(57)【要約】  本発明は、式Ｉに従う４−フェノキシ−フェニル−１，３，５−トリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩の新規な使用に関するものであり、    【化１９】2020502225.tif 000021式中、Ｒ１、Ｒ２およびＵは、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための薬剤としての、本明細書で提供される意味を有する。特に、本発明は、脳由来神経栄養因子遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるそのような疾患の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳由来神経栄養因子遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者における、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防に使用するための、式Ｉの化合物：
【化１６】
2020502225.tif 000018
であって、
式中、
Ｒ１は、
Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換されたフェニル；１つ以上のメチル基によって任意選択で置換されたチオフェニル；ベンゾフラニル；インドリル；またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ２は、１つ以上のメトキシ基によって任意選択で置換された−ＯＣ１〜４アルキル；または
Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｕは、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
脳由来神経栄養因子遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者における、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項３】
脳由来神経栄養因子遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者における、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜２アルキル、−ＯＣ１〜２アルキル、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ１〜２ハロアルキル、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたフェニル、１つ以上のメチル基によって任意選択で置換されたチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、またはＣ１〜４アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＦ３、もしくはメチレンジオキシから選択される１つの基で任意選択で置換されたフェニル、またはＣ１〜４アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜２アルキル、または１つ以上のメトキシ基によって任意選択で置換された−ＯＣ１〜３アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項７】
Ｒ２が、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項８】
Ｕが、ＣＦ３Ｓ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）−、およびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項９】
Ｒ１が、メチルまたはフェニルを表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜２アルキルを表し、
Ｕが、Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項１０】
前記化合物が、１−メチル−３−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項９に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項１１】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防に使用するために、ＵがＣ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−およびＣ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項１または４〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に請求項１１に記載の治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項１３】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造のための、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチルまたはフェニルを表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜２アルキルを表し、
Ｕが、Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−およびＣ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチルを表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｕが、Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−およびＣ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法または使用。
【請求項１６】
前記化合物が、
１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン、
１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン、または
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１〜３または１３〜１５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ２〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはメチレンジオキシから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換されたフェニル；１つ以上のメチル基によって任意選択で置換されたチオフェニル；ベンゾフラニル；またはインドリルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｃ２〜４アルキル；Ｃ１〜２アルキル、−ＯＣ１〜２アルキル、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ１〜２ハロアルキル、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上の基によって任意選択で置換されたフェニル；１つ以上のメチル基によって任意選択で置換されたチオフェニル；ベンゾフラニル；またはインドリルを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、メチル、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＦ３、またはメチレンジオキシから選択される１つの基によって任意選択で置換されたフェニルを表す、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｕが、ＣＦ３Ｓ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）−、およびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｃ２〜４アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜２アルキルを表し、
Ｕが、Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項１７、１８、または２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、フェニルを表し、
Ｒ２が、メチルを表し、
Ｕが、ＣＦ３Ｓ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）−、およびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項２４】
医薬に使用するための、請求項１１または１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病、鬱病、パーキンソン病、他のパーキンソン障害、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、脳損傷、脳卒中、他の認知症障害、運動ニューロン疾患、ピック病、脊髄損傷、低酸素性虚血障害、認知機能障害、冠動脈疾患、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性神経障害、組織再生、運動機能、神経損傷、難聴、失明、後眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養性角膜炎、緑内障、高眼圧症、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、嗅索の疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、不安、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、全般性不安障害、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、フリードライヒ運動失調症、および閉塞性睡眠時無呼吸・低呼吸症候群からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項２６】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする前記疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン病、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン疾患、ピック病、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、およびレット症候群からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項２７】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、鬱病、およびレット症候群からなる群から選択される、請求項２５または２６に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項２８】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする前記疾患がアルツハイマー病である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項２９】
請求項１、１１、または２５〜２８のいずれか一項に記載の使用のための、請求項１、４〜１１、もしくは１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１１もしくは１４〜２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
（Ｉ）請求項１１もしくは１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および
（ＩＩ）ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療薬、
を含む組み合わせ製品であって、構成要素（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれが、任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項３２】
（ａ）請求項３０に記載の医薬組成物、および
（ｂ）ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療薬を、任意選択で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物、
を含む構成成分キットであって、構成要素（ａ）および（ｂ）が、それぞれ、互いに合わせて投与するのに適した形態で提供される、構成成分キット。
【請求項３３】
式ＩＩの化合物：
【化１７】
2020502225.tif 000019
であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＵは、請求項１７〜２３に記載の通りである、式ＩＩの化合物を、
式ＩＩＩの化合物であって、
【化１８】
2020502225.tif 000020
式中、Ｘは好適な脱離基を表す、式ＩＩＩの化合物と、
好適な溶媒の存在下で反応させるステップを含む、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
【請求項３４】
請求項１１もしくは１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む、請求項３０に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患を治療および／または予防するための医薬としての、４−フェノキシ−フェニル−１，３，５−トリアジン誘導体およびその薬学的に許容される塩の新規な使用に関する。本発明はまた、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防における、新規な化合物、医薬組成物、およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ならびにニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）およびニューロトロフィン−４／５は全て、ニューロトロフィンタンパク質ファミリーに属する。これらのホルモンは、トロポミオシン−受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）と呼ばれる受容体型チロシンキナーゼのクラスを介して作用する。Ｔｒｋへのリガンド結合は、キナーゼドメインの受容体二量体化および自己リン酸化を開始し、これが受容体のキナーゼ活性を活性化する。これは、ＴｒｋＡのＴｙｒ４９０、Ｔｙｒ７５１、およびＴｙｒ７８５（または他のＴｒｋ受容体におけるそれらの等価な残基）におけるさらなる受容体リン酸化をもたらす。このリン酸化は、受容体をＳＨＣアダプタータンパク質１（ＳＨＣ−１）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、およびホスホリパーゼＣγ１（ＰＬＣγ１）に結合するアダプター結合部位をもたらす。受容体へのアダプタータンパク質の結合は、いくつかの異なる細胞事象を開始し、例えば神経突起伸長および軸索伸長をもたらす。これらの受容体およびそれらのシグナル伝達経路は、例えば、脳の海馬神経発生、シナプス可塑性、および長期増強における多くの重要なプロセスにおいて極めて重要な役割を果たしており、これはシナプスレベルでの記憶形成の基礎となる提案されているメカニズムである。ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ刺激シグナル伝達は両方とも、ニューロンの生存および形態形成にも必要である。
【０００３】
古典的なリガンド結合によるＴｒｋ受容体の活性化に加えて、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節することができるリガンド非依存性事象がある。
【０００４】
受容体型チロシンキナーゼの活性とチロシンホスファターゼの活性との間のバランスは、リン酸化された受容体のレベルを複雑に調節する。したがって、ＰＴＰ−１Ｂなどのタンパク質チロシンホスファターゼまたは他のホスファターゼは、ニューロトロフィンシグナル伝達を増大させ、Ｔｒｋ受容体ならびに受容体型チロシンキナーゼの時間的および空間的活性を調節することができる。
【０００５】
また、アデノシンおよびアデノシンアゴニストは、アデノシン２Ａ（Ａ２Ａ）受容体を必要とするメカニズムを介して、Ｔｒｋ受容体のリン酸化を媒介することができる。Ｔｒｋ受容体のこのリン酸化はリガンド結合に非依存性であり、このことはＴｒｋ受容体シグナル伝達の調節がいくつかの異なるメカニズムによって達成できることを示唆している。
【０００６】
増殖因子ファミリーの他の重要なメンバーは、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ１〜２３）およびインスリン増殖因子（ＩＧＦ１〜２）である。ＦＧＦは、それらの受容体（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４）への結合を介して、多種多様な細胞および組織の増殖および分化過程において重要な役割を果たし、それによって血管形成、創傷治癒、胚発生、および様々な内分泌シグナル伝達経路などの過程に関与する。一方、ＩＧＦは、インスリンと同様の分子構造を有し、その受容体ＩＧＦ−１Ｒに結合して、小児期の成長に対する効果を媒介し、成人において同化の効果を持ち続ける。これらの要因の両方が、アルツハイマー病などの中枢神経系（ＣＮＳ）の神経変性障害の病因にも関与している（Ｌｉ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２０１３Ａｐｒ．８０（４），３４１−４  ａｎｄ  Ｇａｓｐａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３Ａｕｇ．２６（８）：４０４−６）。
【０００７】
