(57)【要約】本発明は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドまたはクロリドを調製するためのプロセスと、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドに変換する方法と、報告された以下の式Ｉの薬学的に許容される３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（メチルチオニニウムクロリド、メチレンブルー、ＭＴＣ）をもたらす、塩酸の水溶液からの結晶化による７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドの精製とに関する。    【化１】2020510090.tif 000012
2020510090.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたはブロミドを生成するためのプロセスであって、
ａ）塩素または臭素をフェノチアジンと反応させて、それぞれ３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドを生成するステップと、
ｂ）ステップａ）の反応混合物にジメチルアミンを添加して、それぞれ３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを生成するステップと
を含み、
ステップａ）およびｂ）は、ステップａ）において形成された中間体の単離および／または精製なしで行われる、プロセス。
【請求項２】
ステップａ）は、約１０℃未満の、好ましくは約５℃未満の温度で行われ、任意選択で、ステップａ）は、約０℃未満の、好ましくは約−１０℃未満の、より好ましくは約−２０℃から約−１０℃の間の、さらにより好ましくは約−１５℃の温度で行われ、さらに任意選択で、ステップｂ）は、約２０℃未満の、好ましくは約１０℃未満の、より好ましくは約−２０℃から約１０℃の間の、さらにより好ましくは約−１５℃の温度で行われる請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ステップａ）は、ジクロロメタン、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルムまたはそれらの混合物の群から選択される、好ましくは酢酸エチルである、適した溶媒系中で行われ、任意選択で、ステップｂ）は、選択される適した溶媒系、メタノール、水、酢酸エチル、酢酸ブチルまたはそれらの混合物、好ましくはメタノールまたは酢酸エチル中で行われる請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
ステップａ）は、約−２０℃から約−１０℃の間の温度で行われ、ステップｂ）は、約−２０℃から約１０℃の間の温度で行われる請求項１から３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５】
ステップａ）は、金属触媒、好ましくは、鉄塩の存在下で行われ、より好ましくは、前記金属触媒は塩化鉄（ＩＩＩ）であり、さらにより好ましくは、前記金属触媒は硫酸鉄（ＩＩ）である請求項１から４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６】
ステップｃ）：
ステップｂ）において得られた３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを精製するステップであって、任意選択で、ステップｂ）において得られた前記３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドをジクロロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、塩酸水溶液、水またはそれらの混合物でスラリーにするステップをさらに含む、ステップｃ）
をさらに含む請求項１から５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項７】
ステップｄ）：
ステップｂ）またはｃ）において得られた前記３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドをイオン交換カラムを通じて溶出し、臭化物を塩化物と交換する、ステップｄ）
をさらに含む請求項１から６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項８】
ステップｅ）：
ステップｂ）において得られた前記３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを塩酸の水溶液に溶解し、精製された前記３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを濾過するステップであって、好ましくは、塩酸は、約０．０５モルから約２．０モル溶液の濃度であり、好ましくは、精製ステップｃ）は、約−５℃から約６０℃の温度で実施される、ステップｅ）
をさらに含む請求項１から７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項９】
ステップｆ）
ステップｂ）、ｃ）またはｄ）において得られた３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを結晶化するステップであって、メタノール、エタノール、２−プロパノール、塩酸水溶液、水またはそれらの混合物中で、好ましくは約０．０５モルから約２．０モル水溶液の濃度の塩酸中で行われる、ステップｆ）
をさらに含む請求項１から８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１０】
約９７％より高い純度および約１ｐｐｍ未満のヒ素を有する、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド。
【請求項１１】
約９７％より高い純度ならびに約２ｐｐｍ未満の銅および約２ｐｐｍ未満の亜鉛を有する、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド。
【請求項１２】
約９７％より高い純度、約１ｐｐｍ未満のヒ素、約２ｐｐｍ未満の銅および約２ｐｐｍ未満の亜鉛を有する、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセスから得られる、または得ることができる、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセスから得られる、または得ることができる、前記３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドの生成のためのプロセスの中間体としての３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドまたはクロリドを調製するためのプロセスと、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドに変換する方法と、以下の式Ｉの薬学的に許容される３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（メチルチオニニウムクロリド、メチレンブルー、ＭＴＣ）をもたらす、塩酸の水溶液からの結晶化による７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドの精製とに関する。
【０００２】
【化１】
2020510090.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（メチルチオニニウムクロリド、メチレンブルー、ＭＴＣ、Ｃ．Ｉ．Ｂａｓｉｃ  Ｂｌｕｅ、９−メチルチオニニウムクロリド、Ｓｗｉｓｓ  Ｂｌｕｅ、Ｃ．Ｉ．５２０１５、Ｃ．Ｉ．Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｂｌｕｅ  ８、Ｕｒｏｌｅｎｅ  Ｂｌｕｅとしても公知）は、毛、革およびセルロース系繊維のための周知のフェノチアジン色素、酸化還元指示薬、一重項酸素発生のための光増感剤、固定された組織および生きている組織のための酸化防止剤ならびに防腐性染色剤（ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ  ｓｔａｉｎ）、腎機能検査における診断薬である。
【０００４】
