(57)【要約】本明細書で開示されるのは、式Ｉの化合物：2020510044.tif 000470及びその塩である。さらに開示されるのは、式Ｉの化合物を含む組成物及び式Ｉの化合物を用いる方法である。【選択図】なし
2020510044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって：
【化４０４】
2020510044.tif 000423
式中：
ＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、ＡまたはＢのうちのもう一方は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各々のＲ１は独立して：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群より選択される１つ以上の基で置換されており；かつここで前記（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは、必要に応じて１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで独立して置換されている；または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−または−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して、１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、及びここで各々の４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて、１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、及びここでＲ１のいずれかの（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて、１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ２、もしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルで置換されており、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルもしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で置換されており；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、ここで前記フェニルは、必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであり、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール  アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであり、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各々のＺ１は独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群より選択され；
各々のＺ２は独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、１つ以上のＺ１で置換されており、かつ前記Ｚ２は必要に応じて１つ以上のＺ３で置換されており；
各々のＺ３は独立してハロまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ１は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルもしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルであって、前記Ｒａ１は必要に応じて１つ以上のハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されており；
各々のＲａ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
Ｒｄ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ３及びＲｃ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
Ｒｄ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；かつ
各々のＲｅは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル；である、前記化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、式中：
ＡまたはＢのうちの一方が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、かつ前記ＡまたはＢのうちのもう一方は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各々のＲ１は独立して：
（ａ）−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群より選択される１つ以上の基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルである；または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々の４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各々のＺは独立して、−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群より選択され、ここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、独立して必要に応じて、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して置換されており；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、ここで前記フェニルは必要に応じて、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各々のＲａ１は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
Ｒｄ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ３及びＲｃ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；かつ
Ｒｄ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである、前記化合物またはその塩。
【請求項３】
ＡまたはＢのうちの一方が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１であり、かつＡまたはＢのうちのもう一方が、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４】
ＡまたはＢのうちの一方が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１であり、及びＡまたはＢのうちのもう一方が、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１であり、かつＢが水素である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１であり、かつ及びＡが水素である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＡまたはＢのうちのもう一方が、水素、ブロモ、フルオロ、またはメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａ１が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素、メチル、または４−フルオロベンジルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
式ＩａまたはＩｂ：
【化４０５】
2020510044.tif 000424
の化合物またはその塩である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ，または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ３が水素またはフェニルであり、ここで前記フェニルが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ３が水素または４−フルオロフェニルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、水素、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、水素、フェニルもしくはピリジニルであり、ここで前記フェニルまたはピリジニルが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素、４−ニトロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、４−シクロプロピルフェニル、ベンジル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルエチニル、４−フルオロフェノキシ、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、またはブロモである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ５が水素またはアリールであり、ここで前記アリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ５が水素またはフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ５が水素または４−フルオロフェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ６が水素またはフェニルであり、前記フェニルが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、水素、４−フルオロフェニルまたはメトキシである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ１が、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ１が、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される２つ以上の基で置換されている（Ｃ４−Ｃ８）アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒｂ２及びＲｃ２が各々水素である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、−４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルもしくは−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−が独立して１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、かつここで各々の４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−が独立して必要に応じて１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、かつここでＲ１の任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−が独立して、必要に応じて１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ２、もしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルで独立して置換されており、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルもしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルが必要に応じて、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ１が４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで前記４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−が、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々のＺは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、ここで前記４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ１がピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで前記ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−がＺ及び１つ以上のＺで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々のＺは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、かつここで前記ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−が必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ１がピロリジニル−（ＣＨ２）−であり、ここで前記ピロリジニル−（ＣＨ２）−は、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々のＺは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、かつここで前記ピロリジニル−（ＣＨ２）−は必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ１がピロリジニル−（ＣＨ２）−であり、ここで前記ピロリジニル−（ＣＨ２）−は、１つ以上の−ＮＲｂ３Ｒｃ３で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでピロリジニル上で置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒｂ３及びＲｃ３が各々水素である、請求項１〜２３または２８〜３２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ１が以下：
【化４０６】
2020510044.tif 000425
．
【化４０７】
2020510044.tif 000426
【化４０８】
2020510044.tif 000427
【化４０９】
2020510044.tif 000428
である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
ＡまたはＢのうちの１つが：
【化４１０】
2020510044.tif 000429
【化４１１】
2020510044.tif 000430
【化４１２】
2020510044.tif 000431
【化４１３】
2020510044.tif 000432
【化４１４】
2020510044.tif 000433
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物または塩であって、以下：
【化４１５】
2020510044.tif 000434
【化４１６】
2020510044.tif 000435
【化４１７】
2020510044.tif 000436
【化４１８】
2020510044.tif 000437
【化４１９】
2020510044.tif 000438
【化４２０】
2020510044.tif 000439
【化４２１】
2020510044.tif 000440
【化４２２】
2020510044.tif 000441
【化４２３】
2020510044.tif 000442
【化４２４】
2020510044.tif 000443
【化４２５】
2020510044.tif 000444
【化４２６】
2020510044.tif 000445
【化４２７】
2020510044.tif 000446
【化４２８】
2020510044.tif 000447
【化４２９】
2020510044.tif 000448
【化４３０】
2020510044.tif 000449
【化４３１】
2020510044.tif 000450
【化４３２】
2020510044.tif 000451
またはその塩である、前記化合物または塩。
【請求項３７】
請求項１に記載の塩であって、以下：
【化４３３】
2020510044.tif 000452
【化４３４】
2020510044.tif 000453
【化４３５】
2020510044.tif 000454
【化４３６】
2020510044.tif 000455
【化４３７】
2020510044.tif 000456
【化４３８】
2020510044.tif 000457
【化４３９】
2020510044.tif 000458
【化４４０】
2020510044.tif 000459
【化４４１】
2020510044.tif 000460
【化４４２】
2020510044.tif 000461
【化４４３】
2020510044.tif 000462
【化４４４】
2020510044.tif 000463
【化４４５】
2020510044.tif 000464
【化４４６】
2020510044.tif 000465
【化４４７】
2020510044.tif 000466
【化４４８】
2020510044.tif 000467
【化４４９】
2020510044.tif 000468
【化４５０】
2020510044.tif 000469
である、前記塩。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む薬学的組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、１つ以上の抗菌剤、及び薬学的に許容されるビヒクルを含む薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを包含する、前記動物の細菌性排出ポンプを阻害する方法。
【請求項４１】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の抗菌剤を動物に併用投与することを包含する、前記動物の細菌感染を治療または予防する方法。
【請求項４２】
前記動物が細菌に感染している、請求項４０または４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記細菌感染がグラム陰性細菌株感染である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記グラム陰性細菌株が、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｒｅｓｃｅｎｔｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｉｎｄｏｌｏｇｅｎｅｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｌａｃｕｎａｔａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｊｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、及びＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群より選択される、前記方法。
【請求項４５】
前記細菌感染が、グラム陽性細菌株感染である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法であって、前記グラム陽性細菌株が、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｓｃｏｓｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｓからなる群より選択される、前記方法。
【請求項４７】
医学的処置に使用するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
細菌感染の処置のための細菌性排出ポンプの予防的または治療的阻害のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
細菌感染の予防的または治療的処置のために１つ以上の抗菌剤と組み合わせて使用される、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
細菌性排出ポンプを阻害するための医薬の調製のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５１】
動物の細菌感染を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５２】
動物の細菌感染を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の抗菌剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、２０１７年３月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／４６９，９８７号及び２０１７年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５２３，１５４号の優先権を主張し、これらは両方ともその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質は、感染症の処置に効果的なツールであった。ただし、細菌は抗生物質の作用を克服するためにいくつかの異なる機構を発達させた。耐性のこれらの機構は、分子または抗生物質のファミリーなどに特異的である場合があり、またはその機構は非特異的である場合がある。単一の細菌株に耐性のいくつかの機構が存在する場合があり、それらの機構は独立して作用する場合もあるし、または相乗的に作用して抗生物質もしくは抗生物質の組み合わせの作用を克服する場合もある。具体的な機構としては、例えば、薬物の分解、酵素的修飾による薬物の不活性化、及び薬物標的の変更が挙げられる。薬物耐性の追加の機構としては、抗生物質の細胞への輸送を減少させるか、細胞から外部媒体への薬物の流出を増大させることにより、標的への抗生物質のアクセスが防止または減少される機構が挙げられる。これらの機構は両方とも、標的部位での薬物濃度を低下させ、そうでなければ細菌細胞を阻害または殺傷するであろう１つ以上の抗生物質の存在下での細菌の生存を可能にする。一部の細菌は両方の機構を利用し、これは細胞壁（膜を含む）の低い透過性と抗生物質の能動的な流出とを組み合わせている。抗生物質の流出は、単一の生物の複数のポンプによって媒介される可能性があり、ほとんど全ての抗生物質がこの機構によって耐性にさらされることが示されている。
【０００３】
これらの複数の耐性機構が広まり、抗菌療法の臨床的有用性を脅かしている。抗生物質耐性株の増大は、主要な病院及びケアセンターで特に注目されている。耐性株の増大の結果としては、例えば、より高い罹患率及び死亡率、より長い患者の入院、及び治療費の増大が挙げられる。したがって、細菌耐性のこれらの機構のうち１つ以上を阻害する薬剤及び方法が必要である。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に開示される化合物は、公知の抗生物質と組み合わせて試験した場合、その公知の抗生物質の最小発育阻止濃度を下げて、細菌細胞の増殖を阻害する。理論に拘束されるものではないが、この化合物は細菌性排出ポンプ（複数可）の阻害によりこの効果を発揮すると考えられている。
【０００５】
従って、１実施形態では、式Ｉの化合物：
【化１】
2020510044.tif 000003
であって、
式中：
ＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、かつＡまたはＢのうちのもう一方は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各々のＲ１は独立して：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群より選択される１つ以上の基で置換されており；かつここで（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは必要に応じて、１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで独立して置換されているか；または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−または−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、かつここで各々の４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、かつここでＲ１の任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ２、もしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルで置換されており、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルもしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で置換されており；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であって、ここでこのフェニルは必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであって、ここでこのアリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール  アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであって、ここでこのアリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各々のＺ１は独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群より選択され；
各々のＺ２は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって１つ以上のＺ１で置換されており、及び必要に応じて１つ以上のＺ３で置換されており；
各々のＺ３は独立してハロまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ１は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルもしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて１つ以上のハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されており；
各々のＲａ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
Ｒｄ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ３及びＲｃ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
Ｒｄ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；かつ
各々のＲｅは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである；
化合物、またはその塩が提供される。
【０００６】
一実施形態では、式Ｉの化合物：
【化２】
2020510044.tif 000004
であって、
式中：
ＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であって、かつＡまたはＢのうちのもう一方は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各々のＲ１は独立して：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群より選択される１つ以上の基で置換されており；かつここで（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは、必要に応じて１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで独立して置換されているか；または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であって、ここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、かつここで各々の４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、かつここでＲ１の任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで独立して置換されており；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であって、ここでこのフェニルは必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各々のＺ１は独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群より選択され；
各々のＺ２は独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、１つ以上のＺ１で置換されており、かつ必要に応じて１つ以上のＺ３で置換されており；
各々のＺ３は独立してハロまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ１は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
Ｒｄ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ３及びＲｃ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；かつ
Ｒｄ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである；
化合物、またはその塩が提供される。
【０００７】
一実施形態では、式Ｉの化合物：
【化３】
2020510044.tif 000005
であって、
式中：
ＡまたはＢのうちの一方が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、かつＡまたはＢのうちのもう一方が、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各々のＲ１が独立して：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群より選択される１つ以上の基で置換されているか；または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であって、ここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−が独立してＺ及び１つ以上のＺで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されており、かつここで各々の４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−が独立して必要に応じてＺ及び１つ以上のＺで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々のＺは独立して、−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群より選択され、かつここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して置換されており；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であって、ここでこのフェニルが必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ３が、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４が、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５が、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各々のＲａ１が独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ２が独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ２及びＲｃ２が独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
Ｒｄ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ３が独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ３及びＲｃ３が独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；かつ
Ｒｄ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである；
化合物、またはその塩が提供される。
【０００８】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるビヒクルを含む薬学的組成物を提供する。
【０００９】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、１つ以上の抗菌剤、及び薬学的に許容されるビヒクルを含む薬学的組成物を提供する。
【００１０】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを包含する、動物の細菌性排出ポンプを阻害する方法を提供する。
【００１１】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを包含する、動物の細菌性排出ポンプを阻害する方法を提供する。
【００１２】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の抗菌剤を動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に同時投与することを包含する、動物における細菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１３】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の抗菌剤を、それを必要とする動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に同時投与することを包含する、動物における細菌感染を処置または予防する方法を提供する。
【００１４】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、細菌感染を有する動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを包含する、動物の細菌性排出ポンプを阻害する方法を提供する。
【００１５】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の抗菌剤を細菌に感染した動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に同時投与することを包含する、動物の細菌感染を処置または予防する方法を提供する。
【００１６】
一実施形態は、医学的処置に使用するための本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
一実施形態は、細菌感染の処置のための細菌性排出ポンプの予防的または治療的阻害のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
一実施形態は、細菌感染の予防的または治療的処置のための１つ以上の抗菌剤と組み合わせて使用される、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
一実施形態は、細菌性排出ポンプを阻害するための医薬品の調製のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２０】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）の細菌感染を処置するための医薬品の調製のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２１】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）の細菌感染を処置するための１つ以上の抗菌剤と組み合わせて使用される医薬の調製のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２２】
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示されるプロセス及び中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特に明記しない限り、次の定義が使用される：ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル及びアルコキシなどは、直鎖及び分岐基の両方を意味するが、プロピルなどの個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含する（イソプロピルなどの分岐鎖異性体が特に言及される）。
【００２４】
本明細書において用いる場合、「（Ｃａ−Ｃｂ）アルキル」であって、ａ及びｂが整数である用語は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖または分岐した鎖のアルキルラジカルを指す。従って、ａが１であり、かつｂが６である場合、例えば、その用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを包含する。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和のアルキルラジカルを指す。このような不飽和のアルキル基の例としては、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な相同体及び異性体が挙げられる。
【００２６】
「フェノキシ」という用語は、酸素原子（「オキシ」）を介して分子の残りに結合されたフェニル基を指す。
【００２７】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子（「オキシ」）を介して分子の残りに結合されたヘテロアリール基を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環原子が炭素である単一の芳香環または多重縮合環系を指す。例えば、アリール基は、６〜１０個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有し得る。アリールにはフェニルラジカルが含まれる。アリールには、約９から１２個の炭素原子または９から１０個の炭素原子（少なくとも１つの環が芳香族である）を有する多重縮合環系（例えば、２つの環を含む環系）も含まれる。そのような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意のシクロアルキル部分上の１つ以上（例えば１または２）のオキソ基で必要に応じて置換されてもよい。上記で定義した多重縮合環系の結合点は、環のアリールまたはシクロアルキル部分を含む環系の任意の位置にあり得ることを理解すべきである。典型的なアリール基には、限定するものではないが、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単一の芳香環または多重縮合環系を指す。この用語には、約１〜６個の炭素原子と、環内の酸素、窒素、硫黄からなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一の芳香環が包含される。環が芳香族であるならば、硫黄及び窒素原子は酸化された形で存在していてもよい。そのような環としては、限定するものではないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられる。この用語にはまた、上記で定義されたヘテロアリール基が１つ以上のヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル）、シクロアルキル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル）またはアリール（例えば、インダゾリル）と縮合して、多重縮合環系が形成され得る多重縮合環系（例えば、２環を含む環系）を包含する。そのような多重縮合環系は、縮合環のシクロアルキルまたは複素環部分上の１つ以上（例えば、１または２）のオキソ基で必要に応じて置換されていてもよい。一実施形態では、単環式または二環式ヘテロアリールは、１〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を有する。多重縮合環系の結合点（ヘテロアリールについて上記で定義した）は、その多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたはシクロアルキル部分を含む多重縮合環系の任意の位置、ならびに炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む多重縮合環系の任意の適切な原子であってもよい。例示的なヘテロアリールとしては、限定するものではないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナソリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル及びチアナフテニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、単一の飽和または部分不飽和の環または多重縮合環系を指す。この用語には、約１〜６個の炭素原子と、環内の酸素、窒素、硫黄からなる群より選択される約１〜３個のヘテロ原子の単一の飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６または７員環）が包含される。この環は、１つ以上（例えば、１、２または３）のオキソ基で置換されていてもよく、この硫黄原子及び窒素原子は、それらの酸化された形で存在していてもよい。そのような環としては、限定するものではないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが挙げられる。複素環の結合点は複素環の任意の適切な原子であってもよいことが理解されるべきである。例示的な複素環としては、限定するものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００３１】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の（例えば、１、２、３、または４）ハロ基で置換されている本明細書において定義されるアルキル基を包含する。１つの特異的なハロアルキルは、「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」である。
【００３２】
シクロアルキル、炭素環、またはカルボシクリルという用語は、飽和及び部分的に不飽和の炭素環系を包含する。一実施形態では、シクロアルキルとは、単環式の炭素環である。このようなシクロアルキルとしては、「（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル」及び「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」が挙げられる。
【００３３】
ラジカル、置換基、及び範囲について以下に列挙する特定の値は、説明のみを目的としており；他の定義された値、または他の値（ラジカルと置換基の定義された範囲内の）を除外しない。
【００３４】
具体的には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであってもよく；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであってもよく；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであってもよく；（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであってもよく；アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであってもよく；そしてヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ酸化物）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ酸化物）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ酸化物）またはキノリル（またはそのＮ酸化物）であってもよい。
【００３５】
下に提供される実施形態は、式Ｉの化合物及びその全ての下位の式（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ）についてであることが理解されるべきである。２つ以上の実施形態が組み合わされ得ることが理解されるべきである。
【００３６】
一実施形態ではＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１または
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１であり、及びＡまたはＢのうちのもう一方は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３７】
一実施形態ではＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１であり、及びＡまたはＢのうちのもう一方は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３８】
一実施形態ではＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、かつＡまたはＢのうちのもう一方は、水素、ブロモ、フルオロ、またはメチルである。
【００３９】
一実施形態では、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１であり、かつＢはＨである。
【００４０】
一実施形態では、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１であり、かつＢは、水素、ブロモ、フルオロ、またはメチルである。
【００４１】
一実施形態では、Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１であり、かつＡはＨである。
【００４２】
一実施形態では、ＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１または
