(57)【要約】  本願は、以下の式（Ｉ’）および（Ｉ）の新規３−イミダゾリンに関する：｛式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、およびＲ1〜Ｒ6は、請求項に記載のとおりのものである｝。本発明の３−イミダゾリンは、特に、カルバペネマーゼの阻害剤として、抗生物質療法において有用である。それらはまた、抗生物質自体としても有用である。本発明はまた、より特に、式（Ｉ）の３−イミダゾリンを調製する方法にも関する。本発明は、さらに、既知の抗生物質と前記化合物との複合体に関する。
2020510029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩：
【化１】
2020510029.tif 000066
｛式中、
【化２】
2020510029.tif 000067
は、単結合または二重結合を表し、但し、２つの結合
【化３】
2020510029.tif 000068
のうち一方が単結合であり、そしてもう片方が二重結合であり；
Ａｒ1およびＡｒ2は、同一であるかまたは異なり、かつ、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であって、以下のもので任意選択で置換され：
−  以下から成る群から独立に選択される１〜３の置換基：ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ；
−  任意選択で、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換される、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールまたは単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基；
Ａｒ3は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり：
−  ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ5−Ｃ6アリール基；
−  任意選択で、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換される、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基；
Ｒ4は、炭素１と窒素原子との間の結合
【化４】
2020510029.tif 000069
が単結合である場合に存在し、そして、炭素１と窒素原子との間の結合
【化５】
2020510029.tif 000070
が二重結合である場合に不存在であり；
Ｒ4aは、炭素２と窒素原子との間の結合
【化６】
2020510029.tif 000071
が単結合である場合に存在し、そして、炭素２と窒素原子との間の結合
【化７】
2020510029.tif 000072
が二重結合である場合に不存在であり；
Ｒ4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基；
Ｒ4は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基；
Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、あるいは、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールまたは単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、各基は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基｝。
【請求項２】
Ｒ4が存在し、かつ、水素原子であるか、または
Ｒ4aが存在し、かつ、式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ7｛Ｘは、ＯまたはＮ−Ｒ8を表し、Ｒ7は、メチルなどのＣ1−Ｃ6アルキルを表し、およびＲ8は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される、１〜３つの置換基で任意選択で置換されるアリールを表す｝の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ6が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、
そしてここで、各Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基が、以下：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および単環Ｃ5−Ｃ12アリール基、から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6が水素原子である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1およびＡｒ2が、独立に、フェニル基またはナフチル基などの単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールであって、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ、あるいは、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基、から成る群から選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ3が、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ5−Ｃ6アリール基、から成る群から選択される１〜３つの置換基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が存在し、かつ、水素原子であるか、またはＲ4aが存在し、かつ、式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ7｛Ｘは、ＯまたはＮ−Ｒ8を表し、Ｒ7は、メチルなどのＣ1−Ｃ6アルキルを表し、およびＲ8は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される、１〜３つの置換基で任意選択で置換されるアリールを表す｝の基であり；
Ｒ8がハロゲン原子であり；および
Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3が、独立に、フェニル基などの単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールであって、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、および式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基から成る群から選択される、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される、１〜３つの置換基で任意選択で置換されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉａ）の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物：
【化８】
2020510029.tif 000073
。
【請求項９】
以下の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物：
【化９】
2020510029.tif 000074
【化１０】
2020510029.tif 000075
【化１１】
2020510029.tif 000076
【化１２】
2020510029.tif 000077
。
【請求項１０】
以下の化合物、ならびにその溶媒和物および塩から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物：
【表１−１】
2020510029.tif 000078
【表１−２】
2020510029.tif 000079
【表１−３】
2020510029.tif 000080
。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、以下の連続ステップ：
ａ）Ａｒ3およびＲ6が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載したとおりのものであり、かつ、ＬＧが、脱離基を表す、式（ＩＩ）の化合物：
【化１３】
2020510029.tif 000081
を、塩基Ｂ１の存在下で、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ4およびＲ4aが、請求項１〜１０のいずれか一項に記載したとおりのものである式（ＩＩＩ）の化合物に付加し：
【化１４】
2020510029.tif 000082
好ましくは、マイクロ波の下、有利なことには、ステップ（ａ）が、加圧下および／または５０℃超の温度にて実施され；
ｂ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を単離すること、
を含む方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）によって表される、リンカーを介して抗生物質を伴った式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の複合体：
阻害剤−リンカー−Ａｎｔｉｂｉｏ    （ＩＶ）
｛式中、
阻害剤が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物であるか、または式（Ｉ’）の化合物であり：
【化１５】
2020510029.tif 000083
（式中、
【化１６】
2020510029.tif 000084
は、単結合または二重結合を表し、但し、２つの結合
【化１７】
2020510029.tif 000085
のうちの一方が単結合であり、そしてもう片方が二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片であり、
ここで、該Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片は、任意選択で、以下のもので置換される：
−  １もしくは複数（１〜３）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ、
−  任意選択で、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換される、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールまたは単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基、および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基（該断片がアリールまたはヘテロアリール部分を含有する場合、すなわち、それが、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片である場合、該架橋基が、特に企図される）；
Ｒ4は、炭素１と窒素原子との間の結合
【化１８】
2020510029.tif 000086
が単結合である場合に存在し、そして、炭素１と窒素原子との間の結合
【化１９】
2020510029.tif 000087
が二重結合である場合に不存在であり；
Ｒ4aは、炭素２と窒素原子との間の結合
【化２０】
2020510029.tif 000088
が単結合である場合に存在し、そして、炭素２と窒素原子との間の結合
【化２１】
2020510029.tif 000089
が二重結合である場合に不存在であり；
Ｒ4は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基；
Ｒ4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基；
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、Ｃ5−Ｃ12アリールまたはＣ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、各基は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基）；
リンカーが、共有結合による連結基であるか、または結合であり；
Ａｎｔｉｂｉｏが、抗生物質である｝。
【請求項１３】
カルバペネマーゼ酵素、特にクラスＡ、Ｂおよび／またはＤ、好ましくはＮＤＭ−１タイプ、ＯＸＡ−４８タイプおよび／またはＫＰＣ−タイプ酵素のカルバペネマーゼ酵素の阻害剤としての使用のための、請求項１２に記載の式（Ｉ’）の化合物または請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１２に記載の式（ＩＶ）の複合体。
【請求項１４】
抗生物質と組み合わせた、請求項１３に記載の使用のための式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物または複合体。
【請求項１５】
少なくとも１つの請求項１２に記載の式（Ｉ’）の化合物または少なくとも１つの請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または少なくとも１つの請求項１２に記載の複合体および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
抗生物質などの第二の作用物質を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
薬物としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１２に記載の式（Ｉ’）の化合物または請求項１２に記載の複合体、または請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬物が抗生物質である、請求項１７に記載の使用のための化合物または複合体または組成物。
【請求項１９】
前記抗生物質が、グラム陰性菌、例えばエンテロバクテリア科、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマニ、から選択される細菌、好ましくは、β−ラクタマーゼの産生によりβ−ラクタムを含む１もしくは複数の抗生物質に対して薬剤耐性形態のグラム陰性菌に対して有効である、請求項１４または１８に記載の使用のための化合物または組成物または複合体。
【請求項２０】
特に抗生物質療法における、同時、連続および別々の使用のための組み合わせ製品としての、以下：
−  第一の治療的に活性な、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または少なくとも１つの請求項１２に記載の式（Ｉ’）の化合物、または少なくとも１つの請求項１２に記載の複合体、およびその混合物を含有する少なくとも１つの第一のコンテナ、ならびに、
−  抗生物質である第二の治療的活性物質を含有する少なくとも１つの第二のコンテナ、
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質療法に有用である３−イミダゾリン誘導体、およびそれを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機構による最近の報告では、多剤耐性（すなわち、いくつかの薬物および／または薬物クラスに対して耐性）細菌−または汎薬物耐性（すなわち、これまでに知られているすべての薬物および／または薬物クラスに対して耐性）細菌さえ−の数に関して関心が高まっており、そしてそれは、世界中で指数関数的に増加している。特に、かなりの期間、あらゆる感染症との闘いのために有効であったβ−ラクタムは、現在、細菌が新しい酵素的耐性経路を発達させたので、効果がなくなってきている。
【０００３】
ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタムおよびカルバペネムなどのβ−ラクタムは、β−ラクタム部分を含有しており、そしてそれが、β−ラクタマーゼと呼ばれる細菌酵素の標的である。現在、β−ラクタマーゼ媒介耐性は、最も新しく、かつ、最も強力なβ−ラクタム（カルバペネム）でさえ容認しない(not spare)。
【０００４】
β−ラクタマーゼは、ラクタム環のＣ（Ｏ）−Ｎ結合を開環することによって作用し、そしてそれが、カルボニルに隣接する窒素の非結合電子の非局在化によって弱められる。酵素機構については、以下のスキームで示されるように説明され得る：
【化１】
2020510029.tif 000003
【０００５】
β−ラクタマーゼは、４つのクラス、すなわち、クラスＡ〜Ｄに分類される。
カルバペネマーゼは、カルバペネムを加水分解する能力を有する、特異的β−ラクタマーゼである。カルバペネマーゼは、２つの異なったタイプのもの：セリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ、クラスＡおよびＤのβ−ラクタマーゼに属する）およびメタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ、クラスＢのβ−ラクタマーゼに属する）が存在する。クラスＡカルバペネマーゼとしては、ＳＭＥ、ＩＭＩ、ＮＭＣ、ＧＥＳおよびＫＰＣファミリーから成るメンバーが挙げられる。クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）が最も一般的であり、（クレブシエラ・ニューモニアの）ほとんどプラスミドに見られる。クラスＤカルバペネマーゼは、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）において頻繁に検出されるＯＸＡ−タイプβ−ラクタマーゼから成る。活性部位に亜鉛を含有するメタロβ−ラクタマーゼであるクラスＢカルバペネマーゼは、ＮＤＭ、ＩＭＰ、ＶＩＭ、ＳＰＭ、ＧＩＭ、およびＳＩＭファミリーに属し、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）において主に検出され、そして、エンテロバクテリア科において報告されることが増えてきた。特に、広範囲の細菌、例えばＫ．ニューモニエ（K.pneumoniae）、Ｅ．コリ（E.coli）およびＥ．クロアカ（E.cloacae）などの抗生物質耐性は、数タイプのカルバペネマーゼ：クラスＢのメタロ−酵素ＮＤＭ−１（１２％）、クラスＤのオキサシリナーゼＯＸＡ−４８（６７％）、およびクラスＡのＫＰＣ−２（１４％）、に関与している。
