(57)【要約】  とりわけ、本開示は、スプライシングを改変する技術、特にスプライシング産物中のエクソンの取り込みを増加させる技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、組成物及びその方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、エクソン７含有ＳＭＮ２スプライシング産物及び／又はその遺伝子産物のレベルを増加させることができる。一部の実施形態において、本開示は、スプライシング関連病態、障害及び疾患の治療の方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡ（脊髄性筋萎縮症）及びＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）などのＳＭＮ２関連病態、障害及び疾患の治療の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物において、
前記複数のオリゴヌクレオチドは、そのキラルな結合リンにおいて少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の立体純度をそれぞれ独立に有する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のキラルな修飾インターヌクレオチド結合を含み；及び
前記骨格キラル中心のパターンは、
（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ（式中、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ及び（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍの各々は、独立に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＲｐを含む）；
（Ｒｐ）（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）；又は
（Ｒｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ
（式中、
各Ｎｐは、独立に、Ｒｐ又はＳｐであり、
ｔ、ｎ、ｙ及びｍの各々は、独立に、１〜５０である）
であるか又はそれを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ（式中、ｔは、４以上であり、ｎは、１、２、３、４又は５であり、ｙは、１であり、及びｍは、４以上である）であるか又はそれを含むことを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物において、それが転写物スプライシング系の転写物と接触されるとき、前記組成物が存在しないこと、陰性対照参照組成物が存在すること及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比べて核酸配列の取り込みレベルが増加される点で前記転写物のスプライシングが改変されることを特徴とするキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物において、エクソンの取り込みレベルは、増加されることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物において、前記エクソンの取り込みは、前記エクソンを含まないが、他の点では同じエクソンを有する対応するｍＲＮＡによってコードされるタンパク質と比較して病態、疾患又は障害との関連性が低いか又は関連性がないタンパク質をコードするｍＲＮＡを提供することを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物において、前記塩基配列は、ＳＭＮ２転写物と相補的な少なくとも１５個の隣接塩基を含むことを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項７に記載の組成物において、前記エクソンの取り込みは、ＳＭＮ２のエクソン７の取り込みであることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物において、前記病態、疾患又は障害は、ＳＭＡであることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の組成物において、前記病態、疾患又は障害は、ＡＬＳであることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項７に記載の組成物において、前記参照条件は、前記組成物が存在しないこと及びヌシネルセンの組成物：Ｔｅｏ  ＊  ｍ５Ｃｅｏ  ＊  Ａｅｏ  ＊  ｍ５Ｃｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  ｍ５Ｃｅｏ  ＊  Ａｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ａｅｏ  ＊  Ａｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ｇｅｏ  ＊  ｍ５Ｃｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ｇｅｏ  ＊  Ｇｅｏ（式中、各＊は、独立に、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を表し、各ｍ５Ｃｅｏは、独立に、５−メチル２’−Ｏ−メトキシエチルＣを表し、及び各ｅｏは、独立に、２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）修飾を表す）が存在することであることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドにおいて、ＳＭＮ２転写物と相補的な少なくとも１５個の隣接塩基と、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分とを含むことを特徴とするＳＭＮ２オリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
請求項１１に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃであるか又はそれを含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１３】
請求項１２に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、それが転写物スプライシング系の転写物と接触されるとき、追加の化学的部分を含有しないが、他の点では同一のオリゴヌクレオチドに関して同等の条件下で観察されるものと比べて核酸配列の取り込みレベルが増加される点で前記転写物のスプライシングが改変されることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、エクソンの取り込みレベルは、増加されることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１５】
請求項１４に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記エクソンの取り込みは、前記エクソンを含まないが、他の点では同じエクソンを有する対応するｍＲＮＡによってコードされるタンパク質と比較して病態、疾患又は障害との関連性が低いか又は関連性がないタンパク質をコードするｍＲＮＡを提供することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１６】
請求項１５に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記エクソンの取り込みは、ＳＭＮ２のエクソン７の取り込みであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
請求項１２に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ（式中、各Ｔは、任意選択で且つ独立に、Ｕで置き換えられ得る）であるか又はそれを含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
請求項１５に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記病態、疾患又は障害は、ＳＭＡであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
請求項１５に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記病態、疾患又は障害は、ＡＬＳであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１５に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、追加の化学的部分を含有しないが、他の点では同一の前記オリゴヌクレオチドは、ヌシネルセン：Ｔｅｏ  ＊  ｍ５Ｃｅｏ  ＊  Ａｅｏ  ＊  ｍ５Ｃｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  ｍ５Ｃｅｏ  ＊  Ａｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ａｅｏ  ＊  Ａｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ｇｅｏ  ＊  ｍ５Ｃｅｏ  ＊  Ｔｅｏ  ＊  Ｇｅｏ  ＊  Ｇｅｏ（式中、各＊は、独立に、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を表し、各ｍ５Ｃｅｏは、独立に、５−メチル２’−Ｏ−メトキシエチルＣを表し、及び各ｅｏは、独立に、２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）修飾を表す）であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
細胞におけるエクソン７含有ＳＭＮ２転写物又はその遺伝子産物のレベルを増加させる方法において、前記細胞を、請求項１乃至１０の何れか１項に記載の組成物又は請求項１１乃至２０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドと接触させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
ＳＭＡを予防又は治療する方法において、それに罹患しているか又はそれに罹り易い対象に、請求項１乃至１０の何れか１項に記載の組成物又は請求項１１乃至２０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドを投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
ＡＬＳを予防又は治療する方法において、それに罹患しているか又はそれに罹り易い対象に、請求項１乃至１０の何れか１項に記載の組成物又は請求項１１乃至２０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドを投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
組成物、化合物、オリゴヌクレオチド又は方法において、例示的実施形態１〜３７１の何れか１つのものであることを特徴とする組成物、化合物、オリゴヌクレオチド又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／５７１，６８６号明細書及び２０１８年７月２０日に出願された同第６２／７０１，０７８号明細書に対する優先権を主張するものであり、この各々の全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
改良された、ある場合には修正されたＲＮＡスプライシングは、ある種の病態、障害及び／又は疾患、例えばＳＭＡ（脊髄性筋萎縮症）、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）等を有するか又はそれに罹患している患者に有益となり得ることが報告されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
とりわけ、本開示は、核酸のスプライシングを改変する技術、特に転写物のスプライシングを改変する技術（例えば、組成物、方法等）を提供する。一部の実施形態において、本開示は、適切な参照条件（例えば、オリゴヌクレオチド組成物が存在しないこと、適切な参照オリゴヌクレオチド組成物が存在すること等）と比較してスプライシング産物における特定の核酸配列、例えばエクソン又はその一部分の取り込みを促進し得るオリゴヌクレオチド組成物及びその方法を提供する。特に、本開示は、立体化学（例えば、キラルな結合リン原子の立体化学）が、任意選択で化学修飾、例えば糖修飾、塩基修飾、インターヌクレオチド結合修飾等との組み合わせにおいて、特性及び／又は活性が向上したオリゴヌクレオチド及びその組成物をもたらし得るという認識を包含する。本開示において認識され且つ実証される通り、オリゴヌクレオチド立体異性体、例えばステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物に含まれるものなど（例えば、同じ組成（当業者が理解する通り、分子実体における原子のアイデンティティ及び連結の方法（及び対応する結合多重度）（その空間的配置によって生じる任意の差異を省く））を共有するが、その結合リン原子における立体化学配置が異なる複数のオリゴヌクレオチドを含むもの）は、劇的に異なる特性及び／又は活性、例えばスプライシング産物における特定のエクソンの取り込みを促進する活性を有し得る。従って、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物は、所望の活性を有さず、且つ／又は更には負の効果さえ有するオリゴヌクレオチドを含め、異なる特性及び／又は活性を有するオリゴヌクレオチドのランダムな混合物である。とりわけ、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ランダムでない（所定の）レベルの複数の同一オリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）が、適切な参照オリゴヌクレオチド組成物（例えば、他の点では同一であるが、キラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物）と比較してより均一な及び／又は向上した特性及び／又は活性、例えばスプライシング産物における所望の核酸配列のより有効な取り込み（例えば、ｍＲＮＡ産物における所望のエクソンのより有効な取り込み）をもたらし得ることを実証する。
【０００４】
一部の実施形態において、提供される技術は、適切な参照技術と比較してスプライシング産物への標的エクソンの取り込みの促進に特に有用である。一部の実施形態において、標的エクソンは、１つ以上のスプライシング産物に存在しないが、１つ以上の他のスプライシング産物に存在するエクソンである。一部の実施形態において、標的エクソンを含有する１つ以上のスプライシング産物は、その標的エクソンを含有しない１つ以上のスプライシング産物と比較して病態、障害又は疾患と関連性がないか又は関連性の程度が低い。一部の実施形態において、提供される技術は、参照技術と比較して１つ以上のスプライシング産物への核酸配列、例えば標的エクソンの取り込みレベルの増加をもたらす。一部の実施形態において、増加は、参照レベル（例えば、参照技術のレベル）の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％又は１，０００％である。
【０００５】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、
この組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、それが特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して集積されている点でキラル制御されており、ここで、
オリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシング系の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、陰性対照参照組成物が存在すること及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比べて核酸配列の取り込みレベルが増加される点で転写物のスプライシングが改変されることを特徴とする。
【０００６】
とりわけ、本開示は、追加の化学的部分（例えば、炭水化物部分）、特にアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）に結合する化学的部分を含むオリゴヌクレオチドが予想外に高い活性を提供し得ることを実証する（例えば、図３を参照されたい）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド組成物、複数のオリゴヌクレオチド及び／又は特定のオリゴヌクレオチドタイプは、限定はされないが、糖修飾又はそのパターン及び／又は追加の化学的部分を含めた化学修飾によって更に特徴付けられるか又は定義される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド組成物、複数のオリゴヌクレオチド及び／又は特定のオリゴヌクレオチドタイプは、限定はされないが、糖修飾若しくはそのパターン及び／又はアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）への結合能を有する追加の化学的部分を含めた化学修飾によって更に特徴付けられるか又は定義される。一部の実施形態において、１つ以上の追加の化学的部分、例えばＡＳＧＲリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分又はその変異体若しくは誘導体）を含むオリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、１つ以上の追加の化学的部分、例えばＡＳＧＲリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分又はその変異体若しくは誘導体）を含むオリゴヌクレオチドは、ステレオランダムなＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである（例えば、ヌシネルセンのオリゴヌクレオチド鎖と１つ以上の追加の化学的部分とを含むオリゴヌクレオチド（例えば、表１Ａにおける特定のオリゴヌクレオチドのように任意選択でリンカーを介してヌシネルセンの５’末端に連結したＭｏｄ００１））。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の追加の化学的部分、例えばＡＳＧＲリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分又はその変異体若しくは誘導体）を含むステレオランダムなＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを含むステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、１つ以上の追加の化学的部分、例えばＡＳＧＲリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分又はその変異体若しくは誘導体）を含むオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の追加の化学的部分、例えばＡＳＧＲリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分又はその変異体若しくは誘導体）をそれぞれ含む複数のＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、本開示に記載される通りの１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、複数のＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。
【０００７】
ＡＳＧＲに結合することのできる様々な化学的部分並びにＡＳＧＲリガンドの多数の設計、開発、調製及び／又は評価技術が当技術分野において公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ＡＳＧＲリガンドであるか、それを含むか又はその誘導体である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、炭水化物部分（例えば、単環式、二環式、多環式糖部分）である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ガラクトース又はその誘導体である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、同じであるか又は異なり得る２つ以上の追加の化学的部分を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２つ以上のＡＳＧＲリガンド部分を含み、例えば、一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２つ以上のＧａｌＮＡｃ部分又はその変異体若しくは誘導体を含む。一部の実施形態において、本明細書で実証される通り、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体は、モノアンテナ型、バイアンテナ型、トリアンテナ型又はマルチアンテナ型（例えば、４つ以上の分枝又はアンテナを含む）構造（例えば、Ｍｏｄ００１のようなもの）として組み込むことができる。
【０００８】
一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物、複数のＳＭＮ２オリゴヌクレオチド及び／又は特定のＳＭＮ２オリゴヌクレオチドタイプは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）への結合能を有する追加の化学的部分を含み、ここで、追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体である。
【０００９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド及び／又は組成物、例えばＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物、複数のＳＭＮ２オリゴヌクレオチド及び／又は特定のＳＭＮ２オリゴヌクレオチドタイプ等は、１個以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える）キラル制御されたインターヌクレオチド結合と、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）への結合能を有する１個の以上の追加の化学的部分とを含む。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体である。
【００１０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド及び／又は組成物、例えばＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物、複数のＳＭＮ２オリゴヌクレオチド及び／又は特定のＳＭＮ２オリゴヌクレオチドタイプは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合を含まない（ステレオランダムであるか又はキラル制御されていない）が、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）への結合能を有する追加の化学的部分を含む。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体である。
【００１１】
一部の実施形態において、陰性対照参照組成物は、その存在下でエクソンの取り込みが目的の目標閾値より低いか又はそれを超えないレベルでのみ起こる組成物である。一部の実施形態において、目的の目標閾値とは、キラル制御されておらず、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含まないオリゴヌクレオチド組成物、例えばＳＭＮ２エクソン７取り込みについてのヌシネルセンのエクソン取り込みレベルである。一部の実施形態において、目標閾値は、他の点では同一又は同等の条件でいかなるオリゴヌクレオチド又は他の処理も存在しない場合に観察されるエクソン取り込みレベルの１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９又は１０倍である。一部の実施形態において、目標閾値は、他の点では同一又は同等の条件でいかなるオリゴヌクレオチド又は他の処理も存在しない場合に観察されるエクソン取り込みレベルを１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１５若しくは２０標準偏差又はそれを超えて上回る。
【００１２】
一部の実施形態において、本開示は、核酸のスプライシングを改変する方法を提供し、この方法は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、
この組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、それが特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して集積されている点でキラル制御されており、ここで、
オリゴヌクレオチド組成物は、それが核酸スプライシング系の核酸と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比べて標的核酸配列の取り込みレベルが増加される点で核酸のスプライシングが改変されることを特徴とする。
【００１３】
一部の実施形態において、本開示は、標的転写物のスプライシングを改変する方法を提供し、この方法は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、
この組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、それが特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して集積されている点でキラル制御されており、ここで、
オリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシング系の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比べて核酸配列の取り込みレベルが増加される点で転写物のスプライシングが改変されることを特徴とする。
【００１４】
一部の実施形態において、本開示は、核酸を、共通の塩基配列を共有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物と接触させることにより、核酸のスプライシングを改変する方法において、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物をオリゴヌクレオチド組成物として使用することを含み、
この組成物は、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、それが特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して集積されている点でキラル制御されており、ここで、
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、それが核酸スプライシング系の核酸と接触されるとき、同じ共通の塩基配列のオリゴヌクレオチドを含み、キラル制御されておらず、他の点では同等のオリゴヌクレオチド組成物を使用したときに観察されるものと比べて標的核酸配列の取り込みレベルが増加される点で核酸のスプライシングが改変されることを特徴とすることを改良点とする方法を提供する。
【００１５】
一部の実施形態において、本開示は、転写物を、共通の塩基配列を共有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物と接触させることにより、標的転写物の転写物スプライシングを改変する方法において、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物をオリゴヌクレオチド組成物として使用することを含み、
この組成物は、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、それが特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して集積されている点でキラル制御されており、ここで、
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシング系の転写物と接触されるとき、同じ共通の塩基配列のオリゴヌクレオチドを含み、キラル制御されておらず、他の点では同等のオリゴヌクレオチド組成物を使用したときに観察されるものと比べて核酸配列の取り込みレベルが増加される点で転写物のスプライシングが改変されることを特徴とすることを改良点とする方法を提供する。
【００１６】
一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基及び／若しくは糖修飾並びに／又は追加の化学的部分を有する。一部の実施形態において、同じタイプのオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。
【００１７】
一部の実施形態において、提供される方法では、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体である。
【００１８】
一部の実施形態において、提供される方法は、アシアロ糖タンパク質受容体を典型的に発現する中枢神経系及び／又は肝臓及び／又は他の組織で実施される。とりわけ、本開示は、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する化学的部分を組み込むと、被験動物におけるＳＭＡ均等症に示される通りＳＭＡの治療及び／又は予防におけるオリゴヌクレオチドの有効性が向上することを実証する。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、この向上は、アシアロ糖タンパク質受容体を発現する中枢神経系及び／若しくは肝臓並びに／又は他の組織への送達の増加及び／又はそこにおける機能性転写物（例えば、ＳＭＡにおける完全長ＳＭＮ）及び／又はその産物の産生の増加に関係し得る。
【００１９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、核酸配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的な又は同一の塩基配列であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、塩基配列は、転写物の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は、転写物の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一である。一部の実施形態において、塩基配列は、プレｍＲＮＡの一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は、プレｍＲＮＡの一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一である。一部の実施形態において、塩基配列は、イントロン配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は、イントロン配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一である。一部の実施形態において、塩基配列は、ｍＲＮＡの一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は、ｍＲＮＡの一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１００％である。一部の実施形態において、一部分は、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５核酸塩基長である。一部の実施形態において、一部分は、その一部分と同一の配列を含有するゲノム配列又はそれからの転写物が他にない点で核酸にユニークである。一部の実施形態において、核酸を標的とするオリゴヌクレオチドであり、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、本開示に記載される通りの核酸配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的な塩基配列であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、核酸を標的とするオリゴヌクレオチドであり、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、本開示に記載される通りの核酸配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一の塩基配列であるか又はそれを含む。
【００２０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＳＭＮ２配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的な又は同一の塩基配列であるか又はそれを含む（「ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド」）。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一である。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２転写物の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２転写物の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一である。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２プレｍＲＮＡの一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２プレｍＲＮＡの一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一である。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２イントロン配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２イントロン配列の一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一である。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡの一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡの一部分と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％同一である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１００％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１００％であり、一部分は、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５核酸塩基長である。一部の実施形態において、本開示は、限定はされないが、様々なＳＭＮ２関連病態、障害及び／又は疾患、例えばＳＭＡ（脊髄性筋萎縮症）、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）等の治療を含め、様々な適用、例えば治療、診断及び／又は研究適用において有用である、ＳＭＮ２を標的とするオリゴヌクレオチド組成物を提供する��一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、ＳＭＮ２を標的とするオリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、一部分の配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧであるか又はそれを含む。
【００２１】
一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２を標的とし、且つエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのレベル、活性及び／又は発現を亢進させる能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関する。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２を標的とし、且つエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのレベル、活性及び／又は発現を亢進させる能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関する。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２  ＩＳＳ−Ｎ１を標的とし、且つエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのレベル、活性及び／又は発現を亢進させる能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関する。一部の実施形態において、本開示は、エクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのレベル、活性及び／又は発現を亢進させる能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧである。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されている。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合及び／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分（限定はされないが、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体を含む）を含むオリゴヌクレオチドを含む。
【００２２】
とりわけ、本開示は、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基並びに／又はインターヌクレオチド結合の修飾及びそのパターン）及び／又は立体化学［例えば、（キラルなインターヌクレオチド結合の）骨格結合リンキラル中心の立体化学及び／又はそのパターン］など、オリゴヌクレオチド（例えば、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド）の構造要素が活性及び／又は特性、例えば安定性、毒性、送達等に大きい影響を与え得るという認識を包含する。一部の実施形態において、本開示は、特定の塩基配列及び／若しくは糖修飾のパターン（例えば、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、ＬＮＡ、ｃＥｔ、ｔｃ−ＤＮＡ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、並びに／又はパターン若しくは塩基修飾（例えば、５−メチルシトシン）、並びに／又は骨格修飾のパターン（例えば、天然リン酸結合、修飾インターヌクレオチド結合等）、並びに／又は骨格キラル中心のパターン（例えば、骨格結合リン原子のＲｐ又はＳｐ配置）を有するオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、（例えば、糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合の）修飾のパターンは、修飾が存在しないこと（例えば、天然糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合のみが存在すること）であり得る。例えば、オリゴヌクレオチドが天然核酸塩基のみを含み、修飾塩基を含まない場合、その塩基修飾のパターンは、天然塩基のみからなる（修飾はない）。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、有益なｍＲＮＡ及び／又はそれによってコードされる産物（例えば、タンパク質）のレベル、発現及び／又は活性を増加させることができる。例えば、一部の実施形態において、本開示は、有益なＳＭＮ２  ｍＲＮＡ及び／又はその遺伝子産物、例えばエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ及び／又はそれによってコードされる完全長ＳＭＮタンパク質のレベル、発現及び／又は活性を増加させることができるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを提供する。
【００２３】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合の修飾は、修飾インターヌクレオチド結合の結合リン原子をキラル中心に変換することができる。例えば、ホスホロチオエートジエステルインターヌクレオチド結合（ホスホロチオエート又はＰＳ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、これは、塩形態として存在することができる）では、結合リン（Ｐ）原子に結合する非架橋酸素（Ｏ）原子の１つが硫黄（Ｓ）原子に置き換えられる。オリゴヌクレオチド中にキラルな修飾インターヌクレオチド結合、例えばＰＳインターヌクレオチド結合を使用すると、結合リン原子にキラル中心が作り出され、これが「Ｒｐ」又は「Ｓｐ」の何れかの配置を有し得る。従って、結合リン立体化学が制御されない、ｎ個のキラルな結合リン原子（例えば、ＰＳ結合の結合リン原子）を有するオリゴヌクレオチドの従来のステレオランダムな組成物は、立体異性体のランダムな混合物であり、２ｎ個超の立体異性体：ｎが１０の場合、１，０００（２１０）個超の立体異性体；ｎが１５の場合、３２，０００（２１５）個超の立体異性体；ｎが２０の場合、１，０００，０００（２２０）個超の立体異性体をランダムに含有し得る。
【００２４】
ステレオランダムな混合物では、全てのオリゴヌクレオチドが同じ塩基配列、塩基修飾のパターン、化学修飾のパターン、インターヌクレオチド結合のパターン及び追加の化学的部分（存在する場合）を有し得るが、オリゴヌクレオチドは、その骨格キラル中心の立体化学の点で異なる。一部の実施形態において、ステレオランダムな組成物中の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ組成を有するが、結合リン立体化学の点で異なり、立体異性体（多くの場合にジアステレオマー）である。本開示において実証される通り、様々な立体異性体がその活性及び特性の点で多くの場合に劇的に異なり得る。従って、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物は、様々な特性及び／又は活性のオリゴヌクレオチド立体異性体のランダムな混合物である。一部の実施形態において、ステレオランダムな組成物と対照的に、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ａ）共通の塩基配列；及びｂ）共通の骨格結合のパターンであって、キラルな結合リンを含むキラルなインターヌクレオチド結合を少なくとも１つ含むパターンを有する複数のオリゴヌクレオチドをそれが含む点でキラル制御されており；ここで、キラルなインターヌクレオチド結合の１つ以上は、独立に、組成物内で立体化学的に純粋である（キラル制御されたインターヌクレオチド結合、ここで、そのキラルな結合リン原子は、ステレオランダムな組成物のようにランダムにＲｐ及びＳｐであるのではない）。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチドは、１）共通の塩基配列；２）共通の骨格結合のパターン；３）共通の骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格リン修飾のパターンを有し、ここで、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ組成を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の複数のオリゴヌクレオチドは、１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格リン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、それが特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して集積されている点でキラル制御されている。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤は、従来のホスホロアミダイト化学を用いて調製された組成物である。一部の実施形態において、組成物は、複数のオリゴヌクレオチドの各キラルなインターヌクレオチド結合が独立にキラル制御されたインターヌクレオチド結合である点で完全にキラル制御されている。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ランダムでないレベルのオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列、共通の化学修飾のパターン（例えば、塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾、追加の化学的部分等）、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有する点で、単一のオリゴヌクレオチドの集積された（ラセミ体の又はステレオランダムな組成物と比較して）又は実質的に純粋な製剤である。
【００２５】
一部の実施形態において、立体化学を制御することにより、精密な制御及び決定的な構成を１つの定義付けられた一貫性のあるプロファイルとなるように最適化する能力が実現する。一部の実施形態において、立体化学の制御には、治療が困難な疾患に対処し得る一層安全で一層有効性の高い標的化した医薬の可能性がある。一部の実施形態において、キラル制御された（又は立体的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物は、対応するステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物と比べて活性が向上している。一部の実施形態において、キラル制御された（又は立体的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物は、対応するステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物と比べて治療効果の信頼性が高く、且つ／又は意図されないオフターゲット効果が低下している。
【００２６】
とりわけ、本開示は、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド製剤が、例えば、オリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格キラル中心の立体化学構造（又は立体化学）の点で互いに異なる複数の特徴的な化学的実体を含有するという認識を包含する。骨格キラル中心の立体化学が制御されない場合、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド製剤は、不確定なレベルのオリゴヌクレオチド立体異性体を含む制御されない組成物をもたらす。これらの立体異性体は、同じ塩基配列、塩基修飾及び／又は化学修飾を有し得るとしても、少なくともその異なる骨格立体化学に起因して異なる化学的実体であり、本明細書において実証される通り、これらは特性、例えばヌクレアーゼに対する感受性、活性、分布等が異なり得る。一部の実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その長さ、その骨格結合のパターン及びその骨格キラル中心のパターンによって定義され得る。
【００２７】
一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２転写物を標的とするオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２のイントロン配列を標的とする。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２のイントロン７を標的とする。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２のＩＳＳ−Ｎ１（イントロンスプライシングサイレンサー）を標的とする。本明細書において実証される通り、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、特に低濃度において、対応するステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物よりも高い活性（例えば、ＳＭＮ２のエクソン７の取り込みを促進する）を実証した。
【００２８】
一部の実施形態において、本開示は、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分（限定はされないが、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体を含む）を含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２のイントロン配列を標的とする。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、ＳＭＮ２のイントロン７を標的とする。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、ＳＭＮ２のＩＳＳ−Ｎ１（イントロンスプライシングサイレンサー）を標的とする。本明細書において実証される通り、一部の実施形態において、かかる追加の化学的部分を含むオリゴヌクレオチドの組成物は、その追加の部分を欠いている対応するオリゴヌクレオチド組成物よりも高い活性（例えば、ＳＭＡ又は均等障害の予防又は治療）を実証した。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供される組成物オリゴヌクレオチドは、キラル制御されていない。
【００２９】
一部の実施形態において、本開示は、スプライシング、特に１つ以上のエクソンを排除して、前記１つ以上のエクソンが取り込まれるときに産生されるものと比較して低い活性のｍＲＮＡ及び／又はタンパク質をもたらすスプライシングに関連する病態、障害及び／又は疾患の治療方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、対象のＳＭＮ２関連病態、障害又は疾患（例えば、ＳＭＡ、ＡＬＳ等）の治療方法に関し、この方法は、それに罹患しているか又はそれに罹り易い対象に治療有効量のキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む。
【００３０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、組成物中、例えば提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチド、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分及び／又はキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチド等）の塩基配列は、標的配列であるか又はそれを含む配列であるか、又はそれを含むか、又はそれと相補的である（例えば、それと完全にハイブリダイズすることができる）。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的配列であるか又はそれと相補的である（例えば、それと完全にハイブリダイズすることができる）。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的配列である。一部の実施形態において、標的配列は、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドが結合する配列である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列又は標的配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ又はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ若しくはＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧの１３個の隣接塩基を含むその一部分である（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、逆も同様である）。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列又は標的配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ又はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ若しくはＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧの１５個の隣接塩基を含むその一部分又は１５個の隣接塩基を含む配列（０〜３個のミスマッチを含む）である（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、逆も同様である）。一部の実施形態において、本明細書に記載される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体である。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列又は標的配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ又はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ若しくはＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧの１３個の隣接塩基を含むその一部分であり（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、逆も同様である）、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）への結合能を有する追加の化学的部分を含む。一部の実施形態において、かかるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの組成物は、キラル制御されている。一部の実施形態において、かかるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの組成物は、ステレオランダムである。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列又は標的配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ又はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ若しくはＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧの１３個の隣接塩基を含むその一部分であり（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、逆も同様である）、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、ステレオランダムであり、オリゴヌクレオチドは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）への結合能を有する追加の化学的部分を含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列又は標的配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ又はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ若しくはＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧの１３個の隣接塩基を含むその一部分であり（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、逆も同様である）、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、キラル制御されており、オリゴヌクレオチドは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＲ又はＡＳＰＧＲ）への結合能を有する追加の化学的部分を含む。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体である。多くの実施形態において、標的配列は、提供されるオリゴヌクレオチドの配列又はその中の連続残基と同一であるか又はその正確な相補体である（例えば、提供されるキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、標的配列と同一であるか又はその正確な相補体である標的結合配列をその共通の塩基配列が含む複数のオリゴヌクレオチドを含む）。一部の実施形態において、標的結合配列は、転写物（例えば、プレｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ等）の標的配列の正確な相補体である。標的結合配列／標的配列は、様々な長さであり得、所望の活性及び／又は特性のオリゴヌクレオチドを提供し得る。一部の実施形態において、標的結合配列／標的配列は、５〜５０塩基（例えば、１０〜４０、１５〜３０、１５〜２５、１６〜２５、１７〜２５、１８〜２５、１９〜２５、２０〜２５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５塩基又はそれを超えるもの）を含む。一部の実施形態において、限定はされないが、標的及び／又はオリゴヌクレオチド配列の５’及び／又は３’−末端領域を含め、オリゴヌクレオチド（の関連する一部分）とその標的配列との間には、少数の差異／ミスマッチが許容される。多くの実施形態において、標的配列は、標的遺伝子内に存在する。多くの実施形態において、標的配列は、標的遺伝子から産生される転写物（例えば、ｍＲＮＡ及び／又はプレｍＲＮＡ）内に存在する。一部の実施形態において、標的配列は、イントロン配列である。一部の実施形態において、標的配列は、エクソン配列である。一部の実施形態において、配列は、本明細書に開示される任意の配列である。一部の実施形態において、標的配列は、ＳＭＮ２のイントロン７にある。一部の実施形態において、標的配列は、ＩＳＳ−Ｎ１であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、標的配列は、ＩＳＳ−Ｎ１と相補的な配列であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、標的配列は、ＩＳＳ−Ｎ１である。一部の実施形態において、標的配列は、ＩＳＳ−Ｎ１と相補的である。一部の実施形態において、標的配列は、ＩＳＳ−Ｎ１と約６０〜１００％、例えば６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％同一の配列であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、標的配列は、ＩＳＳ−Ｎ１と約６０〜１００％、例えば６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％相補的な配列であるか又はそれを含む。
【００３１】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される塩基配列（式中、各Ｕは、独立に、Ｔに置換され得、逆も同様である）からなるか、それを含むか、又はその一部分（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個の隣接塩基又はそれを超えるスパン）を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドであって、限定はされないが、天然ＲＮＡ及びＤＮＡの糖、塩基及びインターヌクレオチド結合、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ及び２’−Ｆなどの２’−修飾、５’−メチル、５’−Ｅ−ビニルホスホネート（５’−Ｅ−ＶＰ）又は５’−ビニルなどの核酸塩基修飾、ＬＮＡ、ｃＥｔ、シクロＤＮＡ及びモルホリノにあるような修飾、リン酸ジエステル結合（天然リン酸結合、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−Ｏ−及びその塩形態）、ホスホロチオエートジエステル結合（ホスホロチオエート結合、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＳＨ−Ｏ−及びその塩形態、任意選択で且つ独立に、その立体化学的に純粋なＲｐ型又はＳｐ型として）等を含め、本明細書に記載されるか又は当技術分野において公知の少なくとも１つの糖、塩基又はインターヌクレオチド結合又はその修飾を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、塩基、糖又はインターヌクレオチド結合は、アルキル化又はハロゲン化されている。
【００３２】
特に注記しない限り、本明細書に提示される配列（例えば、塩基配列、化学パターン、修飾のパターン及び／又は立体化学パターン等）は、全て５’から３’の順序で提示される。
【００３３】
一部の実施形態において、本開示は、炭水化物部分、糖部分、ターゲティング部分等、様々な任意選択の追加の化学的部分をオリゴヌクレオチドに組み込むと、１つ以上の特性及び／又は活性が向上し得るという認識を包含する。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、脂質部分である。一部の実施形態において、追加の部分は、炭水化物部分である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ターゲティング部分である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、脂質、ＧａｌＮａｃ、グルコース、ＧｌｕＮＡｃ（Ｎ−アセチルアミングルコサミン）及びアニスアミド部分、そのモノアンテナ型、ジアンテナ型及びトリアンテナ型を含めたもの及び以下の構造を有する部分：
【化１】
2020537518.tif 000002
【化２】
2020537518.tif 000003
【化３】
2020537518.tif 000004
から選択される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２つ以上の追加の化学的部分を含むことができ、ここで、追加の化学的部分は、同一であるか若しくは異なるか、又は同じカテゴリー（例えば、炭水化物部分、糖部分、ターゲティング部分等）であるか若しくは同じカテゴリーでない。一部の実施形態において、特定の追加の化学的部分は、限定はされないが、中枢神経系の特定の細胞、部位又は一部分を含め、所望の細胞、組織及び／又は器官へのオリゴヌクレオチドの送達を促進する。一部の実施形態において、特定の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドのインターナリゼーションを促進する。一部の実施形態において、特定の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチド安定性を増加させる。一部の実施形態において、本開示は、様々な追加の化学的部分をオリゴヌクレオチドに取り込むための技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ヌクレオチド間結合、糖及び／又は核酸塩基を用いて（例えば、任意選択でリンカーを介した糖、核酸塩基又はヌクレオチド間結合上の部位との共有結合により）追加の化学的部分を導入するための例えば試薬及び方法を提供する。
【００３４】
一部の実施形態において、本開示は、核酸配列の転写物（例えば、エクソン７含有ｍＲＮＡ）のレベル及び／又は活性の優先的な増加を提供し、この転写物は、核酸配列の疾患関連参照転写物（例えば、エクソン７欠失ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ）にない標的エクソンを含み、ここで、転写物は、参照転写物と比較して疾患関連性が低いか又はなく、且つ／又はそのコードされる産物（例えば、完全長ＳＭＮタンパク質又はＦＬ−ＳＭＮ）は、参照転写物のコードされる産物と比較して疾患関連性が低いか又はなく、且つ／又は参照転写物のコードされる産物（例えば、エクソン７欠失ＳＭＮ２  ｍＲＮＡからのトランケート型ＳＭＮタンパク質、このタンパク質は概して分解され易い）に関連する病態、障害及び／又は疾患を緩和及び／又は治療することができる。一部の実施形態において、提供される技術は、標的エクソン含有ｍＲＮＡ、例えばエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はそれによってコードされる産物のレベルを対照又は参照条件と比べて少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００パーセント以上増加させる。一部の実施形態において、対照又は参照条件は、キラル制御されている及び／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む治療／ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物が存在しないことであり得る。一部の実施形態において、対照又は参照条件は、ステレオランダムなＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物（例えば、ヌシネルセン組成物）など、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物の投与であり得る。ヌシネルセンは、報告によれば、ステレオランダムなＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物として調製され、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧの塩基配列を有し、各糖部分が２’−ＭＯＥであり、且つ各インターヌクレオチド結合がホスホロチオエートインターヌクレオチド結合であるが、しかし、この組成物は、異なる骨格立体化学パターンの立体異性体の混合物が組成物中にランダムなレベルで存在する点でキラル制御されていない（ステレオランダムである）。
【００３５】
一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の塩基配列（例えば、表１Ａにあるオリゴヌクレオチドの塩基配列）である塩基配列を有し、且つ非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の塩基配列である塩基配列を有し、且つ非負電荷インターヌクレオチド結合を含み、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。一部の実施形態において、かかるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの提供される組成物は、キラル制御されている。一部の実施形態において、かかるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの提供される組成物は、キラル制御されていない。
【００３６】
一部の実施形態において、参照及び／又は陰性対照組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと同じ組成を共有するオリゴヌクレオチドを含むステレオランダムな（キラル制御されていない）ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、参照及び／又は陰性対照組成物は、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有するいかなる追加の化学的部分もそのＳＭＮ２オリゴヌクレオチドに含まれないＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物である。
【００３７】
一部の実施形態において、参照及び／又は対照組成物は、ヌシネルセン組成物であり、これは、ステレオランダムであり、且つアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を欠いている。一部の実施形態において、本明細書に記載される一部の実験では、ヌシネルセンは、ＷＶ−２７８２によって代表される。一部の実施形態において、本明細書で実証される通り、キラル制御されている及び／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を含むＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、ヌシネルセン組成物と比べて予想外に活性が高く、送達が向上し、且つ／又は免疫応答が低下している。
【００３８】
一部の実施形態において、提供される組成物、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の投与は、均等な量の対応するステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物の投与と比べてより長い活性持続期間、低濃度でより高い活性並びに／又はより少ない及び／若しくはより重症度の低い有害作用に関連する。
【００３９】
一部の実施形態において、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分（限定はされないが、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体を含む）がそのオリゴヌクレオチドに含まれるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物の投与は、かかる追加の化学的部分がそのオリゴヌクレオチドに含まれない均等な量の対応するオリゴヌクレオチド組成物の投与と比べてより長い活性持続期間及び／又は他の有益な特徴に関連する。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されている。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、ステレオランダムである。
【００４０】
一部の実施形態において、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分（限定はされないが、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体を含む）がそのオリゴヌクレオチドに含まれるステレオランダムなＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物の投与は、かかる追加の化学的部分がそのオリゴヌクレオチドに含まれない均等な量の対応するオリゴヌクレオチド組成物の投与と比べてより長い活性持続期間及び／又は他の有益な特徴に関連する。
【００４１】
臨床試験において、ヌシネルセンで治療された人には、報告によれば、上下気道感染及び鬱血、耳感染、便秘、誤嚥、生歯及び脊柱側彎症のリスク増加があった。臨床試験における１人の乳児は報告によれば、塩分濃度の重度の低下を有し、数人は発疹を有した。乳児及び小児の発育が止まる可能性があるとのリスクが報告されている。より年齢の高い臨床試験対象では、最も一般的な有害事象は、報告によれば、頭痛、背痛及び脊髄内注射による有害作用であった。
【００４２】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等の投与は、均等な又は同等の量の対応するステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物、例えばヌシネルセン組成物の投与と比べてより少ない及び／又はより重症度の低い有害作用に関連する。
【００４３】
一部の実施形態において、本開示は、特定の提供される構造要素、技術及び／又は特徴が、細胞抽出物、細胞、組織、器官及び／又は生物においてエクソン７を含有しないＳＭＮ２  ｍＲＮＡと比べたエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性を亢進させるオリゴヌクレオチドに特に有用であることを実証する。しかしながら、それにも関わらず、本開示の教示は、任意の特定の機構に関与する又はそれによって作用するオリゴヌクレオチドに限定されない。一部の実施形態において、本開示は、ｍＲＮＡスプライシングを調節するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングを調節するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２遺伝子のエクソン７のスキッピングを減少させる点でＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングを調節するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される塩基配列（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置換され得、逆も同様である）からなるか、それを含むか、又はその一部分（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個の隣接塩基又はそれを超えるスパン）を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、代わりに又は加えて、一本鎖ＲＮＡ干渉剤、二本鎖ＲＮＡ干渉剤又はアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、これは、ＲＮアーゼＨ媒介性機構又は翻訳の立体障害によって作用する）として機能し得、ここで、オリゴヌクレオチドは、塩基、糖又はインターヌクレオチド結合の天然に存在しない修飾を少なくとも１つ含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、標的核酸又は配列に対するアンチセンスであるアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡに対してアンチセンスのＳＭＮ２オリゴヌクレオチド）である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、スキッピング調節を媒介する（所望の産物を生じる有益なスキッピングを増加させ、且つ／又は望ましくない産物を生じる有害なスキッピングを減少させ、例えばエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのレベルを増加させ、且つ／又はエクソン７欠失ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのレベルを減少させる）。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸のＲＮアーゼＨ媒介性切断を導く。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸のＲＮアーゼＨ媒介性切断（又はこの活性の有意なレベル）を導く能力を有しない。
【００４４】
一部の実施形態において、本開示は、任意の機構を通じて作用し、且つ本明細書に記載される任意の配列、構造又はフォーマット（又はその一部分）を含む任意のＳＭＮ２オリゴヌクレオチドに関し、ここで、このオリゴヌクレオチドは、塩基、糖又はインターヌクレオチド結合の天然に存在しない修飾を少なくとも１つ含む。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つの立体制御された（キラル制御された）インターヌクレオチド結合（限定はされないが、Ｓｐ又はＲｐ配置のホスホロチオエート結合を含む）を含み、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分（限定はされないが、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体を含む）を含む任意のＳＭＮ２オリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【００４５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合は、天然糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ヌクレオチドは、天然ヌクレオチドである。一部の実施形態において、ヌクレオチドは、修飾ヌクレオチドである。一部の実施形態において、ヌクレオチドは、ヌクレオチド類似体である。一部の実施形態において、塩基は、修飾塩基である。一部の実施形態において、塩基は、オリゴヌクレオチド合成に使用される保護された核酸塩基など、保護された核酸塩基である。一部の実施形態において、塩基は、塩基類似体である。一部の実施形態において、糖は、修飾糖である。一部の実施形態において、糖は、糖類似体である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、修飾インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ヌクレオチドは、塩基、糖及びインターヌクレオチド結合を含み、ここで、塩基、糖及びインターヌクレオチド結合の各々は、独立に且つ任意選択で、天然に存在するか又は天然に存在しない。一部の実施形態において、ヌクレオシドは、塩基及び糖を含み、ここで、塩基及び糖の各々は、独立に且つ任意選択で、天然に存在するか又は天然に存在しない。ヌクレオチドの非限定的な例としては、天然ＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド；及び塩基、糖及び／又はインターヌクレオチド結合に１つ以上の修飾を含むものが挙げられる。糖の非限定的な例としては、リボース及びデオキシリボース；及び限定はされないが、２’−Ｆ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、ｃＥｔ、シクロＤＮＡ、ＧＮＡ及びモルホリノ修飾を含めた２’−修飾を有するリボース及びデオキシリボースが挙げられる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、トリシクロＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ又はｔｃＤＮＡ）を含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエート又はリン酸ジエステルである。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、キラル制御されたホスホロチオエート（例えば、Ｓｐ又はＲｐ配置の）又はリン酸ジエステルである。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、当技術分野において公知の任意のインターヌクレオチド結合の構造を有することができる。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、非限定的な例として、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット又は国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレットに記載される任意のインターヌクレオチド結合の構造を有することができる。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、リンを含まないが、２つの天然又は非天然糖をつなぐ役割を果たす部分である。
【００４６】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの多量体を含む組成物を提供し、ここで、少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド、例えば提供されるキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチドであり、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分（限定はされないが、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体を含む）を含む。一部の実施形態において、多量体中の両方又は全ての単量体オリゴヌクレオチドが同じである。一部の実施形態において、多量体中、少なくとも１つの単量体オリゴヌクレオチドは、別の単量体オリゴヌクレオチドと異なる。一部の実施形態において、多量体の単量体オリゴヌクレオチドは、同じ核酸（例えば、遺伝子）又はその産物を標的とする。一部の実施形態において、多量体の単量体オリゴヌクレオチドは、異なる核酸（例えば、遺伝子）又はその産物を標的とする。一部の実施形態において、組成物は、任意の第１の複数のオリゴヌクレオチド及び／又は第２の複数のオリゴヌクレオチドの２つ以上の多量体を含み、ここで、第１及び第２の複数のオリゴヌクレオチドは、独立に、細胞抽出物、細胞、組織、器官及び／又は生物においてエクソン７欠失ＳＭＮ２  ｍＲＮＡと比べたエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性を亢進させるか、又はＳＭＮ２  ｍＲＮＡのエクソン７の取り込みを増加させることができる。一部の実施形態において、標的は、ＳＭＮ２のイントロン７である。一部の実施形態において、異なる標的は、全てＳＭＮ２にある。
【００４７】
一部の実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列；
２）共通の骨格結合のパターン；
３）共通の骨格キラル中心のパターン
を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し；及び
この組成物は、組成物中のランダムでないか又は制御されたレベルのオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有する点で単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤である。
【００４８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物又はＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等における複数のオリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ＳＭＮ２、例えばＳＭＮ２のイントロン７を標的とすることのできる複数のオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）における複数のオリゴヌクレオチド、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド等は、１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、ブロックは、１つ以上の連続ヌクレオシド、及び／又はヌクレオチド、及び／又は糖又は塩基、及び／又はインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等は、３つ以上のブロックを含む複数のオリゴヌクレオチドを含み、ここで、両端にあるブロックは、同一でなく、従って、オリゴヌクレオチドは、非対称である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、第１のブロック−第２のブロック−第３のブロックの構造を含むか又はそのような構造のものである。
【００４９】
一部の実施形態において、第１及び第３のブロックの各糖部分は、独立に、本開示に記載される通りの２’−修飾を含み、第１及び第３のブロックの各インターヌクレオチド結合は、独立に、Ｓｐ配置を有する結合リンを含む本開示に記載される通りのキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、第２の部分の各糖部分は、独立に、本開示に記載される通りの２’−修飾を含み、第２の部分の各インターヌクレオチド結合は、独立に、天然リン酸結合、Ｓｐ配置を有する結合リンを含むキラル制御されたインターヌクレオチド結合又はＲｐ配置を有する結合リンを含むキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、第２のブロックは、Ｒｐ配置を有する結合リンをそれぞれ独立に含む１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、第２のブロックは、Ｓｐ配置を有する結合リンをそれぞれ独立に含む１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、第２のブロックは、１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、第２のブロックは、１つ以上の天然リン酸結合と、Ｒｐ配置を有する結合リンをそれぞれ独立に含む１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートであり；及び第２のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＲｐ配置のホスホロチオエートである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートであり；及び第２のブロックは、２’−ＭＯＥ並びにＲｐ及びＳｐ形態のホスホロチオエートの任意の組み合わせである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートであり；及び第２のブロックは、２’−ＭＯＥ並びにリン酸ジエステル及び／又はＲｐ及び／又はＳｐ形態のホスホロチオエートの任意の組み合わせである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートであり；及び第２のブロックは、２’−Ｆ及びＳｐ配置のホスホロチオエートである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートであり；及び第２のブロックは、２’−Ｆ及びＲｐ及びＳｐ形態のホスホロチオエートの任意の組み合わせである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートであり；及び第２のブロックは、２’−Ｆ並びにリン酸ジエステル及び／又はＲｐ及び／又はＳｐ形態のホスホロチオエートの任意の組み合わせである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＭＯＥ並びにリン酸ジエステル及びＳｐ配置のホスホロチオエートの任意の組み合わせであり；及び第２のブロックは、２’−Ｆ並びにＲｐ及びＳｐ形態のホスホロチオエートの任意の組み合わせである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートであり；及び第２のブロックは、２’−Ｆ並びにリン酸ジエステル及びＳｐ形態のホスホロチオエートの任意の組み合わせである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートであり；及び第２のブロックは、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＯＭｅ及びＲｐ配置のホスホロチオエートであり；及び第２のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートである。一部の実施形態において、第１及び第３のブロックは、２’−ＯＭｅ並びにリン酸ジエステル及びＲｐ配置のホスホロチオエートの組み合わせであり；及び第２のブロックは、２’−ＭＯＥ及びＳｐ配置のホスホロチオエートである。一部の実施形態において、第１のブロックは、５’−ウィングである。一部の実施形態において、第２のブロックは、コアである。一部の実施形態において、第３のブロックは、３’−ウィングである。
