(57)【要約】  本発明は、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンのＬ−酒石酸塩、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩または中間体（４）のカンファースルホン酸塩の使用を通した、高純度および高収率の、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ−エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの改良された製造法を提供する。本発明はまた、前記塩、それらの調製法、および（Ｒ）−６−ヒドロキシ−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノエチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩を製造するためのそれらの使用にも関する。  【化１】2020502077.tif 000065
2020502077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の中間体（４）のカンファースルホン酸塩（ここで、ＰＧがヒドロキシル保護基、好ましくはアラルキル基、より好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリール基によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、さらにより好ましくはベンジルまたはｐ−メトキシベンジルである）。
【化１】
2020502077.tif 000052
【請求項２】
前記カンファースルホン酸が（Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸である、請求項１に記載のカンファースルホン酸塩。
【請求項３】
前記カンファースルホン酸が（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸である、請求項１に記載のカンファースルホン酸塩。
【請求項４】
前記中間体（４）と前記カンファースルホン酸とのモル比が１：１である、請求項１から３のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩。
【請求項５】
前記ヒドロキシル保護基ＰＧがベンジルである、請求項１から４のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩。
【請求項６】
結晶性固体である、請求項１から５のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩。
【請求項７】
下記特性：
ａ）オンセット温度が１６３〜１６６℃の吸熱ピークを示すＤＳＣサーモグラム、および
ｂ）２９５５、１７４５、１７０２、１６１７、１５１３、１４７０、１３６９、１３２９、１２５０、１１６２、１０５１、１０３８、８５２、７４６、７００ｃｍ−１にバンドを示すＩＲスペクトル
の少なくとも１つにより特徴付けられる、請求項６に記載の、カンファースルホン酸塩の結晶性固体。
【請求項８】
非結晶性固体である、請求項１から５のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩を調製する方法であって、
ａ）  式（４）の中間体（ここで、ＰＧは、請求項１または５において定義されるとおりである）を、一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合物の存在下で、カンファースルホン酸によって処理する工程
【化２】
2020502077.tif 000053
および
ｂ）  工程ａ）で得られたカンファースルホン酸塩を単離する工程
を含んでなる方法。
【請求項１０】
オロダテロールまたはその薬学的な塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ−鏡像異性体を製造する方法であって、
ｄ）  請求項１から８のいずれか一項に記載される化合物（４）のカンファースルホン酸塩を用意する工程、
ｅ）  場合により、前記化合物（４）のカンファースルホン酸塩を塩酸により処理して、式（４）・ＨＸの化合物（ここで、ＨＸは塩酸である）を用意する工程、
【化３】
2020502077.tif 000054
ｆ）  工程ａ）またはｂ）の産物から、触媒および有機溶媒の存在下で、水素化によってヒドロキシル保護基ＰＧを除去し、オロダテロールまたはその薬学的な塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ−鏡像異性体を用意する工程、および
ｇ）  場合により、工程ｄ）で得られたオロダテロールを、医薬的に許容される酸によって処理して、オロダテロールの薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ−鏡像異性体を用意する工程
を含んでなる方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
前記化合物（４）のカンファースルホン酸塩が、
ａ）  式（３）のアミンまたはその塩と、式（２）のエポキシド（ここで、ＰＧは、請求項１または５に定義されるヒドロキシル保護基である）とを、有機溶媒の存在下で反応させて、
【化４】
2020502077.tif 000055
式（４）の化合物を用意する工程、
【化５】
2020502077.tif 000056
および
ｂ）  工程ａ）で得られた式（４）の化合物（ここで、ＰＧは、工程ａ）に定義されるヒドロキシル保護基である）を、一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合物の存在下で、カンファースルホン酸によって処理する工程
を含んでなる方法によって得られることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩である式（３）・Ｌ−酒石酸の化合物。
【化６】
2020502077.tif 000057
【請求項１３】
結晶性固体である、請求項１２に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１４】
非結晶性固体である、請求項１２に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１５】
前記結晶性固体が無水形であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１６】
オンセット温度が２０９〜２１１℃の特徴的な吸熱ピークを示すＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１３から１５のいずれか一項に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１７】
３３８６、３２８３、３２０７、２９９５、２９５６、２９０８、１６４８、１５０７、１２５２、１１２１および８２３ｃｍ−１に特徴的なバンドを有するＩＲによって特徴付けられる、請求項１３、１５および１６のいずれか一項に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１８】
請求項１２から１７のいずれか一項に記載のＬ−酒石酸塩を調製する方法であって、
ａ）  下記式（３）のアミンを、溶媒の存在下、好ましくは有機溶媒と水との混合物の存在下で、Ｌ−酒石酸によって処理する工程
【化７】
2020502077.tif 000058
および
ｂ）  工程ａ）で得られたＬ−酒石酸塩を単離する工程
を含んでなる方法。
【請求項１９】
前記有機溶媒と前記水との比率が１０：１ないし１：１（ｖ／ｖ）、好ましくは７：１ないし３：１（ｖ／ｖ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記有機溶媒がアルコールである、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法であって、
前記式（３）のアミンが、
ａ）  下記式（６）の化合物を、塩基および有機溶媒の存在下で、メチル化剤によって処理して、
【化８】
2020502077.tif 000059
下記式（７）の化合物を用意する工程
【化９】
2020502077.tif 000060
および
ｂ）  工程ａ）でで得られた前記式（７）の化合物を、触媒および有機溶媒の存在下で、水素化によって前記式（３）のアミンに変換する工程
を含んでなる方法によって調製されることを特徴とする、方法。
【請求項２２】
１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩である式（３）・マレイン酸の化合物。
【化１０】
2020502077.tif 000061
【請求項２３】
１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとマレイン酸とのモル比が２：１である、請求項２２に記載のマレイン酸塩。
【請求項２４】
１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとマレイン酸とのモル比が１：１である、請求項２２に記載のマレイン酸塩。
【請求項２５】
結晶性固体である、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
【請求項２６】
非結晶性固体である、請求項２２から２５のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
【請求項２７】
請求項２２から２６のいずれか一項に記載のマレイン酸塩を調製する方法であって、
ａ）  下記式（３）のアミンを、溶媒の存在下で、マレイン酸によって処理する工程
【化１１】
2020502077.tif 000062
および
ｂ）  工程ａ）で得られたマレイン酸塩を単離する工程
を含んでなる方法。
【請求項２８】
請求項１１に記載の方法であって、
前記式（３）のアミン：
【化１２】
2020502077.tif 000063
が、請求項１２から１７のいずれか一項に記載のＬ−酒石酸塩、または請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法を通して得られるＬ−酒石酸塩を、有機溶媒と水との混合物の存在下で、塩基によって処理し、前記式（３）のアミンを用意することによって得られることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１１に記載の方法であって、
前記式（３）のアミン：
【化１３】
2020502077.tif 000064
が、請求項２２から２６のいずれか一項に記載のマレイン酸塩、または請求項２７に記載の方法を通して得られるマレイン酸塩を、有機溶媒と水との混合物の存在下で、塩基によって処理することで得られることを特徴とする方法。
【請求項３０】
前記ヒドロキシル保護基ＰＧがアラルキル基である、請求項９から１１および２８から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒドロキシル保護基ＰＧがＣ６〜Ｃ１０アリール基によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項９から１１および２８から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヒドロキシル保護基ＰＧがベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、好ましくは前記ヒドロキシル保護基ＰＧがベンジルである、請求項９から１１および２８から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ−鏡像異性体を調製する、請求項１から８のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩、または請求項９に記載の方法を通して得られるカンファースルホン酸塩の使用。
【請求項３４】
オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ−鏡像異性体を調製する、請求項１２から１７のいずれか一項に記載のＬ−酒石酸塩、または請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法を通して得られるＬ−酒石酸塩の使用。
【請求項３５】
オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ−鏡像異性体を調製する、請求項２２から２６のいずれか一項に記載のマレイン酸塩、または請求項２７に記載の方法を通して得られるマレイン酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンのＬ−酒石酸塩、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンのマレイン酸塩および／または中間体（４）のカンファースルホン酸塩を通した、化学純度および鏡像異性体純度が高く、収率も高い、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩、の改良された製造法を提供する。本発明はまた、前記塩、それらの調製法、およびオロダテロールまたはその薬学的に許容される塩を製造するためのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
オロダテロールのＲ鏡像異性体としても知られる、式（１）の化合物（Ｒ）−６−ヒドロキシ−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノエチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンは、長時間作用型β２アドレナリン受容体作動薬（ＬＡＢＡ）であり、その塩酸塩はＳｔｒｉｖｅｒｄｉ（登録商標）、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）の商品名で、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する１日１回投与の治療薬として市販されている。
【化１】
2020502077.tif 000003
【０００３】
