(57)【要約】  本発明は、炎症、座瘡、バクテリア疾患を治療又は予防し、健康な皮膚の外観を促進するのに有用な化合物、及びそれらの化合物を含む組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される化合物。
【化１】
2020514307.tif 000075
（ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は共有結合であり、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、ＮＲ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン−Ｒ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基、−Ｏ−、Ｒ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｄは、−ＯＨ又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択され、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−であり、Ｄがヒドロキシルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｅが水素である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。）
【請求項２】
Ｙが−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、Ｎ−メチル、−Ｏ−及びＮ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが−Ｏ−及び未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレンから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが−ＣＨ２−である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成する、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａ及びＢは、１〜４個の窒素原子を有する未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、又は１〜４個の窒素原子を有する未置換のヘテロアリーレンを共に形成する、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｅ及びＥ’は、それぞれメチルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが−ＯＨである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2020514307.tif 000076
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、ＮＲ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基、−Ｏ−、Ｒ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。）
【請求項１１】
Ｙが−ＯＨである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが−ＣＨ２−、Ｎ−メチル及びＮ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが−ＣＨ２−、−Ｏ−及び未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレンから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2020514307.tif 000077
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｄは、−ＯＨ又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｅ及びＥ’は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択され、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−であり、Ｄがヒドロキシルであり、Ｅが水素である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。）
【請求項１５】
Ｙ及びＤは、−ＯＨである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅ及びＥ’は、それぞれＨである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ及びＢは、２個の窒素原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成する、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2020514307.tif 000078
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、Ｒ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−カルボキシルから選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基で選択的に置換され、
Ｂは、未置換のＣ１−Ｃ２アルキレンであり、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。）
【請求項１９】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2020514307.tif 000079
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
Ｂは、Ｒ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−カルボキシル基から選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基で選択的に置換され、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。）
【請求項２０】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2020514307.tif 000080
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、又はＲ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
Ｂは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、又はＲ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。）
【請求項２１】
Ｙがヒドロキシルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＡがＮＨ又はＮ−メチルである、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが未置換のＣ１アルキレンである、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ及びＢは、Ｒ−置換若しくは未置換のアリーレンを共に形成する、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａ及びＢは、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアリーレンを形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ及びＢは、Ｒ−置換若しくは未置換のＣ５ヘテロシクロアルキレン基を共に形成する、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ及びＢは、１，２−ピロリジンジイル基を共に形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａは、Ｃ１−Ｃ５アルキル基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、前記アルキル基の１つ以上の炭素原子は、硫黄原子で置き換えられた、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂは、Ｃ１−Ｃ５アルキル基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、前記アルキル基の１つ以上の炭素原子は、硫黄原子で置き換えられた、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３０】
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−｛［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル｝エチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸、及び（２Ｒ）−２−｛［ビス（カルボキシメチル）カルバモイル）アミノ｝−３−｛［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル｝プロパン酸は除外される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2020514307.tif 000081
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、水素、未置換のＣ１−Ｃ５アルキル又はＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｂは、未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。）
【請求項３２】
Ａが未置換のＣ１−Ｃ２アルキル又はＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａが水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＢがＣ１アルキレンである、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子が１，２−ピロリジンジイル基を形成する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙがヒドロキシルである、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−｛［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル｝エチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸、及び（２Ｒ）−２−｛［ビス（カルボキシメチル）カルバモイル］アミノ）−３−｛［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル｝プロパン酸は除外される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2020514307.tif 000082
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、未置換のＣ１−Ｃ２アルキレンであり、
Ｂは、水素、未置換のＣ１−Ｃ２アルキル又はＣＨ２ＣＯＯＨであり、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。）
【請求項３９】
Ｂが未置換のＣ１−Ｃ２アルキル又はＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｂが水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
ＡがＣ１アルキレンである、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｙがヒドロキシルである、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−｛［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル｝エチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸、及び（２Ｒ）−２−｛［ビス（カルボキシメチル）カルバモイル］アミノ｝−３−｛［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル｝プロパン酸は除外される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
【化９−１】
2020514307.tif 000083
【化９−２】
2020514307.tif 000084
【化９−３】
2020514307.tif 000085
【化９−４】
2020514307.tif 000086
【化９−５】
2020514307.tif 000087
からなる群、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルから選択される化合物。
【請求項４５】
前記化合物は、
【化１０】
2020514307.tif 000088
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物は、
【化１１】
2020514307.tif 000089
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物は、
【化１２】
2020514307.tif 000090
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物は、
【化１３】
2020514307.tif 000091
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
前記の化合物は、
【化１４−１】
2020514307.tif 000092
【化１４−２】
2020514307.tif 000093
からなる群、又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルから選択される化合物。
【請求項５０】
