(57)【要約】  複数の式（Ｉ）の部分を含むポリマー骨格を含むポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。    【化１】2020510692.tif 000147［式中、Ｔは、トリアゾール部分を表し、Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、Ｄは、プロスタグランジンから選択され、Ｌは、式（ＩＩ）の基であり、    【化２】2020510692.tif 000148式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示す］【選択図】図６
2020510692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の式（Ｉ）の部分を含むポリマー骨格を含むポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化１】
2020510692.tif 000110
［式中、
Ｔは、トリアゾール部分を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｌは、式（ＩＩ）の基であり、
【化２】
2020510692.tif 000111
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示す］
【請求項２】
式Ｉ中の基Ｑが存在しないか、または式Ｉが式Ｉａである、請求項１に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化３】
2020510692.tif 000112
［式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｌは、式ＩＩのリンカー基であり、
【化４】
2020510692.tif 000113
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示し、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｔは、トリアゾール部分である］
【請求項３】
式Ｉが式Ｉａのものである、請求項１または請求項２に記載の薬物−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化５】
2020510692.tif 000114
［式中、
基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシ、Ｃ１からＣ６アルコキシ−（Ｃ１からＣ６アルキル）からなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｌは、式ＩＩのリンカー基であり、
【化６】
2020510692.tif 000115
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示し、
Ｔは、トリアゾール部分である］
【請求項４】
式（ＸＸＸ）のネットワークセグメントを含むポリマーネットワークである、請求項１から３のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化７】
2020510692.tif 000116
［式中、
Ｊは、連結官能基、好ましくは置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたは２から４炭化水素ユニットのポリエーテルを表し、
Ｒａは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
ｍは１から３００であり、
ｎが３から８であり、かつＪ周辺に結合した基の数であり、
Ｂは、結合、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−、−、−ＭＯＣ（Ｏ）ＯＭ’−−ＭＣ（Ｏ）ＮＨＭ’−の基、式（ＶＩａ）の基または式（ＶＩｂ）の基であり、
【化８】
2020510692.tif 000117
式中、ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよく、
ｑは、０または１であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｌは、式ＩＩのリンカー基であり、
【化９】
2020510692.tif 000118
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示し、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｔは、トリアゾール部分である］
【請求項５】
ｎが４である、請求項４に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項６】
ポリマー中に存在するＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素ではない、請求項２から４のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項７】
Ｑが存在せず、したがって式Ｉが式Ｉｂである、請求項１または請求項２に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化１０】
2020510692.tif 000119
【請求項８】
ポリマー骨格が、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）から選択される少なくとも１つのトリアゾール部分基Ｔを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化１１】
2020510692.tif 000120
【請求項９】
式（ＩＶ）
【化１２】
2020510692.tif 000121
［式中、
Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｌは、式
【化１３】
2020510692.tif 000122
の基であり、
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示す］
の少なくとも１つのモノマーおよび
式（Ｖ）：
Ｚ−（Ａ）ｎ    （Ｖ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基は、式（ＩＶ）の末端官能基Ｘと相補的であり、
Ｚは、置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは、整数であり、少なくとも２である］
のモノマーのコポリマーであるポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項１０】
モノマー（Ｖ）において、ｎが３または４である、請求項９に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項１１】
式（ＩＶ）のモノマーにおいて、Ｑが存在し、各Ｑ−Ｘは、以下の群から独立に選択される、請求項９または請求項１０に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化１４】
2020510692.tif 000123
［式中、ｓは、０から１０、好ましくは０から６である］
【請求項１２】
式（ＩＶ）のモノマーにおいて、各Ｑ−Ｘは、式（ＶＩＩ）の基である、請求項９または請求項１０に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化１５】
2020510692.tif 000124
［式中、
Ｘは、アルキンまたはアジド官能性であり、
ｓは、０から１０、好ましくは０から６の範囲にある整数である]
【請求項１３】
式ＩＶのモノマーが式ＩＶａ
【化１６】
2020510692.tif 000125
［Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｌは、式ＩＩのリンカー基であり、
【化１７】
2020510692.tif 000126
式中、（Ｒ）および（Ｄ）は、それぞれの基に結合したリンカーの末端を示し、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択される］
のモノマー、および
式Ｖａのコモノマー
Ｊ−（Ｙ−Ａ）ｎ    Ｖａ
［Ｊは、連結官能基を表し、
ｎは、２から８であり、
Ｙは、ポリエーテル、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノ、アルキルアミノ、エーテル（−Ｏ−）、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートからなる群から選択される１または複数種の基の鎖を含む］
である、請求項９から１２のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項１４】
式Ｖａのコモノマー；
Ｙは、式（ＯＲａ）ｍのポリエーテル（式中、Ｒａが独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、ｍが１から３００（好ましくは２から３００）である）を含み、該ポリエーテルは、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートからなる群から選択される１または複数種の基とつながっている、
請求項９から１３のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項１５】
式Ｖのコモノマーが式Ｖｂ
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （Ｖｂ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式（ＩＶａ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘ中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Ｊは、連結官能基を表し、
Ｒａは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
ｍは、１から３００であり、
ｎは、２から８であり、
Ｂは、結合式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−、−、−ＭＯＣ（Ｏ）ＯＭ’−−ＭＣ（Ｏ）ＮＨＭ’−の基、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）から選択される式の基であり、
【化１８】
2020510692.tif 000127
式中、ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１である］
を有し、
式（ＩＶａ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）のモノマーにおいて、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよい、
請求項９から１４のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項１６】
式（ＩＶａ）において、
基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシ、Ｃ１からＣ６アルコキシ−（Ｃ１からＣ６アルキル）からなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい、
請求項１５に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項１７】
式Ｖのコモノマーが式Ｖｂを有する、請求項９から１６のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （Ｖｂ）
［Ｒａは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
ｍは、１から３００であり、
ｎは、３または４である］
【請求項１８】
式Ｖのモノマーが
【化１９】
2020510692.tif 000128
［式中、Ｊ１は、式ＣＺＨ２Ｚ−１（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８の整数である］
および
【化２０】
2020510692.tif 000129
［式中、Ｊ２は、式ＣＺＨ２ｚ−２（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８の整数である］
からなる群から選択される、請求項９から１７のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項２０】
プロスタグランジンアナログがＸｂのものである、請求項１から１９のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化２１】
2020510692.tif 000130
［式中、
【化２２】
2020510692.tif 000131
は、Ｌへのプロスタグランジンアナログの結合点を表し、
【化２３】
2020510692.tif 000132
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する］
【請求項２１】
プロスタグランジンが
【化２４】
2020510692.tif 000133
からなる群から選択される式の少なくとも１つを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項２２】
プロスタグランジンアナログが、式
【化２５】
2020510692.tif 000134
のものである、請求項１から２１のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項２３】
Ｒが１から１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素である、請求項１から２２のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項２４】
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項２５】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１から２４のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項２６】
式ＩＶが、式ＩＶｂのものである、請求項９から２５のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化２６】
2020510692.tif 000135
［式中、式ＩＩｂ中の基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシ、Ｃ１からＣ６アルコキシ−（Ｃ１からＣ６アルキル）、アミノ、Ｃ１からＣ６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１からＣ６アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１からＣ６アルキル、（Ｃ１からＣ６アルキル）アミノ−（Ｃ１からＣ６アルキル）、ジ（Ｃ１からＣ６アルキル）アミノ−（Ｃ１からＣ６アルキル）からなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つは、水素以外であり、
ｑは、０または１であり、
ｓは、０から６であり、
Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルからなる群から選択され、
【化２７】
2020510692.tif 000136
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する]
【請求項２７】
請求項２６に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートであって、式ＩＶｂのモノマーが、式ＩＶｃのものである
【化２８】
2020510692.tif 000137
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ５、ｑおよびｓは、そこに定義されている通りである］、ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項２８】
ｓが０から２である、請求項２７に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項２９】
請求項９から２８のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートであって、式ＩＶのモノマーが、式ＩＶｃ
【化２９】
2020510692.tif 000138
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ５、ｑおよびｓは、そこに定義されている通りである］
のものであり、式Ｖのモノマーが、式：
【化３０】
2020510692.tif 000139
［式中、Ｊ２は、式ＣＺＨ２ｚ−２（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８の整数である］
のものである、ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【請求項３０】
モノマー−プロスタグランジンコンジュゲート、式（ＩＶ）。
【化３１】
2020510692.tif 000140
［式中、
Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンアナログであり、
Ｌは、式
【化３２】
2020510692.tif 000141
の基であり、式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示す］
【請求項３１】
式ＩＶａの、請求項３０に記載のモノマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化３３】
2020510692.tif 000142
［Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｌは、式
【化３４】
2020510692.tif 000143
の基であり、式中、
Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示し、
Ｄがプロスタグランジンであり、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい］
【請求項３２】
式ＩＶｂの、請求項３０に記載のモノマー−プロスタグランジンコンジュゲート。
【化３５】
2020510692.tif 000144
［式中、式ＩＶｂにおいて、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシおよびＣ１からＣ６アルコキシ−（Ｃ１からＣ６アルキル）からなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つは、水素以外であり、
ｑは、０または１であり、
ｓは、０から６であり、
Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルからなる群から選択され、
【化３６】
2020510692.tif 000145
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する］
【請求項３３】
式
【化３７】
2020510692.tif 000146
の、請求項３０に記載のモノマー−プロスタグランジンコンジュゲート
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ５、ｑおよびｓは、そこに定義されている］。
【請求項３４】
請求項１から２９のいずれか一項に記載のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートを含む眼インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[1]本発明は、ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート、その調製で使用するためのモノマー−プロスタグランジンコンジュゲートおよび該ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートを含有するインプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
[2]治療薬の標的化送達および制御送達のための、ポリマーに共有結合した薬物を含有するポリマー−薬物コンジュゲートに関心が持たれている。多くの多様な状態の処置において、対象の体内の所望の作用部位またはその近くへの薬物の直接的な部位特異的送達が、薬物の有効性および／または安全性を改善するのに極めて望ましい可能性がある。対象内の特定の部位は、有効な薬物送達のために、障壁を乗り越えるための精巧な送達ビヒクルを必要とすることがある。例えば、眼は、投与のための体積が限られており、医薬品の体積を最小限に保ちながら十分な用量の薬物の送達を可能にすることを確実にするのに、高い薬物担持量を有する医薬品を必要とする。限られた体積にもかかわらず、長期間にわたって持続的にかつ制御された様式で当該部位に薬物を送達できることが望ましい。標的部位への投与は、通常、医薬品の注入を必要とする。したがって、治療の終了時における除去の必要を取り除くので、処置が施された後に標的部位で医薬品が生分解し、消失することは有利でもあり、かつ同時に望ましくもある。そのような除去は、典型的には、外科的介入を必要とする。
【０００３】
[3]緑内障の処置で使用されるプロスタグランジンおよびβ遮断薬は、現在、点眼薬として製剤化されており、これは、罹患している眼に細心の注意を払って投与された場合、眼圧を低下させる。これが、今度は、緑内障の進行を遅くすることができる。プロスタグランジンおよびβ遮断薬は、単独で（すなわち、単剤として）または組み合わせて、点眼薬として投与される。プロスタグランジンを、異なる機構を通してその作用を発揮するβ遮断薬と組み合わせることによって、眼圧を低減する際に相加効果が提供されうると仮定されている。例えば、Ｐｆｉｚｅｒが販売するＸａｌａｃｏｍ（商標）点眼薬およびＡｌｌｅｒｇａｎが販売するＧａｎｆｏｒｔ（商標）点眼薬などの、緑内障の処置で使用される一部の医薬製剤は、β遮断薬との組み合わせで、プロスタグランジンを含有する。