【００５０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖修飾を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、糖修飾をそれぞれ独立に含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える糖部分を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、糖修飾をそれぞれ独立に含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える連続糖部分を含む。一部の実施形態において、糖修飾は、２’−位にある。一部の実施形態において、糖修飾は、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ（２’−Ｏ−（２−メトキシエチル））、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＧＮＡ、ｃＥｔ及びシクロＤＮＡから選択される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の全ては、独立に、２’−ＭＯＥ修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の全ては、独立に、２’−ＯＭｅ修飾を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える２’−ＭＯＥを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２’−ＯＭｅを含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える連続糖部分を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える２’−Ｆを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超えるＬＮＡを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超えるα−Ｌ−ＬＮＡを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超えるＧＮＡを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超えるｃＥｔを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超えるトリシクロＤＮＡを含む。
【００５１】
一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、１つ以上のブロックを含み、ここで、ブロックは、１つ以上の連続糖、塩基、インターヌクレオチド結合、ヌクレオシド及び／又はヌクレオチドを含み、あるブロックの糖、塩基、インターヌクレオチド結合、ヌクレオシド及び／又はヌクレオチドは隣のブロックの糖、塩基、インターヌクレオチド結合、ヌクレオシド及び／又はヌクレオチドと異なる。
【００５２】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾を有しないか又は異なる修飾を有する糖と交互に並んだ特定の糖修飾を有する糖を含む。一部の実施形態において、特定の修飾を有する糖は、１つ以上のブロックに現れる。
【００５３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、独立に、修飾を有しないか又は異なる修飾を有する糖と交互に並んだ特定の２’修飾を有する糖を含む１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、独立に、修飾を有しないか又は異なる修飾を有する糖と交互に並んだ２’−Ｆ修飾を有する糖を含む１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、独立に、修飾を有しないか又は異なる修飾を有する糖と交互に並んだ２’−ＯＭｅ修飾を有する糖を含む１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆ修飾を有する糖と交互に並んだ２’−ＯＭｅ修飾を有する糖を含む１つ以上のブロックを含む。
【００５４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分と非修飾糖部分とを含む交互のブロックを含む。一部の実施形態において、修飾糖部分は、２’−修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互の２’−ＯＭｅ修飾糖部分と非修飾糖部分とを含む。
【００５５】
一部の実施形態において、ブロックは、立体化学ブロックである。一部の実施形態において、ブロックは、ブロックの各結合リンがＲｐである点でＲｐブロックである。一部の実施形態において、ブロックは、ブロックの各結合リンがＳｐである点でＳｐブロックである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｒｐブロック及びＳｐブロックの両方を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＲｐを含むが、Ｓｐブロックを含まない。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＳｐを含むが、Ｒｐブロックを含まない。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックの各インターヌクレオチド結合が天然リン酸結合である１つ以上のＰＯブロックを含む。
【００５６】
一部の実施形態において、糖修飾のパターンは、（Ｍｓ−ＭＨ−Ｍｓ）４〜１０−Ｍｓ、（Ｍｓ−ＭＨ−ＭＨ）４〜１０−Ｍｓ又は（Ｍｓ）４〜１０−（ＭＨ）４〜１２−（Ｍｓ）４〜１０（式中、各Ｍｓは、独立に、例えば２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、ＬＮＡ、ｃＥｔ及びトリシクロ糖修飾からそれぞれ独立に選択される糖の２’修飾であり；及びＭＨは、２’−位に置換がない（２’−位に２つの−Ｈである））であるか又はそれを含む。
【００５７】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば少なくとも１つのブロックは、安定性（例えば、ヌクレアーゼ分解に対する抵抗性）、細胞取り込み、標的核酸配列に対する結合親和性及び／又は他の活性／特性が増加するように修飾されている（例えば、糖修飾、塩基修飾、インターヌクレオチド結合修飾等）。
【００５８】
一部の実施形態において、塩基、糖修飾及び／又はインターヌクレオチド結合の一部の組み合わせが特に安定している。
【００５９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における複数の提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部分、例えばブロック、ウィング、コア等は、骨格キラル中心のパターンを有する。骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１つのＲｐ又はＳｐを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｒｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｎｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ又は（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ（特記しない限り、修飾及び立体化学パターンの記載は、当技術分野で典型的に用いられる通り５’から３’とする）であるか又はそれを含み、式中、Ｓｐは、キラルな修飾インターヌクレオチド結合のキラルな結合リンのＳ配置を示し、Ｒｐは、キラルな修飾インターヌクレオチド結合のキラルな結合リンのＲ配置を示し、Ｏｐは、天然リン酸結合のアキラルな結合リンを示し、各Ｎｐは、独立に、Ｒｐ又はＳｐであり、ｍ、ｎ、ｔ及びｙの各々は、独立に、本開示に記載される通り１〜５０である。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ｙ、ｔ、ｎ及びｍは、それぞれ独立に、１〜２０である。一部の実施形態において、ｙは、１である。一部の実施形態において、ｙは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｎは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍは、１である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔは、１である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも３である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも４である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも５である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも６である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも７である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも８である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも９である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも１０である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ｔ個のセクション、例えば（Ｓｐ）ｔ、（Ｒｐ）ｔ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ等の又はそれを含む骨格キラル中心のパターンを有するブロック、例えば第１のブロック、５’−ウィング等と、ｙ又はｎ個のセクション、例えば（Ｎｐ）ｎ、（Ｓｐ）ｎ、［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ等の又はそれを含む骨格キラル中心のパターンを有するブロック、例えば第２のブロック、コア等と、ｍ個のセクション、例えば（Ｓｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ等の又はそれを含む骨格キラル中心のパターンを有するブロック、例えば第３のブロック、３’−ウィング等とを含む。一部の実施形態において、Ｎｐ又はＲｐを含むｔ、ｙ、ｎ又はｍ個のセクションは、独立に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％のＲｐを含む。一部の実施形態において、Ｎｐ又はＲｐを含むｔ又はｍ個のセクションは、独立に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％のＲｐを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％のＲｐを含む。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも１０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも２０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも３０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも４０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも５０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも７５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１００％である。
【００６０】
一部の実施形態において、３’でＲｐ又はＯｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＲｐ又はＯｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、３’でＲｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＲｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、３’でＯｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＯｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、３’でＳｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＳｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、修飾は、２’−修飾である。一部の実施形態において、修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、水素でない。一部の実施形態において、修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、置換Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ２〜６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、置換Ｃ２〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形態において、修飾は、２つの糖炭素を連結する−Ｌ−、例えばＬＮＡに見られるものであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、修飾は、糖部分のＣ２とＣ４とを連結する−Ｌ−である。一部の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは、本開示に記載される通りであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは、本開示に記載される通りであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは、本開示に記載される通りであり、且つ水素でない。
【００６１】
一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐ又は全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含み、式中、各Ｒｐ／Ｓｐは、独立に、Ｒｐ又はＳｐである。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＳｐ）−（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しの（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しのＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含む。
【００６２】
提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、１０〜２００、１５〜１００、１５〜５０、１５〜４０、１５〜３０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、７０、８０、９０又は１００核酸塩基の様々な長さであり得、ここで、各核酸塩基は、独立に、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体から選択される任意選択で置換されている核酸塩基である。一部の実施形態において、長さは、約１５〜約４９、約１７〜約４９、約１９〜約２９、約１９〜約２５又は約１９〜約２３核酸塩基である。一部の実施形態において、長さは、２５核酸塩基以下である。一部の実施形態において、長さは、３０核酸塩基以下である。一部の実施形態において、長さは、３５核酸塩基以下である。一部の実施形態において、長さは、４０核酸塩基以下である。一部の実施形態において、長さは、４５核酸塩基以下である。一部の実施形態において、長さは、５０核酸塩基以下である。一部の実施形態において、長さは、５５核酸塩基以下である。一部の実施形態において、長さは、６０核酸塩基以下である。
【００６３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ又は図２Ｄに示されるフォーマットの何れか又は図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ又は図２Ｄに示されるフォーマットの何れかに示される任意の構造要素を有し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２を標的とすることができる。
【００６４】
一部の実施形態において、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド組成物、方法等）は、スプライシングに関連する病態、疾患及び／又は障害の治療に有用である。一部の実施形態において、本開示は、疾患関連産物（例えば、転写物、タンパク質等、その存在及び／又は活性が１つ以上の障害、疾患及び／又は病態の存在、発生率及び／又は重症度に関連する（例えば、相関する））と比較して、任意選択で優先的に、非疾患関連産物（例えば、転写物、タンパク質等、その存在及び／又は活性が１つ以上の障害、疾患及び／又は病態の存在、発生率及び／又は重症度と関連しない（例えば、相関しない）か、又は関連するが程度が低い（例えば、低い有意性又は統計的に有意でない相関を示す等））をもたらすことのできる技術を提供する。特に、一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のスプライシング産物にそれが存在しないことが１つ以上の病態、疾患及び／又は障害に関連する１つ以上のエクソンの取り込みを促進して非疾患関連産物をもたらすことのできる技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、スプライシング産物、例えばｍＲＮＡにおける１つ以上のエクソンの取り込みを促進することができ、それがスプライシング産物におけるその１つ以上のエクソンの排除に関連する１つ以上の病態、疾患及び／又は障害を緩和及び／又は治療し得るタンパク質をコードする技術を提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分（限定はされないが、ＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体を含む）を含む。一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド及び／又はその組成物、例えば提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、ＳＭＮ２関連病態、障害及び／又は疾患の治療又はその治療用医薬の製造に使用することができる。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２関連障害、例えばＳＭＡ、ＡＬＳ等を治療するため及び／又はそれに対する治療を製造するための本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの使用方法を提供する。
【００６５】
一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物、例えばキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列からなる。一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、例えばキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列を含む。一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、例えばキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列の１３個の隣接塩基の配列を含む配列を含む。一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、例えばキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列の１５個の隣接塩基の配列を含む配列を含む。一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、例えばキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列の２０個の隣接塩基の配列であって、最大５ミスマッチを有するものを含む配列を含む。一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、例えばキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、エクソン７欠失ＳＭＮ２  ｍＲＮＡと比べたエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性を亢進／増加させることができる。一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド、例えばキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのエクソン７の取り込みを増加させる。
【００６６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド等の塩基配列は、本明細書に開示される任意の塩基配列の１５塩基部分；又は本明細書に開示される任意の塩基配列の１５塩基部分と０〜３個のミスマッチを有する塩基配列であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ミスマッチは、２つの配列を最大限にアラインメントして比較したときの塩基配列間の差である。非限定的な例として、一方の配列中の特定の位置にある塩基と別の配列中の対応する位置にある塩基との間に差が存在する場合、ミスマッチとカウントされる。一部の実施形態において、例えば一方の配列中のある位置が特定の塩基（例えば、Ａ）を有し、他方の配列上の対応する位置が異なる塩基（例えば、Ｇ、Ｃ又はＵ）を有する場合、ミスマッチとカウントされる。一部の実施形態において、例えば、一方の配列中のある位置がある塩基（例えば、Ａ）を有し、他方の配列上の対応する位置が塩基を有しない（例えば、その位置が、リン酸−糖骨格を含むが、塩基を含まない脱塩基ヌクレオチドである）か、又はその位置が読み飛ばされている場合にもミスマッチとカウントされる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示される塩基配列の１５塩基部分を含み、但し、１つ以上の位置が脱塩基である（例えば、１つ以上の位置に塩基が存在しないが、他の点では配列は完全な１５塩基部分を含む）点が異なる。一部の実施形態において、何れか一方の配列における（又はセンス鎖又はアンチセンス鎖における）一本鎖ニックは、ミスマッチとしてカウントされなくてもよく、例えば一部の実施形態において、一方の配列が配列５’−ＡＧ−３’を含むが、他方の配列が、ＡとＧとの間に一本鎖ニックがある配列５’−ＡＧ−３’を含む場合であれば、ミスマッチとはカウントされないことになる。塩基修飾は、概してミスマッチと見なされず、例えば一方の配列がＣを含み、他方の配列が同じ位置に修飾Ｃ（例えば、５ｍＣ）を含む場合、ミスマッチとカウントされなくてもよい。一部の実施形態において、ミスマッチをカウントする目的上、ＴがＵに代わる置換又はその逆は、ミスマッチと見なされない。
【００６７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的配列（例えば、ＳＭＮ２標的又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ又はその一部分、例えばイントロン７又はＩＳＳ−Ｎ１）と相補的であり、一部の実施形態では全面的に又は１００％相補的である（例えば、それと完全にハイブリダイズすることができる）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的配列と全面的に（１００％）相補的であり、即ちオリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的配列と全相補的な（例えば、ワトソン・クリックの塩基対合によって塩基対合する）配列とミスマッチを有しない。加えて、提供されるオリゴヌクレオチド、例えばＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、少数の内部ミスマッチを有し得るが、なおも細胞抽出物、細胞、組織、器官及び／又は生物においてエクソン７欠失ＳＭＮ２  ｍＲＮＡと比べたエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性を増加／亢進させるか、又はＳＭＮ２  ｍＲＮＡのエクソン７の取り込みを増加させることができる。オリゴヌクレオチドの第１の塩基配列が、標的配列と１００％相補的な参照塩基配列と比べて少数のミスマッチを有する場合、この第１の塩基配列は、標的配列と実質的に（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）相補的である。
【００６８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、共通の骨格結合のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の骨格結合のパターンは、少なくとも１０個の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態において、共通の骨格結合のパターンは、少なくとも１０個のホスホロチオエート結合を含む。
【００６９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、共通の骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも５個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも６個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも７個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも８個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも９個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１０個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１１個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１２個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１３個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１４個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１５個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１６個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１７個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１８個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１９個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ配置のインターヌクレオチド結合を８個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ配置のインターヌクレオチド結合を７個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ配置のインターヌクレオチド結合を６個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ配置のインターヌクレオチド結合を５個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ配置のインターヌクレオチド結合を４個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ配置のインターヌクレオチド結合を３個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ配置のインターヌクレオチド結合を２個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ配置のインターヌクレオチド結合を１個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、キラルでないインターヌクレオチド結合（非限定的な例として、リン酸ジエステル）を８個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、キラルでないインターヌクレオチド結合を７個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、キラルでないインターヌクレオチド結合を６個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、キラルでないインターヌクレオチド結合を５個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、キラルでないインターヌクレオチド結合を４個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、キラルでないインターヌクレオチド結合を３個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、キラルでないインターヌクレオチド結合を２個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、キラルでないインターヌクレオチド結合を１個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１０個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含み、且つキラルでないインターヌクレオチド結合を８個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１１個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含み、且つキラルでないインターヌクレオチド結合を７個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１２個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含み、且つキラルでないインターヌクレオチド結合を６個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１３個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含み、且つキラルでないインターヌクレオチド結合を６個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１４個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含み、且つキラルでないインターヌクレオチド結合を５個より多く含まない。一部の実施形態において、共通の骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１５個のＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を含み、且つキラルでないインターヌクレオチド結合を４個より多く含まない。一部の実施形態において、Ｓｐ配置のインターヌクレオチド結合は、任意選択で隣接しているか又は隣接していない。一部の実施形態において、Ｒｐ配置のインターヌクレオチド結合は、任意選択で隣接しているか又は隣接していない。一部の実施形態において、キラルでないインターヌクレオチド結合は、任意選択で隣接しているか又は隣接していない。
【００７０】
一部の実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、とりわけ、それらが同じ塩基配列（長さを含む）、糖及び塩基部分に対する同じ化学修飾のパターン、同じ追加の化学的部分（存在する場合）、同じ骨格結合のパターン（例えば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合のパターン及びそれらの組み合わせ）、同じ骨格キラル中心のパターン（例えば、キラルなインターヌクレオチド結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）及び同じ骨格リン修飾のパターンを有する点で化学的に同一である。
【００７１】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性を最適化する技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、向上した特性及び／又は活性、例えば細胞抽出物、細胞、組織、器官及び／又は生物等におけるスプライシングでの亢進したエクソン取り込み、例えばエクソン７欠失ＳＭＮ２  ｍＲＮＡと比べて増加したレベルのエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡの産生を媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物の投与に関連する免疫応答を低下させる方法（例えば、同等又は同一のヌクレオチド配列の又は同じ組成のヌクレオチドの参照（例えば、キラル制御されていない）組成物で観察されるものと例えば比べて組成物中のオリゴヌクレオチドに対する望ましくない免疫応答が低下するようにオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法）を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物による特定のタンパク質への結合を増加させる方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びその組成物による特定のタンパク質への結合を増加させる方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物の送達を亢進させる方法を提供する。とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドのその標的への最適な送達に、一部の実施形態ではオリゴヌクレオチドが所望の部位に輸送され得るような特定のタンパク質へのオリゴヌクレオチド結合と、特定のタンパク質からオリゴヌクレオチドが適切に放出されてその所望の機能、例えばその標的とのハイブリダイゼーション、その標的の切断、翻訳の阻害、転写物プロセシングの調節等を果たし得るようなオリゴヌクレオチド放出とのバランスが関わるという認識を包含する。とりわけ、本開示は、化学修飾及び／又は立体化学を通じてオリゴヌクレオチド特性及び／又は活性の向上を実現し得ることを実証する。
【００７２】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、表１Ａから選択される配列を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、表１Ａから選択される配列である。一部の実施形態において、糖修飾のパターンは、表１Ａに記載されるものから選択される１つを含むか又はそれである。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合のパターンは、表１Ａに記載されるものから選択される１つを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、表１Ａに記載されるものから選択される１つを含むか又はそれである。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、存在する場合、表１Ａに記載されるものから選択される。
【００７３】
一部の実施形態において、本開示は、表の何れか、例えば表１Ａから選択されるか又はその他本明細書に開示されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、限定はされないが、表１Ａを含め、表の何れかから選択されるか、又はその他本明細書に開示されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、追加の化学的部分にコンジュゲートされる。
【００７４】
一部の実施形態において、本開示は、式Ｏ−Ｉ：
【化４】
2020537518.tif 000005
の構造又はその塩を有する化合物、例えばオリゴヌクレオチドを提供し、式中、
Ｒ５ｓは、独立に、Ｒ’又は−ＯＲ’であり；
各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各環Ａｓは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｒ’、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌｓ−ＯＲ’、−Ｌｓ−ＳＲ’、−Ｌｓ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌｓ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌｓ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌｓ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌｓ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
各ｓは、独立に、０〜２０であり；
各ＢＡは、独立に、Ｃ３〜３０脂環族と、Ｃ６〜３０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルと、天然核酸塩基部分と、修飾核酸塩基部分とから選択される任意選択で置換されている基であり；
各ＬＰは、独立に、独立に、インターヌクレオチド結合であり；
ｚは、１〜１０００であり；
Ｌ３Ｅは、−Ｌｓ−又は−Ｌｓ−Ｌｓ−であり；
Ｒ３Ｅは、−Ｒ’、−Ｌｓ−Ｒ’、−ＯＲ’又は支持体であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【００７５】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＰは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、キラルな結合リンを含む各ＬＰは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉの構造又はその塩形態を有する。一部の実施形態において、各ＬＰは、天然リン酸結合及びホスホロチオエートインターヌクレオチド結合から独立に選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＰは、非負電荷インターヌクレオチド結合である。
【００７６】
一部の実施形態において、式Ｏ−Ｉの化合物又はその塩は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、本開示は、特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、複数の各オリゴヌクレオチドは、独立に、式Ｏ−Ｉの化合物又はその塩であり、式中、少なくとも１つのＬＰは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、本開示は、特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、複数の各オリゴヌクレオチドは、独立に、式Ｏ−Ｉの化合物又はその塩であり、式中、各ＬＰは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合又はアキラルなリン結合を含むインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、本開示は、特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、複数の各オリゴヌクレオチドは、独立に、式Ｏ−Ｉの化合物又はその塩であり、式中、各ＬＰは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合又は天然リン酸結合である。
【００７７】
一部の実施形態において、本開示は、構造：
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
又はその塩の化合物を提供し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【００７８】
一部の実施形態において、各Ａｃは、独立に、式Ｏ−Ｉ又はその塩のオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド部分である（例えば、Ｈ−Ａｃ、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃは、式Ｏ−Ｉ又はその塩のオリゴヌクレオチドである）。一部の実施形態において、本開示は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造又はその塩を有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造又はその塩を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造又はその塩を有するオリゴヌクレオチドをランダムでないか又は制御されたレベル（本開示に記載される通り）で含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造又はその塩を有するオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、複数（例えば、第１の複数）のオリゴヌクレオチド又はあるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造又はその塩を有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、提供される組成物、例えば提供されるキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造又はその塩を有する。一部の実施形態において、構造は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ又はその塩である。一部の実施形態において、構造は、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ又はその塩である。一部の実施形態において、構造は、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又はその塩である。一部の実施形態において、構造は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ又はその塩である。
【００７９】
一部の実施形態において、ＬＭは、ＬＬＤである。一部の実施形態において、ＬＭは、ＲＤの２つ以上の基が１つのＬＭによって連結されるような多価である。一部の実施形態において、ａは、２以上である。一部の実施形態において、ａは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０又はそれを超える。一部の実施形態において、ａは、２である。一部の実施形態において、ａは、３である。一部の実施形態において、ａは、４である。一部の実施形態において、ａは、５である。
【００８０】
一部の実施形態において、ＲＤは、追加の化学的部分である。一部の実施形態において、ＲＤは、ターゲティング部分である。一部の実施形態において、ＲＤは、脂質部分である。一部の実施形態において、ＲＤは、炭水化物部分である。一部の実施形態において、ＲＤは、本開示に記載される通りの細胞受容体、例えばσ受容体のリガンド部分である。
【００８１】
一部の実施形態において、本開示は、
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ又は［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ
の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、式中、
各Ａｃは、独立に、オリゴヌクレオチド部分であり（例えば、Ｈ−Ａｃ、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃはオリゴヌクレオチドである）；
ａは、１〜１０００であり；
ｂは、１〜１０００であり；
各ＬＬＤは、独立に、リンカー部分であり；及び
各ＲＬＤは、独立に、ターゲティング部分である。
【００８２】
当業者が理解する通り、本明細書に記載される通りのオリゴヌクレオチド組成物の活性及び／又は特性は、本開示において様々な適切なアッセイ、例えば米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、国際公開第２０１７０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７１６０７４１号パンフレットに記載されるもの、ヌシネルセンの評価に利用されるもの等を用いて評価することができる。当業者は、本開示における特定のオリゴヌクレオチド及び／又はその組成物の評価に適切なアッセイを認識し且つ／又はそれを開発可能である。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１Ａ】図１Ａは、様々なＳＭＮ２オリゴヌクレオチドによる処理後のＳＭＡ患者由来線維芽細胞におけるＳＭＮ２エクソン７取り込みのパーセンテージ（％）を示す。オリゴヌクレオチドには、ＷＶ−２７８２、ＷＶ−６７６７、ＷＶ−６７７３、ＷＶ−６７７５、ＷＶ−６７７７、ＷＶ−６７７９及びＷＶ−６７６８が含まれる。オリゴヌクレオチドは、０．１又は１．０μＭで電気穿孔によって送達した。ＳＭＮ２エクソン７取り込み率は、電気穿孔から４日後に収集した試料からＲＴ−ｑＰＣＲによって決定し、実験は、レプリケートで行った。
【図１Ｂ】図１Ｂは、様々なＳＭＮ２オリゴヌクレオチドによる処理後のＳＭＡ患者由来線維芽細胞におけるＳＭＮ２エクソン７取り込みのパーセンテージ（％）を示す。オリゴヌクレオチドには、ＷＶ−２７８２及びＷＶ−６７６８が含まれる。オリゴヌクレオチドは、０．０３１２５〜２μＭで電気穿孔によって送達した。ＳＭＮ２エクソン７取り込み率は、電気穿孔から４日後に収集した試料からＲＴ−ｑＰＣＲによって決定し、実験は、レプリケートで行った。
【図１Ｃ】図１Ｃは、様々なＳＭＮ２オリゴヌクレオチドによる処理後のＳＭＡ患者由来線維芽細胞におけるＳＭＮ２エクソン７取り込みのパーセンテージ（％）を示す。オリゴヌクレオチドには、ＷＶ−６７８０、ＷＶ−６７８１、ＷＶ−６７８２、ＷＶ−６７８３、ＷＶ−６７８４、ＷＶ−６７８５、ＷＶ−６７８６、ＷＶ−６７８７、ＷＶ−６７６７及びＷＶ−２７８２が含まれる。オリゴヌクレオチドは、１．０、０．２５又は０．０６２５μＭで電気穿孔によって送達した。ＳＭＮ２エクソン７取り込み率は、電気穿孔から４日後に収集した試料からＲＴ−ｑＰＣＲによって決定し、実験は、レプリケートで行った。
【図２Ａ】図２Ａは、特定の提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを例として示す。図２Ａの記号については、図２Ｄの下に示す。トリアンテナ型アニスアミド、トリアンテナ型ＧａｌＮａｃ及びＬ００１リンカー（Ｃ６アミンリンカー）の化学構造については、例えば、表１Ａの後に提供する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、特定の提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを例として示す。図２Ｂの記号については、図２Ｄの下に示す。トリアンテナ型アニスアミド、トリアンテナ型ＧａｌＮａｃ及びＬ００１リンカー（Ｃ６アミンリンカー）の化学構造については、例えば、表１Ａの後に提供する。
【図２Ｃ】図２Ｃは、特定の提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを例として示す。図２Ｃの記号については、図２Ｄの下に示す。トリアンテナ型アニスアミド、トリアンテナ型ＧａｌＮａｃ及びＬ００１リンカー（Ｃ６アミンリンカー）の化学構造については、例えば、表１Ａの後に提供する。
【図２Ｄ】図２Ｄは、特定の提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを例として示す。図２Ｄの記号については、図２Ｄの下に示す。トリアンテナ型アニスアミド、トリアンテナ型ＧａｌＮａｃ及びＬ００１リンカー（Ｃ６アミンリンカー）の化学構造については、例えば、表１Ａの後に提供する。
【図３】図３は、生理食塩水（陰性対照）、ＷＶ−６７８２、ＷＶ−６７８０、ＷＶ−７３０６又はＷＶ−２７８２を投与したＳＭＡモデルマウス群のパーセンテージ生存率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
定義
本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的上、化学元素は、ＣＡＳ方式元素周期表（ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従い特定される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００８５】
脂肪族：本明細書で使用されるとき、「脂肪族」は、完全に飽和した若しくは１つ以上の不飽和単位を含有する直鎖（即ち非分枝状）若しくは分枝状の置換若しくは非置換炭化水素鎖又は完全に飽和した若しくは１つ以上の不飽和単位を含有する置換若しくは非置換単環式、二環式若しくは多環式炭化水素環又はそれらの組み合わせを意味する。特記しない限り、脂肪族基は１〜１００個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜９個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜７個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。なおも他の実施形態において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含有し、更に他の実施形態において、脂肪族基は１、２、３又は４個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基としては、限定はされないが、直鎖又は分枝状の置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基及びこれらのハイブリッドが挙げられる。
【００８６】
アルケニル：本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有する本明細書に定義する通りの脂肪族基を指す。
【００８７】
アルキル：本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」には、当技術分野におけるその通常の意味が付与され、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含め、飽和脂肪族基が含まれ得る。一部の実施形態において、アルキルは１〜１００個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルはその骨格に約１〜２０個の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ２０、分枝鎖についてＣ２〜Ｃ２０）、代わりに約１〜１０個を有する。一部の実施形態において、シクロアルキル環はその環構造に約３〜１０個の炭素原子を有し、ここで、かかる環は単環、二環又は多環であり、代わりに環構造に約５、６又は７個の炭素を有する。一部の実施形態において、アルキル基は低級アルキル基であり得、ここで、低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む（例えば、直鎖低級アルキルについてＣ１〜Ｃ４）。
【００８８】
アルキニル：本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を有する本明細書に定義する通りの脂肪族基を指す。
【００８９】
動物：本明細書で使用されるとき、用語「動物」は、動物界の任意のメンバーを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発育段階にあるヒトを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発育段階にある非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類及び／又はブタ）である。一部の実施形態において、動物には、限定はされないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類及び／又は虫が含まれる。一部の実施形態において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物及び／又はクローンであり得る。
【００９０】
近似的に：本明細書で使用されるとき、数に関連して用語「近似的に」又は「約」は、概して、特に指定されない限り又は文脈上特に明らかでない限り、その数の何れの方向にも（その数より大きい又はより小さい）５％、１０％、１５％又は２０％の範囲内に入る数値を含む（かかる数値が可能な値の０％未満又は１００％超となる場合を除く）ものと解釈される。一部の実施形態において、投薬量に関して用語「約」の使用は、±５ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
【００９１】
アリール：単独で使用されるか、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」にあるように、より大きい部分の一部として使用される、本明細書で使用される通りの用語「アリール」は、合計５〜３０環員を有する単環式、二環式又は多環式の環系を指し、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族である。一部の実施形態において、アリール基は、合計５〜１４環員を有する単環式、二環式又は多環式の環系であり、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、及び系中の各環が３〜７環員を含有する。一部の実施形態において、アリール基はビアリール基である。用語「アリール」は用語「アリール環」と同義的に使用されることもある。本開示の特定の実施形態において、「アリール」は、限定はされないが、１つ以上の置換基を担持し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどが含まれる芳香環系を指す。また、用語「アリール」の範囲内には、それが本明細書で使用されるとき、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなど、１つ以上の非芳香環に芳香環が縮合している基も含まれる。
【００９２】
脂環族：用語「脂環族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式基」及び「炭素環式環」は同義的に使用され、本明細書で使用されるとき、特記しない限り３〜３０環員を有する、本明細書に記載される通りの、飽和又は部分不飽和の、しかし芳香族でない、環状脂肪族の単環式、二環式又は多環式の環系を指す。脂環族基には、限定なしに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル及びシクロオクタジエニルが含まれる。一部の実施形態において、脂環族基は３〜６個の炭素を有する。一部の実施形態において、脂環族基は飽和しており、シクロアルキルである。用語「脂環族」には、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルなど、１つ以上の芳香環又は非芳香環に縮合している脂肪族環も含まれ得る。一部の実施形態において、脂環族基は二環である。一部の実施形態において、脂環族基は三環である。一部の実施形態において、脂環族基は多環である。一部の実施形態において、「脂環族」は、完全に飽和した又は１つ以上の不飽和単位を含有する、しかし芳香族でない、分子の残りの部分との単一の結合点を有するＣ３〜Ｃ６単環式炭化水素、又はＣ８〜Ｃ１０二環式若しくは多環式炭化水素、又は完全に飽和した又は１つ以上の不飽和単位を含有する、しかし芳香族でない、分子の残りの部分との単一の結合点を有するＣ９〜Ｃ１６多環式炭化水素を指す。
【００９３】
投与レジメン：本明細書で使用されるとき、「投与レジメン」又は「治療レジメン」は、対象に個別に、典型的には時間を空けて投与される一組の単位用量（典型的には２用量以上）を指す。一部の実施形態において、所与の治療用薬剤には推奨投与レジメンがあり、これは１用量以上を含み得る。一部の実施形態において、投与レジメンは複数の用量を含み、その各々は互いに同じ長さの時間だけ空けられる；一部の実施形態において、投与レジームは、複数の用量と、個々の用量間に空けられる少なくとも２つの異なる時間とを含む。一部の実施形態において、投与レジメン内にある全ての用量が同じ単位用量値である。一部の実施形態において、投与レジメン内の異なる用量が異なる値である。一部の実施形態において、投与レジメンは第１の用量値の第１の用量を含み、続いて第１の用量値と異なる第２の用量値の１つ以上の更なる用量を含む。一部の実施形態において、投与レジメンは第１の用量値の第１の用量を含み、続いて第１の用量値と同じ第２の用量値の１つ以上の更なる用量を含む。
【００９４】
均等薬剤：当業者は、本開示を読めば、本開示の文脈における有用な薬剤の範囲が、本明細書に具体的に言及又は例示されるものに限定されないことを理解するであろう。詳細には、当業者は、活性薬剤が典型的には、コアと、結合したペンダント部分とからなる構造を有することを認識するであろうとともに、更に、かかるコア及び／又はペンダント部分の単純な変形例が薬剤の活性を大きく変え得るものではないことを理解するであろう。例えば、一部の実施形態において、１つ以上のペンダント部分を同等の三次元構造及び／又は化学反応特性の基によって置換すると、親参照化合物又は部分と均等な置換化合物又は部分が生じ得る。一部の実施形態では、１つ以上のペンダント部分を付加又は除去すると、親参照化合物と均等な置換化合物が生じ得る。一部の実施形態において、例えば少数の結合（典型的には５、４、３、２又は１個以下の結合及び多くの場合に単結合のみ）の付加又は除去によってコア構造を改変すると、親参照化合物と均等な置換化合物が生じ得る。多くの実施形態において、均等な化合物は、例えば以下に記載される通りの一般的反応スキームに例示される方法によるか又はその変法により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の又は提供される合成手順を用いて調製され得る。これらの反応では、それ自体公知の、しかし本明細書には言及されない変形例を利用することも可能である。
【００９５】
ヘテロ脂肪族：用語「ヘテロ脂肪族」には、本明細書で使用されるとき、当技術分野におけるその通常の意味が付与され、１つ以上の炭素原子が独立に１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）に置き換えられている本明細書に記載される通りの脂肪族基を指す。一部の実施形態において、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２及びＣＨ３から選択される１つ以上の単位が独立に１つ以上のヘテロ原子（その酸化型及び／又は置換型を含む）によって置き換えられる。一部の実施形態において、ヘテロ脂肪族基はヘテロアルキルである。一部の実施形態において、ヘテロ脂肪族基はヘテロアルケニルである。
【００９６】
ヘテロアルキル：用語「ヘテロアルキル」には、本明細書で使用されるとき、当技術分野におけるその通常の意味が付与され、１つ以上の炭素原子が独立に１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）に置き換えられている本明細書に記載される通りのアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、限定はされないが、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）−、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。
【００９７】
ヘテロアリール：単独で使用されるか、又はより大きい部分、例えば、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される、本明細書で使用される通りの用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」は、合計５〜３０環員を有する単環式、二環式又は多環式の環系を指し、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つの芳香環原子はヘテロ原子である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する基（即ち、単環式、二環式又は多環式）であり、一部の実施形態では５、６、９又は１０個の環原子を有する基である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環状配列で共有される６、１０又は１４個のπ電子を有し；及び１〜５個のヘテロ原子を炭素原子に加えて有する。ヘテロアリール基には、限定なしに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれる。一部の実施形態において、ヘテロアリールは、ビピリジルなど、ヘテロビアリール基である。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」には、本明細書で使用されるとき、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール、脂環族又はヘテロシクリル環に縮合している基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にあるものも含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環、二環又は多環であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と同義的に使用され得、これらの用語の何れにも、任意選択で置換されている環が含まれる。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立に、任意選択で置換されている。
【００９８】
ヘテロ原子：用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素でない原子を意味する。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素又はケイ素（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素；四級化された形態の任意の塩基性窒素又はヘテロ環式環の置換可能な窒素（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるようなＮ）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）又はＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにあるような）等を含む）である。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄である。
【００９９】
ヘテロ環：本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式基」及び「ヘテロ環式環」は、本明細書で使用されるとき、同義的に使用され、飽和又は部分不飽和の、且つ１つ以上のヘテロ原子環原子を有する単環式、二環式又は多環式の環部分（例えば、３〜３０員環）を指す。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、飽和又は部分不飽和の何れかの、且つ１個以上、好ましくは１〜４個の上記に定義する通りのヘテロ原子を炭素原子に加えて有する安定した５〜７員環単環式又は７〜１０員環二環式ヘテロ環式部分である。ヘテロ環の環原子に関連して使用されるとき、用語「窒素」には置換窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄及び窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）又は＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにあるような）であり得る。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合し得、及び環原子の何れかが任意選択で置換され得る。かかる飽和又は部分不飽和ヘテロ環式基の例としては、限定なしに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）」、「ヘテロ環式部分」及び「ヘテロ環式基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ）」は、本明細書では同義的に使用され、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環族環、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルに縮合している基も含まれる。ヘテロシクリル基は、単環、二環又は多環であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立に、任意選択で置換されている。
【０１００】
インビトロ：本明細書で使用されるとき、用語「インビトロ」は、生物（例えば、動物、植物及び／又は微生物）の体内でなく、むしろ人工環境中、例えば試験管又は反応槽中、細胞培養下等で起こるイベントを指す。
【０１０１】
インビボ：本明細書で使用されるとき、用語「インビボ」は、生物（例えば、動物、植物及び／又は微生物）の体内で起こるイベントを指す。
【０１０２】
任意選択で置換されている：本明細書に記載される通り、本開示の化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、任意選択で置換されている部分及び／又は置換されている部分を含有し得る。一般に、用語「置換されている」は、その前に用語「任意選択で」が付くか否かに関わらず、指示部分の１つ以上の水素が好適な置換基に置き換えられていることを意味する。特に指示されない限り、「任意選択で置換されている」基は、その基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、所与の構造における２つ以上の位置が指定の群から選択される２つ以上の置換基に置換され得るとき、置換基は各位置で同じであるか又は異なり得る。一部の実施形態において、任意選択で置換されている基は置換されていない。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に開示される目的の１つ以上のため、その生成、検出及び特定の実施形態では、その回収、精製及び使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変わらない化合物を指す。一部の実施形態において、例示的置換基を以下に記載する。
【０１０３】
好適な一価の置換基は、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ〇；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ〇、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ［Ｒ〇で置換され得る］；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ［Ｒ〇で置換され得る］；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ〇で置換され得る］；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル［Ｒ〇で置換され得る］；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ（Ｒ〇）３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ〇；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ〇、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ〇；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＯＲ〇）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｓｉ（Ｒ〇）３；−ＯＳｉ（Ｒ〇）３；−Ｐ（Ｒ〇）２；−Ｐ（ＯＲ〇）２；−Ｐ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−ＯＰ（Ｒ〇）２；−ＯＰ（ＯＲ〇）２；−ＯＰ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｐ［Ｎ（Ｒ〇）２］２−Ｐ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｐ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−ＯＰ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＯＲ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｂ（Ｒ〇）２；−Ｂ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｂ（ＯＲ〇）２；−ＯＢ（Ｒ〇）２；−ＯＢ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−ＯＢ（ＯＲ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＳＲ〇）；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＳＲ〇）；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ〇）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；−ＯＰ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＳＲ〇）；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−ＳＰ（Ｏ）（ＳＲ〇）２；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＳＰ（Ｏ）（ＳＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；−ＳＰ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＳＲ〇）；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＳＲ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＳＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−Ｐ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（ＮＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（ＮＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＮＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−；−（Ｃ１〜４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２；又は−（Ｃ１〜４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２であり、式中、各Ｒ〇は以下に定義する通り置換され得、独立に、水素、Ｃ１〜２０脂肪族、窒素と酸素と硫黄とケイ素とリンとから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、−ＣＨ２−（Ｃ６〜１４アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１（Ｃ６〜１４アリール）、−ＣＨ２−（５〜１４員環ヘテロアリール環）、窒素と酸素と硫黄とケイ素とリンから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環の単環式、二環式又は多環式飽和環、部分不飽和環又はアリール環であるか、又は上記の定義に関わらず、Ｒ〇の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって、以下に定義する通り置換され得る、窒素と酸素と硫黄とケイ素とリンとから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環の単環式、二環式又は多環式飽和環、部分不飽和環又はアリール環を形成する。
【０１０４】
Ｒ〇（又はＲ〇の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって形成する環）上の好適な一価の置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●又は−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、Ｃ１〜４脂肪族と、−ＣＨ２Ｐｈと、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈと、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環飽和環、部分不飽和環又はアリール環とから独立に選択される。Ｒ〇の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
【０１０５】
例えば好適な炭素原子上の、好適な二価の置換基は、独立に、以下である：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−（式中、Ｒ＊は、独立した出現毎に、水素と、以下に定義する通り置換され得るＣ１〜６脂肪族と、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員環飽和環、部分不飽和環又はアリール環とから選択される）。「任意選択で置換されている」基の隣接置換可能炭素に結合する好適な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−（式中、Ｒ＊は、独立した出現毎に、水素と、以下に定義する通り置換され得るＣ１〜６脂肪族と、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員環飽和環、部分不飽和環又はアリール環とから選択される）が含まれる。
【０１０６】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２又は−ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環飽和環、部分不飽和環又はアリール環である。一部の実施形態において、置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり；式中、各Ｒ†は、独立に、水素、以下に定義する通り置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ又は窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員環飽和環、部分不飽和環又はアリール環であるか、又は上記の定義に関わらず、Ｒ†の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員環飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式の環を形成する。
【０１０７】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２又は−ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環飽和環、部分不飽和環又はアリール環である。
【０１０８】
経口：語句「経口投与」及び「経口的に投与される」は、本明細書で使用されるとき、化合物又は組成物の口からの投与を指して、その当技術分野で理解される意味を有する。
【０１０９】
非経口：語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、本明細書で使用されるとき、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を指して、その当技術分野で理解される意味を有し、限定なしに、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入が含まれる。
【０１１０】
部分不飽和：本明細書で使用されるとき、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図され、しかし、本明細書に定義される通りのアリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
【０１１１】
医薬組成物：本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された活性薬剤を指す。一部の実施形態において、活性薬剤は、関連性のある集団に投与したとき所定の治療効果を実現する確率が統計的に有意であることを示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量の分量で存在する。一部の実施形態において、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下及び全身吸収を目標とするもの、ボーラス、散剤、顆粒、舌への適用向けのペースト；例えば滅菌溶液又は懸濁液又は徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；例えば、クリーム、軟膏又は制御放出パッチ又は皮膚、肺若しくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム又は泡としての腟内又は直腸内；舌下；眼内；経皮；又は鼻腔、肺及び他の粘膜表面に対して適合されたものを含め、固体又は液体形態での投与用に特別に製剤化され得る。
【０１１２】
薬学的に許容可能：本明細書で使用されるとき、語句「薬学的に許容可能」は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なリスク対効果比に相応の、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わないヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【０１１３】
薬学的に許容可能な担体：本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な担体」は、ある器官、又は体の一部分から別の器官、又は体の一部分への対象化合物の運搬又は輸送に関わる、材料を封入する液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤又は溶媒など、薬学的に許容可能な材料、組成物又は媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり且つ患者にとって有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての役割を果たし得る材料の幾つかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類及び／又はポリ無水物類；及び医薬製剤に利用される他の非毒性の適合性のある物質が挙げられる。
【０１１４】
薬学的に許容可能な塩：用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるとき、薬学的コンテクストでの使用に適切なかかる化合物の塩、即ち、妥当な医学的判断の範囲内で、必要以上の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わない、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適な、且つ合理的なリスク対効果比に相応の塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．が、薬学的に許容可能な塩について、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に詳細に記載している。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、限定はされないが、非毒性の酸付加塩が挙げられ、これは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と共に又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と共に形成されるか、又はイオン交換など、当技術分野において用いられている他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は１つ以上の酸性基、例えばオリゴヌクレオチドを含み、薬学的に許容可能な塩は、アルカリ塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩（例えば、Ｎ（Ｒ）３のアンモニウム塩（式中、各Ｒは、独立に、本開示に定義及び記載される））である。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はカリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はカルシウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。一部の実施形態において、提供される化合物は２つ以上の酸性基を含み、例えば、提供されるオリゴヌクレオチドは２つ以上の酸性基を（例えば、天然リン酸結合及び／又は修飾インターヌクレオチド結合に）含み得る。一部の実施形態において、かかる化合物の薬学的に許容可能な塩又は一般的に塩は、同じであるか又は異なり得る２つ以上のカチオンを含む。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩（又は一般的に、塩）では、酸性基中の全てのイオン化可能な水素がカチオンに置き換えられる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、提供されるオリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、提供されるオリゴヌクレオチドのナトリウム塩であり、ここで、各酸性リン酸基は塩形態（全てナトリウム塩）として存在する。
【０１１５】
保護基：語句「保護基」は、本明細書で使用されるとき、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的な置換基を指す。かかる保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル並びにアルデヒド及びケトンのそれぞれアセタール及びケタールが挙げられる。「Ｓｉ保護基」は、Ｓｉ−トリアルキル（例えば、トリメチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）、Ｓｉ−トリアリール、Ｓｉ−アルキル−ジフェニル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル）又はＳｉ−アリール−ジアルキル（例えば、Ｓｉ−フェニルジアルキル）など、Ｓｉ原子を含む保護基である。概して、Ｓｉ保護基は酸素原子に結合する。保護基化学の分野はレビューされている（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｒｇｅ  Ｌ．Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．０６／２０１２等）。例示的保護基（及び関連する保護される部分）については、以下に詳細に記載する。保護ヒドロキシル基は当技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体が参照により本明細書に援用される）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適な保護ヒドロキシル基の例としては、更に、限定はされないが、エステル類、炭酸塩、スルホン酸塩、アリルエーテル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類、アリールアルキルエーテル類及びアルコキシアルキルエーテル類が挙げられる。好適なエステル類の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、吉草酸塩、クロトン酸塩及び安息香酸塩が挙げられる。好適なエステル類の具体的な例としては、ギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、４−オキソペンタン酸塩、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸塩、ピバル酸塩（トリメチル酢酸塩）、クロトン酸塩、４−メトキシ−クロトン酸塩、安息香酸塩、ｐ−ベンジル安息香酸塩、２，４，６−トリメチル安息香酸塩が挙げられる。好適な炭酸塩の例としては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル及びｐ−ニトロベンジル炭酸塩が挙げられる。好適なシリルエーテル類の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテル及び他のトリアルキルシリルエーテル類が挙げられる。好適なアルキルエーテル類の例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル及びアリ��エーテル又はその誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテル類としては、アセタール類、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチル及びテトラヒドロピラン−２−イルエーテルが挙げられる。好適なアリールアルキルエーテル類の例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−及び４−ピコリルエーテル類が挙げられる。