ＭＴＣは、薬剤としても、例えば、一酸化窒素シンターゼおよびグアニル酸シクラーゼの阻害剤としても使用される。ＭＴＣは、様々な臨床状態に関連する低血圧を改善することが明らかになっている。ＭＴＣは、肝硬変および重篤な肝肺症候群における低酸素ならびに循環亢進（ｈｙｐｅｒ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）を改善する。ＭＴＣは、敗血症性ショックにおける血圧および心機能の一時的な改善ならびに再現性のある改善においても作用する。過去において、ＭＴＣは、マラリアを治療するために（非特許文献１）；メトヘモグロビン血症のための治療法として使用されてきた。最近では、がんの光線力学的治療のために調査された。ＭＴＣは、アルツハイマー病の治療のための後期臨床開発において評価中であり（Ｗｉｓｃｈｉｋらの特許文献１）、がん患者（例えば、乳がん患者）におけるセンチネルリンパ節生検、ＧＥＲＤまたはバレット食道を有する患者における病変の内視鏡的評価、尿道損傷または腎盂損傷を有する患者における泌尿器科的評価および肺小結節を有する患者における胸腔鏡手技を含む様々な手技における可視化色素の形態の診断マーカーとして最近記載された。
【０００５】
光と組み合わせたメチレンブルーが、抵抗性尋常性乾癬、エイズ関連カポジ肉腫、西ナイルウイルスを治療するために、かつ黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ＨＩＶ−１、アヒルＢ型肝炎ウイルス、アデノウイルスベクターおよびＣ型肝炎を不活性化するために使用されてきた。フェノチアジン色素と光は、殺ウイルス特性を有することが７０年以上にわたって公知である。しかし、ある状況下では、フェノチアジン色素と光との組合せは、がんにつながる恐れがあるＤＮＡ損傷の原因になる可能性がある。
【０００６】
ＭＴＣは、錠剤の形態で、または注入形態で使用されてきた。医薬としてのＭＴＣの幅広い使用には、化学的純度が高い生成物の合成をもたらし得る合成法が必要である。
【０００７】
ＭＴＣの合成、精製および生物学的活性は、多数の特許および刊行物に記載されている。
【０００８】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）は、１８７６年にドイツの化学者Ｈ．Ｃａｒｏによって最初に合成され、１８７６年のＢＡＳＦによるその最初の生産以来市販されてきた（特許文献２、Ｂａｄｉｓｈｅ  Ａｎｉｌｉｎ−ｕｎｄ  Ｓｏｄａ  Ｆａｂｒｉｋ、１８７７）。ＢＡＳＦの特許によれば、ＭＴＣは、ジメチルアニリンのニトロシル化と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノベンゼンを生成するその後の還元と、硫化水素および塩化鉄（ＩＩＩ）を使用するその後の酸化的カップリングとによって合成された。その後、多くの著者が、ＭＴＣの合成のための同様の方法を記載した。原則として方法は同じであり、使用される試薬のみが異なる。スキーム１に示したジメチルアニリンからのＭＴＣの調製が公表された（例えば、非特許文献２、非特許文献３参照）。類似の方法が非特許文献４に記載されている。
【０００９】
スキーム１によれば、ステップｉにおいて出発材料ジメチルアニリンは、塩酸水溶液中の亜硝酸ナトリウムとの反応によりニトロシル化される。ステップｉｉにおいて、ニトロソ化合物は、亜鉛末と追加の塩酸とを使用してジメチルアミノアニリンに還元される。ジメチルアミノアニリンは、塩化亜鉛の存在下、硫酸中のチオスルホン酸で酸化（ステップｉｉｉ）され、ｐ−アミノジメチルアミンのチオスルホン酸誘導体を与え、ステップｉｖにおいて、チオスルホン酸ｐ−アミノジメチルアミンは、ビンドシェドラーグリーンのチオスルホン酸（化学名Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−２−（スルホチオ）フェニル］イミノ］−２，５−シクロヘキサジエン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム）に酸化される。ＭＴＣを生成する閉環（ステップｖ）は、二酸化マンガンまたは硫酸銅の存在下で行われる。
【００１０】
【化２】
2020510090.tif 000004
【００１１】
Ｗｉｓｔａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（特許文献３）は、アルカリ金属過硫酸塩および過硫酸アンモニウムを酸化剤としての重クロム酸ナトリウムと共に使用することにより、合成経路から重金属を排除しようと試みた。一部改善したスキーム１と同じステップを使用して、それらは、３ポット法（３つの反応器）における調製を記載し、この方法では、合成調製の大部分がＰＯＴ１において行われ（第１の反応器）、その後、ＰＯＴ２環化（第２の反応器）およびＭＴＣの再結晶であるＰＯＴ３（第３の反応器）が続いた。さらに、それらは２ポット法を記載し、この方法では、再結晶化が第２の反応器内で行われた。
【００１２】
ＭＴＣの精製は、例えば、溶媒抽出とその後の結晶化によるものが非特許文献５により、非特許文献６により、塩化亜鉛複塩の生成によるものが非特許文献７により記載されている。スキーム１に示した、上で引用した方法にしたがって調製されたＭＴＣは、欧州の保健機関により設定された安全性限界を超える大量の金属不純物、例えば、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ａｌ、Ｚｎを含む。
【００１３】
異なる手法がＣ．Ｍ．Ｗｉｓｃｈｉｋらにより公表され、この手法では、純度９５％未満の工業グレードの市販ＭＴＣが使用された（特許文献４）。これは、水素化ホウ素ナトリウムにより（または、あるいは、ヒドラジン、メチルヒドラジンにより）白色（無色）の還元型（ロイコ型）にまず還元され、続いて、無水酢酸でアシル化された。アセチル誘導体の結晶化により、金属を含まない精製された生成物が得られた。アセチル誘導体は、加水分解されてＭＴＣの白色の還元型に戻り、最終ステップにおいてＭＴＣ（青色）に酸化され、これは、出発材料として使用された工業グレードＭＴＣと比べてはるかに高い純度を有していた。酸化反応のために、塩化鉄（ＩＩＩ）、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｔ−ブチルアミルおよびアンバーライトが使用された（スキーム２参照）。同じ国際特許出願において同じく記載されているのは、一連の反応による１−アセチル−３，７−ジメチルアミノフェノチアジン中間体の調製であり、それらの反応は、亜硝酸ナトリウムによるフェノチアジンのニトロ化と、無水酢酸を使用して３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジンを与えるＮ−アセチル化とを含み、これが、活性炭上のパラジウムを触媒として使用して水素雰囲気中で還元され、最後にｐ−ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応した。
【００１４】
【化３】
2020510090.tif 000005
【００１５】
Ｍ．Ｆｅｒａｕｄらは新しい合成経路を見出し、医薬グレードメチレンブルーの製造につながるその化学プロセスを開発した（特許文献５）。この特許には、粗製ＭＣＴのベンゾイル化を含む一連のステップによる粗製ＭＴＣの精製が記載されており、これは、対応するベンゾイル還元型の生成につながり、その後、結晶化、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）による酸化ならびにイオン交換クロマトグラフィーおよび水性媒体からの生成物の結晶化により順次実施される最終精製が続く（スキーム３参照）。
【００１６】
【化４】
2020510090.tif 000006
【００１７】
Ｅ．Ｍａｌｖｉｎは、特許文献６において、アスコルビン酸を使用してロイコメチレンブルーを生成し、その後、ｐ−ベンゾキノンを使用して酸化する工業グレードＭＴＣの精製を記載している（スキーム４参照）。
【００１８】
【化５】
2020510090.tif 000007
【００１９】
ＭＴＣは、ニトロ化反応を使用してフェノチアジンから調製することもできる。このプロセスをわずかに変更したものは、第１のステップにおいて、フェノチアジンの３位および７位を臭素化すると共に、３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドを同時に調製するために臭素を使用し、その後、ジメチルアミンとの反応が続き、ＭＴＣの臭化物型を得る（スキーム５参照）。文献において、ＭＴＣのこの調製方法は、Ｋｅｈｒｍａｎｎの合成として公知であり（例えば、非特許文献８、非特許文献９参照）、ＭＴＣの製造のために現在使用されている。
【００２０】
【化６】
2020510090.tif 000008
【００２１】