【０００４】
[4]残念ながら、緑内障は、無症候性疾患であるため、細心の注意を払って自分の点眼薬を使用していない患者が多く、それによって治療が損なわれている。Ｆｒｉｅｄｍａｎら（Ｆｒｉｅｄｍａｎら、ＩＯＶＳ  ２００７：４８、５０５２〜５０５７）による最近の研究は、緑内障処置オプションへのアドヒアランスは悪く、５９％の患者のみが１２カ月目に眼圧降下剤を所持し、１０％の患者のみがそのような薬物を持続的に用いたことを示した。緑内障治療における患者の服薬遵守は、それ故、問題である。
【０００５】
[5]残念ながら、高齢者では眼科手術がより普及しているので、多くの患者で、その点眼薬を有効に投与するための点眼薬の服薬遵守が行われおらず、治療が損なわれている。Ａｎらによる最近の研究は、高齢者では点眼薬の服薬遵守が悪く、白内障手術の後、７．４％の患者のみがその点眼薬を有効に投与することができたことを示した（Ａｎ  ＪＡ、Ｋａｓｎｅｒ  Ｏ、Ｓａｍｅｋ  ＤＡ、Ｌｅｖｅｓｑｕｅ  Ｖ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｙｅ  ｄｒｏｐ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ａｆｔｅｒ  ｃａｔａｒａｃｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｊ  Ｃａｔａｒａｃｔ  Ｒｅｆｒａｃｔ  Ｓｕｒｇ．２０１４；４０：１８５７〜１８６１）。外科手術後の点眼薬治療における点眼薬の服薬遵守は、それ故、問題である。
【０００６】
[6]薬物送達系が、所望の作用部位への作用物質（薬物など）の投与および／または持続性送達を助けるために開発されている。対象への薬物送達の１モードは、その特定の位置への送達および／または保持を可能にするような薬物と結びついたポリマーの使用を用いるものである。
【０００７】
[7]ポリマー／薬物送達系の一形態は、薬物とポリマーの混合物を利用し、その場合、薬物がポリマーマトリックスとブレンドされる。しかし、そのような混合物は、一般に、薬物放出の制御の悪化を引き起こし、投与の直後に「バースト作用」がしばしば起こり、また、薬物が放出されるにつれて混合物の物理特性の有意な変化が起こる（Ｓｊｏｑｕｉｓｔ，Ｂ．；Ｂａｓｕ，Ｓ．；Ｂｙｄｉｎｇ，Ｐ．；Ｂｅｒｇｈ，Ｋ．；Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９９８、２６、７４５．）。加えて、そのような混合物は、用量担持能が限られており、対象内の一部の部位への好都合な投与のための装置が無理なほど大きくなる。
【０００８】
[8]別の形態のポリマー／薬物送達系は、ポリマー鎖の骨格の一部として薬物分子を組み込むための薬物の重合に基づく。そのような系は、ＵＳ６，６１３，８０７、ＷＯ２００８／１２８１９３、ＷＯ９４／０４５９３およびＵＳ７，１２２，６１５に記載されている。しかし、薬物の放出はポリマー骨格の分解に依存するので、そのようなポリマー系は、一般に非効率的な薬物送達をもたらす。さらに、ポリマー骨格の分解は、不活性な中間体を生成する。そのような中間体は、規制当局の認可を複雑にする可能性があり、認可には、中間体の安全性を実証することが必要となることがある。
【０００９】
[9]ポリマー−薬物コンジュゲートを調製するための別の手法は、予め形成されたポリマー骨格への薬物分子の共有結合を用いる。そのようなポリマーコンジュゲートの例は、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３：２、３４７〜３６０に概説されている。しかし、この手法は、問題になりうる。特に、立体的および熱力学的制約は、共有結合させることのできる薬物の量に影響を与え、ポリマー骨格に沿った薬物の分布にも影響を与えうる。これらの因子が、今度は、薬物放出の制御を低減させうる。さらに、薬物放出を改善するため、および／または患者に快適さ、特に眼内の快適さを与えるのに役立つようにコンジュゲートの特性を調整する必要がある場合には、予め形成されたポリマー骨格の使用は、薬物結合後のポリマーコンジュゲートの修飾の範囲の限定をもたらす。
【００１０】
[10]段階成長重合は、ポリマー−薬物コンジュゲートを調製する際に使用されている一手法である。段階成長重合によって、ポリマー−薬物コンジュゲートを、少なくとも２つの末端反応性官能基を有する薬物官能化モノマーの、相補的な末端官能性のコモノマーとの共有結合形成反応を起こすことによって調製することができる。一実施例は、ポリウレタンポリマー骨格との薬物−ポリマーコンジュゲートを形成する、ジイソシアナートコモノマーとの薬物官能化ジヒドロキシモノマーの反応である。しかし、段階成長重合方法の１つの問題は、多くの薬物分子が、ポリマーを形成するのに使用する共有結合形成反応に参加することが可能である複数の官能基を含有しうることである。そのような状況では、薬物分子上の官能基がモノマーの末端官能基と反応し、その結果、ポリマー内への薬物の鎖内組み込みを引き起こす可能性があるというリスクがある。その結果、薬物が、ペンダント基を形成するのではなく、ポリマー骨格構造の部分になる。プロスタグランジンは、複数の求核性官能基を有する薬物であり、その結果、鎖内組み込みのリスクが高い。
【００１１】
[11]既存の物質および／またはその製造方法と関連する１つまたは複数の不利益または欠点に対処するまたはこれを緩和する新しいポリマー−薬物コンジュゲートを提供すること、または少なくともそのような物質およびその製造方法の有用な代替を提供することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
[12]一態様において、本発明は、複数の式（Ｉ）の部分を含むポリマー骨格を含むポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートを提供する。
【００１３】
【化１】
2020510692.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｔは、トリアゾール部分を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｌは、式（ＩＩ）の基であり、
【００１５】
【化２】
2020510692.tif 000004
【００１６】
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示す］
[13]ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートには、生分解を容易にする官能基を含めることができる。一実施形態では、基Ｑは、生分解性基を提供し、生分解性骨格を提供するための式Ｉの好ましい実施形態が式Ｉａのものである。
【００１７】
【化３】
2020510692.tif 000005
【００１８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｌは、式ＩＩのリンカー基であり、
【００１９】
【化４】
2020510692.tif 000006
【００２０】
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示し、
Ｔは、トリアゾール部分である］
[14]骨格の生分解は、眼などの使用部位からのポリマーのクリアランスを可能にしうる。場合によっては、ポリマー骨格の分解ならびに使用部位からのポリマーおよび薬物のクリアランスの前に、標的組織におけるプロスタグランジンの放出制御を容易にするために、しばらくの間使用部位に残ることがポリマーにとって望ましい。
【００２１】
[15]生分解性は、骨格中の１または複数種の置換基の存在によって制御され、分解の制御は、概して、ポリマー中に存在するＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’の少なくとも１つが水素ではない場合に強化される。例えば、Ｒ１およびＲ１’の少なくとも１つが水素以外でもよく、かつ／またはＲ２およびＲ２’の少なくとも１つが水素以外でもよい。
【００２２】
[16]プロスタグランジンは、プロスタグランジンの１、９、１１または１５位を含めたプロスタグランジン上の様々な位置を介してリンカーＬに共有結合していてもよい。プロスタグランジンおよび放出の有効性には、概して、プロスタグランジンの１位における共有結合が有利である。このセットの実施形態において式Ｉおよび式Ｉａ中の薬物Ｄは、概して式Ｘｂのものである。
【００２３】
[17]
【００２４】
【化５】
2020510692.tif 000007
【００２５】
式中、
【００２６】
【化６】
2020510692.tif 000008
【００２７】
は、プロスタグランジンの、Ｌへの結合点を表し、
【００２８】
【化７】
2020510692.tif 000009
【００２９】
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する。
【００３０】
[18]ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートは、概して、式（ＩＶ）：
【００３１】
【化８】
2020510692.tif 000010
【００３２】
［式中、
Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンであり、
Ｌは、式の基であり、
【００３３】
【化９】
2020510692.tif 000011
【００３４】
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示す］
の少なくとも１つのモノマー、および
式（Ｖ）：
Ｚ−（Ａ）ｎ    （Ｖ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基は、式（ＩＶ）の末端官能基Ｘと相補的であり、
Ｚは、置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは、整数であり、２から８または３から８など、少なくとも２である］
のモノマーのコポリマーとして取得可能である。
【００３５】
[19]この好ましい実施形態ではポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートは、式ＩＶのモノマーが式ＩＶａのものであるコポリマーとして取得可能である。
【００３６】
【化１０】
2020510692.tif 000012
【００３７】
［式中、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｌは、式ＩＩのリンカー基であり、
【００３８】
【化１１】
2020510692.tif 000013
【００３９】
式中、（Ｒ）および（Ｄ）は、それぞれの基に結合したリンカーの末端を示し、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
式Ｖのコモノマーは、式Ｖａを有し、
Ｊ−（Ｙ−Ａ）ｎ    Ｖａ
Ｊは、連結官能基を表し、
ｎは２から８であり、
Ｙは、ポリエーテル、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノエステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートからなる群から選択される１または複数種の基の鎖を含み、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式（ＩＶａ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘ中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
式（ＩＶａ）のモノマーにおける、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよい］
[20]１セットの実施形態において式Ｖａのコモノマーが、式Ｖｂのものである。
【００４０】
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （Ｖｂ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式（ＩＶａ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘ中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Ｊは、連結官能基を表し、
Ｒａは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
ｍは、１から３００であり、
ｎは、２から８であり、
Ｂは、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−、−、−ＭＯＣ（Ｏ）ＯＭ’−−ＭＣ（Ｏ）ＮＨＭ’−の基、式（ＶＩａ）の基または式（ＶＩｂ）の基であり、
【００４１】
【化１２】
2020510692.tif 000014
【００４２】
ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（ＩＶａ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）のモノマーにおいて、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよい］
[21]（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（Ｖｉｃ）または（Ｖｉｄ）の１つまたは複数の存在は、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素以外である場合に調節されうる生分解のさらなる部位を導入する。
【００４３】
[22]ポリマー骨格が分岐しているか、またはネットワークを形成している場合、プロスタグランジン放出中にポリマーを使用部位に保持することがさらに容易になる。好ましい１セットの実施形態では、分岐またはネットワークポリマー骨格は、ｎが、３から８など、３以上である式ＶａまたはＶｂのモノマーの使用により形成できる。
【００４４】
[23]ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のネットワークセグメントを含むポリマーネットワークの形態のものでもよい。
【００４５】
【化１３】
2020510692.tif 000015
【００４６】
［式中、
Ｊは、連結官能基、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたはＣ２からＣ４炭化水素ユニットのポリエーテルを表し、
Ｒａは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
ｍは、１から３００であり、
ｎは、２から８、好ましくは３から８、特に３または４であり、
Ｂは、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−、−、−ＭＯＣ（Ｏ）ＯＭ’−−ＭＣ（Ｏ）ＮＨＭ’−の基、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）の基であり、
【００４７】
【化１４】
2020510692.tif 000016
【００４８】
式中、ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよく、
ｑは、０または１であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｌは、式ＩＩのリンカー基であり、
【００４９】
【化１５】
2020510692.tif 000017
【００５０】
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示し、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｔは、トリアゾール部分である］
[24]ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート中に存在するＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素ではない本発明のコポリマーでは、生分解性がさらに制御されうる。概して、置換基が存在すると、そうではない場合に観察されるものより、分解速度が遅くなる。理論に拘泥するものではないが置換基は、骨格の加水分解の速度を遅くし、生分解およびポリマーのクリアランスの前における必要な部位での放出制御の期間がさらに延長されると考えられている。
【００５１】
[25]式（ＩＶ）のモノマー−プロスタグランジンコンジュゲートがさらに提供される。
【００５２】
【化１６】
2020510692.tif 000018
【００５３】
［式中、
Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し、
Ｒは、置換されていてもよい直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｌは、式
【００５４】
【化１７】
2020510692.tif 000019
【００５５】
の基であり、
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示す］
[26]一態様において、このモノマーは、官能基を組み込んでおり、より有効な生分解を提供する。したがって、本発明者らは、式ＩＶａのモノマー−プロスタグランジンコンジュゲートを提供する。
【００５６】
【化１８】
2020510692.tif 000020
【００５７】
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Ｒは、置換されていてもよい直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｌは、式
【００５８】
【化１９】
2020510692.tif 000021
【００５９】
の基であり、
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示し、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい。
【００６０】
[27]Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の少なくとも１つが水素以外である場合、生分解の速度が制御されうる。
[28]ポリマープロスタグランジンコンジュゲートは、眼インプラントの形態で特に有用であり、したがって、さらなる実施形態では、上記のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートを含む眼インプラントが提供される。
【００６１】
[29]モノマー中に存在するＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４’の少なくとも１つが水素ではない場合、および／または式（Ｖａ）のコモノマーが存在し、ｎが３から８（好ましくは３または４）である場合、インビボにおけるポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートの生分解は、置換基の存在によって制御されうる。式（Ｉａ）、および（Ｖａ）および（Ｖｂ）におけるポリマー骨格中に導入されたこの生分解化学は、医薬品の使用寿命が、ペンダントリンカー化学によって制御される処置期間より長くなることを確実にするのに用いることができる。逆に、骨格置換および結果としての生分解化学は、生分解の速度が、薬物放出の速度より速いことを確実にすることによってペンダントリンカー化学とは独立に処置期間を制御するのに用いることができる。そのような系は、医薬品の使用寿命の終了近くに効力が喪失しないことを確実にする。
【００６２】
[30]本発明はさらに、医薬品がその完全性を維持し、処置期間中には最小限の機能喪失を有し、それでもなお、その後可能な限り早く生分解し、溶解するのを可能にする。そのような系は、ポリマー骨格に起因しうる処置期間中の質量損失が最小限であり、処置期間後のポリマー骨格の質量損失が迅速である、その使用寿命中の時間を基準にした質量の非線形損失を提供するのに使用できる。ポリマーアーキテクチャに組み込まれた生分解化学を有する、ｎが３以上であるコモノマー（ＩＩＩａ）によって得られる架橋ポリマーまたは超分岐ポリマーアーキテクチャは、そのような質量損失プロファイルを提供する。
【００６３】
[31]ポリマーは、対応する線形ポリマー系と比較した生成物質量の非線形損失を提供する、ｎが３から８であるネットワークアーキテクチャに修飾することができる。本発明者らは、直鎖ポリマー中に含有されていても、架橋されたハイドロゲル中に含有されていても、式（Ｉａ）の生分解性骨格内のものなどの生分解化学（例えばエステル）の根底にある加水分解が同じであることを見いだした。しかし、本発明者らは、架橋ポリマーの場合、架橋されたアーキテクチャは、ポリマー鎖内の全生分解部分の決定的な割合が切断されるまで、生成物質量の有意な喪失が起こらないことを確実にすることを見いだした。ひとたび決定的なレベルに達すると、急速な質量損失が起こる。したがって、質量損失プロファイルは、その後に質量の急速な喪失がある決定的な割合の切断が起こるまで、質量の喪失がほとんど無く非線形性である。そのような系は、処置期間中に質量損失が無い、またはほとんど無く、処置期間後に急速な質量損失がある生成物が生成されることを可能にする。
【００６４】
[32]ポリマー鎖へのペンダント薬物の結合化学とポリマー鎖に組み込まれた生分解化学の組み合わせは、ポリマーの生分解の速度とは別に薬物放出の速度を制御する手段を提供する。医薬品の処置期間は、次いで、薬物徐放の期間またはポリマーが生分解するのにかかる期間のいずれか、早くくる方によって決定され得る。生分解化学を導入するためのポリマー骨格の変更も、薬物放出の速度に影響すること（例えば、材料にさらなる親水性を導入することによって）が多い。アシルオキシアルキルアシルリンカーの使用は、薬物放出速度の有意な変更無しに起こる生分解化学の変更を可能にする（特に、そのような変更が薬物モノマーのＱ−Ｘに組み込まれている場合）。
【００６５】
[33]添付図面に関して、本発明の特定の実施形態を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】[35]３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例６０および６５の薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す２通りのプロットを含むグラフである。
