(57)【要約】  本発明は、ビスアリールアミド類似体、それらを含有する医薬組成物およびおよびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）のビスアリール複素環に関する。【化１】2020502136.tif 000480
2020502136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020502136.tif 000475
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（Ｒ３で場合により置換されていてもよく）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
【化２】
2020502136.tif 000476
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化３】
2020502136.tif 000477
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｂがベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメチルまたはハロであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーが−ＣＨ２−であり；
Ａがテトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニル自体は場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
あるいはＡが
【化４】
2020502136.tif 000478
であり；
ＹがＮまたはＣＨから独立に選択され；
ＺがＯ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６が独立に水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７が水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８が水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化５】
2020502136.tif 000479
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９が−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘが独立にＣＨまたはＮであり；
ｍが１、２または３であり；かつ
ｎが１、２または３である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（イソチアゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）プロパンアミド；        
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパンアミド；        
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（イソキノリン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
２−（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
１−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）尿素；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−Ｄｉヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−Ｄｉヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド；
４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）フラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
３−（（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド  ＧＳＫ３９０１４５６Ａ  Ｎ６２３２４−１００−Ａ１；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−フルオロニコチンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸メチル；
（２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アセタート；
３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）コハク酸；
３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プロペンアミド；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−オキソブタン酸；および
３−（（Ｓ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸
である化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】
ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６】
前記化合物が経口投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が静脈内に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が吸入により投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患が心不全である、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
ＣＯＰＤの処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
心不全の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスアリールアミド類似体、それらを含有する医薬組成物およびおよびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基底条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合し、Ｃｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、ＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ会合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）が活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化する。また、ＫＥＡＰ上の反応性システインを修飾するとＫＥＡＰ１に立体配座変化が起こり、ＮＲＦ２結合が変化し、ＮＲＦ２の安定性が増す。従って、細胞内のＮＲＦ２レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はＮＲＦ２レベル、従って下流のＮＲＦ２活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
【０００３】
進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、ＤＪ１などの正のアクチベーターの不適当な不足とＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のアクチベーターの過剰な存在量を伴う、ＮＲＦ２アクチベーター間の平衡の変化の結果であり得る。よって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびＣＯＰＤ肺の構造的修復、従って疾病進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターはＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害（ＡＬＩ）(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含む他の呼吸器系疾患を処置し得る。
【０００４】
ＮＲＦ２アクチベーターの処置の可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応とみられるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてこの影響はＮＲＦ２アクチベーターの添加によって元に戻る。従って、上記の影響に加え、適切なＮＲＦ２活性の回復は肺感染症を軽減することによってＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。
【０００５】
このことはＮＲＦ２アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、ＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ両方において、これらの細胞細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
【０００６】
肺においてＮＲＦ２を標的化する処置の可能性は、ＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示す他のヒト肺および呼吸器系疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症（例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性）、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、ＡＬＩ、ＡＲＤＳおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露続発性肺疾患の処置を提供する。
【０００７】
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり、このことはＮＲＦ２アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。
【０００８】
臨床においては、最も重篤なＣＫＤ病期の患者においてＮＲＦ２経路標的薬（バルドキソロンメチル）を用いた第ＩＩＩ相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、他の急性腎障害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。
【０００９】
心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者３０において現在試験下にあり、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう反応性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２の活性化は、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。よって、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。
【００１０】
また、ＮＲＦ２経路を活性化する薬物も、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)および多発性硬化症（ＭＳ）を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のｉｎ  ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２  ＫＯマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターであるｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、ＢＨＱの投与後に、ＮＲＦ２野生型マウスでは上昇していたが、ＫＯマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィドラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、米国で再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の処置のために承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。
【００１１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに／または結腸癌のモデルにおいてＮＲＦ２経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
【００１２】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび前臨床系の所見は、眼損傷の前臨床モデルにおいて、ＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と低レベルのＮＲＦ２発現および／または機能に関連する増大した酸化ストレスの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態(condtions)において有用であり得る。
【００１３】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２を欠いたＫＯマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸欠乏食のラットにおけるＮＲＦ２アクチベーターであるオルチプラズおよびＮＫ−２５２の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。
【００１４】
また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下を示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２アクチベーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。
【００１５】
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％で発症し高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。
【００１６】
前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを用いた場合に、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
【発明の概要】
【００１７】
一つの側面において、本発明は、ビスアリールアミド類似体、それらの薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2020502136.tif 000003
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（Ｒ３で場合により置換されていてもよく）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
【化２】
2020502136.tif 000004
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化３】
2020502136.tif 000005
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。
【００１８】
第二の側面において、本発明は、ＮＲＦ２アクチベーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
別の側面では、本発明は、ＮＲＦ２のアンバランスに関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２０】
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節される疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、前記阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【００２１】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２２】
さらに別の側面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２３】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２４】
さらなる側面において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００２５】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００２６】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２７】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２８】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００２９】
さらなる側面において、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤを処置する方法に関する。
【００３０】
さらなる側面において、本発明は、心不全の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３１】
さらなる側面において、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３２】
さらなる側面において、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、心不全を処置する方法に関する。
【００３３】
さらなる側面において、本発明は、心不全の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３４】
一つの実施形態では、本発明は、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を対象とする。より具体的には、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系障害、具体的には、本明細書に列挙された疾患または障害の処置のための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。よって、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系障害、具体的には、本明細書に列挙された疾患または障害を有する、必要とするヒトの処置における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。具体的には、本発明は、ＣＯＰＤの処置における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。具体的には、本発明は、心不全の処置における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００３５】
本発明の他の側面および利点を、以下のその好ましい実施形態の詳細な説明でさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2020502136.tif 000006
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（Ｒ３で場合により置換されていてもよく）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
【化５】
2020502136.tif 000007
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化６】
2020502136.tif 000008
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００３７】
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）を含む。
【００３８】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合したアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を指す。例えば、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合した少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。例示的「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３９】
「アリール」は、５〜１０員炭素環原子を含み、かつ、少なくとも１つの芳香環を有する芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル（インダニル）である。
【００４０】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００４１】
複素環式基は、環員として少なくとも２個の異なる元素の原子を有する環式基であり、この環式基は、飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であり得る。用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を含む。複素環式、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい（例えば、Ｎオキシドを含有するヘテロアリール基、例えば、オキソ−ピリジル（ピリジルＮオキシド）およびオキソ−オキサジアゾリル（オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル）または環硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有するヘテロシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロチエニル１オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド、テトラヒドロチオフェニルスルホキシド）およびテトラヒドロチエニル１，１ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））安定な基を包含することが意図されると理解されるべきである。
【００４２】
「Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される２以上（一般に１または２）のヘテロ原子を含む、サイズがそれ以外のものに限定されなければ、４〜８個の環原子を含有する飽和、非芳香族、単環式または二環式基を指す。非限定例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−チアゼパン、１，４−チアゼパン１−オキシド、１，４−チアゼパン１，１−ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、およびチオモルホリン１，１−ジオキシドが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、サイズがそれ以外のものに限定されない限り、５〜６個の環原子を含有する芳香族単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、アリール環部分とヘテロシクロアルキル環部分の縮合体またはヘテロアリール環部分とシクロアルキル環部分の縮合体を含有する９〜１０員の二環式複素環式アリール基も包含する。この用語はまた、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール−アリール基も包含する。
【００４５】
ヘテロアリールの具体例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル（ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【００４６】
二環式ヘテロアリール基としては、６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）および６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基が含まれる。６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３-ベンゾキサチオール−２−オン−イル（２−オキソ−１，３−ベンゾキサチオリル）、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
【００４７】
６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基の例としては、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(naphthridinyl)（１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ-キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【００４８】
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し；例えば、炭素原子に直接結合していれば、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００４９】
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
【００５０】
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
【００５１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
【００５２】
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
【００５３】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
【００５４】
本明細書において式（Ｉ）の化合物またはその塩という場合には、遊離塩基［もしくは適当であれば酸］としての、またはその塩としての、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を含むと理解されるべきである。よって、一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性アミン基およびカルボン酸基の両方を有し、結果として、分子内塩としても知られる両性イオンの形態となり得る。よって、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は両性イオン形態である。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
【００５７】
薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に挙げられているものが含まれる。
【００５８】
当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物が２以上の塩基性部分を含む場合には、塩形成の化学量論は、１、２またはそれを超える当量の酸を含み得ると理解される。このような塩は、１、２またはそれを超える酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含む。
【００６０】
例えば、対イオンが１を超える酸性部分を含む場合には、準化学量論塩を含め、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の化学量論形態および非化学量論形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００６１】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【００６２】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン  （Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
【００６４】
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００６５】
本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５が挙げられる。
【００６６】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
【００６７】
代表的な実施形態
一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2020502136.tif 000009
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（Ｒ３で場合により置換されていてもよく）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
【化８】
2020502136.tif 000010
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化９】
2020502136.tif 000011
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
【００６８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに場合によりピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルで独立に置換されていてもよく、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに場合により−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは場合により−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記モルホリニルはさらに場合によりフェニルで置換されていてもよく、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに場合によりトリアゾリル基で置換されていてもよく、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はさらに場合により−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルにより独立に置換されていてもよく、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに場合によりピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルで独立に置換されていてもよく、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに場合により−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは場合により−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記モルホリニルはさらに場合によりフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに場合によりトリアゾリル基で置換されていてもよく、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はさらに、場合により−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換されていてもよく、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては、場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７０】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素、エチルまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−Ｃ５−８ヘテロアリールであり、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−Ｃ５−７ヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはＦ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはテトラヒドロベンゾジアゼピニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはテトラヒドロベンゾジアゼピニル基はそれぞれ非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、および−ＯＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２、または３個の置換基(substituients)で置換され；
かつ、前記ピペリジニルは、さらに場合によりピラゾリルまたはオキサジアゾリルで独立に置換されていてもよく、かつ、前記ピラゾリルまたはオキサジアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは場合により−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに場合により−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−オキセパンまたは−ＣＨ２−Ｃ５−７で独立に置換されていてもよく；かつ
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮである、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、ｚＣ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
【化１０】
2020502136.tif 000012
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化１１】
2020502136.tif 000013
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
【化１２】
2020502136.tif 000014
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化１３】
2020502136.tif 000015
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である。
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素またはメチルから独立に選択され；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキル１もしくは２で独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
【化１４】
2020502136.tif 000016
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化１５】
2020502136.tif 000017
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１のそれぞれはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、
【化１６】
2020502136.tif 000018
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化１７】
2020502136.tif 000019
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１のそれぞれはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、
【化１８】
2020502136.tif 000020
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化１９】
2020502136.tif 000021
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素またはメチルから独立に選択され；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、
【化２０】
2020502136.tif 000022
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは、ＣＨであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
【化２１】
2020502136.tif 000023
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａは、
【化２２】
2020502136.tif 000024
であり、非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＯＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは、ＣＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり；
Ｒ１は独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
【化２３】
2020502136.tif 000025
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａは、
【化２４】
2020502136.tif 000026
であり、非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＯＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは、ＣＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１であるまたは２である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素またはメチルから独立に選択され；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
【化２５】
2020502136.tif 000027
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化２６】
2020502136.tif 000028
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
【化２７】
2020502136.tif 000029
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化２８】
2020502136.tif 000030
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
【化２９】
2020502136.tif 000031
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化３０】
2020502136.tif 000032
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
【化３１】
2020502136.tif 000033
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化３２】
2020502136.tif 000034
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８３】
本発明は以上に記載される特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
【００８４】
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（イソチアゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（イソキノリン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
２−（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
１−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）尿素；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド；
４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）フラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
３−（（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド  ＧＳＫ３９０１４５６Ａ  Ｎ６２３２４−１００−Ａ１；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−フルオロニコチンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸メチル；
（２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アセタート；
３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）コハク酸；
３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プロペンアミド；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−オキソブタン酸；および
３−（（Ｓ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８５】