シナプス喪失および海馬体積の減少は、脳におけるアルツハイマー病の病理学的徴候であり、シナプス喪失が疾患における認知低下の最良の神経解剖学的指標であることを多くの研究が示唆している。前脳基底部コリン作動性ニューロン（ＢＦＣＮ）は、ＡＤの病状に対して特に損傷を受けやすいと思われるニューロンの亜集団である。これらのニューロンの機能障害性萎縮は、次に皮質および海馬神経支配（ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ）の重度の喪失をもたらすが、ＡＤにおけるコリン作動系の機能障害の原因となり得る（Ｂａｒｔｕｓ  ＲＴ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ２０００；１６３：４９５−５２９）。疾患における重度の皮質コリン作動性欠損には、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）活性およびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）活性の喪失も含まれる。前脳基底部コリン作動系はＮＧＦに依存し、コリン作動性前脳基底部ニューロンはＮＧＦの受容体、すなわちＴｒｋＡを発現する主要な細胞群である。コリン作動性ニューロンの生存および機能におけるＮＧＦの役割は十分に確立されているが、研究により、この系によって媒介される神経保護／神経回復効果、例えば、動物における軸索切断コリン作動性投射がＴｒｋＡ活性化によって救済され得ることが示されている（Ｌｕｃｉｄｉ−Ｐｈｉｌｌｉｐｉ  ＣＡ，Ｎｅｕｒｏｎ．，１９９６，１６（３）：６５３−６６３）。
【０００８】
ＡＤ患者の脳における初期の形態学的変化は、海馬体積の減少である。ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ刺激シグナル伝達は、特に海馬ニューロンの生存および形態形成に必要であることが今までに示されている。さらに、ＢＤＮＦが神経可塑性および長期増強（ＬＴＰ）において重要な役割を果たすことは広く認められている。実際、ＢＤＮＦシグナル伝達の増加がＡＤにおける認知を改善する可能性があることを示す実験的証拠が増えている。アミロイドおよびタウの病状、すなわちＡＤの主要な神経病理学的特徴を発現するＡＤのトリプルトランスジェニックマウスモデルの脳への幹細胞の移植は、認知の改善をもたらす（Ｂｌｕｒｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ  Ｍ，ＰＮＡＳ，２００９．１０６（３２）：ｐ．１３５９４−１３５９９）。この効果はＢＤＮＦによって媒介されるが、それは、機能獲得研究によって組換えＢＤＮＦが神経幹細胞（ＮＳＣ）移植の有益な効果を模する（ｍｉｍｉｃ）ことが示されているからである。さらに、機能喪失研究によって、ＮＳＣ由来ＢＤＮＦの枯渇は認知を改善せず、または海馬シナプス密度を回復しないことが示されている。
【０００９】
ＴｒｋＡ／ＮＧＦおよびＴｒｋＢ／ＢＤＮＦ系の強力な神経保護および神経回復効果を考えると、ニューロトロフィンシグナル伝達の小分子の正のモジュレーターは、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病、ならびに他のパーキンソン障害を含むがこれに限定されない、神経変性を伴う多くの疾患の治療に有益であり得る。モジュレーターはまた、多発性硬化症を含むがこれに限定されない脱髄疾患などの、神経再生の増強が有益である疾患の治療にも使用することができる。モジュレーターはまた、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷などの、損傷前または損傷後の神経保護にも使用し得る。さらに、シナプス可塑性におけるこれらのニューロトロフィン系の重要な役割は、学習および記憶プロセスを媒介すると考えられており、軽度認知障害、認知症障害（血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）、および統合失調症における認知機能障害を含むがこれらに限定されない、認知機能が損傷している疾患にモジュレーターが使用され得ることを示している。
【００１０】
最近のデータはまた、ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ系がメタボトロフィン（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｈｉｎ）として作用し得ること、すなわち心臓代謝ホメオスタシス（グルコースおよび脂質代謝、ならびにエネルギーバランス、心臓保護、および創傷治癒）に関与し得ることを示した（Ｃｈａｌｄａｋｏｖ  Ｇ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１  Ｊｕｎ．１４９（２）：２５７−６３）。事実、ＢＤＮＦおよびその受容体ＴｒｋＢをコードする遺伝子における変異は、ヒトにおいて重度の肥満をもたらすことが示されている（Ｙｅｏ，ＧＳ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，７，１１８７−１１８９）。したがって、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、およびメタボリックシンドロームなどの適応症もまた、ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ指向型治療から利益を受け得る。
【００１１】
ニューロトロフィンシグナル伝達に関する別の関心領域は神経精神障害である（Ｃａｓｔｒｅｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．２０１６  Ｊｕｌ  １５，３０１６９−３）。例えば、鬱病患者では血清ＢＤＮＦレベルが低下しており、このレベルが病状回復の成功後に回復することが研究によって明確に実証されている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。さらに、様々な抗鬱薬による長期治療が、大脳皮質および海馬におけるＢＤＮＦ  ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルを増加させることがいくつかの研究により実証されている（Ｃａｌａｂｒｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，２１５，ｐｐ．２６７−２７５）。また、脳へのＢＤＮＦの局所投与は、鬱病様の行動を減少させ、抗鬱薬の効果を模することが示されている（Ｈｏｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００５，１０３７，ｐｐ．２０４−２０８）。特に、ＢＤＮＦの役割は鬱病に限られるようではなく、それはまた不安および統合失調症などの他の疾患にも関係している（Ｃａｓｔｒｅｎ  Ｅ．，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１４，２２０，ｐｐ．４６１−４７９）。これらのデータは、ニューロトロフィン系、例えばＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢを標的とする治療が、鬱病、統合失調症、および不安を含むがこれらに限定されないいくつかの神経精神障害において治療効果を有し得ることを示唆している。
【００１２】
ＮＧＦおよびＢＤＮＦがそれらの神経保護効果および神経回復効果と組み合わせて神経ホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすという発見により、これらの経路が中枢神経系および末梢神経系の疾患の治療のための薬物介入の候補として非常に適したものとなる。しかしながら、ＢＤＮＦおよびＮＧＦは、それらの薬物動態学的特性、投与の困難性、およびそれらの血液脳関門を通過する能力が制限されているために、それ自体理想的な薬物候補ではない。このことは、ＮＧＦもしくはＢＤＮＦの、ペプチド、環化ペプチド、ペプチドミメティック、小分子アゴニスト、または選択的モジュレーターを同定するいくつかの試みをもたらした。ガンボギンアミド（ｇａｍｂｏｇｉｃ  ａｍｉｄｅ）（およびその類似体）、デオキシゲズニン（ｄｅｏｘｙｇｅｄｕｎｉｎ）、および７，８−ジヒドロキシフラボンなどのいくつかの天然物は、ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢアゴニストとして作用することが実証されている。さらに、三環式抑制薬アミトリプチリンもまたＴｒｋＡおよびＴｒｋＢアゴニストであることが示されている。しかしながら、現在、市場に出ている特定のＴｒｋＡまたはＴｒｋＢアゴニストはない。したがって、神経性（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ）障害および非神経性障害の両方の治療のための、ＴｒｋＣ、ＦＧＦＲ１、および／またはＩＧＦ１Ｒ、ならびに任意選択で他の受容体型チロシンキナーゼと組み合わせる、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ受容体を刺激または調節する能力を有する小分子化合物に対する当該技術分野における未だ満たされていない必要性が存在する。ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ受容体に対する改善された効力および改善された選択性を有する化合物が依然として必要とされている。
【００１３】
ＢＤＮＦ産生は、ＢＤＮＦ遺伝子（ｒｓ６２６５）内の多型により影響され得、コドン６６でのバリン（Ｖａｌ）からメチオニン（Ｍｅｔ）への置換を引き起こす（Ｖａｌ６６Ｍｅｔ）。この多型は、白人のおよそ３０％およびアジア人口の最大７０％に見られる。１つまたは２つのＭｅｔ対立遺伝子の存在は、対象におけるより低いＢＤＮＦ産生に関連する。このより低いＢＤＮＦ産生は、認知低下および海馬体積の減少をもたらし得る。
【００１４】
Ｂｏｏｔｓらによる研究により（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１７，８８，１−９）、ＢＤＮＦ  Ｍｅｔ対立遺伝子を保有する孤発性アルツハイマー病に罹患している対象が、非保有者よりもエピソード記憶および遂行機能においてより急激な低下を経験することが実証された。家族性アルツハイマー病を有するＶａｌ６６Ｍｅｔ患者において、記憶のより大きな低下および海馬機能の低下も観察されている（Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２０１６，１３９（１０），２７６６−２７７７）。同じ研究により、この患者群の脳脊髄液中のタウタンパク質およびリン酸化タウタンパク質の増加も示された。前臨床的または臨床的アルツハイマー病を有する対象における記憶の低下はアミロイド斑負荷の増大によって悪化し、したがって、このことはＶａｌ６６Ｍｅｔ多型を有する患者におけるＢＤＮＦの効果を増強することにより、疾患の様々な段階でアルツハイマー病を治療することが可能であることを示唆している。そのような治療は、神経保護および認知機能の増大をもたらし得る。
【００１５】
トルトラズリル（１−メチル−３−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン；Ｂａｙｃｏｘ（登録商標））およびその酸化代謝物、特にトルトラズリルスルホン（ポナズリル；Ｍａｒｑｕｉｓ（登録商標））は、イソスポラ症、トキソプラズマ症、ネオスポラ症、およびウマ原虫性髄膜脳炎などのコクシジウム感染症を治療するために獣医学で使用されるトリアジン系抗原虫化合物である。
【００１６】
Ｓｕｚｕｋｉらによる最近の研究により（ＦＥＢＳ  Ｏｐｅｎ  Ｂｉｏ  ２０１６，６  ４６１−４６８）、トルトラズリルがエフリンＢ型受容体２（ＥｐｈＢ２；記憶および学習機能において役割を果たすと理解されている受容体）へのβ−アミロイドオリゴマーの結合を３０％阻害することが報告された。しかし、細胞プリオンタンパク質（ＰｒＰＣ）において同様の阻害活性がなかったことから、それは、アルツハイマー病の治療のための潜在的な候補化合物としてのさらなる研究には選択されなかった。
【００１７】
本明細書における明白な先行公開文献の記載または考察は、該文献が先端水準の一部であるかまたは共通の一般知識であることを認めるものとして必ずしも解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１８】
ここで驚くべきことに、トルトラズリルおよびその酸化誘導体などのある特定の４−フェノキシ−フェニル−１，３，５−トリアジン誘導体は、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣを含む）ならびにＩＧＦ１Ｒおよび／またはＦＧＦＲ１などの受容体型チロシンキナーゼの正のモジュレーターであり、したがって、アルツハイマー病などのニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療に有用となる特性を有する。それらの作用機序の結果として、該化合物は、予想外にも、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるアルツハイマー病などの疾患の治療薬として特に好適である。
【００１９】
本概要は、本開示の主題のいくつかの実施形態を列挙し、多くの場合、これらの実施形態の変形および置換を列挙する。本概要は、多くの様々な実施形態の単なる例示である。所与の実施形態の１つ以上の代表的な特徴についての言及は同様に例示的である。そのような実施形態は、典型的には、言及された特徴を伴ってまたは伴わずに存在することができ、同様に、それらの特徴は、本概要に列挙されているか否かにかかわらず、本開示の主題の他の実施形態に適用することができる。過度の繰り返しを避けるため、本概要は、そのような特徴の全ての可能な組み合わせを列挙または示唆しない。
【００２０】
言い換えれば、疑念を避けるために、当業者は、本発明の特定の態様の化合物（例えば本発明の第１の態様、すなわち、本明細書の第１の態様で定義される式Ｉの化合物を指す）への本明細書における言及が、全ての実施形態およびその特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴は組み合わせて、本発明のさらなる実施形態および特徴を形成し得ることを理解するであろう。
【００２１】
ＩＧＦ１Ｒおよび／またはＦＧＦＲ１受容体分子などの受容体型チロシン受容体によって媒介されるシグナル伝達に対する、直接的または間接的のいずれかでの調節効果と任意選択で組み合わせて、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ受容体によって媒介されるシグナル伝達に対して、直接的または間接的のいずれかで正の調節効果を有する化合物が本明細書に開示される。
【００２２】
新しい医薬用途のための化合物
本発明の第１の態様において、脳由来神経栄養因子遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防に使用するための、式Ｉの化合物：
【化１】
2020502225.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上の（例えば１つの）基によって任意選択で置換されたフェニル、１つ以上の（例えば１つの）メチル基によって任意選択で置換されたチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、または特にＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ２は、１つ以上の（例えば１つの）メトキシ基によって任意選択で置換されたＯＣ１〜４アルキル、または特にＣ１〜４アルキルを表し、
Ｕは、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、
Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００２３】
疑念を避けるために、本明細書で定義される式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を「本発明の化合物」と称し得る。さらに、疑義を避けるために、当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が、入手可能なもの、すなわち安定した形態で調製され得るものを含むことを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な純度までの、単離に耐えるほどに十分に頑強なものを含む。
【００２４】
本発明の代替の第１の態様において、脳由来神経栄養因子遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の上記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる代替の第１の態様において、脳由来神経栄養因子遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患を治療するための薬剤の製造のための、上記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００２６】
特定の実施形態（すなわち、本発明の第１の態様の特定の実施形態）において、式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣ１〜２アルキル（例えばメチル）、−ＯＣ１〜２アルキル（例えばメトキシ）、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ１〜２ハロアルキル（例えば−ＯＣＦ３）、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上の（例えば１つの）基によって任意選択で置換されたフェニル、１つ以上の（例えば１つの）メチル基によって任意選択で置換されたチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、または特にＣ１〜４−アルキル（例えばメチル）を表すものである。
【００２７】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＦ３、もしくはメチレンジオキシから選択される１つの基によって任意選択で置換されたフェニル、または特にＣ１〜４アルキル（例えばメチル）を表す。
【００２８】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜２アルキル、または１つ以上の（例えば１つの）メトキシ基によって任意選択で置換されたＯＣ１〜３アルキルを表す。
【００２９】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、メトキシ（−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＥｔ）、イソプロポキシ（−ＯｉＰｒ）、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（例えばメチル）を表す。
【００３０】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ１はメチルを表す。
【００３１】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ２はメチルを表す。
【００３２】
さらなる特定の実施形態において、Ｕは、Ｃ１〜２ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜２ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ１〜２ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００３３】