【図２】[36]それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例５３および６６の薬物−ポリマーコンジュゲートと実施例６７および６８の薬物ポリマーコンジュゲートのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を比較する４通りのプロットを含むグラフである。
【図３】[37]図３（ａ）は、３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、同じ薬物−モノマーに由来する実施例５６、実施例５３および実施例６２の異なるコモノマーを有する薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示すグラフである。図３（ｂ）は、３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、同じ薬物−モノマーに由来する実施例５６、実施例５３および実施例６２の異なるコモノマーを有する薬物−ポリマーコンジュゲートからの％質量損失を示すグラフである。
【図４】[38]３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例５９、実施例５７、実施例５４および実施例５３（比較用）の、これらの実施例の薬物−ポリマーコンジュゲートで共通のセグメントＱを有するが、コモノマーが異なる薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す４通りのプロットを有するグラフである。
【図５】[39]３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、同じ薬物モノマーおよび異なるコモノマーを有する実施例６３、実施例６４および実施例５８の薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す４通りのプロットを有するグラフである。
【図６】[40]実施例６６および実施例６３のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートで処置されたイヌの眼における縮瞳反応（ｍｍ）を示す２通りのプロットを有するグラフである。
【図７（ａ）】[41]それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例５８、実施例６２、実施例６３および実施例６４の薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示すグラフである。
【図７（ｂ）】それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、実施例５８、実施例６２、実施例６３および実施例６４の薬物−ポリマーコンジュゲートからの％質量損失を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
[42]用語「薬物」は、治療に使用するための物質であって、その適用（または１つもしくは複数の適用）が、対象の生理系との化学的相互作用もしくは物理化学的相互作用、または対象体内の感染病原体もしくは毒素もしくは他の毒物に対する作用、または細胞などの生物学的物質とのインビトロ相互作用を用いる物質を指す。
【００６８】
[43]本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、薬物部分の誘導体を指し、この誘導体は、薬物部分それ自体の活性が無いか、ほとんど無いものでもよく、それでもなお、インビボまたはインビトロで薬物部分に変換されうる。そのような誘導体化の一例は、インビボで放出された後に、放出されたプロドラッグが脱アセチル化（ｄｅａｃｔｙｌａｔｅｄ）されて、薬物部分を生成するような、薬物部分上の１つまたは複数のヒドロキシル基のアセチル化である。
【００６９】
[44]本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、医薬製剤で使用するのに安全かつ有効である塩を意味する。薬学的に許容可能な塩には、本発明の化合物中に存在する酸性基の塩が含まれる。適した塩には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、ジエチルアミンおよびピペラジン塩などを含めることができる。薬学的に許容可能な塩は、Ｓｔａｈｌ  ＰＨ、Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ編．２００２．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡに記載されている。
【００７０】
[45]本明細書で使用される場合、用語「プロスタグランジン」は、限定されるものではないが、天然のプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体を含むと考えられる。プロスタグランジンは、通常、ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｌａｔｅ）およびモノマープロスタグランジンコンジュゲート中に、リンカーの（Ｄ）末端に形成されるエステルの酸残基部分として存在する。
【００７１】
[46]用語「ＡＣＯＡ」は、薬物（Ｄ）によって提供されるエステルの酸部分のリンカーであるエステルの基［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルアルコール部分を指す。ＡＣＯＡは、ポリマー骨格部分Ｒに薬物を連結し、式（ＩＩ）を有する。
【００７２】
【化２０】
2020510692.tif 000022
【００７３】
[47]薬物がそれに共有結合しているポリマーは、当技術分野において時として、「ポリマー−薬物コンジュゲート」と呼ばれる。場合によっては、本発明のポリマー−薬物作用物質コンジュゲートを、「薬物−ポリマーコンジュゲート」、「薬物−ポリマーコンジュゲート」、「薬物−ポリマーコンジュゲート」、「ポリマーコンジュゲート」、「ポリマープロドラッグ」または単に「コンジュゲート」と称することが好都合でありうる。
【００７４】
[48]ハイドロゲルは、架橋されたポリマー鎖のネットワークで構築された高分子ポリマーゲルである。ハイドロゲルは、連鎖重合または段階成長重合のいずれかによって、ネットワーク形成を促進するための官能性クロスリンカーと共に親水性モノマーから合成される。
【００７５】
[49]一態様において、本発明は、ポリマー骨格ならびにポリマー骨格に共有結合および懸垂した複数の放出可能な薬物を含むポリマー−薬物作用物質コンジュゲートに関する。この態様によると、ポリマー骨格は、複数のトリアゾール部分を含む。
【００７６】
[50]アジドアルキンカップリングの生成物である、ポリマー−薬物コンジュゲートのポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は、１，２，３−トリアゾール部分である。
[51]１，２，３−トリアゾール部分は、クリック反応条件下における、アルキンおよび／またはアジド官能性を含む適切な相補的な末端官能基を有するコモノマーの反応を介して生成することができる。用語「相補的な末端官能性」および「相補的な末端官能基」は、本発明の文脈で使用される場合、別の化学基と反応して、それらの間で分子間共有結合を形成することができる末端の化学基を意味する。
【００７７】
[52]１，２，３−トリアゾールを形成するための適切なクリック反応は、アジドおよびアルキン（熱的）のヒュスゲン１，３−双極子環化付加であり、これにより、１，２，３−トリアゾールの１，４および１，５位置異性体の混合物が得られる。トリアゾール部分を形成するのに適したクリック反応も、金属に触媒されたものとすることができる。例えば、アジドおよび末端アルキンのヒュスゲン環化付加の銅（Ｉ）触媒のアジド−アルキン環化付加（ＣｕＡＡＣ）変法は、１，２，３−トリアゾールを形成する。ヒュスゲン環化付加反応における銅触媒の使用は、アジドおよび末端アルキンからの１，４−置換１，２，３−トリアゾールの形成を引き起こし、一方、ルテニウム触媒の使用は、末端または内部アルキンの使用を可能にし、交互の１，５位置異性体の形成を引き起こす。銀触媒の使用も、１，４−置換１，２，３−トリアゾールを引き起こす。使用できる他の金属には、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、およびＩｒが含まれるが、これらに限定されない；これらの金属触媒の使用から得られる１，２，３トリアゾールの位置化学は、それほど詳細に明らかにされていない。クリック官能基の一部の例が、その開示が参照により本明細書に組み込まれているＷ．Ｈ．ＢｉｎｄｅｒおよびＲ．ＳａｃｈｓｅｎｈｏｆｅｒによってＭａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．、２００７、２８、１５〜５４に記載されている。
【００７８】
[53]式（Ｉ）のポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートは、概して、式（ＩＶ）：
【００７９】
【化２１】
2020510692.tif 000023
【００８０】
［式中、
Ｘは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｄは、プロスタグランジンであり、
Ｌは、式の基であり、
【００８１】
【化２２】
2020510692.tif 000024
【００８２】
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキルから選択され、
（Ｒ）は、Ｒ基に結合した基の末端を示し、
（Ｄ）は、基Ｄに結合した基の末端を示す］
の少なくとも１つのモノマー、および
式（Ｖ）：
Ｚ−（Ａ）ｎ    （Ｖ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基は、式（ＩＶ）の末端官能基Ｘと相補的であり、
Ｚは、置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは、整数であり、２から８または３から８など、少なくとも２である］
のモノマーのコポリマーとして取得可能である。
【００８３】
[54]基Ｑは、存在しなくてもよく、一部の実施形態では、
【００８４】
【化２３】
2020510692.tif 000025
【００８５】
からなる群から選択されるものでもよく、
式中、
（Ｒ）は、基Ｒに結合している基の末端を示し、反対の末端が、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＸＸＸ）におけるＴならびに式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）におけるＸに結合しており、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり、他方が０である）、
Ｒ１、Ｒ１、’Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
ｓは、０から１０、好ましくは０から６であり、Ｑの好ましい例には、以下のものが含まれる。
【００８６】
【化２４】
2020510692.tif 000026
【００８７】
[55]さらに１セットの実施形態では、式（ＩＶ）のモノマー（およびその結果生じる式Ｉのセグメント）において、Ｑが存在し、各Ｑ−Ｘが以下の群から独立に選択される。
【００８８】
【化２５】
2020510692.tif 000027
【００８９】
［式中、ｓは、０から１０、好ましくは０から６である］
[56]１セットの実施形態において、式Ｉａの複数のポリマーセグメントを含む薬物−ポリマーコンジュゲート
【００９０】
【化２６】
2020510692.tif 000028
【００９１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ１、’Ｒ２およびＲ２’は、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
ポリマーの中に存在するＲ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つが水素ではなく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｌは、リンカー基であり、
Ｄは、プロスタグランジンから選択され、
Ｔは、トリアゾール部分である］
[57]式Ｖｂのコモノマーの一部の実施形態では、基Ｂは、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−の基または式（ＶＩ）の基である。
【００９２】
【化２７】
2020510692.tif 000029
【００９３】
［式中、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基からなる群から選択され、
Ｒｗは、水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択され、
ｑは、０または１であり、
基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’が、水素、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシおよびＣ１からＣ６アルコキシ−（Ｃ１からＣ６アルキル）からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４、Ｒ４’の対の１つが、対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい］。
【００９４】
[58]一部の実施形態では、基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは、水素以外である。
[59]好ましい実施形態では、式（Ｖｉａ）が、式（Ｖｉａ−１）または（ＶＩａ−２）のものである。
【００９５】
【化２８】
2020510692.tif 000030
【００９６】
[60]この実施形態では、その結果得られるポリマーは、置換基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’（および、式（ＩＶａ）の場合、Ｒ４およびＲ４’）を含み、そのうち少なくとも１つは水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’の少なくとも１つが水素以外であり、他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素以外であり、一部の実施形態では、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’の少なくとも１つが水素以外であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素以外である。
【００９７】
[61]一部の実施形態では、ポリマー−薬物コンジュゲートのポリマー骨格は、式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ））からなる群から選択される少なくとも１つのトリアゾール部分を含む。
【００９８】
【化２９】
2020510692.tif 000031
【００９９】
[62]骨格は、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）およびそれらの組み合わせなどの複数のトリアゾール部分を含んでもよい。
[63]本発明のポリマー−薬物コンジュゲートの調製に有用な追加のコモノマーは、アルキンおよび／またはアジドを含む末端官能基を含む。当業者ならば、官能基を含有するアルキンおよびアジドは、適切な反応条件下で共有結合形成反応を行って、トリアゾール部分を形成することができることを理解するであろう。クリック反応条件は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８、１０８、２９５２、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  ２００１、４０、２００４、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２００２、Ｊｕｌ  １５、４１（１４）：２５９６〜９、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２０１０、４３（１）１５およびＡｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４４（９）：６６６〜６７６に記載されている。
【０１００】
[64]本発明の一態様において、薬物−ポリマーコンジュゲートのポリマー骨格と結合しているモノマー中の薬物は、プロスタグランジン、β遮断薬およびこれらのうちの２種以上の組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態では、特定の処置のためまたは処置を最適化するために、これらの薬物クラスうちの２つ以上に属する薬物を有することが有用である。プロスタグランジンクラスおよびβ遮断薬クラスに属する薬物の組み合わせは、同じポリマー骨格への２種以上の薬物の結合によって提供することができる組み合わせ療法の例である。
【０１０１】
[65]式（Ｉａ）のモノマー−薬物コンジュゲートにおいて、各置換基Ｘは、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表す。末端官能基Ｘは、出現するごとに同一であっても、異なっていてもよい。末端官能基（Ｘ）が同じ場合、このモノマーは、一般に、ジアジドまたはジアルキニルモノマーであろう。
【０１０２】
[66]当業者ならば、用語「アルキン」および「アジド」は、以下の構造を表すことを理解するであろう。
アルキン：
【０１０３】
【化３０】
2020510692.tif 000032
【０１０４】
アジド：
【０１０５】
【化３１】
2020510692.tif 000033
【０１０６】
[67]一実施形態では、薬物は、薬物ＤとリンカーＬの間で形成されたＡＣＯＡ結合を介してポリマー骨格に結合している。例えば、一実施形態では、薬物は、カルボン酸エステルによってリンカーに共有結合している。エステルは、薬物の酸性官能基に由来する酸部分−Ｃ（Ｏ）−およびリンカーによって提供されるアルコール部分を含んでもよく、あるいはＡＣＯＡの酸部分はリンカー由来、アルコール部分は薬物由来でありうる。
【０１０７】
[68]本明細書に記載のプロスタグランジンは、以下の通りＣ２０プロスタン酸に従って番号をつけられているα鎖、ω鎖および５員環から構成される。
【０１０８】
【化３２】
2020510692.tif 000034
【０１０９】
[69]一態様において、本発明は、ポリマー骨格およびポリマー骨格に結合したＰＧＦ２αクラスのプロスタグランジンを含む薬物−ポリマーコンジュゲートに関する。
[70]本発明のポリマー−薬物コンジュゲートによって送達されるプロスタグランジンは、１位のカルボン酸基、９位のヒドロキシ基、１１位のヒドロキシ基、および１５位のヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの官能基を含む。
【０１１０】
[71]プロスタグランジンの１位のカルボン酸基、および９、１１および１５位のヒドロキシ基は、プロスタグランジン薬物がポリマーに結合するための反応性官能基として働くことができる。ポリマー骨格に薬物を結合する際、プロスタグランジンは、１、９、１１または１５位における選択された基を介してポリマー骨格に結合する。ポリマーに連結した薬物部分（本明細書に記載の式ではＤで表されている）は、したがって、プロスタグランジンをポリマー骨格に結合するＡＣＯＡ連結基の酸残基（１位における結合の場合）またはアルコール残基（９、１１または１５位における結合の場合）である。Ｄによって表される部分は、したがって、放出可能なプロスタグランジンであってもよい。
【０１１１】
[72]プロスタグランジンは、式ＩＩの［アルコキシカルボニル）オキシ］アルキル（ＡＣＯＡ）エステル連結基を介してポリマー骨格に結合する(conjugate)。［アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステル連結基は、生物学的環境で加水分解を起こしやすいことが見いだされており、ポリマーコンジュゲート物質の直近で治療レベルに達するのに十分な量の薬物が、ポリマーコンジュゲートから有効に放出されることを確実にするのに役立ちうる。
【０１１２】
[73]プロスタグランジンが式ＩＩのＡＣＯＡエステル連結基によってポリマー骨格に結合する場合、ＡＣＯＡエステル連結基は、薬物の１、９、１１および１５位からなる群から選択される位置で薬物を連結できる。
【０１１３】
[74]典型的には、式ＩＩのＡＣＯＡ連結基は、プロスタグランジンの１位に薬物を連結し、それによって、プロスタグランジンとの結合を形成することができる。ＡＣＯＡ結合は、エステルの一形態である。エステルは、通常、それが名目上由来する酸残基およびアルコール残基に関連して記載される。ＡＣＯＡによって、プロスタグランジンは、エステルの酸残基を提供し、Ｒ基は、エステルのアルコール残基を提供する。
【０１１４】
[75]本明細書で使用される場合、用語「酸残基」は、薬物がポリマー骨格に結合した後の、薬物のカルボン酸官能基に由来するＡＣＯＡ連結基の部分を指す。酸残基は、一般に、−Ｃ（Ｏ）−という構造を有するであろう。プロスタグランジンの場合、カルボン酸基が、１位に位置する。
【０１１５】
[76]本明細書で使用される場合、用語「アルコール残基」は、薬物がポリマー骨格に結合した後のＡＣＯＡ連結基の、薬物のヒドロキシ官能基に由来する部分を指す。アルコール残基は、一般に、−Ｏ−という構造を有するであろう。プロスタグランジンの場合、ヒドロキシ基は、９、１１または１５位に位置することによって選択されうる。
【０１１６】
[77]典型的には基Ｄが、式Ｘｂのプロスタグランジンである。
【０１１７】
【化３３】
2020510692.tif 000035
【０１１８】
［式中、
【０１１９】
【化３４】
2020510692.tif 000036
【０１２０】
は、連結基Ｌへのプロスタグランジンの結合点を表し、
【０１２１】
【化３５】
2020510692.tif 000037
【０１２２】
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する］