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００８６】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜１７に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
【００８７】
【化３３】
2020502136.tif 000035
【００８８】
条件：ａ）ＤＰＰＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＨ；ｂ）ＮａＨ、Ｒ１Ｉ、ＤＭＦ；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｅ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｆ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
【００８９】
スキーム１は、５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための別の一般スキームを示す。スキーム２において、Ｒ１はＣ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４である。市販の３−メチル−２−ニトロ安息香酸で出発し、ＤＰＰＡを用いたクルチウス転位により中間体２が得られる。当業者は、化合物２が適当なアニリン化合物から製造され得ることを認識するであろう。ヨウ化アルキルを用いたカルバマートのアルキル化により中間体３が得られる。アミンをＴＦＡで脱保護し、ＮＢＳで臭素化すると中間体５が得られる。ニトロのアニリンへの還元およびジアゾ化および環化により必要なトリアゾール７が得られる。
【００９０】
【化３４】
2020502136.tif 000036
【００９１】
条件：ａ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；ｃ）方法Ａ：Ｂｕ３Ｐ、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ａ、ＴＨＦまたは方法Ｂ：ｉ）ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ  ｉｉ）Ａ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ；または方法Ｃ：ｉ）ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ  ｉｉ）Ａ、ＮａＨ、ＤＭＦ  ｄ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ  ｅ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
【００９２】
スキーム２は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。出発材料として表されているトリアゾールは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【００９３】
トリアゾール１を酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、アクリル酸エチルで、および好適な溶媒の存在下、ジイソプロピルエチルアミンで処理すると、目的のヘッククロスカップリング生成物２が生じる。当業者には、化合物２はまた化合物１の適当なアルデヒドから出発し、ホーナー・ワズワース・エモンスまたはウィッティヒオレフィン化反応によって得ることもできることが認識されるであろう。オレフィン２のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下での適当なボロン酸またはボロン酸エステル３の、ロジウムにより媒介される付加によって達成することができる。この類似体の合成の完了は、必要なスルホンアミドを用いた光延反応とその後のエステルの加水分解により達成され、６が生成する。    当業者には、５のようなスルホンアミドが、４のベンジルアルコールの、限定されるものではないが、メシラート、トシラート、クロリド、ブロミド、またはヨージドなどの脱離基への変換とその後の必要なアミンＮＨＲ６との反応および続いての塩化スルホニルなどのスルホニル化試薬との反応によって合成され得ることが認識されるであろう。
【００９４】
【化３５】
2020502136.tif 000037
【００９５】
条件：ａ）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＣＭ；ｂ）Ｈ２  １０％Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＡｃ；ｃ）ＣＤＩ、ＤＢＵ、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ；ｄ）ＮａＨＭＤＳ、ＭｅＩ、ＴＨＦ；ｅ）ｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ；ｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ  ｆ）（ｉ）Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ、Ｂｕ３Ｐ、ＡＤＤＰ、ＴＨＦ
【００９６】
スキーム３は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。出発材料１は、容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【００９７】
１を塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールで処理すると、シリルエーテル２が得られる。エステルの酸への変換は１０％Ｐｄ−Ｃを用いた水素化により達成することができ、酸３が得られる。テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾールで処理し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンおよび（Ｒ）−４−ベンジルオキサロリジン−２−オンと反応させると４が得られる。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いたエノラートの形成およびヨウ化メチルを用いた立体選択的捕捉により５が得られる。酸条件でｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを除去するとベンジルアルコール６が得られ、これは塩化チオニルを用いて必要なクロリドに変換される。この合成はｍｉｓｕｎｏｂｏ反応により完了し、適当なアミンを得ることができる。
【００９８】
【化３６】
2020502136.tif 000038
【００９９】
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
【０１００】
スキーム４は、スルホンアミド４の製造のための一般スキームを表す。ここで、出発材料として表されているアミノアルコール２および置換２−クロロベンゼン(cholorobenzene)−１−スルホニルクロリドは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【０１０１】
塩基性条件下、適当なアミノアルコールおよび市販の２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを用いてスルホンアミドの形成を行うと中間体３が得られ、次いで、クロリド(choloride)をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで置き換えると、必要な中間体４が得られる。
【０１０２】
【化３７】
2020502136.tif 000039
【０１０３】
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｂ）ＡＩＢＮ、Ｂｕ３ＳｎＨ、トルエン；ｃ）キラルＳＦＣ
【０１０４】
スキーム５は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。置換２−ブロモまたはクロロベンゼン−スルホニルクロリド１は市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。適当なアミン２および塩化スルホニル１を用いてスルホンアミドの形成を行うと化合物３が得られ、次いで、ＡＩＢＮを用いてラジカル環化を行うと化合物４が得られる。次に、化合物４をキラルＳＦＣにより分割すると、単一の異性体５および６が得られる。
【０１０５】
【化３８】
2020502136.tif 000040
【０１０６】
条件：ａ）（Ｒ）−Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（Ｅｔ）ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
【０１０７】
スキーム６は、本発明で使用される（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドの製造のための一般スキームを表す。ここで、出発材料として表されている２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドは市販されている。適当なアミノアルコールとの反応の後にクロリドを塩基で置き換えると、必要な中間体３が得られる。
【０１０８】
【化３９】
2020502136.tif 000041
【０１０９】
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
【０１１０】
スキーム７は、スルホンアミド４の製造のための一般スキームを表す。ここで、アミノアルコール２および出発材料として表されている置換２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。塩基性条件下、適当なアミノアルコールおよび市販の２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを用いてスルホンアミドの形成を行うと中間体３が得られ、次いで、クロリドをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで置き換えると、必要な中間体４が得られる。
【０１１１】
【化４０】
2020502136.tif 000042
【０１１２】
条件：ａ）ＮａＮ３；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ｃ）ＭｇＳＯ４、ＮａＢＨ４；ｄ）ＫＯｔＢｕ、Ｂｏｃ２Ｏ；ｅ）ＨＣｌ
【０１１３】
スキーム８は、本発明で使用される（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩７の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール２は、市販の（Ｒ）−２−エチルオキシラン１およびアジ化ナトリウムなどのアジド源から製造される。このアジドを水素化条件およびパラジウム炭素などの触媒下で還元すると３が得られる。当業者は、３が（Ｒ）−２−エチルオキシランと水酸化アンモニウムなどのアンモニア源の反応から直接製造可能であることを認識するであろう。次に、市販の３−フルオロピコリンアルデヒド４および３を用い、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、還元的アミノ化反応を行う。塩基としてカリウム−ｔ−ブトキシドを用いてフルオリドをアルコールに置き換え、次いで、Ｂｏｃ無水物を用いてアミンのアミド化を行うと６が得られる。保護されたアミンをＨＣｌなどの好適な酸で脱保護すると中間体７が得られる。
【０１１４】
【化４１】
2020502136.tif 000043
【０１１５】
条件：ａ）ＭｅＮＨ２、ＥｔＯＨ；ｂ）ＮＢＳ；ｃ）Ｆｅ、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＨ；ｄ）ｔ−ＢｕＯＮＯ、ＨＦ−ＢＦ３；ｅ）ｔ−Ｂｕ−アクリラート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３；ｆ）ＴＦＡ；ｇ）ＰｉｖＣｌ、ＬｉＣｌ；ｈ）Ｍｇ、ＣｕＢｒ−ＤＭＳ；ｉ）ＭｇＢｒ、ＥｔＯＨ；ｊ）ＤＤＱ；ｋ）ＳＯＣｌ２、１２、ＤＩＰＥＡ；ｌ）ＬｉＯＨ；ｍ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、３−アミノピリジン。
【０１１６】
スキーム９は、本発明で使用される（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩７の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン２は、市販の１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン１のアミノ化により製造した。２の臭素化はＮＢＳで達成され、３が得られる。３のニトロ還元にはＨＯＡｃ／ＥｔＯＨ中、鉄粉を使用し、４を得た。ジアゾ化および環化によりトリアゾール５が得られる。トリアゾール５を、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルで、および好適な溶媒の存在下、トリ−ｏ−トリルホスフィンで処理すると、目的のヘッククロスカップリング生成物６が生じる。当業者には、化合物６が化合物５の適当なアルデヒドから出発し、ホーナー・ワズワース・エモンスまたはウィッティヒオレフィン化によって得ることもできることが認識されるであろう。ｔ−ブチルエステルをＴＦＡで加水分解し、キラル補助基（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンでアミド化すると８が得られる。オレフィン８のさらなる変換は、銅により媒介されるグリニャール反応によって達成することができ、９が得られる。アミドキラル補助基のエチルエステル１０への変換は、エタノール中、臭化マグネシウムを用いて達成される。ＤＤＱを用いてパラ−メトキシベンジル基を除去するとベンジルアルコール６が得られ、これを塩化チオニルでクロリドに変換する。クロリドをスルホンアミド１２で置き換えると１３が得られる。あるいは、ベンジルアルコールはまた、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびＡＤＤＰを用いて光延条件下で、スルホンアミドなどの好適な酸性求核試薬で置き換えてもよい。このエステルを塩基性条件下で加水分解し、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬を使用し、３−アミノピリジンなどの好適なアミンを用いてカルボン酸に対してアミド化反応を行うと、１５が得られる。あるいは、アミドは、塩化チオニルなどの塩素化試薬を用いてカルボン酸を活性化し、次いでクロリドを好適なアミンで置き変えることによって形成することもできる。
【０１１７】
【化４２】
2020502136.tif 000044
【０１１８】
スキーム１０は、本発明で使用される（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニルの製造のための一般スキームを表す。ここで、出発材料として表されているピリジン−３−アミンは市販されている。２−メチルテトラヒドロフラン中、２−イソシアノ−２−メチルプロパンおよびベンゼンスルホノチオ酸Ｓ−フェニルを含む反応物をヨウ化銅（Ｉ）とともに加熱すると、必要な中間体２が得られる。
【０１１９】
【化４３】
2020502136.tif 000045
【０１２０】
条件：ａ）Ｂｒ２、クロロホルム；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ、アセトン；ｃ）Ｃｕ、エタンアミン、ＤＭＳＯ；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｅ）Ｎｉ、ヒドラジン、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／ＤＣＥ；ｆ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
【０１２１】
スキーム１１は、５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。出発材料として表されているトリアゾールは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【０１２２】
市販の４−メチル−３−ニトロフェノール１のＣ２で臭素化すると中間体２が得られる。対応するフェノール２を塩基性条件下、ＭｅＩでメチル化すると中間体３が得られる。次いで、これを銅条件下でエチルアミンに変換して中間体４を得た。ＮＢＳを用いてＣ５で臭素化すると中間体５が得られる。ラネーニッケルにより触媒される５のヒドラジン水和物による還元によりアニリン６を得た。ジアゾ化および環化により必要なトリアゾール７が得られる。
【０１２３】
【化４４】
2020502136.tif 000046
【０１２４】
条件：ａ）酢酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；ｃ）Ｒ７ＳＯ２ＮＨＲ６、Ｂｕ３Ｐ、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ＴＨＦ；ｄ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ
【０１２５】
スキーム１２は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。出発材料として表されているトリアゾールは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【０１２６】
トリアゾール１を、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、酢酸エチルで、および好適な溶媒の存在下、ジイソプロピルエチルアミンで処理すると、目的のヘッククロスカップリング生成物２が得られる。当業者には、化合物２が化合物１の適当なアルデヒドから出発し、ホーナー・ワズワース・エモンスまたはウィッティヒオレフィン化によって得ることもできることが認識されるであろう。オレフィン２のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下でのロジウムにより媒介される適当なボロン酸またはボロン酸エステル３の付加によって達成することができる。この類似体の合成の完了は、必要なスルホンアミドを用いた光延反応とその後のエステルの加水分解により達成され、６が生成する。当業者には、５のようなスルホンアミドが、４のベンジルアルコールの、限定されるものではないが、メシラート、トシラート、クロリド、ブロミド、またはヨージドなどの脱離基への変換とその後の必要なアミンＮＨＲ６との反応および続いての塩化スルホニルなどのスルホニル化試薬との反応によって合成され得ることが認識されるであろう。
【０１２７】
【化４５】
2020502136.tif 000047
【０１２８】
スキーム１３は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。ベンジルアルコール１は、限定されるものではないが、塩化チオニル、アミドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）または（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニルを含む典型的なアミド化活性化法によって活性化される。アミンＲ５ＮＨ２を活性化過程中、または一定の時間後に合わせると、目的のアミドが得られる。
【０１２９】
【化４６】
2020502136.tif 000048
【０１３０】
条件：ａ）ＮａＮ３、オルトギ酸トリエチル、ＨＯＡｃ；ｂ）ＮａＮ３、ＮａＯＨ、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ
【０１３１】
スキーム１４は、１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンの製造のための一般スキームを表す。テトラゾール２は、市販のチアゾール−２−イルメタンアミンから、アジ化ナトリウムおよびオルトギ酸トリエチルを用いて製造される。次に、アミノテトラゾールは、ＩＰＡ中、２、アジ化ナトリウムおよびＮａＯＨの溶液にＤＭＳＯを添加することにより製造され、３が得られる。
【０１３２】
【化４７】
2020502136.tif 000049
【０１３３】
条件：ａ）ＤＰＰＡ、ＴＥＡ、トルエン；ｂ）トルエン  ８０℃；ｃ）カップリング剤、Ｒ３ＣＯ２Ｈ
【０１３４】
スキーム１５は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。カルボン酸１は、２０１５年６月２５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３スキーム１５に記載の方法と同様の方法で製造される。カルボキシアジド２は、トルエン中でのカルボン酸１とＤＰＰＡおよびＴＥＡの反応から製造される。このカルボキシアジドに対して転位を行うと第三級アミン３が得られる。アミド４は、カルボン酸Ｒ３ＣＯ２ＨをＨＡＴＵのような好適なカップリング剤で活性化することにより、アミン３から形成される。あるいは、アミドは、カルボン酸を塩化チオニルのような塩素化試薬で活性化した後にそのクロリドをアミン３で置き換えることによっても形成可能であり、アミド４が得られる。
【０１３５】
【化４８】
2020502136.tif 000050
【０１３６】
条件：ａ）ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＰＭＢ−Ｃｌ；ｃ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ；ｄ）（ｉ）１−メチルイミダゾール、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン、ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＫＨＦ２、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ；ｅ）３−ブロモプロパ−１−イン、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｆ）ＤＤＱ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ
【０１３７】
スキーム１６は、式Ｉに従う化合物の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。カルボン酸１を、ボラン−硫化メチル錯体の溶液を用い、ＴＨＦ中で還元してベンジルアルコールとし、２を得ることができる。強塩基および好適な保護基を用いてアルコールをアルキル化すると中間体３が得られる。ｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦを用いてブロミドをホルミル化すると４が得られる。中間体５は、アルデヒド４を塩化リチウムの存在下、適当なシリルケトンアセタールで処理することから生じる。中間体６は、アルコールを水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、次いで、３−ブロモプロパ−１−インを添加することによって製造できる。ベンジルアルコールの脱保護は、ＤＤＱなどの酸化試薬を用いて達成することができ、７が得られる。
【０１３８】
【化４９】
2020502136.tif 000051
【０１３９】
条件：ａ）環式スルホンアミド、ＰＳ−ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；ｂ）（ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；（ｉｉ）環式スルホンアミド、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｃ）（ｉ）Ｒ１ＩまたはＲ１Ｂｒ、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡ、ｉ−ＰｒＯＨ／（ＴＨＦ／）Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｄ）（ｉ）Ｒ１Ｎ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡ、ｉ−ＰｒＯＨ／（ＴＨＦ／）Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
【０１４０】
スキーム１７は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【０１４１】
エーテル結合アルキン中間体１を、ＴＨＦ中、環式スルホンアミド、ポリマー支持ＰＰｈ３およびＤＩＡＤで処理するか、またはまず、ＤＣＭ中、ＳＯＣｌ２で処理し、次に、ＤＭＦ中、環式スルホンアミドおよびＮａＨと反応させることによって環式スルホンアミド置換アルキン中間体２に変換した。次に、中間体２を、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、Ｒ１ＩもしくはＲ１ＢｒおよびＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡで処理した後にＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ＮａＯＨで加水分解するか、またはｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、Ｒ１Ｎ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡと反応させた後に、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ＮａＯＨで加水分解することによって目的生成物３に変換した。
【０１４２】
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物は、ＮＲＦ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
【０１４３】
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２拮抗薬としての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
【０１４５】
ＢＥＡＳ−２Ｂ  ＮＱＯ１  ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの強制的ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２によって微調節され、従って、ＮＱＯ１活性は、ＮＲＦ２の活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴中で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。４日目に、プレートから培地を吸引し、粗細胞溶解液は、１０ｍＬの溶解バッファー当たり１３ｕＬの１×Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で使用するために２マイクロリットルの溶解液を取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを調製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍ標識を用いて３０分間分析する。生成物の形成を動力学的に測定し、ＮＱＯ１比活性誘導のＥＣ５０を、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化（ΔＯＤ／分）をプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによって計算する。
【０１４６】
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り、列挙されるように（下表参照）Ｂｅａｓ２ｂ細胞アッセイにおいて活性を有していた。ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １ｎＭ〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０ｎＭ〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０  １００ｎＭ〜１ｕＭ（＋＋）、ＥＣ５０  １〜１０ｕＭ（＋）、ＥＣ５０＞１０ｕＭ（−）、または決定されなかった（ＮＤ）。
【０１４７】
【表１】
2020502136.tif 000052
【０１４８】
【表２】
2020502136.tif 000053
【０１４９】
使用方法
式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性  心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の処置に有用であり、前記障害は、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することにより処置される。よって、別の側面では、本発明はこのような病態を処置する方法を対象とする。
【０１５０】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ、喘息（慢性喘息および急性喘息を含む）を含む呼吸器系障害の処置に有用である。
【０１５１】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症の処置に有用である。
【０１５２】
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０１５４】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
【０１５７】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【０１５８】
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
【０１５９】
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。
【０１６０】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０１６１】
組成物 
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１６２】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
【０１６４】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
【０１６５】
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
【０１６６】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１６７】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０１６８】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１７０】
一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１７１】
別の側面では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【０１７２】
別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
【０１７３】
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
【０１７４】
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。一つの実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、一つの実施形態では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも一つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
【０１７５】
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
【０１７６】
一つの実施形態では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置のマウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
【０１７７】
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
【０１７８】
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
【０１７９】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
【０１８０】
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【０１８２】
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む、移植を補助する薬剤とも併用可能である。
【０１８３】
それらはまた、糖尿病に対する薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。
【０１８４】
これらの化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【０１８５】
本発明の一つの実施形態は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
【０１８６】
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面に相当する。
【０１８７】
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一つの実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
【０１８８】
よって、本発明は、さらなる側面において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１８９】
以下、本発明を下記の実施例を参照することによって説明するが、これらの実施例は単に例示であって、本発明の範囲の限定と解釈されるべきでない。温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て、利用可能な最高純度であり、反応は総て、必要であれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
【０１９０】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、シリカゲル２３０〜４００、１００〜２００および６０〜１２０  Ｃｉｌｉｃａｎｔ  Ｂｒａｎｄで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
【０１９１】
分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎもしくはＷａｔｅｒｓ分取システム、または質量および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムもしくはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲＥＰ  ＬＣ  ２０ＡＰを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ  Ｔ３、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、Ｘｂｒｉｄｇｅフェニル−ヘキシルカラムを、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮまたはメタノールおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、通常は、０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、通常は、０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水に添加）、または０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３（水に添加）を使用した。
【０１９２】
分析的ＨＰＬＣは、ＡｇｉｌｅｎｔシステムもしくはＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣを２９９６  ＰＤＡ検出器とともに、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳもしくはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  １２９０をＰＤＡとともに用いて行うか、またはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、代わりにＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラムにて、０．１％ギ酸改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配とともに逆相クロマトグラフィーを用いて行い、塩基性条件は、塩基性改質剤、通常は、アンモニア溶液でｐＨを１０に調整した水中５ｍＭ重炭酸アンモニウムまたは１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。この化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣシステムをＵＶ２１４ｎｍ波長検出および０．０２％ＴＦＡで酸性化したＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配溶出（１．９分で４〜９５％）とともに使用するＬＣＭＳによって分析した。逆相カラムは、５０℃での２．１×２０ｍｍ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８（１．９ｕ粒子）であった。シングル四重極ＭＳ検出器は、陽イオンで作動させるＳｃｉｅｘ  １５０ＥＸまたはＷａｔｅｒｓ  ＺＱのいずれかであった。あるいは、ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ  ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００シングル四重極、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  ＳＱＤまたはＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シングル四重極ＬＣ−ＭＳ装置のいずれかを用いて測定した。この化合物は、０．０２％または０．１％ＴＦＡなどの低パーセンテージの酸性改質剤を含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８および／またはＬｕｎａ  Ｃ１８を使用して分析される。
【０１９３】
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを単波長ＵＶ検出システムとともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＩＦ、ＯＪを精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用できる。順相クロマトグラフィーは、上述のキラルカラムとピリジルアミドを用いて行われ、キラルおよびアキラル精製にはそれぞれエチルピリジンアキラルカラムが使用される。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。順相分取スケール精製には、Ｋ  ＰＲＥＰ  Ｌａｂ  １００  Ｇ−ＹＭＣ機が使用される。
【０１９４】
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、Ｃ２、ＡＳ、ＯＪ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１９５】
セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
【０１９６】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ４００分光計またはＶａｒｉａｎ  ＭＲ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０１９７】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
【０１９８】
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
【０１９９】
【表３】
2020502136.tif 000054
2020502136.tif 000055
2020502136.tif 000056
【０２００】
質量分析自動分取（ＭＤＡＰ）条件
高ｐＨおよび低ｐＨ
カラム仕様：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍカラム
使用溶媒は次の以下のとおりであった：
高ｐＨ
Ａ＝水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム  アンモニア水溶液でｐＨ１０に調整
Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％アンモニア水溶液
低ｐＨ
Ａ＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
【０２０１】
方法Ａ  ｒｔ−（０．４分〜０．６５分）
【０２０２】
【表４】
2020502136.tif 000057
【０２０３】
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０２０４】
方法Ｂ（ｒｔ−０．６５分〜０．９分）
【０２０５】
【表５】
2020502136.tif 000058
【０２０６】
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ionizatio)を用いて記録した。
【０２０７】
方法Ｃ（ｒｔ−０．９分〜１．１６分）
【０２０８】
【表６】
2020502136.tif 000059
【０２０９】
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０２１０】
方法Ｄ（ｒｔ−１．１６分〜１．４分）
【０２１１】
【表７】
2020502136.tif 000060
【０２１２】
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０２１３】
方法Ｅ（ｒｔ−１．４〜２．０分）
【０２１４】
【表８】
2020502136.tif 000061
【０２１５】
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０２１６】
中間体
中間体１：（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化５０】
2020502136.tif 000062
【０２１７】
