(57)【要約】  本発明は、有効量の内分泌療法を有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳癌の補助治療を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する方法であって、有効量の内分泌療法を有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間、投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記内分泌療法がタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記内分泌療法がレトロゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記内分泌療法がアナストロゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記内分泌療法がエキセメスタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１５０ｍｇで１日２回投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１００ｍｇで１日２回投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で同時、別個、または連続して使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを含む組み合わせであって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、組み合わせ。
【請求項９】
リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量の内分泌療法と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量の内分泌療法であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量の内分泌療法。
【請求項１１】
前記内分泌療法がタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項１２】
前記内分泌療法がレトロゾールである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項１３】
前記内分泌療法がアナストロゾールである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項１４】
前記内分泌療法がエキセメスタンである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項１５】
前記アベマシクリブまたは前記その塩が１５０ｍｇで１日２回投与される、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項１６】
前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１００ｍｇで１日２回投与される、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳癌の補助治療の分野に関する。
【０００２】
リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳癌患者に提供される現行で承認されている標準ケアは、補助細胞毒性化学療法および内分泌療法である。残念ながら、現行の標準ケアの補助療法では、初期の疾患と最初に診断されたホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌の女性のおよそ３０％が転移を伴う遠隔再発を経験している。その結果、遠隔再発の可能性が高い初期のＨＲ＋乳癌患者においては、より最適な補助療法が不可欠である。
【０００３】
本発明の一態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する方法であって、有効量の内分泌療法を、有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間投与することを含む、方法が提示される。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
【０００４】
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する上で同時、別個、または連続して使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを含む組み合わせが提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との投与は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
【０００５】
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量の内分泌療法と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩が提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との投与は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である。本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量の内分泌療法が提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との投与は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
【０００６】
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌が切除された当該乳癌の補助治療を提供するための薬剤の製造におけるアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩の使用も提示され、アベマシクリブまたはその塩は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間、内分泌療法と同時の、別個の、または連続した組み合わせで投与される。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
【０００７】
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌が切除された当該乳癌の補助治療を提供するための薬剤の製造における内分泌療法の使用も提示され、内分泌療法は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間、アベマシクリブまたはその薬学的に塩との同時の、別個の、または連続した組み合わせで投与される。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