Ｋｅｈｒｍａｎｎの合成法をわずかに変更したものが、フェノチアジンから出発するＭＴＣ類似体の調製のために使用された（例えば、非特許文献１０参照）。Ｌｅｖｅｎｔｉｓらは２ステッププロセスを記載した。これは、酢酸中の臭素による反応によるフェノチアジンから３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドへの変換から出発し、その後、溶媒としてのエタノール中またはクロロホルム中の二置換アミンと３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドとを反応させる芳香族求核置換が続き、ＭＴＣ類似体の臭化物塩が生成する。上述のプロセスは、メチレンブルーのジビニル類似体が調製されたとき収率が低かった（２７〜６３％）が、メチレンブルー（臭化物塩）の調製においては収率は良好（７０〜８５％）であった。しかし、このプロセスは、以下のいくつかの不利な点を有していた：このプロセスは、フェノチアジンから３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドに完全に変換するために、ステップ１において大量の臭素（２０モル過剰の臭素）を必要とした。その理由は、より少ない量を使用すると、３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミド（酸化型）と３，７−ジブロモフェノチアジン（還元型、副生成物）との混合物が得られたためである；３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドを単離および精製しなければならなかった。その理由は、この物質が、特に溶液中であまり安定ではないためである；さらに、第２のステップにおいて、選択された溶媒（エタノール）が求核置換において二置換アミンと競合し、副生成物が生成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第７７３７１３８号明細書
【特許文献２】独国特許第１８８６号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１０／１３０９７７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／００７０７４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／００６９７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１５／０２１５００号パンフレット
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｐ．  Ｇｕｔｔｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｅｈｒｌｉｃｈ，  １９８１
【非特許文献２】Ａ．  Ｂｅｒｎｔｈｓｅｎ  （１８８５ａ，  １８８５ｂａｎｄ  １８８９）
【非特許文献３】Ｈ．  Ｅ．  Ｆｉｅｒｚ−Ｄａｖｉｄ  ａｎｄ  Ｌ．  Ｂｌａｎｇｌｅｙ  （１９４９）
【非特許文献４】Ｃｏｌｏｕｒ  Ｉｎｄｅｘ  （Ｖｏｌ．４  ３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９７１）
【非特許文献５】Ｐ．  Ｎ．  Ｍａｒｓｈａｌｌ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｍ．  Ｌｅｗｉｓ  Ｓｔａｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  １９７５ａ，  １９７５ｂ；  ５０（６），  ３７５−８１  ａｎｄ  １４３−１４７
【非特許文献６】Ｗ．  Ｌｏｈｒ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｔｈｅ  ａｚｕｒｅ  ｄｙｅｓ：  ｔｈｅｉｒ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．  Ｉ．  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｚｕｒｅ  Ｂ，  Ｓｔａｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  （１９７４）  ４９（６），  ３５９−３６６
【非特許文献７】Ｈ．  Ｅ．  Ｆｉｅｒｚ−Ｄａｖｉｄ  （Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｙｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９４９），  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｄｅｅｌ，  Ｏｘａｚｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｈｉａｚｉｎｅ  Ｄｙｅｓ）
【非特許文献８】Ｋｅｈｒｍａｎｎ  Ｆ．  Ｂｅｒ．，  １９１６，  ４９，  ５３
【非特許文献９】Ｋｅｈｒｍａｎｎ  Ｆ．：  Ｄｉｓｅｒｅｎｓ  Ｌ．  Ｂｅｒ．，  １９１５，  ４８，  ３１８
【非特許文献１０】Ｎ．  Ｌｅｖｅｎｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｖｏｌ．  ５３  Ｎ°２９，  ｐｐ  １００８３−１００９２  （１９９７）
【非特許文献１１】ＩＣＨ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｑ３（Ｒ５）
【非特許文献１２】ＵＳ  ａｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
引用した合成法に共通する不利な点は生成物の低収率であり、その原因は、反応の位置選択性の低さ、次の反応ステップの前に３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドを単離する必要性；長い反応時間；反応および中間体の分離のための膨大な量の溶媒の使用；ならびに大きくモル過剰な臭素を使用する必要性である。
【００２５】
さらに、医薬としてのＭＴＣの幅広い使用には、微量の金属しか含まない非常に純粋な物質が必要である。
【００２６】
本発明の１つの目的は、医薬としての使用に適した、米国および欧州の保健機関により設定された品質基準内の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドまたはクロリドを生成するための改善されたプロセスを提供することである。１つの実施形態において、本発明は、米国およびＥＵの保健機関に適合する品質特性を有する３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドまたはクロリドを生成するプロセスであり、これは、速くかつ経済的に有利に行うことができる。特に、本発明のプロセスは、プロセスの２つの化学的ステップ、すなわち、フェノチアジンから対応する３，７−ジハロゲノフェノチアジン−５−イウムハロゲン化物への変換と、この３，７−ジハロゲノフェノチアジン−５−イウムハロゲン化物から３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドまたはクロリドへのその後の転換とのワンポット反応としての実施を可能にし、これは、同じ反応容器内で、両方の反応ステップに共通の１つの溶媒系を使用して行われる。
【００２７】
有利に、本発明の特定のプロセスは、フェノチアジンを適したハロゲンと反応させた後、その後のプロセスステップを続ける前に、どのような反応中間体の単離および／または精製も使用しない。本発明のプロセスは、中間体の単離および精製に必要な時間の排除、生産廃棄物の低減、不安定な中間体が単離／精製ステップの間に分解するリスクの排除、ならびに非毒性溶媒の使用を可能にする。したがって、本発明のプロセスは、先行技術と比べて大幅な改善となる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の１つの目的は、医薬使用に適した、米国および欧州の保健機関により設定された基準内の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドまたはクロリドを生成するための改善された方法を提供することである。
【００２９】
本発明は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドまたはクロリドを生成するためのプロセス（スキーム６およびスキーム７）であって、
（ａ）塩素または臭素を、任意選択で、適した金属触媒の存在下、フェノチアジンと反応させて、それぞれ３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドを生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の反応混合物にジメチルアミンを添加して、それぞれ３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを生成するステップと、
（ｃ）任意選択で、ステップ（ｂ）において得られた３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを、好ましくは、これらの化合物を適した溶媒中または溶媒混合物中でスラリーにすることにより、精製するステップと、
（ｄ）任意選択で、ステップ（ｂ）または（ｃ）の臭化物材料をイオン交換カラム内に溶出し、臭化物を塩化物と交換するステップと、