[78]プロスタグランジンは、キラル中心を含有し、式Ｘ（ｅ）のプロスタグランジンであることが好ましいことが理解されよう。
【０１２３】
【化３６】
2020510692.tif 000038
【０１２４】
[79]好ましい実施形態では、プロスタグランジンの少なくとも８０ｍｏｌ％（より好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％）が、１つの光学異性体の形態で薬物−ポリマーコンジュゲート中に存在する。
【０１２５】
[80]薬物が酸残基形態のプロスタグランジンである式ＩＩの薬物モノマーコンジュゲートの例には、式（ＩＩｂ）のモノマーが含まれる。
【０１２６】
【化３７】
2020510692.tif 000039
【０１２７】
［式中、
Ｒは、直鎖または分岐鎖脂肪族であり、
基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシ、Ｃ１からＣ６アルコキシ−（Ｃ１からＣ６アルキル）からなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つは、好ましくは、水素以外であり、
ｑは、０または１であり、
ｓは、０から１０、好ましくは０から６であり、
Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、
【０１２８】
【化３８】
2020510692.tif 000040
【０１２９】
は、二重結合または単結合を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４からＣ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｗがヒドロキシであり、Ｕが水素であるか、ＷおよびＵが共にフルオロであるか、またはＷおよびＵが一緒になってオキソを形成する］
[81]薬物−ポリマーコンジュゲートの特定の例には、式（Ｉａ）のコンジュゲートが含まれる。
【０１３０】
【化３９】
2020510692.tif 000041
【０１３１】
［式中、置換基は、Ｄが、表１に示される酸残基の形態の特定のプロスタグランジンから選択されることを除いて、ここの上に定義されている通りである。］
[82]特定の薬物−モノマーが式（ＩＶａ）のものである。
【０１３２】
【化４０】
2020510692.tif 000042
【０１３３】
［式中、置換基は、Ｄが、表１に示される酸残基の形態の特定のプロスタグランジンから選択されることを除いて、ここの上に定義されている通りである。］
[83]
【０１３４】
【表１】
2020510692.tif 000043
【０１３５】
[84]この実施形態では、リンカーＬは、プロスタグランジンの酸残基と形成されるエステルのアルコール部分を提供する。
【０１３６】
【化４１】
2020510692.tif 000044
【０１３７】
［式中、Ｒ５は、水素およびＣ１からＣ６アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、より好ましくは、水素およびメチルから独立に選択される］
[85]最も好ましい実施形態では、この薬物−ポリマーは、式（Ｉｂ）またはその混合物の複数のセグメントを含む。
【０１３８】
【化４２】
2020510692.tif 000045
【０１３９】
[86]さらに１セットの実施形態では、薬物モノマーが式（ＩＶｃ）のものである薬物−モノマーおよびそれから形成されるコポリマーが提供される。
【０１４０】
【化４３】
2020510692.tif 000046
【０１４１】
[87]一態様において本発明は、ポリマー骨格ならびにポリマー骨格に共有結合および懸垂した複数の薬物を含む薬物−ポリマーコンジュゲートを提供し、ポリマー骨格は、式（ＩＸ）の複数の生分解性基を含む。
【０１４２】
【化４４】
2020510692.tif 000047
【０１４３】
［式中、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり、他方が０である）、Ｒ１、Ｒ１’、’Ｒ２およびＲ２’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つが、好ましくは、水素ではなく；
ｑは、０または１であり、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｔは、トリアゾール部分である］
[88]好ましい実施形態では、ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートは、ポリマー骨格と、式（ＩＩ）の連結基を介してポリマー骨格からのペンダントに共有結合した複数のプロスタグランジン基とを含む。ポリマー骨格は、式（ＩＸ）の複数の生分解性基を含む。
【０１４４】
【化４５】
2020510692.tif 000048
【０１４５】
［式中、
ｔおよびｖのそれぞれが独立に０または１であり、ｔおよびｖの少なくとも１つが１であり（好ましくはｔおよびｖの一方が１であり、他方が０である）、
Ｒ１、Ｒ１、’Ｒ２およびＲ２’は、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
好ましくはＲ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つが水素ではなく、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｔは、トリアゾール部分である］
[89]式（ＩＸ）の化合物は、いくつかの変数を含み、ポリマー骨格中の式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）のいずれか１つまたはこれらのうちの２以上の組み合わせの形態のものでもよい。
【０１４６】
【化４６】
2020510692.tif 000049
【０１４７】
［式中、基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、ＭおよびＴは、式Ｉに関してここに定義されている通りである］
[90]典型的には、本発明は、プロスタグランジン薬物をポリマー骨格に結合するのにエステルを用いる。本発明者らは、ＡＣＯＡ連結基が生物学的環境および対象中で加水分解的に不安定であり、骨格基からの影響が小さくなっていることを見いだした。これにより、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＸＸＸ）ならびに式（ＩＶａ）および（ＩＶａ）のモノマー内にあるようにエステル基を含めることよる骨格の生分解の強化、ならびにＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の１つまたは複数での非水素置換基の使用による生分解のさらなる制御が可能となる。本発明の一部の実施形態のポリマーコンジュゲートのポリマー骨格中に存在してもよい生分解性部分。エステル、無水物およびカルボナート生分解性部分基は、ポリマーコンジュゲート物質の直近で治療レベルに達するのに十分な量の薬物がポリマーコンジュゲートからの有効に放出されること、および適用部位からの骨格の生分解を介した、有効なポリマーのクリアランスを確実にするのにさらに役立ちうる。骨格の生分解は、プロスタグランジンペイロードの、ポリマー骨格からの送達の完遂を可能にするように制御することも、式ＩＩのリンカーから完全に放出される前に使用部位からの薬物のクリアランスを提供するのに十分に急速に分解させることもできる。
【０１４８】
[91]切断可能な共有結合の分解が加水分解的に進む（すなわち加水分解的切断）可能性があり、水および酸または塩基の存在下で起こりうる。一部の実施形態では、切断は、切断プロセスを触媒するか、または少なくとも補助する１つまたは複数の加水分解酵素または他の内因性の生物学的化合物の存在下で起こりうる。例えば、ＡＣＯＡ結合は、加水分解的に切断されて、プロスタグランジン１−カルボン酸、アルデヒドおよびアルコールを生成しうる。エステル生分解部分は、加水分解的に切断されて、カルボン酸およびアルコールを生成しうる。
【０１４９】
[92]最小の場合、薬物は、それ自体がコンジュゲートから放出可能となる。しかし、下にさらに記載されているように、ポリマー骨格も、インビボまたはインビトロで生分解し、それにより、薬物がＬを介してそのような断片（複数可）に繋ぎ止められたまま、ポリマー骨格がそれより分子量の小さい断片に分解するようにできる。その場合、薬物は、それに関わらず依然として、Ｌから放出されるか、または切り離されることでき、Ｌは、それ自体がポリマーコンジュゲートと依然として結合していても、していなくてもよい。
【０１５０】
[93]一部の実施形態では、相補的な末端官能性を有する式（Ｖ）のモノマーは、ホモ官能性でありうる。すなわち、コモノマーのそれぞれは、１タイプの末端官能基を含んでもよい。コモノマーの末端官能基は、相補的であり、相互と反応して、トリアゾール部分を形成することができることになる。例えば、式（Ｖ）の１つのコモノマーは、アルキン官能性を含む末端官能基を含んでもよく、一方、他方の式（Ｖ）のコモノマーは、アジド官能性を含む末端官能基を含む。これらのコモノマーは、適切な条件下で共重合して、ポリマー骨格中にトリアゾール部分を有するポリマーコンジュゲートを形成できることになる。
【０１５１】
[94]式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）のモノマーと共重合して、ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートを形成できる式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の相補的なモノマーの例には、基Ｘのそれぞれがアルキンである式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のモノマー、ならびに基Ｘのそれぞれがアジドである式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のモノマーが含まれる。
【０１５２】
[95]式（ＩＶ）および（Ｖ）のモノマーは、例えば、１：１のモル比で、相互と反応できる。
[96]薬物−モノマーコンジュゲートとの反応用のコモノマーが、式（Ｖ）のものである。
【０１５３】
Ｚ−（Ａ）ｎ    （Ｖ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基は、式（ＩＶ）の末端官能基Ｘと相補的であり、
Ｚは、置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは、整数であり、少なくとも２である］
[97]１セットの実施形態において、式（Ｖ）のコモノマーは、式（Ｖａ）を有する:
Ｊ−（Ｙ−Ａ）ｎ    Ｖａ
［Ｊは、連結官能基を表し、
ｎは、２から８であり、
Ｙは、ポリエーテル、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノ、アルキルアミノ、エーテル（−Ｏ−）、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートからなる群から選択される１または複数種の基の鎖を含む］。この実施形態では、Ｙは、Ｒａが独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、ｍが１から３００（好ましくは２から３００）である式（ＯＲａ）ｍのポリエーテルを含み、ポリエーテルは、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１からＣ１０アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートからなる群から選択される１または複数種の基とつながっていることが好ましい。
【０１５４】
[98]コモノマーは、式Ｖｂを有しうる式Ｖのものでもよい。
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （Ｖｂ）
［式中、
Ａは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式（ＩＶａ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘ中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Ｊは、連結官能基を表し、
Ｒａは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
ｍは、１から３００であり、
ｎは、２から８であり、
Ｂは、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−、−、−ＭＯＣ（Ｏ）ＯＭ’−−ＭＣ（Ｏ）ＮＨＭ’−の基、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）から選択される式の基であり、
【０１５５】
【化４７】
2020510692.tif 000050
【０１５６】
式中、
ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）および（Ｖｃ）のモノマーにおいて、基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’の対の１つ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される１から３個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、Ｃ１からＣ６アルキルによって置換されていてもよい］
[99]１セットの実施形態において、式（Ｖ）のコモノマーは、式（Ｖｂ）を有する。
【０１５７】
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （Ｖｂ）
［Ｒａは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
ｍは、１から３００であり、
ｎは、３から８、好ましくは３または４である］
[100]式（Ｖ）のコモノマーのさらに具体的な例は、
【０１５８】
【化４８】
2020510692.tif 000051
【０１５９】
［式中、Ｊ１は、式ＣＺＨ２Ｚ−１（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８、最も好ましくは３または４の整数である］
および
【０１６０】
【化４９】
2020510692.tif 000052
【０１６１】
［式中、Ｊ２は、式ＣＺＨ２ｚ−２（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８、最も好ましくは３または４の整数である］
からなる群から選択することができる。
【０１６２】
[101]ポリマー−プロスタグランジンコンジュゲートのリンカー基（ＩＩ）中の基Ｒ５は、好ましくは水素またはメチルである。
[102]式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ａは、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表す。部分「Ａ」の末端官能基中に存在するアジドまたはアルキン官能性は、式（ＩＶ）におけるＸの末端官能基中に存在するアジドまたはアルキン官能性と相補的であり、それにより、クリック反応条件下におけるＡおよびＸ中の官能基の反応の際、トリアゾール部分が形成される。
【０１６３】
[103]式（Ｖａ）または（Ｖｂ）を有しうる、式（Ｖ）のモノマーにおいて、ｎは、整数であり、少なくとも２である。一部の実施形態では、ｎは、整数であり、２、３、４、５、６，７および８からなる群から選択される。１形態において、式（Ｖ）（これは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）を有しうる）のモノマーにおいて、ｎは、３〜８、特に３または４である。式（Ｖ）のモノマーは、出現するごとに同一であっても、異なっていてもよい少なくとも２つのＡ部分を含む。ｎが２である場合、このモノマーは、二官能性であり、直鎖でもよく、２つのＡ部分を含む。ｎが３以上である場合、このモノマーは、多官能性であり、３個以上のＡ部分を含む。そのような実施形態では、式（Ｖ）のモノマー（これは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）を有しうる）が分岐モノマーでもよい。このモノマーが分岐している場合、３個以上のＡ部分が存在してもよい。少なくとも３個の末端官能基を含む式（Ｖ）のモノマーは、本発明のポリマーコンジュゲートのための分岐アーキテクチャを提供する。
【０１６４】
[104]本明細書で使用される場合、用語「末端官能基を含む基」は、基が末端官能基それ自体を表す実施形態、および末端官能基が、より大きな化学基の部分である実施形態を包含する。
【０１６５】
[105]式（Ｖａ）および（Ｖｂ）における部分「Ｊ」は、置換されていてもよいリンカー基を表す。一部の実施形態では、Ｊは、２価の基でもよい。代わりに、Ｊは、多価であり、分岐した基であってもよい。式（ＩＶ）および（Ｖａ）または（Ｖｂ）のモノマーが共重合する場合、Ｊは、コンジュゲートのポリマー骨格中のリンカーセグメントを形成する。
【０１６６】
[106]一部の実施形態では、Ｊは、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいポリマーセグメント、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカー部分を含んでもよい。
【０１６７】
[107]置換されていてもよい直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素であるリンカー部分は、置換されていてもよいＣ１からＣ２０、Ｃ１からＣ１０またはＣ１からＣ６直鎖または分岐の脂肪族炭化水素から選択されるものでもよい。脂肪族炭化水素は、飽和または不飽和の炭化水素でありうる。
【０１６８】
[108]置換されていてもよいカルボシクリルであるリンカー部分は、３から１２、３から８または５から６個の炭素環員を有するものでもよい。
[109]置換されていてもよいヘテロシクリルであるリンカー部分は、３から１２、３から８または５から６個の環員および１、２、３、４または５個以上のヘテロ原子を、環の部分として有しうる。ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択することができる。
【０１６９】
[110]置換されていてもよいアリールであるリンカー部分は、３から１２、３から８または５から６個の炭素環員および少なくとも１つの不飽和を有しうる。
[111]置換されていてもよいヘテロアリールであるリンカー部分は、３から１２、３から８または５から６個の環員および１、２、３、４または５個以上のヘテロ原子を、環の部分として有しうる。ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択することができる。ヘテロアリールリンカー部分は、少なくとも１つの不飽和も有する。
【０１７０】
[112]置換されていてもよいポリマーリンカー部分は、任意の適したポリマーまたはコポリマーを含んでもよい。一部の実施形態では、ポリマー部分が生体適合性および／または生分解性ポリマーを含むことが望ましい可能性がある。当業者ならば、適した生体適合性および／または生分解性ポリマーを選択できるであろう。生体適合性ポリマーの例には、ポリ（エーテル−エステル）、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）、ポリ（エステル−アミド）などの、ポリエーテル、ポリカルボナート、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、およびそのコポリマーを含めることができる。好ましい生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリウレタン、およびそのコポリマーである。
【０１７１】
[113]例示的なポリエーテルには、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールなどのＣ２からＣ４アルキレンジオールのポリマーが含まれる。
【０１７２】
[114]例示的なポリエステルには、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）が含まれる。
[115]１形態において、ポリマーリンカー部分は、生分解性ポリマーを含んでもよい。一般に、生分解性ポリマーは、少なくとも１つの生分解性部分を含む。生分解性部分は、エステル、カルバマート、カルボナート、アミド、ウレタンおよびジスルフィド部分からなる群から選択されるものでもよい。生分解性ポリマーは、そのような部分の組み合わせを含む。当業者ならば、そのような生分解性部分は、生物学的または生理的な環境で分解または切断を起こすことができることを理解するであろう。
【０１７３】
[116]置換されていてもよいポリマーリンカー部分は、任意の適した分子量のものでありえ、所望の分子量は、ポリマーのタイプおよびその特性に依存しうる。一部の実施形態では、Ｊが、１５００以下の分子量を有するポリマー部分を含む。
【０１７４】
[117]１セットの実施形態では、Ｊが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に由来するポリエーテルリンカー部分を含む。ポリエーテルセグメントは、適した分子量のＰＥＧに由来するものでありうる。一部の実施形態では、ＰＥＧは、約２００から１０，０００、好ましくは約２００から約３０００の範囲内の分子量を有する。
【０１７５】
[118]１セットの実施形態では、Ｊが、エチル−２，６−ビス（（（３−アジドプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノナート（ＥＬＤＩ）、リジンのエチルエステルのジ（１−ペンチノール）ウレタンおよびリジンの１−ペンチノールエステルのジ（１−ペンチノール）ウレタンなどのリジンのエチルエステルを含めたリジンに由来するリンカー部分を含む。
【０１７６】
[119]一部の実施形態では、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）中の基「Ｊ」は、官能基を含んでもよい。官能基は、アミド、エーテル、エステル、カルバマート、尿素、およびカルボナートエステル官能基からなる群から選択されるものでもよい。そのような官能基は、概して、生物学的環境中で分解しうる切断可能な官能基である。
【０１７７】