前記化合物は、ナトリウム、二ナトリウム又は三ナトリウム塩の形態である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される補助剤、薬学的に許容される担体及び薬学的に許容されるビヒクルの１つ以上を含む、ヒトによる投与に適した薬学組成物。
【請求項５２】
有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される補助剤、薬学的に許容される担体及び薬学的に許容されるビヒクルの１つ以上を含む、ヒトへの投与に適したコスメシューティカル組成物。
【請求項５３】
有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項５１又は５２に記載の組成物を被験者に投与するステップを含む、必要とする被験者の炎症を治療又は改善する方法。
【請求項５４】
前記炎症が急性又は慢性である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記炎症は、脊髄損傷、喘息、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、免疫系の炎症性反応、皮膚病、過敏性大腸症候群及び神経変性障害から選択される疾患、疾病又は障害と関連する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記慢性閉塞性肺疾患が、肺気腫、慢性気管支炎及び小気道疾患から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記炎症が皮膚病と関連する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記皮膚病が酒さである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記皮膚病がアトピー性皮膚炎である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記皮膚病が脂漏性皮膚炎である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記皮膚病が乾癬である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記過敏性大腸症候群がクローン病及び潰瘍性大膓炎から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
前記神経変性障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ボクサー痴呆、ピック病、グアム・パーキンソン痴呆症候群、前頭側頭型痴呆、皮質基底核変性症、淡蒼球 − 脳橋 − 黒質変性、進行性核上麻痺、レビー小体型痴呆（ＤＬＢ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項５１又は５２に記載の組成物を被験者に投与するステップを含む、必要とする被験者の座瘡を治療又は改善する方法。
【請求項６５】
有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項５１又は５２に記載の組成物を被験者に投与するステップを含む、被験者の健康な皮膚を促進する方法。
【請求項６６】
有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項５１又は５２に記載の組成物を被験者に投与するステップを含む、被験者のバクテリアにより引き起こされる又は悪化する状態を治療又は予防する方法。
【請求項６７】
前記化合物又は組成物は、局所投与される、請求項５３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物又は組成物は、経口投与される、請求項５３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年１月１３日付で出願された米国特許出願第６２／４４６，３５８号及び２０１７年４月２６日付で出願された米国特許出願第６２／４９０，５９２号の利益を主張し、これらの出願の各々は、本開示の一部としてその全体が参照として本明細書に取り込まれる。
【背景技術】
【０００２】
皮膚病及び皮膚障害（例えば、酒さ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬）に関連する炎症を含むが、これに限定されない炎症の新規な治療の必要性が残る。さらに、被験者へのバクテリアの死滅、不活性化、脱コロニー化及び／又は成長抑制の必要性が残る。さらに、座瘡治療及び健康に見える皮膚の全般的な促進に対する必要性も残る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
また、本発明は、本明細書に記載の化合物を含有する組成物、そのような化合物及び／又は組成物を調製する方法、並びにそのような化合物及び／又は組成物を使用する方法を提供する。
【０００４】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの現在開示されている化合物、担体、及び、選択的に、更なる活性成分を含む、炎症を治療又は予防するための組成物を提供する。
【０００５】
一部の実施形態において、局所投与のために製剤化される、本発明の少なくとも１つの化合物、担体、及び、選択的に、更なる活性成分を含む、皮膚病又は疾患を治療又は予防するための局所組成物が提供される。特定の実施形態において、少なくとも１つの現在開示されている化合物、担体、及び、選択的に、更なる活性成分を含む、被験者に健康な皮膚を促進させるための局所組成物が本明細書で提供される。
【０００６】
一部の実施形態において、本発明は、皮膚の炎症などの炎症の治療に提供される化合物及び／又は組成物の用途を提供する。特定の実施形態において、本発明は、炎症細胞（例えば、好中球、リンパ球、単核球、肥満細胞）の浸潤及び活性の抑制、及び／又は、内皮及び炎症細胞における細胞表面付着分子（例えば、ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１）の発現及び活性の抑制から利益が得られる疾病の治療に提供される化合物及び／又は組成物の用途を提供する。一部の実施形態において、このような治療は炎症（急性又は慢性）、神経再生を促進するための脊髄損傷に関連する炎症、ｉｎ  ｖｉｖｏ遺伝子治療中の免疫系による遺伝子操作細胞の拒否の抑制、喘息、自己免疫疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、肺気腫、慢性気管支炎及び小気道疾患など）、免疫系の炎症性反応、皮膚病（例えば、酒さ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬を患っている患者の急性皮膚刺激の軽減）、過敏性大腸症候群（例えば、クローン病及び潰瘍性大膓炎など）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ボクサー痴呆、ピック病、グアム・パーキンソン痴呆症候群、前頭側頭型痴呆、皮質基底核変性症、淡蒼球−脳橋−黒質変性、進行性核上麻痺、レビー小体型痴呆（ＤＬＢ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）から選択される炎症性疾病又は障害の重症度を治療又は緩和することを含む。
【０００７】