【０１１６】
保護アミンは当技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適なモノ保護アミン類としては、更に、限定はされないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。好適なモノ保護アミノ部分の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。好適なジ保護アミン類としては、上記にモノ保護アミン類として記載されるものから独立に選択される２つの置換基で置換されているアミン類が挙げられ、更に、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなど、環状イミド類が挙げられる。好適なジ保護アミン類としては、ピロール類など、２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジンなど、及びアジドも挙げられる。
【０１１７】
保護アルデヒド類は当技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適な保護アルデヒド類としては、更に、限定はされないが、非環状アセタール類、環状アセタール類、ヒドラゾン類、イミン類などが挙げられる。かかる基の例としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン類、１，３−ジオキソラン類、セミカルバゾン類及びこれらの誘導体が挙げられる。
【０１１８】
保護カルボン酸は当技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適な保護カルボン酸としては、更に、限定はされないが、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族エステル類、任意選択で置換されているアリールエステル類、シリルエステル類、活性化エステル類、アミド類、ヒドラジド類などが挙げられる。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル及びフェニルエステルが挙げられ、ここで、各基は、任意選択で置換されている。更なる好適な保護カルボン酸としては、オキサゾリン類及びオルトエステル類が挙げられる。
【０１１９】
保護チオール類は当技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適な保護チオール類としては、更に、限定はされないが、ジスルフィド類、チオエーテル類、シリルチオエーテル類、チオエステル類、チオカーボネート類及びチオカルバメート類などが挙げられる。かかる基の例としては、いくつか例を挙げれば、限定はされないが、アルキルチオエーテル類、ベンジル及び置換ベンジルチオエーテル類、トリフェニルメチルチオエーテル類及びトリクロロエトキシカルボニルチオエステルが挙げられる。
【０１２０】
試料：「試料」は、本明細書で使用されるとき、特定の生物又はそれから入手される材料である。一部の実施形態において、試料は、本明細書に記載される通りの目的の供給源から入手されるか又はそれに由来する生体試料である。一部の実施形態において、目的の供給源は、動物又はヒトなどの生物を含む。一部の実施形態において、生体試料は生体組織又は体液を含む。一部の実施形態において、生体試料は、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織又は細針生検試料；細胞含有体液；浮遊核酸；喀痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹水；胸水；糞便；リンパ液；婦人科的体液；皮膚スワブ；腟スワブ；口腔スワブ；鼻腔スワブ；水洗液又は洗浄液、例えば乳管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液など；吸引液；擦過物；骨髄標本；組織生検標本；手術標本；糞便、他の体液、分泌物及び／又は排泄物；及び／又はこれらからの細胞等であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、生体試料は、個体から入手される細胞であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、試料は、目的の供給源から任意の適切な手段によって直接入手される「一次試料」である。例えば、一部の実施形態において、一次生体試料は、生検（例えば、細針吸引又は組織生検）、外科手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便等）の採取等からなる群から選択される方法によって入手される。一部の実施形態において、文脈から明らかであろう通り、用語「試料」は、一次試料を処理することにより（例えば、その１つ以上の成分を除去することにより、且つ／又はそれに１つ以上の薬剤を添加することにより）入手される調製物を指す。例えば、半透膜を使用したろ過。かかる「処理済みの試料」は、例えば、試料から抽出されるか、又は一次試料をｍＲＮＡの増幅又は逆転写、特定の構成成分の単離及び／又は精製などの技法に供することにより入手される核酸又はタンパク質を含み得る。一部の実施形態において、試料は生物である。一部の実施形態において、試料は植物である。一部の実施形態において、試料は動物である。一部の実施形態において、試料はヒトである。一部の実施形態において、試料はヒト以外の生物である。
【０１２１】
対象：本明細書で使用されるとき、用語「対象」又は「試験対象」は、本開示において、例えば実験、診断、予防及び／又は治療を目的として提供の化合物又は組成物が投与される任意の生物を指す。典型的な対象には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類及びヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫等）及び植物が含まれる。一部の実施形態において、対象は、疾患、障害及び／又は病態に罹患しており且つ／又はそれに罹り易いことができる。
【０１２２】
実質的に：本明細書で使用されるとき、用語「実質的に」は、目的の特徴又は特性の全面的な又はほぼ全面的な範囲又は程度を呈するという定性的条件を指す。第２の配列と実質的に相補的な塩基配列は、第２の配列と同一ではないが、第２の配列とおおよそ又はほぼ同一である。加えて、生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的事象が完了までいく及び／又は完全性に至るまで進む又は絶対的な結果を実現若しくは回避することは、あったとしてもまれであることを理解するであろう。従って、用語「実質的に」は、本明細書では、多くの生物学的及び／又は化学的事象に固有の完全性の潜在的な欠如を捉えて使用される。
【０１２３】
〜に罹患している：疾患、障害及び／又は病態「に罹患している」個体は、疾患、障害及び／又は病態と診断されている及び／又はその１つ以上の症状を示す。
【０１２４】
〜に罹り易い：疾患、障害及び／又は病態「に罹り易い」個体は、公衆のメンバーと比べて疾患、障害及び／又は病態を発症するリスクが高い個体である。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態に罹り易い素因がある。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態と診断されていないこともある。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態の症状を呈することもある。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態の症状を呈しないこともある。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態を発症することになる。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態を発症することにはならない。
【０１２５】
全身：語句「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」及び「末梢投与される」は、本明細書で使用されるとき、それが被投与者の全身に入り込むような化合物又は組成物の投与を指して、その当技術分野で理解される意味を有する。
【０１２６】
治療用薬剤：本明細書で使用されるとき、語句「治療用薬剤」は、対象への投与時に治療効果を有する及び／又は所望の生物学的及び／又は薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。一部の実施形態において、治療用薬剤は、疾患、障害及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を緩和し、改善し、軽減し、阻害し、予防し、その発生を遅延させ、その重症度を低減し、且つ／又はその発生率を低減するために使用することのできる任意の物質である。
【０１２７】
治療有効量：本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療レジメンの一部として投与したときに所望の生物学的反応を誘発する物質（例えば、治療用薬剤、組成物及び／又は製剤）の量を意味する。一部の実施形態において、物質の治療有効量は、疾患、障害及び／又は病態に罹患しているか又はそれに罹り易い対象への投与時に、その疾患、障害及び／又は病態を治療し、診断し、予防し、且つ／又はその発生を遅延させるのに十分な量である。当業者は理解するであろう通り、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達しようとする物質、標的細胞又は組織等といった要因に応じて異なり得る。例えば、疾患、障害及び／又は病態の治療に有効な製剤中の化合物の量は、その疾患、障害及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を緩和し、改善し、軽減し、阻害し、予防し、その発生を遅延させ、その重症度を低減し、且つ／又はその発生率を低減する量である。一部の実施形態において、治療有効量は単回用量で投与される；一部の実施形態において、治療有効量を送達するために複数の単位用量が必要である。
【０１２８】
治療する：本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」又は「治療すること」は、疾患、障害及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を部分的に又は完全に緩和し、改善し、軽減し、阻害し、予防し、その発生を遅延させ、その重症度を低減し、且つ／又はその発生率を低減するために用いられる任意の方法を指す。治療は、疾患、障害及び／又は病態の徴候を呈していない対象に投与され得る。一部の実施形態において、治療は、疾患、障害及び／又は病態の初期徴候のみを呈する対象に、例えばその疾患、障害及び／又は病態に関連する病変の発症リスクを低下させる目的で投与され得る。
【０１２９】
不飽和：用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【０１３０】
単位用量：表現「単位用量」は、本明細書で使用されるとき、単回用量として投与される及び／又は物理的に個別の単位で投与される医薬組成物の量を指す。多くの実施形態において、単位用量は、所定分量の活性薬剤を含有する。一部の実施形態において、単位用量は、その薬剤の単回用量全てを含有する。一部の実施形態において、単回用量総量を達成するため２単位用量以上が投与される。一部の実施形態において、意図される効果を達成するため複数の単位用量の投与が必要になるか又は必要になると予想される。単位用量は、例えば、所定分量の１つ以上の治療用薬剤を含有するある容積の液体（例えば、許容可能な担体）、固体形態の所定量の１つ以上の治療用薬剤、所定量の１つ以上の治療用薬剤を含有する徐放製剤又は薬物送達装置等であり得る。単位用量は、１つ又は複数の治療用薬剤に加えて種々の成分の何れかを含む製剤中に存在し得ることが理解されるであろう。例えば、許容可能な担体（例えば、薬学的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝液、保存剤等が、以下に記載する通り含まれ得る。多くの実施形態において、特定の治療用薬剤の適切な１日投薬量総量が単位用量の一部分又は複数の単位用量を含み得、例えば、主治医が妥当な医学的判断の範囲内で決定し得ることは、当業者は理解するであろう。一部の実施形態において、任意の特定の対象又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療下の障害及びその障害の重症度；用いられる具体的な活性化合物（例えば、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド）の活性；用いられる具体的な組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食事；用いられる具体的な活性化合物（例えば、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド）の投与時間及び排泄速度；治療継続期間；用いられる具体的な１つ又は複数の化合物と併用して又はそれと同時に使用される薬物及び／又は追加的な療法及び医学の技術分野で周知の同様の要因を含め、種々の要因に依存し得る。
【０１３１】
野生型：本明細書で使用されるとき、用語「野生型」は、天然で「正常な」（突然変異体、罹患しているもの、改変されているもの等と対照的に）状態又はコンテクストにおいて見られる通りの構造及び／又は活性を有する実体を指す、その当技術分野で理解される意味を有する。当業者は、野生型遺伝子及びポリペプチドが多くの場合に複数の異なる形態で存在する（例えば対立遺伝子）ことを理解するであろう。
【０１３２】
核酸：用語「核酸」には、本明細書で使用されるとき、任意のヌクレオチド及びそのポリマーが含まれる。用語「ポリヌクレオチド」は、本明細書で使用されるとき、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）又はデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）の何れであれ、任意の長さのポリマー形態のヌクレオチドを指す。これらの用語は分子の一次構造を指し、従って、二本鎖及び一本鎖ＤＮＡ並びに二本鎖及び一本鎖ＲＮＡを含む。これらの用語には、限定はされないが、メチル化された、保護された、且つ／又はキャッピングされたヌクレオチド又はポリヌクレオチドなど、修飾ヌクレオチド及び／又は修飾ポリヌクレオチドで作られているＲＮＡ又はＤＮＡの何れかの類似体が均等語として含まれる。これらの用語は、ポリ−又はオリゴ−リボヌクレオチド（ＲＮＡ）及びポリ−又はオリゴ−デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基及び／又は修飾核酸塩基のＮ−グリコシド又はＣ−グリコシドに由来するＲＮＡ又はＤＮＡ；糖及び／又は修飾糖に由来する核酸；及びリン酸架橋及び／又は修飾インターヌクレオチド結合に由来する核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋又は修飾インターヌクレオチド結合の任意の組み合わせを含有する核酸を包含する。例としては、リボース部分を含有する核酸、デオキシリボース部分を含有する核酸、リボース部分及びデオキシリボース部分の両方を含有する核酸、リボース部分及び修飾リボース部分を含有する核酸が挙げられるが、限定はされない。特記しない限り、接頭語ポリ−は、２〜約１０，０００個のヌクレオチド単量体単位を含有する核酸を指し、ここで、接頭語オリゴ−は、２〜約２００個のヌクレオチド単量体単位を含有する核酸を指す。
【０１３３】
ヌクレオチド：用語「ヌクレオチド」は、本明細書で使用されるとき、核酸塩基、糖及び１つ以上のインターヌクレオチド結合からなるポリヌクレオチドの単量体単位を指す。天然に存在する塩基（グアニン、（Ｇ）、アデニン、（Ａ）、シトシン、（Ｃ）、チミン、（Ｔ）及びウラシル（Ｕ））はプリン又はピリミジンの誘導体であるが、天然に存在する及び天然に存在しない塩基類似体も含まれる。天然に存在する糖はペントース（五炭糖）デオキシリボース（これはＤＮＡを形成する）又はリボース（これはＲＮＡを形成する）であるが、天然に存在する及び天然に存在しない糖類似体も含まれる。ヌクレオチドはインターヌクレオチド結合によって結合して核酸又はポリヌクレオチドを形成する。多数のインターヌクレオチド結合が当技術分野において公知である（限定はされないが、リン酸、ホスホロチオエート、ボラノホスフェートなど）。人工核酸には、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、リン酸トリエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、Ｈ−ホスホン酸、ホスホルアミデート、ボラノホスフェート、メチルホスホネート、アルキルホスホネート、ホスホノアセテート、チオホスホノアセテート及び本明細書に記載されるものなどの、天然核酸のリン酸骨格の他の変異体が含まれる。一部の実施形態において、天然ヌクレオチドは、天然に存在する塩基、糖及びインターヌクレオチド結合を含む。本明細書で使用されるとき、用語「ヌクレオチド」は、修飾ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体など、天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造類似体も包含する。
【０１３４】
修飾ヌクレオチド：用語「修飾ヌクレオチド」には、天然ヌクレオチドと構造的に異なるが、天然ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を果たす能力を有する任意の化学的部分が含まれる。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチドは、糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合に修飾を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基及び／又は修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチドは、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能の能力、例えば、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸との塩基対合能を有するポリマーにおいてサブユニットを形成する能力を有する。
【０１３５】
類似体：用語「類似体」には、参照化学的部分又は部分クラスと構造的に異なるが、かかる参照化学的部分又は部分クラスの少なくとも１つの機能を果たす能力を有する任意の化学的部分が含まれる。非限定的な例として、ヌクレオチド類似体はヌクレオチドと構造的に異なるが、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を果たす；核酸塩基類似体は核酸塩基と構造的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を果たす等である。
【０１３６】
ヌクレオシド：用語「ヌクレオシド」は、核酸塩基又は修飾核酸塩基が糖又は修飾糖に共有結合的に結合している部分を指す。
【０１３７】
修飾ヌクレオシド：用語「修飾ヌクレオシド」は、天然ヌクレオシドに由来する又はそれと化学的に類似しているが、それを天然ヌクレオシドと区別する化学修飾を含む部分を指す。修飾ヌクレオシドの非限定的な例としては、塩基及び／又は糖に修飾を含むものが挙げられる。修飾ヌクレオシドの非限定的な例としては、糖に２’修飾を有するものが挙げられる。修飾ヌクレオシドの非限定的な例としては、脱塩基ヌクレオシドも挙げられる（これは核酸塩基を欠いている）。一部の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能の能力、例えば、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸との塩基対合能を有するポリマーにおいて部分を形成する能力を有する。
【０１３８】
ヌクレオシド類似体：用語「ヌクレオシド類似体」は、天然ヌクレオシドと化学的に異なるが、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能を果たす能力を有する化学的部分を指す。一部の実施形態において、ヌクレオシド類似体は、糖の類似体及び／又は核酸塩基の類似体を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能の能力、例えば、相補的な塩基配列を含む核酸との塩基対合能を有するポリマーにおいて部分を形成する能力を有する。
【０１３９】
糖：用語「糖」は、閉鎖型及び／又は開鎖型の単糖又は多糖を指す。一部の実施形態において、糖は単糖である。一部の実施形態において、糖は多糖である。糖としては、限定はされないが、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース及びヘキソピラノース部分が挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「糖」は、そのポリマーが核酸類似体、グリコール核酸（「ＧＮＡ」）等の骨格を形成するグリコールなどの従来の糖分子の代わりに使用される構造類似体も包含する。本明細書で使用されるとき、用語「糖」は、修飾糖及びヌクレオチド糖など、天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造類似体も包含する。一部の実施形態において、糖はＤ−２−デオキシリボースである。一部の実施形態において、糖はβ−Ｄ−デオキシリボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分はβ−Ｄ−デオキシリボフラノース部分である。一部の実施形態において、糖はＤ−リボースである。一部の実施形態において、糖はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分はβ−Ｄ−リボフラノース部分である。一部の実施形態において、糖は、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分は、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノース部分である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、核酸等の糖部分／単位は、インターヌクレオチド結合にそれぞれ独立に連結した１個以上の炭素原子を含む糖、例えば、その５’−Ｃ及び／又は３’−Ｃがそれぞれ独立にインターヌクレオチド結合（例えば、天然リン酸結合、修飾インターヌクレオチド結合、キラル制御されたインターヌクレオチド結合等）に連結した、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。
【０１４０】
修飾糖：用語「修飾糖」は、糖を置き換えることのできる部分を指す。修飾糖は糖の空間配置、電子特性又は他の何らかの物理化学的特性を模倣する。一部の実施形態において、修飾糖は置換β−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、修飾糖は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、修飾糖は、例えばＬＮＡに見られる通りの、２つの糖炭素原子（例えば、Ｃ２及びＣ４）を連結するリンカー（例えば、任意選択で置換されている二価のヘテロ脂肪族）を含む。一部の実施形態において、リンカーは−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、リンカーは−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｏは糖のＣ２に連結し、−ＣＨ（Ｒ）−はＣ４に連結し、及びＲは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、Ｒは−Ｈである。一部の実施形態において、−ＣＨ（Ｒ）−はＳ配置である。一部の実施形態において、−ＣＨ（Ｒ）−はＲ配置である。
【０１４１】
核酸塩基：用語「核酸塩基」は、１つの核酸鎖を別の相補鎖に配列特異的に結合させる水素結合に関与する核酸のパーツを指す。最も一般的な天然に存在する核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びチミン（Ｔ）である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、その核酸塩基がＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体から選択される置換核酸塩基である。一部の実施形態において、天然に存在する核酸塩基は修飾アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン又はチミンである。一部の実施形態において、天然に存在する核酸塩基はメチル化アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン又はチミンである。一部の実施形態において、核酸塩基は「修飾核酸塩基」、例えば、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基はメチル化アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン又はチミンである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は核酸塩基の空間配置、電子特性又は他の何らかの物理化学的特性を模倣し、且つ１つの核酸鎖を別の核酸鎖に配列特異的に結合させる水素結合特性を保持している。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識又はオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく５つの天然に存在する塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニン）の全てと対合することができる。本明細書で使用されるとき、用語「核酸塩基」は、修飾核酸塩基及び核酸塩基類似体など、天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造類似体も包含する。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又はその核酸塩基がＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体から選択される置換核酸塩基である。
【０１４２】
修飾核酸塩基：用語「修飾核酸塩基」、「修飾塩基」などは、核酸塩基と化学的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を果たす能力を有する化学的部分を指す。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾を含む核酸塩基である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、核酸塩基の少なくとも１つの機能の能力、例えば、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸との塩基対合能を有するポリマーにおいて部分を形成する能力を有する。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、その核酸塩基がＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体から選択される置換核酸塩基である。
【０１４３】
ブロック基：用語「ブロック基」は、官能基の反応性をマスクする基を指す。官能基は、続いてブロック基を取り除くことによりアンマスクされ得る。一部の実施形態において、ブロック基は保護基である。
【０１４４】
部分：用語「部分」は、分子の特異的セグメント又は官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれた又はそれに付加された、認識される化学的実体であることが多い。一部の実施形態において、化合物の部分は、化合物から１つ以上の−Ｈ及び／又はその均等物を除去することによってその化合物から形成される一価、二価又は多価の基である。
【０１４５】
同一性：本明細書で使用されるとき、「同一性」は、２つ以上の配列を最大限の配列マッチとなるように、即ちギャップ及び挿入を考慮に入れてアラインメントしたとき、それらの配列の対応する位置において同一であるヌクレオチド残基の割合を意味する。同一性は、限定はされないが、（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；及びＳｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ  Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；及びＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載されるものを含め、公知の方法によって容易に計算することができる。同一性の決定方法は、試験する配列間に最大のマッチを与えるように設計される。更に、同一性の決定方法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムにコーディングされる。２つの配列間の同一性を決定するコンピュータプログラム方法としては、限定はされないが、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ及びＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）及びＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７））が挙げられる。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他のソースから公的に利用可能である（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＮＣＢＩ  ＮＬＭ  ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）。周知のスミス−ウォーターマンアルゴリズムも同一性の決定に使用することができる。
【０１４６】
インターヌクレオチド結合：本明細書で使用されるとき、語句「インターヌクレオチド結合」は、概して、オリゴヌクレオチド又は核酸のヌクレオシド単位をつなぐ結合を指す。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡ分子に見られる通りの（天然リン酸結合）、リン酸ジエステル結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合には修飾インターヌクレオチド結合が含まれる。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は「修飾インターヌクレオチド結合」であり、ここで、リン酸ジエステル結合の各酸素原子が、任意選択で且つ独立に、有機又は無機部分によって置き換えられている。一部の実施形態において、かかる有機又は無機部分は、限定はされないが、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−及び−Ｎ（Ｒ’）−から選択され、ここで、各Ｒ’は、独立に、本開示に定義及び記載される通りである。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、リン酸トリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
【化５】
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又は修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造又はその塩形態を有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、例えば、ＰＮＡ（ペプチド核酸）又はＰＭＯ（ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー）結合の１つである。当業者によれば、インターヌクレオチド結合が、結合中の酸又は塩基部分の存在に起因して所与のｐＨでアニオン又はカチオンとして存在し得、例えば、天然リン酸結合及びホスホロチオエートジエステル結合が塩形態として存在し得ることが理解される。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合はキラルな結合リンを含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【０１４７】
特記しない限り、オリゴヌクレオチド配列の前に付くＲｐ／Ｓｐの記号は、インターヌクレオチド結合中のキラルな結合リン原子の立体配置をオリゴヌクレオチド配列の５’から３’の順に記述する。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡでは、ＴとＣとの間にある「ｓ」結合中のリンがＲｐ配置を有し、ＣとＧとの間の「ｓ１」結合中のリンがＳｐ配置を有する。一部の実施形態において、「全て−（Ｒｐ）」又は「全て−（Ｓｐ）」は、オリゴヌクレオチド中の全てのキラルな結合リン原子がそれぞれ同じＲｐ配置又はＳｐ配置を有することを示して使用される。
【０１４８】
オリゴヌクレオチドタイプ：本明細書で使用されるとき、語句「オリゴヌクレオチドタイプ」は、特定の塩基配列、骨格結合のパターン（即ち、インターヌクレオチド結合タイプ、例えば、リン酸、ホスホロチオエート等のパターン）、骨格キラル中心のパターン（即ち結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）及び骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドを定義して使用される。一部の実施形態において、共通の指定された「タイプ」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
【０１４９】
当業者は、本開示の合成方法が、結合リンに特定の立体化学及び／又は結合リンに特定の修飾、及び／又は特定の塩基、及び／又は特定の糖を有するようにオリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位を予め設計及び／又は選択し得るようなオリゴヌクレオチド鎖合成中におけるある程度の制御を提供し得ることを理解する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、結合リンに特定の組み合わせの立体中心を有するように予め設計及び／又は選択される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、結合リンに特定の組み合わせの修飾を有するように設計及び／又は決定される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、塩基に特定の組み合わせの修飾を有するように設計及び／又は選択される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、糖に特定の組み合わせの修飾を有するように設計及び／又は選択される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、上記構造特性の１つ以上の特定の組み合わせを有するように設計及び／又は選択される。一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含むか又はそれからなる組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態において、かかる分子は全てが同じタイプである（即ち、互いに構造的に同一である）。しかしながら、多くの実施形態において、提供される組成物は、異なるタイプの複数のオリゴヌクレオチドを、典型的には所定の相対量で含む。
【０１５０】
キラル制御：本明細書で使用されるとき、「キラル制御」は、オリゴヌクレオチド内のキラルなインターヌクレオチド結合におけるキラルな結合リンの立体化学指定の制御を指す。一部の実施形態において、制御は、オリゴヌクレオチドの糖及び塩基部分にないキラル要素を通じて実現し、例えば一部の実施形態では、制御は、本開示に例示される通り、オリゴヌクレオチドの調製中に１つ以上のキラル補助剤を使用することにより実現し、このキラル補助剤は、多くの場合、オリゴヌクレオチド調製中に使用されるキラルなホスホロアミダイトの一部である。当業者は、キラル補助剤を使用しない従来のオリゴヌクレオチド合成を用いてキラルなインターヌクレオチド結合を形成した場合、キラル制御と対照的に、かかる従来のオリゴヌクレオチド合成がキラルなインターヌクレオチド結合の立体化学を制御できないことを理解する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド内のキラルなインターヌクレオチド結合における各キラルな結合リンの立体化学指定は制御される。
【０１５１】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：用語「キラル制御された（立体制御された）オリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された（立体制御された）核酸組成物」などは、本明細書で使用されるとき、１）共通の塩基配列、２）共通の骨格結合のパターン、及び３）共通の骨格リン修飾のパターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸、キラル制御されたオリゴヌクレオチド又はキラル制御された核酸）を含む組成物を指し、ここで、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、１つ以上のキラルなインターヌクレオチド結合に同じ立体化学を共有する（キラル制御されたインターヌクレオチド結合、組成物中でそのキラルな結合リンがＲｐ又はＳｐであり、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合のようにランダムなＲｐ及びＳｐ混合物でない）。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルは、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド調製による１つ以上のキラルなインターヌクレオチド結合の立体選択的な形成を通じて（例えば、本開示に例示される通りのキラル補助剤を使用する、キラル補助剤又はキラル触媒を使用して立体選択性を意図的に制御しようとしない従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成など、キラル制御されない（ステレオランダムな、非立体選択的な、ラセミ体の）オリゴヌクレオチド合成と比較して）非ランダムである（所定である、制御されている）。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、複数のオリゴヌクレオチドに関して集積されている。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格リン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含み、ここで、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、これは特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して集積されている。
【０１５２】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列、存在する場合には同じ核酸塩基、糖及びインターヌクレオチド結合修飾並びに１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合の結合リンキラル中心における独立に同じ立体化学（Ｒｐ又はＳｐ）を共有し、但し特定の結合リンキラル中心の立体化学は異なり得る。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）が、複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、共通の塩基配列を共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）が、複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）が、複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、所定のレベルは、組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は（例えば、複数のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドタイプの）共通の塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は共通の塩基配列、共通の塩基修飾のパターン、共通の糖修飾のパターン、共通のインターヌクレオチド結合タイプパターン及び／又は共通のインターヌクレオチド結合修飾のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は共通の塩基配列及び同じ組成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）である。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、約１〜５０個（例えば、約１〜１０、１〜２０、５〜１０、５〜２０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個）のキラルなインターヌクレオチド結合に同じ立体化学を共有する。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、キラルなインターヌクレオチド結合の約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％、又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％）に同じ立体化学を共有する。一部の実施形態では、各キラルなインターヌクレオチド結合が、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、全てのキラルなインターヌクレオチド結合が、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であるわけではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定レベルの個別のオリゴヌクレオチド又は核酸タイプを含む。例えば、一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチドタイプを所定レベルで含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は２つ以上のオリゴヌクレオチドタイプを含み、各々が独立して所定レベルである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は複数のオリゴヌクレオチドタイプを含み、各々が独立して所定レベルである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの組成物であり、この組成物はそのオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを所定レベル含む。
【０１５３】
キラル的に純粋：本明細書で使用されるとき、語句「キラル的に純粋」は、オリゴヌクレオチド分子の全てがほぼ全て（残りは不純物である）であって、結合リン原子に関して単一のジアステレオマー形態で存在するオリゴヌクレオチド又はその組成物を記載して使用される。
【０１５４】
所定：所定（又は予め決められた）とは、例えばランダムに起こる、ランダムであるか又は制御なしに実現されるのとは対照的に、意図的に選択されている又はランダムでないか又は制御されていることを意味する。当業者は、本明細書を読めば、本開示がオリゴヌクレオチド組成物への選択の特定の化学及び／又は立体化学特徴の組み込みを可能にし、更に、かかる化学及び／又は立体化学特徴を有するオリゴヌクレオチド組成物の制御された調製を可能にする技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載されるところの「所定」である。特定の化学及び／又は立体化学特徴を意図的に生じさせるような制御がなされない過程を通じて偶然生じたために特定のオリゴヌクレオチドを含有し得る組成物は、「所定」の組成物ではない。一部の実施形態において、所定の組成物は、（例えば、制御された過程の反復を通じて）意図的に再現することのできるものである。一部の実施形態において、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルとは、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量及び／又は相対量（比、パーセンテージ等）が制御されていることを意味する。一部の実施形態において、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド調製を通じて実現される。
【０１５５】
結合リン：本明細書に定義する通り、語句「結合リン」は、言及されている特定のリン原子がインターヌクレオチド結合に存在するリン原子であることを指して使用され、このリン原子は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに存在する通りのホスホジエステルインターヌクレオチド結合のリン原子に対応する。一部の実施形態において、結合リン原子は修飾インターヌクレオチド結合中にあり、ここで、ホスホジエステル結合の各酸素原子が、任意選択で且つ独立に、有機又は無機部分によって置き換えられている。一部の実施形態において、結合リン原子はキラルである。一部の実施形態において、結合リン原子はアキラルである。
【０１５６】
本開示の目的上、化学元素は、ＣＡＳ方式元素周期表（ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７の内表紙に従い特定される。
【０１５７】
特記しない限り、提供される化合物（例えば、オリゴヌクレオチド、薬剤等）の塩、例えば薬学的に許容可能な酸付加塩又は塩基付加塩、立体異性型及び互変異性型が包含される。特記しない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、文脈上特に明確に指示されない限り複数形への言及を含む。従って、例えば、「化合物」への言及は、複数のかかる化合物を含み得る。
【０１５８】
特定の実施形態の説明
ほとんどの転写物、例えばプレｍＲＮＡは、スプライシングプロセスを受ける。プレｍＲＮＡのスプライシングによる成熟ｍＲＮＡの提供は、高等真核生物におけるほとんどの遺伝子の発現にとって不可欠なステップである。例えば、国際公開第２０１７０６２８６２号パンフレット；Ｓｃｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １７，１９−３２（２０１６）；Ｈａｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐ．Ｒｅｖ．ＲＮＡ．２０１３  Ｍａｙ；４（３）：２４７−２６６；Ｔａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７９２（２００９）１４−２６；Ｄｏｕｇｌａｓ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ等に記載されるものなど、多くの病態、障害及び疾患がスプライシング異常に関連する。一部の実施形態において、病態、障害及び／又は疾患はスプライシング中のエクソンの排除によって特徴付けられ、例えばＳＭＡ又はＡＬＳなど、かかる病態、障害及び／又は疾患に罹患している患者は、スプライシング中のエクソンの取り込みによって利益を受け得る。とりわけ、本開示は、非疾患関連スプライシング産物の、任意選択で好ましくは疾患関連産物と比べたレベル、例えば、エクソン７不含ＳＭＮ２  ｍＲＮＡと比べたエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのレベルを増加させるためエクソンの取り込みを促進する技術を提供する。
【０１５９】
近位性脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、報告によれば、２番目によく見られる常染色体劣性遺伝障害であり、脳幹及び脊髄前角における運動ニューロンの欠損によって特徴付けられる（Ｐｅａｒｎ，Ｌａｎｃｅｔ  ８１７４，９１９−９２２）。ＳＭＡは、報告によれば、遺伝的に決定付けられた新生児死亡の最も多い原因である。一般に、症状の出現が早期であるほど、平均余命が短い。報告によれば、症状が現れると、運動ニューロン細胞が急激に損なわれる。報告によれば、あらゆる形態のＳＭＡが共通して、脱神経によって引き起こされる脱力、即ち、支配神経の欠損に起因して筋収縮シグナルが欠損していることが原因の筋萎縮を有する。報告によれば、脊髄性筋萎縮症は運動神経にのみ発症する。報告によれば、運動神経の脱神経に起因する脱力に加えて感覚神経の脱神経に起因する感覚障害を両方ともに引き起こす遺伝性障害が、包括的分類名シャルコー・マリー・トゥース又は遺伝性運動感覚性ニューロパチーによって知られている。報告によれば、ＳＭＡの経過は脱力の重症度に直接関係する。重症型のＳＭＡの乳児は、呼吸を支持する筋肉の脱力に起因して高頻度で呼吸器疾患に陥る。報告によれば、軽症型のＳＭＡの小児は必然的により長寿命であるが、特にその中でも重度に近い者について、大掛かりな医学的サポートが必要であり得る。重度乳児型ＳＭＡ又はウェルドニッヒ・ホフマン病としても知られるＩ型ＳＭＡは、報告によれば最も重度であり、生後１年以内に発症する。報告によれば、このタイプは概して出生後急激に、且つ予想外に発生する；Ｉ型ＳＭＡと診断された乳児の寿命は概して１歳以下である。報告によれば、生存運動ニューロンが損なわれることに起因して、肺炎が最終的な死亡原因と考えられている；運動ニューロン死が原因で、主要な身体器官系、特に呼吸器系の機能（例えば、呼吸及び肺内部に溜まった分泌物の除去）が不完全となる。報告によれば、ＩＩ型ＳＭＡ又は中間型ＳＭＡは、生来起立及び歩行が可能であったことがないが、しかし、座位は、少なくとも幾らかの時間にわたり維持可能な小児を記述する。脱力の発生は、報告によれば、通常、６〜１８ヵ月の間のある時期に認識される。脱力は、その個体の生涯にわたってゆっくりと徐々に増加する。ＩＩＩ型ＳＭＡ患者は、報告によれば、ある時期に歩行可能である。
【０１６０】
連鎖地図作成により、ＳＭＡの遺伝子座として生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子が同定されたこと（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８０，１−５）及びＳＭＮ１の両方の染色体コピー内の欠失又は他の突然変異が近位性ＳＭＡを引き起こすこと（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８０，１−５）が報告された。ＳＭＮ１は、細胞生存に必須の過程であるｓｎＲＮＰアセンブリに必要な、遍在的に発現する３８ｋＤａ  ＳＭＮタンパク質をコードする（Ｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５：５５４３−５５５１）。
【０１６１】
この遺伝子のほぼ同一のコピーであるＳＭＮ２は、染色体５ｑ１３のセントロメアに存在し、同じＳＭＮタンパク質をコードする。しかしながら、ＳＭＮ２は概してＳＭＮ１の欠損を完全には補償できず、なぜならＳＭＮ２転写物の約８０％は不適切にスプライシングされ、その結果エクソン７のスキッピングが起こり、不安定なトランケート型タンパク質、ＳＭＮΔ７が産生されるためである（Ｌｏｒｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．１９９８．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９：６３−６６）。ＳＭＮ２から産生される少量の安定な完全長ＳＭＮは、疾患を一時的に改善可能であるに過ぎない；ほとんどの先天性ＳＭＡ患者の生存期間は２年以下である。
【０１６２】
ＳＭＮ１とＳＭＮ２との違いは、エクソン７の６位にある決定的なＣからＴへの置換（ＳＭＮ２の転写物ではＣ６Ｕ）であることが報告されている（Ｌｏｒｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．１９９９．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：６３０７−６３１１；Ｍｏｎａｎｉ，Ｕ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．１９９９．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．８：１１７７−１１８３）。Ｃ６Ｕはコード配列を変えないが、多くの転写物においてエクソン７スキッピングを引き起こすには十分である。
【０１６３】
ＳＭＮ２のエクソン７は、弱い３’ｓｓ（スプライス部位）を有すると報告され（Ｌｉｍ，Ｓ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｋ．Ｊ．Ｈｅｒｔｅｌ．２００１．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４５４７６−４５４８３）、これはその準最適なポリピリミジントラクトに起因するものと思われる。報告によれば、ポリピリミジントラクトの改良によってＳＭＮ２におけるエクソン７の取り込みが促進されたことから（Ｌｏｒｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ａｎｄｒｏｐｈｙ．２０００．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．９：２５９−２６５）、Ｃ６Ｕにおける負の相互作用とポリピリミジントラクトにおける正の相互作用とが相互排他的であったことが指摘される。幾つかのスプライシング因子が、ＳＭＮエクソン７スプライシングの調節に関係があるとされている。報告によれば、それらの中で最も研究されているのがＳＲ様タンパク質のＴｒａ２−β１であり、これはエクソン７の中央にあるプリンリッチＥＳＥに結合する（Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．２０００．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：９６１８−２３）。Ｔｒａ２−β１（前掲書）又はその関連タンパク質、ｈｎＲＮＰ  Ｇ（Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｂ．Ｗｉｒｔｈ．２００２．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１：２０３７−２０４９）及びＳｒｐ３０ｃ（Ｙｏｕｎｇ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．２００２．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１：５７７−５８７）の発現上昇は、ＳＭＮ２におけるエクソン７取り込みを促進することが報告されている。ＳＴＡＲ（ＲＮＡのシグナル伝達及び活性化）タンパク質ファミリーの発現増加がエクソン７の排除を促進したという最近の報告から、報告によれば、組織特異的調節が起こる可能性があることが指摘された（Ｓｔｏｓｓ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７：８−２１）。報告によれば、イントロン配列と相互作用するタンパク質もエクソン７スプライシングの調節に影響を及ぼした可能性がある。一致するように、イントロン６及びイントロン７に存在するシスエレメントがエクソン７スプライシングを調節することが報告されている（Ｍｉｙａｊｉｍａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．２００２．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２３２７１−２３２７７；Ｍｉｙａｓｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１５８２５−１５８３１）。これらの結果は、幾つかのタンパク質が関わる相互作用網によってエクソン７が定義されるプレｍＲＮＡスプライシングの複雑さを報告している。
【０１６４】
ＳＭＮ機能は、報告によれば、その自己会合能力と相関する（Ｌｏｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９，６３−６６）。ＳＭＮは、多成分ＳＭＮ複合体を通じてスプライソソームの再生を助けることによりハウスキーピングの役割も果たすことが報告される（Ｍｅｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２，４７２−４７８；Ｇｕｂｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２９６，５１−５６）。多くの最近のレビューが、ＳＭＡと直接関係のあるＳＭＮの機能的役割を強調している（Ｏｇｉｎｏ  ａｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｄｉａｇｎ．４，１５−２９；Ｉａｎｎａｃｃｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．４，７４−８０）。一部の実施形態では、ＳＭＮ１の欠損により引き起こされる欠陥は高いコピー数のＳＭＮ２によって部分的に補償され得るが、ＳＭＮ２は完全長タンパク質の産生レベルが低い（Ｍｏｎａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．９，２４５１−２４５７；Ｓｔｏｉｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２１，８０３−８１８）。報告によれば、ほとんどのＳＭＡ患者がＳＭＮ２遺伝子を有し、従って、ＳＭＮ２におけるエクソン７取り込みレベルを向上させる療法が有効であり得る。
【０１６５】
ＳＭＮ１及びＳＭＮ２については、例えば、Ｐｅｌｌｉｚｚｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．２００７  ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．８：３４０−５；Ａｗａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ．１１：７８６−７９５；Ｂｕｒｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｇｅｎｏｍ．３２：４７９−４８２；Ｃｌａｒｋ，Ｆ．，ａｎｄ  Ｔ．Ａ．Ｔｈａｎａｒａｊ．２００２．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１：４５１−６４；Ｍｉｒｉａｍｉ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３１：１９７４−１９８３；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｃｈａｓｉｎ．２００４．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１８：１２４１−１２５０；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１５：７６８−７７９；Ｌｏｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１９：Ｒ１１１−Ｒ１１８；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．４１：８１４４−８１６５；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：３５５５−３５６５；Ｌｏｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ  ９６：６３０７−６３１１；Ｐｅｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｂｒａｉｎ  １３７：２８７９−２８９６；Ｓａｒａｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４４５：３６１−３７０；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２６：１３３３−１３４６；及びＴｉｓｄａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３５：８６９１−８７００に更に記載されている。
【０１６６】
一部の実施形態において、ＳＭＡは、両方の染色体からのＳＭＮ１遺伝子の欠損によって引き起こされる。一部の実施形態において、患者の染色体はＳＭＮ２の２つ以上のコピーを含み、ＳＭＮ２コピー数の増加は、報告によれば、より重症度の低い疾患に関係する。報告によれば、ＳＭＡは様々なタイプに分けられている。一部の実施形態において、ＳＭＡにはＳＭＡ１、ＳＭＡ２及びＳＭＡ３が含まれる。一部の実施形態において、報告によれば、ＳＭＡ１〜ＳＭＡ３の範囲をとるＳＭＡの重症度は、一部には、残りの１つ又は複数のＳＭＮ２遺伝子コピーがどの程度十分にＳＭＮ１の欠損を補うことができるかに関係する。一部の実施形態において、ＳＭＡにはＩ型ＳＭＡ、ＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡが含まれる。一部の実施形態において、ＳＭＡには０型、１型、２型、３型及び４型ＳＭＡが含まれる。一部の実施形態において、０〜４型は以下の通り説明される：０型：発症：出生前；機能：出生時に呼吸不全；生存期間中央値：数週間；１型：発症：０〜６ヵ月；機能：座位なし；生存期間中央値：＜１年；２型：発症：＜１８ヵ月；機能：座位可能；生存期間中央値：＞２５年；３型：発症：＞１８ヵ月；機能：起立又は歩行可能；生存期間中央値：成人；４型：発症：３０歳；機能：歩行可能；生存期間中央値：成人。例えば、Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ５１：１５７−１６７を参照されたい。一部の実施形態において、Ｉ型ＳＭＡは、ウェルドニッヒ・ホフマン病とも称される。一部の実施形態において、ＩＩ型ＳＭＡは、デュボヴィッツ病とも称される。一部の実施形態において、ＩＩＩ型ＳＭＡは、クーゲルバーグ・ウェランダー病とも称される。Ｂｕｔｃｈｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２１６  Ｆｒｏｎｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．Ｖｏｌ．３，Ａｒｔｉｃｌｅ  ７；Ｅｄｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １８５２：６８５−６９２も参照されたい。
【０１６７】
一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２イントロンスプライスサイレンシングドメイン、ＩＳＳ−Ｎ１の阻害効果を遮断するための組成物を提供する。詳細には、本開示は、とりわけ、ＩＳＳ−Ｎ１ドメインのスプライス阻害効果を遮断するオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供する。とりわけ、特定の提供されるオリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２プレｍＲＮＡのスプライシングを調節して、プロセシングされた形態の転写物においてエクソン７を取り込む（又はエクソン７の排除を防ぐ）ことができる。ＩＳＳ−Ｎ１のスプライシング効果を遮断する能力を有する薬剤は、ＳＭＡ療法薬として高い価値がある。かかる薬剤は、低レベルのＳＭＮタンパク質によって特徴付けられる別の神経学的疾患である筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療においても使用することができる（Ｖｅｌｄｉｎｋ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．２００５  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６５（６）：８２０−５）。とりわけ、本開示は、限定はされないが、例えば、ＩＳＳ−Ｎ１相互作用タンパク質とＩＳＳ−Ｎ１配列との相互作用を中断させる薬剤、ＩＳＳ−Ｎ１相互作用タンパク質を隔絶する薬剤、ＩＳＳ−Ｎ１ドメイン及び／又周囲領域（例えば、ＩＳＳ−Ｎ１配列ドメインの近位にあるＳＭＮ２プレｍＲＮＡ内のＵ１  ｓｎＲＮＰ結合部位を含む）の構造を破壊する薬剤を含め、ＳＭＮ２  ＩＳＳ−Ｎ１ドメインのスプライシング阻害効果を遮断する能力を有する薬剤を提供する。
【０１６８】
ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標）として市販されているヌシネルセンは、ステレオランダムなＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物であり、米国で小児及び成人患者の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）治療における髄腔内使用が承認されている。ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標）は、報告によれば、ＳＭＮ２メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）転写物におけるエクソン７取り込み及び完全長ＳＭＮタンパク質の産生を増加させることが示された。ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標）は、例えば、本明細書の他の部分に記載される通り、この投与を受けている一部の患者で様々な有害作用を誘発することも報告される。
【０１６９】
一部の実施形態において、本明細書で実証される通り、本開示は、ヌシネルセンなどのステレオランダムな組成物と比較して有意に向上した特性及び／又は活性、例えば、特に低濃度で大幅に向上したエクソン取り込み効率を有する様々なオリゴヌクレオチド組成物、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例示的結果には、図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃ並びに表２Ａ、表２Ｂ及び表２Ｃに提示するものが含まれる。例えば、本明細書に記載される通り、幾つかのキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、特に低濃度で、対応するステレオランダムなＳＭＮ２オリゴヌクレオチドＷＶ−２７８２（これはヌシネルセンと均等である）よりも高い活性を示した。例えば、幾つかのキラル制御されたオリゴヌクレオチド、例えば、図１ＡにおけるＷＶ−６７７９（これはＷＶ−２７８２よりも活性が有意に高い）及びＷＶ−６７６８（これはＷＶ−２７８２よりも活性が有意に高い）のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、０．１μＭでヌシネルセン（ステレオランダムなＷＶ−２７８２）よりも高い活性を示した。図１Ｂでは、ステレオランダムなＷＶ−２７８２及びキラル制御されたＷＶ−６７６８を０．０３１２５〜２μＭの幾つかの濃度にわたって試験し、ＷＶ−６７６８のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が低濃度でより高い活性を実証した。図１Ｃでは、幾つかのキラル制御されたオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−６７８０、ＷＶ−６７８１及びＷＶ−６７８２を含め、低濃度、例えば０．０６２５μＭでステレオランダムなＷＶ−２７８２よりも高い活性を有したことが示された。
【０１７０】
加えて、表２Ｃ及び本明細書の他の部分に示される通り、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を含む提供されるオリゴヌクレオチドは、インビボでヌシネルセン（これはアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を含まない）よりも長い有効性持続期間をもたらした（ここで、有効性持続期間は、ＳＭＡ疾患モデルを有する動物の生存率で測定した）。
【０１７１】
一部の実施形態において、本開示はＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意のＳＭＮ２オリゴヌクレオチドのＡ）塩基配列；Ｂ）塩基修飾のパターン；Ｃ）糖修飾のパターン；Ｄ）骨格結合のパターン；Ｅ）骨格キラル中心のパターン；及びＦ）追加の化学的部分（存在する場合）を有する。
【０１７２】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６７７９、ＷＶ−６７６８、ＷＶ−６７８０、ＷＶ−６７８１又はＷＶ−６７８２のＡ）塩基配列；Ｂ）塩基修飾のパターン；Ｃ）糖修飾のパターン；Ｄ）骨格結合のパターン；Ｅ）骨格キラル中心のパターン；及びＦ）追加の化学的部分（存在する場合）を有する。
【０１７３】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＷＶ−６７７９、ＷＶ−６７６８、ＷＶ−６７８０、ＷＶ−６７８１又はＷＶ−６７８２である。
【０１７４】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＷＶ−６７７９、ＷＶ−６７６８、ＷＶ−６７８０、ＷＶ−６７８１、ＷＶ−６７８２又はＷＶ−７３０６の塩基配列である。
【０１７５】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列及び糖修飾のパターンは、ＷＶ−６７７９、ＷＶ−６７６８、ＷＶ−６７８０、ＷＶ−６７８１又はＷＶ−６７８２の塩基配列及び糖修飾のパターンである。
【０１７６】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列及び骨格結合のパターンは、ＷＶ−６７７９、ＷＶ−６７６８、ＷＶ−６７８０、ＷＶ−６７８１又はＷＶ−６７８２の塩基配列及び骨格結合のパターンである。
【０１７７】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列、糖修飾のパターン及び骨格結合のパターンは、ＷＶ−６７７９、ＷＶ−６７６８、ＷＶ−６７８０、ＷＶ−６７８１又はＷＶ−６７８２の塩基配列、糖修飾のパターン及び骨格結合のパターンである。
【０１７８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロンスプライシングサイレンサー−Ｎ１又はＩＳＳ−Ｎ１（５’−ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧ−３’）又はＳＭＮ２プレｍＲＮＡのスプライシングの間におけるエクソン７の排除を阻害する能力を有するその部分配列若しくは変異体を含むか、又はそれであるか、又はそれと相補的な配列を含むか若しくはそれである。一部の実施形態において、１つのかかる部分配列は、５’−ＣＣＡＧＣＡＵＵ−３’の相補体である。一部の実施形態において、ＩＳＳ−Ｎ１配列のスプライス部位阻害活性を媒介する必須残基は、配列５’−ＣＣＡＧＣＮＮＮＮＮＧＡＡＡＧ−３’によっても表すことができる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’−ＣＣＡＧＣＮＮＮＮＮＧＡＡＡＧ−３’（式中、ＮはＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである）を含むか、又はそれであるか、又はそれと相補的な配列を含むか若しくはそれである。
【０１７９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロンスプライシングサイレンサー−Ｎ１又はＩＳＳ−Ｎ１（５’−ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧ−３’）の相補体を含むか又はそれであるか、又は提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＳＭＮ２プレｍＲＮＡのスプライシングの間におけるエクソン７の排除を阻害する能力を有するその部分配列又は変異体を含むか又はそれである。一部の実施形態において、その１つのかかる有効な配列は、５’−ＣＣＡＧＣＡＵＵ−３’の相補体である。一部の実施形態において、ＩＳＳ−Ｎ１配列のスプライス部位阻害活性を媒介する必須残基は、配列５’−ＣＣＡＧＣＮＮＮＮＮＧＡＡＡＧ−３’によっても表すことができる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’−ＣＣＡＧＣＮＮＮＮＮＧＡＡＡＧ−３’（式中、ＮはＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである）の相補体を含むか又はそれである。
【０１８０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、それが本開示に記載される通りの複数のオリゴヌクレオチドを含む点でＳＭＮ２転写物を標的とし、ここで、複数のオリゴヌクレオチドはＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はＳＭＮ２のイントロン７を標的とする。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はＳＭＮ２のＩＳＳ−Ｎ１を標的とする。一部の実施形態において、本開示はオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示される任意のＳＭＮ２配列の１３個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、本開示はオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチド（例えば、複数のオリゴヌクレオチド）の塩基配列は、本明細書に開示される任意のＳＭＮ２配列の１５個の隣接塩基を含む。
【０１８１】
一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合が組成物内でキラル制御された又は立体的に定義されたキラル中心を含む点でキラル制御されているか又は立体的に定義されている。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、それが本開示に記載される通りの特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む点でＳＭＮ２転写物を標的とし、ここで、複数のオリゴヌクレオチドはＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はＳＭＮ２のイントロン７を標的とする。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はＳＭＮ２のＩＳＳ−Ｎ１を標的とする。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示される任意のＳＭＮ２配列の１３個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチド（例えば、複数のオリゴヌクレオチド）の塩基配列は、本明細書に開示される任意のＳＭＮ２配列の１５個の隣接塩基を含む。
【０１８２】
一部の実施形態において、本開示はオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示される任意のＳＭＮ２配列であり、及びオリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、及び／又は組成物のオリゴヌクレオチドは、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を含む。一部の実施形態において、本開示はオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示される任意のＳＭＮ２配列である。一部の実施形態において、本開示はＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧである。一部の実施形態において、本開示はＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧである（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置換され得、又は逆も同様である）。一部の実施形態において、本開示はＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置換され得、又は逆も同様である）の１５個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、本開示はＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置換され得、又は逆も同様である）の０〜３個のミスマッチを有する１５個の隣接塩基の配列を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、及び／又は組成物のオリゴヌクレオチドは、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１８３】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等）に関し、このオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチド組成物の全長にわたってＳＭＮ２遺伝子のイントロン７と少なくとも８０％相補的な、且つＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置き換えられ得、逆も同様である）の配列と少なくとも８５％同一の塩基配列のオリゴヌクレオチドを含み、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、細胞又は生物におけるエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性の増加を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１８４】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を含む組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はその１５塩基部分であるか又はそれを含む（式中、各Ｔは、任意選択で且つ独立に、Ｕに置換され得る）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１８５】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を含む組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの塩基配列はＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はその１５塩基部分であるか又はそれを含み（式中、各Ｔは、任意選択で且つ独立に、Ｕに置換され得る）、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、細胞又は生物におけるエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性の増加を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１８６】
一部の実施形態において、本組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。一部の実施形態において、本開示はオリゴヌクレオチドの塩に関する。一部の実施形態において、本開示はオリゴヌクレオチドのナトリウム塩に関する。
【０１８７】
一部の実施形態において、本開示は、細胞又は生物におけるエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性を増加させる方法に関し、この方法は、オリゴヌクレオチド組成物を細胞に接触させること又は生物に投与することを含み、このオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチド組成物の全長にわたってＳＭＮ２遺伝子のイントロン７と少なくとも８０％相補的な、且つＣＣＡＧＣＡＵＵ、ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧ、ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧＵＧＡ、ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧＵＧＡＡＵ又はＣＣＡＧＣＮＮＮＮＮＧＡＡＡＧ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置き換えられ得、逆も同様である）の配列と少なくとも８５％相補的な塩基配列のオリゴヌクレオチドを含み、そのようにして細胞におけるエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性が増加することになる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１８８】
一部の実施形態において、本開示は、細胞又は生物におけるエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性を増加させる方法に関し、この方法は、オリゴヌクレオチド組成物を細胞に接触させること又は生物に投与することを含み、このオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチド組成物の全長にわたってＳＭＮ２遺伝子のイントロン７と少なくとも８０％相補的な、且つＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置き換えられ得、逆も同様である）の配列と少なくとも８５％同一の塩基配列を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１８９】
一部の実施形態において、細胞又は生物におけるエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性は、エクソン欠失ＳＭＮ２  ｍＲＮＡと比べて増加する。
【０１９０】
一部の実施形態において、生物は哺乳類である。一部の実施形態において、生物はヒトである。一部の実施形態において、ヒトは脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を有する。
【０１９１】
一部の実施形態において、本開示は、対象の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療方法に関し、この方法は、オリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含み、ここで、組成物のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド組成物の全長にわたってＳＭＮ２遺伝子のイントロン７と少なくとも８０％相補的な、且つＣＣＡＧＣＡＵＵ、ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧ、ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧＵＧＡ、ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧＵＧＡＡＵ又はＣＣＡＧＣＮＮＮＮＮＧＡＡＡＧ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置き換えられ得、逆も同様である）の配列と少なくとも８５％相補的な配列を含む。一部の実施形態において、提供される方法は、対象の細胞におけるエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性を増加させるのに有効な用量を含み、そのようにして患者のＳＭＡが治療されることになる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１９２】
一部の実施形態において、本開示は、対象の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療方法に関し、この方法は、オリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含み、このオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチドの全長にわたってＳＭＮ２遺伝子のイントロン７と少なくとも８０％相補的な、且つＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置き換えられ得、逆も同様である）の配列と少なくとも８５％同一の配列のオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１９３】
一部の実施形態において、本開示は、細胞又は生物におけるＳＭＮ２プレｍＲＮＡイントロンスプライシングサイレンサー部位の阻害方法に関し、この方法は、ＣＣＡＧＣＡＵＵの配列と１００％相補的なオリゴヌクレオチド組成物を細胞に接触させること又は生物に投与することを含み、そのようにしてＳＭＮ２イントロンスプライシングサイレンサー部位が阻害されることになる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１９４】
一部の実施形態において、本開示は、対象へのオリゴヌクレオチド組成物の投与方法に関し、この方法は、オリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含み、このオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチドの全長にわたってＳＭＮ２遺伝子のイントロン７と少なくとも８０％相補的な、且つＣＣＡＧＣＡＵＵ、ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧ、ＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧＵＧＡ又はＣＣＡＧＣＡＵＵＡＵＧＡＡＡＧＵＧＡＡＵの配列と少なくとも８５％相補的な配列を含み；ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、対象の細胞においてエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性を増加させるのに有効な量で投与される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１９５】
