(57)【要約】  本明細書に記載されるような式１の化合物およびその医薬的に許容される塩を開示する。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料および方法、それを含有する医薬組成物、ならびにＧＰＲ６に関連する疾患、障害および病状を治療するためのその使用に関する。【選択図】図１
2020523287.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2020523287.tif 000011
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
２０％鏡像体過剰率（ｅｅ）と同等またはそれ以上の鏡像体純度を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
４０％ｅｅと同等またはそれ以上の鏡像体純度を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
６０％ｅｅと同等またはそれ以上の鏡像体純度を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
８０％ｅｅと同等またはそれ以上の鏡像体純度を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
９０％ｅｅと同等またはそれ以上の鏡像体純度を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
９８％ｅｅと同等またはそれ以上の鏡像体純度を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
９９％ｅｅと同等またはそれ以上の鏡像体純度を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
１００％ｅｅに等しい鏡像体純度を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が遊離形態として存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
（ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に規定されるような化合物または医薬的に許容される塩；および
（ｂ）医薬的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、請求項１１に規定されるような医薬組成物。
【請求項１３】
パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネシア、ハンチントン舞踏病、薬物依存、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、アルツハイマー病、不安症および鬱病からなる群から選択される疾患、障害または病状の治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
被検体における疾患、障害または病状を治療する方法であって、
（ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に規定される化合物または医薬的に許容される塩を被検体に投与すること
を含む方法。
【請求項１５】
前記疾患、障害または病状が、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネシア、ハンチントン舞踏病、薬物依存、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、アルツハイマー病、不安症および鬱病からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物または医薬的に許容される塩が、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇおよび約６０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される範囲内の用量で投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物または医薬的に許容される塩が、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与工程が経口で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１１に規定されるような医薬組成物および少なくとも１つの更なる薬理活性剤を含む併用療法。
【請求項２１】
前記更なる薬理活性剤が、レボドパ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、ドーパミン作動薬、抗コリン作動薬、選択的モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項２０に記載の併用療法。
【請求項２２】
前記更なる薬理活性剤がアマンタジンである、請求項２１に記載の併用療法。
【請求項２３】
前記更なる薬理活性剤が、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせたレボドパである、請求項２１に記載の併用療法。
【請求項２４】
前記更なる薬理活性剤が、カルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ、α−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡ、３’，４’，５，７−テトラヒドロキシ−８−メチルイソフラボン、塩酸アポモルフィン、ブロモクリプチン、ロチゴチン、プラミペキソール、ロピニロール、トリヘキフェニジル、メシル酸ベンズトロピン、サフィナミド、セレジリン、ラサギリン、エンタカポンおよびトルカポンからなる群から選択される、請求項２１に記載の併用療法。
【請求項２５】
前記更なる薬理活性剤が、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される、請求項２１に記載の併用療法。
【請求項２６】
前記非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナック（ミソプロストール含有および非含有）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸コリンおよびマグネシウム、サルサレート、ならびにスリンダクからなる群から選択される、請求項２５に記載の併用療法。
【請求項２７】
前記更なる薬理活性剤が、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチンおよびガランタミンからなる群から選択される、請求項２１に記載の併用療法。
【請求項２８】
前記更なる薬理活性剤が、鎮痛剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬および精神安定剤からなる群から選択される、請求項２１に記載の併用療法。
【請求項２９】
前記更なる薬理活性剤が、アミトリプチリン、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシ、シタロプラム、クロルプロマジン、クロザピン、デシプラミン、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルオキセチン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリジン、レボミルナシプラン、ルラシドン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、パリペリドン、パロキセチン、ペルフェナジ、フェネルジン、プロトリプチリン、クエチアピン、リスペリドン、サフィナミド、セレギリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチンおよびジプラシドンからなる群から選択される、請求項２１に記載の併用療法。
【請求項３０】
前記更なる薬理活性剤が、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム、ヒドロキシジン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロン、およびブスピロンからなる群から選択される、請求項２１に記載の併用療法。
【請求項３１】
前記更なる薬理活性剤が、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンおよびゾニサミドからなる群から選択される、請求項２１に記載の併用療法。
【請求項３２】
被検体におけるパーキンソン病を治療する方法であって、
（ａ）請求項１１に定義されるような医薬組成物を被検体に投与すること
を含む方法。
【請求項３３】
前記化合物の投与が前記被検体の運動障害を改善する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記投与工程が経口で行われる、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜１０のいずれか一項に規定されるような化合物または医薬的に許容される塩および医薬的に許容される賦形剤を含む剤形であって、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇおよび約６０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される範囲内の用量での前記化合物または医薬的に許容される塩の経口投与に適合される、剤形。
【請求項３６】
前記用量が約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇの範囲内である、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３７】
前記用量が５０ｍｇ／ｋｇである、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３８】
前記用量が、３５ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３７ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ、３９ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４１ｍｇ／ｋｇ、４２ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４４ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４６ｍｇ／ｋｇ、４７ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇ、４９ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５１ｍｇ／ｋｇ、５２ｍｇ／ｋｇ、５３ｍｇ／ｋｇ、５４ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、５６ｍｇ／ｋｇ、５７ｍｇ／ｋｇ、５８ｍｇ／ｋｇ、５９ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６１ｍｇ／ｋｇ、６２ｍｇ／ｋｇ、６３ｍｇ／ｋｇ、６４ｍｇ／ｋｇおよび６５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３９】
被検体のＧＰＲ６に関連する疾患、疾病または病状を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に規定されるような有効量の式１の化合物またはその医薬的に許容される塩を被検体に投与することを含む方法。
【請求項４０】
前記式１の化合物またはその医薬的に許容される塩が経口投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に規定されるような化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
ＧＰＲ６に関連する疾患、疾病または病状の治療用薬剤の製造に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に規定されるような化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
前記疾患、疾病または病状が、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネシア、ハンチントン舞踏病、薬物依存、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、アルツハイマー病、不安症および鬱病からなる群から選択される、請求項４１または４２に規定されるような化合物または医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年６月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／５２０，４３０号、２０１７年１１月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／５９１，２４７号、２０１８年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／６４９，８５６号および２０１８年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／６７２，２６１号に対する優先権を主張するものであり、それら各々の全内容を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体６（ＧＰＲ６）のモジュレーターであるテトラヒドロピリドピラジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびＧＰＲ６に関連する疾患、傷害および病状を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＧＰＲ６は、膜貫通受容体のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーメンバーである。ＧＰＲ６は、Ｇタンパク質（Ｇｓ）経路を介してシグナル伝達する。ＧＰＲ６は、中枢神経系（ＣＮＳ）、特に線条体の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）で高度に発現し、周辺組織で最小の発現を呈する。ドーパミン作動性神経支配の主要な線条体標的は、線条体淡蒼球系（間接）および線条体黒質（直接）出力経路のＭＳＮにある。直接出力経路のＭＳＮはＤ１ドーパミン受容体を発現し、一方で、間接経路におけるＭＳＮはＤ２受容体を発現する。ＧＰＲ６は線条体のＤ２受容体発現ＭＳＮにおいて富化され、ここではＧＰＲ６活性が、Ｄ２受容体シグナル伝達に機能的に反対する細胞内第二メッセンジャーｃＡＭＰのレベルを増加させる。Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用または逆作動性（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｍ）は、ＭＳＮにおけるｃＡＭＰを減少させ、故にＤ２受容体のドーパミン介在性活性化に対する機能的代替策となる。
【０００４】
ＷＯ２０１５／０９５７２８Ａ１（その全内容を参照により本明細書に援用する）には、ＧＰＲ６のモジュレーターである多数のテトラヒドロピリドピラジン誘導体が記載されている。これらの化合物には、（Ｓ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン（「化合物Ａ」）が含まれる。化合物Ａは、潜在的に有効なＧＰＲ６モジュレーターであるが、ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル遺伝子）活性の阻害に対する次善の安全なマージンを有する。例えば、Ｘ．  Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００８）  １５４：１４４６−５６を参照のこと。ｈＥＲＧの阻害は、潜在的なＱＴ間隔延長および不整脈に関連する１つの要因である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、テトラヒドロピリドピラジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物を提供する。テトラヒドロピリドピラジン誘導体は、ＧＰＲ６モジュレーターであり、パーキンソン病などの神経障害を含めた、ＧＰＲ６に関連する疾患、傷害および病状を治療するために使用することができる。