【０００６】
最近まで、３種類の市販のクラスＡβ−ラクタマーゼ阻害剤：クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタム、しか存在しなかった。しかしながら、それらのうちで、カルバペネマーゼに対して活性であるものは存在しなかった。
【０００７】
言及すべきは、新規阻害剤アビバクタムであり、そしてそれは、クラスＡのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）と一部のクラスＤのカルバペネマーゼ（ＯＸＡ−４８）を阻害し、かつ、それは、最近、米国および仏国で商品化され、さらに、別のクラスＡのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）阻害剤であるリレバクタムは、現在、第ＩＩＩ相臨床試験中である。また、ナクバクタム（Nacubactam）、ザイデバクタム（Zidebactam）、ＥＴＸ−２５１４もまた、現在、第一相臨床試験中であり、およびバボルバクタム（Vaborbactam）は、第ＩＩＩ相臨床試験を受けている。しかしながら、これまで、規制当局に承認されたＭＢＬ（メタロ−β−ラクタマーゼ）阻害剤も、カルバペネマーゼ汎阻害剤（すなわち、すべてのクラスのカルバペネマーゼ、すなわち、クラスＡ、ＢおよびＤのカルバペネマーゼを阻害する）も存在しなかった。
【０００８】
【化２】
2020510029.tif 000004
【０００９】
ＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）では、特にクラスＢ、ＤおよびＡのβ−ラクタマーゼに対する、具体的には、それぞれ、メタロ−酵素ＮＤＭ−１、オキサシリナーゼＯＸＡ−４８およびペニシリナーゼＫＰＣ−２に対するカルバペネマーゼ阻害剤としてのアゼチジンイミンを開示する。
しかしながら、新しいカルバペネマーゼ阻害剤、および特に、異なった選択性プロファイルを有するカルバペネマーゼ汎阻害剤（すなわち、すべてのクラスのカルバペネマーゼ、すなわち、クラスＡ、ＢおよびＤのカルバペネマーゼを阻害する）、例えばクラスＡ／Ｂ／Ｄのカルバペネマーゼ阻害剤など、の必要性が今もなお存在している。
【発明の概要】
【００１０】
出願人は、驚いたことに、３−イミダゾリン部分を含有する化合物が、特にクラスＡおよびＢのカルバペネマーゼに対して活性である、カルバペネマーゼポリ阻害剤（polyinhibitors）として効果的であることを見出した。
【００１１】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉａ）の化合物など、またはその溶媒和物もしくは塩に関する：
【化３】
2020510029.tif 000005
【００１２】
｛式中、
【化４】
2020510029.tif 000006
は、単結合または二重結合を表し、但し、２つの結合
【化５】
2020510029.tif 000007
のうち一方が単結合であり、そしてもう片方が二重結合であり；
【００１３】
Ａｒ1およびＡｒ2は、同一であるかまたは異なり、かつ、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、
（ここで、アリールまたはヘテロアリール基が、以下のもので任意選択で置換され：
−  以下から成る群から独立に選択される１〜３の置換基：ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ；
【００１４】
−  ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシで任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールまたは単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基）；
【００１５】
Ａｒ3は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり：
【００１６】
−  ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ5−Ｃ6アリール基；
−  ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシで任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基；
【００１７】
Ｒ4は、炭素１と窒素原子との間の結合
【化６】
2020510029.tif 000008
が単結合である場合に存在し、そして、炭素１と窒素原子との間の結合
【化７】
2020510029.tif 000009
が二重結合である場合に不存在であり；
【００１８】
Ｒ4aは、炭素２と窒素原子との間の結合
【化８】
2020510029.tif 000010
が単結合である場合に存在し、そして、炭素２と窒素原子との間の結合
【化９】
2020510029.tif 000011
が二重結合である場合に不存在であり；
【００１９】
Ｒ4は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基；
Ｒ4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基；
【００２０】
Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、あるいは、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールまたは単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、各基は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基｝。
【００２１】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物である：
【化１０】
2020510029.tif 000012
【００２２】
別の態様において、本発明は、先に規定した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の連続的ステップ：
ａ）先に規定したＡｒ3およびＲ6、ならびにＬＧ脱離基を有する式（ＩＩ）の化合物：
【化１１】
2020510029.tif 000013
を、塩基の存在下で、先に規定したＡｒ1、Ａｒ2およびＲ4を有する式（ＩＩＩ）の化合物に付加し：
【化１２】
2020510029.tif 000014
ｂ）先に規定したように、式（Ｉ）の化合物を単離すること、
を含む方法に関する。
【００２３】
特定の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を調製するための式（ＩＩＩａ）の化合物であるか、または式（Ｉｂ）の化合物を調製するための式（ＩＩＩｂ）の化合物である：
【化１３】
2020510029.tif 000015
。
【００２４】
別の態様において、カルバペネマーゼ酵素、特にクラスＡ、Ｂおよび／またはＤ、好ましくはＮＤＭ−１タイプ、ＯＸＡ−４８タイプまたはＫＰＣ−タイプ酵素のカルバペネマーゼの阻害剤としての使用のための、本発明は、式（Ｉ’）の化合物、例えば、式（Ｉ’ａ）の化合物など、あるいは先に規定した式（Ｉ）の化合物に関する：
【化１４】
2020510029.tif 000016
【００２５】
｛式中、
【化１５】
2020510029.tif 000017
は、単結合または二重結合を表し、但し、２つの結合
【化１６】
2020510029.tif 000018
のうちの一方が単結合であり、そしてもう片方が二重結合であり；
【００２６】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片であり、
【００２７】
ここで、該Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片は、以下のもので任意選択で置換される：
【００２８】
−  １もしくは複数（１〜３）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ、
【００２９】
−  ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシで任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基、および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基（該断片がアリールまたはヘテロアリール部分を含有する場合、すなわち、それが、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片である場合、該架橋基が、特に企図される）；
【００３０】
Ｒ4は、炭素１と窒素原子との間の結合
【化１７】
2020510029.tif 000019
が単結合である場合に存在し、そして、炭素１と窒素原子との間の結合
【化１８】
2020510029.tif 000020
が二重結合である場合に不存在であり；
【００３１】
Ｒ4aは、炭素２と窒素原子との間の結合
【化１９】
2020510029.tif 000021
が単結合である場合に存在し、そして、炭素２と窒素原子との間の結合
【化２０】
2020510029.tif 000022
が二重結合である場合に不存在であり；
【００３２】
Ｒ4は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基；
【００３３】
Ｒ4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基；
【００３４】
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、Ｃ5−Ｃ12アリールまたはＣ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、各基は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基｝。
【００３５】
特定の態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｂ）の化合物である：
【化２１】
2020510029.tif 000023
【００３６】
別の態様において、本発明は、特に、ペニシリン結合タンパク質（すなわち、抗生物質として）、およびカルバペネマーゼ酵素、特にクラスＡ、Ｂおよび／またはＤの、好ましくは、ＮＤＭ−１タイプ、ＯＸＡ−４８タイプまたはＫＰＣ−タイプ酵素のカルバペネマーゼの同時阻害剤としての使用のための、抗生物質と式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物との複合体に関する。
別の態様において、本発明は、抗生物質、典型的には、β−ラクタム部分を含有する抗生物質と式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物との複合体に関する。
別の態様において、本発明は、薬物としての使用のための、先に規定した式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または抗生物質とのその複合体に関する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの先に規定した式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または抗生物質とのその複合体、および医薬的に許容し得る担体を含む、特に、薬物としての使用のための医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、特に、抗生物質療法における同時、連続または別々の使用のための、組み合わせ製品としてのキットであって、以下の：
−  第一の治療的に活性な、先に規定した式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または抗生物質とのその複合体、およびその混合物を含有する少なくとも１つの第一のコンテナ、ならびに、
−  抗生物質である第二の治療的活性物質を含有する少なくとも１つの第二のコンテナ、
を含むキットに関する。
【００３８】
定義
本明細書中に使用する場合、「鏡像異性体の混合物」とは、鏡像異性体の任意の混合物を意味する。上記混合物は、ラセミ体、すなわち５０／５０重量（ｗ／ｗ）％の各鏡像異性体、または非ラセミ体、すなわち鏡像異性体の一方またはもう一方が豊富であって、重量比ｗ／ｗが一方の鏡像異性体がもう一方と比較して５０／５０％と７５／２５％の間、７５／２５％と９０／１０％の間または９５％より多いものであることができる。典型的には、本発明の化合物は、ラセミ体であるか、または９５％超、好ましくは９６％超、好ましくは９７％超、好ましくは９８％超、より一層好ましくは９９％超のいずれかである。
本明細書中に使用する場合、「ジアステレオ異性体の混合物」とは、任意の割合でのジアステレオ異性体の混合物を意味する。
【００３９】
当該技術における慣例として、本発明においては、「Ｍｅ」はメチル（−ＣＨ3）を表し、Ｂｎはベンジル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）を表し、Ｐｈはフェニル（−Ｃ6Ｈ5）を表す。
【００４０】
本発明において「Ｃ1−Ｃ10アルキル」／「アルキル」（すなわち「アルキル」における炭素数は明確に示されていない）なる表現は、特に指定されない限り、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどから選択される基である。
【００４１】
本発明において「Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル」／「シクロアルキル」（すなわち「シクロアルキル」における炭素数は、明確に示されていない）なる表現は、特に指定されない限り、３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。本発明の範囲によって包含されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルなどから選択される基である。
【００４２】
本明細書中に使用される場合、「３〜８員複素環化合物」とは、Ｏ、Ｎ（または必要に応じてＮＨ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2から成る群から選択される、環原子のうちの１または２つのヘテロ原子、炭素原子である他の環原子を含む、飽和または部分的不飽和の３〜８員環と理解される。３〜８員複素環化合物の例としては、エポキシド、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、チエタンオキシド、チエタンジオキシド、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピペリジン、モルホリン、チオキサン、ピペラジンなどが挙げられる。好ましくは、３〜８員複素環化合物は、３〜６−複素環化合物である。
【００４３】
本発明において「Ｃ1−Ｃ10チオアルキル」なる表現は、チオール基、すなわちＳＨまたはその塩によって置換された、本明細書に定義したとおりのＣ1−Ｃ10アルキル部分を意味する。
【００４４】
本発明において「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」なる表現は、「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ−」基、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された上記で定義したとおりの、特に指定されない限り、１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分を表す。
【００４５】
本発明において「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」なる表現は、本明細書に定義したとおりの「Ｃ1−Ｃ6アルキル」の任意の炭素原子にそのイオウ原子によって結合された本明細書に定義したとおりの「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ」を表す。
【００４６】
「Ｃ1−Ｃ10アルコキシ」／「Ｃ1−Ｃ10アルキルオキシ」なる表現は、「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−」基、すなわち、酸素原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの１〜１０個の炭素原子を有するアルキル部分を表す。本発明の範囲によって包含されるアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ基などである。
【００４７】
本発明において「（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりのアルコキシ基を表し、２つの隣接する炭素原子は各々ヒドロキシル基に結合されている。上記「１，２」は、その残りの分子に結合した第１および第２の炭素原子に対する位置を制限しない。実際に、本発明の一般的な関連において、上記ヒドロキシル基が２つの隣接する炭素、例えば位置２，３；３，４；４，５…、すなわち「ｎ、ｎ＋１」（ｎはアルキル部分上の位置であり、従って、ｎ＋１は全炭素原子数より多いことはできない）に結合されていることを意味する。
【００４８】