本発明の（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１７年４月１３日公開のＷＯ２０１７／０６０８５４第１３５頁に記載されている化合物を用いて製造した。
【０２１８】
中間体２：（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2020502136.tif 000063
【０２１９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）および水（１６．６７ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（３．８ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、収率５７．５％）およびＫ２ＣＯ３（３．２８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。この生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(chromatography)により精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（３．８ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２６／３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３４分（保持時間）。
【０２２０】
中間体３：（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化５２】
2020502136.tif 000064
【０２２１】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（２１．８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．４２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：６）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(chromotography)により精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を得た。この生成物と同様に行った別の反応の同じ生成物を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（８．３８ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１７分（保持時間）。
【０２２２】
中間体４：（Ｒ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2020502136.tif 000065
【０２２３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の混合物中、５−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１４．６７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．３ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧(reduced preessure)下で蒸発させ、水で急冷し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗化合物をｎ−ペンタン（７５ｍＬ）およびジエチルエーテル（３５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（３０ｇ、７７ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−Ｈ）−、２．３６分（保持時間）。
【０２２４】
中間体５：（Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化５４】
2020502136.tif 000066
【０２２５】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１２０ｍＬ）中、（Ｒ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ（９．２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）で急冷し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を氷冷水（２×１５０ｍＬ）、ブライン溶液（９０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗生成物をｎ−ペンタン（９０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０４／３０６（Ｍ−Ｈ）−、２．１４分（保持時間）。
【０２２６】
中間体６：２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2020502136.tif 000067
【０２２７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（４．８４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．２３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４６分ｓ（保持時間）。
【０２２８】
中間体７：４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化５６】
2020502136.tif 000068
【０２２９】
トルエン（２９０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１９ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（４．３６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。次に、この温度でこの反応混合物にＢｕ３ＳｎＨ（２８．３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メッシュサイズ１００〜２００）により精製し、標題化合物（６ｇ）を淡褐色を帯びた固体化合物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．１４（Ｍ−Ｈ）＋、２．０９４分ｓ（保持時間）
【０２３０】
中間体８：（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体９：（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化５７】
2020502136.tif 000069
【０２３１】
４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．４ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：５０％ＩＰＡ；流速：１００ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．３ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を白色固体として1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.98 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 3.35 (br s, 1 H) 3.21 (br s, 3 H) 1.85 (br s, 1 H) 0.85 (br d, J=5.92 Hz, 3 H)  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．０７（Ｍ−Ｈ）＋、２．７１５分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：１１．８１５分）および（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．０６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を白色固体として1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.98 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 3.35 (br s, 1 H) 3.21 (br s, 3 H) 1.85 (br s, 1 H) 0.85 (br d, J=5.92 Hz, 3 H)  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．０７（Ｍ−Ｈ）＋、２．７１５分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：１４．６３１分）得た。
【０２３２】
中間体１０：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン
【化５８】
2020502136.tif 000070
【０２３３】
トルエン（１３５ｍＬ）中、２−メチレンブタナール（１００ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９９ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、エタノール（８２ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ４（９０ｇ、２３７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６８ｇ、収率１６．５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、３．６２分（保持時間）。
【０２３４】
中間体１１：２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2020502136.tif 000071
【０２３５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン（１５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１２．０８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）、次いで、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１４．０２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（３００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２０ｇ、収率８１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１／５２３（Ｍ＋Ｈ）＋、１０．６６分（保持時間）。
【０２３６】
中間体１２：２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2020502136.tif 000072
【０２３７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３２ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）を加えた。アニソール（１０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１７ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９／３７１（Ｍ−Ｈ）（Ｍ）、２．６７分（保持時間）。
【０２３８】
中間体１３：（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体１４：（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化６１】
2020502136.tif 000073
【０２３９】
トルエン（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１７．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液にＡＩＢＮ（３．７１ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３６．４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た（１１．５ｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ−Ｈ）、２．５４分（保持時間）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ３０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％（１００％ＩＰＡ）；８０％ＣＯ２、流速：９０ｇ／分；背圧：９０バール）により分割し、（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．２ｇ、収率３６％）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２９分（保持時間），（キラルＳＦＣ  保持時間：４．９１分）および（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３．８ｇ、収率３２％）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２９分（保持時間），（キラルＳＦＣ  保持時間：６．７１分）を得た。
【０２４０】
中間体１５：２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2020502136.tif 000074
【０２４１】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍＬ）中、２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．６４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（６．９６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、その後、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濃縮し、標題化合物（２０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８９．８１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２０分（保持時間）。
【０２４２】
中間体１６：４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化６３】
2020502136.tif 000075
【０２４３】
周囲温度で、トルエン（１６０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．８１１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８２６分（保持時間）。
【０２４４】
中間体１７：（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化６４】
2020502136.tif 000076
【０２４５】
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４０００ｍｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｍｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２９９６ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）（キラルＳＦＣ  保持時間：１．８５分）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）および（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２１９５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．５分）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）を得た。
【０２４６】
中間体１８：２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
【化６５】
2020502136.tif 000077
【０２４７】
工程Ａ：０℃で水（４５０ｍＬ）に塩化チオニル（１５９ｍＬ、２１７８ｍｍｏｌ）を６０分かけて滴下した。溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで、この混合物に−３℃で塩化銅（Ｉ）（０．５５４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄緑色の溶液を−３℃で１時間撹拌した。
工程Ｂ：−５℃で、２−クロロピリジン−３−アミン（４０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）に、３７％ＨＣｌ（５０３ｍＬ、６１２９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら加え、水（８２ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（３７．８ｇ、５４８ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴下し、この反応混合物の温度を−５℃に維持し、１０分間撹拌した。
工程Ｃ：工程Ｂから得られた混合物を工程Ａから得られた溶液に−３℃で３０分かけて加えた。この反応混合物を０℃で７５分間、激しく撹拌しながら維持した。固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０５８分（保持時間）
【０２４８】
中間体１９：２−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化６６】
2020502136.tif 000078
【０２４９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（７．３８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６．３ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１６ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８００分（保持時間）
【０２５０】
中間体２０：４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化６７】
2020502136.tif 000079
【０２５１】
トルエン（１５０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド（１５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．９９７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱し、次いで、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４８．７ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水を加え、び抽出するｄ．有機層をブライン溶液で洗浄し（８０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４．２７ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、収率３２．６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７２分（保持時間）
【０２５２】
中間体２１：（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化６８】
2020502136.tif 000080
【０２５３】
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．２７ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０×１５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、収率４５．９％）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４３分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．９５分）および（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、収率４５．９％）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４４分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：４．０９分）を得た。
【０２５４】
中間体２２：（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール
【化６９】
2020502136.tif 000081
【０２５５】
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（２６．０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２８．１ｇ、４３３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３．１５ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、次いで、エタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残った水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール（１９．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を得た。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.64-3.76 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 0.90-1.06 (m, 3H)
【０２５６】
中間体２３：（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール
【化７０】
2020502136.tif 000082
【０２５７】
エタノール（２５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール（１９．８０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を水素雰囲気下で７２時間置いた。２４時間および４８時間の時点でさらなる１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をセライトで濾過し、次いで、減圧下で蒸発させ、淡黄色の油状物（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.43 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (br. s., 3H), 2.52 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 3H)。
【０２５８】
中間体２４：（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化７１】
2020502136.tif 000083
【０２５９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１５ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（６．３１ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２時間、周囲温度で撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．９５（Ｍ−Ｈ）＋、２．６２７分（保持時間）。
【０２６０】
中間体２５：（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化７２】
2020502136.tif 000084
【０２６１】
５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１３０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．５３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間７５℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、氷水（２００ｍＬ）で急冷し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液で中和した。これを酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４．９ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５５５分（保持時間）。
【０２６２】
中間体２６：（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2020502136.tif 000085
【０２６３】
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１４．６６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．８３（２Ｍ−Ｈ）＋、１．６６０分（保持時間）。
【０２６４】
中間体２７：（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化７４】
2020502136.tif 000086
【０２６５】
０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１４０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（１４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、これを８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１１．１２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８４分（保持時間）。
【０２６６】
中間体２８：（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化７５】
2020502136.tif 000087
【０２６７】
本発明の（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１７年４月１３日公開のＷＯ２０１７／０６０８５４第１３７頁に記載されている化合物を用いて製造した。
【０２６８】
中間体２９：（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化７６】
2020502136.tif 000088
【０２６９】
本発明の（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１５年６月１５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３に記載されている化合物を用いて製造した。
【０２７０】
中間体３０：４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化７７】
2020502136.tif 000089
【０２７１】
本発明の４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１５年６月１５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３、例えば、２０９に記載されている化合物を用いて製造した。
【０２７２】
中間体３１：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2020502136.tif 000090
【０２７３】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中、２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３．８５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、水（１１０ｍＬ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６．８７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加え、４時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６７８分（保持時間）。
【０２７４】
中間体３２：４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化７９】
2020502136.tif 000091
【０２７５】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．６１ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、密閉試験管で４時間９０℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、粗化合物を得た。この粗残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を用いるフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー(chromatography)により精製し、標題化合物（５ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７３分（保持時間）。
【０２７６】
中間体３３：４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
【化８０】
2020502136.tif 000092
【０２７７】
４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸（２５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＰＣｌ５（１０４ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２６．６ｍｌ、２８５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、反応塊を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、氷に注いだ。固体ＮａＨＣＯ３を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した(extractred)。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、標題化合物（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９３分（保持時間）。
【０２７８】
中間体３４：４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化８１】
2020502136.tif 000093
【０２７９】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（７．６６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した（２１ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１１分（保持時間）。
【０２８０】
中間体３５：４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化８２】
2020502136.tif 000094
【０２８１】
ベンゼン（９０ｍＬ）中、４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．７５７ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱した。この温度でトリブチルスタンナン（１１．４２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドの粗化合物（１０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率１０．５７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７７分（保持時間）。このバッチの化合物を同じ方法により製造された他のバッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）を使用することによってカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．７ｇ）を得た、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７９分（保持時間）。
【０２８２】
中間体３６：（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化８３】
2020502136.tif 000095
【０２８３】
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．３９ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；全流速：５０ｇ／分；圧力：１００バール）で精製し、（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．１０ｇ、収率４５％）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４９分（保持時間）、および（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．０７ｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４９分（保持時間）を得た。
【０２８４】
中間体３７：２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2020502136.tif 000096
【０２８５】
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中、２，５−ジブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（５．３２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．４２ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（２０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を得た、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２３分（保持時間）。
【０２８６】
中間体３８：８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化８５】
2020502136.tif 000097
【０２８７】
トルエン（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（６．５ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＡＩＢＮ（０．６１７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（７．５２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル(ethyl acetate)（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(chromatography) により精製し、標題化合物（１．５ｇ、収率３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９７分（保持時間）。
【０２８８】
中間体３９：（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体４０：（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化８６】
2020502136.tif 000098
【０２８９】
８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１４ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  アミロース−２（２５０×３０）ｍｍ，５μ；補助溶媒：１０％ＥｔＯＨ；全流速：１００ｇ／分；圧力：１００バール、９０％ＣＯ２）で精製し、（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．７ｇ、収率４０％）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４２分（保持時間）、および（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．２ｇ、収率３６％）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４２分（保持時間）を得た。
【０２９０】
実施例１
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化８７】
2020502136.tif 000099
【０２９１】
（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８８】
2020502136.tif 000100
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）中、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（３０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の混合物に、アジドリン酸ジフェニル（５０．１ｇ、１８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５．４ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８２℃で１０時間撹拌し、その後、２０００ｍＬの水を加えた。生じた沈澱を濾過し、標題化合物（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｇ、１３５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５３．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋、１．７８（保持時間）。
【０２９３】
エチル（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８９】
2020502136.tif 000101
【０２９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中、（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６．２８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ヨードエタン（１２．６９ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、これをＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物エチル（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３９（保持時間）。
【０２９５】
Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン
【化９０】
2020502136.tif 000102
【０２９６】
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、メチル（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１１０ｍＬ、１４２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後、溶媒を除去し、ｐＨをｐＨ＝９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、標題化合物Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（２２ｇ、１１３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３４（保持時間）。
【０２９７】
４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン
【化９１】
2020502136.tif 000103
【０２９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（２２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、ＮＢＳ（１８．１１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃でゆっくり加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（２８ｇ、１０６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．０、２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８９（保持時間）。