国際公開第２００４／０４５６１８  Ａ２号は、水素化物源の存在下におけるグリオキサール水和物の中間体と１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとの反応を通した、オロダテロールのラセミ体の調製について最初に開示している。水素化の後で、オロダテロールのラセミ体が再結晶化され、キラルクロマトグラフィーによってＲ鏡像異性体が分離される。目的となるオロダテロールのＲ鏡像異性体の調製はキラルクロマトグラフィー法によって行われるが、この方法は一般に高価で、環境に悪影響を与えたり、時間を要したりするため、産業上の利用には適していない。加えて、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンの中間体の調製および純度については開示されていない。
【０００４】
国際公開第２００５／１１１００５  Ａ１号は、スキーム１に示すように、式（１）・ＨＣｌの化合物、オロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体の調製について開示している。基本的には、（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−８−オキシラニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２）と１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとを、イソプロパノール中で、１３５℃におけるマイクロ波照射下で反応させて重要中間体（４）を生成させ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した後、さらに再結晶化させる。水素化の後、塩酸とさらに反応させて、オロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を得る。重要中間体（４）の収率はわずか６３％であり、純度については開示されていない。この方法にはさまざまな弱点が暗示されている。産業上の利用のための実行が容易でないのは、マイクロ波照射技術のみではなく、クロマトグラフィー法による重要中間体（４）の精製にも当てはまる。さらに、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンの調製および純度については開示されていない。
【化２】
2020502077.tif 000004
【０００５】
国際公開第２００７／０２０２２７  Ａ１号は、スキーム２に示すように、オロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体の調製について開示している。特に、（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−８−オキシラニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２）と１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（３）とを１，４−ジオキサン中で９７℃にて反応させた後、塩酸により処理して重要中間体（４）の塩酸塩を生成させ、これをさらに水素化する。中間体（４）・ＨＣｌが、８９．５〜９９．５％の純度にて得られる。
【化３】
2020502077.tif 000005
【０００６】
国際公開第２００７／０２０２２７  Ａ１号はまた、４−メトキシフェニルアセトン（５）からの１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（３）の調製についても開示している。これはスキーム３に示すような３つの反応工程によるもので、純度は９４〜９６％（ＨＰＬＣ法）で、全体的な収率は３４〜４３％（国際公開第２００７／０２０２２７  Ａ１号に記載される例示データから算出）である。
【化４】
2020502077.tif 000006
【０００７】
国際公開第２００８／０９０１９３  Ａ２号は、スキーム４に示すように、オロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体の調製について開示している。（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−８−オキシラニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２）と１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（３）とを、トルエン中で還流下で反応させる。次に塩酸による処理を行って中間体（４）・ＨＣｌを９５〜９９．５％の純度で生成させた後、水素化工程を行ってオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を生成させる。加えて、国際公開第２００８／０９０１９３  Ａ２号は、上記スキーム３に示すように、４−メトキシフェニルアセトンからの、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンの塩酸塩の調製についても開示しており、この場合の純度は＞９９．５％（ＨＰＬＣ法）で、全体的な収率は４１〜５４％（国際公開第２００８／０９０１９３  Ａ２号に記載される例示データから算出）である。
【化５】
2020502077.tif 000007
【０００８】
上記の先行技術文書である国際公開第２００７／０２０２２７  Ａ１号および国際公開第２００８／０９０１９３  Ａ２号は、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン中間体の、塩基またはその塩酸塩としての調製について開示しているが、収率は低い。このことは、最終的なオロダテロールの方法とそれを含む医薬組成物の価格上昇を暗示しており、薬剤は既に高価である。
【０００９】
新規のβ交感神経作動性化合物（オロダテロールは開示されていない）の合成における重要中間体としてのアミンを調製する既知の方法が、Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（ヴァインハイム、ドイツ）、１９８３、３１６（３）、１９３〜２０１１ページの論文に記載されている。特に、スキーム５に示すように、３つの合成工程において４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノールから１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩が調製され、全体的な収率は６６％である。式（６）の化合物である４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノールがメチル化されて生成したニトロ中間体（７）が、さらに再結晶化される。次に、水素化によってニトロ基が還元され、得られたアミンを塩酸によって処理することで１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩が得られる。純度は開示されていない。
【化６】
2020502077.tif 000008
【００１０】
このように、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を、高純度および高収率で製造できる方法の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、オロダテロールの調製方法で用いる、カンファースルホン酸塩、特に（Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸塩の形成による中間体（４）の精製が、最終的なオロダテロールまたはその塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体の化学純度および鏡像異性体純度を高めることを偶然に発見した。
【００１２】
本発明者らはまた、驚くべきことに、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩が、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体の、化学純度および鏡像異性体純度が高く、収率も高い調製に有用であることも見出した。特に、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、高純度および高収率で、安定に、かつ再現性をもって調製される。加えて、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、先行技術の塩酸塩に比べると吸湿性ではない。
【００１３】
加えて本発明者らは、驚くべきことに、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩が、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を調製する方法における不純物の減少または除去に有用であることも見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明の第１の態様は、ＰＧがヒドロキシル保護基である、中間体（４）のカンファースルホン酸塩、およびその固体を提供する。
【化７】
2020502077.tif 000009
【００１５】
本発明の第２の態様は、第１の態様で定義される中間体（４）のカンファースルホン酸塩を調製する方法を提供する。
【００１６】
本発明の第３の態様は、オロダテロール、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を製造する方法に関し、ここでは第１の態様で定義される中間体（４）のカンファースルホン酸塩が使用される。
【００１７】
本発明の第４の態様は、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとＬ−酒石酸とのモル比が１：１である１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩、およびその固体を提供する。
【化８】
2020502077.tif 000010
【００１８】
本発明の第５の態様は、第４の態様で定義される１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩を調製する方法を提供する。
【００１９】
本発明の第６の態様は、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩およびその固体を提供する。
【化９】
2020502077.tif 000011
【００２０】
本発明の第７の態様は、第６の態様で定義される１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩を調製する方法を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、第１および第２の態様で定義される中間体（４）のカンファースルホン酸塩の使用、第４および第５の態様に従った１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩の使用、および第６の態様で定義される１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩の使用、およびオロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を調製する第７の態様に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明の実施例は、以下の図面によって説明される。
【図１】実施例２に記載するように調製した１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩のＤＳＣ分析を示した図である。
【図２】実施例２に記載するように調製した１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩のＴＧ分析を示した図である。
【図３】実施例２に記載するように調製した１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩のＩＲ分析を示した図である。
【図４】実施例６に記載するように調製した、ＰＧがベンジルである、中間体（４）の（Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸塩のＩＲ分析を示した図である。
【００２３】
定義
本発明の化合物および方法について記載する際は、他に指示のない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００２４】
用語「オロダテロール」は、６−ヒドロキシ−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノエチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを指す。
【００２５】
本明細書で用いられる有機溶媒との用語は、別の物質（すなわち溶質）を溶解できる有機分子を指す。有機溶媒は、室温では液体であってよい。本発明で用いられ得る有機溶媒の例としては、芳香族炭化水素溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、およびｐ−キシレン）、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなど）も含まれる、炭化水素溶媒（例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカヒドロナフタレンなど）、エステル溶媒（例えばギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、マロン酸エチルなど）、ケトン溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンまたは２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、３−ペンタノンなど）、エーテル溶媒（例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルフェニルエーテルまたはアニソールなど）、アミン溶媒（例えばプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ピリジン）、アルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ−クレゾールなど）、酸溶媒（例えば酢酸、ヘキサン酸など）、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、シリコーン溶媒（例えばシリコーン油、ポリシロキサン、シクロシリコーン）が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、２つ以上の有機溶媒を組み合わせて形成されてもよい。
【００２６】