本発明において「（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりのアルコキシ基を表し、少なくとも１個の炭素原子は、フラグメント「ＣＯＯＨ」、「ＣＯＯ−」またはその塩に結合されている。好ましくは、上記「ＣＯＯＨ」または「ＣＯＯ−」基またはその塩は、前記Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基の主な直鎖の最後の炭素に結合されている。
【００４９】
本発明において「（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりアルコキシ基を表し、少なくとも１つの炭素原子が、カルボン酸基によって式−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのカルボン酸エステル基に結合されている。好ましくは、上記カルボン酸エステル基は、前記Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基の主な直鎖の最後の炭素に結合されている。
【００５０】
本発明において「Ｃ1−Ｃ6 ＮＨ2置換アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりのアルキル基を表し、少なくとも１つの炭素原子がアミノ（ＮＨ2）基によって置換されている。好ましくは、Ｎ3基は、前記Ｃ1−Ｃ6アルキル基の主な直鎖の最後の炭素に連結されている。
【００５１】
本発明において「Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル」なる表現は、「（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−」、すなわち一酸化されているイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を表す。
【００５２】
本発明において「Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル」なる表現は、「（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−」、すなわち二酸化されているイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を表す。
【００５３】
本発明において「（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりの「Ｃ1−Ｃ6アルキル」基の任意の炭素原子にその酸素原子によって結合された上記で定義したとおりの「（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ」を表し、後ろのアルキル部分はその残りの分子に結合されている。
【００５４】
本発明において「ホルミル」なる用語は、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す。
【００５５】
本発明において「Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル」なる表現は、カルボニルに結合された本明細書に定義したとおりのアルキル基を意味し、上記カルボニルはそれ自体その残りの分子（例えば式（Ｉ）の）に結合されている。
【００５６】
本発明において「Ｃ5−Ｃ12アリール」／「アリール」（すなわち「アリール」における炭素の数は、明確に示されていない）なる表現は、特に指定されない限り、５〜１２個の炭素原子を含む環式（単環あるいは多環）芳香族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアリール基の例は、フェニル、ナフチルなどである。
【００５７】
本発明において「単環Ｃ5−Ｃ12アリール」なる表現は、１個だけの炭化水素環を有する上記で定義したとおりのアリールフラグメント（例えばフェニルフラグメント）を表す。
【００５８】
本発明において「多環Ｃ5−Ｃ12アリール」なる表現は、１個を超える炭化水素環を有する上記で定義したとおりのアリールフラグメント（例えばナフタレン、アントラセンまたはフェナントレンフラグメント）を表す。
【００５９】
本発明において「ヘテロアリール」なる表現は、炭素原子および／またはヘテロ原子（例えば窒素、酸素またはイオウ）であることができる５個と１２個の間の原子を含む環式（単環または多環）芳香族基を意味する（例えば上記ヘテロアリールは３〜９個の炭素原子と１個と５個の間のヘテロ原子を含むことができる）。本発明の範囲によって包含されるヘテロアリール基の例は、ピリジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、キノリン、インドール、ピリダジン、キノキサリン、ジヒドロベンゾフランなどである。
【００６０】
本発明において「単環Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール」なる表現は、１個だけの複数原子の環を有する上記で定義したとおりのヘテロアリールフラグメント（例えばピリジル、チアゾール、イミダゾールなどのフラグメント）を表す。
【００６１】
本発明において「多環Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール」なる表現は、１個を超える複数原子の環を有する上記で定義したとおりのヘテロアリールフラグメント（例えばキノリン、インドール、キノキサリンなどのフラグメント）を表す。
【００６２】
本明細書に使用しているように、「架橋基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール」は、上記架橋基が上記アリールまたはヘテロアリールの２つの炭素、好ましくは２つの隣接している炭素を置換し、前記アリールまたはヘテロアリールと一緒に縮合多環基を形成するアリールまたはヘテロアリールと理解されている。例えば、上記アリールまたはヘテロアリールが単環である場合には、架橋基によって置換された前記単環アリールまたはヘテロアリールは縮合二環基である。一般に、上記架橋基は、上記アリール（またはヘテロアリール）基について２つの隣接する原子を置換する。架橋基によって置換された斯かるアリールまたはヘテロアリールの例としては、１，３−ベンゾジオキソールおよび１，４−ベンゾジオキサンが挙げられる。
【００６３】
本発明において「（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりの「Ｃ1−Ｃ6アルキル」基の任意の炭素原子に結合された上記で定義したとおりの「（Ｃ5−Ｃ12）−アリール」を表し、上記アルキル部分はその残りの分子に結合されている。
【００６４】
本発明において「Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル」なる表現は、「（Ｃ5−Ｃ12アリール）−Ｓ（＝Ｏ）２−」、すなわち二酸化されているイオウ原子に結合された上記で定義したとおりの５〜１２個の炭素原子のアリール部分を表す。
【００６５】
本発明において「アリールイミド」なる発現は、先に規定したようにＡｒがアリール基を表す、式＝Ｎ−Ａｒの基を表す。
【００６６】
本発明において「Ｃ2−Ｃ10アルケニル」／「アルケニル」（すなわち「アルケニル」における炭素数は明確に示されていない）なる表現は、少なくとも１つの不飽和、すなわち少なくとも１つの二重結合を含む、特に指定されない限り、２〜１０個の炭素原子を有する環状、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルケニル基は、例えば、エチレン、プロピル−１−エン、プロピル−２−エン、ブチル−１−エン、ブチル−２−エンなどから選択される基である。
【００６７】
本発明において「Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ」なる表現は、「（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）−Ｓ−」、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの２〜１０個の炭素原子を表す。
【００６８】
本発明において「Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ」なる表現は、「（Ｃ1−Ｃ6アルケニル）−Ｏ−」、すなわち酸素原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの２〜１０個の炭素原子のアルケニル部分を表す。本発明の範囲によって包含されるアルケニルオキシ基の例は、エチレンオキシ、プロピル−１−エンオキシ基などである。
【００６９】
本発明において「Ｃ2−Ｃ10アルキニル」／「アルキニル」（すなわち「アルキニル」における炭素数は、明確に指定されていない）なる表現は、少なくとも１つの二重の不飽和、すなわち少なくとも１つの三重結合を含む、特に指定されない限り、２〜１０個の炭素原子を有する環状、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルケニル基の例は、アセチレン、プロピル−１−イン、プロピル−２−イン、ブチル−１−イン、ブチル−２−インなどである。
【００７０】
本発明において「Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ」なる表現は、酸素原子に結合した上記で定義したアルキニル基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルキニルオキシ基の例は、アセチレンオキシ、プロピン−１−イルオキシ基などである。
【００７１】
本発明において「Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ」なる表現は、「（Ｃ2−Ｃ61０アルキニル）−Ｓ−」、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された上記で定義したとおりの、特に指定されない限り、２〜１０個の炭素原子のアルキニル部分表す。
【００７２】
本明細書中に使用される場合、「フェノキシ基」とは、式Ｃ6Ｈ5Ｏ−の基を指し、および「チオフェノキシ基」とは、式Ｃ6Ｈ5Ｓ−の基を指す。また、本明細書中に使用される場合、「フェノール」とは、Ｃ6Ｈ5ＯＨを指し、および「チオフェノール」とは、Ｃ6Ｈ5ＳＨを指す。
【００７３】
本発明において「ハロゲン原子」（使用される場合「ハロ」と同義）なる表現は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の少なくとも１つの原子を意味する。
【００７４】
本明細書中に使用される場合、「Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル」とは、同じ炭素原子数の、本明細書に規定したＣ1−Ｃ10アルキル基と理解され、ここで、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子によって置換されている。Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルの例は、−ＣＨ2Ｆ1、−ＣＨＦ2−、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｃｌ1、−ＣＨＣｌ2−、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2Ｂｒ1、−ＣＨＢｒ2−、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2Ｉ1、−ＣＨＩ2−、−ＣＩ3、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ1、−ＣＨ2−ＣＨＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦＨ−ＣＨ3−ＣＦ2−ＣＨ3などである。
【００７５】
アルキルを含む、先に規定したＣ1−Ｃ10アルキルおよびその誘導体のすべてにおいて、別の方法で指定されない限り、好ましい実施形態は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、そして、より好ましい実施形態は、先に規定したとおりＣ1−Ｃ4アルキルである。
【００７６】
アルケニルを含む、先に規定したＣ1−Ｃ10アルケニルおよびその誘導体のすべてにおいて、別の方法で指定されない限り、好ましい実施形態は、Ｃ1−Ｃ6アルケニル基であり、そして、より好ましい実施形態は、先に規定したとおりＣ1−Ｃ4アルケニルである。
【００７７】
アルキニルを含む、先に規定したＣ1−Ｃ10アルキニルおよびその誘導体のすべてにおいて、別の方法で指定されない限り、好ましい実施形態は、Ｃ1−Ｃ6アルキニル基であり、そして、より好ましい実施形態は、先に規定したとおりＣ1−Ｃ4アルキニルである。
【００７８】
本発明において「ニトロ」なる表現は、ＮＯ2基を意味する。
本明細書中に使用される場合、Ｃ1−Ｃ10アルキレン基は、１〜１０個の炭素原子を有する、二価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基である。本発明の範囲によって網羅されるアルキレン基は、例えばメチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2）、プロピレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、イソプロピレン（−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−）などから選択される群である。
【００７９】
本発明に関連して「脱離基」（または「ＬＧ」）なる表現は、分子フラグメントまたは脱離基が最初に属した分子から離れる原子を表し、典型的には電子対が前記分子から引き離されている。本発明による斯かる「脱離基」は、アミド（例えばアセトアミド）、スルホニル（例えばトシレート、メシレート）、オキシ−カルボニル（すなわちカルボキシレート）、カルバメート（例えばＢｏｃ）、二窒素（Ｎ２＋）、ペルフルオロアルキルスルホネート（トリフレート）、ハロゲン（すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アミン、チオレート、ホスフェート、フェノキシドから成る群から選ぶことができる。好ましくは、本発明の「脱離基」は、アミド（例えばアセトアミド）、スルホニル（例えばトシレート、メシレート）、オキシ−カルボニル（すなわちカルボキシレート）、カルバメート（例えばＢｏｃ）から成る群から選択される。
【００８０】
「電子求引性基」（「ＥＷＧ」）は、本発明に関連して、上記フラグメントが電子誘引フラグメント、例えばパラハロゲノフェニル、ＣＦ3、フェニル、カルボニル、シアノ、３−ピリジル、４−メトキシフェニル、アミド、スルホンアミド、カルバメート、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メチルチオ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヨード−フェニル、４−ニトロフェニルまたは４−［（２，３ジオール）−プロポキシ］−フェニルフラグメントを含むフラグメント、好ましくは誘導性誘引フラグメント（例えばパラハロゲノフェニル、ＣＦ3、フェニル、３−ピリジル、４−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メチルチオ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヨード−フェニル、４−ニトロフェニルまたは４−［（２，３ジオール）−プロポキシ］−フェニルフラグメント）であることを意味する。
【００８１】
本発明による「マイクロ波」（「ＭＷ」）なる用語は、３００ＭＨｚと３００ＧＨｚ間の周波数において、メートルほどの長いものからミリメートルまでの短いものの範囲にある波長を有する任意の電磁放射線を含む。実際的な観点で、上記マイクロ波の周波数と他の特徴は、使用する溶媒に適している。例えば、水のような極性溶媒の場合、２．４６ＧＨｚの周波数を使用する。従って、本発明に関連して、上記ＭＷの周波数は、好ましくは１ＧＨｚと１０ＧＨｚの間、より詳しくは２〜３ＧＨｚを含み、例えば２．４６Ｇｈｚが使用される。
【００８２】
本発明に関連して「周囲温度」（「ＡＴ」）なる表現は、２０℃と２５℃の間に含まれる温度を意味する。
【００８３】
本発明による「抗生物質活性」は、当業者によって理解されるように一般的な定義、すなわち「抗生物質製剤」の効果である。斯かる「抗生物質製剤」は、１種以上の細菌の発育を死滅、阻止または抑制する物質である。「発育」とは、本発明の範囲において細胞の体積増加（すなわち細菌の）、細胞分裂（細菌の）または細胞再生（細菌の）につながる任意の細胞操作が含まれる。
【００８４】
本発明において「医薬組成物」なる表現は、本発明の化合物の治療的に効果的な投与量および少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を含む任意の組成物を意味する。前記賦形剤は、その医薬形態および望ましい投与方法に応じて、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００８５】
「医薬的に許容し得る塩」なる用語は、本発明の枠内での、医薬的に許容し得る化合物の塩（すなわち、それは、医薬組成物の調製に有用であるもの、および医薬用途のために概して安全かつ無毒性であるもの）、さらに、対応する化合物の薬理活性を有することを意味するように意図されている。斯かる塩には、以下のものが含まれる：
（１）水和物および溶媒和物、
（２）例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸を用いて形成された酸付加塩；または、例えば、酢酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いて形成された酸付加塩、ならびに
（３）化合物中に存在している酸プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されると形成される塩；または有機もしくは無機塩基と配位結合すると形成される塩。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
【００８６】
「薬物」または「医薬品」なる用語は、本発明との関連において同義である。