[120]式（Ｖ）の一部の実施形態では、Ｊは、置換されていてもよいポリマーリンカー部分を表す。ポリマーリンカー部分は、本明細書に記載の生体適合性および／または生分解性ポリマーを含んでもよい。１セットの実施形態において、Ｂは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、またはそのコポリマーを含んでもよい。
【０１７８】
[121]一実施形態では、コモノマーが、式（Ｖｂ）のものである。
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （Ｖｂ）
［式中、
Ｊは、置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたは各エーテルユニット中に２から４炭化水素ユニットがあるポリエーテルから選択され、
Ｒａは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
ｍは、１から１００または１から５０などの１から３００であり、
ｎは、２から８（好ましくは３から８、３または４など）であり、
Ｂは、結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−の基または式（ＶＩａ）の基であり、
【０１７９】
【化５０】
2020510692.tif 000053
【０１８０】
式中、
ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）のモノマーにおいて、基
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい］
[122]式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）のコモノマーの好ましい一実施形態では、整数ｎが、３から８など、少なくとも３であり、最も好ましくは３または４である。この実施形態では、その結果生じるコモノマーが、反応性末端基を有する３つ以上のアームを有し、その結果、式ＩＶ（式（ＩＶａ）を含める）の薬物−モノマーとの反応を起こして、ポリマー骨格のネットワークに共有結合したペンダント薬物部分を含むポリマーネットワークを形成する。
【０１８１】
[123]好ましい１セットの実施形態では、式（ＩＶａ）の薬物コンジュゲートモノマー
【０１８２】
【化５１】
2020510692.tif 000054
【０１８３】
［式中、
Ｍは、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
Ｘは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Ｒは、直鎖または分岐の炭化水素からなる群から選択され、
Ｌは、リンカー基であり、
Ｄは、放出可能な薬物である］
および式（Ｖｂ）のコモノマー
Ｊ−（（ＯＲａ）ｍ−Ｂ−Ａ）ｎ    （Ｖｂ）
［式中、Ｊが、置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたは２から４炭化水素ユニットのポリエーテルから選択され、
Ｒａは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
ｍは１から３００であり、
ｎが３から８（好ましくは３または４）であり、
Ｂが結合、酸素、式−ＭＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍ’−の基または式（ＩＶ）の基であり、
【０１８４】
【化５２】
2020510692.tif 000055
【０１８５】
式中、
ＭおよびＭ’は、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から独立に選択され、
ｑは、０または１であり、
式（Ｉａ）および（Ｖｂ）のモノマーにおいて、基
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員ｌを含んでもよい］のコポリマーである薬物−ポリマーコンジュゲート。
【０１８６】
[124]好ましい実施形態では、基Ｂは、式（ＩＶａ−１）または（ＩＶｂ−１）のものである。
【０１８７】
【化５３】
2020510692.tif 000056
【０１８８】
[125]一実施形態では、（Ｖａ）または（Ｖｂ）などのコモノマー（Ｖ）中のｎが３以上であり、したがって、分岐しており、本発明者らが、生分解の制御における有意な利点を提供することを見いだしたネットワークコポリマーをもたらす。したがって、本発明は、コポリマー、好ましくは、式（ＸＸＸ）：
【０１８９】
【化５４】
2020510692.tif 000057
【０１９０】
［式中、ｎ基は、基Ｊ周辺に共有結合しており、基Ｊ、Ｒ、Ｂ、Ｒａ、Ｔ、Ｍ、Ｒ、ＬおよびＤならびにｍおよびｑは、式（ＩＶａ）および（Ｖｂ）について、この上に定義されている通りであり、ｎは、２から８、好ましくは３から８、より好ましくは３または４の整数である］のネットワークセグメントを含む超分岐コポリマーネットワークである薬物−ポリマーコンジュゲートをさらに提供する。式ＸＸＸのネットワークの具体例には、Ｌが式（ＩＩ）のものであり、Ｄが表１中のプロスタグランジンから選択される組成物が含まれる。
【０１９１】
[126]式（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（ＸＸＸ）の１セットの実施形態において、整数ｎは、３から８であり、分岐リンカーＪは、以下の式の炭化水素である。
ＣｚＨ２ｚ＋２−ｎ
［式中、ｚが１から８、好ましくは３から８であり、ｎが３から８、好ましくは３または４である］
[127]ｎ＝２の場合、コモノマーは、直鎖でもよい。ｎが２である場合のリンカーＪの具体例には、エチレンおよび１，２−プロピレンおよび１，３−プロピレンなどのＣ１からＣ１０アルキレン：
−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
が含まれる。
【０１９２】
[128]ｎが３から８であるリンカーＪの具体例には、
【０１９３】
【化５５】
2020510692.tif 000058
【０１９４】
［式中、ｎは３である］および
【０１９５】
【化５６】
2020510692.tif 000059
【０１９６】
［式中、ｎは、４、６または８である］が含まれる。
[129]式ＩＩＩｃにおいて、基（ＯＲａ）ｍは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびブチレンオキシドの１つまたは複数のポリマーである。
【０１９７】
[130]１セットの実施形態において、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）または式（ＸＸＸ）における式（ＯＲａ）ｍが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）、ならびにポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）およびポリ（ブチレンオキシド）の１つまたは複数のブロックコポリマー、ならびにポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）およびポリ（ブチレンオキシド）の２つ以上のブロックコポリマーから選択され、（ＯＲａ）ｍは、２００から１０，０００の範囲にある分子量を有する。
【０１９８】
[131]式（Ｖｂ）のコモノマーの具体例には、
【０１９９】
【化５７】
2020510692.tif 000060
【０２００】
［式中、Ｊ１は、式ＣＺＨ２Ｚ−１（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８の整数である］
および
【０２０１】
【化５８】
2020510692.tif 000061
【０２０２】
［式中、Ｊ２は、式ＣＺＨ２ｚ−２（直鎖または分岐鎖）のものであり、ｚは、１から８、好ましくは３から８の整数である］
が含まれる。
【０２０３】
[132]式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）（Ｖｃ−１）、（Ｖｃ−２）、および（ＸＸＸ）において、置換基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の一部または全てが存在する。置換基Ｒ１、Ｒ１”、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２、Ｒ２’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
ここで、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい。
【０２０４】
[133]カルボニル炭素に対してα位またはβ位の炭素原子上の置換基の少なくとも１つ、すなわちＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つ（反応性モノマーの少なくとも１つに存在する）が水素以外であることが特に好ましい。
【０２０５】
[134]水素以外の置換基は、骨格の生分解の制御を有意に改善する。この制御は、薬物−ポリマーコンジュゲートの骨格が、制御された様式で分解され、いかなる活性な残留薬物も対象内で全身に希釈されることを可能にする。生分解は、対象の処置期間を予め決定するのを可能にする。処置期間および骨格の生分解に対するこの制限は、例えば緑内障の処置におけるインプラントの形態の薬物−ポリマーコンジュゲートの使用の場合など、組織の局所的処置において薬物ポリマーコンジュゲートが使用される複数の実施形態で特に有利である。
【０２０６】
[135]一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ１’の少なくとも１つは、水素以外であり、さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つは、水素以外である。
[136]式（Ｖａ）のモノマーならびに式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）のセグメントのいずれか１つが存在する本発明の複数の実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つが水素以外である場合に、置換基Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’が水素でありうるか、またはＲ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’が水素である場合、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素以外である場合に、生分解のこの制御が有意に改善される。１セットの実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の少なくとも１つは、水素以外である。
【０２０７】
[137]分解の制御を増強するためには、概して、カルボニルに対してα位にある炭素上の基、すなわちＲ１、Ｒ１’、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも１つが水素以外であることが好ましい。
【０２０８】
[138]Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’の１つまたは複数が水素以外である場合、水素以外の置換基の具体例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１からＣ４アルキル、メトキシ、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１からＣ４アルコキシ；ならびに上記のＣ１からＣ４アルキル例の１つで置換された上記のＣ１からＣ４アルコキシ例の１つなどのＣ１からＣ４アルコキシ置換Ｃ１からＣ４アルキルから選択される基から選択されるものでもよい。生分解は、水素以外の基によるジェミナル置換（ｇｅｍａｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）によって増強される可能性がある。カルボニル炭素に対してα位またはβ位にある炭素原子が二置換されている場合、二置換の対の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１からＣ４アルキル、メトキシ、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１からＣ４アルコキシ；ならびに上記のＣ１からＣ４アルキル例の１つで置換された上記のＣ１からＣ４アルコキシ例の１つなどのＣ１からＣ４アルコキシ置換Ｃ１からＣ４アルキルから選択されるものでもよい。生分解は、カルボニル炭素に対してα位にある炭素が二置換されている場合、すなわち、対Ｒ１、Ｒ１”およびＲ３、Ｒ３’の少なくとも１つまたは両方が水素以外である場合に特に強化される。
【０２０９】
[139]Ｒ１，Ｒ１’およびＲ２，Ｒ２’の対が対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’の対の１つが対の構成員同士で３から６構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、１から３構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい。
【０２１０】
[140]このタイプの炭素環の具体例には、対Ｒ１、Ｒ１’；Ｒ２、Ｒ２’；Ｒ３、Ｒ３’および；Ｒ４、Ｒ４’の１つまたは複数が、任意選択の置換基がＣ１からＣ４アルキルまたはＣ１からＣ４アルコキシである２から５個のメチレン基アルキレンの置換されていてもよいアルキレン、ならびに任意選択の置換基がＣ１からＣ４アルキルまたはＣ１からＣ４アルコキシである２から５個のメチレンおよび１から３個の酸素ヘテロ原子の置換されていてもよい基からなる群から選択されるリンカーを介して対の間でスピロ炭素環を形成する基が含まれる。
【０２１１】
[141]具体例には、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。
【０２１２】
[142]式（Ｉａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ｖｂ）、（Ｖｃ）、Ｖｄ）および（ＸＸＸ）では、連結基ＭまたはＭおよびＭ’が、このモノマーまたはポリマーの骨格部分に存在する。基ＭおよびＭ’は、独立に選択され、薬物−モノマーコンジュゲートおよびコモノマーの部分におけるＭの出現も独立に選択される。薬物−モノマーコンジュゲートは、２個のＭ連結基を含有し、これらは、独立に選択することができるが、多くの実施形態において、それらが同じことが好都合である。基ＭおよびＭ’は、それぞれ、結合、置換されていてもよいＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族、基−Ｏ−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基（式中、Ｒｗが水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される）からなる群から選択される。ＭおよびＭ’がＣ１からＣ１０脂肪族である実施形態の好ましい例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である−（ＣＨ２）ｙ−が含まれ、ここで、鎖−（ＣＨ２）ｙ−における１または２個の水素は、メチレンによって置換されて、アルケン分岐またはＣ１からＣ４アルキルを形成してもよい。ＭおよびＭ’の一方または両方が−Ｏ（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）から選択される複数の実施形態において、例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−が含まれる。ＭおよびＭ’の一方または両方が、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基から選択される複数の実施形態において、例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である基（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｙが含まれる。Ｍおよび／またはＭ’が基−Ｎ（Ｒｗ）−（Ｃ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族）および基Ｎ（Ｒｗ）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基であり、ここでＲｗは、水素およびＣ１からＣ４アルキルから選択される複数の実施形態において、例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である−Ｎ（Ｒｗ）−−−（ＣＨ２）ｙ−が含まれる。ＭおよびＭ’の一方または両方が、酸素（−Ｏ−）によって中断されるＣ１からＣ１０直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基から選択される複数の実施形態において、例には、メチレンまたはエチレンなどのｙが１から６、好ましくは１から４である基（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＨ２）ｙが含まれる。
【０２１３】
[143]式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）のいくつかの実施形態において、ｓは０から６（好ましくは０から２）である。一部の例における数ｓは、０、１または２とすることができる。
【０２１４】
[144]一実施形態によると、対象への薬物送達の方法であって、本発明による薬物−ポリマーコンジュゲートを対象に投与することを含む方法が提供される。
[145]ポリマーコンジュゲートが対象への投与に「適している」とは、対象へのコンジュゲートの投与が、アレルゲン性応答および疾患状態を含めた許容できない毒性を引き起こさないことを意味する。用語「対象」は、動物またはヒト対象のいずれかを意味する。
【０２１５】
[146]対象へのコンジュゲートの「投与」とは、薬物が放出されるように、組成物が対象に移されることを意味する。プロスタグランジン、β−遮断薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびキノロンのうちの１つまたは複数から選択されるものなどの薬物は、緑内障などの眼圧の上昇と関連する目の障害の処置に使用でき、ポリマーコンジュゲートが、対象の罹患している眼に投与されることが好ましい。眼への投与は、前房または後房のいずれかへの房内投与、硝子体内投与、脈絡膜下投与または結膜下投与によるものでもよい。
【０２１６】
[147]ポリマーコンジュゲートは、粒子形態で用意し、投与を容易にするための薬理学的に許容可能な担体と混ぜることができる。「薬理学的に許容可能な」とは、担体が、それ自体で対象への投与に適していることを意味する。言い換えれば、対象への担体の投与が、アレルゲン性応答および疾患状態を含めた許容できない毒性を引き起こさない。用語「担体」は、投与される前にコンジュゲートがそれと共に含有されているビヒクルを指す。
【０２１７】
[148]指針としてのみ述べると、当業者は、「薬理学的に許容可能な」を、連邦もしくは州政府の規制当局によって完全に認可されているか、または米国薬局方もしくは動物、さらに特定するとヒトでの使用について一般に認められている他の薬局方に記載されているものと考えるかもしれない。適した薬理学的に許容可能な担体は、Ｍａｒｔｉｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、（１９９０）に記載されている。
【０２１８】
[149]ポリマー薬物コンジュゲートは、それが物品もしくは装置の部分を形成することも、それを物品もしくは装置に形成することも、それを物品もしくは装置上のコーティングとして塗布し、対象内に植え込むこともできる。「植え込まれる」とは、物品もしくは装置が全体的または部分的に医学的に、対象体内に導入されることを意味し、それが、その手順の後にそこに残っていることが意図される。
【０２１９】
[150]薬物の適した投与量およびポリマーコンジュゲートの投与レジメンは、医師が決定することができ、処置される特定の状態、ポリマー骨格からの放出の速度、状態の重度ならびに対象の年齢、全身健康および体重に依存しうる。
【０２２０】
[151]薬物−ポリマーコンジュゲートの形態は、コーティング、フィルム、ペレット、カプセル、繊維、積層物、泡状物質などの必要とする適用に適するように調整できる。コンジュゲートの形態の相違は、薬物の放出プロファイルを変える手段を提供する。例えばポリマーおよび薬物の量は、２つの異なる構造で同じでありうる。しかし、体積あたりの表面積、水和の速度および異なる物理的形状または構造からの拡散経路における相違は、本質的に同じポリマーからの薬物放出の異なる速度の原因となりうる。
【０２２１】
[152]適用に合うようにポリマーコンジュゲートの形態を調整することおよび該形態をさらに調整して薬物放出をさらに制御することは、純粋に組成およびポリマー構造で薬物の放出プロファイルを制御する手段を上回る追加の利点を提供する。
【０２２２】
[153]組成／構造で薬物の放出を制御する手段の一部には、薬物の担持を制御すること；疎水性、たわみ性、分解への感受性、断片がポリマー分解を自己触媒する能力、ポリマーの熱的安定性、成形性、キャスティングを容易にするためのポリマー溶解度等などの判断基準を調整するために他のコモノマーの組成を制御することが含まれる。
【０２２３】
[154]１セットの実施形態において、薬物をポリマーコンジュゲートから放出することができ、それにより、それは持続性薬物送達系を提供する。そのような送達系は、その最も単純な形態において、所望の形状、例えばペレットまたはより複雑な形状で提供されるポリマーコンジュゲートとすることができる。生理条件下または生物学的環境でのポリマーコンジュゲートの表面域の接触を促進するために、それを発泡体または基質上のコーティングの形態で提供することもできる。
【０２２４】
[155]「持続性薬物部分送達」とは、一定期間にわたって、例えば、１０分間以上、３０分間以上、６０分間以上、２時間以上、４時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日以上、５日以上、１０日以上、３０日以上、２カ月以上、４カ月以上の期間にわたって、または６カ月以上にわたって、薬物がコンジュゲートから放出されることを意味する。
【０２２５】