本明細書で用いられる極性溶媒との用語は、少なくとも３の誘電率を有する溶媒を意味し、前記誘電率とは、２０〜２５℃における、溶媒で満たされたコンデンサの静電容量の、空のコンデンサの静電容量に対する比である。溶媒の誘電率の値についてはＶｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ５に開示されている。極性溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エステル溶媒（例えばギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、マロン酸エチルなど）、ケトン溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンまたは２−ブタノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、３−ペンタノンなど）、アミン溶媒（例えばプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ピリジン）、アルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ−クレゾールなど）、酸溶媒（例えば酢酸、ヘキサン酸など）、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、およびシリコーン溶媒（例えばシリコーン油、ポリシロキサン、シクロシリコーン）が挙げられる。
【００２７】
アルコールとの用語は、１つ以上の水素原子が、水酸基として知られる−ＯＨ基によって置換された炭化水素誘導体を指す。本発明に適したアルコールには、直鎖、環状または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキルアルコールおよびそれらのいずれかの混合物が含まれる。また、市販のアルコールも含まれる。アルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコールおよびフェノールが挙げられる。
【００２８】
本発明と関連した室温との用語は、１０℃ないし４０℃、好ましくは１５℃ないし３０℃、さらに好ましくは２０℃ないし２５℃の温度を意味する。
【００２９】
本明細書で用いられる従来の精製技術との用語は、高純度の産物が得られる工業規模で実施可能な方法を指し、例えば溶媒抽出、濾過、蒸留、スラリー化、洗浄、相分離、蒸発、遠心分離、分離または結晶化が挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いられる溶媒抽出との用語は、溶媒を用いて混合物の成分を単離する方法を指す。この溶媒は１つの成分に対してより高い親和性を有するため、前記溶媒による混和性が前記１つの成分よりも低い少なくとも第２の成分から、前記１つの成分を分離できる可能性がある。
【００３１】
濾過との用語は、予め決定された粒径よりも大きな固体粒子を、固体粒子と液体の混合物を含む供給物から除去する働きを指す。濾液との表現は、濾過プロセスによって除去された固体粒子を含まない混合物を指す。この混合物は、予め決定された粒径よりも小さな固体粒子を含み得ることが理解されるであろう。「濾過ケーキ」との表現は、濾過要素の供給側にとどまる残余の固形物質を指す。
【００３２】
本明細書で用いられるスラリー化との用語は、未精製産物を洗浄または分散するために溶媒を用いるいずれかの方法を指す。
【００３３】
本明細書で用いられる洗浄との用語は、可溶性物質を除去するために、液体を固体の塊（例えば結晶）の外側および／または内部に通すことによって、固体の塊を浄化する方法を指す。この方法は、蒸留水などの溶媒を、濾過、デカント、またはそれらを組み合わせて得た沈殿物の外側および／または内部に通すことを含む。例えば本発明の一実施形態において、洗浄は、固体を溶媒または溶媒混合物と接触させること、勢いよく撹拌すること（例えば２時間）、および濾過することを含む。溶媒は水であってよく、水性溶媒系であってもよく、または有機溶媒系であってもよい。さらに、洗浄は適切ないずれかの温度の溶媒によって実行されてよい。例えば洗浄は、約０℃ないし約１００℃の温度の溶媒によって実行されてよい。
【００３４】
相分離との用語は、少なくとも２つの物理的に異なった領域を有する溶液または混合物を指す。
【００３５】
結晶化との用語は、当業者に公知のいずれかの方法、例えば化合物を場合により昇温した温度にて溶解させること、および溶液を冷却するかもしくは溶液から溶媒を除去することまたはその両方によってその化合物を沈殿させることによる、単一の溶媒または溶媒の組み合わせからの結晶化を指す。この用語はさらに、溶媒／抗溶媒または沈殿のような方法も含む。
【００３６】
多形体または多形との用語は、分子が異なった配列を有する、および／または分子が異なった構造である、同一の純粋な化合物の結晶形を指す。結果として、多形性の固体は異なった単位胞を有することから、それらのパッキングを含む異なった物理的特性、および様々な熱力学的、分光学的、界面、および機械的特性を示す。
【００３７】
溶媒和物との用語は、その格子内に溶媒分子を取り込んで結晶化させた固体分子化合物を指す。溶媒和物内に取り込まれた溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物と称される。すべての溶媒和物は、化合物と溶媒とが化学量論的または非化学量論的な比率で結晶化して形成される。溶媒和物は多形性を示してよい。すなわち溶媒和物は１つ以上の多形として存在し得る。
【００３８】
固体との用語は、すべての固体物質、多形、溶媒和物（水和物を含む）、非晶質固体、塩および共結晶を含む。
【００３９】
本明細書で用いられる精製および／または精製するとの用語は、ＨＰＬＣを用いた測定によって、好ましくは８０％よりも高い、さらに好ましくは８５％よりも高い、さらに好ましくは９０％よりも高い、さらに好ましくは９５％よりも高い、さらに好ましくは９９％よりも高い、さらに好ましくは９９．５％よりも高い、さらに一層好ましくは９９．９％よりも高い純度を有する、精製された原薬が得られる方法を指す。「工業用精製」との用語は、溶媒抽出、濾過、スラリー化、洗浄、相分離、蒸発、遠心分離または結晶化のような、工業規模で実施できる精製を指す。
【００４０】
化学純度の高い、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩との用語は、ＨＰＬＣによって得られた、少なくとも９９％、好ましくは少なくとも９９．５％、最も好ましくは少なくとも９９．９％、さらに一層好ましくは少なくとも９９．９５％、なお最も好ましくは１００％の純度を指す。
【００４１】
鏡像異性体純度の高い、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩との用語は、キラルＨＰＬＣによって測定された、少なくとも９９．８５％、さらに好ましくは少なくとも９９．９０％、さらに一層好ましくは少なくとも９９．９５％、さらになお好ましくは１００．００％の、Ｒ鏡像異性体の鏡像異性体純度を指す。
【００４２】
オロダテロール塩を特徴付ける際の、薬学的に許容される塩との用語は、塩基またはそれぞれの塩基の共役酸から調製され、哺乳類のような患者への投与が許容される塩を指す。このような塩は、薬学的に許容される無機または有機酸、例えば限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、シュウ酸、マンデル酸、ムチン酸、パントテン酸、コハク酸、キシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）および桂皮酸に由来し得る。好ましくは、薬学的に許容される酸は塩酸である。
【００４３】
（Ｒ）−カンファースルホン酸との用語は、（Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸または（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸のいずれかを指す。（Ｓ）−カンファースルホン酸との用語は、（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸または（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸のいずれかを指す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
中間体（４）のカンファースルホン酸塩
本発明者らは、先行技術文書である国際公開第２００５／１１１００５  Ａ１号、国際公開第２００７／０２０２２７  Ａ１号および国際公開第２００８／０９０１９３  Ａ２号に開示される、アミン（３）による式（２）の化合物のエポキシド開環反応は、所望の重要中間体（４）を遊離塩基または塩酸塩の形でもたらすが（予めスキーム１、２および４に示す）、常に大量の不純物が存在しており、これらを最終的なオロダテロールから除去するのは困難であることを認識した。これらの不純物は、以下に示す式ＩＭＰ−１、ＩＭＰ−２、ＩＭＰ−３およびＩＭＰ−４の化合物である。
【化１０】
2020502077.tif 000012
【００４５】
最も重要なものは、別のエポキシド（２）によって最初に得られた産物の第２付加の結果である、二量体の不純物（ＩＭＰ−１）、および、エポキシド（２）の第２炭素へのアミン（３）の付加の結果である、別の異性体（ＩＭＰ−２）の形成である。本発明者らは、エポキシド開環反応から得られた中間体（４）をカンファースルホン酸塩の形成によって精製することで、これらの不純物の含有量を再現性よく有意に減少することができ、それによって、化学純度および鏡像異性体純度が高く、収率も高い、最終的なオロダテロールまたはその塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体が得られることを、偶然に発見した。
【００４６】
したがって本発明の第１の態様は、中間体（４）のカンファースルホン酸塩である、式（４）・カンファースルホン酸の化合物、およびその固体を提供し、ここでＰＧは予め定義されたヒドロキシル保護基、好ましくはアラルキル基、より好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリール基によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、さらにより好ましくはベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、さらになお好ましくはベンジルである。得られる中間体（４）のカンファースルホン酸塩は、化学純度および鏡像異性体純度が高く、収率も高く、安定性も良い。
【化１１】
2020502077.tif 000013
【００４７】
本発明の塩を形成するカンファースルホン酸は、（Ｒ）−カンファースルホン酸、（Ｓ）−カンファースルホン酸またはそれらの混合物であってよい。好ましい実施形態において、塩は中間体（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩である。別の実施形態において、塩は中間体（４）の（Ｓ）−カンファースルホン酸塩である。さらに好ましい実施形態において、塩は中間体（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩であり、ここでＰＧはベンジルであり、以下にその構造を示す。
【化１２】
2020502077.tif 000014
【００４８】
一実施形態において、中間体（４）とカンファースルホン酸とのモル比は１：１である。
【００４９】
特定の実施形態において、中間体（４）のカンファースルホン酸塩は固体である。好ましくは、中間体（４）のカンファースルホン酸塩は結晶性固体である。別の実施形態において、中間体（４）のカンファースルホン酸塩は非結晶性（すなわち非晶質）固体である。さらに好ましくは、中間体（４）のカンファースルホン酸塩は、ＰＧがベンジルである（Ｒ）−カンファースルホン酸塩であり、結晶性固体である。さらに好ましくは、ＰＧがベンジルである、中間体（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩は、無水固体である。さらに別の実施形態において、ＰＧがベンジルである、中間体（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩は、溶媒和物（水和物を含む）を包含する。
【００５０】
一実施形態において、ＰＧがベンジルである、中間体（４）のカンファースルホン酸塩の結晶性固体は、下記特性：
ａ）オンセット温度が１６３〜１６６℃の吸熱ピークを示すＤＳＣサーモグラム、および
ｂ）以下の２９５５、１７４５、１７０２、１６１７、１５１３、１４７０、１３６９、１３２９、１２５０、１１６２、１０５１、１０３８、８５２、７４６、７００ｃｍ−１にバンドを示すＩＲスペクトル
の少なくとも１つにより特徴付けられる。
【００５１】
さらなる実施形態において、ＰＧがベンジルである、中間体（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩は、オンセット温度が１６３〜１６６℃の吸熱ピークを示すＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００５２】
別の実施形態において、ＰＧがベンジルである、中間体（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩は、以下の２９５５、１７４５、１７０２、１６１７、１５１３、１４７０、１３６９、１３２９、１２５０、１１６２、１０５１、１０３８、８５２、７４６、７００ｃｍ−１にバンドを示すＩＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００５３】
さらなる実施形態において、ＰＧがベンジルである、中間体（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩は、実質的に図４に従ったＩＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００５４】
別の実施形態において、塩は、ＰＧがベンジルである、中間体（４）の（Ｓ）−カンファースルホン酸塩である。
【００５５】
本発明の第２の態様は、第１の態様で定義された中間体（４）のカンファースルホン酸塩を調製する方法を提供し、該方法は、
ａ）予め定義されたようにＰＧがヒドロキシル保護基である式（４）の中間体を、一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合物の存在下でカンファースルホン酸によって処理する工程であって、
【化１３】
2020502077.tif 000015
