物：
【化６３】
2020502228.tif 000068
を得る工程をさらに含む、［１］〜［１７］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２４４】
［１９］  有機スルホネートが、トシル基（Ｔｓ）またはメシル基（Ｍｓ）である、［１８］に記載のプロセス。
【０２４５】
［２０］  有機スルホネートが、トシル基である、［１８］または［１９］に記載のプロセス。
【０２４６】
［２１］  第１の塩基が、アミン、第４級アンモニウム塩、水酸化テトラブチルアンモニウムまたはアルカリ金属水酸化物のうちの１つまたは複数である、［１８］〜［２０］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２４７】
［２２］  第１の塩基が、必要に応じてアルカリ金属水酸化物の水溶液と組み合わされた第４級アンモニウム塩である、［１８］〜［２１］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２４８】
［２３］  第１の塩基が、ＮａＯＨ水溶液中の臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである、［２２］に記載のプロセス。
【０２４９】
［２４］  反応を溶媒の存在下において行う、［１８］〜［２３］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２５０】
［２５］  前記式ＩＶの化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒド：
【化６４】
2020502228.tif 000069
と、第２の塩基および溶媒の存在下において反応させて、式Ｖの化合物：
【化６５】
2020502228.tif 000070
を得る工程をさらに含む、請求項［１８］〜［２４］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２５１】
［２６］  第２の塩基が、アルカリ金属炭酸塩、トリアルキルアミンまたはアルカリ金属アルコキシドである、請求項２５に記載のプロセス。
【０２５２】
［２７］  第２の塩基（ｃａｓｅ）が、Ｋ２ＣＯ３である、［２５］または［２６］に記載のプロセス。
【０２５３】
［２８］  溶媒が、トルエン、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦおよび水またはそれらの混合物からなる群より選択される、［２５］〜［２７］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２５４】
［２９］  溶媒が、トルエンとエタノールとの混合物である、［２５］〜［２８］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２５５】
［３０］  前記式Ｖの化合物を２，４−チアゾリジンジオン：
【化６６】
2020502228.tif 000071
と、ピペリジンおよび必要に応じて溶媒および必要に応じて有機酸の存在下において反応させて、式ＶＩの化合物：
【化６７】
2020502228.tif 000072
を得る工程をさらに含む、［２５］〜［２９］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２５６】
［３１］  反応を溶媒の存在下において行う、［３０］に記載のプロセス。
【０２５７】
［３２］  溶媒が、トルエン、低級アルコール、ヘキサンもしくはシクロヘキサンまたはそれらの混合物である、［３０］または［３１］に記載のプロセス。
【０２５８】
［３３］  溶媒が、トルエンもしくはメタノールまたはそれらの混合物である、［３０］〜［３２］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２５９】
［３４］  反応を有機酸の存在下において行う、［３０］〜［３３］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２６０】
［３５］  有機酸が、酢酸またはギ酸である、［３０］〜［３４］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２６１】
［３６］  反応を約４５℃〜約８０℃の温度で行う、［３０］〜［３５］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２６２】
［３７］  溶媒がメタノールであり、プロセスを約４７℃で行う、［３０］〜［３６］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２６３】
［３８］  前記式ＶＩの化合物を還元して、式ＶＩＩの化合物：
【化６８】
2020502228.tif 000073
を得る工程をさらに含む、［３０］〜［３７］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２６４】
［３９］  還元が、金属イオンおよびその金属イオンに対する錯化剤の存在下において前記式ＶＩの化合物を還元剤と反応させることによって行われる、［３８］に記載のプロセス。
【０２６５】
［４０］  還元剤が、ＮａＢＨ４である、［３８］または［３９］に記載のプロセス。
【０２６６】
［４１］  金属イオンが、Ｃｏ２＋である、［３８］〜［４０］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２６７】
