(57)【要約】  癌の治療のためのトール様受容体アゴニストを含む抗体コンジュゲート及びそのようなコンジュゲートの使用が本明細書で提供される。ある実施形態において、コンジュゲートは、抗ＨＥＲ２抗体を含む。ある実施形態において、コンジュゲートは、第２の治療剤と組み合わせて使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）前記コンジュゲートが、式（ＩＩ）の構造を含み：
【化１】
2020517724.tif 000462
（式中：
Ｒ５０は、
【化２】
2020517724.tif 000463
であり（式中、＊はＡｂに結合する点を示す）；
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化３】
2020517724.tif 000464
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化４】
2020517724.tif 000465
であり；
Ｘ１は、
【化５】
2020517724.tif 000466
であり；
Ｘ２は、
【化６】
2020517724.tif 000467
であり；
Ｘ３は、
【化７】
2020517724.tif 000468
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、方法。
【請求項２】
対象におけるＨＥＲ２陽性癌の治療において第２の治療剤と組み合わせた使用のためのコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であって、
（ｉ）前記コンジュゲートが、式（ＩＩ）の構造を含み：
【化８】
2020517724.tif 000469
（式中：
Ｒ５０は、
【化９】
2020517724.tif 000470
であり（式中、＊はＡｂに結合する点を示す）；
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化１０】
2020517724.tif 000471
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化１１】
2020517724.tif 000472
であり；
Ｘ１は、
【化１２】
2020517724.tif 000473
であり；
Ｘ２は、
【化１３】
2020517724.tif 000474
であり；
Ｘ３は、
【化１４】
2020517724.tif 000475
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、組成物。
【請求項３】
ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行うための薬剤の製造における、第２の治療剤と組み合わせた、コンジュゲート若しくはその薬学的に許容できる塩を含む組成物又はコンジュゲート若しくはその薬学的に許容できる塩の使用であって、
（ｉ）前記コンジュゲートが、式（ＩＩ）の構造を含み：
【化１５】
2020517724.tif 000476
（式中：
Ｒ５０は、
【化１６】
2020517724.tif 000477
であり（式中、＊はＡｂに結合する点を示す）；
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化１７】
2020517724.tif 000478
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化１８】
2020517724.tif 000479
であり；
Ｘ１は、
【化１９】
2020517724.tif 000480
であり；
Ｘ２は、
【化２０】
2020517724.tif 000481
であり；
Ｘ３は、
【化２１】
2020517724.tif 000482
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、使用。
【請求項４】
対象におけるＨＥＲ２陽性癌の治療における使用のための、第２の治療剤と組み合わせたコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であって、
（ｉ）前記コンジュゲートが、式（ＩＩ）の構造を含み：
【化２２】
2020517724.tif 000483
（式中：
Ｒ５０は、
【化２３】
2020517724.tif 000484
であり（式中、＊はＡｂに結合する点を示す）；
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化２４】
2020517724.tif 000485
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化２５】
2020517724.tif 000486
であり；
Ｘ１は、
【化２６】
2020517724.tif 000487
であり；
Ｘ２は、
【化２７】
2020517724.tif 000488
であり；
Ｘ３は、
【化２８】
2020517724.tif 000489
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、組成物。
【請求項５】
前記Ａｂが、以下のいずれか：
（ａ）
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む抗体分子；
（ｂ）
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗体分子；
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体分子；
（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；又は
（ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項６】
前記Ａｂが、ヒト又はヒト化抗ＨＥＲ２抗体分子である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項７】
前記Ａｂが、修飾されたＦｃ領域を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項８】
前記Ａｂが、以下の位置（全ての位置はＥＵ番号付けによる）：
（ａ）前記抗体重鎖の位置１５２、３６０及び３７５、並びに
（ｂ）前記抗体軽鎖の位置１０７、１５９、及び１６５
の１つ又は複数でシステインを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項９】
前記Ａｂが、前記抗体重鎖の位置１５２及び３７５（全ての位置はＥＵ番号付けによる）でシステインを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の前記コンジュゲートが、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【化２９】
2020517724.tif 000490
（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ４０は、
【化３０】
2020517724.tif 000491
であり；
Ｘ１は、
【化３１】
2020517724.tif 000492
であり；
Ｘ２は、
【化３２】
2020517724.tif 000493
であり；
Ｘ３は、
【化３３】
2020517724.tif 000494
であり；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）の構造を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２が、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２が、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０が、
【化３４】
2020517724.tif 000495
であり；
且つ
各ｎが、１、２、３、及び４から独立して選択され；且つ
ｙが、１〜１６の整数である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項１２】
前記コンジュゲートが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定される０．８以上の疎水性指標を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項１３】
ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）前記コンジュゲートが、以下の式のいずれかの構造を含み：
【化３５】
2020517724.tif 000496
【化３６】
2020517724.tif 000497
【化３７】
2020517724.tif 000498
【化３８】
2020517724.tif 000499
【化３９】
2020517724.tif 000500
【化４０】
2020517724.tif 000501
【化４１】
2020517724.tif 000502
【化４２】
2020517724.tif 000503
【化４３】
2020517724.tif 000504
【化４４】
2020517724.tif 000505
（式中、Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ｙは、１〜４の整数である）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、方法。
【請求項１４】
対象におけるＨＥＲ２陽性癌の治療において第２の治療剤と組み合わせた使用のためのコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であって、
（ｉ）前記コンジュゲートが、以下の式のいずれかの構造を含み：
【化４５】
2020517724.tif 000506
【化４６】
2020517724.tif 000507
【化４７】
2020517724.tif 000508
【化４８】
2020517724.tif 000509
【化４９】
2020517724.tif 000510
【化５０】
2020517724.tif 000511
【化５１】
2020517724.tif 000512
【化５２】
2020517724.tif 000513
【化５３】
2020517724.tif 000514
【化５４】
2020517724.tif 000515
（式中、Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ｙは、１〜４の整数である）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、組成物。
【請求項１５】
ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行うための薬剤の製造における、第２の治療剤と組み合わせた、コンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物の使用であって、
（ｉ）前記コンジュゲートが、以下の式のいずれかの構造を含み：
【化５５】
2020517724.tif 000516
【化５６】
2020517724.tif 000517
【化５７】
2020517724.tif 000518
【化５８】
2020517724.tif 000519
【化５９】
2020517724.tif 000520
【化６０】
2020517724.tif 000521
【化６１】
2020517724.tif 000522
【化６２】
2020517724.tif 000523
【化６３】
2020517724.tif 000524
【化６４】
2020517724.tif 000525
（式中、Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ｙは、１〜４の整数である）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、使用。
【請求項１６】
対象におけるＨＥＲ２陽性癌の治療における使用のための、第２の治療剤と組み合わせたコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であって、
（ｉ）前記コンジュゲートが、以下の式のいずれかの構造を含み：
【化６５】
2020517724.tif 000526
【化６６】
2020517724.tif 000527
【化６７】
2020517724.tif 000528
【化６８】
2020517724.tif 000529
【化６９】
2020517724.tif 000530
【化７０】
2020517724.tif 000531
【化７１】
2020517724.tif 000532
【化７２】
2020517724.tif 000533
【化７３】
2020517724.tif 000534
【化７４】
2020517724.tif 000535
（式中、Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ｙは、１〜４の整数である）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、組成物。
【請求項１７】
前記Ａｂが、以下のいずれか：
（ａ）
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；
配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む抗体分子；
（ｂ）
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗体分子；
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体分子；
（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；又は
（ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子
から選択される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項１８】
前記Ａｂが、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項１９】
前記化合物が、前記抗体重鎖の位置１５２及び３７５（全ての位置はＥＵ番号付けによる）でシステインに結合される、請求項１８に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項２０】
ｙが約３〜４である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項２１】
前記コンジュゲートが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定される０．８以上の疎水性指標を有する、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項２２】
癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）前記コンジュゲートが、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントに結合される式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み：
【化７５】
2020517724.tif 000536
（式中：
ＲＤが
【化７６】
2020517724.tif 000537
であり、且つＲＥがＨであるか；又はＲＥが
【化７７】
2020517724.tif 000538
であり、且つＲＤがＨであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化７８】
2020517724.tif 000539
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化７９】
2020517724.tif 000540
、−Ｎ３、
【化８０】
2020517724.tif 000541
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化８１】
2020517724.tif 000542
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化８２】
2020517724.tif 000543
であり；
Ｒ５は、
【化８３】
2020517724.tif 000544
であり；
Ｘ１は、
【化８４】
2020517724.tif 000545
であり；
Ｘ２は、
【化８５】
2020517724.tif 000546
であり；
Ｘ３は、
【化８６】
2020517724.tif 000547
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、方法。
【請求項２３】
対象における癌の治療において第２の治療剤と組み合わせた使用のためのコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物であって、
（ｉ）前記コンジュゲートが、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントに結合される式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み：
【化８７】
2020517724.tif 000548
（式中：
ＲＤが
【化８８】
2020517724.tif 000549
であり、且つＲＥがＨであるか；又はＲＥが
【化８９】
2020517724.tif 000550
であり、且つＲＤがＨであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化９０】
2020517724.tif 000551
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化９１】
2020517724.tif 000552
、−Ｎ３、
【化９２】
2020517724.tif 000553
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化９３】
2020517724.tif 000554
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化９４】
2020517724.tif 000555
であり；
Ｒ５は、
【化９５】
2020517724.tif 000556
であり；
Ｘ１は、
【化９６】
2020517724.tif 000557
であり；
Ｘ２は、
【化９７】
2020517724.tif 000558
であり；
Ｘ３は、
【化９８】
2020517724.tif 000559
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、組成物。
【請求項２４】
癌の治療を、それを必要とする対象において行うための薬剤の製造における、第２の治療剤と組み合わせた、コンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物の使用であって、
（ｉ）前記コンジュゲートが、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントに結合される式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み：
【化９９】
2020517724.tif 000560
（式中：
ＲＤが
【化１００】
2020517724.tif 000561
であり、且つＲＥがＨであるか；又はＲＥが
【化１０１】
2020517724.tif 000562
であり、且つＲＤがＨであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１０２】
2020517724.tif 000563
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１０３】
2020517724.tif 000564
、−Ｎ３、
【化１０４】
2020517724.tif 000565
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１０５】
2020517724.tif 000566
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１０６】
2020517724.tif 000567
であり；
Ｒ５は、
【化１０７】
2020517724.tif 000568
であり；
Ｘ１は、
【化１０８】
2020517724.tif 000569
であり；
Ｘ２は、
【化１０９】
2020517724.tif 000570
であり；
Ｘ３は、
【化１１０】
2020517724.tif 000571
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）；且つ
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される、使用。
【請求項２５】
前記癌がＨＥＲ２＋癌であり、且つ前記抗体分子、例えば、前記抗体又はその抗原結合フラグメントがヒトＨＥＲ２に特異的に結合する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項２６】
前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項２７】
前記第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子又はサイトカインであり、
（ｉ）前記共抑制分子が、プログラム死−１（ＰＤ−１）、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）、又はＴ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）から選択され、
（ｉｉ）前記共刺激分子が、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）であり、且つ
（ｉｉｉ）前記サイトカインが、ＩＬ−１５受容体α（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ−１５である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項２８】
前記第２の治療剤が、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）表６又は７において開示されるいずれかの抗ＰＤ−１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表６又は７において列挙されるいずれかの抗ＰＤ−１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表６又は７において開示されるいずれかの抗ＰＤ−１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表６又は７において開示されるいずれかの抗ＰＤ−１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表６又は７において開示される抗ＰＤ−１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表６又は７において開示される抗ＰＤ−１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項２９】
前記第２の治療剤が、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖ）配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３０】
前記第２の治療剤が、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）表８又は９において開示されるいずれかの抗ＰＤ−Ｌ１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表８又は９において列挙されるいずれかの抗ＰＤ−Ｌ１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表８又は９において開示されるいずれかの抗ＰＤ−Ｌ１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表８又は９において開示されるいずれかの抗ＰＤ−Ｌ１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表８又は９において開示される抗ＰＤ−Ｌ１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表８又は９において開示される抗ＰＤ−Ｌ１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３１】
前記第２の治療剤が、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）配列番号６０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号６０９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖ）配列番号６２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３２】
前記第２の治療剤が、ヒトＬＡＧ−３に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）表１０又は１１において開示されるいずれかの抗ＬＡＧ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表１０又は１１において列挙されるいずれかの抗ＬＡＧ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表１０又は１１において開示されるいずれかの抗ＬＡＧ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表１０又は１１において開示されるいずれかの抗ＬＡＧ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表１０又は１１において開示される抗ＬＡＧ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表１０又は１１において開示される抗ＬＡＧ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３３】
前記第２の治療剤が、ヒトＬＡＧ−３に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖ）配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３４】
前記第２の治療剤が、ヒトＴＩＭ−３に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）表１２又は１３において開示されるいずれかの抗ＴＩＭ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表１２又は１３において列挙されるいずれかの抗ＴＩＭ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表１２又は１３において開示されるいずれかの抗ＴＩＭ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表１２又は１３において開示されるいずれかの抗ＴＩＭ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表１２又は１３において開示される抗ＴＩＭ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表１２又は１３において開示される抗ＴＩＭ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３５】
前記第２の治療剤が、ヒトＴＩＭ−３に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｖ）配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖｉ）配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３６】
前記第２の治療剤が、ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）表１４又は１５において開示されるいずれかの抗ＧＩＴＲ重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表１４又は１５において列挙されるいずれかの抗ＧＩＴＲ軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表１４又は１５において開示されるいずれかの抗ＧＩＴＲ重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表１４又は１５において開示されるいずれかの抗ＧＩＴＲ軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表１４又は１５において開示される抗ＧＩＴＲ重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表１４又は１５において開示される抗ＧＩＴＲ軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３７】
前記第２の治療剤が、ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が：
（ｉ）配列番号９０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号９１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３８】
前記第２の治療剤がサイトカインであり、前記サイトカインがＩＬ−１５受容体α（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ−１５を含み、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａが、表１６において開示されるアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項３９】
前記第２の治療剤がサイトカインであり、前記サイトカインがＩＬ−１５受容体α（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ−１５を含み、ＩＬ−１５が配列番号９２２のアミノ酸配列を含み、ＩＬ−１５Ｒａの前記可溶性形態が配列番号９２３のアミノ酸配列を含む、請求項２７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４０】
前記第２の治療剤が、サイトカイン放出症候群（ＣＳＲ）を低減する薬剤であり、前記第２の治療剤が、ＩＬ−６阻害剤（例えば、シルツキシマブ）、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）阻害剤（例えば、トシリズマブ）、バゼドキシフェン、ｓｇｐ１３０遮断薬、血管作動性薬物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、免疫抑制剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）、解熱剤、又は機械的人工呼吸から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４１】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃癌、食道癌、食道胃接合部腺癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿路癌、膵癌、肺癌、前立腺癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、及び頭頸部癌から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４２】
前記コンジュゲート及び前記第２の治療剤が、同時に又は連続的に投与される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４３】
前記コンジュゲートが、前記対象の静脈内、腫瘍内、又は皮下に投与される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４４】
前記コンジュゲートが、体重のｋｇ当たり約０．０３〜６ｍｇの用量で投与される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４５】
前記コンジュゲートが、体重のｋｇ当たり約０．７〜１．４ｍｇの用量で投与される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４６】
前記第２の治療剤が、前記対象の静脈内、腫瘍内、又は皮下に投与される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４７】
前記第２の治療剤が、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が、体重のｋｇ当たり約５０〜４５０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２９及び４１〜４６のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４８】
前記第２の治療剤が、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が、体重のｋｇ当たり約１００、２００、３００、又は４００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２９及び４１〜４６のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項４９】
前記第２の治療剤が、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が、約３００ｍｇの用量で３週ごとに１回又は４週ごとに１回投与される、請求項１〜２９及び４１〜４６のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項５０】
前記第２の治療剤が、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体分子であり、前記抗体分子が、約４００ｍｇの用量で３週ごとに１回又は４週ごとに１回投与される、請求項１〜２９及び４１〜４６のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項５１】
前記コンジュゲート及び前記第２の治療剤が、第３の治療剤と組み合わせて投与され、前記第３の治療剤が、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、ワクチン、又は細胞療法から選択される、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【請求項５２】
前記コンジュゲートが、体重のｋｇ当たり約０．１〜４ｍｇの用量で投与される、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／４９１４２５号の利益を主張するものであり、全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。２０１８年４月１２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＡＴ０５７７１７−ＷＯ−ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと称され、２８５，８４９バイトのサイズである。
【０００３】
本発明は、トール様受容体アゴニストを、任意選択的に癌の治療のための第２の治療剤と組み合わせて含む抗体コンジュゲートの使用を提供する。
【背景技術】
【０００４】
先天免疫は、細菌又はウイルスなどの病原体を含むがこれに限定されない環境的侵襲に対して戦う急速で非特異的な免疫応答である。獲得免疫は、より緩慢であるがより特異的な免疫応答であり、宿主に持続性免疫又は防御免疫を付与し、無感作のＴリンパ球をＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞及び／又はＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞の分化並びに活性化を伴って、細胞性及び体液性免疫を促進する。樹状細胞又はマクロファージなどの自然免疫系の抗原提示細胞は、外来抗原を貪食し、プロセッシングし、それらを細胞表面上においてＴ細胞に提示することによってＴ細胞応答を活性化することによる先天免疫及び獲得免疫の間の重要な接点として機能する。
【０００５】
トール様受容体（ＴＬＲ）は、主に樹状細胞、マクロファージ、単球、ナチュラルキラー細胞、及びＴリンパ球上で発現されるパターン認識受容体（ＰＲＲ）である。ＴＬＲは、細菌、真菌、原核生物及びウイルス由来の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰＳ）に結合し、侵入病原体に対する防御の第一線として作用する。ＴＬＲ活性化は、樹状細胞の抗原の取り込みの増大、成熟、及びＴ細胞刺激能をもたらす。ＴＬＲは、細胞外Ｎ末端ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメインの後にシステインリッチ領域、膜貫通ドメインドメイン、及びトール／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと呼ばれる保存領域を含有する細胞内（細胞質）テールを含む。ＬＲＲドメインは、リガンド結合及び関連するシグナル伝達に重要であり、且つＰＲＲの共通の特徴である。ＴＩＲドメインは、タンパク質−タンパク質相互作用において重要であり、先天免疫と関連する。ＴＬＲは、炎症反応に関与する遺伝子の発現を誘導するのに必須であり、抗原特異的獲得免疫の発達に決定的な役割を果たす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
疾患、特に癌の治療のための新規の免疫療法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、疾患、特に癌の治療にとって有用である、トール様受容体アゴニストを含む抗体コンジュゲート、その薬学的に許容できる塩、その医薬組成物及びそれらの組合せを提供する。本発明はさらに、任意選択的により第２の治療剤と組み合わせた、有効量の本発明の抗体コンジュゲートを、癌の治療、予防、又は改善を必要とする対象に投与することを含む、癌の治療、予防、又は改善を行う方法を提供する。ある実施形態において、第２の治療剤は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、ワクチン、又は細胞療法から選択される。本発明はまた、ＴＬＲ７アゴニスト及び抗ＨＥＲ２抗体にコンジュゲートすることにより、本発明の免疫賦活性のコンジュゲートを作製するのに有用であるリンカーを含む化合物を提供する。本発明の様々な実施形態が本明細書で記載される。
【０００８】
一態様において、本明細書では、癌（例えば、ＨＥＲ２陽性癌）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）コンジュゲートが、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントに結合されるＴＬＲ７アゴニストである式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み：
【化１】
2020517724.tif 000002
（式中：
ＲＤが
【化２】
2020517724.tif 000003
であり、且つＲＥがＨであるか；又はＲＥが
【化３】
2020517724.tif 000004
であり、且つＲＤがＨであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化４】
2020517724.tif 000005
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化５】
2020517724.tif 000006
、−Ｎ３、
【化６】
2020517724.tif 000007
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化７】
2020517724.tif 000008
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化８】
2020517724.tif 000009
であり；
Ｒ５は、
【化９】
2020517724.tif 000010
であり；
Ｘ１は、
【化１０】
2020517724.tif 000011
であり；
Ｘ２は、
【化１１】
2020517724.tif 000012
であり；
Ｘ３は、
【化１２】
2020517724.tif 000013
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）；且つ
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が提供される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤から選択される。
【０００９】
一実施形態において、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する。
【００１０】
一態様において、本明細書では、癌（例えば、ＨＥＲ２陽性癌）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）コンジュゲートが、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントに結合されるＴＬＲ７アゴニストである式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み：
【化１３】
2020517724.tif 000014
（式中：
ＲＤが
【化１４】
2020517724.tif 000015
であり、且つＲＥがＨであるか；又はＲＥが
【化１５】
2020517724.tif 000016
であり、且つＲＤがＨであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１６】
2020517724.tif 000017
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１７】
2020517724.tif 000018
、−Ｎ３、
【化１８】
2020517724.tif 000019
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１９】
2020517724.tif 000020
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化２０】
2020517724.tif 000021
であり；
Ｒ５は、
【化２１】
2020517724.tif 000022
であり；
Ｘ１は、
【化２２】
2020517724.tif 000023
であり；
Ｘ２は、
【化２３】
2020517724.tif 000024
であり；
Ｘ３は、
【化２４】
2020517724.tif 000025
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）；且つ
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が開示される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤である。
【００１１】
一実施形態において、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する。
【００１２】
一態様において、本明細書では、癌（例えば、ＨＥＲ２陽性癌）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）コンジュゲートが、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントに結合される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を含み：
【化２５】
2020517724.tif 000026
（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化２６】
2020517724.tif 000027
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２７】
2020517724.tif 000028
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【化２８】
2020517724.tif 000029
、ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化２９】
2020517724.tif 000030
又は−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ５は、
【化３０】
2020517724.tif 000031
であり；Ｘ１は、
【化３１】
2020517724.tif 000032
であり；
Ｘ２は、
【化３２】
2020517724.tif 000033
であり；
Ｘ３は、
【化３３】
2020517724.tif 000034
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）；且つ
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が開示される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤である。
【００１３】
一実施形態において、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する。
【００１４】
一態様において、本明細書では、癌（例えば、ＨＥＲ２陽性癌）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）コンジュゲートが、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントに結合される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を含み：
【化３４】
2020517724.tif 000035
（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化３５】
2020517724.tif 000036
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化３６】
2020517724.tif 000037
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【化３７】
2020517724.tif 000038
、ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化３８】
2020517724.tif 000039
又は−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ５は、
【化３９】
2020517724.tif 000040
であり；Ｘ１は、
【化４０】
2020517724.tif 000041
であり；
Ｘ２は、
【化４１】
2020517724.tif 000042
であり；
Ｘ３は、
【化４２】
2020517724.tif 000043
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）；
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が開示される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤である。
【００１５】
一実施形態において、抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する。
【００１６】
一態様において、本明細書ではＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）コンジュゲートが、式（ＩＩ）の構造を含み：
【化４３】
2020517724.tif 000044
（式中：
Ｒ５０は、
【化４４】
2020517724.tif 000045
であり（式中、＊はＡｂに結合する点を示す）；
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化４５】
2020517724.tif 000046
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化４６】
2020517724.tif 000047
であり；
Ｘ１は、
【化４７】
2020517724.tif 000048
であり；
Ｘ２は、
【化４８】
2020517724.tif 000049
であり；
Ｘ３は、
【化４９】
2020517724.tif 000050
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）；且つ
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が開示される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤である。
【００１７】
ある実施形態において、Ａｂは、トラスツズマブ、パーツズマブ、マルゲツキシマブ、若しくはＨＴ−１９、又はその部位特異的システイン突然変異体であり、部位特異的システイン突然変異体は、以下の位置（全てＥＵ番号付けによる位置）の１つ又は複数でシステインを含む：
（ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０及び３７５、並びに
（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、及び１６５。
【００１８】
ある実施形態において、Ａｂは以下のいずれかから選択される：
（ａ）
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む抗体分子；
（ｂ）
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体分子；
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体分子；
（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；又は
（ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子。
【００１９】
ある実施形態において、Ａｂは、ヒト又はヒト化抗ＨＥＲ２抗体分子である。
【００２０】
ある実施形態において、Ａｂは、修飾されたＦｃ領域を含む。
【００２１】
ある実施形態において、Ａｂは、以下の位置（全てＥＵ番号付けによる位置）の１つ又は複数でシステインを含む：
（ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０及び３７５、並びに
（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、及び１６５。
【００２２】
ある実施形態において、Ａｂは、抗体重鎖の位置１５２及び３７５（全てＥＵ番号付けによる位置）でシステインを含む。
【００２３】
一態様において、本明細書ではＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）コンジュゲートが、式（ＩＩ）の構造を含み：
【化５０】
2020517724.tif 000051
（式中：
Ｒ５０は、
【化５１】
2020517724.tif 000052
であり（式中、＊はＡｂに結合する点を示す）；
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化５２】
2020517724.tif 000053
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化５３】
2020517724.tif 000054
であり；
Ｘ１は、
【化５４】
2020517724.tif 000055
であり；
Ｘ２は、
【化５５】
2020517724.tif 000056
であり；
Ｘ３は、
【化５６】
2020517724.tif 000057
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）；且つ
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が開示される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤である。
【００２４】
ある実施形態において、Ａｂは、トラスツズマブ、パーツズマブ、マルゲツキシマブ、若しくはＨＴ−１９、又はその部位特異的システイン突然変異体であり、部位特異的システイン突然変異体は、以下の位置（全てＥＵ番号付けによる位置）の１つ又は複数でシステインを含む：
（ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０及び３７５、並びに
（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、及び１６５。
【００２５】
ある実施形態において、Ａｂは以下のいずれかから選択される：
（ｂ）
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む抗体分子；
（ｂ）
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体分子；
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体分子；
（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；又は
（ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子。
【００２６】
ある実施形態において、Ａｂは、ヒト又はヒト化抗ＨＥＲ２抗体分子である。
【００２７】
ある実施形態において、Ａｂは、修飾されたＦｃ領域を含む。
【００２８】
ある実施形態において、Ａｂは、以下の位置（全てＥＵ番号付けによる位置）の１つ又は複数でシステインを含む：
（ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０及び３７５、並びに
（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、及び１６５。
【００２９】
ある実施形態において、Ａｂは、抗体重鎖の位置１５２及び３７５（全てＥＵ番号付けによる位置）でシステインを含む。
【００３０】
一態様において、本明細書ではＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）式（ＩＩ）のコンジュゲートが、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を含み：
【化５７】
2020517724.tif 000058
（式中：
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化５８】
2020517724.tif 000059
又は−Ｓ−であり；
Ｘ１は、
【化５９】
2020517724.tif 000060
であり；
Ｘ２は、
【化６０】
2020517724.tif 000061
であり；
Ｘ３は、
【化６１】
2020517724.tif 000062
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）；且つ
ｙは、１〜１６の整数である）；且つ
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が開示される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤である。
【００３１】
一態様において、本明細書ではＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）式（ＩＩ）のコンジュゲートが、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を含み：
【化６２】
2020517724.tif 000063
（式中：
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化６３】
2020517724.tif 000064
又は−Ｓ−であり；
Ｘ１は、
【化６４】
2020517724.tif 000065
であり；
Ｘ２は、
【化６５】
2020517724.tif 000066
であり；
Ｘ３は、
【化６６】
2020517724.tif 000067
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）；且つ
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が開示される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤である。
【００３２】
一実施形態において、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化６７】
2020517724.tif 000068
であり；
且つ
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；且つ
ｙは、１〜１６の整数である。
【００３３】
一態様において、本明細書ではＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）式（ＩＩ）のコンジュゲートが、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を含み：
【化６８】
2020517724.tif 000069
（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ４０は、
【化６９】
2020517724.tif 000070
であり；
Ｘ１は、
【化７０】
2020517724.tif 000071
であり；
Ｘ２は、
【化７１】
2020517724.tif 000072
であり；
Ｘ３は、
【化７２】
2020517724.tif 000073
であり；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）；且つ
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が開示される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤である。
【００３４】
一実施形態において、コンジュゲートは、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定されるとおり、０．８より大きい疎水性指標を有する。
【００３５】
一態様において、本明細書ではＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量のコンジュゲート又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、
（ｉ）コンジュゲートが、以下の式のいずれかの構造を含み：
【化７３】
2020517724.tif 000074
【化７４】
2020517724.tif 000075
【化７５】
2020517724.tif 000076
【化７６】
2020517724.tif 000077
【化７７】
2020517724.tif 000078
【化７８】
2020517724.tif 000079
【化７９】
2020517724.tif 000080
【化８０】
2020517724.tif 000081
【化８１】
2020517724.tif 000082
【化８２】
2020517724.tif 000083
（式中、Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体分子、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ｙは、１〜４の整数である）；且つ
（ｉｉ）第２の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法から選択される方法が開示される。ある実施形態において、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤である。
【００３６】
一実施形態において、Ａｂは、トラスツズマブ、パーツズマブ、マルゲツキシマブ、若しくはＨＴ−１９、又はその部位特異的システイン突然変異体であり、部位特異的システイン突然変異体は、以下の位置（全てＥＵ番号付けによる位置）の１つ又は複数でシステインを含む：
（ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０及び３７５、並びに
（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、及び１６５。
【００３７】
一実施形態において、Ａｂは以下のいずれかから選択される：
（ａ）
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む抗体分子；
（ｂ）
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体分子；
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体分子；
（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；
（ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子；又は
（ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体分子。
【００３８】
一実施形態において、Ａｂは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００３９】
一実施形態において、化合物は、抗体重鎖の位置１５２及び３７５（全てＥＵ番号付けによる位置）でシステインに結合される。
【００４０】
一実施形態において、ｙは、約３〜４である。
【００４１】
一実施形態において、コンジュゲートは、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定されるとおり、０．８より大きい疎水性指標を有する。
【００４２】
一実施形態において、コンジュゲートは、抗ＨＥＲ２抗体分子単独と比較した際に、長期間ＨＥＲ２陽性癌を抑制し、且つ／又はＨＥＲ２陽性癌の再発を低減することが可能である。
【００４３】
別の態様において、本明細書では、ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に第２の治療剤と組み合わせて治療有効量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む方法が開示される。
【００４４】
別の態様において、本明細書では、対象におけるＨＥＲ２陽性癌の治療において第２の治療剤と組み合わせた使用のための、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート、又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物が開示される。一実施形態において、第２の治療剤は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、ワクチン、又は細胞療法から選択される。
【００４５】
別の態様において、本明細書では、ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行うための薬剤の製造における、第２の治療剤と組み合わせた、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート、又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物の使用が開示される。一実施形態において、第２の治療剤は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、ワクチン、又は細胞療法から選択される。
【００４６】
一実施形態において、前述の方法又は使用では、第２の治療剤は、共抑制分子の阻害剤又は共刺激分子の活性化因子であり、
（ｉ）共抑制分子は、プログラム死−１（ＰＤ−１）、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）、又はＴ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）から選択され、且つ
（ｉｉ）共刺激分子は、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）である。
【００４７】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）表６又は７において開示されるいずれかの抗ＰＤ−１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表６又は７において列挙されるいずれかの抗ＰＤ−１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表６又は７において開示されるいずれかの抗ＰＤ−１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表６又は７において開示されるいずれかの抗ＰＤ−１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表６又は７において開示される抗ＰＤ−１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表６又は７において開示される抗ＰＤ−１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む。
【００４８】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖ）配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００４９】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）表８又は９において開示されるいずれかの抗ＰＤ−Ｌ１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表８又は９において列挙されるいずれかの抗ＰＤ−Ｌ１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表８又は９において開示されるいずれかの抗ＰＤ−Ｌ１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表８又は９において開示されるいずれかの抗ＰＤ−Ｌ１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表８又は９において開示される抗ＰＤ−Ｌ１重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表８又は９において開示される抗ＰＤ−Ｌ１軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む。
【００５０】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）配列番号６０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号６０９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖ）配列番号６２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００５１】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＬＡＧ−３に特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）表１０又は１１において開示されるいずれかの抗ＬＡＧ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表１０又は１１において列挙されるいずれかの抗ＬＡＧ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表１０又は１１において開示されるいずれかの抗ＬＡＧ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表１０又は１１において開示されるいずれかの抗ＬＡＧ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表１０又は１１において開示される抗ＬＡＧ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表１０又は１１において開示される抗ＬＡＧ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む。
【００５２】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＬＡＧ−３に特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖ）配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００５３】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＴＩＭ−３に特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）表１２又は１３において開示されるいずれかの抗ＴＩＭ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表１２又は１３において列挙されるいずれかの抗ＴＩＭ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表１２又は１３において開示されるいずれかの抗ＴＩＭ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表１２又は１３において開示されるいずれかの抗ＴＩＭ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表１２又は１３において開示される抗ＴＩＭ−３重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表１２又は１３において開示される抗ＴＩＭ−３軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む。
【００５４】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＴＩＭ−３に特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｖ）配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖｉ）配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００５５】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）表１４又は１５において開示されるいずれかの抗ＧＩＴＲ重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに／又は
表１４又は１５において列挙されるいずれかの抗ＧＩＴＲ軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｉｉ）表１４又は１５において開示されるいずれかの抗ＧＩＴＲ重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＨを含むＶＨ、並びに／又は
表１４又は１５において開示されるいずれかの抗ＧＩＴＲ軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）のＶＬを含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）表１４又は１５において開示される抗ＧＩＴＲ重鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）、並びに／又は
表１４又は１５において開示される抗ＧＩＴＲ軽鎖アミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む。
【００５６】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する抗体分子であり、抗体分子は：
（ｉ）配列番号９０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号９１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｉｉｉ）配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００５７】
一実施形態において、前述の方法又は使用では、第２の治療剤はサイトカインであり、サイトカインはＩＬ−１５受容体α（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ−１５を含み、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、表１６において開示されるアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上同一な配列、及び／又は１つ、２つ、３つ若しくはそれ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含む。
【００５８】
一実施形態において、第２の治療剤は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤であり、第２の治療剤は、ＩＬ−６阻害剤（例えば、シルツキシマブ）、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）阻害剤（例えば、トシリズマブ）、バゼドキシフェン、ｓｇｐ１３０遮断薬、血管作動性薬物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、免疫抑制剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）、解熱剤、又は機械的人工呼吸から選択される。
【００５９】
一実施形態において、ＨＥＲ２陽性癌は、胃癌、食道癌、食道胃接合部腺癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿路癌、膵癌、肺癌、前立腺癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、及び頭頸部癌のいずれかであり得る。ＨＥＲ２陽性癌は、高いＨＥＲ２発現（例えば、３＋のＩＨＣスコアを有する）、又は低いＨＥＲ２発現（例えば、２＋のＩＨＣスコアを有する）を有し得る。
【００６０】
本明細書に記載される抗体コンジュゲートは、高くＨＥＲ２を発現する腫瘍（例えば、３＋のＩＨＣスコアを有する）だけでなく、低くＨＥＲ２を発現する腫瘍（例えば、２＋のＩＨＣスコアを有する）も治療するために使用され得る。
【００６１】
一実施形態において、コンジュゲート及び第２の治療剤は、同時に又は連続的に投与される。
【００６２】
一実施形態において、コンジュゲートは、対象の静脈内、腫瘍内、又は皮下に投与される。一実施形態において、コンジュゲートは、体重のｋｇ当たり約０．０３〜６ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、コンジュゲートは、体重のｋｇ当たり約０．７〜１．４ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、コンジュゲートは、体重のｋｇ当たり約０．１〜４ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、コンジュゲートは、体重のｋｇ当たり約０．１ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、コンジュゲートは、体重のｋｇ当たり約０．３ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、コンジュゲートは、体重のｋｇ当たり約１ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、コンジュゲートは、体重のｋｇ当たり約２ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、コンジュゲートは、体重のｋｇ当たり約４ｍｇの用量で投与される。
【００６３】
一実施形態において、第２の治療剤は、対象の静脈内、腫瘍内、又は皮下に投与される。
【００６４】
一実施形態において、第２の治療剤は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、体重のｋｇ当たり約５０〜４５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、体重のｋｇ当たり約１００、２００、３００、又は４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、若しくは約４００ｍｇの用量（例えば、均一用量）で注射（例えば、皮下又は静脈内）により投与される。投与スケジュールは（例えば、均一投与スケジュール）、例えば、週１回から２、３、４、５、又は６週ごとに１回に変動し得る。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で３週ごとに１回又は４週ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で４週ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で３週ごとに１回投与される。
【００６５】
一実施形態において、コンジュゲート及び第２の治療剤は、第３の治療剤と組み合わせて投与され、第３の治療剤は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、ワクチン、又は細胞療法から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】Ｎ８７異種移植腫瘍モデルにおける抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ２−（Ｃ１）コンジュゲートの単回治療後の結果を示す。非治療の動物（白丸）と比較した際に、１ｍｇ／ｋｇ（黒菱形）、２．５ｍｇ／ｋｇ（黒三角）、５ｍｇ／ｋｇ（黒丸）、及び１０ｍｇ／ｋｇ（黒四角）を含む全ての被験用量に関して、腫瘍の退縮が観察された。非治療の動物（白丸）と比較した際に、１０ｍｇ／ｋｇの非コンジュゲート抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ２単独（白三角）、又はアイソタイプ対照抗体−（Ｃ−１）コンジュゲート（白菱形）で治療したＮ８７異種移植マウスにおいて、Ｎ８７胃腫瘍の退縮は観察されなかった。データは、経時的な（投与後）平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。
【図２】抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）又は抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）の単回投与によるヒトＮ８７異種移植腫瘍の治療後の結果を示す。非治療の動物（白丸）と比較した際に、１ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）（黒四角）又は１ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒三角）による治療後にヒトＮ８７異種移植腫瘍の退縮が観察されたが、０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）（黒丸）又は０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒菱形）による治療は、腫瘍停滞をもたらした。非治療の動物（白丸）と比較した際に、アイソタイプ対照抗体−（Ｃ−５）コンジュゲート（白菱形）で治療したＮ８７異種移植マウスにおいて、Ｎ８７胃腫瘍の退縮は観察されなかった。データは、経時的な（投与後）平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。
【図３】抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）の単回投与によるヒトＮ８７異種移植腫瘍の治療後の結果を示す。非治療の動物（白丸）と比較した際に、５ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒四角）又は３ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒丸）による治療後にヒトＮ８７異種移植腫瘍の退縮は観察されたが、１ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒三角）による治療は、腫瘍停滞をもたらした。データは、経時的な（投与後）平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。
【図４】各種化合物とコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１の単回用量によるヒトＮ８７異種移植腫瘍の治療後の結果を示す。非治療の動物（白丸）と比較した際に、１ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒三角）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ６０）（白三角）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５９）（黒四角）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−６１）（白四角）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−３５）（黒六角形）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−３７）（白六角形）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−６４）（黒菱形）又は抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−６２）（白菱形）による治療後にヒトＮ８７異種移植腫瘍の初期の退縮後の停滞が観察された。データは、経時的な（投与後）平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。
【図５−１】図５：抗ｒａｔＨＥＲ２−（Ｃ４６）コンジュゲートの単回投与によるＭＭＣマウス乳房腫瘍（ｒａｔＨＥＲ２−陽性）の治療の結果を示す。結果は、完全な腫瘍退縮が、抗ｒａｔＨＥＲ２−（Ｃ４６）コンジュゲートにより治療された８匹のマウスのうち７匹で観察されたが（図５Ａ）、裸の抗ｒａｔＨＥＲ２抗体により治療された８匹のマウスのうちでは３匹のみで観察された（図５Ｂ）ことを実証している。治療は、ＭＭＣ乳癌同系モデルにおいて、腫瘍の平均サイズが２００ｍｍ３に達したときに開始した。データは、経時的な（投与後）平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。
【図５−２】（上記の通り。）
【図６】抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）の単回投与によるヒトＨＣＣ１９５４乳房異種移植腫瘍の治療後の結果を示す。非治療の動物（白丸）と比較した際に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒四角）又は３ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒丸）による治療後にヒトＨＣＣ１９５４異種移植腫瘍の退縮が観察されたが、１ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒三角）による治療は、腫瘍停滞をもたらした。非治療の動物（白丸）と比較した際に、１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照抗体−（Ｃ−５）コンジュゲート（白菱形）又は非コンジュゲート抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１単独（白三角）で治療したＨＣＣ１９５４異種移植マウスにおいて、腫瘍の退縮は観察されなかった。データは、経時的な（投与後）平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。
【図７】抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）の単回投与によるヒトＳＫＯＶ卵巣異種移植腫瘍の治療後の結果を示す。非治療の動物（白丸）とした際に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒四角）による治療後にヒトＳＫＯＶ３異種移植腫瘍の退縮が観察されたが、３ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒丸）による治療は、初期の腫瘍退縮後の腫瘍の再増殖をもたらした。非治療の動物（白丸）と比較した際に、１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照抗体−（Ｃ−５）コンジュゲート（白菱形）又は非コンジュゲート抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１単独（白三角）で治療したＳＫＯＶ３異種移植マウスにおいて、腫瘍の退縮は観察されなかった。データは、経時的な（投与後）平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。
【図８】Ｎ８７（図８Ａ）、ＨＣＣ１９５４（図８Ｂ）、及びＳＫＯＶ３（図８Ｃ）異種移植腫瘍でのＨＥＲ２発現を示す代表的な免疫組織化学（ＩＨＣ）画像を示す。腫瘍を、３＋（Ｎ８７及びＨＣＣ１９５４）並びに２＋（ＳＫＯＶ３）のように、そのＨＥＲ２発現レベルに基づいてスコア化した。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
列挙された本発明の様々な実施形態が本明細書で記載される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
【００６８】
本出願の本文全体を通して、本明細書の本文（例えば、表１）と配列表との間に相違があった場合、本明細書の本文が優先されるものとする。
【００６９】
定義
本明細書において使用される際の「Ｃ４〜Ｃ６アルキル」という用語は、４から６個の炭素原子を含有する、完全に飽和された、分岐鎖状又は直鎖状の炭化水素を指す。「Ｃ４〜Ｃ６アルキル」基の非限定的な例としては、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル及びヘキシルが挙げられる。
【００７０】
本明細書において使用される際の「ＨＥＲ２」（ＥＲＢＢ２；ＮＥＵ；ＮＧＬ；ＴＫＲ１；ＣＤ３４０；ｐ１８５；ＭＬＮ１９；ＨＥＲ−２／ｎｅｕとしても知られる）は、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体ファミリーの膜貫通チロシンキナーゼ受容体を指す。ＨＥＲ２は、細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内チロシンキナーゼドメインを含む。ＨＥＲ２は、それ自体にリガンド結合ドメインを有さず、したがって成長因子に結合できないが、ＨＥＲ２は、ＨＥＲ１又はＨＥＲ３などの他のリガンド結合ＥＧＦ受容体ファミリーメンバーに強固に結合して、ヘテロ二量体を形成し、リガンド結合を安定化し、キナーゼが介在する下流シグナル伝達経路の活性化を促進する。ヒトＨＥＲ２／ＮＥＵ遺伝子は染色体位置１７ｑ１２にマップされ、ＨＥＲ２／ＮＥＵ遺伝子のゲノム配列はＧｅｎＢａｎｋでＮＧ＿００７５０３．１に見出すことができる。ヒトには５種類のＨＥＲ２アイソフォーム：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥが存在し；用語「ＨＥＲ２」は、本明細書において全てのＨＥＲ２アイソフォームをまとめて指すのに使用される。本明細書において使用される際のヒトＨＥＲ２タンパク質はまた、その完全長全体の少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％がＨＥＲ２アイソフォーム：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥと配列同一性を有するタンパク質を包含し、このようなタンパク質は、ＨＥＲ２の機能のうちの少なくとも１つをなおも有する。最も長いアイソフォームであるヒトＨＥＲ２アイソフォームＡのｍＲＮＡ及びタンパク質配列は：
ホモ・サピエンスｅｒｂ−ｂ２受容体チロシンキナーゼ２（ＥＲＢＢ２）、転写変異体１、ｍＲＮＡ［ＮＭ＿００４４４８．３］
【化８３】
2020517724.tif 000084
【化８４】
2020517724.tif 000085
受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォーム、前駆体［ホモ・サピエンス］［ＮＰ＿００４４３９．２］
【化８５】
2020517724.tif 000086
である。
【００７１】
他のヒトＨＥＲ２アイソフォームのｍＲＮＡ及びタンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋで以下の登録番号で見出すことができる：
ＨＥＲ２アイソフォームＢ：ＮＭ＿００１００５８６２．２（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１００５８６２．１（タンパク質）；
ＨＥＲ２アイソフォームＣ：ＮＭ＿００１２８９９３６．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１２７６８６５．１（タンパク質）；
ＨＥＲ２アイソフォームＤ：ＮＭ＿００１２８９９３７．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１２７６８６６．１（タンパク質）；
ＨＥＲ２アイソフォームＥ：ＮＭ＿００１２８９９３８．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１２７６８６７．１（タンパク質）。
【００７２】
本明細書において使用される際の「抗体」という用語は、タンパク質、例えば、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む免疫グロブリン鎖又はそのフラグメントを指す。用語「抗体分子」は、例えば、本明細書で記載される抗体又は抗体フラグメントを含む。実施形態において、抗体分子は、完全長抗体、又は完全長免疫グロブリン鎖を含む。実施形態において、抗体分子は、完全長抗体、又は完全長免疫グロブリン鎖の抗原結合フラグメント若しくは機能的フラグメントを含む。
【００７３】
本明細書において使用される際の「抗体」という用語は、タンパク質、又は抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子由来のポリペプチド配列を指す。抗体は、ポリクローナル若しくはモノクローナルの、複数鎖若しくは一本鎖の、又は無傷の免疫グロブリンであり得、且つ天然源由来又は組み換え源由来であってもよい。天然「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬから構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在する、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変領域にさらに細分され得る。
【００７４】
各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、又はキメラ抗体であり得る。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスであり得る。
【００７５】
「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント」という用語は、抗原のエピトープと（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布によって）特異的に相互作用する能力を保持する抗体の少なくとも一部分を指す。抗体フラグメントの例としては、限定はされないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖ抗体フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント、直鎖抗体、ｓｄＡｂなどの単一ドメイン抗体（ＶＬ又はＶＨのいずれか）、ラクダＶＨＨドメイン、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントなどの抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体、並びに単離されたＣＤＲ又は抗体の他のエピトープ結合抗体フラグメントが挙げられる。抗原結合フラグメントはまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、細胞内抗体、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、三重特異性抗体（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、四重特異性抗体（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、ｖ−ＮＡＲ及びビス−ｓｃＦｖに組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２３：１１２６−１１３６，２００５を参照）。抗原結合フラグメントはまた、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づく足場にグラフトされ得る（フィブロネクチンポリペプチドミニボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照）。「ｓｃＦｖ」という用語は、軽鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体フラグメントと重鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体フラグメントとを含む融合タンパク質を指し、軽鎖可変領域と重鎖可変領域は、例えば合成リンカー、例えば短いフレキシブルポリペプチドリンカーを介し隣接して結合され、且つ一本鎖ポリペプチドとして発現することが可能であり、ｓｃＦｖは、それが由来する無傷の抗体の特異性を保持する。特に指定がない限り、本明細書において使用される際のｓｃＦｖは、ＶＬ及びＶＨ可変領域を次のいずれかの順序で有してもよく、例えば、ポリペプチドのＮ末端及びＣ末端に対して、ｓｃＦｖはＶＬ−リンカー−ＶＨを含んでいてもよく、又はＶＨ−リンカー−ＶＬを含んでいてもよい。
【００７６】
本明細書において使用される際の「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」という用語は、抗原特異性及び結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸配列を指す。例えば、一般的には、３つのＣＤＲが各重鎖可変領域に（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）、且つ３つのＣＤＲが各軽鎖可変領域に（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）に存在する。所与のＣＤＲの厳密なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，  ５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ  ２７３，９２７−９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）、又はこれらの組合せ、及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号付け（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．，Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２−１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５−７７（２００３）（「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）によって記載されるものを含むいくつかの周知のスキームのいずれかを使用して決定することができる。所与のＣＤＲ領域（例えば、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、又はＬＣ  ＣＤＲ３）に関するＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けスキームの組合せでは、ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基とともにＫａｂａｔ  ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基に一致する。本明細書において使用される際、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキームにしたがって定義されるＣＤＲはまた、「超可変ループ」と呼ばれることもある。
【００７７】
例えば、Ｋａｂａｔのもとでは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、３１〜３５（ＨＣＤＲ１）（例えば、位置３５の後の挿入）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；且つ軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、２４〜３４（ＬＣＤＲ１）（例えば、位置２７の後の挿入）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９〜９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。別の例として、Ｃｈｏｔｈｉａのもとでは、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸は、２６〜３２（ＨＣＤＲ１）（例えば、位置３１の後の挿入）、５２〜５６（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；且つＶＬにおけるアミノ酸残基は、２６〜３２（ＬＣＤＲ１）（例えば、位置３０の後の挿入）、５０〜５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１〜９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることによって、ＣＤＲは、例えば、ヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）並びにヒトＶＬにおけるアミノ酸残基２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９〜９７（ＬＣＤＲ３）を含むか、又はそれからなる。ＩＭＧＴのもとでは、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸残基は、およそ２６〜３５（ＣＤＲ１）、５１〜５７（ＣＤＲ２）及び９３〜１０２（ＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬにおけるＣＤＲアミノ酸残基は、およそ２７〜３２（ＣＤＲ１）、５０〜５２（ＣＤＲ２）、及び８９〜９７（ＣＤＲ３）（「Ｋａｂａｔ」による番号付け）と番号付けされる。ＩＭＧＴのもとでは、抗体のＣＤＲ領域を、プログラムＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐ  Ａｌｉｇｎを用いて決定することができる。
【００７８】
一般に、特に断らない限りは、抗体分子は、１つ又は複数のＫａｂａｔ  ＣＤＲ及び／又はＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの任意の組合せを含み得る。
【００７９】
用語「エピトープ」は、免疫グロブリンに特異的結合することが可能な、又は別の様式で分子と相互作用可能な任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は、一般的に、アミノ酸又は炭水化物若しくは糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有することができる。エピトープは「直鎖状」又は「立体構造」であってもよい。立体構造エピトープ及び直鎖状エピトープは、前者への結合は変性溶媒存在下で喪失するが、後者は喪失しないという点で区別される。
【００８０】
本明細書において使用される際の「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」という用語は、実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、又は同じ遺伝源に由来する抗体、二重特異性抗体等を含むポリペプチドを指す。この用語は、単一分子組成の抗体分子の調製物も含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。
【００８１】
本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方が、ヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域はまた、このようなヒト配列、例えば、ヒト生殖系列配列、又はヒト生殖系列配列の突然変異型、又は例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０００．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９６：５７−８６）に記載されるような、ヒトフレームワーク配列分析から得られるコンセンサスフレームワーク配列を含む抗体に由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、周知の番号付けスキーム、例えば、Ｋａｂａｔ番号付けスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム、又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組合せ、及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号付け（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１），ｅｄｓ．Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｌ  Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７  ９４８）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９１−３２４２  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍａｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８  ａｎｄ  Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．，Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２−１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５−７７（２００３）を参照）を使用して定義してもよい。
【００８２】
本発明のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基を含み得る（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的突然変異によって、又はインビボでの体細胞突然変異によって、又は安定性若しくは製造を促進するための保存的置換によって導入される突然変異）。しかし、本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むように意図されていない。
【００８３】
本明細書において使用される際の「組み換えヒト抗体」という語句は、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてのトランスジェニック若しくは染色体を移入した動物（例えば、マウス）から単離される抗体又はそれから調製されるハイブリドーマから単離される抗体、ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマから単離される抗体、組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体、及びヒト免疫グロブリン遺伝子の全て又は一部の配列を他のＤＮＡ配列にスプライスすることを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製、又は単離される抗体など、組み換え手段によって調製、発現、作製、又は単離される全てのヒト抗体を含む。そのような組み換えヒト抗体は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がヒト生殖系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、特定の実施形態において、そのような組み換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（又はヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞突然変異誘発）にかけることができ、したがって、組み換え抗体のＶＨ領域及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列及びＶＬ配列に由来し、それらと関係するが、インビボにおいてヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない場合がある配列である。