【０００６】
本発明の１つの態様は、式１：
【化１】
2020523287.tif 000003
の化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。式１は、化合物（Ｒ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オンを表す。
【０００７】
特定実施形態において、式１の化合物または医薬的に許容される塩は、２０％鏡像体過剰率（ｅｅ）、４０％ｅｅ、６０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅと同等もしくはそれ以上、または１００％ｅｅの鏡像体純度を有する。特定実施形態において、当該化合物は遊離形態として存在する。
【０００８】
本発明の更なる態様は、本明細書に記載されるような式１の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の更なる態様は、薬剤として使用するための、本明細書に記載されるような式１の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。特定実施形態において、当該医薬組成物は、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネシア、ハンチントン舞踏病、薬物依存、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、アルツハイマー病、不安症および鬱病の治療において使用するためのものである。特定実施形態において、当該医薬組成物は更にアマンタジンを含む。本発明の別の態様は、ＧＰＲ６に関連する疾患、傷害または病状の治療として使用するための当該医薬組成物を提供する。
【００１０】
本明細書に記載される本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載されるような式１の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定実施形態において、当該医薬組成物は薬剤として使用するためのものである。特定実施形態において、当該医薬組成物の使用は、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネシア、ハンチントン舞踏病、薬物依存、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、アルツハイマー病、不安症および鬱病からなる群から選択される疾患、傷害または病状の治療である。
【００１１】
本発明の更なる態様は、ＧＰＲ６に関連する疾患、傷害または病状の治療用薬剤を製造するための、式１の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。特定実施形態において、当該疾患、傷害または病状は、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネシア、ハンチントン舞踏病、薬物依存、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、アルツハイマー病、不安症および鬱病からなる群から選択される。
【００１２】
本発明の更なる態様は、有効量の本明細書に記載されるような式１の化合物またはその医薬的に許容される塩を被検体に投与することを含む、ＧＰＲ６に関連する疾患、傷害または病状を治療する方法を提供する。特定実施形態において、当該式１の化合物またはその医薬的に許容される塩は、経口投与される。
【００１３】
本発明の別の態様は、有効量の当該式１の化合物またはその医薬的に許容される塩を被検体に投与することを含む、当該被検体における疾患、傷害または病状を治療する方法であって、当該疾患、傷害または病状が、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネシア、ハンチントン舞踏病、薬物依存、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、アルツハイマー病、不安症および鬱病から選択される、方法を提供する。
【００１４】
特定実施形態において、本明細書に記載される当該方法において投与される当該式１の化合物またはその医薬的に許容される塩は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される用量で投与される。特定実施形態において、当該化合物または医薬的に許容される塩は、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で投与される。特定実施形態において、本明細書に記載される方法において投与される当該式１の化合物またはその医薬的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇおよび約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇからなる群における範囲から選択される用量で投与される。特定実施形態において、当該用量は、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇおよび約６０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される範囲内である。特定実施形態において、当該用量は約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。特定実施形態において、当該用量は約１ｍｇ／ｋｇ以上であり得る。特定実施形態において、当該用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｇからなる群から選択される範囲内である。特定実施形態において、当該用量は約５００ｍｇ／ｋｇである。あるいは、当該用量は５００ｍｇ／ｋｇ未満である。
【００１５】
特定実施形態において、当該用量は３５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３６ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３７ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３８ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３９ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４０ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４２ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４３ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４４ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４６ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４７ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４８ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４９ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５０ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５２ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５３ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５４ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５６ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５７ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５８ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５９ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６０ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６２ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６３ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６４ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該投与工程は経口で行われる。
【００１６】
本発明の更なる態様は、有効量の当該医薬組成物および少なくとも１つの更なる薬理活性剤を含む併用療法を提供する。特定実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、レボドパ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、ドーパミン作動薬、抗コリン作動薬、選択的モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群から選択される。他の実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせたレボドパである。特定実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、カルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ、α−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡ、３’，４’，５，７−テトラヒドロキシ−８−メチルイソフラボン、塩酸アポモルフィン、ブロモクリプチン、ロチゴチン、プラミペキソール、ロピニロール、トリヘキフェニジル、メシル酸ベンズトロピン、サフィナミド、セレジリン、ラサギリン、エンタカポンおよびトルカポンからなる群から選択される。特定実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される。特定実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナック（ミソプロストール含有および非含有）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸コリンおよびマグネシウム、サルサレート、ならびにスリンダクからなる群から選択される。特定実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチンおよびガランタミンからなる群から選択される。特定実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、鎮痛剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬および精神安定剤からなる群から選択される。特定実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、当該更なる薬理活性剤は、アミトリプチリン、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシ、シタロプラム、クロルプロマジン、クロザピン、デシプラミン、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルオキセチン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリジン、レボミルナシプラン、ルラシドン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、パリペリドン、パロキセチン、ペルフェナジ、フェネルジン、プロトリプチリン、クエチアピン、リスペリドン、サフィナミド、セレギリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチンおよびジプラシドンからなる群から選択される。特定実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム、ヒドロキシジン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロン、およびブスピロンからなる群から選択される。特定実施形態において、当該更なる薬理活性剤は、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンおよびゾニサミドからなる群から選択される。
【００１７】
本明細書中の発明の様々な実施形態は、本明細書に定義されるような医薬組成物を被験体に投与することを含む、当該被験体におけるパーキンソン病を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、当該医薬組成物の投与は、被検体の運動症状を改善する。特定実施形態において、当該投与工程は経口で行われる。
【００１８】
本明細書中の発明の様々な実施形態は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇからなる群における範囲から選択される用量での式１の化合物またはその医薬的に許容される塩の経口投与に適合される、当該化合物またはその医薬的に許容される塩の剤形を提供する。特定実施形態において、当該化合物または医薬的に許容される塩は、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で投与される。特定実施形態において、当該式１の化合物またはその医薬的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇおよび約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇからなる群の範囲から選択される用量である。特定実施形態において、当該用量は、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇおよび約６０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される範囲内である。特定実施形態において、当該用量は約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。特定実施形態において、当該用量は約１ｍｇ／ｋｇ以上であり得る。特定実施形態において、当該用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｇからなる群から選択される範囲内である。特定実施形態において、当該用量は約５００ｍｇ／ｋｇである。あるいは、当該用量は５００ｍｇ／ｋｇ未満である。
【００１９】
特定実施形態において、当該用量は３５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３６ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３７ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３８ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３９ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４０ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４２ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４３ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４４ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４６ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４７ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４８ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４９ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５０ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５２ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５３ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５４ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５６ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５７ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５８ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５９ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６０ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６２ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６３ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６４ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６５ｍｇ／ｋｇである。
