(57)【要約】  本発明は、ニコチンを含む乾燥粉末製剤、その使用方法、およびその作製方法を提供する。乾燥粉末製剤は、賦形剤、治療剤、および風味成分をさらに含みうる。乾燥粉末製剤は、乾式工程および湿式工程によって製造されうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン、少なくとも一つの糖、およびグリシンおよびリシンまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含む乾燥粉末ニコチン製剤であって、前記製剤が吸入に適している、乾燥粉末ニコチン製剤。
【請求項２】
少なくとも一つのリン脂質をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ニコチンがニコチン酒石酸塩を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記ニコチンの濃度が０．５％〜１０％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記糖の濃度が５０％〜９９％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記アミノ酸の濃度が０．５％〜５０％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
メントールをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
ミントをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
ニコチン、少なくとも一つの糖、ミント、およびグリシン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸からなる乾燥粉末ニコチン製剤であって、前記製剤が吸入に適している、乾燥粉末ニコチン製剤。
【請求項１０】
前記ニコチン粒子およびアミノ酸粒子の少なくとも約４０％が３〜４ミクロンである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ニコチン粒子およびアミノ酸粒子の少なくとも約８０％が１〜７ミクロンである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１２】
前記糖粒子サイズが少なくとも約５０ミクロンである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ミント粒子サイズが少なくとも約２０ミクロンである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１４】
ニコチン粒子、少なくとも一つの糖粒子、およびグリシン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸粒子を含む乾燥粉末ニコチン製剤であって、前記アミノ酸粒子が前記ニコチン粒子に実質的に結合しておらず、前記製剤が吸入に適している、乾燥粉末ニコチン製剤。
【請求項１５】
少なくとも一つのリン脂質をさらに含む、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
メントールをさらに含む、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
ミントをさらに含む、請求項１４に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、現在米国特許第９，５８５，８３５号である、２０１５年９月１６日に出願された米国特許出願第１４／８５６，１０２号の一部継続出願である、第２０１７年３月７日に出願された米国特許出願第１５／４５２，１３３号の優先権を主張し、これらの両方が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
喫煙は、肺気腫、慢性気管支、肺感染および肺ガンなどの呼吸器疾患を含む多くの疾患、および様々な心臓病状において、寄与因子または因果因子であることが明らかになっている常習性のある慣習である。ヒトの健康への喫煙の有害な影響に対する関心の高まりにより、該習慣を止めようとする喫煙者の数が増大した。たばこの煙中のニコチンが、それが脳のニコチン受容体に及ぼす効果を通して中毒を作り出すことは、科学界および医学界において広く受け入れられている。多くの日常的な喫煙者は、たばこの煙中のニコチンの薬理学的効果に中毒になる、または依存するようになる。一般的にニコチンの中毒および特にニコチン欲求を克服する一般的な戦略は、紙巻たばこ喫煙の効果を模倣し、段階的に低減して、最終的には完全に除去することである。
【０００３】
潜在的な治療製剤または方法が模倣を試みる喫煙効果はいくつかある。喫煙の最も重要な効果は、紙巻たばこの煙の喫煙者の気道上への化学的および機械的効果、および喫煙者の血液中へのニコチンの吸収である。紙巻たばこの煙の喫煙者の気道上への化学的および機械的効果は、喫煙者により経験される、ある一定のレベルの満足度をもたらす。喫煙者の血液中へのニコチンの吸収により、ニコチンが喫煙者の神経系内の様々な受容体に達し、これが喫煙者により経験される、知覚されるニコチン欲求に影響を与える。どちらの効果も、禁煙療法を求める対象へのニコチン製剤用量の投与によって模倣することができる可能性がある。完全な除去が完了するまで、用量を段階的に減少させることで、ニコチン中毒を治療することができる。
【０００４】
ロイシンは、脂肪族イソブチル側鎖を有するアミノ酸である。結果として、ロイシンは、一般的に疎水性アミノ酸として分類される。ロイシンは、ヒトの身体がそれを合成できず、外部ソースから提供される必要があるため、必須アミノ酸である。ロイシンは、様々な代謝的役割を有し、特に、ステロールの形成および筋タンパク質合成の刺激に関与する。リジンは、アミン側鎖を有する塩基性アミノ酸である。リジンはまた、カルシウム吸収に重要な必須アミノ酸である。リジンの末端アミンは、化学修飾されうる。側鎖を有さないグリシンは、最小アミノ酸である。グリシンは、構造タンパク質コラーゲンの生合成に重要であり、甘味料として用いられてきた。
【０００５】
ラクトースは、牛乳中に見出される二糖であり、二つの残基、ガラクトースおよびグルコースを有する。ラクトースは、その物理的特性（例えば、圧縮性）により、医薬用途において、例えば、充填剤として使用される。酒石酸は、多くの植物、例えばブドウおよびバナナ中に、天然に存在する二塩基酸である。酒石酸塩は、酒石酸と塩基性化合物、例えばニコチンとの塩である。リン脂質は、それらの両親媒性の性質のため、細胞膜の主要な成分である。リン脂質は、肺表面活性剤の天然成分であり、卵黄および牛乳に高濃度で見出される。
【０００６】
メントールは、周知であり、広く使用されている局所鎮痛剤、充血緩和剤および鎮咳薬である。ほとんどすべての紙巻きたばこが、風味を調節し、咳込みを低減するために、メントールを含有する。紙巻きたばこ中のメントール濃度が３％を超えると、メントール紙巻きたばこと表示される。紙巻きたばこ中でのメントールの使用法には、たばこ葉への添加が含まれる。メントールを充填したプラスチックボールを、紙巻きたばこのフィルター内に保存し、その後、紙巻きたばこを喫煙する前に粉砕してもよい。紙巻たばこを点火すると、加熱された煙が、メントールを揮発させて喫煙者の気道へと運ぶよう作用する。
【０００７】
当該技術分野において、ニコチンの改善された製剤、特に吸入に適した乾燥粉末製剤に対するニーズがある。本発明はこのニーズを満たす。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様では、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤が記載される。製剤は、ニコチン、少なくとも一つの糖、およびグリシンおよびリジンまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含む。一実施形態では、製剤は、少なくとも一つのリン脂質をさらに含む。一実施形態では、製剤はメントールをさらに含む。別の実施形態では、製剤はミントをさらに含む。一実施形態で、ニコチンは酒石酸ニコチンを含む。一実施形態では、ニコチンの濃度は０．５％〜１０％である。一実施形態では、糖の濃度は５０％〜９９％である。一実施形態では、アミノ酸の濃度は０．５％〜５０％である。
【０００９】
本発明の別の態様では、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤が記載される。この製剤は、ニコチン、少なくとも一つの糖、ミント、およびグリシン、リジン、およびロイシンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含む。一実施形態では、ニコチン粒子およびアミノ酸粒子の少なくとも４０％は、３〜４ミクロンである。別の実施形態では、ニコチン粒子およびアミノ酸粒子の少なくとも約８０％は、１〜７ミクロンである。一実施形態では、糖粒子サイズは少なくとも約５０ミクロンである。一実施形態では、ミント粒子サイズは少なくとも約２０ミクロンである。
【００１０】
本発明の別の態様では、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤が記載される。この製剤は、ニコチン粒子、少なくとも一つの糖の粒子、およびグリシン、リジンおよびロイシンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の粒子を含む。この製剤では、アミノ酸粒子はニコチン粒子に実質的に結合しない。一実施形態では、製剤は、少なくとも一つのリン脂質をさらに含む。一実施形態では、製剤はミントをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明は、付属の図面と併せて読むことでより良く理解される。本発明を例証する目的で、図面では現時点で好ましい実施形態が示されている。ところが、当然のことながら本発明は、図面に示されている実施形態の正確な配置や器具に限定されない。
【図１】図１は、望ましい量のニコチンおよび望ましい量のメントールを対象に送達するための例示的な方法を図示したフローチャートである。
【図２】図２は、用量当たりの一定レベルのメントールを維持しながら、多くの用量にわたって被検者に低減した、または増加したニコチン用量を送達する例示的な方法を図示したフローチャートである。
【図３】図３は、メントールの量を増加しながら一定量のニコチンを送達する、本発明の例示的な製剤を図示したチャートである。
【図４】図４は、一定量のメントールを維持しながら低減した量のニコチンを提供する、本発明の例示的な製剤を図示したチャートである。
