(57)【要約】本発明は、ピペリジン誘導体のピペリジン窒素を重水素低級アルキルでモノアルキル化する方法であって、ピペリジン窒素をアラルキル保護基で保護し、中性または塩基性条件下重水素低級アルキル化剤でピペリジン窒素を低級アルキル化し、次いでアラルキル保護基を脱保護することを含む方法に関する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピペリジン誘導体のピペリジン窒素を重水素低級アルキルでモノアルキル化する方法であって、ピペリジン窒素をアラルキル保護基で保護し、中性または塩基性条件下重水素低級アルキル化剤でピペリジン窒素を低級アルキル化し、次いでアラルキル保護基を脱保護することを含む方法。
【請求項２】
ピペリジン誘導体がモルフィナン誘導体である、請求項１の方法。
【請求項３】
モルフィナン誘導体がデキストロメトルファンのＮデスメチル体（すなわち、３−メトキシモルフィナン）である、請求項２の方法。
【請求項４】
モノアルキル化がモノメチル化またはモノエチル化であり、重水素低級アルキル化剤が重水素メチル化剤または重水素エチル化剤である、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
モノアルキル化がモノメチル化であり、重水素低級アルキル化剤が［２Ｈ３］メチル メタンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ベンゼンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ２−ニトロベンゼンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ４−ニトロベンゼンスルホネート、ジ［２Ｈ３］メチル硫酸、炭酸ジ［２Ｈ３］メチル、［２Ｈ３］メチル トリフルオロメタンスルホネート、［２Ｈ３］臭化メチル、または［２Ｈ３］ヨウ化メチルである、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項６】
アラルキル保護基がベンジル誘導体保護基である、請求項１〜５のいずれかの方法。
【請求項７】
ベンジル誘導体保護基がベンジル保護基である、請求項６の方法。
【請求項８】
脱保護が水素添加によるベンジル誘導体保護基の脱保護である、請求項６または７の方法。
【請求項９】
塩基性条件下が炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルキルリチウム（例えば、ノルマルブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ノルマルヘキシルリチウム）、リチウムアミド（例えば、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラジド）、ナトリウムメトキシド、またはｔｅｒｔ−アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）による塩基性条件である、請求項１〜８のいずれかの方法。
【請求項１０】
３−（メトキシ−ｄ３）−１７−（メチル−ｄ３）−モルフィナンの製造方法であって、請求項３〜９のいずれかの方法において、ピペリジン窒素をアラルキル保護基で保護した後、モルフィナンの３位のメトキシ基を酸性条件下またはルイス酸存在下ヒドロキシ基にしてから、重水素低級アルキル化、次いで脱保護を行う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン誘導体のピペリジン窒素を重水素低級アルキルでモノアルキル化する方法に関する。より具体的には、デキストロメトルファンのＮ−メチルをＮ−（ｄ３−メチル）に置き換える方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デキストロメトルファンは、鎮静作用および解離作用を有するモルフィナン系薬物であり、下記の構造を有しており、鎮咳去痰薬として広く用いられている。
【化１】
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【０００３】
デキストロメトルファンは肝臓で代謝されるが、その代謝に変更を与えて、作用の持続の延長、副作用の低減、新たな作用の創生などを期待した検討がなされている。具体的には、デキストロメトルファンの代謝においてはＯ−およびＮ−脱メチルから分解が開始されるとされており、これらのメチル基を重メチル基に置き換えることで、その代謝に変更を与える検討がなされている（特許文献１）。
【０００４】
ここで、デキストロメトルファンのＮ−メチルをＮ−（ｄ３−メチル）に置き換えるためには、一旦Ｎ−脱メチル化し、ｄ３−メチル化剤でＮ−（ｄ３−メチル）化することが一般的である。例えば非特許文献１では、Ｎ−デスメチル−デキストロメトルファンをＴＨＦ中水素化ナトリウムの存在下、ｄ３−メチル化剤としてＣＤ３Ｉを作用させて、Ｎ−（ｄ３−メチル）のデキストロメトルファンを実験室スケールで調製しているが、水素化ナトリウムは水と激しく反応して水素を発生する強塩基であり、工業製造スケールでこの反応を採用するには、安全の観点から、反応溶媒を完全に脱水化し、不活性ガス下での反応を余儀なくされるなど現実的ではなかった。また、Ｎ−デスメチル−デキストロメトルファンのアミン部位へのアルキル化では、一般的にＮ−モノアルキル化の反応制御が難しく、過剰反応してＮ−ジアルキル化生成物も不純物として生成することから、純度の低下や収率の低下を招くことが懸念され、特に高価なｄ３−メチル化剤を使用しての収率の低下は、工業製造においては、大きな問題であった。
【化２】
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【０００５】
また、Ｎ−デスメチル−デキストロメトルファンをｄ３−メチル化剤を用いず、別の方法でｄ３−メチル化する方法も知られている（特許文献１、非特許文献２）。ここでは一旦クロロギ酸エチルでＮ−デスメチル−デキストロメトルファンの窒素部分をカルバメートとし、重水素源であるＬｉＡｌＤ４で還元することで、Ｎ−ジアルキル化生成物への過剰反応を抑えて、Ｎ−（ｄ３−メチル）のデキストロメトルファンを調製している。しかしながら、ＬｉＡｌＤ４による重水素化では、すべての水素が重水素に置き換わらずに、１７−ＣＨＤ２体が生成するという、重水素化率低下の問題があった。