一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２関連障害の治療におけるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの使用に関する。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ２関連障害の治療におけるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＳＭＮ２関連障害はＳＭＡ又はＡＬＳである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１９６】
一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療に使用することができる。一部の実施形態において、本開示は、ＡＬＳの治療方法に関し、この方法は、治療有効量のＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを、一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物として投与することを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳは、ＭＩＭ：６１２０６９である。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、報告によれば、臨床的に進行性麻痺により特徴付けられる致死性神経変性疾患であり、典型的には症状発症から２〜３年以内に多くの場合に呼吸不全によって死亡に至る（Ｒｏｗｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｓｈｎｅｉｄｅｒ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００１，３４４，１６８８−１７００）。ＡＬＳは、報告によれば、西欧諸国で３番目によく見られる神経変性疾患であり（Ｈｉｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００７，６８，３２６−３３７）、現在のところ有効な治療法はない。約１０％の症例が本質的に家族性である一方、この疾患と診断される患者の大部分は、それが集団全体を通じて無作為に発生するように見えるため、散在性に分類される（Ｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００８，７０，５３３−５３７）。報告によれば、臨床的、遺伝的及び疫学的データは、ＡＬＳ及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）が、中枢神経系全体にわたるＴＤＰ−４３陽性封入体の存在によって病理学的に特徴付けられる一連の重複した疾患に相当するという仮説を裏付けている（Ｌｉｌｌｏ  ａｎｄ  Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００９，１６，１１３１−１１３５；Ｎｅｕｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１４，１３０−１３３）。幾つもの遺伝子、例えばＳＯＤ１、ＴＡＲＤＢＰ、ＦＵＳ、ＯＰＴＮ及びＶＣＰが、古典的家族性ＡＬＳの原因である可能性があるものとして発見されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１０，６８，８５７−８６４；Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２３，１２０５−１２０８；Ｍａｒｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６５，２２３−２２６；Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２，５９−６２；Ｓｒｅｅｄｈａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，３１９，１６６８−１６７２；Ｖａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２００９，１２９，８６８−８７６）。報告によれば、ＡＬＳ、ＦＴＤ及びＡＬＳ−ＦＴＤの複数の症例を含む血縁の連鎖解析では、Ｃ９ｏｒｆ７２と同定された、この疾患についての重要な遺伝子座が９番染色体の短腕にあることが示唆されていた（Ｂｏｘｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１１，８２，１９６−２０３；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６，８３９−８４４；Ｐｅａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１１，２５８，６４７−６５５；Ｖａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２００６，１２９，８６８−８７６）。この突然変異は、ＡＬＳ及びＦＴＤの最もよく見られる遺伝的原因であることが分かっていた。一部の実施形態において、ＡＬＳ−ＦＴＤの原因となる突然変異は、９番染色体上のＣ９ｏｒｆ７２遺伝子の第１イントロンにある大型ヘキサヌクレオチド（例えば、ＧＧＧＧＣＣ又はＧ４Ｃ２）リピート伸長である（Ｒｅｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１１，７２，２５７−２６８；ＤｅＪｅｓｕｓ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１１，７２，２４５−２５６）。ＡＬＳ発生率は、報告によれば、１：５０，０００である。家族性ＡＬＳは、報告によれば、全ＡＬＳ症例の５〜１０％に相当する；報告によれば、Ｃ９ｏｒｆ７２突然変異がＡＬＳの最もよく見られる原因であり得る（４０〜５０％）。ＡＬＳは、報告によれば、脳の運動皮質、脳幹及び脊髄における上位及び下位運動ニューロンの両方の変性に関連する。報告によれば、ＡＬＳの症状には、筋脱力及び／又は筋萎縮、嚥下又は呼吸困難、筋痙攣、筋硬直が含まれる。報告によれば、呼吸不全が主な死因である。ＳＭＮと筋萎縮性側索硬化症との関係については、例えば、Ｃｒａｗｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５２：８５７−８，ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｕｔｈｏｒ  ｒｅｐｌｙ  ８５８−６１に報告されている。加えて、異常なＳＭＮ１遺伝子コピー数は、報告によれば、筋萎縮性側索硬化症の感受性因子である。Ｃｏｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１：２４３−６。加えて、ＳＭＮタンパク質の産生が少ないＳＭＮ遺伝子型は、報告によれば、散発性ＡＬＳに対する感受性及びその重症度を増加させる。Ｖｅｌｄｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．２００５  Ｎｅｕｒｏｌ．６５：８２０−８２５。
【０１９７】
塩基配列
本明細書に記載される通り、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等における複数のオリゴヌクレオチド）の塩基配列は、転写物（標的配列）のエクソン配列、イントロン配列又はエクソン配列及びイントロン配列の両方を含む配列を標的とする（それと同一又はそれと相補的）ことができる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は標的配列と同一である。一部の実施形態において、塩基配列は標的配列と相補的である。一部の実施形態において、塩基配列は標的配列と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一又は相補的である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、塩基配列は標的配列と１００％同一である。一部の実施形態において、塩基配列は標的配列と１００％相補的である。
【０１９８】
一部の実施形態において、標的配列はＩＳＳ−Ｎ１配列を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列はＩＳＳ−Ｎ１配列と相補的である。一部の実施形態において、標的配列はＳＭＮ２のイントロン配列である。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置き換えられ得、逆も同様である）の配列と少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％同一の配列であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、塩基配列は、ＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ、ＡＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ又はＣＵＵＵＣＮＮＮＮＮＧＣＵＧＧ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕに置き換えられ得、逆も同様である）である配列であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されており、且つ／又はアシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。
【０１９９】
長さ
本開示に記載される通り、提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な長さ、例えば、２〜２００、１０〜１５、１０〜２５、１５〜２０、１５〜２５、１５〜４０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０核酸塩基長であり得、ここで、各核酸塩基は、独立に、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであるか、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵの任意選択で置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等における複数のオリゴヌクレオチドは１５核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１７核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１８核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１９核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２０核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２１核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２２核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２３核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２４核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２５核酸塩基長である。一部の実施形態において、各核酸塩基は、独立に、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵ又はその互変異性体から選択される任意選択で置換されている核酸塩基である。
【０２００】
本開示に記載される通り、提供されるオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等）における複数のオリゴヌクレオチドは、様々な修飾、例えば、塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾等を含み得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つの修飾ヌクレオチド、少なくとも１つの修飾糖部分、少なくとも１つのモルホリノ部分、少なくとも１つの２’−デオキシリボヌクレオチド、少なくとも１つのロックドヌクレオチド及び／又は少なくとも１つの二環式ヌクレオチドを含む。
【０２０１】
核酸塩基
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド中の核酸塩基、例えばＢＡは、天然核酸塩基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン又はウラシル）又は天然核酸塩基から誘導された修飾核酸塩基、例えば、任意選択で置換されているアデニン、シトシン、グアノシン、チミン若しくはウラシル又はその互変異性形態である。例としては、限定はされないが、そのそれぞれのアミノ基が保護基、例えば、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の１つ以上によって保護されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン及びグアニン並びにその互変異性形態が挙げられる。例示的な保護基は当技術分野において広く公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、保護された核酸塩基及び／又は誘導体は、１つ以上のアシル保護基を含む核酸塩基、２−フルオロウラシル、２−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、２，６−ジアミノプリン、アザシトシン、プソイドイソシトシン及びプソイドウラシルなどのピリミジン類似体並びに他の修飾核酸塩基、例えば８置換プリン、キサンチン又はヒポキサンチン（後者２つは天然分解産物である）から選択される。例示的な修飾核酸塩基は、Ｃｈｉｕ  ａｎｄ  Ｒａｎａ，ＲＮＡ，２００３，９，１０３４−１０４８、Ｌｉｍｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，２２，２１８３−２１９６及びＲｅｖａｎｋａｒ  ａｎｄ  Ｒａｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７，３１３にも開示されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニンである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニンの、例えば水素結合及び／又は塩基対合の点での機能置き換えである。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシン又はグアニンである。一部の実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシン又はグアニンである。
【０２０２】
一部の実施形態において、修飾塩基は、任意選択で置換されているアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、独立に、
（１）核酸塩基が、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換シリル及びそれらの組み合わせから独立に選択される１つ以上の任意選択で置換されている基によって修飾される；
（２）核酸塩基の１つ以上の原子が、独立に、炭素、窒素又は硫黄から選択される別の原子に置き換えられる；
（３）核酸塩基中の１つ以上の二重結合が独立に水素化される；又は
（４）１つ以上の任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリール環が独立に核酸塩基に挿入される
ことになるような１つ以上の修飾によって修飾されたアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。
【０２０３】
一部の実施形態において、本開示に開示される技術では他のヌクレオシドも使用することができ、修飾核酸塩基又は修飾糖に共有結合的に結合した核酸塩基を組み込むヌクレオシドを挙げることができる。修飾核酸塩基を組み込むヌクレオシドの幾つかの例としては、４−アセチルシチジン；５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２’−Ｏ−メチルシチジン；５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン；５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２’−Ｏ−メチルプソイドウリジン；β，Ｄ−ガラクトシルキューオシン；２’−Ｏ−メチルグアノシン；Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；１−メチルアデノシン；１−メチルプソイドウリジン；１−メチルグアノシン；ｌ−メチルイノシン；２，２−ジメチルグアノシン；２−メチルアデノシン；２−メチルグアノシン；Ｎ７−メチルグアノシン；３−メチル−シチジン；５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン；５−ホルミルシトシン；５−カルボキシルシトシン；Ｎ６−メチルアデノシン；７−メチルグアノシン；５−メチルアミノエチルウリジン；５−メトキシアミノメチル−２−チオウリジン；β，Ｄ−マンノシルキューオシン；５−メトキシカルボニルメチルウリジン；５−メトキシウリジン；２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；Ｎ−（（９−β，Ｄ−リボフラノシル−２−メチルチオプリン−６−イル）カルバモイル）スレオニン；Ｎ−（（９−β，Ｄ−リボフラノシルプリン−６−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル）スレオニン；ウリジン−５−オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン−５−オキシ酢酸（ｖ）；プソイドウリジン；キューオシン；２−チオシチジン；５−メチル−２−チオウリジン；２−チオウリジン；４−チオウリジン；５−メチルウリジン；２’−Ｏ−メチル−５−メチルウリジン；及び２’−Ｏ−メチルウリジンが挙げられる。
【０２０４】
記載される修飾核酸塩基並びに他の修飾核酸塩基の幾つかの調製について教示する代表的な米国特許としては、限定はされないが、上述の米国特許第３，６８７，８０８号明細書並びに米国特許第４，８４５，２０５号明細書；同第５，１３０，３０号明細書；同第５，１３４，０６６号明細書；同第５，１７５，２７３号明細書；同第５，３６７，０６６号明細書；同第５，４３２，２７２号明細書；同第５，４５７，１８７号明細書；同第５，４５７，１９１号明細書；同第５，４５９，２５５号明細書；同第５，４８４，９０８号明細書；同第５，５０２，１７７号明細書；同第５，５２５，７１１号明細書；同第５，５５２，５４０号明細書；同第５，５８７，４６９号明細書；同第５，５９４，１２１号明細書、同第５，５９６，０９１号明細書；同第５，６１４，６１７号明細書；同第５，６８１，９４１号明細書；同第５，７５０，６９２号明細書；同第６，０１５，８８６号明細書；同第６，１４７，２００号明細書；同第６，１６６，１９７号明細書；同第６，２２２，０２５号明細書；同第６，２３５，８８７号明細書；同第６，３８０，３６８号明細書；同第６，５２８，６４０号明細書；同第６，６３９，０６２号明細書；同第６，６１７，４３８号明細書；同第７，０４５，６１０号明細書；同第７，４２７，６７２号明細書；及び同第７，４９５，０８８号明細書（これらの各々の修飾核酸塩基、糖及びインターヌクレオチド結合は参照によって援用される）が挙げられる。
【０２０５】
一部の実施形態において、塩基、例えばＢＡは、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵ又は任意選択で置換されているその互変異性体であり、ここで、１つ以上の−ＮＨ２は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３によって置き換えられ、１つ以上の−ＮＨ−は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−によって置き換えられ、１つ以上の＝Ｎ−は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−によって置き換えられ、１つ以上の＝ＣＨ−は、独立に且つ任意選択で、＝Ｎ−によって置き換えられ、及び１つ以上の＝Ｏは、独立に且つ任意選択で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）又は＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２によって置き換えられ、式中、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は、任意選択で、それらの介在原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子の原子を有する３〜３０員環の二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、修飾塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、１つ以上の−ＮＨ２は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３によって置き換えられ、１つ以上の−ＮＨ−は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−によって置き換えられ、１つ以上の＝Ｎ−は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−によって置き換えられ、１つ以上の＝ＣＨ−は、独立に且つ任意選択で、＝Ｎ−によって置き換えられ、及び１つ以上の＝Ｏは、独立に且つ任意選択で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）又は＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２によって置き換えられ、式中、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は、任意選択で、それらの介在原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子の原子を有する３〜３０員環の二環式又は多環式の環を形成し、ここで、修飾塩基は天然のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵと異なる。一部の実施形態において、塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択で置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、修飾塩基は、置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、修飾塩基は天然のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵと異なる。一部の実施形態において、各核酸塩基は、独立に、窒素原子を含む。一部の実施形態において、各核酸塩基は、独立に、ヘテロアリール環を含む。一部の実施形態において、各核酸塩基は、独立に、少なくとも１つの窒素原子を有するヘテロアリール環を含む。
【０２０６】
例示的核酸塩基としては、米国特許出願公開第２０１１０２９４１２４号明細書、米国特許出願公開第２０１２０３１６２２４号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１９４６１０号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１９７５４０号明細書及び国際公開第２０１５１０７４２５号パンフレット（これらの各々の核酸塩基は参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。
【０２０７】
糖
一部の実施形態において、提供される化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、糖部分は、
【化６】
2020537518.tif 000007
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、糖部分は、
【化７】
2020537518.tif 000008
であり、式中、Ｌｓは−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−であり、式中、各Ｒ５ｓは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、糖部分は、
【化８】
2020537518.tif 000009
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、糖部分は、
【化９】
2020537518.tif 000010
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｌｓは−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒは−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒは−Ｈでなく、及びＬｓは−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、Ｒは−Ｈでなく、及びＬｓは−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、本開示に記載される通りのＲは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒはメチルである。
【０２０８】
各種の糖修飾が公知であり、本開示に利用することができる。一部の実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾はＬＮＡ糖修飾（Ｃ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ４）である。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ４）であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、Ｒはエチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはエチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはエチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはエチルである。一部の実施形態において、２’−修飾はＣ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ４である。一部の実施形態において、２’−修飾はＣ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ４である。一部の実施形態において、糖部分は天然ＤＮＡ糖部分である。一部の実施形態において、糖部分は、２’で修飾されている（２’−修飾）天然ＤＮＡ糖部分である。一部の実施形態において、糖部分は、任意選択で置換されている天然ＤＮＡ糖部分である。一部の実施形態において、糖部分は２’置換天然ＤＮＡ糖部分である。
【０２０９】
一部の実施形態において、ヌクレオチドにおける結合リンは糖又は修飾糖の様々な位置に結合することができる。例えば、一部の実施形態において、結合リンは、糖又は修飾糖の２’、３’、４’又は５’ヒドロキシル部分に結合することができる。一部の実施形態において、本開示では保護されていない−ＯＨ部分を含むヌクレオチド又は修飾ヌクレオチドが使用される。
【０２１０】
一部の実施形態において、糖は、
【化１０】
2020537518.tif 000011
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ヌクレオシドは、
【化１１】
2020537518.tif 000012
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ヌクレオシド部分は、
【化１２】
2020537518.tif 000013
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０２１１】
本開示に記載される通り、本開示では各種の修飾糖を利用することができる。一部の実施形態において、修飾糖は、（例えば２’−修飾）：−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載する通りである）；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）２；又は−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは置換又は非置換であり得、それぞれ独立に、例えば、１〜３０、１〜２０、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は１個の炭素を含有するか又はそうした炭素のものである）から選択される１つ以上の置換基を２’位に含有する。一部の実施形態において、置換基の例としては、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２（式中、ｎは、１〜約１０である）、ＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、ＤＭＡＥＯＥが挙げられるが、それに限定されない。一部の実施形態において、修飾糖は、国際公開第２００１／０８８１９８号パンフレット；及びＭａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６−５０４に記載されるものから選択される。一部の実施形態において、修飾糖は、置換シリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、核酸の薬物動態特性を改善するための基、核酸の薬力学的特性を改善するための基又は同様の特性を有する他の置換基から選択される１つ以上の基を含む。一部の実施形態において、修飾は、３’−末端ヌクレオチド上の糖部分の３’−位及び／又は５’−末端ヌクレオチドの５’位を含め、糖又は修飾糖部分の２’、３’、４’、５’及び／又は６’−位（存在する場合）の１つ以上に作られる。一部の実施形態において、ＲＮＡは、２’−ＯＨ又は２’−ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである）を２’位に有する糖を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。
【０２１２】
一部の実施形態において、リボースの２’−ＯＨが、−Ｈ、−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載する通りである）；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）２；又は−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは置換又は非置換であり得、それぞれ独立に、例えば、１〜３０、１〜２０、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は１個の炭素を含有するか又はそうした炭素のものである）から選択される置換基によって置き換えられる。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−Ｈに置き換えられる（デオキシリボース）。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−Ｆに置き換えられる。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−ＯＲ’に置き換えられ、式中、Ｒ’は本開示に記載される通りであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−ＯＭｅに置き換えられる。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅに置き換えられる。
【０２１３】
修飾糖としては、ロックド核酸（ＬＮＡ）の糖も挙げられる。一部の実施形態において、糖炭素原子上の２つの置換基が一緒になって二価の部分を形成する。一部の実施形態において、２つの置換基は２つの異なる糖炭素原子上にある。一部の実施形態において、形成される二価の部分は、本明細書に定義する通りの−Ｌｓ−の構造を有する。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−Ｃ（Ｒ）２−であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−ＣＨＲ−であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−ＣＨ２−であり、式中、−ＣＨ２−は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−ＣＨ（Ｅｔ）−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｅｔ）−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨ（Ｅｔ）−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−ＣＨ（Ｍｅ）−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｍｅ）−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨ（Ｍｅ）−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は糖部分のＣ２とＣ４との間にある。
【化１３】
2020537518.tif 000014
【０２１４】
一部の実施形態において、修飾糖は、ＥＮＡ又は修飾ＥＮＡの糖（例えば、Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２０１０  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２７；１３２（４２）：１４９４２−１４９５０に記載されるものなど）である。一部の実施形態において、修飾糖は、ＸＮＡ（ゼノ核酸）に見られるものの何れか、例えば、アラビノース、アンヒドロヘキシトール、トレオース、２’フルオロアラビノース又はシクロヘキセンである。
【０２１５】
一部の実施形態において、修飾糖は、ペントフラノシルの代わりにシクロブチル又はシクロペンチル部分などの糖模倣体である。かかる修飾糖構造の調製について教示する代表的な米国特許としては、限定はされないが、米国特許第４，９８１，９５７号明細書；同第５，１１８，８００号明細書；同第５，３１９，０８０号明細書；及び同第５，３５９，０４４号明細書が挙げられる。一部の実施形態において、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素、硫黄、セレン又は炭素によって置き換えられている糖である。一部の実施形態において、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素に置き換えられ、且つこの窒素が任意選択でアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル等）により置換されている修飾リボースである。
【０２１６】
修飾糖の非限定的な例としてはグリセロールが挙げられ、これはグリセロール核酸（ＧＮＡ）類似体を形成する。一部の実施形態において、ＧＮＡ類似体については、Ｚｈａｎｇ，Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，５８４６−５８４７；Ｚｈａｎｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，４１７４−４１７５及びＴｓａｉ  ＣＨ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００７，１４５９８−１４６０３に記載されている。一部の実施形態において、ＧＮＡ誘導類似体の別の例である、ホルミルグリセロールの混合アセタールアミナールをベースとするフレキシブル核酸（ＦＮＡ）が、Ｊｏｙｃｅ  ＧＦ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９８７，８４，４３９８−４４０２及びＨｅｕｂｅｒｇｅｒ  ＢＤ  ａｎｄ  Ｓｗｉｔｚｅｒ  Ｃ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，４１２−４１３に記載されている。
【０２１７】
修飾糖の更なる非限定的な例としては、本明細書に定義する通りの、ヘキソピラノシル（６’→４’）、ペントピラノシル（４’→２’）、ペントピラノシル（４’→３’）又はテトロフラノシル（３’→２’）糖が挙げられる。
【０２１８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物中の糖の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％又はそれを超えるもの（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるもの）（端点を含む）が修飾されている。一部の実施形態において、プリン残基のみが修飾されている（例えば、プリン残基の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％又はそれを超えるもの［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるもの］が修飾されている）。一部の実施形態において、ピリミジン残基のみが修飾されている（例えば、ピリミジン残基の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％又はそれを超えるもの［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるもの］が修飾されている）。一部の実施形態において、プリン残基及びピリミジン残基の両方が修飾されている。
【０２１９】
一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているペントース又はヘキソース部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているペントース部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているヘキソース部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているリボース又はヘキシトール部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているリボース部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているヘキシトール部分である。
【０２２０】
一部の実施形態において、糖はＤ−２−デオキシリボースである。一部の実施形態において、糖はβ−Ｄ−デオキシリボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分はβ−Ｄ−デオキシリボフラノース部分である。一部の実施形態において、糖はＤ−リボースである。一部の実施形態において、糖はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分はβ−Ｄ−リボフラノース部分である。一部の実施形態において、糖は、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分は、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノース部分である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、核酸等の糖部分／単位は、インターヌクレオチド結合に各々独立して連結している１つ以上の炭素原子を含む糖、例えば、その５’−Ｃ及び／又は３’−Ｃがインターヌクレオチド結合（例えば、天然リン酸結合、修飾インターヌクレオチド結合、キラル制御されたインターヌクレオチド結合等）に各々独立して連結している任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、特記しない限り、提供されるオリゴヌクレオチドの各糖部分は、天然ＤＮＡにある通りの２−デオキシリボース部分である（
【化１４】
2020537518.tif 000015
式中、当業者が理解する通り、Ｃ１は典型的には核酸塩基に連結され、Ｃ３及びＣ５は典型的には、且つ独立に、−ＯＨ、インターヌクレオチド結合、−Ｏ−保護基、支持体（任意選択でリンカーを介して）等に連結する）。
【０２２１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは２’−Ｏ−メトキシエチル糖修飾を含む。
【０２２２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチドを含む。
【０２２３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、２’−位で修飾されている修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む。
【０２２４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２及びＯＮ（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、及びハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）からなる群から選択される２’−置換基を含む修飾糖部分を含む。
【０２２５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、２’−フルオロ−シチジン、２’−フルオロ−ウリジン、２’−フルオロ−アデノシン、２’−フルオロ−グアノシン、２’−アミノ−シチジン、２’−アミノ−ウリジン、２’−アミノ−アデノシン、２’−アミノ−グアノシン及び２’−アミノ−ブチリル−ピレン−ウリジンからなる群から選択される少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む。
【０２２６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、５−ブロモ−ウリジン、５−ヨード−ウリジン、５−メチル−シチジン、リボチミジン、２−アミノプリン、５−フルオロ−シチジン及び５−フルオロ−ウリジン、２，６−ジアミノプリン、４−チオ−ウリジン及び５−アミノ−アリル−ウリジンからなる群から選択される少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む。
【０２２７】
例示的インターヌクレオチド結合としては、米国特許出願公開第２０１１０２９４１２４号明細書、米国特許出願公開第２０１２０３１６２２４号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１９４６１０号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１９７５４０号明細書及び国際公開第２０１５１０７４２５号パンフレット（これらの各々のインターヌクレオチド結合は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。
【０２２８】
インターヌクレオチド結合
本開示では、様々なインターヌクレオチド結合、一部の実施形態では高い立体純度を有するもの（キラル制御されたインターヌクレオチド結合）、例えば、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット及び国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレットのものを利用することができる。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は天然リン酸結合である（酸性型は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（Ｏ）−である；様々な塩形態として存在し得る）。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である（酸性型は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−（Ｏ）−である；様々な塩形態として存在し得る）。
【０２２９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾されたキラルなインターヌクレオチド結合（各々独立してキラルな結合リンを含む）を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上の修飾されたキラルなインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合はキラルであり、各々独立してキラル制御されている。一部の実施形態において、各修飾インターヌクレオチド結合がキラルであり、各々独立してキラル制御されている。一部の実施形態において、各キラルな修飾インターヌクレオチド結合が、各々独立してキラル制御されている。
【０２３０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１〜３０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。
【０２３１】
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。
【０２３２】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は式Ｉ：
【化１５】
2020537518.tif 000016
の構造又はその塩形態を有し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり；
Ｒ１及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌｓ−Ｒ１）−又はＬｓであり；
各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０２３３】
一部の実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合はキラルなインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ＰＬ中のＰはキラルな結合リンである。一部の実施形態において、キラルな結合リンはＲｐである。一部の実施形態において、キラルな結合リンはＳｐである。一部の実施形態において、ＰＬはＰ（＝Ｗ）である。一部の実施形態において、ＰＬはＰである。一部の実施形態において、ＰＬはＰ→Ｂ（Ｒ’）３である。
【０２３４】
一部の実施形態において、式Ｉ−ａ−１：
【化１６】
2020537518.tif 000017
の構造又はその塩形態を有する式Ｉのインターヌクレオチド結合であり、式中、他の各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０２３５】
一部の実施形態において、式Ｉ−ａ−２：
【化１７】
2020537518.tif 000018
の構造又はその塩形態を有する式Ｉ又はＩ−ａ−１のインターヌクレオチド結合であり、式中、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、及び他の各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０２３６】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は式Ｉ−ｂ：
【化１８】
2020537518.tif 000019
の構造又はその塩形態を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は式Ｉ−ｂの構造を有する。
【０２３７】
一部の実施形態において、式Ｉ−ｃ：
【化１９】
2020537518.tif 000020
の構造又はその塩形態を有する式Ｉのインターヌクレオチド結合であり、式中、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、及び他の各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０２３８】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は式Ｉ−ｄ：
【化２０】
2020537518.tif 000021
の構造又はその塩形態を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０２３９】
一部の実施形態において、
【化２１】
2020537518.tif 000022
の構造又はその塩形態を有する式Ｉ−ｅのインターヌクレオチド結合、式中、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、及び他の各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０２４０】
一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ若しくはＩ−ｅの構造又はその塩形態を有する１つ以上のインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、式Ｉ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ若しくはＩ−ｅの構造又はその塩形態を有するインターヌクレオチド結合を１〜１００、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００個又はそれを超えて含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を２個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を３個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を４個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を５個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を６個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を７個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を８個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を９個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１０個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１１個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１２個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１３個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１４個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１５個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１６個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１７個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１８個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を１９個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を２０個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を２１個以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、かかるインターヌクレオチド結合を２５個以上含む。一部の実施形態において、かかるインターヌクレオチド結合はキラルである。一部の実施形態において、それぞれのかかるキラルなインターヌクレオチド結合及び独立にキラル制御されている。
【０２４１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、式Ｉ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ若しくはＩ−ｅの構造又はその塩形態をそれぞれ独立に有する少なくとも２つのタイプのインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、式Ｉ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ若しくはＩ−ｅの構造又はその塩形態をそれぞれ独立に有する少なくとも２つのタイプのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、２つのタイプは、同じ又は異なるリン立体配置（Ｒｐ又はＳｐ）を有し得るか、又は一方若しくは両方がステレオランダムであり得る（例えば、キラル制御された合成を通じて形成されない）。一部の実施形態において、ステレオランダムな結合はジアステレオマー純度が８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％又は５５％未満である。一部の実施形態において、Ｐ＊はステレオランダムでなく、Ｒｐ又はＳｐの何れかである。一部の実施形態において、一方のタイプにおいてＷがＳであり、他方のタイプにおいてＷがＯである。一部の実施形態において、一方のタイプが天然リン酸結合であり（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、これは、例えば特定のｐＨにおいて且つ／又は塩として提供されるとき、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−Ｏ−として存在し得る）、及び他方がホスホロチオエート結合である（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、これは、例えば特定のｐＨにおいて且つ／又は塩として提供されるとき、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−として存在し得る）。
【０２４２】
一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、Ｉ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ若しくはＩ−ｅの構造又はその塩形態を有する。
【０２４３】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＰはＷを含み、式中、ＷはＳである。一部の実施形態において、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個のＬＰがＷを含み、式中、ＷはＳである。一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＰがＷを含み、式中、ＷはＯである。一部の実施形態において、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個のＬＰがＷを含み、式中、ＷはＯである。
【０２４４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド中の各インターヌクレオチド結合は、天然リン酸結合及びホスホロチオエート結合（これらは、独立に、塩形態（例えばナトリウム塩）として存在し得る）から独立に選択される。
【０２４５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つの修飾結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されている少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む。
【０２４６】
例示的インターヌクレオチド結合としては、米国特許出願公開第２０１１０２９４１２４号明細書、米国特許出願公開第２０１２０３１６２２４号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１９４６１０号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１９７５４０号明細書及び国際公開第２０１５１０７４２５号パンフレット（これらの各々のインターヌクレオチド結合は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。
【０２４７】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えばＬＰは、非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は正電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合（例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合）は、任意選択で置換されているトリアゾリルを含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合（例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合）は、任意選択で置換されているアルキニルを含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はトリアゾール又はアルキン部分を含む。一部の実施形態において、トリアゾール部分、例えばトリアゾリル基は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、トリアゾール部分、例えばトリアゾリル基）は置換されている。一部の実施形態において、トリアゾール部分は非置換である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている環状グアニジン部分を含み、且つ
【化２２】
2020537518.tif 000023
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は立体化学的に制御されている。
【０２４８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド中、例えばＳＭＮ２オリゴヌクレオチド中のトリアゾール部分（例えば、任意選択で置換されているトリアゾリル基）を含むインターヌクレオチド結合は、
【化２３】
2020537518.tif 000024
の構造を有する。一部の実施形態において、トリアゾール部分を含むインターヌクレオチド結合は、
【化２４】
2020537518.tif 000025
の式を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、アルキン部分（例えば、任意選択で置換されているアルキニル基）を含むインターヌクレオチド結合は、
【化２５】
2020537518.tif 000026
の式を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合は、
【化２６】
2020537518.tif 000027
の構造を有する。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合又は環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合は立体化学的に制御されている。
【０２４９】
一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは脂質部分を含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、Ｔｍｇ基
【化２７】
2020537518.tif 000028
を含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合はＴｍｇ基を含み、且つ
【化２８】
2020537518.tif 000029
の構造を有する（「Ｔｍｇインターヌクレオチド結合」）。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合にはＰＮＡ及びＰＭＯのインターヌクレオチド結合及びＴｍｇインターヌクレオチド結合が含まれる。
【０２５０】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１又はＩＩ−ｄ−２等の構造又はその塩形態を有する。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１又はＩＩ−ｄ−２等の構造又はその塩形態を有する非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、かかるヘテロシクリル又はヘテロアリール基は５員環である。一部の実施形態において、かかるヘテロシクリル又はヘテロアリール基は６員環である。
【０２５１】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜６員環ヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は結合リンに直接結合する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、非置換トリアゾリル基、例えば、
【化２９】
2020537518.tif 000030
を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、置換トリアゾリル基、例えば、
【化３０】
2020537518.tif 000031
を含む。
【０２５２】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロシクリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜６員環ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、少なくとも２個のヘテロ原子が窒素である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は結合リンに直接結合する。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、結合リンにその＝Ｎ−で直接結合したグアニジン部分の一部であるヘテロシクリル基のとき、リンカー、例えば＝Ｎ−を介して結合リンに結合する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている
【化３１】
2020537518.tif 000032
基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、置換されている
【化３２】
2020537518.tif 000033
基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化３３】
2020537518.tif 000034
基を含む。一部の実施形態において、各Ｒ１は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各Ｒ１は、独立に、メチルである。
【０２５３】
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、トリアゾール又はアルキン部分を含み、その各々は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はトリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は非置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はアルキル部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているアルキニル基を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は非置換アルキニル基を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は置換アルキニル基を含む。一部の実施形態において、アルキニル基は結合リンに直接結合する。
【０２５４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは異なるタイプのインターヌクレオチドリン結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つの修飾（非天然）インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つのホスホロチオエートとを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、水溶液中において所与のｐＨにおいて負電荷塩形態で存在するインターヌクレオチド結合が５０％、４０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％又は１％未満である点で非負電荷である。一部の実施形態において、ｐＨは約ｐＨ７．４である。一部の実施形態において、ｐＨは約４〜９である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１０％未満である。一部の実施形態において、パーセンテージは５％未満である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１％未満である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、中性形態のインターヌクレオチド結合が水中で約１、２、３、４、５、６又は７以下のｐＫａでない点で、非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、７以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、６以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、５以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、４以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、３以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、２以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、１以下のｐＫａでない。一部の実施形態において、中性形態のインターヌクレオチド結合のｐＫａは、ＣＨ３−インターヌクレオチド結合−ＣＨ３の構造を有する中性形態の化合物のｐＫａによって表すことができる。例えば、式Ｉの構造を有する中性形態のインターヌクレオチド結合のｐＫａは、
【化３４】
2020537518.tif 000035
の構造を有する中性形態の化合物のｐＫａによって表され得、
【化３５】
2020537518.tif 000036
のｐＫａは、ｐＫａ
【化３６】
2020537518.tif 000037
によって表すことができる。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は正電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はグアニジン部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はヘテロアリール塩基部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はトリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はアルキニル部分を含む。
【０２５５】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１若しくはＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態（非負電荷）を有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−１：
【化３７】
2020537518.tif 000038
の構造又はその塩形態を有する。
【０２５６】
一部の実施形態において、Ｘは共有結合であり、−Ｘ−Ｃｙ−Ｒ１は−Ｃｙ−Ｒ１である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている二価の基である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜２０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、任意選択で置換されているトリアゾリルである。
【０２５７】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−２：
【化３８】
2020537518.tif 000039
の構造又はその塩形態を有する。
【０２５８】
一部の実施形態において、Ｒ１はＲ’である。一部の実施形態において、Ｌは共有結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−３：
【化３９】
2020537518.tif 000040
の構造又はその塩形態を有する。
【０２５９】
一部の実施形態において、異なる窒素原子上の２つのＲ’が一緒になって、記載される通りの環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は５員環である。一部の実施形態において、形成される環は６員環である。一部の実施形態において、形成される環は置換されている。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、各々独立してＲである。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、各々独立して水素又は任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、各々独立して水素又は任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は同じである。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は異なる。一部の実施形態において、それらの両方が−ＣＨ３である。
【０２６０】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ：
【化４０】
2020537518.tif 000041
の構造又はその塩形態又はその塩形態を有し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）、Ｓ又はＳｅであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−又はＬであり；
環ＡＬは、０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
ｇは０〜２０であり；
各Ｌは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられ、及び１つ以上ＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬによって置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０２６１】
一部の実施形態において、式ＩＩのインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ａ−１：
【化４１】
2020537518.tif 000042
の構造又はその塩形態又はその塩形態を有する。
【０２６２】
一部の実施形態において、式ＩＩのインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ａ−２：
【化４２】
2020537518.tif 000043
の構造又はその塩形態又はその塩形態を有する。
【０２６３】
一部の実施形態において、ＡＬは炭素原子で−Ｎ＝又はＬに結合する。一部の実施形態において、式ＩＩ又はＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２のインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｂ−１：
【化４３】
2020537518.tif 000044
の構造又はその塩形態を有する。
【０２６４】
一部の実施形態において、式ＩＩ−ａ−１又はＩＩ−ａ−２の構造は、式ＩＩ−ａの構造を参照し得る。一部の実施形態において、式ＩＩ−ｂ−１又はＩＩ−ｂ−２の構造は、式ＩＩ−ｂの構造を参照し得る。一部の実施形態において、式ＩＩ−ｃ−１又はＩＩ−ｃ−２の構造は、式ＩＩ−ｃの構造を参照し得る。一部の実施形態において、式ＩＩ−ｄ−１又はＩＩ−ｄ−２の構造は、式ＩＩ−ｄの構造を参照し得る。
【０２６５】
一部の実施形態において、ＡＬは炭素原子で−Ｎ＝又はＬに結合する。一部の実施形態において、式ＩＩ又はＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２のインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｂ−２：
【化４４】
2020537518.tif 000045
の構造又はその塩形態を有する。
【０２６６】
一部の実施形態において、環ＡＬは、０〜１０個のヘテロ原子を（式ＩＩ−ｂの２個の窒素原子に加えて）有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式の環である。一部の実施形態において、環ＡＬは、任意選択で置換されている５員環の単環式飽和環である。
【０２６７】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｃ−１：
【化４５】
2020537518.tif 000046
の構造又はその塩形態を有する。
【０２６８】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｃ−２：
【化４６】
2020537518.tif 000047
の構造又はその塩形態を有する。
【０２６９】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ又はＩＩ−ｃのインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｄ−１：
【化４７】
2020537518.tif 000048
の構造又はその塩形態を有する。
【０２７０】
一部の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ又はＩＩ−ｃのインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｄ−２：
【化４８】
2020537518.tif 000049
の構造又はその塩形態を有する。
【０２７１】
一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、−ＣＨ３である。一部の実施形態において、各Ｒｓは−Ｈである。
【０２７２】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化４９】
2020537518.tif 000050
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５０】
2020537518.tif 000051
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５１】
2020537518.tif 000052
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５２】
2020537518.tif 000053
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５３】
2020537518.tif 000054
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５４】
2020537518.tif 000055
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５５】
2020537518.tif 000056
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５６】
2020537518.tif 000057
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５７】
2020537518.tif 000058
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５８】
2020537518.tif 000059
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化５９】
2020537518.tif 000060
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化６０】
2020537518.tif 000061
の構造を有する。一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。
【０２７３】
一部の実施形態において、独立に各ＬＰは、式Ｉ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１若しくはＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態を有する。
【０２７４】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の中性インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１若しくはＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態を有する。
【０２７５】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はトリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化６１】
2020537518.tif 000062
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化６２】
2020537518.tif 000063
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は置換トリアゾリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化６３】
2020537518.tif 000064
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているアルキニル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化６４】
2020537518.tif 000065
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。
【０２７６】
一部の実施形態において、本開示は、環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は環状グアニジンを含み、
【化６５】
2020537518.tif 000066
の構造を有する。一部の実施形態において、環状グアニジンを含むインターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、立体化学的に制御されている。
【０２７７】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合又は中性インターヌクレオチド結合は、
【化６６】
2020537518.tif 000067
から選択される構造であるか又はそれを含み、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、環状グアニジン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸又はオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ｓｉＲＮＡ、ギャップマー、スキップマー、ブロックマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ、マイクロＲＮＡ、プレマイクロＲＮＡ、アンチｍｉｒ、スーパーｍｉｒ、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ薬剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アプタマー又はアジュバントである。
【０２７８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは中性インターヌクレオチド結合とキラル制御されたインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、中性インターヌクレオチド結合と、Ｒｐ又はＳｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御されたインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合と１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含むオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド中の各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の中性インターヌクレオチド結合と１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含むオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド中の各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超えるキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。
【０２７９】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、中性インターヌクレオチド結合が、ホスホジエステル結合（天然リン酸結合、ＰＯ）よりも疎水性が高いホスホロチオエートインターヌクレオチド結合（ＰＳ）よりも疎水性が高くてもよいことを指摘しておく。典型的には、ＰＳ又はＰＯと異なり、中性インターヌクレオチド結合は低い電荷を持つ。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドに１つ以上の中性インターヌクレオチド結合を組み込むと、オリゴヌクレオチドが細胞によって取り込まれる能力及び／又はエンドソームから逃れる能力が増加し得ることを指摘しておく。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、１つ以上の中性インターヌクレオチド結合の組み込みを利用して、オリゴヌクレオチドとその標的核酸との間の融解温度を調節し得ることを指摘しておく。
【０２８０】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドに１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば中性インターヌクレオチド結合を組み込むと、オリゴヌクレオチドがエクソンスキッピング又は遺伝子ノックダウンなどの機能を媒介する能力を増加させることが可能であり得ることを指摘しておく。一部の実施形態において、核酸又はそれによってコードされる産物のレベルのノックダウンを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、標的遺伝子の発現のノックダウンを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、標的遺伝子の発現のノックダウンを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドは、１つ以上の中性インターヌクレオチド結合を含む。
【０２８１】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はキラル制御されていない。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はキラル制御されている。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はキラル制御されており、その結合リンはＲｐである。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はキラル制御されており、その結合リンはＳｐである。
【０２８２】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える中性インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合及び／又は中性インターヌクレオチド結合の各々は、任意選択で且つ独立に、キラル制御されている。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の各非負電荷インターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の各中性インターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合／中性インターヌクレオチド結合は、
【化６７】
2020537518.tif 000068
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合／中性インターヌクレオチド結合は、
【化６８】
2020537518.tif 000069
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合／中性インターヌクレオチド結合は、
【化６９】
2020537518.tif 000070
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合／中性インターヌクレオチド結合は、
【化７０】
2020537518.tif 000071