さらなる特定の実施形態において、Ｕは、ＣＦ３Ｓ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）、およびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００３４】
なおさらなる特定の実施形態において、
Ｒ１は、（上記で定義された通りの任意選択で置換された、または好ましくは非置換の）フェニル、または特にＣ１〜４アルキル（例えばＣ１〜２アルキル）を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｕは、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−）からなる群から選択される。
【００３５】
なおさらなる特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルまたはフェニル（例えばメチル）を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜２アルキル（例えばメチル）を表し、
Ｕは、Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ−（例えばＣＦ３Ｓ−）、
Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）−）、およびＣ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）２）からなる群から選択される。
【００３６】
他の特定の実施形態において、Ｒ１はフェニル（すなわち、非置換のフェニル）を表す。
【００３７】
本発明の第１の態様に従った使用のための特定の化合物は、
１−メチル−３−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（トルトラズリル、化合物１）またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００３８】
本発明の第１の態様に従った使用のためのさらなる化合物は、
１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物２）またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００３９】
本発明の第１の態様に従った使用のためのさらなる化合物は、
１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物３）またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００４０】
トルトラズリルの酸化バリアント（すなわち、トルトラズリルスルホンおよびトルトラズリルスルホキシド）およびその類似体は、予想外にも、トルトラズリルよりも有効なＴｒＫ受容体の正のモジュレーターであることがまた見出された。アルツハイマー病などのニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患において、ニューロトロフィンのレベルを低下させることができ、したがって、化合物が低ＮＧＦ／ＢＤＮＦ濃度でもニューロトロフィンの効果を刺激することができることが最も重要である。したがって、これらの化合物の直接投与は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患に対して特に有効な治療を提供する可能性がある。
【００４１】
したがって、本発明の第２の態様において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物：
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、本発明の第１の態様（の様々な実施形態）に関して上記で定義された通りであり、
Ｕは、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−およびＣ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００４２】
本発明の代替の第２の態様において、ニューロトロフィンまたは他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の第２の態様に関して定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
【００４３】
本発明のさらなる代替の第２の態様において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患を治療および／または予防するための薬剤の製造のための、本発明の第２の態様に関して定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４４】
特定の実施形態（すなわち、本発明の第２の態様の特定の実施形態）において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１がＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ２がＣ１〜４アルキルを表し、
ＵがＣ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−およびＣ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるものである。
より特定の実施形態において、
Ｒ１はフェニル（すなわち、非置換フェニル）または特にメチルを表し、
Ｒ２はＣ１〜２アルキル（例えばＭｅ）を表し、
ＵはＣ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）−）および
Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−）からなる群から選択される。
【００４５】
本発明の第２の態様のさらなる特定の実施形態において、
Ｒ１はメチルを表し、
Ｒ２はＣ１〜４アルキルを表し、
ＵはＣ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−およびＣ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００４６】
本発明の第２の態様の他の特定の実施形態において、Ｒ１はフェニルを表す。
【００４７】
本発明の第２の態様のさらなる特定の実施形態において、ＵはＣＦ３Ｓ（Ｏ）−および（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−）からなる群から選択される。
【００４８】
本発明の第２の態様に従った使用のための特定の化合物は、１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物２）またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００４９】
本発明の第２の態様に従った使用のためのさらなる特定の化合物は、１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物３）またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００５０】
本発明の第１および第２の態様の他の特定の実施形態において、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、非神経性疾患および神経性疾患の両方の治療および／または予防における、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＩＧＦ１ＲおよびＦＧＦＲ１などの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターとしての使用に適応される。
【００５１】
特定の例において、式Ｉは以下のように定義される：
【化２】
2020502225.tif 000003
式中、
Ｒ１はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ２はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｕは、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−を含む群から選択される。
【００５２】
さらなる特定の実施形態は、
Ｒ１がメチルを表し、
Ｒ２がＣ１〜２アルキルを表し、
ＵがＣ１〜２フルオロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、式Ｉに従う化合物に関する。
【００５３】
よりさらなる特定の実施形態は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｕがトリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、およびトリフルオロメチルスルフィニルを含む群から選択される、式Ｉに従う化合物に関する。
【００５４】
別の実施形態は、非神経性疾患および神経性疾患の両方の治療および／または予防における、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターとしての使用のための、化合物１−メチル−３−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物１）またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５５】
さらなる実施形態は、非神経性疾患および神経性疾患の両方の治療および／または予防における、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターとしての使用のための、化合物１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物２）またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
一実施形態は、非神経性疾患および神経性疾患の両方の治療および／または予防における、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターとしての使用のための、化合物１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物３）またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５７】
本発明の第１および第２の態様のある特定の化合物は新規であり、および／または医薬での使用についてこれまでに開示されていない。
【００５８】
したがって、本発明の第３の態様において、上記に定義された式Ｉの化合物：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたフェニル、１つ以上の（例えば１つの）メチル基によって任意選択で置換されたチオフェニルメチル、ベンゾフラニル、またはインドリルであり、
Ｒ２は、１つ以上の（例えば１つの）メトキシ基によって任意選択で置換されたＯＣ１〜４アルキル、または特にＣ１〜４アルキルを表し、
Ｕは、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００５９】
特定の実施形態（すなわち、本発明の第３の態様の特定の実施形態）において、Ｒ１は、Ｃ２〜４アルキル、Ｃ１〜２アルキル（例えばメチル）、ＯＣ１〜２アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣ１〜２ハロアルキル（例えば−ＯＣＦ３）、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上の（例えば１つの）基によって任意選択で置換されたフェニル、１つ以上の（例えば１つの）メチル基で任意選択で置換されたチオフェニル、ベンゾフラニル、またはインドリルを表す。
【００６０】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜２アルキル（例えばメチル）、−ＯＣ１〜２アルキル（例えばＯＣＨ３）、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ１〜２ハロアルキル（例えば−ＯＣＦ３）、もしくはメチレンジオキシから選択される１つ以上の（例えば１つの）基によって置換されたフェニル、１つ以上の（例えば１つの）メチル基によって任意選択で置換されたチオフェニル、ベンゾフラニル、またはインドリルを表す。
【００６１】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＦ３、またはメチレンジオキシから選択される１つの基によって任意選択で置換されたフェニルを表す。
【００６２】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ１はフェニルを表す。
【００６３】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜２アルキルまたは１つ以上の（例えば１つの）ＯＭｅで任意選択で置換されたＯＣ１〜３アルキルを表す。
【００６４】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（例えばメチル）を表す。
【００６５】
さらなる特定の実施形態において、Ｕは、ＣＦ３Ｓ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）−、およびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００６６】
さらなる特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１がＣ２〜４アルキルまたはフェニル（すなわち、非置換フェニル）を表し、
Ｒ２がＣ１〜２アルキル（例えばメチル）を表し、
ＵがＣ１〜２フルオロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
Ｃ１〜２フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるものである。
【００６７】
本発明の第３の態様のより特定の実施形態において、
Ｒ１はフェニル（すなわち、非置換フェニル）を表し、
Ｒ２はメチルを表し、
ＵはＣＦ３Ｓ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）−、およびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００６８】
本発明の第３の態様の特定の化合物は、
１−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物４）およびその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、
１−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物５）およびその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、
１−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物６）およびその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６９】
本発明の第４の態様において、医薬で使用するための、本発明の第２および第３の態様（の様々な実施形態）において定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００７０】
特に、医薬に使用するための、式Ｉの化合物（式中、
Ｒ１は、フェニルまたは特にＣ１〜４アルキル（例えばメチル）を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）を表し、
Ｕは、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）−）および
Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−）からなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７１】
さらなる実施形態において、医薬に使用するための、式Ｉの化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜４アルキルまたは特にフェニルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）を表し、
Ｕは、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ−（例えばＣＦ３Ｓ−）、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）−）、およびＣ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−）からなる群から選択される）、
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７２】
なおさらなる実施形態において、特にＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜４アルキルまたは特にフェニルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｕは、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ−（例えばＣＦ３Ｓ−）、Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）−）、およびＣ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−（例えばＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−）からなる群から選択される）、
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「医薬で使用するための」との語句は、ヒトの医薬における使用のみを指すと理解し、獣医学的使用を含まない。
【００７４】
医薬用途
上記のように、本発明の第１から第４の態様の化合物は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療に有用である。その作用機序により、本化合物は、ＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるそのような疾患の治療において特に有用性を有する。
【００７５】