一部の実施形態において、本発明は、現在開示されている化合物及び／又は１つ以上の現在開示されている化合物を含有する組成物を投与することを含む、サイトカインなどの炎症性メディエータのレベルの調整から利益が得られる被験者の疾病を治療又は予防する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、現在開示されている化合物及び／又は１つ以上の現在開示されている化合物を投与することを含む、ヘルパーＴリンパ球の浸潤及び蓄積の抑制から利益が得られる被験者の疾病を治療又は予防する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、現在開示されている化合物及び／又は１つ以上の現在開示されている化合物を含有する組成物を投与することを含む、ＩＣＭＴの抑制から利益が得られる被験者の疾患を治療又は予防する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、現在開示されている化合物及び／又は１つ以上の現在開示されている化合物を含む、好中球から酸化バースト反応の抑制からの利益が得られる被験者の疾病を治療又は予防する方法を提供する。
【０００８】
一部の実施形態において、本明細書では、皮膚疾患（例えば、座瘡又はアトピー性皮膚炎）を治療又は予防するための方法を提供し、前記方法は、本発明の少なくとも１つの現在開示されている化合物の有効量を、ヒトを含めて必要とする被験者の表面上に局所的に塗布するステップを含む。特定の実施形態において、本明細書では、健康な皮膚を促進する方法を提供し、少なくとも１つの現在開示されている化合物の有効量をヒトを含めて必要とする被験者の表面上に局所的に塗布するステップを含む。
【０００９】
特定の実施形態において、本発明は、被験者の炎症を治療又は予防する方法を提供し、前記方法は、少なくとも１つの現在開示されている化合物の有効量を投与するステップを含む。
【００１０】
その中でも、本発明は、表面上のバクテリアの死滅、不活性化、脱コロニー化及び／又は成長を抑制する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、必要とする被験者にバクテリアによって誘発される又は悪化する上皮関連疾患を治療、予防又は改善する方法を提供する。
【００１１】
一部の実施形態において、本発明は、バクテリアによって誘発される又は悪化する上皮関連疾患に関連する炎症の症状を治療、予防及び／又は改善する方法を提供し、前記方法は、本発明の少なくとも１つの現在開示されている化合物の有効量を必要とする被験者に投与するステップ（例えば、ヒトを含む被験者の表面上に局所的に塗布される）を含む。一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する上皮関連疾患は、皮膚疾患、又は呼吸器疾患、又は鼻腔疾患、又は眼球疾患、又は口腔疾患を含む。一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する上皮関連疾患は、外耳疾患を含む。一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する上皮関連疾患は、膣の疾患を含む。一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する上皮関連疾患は、尿生殖器の疾患又は直腸疾患を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
「抗菌剤」：本明細書で使用される用語「抗菌剤」は、バクテリアの成長を抑制したり、バクテリアを死滅させ、表面のバクテリアを脱コロニー化させる薬剤を指す。一部の実施形態において、抗菌剤は、殺菌効果を有し得る。一部の実施形態において、抗菌剤は、静菌効果を有し得る。一部の実施形態において、抗菌剤は、殺菌及び静菌効果いずれも有し得る。本明細書で使用される用語「抗菌剤」は、坑菌化合物又はその薬学的に許容される塩のいずれも指す。
【００１３】
「アシル」：本明細書で使用される用語「アシル」は、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から形成されるラジカルを指す。
【００１４】
「更なる活性成分」：本明細書で使用される用語「更なる活性成分」は、薬理学的、皮膚科学的又は任意の他の有利な活性を発揮する、現在開示されている化合物以外の薬剤を指す。「他の有利な活性」は、本発明の組成物を使用する被験者によってのみ認識されるものであり得ることを理解すべきである。典型的に、本明細書に使用される、更なる活性成分は、本発明の化合物と組み合わせて投与される薬学的活性剤を指す。
【００１５】
「脂肪族」：本明細書で使用される用語「脂肪族」は、飽和及び不飽和、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、非環状、環状、又は多環の脂肪族炭化水素の全てを含み、１つ以上の官能基で選択的に置換される。当業者により認識されるように、「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル残基を含むが、これに限定されるものではないことが意図される。したがって、本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖、分岐及び環状アルキル基を含む（下記を参照）。同様の概念は、「アルケニル」、「アルキニル」などの、他の一般的な用語にも適用される。また、本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換基及び未置換基いずれも含む。一部の実施形態において、脂肪族基は、１〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態において、脂肪族基は、１〜２５、１〜２４、１〜２３、１〜２２、１〜２１、１〜２０、１〜１９、１〜１８、１〜１７、１〜１６、１〜１５、１〜１４、１〜１３、１〜１２、１〜１１、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜３、又は３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１１、１１〜１２、１２〜１３、１３〜１４、１４〜１５、１５〜１６、１６〜１７、１７〜１８、１８〜１９、１９〜２０、２０〜２１、２１〜２２、２２〜２３、２３〜２４、又は２４〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環状、非環状、置換、未置換、分岐若しくは非分岐）を示すために使用される。一部の実施形態において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルのような用語の一部は、他の一般的な用語（例えば、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ）内で使用され、その後、存在する炭素原子の数に関して、同様の規則が適用されると理解される。
【００１６】
「アルケニル」：本明細書で使用される用語「アルケニル」は、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基から誘導される置換若しくは未置換の一価の基を表す。一部の実施形態において、アルケニル基は、１〜２５個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルケニル基は、１０〜２５個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルケニル基は、１０〜２０個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルケニル基は、１０〜１５個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルケニル基は、１０個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルケニル基は、１５個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルケニル基は、２０個の炭素原子を含有する。アルケニル基は、例えば、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘネイコセニル、ドコセニル、トリコセニル、テトラコセニル、ペンタコセニル、及びオクタデカ−９，１２−ジエニル、オクタデカ−９，１２，１５−トリエニル、エイコサ−５，８，１１，１４−テトラエニル、ファルネシル、ゲラニル及びゲラニルゲラニルを含む多価不飽和アルケン、並びにＣ−２０フィチルなどが挙げられる。