【０００８】
上述のすべての態様について、以下が好ましい投与である。好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、１日２回５０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与される。また、好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、１日２回１００ｍｇ〜１５０ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、１日２回２００ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回１５０ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回１００ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回５０ｍｇの用量で投与される。好ましくは、アベマシクリブは経口投与される。より好ましくは、アベマシクリブはカプセル剤によって投与される。またより好ましくは、アベマシクリブは錠剤によって投与される。
【０００９】
好ましくは、内分泌療法は、特定の内分泌療法の承認されたラベル上に説明されているとおり投与される。例えば、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は、２０〜４０ｍｇ／日で投与され得る。２０ｍｇを超える用量については、朝夕の分割用量で投与すべきである。投与は経口が好ましい。例えば、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与され得る。投与は経口が好ましい。例えば、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され得る。投与は経口が好ましい。例えば、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され得る。投与は経口が好ましい。
【００１０】
好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は２０〜４０ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回２００ｍｇで投与される。好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は２０〜４０ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１５０ｍｇで投与される。好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は２０〜４０ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。２０ｍｇを超えるタモキシフェンまたはその塩の用量については、朝夕の分割用量で投与すべきである。投与は、タモキシフェンまたはその塩およびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口である。
【００１１】
好ましくは、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回２００ｍｇで投与される。好ましくは、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１５０ｍｇで投与される。好ましくは、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。投与は、アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口である。
【００１２】
好ましくは、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２２００ｍｇで回投与される。好ましくは、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１５０ｍｇで投与される。好ましくは、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。投与は、アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口である。
【００１３】
好ましくは、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回２００ｍｇで投与される。好ましくは、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１５０ｍｇで投与される。好ましくは、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。投与は、アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口である。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語はヒトを指す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、またはこれを説明する。
【００１６】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩の量または投与量、および診断または治療の下にある患者において有効な応答を提供する内分泌療法の量または投与量を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、薬剤の組み合わせを用いた治療に対する患者の「有効な応答性」または患者の「応答性」という用語は、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療法との投与の際に患者へ与えられる臨床上または治療上の利点を指す。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「〜と組み合わせて」という用語は、例えば、ある薬剤がその他の薬剤の投与の前、同時、もしくは後に、またはこれらのいずれかの組み合わせで投与されることができるよう、単一の周期または１を超える周期の間の標準的な治療経過としての反復間隔など、いずれかの順序で同時または連続的のいずれかでアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを投与することを指す。
【００１９】
アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、すなわち［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の細胞周期経路を標的とするＣＤＫ阻害剤であり、抗腫瘍活性を有している。塩の形態を含むアベマシクリブ、ならびに癌、特に乳癌の治療を含むこの化合物の製造方法および使用方法は、ＷＯ２０１０／０７５０７４に開示されている。アベマシクリブは、次の構造を有する。
【化１】
2020517739.tif 000002
【００２０】