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１であり、かつＡまたはＢのうちのもう一方はＨである。
【００４３】
一実施形態では、ＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１または
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１であり、かつＡまたはＢのうちのもう一方は、水素、ブロモ、フルオロ、またはメチルである。
【００４４】
一実施形態では、ＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１であり、かつＡまたはＢのうちのもう一方はＨである。
【００４５】
一実施形態ではＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはベンジルであり、ここでベンジルは、必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲンまたは−ＮＯ２で置換されている。
【００４６】
一実施形態ではＲａ１は水素である。
【００４７】
一実施形態ではＲ２は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００４８】
一実施形態ではＲ２は水素である。
【００４９】
一実施形態ではＲ２は、水素、メチル、または４−フルオロベンジルである。
【００５０】
一実施形態では式Ｉの化合物は、式ＩａまたはＩｂの化合物：
【化４】
2020510044.tif 000006
またはその塩である。
【００５１】
一実施形態では式Ｉの化合物は、式ＩｃまたはＩｄの化合物：
【化５】
2020510044.tif 000007
またはその塩である。
【００５２】
一実施形態では式Ｉの化合物は、式ＩｅまたはＩｂの化合物：
【化６】
2020510044.tif 000008
またはその塩である。
【００５３】
一実施形態では式Ｉの化合物は、式ＩｅまたはＩｂの化合物：
【化７】
2020510044.tif 000009
またはその塩である。
【００５４】
一実施形態ではＲ３は水素またはアリールであり、ここでこのアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００５５】
一実施形態ではＲ３は水素またはフェニルであり、ここでこのフェニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００５６】
一実施形態ではＲ３は水素または４−フルオロフェニルである。
【００５７】
一実施形態ではＲ４は、水素、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００５８】
一実施形態ではＲ４は、水素、フェニルもしくはピリジニルであり、ここでこのフェニルまたはピリジニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００５９】
一実施形態ではＲ４は、水素、４−ニトロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニルもしくは４−シアノフェニルである。
【００６０】
一実施形態ではＲ４は、水素、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００６１】
一実施形態ではＲ４は、水素、フェニルもしくはピリジニルであって、ここでこのフェニルまたはピリジニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００６２】
一実施形態ではＲ４は、水素、４−ニトロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、４−シクロプロピルフェニル、ベンジル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルエチニル、４−フルオロフェノキシ、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、またはブロモである。
【００６３】
一実施形態ではＲ４は、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００６４】
一実施形態ではＲ４は、フェニルもしくはピリジニルであって、ここでこのフェニルまたはピリジニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００６５】
一実施形態ではＲ４は、４−ニトロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、４−シクロプロピルフェニル、ベンジル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルエチニル、４−フルオロフェノキシ、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、またはブロモである。
【００６６】
一実施形態ではＲ５は、水素またはアリールであって、ここでこのアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００６７】
一実施形態ではＲ５は水素またはフェニルであって、ここでこのフェニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００６８】
一実施形態ではＲ５は、水素またはアリールであって、ここでこのアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００６９】
一実施形態ではＲ５は水素またはフェニルであって、ここでこのフェニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００７０】
一実施形態ではＲ５は水素または４−フルオロフェニルである。
【００７１】
一実施形態ではＲ４は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであって、ここでこのアリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；及びＲ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール  アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであって、ここでこのアリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００７２】
一実施形態ではＲ４は、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；かつＲ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール  アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであって、ここでこのアリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、及び（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００７３】
一実施形態ではＲ６は水素またはアリールであって、ここでこのアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００７４】
一実施形態ではＲ６は水素またはフェニルであって、ここでこのフェニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００７５】
一実施形態ではＲ６は水素または４−フルオロフェニルである。
【００７６】
一実施形態ではＲ６は、水素、４−フルオロフェニルもしくはメトキシである。
【００７７】
一実施形態ではＲ１は、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。
【００７８】
一実施形態ではＲ１は、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。
【００７９】
一実施形態ではＲ１は、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。
【００８０】
一実施形態ではＲ１は、（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される２つ以上の基で置換されている。
【００８１】
一実施形態ではＲ１は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される２つ以上の基で置換されている。
【００８２】
一実施形態ではＲｂ２及びＲｃ２は各々水素である。
【００８３】
一実施形態ではＲ１は、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、−４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であって、ここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルもしくは−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、かつここで各々の４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、かつここでＲ１の任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル  ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ２、もしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルで独立して置換されており、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルもしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で置換されている。
【００８４】
一実施形態ではＲ１は、−４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで各々の４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上のＺ１またはＺ２で置換されており、かつここでＲ１の任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリル、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−もしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−ＮＲｅ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ２、もしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルで独立して置換されており、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルもしくは３〜７員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で置換されている。
【００８５】
一実施形態ではＲ１は、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であって、ここでこの４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々のＺは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群より選択され、かつここでこの４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  で置換されている。
【００８６】
一実施形態ではＲ１は、４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であって、ここでこの４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々のＺは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、かつここでこの４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−が必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されている。
【００８７】
一実施形態ではＲ１は、ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であって、ここでこのピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々のＺは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、かつここでピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換されている。
【００８８】
一実施形態ではＲ１は、ピロリジニル−（ＣＨ２）−であり、ここでこのピロリジニル−（ＣＨ２）−は、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々のＺは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、かつここでピロリジニル−（ＣＨ２）−は、必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換されている。
【００８９】
一実施形態ではＲ１はピロリジニル−（ＣＨ２）−であり、ここでこのピロリジニル−（ＣＨ２）−は、１つ以上の−ＮＲｂ３Ｒｃ３で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、ピロリジニル上で置換されている。
【００９０】
一実施形態ではＲｂ３及びＲｃ３は各々水素である。
【００９１】
一実施形態ではＲ１は：
【化８】
2020510044.tif 000010
である。
【００９２】
一実施形態ではＲ１は：
【化９】
2020510044.tif 000011
．
【化１０】
2020510044.tif 000012
【化１１】
2020510044.tif 000013
【化１２】
2020510044.tif 000014
である。
【００９３】
一実施形態では、ＡまたはＢのうちの１つは：
【化１３】
2020510044.tif 000015
、
であり、及びＡまたはＢのうちのもう一方はＨである。
【００９４】
一実施形態では、ＡまたはＢのうちの１つは：
【化１４】
2020510044.tif 000016
である。
【００９５】
一実施形態では、ＡまたはＢのうちの１つは：
【化１５】
2020510044.tif 000017
【化１６】
2020510044.tif 000018
【化１７】
2020510044.tif 000019
【化１８】
2020510044.tif 000020
【化１９】
2020510044.tif 000021
。
【００９６】
一実施形態は、以下の化合物：
【化２０】
2020510044.tif 000022
【化２１】
2020510044.tif 000023
【化２２】
2020510044.tif 000024
【化２３】
2020510044.tif 000025
【化２４】
2020510044.tif 000026
【化２５】
2020510044.tif 000027
【化２６】
2020510044.tif 000028
またはその塩を提供する。
【００９７】
一実施形態は、以下の化合物：
【化２７】
2020510044.tif 000029
【化２８】
2020510044.tif 000030
【化２９】
2020510044.tif 000031
【化３０】
2020510044.tif 000032
【化３１】
2020510044.tif 000033
【化３２】
2020510044.tif 000034
【化３３】
2020510044.tif 000035
【化３４】
2020510044.tif 000036
【化３５】
2020510044.tif 000037
【化３６】
2020510044.tif 000038
【化３７】
2020510044.tif 000039
【化３８】
2020510044.tif 000040
【化３９】
2020510044.tif 000041
【化４０】
2020510044.tif 000042
【化４１】
2020510044.tif 000043
【化４２】
2020510044.tif 000044
【化４３】
2020510044.tif 000045
【化４４】
2020510044.tif 000046
またはその塩を提供する。
【００９８】
一実施形態は、以下の化合物：
【化４５】
2020510044.tif 000047
【化４６】
2020510044.tif 000048
【化４７】
2020510044.tif 000049
【化４８】
2020510044.tif 000050
【化４９】
2020510044.tif 000051
【化５０】
2020510044.tif 000052
【化５１】
2020510044.tif 000053
を提供する。
【００９９】
一実施形態は、以下の化合物
【化５２】
2020510044.tif 000054
【化５３】
2020510044.tif 000055
【化５４】
2020510044.tif 000056
【化５５】
2020510044.tif 000057
【化５６】
2020510044.tif 000058
【化５７】
2020510044.tif 000059
【化５８】
2020510044.tif 000060
【化５９】
2020510044.tif 000061
【化６０】
2020510044.tif 000062
【化６１】
2020510044.tif 000063
【化６２】
2020510044.tif 000064
を提供する。
【０１００】
一実施形態は、細菌排出阻害剤を阻害し得る試験化合物を特定するための方法を提供し、この方法は
１）細菌を抗生物質の阻害未満の濃度と接触させること；
２）細菌を、連続するか、または同時に、ａ）抗生物質の阻害性濃度；及びｂ）試験化合物と接触させること；ならびに
３）抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を定量することであって、抗生物質の固有のＭＩＣより低いＭＩＣは、単独で試験化合物が、細菌性排出ポンプ阻害剤を阻害するのに有効であることを示すこと、を包含する。
【０１０１】
特定の実施形態では、ステップ１と２は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間離れている。特定の実施形態では、ステップ１と２は約１２時間離れている。特定の実施形態において、ステップ１と２は、約２４時間離れている。
【０１０２】
一実施形態は、細菌排出阻害剤を阻害し得る試験化合物を特定する方法を提供し、この方法は、
１）細菌を阻害濃度未満の抗生物質と接触させること；
２）細菌の第１のサブセットを阻害濃度の抗生物質と接触させること；
３）細菌の第２のサブセットを、順次または同時に、
ａ）阻害濃度の抗生物質；及びｂ）試験化合物、と接触させること；ならびに
４）細菌の第１サブセット及び細菌の第２サブセットの抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を定量することであって、ここで、第２サブセットにおけるより低いＭＩＣは、試験化合物が細菌性排出ポンプ阻害剤の阻害に有効であることを示すこと、を包含する。
【０１０３】
特定の実施形態では、ステップ１と２及び／または１と３は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間離れている。特定の実施形態では、ステップ１と２は約１２時間離れている。特定の実施形態において、ステップ１と２は、約２４時間離れている。特定の実施形態では、ステップ１と３は、約１２時間離れている。特定の実施形態では、ステップ１と３は、約２４時間離れている。特定の実施形態において、ステップ２と３は、実質的に同時に実行される（例えば、約１０、３０、６０、９０または１２０秒未満の間隔で、または約３、４または５分間隔で）。
【０１０４】
一実施形態は、抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を低下し得る試験化合物を特定する方法を提供し、この方法は、
１）細菌を阻害濃度未満の抗生物質と接触させること；
２）細菌を、順次または同時に、ａ）阻害濃度の抗生物質、及びｂ）試験化合物と接触させること、ならびに
３）抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）の定量することであって、抗生物質の固有のＭＩＣよりも低いＭＩＣは、試験化合物が抗生物質のＭＩＣを低下させるのに有効であることを示すこと、を包含する。
【０１０５】
特定の実施形態では、ステップ１と２は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間離れている。特定の実施形態では、ステップ１と２は、約１２時間離れている。特定の実施形態において、ステップ１と２は約２４時間離れている。
【０１０６】
一実施形態は、抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を低下し得る試験化合物を特定する方法を提供し、この方法は、
１）細菌を阻害濃度未満の抗生物質と接触させること；
２）細菌の第１のサブセットを阻害濃度の抗生物質と接触させること；
３）細菌の第２のサブセットを順次または同時に、ａ）阻害濃度の抗生物質、及びｂ）試験化合物と接触させること；ならびに
４）細菌の第１のサブセットと細菌の第２のサブセットの抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を定量することであって、ここで第２のサブセットのより低いＭＩＣは、この試験化合物が抗生物質のＭＩＣを下げるのに有効であることを示すことを包含する。
【０１０７】
特定の実施形態では、ステップ１と２及び／または１と３は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間ずつ隔てられている。特定の実施形態では、ステップ１と２は約１２時間離れている。特定の実施形態において、ステップ１と２は約２４時間離れている。特定の実施形態では、ステップ１と３は、約１２時間離れている。特定の実施形態では、ステップ１と３は、約２４時間離れている。特定の実施形態において、ステップ２と３は、実質的に同時に（例えば、約１０、３０、６０、９０または１２０秒未満の間隔で、または約３、４または５分間隔で）実行される。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化６３】
2020510044.tif 000065
であって、
式中：
ＡまたはＢのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、かつＡまたはＢのうちのもう一方は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各々のＲ１は独立して：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであって、−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群より選択される１つ以上の基で置換されているか；または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であって、ここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されており、かつここで各々の４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて、Ｚ及び１つ以上のＺで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されており、ここで各々のＺは独立して、−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群より選択され、かつここで各々の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員の単環式ヘテロシクリルもしくは４〜７員の単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は独立して必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して置換されており；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であって、ここでこのフェニルは、必要に応じて１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各々のＲａ１は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ２は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
Ｒｄ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲａ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；
各々のＲｂ３及びＲｃ３は独立して水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり；かつ
Ｒｄ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである；化合物
またはその塩を提供する。
【０１０９】
このような方法は、試験化合物と抗生物質との間の相乗効果を判定するためにも使用され得る。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「最小阻害濃度（ＭＩＣ）」という用語は、細菌の可視的な成長を妨げる化合物（例えば、抗生物質）の最低濃度を指す。化合物のＭＩＣを測定するためのアッセイは、例えば本明細書に記載されているように、当技術分野で公知である。本明細書で使用される場合、「固有のＭＩＣ」という用語は、化合物（例えば、抗生物質）に前曝露されていない特定の細菌種に対する化合物のＭＩＣを指す。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「阻害濃度未満（ｓｕｂ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、細菌の可視的な増殖を低下させない抗生物質の濃度を指す。特定の実施形態では、阻害濃度未満（最小発育阻止濃度）とは、１／２×抗生物質のＭＩＣである。特定の実施形態では、抗生物質の阻害濃度未満とは、細菌における１つ以上の排出ポンプの発現を誘導し得る濃度である。
【０１１２】
本明細書で使用される「阻害濃度」という用語は、細菌の可視的な増殖を減少させる抗生物質の濃度を指す。特定の実施形態では、この濃度は、抗生物質の固有のＭＩＣである。
【０１１３】
特定の実施形態では、細菌は、本明細書に記載の細菌の種である。特定の実施形態では、細菌はＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａである。
【０１１４】
特定の実施形態では、抗生物質は、本明細書に記載の抗生物質である。特定の実施形態では、抗生物質は、セフェピム、クラリスロマイシン、またはレボフロキサシンである。
【０１１５】
特定の実施形態では、試験化合物は、式Ｉの化合物、排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ）などのような本明細書に記載の化合物である。
【０１１６】
一実施形態は、試験化合物と動物の敗血症を処置し得る抗生物質との組み合わせを特定する方法を提供し、この方法は：
１）試験化合物を動物に静脈内投与すること；
２）抗生物質を経口または静脈内で動物に投与すること；
３）試験化合物を動物に皮下投与すること；
４）抗生物質を経口または静脈内で動物に投与すること；及び
５）敗血症の症状について動物を評価することであって、ここで症状の減少は、組み合わせが敗血症の処置に有効であることを示すこと、を包含する。
【０１１７】
特定の実施形態では、各投与は独立して、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５または６０分隔てられる。特定の実施形態では、各投与は約５分離れている。
【０１１８】
特定の実施形態では、この方法は、ステップ１〜４を繰り返すことをさらに包含する。例えば、特定の実施形態では、抗生物質が２回目に投与されてから２４時間後にステップ１〜４を繰り返す。
【０１１９】
特定の実施形態では、試験化合物と抗生物質の組み合わせは、相乗的な組み合わせである。
【０１２０】
特定の実施形態では、動物は非ヒト動物である。例えば、特定の実施形態では、動物はマウスである。
【０１２１】
特定の実施形態では、抗生物質は本明細書に記載の抗生物質である。特定の実施形態では、抗生物質はセフェピム、クラリスロマイシン、またはレボフロキサシンである。
【０１２２】
特定の実施形態では、抗生物質はセファロスポリンである。
【０１２３】
特定の実施形態では、試験化合物は、式Ｉの化合物、排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ）などのような本明細書に記載の化合物である。
【０１２４】
一実施形態は、（例えば、実施例に記載のアッセイを使用して）細菌性排出ポンプ阻害剤を阻害し得る化合物を特定するための本明細書に記載の方法を提供する。
【０１２５】
一般に、式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物を調製するために使用され得る合成中間体は、以下の一般的な方法及びスキームに示されるように調製され得る。以下に示される可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６）は、式Ｉの化合物に存在する最終的な対応する基を表し得ること、またはこれらの基は、合成配列中の好都合なポイントで式Ｉの化合物に存在する最終の対応する基に変換され得る基を表し得ることが理解される。例えば、可変基は、合成配列の都合の良いポイントで除去して式Ｉの化合物の最終的な対応する基を提供し得る１つ以上の保護基を含んでもよい。
【０１２６】
スキーム１、２及び３は、置換１［Ｈ］−インドールカルボキサミドの調製のためのいくつかの一般的方法を図示する。
【０１２７】
スキーム１
【化６４】
2020510044.tif 000066
スキーム２
【化６５】
2020510044.tif 000067
スキーム３．
【化６６】
2020510044.tif 000068
【０１２８】
本明細書に開示される化合物は、細菌性排出ポンプ阻害剤である。排出ポンプ阻害剤は、排出ポンプが基質を拝出する能力を妨げる化合物である。阻害剤は、それ自体に固有の抗菌特性を持っている場合がある。本明細書に開示される化合物は、抗菌剤とともに投与される場合、細菌感染（例えば、グラム陰性及びグラム陽性）の処置に有用であり得る。
【０１２９】
一実施形態では、処置される細菌感染は、グラム陰性細菌株感染である。一実施形態では、グラム陰性細菌株は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｒｅｓｃｅｎｔｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｉｎｄｏｌｏｇｅｎｅｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｌａｃｕｎａｔａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎ��ｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｊｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ及びＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群より選択される。
【０１３０】
一実施形態では、処置される細菌感染は、グラム陽性細菌株感染である。一実施形態ではこのグラム陽性細菌株は、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｓｃｏｓｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｓからなる群より選択される。
【０１３１】
組成物はまた、必要に応じて、他の治療活性剤、例えば、麻薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断剤、抗がん剤、抗菌剤（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン（例えば、セフェピム）、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連剤、ミネラル、栄養剤、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め剤、鎮咳剤、制吐剤、抗潰瘍、緩下剤、抗凝固剤、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、ロイキン）、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、交感神経刺激剤、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息治療薬、ベータ作動薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンまたはそれらの類似体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン、またはそれらの任意の組み合わせも含んでもよい。
【０１３２】
一実施形態では、抗菌剤は、キノロン類、テトラサイクリン類、グリコペプチド類、アミノグリコシド類、β−ラクタム類、セファロスポリン類、リファマイシン類、マクロライド類、ケトリド類、オキサゾリジノン類、クメルマイシン類、及びクロラムフェニコールから選択される。
【０１３３】
特定の実施形態では、抗菌剤はセファロスポリンである。
【０１３４】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性及びラセミ形態で存在し、単離され得ることが理解されよう。一部の化合物は、多型を示す場合がある。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を保有する、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、もしくは立体異性体型、またはそれらの混合物を包含することを理解されたい。光学活性体を調製する（例えば、再結晶化技術、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離によるラセミ体の分割による）方法は当該分野で周知である。
【０１３５】
本明細書の化合物式の結合が非立体化学的方法で描かれている場合（例えば、フラット）、結合が付着される原子には全ての立体化学的可能性が含まれる。本明細書の化合物式の結合が、定義された立体化学的方法（例えば、太字、太字−ウェッジ、破線または破線−ウェッジ）で描かれている場合、立体化学結合が結合される原子は、特に明記しない限り、示した絶対的立体異性体で濃縮されていると理解される。一実施形態において、この化合物は、描かれた絶対立体異性体の少なくとも５１％であってもよい。別の実施形態において、この化合物は、描かれた絶対立体異性体の少なくとも６０％であってもよい。別の実施形態において、この化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも８０％であってもよい。別の実施形態では、この化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９０％であってもよい。別の実施形態では、この化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９５％であってもよい。別の実施形態では、化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９９％であってもよい。
【０１３６】
また、本発明の特定の化合物が２つ以上の互変異性形態で存在し得ることも当業者には理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物の式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈの置換基は、−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）Ｈのように互変異性型で存在し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する、ｐＨに応じて非荷電及び荷電実体と平衡状態で存在し得る、式Ｉの化合物の全ての互変異性型及びその混合物を包含する。
【０１３７】
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的に許容される酸または塩基の塩としての式Ｉの化合物の投与が適切な場合がある。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む適切な無機塩も形成され得る。塩は、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物と適切な酸とを反応させて、対応するアニオンを与えることにより、当技術分野で周知の標準手順を使用して得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も作成され得る。
【０１３８】
薬学的に適切な対イオンとしては、当技術分野で周知の薬学的に適切なカチオン及び薬学的に適切なアニオンが挙げられる。薬学的に適切なアニオンの例としては、限定するものではないが、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ３ＳＯ３−、Ｈ２ＰＯ４−、ＣＦ３ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、または酢酸塩を含む上記のアニオン（例えば、生理学的に許容されるアニオン）が挙げられる。
【０１３９】
当業者であれば、対イオンを含む本発明の化合物は、異なる対イオンを含む本発明の化合物に変換され得ることを理解するであろう。このような変換は、イオン交換樹脂、イオン交換クロマトグラフィー、及び選択的結晶化を含むがこれらに限定されない種々の周知の技術及び材料を使用して達成され得る。
【０１４０】
式Ｉの化合物は、薬学的組成物として処方され、選択された投与経路、すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路に適応される様々な形態でヒト患者などの哺乳動物宿主に投与され得る。経口投与の場合、この化合物は、腸溶コーティングを伴うかまたは伴わない固体剤形として製剤化してもよい。
【０１４１】
したがって、本化合物は、不活性希釈剤、賦形剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、全身に例えば経口的に投与され得る。それらは、ハードまたはソフトのシェルゼラチンカプセルに封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよいし、または患者の食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口治療投与の場合、活性化合物を１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハーなどの形態で使用してもよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び調製物の割合は、当然ながら変化してもよく、好都合には、所定の単位剤形の重量の約２〜約９０％であってもよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるようなものである。
【０１４２】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどには、以下のものも含まれてもよい：結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；ならびに甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームまたは甘味料、例えば、ペパーミント、冬緑油、またはチェリー香料を加えてもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含んでもよい。コーティングとして、またはそうでなければ固体単位投与形態の物理的形態を変更するために、さまざまな他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシルには、活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリーまたはオレンジ風味などの香味料が含まれてもよい。もちろん、任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、使用される量で薬学的に許容され、実質的に無毒であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性製剤、粒子、及びデバイスに組み込まれてもよい。
【０１４３】
活性化合物は、注入または注射により静脈内または筋肉内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製されてもよく、必要に応じて無毒の界面活性剤と混合されてもよい。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中で、及び油中で調製されてもよい。通常の保管及び使用条件下では、これらの製剤には微生物の増殖を防ぐ防腐剤が含まれている。
【０１４４】
注射または注入に適した医薬剤形は、必要に応じてリポソームにカプセル化された、無菌の注射可能または注入可能な溶液または分散液の用時調製に適した活性成分を含む、無菌水溶液または分散液または無菌粉末を含んでもよい。全ての場合において、最終的な剤形は、製造及び保管の条件下で、無菌で、流動性があり、かつ安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合に必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物での使用によりもたらされ得る。
【０１４５】
滅菌注射液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した他の様々な成分とともに適切な溶媒に組み込むこと、その後フィルター滅菌することにより調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これによって、以前に滅菌されたろ過溶液に存在する活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【０１４６】
局所投与の場合、本化合物は、純粋な形態で、すなわち液体の場合に適用され得る。しかしながら、一般に、それらを固体であってもまたは液体であってもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましいであろう。
【０１４７】
有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ、ナノ粒子などの微粉化された固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコールの混合物が含まれ、ここで、必要に応じて非毒性の界面活性剤の補助によって、本発明の化合物を有効なレベルで溶解させても、または分散させてもよい。香料及び追加の抗菌剤などのアジュバントを追加して、特定の用途に合わせて特性を最適化してもよい。得られた液体組成物は、包帯及びその他の被覆材の含浸に使用される吸収パッドから適用してもよいし、ポンプ型またはエアゾールスプレーを使用して患部にスプレーしてもよい。
【０１４８】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤を、液体担体とともに使用して、使用者の皮膚に対して直接塗布するための展延性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成してもよい。
【０１４９】
式Ｉの化合物の有用な用量は、それらのインビトロ活性と、動物モデルにおけるインビボ活性とを比較することにより決定され得る。マウス及び他の動物の有効用量をヒトに外挿する方法は、当技術分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【０１５０】
処置での使用に必要な化合物またはその活性塩または誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的に担当医または臨床医の裁量になる。
【０１５１】
しかし、一般に、適切な用量は、１日あたりレシピエントの体重１ｋｇあたり、約１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり体重１ｋｇあたり約５〜約４００ｍｇ／ｋｇ、例えば１〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１５２】
この化合物は、単位剤形に製剤化されるのが便利であり；例えば、１単位剤形あたり５〜５００ｍｇ、１０〜４００ｍｇ、または５〜１００ｍｇの有効成分が含まれている。一実施形態では、本発明は、そのような単位剤形に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０１５３】
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、１日あたり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量として、便利に提供され得る。サブ用量自体は、さらに、例えば、多数の個別の大まかに間隔を空けた投与に分割されてもよい。
【０１５４】
本明細書に開示される化合物と１つ以上の他の活性治療薬（例えば、抗菌剤）との同時投与は、一般に、本明細書に開示される化合物及び１つ以上の他の活性治療薬の同時または連続投与であって、本発明に開示される治療有効量及び１つ以上の他の活性治療剤が両方とも患者の体内に存在するような投与を指す。
【０１５５】
本明細書に開示される化合物が細菌性排出ポンプを阻害する能力は、実施例６７に記載され、表１に示される試験Ａまたは試験Ｂのような方法を使用して決定され得る。
【表１−１】
2020510044.tif 000069
【表１−２】
2020510044.tif 000070
【表１−３】
2020510044.tif 000071
【表１−４】
2020510044.tif 000072
【表１−５】
2020510044.tif 000073
【表１−６】
2020510044.tif 000074
【表１−７】
2020510044.tif 000075
【表１−８】
2020510044.tif 000076
【表１−９】
2020510044.tif 000077
【表１−１０】
2020510044.tif 000078
【表１−１１】
2020510044.tif 000079
【表１−１２】
2020510044.tif 000080
【表１−１３】
2020510044.tif 000081
＊これらのデータは、抗生物質としてクラリスロマイシン、及び種々のＥＰＩをＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２に対して使用して生成した。
＊＊これらのデータは、抗生物質としてレボフロキサシン、及び種々のＥＰＩをＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３に対して使用して生成した。
【０１５６】
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
【０１５７】
中間体の調製。
表２は、本明細書に記載の化合物を調製するために使用されたか、または使用され得る中間体を示す。