（ｅ）任意選択で、ステップ（ｂ）もしくは（ｃ）の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを塩酸の水溶液に溶解し、生成物を精製するステップと、
（ｆ）任意選択で、ステップｂ）、ｃ）もしくはｄ）の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドを結晶化するステップと
を含むプロセスを提供する。
【００３０】
第１のステップ（ａ）および第２のステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）において形成された中間体（３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミド）の単離および／または精製なしで行われる。
【００３１】
本発明によれば、プロセスのステップ（ａ）および（ｂ）はワンポット反応であり、これは、同じ反応容器内で、両方の反応ステップに共通の１つの溶媒系を使用して行われる。臭化物型から塩化物型への変換であるステップ（ｄ）は、任意選択であり、ステップ（ｃ）において得られた材料が３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドであるとき行われる。
【００３２】
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）を得るため、ステップ（ｃ）の材料をイオン交換カラム内に溶出し、臭化物を塩化物と交換するステップ（ｄ）は、ステップ（ｃ）において得られた材料が３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドであるとき必要である。
【００３３】
【化７】
2020510090.tif 000009
【００３４】
【化８】
2020510090.tif 000010
【００３５】
有利に、本発明のプロセスは、２つの反応ステップ（ａ）および（ｂ）においてＭＴＣを生成し、これらは、同じ反応容器内で、これらのステップ間で中間体の分離および精製を必要とせずに行われ、中間体の単離および精製に必要な時間の排除を可能にし、反応器の空時収率の向上を可能にする。さらに、反応ステップ（ａ）および（ｂ）のいずれも同じ溶媒系を使用するため、本発明のプロセスは、ステップ（ｂ）を行うための別の溶媒と交換するためにステップ（ａ）の後に溶媒交換するプロセスを必要としない。さらに、本発明のプロセスは、先行技術において報告されているものと比べて、反応ステップ（ａ）においてフェノチアジンに対してモル過剰の塩素または臭素の低減を可能にする。ステップ（ａ）における臭化物または塩素のモル当量の低減ならびにステップ（ａ）および（ｂ）に特有の溶媒系は、溶媒廃棄物の大幅な削減を可能にし、これは、工業的規模で行うとき、莫大なコスト削減となる。本発明のプロセスの別の利点は、ステップ（ａ）の後に３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドまたは３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリドを単離および精製する必要性を排除すると、特に溶液中でかなり不安定であることが公知であるそれらの物質が単離および／または精製ステップの間に分解するリスクを低減できることである。本発明のプロセスの別の利点は、低毒性の溶媒、例えば、酢酸エチルの使用が可能になることである。本発明のこの最後の態様は、化学プロセスの生成物が、ＥＭＥＡおよびＦＤＡのような主な保健機関のガイドライン（非特許文献１１参照）によって低毒性の溶媒の使用が強く推奨されている医薬有効成分であるとき特に有利である。本プロセスでは、副生成物および金属の含有量が非常に低いＭＴＣを与える最終生成物の安価な精製手順を使用しているため、生成物は医薬用途に適している。
【００３６】
１つの実施形態において、本発明は、スキーム６のステップ（ａ）から得られた「単離されていない」中間体、すなわち、３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリドである。この化合物は、分析のみを目的として本発明者らによって単離され、特徴づけられた。
【００３７】
本発明の１つの実施形態は３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリドである。
【００３８】
本発明の１つの実施形態は、中間体として使用するための３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリドである。
【００３９】
１つの実施形態において、本発明は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）またはブロミドを生成するためのプロセスであって、
ａ）塩素または臭素をフェノチアジンと反応させて、それぞれ３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドを生成するステップと、
ｂ）ステップａ）の反応混合物にジメチルアミンを添加して、それぞれ３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを生成するステップと
を含み、
ステップａ）およびｂ）は、ステップａ）において形成された中間体の単離および／または精製なしで行われるプロセスである。１つの実施形態において、本発明のプロセスのステップ（ａ）において、フェノチアジンを溶媒系に溶解し、これを塩素または臭素と接触させ、３，７−ジクロロフェノチアジンクロリドまたは３，７−ジブロモフェノチアジンブロミド中間体を得る。１：１より高い塩素または臭素：フェノチアジンのすべてのモル比が、本発明のプロセスのステップ（ａ）に適している。ただし、３，７−ジクロロフェノチアジンクロリドまたは３，７−ジブロモフェノチアジンブロミドが中間体として得られるものとする。ステップ（ａ）における塩素または臭素対フェノチアジンの適したモル比は、典型的には、臭素または塩素：フェノチアジン約１：１から約４：１の、好ましくは臭素または塩素：フェノチアジン約２．２：１から約２．８：１の範囲内である。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）における塩素または臭素対フェノチアジンのモル比は、臭素または塩素：フェノチアジン約２：１である。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）における塩素または臭素対フェノチアジンのモル比は、臭素または塩素：フェノチアジン約２．５：１である。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）における塩素または臭素対フェノチアジンのモル比は、臭素または塩素：フェノチアジン約３：１である。好ましい実施形態において、ステップ（ａ）における塩素または臭素対フェノチアジンのモル比は、臭素または塩素：フェノチアジン約２．５：１である。さらに好ましい実施形態において、ステップ（ａ）における塩素または臭素対フェノチアジンのモル比は、臭素または塩素：フェノチアジン約３：１である。
【００４０】
本発明のプロセスのステップ（ａ）は、いくつかの実施形態において、不活性溶媒の存在下で行うことができる。
【００４１】
「不活性」という用語は、溶媒が、試薬および生成物に対して非反応性であり、本発明のプロセスを妨げないことを意味する。所期の可溶化が実現される限り、かつ３，７−ジクロロフェノチアジンクロリドまたは３，７−ジブロモフェノチアジンブロミドが中間体として得られる限り、任意の不活性溶媒が適している。
【００４２】