【００８４】
本明細書において使用される際の「Ｆｃ領域」という用語は、ＣＨ３、ＣＨ２、及び抗体の定常ドメインにおけるヒンジ領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを指す。任意選択的に、Ｆｃ領域は、一部の抗体クラスに存在するＣＨ４ドメインを含んでもよい。Ｆｃ領域は、抗体の定常ドメインのヒンジ領域全体を含んでもよい。一実施形態において、本発明は、抗体のＦｃ領域及びＣＨ１領域を含む。一実施形態において、本発明は、抗体のＦｃ領域ＣＨ３領域を含む。別の実施形態において、本発明は、Ｆｃ領域、ＣＨ１領域、及び抗体の定常ドメイン由来のカッパ／ラムダ領域を含む。一実施形態において、本発明の結合分子は、定常領域、例えば、重鎖定常領域を含む。一実施形態において、このような定常領域は、野生型定常領域と比較して修飾されている。すなわち、本明細書で開示される本発明のポリペプチドは、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、若しくはＣＨ３）及び／又は軽鎖定常領域ドメイン（ＣＬ）のうちの１つ又は複数に改変又は修飾を含み得る。修飾の例としては、１つ又は複数のドメインにおける１つ又は複数のアミノ酸の、付加、欠失、又は置換が挙げられる。このような変化は、エフェクター機能、半減期などを最適化するように含まれ得る。
【００８５】
本明細書において使用される際の「結合特異性」という用語は、１つの抗原決定基と反応し、且つ別の抗原決定基とは反応しない個々の抗体結合位置の能力を指す。抗体の結合部位は、分子のＦａｂ部分にあり、且つ重鎖及び軽鎖の超可変領域から構築される。抗体の結合親和性は、単一の抗原決定基と抗体上の単一の結合部位との間の反応の強さである。それは、抗原決定基と抗体の結合部位との間に作用する引力及び反発力の合計である。
【００８６】
本明細書において使用される際の「親和性」という用語は、単一の抗原部位における抗体と抗原との間の相互作用の強度を指す。各抗原部位内で、抗体「アーム」の可変領域は、弱い非共有結合力を介して、多くの部位において抗原と相互作用し；相互作用が大きくなるほど、親和性が強くなる。
【００８７】
「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含有する抗体若しくは抗体フラグメントの結合特性に実質的に影響しないか又はそれを変化させないアミノ酸修飾を指す。このような保存的修飾としては、アミノ酸の置換、付加、欠失が挙げられる。修飾は、当該技術分野で公知の標準技術、例えば部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲによる突然変異誘発により本発明の抗体又は抗体フラグメントに導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置換される置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当該技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、抗体内の１つ又は複数のアミノ酸残基は、同一の側鎖ファミリー由来の他のアミノ酸残基と置換することができ、且つ改変された抗体は、本明細書に記載される機能性アッセイを使用して試験することができる。
【００８８】
用語「相同」又は「同一性」は、２つのポリマー分子間、例えば、２つの核酸分子間、例えば、２つのＤＮＡ分子又は２つのＲＮＡ分子間又は２つのポリペプチド分子間のサブユニット配列の同一性を指す。２つの分子の両方におけるサブユニットの位置が同じモノマーのサブユニットで占められている場合、例えば、２つのＤＮＡ分子それぞれにおける位置がアデニンで占められている場合、それらは、その位置において相同又は同一である。２つの配列間の相同性は、マッチした位置又は相同な位置の数の一次関数であり、例えば、２つの配列中の位置の半分（例えば、ポリマーの長さが１０個のサブユニット中の５個の位置）が相同である場合、２つの配列は５０％相同であり、位置の９０％（例えば、１０個のうち９個）がマッチしているか又は相同である場合、２つの配列は９０％相同である。「配列同一性」のパーセンテージは、比較ウインドウにわたって２つの最適に整列された配列を比較することによって決定され得るが、このとき比較ウインドウ内のアミノ酸配列の断片は、２つの配列の最適なアラインメントのための基準配列（付加又は欠失を含まない）と比較して付加又は欠失（例えば、ギャップ又はオーバーハング）を含む場合がある。パーセンテージは、両配列内で同一の酸残基が存在する位置の数を決定して、マッチした位置の数を得、そのマッチした位置の数を比較ウインドウ内の位置の総数で除算し、その結果に１００を乗じて配列同一性のパーセンテージを得ることによって算出することができる。結果は、クエリー配列に対する対象配列の同一性パーセントである。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮する、これらの配列によって共有される同一位置の数の関数である。
【００８９】
配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの判定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックス、及び１６、１４、１２、１０、８、６、又は４のギャップ重量及び１、２、３、４、５、又は６の長さ重量のいずれかを用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）に組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）アルゴリズムを用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス及び４０、５０、６０、７０、又は８０のギャップ重量及び１、２、３、４、５、又は６の長さ重量を用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）を用いて決定される。特に好ましいパラメータのセット（及び特に明記しない限り使用されるべきもの）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ、及び５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリックスである。
【００９０】
２つのアミノ酸配列間又はヌクレオチド配列間の同一性パーセントはまた、ＰＡＭ１２０重み付き残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）のアルゴリズムを用いて決定され得る。
【００９１】
本明細書で記載される核酸及びタンパク質配列を「クエリー配列」として用いて、公的データベースで探索を行い、例えば、他のファミリーメンバー又は関連配列を同定することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて実施することができる。ＢＬＡＳＴによるヌクレオチド検索をＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施して、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴによるタンパク質検索をＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２に記載のとおり、ギャップ付きＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びギャップ付きＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各プログラム（例えばＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを用いることができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
【００９２】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には、制御されない細胞成長によって特徴付けられる哺乳動物の生理的状態を指すか、又は説明する。癌の例としては、限定はされないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵臓癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸管癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路癌、肝癌腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、直腸結腸癌、子宮内膜又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、睾丸癌、食道癌、胆道腫瘍、並びに頭頸部癌が挙げられる。
【００９３】
「ＨＥＲ２陽性癌」又は「ＨＥＲ２発現癌」は、細胞表面に存在するＨＥＲ２タンパク質を有する細胞を含む癌である。癌細胞上におけるＨＥＲ２の存在を検出又は判定するための多くの方法が当該技術分野において公知である。例えば、ある実施形態において、細胞表面上のＨＥＲ２の存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、フローサイトメトリー、ウエスタンブロッティング、免疫蛍光アッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ホモジニアス時間分解蛍光法、又はポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）によって判定され得る。
【００９４】
本明細書において使用される際の「組合せ」又は「組合せ医薬品」という用語は、２種以上の活性成分の混合又は組合せから生じる生成物を意味し、活性成分の固定的組合せ及び非固定的組合せの両方を含む。「固定的組合せ」という用語は、活性成分、例として、本発明の化合物及び１つ又は複数の追加の治療剤が単一の実体又は投与量の形態で対象に同時に投与されることを意味する。「非固定的組合せ」という用語は、活性成分、例として、本発明の化合物及び１つ又は複数の追加の治療剤が、個別の実体として、同時に、並行して、又は特定の時間制限なく連続的に対象に投与されることを意味しており、こうした投与は対象の体内において活性成分の治療上有効なレベルをもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００９５】
本明細書において使用される際の「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの、少なくとも１つの、任意選択的に２つ以上の他の薬学的に許容できる化学構成成分との混合物を指す。
【００９６】
本明細書において使用される際の「光学異性体」又は「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物に関して存在し得る種々の立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心で結合され得ることが理解される。「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指すが、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために使用する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムにしたがって指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学はＲ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）により（＋）又は（−）で示すことができる。本明細書に記載の特定の化合物は、１つ又は複数の不斉中心又は軸を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。
【００９７】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる担体」という用語は、当業者に既知であるように、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、及びこれらの組合せを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分に不適合である場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物での使用が考慮される。
【００９８】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性及び特性を妨げることなく、且つそれを投与する対象に顕著な刺激を与えることがない塩を指す。
【００９９】
本明細書において使用される際の「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定はされないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、及びモルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定はされないが、鳥及び魚などがある。しばしば、対象はヒトである。
【０１００】
「このような治療を必要とする対象」という用語は、このような治療から生物学的、医学的、又は生活の質の点で利益を得るであろう対象を指す。
【０１０１】
本明細書において使用される際の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、又は症状の改善、病態の軽減、疾患進行の減速若しくは遅延、又は疾患の予防などを引き出すことになる本発明の抗体コンジュゲートの量を指す。１つの非限定的実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与したときに、病態又は障害若しくは疾患を、少なくとも部分的に、軽減、阻害、予防、及び／又は改善するのに有効である本発明の抗体コンジュゲートの量を指す。
【０１０２】
本明細書において使用される際の「ＴＬＲ７アゴニスト」という用語は、トール様受容体７（ＴＬＲ７）を活性化することが可能な化合物又は抗体コンジュゲートを指す。
【０１０３】
本明細書において使用される際の「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、予防的に及び／若しくは治療的に、疾患若しくは病態の症状を軽減、低下、若しくは改善する、さらなる症状を予防する、症状の根本となる代謝的原因を改善若しくは予防する、疾患若しくは病態を阻害する、疾患若しくは病態の発症を阻止する、疾患若しくは病態を取り除く、疾患若しくは病態の退行をもたらす、疾患若しくは病態によって生じる状態を取り除く、又は疾患若しくは病態の症状を停止する方法を指す。
【０１０４】
本明細書において提供される化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））又はＪＣｈｅｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．３．１（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）を使用して得た。
【０１０５】
特に指定がない限り、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、又は「本明細書において提供される化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその下位式の化合物（すなわち、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物）、並びにその薬学的に許容できる塩、立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、互変異性体、及び同位体で標識された化合物（重水素置換物を含む）を指す。
【０１０６】
特に指定がない限り、「本発明の抗体コンジュゲート」という用語は、式（ＩＩ）の抗体コンジュゲート及びその下位式の抗体コンジュゲート（すなわち、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の化合物）、並びにその薬学的に許容できる塩、立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、互変異性体、及び同位体で標識された化合物（重水素置換物を含む）を指す。
【０１０７】
本明細書において使用される「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」という用語、並びに本発明の文脈（特に請求の範囲の文脈）において使用される類似の用語は、本明細書において特に指示がない限り又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含するように解釈するべきである。
【０１０８】
本発明の免疫賦活性化合物
本発明の免疫賦活性化合物は、式（Ｉ）：
【化８６】
2020517724.tif 000087
（式中：
ＲＤが
【化８７】
2020517724.tif 000088
であり、且つＲＥがＨであるか；又はＲＥが
【化８８】
2020517724.tif 000089
であり、且つＲＤがＨであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化８９】
2020517724.tif 000090
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化９０】
2020517724.tif 000091
、−Ｎ３、
【化９１】
2020517724.tif 000092
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化９２】
2020517724.tif 000093
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化９３】
2020517724.tif 000094
であり；
Ｒ５は、
【化９４】
2020517724.tif 000095
であり；
Ｘ１は、
【化９５】
2020517724.tif 000096
であり；
Ｘ２は、
【化９６】
2020517724.tif 000097
であり；
Ｘ３は、
【化９７】
2020517724.tif 000098
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）の構造を有するＴＬＲ７アゴニストである。
【０１０９】
本発明の化合物の特定の態様及び例は、以下に列挙される追加の実施形態において提供される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされ、本発明のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
【０１１０】
実施形態１．式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容できる塩（式中：
ＲＤが
【化９８】
2020517724.tif 000099
であり、且つＲＥがＨであるか；又はＲＥが
【化９９】
2020517724.tif 000100
であり、且つＲＤがＨであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１００】
2020517724.tif 000101
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１０１】
2020517724.tif 000102
、−Ｎ３、
【化１０２】
2020517724.tif 000103
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１０３】
2020517724.tif 000104
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１０４】
2020517724.tif 000105
であり；
Ｒ５は、
【化１０５】
2020517724.tif 000106
であり；Ｘ１は、
【化１０６】
2020517724.tif 000107
であり；
Ｘ２は、
【化１０７】
2020517724.tif 000108
であり；
Ｘ３は、
【化１０８】
2020517724.tif 000109
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
【０１１１】
実施形態２．式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容できる塩
【化１０９】
2020517724.tif 000110
（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１１０】
2020517724.tif 000111
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１１１】
2020517724.tif 000112
、−Ｎ３、
【化１１２】
2020517724.tif 000113
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１１３】
2020517724.tif 000114
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１１４】
2020517724.tif 000115
であり；
Ｒ５は、
【化１１５】
2020517724.tif 000116
であり；Ｘ１は、
【化１１６】
2020517724.tif 000117
であり；
Ｘ２は、
【化１１７】
2020517724.tif 000118
であり；
Ｘ３は、
【化１１８】
2020517724.tif 000119
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
【０１１２】
実施形態３．式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物、及びその薬学的に許容できる塩（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１１９】
2020517724.tif 000120
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１２０】
2020517724.tif 000121
、−Ｎ３、
【化１２１】
2020517724.tif 000122
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１２２】
2020517724.tif 000123
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
【化１２３】
2020517724.tif 000124
であり；
Ｒ５は、
【化１２４】
2020517724.tif 000125
であり；Ｘ１は、
【化１２５】
2020517724.tif 000126
であり；
Ｘ２は、
【化１２６】
2020517724.tif 000127
であり；
Ｘ３は、
【化１２７】
2020517724.tif 000128
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
【０１１３】
実施形態４．式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容できる塩
【化１２８】
2020517724.tif 000129
（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１２９】
2020517724.tif 000130
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１３０】
2020517724.tif 000131
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【化１３１】
2020517724.tif 000132
、ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１３２】
2020517724.tif 000133
又は−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ５は、
【化１３３】
2020517724.tif 000134
であり；Ｘ１は、
【化１３４】
2020517724.tif 000135
であり；
Ｘ２は、
【化１３５】
2020517724.tif 000136
であり；
Ｘ３は、
【化１３６】
2020517724.tif 000137
であり；
Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルであり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
【０１１４】
実施形態５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１３７】
2020517724.tif 000138
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１３８】
2020517724.tif 000139
であり；
Ｒ５は、
【化１３９】
2020517724.tif 000140
であり；Ｘ１は、
【化１４０】
2020517724.tif 000141
であり；Ｘ２は、
【化１４１】
2020517724.tif 000142
であり；
Ｘ３は、
【化１４２】
2020517724.tif 000143
であり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
【０１１５】
実施形態６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ４は、
【化１４３】
2020517724.tif 000144
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１４４】
2020517724.tif 000145
であり；
Ｒ５は、
【化１４５】
2020517724.tif 000146
であり；Ｘ１は、
【化１４６】
2020517724.tif 000147
であり；Ｘ２は、
【化１４７】
2020517724.tif 000148
であり；
Ｘ３は、
【化１４８】
2020517724.tif 000149
であり；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され、
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
【０１１６】
実施形態７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ４は、
【化１４９】
2020517724.tif 000150
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１５０】
2020517724.tif 000151
であり；
Ｒ５は、
【化１５１】
2020517724.tif 000152
であり；Ｘ１は、
【化１５２】
2020517724.tif 000153
であり；Ｘ２は、
【化１５３】
2020517724.tif 000154
であり；
Ｘ３は、
【化１５４】
2020517724.tif 000155
であり；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され、
且つ
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
【０１１７】
実施形態８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１５５】
2020517724.tif 000156
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１５６】
2020517724.tif 000157
であり；
Ｒ５は、
【化１５７】
2020517724.tif 000158
であり、
且つ
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択される）。
【０１１８】
実施形態９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１５８】
2020517724.tif 000159
であり；
Ｒ５は、
【化１５９】
2020517724.tif 000160
であり、
且つ
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択される）。
【０１１９】
実施形態１０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、−ＯＮＨ２又は−ＮＨ２であり；
且つ
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択される）。
【０１２０】
実施形態１１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、
【化１６０】
2020517724.tif 000161
であり；
且つ
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択される）。
【０１２１】
実施形態１２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｒ１は、−ＮＨＲ２である）。
【０１２２】
実施形態１３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｒ１は、−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３である）。
【０１２３】
実施形態１４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｒ２は、−Ｃ４アルキルである）。
【０１２４】
実施形態１５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｒ２は、−Ｃ５アルキルである）。
【０１２５】
実施形態１６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｒ２は、−Ｃ６アルキルである）。
【０１２６】
実施形態１７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｒ３は、Ｌ１ＯＨである）。
【０１２７】
実施形態１８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｌ１は、−（ＣＨ２）−である）。
【０１２８】
実施形態１９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｌ１は、−（ＣＨ２ＣＨ２）−である）。
【０１２９】
実施形態２０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−＊、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−＊、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−＊、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−＊、又は−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ＊であり、＊は、Ｒ４への結合点を意味する）。
【０１３０】
実施形態２１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ＊−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−＊であり、＊は、Ｒ４への結合点を意味する）。
【０１３１】
実施形態２２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−＊又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊であり、＊は、Ｒ４への結合点を意味する）。
【０１３２】
実施形態２３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｌ２は、−（ＣＨ２ＣＨ２）−＊又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）−＊であり、＊は、Ｒ４への結合点を意味する）。
【０１３３】
実施形態２４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−＊、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、又は−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−＊であり、＊は、Ｒ４への結合点を意味する）。
【０１３４】
実施形態２５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ４は、
【化１６１】
2020517724.tif 000162
である）。
【０１３５】
実施形態２６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ４は、−ＯＮＨ２、
【化１６２】
2020517724.tif 000163
又は−ＮＨ２である）。
【０１３６】
実施形態２７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ４は、
【化１６３】
2020517724.tif 000164
である）。
【０１３７】
実施形態２８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【化１６４】
2020517724.tif 000165
、ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１６５】
2020517724.tif 000166
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ（＝Ｏ）又は−ＮＨＣＨ（＝Ｓ）である）。
【０１３８】
実施形態２９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ４は、
【化１６６】
2020517724.tif 000167
である）。
【０１３９】
実施形態３０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｒ４は、−ＳＲ７又は−ＯＨである）。
【０１４０】
実施形態３１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｒ５は、
【化１６７】
2020517724.tif 000168
である）。
【０１４１】
実施形態３２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ１は、
【化１６８】
2020517724.tif 000169
である）。
【０１４２】
実施形態３３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ１は、
【化１６９】
2020517724.tif 000170
である）。
【０１４３】
実施形態３４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ１は、
【化１７０】
2020517724.tif 000171
である）。
【０１４４】
実施形態３５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ２は、
【化１７１】
2020517724.tif 000172
である）。
【０１４５】
実施形態３６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ２は、
【化１７２】
2020517724.tif 000173
である）。
【０１４６】
実施形態３７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ２は、
【化１７３】
2020517724.tif 000174
である）。
【０１４７】
実施形態３８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ２は、
【化１７４】
2020517724.tif 000175
である）。
【０１４８】
実施形態３９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ２は、
【化１７５】
2020517724.tif 000176
である）。
【０１４９】
実施形態４０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ３は、
【化１７６】
2020517724.tif 000177
である）。
【０１５０】
実施形態４１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ３は、
【化１７７】
2020517724.tif 000178
である）。
【０１５１】
実施形態４２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ３は、
【化１７８】
2020517724.tif 000179
である）。
【０１５２】
実施形態４３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ３は、
【化１７９】
2020517724.tif 000180
である）。
【０１５３】
実施形態４４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｘ３は、
【化１８０】
2020517724.tif 000181
である）。
【０１５４】
実施形態４５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：Ｒ６は、２−ピリジル又は４−ピリジルである）。
【０１５５】
実施形態４６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）。
【０１５６】
実施形態４７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：各Ｒ７はＨである）。
【０１５７】
実施形態４８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：各Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【０１５８】
実施形態４９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択される）。
【０１５９】
実施形態５０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：各ｍは、１又は２である）。
【０１６０】
実施形態５１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択される）。
【０１６１】
実施形態５２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：各ｎは、２又は３である）。
【０１６２】
実施形態５３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
【０１６３】
実施形態５４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：各ｔは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択される）。
【０１６４】
実施形態５５．
１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）チオ）プロパン酸；
（６Ｒ）−６−（２−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソチオモルホリン−３−カルボン酸；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）チオ）プロパン酸；
（６Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソチオモルホリン−３−カルボン酸；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１０，１３，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１０，１３，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１０，１３，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸；
（１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７，１０−トリオキサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸；
（１６Ｒ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７，１０−トリオキサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸；
（１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７，１０−トリオキサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸；
１−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｒ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−１−酸；
（２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサン−２９−酸；
（２５Ｒ，２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサン−２９−酸；
（２５Ｓ，２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサン−２９−酸；
１−（（１−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（（（１−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）チオ）ペンタン二酸；
Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド；
（１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−トリオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸；
（１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−トリオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸；
（１６Ｒ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−トリオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸；
（２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ−４，７−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸；
（１７Ｒ，２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ−４，７−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸；
（１７Ｓ，２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ−４，７−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸；
５−（４−（（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパン−１−オン；
Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキソ−１３，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキソ−１３，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキソ−１３，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸；
（１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸；
（１６Ｒ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸；
（１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸；
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコシル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド；
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（アミノオキシ）エタノン；
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−アミノエトキシ）プロパン−１−オン；
Ｎ−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（アミノオキシ）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド；
５−（４−（（４−（２−（２−（アミノオキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド；
５−（４−（（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド；
５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル；
５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−キソペンタン酸（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸；
５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸；
５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸；
５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸パーフルオロフェニル；
３−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパン酸パーフルオロフェニル；
３−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸パーフルオロフェニル；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）ヘキサン酸、及び
Ｎ−（１５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド
から選択される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物。
【０１６５】
実施形態５６．
１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、及び
１−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
から選択される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物。
【０１６６】
実施形態５７．
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸４−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）ベンジル；
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
Ｎ−（２−（（５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）ジスルファニル）エチル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド；
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−４−（メチルチオ）ペンタン−１−オン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
（２Ｒ，２’Ｒ）−３，３’−（（２−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）イミノ）プロパン−１，３−ジイル）ビス（スルファネジイル））ビス（２−アミノプロパン酸）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）メチル）−１７−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１０，１７−ジオキソ−８，１４−ジオキサ−４−チア−７，１１−ジアザヘプタデカ−６−エン酸、及び
２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
から選択される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物。
【０１６７】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性の結果としてもたらされる一定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少又は治療指数の改善を提供し得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基としてみなされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮率によって定義され得る。本明細書において使用される際の、「同位体濃縮率」という用語は、指定された同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素を意味する場合、このような化合物は、少なくとも３５００（指定される各重水素原子で５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の指定される各重水素原子に関する同位体濃縮率を有する。
【０１６８】
本発明にしたがう薬学的に許容できる溶媒は、結晶化の溶媒が、同位体的に置換された、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであり得るものを含む。
【０１６９】
式（Ｉ）及びその部分式の化合物を作製するための方法
式（Ｉ）、及びその部分式の化合物を調製するための一般的手順が本明細書で記載される。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオール基又はカルボキシ基は、これらが最終生成物で望まれる場合、反応へのそれらの不必要な関与を避けるために保護され得る。本明細書の範囲内において、文脈に別段の記載がない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の成分ではない容易に除去可能な基のみが、「保護基」と称される。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、及びそれらの切断反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，ｉｎ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９，ｉｎ「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（編者：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１，ｉｎ「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４，ｉｎ  Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ及びＨ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２，ａｎｄ  ｉｎ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの、標準的な参考文献において記載される。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって、或いは生理的条件下（例えば、酵素的切断による）で容易に除去できることである（すなわち、好ましくない副反応が発生しない）。