好ましくはＰＧはアラルキル基、より好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリール基によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、さらにより好ましくはベンジルまたはｐ−メトキシベンジルである工程、
および
ｂ）工程ａ）で得られたカンファースルホン酸塩を単離する工程、を含んでなる。
【００５６】
上記方法の工程ａ）で用いられるカンファースルホン酸と中間体（４）とのモル比は、好ましくは少なくとも１：１、好ましくは１：１ないし２：１、さらになお好ましくは１：１ないし１．１：１である。
【００５７】
工程ａ）に適した溶媒は、予め定義された有機溶媒である。好ましくは、溶媒は、有機溶媒、水またはそれらの混合物を含んでなる。適切な有機溶媒は極性溶媒である。好ましくは、溶媒は、２つの極性溶媒の混合物を含んでなる。適切な極性溶媒はエーテルおよびエステル溶媒である。適切なエーテルは、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンならびにそれらの混合物である。適切なエステルは、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、マロン酸エチルおよびそれらの混合物である。さらに好ましくは、極性溶媒はエーテルおよびエステルの混合物を含んでなる。さらに好ましくは、有機溶媒は、エステル（特に酢酸エチル）とテトラヒドロフランの、好ましくは１５：１ないし１：１５（ｖ／ｖ）の比率での混合物である。さらに好ましくは、溶媒は、エステル（特に酢酸エチル）とテトラヒドロフランの、好ましくは１５：１ないし１：１（ｖ／ｖ）の比率での混合物を含んでなる。また、収率が高くなることから、エステル（特に酢酸エチル）とテトラヒドロフランの比率は１５：１ないし１０：１（ｖ／ｖ）の比率がさらに好ましい。
【００５８】
工程ａ）で得られた塩を単離する工程ｂ）は、従来の手段によって、例えば濾過と、場合によりそれに続く洗浄によって実行されてよい。好ましくは、洗浄は、エステル（特に酢酸エチル）とテトラヒドロフランの、好ましくは６：１ないし４：１（ｖ／ｖ）の比率での混合物を用いて実行されてよい。
【００５９】
特定の実施形態において、カンファースルホン酸塩は、従来の精製技術によって精製されてよい。好ましい実施形態において、カンファースルホン酸塩は結晶化によって精製されてよい。さらになお好ましい実施形態において、好ましくはＰＧがベンジルである、中間体（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩は、結晶化によって精製される。別の好ましい実施形態において、好ましくはＰＧがベンジルである、中間体（４）の（Ｓ）−カンファースルホン酸塩は、結晶化によって精製される。
【００６０】
本発明の第３の態様は、オロダテロールまたはその薬学的な塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を製造する方法を提供し、該方法は、
ａ）  本発明の態様に従った化合物（４）のカンファースルホン酸塩を用意する工程、
ｂ）  場合により化合物（４）のカンファースルホン酸塩を塩酸により処理して、式（４）・ＨＸの化合物（ここで、ＨＸは塩酸である）を用意する工程、
【化１４】
2020502077.tif 000016
ｃ）  工程ａ）またはｂ）の産物から、触媒および有機溶媒の存在下で、水素化によってヒドロキシル保護基ＰＧを除去し、オロダテロールまたはその薬学的な塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を用意する工程、および
場合により、工程ｄ）で得られたオロダテロールを、薬学的に許容される酸によって処理して、オロダテロールの薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を用意する工程、を含んでなる。
【００６１】
本発明はまた、オロダテロールまたはその塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体の精製方法も包含し、前記方法は、本発明の第１の態様に従った中間体（４）のカンファースルホン酸塩、好ましくは（Ｒ）−カンファースルホン酸塩を第２の態様の方法に従って調製し、それをオロダテロールまたはその塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体に変換する工程を含んでなる。
【００６２】
１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩
本発明者らは、先行技術の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩が、周囲条件下に置いた後で重量の４％まで迅速に水を吸収し、迅速に半水和物に変換されることに気が付いた。この挙動は、取り扱い上の問題だけではなく、吸収された水がアミン中間体と反応してさらなる不純物を生成することも暗示する。加えて、先行技術の再現によって提供される１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩は、式Ａおよび式Ｂの化合物である、少なくとも２つの主要な不純物を含有する。スキーム６を参照されたい。これらの不純物は、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（３）と（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−８−オキシラニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２）とのエポキシド開環反応の場合と同じように、求核試薬として反応して、不純な化合物である（８）および（９）を生成するが、これらをオロダテロール中間体（４）およびオロダテロール最終産物から単離することは困難なため、オロダテロールの収率は著しく低下する。
【化１５】
2020502077.tif 000017
【００６３】
従来の精製技術による、様々な溶媒中での１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩、化合物（３）・ＨＣｌの精製は成功しなかった。実施例部分の試験実施例１を参照されたい。一方で本発明者らは、驚くべきことに、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩が、不純物ＡおよびＢの含有量が少ない高純度、かつ高収率で、再現性よく調製されることを見出した。加えて、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は吸湿性ではなく、長時間安定であることから、この中間体の工業規模での生産における取り扱いが容易になる。
【００６４】
したがって本発明の第４の態様は、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩、式（３）・Ｌ−酒石酸の化合物を提供し、ここで１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとＬ−酒石酸とのモル比は１：１である。あるいは、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとＬ−酒石酸とのモル比は２：１である。
【化１６】
2020502077.tif 000018
【００６５】
第４の態様に従った１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、化学純度および収率が高く、良好な安定性と共に得られる。有利には、本発明の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩を、高純度および高収率で再現性よく、式（８）および（９）の望ましくない不純物の濃度が低くなるように調製するために有用である。
【００６６】
第４の態様の実施形態において、本発明は、前記第４の態様に定義される１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩の固体に関する。
【００６７】
第４の態様のさらに好ましい実施形態において、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は結晶性固体である。さらに好ましい実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の結晶性固体は無水形である。
【００６８】
第４の態様のさらなる実施形態において、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は非結晶性（非晶質）固体である。
【００６９】
さらなる実施形態において、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は溶媒和物（水和物を含む）の形である。
【００７０】
さらなる実施形態において、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、オンセット温度が２０９〜２１１℃の吸熱ピークを示すＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００７１】
さらなる実施形態において、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、実質的に図１に従ったＤＳＣサーモグラムが得られることによって特徴付けられる。
【００７２】
さらなる実施形態において、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、実質的に図２に従ったＴＧサーモグラムが得られることによって特徴付けられる。
【００７３】
別の実施形態において、第４の態様の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、以下の３３８６、３２８３、３２０７、２９９５、２９５６、２９０８、１６４８、１５０７、１２５２、１１２１および８２３ｃｍ−１にバンドを示すＩＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００７４】
さらなる実施形態において、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、実質的に図３に従ったＩＲスペクトルが得られることによって特徴付けられる。
【００７５】
さらなる実施形態において、本発明は、純粋な１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩、またはその他の物質、例えばその他の多形、溶媒和物または反応溶媒の残りまたは副生物または副生成物との混合物を包含する。
【００７６】
本発明の第５の態様は、第４の態様で定義される１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩を調製する方法を提供し、該方法は、
ａ）  １，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、式（３）の化合物を、溶媒の存在下、好ましくは有機溶媒と水との混合物の存在下で、Ｌ−酒石酸によって処理する工程
【化１７】
2020502077.tif 000019
および
ｂ）  工程ａ）で得られたＬ−酒石酸塩を単離する工程、を含んでなる。
【００７７】
上記の方法で用いる１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとＬ−酒石酸とのモル比は、少なくとも１：１である。あるいは、上記の方法で用いる１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとＬ−酒石酸とのモル比は２：１である。
【００７８】
工程ａ）に適した溶媒は、上で定義された有機溶媒である。好ましくは、溶媒は、有機溶媒、水またはそれらの混合物を含んでなる。適切な有機溶媒は極性溶媒である。好ましくは、溶媒は、極性溶媒と水との混合物を含んでなる。適切な極性溶媒は、アルコール、エステル、およびケトン溶媒である。さらに好ましくは、溶媒は、アルコールと水との混合物を含んでなる。適切なアルコールは、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物である。好ましくは、溶媒は、アルコールと水の１０：１ないし１：１０（ｖ／ｖ）の比率での混合物を含んでなる。さらに好ましくは、溶媒は、アルコールと水の１０：１ないし１：１（ｖ／ｖ）の比率での混合物を含んでなる。また収率が高くなることから、さらに好ましくは、溶媒は、アルコールと水の７：１ないし３：１（ｖ／ｖ）の比率での混合物を含んでなる。
【００７９】
工程ａ）で得られた塩を単離する工程ｂ）は、従来の手段によって、例えば濾過と、場合によりそれに続く洗浄によって実行されてよい。
【００８０】
別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は従来の精製技術によって精製されてよい。好ましい実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は結晶化によって精製されてよい。
【００８１】
第５の態様に従った方法の実施形態において、式（３）の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンが調製され、該方法は
【化１８】
2020502077.tif 000020
ａ）  式（６）の化合物を、塩基および有機溶媒の存在下でメチル化剤によって処理して、
【化１９】
2020502077.tif 000021
式（７）の化合物を用意する工程
【化２０】
2020502077.tif 000022
および
ｂ）  工程ａ）で得られた式（７）の化合物を、触媒および有機溶媒の存在下で、水素化によって式（３）のアミンに変換する工程、を含んでなる。
【００８２】
有利には、第５の態様に従った方法を通して得られる、本発明の第４の態様に従った１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、ＨＰＬＣによって測定した１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩の量に比較して、０．１％（ｗ／ｗ）未満の式（Ａ）の不純物および／または０．１％（ｗ／ｗ）未満の式（Ｂ）の不純物を含む。好ましくは、本発明の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩は、ＨＰＬＣによって測定した１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩の量に比較して、０．０５％（ｗ／ｗ）未満の式（Ａ）の不純物および／または０．０５％（ｗ／ｗ）未満の式（Ｂ）の不純物を含む。
【００８３】