［４２］  配位子が、ジメチルグリオキシムである、［３８］〜［４１］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２６８】
［４３］  前記式ＶＩＩの化合物を脱保護する工程、および必要に応じて酸でさらに処理して、式Ｉの化合物：
【化６９】
2020502228.tif 000074
またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程をさらに含む、［３８］〜［４２］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２６９】
［４４］  前記式ＶＩＩの化合物の脱保護および塩形成を２つの別個の工程で行う、［４３］に記載のプロセス。
【０２７０】
［４５］  前記式ＶＩＩの化合物の脱保護および塩形成を同時に行う、［４３］に記載のプロセス。
【０２７１】
［４６］  前記式Ｉの化合物が、その薬学的に許容され得る塩として単離される、［４３］〜［４５］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２７２】
［４７］  前記式Ｉの化合物が、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩である、［４３］〜［４６］のいずれか１つに記載のプロセス。
【０２７３】
［４８］  前記式ＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩの化合物：
【化７０】
2020502228.tif 000075
（式中、ＬＧ１は脱離基である）のヒドロキシル基を保護基ＰＧで保護して、式ＩＩの化合物を得ることによって調製され、ここで、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルから選択される、［１］に記載のプロセス。
【０２７４】
［４９］  前記式ＶＩＩＩの化合物を、高濃度の、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＴＢＤＰＳ−ＣｌおよびＴＩＰＳ−Ｃｌからなる群より選択されるシリル塩化物ならびにイミダゾールとＤＭＦ中で反応させる、［４８］に記載のプロセス。
【０２７５】
［５０］  前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＩＸの化合物：
【化７１】
2020502228.tif 000076
（式中、ＬＧ１は脱離基である）をＣＨ３ＣＨＯと、ハロゲン化アルキルマグネシウムおよび溶媒の存在下において反応させて、該式ＶＩＩＩの化合物を得ることによって調製される、［４８］または［４９］に記載のプロセス。
【０２７６】
［５１］  ［１］〜［１７］のいずれか１つにおけるようなプロセスによって調製される式ＩＩＩの化合物：
【化７２】
2020502228.tif 000077
であって、式中、ＰＧは、シリル保護基、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルから選択される保護基である、式ＩＩＩの化合物。
【０２７７】
［５２］  ［１］〜［５０］のいずれか１つにおけるようなプロセスによって調製される、式Ｉの化合物：
【化７３】
2020502228.tif 000078
またはその薬学的に許容され得る塩。
【０２７８】
詳細な説明の項は、請求項を解釈するために用いられると意図されているが、要旨および要約書の項は、そのように意図されていないことが理解されるべきである。要旨および要約書の項は、本発明者（ら）が企図する本発明の１つまたはそれより多い例示的な実施形態を示し得るが、すべての例示的な実施形態を示しているとは限らないので、本発明および添付の請求項を限定すると決して意図されていない。
【０２７９】
本発明は、特定の機能およびそれらの関係性の具体化を説明している機能的な基本単位を用いて上記に記載されてきた。これらの機能的な基本単位の境界は、説明の便宜上、本明細書中で任意に定義された。特定の機能およびそれらの関係性が適切に達成される限り、代わりの境界を定義できる。
【０２８０】
特定の実施形態の前述の説明は、本発明の一般的性質を十分に明らかにするので、当該分野の技術範囲内の知識を適用することによって、過度の実験を行うことなく、また、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、そのような特定の実施形態を容易に改変するおよび／または様々な用途に適合させることができる。ゆえに、そのような適合および改変は、本明細書中に提示される教示および指針に基づいて、開示される実施形態の均等物の意味の範囲内であり、かつその均等物の範囲内であると意図されている。本明細書中の術語または用語は、説明目的であって、限定目的でなく、本明細書の用語または術語は、教示および指針に照らして当業者によって解釈されると理解されるべきである。
【０２８１】
本発明の幅および範囲は、上に記載された例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきでなく、以下の請求項およびそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。
【国際調査報告】
2020502228.tif 000102
2020502228.tif 000103
2020502228.tif 000104