【００２０】
前述および他の目的、特徴および利点は、添付の図面に示されるように、本発明の特定実施形態の以下の説明から明らかであろう。図面は、必ずしも原寸に比例しておらず、むしろ、本発明の様々な実施形態の原理を例証することに重点を置いている。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】パーキンソン病の６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）モデルに対する治療の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本出願はＷＯ２０１５／０９５７２８に関するものであり、その全内容を参照により本明細書に援用する。
【００２３】
Ｉ．定義
別段の指示がない限り、本開示では以下に提供される定義が使用される。
【００２４】
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数と関連して用いられる際、変数の示す値を指し、示す値の実験誤差内または示す値の±１０パーセント以内のいずれか大きい方である変数のすべての値を指す。
【００２５】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、全体のパーセンテージとして表される、一方の鏡像体の他方の鏡像体に対する過剰率を指し、鏡像体を含有するサンプルの鏡像体（キラル）純度の尺度である。例えば、サンプルが過剰なＲ鏡像体を含有する場合、ｅｅは以下の式から決定することができる：
【数１】
2020523287.tif 000004
式中、ＡＲおよびＡＳは、サンプルにおけるＲおよびＳ鏡像体の量である。
【００２６】
「併用療法」は、２つ以上の物理療法モダリティを包含する疾患、傷害または病状を治療するためのアプローチを指す。例えば、当該物理療法モダリティは、２つ以上の医薬組成物もしくは医薬活性剤、またはその組み合わせであってもよい。物理療法モダリティを、同時に、順にまたは任意の順序で投与してもよい。物理療法モダリティを、異なる投薬量で、異なる投薬頻度で、または異なる経路を介して（それらのうち、いずれか好適なもの）投与してもよい。物理療法モダリティのモル比は、特に制限されない。
【００２７】
「運動症状」は、パーキンソン病などのＧＰＲ６に関連する疾患、傷害および病状を伴う被検体において生じる活性の低下を指す。
【００２８】
「実質的に純粋な鏡像体」およびその変形は、９０％ｅｅ以上でサンプルに存在する鏡像体を指す。
【００２９】
「純粋な鏡像体」およびその変形は、９８％ｅｅ以上でサンプルに存在する鏡像体を指す。
【００３０】
「被検体」は、ヒトを含めた哺乳動物を指す。
【００３１】
「医薬的に許容される」物質は、被検体への投与に適する物質を指す。
【００３２】
「治療する」は、このような用語が適用される疾患、傷害または病状を逆転させる、緩和する、その進行を阻害する、または予防すること、またはこのような疾患、傷害または病状の１つ以上の症状を逆転させる、緩和する、その進行を阻害する、または予防することを指す。
【００３３】
「治療」は、直前に定義されるような「治療する」行為を指す。
【００３４】
「薬物」、「薬物物質」、「活性医薬成分」などは、治療を必要とする被験体を治療するために使用し得る化合物（例えば、式１の化合物）を指す。
【００３５】
薬物の「有効量」、薬物の「治療的有効量」などは、被験体を治療するために使用され得る薬物の量を指し、とりわけ、被検体の体重および年齢ならびに投与経路に応じて変化し得る。
【００３６】
「賦形剤」は、薬物のための任意の希釈剤またはビヒクルを指す。
【００３７】
「医薬組成物」は、１つ以上の薬物物質と１つ以上の賦形剤との組み合わせを指す。
【００３８】
「薬物製品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などは、治療を必要とする被検体を治療するのに適した医薬組成物を指し、一般には、粉末もしくは顆粒、溶液または懸濁液を含有する錠剤、カプセル、サシェ、パッチ、フィルム剤などの形態であってもよい。
【００３９】
「ＧＰＲ６と関連する病状」および同様の句は、ＧＰＲ６の拮抗作用または逆作動性を含めた、調節ＧＰＲ６が治療的または予防的利益を与え得る被検体の疾患、傷害または病状を指す。
【００４０】
明細書中で下記の略語を使用することができる。Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＡＩＢＮ（アゾ−ビス−イソブチロニトリル）；ＡＰＩ（活性医薬成分）；ａｑ（水性）；ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＥ（１，１−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＣ５０（半最大応答での有効濃度）；ＥＤＡ（エトキシル化ドデシルアルコール、ＢＲＩＪ（登録商標）３５）；ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｅ（鏡像体過剰率）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＡＴＵ（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ））；ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＢｔ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール）；ＩＣ５０（５０％阻害濃度）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ｉＰｒＯＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）；Ｋｉ（阻害定数；リガンドが存在しない場合、受容体の５０％を占める競合アッセイにおける競合リガンドの濃度）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ｍｐ（融点）；ＮａＯｔ−Ｂｕ（ナトリウムｔ−ブトキシド）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＮＭＰ（Ｎ−メチル−ピロリドン）；ＯＴｆ（トリフラート）；ＰＥ（石油エーテル）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＥＣ５０（−ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）、ここで、ＥＣ５０はモル（Ｍ）単位で表す）；ｐＩＣ５０（−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、ここで、ＩＣ５０はモル（Ｍ）単位で表す）；Ｐｒ（プロピル）；ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）；ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＴ（室温；およそ２０℃〜２５℃）；Ｔ３Ｐ（２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物）；ＴＣＥＰ（ｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＥＤＡ（Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；およびＴｒｉｓ緩衝液（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール緩衝液）。
【００４１】
ＩＩ．本発明の化合物
以下に記載されるように、本開示は、式１の化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料および方法、それを含有する医薬組成物、ならびにパーキンソン病を含めたＣＮＳの疾患、傷害または病状およびＧＰＲ６と関連する他の疾患、傷害または病状を治療するための、当該式１の化合物およびその医薬的に許容される塩の（場合により他の薬理活性剤と組み合わせた）使用に関する。
【００４２】
式１の化合物は、塩、錯体、溶媒和物、水和物および液晶として存在し得る。同様に、式１の化合物の塩は、錯体、溶媒和物、水和物および液晶として存在し得る。
【００４３】
式１の化合物は、医薬的に許容される塩を形成し得る。これらの塩には酸付加塩（二酸を含む）および塩基塩が含まれる。医薬的に許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する塩、および有機酸に由来する無毒の塩、例えば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など。このような塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラメート、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタメート、サッカレート、ステアレート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩を挙げることができる。
【００４４】
医薬的に許容される塩基塩としては、塩基に由来する塩、例えば、金属カチオン（アルカリまたはアルカリ土類金属カチオン）およびアミンを挙げることができる。好適な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛およびアルミニウムを挙げることができる。好適なアミンの例としては、アルギニン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオールおよびプロカインを挙げることができる。有用な酸付加塩および塩基塩の考察のために、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．（１９７７）  ６６：１−１９；およびＳｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）（その全内容を参照により本明細書に援用する）も参照のこと。
【００４５】
医薬的に許容される塩は、様々な方法を用いて調製することができる。例えば、式１の化合物を適切な酸または塩基と反応させて所望の塩を取得してもよい。あるいは、式１の化合物の前駆体を酸または塩基と反応させて酸もしくは塩基不安定保護基を除去するか、または前駆体のラクトンもしくはラクタム基を開環してもよい。更に、適切な酸もしくは塩基での処理またはイオン交換樹脂との接触により、式１の化合物の塩を別の塩（または遊離形態）に変換してもよい。反応後、塩が溶液から沈殿している場合には、濾過により塩を単離してもよいし、または蒸発により塩を回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であり得る。
【００４６】
式１の化合物は、完全な非晶性から完全な結晶性までの固体状態の連続体で存在してもよい。「非晶性」という用語は、材料が、分子レベルで長距離秩序がない状態を指し、これは、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を呈し得る。典型的に、このような材料は、特有のＸ線回析パターンをもたらさず、固体の特性を呈するものの、より正式には液体と表現される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは、典型的には二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶性」という用語は、材料が、分子レベルで規則正しい秩序のある内部構造を有し、ピークが明確な特有のＸ線回析パターンをもたらす固相を指す。このような材料も、十分に加熱すると、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００４７】
式１の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、当該化合物と、１つ以上の医薬的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子錯体を意味する。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。医薬的に許容される溶媒和物としては、溶媒が同位体で置換され得るものを含む（例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【００４８】
有機化合物の溶媒和物および水和物について現在容認されている分類システムは、隔離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）、チャンネルならびに金属イオン配位溶媒和物および水和物を識別するものである。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ  ｅｄ．）  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（１９９５）（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。隔離部位溶媒和物および水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、介在する有機化合物の分子により互いとの直接接触から隔離されているものである。チャンネル溶媒和物の場合、溶媒分子は、これらが他の溶媒分子に隣接している格子チャンネル内にある。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンと結合している。
【００４９】
溶媒または水が緊密に結合している場合、錯体は、湿度とは独立に明確な化学量論を有する。しかしながら、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水が弱く結合していると、水または溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に応じて変動する。このような場合、一般に、非化学量論が認められるであろう。
【００５０】
式１の化合物はまた、当該化合物（薬物）と、少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する多成分錯体（塩および溶媒和物以外）として存在してもよい。この種の錯体としては、クラスレート（薬物ホスト包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は、典型的に、非共有結合性相互作用により互いに結合している中性分子成分の結晶性錯体として定義されるが、中性分子と塩の錯体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。例えば、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．（２００４）  １７：１８８９−１８９６（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。多成分錯体の一般論については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．（１９７５）  ６４（８）：１２６９−８８（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。