【０２９９】
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化９２】
2020502136.tif 000104
【０３００】
エタノール（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（２８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１００ｍＬ）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９８ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液をｐＨが１４を超えるまで加えた。固体を濾過し、標題化合物４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１７ｇ、収率６８．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８（保持時間）。
【０３０１】
５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化９３】
2020502136.tif 000105
【０３０２】
硫酸（７．４４ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）中、４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、水（１５０ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（３．６１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、これを濾過し、標題化合物５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６．７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．１、２４３．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９２（保持時間）。
【０３０３】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化９４】
2020502136.tif 000106
【０３０４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．８４９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５．５９ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．３１３ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７．７１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出させ、標題化合物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（５ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６３（保持時間）。
【０３０５】
（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール
【化９５】
2020502136.tif 000107
【０３０６】
水酸化アンモニウムの溶液（Ｈ２Ｏ中約２８％溶液）（２１．６０ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）
に、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、目的生成物（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（４．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.97 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.71 (br. s., 3 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 2.85 (dd, J=12.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H)。
【０３０７】
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化９６】
2020502136.tif 000108
【０３０８】
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノ−２−ブタノール（２．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４７７ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）、次いで、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（３．８ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（５．１ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２９（保持時間）。
【０３０９】
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化９７】
2020502136.tif 000109
【０３１０】
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（３ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（３．８１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８（保持時間）。
【０３１１】
５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
【化９８】
2020502136.tif 000110
【０３１２】
メタノール（１００ｍｌ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（１５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ、１８．７６ｍｍｏｌ）を窒素下、周囲温度でゆっくりを加えた。得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題化合物５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋、１．９８（保持時間）
【０３１３】
５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
【化９９】
2020502136.tif 000111
【０３１４】
テトラヒドロフラン（１６００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１０８ｇ、４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２１．４７ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を窒素下０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物に３．７３ｍＬの水、次いで、３．７５ｍｌの１０％ＮａＯＨ、および１１．１９ｍｌの水を加え、濾過し、濃縮し、標題化合物（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（８８ｇ、４１６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５．１（Ｍ−ＯＨ）＋、１．５９（保持時間）
【０３１５】
（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
【化１００】
2020502136.tif 000112
【０３１６】
１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（５５ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（８１ｇ、８２１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１０４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．４０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その後、これをセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６０ｇ、２３０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７（保持時間）。
【０３１７】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
【化１０１】
2020502136.tif 000113
【０３１８】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１１．４８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（４ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（０．５７７ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．１３１ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５．４３ｍＬ）中、水酸化カリウム（０．８６５ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を窒素下、２５℃で２０時間撹拌し、その後、８００ｍＬの水を加え、この反応物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（４．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、収率９７．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８（保持時間）。３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（５．２ｇ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５０＊２５０ｍｍ  ５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；カラム温度：３５℃；移動相：ＣＯ２／メタノール（０．５％ＤＥＡ）＝６０／４０；流速：１６０ｇ／分；背圧：１００バール）により分離し、単一の鏡像異性体として純粋な３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３．８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、収率５９．９％）（キラルＳＦＣ  保持時間：１．７５分）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８分（保持時間）。
【０３１９】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
【化１０２】
2020502136.tif 000114
【０３２０】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６８９ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧により除去し、標題化合物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３．１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７７（保持時間）。
【０３２１】
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
【化１０３】
2020502136.tif 000115
【０３２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１．９４６ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素(nidrogen)下、０℃で水素化ナトリウム（０．４６５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、この反応混合物に３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３．１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（４．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０７（保持時間）。
【０３２３】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１０４】
2020502136.tif 000116
【０３２４】
メタノール（３６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０．０ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（４．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０．０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１．６５７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を１０℃で２４時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝１まで加え、この混合物  を濾過した。固体をエーテルで洗浄し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（３．６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８８（保持時間）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.95 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.27 - 1.57 (m, 4 H) 1.77 (br. s., 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.84 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.57 - 3.74 (m, 2 H) 3.94 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.35 (br. s., 1 H) 4.44 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 4.81 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.47 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 12.13 (s, 1H)。
【０３２５】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化１０５】
2020502136.tif 000117
【０３２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．７１ｍＬ中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。これを２５℃で３分間撹拌し、次いで、ピリジン−３−アミン（１６．０３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃２２時間撹拌した。次に、この反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を濃縮乾固し、３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。これを濾過し、中性条件下で逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.91 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.23 - 1.34 (m, 1 H) 1.47 (t, J=7.15 Hz, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 2.86 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 3.67 (dd, J=15.31, 10.29 Hz, 1 H) 3.98 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 4.29 (br. s., 1 H) 4.40 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.66 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.97 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 4 H) 7.64 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 8.55 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1 H)。
【０３２７】
表１の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法によって製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０３２８】
【表９】
2020502136.tif 000118
2020502136.tif 000119
2020502136.tif 000120
2020502136.tif 000121
2020502136.tif 000122
2020502136.tif 000123
【０３２９】
実施例２０
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
【化１０６】
2020502136.tif 000124
【０３３０】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化１０７】
2020502136.tif 000125
【０３３１】
トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．７２４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（７．０９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（８．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．６３６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．７９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。ｉｓｏｌｕｔｅに吸着された粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７．２４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）。
【０３３２】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル
【化１０８】
2020502136.tif 000126
【０３３３】
ジオキサン（１４４ｍＬ）および水（４７．８ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（６．１５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．００ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（３．４９ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴンで３０分間脱気した。次に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．４７２ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を窒素下、９０℃で５時間撹拌した。次に、この溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６．１５ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.36 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 5.01 (s, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.61 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０３３４】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル
【化１０９】
2020502136.tif 000127
【０３３５】
周囲温度で、ジクロロメタン（３３．４ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（７．４ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（１．４７７ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．０２ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間撹拌し、次いで、水で急冷し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、洗浄し（ブライン）、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８．３８ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）
【０３３６】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化１１０】
2020502136.tif 000128
【０３３７】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル（１０ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分離し、単一の鏡像異性体として純粋な３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３．７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、４６．３％）（キラルＳＦＣ  保持時間：３．４２分）ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）および３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（３．７７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、４７．１％）（キラルＳＦＣ  保持時間：６．１８分）ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）を得た。
【０３３８】
（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１１１】
2020502136.tif 000129
【０３３９】
メタノール（２２１ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３．７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を、フルＨ２モードにて１ｍＬ／分で７時間、１０％Ｐｄ−Ｃカートリッジを備えたＨキューブフローリアクターに通した。メタノールを真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）
【０３４０】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１２】
2020502136.tif 000130
【０３４１】
テトラヒドロフラン（１１２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．０９２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。水を加え、溶液  を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗中間体をアセトニトリル（１１２ｍＬ）に再溶解させ、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．８７５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１３５ｍｌ、０．８９８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．４３ｇ、２．２８１ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６２分（保持時間）
【０３４２】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１３】
2020502136.tif 000131
【０３４３】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（２２．３３ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１．４ｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．４５７ｍｌ、２．４５７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（５．５８ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を３時間−７８℃で撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２２ｇ、１．９０４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）
【０３４４】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
【０３４５】
【化１１４】
2020502136.tif 000132
【０３４６】
メタノール（４．６８ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２３４μＬ、１．４０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５分間撹拌し、この時点で反応は完了していた。溶液を硫酸ナトリウムで濾過し、濾過し、濃縮し、標題化合物（２４７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１９分（保持時間）
【０３４７】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１５】
2020502136.tif 000133
【０３４８】
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１２４０ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（６４５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１８８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．１６２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。これを水で急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（生成物はヘキサン中５０％酢酸エチルで出現）により３回精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１３２０ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３５分（保持時間）
【０３４９】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
【化１１６】
2020502136.tif 000134
【０３５０】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせ、この溶液を３分間放置した。この溶液を３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１３．９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、２２℃で３時間放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．５ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（４．６ｍｇ、収率６．２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）
【０３５１】
実施例２２
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド
【化１１７】
2020502136.tif 000135
【０３５２】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせ、この溶液を３分間放置した。この溶液をテトラヒドロフラン−３−アミン（１０．４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、周囲温度で１８時間放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．５ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド（３５．４ｍｇ、収率５０．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）
【０３５３】
表２の化合物は、（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０３５４】
【表１０】
2020502136.tif 000136
2020502136.tif 000137
2020502136.tif 000138
【０３５５】
実施例３０
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）プロパンアミド
【化１１８】
2020502136.tif 000139
【０３５６】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせ、この溶液を３分間放置した。次に、この溶液を２−アミノエタンスルホンアミド（１４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、周囲温度で１８時間放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．５ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製した。ギ酸バッファーを用いるＭＤＡＰ（方法Ｂ）により必要とされるさらなる精製により、標題化合物（４．７ｍｇ、収率６．３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）
【０３５７】
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
【化１１９】
2020502136.tif 000140
【０３５８】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせた。この溶液をシクロプロパンアミン（０．００７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、周囲温度で１８時間放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．６ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（４０．９ｍｇ、収率６１．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５分（保持時間）
【０３５９】
表３の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０３６０】
【表１１】
2020502136.tif 000141
【０３６１】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
【化１２０】
2020502136.tif 000142
【０３６２】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせた。次に、この溶液を２−アミノアセトアミド（０．０１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、２時間周囲温度で放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．６ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド（３９ｍｇ、収率５６．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）
【０３６３】
表４の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０３６４】
【表１２】
2020502136.tif 000143
2020502136.tif 000144
【０３６５】
実施例４２
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド
【化１２１】
2020502136.tif 000145
【０３６６】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせた。次に、この溶液を２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０．０１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、２時間周囲温度で放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．６ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド（１８ｍｇ、収率２４．４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）
【０３６７】
実施例４３
（３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
【化１２２】
2020502136.tif 000146
【０３６８】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせた。次に、この溶液を２−アミノプロパンアミド（０．０１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、２時間周囲温度で放置した。プロピルホスホン酸無水物溶液（５０％ＥｔＯＡｃ、１２０ｕｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、周囲(ambient)温度で１時間放置した。反応溶媒中のサンプルを、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド（４．６ｍｇ、収率６．５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９３分（保持時間）
【０３６９】
表５の化合物は、（３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０３７０】
【表１３】
2020502136.tif 000147
【０３７１】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
【化１２３】
2020502136.tif 000148
【０３７２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（３２．６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酸性条件下で逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１１５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８．７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）
【０３７３】
実施例４６
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
【化１２４】
2020502136.tif 000149
【０３７４】
（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール
【化１２５】
2020502136.tif 000150
【０３７５】
メタノール（１５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（３．７０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロピコリンアルデヒド（４．６７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸マグネシウム（４．５０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４１３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残った水相を酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％／３：１  酢酸エチル：エタノール／ヘキサン）により精製し、黄色油状物（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（５．３ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を得た。1H NMR (CHCl3-d) δ: 8.36-8.45 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 3H)。LC-MS: m/z 199.2 (M+H)+
【０３７６】
２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２６】
2020502136.tif 000151
【０３７７】
ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（５．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、深紅の溶液を得た。Ｂｏｃ無水物（６．０９ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（４×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、橙色の油状物２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.49-4.76 (m, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.47-3.74 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.36 (br. s., 4H), 1.25 (s, 5H), 0.96-1.07 (m, 3H)。LC-MS: m/z 279.2 (M+H)+。
【０３７８】
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化１２７】
2020502136.tif 000152
【０３７９】
周囲温度で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（３×）と共沸させ、クリーム色の固体（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（３．５５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.95-10.36 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.05 (m, 3H)。LC-MS: m/z 179.2 (M+H)+
【０３８０】
Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
【化１２８】
2020502136.tif 000153
【０３８１】
１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（５０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、水中４０％メタンアミン（９８ｍＬ、１１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８時間加熱還流し、次いで、再び周囲温度に冷却した。この反応混合物を濾過し、橙色の固体Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（４７．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H)。LC-MS: m/z 167.2 (M+H)+。
【０３８２】
４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
【化１２９】
2020502136.tif 000154
【０３８３】
Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（４７．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を５℃に冷却した。１５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させたＮ−ブロモスクシンイミド（５１．３ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、濾過し、橙色の固体４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（７３．５ｇ、３００ｍｍｏｌ、収率１０４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 245.0 (M+H)+。
【０３８４】
−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化１３０】
2020502136.tif 000155
【０３８５】
０℃で、酢酸（５００ｍＬ）およびエタノール（５００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（７８．４ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（８９ｇ、１６００ｍｍｏｌ）、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（３２０ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、濾液を濃縮して大部分のエタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（８００ｍｌ）および水（８００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機抽出液を水（５００ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、赤色油状物４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（６７ｇ、３１１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.48-4.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS: m/z = 215.2 (M+H)+。
【０３８６】
５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化１３１】
2020502136.tif 000156
【０３８７】
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１．５ｍＬ、４６７ｍｍｏｌ、９０％工業グレード）およびテトラフルオロホウ酸（９７ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ、４８％水溶液）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、０℃に冷却した。次に、アセトニトリル（２００ｍｌ）およびテトラフルオロホウ酸（９７ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ、４８％水溶液）の溶液に溶解させた４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（６７ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が５℃を超えないようにゆっくり加えた。この反応混合物を５℃で２時間、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を水（４Ｌ）中、水酸化ナトリウム（１００ｇ、２５００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注いだ。塩化ナトリウムを溶液が飽和に達するまで加えた。生じた固体を濾取し、水（２×３Ｌ）で洗浄し、風乾し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色固体５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６１ｇ、２６７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.66 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。LC-MS:  m/z = 226 (M+H)+。
【０３８８】
（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３２】
2020502136.tif 000157
【０３８９】
５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１００ｇ、４４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）の溶液を３０分間窒素でパージし、その後、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２７．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．９５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８４ｇ、１３３０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍＬ、８８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１Ｌ）、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出液を水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗暗色固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、淡褐色固体（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９．３ｇ、収率８９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89-8.00 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 6.54 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: m/z 274.2 [M+H]+。
【０３９０】
（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸
【化１３３】
2020502136.tif 000158
【０３９１】
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｇ、３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、冷トリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、クロロホルムと共沸させた。生じた固体をジエチルエーテル中で摩砕し、ベージュ色の固体（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（８０ｇ、３６８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.90-8.02 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.55 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) LC-MS: m/z 218.2 [M+H]+。
【０３９２】
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【化１３４】
2020502136.tif 000159
【０３９３】
テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中、（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（８２ｇ、３７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１３１ｍＬ、９３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−２５℃に冷却し、塩化ピバロイル（４６ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間−２５℃で撹拌した。塩化リチウム（１７．５２ｇ、４１３ｍｍｏｌ）を一度に、次いで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５８．８ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。この混合物を−２５℃に冷却し、塩化ピバロイル（１２ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１時間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、次いで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１８ｍｌ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０℃で１時間、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、５％ＮａＨＳＯ３（１Ｌ）で洗浄した。生じた固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、淡黄色固体（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０４．３９ｇ、２８８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.71-7.88 (m, 3H), 7.30-7.45 (m, 5H), 5.61 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 2.78 (s, 3H)。LC-MS: m/z = 363.2 [M+H]+。
【０３９４】
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【化１３５】
2020502136.tif 000160
【０３９５】
マグネシウム（４．８７ｇ、２００ｍｍｏｌ）とヨウ素（０．１４１ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の混合物を５分間７５℃に加熱した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（５０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて少量ずつ加え、この混合物を還流下で１時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、溶液Ａを得た。別途、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（１６．００ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物を−４０℃に冷却し、硫化ジメチル（４１．１ｍＬ、５５６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−４０℃で２５分間撹拌した。冷却溶液Ａを、温度を−３５〜−４５℃に維持しながら１時間かけて滴下した。この反応混合物を−２０℃に温め、次いで、（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２０．１５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで、−１０℃に温め、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで、酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、層を分離した。有機抽出液を水（４×５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色泡沫（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２４．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (m, 1H), 7.41 (d, m 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.82-6.89 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 605.2 [M+H]+。
【０３９６】
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化１３６】
2020502136.tif 000161
【０３９７】
エタノール（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２．１４０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化マグネシウム（１．６２９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間撹拌した。さらなる臭化マグネシウム（０．８１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生じた白色沈澱を回収し、エタノールで洗浄し、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．４６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56-7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.39 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.01 (m, 3H) LC-MS: m/z = 488.2 [M+H]+。
【０３９８】
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化１３７】
2020502136.tif 000162
【０３９９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７００ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（５３．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３５．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、これにＤＤＱ（３７．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）（２等分して）を加え、この反応混合物を、氷浴中でゆっくり温めながら０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液に注意深く注いだ。黒色固体を濾過し、フラスコをＨ２Ｏですすぎ、黒色固体に加え、固体をさらにＤＣＭ（７５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた相を分離し、水相をＤＣＭ（３×７５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、４０分かけて１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３８．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２分（保持時間）。
【０４００】
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化１３８】
2020502136.tif 000163
【０４０１】
クロロホルム（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１０．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４．０１ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、共沸させた（３×クロロホルム）。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（７．６７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．３６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間６０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色泡沫（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパナート（１３．７６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.77-3.97 (m, 5H), 3.52 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.43-1.57 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.01 (m, 3H), 0.91 (m, 3H)。LC-MS: m/z = 528.4 [M+H]+。
【０４０２】
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化１３９】
2020502136.tif 000164
【０４０３】
メタノール（３５０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（２３．００ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０．４４ｇ、４３６ｍｍｏｌ）、次いで、水（３５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌ、次いで、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。生じた沈澱を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰白色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製して白色泡沫を得、これを真空下で乾燥させ、クリーム色の固体（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（１６．２９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.14 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.77-3.98 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.93-3.11 (m, 2H), 2.69-2.92 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 500.3 [M+H]+
【０４０４】
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
【化１４０】
2020502136.tif 000165
【０４０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ギ酸塩（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノピリジン（１０．３５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下、逆相分取ＨＰＬＣにより２回精製し、標題化合物（０．０１７ｇ、収率２９％、９８％ｐｕｒｅ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５５分（保持時間）。
【０４０６】
実施例４７
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
【化１４１】
2020502136.tif 000166
【０４０７】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化１４２】
2020502136.tif 000167
【０４０８】
本発明の（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸は、引用することにより本明細書の一部とされる２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３実施例２５８に記載されている化合物を用いて製造した。
【０４０９】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
【化１４３】
2020502136.tif 000168
【０４１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ギ酸塩（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０．９１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３分間撹拌した。次に、３−アミノピリジン（６．２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２３ｇ、収率６９％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５５分（保持時間）。
【０４１１】
実施例４８
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
【化１４４】
2020502136.tif 000169
【０４１２】
３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１４５】
2020502136.tif 000170
【０４１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（４ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（０．１１８ｍＬ、１．４８０ｍｍｏｌ）、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．１６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ（１４．８０ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびフッ化水素カリウム（１．７３４ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（１４．８０ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．２３（Ｍ＋１８）＋、４．０７分（保持時間）。
【０４１４】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１４６】
2020502136.tif 000171
【０４１５】
３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５．９ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＡＹ、２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；全流速：５０ｇ／分；圧力：１００バール）で精製し、標題化合物（３．７６１４ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．１７分（保持時間）。
【０４１６】
３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
【化１４７】
2020502136.tif 000172
【０４１７】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびトルエン中３−ブロモプロパ−１−イン（１４．３７ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＮａＨ（２．３２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。これを３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮し、標題化合物（２６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８．１７（Ｍ＋１８）＋、２．９２分（保持時間）。
【０４１８】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
【化１４８】
2020502136.tif 000173
【０４１９】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１０．７８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で３０分間撹拌した。これを氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を得た。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２０分（保持時間）。
【０４２０】
（Ｒ）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
【化１４９】
2020502136.tif 000174
【０４２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモプロパ−１−イン（トルエン中８０％）（１．１２８ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨ（０．２５１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、水（４０ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（０．５８６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（３０ｍＬ、５％）、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．２２００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０４２２】
（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
【化１５０】
2020502136.tif 000175
【０４２３】
アセトニトリル（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（２．２２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、硝酸セリウムアンモニウム（５．９３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．１４０４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、０．９４分（保持時間）。
【０４２４】
（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル
【化１５１】
2020502136.tif 000176
【０４２５】
イソプロパノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．１２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．６２７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（０．８６３ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて６０分間加熱し、次いで、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８２５．６ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。
【０４２６】
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１５２】
2020502136.tif 000177
【０４２７】
イソプロパノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．１２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮ３（０．６２７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．７１７ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で７０℃にて６０分間加熱し、次いで、真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーでの精製により精製し、次いで、キラルＳＦＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｔｈａｒ  ８０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；温度：３０℃；注入容量：２．５ｍｌ）でさらに精製し、標題キラル化合物（０．４８３８ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８２分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：１．４７分）。
【０４２８】
表６の化合物は、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０４２９】
【表１４】
2020502136.tif 000178
【０４３０】
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化１５３】
2020502136.tif 000179
【０４３１】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４７．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（１８８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０５８ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．２００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．２００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）で精製し、標題生成物（３４．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）。
【０４３２】
表７の化合物は、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０４３３】
【表１５】
2020502136.tif 000180
2020502136.tif 000181
2020502136.tif 000182
【０４３４】
（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル
【化１５４】
2020502136.tif 000183
【０４３５】
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（２．５ｍＬ）中、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（０．２８２ｍｌ、２．４９７ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホノチオ酸Ｓ−フェニル（２５０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、およびピリジン−３−アミン（１６０ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９０２ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０時間７５℃で撹拌した。２０時間後、この反応混合物をセライトケーキで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（２７４．４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６４分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 1.39 (s, 9 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.32 (s, 5 H) 7.93 (s, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H)。
【０４３６】
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
【化１５５】
2020502136.tif 000184
【０４３７】
マイクロ波反応容器にて、イソプロパノール（１．５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸（２９．００ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（２１．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン酸第二鉄（０．９２２ｍｇ、２．６１μｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０１８ｇ、収率５０％、純度９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７６分（保持時間）。
【０４３８】
表８の酸およびエステル支持化合物
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化１５６】
2020502136.tif 000185
【０４３９】
本発明の３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチルは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１５年６月１５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３に記載されている化合物を用いて製造した。
【０４４０】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
【化１５７】
2020502136.tif 000186
【０４４１】
窒素下２７℃で撹拌した１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（５ｇ，１９．１４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで３０分間脱気した。（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（０．８１６ｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（９．５３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）−ロジウム（Ｉ）クロリドダイマー（０．８８１ｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１９．１４ｍＬ、１９．１４ｍｍｏｌ）を一緒に加え、２７℃で４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(chromatograpy)（溶出４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、標題化合物（５ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．４５分（保持時間）。
【０４４２】
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
【化１５８】
2020502136.tif 000187
【０４４３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３．６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．６８５ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）中で炭酸カリウム（１．２９８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（２．００２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）と合わせ、窒素下、２７℃で撹拌した。この反応混合物を９５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１０００ｍＬ）およびＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、標題化合物（４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ，収率７０．６％）を得た、ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋、３．８２分（保持時間）。
【０４４４】
（Ｓ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化１５９】
2020502136.tif 000188
【０４４５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）、メタノール（５．００ｍＬ）および水（２５．００ｍＬ）中、３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２３℃でＬｉＯＨ（０．１６６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、これをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を得た、ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３７分（保持時間）。
【０４４６】
表Ａの化合物は、（Ｓ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０４４７】
【表１６】
2020502136.tif 000189
【０４４８】
２−ブロモ−４−メチル−３−ニトロフェノール
【化１６０】
2020502136.tif 000190
【０４４９】
クロロホルム（３０ｍＬ）中、４−メチル−３−ニトロフェノール（１０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、３５℃でクロロホルム（２００ｍＬ）中、臭素（３．３７ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。この反応物を３５℃で４０時間撹拌した。この溶液に１００ｍＬの水を加えた。これをＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して標題化合物（８ｇ、収率１３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。
【０４５０】
Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン
【化１６１】
2020502136.tif 000191
【０４５１】
周囲温度で、アセトン（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−メチル−３−ニトロフェノール（４０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｋ２ＣＯ３（４７．７ｇ、３４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（２１．５６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を６５℃で４０時間撹拌した。２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチル−３−ニトロベンゼン（３５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５００ｍＬ）中、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチル−３−ニトロベンゼン（３５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、周囲温度で銅（０．９０４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（６４１ｍＬ、４２６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。５００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物を、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、標題化合物（１６．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を赤色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０４（保持時間）。
【０４５２】
４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン
【化１６２】
2020502136.tif 000192
【０４５３】
Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン（２８．６ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、周囲温度で、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中、ＮＢＳ（１２．１１ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。１００ｍＬの水を加え、濾過した。固体を高真空で乾燥させ、標題化合物（３０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２４（保持時間）。
