(57)【要約】  ＨＰＫ１の阻害剤としてのアザインドール化合物及びその使用が記載される。この化合物は、ＨＰＫ１依存性障害の治療及び免疫応答の増強に有用である。さらには、ＨＰＫ１の阻害方法、ＨＰＫ１依存性障害の治療方法、免疫応答の増強方法、及びアザインドール化合物の調製方法が記載される。2020510078.tif 000128【選択図】なし
2020510078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2020510078.tif 000125
［上式中、
Ｇ１はＮ又はＣ−Ｒｘ１であり；
Ｇ２はＮ又はＣ−Ｒｘ２であり；
Ｇ３はＮ又はＣ−Ｒｘ３であり；
Ｇ４はＮ又はＣ−Ｒｘ４であり；
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、及びＧ４のうちの０、１又は２はＮであり；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４は、存在するのであれば、それぞれの場合において、独立して、水素、ハロ、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよいＣ６−Ｃ２０アリール、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ（Ｒ９）からなる群より選択され、但しＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４のうちの少なくとも一つは水素以外であり；
ここで、Ｒ６とＲ７は、各々が結合するＮと一緒に、４、５、６又は７員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよく；又は
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はアルキルであり；
ここで、Ｒ８とＲ９は、各々が結合するＮ又はカルボニルと一緒に、４、５、６又は７員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよく；又は
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はアルキルであり；
ここで、それぞれの場合において、Ｒ１ａは、独立して、それが結合する炭素と一緒にカルボニルを形成するか；又はＲ１ａは、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ若しくはハロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル−、ハロアルコキシ−、−Ｒ５−Ｏ−Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、又はシクロアルキルであり；
ここでＲ５は、それぞれの場合において、独立して無置換のアルキルであり；
但し、Ｒ１とＲ４はどちらも水素ではない］
の化合物であって、
５−（２’−クロロ［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン；２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；及び２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンからなる群より選択されない化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｇ１及びＧ３の一方又は両方がＮであり；Ｇ２がＣ−Ｒｘ２であり；Ｇ４がＣ−Ｒｘ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ１がＮであり、Ｇ３がＣ−Ｒｘ３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれの場合において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ハロアルキルが−ＣＦ３又は−ＣＦ２Ｒ５である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれの場合において、独立して、ハロ又はアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇ１がＣ−Ｒｘ１であり；Ｇ２がＣ−Ｒｘ２であり；Ｇ３がＣ−Ｒｘ３であり；Ｇ４がＣ−Ｒｘ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれの場合において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ハロアルキルが−ＣＦ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれの場合において、独立して、ハロ又はアルキルである、請求項８の化合物。
【請求項１１】
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４のうちの二つが水素である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｘ２が：
2020510078.tif 000126
［上式中、ｔは１又は２である］より選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｘ１が水素又はハロであり；Ｒｘ３が水素又は-ＮＨ２であり；Ｒｘ４が水素又は-ＮＨ２であり、ここでＲｘ１、Ｒｘ３及びＲｘ４のうちの少なくとも一つが水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉａ：
2020510078.tif 000127
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８及びＲ９が、それぞれの場合において、独立してＣ１−４アルキルであり；Ｒ６及びＲ７の両方が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８及びＲ９の両方がメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ３及びＲ４の各々が水素である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又は−ＣＦ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がクロロである、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル又は-ＣＦ３である、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
表１の化合物１−１から１−２７からなる群より選択される化合物；又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２５】
化学療法剤をさらに含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記化学療法剤が免疫療法剤である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
ＨＰＫ１を阻害するための方法であって、ＨＰＫ１を、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物若しくは表１Ｘの化合物、又はその薬学的に許容される塩；又は請求項２４から２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量に接触させることを含む方法。
【請求項２８】
免疫応答の増強を必要とする対象における免疫応答を増強するための方法であって、前記対象に対し、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物若しくは表１Ｘの化合物；又はその薬学的に許容される塩；又は請求項２４から２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２９】
対象におけるＴ細胞が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して、プライミング、活性化、移動、増殖、生存、及び細胞溶解性活性のうちの少なくとも一つの増強を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｔ細胞活性化が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較した場合の、γ−ＩＦＮ＋  ＣＤ８  Ｔ細胞の頻度の上昇又はＴ細胞によるＩＬ−２若しくはグランザイムＢ生成のレベルの増強を特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｔ細胞の数が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して増加する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｔ細胞が抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞である、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
対象における抗原提示細胞が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して、成熟及び活性化の増強を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
抗原提示細胞の成熟が、ＣＤ８３＋  樹状細胞の頻度の上昇を特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
抗原提示細胞の活性化が、樹状細胞上におけるＣＤ８０及びＣＤ８６の発現増大を特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象ががんを有する、請求項２７から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法であって、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物若しくは表１Ｘの化合物、又はその薬学的に許容される塩；又は請求項２４から２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項３９】
前記ＨＰＫ１依存性障害ががんである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
がんが、結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群より選択される少なくとも一つのがんを含む、請求項３７又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
がんがＴ細胞浸潤のレベルの上昇を有する、請求項３７、３９、及び４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
対象のがん細胞が、化合物又は組成物の投与前と比較して、ＭＨＣクラスＩ抗原の発現の増大を選択的に有する、請求項３７及び３９から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
追加の化学療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項３７及び３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物と同時に前記対象に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物の投与前に前記対象に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物の投与後に前記対象に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
請求項２７から４６のいずれか一項に記載の方法における使用のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物若しくは表１Ｘの化合物、又はその薬学的に許容される塩；又は請求項２４から２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項２７から４６のいずれか一項に記載の方法における使用のための医薬の製造のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物若しくは表１Ｘの化合物、又はその薬学的に許容される塩；又は請求項２４から２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４９】
請求項２７から４６のいずれか一項に記載の方法における、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物若しくは表１Ｘの化合物、又はその薬学的に許容される塩；又は請求項２４から２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５０】
上に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年３月１５日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０７６７１３の利益を主張し、その出願の内容全体は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は本明細書において参照により援用される。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１８年２月９日に作成され、Ｐ３４１４０＿ＷＯ−１＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、大きさは２１，１５６バイトである。
【背景技術】
【０００３】
がんを治療するためにがん専門医によって使用される主な治療様式は、外科的切除、放射線療法、及び伝統的な化学療法薬である。残念なことに、外科的切除は、多くの腫瘍又はがんの形態にとって実行可能な選択肢ではない。さらに、放射線療法及び化学療法薬は、罹患細胞のみを標的とするわけでないため、健常な細胞に損傷を与える結果となる。さらに特異的に腫瘍細胞を標的とする治療法が、抗原の腫瘍特異的な発現又は腫瘍細胞内部における特定のタンパク質の不適切な過剰発現若しくは活性化を利用することにより開発中であるが、腫瘍細胞は変異し易く、腫瘍細胞を特異的に標的とする薬物に対して耐性となりうる。
【０００４】
多くのがんによって利用される免疫回避戦略に打ち勝つため、及び抗腫瘍免疫を増強するために、患者自身の免疫系を活かす新規のがん治療の枠組みが現れた。一つのこのような戦略は、通常は末梢性トレランスを維持するように機能する免疫応答の負の制御因子を阻害して、腫瘍抗原が非自己のエンティティとして認識されることを可能にすることである。
【０００５】
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、樹状細胞活性化、及び抗腫瘍免疫を増強するために標的とすることのできるＴ及びＢ細胞の応答の負の制御因子の一例である。ＨＰＫ１は、早期前駆体を含む、造血細胞によって優勢に発現される。Ｔ細胞において、ＨＰＫ１が、Ｓｅｒ３７６においてＳＬＰ７６を（Di Bartolo et al. （2007） JEM 204:681-691）、Ｔｈｒ２５４においてＧａｄｓをリン酸化して、シグナル伝達ミクロクラスタの持続性を低下させることにより、Ｔ細胞活性化を負に制御し、その結果、リン酸化したＳＬＰ７６及びＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質が補充され、ＬＡＴ含有ミクロクラスタからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体が放出される（Lasserre et al. （2011） J Cell Biol 195（5）:839-853）と考えられている。ＨＰＫ１はまた、腫瘍がしばしば分泌するプロスタグランジンＥ２に応答して活性化されることがあり、これは免疫系からの腫瘍細胞の脱出に寄与する。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、酵素ＨＰＫ１のアンタゴニストが提供される。この化合物は、式Ｉ又はＩａに規定される構造を有するか、又はその薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグ、若しくは誘導体である。さらには、式Ｉ及びＩａの化合物を調製する方法が提供される。
【０００７】
この化合物は、ＨＰＫ１キナーゼ活性の阻害、免疫応答の増強、及びＨＰＫ１依存性障害の治療に用途を見出す。これに従い、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も提供される。ＨＰＫ１を阻害する方法は、ＨＰＫ１を式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の有効量に接触させることを含む。ＨＰＫ１依存性障害を治療する方法は、それを必要とする対象に対し、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的製剤を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義
用語「置換基」は、分子上の水素原子を置き換える原子又は原子群を指す。「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、特定の分子が一つ又は複数の置換基を有することをいう。用語「式の化合物（「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａ」又は「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ」又は「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａ」又は「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ」）」は、式Ｉ又はＩａによって規定される化合物の属から選択されるいずれかの化合物を指す。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１から１２の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチルが含まれる。アルキル基は、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
用語「アルケニル」は、２から１２の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖でも又は分岐鎖でもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１０】
用語「アルキニル」は、２から１２の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖でも又は分岐鎖でもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
アルケニル基及びアルキニル基それぞれのｓｐ２又はｓｐ炭素は、任意選択的に、アルケニル又はアルキニル基の結合点であってもよい。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。
【００１３】
用語「ハロアルコキシ」は、一つ又は複数のハロ置換基によって置換されている−Ｏ−アルキルラジカルを指す。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシが含まれる。
【００１４】
用語「ハロアルキル」は、一つ又は複数のハロ置換基によって置換されているアルキルラジカルを指す。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、及び２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００１５】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」、「ｈａｌ」又は「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも一つの飽和環を有する、又は少なくとも一つの非芳香族環を有する、炭化水素３−８員の単環式又は７−１４員の二環式環系を指し、非芳香族環はある程度不飽和でもよい。シクロアルキル基は、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施態様において、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、又は４の原子は、置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘキサジエニルなどが含まれる。
【００１７】
用語「アリール」は、炭化水素の単環式、二環式又は三環式芳香環系を指す。アリール基は、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施態様において、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５又は６の原子は、置換基によって置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、及びアズレニルなどが含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族の、５−８員の単環式、８−１２員の二環式、又は１１−１４員の三環式の環系を指し、この環系は、単環式の場合１−４の環ヘテロ原子を、二環式の場合１−６のヘテロ原子を、又は三環式の場合１−９のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択され、残りの環原子は炭素である（別途指示がない限り適切な水素原子を含む）。ヘテロアリール基は、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施態様において、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、又は４の原子は、置換基によって置き換えらえていてよい。ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラジニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアゾリル及びチオフェニルなどが含まれる。
【００１９】
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単環式の場合１−４の環窒素ヘテロ原子を、二環式の場合１−６の環窒素ヘテロ原子を、三環式の場合１−９の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
【００２０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の、３−８員の単環式、７−１２員の二環式、又は１０−１４員の三環式環系を指し、単環式の場合１−３のヘテロ原子を、二環式の場合１−６のヘテロ原子を、又は三環式の場合１−９のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ又はＳｉから選択され、非芳香族の環系は完全に飽和している。ヘテロシクロアルキル基は、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施態様において、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、又は４の原子は、置換基によって置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、オキソラニル、オキセタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル及びテトラヒドロチエニルなどが含まれる。
【００２１】
用語「アルキルアミノ」は、一つ又は二つのアルキル基でさらに置換されるアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」は、一つ又は複数のアミノ基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」は、一つ又は複数のヒドロキシル基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル又はアリール部分は、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００２３】
用語「キラル」は、重ね合わせることができないという鏡像パートナーの性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【００２４】
用語「ジアステレオマー」は、反対称の二つ以上の中心を有し、その分子が互いの鏡像（ｍｉｎｏｒ  ｉｍａｇｅ）でない立体異性体を指す。
用語「光学異性体」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。二つの光学異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」と呼ばれる。
用語「異性体」又は「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置の点で異なる化合物を指す。
【００２５】
さらに、本明細書に記載される化合物は、いずれかの幾何形状、即ち：「シス（同じ側）構成」を指す「Ｚ」、又は「トランス」（反対側）構成を指す「Ｅ」を有するオレフィンを含みうる。
【００２６】
「溶媒和物」は、一つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００２７】
キラル中心の命名法に関し、用語「ｄ」及び「１」（又はプラス及びマイナス）構成は、ＩＵＰＡＣ推奨によって規定されている通りである。
【００２８】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通して生成される産物である。化合物の代謝産物は、当技術分野で知られている慣用技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載される試験を用いて決定することができる。このような産物は例えば、投与された化合物の酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じうる。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００２９】
「薬学的に許容される」という表現は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれで処置される対象と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、塩は複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、一つ又は複数の荷電原子及び／又は一つ又は複数の対イオンを有することができる。
【００３１】
本明細書において使用される「担体」は、用いられる投与量及び濃度でそれに暴露される細胞又は哺乳動物に対して非毒性の、薬学的に許容される担体、添加物、又は安定剤を含む。時に、生理的に許容可能な担体は、水性のｐＨ緩衝液である。生理的に許容される担体の非限定的な例には、バッファー、例えばホスフェート、シトレート及び他の有機酸；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール、例えばマンニトール又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮＴＭ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭが含まれる。特定の実施態様では、薬学的に許容される担体は、天然に存在しない薬学的に許容される担体である。