【０１７０】
特定の実施形態において、本明細書で提供される式（Ｉ）及びその部分式の化合物は、式（Ｉ）及びその部分式の化合物の遊離塩基形態を、化学量論的な量の適切な薬学的に許容できる有機酸若しくは無機酸又は好適なアニオン交換試薬と反応させることによって、薬学的に許容できる酸付加塩として調製される。
【０１７１】
このような反応は通常、水若しくは有機溶媒、又はこの２つの混合物中で実施される。一般に、実施可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。
【０１７２】
或いは、式（Ｉ）及びその部分式の化合物の塩形態は、出発材料又は中間体の塩を使用して調製される。
【０１７３】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られる方法で調製され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を、好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などの金属化合物、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、炭酸塩若しくは炭酸水素塩などの対応する水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩などの有機アルカリ金属又はアルカリ土類金属の化合物、対応するカルシウム化合物、又はアンモニア若しくは好適な有機アミンで処理することによって形成してもよく、化学量論的な量又は若干過剰な塩形成剤を使用することが好ましい。本発明の化合物の酸付加塩は、例えば、化合物を酸又は好適なアニオン交換試薬で処理することによって、通例の方法で得られる。酸性及び塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基及び遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の内部塩は、例えば、酸付加塩などの塩の、例えば弱塩基による等電点までの中和、又はイオン交換による処理によって形成され得る。
【０１７４】
塩は、当業者に知られる方法にしたがって遊離化合物に変換することができる。金属塩及びアンモニウム塩は、例えば、好適な酸、及び酸付加塩による処理、例えば、好適な塩基性薬剤による処理によって変換することができる。
【０１７５】
全ての上記の方法の工程は、具体的に挙げられたものを含む当業者に知られる反応条件下で、例えば使用される試薬に対して不活性であり、且つそれらを溶解する溶媒若しくは希釈液を含む溶媒若しくは希釈液の非存在下若しくは慣例的には存在下で、触媒、縮合剤若しくは中和剤、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体などの例えばイオン交換体の非存在下若しくは存在下で、反応及び／若しくは反応物の性質に依存して、低温、通常温度若しくは高温で、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃若しくは還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、大気圧下若しくは密閉容器中で、必要に応じて加圧下で、並びに／又は不活性雰囲気中で、例えばアルゴン若しくは窒素雰囲気下で実施することができる。
【０１７６】
式（Ｉ）及びその部分式の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｙｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩、及びキシナホ酸塩の塩形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
式（Ｉ）及びその部分式の化合物の特定の薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに使用される有機酸又は無機酸としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、クロロテオフィリネート、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、Ｄ−グリセロ−Ｄ−グロ−ヘプトニック酸、ガラクタル酸、ガラクタル酸／ムチン酸、グルセプト酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メシル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オクタデカン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸塩、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルホサリチル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びトリフェニル酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｙｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩又はキシナホ酸塩の塩形態の３−（３−フルオロ−４−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンを提供する。
【０１７９】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｙｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態の３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンを提供する。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｙｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態の３−（４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンを提供する。
【０１８１】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態の３−（４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）−３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンを提供する。
【０１８２】
一実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態の４−（（２−クロロ−４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミンを提供する。
【０１８３】
さらなる好適な酸付加塩のリストは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；並びにＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）において見出すことができる。
【０１８４】
任意の特定の反応に好適な溶媒は、具体的に挙げられたもの、又は方法の説明において特に指示がない限り、例えば、水、低級アルキル−低級アルカン酸エステル、例えば、酢酸エチルなどのエステル、脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサンなどのエーテル、ベンゼン若しくはトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノール又は１−プロパノール若しくは２−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレン若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、複素環式窒素塩基、例えばピリジン若しくはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの塩基、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物などのカルボン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサン若しくはイソペンタン、メチルシクロヘキサンなどの環状、直鎖状、若しくは分岐状の炭化水素、又はこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液から選択してもよい。このような溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィー又は分配による後処理で使用してもよい。
【０１８５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）及びその部分式の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）として調製又は形成される。特定の実施形態において、式（Ｉ）及びその部分式の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性溶媒／有機溶媒混合物から再結晶化することによって調製される。さらに、それらの塩を含む本発明の化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることができ、又はそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むことができる。
【０１８６】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる溶媒（水を含む）との溶媒和物を本質的に又は意図的に形成してもよく；したがって、本発明は溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を含むことが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の、１つ又は複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子、例えば、水、エタノールなどは、薬学分野において一般的に使用されるものであり、これが受容者に無害であることが知られている。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１８７】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）はラセミ体で又はエナンチオマー的に富化されて、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率である。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）−又はトランス−（Ｅ）−型で存在し得る。
【０１８８】
したがって、本明細書において使用される際の本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、又はこれらの混合物のうちの１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、又はこれらの混合物であり得る。
【０１８９】
得られた任意の異性体混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶によって、成分の物理化学的な相違に基づき、純粋な又は実質的に純粋な、幾何若しくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１９０】
得られた任意の最終生成物又は中間体のラセミ体は、既知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸又は塩基を用いて得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離することによって、光学的対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を使用して、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、又はカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別再結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、キラル吸着剤を使用して分割することもできる。
【０１９１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）又はその部分式の化合物は、それらの個々の立体異性体として調製される。他の実施形態において、式（Ｉ）又はその部分式の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。特定の実施形態において、エナンチオマーの分割は、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物の共有ジアステレオマー誘導体を使用して、又は分離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を使用することによって実施される。ジアステレオマーは、個別の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用して容易に分離される。特定の実施形態において、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は溶解度の違いに基づいた分離／分割技術によって分離される。続いて、光学的に純粋なエナンチオマーは、分割剤とともに、ラセミ化を起こさない任意の実用的手段によって回収される。これらのラセミ混合物由来の化合物の立体異性体を分割するのに適用可能な技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１において見出され得る。
【０１９２】
本発明にしたがって入手可能な異性体混合物は、当業者に知られる方法で個々の異性体に分離することができ；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶、及び／又は例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離、若しくは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬を用いて塩を形成し、このようにして入手可能なジアステレオ異性体混合物を、例えば分別再結晶の手法によって、又は光学的に活性なカラム材料でのクロマトグラフィーによって分離することにより分離することができる。
【０１９３】
出発材料及び手順の選択によって、本発明の化合物の特定の実施形態は、可能な異性体のうちの１つの形態で又はこれらの混合物として、例えば、不斉炭素原子の数によって、純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在する。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、及び光学的に純粋な形態を含む全てのこのような可能な異性体を含むこと意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製してもよいし、従来の技術を使用して分割してもよい。化合物が二重結合を含む場合は、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合は、シクロアルキル置換基は、シス−又はトランス配置を有してもよい。全ての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
【０１９４】
中間体及び最終生成物は、標準的な方法にしたがって、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、及び（再）結晶化などを使用して、後処理及び／又は精製することができる。本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として入手可能な化合物を出発材料として使用し、且つ残りの方法工程を行うか、又は出発材料を反応条件下で形成するか、若しくは誘導体の形態で、例えば保護形態で若しくは塩形態で使用するか、若しくは本発明による方法によって入手可能な化合物を当該方法の条件下で生成し、且つインサイチュでさらに加工する方法の形態に関する。本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、いずれも市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成することができる。
【０１９５】
式（Ｉ）及びその部分式（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ））の化合物は、本明細書の一般的なスキームで記載され、且つ実施例に示される方法によって作製される。
【０１９６】
スキーム１Ａは、式（Ａ１）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結している。スキーム１Ａにおいて、リンカーは、末端カルボニル部分を有する（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））任意のリンカー（Ｌ’）である。また、スキーム１Ａにおいて、Ｒ１は本明細書に記載されるとおりであり、且つＲ４は、チオール、ジスルフィド、アミン、ケトン、ジケトン、アジド又はアルキンと反応することができる反応性部分である。スキーム１Ｂは、式（Ａ１）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結している。スキーム１Ｂにおいて、リンカーは、末端カルボニル部分を有する（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））任意のリンカー（Ｌ’）である。また、スキーム１Ｂにおいて、Ｒ１は本明細書に記載されるとおりであり、且つＲ４部分はアミノ基（ヒドロキシルアミン又はアミンなど）を有し、且つＲＢは保護されたアミノ基を有する部分であり、Ｐｒｏｔは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、及びＣｂｚなどの保護基である。
【化１８１】
2020517724.tif 000182
このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。
【０１９７】
スキーム２Ａは、式（Ａ２）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結している。スキーム２Ａにおいて、リンカーは、末端カルボニル部分を有する（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））任意のリンカー（Ｌ’）である。また、スキーム２Ａにおいて、Ｒ１は本明細書に記載されるとおりであり、且つＲ４は、チオール、ジスルフィド、アミン、ケトン、ジケトン、アジド、又はアルキンと反応することができる反応性部分である。スキーム２Ｂは、式（Ａ２）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結している。スキーム２Ｂにおいて、リンカーは、末端カルボニル部分を有する（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））任意のリンカー（Ｌ’）である。また、スキーム２Ｂにおいて、Ｒ１は本明細書に記載されるとおりであり、且つＲ４部分はアミノ基（ヒドロキシルアミン又はアミンなど）を有し、且つＲＢは保護されたアミノ基を有する部分であり、Ｐｒｏｔは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、及びＣｂｚなどの保護基である。
【化１８２】
2020517724.tif 000183
このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。
【０１９８】
スキーム３Ａは、式（Ｉａ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結している。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。スキーム３Ａにおいて、リンカー（Ｌ２）は、末端カルボニル部分を有する（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））リンカー部分（ＬＡ）を含む。スキーム３Ｂは、式（Ｉ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結している。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。スキーム３Ｂにおいて、リンカー（Ｌ２）は末端カルボニル基を有する（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））リンカー部分（ＬＡ）を含み、ＲＢは保護されたアミノ基を有する部分であり、Ｐｒｏｔは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、及びＣｂｚなどの保護基である。
【化１８３】
2020517724.tif 000184
【０１９９】
スキーム４Ａは、式（Ｉｂ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結している。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。スキーム４Ａにおいて、リンカー（Ｌ２）は、末端カルボニル部分を有する（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））リンカー部分（ＬＡ）を含む。スキーム４Ｂは、式（Ｉｂ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結している。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。スキーム４Ｂにおいて、リンカー（Ｌ２）は末端カルボニル基を有する（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））リンカー部分（ＬＡ）を含み、ＲＢは保護されたアミノ基を有する部分であり、Ｐｒｏｔは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、及びＣｂｚなどの保護基である。
【化１８４】
2020517724.tif 000185
【０２００】
スキーム３及び４において、
Ｒ４は、
【化１８５】
2020517724.tif 000186
、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１８６】
2020517724.tif 000187
、−Ｎ３、
【化１８７】
2020517724.tif 000188
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１８８】
2020517724.tif 000189
、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１８９】
2020517724.tif 000190
であり；
ＲＢは、−ＯＮＨ−であり；
ＬＡは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
ここで、Ｘ１は、
【化１９０】
2020517724.tif 000191
であり；Ｘ２は、
【化１９１】
2020517724.tif 000192
であり、且つＸ３は、
【化１９２】
2020517724.tif 000193
であり、
且つ
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２０１】
スキーム５は、式（Ｂ１）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は中間体（ｉｎｔ−Ａ１）の第２級アミンをアルキル化することによって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結される。スキーム５において、リンカー（ＬＡ）は、最初に末端アルデヒドで官能化され（すなわち、−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、続いて、中間体（ｉｎｔ−Ａ１）の第２級アミンと反応させる。また、スキーム５において、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、且つＲ４は、チオール、ジスルフィド、アミン、ケトン、ジケトン、アジド又はアルキンと反応することができる反応性部分である。
【化１９３】
2020517724.tif 000194
このようなＮ−アルキル化は、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ（ＯＡＣ）３などの還元剤を使用して実施することができる。
【０２０２】
スキーム６は、式（Ｂ２）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は中間体（ｉｎｔ−Ａ２）の第２級アミンをアルキル化することによって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結される。スキーム６において、リンカー（ＬＡ）は、最初に末端アルデヒドで官能化され（すなわち、−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、続いて、中間体（ｉｎｔ−Ａ２）の第２級アミンと反応させる。また、スキーム６において、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、且つＲ４は、チオール、ジスルフィド、アミン、ケトン、ジケトン、アジド又はアルキンと反応することができる反応性部分である。
【化１９４】
2020517724.tif 000195
このようなＮ−アルキル化は、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ（ＯＡＣ）３などの還元剤を使用して実施することができる。
【０２０３】
スキーム７は、式（Ｉａ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は中間体（ｉｎｔ−Ａ１）の第２級アミンをアルキル化することによって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結される。スキーム７において、リンカー部分ＬＡは、最初に末端アルデヒドで官能化され（すなわち、−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、続いて、中間体（ｉｎｔ−Ａ１）の第２級アミンと反応させ、それによって、末端−ＣＨ２−基を有するリンカー部分ＬＡを含む、リンカーＬ２が形成される。このようなＮ−アルキル化は、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ（ＯＡＣ）３などの還元剤を使用して実施することができる。
【化１９５】
2020517724.tif 000196
【０２０４】
スキーム８は、式（Ｉｂ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は中間体（ｉｎｔ−Ａ２）の第２級アミンをアルキル化することによって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結される。スキーム８において、リンカー部分（ＬＡ）は、最初に末端アルデヒドで官能化され（すなわち、−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、続いて中間体（ｉｎｔ−Ａ２）の第２級アミンと反応させ、それによって、末端−ＣＨ２−基を有するリンカー部分ＬＡを含む、リンカーＬ２が形成される。このようなＮ−アルキル化は、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ（ＯＡＣ）３などの還元剤を使用して実施することができる。
【化１９６】
2020517724.tif 000197
【０２０５】
スキーム７及び８において、
Ｒ４は、スキーム３及び４に関して定義されるとおりであり；
ＬＡは、−（ＣＨ２）（ｎ−１）−、−（（ＣＨ２）（ｎ−１）Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）（ｎ−１）Ｘ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）（ｎ−１）ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）（ｎ−１）ＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−又は−（（ＣＨ２）（ｎ−１）Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−又は−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
ここで、Ｘ１は、
【化１９７】
2020517724.tif 000198
であり；
且つ
Ｒ１及びＲ７は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２０６】
スキーム９は、式（Ａ１）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結している。スキーム９において、リンカーは、末端カルボニル部分を有する（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））任意のリンカー（Ｌ’）である。また、スキーム９において、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、
【化１９８】
2020517724.tif 000199
であり、且つＲＣは、
【化１９９】
2020517724.tif 000200
である。
【化２００】
2020517724.tif 000201
このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。
【０２０７】
スキーム１０は、式（Ａ２）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結している。スキーム１０において、リンカーは、末端カルボニル部分を有する（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））任意のリンカー（Ｌ’）である。また、スキーム１０において、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、
【化２０１】
2020517724.tif 000202
であり、且つＲＣは、
【化２０２】
2020517724.tif 000203
である。
【化２０３】
2020517724.tif 000204
このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。
【０２０８】
スキーム１１は、式（Ｉａ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結している。スキーム１１において、リンカー（Ｌ２）は、末端カルボニル部分を有する（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））リンカー部分（ＬＡ）を含む。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。
【化２０４】
2020517724.tif 000205
【０２０９】
スキーム１２は、式（Ｉｂ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結している。スキーム１２において、リンカー（Ｌ２）は、末端カルボニル部分を有する（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））リンカー部分（ＬＡ）を含む。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、又はＴ３Ｐカップリングを使用して実施することができる。
【化２０５】
2020517724.tif 000206
【０２１０】
スキーム１１及び１２において、
Ｒ４は、
【化２０６】
2020517724.tif 000207
であり；
ＲＣは、
【化２０７】
2020517724.tif 000208
であり、
ＬＡは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−であり；ここで、Ｘ１は、
【化２０８】
2020517724.tif 000209
であり；Ｘ２は、
【化２０９】
2020517724.tif 000210
であり；且つＸ３は、
【化２１０】
2020517724.tif 000211
であり、
且つ
Ｒ１及びＲ７は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２１１】
中間体
本発明の式（Ｉ）及びその部分式の化合物（すなわち、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物）を作製するのに使用される中間体の合成は以下のとおりである。
【０２１２】
中間体１
５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−１）の合成
【化２１１】
2020517724.tif 000212
工程１：４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（３）の調製
丸底フラスコに、４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１、市販品、１．０当量）、４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（２、市販品、１．０当量）、炭酸セシウム（１．０当量）、及びＤＭＦ（１．０Ｍ）を充填した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて、溶媒を真空中で除去した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、溶媒を真空中で除去した。この混合物にＤＣＭを添加し、溶媒を真空中で除去した。続いて、粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、勾配）によって精製して、固体として４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（３）を得た。
【０２１３】
工程２：（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノール（４）
ＴＨＦ（０．３Ｍ）中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（１．０当量、粉末）のスラリーを丸底フラスコ中で調製し、０℃に冷却し、１５分間激しく撹拌した。この混合物に、４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（３、１．０当量、前の工程から）を少量ずつに添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、追加のＬＡＨを、反応が完了するまで添加した。Ｅｔ２Ｏを反応混合物に添加し、続いて、混合物をエルレンマイヤーフラスコに移し、激しく撹拌しながら０℃に冷却した。続いて、反応物を、飽和硫酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加することによってクエンチした。白色沈殿物が得られ、その混合物を、セライトを含有するフリットに通してろ過し、ＴＨＦ及びＥｔ２Ｏで洗浄した。続いて、揮発性物質を真空中で除去し、その材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１４】
工程３：４−（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５）
塩化チオニル（１０．０当量）を、ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノール（４、１．０当量、工程２から）を含有する丸底フラスコに、０℃で添加した。続いて、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。続いて、反応混合物を冷却して０℃に戻し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、４０．０当量）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加することによってゆっくりとクエンチした。材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、揮発性物質を真空中で除去した。続いて、得られた粗生成物を、丸底フラスコ中のＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解し、さらに精製することなく使用した。この材料に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及びヒューニッヒ塩基（１．２当量）を添加し、室温で１８時間撹拌した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移し、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で２回、水で２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、勾配）によって精製して、固体として４−（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５）を得た。
【０２１５】
工程４：４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）
丸底フラスコに、４−（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、１．０当量、工程３から）、市販のペンチルアミン（６、３．０当量）、ヒューニッヒ塩基（５．０当量）、及びＤＭＳＯ（０．５Ｍ）を充填した。反応混合物を１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。続いて、この混合物を凍結し、大部分の揮発性物質を凍結乾燥によって除去した。粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨは０．７Ｎ  ＮＨ３を含有した）：ＤＣＭ、勾配）によって精製して、固体として４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）を得た。
【０２１６】
工程５：５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−１）
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、２０．０当量）を、丸底フラスコにおけるＤＣＭ（０．１Ｍ）中の４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６、１．０当量、工程４から）の溶液に０℃で添加した。続いて、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。続いて、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（０．７Ｎ）を反応混合物に添加し、揮発性物質を真空中で除去した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３（０．７Ｎ）を添加し、揮発性物質の真空中での除去をさらに２回繰り返した。続いて、粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨは０．７Ｎ  ＮＨ３を含有した）：ＤＣＭ、勾配）によって精製して、固体として５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３８．３．
【０２１７】
中間体２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（Ｉｎｔ−２）の合成
【化２１２】
2020517724.tif 000213
工程１：３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸エチル（９）の調製
丸底フラスコに、４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１、市販品、１．０当量）、３−（ブロモメチル）−４−メトキシ安息香酸エチル（８、市販品、１．０当量）、炭酸セシウム（１．０当量）、及びＤＭＦ（１．０Ｍ）を充填した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。続いて、溶媒を真空中で除去した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、溶媒を真空中で除去した。この混合物にＤＣＭを添加し、溶媒を真空中で除去した。続いて、粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、勾配）によって精製して、固体として３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸エチル（９）を得た。
【０２１８】
工程２：（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノール（１０）
ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のＬＡＨ（１．０当量、粉末）のスラリーを丸底フラスコ中で調製し、０℃に冷却し、１５分間激しく撹拌した。この混合物に、３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸エチル（９、１．０当量、工程１から）を少量ずつ添加した。続いて、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した（反応がこの時までに完了しなかった場合は、追加のＬＡＨを添加し、反応が完了するまで撹拌を続けた）。続いて、反応混合物を、Ｅｔ２Ｏを使用してエルレンマイヤーフラスコに移した。混合物を０℃に冷却し、激しく撹拌した。続いて、反応物を、飽和硫酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加することによってクエンチした。白色沈殿物が得られ、その混合物を、セライトを含有するフリットに通してろ過し、ＴＨＦ及びＥｔ２Ｏで洗浄した。続いて、揮発性物質を真空中で除去し、その材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１９】
工程３：４−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）
塩化チオニル（１０．０当量）を、ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノール（１０、１．０当量、工程２から）を含有する丸底フラスコに、０℃で添加した。続いて、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。続いて、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、４０．０当量）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加することによってゆっくりとクエンチした。材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、揮発性物質を真空中で除去した。続いて、得られた粗生成物を、丸底フラスコ中のＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解し、さらに精製することなく使用した。この材料に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）及びヒューニッヒ塩基（１．２当量）を添加し、室温で１８時間撹拌した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移し、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で２回、水で２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、勾配）によって精製して、固体として４−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）を得た。
【０２２０】
工程４：４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２）
丸底フラスコに、４−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１、１．０当量、工程３から）、市販の（Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オール（３．０当量）、ヒューニッヒ塩基（５．０当量）、及びＤＭＳＯ（０．５Ｍ）を充填した。反応混合物を１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。続いて、この混合物を凍結し、大部分の揮発性物質を凍結乾燥によって除去した。粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨは０．７Ｎ  ＮＨ３を含有した）：ＤＣＭ、勾配）によって精製して、固体として４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２）を得た。
【０２２１】
工程５：例１−  （Ｓ）−２−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（Ｉｎｔ−２）
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、２０．０当量）を、丸底フラスコにおけるＤＣＭ（０．１Ｍ）中の４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２、１．０当量、工程４から）の溶液に０℃で添加した。続いて、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。続いて、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（０．７Ｎ）を反応混合物に添加し、揮発性物質を真空中で除去した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３（０．７Ｎ）を添加し、揮発性物質の真空中での除去をさらに２回繰り返した。続いて、粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨは０．７Ｎ  ＮＨ３を含有した）：ＤＣＭ、勾配）によって精製して、固体として（Ｓ）−２−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（Ｉｎｔ−２）を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６８．３．
【０２２２】
中間体３
５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−３）の合成
【化２１３】
2020517724.tif 000214
５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−３）を、工程４において市販のＮ−ペンチルアミンを（Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オールの代わりに使用したことを除いて、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（Ｉｎｔ−２）の合成にしたがって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３８．３．
【０２２３】
本発明の抗体コンジュゲート
本発明の抗体コンジュゲートはＴＬＲ７アゴニストを含み、且つ式（ＩＩ）：
【化２１４】
2020517724.tif 000215
（式中：
Ｒ５０は、
【化２１５】
2020517724.tif 000216
であり（式中、＊はＡｂに結合する点を示す）；
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化２１６】
2020517724.tif 000217
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化２１７】
2020517724.tif 000218
であり；
Ｘ１は、
【化２１８】
2020517724.tif 000219
であり；
Ｘ２は、
【化２１９】
2020517724.tif 000220
であり；
Ｘ３は、
【化２２０】
2020517724.tif 000221
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）の構造を有する。
【０２２４】
本発明の化合物の特定の態様及び例は、以下に列挙される追加の実施形態において提供される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされ、本発明のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
【０２２５】
実施形態５８．式（ＩＩ）の抗体コンジュゲート（式中：
Ｒ５０は、
【化２２１】
2020517724.tif 000222
であり（式中、＊はＡｂに結合する点を示す）；
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化２２２】
2020517724.tif 000223
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化２２３】
2020517724.tif 000224
であり；
Ｘ１は、
【化２２４】
2020517724.tif 000225
であり；
Ｘ２は、
【化２２５】
2020517724.tif 000226
であり；
Ｘ３は、
【化２２６】
2020517724.tif 000227
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２２６】
実施形態５９．式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を有する式（ＩＩ）の抗体コンジュゲート、及びその薬学的に許容できる塩：
【化２２７】
2020517724.tif 000228
（式中：
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化２２８】
2020517724.tif 000229
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化２２９】
2020517724.tif 000230
であり；
Ｘ１は、
【化２３０】
2020517724.tif 000231
であり；
Ｘ２は、
【化２３１】
2020517724.tif 000232
であり；
Ｘ３は、
【化２３２】
2020517724.tif 000233
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２２７】
実施形態６０．式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート、及びその薬学的に許容できる塩（式中：
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化２３３】
2020517724.tif 000234
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
【化２３４】
2020517724.tif 000235
であり；
Ｘ１は、
【化２３５】
2020517724.tif 000236
であり；
Ｘ２は、
【化２３６】
2020517724.tif 000237
であり；
Ｘ３は、
【化２３７】
2020517724.tif 000238
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル又はフェニルであり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２２８】