当業者は、栄養因子が細胞組織の成長および維持を促進する分子クラスを指すことを理解するであろう。ニューロトロフィンは、神経栄養因子とも呼ばれるニューロンの成長および生存の促進に関連する分子のクラスを指すと理解され得る。ニューロトロフィンの例には、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３およびＮＴ４／５が含まれる。他の栄養因子には、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、およびグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などのグリア細胞株由来神経栄養因子、ニュールツリン（ＮＲＴＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、ならびにペルセフィン（ＰＳＰＮ）が含まれる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、ニューロトロフィンおよび他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患との語句は、上記で列挙したものなどの栄養因子のシグナル伝達の減少を伴う疾患および障害を示すと理解され得る。そのような障害は、ＴｒＫＡ、ＴｒＫＢ、およびＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の正の調節、および／または他の栄養因子受容体の正の調節によって治療し得る。
【００７７】
ＢＤＮＦ遺伝子におけるＶａｌ６６Ｍｅｔ変異とは、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子における多く見られる一塩基多型を指し、コドン６６のバリン（Ｖａｌ）（Ｖａｌ６６Ｍｅｔ）に代えてメチオニン（Ｍｅｔ）の置換をもたらす。
【００７８】
当業者は、特定の状態の「治療」（同様に、その状態を「治療する」）についての言及は、医学分野における通常の意味であると理解するであろう。特に、この用語は、状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度および／または発生頻度の軽減を達成することを指し、そのような症状を有するかまたはかかりやすい患者を看る医師によって判断される。例えば、アルツハイマー病の場合、この用語は治療を受けている患者の認知改善を達成することを指し得る。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」（および同様に、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」）との用語は、疾患または障害（およびその逆も同様）の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を指すことを含む。したがって、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及でもあり得、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または健康な対象）が状態（該状態は、患者が、医師により、関連する疾患または障害を有する、例えば、それらの治療が必要であると診断されるような患者の状態の変化を意味すると理解され得る）を発症する可能性の低下（例えば少なくとも１０％の低下、例えば少なくとも２０％、３０％、または４０％の低下、例えば少なくとも５０％の低下）を達成することを指し得る。
【００８０】
本明細書で使用する場合、患者への言及は、哺乳動物（例えばヒト）患者を含む、治療される生きた対象を指す。特に、患者への言及はヒト患者を指す。
【００８１】
疑念を避けるために、当業者は、そのような治療または予防がそれを必要とする患者（または対象）で行われることを理解するであろう。患者（または対象）がそのような治療または予防を必要とすることは、日常的な技術を用いて当業者によって評価され得る。
【００８２】
本明細書で使用する場合、疾患および障害の用語（および同様に、状態、病気、医学的問題などの用語）は互換的に使用され得る。
【００８３】
４−フェノキシ−フェニル−１，３，５−トリアジン誘導体は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターである。この化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の調節について改善された効力を有すると考えられる。本発明の化合物は、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢに対する従来のアゴニストに関連した副作用の可能性が低いと考えられる。
【００８４】
別の適応には、リハビリテーションまたは新たに習得した身体的もしくは知的スキルの習得の際などに神経系の可塑性を促進することの目標がある状況設定が含まれる。さらに、これには、ＩＧＦ１Ｒおよび／またはＦＧＦＲ１受容体などの受容体型チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に対する、直接的または間接的のいずれかでの調節効果と任意選択で組み合わせて、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ受容体によって媒介されるシグナル伝達に対して、直接的または直接的のいずれかで正の調節効果を有する能力を有する本発明の化合物で神経細胞もしくは非神経細胞または幹細胞を治療することによる、神経細胞もしくは非神経細胞または幹細胞の生存の促進または神経機能の促進も含まれる。
【００８５】
本発明は、治療において使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。上記で定義された化合物の作用機序に関する理論に拘束されることなく、化合物は下記の疾患の治療および／または予防に使用できると考えられる。
【００８６】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物によって治療され得る疾患には、アルツハイマー病、鬱病、パーキンソン病、他のパーキンソン障害および／または他のタウオパチー、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、脳損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳卒中、他の認知症障害、運動ニューロン疾患、ピック病、脊髄損傷、低酸素性虚血性損傷、認知機能障害、冠状動脈疾患、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性神経障害、組織再生、運動機能、神経損傷、難聴、失明、後眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養性角膜炎、緑内障、高眼圧症（ＩＯＰ）、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、嗅索の疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、不安、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、全般性不安障害、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、フリードライヒ運動失調症、および閉塞性睡眠時無呼吸・低呼吸症候群が含まれる。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「他のパーキンソン障害」との語句は、運動緩慢、震え、および姿勢保持反射障害などのパーキンソン病に類似した症状を有する障害を指すと理解され得る。そのような障害の例には、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、および大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）が含まれる。
【００８８】
「他のタウオパチー」との語句は、脳内のタウタンパク質の病理学的ミスフォールディングに関連するアルツハイマー病以外の神経変性疾患を指すことを理解され得る。そのような障害の例には、原発性年齢関連タウオパチー、進行性核上性麻痺、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および脳炎後パーキンソン症候群が含まれる。当業者は、進行性核上性麻痺などのある特定の障害がパーキンソン障害およびタウオパチーの両方として記載され得ることを理解するであろう。
【００８９】
「他の認知症障害」という語句は、血管性認知症、混合型血管性認知症、偶発性認知症、術後認知症、初老期認知症、パーキンソン病に関連する認知症、およびＨＩＶ感染による認知症を含むと理解され得る。進行性核上性麻痺および大脳皮質基底核変性症はまた、認知症障害として分類され得る。
【００９０】
運動ニューロン疾患には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、進行性延髄麻痺（ＰＢＰ）、および仮性球麻痺が含まれる。
【００９１】
認知機能障害は、学習、記憶の喪失、理解、および問題解決の能力の低下を含む、患者の認知能力の低下を指すと理解され得る。認知機能障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、および統合失調症などの広範な状態と関連している。したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、または統合失調症における認知機能障害の治療に使用するためのものである。認知機能障害にはまた、術後認知機能障害および早産に関連する認識障害が含まれる。
【００９２】
同様に、他の特定の実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、または統合失調症を有する患者における認知を改善するのに使用するためのものである。本明細書で使用する場合、「認知を改善する」との語句は、患者の学習、記憶、理解、および／または問題解決の能力を向上させることを示すと理解され得る。認知を改善することはまた、（例えば上記の障害に関連する）認知機能障害を患っている患者における認知の低下の速度を遅らせるまたは認知の低下を止めることを指し得る。
【００９３】
認知機能は、当業者に既知の標準的な検査を用いて評価し得る。そのような検査の例には、アルツハイマー病評価尺度−認知サブスケール検査（ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）、臨床的認知症尺度−合計点数（ＣＤＲ−ＳＢ）、アルツハイマー病共同研究−前臨床アルツハイマー認知複合指数（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ−Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）（ＡＤＣＳ−ＰＡＣＣ）、および神経心理状態反復性バッテリー（ＲＢＡＮＳ）が含まれる。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、過食症、神経性無食欲症、制限型神経性無食欲症、および神経性過食症を含むと理解され得る。
【００９５】
本発明の第１および第２の態様の他の特定の実施形態において、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老年性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム、シャルコー・マリー・トゥースおよびその変形型を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、鬱病、肥満、メタボリックシンドローム、疼痛、鬱病、統合失調症、ならびに不安を含むまたは含有する群から選択される１つ以上の疾患の治療および／または予防における使用のための、式Ｉの化合物、例えば上記で定義された化合物１、もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９６】
より特定の実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン病、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン疾患、ピック病、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、およびレット症候群からなる群から選択される。この群の障害の治療は、ＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者に特に有効であり得る。
【００９７】
さらに特定の実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、鬱病、およびレット症候群からなる群から選択される。
【００９８】
一実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病、ならびに／または他のパーキンソン障害の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９９】
別の実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症における認知機能障害、レット症候群、および／または鬱病の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１００】
さらなる実施形態は、アルツハイマー病の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０１】
一実施形態は、鬱病の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０２】
一実施形態は、脱髄疾患などの神経再生の増強が有益である疾患の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０３】
さらなる実施形態は、多発性硬化症の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０４】
さらなる実施形態は、レット症候群の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０５】
別の実施形態は、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、および／または外傷性脳損傷を含む脳損傷の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性に関連する認知症、術後認知症を含む）、および／または統合失調症における認知機能障害の予防の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０７】
さらなる実施形態において、本発明は、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム、シャルコー・マリー・トゥースおよびその変形型を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性もしくは外傷性難聴、失明および後眼部疾患、鬱病、肥満、メタボリックシンドローム、ならびに／または疼痛の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０８】
なおさらなる実施形態において、本発明は、鬱病、統合失調症、および／または不安の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０９】
別の実施形態は、非神経性疾患および神経性疾患の両方の治療および／または予防などの、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターが有益である疾患の治療および／または予防における、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１０】
さらなる実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老年性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム、シャルコー・マリー・トゥースおよびその変形型を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、鬱病、肥満、メタボリックシンドローム、疼痛および癌、鬱病、統合失調症、ならびに不安からなる、または含む群から選択される、１つ以上の病気の治療および／または予防における、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１１】
本発明は、非神経性疾患および神経性疾患の両方の治療および／または予防などの、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターが有益である疾患を治療、予防、またはそのリスクを軽減する方法における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１２】
一実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老年性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、アテローム性動脈硬化、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム、シャルコー・マリー・トゥースおよびその変形型を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、嗅索の疾患、鬱病、肥満、メタボリックシンドローム、疼痛および癌、鬱病、統合失調症、ならびに不安を含むまたは含有する群から選択される１つ以上の疾患を治療、予防、またはそのリスクを軽減する方法であって、それを必要とするヒトなどの哺乳動物に上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１３】
別の実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病、ならびに／または他のパーキンソン障害を治療、予防、またはそのリスクを軽減する前記方法における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１４】
一実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症における認知機能障害、レット症候群、ならびに／または鬱病を治療、予防、またはそのリスクを軽減する前記方法における本発明の化合物の使用に関する
【０１１５】
さらなる実施形態は、多発性硬化症などの脱髄疾患などの神経再生の促進が有益である疾患を治療、予防、またはそのリスクを軽減する前記方法における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１６】
なおさらなる実施形態は、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血および／または外傷性脳損傷を含む脳損傷を治療、予防、またはそのリスクを軽減する前記方法における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１７】