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合／中性インターヌクレオチド結合は、
【化７１】
2020537518.tif 000072
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合／中性インターヌクレオチド結合は、
【化７２】
2020537518.tif 000073
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合／中性インターヌクレオチド結合は、
【化７３】
2020537518.tif 000074
の構造を有し、式中、ＷはＯ又はＳである。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合／中性インターヌクレオチド結合は、
【化７４】
2020537518.tif 000075
の構造を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合／中性インターヌクレオチド結合は、
【化７５】
2020537518.tif 000076
の構造を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、その結合リンがＲｐ配置である少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合と、その結合リンがＳｐ配置である少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。
【０２８３】
一部の実施形態において、様々なオリゴヌクレオチドが本明細書に記載され、それらは、ステレオランダムな（キラル制御されていない）ｎＸと表記されるインターヌクレオチド結合：
【化７６】
2020537518.tif 000077
（別名ｎ００１）を含む。
【０２８４】
非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドの非限定的な例としては、ＷＶ−１４５１２、ＷＶ−１４５１３、ＷＶ−１４５１４、ＷＶ−１４５１５、ＷＶ−１４５１６、ＷＶ−１４５１７、ＷＶ−１４５１８、ＷＶ−１４５１９、ＷＶ−１４５２０及びＷＶ−１４５２１が挙げられる。
【０２８５】
一部の実施形態において、本開示は、連続ヌクレオチド単位：
（ＮｕＭ）ｔ［（ＮｕＯ）ｎ（ＮｕＭ）ｍ］ｙ
（式中、
各ＮｕＭは、独立に、修飾インターヌクレオチド結合を含むヌクレオチド単位であり；
各ＮｕＯは、独立に、天然リン酸結合を含むヌクレオチド単位であり；
ｔ、ｎ及びｍの各々は、独立に、１〜２０であり；及び
ｙは、１〜１０である）
の領域からなるか又はそれを含むオリゴヌクレオチド、例えばＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを提供し、
ここで、オリゴヌクレオチドは、その５’末端及び／又は３’末端にインターヌクレオチド結合を含有しないこともある。
【０２８６】
一部の実施形態において、各ＮｕＭは、立体制御されたホスホロチオエートを含むヌクレオチド単位であり、各ＮｕＯは、独立に、天然リン酸結合を含むヌクレオチド単位である。
【０２８７】
一部の実施形態において、本開示において実証される通り、かかるオリゴヌクレオチドは、向上した特性、例えば向上した安定性及び／又は活性をもたらす。
【０２８８】
本明細書に定義する通り、各ＮｕＭは、独立に、修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はキラルなインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートジエステル結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はキラルであり、キラル制御されている。一部の実施形態において、各修飾インターヌクレオチド結合がキラル制御されている。一部の実施形態において、ＮｕＭのインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたホスホロチオエートジエステル結合である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のＮｕＭは、異なるタイプの修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のＮｕＭは、異なる立体配置の結合リン原子を有するキラルなインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のＮｕＭは、異なるタイプの修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のＮｕＭは、異なる立体配置の結合リン原子を有するキラルなインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態では、ＮｕＭの少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、その結合リンでＳｐである。一部の実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のＮｕＭは、それぞれ独立に、その結合リンでＳｐのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ＮｕＭの各キラルヌクレオチド間結合は、その結合リンでＳｐである。一部の実施形態では、ＮｕＭの少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、その結合リンでＲｐである。一部の実施形態では、ＮｕＭの少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、その結合リンにおいてＲｐであり、且つＮｕＭの少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、その結合リンでＳｐである。ＮｕＭに好適な修飾ヌクレオチド間結合を含む更なるヌクレオチド単位は、当技術分野で公知であり、且つ／又は本開示に記載されており、本開示に従って使用することができる。
【０２８９】
本明細書に定義される通り、各ＮｕＯは、独立に、天然リン酸結合を含むヌクレオチド単位である。一部の実施形態では、少なくとも１つのＮｕＯは、天然リン酸結合を含むヌクレオチド単位であり、ここで、天然リン酸結合は、５’−ヌクレオチド単位及びヌクレオチド単位の糖単位の炭素原子に結合され、炭素原子は、２個未満の水素原子に結合されている。一部の実施形態では、各ＮｕＯは、独立に、天然リン酸結合を含むヌクレオチド単位であり、ここで、天然リン酸結合は、５’−ヌクレオチド単位及びヌクレオチド単位の糖単位の炭素原子に結合され、炭素原子は、２個未満の水素原子に結合されている。一部の実施形態では、少なくとも１つのＮｕＯは、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−の構造を含み、この構造は、ＮｕＯの天然リン酸結合及びＮｕＯの糖単位の環部分に直接結合されている。一部の実施形態では、各ＮｕＯは、独立に、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−の構造を含み、この構造は、ＮｕＯの天然リン酸結合及びＮｕＯの糖単位の環部分に直接結合されている。
【０２９０】
一部の実施形態において、独立に各ＮｕＯは、式Ｎ−Ｉ：
【化７７】
2020537518.tif 000078
の構造又はその塩形態を有し、式中、ＬＯは天然リン酸結合であり、及び他の可変要素の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０２９１】
一部の実施形態において、
【化７８】
2020537518.tif 000079
は、
【化７９】
2020537518.tif 000080
の構造を有し、式中、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、及びＲ４ｓの各々は、独立に、Ｒｓであり、且つ本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、
【化８０】
2020537518.tif 000081
は、
【化８１】
2020537518.tif 000082
の構造を有し、式中、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ及びＲ４ｓの各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、
【化８２】
2020537518.tif 000083
は、
【化８３】
2020537518.tif 000084
の構造を有し、式中、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ及びＲ４ｓの各々は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０２９２】
一部の実施形態において、独立に各ＮｕＭは、式Ｎ−ＩＩ：
【化８４】
2020537518.tif 000085
の構造又はその塩形態を有し、式中、ＬＰは修飾インターヌクレオチド結合であり、及び他の可変要素の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＬＰは、式Ｉの構造を有する修飾インターヌクレオチド結合である。
【０２９３】
一部の実施形態において、
【化８５】
2020537518.tif 000086
は、
【化８６】
2020537518.tif 000087
の構造を有し、式中、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ及びＲ４ｓの各々は、独立に、Ｒｓであり、且つ本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、
【化８７】
2020537518.tif 000088
は、
【化８８】
2020537518.tif 000089
の構造を有し、式中、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ及びＲ４ｓの各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、
【化８９】
2020537518.tif 000090
は、
【化９０】
2020537518.tif 000091
の構造を有し、式中、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ及びＲ４ｓの各々は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０２９４】
一部の実施形態では、ＬＳは、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−である。一部の実施形態では、１つのＲ５Ｓは、−Ｈであり、ＬＳは、−ＣＨＲ５Ｓ−である。一部の実施形態では、各Ｒ５Ｓは、独立に、Ｒである。一部の実施形態では、一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、−Ｃ（Ｒ）２−である。一部の実施形態では、１つのＲ５Ｓは、−Ｈであり、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、−ＣＨＲ−である。一部の実施形態では、Ｒは、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、置換されている。一部の実施形態では、Ｒは、置換されていない。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。別のＲ基の例は、本開示に広く記載されている。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−のＣは、キラルであり、且つＲである。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−のＣは、キラルであり、且つＳである。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、−（Ｒ）−ＣＨＭｅ−である。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、−（Ｓ）−ＣＨＭｅ−である。
【０２９５】
立体化学
とりわけ、本開示は、１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの各キラルな結合リンは、独立に、キラル制御されている（立体制御されている）（例えば、それぞれ独立に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の立体純度（ジアステレオマー純度）を有する（例えば、典型的には、結合リンを含有するインターヌクレオチド結合を含み、且つ２つのヌクレオシド単位がインターヌクレオチド結合によって結合している適切な二量体を用いて評価したとき））。一部の実施形態において、立体純度は、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、立体純度は、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、立体純度は、少なくとも９６％である。一部の実施形態において、立体純度は、少なくとも９７％である。一部の実施形態において、立体純度は、少なくとも９８％である。一部の実施形態において、立体純度は、少なくとも９９％である。立体化学及び他の修飾（例えば、塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾等）を完全に制御する能力を伴い、本開示は、対応するキラル制御されていない技術と比較して向上した特性及び／又は活性の技術を提供する。
【０２９６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物又はその一部分、例えば、ブロック、ウィング、コア等における複数の提供されるオリゴヌクレオチドは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｒｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｎｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ又は（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ（特記しない限り、修飾及び立体化学パターンの記載は、当技術分野で典型的に用いられる通り５’から３’とする）（式中、Ｓｐはキラルな修飾インターヌクレオチド結合のキラルな結合リンのＳ配置を示し、Ｒｐはキラルな修飾インターヌクレオチド結合のキラルな結合リンのＲ配置を示し、Ｏｐは天然リン酸結合のアキラルな結合リンを示し、各Ｎｐは、独立に、Ｒｐ又はＳｐであり、ｍ、ｎ、ｔ及びｙの各々は、独立に、本開示に記載される通り１〜５０である）であるか又はそれを含む骨格キラル中心のパターン（結合リンキラル中心）を有する。
【０２９７】
一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｎｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）であるか又はそれを含む。
【０２９８】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み；及び
オリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシング系の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、陰性対照参照組成物が存在すること及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比べて核酸配列の取り込みレベルが増加される点で転写物のスプライシングが改変されることを特徴とする。
【０２９９】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み；及び
骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。
【０３００】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み；及び
骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）であるか又はそれを含む。
【０３０１】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み；及び
骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。
【０３０２】
一部の実施形態において、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ及び（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍの各々は、独立に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＲｐを含む。一部の実施形態において、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ及び（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍの各々は、独立に、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＲｐを含む。一部の実施形態において、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ及び（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍの各々は、独立に、少なくとも３個のＲｐを含む。一部の実施形態において、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ及び（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍの各々は、独立に、少なくとも４個のＲｐを含む。一部の実施形態において、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ及び（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍの各々は、独立に、少なくとも５個のＲｐを含む。一部の実施形態において、ｙ、ｔ、ｎ及びｍは各々、独立に、本開示に記載される通り１〜２０である。一部の実施形態において、ｙは、１である。一部の実施形態において、ｙは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態において、ｙは、１である。一部の実施形態において、ｙは、２である。一部の実施形態において、ｙは、３である。一部の実施形態において、ｙは、４である。一部の実施形態において、ｙは、５である。一部の実施形態において、ｙは、６である。一部の実施形態において、ｙは、７である。一部の実施形態において、ｙは、８である。一部の実施形態において、ｙは、９である。一部の実施形態において、ｙは、１０である。一部の実施形態において、各（Ｎｐ／Ｏｐ）は、Ｎｐである。一部の実施形態において、各（Ｎｐ／Ｏｐ）は、Ｓｐである。
【０３０３】
一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｎは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｎは、１〜１０である。一部の実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｎは、２である。一部の実施形態において、ｎは、３である。一部の実施形態において、ｎは、４である。一部の実施形態において、ｎは、５である。一部の実施形態において、ｎは、６である。一部の実施形態において、ｎは、７である。一部の実施形態において、ｎは、８である。一部の実施形態において、ｎは、９である。一部の実施形態において、ｎは、１０である。
【０３０４】
一部の実施形態において、ｍは、０〜５０である。一部の実施形態において、ｍは、１〜５０である。一部の実施形態において、ｍは、１である。一部の実施形態において、ｍは、２〜５０である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、０である。一部の実施形態において、ｍは、１である。一部の実施形態において、ｍは、２である。一部の実施形態において、ｍは、３である。一部の実施形態において、ｍは、４である。一部の実施形態において、ｍは、５である。一部の実施形態において、ｍは、６である。一部の実施形態において、ｍは、７である。一部の実施形態において、ｍは、８である。一部の実施形態において、ｍは、９である。一部の実施形態において、ｍは、１０である。一部の実施形態において、ｍは、１１である。一部の実施形態において、ｍは、１２である。一部の実施形態において、ｍは、１３である。一部の実施形態において、ｍは、１４である。一部の実施形態において、ｍは、１５である。一部の実施形態において、ｍは、１６である。一部の実施形態において、ｍは、１７である。一部の実施形態において、ｍは、１８である。一部の実施形態において、ｍは、１９である。一部の実施形態において、ｍは、２０である。一部の実施形態において、ｍは、２１である。一部の実施形態において、ｍは、２２である。一部の実施形態において、ｍは、２３である。一部の実施形態において、ｍは、２４である。一部の実施形態において、ｍは、２５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも３である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも４である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも６である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも７である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも８である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも９である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１０である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１１である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１２である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１３である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１４である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１６である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１７である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１８である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１９である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２０である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２１である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２２である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２３である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２４である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２５より大きい。
【０３０５】
一部の実施形態において、ｔは、１〜２０である。一部の実施形態において、ｔは、１である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔは、１〜５である。一部の実施形態において、ｔは、２である。一部の実施形態において、ｔは、３である。一部の実施形態において、ｔは、４である。一部の実施形態において、ｔは、５である。一部の実施形態において、ｔは、６である。一部の実施形態において、ｔは、７である。一部の実施形態において、ｔは、８である。一部の実施形態において、ｔは、９である。一部の実施形態において、ｔは、１０である。一部の実施形態において、ｔは、１１である。一部の実施形態において、ｔは、１２である。一部の実施形態において、ｔは、１３である。一部の実施形態において、ｔは、１４である。一部の実施形態において、ｔは、１５である。一部の実施形態において、ｔは、１６である。一部の実施形態において、ｔは、１７である。一部の実施形態において、ｔは、１８である。一部の実施形態において、ｔは、１９である。一部の実施形態において、ｔは、２０である。
【０３０６】
一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも３である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも４である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも５である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも６である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも７である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも８である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも９である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも１０である。
【０３０７】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ｔ個のセクション、例えば、（Ｓｐ）ｔ、（Ｒｐ）ｔ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ等の又はそれを含む骨格キラル中心のパターンを有するブロック、例えば、第１のブロック、５’−ウィング等と、ｙ又はｎ個のセクション、例えば、（Ｎｐ）ｎ、（Ｓｐ）ｎ、［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ等の又はそれを含む骨格キラル中心のパターンを有するブロック、例えば、第２のブロック、コア等と、ｍ個のセクション、例えば、（Ｓｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ等の又はそれを含む骨格キラル中心のパターンを有するブロック、例えば、第３のブロック、３’−ウィング等とを含む。
【０３０８】
一部の実施形態において、Ｎｐ又はＲｐを含むｔ、ｙ、ｎ又はｍ個のセクション、例えば、（Ｒｐ）ｔ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ、（Ｎｐ）ｎ、［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、（Ｒｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ等は、独立に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％のＲｐを含む。一部の実施形態において、Ｎｐ又はＲｐを含むｔ又はｍ個のセクションは、独立に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％のＲｐを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％のＲｐを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの全ての結合リンの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％がキラル制御されており、Ｒｐである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの全てのキラルなインターヌクレオチド結合（キラル制御されているもの又はされていないものの何れも）の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％がＲｐである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの全てのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％がＲｐである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％がＲｐである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又は１００％がＲｐである。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも１０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも２０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも３０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも４０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも５０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも７５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１００％である。
【０３０９】
一部の実施形態において、３’でＲｐ又はＯｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＲｐ又はＯｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、３’でＲｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＲｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、３’でＯｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＯｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、３’でＳｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＳｐ結合リンに結合する各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、修飾は２’−修飾である。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは水素でない。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは置換Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ２〜６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは置換Ｃ２〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形態において、修飾は、２つの糖炭素を連結する−Ｌ−、例えばＬＮＡに見られるものであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、修飾は、糖部分のＣ２とＣ４とを連結する−Ｌ−である。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載される通りであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、ブロック、ウィング、コア又はオリゴヌクレオチドは、本開示に記載される通りの糖修飾を有する。
【０３１０】
一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐ又は全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含み、式中、各Ｒｐ／Ｓｐは、独立に、Ｒｐ又はＳｐである。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＳｐ）−（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しの（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しのＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含む。
【０３１１】
一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されていない１つ以上のホスホロチオエートを含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、何れもキラル制御されていない１つ以上のホスホロチオエートを含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物中、各インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートであり、その何れもキラル制御されていない。一部の実施形態において、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合を含むＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、アシアロ糖タンパク質受容体への結合能を有する追加の化学的部分を更に含む。一部の実施形態において、部分はＧａｌＮＡｃ又はその変異体若しくは誘導体である。一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、キラル制御されているインターヌクレオチド結合を含む。
【０３１２】
ブロック
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合のタイプ、結合リンの立体化学等によって特徴付けられる１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−第１のブロック−第２のブロック−第３のブロック構造を含むか又はそのような構造のものである。一部の実施形態において、第１のブロックは、５’−ウィングである。一部の実施形態において、第２のブロックはコアである。一部の実施形態において、第３のブロックは、３’−ウィングである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’、５’−ウィング−コア−３’又は５’−コア−ウィング−３’構造を含むか又はそのような構造のものである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のブロック、第２のブロック、第３のブロック、ウィング（例えば、５’−ウィング、３’−ウィング）及び／又はコアは、各々独立して本開示に記載される通りのブロックであるか又はそのようなブロックを１つ以上含む。
【０３１３】
本開示では、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、国際公開第２０１７０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７１６０７４１号パンフレット（これらの各々のブロック、５’−ウィング、３’−ウィング及びコアは参照により本明細書に援用される）に記載されるものを含め、様々なブロック、５’−ウィング、３’−ウィング及びコアを利用することができる。
【０３１４】
一部の実施形態において、ブロックは結合リン立体化学ブロックである。例えば、一部の実施形態において、ブロックは、Ｒｐ、Ｓｐ又はＯｐ結合リンのみを含む。一部の実施形態において、ブロックは、Ｒｐ結合リンのみを含むＲｐブロックである。一部の実施形態において、ブロックは、Ｒｐ／Ｏｐ結合リンのみを含むＲｐ／Ｏｐブロックである。一部の実施形態において、ブロックは、Ｓｐ／Ｏｐ結合リンのみを含むＳｐ／Ｏｐブロックである。一部の実施形態において、ブロックはＯｐブロックである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（第１のブロック、第２のブロック、第３のブロック、ウィング、コア等）は、Ｒｐブロック、Ｓｐブロック及び／又はＯｐブロックの１つ以上を含む。一部の実施形態において、ブロックは、１個以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える結合リンを含む。
【０３１５】
一部の実施形態において、ブロックは糖修飾ブロックである。一部の実施形態において、ブロックは２’−修飾ブロックであり、ここで、ブロックの各糖部分は、独立に、２’−修飾を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、修飾はＬＮＡ修飾である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（第１のブロック、第２のブロック、第３のブロック、ウィング、コア等）は、各々独立してその独自の糖修飾の、１つ以上の糖修飾ブロックを含む。一部の実施形態において、ブロックは、１個以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える糖部分を含む。
【０３１６】
本明細書に例示される通り、ブロックは様々な長さであり得る。一部の実施形態において、ブロックは、１〜３０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０核酸塩基長である。一部の実施形態において、５’−第１のブロック−第２のブロック−第３のブロック−３’又は５’−ウィング−コア−ウィング−３’は、５−１０−５、３−１０−４、３−１０−６、４−１２−４等のものである。
【０３１７】
追加の化学的部分
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の追加の化学的部分（例えば、核酸塩基、糖及び／又はインターヌクレオチド結合等の典型的な部分以外）を、任意選択でリンカーを介して含む。一部の実施形態において、化学的部分は脂質部分である。一部の実施形態において、化学的部分は炭水化物部分である。一部の実施形態において、化学的部分はターゲティング部分である。一部の実施形態において、化学的部分はリガンドの部分である。一部の実施形態において、化学的部分は、特定の細胞小器官、細胞、組織、器官及び／又は生物へのオリゴヌクレオチドの送達を増加させることができる。一部の実施形態において、化学的部分は所望の特性及び／又は活性の１つ以上を亢進させる。
【０３１８】
一部の実施形態において、本開示は、リンカーを介してオリゴヌクレオチド部分に任意選択で連結した追加の化学的部分を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３−を含むオリゴヌクレオチドを提供し、式中、
各ＲＤは、独立に、化学的部分であり；
ＬＭ１、ＬＭ２及びＬＭ３の各々は、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価又は多価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている四価の基であり；及び
ｂは１〜１０００である。
【０３１９】
一部の実施形態において、ＬＭ１、ＬＭ２及びＬＭ３の各々は、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜１０脂肪族基及び１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価又は多価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。
【０３２０】
一部の実施形態では、ＬＭ１は、１つ若しくは複数の−Ｎ（Ｒ’）−及び１つ若しくは複数の−Ｃ（Ｏ）−を含む。一部の実施形態では、リンカー、即ちＬＭ１は、
【化９１】
2020537518.tif 000092
（ｎＬは、１〜８である）
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、リンカー、即ちＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化９２】
2020537518.tif 000093
（ｎＬは、１〜８である）
又はその塩形態である。一部の実施形態では、リンカー、即ちＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化９３】
2020537518.tif 000094
又はその塩形態であり、式中、
ｎＬは、１〜８であり；
各アミノ基は、独立に、一部分に連結し；
Ｐ原子は、オリゴヌクレオチドの５’−ＯＨに連結する。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化９４】
2020537518.tif 000095
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化９５】
2020537518.tif 000096
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化９６】
2020537518.tif 000097
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化９７】
2020537518.tif 000098
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化９８】
2020537518.tif 000099
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化９９】
2020537518.tif 000100
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化１００】
2020537518.tif 000101
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、リンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化１０１】
2020537518.tif 000102
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化１０２】
2020537518.tif 000103
であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、上記部分及びリンカー、即ち（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３は、
【化１０３】
2020537518.tif 000104
であるか又はそれを含む。
【０３２１】
一部の実施形態では、ｎＬは、１〜８である。一部の実施形態では、ｎＬは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態では、ｎＬは、１である。一部の実施形態では、ｎＬは、２である。一部の実施形態では、ｎＬは、３である。一部の実施形態では、ｎＬは、４である。一部の実施形態では、ｎＬは、５である。一部の実施形態では、ｎＬは、６である。一部の実施形態では、ｎＬは、７である。一部の実施形態では、ｎＬは、８である。
【０３２２】
一部の実施形態では、ＬＭ２は、共有結合又はＣ１〜１０脂肪族基及び１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ又若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されており；また、１つ若しくは複数の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬで置換されている。一部の実施形態では、ＬＭ２は、共有結合又はＣ１〜１０脂肪族基及び１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、ＬＭ２は、共有結合又は二価の、任意選択で置換された、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜１０脂肪族基であり、ここで、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−又は−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。一部の実施形態では、ＬＭ２は、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−であり、ここで、−ＮＨ−は、ＬＭ１に結合されている。
【０３２３】
一部の実施形態では、ＬＭ３は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−ＯＰ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−ＯＰ（Ｓ）（Ｒ’）−、−ＯＰ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−ＯＰ（Ｒ’）−、−ＯＰ（ＯＲ’）−、−ＯＰ（ＳＲ’）−、−ＯＰ（ＮＲ’）−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−である。一部の実施形態では、ＬＭ３は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）−又は−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）−であり、ここで、−Ｏ−は、ＬＭ２に結合されている。一部の実施形態では、Ｐ原子は、糖単位、核酸塩基単位又はヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｐ原子は、Ｐ−Ｏ結合の形成を介して、−ＯＨ基に連結されている。一部の実施形態では、Ｐ原子は、Ｐ−Ｏ結合の形成を介して、５’−ＯＨ基に連結されている。
【０３２４】
一部の実施形態では、ＬＭ１は、共有結合である。一部の実施形態では、ＬＭ２は、共有結合である。一部の実施形態では、ＬＭ３は、共有結合である。一部の実施形態では、ＬＭ１は、本開示に記載される通りのＬＭ２である。一部の実施形態では、ＬＭ１は、本開示に記載される通りのＬＭ３である。一部の実施形態では、ＬＭ２は、本開示に記載される通りのＬＭ１である。一部の実施形態では、ＬＭ２は、本開示に記載される通りのＬＭ３である。一部の実施形態では、ＬＭ３は、本開示に記載される通りのＬＭ１である。一部の実施形態では、ＬＭ３は、本開示に記載される通りのＬＭ２である。一部の実施形態では、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ１である。一部の実施形態では、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ２である。一部の実施形態では、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ３である。一部の実施形態では、ＬＭは、ＬＭ１−ＬＭ２であり、ここで、ＬＭ１及びＬＭ２の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＬＭは、ＬＭ１−ＬＭ３であり、ここで、ＬＭ１及びＬＭ３の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＬＭは、ＬＭ２−ＬＭ３であり、ここで、ＬＭ２及びＬＭ３の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＬＭは、ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３であり、ここで、ＬＭ１、ＬＭ２及びＬＭ３の各々は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０３２５】
一部の実施形態では、各ＲＤは、独立に、本開示に記載される化学部分である。一部の実施形態において、ＲＤは追加の化学的部分である。一部の実施形態では、ＲＤは、ターゲティング部分である。一部の実施形態では、ＲＤは、炭水化物部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、ＲＤは、脂質部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、ＲＤは、リガンド部分、例えばシグマ受容体、アシアロ糖タンパク質受容体などの細胞受容体に対するリガンド部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、リガンド部分は、シグマ受容体のリガンド部分となり得るアニスアミド部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、リガンド部分は脂質であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、リガンド部分はＧａｌＮＡｃ部分であるか又はそれを含み、これはアシアロ糖タンパク質受容体のリガンド部分であり得る。一部の実施形態において、ＲＤは、任意選択で置換されているフェニル、
【化１０４】
2020537518.tif 000105
（式中、ｎ’は０又は１であり、及び他の各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである）から選択される。一部の実施形態において、ＲｓはＦである。一部の実施形態において、ＲｓはＯＭｅである。一部の実施形態において、ＲｓはＯＨである。一部の実施形態において、ＲｓはＮＨＡｃである。一部の実施形態において、ＲｓはＮＨＣＯＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒ’はＨである。一部の実施形態において、ＲはＨである。一部の実施形態において、Ｒ２ｓはＮＨＡｃであり、及びＲ５ｓはＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ２ｓはｐ−アニソイルであり、及びＲ５ｓはＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ２ｓはＮＨＡｃであり、及びＲ５ｓはｐ−アニソイルである。一部の実施形態において、Ｒ２ｓはＯＨであり、及びＲ５ｓはｐ−アニソイルである。一部の実施形態において、ＲＤは、
【化１０５】
2020537518.tif 000106
から選択される。ＲＤの更なる実施形態には、追加の化学的部分の実施形態、例えば、本例に記載されるものが含まれる。
【０３２６】
一部の実施形態において、ｎ’は１である。一部の実施形態において、ｎ’は０である。
【０３２７】
一部の実施形態において、ｎ”は１である。一部の実施形態において、ｎ”は２である。
【０３２８】
脂質
一部の実施形態において、本開示は、追加の化学的部分を更に含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、追加の化学的部分は脂質である。本開示に係る提供される技術では、多くの脂質を利用することができる。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０飽和又は部分不飽和脂肪族基を含み、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、ここで、各可変要素は、独立に、本明細書に定義及び記載される通りである。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、非置換Ｃ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を１つのみ含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を２つ以上含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、非置換Ｃ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を１つのみ含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を２つ以上含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、非置換Ｃ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を１つのみ含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を２つ以上含む。
【０３２９】
一部の実施形態において、追加の化学的部分は、Ｃ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む脂質である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む脂質である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、Ｃ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む脂質である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む脂質である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、Ｃ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖脂質である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む脂質である。
【０３３０】
一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ−ＤＨＡ）、タービナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）及びジリノレイルからなる群から選択される脂質である。一部の実施形態において、脂質は、以下の何れかの構造を有する。
【化１０６】
2020537518.tif 000107
【０３３１】
一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、非置換Ｃ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を１つのみ含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を２つ以上含む。一部の実施形態において、脂質は三環式又は多環式部分を含まない。一部の実施形態において、脂質はＲ１−ＣＯＯＨの構造を有し、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質はそのカルボキシル基でコンジュゲートされる。一部の実施形態において、追加の化学的部分は脂質である。本開示に係る提供される技術では、多くの脂質を利用することができる。一部の実施形態において、脂質はＲＬＤ基を含み、式中、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０飽和又は部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、式中、
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は
２つのＲ’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環、ヘテロ環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換されている二価の環であり；及び
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基である。
一部の実施形態において、脂質はＲＬＤ基を含み、式中、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０飽和又は部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、式中、
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は
２つのＲ’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環、ヘテロ環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換されている二価の環であり；及び
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基である。
【０３３２】
一部の実施形態において、脂質はＲＬＤ基を含み、式中、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０飽和又は部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、式中、
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は
２つのＲ’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環、ヘテロ環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換されている二価の環であり；及び
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基である。
【０３３３】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０飽和又は部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−及び−Ｃｙ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０飽和又は部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−及び−Ｃｙ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬＤは、炭素及び水素原子からなる炭化水素基である。
【０３３４】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０飽和又は部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−及び−Ｃｙ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０飽和又は部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−及び−Ｃｙ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬＤは、炭素及び水素原子からなる炭化水素基である。
【０３３５】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０飽和又は部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−及び−Ｃｙ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０飽和又は部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−及び−Ｃｙ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬＤは、炭素及び水素原子からなる炭化水素基である。
【０３３６】
ＲＬＤの脂肪族基は種々の好適な長さであり得る。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ８０である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ７５である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ７０である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ６５である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ６０である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ５０である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ４０である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ３５である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ３０である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ２５である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ２４である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ２３である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ２２である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ２１である。一部の実施形態において、それはＣ１２〜Ｃ２２である。一部の実施形態において、それはＣ１３〜Ｃ２２である。一部の実施形態において、それはＣ１４〜Ｃ２２である。一部の実施形態において、それはＣ１５〜Ｃ２２である。一部の実施形態において、それはＣ１６〜Ｃ２２である。一部の実施形態において、それはＣ１７〜Ｃ２２である。一部の実施形態において、それはＣ１８〜Ｃ２２である。一部の実施形態において、それはＣ１０〜Ｃ２０である。一部の実施形態において、範囲の下端はＣ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７又はＣ１８である。一部の実施形態において、範囲の上端はＣ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ５５又はＣ６０である。一部の実施形態において、それはＣ１０である。一部の実施形態において、それはＣ１１である。一部の実施形態において、それはＣ１２である。一部の実施形態において、それはＣ１３である。一部の実施形態において、それはＣ１４である。一部の実施形態において、それはＣ１５である。一部の実施形態において、それはＣ１６である。一部の実施形態において、それはＣ１７である。一部の実施形態において、それはＣ１８である。一部の実施形態において、それはＣ１９である。一部の実施形態において、それはＣ２０である。一部の実施形態において、それはＣ２１である。一部の実施形態において、それはＣ２２である。一部の実施形態において、それはＣ２３である。一部の実施形態において、それはＣ２４である。一部の実施形態において、それはＣ２５である。一部の実施形態において、それはＣ３０である。一部の実施形態において、それはＣ３５である。一部の実施形態において、それはＣ４０である。一部の実施形態において、それはＣ４５である。一部の実施形態において、それはＣ５０である。一部の実施形態において、それはＣ５５である。一部の実施形態において、それはＣ６０である。
【０３３７】
一部の実施形態において、脂質はＲＬＤ基を１つのみ含む。一部の実施形態において、脂質は２つ以上のＲＬＤ基を含む。
【０３３８】
一部の実施形態において、脂質はオリゴヌクレオチドに、ＲＬＤ基を含む部分として任意選択でリンカーを介してコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂質はオリゴヌクレオチドに、ＲＬＤ基を１つのみ含む部分として任意選択でリンカーを介してコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂質はオリゴヌクレオチドに、ＲＬＤ基として任意選択でリンカーを介してコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂質はオリゴヌクレオチドに、２つ以上のＲＬＤ基を含む部分として任意選択でリンカーを介してコンジュゲートされる。
【０３３９】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３４０】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３４１】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で１つ以上のＣ１〜２脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜２脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で１つ以上のメチル基によって置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のメチル基によって置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３４２】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、非置換Ｃ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３４３】
一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を１つのみ含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を２つ以上含む。
【０３４４】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３４５】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３４６】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で１つ以上のＣ１〜２脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜２脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で１つ以上のメチル基によって置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のメチル基によって置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３４７】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、非置換Ｃ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３４８】
一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を１つのみ含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ６０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を２つ以上含む。
【０３４９】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３５０】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３５１】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜４脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で１つ以上のＣ１〜２脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１〜２脂肪族基によって置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で１つ以上のメチル基によって置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のメチル基によって置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３５２】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、非置換Ｃ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。
【０３５３】
一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を１つのみ含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を２つ以上含む。
【０３５４】
一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１０飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１０部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１１飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１１部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１２飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１２部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１３飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１３部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１４飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１４部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１５飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１５部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１６飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１６部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１７飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１７部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１８飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１８部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１９飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ１９部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２０飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２０部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２１飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２１部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２２飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２２部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２３飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２３部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２４飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２４部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２５飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２５部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２６飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２６部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２７飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２７部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２８飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２８部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２９飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ２９部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ３０飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＲＬＤはＣ３０部分不飽和直鎖脂肪族鎖であるか又はそれを含む。
【０３５５】
一部の実施形態において、脂質はＲＬＤ−ＯＨの構造を有する。一部の実施形態において、脂質はＲＬＤ−Ｃ（Ｏ）ＯＨの構造を有する。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１０７】
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である。一部の実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又はｃｉｓ−ＤＨＡ）、タービナル酸、アラキドン酸及びジリノレイルである。
【０３５６】
一部の実施形態において、脂質は、少なくとも部分的に疎水性又は両親媒性の分子、リン脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂溶性ビタミン、ステロール、脂肪及びワックスの何れかであるか、それを含むか又はそれからなる。一部の実施形態において、脂質は、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質（ｓａｃｃｈａｒｏｌｉｐｉｄ）、ポリケチド及び他の分子の何れかである。
【０３５７】
一部の実施形態において、脂質はオリゴヌクレオチドに、任意選択でリンカー部分を介してコンジュゲートされる。当業者は、本開示において脂質をオリゴヌクレオチドにコンジュゲートするために様々な技術を利用し得ることを理解する。例えば、カルボキシル基を含む脂質については、かかる脂質はそのカルボキシル基を介してコンジュゲートすることができる。
【０３５８】
脂質はオリゴヌクレオチドに、任意選択でリンカーを介してコンジュゲートすることができる。本開示では、当技術分野における各種のリンカーを利用することができる。一部の実施形態において、リンカーはリン酸基を含み、例えばこれを使用して、オリゴヌクレオチド合成に用いられるものと同様の化学によって脂質をコンジュゲートすることができる。一部の実施形態において、リンカーは、アミド、エステル又はエーテル基を含む。
【０３５９】
一部の実施形態において、リンカーは−ＬＬＤ−の構造を有する。一部の実施形態において、ＬＬＤは、
【化１０８】
2020537518.tif 000109
の構造を有するＴＬＤであり、式中、各可変要素は、独立に、定義及び記載される通りである。一部の実施形態において、ＴＬＤは式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、ＴＬＤはオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−と共にホスホロチオエート結合（−ＯＰ（Ｏ）（Ｓ−）Ｏ−）を形成する。一部の実施形態において、ＴＬＤはオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−と共にＳｐホスホロチオエート結合を形成する。一部の実施形態において、ＴＬＤはオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−と共にＲｐホスホロチオエート結合を形成する。一部の実施形態において、ＴＬＤはオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−と共にリン酸結合（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−）Ｏ−）を形成する。一部の実施形態において、ＴＬＤはオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−と共にホスホロジチオエート結合を形成する。一部の実施形態において、ＬＬＤは−Ｌ−ＴＬＤ−である。一部の実施形態において、Ｙは−Ｌ−に連結し、及び−Ｚ−は共有結合であり、そのためＰはオリゴヌクレオチド鎖のヒドロキシル基に直接連結する。一部の実施形態において、Ｐは５’末端ヒドロキシル（５’−Ｏ−）に連結してリン酸基（天然リン酸結合）又はホスホロチオエート基（ホスホロチオエート結合）を形成する。一部の実施形態において、ホスホロチオエート結合はキラル制御されており、Ｒｐ又はＳｐの何れかであり得る。特記しない限り、リンカー中のキラル中心（例えば、ＴＬＤ中のＰ）は、ステレオランダムであるか又はキラル制御されているかの何れでもあり得、例えば組成物がキラル制御されているかどうかの決定に際して、それらは骨格キラル中心の一部と見なされない。一部の実施形態において、ＬＬＤは−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＴＬＤ−である。一部の実施形態において、ＬＬＤは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＴＬＤ−である。
【０３６０】
一部の実施形態において、リンカーは−Ｌ−の構造を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドとのコンジュゲーション後、脂質は、−Ｌ−ＲＬＤの構造を有する部分を形成し、式中、Ｌ及びＲＬＤの各々は、独立に、本明細書に定義及び記載される通りである。
【０３６１】
一部の実施形態において、−Ｌ−は二価の脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、−Ｌ−はリン酸基を含む。一部の実施形態において、−Ｌ−はホスホロチオエート基を含む。一部の実施形態において、−Ｌ−は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ−）−の構造を有する。一部の実施形態において、−Ｌ−は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）−の構造を有する。
【０３６２】
脂質は、任意選択でリンカーを介して、様々な好適な位置でオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされることができる。一部の実施形態において、脂質は５’−ＯＨ基でコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂質は３’−ＯＨ基でコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂質は１つ以上の糖部分でコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂質は１つ以上の塩基でコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂質は１つ以上のインターヌクレオチド結合によって組み込まれる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、独立にその５’−ＯＨ、３’−ＯＨ、糖部分、塩基部分及び／又はインターヌクレオチド結合でコンジュゲートされる複数のコンジュゲートされた脂質を含有し得る。
【０３６３】
一部の実施形態において、リンカーは、組成物の２つのパートを連結する部分であり；非限定的な例として、リンカーは、活性化合物、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド）等を脂質に物理的に連結する。好適なリンカーの非限定的な例としては、非荷電リンカー；荷電リンカー；アルキルを含むリンカー；リン酸を含むリンカー；分枝状リンカー；非分枝状リンカー；少なくとも１つの切断基を含むリンカー；少なくとも１つの酸化還元切断基を含むリンカー；少なくとも１つのリン酸ベースの切断基を含むリンカー；少なくとも１つの酸切断基を含むリンカー；少なくとも１つのエステルベースの切断基を含むリンカー；少なくとも１つのペプチドベースの切断基を含むリンカーが挙げられる。
【０３６４】
一部の実施形態において、脂質は、活性化合物、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド）等に、任意選択でリンカー部分を介してコンジュゲートされる。当業者は、本開示において、脂質を活性化合物、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド）等にコンジュゲートするために様々な技術を利用し得ることを理解する。例えば、カルボキシル基を含む脂質については、かかる脂質は、そのカルボキシル基でコンジュゲートすることができる。一部の実施形態において、脂質は、−Ｌ−の構造を有するリンカーでコンジュゲートされ、式中、Ｌは、式Ｉに定義及び記載される通りである。一部の実施形態において、Ｌはリン酸ジエステル又は修飾リン酸ジエステル部分を含む。一部の実施形態において、脂質コンジュゲーションによって形成される化合物は、（ＲＬＤ−Ｌ−）ｘ−（活性化合物又は提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド）等）の構造を有し、式中、ｘは１又は１より大きい整数であり、ＲＬＤ及びＬの各々は、独立に、本明細書に定義及び記載される通りである。一部の実施形態において、ｘは１である。一部の実施形態において、ｘは１より大きい。一部の実施形態において、ｘは１〜５０である。一部の実施形態において、活性化合物はオリゴヌクレオチドである。
【０３６５】
例えば、一部の実施形態において、コンジュゲートは以下の構造を有する。
【化１０９】
2020537518.tif 000110
【０３６６】
一部の実施形態において、リンカーは、非荷電リンカー；荷電リンカー；アルキルを含むリンカー；リン酸を含むリンカー；分枝状リンカー；非分枝状リンカー；少なくとも１つの切断基を含むリンカー；少なくとも１つの酸化還元切断基を含むリンカー；少なくとも１つのリン酸ベースの切断基を含むリンカー；少なくとも１つの酸切断基を含むリンカー；少なくとも１つのエステルベースの切断基を含むリンカー；及び少なくとも１つのペプチドベースの切断基を含むリンカーから選択される。一部の実施形態において、リンカーは−ＬＬＤ−の構造を有する。一部の実施形態において、リンカーは−Ｌ−の構造を有する。一部の実施形態において、リンカーは式Ｉの結合を含む。一部の実施形態において、リンカーは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＬＩ−であり、式中、ＬＩは、本明細書に記載される通りの式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、リンカーは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１）−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、及びリンカーは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、一部の条件、例えば特定のｐＨでは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−である。一部の実施形態において、リンカーは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＲ１）−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、及びリンカーは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、一部の条件、例えば特定のｐＨでは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（Ｓ−）−Ｏ−である。一部の実施形態において、リンカーは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ１）−Ｏ−であり、式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。一部の実施形態において、リンカーは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＲ１）−Ｏ−であり、式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはリンカーとカップリングされ、Ｈ−リンカー−オリゴヌクレオチドの構造を形成する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは脂質にコンジュゲートされ、脂質−リンカー−オリゴヌクレオチド、例えば、ＲＬＤ−ＬＬＤ−オリゴヌクレオチドの構造を形成する。一部の実施形態において、リンカーの−Ｏ−末端がオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる。一部の実施形態において、リンカーの−Ｏ−末端が５’末端オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる（−Ｏ−は５’−ＯＨにおける酸素である）。
【０３６７】