[156]本発明の薬物−ポリマーコンジュゲートは、薬物送達系、治療用の物品、装置または調製物、および高眼圧を処置するための医薬品に組み込まれていてもよい。
[157]本発明の薬物−ポリマーコンジュゲートは、１つまたは複数の他のポリマー（例えば、生分解性ポリマー）とブレンドされていてもよい。
【０２２６】
[158]本発明による薬物−ポリマーコンジュゲートは、物品または装置に形成することができる。物品または装置は、様々な形態に制作されたものでありうる。適切には、物品または装置は、医学装置、好ましくは眼インプラントである。本発明によるポリマーコンジュゲートは、標的インビトロおよびインビボ適用のためのコーティングに組み込むか、作製することもできる。
【０２２７】
[159]本発明による薬物−ポリマーコンジュゲートは、眼への投与に適した物品または装置に形成することができる。
[160]一部の実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートは、対象の眼内に置くための固形物（粒子、桿体、球体またはペレットなど）、半固体、変形可能な固体、ゲルまたは液体の形態のものでもよい。
【０２２８】
[161]別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの薬物−ポリマーコンジュゲートを含む、緑内障を処置するための眼インプラントを提供する。
[162]別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの薬物−ポリマーコンジュゲートを含む、眼内炎または眼炎症性緑内障の処置または予防のための眼インプラントを提供する。
【０２２９】
[163]１形態において、インプラントは、桿状または球状であり、２０から２７ゲージ針などの針の管腔内に収容することができる。インプラントの外径は、０．５ｍｍ未満、好ましくは約０．４ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍとなる。桿状インプラントの長さは、必要とする用量の薬物を送達するように選択することができる。
【０２３０】
[164]インプラントは、いくつかの異なる構造形態のものとすることができる。眼インプラントは、固体にすることも、半固体にすることも、ゲルにすることさえもできる。固体インプラントは、３７℃超の融点を有する材料を含むことになり、半固体は、２５〜３７℃またはそのすぐ下のガラス転移温度を有することになる。ゲルは、適切な可塑剤を用いたポリマーコンジュゲートの適切な製剤化によって形成することができる。１セットの実施形態において、インプラントは、ハイドロゲルとすることができる。
【０２３１】
[165]さらに別の態様では、本発明は、対象の眼内に置くための注入可能な物品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの薬物−ポリマーコンジュゲートを含む注入可能な物品を提供する。１形態において、注入可能な物品は、注入可能なゲルである。
【０２３２】
[166]眼インプラントは、バイコンポーネントポリマー構造であってもよく、その場合、薬物−ポリマーコンジュゲートは、バイコンポーネント構造の外層または内層のいずれに組み込まれてもよいと考えられる。外層への薬物−ポリマーコンジュゲートの組み込みは、測定された用量を与えるために行うことができる。その上、内側ポリマー層は、針を介した送達を可能にするための構造の完全性を提供することができる。その上、内側ポリマーは、ポリマーコンジュゲート層より速くまたは遅く分解するように設計することができる。これは、バイオエロージョンまたはインプラントの速度を変えることができる。
【０２３３】
[167]桿状インプラントを製造するための可能な手段には、以下のものが含まれる。
・型ダイを通した薬物−ポリマーコンジュゲートまたは薬物−ポリマーコンジュゲートを含有する材料の溶融押出し。
・重合中における、鋳型内でのインシチュー形成。
・適切なダイを通した薬物−ポリマーコンジュゲートおよび外層または内層を形成する他の物質の同時バイコンポーネント押出し。
・１つのポリマーと、後の別のポリマーとの逐次的オーバーコーティング押出し。例えば、ＰＬＧＡのコアポリマー繊維を薬物−ポリマーコンジュゲートを含有するポリマーで溶融オーバーコーティングすることができる。
・適切な内側ポリマー担体材料（例えばＰＬＧＡ）を薬物−ポリマーコンジュゲートを含有する溶液で溶液コーティングすることも可能である。
【０２３４】
[168]桿状または球状インプラントを製造するための可能な手段には、以下のものが含まれる。
・薬物−ポリマーコンジュゲートまたは薬物−ポリマーコンジュゲートを含有する材料の射出成形。
・薬物−ポリマーコンジュゲートまたは薬物−ポリマーコンジュゲートを含有する材料の型への溶液キャスティング。
【０２３５】
[169]さらに別の態様では、本発明は、対象の眼内に置くための注入可能な物品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの薬物−ポリマーコンジュゲートを含む注入可能な物品を提供する。１形態において、注入可能な物品は、ゲルの形態にある。
【０２３６】
[170]本明細書では、「置換されていてもよい」は、基が、以下から選択されるものを含めた有機基および無機基の１つ、２つ、３つ、または４つ以上（すなわち任意選択の置換基）で置換または（縮合多環式基を形成するように）融合されていても、いなくてもよいことを意味するものとされる。アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アシル、アラルキル、アルカリル、アルクヘテロシクリル、アルクヘテロアリール、アルクカルボシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロカルボシクリル、ハロヘテロシクリル、ハロヘテロアリール、ハロアシル、ハロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシカルボシクリル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシアシル、ヒドロキシアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルコキシカルボシクリル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロシクリル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシアシル、アルコキシアラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、カルボシクリルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アシルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロカルボシクリルオキシ、ハロアラルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクリルオキシ、ハロアシルオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、ニトロヘテロアイル、ニトロカルボシクリル、ニトロアシル、ニトロアラルキル、アミノ（ＮＨ２）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、ヘテロシクラミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミド、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アシルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルホンアミド、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノカルボシクリル、アミノアリール、アミノヘテロシクリル、アミノヘテロアリール、アミノアシル、アミノアラルキル、チオアルキル、チオアルケニル、チオアルキニル、チオカルボシクリル、チオアリール、チオヘテロシクリル、チオヘテロアリール、チオアシル、チオアラルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシカルボシクリル、カルボキシアリール、カルボキシヘテロシクリル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシアシル、カルボキシアラルキル、カルボキシエステルアルキル、カルボキシエステルアルケニル、カルボキシエステルアルキニル���カルボキシエステルカルボシクリル、カルボキシエステルアリール、カルボキシエステルヘテロシクリル、カルボキシエステルヘテロアリール、カルボキシエステルアシル、カルボキシエステルアラルキル、アミドアルキル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、アミドカルボシクリル、アミドアリール、アミドヘテロシクリル、アミドヘテロアリール、アミドアシル、アミドアラルキル、ホルミルアルキル、ホルミルアルケニル、ホルミルアルキニル、ホルミルカルボシクリル、ホルミルアリール、ホルミルヘテロシクリル、ホルミルヘテロアリール、ホルミルアシル、ホルミルアラルキル、アシルアルキル、アシルアルケニル、アシルアルキニル、アシルカルボシクリル、アシルアリール、アシルヘテロシクリル、アシルヘテロアリール、アシルアシル、アシルアラルキル、スルホキシドアルキル、スルホキシドアルケニル、スルホキシドアルキニル、スルホキシドカルボシクリル、スルホキシドアリール、スルホキシドヘテロシクリル、スルホキシドヘテロアリール、スルホキシドアシル、スルホキシドアラルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアルケニル、スルホニルアルキニル、スルホニルカルボシクリル、スルホニルアリール、スルホニルヘテロシクリル、スルホニルヘテロアリール、スルホニルアシル、スルホニルアラルキル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアルケニル、スルホンアミドアルキニル、スルホンアミドカルボシクリル、スルホンアミドアリール、スルホンアミドヘテロシクリル、スルホンアミドヘテロアリール、スルホンアミドアシル、スルホンアミドアラルキル、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロカルボシクリル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、ニトロヘテロアリール、ニトロアシル、ニトロアラルキル、シアノ、硫酸基およびリン酸基。
【０２３７】
[171]好ましい任意選択の置換基には、以下のものが含まれる：上記の反応性官能基または部分、ポリマー鎖およびアルキル、（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ１−６アルキル）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどのＣ１−６アルコキシ）、ハロ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ヒドロキシ、フェニル（それ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ベンジル（ベンジルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、フェノキシ（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ベンジルオキシ（ベンジルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ１−６アルキル）、ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなどのＣ１−６アルキル）、アシルアミノ（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、フェニルアミノ（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ニトロ、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、アセチルなどのＣ１−６アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、アセチルオキシなどのＣ１−６アルキル）、ベンゾイル（フェニル基それ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、Ｃ＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルとのＣＨ２の置き換え（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなどのＣ１−６アルキル）、ＣＯ２フェニル（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシルＣ１−６���ルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨフェニル（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ＣＯＮＨベンジル（ベンジルそれ自体が、例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシヒドロキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ＣＯＮＨアルキル（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミドなどのＣ１−６アルキル）ＣＯＮＨジアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）アミノアルキル（例えば、ＨＮＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＨＮ−Ｃ１−６アルキル−および（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ１−６アルキル−）、チオアルキル（例えば、ＨＳＣ１−６アルキル−）、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル−）、カルボキシエステルアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキルＯ２ＣＣ１−６アルキル−）、アミドアルキル（例えば、Ｈ２Ｎ（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−、Ｈ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−）、ホルミルアルキル（例えば、ＯＨＣＣ１−６アルキル−）、アシルアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−）、ニトロアルキル（例えば、Ｏ２ＮＣ１−６アルキル−）、スルホキシドアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル−などのＲ３（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル）、スルホニルアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル（Ｏ）２ＳＣ１−６アルキル−などのＲ３（Ｏ）２ＳＣ１−６アルキル−）、スルホンアミドアルキル（例えば、２ＨＲＮ（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、Ｈ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル−）。
【０２３８】
[172]本発明の化合物（モノマーおよびポリマーを含める）は、１つまたは複数の立体異性形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在しうると理解されている。本発明は、その範囲内に、単離された（例えば、エナンチオマー単離において）または組み合わせた（ラセミ混合物を含める）これらの立体異性形態の全てを含む。
【０２３９】
[173]下記実施例は、本発明の範囲を例示し、再現および比較を可能にすることが意図されている。それらは、いかなる意味においても、開示の範囲を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０２４０】
一般実験手順
[174]本発明に必要な以下の化合物は、文献の方法に従って、または別段の記載が無い限り、当業者によく知られている技法を用いて調製された。
【０２４１】
[175]２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（ＣＡＳ４３２０２７−９６−８）；（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノアート）（ＣＡＳ１６２７１０１−８７−４）；１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−２−オール（ＣＡＳ１６１６９−２２−５）は全て、２０１４年９月１２日のＷＯ２０１４１３４６８９Ａ１に記載されている手順に従って調製された。２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルビスアルキンエステルは、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールおよびカルボン酸（２当量）のＴＨＦ溶液をＤＣＣ（２当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）で１６時間処理することによって合成した。粗製材料を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルビス（アルキンエステル）を得た。
【０２４２】
[176]分子量の異なる線形ポリ（エチレングリコール）ビス（アジド）は、商業的供給源から購入したか、または標準的な文献の方法を用いて調製した。
モノマー合成
クロロアルキル試薬の形成
方法１
[177]実施例１−クロロエチル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）カルボナートについて例示する。
【０２４３】
[178]２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（２．６４９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（５０ｍＬ）に、クロロギ酸１−クロロエチル（４．７０ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に暖め、さらに２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮および乾燥させた。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法２
[179]２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（２．０ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）の氷冷無水ジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）に、クロロギ酸１−クロロエチル（３．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に暖め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を酢酸エチルでスラリーにし、シリカプラグ中を通した。表題化合物を、透明な琥珀色の液体として単離した（３．０１ｇ、収率８０％）。
［アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルの形成
方法３
[180]実施例６の１−（（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアートについて例示する。
【０２４４】
[181]ラタノプロスト遊離酸（１．８０ｍｍｏｌ）の０℃ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、塩化アルキル（例えば、１−クロロエチル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）カルボナート５．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）をカニューレを通して添加し、得られた溶液を室温に暖め、５日間または反応が完了するまで撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、生成物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ガソリン勾配溶出）によって、１−（（（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（６４３．４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６１％）を無色の粘稠オイルとして得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ）。
薬物−モノマーの前駆体の調製
[182]上記の方法および当業者に知られている方法を用いて、薬物−モノマーの以下のビルディングブロック前駆体（ｐｒｅｓｕｒｓｏｒ）を調製した。
【０２４５】
【表２−１】
2020510692.tif 000062
【０２４６】
【表２−２】
2020510692.tif 000063
【０２４７】
[183]上記の方法および表２に調製されたビルディングブロックを用いて、以下の薬物−モノマーを調製した。
【０２４８】
【表３−１】
2020510692.tif 000064
【０２４９】
【表３−２】
2020510692.tif 000065
【０２５０】
【表３−３】
2020510692.tif 000066
【０２５１】
[184]上記の手順を用いて、表４に示す以下のモノマーを調製することができる。
【０２５２】
【表４−１】