別の実施形態は、軽度認知機能障害、認知症障害（混合性血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症）、および／または統合失調症における認知機能障害を治療、予防、またはそのリスクを軽減する前記方法における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１８】
一実施形態は、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム、シャルコー・マリー・トゥースおよびその変形型を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性もしくは外傷性難聴、失明および後眼部疾患、鬱病、肥満、メタボリックシンドローム、ならびに／または疼痛を治療する前記方法における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１９】
さらに別の実施形態は、鬱病、統合失調症、および／または不安を治療、予防、またはそのリスクを軽減する前記方法における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２０】
言及する特定の実施形態は、
アルツハイマー病の治療に使用するための、１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物２）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２１】
言及するさらなる特定の実施形態は、
アルツハイマー病の治療に使用するための、１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物３）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２２】
言及するさらなる特定の実施形態は、
ＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるアルツハイマー病の治療に使用するための、１−メチル−３−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物１）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
言及するさらなる特定の実施形態は、
ＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるアルツハイマー病の治療に使用するための、１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物２）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２４】
言及するさらなる特定の実施形態は、
ＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるアルツハイマー病の治療に使用するための、１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（化合物３）またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
医薬組成物
本明細書に記載の通り、本発明の第１から第３の態様のいずれかについて定義された化合物は医薬品として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の医薬組成物／製剤によって投与されてもよい。
【０１２６】
本発明の第５の態様において、本発明の第２または第３の態様（の様々な実施形態）で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１２７】
本発明の第６の態様において、任意選択でＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患（本明細書中に列挙される様々な疾患および障害を含む）の治療に使用するための、本発明の第１から第３の態様（の様々な実施形態）のいずれか１つで定義された化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１２８】
特定の実施形態において、ＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患（本明細書中に列挙される様々な疾患および障害を含む）の治療に使用するための、本発明の第１の態様（の様々な実施形態）のいずれか１つに定義された化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１２９】
さらなる特定の実施形態において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患（本明細書中に列挙される様々な疾患および障害を含む）の治療に使用するための、本発明の第２または第３の態様（の様々な実施形態）のいずれか１つに定義された化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１３０】
当業者は、本発明の化合物が全身的におよび／または局所的に（すなわち特定の部位で）作用し得、したがって当業者に既知の適切な技術を用いて投与され得ることを理解する。
【０１３１】
当業者は、本明細書に記載の化合物および組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、経皮、経鼻、気管内、気管支、舌下、鼻腔内、局所、他の非経口経路または吸入により、薬学的に許容される剤形で投与されることを理解するであろう。
【０１３２】
適切な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ’’，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８．に記載されている。本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。
【０１３３】
本明細書に記載の医薬組成物には、経口投与のための錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、直腸投与のための坐剤、非経口もしくは筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物が含まれる。あるいは、特に本発明のそのような化合物が局所的に作用する場合、医薬組成物は局所投与用に製剤化され得る。特に、化合物は、例えば人工脳脊髄液（ＣＳＦ）の形態で、ＣＮＳへの局所送達用に製剤化され得る。
【０１３４】
したがって、特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤もしくはカプセル剤、経口でもしくは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば鼻腔内投与される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑念を回避するために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
【０１３５】
したがって、本発明の化合物およびこれを含む組成物は、経口、非経口、口腔内、膣内、直腸、吸入、吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、および髄腔内、脳室内、および関節への注射により投与し得る。
【０１３６】
例えば、経口投与のための医薬組成物の調製において、化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンなどの固体粉末成分または他の好適な成分、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤および滑沢剤と混合してもよい。次いで、混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤に圧縮されてもよい。
【０１３７】
軟質ゼラチンカプセル剤は、例えば、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセルのための他の適切なビヒクルと一緒に、１つ以上の活性化合物（例えば、本発明の第１の態様の化合物、したがって、ならびに第２および第３の態様の化合物、ならびに任意で追加の治療薬）を含有するカプセル剤で調製されてもよい。同様に、硬質ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体粉末成分と組み合わせてそのような化合物（複数可）を含有してもよい。
【０１３８】
直腸投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物（複数可）を収容する坐剤の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸用カプセル用の他の適切なビヒクルとの混合物中に活性物質を収容するゼラチン直腸用カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤の形態で、あるいは（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態で、調製されてもよい。
【０１３９】
経口投与のための液体製剤は、化合物（複数可）および糖または糖アルコールからなる製剤の残り、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物を含有する、シロップまたは懸濁液、例えば、溶液または懸濁液の形態で調製されてもよい。所望であれば、そのような液体調製物は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。液体製剤に使用できる他の賦形剤には、メグルミンおよびシクロデキストリン誘導体などのアミノ糖が含まれる。経口投与のための液体製剤は、使用前に適切な溶媒で再構成する乾燥粉末の形態で調製されてもよい。
【０１４０】
非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物（複数可）の溶液として調製されてもよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有してもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配されてもよい。非経口投与のための溶液は、使用前に適切な溶媒で即座に再構成される乾燥調製物として調製されてもよい。
【０１４１】
投与形式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．０５〜８０重量％、さらにより好ましくは０．１０〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１０〜５０重量％の本発明の化合物を含み、全ての比率は全組成物を基準にする。
【０１４２】
本発明の化合物（すなわち活性成分）の効力および物理的特性に応じて、言及し得る医薬製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（もしくは少なくとも１０％、少なくとも３０重量％、または少なくとも５０重量％）である量で存在するものが含まれる。すなわち、医薬組成物の他の成分（すなわちアジュバント、希釈剤、および担体の添加）に対する活性成分の比は少なくとも１：９９（もしくは少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、または少なくとも５０：５０）である。
【０１４３】
投与される化合物の量は治療される患者によって異なり、１日当たり約１００ｎｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇまで変化するであろう。例えば、投与量は、この開示および当該技術分野における知識から当業者によって容易に確かめることができる。したがって、当業者は、組成物中のおよび本発明の使用または方法において投与される化合物および任意選択での添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決定することができる。
【０１４４】
より特定的には、当業者は、本発明の化合物を様々な用量で（例えば上記の製剤として）投与することができ、好適な用量は当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口、肺、および局所投与量（ならびに皮下投与量、但し、これらの投与量は相対的により低くてもよい）は、１日あたり約０．０１μｇ／ｋｇ体重（μｇ／ｋｇ／日）〜約２００μｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．０１〜約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１〜約５．０μｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与される場合、そのような化合物による治療は、典型的には約０．０１μｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ〜約５００ｍｇまたは１μｇ〜約１００ｍｇ（例えば２０μｇ〜約８０ｍｇ）の活性成分を含有する製剤の投与を含み得る。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入中において約０．００１〜約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、そのような化合物および組成物を１日１回用量で投与することを含んでもよく、または１日の総投与量を１日２回、３回、もしくは４回の分割用量（本明細書に記載の用量を参照して１日２回、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、もしくは２００ｍｇの用量を１日２回）で投与し得る。
【０１４５】
最適な投与量および投与頻度は、治療される特定の状態およびその重症度、特定の患者の年齢、性別、体格および体重、食事、および全身の身体状態、患者が服用している場合がある他の薬物、投与経路、処方、ならびに医師および他の当業者に既知の様々な他の要因に依存するであろう。
【０１４６】
疑念を回避するために、当業者（例えば医師）は、個々の患者に最も好適である実際の投与量を決定することができ、これは、投与経路、治療される状態の種類および重症度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、および応答によって変わる可能性が高い。上記の投与量は、平均の場合の例であるが、当然に、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、そのような用量も本発明の範囲内に含まれる。
【０１４７】
特定の実施形態において、本発明はさらに、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体とともに、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。
【０１４８】
本発明はまた、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、上記で定義された医薬組成物の調製方法に関する。
【０１４９】
一実施形態は、非神経性疾患および神経性疾患の両方の治療および／または予防などの、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターが有益である疾患の治療または治療および／もしくは予防における、上記で定義された医薬組成物の使用に関する。このような疾患の例は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老年性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、術後認知症、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム、シャルコー・マリー・トゥースおよびその変形型を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、嗅索の疾患、鬱病、肥満、メタボリックシンドローム、疼痛および癌、鬱病、ならびに不安を含むまたは含有する群から選択され得る。
【０１５０】
本発明はまた、非神経性疾患および神経性疾患の両方の治療および／または予防などの、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターが有益である疾患の治療および／もしくは予防のため薬剤の製造における、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。このような疾患の例は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、神経再生の増強が有益な障害、例えば多発性硬化症を含む脱髄疾患、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知障害、認知症障害（混合型血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老年性認知症、およびパーキンソン病、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症に関連する認知症を含む）および統合失調症における認知機能障害、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム、シャルコー・マリー・トゥースおよびその変形型を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性もしくは後天性または外傷性難聴、失明および後眼部疾患、鬱病、肥満、メタボリックシンドローム、疼痛および癌、統合失調症、ならびに不安を含むまたは含有する群から選択され得る。
【０１５１】
組み合わせおよび構成成分キット（ｋｉｔｓ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）
本明細書で定義される神経系および関連する病状の治療および／または予防は、本明細書で言及される１つ以上の疾患状態の治療において、単独の治療として適用してもよいし、または本発明の化合物に加えて、価値ある従来の治療との併用治療を伴ってもよい。そのような従来の治療には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知および／もしくは記憶増強剤、非定型抗精神病剤、ドーパミンアゴニスト、ならびに／またはＬ−ＤＯＰＡなどの１つ以上の薬剤を含まれ得る。
【０１５２】
そのような併用治療および／または予防は、本発明の個々の化合物または治療および／もしくは予防の追加の薬剤の同時、逐次、または別々の投与によって達成することができる。そのような組み合わせ製品は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。
【０１５３】