【０４５４】
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−６−メトキシ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化１６３】
2020502136.tif 000193
【０４５５】
エタノール（２００ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン（３０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃でニッケル（６．０９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ヒドラジン、Ｈ２Ｏ（６．１０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。これを濾過し、２００ｍＬの水を加えた。これを酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出し、標題化合物（１６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋  １．２８（保持時間）。
【０４５６】
５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化１６４】
2020502136.tif 000194
【０４５７】
水（１００ｍＬ）中、Ｈ２ＳＯ４（１１．５２ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−Ｎ１−エチル−６−メトキシ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加えた。水（２０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（８．５２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。２００ｍＬの水を加えた。これを濾過し、固体を５００ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムに加え、（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出し、標題化合物（１０．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、収率６１．０％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５６（保持時間）。
【０４５８】
５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
【化１６５】
2020502136.tif 000195
【０４５９】
メタノール（１００ｍｌ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（１５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、周囲温度でＨ２ＳＯ４（１ｍｌ、１８．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題化合物５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋、１．９８（保持時間）。
【０４６０】
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
【化１６６】
2020502136.tif 000196
【０４６１】
窒素下０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（７０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体のトルエン溶液（２４４ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、メタノール（５００ｍＬ）の滴下で急冷した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４９ｇ、２４４ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
【０４６２】
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
【化１６７】
2020502136.tif 000197
【０４６３】
乾燥ＤＭＦ（８００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１００ｇ、４９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（２１．８８ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８２ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１４０ｇ、４３６ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 2.27 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2, 1H)。
【０４６４】
３−（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド
【化１６８】
2020502136.tif 000198
【０４６５】
−７８℃、Ｎ２下、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（８０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１２０ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で６５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３８．６ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃〜２５℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０／１（２０００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、２．０４分（保持時間）。
【０４６６】
（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
【化１６９】
2020502136.tif 000199
【０４６７】
−７８℃、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０．０ｍｌ）中、５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（９．０２ｍｌ、１４．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（３．６０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、周囲温度に温め、さらに１時間撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去した。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４．２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、収率８２％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１９分（保持時間）。
【０４６８】
３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１７０】
2020502136.tif 000200
【０４６９】
周囲温度で、アセトニトリル（６０ｍＬ）中、（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（４．２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（１．８２５ｍＬ、１８．２０ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）（０．０６３ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を順次加えた。１０ｍＬのＤＣＭを加え、２時間撹拌した。固体を濾過した。ＴＬＣは、母液が活性化されて所望の中間体となったことを示した。この母液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．５５ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．２５６ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルで２回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０．０ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）に再溶解させた。これを０℃に冷却し、ＤＤＱ（２．０６６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは反応が完了していたことを示した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を以下のバッチと組み合わせた。濾過から得られた固体をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０．０ｍＬ）に溶解させた（出発材料はアセトロニトリル(acetronitrile)よりもＤＣＭに溶解性が高かった）。これに周囲温度で、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（１．８２５ｍＬ、１８．２０ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）（０．０６３ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を順次加えた。これをＴＬＣによりモニタリングした。反応は４０分後に完了した。（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．５５ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．２５６ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）。これを周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルで２回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０．０ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）に再溶解させた。これを０℃に冷却し、ＤＤＱ（２．０６６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。両バッチを合わせ、シリカゲルクロマ���グラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮し、標題化合物（６６５ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ、収率１７．１７％）をロット１および不純バッチとして得た。この不純バッチをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２９２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率３３．４％）をロット２および１．０２４ｇの不純バッチとして得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０９分（保持時間）。
【０４７０】
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルおよび
（Ｒ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１７１】
2020502136.tif 000201
【０４７１】
３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６６５ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）（Ｎ３８００７−６２−Ａ１）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＣＣ４  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；カラム：補助溶媒：２０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２１８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率３２．８％）（キラルＳＦＣ  保持時間：６．９３分）および（Ｒ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２３８ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、収率３５．８％）（キラルＳＦＣ  保持時間：１０．０７分）を得た。
【０４７２】
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化１７２】
2020502136.tif 000202
【０４７３】
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３９．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０９３ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。これを水で急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。これを３０ｍＬ／分にて３５分で０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと変化する勾配で溶出するシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、所望の画分を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。これをメタノール（２ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５６４ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波高吸収にて１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。これを１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で急冷し、２ｍＬ  ＤＭＳＯを加えた。溶媒を濃縮し、次いで、濾過した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）。
【０４７４】
表Ｂの化合物は、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０４７５】
【表１７】
2020502136.tif 000203
2020502136.tif 000204
【０４７６】
（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
【化１７３】
2020502136.tif 000205
【０４７７】
１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（５５ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（８１ｇ、８２１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１０４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．４０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し  た。その後、これをセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６０ｇ、２３０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７（保持時間）。
【０４７８】
（Ｅ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ベンジル
【化１７４】
2020502136.tif 000206
【０４７９】
周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中、５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸ベンジル（３．４０ｍＬ、２２．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．８８ｍＬ、２２．２１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスファン（０．５０７ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１８７ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波にて高吸収下、１５０℃で２時間加熱した。これをセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと変化する勾配でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１８１２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分．（保持時間）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.27 (m, 6H), 6.83 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.78 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 3H)。
【０４８０】
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル
【化１７５】
2020502136.tif 000207
【０４８１】
周囲温度で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ベンジル（１８００ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１９０６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（２５３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．１４２ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。これを１０分間脱気し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物をセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を回収し、濃縮し、粗生成物を得た。この反応混合物をシリカゲルにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（１８６６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。これをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（８０４．６ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ、収率３３．２％）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．３１分）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．３８４０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）および（Ｒ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（７７８．９ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ、収率３２．１％）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．９６分）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．４５８１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）を得た。
【０４８２】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１７６】
2020502136.tif 000208
【０４８３】
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（３８．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０８３ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。これを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）により精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル（１１９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。このベンジルエステル中間体をメタノール（３．００ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５０７ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を１ｍＬ  １Ｎ  ＨＣｌおよび３ｍＬ  ＤＭＳＯで処理し、中性条件下、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（９５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９４．４４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.0, 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 3H), 4.39 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.99 - 3.90 (m, 4H), 3.64 (dd, J=10.2, 15.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 4H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０４８４】
表８の化合物は、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０４８５】
【表１８】
2020502136.tif 000209
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【０４８６】
実施例６７
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド
【化１７７】
2020502136.tif 000216
【０４８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および２Ｈ−テトラゾール−５−アミン水和物（０．０２２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０８１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０３２ｇ、収率２８％、純度９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７  分（保持時間）。
【０４８８】
実施例６８
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化１７８】
2020502136.tif 000217
【０４８９】
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
【化１７９】
2020502136.tif 000218
【０４９０】
−７８℃、Ｎ２保護下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍブチルリチウム（２４．９９ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２保護下、−７８℃で半時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶解させた３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（１７．７３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間、連続的に撹拌した。この混合物を２０℃にゆっくり温め、さらに２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物（１４．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．９２分（保持時間）。
【０４９１】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１８０】
2020502136.tif 000219
【０４９２】
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（２２．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下、１５℃で、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（６．６５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２３１ｍＬ、１．５２９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この混合物を１５℃で２時間撹拌し、その後、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（２５．９ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分後にＢＦ３ＯＥｔ２（６．４６ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を１．６時間撹拌した。次に、１８０ｍＬのＨ２Ｏを加えてこの反応物を急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題化合物（２０．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２１分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 3H), 7.09 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 16.2, 11.0 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
【０４９３】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１８１】
2020502136.tif 000220
【０４９４】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（キラルＳＦＣ  保持時間：２．８３分）および（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（キラルＳＦＣ  保持時間：３．８８分）を得た。
【０４９５】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化１８２】
2020502136.tif 000221
【０４９６】
メタノール（３２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３０．１ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０．０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（１．４３０ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９２．３５（Ｍ＋１）＋、１．５３分（保持時間）。
【０４９７】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化１８３】
2020502136.tif 000222
【０４９８】
アセトニトリル（２０．００ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＡＮ（５．９３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌとで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．３４（Ｍ＋１）＋、１．２分（保持時間）。
【０４９９】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１８４】
2020502136.tif 000223
【０５００】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２１００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１２２０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２２４７ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルホスファン（２．２２４ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。この化合物を２５０ｍＬの酢酸エチルおよびエタノール（３：１）に溶解させ、Ｈキューブで水素化して粗標題化合物を得た。この生成物を酸性条件下で逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１２００ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９２．２９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１分（保持時間）。
【０５０１】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化１８５】
2020502136.tif 000224
【０５０２】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．４６４ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．０１ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）の混合物を１ドラムのバイアルにて、周囲温度で３時間撹拌した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液にアンモニアガスを２分バブリングさせた。白色沈澱が生じ、溶液は桃色になり、１８時間撹拌した。得られた生成物をトリフルオロ酢酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。この化合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空でポンピングし、標題化合物（０．２６６ｇ、収率５７％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。
【０５０３】
実施例６９
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化１８６】
2020502136.tif 000225
【０５０４】
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化１８７】
2020502136.tif 000226
【０５０５】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（２．３１１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２２７ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１５ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３１１ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波高吸収にて１５０℃で１時間加熱した。この反応を２回繰り返した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。合わせた反応混合物（３バッチ総てを含有）を蒸発させ、次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３．０４ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）。
【０５０６】
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル
【化１８８】
2020502136.tif 000227
【０５０７】
１，４−ジオキサン（２５．０４ｍｌ）および水（８ｍｌ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（１．５００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（３．７０ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．１８４ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１３ｍｌ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．６０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。
【０５０８】
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル
【化１８９】
2020502136.tif 000228
【０５０９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１．０５９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．３４１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．２８９ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴン下、周囲温度で１９時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１．８９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率７７％）ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。
【０５１０】
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の異性体
【化１９０】
2020502136.tif 000229
【０５１１】
メタノール（５０ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル（１．８９７２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１０．６７ｍＬ、２１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（約１２ｍＬ）を酸性ｐＨが得られるまで加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の異性体１（０．３８４ｇ、収率２０％）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間），（キラルＳＦＣ  保持時間：５．５１分）および３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の異性体２（０．３９７ｇ、収率２１％）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間），（キラルＳＦＣ  保持時間：８．８５分）を得た。
【０５１２】
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドの異性体
【化１９１】
2020502136.tif 000230
【０５１３】
２０ｍｌのバイアルにて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の異性体１（４０．３１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０分間撹拌し、その後、３−アミノピリジン（８．７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０３９ｇ、収率８６％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８５分（保持時間）。
【０５１４】
実施例７０
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化１９２】
2020502136.tif 000231
【０５１５】
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル
【化１９３】
2020502136.tif 000232
【０５１６】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６９．１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１２５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１２２ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴン下、周囲温度で１７時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（９１．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０５１７】
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化１９４】
2020502136.tif 000233
【０５１８】
メタノール（３ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（８２．３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．４２２ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波高吸収にて８０℃で１時間加熱した。この反応物に１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をトリフルオロ酢酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５２．１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
【０５１９】
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化１９５】
2020502136.tif 000234
【０５２０】
２０ｍｌのバイアルにて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸（２９．８６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．９０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０分間撹拌し、その後、３−アミノピリジン（５．９１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２７ｇ、収率８２％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０８分（保持時間）。
【０５２１】
実施例７１
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
【化１９６】
2020502136.tif 000235
【０５２２】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化１９７】
2020502136.tif 000236
【０５２３】
窒素でパージした１００ｍｌのフラスコにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２９．７ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．７００ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．３３４ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．３７５ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。総てが溶解した後に、反応物を窒素でフラッシュし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．３６６ｍｌ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。さらなる（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．１６７ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．３７５ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．３６６ｍｌ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ  に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．７５８ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝６７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６６分（保持時間）。