【００８７】
「治療」なる表現は、すべての種類の動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは、ヒトに関することを意味する。ヒトではない種類の動物の治療の場合には、獣医学的治療と呼ばれる。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
１．式（Ｉ）の化合物
本発明の化合物（単数もしくは複数）は、２つの立体中心を含んでいる。これにより、それらは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓジアステレオマーとして存在し得る。典型的には、式（Ｉ）の化合物は、ｃｉｓ−ジアステレオマーである。
【００８９】
Ａｒ1およびＡｒ2
特定の実施形態において、Ａｒ1およびＡｒ2は、同一である。別の特定の実施形態において、Ａｒ1およびＡｒ2は、異なっている。
【００９０】
特定の実施形態において、Ａｒ1およびＡｒ2は、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、以下のもので任意選択で置換される：
−  以下から成る群から独立に選択される１〜３、好ましくは１または２の置換基：ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ；
−  Ｃ1−Ｃ6アルコキシで任意選択で置換されるモノＣ5−Ｃ6アリール基；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基。
【００９１】
特定の実施形態において、Ａｒ1およびＡｒ2は、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、以下のもので任意選択で置換される：
−  以下から成る群から独立に選択される１〜３、好ましくは１または２の置換基：ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基。
【００９２】
特定の実施形態において、Ａｒ1およびＡｒ2は、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意選択で、１〜３つの電子供与基（ＥＤＧ）、例えば、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ、あるいは、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基、で置換される。
【００９３】
好ましくは、電子供与基（ＥＤＧ）は、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ、あるいは、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基である。より好ましくは、それは、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシである。例えば、それは、ＯＨまたは直鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、例えば、メトキシ基などである。
【００９４】
特定の実施形態において、Ａｒ1およびＡｒ2は、独立に、１〜３つの先に列挙した置換基、具体的には、先に列挙したものなどの電子供与基で任意選択で置換される、例えば、フェニル基またはナフチル基などの単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール（好ましくはフェニル基）である。例えば、Ａｒ1およびＡｒ2は、独立に、フェニル基であって、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ、あるいは、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基、から成る群から選択される１〜３つの置換基で、任意選択で置換されるものである。より好ましくは、それは、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシである。例えば、Ａｒ1およびＡｒ2は、独立に、フェニル基であり、１〜３つのＯＨまたは直鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、例えば、メトキシ基などで任意選択で置換される。
【００９５】
特定の実施形態において、Ａｒ1およびＡｒ2は独立に、任意選択で、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、および式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基、から成る群から選択される、１〜３つの置換基、特に、１つの置換基で置換される、例えばフェニル基などの単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールである。有利なことには、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される。より好ましくは、置換基は、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルコキシから成る群から選択される。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、特に塩素、臭素またはヨウ素である。
特定の実施形態において、Ａｒ1は、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル（特に、２，４−ジクロロフェニル）、フルオロフェニル、（パラ−）メトキシビフェニルまたはメトキシフェニル、例えば、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルなどであり、そして、好ましくは、それは、フェニルまたはメトキシフェニルである。別の特定の実施形態において、Ａｒ2は、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルであり、好ましくは、それは、メトキシフェニルである。よって、Ａｒ1およびＡｒ2は独立に、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルであり得る。典型的には、Ａｒ1は、フェニルまたはメトキシフェニルであり、かつ、Ａｒ2は、メトキシフェニルである。
【００９６】
Ａｒ3
有利なことには、Ａｒ3は、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、好ましくは、例えばフェニル基などの単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、以下のもので任意選択で置換される：
−  ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ5−Ｃ6アリール基；
−  Ｃ1−Ｃ6アルコキシで任意選択で置換される、単環Ｃ5−Ｃ12アリール基；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基。
【００９７】
さらに有利なことには、Ａｒ3は、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、好ましくは、例えばフェニル基などの単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、以下のもので任意選択で置換される：
−  ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ5−Ｃ6アリール基；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基。
【００９８】
好ましくは、Ａｒ3は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ5−Ｃ6アリール基；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で任意選択で置換されるモノＣ5−Ｃ2６アリール基から成る群から選択される１〜３つの置換基で置換され；および／またはＡｒ3は、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基で置換される。
【００９９】
有利なことには、Ａｒ3は、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、臭素または塩素原子など）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＨ、およびメトキシまたはエトキシ基などのＣ1−Ｃ6アルコキシで任意選択で置換されるフェニル基から成る群から選択される、１、２または３つ、好ましくは、１または２つの置換基で任意選択で置換される。より好ましくは、Ａｒ3は、任意選択で、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、臭素または塩素原子など）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびＯＨから成る群から選択される、１、２または３つ、好ましくは、１または２つの置換基で置換される。より一層好ましくは、Ａｒ3は、任意選択で、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、臭素または塩素原子など）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびＯＨから成る群から選択される、１、２または３つ（好ましくは、１または２つ）の置換基で置換される。最も好ましくは、Ａｒ3は、任意選択で、ヨウ素、臭素、塩素、ＣＦ3、ＯＣＨ3、およびＯＨから成る群から選択される、１または２つ（好ましくは、１つ）の置換基で置換される。
【０１００】
特定の実施形態において、Ａｒ3は、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基であり、任意選択で、先に規定した群から独立に選択される１〜３つの置換基で置換される。
【０１０１】
より好ましくは、Ａｒ3は、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基であり、任意選択で、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびＯＨ、好ましくは、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、臭素または塩素原子など）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびＯＨから成る群から選択される１または２つの置換基で置換される。より好ましくは、Ａｒ3は、任意選択で、ヨウ素、臭素、塩素、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3およびＯＨから成る群から選択される、１または２つ（好ましくは、１つ）の置換基で置換される。例えば、Ａｒ3は、ヨウ素、臭素、塩素、ＣＦ3、ＯＣＨ3（およびＯＨ）から成る群から選択される１つの置換基で任意選択で置換されるフェニル基である。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ａｒ3は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、および式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基、から成る群から選択される１、２または３、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニル基である。有利なことには、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される。より好ましくは、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシから成る群から選択される。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、より特に、塩素、臭素またはヨウ素である。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ａｒ3は、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ヨードフェニル、メトキシフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである。
【０１０４】
Ｒ4
特定の実施形態において、Ｒ4は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および単環Ｃ5−Ｃ12アリール基。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ4は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、直鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（直鎖Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、直鎖Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル。
【０１０６】
好ましい実施形態において、Ｒ4は、メチル基またはＨである。最も好ましくは、Ｒ4はＨである。
【０１０７】
Ｒ4a
特定の実施形態において、Ｒ4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および単環Ｃ5−Ｃ12アリール基。有利なことには、アリールイミド、好ましくはフェニルイミドは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される１〜３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、直鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（直鎖Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、直鎖Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル。有利なことには、アリールイミド、好ましくはフェニルイミドは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される１〜３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル基である：オキソ（＝Ｏ）および任意選択で置換されるアリールイミド。有利なことには、アリールイミド、好ましくはフェニルイミドは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される１〜３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ4aは、式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ7｛Ｘは、ＯまたはＮＲ8、好ましくはＮＲ8を表し、Ｒ7は、メチルなどのＣ1−Ｃ6アルキルを表し、およびＲ8は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される、好ましくは、例えば塩素または臭素などのハロゲン原子から選択される、１〜３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される、フェニルなどのアリールを表す｝の基である。
【０１１１】
好ましい実施形態において、Ｒ4aは、式−Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛Ｘは、ＯまたはＮＲ8、好ましくはＮＲ8を表し、およびＲ8は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される、好ましくは、例えば塩素または臭素などのハロゲン原子から選択される、１〜３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される、フェニルを表す｝の基である。
【０１１２】
Ｒ6
Ｒ6において、各Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、および単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基は、以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、任意選択で置換される。好ましくは、各Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基は、以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および単環Ｃ5−Ｃ12アリール基。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ6は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、およびモノＣ5−Ｃ6アリール基。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ6は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、直鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（直鎖Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、直鎖Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル。好ましい実施形態において、Ｒ6は、メチル基またはＨである。最も好ましくは、Ｒ6はＨである。
【０１１６】
組み合わせ