【図５】図５は、乾式混合を含む、本発明の製剤を製造する例示的な方法を図示したフローチャートである。
【図６】図６は、湿式混合を含む本発明の製剤を製造する例示的な方法を図示したフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ニコチンを含む乾燥粉末製剤、その使用方法、およびその製造方法を提供する。乾燥粉末製剤は、賦形剤、治療剤、および風味成分をさらに含みうる。乾燥粉末製剤は、乾式工程および湿式工程によって製造されうる。
【００１３】
定義
他の場所で定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および学術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に説明されているものと類似または同等の任意の方法および材料が、本発明の実施または試験に使用されうるが、好ましい方法および材料について説明する。
【００１４】
本明細書で使用する以下のそれぞれの用語は、本セクションでその用語に関連付けた意味を有する。
【００１５】
本明細書で使用する「一つ」という用語は、この用語の被修飾語の一つ、または一つ以上（例えば、少なくとも一つ）を言及するために使用される。一例として、「一つの要素」は、一つのある要素または一つ以上のある要素を意味する。
【００１６】
量、時間の長さ、およびこれに類するものなどの測定可能な値に言及する時に本明細書で使用される「約」は、特定の値の±２０％、±１０％、±５％、±１％、および±０．１％の変動を（そうした変動が適切な場合に）含むことが意図される。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、一つ以上の異なる化合物、分子、または材料を用いた本発明で有用な少なくとも一つの化合物または分子の混合物を指す。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「製剤量」という用語は、乾燥粉末吸入器で使用される、カプルまたはブリスターパックなどの使い捨ての容器に詰められる粉末ニコチン製剤の総量または部分量を、または、粉末吸入器の送達チャンバーまたは区画に装填可能なバルク乾燥粉末ニコチン製剤の総量または部分量を指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「吸入」という用語は、一般に乾燥粉末吸入器からある量のニコチン乾燥粉末製剤を吸入する行為を指し、例えば、単一の吸入または複数の吸入を指しうる。
【００２０】
本明細書において使用される場合、「指示材料」とは、物理的または電子版の刊行物、記録、図面、またはその指定された使用のための本発明の組成物および方法の有用性を伝達するために使用されうる任意の他の発現媒体を含む。本発明のキットの指示材料は、例えば、組成物を含有する容器に貼り付けられてもよく、組成物を含有する容器と一緒に発送されてもよい。別の方法として、指示材料は、指示材料および組成物が受取人によって協働的に使用されることを意図して、容器とは別個に送達されてもよい。
【００２１】
「薬学的に許容される」という用語は、薬理学的／毒性学的な観点から患者に許容され、組成、製剤、安定性、患者受容および生物学的利用能に関する物理学的／化学的な観点から、製造する薬剤師に許容されるような特性および／または物質を指す。「薬学的に許容される」とは、担体を指して、有効成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、それが投与される宿主に毒性でない媒体を意味する場合もある。本発明の実施で使用される医薬組成物に含まれうるその他の追加的成分は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ、Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９８５、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００２２】
特に明記しない限り、粒子の記載されたサイズまたはサイズ範囲は、粒子または粒子のセットの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）とみなされるべきである。このような値は、特徴づけられる粒子と同じ空気力学的挙動を有する、１ｇｍ／ｃｍ３の密度を有する球体の直径として定義される、空気力学的粒子径の分布に基づく。本明細書に記載の粒子は、密度および形状が様々でありうるので、粒子のサイズはＭＭＡＤとして表され、これは粒子の実際の直径ではない。
【００２３】
本開示全体を通して、本発明の様々な態様は範囲の形式で提示されることがある。当然のことながら、範囲形式での説明は、単に便宜と簡潔さのためであり、本発明の範囲について融通性のない限界として解釈されるべきではない。従って、範囲の説明には、具体的に開示されたすべての可能性のある部分的範囲や、その範囲内の個別の数値が含まれると見なされるべきである。例えば、１〜６といった範囲の記述は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの具体的に開示された部分的範囲の他、その範囲内にある個別の数字、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、６、および任意の整数およびその間の少数を含むものと見なされるべきである。これは範囲の幅に関係なく適用される。
【００２４】
組成物および化合物
一態様では、本発明は、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤に関連する。一実施形態では、ニコチンは、遊離塩基として製剤中に存在する。別の実施形態では、製剤はニコチン塩を含む。一実施形態では、ニコチン塩はニコチン酒石酸塩である。別の実施形態では、ニコチン塩はニコチン酒石酸水素である。別の実施形態では、ニコチン塩は、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物またはこれらのクラスレートを含む、任意の好適な非毒性酸から調製されうる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ヘキサフルオロリン酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、プロピオン酸、ブタン酸、サリチル酸硫酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アルソン酸、パモ酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびメシル酸である。適切な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族、カルボンおよびスルホンクラスから選択されうるが、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、ムチン酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸等である。
【００２５】
別の態様では、本発明は、糖をさらに含む、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤に関連する。一実施形態では、糖は二糖である。一実施形態では、二糖は、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、およびセロビオースからなる群から選択される。一実施形態では、糖は、ラクトースである。
【００２６】
一態様では、本発明は、少なくとも一つのアミノ酸をさらに含む、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤に関連する。一実施形態では、アミノ酸は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリン、およびチロシンからなる群から選択される。一実施形態では、アミノ酸はロイシンである。一実施形態では、アミノ酸はリジンである。一実施形態では、アミノ酸はグリシンである。
【００２７】
一態様では、本発明は、少なくとも一つのリン脂質をさらに含む、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤に関連する。本発明で使用されうるリン脂質類には、ホスファチジン酸、飽和脂質及び不飽和脂質の両方を有するホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、およびβ−アシル−ｙ−アルキルリン脂質が挙げられるがこれらに限定されない。ホスファチジルコリンの例には、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジンペンタデカノリホスホリンホスファチジルコリン、ジパルミトリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＰＣ）、ジアラキドサノイルホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）、デトリコサノイルホスファチルコリン（ＤＴＰＣ）、入力セロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）；およびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスホセタノールアミンなどのホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。ホスファチジルエタノールアミンの例としては、ジカプリルホスファチジルエタノールアミン、ジオクタノイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびジリネオイルホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。ホスファチジルグリセロールの例には、ジカプリルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトリホスホチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、およびジオレオイルホスファチジルグリセロールが含まれる。非対称のアシル鎖（例えば、６炭素のアクリル鎖および１２炭素の別のアクリル鎖）を有する合成リン脂質を使用してもよい。リン脂質の追加的な例には、修飾リン脂質、例えば、それらの頭部基が修飾例されたリン脂質、例えば、アルキル化リン脂質またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾水素添加リン脂質、多種多様な頭部基を有するリン脂質（ホスファチジルメタノール、ホスファチジルエタノール、ホスファチジルプロパノール、ホスファチジルブタノール等）、ジブロモホスファチジルコリン、モノフィタノイルホスファチド、ジフィタノイルホスファチド、モノアセチレンホスファチド、ジアセチレンホスファチド、ＰＥＧホスファチドが挙げられる。