１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩
１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩に関して説明したように、オロダテロールの合成に塩酸塩を用いることで、スキーム６に示した式（Ａ）および（Ｂ）の化合物、および化学的性質が確立されていない不純物（Ｃ）のような不純物による精製の不十分な効果を含む、吸湿性が原因となる幾つかの問題がもたらされる。本発明者らは、驚くべきことに、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩の使用によって、上記の不純物を減少させるか、または除去さえも可能であることを見出した。したがってこの塩の使用は、不純物の含有量が非常に少ない、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩の産生に有利である。
【００８４】
したがって本発明の第６の態様は、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩、式（３）・マレイン酸の化合物およびその固体を提供する。
【化２１】
2020502077.tif 000023
【００８５】
第６の態様に従った１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩は、化学純度および収率が高く、良好な安定性と共に得られる。
【００８６】
一実施形態において、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとマレイン酸とのモル比は２：１である。あるいは、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとマレイン酸とのモル比は１：１である。
【００８７】
特定の実施形態において、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩は固体である。好ましくは、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩は結晶性固体である。別の実施形態において１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩は非結晶性（すなわち非晶質）固体である。
【００８８】
本発明の第７の態様は、第６の態様で定義されたマレイン酸塩を調製する方法に関し、該方法は、
ａ）  下記式（３）のアミンを、溶媒の存在下で、マレイン酸によって処理する工程
【化２２】
2020502077.tif 000024
および
ｂ）  工程ａ）で得られたマレイン酸塩を単離する工程、を含んでなる。
【００８９】
上記方法の工程ａ）で用いられる１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンとマレイン酸とのモル比は、好ましくは少なくとも１：１、さらに好ましくは１：１ないし２：１、さらになお好ましくは１：１ないし１．５：１、さらに一層好ましくは１：１ないし１．１：１である。
【００９０】
工程ａ）に適した溶媒は、予め定義された有機溶媒である。好ましくは、溶媒は、有機溶媒、水またはそれらの混合物を含んでなる。適切な有機溶媒は極性溶媒である。好ましくは、溶媒は、有機溶媒、水またはそれらの混合物を含んでなる。適切な極性溶媒は、アルコール、エステル、エーテルおよび溶媒である。好ましくは、極性溶媒はエステルおよびエーテルである。適切なエステルは、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよびマロン酸エチル、ならびにそれらの混合物であってよい。適切なエーテルは、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン、ならびにそれらの混合物であってよい。さらに好ましくは、工程ａ）で用いられる溶媒は、収率が高くなることから、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物のようなエステル溶媒である。
【００９１】
工程ａ）で得られた塩を単離する工程ｂ）は、従来の手段によって、例えば濾過と、場合によりそれに続く洗浄によって実行されてよい。
【００９２】
特定の実施形態において、マレイン酸塩は従来の精製技術によって精製されてよい。好ましい実施形態において、マレイン酸塩は結晶化によって精製されてよい。
【００９３】
第５の態様に従った方法の実施形態において、式（３）の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンが調製され、該方法は
【化２３】
2020502077.tif 000025
ａ）  式（６）の化合物を、塩基および有機溶媒の存在下でメチル化剤によって処理して、
【化２４】
2020502077.tif 000026
式（７）の化合物を用意する工程
【化２５】
2020502077.tif 000027
および
ｂ）  工程ａ）で得られた式（７）の化合物を、触媒および有機溶媒の存在下で、水素化によって式（３）のアミンに変換する工程、を含んでなる。
【００９４】
中間体（４）の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩および／またはカンファースルホン酸塩を含んでなるオロダテロールの薬学的に許容される塩を製造する方法。
【００９５】
本発明の第３の態様のさらなる実施形態は、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を調製する方法を提供し、該方法は少なくとも、
ａ１）第５の態様に従った方法を通して取得され得る、第４の態様に定義されるＬ−酒石酸塩、式（３）・Ｌ−酒石酸の化合物を、
【化２６】
2020502077.tif 000028
有機溶媒と水との混合物の存在下で塩基によって処理することで、式（３）のアミンを用意する工程
【化２７】
2020502077.tif 000029
または
ａ２）第７の態様に従った方法を通して取得され得る、第６の態様に定義されるマレイン酸塩、式（３）・マレイン酸の化合物を、
【化２８】
2020502077.tif 000030
有機溶媒と水との混合物の存在下で塩基によって処理することで、式（３）のアミンを用意する工程、
【化２９】
2020502077.tif 000031
ｂ）  工程ａ１）またはａ２）で得られた式（３）のアミンと、式（２）のエポキシド（ここで、ＰＧはヒドロキシル保護基である）とを、有機溶媒の存在下で反応させて、
【化３０】
2020502077.tif 000032
式（４）の化合物を用意する工程、
【化３１】
2020502077.tif 000033
ｃ）  場合により、工程ｂ）で得られた式（４）の化合物を、薬学的に許容される酸ＨＸ（酸ＨＸは、好ましくはカンファースルホン酸または塩酸、最も好ましくはカンファースルホン酸）によって処理することで、上で定義される、ＰＧがヒドロキシル保護基である式（４）・ＨＸの化合物を用意する工程、
【化３２】
2020502077.tif 000034
ｄ）  ヒドロキシル保護基ＰＧが存在する場合には、工程ｂ）またはｃ）で得られた産物から、触媒および有機溶媒の存在下での水素化によってこれを除去して、オロダテロールまたはその薬学的な塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩を用意する工程、および
ｅ）  場合により、工程ｄ）で得られたオロダテロールを薬学的に許容される酸によって処理して、その薬学的に許容される塩を用意する工程、を含んでなる。
【００９６】
一実施形態において、該方法は工程ａ１）を通して進行し、好ましくは工程ａ１）を通し、かつ工程ｃ）でのＨＸは塩酸である。別の実施形態において、該方法は工程ａ２）を通して進行し、好ましくは工程ａ２）を通し、かつ工程ｃ）でのＨＸは塩酸である。
【００９７】
工程ａ１）および工程ａ２）に適した塩基は、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、リチウムおよびセシウムの、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびにそれらの混合物から選択される無機塩基であってよい。使用される塩基の量は、塩基とＬ−酒石酸塩とのモル比が少なくとも１：１、好ましくはモル比が１：１ないし１０：１、さらに好ましくは１：１ないし５：１、さらになお好ましくは１：１ないし２．５：１であってよい。使用される塩基の量は、塩基とマレイン酸塩とのモル比が少なくとも１：１、特にモル比が少なくとも２：１、好ましくはモル比が１：１ないし１０：１、さらに好ましくは１：１ないし５：１、さらになお好ましくは１：１ないし２．５：１であってよい。
【００９８】
ＰＧはヒドロキシル保護基であり、フェノール基を保護することが当該技術分野において公知である。例として、その導入と除去については、Ｔ．  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、において考察されている。適切なヒドロキシル保護基は、アルカリ条件下で安定なものである。さらに好ましくは、ヒドロキシル保護基は水素化によって脱保護が可能であり、例えばアラルキル基およびヘテロアラルキル基である。
【００９９】
アルキルは、不飽和結合をもたない直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを意味し、１ないし１０個の炭素原子を有するものは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルとして表される。このようなアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐のペンチル、直鎖もしくは分岐のヘキシル、直鎖もしくは分岐のヘプチル、直鎖もしくは分岐のノニル、または直鎖もしくは分岐のデシルから選択されてよい。好ましくは、アルキル基はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１００】
アリールは、６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素ラジカルを意味し、例えばフェニルまたはナフチルである。本明細書に定義されるように、アリールラジカルは、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アシルのような置換基の１つ以上によって場合により置換されていてもよい。
【０１０１】
アラルキルは、上で定義されたＣ６〜Ｃ１０アリールによって置換された、上で定義されたＣ１〜Ｃ１０アルキルを意味する。好ましくは、アラルキル基は、フェニル、トリル、キシリルおよびナフチルのようなＣ６〜Ｃ１０アリール基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である。Ｃ６〜Ｃ１０アリール基の環は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。適切な置換基は、本明細書に定義されるアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびニトロから選択される。好ましい置換基はアルキルおよびアルコキシ基である。好ましいアラルキル基は、４−メチルベンジル、２−メチルベンジル、４−メトキシベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルまたはｏ−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−クロロベンジルおよび２−クロロベンジルである。さらに好ましくは、アラルキルはベンジルまたはｐ−メトキシベンジルである。さらになお好ましくは、アラルキルはベンジルである。
【０１０２】
ヘテロアラルキルは、上で定義された直鎖または分岐のアラルキルを意味し、これには１つ以上の複素環基によって置換された、本明細書で既に述べられたＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基の１つが含まれてもよい。好ましくは、アラルキル基は、１つ以上の複素環基によって置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０３】
一実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは水素化による脱保護が可能なもので、例えば４−メチルベンジル、２−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−クロロベンジルおよび２−クロロベンジルである。好ましくは、ヒドロキシル保護基ＰＧはベンジルおよび４−メトキシベンジルである。さらに好ましくは、ヒドロキシル保護基ＰＧはベンジルである。
【０１０４】
式（２）の中間体化合物は当該技術分野において公知である。好ましくは、ヒドロキシル保護基がベンジルである式（２）の化合物、（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−８−オキシラニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンは、先行技術文書である国際公開第２００８／０９０１９３  Ａ２号に従って調製される。
【０１０５】
工程ｂ）の有機溶媒は上に定義される。好ましくは、有機溶媒は、エーテル溶媒（例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルフェニルエーテルまたはアニソール）、芳香族炭化水素溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、およびｐ−キシレン）、アルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ−クレゾール）、ケトン溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンまたは２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、３−ペンタノン）、エステル溶媒（例えばギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、マロン酸エチル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルからなる群から選択される。さらに好ましくは、工程ｂ）の有機溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、トルエン、エチレングリコールおよびアセトニトリルから選択される。
【０１０６】
別の実施形態において、工程ｂ）は有機溶媒の非存在下で実行されてよい。
【０１０７】