【化３】
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【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ ２００８／１３７４７４
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ARKIVOC 2008 (iii) 182-193
【非特許文献２】J Label Compd Radiopharm 2002, 45, 1153-1158
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記のように、デキストロメトルファンのＮ−メチルをＮ−（ｄ３−メチル）に工業的製造手法によって置き換えるには、副生成物の生成を如何に抑えるかが課題であり、実際には、その工業的生産が可能な有効な調製方法はなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、種々研究を重ねた結果、Ｎ−デスメチル−デキストロメトルファンのアミン窒素部分を、一旦ベンジル基のようなアラルキル保護基で保護し、中性または塩基性条件下重水素メチル化剤でデキストロメトルファンの窒素部分を四級アミンになるよう重水素メチル化し、次いでアラルキル基を脱保護することで、課題であった副生成物を生成することなく、目的の重水素化デキストロメトルファンを調製できることを見出し、本発明の完成に至った。本発明の技術は、Ｎ−デスメチル−デキストロメトルファンと同様のピペリジン誘導体の窒素部分への重水素低級アルキル化にも応用可能であると考えられる。
【００１０】
本発明は下記の態様のものを含む。
［項１］ピペリジン誘導体のピペリジン窒素を重水素低級アルキルでモノアルキル化する方法であって、ピペリジン窒素をアラルキル保護基で保護し、中性または塩基性条件下重水素低級アルキル化剤でピペリジン窒素を低級アルキル化し、次いでアラルキル保護基を脱保護することを含む方法。
【００１１】
［項２］ピペリジン誘導体がモルフィナン誘導体である、項１の方法。
【００１２】
［項３］モルフィナン誘導体がデキストロメトルファンのＮ−デスメチル体（すなわち、３−メトキシモルフィナン）である、項２の方法。
【００１３】
［項４］モノアルキル化がモノメチル化またはモノエチル化であり、重水素低級アルキル化剤が重水素メチル化剤または重水素エチル化剤である、項１〜３のいずれかの方法。
【００１４】
［項５］モノアルキル化がモノメチル化であり、重水素低級アルキル化剤が［２Ｈ３］メチル メタンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ベンゼンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ２−ニトロベンゼンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ４−ニトロベンゼンスルホネート、ジ［２Ｈ３］メチル硫酸、炭酸ジ［２Ｈ３］メチル、［２Ｈ３］メチル トリフルオロメタンスルホネート、［２Ｈ３］臭化メチル、または［２Ｈ３］ヨウ化メチルである、項１〜３のいずれかの方法。
【００１５】
［項６］アラルキル保護基がベンジル誘導体保護基である、項１〜５のいずれかの方法。
【００１６】
［項７］ベンジル誘導体保護基がベンジル保護基である、項６の方法。
【００１７】
［項８］脱保護が水素添加によるベンジル誘導体保護基の脱保護である、項６または７の方法。
【００１８】
［９］塩基性条件下が炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルキルリチウム（例えば、ノルマルブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ノルマルヘキシルリチウム）、リチウムアミド（例えば、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラジド）、ナトリウムメトキシド、またはｔｅｒｔ−アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）による塩基性条件である、項１〜８のいずれかの方法。
【００１９】
［項１０］３−（メトキシ−ｄ３）−１７−（メチル−ｄ３）−モルフィナンの製造方法であって、項３〜９のいずれかの方法において、ピペリジン窒素をアラルキル保護基で保護した後、モルフィナンの３位のメトキシ基を酸性条件下またはルイス酸存在下ヒドロキシ基にしてから、重水素低級アルキル化、次いで脱保護を行う方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、モルフィナン誘導体、特に３−メトキシモルフィナンのピペリジン窒素を、一旦ベンジル基のようなアラルキル保護基で保護して、重水素化メチル化剤で重水素メチル化し、アラルキル保護基を脱保護することで、ジ重水素メチル化した副生成物を生成することなく、効率的にモノ重水素メチル化することができる。また、アラルキル保護基でピペリジン窒素を保護した後、モルフィナンの３位のメトキシ基を酸性条件下またはルイス酸存在下ヒドロキシ基にしてから、重水素メチル化、次いで脱保護を行うことで、３−（メトキシ−ｄ３）−１７−（メチル−ｄ３）−モルフィナンを効率よく製造することができる。更に、本発明の技術は、重水素化メチル化剤だけでなく重水素低級アルキル化剤を用いた反応でも応用可能であり、また３−メトキシモルフィナンと同様の一般的なピペリジン誘導体の窒素部分への重水素低級アルキル化にも応用可能である。