【００２８】
一態様では、本発明は、風味成分をさらに含む、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤に関連する。一実施形態では、風味成分は、天然風味物質、天然と同一の風味物質、または人工風味物質に由来する。風味成分または風味剤の非限定的な例には、バナナ、チェリー、シナモン、果実、グレープ、オレンジ、ナシ、パイナップル、バニラ、ウインターグリーン、イチゴ、およびミントが含まれる。一実施形態では、風味成分はメントールである。別の実施形態では、風味成分はミントである。
【００２９】
当業者であれば理解するように、ミントとは一般に、シソ科植物の属に関連するありとあらゆる風味を指すが、これらに限定されない。一実施形態では、ミントは天然抽出物である。別の実施形態では、ミントは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓから供給されている、例えばＣｏｏｌｍｉｎｔ  Ｔｒｕｓｉｌ  Ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ  Ｐｏｗｄｅｒなどの市販の製剤である。一実施形態では、ミントは一つの物質である。別の実施形態では、ミントは物質の混合物である。一実施形態では、ミントはメントールを含む。別の実施形態では、ミントはｔｒａｎｓ‐メントンを含む。別の実施形態では、ミントはピネンを含む。別の実施形態では、ミントはイソメントンを含む。別の実施形態では、ミントはリモネンを含む。別の実施形態では、ミントはユーカリプトールを含む。別の実施形態では、ミントはピン−２（３）エンを含む。別の実施形態では、ミントは酢酸メンチルを含む。別の実施形態では、ミントはシネオールを含む。別の実施形態では、ミントは４，５，６，７−テトラヒドロ−３，６−ジメチルベンゾフランを含む。別の実施形態では、ミントはピン−２（１０）‐エンを含む。別の実施形態ではミントはジペンテンを含む。別の実施形態では、ミントはｄ−リモネンを含む。別の実施形態では、ミントは、（Ｒ）−ｐ−１，８−メンタ‐ジエンを含む。
【００３０】
一態様では、本発明は、鎮咳剤をさらに含む、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤に関連する。一実施形態では、鎮咳剤はメントールである。別の実施形態では、鎮咳剤はミントである。
【００３１】
当業者であれば、メントールおよび／またはミントは製剤において複数の役割を果たすことができることを理解するであろう。一実施形態では、メントールは風味成分である。別の実施形態では、メントールは例えば、鎮咳剤などの治療剤である。一実施形態では、ミントは風味成分である。別の実施形態では、ミントは例えば、鎮咳剤などの治療剤である。
【００３２】
製剤
本発明は、吸入に適したニコチンの乾燥粉末製剤に関連する。一実施形態では、製剤はニコチン粒子を含む。別の実施形態では、製剤は賦形剤をさらに含む。別の実施形態では、製剤は治療剤をさらに含む。別の実施形態では、製剤は風味成分をさらに含む。
【００３３】
本明細書で意図されるように、ニコチンの任意の形態は、ニコチンをベースとする成分として使用されうる。使用されるニコチンの形態は、患者の肺への迅速な取り込みを達成するものであることが好ましい。粒子に形成されうるニコチンの形態が好ましい。粉砕、または糖もしくは他の成分と共粉砕されうるニコチンの形態も使用されうる。別の実施形態では、ニコチンは糖または他の成分と混合される。一実施形態では、ニコチンは塩であり、室温では固体である。ニコチンは、さらに、薬理学的に活性な、ニコチンの類似体もしくは誘導体であってもよく、単独もしくは他の活性物質との組合せでのいずれかでニコチン効果を模倣する物質であってもよい。ニコチンが塩基である場合、これは水などの液体担体に添加され、混合されて概して均質な液体混合物を生成し、これが次に様々な方法によって乾燥されて、乾燥微粒子製剤を生成しうる。他の実施形態では、液体担体に可溶性または混和性である、ニコチンの形態も使用されうる。例えば、ニコチンはニコチン塩基であってよく、これは室温で、水に混和性である液体である。別の方法として、ニコチン塩基はオイル製剤であってもよい。
【００３４】
一態様では、本発明は、吸入に適した、乾燥粉末ニコチン製剤であって、ニコチンの濃度が約０．５％〜約１０％である、製剤に関連する。一実施形態では、ニコチンの濃度は約０．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約１％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約１．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約２％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約２．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約３％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約３．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約４％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約４．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約５．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約６％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約６．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約７％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約７．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約８％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約８．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約９％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約９．５％である。別の実施形態では、ニコチンの濃度は約１０％である。
【００３５】
一実施形態では、製剤は、粒子のＭＭＡＤに基づいて、実質的に約１〜１０ミクロンにサイズ設定されたニコチン粒子（本明細書ではニコチンベースの成分とも呼ばれる）を含む。さらに別の実施形態では、製剤は実質的に約１〜７ミクロンにサイズ設定されたニコチン粒子を含む。別の実施形態では、製剤は、実質的に約２〜５ミクロンにサイズ設定されたニコチン粒子を含む。さらに別の実施形態では、製剤は実質的に約２〜３ミクロンにサイズ設定されたニコチン粒子を含む。約１ミクロン未満のサイズまたは約２ミクロン未満のサイズのニコチン粒子を選択的に制限するかまたは除外することによって、本発明の製剤は、対象がニコチンを環境中に吐き戻す能力を除去するかまたは少なくとも低減し、これによって副流煙中に含有されるニコチンの生成を効果的に低減するかまたは除去する。さらに、呼吸可能ではないニコチン粒子を選択的に制限するかまたは除外することによって、本発明の製剤は、より大きい気道、中咽頭、声門声帯、および口腔により近位のまたはより接近した他の解剖学的領域に取込まれたニコチン粒子によって生じる、望ましくない刺激を低減する。したがって、一部の実施形態では、ニコチン粒子サイズ範囲内で最小の粒子は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約１．１ミクロン、少なくとも約１．２ミクロン、少なくとも約１．３ミクロン、少なくとも約１．４ミクロン、少なくとも約１．５ミクロン、少なくとも約１．６ミクロン、少なくとも約１．７ミクロン、少なくとも約１．８ミクロン、少なくとも約１．９ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約２．１ミクロン、少なくとも約２．２ミクロン、少なくとも約２．３ミクロン、少なくとも約２．４ミクロン、少なくとも約２．５ミクロン、少なくとも約２．６ミクロン、少なくとも約２．７ミクロン、少なくとも約２．８ミクロン、少なくとも約２．９ミクロン、または少なくとも約３ミクロンでありうる。一部の実施形態では、ニコチン粒子サイズ範囲内の最大粒子は、約１０ミクロン以下、約７ミクロン以下、約６ミクロン以下、約５ミクロン以下、約４．５ミクロン以下、約４ミクロン以下、３．５ミクロン以下、または約３ミクロン以下である。特定の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は約１ミクロン未満である。特定の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は約２ミクロン未満である。別の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも９０％は約１０ミクロン未満である。別の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも９０％は約７ミクロン未満である。別の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも９０％は約５ミクロン未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は約１ミクロン未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％は約１０ミクロン未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は約１ミクロン未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％は約７ミクロン未満である。一実施形態では、約１０％以下のニコチン粒子は約２ミクロン未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％は約５ミクロン未満である。一実施形態では、約１０％以下のニコチン粒子は約２ミクロン未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％は約３ミクロン未満である。