【表２】
2020510044.tif 000082
【０１５８】
スキーム４は、アミン中間体Ａ〜Ｇの調製のための一般的な方法を図示する。
スキーム４
【化６７】
2020510044.tif 000083
試薬及び条件：ａ）（ｉ）Ｎ−メチルモルホリン、イソブチルクロロホルメート、ＤＭＥ、（ｉｉ）ＮａＢＨ４、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ）；ｂ）（ｉ）フタルイミド、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＴＨＦ；（ｉｉ）ヒドラジン、メタノール。
変数Ｘ及びＹは、必要に応じて保護基である。変数Ｗは、式Ｉの化合物のＲ１変数に相当する（Ｃ２−Ｃ１３）アルキルである。Ｗに結合する２つの窒素原子が、Ｗの異なる炭素原子に結合することが理解されるべきである。
【０１５９】
アミン中間体Ａ（ジベンジル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート）の調製。
【化６８】
2020510044.tif 000084
【化６９】
2020510044.tif 000085
ジベンジル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１６０】
形成されたジベンジル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（８０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、２時間還流し、室温まで冷却した。その形成された沈殿物を濾過して、メタノールを用いてその濾液を洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をシリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／塩化メチレンであって、１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む）を用いて精製し、生成物を白色の粉末として得た（２０６ｍｇ、６８％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ  ７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．１８（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．６，１３６．６，１３６．５，１２８．５３，１２８．５１，１２８．１，１２８．０，６６．６，６６．５，５３．０，４５．６，４０．７，２９．７．２６．５。
【０１６１】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化７０】
2020510044.tif 000086
ジベンジル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１６２】
ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２，５−ｂｉｓ（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）ペンタン酸（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で、Ｎ−メチルモルホリン（３１０μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（３２０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を連続して添加した。その反応物を、−１５℃〜−１０℃で１５分間撹拌した。沈殿したＮ−メチルモルホリンＨＣｌを、濾過によって除去して、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）で洗浄し、その合わせた濾液を氷塩浴の中で−１５℃まで冷却した。次いで、水（４ｍＬ）の中の水素化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃で一度に添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加によってクエンチし、その得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、その溶液を濾過して、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を白色の粉末として得た（５０８ｍｇ、５２％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ  ７．３４（ｍ，１０Ｈ），５．０７（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．６，１５６．５，１３６．５，１３６．３，１２８．５４，１２８．５２，１２８．２，１２８．１，６６．８，６６．７，６５．１，５２．８，４０．７，２８．５，２６．５。
【０１６３】
ステップ２）
【化７１】
2020510044.tif 000087
ジベンジル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１６４】
トリフェニルホスフィン（３２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（１８２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。ジベンジル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加して、そのフラスコを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴加して、反応物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌させた。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、生成物を白色固体として得た。（４９１ｍｇ、９２％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．１０（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．５，１５６．４，１５６．２，１３６．６，１３６．５，１３４．０，１３２．１，１２３．０，１３１．９，１３１．８，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２３．４，６６．６，６６．５，５０．７，４１．７，４０．６，３０．０，２６．３。
【０１６５】
アミン中間体Ｂ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート）の調製。
【化７２】
2020510044.tif 000088
。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１６６】
形成されたジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（７６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１７７μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、２時間還流して、室温まで冷却した。その形成された沈殿物を濾過し、メタノールを用いてその濾液を洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、残りの油状物を、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／塩化メチレン、１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）を用いて精製して、生成物を黄色油状物として得た。（４５０ｍｇ、８３％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）δ  ４．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．２６（ｍ，１８Ｈ）。
【０１６７】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化７３】
2020510044.tif 000089
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１６８】
ＴＨＦ３０ｍＬの中の（Ｓ）−２，５−ｂｉｓ（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃で連続的に、Ｎ−メチルモルホリン（３０５μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（４１１μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を、−１５℃〜−１０℃で１５分間撹拌した。沈殿したＮ−メチルモルホリンＨＣｌを濾過によって除去し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、その合わせた濾液を、氷塩浴の中で−１５℃まで冷却した。次いで、水（４ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３４２ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃で一度に添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加によってクエンチし、その得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、その溶液を濾過して、減圧下で濃縮し、カラム（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を白色の粉末として得た（７５０ｍｇ、７８％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）δ  ４．７４−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１８Ｈ）。
【０１６９】
ステップ２）
【化７４】
2020510044.tif 000090
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
トリフェニルホスフィン（７４２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（４１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（７５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加して、そのフラスコを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（５７３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴加して、反応物を０℃で３０分間、及び室温で一晩撹拌させた。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルによるＩＳＣＯクロマトグラフィーを用いて精製し（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固体として得た。（７６０ｍｇ、７２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）δ  ７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，９Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，９Ｈ）。
【０１７０】
アミン中間体Ｃ（ジベンジル（４−アミノブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート）の調製
【化７５】
2020510044.tif 000091
【化７６】
2020510044.tif 000092
ジベンジル（４−アミノブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１７１】
ジベンジル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．０３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、２時間還流し、室温まで冷却した。その形成された沈殿物を濾過して、メタノールを用いてその濾液を洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をＩＳＣＯクロマトグラフィーで、シリカゲルを用いて精製して（０〜１０％メタノール／塩化メチレン、１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）、生成物を白色の粉末として得た（７７ｍｇ、６１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ  ７．３４（ｍ，１０Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０９（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．０，１５６．５，１３６．７，１３６．４，１２８．５，１２８．４，１２８．１，１２８．０，６６．８，６６．５，５０．５，４５．５，３７．６，３３．０。
【０１７２】
必要な中間体を、以下のステップに示すとおり調製した：
ステップ１）
【化７７】
2020510044.tif 000093
ジベンジル（４−ヒドロキシブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１７３】
ジメトキシメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２，４−ｂｉｓ（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）ブタン酸（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で連続的に、Ｎ−メチルモルホリン（３４０μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（３６０μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、−１５℃〜−１０℃で１５分間撹拌した。沈殿したＮ−メチルモルホリンＨＣｌを濾過によって除去し、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）で洗浄し、その合わせた濾液を、氷塩浴の中で−１５℃まで冷却した。次いで、水（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃で一度に添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加によってクエンチし、その得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、その溶液を濾過して、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色の粉末として得た（４９１ｍｇ、４８％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）７．３３（ｍ，１０Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０８（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．０，１５６．７，１３６．５，１３６．３，１２８．５５，１２８．５０，１２８．１，１２８．０７，１２８．０２，６６，８，６６．６，６４．６，５０．４，３７．７，３１．７。
【０１７４】
ステップ２）
【化７８】
2020510044.tif 000094
ジベンジル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１７５】
トリフェニルホスフィン（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（２０４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。ジベンジル（４−ヒドロキシブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（４３２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加して、そのフラスコを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２８１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴加して、反応物を０℃で３０分間、及び室温で一晩撹拌させた。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯクロマトグラフィーでシリカゲルを用いて精製し（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固体として得た（２３７ｍｇ、４１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１０（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．５，１５６．７，１５６．５，１３６．７，１３６．４，１３４．１，１３１．７，１２８．５，１２８．４，１２８．０，１２７．９，１２７．７，１２３．４，６６．６，６６．５，５３．４，４８．８，４１．８，３７．４，３３．２。
【０１７６】
アミン中間体Ｄ（ベンジルｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート）の調製
【化７９】
2020510044.tif 000095
【化８０】
2020510044.tif 000096
ベンジルｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０１７７】
ベンジルｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、２時間還流し、そして室温まで冷却した。その形成された沈殿物を濾過し、メタノールを用いてその濾液を洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残りの固体を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで、シリカゲルを用いて精製して（０〜１０％メタノール／塩化メチレン、１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）、生成物を無色の油状物として得た。（１４０ｍｇ、４４％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２７（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１７８】
必要な中間体は、以下のステップに示されるように調製した
ステップ１）
【化８１】
2020510044.tif 000097
ベンジルｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１７９】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）−３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（９００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で、連続的にＮ−メチルモルホリン（０．３３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（０．３５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を、−１５〜−１０℃で１５分間撹拌した。沈殿したＮ−メチルモルホリンＨＣｌを濾過によって除去し、及びＤＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、その合わせた濾液を氷塩浴の中で−１５℃まで冷却した。次いで、水（５ｍＬ）の中の水素化ホウ素ナトリウム（３０１ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃で一度に添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加によってクエンチし、その得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、その溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を白色の粉末として得た（６７５ｍｇ、７８％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３４（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １５８．６，１３８．３，１２９．５，１２９．０，１２８．９，８０．３，６７．５，６３．０，５４．６，４２．１，２８．８。
【０１８０】
ステップ２）
【化８２】
2020510044.tif 000098
ベンジルｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１８１】
トリフェニルホスフィン（７０９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（３９８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。ベンジルｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（７３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加して、そのフラスコを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（５４８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴加して、反応物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌させた。その混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー上で、シリカゲルを用いて精製して（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固体として得た（５５６ｍｇ、５５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．５，１５６．６，１５６．３，１３６．４，１３４．１，１３１．８，１２８．３，１２７．９，１２３．４，７９．７，６６．６，５１．６，４１．９，３９．２，２８．３，２１．９。
【０１８２】
アミン中間体Ｅ（ジーｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート）の調製。
【化８３】
2020510044.tif 000099
【化８４】
2020510044.tif 000100
．
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０１８３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（１．７１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２２０μＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、２時間還流し、そして室温まで冷却した。その形成された沈殿物を濾過して、メタノールを用いて、固体を洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残留した油状物を、ＩＳＣＯクロマトグラフを用いて、シリカを用いて精製して（０〜１０％メタノール／塩化メチレン＋１％のＮＨ４ＯＨ）、生成物を黄色油状物として得た。（５６０ｍｇ、７９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）δ  ４．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．２３（ｍ，１８Ｈ）。
【０１８４】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化８５】
2020510044.tif 000101
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０１８５】
ＴＨＦの３０ｍｌ中の（Ｒ）−２，５−ｂｉｓ（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（１．７０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃で連続的にＮ−メチルモルホリン（６２０μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（６６８μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を、−１５℃〜−１０℃で１５分間撹拌した。沈殿したＮ−メチルモルホリンＨＣｌを濾過によって除去し、その固体を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、その合わせた濾液を、氷塩浴の中で−１５℃まで冷却した。次いで、水（４ｍＬ）の中の水素化ホウ素ナトリウム（５８０ｍｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃で一度に添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加によってクエンチし、その得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、その溶液を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、さらに精製することなく、直接次のステップに用いた。
【０１８６】
ステップ２）
【化８６】
2020510044.tif 000102
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０１８７】
トリフェニルホスフィン（１．６１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（９０２ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（１．６３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加して、そのフラスコを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．２４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴加して、反応物を０℃で３０分間、及び室温で一晩撹拌させた。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯクロマトグラフを用いて、シリカで精製して（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固体として得た。（１．７１ｇ、７４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）δ  ７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，１Ｈ）３．７４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，９Ｈ）。
【０１８８】
アミン中間体Ｆ（ベンジルｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート）
【化８７】
2020510044.tif 000103
【化８８】
2020510044.tif 000104
ベンジルｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１８９】
形成されたフタルイミド（３４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．０７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、２時間還流し、そして室温まで冷却した。その形成された沈殿物を濾過して、メタノールを用いて、濾液を洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残りの固体を、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ、１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）、生成物を白色の粉末として得た。（１６４ｍｇ、６６％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ  ７．２５（ｍ，５Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．６，１５６．０，１３６．６，１２８．４，１２８．１，１２８．０，７８．９，６６．６，５３．２，４５．７，４０．２，２９．７，２８．４，２６．６，２５．０，２４．９。
【０１９０】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化８９】
2020510044.tif 000105
【０１９１】
メチル（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノアート
【０１９２】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（４５３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）に溶解した。その反応物を、０℃に冷却し、ヨウ化メチル（７７５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温まで温めさせて、室温で一晩撹拌した。次いでその反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色の油状物として得た（７６１ｍｇ、７３％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９（ｓ，５Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７２．７，１５６．０，１５５．９，１３６．３，１２８．２，１２８．１，１２７．９，１２７．８，７８．６，６７．２，６６．５，５３．７，３９．８，２９．２，２８．２，２５．９。
【０１９３】
ステップ２）
【化９０】
2020510044.tif 000106
ベンジルｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１９４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）／エタノール（１ｍＬ）中の、メチル（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）−５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノアート（４３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（３２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を、その温度で３０分間撹拌し、室温まで温めて、一晩撹拌した。その反応混合物を、水の中に注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。これを、ＩＳＣＯクロマトグラフで、シリカゲル（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を無色の油状物として得た（３８５ｍｇ、９７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ  ７．２８（ｍ，５Ｈ），５．０２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．６，１５６．１，１３６．４，１２８．５，１２８．１，１２８．０，７９．３，６６．８，６５．０，６２．７，５２．９，５２．４，４０．３，２９．８，２８．４，２６．７，２６．０。
【０１９５】
ステップ３）
【化９１】
2020510044.tif 000107
ベンジルｔ−ブチル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１９６】
トリフェニルホスフィン（３２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（１８２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。ジベンジル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加して、そのフラスコを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴加して、反応物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌させた。その混合物を、減圧下で濃縮し、その残渣を、ＩＳＣＯクロマトグラフを用いてシリカゲルで精製して（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固体として得た（３４０ｍｇ、６９％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ  ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．４，１５６．３，１５６．０，１３６．６，１３３．９，１３１．８，１２８．４，１２８．３，１２７．８，１２７．７，１２３．３，７８．９，６６．３，６０．３，５０．７，４１．９，４０．２，２９．９，２８．４，２６．４。
【０１９７】
アミン中間体Ｇ（ジーｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート）の調製。
【化９２】
2020510044.tif 000108
【化９３】
2020510044.tif 000109
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０１９８】
形成されたジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（９００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２０３μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、２時間還流し、そして室温まで冷却した。その形成された沈殿物を濾過して、メタノールを使用して固体を洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、残りの油状物を、ＩＳＣＯクロマトグラフを用いて、シリカゲルで精製して（０〜１０％メタノール／塩化メチレン、１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）、生成物を無色の油状物として得た（４３６ｍｇ、７０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）δ  ５．３０−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，１８Ｈ）。
【０１９９】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化９４】
2020510044.tif 000110
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０２００】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２，４−ｂｉｓ（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１．１７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃で連続的に、Ｎ−メチルモルホリン（４５１μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（４８１μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を、−１５℃〜−１０℃で１５分間撹拌した。この沈殿したＮ−メチルモルホリンＨＣｌを、濾過によって除去し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、その合わせた濾液を氷塩浴の中で−１５℃まで冷却した。次いで、水（４ｍＬ）の中の水素化ホウ素ナトリウム（４１７ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃で一度に添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加によってクエンチし、その得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、その溶液を濾過して、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、さらに精製することなく、直接次のステップに用いた。
ステップ２）
【化９５】
2020510044.tif 000111
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０２０１】
トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（６４９ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（１．１２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加して、そのフラスコを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（８９２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を滴加して、反応物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌させた。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯクロマトグラフで、シリカゲルを用いて精製して（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固体として得た。（９０１ｍｇ、５７％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）δ  ７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，９Ｈ）。
【０２０２】
アミン中間体Ｈ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノ−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート）の調製。
【化９６】
2020510044.tif 000112
【化９７】
2020510044.tif 000113
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノ−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート
【０２０３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート（３．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．２ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を、２時間還流した後、これを室温まで冷却した。形成された沈殿物を濾過して、メタノールを用いて、固体を洗浄した。その濾液を、減圧下で濃縮した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化アンモニウム及びブラインで連続して洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物（２．４ｇ、１００％の収率）をさらに精製することなく直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）δ  ４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｍ，６Ｈ）。
【０２０４】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化９８】
2020510044.tif 000114
（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシル）メチル）ピロロリジン−２−オン
【０２０５】
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロロリジン−２−オン（５．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、イミダゾール（４．４４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシアン（１３．２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めて、室温で一晩撹拌した。その反応物を、ＤＣＭで希釈し、連続して、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化アンモニウム及びブラインを用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その粗生成物（１５．４ｇ、収率：１００％の収率）さらに精製することなく次のステップで直接用いた。
ステップ２）
【化９９】
2020510044.tif 000115
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソピロロリジン−１−カルボキシレート
【０２０６】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の、（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシル）メチル）ピロロリジン−２−オン（１５．４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１５．２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５３２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１９．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、０℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温まで温めて室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、生成物を白色固体として得た（５．５ｇ、８４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，６Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３）
【化１００】
2020510044.tif 000116
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メチル−５−オキソヘプタン−２−イル）カルバメート
【０２０７】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソピロロリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、１．０Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を、−７８℃で２時間撹拌した後、その反応物を０℃まで温めて、室温でさらに２時間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その残渣を、ＩＳＣＯクロマトグラフで、シリカゲルで精製して（０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を白色固体として得た。（４．８ｇ、８７．７％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．４４−０．８６（ｍ，２４Ｈ）。
ステップ４）
【化１０１】
2020510044.tif 000117
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−５−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メチルヘプタン−２イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メチル−５−オキソヘプタン−２−イル）カルバメート（４．５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（６．９７ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、分子篩及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．６８ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌して、その後にその分子篩を濾別して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ５）
【化１０２】
2020510044.tif 000118
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート
【０２０９】
塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−５−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メチルヘプタン−２−イル）カルバメート（４．５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して（０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固体として得た。（４．５ｇ、８３％の収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．３４（ｍ，６Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．０５（ｍ，３１Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。
ステップ６）
【化１０３】
2020510044.tif 000119
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ  ６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート
【０２１０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート（４．５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１ＭのＴＢＡＦ（３０．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固体として得た。（２．４ｇ、８９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３８（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．３３（ｍ，２３Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。
ステップ７）
【化１０４】
2020510044.tif 000120
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート
【０２１１】
トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（０．８８２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート（１．８１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加して、そのフラスコを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加して、反応物を０℃で３０分間及び室温で一晩撹拌させた。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７−７．７０（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｂｓ，２Ｈ），４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），１．６７−０．８５（ｍ，２９Ｈ）。
【０２１２】
アミン中間体Ｉ及びＪは、適切なグリニャール試薬を使用して、アミン中間体Ｈの調製に従って調製された。
【０２１３】
アミン中間体Ｌ及びＭ（ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート）の調製。
【化１０５】
2020510044.tif 000121
【化１０６】
2020510044.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート及び
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート。
【０２１４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（１．５８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（８４６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．１６ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これを、０℃〜室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。その反応終了後、これを、減圧下で濃縮し、ヘキサン中の５０〜９０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルによってカラムクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を、オフホワイトの固体として得た（２．８ｇ、純度約８０％）。
【０２１５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記の粗生成物（２．８ｇ、純度約８０％、約５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、８０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。その溶媒を減圧下で取り除き、その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて粉砕した。その白色固体を濾過によって除去し、その濾液を、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥｔＯＡｃでの溶出、次いで、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏでの溶出によって、トップのＲｆスポット（３８６ｍｇ、黄色油状物，２段階で２５％の収率）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメートとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．３４（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．５０（ｍ，１０Ｈ）、及びボトムＲｆスポット（４９８ｍｇ、白色固体、２段階で３２％の収率）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメートとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−３．０２（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）
【０２１６】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化１０７】
2020510044.tif 000123
（ｔｅｒｔ−ブチル（（（５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
【０２１７】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−カルボキシレート（２．３７ｇｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ２下で、ＬＡＨ（７３０ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を数部添加した。その反応混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。次いでその反応混合物を、０℃に冷却して、緩徐にＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．７ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ、及びＨ２Ｏ（２．８ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４を添加した。その反応混合物を、３０分間撹拌し次いで、その固体を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通すことによって除去した。その濾液を、減圧下で濃縮して、粗中間体（（２Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−２−イル）メタノールを得た。その粗中間体を、さらに精製及び特定はしなかった。これを次のステップに直接用いた。上記の中間体を、塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、次いでこれにＢｏｃ２Ｏ（２．５４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を取り除き、その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、淡黄色の油状物として収集した（１．５８ｇ、５４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２１８】
アミン中間体Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−シアノピロロリジン−１−カルボキシレート）の調製
【化１０８】
2020510044.tif 000124
【化１０９】
2020510044.tif 000125
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−カルボニトリル
【０２１９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の前のステップに由来する粗（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロロリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、純度約９０％）に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、５０℃で２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕した。その白色固体を濾過によって除去し、その濾液を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製した。１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１％アンモニアでの溶出によって、所望の生成物（０．９６ｇ、２段階で８７％の収率）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
アミンを以下のステップから調製した：
【化１１０】
2020510044.tif 000126
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロロリジン−２−カルボキシレート
【０２２０】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロロリジン−２−カルボン酸（３０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（３３ｍＬ）を１０分にわたって滴加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。メタノールを取り除いて、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で粉砕して、所望の生成物を白色固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップに用いた．
【化１１１】
2020510044.tif 000127
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロロリジン−２−カルボキシレート
【０２２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に含有されるその粗メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロロリジン−２−カルボキシレート（約０．２３ｍｏｌ）にＴＥＡ（９６ｍＬ、０．６９ｍｏｌ）を、次いでＢｎＢＲ（３２．６ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応温度を、煮沸するまで上昇させ、水浴によって冷却した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を、水、１ＮのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルプラグによって精製した。５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出で、所望の生成物（５０ｇ、８６％の収率）を、淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【化１１２】
2020510044.tif 000128
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（トシルオキシ）ピロロリジン−２−カルボキシレート
【０２２２】
乾燥ピリジン（７．０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロロリジン−２−カルボキシレート（３．２５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、ＴｓＣｌ（２．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％のクエン酸（２×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その有機溶液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（２．０ｇ、７０％の収率）を、薄茶色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，７Ｈ），４．９８−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【化１１３】
2020510044.tif 000129
メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−カルボキシレート
【０２２３】
乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（トシルオキシ）ピロロリジン−２−カルボキシレート（３．７９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に、ＮａＣＮ（０．９６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、６０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その有機溶液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（３．７９ｇ、８４％の収率）を薄茶色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３１（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【化１１４】
2020510044.tif 000130
（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロロリジン−３−カルボニトリル
【０２２４】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）にＬｉＢＨ４（０．３６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を、室温まで冷却して、アセトン（１ｍＬ）を添加して、過剰のＬｉＢＨ４をクエンチした。３０分間撹拌した後、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配させた。その有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムで精製した。５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出によって、所望の生成物（１．１ｇ、６２％の収率）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【化１１５】
2020510044.tif 000131
（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロロリジン−３−カルボニトリル
【０２２５】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロロリジン−３−カルボニトリル（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミド（８２３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．４６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．１３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をシリカゲルカラムで精製した。１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出で、粗生成物（２ｇ、純度約９０％）を得て、これを次のステップに直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
アミン中間体Ｏ、Ｐ及びＱを、適切な４−ヒドロキシピロロリジン−２−カルボン酸を用いるアミン中間体Ｍの調製によって調製した。
【化１１６】
2020510044.tif 000132
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−カルボニトリル（アミン中間体Ｏ）
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【化１１７】
2020510044.tif 000133
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−カルボニトリル（アミン中間体Ｐ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【化１１８】
2020510044.tif 000134
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−カルボニトリル（アミン中間体Ｑ）
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
アミン中間体Ｒ（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（アミノメチル）−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート）の調製
【化１１９】
2020510044.tif 000135
【化１２０】
2020510044.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（アミノメチル）−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート
【０２３０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮して、得られた残渣をジクロロメタンに懸濁した。その懸濁物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。次いで、その濾液を、水及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、それを、減圧下で濃縮し、生成物（１５ｍｇ、３５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化１２１】
2020510044.tif 000137
メチル５−（Ｎ．Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−２−ピリジンカルボキシレート
【０２３１】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル５−アミノピコリネート（１．７８ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（５．２０ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、及びそれを、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー溶出を用いて精製して、生成物（２．９２ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．８．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）。
【０２３２】
ステップ２）
【化１２２】
2020510044.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート
【０２３３】
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル５−（Ｎ．Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−２−ピリジンカルボキシレート（２．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５０ｍｇ、１７．００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、一晩灌流させた。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、その得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。次いで、これを、１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、それを、減圧下で濃縮して、所望の生成物（９２０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．８．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３）
【化１２３】
2020510044.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート
【０２３４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（９２０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（１．２４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５６０ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、一晩撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、次いでそれを、水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物（１．９０ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４）
【化１２４】
2020510044.tif 000140
１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムブロミド
【０２３５】
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．９０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（１．４５ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１０時間還流した。次いで、その反応混合物を、室温まで冷却して、ヘキサンを添加して、白色懸濁物を形成した。その懸濁物を濾過して、生成物を白色固体として得た（２．０ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．３０（ｍ，１４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５）
【化１２５】
2020510044.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート
【０２３６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムブロミド（２．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を茶色の油状物として得た（１．７６ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７２−７．７０（ｍ，１４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０２３７】
ステップ６）
【化１２６】
2020510044.tif 000142
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート
【０２３８】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（１．７６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（６．４０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＴＢＡＦを添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製した。生成物は茶色の油として得られた（４１３ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３３−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２３９】
ステップ７）
【化１２７】
2020510044.tif 000143
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート
【０２４０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（４１３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（２１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＤＩＡＤ（０．２９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃でゆっくりと加えた。次に、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（３１４ｍｇ、５４％）を黄色の油として得た。
【０２４１】
アミンＳ（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（アミノメチル）−１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート）
【化１２８】
2020510044.tif 000144
【化１２９】
2020510044.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（アミノメチル）−１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート
【０２４２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン中に懸濁した。懸濁液をセライトでろ過した。次に、濾液を水で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（３０ｍｇ、４３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．６７−５．６５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化１３０】
2020510044.tif 000146
メチル４−（Ｎ．Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシル）アミノ−２−ピリジンカルボキシレート
【０２４４】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル４−アミノピコリネート（１．８０ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（５．２０ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈して、水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムで精製して、生成物（１．９８ｇ、４８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈｚ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）。
【０２４５】
ステップ２）
【化１３１】
2020510044.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
【０２４６】
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル４−（Ｎ．Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシル）アミノ−２−ピリジンカルボキシレート（１．１０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３６０ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、一晩還流した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、その得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。これを、１ＮのＮａＯＨを用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、所望の生成物（６００ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３）
【化１３２】
2020510044.tif 000148
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
【０２４７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（０．７７ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３６５ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、一晩撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムで精製して、生成物（１．２０ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，８Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４）
【化１３３】
2020510044.tif 000149
１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムブロミド
【０２４８】
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（１．００ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．７７ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１０時間還流した。次いで、その反応混合物を、室温まで冷却して、ヘキサンを添加して、白色懸濁物を形成した。その懸濁物を濾過して、生成物を白色固体として得た（１．２０ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１１．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６５−８．５８（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．１５（ｍ，１３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５）
【化１３４】
2020510044.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート
【０２４９】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウム  ブロミド（２３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、その得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。その有機層を１ＮのＮａＯＨを用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、所望の生成物を無色の油状物として得た（２００ｍｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７７−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．２２（ｍ，１１Ｈ），５．７８−５．７１（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ）．２．５３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６）
【化１３５】
2020510044.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート
【０２５０】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。その生成物を、無色の油状物として（３０ｍｇ、２６％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３１（ｍ，５Ｈ），５．７３−５．７１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７）
【化１３６】
2020510044.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート
【０２５１】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート（３１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２８６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（１５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＡＤ（０．２２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、この混合物に０℃で緩徐に添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮して粗生成物（２５１ｍｇ、５６％）を黄色油状物として得た。
【０２５２】
アミン中間体Ｔの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）カルバメート
【化１３７】
2020510044.tif 000153
【化１３８】
2020510044.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）カルバメート
【０２５３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（０．６０５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロロリジン−３−イル）カルバメート（１．０５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＡＤ（６７７ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を、０℃で撹拌し、室温まで温めさせて、一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、フタルイミド生成物（１．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。次いで、これを、エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．２２ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで６０℃で加熱した。その形成された沈殿物を、濾別してその濾液を、減圧下で濃縮して、アミン生成物（０．５３ｇ、７６％の収率）をゲルとして得た。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値、３０６．２１［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値３０６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
アミン中間体Ｕの調製：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）ピロロリジン−２−カルボキサミド
【化１３９】
2020510044.tif 000155
【化１４０】
2020510044.tif 000156
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）ピロロリジン−２−カルボキサミド
【０２５５】
ＴＨＦ（２．０Ｍ、２０ｍＬ）中のメチルアミンの溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−ベンジル−４−（トシルオキシ）ピロロリジン−２−カルボキシレート（０．６３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、密閉管の中で、１００℃で加熱した。この反応混合物に、塩化メチレンを添加し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル中、０〜１５％メタノール）、生成物を白色の粉末として得た（０．０９５ｇ、２５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３２（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏの計算値２４８．１７［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値２４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
アミン中間体Ｖ：（Ｓ）−ベンジル（４−（３−アミノピロロリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【化１４１】
2020510044.tif 000157
【化１４２】
2020510044.tif 000158
（Ｓ）−ベンジル（４−（３−アミノピロロリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【０２５７】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（４−（３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピロロリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで、室温で撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（２８０ｍｇ、６０％の収率）。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値３１８．２１［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値３１８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
【化１４３】
2020510044.tif 000159
（Ｓ）−ベンジル（４−（３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピロロリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【０２５９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（０．５０ｇ、２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロロリジン−３−イルカルバメート（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、４Åの分子篩及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ＴＬＣによってチェックした。その反応終了後、それを、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％のＭｅＯＨを用いてシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を、無色の固体として得た（０．３５ｇ、４２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４の計算値、４１８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
アミン中間体Ｗ
【化１４４】
2020510044.tif 000160
【０２６１】
この化合物は市販されていた。
【０２６２】
アミン中間体Ｘ
【化１４５】
2020510044.tif 000161
【０２６３】
この化合物は市販されていた。
アミン中間体Ｙの調製：ベンジル（２−アミノエチル）（４−（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート塩化水素塩
【化１４６】
2020510044.tif 000162
【化１４７】
2020510044.tif 000163
ベンジル（２−アミノエチル）（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート塩化水素塩
【０２６４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。これを、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（２５０ｍｇ、７７％の収率）。ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４について計算値４２６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）：
【化１４８】
2020510044.tif 000164
ベンジル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【０２６６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の中のベンジル（４−（（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（０．２４５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで、０℃〜室温で撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄して、その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２０〜３０％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、生成物を白色の粉末として得た（４６０ｍｇ、８２％の収率）。ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ６の計算値、５２６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５２６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ２）：
【化１４９】
2020510044.tif 000165
ベンジル（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【０２６８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（０．５０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、４Å分子篩及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ＴＬＣによってチェックした。その反応の終了後、それを、減圧下で濃縮し、その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色の固体として得た（０．４２ｇ、５４％の収率）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４についての計算値、３９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
アミン中間体Ｚ：ベンジル４−（（２−アミノエチル）（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート塩化水素塩
【化１５０】
2020510044.tif 000166
【化１５１】
2020510044.tif 000167
ベンジル４−（（２−アミノエチル）（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート塩化水素塩
【０２７０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで、室温で撹拌した。その溶媒を減圧下で取り除いた。その残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１９５ｍｇ、７９％の収率）。ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４について、計算値４１２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）：
【化１５２】
2020510044.tif 000168
ベンジル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２７２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（０．２５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を、ＴＬＣ解析に基づいて出発材料がなくなるまで０℃〜室温で撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２０〜３５％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、生成物を白色の粉末として得た（２９０ｍｇ、４７％の収率）。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ６についての計算値、５１２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２）：
【化１５３】
2020510044.tif 000169
ベンジル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２７３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（０．４６７ｇ、２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、４Å分子篩及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ＴＬＣによってチェックした。その反応の終了後、それを、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色の固体として得た（０．４６ｇ、６１％の収率）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ４について計算値、３７８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