実施形態６１．式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を有する式（ＩＩ）の抗体コンジュゲート、及びその薬学的に許容できる塩：
【化２３８】
2020517724.tif 000239
（式中：
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ３〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化２３９】
2020517724.tif 000240
又は−Ｓ−であり；
Ｘ１は、
【化２４０】
2020517724.tif 000241
であり；
Ｘ２は、
【化２４１】
2020517724.tif 000242
であり；
Ｘ３は、
【化２４２】
2020517724.tif 000243
であり；
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２２９】
実施形態６２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２又は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌ１ＯＨであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化２４３】
2020517724.tif 000244
であり；
Ｘ１は、
【化２４４】
2020517724.tif 000245
であり；
Ｘ２は、
【化２４５】
2020517724.tif 000246
であり；
Ｘ３は、
【化２４６】
2020517724.tif 000247
であり；
各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２３０】
実施形態６３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化２４７】
2020517724.tif 000248
であり；
Ｘ１は、
【化２４８】
2020517724.tif 000249
であり；
Ｘ２は、
【化２４９】
2020517724.tif 000250
であり；
Ｘ３は、
【化２５０】
2020517724.tif 000251
であり；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２３１】
実施形態６４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ４０は、
【化２５１】
2020517724.tif 000252
であり；
Ｘ１は、
【化２５２】
2020517724.tif 000253
であり；
Ｘ２は、
【化２５３】
2020517724.tif 000254
であり；
Ｘ３は、
【化２５４】
2020517724.tif 000255
であり；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２３２】
実施形態６５．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４０は、
【化２５５】
2020517724.tif 000256
であり；
且つ
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；且つ
ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２３３】
実施形態６６．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ４０は、
【化２５６】
2020517724.tif 000257
であり；
Ｘ１は、
【化２５７】
2020517724.tif 000258
であり；
Ｘ２は、
【化２５８】
2020517724.tif 000259
であり；
Ｘ３は、
【化２５９】
2020517724.tif 000260
であり；
各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択され；
各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、且つ
ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２３４】
実施形態６７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ１は、−ＮＨＲ２である）。
【０２３５】
実施形態６８．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ１は、−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３である）。
【０２３６】
実施形態６９．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ２は、−Ｃ４アルキルである）。
【０２３７】
実施形態７０．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ２は、−Ｃ５アルキルである）。
【０２３８】
実施形態７１．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ２は、−Ｃ６アルキルである）。
【０２３９】
実施形態７２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中、Ｒ３は、Ｌ１ＯＨである）。
【０２４０】
実施形態７３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｌ１は、−（ＣＨ２）−である）。
【０２４１】
実施形態７４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｌ１は、−（ＣＨ２ＣＨ２）−である）。
【０２４２】
実施形態７５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎである）。
【０２４３】
実施形態７６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中：
Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−である）。
【０２４４】
実施形態７７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−である）。
【０２４５】
実施形態７８．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−である）。
【０２４６】
実施形態７９．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：
Ｒ４０は、
【化２６０】
2020517724.tif 000261
又は−Ｓ−である）。
【０２４７】
実施形態８０  式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ４０は、
【化２６１】
2020517724.tif 000262
である）。
【０２４８】
実施形態８１．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ４０は、
【化２６２】
2020517724.tif 000263
である）。
【０２４９】
実施形態８２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ４０は、
【化２６３】
2020517724.tif 000264
又は−Ｓ−である）。
【０２５０】
実施形態８３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ４０は、
【化２６４】
2020517724.tif 000265
である）。
【０２５１】
実施形態８４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｒ４０は、
【化２６５】
2020517724.tif 000266
である）。
【０２５２】
実施形態８５．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：
Ｒ４０は、
【化２６６】
2020517724.tif 000267
である）。
【０２５３】
実施形態８６．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ１は、
【化２６７】
2020517724.tif 000268
である）。
【０２５４】
実施形態８７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ１は、
【化２６８】
2020517724.tif 000269
である）。
【０２５５】
実施形態８８．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ１は、
【化２６９】
2020517724.tif 000270
である）。
【０２５６】
実施形態８９．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ２は、
【化２７０】
2020517724.tif 000271
である）。
【０２５７】
実施形態９０．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ２は、
【化２７１】
2020517724.tif 000272
である）。
【０２５８】
実施形態９１．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ２は、
【化２７２】
2020517724.tif 000273
である）。
【０２５９】
実施形態９２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ２は、
【化２７３】
2020517724.tif 000274
である）。
【０２６０】
実施形態９３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ２は、
【化２７４】
2020517724.tif 000275
である）。
【０２６１】
実施形態９４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ３は、
【化２７５】
2020517724.tif 000276
である）。
【０２６２】
実施形態９５．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ３は、
【化２７６】
2020517724.tif 000277
である）。
【０２６３】
実施形態９６．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ３は、
【化２７７】
2020517724.tif 000278
である）。
【０２６４】
実施形態９７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ３は、
【化２７８】
2020517724.tif 000279
である）。
【０２６５】
実施形態９８．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：Ｘ３は、
【化２７９】
2020517724.tif 000280
である）。
【０２６６】
実施形態９９．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：各ｍは、１、２、３、及び４から独立して選択される）。
【０２６７】
実施形態１００．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：各ｍは、１又は２である）。
【０２６８】
実施形態１０１．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：各ｎは、１、２、３、及び４から独立して選択される）。
【０２６９】
実施形態１０２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：各ｎは、２又は３である）。
【０２７０】
実施形態１０３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：各ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
【０２７１】
実施形態１０４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：各ｔは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択される）。
【０２７２】
実施形態１０５．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：ｙは、１〜１６の整数である）。
【０２７３】
実施形態１０６．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：ｙは、１〜８の整数である）。
【０２７４】
実施形態１０７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート（式中：ｙは、１〜４の整数である）。
【０２７５】
実施形態１０８．
【化２８０】
2020517724.tif 000281
【化２８１】
2020517724.tif 000282
【化２８２】
2020517724.tif 000283
【化２８３】
2020517724.tif 000284
【化２８４】
2020517724.tif 000285
【化２８５】
2020517724.tif 000286
から選択される、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
（式中：ｙは、１〜４の整数であり、且つＡｂは、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合フラグメントである）。
【０２７６】
実施形態１０９．
【化２８６】
2020517724.tif 000287
【化２８７】
2020517724.tif 000288
【化２８８】
2020517724.tif 000289
【化２８９】
2020517724.tif 000290
から選択される、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
【０２７７】
また、本発明の抗体コンジュゲートを評価するための分析的方法論のいくつかの態様に関するプロトコルが提供される。このような分析的方法論及び結果によって、コンジュゲートが、有利な特性、例えば、それらをより容易に製造し、より容易に患者に投与し、より有効にし、且つ／又は患者に対して潜在的に安全にする特性を有することを実証できる。１つの例はサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による分子サイズの決定であり、試料中に存在する高分子量の混入物（例えば、二量体、多量体、又は凝集抗体）又は低分子量の混入物（例えば、抗体フラグメント、分解産物、又は個々の抗体鎖）の量に対する、試料中の所望の抗体種の量が決定される。一般的に、例えば、凝集体は、限定されないが、クリアランス速度、免疫原性、及び毒性などの、抗体試料の他の特性に影響を与えるため、大量の単量体及び少量の例えば凝集抗体を有するのが望ましい。さらなる例は、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）による疎水性の決定であり、試料の疎水性を、既知の特性の一連の標準抗体と比較して評価する。一般的に、疎水性は、限定されないが、凝集、時間経過による凝集、表面への付着、肝毒性、クリアランス速度、及び薬物動態的曝露などの、抗体試料の他の特性に影響を与えるため、低い疎水性を有することが望ましい。Ｄａｍｌｅ，Ｎ．Ｋ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８；２６（８）：８８４−８８５；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２０１５；３２（１１）：３５４１−７１を参照されたい。疎水性相互作用クロマトグラフィーによって測定されるとき、疎水性指標のスコアが高いほど（すなわち、ＨＩＣカラムからの溶出が速いほど）、コンジュゲートの疎水性が低いことを示す。実施例７０及び表３で示されるとおり、試験された抗体コンジュゲートの大部分は、０．８を超える疎水性指標を示した。ある実施形態において、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定される０．８以上の疎水性指標を有する抗体コンジュゲートが提供される。
【０２７８】
抗ＨＥＲ２抗体
本明細書において提供される抗体コンジュゲートは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）（抗ＨＥＲ２抗体）を含む。ＨＥＲ２の過剰発現は、胃癌、食道癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、又は頭頸部癌などの多くのタイプの癌で観察される。抗ＨＥＲ２抗体を含む抗体コンジュゲートは、ＨＥＲ２陽性癌又は腫瘍を特異的に標的化することができる。
【０２７９】
ある実施形態において、本明細書において提供される抗体コンジュゲートは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメント、例えば、ヒト又はヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体を含む。ある実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又はその抗体フラグメントは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、若しくはＨＴ−１９、又はこれらの抗体フラグメント、又はこれらの部位特異的システイン突然変異体から選択することができる。
【０２８０】
トラスツズマブ（商品名Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ又はＨｅｒｃｌｏｎ）は、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインの膜近傍部分に結合するヒト化モノクローナル抗体である（Ｈｕｄｉｓ  ＣＡ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００７；３５７（１）：３９−５１）。トラスツズマブの重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、米国特許第５，８２１，３３７号明細書に記載された。トラスツズマブは、ヒトＨＥＲ２の残基５５７〜５６１、５７０〜５７３、及び５９３〜６０３によって形成される３つのループ領域と相互作用する（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４２１：７５６−７６０，２００３）。トラスツズマブは、ＨＥＲ２受容体の二量体化の防止、ＨＥＲ２受容体のエンドサイトーシス破壊の促進、細胞外ドメインのシェディングの阻害により、場合によってはＨＥＲ２シグナル伝達を妨げる（Ｈｕｄｉｓ  ＣＡ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００７；３５７（１）：３９−５１）。抗ＨＥＲ２抗体の別の重要な作用機序は、抗体依存的細胞毒性（ＡＤＣＣ）の媒介である。ＡＤＣＣにおいて、抗ＨＥＲ２抗体は腫瘍細胞に結合し、続いて、Ｆｃ  受容体（Ｆｃ  Ｒ）相互作用を介してマクロファージなどの免疫細胞を動員する。トラスツズマブは、保存されたヒトＩｇＧ  Ｆｃ領域を有し、抗体依存的細胞毒性に関与する免疫エフェクター細胞を動員することが可能である（Ｈｕｄｉｓ  ＣＡ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００７；３５７（１）：３９−５１）。トラスツズマブは、腫瘍がＨＥＲ２を過剰発現し、転移性疾患に対して１種又は複数種の化学療法を受けた患者における転移性乳癌の治療に対して米国ＦＤＡの承認を１９９８年９月に取得した。
【０２８１】
ペルツズマブ（２Ｃ４、Ｏｍｎｉｔａｒｇ、Ｐｅｒｊｅｔａとも呼ばれる）は、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに結合し、ＨＥＲ２が他のＨＥＲ受容体と二量体化するのを阻害する、ヒト化モノクローナル抗体である。ペルツズマブの重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、米国特許第７，５６０，１１１号明細書に記載された。ペルツズマブは、ヒトＨＥＲ２の領域２４５〜３３３内の残基、特に、残基Ｈｉｓ  ２４５、Ｖａｌ  ２８６、Ｓｅｒ  ２８８、Ｌｅｕ  ２９５、Ｈｉｓ  ２９６、又はＬｙｓ  ３１１と主に相互作用する（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：３１７−３２８，２００４）。ペルツズマブは、乳癌及び前立腺癌細胞株におけるＨＥＲ１−ＨＥＲ２及びＨＥＲ３−ＨＥＲ２複合体の形成を妨害する点で、トラスツズマブよりも効果的であることが示された（Ａｇｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３（１１）：２５３４−４３．Ｅｐｕｂ  Ｆｅｂ  ７，２００５）。ペルツズマブは、その活性に完全なＦｃ領域を必要としないために、有効性のための抗体依存的細胞毒性を必要としない（Ａｇｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３（１１）：２５３４−４３．Ｅｐｕｂ  Ｆｅｂ  ７，２００５）。ペルツズマブは、転移疾患で抗ＨＥＲ２療法又は化学療法を受けたことがないＨＥＲ２陽性転移性乳癌を有する患者の治療における、トラスツズマブ及びドセタキセルとの併用に対して２０１２年６月に米国ＦＤＡの承認を受けた。
【０２８２】
マルゲツキシマブ（ＭＧＡＨ２２とも呼ばれる）は、別の抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ．ｈｔｍｌを参照のこと）。マルゲツキシマブのＦｃ領域が最適化されて、その結果、免疫エフェクター細胞上の活性化ＦｃγＲへの結合が高まったが、抑制性ＦｃγＲへの結合が低下した。マルゲツキシマブは現在のところ、腫瘍が、ＨＥＲ２を免疫組織化学によるレベル２＋で発現し、且つＦＩＳＨによるＨＥＲ２遺伝子増幅の形跡がない、再発性又は難治性の進行性乳癌を有する患者の治療に対して臨床試験中である。
【０２８３】
ＨＴ−１９は、トラスツズマブ又はペルツズマブのエピトープとは異なるヒトＨＥＲ２のエピトープに結合し、且つトラスツズマブと同程度にＨＥＲ２シグナル伝達の阻害を示し、トラスツズマブ及びペルツズマブとの併用でＨＥＲ２の分解を促進する、別の抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体である（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ  Ｄ．Ａ．ｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５；７５：ＬＢ−２３１）。
【０２８４】
他の好適な抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体としては、米国特許第９，０９６，８７７号明細書、同第９，０１７，６７１号明細書、同第８，９７５，３８２号明細書、同第８，９７４，７８５号明細書、同第８，９６８，７３０号明細書、同第８，９３７，１５９号明細書、同第８，８４０，８９６号明細書、同第８，８０２，０９３号明細書、同第８，７５３，８２９号明細書、同第８，７４１，５８６号明細書、同第８，７２２，３６２号明細書、同第８，６９７，０７１号明細書、同第８，６５２，４７４号明細書、同第８，６５２，４６６号明細書、同第８，６０９，０９５号明細書、同第８，５１２，９６７号明細書、同第８，３４９，５８５号明細書、同第８，２４１，６３０号明細書、同第８，２１７，１４７号明細書、同第８，１９２，７３７号明細書、同第７，８７９，３２５号明細書、同第７，８５０，９６６号明細書、同第７，５６０，１１１号明細書、同第７，４３５，７９７号明細書、同第７，３０６，８０１号明細書、同第６，３９９，０６３号明細書、同第６，３８７，３７１号明細書、同第６，１６５，４６４号明細書、同第５，７７２，９９７号明細書、同第５，７７０，１９５号明細書、同第５，７２５，８５６号明細書、同第５，７２０，９５４号明細書、同第５，６７７，１７１号明細書に記載の抗ＨＥＲ２抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８５】
ある実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、表１に記載される任意のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む。他の好適な抗ＨＥＲ２抗体又は抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）は、突然変異しているが、ＶＨドメインにおいて表１に記載される配列に示されるＶＨ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９の同一性パーセントを有するアミノ酸を含むことができる。本開示は、特定の実施形態において、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、配列番号１３、４５、７７又は６０８のアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む。本発明はまた、特定の実施形態において、ＣＣＲ７に特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、前記抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、以下の表１に列挙されるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、本発明は、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、以下の表１に列挙されるＶＨ  ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上のＶＨ  ＣＤＲを含む（或いは、からなる）。
【０２８６】
ある実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、表１に記載される任意のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。他の好適な抗ＨＥＲ２抗体又は抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）は、突然変異しているが、ＶＬドメインにおいて表１に記載される配列に示されるＶＬ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９の同一性パーセントを有するアミノ酸を含むことができる。本開示はまた、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、以下の表１に列挙されるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲを含む。特に、本発明は、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、以下の表１に列挙されるＶＬ  ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ又はそれ以上のＶＬ  ＣＤＲを含む（或いは、からなる）。
【０２８７】
【表１】
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【０２８８】
【表２】
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【０２８９】
【表３】
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【０２９０】
【表４】
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【０２９１】
【表５】
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【０２９２】
【表６】
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【０２９３】
【表７】
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【０２９４】
【表８】
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【０２９５】
【表９】
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【０２９６】
本明細書において開示される他の抗ＨＥＲ２抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は突然変異しているが、ＣＤＲ領域において表１に記載される配列に示されるＣＤＲ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９の同一性パーセントを有するアミノ酸を含む。ある実施形態において、表１に記載される配列に示されるＣＤＲ領域と比較した際に、１、２、３、４、又は５つ以下のアミノ酸がＣＤＲ領域で突然変異されている突然変異体アミノ酸配列が含まれる。
【０２９７】
また、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体及びその抗原結合フラグメントのＶＨ、ＶＬ、完全長重鎖、及び完全長軽鎖をコードする核酸配列、例えば表１の核酸配列が本明細書において提供される。このような核酸配列は、哺乳動物細胞における発現のために最適化することができる。
【０２９８】
本明細書において開示される他の抗ＨＥＲ２抗体は、アミノ酸又は核酸が突然変異しているが、表１に記載の配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９の同一性パーセントを有するアミノ酸をコードするものを含む。ある実施形態において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、表１に記載の配列に示される可変領域と比較した際に、１、２、３、４、又は５つ以下のアミノ酸が可変領域で突然変異しているが、実質的に同じ治療活性を保持している突然変異体アミノ酸配列を含む。
【０２９９】
提供される抗体のそれぞれが、ＨＥＲ２に結合するため、ＶＨ、ＶＬ、完全長軽鎖、及び完全長重鎖配列（アミノ酸配列及びアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列）は、本明細書に開示される他のＨＥＲ２結合抗体を生成するように、「混合及び一致」され得る。このような「混合及び一致」されたＨＥＲ２結合抗体は、当該技術分野において公知の結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、実施例に記載されるアッセイ）を用いて試験され得る。鎖が混合及び一致される場合、特定のＶＨ／ＶＬ対に由来するＶＨ配列が、構造的に類似したＶＨ配列で置き換えられるべきである。特定の完全長重鎖／完全長軽鎖対に由来する完全長重鎖配列が、構造的に類似した完全長重鎖配列で置き換えられるべきである。特定のＶＨ／ＶＬ対に由来するＶＬ配列が、構造的に類似したＶＬ配列で置き換えられるべきである。特定の完全長重鎖／完全長軽鎖対に由来する完全長軽鎖配列が、構造的に類似した完全長軽鎖配列で置き換えられるべきである。
【０３００】
したがって、一実施形態において、本発明は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ＨＥＲ２に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合領域を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ｉ）配列番号９、２１、２３、３０又は３２のいずれかのアミノ酸配列を含む完全長重鎖；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む完全長軽鎖を有する単離モノクローナル抗体；又は（ｉｉ）その抗原結合部分を含む機能的タンパク質を提供する。
【０３０１】
別の実施形態において、本開示は、表１に記載される重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びに軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せを含むＨＥＲ２結合抗体を提供する。抗体のＶＨ  ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１、４、及び６に示される。抗体のＶＨ  ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号２及び５に示される。抗体のＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号３に示される。抗体のＶＬ  ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１１及び１４に示される。抗体のＶＬ  ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号１２及び１５に示される。抗体のＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号１３及び１６に示される。
【０３０２】
これらの抗体のそれぞれがＨＥＲ２に結合し、抗原−結合特異性が、主にＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域によって提供されるものと仮定すると、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列並びにＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、「混合及び一致」され得る（すなわち、異なる抗体からのＣＤＲが、混合及び一致され得るが、それぞれの抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びにＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含有して、本明細書に開示される他のＨＥＲ２結合結合分子を生成しなければならない。このような「混合及び一致」されるＨＥＲ２結合抗体は、当該技術分野において公知の結合アッセイ及び実施例に記載されるもの（例えば、ＥＬＩＳＡ）を用いて試験され得る。ＶＨ  ＣＤＲ配列が、混合及び一致される場合、特定のＶＨ配列に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似したＣＤＲ配列で置き換えられるべきである。同様に、ＶＬ  ＣＤＲ配列が、混合及び一致される場合、特定のＶＬ配列に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似したＣＤＲ配列で置き換えられるべきである。１つ又は複数のＶＨ及び／又はＶＬ  ＣＤＲ領域配列を、本開示のモノクローナル抗体について本明細書に示されるＣＤＲ配列に由来する構造的に類似した配列で置き換えることによって、新規なＶＨ及びＶＬ配列が生成され得ることが、当業者に容易に明らかになるであろう。
【０３０３】
したがって、本開示は、配列番号１、４、及び６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１；配列番号２及び５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３；配列番号１１及び１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１２及び１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２；並びに配列番号１３及び１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、ＨＥＲ２に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合領域を提供する。
【０３０４】
特定の実施形態において、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、表１に記載される抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）である。
【０３０５】
ある実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。
【０３０６】
ある実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０３０７】
ある実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３０８】
ある実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３０９】
ある実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３１０】
ある実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３１１】
ある実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３１２】
ある実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３１３】
ある実施形態において、本開示は、ヒトＨＥＲ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供する。ある実施形態において、本開示は、ヒトＨＥＲ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、エピトープは、配列番号２６の残基５５７〜５６１、５７０〜５７３、及び５９３〜６０３のうちの１つ又は複数を含む。ある実施形態において、本開示は、ヒトＨＥＲ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、エピトープは、配列番号２６の残基２４５〜３３３のうちの１つ又は複数を含む。ある実施形態において、本開示は、ヒトＨＥＲ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、エピトープは、配列番号２６の次の残基：Ｈｉｓ  ２４５、Ｖａｌ  ２８６、Ｓｅｒ  ２８８、Ｌｅｕ  ２９５、Ｈｉｓ  ２９６、又はＬｙｓ  ３１１のうちの１つ又は複数を含む。
【０３１４】
抗原上の所望のエピトープが決定されると、例えば、本発明に記載される技術を使用して、そのエピトープに対する抗体を生成することが可能である。或いは、発見のプロセス中、抗体の生成及び特徴付けにより、所望のエピトープについての情報が明らかになる場合がある。次に、この情報から、同じエピトープに結合するための抗体を競合的にスクリーニングすることが可能である。これを達成するための手法は、交差競合試験を行って、互いに競合的に結合する抗体、例えば、抗原に結合するために競合する抗体を見出すことである。それらの交差競合に基づいて抗体を「ビニング」するためのハイスループットなプロセスは、国際公開第２００３／４８７３１号パンフレットにおいて記載される。当業者によって理解されるとおり、事実上、抗体が特異的に結合できるものであればエピトープになり得る。エピトープは、抗体が結合するそれらの残基を含むことができる。
【０３１５】
フレームワーク又はＦｃ領域の修飾
本明細書に開示される抗体及び抗体コンジュゲートは、例えば、抗体／抗体コンジュゲートの特性を改善するために、ＶＨ及び／又はＶＬ内のフレームワーク残基に対する修飾を含む、修飾された抗体又はその抗原結合フラグメントを含み得る。
【０３１６】
ある実施形態において、フレームワーク修飾が、抗体の免疫原性を低下させるために行われる。例えば、１つの手法は、１つ又は複数のフレームワーク残基を、対応する生殖系列配列に「復帰突然変異（ｂａｃｋ−ｍｕｔａｔｅ）」させることである。このような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって同定され得る。フレームワーク領域配列を、望ましい生殖系列構成に「マッチさせる」ために、残基は、例えば、部位特異的突然変異誘発によって、対応する生殖系列配列に「復帰突然変異」され得る。このような「復帰突然変異」された抗体も、本発明によって包含されることが意図される。
【０３１７】
別のタイプのフレームワーク修飾は、フレームワーク領域内、又はさらには１つ又は複数のＣＤＲ領域内の１つ又は複数の残基を突然変異させて、Ｔ細胞エピトープを除去し、それによって、抗体の潜在的な免疫原性を低下させることを含む。この手法は、「脱免疫化」とも呼ばれ、Ｃａｒｒらによる米国特許出願公開第２００３０１５３０４３号明細書にさらに詳細に記載されている。
【０３１８】
フレームワーク又はＣＤＲ領域内で行われる修飾に加えて又はその代わりに、本明細書に開示される抗体は、典型的に、血清半減期、補体固定化、Ｆｃ受容体結合、及び／又は抗原依存的細胞毒性などの、抗体の１つ又は複数の機能的特性を変化させるように、Ｆｃ領域内の修飾を含むように操作され得る。
【０３１９】
さらに、本明細書に開示される抗体は、化学的に修飾され得るか（例えば、１つ又は複数の化学的部分が、抗体に結合され得る）又はそのグリコシル化を変化させ、抗体の１つ又は複数の機能的特性を同様に変化させるように修飾され得る。これらの実施形態のそれぞれは、以下にさらに詳細に記載されている。
【０３２０】
一実施形態において、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域のシステイン残基の数が変化される、例えば、増加又は減少されるように修飾される。この手法は、Ｂｏｄｍｅｒらによる米国特許第５，６７７，４２５号明細書にさらに記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域中のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖及び重鎖の集合を容易にするか、又は抗体の安定性を増加若しくは低下させるように変化される。
【０３２１】
ある実施形態において、本明細書に開示される抗体コンジュゲートにおいて有用な抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、薬物部分へのコンジュゲーションのための部位としての１つ又は複数のシステイン残基を導入するために修飾された抗体などの、修飾又は操作された抗体を含む（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ＪＲ，ｅｔ  ａｌ．：Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００８，２６：９２５−９３２）。一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される位置においてシステインによる１つ又は複数のアミノ酸の置換を含む修飾された抗体又はその抗体フラグメントを提供する。システイン置換のための部位は、抗体の定常領域にあり、したがって、様々な抗体に適用可能であり、これらの部位は、安定した及び均質なコンジュゲートを提供するように選択される。修飾された抗体又はフラグメントは、２つ以上のシステイン置換を有することができ、これらの置換は、本明細書に記載される他の抗体修飾及びコンジュゲーション方法と組み合わせて使用され得る。抗体の特定の位置でシステインを挿入するための方法が、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｌｙｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．，３：７０３−７０８、国際公開第２０１１／００５４８１号パンフレット、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレット、国際公開第２０１５／１３８６１５号パンフレットを参照されたい。特定の実施形態において、修飾された抗体又は抗体フラグメントは、抗体又は抗体フラグメントの重鎖の位置１１７、１１９、１２１、１２４、１３９、１５２、１５３、１５５、１５７、１６４、１６９、１７１、１７４、１８９、２０５、２０７、２４６、２５８、２６９、２７４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９３、３２０、３２２、３２６、３３３、３３４、３３５、３３７、３４４、３５５、３６０、３７５、３８２、３９０、３９２、３９８、４００及び４２２から選択されるその定常領域におけるシステインによる１つ又は複数のアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ体系にしたがって番号付けされる。ある実施形態において、修飾された抗体又は抗体フラグメントは、抗体又は抗体フラグメントの軽鎖の位置１０７、１０８、１０９、１１４、１２９、１４２、１４３、１４５、１５２、１５４、１５６、１５９、１６１、１６５、１６８、１６９、１７０、１８２、１８３、１９７、１９９、及び２０３から選択されるその定常領域におけるシステインによる１つ又は複数のアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ体系にしたがって番号付けされ、軽鎖は、ヒトκ軽鎖である。特定の実施形態において、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、その定常領域におけるシステインによる２つ以上のアミノ酸の置換の組合せを含み、ここで、組合せは、抗体重鎖の位置３７５、抗体重鎖の位置１５２、抗体重鎖の位置３６０、又は抗体軽鎖の位置１０７における置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ体系にしたがって番号付けされる。特定の実施形態において、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、その定常領域におけるシステインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、置換は、抗体重鎖の位置３７５、抗体重鎖の��置１５２、抗体重鎖の位置３６０、抗体軽鎖の位置１０７、抗体軽鎖の位置１６５又は抗体軽鎖の位置１５９であり、ここで、位置は、ＥＵ体系にしたがって番号付けされ、軽鎖は、κ鎖である。
【０３２２】
特定の実施形態において、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、その定常領域上における２つのアミノ酸のシステインとの置換の組合せを含み、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、抗体重鎖の１５２位及び３７５位にシステインを含み、その位置は、ＥＵ体系にしたがって番号付けされる。
【０３２３】
他の特定の実施形態において、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、抗体重鎖の位置３６０におけるシステインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ体系にしたがって番号付けされる。
【０３２４】
他の特定の実施形態において、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、抗体軽鎖の位置１０７におけるシステインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ体系にしたがって番号付けされ、軽鎖は、κ鎖である。
【０３２５】
さらなる実施形態において、本明細書に開示される抗体コンジュゲートに有用な抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、天然配列の少なくとも１つのアミノ酸の代わりに、Ｐｃｌ、ピロリシン、ペプチドタグ（Ｓ６、Ａ１及びｙｂｂＲタグなど）、及び非天然アミノ酸を含む１つ又は複数の他の反応性アミノ酸（システイン以外）を導入し、それによって、式（Ｉ）又はその下位式の薬物部分へのコンジュゲーションのための抗体又は抗原結合フラグメントにおける反応性部位を提供するように修飾された抗体などの、修飾又は操作された抗体を含む。例えば、抗体又は抗体フラグメントは、薬物へのコンジュゲーションのための部位として、Ｐｃｌ若しくはピロリシン（Ｗ．Ｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）ＰＮＡＳ  １０８（２６），１０４３７−１０４４２；国際公開第２０１４１２４２５８号パンフレット）又は非天然アミノ酸（Ｊ．Ｙ．Ａｘｕｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，１０９（２０１２），ｐｐ．１６１０１−１６１０６；概説については、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｕ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ（２０１０）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７９，４１３−４４４；Ｃ．Ｈ．Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１７，４１２−４１９を参照されたい）を組み込むように修飾され得る。同様に、酵素的コンジュゲーション方法のためのペプチドタグが、抗体に組み込まれ得る（Ｓｔｒｏｐ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１３，２０（２）：１６１−７；Ｒａｂｕｋａ  Ｄ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１０  Ｄｅｃ；１４（６）：７９０−６；Ｒａｂｕｋａ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．２０１２，７（６）：１０５２−６７）。１つの他の例は、補酵素Ａ類似体のコンジュゲーションのための４’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）（国際公開第２０１３１８４５１４号パンフレット）の使用である。ペイロード又はリンカー−ペイロードの組合せを用いてこのような修飾又は操作された抗体をコンジュゲートするための方法が、当該技術分野において公知である。
【０３２６】
別の実施形態において、抗体のＦｃヒンジ領域は、抗体の生物学的半減期を減少させるように突然変異される。より具体的には、１つ又は複数のアミノ酸突然変異は、抗体が天然Ｆｃ−ヒンジ領域ＳｐＡ結合と比べて弱いスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌ）プロテインＡ（ＳｐＡ）結合を有するように、Ｆｃ−ヒンジフラグメントのＣＨ２−ＣＨ３ドメイン境界領域中に導入される。この手法は、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６５，７４５号明細書にさらに詳細に記載されている。
【０３２７】
さらに他の実施形態において、Ｆｃ領域は、少なくとも１つのアミノ酸残基を、異なるアミノ酸残基で置換して、抗体のエフェクター機能を変化させることによって変化される。例えば、１つ又は複数のアミノ酸は、抗体がエフェクターリガンドに対する変化した親和性を有するが、親抗体の抗原結合能力を保持するように、異なるアミノ酸残基で置換され得る。親和性が変化されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体又は補体のＣ１成分であり得る。この手法は、例えば、米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び同第５，６４８，２６０号明細書（両方ともＷｉｎｔｅｒらによる）に記載されている。
【０３２８】
別の実施形態において、アミノ酸残基から選択される１つ又は複数のアミノ酸は、抗体が変化されたＣ１ｑ結合及び／又は低下若しくは無効化された補体依存的細胞毒性（ＣＤＣ）を有するように、異なるアミノ酸残基で置換され得る。この手法は、例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号明細書に記載されている。
【０３２９】
別の実施形態において、１つ又は複数のアミノ酸残基は、変化され、それによって、補体を固定する抗体の能力を変化させる。この手法は、例えば、ＢｏｄｍｅｒらによるＰＣＴ公報国際公開第９４／２９３５１号パンフレットに記載されている。アロタイプアミノ酸残基としては、限定はされないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３サブクラスの重鎖の定常領域並びにＪｅｆｆｅｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＡｂｓ．１：３３２−３３８（２００９）によって記載されるようなκアイソタイプの軽鎖の定常領域が挙げられる。
【０３３０】