【００３６】
一実施形態では、粒子の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は約２．０ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約２．１ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約２．２ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約２．３ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約２．４ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約２．５ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約２．６ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約２．７ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約２．８ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約２．９ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．０ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．１ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．２ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．３ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．４ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．５ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．６ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．７ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．８ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約３．９ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．０ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．１ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．２ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．３ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．４ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．５ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．６ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．７ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．８ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約４．９ミクロンである。一実施形態では、粒子のＭＭＡＤは約５．０ミクロンである。
【００３７】
当業者によって理解されるであろうように、本明細書に記載の粒子サイズ範囲は、絶対的な範囲ではない。例えば、約２〜５ミクロンのサイズ範囲の、本発明のニコチン粒子混合物は、約２〜５ミクロンの範囲よりも小さいかまたは大きい一部の粒子を含有しうる。一実施形態では、本発明の製剤の任意の特定の成分について提示される粒子サイズの値は、Ｄ９０値を表し、ここで、混合物の粒子サイズのうち９０％は、Ｄ９０値未満である。別の実施形態では、粒子サイズ範囲は、粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を表し、ここで、混合物の粒子の割合は列挙された範囲に収まる。例えば、約２〜５ミクロンのニコチン粒子サイズ範囲は、粒子のうち少なくとも５０％が約２〜５ミクロンの範囲であるニコチン粒子の混合物を表しうるが、より高い割合、例えばこれらに限定されないが、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％またはさらには９９％がより好ましい。
【００３８】
当然のことながら、ニコチンをベースとする成分の粒子は、球状または所望の任意の他の形状でありうる。一実施形態では、粒子は平らではない、または「くぼみのある」表面を有しうる。このような実施形態では、平らではない表面は、さらなる成分がニコチン粒子にくっつき、均一なコーティングを生成する能力を増大させうる。例えば、追加的な成分は、治療剤、例えば、咳嗽受容体にぶつかるすべてのニコチン粒子がメントールでコーティングされることを保証し、これにより咳嗽反射を抑制する、メントールなどの治療剤でありうる。また、平らではない表面により、粒子が空気中を移動する際に相対乱流が生じ、したがって、粒子に揚力がもたらされうる。このような実施形態では、このような形状を有する粒子は、対象によって吸入される空気により容易に混入され、かつ混入されたままとなり、これによってニコチンをベースとする成分の粒子が対象の気道に移動し、そこで保持される能力が改善されうる。
【００３９】
一実施形態では、製剤は少なくとも一つのアミノ酸を含む。一実施形態では、ロイシンは、本発明の組成物の劣化を任意の程度低減することによって、安定剤として作用する。一実施形態では、アミノ酸は担体として作用する。別の実施形態では、アミノ酸は、その緩衝能によって緩衝剤として作用することによって、本発明の組成物の劣化を防ぐ。別の実施形態では、アミノ酸は、粉末流動性向上剤として作用する。別の実施形態では、本発明の組成物中のアミノ酸は、粉末の流動性を改善する。別の実施形態では、本発明の組成物中のアミノ酸は、粉末製剤の粒子が対象によって吸入される空気により容易に混入され、かつ混入されたままとなるようにし、これによって組成物粒子が気道に移動し、そこで保持される能力を改善する。一実施形態では、製剤中のアミノ酸の割合は０．５％〜１０％である。一部の実施形態では、製剤中のアミノ酸の割合は１．５％〜２．５％である。別の実施形態では、製剤中のアミノ酸の割合は０．５％〜２．５％である。さらに別の実施形態では、製剤中のアミノ酸の割合は１．５％〜５％である。一実施形態では、製剤中のアミノ酸の割合は約２．５％である。別の実施形態では、製剤中のアミノ酸の割合は約５％である。別の実施形態では、製剤中のアミノ酸の割合は約７．５％である。別の実施形態では、製剤中のアミノ酸の割合は約１０％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約２０％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約３０％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約４０％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約５０％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約６０％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約７０％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約８０％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約９０％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約９５％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約９７．５％である。別の実施形態では、アミノ酸の割合は約９９％である。一実施形態では、アミノ酸はロイシンである。別の実施形態では、アミノ酸はリジンである。別の実施形態では、アミノ酸はグリシンである。
【００４０】
一実施形態では、製剤は賦形剤をさらに含む。本明細書で企図されるように、賦形剤の一実施形態は、膨化剤である。膨化剤は、一般に室温で固体である、吸入可能な糖を含みうる。糖は、粒子製剤に、それ自体で粉砕されるかまたはニコチン成分と共粉砕されうる。糖はまた、水などの液体担体に可溶でありうる。限定されないが、適切な糖の例は、ラクトース、ショ糖、ラフィノース、トレハロース、果糖、右旋糖、グルコース、麦芽糖、レシチン、マンニトール、またはその組み合わせである。一実施形態では、糖は、ラクトースである。別の実施形態では、ラクトースは粗ラクトースである。別の実施形態では、糖は、アルファ一水和物ラクトースである。糖は天然糖であっても合成糖であってもよく、糖の任意の類似体または誘導体を含んでもよい。当然のことながら、賦形剤として承認された、任意の形態の糖が、ニコチンをベースとする成分の生成における担体として使用されうる。必要ではないが、糖は、当業者であれば理解するように、医薬品グレードのものであることが好ましい。それ自体で粉砕されるか、ニコチン成分と共粉砕されるか、または流動性混合物を作り出すのに使用される医薬品グレードの糖は、球形化されていない糖である。医薬品グレードの糖は、ニコチンとの乾式または湿式混合の前に、球形化されていない形態で調製されうる。例えば、医薬品グレードの糖は、凍結乾燥、粉砕、微粒子化等によって、球形化されていない形態で、まず調製されうる。特定の実施形態では、医薬品グレードの糖は、粉砕、バッシング、摩砕、圧搾、切断、ふるい分け、または最終的に糖の粒子サイズを減少させ、球形化されていない糖をもたらす、当業者によって理解されるような他の物理的分解プロセスに供されうる。一実施形態では、糖粒子サイズは少なくとも約６０ミクロンである。一実施形態では、糖粒子サイズは６０〜９０ミクロンである。一実施形態では、平均粒子サイズは、約９０ミクロンより大きい。一実施形態では、糖粒子サイズは約６０ミクロンである。