【００５１】
好適な条件に供した場合、式１の化合物は、中間状態（中間相または液晶）としても存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融液もしくは溶液のいずれか）の間にある。温度変化の結果として発生する中間状態は、「サーモトロピック」と称され、水もしくは別の溶媒などの第２の成分の添加によって生じる中間状態は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、極性イオン性部分（例えば、−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋）または極性非イオン性部分（例えば、−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）を有する分子を含む。例えば、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｔｕａｒｔ，  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（４ｔｈ  ｅｄ，  １９７０）（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。
【００５２】
式１の化合物は、多形として存在してもよく、同位体で標識してもよいし、プロドラッグの投与から生成されるか、または投与後に代謝物を形成し得る。
【００５３】
「プロドラッグ」は、薬理活性がほとんどまたは全くないが、インビボで代謝されると、所望の薬理活性を有する化合物に変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、薬理活性化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）（その全内容を参照により本明細書に援用する）に記載されているような「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」で置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例としては、カルボン酸、ヒドロキシまたはアミノ官能基をそれぞれ有する、式１の化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグについての更なる考察のために、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４（１９７５）およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）（それらの全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。
【００５４】
「代謝物」は、薬理活性化合物を投与するとインビボで形成される化合物を指す。例としては、メチル、アルコキシ、第三級アミノ、第二級アミノ、フェニルおよびアミド基をそれぞれ有する、式１の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、第二級アミノ、第一級アミノ、フェノールおよびカルボン酸誘導体が挙げられる。
【００５５】
式１の化合物は、様々な同位体を有していてもよく、少なくとも１つの原子が、原子数は同じであるが、天然に通常存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子により置き換えられている。式１の化合物への組込みに適する同位体としては、例えば、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体；１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体；１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体；１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体；１８Ｆなどのフッ素の同位体が挙げられる。同位体変種（例えば、重水素、２Ｈ）を用いることにより、優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減によって特定の治療上の利点を得ることができる。更に、開示する化合物のある同位体変種は、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、または１４Ｃ）を含んでもよく、これは、薬物および／または組織基質分布研究において有用となりうる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）試験において有用となりうる。同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、本開示の他所に記載されるものと類似の方法により調製することができる。
【００５６】
ＩＩＩ．本発明の組成物の作成方法
式１の化合物は、以下の技術を用いて調製することができる。スキームおよび実施例のあるものについては、有機化学の当業者には公知である、酸化、還元などの一般的反応、分離方法（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、研和、結晶化など）、ならびに解析手順の詳細を省く場合もある。このような反応および技術の詳細は、多数の論文に見出すことができ、このような論文としては、以下のものが挙げられる：Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）およびｔｈｅ  ｍｕｌｔｉ−ｖｏｌｕｍｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ，  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９７４  ｅｔ  ｓｅｑ．）（それらの全内容を参照により本明細書に援用する）。出発材料および試薬は、市販のものから入手してもよいし、文献に記載の方法を用いて調製してもよい。反応スキームの中には、化学的変換により生成された微量の生成物（例えば、エステルの加水分解からのアルコール、二酸の脱カルボン酸からのＣＯ２）を無視してよいものもある。更に、場合によっては、反応中間物を単離または精製せずに（すなわち、インサイチュで）次の工程で用いてもよい。
【００５７】
反応スキームおよび以下の実施例の一部において、特定の化合物は、保護基を用いて調製してもよく、これにより、そうでなければ反応性である部位における望ましくない化学的反応を防ぐ。また、保護基は、化合物の溶解度を高めるか、または、その物理的性質を改変するために用いてもよい。保護基戦略の考察、保護基を導入および除去するための材料および方法の記載、ならびに、アミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどの一般的官能基に有用な保護基についての資料については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．  Ｗｕｔｓ；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）およびＰ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（２０００）（それらの全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。
【００５８】
一般に、本明細書全体を通して記載される化学変換は、実質的に化学量論的量の反応体を用いて実施してもよいが、反応によっては、過剰量の１つ以上の反応体を用いることによって利益を得るものもある。更に、本明細書全体を通して記載される反応の多くは、ほぼ室温（ＲＴ）および周囲圧力で実施してよいが、反応動力学、収率などに応じて、反応によっては、より高い圧力で実施するか、またはより高い温度（例えば、還流条件）もしくはより低い温度（例えば、−７８℃〜０℃）を使用する場合もある。本開示および特許請求の範囲において、化学量論範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などについての言及には、「範囲」という単語を明確に用いているか否かにかかわらず、表示した終点も含まれる。
【００５９】
大半の化学変換はまた、１つ以上の相溶性溶媒も使用してもよく、これは、反応速度および収率に影響を与え得る。反応体の性質に応じて、１つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を含む）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはある組合せであってもよい。代表的な溶媒として、以下のものが挙げられる：飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、三塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；イオウ含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ−チオフェン−１，１−ジオキシド）：ならびにリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）。
【００６０】
ＩＶ．製剤および投与
式１の化合物（その医薬的に許容される錯体、塩、溶媒和物および水和物を含む）は、適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解度およびｐＨによる溶液安定性、透過性などの生物製剤特性を評価すべきである。医薬用途を目的とする化合物は、結晶性または非晶性製品として投与してもよく、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥、または高周波乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末、もしくはフィルム剤として得ることもできる。
【００６１】
式１の化合物は、単独で、または１つ以上の薬理活性化合物と組み合わせて投与してもよい。一般に、これら化合物の１つ以上は、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を伴う医薬組成物（製剤）として投与される。賦形剤の選択は、とりわけ、具体的な投与モード、溶解度および安定性への賦形剤の影響、剤形の性質に応じて異なる。有用な医薬組成物およびその調製方法は、例えばＡ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００）に見出すことができる。
【００６２】
式１の化合物は、経口投与してもよい。経口投与は、嚥下を伴うものでもよく、その場合、化合物は、胃腸管を介して血流に進入する。あるいは、または加えて、経口投与は、化合物が口腔粘膜を介して血流に進入するような粘膜投与（例えば、口腔、舌下、舌上投与）を伴うものであってもよい。
【００６３】
経口投与に好適な製剤としては、固体、半固体および液体系、例えば、錠剤；マルチ−またはナノ粒子、液体、もしくは粉末を含有する軟質もしくは硬質カプセル；液体が充填され得るロゼンジ；チュアブル錠（ｃｈｅｗｓ）；ゲル；速分散性剤形；フィルム剤；オビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）；スプレー剤；および口腔もしくは粘膜付着性パッチが挙げられる。液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）中の充填剤として用いてもよく、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油）と、１つ以上の乳化剤、懸濁剤またはその両方とを含む。液体製剤は、固体（例えば、サシェから）の再構成によって調製することもできる。
【００６４】
式１の化合物は、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２００１）  １１（６）：９８１−９８６（その全内容を参照により本明細書に援用する）において記載されているものなどの速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。
【００６５】
錠剤剤形の場合、用量に応じて、活性薬成分（ＡＰＩ）は、剤形の約１重量％〜約８０重量％、より典型的には剤形の約５重量％〜約６０重量％を構成し得る。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１つ以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、滑剤、潤滑剤、酸化防止剤、着色料、香味料、防腐剤および矯味剤を含有し得る。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１〜６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の約１重量％〜約２５重量％、または約５重量％〜約２０重量％を構成することになる。
【００６６】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性を付与するために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。
【００６７】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに、二酸化ケイ素およびタルク等の滑剤を含んでいてもよい。界面活性剤は、存在する場合、錠剤の約０．２重量％〜約５重量％を占め、滑剤は、錠剤の約０．２重量％〜約１重量％を構成し得る。
【００６８】
錠剤は更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の潤滑剤を含有していてもよい。潤滑剤は、錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、または約０．５重量％〜約３重量％を構成し得る。
【００６９】
錠剤配合物を直接、またはローラ圧縮により圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤配合物または配合物の一部分を、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後、錠剤化してもよい。必要に応じて、配合の前に、１つ以上の成分を、スクリーニングもしくはミル粉砕またはその両方によってサイズ分けすることができる。最終剤形は、１つ以上の層を含んでいてもよく、コーティングされていても、コーティングされていなくても、またはカプセル化されていてもよい。例示的な錠剤は、最大約８０重量％のＡＰＩ、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有し得る。配合、顆粒化、ミル粉砕、スクリーニング、錠剤成形、コーティング、ならびに別の製薬方法の考察のためには、Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００）；Ｈ．  Ａ．  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｖｏｌ．  １−３（２ｄ  ｅｄ．，  １９９０）；およびＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ  ＆  Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ８１（１９９７）（それらの全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。
【００７０】
ヒトまたは動物用の消費可能な経口フィルム剤は、柔軟な水溶性または吸水膨潤性の薄膜剤形であり、これは、速溶性または粘膜付着性であってもよい。ＡＰＩに加えて、典型的フィルム剤は、１つ以上のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。他のフィルム成分としては、酸化防止剤、着色料、香味料および調味料、防腐剤、唾液分泌促進剤、冷却剤、共溶媒（油など）、エモリエント剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が挙げられる。製剤の成分の中には、２つ以上の機能を果たすものがあり得る。
【００７１】
投薬要件に加えて、フィルム剤中のＡＰＩの量は、その溶解度に応じて変動し得る。水溶性であれば、ＡＰＩは、典型的には、フィルム剤中の非溶媒成分（溶質）の約１重量％〜約８０重量％またはフィルム剤中の溶質の約２０重量％〜約５０重量％を構成する。溶解度が低いＡＰＩは、組成物のより大きな割合、典型的には、フィルム剤中の非溶媒成分の最大約８８重量％を構成し得る。