ステップ（ａ）に適した不活性溶媒には、極性プロトン性および非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルムまたはそれらの混合物が含まれる。１つの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。１つの実施形態において、溶媒は酢酸メチルである。１つの実施形態において、溶媒は酢酸ブチルである。好ましい実施形態において、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、臭素または塩素は、不活性溶媒中の溶液の形態でステップ（ａ）の反応混合物に添加される。他の実施形態において、臭素または塩素は、純粋な物質として、すなわち、それぞれ液体状または気体状でステップ（ａ）の反応混合物中に直接添加される。一般的に、溶媒とフェノチアジンとの間の体積／質量比は、約１から約４０の間であり、好ましくは約２．５から約２５の間である。１つの実施形態において、ステップ（ａ）における臭素または塩素とのフェノチアジンの反応は、触媒なしで行われる。１つの実施形態において、ステップ（ａ）における臭素または塩素とのフェノチアジンの反応は、金属触媒の存在下で起こる。金属触媒は、その無水形態で、またはそのすべての水和状態で使用され得る。反応のステップ（ａ）において使用される金属触媒は、所望の中間体を生成する任意のものであり得る。いくつかの実施形態において、金属触媒は、周期表の第ＶＩＩＩ族金属、例えば、鉄、コバルト、ニッケルから選択される。他の実施形態において、金属触媒は、周期表の第ＩＢ族金属、例えば、銅および／または銀において選択される。他の実施形態において、金属触媒は、例として、アルミニウムなど、周期表の第ＩＩＩＢ族金属において選択される。いくつかの実施形態において、金属触媒は、ステップ（ａ）において元素の形態で反応混合物に添加される。他の実施形態において、金属触媒は、ステップ（ａ）において塩の形態で反応混合物に添加される。後者の実施形態によれば、上述の金属の適した塩は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩を含むがこれらに限定されない群から選択されてもよい。他の実施形態において、金属触媒は酸化物の形態である。１つの実施形態において、ステップ（ａ）の金属触媒は鉄である。好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の金属触媒は鉄塩である。後者の実施形態によれば、鉄塩は、鉄（ＩＩ）塩または鉄（ＩＩＩ）塩、好ましくは鉄（ＩＩＩ）塩であり得る。鉄（ＩＩＩ）塩は、その無水形態で、または水和形態のそのすべての状態で使用され得る。さらに好ましい実施形態において、塩化鉄（ＩＩＩ）は、その六水和物形態で使用される。いくつかの実施形態において、鉄（ＩＩ）塩は、以下を含むがこれらに限定されない群から選択することができる：塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩ）、炭酸鉄（ＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、リン酸鉄（ＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩ）、マレイン酸鉄（ＩＩ）。いくつかの実施形態において、鉄（ＩＩＩ）塩は、以下を含むがこれらに限定されない群から選択することができる：塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）、炭酸鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、リン酸鉄（ＩＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩＩ）、マレイン酸鉄（ＩＩＩ）。好ましい実施形態において、鉄（ＩＩ）塩は硫酸鉄（ＩＩ）である。好ましい実施形態において、鉄（ＩＩＩ）塩は塩化鉄（ＩＩＩ）である。
【００４３】
当分野における知識にも関わらず、上述の金属触媒作用は、鉄（ＩＩ）塩、好ましくは硫酸鉄（ＩＩ）を使用しても有用に得ることができることが本発明者らによって実際驚くべきことに見出された。
【００４４】
上述の鉄塩の任意の水和物形態が、本発明にしたがって使用され得る。
【００４５】
任意の操作可能なプロセス条件を本発明のプロセスにおいて使用することができ、ただし、所望の中間生成物が形成されるものとする。本発明のプロセスによれば、ステップ（ａ）のプロセス温度範囲は、約−３５℃から約４５℃、好ましくは約−３０℃から約３５℃、より好ましくは約−２０℃から約１５℃、さらにより好ましくは約−２０℃から約−１０℃である。１つの好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の温度は、約−１５℃の温度である。１つの実施形態において、ステップ（ａ）の温度は、約−２５℃から約０℃の間の範囲内に保持される。別の実施形態において、ステップ（ａ）の温度は、約−２０℃から約−５℃の間の範囲内に保持される。好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の温度は、約−２０℃から約−１０℃の間の範囲内に保持される。１つの好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の温度は約−１５℃に保持される。１つの実施形態において、ステップ（ａ）は、約４５℃、３５℃、２５℃、１５℃、１０℃、５℃、０℃、−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃または−２５℃未満の温度で実施される。１つの実施形態において、ステップ（ａ）は、約２５℃未満の温度で実施される。１つの実施形態において、ステップ（ａ）は、約０℃未満の温度で実施される。１つの実施形態において、ステップ（ａ）は、約−１０℃未満の温度で実施される。１つの好ましい実施形態において、ステップ（ａ）は、約−２０℃から約−１０℃の間の温度で実施される。１つのより好ましい実施形態において、ステップ（ａ）は、約−１５℃の温度で実施される。
【００４６】
ステップ（ａ）の反応時間は、反応ゾーン内の反応温度、反応物の混合速度および反応物の濃度に依存する。１つの実施形態において、任意選択でバッチ反応器内で、ステップ（ａ）の反応時間は約６時間以下である。１つの実施形態において、ステップ（ａ）の反応時間は約５時間である。１つの実施形態において、ステップ（ａ）の反応時間は約４時間である。１つの実施形態において、ステップ（ａ）の反応時間は約３時間である。１つの実施形態において、ステップ（ａ）の反応時間は約２時間である。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の反応時間は、約３時間、好ましくは約２時間、より好ましくは約１時間である。好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の反応時間は約１時間である。反応時間は、反応容器およびプロセス規模（例えば、パイロット規模から工業的規模への移行）に基づいて適切に適合させることができる。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、本方法のプロセスのステップ（ｂ）は、中間体精製ステップまたは単離ステップなしで、ステップ（ａ）において形成された３，７−ジクロロフェノチアジンクロリドまたは３，７−ジブロモフェノチアジンブロミドに富む反応混合物中にジメチルアミンを添加することにより行うことができる。１つの実施形態において、ジメチルアミンは、純粋なジメチルアミンとしてステップ（ｂ）の反応混合物に添加される。そのような実施形態によれば、純粋なジメチルアミンは、気体状または液体状であり得る。別の実施形態によれば、ジメチルアミンは、適した溶媒中の溶液の形態でステップ（ｂ）の反応混合物に添加される。そのような実施形態によれば、適した溶媒は、不活性であるべきであり、以下を含むがこれらに限定されない群から選択することができる：メタノール、水、酢酸ブチルおよび酢酸エチルならびにそれらの混合物。好ましい実施形態によれば、ジメチルアミンは、酢酸エチル中の溶液の形態でステップ（ｂ）の反応混合物に添加される。好ましい実施形態によれば、ジメチルアミンは、メタノール中の溶液の形態でステップ（ｂ）の反応混合物に添加される。ステップ（ａ）において使用される塩素または臭素対ステップ（ｂ）において使用されるジメチルアミンの適したモル比は、臭素または塩素：ジメチルアミン約１：１から約１：５の範囲内、好ましくは約１：１．５から約１：４．５の範囲内、より好ましくは約１：２．０から約１：４．０の範囲内である。１つの実施形態において、ステップ（ａ）において使用される塩素または臭素対ステップ（ｂ）において使用されるジメチルアミンのモル比は約１：２である。別の実施形態において、ステップ（ａ）において使用される塩素または臭素対ステップ（ｂ）において使用されるジメチルアミンのモル比は約１：２．６である。別の実施形態において、ステップ（ａ）において使用される塩素または臭素対ステップ（ｂ）において使用されるジメチルアミンのモル比は約１：３．０である。別の実施形態において、ステップ（ａ）において使用される塩素または臭素対ステップ（ｂ）において使用されるジメチルアミンのモル比は約１：３．４である。別の実施形態において、ステップ（ａ）において使用される塩素または臭素対ステップ（ｂ）において使用されるジメチルアミンのモル比は約１：４．０である。好ましい実施形態において、ステップ（ａ）において使用される塩素または臭素対ステップ（ｂ）において使用されるジメチルアミンのモル比は約１：３．０である。好ましい実施形態において、ステップ（ａ）において使用される塩素または臭素対ステップ（ｂ）において使用されるジメチルアミンのモル比は約１：３．１である。
【００４８】
本発明のプロセスによれば、ステップ（ｂ）の反応は、約−３５℃から約４５℃の温度で、好ましくは約−３０℃から約３５℃の温度で、より好ましくは約−２５℃から約２０℃の温度で、さらにより好ましくは約−２０℃から約１０℃の温度で行うことができる。１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｂ）は、約−１５℃の温度で行われる。
【００４９】