さらに別の実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体依存的細胞毒性（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存的細胞貪食（ＡＤＣＰ）を媒介する抗体の能力を、例えば、活性化Ｆｃγ受容体に対する抗体の親和性を増大させるか、又は抑制性Ｆｃγ受容体に対する抗体の親和性を低下させる１つ又は複数のアミノ酸残基を修飾することによって増大させるように修飾される。ヒト活性化Ｆｃγ受容体としては、ＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩａ、及びＦｃγＲＩＩＩｂが挙げられ、ヒト抑制性Ｆｃγ受容体としてはＦｃγＲＩＩｂが挙げられる。この手法は、例えば、ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公開番号国際公開第００／４２０７２号パンフレットに記載されている。さらに、ヒトＩｇＧ１上のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎに対する結合部位がマッピングされており、且つ結合が改善された変異体について記載がなされている（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４，２００１を参照のこと）。ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能の増大などの、モノクローナル抗体のＦｃ介在性エフェクター機能の最適化が記載されている（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００９；２０：６８５−６９１を参照のこと）。ある実施形態において、抗体コンジュゲートは、増強されたＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能を与える突然変異又は突然変異の組合せ、例えば、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｐ２４７Ｉ、Ｄ２８０Ｈ、Ｋ２９０Ｓ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ｄ、Ｓ２９８Ｖ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ａ３３９Ｄ、Ａ３３９Ｑ、Ａ３３９Ｔ、Ｐ３９６Ｌ（全てＥＵ番号付けによる位置）から選択される１つ又は複数の突然変異を含む免疫グロブリン重鎖を含む。
【０３３１】
別の実施形態において、Ｆｃ領域は、ＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰを媒介する抗体の能力を、例えば、ＦｃαＲＩなどの典型的には親抗体を認識しないであろう活性化受容体に対する抗体の親和性を増大させる１つ又は複数のアミノ酸を修飾することによって増大させるように修飾される。この手法は、例えば、Ｂｏｒｒｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ｍＡｂｓ．７（４）：７４３−７５１において記載される。特定の実施形態において、抗体コンジュゲートは、増強されたＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰ機能を与える１つ又は複数の抗体配列の突然変異又は融合を含む免疫グロブリン重鎖を含む。
【０３３２】
さらに別の実施形態において、抗体のグリコシル化が改変される。例えば、非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体が作製され得る（すなわち、抗体は、グリコシル化を欠く）。グリコシル化は、例えば、「抗原」に対する抗体の親和性を増加させるように変化され得る。このような炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内のグリコシル化の１つ又は複数の部位を変化させることによって行われ得る。例えば、１つ又は複数の可変領域フレームワークグリコシル化部位の除去をもたらす、１つ又は複数のアミノ酸置換が行われて、それによって、その部位におけるグリコシル化を除去することができる。このようなグリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加させ得る。このような手法は、例えば、Ｃｏらによる米国特許第５，７１４，３５０号明細書及び同第６，３５０，８６１号明細書に記載されている。
【０３３３】
これに加えて又はこれに代えて、グリコシル化の様式が改変された抗体、例えばフコシル残基の量を減らした低フコシル化抗体又はバイセクティングＧｌｃＮａｃが増加した構造を有する抗体が作製され得る。このようなグリコシル化パターンの改変により、抗体のＡＤＣＣ能が増強されることが実証されている。このような糖質修飾は、例えばグリコシル化機構が改変された宿主細胞内で抗体を発現させることにより達成され得る。グリコシル化機構が改変された細胞は、当該技術分野で記載がなされており、本発明の組み換え抗体を発現し、それによりグリコシル化が改変された抗体を産生する宿主細胞として用いられ得る。例えば、Ｈａｎｇらによる欧州特許第１，１７６，１９５号明細書は、機能的に破壊されたフコシルトランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株について記載しており、このような細胞株内で発現される抗体は低フコシル化を示す。ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公開国際公開第０３／０３５８３５号パンフレットには、フコースをＡｓｎ（２９７）に連結した糖質に結合する能力が低下した変異体ＣＨＯ細胞株のＬｅｃＩ３細胞について記載されており、それらはまた、その宿主細胞内で発現される抗体の低フコシル化をもたらす（Ｓｈｉｅｌｄｓ．ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３−２６７４０もまた参照のこと）。ＵｍａｎａらによるＰＣＴ公開国際公開第９９／５４３４２号パンフレットには、操作された細胞株内で発現される抗体が、抗体のＡＤＣＣ活性の増大をもたらすバイセクティングＧｌｃＮａｃ構造の増加を示すように、糖タンパク質を修飾するグリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）−Ｎ  アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように操作された細胞株について記載されている（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６−１８０，１９９９も参照のこと）。
【０３３４】
別の実施形態において、抗体は、その生物学的半減期を増加させるように修飾される。様々な手法が可能である。例えば、以下の突然変異の１つ又は複数が、導入され得る：Ｗａｒｄに付与された米国特許第６，２７７，３７５号明細書に記載されるＴ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆ。或いは、生物学的半減期を増加させるために、抗体は、Ｐｒｅｓｔａらによる米国特許第５，８６９，０４６号明細書及び同第６，１２１，０２２号明細書に記載されるように、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ受容体結合エピトープを含有するように、ＣＨ１又はＣＬ領域内で変化され得る。
【０３３５】
抗ＨＥＲ２抗体の産生
抗ＨＥＲ２抗体及びその抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、限定はされないが、組み換え発現、化学合成、及び抗体四量体の酵素的消化を含む、当該技術分野において公知の任意の手段によって産生され得るが、完全長モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ又は組み換え生成によって得られる。組み換え発現は、当該技術分野において公知の任意の適切な宿主細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞などに由来し得る。
【０３３６】
また、本明細書では、本明細書に記載される抗体をコードするポリヌクレオチド、例えば、重鎖若しくは軽鎖可変領域又は本明細書に記載される相補性決定領域を含むセグメントをコードするポリヌクレオチドをさらに提供する。ある実施形態において、重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドは、配列番号８のポリヌクレオチドとの少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の核酸配列同一性を有する。ある実施形態において、軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１８ポリヌクレオチドとの少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の核酸配列同一性を有する。
【０３３７】
ある実施形態において、重鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１０、２２、又は２４のポリヌクレオチドとの少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の核酸配列同一性を有する。ある実施形態において、軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２０又は３４のポリヌクレオチドとの少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の核酸配列同一性を有する。
【０３３８】
本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、抗ＨＥＲ２抗体の可変領域配列のみをコードし得る。本明細書に開示されるポリヌクレオチドはまた、抗体の可変領域及び定常領域の両方をコードし得る。ポリヌクレオチド配列のいくつかは、抗ＨＥＲ２抗体の１つの重鎖及び軽鎖の両方の可変領域を含むポリペプチドをコードする。いくつかのポリヌクレオチドは、本明細書に開示される抗ＨＥＲ２抗体のいずれかの重鎖及び軽鎖の可変領域とそれぞれ実質的に同一である２つのポリペプチドセグメントをコードする。
【０３３９】
ポリヌクレオチド配列は、抗ＨＥＲ２抗体又はその結合フラグメントをコードする既存の配列（例えば、以下の実施例に記載される配列）のデノボ固相ＤＮＡ合成又はＰＣＲ突然変異誘発によって生成され得る。核酸の直接化学合成が、Ｎａｒａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：９０，１９７９のホスホトリエステル法；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：１０９，１９７９のホスホジエステル法；Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，２２：１８５９、１９８１のジエチルホスホロアミダイト法；及び米国特許第４，４５８，０６６号明細書の固体担体法などの、当該技術分野において公知の方法によって行われ得る。ＰＣＲによるポリヌクレオチド配列への突然変異の導入が、例えば、ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｈ．Ａ．Ｅｒｌｉｃｈ（Ｅｄ．），Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ，１９９２；ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９０；Ｍａｔｔｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９：９６７，１９９１；及びＥｃｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＲ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １：１７，１９９１に記載されるように行われ得る。
【０３４０】
上述される抗ＨＥＲ２抗体を産生するための発現ベクター及び宿主細胞も、本発明において提供される。様々な発現ベクターが、抗ＨＥＲ２抗体鎖又は結合フラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現するのに用いられ得る。ウイルスに基づく発現ベクター及び非ウイルス発現ベクターの両方が、哺乳動物宿主細胞内で抗体を産生するのに使用され得る。
【０３４１】
非ウイルスベクター及び系としては、典型的に、タンパク質又はＲＮＡを発現するための発現カセットを含む、プラスミド、エピソームベクター、及びヒト人工染色体（例えば、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  １５：３４５，１９９７を参照）が挙げられる。例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）細胞内での抗ＨＥＲ２ポリヌクレオチド及びポリペプチドの発現に有用な非ウイルスベクターとしては、ｐＴｈｉｏＨｉｓ  Ａ、Ｂ  ＆  Ｃ、ｐＣＤＮＡＴＭ３．１／Ｈｉｓ、ｐＥＢＶＨｉｓ  Ａ、Ｂ  ＆  Ｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＭＰＳＶベクター、及び他のタンパク質を発現するための当該技術分野において公知の多くの他のベクターが挙げられる。有用なウイルスベクターとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルスに基づくベクター、ＳＶ４０に基づくベクター、パピローマウイルス、ＨＢＰエプスタインバーウイルス、ワクシニアウイルスベクター及びセムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）が挙げられる。Ｂｒｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．、上掲；Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４９：８０７，１９９５；及びＲｏｓｅｎｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ６８：１４３，１９９２を参照されたい。
【０３４２】
発現ベクターの選択は、ベクターが発現される意図される宿主細胞に応じて決まる。典型的に、発現ベクターは、抗ＨＥＲ２抗体鎖又はフラグメントをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されるプロモーター及び他の調節配列（例えば、エンハンサー）を含有する。ある実施形態において、誘導性プロモーターが、誘導条件下を除いて挿入された配列の発現を防止するのに用いられる。誘導性プロモーターとしては、例えば、アラビノース、ｌａｃＺ、メタロチオネインプロモーター又は熱ショックプロモーターが挙げられる。形質転換された生物の培養物が、発現生成物が宿主細胞によってより良好に許容されるコード配列について集団を偏らせずに非誘導条件下で拡張され得る。プロモーターに加えて、他の調節エレメントも、抗ＨＥＲ２抗体鎖又はフラグメントの効率的発現のために必要とされるか又は所望され得る。エレメントは、典型的に、ＡＴＧ開始コドン及び隣接するリボソーム結合部位又は他の配列を含む。さらに、発現の効率が、使用の際に細胞系への適切なエンハンサーの包含によって高められ得る（例えば、Ｓｃｈａｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｐｒｏｂｌ．Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒ．２０：１２５，１９９４；及びＢｉｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５３：５１６，１９８７を参照）。例えば、ＳＶ４０エンハンサー又はＣＭＶエンハンサーは、哺乳動物宿主細胞内での発現を増加させるのに使用され得る。
【０３４３】
発現ベクターはまた、挿入される抗ＨＥＲ２抗体配列によってコードされるポリペプチドとともに融合タンパク質を形成するための分泌シグナル配列位置を提供し得る。より頻繁には、挿入される抗ＨＥＲ２抗体配列は、ベクター中への包含の前にシグナル配列に結合される。抗ＨＥＲ２抗体軽鎖及び重鎖可変ドメインをコードする配列を受容するのに使用されるベクターはまた、定常領域又はその部分をコードすることがある。このようなベクターは、定常領域との融合タンパク質としての可変領域の発現を可能にし、それによって、無傷の抗体又はそのフラグメントの産生をもたらす。典型的に、このような定常領域はヒトである。
【０３４４】
抗ＨＥＲ２抗体鎖を担持及び発現するための宿主細胞は、原核又は真核のいずれかであり得る。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、本開示のポリヌクレオチドをクローニングし、発現するのに有用な１つの原核宿主である。使用するのに好適な他の微生物宿主としては、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などの桿菌、並びにサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、及び様々なシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種などの他の腸内細菌科が挙げられる。これらの原核宿主においては、典型的に、宿主細胞と適合する発現制御配列（例えば、複製起点）を含む発現ベクターを作製することもできる。さらに、ラクトースプロモーター系、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、β−ラクタマーゼプロモーター系、又はラムダファージに由来するプロモーター系などの、任意の数の様々な周知のプロモーターが存在することになる。プロモーターは、典型的に、任意選択的に、オペレーター配列とともに発現を制御し、転写及び翻訳を開始及び完了させるためのリボソーム結合部位配列などを有する。酵母などの他の微生物も、本明細書に開示される抗ＨＥＲ２ポリペプチドを発現するのに用いられ得る。バキュロウイルスベクターと組み合わせた昆虫細胞も使用され得る。
【０３４５】
ある特定の実施形態において、哺乳動物宿主細胞が、本開示の抗ＨＥＲ２ポリペプチドを発現し、産生するのに使用される。例えば、それらは、内因性免疫グロブリン遺伝子を発現するハイブリドーマ細胞株（例えば、骨髄腫ハイブリドーマクローン）又は外因性発現ベクターを担持する哺乳動物細胞株（例えば、ＳＰ２／０骨髄腫細胞）のいずれかであり得る。これらは、任意の正常な死滅する又は正常若しくは異常な不死の動物又はヒト細胞を含む。例えば、様々なＣＨＯ細胞株、Ｃｏｓ細胞株、ＨｅＬａ細胞、骨髄腫細胞株、形質転換されたＢ細胞及びハイブリドーマを含む、無傷の免疫グロブリンを分泌することが可能ないくつかの好適な宿主細胞株が開発されている。ポリペプチドを発現するための哺乳動物組織細胞培養物の使用は、例えば、Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８７に一般に記載されている。哺乳動物宿主細胞のための発現ベクターは、複製起点、プロモーター、及びエンハンサーなどの発現制御配列（例えば、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．８９：４９−６８，１９８６を参照）、並びにリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位、及び転写ターミネーター配列などの必要なプロセッシング情報部位を含み得る。発現ベクターは、通常、哺乳動物遺伝子又は哺乳動物ウイルスに由来するプロモーターを含有する。好適なプロモーターは、構成的、細胞型特異的、段階特異的、及び／又は調節可能又は制御可能であり得る。有用なプロモーターとしては、限定はされないが、メタロチオネインプロモーター、構成的アデノウイルス主要後期プロモーター、デキサメタゾン誘導性ＭＭＴＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＭＲＰｐｏｌＩＩＩプロモーター、構成的ＭＰＳＶプロモーター、テトラサイクリン誘導性ＣＭＶプロモーター（ヒト最初期ＣＭＶプロモーターなど）、構成的ＣＭＶプロモーター、及び当該技術分野において公知のプロモーター−エンハンサーの組合せが挙げられる。
【０３４６】
対象とするポリヌクレオチド配列を含有する発現ベクターを導入するための方法は、細胞宿主の型に応じて変化する。例えば、塩化カルシウムトランスフェクションが、原核細胞のために一般的に用いられるが、リン酸カルシウム処理又はエレクトロポレーションが、他の細胞宿主のために使用され得る（一般に、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，上掲を参照）。他の方法としては、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム処理、リポソーム媒介性形質転換、インジェクション及びマイクロインジェクション、弾道法、ビロソーム、免疫リポソーム、ポリカチオン：核酸コンジュゲート、裸のＤＮＡ、人工ビリオン、ヘルペスウイルス構造タンパク質ＶＰ２２との融合（Ｅｌｌｉｏｔ  ａｎｄ  Ｏ’Ｈａｒｅ，Ｃｅｌｌ  ８８：２２３，１９９７）、ＤＮＡの薬剤促進性取り込み、及びエクスビボ形質導入が挙げられる。組み換えタンパク質の長期の高収率の生成のために、安定した発現が望ましいことが多い。例えば、抗ＨＥＲ２抗体鎖又は結合フラグメントを安定に発現する細胞株は、ウイルスの複製起点又は内因性発現エレメントと、選択マーカー遺伝子とを含有する本明細書に開示される発現ベクターを用いて調製され得る。ベクターの導入後、細胞が、富化培地中で１〜２日間成長されてから、選択培地に切り替えられる。選択マーカーの目的は、選択に対する耐性を付与することであり、その存在が、選択培地中で導入された配列を首尾よく発現する細胞の成長を可能にする。耐性の安定にトランスフェクトされた細胞が、細胞型にとって適切な組織培養技術を用いて増殖され得る。
【０３４７】
式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲートを作製するための方法
式（ＩＩ）の免疫賦活性コンジュゲートの形成のための一般的な反応スキームが下のスキーム１３に示される。
【化２９０】
2020517724.tif 000300
式中、ＲＧ１は、チオールと反応して、スクシンイミド環を与えるマレイミド、又はケトンと反応して、オキシムを与えるヒドロキルアミンなどの、式（Ｉａ）の化合物の両立できるＲ４基と反応して、対応するＲ４０基を形成する反応性基であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｌ２、Ａｂ、及びＲ４０は本明細書で定義されるとおりである。
【０３４８】
式（ＩＩｂ）の免疫賦活性コンジュゲートの形成のための一般的な反応スキームが下のスキーム１４に示される。
【化２９１】
2020517724.tif 000301
式中、ＲＧ１は、チオールと反応して、スクシンイミド環を与えるマレイミド、又はケトンと反応して、オキシムを与えるヒドロキルアミンなどの、式（Ｉｂ）の化合物の両立できるＲ４基と反応して、対応するＲ４０基を形成する反応性基であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ２、Ａｂ、及びＲ４０は本明細書で定義されるとおりである。
【０３４９】
治療的使用及び治療方法
提供される抗体コンジュゲートは、ＨＥＲ２陽性癌などの癌の治療を含むがこれに限定されない、様々な用途に有用である。特定の実施形態において、本明細書において提供される抗体コンジュゲートは、腫瘍成長の阻害、腫瘍体積の減少、分化の誘導、及び／又は腫瘍、例えば、ＨＥＲ２固形腫瘍における腫瘍の発癌性の低下に有用である。使用方法は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボ方法であり得る。
【０３５０】
ある実施形態において、本明細書に記載される抗体コンジュゲートのいずれかを対象に投与することによって、疾患、例えばＨＥＲ２陽性癌の、治療、予防、又は改善を、それを必要とする対象、例えばヒト患者において、行う方法が本明細書において提供される。対象、例えばヒト患者における、疾患を治療又は予防する本発明の抗体コンジュゲートの使用もまた提供される。さらに、対象での疾患の治療又は予防における抗体コンジュゲートの使用が提供される。ある実施形態において、対象における疾患を治療又は予防するための医薬の製造に使用するための抗体コンジュゲートが提供される。特定の実施形態において、抗体コンジュゲートで治療される疾患は、癌、例えばＨＥＲ２陽性癌である。抗体コンジュゲートで治療することができる様々な癌は、上記の定義の節で列挙される。ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２タンパク質がその細胞表面に存在している細胞を含む任意の癌であり得る。例えば、ＨＥＲ２陽性癌は、胃癌、食道癌、胃食道接合部腺癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿路癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、神経内分泌腫瘍、及び頭頸部癌のいずれかの原発腫瘍又は転移であり得る。特定の実施形態において、癌は、抗体コンジュゲートの、抗体、抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）が結合するＨＥＲ２発現細胞によって特徴付けられる。特定の実施形態において、癌は、ＨＥＲ２発現に加えて、多数のヒト上皮成長因子受容体の同時発現によって特徴付けられる。ある実施形態において、ＨＥＲ２陽性癌は、高いＨＥＲ２発現を有し得、例えば、３＋の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアを有し、このスコアは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）のＩＨＣスコアによって決定して、３０％を超える浸潤性腫瘍細胞における均一で強い膜染色として定義される（Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ  Ｔｈｅｒ．２０１３  Ａｐｒ；１７（２）：８５−９９を参照のこと）。ある実施形態において、ＨＥＲ２陽性癌は、比較的低いＨＥＲ２発現を有し得、例えば、２＋のＩＨＣスコアを有し、このスコアは、少なくとも１０％の細胞に、不均一であるか強度が弱いかのいずれかであるが、明らかな周辺分布を伴う完全な膜染色があるものとして、又は非常にまれに３０％以下の腫瘍細胞が完全な膜染色を示す腫瘍として、ＡＳＣＯ／ＣＡＰ  ＩＨＣスコアによって定義される（Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ  Ｔｈｅｒ．２０１３  Ａｐｒ；１７（２）：８５−９９を参照のこと）。
【０３５１】
ある実施形態において、ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、本発明に記載される抗体コンジュゲートのいずれかを対象に投与することを含む方法が提供される。ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２タンパク質がその細胞表面に存在している細胞を含む任意の癌であり得る。ある実施形態において、使用される抗体コンジュゲートは、抗ＨＥＲ２抗体単独と比較した際に、長期間ＨＥＲ２陽性癌を抑制すること、及び／又はＨＥＲ２陽性癌の再発を低下させることが可能である。
【０３５２】
また、本明細書に記載される抗体コンジュゲートは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、消化管潰瘍、メネトリエ病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分泌性腺腫又はタンパク質消失症候群（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｏｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、腎性障害、血管原性障害、加齢黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、又は加齢黄斑変性症などの眼疾患、骨関節炎、くる病及び骨粗鬆症などの骨関連病態、全身性過粘稠度症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性肺閉塞性疾患、又は熱傷後の浮腫、外傷、放射線、脳卒中、低酸素症又は虚血、糖尿病性腎症、パジェット疾、（例えば、ヒト皮膚のＵＶ照射によって生じた）光老化、良性前立腺肥大、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）、及び百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）から選択される微生物病原体を含む特定の微生物感染症、血小板凝集によって生じる血栓、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能不全性子宮出血、又は機能性子宮出血などの生殖状態、急性及び慢性腎症（増殖性糸球体腎炎を含む）、過形成性瘢痕形成、内毒素性ショック及び真菌症、家族性腺腫症ポリポーシス、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、虚血性傷害、肺、腎臓又は肝の線維症、乳児肥厚性幽門狭窄症、尿閉塞性症候群、乾癬性関節炎などの様々な非悪性疾患又は障害を治療するために使用され得ることが考慮される。
【０３５３】
このような抗体コンジュゲートの投与の方法としては、非経口（例えば、静脈内）投与、例えば、ボーラス若しくは連続注入としてのある期間にわたる注射、経口投与、筋肉内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、脳脊髄内投与、皮下投与、関節内投与、滑液内投与、リンパ節への注射、又はくも膜下腔内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５４】
疾患の治療又は予防のために、本発明の抗体コンジュゲートの適切な投与量は、治療される疾患のタイプ、疾患の重症度及び経過、疾患の応答性、以前の療法、患者の病歴などの様々な因子に応じて決まる。抗体コンジュゲートは、１回で、又は数日間から数か月続く一連の治療にわたって、又は治癒が行われるか若しくは疾患状態の縮小（例えば、腫瘍サイズの減少）が達成されるまで投与され得る。最適な投与スケジュールは、患者の体内での薬物蓄積の測定から計算され得、特定の相対的効力に応じて変化する。ある実施形態において、投与量は、体重１ｋｇ当たり、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、又は２０ｍｇ）であり、１日１回以上、週に１回以上、月に１回以上、又は年に１回以上投与することができる。特定の実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、２週ごとに１回又は３週ごとに１回投与される。特定の実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、１回だけ投与される。治療する医師は、体液又は組織中での測定された滞留時間及び薬物の濃度に基づいて、投与のための反復速度を推定することができる。
【０３５５】
併用療法
特定の場合に、本発明の抗体コンジュゲートは、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤（又は制吐剤）、疼痛緩和剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せなどの他の治療剤と組み合わされ得る。
【０３５６】
併用療法における使用のために考えられる一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、フェニックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、及びフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。
【０３５７】
本明細書において使用される際の「組合せ医薬品」という用語は、１つの単位剤形中の固定的組合せ、又は２つ以上の治療剤が、独立して同時に、又は、ある実施形態において、組合せパートナーが、協調的な、例えば、相乗効果を示すことを可能にする時間間隔内で別々に投与され得る非固定的組合せ若しくは組み合わされた投与のための部分のキットを指す。
【０３５８】
「併用療法」又は「併用」という用語は、本開示に記載される治療的病態又は障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。このような投与は、固定比の活性成分を有する単一のカプセルなどの、実質的に同時の様式でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。或いは、このような投与は、各活性成分について、複数の、又は別々の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）中での同時投与を包含する。粉末及び／又は液体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈され得る。さらに、このような投与は、ほぼ同時又は異なる時間のいずれかでの、連続的様式におけるそれぞれのタイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載される病態又は障害を治療する際に薬物の組合せの有益な効果を提供することになる。
【０３５９】
ある実施形態において、併用療法は、「相乗作用」を提供し、「相乗的」であることが分かっている、すなわち、活性成分を一緒に使用したときに達成される効果が、化合物を別々に使用することから得られる効果の合計より大きい。活性成分が、（１）組み合わせた単位用量製剤中で、同時に製剤化及び投与されるか又は同時に送達される；（２）別々の製剤として交互に、若しくは同時に送達される；又は（３）いくつかの他の計画によるものである場合、相乗効果が達成され得る。交互療法において送達される場合、化合物が、例えば、別々のシリンジ中の異なる注入によって連続的に投与又は送達される場合、相乗効果が達成され得る。一般に、交互療法中、各活性成分の有効な投与量が連続的に、すなわち、順次投与されるが、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投与量が一緒に投与される。
【０３６０】
一実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ若しくは複数の他の抗ＨＥＲ２抗体、例えば上述の、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、若しくはＨＴ−１９と、又は他の抗ＨＥＲ２コンジュゲート、例えば、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）又はＴ−ＤＭ１としても知られる）と組み合わせて、癌の治療を、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を提供する。
【０３６１】
一実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ３阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤、及びＭｅｔ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ又は複数のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて、癌の治療を、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を提供する。
【０３６２】
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤としては、限定はされないが、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能な、ＡＢＴ  ８６９としても知られているＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ＳＫＩ−６０６としても知られ、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載される、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）；及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））が挙げられる。
【０３６３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤としては、限定はされないが、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ−１０３３）；６−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ  ４９７８３９−６２−０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）；Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸、（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）；Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）；及び４−［４−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ  １８７７２４−６１−４）が挙げられる。
【０３６４】
ＥＧＦＲ抗体としては、限定はされないが、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；マツズマブ（ＥＭＤ−７２０００）；；ニモツズマブ（ｈＲ３）；ザルツムマブ；ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３；ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ  ３３９１５１−９６−１）；及びｃｈ８０６（ｍＡｂ−８０６、ＣＡＳ  ９４６４１４−０９−１）が挙げられる。
【０３６５】
他のＨＥＲ２阻害剤としては、限定はされないが、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、ＰＣＴ出願番号国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載される）；ラパチニブ又はラパチニブジトシレート（ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ）（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド（ＢＩＢＷ−２９９２、ＣＡＳ  ８５０１４０−７２−６）；Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸、（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ  ５９９６２６、ＣＡＳ  ７１４９７１−０９−２）；カネルチニブ二塩酸塩（ＰＤ１８３８０５又はＣＩ−１０３３）；及びＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）が挙げられる。
【０３６６】
ＨＥＲ３阻害剤としては、限定はされないが、ＬＪＭ７１６、ＭＭ−１２１、ＡＭＧ−８８８、ＲＧ７１１６、ＲＥＧＮ−１４００、ＡＶ−２０３、ＭＰ−ＲＭ−１、ＭＭ−１１１、及びＭＥＨＤ−７９４５Ａが挙げられる。
【０３６７】
ＭＥＴ阻害剤としては、限定はされないが、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ  ８４９２１７−６８−１）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ  ８４９２１７−６４−７）；チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ  １０００８７３−９８−２）；１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＡＭＧ  ４５８）；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ−０２３４１０６６）；（３Ｚ）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＳＵ１１２７１）；（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）；（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）；６−［ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル］−キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ  ９４３５４０−７５−８）；２−［４−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ  ９５６９０５−２７−４）；Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ  ９１７８７９−３９−１）；６−［［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］チオ］−キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ  １０２２１５０−５７−７）；及び（３Ｚ）−５−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−［［３，５−ジメチル−４−［［（２Ｒ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ  ４７７５７５−５６−７）が挙げられる。
【０３６８】
ＩＧＦＲ阻害剤としては、限定はされないが、ＢＭＳ−７５４８０７、ＸＬ−２２８、ＯＳＩ−９０６、ＧＳＫ０９０４５２９Ａ、Ａ−９２８６０５、ＡＸＬ１７１７、ＫＷ−２４５０、ＭＫ０６４６、ＡＭＧ４７９、ＩＭＣＡ１２、ＭＥＤＩ−５７３、及びＢＩ８３６８４５が挙げられる。概説については、例えば、Ｙｅｅ，ＪＮＣＩ，１０４；９７５（２０１２）を参照されたい。
【０３６９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またｍＴＯＲ阻害剤、及びＣＤＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ又は複数の増殖シグナル伝達経路阻害剤と組み合わせて、癌の治療を、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を提供する。
【０３７０】
例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤としては、ＸＬ−５１８（ＧＤＣ−０９７３としても知られる、Ｃａｓ  Ｎｏ．１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）；２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＣＩ−１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載される）；Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載される）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９，１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ  ９１８５０４−６５−１）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ  １０３５５５５−６３−５）；ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６、ＣＡＳ  １２０４５３１−２６−９）；及びトラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２、ＣＡＳ  １２０４５３１−２５−８０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７１】
ＢＲＡＦ阻害剤としては、ベムラフェニブ（又はＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０（Ｓｙｍａｎｓｉｓから入手可能）、ダブラフェニブ（又はＧＳＫ２１１８４３６）、ＬＧＸ  ８１８、ＣＥＰ−３２４９６、ＵＩ−１５２、ＲＡＦ  ２６５、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、ＣＣＴ２３９０６５、又はソラフェニブ（又はソラフェニブトシル酸塩若しくはＮｅｘａｖａｒ（登録商標））、又はイピリムマブ（又はＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、若しくはＹｅｒｖｏｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１、ＲＧ７３２１、ＧＮＥ０９４１、ピクトレリシブ、又はピクチリシブとしても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載される）；２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載される）；トザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ−０４５７、ＣＡＳ  ６３９０８９−５４−６）、（５Ｚ）−５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ  ９５８８５２−０１−２）、（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）−５−（アセチルオキシ）−１−［（ジ−２−プロペニルアミノ）メチレン］−４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｃ］ピラン−２，７，１０（１Ｈ）−トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ  ５０２６３２−６６−８）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ  １５４４４７−３６−６）；（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（ＢＹＬ７１９又はアルペリシブとしても知られる）；２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＧＤＣ００３２、ＲＧ７６０４、又はタセリシブとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７３】
ｍＴＯＲ阻害剤としては、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；リダホロリムス（公式にはデフェロリムスとして知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載される）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモッド（ＣＡＳ  １６４３０１−５１−３）；（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ  １０１３１０１−３６−４）；及びＮ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチルＬ−セリン−（配列番号９２８として開示される「Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパチルＬ−セリン−」），分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ  ９３６４８７−６７−１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７４】
ＣＤＫ阻害剤としては、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１としても知られる、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−｛［５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７５】
さらに別の実施形態において、本発明は、限定はされないが、ＩＡＰ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＣｌ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ剤、ＣＨＫ阻害剤を含む１つ又は複数のポロアポトーシス剤と組み合わせた、本発明の抗体コンジュゲートを、癌の治療を必要とする対象に投与することによって、癌の治療又は予防を行う方法を提供する。
【０３７６】
例えば、ＩＡＰ阻害剤は、限定はされないが、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ−０９１７、ＡＥＧ−３５１５６、ＡＴ４０６、及びＴＬ３２７１１が挙げられる。ＩＡＰ阻害剤の他の例としては、限定はされないが、国際公開第０４／００５２８４号パンフレット、国際公開第０４／００７５２９号パンフレット、国際公開第０５／０９７７９１号パンフレット、国際公開第０５／０６９８９４号パンフレット、国際公開第０５／０６９８８８号パンフレット、国際公開第０５／０９４８１８号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００１４７００号明細書、米国特許出願公開第２００６／００２５３４７号明細書、国際公開第０６／０６９０６３号パンフレット、国際公開第０６／０１０１１８号パンフレット、国際公開第０６／０１７２９５号パンフレット、及び国際公開第０８／１３４６７９号パンフレット（これらは全て、参照により本明細書に援用される）に開示されるものが挙げられる。
【０３７７】
ＢＣＬ−２阻害剤としては、限定はされないが、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載される）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（−）ＢＬ−１９３）；オバトクラクス；エチル−２−アミノ−６−シクロペンチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈクロモン−３−カルボキシレート（ＨＡ１４−１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；（−）−ゴシポール酢酸（ＡＴ−１０１）；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７、ＣＡＳ  ８５２８０８−０４−９）；及びナビトクラクス（ＡＢＴ−２６３、ＣＡＳ  ９２３５６４−５１−６）が挙げられる。
【０３７８】
ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）及びＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むプロアポトーシス受容体作用薬（ＰＡＲＡ）としては、限定はされないが、デュラネルミン（ＡＭＧ−９５１、ＲｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ）；マパツムマブ（ＨＲＳ−ＥＴＲ１、ＣＡＳ  ６５８０５２−０９−６）；レキサツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＡＳ  ８４５８１６−０２−６）；アポマブ（Ａｐｏｍａｂ（登録商標））；コナツムマブ（ＡＭＧ６５５、ＣＡＳ  ８９６７３１−８２−１）；及びチガツズマブ（ＣＳ１００８、ＣＡＳ  ９４６４１５−３４−５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏから入手可能）が挙げられる。
【０３７９】
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤としては、限定はされないが、７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）；６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−テトラヒドロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ  ８９１４９４−６３−６）；５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ  ８６０３５２−０１−８）；４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ  １２４、ＣＡＳ  ４０５１６８−５８−３）；７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ  ９１１２２２−４５−２）；スルホラファン（ＣＡＳ  ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ  １３５８９７−０６−２）；及びＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ（配列番号３３））、及びＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）が挙げられる。
【０３８０】
さらなる実施形態において、本発明は、１つ又は複数の免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化因子又は免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つ又は複数）と組み合わせた、本発明の抗体コンジュゲートを、癌の治療を必要とする対象に投与することによって、癌の治療又は予防を行う方法を提供する。