【００７２】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、または合成ヒドロコロイドから選択してよく、典型的には、フィルム剤の約０．０１重量％〜約９９重量％または約３０重量％〜約８０重量％を構成する。
【００７３】
フィルム剤形は、典型的には、剥離可能な支持体または紙にコーティングした薄い水性膜を蒸発乾燥させることにより調製されるが、これは、乾燥オーブンもしくはトンネル乾燥機（例えば、コーティング−乾燥複合器）、凍結乾燥装置、または真空オーブン内で実施してもよい。
【００７４】
経口投与に有用な固体製剤としては、即時放出製剤および調節放出製剤がある。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が挙げられる。好適な調節放出製剤の概説については、米国特許第６，１０６，８６４号（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。高エネルギー分散および浸透性および被覆粒子などの他の有用な放出技術の詳細については、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ（２００１）  ２５（２）：１−１４（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。
【００７５】
また、式１の化合物は、被験体の血流中、筋肉中、または内臓器官中に直接投与してもよい。非経口投与に好適な技術として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下投与が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、マイクロニードル注射器を含む針注射器、無針注射器および注入デバイスが挙げられる。
【００７６】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（例えば、ｐＨ約３〜約９）などの賦形剤を含有し得る水溶液である。しかしながら、用途によって、式１の化合物は、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェン除去水などの好適なビヒクルと一緒に使用するための乾燥形態として、製剤化する方が好適な場合もある。滅菌条件下での（例えば、凍結乾燥による）非経口製剤の調製は、標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
【００７７】
非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解度は、溶解度増強剤の添加などの適切な製剤化技術によって増大させることができる。非経口投与用製剤は、即時または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が挙げられる。従って、式１の化合物は、活性化合物の調節放出をもたらす埋め込みデポー剤としての投与のために、懸濁液、固体、半固体またはチキソトロープ液体として製剤化することができる。そのような製剤の例としては、薬物コーティングしたステント、ならびに薬物充填ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール）酸（ＰＧＬＡ）マイクロスフィアを含む半固体および懸濁液がある。
【００７８】
式１の化合物はまた、皮膚もしくは粘膜に局所的、皮内的または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、撒布粉、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤が挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。局所製剤は、浸透促進剤を含んでいてもよい。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８８（１０）：９５５−９５８（１９９９）（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。
【００７９】
局所投与の他の手段として、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）およびＢｉｏｊｅｃｔ（商標））注射による送達が挙げられる。局所投与用製剤は、前述したように、即時または調節放出となるように製剤化することができる。
【００８０】
また、式１の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末、エアゾールスプレーもしくは点鼻薬の形態で投与してもよい。吸入器を用いて、乾燥粉末を投与してもよく、これは、ＡＰＩを単独で含むか、ＡＰＩとラクトースなどの希釈剤との粉末配合物、またはＡＰＩと、ホスファチジルコリンなどのリン脂質とを含有する混合成分粒子を含む。鼻腔内使用のために、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンなどの生体付着剤を含んでいてもよい。加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器、もしくはネブライザーを用いて、ＡＰＩと、ＡＰＩの分散、可溶化、もしくはその延長放出のための１種または複数の薬剤（例えば、含水もしくは非含水ＥｔＯＨ）、推進剤の役割を果たす１種または複数の溶媒（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む溶液または懸濁液からエアゾールスプレーを生成してもよい。電気流体力学を使用する噴霧器を用いて、霧状ミストを生成することもできる。
【００８１】
乾燥粉末または懸濁液製剤に使用する前に、薬物製品は、通常、吸入による送達に好適な粒子サイズ（典型的には、容量に基づき、粒子の９０％が、５ミクロン未満の最大粒度を有する）に微粉砕される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥などの任意の適切なサイズ減少方法によって達成することができる。
【００８２】
吸入器または吹き付け器において使用するための、カプセル剤、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）は、活性化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、およびＬ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水物であってもよいし、一水和物化してもよい。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【００８３】
電気流体力学を使用して微細ミストを生成する噴霧器に用いるための好適な液剤製剤は、作動毎に約１μｇ〜約２０ｍｇのＡＰＩを含有してよく、作動容量は、約１μＬ〜約１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式１の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨおよびＮａＣｌを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８４】
吸入投与、鼻腔内投与、またはその両方のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いた即時または調節放出となるように製剤化することができる。メントールおよびレボメントールなどの好適な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図される製剤に添加してもよい。
【００８５】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、投薬量単位は、計測量を送達する弁を用いて決定される。単位は、典型的に、約１０μｇ〜約１０００μｇのＡＰＩを含有する計測用量または「パフ」を投与するように調整される。１日当たりの総用量は、典型的には、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これは、単回用量で、または、更に通常は、１日を通しての分割用量として投与してよい。
【００８６】
活性化合物は、直腸または膣内に、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが通常の坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用してもよい。直腸または膣内投与用の製剤は、前述したように、即時または調節放出となるように製剤化してもよい。
【００８７】
また、式１の化合物は、典型的に、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与してもよい。眼および耳への投与に好適な他の製剤としては、軟膏、ゲル、生物分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生物分解性インプラント（例えばシリコーン）、ウエハー、レンズ、および微粒子、またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が挙げられる。製剤は、１つ以上のポリマーと、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含んでいてもよい。典型的なポリマーとしては、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）およびヘテロ多糖ポリマー（例えば、ジェランガム）が挙げられる。このような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。眼または耳への投与用の製剤は、前述のように、即時または調節放出となるように製剤化してもよい。
【００８８】
溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティ、または安定性を改善するために、式１の化合物を、シクロデキストリンおよびその誘導体、ならびにポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実体と組み合わせてもよい。例えば、ＡＰＩ−シクロデキストリン錯体は、一般に、ほとんどの剤形および投与経路について有用である。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。ＡＰＩとの直接錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のため、α−、β−およびγ−シクロデキストリンが一般に使用されている。例えば、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。
【００８９】
前述したように、式１の化合物（その医薬的に許容される錯体、塩、溶媒和物および水和物を含む）は、様々な疾患、障害または病状を治療するための１つ以上の他の活性な医薬活性化合物と組み合わせてもよい。このような場合、活性化合物を組み合わせて、前述のような単一剤形としてもよく、または組成物の共投与に好適なキットの形態で提供してもよい。キットは、（１）２つ以上の異なる医薬組成物（そのうちの少なくとも１つは、式１の化合物を含有する）；および（２）２つの医薬組成物を個別に保持するデバイス、例えば、分割ボトルまたは分割ホイルパケットを含む。こうしたキットの例は、錠剤またはカプセルのパッケージングに用いられる周知のブリスターパックである。上記キットは、様々なタイプの剤形（例えば、経口および非経口）を投与する、または様々な医薬組成物を個別の投薬間隔で投与する、あるいは、様々な医薬組成物を互いに対して滴定するのに好適である。患者コンプライアンスの助けとなるために、キットは、典型的には、投与の指示書を含み、記憶補助手段を備えていてもよい。
【００９０】
ヒト患者への投与の場合、特許請求の範囲に記載される化合物の１日当たりの総用量は、典型的には、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇのおおよその範囲の範囲である。特定実施形態において、当該化合物または医薬的に許容される塩は、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で投与される。特定実施形態において、本明細書に記載される方法において投与される当該式１の化合物またはその医薬的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇおよび約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇからなる群における範囲から選択される用量で投与される。特定の実施形態において、当該用量は、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇおよび約６０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される範囲内である。特定実施形態において、当該用量は約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。特定実施形態において、当該用量は約１ｍｇ／ｋｇ以上であり得る。特定実施形態において、当該用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｇからなる群から選択される範囲内である。特定実施形態において、当該用量は約５００ｍｇ／ｋｇである。あるいは、当該用量は５００ｍｇ／ｋｇ未満である。
【００９１】
特定実施形態において、当該用量は３５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３６ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３７ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３８ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は３９ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４０ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４２ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４３ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４４ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４６ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４７ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４８ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は４９ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５０ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５２ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５３ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５４ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５５ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５６ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５７ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５８ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は５９ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６０ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６１ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６２ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６３ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６４ｍｇ／ｋｇである。特定実施形態において、当該用量は６５ｍｇ／ｋｇである。１日当たりの総用量は、単回または分割用量で投与することができ、医師の判断により、上記の典型的な範囲外であってもよい。これらの投薬量は、質量が約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの平均的なヒト被検体に基づいているが、医師は、質量がこの質量範囲外である患者（例えば、小児患者）に対して適切な用量を決定することができる。