アベマシクリブは、複数の前臨床薬理学モデル内で抗腫瘍活性を、非臨床種においては許容される毒性特性を示した。アベマシクリブは、乳癌を含むヒト癌についての複数のマウス異種移植モデルにおける腫瘍成長を有意に阻害することが示されてきた。乳癌の既知の分子レベルの下位群を表す４６の乳癌細胞株の多様なパネルにわたるインビトロでの成長阻害は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害に対する感受性が管腔組織学的特徴を持つＥＲ＋乳癌においてより大きいことを示している。
【００２１】
継続的に投与されたアベマシクリブは、内分泌療法に対して難治性であるＨＲ＋転移性乳癌を以前にかなりの程度治療した患者において、投与レベルを通じて３３．３％の応答率のＪＰＢＡ第１ｂ相試験、および応答率が１９．７％であるＭＯＮＡＲＣＨ１第２相試験（２００ｍｇ用量を１日２回）のいずれにおいても頑強な単剤臨床活性を実証してきた（Ｐａｔｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１６、Ｄｉｃｋｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。
【００２２】
標準的な内分泌療法（例えば、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）と組み合わせるとき、アベマシクリブはＨＲ＋ｍＢＣに対する抗腫瘍活性の初期証拠を実証しており（客観的反応率：１０％〜４０％、疾患制御率：６０％〜８７．５％）、進行中のＪＰＢＨ第１ｂ相試験において耐容性があった（Ｂｅｅｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。ＪＰＢＨにおいて、アベマシクリブと内分泌療法とを受けている患者が経験する最も一般的な有害事象（ＡＥ）には、疲労、吐き気、下痢、白血球減少、リンパ球減少、好中球減少、および貧血があり、これらは主として重症度が低く、用量依存的であるようである  。
【００２３】
初期のネオ補助乳癌設定において、進行中のｎｅｏＭＯＮＡＲＣＨ第２相非盲検無作為試験（Ｉ３Ｙ−ＭＣ−ＪＰＢＹ）は、単剤療法としてのおよびアナストロゾールとの組み合わせにおける、乳癌腫瘍細胞増殖マーカー（Ｋｉ６７係数）をアナストロゾール単剤よりも優位に大きな程度まで低減させるアベマシクリブ（１日２回１５０ｍｇ）の許容可能な安全性特性を示した（Ｈｕｒｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「内分泌療法」という用語は、タモキシフェンもしくはその薬学的に許容される塩、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタンを意味する。
【００２５】
タモキシフェンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であり、エストロゲン受容体陽性乳癌の治療および予防のための組織特異的活性を有している。タモキシフェンは、乳腺組織において抗エストロゲン（阻害剤）として作用するが、コレステロール代謝、骨密度、および子宮内膜における細胞増殖ではエストロゲン（刺激剤）として作用する。タモキシフェンの構造は次のとおりである。
【化２】
2020517739.tif 000003
【００２６】
アナストロゾールは、閉経後の女性における乳癌の治療において必要とされる薬である。アナストロゾールは、補助療法（すなわち、術後）および転移性乳癌のいずれにおいても使用される。アナストロゾールは、体が作るエストロゲンの量を低下させる。アナストロゾールは、アロマターゼ阻害剤として既知である薬物のクラスに属する。アナストロゾールは、アンドロゲン（副腎内で女性によって産生される）をエストロゲンに転換する原因となる酵素アロマターゼを阻害する。アナストロゾールの構造は次のとおりである。
【化３】
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【００２７】
レトロゾールは、ホルモン応答性乳癌の補助治療のために導入されてきた経口非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である。レトロゾールは、次の構造を有している。
【化４】
2020517739.tif 000005
【００２８】
エキセメスタンは、閉経後の女性のホルモン応答性（ホルモン受容体陽性、エストロゲン応答性とも呼ばれる）乳癌の補助治療において使用される経口ステロイド性アロマターゼ阻害剤である。エキセメスタンは、アロマターゼ酵素の偽基質として作用し、酵素の活性部位に不可逆的に結合してその不活性化を引き起こす中間体へ加工される。エキセメスタンは、次の構造を有する。
【化５】
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【００２９】
本明細書で使用される場合、「切除」という用語は、乳癌に特徴的な悪性組織を患者から外科的に除去することを意味する。一実施形態によると、切除は、当該患者内に残っている悪性組織の存在が、利用可能な方法では検出できないように、悪性組織を除去することを意味する。本発明の別の実施形態によると、切除は、当該患者に残っている乳癌の存在が検出できないように、乳癌を除去することを意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「遠隔再発のない生存」という用語は、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との組み合わせの治療を開始してから、疾患の再発、遠隔転移、または何らかの原因による死亡までの時間を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「初期」という用語は、近くのリンパ節に広がっている可能性があるが、身体の遠隔部分には広がっていない癌を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または補助治療」という用語は、すべての検出可能なおよび切除可能な疾患（例えば、癌）が患者から除去されたが、潜在性疾患による再発の統計的リスクが残っている場合、疾患の再発の可能性もしくは重症度を減らす目的のために、または疾患の再発の生物学的症状の発現を遅らせるために、１種類以上の癌性腫瘍の手術による切除後の患者への１種類または複数種の薬剤の投与を意味する。
【００３３】
「Ｋｉ６７抗原」または単に「Ｋｉ６７」（モノクローナル抗体Ｋｉ−６７によって識別される抗原としても知られる）は、Ｇ０期以外の細胞周期のすべての期において発現している、かつ初期乳癌における独立した予後因子として報告されてきたＭＫＩ６７遺伝子によってコードされる、核タンパク質を意味する（Ｄｏｗｓｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。ＨＲ＋乳癌において、高レベルのＫｉ６７に罹患している患者は、術後に補助内分泌療法を受けている間、より高い疾患再発率を有することが示されてきた。ＢＩＧ１−９８研究（Ｖｉａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．２００８）において、腋窩リンパ節を包含するＨＲ＋初期乳癌に罹患しておりベースラインでのＫｉ６７レベルが低い（≦１１％）レトロゾールを受けている患者は、より高いＫｉ６７値（＞１１％）の患者について８５％であることと比較して、９３％の４年間無病生存を有していた。現在、補助内分泌療法中に患者の疾患再発のリスクの高低を区別するであろうＫｉ６７の正確なベースラインレベルに関する一致はない。しかしながら、Ｓｔ  Ｇａｌｌｅｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｅａｒｌｙ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１５のパネルの大半は、補助化学療法を受けるのに適切な高リスク群を示すものとして、２０％〜２９％の範囲内のＫｉ６７の閾値を受理するよう準備された（Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。