本発明によれば、副生成物の産生を抑えることで、高価なｄ３−メチル化剤の使用量を抑えて、工業生産コストを抑えることができる。またここで使用できるｄ３−メチル化剤の［２Ｈ３］メチル メタンスルホネートや［２Ｈ３］メチル ベンゼンスルホネートは、重水素源として汎用可能な高純度の重メタノール（ＣＤ３ＯＤ、ｄ４−メタノール）から調製可能であることから、更なるコストカットなどの効果が期待できる。また、これらスルホネート基を有する重水素メチル化剤の原料となる重メタノールは、ＣＤ３Ｉのような変異原性がないので、輸送等を含めた取り扱いにおいても安全性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明において「モルフィナン誘導体」とは、下記の構造を有するモルフィナン自身およびモルフィナンに類似する骨格の化合物の各種誘導体であり、またその塩も含まれ、これらの化合物群においてはピペリジン窒素以外の部分に各種置換基を有していてもよく、例えばデキストロメトルファンのＮ−デスメチル体（３−メトキシモルフィナン）、ジメモルファンのＮ−デスメチル体（３-メチルモルフィナン）、デキストロルファンのＮ−デスメチル体（３-ヒドロキシモルフィナン）、ドロテバノールのＮ−デスメチル体、シノメニンのＮ−デスメチル体などが挙げられる。なお、ここでピペリジン窒素とは、ピペリジン誘導体において、化合物内に含まれるピペリジン環の二級アミンの窒素原子部分を意味する。
【化４】
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【００２２】
本発明においてピペリジン窒素を保護する「アラルキル保護基」とは、アルキル基の水素原子の１つがアリール基で置換されているアルキル基の保護基をいい、具体的にはベンジル基誘導体保護基が含まれ、より具体的にはベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、４−メチルベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基が挙げられる。好ましくはベンジル基である。
【００２３】
これらのアラルキル保護基をピペリジン窒素に導入する方法は、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第４版、Wiley、New York 2006年に記載の方法またはそれに準じた方法を挙げることができる。例えば、塩基存在下にハロゲン化ベンジルを作用させる方法、またはピペリジン窒素をベンズアルデヒド化合物と反応させ、イミン形成後に還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）を作用させる還元的アミノ化方法が挙げられる。
【００２４】
アラルキル基を脱保護する方法も、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第４版、Wiley、New York 2006年に記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよく、具体的にはベンジル基やｐ−メトキシベンジル基であれば、例えばパラジウムを触媒とした水素添加やＤＤＱやＣＡＮなどの温和な酸化条件によって脱保護できる。
【００２５】
本発明において「重水素低級アルキルでモノ低級アルキル化」とは、アルキル基の１つ以上の水素を重水素に置換した低級アルキル基が１つ置換することをいい、例えば低級アルキル部分はメチルまたはエチルが挙げられ、好ましくはメチルである。また、メチルまたはエチルにおいては、すべての水素が重水素に置換されたアルキル基である重水素低級アルキル基が好ましく、具体的には、［２Ｈ３］メチルや［２Ｈ５］エチルが挙げられる。なお、本発明においては、例えば３つの水素原子がすべて重水素原子に置換されたメチル基を、［２Ｈ３］メチル、ｄ３−メチル、メチル−ｄ３、重メチル、ＣＤ３などと表す。
【００２６】
「重水素低級アルキル化剤」としては、重水素低級アルキル基に適当な脱離基が結合した構造を有し、重水素低級アルキル基については上記に定義されたものが挙げられ、脱離基についてはハロゲン基（例えば、ヨウ素、臭素）、スルホネート基（例えば、メタンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、４−メチルベンゼンスルホネート基、２−ニトロベンゼンスルホネート基、４−ニトロベンゼンスルホネート基、トリフルオロメタンスルホネート基）が好ましく、また２つのアルキル基が結合可能な２価の脱離基であるサルフェート基、カーボネート基も好ましい。具体的な重水素低級アルキル化剤としては、［２Ｈ３］メチル メタンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ベンゼンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ２−ニトロベンゼンスルホネート、［２Ｈ３］メチル ４−ニトロベンゼンスルホネート、ジ［２Ｈ３］メチル硫酸、炭酸ジ［２Ｈ３］メチル、［２Ｈ３］メチル トリフルオロメタンスルホネート、［２Ｈ３］臭化メチル、［２Ｈ３］ヨウ化メチルなどが挙げられ、［２Ｈ３］ヨウ化メチルおよび［２Ｈ３］メチル スルホネート基（特に［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート）が好ましい。
【００２７】
「重水素低級アルキル化剤」の中で、スルホネート基を含むアルキル化剤は、例えば重メタノールを用いて、常法により調製することができる。具体的には下記の参考例に示すように、スルホニルクロライド試薬と重メタノールを塩基性条件下反応させて得ることができる。
【００２８】
ピペリジン窒素への重水素低級アルキル化は、不活性溶媒中、中性または塩基性条件下、ピペリジン誘導体と重水素低級アルキル化剤を反応させることで達成される。ここで「中性条件」は、原料、試薬、溶媒などにより得られるｐＨで、特にｐＨ調整を行っていない状態、または下記の塩基性条件で用いられるような試薬を加えて得られる中性付近のｐＨ条件を意味し、具体的なｐＨとしては６〜８程度の範囲を指し、好ましくは６．５〜７．５を指す。ここで用いる「塩基性条件」は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルキルリチウム（例えば、ノルマルブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ノルマルヘキシルリチウム）、リチウムアミド（例えば、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラジド）、ナトリウムメトキシド、またはｔｅｒｔ−アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）による塩基性条件が挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。塩基性化合物の使用量は、出発物質の化合物１モルに対して、通常１モル〜１０モル程度、好ましくは１モル〜６モル程度である。