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ｒ4、Ｒ4aおよびＲ6の特定のおよび／または好ましい実施形態のあらゆる組み合わせが、本発明によって網羅される。
【０１１７】
第一の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、そして、Ｒ4およびＲ6のうちの少なくとも１つがＨである。例えば、Ｒ4がＨであるか、もしくはＲ6がＨであるか、またはＲ4およびＲ6の両方がＨである。この特定の実施形態において、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は、先に規定したとおりであり、そして、有利なことには、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基、より好ましくはフェニルであり、それぞれ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3に関して先に列挙した１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニル基であり、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルとＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。
【０１１８】
第二の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、かつ、Ｒ6はＨであり、および／またはＲ4aは、式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ7、好ましくは−Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛有利なことには、ＸはＮＲ8である｝の基である。好ましくは、Ｒ6はＨであり、かつ、Ｒ4aは、式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ7、好ましくは−Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛有利なことには、ＸはＮＲ8である｝の群である。この特定の実施形態において、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は、先に規定したとおりであり、そして、有利なことには、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基、より好ましくはフェニルであり、それぞれ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3に関して先に列挙した１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニル基であり、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルとＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。
【０１１９】
例えば、本発明の化合物は、以下：
【化２２】
2020510029.tif 000024
またはその溶媒和物もしくは（医薬的に許容し得る）塩である。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、以下：
【化２３】
2020510029.tif 000025
【０１２１】
【化２４】
2020510029.tif 000026
【０１２２】
【化２５】
2020510029.tif 000027
またはその溶媒和物もしくは（医薬的に許容し得る）塩である。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、化合物１〜３１（以下の実施例を参照）およびその溶媒和物または（医薬的に許容される）塩から選択されてもよい。
【０１２４】
２．式（Ｉ’）の化合物
本発明は、先に規定した式（Ｉ’）の化合物にさらに関する。
式（Ｉ’）の化合物は、いくつかの立体中心を含有している。これにより、それらは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。
【０１２５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3
特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片である。
【０１２６】
別の特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片である。
【０１２７】
別の特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片である。
【０１２８】
別の特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片である。
【０１２９】
別の特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１が、Ｃ1−Ｃ10フルオロアルキルなどのＣ1−Ｃ10ハロアルキル、例えば、ＣＦ3である。特に、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルなどのＣ1−Ｃ10フルオロアルキル、例えば、ＣＦ3であってもよい。
別の実施形態において、Ｒ1は、先に規定したとおりのものであるが、ＣＦ3基を除く。別の実施形態において、Ｒ1は、先に規定したとおりのものであるが、Ｃ1−Ｃ10フルオロアルキルまたはＣ1−Ｃ10ハロアルキルを除く。
【０１３０】
別の特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１つが、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニルまたはＣ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニルである。特に、Ｒ3は、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニルまたはＣ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニルであってもよい。
【０１３１】
別の特定の実施形態において、Ｒ3は、先に規定したとおりのものであるが、ＣＦ3基を除く。別の実施形態において、Ｒ1は、先に規定したとおりのものであるが、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニルまたはＣ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニルを除く。
【０１３２】
すべての実施形態において、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片（まとめて「断片」と呼ばれる）は、以下のもので任意選択で置換される：
【０１３３】
−  １もしくは複数（１〜３、好ましくは１または２）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ；
【０１３４】
−  Ｃ1−Ｃ6アルコキシで任意選択で置換される、フェニル基などの単環Ｃ5−Ｃ6アリール基；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基（該断片がアリールまたはヘテロアリール部分を含有する場合、すなわち、それが、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片である場合、該架橋基が、特に企図される）；
【０１３５】
そして、好ましくは、該断片は、以下のもので任意選択で置換される：
−  １もしくは複数（１〜３、好ましくは１または２）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基。
【０１３６】
注意すべきは、断片がアリールまたはヘテロアリール部分を含有する場合、すなわち、それが、Ｃ6−Ｃ13アリールカルボニル、Ｃ4−Ｃ13ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール断片である場合、架橋基が、特に企図される。
【０１３７】
すべての実施形態において、有利なことには、断片は、以下のもので任意選択で置換される：
−  １もしくは複数（１〜３）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ；
−  Ｃ1−Ｃ6アルコキシで任意選択で置換される、フェニル基などの単環Ｃ5−Ｃ6アリール基；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基。
【０１３８】
すべての実施形態において、好ましくは、断片は、以下のもので任意選択で置換される：
−  １もしくは複数（１〜３）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシおよび／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシ；および／または
−  式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基。
【０１３９】
すべての実施形態において、好ましくは、断片は、１もしくは複数（１〜３）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステル）−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、（１，２ジオール）−Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキルカルボニル、および／または単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基で任意選択で置換されるＣ1−Ｃ6アルコキシで任意選択で置換される。
【０１４０】
すべての実施形態において、断片がアリール部分を含有する場合、前記アリール部分は、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の架橋基で置換されてもよい。
特定の実施形態において、Ｒ1は、（式（Ｉ）の化合物に関して先に規定した）Ａｒ1を表す。他の、特定の実施形態、Ｒ2は、（式（Ｉ）の化合物に関して先に規定した）Ａｒ2を表す。他の、特定の実施形態、Ｒ3は、（式（Ｉ）の化合物に関して先に規定した）Ａｒ3を表す。別の特定の実施形態において、Ｒ1はＡｒ1を表り、かつ、Ｒ2はＡｒ2を表す。別の特定の実施形態において、Ｒ1はＡｒ1を表し、かつ、Ｒ3はＡｒ3を表す。別の特定の実施形態において、Ｒ2はＡｒ2を表し、かつ、Ｒ3はＡｒ3を表す。別の特定の実施形態において、Ｒ1はＡｒ1を表し、Ｒ2はＡｒ2を表し、かつ、Ｒ3はＡｒ3を表す。
【０１４１】
Ｒ4
好ましくは、Ｒ4は、式（Ｉ）の化合物に関して先に規定したとおりのものである。
Ｒ4a
好ましくは、Ｒ4aは、式（Ｉ）の化合物に関して先に規定したとおりのものである。
【０１４２】
Ｒ5
Ｒ5において、各Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、３〜８員複素環化合物、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、Ｃ2−Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルキニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールおよび単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基は、以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であり、任意選択で置換される。好ましくは、各Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、Ｃ5−Ｃ12アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10アルケニルチオ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ10ハロアルケニルチオ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ5−Ｃ12）−ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール、または単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基は、以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および単環Ｃ5−Ｃ12アリール基。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ5は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、およびモノＣ5−Ｃ6アリール基。
【０１４５】
特定の実施形態において、Ｒ5は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、直鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（直鎖Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、直鎖Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ5は、−ＣＨ2Ｒ6｛式中、Ｒ6は、式（Ｉ））の化合物に関して先に規定したとおりのものである｝を表す。好ましくは、Ｒ5はＣＨ3である。
好ましい実施形態において、Ｒ5は、メチル基またはＨである。最も好ましくは、Ｒ5はＨである。
【０１４７】
組み合わせ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4aおよびＲ5の特定のおよび／または好ましい実施形態のあらゆる組み合わせが、本発明によって網羅される。
特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１つが、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールおよび単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であって、以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基。
【０１４８】
別の特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも２つが、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリールおよび単環もしくは多環Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール基であって、以下から成る群から独立に選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ2）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基。
【０１４９】
別の特定の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）の化合物であり、そして、Ｒ4のうちの少なくとも１つがＨであり、かつ、Ｒ5はＣＨ3である。例えば、Ｒ4はＨであり、および／またはＲ5はＣＨ3であり、同時に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一であるかまたは異なり、先に規定したとおりのものである。この特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、先に規定したとおりであり、そして、有利なことには、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基、より好ましくはフェニルであり、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3に関して先に列挙した１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニル基であり、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルとＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。
【０１５０】
別の特定の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ｂ）の化合物であり、そして、Ｒ5はＣＨ3であり、および／またはＲ4aは、式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ7、好ましくは、−Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛有利なことには、ＸはＮＲ8である｝の群である。例えば、Ｒ5はＣＨ3であり、Ｒ4aは、式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ7、好ましくは、−Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛有利なことには、ＸはＮＲ8である｝の群であり、同時に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一であるかまたは異なり、先に規定したとおりのものである。この特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、有利なことには、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基、より好ましくはフェニルであり、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3に関して先に列挙した１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立に、単環もしくは多環Ｃ5−Ｃ12アリール基、好ましくはフェニル基であり、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルとＣ1−Ｃ6ハロアルコキシから成る群から選択される１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。