【００３４】
実施例１
高リスク、リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮受容体２陰性乳癌患者における標準補助内分泌療法と組み合わせたアベマシクリブと標準補助内分泌療法単独との無作為化非盲検第３相試験
本試験の第１の目的は、ＳＴＥＥＰシステムによって定義されるように、アベマシクリブ１５０ｍｇ１日２回＋補助内分泌療法と補助内分泌療法単独に対するＨＲ＋かつＨＥＲ２−初期乳癌患者に対して、侵襲性疾患のない生存（ＩＤＦＳ）の点で、有効性を評価することとする。
本試験の第２の目的は、
・Ｋｉ６７係数が２０％以上のＨＲ＋かつＨＥＲ２−初期乳癌患者に対するＩＤＦＳの点での有効性を評価すること（中央実験室によるコホート１とコホート２の両方）、
・遠隔再発のない生存（ＤＲＦＳ）および全生存（ＯＳ）の点で、アベマシクリブ＋補助内分泌療法と補助内分泌療法単独との有効性を査定すること、
・補助内分泌療法単独と比較したアベマシクリブ＋補助的内分泌療法の安全性特性を評価すること、
・アベマシクリブ曝露と臨床的（有効性および安全性）結果との関連性を査定すること、
・全身レベルの腫瘍学および乳癌の自己申告による健康関連の生活の質（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＴ）−Ｂｒｅａｓｔ  ３７項目アンケート）、内分泌療法特異的症状（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（第４版）（ＦＡＣＴ−ＥＳ）１９項目下位尺度および２  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｔｅｍ  Ｌｉｂｒａｒｙ  （ＦＡＣＩＴ）（第２版）を基にした認知症状の項目、ならびに３ＦＡＣＩＴを基にした膀胱症状についての項目）、ならびにアベマシクリブおよび／または内分泌療法の間に経験した疲労（ＦＡＣＩＴ−Ｆａｔｉｇｕｅ  １３項目下位尺度）の点で、アベマシクリブ＋補助内分泌療法対補助内分泌療法単独を査定すること、ならびに
・健康状態を査定して、ＥｕｒｏＱｏｌの５次元５段階アンケートを使用して、健康経済査定についての決定モデルを通知することである。
【００３５】
本試験では、およそ４２００名の患者をスクリーニングし、およそ３５８０名の患者が登録され、２つのコホートに分類される。結節の状態、腫瘍の大きさ、またはＫｉ６７の状態とは無関係の等級に基づいて適格であるものをコホート１とし、少なくとも１つの陽性の結節を有し、Ｋｉ６７状態にのみ基づいて適格であるコホート２（すなわち、腫瘍の大きさまたは等級に基づいて適格ではない患者）とする。コホート１はおよそ３０８０名の患者を登録し、コホート２はおよそ５００名の患者を登録することとする。
【００３６】
いずれの治療群における患者も、医師が選択した標準的な補助内分泌療法（標準診療による卵巣機能抑制の有無の下でのタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤など）を受けることとする。両群における患者は、無作為化前８週間以内に標準的な補助内分泌療法を開始していた可能性があり、同じまたは別の内分泌療法が本試験の経過中におよび疾患再発なしで継続されることとする。標準的なガイドラインと一致して、アロマターゼ阻害剤は閉経後患者に対する内分泌療法の少なくとも一部であるべきである。フルベストラントを用いた補助治療は、本試験中のいかなるときにおいても許可されていない。無作為化は、最後の非内分泌療法（手術、または化学療法もしくは放射線療法）の完了後１２週間以内に行わなければならない。実験群に無作為化された患者は、最長２年間、または疾患の再発の証拠もしくは他の中止基準が満たされるまで、いずれかの早い方で、１５０ｍｇ１日２回のアベマシクリブを経口投与されることとする。内分泌療法は、試験中の治療期間中に処方されたとおりに行うこととする。（１年目および２年目）。３年目以降、標準的な補助内分泌療法は、標準ケアの一環として、治験責任医師の裁量で少なくとも５年間を完了させるために継続するとこととする。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月23日(2019.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で同時、別個、または連続して使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを含む組み合わせであって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、組み合わせ。
【請求項２】
リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量の内分泌療法と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２−乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量の内分泌療法であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量の内分泌療法。
【請求項４】
前記内分泌療法がタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項５】
前記内分泌療法がレトロゾールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項６】
前記内分泌療法がアナストロゾールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項７】
前記内分泌療法がエキセメスタンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項８】
前記アベマシクリブまたは前記その塩が１５０ｍｇで１日２回投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【請求項９】
前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１００ｍｇで１日２回投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
【国際調査報告】
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