【０５２４】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１９８】
2020502136.tif 000237
【０５２５】
メタノール（４８．５ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．７５８ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でフラッシュし、その後、この溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．２３８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で１８時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０３８ｇ、収率７５％、純度９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９  分（保持時間）。
【０５２６】
Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
【化１９９】
2020502136.tif 000238
【０５２７】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０５０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのバイアルにて周囲温度で１時間、塩化チオニル（１ｍｌ、１３．７０ｍｍｏｌ）中で撹拌した。この反応物を真空濃縮し、ジクロロエタンに溶解させ、真空濃縮した。この過程を再び繰り返した。残渣を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４ｍｌ）に溶解させ、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．０１３ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．０５２ｍｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０１１ｇ、収率１８％、純度９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２  分（保持時間）。
【０５２８】
実施例７２
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド
【化２００】
2020502136.tif 000239
【０５２９】
乾燥Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｍｌ反応バイアルに、アルゴン下、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（３２．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）（２６．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。  １−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを密閉し、油浴中で１８時間８０℃に加熱した。さらなる１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（９．００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を油浴中、１００℃で１８時間加熱した。さらなる１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（９．００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１００℃で４時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２５ｇ、収率６１％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝７３２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３６  分（保持時間）。
【０５３０】
表９の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
【０５３１】
【表１９】
2020502136.tif 000240
【０５３２】
実施例７５
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド
【化２０１】
2020502136.tif 000241
【０５３３】
２−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）チアゾール
【化２０２】
2020502136.tif 000242
【０５３４】
チアゾール−２−イルメタンアミン（０．３００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１８８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１．３１３ｍｌ、７．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸（１．０５１ｍｌ）を加え、この反応混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２２０ｇ、収率４８％、９７％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．３１分（保持時間）。
【０５３５】
１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【化２０３】
2020502136.tif 000243
【０５３６】
イソプロパノール（０．２０ｍＬ）中、２−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）チアゾール（１００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５８．３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．９ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．１９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５０ｍＬ）を滴下し、反応物の発泡が収まるまで１０分間撹拌した。次に、この反応物を酢酸（０．１０３ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、３時間７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、ブラインで希釈した。沈澱を濾過し、固体を水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮し、標題生成物（０．０７９ｇ、収率６５％、９０％純度）を得、ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．３０分（保持時間）、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０５３７】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２０４】
2020502136.tif 000244
【０５３８】
０℃で、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（１．６０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２．９９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．６６２ｇ、収率５９％、純度９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
【０５３９】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２０５】
2020502136.tif 000245
【０５４０】
窒素でパージした１００ｍｌのフラスコにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３２．５ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．６４２ｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．３７８ｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．６８７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。総てが溶解した後に、反応物を窒素でフラッシュし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．６７２ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．７６４ｇ、収率７８％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４４分（保持時間）。
【０５４１】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２０６】
2020502136.tif 000246
【０５４２】
この反応物を２つの２０ｍｌマイクロ波反応容器に等分した。反応条件は同じであった。２０ｍｌのマイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、メタノール（１０．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．７６４ｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１５２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃で４時間加熱した。両反応物を合わせ、溶媒を濃縮乾固した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、ギ酸で酸性化した。粗化合物を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．６７０ｇ、収率９０％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２８分（保持時間）。
【０５４３】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド
【化２０７】
2020502136.tif 000247
【０５４４】
乾燥Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｍｌ反応バイアルに、アルゴン下、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０５０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）（０．０４０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。さらなる１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（０．０１９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（６．４０μｌ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１００℃で２時間加熱した。さらなる１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（０．０５０ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１００℃で１６時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。なお不純な生成物は、４０％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶出するＣｈｒｏｍｅｇａ  Ｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、２０×２５０ｍｍ、５ｕカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０１０ｇ、収率１５％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝７５２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２９  分（保持時間）。
【０５４５】
実施例７６
２−（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
【化２０８】
2020502136.tif 000248
【０５４６】
乾燥Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｍｌ反応バイアルにて、窒素下、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．１６１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）（０．１３０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＥＡ（０．２１５ｍＬ、１．２３１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。次に、２−（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０９４ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、マイクロ波にて１００℃で２時間加熱した。さらなる２−（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０４７ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。エマルションを少量の１Ｎ  ＨＣｌで崩壊させた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、エマルションを１Ｎ  ＨＣｌで再び崩壊させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、カルボン酸出発材料が混合した標題化合物を得た。化合物混合物を５ｍｌのＤＣＭに溶解させ、これにＰＳ−ＣＤＩ（０．１０７ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（０．０１３ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間６０℃に加熱した。この反応物を冷却し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０１０ｇ、収率４．８％、９５％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝７４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３  分（保持時間）。
【０５４７】
実施例７７
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化２０９】
2020502136.tif 000249
【０５４８】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２１０】
2020502136.tif 000250
【０５４９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．７５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１．１０６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２．２３３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルホスファン（２．２１０ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。中間体メチルエステルをメタノール（１５．００ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（２２．１２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌとで分液した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。
【０５５０】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノイルアジド
【化２１１】
2020502136.tif 000251
【０５５１】
トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１．６２３９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４９ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドリン酸ジフェニル（０．８８９ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。  この反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（１．３５６０ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）。
【０５５２】
（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化２１２】
2020502136.tif 000252
【０５５３】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノイルアジド（１．３５５８ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中で撹拌し、１時間８０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮乾固し、アセトニトリル（８．００ｍＬ）に溶解させ、１，４  ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．４０ｍＬ、１７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２６時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次に、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をギ酸条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６９１．１ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８４分（保持時間）。
【０５５４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化２１３】
2020502136.tif 000253
【０５５５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０３２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（８．４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０２６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で５時間撹拌した。さらなる１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（８．４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０２６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．００５ｇ、収率１１％、９８％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７  分（保持時間）。
【０５５６】
実施例７８
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド
【化２１４】
2020502136.tif 000254
【０５５７】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化２１５】
2020502136.tif 000255
【０５５８】
本発明の３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチルは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１５年６月２５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３実施例１４５に記載されている化合物を用いて製造した。
【０５５９】
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化２１６】
2020502136.tif 000256
【０５６０】
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０８０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．０６７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（０．０６９ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスファン（０．０６２ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、この反応混合物を、０〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（０．１０１ｇ  収率７５％）、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.68 - 0.94 (m, 3 H) 1.09 - 1.21 (m, 3 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.65 - 2.93 (m, 2 H) 2.96 - 3.19 (m, 2 H) 3.42 - 3.55 (m, 2 H) 3.68 (br s, 1 H) 3.90 (d, J=2.51 Hz, 3 H) 4.05 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 4.41 (s, 3 H) 4.54 - 4.72 (m, 1 H) 6.56 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 6.97 - 7.22 (m, 3 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 7.67 - 7.81 (m, 1 H) 8.18 - 8.30 (m, 1 H)
【０５６１】
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化２１７】
2020502136.tif 000257
【０５６２】
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（０．０９３ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（１．１ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）、次いで、メタノール（１ｍｌ）を加えた。３時間１０分後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ１〜３まで添加することで急冷し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）で洗浄したところ、エマルションが生じた。有機相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、０．０９３ｇの無色透明の油状物を得た。これをアセトニトリルおよび水に取り、凍結乾燥させ、標題化合物（０．０８６ｇ、収率９７％、９０％純度）を得た、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３  分（保持時間）。
【０５６３】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２１８】
2020502136.tif 000258
【０５６４】
本発明の（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸は、引用することにより本明細書の一部とされる２０１６年１２月公開のＷＯ２０１６／２０２２５３第２０２頁に記載されている化合物を用いて製造した。
【０５６５】
実施例７９
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド
【化２１９】
2020502136.tif 000259
【０５６６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１６０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５９ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、塩基性条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド（１０．５７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５．６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.95 - 1.10 (m, 3 H) 1.35 (d, J=13.55 Hz, 6 H) 1.60 - 1.75 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.47 (br. s., 3 H) 2.64 (s, 5 H) 2.88 (br. s., 2 H) 2.97 (br. s., 2 H) 3.40 (br. s., 2 H) 3.56 (br. s., 2 H) 3.70 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 (br. s., 1 H) 4.24 (s, 3 H) 4.81 (s, 1 H)6.97 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 3 H) 7.67 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.10 - 8.55 (m, 2 H)
【０５６７】
実施例８０
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２２０】
2020502136.tif 000260
【０５６８】
Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
【化２２１】
2020502136.tif 000261
【０５６９】
エタノール（３００ｍＬ）中、１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でエタンアミン（４７．２ｇ、３１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、さらに４時間２５℃に温めた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝５％）により精製し、標題化合物（８．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、収率６９．１％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）
【０５７０】
４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
【化２２２】
2020502136.tif 000262
【０５７１】
０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（８．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．１９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で６時間撹拌した。この混合物を水（５００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１２％）により精製し、標題化合物（８．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋  １．８０分（保持時間）
【０５７２】
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
【化２２３】
2020502136.tif 000263
【０５７３】
窒素下、０℃で、エタノール（１００ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（８０００ｍｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１９８３ｍｇ、３０．４ｍｍｏｌ、９０％水中）をゆっくり加えた。ヒドラジン水和物（２．２３７ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物（６５００ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋  １．９０（保持時間）
【０５７４】
５−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化２２４】
2020502136.tif 000264
【０５７５】
０℃で、水（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（６．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および硫酸（５．９５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁を水（５０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（２．８９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を０℃で２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し。合わせた有機液を水（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝６０％）により精製し、標題化合物（５．２ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋  １．６３分（保持時間）
【０５７６】
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル
【化２２５】
2020502136.tif 000265
【０５７７】
５−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５．２ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）、アクリル酸ベンジル（６．９１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．２３９ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏトリルホスフィン（０．６４８ｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．８５ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で６時間１２０℃に加熱した。この反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで急冷し、次いで、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１で溶出）により精製し、標題化合物（２．７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０２分（保持時間）
【０５７８】
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル
【化２２６】
2020502136.tif 000266
【０５７９】
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（２．７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６．１８ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４７ｍＬ、２４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５分間撹拌し、次いで、窒素下でクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．２０５ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、標題化合物（２．０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．１（Ｍ＋１８）＋、２．１０（保持時間）
【０５８０】
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化２２７】
2020502136.tif 000267
【０５８１】
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ  ２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；補助溶媒：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１ＤＥＡ）＝８５／１５；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）により分離し、３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（０．９ｇ、２．０１１ｍｍｏｌ、４５％）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．４分）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６９（保持時間）および３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（０．８ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ、４０％）（キラルＳＦＣ  保持時間：５．４３分）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６９（保持時間）を得た。
【０５８２】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化２２８】
2020502136.tif 000268
【０５８３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（５３５ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３２３ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６０３ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスファン（０．５９７ｍＬ、２．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル（５９８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。メタノール（５．００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）の混合物中、この生成物に、ＬｉＯＨ（５．９８ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酸性（ギ酸）下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４フルオロ１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（４８１ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.60 - 0.84 (m, 3 H) 0.95 - 1.29 (m, 2 H) 1.49 (t, J
=7.15 Hz, 3 H) 1.82 (br. s., 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.69 - 2.99(m, 2 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.15 - 3.23 (m, 1 H) 3.42 - 3.64 (m, 2 H) 4.27 (d, J=13.80 Hz, 1 H) 4.65 - 4.91 (m, 3 H) 7.02 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 -7.72 (m, 5 H) 7.84 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 12.18 (br. s., 1 H)
【０５８４】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２２９】
2020502136.tif 000269
【０５８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１２６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１７ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ピリジン−３−アミン（２５．２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を中性条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（８８．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.58 - 0.77 (m, 3 H) 0.97 - 1.23 (m, 2 H) 1.60 (t, J=7.15 Hz, 4 H) 2.05 (s, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.86 (br.s., 2 H) 3.23 (s, 1 H) 3.40 (br. s., 2 H) 3.46 - 3.69 (m, 2 H) 4.38 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.74 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 5.13 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 7.11 - 7.49 (m, 6 H) 7.51 - 7.65 (m, 3 H) 7.84 - 8.08 (m, 2 H) 8.22 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 8.52 - 8.72 (m, 1 H)
【０５８６】
実施例８１
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド
【化２３０】
2020502136.tif 000270
【０５８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１２６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１７ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２３ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル２×で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を塩基性条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド（３８．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.67 - 0.83 (m, 3 H) 1.03 - 1.26 (m, 2 H) 1.54 - 1.81 (m, 4 H) 2.16 - 2.37 (m, 6 H) 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 2.86 (br. s., 2 H) 2.96 - 3.12 (m, 2 H) 3.19 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 3.37 - 3.51 (m, 2 H) 3.58 (br. s., 2 H) 4.38 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.75 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 5.01 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 7.08 - 7.31 (m, 3 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.64 (m, 3 H) 7.91 (d, J=7.78 Hz, 1 H)