【００３２】
本明細書において「阻害剤」という言葉の使用は、ＨＰＫ１の活性を阻害する分子を意味する。本明細書において「阻害する」とは、標的酵素の活性を、阻害剤の非存在下でのその酵素の活性と比較して低下させることを意味する。いくつかの実施態様では、用語「阻害する」は、ＨＰＫ１活性の、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の低下を意味する。他の実施態様では、阻害するとは、ＨＰＫ１活性の、約５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、又は約７５％から１００％の低下を意味する。いくつかの実施態様では、阻害するとは、ＨＰＫ１活性の、約９５％から１００％の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の活性の低下を意味する。このような低下は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ナーゼアッセイを含む、当業者が認識しうる様々な技術を用いて測定することができる。
【００３３】
本明細書において使用される「ＨＰＫ１アンタゴニスト」又は「ＨＰＫ１阻害剤」は、ＨＰＫ１の生物活性の一つ又は複数（例えば、セリン／トレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化時のＴＣＲ複合体の補充、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）を、低下させる、阻害する、又はそれ以外の方法で低減する分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを用いる拮抗作用は、必ずしもＨＰＫ１活性の完全な排除を示さない。そうではなく、活性は、例えば、ＨＰＫ１の活性の、適切なコントロールと比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％又は１００％の低下を含む、統計的に有意な量だけ低下しうる。いくつかの実施態様では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を、低下させる、阻害する、又は他の方法で低減する。このような実施態様のいくつかでは、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６及び／又はＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性のリン酸化を、低下させる、阻害する、又は他の方法で低減する。ここに開示される化合物は、ＨＰＫ１に直接結合してそのキナーゼ活性を阻害する。
【００３４】
「特異的アンタゴニスト」が意図するのは、規定の標的の活性を、無関係の標的の活性より大きく低下させる、阻害する、又は他の方法で低減する薬剤である。例えば、ＨＰＫ１特異的アンタゴニストは、少なくとも一つのＨＰＫ１の生物活性を、他のいずれかのタンパク質（例えば、他のセリン／トレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害効果より統計的に大きな量だけ低下させる。いくつかの実施態様では、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％であるか又はさらに小さい。本明細書に開示される化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストでも、そうでなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、他のいずれかのタンパク質（例えば、その他セリン／トレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害効果より統計的に大きな量だけ低下させる。特定の実施態様では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。このような実施態様のいくつかでは、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／トレオニンキナーゼ又は他の種類のキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％であるか、又はさらに小さい。
【００３５】
用語「治療」及び「処置」は、治療的処置及び予防的若しくは防止的処置の両方を含み、その目的は、がんの発生又は転移などの望ましくない生理学的変化又は障害を予防する、又は遅延させる（軽減する）ことである。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、限定しないが、症候の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定（即ち、悪化以外）、疾患進行の遅延又は速度低下、病態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は完全な）を含み、検出可能であるか否かを問わない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較した場合の生存期間の延長も意味しうる。治療を必要とする者には、既にその状態若しくは障害を有している者、並びに、その状態若しくは障害を有し易い者、又はその状態若しくは障害を予防すべき者が含まれる。
【００３６】
用語「投与」又は「投与すること」は、化合物（複数可）をそれらが意図する機能を発揮させるために対象に導入する経路を含む。使用可能な投与経路の例には、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、局所、経口、吸入、直腸内及び経皮が含まれる。
【００３７】
用語「有効量」は、所望の結果を達成するために必要な投与量及び期間での有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の病状、年齢、及び体重、並びに対象に所望の応答を導く化合物の能力といった要因に応じて変化しうる。投与計画は、最適な治療的応答を提供するために調節されうる。有効量は、阻害剤化合物の何らかの毒性の又は有害な影響（例えば、副作用）を、治療的に有益な効果が凌駕する量でもある。
【００３８】
本明細書において使用される「全身投与」、「全身投与される」、「末梢性投与」及び「末梢投与される」という表現は、患者の系に進入し、したがって代謝及びその他同様のプロセスを経る、化合物（複数可）、薬物、又はその他物質の投与を意味する。
【００３９】
「治療的に有効な量（治療的有効量）」という表現は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一つ又は複数の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一つ又は複数の症候の開始を防止する又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療的有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍の大きさを縮小させ；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害し；及び／又はがんに関連する一つ又は複数の症候をある程度緩和することができる。薬物は、増殖を防止し、及び／又は既存のがん細胞を死滅させることができる程度にまで、細胞分裂抑制性及び／又は細胞傷害性であってよい。がん治療については、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって効果を測定することができる。
【００４０】
用語「対象」は、哺乳動物などの動物を指し、これには、限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスなどが含まれる。特定の実施態様では、対象はヒトである。
【００４１】
用語「異常細胞増殖」、「未制御の細胞増殖」、及び「過剰増殖性障害」は、本明細書においては交換可能に使用される。本明細書において使用される「異常細胞増殖」は、別途指示がない限り、正常な調節機構の制限を受けない細胞増殖を指す（例えば、接触阻害の喪失）。
【００４２】
用語「がん」は、がん性細胞が局所浸潤及び／又は非連続部位へ転移しうる、未制御の細胞増殖を特徴とする対象における状態を指す。本明細書において使用される「がん細胞」、「がん性細胞」、又は「腫瘍細胞」は、このような未制御の細胞増殖と浸潤能を特徴とする細胞を指す。用語「がん」は、すべての形態の癌腫、黒色腫、芽細胞腫、肉腫、リンパ腫及び白血病（限定されないが、膀胱癌、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、子宮内膜がん、肝細胞癌、喉頭がん、肺がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎癌及び甲状腺がんが含まれる）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、上衣腫、ユーイング肉腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ラブドイドがん、及び腎芽腫（ウィルムス腫瘍）を含むが、これらに限定されないすべての種類のがんを包含する。
【００４３】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学的化合物又はタンパク質分子である。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むメチルアミルアミン及びエチレンイミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似物トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドレゼシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似物を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似物、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；ＴＬＫ−２８６；ＣＤＰ３２３、経口アルファ−４インテグリン阻害剤；サルコジクチイン；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン酸化塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガ１Ｉ（例えば、Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 （1994）参照）；ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネミシン；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）���モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注入（ＤＯＸＩＬ（登録商標））及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジン；抗副腎、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えばフォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デモコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトレリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ）、及びドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体；並びに上記のうちの二つ以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略）、及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）を用いた治療レジメンの略）が含まれる。
【００４４】
化学療法剤のさらなる例には、がんの増殖を促進しうるホルモンの作用を調節、低減、ブロック又は阻害するように作用し、且つしばしば全身性、若しくは全身治療の形態の抗ホルモン剤が含まれる。これらはそれ自体がホルモンである。これらの例には、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含む）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））といったエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制又は閉鎖するように機能する薬剤、例えば、ロイプロリドアセテート（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、ブセレリン酢酸塩及びトリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）といった黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド及びビカルタミド；並びに、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアナストロゾ−ル（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））といった、酵素アロマターゼを阻害し、副腎におけるエストロゲン生成を調節するアロマターゼ阻害剤が含まれる。加えて、化学療法剤のこのような定義には、ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又は（ＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商業））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリゼドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な（ａｂｈｅｒａｎｔ）細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；抗エストロゲン、例えばフルベストラント；ＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ又はセツキシマブ；抗ＶＥＧＦ阻害剤、例えばベバシズマブ；アリノテカン（ａｒｉｎｏｔｅｃａｎ）；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
【００４５】
また、「化学療法剤」の定義に含まれるのは：（ｉ）例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンシトレートを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンシトレート）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）といった、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾ−ル；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓの発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；並びに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体である。
【００４６】
いくつかの実施態様では、化学療法剤は免疫療法剤である。本明細書において使用される「免疫療法剤」は、特異的に又は非特異的に、がんと闘うために免疫系を増強する化合物である。免疫療法には、免疫系を増強するモノクローナル抗体及び非特異的免疫療法、例えばサイトカイン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、ＧＭ−ＣＳＦ、サリドマイド、（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、イミキモド（ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標）、Ｖａｌｅａｎｔ）が含まれる。化学療法剤として有用なモノクローナル抗体の非限定的な例には、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、Ｇｅｎｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、９０Ｙ−標識イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、１３１Ｉ−標識トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標），）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載）、ＭＤＸ−１１０５（参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第２００７／００５８７４号に記載）、及びＭＥＤＩ４７３６（それぞれ参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載）が含まれる。別の有用な免疫療法剤は、ＡＭＰ−２２４である（それぞれ参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載）。
【００４７】
化合物
本発明の化合物は、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体である。実施態様において、本明細書に記載される主題は、式Ｉの化合物を目的としている。このような化合物は、ＨＰＫ１の有用な阻害剤である。
【００４８】
このような実施態様のいくつかでは、化合物は、式Ｉ：
2020510078.tif 000003
[上式中：
Ｇ１はＮ又はＣ−Ｒｘ１であり；
Ｇ２はＮ又はＣ−Ｒｘ２であり；
Ｇ３はＮ又はＣ−Ｒｘ３であり；
Ｇ４はＮ又はＣ−Ｒｘ４であり；
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、及びＧ４の０、１又は２はＮであり；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４は、存在するのであれば、それぞれの場合において、独立して、水素、ハロ、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよいＣ６−Ｃ２０アリール、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ（Ｒ９）からなる群より選択され、但しＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４のうちの少なくとも一つは水素以外であり；
ここで、Ｒ６とＲ７は、各々が結合するＮと一緒に、４、５、６又は７員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよく；又は
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はアルキルであり；
ここで、Ｒ８とＲ９は、各々が結合するＮ又はカルボニルと一緒に、４、５、６又は７員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよく；又は
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はアルキルであり；
ここで、それぞれの場合において、Ｒ１ａは、独立して、それが結合する炭素と一緒にカルボニルを形成するか；又はＲ１ａは、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ若しくはハロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル−、ハロアルコキシ−、−Ｒ５−Ｏ−Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、又はシクロアルキルであり；
ここでＲ５は、それぞれの場合において、独立して非置換のアルキルであり；
但し、Ｒ１とＲ４はどちらも水素ではない]
の構造を有する。
【００４９】
いくつかの実施態様では、ハロアルキルは、-ＣＦ３又は−ＣＦ２Ｒ５（Ｒ５は非置換のアルキルである）である。いくつかの実施態様では、ハロアルコキシは、−Ｏ−ＣＦ３である。
【００５０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様では、化合物は表１Ｘの化合物以外のものである。
2020510078.tif 000004
【００５１】
ＨＰＫ１を式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むＨＰＫ１を阻害するための方法のいくつかの実施態様では、式Ｉの化合物は、表１Ｘの化合物のうちの一つ又は複数を含まない。いくつかの実施態様では、式Ｉの化合物は、表１Ｘの化合物のうちの一つ又は複数を含む。
【００５２】
対象に対し、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、免疫応答の増強を必要とする対象においてそのような増強を行うための方法のいくつかの実施態様では、式Ｉの化合物は、表１Ｘの化合物のうちの一つ又は複数を含まない。いくつかの実施態様では、式Ｉの化合物は、表１Ｘの化合物のうちの一つ又は複数を含む。
【００５３】
対象に対し、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＰＫ１依存性障害（例えばがん）の治療を必要とする対象においてそのような治療を行うための方法のいくつかの実施態様では、式Ｉの化合物は、表１Ｘの化合物のうちの一つ又は複数を含まない。いくつかの実施態様では、式Ｉの化合物は、表１Ｘの化合物のうちの一つ又は複数を含む。
【００５４】
一実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれの場合において、独立して、アルキル、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシアルキル、又はハロであり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００５５】
一実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれの場合において、独立してハロ又はアルキルであり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００５６】
一実施態様において、Ｇ１及びＧ３の一方又は両方はＮであり；Ｇ２はＣ−Ｒｘ２であり；Ｇ４はＣ−Ｒｘ４であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００５７】
一実施態様において、Ｇ１はＮであり、Ｇ３はＣ−Ｒｘ３であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００５８】
一実施態様において、Ｇ１はＣ−Ｒｘ１であり；Ｇ２はＣ−Ｒｘ２であり；Ｇ３はＣ−Ｒｘ３であり；Ｇ４はＣ−Ｒｘ４であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００５９】
一実施態様において、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４のうちの二つは水素であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００６０】
一実施態様において、Ｒｘ２は：
2020510078.tif 000005
から選択され、ここで、ｔは１又は２であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００６１】
一実施態様において、Ｒｘ１は水素又はハロであり；Ｒｘ３は水素又は−ＮＨ２であり；Ｒｘ４は水素又は−ＮＨ２であり、ここでＲｘ１、Ｒｘ２及びＲｘ３のうちの少なくとも一つは水素であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００６２】
一実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル及びヒドロキシアルキルから選択される。
【００６３】
一実施態様において、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メチル及びヒドロキシメチルから選択される。
【００６４】
一実施態様において、Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル及びヒドロキシアルキルから選択される。
【００６５】
一実施態様において、Ｒ２は、水素、エチル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、２−フルオロエチル及び２−ヒドロキシエチルから選択される。
【００６６】
一実施態様において、Ｒ３は水素である。
【００６７】
一実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００６８】
一実施態様において、Ｇ１はＮ又はＣ−Ｒｘ１であり、ここでＲｘ１は水素及びハロゲンから選択される。
【００６９】
一実施態様において、Ｇ１はＮ又はＣ−Ｒｘ１であり、ここでＲｘ１は水素及びフルオロから選択される。
【００７０】
一実施態様において、Ｇ２はＣ−Ｒｘ２であり、ここでＲｘ２は、一つのＲ１ａで置換されていてもよいＣ５−ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ（Ｒ９）及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され；
ここで、Ｒ８とＲ９は、各々が結合するＮ又はカルボニルと一緒に５又は６員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ及びＯからなる群より選択される一つの追加のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ６及びＲ７は、各々が結合するＮと一緒に４又は６員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏである一つの追加のヘテロ原子を含み、前記環は、一つのＲ１ａで置換されていてもよく；又は
Ｒ６及びＲ７は独立してアルキルであり；
ここで、それぞれの場合において、Ｒ１ａはヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである。
【００７１】
一実施態様において、Ｇ２はＣ−Ｒｘ２であり、ここでＲｘ２は、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル、３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル、３−オキソモルホリン−４−イル、ジメチルカルバモイル、２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル及び３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イルから選択される。
【００７２】
一実施態様において、Ｇ３はＮ又はＣ−Ｒｘ３であり、ここでＲｘ３は水素及び−ＮＨ２から選択される。
【００７３】
一実施態様において、Ｇ４はＣ−Ｒｘ４であり、ここでＲｘ４は水素及び−ＮＨ２から選択される。
【００７４】
一実施態様において、本明細書に記載される主題は、式Ｉａの化合物：
2020510078.tif 000006
を目的としており、式中他のすべての変数は式Ｉに規定される通りである。いくつかの実施態様では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれの場合において、独立してＣ１−４アルキルであり；Ｒ６及びＲ７は共に水素であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００７５】