１つの実施形態において、ステップ（ｂ）の温度は、約−２５℃から約２５℃の間の範囲内に保持される。別の実施形態において、ステップ（ｂ）の温度は、約−２０℃から約２０℃の間の範囲内に保持される。別の実施形態において、ステップ（ｂ）の温度は、約−２０℃から約１５℃の間の範囲内に保持される。好ましい実施形態において、ステップ（ｂ）の温度は、約−２０℃から約１０℃の間の範囲内に保持される。１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｂ）の温度は約−１５℃に保持される。
【００５０】
１つの実施形態において、ステップ（ｂ）は、約４５℃、４０℃、３５℃、３０℃、２５℃、２０℃、１５℃または１０℃未満の温度で実施される。１つの実施形態において、ステップ（ｂ）は、約２５℃未満の温度で実施される。１つの実施形態において、ステップ（ｂ）は、約２０℃未満の温度で実施される。１つの実施形態において、ステップ（ｂ）は、約１０℃未満の温度で実施される。１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｂ）は、約−１５℃から約１０℃の間の温度で実施される。
【００５１】
１つの実施形態において、ステップ（ａ）は、約０℃未満の、好ましくは約−１０℃未満の、より好ましくは約−２０℃から約−１０℃の間の温度で実施され、ステップ（ｂ）は、約２０℃未満の、好ましくは約１０℃未満の、より好ましくは約−２０℃から約１０℃の間の温度で実施される。１つの好ましい実施形態において、ステップ（ａ）は、約−１５℃の温度で実施され、ステップ（ｂ）は、約−１５℃の温度で実施される。
【００５２】
ステップ（ｂ）の反応時間は、反応ゾーン内の反応温度、反応物の混合速度および反応物の濃度に依存する。１つの実施形態において、任意選択でバッチ反応器内で、ステップ（ｂ）の反応時間は約６時間以下である。１つの実施形態において、ステップ（ｂ）の反応時間は約５時間である。１つの実施形態において、ステップ（ｂ）の反応時間は約４時間である。１つの実施形態において、ステップ（ｂ）の反応時間は約３時間である。１つの実施形態において、ステップ（ｂ）の反応時間は約２時間である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の反応時間は、約３時間、好ましくは約２時間、より好ましくは約１時間である。好ましい実施形態において、ステップ（ｂ）の反応時間は約２時間である。
【００５３】
反応時間は、反応容器およびプロセス規模（例えば、パイロット規模から工業的規模への移行）に基づいて適切に適合させることができる。
【００５４】
本発明の１つの実施形態において、ステップ（ａ）および（ｂ）は、同じ反応容器内で、同じ溶媒系中で行われる。プロセスのステップ（ａ）における反応の位置選択性は高いため、ステップ（ａ）において生成された主な中間体の分離および精製は必要ない。理論によって制限されることは望まないが、ステップ（ａ）の高い位置選択性は、選択された温度範囲または温度範囲と選択された溶媒との組合せに少なくとも部分的に起因すると考えられる。ステップ（ａ）からの反応混合物は、ジメチルアミンとの反応に直接使用される。
【００５５】
本発明のプロセスにおいて、ステップ（ｂ）の最終反応生成物３，７−ビス（ジメチルアミン）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたはブロミドは、ステップ（ａ）および（ｂ）の両方の反応に使用される不活性溶媒にごくわずかに溶ける固体である。反応生成物は、例として濾過または沈降または遠心分離などの当技術分野において周知の一般的な固液分離法を使用することにより、反応混合物から分離することができる。
【００５６】
１つの実施形態において、ステップ（ａ）および（ｂ）の後に得られた粗生成物を一般的な固液分離法を使用することにより反応混合物から分離後、固体粗生成物は、使用された不活性溶媒系で洗浄され、続いて、塩酸の希釈された水溶液で洗浄される。塩酸の濃度は、約０．０５Ｍから約２．０Ｍの、好ましくは約０．１Ｍから約１．０Ｍの、より好ましくは約０．１Ｍから約０．４Ｍの範囲内である。洗浄後、プロセスにおいて発生したジメチルアミン臭化水素酸塩または塩酸塩は、所望の生成物から除去される。
【００５７】
本発明によれば、ステップ（ａ）および（ｂ）から得られた生成物のさらなる精製を行い、非常に低濃度の副生成物および金属（非特許文献１２の規格内）を得ることができる。そのような精製（ステップ（ｃ））は、撹拌下、異なる温度で、適した溶媒で３，７−ビス（ジメチルアミン）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたはブロミドをスラリーにする異なるステップを含んでもよい。１つの実施形態において、精製は以下のステップを含む：
１）ステップ（ａ）および（ｂ）からの生成物を約２℃から約３５℃の、好ましくは約５℃から約３０℃の、より好ましくは約２０℃から約２５℃の範囲内の温度で溶媒または溶媒混合物でスラリーにするステップ；
ステップ（ａ）および（ｂ）からの生成物を約２５℃から約７５℃の、好ましくは約３０℃から約６５℃の、より好ましくは約４０℃から約６０℃の範囲内の温度で溶媒または溶媒混合物でスラリーにするステップ；および、任意選択で、
２）ステップ（ａ）および（ｂ）からの生成物を約−５℃から約２０℃の、好ましくは約０℃から約１５℃の、より好ましくは約５℃から約１０℃の範囲内の温度で溶媒または溶媒混合物で再びスラリーにするステップ。
【００５８】
上述のステップのいずれかを、非常に低濃度の副生成物および金属（非特許文献１２内）を有する所望の品質の生成物を得るために、数回繰り返してもよい。各ステップの後、固体材料は、例として濾過または沈降または遠心分離などの当技術分野において周知の一般的な固液分離法により、洗浄溶媒から分離することができる。有利に、液相からの固体の分離の何らかのステップの前に、濾別される混合物は、固体の収率を最大にするために約３０℃以下の温度でなければならない。分離ステップは、約３０℃以下の、好ましくは約−５℃から約２５℃の、より好ましくは約０℃から約１５℃の、さらにより好ましくは約５℃から約１０℃の範囲内の温度で行われる。
【００５９】
精製に適した溶媒または溶媒混合物には、極性非プロトン性および／またはプロトン性溶媒が含まれる。極性プロトン性および非プロトン性溶媒には以下が含まれるが、これらに限定されない：ジクロロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、塩酸、水またはそれらの混合物。好ましくは、純粋なアルコールまたは１／４から５／１の範囲の相対ｖ／ｖ比を有する水性アルコール混合物が溶媒として使用される。いくつかの実施形態において、洗浄用の溶媒は、アルコール、好ましくはメタノール、エタノールまたは２−プロパノールである。いくつかの実施形態において、アルコールは純粋である。他の実施形態において、アルコールは、ある百分率の水、好ましくは約５％から約８０％の、より好ましくは約１０％から約４０％の、さらにより好ましくは約１０％から約３０％の範囲内の水を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、水中の塩酸の溶液である。そのような実施形態によれば、水中の塩酸の濃度は、好ましくは約０．０５Ｍから約２．０Ｍの、より好ましくは約０．１Ｍから約０．４Ｍの範囲内である。いくつかの実施形態において、精製は、上述の溶媒の混合物を使用して行われる。
【００６０】
精製段階は、数回繰り返すことができて、単一の溶媒または溶媒混合物系を使用することができる。
【００６１】
１つの実施形態において、ステップ（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）から得られた３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドの精製は、結晶化により行うことができる。
【００６２】
結晶化に適した溶媒または溶媒混合物には、メタノール、エタノール、２−プロパノール、塩酸、水またはそれらの混合物が含まれる。
【００６３】
結晶化は、数回繰り返すことができて、単一の溶媒または溶媒混合物系を使用することができる。
【００６４】
１つの実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）および任意選択でステップ（ｃ）の後に得られた生成物が３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドであるとき、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）を得るために、生成物をイオン交換カラム内に溶出し、臭化物イオンを塩化物イオンと交換しなければならない。そのような実施形態によれば、任意選択の精製ステップ（ｃ）の後、ステップ（ａ）から（ｂ）から得られた生成物は、適した溶媒に溶解され、活性化された塩化物型のマクロポーラス陰イオン交換樹脂を含むカラムを通じて溶出され、生成物に対して陰イオン交換が実施される（ステップ（ｄ））。