アミン中間体Ｚ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１５４】
2020510044.tif 000170
【化１５５】
2020510044.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロリジン−１−カルボキシレート
【０２７５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、その溶媒を、減圧下で除去した。その残渣を、オフホワイトの粉末として収集し（３３ｍｇ、９１％）これを精製することなく反応に用いた。
【０２７６】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）：
【化１５６】
2020510044.tif 000172
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピロロリジン−１−カルボキシレート
【０２７７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロロリジン−１−カルボキシレート（０．３８８ｇ、２ｍｍｏｌ）及びベンジル（２−アミノエチル）カルバメート（０．１８５ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、４Å分子篩及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。これを、室温で撹拌して、ＴＬＣによってチェックした。その反応の終了後、それを、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色の油状物として得た（０．１５ｇ、４１％の収率）。
【０２７８】
ステップ２）：
【化１５７】
2020510044.tif 000173
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロリジン−１−カルボキシレート
【０２７９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピロロリジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、出発材料が残ってないことがＴＬＣ分析で示されるまで、室温で撹拌した。その反応混合物を、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の粉末として得た（０．１３ｇ、７４％）。
【０２８０】
アミン中間体Ｚ２：ベンジル（２−アミノエチル）（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１５８】
2020510044.tif 000174
【化１５９】
2020510044.tif 000175
ベンジル（２−アミノエチル）（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【０２８１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）−カルバメート（４６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（５％アンモニア含有）を用いて精製し、オフホワイトの粉末を得た（２５０ｍｇ、６２％の収率）。ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算値、４２６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）：
【化１６０】
2020510044.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−アミノシクロヘキシル）アミノ）エチル）カルバメート
【０２８３】
ＤＭＦ中のシクロヘキサン−１，３−ジアミン（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を、水次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。その粗混合物を、精製することなく次のステップに用いた。ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値、２５８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値２５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ステップ２）：
【化１６１】
2020510044.tif 000177
ベンジル（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【０２８５】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−アミノシクロヘキシル）アミノ）エチル）カルバメート（５１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（０．７２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を、０℃〜室温で出発材料がなくなるまで撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、その有機層を水、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、生成物を白色の粉末として得た（４７０ｍｇ、２段階で４２％の収率）。ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ６について計算値５２６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５２６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
アミン中間体Ｚ３：（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノピロロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩化水素塩の調製
【化１６２】
2020510044.tif 000178
【化１６３】
2020510044.tif 000179
（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノピロロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩化水素塩
【０２８７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。溶媒を、減圧下で反応混合物から取り除いた。その残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（２６０ｍｇ、６７％の収率）。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の計算値３０４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
【化１６４】
2020510044.tif 000180
（Ｓ）−ベンジル４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．４６７ｇ、２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロロリジン−３−イルカルバメート（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、４Å分子篩及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ＴＬＣ分析によってモニターした。その反応の終了後、この反応混合物を、減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ中の０〜１５％  ＭｅＯＨを用いて精製し、所望の生成物を無色の固体として得た（０．４３ｇ、５３％の収率）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ４についての計算値、４０４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４０４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例】
【０２９０】
実施例１．（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【化１６５】
2020510044.tif 000181
【化１６６】
2020510044.tif 000182
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジベンジル（５−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、及び減圧下で濃縮した。これを、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。これを室温で一晩撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（８ｍｇ、６２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏについて３５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化１６７】
2020510044.tif 000183
ジベンジル（５−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０２９２】
乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジベンジル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）−（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ａ）（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これを、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し（６０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（７５ｍｇ、４１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２）
【化１６８】
2020510044.tif 000184
ジベンジル（５−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０２９３】
ジオキサン（４ｍＬ）中のジベンジル（５−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．１６５ｍＬ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を合わせて、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、生成物（１７ｍｇ、２５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ  ７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ），５．０５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０２９４】
実施例２。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１６９】
2020510044.tif 000185
【化１７０】
2020510044.tif 000186
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０２９５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。これを室温で一晩撹拌して、溶媒を除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、薄茶色の粉末として収集した（２８ｍｇ、７３％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【０２９６】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化１７１】
2020510044.tif 000187
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０２９７】
乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これを、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（６０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（７２ｍｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０２９８】
ステップ２）
【化１７２】
2020510044.tif 000188
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０２９９】
ジオキサン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で一晩加熱し、それを、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（５０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（２９ｍｇ、４０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．００（ｂｒ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０３００】
実施例３。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１７３】
2020510044.tif 000189
【化１７４】
2020510044.tif 000190
【化１７５】
2020510044.tif 000191
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０３０１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。これを室温で一晩撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１８ｍｇ、６７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０３０２】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化１７６】
2020510044.tif 000192
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３０３】
乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（６０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（９０ｍｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６２（ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０３０４】
ステップ２）
【化１７７】
2020510044.tif 000193
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３０５】
ジオキサン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃で一晩加熱し、それを、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物（３５ｍｇ、４８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０３０６】
実施例４。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−２−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド二塩酸塩．
【化１７８】
2020510044.tif 000194
【化１７９】
2020510044.tif 000195
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−２−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド二塩酸塩
【０３０７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．１５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１６ｍｇ、６９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１），３．２９（ｍ，２１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０３０８】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化１８０】
2020510044.tif 000196
【０３０９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３１０】
乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して（５０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（１００ｍｇ、６０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０３１１】
ステップ２）
【化１８１】
2020510044.tif 000197
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３１２】
ジオキサン（８ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で一晩加熱し、それを、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（５０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（３２ｍｇ、３３％の収率）白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｂｒ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０３１３】
実施例５．（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１８２】
2020510044.tif 000198
【化１８３】
2020510044.tif 000199
【化１８４】
2020510044.tif 000200
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３１４】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，０．０５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その残渣を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、生成物（７ｍｇ、９６％の収率）を、茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０３１５】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化１８５】
2020510044.tif 000201
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３１６】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（３１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の４０〜６０％の酢酸エチルを用いて精製し、所望の生成物（３４０ｍｇ、５７％の収率）を黄色の固体として得た。
【０３１７】
ステップ２）
【化１８６】
2020510044.tif 000202
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３１８】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ），４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ），ＫＦ（４７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃で一晩加熱し、それを、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（３６ｍｇ、３１％の収率）を茶色の粉末として得た。
【０３１９】
実施例６。Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−６−メチルヘプチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１８７】
2020510044.tif 000203
【化１８８】
2020510044.tif 000204
【化１８９】
2020510044.tif 000205
Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−６−メチルヘプチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３２０】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質が残っていないことが示された。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（２３ｍｇ、８６％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏについて３９７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
必要な中間体は、以下のステップに示すように調製した。
ステップ１）
【化１９０】
2020510044.tif 000206
メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０３２２】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＳＯＣｌ２（２．２６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を極めて緩徐に添加した。その混合物を、ＴＬＣで出発材料がないことが示されるまで還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物を、乾燥後に茶色の粉末として収集した（５．２ｇ、９８％の収率）。これを、精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２３】
ステップ２）
【化１９１】
2020510044.tif 000207
メチル６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０３２４】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１８／２／２ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（３９０ｍｇ、７２％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ  ３Ｈ）。
【０３２５】
ステップ３）
【化１９２】
2020510044.tif 000208
６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３２６】
ＴＨＦ中のメチル６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。これを、出発物質がなくなるまで室温で撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、オフホワイトの粉末として得て（２９０ｍｇ、８８％の収率）これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２について２５４．０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２７】
ステップ４）
【化１９３】
2020510044.tif 000209
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート
【０３２８】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノ−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート（中間体Ｈ）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０〜４０％の酢酸エチルを用いて精製して、所望の生成物（３２ｍｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１７（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３２９】
実施例７。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１９４】
2020510044.tif 000210
【化１９５】
2020510044.tif 000211
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３３０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。これを室温で一晩撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１５ｍｇ、７０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏについて３５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
【化１９６】
2020510044.tif 000212
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３３２】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物（７５ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０３３３】
実施例８：（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１９７】
2020510044.tif 000213
【化１９８】
2020510044.tif 000214
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３３４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１２ｍｇ、７８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０３３５】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
【化１９９】
2020510044.tif 000215
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３３６】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。これを、５５℃で３時間加熱し、ＴＬＣによって、出発材料が残っていないことが示された。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーでの、カラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（２２ｍｇ、７７％の収率）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）。
【０３３７】
実施例９．（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１−（４−フルオロベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２００】
2020510044.tif 000216
【化２０１】
2020510044.tif 000217
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１−（４−フルオロベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３３８】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−（４−フルオロベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（１５ｍｇ、０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。これを室温で一晩撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（９．５ｍｇ、７６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏについて４６３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
【化２０２】
2020510044.tif 000218
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−（４−フルオロベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３４０】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ＴＬＣは、形成された新しいスポットを示した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄した。その合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（１９ｍｇ、８０％の収率）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，１８Ｈ）。
【０３４１】
実施例１０．Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−６−メチルヘプチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【化２０３】
2020510044.tif 000219
【化２０４】
2020510044.tif 000220
【化２０５】
2020510044.tif 000221
Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−６−メチルヘプチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３４２】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって出発材料が残っていないことが示された。これを減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（１０ｍｇ、８６％の収率）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏについて３９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２０６】
2020510044.tif 000222
メチル  ５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０３４４】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＳＯＣｌ２（０．９１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を極めて緩徐に添加した。ＴＬＣによって出発物質が残っていないことが示されるまで、混合物を還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を乾燥後に茶色の粉末として収集し（１．５ｇ、収率９５％）、精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
ステップ２）
【化２０７】
2020510044.tif 000223
メチル５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０３４６】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１８／２／２ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（７７０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。次いで、これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（５５０ｍｇ、７８％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４７】
ステップ３）
【化２０８】
2020510044.tif 000224
５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３４８】
ＴＨＦ中のメチル５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。これを、出発物質がなくなるまで室温で加熱した。減圧下でＴＨＦを除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、オフホワイトの粉末として得て（３２５ｍｇ、８５％の収率）、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２について５０９．００［２Ｍ−Ｈ］−。
【０３４９】
ステップ４）
【化２０９】
2020510044.tif 000225
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート
【０３５０】
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．００８ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノ−６−メチルヘプタン−２，５−ジイル）ジカルバメート（中間体Ｈ）（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０〜４０％の酢酸エチルを用いて精製して、所望の生成物（１７ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），５．７３（ｂｒ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｍ，１８Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３５１】
実施例１１。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２１０】
2020510044.tif 000226
【化２１１】
2020510044.tif 000227
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３５２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジベンジル（５−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。その溶液を室温で撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１５ｍｇ、６７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏについて３７３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２１２】
2020510044.tif 000228
メチル６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０３５４】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１０／４／４ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃で一晩加熱した。その冷却された反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、５０％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２について２８６．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５５】
ステップ２）
【化２１３】
2020510044.tif 000229
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３５６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、２．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、５０℃で出発材料がなくなるまで加熱した。ＴＨＦを、減圧下で除去し、その残渣を、ＨＣｌで酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、オフホワイトの粉末（１１２ｍｇ、８２％の収率）として得て、さらに精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ  １１．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１５Ｈ９Ｆ２ＮＯ２について２７２．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５７】
ステップ３）
【化２１４】
2020510044.tif 000230
ジベンジル（５−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３５８】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジベンジル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）−（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ａ）（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３２ｍｇ、４９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３６Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ５について６６３．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５９】
実施例１２。（Ｓ）−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２１５】
2020510044.tif 000231
【化２１６】
2020510044.tif 000232
【化２１７】
2020510044.tif 000233
（Ｓ）−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３６０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジベンジル（５−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（４４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。その溶液を室温で撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（２６ｍｇ、８５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏについて３９３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２１８】
2020510044.tif 000234
メチル６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０３６２】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１０／４／４ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ボロン酸（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、その有機層を減圧下で濃縮した。次いで、これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルを用いて精製して生成物（２２０ｍｇ、７２％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２について３０６．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６３】
ステップ２）
【化２１９】
2020510044.tif 000235
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３６４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで５０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌで酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、オフホワイトの粉末として得て（２００ｍｇ、９５％の収率）、さらに精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ２について２９２．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６５】
ステップ３）
【化２２０】
2020510044.tif 000236
ジベンジル（５−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３６６】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジベンジル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）−（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ａ）（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４６ｍｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ５について６６１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例１３。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２２１】
2020510044.tif 000237
【化２２２】
2020510044.tif 000238
【化２２３】
2020510044.tif 000239
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３６８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジベンジル（５−（６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（２６ｍｇ、８９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２について３６７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２２４】
2020510044.tif 000240
メチル６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０３７０】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１０／４／４ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（３０３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いでブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルを用いて精製し、所望の生成物（１４０ｍｇ、５０％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３について２８０．０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７１】
ステップ２）
【化２２５】
2020510044.tif 000241
６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３７２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。これを、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。ＴＨＦを、減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、オフホワイトの粉末として（１２６ｍｇ、９４％の収率）得て、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３について２６６．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７３】
ステップ３）
【化２２６】
2020510044.tif 000242
ジベンジル（５−（６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０３７４】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジベンジル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）−（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ａ）（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４３ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，４Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３７Ｈ３８Ｎ４Ｏ６について６５７．２５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７５】
実施例１４。（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２２７】