反応は下記の反応式に示すように、ピペリジン窒素において四級アミンになるよう重水素低級メチル化すると推察されるが、好ましくは、ここでの生成物を単離せずに、次工程に進められる、すなわち、アラルキル基を脱保護して、重水素メチルでモノ低級アルキル化した目的生成物まで進められる。
【化５】
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（式中、Ｒ１はベンジルなどのアラルキル保護基。）
【００２９】
更に、３−メトキシ−モルフィナン誘導体においては、例えば下記の反応式に示すように、不活性溶媒中、３位のメトキシ基を酸性条件下またはルイス酸存在下ヒドロキシ基にしてから、ピペリジン窒素への重水素低級アルキル化の際、ヒドロキシ基も重水素低級アルキル化してもよい。なお、ヒドロキシ基も併せて重水素低級アルキル化する場合は、中性ではなく塩基性条件下行うことが好ましい。３位のメトキシ基をヒドロキシ基に変換する酸性条件は、臭化水素酸などで調整してもよく、ルイス酸としては、三臭化ホウ素などが挙げられる。
【化６】
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（式中、Ｒ１はベンジルなどのアラルキル保護基、ＸはＣｌなどのハロゲン。）
【００３０】
上記で説明した本発明の反応においては、不活性溶媒中行ってもよく、不活性溶媒としては適宜反応条件によって選択されるが、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
【００３１】
上記で説明した本発明の反応においては、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、常圧下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
【００３２】
本発明においては、出発物質、中間体、および／または目的化合物が塩化合物であってもよく、塩化合物を含んだ製造方法も本発明に包含される。塩化合物としては、酸付加塩、または置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸等の有機酸等が挙げられる。かかる塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；及びメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン等の有機塩基；及びアンモニウム塩等が挙げられる。また、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸と塩を形成してもよい。
【実施例】
【００３３】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。また、参考例および実施例において用いる「ＵＰＬＣ純度」は、Ｗａｔｅｒｓ社製のＡｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣを用いて測定した。
【００３４】
ｄ４−メタノールを用いたｄ３−メチル化剤の合成
【化７】
2020533282.tif 000009
（式中、Ｒ２はメチル、フェニル、４−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、または４−ニトロフェニルである。）
各Ｒ２のｄ３−メチル化剤を、下記の参考例１〜５にて調製した。
【００３５】
参考例１
［２Ｈ３］メチル メタンスルホネートの合成
ｄ４−メタノール（５．０ｍＬ）、トリエチルアミン（２５．７ｍＬ）をジクロロメタン（１２３ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却後、メタンスルホニルクロライド（１０．６ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下し−３０℃にて３時間撹拌した。０℃に昇温後、精製水（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、得られた有機層を１Ｎ塩酸溶液（５０ｍＬ）で洗浄、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（９．２７ｇ）を無色の油状化合物として得た（６６％収率）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.02 (3H, s).
【００３６】
参考例２
［２Ｈ３］メチル ベンゼンスルホネートの合成
ベンゼンスルホニルクロライド（２６．１ｇ）、ｄ４−メタノール（５．０ｍＬ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃以下に冷却した。４８％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を１０℃を超えないよう滴下し、１０℃以下で３０分撹拌した。次いで３０℃を超えないように昇温し１時間撹拌、さらに加温し４０℃にて２時間撹拌した。精製水（７５ｍＬ）を加え、有機層を分離、精製水（５０ｍＬ）にて３回洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。得られた溶液を減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（２１．１ｇ）を無色の油状化合物として得た（９７．４％収率、＞９９％ ＵＰＬＣ純度）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.55-7.61 (2H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.91-7.95 (2H, m).