一実施態様において、Ｒ８及びＲ９は共にメチルであり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００７６】
一実施態様において、Ｒ１はアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ３及びＲ４は各々が水素であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００７７】
一実施態様において、Ｒ１は、アルキル、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル又は−ＣＦ３であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００７８】
一実施態様において、Ｒ１はアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ３及びＲ４は各々が水素であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００７９】
一実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００８０】
一実施態様において、Ｒ１はクロロであり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００８１】
一実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４  アルキル又は−ＣＦ３であり；他のすべての変数は、式Ｉに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
【００８２】
実施態様において、本明細書に記載される主題は、表１の構造のうちの一つを有する化合物を目的としている。
2020510078.tif 000007
2020510078.tif 000008
2020510078.tif 000009
2020510078.tif 000010
【００８３】
本発明は、式Ｉ又はＩａの化合物の、プロドラッグ、代謝産物、誘導体、及び薬学的に許容される塩も含む。式Ｉ又はＩａの化合物の代謝産物は、式Ｉ又はＩａの化合物を哺乳動物と、その代謝産物を生じるために十分な期間にわたって接触させることを含む方法により生成される化合物を含む。
【００８４】
式Ｉの化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などによる処理、或いは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸又はケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸）などによる処理によって調製することができる。
【００８５】
式Ｉの化合物が酸性である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸の、有機又は無機塩基、例えばアミン（一次、二次又は三次）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などによる処理によって調製することができる。適切な塩の実例には、限定されないが、アミノ酸に由来する有機塩、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第一級、第二級、第三級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が含まれる。
【００８６】
式Ｉ又はＩａの化合物は「プロドラッグ」の形態とすることができ、これにはｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されうる部分を有する化合物が含まれる。一般に、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏでエステラーゼにより又は他の機序により代謝されて薬物を活性化する。プロドラッグ及びその使用の例は、当技術分野で周知である（例えば、Berge et al. （1977） "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19）。プロドラッグは、遊離酸形態にある精製された化合物又はヒドロキシルを適切なエステル化剤と別々に反応させることにより、又は化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理を介してエステルへと変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換及び非置換の、分岐又は非分岐低級アルキルエステル部分、（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級−アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換された（例えば、メチル、ハロ、又はメトキシ置換基で）アリール及びアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。ｉｎ  ｖｉｖｏで他の機序を通して活性形態へと変換されるプロドラッグも含まれる。複数の態様において、本発明の化合物は、本明細書の式のいずれかのプロドラッグである。
【００８７】
本発明により開示される化合物は、薬学的に許容される担体と共に薬学的組成物に製剤化することができる。
【００８８】
薬学的組成物は、意図される投与経路と適合するように製剤化される。いくつかの実施態様では、活性化合物（複数可）は、ベシクル、例えばリポソーム（例えば、Langer （1990） Science 249:1527-33; and Treat et al., in Cancer in the Therapy of Infectious  and Cancer, Lopez Berestein and Fidler （eds.）, Liss, N.Y., pp. 353-65, 1989参照）で送達される。
【００８９】
また別の実施態様では、活性化合物（複数可）は、制御放出系で送達することができる。一実施例においては、ポンプを使用することができる（例えば、Langer （1990） Science 249:1527-33; Sefton （1987） Crit. Rev. Biomed. Eng. 14:201-40; Buchwald et al. （1980） Surgery 88:507-16; Saudek et al. （1989） N. Engl. J. Med. 321:574-79参照）。別の実施例では、ポリマー材料を使用することができる（例えば、Levy et al. （1985） Science 228:190-92; During et al. （1989） Ann. Neurol. 25:351-56; Howard et al. （1989） J. Neurosurg. 71:105-12参照）。Langer （1990） Science 249:1527-33に記載されているもののような、他の制御放出系を使用することもできる。
【００９０】
非経口、皮内、又は皮下投与に使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレート又はホスフェート、及び浸透圧調整用の薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含むことができる。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムを用いて調整することができる。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回用量バイアルに収容することができる。
【００９１】
注射可能な使用に適した薬学的組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散体及び滅菌注射用の溶液若しくは分散体の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のために、適切な担体には、生理食塩水、静菌性の水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。いずれにしろ、組成物は、滅菌でなければならず、注射が容易である程度に流動性である必要がある。組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌といった微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びその適切な混合物を含む、溶媒又は分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散体の場合には必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチロメサールなどにより達成することができる。多くの場合、組成物には、等張化剤、例えば、糖類、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムが含まれる。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物に、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによりもたらすことができる。
【００９２】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて上に列挙した成分のうちの一つ又は組み合わせを含む適切な溶媒中に、必要量の活性化合物（複数可）を組み込み、その後濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散体は、活性化合物（複数可）を、塩基性分散媒と、上に列挙したもののうち必要とされるその他成分とを含む滅菌ビヒクルへと組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥を含むことができ、これにより、直前に滅菌濾過された溶液からいずれかの所望の追加成分の粉末と活性成分とが得られる。
【００９３】
経口組成物は、通常、不活性な希釈剤又は食用の担体を含む。それらは、ゼラチンのカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口による治療的投与のために、活性化合物（複数可）は、添加物を組み込み、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物は、マウスウォッシュとしての使用のための流体の担体を使用して調製することもでき、この場合、流体担体中の化合物（複数可）は、経口で適用され、振り出されるか、又は飲み込まれる。
【００９４】
薬学的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント材料は、組成物の一部として含まれうる。錠剤、ピル、カプセル剤、及びトローチ剤などは、以下の成分：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチン；添加物、例えばスターチ又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；又は香味剤、例えばペパーミント、メチルサリチレート、又はオレンジのフレーバーのいずれか、或いは同様の性質の化合物を含むことができる。吸入による投与のために、化合物（複数可）は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素を含む高圧容器又はディスペンサー、即ちネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【００９５】
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によって行うこともできる。経粘膜又は経皮投与の場合、透過されるバリアに適した浸透剤は製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般に既知であり、例えば、経粘膜投与のために、洗剤、胆汁塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレー又は坐薬の使用により実現することができる。経皮投与のために、活性化合物（複数可）は、当技術分野で一般に既知であるように、軟膏、油薬、ゲル、又はクリームへと製剤化される。化合物（複数可）は、直腸への送達のために、坐薬（例えば、ココアバター及びその他グリセリドといった従来の坐薬基剤を含む）又は残留型かん腸剤の形態で調製することもできる。
【００９６】
一実施態様において、活性化合物（複数可）は、埋込剤及びマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤といった、身体から化合物（複数可）が急速に排出されることを防ぐであろう担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸といった、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から購入することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いた感染細胞を標的とするリポソームを含む）を薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、当業者に既知の方法、例えば米国特許第４５２２８１１号に記載されている方法に従って調製することができる。
【００９７】
投与の容易化及び投与量の均一化のために、経口又は非経口組成物を単位投与形態で製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位投与形態は、治療対象のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生成するために計算された所定量の活性化合物を含む。化合物の単位投与形態の仕様は、活性化合物及び達成されるべき特定の治療効果に特有の特性、並びにこのような活性化合物を対象の治療のために調合する技術に固有の限界によって規定され、且つそれらに直接的に依存する。
【００９８】
特定の実施態様では、本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物は、化学療法剤をさらに含む。このような実施態様のいくつかでは、化学療法剤は免疫療法剤である。
【００９９】
方法
本明細書に開示される化合物は、酵素ＨＰＫ１の活性の阻害に用途を見出す。マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１又はＭＡＰ４Ｋ１とも呼ばれるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／スレオニンキナーゼの胚中心キナーゼサブファミリーのメンバーである。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３及びＴＡＫ１を含むＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化及び活性化することによりＭＡＰ４Ｋとして機能し、ＭＡＰＫ  Ｊｎｋの活性化をもたらす。
【０１００】
ＨＰＫ１ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、当技術分野で既知である（Hu et al. （1996） Genes Dev. 10: 2251-2264、参照によりその全体を本明細書に援用する）。ＨＰＫ１ポリヌクレオチド及びポリペプチドの非限定的な例は、配列番号１に規定されるヒトＨＰＫ１ポリヌクレオチド（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＭ＿００７１８１．５のヌクレオチド１４１-２６４２）と、配列番号２に規定されるコード化ヒトＨＰＫ１ポリペプチド（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００９１１２．１）とを含む。ＨＰＫ１のより短い８２１アミノ酸アイソフォームがヒトに存在し、そのコード配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号３及び４に規定されている（それぞれＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＭ＿００１０４２６００．２及びＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００１０３６０６５．１のヌクレオチド１４１−２６０６）。
【０１０１】
ＨＰＫ１ポリペプチドは、種々の保存された構造モチーフを含む。参照を容易にするため、このようなモチーフは、より長いヒトＨＰＫ１アイソフォームに関連するものとして説明されることとし、このアイソフォームは配列番号２に規定され、８３３のアミノ酸残基を含む。ＨＰＫ１ポリペプチドは、アミノ酸残基１７−２９３にわたるアミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含み、このドメインはアミノ酸残基２３−４６に由来するＡＴＰ結合部位を含む。キナーゼドメインに続き、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ−５５、Ｇａｄｓ、Ｎｃｋ、及びＣｒｋといった、ＳＨ３含有タンパク質に対する結合部位として機能する四つのプロリンリッチ（ＰＲ）モチーフが存在する。これら四つのＰＲモチーフは、それぞれアミノ酸残基３０８−４０７、３９４−４０２、４３２−４４３、及び４６８−４７７にわたっている。ＨＰＫ１は、ＴＣＲ又はＢＣＲの刺激に応答して活性化し、且つリン酸化する。ＰＲ１とＰＲ２の間に位置する３８１位におけるチロシンのＴＣＲ及びＢＣＲ誘導リン酸化は、ＳＬＰ−７６又はＢＬＮＫ  ＳＨ２ドメインを介したＴ細胞中のＳＬＰ−７６又はＢ細胞中のＢＬＮＫに対する結合を媒介し、キナーゼの活性化に必要とされる。ＨＰＫ１のＣ末端に概ね残基４９５−８００にわたって見られるシトロン相同性ドメインは、制御ドメインとして作用し、高分子相互作用に関与しうる。
【０１０２】
ここに開示される化合物は、ＨＰＫ１に直接結合してそのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、ＳＬＰ７６及び／又はＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性のリン酸化を、低減する、阻害する、又は他の方法で小さくする。
【０１０３】
本明細書に開示される化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストでも、そうでなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、他のいずれかのタンパク質（例えば、その他セリン／トレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害効果より統計的に大きな量だけ低下させる。特定の実施態様では、本明細書に開示される化合物は、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。このような実施態様のいくつかでは、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／トレオニンキナーゼ又は他の種類のキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％であるか、又はさらに小さい。
【０１０４】
本明細書に開示される化合物は、ＨＰＫ１を阻害するための方法に使用することができる。このような方法は、ＨＰＫ１を、本明細書に開示される化合物の有効量に接触させることを含む。「接触」とは、化合物がＨＰＫ１に結合してその活性を阻害することができるように、化合物を、単離されたＨＰＫ１酵素又はＨＰＫ１を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）の十分近傍に移動させることを意味している。化合物は、対象への化合物の投与を介してｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでＨＰＫ１と接触させることができる。
【０１０５】
当技術分野で既知の、キナーゼＨＰＫ１の活性を測定するための方法のいずれもが、ＨＰＫ１が阻害されたかどうかを決定するために使用することができ、これには、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ、ＳＬＰ７６及びＧａｄｓといったＨＰＫ１のリン酸化された標識に特異的な抗体を用いた免疫ブロット、又はＨＰＫ１キナーゼ活性の下流での生物学的影響、例えばリン酸化したＳＬＰ７及びＧａｄｓに対する１４−３−３タンパク質の補充、ＬＡＴ含有ミクロクラスタからのＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体の放出、又はＴ若しくはＢ細胞の活性化などの測定が含まれる。
【０１０６】
本明細書に開示される化合物は、ＨＰＫ１依存性障害を治療するために使用することができる。本明細書において使用される「ＨＰＫ１依存性障害」は、病的状態の発生又は維持にＨＰＫ１活性が必要な病的状態である。いくつかの実施態様では、ＨＰＫ１依存性障害はがんである。
【０１０７】
本明細書に開示される化合物は、免疫応答を必要とする対象において免疫応答を増強することにも用途を見出す。このような方法は、本明細書に開示される化合物（即ち、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体）の有効量を投与することを含む。
【０１０８】
本明細書において使用される「免疫応答を増強すること」とは、抗原に対するいずれかの免疫原性応答を向上させることを指す。抗原に対する免疫原性応答の向上の非限定的な例には、樹状細胞の成熟又は移動の増強、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）活性化の増強、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）増殖の増強、Ｂ細胞増殖の増強、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の生存率の上昇、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による抗原提示の増大、抗原クリアランスの向上、Ｔ細胞（例えば、インターロイキン−２）によるサイトカインの生成の増大、プロスタグランジンＥ２誘導免疫抑制に対する抵抗性の増大、並びにＣＤ８  Ｔ細胞のプライミング及び／又は細胞溶解性活性の増強が含まれる。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、対象におけるＣＤ８  Ｔ細胞のプライミング、活性化、増殖及び／又は細胞溶解性活性は、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して増強された。いくつかの実施態様では、ＣＤ８  Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ８  Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増大及び／又は細胞溶解性活性の増強によって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、ＣＤ８  Ｔ細胞活性化は、γ−ＩＦＮ＋  ＣＤ８  Ｔ細胞の頻度の上昇によって特徴付けられる。いくつかの実施様態では、ＣＤ８  Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、対象における抗原提示細胞は、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して、成熟及び活性化を増強した。いくつかの実施態様では、抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋  樹状細胞の頻度の上昇によって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上におけるＣＤ８０及びＣＤ８６の発現増大によって特徴付けられる。
【０１１１】
いくつかの実施態様では、対象におけるサイトカイン  ＩＬ−１０及び／又はケモカインＩＬ−８（マウスＫＣのヒトホモログ）の血清レベルは、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して低下する。
【０１１２】
ＴＣＲの係合はＨＰＫ１活性化をもたらし、これは、ＴＣＲ誘導ＡＰ−１応答経路の負の制御因子として機能する。ＨＰＫ１が、Ｓｅｒ３７６においてＳＬＰ７６を（Di Bartolo et al. （2007） JEM 204:681-691）、Ｔｈｒ２５４においてＧａｄｓをリン酸化して、シグナル伝達ミクロクラスタの持続性を低下させることにより、Ｔ細胞活性化を負に制御し、その結果、リン酸化したＳＬＰ７６及びＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質が補充され、ＬＡＴ含有ミクロクラスタからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体が放出されて、アネルギー及び消耗を含むＴ細胞の機能不全がもたらされる（Lasserre et al. （2011） J Cell Biol 195（5）:839-853）と考えられている。
【０１１３】
免疫不全の文脈における用語「不全／機能障害」は、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指す。この用語には、抗原認識が起こり得るが、続いて起こる免疫応答が感染又は腫瘍増殖の制御に効果がない枯渇及び／又はアネルギー両方の一般的要素が含まれる。
【０１１４】
本明細書において使用される用語「機能障害性」は、抗原認識に対する抵抗性又は非応答性、特に、抗原認識を下流のＴ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン生成（例えば、ＩＬ−２、γ−ＩＦＮ）及び／又は標的細胞の死滅へ翻訳する能力の不全も含む。
【０１１５】
用語「アネルギー」は、Ｔ細胞受容体を通して送達される不完全又は不十分なシグナルに起因する抗原刺激に対する非応答性の状態を指す（例えばｒａｓ活性化の非存在下における細胞内Ｃａ＋２の増大）。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の非存在下における抗原による刺激によっても生じることがあり、その結果、刺激の状況においてもその後の抗原による活性化に対して細胞が抵抗性となる。非応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２の存在によって無効とすることができる。 アネルギー性Ｔ細胞はクローン増殖を起こさない及び／又はエフェクター機能を獲得しない。
【０１１６】
用語「枯渇」は、多くの慢性感染症及びがんの間に生じる持続性のＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞不全の状態であるＴ細胞枯渇を指す。これは、不完全又は不十分なシグナル伝達を通して生じるのではなく、持続性のシグナル伝達から生じる点でアネルギーとは区別される。これは、不十分なエフェクター機能、阻害性受容体発現の持続、及び機能性エフェクター又は記憶Ｔ細胞とは異なる転写状態により定義される。枯渇は感染症及び腫瘍の最適な制御を妨げる。枯渇は、外因性の負の調節経路（例えば、免疫調節サイトカイン）及び細胞固有の負の調節（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の両方に起因しうる。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、対象に対する式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与は、Ｔ細胞機能の増強をもたらす。
【０１１８】