2020510692.tif 000067
【０２５３】
【表４−２】
2020510692.tif 000068
【０２５４】
【表４−３】
2020510692.tif 000069
【０２５５】
【表４−４】
2020510692.tif 000070
【０２５６】
薬物−ポリマーコンジュゲートの調製
コモノマーの調製
方法４：エステルであるＰＥＧアジドコモノマーを調製するための一般方法Ａ
実施例４４を用いて例示する。
【０２５７】
【化５９】
2020510692.tif 000071
【０２５８】
[185]４アームＰＥＧ２０００−ＯＨ（５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．１ｍＬ、４．４ｅｑ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を、ゴムのセプタムおよび磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに導入し、窒素雰囲気下に置いた。溶液を撹拌し、氷浴中で０℃に冷却した。１０ｍＬのＤＣＭ中の３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニルクロリド（２．６ｍＬ、８当量）の混合物を針を備えたシリンジで滴下した。溶液を室温に暖め、終夜撹拌した。濾過の後、ＤＣＭを減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５］１００：０−＞０：１００）によって精製して、生成物を得た（５．１４ｇ、８３％）。これを、ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ質量分析（Ｍｎ＝２４５８．３ｇ．ｍｏｌ−１；Ｍｗ＝２４７４．８ｇ．ｍｏｌ−１；Ｄ＝１．００７）によって解析した。
【０２５９】
[186]Ｃ−（ＰＥＧ−ＯＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃｌ）４（５．１３５、２．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５．４３ｇ、４０当量）およびＤＭＦ（７５ｍＬ）を、ゴムのセプタムおよび磁気バーを備えた丸底フラスコに導入した。溶液を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、ポリマーをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ：アセトン１００：０−＞０：１００）、減圧下で乾燥させて、生成物を得た（実施例４４）（３．４８ｇ、６７％）。ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ質量分析（Ｍｎ＝２４３９．７ｇ．ｍｏｌ−１；Ｍｗ＝２４５１．７ｇ．ｍｏｌ−１；Ｄ＝１．００５）。
【０２６０】
【数１】
2020510692.tif 000072
【０２６１】
総収量＝５６％。
方法５：
エステルであるＰＥＧアジドコモノマーを調製するための一般方法Ｂ
実施例３７を用いて例示する。
【０２６２】
【化６０】
2020510692.tif 000073
【０２６３】
[187]４アームＰＥＧ２０００−ＯＨ（５．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２３ｇ、３．１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ、８．８当量）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を撹拌子を備えた丸底フラスコに導入し、窒素下に置いた。溶液を撹拌し、０℃に冷却した。１０ｍＬのＤＣＭ中の５−ブロムワレリルクロリド（３．９９ｇ、２．６８ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ、８当量）の混合物を滴下した。溶液を終夜撹拌し、室温に暖めた。濾過の後、混合物に３０ｍＬのブラインを添加し、水相をＤＣＭで３回洗浄した（３×１００ｍｌ）。有機相を合わせ、（ＭｇＳＯ４）および減圧下で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝４０：６０から１００：０）によって精製した。
【０２６４】
[188]Ｃ−（ＰＥＧ−Ｂｒ）４、（４．３６ｇ．１．６４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４．２７ｇ、６５．７ｍｍｏｌおよびＤＭＦ（５０ｍＬ）を丸底フラスコに導入した。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物をアセトン中に可溶化させ、濾過した。アセトンを留去し、ブライン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥させた。
方法６：カルバマートであるＰＥＧアジドコモノマーを調製するための一般方法Ｃ
実施例４９を用いて例示する。
４アームＰＥＧ２０００−カルバマートテトラアジドコモノマー
【０２６５】
【化６１】
2020510692.tif 000074
【０２６６】
４アームＰＥＧ２０００−ＯＨ（６ｇ、３ｍｍｏｌ）、ジラウリン酸ジブチルすず（０．１９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１８ｍＬ）をセプタムおよび磁気バーを備えたＲＢＦに導入した。イソシアン酸３−クロロプロピル（２．１５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、生成物を１ＨＮＭＲおよびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分光測定よって解析した。
【０２６７】
４アームＰＥＧ２０００−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３Ｈ６−Ｂｒ（４．５６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１０．２、１５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）を、丸底フラスコに導入した。溶液を５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に可溶化させ、濾過し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝４０：６０から１００：０次いでアセトン１００）によって精製した。
【０２６８】
方法７：アミドであるＰＥＧアジドコモノマーを調製するための一般方法
アミドである実施例４７を用いて例示する。
【０２６９】
【化６２】
2020510692.tif 000075
【０２７０】
４アームアミノ−ＰＥＧ（２．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、８．８当量）およびＤＣＭ（２８ｍＬ）を均圧滴下ロートを備えた二口丸底フラスコに導入し、窒素下に置いた。溶液を撹拌し、０℃に冷却した。次いで、２ｍＬのＤＣＭ中の２−ブロモプロピオニルブロミド（１．０５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、８当量）の混合物を滴下漏斗を通して滴下した。溶液を終夜撹拌し、室温まで暖めた。混合物を乾燥させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに可溶化させ、濾過し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４次いで減圧下で乾燥させた。ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ：Ｍｎ＝２４３７．４ｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ＝２４４０．７ｇ／ｍｏｌ；Ｄ＝１．００１。
【０２７１】
（Ｂｒ−ＣＯＮＨ−ＰＥＧ−）４−Ｃ（０．７９２ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．８４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、４０当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を丸底フラスコに導入した。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物を５０ｍＬの酢酸エチルに可溶化させ、濾過し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４および減圧下で乾燥させた。ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ：Ｍｎ＝２１８５．５ｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ＝２１９１．６ｇ／ｍｏｌ；Ｄ＝１．００２。
【０２７２】
[189]上記の方法を用いて、以下の表５中のアジドモノマーを製造した。
【０２７３】
【表５−１】
2020510692.tif 000076
【０２７４】
【表５−２】
2020510692.tif 000077
【０２７５】
ポリマー合成
線形ポリトリアゾール合成
方法８：銅（ＩＩ）
[190]ジアルキン−薬物−モノマー（１．０当量）、ジアジドコモノマー（１．０当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．４５当量）を、撹拌子を装着したバイアルに入れ、次いでＳｕｂａ−ｓｅａｌ（登録商標）で封じた。予めＮ２またはアルゴンパージされた無水ＤＭＦをバイアルに導入し、混合物を撹拌して、不活性雰囲気の定常流下に透明な溶液を形成させた。ある量の触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。溶液をＮ２の定常流下で室温で２４時間撹拌した。反応の終了時に、溶液をＴＨＦで希釈し、中性アルミナのカラム中を通した。カラムをＴＨＦ、続いてＤＣＭでさらに洗浄して、残りのポリマーを収集した。次いで、溶液を約１ｍＬに濃縮し、次いでジエチルエーテル中に沈殿させて、減圧下での乾燥により所望のポリマーを得た。
方法９：銅（Ｉ）
[191]ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）およびジアジドコモノマー（１当量）を、撹拌子を装着した４ｍＬバイアルに入れ、次いでＳｕｂａ−ｓｅａｌ（登録商標）で封じた。予めＮ２パージされた０．５ｍＬのトルエンをバイアルに導入し、混合物を撹拌して、Ｎ２の定常流下に透明な溶液を形成させた。０．２ｍＬのＣｕＢｒ（０．１５当量）およびＰＭＤＥＴＡ（０．１５当量）ストック溶液（２０ｍｇ／ｍＬトルエン溶液、使用前にＮ２下で３０分間撹拌する）を、その後、反応混合物に添加し、溶液をＮ２の定常流下で室温で２４時間撹拌した。反応の終了時に、溶液を３ｍＬのＴＨＦで希釈し、中性アルミナのカラム中を通した。全てのポリマーが収集されることを確実にするために、カラムを２０ｍＬのＴＨＦでさらに洗浄した。次いで、溶液を約１ｍＬに濃縮し、次いで４０ｍＬのジエチルエーテル中に沈殿させ、減圧下で乾燥させた。
方法１０：ルテニウム触媒のクリック反応
[192]ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）、ジアジドコモノマー（１当量）、およびＤＭＦを、撹拌子を有するバイアルに導入し、次いでＳｕｂａ−ｓｅａｌ（登録商標）で封じた。溶液を１０分間アルゴンパージし、その後１４．７ｍｇのＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２を添加し、反応をアルゴン下で３５℃で２４時間加熱した。反応混合物をエチルエーテルに滴下して、生成物を沈殿させ、その後、減圧下で終夜乾燥させた。
架橋ポリトリアゾール合成
方法１１：架橋または超分岐ポリマー
ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）、テトラアジドコモノマー（０．５当量）またはトリアジドコモノマー（０．６６当量）、アスコルビン酸Ｎａ（０．４５当量）およびＤＭＦを、磁気撹拌子を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、（最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、窒素下で室温で２４時間撹拌した。その結果生じるゲルをアセトニトリル中で透析し（３×１Ｌ）、高真空下で乾燥した。
方法１２：杆体およびバルクポリマー架橋合成
[193]ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）、テトラアジドコモノマー（０．５当量）またはトリアジドコモノマー（０．６６当量）、アスコルビン酸Ｎ（０．４５当量）およびＤＭＦを、磁気撹拌子およびＰＴＦＥ管（φ＝０．３５ｍｍ、ｌ＝１０ｍｍ、１００管）を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、管内に捕捉された気泡を除去するために、脱ガスサイクル（５回の窒素／真空サイクル）を行った。溶液を、その後、窒素下で室温で２４時間撹拌し、この時間中にゲルが形成された。管をバルクゲルから分離し、イソプロパノールに最短でも１６時間浸漬し、杆体を０．３０５ｍｍのスタイレット／ワイヤーを用いて管から押し出した。その結果生じる杆体をアセトニトリル中で洗浄し（３×２５０ｍＬ）、バルクゲルを３×１Ｌのアセトニトリルで２４時間洗浄し、高真空下で乾燥した。
方法１３：ルテニウム触媒された架橋または超分岐ポリマー
ジアルキン−薬物−モノマー（（１当量）、テトラアジドコモノマー（０．５当量）、およびＤＭＦを、撹拌子を有するバイアルに導入し、次いでＳｕｂａ−ｓｅａｌ（登録商標）で封じた。混合物を、次いで、５分間アルゴンパージし、その後Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２触媒を添加した。混合物をアルゴン下で３５℃で２４時間加熱し、その後、第２の２４時間のために温度を５０℃に上げた。その結果生じるゲルをアセトニトリル中で透析し（３×１Ｌ）、減圧下で終夜乾燥させた。
方法１４：２つの異なるクロスリンカーを含有する杆体およびバルク架橋ポリマーの合成
[194]ジアルキン−薬物−モノマー（１当量）、テトラアジドコモノマー１（０．２５当量）および別のテトラアジドコモノマー２（０．２５当量）、アスコルビン酸Ｎａ（０．４５当量）およびＤＭＦを、磁気撹拌子およびＰＴＦＥ管（φ＝０．３５ｍｍ、ｌ＝１０ｍｍ、１００管）を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、管内に捕捉された気泡を除去するために、脱ガスサイクル（５回の窒素／真空サイクル）を行った。溶液を、その後、窒素下で室温で２４時間撹拌して、ゲルを形成させた。管をバルクゲルから分離し、イソプロパノールに最短でも１６時間浸漬し、杆体を０．３０５ｍｍのスタイレット／ワイヤーを用いて管から押し出した。その結果生じる杆体をアセトニトリル中で洗浄し（３×２５０ｍＬ）、バルクゲルを３×１Ｌのアセトニトリルで２４時間洗浄し、高真空下で乾燥した。
方法１５：２種の異なる薬物−モノマーを含有する架橋または超分岐ポリマー
[195]ジアルキン−薬物−モノマー（１）（０．５当量）、およびジアルキン−薬物−モノマー（２）（０．５当量）、テトラアジドコモノマー（０．５当量）またはトリアジドコモノマー（０．６６当量）、アスコルビン酸Ｎａ（０．４５当量）およびＤＭＦを、磁気撹拌子を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液（２ｍＬのＤＭＦ中のＣｕＢｒ２（１４．２ｍｇ）およびＰＭＤＥＴＡ（１１．０ｍｇ））を混合物に添加して、最終反応混合物中に０．１５当量のＣｕＢｒ２および０．１５当量のＰＭＤＥＴＡを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、窒素下で室温で２４時間撹拌した。ゲルをアセトニトリル中で透析し（３×１Ｌ）、高真空下で乾燥した。
方法１６：ジアジド−薬物−モノマーで調製されたポリマーコンジュゲート。
【０２７６】
[196]ジアジド−薬物−モノマー（１当量）およびジアルキンコモノマー（１当量）を、任意の溶媒に溶解させる。溶液を３０分間アルゴンパージし、その後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液中に添加する。不均一な混合物を、ＴＬＣが示す出発物質の完全な消費が起こるまで、室温で終夜勢いよく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成するいかなる沈殿も収集する。沈殿によるＤＭＦからの生成物の精製およびＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０でのさらなる精製により、表題の薬物−ポリマーコンジュゲートを得る。薬物−ポリマーコンジュゲートをＩＲ、１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲおよびＧＰＣによって解析する。
方法１７：添加剤を含むジアルキン−薬物−モノマーで調製された線形クリックポリマーコンジュゲート
[197]ジアルキン−薬物−モノマーおよびジアジドコモノマー１およびコモノマー２を、アルキンユニットの数と、アジドユニットの数との間の等モル比を保ちながら任意の溶媒に溶解させる。溶液を３０分間アルゴンパージし、その後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液中に添加する。不均一な混合物をアルゴン雰囲気下で終夜、そして室温で２４時間撹拌する。反応混合物を、次いで、塩基性アルミナのカラム中を通して、ＣｕＢｒ２触媒を除去し、次いで減圧下で濃縮し、その後、所望のポリマーを固体にするために過剰のジエチルエーテル中で何回か沈殿させる。この薬物−ポリマーコンジュゲートを１ＨＮＭＲおよびＧＰＣによって解析する。
方法１８：アルキン−アジド−薬物−作用物質コンジュゲートモノマー（薬物モノマーのみ）で調製されたポリマーコンジュゲート
[198]アルキン−アジド薬物−モノマー（１当量）を任意の溶媒に溶解させる。溶液を３０分間アルゴンパージし、その後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液中に添加する。不均一な混合物を、ＴＬＣによって示される出発物質の完全な消費まで、終夜勢いよく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成するいかなる沈殿も収集する。沈殿によるＤＭＦからの生成物の精製およびＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０でのさらなる精製により、表題の薬物−ポリマーコンジュゲートを得る。薬物−ポリマーコンジュゲートをＩＲ、１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲおよびＧＰＣによって解析する。
方法１９：アルキン−アジド−薬物−モノマー（およびコモノマー）で調製されたポリマーコンジュゲート
[199]アルキン−アジド−薬物−モノマー（１当量）およびアルキン−アジドコモノマー（１当量）を、任意の溶媒に溶解させる。溶液を３０分間アルゴンパージし、その後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液中に添加する。不均一な混合物を、ＴＬＣによって示される出発物質の完全な消費まで、終夜勢いよく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成するいかなる沈殿も収集する。沈殿によるＤＭＦからの生成物の精製およびＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０でのさらなる精製により、表題の薬物−ポリマーコンジュゲートを得る。薬物−ポリマーコンジュゲートをＩＲ、１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲおよびＧＰＣによって解析する。
【０２７７】
[200]上記の方法を用いて、表６中の以下のポリマーを調製した。
[201]
【０２７８】
【表６−１】
2020510692.tif 000078
【０２７９】
【表６−２】
2020510692.tif 000079
【０２８０】
[202]上記の方法を用いて、表７中の以下のコモノマーも調製することができる。
【０２８１】
【表７】
2020510692.tif 000080
【０２８２】
[203]上記の方法を用いて、表８の以下のポリマーも調製することができる。
【０２８３】
【表８−１】
2020510692.tif 000081
【０２８４】
【表８−２】
2020510692.tif 000082
【０２８５】
薬物放出方法
[205]ポリマー試料をインビトロ薬物放出について、国際標準化機構によって推奨される指針に従って試験した。試料をＭ字型に折り畳まれたワイヤーメッシュ上に置き、ｐＨ７．４またはｐＨ８．４（表１）の等張のリン酸バッファー（ＩＰＢ）中に懸濁させ、３７℃または５５℃で撹拌した。薬物がポリマーから枯渇するまで、受容体溶液のアリコートを所定の時点に収集した。
インビトロ放出試料調製
[206]１５ｍＬの等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）を、約１０ｍｇのバルクポリマー材料に添加し、光の非存在下、３７℃の水浴中で撹拌した。各試料の１００μＬアリコートを規定の時点に取り分けた。各アリコートを取り分けた後に、１００μＬの等張のリン酸バッファーを各試料に代わりに戻した。アリコート中の薬物の量をＵＶ検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量化した。各薬物クラスについて下記表９に概要が示されているように、分析物を溶媒混合物を用いてＣ１８カラムで分離した。
【０２８６】
【表９】
2020510692.tif 000083
【０２８７】
分解試料調製
[207]架橋ポリマーのインビトロ分解
[208]分解試料は、１５ｍＬの等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）で満たされ、撹拌子およびＰＴＦＥ／シリコーンセプタムスクリューキャップを備えた琥珀色のガラスバイアルに入れられたステンレス鋼メッシュに包まれた架橋ポリマーの３から４本の杆体（総ポリマー質量＝０．５から１．１ｍｇ）からなる。メッシュおよび杆体両方の初期質量を記録する。