【００３７】
参考例３
［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネートの合成
４−トルエンスルホニルクロライド（２８２ｇ）、ｄ４−メタノール（５０ｍＬ）をトルエン（１．０Ｌ）に溶解させ、０℃以下に冷却した。４８％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を１０℃を超えないよう滴下し、１０℃以下で３０分撹拌した。次いで３０℃を超えないように昇温し１時間撹拌、さらに加温し４０℃にて３時間撹拌した。精製水（１．０Ｌ）を加え、さらに４０℃にて１時間撹拌し、有機層を分離、精製水（１．０Ｌ）にて２回洗浄、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（２６２．１ｇ）を無色のトルエン溶液として得た（８７．１％含量、９８．０％収率、＞９９％ ＵＰＬＣ純度）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz).
【００３８】
参考例４
［２Ｈ３］メチル ２−ニトロベンゼンスルホネートの合成
２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１９６ｇ）、ｄ４−メタノール（３０ｍＬ）をトルエン（１．２Ｌ）に溶解させ、−１０℃以下に冷却した。４８％水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）を５℃を超えないよう滴下し、１５℃以下で３時間撹拌した。精製水（６００ｍＬ）を加え、有機層を分離、精製水（３００ｍＬ）にて３回洗浄した。減圧下にて溶媒（９００ｍＬ程度）を留去し、得られた溶液を氷浴下冷却撹拌し結晶を析出させた。得られた懸濁液にヘプタン（６００ｍＬ）を加え室温に昇温後、濾過し、へプタン（３００ｍＬ）で洗浄、５０℃にて送風乾燥し、標題化合物（１２０．２ｇ）を微黄色固体として得た（７３．９％収率、＞９９％ ＵＰＬＣ純度）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.75-7.87 (3H, m), 8.12-8.15 (1H, m).
【００３９】
参考例５
［２Ｈ３］メチル ４−ニトロベンゼンスルホネートの合成
４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１２．６ｇ）、ｄ４−メタノール（１．９２ｍＬ）をトルエン（７７ｍＬ）に溶解させ、−１０℃以下に冷却した。４８％水酸化ナトリウム水溶液（１１．５ｍＬ）を５℃を超えないよう滴下し、１５℃以下で３時間撹拌した。精製水（２９ｍＬ）を加え、有機層を分離、精製水（１９ｍＬ）にて４回洗浄した。減圧下にて溶媒（６０ｍＬ程度）を留去し、得られた溶液を氷浴下冷却撹拌し結晶を析出させた。得られた懸濁液にヘプタン（３８ｍＬ）を加え、室温に昇温後、濾過し、へプタン（３８ｍＬ）で洗浄、５０℃にて送風乾燥し、標題化合物（６．６４ｇ）を微黄色固体として得た（６３．６％収率、＞９９％ ＵＰＬＣ純度）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.11-8.15 (2H, m), 8.40-8.45 (2H, m).
【００４０】
参考例６
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−メトキシモルフィナン塩酸塩の合成
【化８】
2020533282.tif 000010
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン（２００ｇ）をトルエン（１．０Ｌ）に溶解させ、クロロギ酸 １−クロロエチル（８８ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。６５℃に昇温後、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え１時間還流した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去（２００ｍＬ程度）、トルエン（４００ｍＬ）を加え溶媒（４００ｍＬ程度）を留去、トルエン（２００ｍＬ）を加え溶媒（２００ｍＬ程度）を留去した。２−プロパノール（２０ｍＬ）を加え、７０℃にて１時間撹拌し、室温に冷却後濾過し、トルエン（６００ｍＬ）にて洗浄を行い、終夜６０℃に送風乾燥し、標題化合物（１８２．１ｇ）を白色〜微黄色固体として得た（８４．１％収率、＞９６％ ＵＰＬＣ純度）。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 0.89-0.96 (1H, m), 1.14 (1H, t, J = 12.6 Hz), 1.25 (2H, t, J = 12.6 Hz), 1.38-1.65 (4H, m), 1.76 (1H, dt, J = 4.8 Hz, J = 13.5 Hz), 1.92 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.36-2.45 (2H, m), 2.96-3.15 (3H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 3.73 (3H, s), 6.79-6.84 (2H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 9.34 (2H, br).
【００４１】
実施例１
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−メトキシ−１７−ベンジルモルフィナンシュウ酸塩の合成
【化９】
2020533282.tif 000011
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。以下同じ。）
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−メトキシモルフィナン塩酸塩（５０．０ｇ）、炭酸カリウム（５１．７ｇ）、ヨウ化カリウム（２．８２ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に懸濁させ、塩化ベンジル（１９．８ｍＬ）を加え、６０℃に加温し１時間撹拌した。トルエン（３００ｍＬ）、精製水（３００ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（３００ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、２−プロパノール（４００ｍＬ）を加え、７０℃に加温後、シュウ酸二水和物（２１．５ｇ）を加え、１０分間ほど撹拌を行った。結晶の析出を確認後、還流下１時間撹拌を行い、室温まで冷却後３０分間ほど熟成を行った。得られた固体を濾過し、２−プロパノール（１００ｍＬ）で洗浄を行い、５０℃にて終夜送風乾燥を行い、標題化合物（７０．２ｇ）を白色〜微黄色固体として得た（９４．４％収率、＞９９％ ＵＰＬＣ純度）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91-0.99 (1H, m), 1.11-1.60 (7H, m), 1.89 (1H, dt, J = 4.2 Hz, J = 13.2 Hz), 2.09 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.41-2.53 (2H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.31 (2H, s), 5.92 (2H, br), 6.81-6.84 (2H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.41-7.46 (3H, m), 7.54-7.58 (2H, m).