【００１７】
「アルケニレン」：用語「アルケニレン」は、二価、置換若しくは未置換のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つ以上の水素原子が置換基で置き換えられた少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基は、置換脂肪族基について本明細書に記載されているものを含む。
【００１８】
「アルキル」：本明細書で使用される用語「アルキル」は、単一の水素原子の除去によって脂肪族残基から誘導される置換若しくは未置換の、飽和の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜２５個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルキル基は、１０〜２５個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルキル基は、１０〜２０個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルキル基は、１５〜２０個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルキル基は、１０個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルキル基は、１５個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルキル基は、２０個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルキル基は、１〜２個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を含有する。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル、トリデシルル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘネコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシルなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００１９】
「アルキルアミノ」：用語「アルキルアミノ」は、構造式−ＮＨＲ’を有する置換若しくは未置換の基を指し、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されるような脂肪族である。特定の実施形態において、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、本発明で使用される脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ及びシクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００２０】
「アルキレン」：用語「アルキレン」は、二価の置換若しくは未置換のアルキル基を指す。特に明示しない限り、アルキレン基は、１〜２５個の脂肪族炭素原子を含有する。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５又は５〜６である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基は、置換脂肪族基について本明細書に記載されているものを含む。
【００２１】
「アルキニル」：本明細書で使用される用語「アルキニル」は、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基から誘導される置換若しくは未置換の一価の基を意味する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルキニル基は１０〜２５個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルキニル基は１０〜２０個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルキニル基は１０個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルキニル基は１５個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルキニル基は２０個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、本発明で使用されるアルキニル基は２〜３個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルキニル基は２個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、使用されるアルキニル基は３個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどを含むが、これに限定されない。
【００２２】
「アルコキシ」又は「アルキルチオ」：本明細書で使用される用語「アルコキシ」又は「アルキルチオ」は、酸素原子を介して、又は硫黄原子を介して親分子に付着する、先に定義したような置換若しくは未置換のアルキル基を指す。特定の実施形態において、「アルコキシ」又は「アルキルチオ」基の「アルク」又は「アルキル」の部分は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明で使用される「アルコキシ」又は「アルキルチオ」基の「アルク」又は「アルキル」の部分は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、「アルコキシ」又は「アルキルチオ」基の「アルク」又は「アルキル」の部分は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、「アルコキシ」又は「アルキルチオ」基の「アルク」又は「アルキル」の部分は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ及びｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これに限定されない。チオアルキル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００２３】
「動物」：本明細書で使用される用語「動物」は、例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類及び魚類を含む、ヒトだけでなく非ヒト動物も指す。好ましくは、非ヒト動物は哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類又はブタ）である。非ヒト動物は形質転換動物であり得る。一部の実施形態において、用語「動物」は、獣医学の動物（例えば、家禽、ウシ、ブタ、ウマなど）を示すのに使用される。