【０２８８】
[209]これらの試料のうち１０から１２個を、マルチ撹拌プレートを備えた３７℃または５５℃のいずれかのサーモスタット付きの水浴に入れた。試料を３００ｒｐｍ、必要とする温度で撹拌し、試料を所定の時点に取り出す。ポリマーを試料から取り出し、杆体を伴ったメッシュをｍｉｌｌｉＱ水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。杆体を秤量した。杆体がメッシュから取り出せなかった場合（杆体詰まり）、杆体を伴ったメッシュを秤量した。加えて、バッファーの薬物濃度をＨＰＬＣによって測定した。
【０２８９】
[210]生分解を起こしている試料からの薬物放出の量も決定した。各試料の１００μＬアリコートを規定の時点に取り分けた。アリコート中の薬物の量を、下に概要が示されているように、ＵＶ検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量化した。
【０２９０】
[211]線形ポリマーのインビトロ分解
[212]分解試料は、５ｍＬの等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）で満たされ、撹拌子およびＰＴＦＥ／シリコーンセプタムスクリューキャップを備えた８ｍＬバイアルに入れられた注意深く秤量されたポリマー（約１０ｍｇ）からなる。各ポリマーの４から５個の試料を、マルチ撹拌プレートを備えた３７℃または５５℃のいずれかのサーモスタット付きの水浴に入れた。試料を３００ｒｐｍ、必要とする温度で撹拌し、試料を所定の時点に取り出す。１００μＬアリコートを各試料から取り分け、アリコート中の薬物の量を、下に概要が示されているように、ＵＶ検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量化した。残りの溶液を凍結乾燥器内で７２時間乾燥させた。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）解析を各試料について行って、ポリマーの分子量を解析した。
【０２９１】
[213]ＧＰＣ解析：
[214]ポリマー試料のゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）解析を、連続した３本のＳｈｏｄｅｘ  ＫＦ−８０５Ｌカラム（３００×８ｍｍ、ビーズサイズ：１０μｍ、孔径最大値：５０００Å）が後に続く、５．０μｍビーズサイズガードカラム（５０×７．８ｍｍ）に接続された、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＲＩＤ−１０Ａ示差屈折計（λ＝６３３ｎｍ）およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ紫外検出器を備えた、４０℃で作動するＳｈｉｍａｄｚｕ液体クロマトグラフィーシステムで行った。溶離液は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＨＰＬＣ等級、０．０３％ｗ／ｖのＬｉＢｒを含む）であり、１ｍＬ／分で流された。分子量較正曲線を、５００から２×１０６Ｄａの範囲の狭い分子量分布を有するポリスチレンスタンダードを用いて作成した。
【０２９２】
生分解を起こしている試料からの薬物放出の量も決定した。各試料の１００μＬアリコートを規定の時点に取り分けた。下記に概要が示されているように、アリコート中の薬物の量をＵＶ検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量化した。
【０２９３】
【表１０】
2020510692.tif 000084
【０２９４】
イヌＩＯＰおよび瞳孔径調査方法
[215]ＡＤＡＭＴＳ１０におけるＧ６６１Ｒミスセンス変異についてホモ接合型であり、したがって原発角緑内障（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ）を罹患しているパーポスブレッドドッグ（Ｃａｎｉｓ  ｌｕｐｕｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）における、選択された薬物ポリマーコンジュゲートのインビボ性能を調査した。
【０２９５】
[216]選択されたコンジュゲートの桿状インプラントを含有する針を、結膜、強膜および角膜を穿通することによって、角膜縁で前房に挿入した。針を可能な限り離れたところまで前房の中に入れ、その結果、その先端が下虹彩角膜角に近かった。針の内側のスタイレットを針の先端に向けて動かすことによって、インプラントを針から排出し、下虹彩角膜角に入れられた。次いで、針を前房から取り除き、水性体液の漏出を最小限にするために、注入部位の周囲の結膜をピンセットで１〜２分間離した。
【０２９６】
[217]日内眼圧（ＩＯＰ）の測定を、覚醒している非鎮静下のイヌで、反跳式眼圧計（ＴＯＮＯＶＥＴ（商標）；Ｉｃａｒｅ  Ｆｉｎｌａｎｄ  Ｏｙ（フィンランド国Ｖａｎｔａａ））によって行った。ＩＯＰ測定を午前８時、正午、および午後４時に行い、平均日内ＩＯＰを決定するために全測定値の平均も計算した。
【０２９７】
[218]瞳孔直径をＪａｍｅｓｏｎ（商標）ノギスによって測定した。瞳孔径は、ＩＯＰ測定と同じ時点（０８：００、１２：００、および１６：００）および眼圧測定の直後に評価した。室内灯を消し、赤色ＬＥＤヘッドライトを用いて、反帰光線法によって瞳孔の輪郭を得るための眼底反射を可視化した。午前８時、正午、および午後４時の瞳孔径の測定値を用いて、平均瞳孔径を計算した。
実施例１５０
図面の考察
[219]図面を参照すると、これらの図は、このモノマーの変動ならびに（ＶＩａ、ｂ、ｃまたはｄ）が存在する場合における式（ＩＶａ）および式（Ｖ）のモノマーのそれぞれなどの生分解性基の存在の影響を示す具体例を示す。
【０２９８】
[220]図１において、プロットは、３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、これらの実施例の薬物−ポリマーコンジュゲートに共通の骨格セグメントＱを有するが、セグメントＱの中およびその周辺の化学が異なる薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す。実施例６０（ｎ−アルキルエステル）および実施例６５（α，α−ジメチルエステル）は、共通の４アームＰＥＧ５００アジドコモノマーに由来するが、Ｑ−Ｘにおけるエステル部分が異なる。Ｑ−Ｘの化学が異なるのにもかかわらず一貫して同じゼロ次の放出速度に達すること、および薬物放出の速度を変えるのにリンカー化学が使用できることを示す。実施例６０および実施例６５の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。ラタノプロスト遊離酸薬物モノマーおよび共通の４アームＰＥＧ５００アジド
【０２９９】
【化６３】
2020510692.tif 000085
【０３００】
コモノマーの化学量論的生成物の、両方の組成。それぞれの薬物モノマーの構造は、以下の通りである。
実施例６０
【０３０１】
【化６４】
2020510692.tif 000086
【０３０２】
実施例６５
【０３０３】
【化６５】
2020510692.tif 000087
【０３０４】
[221]両方の場合で、薬物放出の速度は、ゼロ次であることが示されており（図１参照）、これは、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供する。１日あたりの実際の用量は、投与される生成物の重さを制御することによって選択することができる。さらに、ラタノプロスト遊離酸の放出の速度は様々であり、処置期間が異なる生成物を提供する。
【０３０５】
[222]図２において、プロットは、それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、これらの実施例の薬物−ポリマーコンジュゲートに共通のリンカー（Ｌ）を有するが、コモノマーが異なる薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す。実施例５３および実施例６６は、薬物−モノマーを基準にしたＰＥＧ含有率が、比例して、実施例６７および実施例６８より大きい。これは、ＰＥＧ含有率が、異なるポリマー化学を有する場合でも、薬物放出の速度を変えるのに使用できることを示す。実施例５３および実施例６６は、同じＰＥＧ含有率を用いるが、薬物モノマー中のＱ−Ｘコンポーネントが、それぞれエステルおよびカルバマートであり、異なる。これは、Ｑ−Ｘの化学の変更ではなく、骨格へのプロスタグランジンのリンカー（Ｌ）が、薬物放出の速度の優勢な決定因子であることを示す。実施例６７および実施例６８は、同じ化学組成を有するが、実施例６８の架橋密度の方が高い。これは、架橋密度は、薬物放出の速度に対して有意な効果が無いことを示す。
【０３０６】
[223]実施例５３、実施例６６、実施例６７および実施例６８の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。４例全ての組成が、実施例６：
【０３０７】
【化６６】
2020510692.tif 000088
【０３０８】
という共通のラタノプロスト遊離酸薬物モノマーに由来する。
[224]実施例６７および実施例６８は、両方とも実施例６および共通の４アームＰＥＧ２００アジド
【０３０９】
【化６７】
2020510692.tif 000089
【０３１０】
コモノマーの化学量論的生成物の組成である。実施例６８の方が架橋密度が高くなることを確実にするために実施例６７を０．０９Ｍ濃度の反応物で生成し、実施例６８を０．１８Ｍの濃度の反応物で生成した。実施例５３は、実施例６およびコモノマー４アームＰＥＧ５００エステルアジド
【０３１１】
【化６８】
2020510692.tif 000090
【０３１２】
の化学量論的生成物の組成であり、一方、実施例６６は、実施例６およびコモノマー４アームＰＥＧ５００カルバマートアジド
【０３１３】
【化６９】
2020510692.tif 000091
【０３１４】
の化学量論的生成物の組成である。
[225]全ての場合において、薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのにゼロ次であることが示されている（図２）。１日あたりの実際の用量は、投与される生成物の重さを制御することによって選択することができる。実施例５３および実施例６６は、同じＰＥＧ含有率を用いるが、薬物モノマー中のＱ−Ｘコンポーネントが、それぞれエステルおよびカルバマートであり、異なる。これは、Ｑ−Ｘの化学の変更ではなく、リンカー（Ｌ）が薬物放出の速度の優勢な決定因子であることを示す。実施例５３および実施例６６は、薬物−モノマーを基準にしたＰＥＧ含有率が、比例して、実施例６７および実施例６８より大きい。これは、ＰＥＧ含有量が、異なるポリマー化学を有する場合でも、薬物放出の速度を変えるのに使用できることを示す。実施例６７および実施例６８は、同じ化学組成を有するが、実施例６８の架橋密度の方が高い。これは、架橋密度は、薬物放出の速度に対して有意な効果が無いことを示す。
【０３１５】
[226]図３において、プロットは、ａ）．ラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）、およびｂ）．３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、これらの実施例の薬物−ポリマーコンジュゲートで共通の（Ｌ）を有するが、コモノマーが異なるリンカー薬物−ポリマーコンジュゲートからの％質量損失を示す。実施例５６、実施例５３および実施例６２は、同じ薬物−モノマーである実施例６に由来するが、ｎ−アルキルエステルならびに該エステル周辺にそれぞれＣ３、Ｃ４およびＣ５メチレン鎖を含有する４アームＰＥＧ５００アジドコモノマーを用いる。放出速度は、コモノマーのｎ−アルキルエステルの変更によって有意に変わらないが、完全な質量損失までの期間は変わる。さらに、質量損失は、非線形性であり、初期には損失が非常に小さいが、遅滞期間後に加速する。そのようなプロファイルは、その処置期間中には質量損失が非常に小さいが処置期間後に急速な質量損失があることを確実にするように生成物が生成されることを可能にする。実施例５６、実施例５３および実施例６２の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。４例全ての組成が、共通のラタノプロスト遊離酸薬物モノマーである実施例６：
【０３１６】
【化７０】
2020510692.tif 000092
【０３１７】
ならびにｎ−アルキルエステルと、該エステル周辺にＣ３、Ｃ４およびＣ５メチレン基とを含有する４アームＰＥＧ２００アジドコモノマーに由来する。以下は、各コンストラクトで使用されるコモノマーの構造である。
実施例５６
【０３１８】
【化７１】
2020510692.tif 000093
【０３１９】
実施例５３
【０３２０】
【化７２】
2020510692.tif 000094
【０３２１】
実施例６２
【０３２２】
【化７３】
2020510692.tif 000095
【０３２３】
[227]全ての場合において、薬物放出の速度（図４）は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに、ゼロ次であること、および化学的分解速度が有意に異なるのにもかかわらず、放出速度（ｐＨ７．４、５５．０℃、等張のリン酸バッファーへの暴露による％質量損失）は、コモノマーのｎ−アルキルエステルの変更によって有意に変わらないことを示している。質量損失は、非線形性であり、初期には損失が非常に小さいが、遅滞期間後に加速する。そのようなプロファイルは、その処置期間中には質量損失が非常に小さいが処置期間後に急速な質量損失があることを確実にするように生成物が生成されることを可能にする。
【０３２４】
[228]図４において、プロットは、３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するこれらの実施例の薬物−ポリマーコンジュゲートで共通のリンカー（Ｌ）を有するが、コモノマーが異なる薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す。実施例５９および実施例５７は、共通の薬物モノマーと、全てある１つのエステルを用いるが該エステルのカルボニルに対してα位にあるＲ基が異なる類似のコモノマーを含む。実施例５４は、カルボニルに隣接するオキサリル部分を用いる。これらは、単純なｎ−アルキルエステルのカルボニルに対してα位にある置換基Ｒ基を有さない実施例５３と比較される。実施例５４、実施例５９および実施例５７の薬物放出速度は、実施例５３と比較して急速である。そのような系は、短い処置期間を有する適用における制御ｌされた薬物送達に適したものとなる。実施例５３と比較するための実施例５４、実施例５９および実施例５７の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。４例全ての組成が、共通のラタノプロスト遊離酸薬物モノマーである実施例６：
【０３２５】
【化７４】
2020510692.tif 000096
【０３２６】
に由来する。
[229]
実施例５３は、ｎ−アルキルＣ４エステル
【０３２７】
【化７５】
2020510692.tif 000097
【０３２８】
を含有する４アームＰＥＧ５００アジドコモノマーを用いるが、実施例５４、実施例５９および実施例５７は、実施例５３と、アジドに対して類似の位置に分岐エステルを含有する４アームＰＥＧ５００アジドコモノマーを用いる。以下は、各コンストラクトで使用されるコモノマーの構造である。
実施例５４
【０３２９】
【化７６】
2020510692.tif 000098
【０３３０】
実施例５９
【０３３１】
【化７７】
2020510692.tif 000099
【０３３２】
実施例５７
【０３３３】
【化７８】
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【０３３４】
[230]実施例５４、実施例５９および実施例５７の薬物放出速度は、実施例５３と比較して急速であり（図４参照）、７日以内に完全に溶解可能な生成物に化学的に生分解することが知られている。そのような系は、短い処置期間を有する適用における制御ｌされた薬物送達に適したものとなる。
【０３３５】
[231]図５において、プロットは、３７．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対するこれらの実施例の薬物−ポリマーコンジュゲートで共通のリンカー（Ｌ）を有する薬物−ポリマーコンジュゲートからのラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）を示す。実施例６３、実施例６４および実施例５８は、共通の薬物モノマーおよび異なる化学を有する２つのコモノマーの組み合わせを含む。他の特徴（例えば生分解）を導入し、それでもなお好ましい薬物放出を維持するようにポリマー化学を変更しうることを示す。実施例６３、実施例６４および実施例５８の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。４例全ての組成が、共通のラタノプロスト遊離酸薬物モノマーである実施例６：
【０３３６】
【化７９】
2020510692.tif 000101
【０３３７】
に由来する。
[232]以下は、各コンストラクトで使用されるコモノマーの構造である。
実施例６３
【０３３８】
【化８０】
2020510692.tif 000102
【０３３９】
実施例６４
【０３４０】
【化８１】
2020510692.tif 000103
【０３４１】
実施例５８
【０３４２】
【化８２】
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【０３４３】
[233]各コンストラクトについて、組成が、薬物モノマーである実施例６と化学量論量で等モル比のコモノマーのそれぞれを含む。実施例６３、実施例６４および実施例５８の薬物放出速度は、同等であり（図５参照）、他の特徴（例えば生分解）を導入し、それでもなお好ましい薬物放出速度を維持するようにポリマー化学を変更しうることを示している。
【０３４４】
[234]図６において、プロットは、それぞれ共通の薬物モノマーセグメントＱを有する実施例６６および実施例６３で処置されたイヌの眼における縮瞳反応（ｍｍ）を示す。これらの結果は、治療レベルの薬物（ラタノプロスト遊離酸）が放出されることを示す。２７Ｇの針でイヌに投与するのに適した、実施例６６および実施例６３の桿状インプラントを生成した。インプラントがイヌに投与され、瞳孔径（ｍｍ）が測定された。イヌ瞳孔は、プロスタグランジンアナログに対する縮瞳応答を示す。瞳孔応答を毎週、投与の後測定した（図６参照）。両方の場合で、治療濃度の、プロスタグランジンアナログであるラタノプロスト遊離酸は、４ｍｍ未満の瞳孔径によって示されるように、ゼロ次に近い放出期間中に放出されることが示された。実施例６６の場合瞳孔応答は、約３７週間で減弱することが示された。これは、長期間の薬物放出の後に、ラタノプロスト遊離酸が材料から枯渇することと一致する。そのような結果は、リンカー（Ｌ）の化学が、医薬品の処置期間を変えるのに使用できることを示す。
【０３４５】
[235]図７において、プロットは、それぞれ３７．０℃および５５．０℃の等張のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に暴露された時間に対する、好ましい実施例薬物−ポリマーコンジュゲートからのａ）ラタノプロスト遊離酸の累積放出（μｇ／１０ｍｇ）およびｂ）％質量損失を示す。実施例５８、実施例６２、実施例６３および実施例６４が、同じ薬物−モノマーである実施例６に由来するが、異なる４アームＰＥＧアジドコモノマーを用いる。放出速度は、コモノマーの変更により有意に変わらないが、完全な質量損失までの期間は変わる。さらに、質量損失は、哺乳類の眼における予測された完全な質量損失までの期間が、２０週間から４５週間の間の好ましい期間である好ましい非線形プロファイルである。実施例５８、実施例６２、実施例６３および実施例６４の薬物−ポリマーコンジュゲートを生成した。４例全ての組成が、共通のラタノプロスト遊離酸薬物モノマーである実施例６：
【０３４６】
【化８３】
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【０３４７】
に由来する。
[236]以下は、各コンストラクトで使用されるコモノマーの構造である。
実施例５８
【０３４８】
【化８４】
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【０３４９】
実施例６２
【０３５０】
【化８５】
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【０３５１】
実施例６３
【０３５２】
【化８６】
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【０３５３】
実施例６４
【０３５４】
【化８７】
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【０３５５】
[237]各コンストラクトについて、組成が、薬物モノマーである実施例６と化学量論量で等モル比のコモノマーのそれぞれを含む。
[238]全ての場合において、薬物放出の速度（図７）は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのに、ゼロ次であることおよび放出速度は、ポリマーの化学の変更により、異なるコモノマーの使用から有意に変わらないことが示されている。さらに、質量損失は、哺乳類の眼における予測された完全な質量損失までの期間が、２０週間から４５週間の間の好ましい期間である好ましい非線形プロファイルである。そのようなプロファイルは、２０週間から４５週間の間の好ましい有効な処置期間を提供するための生成物が生成されることを可能にする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７（ａ）】
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【図７（ｂ）】
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【国際調査報告】
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2020510692.tif 000158
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