【００４２】
実施例２
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナン臭化水素酸塩の合成
【化１０】
2020533282.tif 000012
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−メトキシ−１７−ベンジルモルフィナンシュウ酸塩（５０．０ｇ）に酢酸（６２．５ｍＬ）、４８％臭化水素酸水溶液（１８７．５ｍＬ）を加え、１１０℃以上に昇温し１時間撹拌した。別の反応容器に精製水（６００ｍＬ）を加え８０℃に加温し、先の反応混合物を６０℃以上で投入、６０℃以上の精製水（３００ｍＬ）で流しこみ、反応溶液を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、精製水（７５０ｍＬ）で濾液のｐＨが６〜７になるまで洗浄を行い、６０℃にて送風乾燥し、標題化合物（４５．０ｇ）を白色〜微黄色固体として得た（９５．１％収率、＞９９％ ＵＰＬＣ純度）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.85-0.99 (1H, m), 1.11-1.60 (7H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 2.03-2.07 (1H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 4.44 (2H, d, J = 4.8 Hz, major), 4.66 (2H, d, J = 5.4 Hz, minor), 6.63-7.72 (2H, m), 6.96-6.99 (2H, m, minor), 7.05-7.08 (1H, m, major), 7.46-7.48 (3H, m), 7.62-7.63 (2H, m),9.27 (1H, s), 9.43 (1H, br, minor), 9.57 (1H, br, major).
【００４３】
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−［２Ｈ３］メトキシ−１７−［１７，１７，１７−２Ｈ３］メチルモルフィナンの合成
【化１１】
2020533282.tif 000013
各ｄ３−メチル化剤を用いて、下記の実施例３〜８にて標題化合物を調製した。
【００４４】
実施例３
［２Ｈ３］ヨウ化メチルを用いた合成
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナン臭化水素酸塩（１０．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、１０℃に冷却後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８７ｇ）を加えた。１０℃に再度冷却後、［２Ｈ３］ヨウ化メチル（１．６５ｍＬ）を加え、１０〜２０℃で１時間撹拌した。トルエン（８０ｍＬ）、精製水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（８０ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状化合物をそのまま次工程に用いた。得られた粗生成物に炭酸水素ナトリウム（０．４１ｇ）、［２Ｈ３］ヨウ化メチル（１．８ｍＬ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、５０℃にて５時間撹拌、さらに［２Ｈ３］ヨウ化メチル（０．４５ｍＬ）を追加し、５０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、窒素置換を行い、精製水（２０ｍＬ）を加え、３０分還流した。室温に冷却後、再度窒素置換を行い、目的物をジアステレオマー混合物の溶液としてそのまま次工程に用いた。得られた粗生成物に対し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で６時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、メタノール（２０ｍＬ）と精製水（２０ｍＬ）にて洗浄した。得られた溶液は減圧下大部分の有機溶媒を留去し、メタノール（２０ｍＬ）を加え、５０℃に昇温した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）を精製水（２０ｍＬ）で希釈し、この溶液を５０〜６０℃で反応溶液に滴下し、５０℃にて１時間撹拌後、反応溶液を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）と精製水（４０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄を行い、６０℃にて送風乾燥し、標題化合物（５．９２ｇ）を白色固体として得た（８８．４％通算収率、＞９９．８％ ＵＰＬＣ純度）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.19 (1H, m), 1.26-1.53 (6H, m), 1.62-1.83 (3H, m), 2.07 (1H, dt, J = 3.3 Hz, J = 12.0 Hz), 2.33-2.45 (2H, m), 2.58 (1H, dd, J = 5.7 Hz, J = 18.3 Hz), 2.78-2.81 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 18.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【００４５】
実施例４
［２Ｈ３］メチル メタンスルホネートを用いた合成
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナン臭化水素酸塩（１０．０ｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に懸濁させ、１０℃に冷却後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８７ｇ）を加えた。０℃に再度冷却後、［２Ｈ３］メチル メタンスルホネート（３．０ｇ）を加え、０〜１０℃で３時間撹拌した。トルエン（６０ｍＬ）、精製水（８０ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（６０ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状化合物をそのまま次工程に用いた。得られた粗生成物に炭酸水素ナトリウム（０．４１ｇ）、［２Ｈ３］メチル メタンスルホネート（３．２８ｇ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、１０時間還流した。さらに炭酸水素ナトリウム（０．４１ｇ）と精製水（２０ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、目的物をジアステレオマー混合物の溶液としてそのまま次工程に用いた。得られた生成物を含有する未精製溶液に対し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温に１６時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、メタノール（２０ｍＬ）と精製水（２０ｍＬ）にて洗浄後、減圧下大部分の有機溶媒を留去した。得られた溶液にトルエン（４０ｍＬ）、精製水（３０ｍＬ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（４．５６ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（４０ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（６．５８ｇ）を白色〜微黄色固体として得た（９８．２％通算収率、８７．１％ ＵＰＬＣ純度）。
【００４６】
実施例５
［２Ｈ３］メチル ベンゼンスルホネートを用いた合成