【０１５１】
３．式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を調製する方法
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、文献で知られている様々な方法、例えば、特許出願ＤＥ１ ０６９ ６３５に記載の方法、またはKirchnerら（Justus Liebigs Ann. Chem., 625, 98-103 (1959)）もしくはSteglichら（Chem. Ber. 113, 770-786 (1980)）によって説明されている方法など、を使用して調製され得る。
しかしながら、本発明は、特に式（Ｉ）の化合物を調製するための新しい手法を開発した。
【０１５２】
そのため、本発明は、先に規定した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の連続したステップを含む方法に関する：
ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化２６】
2020510029.tif 000028
（先に規定したＡｒ3およびＲ6およびＬＧ 脱離基を有する）を、式（ＩＩＩ）の化合物、例えば、式（ＩＩＩａ）の化合物など：
【化２７】
2020510029.tif 000029
（先に規定したＡｒ1、Ａｒ2およびＲ4を有する）に、塩基の存在下で加え；
ｂ）先に規定したように、式（Ｉ）の化合物を単離する。
【０１５３】
好ましくは、Ｒ4およびＲ6は、必要であれば、その反応性官能基の保護基を伴って、式（ＩＩ）において、式（Ｉ）の場合と同じ定義を有する。
好ましくは、ＬＧは、電子求引性基、例えば、カルバマート、スルホンアミド、アミドおよび／またはスルホニルなどである。より好ましくは、ＬＧは、Ｂｏｃ（すなわち、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、アセトアミド、メシラートまたはトシラートから成る群において選択される。特に、ＬＧは、カルバマート、例えばＢｏｃ基などである。
【０１５４】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物／式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、１より大きく、より好ましくは、それが１．５以上である。例えば、式（ＩＩ）の化合物／式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、２〜１０である。
【０１５５】
ステップ（ａ）の添加は、塩基の存在下で起こり、そしてそれは、Ｂ１と呼ばれる。好ましくは、Ｂ１は、典型的には、アルカリ金属イオン、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+またはＫ+などを伴う、水酸化物塩、またはＣ1−Ｃ6アルコキシド塩もしくはフェノキシド塩、特に、水酸化物塩、またはｔｅｒｔ−ブトキシド塩、メトキシド塩もしくはフェノキシド塩、である。好ましくは、Ｂ１は、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＬｉ、ｔ−ＢｕＯＫまたはｔ−ＢｕＯＮａなどのｔｅｒｔ−ブトキシド塩である。最も好ましくは、Ｂ１は、ｔ−ＢｕＯＬｉである。
【０１５６】
塩基Ｂ１は、典型的には、過剰である、すなわち、Ｂ１／式（ＩＩＩ）の化合物（および／またはＢ１／式（ＩＩ）の化合物）のモル比は、１より大きい。言い換えれば、Ｂ１は、（モル単位で）式（ＩＩＩ）の化合物に対して、１．５当量超の量で添加される。より好ましくは、Ｂ１は、化合物（ＩＩＩ）に対して、２当量〜１０当量の量で添加される。
特定の実施形態において、Ｂ１の当量は、化合物（ＩＩ）の当量と同じである。
【０１５７】
ステップ（ａ）の添加は、典型的には、好ましくは水分含量が５モル％未満、より好ましくは水分含量が１モル％未満（すなわち「乾燥」）が、より好ましい実施態様においては実質的に水を含まない（すなわち「超乾燥」）極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）の存在下で実施される。最も好ましい実施態様において、ステップ（ａ）は、乾燥または超乾燥ＤＭＦ中で実施される。
好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の添加は、マイクロ波加熱下で、好ましくは１分と２４時間の間、より好ましくは５分と５時間の間、さらにより好ましくは１０分と１時間の間に含まれる時間、例えば約（±５分）２０分、３０分、４０分または５０分間実施される。
【０１５８】
好ましい実施形態において、ステップ（ａ）は、シリカの存在下、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．５〜５当量のシリカの存在下で実施される。より好ましくは、ステップ（ａ）は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．８〜２当量のシリカの存在下で実施される。より一層好ましい実施形態において、ステップ（ａ）は、約（±０．１当量）１当量のシリカの存在下で実施される。
【０１５９】
好ましくは、ステップ（ａ）の反応は、圧力下、および／または５０℃より高い温度にて実施される。例えば、圧力は、１．５ｂａｒ超、より好ましくは２ｂａｒ超、より一層好ましくは３ｂａｒ超である。この実施形態において、加熱は、マイクロ波の加熱によって提供されても、または従来型の加熱によって提供されてもよい。
【０１６０】
ステップ（ａ）の反応の温度は、好ましくは６０℃超、より好ましくは７５℃超、より一層好ましくは８５℃超である。本発明の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の温度は、約１００℃、すなわち、１００℃±５℃である。マイクロ波下で実施される場合、温度は、１分間〜２４時間、より好ましくは５分間〜５時間、より一層好ましくは１０分間〜１時間、例えば約（±５分間）２０分間、３０分間、４０分間または５０分間など、の一定期間にわたり、約１００℃、すなわち、１００℃±５℃の温度にて好ましくは維持される。
【０１６１】
典型的には、本発明の調製方法は、酸化型または還元型形の下で、金属または金属塩、例えば、銅、銅塩など、の存在下で実施される。
特定の実施形態において、ステップａ）は、極性溶媒、例えば乾燥もしくは超乾燥ＤＭＦなど、の中で、水酸化物塩またはｔｅｒｔ−ブトキシド塩、メトキシド塩もしくはフェノキシド塩から選択される塩基Ｂ１の存在下、先に規定したように、式（ＩＩＩ）の化合物と共に式（ＩＩ）の化合物の添加を含む。
【０１６２】
特定の実施形態において、ステップａ）は、圧力下、および／または５０℃より高い、好ましくは７５℃超、例えば、８５℃±５℃または１００℃±５℃など、の温度にて、極性溶媒、例えば、乾燥または超乾燥ＤＭＦなど、の中、アルカリ金属イオン、例えば、Ｌｉ+など、のｔｅｒｔ−ブトキシド塩から選択される塩基Ｂ１の存在下、先に規定したように式（ＩＩＩ）の化合物と共に式（ＩＩ）の化合物の添加を含む。
【０１６３】
特定の実施形態において、ステップａ）は、マイクロ波下、圧力下、および／または５０℃より高い、好ましくは７５℃超、例えば、８５℃±５℃または１００℃±５℃など、の温度にて、極性溶媒、例えば、乾燥または超乾燥ＤＭＦなど、の中、アルカリ金属イオン、例えば、Ｌｉ+など、のｔｅｒｔ−ブトキシド塩から選択される塩基Ｂ１の存在下、先に規定したように式（ＩＩＩ）の化合物と共に式（ＩＩ）の化合物の添加を含む。
【０１６４】
注目すべきは、式（ＩＩ）のイナミド化合物は、式Ａｒ3−ＮＨ2の対応するアニリンから３ステップ、すなわち、（ｉ）式Ａｒ3−ＮＨ2（好ましくは、Ｂｏｃなどのカルバマート基を有する）のアニリンの窒素の保護、（ｉｉ）（式≡−Ｒ6の対応するアルキンの臭素化によって得られる）式Ｂｒ≡−Ｒ6のブロモアルキンとカップリングし、それに続いて、当該技術分野で知られている方法を使用して、（例えば、Ｂｏｃ保護基の場合には、酸性条件下で）窒素保護基の脱保護、で容易に調製される。Ｒ6がＨである場合、そのとき、対応するトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルシリルアルキンは、臭素化トリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルシリルアルキン（Ｂｒ≡Ｓｉ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）3）を製造するのに使用され（特に、トリイソプロピルシリルアセチレン ＴＩＰＳ−≡）、そして、対応するトリアルキルシリル（triakylsilyl）基が、臭素化ステップまたはカップリングステップの後に、後で脱保護される（総説に関して、Evano et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2840 - 2859を参照）。当業者は、代表的な調製方法に関して、特に、ＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）を参照する。
【０１６５】
また、式（ＩＩＩ）のイミン化合物は、例えば、当該技術分野で知られている方法を使用して、対応するアルデヒド（aldehyle）Ａｒ1ＣＨＯとアミンＡｒ2ＣＨＲ4ＮＨ2を縮合するか、または対応するケトンＡｒ1Ｒ4aＣＨＯとアミンＡｒ2ＣＨ2ＮＨ2を縮合することによって、１ステップで容易に調製される。当業者は、代表的な調製方法に関して、特に、ＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）を参照する。
【０１６６】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）のアルジミン｛Ｒ4＝Ｈ｝と反応させる場合、Ｒ4aが式−Ｃ（ＣＨ2Ｒ6）＝ＮＡｒ3の基である、式（Ｉｂ）の化合物を形成するために、２つの化合物（ＩＩ）の分子を、１つの式（ＩＩＩａ）の分子と反応させる。
【０１６７】
４．複合体
本発明は、リンカーによって、抗生物質、典型的には、β−ラクタム部分を含有する抗生物質と、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物との複合体にさらに関する、すなわち、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物と抗生物質は、一緒に共有結合され、そして、単一分子を形成する。
【０１６８】
斯かる複合体は、当該技術分野において一般的である。当業者は、特に、市販の化合物スルタミシリンを参照してもよく、そしてそれは、アンピシリン（抗生物質）とスルバクタム（エンハンサー）との複合体である。スルタミシリンの合成は、特に、del Pozoら（Tetrahedron, 2001, 57, 6209-6214）によって記載されている。類似体もまた、記載されている（ＵＳ４，８６８，２９７）。
【０１６９】
これにより、本発明の複合体は、以下の式（ＩＶ）によって表され得る：
阻害剤−リンカー−Ａｎｔｉｂｉｏ    （ＩＶ）
｛式中、
阻害剤は、好ましくは、フェノキシまたはチオフェノキシ基を介してリンカーに連結された、先に規定される式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物であり、
リンカーは、共有結合による連結基であるか、または結合であり、
Ａｎｔｉｂｉｏは、好ましくは、エステルまたはアミド結合を介してリンカーに連結された、抗生物質またはその誘導体である｝。
【０１７０】
阻害剤
阻害剤は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、エステル（−ＣＯＯ−または−ＯＯＣ−）、チオエステル（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）Ｃ−）、アミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）、チオアミド（−ＣＳＮＨ−または−ＮＨＣＳ−）、カルボナート（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）またはカルバマート（ＯＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｏ）基を含む、式（Ｉ）または（Ｉ’）、好ましくは式（Ｉ）の化合物であり、そしてそれは、エーテル、チオエーテル、アミノ、エステル、チオエステル、アミド、チオアミド、カルボナートまたはカルバマート結合を介して阻害剤をリンカーに接続するのに使用される。
【０１７１】
有利なことには、阻害剤は、好ましくは、フェノール（Ｃ6Ｈ4ＯＨ）、チオフェノール（Ｃ6Ｈ4ＳＨ）、アニリン（Ｃ6Ｈ4ＮＨ2）、エステル、チオエステル、アミド、チオアミド、カルボナートまたはカルバマート基を含む、式（Ｉ）の化合物である。
【０１７２】
特定の実施形態において、阻害剤は、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3の少なくとも１つが、１つのＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ2基、好ましくは１つのＯＨ基で置換される｝である。例えば、Ａｒ1は、１つのＯＨ基で置換され、Ａｒ2は、１つのＯＨ基で置換され、またはＡｒ3は、１つのＯＨ基で置換される。より好ましくは、Ａｒ1が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒ2が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒ3が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基である。
【０１７３】
リンカー
特定の実施形態において、リンカーは、エステラーゼによってインビボにおいて分解され得るあらゆるタイプのリンカーを表す。
別の実施形態において、リンカーは、阻害剤、特に、式（Ｉ）の化合物と、相互作用しないあらゆるタイプのリンカーを表す。
例えば、リンカーは、Ｃ1−Ｃ10アルキレン、より好ましくは、メチレン（−ＣＨ2−）などのＣ1−Ｃ4アルキレンである。いくつかの実施形態において、リンカーは直鎖であり、その一方で、ある他の実施形態において、リンカーは分枝鎖である。
【０１７４】
リンカーはまた、−Ａ1−（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン−Ａ2−、さらには−Ａ1−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ａ2−、例えば−Ａ1−ＣＨ2−Ａ2−基など｛式中、Ａ1およびＡ2は、同一であるかまたは異なり、かつ、独立に、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏであり、および式中、メチレン単位（−ＣＨ2−）（１または複数、例えば、１、２または３）は、酸素原子によって置換されてもよい｝であってもよい。
【０１７５】
Ａｎｔｉｂｉｏ
Ａｎｔｉｂｉｏは、好ましくは、カルボキシラート基（−ＣＯＯ−または−ＯＯＣ−）、チオカルボキシラート基（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）Ｃ−）、アミド基（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）、チオアミド基（−ＣＳＮＨ−または−ＮＨＣＳ−）、カルボナート基（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）またはカルバマート基（ＯＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｏ））を含む抗生物質またはその誘導体であり、共有結合エステル、チオエステル、アミド、チオアミド、カルボナートまたはカルバマート結合によって、好ましくは、共有結合エステル、アミド、カルボナートまたはカルバマート結合によって、Ａｎｔｉｂｉｏをリンカーに接続する。
【０１７６】
本発明の組成物に使用され得る抗生物質の例は、β−ラクタム系（例えばアモキシシリンおよび／またはアンピシリン、および／またはセファロスポリン系（例えばセファゾリンなど）など）、テトラサイクリン系（例えばクロルテトラサイクリンなど）、リファマイシン系（例えばリファンピシンなど）、ペプチド系（例えばポリミキシンなど）、アミノシド系（例えばストレプトマイシンなど）、フェニコール系（例えばクロラムフェニコールなど）、マクロライド系（例えばエリスロマイシンなど）からなる系の少なくとも１種に属することができる。
【０１７７】
好ましくは、組み合わせは、少なくとも１種の既知のβ−ラクタム抗生物質を含む。本発明に従って使用されることが好ましいβ−ラクタムの例は、カルバペネム（例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、「ＰＺ−６０１」（Razupenemとしても知られている）として一般に知られている化合物を含む。セファロスポリンの例は、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファピリン；セファトリジン、カファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セファドリン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフロキシム、セホニシド、コフラニド、セフプロジル、ロラクラベフ、セホテタン、セホキシチン、セホチアムヘキセチル、セフトリアキソン、セフチゾキシム、セホペラゾン、セフスロジン、セフチブテン、セフィキシム、セファタメト、セフポドキシムプロキセチル、セフェピム、セフピロム、セフタジダイム、セホタキシム、セファロチンなどである。さらに別の実施態様において、既知の抗生物質は、β−ラクタム（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、カルバペネム、および／またはセファロスポリン、例えば、先に列挙したものなど）、グリコペプチド、ポリミキシン、グラミシジン、チロシジン、アミノシド、マクロライド、リンコサミド、シネルギスチン、フェニコール、テトラサイクリン、フシジン酸、オキサゾリジノン、リファマイシン、キノロン、フルオロキノロン、スルファミド、トリメトプリムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１７８】