【０５８８】
実施例８２
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド
【化２３１】
2020502136.tif 000271
【０５８９】
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジルおよび３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル
【化２３２】
2020502136.tif 000272
【０５９０】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸ベンジル（２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３に記載の通りに製造）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール、３０℃）により分割し、最初に３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル  ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．１（１．１７分）が溶出し、次に、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル  ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．１（１．１７分）が溶出した。
【０５９１】
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル
【化２３３】
2020502136.tif 000273
【０５９２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル（１７１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１７３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１９２ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、次いで、トリブチルホスフィン（０．１９０ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１時間撹拌し、濃縮し、３０ｍＬ／分にて、１５分で３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡから１００％アセトニトリル０．１％ＴＦＡへと変化する直線勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｍｍ  ３０×２５０ｍｍ分取カラム）により精製した。所望のプールを合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に再溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）、次いで、水（２５ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル（１８８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝６５９．３（１．４３分）
【０５９３】
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸
【化２３４】
2020502136.tif 000274
【０５９４】
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル（１８８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｈキューブ（フロー水素化装置）にて１気圧で５０分間、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２触媒カートリッジを用いて水素化した。得られた溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔａｎｔｉｃｓ  Ｔ３、１９×１００ｍｍ、５ｕ、１８ｍｌ／分  １０分で４０％アセトニトリル  水から８０％アセトニトリル  水）により精製した。精製画分をプールし、濃縮し、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（１２７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝５６９．５（１．２０分）
【０５９５】
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル
【化２３５】
2020502136.tif 000275
【０５９６】
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジルは、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジルの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝６５９．５（１．４４分）。
【０５９７】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸は、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（酸５Ｒ）の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝５６９．５（１．２０分）。
【０５９８】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド
【化２３６】
2020502136.tif 000276
【０５９９】
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（７６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（４９．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（２．３６０ｍｇ、６．６８μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酸性条件（ギ酸）下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド（１８．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率２１．８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.90 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.07 - 1.20 (m, 6 H) 1.30 (s, 3 H) 1.43 - 1.70 (m, 2 H) 1.87 (sxt, J=7.28 Hz, 2H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 - 2.59 (m, 6 H) 2.95 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.74 (dd, J=15.18, 10.42 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=14.81 Hz, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 4.19 - 4.35 (m, 2 H) 4.51 (d, J=14.81 Hz, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 - 7.42 (m, 3 H) 7.53 - 7.71 (m, 2 H) 7.85 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.17 - 8.32 (m, 2 H) 8.61 (s, 1 H)
【０６００】
実施例８３
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド
【化２３７】
2020502136.tif 000277
【０６０１】
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（５８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（３７．８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（１．８０１ｍｇ、５．１０μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、酸性条件（ギ酸）下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド（１４．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２２．２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.91 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.07 - 1.23 (m, 6 H) 1.22 - 1.33 (m, 3 H) 1.35 - 1.53 (m, 2 H) 1.60 (dd, J=14.93, 7.40 Hz, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.31 - 2.56 (m, 5 H) 2.96 - 3.13 (m, 2 H) 3.71 (dd, J=15.18, 10.67 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.01 - 4.17 (m, 1 H) 4.27 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.52 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 7.19 (s, 3 H) 7.24 - 7.40 (m, 2 H) 7.44 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 2 H) 7.85 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.09 - 8.91 (m, 2 H)
【０６０２】
実施例８４
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２３８】
2020502136.tif 000278
【０６０３】
（（５−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化２３９】
2020502136.tif 000279
【０６０４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１２ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１２．２５ｇ、８１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（７．３８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃〜２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１０）により精製し、標題化合物（（５−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δppm 7.72-7.71 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.17 (s, 6H)。
【０６０５】
３−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロベンズアルデヒド
【化２４０】
2020502136.tif 000280
【０６０６】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、（（５−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１６．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（２２．８７ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１８．４５ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間連続的に撹拌し、飽和ＮＨ４ＣＬ溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロベンズアルデヒド（９．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δppm 10.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 6H)。
【０６０７】
（３−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール
【化２４１】
2020502136.tif 000281
【０６０８】
−７８℃、窒素下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２０．４２ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．３Ｍ溶液）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロベンズアルデヒド（７．９４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間連続的に撹拌した。この反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、さらに２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題化合物（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（３．８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、収率２４．１９％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９７（保持時間）。
【０６０９】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］  トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２４２】
2020502136.tif 000282
【０６１０】
乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中、（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（１．４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＤＢＵ（９．７７μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．５６１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（１．４１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０４６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、３０ｍＬの水を加えてこの反応物を急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．２ｇ、２．２０９ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１９（保持時間）。
【０６１１】
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２４３】
2020502136.tif 000283
【０６１２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＴＢＡＦ（５．８６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、この反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．６７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９９（保持時間）。
【０６１３】
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
【化２４４】
2020502136.tif 000284
【０６１４】
これをキラルＳＦＣ（カラム：ＡＳＨ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：１００％ＭｅＯＨ；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（キラルＳＦＣ  保持時間：３．５５分）および３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル（キラルＳＦＣ  保持時間：４．３３分）を得た。
【０６１５】
３−（４−クロロ−３−（クロロメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
【化２４５】
2020502136.tif 000285
【０６１６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（６５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０２５ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物３−（４−クロロ−３−（クロロメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９（保持時間）。
【０６１７】
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２４６】
2020502136.tif 000286
【０６１８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７００ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（４７５ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（８７９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスファン（０．８７０ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．００３４ｇ、１．６４２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。メタノール（３ｍＬ）中のこの生成物にＬｉＯＨ（８．７１ｍＬ、１７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌとで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７５０ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ、収率７２．１）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２（保持時間）。
【０６１９】
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２４７】
2020502136.tif 000287
【０６２０】
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（５３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（３２．９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（３．１３ｍｇ、８．８８μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酸性（ギ酸）条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（４８．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.29 - 1.65 (m, 8 H) 2.83 (s, 3 H) 2.99 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=14.93, 10.42 Hz, 1 H) 3.92 (td, J=9.22, 2.89 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 4.28 (s, 3 H) 4.41 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 7.21 - 7.39(m, 5 H) 7.51 - 7.70 (m, 3 H) 7.72 - 7.83 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H)
【０６２１】
実施例８５
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２４８】
2020502136.tif 000288
【０６２２】
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（１４．７２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ））および）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酸性（ギ酸）下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（５．６ｍｇ、８．２２μｍｏｌ、収率２０．７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４７分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.78 - 1.00 (m, 6 H) 1.03 - 1.17 (m, 1 H) 1.33 - 1.57 (m, 7 H) 1.91 - 2.10 (m, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 3.61 (dd, J=15.18, 10.42 Hz, 1 H) 3.73 - 3.97 (m, 2 H) 4.50 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 5.02 (s, 1 H) 7.10 - 7.35 (m, 6 H) 7.47 - 7.66 (m, 2 H) 7.70 - 7.87 (m, 3 H) 8.21 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H)
【０６２３】
実施例８６
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化２４９】
2020502136.tif 000289
【０６２４】
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
【化２５０】
2020502136.tif 000290
【０６２５】
０℃でＮ２下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１００ｇ、４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２３．８７ｇ、５９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、３０分間撹拌した。次に、この混合物に１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８６ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。３００ｍＬの水をゆっくり加え、この混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒(sovlent)を真空除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー１２０ｇカラムにより精製し、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出させ、標題化合物４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１１０ｇ、３２５ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．０／３４５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋、２．０２分（保持時間）
【０６２６】
３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド
【化２５１】
2020502136.tif 000291
【０６２７】
−７８℃、Ｎ２下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（３０ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（４４．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で６５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２１．７０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃〜２５℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ×１）で急冷し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１６０ｍＬ×２）およびブライン（１２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲルカラム１２０ｇ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標題化合物３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（２０．０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．８１分（保持時間）
【０６２８】
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
【化２５２】
2020502136.tif 000292
【０６２９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２保護下で、ブチルリチウム（２４．９９ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で半時間、Ｎ２保護下で撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶解させた３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（１７．７３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間連続的に撹拌した。この混合物を２０℃にゆっくり温め、さらに２時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で急冷した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（１４．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．９２分（保持時間）
【０６３０】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２５３】
2020502136.tif 000293
【０６３１】
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（２２．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下、１５℃で、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（６．６５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２３１ｍＬ、１．５２９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（２５．９ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分後にＢＦ３ＯＥｔ２（６．４６ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を１．６時間撹拌した。次に、１８０ｍＬのＨ２Ｏを加えてこの反応を急冷した。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題化合物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２０．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．２（Ｍ＋１）＋、２．２１分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 3H), 7.09 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 16.2, 11.0 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
【０６３２】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
【化２５４】
2020502136.tif 000294
【０６３３】
これをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、５ｕ；補助溶媒：３０％％ＥｔＯＨ；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（キラルＳＦＣ  保持時間：２．８３分）および３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル（キラルＳＦＣ  保持時間：３．８８分）を得た。
【０６３４】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化２５５】
2020502136.tif 000295
【０６３５】
メタノール（３２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３０．１ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０．０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（１．４３０ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９２．３５（Ｍ＋１）＋、１．５３分（保持時間）。
【０６３６】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化２５６】
2020502136.tif 000296
【０６３７】
アセトニトリル（２０．００ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＡＮ（５．９３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌとで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．３４（Ｍ＋１）＋、１．２分（保持時間）。
【０６３８】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２５７】
2020502136.tif 000297
【０６３９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２１００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１２２０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２２４７ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルホスファン（２．２２４ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。これを２５０ｍＬの酢酸エチルおよびエタノール（３：１）に取り、Ｈキューブで水素化して粗生成物を得、これを酸性条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１２００ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９２．２９（Ｍ＋１）＋、１．１分（保持時間）。
【０６４０】
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化２５８】
2020502136.tif 000298
【０６４１】
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２２６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロピリミジン−５−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（１５９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（１３．４９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酸性（ギ酸）条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１４８．７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を得た。볯ꎼ裢궼볯₳趽볯骽†볯鞼볯躼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯躼볯鞼裥袼뿤膌駦鎖볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭⤶츠炴浰〠㠮‷琨‬㵊⸷㠲䠠ⱺ㌠䠠 ⸱㘰ⴠㄠ㈮‴洨‬‱⥈ㄠ㌮″猨‬′⥈ㄠ㐮‱‭⸱ㄵ⠠Ɑ㔠䠠 ⸲㄰ⴠ㈠㈮‴洨‬‶⥈㈠㘮‹‭⸲㌸⠠Ɑ㐠䠠 ⸳㌶⠠摤‬㵊㔱㌮ⰱㄠ⸰㤲䠠ⱺㄠ䠠 ⸴㄰⠠Ɽ䨠ㄽ⸴ㄸ䠠ⱺㄠ䠠 ⸴ㄲⴠ㐠㐮‶洨‬′⥈㐠㘮‶焨‬㵊⸷㠲䠠ⱺ㈠䠠 ⸴㔹⠠ⱳㄠ䠠 ⸷㄰ⴠ㜠㈮′洨‬′⥈㜠㌮‰猨‬‱⥈㜠㌮‹‭⸷㌷⠠Ɑ㌠䠠 ⸸㈲⠠摤‬㵊⸷㔶‬⸱㠸䠠ⱺㄠ䠠 ⸸㘵⠠摤‬㵊⸴㜷‬⸲㄰䠠ⱺㄠ䠠 ⸸㌷⠠ⱳ㈠䠠 ⸹ㄸ⠠ⱳㄠ䠠਩䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯袼볯覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢醼볯醼裢뢂苣궂苣覃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣膃苣벂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵ㄲ㘳琮晩㸢〲〲〵ㄲ㘳琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩袼볯覼裢ꆃ菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㈰㌱⸶楴≦㈾㈰㔰㈰㌱⸶楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯躼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤膀볯뎼볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯莄臣ꎼ볯꺼볯閼볯銼볯螽胣馼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯뎼볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧馼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯隼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯躼볯颼裥袼뿤膌駦鎖볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯袼볯覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢醼볯醼裢뢂苣궂苣覃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣膃苣벂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩㲸甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵ㄲ㘳琮晩㸢〲〲〵ㄲ㘳琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯ꢼ볯覼볯钼볯趽볯覼룤膀볯뎼볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯늼볯銈볯銈苣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯閼볯ꪂ苣떂菣ꊂ苣钃菣醼볯醼裢뢂苣궂苣覃볯醼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꖼ볯銈苣ꊂ苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣ꮃ菣릂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꆃ苣躃菣覼볯銼볯銼볯鎼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣袃菣隃菣ꮃ菣릂菣ꆂ菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯袼볯覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢醼볯醼裢뢂苣궂苣覃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣膃苣벂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯閼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧馼볯薼볯銂뻥龁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣鎁臣龔裦ꦉ臣겼뷯꾼볯袼볯銼볯醼볯趽볯膀볯钼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀곦ꮁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ臣醼볯邼蓢ꮁ臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣醼볯₮ꢼ볯貽臣ꞁ裥늶臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎓覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣膀藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯袼볯覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢醼볯醼裢뢂苣궂苣覃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣膃苣벂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩袼볯躼볯螽胣鎼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳趽볯骽†볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣醼볯銼볯蚈볯鶿賦芙雩覼胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯閼볯ꪂ苣떂菣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㈰㌱⸶楴≦㈾㈰㔰㈰㌱⸶楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꦡ賥膃苣讃菣袼볯邼볯閼볯趽볯膀볯钼볯趽뷯辽뷯覼룤膀볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯袼볯覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢醼볯醼裢뢂苣궂苣覃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣膃苣벂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩袼볯躼볯銼볯螽胣銼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣馽裥ꪁꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯ꢼ볯覼볯钼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀臣꺁뫦늶臣醼볯蚈雩ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣邃菣ꪃ菣낂臣鮁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣龁胣늶뷤銂鋨몙臣鮁胣龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯袼볯覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢醼볯醼裢뢂苣궂苣覃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣膃苣벂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣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