「Ｔ細胞の機能の増強」とは、持続若しくは増幅した生物的機能を有するように、又は枯渇若しくは不活性化したＴ細胞を再生若しくは再活性化するように、Ｔ細胞を誘導する、働きかける又は刺激することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例には：介入前の同レベルと比較した場合の、サイトカイン（例えば、γ−インターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、及びＴＮＦα）の分泌増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、又は腫瘍のクリアランス）の上昇、及びグランザイムＢといったＣＤ８  Ｔ細胞によるエフェクター顆粒生成の増大が含まれる。一実施態様において、増強のレベルは、少なくとも５０％、或いは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。このような増強を測定する方式は、当業者には既知である。
【０１１９】
したがって、本明細書に開示される、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体は、Ｔ細胞機能障害の治療に有用である。「Ｔ細胞機能障害」は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とするＴ細胞の障害又は状態である。特定の実施態様では、Ｔ細胞機能障害は、キナーゼＨＰＫ１の活性の増大と特異的に関連する障害である。別の実施態様では、Ｔ細胞機能障害は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか又はそのサイトカイン分泌能、増殖能、若しくは細胞溶解反応の達成能が低下した障害である。特定の態様では、応答性の低下により、免疫原を発現する病原体又は腫瘍の制御が無効となる。Ｔ細胞機能不全を特徴とするＴ細胞機能障害の例には、未解決の急性感染症、慢性感染症及び腫瘍免疫が含まれる。
【０１２０】
したがって、本明細書に開示される化合物は、免疫原性の増強、例えばがんの治療のための腫瘍免疫原性の増大が望ましい状態の治療に使用することができる。
【０１２１】
「免疫原性」は、特定の物質の免疫応答を引き起こす能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強することは、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスを助ける。
【０１２２】
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを逃れる過程を指す。したがって、治療コンセプトして、腫瘍免疫は、このような回避が減弱されて、腫瘍が免疫系によって認識及び攻撃されるとき「治療」される。腫瘍認識の例には、腫瘍結合、腫瘍縮小及び腫瘍クリアランスが含まれる。
【０１２３】
一態様において、本明細書で提供されるのは、対象に対して式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の有効量を投与することを含む、治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法である。いくつかの実施態様では、対象は黒色腫を有する。黒色腫は、早期段階又は後期段階にありうる。いくつかの実施態様では、対象は結腸直腸がんを有する。結腸直腸がんは、早期段階又は後期段階にありうる。いくつかの実施態様では、対象は非小細胞肺がんを有する。非小細胞肺がんは、早期段階又は後期段階にありうる。いくつかの実施態様では、対象は膵臓がんを有する。膵臓がんは、早期段階又は後期段階にありうる。いくつかの実施態様では、対象は血液悪性腫瘍を有する。血液悪性腫瘍は、早期段階又は後期段階にありうる。いくつかの実施態様では、対象は卵巣がんを有する。卵巣がんは、早期段階又は後期段階にありうる。いくつかの実施態様では、対象は乳がんを有する。乳がんは、早期段階又は後期段階にありうる。いくつかの実施態様では、対象は腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期段階又は後期段階にありうる。いくつかの実施態様では、がんは、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０１２４】
本明細書に開示される化合物は、当技術分野で既知のいずれかの適切な方式で投与することができる。いくつかの実施態様では、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所に、経口で、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、くも膜下腔内に、脳室内に、腫瘍内に、又は鼻腔内に投与される。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、連続的に投与される。他の実施態様では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、断続的に投与される。さらに、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストによる対象の治療は、単回治療又は一連の治療を含むことができる。
【０１２６】
活性化合物の適切な用量は、通常のスキルを有する医師又は獣医師の知識の範囲内の複数の要因に依存することを理解されたい。活性化合物の用量（複数可）は、例えば、対象の年齢、体重、健康全般、性別、及び食餌、投与時間、投与経路、排泄率、並びに薬物の組み合わせに依存して変化するであろう。
【０１２７】
治療に用いられる式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の有効投与量は、特定の治療の過程で増加又は減少しうる。投与量の変更は、診断アッセイの結果に起因し、またそのような結果から明らかとなりうる。
【０１２８】
いくつかの実施態様では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、対象に対し、約０．００１μｇ／ｋｇ、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、及び２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、約０．００１μｇ／ｋｇと約１０００ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。
【０１２９】
いくつかの実施態様では、提供されるのは、対象に対して式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の有効量を投与することを含み、追加療法を投与することをさらに含む、治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法である。追加療法は、放射線療法、外科手術（例えば、腫瘍摘出手術及び乳房切除術）、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、又はこれらの組み合わせを含みうる。追加療法は、アジュバント又はネオアジュバント療法の形態とすることができる。いくつかの実施態様では、追加療法は、抗転移薬の投与である。いくつかの実施態様では、追加療法は、副作用制限剤（例えば、吐き気止めなど治療の副作用の発生及び／又は重症度を低減することを目的とした薬剤）の投与である。いくつかの実施態様では、追加療法は放射線療法である。いくつかの実施態様では、追加療法は外科手術である。いくつかの実施態様では、追加療法は放射線療法及び外科手術である。いくつかの実施態様では、追加療法はガンマ線照射である。いくつかの実施態様では、追加療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する療法、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、及び／又は化学予防剤である。
【０１３０】
追加療法は、化学療法剤の一つ又は複数でよい。このように、がんを治療する本方法は、本明細書に開示されるＨＰＫ１アンタゴニストを少なくとも一つの化学療法剤と併せて投与することを含みうる。
【０１３１】
本明細書において使用される場合、「〜と併せて」とは、別の治療様式に加えた一つの治療様式の投与を指す。即ち、「〜と併せて」は、対象に対し、他の治療様式での投与の前、最中、又は後の、一つの治療様式での投与を指す。
【０１３２】
例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストと化学療法剤は、連続して（異なる時間に）又は同時に（同じ時間に）投与することができる。ＨＰＫ１アンタゴニストと化学療法剤は、同じ投与経路又は異なる投与経路により投与されてよい。
【０１３３】
特定の実施態様では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、別の免疫療法と併せて投与される。例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＰＤＬ１／ＰＤ１経路を標的とする化学療法剤又は生物製剤と組み合わせることができる。既知の抑制性チェックポイント経路は、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を含む。プログラム死１（ＰＤ−１）受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は、ＣＴＬＡ−４と同じ共調節分子のファミリーの一部である。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂ−ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｓ／ｔｈｅ−ｒｏｌｅ−ｏｆ−ａｎｔｉ−ｐｄ−ｌ１−ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎ−ｃａｎｃｅｒ／２＃ｓｔｈａｓｈ．ｃＧｆＹａ１Ｔ１．ｄｐｕｆにおいて詳細を参照されたい。ＰＤ−１及びＣＤ８０に対するＰＤ−Ｌ１の結合をブロックする化学療法剤又は生物製剤は、Ｔ細胞活性化のＰＤ−Ｌ１媒介性の阻害／抑制を防止することができる。プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）及び他の免疫細胞上に広く発現される。このリガンドは、広範囲のヒトがんに由来して腫瘍細胞上で上方制御され、抗腫瘍Ｔ細胞免疫の阻害に関与している。ＰＤ−Ｌ１は、活性化したＴ細胞、Ｂ細胞、及び他の骨髄細胞上で受容体ＰＤ−１及びＣＤ８０に結合する細胞表面タンパク質である。活性化したＴ細胞上でＰＤ−１に結合するＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞の増殖に干渉し、免疫応答を阻害することが分かった。がん細胞上でのＰＤ−Ｌ１の過剰発現により、これら細胞が免疫検出及び排除を回避することが可能になる。腫瘍細胞上における高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍の攻撃性の上昇及び予後の不良に関連付けられた。ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合をブロックする化学療法剤又は生物製剤には、中でも、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばデュルバムマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＫ−３４７５及びＢＭＳ−９３６５５９が含まれる。
【０１３４】
別の実施例では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーであるＯＸ４０、及びそのリガンドであるＯＸ４０Ｌを標的とする化学療法剤又は生物製剤と組み合わせることができる。ＯＸ４０は、活性化されたＣＤ４（＋）及びＣＤ８（＋）Ｔ細胞上と、他の複数のリンパ系及び非リンパ系細胞上に発現される。ＯＸ４０から一般的なＴ細胞への共刺激シグナルは、分裂及び生存を促進し、エフェクター及びメモリー集団のクローン展開を、それらが抗原に対して生成されるときに増大させる。ＯＸ４０は、調節性Ｔ細胞の分化及び活性をさらに抑制し、さらにこのプロセスを増幅する。ＯＸ４０及びＯＸ４０Ｌはまた、Ｔ細胞、抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞、及びナチュラルキラーＴ細胞からのサイトカイン生成を制御し、サイトカイン受容体シグナル伝達を調節する。Ｔ細胞を制御することが知られている最も顕著な共刺激分子の一つとして、ＯＸ４０を刺激することは、がんに対する治療的免疫化戦略の標的であることが示された。特定のＯＸ４０アゴニストには、ＧＢＲ  ８３０、及びLinch, et al., Frontiers in Oncology, v. 5, pp. 1-10 （2015）（参照によりその全体を本明細書に援用する）に開示されているものが含まれる。
【０１３５】
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載されるＨＰＫ１を阻害するための方法、本明細書に記載される、免疫応答の増強を必要とする対象における免疫応答を増強するための方法、及び／又は本明細書に記載されるＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法における使用のための、本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物も提供する。
【０１３６】
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載されるＨＰＫ１を阻害するための方法における使用のための，本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物も提供する。
【０１３７】
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載される免疫応答の増強を必要とする対象において免疫応答を増強するための方法における使用のための、本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物も提供する。
【０１３８】
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載されるＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法における使用のための，本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物も提供する。
【０１３９】
いくつかの実施態様では、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬、免疫応答の増強を必要とする対象において免疫応答を増強するための医薬及び／又はＨＰＫ１依存性障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用も提供する。
【０１４０】
いくつかの実施態様では、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉ又はＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用も提供する。
【０１４１】
いくつかの実施態様では、本発明は、免疫応答の増強を必要とする対象において免疫応答を増強するための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用も提供する。
【０１４２】
いくつかの実施態様では、本発明は、ＨＰＫ１依存性障害を治療する医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
【０１４３】
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載されるＨＰＫ１を阻害するための方法、本明細書に記載される、免疫応答の増強を必要とする対象における免疫応答を増強するための方法、及び／又は本明細書に記載されるＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法における、本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用も提供する。
【０１４４】
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載されるＨＰＫ１を阻害するための方法における，本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用も提供する。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載される、免疫応答の増強を必要とする対象において免疫応答を増強するための方法における、本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用も提供する。
【０１４６】
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載されるＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法における、本明細書に記載される式Ｉ若しくはＩａの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用も提供する。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、治療は、治療の休止後、対象に持続性の応答をもたらす。「持続性の応答」は、治療の休止後の腫瘍増殖の低減に対する持続性の効果を指す。例えば、腫瘍の大きさは、投薬フェーズの開始時の大きさと比較して同じに又は小さく維持されうる。いくつかの実施様態では、持続性の応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５Ｘ、２．０Ｘ、２．５Ｘ、又は３．０Ｘの長さを有する。
【０１４８】
本明細書に記載される治療方法は、部分又は完全寛解をもたらしうる。本明細書において使用される「完全寛解」又は「ＣＲ」は、すべての標的病変の消失を指し；「部分寛解」又は「ＰＲ」は、ベースライン長径和（ＳＬＤ）を標準として標的病変のＳＬＤの少なくとも３０％の減少を指し；「安定な疾患」又は「ＳＤ」は、治療開始以来、最小ＳＬＤを標準として、ＰＲの質に達するのに十分な標的病変の縮小も、ＰＤの質に達するのに十分な増大もないことを意味する。本明細書において使用される「全奏効率」（ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）率と部分寛解（ＰＲ）率の合計を指す。
【０１４９】
本明細書に記載される治療方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストを投与された対象の無増悪生存及び全生存の増加をもたらしうる。本明細書において使用される「無増悪生存」（ＰＦＳ）は、治療されている疾患（例えばがん）が悪化しない治療中及び治療後の時間の長さを指す。無増悪生存は、患者が完全寛解又は部分寛解を経験した時間の量、並びに患者が安定な疾患を経験した時間の量を含みうる。
【０１５０】
本明細書において使用される「全生存」は、特定の期間後に生存するであろう群に含まれる対象のパーセンテージを指す。
【０１５１】
いくつかの実施態様では、ＨＰＫ１アンタゴニストを投与される対象は、哺乳動物、例えば家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、並びにげっ歯類（例えば、マウス及びラット）である。いくつかの実施態様では、治療対象はヒトである。
【０１５２】
がんの治療を必要とする対象は、がんの症候を示す者、がんと診断された者、がんからの寛解にある対象、又はがんを発生するリスクが増大している対象（例えば、遺伝的素質、特定の食事又は環境への曝露）でありうる。
【０１５３】
用語「ａ」又は「ａｎ」の付いた名詞は、その名詞の一つ又は複数を指し；例えば、「ポリペプチド（ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」は、一つ又は複数のポリペプチドを表すものとする。したがって、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一つ又は複数（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」、及び「少なくとも一つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【０１５４】
本明細書において使用されるすべての技術的及び科学的用語は、同じ意味を有する。使用した数（例えば量、温度など）に関しては正確を期すべく努力したが、いくらかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。
【０１５５】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ／ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という語は、文脈上矛盾する場合を除き、非限定的な意味で使用される。本明細書に記載される実施態様は、実施態様「からなる」及び／又は「から本質的になる」ことを含む。
【０１５６】
本明細書において使用される用語「約」は、値に言及するときには、特定の量からの、いくつかの実施態様では±５０％、いくつかの実施態様では±２０％、いくつかの実施態様では±１０％、いくつかの実施態様では±５％、いくつかの実施態様では±１％、いくつかの実施態様では±０．５％、いくつかの実施態様では±０．１％の変動を包含することが、そのような変動が開示される方法を実施するために又は開示される組成物を用いるのに適切である際には、意図されている。
【０１５７】
値の範囲が与えられる場合、文脈上明らかに矛盾しない限り、その範囲の上限及び下限と、記載された他のいずれかの値との間の各中間値、又は記載されたその範囲内の他のいずれかの中間値は、下限の単位の１０分の１まで、本発明の範囲に包含されるものとする。より小さな範囲に独立して含まれうるこれら小範囲の上限及び下限も、記載された範囲内で特異的に除外される制限を条件に、本発明の範囲に包含される。記載される範囲が上限と下限の一方又は両方を含む場合、それらの一方又は両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【０１５８】
本明細書に規定される本発明の多数の修正例及び他の実施態様が、前述の記載及び添付図面に提示される技術の利益を有するこれら発明が関連する分野の当業者に想起されるであろう。したがって、本発明は、開示される特定の実施態様に限定されず、修正例及び他の実施態様は特許請求の範囲に含まれると理解されたい。本明細書には特定の用語が用いられているが、それらは包括的及び説明的意味でのみ使用されているのであて、限定を目的としない。
【０１５９】
以下の実施例は、例示を目的として提示されているのであって、限定を目的としているのではない。
【実施例】
【０１６０】
方法Ａ：実験は、イオン源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣで、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８  １００×３．０ｍｍカラム及び０．７ｍｌ／分の流速を用いて実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９８％の水（溶媒Ａ）と、０．０５％のＴＦＡを含む２％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始されて、２５．５分で２％の溶媒Ａと９８％の溶媒Ｂまで上昇する勾配とした。最終的な溶媒系は、さらに２．５分間一定に保持された。
【０１６１】
方法Ｂ：実験は、イオン源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣで、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍカラム及び０．４ｍｌ／分の流速を用いて実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９７％の水（溶媒Ａ）と、０．０５％のＴＦＡを含む３％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始されて、７分で５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまで上昇する勾配とした。最終的な溶媒系は、さらに１．５分間一定に保持された。
【０１６２】
方法Ｃ：実験は、イオン源としてＥＳＩを用いるＷａｔｅｒｓ−ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＨＰＬＣで、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１＊５０ｍｍカラム及び０．６ｍｌ／分の流速を用いて実施された。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９８％の水（溶媒Ａ）と、０．０５％のＴＦＡを含む２％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始されて、２．５分で２％の溶媒Ａと９８％の溶媒Ｂまで上昇する勾配とした。最終的な溶媒系は、さらに０．５分間一定に保持された。
【０１６３】
方法Ｄ：実験は、ＨＰ１１００（４つ一組のポンプ／ＰＤＡ検出器）＋  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ．カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μ、３０×４．６ｍｍカラムで、２ｍＬ／分の流速で実施された。溶媒系は、０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む９５％の水（溶媒Ａ）と、０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始されて、４分で５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまで上昇する勾配であった。最終的な溶媒系は、さらに１分間一定に保持された。検出器：ＵＶ、ダイオードアレイ１９０−４５０ｎｍ；ＭＳ、ＥＳ＋＆ＥＳ−で質量１６０−１０００（又は１００−８００、又は１６０−１３００）（２００μｌ／分でＭＳへ分割）。
【０１６４】
方法Ｅ：実験は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２つ一組のポンプ／ＰＤＡ検出器）＋  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ．カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、１００  ×  ２．１ｍｍ、４０℃に維持、流速０．４ｍＬ／分で実施された。溶媒系は、０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む９５％の水（溶媒Ａ）と、０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始されて、５．６分で５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまで上昇する勾配とした。最終的な溶媒系は、さらに０．８分間一定に保持された。検出器：ＵＶ、ダイオードアレイ２００−５００ｎｍ；ＭＳ、ＥＳ＋＆ＥＳ−で質量１００−８００（又は−１５００）（ＭＳへの分割なし）。
【０１６５】
ＨＰＫ−１の化合物阻害を評価する生物学的評価のための方法：
【０１６６】
材料：
2020510078.tif 000011
【０１６７】
手順：
Ｉ．化合物の希釈：
１．Ｂｒａｖｏで、化合物プレートのカラム２とカラム１３に１２．５ｕＬ／ウェルの５ｍＭ化合物（１００Ｘ）を、カラム３−１２、１４−２３及びウェルＡ１−Ｈ１、Ｉ２４−Ｐ２４に１０ｕｌ／ウェルＤＭＳＯを調製する。標準化合物に対して、最大濃度は１ｍＭである。
２．１０ｕｌの２ｍＭスタウロスポリンを、ウェルＪ１−Ｐ１及びＡ２４−Ｈ２４に加える。
３．Ｂｒａｖｏで、１１．５媒の化合物の段階希釈を実施する。
ａ．２．５ｕｌの化合物をカラム２及びカラム１３からカラム３及びカラム１４内の１０ｕｌのＤＭＳＯに移すなどする。
４．化合物プレートを２５００ｒｐｍで１分間遠心分離する。