【００６５】
生成物の溶解に適した溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態において、エタノールと水との混合物が使用され、この混合物は、約１％から約４０％の、より好ましくは約５％から約３５％の、より好ましくは約８％から約２５％の、さらにより好ましくは約９％から約２０％の範囲の水のｖ／ｖ百分率を有する。いくつかの実施形態において、メタノールと水との混合物が使用され、この混合物は、約１％から約４０％の、より好ましくは約５％から約３５％の、より好ましくは約８％から約２５％の、さらにより好ましくは約９％から約２０％の範囲の水のｖ／ｖ百分率を有する。いくつかの実施形態において、２−プロパノールと水との混合物が使用され、この混合物は、約１％から約４０％の、より好ましくは約５％から約３５％の、より好ましくは約８％から約２５％の、さらにより好ましくは約９％から約２０％の範囲の水のｖ／ｖ百分率を有する。次いで、この溶液は、活性化された塩化物型の陰イオン交換樹脂で満たされたカラムで溶出される。
【００６６】
１つの実施形態において、マクロポーラス陰イオン交換樹脂は、四級アンモニウム基を含むジビニルベンゼンで架橋されたマクロポーラスポリスチレンである。
【００６７】
１つの実施形態において、マクロポーラス陰イオン交換樹脂は、塩化物型のＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ａ５００（登録商標）である。
【００６８】
１つの実施形態において、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドの最終結晶化ステップは、好ましくは約０．０５Ｍから約２．０Ｍの、より好ましくは約０．１Ｍから約０．４Ｍの濃度範囲内の塩酸の水溶液中で行うことができる（ステップ（ｅ）および（ｆ））
１つの実施形態において、得られた生成物（３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドおよび３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ））の純度は、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）の非特許文献１２に記載の基準の現在の草案およびその後の更新版の範囲に入る。
【００６９】
１つの実施形態において、本発明の生成物は、非常に低い金属含有量、例えば、約１ｐｐｍ未満のヒ素、約２ｐｐｍ未満の銅および／または約２ｐｐｍ未満の亜鉛を有する。
【００７０】
したがって、１つの実施形態において、本発明は、約９７％より高い純度および約１ｐｐｍ未満のヒ素を有する３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドも提供する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、約９７％より高い純度ならびに約２ｐｐｍ未満の銅および約２ｐｐｍ未満の亜鉛を有する３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドも提供する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、約９７％より高い純度、約１ｐｐｍ未満のヒ素、約２ｐｐｍ未満の銅および約２ｐｐｍ未満の亜鉛を有する３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドも提供する。
【００７３】
１つの別の実施形態において、本発明は、上に開示の通り３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドまたはブロミドを生成するためのプロセスから得られる、または得ることができる３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドも提供する。
【００７４】
１つの別の実施形態において、本発明は、スキーム６のステップ（ａ）から得られた化合物、すなわち、３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリド自体を提供する。
【００７５】
１つの別の実施形態において、本発明は、スキーム６のステップ（ａ）から得られた化合物、すなわち、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドの生成のためのプロセスの中間体としての３，７−ジクロロフェノチアジン−５−イウムクロリドを提供する。
【００７６】
１つの別の実施形態において、本発明は、純度／金属に関して上に開示の特徴を有し、および／または上に開示の通り３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリドもしくはブロミドを生成するためのプロセスから得られる、もしくは得ることができる、３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）または３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドを含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
１つの別の実施形態において、本発明は、診断分野における使用のための、好ましくは胃腸管の炎症性の、潰瘍性の、新生物発生前の、新生物性の、形成異常の病態および／または病変の胃腸内視鏡評価における使用のための上に開示の３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド（ＭＴＣ）もしくはブロミドまたは上に開示の医薬組成物を提供する。そのような実施形態によれば、本発明は、例えば、がん性形態、前がん性形態、中間期がん、腺腫、癌腫、鋸歯状病変、上皮内新生物、形成異常、ポリープ、偽ポリープ、プレポリープ（ｐｒｅ−ｐｏｌｙｐ）または異なる炎症性病態、固着した、平坦の、もしくは有茎状の病変のような腸粘膜病変の検出を確実に向上させることができる。
【実施例】
【００７８】
［実施例１］
粗製３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド
冷却された反応容器（１０℃未満）中に、フェノチアジン（１０．８６ｋｇ）、酢酸エチル（２１６リットル）および触媒、塩化鉄（ＩＩＩ）（３０ｇ）を添加した。反応混合物を冷却（１０℃未満）し、次いで、酢酸エチル（２１，０リットル）中の臭素（２１．８４ｋｇ、７．０リットル）を添加した。反応温度を範囲−１０℃から−１５℃内に保った。すべての臭素を添加した後、反応混合物を−１０℃から−１５℃の温度でさらに１時間撹拌した。
【００７９】
次いで、酢酸エチル（７７リットル）中のジメチルアミン（１９．０ｋｇ）を添加し、反応温度を−１５℃から＋１０℃の範囲内に保った。すべてのジメチルアミンを添加した後、反応混合物を−１５℃から＋１０℃の温度でさらに２時間撹拌した。
【００８０】
粗生成物を濾別し、冷却された酢酸エチルおよび０．１Ｍ塩酸で洗浄した。次いで、単離された生成物を下記の方法を使用して精製した。
【００８１】
［実施例１(繰り返し)］
粗製３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド
冷却された反応容器（１０℃未満）中に、フェノチアジン（１０．８６ｋｇ）、酢酸エチル（２１６リットル）および触媒、塩化鉄（ＩＩＩ）（３０ｇ）を添加した。反応混合物を冷却（１０℃未満）し、次いで、酢酸エチル（２１．０リットル）中の臭素（２１．８４ｋｇ、７．０リットル）を添加した。反応温度を範囲−１０℃から−１５℃内に保った。すべての臭素を添加した後、反応混合物を−１０℃から−１５℃の温度でさらに１時間撹拌した。
【００８２】
次いで、メタノール（７７リットル）中のジメチルアミン（１９．０ｋｇ）を添加し、反応温度を−１５℃から＋１０℃の範囲内に保った。すべてのジメチルアミンを添加した後、反応混合物を−１５℃から＋１０℃の温度でさらに２時間撹拌した。
【００８３】
粗生成物を濾別し、冷却された酢酸エチルおよび０．１Ｍ塩酸で洗浄した。次いで、単離された生成物を下記の方法を使用して精製した。
【００８４】
［実施例２］
粗製３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド
冷却された反応容器（１０℃未満）に、フェノチアジン（１０．８６ｇ）、酢酸エチル（２５０ｍｌ）および触媒、塩化鉄（ＩＩＩ）（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を冷却（１０℃未満）し、気体塩素（９．６６ｇ、−３０℃で凝縮）を添加した。反応温度を範囲−１０℃から−１５℃内に保った。すべての塩素を添加した後、反応混合物を範囲−１０℃から−１５℃内の温度でさらに１時間撹拌した。
【００８５】