【０３８１】
特定の実施形態において、免疫調節剤は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態において、共刺激分子のアゴニストが、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合物）から選択される。
【０３８２】
ＧＩＴＲアゴニスト
特定の実施形態において、共刺激分子のアゴニストは、ＧＩＴＲアゴニストである。ある実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
【０３８３】
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、全体が参照により援用される「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」という表題で２０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載される抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
【０３８４】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表１４に示されるか（例えば、表１４に開示されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１４において記載されるとおり）にしたがう。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１４において記載されるとおり）にしたがう。一実施形態において、ＣＤＲのうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１４において示されるか、又は表１４において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０３８５】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表１４に開示される配列番号９０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号９１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０３８６】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列、又は配列番号９０１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０２のアミノ酸配列、又は配列番号９０２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３８７】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列、又は配列番号９０５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０６のヌクレオチド配列、又は配列番号９０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号９０６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０３８８】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列、又は配列番号９０３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０４のアミノ酸配列、又は配列番号９０４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８９】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列、又は配列番号９０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０８のヌクレオチド配列、又は配列番号９０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号９０８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０３９０】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０３９１】
【表１０】
2020517724.tif 000302
【０３９２】
【表１１】
2020517724.tif 000303
【０３９３】
【表１２】
2020517724.tif 000304
【０３９４】
他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ  ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６としても知られるＢＭＳ−９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットにおいて開示される。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表１５に開示されるとおりのＢＭＳ−９８６１５６のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０３９５】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、及びＭａｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８−１１１８において開示される。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０３９６】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット、及びＰｏｎｔｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６において開示される。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０３９７】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットにおいて開示される。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０３９８】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ  ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ  ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットにおいて開示される。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ  ２２８のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０３９９】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ−１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ−１１０のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４００】
一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ  １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ  １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット、及びＲｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１６；７６（１４  Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  ５６１において開示される。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩｇＧ  Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメイン、及びＭＥＤＩ  １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結合ドメインのうちの１つ又は複数を含む。
【０４０１】
さらなる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットにおいて記載されるものが挙げられる。
【０４０２】
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと同じＧＩＴＲ上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０４０３】
一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント）である。
【０４０４】
【表１３】
2020517724.tif 000305
【０４０５】
特定の実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態において、免疫調節剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３又はＣＴＬＡ４、又はそれらの任意の組合せを阻害する。「阻害」又は「阻害剤」という用語は、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上の活性、例えば、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１活性の阻害が、この用語に含まれる。したがって、阻害は、１００％である必要はない。
【０４０６】
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルで行われ得る。ある実施形態において、阻害核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）が、阻害分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態において、阻害シグナルを有する阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ−１−Ｉｇ又はＣＴＬＡ−４  Ｉｇ）、又は阻害分子に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント；例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲ  β、又はそれらの組合せに結合する抗体又はそのフラグメント（本明細書において「抗体分子」とも呼ばれる）である。
【０４０７】
一実施形態において、抗体分子は、完全抗体又はそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ））である。さらに他の実施形態において、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）、より特定的に、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）の重鎖定常領域を有する。一実施形態において、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４である。一実施形態において、定常領域は、抗体分子の特性を調節する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、若しくは補体機能のうちの１つ又は複数を増加又は減少させる）ように、変化され、例えば、突然変異される。
【０４０８】
特定の実施形態において、抗体分子は、二重特異性又は多重特異性抗体分子の形態である。一実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、及び第２の結合特異性、例えば、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、又はＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。一実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１及びＴＩＭ−３に結合する。別の実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１及びＬＡＧ−３に結合する。別の実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に結合する。さらに別の実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ２に結合する。別の実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＩＭ−３及びＬＡＧ−３に結合する。上記の分子の任意の組合せが、多重特異性抗体分子、例えば、ＰＤ−１又はＰＤ−１に対する第１の結合特異性、並びにＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、又はＰＤ−Ｌ２のうちの２つ以上に対する第２及び第３の結合特異性を含む三重特異性抗体で作製され得る。
【０４０９】
特定の実施形態において、免疫調節剤は、ＰＤ−１、例えば、ヒトＰＤ−１の阻害剤である。別の実施形態において、免疫調節剤は、ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、単独で、又は他の免疫調節剤と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３又はＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて投与され得る。例示的な実施形態において、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態において、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態において、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子、及びＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。
【０４１０】
ＰＤ−１阻害剤との免疫調節剤の他の組合せ（例えば、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲのうちの１つ又は複数）も、本発明の範囲内である。当該技術分野において公知の、又は本明細書に開示される抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の上記の組合せで使用され得る。
【０４１１】
ＰＤ−１阻害剤
ある実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
【０４１２】
例示的なＰＤ−１阻害剤
一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載される抗ＰＤ−１抗体分子である。
【０４１３】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表６に示されるか（例えば、表６に開示されるＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ又はＢＡＰ０４９クローン−Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表６に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表６において記載されるとおり）にしたがう。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表６において記載されるとおり）にしたがう。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表６において記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義にしたがう。一実施形態において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号５４１）を含む。一実施形態において、ＣＤＲのうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表６において示されるか、又は表６において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０４１４】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、それぞれ表６に開示される配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０４１５】
一実施形態において、抗体分子は、それぞれ表６に開示される配列番号５２４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５２６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５２９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５３１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０４１６】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列、又は配列番号５０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５２０のアミノ酸配列、又は配列番号５２０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５１６のアミノ酸配列、又は配列番号５１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０４１７】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列、又は配列番号５０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号５２１若しくは５１７のヌクレオチド配列、又は配列番号５２１若しくは５１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号５２１又は５１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０４１８】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列、又は配列番号５０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５２２のアミノ酸配列、又は配列番号５２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５１８のアミノ酸配列、又は配列番号５１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０４１９】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列、又は配列番号５０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号５２３若しくは５１９のヌクレオチド配列、又は配列番号５２３若しくは５１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号５２３又は５１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０４２０】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０４２１】
【表１４】
2020517724.tif 000306
【０４２２】
【表１５】
2020517724.tif 000307
【０４２３】
【表１６】
2020517724.tif 000308
【０４２４】
【表１７】
2020517724.tif 000309
【０４２５】
【表１８】
2020517724.tif 000310
【０４２６】
【表１９】
2020517724.tif 000311
【０４２７】
他の例示的なＰＤ−１阻害剤
ある実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの代替名としては、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）が挙げられる。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及びＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，００８，４４９号明細書及びＰＣＴ出願番号国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表７に開示されるとおりのニボルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４２８】
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ  ３７４５、ＭＫ−３４７５又はＳＣＨ−９００４７５としても知られている）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、その全体が参照により援用される、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９（２）：１３４−４４、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、及び米国特許第８，３５４，５０９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表７に開示されるとおりのペムブロリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４２９】
ある実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブである。ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、全体が参照により援用されるＰＣＴ出願番号国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表７に開示されるとおりのピディリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４３０】
他の抗ＰＤ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、及び／又は米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書において開示される。他の抗ＰＤ１抗体としては、ＡＭＰ  ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【０４３１】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＭＰ−５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４３２】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４３３】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４３４】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４３５】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、又はＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ−１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４３６】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＴＳＲ−０４２のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４３７】
さらなる既知の抗ＰＤ−１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書において記載されるものが挙げられる。
【０４３８】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体のうちの１つと同じＰＤ−１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０４３９】
一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。ある実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１若しくはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。ある実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットにおいて開示されるＢ７−ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
【０４４０】
【表２０】
2020517724.tif 000312
【０４４１】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤
特定の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。ある実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、又はＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）から選択される。
【０４４２】
例示的なＰＤ−Ｌ１阻害剤
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書において開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０４４３】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表８に示されるか（例えば、表８に開示されるＢＡＰ０５８−クローンＯ又はＢＡＰ０５８クローンＮの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表８に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表８において記載されるとおり）にしたがう。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表８において記載されるとおり）にしたがう。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表８において記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義にしたがう。一実施形態において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号６４７）を含む。一実施形態において、ＣＤＲのうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表８において示されるか、又は表８において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０４４４】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、それぞれ表８に開示される配列番号６０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号６０９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０４４５】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、それぞれ表８に開示される配列番号６２８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号６２９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号６３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号６３３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号６３４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号６３５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０４４６】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列、又は配列番号６０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６１６のアミノ酸配列、又は配列番号６１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列、又は配列番号６２０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２４のアミノ酸配列、又は配列番号６２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０４４７】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列、又は配列番号６０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６１７のヌクレオチド配列、又は配列番号６１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列、又は配列番号６２１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６２５のヌクレオチド配列、又は配列番号６２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６２５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０４４８】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列、又は配列番号６０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６１８のアミノ酸配列、又は配列番号６１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列、又は配列番号６２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２６のアミノ酸配列、又は配列番号６２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０４４９】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列、又は配列番号６１５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６１９のヌクレオチド配列、又は配列番号６１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列、又は配列番号６２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６２７のヌクレオチド配列、又は配列番号６２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号６１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号６２７のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０４５０】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０４５１】
【表２１】
2020517724.tif 000313
【０４５２】
【表２２】
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【０４５３】
【表２３】
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【０４５４】
【表２４】
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【０４５５】
【表２５】
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【０４５６】
【表２６】
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【０４５７】
他の例示的なＰＤ−Ｌ１阻害剤
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１３／０１７９１７４号パンフレットに開示され、且つ本明細書に開示される配列（又は、例えば、指定される配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列と実質的に同一又は類似の配列）を有する、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、又はＭＤＸ−１１０５ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも呼ばれる）から選択される。
【０４５８】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られているＭＤＸ−１１０５は、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載される抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。
【０４５９】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、ＰＣＴ出願番号国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載される抗ＰＤ−Ｌｌである。
【０４６０】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｍ）としても知られるＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示される。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表９に開示されるとおりのアテゾリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４６１】
他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）である。
【０４６２】
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットにおいて開示される。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表９に開示されるとおりのアベルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４６３】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，７７９，１０８号明細書において開示される。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表９に開示されるとおりのデュルバルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４６４】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９３６５５９及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットにおいて開示される。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表９に開示されるとおりのＢＭＳ−９３６５５９のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４６５】
さらなる既知の抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書において記載されるものが挙げられる。
【０４６６】
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のうちの１つと同じＰＤ−Ｌ１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０４６７】
【表２７】
2020517724.tif 000319
【０４６８】
ＬＡＧ−３阻害剤
特定の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ−３の阻害剤である。ある実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、ＬＡＧ−３阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
【０４６９】
例示的なＬＡＧ−３阻害剤
一実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＬＡＧ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書において開示される抗ＬＡＧ−３抗体分子である。
【０４７０】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、表１０に示されるか（例えば、表１０に開示されるＢＡＰ０５０−クローンＩ又はＢＡＰ０５０−クローンＪの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１０に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１０において記載されるとおり）にしたがう。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１０において記載されるとおり）にしたがう。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表１０において記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義にしたがう。一実施形態において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号７６６）を含む。一実施形態において、ＣＤＲのうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１０において示されるか、又は表１０において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０４７１】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表１０に開示される配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０４７２】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表１０に開示される配列番号７３６又は７３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８又は７３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号７４０又は７４１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号７４６又は７４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８又は７４９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７５０又は７５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表１０に開示される配列番号７５８又は７３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９又は７３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号７６０又は７４１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号７４６又は７４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８又は７４９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７５０又は７５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０４７３】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列、又は配列番号７０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７１８のアミノ酸配列、又は配列番号７１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列、又は配列番号７２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列、又は配列番号７３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０４７４】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号７０７若しくは７０８のヌクレオチド配列、又は配列番号７０７若しくは７０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７１９若しくは７２０のヌクレオチド配列、又は配列番号７１９若しくは７２０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７２５若しくは７２６のヌクレオチド配列、又は配列番号７２５若しくは７２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７３１若しくは７３２のヌクレオチド配列、又は配列番号７３１若しくは７３２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７０７又は７０８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７１９又は７２０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７２５又は７２６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７３１又は７３２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０４７５】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列、又は配列番号７０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２１のアミノ酸配列、又は配列番号７２１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列、又は配列番号７２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列、又は配列番号７３３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０４７６】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号７１６若しくは７１７のヌクレオチド配列、又は配列番号７１６若しくは７１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７２２若しくは７２３のヌクレオチド配列、又は配列番号７２２若しくは７２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７２８若しくは７２９のヌクレオチド配列、又は配列番号７２８若しくは７２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７３４若しくは７３５のヌクレオチド配列、又は配列番号７３４若しくは７３５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７１６又は７１７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号７２２又は７２３のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７２８又は７２９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号７３４又は７３５のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０４７７】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０４７８】
【表２８】
2020517724.tif 000320
【０４７９】
【表２９】
2020517724.tif 000321
【０４８０】
【表３０】
2020517724.tif 000322
【０４８１】
【表３１】
2020517724.tif 000323
【０４８２】
【表３２】
2020517724.tif 000324
【０４８３】
【表３３】
2020517724.tif 000325
【０４８４】
【表３４】
2020517724.tif 000326
【０４８５】
【表３５】
2020517724.tif 000327
【０４８６】
【表３６】
2020517724.tif 000328
【０４８７】
【表３７】
2020517724.tif 000329
【０４８８】
他の例示的なＬＡＧ−３阻害剤
一実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ−３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書において開示される。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表１１に開示されるとおりのＢＭＳ−９８６０１６のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４８９】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４９０】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ−３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２２４，０５９号明細書において開示される。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表１１に開示されるとおりのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４９１】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０４９２】
さらなる既知の抗ＬＡＧ−３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書において記載されるものが挙げられる。
【０４９３】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ−３抗体のうちの１つと同じＬＡＧ−３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０４９４】
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットにおいて開示される、可溶性ＬＡＧ−３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。
【０４９５】
【表３８】
2020517724.tif 000330
【０４９６】
ＴＩＭ−３阻害剤
特定の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ−３の阻害剤である。ある実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、ＴＩＭ−３阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
【０４９７】
例示的なＴＩＭ−３阻害剤
一実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、抗ＴＩＭ−３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＴＩＭ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において開示される抗ＴＩＭ−３抗体分子である。
【０４９８】
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１２に示されるか（例えば、表１２に開示されるＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１２において記載されるとおり）にしたがう。ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１２において記載されるとおり）にしたがう。一実施形態において、ＣＤＲのうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１２において示されるか、又は表１２において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０４９９】
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、それぞれ表１２に開示される配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、それぞれ表１２に開示される配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０５００】
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列、又は配列番号８０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列、又は配列番号８１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列、又は配列番号８２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列、又は配列番号８２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０５０１】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列、又は配列番号８０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列、又は配列番号８１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列、又は配列番号８２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列、又は配列番号８２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０５０２】
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列、又は配列番号８０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列、又は配列番号８１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列、又は配列番号８２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列、又は配列番号８２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０５０３】