【００４１】
当然ながら、使用されるニコチンと糖との比には制限がなく、使用される実際の比は、ニコチンをベースとする成分の粒子における所望のニコチンの濃度に基づきうる。したがって、一実施形態では、糖の濃度は少なくとも約５０％である。別の実施形態では、糖の濃度は約５０％〜約９９％である。
【００４２】
別の実施形態では、製剤は、本発明において有用な化合物がその意図された機能を実行しうるように、対象内または対象に、本発明において有用な化合物を運搬または輸送するのに関与する、任意の薬学的に許容される材料、組成物または担体、例えば、液体もしくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、増粘剤、溶媒または封入材料である賦形剤をさらに含みうる。一実施形態では、製剤は、安定化剤をさらに含む。各材料は、ニコチンを含む、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害でないという意味で「許容される」ものでなくてはならない。本発明の製剤に有用でありうる一部の材料としては、薬学的に許容される担体、例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などのオイル、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、界面活性剤、ロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｄ−ロイシン、ＤＬ−ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、アルギニン、アスパラギン酸、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシンなどのアミノ酸、アルギン酸、アミノ酸の誘導体、例えば、アスパルテームまたはアセスルファムＫなどのアミノ酸の誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリンまたはジホスファチジルグリセロールなどのリン脂質、パイロジェンを含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、ならびに医薬品製剤において用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。製剤に有用でありうる、他の薬学的に許容される材料としては、ニコチンまたは本発明において有用な任意の他の化合物の活性と適合性であり、対象に生理的に許容される、ありとあらゆるコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤等が挙げられる。これらの化合物の薬学的に許容される塩を含む、補助的な活性の化合物も、組成物に組み込まれうる。本発明の実施において使用される組成物に含まれうる、他のさらなる成分は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。一実施形態では、担体はアミノ酸である。
【００４３】
一実施形態では、本発明の製剤は、治療剤をさらに含みうる。一実施形態では、治療剤は鎮咳剤である。一実施形態では、鎮咳剤成分はメントールである。一実施形態では、製剤中のメントール濃度は約０．５％〜約２０％である。本明細書で企図されるように、メントールの任意の形態、例えばメントールの固体形態は、本発明において有用なメントール粒子、粉末、溶液または懸濁液への処理のために使用されうる。メントールの固体形態の非限定的な例としては、粉末、結晶、固化蒸留物、フレークおよび圧縮物品が挙げられる。一実施形態では、メントールは、結晶の形態である。メントールは、当技術分野で周知の任意の方法を使用して、約５ミクロン（μｍ）〜約１０μｍの範囲のサイズの粒子に処理されうる。一部の実施形態では、メントールは、処理のために、さらなる液体または固体添加物と混合される。粒子添加物も、さらに使用されうる。一実施形態では、メントールは二酸化ケイ素と混合される。別の実施形態では、メントールは、ラクトースなどの糖と混合される。湿式工程の一部の実施形態では、メントールは液体担体中で処理される。別の実施形態では、追加的な鎮咳剤成分はミントである。一実施形態では、製剤中のミント濃度は約０．５％〜約２０％である。本明細書で企図されるように、ミントの任意の形態、例えばミントの固体形態が、本発明において有用なミント粒子、粉末、溶液または懸濁液へと処理するために使用されうる。一実施形態では、本発明の製剤は治療剤を含まない。一実施形態では、治療剤は抗癌剤である。
【００４４】
一実施形態では、治療剤は実質的に５〜１０ミクロンにサイズ設定された粒子を有する鎮咳剤成分を含みうる。別の実施形態では、追加的な鎮咳剤成分はベンゾカインを含みうる。当然のことながら、追加的な鎮咳剤成分は、咳を鎮めるための認可された任意の化合物を含みうる。５〜１０ミクロンのメントール粒子を選択的に含むことによって、これらの呼吸に適さないメントール粒子は、対象の上気道中の咳を低減しうる。したがって、一部の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子サイズ範囲内で最小の粒子は、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約６ミクロン、少なくとも約７ミクロン、または少なくとも約８ミクロンである。一部の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子サイズ範囲内で最大の粒子は、約１０ミクロン以下、約９ミクロン以下、約８ミクロン以下、または約７ミクロン以下である。特定の実施形態では、追加的な鎮咳剤粒子の約１０％以下は約５ミクロン未満である。別の実施形態では、追加的な鎮咳剤粒子の少なくとも９０％は、約１０ミクロン未満である。別の実施形態では、追加的な鎮咳剤粒子の少なくとも９０％は、約８ミクロン未満である。一実施形態では、追加的な鎮咳薬粒子の約１０％以下が４ミクロン未満であり、さらなる鎮咳薬粒子の少なくとも９０％が約１０ミクロン未満である。一実施形態では、追加的な鎮咳薬粒子の約１０％以下が約５ミクロン未満であり、追加的な鎮咳薬粒子の少なくとも約９０％が約８ミクロン未満である。好ましい実施形態では、追加的な鎮咳剤構成要素は、５〜１０ミクロンの範囲の粒子で構成されているが、追加的な鎮咳剤構成要素は、より広い範囲の粒子を含むことができる。一実施形態では、追加的な鎮咳薬成分は５〜２５ミクロンの範囲の粒子を含みうる。別の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分は、実質的に５〜５０ミクロンの範囲の粒子を含む。さらに別の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分は、実質的に５〜１００ミクロンの範囲の粒子を含む。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の製剤は、実質的に１０〜２００ミクロンにサイズ設定された粒子を有する追加的な鎮咳薬成分をさらに含みうる。この追加的な鎮咳薬成分は、既に議論した５〜１０の範囲のさらなる鎮咳薬成分の代わりに、またはこれに加えて、製剤に添加されうる。したがって、本発明の製剤は、二つの追加的な鎮咳薬成分を含みうるが、ここで、追加的な鎮咳薬成分それぞれは、実質的に異なる粒子サイズ分布を有する。１０〜２００ミクロンの追加的な鎮咳薬成分は、中咽頭、声門声帯、および咳を引き起こしうるかまたは他の望ましくない感覚を引き起こしうる受容体を含有する、口腔により近位のまたはより接近した他の解剖学的領域の刺激によって生じる咳を低減しうる。本明細書で企図されるように、これらのより大きい粒子は、実質的に声門下気道に進入することができない。したがって、一部の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子サイズ範囲内で最小の粒子は、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約１２ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約３０ミクロン、または少なくとも約５０ミクロンである。一部の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子サイズ範囲内で最大の粒子は、約２００ミクロン以下、約１５０ミクロン以下、約１２０ミクロン以下、約１００ミクロン以下、約９０ミクロン以下、または約８０ミクロン以下である。特定の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子の約１０％以下が、約１０ミクロン未満である。特定の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子の約１０％以下が、約２０ミクロン未満である。別の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が、約２００ミクロン未満である。別の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が、約１５０ミクロン未満である。別の実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が、約１００ミクロン未満である。一実施形態では、追加的な鎮咳薬成分の粒子の約１０％以下が１０ミクロン未満であり、さらなる鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が約２００ミクロン未満である。一実施形態では、さらなる鎮咳薬成分の粒子の約１０％以下が約１２ミクロン未満であり、さらなる鎮咳薬成分の粒子の少なくとも９０％が約１００ミクロン未満である。一実施形態では、追加的な鎮咳薬成分は、約１０〜２００ミクロンの間のサイズのメントール粒子を含む。別の実施形態では、約１０〜２００ミクロンのサイズの粒子を有する追加的な鎮咳薬成分は、ベンゾカインを含みうる。当然のことながら、約１０〜２００ミクロンの間のサイズの粒子を有する追加的な鎮咳薬成分は、咳を鎮めるための認可された任意の化合物を含みうる。別の例では、ニコチン成分以外の、本発明の製剤中の少なくとも一つの成分の添加は、ニコチン含有粒子を希釈するように作用し、中咽頭、声帯、および気管に近位の他の解剖学的領域をニコチンが刺激することによって生じる咳を低減しうる。
【００４６】