したがって、当業者は、本発明の化合物による治療が、同じ症状に対するさらなる治療または予防方法をさらに含む（すなわち組み合わせる）ことができることを理解するであろう。特に、本発明の化合物による治療は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患（本明細書に記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、および鬱病、例えばアルツハイマー病など）の治療手段、例えば、本明細書に記載のニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする様々な疾患の治療に有用な１つ以上の他の治療薬による治療、および／または当業者に既知である、治療に使用される１つ以上の物理的方法（外科手術による治療など）と組み合せてもよい。
【０１５４】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物はまた、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療および／または予防に有用な１つ以上の他の（すなわち異なる）治療薬（すなわち本発明の化合物ではない薬剤）と組み合せてもよい。１つ以上の他の治療薬と合わせて本発明の化合物を投与するそのような組み合わせ製品は、別々の製剤として提供してもよく、ここでは、それらの製剤うちの少なくとも１つは本発明の化合物を含み、少なくとも１つは他の治療薬を含み、または組み合わせ製剤として提供（すなわち製剤化）されてもよい（すなわち、本発明の化合物および１つ以上の他の治療薬を含む単一製剤として提供されてもよい）。
【０１５５】
したがって、本発明の第７の態様によれば、
（Ｉ）本発明の第２および第３の態様に従って定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および
（ＩＩ）ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療薬、
を含む組み合わせ製品が提供され、構成要素（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれは、任意選択で薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される。
【０１５６】
本発明の第８の態様によれば、
（ａ）本発明の第５の態様に従って定義された医薬組成物、および
（ｂ）ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療薬を、任意選択で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物
を含む構成成分キットが提供され、構成要素（Ａ）および（Ｂ）はそれぞれ、互いに合わせて投与するのに好適な形態で提供される。
【０１５７】
本明細書に記載の構成成分キットに関して、「と合わせて投与」（および同様に、「と合わせて投与する」）には、それぞれの製剤が、関連する状態の治療に対する医療介入の一部として、逐次、別々に、または同時に投与されることを含む。
【０１５８】
したがって、本発明に関連して、「と合わせて投与」（同様に「と合わせて投与する」）との用語は、２つの活性成分が、関連する状態の治療および予防の過程にわたって、一緒にまたは時間的に十分に近接して（任意選択で繰り返して）投与され、いずれかの薬剤が、同じ過程の治療および予防にわたって、他の構成要素の不存在下で単独で（任意選択で繰り返して）投与される場合よりも患者のためのより大きな有益な効果を可能とすることを含む。組み合わせが、特定の状態の治療または予防に関しておよびその過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかどうかの決定は治療または予防される状態に依存するであろうが、当業者によって日常的に行い得る。
【０１５９】
さらに、本発明の文脈において、「と一緒に」という用語は、２つの製剤のうちの一方が、他方の構成要素の投与の前、後、および／または同時に投与され得る（任意で繰り返して）ことを含む。この文脈で使用する場合、「同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与する」および「同時に（ａｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｔｉｍｅ  ａｓ）投与する」との用語は、本発明の化合物、ならびにニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療するための追加の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の個々の用量を、互いに４８時間以内に（例えば２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、または１０分以内に）投与する場合を含む。
【０１６０】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な他の治療薬は当業者に周知であろう。例えば、そのような他の治療薬には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬、抗鬱薬、抗アルツハイマー薬、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼモジュレーター、タウ機能修飾薬、アミロイドβ産生阻害薬、アミロイドβに対する抗体、タウに対する抗体、αシヌクレインに対する抗体、抗パーキンソン病薬、抗糖尿病薬、抗多発性硬化症薬、抗肥満薬、聴覚機能障害の治療に使用される薬剤、眼疾患の治療に使用される薬剤、嗅覚機能障害の治療に使用される薬剤、味覚機能障害の治療に使用される薬剤、抗ハンチントン薬、抗レット症候群薬、抗脳卒中薬が含まれ得る。言及し得る特定の治療薬には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アルツハイマー薬、抗パーキンソン薬、認知増強薬、アミロイドβに対する抗体、タウに対する抗体、αシヌクレインに対する抗体、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼモジュレーターが含まれる。
言及し得る組み合わせ製品の特定の実施形態は、（ｉ）上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１、化合物２もしくは化合物３（例えば、化合物２もしくは化合物３）、もしくはそれらの任意の混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、（ｉｉ）追加の治療薬またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、医薬組成物を含む。
【０１６１】
さらなる特定の実施形態は、（ｉ）上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１、化合物２もしくは化合物３（例えば、化合物２もしくは化合物３）、もしくはそれらの任意の混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬、抗鬱薬、抗アルツハイマー薬、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼモジュレーター、タウ機能修飾薬、アミロイドβ産生阻害薬、アミロイドβに対する抗体、タウに対する抗体、αシヌクレインに対する抗体、抗パーキンソン薬、抗糖尿病薬、抗多発性硬化症薬剤、抗肥満薬、聴覚機能障害の治療に使用される薬剤、眼疾患の治療に使用される薬剤、嗅覚障害の治療に使用される薬剤機能、味覚機能障害の治療に使用される薬剤、抗ハンチントン薬、抗レット症候群薬、抗脳卒中薬からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１６２】
化合物／組成物の調製
本明細書で定義される医薬組成物／製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および／または容認されている製薬プラクティスに従って調製することができる。
【０１６３】
したがって、本発明の第９において、上記で定義された医薬組成物／製剤の調製方法であって、該方法は、上記で定義された本発明の化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と関連付けることを含む、方法が提供される。
【０１６４】
本発明のさらなる態様（例えば第１０および第１１）において、上記で定義された組み合わせ製品または構成成分キットの調製方法であって、該方法は、上記で定義された本発明の化合物またはそのプロドラッグを、関連する疾患または障害の治療に有用である他の治療薬および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と関連付けることを含む、方法が提供される。
【０１６５】
本明細書中で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
【０１６６】
したがって、上記で定義された構成成分キットの調製方法に関して、２つの構成要素を互いに「関連付ける」には、構成成分キットの２つの構成要素が、
（ｉ）別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され、その後、これらが併用治療において互いに合わせて使用されてもよいし、または
（ｉｉ）併用治療において互いに合わせて使用するための「組み合わせ包装」の別々の構成要素として一緒に包装され、提供されてもよいことが含まれる。
【０１６７】
本発明の化合物は、様々な特許に記載されている方法などの当業者に周知の方法および以下に提供される実施例に記載されている方法により、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として調製することができる。例えば、参照により本明細書に含まれる米国特許第４，２１９，５５２号、特に米国特許第４，２１９，５５２号の第１０欄の実施例２、３および第１１欄の実施例１５。
【０１６８】
本発明の第１２の態様によれば、上記で定義された本発明の化合物の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【化３】
2020502225.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＵは上記で定義された通りであり、特に本発明の第３の態様に従って定義された通りである）
を式ＩＩＩの化合物
【化４】
2020502225.tif 000005
（式中、Ｘは好適な脱離基（例えば−Ｏアルキル、−Ｃｌ）を表す）
と、適当な溶媒（例えばトルエンなどの極性非プロトン性溶媒）の存在下で反応させる工程を含む、方法が提供される。
【０１６９】
あるいは、式ＩＩの化合物を、水素化ナトリウムなどの好適な塩基と、０℃〜室温の温度で好適な時間（例えば１〜６０分間）、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で反応させる。これに続いて、式ＩＩＩの化合物を、この混合物に０℃〜室温の温度で添加し、好適な時間（例えば１〜６０分間）撹拌する。
【０１７０】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は市販されているか、文献において既知であるか、または本明細書に記載の方法と同様にしてもしくは従来の合成手順によるかのいずれかで、標準的な方法に従って、適当な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発物質から得ることができる。これに関して、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照し得る。使用し得るさらなる参考文献には、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．ＭｉｌｌｓおよびＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈによる“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第３版，Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌより出版、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．ＲｅｅｓおよびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、および“Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。
【０１７１】
特に、式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物
【化５】
2020502225.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＵは、上記で定義された通りであり、特に本発明の第３の態様に従って定義された通りである）を、式Ｖの化合物
【化６】
2020502225.tif 000007
（式中、Ｒ１は、上記で定義された通りであり、特に本発明の第３の態様に従って定義された通りである）と、好適な塩基（例えば有機アミン塩基（例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン））および好適な溶媒（ジクロロメタンなど）の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１７２】
あるいは、式ＩＶの化合物を、式ＶＩの化合物
【化７】
2020502225.tif 000008
（式中、Ｒ１は、上記で定義された通りであり、特に本発明の第３の態様に従って定義された通りである）と、好適な塩基（例えばトリエチルアミン）および好適な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で反応させることができる。
【０１７３】
同様に、式ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの化合物は市販されているか、文献において既知であるか、または本明細書に記載の方法と同様にしてもしくは従来の合成手順によるかのいずれかで、標準的な方法に従って、適当な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発物質から得ることができる。
【０１７４】
当業者は、本明細書で定義された置換基および該置換上の置換基が、当業者に周知の方法により、本発明の化合物の調製について上記の方法の後またはその間に１回以上修飾されてもよいことを理解するであろう。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または式Ｉで定義された基に変えることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。
【０１７５】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離され、必要な場合には当業者に既知のものなどの従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製方法は、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意選択での精製を含んでもよい。
【０１７６】
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。
【０１７７】
保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技術に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類ならびに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
理論に拘束されることを望むことなく、本発明の化合物は、アルツハイマー病などのニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達の障害を特徴とする障害の治療のための新規な治療を提供すると考えられる。本化合物がＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどの受容体ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの関連する受容体型チロシンキナーゼの調節を介してニューロトロフィンシグナル伝達を調節する能力は、それらがＢＤＮＦ遺伝子においてＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者における障害の治療に特に適し得ることを示す。
【０１７９】
本発明の化合物は、上記の適応症での使用のためであろうと他での使用のためであろうと、先行技術で既知の化合物よりも、より効果的であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効力があり、より副作用が少なく、より吸収されやすく、および／もしくははより優れた薬物動態プロフィール（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、ならびに／または他の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有し得るという利点を有し得る。特に、本発明の化合物は、インビボでより有効でありおよび／または有利な特性を示すという利点を有し得る。
【０１８０】
他に示さない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解される一般的な意味を有する。
【０１８１】
本出願に記載の定義は、本出願を通して使用される用語を明確にすることを意図している。「本明細書」との用語は、出願全体を意味する。
【０１８２】
本明細書で使用する場合、「疾患」との用語は、障害、状態、またはそれらの任意の同等物を含むことを意図する。
【０１８３】
本明細書で使用する場合、「認知症」との用語は、脳の物理的変化に関連する広範な症状を記載し、症例の６０〜８０％を占めるアルツハイマー病、および第２の最も一般的な認知症の種類である脳卒中後に起こる血管性認知症、および老化の正常な部分である精神的な衰退を反射する老年性認知症、レビー体（ＤＬＢ）を伴う認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病に関連する認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ならびに混合型認知症を含む疾患を含むことが意図されている。一実施形態において、「認知症」との用語には、アルツハイマー病、血管性認知症、老人性認知症、認レビー体（ＤＬＢ）を伴う認知症、前頭側頭痴呆、パーキンソン病に関連する認知症、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、正常圧水頭症、ハンチントン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ならびに混合型認知症を含む。
【０１８４】