５．８０ｎｌの化合物をＥｃｈｏを用いてアッセイプレートに移す。一つの化合物プレートを二つのアッセイプレートとする。
６．アッセイプレートをシールしてＮ２キャビネットに貯蔵する。
ＩＩ．アッセイ条件：
２ｎＭ  ＨＰＫ１、２ｎＭ  Ｅｕ−抗ＧＳＴ  Ａｂ、１５ｎＭ  Ｔｒａｃｅｒ２２２、６０分のインキュベーション
ＩＩＩ．ＨＰＫ  Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ：
１．４ｕｌの２Ｘ  ＨＰＫ１及びＥｕ−抗ＧＳＴ抗体を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いてアッセイプレートの各ウェルに加える。
２．２３Ｃのインキュベーターで１時間インキュベートする。
３．４ｕｌの２Ｘ  Ｔｒａｃｅｒ−２２２を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いてアッセイプレートの各ウェルに加える。
４．２３Ｃのインキュベーターで１時間インキュベートする。
５．Ｅｎｖｉｓｉｏｎでアッセイプレートを読み取る。
ａ．ＴＲ＿ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６１５ａｎｄ６６５ｅｍ
ｂ．１００マイクロ秒の遅延、２００マイクロ秒のインテグレーション
ＩＶ．分析：
１．化合物Ｋｉを、ＸＬ−フィットでＭｏｒｒｉｓｏｎキットフィットモデルを用いて分析した。
ａ．フィット＝（１−（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））−（（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））＾２）−（（４＊Ｅ）＊ｘ））＾０．５））／（２＊Ｅ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−ｆｉｔ）
ｂ．パラメーター：
Ｅ＝酵素濃度
Ｓ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２濃度、Ｋｄ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２Ｋｄ
すべて同じ単位（ｕＭ）
Ｖ．自動化：
化合物の希釈：Ｂｒａｖｏ
化合物の移動：Ｅｃｈｏ
アッセイバッファー：Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ
【０１６８】
Ｉ．化合物の調製
中間体１：４−（３−ブロモフェニル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000012
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中モルホリン−３−オン（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１，３−ジブロモベンゼン（１．２８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％の酢酸エチル）を介して精製し、４−（３−ブロモフェニル）モルホリン−３−オン（８２０ｍｇ、６５％の収率）を、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０．
【０１６９】
中間体２：４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000013
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中、４−（３−ブロモフェニル）モルホリン−３−オン（８２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間、Ｎ２下で撹拌した。４時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０−８０％の酢酸エチル）を介して精製し、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−３−オンを、淡黄色の固体（１．０ｇ、８６％の収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２．
【０１７０】
中間体３：３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
2020510078.tif 000014
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中、３−アミノピコリン酸（１．８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（７６０．０ｍｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．３ｍｌ、３９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでクルードをシリカゲ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１００％  酢酸エチル）を介して精製し、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（１．５ｇ、６９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．１．
【０１７１】
中間体４：３−アミノ−６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
2020510078.tif 000015
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（１．２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。３時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでクルードをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−２０％の酢酸エチル）を介して精製し、３−アミノ−６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（０．９ｇ、４２．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．０．
【０１７２】
中間体５：４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000016
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中、モルホリン−３−オン（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２，６−ジブロモピリジン（１．５２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、温度に冷却し、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％の酢酸エチル）を介して精製し、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン（３５０ｍｇ、２７％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０．
【０１７３】
中間体６：（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン
2020510078.tif 000017
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、３−アミノ−６−クロロピコリン酸（８６０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アゼチジン−３−オール塩酸塩（５８０ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５０％の酢酸エチル）を介して精製し、（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン（１．１ｇ、７３％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０．
【０１７４】
中間体７：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ニトロブタン−２−オール
2020510078.tif 000018
テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（４２．５ｍＬ、３０２．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（１１２．ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで−７５℃に冷却した。２−フルオロピリジン（２０ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で４時間撹拌した。その結果得られた懸濁液に対し、温度を−４５℃以下に維持しながらトリフルオロ酢酸エチル（３９ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、ニトロエタン（３３ｍＬ、４６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。この溶液を２Ｎの塩酸水溶液（１．５Ｌ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮乾固した。その結果得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から１０／１、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、粗生成物を黄色の固体として得た。これを、石油エーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄し、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−３−ピリジル）−３−ニトロブタン−２−オール（１４．６ｇ、４７．３６５ｍｍｏｌ、２０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３９−８．１７（ｍ，３Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７５】
中間体８：３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）ブタン−２−オール
2020510078.tif 000019
酢酸（２０ｍＬ）中、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−３−ピリジル）−３−ニトロブタン−２−オール（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、鉄粉末（１．０５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。反応物を、６０℃で０．５時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過及び濃縮し、粗３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−３−ピリジル）ブタン−２−オール（０．８８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、９９．１％の収率）を褐色の固体として得た。これを、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．１［Ｍ＋１］．
【０１７６】
中間体９：２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール
2020510078.tif 000020
エタノール（３０ｍＬ）中、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−３−ピリジル）ブタン−２−オール（０．８８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．ｍＬ、４２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２日間撹拌した。反応物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１から１０／１、ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．５）により直接精製し、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール（４５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、５５．８％の収率）を褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋１］
【０１７７】
中間体１０：５−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール
2020510078.tif 000021
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール（４２５．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液を加えることによりクエンチした。反応物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．５）により直接精製し、５５−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール（４６０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ、７９．５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．０［Ｍ＋１］．
【０１７８】
中間体１１：５−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2020510078.tif 000022
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から３／１、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、５−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４２．６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．０［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７９】
中間体１２：２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１／０から３／１、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．１）により精製し、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１９％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋１］．
【０１８０】
中間体１３：３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
2020510078.tif 000024
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、３，５−ジブロモアニリン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６ｇ、３６．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下において、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．５７ｇ，４．４ｍｍｏｌ、３７％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１
【０１８１】
中間体１４：（２−（３−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
2020510078.tif 000025
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中、（２−ブロモ−３−ピリジニル）メタノール（２．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．５７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下において、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から１／３）により直接精製し、（２−（３−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ、８２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．０
【０１８２】
中間体１５：（２−（３−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
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１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、［２−（３−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−３−ピリジル］メタノール（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２において、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１／０から１／３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３、Ｒｆ＝０．２）により精製して、 （２−（３−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．８ｇ，２．４ｍｍｏｌ、８０％の収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２［Ｍ＋１］．
【０１８３】
中間体１６：５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2020510078.tif 000027
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．２８ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。この生成物は白色の固体として沈殿した。この固体を、濾過により単離し、アセトン（５０ｍＬ）で洗浄し、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．３ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、８９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．９．
【０１８４】
中間体１７：５−ブロモ−３−ヨード−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．３ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＨ（１．３６ｇ、３３．９１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホニル  クロリド（４．７４ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗５−ブロモ−３−ヨード−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．３ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、８６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．９．
【０１８５】
中間体１８：５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−ビニルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2020510078.tif 000029
１，４−ジオキサン（２１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−ヨード−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．０ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．５２ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０６ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下において、６０℃で一晩撹拌した。混合物を、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン＝１：６で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−ビニルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ、６６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．９．
【０１８６】
中間体１９：２−［５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール
2020510078.tif 000030
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−ビニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．１ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（３．７ｇ、４８．６７ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１０ｍＬ、水中３０ｗｔ％）を０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その結果得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール（２．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、６１％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．０．
【０１８７】
中間体２０：５−ブロモ−２−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、０．８８ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５５５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素下において−７８℃で滴下した。４５分後、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、ベンゼンスルホニル  クロリド（０．２２６ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。付加が完了した後、この溶液をＲＴに温め、１８時間撹拌した。その結果得られた懸濁液を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、黄色の固体を得た。ＤＣＭでの摩砕により、標題化合物が淡黄色の固体（２０３ｍｇ）として得られた。母液のエバポレーション及びカラムクロマトグラフィー（０−２０％の酢酸エチル／シクロヘキサン）により、さらなる生成物が淡黄色の固体（３６０ｍｇ−９３％の全収率）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２．５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、２０−３０％の不純物として存在した。
【０１８８】
中間体２１：２−［５−ブロモ−２−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール
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ボラン（１Ｍのテトラヒドロフラン複合体、１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５５ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、窒素下において、０℃で滴下した。この溶液を１時間後に室温に温め、さらに１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（ａｑ）（１Ｍ．１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（水中３０％、０．２６２ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５分後にＲＴに温め、さらに１時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）に分配し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして黄色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィー（０−５０％の酢酸エチル／シクロヘキサン）による精製により、標題化合物（１０３ｍｇ、２８％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２
【０１８９】
中間体２２：６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
2020510078.tif 000033
工程１．６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸
2020510078.tif 000034
【０１９０】
クロロホルム（８０ｍＬ）中、２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷で冷却した。臭素（２．１９ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で１６時間撹拌した。固体を、濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥させ、標題化合物（１２．２９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）による分析は、所望の生成物（ＲＴ  ２．８０分、［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋  ２１６／２１８）に加えて、いくらかの残留出発物質（ＲＴ  ２．１２分）、ジブロモ生成物（ＲＴ  ３．３４分、［ＭＨ−ＣＯ２］−  ２６８）及び少量のブロモ異性体（ＲＴ  ２．８８分）を示した。この物質を、それ以上精製することなく使用した。
【０１９１】
工程２．６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2020510078.tif 000035