より好ましくは、既知の抗生物質は、ペニシリン、オキサシリン、クロキサシリン、アンピシリン、メロペネム、エルタペネム、ＰＺ−６０１、アモキシシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、ピバンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、スルバクタム、タゾバクタム、イミペネム、セファレキシン、セフィドロキシル、セファクロル、セファトリジン、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セホキシチン、セファマンドール、セホテタン、セフロキシム、セホタキシム、セフスロジン、セフェピム、セホペラゾン、セフォチアム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフィキシム、セフポドキシム、セフェピム、コリスチン、ラタモキセフ、アズトレオナム、バンコマイシン、バンコシン、テイコプラニン、ポリミキシンＢ、コリスチン、バシトラシン、チロトリシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、シソマイシン、ジベカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、セフタジジム、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、バージニアマイシン、プリスチナマイシン、ダルホプリスチン・キヌプリスチン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フシジン酸、リネゾリド、リファマイシン、リファンピシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピペミド酸、フルメキン、ペフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、スパルフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ニトロキソリン、チルボキノール、ニトロフラントイン、ニフロキサジド、メトロニダゾール、オルニダゾール、スルファジアジン、スルファメチゾール、トリメトプリム、イソニアジドおよびその誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される。前記抗生物質、より具体的にはアモキシシリンは、さらに少なくとも別のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸など、別の３−イミダゾリン（本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物）、またはＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）で規定したアゼチジンイミンに関連して使用されてもよい。
【０１７９】
特定の実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、セファロスポリン（具体的には、先に列挙したようなもの）またはアンピシリン誘導体である。
【０１８０】
プロドラッグ
第一の実施形態において、リンカーは、エステラーゼによってインビボにおいて分解され、これにより、抗生物質（Ａｎｔｉｂｉｏ）および増強剤（阻害剤）の両方を放出する。この第一の実施形態において、複合体は、これにより、抗生物質（Ａｎｔｉｂｉｏ）および増強剤（阻害剤）の両方のプロドラッグと見なされ得る。
【０１８１】
これは、抗生物質（Ａｎｔｉｂｉｏ）および増強剤（阻害剤）の両方の溶解性および浸透性を増強することを可能にし得る。これは、抗生物質（Ａｎｔｉｂｉｏ）および増強剤（阻害剤）の両方が、同じ生体分布プロファイルで、同じ位置（身体の同じ部位）において放出され、これにより、それらの相乗活性を高めることを確実にする。
【０１８２】
この治療アプローチは、例えば、スルタミシリンに使用されるものである。Ａｎｔｉｂｉｏが、例えば、−ＣＯＯ−基などのエステル結合を介してリンカーに連結される場合、斯かるアプローチが、特に使用される。
そのため、この実施形態において、ａｎｔｉｂｉｏは、好ましくは、アンピシリンの誘導体またはセファロスポリン（具体的には、先に列挙したもの）、好ましくはセファロスポリンである。
【０１８３】
ベクター化
第二の実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、事実上、ベクター化剤として作用する：それは、β−ラクタマーゼおよび／またはカルバペネマーゼの基質として使用され、そしてそれは、（β−ラクタム部分を含めた）複合体の「Ａｎｔｉｂｉｏ」部分を分解し、そして、その所望の作用部位にて、すなわち、阻害されるβ−ラクタマーゼ、および／またはカルバペネマーゼに隣で、直接的に増強剤（阻害剤）を同時放出する。
【０１８４】
斯かる治療戦略は、必ずしも抗生物質の分野ではないが、他の作用物質に関して記載された。セファロスポリン−タキソール複合体（Lee et al. Current Biology, 1995, vol2, n°4, 223-227）、マスクされたＭＫ８０１（Yang et al. e.Life 2015, 4, e10206）、セフェム（セファロチン）−プリマキン複合体（Blau et al Molecules 2008, 13, 841-854）の言及がおこなわれ得る。
【０１８５】
この第二の実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、β−ラクタムファミリーに属する抗生物質である。β−ラクタムファミリーに属する抗生物質の例は、先に列挙されている。より具体的には、この実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、セファロスポリン誘導体である。
【０１８６】
好ましい実施形態
好ましい実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、エステル、アミド、カルボナートまたはカルバマート結合を介して、好ましくは、エステルまたはアミド結合、好ましくはエステル結合を介して、ＬＩＮＫＥＲに連結された、セファロスポリンまたはその誘導体、アンピシリンまたはその誘導体である。
【０１８７】
有利なことには、この実施形態において、阻害剤は、フェノキシ（Ｃ6Ｈ4ＯＨ）、アニリン（Ｃ6Ｈ4ＮＨ2）、エステルまたはアミド基を含む、式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、阻害剤において、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3の少なくとも１つが、１つのＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ2基、好ましくは１つのＯＨ基で置換される。例えば、Ａｒ1は、１つのＯＨ基で置換され、Ａｒ2は、１つのＯＨ基で置換され、またはＡｒ3は、１つのＯＨ基で置換される。より好ましくは、Ａｒ1が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒ2が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒ3が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基である。
【０１８８】
リンカーは、好ましくは、メチレン（−ＣＨ2−）などのＣ1−Ｃ4アルキレン、または−Ａ1−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ａ2−、例えば−Ａ1−ＣＨ2−Ａ2−基など｛式中、Ａ1およびＡ2は、同一であるかまたは異なり、かつ、独立に、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏである｝である。
【０１８９】
本発明の複合体の代表的な式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）は、以下に示される：
【化２８】
2020510029.tif 000030
【０１９０】
式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）では、Ａｎｔｉｂｉｏは、好ましくはセファロスポリンであり、具体的には、先に列挙したものである。
【０１９１】
４．医薬組成物
本発明はまた、有効成分として（具体的には、式（Ｉ）、（Ｉ’）または（ＩＶ）の鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で）、少なくとも１つの式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、または現在開示している抗生物質およびその混合物を伴ったその複合体（特に、式（ＩＶ）の複合体）、ならびに医薬的に許容し得る担体、を含む医薬組成物にも関する。
【０１９２】
好ましくは、組成物は、別の治療的活性物質、有利なことには、抗生物質、例えば、そういうものとして既に知られており、かつ、この分野の特定の薬剤として既に使用されており、そして、その活性が、式（Ｉ）および／または（Ｉ’）の化合物、または抗生物質を伴ったその複合体（特に、式（ＩＶ）の複合体）によって促進される抗生物質を含む。しかしながら、抗生物質は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物（それらもまた抗生物質活性を発揮する場合）、または抗生物質を伴ったその複合体（特に、式（ＩＶ）の複合体）であってもよい。
【０１９３】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、現在開示した式（Ｉ）または（Ｉ’）のある化合物、または抗生物質を伴ったその複合体（特に、式（ＩＶ）の複合体）、および有効成分としての抗生物質または抗生物質の組み合わせ、ならびに医薬的に許容し得る担体を含む。
【０１９４】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも２つの治療的活性物質を含み、そのうちの１つが、別のもの（単数もしくは複数）に対して促進作用を発揮する。
【０１９５】
本発明の組成物に使用され得る抗生物質の例は、β−ラクタム系（例えばアモキシシリンおよび／またはアンピシリン、および／またはセファロスポリン、例えばセファゾリンなど）、テトラサイクリン系（例えばクロルテトラサイクリンなど）、リファマイシン系（例えばリファンピシンなど）、ペプチド系（例えばポリミキシンなど）、アミノシド系（例えばストレプトマイシンなど）、フェニコール系（例えばクロラムフェニコールなど）、マクロライド系（例えばエリスロマイシンなど）からなる系の少なくとも１種に属することができる。
【０１９６】
好ましくは、組み合わせは、少なくとも１種の既知のβ−ラクタム抗生物質を含む。本発明に従って使用されることが好ましいβ−ラクタムの例は、カルバペネム（例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、「ＰＺ−６０１」として一般に知られている化合物を含み、具体的には、セファロスポリンは、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファピリン；セファトリジン、カファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セファドリン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフロキシム、セホニシド、コフラニド、セフプロジル、ロラクラベフ、セホテタン、セホキシチン、セホチアムヘキセチル、セフトリアキソン、セフチゾキシム、セホペラゾン、セフスロジン、セフチブテン、セフィキシム、セファタメト、セフポドキシムプロキセチル、セフェピム、セフピロム、セフタジダイム、セホタキシム、セファロチンなどである。
【０１９７】
さらに別の実施態様において、既知の抗生物質は、β−ラクタム（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、カルバペネム、およびセファロスポリン）、グリコペプチド、ポリミキシン、グラミシジン、チロシジン、アミノシド、マクロライド、リンコサミド、シネルギスチン、フェニコール、テトラサイクリン、フシジン酸、オキサゾリジノン、リファマイシン、キノロン、フルオロキノロン、スルファミド、トリメトプリムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１９８】
より好ましくは、既知の抗生物質は、ペニシリン、オキサシリン、クロキサシリン、アンピシリン、メロペネム、エルタペネム、ＰＺ−６０１、アモキシシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、ピバンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、スルバクタム、タゾバクタム、イミペネム、セファレキシン、セフィドロキシル、セファクロル、セファトリジン、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セホキシチン、セファマンドール、セホテタン、セフロキシム、セホタキシム、セフスロジン、セフェピム、セホペラゾン、セフォチアム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフィキシム、セフポドキシム、セフェピム、コリスチン、ラタモキセフ、アズトレオナム、バンコマイシン、バンコシン、テイコプラニン、ポリミキシンＢ、コリスチン、バシトラシン、チロトリシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、シソマイシン、ジベカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、セフタジジム、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、バージニアマイシン、プリスチナマイシン、ダルホプリスチン・キヌプリスチン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フシジン酸、リネゾリド、リファマイシン、リファンピシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピペミド酸、フルメキン、ペフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、スパルフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ニトロキソリン、チルボキノール、ニトロフラントイン、ニフロキサジド、メトロニダゾール、オルニダゾール、スルファジアジン、スルファメチゾール、トリメトプリム、イソニアジドおよびその誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される。前記抗生物質、より具体的にはアモキシシリンは、さらに少なくとも別のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸など、別の３−イミダゾリン（本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物）、またはＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）で規定したアゼチジンイミンに関連して使用されてもよい。
【０１９９】
もちろん、本発明による医薬組成物は、前述のその抗生物質の使用にのみ制限されない。実際に、は式（Ｉ）、（Ｉ’）または（ＩＶ）の化合物で規定された化合物によって発揮される増強作用を考慮して、他の既知のまたは将来の抗生物質もまた成功のうちに使用することができる。
【０２００】
これらの医薬組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に、筋肉内にまたは皮膚および粘膜上の局所適用による局所的に投与され得る。好ましくは、医薬組成物は、経口的にまたは非経口的に（具体的には、静脈内に）投与される。
全ての場合において、本発明の医薬組成物の医薬形態は、その使用に適している。例えば、上記医薬組成物は、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤…の形で使用することができる。一般に、非経口投与のための組成物は、使用の直前に調製されてもよい医薬的に許容し得る滅菌溶液または懸濁液である。その水溶液はそのｐＨが適切に調節される限り静脈内投与に適するものであり、例えば充分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースを添加することによって、等張になる。
【０２０１】
本発明による組成物は、固体または液体であり、ヒト医薬での現在の使用または動物への使用において医薬形態で存在することができる（例えば、簡単な錠剤または被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、注射用製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤；これらは、通常の方法に従って調製される）。１種または複数種の活性成分をこれらの医薬組成物に通常使用される賦形剤に混入することができる、例えば、セルロース誘導体（ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ミクロクリスタリンセルロースなど）、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性または他の媒体、動物または植物由来の脂肪を含む本体、パラフィン誘導体、グリコール、異なる湿潤剤、分散剤をまたは乳化剤、防腐剤。これらの組成物は、特に、適切な溶媒、例えば発熱物質を含まない滅菌水に必要に応じて溶解されるように設計された凍結乾燥物の形を用いることができる。