2020510044.tif 000243
【化２２８】
2020510044.tif 000244
【化２２９】
2020510044.tif 000245
（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３７６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって出発材料が残っていないことが示された。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、生成物（１０ｍｇ、６７％の収率）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２，９４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０３７７】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２３０】
2020510044.tif 000246
メチル６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０３７８】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１０／４／４ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いでブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（９１ｍｇ、３６％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２について２５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
ステップ２）
【化２３１】
2020510044.tif 000247
６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３８０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。これを、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、その残渣を塩化アンモニウム溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、オフホワイトの粉末として得て（５０ｍｇ、５８％の収率）、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），８．６７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７５４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
ステップ３）
【化２３２】
2020510044.tif 000248
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０３８２】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（中間体Ｅ）（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１９ｍｇ、２０％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０３８３】
実施例１５。（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２３３】
2020510044.tif 000249
【化２３４】
2020510044.tif 000250
（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３８４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（３６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が残っていないことが示された。これを減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃで粉砕して、生成物（２４ｍｇ、８９％の収率）を、薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２について３５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２３５】
2020510044.tif 000251
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３８６】
塩化メチレン（５ｍＬ）中のメチル６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１．０Ｍ、塩化メチレン、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、氷−水浴中で滴加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ＴＬＣによってモニターした。一旦、その反応を終わらせて、それを、氷に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その合わせた有機相を、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その生成物を、溶媒を除去した後に薄茶色の粉末として収集した（８５ｍｇ、８０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ  ９．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８７】
ステップ２）
【化２３６】
2020510044.tif 000252
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０３８８】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで希釈して、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３６ｍｇ、３３％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １０．０２（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
【０３８９】
実施例１６。Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２３７】
2020510044.tif 000253
【化２３８】
2020510044.tif 000254
【化２３９】
2020510044.tif 000255
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３９０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、ＴＬＣによって出発物質が残っていないことが示されるまで、室温で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃで粉砕して、生成物（４５ｍｇ、７２％の収率）を、薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏについて、３７１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２４０】
2020510044.tif 000256
メチル６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１０／４／４ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（３１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２０〜５０％の酢酸エチルを用いて精製し、所望の生成物（３３０ｍｇ、５８％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
ステップ２）
【化２４１】
2020510044.tif 000257
６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３９３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。これを、５０℃で出発材料がなくなるまで加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、オフホワイトの粉末として得て（２９０ｍｇ、９７％の収率）、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ  １１．２９（ｂｒ，１Ｈ），７．６２（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮＯ２について５４１．１５［２Ｍ−Ｈ］−。
【０３９４】
ステップ３）
【化２４２】
2020510044.tif 000258
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０３９５】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（中間体Ｅ）（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、所望の生成物（８５ｍｇ、７４％の収率）を、淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０３９６】
実施例１７。（Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２４３】
2020510044.tif 000259
【化２４４】
2020510044.tif 000260
【化２４５】
2020510044.tif 000261
（Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０３９７】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、ＴＬＣによって出発物質が残っていないことが示されるまで、室温で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃで粉砕して、生成物（２２ｍｇ、５７％の収率）を、薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏについて３６２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２４６】
2020510044.tif 000262
メチル６−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０３９９】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１０／４／４ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（２９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中の２０〜６０％の酢酸エチルを用いて精製して、生成物（１８０ｍｇ、３３％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０４００】
ステップ２）
【化２４７】
2020510044.tif 000263
６−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０４０１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。これを、５０℃で出発材料がなくなるまで加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、オフホワイトの粉末として得て（１６０ｍｇ、９６％の収率）、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２Ｏ２について２６１．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０２】
ステップ３）
【化２４８】
2020510044.tif 000264
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０４０３】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（中間体Ｅ）（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の４０〜４５％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、生成物（５５ｍｇ、４９％の収率）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２３（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４０４】
実施例１８。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２４９】
2020510044.tif 000265
【化２５０】
2020510044.tif 000266
【化２５１】
2020510044.tif 000267
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０４０５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のジベンジル（５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。この溶液を、室温で撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（５２ｍｇ、８５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏについて３５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２５２】
2020510044.tif 000268
メチル４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０４０７】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１０／４／４ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いでブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、６１％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０４０８】
ステップ２）
【化２５３】
2020510044.tif 000269
４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０４０９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを乾燥して、所望の生成物をオフホワイトの粉末として得て（２２０ｍｇ、７５％の収率）これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２について２５４．０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１０】
ステップ３）
【化２５４】
2020510044.tif 000270
ジベンジル（５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０４１１】
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジベンジル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）−（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ａ）（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０〜４０％のＥｔＯＡｃを用いて精製し、所望の生成物（１００ｍｇ、８０％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．００（ｂｒ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．１７（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｂｒ，１Ｈ），５．０２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３６Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５について６４５．３５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１２】
実施例１９。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２５５】
2020510044.tif 000271
【化２５６】
2020510044.tif 000272
【化２５７】
2020510044.tif 000273
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０４１３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のジベンジル（５−（７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。その混合物を、室温で撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１７ｍｇ、５６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏについて３５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
ステップ１）
【化２５８】
2020510044.tif 000274
メチル７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０４１５】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１０／４／４ｍＬ）中のエチル７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いでブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３２０ｍｇ、５７％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１６】
ステップ２）
【化２５９】
2020510044.tif 000275
７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０４１７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。これを、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。これを減圧下で濃縮して、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを乾燥して、生成物を、オフホワイトの粉末として得て（１１０ｍｇ、４５％の収率）、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２について２５４．０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１８】
ステップ３）
【化２６０】
2020510044.tif 000276
ジベンジル（５−（７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０４１９】
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジベンジル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）−（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ａ）（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０〜４０％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、生成物（５５ｍｇ、４４％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１０Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ，１Ｈ），５．０４（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３６Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５について６４５．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４２０】
実施例２０．（Ｒ）−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−塩化ジアミニウムの調製。
【化２６１】
2020510044.tif 000277
【化２６２】
2020510044.tif 000278
（Ｒ）−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−塩化ジアミニウム
【０４２１】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（中間体Ｅ）の溶液に、ジオキサン中の０．５ｍＬの４ＮのＨＣｌを添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（８３ｍｇ、８１％の収率）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ），８．９９−８．９７（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，３Ｈ），８．０２（ｓ，３Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０４２２】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
【化２６３】
2020510044.tif 000279
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０４２３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（中間体Ｅ）（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加して、その反応を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１５％のＬｉＣｌ及びブラインで洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。次いで、濾液を、減圧下で濃縮し、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（１３４ｍｇ、７８％の収率）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，１８Ｈ）。
【０４２４】
実施例２１。（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ブタン−１，３−塩化ジアミニウムの調製。
【化２６４】
2020510044.tif 000280
【化２６５】
2020510044.tif 000281
（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ブタン−１，３−塩化ジアミニウム
【０４２５】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の０．３ｍＬの４ＮのＨＣｌを添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。その残渣を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（４１ｍｇ、８３％の収率）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７９（ｓ，１Ｈ），９．０９−０．０８（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，３Ｈ），８．１８（ｓ，３Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０４２６】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
【化２６６】
2020510044.tif 000282
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０４２７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｇ）（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して、その反応物を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１５％のＬｉＣｌ及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。次いで、濾液を、減圧下で濃縮し、シリカゲルのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、生成物（６５ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．６５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４２８】
実施例２２．Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２６７】
2020510044.tif 000283
【化２６８】
2020510044.tif 000284
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
【０４２９】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。これを、Ｈ２下で一晩撹拌した。その固体を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾別して、その濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加し、それを、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、その白色固体を、濾過によって収集して表題の化合物を得た（７ｍｇ、２段階で５５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６７（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），２．８５−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０４３０】
必要な中間体は、以下の段落に示すように調製した。
【化２６９】
2020510044.tif 000285
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
【０４３１】
乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（中間体Ｌ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上で精製して、生成物（２０ｍｇ、３５％の収率）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５５  ９ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４３２】
実施例２３。（Ｓ）−５−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−塩化ジアミニウムの調製。
【化２７０】
2020510044.tif 000286
【化２７１】
2020510044.tif 000287
（Ｓ）−５−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−塩化ジアミニウム
【０４３３】
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中のジベンジル（５−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（１２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、７ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加した。その反応物を、室温で一晩、水素ガスバルーン下で水素化した。その反応物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。その残渣に、ジオキサン中の０．３ｍｌの４ＮのＨＣｌを添加し、１０分間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（６５ｍｇ、７６％の収率）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．７１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，３Ｈ），８．１４（ｓ，３Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ）  ６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）６．０４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０４３４】
必要な中間体は以下のとおり調製した。
ステップ１）
【化２７２】
2020510044.tif 000288
ジベンジル（５−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０４３５】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ジベンジル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（アミン中間体Ａ）（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加して、その反応を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して１５％のＬｉＣｌ及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。次いで、その濾液を、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフを用いて、シリカによって精製して（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（６１ｍｇ、５２％の収率）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．０９（ｍ，１４Ｈ）７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）６．０４（ｓ，２Ｈ），４．９９−４．９６（ｍ，４Ｈ）３．６９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０４３６】
実施例２４．（Ｒ）−５−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−塩化ジアミニウムの調製。
【化２７３】
2020510044.tif 000289
【化２７４】
2020510044.tif 000290
（Ｒ）−５−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−塩化ジアミニウム
【０４３７】
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）の中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（７９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の０．３ｍｌの４ＮのＨＣｌを添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。その残渣を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（４０ｍｇ、３３％の収率）を、茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．７４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，３Ｈ），８．０７（ｓ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．３６（ｄ，１Ｈ）７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０４３８】
必要な中間体は以下のとおり調製した。
ステップ１）
【化２７５】
2020510044.tif 000291
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【０４３９】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（アミン中間体Ｅ）（１５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加して、その反応を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１５％のＬｉＣｌ及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。次いで、その濾液を、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフを用いて、シリカによって精製し（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（７９ｍｇ、３０％の収率）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ）６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ）４．８１−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，１８Ｈ）。
【０４４０】
実施例２５。（４Ｓ）−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ヘキサン−１，４−塩化ジアミニウムの調製。
【化２７６】
2020510044.tif 000292
【化２７７】
2020510044.tif 000293
（４Ｓ）−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ヘキサン−１，４−塩化ジアミニウム
【０４４１】
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のジベンジル（（４Ｓ）−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ヘキサン−１，４−ジイル）ジカルバメート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍｇの１０％のパラジウム炭素を添加した。その反応物を、水素ガスバルーン下で、室温で一晩水素化した。その反応物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し及び減圧下で濃縮した。その残渣に、ジオキサン中の０．３ｍｌの４ＮＨＣｌを添加し、１０分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、生成物（５０ｍｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．７６（ｓ，１Ｈ），８．８９−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．２９（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｓ，３Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，４Ｈ）４．３３（ｓ，１Ｈ）３．７７−３．７４（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０４４２】
必要な中間体は以下のとおり調製した。
ステップ１）
【化２７８】
2020510044.tif 000294
ジベンジル（（４Ｓ）−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ヘキサン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０４４３】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ジベンジル（（４Ｓ）−５−アミノヘキサン−１，４−ジイル）ジカルバメート（アミン中間体Ｋ）（１３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加して、その反応を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１５％のＬｉＣｌ及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。次いで、その濾液を、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフを用いて、シリカによって精製して（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（１３０ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７６−９．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，１０Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．２９−４．９６（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【０４４４】
実施例２６。（４Ｓ）−１−シクロプロピル−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−塩化ジアミニウムの調製。
【化２７９】
2020510044.tif 000295
【化２８０】
2020510044.tif 000296
（４Ｓ）−１−シクロプロピル−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−塩化ジアミニウム
【０４４５】
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−１−シクロプロピル−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の０．３ｍｌの４ＮのＨＣｌを添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。その残渣を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（１２ｍｇ、４４％の収率）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．７８（ｓ，１Ｈ），９．０３−９．００（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，３Ｈ），８．１６（ｓ，３Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ）３．６８−３．５２（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．３６（ｍ，４Ｈ）。
【０４４６】
必要な中間体は以下のとおり調製した。
ステップ１）
【化２８１】
2020510044.tif 000297
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−１−シクロプロピル−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０４４７】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−５−アミノ−１−シクロプロピルペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（アミン中間体Ｊ）（３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加して、その反応を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１５％のＬｉＣｌ及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。次いで、その濾液を、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフを用いて、シリカで精製して（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（３５ｍｇ、７０％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ）６．９８−６．９５（ｄ，１Ｈ）４．５５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．１５（ｍ，１８Ｈ），０．７６−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０４４８】
実施例２７．（２Ｓ）−１−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ヘキサン−２，５−塩化ジアミニウムの調製。
【化２８２】
2020510044.tif 000298
【化２８３】
2020510044.tif 000299
（２Ｓ）−１−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ヘキサン−２，５−塩化ジアミニウム
【０４４９】
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバメート（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の０．３ｍｌの４ＮのＨＣｌを添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。その残渣を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（２７ｍｇ、６２％の収率）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．７８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，３Ｈ），８．１２（ｓ，３Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．１４（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０４５０】
必要な中間体は以下のとおり調製した。
ステップ１）
【化２８４】
2020510044.tif 000300
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバメート
【０４５１】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバメート（アミン中間体Ｉ）（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加して、その反応を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１５％のＬｉＣｌ及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。次いで、その濾液を、減圧下で濃縮し、その残渣を、ＩＳＣＯクロマトグラフを用いて、シリカで精製して（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（５７ｍｇ、５６％の収率）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．０３（ｍ，２Ｈ）６．９９−９．９７（ｍ，１Ｈ），５．１１−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．５２（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２８（ｍ，２２Ｈ），１．２６−１．０８（ｄ，３Ｈ）。
【０４５２】
実施例２８。Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−５−シクロプロピルペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製。
【化２８５】
2020510044.tif 000301
【化２８６】
2020510044.tif 000302
Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−５−シクロプロピルペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩
【０４５３】
メタノール（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−１−シクロプロピル−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｎ，０．３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃで粉砕して、その白色固体を、濾過によって収集して、所望の生成物（２１ｍｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７９−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｍ，２Ｈ）。
【化２８７】
2020510044.tif 000303
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−１−シクロプロピル−５−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０４５４】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−５−アミノ−１−シクロプロピルペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、６６％の収率）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５５】
実施例２９．Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩。
【化２８８】
2020510044.tif 000304
【化２８９】
2020510044.tif 000305