【０１９２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、工程１の粗生成物（１０．２８ｇ）の懸濁液に加え、溶液を得た。ＨＡＴＵ（１８．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した後、冷水浴で冷却しながらジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２４．０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄した。水性相を、ジクロロメタンで２回再抽出した。混合有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。残留物に対し、０−５０％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出する３００ｇのシリカでのクロマトグラフィーを実施し、いくらかの非臭素付加アナログを含有する標題化合物（４．７９ｇ）の混合物を得た。この物質を、クロマトグラフィー（２００ｇのシリカ、０−５０％の酢酸エチル／シクロヘキサン）によりさらに精製し、標題化合物と非臭素付加アナログ（３．５５ｇ）の１．５：１の混合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ：２．６４分，（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１；非臭素付加ＲＴ：２．１１分，（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．
【０１９３】
工程３．６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
2020510078.tif 000036
【０１９４】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、工程２の生成物混合物（３．４７ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．７６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）クロリド（ジクロロメタン複合体、１．０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．８６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄し、濾液をエバポレートして容積を減らした。残留物を、酢酸エチル及び水に溶解し、再びセライトに通し、相を分離した。水性相を、酢酸エチルで３回抽出した。有機画分を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。残留物に対し、５０−１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出する２００ｇのシリカでのクロマトグラフィーを実施し、標題化合物と非臭素付加物質の２．８：１の混合物（２．１２ｇ）を得た（工程２参照）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：標題化合物ＲＴ：２．９１分，（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９；非臭素付加ＲＴ：２．０９分，（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ    １．３２（１２Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、４．５２（２Ｈ，ブロード  ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８＆７Ｈｚ）．
【０１９５】
実施例１：化合物１−１
４−（３−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）モルホリン−３−オン
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工程１：５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
2020510078.tif 000038
【０１９６】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮＣＳ（３２５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で６時間撹拌した。６時間後、反応混合物を、水（３０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５０％の酢酸エチル）を介して精製し、５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、５４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１．
【０１９７】
工程２：５−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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【０１９８】
オキシ塩化リン（４．０ｍＬ、４３．５７ｍｍｏｌ）中、５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、２００ｍｌの水にゆっくりと注ぎ、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８．０に中和した。その結果得られた混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％の酢酸エチル）を介して精製し、５−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９９】
工程３：４−（３−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000040
【０２００】
シールド管に、５−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ５０：１−１０：１）を介して精製し、黄色の固体を得た。これを、調製用の逆相ＨＰＬＣによりさらに精製し、４−［３−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（３５．０ｍｇ、５１％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．４６３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０１】
実施例２：化合物１−２
３−アミノ−６−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
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工程１：２−クロロ−３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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【０２０２】
シールド管に、５−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次の工程に直接使用した。
【０２０３】
工程２：３−アミノ−６−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
2020510078.tif 000043
【０２０４】
２−クロロ−３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むシールド管に、３−アミノ−６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、シールして、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０：１−１０：１のジクロロメタン／メタノール）を介して精製し、３−アミノ−６−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（３０．０ｍｇ、７６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．３７８，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０５】
実施例３：化合物１−３
２−アミノ−５−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2020510078.tif 000044
工程１：２−アミノ−５−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2020510078.tif 000045
【０２０６】
５−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド．ジクロロメタン複合体（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。次いで反応物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物を、調製用の逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％のＨＣＯＯＨで溶出）により精製し、２−アミノ−５−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．４３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１、方法＝Ａ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｂｒ，６Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０７】
実施例４：化合物１−４
２−アミノ−５−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2020510078.tif 000046
工程１：５−ブロモ−３−（プロプ−１−イニル）ピリジン−２−アミン
2020510078.tif 000047
【０２０８】
１−プロピン（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を含む、事前に重量を計り、−４０℃に冷却したフラスコ中に凝縮した。この溶液を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−ヨード−２−ピリジニルアミン（１．３９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４１ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の、冷却した（０−５℃）脱気混合物に加えた。混合物を０−５℃で３０分間、次いでさらに２．５時間２０℃で撹拌した。次いで反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ）により精製し、５−ブロモ−３−プロプ−１−イニル−ピリジン−２−アミン（６４６ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０．
【０２０９】
工程２：５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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【０２１０】
５−ブロモ−３−プロプ−１−イニル−ピリジン−２−アミン（６４６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（５５８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−プロパノール（１０ｍＬ）の混合物を、８５℃で２０時間撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５８４ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０．
【０２１１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］カルバメート
2020510078.tif 000049
【０２１２】
５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（５８２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。次いで反応物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。反応物を、石油エーテル中７０−８５％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］カルバメート（３４８ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２．
【０２１３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ジメチルカルバモイル）−４−（３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルカルバメート
2020510078.tif 000050
【０２１４】
アセトン（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］カルバメート（２４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］カルバメート（２９６ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．１．
【０２１５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−メチル−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルカルバメート
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【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］カルバメート（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物を、シールド管の中で９０℃で４時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−メチル−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］カルバメート（８９ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．３．
【０２１７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ジメチルカルバモイル）−４−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルカルバメート
2020510078.tif 000052
【０２１８】
メタノール（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−メチル−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］カルバメート（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び活性炭（１０ｗｔ％、４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）上のパラジウムの混合物を、Ｈ２下において２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過及び濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］カルバメート（８０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．３．
【０２１９】
工程７：２−アミノ−５−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2020510078.tif 000053
【０２２０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］カルバメート（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。クルードを、石油エーテル−ジクロロメタン：メタノール＝２５：１中７０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ）により精製し、２−アミノ−５−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７．４ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．２１，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２、方法＝Ａ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，６Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２１】
実施例５：化合物１−５
４−（６−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000054
２−クロロ−３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むシールド管に、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加えた。混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２０：１−１０：１）を介して精製し、４−（６−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン（４３．０ｍｇ、４３％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．５４６，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２２】
実施例６：化合物１−６
（３−アミノ−６−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン  ホルメート
2020510078.tif 000055
２−クロロ−３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むシールド管に、（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン（１３３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（１ｍＬ）を加えた。混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル／水（＋  ０．５％  ＨＣＯＯＨ）０−５０％）を介して精製し、（３−アミノ−６−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン  ホルメート（６０．０ｍｇ、２８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．３９１，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，２Ｈ）、５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．０、１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８、１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２３】
実施例７：化合物１−７
３−（４−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン  ホルメート
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工程１：３−（４−クロロピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
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【０２２４】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、２，４−ジクロロピリミジン（１．５ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＨ（４４０ｍｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）及びオキサゾリジン−２−オン（８８０ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５０％の酢酸エチル）を介して精製し、３−（４−クロロピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（３７０ｍｇ、１３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．１．
【０２２５】
工程２：３−（４−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン  ホルメート
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【０２２６】
２−クロロ−３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むシールド管に、３−（４−クロロピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣにより精製し、３−（４−（２−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン  ホルメート（７．０ｍｇ、１１％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．４２４，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２７】
実施例８：化合物１−８
４−（６−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
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密閉したマイクロ波容器内の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−（６−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−３−オン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下において１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から０／１、Ｒｆ＝酢酸エチル１００％中０．４）により直接精製し、４−［６−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−ピリジル］モルホリン−３−オン（７ｍｇ、３９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．８１０，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１、方法＝Ｃ．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９９−７．９２（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１２−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０２２８】
実施例９：化合物１−９
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
2020510078.tif 000060
密閉したマイクロ波容器内の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下において１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から０／１、Ｒｆ＝酢酸エチル１００％中０．４）により直接精製し、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（３ｍｇ、９．６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．６９７，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２、方法＝Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： ８．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２９】
実施例１０：化合物１−１０
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド  
2020510078.tif 000061
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルカルバメート
2020510078.tif 000062
【０２３０】
密閉したマイクロ波容器内の、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（１５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から１／３、Ｒｆ＝酢酸エチル１００％中０．６）により直接精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］カルバメート（１２０ｍｇ、７２．４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋１］
【０２３１】
工程２：２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
2020510078.tif 000063
【０２３２】
ＨＣｌ／ジオキサン（８．ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄し、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド  塩酸塩（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８４．１％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．７２５，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．１、方法＝Ｃ．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３３】
実施例１１：化合物１−１１
４−（３−アミノ−６−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
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工程１：４−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000065