一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列、又は配列番号８０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列、又は配列番号８１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列、又は配列番号８２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列、又は配列番号８２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８２９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０５０４】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０５０５】
【表３９】
2020517724.tif 000331
【０５０６】
【表４０】
2020517724.tif 000332
【０５０７】
【表４１】
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【０５０８】
【表４２】
2020517724.tif 000334
【０５０９】
他の例示的なＴＩＭ−３阻害剤
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表１３に開示されるとおりのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ−３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットにおいて開示される。
【０５１０】
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗体クローンＦ３８−２Ｅ２である。一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｆ３８−２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ若しくは複数（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５１１】
さらなる既知の抗ＴＩＭ−３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書において記載されるものが挙げられる。
【０５１２】
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ−３抗体のうちの１つと同じＴＩＭ−３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
【０５１３】
【表４３】
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【０５１４】
サイトカイン
さらに別の形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、インターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、又はＩＬ２１を含むがこれらに限定されない、１つ又は複数のサイトカインと組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。特定の実施形態において、抗体コンジュゲートは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ−８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
【０５１５】
例示的なＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
一実施形態において、サイトカインは、ＩＬ−１５受容体α（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ−１５である。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態と共有結合又は非共有結合されているＩＬ−１５を含んでもよい。特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５は、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態と非共有結合している。特定の実施形態において、組成物のヒトＩＬ−１５は、全体が参照により援用される国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるとおり、表１６における配列番号９２２のアミノ酸配列又は配列番号９２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含み、且つヒトＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態は、表１６における配列番号９２３のアミノ酸配列、又は配列番号９２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により援用される国際公開第２００７０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
【０５１６】
【表４４】
2020517724.tif 000336
【０５１７】
他の例示的なＩＬ−１５／ＩＬ−Ｒａ複合体
一実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−Ｒａ複合体は、ＡＬＴ−８０３、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａのＦｃ融合タンパク質（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ−１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ−８０３は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットにおいて記載される。一実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａのＦｃ融合タンパク質は、表１７に開示されるとおりの配列を含む。
【０５１８】
一実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ−１５を含む。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５Ｒａのシグナルペプチドの後の最初のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ−１５の複合体は、全体が参照により援用される国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに記載される。一実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表１７に開示されるとおりの配列を含む。
【０５１９】
【表４５】
2020517724.tif 000337
【０５２０】
さらに別の形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、ＳＴＩＮＧ受容体の１つ又は複数のアゴニスト（インターフェロン遺伝子の刺激因子）、例えば、国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレットに記載される化合物と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。
【０５２１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ又は複数の血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニナート（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ  ２８８３８３−２０−１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ  ９２８３２６−８３−４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ  ３３２０１２−４０−５；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ  ８１１８０３−０５−１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ  ９４３３１９−７０−８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ  ４７５１０８−１８−０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ  ７５５０３７−０３−７）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ  ２１２１４１−５１−０）；ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５、ＣＡＳ  ６４９７３５−４６−６）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ  ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）；リンファリブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ  ７９６９６７−１６−３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ  ８４９２１７−６８−１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ  １１１３５８−８８−４）、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ  ３４５６２７−８０−７）；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）；４−メチル−３−［［１−メチル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ  ９４０３１０−８５−０）；又はアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。
【０５２２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ又は複数の熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３及び１７−ＡＡＧとしても知られ、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）；レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）；［６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１又はＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ  ８４８６９５−２５−０）；トランス−４−［［２−（アミノカルボニル）−５−［４，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２又はＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ  ９０８１１５−２７−５）；又は１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。
【０５２３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ又は複数のＨＤＡＣ阻害剤又は他のエピジェネティック調節剤と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。例示的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ−１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）、サイクリック［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）−サイクリック（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）；４−フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）；デプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−イド−ウンデカ−１，６−ジエニトール；４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−ベンズアミド（ＣＩ−９９４としても知られる）；Ｎ１−（２−アミノフェニル）−Ｎ８−フェニル−オクタンジアミド（ＢＭＬ−２１０としても知られる）；４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ベンズアミド（Ｍ３４４としても知られる）；（Ｅ）−３−（４−（（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））；モセチノスタット、及びベリノスタット（ＰＸＤ１０１としても知られる、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、又は（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ−２−エンアミド）、又はチダミド（ＣＳ０５５又はＨＢＩ−８０００としても知られる、（Ｅ）���Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。他のエピジェネティック調節剤としては、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉発達）、又はＬＳＤ１（リシン特異的ヒストン脱メチル化酵素１Ａ又はＫＤＭ１Ａ）の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２４】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ又は複数のインドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤、例えば、インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９としても知られる）、α−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られている）、又は（４Ｅ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（ＩＮＣＢ０２４３６０としても知られる）と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。
【０５２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を制御又は治療する１つ又は複数の薬剤と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。ＣＲＳの療法としては、ＩＬ−６阻害剤又はＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）阻害剤（例えば、トシリズマブ又はシルツキシマブ）、バゼドキシフェン、ｓｇｐ１３０遮断薬、血管作用性薬物療法、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、解熱剤、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）、及び機械的人工呼吸が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＲＳのための例示的な療法は、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１４０１１９８４号パンフレットにおいて記載される。
【０５２６】
トシリズマブは、ヒト化免疫グロブリンＧ１カッパ抗ヒトＩＬ−６Ｒモノクローナル抗体である。トシリズマブは、可溶性及び膜結合ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）に対するＩＬ−６の結合をブロックすることによって、古典的及びトランスＩＬ−６シグナル伝達を阻害する。実施形態において、トシリズマブは、約４〜１２ｍｇ／ｋｇ、例えば、成人については約４〜８ｍｇ／ｋｇ及び小児対象については約８〜１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、例えば１時間にわたって投与される。
【０５２７】
ある実施形態において、ＣＲＳ治療用物質は、ＩＬ−６シグナル伝達の阻害剤、例えば、ＩＬ−６又はＩＬ−６受容体の阻害剤である。一実施形態において、阻害剤は、抗ＩＬ−６抗体、例えば、シルツキシマブなどの抗ＩＬ−６キメラモノクローナル抗体である。他の実施形態において、阻害剤は、ＩＬ−６シグナル伝達をブロックすることができる可溶性ｇｐ１３０（ｓｇｐ１３０）又はそのフラグメントを含む。ある実施形態において、ｓｇｐ１３０又はそのフラグメントは、異種ドメイン、例えばＦｃドメインに融合され、例えば、ＦＥ３０１などのｇｐ１３０−Ｆｃ融合タンパク質である。実施形態において、ＩＬ−６シグナル伝達の阻害剤は、抗体、例えば、サリルマブ、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、シルクマブ（ＣＮＴＯ  １３６）、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ−９４５４２９、ＡＲＧＸ−１０９、又はＦＭ１０１などのＩＬ−６受容体に対する抗体を含む。ある実施形態において、ＩＬ−６シグナル伝達の阻害剤は、ＣＰＳＩ−２３６４などの小分子を含む。
【０５２８】
例示的な血管作用性薬物療法としては、アンジオテンシン−１１、エンドセリン−１、αアドレナリンアゴニスト、ロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、変力物質（例えば、アドレナリン、ドブタミン、イソプレナリン、エフェドリン）、昇圧剤（例えば、ノルアドレナリン、バソプレシン、メタラミノール、バソプレシン、メチレンブルー）、強心性血管拡張薬（例えば、ミルリノン、レボシメンダン）、及びドーパミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２９】
例示的な昇圧剤としては、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、及びバソプレシンが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、高用量昇圧剤としては、次のうちの１つ又は複数が挙げられる：≧２０ｕｇ／分でのノルエピネフリン（ｎｏｒｐｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）単剤療法、≧１０ｕｇ／ｋｇ／分でのドーパミン単剤療法、≧２００ｕｇ／分でのフェニレフリン単剤療法、及び／又は≧１０ｕｇ／分でのエピネフリン単剤療法。ある実施形態において、対象がバソプレシンを有する状態の場合、高用量昇圧剤としては、バソプレシン＋≧１０ｕｇ／分のノルエピネフリン等価物が挙げられ、ノルエピネフリン等価物用量＝［ノルエピネフリン（ｕｇ／分）］＋［ドーパミン（ｕｇ／ｋｇ／分）／２］＋［エピネフリン（ｕｇ／分）］＋［フェニレフリン（ｕｇ／分）／１０］である。ある実施形態において、対象が組合せ昇圧剤（バソプレシンではない）を有する状態の場合、高用量昇圧剤としては、≧２０ｕｇ／分のノルエピネフリン等価物が挙げられ、ノルエピネフリン等価物用量＝［ノルエピネフリン（ｕｇ／分）］＋［ドーパミン（ｕｇ／ｋｇ／分）／２］＋［エピネフリン（ｕｇ／分）］＋［フェニレフリン（ｕｇ／分）／１０］である。例えば、同書を参照されたい。
【０５３０】
ある実施形態において、低用量昇圧剤は、高用量昇圧剤に関する上記の用量のうちの１つ又は複数よりも少ない用量で投与される昇圧剤である。
【０５３１】
例示的なコルチコステロイドとしては、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態において、０．５ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンの用量が使用される。実施形態において、１０ｍｇ／用量のデキサメタゾンの最大用量が使用される。実施形態において、２ｍｇ／ｋｇ／日のメチルプレドニゾロンの用量が使用される。
【０５３２】
例示的な免疫抑制剤としては、ＴＮＦαの阻害剤又はＩＬ−１の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。実施形態において、ＴＮＦαの阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体、例えば、モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブを含む。実施形態において、ＴＮＦαの阻害剤は、可溶性ＴＮＦα受容体（例えば、エタネルセプト）を含む。実施形態において、ＩＬ−１又はＩＬ−１Ｒ阻害剤は、アナキンラを含む。
【０５３３】
例示的なヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストとしては、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ（登録商標））、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ（登録商標））、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ（登録商標））及びニザチジン（Ａｘｉｄ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３４】
例示的な解熱剤及び鎮痛剤としては、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））、イブプロフェン、及びアスピリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３５】
ある実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、上記の阻害剤、活性化因子、免疫調節剤、アゴニスト、又は調節剤のいずれかのうちの２つ以上と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。例えば、本発明の抗体コンジュゲートは、１つ又は複数のチェックポイント阻害剤及び／又は１つ又は複数の免疫活性化因子と組み合わせて使用され得る。
【０５３６】
上記治療体制に加えて、患者は、癌細胞の外科的除去及び／又は放射線療法を受けてもよい。
【０５３７】
医薬組成物
本明細書に記載される１つ又は複数の抗体コンジュゲートを含む医薬又は滅菌組成物を調製するために、提供された抗体コンジュゲートは、薬学的に許容できる担体又は賦形剤と混合され得る。
【０５３８】
治療剤及び診断剤の製剤は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション、又は懸濁液の形態で生理学的に許容できる担体、賦形剤、又は安定剤と混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２００１；Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２０００；Ａｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９３；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９０；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９０；Ｗｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２０００を参照）。
【０５３９】
ある実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、凍結乾燥製剤である。特定の実施形態において、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。特定の実施形態において、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、コハク酸ナトリウム、及びポリソルベート２０を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。特定の実施形態において、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、トレハロース、クエン酸塩、及びポリソルベート８を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。凍結乾燥物は、例えば、注射用の水、生理食塩水で再構成することができる。特定の実施形態において、溶液は、ｐＨ約５．０で、抗体コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む。別の特定の実施形態において、溶液は、抗体コンジュゲート、コハク酸ナトリウム、及びポリソルベート２０を含む。別の特定の実施形態において、溶液は、ｐＨ約６．６で、抗体コンジュゲート、トレハロース無水物、クエン酸塩無水物、クエン酸、及びポリソルベート８を含む。静脈内投与に関しては、通常、得られた溶液を担体溶液でさらに希釈することになる。
【０５４０】
治療剤のための投与計画の選択は、実体の血清又は組織代謝回転率、症状のレベル、実体の免疫原性、及び生体マトリックス中の標的細胞の接近可能性を含むいくつかの因子に応じて決まる。特定の実施形態において、投与計画は、許容できる副作用レベルと一致する患者に送達される治療剤の量を最大にする。したがって、送達される生物製剤の量は、一つには、特定の実体及び治療される病態の重症度に応じて決まる。抗体、サイトカイン、及び小分子の適切な用量を選択する指針が利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ，１９９６；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１；Ｂａｃｈ（ｅｄ．），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９３；Ｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８，２００３；Ｍｉｌｇｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６−１９７３，１９９９；Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２，２００１；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９，２０００；Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２，２００３；Ｌｉｐｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４−１６０２，２０００を参照）。
【０５４１】
適切な用量の決定は、例えば、治療に影響するか又は治療に影響すると予測されることが、当該技術分野において知られているか又は疑われるパラメータ又は因子を用いて、臨床医によって行われる。一般に、用量は、最適用量よりいくらか少ない量から開始し、その後、何らかの負の副作用と比べて所望の又は最適な効果が達成されるまで、少しずつ増加される。重要な診断尺度は、例えば、炎症又は生成される炎症性サイトカインのレベルの症状のものを含む。
【０５４２】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者にとって毒性にならないように、特定の患者、組成物、及び投与方法に対する所望の治療反応を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変化され得る。選択される用量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排せつ速度、治療の持続期間、用いられる特定の組成物と併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び以前の病歴、及び医学の技術分野において公知の同様の因子を含む様々な薬物動態因子に応じて決まる。
【０５４３】
本発明の抗体コンジュゲートを含む組成物は、連続注入によって、又は例えば、１日、１週間、又は週に１〜７回、隔週に１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、７週ごとに１回、又は８週ごとに１回の間隔での投与によって提供され得る。用量は、静脈内、皮下、局所、経口、鼻腔内、直腸、筋肉内、大脳内で、又は吸入によって提供され得る。特定の投与プロトコルは、有意な望ましくない副作用を回避する最大用量又は投与頻度を含むものである。
【０５４４】
本発明の抗体コンジュゲートに関して、患者に投与される投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重であってもよい。投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの間、０．００５ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの間、０．０１ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの間、０．０２ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの間、０．０５と５ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと８ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと２ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと１ｍｇ／ｋｇ患者体重の間であってもよい。抗体コンジュゲートの投与量は、患者体重キログラム（ｋｇ）に、投与される用量ｍｇ／ｋｇを乗じたものを使用して算出してもよい。
【０５４５】
本発明の抗体コンジュゲートの投与は、繰り返されてもよく、投与は、１日未満、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、４か月、５か月、又は少なくとも６か月の間隔を空けてもよい。ある実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、週に２回、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、又はより少ない頻度で投与される。特定の実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートの投与は、２週間ごとに繰り返される。
【０５４６】
特定の患者のための有効量は、治療される病態、患者の全体的な健康、投与の方法、経路及び用量並びに副作用の重症度などの因子に応じて変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＳＯＰｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，１９９６；Ｄｅｎｔ，Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ  Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２００１を参照）。
【０５４７】
投与経路は、例えば、局所若しくは皮膚適用、皮下、静脈内、腹腔内、大脳内、筋肉内、眼内、動脈内、脳脊髄内、病変内投与による注射若しくは注入、又は持続放出系若しくは埋め込みによるものであり得る（例えば、Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７−５５６，１９８３；Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７，１９８１；Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５，１９８２；Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３６８８−３６９２，１９８５；Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４０３０−４０３４，１９８０；米国特許第６，３５０，４６６号明細書及び同第６，３１６，０２４号明細書を参照）。必要に応じて、組成物は、可溶化剤又は注射部位における疼痛を軽減するためのリドカインなどの局所麻酔剤、又はその両方も含み得る。さらに、例えば、吸入器又は噴霧器、及びエアゾール化剤を含む製剤の使用による経肺投与も用いられ得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号明細書、同第５，９８５，３２０号明細書、同第５，９８５，３０９号明細書、同第５，９３４，２７２号明細書、同第５，８７４，０６４号明細書、同第５，８５５，９１３号明細書、同第５，２９０，５４０号明細書、及び同第４，８８０，０７８号明細書；及びＰＣＴ出願番号国際公開第９２／１９２４４号パンフレット、国際公開第９７／３２５７２号パンフレット、国際公開第９７／４４０１３号パンフレット、国際公開第９８／３１３４６号パンフレット、及び国際公開第９９／６６９０３号パンフレット（これらはそれぞれ、全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【０５４８】
このような追加の成分の例は当業者によく知られている。
【０５４９】
第２の治療剤、例えば、サイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、又は放射線療法との同時投与又は治療のための方法は、当該技術分野において公知である（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄｓ．）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｐｏｏｌｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，Ｐａ．；Ｃｈａｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｎｇｏ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，Ｐａ．を参照）。治療剤の有効量は、症状を少なくとも１０％；少なくとも２０％；少なくとも約３０％；少なくとも４０％、又は少なくとも５０％軽減することができる。
【０５５０】
本発明の抗体コンジュゲートと組み合わせて投与され得るさらなる療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、本発明の抗体コンジュゲートから５分未満空けて、３０分未満空けて、１時間空けて、約１時間空けて、約１〜約２時間空けて、約２時間〜約３時間空けて、約３時間〜約４時間空けて、約４時間〜約５時間空けて、約５時間〜約６時間空けて、約６時間〜約７時間空けて、約７時間〜約８時間空けて、約８時間〜約９時間空けて、約９時間〜約１０時間空けて、約１０時間〜約１１時間空けて、約１１時間〜約１２時間空けて、約１２時間〜１８時間空けて、１８時間〜２４時間空けて、２４時間〜３６時間空けて、３６時間〜４８時間空けて、４８時間〜５２時間空けて、５２時間〜６０時間空けて、６０時間〜７２時間空けて、７２時間〜８４時間空けて、８４時間〜９６時間空けて、又は９６時間〜１２０時間空けて投与され得る。２つ以上の療法が、１回の同じ患者の診察中に投与され得る。
【０５５１】
特定の実施形態において、本発明の抗体コンジュゲート抗体は、インビボで適切な分布を確実にするように製剤化され得る。例示的な標的化部分としては、葉酸又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらに付与された米国特許第５，４１６，０１６号明細書を参照）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８）；抗体（Ｂｌｏｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５７：１４０；Ｏｗａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）；界面活性剤プロテインＡ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）；ｐ  １２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）が挙げられ；Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎ；Ｍ．Ｌ．Ｌａｕｋｋａｎｅｎ（１９９４）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３４６：１２３；Ｊ．Ｊ．Ｋｉｌｌｉｏｎ；Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２７３も参照されたい。
【０５５２】
本発明は、単独で又は他の療法と組み合わせた、本発明の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するためのプロトコルを提供する。本発明の併用療法の療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、対象に同時に又は順次投与され得る。本発明の併用療法の療法（例えば、予防剤又は治療剤）はまた、周期的に投与され得る。周期的療法は、療法（例えば、薬剤）の１つに対する耐性の発生を軽減するため、療法（例えば、薬剤）の１つの副作用を回避若しくは軽減するため、及び／又は療法の有効性を改善するために、所定の期間にわたる第１の療法（例えば、第１の予防剤又は治療剤）の投与、続いて、所定の期間にわたる第２の療法（例えば、第２の予防剤又は治療剤）の投与及びこの連続投与の繰り返し、すなわち、サイクルを含む。
【０５５３】
本発明の併用療法の療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、対象に同時に投与され得る。
【０５５４】
「同時に」という用語は、正確に同時の療法（例えば、予防剤又は治療剤）の投与に限定されないが、本発明の抗体又はそのフラグメントを含む医薬組成物が、連続して、及び本発明の抗体又は抗体コンジュゲートが他の療法と一緒に作用して、それらが他の形で投与される場合より増大した利益を提供し得るような時間間隔で対象に投与されることを意味する。例えば、各療法は、同時に、又は異なる時点で任意の順序で連続的に対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療又は予防効果を提供するように、十分に近い時間で投与されるべきである。各療法は、任意の適切な形態で、及び任意の好適な経路によって、別々に対象に投与され得る。様々な実施形態において、療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、５分未満空けて、１５分未満空けて、３０分未満空けて、１時間未満空けて、約１時間空けて、約１時間〜約２時間空けて、約２時間〜約３時間空けて、約３時間〜約４時間空けて、約４時間〜約５時間空けて、約５時間〜約６時間空けて、約６時間〜約７時間空けて、約７時間〜約８時間空けて、約８時間〜約９時間空けて、約９時間〜約１０時間空けて、約１０時間〜約１１時間空けて、約１１時間〜約１２時間空けて、２４時間空けて、４８時間空けて、７２時間空けて、又は１週間空けて、対象に投与される。他の実施形態において、２つ以上の療法（例えば、予防剤又は治療剤）が、同じ患者の診察中に投与される。
【０５５５】
併用療法の予防剤又は治療剤は、同じ医薬組成物中で対象に投与され得る。或いは、併用療法の予防剤又は治療剤は、別々の医薬組成物中で、対象に同時に投与され得る。予防剤又は治療剤は、同じか又は異なる投与経路によって、対象に投与され得る。
【０５５６】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は単に例示を目的とするものであり、その点を考慮した様々な修飾又は変更が当業者によって示唆されることになり、且つ本出願及び添付の特許請求の範囲の主旨及び範囲内に含まれるべきであることは理解されよう。
【実施例】
【０５５７】
本発明は、下記の実施例でさらに記載され、それが特許請求の範囲で記載される発明の範囲を限定することは意図されない。
【０５５８】
実施例１
１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１）の合成
【化２９２】
2020517724.tif 000338
丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−１、１．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）、ヒューニッヒ塩基（３．０当量）、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（１．２当量）、及びＤＭＳＯ（０．１Ｍ）を充填した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）によって精製して、ＴＦＡ塩の固体として１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８９．３．
【０５５９】
実施例２
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）チオ）プロパン酸（Ｃ−２）の合成
【化２９３】
2020517724.tif 000339
丸底フラスコに、１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１、１．０当量）を充填し、ＡＣＮ−ＰＢＳ緩衝液（１：２、０．０２Ｍ）に溶解した。この混合物に、ＤＰＢＳ緩衝液（０．０７Ｍ）に溶解したＬ−システイン（２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）によって精製して、ジアステレオマー混合物のＴＦＡ塩の固体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）チオ）プロパン酸（Ｃ−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１０．３．
【０５６０】
実施例３
（６Ｒ）−６−（２−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソチオモルホリン−３−カルボン酸（Ｃ−３）の合成
【化２９４】
2020517724.tif 000340
丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）チオ）プロパン酸（Ｃ−１）を充填し、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．５、５ｎＭ  ＥＤＴＡを含む１００ｍＭリン酸塩）及びアセトニトリル（１：１、０．０１２Ｍ）に溶解した。続いて、反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。この時点で、粗製反応混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．５Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ：Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｃ１８カラム）によって精製して、位置異性体とジアステレオマーの混合物の固体として（６Ｒ）−６−（２−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソチオモルホリン−３−カルボン酸（Ｃ−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽†볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯醼볯躼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯㲔牢ਾ볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯膃苣覼裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃藩袼볯銈볯膽볯誏臣銼裢袼볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣ꪂ볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯骃菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣뢅볯ꎼ裢钼뷯覼臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㜷㐲琮晩㸢〲〲ㄵ㜷㐲琮晩ꃂ〰㌰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯骃菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯ꎼ裢醼胣醼볯邼뷥辇볯膀볯銈苣릂菣ꒂ菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣誏臣낼볯뎼볯궼뷯ꎼ볯袼볯骼볯膀볯躼볯邼볯궼볯銂藥ꮡ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼볯₭꺼뷯꾼볯袼볯邼볯邼뷥辇볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣骶臣ꚁ胣趏뿥ꦉ苣閁苣ꮁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣膀닧붣迥鲿럦袐觧銂볯낼裢ꢼ볯겼볯袼볯薽볯꺼룤꺁볯躼볯趽볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯莽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣醼볯趽볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯莽胣ꎼ볯颼苣ꦃ菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣鎼裢袼볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣ꪂ볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯骃菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣뢅볯ꎼ裢钼뷯覼迥뎁볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯膃苣覼裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃藩袼볯銈볯芽볯꺁럦袐觧銂胣鶁苣覂臣鶁苣麁苣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃볯许꣨꺁賥袐觧袼볯銈볯膽볯늼볯膀볯銈볯膽볯늼볯膀볯ꎼ裢钼뷯늼볯覼胣誏臣袼볯銈볯芽볯늼볯覼臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼볯骼듎†볯躼볯颼볯鎽볯醼볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯趽볯醼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯颼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯늼볯뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯銼볯躼볯躼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㜱㈷⸴楴≦㈾㈰㔰㜱㈷⸴楴쉦゠〰㐳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯膃苣覼裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃藩袼볯銈볯膽볯늼볯鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㜱㈷⸴楴≦㈾㈰㔰㜱㈷⸴楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ볯늼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯膃苣覼裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃藩袼볯銈볯膽볯늼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㜷㐲琮晩㸢〲〲ㄵ㜷㐲琮晩ꃂ〰㌰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲袼볯覼裢銼裢袼볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣ꪂ볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯骃菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣뢅볯ꎼ裢钼뷯늼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㜱㈷⸴楴≦㈾㈰㔰㜱㈷⸴楴쉦゠〰㐳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯膃苣覼裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃藩袼볯銈볯芽볯늼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯㲕牢ਾ볯銈볯銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯ꎼ裢閼볯꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㜱㈷⸴楴≦㈾㈰㔰㜱㈷⸴楴쉦゠〰㐳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼裢꺼볯銈菣뎃菣ꮃ裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯ꦼ뷯钽裢醼胣醼볯邼뷥辇볯膀볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃볯钼볯邼뷥辇볯膀苣ꊂ菣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯躼볯鎽蟩覼胣誏臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯钼볯覼苣薅ꇥ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀닧붣迥鲿럦袐觧銂볯낼裢ꢼ볯겼볯袼볯ꎼ볯궸臣邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣邼볯邼볯薼볯ꚼ볯膀볯醼볯ꮂ菣ꂃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯ꎼ裢閼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯銼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯醼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯趽볯隼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯늼볯뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯隼볯躼볯躼戼㹲ꢳ꣨骼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃苣膀볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯醼볯邼뷥辇볯膀菣릂菣벃菣뎃菣ꮃ菣벃苣誃菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣誏臣꒼볯궼볯邼볯醼볯覼苣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ럦ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣骶臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣趂臩鞁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁胣龔裦ꦉ苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼戼㹲袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯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