【００９２】
式１の化合物を使用して、ＧＰＲ６の調節が示される疾患、障害および病状を治療することができる。上述のように、Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用または逆作動性は、Ｄ２受容体のドーパミン介在性活性化に対する機能的代替策となる。このように、ＧＰＲ６の活性を調節する化合物は、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネシアおよびハンチントン舞踏病のような運動障害、ならびに薬物依存、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇および鬱病を含む様々な神経学的および精神医学的障害の治療に有用であり得る。特定実施形態において、式１の化合物は、パーキンソン病を治療する被検体の運動症状を改善する。特定実施形態において、式１の化合物は、これらの障害を治療するためのアマンタジンとの併用療法に含まれる。
【００９３】
パーキンソン病の病理学的特徴は、黒質における神経細胞の欠損である。黒質線条体経路の変性が、ドーパミンの線条体濃度の低下を引き起こし、これが運動性および非運動性の臨床症状の発現をもたらす。多くのパーキンソン病患者は、ドーパミンのプロドラッグであるレボドパを用いて治療される。レボドパは、誘発性ジスキネシア（ＬＩＤ）、衝動制御障害（ＩＣＤ）、精神病症状および睡眠障害を含む一般的で深刻な副作用を有する。ＬＩＤは進行性疾患であり、パーキンソン病患者の約９０％が１０年以内にＬＩＤを発症する。不可逆的適応は、直接的経路の過敏症につながる脱感作の減少を含む、ＬＩＤのげっ歯類モデルのＭＳＮでのＤ１受容体シグナル伝達において生じる。Ｄ２受容体ではなくＤ１受容体の遺伝子不活性化は、マウスのＬＩＤを消失させる。しかしながら、Ｄ１受容体シグナル伝達の遮断は、レボドパの抗パーキンソン病効果には影響しない。６−ＯＨＤＡモデルは、ドーパミン神経伝達の喪失および運動障害を含むパーキンソン病の多くの態様を模倣する。
【００９４】
特許請求の範囲に記載される化合物を１つ以上の他の医薬的に許容される活性化合物または療法と組み合わせて、ＧＰＲ６に関連する１つ以上の疾患、障害または病状を治療することができる。このような組み合わせは、副作用の低減、医療サービスを充分に受けていない患者母集団を治療する能力の向上または相乗活性を含む有意な治療的利点を付与し得る。例えば、式１の化合物（その医薬的に許容される錯体、塩、溶媒和物および水和物を含む）は、パーキンソン病などの運動障害を治療するための１つ以上の化合物または療法と組み合わせて、同時に、連続的にまたは別々に投与してもよい。これらの化合物としては、レボドパ；カルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ、α−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡおよび３’，４’，５，７−テトラヒドロキシ−８−メチルイソフラボンなどのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤；塩酸アポモルフィン、ブロモクリプチン、ロチゴチン、プラミペキソールおよびロピニロールなどのドーパミン作動薬；アマンタジン；トリヘキフェニジルおよびメシル酸ベンズトロピンなどの抗コリン薬；サフィナミド、セレジリンおよびラサギリンなどの選択的モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤；ならびにエンタカポンおよびトルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤が挙げられる。
【００９５】
運動障害を治療するために使用する薬物に加えて、式１の化合物は、アルツハイマー病ならびに認知に影響を及ぼす他の疾患、障害および病状を治療するために使用する薬剤と組み合わせてもよい。このような薬剤としては、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、例えば、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナック（ミソプロストール含有および非含有）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸コリンおよびマグネシウム、サルサレートおよびスリンダク）、ビタミンＥならびに抗アミロイド抗体が挙げられる。アルツハイマー病を治療するために使用する化合物の具体例としては、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチンおよびガランタミンが挙げられる。
【００９６】
更にまたはあるいは、式１の化合物を、鎮痛剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、精神安定剤、および神経または精神疾患の治療に使用する他の薬剤と組み合わせてもよい。例えば、式１の化合物は、アミトリプチリン、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシ、シタロプラム、クロルプロマジン、クロザピン、デシプラミン、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルオキセチン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリジン、レボミルナシプラン、ルラシドン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、パリペリドン、パロキセチン、ペルフェナジ、フェネルジン、プロトリプチリン、クエチアピン、リスペリドン、サフィナミド、セレギリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチンおよびジプラシドンを含む、鬱病（抗鬱剤）および／または統合失調症（非典型的抗精神病薬または典型的抗精神病薬）を治療するための１つ以上の薬剤と組み合わせてもよい。
【００９７】
同様に、式１の化合物は、ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、エスタゾアム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）、抗ヒスタミン剤（ヒドロキシジン）、非ベンゾジアゼピン（エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデムおよびゾピクロン）ならびにブスピロンを含む、不安症（抗不安薬）を治療するための１つ以上の薬剤と組み合わせてもよい。
【００９８】
また、式１の化合物は、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンおよびゾニサミドを含む、癲癇（抗癲癇薬または抗痙攣薬）を治療するための１つ以上の薬剤と組み合わせてもよい。
【００９９】
生物学的活性
ＧＰＲ６モジュレーターとしての化合物の活性は、インビトロおよびインビボ方法を含む様々な方法によって測定することができる。
【０１００】
Ｉ．ｃＡＭＰのインビトロ阻害（ＥＣ５０）
この細胞ベースのアッセイは、試験化合物がＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現するＧＰＲ６受容体の構成ｃＡＭＰ活性を阻害する能力を測定する。ＣＨＯ細胞はＧＰＲ６受容体を安定して発現し、その発現はテトラサイクリン誘導性要素により制御される。細胞を、Ｆ１２Ｋ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを含有する培地で培養した。ＧＰＲ６受容体発現を、増殖培地中の２μｇ／ｍＬのドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ  Ｄ９８９１）を用いて２０時間誘導する。ドキシサイクリンを添加した後、細胞を、１ウェル当たり細胞４５０〜７５０の密度で９６ウェル半量黒色組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）において平板培養し（ｐｌａｔｅｄ）、ｃＡＭＰアッセイ前に、２０時間、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に静置する。
【０１０１】
培養培地を細胞から除去し、５０μｌ／ウェルのリンガー緩衝液（ＭｇＣｌ２  ０．０４７ｍｇ／ｍＬ、ＮａＨ２ＰＯ４  ０．１８ｍｇ／ｍＬ、Ｎａ２ＨＰＯ４  ０．１ｍｇ／ｍＬ、ＫＣｌ  ０．３４ｍｇ／ｍＬ、ＮａＨＣＯ３  １．２６ｍｇ／ｍＬ、Ｄ−グルコース  １．８ｍｇ／ｍＬ、ＮａＣｌ  ７ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ＝７．４）で洗浄する。ＤＭＳＯ中に懸濁した試験化合物を、０．５％脂肪酸不含ＢＳＡおよび３００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有するリンガー緩衝液中に希釈し、３７℃および５％ＣＯ２にて細胞上で４５分間インキュベートする。インキュベーション後、細胞を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＮＣＥ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＴＲＦ０２６３）のＥｕ−ｃＡＭＰトレーサー溶液を用いて室温で１０分間調整する。次いで、ＬＡＮＣＥ（登録商標）キットからのＵＬＩＧＨＴ（商標）−抗ｃＡＭＰ溶液を添加し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーにおける均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出前１時間、室温にてシェーカー上でインキュベートする。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０３を用いる４つのパラメータのロジスティック方程式により、ＥＣ５０曲線を生成する。
【０１０２】
ＩＩ．ｃＡＭＰのインビトロ阻害（ＩＣ５０）
この細胞ベースのアッセイは、化合物がＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現するＧＰＲ６受容体の構成ｃＡＭＰ活性を阻害する能力を測定する。ＣＨＯ細胞はＧＰＲ６受容体を安定して発現し、その発現はテトラサイクリン誘導性要素により制御される。当該細胞を、Ｆ１２Ｋ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを含有する培地で培養する。ＧＰＲ６受容体発現を、増殖培地中の１μｇ／ｍＬのドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ  Ｄ９８９１）を用いて２０時間誘導する。ドキシサイクリンを添加した後、細胞を、１ウェル当たり細胞２５０〜５００の密度で半量黒色透明底プレート（Ｃｏｓｔａｒ）において平板培養し（ｐｌａｔｅｄ）、ｃＡＭＰアッセイ前に、２０時間、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に静置する。
【０１０３】
培養培地を細胞から除去し、５０μｌのリンガー緩衝液（ＭｇＣｌ２  ０．０４７ｍｇ／ｍＬ、ＮａＨ２ＰＯ４  ０．１８ｍｇ／ｍＬ、Ｎａ２ＨＰＯ４  ０．１ｍｇ／ｍＬ、ＫＣｌ  ０．３４ｍｇ／ｍＬ、ＮａＨＣＯ３  １．２６ｍｇ／ｍＬ、Ｄ−グルコース  １．８ｍｇ／ｍＬ、ＮａＣｌ  ７ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ＝７．４）で洗浄する。ＤＭＳＯ中に懸濁した化合物を、０．５％脂肪酸不含ＢＳＡを含有するリンガー緩衝液中に希釈し、３７℃および５％ＣＯ２にて細胞上で４５分間インキュベートする。インキュベーション後、細胞を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＮＣＥ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＴＲＦ０２６４）のＥｕ−ｃＡＭＰトレーサー溶液を用いて室温で１０分間インキュベートする。次いで、ＬＡＮＣＥ（登録商標）キットからのＵＬＩＧＨＴ（商標）−抗ｃＡＭＰ溶液を添加し、ＢＭＧ  ＰＯＬＡＲＳＴＡＲ（登録商標）ＯｍｅｇａプレートリーダーにおけるＨＴＲＦ検出前１時間、室温にてシェーカー上でインキュベートする。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０３を用いる４つのパラメータのロジスティック方程式により、ＩＣ５０曲線を生成する。
【０１０４】
ＩＩＩ．ＧＰＲ６に対するインビトロ競合的結合（Ｋｉ）
濾過ベースのフォーマットを使用する競合的結合アッセイを用いて、ＧＰＲ６逆作動薬の結合特性を検討する。当該方法は、ドキシサイクリン誘発性プロモーターにより駆動されるヒトＧＰＲ６ｃＤＮＡを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜を使用する。試験化合物の段階希釈物（試験リガンド１μＬ／ウェル）を含有するアッセイレディ９６ウェルプレート（６５１２０１、Ｇｒｅｉｎｅｒ、米国）を、液体ハンドラ（５μＭ、最終アッセイ最高濃度）を用いてＤＭＳＯにおいて調製する。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、脂肪酸不含０．１％ＢＳＡ、１：１００プロテイナーゼ阻害剤カクテル、Ｓｉｇｍａ、米国）を加え（３９μＬ／ウェル）、プレートをプレートシェーカー上で１０分間混合する。ＧＰＲ６特異的３Ｈ放射性リガンドをアッセイ緩衝液中で調製し、各ウェルに加える（４０μＬ、２．４ｎＭ最終アッセイ濃度）。
【０１０５】
結合反応を開始するため、ヒトＧＰＲ６受容体を発現する細胞から得られた総膜を４０μＬ加える。アッセイ緩衝液中で膜を調製し、最終アッセイ濃度１５μｇ／ウェルになるように各ウェルに加える。プレートを封止し、３００ＲＰＭで３０秒間混合し、室温で２時間インキュベートする。その後、反応混合物をフィルターメイト（１４５０−４２１、ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）を通して濾過し、ＴｏｍｔｅｃのＨＡＲＶＥＲＳＴＥＲ９６（商標）器具を用いて緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２脂肪酸不含０．１％ＢＳＡ）で５回洗浄する。フィルターを電子レンジで乾燥させる。シンチレーターシート（１４５０−４１１、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）をフィルター上で溶解し、熱封止してから、ＣＰＭ／ウェルをＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（登録商標）Ｔｒｉｌｕｘ器具（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）において定量した。使用の前に、フィルターメイトを、軽く振とうしつつ０．５％ポリエチレンイミン溶液に３時間予浸し、次いで一晩風乾させる。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ、米国）で非線形回帰を用いて分析ＩＣ５０およびＫｉ値を算出する。標準放射性リガンド飽和実験において、Ｋｄ値を測定する。
【０１０６】
ＩＶ．インビボパーキンソン病モデル−ハロペリドール誘発性カタレプシー
パーキンソン病の運動症状としては、運動低下症、運動緩慢、強直、振戦および姿勢異常が挙げられ、線条体ドーパミン作動性細胞の損失および線条体ドーパミンレベルの低下と関連している。げっ歯類へのハロペリドールの投与は、レボドパおよびパーキンソン病を治療するために臨床的に検証された他の薬物の投与により回復する一過性のパーキンソン病様状態を導く。Ｄｕｔｙ，  Ｓ．  ＆  Ｊｅｎｎｅｒ，  Ｐ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １６４：１３５７−１３９１（２０１１）（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。ハロペリドールは、運動回路の間接的および直接的経路を含む中型有棘ニューロンにおいて、それぞれ、ドーパミンＤ２受容体、およびより少ない程度で、ドーパミンＤ１受容体を拮抗する。結果として得られる線条体ドーパミン伝達の遮断は、筋肉の硬直およびカタレプシーの症状として発現する基底核回路内での異常な下流燃焼をもたらす。カタレプシーがパーキンソン病の臨床的特徴をもたらすと仮定されており、それにより、患者は、運動を開始する能力がないと感じる。