一実施形態では、本発明の製剤は、実質的に約１０〜１０００ミクロンにサイズ設定された粒子を有する風味成分を随意で含んでもよい。一実施形態では、風味成分は、実質的に約１０〜２００ミクロンの範囲の粒子で構成される。好ましい実施形態では、風味成分は、実質的に約１０〜１００ミクロンの範囲の粒子で構成される。この風味成分は、対象の口腔中にぶつかって、所望の風味をもたらしうるような、包埋された、より大きい粒子を利用する。さらに、このような風味成分の粒子を約１０ミクロンよりも大きいサイズに制限することによって、これらの粒子が対象の肺に進入するそれらの能力を制限する。したがって、一部の実施形態では、風味付け成分の粒子サイズ範囲内で最小の粒子は、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約１２ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約３０ミクロン、または少なくとも約５０ミクロンである。一部の実施形態では、風味付け成分の粒子サイズ範囲内で最大の粒子は、約１０００ミクロン以下、約５００ミクロン以下、約２００ミクロン以下、約１５０ミクロン以下、約１２０ミクロン以下、約１００ミクロン以下、約９０ミクロン以下、または約８０ミクロン以下である。特定の実施形態では、風味成分粒子の約１０％以下は約１０ミクロン未満である。特定の実施形態では、風味成分粒子の約１０％以下は約２０ミクロン未満である。別の実施形態では、風味成分粒子の少なくとも９０％は、約１０００ミクロン未満である。別の実施形態では、風味成分粒子の少なくとも９０％は、約５００ミクロン未満である。別の実施形態では、風味成分粒子の少なくとも９０％は、約２００ミクロン未満である。別の実施形態では、風味成分粒子の少なくとも９０％は、約１５０ミクロン未満である。別の実施形態では、風味成分粒子の少なくとも９０％は、約１００ミクロン未満である。一実施形態では、風味成分粒子の約１０％以下は１０ミクロン未満であり、風味成分粒子の少なくとも９０％は約１０００ミクロン未満である。一実施形態では、風味成分粒子の約１０％以下は１０ミクロン未満であり、風味成分粒子の少なくとも９０％は約２００ミクロン未満である。一実施形態では、風味成分粒子の約１０％以下は約１０ミクロン未満であり、風味成分粒子の少なくとも９０％は約１００ミクロン未満である。一実施形態では、風味成分はミントである。別の実施形態では、風味成分はメントールである。別の実施形態では、風味成分は、たばこ、果物風味剤、または菓子またはベーキングで使用される食品グレードの風味剤を含みうる。当然のことながら、風味成分は、当技術分野で周知の任意の風味剤、好ましくは当局に認可された風味剤でありうる。
【００４７】
本発明は、ニコチン、糖およびアミノ酸からなる製剤を含む。本発明はまた、ニコチン、糖、風味成分、およびアミノ酸からなる製剤を含む。本発明は、ニコチン、糖、アミノ酸、および賦形剤からなる製剤を含む。本発明は、ニコチン、糖、アミノ酸、および鎮咳剤からなる製剤を含む。本発明はまた、ニコチン、糖、風味成分、アミノ酸、および賦形剤からなる製剤を含む。本発明はまた、ニコチン、糖、風味成分、アミノ酸、賦形剤、および鎮咳剤からなる製剤を含む。本発明はまた、ニコチン、糖、風味成分、アミノ酸、および賦形剤からなる製剤を含む。本発明はまた、ニコチン、糖、風味成分、アミノ酸、および鎮咳剤からなる製剤を含む。一実施形態では、糖は、ラクトースである。一実施形態では、アミノ酸はグリシンおよびリジンからなる群から選択される。一実施形態では、賦形剤はリン脂質である。一実施形態では、風味成分はメントールである。一実施形態では、鎮咳剤は、メントールおよびミントからなる群から選択される。
【００４８】
様々な実施形態では、本発明の製剤中の各成分の相対重量パーセントは、異なる特徴を達成するために様々でありうる。したがって、当業者であれば理解するように、成分の相対重量パーセントは、様々な理由、例えば、これらに限定されないが、対象の気道におけるきつさのレベルを調節しながら、ある特定のレベルの血中ニコチン濃度を達成すること、治療の対象によって知覚される満足のレベルを調節しながら、ある特定のレベルのきつさを達成すること、患者の肺におけるニコチンのより良好な取込みを達成すること、より速い血中ニコチン動態を達成すること、製剤の鎮咳性能を最適化すること、製剤の味を変化させるかまたは改善すること、およびニコチンの相対用量を調節することのために、変更されうる。特定の実施形態では、製剤は、風味成分約１〜２０重量％であってもよく、風味成分１〜５％の重量が好ましい。特定の実施形態では、製剤は、鎮咳薬約１重量％〜約１０重量％であってもよく、鎮咳薬０．５％〜約５％の重量が好ましい。様々な実施形態では、任意の風味成分、鎮咳薬成分、担体または他の成分を除く、製剤の残りの部分は、ニコチン成分である。一実施形態では、製剤はおよそ１０％のニコチン成分としうる。
【００４９】
一実施形態では、製剤中のラクトースの割合は５０％〜９９％である。一実施形態では、製剤中のラクトースの割合は５０％〜８０％である。一部の実施形態では、製剤中のラクトースの割合は７５％〜９０％である。別の実施形態では、製剤中のラクトースの割合は７５％〜８５％である。さらに別の実施形態では、製剤中のラクトースの割合は８０％〜９０％である。さらに別の実施形態では、製剤中のラクトースの割合は８０％〜９９％である。一実施形態では、製剤中のラクトースの割合は約５０％である。一実施形態では、製剤中のラクトースの割合は約６０％である。一実施形態では、製剤中のラクトースの割合は約７０％である。一実施形態では、製剤中のラクトースの割合は約８０％である。別の実施形態では、製剤中のラクトースの割合は約９０％である。別の実施形態では、製剤中のラクトースの割合は約９５％である。別の実施形態では、製剤中のラクトースの割合は約９９％である。一部の実施形態では、任意の濃度の担体は、ラクトースと置換されうる。
【００５０】
一実施形態では、製剤中のメントールの割合は０％〜２０％である。一部の実施形態では、製剤中のメントールの割合は５％〜２０％である。別の実施形態では、製剤中のメントールの割合は５％〜１５％である。さらに別の実施形態では、製剤中のメントールの割合は１０％〜２０％である。一実施形態では、製剤中のメントールの割合は約５％である。別の実施形態では、製剤中のメントールの割合は約２０％である。
【００５１】
一実施形態では、製剤中のミントの割合は０％〜２０％である。一部の実施形態では、製剤中のミントの割合は５％〜２０％である。別の実施形態では、製剤中のミントの割合は５％〜１５％である。さらに別の実施形態では、製剤中のミントの割合は１０％〜２０％である。一実施形態では、製剤中のミントの割合は約５％である。別の実施形態では、製剤中のミントの割合は約２０％である。
【００５２】
使用方法
一態様では、本発明は、対象によって吸入されるニコチンの量およびメントールの量を制御するための方法であって、対象によって吸入される粉末製剤中のニコチンの量およびメントールの量を増加する、低減する、または維持することを含む、方法に関連する。例えば、図１に示すように、方法１００は、対象が吸入するニコチンの濃度を特定する工程１１０、対象が吸入するニコチンの総用量を特定する工程１２０、対象が吸入するメントールの濃度を特定する工程１３０、対象が吸入するメントールの総用量を特定する工程１４０を含む。最後に、工程１５０で、製剤中のニコチン粒子およびメントール粒子の総量が、ニコチンの総用量およびメントールの総用量と等しくなるように、ニコチンの特定された濃度を有するニコチン粒子を含み、メントールの特定された濃度を有するメントール粒子を含む、ある量の製剤を、対象に提供する。
【００５３】
その他の実施形態では、図２に示すように、方法２００は、対象によって吸入されるメントールの量を維持しながら、ニコチンの量を低減するための工程を含む。方法２００は、ベースメントール濃度を有する、対象が吸入するニコチン製剤中のニコチンの濃度を特定する工程２１０、ニコチンの特定された濃度を有するニコチン粒子およびベースメントール濃度を有するメントール粒子を含む、ある量の製剤を含む第一の用量を提供する工程２２０、ならびにニコチン粒子を含む、ある量の製剤を含む少なくとも一つの追加的な用量を提供する工程であって、少なくとも一つの追加的な用量が、第一の用量中の製剤よりも少ないニコチン粒子を含み、第一の用量中と同じベースメントール濃度を含む、工程２３０を含む。
【００５４】
ここで図３を参照すると、三つの異なる製剤が略述されており、製剤はそれぞれ同じ用量のニコチン（１ｍｇ）を送達するように設計されている。ベースレベルのニコチン送達を達成するために（製剤１）、ニコチンの総用量は、５％のロイシンおよび９０％のラクトースを含む粉末の総製剤量２０ｍｇの部分を形成し、結果として、製剤中ニコチン濃度は５％になる。単一回の吸入当たり、およそ１ｍｇの粉末が吸入されうると仮定すると、単一回の吸入当たり、約０．０５ｍｇのニコチンが吸入され、２０ｍｇの製剤粉末を取り込むために約２０回の吸入の完了後に、ニコチンの総用量が投与される。１ｍｇのニコチンを送達する場合に、増大したレベルのメントール送達を達成するために、ニコチンの総用量は、５％のロイシン、８５％のラクトースおよび５％のメントールを含む粉末の総製剤量２０ｍｇの部分であり、結果として、ニコチン濃度は５％になる（製剤２）。単一回の吸入当たり、およそ１ｍｇの粉末が吸入されうると仮定すると、単一回の吸入当たり、約０．０５ｍｇのニコチンが吸入され、２０ｍｇの製剤粉末を取り込むために約２０回の吸入の完了後に、ニコチンの総用量が投与される。一回の吸入当たり、ある量のメントールを取り込むことによって、ユーザーは、製剤１と比較して、増大したレベルの鎮咳を経験する。１ｍｇのニコチンを送達する場合に、さらに増大したレベルの鎮咳を達成するために、ニコチンの総用量は、５％のロイシン、７０％のラクトースおよび２０％のメントールを含む粉末の総製剤量２０ｍｇの部分を形成し、結果として、ニコチン濃度は５％になる（製剤３）。単一回の吸入当たり、およそ１ｍｇの粉末が吸入されうると仮定すると、単一回の吸入当たり、約０．０５ｍｇのニコチンが吸入され、２０ｍｇの製剤粉末を取り込むために約２０回の吸入の完了後に、ニコチンの総用量が投与される。一回の吸入当たり、増大した量のメントールを取り込むことによって、使用者は、製剤１および２と比較して、増大したレベルの鎮咳を経験する。図３および４に提供される製剤は例示的であり、任意の成分が、本明細書に記載する同等の置換基または賦形剤と置換されてもよい。
【００５５】