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナン臭化水素酸塩（１０ｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に懸濁させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８７ｇ）を加えた。０℃に冷却後、［２Ｈ３］メチル ベンゼンスルホネート（４．６７ｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。トルエン（５０ｍＬ）、精製水（６０ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（６０ｍＬ）で２回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状化合物をそのまま次工程に用いた。得られた粗生成物にヨウ化ナトリウム（０．３６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．６１ｇ）、［２Ｈ３］メチル ベンゼンスルホネート（５．１０ｇ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、オートクレーブ反応容器にて、８５℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、窒素置換を行い、精製水（２０ｍＬ）を加え、８５℃にて２時間撹拌した。室温に冷却後、再度窒素置換を行い、目的物をジアステレオマー混合物の溶液としてそのまま次工程に用いた。得られた生成物を含有する未精製溶液に対し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、メタノール（１０ｍＬ）と精製水（１０ｍＬ）にて洗浄した。得られた溶液は減圧下大部分の有機溶媒を留去し、メタノール（２０ｍＬ）を加え、６０℃に昇温した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を精製水（４０ｍＬ）で希釈し、この溶液を５０〜６０℃で反応溶液に滴下し、６０℃にて３０分撹拌後、反応溶液を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、メタノール（４ｍＬ）、精製水（１６ｍＬ）の混合液で洗浄を行い、５０℃にて送風乾燥し、標題化合物（６．２０ｇ）を白色固体として得た（９２．６％通算収率、＞９８％ ＵＰＬＣ純度）。
【００４７】
実施例６
［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネートを用いた合成
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナン臭化水素酸塩（２０ｇ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に懸濁させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．７４ｇ）を加えた。０℃に冷却後、［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネートのトルエン溶液（１０．８３ｇ、９２．７％含量）を加え、０℃で４時間撹拌した。トルエン（１００ｍＬ）、精製水（１２０ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（１２０ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状化合物をそのまま次工程に用いた。得られた粗生成物にヨウ化ナトリウム（０．７２ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．８１ｇ）、［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネートのトルエン溶液（１１．８１ｇ、９２．７％含量）、アセトニトリル（６０ｍＬ）を加え、オートクレーブ反応容器にて、８５℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、窒素置換を行い、精製水（２０ｍＬ）を加え、８５℃にて２時間撹拌した。室温に冷却後、再度窒素置換を行い、目的物をジアステレオマー混合物の溶液としてそのまま次工程に用いた。得られた生成物を含有する未精製溶液に対し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．６ｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で５時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、アセトニトリル（２０ｍＬ）と精製水（２０ｍＬ）にて洗浄した。得られた溶液は減圧下大部分の有機溶媒を留去し、メタノール（２０ｍＬ）を加え、５０℃に昇温した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（８．９ｍＬ）を精製水（４０ｍＬ）で希釈し、この溶液を５０〜６０℃で反応溶液に滴下し、５０℃にて１時間撹拌後、反応溶液を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）、精製水（４０ｍＬ）の混合液で洗浄を行い、６０℃にて送風乾燥し、標題化合物（１３．２４ｇ）を白色固体として得た（９８．９％通算収率、＞９９．８％ ＵＰＬＣ純度）。
【００４８】
実施例７
［２Ｈ３］メチル ２−ニトロベンゼンスルホネートを用いた合成
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナン臭化水素酸塩（２０ｇ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に懸濁させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．７４ｇ）を加えた。−１０℃に冷却後、［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１２．７５ｇ）を加え、−１０℃で１時間撹拌した。さらに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６２ｇ）を加え、同温度で１時間撹拌した。トルエン（１２０ｍＬ）、精製水（１２０ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（１２０ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状化合物をそのまま次工程に用いた。得られた粗生成物に炭酸水素ナトリウム（０．８１ｇ）、［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１１．６９ｇ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、オートクレーブ反応容器にて、６０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、精製水（４０ｍＬ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、目的物をジアステレオマー混合物の溶液としてそのまま次工程に用いた。得られた生成物を含有する未精製溶液に対し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．６ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて２．５時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、アセトニトリル（４０ｍＬ）にて洗浄後、減圧下大部分の有機溶媒を留去した。得られた溶液にトルエン（８０ｍＬ）、精製水（７０ｍＬ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（８０ｍＬ）で３回洗浄した。得られた有機層に対し、減圧下溶媒を留去し、メタノール（２０ｍＬ）を加え、６０℃に昇温した。精製水（１８０ｍＬ）を加え、さらに８０℃にて３０分撹拌後、室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）、精製水（９０ｍＬ）の混合液で洗浄を行い、５０℃にて送風乾燥し、標題化合物（１２．９４ｇ）を白色固体として得た（９６．６％通算収率、＞９９．８％ ＵＰＬＣ純度）。