一部の実施形態において、リンカーは、ＰＯ（リン酸ジエステル結合）、ＰＳ（ホスホロチオエート結合）又はＰＳ２（ホスホロジチオエート結合）を含む。ＰＳリンカーを含む非限定的な例を以下に示す。一部の実施形態において、リンカーは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−［リン酸ジエステル］、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−［ホスホロチオエート］又は−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−［ホスホロジチオエート］である。一部の実施形態において、リンカーは、以下に例示するＣ６アミノ部分（−ＮＨ−（ＣＨ２）６−）を含む。一部の実施形態において、リンカーは、ＰＯ、ＰＳ又はＰＳ２に結合するＣ６アミノを含む。一部の実施形態において、リンカーは、ＰＯ、ＰＳ又はＰＳ２に結合するＣ６アミノである。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−である。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−は脂質部分に連結され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖に連結される。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−は脂質部分に連結され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−に連結される。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−は脂質部分に連結され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の３’−Ｏ−に連結される。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−である。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−は脂質部分に連結され、−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖に連結される。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−は脂質部分に連結され、−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−に連結される。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−は脂質部分に連結され、−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の３’−Ｏ−に連結される。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−である。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−は脂質部分に連結され、−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖に連結される。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−は脂質部分に連結され、−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−に連結される。一部の実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤ又はＬは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−は脂質部分に連結され、−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の３’−Ｏ−に連結される。当業者が理解する通り、特定のｐＨでは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−は、それぞれ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｓ−）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｓ−）−として存在し得る。一部の実施形態において、脂質部分はＲＬＤである。
【化１１０】
2020537518.tif 000111
【０３６８】
本開示におけるコンジュゲーションでは、様々なケミストリー及びリンカーを用いることができる。例えば、固相上又は溶相中の何れかで以下に記載する通りのケミストリーを用いて脂質、ターゲティング成分等を、リンカーを介してオリゴヌクレオチドにコンジュゲートすることにより、例えば、以下の通り、特定の提供されるオリゴヌクレオチドを調製し得る。
【化１１１】
2020537518.tif 000112
【０３６９】
一部の実施形態において、提供される組成物は、ターゲティング成分を更に含む。ターゲティング成分は、脂質又はオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされているか又はコンジュゲートされいないかの何れでもあり得る。一部の実施形態において、ターゲティング成分はオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、脂質及びターゲティング成分の両方にコンジュゲートされる。ここに記載される通り、一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、提供されるオリゴヌクレオチドである。従って、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、脂質及びオリゴヌクレオチドに加えて、標的エレメントを更に含む。本開示では、例えば、脂質、抗体、ペプチド、炭水化物等、様々なターゲティング成分を使用することができる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態において、ＬＬＤ、ＲＬＤ、ＬＬＤとＲＬＤとの組み合わせ又は−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１つ以上のターゲティング成分を含む。
【０３７０】
本開示では、ターゲティング部分は多くの種類の方法、例えば、脂質及び炭水化物について記載されるものにより、提供される技術に組み込むことができる。一部の実施形態では、ターゲティング部分を提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等と物理的に混合することにより、提供される組成物が形成される。一部の実施形態において、ターゲティング部分はオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる。一部の実施形態において、ターゲティング部分はオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされない。
【０３７１】
一部の実施形態において、提供される組成物は２つ以上のターゲティング部分を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等は、２つ以上のコンジュゲートされたターゲティング部分を含む。一部の実施形態において、２つ以上のコンジュゲートされたターゲティング部分は同じである。一部の実施形態において、２つ以上のコンジュゲートされたターゲティング部分は異なる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等は、ターゲティング部分を１つのみ含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、異なるタイプのコンジュゲートされたターゲティング部分を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、同じタイプのターゲティング部分を含む。
【０３７２】
ターゲティング部分は、例えば脂質及び炭水化物について記載される通り、任意選択でリンカーを介してオリゴヌクレオチドにコンジュゲートすることができる。本開示では、当技術分野における各種のリンカーを利用することができる。一部の実施形態において、リンカーは、例えば、オリゴヌクレオチド合成に用いられるものと同様のケミストリーによるターゲティング部分のコンジュゲーションに使用することのできるリン酸基を含む。一部の実施形態において、リンカーは、アミド、エステル又はエーテル基を含む。一部の実施形態において、リンカーは−Ｌ−の構造を有する。ターゲティング部分は、脂質と比較して同じリンカー又は異なるリンカーの何れを介してもコンジュゲートすることができる。
【０３７３】
ターゲティング部分は、任意選択でリンカーを介して、様々な好適な位置でオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされることができる。一部の実施形態において、ターゲティング部分は５’−ＯＨ基でコンジュゲートされる。一部の実施形態において、ターゲティング部分は３’−ＯＨ基でコンジュゲートされる。一部の実施形態において、ターゲティング部分は１つ以上の糖部分でコンジュゲートされる。一部の実施形態において、ターゲティング部分は１つ以上の塩基でコンジュゲートされる。一部の実施形態において、ターゲティング部分は１つ以上のインターヌクレオチド結合で組み込まれる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、独立にその５’−ＯＨ、３’−ＯＨ、糖部分、塩基部分及び／又はインターヌクレオチド結合でコンジュゲートされる複数のコンジュゲートされたターゲティング部分を含有し得る。ターゲティング部分及び脂質は、同じ位置、隣接する位置及び／又は離れた位置の何れにおいてコンジュゲートされ得る。一部の実施形態において、ターゲティング部分がオリゴヌクレオチドの一端にコンジュゲートされ、脂質が他端にコンジュゲートされる。
【０３７４】
一部の実施形態において、ターゲティング部分は、標的とされる細胞の表面上のタンパク質と相互作用する。一部の実施形態において、かかる相互作用は、標的とされる細胞へのインターナリゼーションを促進する。一部の実施形態において、ターゲティング部分は糖部分を含む。一部の実施形態において、ターゲティング部分はポリペプチド部分を含む。一部の実施形態において、ターゲティング部分は抗体を含む。一部の実施形態において、ターゲティング部分は抗体である。一部の実施形態において、ターゲティング部分は阻害薬を含む。一部の実施形態において、ターゲティング部分は小分子阻害薬由来の部分である。一部の実施形態において、阻害薬は、標的とされる細胞の表面上にあるタンパク質の阻害薬である。一部の実施形態において、阻害薬は炭酸脱水酵素阻害薬である。一部の実施形態において、阻害薬は、標的細胞の表面上に発現する炭酸脱水酵素阻害薬である。一部の実施形態において、炭酸脱水酵素は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ又はＸＶＩである。一部の実施形態において、炭酸脱水酵素は膜結合である。一部の実施形態において、炭酸脱水酵素は、ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩ又はＸＩＶである。一部の実施形態において、阻害薬は、ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩ及び／又はＸＩＶに対するものである。一部の実施形態において、阻害薬は炭酸脱水酵素ＩＩＩ阻害薬である。一部の実施形態において、阻害薬は炭酸脱水酵素ＩＶ阻害薬である。一部の実施形態において、阻害薬は炭酸脱水酵素ＩＸ阻害薬である。一部の実施形態において、阻害薬は炭酸脱水酵素ＸＩＩ阻害薬である。一部の実施形態において、阻害薬は炭酸脱水酵素ＸＩＶ阻害薬である。一部の実施形態において、阻害薬はスルホンアミドを含むか又はそれである（例えば、Ｓｕｐｕｒａｎ，ＣＴ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ２００８，７，１６８−１８１に記載されるもの、このスルホンアミドについては参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態において、阻害薬はスルホンアミドである。一部の実施形態において、標的とされる細胞は筋細胞である。
【０３７５】
一部の実施形態において、ターゲティング部分はＲＴＤであり、式中、ＲＴＤは、本開示に記載される通りのＲＬＤ又はＲＣＤである。
【０３７６】
一部の実施形態において、ターゲティング成分は、本開示に定義及び記載される通りのＲＬＤである。一部の実施形態において、本開示は、ＲＬＤを含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＲＬＤを含むオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＲＬＤを含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＲＬＤを含むオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等を提供する。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１１２】
2020537518.tif 000113
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１１３】
2020537518.tif 000114
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１１４】
2020537518.tif 000115
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１１５】
2020537518.tif 000116
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１１６】
2020537518.tif 000117
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１１７】
2020537518.tif 000118
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１１８】
2020537518.tif 000119
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１１９】
2020537518.tif 000120
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１２０】
2020537518.tif 000121
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１２１】
2020537518.tif 000122
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１２２】
2020537518.tif 000123
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１２３】
2020537518.tif 000124
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１２４】
2020537518.tif 000125
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１２５】
2020537518.tif 000126
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、
【化１２６】
2020537518.tif 000127
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＸはＯである。一部の実施形態において、ＸはＳである。
【０３７７】
一部の実施形態において、本開示は、様々な部分をオリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲートするための技術（例えば、試薬、方法等）を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ターゲティング成分をオリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲートするための技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、コンジュゲーション用のターゲティング成分を含む酸、例えばＲＬＤ−ＣＯＯＨを提供する。一部の実施形態において、本開示は、コンジュゲーション用のリンカー、例えばＬＬＤを提供する。当業者は、本開示においてオリゴヌクレオチド鎖とのコンジュゲーションに多くの公知の広く実施されている技術を利用し得ることを理解する。一部の実施形態において、提供される酸は、
【化１２７】
2020537518.tif 000128
である。一部の実施形態において、提供される酸は、
【化１２８】
2020537518.tif 000129
である。一部の実施形態において、提供される酸は、
【化１２９】
2020537518.tif 000130
である。一部の実施形態において、提供される酸は、
【化１３０】
2020537518.tif 000131
である。一部の実施形態において、本開示は、かかる酸の調製方法及び試薬を提供する。
【０３７８】
一部の実施形態において、ターゲティング部分は、本開示に定義及び記載される通りのＲＣＤである。一部の実施形態において、本開示は、ＲＣＤを含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＲＣＤを含むオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＲＣＤを含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＲＣＤを含むオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等を提供する。一部の実施形態において、ＲＣＤを含むオリゴヌクレオチドはＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである。
【０３７９】
一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１３１】
2020537518.tif 000132
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１３２】
2020537518.tif 000133
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１３３】
2020537518.tif 000134
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１３４】
2020537518.tif 000135
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１３５】
2020537518.tif 000136
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１３６】
2020537518.tif 000137
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１３７】
2020537518.tif 000138
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１３８】
2020537518.tif 000139
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１３９】
2020537518.tif 000140
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１４０】
2020537518.tif 000141
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１４１】
2020537518.tif 000142
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１４２】
2020537518.tif 000143
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１４３】
2020537518.tif 000144
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１４４】
2020537518.tif 000145
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、
【化１４５】
2020537518.tif 000146
を含むか又はそれである。一部の実施形態において、ＲＴＤは、脂質部分を含むか又はそれであるターゲティング部分である。一部の実施形態において、ＸはＯである。一部の実施形態において、ＸはＳである。
【０３８０】
一部の実施形態において、本開示は、様々な部分をオリゴヌクレオチド部分にコンジュゲートするための技術（例えば、試薬、方法等）を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ターゲティング部分をオリゴヌクレオチド部分にコンジュゲートするための技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、コンジュゲーション用のターゲティング部分を含む酸、例えばＲＬＤ−ＣＯＯＨを提供する。一部の実施形態において、本開示は、コンジュゲーション用のリンカー、例えばＬＭを提供する。当業者は、本開示におけるオリゴヌクレオチド部分とのコンジュゲーションに、多くの公知の広く実施されている技術を利用し得ることを理解する。一部の実施形態において、提供される酸は、
【化１４６】
2020537518.tif 000147
である。一部の実施形態において、提供される酸は、
【化１４７】
2020537518.tif 000148
である。一部の実施形態において、提供される酸は、
【化１４８】
2020537518.tif 000149
である。一部の実施形態において、提供される酸は、
【化１４９】
2020537518.tif 000150
である。一部の実施形態において、提供される酸は脂肪酸であり、これはターゲティング部分として脂質部分を提供することができる。一部の実施形態において、本開示は、かかる酸の調製方法及び試薬を提供する。
【０３８１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等は、１つ以上の炭水化物又は炭水化物部分を含む。一部の実施形態において、炭水化物部分は炭水化物である。一部の実施形態において、炭水化物部分は、オリゴヌクレオチドに直接又は間接的にコンジュゲートする炭水化物であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、炭水化物部分は、所望の部位、例えば、細胞、組織、器官等へのオリゴヌクレオチドの標的化した送達を促進する。一部の実施形態において、提供される炭水化物部分は、肝臓への送達を促進する。当業者は理解する通り、文献に様々な炭水化物部分が記載され、本開示において利用することができる。
【０３８２】
炭水化物部分はオリゴヌクレオチドに、例えば、糖単位、インターヌクレオチド結合単位、核酸塩基単位等、様々な位置において、任意選択で１つ以上の二価又は多価の（これは２つ以上の炭水化物部分をオリゴヌクレオチドに連結するために使用することができる）リンカーを介して組み込むことができる。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドへの炭水化物の組み込み技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、インターヌクレオチド結合及び／又は糖単位における組み込みの代わりとして及び／又はそれに加えて、炭水化物部分を任意選択で１つ以上のリンカーを介して核酸塩基単位に組み込み、それにより多大な柔軟性及び／又は向上した特性及び／又は活性をもたらす技術を提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等は、オリゴヌクレオチドに核酸塩基単位において任意選択でリンカーを介して組み込まれた少なくとも１つの炭水化物部分を含む。
【０３８３】
一部の実施形態において、追加の化学的部分は、短鎖ペプチド、細胞透過性ペプチド、荷電アミノ酸又はカチオン性ペプチドである。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、溶解度を増加させる能力及び／又は組織分布を向上させる能力を有する。
【０３８４】
一部の実施形態において、本開示は、任意選択でオリゴヌクレオチド組成物部分にリンカーを介して連結した追加の化学的部分を含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３−を含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、式中、（ＲＤ）ｂ、ＬＭ１、ＬＭ２及びＬＭ３は、各々本明細書に記載される通りである。
【０３８５】
一部の実施形態において、リンカーはＬＭであり、式中、ＬＭは共有結合であるか、又はＣ１〜１００脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基とから選択される二価又は多価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、Ｃｙに置き換えられる。一部の実施形態において、ＬＭは二価である。一部の実施形態において、ＬＭは多価である。一部の実施形態において、ＬＭは、
【化１５０】
2020537518.tif 000151
であり、式中、ＬＭは、任意選択で置換されている核酸塩基との直接結合である。一部の実施形態において、ＬＭは、
【化１５１】
2020537518.tif 000152
である。一部の実施形態において、ＬＭは、
【化１５２】
2020537518.tif 000153
である。一部の実施形態において、ＬＭは、
【化１５３】
2020537518.tif 000154
である。一部の実施形態において、ＬＭは、
【化１５４】
2020537518.tif 000155
である。
【０３８６】
一部の実施形態において、炭水化物部分はＲＣＤであり、式中、ＲＣＤは、Ｃ１〜１００脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＣＤは、Ｃ１〜１００脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、独立に、四価の単糖、二糖又は多糖部分に置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＣＤは、Ｃ１〜１００脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、独立に、四価のＧａｌＮａｃ部分又はＧａｌＮａｃ誘導体の四価部分に置き換えられる。
【０３８７】
一部の実施形態において、ＲＣＤは、任意選択で置換されている
【化１５５】
2020537518.tif 000156
である。一部の実施形態において、Ｒ’は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態において、ＲＣＤは単糖部分である。一部の実施形態において、ＲＣＤは一価のＧａｌＮａｃ部分である。一部の実施形態において、ＲＣＤは、
【化１５６】
2020537518.tif 000157
である。一部の実施形態において、ＲＣＤは、任意選択で置換されている
【化１５７】
2020537518.tif 000158
である。一部の実施形態において、ＲＣＤは、任意選択で置換されている
【化１５８】
2020537518.tif 000159
である。一部の実施形態において、Ｒ’は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態において、ＲＣＤは、任意選択で置換されている
【化１５９】
2020537518.tif 000160
である。一部の実施形態において、ＲＣＤは二糖部分である。一部の実施形態において、ＲＣＤは多糖部分である。
【０３８８】
一部の実施形態において、ＲＣＤはＲＧ−Ｌ−の構造を有し、式中、ＲＧは−Ｈであるか、又はＣ３〜Ｃ２０脂環族と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、ＲＣＤはＲＧ−Ｌ−の構造を有し、式中、ＲＧは、Ｃ３〜Ｃ２０脂環族と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、ＲＣＤはＲＧ−Ｌ−の構造を有し、式中、ＲＧは、Ｃ３〜Ｃ２０脂環族と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態において、ＲＧは置換されており、各ＲＧの少なくとも１つの置換は酸素原子を介してＲＧに結合する。一部の実施形態において、ＲＧは置換されており、各ＲＧの少なくとも１つの置換は窒素原子を介してＲＧに結合する。一部の実施形態において、ＲＧは、独立に、置換されており、各ＲＧの各炭素原子は、独立に、酸素又は窒素原子を介して置換基に結合する。一部の実施形態において、ＲＧは、独立に、置換されており、各ＲＧの各炭素原子は、独立に、酸素又は窒素原子を介して置換基に結合する。一部の実施形態において、ＲＧは、１〜１０個の酸素原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ＲＧは、１個の酸素原子を有する任意選択で置換されている３〜６員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、各ＲＧは、独立に、１〜１０個の酸素原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ＲＧは、独立に、１個の酸素原子を有する任意選択で置換されている３〜６員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の各炭素は、独立に、酸素又は窒素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の２個以上の炭素原子は、独立に、酸素又は窒素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の２個以上の炭素原子は、独立に、酸素又は窒素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の３個以上の炭素原子は、独立に、酸素又は窒素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の４個以上の炭素原子は、独立に、酸素又は窒素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の５個以上の炭素原子は、独立に、酸素又は窒素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の２個以上の炭素原子は、独立に、酸素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の３個以上の炭素原子は、独立に、酸素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の４個以上の炭素原子は、独立に、酸素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧのヘテロシクリル環の５個以上の炭素原子は、独立に、酸素原子に結合する。一部の実施形態において、ＲＧ−Ｈは、−ＣＨＯ又は−Ｃ（Ｏ）−基を含むＣ３〜２０ポリオールである。
【０３８９】
一部の実施形態において、ＲＣＤはＲＧ−Ｌ−の構造を有し、式中、ＲＧは−Ｈであるか、又はＣ３〜Ｃ２０脂環族と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される置換されている基であり、ここで、置換基の１〜２０個はＲ基である。一部の実施形態において、ＲＣＤはＲＧ−Ｌ−の構造を有し、式中、ＲＧは−Ｈであるか、又はＣ３〜Ｃ２０脂環族と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される置換されている基であり、ここで、置換基の１〜２０個は−ＯＲ又は−Ｎ（Ｒ）２基である。一部の実施形態において、ＲＣＤはＲＧ−Ｌ−の構造を有し、式中、ＲＧは−Ｈであるか、又はＣ３〜Ｃ２０脂環族と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される置換されている基であり、ここで、置換基の１〜２０個は−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態において、ＲＣＤはＲＧ−Ｌ−の構造を有し、式中、ＲＧは−Ｈであるか、又はＣ３〜Ｃ２０脂環族と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される置換されている基であり、ここで、置換基の１〜２０個は−ＯＨ及び−ＮＨＲである。一部の実施形態において、ＲＣＤはＲＧ−Ｌ−の構造を有し、式中、ＲＧは−Ｈであるか、又はＣ３〜Ｃ２０脂環族と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される置換されている基であり、ここで、置換基の１〜２０個は−ＯＨ及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。
【０３９０】
一部の実施形態において、ＲＧは、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する置換３〜２０員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ＲＧは、酸素及び窒素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する置換３〜２０員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ＲＧは、１〜１０個の酸素を有する置換３〜２０員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ＲＧは、置換されている
【化１６０】
2020537518.tif 000161
又は
【化１６１】
2020537518.tif 000162
である。一部の実施形態において、ＲＧは、置換されている
【化１６２】
2020537518.tif 000163
である。一部の実施形態において、ＲＧは、置換されている
【化１６３】
2020537518.tif 000164
である。
【０３９１】
一部の実施形態において、ＲＧは、
【化１６４】
2020537518.tif 000165
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも１である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも２である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも３である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも４である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも５である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも６である。一部の実施形態において、各Ｒ１ｓは、独立に、−ＯＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態において、各Ｒ１ｓは、独立に、−ＯＲ’又は−ＮＨＲ’である。一部の実施形態において、各Ｒ１ｓは、独立に、−ＯＨ又は−ＮＨＲ’である。一部の実施形態において、各Ｒ１ｓは、独立に、−ＯＨ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されている
【化１６５】
2020537518.tif 000166
又は
【化１６６】
2020537518.tif 000167
である。一部の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されている
【化１６７】
2020537518.tif 000168
である。一部の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されている
【化１６８】
2020537518.tif 000169
である。
【０３９２】
一部の実施形態において、ＲＧは、
【化１６９】
2020537518.tif 000170
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである（即ち、ＲＧ−Ｈは、
【化１７０】
2020537518.tif 000171
である）。一部の実施形態において、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ及びＲ５ｓの少なくとも１、２、３、４、５又は６つは、独立に、−ＯＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ及びＲ５ｓの少なくとも１、２、３、４、５又は６つは、独立に、−ＯＲ’又は−ＮＨＲ’である。一部の実施形態において、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ及びＲ５ｓの少なくとも１、２、３、４、５又は６つは、独立に、−ＯＨ又は−ＮＨＲ’である。一部の実施形態において、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ及びＲ５ｓの少なくとも１、２、３、４、５又は６つは、独立に、−ＯＨ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態において、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ及びＲ５ｓの少なくとも１、２、３、４、５又は６つは−ＯＨである。
【０３９３】
一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の各環炭素原子は、独立に、置換されている。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の置換されない環炭素原子は１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は１個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は２個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は３個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は４個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は５個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は６個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は７個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は８個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は９個以下である。一部の実施形態において、置換されない環炭素原子は１０個以下である。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は１個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は２個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は３個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は４個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は５個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は６個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は７個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は８個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は９個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は１０個以下である。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の−ＯＨで置換されない環炭素原子は１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は１個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は２個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は３個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は４個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は５個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は６個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は７個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は８個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は９個以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は１０個以下である。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の環炭素原子の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％パーセントが−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換される。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は１０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は２０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は３０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は４０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は５０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は６０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は７０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は８０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は９０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されない環炭素原子は９５％以下である。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の−ＯＨで置換されない環炭素原子は１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は１０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は２０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は３０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は４０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は５０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は６０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は７０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は８０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は９０％以下である。一部の実施形態において、−ＯＨで置換されない環炭素原子は９５％以下である。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の各環炭素原子は、独立に、置換されている。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも２個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも３個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも４個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも５個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも６個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも７個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも８個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも９個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１０個の環炭素原子が置換されている。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも２個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも３個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも４個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも５個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも６個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも７個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも８個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも９個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１０個の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも２個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも３個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも４個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも５個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも６個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも７個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも８個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも９個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１０個の環炭素原子が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の環炭素原子の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％パーセントが−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１０％の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも２０％の環炭素原子が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも３０％が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも４０％が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも５０％が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも６０％が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも７０％が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも８０％が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも９０％が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも９５％が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、ＲＧの脂環族環又はヘテロ環式環の環炭素原子の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも１０％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも２０％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも３０％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも４０％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも５０％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも６０％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形
態において、環炭素原子の少なくとも７０％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも８０％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも９０％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、環炭素原子の少なくとも９５％が−ＯＨで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１個の環炭素原子が−Ｎ（Ｒ’）２で置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１個の環炭素原子が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒで置換されている。一部の実施形態において、少なくとも１個の環炭素原子が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒで置換されており、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、少なくとも１個の環炭素原子が−ＮＨＡｃで置換されている。
【０３９４】
一部の実施形態において、ＲＧは、任意選択で置換されている
【化１７１】
2020537518.tif 000172
である。一部の実施形態において、Ｒ’は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態において、ＲＧは、
【化１７２】
2020537518.tif 000173
である。一部の実施形態において、ＲＧは、任意選択で置換されている
【化１７３】
2020537518.tif 000174
である。
【０３９５】
一部の実施形態において、ＲＧは、任意選択で置換されている
【化１７４】
2020537518.tif 000175
である。一部の実施形態において、Ｒ’は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態において、ＲＧは、任意選択で置換されている
【化１７５】
2020537518.tif 000176
である。
【０３９６】
一部の実施形態において、ＲＣＤ又はＲＧは、ＲＣＤ−Ｈ又はＲＧ−Ｈが、
【化１７６】
2020537518.tif 000177
であるような構造のものである。一部の実施形態において、ＲＣＤ又はＲＧは、ＲＣＤ−Ｈ又はＲＧ−Ｈがアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）のリガンドであるような構造のものである。様々な他のＡＳＧＰＲリガンドが当技術分野において公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、記載される炭水化物部分は、提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等の肝臓への標的化した送達に有用である。
【０３９７】
一部の実施形態において、Ｌは共有結合である。一部の実施形態において、Ｌは、二価の任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、独立に且つ任意選択で、−Ｏ−に置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌは−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０３９８】
一部の実施形態において、ＲＣＤはＲＧ−Ｈのオリゴマー又はポリマー部分であり、式中、各ＲＧは、独立に、本開示に記載される通りである。
【０３９９】
一部の実施形態において、ターゲティング部分は、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）への結合能を有する。一部の実施形態において、ターゲティング部分はアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）のリガンドである。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、Ｓａｎｈｕｅｚａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１７，１３９（９），ｐｐ  ３５２８−３５３６に開示されるアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）のリガンドである。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、Ｍａｍｉｄｙａｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４，ｐｐ  １９７８−１９８１に開示されるアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）のリガンドである。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、Ｌｉｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．米国特許出願公開第２０１６０２０７９５３号明細書に開示されるアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）のリガンドである。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、Ｌｉｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．米国特許出願公開第２０１６０２０７９５３号明細書に開示される置換−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール誘導体である。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、Ｌｉｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．米国特許出願公開第２０１５０３２９５５５号明細書に開示されるアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）のリガンドである。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、Ｌｉｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．米国特許出願公開第２０１５０３２９５５５号明細書に開示される置換−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール誘導体である。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、米国特許第８８７７９１７号明細書、米国特許出願公開第２０１６０３７６５８５号明細書、米国特許第１００８６０８１号明細書及び米国特許第８１０６０２２号明細書に開示されるアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）のリガンドである。これらの文献に記載されるＡＳＧＰＲリガンドは、参照により本明細書に援用される。当業者は、これらの文献に記載されるものを含め、化学的部分によるＡＳＧＰＲへの結合を評価するための様々な技術が当技術分野において公知であり、本開示において利用し得ることを理解するであろう。
【０４００】
一部の実施形態において、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）のリガンドであるターゲティング部分はＲＧである。一部の実施形態において、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）のリガンドであるターゲティング部分はＲＣＤである。一部の実施形態において、ターゲティング部分、炭水化物部分、アシアロ糖タンパク質受容体のリガンド又は追加の化学的部分（例えば、ＡＳＧＲへの結合能を有するもの）、ＲＧ又はＲＣＤはＲｘであり、式中、Ｒｘ−Ｈは、
【化１７７】
2020537518.tif 000178
であり、式中、Ｒｘ１及びＲｘ２の各々は、独立に、本開示に記載される通りのＲｓである。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１７８】
2020537518.tif 000179
である。一部の実施形態において、ターゲティング部分、炭水化物部分、アシアロ糖タンパク質受容体のリガンド又は追加の化学的部分（例えば、ＡＳＧＲへの結合能を有するもの）、ＲＧ又はＲＣＤはＲｘであり、式中、Ｒｘ−Ｈは、
【化１７９】
2020537518.tif 000180
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒｘ−Ｈは、
【化１８０】
2020537518.tif 000181
である。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１８１】
2020537518.tif 000182
であり、式中、ＲｘはＣ１で連結する。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１８２】
2020537518.tif 000183
であり、式中、ＲｘはＣ１で連結する（ステレオランダムな又は立体特異的な、立体特異的な場合、何れの立体配置であり得る）。一部の実施形態において、Ｒｘ−Ｈは、
【化１８３】
2020537518.tif 000184
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒｘ−Ｈは、
【化１８４】
2020537518.tif 000185
である。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１８５】
2020537518.tif 000186
であり、式中、ＲｘはＣ１で連結する。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１８６】
2020537518.tif 000187
であり、式中、ＲｘはＣ１で連結する。一部の実施形態において、Ｒｘ−Ｈは、
【化１８７】
2020537518.tif 000188
であり、式中、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ６の各々は、独立に、本開示に記載される通りのＲｓである。一部の実施形態において、Ｒｘ−Ｈは、
【化１８８】
2020537518.tif 000189
である。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１８９】
2020537518.tif 000190
であり、式中、ＲｘはＣ１で連結する。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１９０】
2020537518.tif 000191
であり、式中、ＲｘはＣ１で連結する。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１９１】
2020537518.tif 000192
である。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１９２】
2020537518.tif 000193
である。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１９３】
2020537518.tif 000194
である。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１９４】
2020537518.tif 000195
である。一部の実施形態において、Ｒｘは、
【化１９５】
2020537518.tif 000196
である。一部の実施形態において、Ｒｘは、任意選択で置換されているガラクトシルである。
【０４０１】
一部の実施形態において、Ｒｘ２は−ＮＨＲ’である。一部の実施形態において、Ｒｘ２は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態において、Ｒｘ２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒｘ２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒｘ２は−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒｓは−Ｈである。一部の実施形態において、−ＯＲｓは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。一部の実施形態において、−ＯＲｓは−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒｘ３は−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒｘ３は、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒｘ６は−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態において、Ｒｘ６は−Ｎ（Ｒ’）−Ｒ’である。一部の実施形態において、Ｒｘ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’）２（ＮＨＲ’）である。一部の実施形態において、Ｒｘ６は−Ｒ’である。一部の実施形態において、Ｒｘ６は−ＯＲ’である。一部の実施形態において、Ｒｘ６は−ＯＲである。
【０４０２】
一部の実施形態において、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドは、限定はされないが、炭水化物部分、ターゲティング部分、脂質部分、ＧａｌＮＡｃ部分等を含めた、本明細書に記載されるか又は当技術分野において公知の何れかの任意選択の追加の化学的部分を含むことができる。一部の実施形態において、ステレオランダムなＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、限定はされないが、炭水化物部分、ターゲティング部分、脂質部分、ＧａｌＮＡｃ部分等を含めた、本明細書に記載されるか又は当技術分野において公知の何れかの任意選択の追加の化学的部分を含むことができる。一部の実施形態において、炭水化物は、本明細書に記載される通りの又は当技術分野において公知の任意の炭水化物又はその変異体、誘導体若しくは修飾である。一部の実施形態において、脂質は、本明細書に記載される通りの又は当技術分野において公知の任意の脂質又はその変異体、誘導体若しくは修飾である。一部の実施形態において、ＧａｌＮＡｃ部分は、本明細書に記載される通りの又は当技術分野において公知の任意のＧａｌＮＡｃ又はその変異体、誘導体若しくは修飾である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ干渉を導くオリゴヌクレオチド、ＲＮアーゼＨ媒介性ノックダウンを導くオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉及びＲＮアーゼＨ媒介性ノックダウンの両方を導くオリゴヌクレオチドは、限定はされないが、炭水化物部分、ターゲティング部分、脂質部分、ＧａｌＮＡｃ部分等を含めた、本明細書に記載されるか又は当技術分野において公知の何れかの任意選択の追加の化学的部分を、限定はされないが、塩基配列又はその一部分、糖、塩基；インターヌクレオチド結合；立体化学又はそのパターン；糖、塩基又はインターヌクレオチド結合の修飾のパターン；フォーマット又はその任意の構造要素及び／又は本明細書に記載される任意の他の構造要素又は修飾を含めた本明細書に記載される任意の他の構造要素又は修飾との組み合わせで含むことができ；及び一部の実施形態において、本開示は、任意のかかるオリゴヌクレオチドの多量体に関する。
【０４０３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ部分である。一部の実施形態において、ステレオランダムなＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物にコンジュゲートされる追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ部分である。一部の実施形態において、キラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物にコンジュゲートされる追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ部分である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、リンカーを介してヌクレオシド部分又はインターヌクレオチド結合に連結される。一部の実施形態において、ＧａｌＮＡｃ部分をつなぐリンカーは、生体切断可能なリンカーである。かかるリンカーによれば、ＧａｌＮＡｃ部分の細胞内除去が可能となる。
【０４０４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはトリアンテナ型ＧａｌＮＡｃ酸に（例えば、Ｃ１０、Ｃ３又はトリアジンリンカーを介して）コンジュゲートされる。
【化１９６】
2020537518.tif 000197
【０４０５】
一部の実施形態において、トリアンテナ型ＧａｌＮＡｃ酸、例えば、上記に例示されるものは、オリゴヌクレオチド鎖に直接コンジュゲートされる。一部の実施形態において、トリアンテナ型ＧａｌＮＡｃ酸、例えば、上記に例示されるものは、オリゴヌクレオチド鎖にリンカー部分（例えば、Ｌ００１）を介してコンジュゲートされる。当業者が理解する通り、トリアンテナ型ＧａｌＮＡｃ酸を利用して、例えば表１Ａに記載されるものの通り、Ｍｏｄとして追加の化学的部分をオリゴヌクレオチドに組み込み得る。一部の実施形態において、リンカー部分、例えば、Ｌ００１（−ＮＨ−（ＣＨ２）６−、別名Ｃ６リンカー、Ｃ６アミンリンカー又はＣ６アミノリンカー）は、−ＮＨ−を介して酸に連結され（アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を形成する）及びリン酸結合又はホスホロチオエート結合を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端に連結される。
【０４０６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、グルコース、ＧｌｕＮＡｃ（Ｎ−アセチルアミングルコサミン）、脂質及びアニスアミド、及び
【化１９７】
2020537518.tif 000198
Ｒ＝Ｆ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ３、
【化１９８】
2020537518.tif 000199
Ｒ＝ＮＨＡｃ、Ｒ’＝ＯＨ；Ｒ＝ＮＨＣＯＣ６Ｈ４ＯＭｅ（ｐ−アニソイル）、Ｒ’＝ＯＨ
Ｒ＝ＮＨＡｃ、Ｒ’＝ＮＨＣＯＣ６Ｈ４ＯＭｅ（ｐ−アニソイル）；Ｒ＝ＯＨ、Ｒ’＝ＮＨＣＯＣ６Ｈ４ＯＭｅ（ｐ−アニソイル）、
【化１９９】
2020537518.tif 000200
（これらについては実施例１及び２に更に詳細に記載される）の構造の何れかの分子から選択される、中枢神経系への送達における使用に好適な追加の化学的部分にコンジュゲートされる。
【０４０７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドを神経系の細胞に標的化させる能力を有する。
【０４０８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる追加の化学的部分はアニスアミド又はその誘導体若しくは類似体を含み、オリゴヌクレオチドを、σ１受容体など、特定の受容体を発現する細胞に標的化させる能力を有する。
【０４０９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、その標的を発現する生体細胞及び／又は組織への投与用に製剤化される。
【０４１０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドを神経系の細胞に標的化させる能力を有する。
【０４１１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる追加の化学的部分はアニスアミド又はその誘導体若しくは類似体を含み、オリゴヌクレオチドを、σ１受容体など、特定の受容体を発現する細胞に標的化させる能力を有する。
【０４１２】
一部の実施形態において、本開示は、式Ｏ−Ｉ：
【化２００】
2020537518.tif 000201
の構造又はその塩を有する提供される化合物、例えば提供される組成物のキラル制御されたオリゴヌクレオチド、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドを提供し、式中、
Ｒ５ｓは、独立に、Ｒ’又は−ＯＲ’であり；
各ＢＡは、独立に、Ｃ３〜３０脂環族と、Ｃ６〜３０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルと、天然核酸塩基部分と、修飾核酸塩基部分とから選択される任意選択で置換されている基であり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
各ｓは、独立に、０〜２０であり；
Ｌｓは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−又はＬであり；
各Ｌは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各環Ａｓは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
各ＬＰは、独立に、インターヌクレオチド結合であり；
ｚは、１〜１０００であり；
Ｌ３Ｅは、Ｌ又は−Ｌ−Ｌ−であり；
Ｒ３Ｅは、−Ｒ’、−Ｌ−Ｒ’、−ＯＲ’又は固体支持体であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０４１３】
一部の実施形態において、独立に各ＬＰは、式Ｉ：
【化２０１】
2020537518.tif 000202
の構造又はその塩形態を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、独立に各ＬＰは、式Ｉ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１若しくはＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態を有する。
【０４１４】
一部の実施形態において、独立に各ＬＰは、式Ｉの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、キラルな結合リンを含む各ＬＰは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【０４１５】
一部の実施形態において、各ＢＡは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であり；
各環Ａｓは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；及び
独立に各ＬＰは、式Ｉの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０４１６】
一部の実施形態において、各ＢＡは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ５〜３０ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、酸素及び窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含み；
各環Ａｓは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜１０員環の単環式又は二環式飽和環であり、ここで、環は、少なくとも１個の酸素原子を含み；及び
独立に各ＬＰは、式Ｉの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０４１７】
一部の実施形態において、各ＢＡは、独立に、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択で置換されている互変異性体であり；
各環Ａｓは、独立に、１個以上の酸素原子を有する任意選択で置換されている５〜７員環の単環式又は二環式飽和環であり；及び
独立に各ＬＰは、式Ｉの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０４１８】
一部の実施形態において、各ＢＡは、独立に、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシルから選択される任意選択で置換されている又は保護されている核酸塩基であり；
各環Ａｓは、独立に、１個以上の酸素原子を有する任意選択で置換されている５〜７員環の単環式又は二環式飽和環であり；及び
独立に各ＬＰは、式Ｉの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０４１９】
一部の実施形態において、１つ以上のＬＰは、本開示に記載される通りの中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、１つ以上のＬＰは、独立に、本開示に記載される通りの式Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１又はＩＩ−ｄ−２の構造を有する。
【０４２０】
一部の実施形態において、Ｒ５ｓ−Ｌｓ−は−ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ５ｓ−Ｌｓ−は−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＨであり、式中、Ｒ５ｓは本開示に記載される通りである。
【０４２１】
一部の実施形態において、ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環族と、Ｃ６〜３０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルと、天然核酸塩基部分と、修飾核酸塩基部分とから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、ＢＡは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルと、天然核酸塩基部分と、修飾核酸塩基部分とから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、ＢＡは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、天然核酸塩基部分と、修飾核酸塩基部分とから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態では、ＢＡは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ５〜３０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された天然の核酸塩基及びその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護された天然の核酸塩基及びその互変異性体である。オリゴヌクレオチド合成のための様々な核酸塩基保護基が知られており、それらを本開示に従って使用することができる。一部の実施形態では、ＢＡは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル並びにそれらの互変異性体から選択される、任意選択で置換された核酸塩基である。一部の実施形態では、ＢＡは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル並びにそれらの互変異性体から選択される、任意選択で保護された核酸塩基である。
【０４２２】
一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ３〜３０脂環式基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ６〜３０アリールである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ３〜３０ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ５〜３０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された天然の塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された修飾塩基部分である。ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環式基、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ３〜３０ヘテロシクリル及びＣ５〜３０ヘテロアリールから選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環式基、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ３〜３０ヘテロシクリル、Ｃ５〜３０ヘテロアリール及び天然の核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換された基である。
【０４２３】
一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環を介して連結される。一部の実施形態では、ＢＡは、ヘテロ原子を介して連結される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環ヘテロ原子を介して連結される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環窒素原子を介して連結される。
【０４２４】
一部の実施形態では、ＢＡは、天然の核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された天然の核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、置換された天然の核酸塩基部分である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているか、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｕ若しくはＧの任意選択で置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、ＢＡは天然核酸塩基Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ又はＧである。一部の実施形態において、ＢＡは、天然核酸塩基Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ及びＧから選択される任意選択で置換されている基である。
【０４２５】
一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたプリン塩基残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護プリン塩基残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたアデニン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護アデニン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたグアニン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護グアニン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたシトシン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護シトシン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたチミン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護チミン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたウラシル残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護ウラシル残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された５−メチルシトシン残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護５−メチルシトシン残基である。
【０４２６】
一部の実施形態では、ＢＡは、オリゴヌクレオチド調製に用いられるような保護残基である。一部の実施形態では、ＢＡは、米国特許第２０１１／０２９４１２４号明細書、米国特許第２０１５／０２１１００６号明細書、米国特許第２０１５／０１９７５４０号明細書及び国際公開第２０１５／１０７４２５号パンフレットに示される塩基残基であり、それらの各々は、参照により本明細書に援用される。
【０４２７】
一部の実施形態では、各ＲＳは、本開示に記載される通り、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＬＳ−Ｒ’、−ＬＳ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＬＳ−ＯＲ’、−ＬＳ−ＳＲ’、−ＬＳ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−ＬＳ−Ｒ’、−Ｏ−ＬＳ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’、−Ｏ−ＬＳ−ＳＲ’又は−Ｏ−ＬＳ−Ｎ（Ｒ’）２である。
【０４２８】
一部の実施形態では、ＲＳは、Ｒ’であり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＲＳは、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＲＳは、任意選択で置換されたＣ１〜３０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＳは、１つ又は複数のケイ素原子である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）２ＣＨ３である。
【０４２９】
一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｒ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｒ’であり、ここで、−ＬＳ−は、二価であり、任意選択で置換されたＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）２ＣＨ３である。
【０４３０】
一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｆである。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｉである。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＣＮである。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＮＯである。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｓｉ（Ｒ）３である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｓｉ（Ｒ）３である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｒ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＬＳ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−Ｒ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−Ｓｉ（Ｒ）３である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、ＲＳは、−Ｏ−ＬＳ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、ＲＳは、本開示に記載される通りの２’−修飾である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＲであり、ここで、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、ＲＳは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【０４３１】
一部の実施形態では、ｓは、０〜２０である。一部の実施形態では、ｓは、１〜２０である。一部の実施形態では、ｓは、１〜５である。一部の実施形態では、ｓは、１である。一部の実施形態では、ｓは、２である。一部の実施形態では、ｓは、３である。一部の実施形態では、ｓは、４である。一部の実施形態では、ｓは、５である。一部の実施形態では、ｓは、６である。一部の実施形態では、ｓは、７である。一部の実施形態では、ｓは、８である。一部の実施形態では、ｓは、９である。一部の実施形態では、ｓは、１０である。一部の実施形態では、ｓは、１１である。一部の実施形態では、ｓは、１２である。一部の実施形態では、ｓは、１３である。一部の実施形態では、ｓは、１４である。一部の実施形態では、ｓは、１５である。一部の実施形態では、ｓは、１６である。一部の実施形態では、ｓは、１７である。一部の実施形態では、ｓは、１８である。一部の実施形態では、ｓは、１９である。一部の実施形態では、ｓは、２０である。