【０２３４】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において１００℃で２時間撹拌した。次いで混合物を、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン（１．２ｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２．
【０２３５】
工程２：４−（６−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000066
【０２３６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、４−（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジル）モルホリン−３−オン（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＩ（１．２６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（２０：１のジクロロメタン：メタノール）により精製し、４−（６−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン（６００ｍｇ、７９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１
【０２３７】
工程３：５−ニトロ−６−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート
2020510078.tif 000067
【０２３８】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、４−（６−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−ピリジル）モルホリン−３−オン（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を、室温に温め、２時間撹拌した。混合物に対し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５−ニトロ−６−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート（８００ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．０．
【０２３９】
工程４：５−アミノ−６−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート
2020510078.tif 000068
【０２４０】
エタノール（２０ｍＬ）中、［５−ニトロ−６−（３−オキソモルホリン−４−イル）−２−ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（２２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（２０：１のジクロロメタン：メタノール）により精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．３％  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ）により精製し、５−アミノ−６−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１．
【０２４１】
工程５：４−（３−アミノ−６−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000069
【０２４２】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、［５−アミノ−６−（３−オキソモルホリン−４−イル）−２−ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉したマイクロ波容器内においてアルゴン下で、１００℃で１．５時間撹拌した。反応物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１から１／１から１００％の酢酸エチル、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．１）により直接精製し、粗生成物を得た。これをさらに逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ／メタノール）により精製して４−［３−アミノ−６−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−ピリジル］モルホリン−３−オン（３ｍｇ、６．５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．４６４，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ）、δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０２４３】
実施例１２：化合物１−１２
（２−（３−アミノ−５−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
2020510078.tif 000070
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、［２−［３−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−ピリジル］メタノール（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉したマイクロ波容器内においてアルゴン下で、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から０／１、Ｒｆ＝酢酸エチル１００％で０．２）により精製し、［２−［３−アミノ−５−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−３−ピリジル］メタノール（６６．６ｍｇ、４７％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．２５７，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１、方法＝Ｃ．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５０−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４４】
実施例１３：化合物１−１３
４−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000071
工程１：５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2020510078.tif 000072
【０２４５】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＨ（０．６１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニル  クロリド（２．３２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン＝１：８で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、９３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．０
【０２４６】
工程２：［５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール
2020510078.tif 000073
【０２４７】
−７８℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ、６．４ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。 混合物を−７８℃で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（０．７７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、［５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（１．３ｇ、３９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．０．
【０２４８】
工程３：［５−ブロモ−３−ヨード−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール
2020510078.tif 000074
【０２４９】
酢酸（５０ｍＬ）中、［５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（１．１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１４．１４ｇ、１４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．７１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７−８に中和した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン＝１：３で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して［５−ブロモ−３−ヨード−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．９．
【０２５０】
工程４：［５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール
2020510078.tif 000075
【０２５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中、ジフェニル（トリフルオロメチル）スルホニウム  トリフルオロメタンスルホネート（３８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び［５−ブロモ−３−ヨード−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、銅の粉末（９１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を混合物に加え、相を分離した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン＝１：８で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、［５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（１０６ｍｇ、５０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０．
【０２５２】
工程５：４−［３−［２−（ヒドロキシメチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000076
【０２５３】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中、［５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下において８０℃で一晩撹拌した。   次いで反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン＝３：１で溶出する調製用ＴＬＣにより精製し、４−［３−［２−（ヒドロキシメチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン（６４ｍｇ、８０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．１．
【０２５４】
工程６：４−［３−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000077
【０２５５】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、４−［３−［２−（ヒドロキシメチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム  フルオリド（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いで反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＨＣＯＯＨで溶出する調製用逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣにより精製し、４−［３−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン（１４ｍｇ、４０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．６９３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５６】
実施例１４：化合物１−１４
４−（３−（２−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000078
工程１：５−ブロモ−３−（２−フルオロエチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2020510078.tif 000079
【０２５７】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、２−［５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール（２．１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に対し、ＤＡＳＴ（１．２８ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７−８に中和した。混合物を、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン＝１：９で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−３−（２−フルオロエチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３１％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．０．
【０２５８】
工程２：５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2020510078.tif 000080
【０２５９】
−７８℃のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（２−フルオロエチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬＤＡ（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ、０．２ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、ベンゼンスルホニル  クロリド（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でｐＨ７−８にクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．９．
【０２６０】
工程３：４−［３−［２−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000081
【０２６１】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（１２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下において８０℃で一晩撹拌した。混合物を、濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する調製用逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣにより精製し、４−［３−［２−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン（９３ｍｇ、５６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．０．
【０２６２】
工程４：４−［３−［２−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000082
【０２６３】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、４−［３−［２−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン（９３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム  フルオリド（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いで反応物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する調製用逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣにより精製し、４−［３−［２−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］モルホリン−３−オン（１６ｍｇ、３７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．７６２，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６４】
実施例１５：化合物１−１５
（４−（６−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
2020510078.tif 000083
工程１：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン
2020510078.tif 000084
【０２６５】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、モルホリン−３−イルメタノール（０．９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．４ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下した。この溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１００％の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン（０．７ｇ，１．９７ｍｍｏｌ、２６％の収率）を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．７
【０２６６】
工程２：（４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
2020510078.tif 000085
【０２６７】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（３４３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン（６６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）により精製し、［４−（６−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−２−イル］メタノール（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ、９０％の収率）を褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．７
【０２６８】
工程３：（４−（６−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
2020510078.tif 000086
【０２６９】
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、［４−（６−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−３−イル］メタノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２において１００℃で４時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、その結果得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル：水中０．１％のＨＣＯＯＨ０−６０％）により精製し、［４−［６−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−ピリジル］モルホリン−３−イル］メタノール（１８ｍｇ、１２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．３０，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．７  方法＝Ｃ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．６、８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．１６−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
実施例１６：化合物１−１６
１−（６−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2020510078.tif 000087
工程１：１−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2020510078.tif 000088
【０２７１】
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を連続して１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中２，６−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）に分配した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）により精製し、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、５４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．１．
【０２７２】
工程２：１−（６−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2020510078.tif 000089
【０２７３】
酢酸カリウム（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中、１−（６−ブロモ−２−ピリジル）ｈｅｘａｈｙｄｒｏピリミジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で連続して加えた。反応混合物を、１１０℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）に分配し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％のギ酸）Ｂ：アセトニトリル）により精製し、１−（６−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６ｍｇ、１０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．５５２［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５３（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．６６（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１６−１．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０２７４】
実施例１７：化合物１−１７
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
2020510078.tif 000090
標題化合物を、実施例１０に記載したものと類似の手順を用いて調製した。
【０２７５】
実施例１８：化合物１−１８
４−［３−（３−エチル−２−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000091
工程１：５−ブロモ−３−エチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2020510078.tif 000092
【０２７６】
ＮａＨ（６０％分散体、２０５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニル  クロリド（８８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に０℃で加えた。０℃で１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏに分配した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。混合抽出物を、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。残留物をＥｔ２Ｏで処理し、固体を濾過により収集して５−ブロモ−３−エチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２７ｇ、８０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｑｄ，Ｊ＝７．４、１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ  ４．３１分（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．９／３８０．９．
【０２７７】
工程２：５−ブロモ−３−エチル−２−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2020510078.tif 000093
【０２７８】