【００２４】
「アラルキレン」は、本明細書で定義されるように、Ｒａは「アルキレン」であり、Ａｒａは「アリーレン」（すなわち、アルキレンがアリーレンに結合している）である、化学式−Ｒａ−Ａｒａ−の二価の基を指す。
【００２５】
「ふけ防止剤」：本明細書で使用される用語「ふけ防止剤」は、白色又は灰色の鱗屑で剥がれる皮膚、特に頭皮に形成されるふけを減少、除去又は防止する薬剤である。本発明の文脈において使用可能な例示的なふけ防止成分としては、ブトコナゾール、クリンバゾール、コールタール、クロトリマゾール、ジクロロフェニルイミダゾールジオキソラン、イミダゾール（例えば、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、ミコナゾールニトライト、ポビドン−ヨウ素、スルコナゾール、チオコナゾール）、サリチル酸、セレンスルフィド、頁岩油など（例えば、スルホン化頁岩油）、硫黄、亜鉛ピリチオンなど、並びにその任意の可能な立体異性体、例えばアントラリン、ピロクトンオラミン（オクトピロックス）、セレンスルフィド、シクロピロクスオラミン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「抗ヒスタミン剤」：本明細書で使用される用語「抗ヒスタミン剤」は、体内のヒスタミンに対抗して、アレルギー反応（例えば、花粉症）及び風邪の症状を治療するために使用される薬剤である。本発明の文脈において使用可能な抗ヒスタミン剤の非限定的な例としては、アステミゾール、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、ピペリジン、ピペラジン、プロメタジン、テルフェナジン、トリプロリジン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
「抗刺激剤」：本明細書で使用される用語「抗刺激剤」は、身体部位（例えば、皮膚）の痛み、ざらつき又は炎症を予防又は軽減する薬剤である。現在知られている抗刺激剤は、水溶性抗刺激剤と不溶性抗刺激剤とに分けられる。このような組成物の代表的な例としては、例えば、米国特許第５，４８２，７１０号に記載されていて、参照により本明細書に取り込まれる。本発明の文脈において使用可能な適切な抗刺激剤には、例えば、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤、又はアラントイン、アロエベラ、アルファ−ビサボロール、カフェイン、カモミール、コーラの木のエキス、緑茶エキス、グリチルリチン酸、甘草エキス、チャノキ油又はその他キサンチン、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２８】
「抗酸化剤」：本明細書で使用される用語「抗酸化剤」は、酸素又は過酸化物によって促進される酸化又は反応を抑制する薬剤である。本発明の文脈において使用可能な抗酸化剤の非限定的な例としては、アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、アルギニンピロレート、アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩、脂肪酸、アスコルビン酸などのアスコルビルエステル（例えば、マグネシウムアスコルビルホスフェート、ナトリウムアスコルビルホスフェート、アスコルビルソルベート）、バイオフラボノイド、ブチル化ヒドロキシ安息香酸及びその塩、クルクミン、ジヒドロキシフマル酸及びその塩、没食子酸及びそのアルキルエステル（例えば、没食子酸プロピル、尿酸及びその塩、並びにアルキルエステル）、グリシンピドレート、ブドウの皮／種子エキス、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（商品名Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）で入手可能である）、リポ酸、リジン、メラニン、メチオニン、ノルジヒドログアヤレチン酸、プロリン、ローズマリーエキス、シリマリン、ソルビン酸及びその塩、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、スーパーオキシドジスムターゼ、茶エキス、酢酸トコフェロール、トコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールソルベート、及びトコフェロールのその他のエステル及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の非限定的な実施形態において、抗酸化剤はブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンの１つ以上から選択され得る。
【００２９】
「鎮痒剤」：本明細書で使用される用語「鎮痒剤」は、かゆみを軽減、除去又は予防する薬剤である。適切な鎮痒剤としては、メチラジン及びトリメプラジン、並びにその組み合わせが挙げられるが、それに限定されない。
【００３０】
「抗皮膚萎縮活性剤」：本明細書で使用される用語「抗皮膚萎縮活性剤」は、落屑の自然な過程を促進する又は維持することによって、表皮層を補充する又は回復させるのに効果的な薬剤である。本発明の文脈において使用可能なシワ防止及び抗萎縮剤活性剤の例としては、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸及乳酸）、リポ酸、リゾホスファチジン酸、フィチン酸、レチノイン酸、そのプロドラッグ、異性体（例えば、シス及びトランス）及びその類似体、サリチル酸など、硬化薬又は硬化剤、皮膚剥離剤（例えば、フェノールなど）、硫黄含有Ｄ及びＬアミノ酸など、及び関連する塩（例えば、Ｎ−アセチルＬ−システインなどのＮ−アセチル誘導体）、並びにチオール（例えば、エタンチオール）が挙げられる。
【００３１】
「痲酔剤」：本明細書で使用される用語「痲酔剤」は、感覚の低下又は喪失をもたらす薬剤である。本発明の文脈において使用するのに適切な痲酔剤の非限定的な例としては、ブピバカイン、クロロプロカイン、コカイン、ジブカイン、ジクロニン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ケタミン、リドカイン、メピバカイン、フェノール、プラモキシン、プロカイン及びテトラカインが挙げられる。
【００３２】