別の実施形態では、ニコチンの総用量は、段階的に低減されうる。例えば、図４に示すように、三つの異なる製剤が略述されているが、製剤それぞれは、同じ量の鎮咳を維持しながら、異なる（より小さい）総用量のニコチンを送達するように設計される。製剤４から開始して、ニコチンの総用量１ｍｇは、５％のロイシン、８０％のラクトースおよび１０％のメントールを含む粉末の総製剤量２０ｍｇの部分を形成し、結果として、ニコチン濃度は５％になる。単一回の吸入当たり、およそ１ｍｇの粉末が吸入されうると仮定すると、これは、単一回の吸入当たり、約０．０５ｍｇのニコチンが吸入され、最初のニコチン用量で約２０回の吸入の完了後に、ニコチンの総用量が投与されることを意味する。製剤５は、同じレベルの鎮咳で、０．５ｍｇの総用量のニコチンを送達するために設計されている。したがって、ニコチンの総用量０．５ｍｇは、５％のロイシン、８２．５％のラクトースおよび１０％のメントールを含む粉末の総製剤量２０ｍｇの部分を形成し、結果として、ニコチン濃度は約２．５％になりうる。単一回の吸入当たり、およそ１ｍｇの粉末が吸入されうると仮定すると、これは、単一回の吸入当たり、約０．０２５ｍｇのニコチンが吸入され、同じレベルの鎮咳で約２０回の吸入の完了後に、ニコチンの総用量が投与されることを意味する。製剤６は、この場合も同様に同じレベルの鎮咳で、０．３ｍｇの総用量のニコチンを送達するために設計されている。したがって、ニコチンの総用量０．３ｍｇは、５％のロイシン、８３．５％のラクトースおよび１０％のメントールを含む粉末の総製剤量２０ｍｇの部分を形成し、結果として、ニコチン濃度は約１．５％になりうる。単一回の吸入当たり、およそ１ｍｇの粉末が吸入されうると仮定すると、これは、単一回の吸入当たり、約０．０１５ｍｇのニコチンが吸入され、同じレベルの鎮咳で約２０回の吸入の完了後に、ニコチンの総用量が投与されることを意味する。したがって、対象は、送達されるニコチンの減少全体を通して一定レベルの鎮咳を経験しながら、製剤４〜６を続いて投与することによって、投与されるニコチンの総用量を段階的に減らすことができる。一実施形態では、ニコチン濃度を減少させる製剤は、禁煙レジメンにおいて使用されうる。同様に、対象は、送達されるニコチンの増加全体を通して一定レベルの鎮咳を経験しながら、ニコチン濃度を増加させる製剤を続いて投与することによって、投与されるニコチンの総用量を段階的に増やすことができる。図面で説明した製剤は例示的であり、任意の成分が、本明細書に記載される同等の置換基または賦形剤と置換されてもよい。
【００５６】
当然のことながら、ニコチン製剤中のニコチンの総用量を増加する、低減するまたは維持する任意の方式を、製剤中のメントールの量を増加する、低減する、または維持する任意の方式と組み合わせうる。
【００５７】
本明細書で企図されるように、粉末の特定の製剤量または総製剤量中のニコチンの濃度には制限がなく、むしろ、本発明は、乾燥粉末吸入器によりニコチンの総用量を対象に送達する場合に、これらのパラメータの一つまたは両方を変更できることに関連する。さらに、一回の吸入当たりの吸入される粉末の実際の量に制限はない。このような量は、使用される乾燥粉末吸入器の機能性に依存しうるか、またはこのような量はユーザーの行為に依存しうるが、ここでユーザーは、使用する乾燥粉末吸入器を通してより浅く吸入するかまたはより深く吸入するかを選択する。さらに、複数回の吸入によって、ニコチンの総用量を投与することによって、対象はより一貫してニコチンの総用量の取込みを確かにすることができ、一回の吸入の間に生じるあらゆるユーザーの誤差は、一回または複数回の後続の吸入によって最終的に修正される。
【００５８】
製造方法
本発明はまた、本発明の製剤を作製する方法に関連する。一実施形態では、方法は乾式混合を含む。一実施形態では、方法は湿式混合を含む。
【００５９】
ここで図５を参照すると、本明細書に記載の製剤のうちのいずれか一つを製造する例示的な乾式工程または方法３００が図示されている。例えば、工程３１０で、ニコチン酒石酸塩が乾燥粉砕される。工程３１２で、ニコチンがラクトースおよびロイシンと混合される。随意に、工程３１３で、メントールなどの治療剤が添加される。一部の実施形態では、ニコチンまたはニコチン塩は、製剤のその他任意の成分に結合していない。すなわち、製剤は、ニコチンまたはニコチン塩の別個の粒子、および糖などの製剤のその他の成分の別個の粒子を含む。一実施形態では、ニコチンは糖に結合されない。一実施形態では、ニコチンはアミノ酸粒子に結合されない。一実施形態では、ニコチンはロイシン粒子に結合されない。一実施形態では、ニコチンはグリシン粒子に結合されない。一実施形態では、ニコチンはリシン粒子に結合されない。一実施形態では、ニコチンは担体に結合されていない。一実施形態では、ニコチンはラクトース粒子およびロイシン粒子に結合されない。別の実施形態では、ニコチンはメントール粒子に結合されない。別の実施形態では、ニコチンはメントール粒子に少なくとも部分的に結合される。別の方法として、ニコチン酒石酸塩が工程３１４などでまず乾式混合され、工程３１６で共粉砕されてもよい。別の実施形態では、ニコチン酒石酸塩、ラクトース、ロイシン、およびメントールなどの治療剤は、工程３１８などでまず乾式混合され、工程３２０で共粉砕される。工程３３０で、結果として生じる製剤の粒子は、ふるいによるなど、濾過されて、閾値サイズ値より大きい粒子を除去する。工程３４０で、結果として得られる製剤の粒子を再び濾過して、閾値サイズ値より小さい粒子を除去し、３５０で最終乾燥粉末製剤がもたらされる。一部の実施形態では、一つの濾過工程のみが必要である。別の実施形態では、二つ以上の濾過工程が必要である。随意に、工程３６０で、風味成分が３５０の最終製剤に添加されてもよい。工程３６０は、添加される風味成分の所望の粒子サイズ（例えば、１０〜１０００ミクロン）を得るために必要な任意の数の処理工程を含みうる。
【００６０】
本発明の方法および製剤における、およびこれらのための粒子混合方法が本明細書において意図されている。混合は、連続的、バッチ、またはセミバッチ処理で、一つ以上の工程で行うことができる。例えば、二つ以上の賦形剤が使用される場合、それらは、医薬剤微粒子と混合される前に、またはこれと同時に一緒に混合されうる。
【００６１】
混合する工程は、本質的に、微小粒子を、混合の均一性を達成するのに効果的な一種または複数の他の材料（例えば、賦形剤）と組合わせるのに適した、任意の技術またはデバイスを使用して実施されうる。混合工程は、様々なブレンダーを使用して実施されうる。好適なブレンダーの代表例としては、Ｖ−ブレンダー、傾斜コーンブレンダー、キューブブレンダー、ビンブレンダー、静的連続式ブレンダー、動的連続式ブレンダー、環状スクリューブレンダー、プラネタリブレンダー、Ｆｏｒｂｅｒｇブレンダー、水平ダブルアームブレンダー、水平高強度ミキサー、垂直高強度ミキサー、撹拌羽根ミキサー、双コーンミキサー、ドラムミキサーおよびタンブルブレンダーが挙げられる。ブレンダーは、医薬製品に要求される、衛生面で厳しく設計されたものであることが好ましい。
【００６２】
タンブルブレンダーは、バッチ運転に対して好まれることが多い。一実施形態では、混合する工程は、好適な容器内で、二種以上の成分（乾燥成分および少量の液体成分の両方を含みうる）を無菌で組合わせることによって実現される。タンブルブレンダーの一例は、Ｇｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡによって流通し、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ，Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって作製されているＴＵＲＢＵＬＡ（商標）である。
【００６３】
連続式または半連続式運転について、ブレンダーにはロータリフィーダー、スクリューコンベヤ、または乾燥粉末成分の一種もしくは複数のブレンダーへの導入を制御するための他の供給機構が提供されてもよい。
【００６４】
粉砕する工程は、混合された粒子を砕くおよび／または脱凝集させるために使用されて、所望の粒子サイズおよびサイズ分布を達成し、さらにブレンド内での粒子の分布を向上させる。当業者によって理解されるように、本発明の粒子を形成するために、任意の粉砕法が使用されうる。当業界で周知の様々な粉砕工程および装置が使用されうる。例としては、ハンマーミル、ボールミル、ローラーミル、ディスクグラインダー、ジェットミルなどが挙げられる。乾式粉砕工程が使用されることが好ましい。
【００６５】
ここで図６を参照すると、本明細書に記載の製剤のうちのいずれか一つを製造する例示的な湿式工程または方法４００が図示されている。例えば、工程４１０で、ニコチン酒石酸塩が、ラクトースおよびロイシンなどの賦形剤と混合されて、流動性混合物を形成する。工程４１２で、混合物は霧化される。別の方法として、工程４１４では、ニコチン酒石酸塩が、ラクトースおよびロイシンなどの賦形剤と、およびメントールなどの治療剤と混合されて、流動性混合物を形成してもよい。本明細書で意図されるように、任意の液体担体が、溶液または懸濁液を製造する工程で使用されうる。一実施形態では、液体担体は水である。液体担体は、製剤の成分が可溶または懸濁可能のいずれかであることが好ましい。したがって、液体担体は、これにより製剤の成分が、単独でまたは組合せでのいずれかで、好ましくは概して均一な組成物である流動性混合物または懸濁液を形成する、一種または複数の任意の液体でありうる。
【００６６】
工程４１６で、混合物は霧化される。工程４２０で、混合物は噴霧乾燥器を介するなど、乾燥される。別の方法として、この工程は、流動層乾燥により実施されてもよく、ここで、ニコチン酒石酸塩が代わりに賦形剤混合物上に噴霧乾燥されうる。工程４３０で、結果として生じるニコチン粒子は、例えばふるいによってろ過されて、閾値サイズ値よりも大きい粒子を除去する。工程４４０で、結果として生じるニコチン粒子は再度ろ過されて、閾値サイズ値よりも小さい粒子が除去し、４５０で最終乾燥粉末製剤がもたらされる。一部の実施形態では、一つの濾過工程のみが必要である。別の実施形態では、二つ以上の濾過工程が必要である。随意に、工程４６０で、風味成分が４５０の最終製剤に添加されてもよい。工程４６０は、添加される風味成分の所望の粒子サイズ（例えば、１０〜１０００ミクロン）を得るために必要な任意の数の処理工程を含みうる。
【００６７】
例えば噴霧乾燥機により、流動性混合物が乾燥されて、対象の肺胞および下部気道への送達に好適な流動性混合物の複合粒子が生成される。当然のことながら、流動性混合物を乾燥する方法には制限がない。好ましい方法では噴霧乾燥機が利用されるが、適切にサイズ設定された粒子を生成することができる、他の乾燥技術、例えば流動層乾燥を使用してもよい。一実施形態では、混合物は、噴霧乾燥機への進入の際にオリフィスを通る通路を介して細分される。別の実施形態では、流動性混合物は、ロータリーアトマイザーなどのアトマイザーを通して、流動性液体を噴霧乾燥機に供給しうる。なおさらには、任意の速度の乾燥（例えば、低速または高速での乾燥）が使用されてよく、ただし、このような速度の乾燥により、所望のサイズ範囲の乾燥粒子が結果として形成されることが条件である。ニコチンをベースとする成分の所望の粒子サイズの分割の前に、噴霧乾燥機により形成された、得られた粒子は約０．１〜約５ミクロンの粒子サイズを有しうる。