【０４３２】
一部の実施形態では、ＲＳは、Ｌであり、ここで、Ｌは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｌは、二価の任意選択で置換されたメチレン基である。一部の実施形態において、Ｌｓは−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。
【０４３３】
一部の実施形態において、Ｌｓは共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは共有結合であるか、又は二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜３０脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは共有結合であるか、又は酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜３０ヘテロ脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは共有結合であるか、又はＣ１〜１０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは共有結合であるか、又はＣ１〜１０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられる。
【０４３４】
一部の実施形態では、Ｌｓは、二重結合である。一部の実施形態では、Ｌｓは、任意選択で置換された二価Ｃ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌｓは、ホウ素、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された二価Ｃ１〜３０ヘテロ脂肪族である。
【０４３５】
一部の実施形態では、一価又は二価又は多価何れかの脂肪族部分、例えばＬｓ、Ｒなどの部分であり、その範囲内の（あらゆる任意選択の置換前の）任意の数の炭素原子、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０などを含有し得る。一部の実施形態では、一価又は二価又は多価何れかのヘテロ脂肪族部分、例えばＬｓ、Ｒなどの部分であり、その範囲内の（あらゆる任意選択の置換前の）任意の数の炭素原子、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０などを含有し得る。
【０４３６】
一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｃｙ−によって置き換えられ、式中、−Ｃｙ−は本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−又は−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｏ−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｓ−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｎ（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（Ｒ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（ＳＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（ＮＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−で置換されている。一部の実施形態では、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−又は−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−で置換されている。一部の実施形態では、メチレン単位は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されており、それらの各々は、独立に、ヌクレオチド間結合であり得る。
【０４３７】
一部の実施形態では、Ｌｓは、例えば、Ｒｓに連結されているとき、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌｓは、−Ｃ（Ｒ）２−であり、ここで、少なくとも１つのＲは、水素ではない。一部の実施形態では、Ｌｓは、−ＣＨＲ−である。一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｌｓは、−ＣＨＲ−であり、ここで、Ｒは、水素ではない。一部の実施形態では、−ＣＨＲ−のＣは、キラルである。一部の実施形態では、Ｌｓは、−（Ｒ）−ＣＨＲ−であり、ここで、−ＣＨＲ−のＣは、キラルである。一部の実施形態では、Ｌｓは、−（Ｓ）−ＣＨＲ−であり、ここで、−ＣＨＲ−のＣは、キラルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ２脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ２脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜５ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜５ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜４ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜４ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ２ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、１つ又は複数のハロゲンで置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、−ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｌｓは、任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｌｓは、任意選択で置換された（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｌｓは、任意選択で置換された（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｌｓは、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０４３８】
一部の実施形態では、Ｌｓは、少なくとも１つのリン原子を含む。一部の実施形態では、Ｌｓの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で置換されている。
【０４３９】
一部の実施形態において、Ｌｓは−Ｃｙ−である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている単環式又は二環式３〜２０員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている単環式又は二環式５〜２０員環ヘテロシクリル環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価のテトラヒドロフラン環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されているフラノース部分である。
【０４４０】
本明細書に記載される通り、各Ｌは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。
【０４４１】
一部の実施形態において、Ｌは共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌは共有結合であるか、又は二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜３０脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌは共有結合であるか、又は酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜３０ヘテロ脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌは共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌは共有結合であるか、又はＣ１〜１０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌは共有結合であるか、又はＣ１〜１０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられる。
【０４４２】
一部の実施形態において、Ｌは共有結合である。一部の実施形態において、Ｌは、任意選択で置換されている二価のＣ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｌは、ホウ素、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価のＣ１〜３０ヘテロ脂肪族である。
【０４４３】
一部の実施形態において、一価又は二価又は多価の何れかの脂肪族部分、例えばＬ、Ｒ等のものであり、その範囲内で（何れかの任意選択の置換の前に）任意の数の炭素原子、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０等を含有し得る。一部の実施形態において、一価又は二価又は多価の何れかのヘテロ脂肪族部分、例えばＬ、Ｒ等のものであり、その範囲内で（何れかの任意選択の置換の前に）任意の数の炭素原子、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０等を含有し得る。
【０４４４】
一部の実施形態において、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−又は−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−によって置換される。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｏ−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｓ−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｎ（Ｒ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｓ（Ｏ）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（Ｒ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（ＯＲ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（ＳＲ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（ＮＲ’）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−によって置き換えられる。一部の実施形態において、１つ以上メチレン単位は、任意選択で且つ独立に、各々が独立にインターヌクレオチド結合であり得る、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−又は−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−によって置換される。一部の実施形態において、メチレン単位は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられる。
【０４４５】
一部の実施形態において、Ｌは、例えばＲに連結されるとき、−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ）２−であり、式中、少なくとも１つのＲは水素でない。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨＲ−である。一部の実施形態において、Ｒは水素である。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨＲ−であり、式中、Ｒは水素でない。一部の実施形態において、−ＣＨＲ−のＣはキラルである。一部の実施形態において、Ｌは−（Ｒ）−ＣＨＲ−であり、式中、−ＣＨＲ−のＣはキラルである。一部の実施形態において、Ｌは−（Ｓ）−ＣＨＲ−であり、式中、−ＣＨＲ−のＣはキラルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜５脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜５アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜３脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ２脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているメチルである。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜５脂肪族である。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜５アルキルである。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜３脂肪族である。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜３アルキルである。一部の実施形態において、ＲはＣ２脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜６ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜５ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜５ハロアルキルである。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜４ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜４ハロアルキルである。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜３ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、ＲはＣ１〜３ハロアルキルである。一部の実施形態において、ＲはＣ２ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、１つ以上のハロゲンによって置換されているメチルである。一部の実施形態において、Ｒは−ＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｌは、任意選択で置換されている−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態において、Ｌは、任意選択で置換されている（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態において、Ｌは、任意選択で置換されている（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態において、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−である。
【０４４６】
一部の実施形態において、Ｌは、少なくとも１つのリン原子を含む。一部の実施形態において、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−によって置き換えられる。
【０４４７】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、Ｃ３〜２０脂環、Ｃ６〜２０アリール環並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員ヘテロアリール環並びに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換された四価の基である。
【０４４８】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、単環式である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、二環式である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、多環式である。
【０４４９】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、飽和である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、部分不飽和である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、芳香族である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、飽和環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、ＣｙＬは、部分不飽和環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、ＣｙＬは、芳香環部分であるか又はそれを含む。
【０４５０】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ３〜２０脂環（例えば、四価を除くＲについて記載されるもの）である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換された飽和Ｃ３〜２０脂環である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換された部分不飽和Ｃ３〜２０脂環である。脂環は、本開示に記載されるような様々なサイズのものであり得る。一部の実施形態では、環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員である。一部の実施形態では、環は、３員である。一部の実施形態では、環は、４員である。一部の実施形態では、環は、５員である。一部の実施形態では、環は、６員である。一部の実施形態では、環は、７員である。一部の実施形態では、環は、８員である。一部の実施形態では、環は、９員である。一部の実施形態では、環は、１０員である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロプロピル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロブチル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロペンチル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロヘキシル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロヘプチル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたシクロオクタニル部分である。一部の実施形態では、脂環は、シクロアルキル環である。一部の実施形態では、脂環は、単環式である。一部の実施形態では、脂環は、二環式である。一部の実施形態では、脂環は、多環式である。一部の実施形態では、環は、より多くの原子価を有するＲについて本開示に記載されるような脂環式部分である。
【０４５１】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意選択で置換された６〜２０員アリール環である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換された四価フェニル部分である。一部の実施形態では、環は、四価フェニル部分である。一部の実施形態では、環は、任意選択で置換されたナフタレン部分である。環は、本開示に記載される通り、様々なサイズであり得る。一部の実施形態では、アリール環は、６員である。一部の実施形態では、アリール環は、１０員である。一部の実施形態では、アリール環は、１４員である。一部の実施形態では、アリール環は、単環式である。一部の実施形態では、アリール環は、二環式である。一部の実施形態では、アリール環は、多環式である。一部の実施形態では、環は、より多くの原子価を有するＲについて本開示に記載されるようなアリール部分である。
【０４５２】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜２０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜２０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、本開示に記載される通り、ヘテロアリール環は、様々なサイズであり得、また、様々な数及び／又は種類のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、１個のヘテロ原子のみを含む。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、２個以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、１種のヘテロ原子のみを含む。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、２種以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、５員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、６員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、８員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、９員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、１０員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、単環式である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、二環式である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、多環式である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、核酸塩基部分、例えばＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕなどである。一部の実施形態では、環は、より多くの原子価を有するＲについて本開示に記載されるようなヘテロアリール部分である。
【０４５３】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜２０員ヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜２０員ヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、飽和である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、部分不飽和である。ヘテロシクリル環は、本開示に記載される通り、様々なサイズであり得る。一部の実施形態では、環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員である。一部の実施形態では、環は、３員である。一部の実施形態では、環は、４員である。一部の実施形態では、環は、５員である。一部の実施形態では、環は、６員である。一部の実施形態では、環は、７員である。一部の実施形態では、環は、８員である。一部の実施形態では、環は、９員である。一部の実施形態では、環は、１０員である。ヘテロシクリル環は、様々な数及び／又は種類のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、１個のヘテロ原子のみを含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、２個以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、１種のヘテロ原子のみを含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、２種以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、単環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、二環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、多環式である。一部の実施形態では、環は、より多くの原子価を有するＲについて本開示に記載されるようなヘテロシクリル部分である。
【０４５４】
当業者には容易に理解されるように、本開示には多くの好適な環部分が詳細に記載されており、これらは、本開示に従って使用することができ、そうしたものとして、例えばＲについて記載したもの（これは、ＣｙＬの場合、より多くの原子価を有し得る）などがある。
【０４５５】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、核酸中の糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意選択で置換されたフラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、ピラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、ＤＮＡに見出される、任意選択で置換されたフラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、ＲＮＡに見出される、任意選択で置換されたフラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意選択で置換された２’−デオキシリボフラノース部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意選択で置換されたリボフラノース部分である。一部の実施形態では、置換は、本開示に記載されるような糖修飾を提供する。一部の実施形態では、任意選択で置換された２’−デオキシリボフラノース部分及び／又は任意選択で置換されたリボフラノース部分は、２’−位に置換を含む。一部の実施形態では、２’−位は、本開示に記載される通りの２’−修飾である。一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｆである。一部の実施形態では、２’−修飾は、−ＯＲであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒは、水素ではない。一部の実施形態では、ＣｙＬは、修飾糖部分、例えばＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ又はＧＮＡ中の糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、修飾糖部分、例えばＥＮＡ中の糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、ヌクレオチド間結合と核酸塩基を連結するオリゴヌクレオチドの末端糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、例えば、その末端が、任意選択で、リンカーを介して固体支持体に連結される場合、オリゴヌクレオチドの末端糖部分である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、２つのヌクレオチド間結合と核酸塩基を連結する糖部分である。糖及び糖部分の例は、本開示に詳細に記載されている。
【０４５６】
一部の実施形態では、ＣｙＬは、核酸塩基部分である。一部の実施形態では、核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕなど、天然の核酸塩基である。一部の実施形態では、核酸塩基は、修飾核酸塩基である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及び５ｍＣから選択される任意選択で置換された核酸塩基部分である。核酸塩基及び核酸塩基部分の例は、本開示に詳細に記載されている。
【０４５７】
一部の実施形態では、２つのＣｙＬ部分は、互いに結合されており、ここで、一方のＣｙＬは、糖部分であり、他方は、核酸塩基部分である。一部の実施形態では、こうした糖部分及び核酸塩基部分は、ヌクレオシド部分を形成する。一部の実施形態では、ヌクレオシド部分は、天然である。一部の実施形態では、ヌクレオシド部分は、修飾されている。一部の実施形態では、ＣｙＬは、アデノシン、５−メチルウリジン、シチジン、グアノシン、ウリジン、５−メチルシチジン、２’−デオキシアデノシン、チミジン、２’−デオキシシチジン、２’−デオキシグアノシン、２’−デオキシウリジン及び５−メチル−２’−デオキシシチジンから選択される任意選択で置換された天然ヌクレオシド部分である。ヌクレオシド及びヌクレオシド部分の例は、本開示に詳細に記載されている。
【０４５８】
一部の実施形態では、例えば、ＬＳにおいて、ＣｙＬは、ヌクレオチド間結合、例えば−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−などに結合した、任意選択で置換されたヌクレオシド部分であり、これは、任意選択で置換されたヌクレオチド単位を形成し得る。ヌクレオチド及びヌクレオシド部分の例は、本開示に詳細に記載されている。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価の３〜３０員環カルボシクリレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価の６〜３０員環アリーレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜３０員環ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の３〜３０員環ヘテロシクリレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜３０員環ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の３〜３０員環ヘテロシクリレンである。
【０４５９】
一部の実施形態では、各環Ａは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜２０員単環、二環若しくは多環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換された環であり、この環は、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、環は、
【化２０２】
2020537518.tif 000203
である。一部の実施形態では、環は、
【化２０３】
2020537518.tif 000204
である。一部の実施形態では、環Ａは、糖部分の環であるか又はそれ含む。一部の実施形態では、環Ａは、修飾糖部分の環であるか又はそれ含む。一部の実施形態において、各環Ａｓは、独立に、本開示に記載される通りの環Ａであり、例えば、一部の実施形態において、各環Ａｓは、独立に、環Ａであり、式中、環Ａは、任意選択で置換されている
【化２０４】
2020537518.tif 000205
である。
【０４６０】
一部の実施形態では、糖単位は、構造
【化２０５】
2020537518.tif 000206
のものであり、ここで、各変数は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ヌクレオシド単位は、構造
【化２０６】
2020537518.tif 000207
のものであり、ここで、各変数は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ヌクレオチド単位、例えばＮｕＭ、ＮｕＯなどは、構造
【化２０７】
2020537518.tif 000208
のものであり、ここで、各変数は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、ＮｕＯの場合、ＬＰは、天然のリン酸結合であり、ＬＳは、本開示に記載される通り、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−である。
【０４６１】
一部の実施形態では、ＬＳは、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−であり、
【化２０８】
2020537518.tif 000209
は、本開示に記載される通りである。
【０４６２】
一部の実施形態では、
【化２０９】
2020537518.tif 000210
は、
【化２１０】
2020537518.tif 000211
であり、ＢＡは、Ｃ１で連結され、Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３Ｓ、Ｒ４Ｓ及びＲ５Ｓの各々は、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、
【化２１１】
2020537518.tif 000212
は、
【化２１２】
2020537518.tif 000213
であり、ここで、Ｒ２Ｓは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、
【化２１３】
2020537518.tif 000214
は、
【化２１４】
2020537518.tif 000215
であり、ここで、Ｒ２Ｓは、−ＯＨではない。一部の実施形態では、
【化２１５】
2020537518.tif 000216
は、
【化２１６】
2020537518.tif 000217
であり、ここで、Ｒ２Ｓ及びＲ４Ｓは、Ｒであり、２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換された環を形成する。一部の実施形態では、
【化２１７】
2020537518.tif 000218
、即ち環Ａは、任意選択で置換された
【化２１８】
2020537518.tif 000219
である。一部の実施形態では、
【化２１９】
2020537518.tif 000220
、即ち環Ａは、
【化２２０】
2020537518.tif 000221
である。一部の実施形態では、
【化２２１】
2020537518.tif 000222
、即ち環Ａは、
【化２２２】
2020537518.tif 000223
である。
【０４６３】
一部の実施形態では、Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３Ｓ、Ｒ４Ｓ及びＲ５Ｓの各々は、独立に、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。
【０４６４】
一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、１’−位にある（ＢＡは、１’−位にある）。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の１’−位のＲＳは、水素であり、他方の１’−位のＲＳは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の１’−位のＲＳが、水素である。一部の実施形態では、一方の１’−位のＲＳは、水素であり、他方の１’−位は、ヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の１’−位のＲ１Ｓは、水素であり、他方の１’−位のＲ１Ｓは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の１’−位のＲ１Ｓが、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’であり、ここで、ＬＳは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレンであり、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｏ−（任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン）−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−Ｏ−（任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン）−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ｓは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【０４６５】
一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、２’−位に２つのＲ２Ｓがあるとき、一方のＲ２Ｓは、−Ｈであり、他方はそうではない。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、２’−位にある（ＢＡは、１’−位にある）。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の２’−位のＲＳは、水素であり、他方の２’−位のＲＳは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の２’−位のＲＳが、水素である。一部の実施形態では、一方の２’−位のＲＳは、水素であり、他方の２’−位は、ヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の２’−位のＲ２Ｓは、水素であり、他方の２’−位のＲ２Ｓは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の２’−位のＲ２Ｓが、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｏ−ＬＳ−ＯＲ’であり、ここで、ＬＳは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレンであり、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｏ−（任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン）−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−Ｏ−（任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン）−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｓは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【０４６６】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、３’−位にある（ＢＡは、１’−位にある）。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の３’−位のＲＳは、水素であり、他方の３’−位のＲＳは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の３’−位のＲＳが、水素である。一部の実施形態では、一方の３’−位のＲＳは、水素であり、他方の３’−位は、ヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｓは、水素である。
【０４６７】
一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、４’−位にある（ＢＡは、１’−位にある）。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、水素である。一部の実施形態では、一方の４’−位のＲＳは、水素であり、他方の４’−位のＲＳは、本明細書に記載の通り、水素ではない。一部の実施形態では、両方の４’−位のＲＳが、水素である。一部の実施形態では、一方の４’−位のＲＳは、水素であり、他方の４’−位は、ヌクレオチド間結合に連結されている。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ４Ｓは、水素である。
【０４６８】
一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、ＲＳであり、ここで、ＲＳは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｈである。一部の実施形態では、２つ以上のＲ５Ｓは、同じ炭素原子に連結されており、少なくとも１つは、−Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｌ−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｌ−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｌ−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、Ｌ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＭＯＥである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、水素である。
【０４６９】
一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、例えばＲ又は他の変数について記載されるＣ１〜６脂肪族実施形態である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、エチルである。
【０４７０】
一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、オリゴヌクレオチド合成に好適な保護ヒドロキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、ＤＭＴｒＯ−である。本開示に従い使用される保護基の例は、広く知られている。更に別の例については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１並びに国際公開第２０１１／００５７６１号パンフレット、国際公開第２０１３／０１２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０１２０８１号パンフレット、国際公開第２０１５／１０７４２５号パンフレット、国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット、国際公開第２０１４／０１０２５０号パンフレット、国際公開第２０１１／１０８６８２号パンフレット、国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレット及び国際公開第２０１２／０７３８５７号パンフレット（それらの各々の保護基は、参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【０４７１】
一部の実施形態では、Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、Ｒ３Ｓ、Ｒ４Ｓ及びＲ５Ｓの２つ以上は、Ｒであり、これらは、介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような環を形成することができる。一部の実施形態では、Ｒ２ＳとＲ４Ｓは、一緒になって環を形成するＲであり、また、糖部分は、二環式糖部分、例えばＬＮＡ糖部分であり得る。
【０４７２】
一部の実施形態では、ＬＳは、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−であり、ここで、各Ｒ５Ｓは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｓの一方は、Ｈであり、他方はＨではない。一部の実施形態では、Ｒ５ＳはどれもＨではない。一部の実施形態では、ＬＳは、−ＣＨＲ５Ｓ−であり、ここで、各Ｒ５Ｓは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−は、糖部分の５’−Ｃであり、これは、任意選択で置換される。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−のＣは、Ｒ配座のものである。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｒ５Ｓ）２−のＣは、Ｓ配座のものである。本開示に記載される通り、一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；一部の実施形態では、Ｒ５Ｓは、メチルである。
【０４７３】
一部の実施形態では、提供される化合物は、１つ若しくは複数の二価又は多価の、任意選択で置換された環、例えば環Ａ、ＣｙＬ、一緒になった２つ以上のＲ基（Ｒ及びＲであり得る変数（の組み合わせ））により形成されるものを含む。一部の実施形態では、環は、脂環式、アリール、ヘテロアリール又は二価若しくは多価を除くＲについて記載したヘテロシクリル基である。当業者には理解されるように、他の変数の要件、例えばヘテロ原子、原子価などの数が満たされれば、１つの変数、例えば環Ａについて記載される環部分は、他の変数、例えばＣｙＬにも適用可能であり得る。環の例を本開示に詳細に記載する。
【０４７４】
一部の実施形態では、例えば、環Ａ、Ｒなどにおける環は、任意選択で置換されており、これは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜２０員単環、二環若しくは多環である。
【０４７５】
一部の実施形態では、環は、その範囲内の任意のサイズ、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０員であり得る。
【０４７６】
一部の実施形態では、環は、単環式である。一部の実施形態では、環は、飽和単環式である。一部の実施形態では、環は、単環式且つ部分不飽和である。一部の実施形態では、環は、単環式且つ芳香族である。
【０４７７】
一部の実施形態では、環は、二環式である。一部の実施形態では、環は、多環式である。一部の実施形態では、二環又は多環は、２つ以上の単環部分を含み、それらの各々は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり得、それらの各々は、ヘテロ原子を全く含まないか又は１〜１０個のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態では、二環又は多環は、飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、ヘテロ原子を含有しない飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、１つ若しくは複数のヘテロ原子を含有する飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、部分飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、ヘテロ原子を含有しない部分飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、１つ若しくは複数のヘテロ原子を含有する部分飽和単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、芳香族単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、ヘテロ原子を含有しない芳香族単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、１つ若しくは複数のヘテロ原子を含有する芳香族単環を含む。一部の実施形態では、二環又は多環は、飽和環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、１つ若しくは複数のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、二環は、飽和環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、二環は、芳香環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、多環は、飽和環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、多環は、芳香環と部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、多環は、芳香環と飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、多環は、芳香環、飽和環及び部分飽和環を含み、それらの各々は、独立に、ヘテロ原子を含まないか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも１個の窒素原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも１個の酸素原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも１個の硫黄原子を含む。
【０４７８】
本開示により当業者には理解されるように、環は、典型的に、任意選択で置換されている。一部の実施形態では、環は、非置換である。一部の実施形態では、環は、置換されている。一部の実施形態では、環は、その炭素原子の１つ又は複数が置換されている。一部の実施形態では、環は、そのヘテロ原子の１つ又は複数が置換されている。一部の実施形態では、環は、その炭素原子の１つ又は複数及びそのヘテロ原子の１つ又は複数が置換されている。一部の実施形態では、２つ以上の置換基を同じ環原子に配置することができる。一部の実施形態では、全ての利用可能な原子が置換される。一部の実施形態では、利用可能な環原子の全てが置換されているわけではない。一部の実施形態では、環が他の構造（例えば、
【化２２３】
2020537518.tif 000224
の環Ａ）に連結していることが示される、提供される構造において、「任意選択で置換された」とは、既に連結された構造の他に、存在する場合、残っている置換可能な環位置が、任意選択で置換されていることを意味する。
【０４７９】
一部の実施形態では、環は、二価又は多価Ｃ３〜３０脂環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価Ｃ３〜２０脂環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価Ｃ３〜１０脂環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価３〜３０員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価３〜７員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価３員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価４員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価５員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価６員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価７員飽和若しくは部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価シクロヘキシル環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価シクロペンチル環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価シクロブチル環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価シクロプロピル環である。
【０４８０】
一部の実施形態では、環は、二価又は多価Ｃ６〜３０アリール環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価フェニル環である。
【０４８１】
一部の実施形態では、環は、二価又は多価８〜１０員二環式飽和、部分不飽和若しくはアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価８〜１０員二環式飽和環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価８〜１０員二環式部分不飽和環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価８〜１０員二環式アリール環である。一部の実施形態では、環は、二価又は多価ナフチル環である。
【０４８２】
一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜３０員ヘテロアリール環である。
【０４８３】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜６員単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０４８４】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５員単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６員単環式ヘテロアリール環である。
【０４８５】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６，６−融合ヘテロアリール環である。
【０４８６】
一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、二価又は多価３〜３０員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価３〜７員飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜７員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５〜６員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価７員部分不飽和単環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、二価又は多価３員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価４員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６員複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、二価又は多価７員複素環である。
【０４８７】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価７〜１０員二環式飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。
【０４８８】
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価又は多価６，６−融合ヘテロアリール環である。
【０４８９】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、典型的に、任意選択で置換されており、これは、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に追加ヘテロ原子を含まない単環式飽和５〜７員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に追加ヘテロ原子を含まない単環式飽和５員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に追加ヘテロ原子を含まない単環式飽和６員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に追加ヘテロ原子を含まない単環式飽和７員環である。
【０４９０】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、二環式、飽和、部分不飽和若しくはアリール５〜３０員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、二環式、飽和、部分不飽和若しくはアリール５〜３０員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、追加ヘテロ原子を含まない二環式且つ飽和８〜１０員二環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、追加ヘテロ原子を含まない二環式且つ飽和８員二環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、追加ヘテロ原子を含まない二環式且つ飽和９員二環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、追加ヘテロ原子を含まない二環式且つ飽和１０員二環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、二環式であり、且つ５員環に融合した５員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、二環式であり、且つ６員環に融合した５員環を含む。一部の実施形態では、５員環は、１つ又は複数の介在窒素、リン及び酸素原子を環原子として含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、
【化２２４】
2020537518.tif 000225
の骨格構造を有する環系を含む。
【０４９１】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、多環式、飽和、部分不飽和若しくはアリール３〜３０員環である。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、存在する場合、介在ヘテロ原子以外に、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、多環式、飽和、部分不飽和若しくはアリール３〜３０員環である。
【０４９２】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜１０員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜９員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜８員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜７員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５〜６員単環を含む。
【０４９３】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む５員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む６員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む７員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む８員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む９員単環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、１つ又は複数の介在窒素、リン及び／若しくは酸素原子を含む１０員単環を含む。
【０４９４】
一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される５員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される６員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される７員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される８員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される９員環を含む。一部の実施形態では、一緒になった２つ以上の基により形成される環は、単環、二環若しくは多環式であり、その環原子が、炭素原子と、介在窒素、リン及び酸素原子とから構成される１０員環を含む。
【０４９５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の環は、非置換である。一部の実施形態では、本明細書に記載の環は、置換されている。一部の実施形態では、置換基は、本開示に提供される化合物の例に記載されるものから選択される。
【０４９６】
本明細書に記載される通り、各ＬＰは、独立に、本開示に記載される通りのインターヌクレオチド結合、例えば、天然リン酸結合、ホスホロチオエートジエステル結合、修飾インターヌクレオチド結合、キラルなインターヌクレオチド結合、非負電荷インターヌクレオチド結合等である。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態において、１つ以上のＬＰは、独立に、式Ｉ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１若しくはＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＰは、非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＰは中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、１つ以上のＬＰは、独立に、式Ｉ−ｎ−１、Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、ＩＩ、ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１若しくはＩＩ−ｄ−２の構造又はその塩形態を有する。
【０４９７】
一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは−Ｌｓ−又は−Ｌｓ−Ｌｓ−である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは−Ｌｓ−である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは−Ｌｓ−Ｌｓ−である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは共有結合である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは、オリゴヌクレオチド合成で使用されるリンカーである。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅは、固相オリゴヌクレオチド合成で使用されるリンカーである。各種のリンカーが公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、リンカーはコハク酸リンカー（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−）である。一部の実施形態において、リンカーはオキサリルリンカー（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−）である。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅはスクシニル−ピペリジンリンカー（ＳＰ）リンカーである。一部の実施形態において、Ｌ３Ｅはスクシニルリンカーである。一部の実施形態において、Ｌ３ＥはＱ−リンカーである。
【０４９８】
一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−Ｒ’、−Ｌｓ−Ｒ’、−ＯＲ’又は固体支持体である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−Ｒ’である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−Ｌｓ−Ｒ’である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＲ’である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅはオリゴヌクレオチド合成用の支持体である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは固体支持体である。一部の実施形態において、固体支持体はＣＰＧ支持体である。一部の実施形態において、固体支持体はポリスチレン支持体である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−Ｈである。一部の実施形態において、−Ｌ３−Ｒ３Ｅは−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＨである。一部の実施形態において、−Ｌ３−Ｒ３Ｅは−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＲ’である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は水素でない。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは−ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは３’−末端キャップ（例えば、ＲＮＡｉ技術で使用されるもの）である。
【０４９９】
一部の実施形態において、Ｒ３Ｅは固体支持体である。一部の実施形態において、Ｒ３Ｅはオリゴヌクレオチド合成用の固体支持体である。各種の固体支持体が公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、固体支持体はＨＣＰである。一部の実施形態において、固体支持体はＣＰＧである。
【０５００】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ若しくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｓ（Ｏ２）Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ６〜２０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ６〜２０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換されたＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換された５〜２０員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載される通り、任意選択で置換された３〜２０員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、２つ以上のＲ’は、Ｒであり、任意選択で且つ独立に、一緒になって、本開示に記載される通り、任意選択で置換された環を形成する。
【０５０１】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５０２】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５０３】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜２０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜２０アリールと、Ｃ６〜２０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成し、
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５０４】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。
【０５０５】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜２０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜２０アリールと、Ｃ６〜２０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。
【０５０６】
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリール環並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換された基である。
【０５０７】
一部の実施形態では、Ｒは、水素又はＣ１〜２０脂肪族、フェニル、３〜７員飽和若しくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和若しくはアリール環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和若しくは部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和若しくは部分不飽和複素環又は窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
【０５０８】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜１５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル又はメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたエチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、ペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｓｅｃ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、−（ＣＨ２）２ＣＮである。
【０５０９】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ３〜３０脂環式である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ３〜２０脂環式である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ３〜１０脂環式である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
【０５１０】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された３〜３０員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された３〜７員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された３員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された４員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された５員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された６員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された７員飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
【０５１１】
一部の実施形態において、Ｒが環構造、例えば脂環族、シクロヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール等であるか又はそれを含むとき、環構造は単環、二環又は多環であり得る。一部の実施形態において、Ｒは単環構造であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、Ｒは二環構造であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、Ｒは多環構造であるか又はそれを含む。
【０５１２】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒは、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたＣ１〜２０ヘテロ脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素（任意選択で、窒素、硫黄、リン又はセレニウムの１つ若しくは複数の酸化形態を含む）から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたＣ１〜２０ヘテロ脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒは、
【化２２５】
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から独立に選択される１〜１０の基を含む、任意選択で置換されたＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基である。
【０５１３】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ６〜３０アリールである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、置換フェニルである。
【０５１４】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された８〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和又はアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された８〜１０員の二環式飽和環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された８〜１０員の二環式部分不飽和環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたナフチルである。
【０５１５】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜３０員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜３０員ヘテロアリール環である。
【０５１６】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０５１７】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０５１８】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたピロリル、フラニル又はチエニルから選択される。
【０５１９】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子と、硫黄又は酸素から選択される別の１個のヘテロ原子とを有する、任意選択で置換された５員ヘテロアリール環である。Ｒ基の例として、限定はされないが、任意選択で置換されたピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル又はイソキサゾリルが挙げられる。
【０５２０】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員ヘテロアリール環である。Ｒ基の例として、限定はされないが、任意選択で置換されたトリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルが挙げられる。
【０５２１】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員ヘテロアリール環である。Ｒ基の例として、限定はされないが、任意選択で置換されたテトラゾリル、オキサトリアゾリル及びチアトリアゾリルが挙げられる。
【０５２２】
一部の実施形態では、Ｒは、１〜４個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、４個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、３個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子を有する、任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。Ｒ基の例として、限定はされないが、任意選択で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はテトラジニルが挙げられる。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０５２４】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾフラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾ［ｂ］チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたオキサゾロピリジイル、チアゾロピリジニル又はイミダゾピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル又はイミダゾピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０５２６】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］フラニル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾリル又はピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたジヒドロピロロイミダゾリル、１Ｈ−フロイミダゾリル、１Ｈ−チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソキサゾリル、４Ｈ−ピロロオキサゾリル、４Ｈ−ピロロイソキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソキサゾリル、４Ｈ−ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、１Ｈ−イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル又はイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリルである。
【０５２７】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキナゾリン又はキノキサリンである。
【０５２８】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜３０員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜３０員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、３〜３０員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、３〜３０員複素環である。
【０５２９】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていない３〜７員の飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜７員の部分不飽和単環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員の部分不飽和単環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の部分不飽和単環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の部分不飽和単環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員の部分不飽和単環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員複素環である。
【０５３０】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。
【０５３１】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ただ１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和ヘテロ環式環である。
【０５３２】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環飽和又は部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和ヘテロ環式環である。
【０５３３】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環飽和又は部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和ヘテロ環式環である。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和若しくは部分不飽和複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパネイル、アジリジネイル、アゼチジネイル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキセゼパノニル、ジオキサラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル又はテトラヒドロチオピラニルである。
【０５３５】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員の部分不飽和単環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル又はオキサゾリニル基である。
【０５３６】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０５３７】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０５３８】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾリル又はピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたジヒドロピロロイミダゾリル、１Ｈ−フロイミダゾリル、１Ｈ−チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソキサゾリル、４Ｈ−ピロロオキサゾリル、４Ｈ−ピロロイソキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソキサゾリル、４Ｈ−ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、１Ｈ−イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル又はイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０５３９】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾフラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾ［ｂ］チエニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたオキサゾロピリジイル、チアゾロピリジニル又はイミダゾピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル又はイミダゾピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０５４０】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル又はナフチリジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたピリドピリミジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピラジニル又はベンゾトリアジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたピリドトリアジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリダジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル又はピリミドピリミジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。
【０５４１】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ６〜３０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ６〜２０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６、１０又は１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１０個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール部分は、任意選択で置換されたフェニルである。
【０５４２】
一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールヘテロ脂肪族である。
【０５４３】
一部の実施形態では、２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって、共有結合を形成する。一部の実施形態では、−Ｃ＝Ｏが形成される。一部の実施形態では、−Ｃ＝Ｃ−が形成される。一部の実施形態では、−Ｃ≡Ｃ−が形成される。
【０５４４】
一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜５つのヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３つのヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜６員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３つのヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜５員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５４５】