「アリール」及び「ヘテロアリール」：一般に、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、置換若しくは未置換の芳香族基又は残基を指す。一部の実施形態において、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、異なる残基名（例えば、「アリールアルキル」、「アラルキレン」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」又は「ヘテロアリールアルキル」）の文脈で使用される。一部の実施形態において、「アリール」及び／又は「ヘテロアリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、安定した単環式又は多環式、複素環式、多環式及多複素環式の不飽和残基を指す。一部の実施形態において、「アリール」及び／又は「ヘテロアリール」環系は、３〜７個の環部材を含有する。一部の実施形態において、「アリール」及び／又は「ヘテロアリール」は、３〜１４個の炭素原子を含有する。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むが、これに限定されない、１又は２個の芳香族環を有する単環式又は二環式炭素環系を指す。本発明の特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、その中１個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから選択される、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを指し、０、１又は２個の環原子はＳ、Ｏ及びＮから独立して選択される更なるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、ラジカルは任意の環原子、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどを介して残りの分子に結合する。アリール及びヘテロアリール基は、未置換でも置換されていてもよく、ここで置換基は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子を、本明細書で提供されている１つ以上の残基（例えば、「置換基」）で独立して置き換えることを含む。
【００３３】
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」：用語「アリーレン」は、炭素環及び芳香族である未置換又は置換の二価の基を指す。一部の実施形態において、アリーレン基の環は互いに融合している。一部の実施形態において、アリーレン基の環は融合していないが、それに拘わらず連結する。一部の実施形態において、アリーレン基は一部の融合した環及び一部の連結した環を含む。一部の実施形態において、アリーレン基は芳香族環を含む。一部の実施形態において、アリーレン基は非芳香族環を含む。一部の実施形態において、アリーレン基は一部の芳香族環及び一部の非芳香族環を含む。一部の実施形態において、アリーレン基は５個以下の環、４個以下の環、３個以下の環、２個以下の環又は１個の芳香族環を有する。例えば、アリーレン基は、フェニレンであり得る。例示的なアリーレン基は、「アリール」基から対応する「アリーレン」基に到達するのに二価が必要とされるという理解の下に、本明細書に挙げられる任意の「アリール」残基を含む。「アリーレン」基の例示的な置換基は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子を本明細書で定義しているような「アリール」及び「ヘテロアリール」に適用可能な任意の１つ以上の残基で独立して置き換えることを含む。「アリーレン」の炭素環原子がＳ、Ｏ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子で置き換えられ得る一方、残りの環原子は炭素であり、二価の基は任意の２個の環原子を介して残りの分子に結合し「ヘテロアリーレン」を形成する。例示的な「ヘテロアリーレン」基は、「ヘテロアリール」基から対応する「ヘテロアリーレン」基に到達するのに二価が必要とされるという理解の下に、本明細書に挙げられる任意の「ヘテロアリール」残基を含む。
【００３４】
「関連する」：本明細書に記載されているように、２つの個体が互いに「関連する」場合、これらは直接的又は間接的な共有又は非共有の相互作用によって連結する。好ましくは、結合は共有結合である。好ましい非共有の相互作用は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疏水性相互作用、磁気相互作用、静電相互作用などを含む。
【００３５】
「収斂剤」：本明細書で使用される用語「収斂剤」は、身体組織を引き寄せ又は収縮させ、血液又は他の分泌物の流れを止めるのに効果的な薬剤である。一部の実施形態において、収斂剤は血液を凝固させることから、出血を止めるために使用され得る。一部の実施形態において、収斂剤は治癒を促進し、皮膚を強化し、及び／又は発汗を減少させる。一部の実施形態において、収斂剤はタンパク質沈殿剤である。典型的に、収斂剤は細胞浸透性が低く、細胞表面及び／又は間質腔にその作用が制限される。一部の実施形態において、収斂剤は、収斂剤が適用される組織の収縮及びシワを伴う。一部の実施形態において、収斂剤の適用は受容体組織の枝分かれ（ｂｒａｎｃｈｉｎｇ）を伴う。一部の実施形態において、収斂剤は、アルミニウム、ビズマス、鉄、マンガン、亜鉛などの１つ以上の薬剤を含む。あるいは、及び／又はさらに、このような薬剤は、例えば薬学的に許容される塩の形態を含む様々な形態のうち任意の形態で提供されることができる。
【００３６】
「担体」：用語「担体」は、当業界で理解される意味に従って使用され、薬学組成物に含まれるが、薬学的活性剤の生物学的活性を排除せず、前記組成物中に含まれる物質も指す。薬学的担体は、典型的に治療を受ける被験者へ投与するのに適切な程度で、十分に高い純度及び十分に低い毒性を有する。一部の実施形態において、担体は不活性である。一部の実施形態において、担体は断定的に有益である（例えば、薬学的及び／又は美容的な利点を提供する。）。一部の実施形態において、ＡＦＣは許容可能な担体として働く。一部の実施形態において、薬学的な文脈で使用される場合、用語「担体」（例えば、薬学的に許容される担体）は、組成物中に薬剤が存在するが、前記組成物中に存在する他の薬剤の生物学的活性を排除しないということを意味する。一部の実施形態において、化粧用の文脈で使用される場合、用語「担体」（例えば、化粧用に許容される担体）は、薬剤が組成物中に存在するが、前記組成物中に存在する他の薬剤の生物学的活性及び／又は美的効果はないということを意味する。一部の実施形態において、化粧用に許容される担体は、本発明の現在開示されている化合物が安定しており、生物学的に利用できる化粧品を局所的に投与するのに使用される。本明細書で定義されているような「化粧用に許容される担体」及び「担体」は、本質的には同一ではないが、類似しているということを理解すべきである。一部の実施形態において、用語「担体」は、コスメシューティカルの文脈で使用される場合（例えば、コスメシューティカル担体）、薬剤が組成物中に存在するが、前記組成物中に存在する他の薬剤の生物学的活性及び美的効果を排除しないということを意味する。特定の実施形態において、薬学的担体は、活性剤（すなわち、本発明の現在開示されている化合物）の安全性及び生物学的利用率を維持させる。薬学的担体は、液体又は固体であり得、特定の組成物中の活性剤及び他の成分と結合するときに、所望の容積、濃度などを提供するために計画された投与方法を考慮して選択される。
【００３７】
「苛性剤」：本明細書で使用される用語「苛性剤」は、化学作用により上皮組織を破壊又は侵食し得る薬剤である。苛性剤は、死んだ皮膚細胞を除去するのに使用され得る。例えば、ベータ−ヒドロキシ酸、強い角質分解効果を有する天然由来の酸は、問題のある皮膚又はピーリングに有用である。
【００３８】
「キレート剤」：本明細書で使用される用語「キレート剤」は、カルシウム（Ｃａ２＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）及び銅（Ｃｕ２＋）などの金属イオンに結合し、キレートとして知られている金属錯体を形成する薬剤である。一部の実施形態において、キレート剤はリガンドである。一部の実施形態において、キレート剤は原子である。一部の実施形態において、キレート剤はイオンである。一部の実施形態において、薬学組成物は、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ誘導体又はその組み合わせ）を含有し得る。一部の実施形態において、キレート剤は、前記組成物の保存剤又は保存剤のシステムを向上させる。