次いで、酢酸エチル（７７ｍｌ）中のジメチルアミン（１９．０ｇ）を添加し、反応温度を範囲−１５℃から＋１０℃内に保った。すべてのジメチルアミンを添加した後、反応混合物を範囲−１５℃から＋１０℃内の温度でさらに２時間撹拌した。
【００８６】
粗生成物を濾別し、冷却された酢酸エチルおよび０．１Ｍ塩酸で洗浄した。次いで、単離された生成物を下記の方法を使用して一定分量の溶媒で精製した。
【００８７】
［実施例３］
粗製３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドから精製された３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド
実施例１からの単離された生成物（３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド）を、２−プロパノール（６０リットル）中、撹拌下、室温で１時間洗浄し、濾別した。２−プロパノールを添加し、撹拌下の洗浄を約５０℃の温度で繰り返し、混合物を室温まで冷却し、濾別した。
【００８８】
最後に、２−プロパノール（１２リットル）と０．５Ｍ塩酸（４８リットル）との混合物を添加し、スラリー手順を約５０℃の温度で繰り返した。混合物を室温まで冷却し、濾別した。
【００８９】
生成物を２−プロパノール（１００リットル）と水（２０リットル）との混合物に６０℃で溶解し、陰イオン交換樹脂カラム（４５リットルのＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ａ５００、塩化物型）を通じて溶出し、次いで、溶出液を蒸発により濃縮した。乾燥生成物を０．４Ｍ塩酸（１００リットル）に６０℃で溶解し、次いで、１０℃で冷却し、溶液をこの温度で２時間撹拌し、生成物を濾別および乾燥した。収量９．６ｋｇ。
【００９０】
この生成物の13Ｃおよび1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ3）2ＳＯ；６００ＭＨｚ）により、化合物の構造が確認される。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ単位の値）：３．３４（ｓ，１２Ｈ，２ｘＮ（ＣＨ3）2）、７．４３（ｍ，４Ｈ，芳香族；２、４、６および８ＣＨ）、７，８３（ｄ，２Ｈ，芳香族；１および９ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ単位の値）：４１．１（Ｎ（ＣＨ3）2）、１０６．８（４および６ＣＨ）、１１９．０（２および８ＣＨ）、１３３．５（１２および１３ＣＳ+）、１３４．９（１１および１４ＣＮ）、１３７．８（１および９ＣＨ）および１５３．８（３および７Ｃ−Ｎ（ＣＨ3）2）。
【００９１】
［実施例４］
粗製３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドから精製された３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド
実施例１からの単離された生成物（３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド）をエタノール（６０リットル）中、室温で１時間スラリーにし、濾別した。エタノールを添加し、スラリー手順を約５０℃の温度で繰り返した。混合物を室温まで冷却し、濾別した。
【００９２】
最後に、エタノール（１２リットル）と０．５Ｍ塩酸（４８リットル）との混合物を添加し、スラリー手順を約５０℃の温度で繰り返した。混合物を室温まで冷却し、濾別した。
【００９３】
生成物をエタノール（１００リットル）と水（２０リットル）との混合物に６０℃で溶解し、陰イオン交換樹脂（４５リットルのＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ａ５００、塩化物型）で充填されたカラムを通じて溶出し、次いで、溶出された分画を真空下で蒸発させて乾固した。乾燥生成物を０．４Ｍ塩酸（１００リットル）に６０℃で溶解し、１０℃未満に冷却し、溶液をこの温度で２時間撹拌し、生成物を濾別および乾燥した。収量１０．８ｋｇ。
【００９４】
記録された13Ｃおよび1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ3）2ＳＯ；６００ＭＨｚ）により、調べた化合物の構造が確認される：ＮＭＲ信号は、実施例３により単離されたサンプルの解析により得られたＮＭＲ信号にほぼ重なる。
【００９５】
［実施例５］
粗製３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドから精製された３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムクロリド
実施例１からの単離された生成物（３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド）をメタノール（６０リットル）中、室温で１時間スラリーにし、濾別した。メタノールを添加し、スラリー手順を約５０℃の温度で繰り返した。混合物を室温まで冷却し、濾別した。
【００９６】
最後に、メタノール（１２リットル）と０．５Ｍ塩酸（４８リットル）との混合物を添加し、スラリー手順を約５０℃の温度で繰り返した。混合物を室温まで冷却し、濾別した。
【００９７】
生成物をメタノール（１００リットル）と水（２０リットル）との混合物に６０℃で溶解し、陰イオン性交換樹脂（４５リットルのＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ａ５００、塩化物型）で満たされたカラムを通じて溶出し、次いで、収集した溶出液を蒸発により濃縮した。乾燥生成物を０．２Ｍ塩酸（１００リットル）に６０℃で溶解し、１０℃未満に冷却した。溶液をこの温度で２時間撹拌し、生成物を濾別および乾燥した。収量１２，４ｋｇ。
【００９８】
この生成物に対して記録された13Ｃおよび1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ3）2ＳＯ；６００ＭＨｚ）により、化合物の構造が確認される：ＮＭＲ信号は、実施例３および４により単離されたサンプルの解析により得られたＮＭＲ信号にほぼ重なる。
【００９９】
［実施例６］
比較例：ＦｅＣｌ3を使用しない精製された３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミドの調製
冷却された反応容器（１０℃未満）中に、フェノチアジン（１０．８６ｋｇ）および酢酸エチル（２１６リットル）を添加した。反応混合物を冷却（１０℃未満）し、次いで、酢酸エチル（２１，０リットル）中の臭素（２１．８４ｋｇ、７．０リットル）を添加した。反応温度を範囲−１０℃から−１５℃内に保った。すべての臭素を添加した後、反応混合物を−１０℃から−１５℃の温度でさらに２時間撹拌した。
【０１００】
次いで、酢酸エチル（７７リットル）中のジメチルアミン（１９．０ｋｇ）を添加し、反応温度を−１５℃から＋１０℃の範囲内に保った。すべてのジメチルアミンを添加した後、反応混合物を−１５℃から＋１０℃の温度でさらに２時間撹拌した。
【０１０１】
粗生成物を濾別し、冷却された酢酸エチルおよび０．１Ｍ塩酸で洗浄した。
【０１０２】
単離された粗生成物（３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウムブロミド）をメタノール（６０リットル）中、室温で１時間スラリーにし、濾別した。メタノールを添加し、スラリー手順を約５０℃の温度で繰り返した。混合物を室温まで冷却し、濾別した。
【０１０３】
最後に、メタノール（１２リットル）と０．５Ｍ塩酸（４８リットル）との混合物を添加し、スラリー手順を約５０℃の温度で繰り返した。混合物を室温まで冷却し、濾別した。
【０１０４】
生成物をメタノール（１００リットル）と水（２０リットル）との混合物に６０℃で溶解し、陰イオン性交換樹脂（４５リットルのＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ａ５００、塩化物型）で満たされたカラムを通じて溶出し、次いで、収集した溶出液を蒸発により濃縮した。乾燥生成物を０．２Ｍ塩酸（１００リットル）に６０℃で溶解し、１０℃未満に冷却した。溶液をこの温度で２時間撹拌し、生成物を濾別および乾燥した。収量１１，１ｋｇ。
【０１０５】
この生成物に対して記録された13Ｃおよび1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ3）2ＳＯ；６００ＭＨｚ）により、化合物の構造が確認される：ＮＭＲ信号は、実施例３、４および５により単離されたサンプルの解析により得られたＮＭＲ信号にほぼ重なる。
【０１０６】
【表１】
2020510090.tif 000011
【国際調査報告】
2020510090.tif 000013
2020510090.tif 000014
2020510090.tif 000015
2020510090.tif 000016