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  塩化水素塩
【０４５６】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（水の中、２００ｍｇ、５０％）を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で一晩添加した。その反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。その反応の完了後、その触媒を、Ｃｌｉｔｅプラグを通過させることによって取り除き、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、アミン中間体を得た。この中間体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（炭素上に１０％、３０ｍｇ）を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で一晩添加した。その反応の完了後を、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。その触媒を、濾過によって除去し、その濾液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、Ｃ１８カラムを用いるＩＳＣＯで精製した。水／ＭｅＯＨを用いる溶出によって、所望の生成物を、遊離の塩基型として得た。この遊離塩基生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（１２４ｍｇ、６４％の収率）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ３６７．２０［Ｍ＋Ｈ＋。
【化２９０】
2020510044.tif 000306
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４５７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２７６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−カルボニトリル（２１２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９７ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物に、撹拌しながら水を滴加して、その形成された固体を濾過によって収集した。風乾、次いでシリカゲルカラム精製によって、所望の生成物（２７０ｍｇ、６０％の収率）を、淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０４５８】
実施例３０．Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製。
【化２９１】
2020510044.tif 000307
【化２９２】
2020510044.tif 000308
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０４５９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（２００ｍｇ、水の中５０％）を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で一晩添加した。その反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。その反応の完了後、その触媒を、Ｃｌｉｔｅプラグを通過させることによって取り除き、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、アミン中間体を得た。この中間体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（炭素上に１０％、３０ｍｇ）を添加して、反応混合物を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。その反応の終了を、ＬＣ−ＭＳモニタリングによって決定した。その触媒を、濾過によって除去し、その濾液を、減圧下で濃縮し粗生成物を得て、これを、Ｃ１８カラムを用いるＩＳＣＯで精製した。水／ＭｅＯＨでの溶出によって、生成物を、遊離の塩基型として得た。この遊離塩基生成物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解して、ここに、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、その溶媒を取り除き、その残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（１３５ｍｇ、７０％の収率）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ３６７．２０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化２９３】
2020510044.tif 000309
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４６０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２７６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−カルボニトリル（２１２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９７ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物に、撹拌しながら水を滴加して、形成された固体を、濾過によって収集した。風乾、次いでシリカゲルカラム精製によって、所望の生成物（２５０ｍｇ、５６％の収率）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０４６１】
実施例３１。Ｎ−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製。
【化２９４】
2020510044.tif 000310
【化２９５】
2020510044.tif 000311
Ｎ−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０４６２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（水の中、１２０ｍｇ、５０％）をＨ２（５５ｐｓｉ）下で一晩添加した。その反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。その反応の完了後、その触媒を、Ｃｌｉｔｅプラグを通過させることによって取り除き、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、アミン中間体を得た。この中間体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（炭素上に１０％、３０ｍｇ）を添加して、その反応混合物を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。その反応の終了を、ＬＣ−ＭＳモニタリングによって決定した。その触媒を、濾過によって除去し、その濾液を、減圧下で濃縮し粗生成物を得て、これを、Ｃ１８カラムを用いるＩＳＣＯで精製した。水／ＭｅＯＨでの溶出によって、所望の生成物遊離の塩基型として得た。この遊離塩基生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ここにジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、その溶媒を取り除き、その残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（４２ｍｇ、３６％の収率）を、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ３６７．２０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化２９６】
2020510044.tif 000312
Ｎ−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４６３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物に、撹拌しながら水を滴加して、形成された固体を、濾過によって収集した。風乾、次いでシリカゲルカラム精製によって、所望の生成物（１５０ｍｇ、６５％の収率）を、淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０４６４】
実施例３２。Ｎ−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製。
【化２９７】
2020510044.tif 000313
【化２９８】
2020510044.tif 000314
Ｎ−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  塩化水素塩
【０４６５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（水中に１１０ｍｇ、５０％）を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で一晩添加した。その反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。その反応の完了後、その触媒を、Ｃｌｉｔｅプラグを通過させることによって取り除き、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、アミン中間体を得た。この中間体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（炭素上に１０％、３０ｍｇ）をＨ２（５５ｐｓｉ）下で一晩添加した。その反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。その反応の終了後、その触媒を、濾過によって除去し、その濾液を、減圧下で濃縮し粗生成物を得て、これを、Ｃ１８カラムを用いるＩＳＣＯで精製した。水／ＭｅＯＨでの溶出によって、所望の生成物を、遊離の塩基型で得た。この遊離塩基生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ここにジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、その溶媒を取り除き、その残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（３２ｍｇ、２９％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ３６７．２０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化２９９】
2020510044.tif 000315
Ｎ−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４６６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物に、撹拌しながら水を滴加して、その形成された固体を濾過によって収集した。風乾、次いでシリカゲルカラム精製によって、所望の生成物（１３１ｍｇ、５７％の収率）を、淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０４６７】
実施例３３。Ｎ−（（５−アミノピペリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３００】
2020510044.tif 000316
【化３０１】
2020510044.tif 000317
Ｎ−（（５−アミノピペリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０４６８】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。これを、Ｈ２下で一晩撹拌した。その固体を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾別して、その濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ここにジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｎ、０．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、その白色固体を濾過によって収集して表題の化合物を得た（７．１ｍｇ、２段階で４４％の収率）。ＬＣ−ＭＳ  ３６７．２５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化３０２】
2020510044.tif 000318
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート
【０４６９】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（アミノメチル）−１−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物（２１ｍｇ、８０％の収率）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，，２Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４７０】
実施例３４。Ｎ−（（４−アミノピペリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３０３】
2020510044.tif 000319
【化３０４】
2020510044.tif 000320
Ｎ−（（４−アミノピペリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４７１】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。これを、Ｈ２下で一晩撹拌した。その固体を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾別して、その濾液を、減圧下で濃縮し残渣を得た。その残渣を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ここにジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｎ、０．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、その白色固体を、濾過によって収集して、表題の化合物を得た（１２ｍｇ、２段階で５０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．７０−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ３６７．２５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化３０５】
2020510044.tif 000321
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート
【０４７２】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（アミノメチル）−１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上で精製して、所望の生成物（３８ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ５５５．４０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７３】
実施例３５。（Ｓ）−６−ベンジル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３０６】
2020510044.tif 000322
【化３０７】
2020510044.tif 000323
【化３０８】
2020510044.tif 000324
【化３０９】
2020510044.tif 000325
（Ｓ）−６−ベンジル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０４７４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。これを、出発材料がなくなるまで室温で撹拌して、次いで溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１０ｍｇ、８７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値３５１．２１［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値３５１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３１０】
2020510044.tif 000326
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート
【０４７６】
塩化メチレン（５０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によって出発材料が残っていないことが示された。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄した。濃縮後、それを、再結晶化して白色結晶を得た（１．１３ｇ、７６％）。
【０４７７】
ステップ２）
【化３１１】
2020510044.tif 000327
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−ベンジル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（２０／５／５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（０．３１５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンジルボロン酸（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。その冷却された反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（０．１６ｇ、４４％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。
【０４７８】
ステップ３）
【化３１２】
2020510044.tif 000328
６−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−ベンジル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。これを、５０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、白色の粉末として得て（１８ｍｇ、１６％の収率）、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ２についての計算値２５０．０９［Ｍ−Ｈ］−、実測値２５０．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７９】
ステップ４）
【化３１３】
2020510044.tif 000329
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０４８０】
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０〜４５％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、所望の生成物（１９ｍｇ、４８％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２７（ｂｒ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４８１】
実施例３６。（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３１４】
2020510044.tif 000330
【化３１５】
2020510044.tif 000331
【化３１６】
2020510044.tif 000332
（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０４８２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。これを、出発材料がなくなるまで室温で撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、白色の粉末として収集した（２８ｍｇ、９４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏについて、計算値３００．２３  ２１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３００．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３１７】
2020510044.tif 000333
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート
【０４８４】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（２０／６／６ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（０．７１ｇ、２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３５ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し（０〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（０．１７ｇ、２７％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
ステップ２）
【化３１８】
2020510044.tif 000334
６−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０４８６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（４２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、５０℃で加熱した。ＴＨＦを、減圧下で除去しその残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、ＩＳＣＯ  Ｃ１８カラムクロマトグラフィーを用い、溶出液として水の中の１５〜３０％のＭｅＯＨを用いて精製し、生成物を白色の粉末として得て（１００ｍｇ、３７％の収率）これをさらに精製することなく次の反応ステップに用いた。ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２について、計算値２００．０９［Ｍ−Ｈ］−、実測値２００．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８７】
ステップ３）
【化３１９】
2020510044.tif 000335
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０４８８】
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０〜４５％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、所望の生成物（１９ｍｇ、４８％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０４８９】
実施例３７。（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３２０】
2020510044.tif 000336
【化３２１】
2020510044.tif 000337
【化３２２】
2020510044.tif 000338
（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０４９０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、出発材料がなくなるまで室温で撹拌して、次いで溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、薄茶色の粉末として収集した（１３ｍｇ、８７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２について、計算値３８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３２３】
2020510044.tif 000339
メチル６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０４９２】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（５／１／１ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。その冷却された反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによってシリカで精製して、所望の生成物（４２ｍｇ、７０％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ３についての計算値３００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ステップ２）
【化３２４】
2020510044.tif 000340
６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０４９４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。これを、出発材料がなくなるまで６５℃で加熱した。ＴＨＦを、減圧下で除去し及びその残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、薄茶色の粉末として得て（２０ｍｇ、５０％の収率）、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ３についての計算値２８４．０８［Ｍ−Ｈ］−、実測値２８４．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９５】
ステップ３）
【化３２５】
2020510044.tif 000341
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０４９６】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート（中間体Ｅ）（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１９ｍｇ、６１％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２９（ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０４９７】
実施例３８（ＹＹ−２−１２４）。６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）ピロロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３２６】
2020510044.tif 000342
【化３２７】
2020510044.tif 000343
【化３２８】
2020510044.tif 000344
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）ピロロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４９８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（メチルカルバモイル）ピロロリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２の下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、淡黄色の粉末として収集した（２５ｍｇ、６２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２について、計算値３９５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３２９】
2020510044.tif 000345
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（メチルカルバモイル）ピロロリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５００】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）ピロロリジン−２−カルボキサミド（中間体Ｌ）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、３２％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２について、計算値４８５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４８５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
実施例３９。Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３３０】
2020510044.tif 000346
【化３３１】
2020510044.tif 000347
【化３３２】
2020510044.tif 000348
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５０２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１５ｍＬ）を、この残渣に添加した。この溶液を、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１３ｍｇ、８０％の収率）。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２についての計算値４５２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３３３】
2020510044.tif 000349
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）カルバメート
【０５０４】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ｋ）（１５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、５２％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３について、計算値４８５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
ステップ２）
【化３３４】
2020510044.tif 000350
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジルピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５０６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。これを、ＴＬＣ分析によって出発材料が残ってないことが示されるまで、室温で撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（９３ｍｇ、９０％の収率）を得た。
【０５０７】
ステップ３）
【化３３５】
2020510044.tif 000351
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【０５０８】
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジルピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の４０〜８０％のＥｔＯＡｃを用いて精製し、所望の生成物（２２ｍｇ、６２％の収率）を薄茶色の粉末として得た。ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４４ＦＮ５Ｏ４について、計算値６４２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値６４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例４０。（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３３６】
2020510044.tif 000352
【化３３７】
2020510044.tif 000353
【化３３８】
2020510044.tif 000354
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５１０】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。これを、ＴＬＣによって出発材料が残ってないことが示されるまで室温で撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１８ｍｇ、６９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏについて、計算値４３３．１０及び４３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３３．１５及び４３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３３９】
2020510044.tif 000355
メチル５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０５１２】
トルエン、エタノール及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（１００／２０／２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層をブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンによって精製し、所望の生成物（３．５ｇ、７３％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ２について、計算値２６８．０９［Ｍ−Ｈ］−、実測値２６８．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１３】
ステップ２）
【化３４０】
2020510044.tif 000356
メチル３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０５１４】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１８７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、ＴＬＣによって出発物質が残っていないことが示されるまで５０℃で加熱した。その反応混合物を、室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。その得られた沈殿物を濾別し、ＴＨＦを用いて洗浄して所望の生成物（０．３４ｇ、９８％の収率）を白色の結晶性固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２についての計算値３４６．００及び３４７．９９［Ｍ−Ｈ］−、実測値３４５．８５及び３４７．８５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１５】
ステップ３）
【化３４１】
2020510044.tif 000357
３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０５１６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、出発物質がなくなるまで７０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去して、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを乾燥して、所望の生成物を薄茶色の粉末として得て（２６０ｍｇ、７９％の収率）、これをさらに精製することなく次の反応ステップに用いた。ＭＳ：Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦＮＯ２についての計算値３３１．９８及び３３３．９８［Ｍ−Ｈ］−、実測値３３１．９０及び３３３．９５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１７】
ステップ４）
【化３４２】
2020510044.tif 000358
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート
【０５１８】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の４０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、所望の生成物（３７ｍｇ、５８％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６９（ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０５１９】
実施例４１。（Ｓ）−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３４３】
2020510044.tif 000359
【化３４４】
2020510044.tif 000360
【化３４５】
2020510044.tif 000361
（Ｓ）−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素
【０５２０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。次いで、その溶媒を、減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、白色の粉末として収集した（２３ｍｇ、７６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏについて、計算値３２５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３２５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３４６】
2020510044.tif 000362
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート
【０５２２】
ジオキサン中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（０．３５４ｇ、１ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．３９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、８５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（０．２９ｇ、８５％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０５２３】
ステップ２）
【化３４７】
2020510044.tif 000363
６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０５２４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（３２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、５０℃で加熱した。ＴＨＦを、減圧下で除去し及びその残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄して所望の生成物を白色の粉末として得て（１８０ｍｇ、８５％の収率）これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ２についての計算値２２４．０８［Ｍ−Ｈ］−、実測値２２４．０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２５】
ステップ３）
【化３４８】
2020510044.tif 000364
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０５２６】
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その冷却された反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜５％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、所望の生成物（４４ｍｇ、７６％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２４（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０５２７】
実施例４２。Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３４９】
2020510044.tif 000365
【化３５０】
2020510044.tif 000366
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５２８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料がなくなった後、この反応混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。次いで、その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの粉末として得た（２３ｍｇ、７３％の収率）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏについて、計算値３４１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
【化３５１】
2020510044.tif 000367
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
【０５３０】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（中間体Ｍ）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、生成物（４３ｍｇ、６５％の収率）を、薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ３について、計算値５２７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５２７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例４３。（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３５２】
2020510044.tif 000368
【化３５３】
2020510044.tif 000369
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５３２】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が残っていないことが示されるまで室温で撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１５ｍｇ、７４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏについて、計算値３６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３５４】
2020510044.tif 000370
メチル３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０５３４】
トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の混合物（１０／３／３ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．４５ｍＬ、５０％ｗ／ｗ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１０５℃で一晩加熱し、その冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（８６ｍｇ、３４％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ２について、計算値２８２．１０［Ｍ−Ｈ］−、実測値２８２．１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３５】
ステップ２）
【化３５５】
2020510044.tif 000371
３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０５３６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで６０℃で加熱した。ＴＨＦを、減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、薄茶色の粉末として得て（６０ｍｇ、７３％の収率）これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ２についての計算値２６８．０９［Ｍ−Ｈ］−、実測値２６８．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３７】
ステップ３）
【化３５６】
2020510044.tif 000372
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０５３８】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いて精製して生成物（２９ｍｇ、５７％の収率）を薄茶色の粉末として得た。ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４１ＦＮ４Ｏ５についての計算値５６９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５６９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実施例４４。Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３５７】
2020510044.tif 000373
【化３５８】
2020510044.tif 000374