【０１０７】
体重２５〜３５ｇの雄性Ｃ５７Ｂｌ６マウスを使用する。垂直グリッド試験において動物を試験する少なくとも３０分前に、ドーパミン受容体拮抗薬ハロペリドール（０．４５ｍｇ／ｋｇ）を皮下（ｓｃ）投与することによって、カタレプシーを誘発する。この試験のために、ベンチテーブルに対して約７０度の角度で設置した２５ｃｍ×４３ｃｍのプレキシグラスケージのワイヤメッシュカバーの上に、ラットまたはマウスを置く。被験体を、４本全ての脚を外転させ伸長させた状態（「カエルの姿勢」）でグリッド上に設置する。このような不自然な姿勢を用いることは、カタレプシーの当該試験の特異性には不可欠である。ラットについては、足を置いてから一本の足を最初に完全に引っ込めるまでのタイムスパン（降下潜伏時間）を最大１２０秒間測定する。マウスについては、プレキシガラスプラットホーム上で２”に上げた水平な金属バー上にマウスの前足を置き、時間を試験ごとに最大３０秒記録する。動物の前足をプラットホームに戻した時点か、または３０秒後に試験を終了する。試験を三回繰り返し、三回の試験の平均をカタレプシーの強度指標として報告する。投薬から３０分後に評価した動物を、ハロペリドールの投薬から６０分または９０分後に再評価する。
【０１０８】
ハロペリドール誘発性カタレプシーを逆転させるＧＰＲ６モジュレーターの効能を、ＧＰＲ６モジュレーター試験化合物と共にハロペリドール０．４５ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）（腹腔内注射））で被検体に投薬してから３０分、６０分および／または９０分後に測定する。式１の化合物を、ハロペリドールと併せて０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（０．５％メチルセルロース中、経口で）の範囲の用量で投与する。陽性対照として、アデノシンＡ２Ａ拮抗薬ＳＣＨ４２０８１４（プレラデナント（ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ））を３ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）で投薬する。
【０１０９】
Ｖ．パッチクランプ法によるヒトｈＥＲＧの阻害
自動化全細胞パッチクランプシステム（ＱＰＡＴＣＨ（登録商標）１６）を用いて、単一細胞から外向きカリウム電流を記録する。アッセイは、ヒトｈＥＲＧ  ｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を使用する。細胞をトリプシン処理により収穫し、無血清培地中に室温で維持してから、記録する。細胞を洗浄し、細胞外溶液で再懸濁してから、自動化パッチクランプサイトに適用する。パッチクランプアッセイの日に、水性細胞外溶液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｄ（＋）−グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨで７．４に調整したｐＨ）中で試験溶液を調製する。７種の濃度（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０および３０μＭ）の試験化合物を用いてＩＣ５０を測定する。水性細胞内溶液は、１３０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＡＴＰおよび１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＫＯＨで７．２に調製したｐＨ）を含有する。
【０１１０】
全細胞構成を達成した後、細胞を−８０ｍＶで保持する。５０ｍｓパルスを−４０ｍＶまで送出して漏れ電流を測定し、これをオンラインで末尾電流から差し引く。次いで、細胞を＋２０ｍＶまで２分間脱分極し、その後、−４０ｍＶまで１秒間パルスを送出してｈＥＲＧ末尾電流を明らかにする（ｒｅｖｅａｌ）。このパラダイムを５秒に一回送出して電流増幅をモニタリングする。室温でアッセイを行う。細胞外溶液（対照）を最初に適用し、５分間細胞を溶液中で安定化させる。次いで、試験化合物を同じ細胞上に低濃度から高濃度まで順に適用する。細胞を５分間各試験濃度でインキュベートする。参照化合物Ｅ−４０３１（Ｎ−（４−（１−（２−（６−メチルピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド）を複数濃度で同時に試験してＩＣ５０値を得る。化合物適用前後の末尾電流増幅（電流差を対照に対して正規化する）を比較することによって、ｈＥＲＧチャンネルの阻害パーセントを算出する。
【０１１１】
実施例
以下の実施例は説明のためのものであって、限定ではなく、本発明の具体例を示す。
【０１１２】
Ｉ．１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）
以下の実施例における化合物の多くについて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得た。特徴的な化学シフト（δ）は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｒ（ブロード）を含む主要なピークの名称に関する従来の略語を用いて、テトラメチルシランからの１００万分の１のダウンフィールドで表される。一般的な溶媒に関して、以下の略語を使用する：ＣＤＣｌ３（ジュウテロクロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ジュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（ジュウテロメタノール）、ＣＤ３ＣＮ（ジュウテロアセトニトリル）およびＴＨＦ−ｄ８（ジュウテロテトラヒドロフラン）。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ−ＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ−ＭＳ）質量分析のいずれかを用いて質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ］＋についてはｍ／ｚ）を記録した。
【０１１３】
ＩＩ．高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
示されている場合、質量トリガＨＰＬＣ（例えば、ポンプ：ＷＡＴＥＲ（商標）２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；ソフトウェア：ＭＡＳＳＬＹＮＸ（商標））、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって特定の調製および実施例の生成物を精製する。典型的には、ＣＨ３ＣＮ、ならびに０．０３５％および０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をそれぞれ含有する水移動相で溶出する酸性条件（「酸モード」）、または水および２０／８０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル移動相で溶出する塩基条件（「塩基モード」）（いずれも１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）下、カラム（例えば、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＧＥＭＩＮＩ（商標）  ５μ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１５０ｍｍ；ＡＸＩＡ（商標）、５μ、３０ｍｍ×７５ｍｍ）上で逆相クロマトグラフィーを実施する。典型的にはシリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で分取ＴＬＣを実施する。クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去し、遠心エバポレーター（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、ロータリーエバポレーター、排気したフラスコなどでの乾燥により生成物を得る。典型的には、約１大気圧（１４．７ｐｓｉ）の圧力にて、不活性（例えば、窒素）または反応性（例えば、Ｈ２）雰囲気での反応を実施する。
【０１１４】
ＩＩＩ．合成
調製１：（Ｒ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン
【化２】
2020523287.tif 000005
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（ＡｒｋＰｈａｒｍ、ＡＫ−７５９１０、ロットＷＺＧ０８２３１６−ＰＢ０１）（５．３２ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を７０℃で１０時間加熱した後、水（３００ｍＬ）で希釈し、ｉＰｒＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。水相を更にｉＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ハウスバキュームで乾燥させて、淡黄色の固体（１１．４ｇ）を得た。固体を撹拌および加熱還流しながらｉＰｒＯＡｃ（５５ｍＬ）に溶解した。沈殿を防ぐために、ヘプタン（３３ｍＬ）をゆっくりと少しずつ加熱しながら加えた。次に、溶液を攪拌しながら（約４００ｒｐｍ）２０℃に冷却させ、その間に沈殿物が形成された。混合物をゆっくりと周囲温度まで冷却させ、一晩撹拌した。固体を真空濾過により収集し、ヘプタン中の氷冷２０％ｉＰｒＯＡｃですすぎ、フィルターケーキを通して少なくとも３０分間真空引きすることにより乾燥させ、収集して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９．７７１ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８。
【０１１５】
調製２：（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン
【化３】
2020523287.tif 000006
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（ＡｓｔａＴｅｃｈカタログ番号３７０２１）（０．５７８ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−クロロ−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を、密封されたマイクロ波バイアル内で７０℃にて２２時間加熱し、その時点でＨＰＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物（５ｍＬ）を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ｉＰｒＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水相を更にｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で真空濃縮した。粗生成物をヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（３０ｇ  ＮＨシリカゲルカラム）により精製し、白色固体として表題化合物を得た（１．０５ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，３．９１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．
１６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８。
【０１１６】
実施例１：（Ｒ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化４】
2020523287.tif 000007
ＨＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン（１６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコへ、窒素下で無水酢酸（１７．６６ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を加えた。炭素上のパラジウム（１０％、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２０５６９９−１０Ｇ、ロット番号ＭＫＢＺ３２８４Ｖ）（３．１９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。フラスコを水素充填バルーンに接続し、ハウスバキュームで排気し、水素を８回再充填した。反応混合物を水素下で４０時間撹拌し、その後、ケーキが乾かないように注意しながら、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過した。フラスコおよびフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（４８ｍＬ）、メタノール（４８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４８ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃおよびメタノールを除去した（浴温≦４０℃）。溶液をヘプタン（４８０ｍＬ）で希釈し、真空下で再濃縮してＨＯＡｃを共沸混合物とした（浴温≦４５℃）。残渣をｉＰｒＯＡｃ（３２０ｍＬ）に取り、１０重量％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３２０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）（洗浄前ｐＨ１３、洗浄後ｐＨ１０）および塩水（２４０ｍＬ、洗浄後ｐＨ７）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ハウスバキューム下で少なくとも１時間乾燥させて、淡黄色の固体（１６．７１ｇ）を得た。粗生成物をエタノール（８４ｍＬ）に取り、撹拌しながら油浴で加熱した。固体が溶解した後、溶液を攪拌しながら油浴でゆっくりと冷却させ、その間に沈殿物が形成され始め、溶液は白濁した。混合物を油浴で周囲温度まで冷却させ、一晩撹拌した。再結晶後、白色固体を真空濾過によって収集し、氷冷エタノールですすぎ、高真空下で乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（１３．３４ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．８１−２．００（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．７９，５．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｔｔ，Ｊ＝８．１８，４．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４２，６．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４；ｍｐ１５０℃（ＤＳＣピーク）；キラル純度（キラルカラムクロマトグラフィーによる）＞９８％ｅｅ。
【０１１７】
化合物Ａ：（Ｓ）−１−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化５】
2020523287.tif 000008