工程ｃ）に適した薬学的に許容される酸ＨＸは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ギ酸、酢酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、グリコール酸、クエン酸、フマル酸、安息香酸、マロン酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、ジトリル−Ｌ−酒石酸、ジトリル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、シュウ酸、マンデル酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸から選択される。好ましくは、工程ｃ）の薬学的に許容される酸は、塩酸、カンファースルホン酸、フマル酸、安息香酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、ジトリル−Ｌ−酒石酸およびジトリル−Ｄ−酒石酸、シュウ酸およびマンデル酸である。さらに好ましくは、工程ｃ）の薬学的に許容される酸ＨＸは、塩酸またはカンファースルホン酸であり、さらになお好ましくは塩酸、さらに一層好ましくはカンファースルホン酸である。
【０１０８】
好ましい実施形態において、オロダテロールの薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、これは本発明の方法によって調製された後、さらに精製されてもよい。さらに好ましくは、オロダテロールの薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩は、再結晶化によってさらに精製されてもよい。
【０１０９】
別の好ましい実施形態において、工程ｃ）が実行され、ＨＸ酸はカンファースルホン酸であり、第１の態様に定義される中間体（４）のカンファースルホン酸塩が提供される。好ましくは、工程ｃ）は、中間体（４）のカンファースルホン酸塩（すなわちＨＸはカンファースルホン酸）を、中間体（４）の塩酸塩（すなわちＨＸは塩酸）に変換することを含んでなる。これには、ＰＧが上で定義されたヒドロキシル保護基である化合物（４）のカンファースルホン酸塩を、適切な一種の有機溶媒または二種以上の溶媒の混合物の存在下で、塩酸（気体もしくは水溶液として存在してよいか、または、例えばプロトン性溶媒（例えばアルコール、すなわちメタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノールおよび１−ブタノール）の存在下でアルキルシリルハロゲン化物からその場で生成される）によって処理することが含まれる。適切な有機溶媒は、アルコール、エーテル、エステル、塩素化炭化水素またはそれらの混合物もしくはそれらの水性混合物から選択されてよい。好ましくは、有機溶媒は、アルコール、エーテルおよびエステルからなる群から選択される。さらに好ましい実施形態において、中間体（４）のカンファースルホン酸塩は、好ましくは予め定義された適切な有機溶媒、好ましくはエステル、およびエーテルまたはそれらの混合物のような極性溶媒の存在下で、例えば適切な塩基（カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、リチウムおよびセシウムの、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびにそれらの混合物から選択される無機塩基であってよい）を用いた処理によって遊離塩基（すなわち式（４）の化合物）に変換される。次に式（４）の化合物、遊離塩基を、予め定義された有機溶媒の存在下で塩酸（気体もしくは水溶液として存在してよいか、または、例えばプロトン性溶媒（例えばアルコール、すなわちメタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノールおよび１−ブタノール）の存在下でアルキルシリルハロゲン化物からその場で生成される）によって処理することで、中間体（４）の対応する塩が提供される。さらに好ましくは、中間体（４）の塩は、例えば濾過によって分離され、その後場合により洗浄（例えばエステル、好ましくは酢酸エチルを用いた洗浄）される。
【０１１０】
水素化工程ｄ）は、触媒および有機溶媒の存在下で行われる。適切な触媒はＰｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｎｉ、Ｆｅ、ＺｎおよびＩｒ触媒から選択される。好ましくは、適切な触媒は、パラジウム（０）（Ｐｄ（０））、水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）、活性炭担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、アルミナ担持パラジウム、炭素粉末担持パラジウム、白金、活性炭担持白金およびＲａｎｅｙ（商標）ニッケルから選択される。触媒は組み合わせて用いてもよい。最も好ましくは、触媒は活性炭担持パラジウムおよび水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）である。触媒の量は重要ではなく、式（４）の化合物の量の１０重量％以下であればよい。さらに、水素化は０．５ないし１０ａｔｍの範囲の水素圧において起こる。最も好ましくは、水素圧は、不純物の生成が少ないことから０．５ないし５ａｔｍである。
【０１１１】
本発明の第３の態様の特定の実施形態において、オロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を調製する方法は、少なくとも、
ａ１）第５の態様に従った方法を通して取得され得る、第４の態様に定義されるＬ−酒石酸塩、式（３）・Ｌ−酒石酸の化合物を、
【化３３】
2020502077.tif 000035
有機溶媒と水との混合物の存在下で塩基によって処理することで、式（３）のアミンを用意する工程
【化３４】
2020502077.tif 000036
または
ａ２）第７の態様に従った方法を通して取得され得る、第６の態様に定義されるマレイン酸塩、式（３）・マレイン酸の化合物を、
【化３５】
2020502077.tif 000037
有機溶媒と水との混合物の存在下で塩基によって処理することで、式（３）のアミンを用意する工程、
【化３６】
2020502077.tif 000038
ｂ）  工程ａ１）またはａ２）で得られた式（３）のアミンと、式（２）のエポキシド（ここで、ＰＧはヒドロキシル保護基である）とを、有機溶媒の存在下で反応させて、
【化３７】
2020502077.tif 000039
式（４）の化合物を用意する工程、
【化３８】
2020502077.tif 000040
ｃ）  工程ｂ）で得られた式（４）の化合物を、薬学的に許容される酸ＨＸ（好ましくは、酸ＨＸは塩酸、カンファースルホン酸、フマル酸、安息香酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、ジトリル−Ｌ−酒石酸およびジトリル−Ｄ−酒石酸、シュウ酸およびマンデル酸）によって処理することで、上で定義される、ＰＧがヒドロキシル保護基である式（４）・ＨＸの化合物を用意する工程、
【化３９】
2020502077.tif 000041
ｄ）  工程ｃ）で得られた産物から、触媒および有機溶媒の存在下での水素化によってヒドロキシル保護基ＰＧを除去して、オロダテロールまたはその薬学的な塩、式（１）・ＨＸの化合物、好ましくはオロダテロール塩酸塩を用意する工程、
【化４０】
2020502077.tif 000042
ｅ）  工程ｄ）で得られた、ＨＸが塩酸ではないオロダテロールの薬学的な塩を、オロダテロールの塩酸塩に変換する工程、を含んでなる。
【０１１２】
一実施形態において、該方法は工程ａ１）を通して進行する。別の実施形態において、該方法は工程ａ２）を通して進行する。
【０１１３】
本発明の第３の態様のさらなる実施形態は、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を調製する方法を提供し、該方法は少なくとも、
ａ）  式（３）のアミンと、式（２）のエポキシド（ここで、ＰＧはヒドロキシル保護基である）とを、有機溶媒の存在下で反応させて、
【化４１】
2020502077.tif 000043
式（４）の化合物を用意する工程、
【化４２】
2020502077.tif 000044
および
ｂ）  工程ａ）で得られた式（４）の化合物を、カンファースルホン酸、好ましくは（Ｒ）−カンファースルホン酸によって処理することで、上で定義される、ＰＧがヒドロキシル保護基である中間体（４）のカンファースルホン酸塩を用意する工程、
【化４３】
2020502077.tif 000045
ｃ）  場合により、化合物（４）のカンファースルホン酸塩を塩酸によって処理することで、式（４）・ＨＸの化合物（ここで、ＨＸは塩酸である）を用意する工程、
【化４４】
2020502077.tif 000046
ｄ）  工程ｂ）またはｃ）で得られた産物から、触媒および有機溶媒の存在下での水素化によってヒドロキシル保護基ＰＧを除去して、オロダテロールまたはその薬学的な塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ−鏡像異性体を用意する工程、および
ｅ）  場合により、工程ｄ）で得られたオロダテロールを薬学的に許容される酸によって処理して、その薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ−鏡像異性体を用意する工程、を含んでなる。
【０１１４】
特に、カンファースルホン酸、好ましくは（Ｒ）−カンファースルホン酸は、不純物ＩＭＰ−１、ＩＭＰ−２、ＩＭＰ−３およびＩＭＰ−４からの重要中間体（４）の精製に有利であるため、化学純度および鏡像異性体純度が高い、最終的なオロダテロールまたはその塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体が提供される。
【０１１５】
アミン化合物（３）は、上記方法のいずれか１つに従って取得されてよい。
【０１１６】
上記の方法において、好ましくはＰＧはベンジルである。
【０１１７】
工程ｂ）は、好ましくは本発明の第２の態様の記載に従って実行される。
【０１１８】
工程ｃ）は任意である。したがって、一実施形態において工程ｃ）は実行される。別の実施形態において工程ｃ）は実行されない。この工程には、ＰＧが上で定義されたヒドロキシル保護基である化合物（４）のカンファースルホン酸塩を、塩酸（すなわちＨＸは塩酸）によって処理することが含まれる。特定の実施形態において、中間体（４）のカンファースルホン酸塩は、好ましくは、エステル、好ましくは酢酸エチルのような、予め定義された適切な有機溶媒の存在下で、例えば水性水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた処理によって、遊離塩基（すなわち化合物（４））に変換される。化合物（４）の遊離塩基は次に、好ましくは、エステル、好ましくは酢酸エチルのような、予め定義された適切な有機溶媒の存在下で、塩酸（すなわちＨＸは塩酸）を用いた処理によって、塩酸塩に変換される。さらに好ましくは、塩酸塩は、例えば濾過によって分離され、その後場合により洗浄（例えばエステル、好ましくは酢酸エチルを用いた洗浄）される。
【０１１９】
工程ｄ）およびｅ）は、本明細書のこれまでの記載に従って実行される。
【０１２０】
本発明の第３の態様のさらになお好ましい実施形態は、オロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を調製する方法を提供し、該方法は少なくとも、
ａ）  式（３）のアミンと、式（２）のエポキシド（ここで、ＰＧはヒドロキシル保護基である）とを、有機溶媒の存在下で反応させて、
【化４５】
2020502077.tif 000047
式（４）の化合物を用意する工程、
【化４６】
2020502077.tif 000048
ｂ）  工程ａ）で得られた式（４）の化合物を、（Ｒ）−カンファースルホン酸によって処理することで、上で定義される、ＰＧがヒドロキシル保護基である中間体（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩を用意する工程、
【化４７】
2020502077.tif 000049
ｃ）  化合物（４）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩を塩酸によって処理することで、ＰＧが上で定義されたヒドロキシル保護基であり、式（４）・ＨＸの化合物（ここで、ＨＸは塩酸である）を用意する工程、
【化４８】
2020502077.tif 000050
ｄ）  工程ｃ）で得られた産物から、触媒および有機溶媒の存在下での水素化によってヒドロキシル保護基ＰＧを除去して、オロダテロール塩酸塩のＲ−鏡像異性体を用意する工程、を含んでなる。
【０１２１】
アミン化合物（３）は、上記方法のいずれか１つに従って取得されてよい。
【０１２２】
上記の方法において、好ましくはＰＧはベンジルである。
【０１２３】
工程ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）は、本明細書のこれまでの記載に従って実行される。
【０１２４】
本発明のさらなる態様は、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を調製する、第４および第５の態様に定義される１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩の使用に関する。
【０１２５】
本発明のさらなる態様は、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を調製する、第６および第７の態様に定義される１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩の使用に関する。
【０１２６】
本発明のさらなる態様は、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のＲ鏡像異性体を調製する、第１および第２の態様に定義される中間体（４）のカンファースルホン酸塩の使用に関する。
【０１２７】
以下に、本発明を実施例によってさらに説明する。どのような場合でも、これらを請求項に定義される本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１２８】
実験関連
一般的方法
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００フーリエ変換（ＦＴ）ＮＭＲ分光計の重水素化溶媒（ｄ６−ＤＭＳＯ）中で記録した。化学シフトは内部標準としての残存溶媒ピークからの低磁場の百万分率（ｐｐｍ）によって表す。結合定数はＨｚで表す。スペクトルは、５〜１０ｍｇのサンプルを０．７ｍＬの重水素化溶媒中に溶解して取得した。