【００６８】
選択された粒子サイズのさらなる分割／ろ過が、乾式および湿式工程の両方において実施されうる。湿式工程では、噴霧乾燥機の運転条件は、肺胞および肺のより小さい気道に移動することができるようにサイズ設定された粒子を生成するように調整されうる。例えば、ロータリーアトマイザーは、約２〜約２０ｍｌ／分、または２〜約１０ｍｌ／分、または約２〜約５ｍｌ／分の液体供給速度で運転されうる。さらに、ロータリーアトマイザーは、約１０，０００〜約３０，０００ｒｐｍ、約１５，０００〜約２５，０００ｒｐｍ、または約２０，０００〜約２５，０００ｒｐｍで運転されうる。当然のことながら、噴霧乾燥によって様々なサイズの粒子をうることができ、所望の粒子サイズを有する粒子は、本明細書の他所に記載のように、例えば一つまたは複数のふるい分け工程によりろ過されるとき、より具体的に選択されうる。噴霧乾燥機は、混合物中の糖およびニコチンの温度を、これらの化合物が分解し始める点まで上昇させることなく、液体担体を迅速に展開させるのに十分高い温度で運転されうる。したがって、噴霧乾燥機は約１２０℃〜約１７０℃の内部温度、および約７０℃〜約１００℃の外部温度で運転されうる。
【００６９】
当然のことながら、流動性混合物を乾燥する方法には制限がない。流動性混合物を乾燥するための方法の例としては、噴霧乾燥、真空乾燥および凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらには、任意の速度の乾燥（例えば、低速または高速での乾燥）が使用されてよく、ただし、このような速度の乾燥により、所望のサイズ範囲の乾燥粒子が結果として形成されることが条件である。
【００７０】
前述の通り、湿式工程では、例えば流動層乾燥機により、液体担体が乾燥されて、対象の肺胞および下部気道への送達に適した、メントールでコーティングされたニコチンの複合粒子が生成される。当然のことながら、流動性混合物を乾燥する方法には制限がない。好ましい方法では流動層乾燥機が利用されるが、液担体を除去し、ニコチン粒子上に均一なメントールコーティングをもたらすことができる、他の乾燥技術を使用してもよい。
【００７１】
本明細書で企図されるように、本発明の粒子は、少なくとも一つのふるい分け工程の使用により、比較的狭いサイズ範囲で生成されうる。このような実施形態では、ふるい分け工程は、所望の範囲よりも小さいかまたは大きい粒子を、混合物から取り除くために、所望の粒子サイズ範囲の最小値または最大値に対応するふるいを使用する工程を含む。例えば、約１〜５ミクロンの範囲のニコチン粒子を得るために、本明細書に記載の粉砕工程を使用して生成されたニコチン粒子の混合物が、提供されうる。ニコチン粒子の混合物は、使用される粉砕条件および／またはミルへの投入混合物の特徴に依存するサイズ分布を有することになる。ニコチン粒子の混合物は、まず５ミクロンのふるいに通されうるが、５ミクロンよりも小さい粒子のうち実質的にすべてがふるいを通って収集される。ふるいを通る粒子は、次いで１ミクロンのふるいに移されうるが、１ミクロンよりも大きい粒子のうち実質的にすべてが、ふるいを通らない。１ミクロンよりも大きい粒子は、ふるいから収集されうるが、収集された粒子は１〜５ミクロンの範囲に実質的にサイズ設定されることとなる。したがって、このような工程が、任意の粒子の混合物の範囲を、本明細書を通して記載の任意の所望の粒子サイズ範囲に狭めるために使用されうる。
【００７２】
その他の実施形態では、所望の粒子サイズ範囲の最小または最大基準のいずれかを実質的に満たす、粒子の混合物が、提供されうる。例えば、約２〜５ミクロンのニコチン粒子サイズ範囲が所望である場合、粒子のうち実質的にすべてが５ミクロン未満であるような、ニコチン粒子の混合物が提供されうる。このような混合物は、粉砕条件を変更することによって、または粒子が噴霧乾燥される場合は、噴霧乾燥された材料を粉砕することによって生成されて、概して５ミクロン未満である粒子の混合物をもたらしうる。混合物は、次いで、２ミクロンのふるいに移されうるが、ふるいを通らない粒子が収集され、収集された粒子は実質的に所望の２〜３ミクロンの範囲内である。
【００７３】
本発明の製剤の成分のうちの任意のものに対する、所望の粒子サイズ範囲内に収まる粒子の割合は、その成分を生成するのに使用された技術に依存しうると考えられる。例えば、ニコチン成分の目標サイズが２〜５ミクロンの範囲内である場合、比較的小規模で噴霧乾燥製造技術を使用するとき、その成分の９０％超が所望の範囲内に収まることが理解される。しかし、比較的大規模の粉砕製造技術を使用すると、７０％超のこのような目標範囲内のニコチン成分のみが得られうる。
【００７４】
本発明のキット
本発明はまた、ニコチン療法キットおよび禁煙キットを含むがこれに限定されない、ニコチンキットにも関連する。一実施形態では、キットは、カプセルまたはブリスターパックなどの密封された保存チャンバー内に含有される、複数のニコチンをベースとする粉末製剤用量を含みうる。本明細書で企図されるように、少なくとも二つの製剤用量は、総ニコチンの量が等しいが、ニコチン濃度が異なる。別の実施形態では、キットは、ニコチンの濃度が異なる、包装されていないニコチンをベースとする粉末の少なくとも二つのセット、および乾燥粉末吸入器の保存チャンバー内に装填することができる、粉末のセット量を測定するための手段、例えば、計量スプーンまたは目盛り付き測定容器を含む。
【００７５】
別の実施形態では、キットは、例えば３０日コースの治療などの、ニコチン療法または治療のセットコースのための、事前に充填された粉末カプセルを含む。カプセルは、治療レジメンに適するように、様々なニコチン濃度の、様々な量の粉末を充填されうる。別の実施形態では、キットは、禁煙療法を含むがこれに限定されないニコチン療法のための方法のための工程を記載する指示材料を含む。方法の工程は、乾燥粉末製剤用量を乾燥粉末吸入器に装填することによって投与されることになる、開始用量、その後の標準用量、例えば、複数の毎日の用量、および最終用量を含みうる。
【００７６】
別の実施形態では、指示材料は、毎日のニコチン用量が調節されうる、ニコチン療法の日数セットコースについて、ユーザーに指示しうる。一実施形態では、ニコチン療法のコースは、約７日〜約３０日の間続く。別の実施形態では、ニコチン療法のコースは約１０日〜約４５日間継続する。別の実施形態では、ニコチン療法のコースは約１５日〜約６０日間継続する。別の実施形態では、ニコチン療法のコースは約３０日〜約９０日間継続する。好ましい実施形態では、ニコチン療法のコースは約３０日継続する。別の好ましい実施形態では、ニコチン療法のコースは約４５日継続する。別の好ましい実施形態では、ニコチン療法のコースは約６０日継続する。別の好ましい実施形態では、ニコチン療法のコースは約９０日継続する。
【００７７】
一つ一つの特許、特許出願、および本明細書で引用した出版物の開示内容は、ここに参照することによって本明細書にその全文が組み込まれる。本発明は特定の実施形態を参照しながら開示してきたが、本発明の真正なる精神および範囲から逸脱することなく、その他の実施形態および本発明の変形が当業者によって考案されることは明らかである。添付した請求の範囲は、こうしたすべての実施形態および等価の変形を含めて解釈されることが意図される。
【図１】
2020510002.tif 000002
【図２】
2020510002.tif 000003
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年9月10日(2019.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．５％〜５％のニコチン、少なくとも一つの糖、およびグリシン、リシン、ロイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含む乾燥粉末ニコチン製剤であって、前記製剤が吸入に適している、乾燥粉末ニコチン製剤。
【請求項２】
少なくとも一つのリン脂質をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ニコチンがニコチン酒石酸塩を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記糖の濃度が５０％〜９９％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記アミノ酸の濃度が０．５％〜５０％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
メントールをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
ミントをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
ニコチン、少なくとも一つの糖、ミント、およびグリシン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸からなる乾燥粉末ニコチン製剤であって、前記製剤が吸入に適している、乾燥粉末ニコチン製剤。
【請求項９】
前記ニコチン粒子およびアミノ酸粒子の少なくとも約４０％が３〜４ミクロンである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ニコチン粒子およびアミノ酸粒子の少なくとも約８０％が１〜７ミクロンである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１１】
前記糖粒子サイズが少なくとも約５０ミクロンである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ミント粒子サイズが少なくとも約２０ミクロンである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１３】
０．５％〜１０％のニコチンおよび５０％〜９９％の少なくとも一つの糖を含むニコチン粒子、ならびにグリシン、リシンおよびロイシンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸粒子を含む乾燥粉末ニコチン製剤であって、前記アミノ酸粒子が前記ニコチン粒子に実質的に結合しておらず、前記製剤が吸入に適している、乾燥粉末ニコチン製剤。
【請求項１４】
少なくとも一つのリン脂質をさらに含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
メントールをさらに含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
ミントをさらに含む、請求項１３に記載の製剤。
【国際調査報告】
2020510002.tif 000008
2020510002.tif 000009