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン（１．０５ｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、窒素下で無水酢酸（１．１５９ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。炭素上のパラジウム（１０％、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２０５６９９−１０Ｇ、ロット番号ＭＫＢＺ３２８４Ｖ）（０．５２３ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。フラスコを水素充填バルーンに接続し、ハウスバキュームで排気し、水素を８回再充填した。反応混合物を水素下で１８時間撹拌し、その後、ケーキが乾かないように注意しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。フラスコおよびフィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）ですすぎ、濾液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で真空濃縮した。粗生成物をヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＮＨシリカゲルカラム、サイズ２００）により精製し、白色固体（１．０ｇ）を得た。白色の固体をエタノール（５ｍＬ）に取り、攪拌しながら油浴で８０℃に加熱した。固体が溶解した後、加熱を停止し、溶液を攪拌しながら油浴中に２０℃までゆっくりと冷却させた。混合物を室温で３日間撹拌した。固体を真空濾過により収集し、氷冷エタノールですすぎ、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（８４８ｍｇ、７２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．８２−２．００（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．７９，５．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｔｔ，Ｊ＝８．０８，３．８７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，６．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４；ｍｐ  １４９℃（ＤＳＣピーク）；キラル純度（キラルカラムクロマトグラフィーによる）＞９８％ｅｅ。
【０１１８】
ＩＶ．ｃＡＭＰインビトロ阻害（ＥＣ５０）アッセイ
表１は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞で発現したＧＰＲ６受容体の構成ｃＡＭＰ活性を阻害する試験化合物の能力（ｐＥＣ５０として報告）を測定する細胞ベースのアッセイに従って試験した式１の化合物（実施例１）および化合物Ａの生物学的アッセイデータ（ｃＡＭＰのインビトロ阻害）を示す。このアッセイは、本明細書中では、「ｃＡＭＰのインビトロ阻害（ＥＣ５０）」という見出しの下で記載されている。
【表１】
2020523287.tif 000009
【０１１９】
「ｃＡＭＰのインビトロ阻害（ＩＣ５０）」という見出しの下で本明細書に記載されているアッセイを使用して化合物のＩＣ５０を決定することにより、更なる分析を実施する。
【０１２０】
Ｖ．ｃＡＭＰインビトロ阻害（ＩＣ５０）アッセイ
表２は、ＧＰＲ６競合的結合アッセイからの阻害定数（Ｋｉ）と、式１（例１）の化合物および化合物ＡのｈＥＲＧ機能アッセイからのＩＣ５０値を示す。上述のように、各化合物のＫｉは、ヒトＧＰＲ６  ｃＤＮＡを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜を利用する濾過ベースのフォーマットを採用する競合結合アッセイを用いて得られ、各化合物のＩＣ５０は、ヒトｈＥＲＧ  ｃＤＮＡをトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を利用する自動全細胞パッチクランプシステムを採用するｈＥＲＧ機能アッセイを用いて得られた。
【０１２１】
表２のデータは、式１の化合物が化合物Ａと比べて有意に強力ではないｈＥＲＧの阻害剤であることを示している。最大遊離化合物（薬物）濃度でＧＰＲ６の５０％の占有率を想定する場合、表２に示す比率（ｈＥＲＧ  ＩＣ５０）／Ｋｉは、文献（Ｘ．  Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００８）  １５４：１４４６−５６，５０（その全内容を参照により本明細書に援用する）を参照のこと）に定義されるような遊離薬物（「ＳＭフリー」）の安全マージンと見なすことができる。安全マージンを比較すると、式１の化合物は、インビボ研究へ進むために改善されたＳＭフリーを呈する。３００未満のＳＭフリーは、Ｙａｏらの１４５２ページ（「３００以上のＳＭフリーは、ＱＴｃ延長を引き起こす可能性がない化合物を意味し得ることを示唆する教示」）で定義されているように、インビボ研究へ進むのに適していると考えられる。
【表２】
2020523287.tif 000010
【０１２２】
式１の化合物（実施例１）および化合物Ａのハロペリドール誘発性カタレプシーを逆転させる能力も分析する。これらの化合物は、「インビボパーキンソン病モデル−ハロペリドール誘発性カタレプシー」という見出しの下、本開示に記載されているアッセイに従って試験する。
【０１２３】
ＶＩ．６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）ラットモデルの治療
運動活動を改善する化合物は、パーキンソン病の潜在的な療法として有望であると考えられる。パーキンソン病の６−ＯＨＤＡモデルのラットに、６−ＯＨＤＡの線条体への両側注射を施し、前−後（ＡＰ）：中心−横（ＭＬ）：背−腹（ＤＶ）、１±３、麻酔下のブレグマと比較して−５ｍｍをコーディネートする。ラットを、少なくとも２８日後に自発運動について試験した。式１（実施例１）またはビヒクル（対照）を投薬する前に、自発運動ボックス内で３０分間動物を馴化した。
【０１２４】
自発運動は、赤外線ビームのアレイで覆われたオープンフィールドアリーナで測定した。運動をモニタリングするために、ＡＭＬＯＧＧＥＲソフトウェアを使用して動物によるビームブレークを処理した。式１（実施例１）は、図１に示すように、５０分後にビヒクル（対照）を投与したラットと比較して、いずれの投薬量（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）でも自発運動の用量依存性改善を示した。１０ｍｇ／ｋｇの用量を投与したラットで、活動の有意な増加が観察された。これらのデータは、式１（実施例１）がパーキンソン病患者の症状の改善に効果的であることを示している。
【０１２５】
ＶＩＩ．遠隔測定を使用した心血管系に対する式１（実施例１）の影響
生後８か月以上、体重７〜１５ｋｇの意識のあるビーグル犬（Ｍａｒｓａｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ、ノースローズ、ニューヨーク州）における式１（実施例１）の潜在的な心血管作用。ビーグル犬には、適切なＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、モントリオール、ＱＣ標準操作手順（ＴＢ１２−０４−０６）に従って、ＤＳＩ  ＰＨＹＳＩＯＴＥＬ（登録商標）Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｌ２１トランスミッターインプラントからの遠隔測定デバイスを装備させる。生体電位リードを、修正リードＩＩ構成に配置する。動物を実験室環境に慣れさせるために、動物の到着から遠隔測定デバイスの外科的移植の開始まで、最低６日間の馴化期間を設ける。手術から治療開始までの最短回復期間は４週間とする。動物室環境の目標条件は、指定された手順中を除き、湿度３０〜７０％で１７℃〜２３℃、明所に１２時間および暗所に１２時間である。
【０１２６】
動物は、動物が個別に収容される投薬およびモニタリング期間を除き、Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ  Ｐｒｅｓｓ，２１１１）（その全内容を参照により本明細書に援用する）に記載されている自動給水バルブを備えたステンレス鋼ケージに集団で収容してもよい。
【０１２７】
ＤＳＩ  ＰＨＹＳＩＯＴＥＬ（登録商標）Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｌ２１トランスミッターの外科的移植後、３００ｇのＰＭＩ  ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｃｈｏｗ  Ｎｏ．５００７と混合したＡＩＤ処方食１缶（３日間）、および３００ｇのＰＭＩ  ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｃｈｏｗ  Ｎｏ．５００７と混合したＡＩＤ処方食１缶（４日間）からなる食物補給を手術後７日間動物に与える。投薬当日、食物は、投薬開始の少なくとも５時間前に提供し、１時間を目標として喫食可能とし、投薬の少なくとも４時間前には撤収する。投薬の４時間前に食物を撤収した後は、ビーフトリートを喫食することはできない。残りの食物は、もしあれば、その日の死亡率／生存率チェックの終わりに提供され、一晩放置される。臨床徴候または他の変化によって保証されるように、補給食を動物に提供する。
【０１２８】
指定された手順を除き、各動物は、逆浸透および紫外線照射による処理後の水道水を、自動給水システムを介して自由に喫食することができる。必要に応じて、水鉢を提供する。水の定期的な分析を行い、これらの分析結果を試験施設でファイルする。研究の目的を妨げる可能性のある既知の汚染物質は、水中に存在しないと考えられる。
【０１２９】
投薬開始前に、心血管パラメータおよびＥＣＧ信号品質を評価するために、少なくとも２４時間、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＤＳＩ）ＰＯＮＥＭＡＨ（商標）システムを使用してＥＣＧ、ＬＶＰ、血圧および体温を収集する。最低３０秒のＥＣＧを収集し、定性的検討のために心臓病専門医に送る。正常な血液学／臨床化学パラメータおよび正常な血行動態／ＥＣＧパラメータを示す動物のみを研究に記録する。
【０１３０】
動物は、用量製剤投与開始前に少なくとも３日間、強制経口投与手順に馴化させる。ケージ／水道水を、５ｍＬ／ｋｇの投与用量でプラスチック製シリンジに取り付けた使い捨てカテーテルを使用して、強制経口投与によって投与する。投与製剤を、投与前および継続的に動物室で少なくとも３０分間撹拌する。
【０１３１】
ＵＬＴＲＡＰＵＲＥ（商標）水（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、モントリオール、ＱＣ）または試験化合物（３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ）に２％レシチンおよび０．５％メチルセルロースを含む単回投与のビヒクル（対照）を強制経口投与する。ビヒクルを各投薬セッション用に調製し、４℃に維持された冷蔵庫内にて攪拌プレート上で保存し、光から保護し、必要に応じて調合する。ビヒクルを冷蔵庫から取り出し、投薬前に室温で少なくとも３０分間、投薬中に継続的に攪拌する。投薬製剤を、４℃に設定された冷蔵庫内にて攪拌プレート上で保存し、光から保護し、必要に応じて調合する。投薬製剤を冷蔵庫から取り出し、投薬前に室温で少なくとも３０分間、投与中に継続的に攪拌する。
【０１３２】
４頭の雄犬のそれぞれに、ある用量のビヒクルと３種の用量レベルの式１（実施例１）を投与する。各投薬の間は７日間である。モニタリングするパラメータとしては、血圧、左心室圧（ＬＶＰ）、および心電図波形から得られる心拍数；ＬＶＰ（ピーク収縮期および拡張終期ＬＶＰならびに最大正／負ｄＰ／ｄｔ値）；心電図（ＰＲ間隔（ＰＲ）、ＲＲ変動性（ＲＲ”）、ＱＲＳ複合波（ＱＲＳ）、ＱＴ間隔およびＶａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒ方程式ＱＴｃｖ＝ＱＴ−８７（６０／ＨＲ−１））を使用して計算されたＱＴｃｖ；ならびに体温が挙げられる。
【０１３３】
ＥＣＧセグメントのマーキングは、ＥＣＧパターン認識ソフトウェアを使用して行う。各動物のライブラリは、昼と夜の両方のサイクルからの代表的なサイクルで構成され、適切なＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、モントリオール、ＱＣに従って、定量的評価のための適切なマーキングを保証するためにモニタリングの間中適用される。この種に関する電気生理学的基準を超えるデータ値を、更なる分析から除外する。
【０１３４】
投薬日の各遠隔測定モニタリング中に、各投薬の前に２回（少なくとも３０分間隔）、および投薬からおよそ１（±５分）、２、４、６、８、１０、１２、１５、１８および２３（±１５分）時間後にＥＣＧを評価する。各時点で最低３０秒を評価する。Ｐ−ＱＲＳ−Ｔ波のリズムまたは伝導障害またはその他の異常を検出するために、すべての波形を定性的に評価する。一晩の食物欠乏後、血液サンプルを頸静脈から採取する（臨床化学用）。
【０１３５】
式１の化合物を投与したビーグル犬（例１）においては、式１（実施例１）を投薬した動物の動脈血圧、収縮性またはＰＲ間隔、ＱＲＳ複合波、またはＱＴ間隔におけるビヒクルからの結果と比較して、変化は観察されない。
【０１３６】
等価物および範囲
当業者は、ルーチンの実験を超えるものを用いることなく、本明細書に記載の本発明に従って特定の実施形態の多くの等価物を認識し、または確認することができる。本発明の範囲は上記の説明に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載の通りである。
【０１３７】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」のような冠詞は、反対であることが示されていない、または他に文脈から明らかではない限り、１つまたは１つより多いことを意味し得る。１つの群の１つ以上のメンバーの間に「または」を含む特許請求の範囲および明細書は、逆が示されていないまたは文脈から別であることが明らかでない限り、該群の１つの、２つより多くの、または全てのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはその他で関連する場合に、満たされていると考えられる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはその他で関連する実施形態を含む。本発明は、２つより多くのまたは全ての群のメンバーが、与えられた産物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはその他で関連する実施形態も含む。
【０１３８】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が、開放（ｏｐｅｎ）であることが意図され、かつ追加の要素または工程の包含を許容するが、必要ではないことも注意される。用語「含む」を本明細書中で使用する場合、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」も包含され、開示される。
【０１３９】
範囲が示される場合、終点が包含される。更に、その他のものが示されないか、または文脈および／または当業者の理解からその他のものが明らかではない限り、範囲として表現される値は、文脈が明らかにその他のものを指さない限り、本発明の種々の実施形態において言及された範囲内の、範囲の下限の単位の１０分の１（ｔｈｅ  ｔｅｎｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｗｅｒ  ｌｉｍｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｎｇｅ）までの、任意の具体的な値または部分範囲であるとみなされ得ることが理解される。
【０１４０】
加えて、先行技術に属する本発明の任意の特定実施形態が、任意の１つ以上の請求項から明確に除外され得ることが理解される。このような実施形態は当業者に知られていると認められるため、本明細書に除外が明確に示されない場合にもこのような実施形態は除外され得る。本発明の組成物の任意の特定実施形態（例えば、任意の抗生物質、治療または活性成分；任意の製造方法；任意の使用方法）は、先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、いかなる理由であれ、任意の１つ以上の請求項から除外され得る。
【０１４１】
使用されてきた用語は限定ではなく説明の用語であり、その広義の態様において本発明の真の範囲および趣旨から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲の範囲内で変更がなされ得ることを理解されたい。
【０１４２】
本発明はいくつかの記載される実施形態に関してある程度十分かつある程度詳細に説明されてきたが、任意のこのような詳細または実施形態もしくは任意の特定の実施形態に限定されるべきであることを意図しないが、先行技術を考慮してこのような特許請求の範囲の広い可能な解釈を提供し、したがって、本発明の意図される範囲を効果的に包含するように、添付の特許請求の範囲を参照にして解釈される。本発明は、本明細書の非限定的実施例によって更に説明される。
【図１】
2020523287.tif 000012
【国際調査報告】
2020523287.tif 000013
2020523287.tif 000014