【０１２９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２２ｅ熱量計において記録した。実験条件：４０μＬのアルミニウムるつぼ；流速５０ｍＬ／分の乾燥窒素雰囲気；３０から３００℃の加熱速度は１０℃／分。データ収集および評価はＳＴＡＲｅソフトウェアを用いて行った。
【０１３０】
熱重量分析（ＴＧ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＤＴＡ８５１ｅ熱天秤において記録した。実験条件：４０μＬのアルミニウムるつぼ；流速８０ｍＬ／分の乾燥窒素雰囲気；３０から３００℃の加熱速度は１０℃／分。データ収集および評価はＳＴＡＲｅソフトウェアを用いて行った。
【０１３１】
赤外分光光度（ＩＲ）分析は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＴＲアクセサリを用いて、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ装置において記録した。
【０１３２】
カール・フィッシャー（ＫＦ）分析は、反応性ＡＱＵＡＭＥＴＲＩＣ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ５を用いて、Ｍｅｔｒｏｈｍ  ６．０３３８．１００電極および６８４／７３７クーロメーター（隔膜付きセル）を備えたＭｅｔｒｏｈｍ  ７０１  ＫＦ  Ｔｉｔｒｉｎｏにおいて行った。
【０１３３】
実施例
実施例１：１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩
アセトン（２００ｍＬ）中の４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール（５０．０ｇ、２５６．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８．９ｇ、２８１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）懸濁液に、室温にてジメチル硫酸塩（２６．７ｍＬ、３５．５ｇ、２８１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を不活性雰囲気下で注意深く滴下した。得られた混合物を５８℃にて４時間、不活性雰囲気下で撹拌し、室温になるまで冷却した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０分間室温にて撹拌した。次にトルエン（１５０ｍＬ）を加え、相を分離した。トルエンによって水相を抽出し、有機相を合わせて水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下、最高温度４５℃にて蒸留した。次にエタノール（１５０ｍＬ）を加え、最高温度４５℃にて蒸留した。得られた茶色の油をエタノール（４００ｍＬ）と混合し、１５ａｔｍの水素圧でラネーニッケル（１０．０ｇ）を用いて、５０℃にて５時間水素化した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過した後、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下、最高温度４５℃にて蒸留した。次に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、大気圧下で部分的に蒸留した。次に、得られた混合物を７０℃になるまで冷却した後、酢酸エチル中の４Ｍ  塩酸溶液（７１．５ｍＬ）を５分間加えた。得られた混合物を室温になるまで２時間冷却した後、さらに２時間撹拌した。得られた白色固体を濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。
収率：４１．３ｇ（７２％）
ＫＦ：３．７〜４％
ＤＳＣ（１０℃／分）：オンセット温度が８６℃の第１の幅広い吸熱ピークは水の蒸発によるものであり、オンセット温度が１７０℃の第２の鋭い吸熱ピークは溶解によるものである。
ＴＧ（１０℃／分）：３０℃から１００℃での３．９重量％の重量減少は水の蒸発によるものであり、１８０℃から始まるさらなる重量減少は分解によるものである。
純度（ＨＰＬＣ）：９８．０％。主要な不純物：０．０５％（化合物Ａ）、１．０３％（化合物Ｂ）、０．８４％（特徴付けられていない化合物Ｃ）。
【０１３４】
試験実施例１：１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩の精製効果
実施例１で得た塩酸塩を、主要な不純物（化合物ＡおよびＢ）が存在しないように、様々な溶媒によって処理した。得られた結果を下の表にまとめる。この結果は、１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩の精製効果が低いことを示している。
【表１】
2020502077.tif 000051
【０１３５】
一般的なスラリーの手順：１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩（５．０ｇ）を５０ｍｌの溶媒に懸濁し、溶媒の還流温度にて加熱して４５分間撹拌した。次に、得られた懸濁液を室温になるまで冷却して２時間撹拌した。得られた固体を濾過して、溶媒で洗浄した後、４５℃にて大気圧下で乾燥させた。
【０１３６】
一般的な結晶化の手順：１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩（５．０ｇ）を最小量の溶媒に溶解し、溶液が得られるまで溶媒の還流温度にて加熱した。次に、得られた溶液を室温になるまで冷却して２時間撹拌した。得られた固体を濾過して、溶媒で洗浄した後、４５℃にて大気圧下で乾燥させた。
【０１３７】
実施例２：１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩
アセトン（４０ｍＬ）中の４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール（１０．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）懸濁液に、室温にてジメチル硫酸塩（５．３ｍＬ、７．１ｇ、５６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を不活性雰囲気下で注意深く滴下した。得られた混合物を５８℃にて４時間、不活性雰囲気下で撹拌し、室温になるまで冷却した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２４ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０分間室温にて撹拌した。次にトルエン（３０ｍＬ）を加え、相を分離した。トルエンによって水相を抽出し、有機相を合わせて水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下、最高温度４５℃にて蒸留した。次にエタノール（３０ｍＬ）を加え、最高温度４５℃にて蒸留した。得られた茶色の油をエタノール（８０ｍＬ）と混合し、１５ａｔｍの水素圧でラネーニッケル（２．０ｇ）を用いて、５０℃にて５時間水素化した。得られた懸濁液をセライトパッドを通して濾過した後にエタノールで洗浄し、減圧下、最高温度４５℃にて蒸留した。次に、得られた茶色の油を５０℃にてエタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、Ｌ−酒石酸（７．７ｇ、１．０当量）の水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。得られた白い懸濁液を４０〜４５℃にて１時間撹拌し、室温になるまで１時間冷却した後、さらに１時間撹拌した。得られた結晶を濾過した後、エタノールと水の混合物（５：１；ｖ／ｖ）で洗浄した。
収率：１４．０ｇ（８３％）
ＫＦ：０．５％
純度（ＨＰＬＣ）：９８．８％。主要な不純物：０．１４％（化合物Ａ）、０．１１％（化合物Ｂ）、０．０４％（特徴付けられていない化合物Ｃ）。
【０１３８】
実施例３：１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩の再結晶化
実施例２で得た１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩（１ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁して、還流温度にて加熱した。次に、還流温度を維持しながら水（２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液に種を加え、室温になるまで１時間冷却した後、さらに１時間撹拌し、最終的に０〜５℃になるまで１時間冷却した。得られた懸濁液を濾過した後、冷却したエタノールと水の混合物（５：２；ｖ／ｖ）で洗浄し、灰白色の固体の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩を得た。
収率：０．９ｇ（９０％）
純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％。主要な不純物：０．０２％（化合物Ａ）、０．０３％（化合物Ｂ）。
ＤＳＣ（１０℃／分）：オンセット温度が２０９〜２１１℃の鋭い吸熱ピーク
ＴＧ（１０℃／分）：１８０〜１９０℃から始まる重量減少は分解によるものである。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ／ｐｐｍ  ８．００−７．００（ｓ、６Ｈ、ＮＨ、ＯＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ  １０Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ  １０Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ、ＣＨＯＨ）、３．７３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．７８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．１７（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３）。
【０１３９】
実施例４：（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４，］オキサジン−３−オン塩酸塩の調製
実施例３で得た１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩（１．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ、２．２当量）とに分配した。トルエンによって水相を抽出し、得られた有機相を合わせて水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下で蒸留して、茶色の油の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンを得た。次に、（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−８−オキシラニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を９７℃にて１７時間加熱した。その後、混合物を室温になるまで冷却し、溶媒を減圧下で蒸留した。次に、得られた残渣に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、続いて３７％  ｗ／ｖ塩酸水溶液（４１０μＬ、１．４当量）を滴下した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗浄した後、４０〜５０℃にて大気圧下で乾燥させた。
収率：８５〜９０％
純度（ＨＰＬＣ）：９５．０〜９９．９％
鏡像異性体純度（キラルＨＰＬＣ）：９７．０〜９９．９％
【０１４０】
実施例５：（Ｒ）−６−ヒドロキシ−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノエチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩の調製
実施例４で得た（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノエチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４，］オキサジン−３−オン塩酸塩（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素（４０ｍｇ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物を、３ａｔｍの水素圧で、４０℃にて５時間水素化した。得られた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣をメタノールとイソプロパノールの混合物中で再結晶化させた。懸濁液を濾過し、冷却したエタノールで洗浄した後、乾燥させた。
収率：８５〜９０％
純度（ＨＰＬＣ）：９５．０〜９９．９％
鏡像異性体純度（キラルＨＰＬＣ法）：９７．０〜９９．９％
【０１４１】
実施例６：（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４，］オキサジン−３−オンの精製
実施例４で得た（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４，］オキサジン−３−オン塩酸塩（５．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ；純度９５．０％；鏡像異性体純度９８．３％）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と共に撹拌した。酢酸エチルによって水相を抽出し、得られた有機相を合わせて水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下で蒸留して、茶色の油を得た。得られた油に酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．６ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸懸濁液（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２．８ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌し、濾過し、酢酸エチルとＴＨＦの混合物（５：１）で洗浄して、灰白色の固体の対応する（Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩を得た。