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５４０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、溶液中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。この溶液を、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１６ｍｇ、６７％の収率）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏについての計算値３８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
【化３５９】
2020510044.tif 000375
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
【０５４２】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（中間体Ｌ）（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３４ｍｇ、５４％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３９ＦＮ４Ｏ３について、計算値５７１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５７１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例４５（ＹＹ−３−９０）。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３６０】
2020510044.tif 000376
【化３６１】
2020510044.tif 000377
【化３６２】
2020510044.tif 000378
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５４４】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、ＬＣ−ＭＳ分析によって出発材料が残っていないことが示されるまで室温で撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、茶色の粉末として収集した（２６ｍｇ、８４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏについての計算値３６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３６３】
2020510044.tif 000379
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート
【０５４６】
トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の混合物（２０／６／６ｍＬ）中のメチル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（８５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１ｍＬ、５０％ｗ／ｗ、４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１０５℃で一晩加熱し、その冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１８５ｍｇ、２５％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０５４７】
ステップ２）
【化３６４】
2020510044.tif 000380
３−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０５４８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで９０℃で加熱した。ＴＨＦを、減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、薄茶色の粉末として得て（１０６ｍｇ、８４％の収率）、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ２について、計算値２６８．０９［Ｍ−Ｈ］−、実測値２６８．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４９】
ステップ３）
【化３６５】
2020510044.tif 000381
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０５５０】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４２ｍｇ、３７％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４１ＦＮ４Ｏ５について、計算値５６９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５６９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例４６。Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３６６】
2020510044.tif 000382
【化３６７】
2020510044.tif 000383
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５５２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。この溶液を、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１７ｍｇ、７１％の収率）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏについての計算値３８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３８１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
【化３６８】
2020510044.tif 000384
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
【０５５４】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の中の３−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（中間体Ｌ）（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出して、水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３２ｍｇ、５６％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｂｒ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３９ＦＮ４Ｏ３についての計算値５７１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５７１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
実施例４７。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３６９】
2020510044.tif 000385
【化３７０】
2020510044.tif 000386
【化３７１】
2020510044.tif 000387
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５５６】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物のＴＬＣ解析によって出発材料が残っていないことが示された。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して所望の生成物（８ｍｇ、６９％の収率）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏについての計算値３７３．１８［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値３７３．２５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５５７】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３７２】
2020510044.tif 000388
エチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０５５８】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＳＯＣｌ２（２．２６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、極めて緩徐に添加した。その混合物を、ＴＬＣ分析によって出発材料が残っていないことが示されるまで加熱還流した。溶媒を、減圧下で除去し、その粗生成物を、茶色の粉末として（５．５２ｇ、９９％の収率）乾燥後に収集した。これを、精製することなく次のステップの反応に用いた。ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮＯ２についての計算値２６５．９９及び２６７．９９［Ｍ−Ｈ−］、実測値２６５．９５及び２６７．９５［Ｍ−Ｈ−］。
【０５５９】
ステップ２）
【化３７３】
2020510044.tif 000389
エチル６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０５６０】
トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の混合物（６０／１５／１５ｍＬ）中の混合物メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３．６０ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．８２ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１１０℃で一晩加熱した。その冷却された反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（２．８５ｇ、７５％の収率）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ２について、計算値２８４．１０［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値２８４．１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５６１】
ステップ３）
【化３７４】
2020510044.tif 000390
エチル３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０５６２】
アセトニトリル中のエチル６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、これを、０℃で撹拌し、室温まで温めさせた。これを減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を白色の粉末として得た（５０ｍｇ、１７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６３】
ステップ４）
【化３７５】
2020510044.tif 000391
３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０５６４】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．４８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、出発材料がなくなるまで室温で撹拌した。ＥｔＯＨを、減圧下で除去し及びその残渣を、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、Ｃ１８カラムを用いるＩＳＣＯで、ＭｅＯＨ及び水を溶出液として用いて精製し、生成物を、オフホワイトの粉末として得た（３０ｍｇ、６９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．００（ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０５６５】
ステップ５）
【化３７６】
2020510044.tif 000392
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０５６６】
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（中間体Ｂ）（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０〜４０％の酢酸エチルを用いて精製して、生成物（１６ｍｇ、５６％の収率）を、白色固体として得た。ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５についての計算値５７３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５７３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
実施例４８。Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３７７】
2020510044.tif 000393
【化３７８】
2020510044.tif 000394
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロロリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５６８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（水中に１１０ｍｇ、５０％）を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で一晩添加した。その反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。その反応の完了後、その触媒を、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通過させることによって取り除き、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、アミン中間体を得た。この中間体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（炭素上に１０％、３０ｍｇ）を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で一晩添加した。ＬＣ−ＭＳによるモニタリングによって示されるとおり、その反応が終了した後、その触媒を、濾過によって取り除いた。その濾液を減圧下で濃縮し粗生成物を得て、これを、Ｃ１８カラムを用いるＩＳＣＯで精製した。水／ＭｅＯＨでの溶出によって、所望の生成物を遊離の塩基型として得た。この遊離塩基生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、その溶媒を取り除き、その残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の生成物（３６ｍｇ、３４％の収率）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ３８５．２０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化３７９】
2020510044.tif 000395
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−シアノピロロリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５６９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロロリジン−３−カルボニトリル（１６６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物に、撹拌しながら水を滴加して、その形成された固体を濾過によって収集した。風乾及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物（１５０ｍｇ、４１％の収率）を、淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ４７１．２０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５７０】
実施例４９。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩の調製
【化３８０】
2020510044.tif 000396
【化３８１】
2020510044.tif 000397
【化３８２】
2020510044.tif 000398
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５７１】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が残っていないことが示されるまで室温で撹拌し、次いで、その溶媒を、減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、茶色の粉末として収集した（１９ｍｇ、７０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２について計算値、３７１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３７１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
ステップ１）
【化３８３】
2020510044.tif 000399
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート
【０５７３】
ジオキサン中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロｐｈｅｎｏｌ（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）酢酸ＨＣｌ塩（９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いでＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で一晩加熱し、それを、ＥｔＯＡｃで希釈して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、４５％の収率）を、オフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【０５７４】
ステップ２）
【化３８４】
2020510044.tif 000400
６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０５７５】
エタノール（３ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌した。その反応の終了後、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを乾燥して所望の生成物を、白色の粉末として得て（２５ｍｇ、７７％の収率）これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ３についての計算値、２７０．０６［Ｍ−Ｈ］−、実測値２７０．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５７６】
ステップ３）
【化３８５】
2020510044.tif 000401
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）ジカルバメート
【０５７７】
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（中間体Ｂ）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０〜４５％のＥｔＯＡｃを用いて精製して、所望の生成物（３６ｍｇ、６８％の収率）を薄茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０５７８】
実施例５０。（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）ピロロリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【化３８６】
2020510044.tif 000402
【化３８７】
2020510044.tif 000403
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）ピロロリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩
【０５７９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（４−（３−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ピロロリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ）を添加した。その反応混合物を、Ｈ２下で一晩撹拌した。次いで、これを、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した（１６ｍｇ、７２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏについて計算値、４２１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
必要な中間体は以下のとおり調製した：
【化３８８】
2020510044.tif 000404
（Ｓ）−ベンジル（４−（３−（６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ピロロリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【０５８１】
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で撹拌して、（Ｓ）−ベンジル（４−（３−アミノピロロリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート塩化水素塩（中間体Ｖ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、そして水を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１６ｍｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３についての計算値５５５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５５５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
以下の化合物は、上記の手順によって調製した。
実施例５１。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、実施例７の調製について用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３８９】
2020510044.tif 000405
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．８６（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １６４．２２，１４０．８４，１３７．２８，１３７．２２，１３０．１７，１２８．９８，１２７．２７，１２６．９６，１２６．５２，１２２．５０，１２０．１１，１０９．９７，１０４．８９，５１．６６，４０．８３，３９．０９，２７．１２，２３．０３．ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏについての計算値、３３７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３３７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
実施例５２（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（ｐ−トリル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、実施例７の調製について用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９０】
2020510044.tif 000406
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏについての計算値、３５１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
実施例５３：（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、実施例７の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９１】
2020510044.tif 000407
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２についての計算値、３８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３８５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
実施例５４。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、実施例７の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９２】
2020510044.tif 000408
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値、３８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
実施例５５。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、実施例７の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９３】
2020510044.tif 000409
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏについての計算値、３５５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３５５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
実施例５６。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、実施例７の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９４】
2020510044.tif 000410
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏについての計算値、３７３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３７３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
実施例５７。（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、実施例７の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９５】
2020510044.tif 000411
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏについての計算値、３３９．０７及び３４１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３３９．１０及び３４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
実施例５８。（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、スズキカップリングなしで、実施例７の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９６】
2020510044.tif 000412
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏについての計算値、３３９．０７及び３４１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３３９．１０及び３４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
実施例５９。Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、適切に保護されたアミン成分（中間体Ｗ）を用いる、実施例５０の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９７】
2020510044.tif 000413
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏについての計算値、３５２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
実施例６０。（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）ピロロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、適切に保護されたアミン成分（中間体Ｚ３）を用いる、実施例５０の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９８】
2020510044.tif 000414
ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏについての計算値、４０７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
実施例６１。Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、適切に保護されたアミン成分（中間体Ｘ）を用いる実施例５０の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化３９９】
2020510044.tif 000415
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏについての計算値、３８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
実施例６２。Ｎ−（２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、適切に保護されたアミン成分（中間体Ｙ）を用いる、実施例５０の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化４００】
2020510044.tif 000416
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏについての計算値、３９５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
実施例６３。６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、適切に保護されたアミン成分（中間体Ｚ）を用いる、実施例５０の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化４０１】
2020510044.tif 000417
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏについての計算値、３８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３８１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
実施例６４。６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、適切に保護されたアミン成分（中間体Ｚ１）を用いる、実施例５０の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化４０２】
2020510044.tif 000418
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏについての計算値、３６７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３６７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例６５。Ｎ−（２−（（３−アミノシクロヘキシル）アミノ）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩化水素塩を、適切に保護されたアミン成分（中間体Ｚ２）を用いる、実施例５０の調製に用いたのと同様の方法を用いて調製した。
【化４０３】
2020510044.tif 000419
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏについての計算値、３９５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９５．３０。
【０５９７】
実施例６６。一般試験法の説明：
固有ＭＩＣアッセイ
ＭＩＣアッセイは、ブロスの微量希釈に関する臨床及び検査基準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）のガイドラインに従って実施した。カチオン調整ミューラーヒントン（ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）（化合物の２倍連続希釈を含むＣＡＭＨブロス）を含む９６ウェルプレートに、５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの対数期細菌を接種した。各ウェルの最終容量は１００μＬであった。各々の化合物を、二連で試験した。マイクロタイタープレートを、好気性環境で、３７℃で１８時間インキュベートした。次いで、６００ｎｍでＶｅｒｓａＭａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）でプレートを読み取って細菌の増殖を試験した。ＭＩＣは、細菌増殖を９０％阻害する最低化合物濃度として定義した。
【０５９８】
実験的ＥＰＩの固有のＭＩＣを、説明した方法で試験した。２倍連続希釈は、９６ウェルプレートの最初のカラムにある１００μｇ／ｍＬの試験化合物で始まる。以下のグラム陰性菌株を、これらのアッセイには、含んでいた。
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  １３８８３及びＡＴＣＣ  １００３１
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３．
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ  ＡＴＣＣ  １９６０６
【０５９９】
細菌ＥＰＩアッセイ
第１段階（ティア１）試験
これらの研究の目的のためのＥＰＩアッセイは、細菌に対する抗生物質のＭＩＣが実験的排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ）の存在下で試験されるＭＩＣアッセイに相当する。アッセイに存在するＥＰＩの最高濃度は、通常、化合物の固有ＭＩＣの１／２である。ＥＰＩの固有のＭＩＣが１００μｇ／ｍＬより大きい場合、ＥＰＩアッセイは５０μｇ／ｍＬで試験された。ＥＰＩの段階希釈を使用して、次に、抗生物質活性の増強を評価した。相対的なＥＰＩ活性は、ＥＰＩ化合物の存在下での抗生物質のＭＩＣと抗生物質単独の固有のＭＩＣとを比較することにより決定された。抗生物質に事前曝露された細菌に対するＥＰＩの有効性の評価のために、使用された細菌の接種材料は、抗生物質のＭＩＩＣの１／２（排出ポンプの発現を誘導するように）での曝露後に単一コロニーとして分離された細菌培養から開発され、ＥＰＩと組み合わせて使用された。
【０６００】
実施例６７。標準ＥＰＩアッセイ。
Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３に対する２つの試験抗生物質（レボフロキサシン及びセフェピム）のＭＩＣ値に対する実施例６の影響を、標準的なＥＰＩアッセイを使用して評価した。レボフロキサシンとセフェピムはどちらもＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの排出ポンプの基質として知られているため、ＥＰＩ活性をアッセイするための抗生物質を試験するのによく適している。
【０６０１】
標準的なＥＰＩアッセイでは、試験抗生物質のＭＩＣは、ＥＰＩの阻害濃度未満の濃度の有無で決定される。当初、使用された阻害濃度未満は、ＥＰＩの１／２×ＭＩＣであった。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３に対する実施例６の固有ＭＩＣは、２５μｇ／ｍＬであるため、標準ＥＰＩアッセイでは実施例６の１２．５μｇ／ｍＬ（１／２×ＭＩＣ）以下を使用した。ＥＰＩの非存在下でのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３に対するレボフロキサシンのＭＩＣは、１μｇ／ｍＬである。実施例６の６．２５μｇ／ｍＬの存在下では、レボフロキサシンのＭＩＣは、０．０６３μｇ／ｍＬに著しく低下し、ＥＰＩの非存在下のレボフロキサシンのＭＩＣと比較して３２倍低下であった（１μｇ／ｍＬ）。試験抗生物質としてセフェピムを使用した場合、セフェピムのＭＩＣは、ＥＰＩの非存在下での２μｇ／ｍＬから実施例６の１２．５μｇ／ｍＬの存在下での１．０μｇ／ｍＬまで２倍低下した。抗生物質としてクラリスロマイシンを使用して、これらのＥＰＩのさまざまな濃度の存在下でＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２との相乗効果を調べるために同様の方法論を採用した。
【０６０２】
第２段階試験
細菌がそのＭＩＣの１／２で抗生物質に暴露されたＥＰＩ活性を示す化合物について、インビトロ評価の第２段階を実施した。この新しい評価方法は、インビトロで抗生物質と相乗作用を示し、感染のマウスモデルで、インビボで同様の有効性を示す化合物のより良い予測を提供した。これらの「事前曝露細菌ＥＰＩアッセイ」は、インビボでのさらなる評価のために化合物の選択を優先する極めて効果的な方法であることが証明された。
【０６０３】
実施例６８。事前曝露の細菌ＥＰＩアッセイ
事前曝露ＥＰＩアッセイの場合、アッセイで使用したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３細菌を、最初に１／２×ＭＩＣの試験抗生物質（セフェピムまたはレボフロキサシン）の存在下で、３７℃で、ＣＡＭＨ中で一晩増殖させた。この事前曝露の根底にある原理は、細菌を阻害濃度未満の試験抗生物質に曝露すると、排出ポンプの発現を誘発し、もしあれば、インビボのシナリオをより正確に表す可能性があるということである。
セフェピムに事前曝露されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌に対するセフェピムのＭＩＣは１６μｇ／ｍＬであり、非曝露Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対するセフェピムのＭＩＣ（１μｇ／ｍＬ）より８倍高いことが判明した。次いで、事前曝露の細菌を使用して９６ウェルプレートに接種することを除いて、事前曝露の細菌に対するセフェピムのＭＩＣに対する実施例２０の影響を、上記の標準ＥＰＩアッセイと同様の方法でアッセイした。セフェピムに暴露されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対するセフェピムのＭＩＣは、６．２５μｇ／ｍＬの実施例２０の存在下で１６μｇ／ｍＬから０．５μｇ／ｍＬへと低下し、８倍減少であった。この結果、実施例２０が、セフェピムに事前曝露された細菌で誘導されるポンプを阻害できることが示されている。
【０６０４】
したがって、事前曝露ＥＰＩアッセイを使用することにより、異なる抗生物質への暴露時に誘発される排出ポンプを阻害するＥＰＩの能力に関する情報を収集できる。この情報は、インビボ実験を指示し、特定のＥＰＩ−抗生物質ペアの有効性を予測するのに有益である。
【０６０５】
実施例６９。流出阻害に関する蛍光ベースの細胞アッセイ
排出ポンプの活性に対する潜在的なＥＰＩ化合物の影響は、グラム陰性細菌性排出ポンプの既知の基質であるＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２の排出を測定する蛍光ベースの細胞アッセイでも評価された。細胞内細菌ＤＮＡに結合すると、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２は明るく蛍光を発するが、細菌細胞の外側の未結合の発蛍光団はほとんどまたはまったく蛍光を示さない。したがって、細菌細胞の内側から外側へのＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２の流出は、蛍光の実質的な減少と関連している。
【０６０６】
細菌細胞を、一晩培養物から遠心分離により回収し、細胞ペレットを１ｍＭのＭｇＣｌ２を含むリン酸緩衝液（ＰＢＳＭ）で洗浄した。細胞を洗浄した後、細胞ペレットをＰＢＳＭに再懸濁し、６００ｎｍで０．６〜０．９の最終ＯＤを達成した。排出ポンプ機能に必要なＡＴＰは、シアン化カルボニル３−クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）を３〜１０μＭの範囲の最終濃度まで添加することにより枯渇させた。次に、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２を、最終濃度１０μＭまで添加し、細胞を３７℃で０．５〜１８時間、好気的にインキュベートした。細菌懸濁液（２００μＬ）を、１．６〜２５μｇ／ｍＬの範囲の濃度の試験ＥＰＩ化合物または同等量のビヒクル（ＤＭＳＯ）のみを含む黒い平底９６ウェルプレートのウェルに加えた。プレートボルテクサーを使用して、細菌細胞と試験ＥＰＩ化合物を混合し、プレートを３７℃で５分間プレインキュベートする。プレインキュベーション後、グルコースを最終濃度１０〜５０ｍＭまで添加することにより、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２の流出を開始した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）２蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、２０〜６０分間にわたり、１分間に１回、３７℃で各ウェルの蛍光をモニターした。励起及び発光波長は、それぞれ３５５及び４６０ｎｍに設定した。Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  １３８８３、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３、及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ  ＡＴＣＣ  １９６０６を、このアッセイのモデルのグラム陰性細菌株として使用した。
【０６０７】
細菌のＥＰＩのインビボ評価の一般的な方法は、相乗効果を達成するために抗生物質とＥＰＩの両方が存在する必要があるという事実によって、複雑である。マウス敗血症モデルにおける細菌性ＥＰＩの相対的な有効性を確立するのに有効であることが証明されている一般的な方法が発見された。細菌性ＥＰＩは、最初に敗血症のマウスに静脈内投与され、５分後に抗生物質の静脈内投与または経口投与が行われる。次に、追加の５分後にＥＰＩの２回目の投与を皮下投与して追加免疫として作用させ、その後、ＥＰＩの２回目の投与後に抗生物質を静脈内または経口で最終投与する。多くの場合、このレジメンは相乗効果を示し、感染したマウスの生存を可能にするのに効果的であることが証明されている。いくつかの例では、１日目に投与されたＥＰＩと抗生物質の両方の第２のレジメンが、処置に影響を及ぼすために２４時間後に必要であった。
【０６０８】
実施例７０。排出ポンプ阻害剤のインビボ有効性の評価方法
細菌性排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ）のインビボでの有効性の決定は、感染のマウス敗血症モデルを使用して効率的に決定できる。全身感染は、Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ雌マウスの５％ムチン中に約５×１０５細胞の濃度で細菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ［ＡＴＣＣ  ２７８５３］など）を含む接種材料を５００ｕｌ腹腔内注射することにより開始される。実験群（各４〜６感染マウス）は、陽性対照と陰性対照の両方、ならびに抗生物質単独またはＥＰＩ単独で処置された感染マウス、ならびに抗生物質と組み合わせて投与されたＥＰＩで構成されている。感染５分後、感染１０分後投与されるセフェピム（２５０ｕｌの１０ｍｇ／ｍｌ溶液）などの抗生物質とともにＥＰＩをｉｖ（静脈内）投与する。次に、感染の２０分後にＥＰＩの２回目の投与をｓｃ（皮下）投与し、感染の２５分後にセフェピムを再度投与する（１０ｍｇ／ｍｌ溶液２５０ｕｌ）。セフェピムのみで処置されたマウスに、ｂ．ｉ．ｄ．で感染後１０及び２５分でｉｖ（静脈内）投与量（２５０ｕｌの１０ｍｇ／ｍｌ溶液）を注射した。ＥＰＩのみで処置したマウスは、感染５分後、ｉｖ（静脈内）で処置し、感染２０分後、皮下（ｓｃ）処置した。４〜６匹の感染マウスで構成される追加の実験群は未処置または、適切な時点でビヒクルのみで処置された。必要に応じて、このレジメンは、アッセイの２日目に感染２４時間後に繰り返される。
【表３】
2020510044.tif 000420
＊セフェピム，１０ｍｇ／ｍｌ  ｂ．ｉ．ｄ．；２５０ｕｌ；実施例６；３．０ｍｇ／ｍｌ  ｂ．ｉ．ｄ．
【０６０９】
実施例７１。以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）またはその薬学的に許容される塩を含む、代表的な薬学的剤形を例示し得る。錠剤は必要に応じて腸溶コーティングを含んでもよい。
【表４−１】
2020510044.tif 000421
【表４−２】
2020510044.tif 000422
【０６１０】
上記の製剤は、薬学的分野で周知の従来の手順で得てもよい。
【０６１１】
全ての刊行物、特許、及び特許文書は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な特定の好ましい実施形態及び技術を参照して説明されてきた。しかし、本発明の精神及び範囲内にとどまりながら、多くの変形及び修正を行ってもよいことを理解されたい。
【国際調査報告】
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2020510044.tif 000474
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