本明細書で使用する場合、単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「Ｃ１〜４アルキル」との用語は、１〜４個の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。Ｃ１〜４アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【０１８５】
本明細書で使用する場合、単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「Ｃ１〜４ハロアルキル」との用語は、フルオロ、ヨード、ブロモ、およびクロロから選択される少なくとも１個のハロゲン置換基を有し、１〜４個の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。Ｃ１〜４ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジフルオロブチル、およびトリフルオロブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８６】
本明細書で使用する場合、単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を含むことを意図している。
【０１８７】
「Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ−」との用語は、少なくとも１個のハロゲン原子を有するアルキルスルファニルを指す。例示的なハロアルキルスルファニルには、フルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、フルオロエチルスルファニル、およびブロモプロピルスルファニルが含まれる。
【０１８８】
「Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−」との用語は、少なくとも１個のハロゲン原子を有するアルキルスルフィニルを指す。例示的なハロアルキルスルフィニルには、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、フルオロエチルスルフィニル、およびブロモプロピルスルフィニルが含まれる。
【０１８９】
「Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」との用語は、少なくとも１つのハロゲン原子を有するアルキルスルホニルを指す。ハロアルキルスルホニルの例には、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フルオロエチルスルホニル、およびブロモプロピルスルホニルが含まれる。
【０１９０】
本明細書で使用する場合、「任意選択での」または「任意選択で」との用語は、その後に説明される事象または状況が発生する可能性があるが発生する必要はないことを意味し、この記載は事象または状況が発生する場合および発生しない場合を含む。
【０１９１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」とは、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合って、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【０１９２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることによって修飾されている開示化合物の形態をいう。一般に、上記で定義された本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、好適な酸、例えば塩酸または酢酸と反応させることによって生理学的に許容される陰イオンを得ることにより得ることができる。また、カルボン酸もしくはフェノールなどの好適に酸性のプロトンを有する本発明の化合物を１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド（例えばエトキシドもしくはメトキシド）または好適に塩基性である有機アミン（例えばコリンもしくはメグルミン）で水性媒体中で処理し、続いて従来の精製技術を行うことにより、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、もしくはリチウムなど）またはアルカリ土類金属（カルシウムなど）の塩を作ることも可能であり得る。
【０１９３】
上記で定義された本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、もしくはリチウムなど）もしくはアルカリ土類金属（カルシウム）の塩、アンモニア、アミノ酸（好ましくはヒスチジン、リジン、オルニチン）、テトラアルキルアンモニウム塩（好ましくは、カルニチンおよびそのエステル、コリン、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム）、アミノポリオール（好ましくは、トロメタミン）、プリン、グアニン、ビタミン（好ましくは、ビタミンＢ１、Ｂ３、Ｂ６、およびＢ１１）、アミノ糖（好ましくは、ダウノサミン、ガラクトサミン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン）、およびエチルアミン誘導体（好ましくはベンザチン、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピペラジン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン）などの塩基性アミンの塩もしくはその溶媒和物に変換してもよい。一実施形態において、その薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ナトリウム塩またはカルシウム塩である。
【０１９４】
本発明における様々な化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在してもよい。本発明は、互変異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含む、全てのそのような化合物を考慮に入れ、それらは本発明の範囲内に包含される。アルキル基などの置換基中にさらなる不斉炭素原子が存在してもよい。全てのそのような異性体ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。本明細書に記載の化合物は不斉中心を有してもよい。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離してもよい。ラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、または光学活性試薬を用いた合成などによって光学活性体を調製する方法は、当技術分野において周知である。必要な場合、ラセミ材料の分離は当技術分野で既知の方法によって達成することができる。特定の立体化学または異性体形態が特定的に示されていない限り、全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ体が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【０１９５】
本明細書で使用する場合、「互変異性体」は、水素原子の移動から生じる平衡状態で存在する他の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性は、得られる化合物がケトンおよび不飽和アルコールの両方の特性を有する場合に生じる。
【０１９６】
本明細書で使用する場合、「化合物または薬学的に許容される塩」との語句は、それらの水和物および溶媒和物を含む。
【０１９７】
本明細書に記載の化合物および塩は同位体標識化合物（または「放射標識」）であってもよい。その場合、１つ以上の原子は、天然に典型的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる。導入し得る好適な同位体の例には、２Ｈ（重水素については「Ｄ」とも記載される）、３Ｈ（トリチウムについては「Ｔ」とも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。使用される放射性核種はその放射能標識誘導体の特定の用途に依存するであろう。例えば、インビトロの受容体標識および競合アッセイのためには、３Ｈまたは１４Ｃが導入された化合物がしばしば有用である。放射線画像処理の用途のためには、１１Ｃまたは１８Ｆがしばしば有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種は３Ｈである。いくつかの実施形態において、放射性核種は１４Ｃである。いくつかの実施形態において、放射性核種は１１Ｃである。さらに、いくつかの実施態様において、放射性核種は１８Ｆである。
【０１９８】
Ｒ１位において二環式ヘテロ芳香族基を含有する本発明の化合物について、トリアジン環へのこれらの基の結合点はベンゼン環または複素環上の任意の位置に位置し得ることが理解され得る。しかしながら、結合点がベンゼン環上（すなわち、二環の４、５、６、または７（例えば５）位）にあり、例えばベンゾフラン−５−イルまたはインドール基５−イル置換基を生じることが好ましい。
【０１９９】
本発明の化合物はそれ自体で薬理学的活性を有し得るが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば「保護された」）誘導体が存在し、または調製され得、それらはそのような活性を有さない場合があり得るが、非経口または経口投与された後に体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る。したがって、そのような化合物（該化合物はいくらかの薬理学的活性を有し得るが、ただし、そのような活性は該化合物が代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。
【０２００】
本明細書で使用する場合、プロドラッグについての言及は、経腸または非経口投与（例えば経口または非経口投与）後の所定の時間内に、実験的に（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ）検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【０２０１】
さらに、本発明のある特定の化合物は、それ自体では薬理活性を全く有さないかまたは最小の薬理活性を有し得るが、非経口的または経口的に投与された後に、体内で代謝されて、それ自体で薬理学的活性を有する本発明の他の化合物を形成し得る。
【０２０２】
本明細書の文脈において、「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」との用語はまた、それとは反対の特定の指示がない限り、「予防」も含む。「治療の」および「治療上」との用語はそれに合わせて解釈されるべきである。本発明の文脈内の「治療」との用語は、既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和するために、有効量の本発明の化合物を投与することをさらに包含する。この定義はまた、再発状態の予防のための予防的治療および慢性疾患のための継続的治療を包含する。
【０２０３】
治療または治療および／または予防は、ヒト患者、ならびに動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、サルなどに対するものであり得ることを理解されたい。本明細書で使用する場合、「哺乳動物」および「患者」との用語は、ヒトおよび動物（特にヒト）の両方を含んでもよい。
【０２０４】
本発明の別の実施形態は、イヌ、ウマ、およびネコなどの動物の認知障害の予防および／または治療で使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物、化合物１もしくは特に化合物２もしくは化合物３、もしくはそれらの任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０５】
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣内、直腸、吸入、吹送、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内、および関節への注射により投与してもよい。
【０２０６】
特定の値（量など）に関して本明細書で使用する場合、「約」との用語（または「およそ」などの同様の用語）は、そのような値が定義された値の最大１０％（特に、最大５％、例えば、最大１％）変動し得ることを示すと理解される。それぞれの場合において、そのような用語は、表記「±１０％」などと（または関連する値に基づいて計算された特定量の変動を示すことによって）置き換えてもよいことが企図される。それぞれの場合において、そのような用語は削除してもよいこともまた企図される。
【０２０７】
本発明は特に以下の化合物の使用に関する。
【０２０８】
非神経性疾患および／もしくは神経性疾患の両方、または上記の疾患のうちのいずれか１つ、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症における認知機能障害、レット症候群、および鬱病の治療および／または予防における、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体型チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターとしての、化合物１
一般名：トルトラズリル
（ＩＵＰＡＣ名：１−メチル−３−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン、および以下の構造式を有する）
【化８】
2020502225.tif 000009
、および／もしくは
化合物２
一般名：トルトラズリルスルホン
（ＩＵＰＡＣ名：１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン、および以下の構造式を有する）
【化９】
2020502225.tif 000010
、ならびに／または
化合物３
一般名：トルトラズリルスルホキシド
（ＩＵＰＡＣ名：１−メチル−３−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン、および以下の構造式を有する）。
【化１０】
2020502225.tif 000011
【０２０９】
化合物の調製
本発明の化合物は、様々な特許に記載されている方法によって遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として調製することができる。例えば、参照により本明細書に含まれる米国特許第４，２１９，５５２号、特に米国特許第４，２１９，５５２号の第１０欄の実施例２、３および第１１欄の実施例１５。
【図面の簡単な説明】
【０２１０】
【図１】実施例１に記載の受動回避課題の結果を示す。グラフは、明るい領域内での保持潜時（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｌａｔｅｎｃｙ）の増加によって示されるように、化合物１をスコポラミンで治療したマウスに投与することにより認知機能が改善されることを実証している。
【図２】実施例２に記載の受動回避課題の結果を示す。グラフは、明るい領域で過ごした時間の増加によって示されるように、化合物２をＭＫ−８０１で治療したマウスに投与することにより認知機能が改善されることを実証している。
【図３】脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）で刺激したまたは刺激しないＴｒｋＢ発現細胞に対する化合物１、２、および３の効果の比較を示す。ＢＤＮＦ受容体ＴｒｋＢを発現する細胞を用いて、ＢＤＮＦをリガンドとして使用した場合、化合物１（トルトラズリル）は明確な用量反応曲線を示さない。さらに、化合物１の活性は試験した２つの最高濃度で有意に減少する（Ａ１、Ｂ１、およびＣ１）。この効果は、驚くべきことに、化合物２（トルトラズリルスルホン）（Ａ２、Ｂ２およびＣ２）または化合物３（トルトラズリルスルホキシド）（Ａ３、Ｂ３、およびＣ３）では観察されない。
【図４】ＮＧＦで刺激されたまたは刺激しないＴｒｋＡ発現細胞に対する化合物１、２、および３の効果の比較を示す。ＴｒｋＢおよびＢＤＮＦを用いた実験と同様の傾向がトルトラズリルについて観察されるが（Ａ１、Ａ２、およびＡ３）、結果は統計的に有意ではない。これは、ＴｒｋＢを活性化するトルトラズリルの能力のその酸化誘導体と比較した減少が、一般的な細胞毒性によるのではなく、むしろ化合物の特定の薬理学的作用によるものであることを示している。
【実施例】
【０２１１】
一般的な方法：
全ての溶媒は分析用グレードのものであり、市販の無水溶媒を反応に日常的に使用した。使用した出発物質は、商業的供給源から入手可能であったかまたは文献の手順に従って調製した。室温は２０〜２５℃を指す。溶媒混合物組成は、体積百分率または体積比として与えられる。
【０２１２】
ＭＷ加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生成する標準的なＭＷ反応器中で行った。ＭＷは反応混合物の加熱に使用できることが理解される。
【０２１３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭｅｒｃｋＴＬＣプレート（シリカゲル６０Ｆ２５４）で行い、スポットを紫外線で可視化した。ＴＬＣは一般に反応進行をモニタリングするために使用され、使用した溶媒は、例えば１〜１０％のＭｅＯＨを含む酢酸エチルもしくはアセトニトリルもしくはＤＣＭ、０〜９５％のヘキサンを含む酢酸エチルであった。ストレート相（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｐｈａｓｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」／「カラムクロマトグラフィー」）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）または塩基性酸化アルミニウムもしくは中性酸化アルミニウムで手動で行ったか、または表示されている溶媒システムを使用して、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相（ｎｏｒｍａｌ−ｐｈａｓｅ）フラッシュカラム（「Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ」）を用いたＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いて自動的に行った。
【０２１４】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、好適な構成のプローブを備えた４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩ）で記録した。特記しない限り、スペクトルは周囲温度で記録した。化学領域（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｉｅｌｄ）は、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場および高磁場のｐｐｍで示した。（別段の指示がない限り）以下の基準シグナルを１Ｈ−ＮＭＲに使用した：ＴＭＳ∂０．００、またはＤＭＳＯ−ｄ６δ２．４９、ＣＤＣｌ３δ７．２５の残留溶媒シグナル。共鳴多重度は、一重項、二重項、三重項、四重項、二重項の二重項、三重項の三重項、三重項の二重項、多重項、広幅、および見かけに対して、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｄｄ、ｔｔ、ｄｔ、ｂｒ、およびａｐｐと表される。いくつかの場合には、診断シグナルのみが報告される。