一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜６員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜５員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５４６】
一部の実施形態では、Ｒ基又は２つ以上のＲ基が一緒になって形成される構造中のヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される。一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０員である。一部の実施形態では、形成される環は、飽和である。一部の実施形態では、形成される環は、部分飽和である。一部の実施形態では、形成される環は、芳香族である。一部の実施形態では、形成される環は、飽和、部分飽和又は芳香環部分を含む。一部の実施形態では、形成される環は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の芳香環原子を含む。一部の実施形態では、形成される環は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の芳香環原子のみを含む。一部の実施形態では、芳香環原子は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択される。
【０５４７】
一部の実施形態では、２つ以上のＲ基（又はＲ及びＲであり得る変数から選択される２つ以上の基）が一緒になって形成される環は、Ｃ３〜３０脂環、Ｃ６〜３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、５〜３０員ヘテロアリール又は酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、３〜３０員ヘテロシクリル、二価若しくは多価を除くＲについて記載される環である。
【０５４８】
一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐである。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ→Ｂ（Ｒ’）３である。一部の実施形態では、ＰＬのＰは、キラルである。一部の実施形態では、ＰＬのＰは、Ｒｐである。一部の実施形態では、ＰＬのＰは、Ｓｐである。一部の実施形態では、式Ｉの結合は、リン酸結合又はその塩形態である。一部の実施形態では、式Ｉの結合は、ホスホロチオエート結合又はその塩形態である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ＊（＝Ｗ）であり、式中、Ｐ＊は、キラル結合リンである。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ＊（＝Ｏ）であり、式中、Ｐ＊は、キラル結合リンである。
【０５４９】
一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。一部の実施形態において、ＷはＳｅである。
【０５５０】
一部の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｗは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｚは−Ｏ−であり、及びＸは−Ｏ−又は−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｗは−Ｓ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｚは−Ｏ−であり、及びＸは−Ｏ−である。
【０５５１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、本開示に記載される通りのＲである。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【０５５２】
一部の実施形態において、Ｒ５は、本開示に記載される通りのＲである。一部の実施形態において、Ｒ５は−Ｈである。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、国際公開第２０１７０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７０６２８６２号パンフレット又は国際公開第２０１７１６０７４１号パンフレット（これらの各々のキラル補助剤は参照により本明細書に援用される）に記載されるものなど、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド合成において使用される通りの、キラル補助剤の任意選択で置換されている部分を含むか又はそれである（例えば、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、任意選択で置換されている（例えばキャッピングされている）キラル補助剤である）。
【０５５３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等は、式Ｏ−Ｉの構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、式Ｏ−Ｉのオリゴヌクレオチドは、本開示に記載される通り、化学修飾（例えば、糖修飾、塩基修飾、修飾インターヌクレオチド結合等、及びそのパターン）、立体化学（例えば、キラルな結合リン等の立体化学及びそのパターン）、塩基配列等を含む。一部の実施形態において、式Ｏ−Ｉの提供されるキラル制御されたＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物は、表１Ａ、表４等の中から選択されるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。
【０５５４】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの多量体を提供する。一部の実施形態では、少なくとも１つのモノマーは、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、多量体は、同じオリゴヌクレオチドの多量体である。一部の実施形態では、多量体は、構造的に異なるオリゴヌクレオチドの多量体である。一部の実施形態では、多量体の各オリゴヌクレオチドは、それ自身の経路、例えばＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、ＲＮアーゼＨ依存性などを介して、独立に、その機能を果たす。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、ＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物等は、オリゴマー又はポリマー形態で存在し、ここで、１つ以上のオリゴヌクレオチド部分は、オリゴヌクレオチド部分の核酸塩基、糖及び／又はヌクレオチド間結合を通じてリンカー、例えばＬ、ＬＭ等によって一緒につなぎ合わされている。例えば、一部の実施形態において、提供されるマルチマー化合物は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂの構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載される通りである。
【０５５５】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
の構造又はその塩を有し、式中、
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
の構造又はその塩を有し、式中、
各Ａｃは、独立に、オリゴヌクレオチド部分であり（例えば、Ｈ−Ａｃ、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃがオリゴヌクレオチドであり）；
ａは１〜１０００であり；
ｂは１〜１０００であり；
ＬＭは多価リンカーであり；及び
各ＲＤは、独立に、化学的部分である。
【０５５６】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
の構造又はその塩を有し、式中、
各Ａｃは、独立に、オリゴヌクレオチド部分であり（例えば、Ｈ−Ａｃ、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃがオリゴヌクレオチドであり）；
ａは１〜１０００であり；
ｂは１〜１０００であり；
各ＲＤは、独立に、ＲＬＤ、ＲＣＤ又はＲＴＤであり；
ＲＣＤは、Ｃ１〜１００脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
ＲＬＤは、Ｃ１〜１００脂肪族基から選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
ＲＴＤは、ターゲティング部分であり；
各ＬＭは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜１００脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基とから選択される二価若しくは多価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；及び
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５５７】
一部の実施形態において、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂは、提供されるオリゴヌクレオチド、例えばＳＭＮ２オリゴヌクレオチド（任意選択でキラル制御されている）と、１つ以上の化学的部分、例えばターゲティング部分、炭水化物部分、脂質部分等又は本明細書に記載されるか若しくは当技術分野で公知の任意の他のリガンドとのコンジュゲートである。
【０５５８】
一部の実施形態において、（ＲＤ）ｂ−ＬＭ−は、本開示に記載される通りの（ＲＤ）ｂ−ＬＭ１−ＬＭ２である。
【０５５９】
一部の実施形態において、Ｈ−Ａｃ、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃは、本開示に記載される通りのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、Ｈ−Ａｃ、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃは、式Ｏ−Ｉのものである。
【０５６０】
一部の実施形態において、ＲＤは、本開示に記載される通りの追加の化学的部分である。一部の実施形態において、ＲＤは、本開示に記載される通りのターゲティング部分である。一部の実施形態において、ＲＤはＲＴＤであり、これは本開示に記載される通りのターゲティング部分（例えば、ターゲティング部分としてのＲＤについての実施形態として記載されるターゲティング部分）である。一部の実施形態において、一部の実施形態において、ＲＤはＲＣＤであり、式中、ＲＣＤは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＣＤは１つ以上の炭水化物部分を含む。一部の実施形態において、ＲＤはＲＬＤである。一部の実施形態において、ＲＬＤは、本開示に記載される通りの脂質部分である。
【０５６１】
一部の実施形態において、ａは１〜１００である。一部の実施形態において、ａは１〜５０である。一部の実施形態において、ａは１〜４０である。一部の実施形態において、ａは１〜３０である。一部の実施形態において、ａは１〜２０である。一部の実施形態において、ａは１〜１５である。一部の実施形態において、ａは１〜１０である。一部の実施形態において、ａは１〜９である。一部の実施形態において、ａは１〜８である。一部の実施形態において、ａは１〜７である。一部の実施形態において、ａは１〜６である。一部の実施形態において、ａは１〜５である。一部の実施形態において、ａは１〜４である。一部の実施形態において、ａは１〜３である。一部の実施形態において、ａは１〜２である。一部の実施形態において、ａは１である。一部の実施形態において、ａは２である。一部の実施形態において、ａは３である。一部の実施形態において、ａは４である。一部の実施形態において、ａは５である。一部の実施形態において、ａは６である。一部の実施形態において、ａは７である。一部の実施形態において、ａは８である。一部の実施形態において、ａは９である。一部の実施形態において、ａは１０である。一部の実施形態において、ａは１０より大きい。
【０５６２】
一部の実施形態において、ｂは１〜１００である。一部の実施形態において、ｂは１〜５０である。一部の実施形態において、ｂは１〜４０である。一部の実施形態において、ｂは１〜３０である。一部の実施形態において、ｂは１〜２０である。一部の実施形態において、ｂは１〜１５である。一部の実施形態において、ｂは１〜１０である。一部の実施形態において、ｂは１〜９である。一部の実施形態において、ｂは１〜８である。一部の実施形態において、ｂは１〜７である。一部の実施形態において、ｂは１〜６である。一部の実施形態において、ｂは１〜５である。一部の実施形態において、ｂは１〜４である。一部の実施形態において、ｂは１〜３である。一部の実施形態において、ｂは１〜２である。一部の実施形態において、ｂは１である。一部の実施形態において、ｂは２である。一部の実施形態において、ｂは３である。一部の実施形態において、ｂは４である。一部の実施形態において、ｂは５である。一部の実施形態において、ｂは６である。一部の実施形態において、ｂは７である。一部の実施形態において、ｂは８である。一部の実施形態において、ｂは９である。一部の実施形態において、ｂは１０である。一部の実施形態において、ｂは１である。一部の実施形態において、ｂは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０又はそれを超える。
【０５６３】
一部の実施形態において、ｚは１〜１０００である。一部の実施形態において、ｚ＋１は、本開示に記載される通りのオリゴヌクレオチド長さである。一部の実施形態において、ｚは４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９以上である。一部の実施形態において、ｚは４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４以上である。一部の実施形態において、ｚは５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０又は２００以下である。一部の実施形態において、ｚは５〜５０、１０〜５０、１４〜５０、１４〜４５、１４〜４０、１４〜３５、１４〜３０、１４〜２５、１４〜１００、１４〜１５０、１４〜２００、１４〜２５０、１４〜３００、１５〜５０、１５〜４５、１５〜４０、１５〜３５、１５〜３０、１５〜２５、１５〜１００、１５〜１５０、１５〜２００、１５〜２５０、１５〜３００、１６〜５０、１６〜４５、１６〜４０、１６〜３５、１６〜３０、１６〜２５、１６〜１００、１６〜１５０、１６〜２００、１６〜２５０、１６〜３００、１７〜５０、１７〜４５、１７〜４０、１７〜３５、１７〜３０、１７〜２５、１７〜１００、１７〜１５０、１７〜２００、１７〜２５０、１７〜３００、１８〜５０、１８〜４５、１８〜４０、１８〜３５、１８〜３０、１８〜２５、１８〜１００、１８〜１５０、１８〜２００、１８〜２５０、１８〜３００、１９〜５０、１９〜４５、１９〜４０、１９〜３５、１９〜３０、１９〜２５、１９〜１００、１９〜１５０、１９〜２００、１９〜２５０又は１９〜３００である。一部の実施形態において、ｚは１０である。一部の実施形態において、ｚは１１である。一部の実施形態において、ｚは１２である。一部の実施形態において、ｚは１３である。一部の実施形態において、ｚは１４である。一部の実施形態において、ｚは１５である。一部の実施形態において、ｚは１６である。一部の実施形態において、ｚは１７である。一部の実施形態において、ｚは１８である。一部の実施形態において、ｚは１９である。一部の実施形態において、ｚは２０である。一部の実施形態において、ｚは２１である。一部の実施形態において、ｚは２２である。一部の実施形態において、ｚは２３である。一部の実施形態において、ｚは２４である。一部の実施形態において、ｚは２５である。一部の実施形態において、ｚは２６である。一部の実施形態において、ｚは２７である。一部の実施形態において、ｚは２８である。一部の実施形態において、ｚは２９である。一部の実施形態において、ｚは３０である。一部の実施形態において、ｚは３１である。一部の実施形態において、ｚは３２である。一部の実施形態において、ｚは３３である。一部の実施形態において、ｚは３４である。
【０５６４】
一部の実施形態において、ＬＭは、本開示に記載される通りの−ＬＭ１−ＬＭ２−ＬＭ３−である。一部の実施形態において、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ１である。一部の実施形態において、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ２である。一部の実施形態において、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬＭ３である。一部の実施形態において、ＬＭは、本開示に記載される通りのＬである。
【０５６５】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＭは、提供されるオリゴヌクレオチドの糖単位に直接結合される。一部の実施形態において、ＬＭは糖単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに脂質部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは糖単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに炭水化物部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは糖単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＬＤ基を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは糖単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＣＤ基を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭはオリゴヌクレオチド鎖の５’−ＯＨを用いて直接結合される。一部の実施形態において、ＬＭはオリゴヌクレオチド鎖の３’−ＯＨを用いて直接結合される。
【０５６６】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＭは、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合単位に直接結合される。一部の実施形態において、ＬＭはヌクレオチド間結合単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに脂質部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭはヌクレオチド間結合単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに炭水化物部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭはヌクレオチド間結合単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＬＤ基を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭはヌクレオチド間結合単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＣＤ基を取り込む。
【０５６７】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＭは、提供されるオリゴヌクレオチドの核酸塩基単位に直接結合する。一部の実施形態において、ＬＭは核酸塩基単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに脂質部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは核酸塩基単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドに炭水化物部分を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは核酸塩基単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＬＤ基を取り込む。一部の実施形態において、ＬＭは核酸塩基単位に直接結合し、オリゴヌクレオチドにＲＣＤ基を取り込む。
【０５６８】
一部の実施形態において、ＬＭは二価である。一部の実施形態において、ＬＭは多価である。一部の実施形態において、ＬＭは
【化２２６】
2020537518.tif 000227
であり、式中、ＬＭは、例えば、
【化２２７】
2020537518.tif 000228
にある通り、核酸塩基に直接結合する。一部の実施形態において、ＬＭは
【化２２８】
2020537518.tif 000229
である。一部の実施形態において、ＬＭは
【化２２９】
2020537518.tif 000230
である。一部の実施形態において、ＬＭは
【化２３０】
2020537518.tif 000231
である。一部の実施形態において、ＬＭは
【化２３１】
2020537518.tif 000232
である。
【０５６９】
一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４又はＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０又はＣ８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４又はＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０又はＣ８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜３０脂肪族である。
【０５７０】
一部の実施形態において、ＲＬＤは水素でない。一部の実施形態において、ＲＬＤは脂質部分である。一部の実施形態において、ＲＬＤはターゲティング部分である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、炭水化物部分を含むターゲティング部分である。一部の実施形態において、ＲＬＤはＧａｌＮＡｃ部分である。
【０５７１】
一部の実施形態において、ＲＴＤはＲＬＤであり、式中、ＲＬＤは、独立に、本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、ＲＴＤはＲＣＤであり、式中、ＲＣＤは、独立に、本開示に記載される通りである。
【０５７２】
一部の実施形態において、ＲＣＤは、Ｃ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＣＤは、Ｃ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、独立に、単糖、二糖又は多糖部分に置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＣＤは、Ｃ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上の炭素原子は、独立に、ＧａｌＮａｃ部分に置き換えられる。
【０５７３】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド、例えばＳＭＮ２オリゴヌクレオチド（任意選択でキラル制御されている）の塩及びその医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、塩基に供与され得る（例えば、水溶液、医薬組成物などの条件下で）各水素イオンは、非Ｈ＋カチオンにより置換される。例えば、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容される塩は、全金属（ａｌｌ−ｍｅｔａｌ）イオン塩であり、ここで、各ヌクレオチド間結合（例えば、天然リン酸結合、ホスホロチオエートジエステル結合など）の各水素イオン（例えば、−ＯＨ、−ＳＨなどの）は、金属イオンにより置換される。一部の実施形態では、提供される塩は、全ナトリウム塩である。一部の実施形態では、提供される薬学的に許容される塩は、全ナトリウム塩である。一部の実施形態では、提供される塩は、全ナトリウム塩であり、ここで、天然リン酸結合（酸形態−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）である各ヌクレオチド間結合は、存在する場合、そのナトリウム塩形態（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）−Ｏ−）として存在し、ホスホロチオエートジエステル結合（酸形態−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−）である各ヌクレオチド間結合は、存在する場合、そのナトリウム塩形態（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）−Ｏ−）として存在する。
【０５７４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のあるパーセンテージ、例えば、１％〜１００％、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％等がキラル制御されており、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のあるパーセンテージ、例えば、１％〜１００％、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％等がキラル制御されており、Ｒｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のあるパーセンテージ、例えば、１％〜１００％、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％等がキラル制御されており、Ｒｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のあるパーセンテージ、例えば、１％〜１００％、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％等が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、パーセンテージは５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、２０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、２５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、３０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、３５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、４０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、４５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、５０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、５５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、６５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、６６％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、６７％である。一部の実施形態において、パーセンテージは７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは７５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは９５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１００％である。
【０５７５】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のある個数、例えば、少なくとも１〜３０個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個等がキラル制御されており、Ｒｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のある個数、例えば、少なくとも１〜３０個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個等がキラル制御されており、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のある個数、例えば、少なくとも１〜３０個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個等が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のある個数、例えば、少なくとも１〜３０個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個等がキラル制御されており、Ｒｐ結合リンを有し且つ連続している。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のある個数、例えば、少なくとも１〜３０個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個等がキラル制御されており、Ｓｐ結合リンを有し且つ連続している。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はそのセグメント（例えば、ブロック、５’−ウィング、コア、３’−ウィング、その一部分等）におけるインターヌクレオチド結合のある個数、例えば、少なくとも１〜３０個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個等が天然リン酸結合であり、連続している。一部の実施形態において、個数は１である。一部の実施形態において、個数は２である。一部の実施形態において、個数は３である。一部の実施形態において、個数は４である。一部の実施形態において、個数は５である。一部の実施形態において、個数は６である。一部の実施形態において、個数は７である。一部の実施形態において、個数は８である。一部の実施形態において、個数は９である。一部の実施形態において、個数は１０である。一部の実施形態において、個数は１１である。一部の実施形態において、個数は１２である。一部の実施形態において、個数は１３である。一部の実施形態において、個数は１４である。一部の実施形態において、個数は１５である。一部の実施形態において、個数は１６である。一部の実施形態において、個数は１７である。一部の実施形態において、個数は１８である。一部の実施形態において、個数は１９である。一部の実施形態において、個数は２０である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも２である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも３である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも４である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも５である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも６である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも７である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも８である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも９である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１０である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１１である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１２である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１３である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１４である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１５である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１６である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１７である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１８である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも１９である。一部の実施形態において、個数は、少なくとも２０である。
【０５７６】
純度
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば提供されるオリゴヌクレオチドは、６０％〜１００％の純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物、例えば提供されるオリゴヌクレオチドは、６０％〜１００％のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、提供される化合物、例えば提供されるオリゴヌクレオチドのキラル要素、例えばキラル中心（炭素、リン等）は、６０％〜１００％のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、キラル要素、例えばキラル中心（炭素、リン等）は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のジアステレオマー純度を有する。
【０５７７】
一部の実施形態において、提供される化合物の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれを超えるキラル要素が、それぞれ独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれを超えるキラル炭素中心が、それぞれ独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれを超えるキラルリン中心が、それぞれ独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。
【０５７８】
一部の実施形態において、提供される化合物の全てのキラル要素の少なくとも５％〜１００％が、それぞれ独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の全てのキラル要素の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が、それぞれ独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の全キラルリン中心の少なくとも５％〜１００％が、それぞれ独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の全キラルリン中心の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が、それぞれ独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。
【０５７９】
一部の実施形態において、各キラル要素が、独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラル中心が、独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラル炭素中心が、独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラルリン中心が、独立に、本明細書に記載される通りのジアステレオマー純度を有する。
【０５８０】
当技術分野で公知である多くのものを含め、様々なリンカー、炭水化物部分及びターゲティング部分を本開示に従って使用することができる。一部の実施形態では、炭水化物部分は、ターゲティング部分である。一部の実施形態では、ターゲティング部分は、炭水化物部分である。
【０５８１】
一部の実施形態において、本開示は、キラル要素、例えばキラル中心の立体選択的形成方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高い立体選択性を伴う方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高いジアステレオ選択性を伴う方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高いエナンチオ選択性を伴う方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高いジアステレオ選択性及び高いエナンチオ選択性の両方を伴う方法を提供する。一部の実施形態において、選択性は約６０％〜１００％である。一部の実施形態において、選択性は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、ジアステレオ選択性は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、エナンチオ選択性は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性の両方が少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。
【０５８２】
一部の実施形態において、パーセンテージ、例えば純度、ジアステレオマー純度、選択性等のパーセンテージは、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９１％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９２％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９３％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９４％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９６％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９７％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９８％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９９％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９９．５％である。
【０５８３】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されているオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、一部の実施形態において、提供される組成物は、ランダムでないか又は制御されたレベルの１つ以上の個別のオリゴヌクレオチドタイプを含み、ここで、オリゴヌクレオチドタイプは、１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格Ｐ修飾のパターンによって定義される。一部の実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、１Ａ）塩基同一性；１Ｂ）塩基修飾のパターン；１Ｃ）糖修飾のパターン；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格Ｐ修飾のパターンによって定義され得る。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、組成物は、ランダムでないか又は制御されたレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含み、この複数のオリゴヌクレオチドは共通の塩基配列を共有し、且つ少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のキラルなヌクレオチド間結合に同じ立体配置の結合リンを含む（キラル制御されたヌクレオチド間結合）。一部の実施形態において、所定レベルの及び／又は提供される複数のオリゴヌクレオチド、例えば式Ｏ−Ｉ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂのオリゴヌクレオチドは、１〜３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２〜３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は５〜３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１０〜３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は２個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は３個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は４個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は５個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は６個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は７個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は８個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は９個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１１個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１２個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１３個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１４個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１５個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１６個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１７個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１８個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は１９個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は２０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、全てのインターヌクレオチド結合の約１〜１００％が、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【０５８４】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はユニマーである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はＰ修飾ユニマーである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はステレオユニマーである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は立体配置Ｒｐのステレオユニマーである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は立体配置Ｓｐのステレオユニマーである。
【０５８５】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はアルトマーである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はＰ修飾アルトマーである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はステレオアルトマーである。
【０５８６】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はブロックマーである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はＰ修飾ブロックマーである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はステレオブロックマーである。
【０５８７】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はギャップマーである。
【０５８８】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はスキップマーである。
【０５８９】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はヘミマー（ｈｅｍｉｍｅｒ）である。一部の実施形態において、ヘミマーは、５’末端又は３’末端領域にオリゴヌクレオチドの残りの部分が有しない構造特徴を備えた配列があるオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、５’末端又は３’末端領域は２〜２０個以下のヌクレオチドを含むか又は含有する。一部の実施形態において、構造的特徴は塩基修飾である。一部の実施形態において、構造的特徴は糖修飾である。一部の実施形態において、構造的特徴はＰ修飾である。一部の実施形態において、構造的特徴はキラルなヌクレオチド間結合の立体化学である。一部の実施形態において、構造的特徴は、塩基修飾、糖修飾、Ｐ修飾若しくはキラルなヌクレオチド間結合の立体化学又はそれらの組み合わせであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ヘミマーは、５’末端領域の各糖部分が共通の修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、ヘミマーは、３’末端領域の各糖部分が共通の修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、５’又は３’末端領域の共通の糖修飾は、オリゴヌクレオチドのいかなる他の糖部分によっても共有されない。一部の実施形態において、例示的ヘミマーは、一方の末端領域に置換又は非置換２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシド又はβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド（例えば、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド及びＬＮＡ又はＥＮＡ二環式糖修飾ヌクレオシド）の配列を含み、且つ他方の末端領域に異なる糖部分を有するヌクレオシド（置換又は非置換２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド又は天然のものなど）の配列を含むオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはトリシクロＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ又はｔｃＤＮＡ）を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドの大多数がｔｃ−ＤＮＡである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチドがｔｃ−ＤＮＡである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、ヘミマー及びスキップマーの１つ以上の組み合わせである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー及びスキップマーの１つ以上の組み合わせである。例えば、一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はアルトマー及びギャップマーの両方である。一部の実施形態において、提供されるヌクレオチドはギャップマー及びスキップマーの両方である。化学及び合成技術分野の当業者は、パターンの組み合わせを他にも多数利用可能であり、本開示の方法における提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の合成に必要な構成要素が市販されているか及び／又は合成上利用可能かによってのみ制限されることを認識するであろう。一部の実施形態において、ヘミマー構造は有利な利益をもたらす。一��の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、５’末端配列に修飾糖部分を含む５’−ヘミマーである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、５’末端配列に修飾２’−糖部分を含む５’−ヘミマーである。
【０５９０】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているヌクレオシドを含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているＬＮＡを含む。
【０５９１】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されている核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、天然核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されている修飾核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン、５−ホルミルシトシン又は５−カルボキシルシトシンを含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の５−メチルシチジンを含む。
【０５９２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば式Ｏ−Ｉ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂのものの各々は、独立に、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン若しくはウラシルの任意選択で置換されているか又は保護された核酸塩基である。一部の実施形態では、各ＢＡは、独立に、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン若しくはウラシルの任意選択で置換されているか又は保護された核酸塩基である。当業者には理解されるように、当技術分野で広く知られるもの、例えばオリゴヌクレオチドの調製に使用されているもの（例えば、国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット、同第２０１１／００５７６１号パンフレット、同第２０１３／０１２７５８号パンフレット、同第２０１４／０１０２５０号パンフレット、米国特許第２０１３／０１７８６１２号明細書、国際公開第２０１４／０１２０８１号パンフレット、同第２０１５／１０７４２５号パンフレット、同第２０１７／０１５５５５号パンフレット及び同第２０１７／０６２８６２号パンフレット（それらの各々の保護核酸基は、参照により本明細書に援用される）を含め、様々な保護核酸塩基を本開示に従って使用することができる。
【０５９３】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されている糖を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに見られる１つ以上の任意選択で置換されている糖を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているリボース又はデオキシリボースを含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているリボース又はデオキシリボースを含み、ここで、リボース又はデオキシリボース部分の１つ以上のヒドロキシル基は、任意選択で且つ独立に、ハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’又は−ＳＲ’によって置き換えられ、式中、各Ｒ’は、独立に、本開示に記載される。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、ハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’又は−ＳＲ’によって置換され、式中、各Ｒ’は、独立に、本開示に記載される。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、ハロゲンによって置換される。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されるデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、１つ以上の−Ｆによって置換される。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−ＯＲ’によって置換され、式中、各Ｒ’は、独立に、本開示に記載される。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−ＯＲ’によって置換され、式中、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−ＯＲ’によって置換され、式中、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−ＯＭｅによって置換される。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−メトキシエチルによって置換される。
【０５９４】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドである。
【０５９５】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはキメラである。例えば、一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物（例えば、本明細書に開示されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチドの塩基配列を含むか、それからなるか、又はその一部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む）は、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラ、ＤＮＡ−ＬＮＡキメラ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＬＮＡ、２’−修飾糖等の任意の２つ以上を含むキメラである。
【０５９６】
一部の実施形態において、提供されるＳＭＮ２オリゴヌクレオチド組成物（任意選択でキラル制御されている）は、核酸類似体、例えば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＧＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、Ｆ−ＨＮＡ（Ｆ−ＴＨＰ又は３’−フルオロテトラヒドロピラン）、ＭＮＡ（マンニトール核酸、例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ  ２００２  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：８４１−８５４）、ＡＮＡ（アニトール（ａｎｉｔｏｌ）核酸）又はモルホリノを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、チオモルホリノ（ＴＭＯ）、アミノアルコールＤＮＡ又は他のアミノアルコールヌクレオチド、又はジボラノホスホネート、又は３’−５’−トリアゾイルホスホネート（ｔｒｉａｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）を含む。
【０５９７】
一部の実施形態において、１）共通の塩基配列及び長さ、２）共通の塩基修飾のパターン、３）共通の糖修飾のパターン、３）共通の骨格結合のパターン、及び４）共通の骨格キラル中心のパターン、及び５）追加の化学的部分（存在する場合）の共通のパターンによって特徴付けられるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ化学構造を有する。例えば、それらは同じ塩基配列、同じヌクレオシド修飾のパターン、同じ骨格結合のパターン（即ち、インターヌクレオチド結合タイプ、例えばリン酸、ホスホロチオエート等のパターン）、同じ骨格キラル中心のパターン（即ち結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）及び同じ骨格リン修飾のパターンを有する。
【０５９８】
一部の実施形態において、例えば１ｕＭより低い濃度で、適切なスプライシング系において（例えば、図中の濃度及び／又はスプライシング系）、適切な参照組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における複数のオリゴヌクレオチドと同じ組成のオリゴヌクレオチドのキラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物と比較して、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物により、エクソン、例えばＳＭＮ２  ｍＲＮＡのエクソン７の取り込み又はエクソンを取り込んでいるｍＲＮＡ、例えばエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はそのコードされる産物（例えば、完全長ＳＭＮタンパク質）のレベルが少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％増加する。一部の実施形態において、例えば１ｕＭより低い濃度で、適切なスプライシング系において（例えば、図中の濃度及び／又はスプライシング系）、適切な参照組成物、例えば、追加の化学的部分を含有しないが他の点では同一であるオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド組成物と比較して、追加の化学的部分（例えば、ＡＳＧＲへの結合能を有するもの）を含むオリゴヌクレオチドの提供されるオリゴヌクレオチド組成物により、エクソン、例えばＳＭＮ２  ｍＲＮＡのエクソン７の取り込み又はエクソンを取り込んでいるｍＲＮＡ、例えばエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ又はそのコードされる産物（例えば、完全長ＳＭＮタンパク質）のレベルが少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％増加する。一部の実施形態において、参照組成物はヌシネルセン組成物である。一部の実施形態において、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのエクソン７の取り込み又はエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ若しくはその遺伝子産物のレベルは、インビトロで１つ又は複数の細胞においてオリゴヌクレオチドの投与によって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％増加する。一部の実施形態において、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのエクソン７の取り込み又はエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ若しくはその遺伝子産物のレベルは、インビトロで１つ又は複数の細胞において１０μＭ以下の濃度のオリゴヌクレオチドの投与によって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％増加する。一部の実施形態において、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのエクソン７の取り込み又はエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ若しくはその遺伝子産物のレベルは、インビトロで１つ又は複数の細胞において５μＭ以下の濃度のオリゴヌクレオチドの投与によって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％増加する。一部の実施形態において、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡのエクソン７の取り込み又はエクソン７含有ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ若しくはその遺伝子産物のレベルは、インビトロで１つ又は複数の細胞において１μＭ以下の濃度のオリゴヌクレオチドの投与によって少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％又は８０％増加する。一部の実施形態において、１つ又は複数の細胞は、１つ又は複数の哺乳類細胞である。一部の実施形態において、１つ又は複数の細胞は、１つ又は複数のヒト細胞である。
【０５９９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの各糖部分は修飾されている。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは本開示に記載される通りである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾はＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−修飾である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ又は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ又は２’−Ｆであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ又は２’−Ｆであり、式中、少なくとも１つは２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ又は２’−Ｆであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ又は２’−Ｆであり、式中、少なくとも１つは２’−Ｆであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ又は２’−Ｆであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、少なくとも１つは２’−Ｆであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲである。
【０６００】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の異性体の増大したレベルを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、１つ又は複数の元素、例えば水素、炭素、窒素などの１つ又は複数の異性体により標識される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば複数のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾及び／又はヌクレオチド間結合修飾を含み、ここで、オリゴヌクレオチドは、濃縮レベルのデューテリウムを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の位置がデューテリウムで標識される（−１Ｈを−２Ｈで置換する）。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの１つ若しくは複数の−１Ｈ又はオリゴヌクレオチドと共役した任意の部分（例えば、ターゲティング部分など）を２Ｈで置換する。こうしたオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の組成物又は方法に使用することができる。
【０６０１】
当業者には理解されるように、オリゴヌクレオチドのステレオランダム又はラセミ製剤は、典型的には、不斉補助基、キラル修飾試薬及び／又はキラル触媒を一切用いずに、ヌクレオチドモノマーの非立体選択的及び／又は低立体選択的カップリングにより調製される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ（又はキラル制御されていない）調製において、全て又は大部分のカップリングステップは、立体選択性増強を達成するためのカップリングステップを特に実施しないことにおいてキラル制御されていない。オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製の一例は、当技術分野では公知の方法である、テトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ）又は３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）の何れかを用いて常用されるホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成からの亜リン酸トリエステルを硫化することによるホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製は、実質的なラセミオリゴヌクレオチド組成物（又はキラル非制御オリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも２つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも３つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも４つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも５つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの各カップリングは、独立に、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ステレオランダム又はラセミ調製において、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約６０：４０より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約７０：３０より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約８０：２０より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９０：１０より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９１：９より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９２：８より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９３：７より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９４：６より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９５：５より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９６：４より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９７：３より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９８：２より低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９９：１より低い。一部の実施形態では、少なくとも１つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５つのカップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングは、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５つのヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は、約９０：１０より低いジ苣릂菣것苣뢁諦Ꞁ苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꦃ菣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣节臣ꪁ臣膀苣ꦃ菣뚈뻥貃苣것苣膃菣鎖뗧袐臣膀볯邼볯醼볯ꖻ룤꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ臩麊胦銂鳦馁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꦃ菣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣节臣ꪁ臣膀郥궂菣ꮃ裥ꆾ菣꾂菣ꪂ菣覃雩邵郥꾁胣蒴볯邼볯醼볯ꖻ룤꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ臩麊胦銂鳦馁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩麊胦꾁胣馼볯骼볯ꖻ룤ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뢁諦Ꞁ臣膀볯銼볯颼믤誸臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩麊胦꾁胣馼볯骼볯ꖻ룤ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뢁諦Ꞁ臣膀볯钼볯隼믤誸臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩麊胦꾁胣馼볯骼볯ꖻ룤ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뢁諦Ꞁ臣膀볯隼볯钼믤誸臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩麊胦꾁胣馼볯骼볯ꖻ룤ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뢁諦Ꞁ臣膀볯颼볯銼믤誸臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩麊胦꾁胣馼볯骼볯ꖻ룤ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뷥궥胨ꮁ臣蚐꟨閁苣讂苣蚁臣膀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣莃菣ꪃ菣낂迥꾁뗧袐臣뢂苣릂菣것苣뢁諦Ꞁ臣膀郥颁臣芁苣讁诨鞁臣꾁郥覭臣ꆝ믤许臣꺁뫤辇뷤ꊽ裦꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ臩麊胦銂胩鞁臣閩뻤馁苣鎁臣貁臣趁胣鶁臣뒠郥膀뫤辇뷤꾁胣貐臣閼胢銈迥뎁볯馀裢貃苣것苣랂菣ꚸ臣ꮁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩邵郥銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣릉껥꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뾂苣鞃臣膀戼㹲 醼볯覼ꇥ몟郥肸胦鮼戼㹲 醼볯覼ꇥ몟뿤뺣臣醃苣벃菣鮼戼㹲 醼볯覼돧꺿ꏩ꺁菣뾂菣뎃볯㲛牢ਾ†볯覼ꫩ베뗧袐臣醃苣벃菣鮼戼㹲 鎼볯ꢪꃦ궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣鮼戼㹲 钼볯ꢪꃦꪃ菣꺿ꏩ꺁菣뾂菣뎃볯誏臣㲳牢ਾ†볯覼뿨ꂊ臣隌귥蒚菩蚈볯颭鳥馁苣뒠郥覼臣醃苣벃菣㲳牢ਾ臣袂臣ꚁ껥ꦾ臣貂뻥讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣릉껥꺁苣ꒂ菣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁郥肸臣ꦡ鿥銂藥覜臣讂臣膀臣꺁ꇥ몟뿤뺣迥뎁볯袏臣隳뿤뺣臣醃苣벃菣꺁苧ꞁ闧ꪁ苣鞾苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀觧骮臣뾂苣鞃臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣貐룤꺁ꇥ몟迥뎁ꇥ몟뿤뺣臣醃苣벃菣袼뻤袁臣膀ꇥ몟뿤뺣臣ꪁ臣鎁臣銂郥肂볯銂藥覜臣讂臣膀돧꺿ꏩ꺁菣뾂菣뎃臣릂臣낕臣誂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣袼迥뎁볯袏臣讫뷤隌귥蒚臣钴닧ꪁ볯붣觥꾁胣醰臣辁臣节볯閼ꇥ몟臣놅胩꺁ꇥ몟藩鞈苣覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁苣꺁臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣袼迥뎁볯袏臣讫뷤隌귥蒚臣钴닧ꪁ볯붣觥꾁胣醼볯鲀볯馼ꇥ몟臣놅胩꺁ꇥ몟藩鞈苣覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁苣꺁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣醼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣銼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣鎼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣钼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣閼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣隼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣鞼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣颼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣馼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣醼볯ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꒁ迥꾁ꓨ낕臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣銼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꒁ迥꾁ꓨ낕臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣钼臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣袏臣螤闦꾁胣醰臣辁臣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邼볯鎼†볯궼볯꾼†볯辽뷯躼볯薽뷯躼볯骼볯閼볯隼裢醼볯邼볯鮼볯貽뷯覽뷯袽†뷯钽†뷯貽볯銼볯醼볯ₑ꒼뷯鎽볯궼뷯蒽볯궼뷯莽뷯躼볯骼볯閼볯銈볯隼볯鮼볯钽뷯銽뷯邽뷯貽뷯₉薽뷯ₔ膽뷯躼볯邼볯閼†볯薽뷯辽뷯覽뷯鎽†볯邼볯骼볯銼볯銈볯銼볯鮼볯膽뷯辽뷯鎽뷯覽†뷯钽†뷯貽볯銼볯醼볯ₖ낼볯辽볯₳꾼뷯薽†볯醼볯邼볯钼볯鮼볯袽뷯躽뷯₇薽뷯ₔ膽뷯躼볯邼볯醼†볯薽뷯薽†볯袽뷯銽볯颼볯醼볯鎼볯銈볯閼볯颼볯몼뷯膽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯邼볯隼†볯閽뷯躼볯辽뷯躼볯薽뷯薽뷯躼볯銈볯閼볯誏臣붛髩겅雩견볯邼볯邼볯醼볯閼볯馼볯랏菣뎃菣것菣袃臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꮢ꣩開觧ꮁ諦躸臣龁볯궼볯銼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣肉鳦꺁뗧钹룤袼뻤袁臣膀蓨릹迥뎁蓨蒫볯ꮁ臣醁苣鶁臣颭鳥ꮁ雩鞁臣ꚩ꣩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릉껥꺁铧ꦉ귥蒚臩ꢔ戼㹲 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣骀苣膀迦鮾臣貂苣肊ꇨ꾁胣릉臣릂菣ꦃ苣랂菣낂铧ꦉ臣誁臣讂触鮜臣ꢂ苣붂菣꺁迥誂뻨뾁苣鞢諥閁臣讂臣膂胣릂菣ꦃ苣랂菣낂苣뾪꿧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣肊ꇨ꾁胣鶁臣蒵裦ꦉ臣颭鳥鞁臣蒁臣ꢁ胣芏藧蒵裦ꦉ臣颭鳥馁苣鎁臣誏臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂迥ꞅ鷦뚻臣钯볨鞁臣膀볯궼볯銼†뷯늼볯ꆼ臣ꢂ苣붂菣鞼臣随苣벾臣銂ꋥꂊ臣鮁胣钸臣込迥꾁苣꾂苣뎃볯ꂬꓥ뎼볯꺼볯ₒ趽볯꺼볯ꢁ꿦릁臣ꢂ苣붂菣鞼郥覜볯궼볯銼†뷯늼볯ꆼ臣것菣ꮃ苣鞢諥閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뎼볯꺼볯ₒ趽볯꺼볯꺁苣꾂苣뎃볯꺁迥誂뻨뾁臣鞢諥袏臣ꢂ苣붂菣鞼곦놤볯궼볯銼†뷯늼볯ꆼ臣钯臣龁苣꾂苣뎃볯ꮐ鳦뎼볯꺼볯꺁菣馃菣꺁ꋥꂊ臣膀뻤袁臣膀鯥醼볯鲀鯥醼볯ꮁꓧ閁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣龮꣨閁苣讂胩誂胣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣뎼볯꺼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃볯뚼裢隼볯鞼볯膀볯뚼裢隼볯鞼볯膀볯뚼裢隼볯鞼볯膀볯뚼裢隼볯隼볯膀볯뚼裢隼볯颼볯膀볯뚼裢隼볯颼볯膀볯뚼裢隼볯颼볯膀볯뚼裢隼볯颼볯膀볯뚼裢隼볯颼볯膀볯뚼裢隼볯颼볯膀볯뚼裢隼볯颼볯膀볯뚼裢隼볯颼볯誏臣랼볯銈볯鞼볯鞼臣ꢅ臣膀볯궼볯銼†뷯늼볯ꆼ臣ꢂ苣붂菣鞼臣随苣벾臣銂ꋥꂊ臣鮁苣讁胣袏臣ꢂ苣붂菣鞼곦놤볯궼볯銼†뷯늼볯ꆼ臣钯臣龁苣꾂苣뎃볯ꮐ鳦뎼볯꺼볯꺁菣馃菣銂ꋥꂊ臣鮁苣鎁臣貁迥붃臣芁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣릂菣ꦃ苣랂菣낂駦꺁苣꾂苣뎃臣릂苣莃菣뎃苣ꮁ雩ꎀ臣讂韧讅胣鲚껥袏臣뺖苦銂닦芙迥꾁뫤늘臣讂雦閳苣邏뻤鞁胣鎁臣릖돦꾁胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣鶁苣ꮁ뷧ꎂ臣ꚁ臣讂臣袏臣鶁苣ꮁ뷧誂飦蒁꿥ꆱ臣閊룤馁苣鎁臣銂郥뾁胣鎁臣ꞁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀臣꺁뗧邈觧貁귥ꢜ臣ꪁ臣鎁臣膀迥ꞅ뗧邈觧貁귥ꢜ臣讂臣ꢁ迥뎁臣貂苣꺁뗧뾁郥辂臣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣芏藧ꆝ믤ꢁ꿦莼臣ꚁ苣꾂苣뎃臣随苣벾臣것菣ꮃ臣鞢諥銂苣龁苣馁胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀苣ꦃ菣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迥ꞅ鷦뚻볯袏臣낙胦뺯藧ꆝ믤覼臣膀뻤袁臣膀苣ꦃ菣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁郥颁뗧邈臣膀뷤鞁苣ꦃ菣뚈뻥閁苣ꚁ臣ꪁ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣뺯뿥馁苣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣蒁臣蒁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣ꊂ苣ꊂ菣隳苣뎃菣꾂돨鞏껥鎽臣꺁뗧袐菨銂鳦馁苣붿諥꺁賥ꚭ髧ꢃ裥銂郥뾁胣芏藧蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣讁臣讂뿨ꂊ臣隌귥蒚菩蚈苣ꮐ鳦鞁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀韧讅胣鲚껥袏臣뺖苦꾁胣뎼볯꺼볯ꢂ苣붂菣꺁苣궂菣钃菣낂臣ꊖ胩馁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯궼볯銼苣꾂苣뎃臣ꢂ苣붂菣鞼臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀韧讅胣鲚껥袏臣뺖苦꾁볯궼볯ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣薗藦膀髩뎮迥꾁雧ꎂ臣ꆼ볯뎼臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀藥骀臣ꦡ鿥超裥銂藥覜臣讂胣鶁臣놅胩꺁ꇥ몟藩鞈臣뎼볯꺼볯ꊻ蛥ꦉ룤꺁꣦蒚藩鞈臣뢛ꏨ蒚臣芁苣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣ꮁ苣誂韧讅胣鲚껥袏臣뺖苦銂닦芙臣讂雦閳臣誁臣ꚁ胣鶁苣銂苣鞃菣ꒂ苣뎃苣뮳臣뎼볯꺼볯ꊻ蛥ꦉ臣ꖎ꟨閁臣龁臣趁胣鶁臣蒵裦ꦉ臣颭鳥鞁臣蒁臣ꢁ胣芏藧蒵裦ꦉ臣颭鳥馁苣鎁臣誏臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂迥ꞅ鷦뚻룤ꞁꛨ龯臣貂苣节臣ꢁ꿦릁臣뎼볯꺼볯ₒ趽볯꺼볯꺁苣꾂苣뎃볯꺁迥誂뻨뾁迥꾁苣꾂苣뎃볯ꂬꓥ뎼볯꺼볯ₒ趽볯꺼볯ꢁ꿦릁臣ꢂ苣붂菣鞼郥覜볯궼볯銼臣것菣ꮃ臣鞢諥馁苣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뷤뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣鎁臣銂铦꾉苧ꢁ臣讂雦閳苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뎼볯꺼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯뎼볯낼볯袼苣랂苣궃돧뾂菣醃苣ꪳ迥릮뷤袏臣ꆼ볯Ꞽ볯鞏껥鎽臣节ꇨ風臣貂苣覼臣꺁뗧袐菨銂鳦馁苣ꢃ裥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀铧ꦉ귥蒚臣뮴胦ꪁ雨ꒉ臣膀볯뎼볯낼볯袼苣랂苣궃돧뾂菣醃苣ꪳ迥릮뷤袏臣ꆼ볯Ꞽ볯鞏껥鎽臣节ꇨ風臣貂苣覼臣꺁뗧袐菨銂鳦馁苣ꢃ裥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯뎼볯낼볯꾁胣놠釥ꮁ苣貂臣膀룤ꢁ臣ꚁ鏥뎹ꇩ鶂듧麃臣讦苣貂苣鎁臣貁ꃥ誑臣貂臣蒁苣颫駧뺏臣袼듧閼볯邼볯邼볯뎂菣벃볯내菨覼苣ꮃ苣Ꚃ菣ꒂ苣뎃뻤颭胦것苣膃菣ꞁ臣讂胣ꆼ볯Ꞽ볯늼臣膀ꃥ誑臣袂苣낁胣꒏臣ꪁ臣龁ꇨ薸돧뾂菣醃苣ꪳ苣꾂菣릂菣뎃ꫥ讻胦ꢂ菣覃苣ꒂ菣벃苣릂臣袂臣ꚁ駩뮎臣讂臣ꢁ臣ꊖ룤馁苣芀臣꺁迥릮뷤꾁胣놠釥ꮁ苣貂臣膀ꓥꆾ볯膽뷯꺼볯莽볯꺼裢ꊂ苣膃菣겂菣꾂菣떂菣뎃볯ꮁ꿥鞁臣颫臣ꊂ菣螃苣蚃苣銂鳦鞁胣銼臣꺁苣隃菣讃菣袃胣뮸ꛨꪁ볯颼뷯꒼뷯떂菣ꚃ菣莃菣袼볯뎼볯낼볯銈볯覼臣麃苣誃菣ꪁ볯邼뷯꒼뷯떂菣ꚃ菣莃菣袼볯뎼볯낼볯銈볯覼臣讁苣ꪁ苣芀臣貂苣꺁苣隃菣讃菣袃臣膀ꃥ誑臣袂苣낁胣颧胣ꪁꯧ鎽藩꺽臣ꪂ菣뒂菣벃苣ꊽ裦鞁胣蒐苣隃菣讃菣袃臣貺뻤ꮂ菣랂苣ꂃ苣ꪂ菣궂菣벃菣隌臣袂臣ꚁ룤ꆾ볯膽뷯꺼볯莽臣邵郥꾏菨ꞁ臣誂胣鮛뻤超뷤꾌뷤銂뷥邈臣讂胣놠釥ꮁ苣貂臣膀苣뎃菣붂菣ꂃ臣躽뷯ꢼ臣ꪃ苣뎃菣ꢁ迥릮뷤ꢁ臣鎖臣鮛뻤ꮂ菣랂苣ꂃ苣것菣袃賥꺁ꃧ誣苣閼臣략臣鞁胣鶂듧麃臣袶賥龩꟦ꮁ菣겂菣覃臣뺔蟥閁苣讂胣ꪃ苣뎃菣꺁铦몇뻥膀ꃥ誑臣袂苣낁胣鞏껥鎽ꓨ袐뷤꾁蛥ꪾ鋧馁苣芀ꃥ誑臣袂苣낁胣颍룤꺁迥릮뷤貁듧醼볯蚈臣ꎻ골麛믨芙雩ꞁ鳦颫볯邼볯麛뻥낒臣膀ꓥ辇臣ꪃ苣뎃菣銂ꏩ貒諥鲞臣鞁臣鶂듧麃臣ꒂ菣뾂菣誃菣ꒂ苣閁臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꢁ臣ꎁ臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꆼ볯Ꞽ볯늼볯꾁胣麃苣릂臣략ꛩ颠鿥誏臣込迥꾁냥뎄菣ꮃ苣뎃苣내菨꒱臣몙迧馁苣鎁臣节ꃥ誑臣貂臣蒁苣芀뷯钽뷯邽볯込볯趽뷯閽뷯薽볯芽뷯膽뷯躽裢趽뷯邽볯辽뷯螽볯薽뷯邽뷯銽뷯趽뷯躽뷯込뷯袽뷯鞽볯銼볯钼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꆼ볯Ꞽ볯늼臣膀藥讞髧ꮁ臣鶂蟨뢁臣겖觥膀뻤袁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀臩꺁臣膂臣馨髧隌臣貂胣鶂蟨膀臩ꮁ觧낕髧ꞁ臣讂臣ꢁ臣놠釥閁苣ꚁ臣讂胣ꢁ苣辂臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꆼ볯Ꞽ볯늼臣꺁뗧袐菨銂鳦馁苣隌귥蒚菩蚈苣겖觥膀뻤袁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵臣벾苣ꢁ胣辄ꓥꮁ苣膀蓨銂郥膂臣궸黦麥뗧뮳臣誁臣讂雨ꒉ볯设臣낁胣뎼볯꺼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃볯꺁胩钁迥뎁볯袏臣뮴胦貁郥誸臣鞾苣鎁臣銂껥벨臣讂胣ꢁ苣辂臣膀鳦讖ꓧ꾁胣醐룤鞁臣膀臩誏臣込迥꾁듦Ꞁ臣龁苣꺁諦鎡볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣蒵裦ꦉ胣릖돦覭볯銂迦鮾臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀铧ꦉ귥蒚臣뮴胦ꪁ雨ꒉ苣뺯뇨꺁蓨袏臣뎄臣肸菩蚈臣膀臩馁苣릖돦ꮁ雩鞁胣鎁臣ꞁ胣龔觧ꚭ髧ꮁ듦Ꞁ臣겖觥꾁胣뎄蛥꺁볯뎼볯낼迥릮뷤뢁臣邵郥붃苣覜臣讂菩蚈苣ꮐ臣膀迥뎁臣꺁雦閳臣膀铧ꦉ귥蒚臣뮴胦ꪁ雨ꒉ苣뺯뇨ꮁ諦躸臣讂苣蚃菣鞃苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀蓨薆臣ꆼ볯Ꞽ볯鞏껥鎽臣꺁뗧袐菨銂鳦馁苣ꢃ裥ꮁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣鞁臣龔觧ꚭ髧ꮁ듦Ꞁ臣겖觥銂郥肂뗧邈觧銂迦鮾臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣뺯뇨꺁蓨ꮁ雩ꎀ臣讂迥꾁蓨ꮁ雩芿臣讂髩뎮苣뮲駧馁苣릖돦ꮁ雩鞁胣鎁臣ꞁ胣鎁臣릖돦꾁胣뺯뇨ꮁ铧ꦉ귥蒚臣뮴胦ꪁ雨ꒉ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