【０２０２】
本発明による化合物（単数もしくは複数）および／または医薬組成物（単数もしくは複数）は、前記本発明による式（Ｉ）または（Ｉ’）の少なくとも１種の化合物および上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤（単数もしくは複数）の同時または逐次投与に適しているように製剤化することができる。
【０２０３】
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物または、任意選択で、上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤（単数もしくは複数）との組み合わせの投与量を使用して耐性微生物により引き起こされる局所あるいは全身感染症の治療を可能にする。
【０２０４】
斯かる組み合わせの場合には、組み合わせた活性物質の用量は、同上の本発明による式（Ｉ）の前記化合物および上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤単独のどちらか一方と感受性のある微生物に起因して同上の感染症の治療に必要とする投与量の単一添加（simple addition）より少ないことが好ましい。
【０２０５】
結果は、少なくとも下記の有利な点を有する治療を与えることである：
−耐性のない微生物に対して非常に低用量での有効性、
−少なくとも１種の治療薬に耐性のある微生物に対する有効性、
−再発現象の制御、および／または
−耐性のある微生物選択の現象の制御。
【０２０６】
有利なことには、非常に低用量の投与を可能にする相乗作用の結果、毒性および／または副作用のリスクが著しく減少する（既知の抗生物質については当業者によく知られている）。
【０２０７】
そのため、本発明は、特に、以下を含むキットに関する：
−  第一の治療的に活性な、先に規定した式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物およびその混合物を含有する、少なくとも１つの第一のコンテナ、および、
−  特に、抗生物質療法において、同時、連続および別々の使用のための組み合わせ製品としての、抗生物質である第二の治療的活性物質を含有する、少なくとも１つの第二のコンテナ。
【０２０８】
本発明のキットは、使用説明書を含有することが好ましい。前記キットは、医療従事者が要求に応じて、同時投与のための、望ましい第１の治療物質の適切な投与量と望ましい抗生物質の混合物、もしくは少なくとも１種の前記第１の治療的に活性な物質の適切な投与量、続いて少なくとも１種の前記第２の治療的に活性な物質、すなわち、適切な抗生物質の適切な投与量、またはその逆を逐次および別個に投与するために、調製することを可能にする。しかしながら、同時使用のための混合物が投与の容易さのために好ましい。
【０２０９】
これにより、本発明はまた、細菌感染症を治療するかまたは予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の抗生物質と組み合わせた、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を含む本発明の組成物の治療的に有効量、または本発明のキットを投与することを含む方法に関する。
【０２１０】
これにより、本発明の組成物およびキットは、薬物として、特に抗生物質療法において有用である。本発明の組成物は、抗生物質として特に有用である。
【０２１１】
５．治療的適用
本発明の化合物、複合体、医薬組成物は、主に治療薬に対する耐性および高用量の使用から生じる治療薬の毒性を含む、一般の微生物因子に関連した問題に取り組むための簡単で効率的な手段である。
【０２１２】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物、ならびにその複合体は、カルバペネマーゼ酵素、具体的には、クラスＡ、Ｂおよび／またはＤのカルバペネマーゼの、好ましくはＮＤＭ−１タイプ、ＯＸＡ−４８タイプまたはＫＰＣ−タイプ酵素のの阻害剤として有効である。このように、それらは、好ましくは抗生物質の、増強剤として有用である。
【０２１３】
実際に、式（Ｉ）（および／または（Ｉ’））の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の抗生物質との組み合わせは、増強効果を与えることが有利である。すなわち「増強効果／作用」とは、本発明によれば、その活性化合物の少なくとも一方がもう一方の活性成分を活性であることを可能にする前述したような「自殺分子」としていずれかに作用しかつ／または生物学的（すなわち抗生物質）活性の観点で存在するもう一方の化合物の少なくとも１種の活性を、例えば相乗効果によって増加させることを意味する。
【０２１４】
これにより、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物もまた、薬物として、特に、抗生物質療法で有用である。これにより、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、本発明の組成物またはキットに関して以下に記載するように、抗生物質と組み合わせて特に使用される。斯かる場合では、抗生物質および／または組み合わせは、好ましくは、グラム陰性菌（例えばエンテロバクテリア科、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマニ）から選択される細菌、好ましくは、β−ラクタマーゼの産生によりβ−ラクタムを含めた１もしくは複数の抗生物質に対して薬剤耐性形態のグラム陰性菌に対して有効である。
【０２１５】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物およびそれを含む組成物はまた、抗生物質として使用され得る。この場合では、それは、好ましくは、グラム陰性菌（例えばエンテロバクテリア科、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマニ）から選択される細菌、好ましくは、β−ラクタマーゼの産生によりβ−ラクタムを含む１もしくは複数の抗生物質に対して薬剤耐性形態のグラム陰性菌に対して有効である。
【０２１６】
そのため、本発明による式（Ｉ）の前記化合物は、単独で、または互いに、もしくは少なくとも１つの既知の他の抗生物質と組み合わせて使用され得る。その誘導体も、それらが抗生物質活性を有する場合、使用され得る。
【０２１７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物の形態で、薬物（抗生物質）として使用される。
本発明はさらに、薬剤、特に、抗生物質の増強剤または抗生物質、の製造のための式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関がある。
【０２１８】
本発明はまた、細菌感染症を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効用量の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、任意選択で、有効量の抗生物質と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【０２１９】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物（単数もしくは複数）の治療的に有効な用量は、治療される症状の重症度と種類、個々の対象、投与経路および必要とする他の抗菌製品に依存して変動し得る。上記投与量は、例えば、ヒトまたは動物への経口経路で、１日１ｋｇにつき０．１ｍｇと１ｇの間、またはヒトまたは動物への筋肉内または静脈内経路で、１日１ｋｇにつき０．０５ｍｇと０．５ｇの間であることができる。また、上記既知の抗菌化合物の投与量は、治療される症状、個々の対象、投与経路および必要とする製品に依存して変動することができるが、一般に、開業医によって処方される、例えばフランスの医薬品集に記載されているようにヒト投与のための、典型的な投与量に従う。この投与量は、１患者につき１日１０ｇまでの範囲またはそれ以上であることもできる。しかし、一般式（Ｉ）の化合物と既知の抗菌化合物によって示される相乗作用の結果として、組み合わせの一部としての抗菌化合物の投与量は、標準用量と比較して減少させることができる。また、本発明の組み合わせは、外科用器具のための消毒剤として使用することができる。
【実施例】
【０２２０】
本発明は、様々な実施態様を説明する下記の実施例においてより明白になるが、それは、具体的な説明のためにだけに示され、いかなる形であっても本発明を限定するものとして構成させるべきではない。
【０２２１】
実施例１：合成
１．材料と方法
融点は、Buechi B-540装置上の毛細管において測定し、補正されてない。赤外スペクトルは、Perkin Elmer Spectrum BX FTIRスペクトロメータに記録した。プロトン（１Ｈ）および炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Brukerスペクトロメータ：Avance 300MHz（ＱＮＰ−１３Ｃ、３１Ｐ、１９Ｆ−プローブまたは１３Ｃデュアルプローブ）およびAvance 500MHz（ＢＢ０−ＡＴＭプローブまたはＢＢＩ−ＡＴＭプローブ）に記録した。炭素ＮＭＲ（１３Ｃ）スペクトルは、１２５または７５ＭＨｚにおいてＪＭＯＤまたはＤＥＰＴシーケンスを使用して得られた多重度を有する広帯域デカップリングモードを使用して記録した。ＮＭＲ実験は重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）において実施し、化学シフト（δ）はＣＤＣｌ3によって百万分の１部（ｐｐｍ）で報告される（１Ｈ：７．２６；１３Ｃ：７７．００）。プロトンスペクトル多重度に対して下記の略語を使用する：ｓ：一重線、ｂｓ：広い一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。質量スペクトルは、電気スプレー電離（ＥＳ）を使用したＬＣＴ（Micromass）機器あるいは高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）のための飛行時間型質量分析計（ＥＳＩ−ＭＳ）のいずれかから得た。元素分析は、カサロメータによる検出を備えたPerkin Elmer CHN 2400アナライザーで行った。薄層クロマトグラフィは、アルミニウムプレート上のシリカゲル６０ Ｆ２５４（Merck）で行い、UVP Mineralight UVLS-28ランプ（２５４ｎｍ）の下でエタノール中ニンヒドリンと燐モリブデン酸によって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、中圧（３００ｍｂａｒ）のMerckシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）でまたは標準設定を使用したCombiFlash装置（Serlabo Technologies）で行った。キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、Separations ModuleがダイオードアレイＵＶ検出器（２５４ｎｍ）およびDaicel CHIRACEL IAカラム（４．６＊２５０ｎｍ、５ｍｍ）を備えたWaters 2695 Separations Moduleで行った。データは、次のよう報告されている：カラム温度、溶離剤、流量、保持時間。マイクロ波照射実験は、内部光ファイバまたはＩＲ温度制御付きのAnton Paar Monowave 300またはMonowave 50機器において実施した。
【０２２２】
すべての試薬は、特に明記しない限り商業的な供給業者から入手した。必要な場合、有機溶媒は、日常的に乾燥しかつ／または使用前に蒸留し、商業的なＤＭＦを窒素下にモレキュラーシーブで保存した（無水ＤＭＦは、Sure/Seak（商標）ボトルでSigma-Aldrichから、またはAcroSeal（商標）ボトルでAcrosから購入した。有機抽出液は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥した。
【０２２３】
２．一般手順
一般手順Ａ：イミンの形成
イミンが市販のものでない場合、以下のプロトコールを使用して、それを合成してもよい。アルデヒド（１．０当量）、アニリン（１．０当量）およびシリカ（１．０当量）を丸底フラスコに連続して添加し、続いてエタノール（０．７Ｍ）を添加する。次いでこの混合物を５〜１０分間（ＴＬＣによってモニタする）超音波ユニットに配置し、濾過してシリカを除去する。減圧下で濃縮した後、上記粗イミンを無水エタノール中で再結晶させる。
【０２２４】
一般手順：３−イミダゾリンの形成
イミン（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、イナミド（０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＳｉＯ2（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、マイクロ波封管内に連続して添加し、そして、アルゴン下に配置した後、ＴＨＦ（１８２μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液中の２．２Ｍのｔ−ＢｕＯＬｉを添加し、続くいて、超乾燥ＤＭＦ（０．３Ｍ）を添加する。封管を、１００℃にて１時間マイクロ波装置内に置く。その原料を、溶出液として石油エーテル中の酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２２５】
以下のイミダゾリンを、上記の一般手順を用いることで得た（収率をパーセンテージとして大括弧内に示す）。
【表１−１】
2020510029.tif 000031
【表１−２】
2020510029.tif 000032
【表１−３】
2020510029.tif 000033
【０２２６】
３．本発明による３−イミダゾリンの分析データ
化合物１（３９％）
【化２９】
2020510029.tif 000034
【０２２７】
化合物２（５４％）
【化３０】
2020510029.tif 000035
【０２２８】
化合物３（３６％）
【化３１】
2020510029.tif 000036
【０２２９】
化合物４（３３％）
【化３２】
2020510029.tif 000037
【０２３０】
化合物５（４０％）
【化３３】
2020510029.tif 000038
【０２３１】
化合物６（１３％）
【化３４】
2020510029.tif 000039
【０２３２】
化合物７（１９％）
【化３５】
2020510029.tif 000040
【０２３３】
化合物８（５％）
【化３６】
2020510029.tif 000041
【０２３４】
化合物９（３０％）
【化３７】
2020510029.tif 000042
【０２３５】
化合物１０（５４％）
【化３８】
2020510029.tif 000043
【０２３６】
化合物１１（５％）
【化３９】
2020510029.tif 000044
【０２３７】
化合物１２（３０％）
【化４０】
2020510029.tif 000045
【０２３８】
化合物１３（２４％）
【化４１】
2020510029.tif 000046
【０２３９】
化合物１４（２０％）
【化４２】
2020510029.tif 000047
【０２４０】
化合物１５（５２％）
【化４３】
2020510029.tif 000048
【０２４１】
化合物１６（５４％）
【化４４】
2020510029.tif 000049
【０２４２】
化合物１７（５７％）
【化４５】
2020510029.tif 000050
【０２４３】
化合物１８（５０％）
【化４６】
2020510029.tif 000051
【０２４４】
化合物１９（３１％）
【化４７】
2020510029.tif 000052
【０２４５】
化合物２０（５４％）
【化４８】
2020510029.tif 000053
【０２４６】
化合物２１（４１％）
【化４９】
2020510029.tif 000054
【０２４７】
化合物２２（４２％）
【化５０】
2020510029.tif 000055
【０２４８】
化合物２３（６％）
【化５１】
2020510029.tif 000056
【０２４９】
化合物２４（２０％）
【化５２】
2020510029.tif 000057
【０２５０】
化合物２５（２６％）
【化５３】
2020510029.tif 000058
【０２５１】
化合物２６（２９％）
【化５４】
2020510029.tif 000059
【０２５２】
化合物２７（２２％）
【化５５】
2020510029.tif 000060
【０２５３】
化合物２８（２２％）
【化５６】
2020510029.tif 000061
【０２５４】
化合物２９（１８％）
【化５７】
2020510029.tif 000062
【０２５５】
化合物３０（９％）
【化５８】
2020510029.tif 000063
【０２５６】
化合物３１（４０％）
【化５９】
2020510029.tif 000064
【０２５７】
実施例２：生物学的試験
これらの試験を、酵素の存在下、イミペネム単独と、次に所定の濃度における関係する３−イミダゾリンを伴ったイミペナムのＵＶ吸光度の傾斜の測定値を比較することによって実施した。これにより、イミペナムの加水分解を観察することが可能になった。傾斜値が低いほど、酵素阻害のパーセンテージはより高くなる。
本発明の化合物に対して得られさまざまな生物学的試験結果を、表６にまとめる。
【０２５８】
表１：生物学的試験結果の概要
【表２】
2020510029.tif 000065
【国際調査報告】
2020510029.tif 000090
2020510029.tif 000091
2020510029.tif 000092