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中５−ブロモ−３−エチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、撹拌された溶液に、窒素下において−７８℃で滴下した。−７８℃で２時間後、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８７５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。１５分後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温に温め、この温度で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏに分配した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。混合有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィー（２０−１００％のジクロロメタン／シクロヘキサン）により精製し、オフホワイトの泡状物（６２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ及びＮＭＲのデータは、５−ブロモ−３−エチル−２−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び５−ブロモ−３−エチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（〜３：１の比）と一致した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ＲＴ：４．２４分（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７／３９９（標題化合物）；３７９／３８１（出発物質）。
【０２７９】
工程３：４−｛３−［３−エチル−２−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン
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【０２８０】
５−ブロモ−３−エチル−２−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ２−Ｈ化合物との〜３：１の混合物、２００ｍｇ、〜０．５ｍｍｏｌ）、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２、３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内で混合した。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、Ｎ２でパージすることにより混合物を脱気した。反応混合物を、撹拌し、マイクロ波で１時間１００℃で加熱した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏに分配した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。混合抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び濃縮した。残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィー（１０−８０％の酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、淡黄色の固体（３２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ＲＴ：３．６５分；（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．ＬＣＭＳも、分離不能な混合物としてＣ２−Ｈ化合物（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−Ｆ］＋＝４７６の存在を示した。この物質を、それ以上精製することなくその後の工程で使用した。
【０２８１】
工程４：４−［３−（３−エチル−２−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェニル］モルホリン−３−オン
2020510078.tif 000095
【０２８２】
テトラブチルアンモニウム  フルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、４−｛３−［３−エチル−２−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン（工程３、３２０ｍｇ）の撹拌された溶液に室温で加えた。室温で１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏに分配した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。混合抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び濃縮した。残留物を、メタノールに取り、ＳＣＸ−２（５ｇ）にロードした。カートリッジをメタノール（３０ｍＬ）で溶出し、生成物を２ＭのＮＨ３−メタノール（３０ｍＬ）で溶出した。アンモニア−メタノールの画分をエバポレートし、残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィー（２０−１００％の酢酸エチル／ジクロロメタン）によりさらに精製し、淡黄色の固体（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    １２．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９、２．０、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０３−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ：ＲＴ  ３．８２分（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２．
【０２８３】
実施例１９：化合物１−１９
６−アミノ−３−（３−エチル−２−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
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工程１：６−アミノ−３−［３−エチル−２−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2020510078.tif 000097
【０２８４】
５−ブロモ−３−エチル−２−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ２−Ｈ化合物との〜３：１の混合物、２００ｍｇ、〜０．５ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２、３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内で混合した。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、Ｎ２でパージすることにより混合物を脱気した。反応混合物を、撹拌し、マイクロ波で１時間１００℃で加熱した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、次いで酢酸エチル／Ｈ２Ｏに分配した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。混合抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び濃縮した。残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィー（１０−１００％の酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、黄色のオイル（３７６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ  ３．５９分；（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．ＬＣＭＳも、分離不能な混合物としてＣ２−Ｈ化合物（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−Ｆ］＋＝４８１の存在を示した。この物質を、それ以上精製することなくその後の工程で使用した。
【０２８５】
工程２：６−アミノ−３−（３−エチル−２−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2020510078.tif 000098
【０２８６】
テトラブチルアンモニウム  フルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、６−アミノ−３−［３−エチル−２−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（工程１、３７６ｍｇのクルード、〜０．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、室温で加えた。室温で１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、次いで酢酸エチル／Ｈ２Ｏに分配した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。混合抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び濃縮した。残留物を、メタノールに取り、ＳＣＸ−２にロードした（５ｇ）。ＳＣＸ−２カートリッジをメタノール（３０ｍＬ）で溶出し、生成物を、メタノール（３０ｍＬ）中２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア−メタノールの画分をエバポレートし、残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィー（２０−１００％の酢酸エチル／ジクロロメタン、次いで０−７％のメタノール／酢酸エチル）によりさらに精製し、クリーム色の固体（８４ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    １２．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ：ＲＴ  ３．６５分；（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１．
【０２８７】
実施例２０：化合物１−２０
６−アミノ−３−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
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工程１：６−アミノ−３−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2020510078.tif 000100
【０２８８】
ジオキサン／水（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）中、２−［５−ブロモ−２−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール中間体２２（１０３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１１１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ジクロロメタン（１０ｍｏｌ  ％、２０ｍｇ）及び酢酸カリウム（４７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し（アルゴン）、シールド管内で８０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で洗浄した。有機抽出物を、混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして褐色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）による精製により、標題化合物（７０ｍｇ、５５％の収率）が褐色のオイルとして得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．
【０２８９】
工程２：６−アミノ−３−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2020510078.tif 000101
【０２９０】
テトラブチルアンモニウム  フルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．１６ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）及び６−アミノ−３−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物を、無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中で室温で２０時間撹拌した。この混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で洗浄した。有機抽出物を、混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして褐色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）による精製により、黄色の残留物が得られた。これをメタノールに取り、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中２ＭのＮＨ３で溶出した。生成物の画分の濃縮により、標題化合物（１７．７ｍｇ、３６％の収率）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝２．７２，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１、方法＝Ｄ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）
【０２９１】
実施例２１：化合物１−２１
４−｛３−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン  
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工程１：４−｛３−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン
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【０２９２】
ジオキサン／水（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）中、２−［５−ブロモ−２−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール（１０３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（１０９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０ｍｏｌ  ％、２０ｍｇ）及び酢酸カリウム（４７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し（アルゴン）、シールド管内で８０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を、混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして褐色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）による精製により、標題化合物（１２３ｍｇ、９７％の収率）がオレンジ色／褐色のオイルとして得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．
【０２９３】
工程２：４−｛３−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝  モルホリン−３−オン
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【０２９４】
テトラブチルアンモニウム  フルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４−｛３−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝モルホリン−３−オン（１２３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物を、無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中で室温で１８時間撹拌した。この混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、その生成物をメタノール中２ＭのＮＨ３で溶出した。このエバポレーションによりオレンジ色のオイルが得られた。これをカラムクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）により精製し、黄色の残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（０−２０％のメタノール／酢酸エチル）によるさらなる精製により、標題化合物（２５ｍｇ、２９％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝２．８６，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０２９５】
ＩＩ．化合物の評価
１．化学剤
式Ｉ及びＩａの例示的化合物を調製し、特徴付けた。その構造、名称、ＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲデータを表Ａ１に示す。
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【０２９６】
式Ｉ及びＩａの追加の化合物を、本明細書に記載される方法及び当技術分野で既知の方法を用いて調製した。その構造、名称、ＬＣ／ＭＳデータを表Ａ２に示す。
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【０２９７】
２．生物製剤
式Ｉ及びＩａの例示的化合物を試験し、ＨＰＫ−１の化合物阻害を評価した。各例示的化合物のＫｉが決定された（表Ｂ１）。
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【０２９８】
さらなる実施態様
１．    式Ｉ：
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［上式中、
Ｇ１はＮ又はＣ−Ｒｘ１であり；
Ｇ２はＮ又はＣ−Ｒｘ２であり；
Ｇ３はＮ又はＣ−Ｒｘ３であり；
Ｇ４はＮ又はＣ−Ｒｘ４であり；
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、及びＧ４のうちの０、１又は２はＮであり；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４は、存在するのであれば、それぞれの場合において、独立して、水素、ハロ、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよいＣ６−Ｃ２０アリール、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ（Ｒ９）からなる群より選択され、但しＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４のうちの少なくとも一つは水素以外であり；
ここで、Ｒ６とＲ７は、各々が結合するＮと一緒に、４、５、６又は７員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよく；又は
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はアルキルであり；
ここで、Ｒ８とＲ９は、各々が結合するＮ又はカルボニルと一緒に、４、５、６又は７員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのＲ１ａで置換されていてもよく；又は
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はアルキルであり；
ここで、それぞれの場合において、Ｒ１ａは、独立して、それが結合する炭素と一緒にカルボニルを形成するか；又はＲ１ａは、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ若しくはハロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３；−ＣＦ２Ｒ５；ハロアルキル−、ハロアルコキシ−、−Ｒ５−Ｏ−Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、又はシクロアルキルであり；
ここでＲ５は、それぞれの場合において、独立して非置換のアルキルであり；
但し、Ｒ１とＲ４はどちらも水素ではない］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２．    Ｇ１及びＧ３の一方又は両方がＮであり；Ｇ２がＣ−Ｒｘ２であり；Ｇ４がＣ−Ｒｘ４である、実施態様１の化合物。
３．    Ｇ１がＮであり、Ｇ３がＣ−Ｒｘ３である、実施態様２の化合物。
４．    Ｒ１及びＲ２が、それぞれの場合において、独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３又はハロである、実施態様２又は３の化合物。
５．    Ｒ１及びＲ２が、それぞれの場合において、独立してハロ又はアルキルである、実施態様４の化合物。
６．    Ｇ１がＣ−Ｒｘ１であり；Ｇ２がＣ−Ｒｘ２であり；Ｇ３がＣ−Ｒｘ３であり；Ｇ４がＣ−Ｒｘ４である、実施態様１の化合物。
７．    Ｒ１及びＲ２が、それぞれの場合において、独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３又はハロである、実施態様６の化合物。
８．    Ｒ１及びＲ２が、それぞれの場合において、独立してハロ又はアルキルである、実施態様７の化合物。
９．    Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４のうちの二つが水素である、実施態様８の化合物。
１０．    Ｒｘ２が：
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［上式中、ｔは１又は２である］
より選択される、実施態様２、３又は９の化合物。
１１．    Ｒｘ１が水素又はハロであり；Ｒｘ３が水素又は-ＮＨ２であり；Ｒｘ４が水素又は-ＮＨ２であり、ここでＲｘ１、Ｒｘ２及びＲｘ３のうちの少なくとも一つが水素である、実施態様１０の化合物。
１２．    式Ｉａ：
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を有する、実施態様１の化合物。
１３．    Ｒ８及びＲ９が、それぞれの場合において、独立してＣ１−４  アルキルであり；Ｒ６及びＲ７の両方が水素である、実施態様１２の化合物。
１４．    Ｒ８及びＲ９の両方がメチルである、実施態様１３の化合物。
１５．    Ｒ１がアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ３及びＲ４の各々が水素である、実施態様１２、１３、又は１４の化合物。
１６．    Ｒ１がアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル又は−ＣＦ３である、実施態様１５の化合物。
１７．    Ｒ１がＣ１−４アルキルである、実施態様１６の化合物。
１８．    Ｒ１がクロロである、実施態様１６の化合物。
１９．    Ｒ２が水素、Ｃ１−４  アルキル又は-ＣＦ３である、実施態様１６の化合物。
２０．
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からなる群より選択される構造を有する、実施態様１の化合物。
２１．    実施態様１〜２０のいずれか一つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
２２．    化学療法剤をさらに含む、実施態様２１の薬学的組成物。
２３．    前記化学療法剤が免疫療法剤である、実施態様２２の薬学的組成物。
２４．    ＨＰＫ１を阻害するための方法であって、ＨＰＫ１を、実施態様１〜２０のいずれか一つの化合物又は実施態様２１〜２３のいずれか一つ薬学的組成物の有効量に接触させることを含む方法。
２５．    免疫応答の増強を必要とする対象において免疫応答を増強するための方法であって、前記対象に対し、実施態様１〜２０のいずれか一つの化合物又は実施態様２１〜２３のいずれか一つ薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
２６．    対象におけるＴ細胞が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して、プライミング、活性化、移動、増殖、生存、及び細胞溶解性活性のうちの少なくとも一つの増強を有する、実施態様２５の方法。
２７．    Ｔ細胞活性化が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較した場合の、γ−ＩＦＮ＋  ＣＤ８  Ｔ細胞の頻度の上昇又はＴ細胞によるＩＬ−２若しくはグランザイムＢ生成のレベルの増強を特徴とする、実施態様２６の方法。
２８．    Ｔ細胞の数が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して増加する、実施態様２７の方法。
２９．    Ｔ細胞が抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞である、実施態様２６〜２８のいずれか一つの方法。
３０．    対象における抗原提示細胞が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して、成熟及び活性化の増強を有する、実施態様２５の方法。
３１．    抗原提示細胞が樹状細胞である、実施態様３０の方法。
３２．    抗原提示細胞の成熟が、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度の上昇を特徴とする、実施態様３０の方法。
３３．    抗原提示細胞の活性化が、樹状細胞上におけるＣＤ８０及びＣＤ８６の発現増大を特徴とする、実施態様３０の方法。
３４．    前記対象ががんを有する、実施態様２４〜３３のいずれか一つの方法。
３５．    ＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法であって、実施態様１〜２０のいずれか一つの化合物又は実施態様２１〜２３のいずれか一つ薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与することを含む方法。
３６．    前記ＨＰＫ１依存性障害ががんである、実施態様３５の方法。
３７．    がんが、結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群より選択される少なくとも一つのがんを含む、実施態様３４又は３６の方法。
３８．    がんがＴ細胞浸潤のレベルの上昇を有する、実施態様３４、３６、又は３７の方法。
３９．    対象のがん細胞が、化合物又は組成物の投与前と比較して、ＭＨＣクラスＩ抗原の発現の増大を選択的に有する、実施態様３４、３６、３７、又は３８の方法。
４０．    追加の化学療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施態様３４、３６、３７、３８、又は３９の方法。
４１．    前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物と同時に前記対象に投与される、実施態様４０の方法。
４２．    前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物の投与前に前記対象に投与される、実施態様４０の方法。
４３．    前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物の投与後に前記対象に投与される、実施態様４０の方法。
【配列表】
2020510078000001.app
【国際調査報告】
2020510078.tif 000129
2020510078.tif 000130