収率：６．４ｇ
純度（ＨＰＬＣ）：９９．３％。主要な不純物：０．１０％（ＩＭＰ−１）、０．２０％（ＩＭＰ−２）および０．５０％（ＩＭＰ−４）。鏡像異性体純度（キラルＨＰＬＣ）：１００％（Ｎ．Ｄ．ＩＭＰ−３）
【０１４２】
固体を酢酸エチルとＴＨＦの混合物（１３：４）中で再結晶化させた。収率：９３％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％。鏡像異性体純度（キラルＨＰＬＣ）：１００％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ／ｐｐｍ  ９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、５Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ  １０Ｈｚ、１Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ  ４Ｈｚ、１Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ  １０Ｈｚ、１Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ  ４Ｈｚ、１Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、４．９０（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ  ２８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯＣＨａＨｂ）、４．３５（ｄ、Ｊ  ２８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯＣＨａＨｂ）、３．７６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．４５（ｄ、Ｊ  １６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＯＨＣＨａＨｂＮＨ）、２．９２（ｄ、Ｊ  １６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＯＨＣＨａＨｂＮＨ）、３．３６−１．７０（ｍ、１１Ｈ、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ／ｐｐｍ  ２１６．６５、１６６．０３、１５８．９２、１５４．５３、１２６．９５−１３７．０５、１１３．９５、１０７．０３、１０３．５４、７０．５３、６７．３６、６４．５７、６０．９４、５８．６６、５５．３３、４２．８３−４８．０６、２７．１４、２４．８６、２２．９４、２２．８０、２０．１７、１９．９８。
ＤＳＣ（１０℃／分）：オンセット温度が１６３〜１６７℃の鋭い吸熱ピーク
ＴＧ（１０℃／分）：２１０℃から始まる重量減少は分解によるものである。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５５．７、１７４５．４、１７０２．１、１６１７．９、１５１３．７、１４７０．４、１３６９．７、１３２９．５、１２５０．０、１１６２．２、１０５１．５、１０３８．３、８５２．０、７４６．７、７００．４。
【０１４３】
実施例７：精製（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４，］オキサジン−３−オン塩酸塩の調製
実施例６で得た（Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩（１．４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１４ｍＬ）および１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と共に撹拌した。相を分離した後、酢酸エチルによって水相を抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄した。酢酸エチル中の４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが１〜２になるまで加えた。得られた懸濁液を室温にて３０分間、０〜５℃にてさらに３０分間撹拌した後、濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄した後に乾燥させた。
収率：１．０ｇ
純度（ＨＰＬＣ）：９９．３％
鏡像異性体純度（キラルＨＰＬＣ）：１００％
【０１４４】
実施例８：精製（Ｒ）−６−ヒドロキシ−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノエチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩の調製
実施例７で得た塩酸塩の懸濁液（９１３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびメタノール（４０ｍＬ）中のパラジウム炭素ＪＭ４５２（５％）を、水素圧３ａｔｍのＨ２により、４０℃にて５時間水素化した。得られた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣をメタノールとイソプロパノールの混合物中で再結晶化させた。懸濁液を濾過し、冷却したエタノールで洗浄した後、乾燥させた。
収率：８５〜９０％
純度（ＨＰＬＣ）：９９．０〜９９．９％
鏡像異性体純度（キラルＨＰＬＣ法）：９９．０〜１００％
【０１４５】
実施例９：１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンマレイン酸塩の調製
アセトン（３００ｍＬ）中の４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール（１００ｇ、５１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７，８ｇ、５６３ｍｍｏｌ、１．１当量）懸濁液に、室温にてジメチル硫酸塩（５３，３ｍＬ、５６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を不活性雰囲気下で注意深く滴下した。ジメチル硫酸塩を添加したラインをアセトン（１００ｍＬ）ですすぎ、反応に加えた。得られた混合物を還流温度にて４時間撹拌した後、室温になるまで冷却した。次に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２４０ｍＬ）を加え、系を９０分間撹拌した。その後トルエン（３００ｍＬ）を加え、相を分離した。トルエンによって水相を抽出し、有機相を合わせて水で洗浄した。得られた茶色の油（純度９７．８％）をエタノール（８００ｍＬ）に溶解させた。溶液の半分を、１５ａｔｍの水素圧でラネーニッケル（１０．０ｇ）を用いて、５０℃にて１２時間水素化した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過した後、溶液の１／３を用いて蒸留した。得られた茶色の油を、マレイン酸（９．９ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸エチル（１１３ｍＬ）と混合した。得られた懸濁液を５０℃に加熱し、溶液が得られるまで撹拌した後、室温になるまで１２時間冷却した。得られた固体を濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。
収率：１７．５ｇ（７４％）
純度（ＨＰＬＣ）：９９．２％。主要な不純物：０．０４％（化合物Ａ）、Ｎ．Ｄ．（化合物Ｂ）、Ｎ．Ｄ．（特徴付けられていない化合物Ｃ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ／ｐｐｍ  ７．７８（ｓ  ｂｒｏａｄ、３Ｈ、ＮＨ，ＯＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ  ８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ  ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．９２（ｄ、Ｊ  ８Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．０３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＯＯＨ）、３．７４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．７６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３）。
ＤＳＣ（１０℃／分）：オンセット温度が９６〜９９℃の鋭い吸熱ピーク
ＴＧ（１０℃／分）：１３０℃から始まる重量減少は分解によるものである。
【０１４６】
実施例１０：１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンヘミマレイン酸塩（ｈｅｍｉｍａｌｅａｔｅ）の調製
実施例９で得た溶液の残りの半分を、１５ａｔｍの水素圧でラネーニッケル（１０．０ｇ）を用いて、５０℃にて１２時間水素化した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過した後、溶液の１／２を蒸留した。得られた茶色の油を、マレイン酸（７．４ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、０．５当量）および酢酸エチル（１２５ｍＬ）と混合した。得られた懸濁液を５０℃に加熱し、溶液が得られるまで撹拌した後、室温になるまで２時間冷却した。得られた固体を濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。
収率：２３ｇ（７６％）
純度（ＨＰＬＣ）：９９．３％。主要な不純物：０．０９％（化合物Ａ）、Ｎ．Ｄ．（化合物Ｂ）、０．０５％（特徴付けられていない化合物Ｃ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ／ｐｐｍ  ７．１１（ｄ、Ｊ  ８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ  ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．８８（ｄ、Ｊ  ８Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．０３（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＯＯＨ）、４．５−４．０（ｓ  ｂｒｏａｄ、３Ｈ、ＮＨ，ＯＨ）、３．７３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．６３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３）。
【０１４７】
実施例１１：４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノールの調製
トルエン（３．０Ｌ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコール（１ｋｇ、８．０６ｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２３Ｋｇ、４．０３ｍｏｌ、０．５当量）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）（０．０１ｋｇ、１％ｗ／ｖ）の懸濁液を８５〜９０℃に４８時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ６〜７が観察されるまで添加した。溶媒を蒸留した。次に、得られた残渣に酢酸エチルと水を加えて、相を分離した。酢酸エチルによって水相を抽出し、有機相を合わせて水で洗浄した。有機相を蒸留して茶色の固体の４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノールを得た後、これを酢酸エチルとメチルシクロヘキサンの混合物中で再結晶化させた。
収率：１．４２ｇ（７８％）
純度（ＨＰＬＣ）：９７．０〜９８．０％
【０１４８】
実施例１２：（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−８−［１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４，］オキサジン−３−オン（Ｒ）−カンファースルホン酸塩の調製
１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンＬ−酒石酸塩（４．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。トルエンによって水相を抽出し、得られた有機相を合わせて水と塩水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下で蒸留して、茶色の油の１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンを得た。次に、（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−８−オキシラニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を９７℃にて１６時間不活性雰囲気下で加熱した。その後、混合物を室温になるまで冷却し、溶媒を減圧下で蒸留して残渣を得た。次に、酢酸エチル（４７ｍＬ）および（Ｒ）−カンファースルホン酸（３．４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン溶液（２８ｍＬ）を加えた。得られた溶液に種を加え、室温で撹拌し、濾過し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合物（５：１）で洗浄した後、乾燥させた。
収率：４．０ｇ（４８％）
純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％
鏡像異性体純度（キラルＨＰＬＣ）：９９．９％
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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