【００４９】
実施例８
［２Ｈ３］メチル ４−ニトロベンゼンスルホネートを用いた合成
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナン臭化水素酸塩（８．０ｇ）をＤＭＦ（４８ｍＬ）に懸濁させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９０ｇ）を加えた。０℃に冷却後、［２Ｈ３］メチル ４−ニトロベンゼンスルホネート（４．６８ｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。トルエン（４０ｍＬ）、精製水（４８ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（４８ｍＬ）で２回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状化合物をそのまま次工程に用いた。得られた粗生成物にヨウ化ナトリウム（０．２９ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．４９ｇ）、［２Ｈ３］メチル ４−ニトロベンゼンスルホネート（５．１０ｇ）、アセトニトリル（３２ｍＬ）を加え、オートクレーブ反応容器にて、８５℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、窒素置換を行い、精製水（１６ｍＬ）を加え、８５℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、再度窒素置換を行い、目的物をジアステレオマー混合物の溶液としてそのまま次工程に用いた。得られた生成物を含有する未精製溶液に対し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２４ｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、メタノール（８ｍＬ）と精製水（８ｍＬ）にて洗浄した。得られた溶液は減圧下大部分の有機溶媒を留去し、メタノール（２０ｍＬ）を加え、６０℃に昇温した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を精製水（４０ｍＬ）で希釈し、この溶液を５０〜６０℃で反応溶液に滴下し、６０℃にて１時間撹拌後、反応溶液を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、メタノール（８ｍＬ）、精製水（３２ｍＬ）の混合液で洗浄を行い、６０℃にて送風乾燥し、標題化合物（４．９８ｇ）を白色固体として得た（９３．０％通算収率、＞９８％ ＵＰＬＣ純度）。
【００５０】
実施例９
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナンの合成
【化１２】
2020533282.tif 000014
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナン臭化水素酸塩（３０．０ｇ）と炭酸ナトリウム（８．４４ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ１時間還流した。この懸濁液に６０℃の精製水（３００ｍＬ）を４〜５分割して加え、さらに１時間還流を行った後室温に冷却した。得られた固体を濾過し、３０％メタノール水溶液（ｖ/ｖ、１５０ｍＬ）にて洗浄を行い、５０℃にて送風乾燥し、標題化合物（２３．６ｇ）を白色固体として得た（９９．２％収率、＞９９％ ＵＰＬＣ純度）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.18 (1H, m), 1.20-1.40 (5H, m), 1.43-1.53 (1H, m), 1.56-1.78 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.12 (1H, dt, J = 3.0 Hz, J = 12.0 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 5.7 Hz, J = 18.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 5.7 Hz), 2.98 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.30 (1H, br), 6.61 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 8.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.37 (5H, m).
【００５１】
実施例１０
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−［２Ｈ３］メトキシ−１７−［１７，１７，１７−２Ｈ３］メチルモルフィナンの合成
【化１３】
2020533282.tif 000015
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−ベンジルモルフィナン（１０．０ｇ）、［２Ｈ３］メチル ４−メチルベンゼンスルホネートのトルエン溶液（１３．４５ｇ、９２．７％含量）および炭酸水素ナトリウム（０．５０ｇ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）に懸濁させ４時間還流した。反応終了後、この溶液を０℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｇ）を加え、０℃にて１６時間撹拌、さらに８０℃にて４時間撹拌後、室温まで冷却した。得られた溶液に対し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．６ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１９時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）と精製水（１０ｍＬ）にて洗浄後、減圧下大部分の有機溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（４０ｍＬ）、精製水（３０ｍＬ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ）を加え、有機層を分離、有機層を精製水（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層に対し、減圧下溶媒を留去し、メタノール（２０ｍＬ）を加え、６０℃に昇温後、精製水（４０ｍＬ）を加え、さらに６０℃にて３０分撹拌後、室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）、精製水（４０ｍＬ）の混合液で洗浄を行い、５０℃にて送風乾燥し、標題化合物（７．９７ｇ）を白色固体として得た（９５．８％通算収率、＞９９．８％ ＵＰＬＣ純度）。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明は、ピペリジン誘導体のピペリジン窒素を、重水素低級アルキルでジアルキル化した副生成物を生成することなく、重水素低級アルキルでモノアルキル化する有用な方法を提供する。具体的には、デキストロメトルファンの３位、または３位及び１７位のメチルを（ｄ３−メチル）に置換した異性体を、高品質で、安価に製造することを可能とする。
【国際調査報告】
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