【０２１５】
ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣＭＳ、およびＬＣＭＳ分析：
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を逆相（ＲＰ）カラムで行った。例えば、移動相Ａ（水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）、もしくはＡ（水中の０．１％ＮＨ３）およびＢ（アセトニトリル中の０．１％ＮＨ３）、またはＡ（水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム）およびＢ（アセトニトリル）を用いて勾配を適用した。
【０２１６】
使用した逆相カラムは、例えば：ＢＥＨＣ１８（５０×２．１ｍｍ）、１．７μｍ；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ／ＹＭＣＣ１８（１５０×４．６ｍｍ）、５μｍ；ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）、１．７μｍとした。使用した流速は、例えば０．５５ｍｌ／分または１．００ｍｌ／分であった。
質量分析（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）を用いて陽および／または陰イオンモードで行った。
【０２１７】
分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー：
分取クロマトグラフィーは、ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅで行った。カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ、もしくはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０×１９ｍｍ）５μｍ、またはＧＥＭＩＮＩ  Ｃ１８（２５０×２１．２ｍｍ）５μｍ。
【０２１８】
例えば、ＬＣ分離のために、流速１ｍｌ／分で、移動相Ａ（水中の０．１％ＮＨ３）およびＢ（アセトニトリル中の０．１％ＮＨ３）、Ａ（水中の０．１％ＴＦＡ）およびＢ（アセトニトリル）、Ａ（水中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．０５％アンモニア）およびＢ（アセトニトリル）、Ａ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）およびＢ（アセトニトリル）を用いて勾配を適用した。
【０２１９】
ストレート（順）相ＨＰＬＣ分析：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はストレート（順）相カラムで行った。例えば相Ａ（ヘキサン）および相Ｂ（ＸＸ）を使用して線形（ｌｉｎｅａｒ）勾配またはアイソクラティックフローを適用した。
【０２２０】
略語
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｉｎｃ．（米国、カリフォルニア州バーリンゲーム）のＣＤＤ  ｖａｕｌｔ、もしくはｉＣｈｅｍＬａｂｓ  ＬＬＣ（米国）のＣｈｅｍＤｏｏｄｌｅ８．１．０、またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＡＣＤ／ｌａｂｓ）（カナダ、オンタリオ州）のＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ２０１２（１４．０１）を使用して化合物を命名した。化合物の名称と同じ化合物の構造式との間に矛盾がある場合、構造式が化合物の分子構造について決め手となる。
【０２２１】
中間体１
１−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−３−フェニル尿素
【化１１】
2020502225.tif 000012
３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝アニリン（市販、１．７８ｇ、０．００５９ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６７ｍＬ）をＤＣＭ（１８．０ｍＬ）に添加し、攪拌し、０℃に冷却した。フェニルイソシアネート（０．７０８ｍＬ、０．００６５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてのヘキサン中の１５％酢酸エチルおよび固定相としての１００〜２００シリカによるカラムクロマトグラフィーで精製して、２．２５ｇ（収率９０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０９（ｓ，３Ｈ）６．８７−７．１２（ｍ，４Ｈ）７．１８−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，４Ｈ）７．６４−７．７２（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
中間体２
１−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］フェノキシ｝フェニル）−３−フェニル尿素
【化１２】
2020502225.tif 000013
オキソン（８．８１０ｇ、０．０１４３ｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中の１−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−３−フェニル尿素（中間体６８、１．５ｇ、０．００３５ｍｏｌ）の溶液に２５℃で何回かに分けて添加し、同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）で精製して、０．５８０ｇ（３９％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１０（ｓ，３Ｈ）６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ）７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３３［Ｍ−Ｈ］
【０２２３】
合成例１（化合物４）
１−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化１３】
2020502225.tif 000014
マグネチックスターラーを予め備えた３０ｍｌ密封菅中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．２９１ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を、トルエン（５．７０ｍＬ）中の１−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］フェノキシ｝フェニル−３−フェニル尿素（中間体６９、０．５７０ｇ、０．００１２ｍｏｌ）の溶液に０℃で撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、調整剤として０．１％アンモニアおよび移動相として水：アセトニトリル（０〜１００％勾配系）を用いた分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、０．０４５ｇ（８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１８（ｓ，３Ｈ）７．１５−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．５５（ｍ，６Ｈ）７．９０−７．９８（ｍ，２Ｈ）１２．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０２［Ｍ−Ｈ］−
【０２２４】
合成例２（化合物５）
１−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化１４】
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マグネチックスターラーを予め備えた３０ｍｌの密封菅中で、１−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−３−フェニル尿素（中間体６８、０．６０ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をトルエン（６．００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物に、エトキシカルボニルイソシアネート（０．２４７ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相として酢酸エチルおよび固定相として６０〜１２０シリカを使用することによってコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、調整剤として５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．０５％アンモニアおよび移動相として水：アセトニトリル（０〜１００％勾配系）を用いた分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製して、０．０２０ｇ（２．９％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５（ｓ，３Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．５１（ｍ，６Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ）１２．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８６［Ｍ−Ｈ］−
【０２２５】
合成例３（化合物６）
１−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
【化１５】
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ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、０．０４８ｇ、０．０００１９８ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２５０ｍｌ）中の１−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェノキシ）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（合成例１（化合物４）、０．０２５ｇ、０．００００４９６ｍｏｌ）の溶液に０℃で何回かに分けて添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、調整剤として０．１％アンモニアおよび移動相として水：アセトニトリル（０〜１００％勾配系）を用いることによって分取ＨＰＬＣを用いて精製し、０．０１１ｇ（収率４２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１６（ｓ，３Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３３−７．５５（ｍ，７Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１８［Ｍ−Ｈ］−
【０２２６】
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ
細胞ベースのハイスループットスクリーニングは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの正のモジュレーターを同定するために使用されている。このスクリーニングは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣを過剰発現する細胞ベースのアッセイの使用を含む。アッセイの目的は、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節する化合物を同定することである（Ｆｏｒｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ２０１２）。アッセイは、高濃度のリガンドを使用する阻害剤モード、中濃度を使用するモジュレーターモード、および低濃度のリガンドを使用するアゴニストモードで使用することができる。
【０２２７】
アッセイは、近接ベース（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ−ｂａｓｅｄ）アッセイである酵素断片相補（ＥＦＣ）技術を使用する。簡単に言えば、このアッセイで使用される細胞は、２つの融合タンパク質、すなわち、β−ガラクトシダーゼの小ペプチドおよびアダプタータンパク質に融合したＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ１Ｒ、またはＦＧＦＲ１のいずれか１つであり得る受容体、すなわち、β−ガラクトシダーゼの主要部分に融合したＳＨＣ１（または他の任意のＴｒｋ−アダプタータンパク質）を過剰発現する。受容体へのリガンド結合は、細胞内ドメインのリン酸化およびそれ故の受容体へのアダプタータンパク質の動員を含む。受容体上の小さな活性化ペプチドとアダプタータンパク質上のβ−ガラクトシダーゼの主要部分との間の近接は活性β−ガラクトシダーゼ酵素をもたらす。受容体の活性化は、非発光基質の発光生成物への変換による活性β−ガラクトシダーゼの量を測定することによって定量化される。
【０２２８】
ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢまたはＴｒｋＣを過剰発現しているＵ２ＯＳ細胞を９６または３８４ウェルプレートでプレーティングし、一晩インキュベートする。あるいは、ＩＧＦＲ１を発現する凍結保存ＨＥＫ２９３細胞またはＦＧＦＲ１を発現する凍結保存Ｕ２ＯＳ細胞を９６または３８４ウェルプレートでプレーティングした。翌日、試験化合物をリガンド（ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３、ＩＧＦ−１、または塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ（ＦＧＦ−２）））と予め混合し、次いでリガンド−化合物混合物を細胞に添加して、典型的には１０ｎｇ／ｍＬの（または図３および４に示される）最終リガンド濃度を生じさせた。室温で３時間インキュベーションした後、界面活性剤を含有するβ−ガラクトシダーゼ基質混合物を添加することによりインキュベーションを停止する。基質混合物を周囲温度で６０分間インキュベートする。その後、発光をプレートリーダーを用いて読み取る。
【０２２９】
インビボアッセイ
受動回避課題
受動回避（ＰＡ）は、無条件刺激、すなわち電気的足ショックを調整することによって記憶機能の促進および障害の両方の分析を可能にする古典的（パブロフ）恐怖条件付けに基づく嫌悪学習課題である。一般に、認知障害剤を動物に投与して、様々な認知障害、例えば、コリン作動性（スコポラミン）およびグルタミン酸作動性（ＭＫ−８０１）欠損症に存在する神経化学的障害を模する。
【０２３０】
試験前に、動物を実験室に持っていき、そこで６０分間慣れさせる。試験は、分離壁に組み込まれた小さなスライドドアおよびステンレス鋼バーの床を備えた同じ大きさの２つの連通区画を有する改良されたシャトル箱を用いて行われる。一方の区画は照明がなく、したがって黒であり、他方の区画（明るい区画）はプレキシガラスカバーの上部に設置された電球によって照らされている。ＰＡトレーニングは１回のセッションで行われる。動物は６０秒間区画を探索できるようにし、その後スライドドアが自動的に開き、マウスは暗い区画の中へ横断できるようにする。マウスが４本の全ての足で暗室に入ると、スライドドアは自動的に閉じ、乱波長の（ｓｃｒａｍｂｌｅｄ）電流がグリッドフロアを通って供給される。暗い区画へ横断するための潜時（トレーニング潜時）を記録する。保持潜時および明るい区画で過ごした合計時間を２４時間後に試験する（２日目）。動物を明るい区画に入れ、１５秒間探索できるようようにし、１５秒の際にスライドドアを開けて、３００秒間にわたって暗い区画に自由にアクセスできるようにする。４本の全ての足で暗い区画の中へと横断するまでの潜時（保持潜時）、ならびに明るい区画での時間および他のいくつかの関連するパラメーター（暗い区画における訪問数など）を測定する。
【０２３１】
実施例１では、ビヒクル（０．１Ｍ  ＰＢＳ中２０％ＤＭＳＯ）または化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）を、ＰＡトレーニング前に４日間、１日１回、Ｃ５７／Ｂ１６マウスに投与（腹腔内投与）した。さらに、ＰＡトレーニング日に、０．３ｍｇ／ｋｇのスコポラミンまたはビヒクルをトレーニングの３０分前に皮下投与した。保持潜時に関するデータを図１に示す。
【０２３２】
実施例２では、ビヒクル（０．１Ｍ  ＰＢＳ中２０％ＤＭＳＯ）または異なる用量の化合物２を、ＰＡトレーニング前に４日間、１日１回、Ｃ５７／Ｂｌ６マウスに投与（腹腔内投与）した。さらに、ＰＡトレーニング日に、０．３ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１またはビヒクルをトレーニングの３０分前に皮下投与した。明るい区画で過ごした合計時間に関するデータを図２に示す。
【０２３３】
実施例３では、ビヒクル（０．１Ｍ  ＰＢＳ中２０％ＤＭＳＯ）または異なる用量の化合物３を、ＰＡトレーニング前に４日間、１日１回、Ｃ５７／Ｂ１６マウスに投与（腹腔内投与）する。さらに、ＰＡトレーニング日に、０．３ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１またはビヒクルをトレーニングの３０分前に皮下投与した。
【０２３４】
結果（インビトロアッセイ）
代表的な化合物に対してのこれらのアッセイのデータを以下の表に示す。効力はＥＣ５０（μＭ）として表され、有効性は１０ｎｇ／ｍＬのリガンドに対する刺激％として表される。使用したリガンドは、それぞれＮＧＦ（ＴｒｋＡアッセイ用）、ＢＤＮＦ（ＴｒｋＢアッセイ用）、ＮＴ−３（ＴｒｋＣアッセイ用）、ｂＦＧＦ（ＦＧＦＲ１アッセイ用）、ＩＧＦ−１（ＩＧＦＲ１アッセイ用）であった。データは、本発明の化合物が有用な治療特性を有するものと期待されることを示している。
【０２３５】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【国際調査報告】
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