【００３９】
「着色剤」：本明細書で使用される用語「着色剤」は、化粧用利点が必要とされることに伴い、毛髪の色を変えるのに使用される、顔料及び／若しくは染料、又はそれらの組み合わせを指す。一部の実施形態において、「着色剤」に含まれる顔料としては、酸化鉄及び酸化チタンが含まれるが、これに限定されない。一部の実施形態において、「着色剤」に含まれる染料は、Ｄ＆Ｃ承認着色剤、ＦＤ＆Ｃ承認着色剤、並びにヨーロッパ及び日本での使用が承認されている着色剤を含む。文献「Ｍａｒｍｉｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＵＳ  Ｃｏｌｏｒａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ，１９９１」が参照により本明細書に取り込まれる。
【００４０】
「互換性」：本明細書で使用される用語「互換性」は、このような組成物の成分が一般的な使用条件下で前記組成物の効能を実質的に軽減させる相互作用のない方式で、互い結合し得ることを意味する。
【００４１】
「緩和剤」：本明細書で使用される用語「緩和剤」は、刺激、特に粘膜又は摩耗組織を主に緩和させるのに使用される薬剤である。例示的な緩和剤としては、アカシア、寒天、アルジネート、粘液、ベンゾイン、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロゲル、デキストリン、デンプン、特定の糖及び重合性多価グリコール、プロピレングリコール、ナトリウムアルジネート、トラガカント及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４２】
「脱臭剤」：本明細書で使用される用語「脱臭剤」は、汗又は他の体臭を抑制又は隠蔽するための物質を指す。本発明の文脈において使用可能な脱臭剤の代表的な例としては、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウロイルザルコシン、ナトリウムアルミニウムクロロヒドロキシラクテート、ナトリウムＮ‐ラウリルサルコシン、ナトリウムＮ‐パルミチルサルコシン、ナトリウムＮ‐ミリストイルグリシン、カリウムＮ‐ラウリルサルコシン、ステアリル、トリメチルアンモニウムクロリド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、２，４，４'‐トリクロロ‐２'‐ヒドロキシジフェニルエーテルなどの第四アンモニウム化合物、Ｌ‐リシンヘキサデシルアミドなどのジアミノアルキルアミド、クエン酸、サリチル酸及びピロクトンの重金属塩、特に亜鉛塩及びその酸、ピリチオンの重金属塩、特に亜鉛ピリチオン及びフェノールスルホン酸亜鉛が挙げられる。他の脱臭剤は、炭酸塩及び重炭酸塩（例えば、アルカリ金属カーボネイト及び重炭酸塩、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムカーボネート及び重炭酸塩、特にナトリウム及びカリウム塩）又はその組み合わせなどの臭気吸収物質が含まれるが、これに限定されない。
【００４３】
「ジアルキルアミノ」：用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書で定義されているように、Ｒ及びＲ’がそれぞれ脂肪族基である構造−ＮＲＲ’を有する基を指す。Ｒ及びＲ’は、ジアルキルアミノ残基において、同じであっても、異なっていてもよい。特定の実施形態において、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明で使用される脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態において、Ｒ及びＲ’は結合して環式構造を形成する。得られる環式構造は、芳香族であっても、非芳香族であってもよい。環状ジアミノアルキル基の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリル及びテトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。
【００４４】
「有効量」：一般に、活性剤（例えば、治療剤、組成物及び／又は製剤）の「有効量」は、所望の生物学的反応を引き出すのに十分な量を指す。一部の実施形態において、物質の治療学的有効量は、疾病、障害及び／又は疾患を罹患していたり又は罹患しやすい被験者に投与する際に、疾病、障害及び／又は疾患中の１つ以上の症状の発症を治療、診断、予防及び／又は遅延するために十分な量である。当業者であれば分かるように、物質の有効量は、所望の生物学的終点、伝達される物質、化合物の薬物動態学、標的細胞又は組織、治療されている疾病、投与方法及び患者などの要因に応じて変わり得る。例えば、疾病、障害及び／又は疾患を治療するための組成物及び／又は製剤の有効量は、疾病、障害及び／又は症状の１つ以上の症状又は特徴の発病を緩和、改善、軽減、抑制、予防、遅延させ、重症度を低下させる及び／又は発病率を低下させる量である。当業者は、通常、治療的に有効量が一連の個別投与量にわたって投与されることを理解するであろう。一部の実施形態において、薬学的文脈で使用されるときの用語「有効量」（例えば、薬学的有効量）は、所望の治療効果を達成するのに、薬剤が十分な量で存在することを意味する。一部の実施形態において、化粧用の文脈で用いられるときの用語「有効量」（例えば、化粧用有効量）は、薬剤が美的効果を達成するのに十分な量で存在することを意味する。一部の実施形態において、コスメシューティカルの文脈で使用されるときの用語「有効量」（例えば、コスメシューティカル有効量）は、薬剤が治療及び／又は美的効果を達成するのに十分な量で存在することを意味する。
【００４５】
「軟化剤」：本明細書で使用される用語「軟化剤」は、組織の水分含有量を増加させ、皮膚を一層より柔らかく且つ柔軟にする薬剤を指す。閉塞性の水−不混和性のバリアで水分損失を防いだり、保湿剤で皮膚の水分を保有する力を高めたり、最外側の皮膚層である角質層を変化させることにより、皮膚中の水分含有量の増加を達成することができる。一部の実施形態において、「軟化剤」は局所的に、特に皮膚に適用され得る、典型的に柔軟な、脂肪性又は油性の物質である。有用な軟化剤としては、セチルアルコール、グリセリン、親水性ワセリン、イソプロピルミリステート、ラノリン、ミネラルオイル、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、パラフィン、ワセリン、鯨蝋、植物油、ワックス、白色軟膏、白色石油、黄色軟膏又はそれらの組み合わせが含まれる。
【００４６】
「乳化剤」：本明細書で使用される用語「乳化剤」は、エマルジョンの形成及び安定化を促進する。適切な乳化剤は、微細に分散した固体、天然物質又は合成物質であり得る。天然乳化剤は、動物性又は植物性原料に由来する。動物性原料由来のものには、カゼイン、コレステロール、卵黄、ゼラチン若しくは羊毛脂肪、又はそれらの組み合わせを含む。植物性原料由来のものにはアカシア、ツノマタ、ペクチン若しくはトラガカント、又はそれらの組み合わせを含む。セルロース誘導体からの植物性原料は、粘度を高めるためにカルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースを含む。微細に分散された乳化剤は、水酸化アルミニウム、ベントナイト、水酸化マグネシウム又は三ケイ酸マグネシウムを含む。合成薬剤は、アニオン性、カチオン性又は非イオン性薬剤を含み、塩化ベンザルコニウム、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの組み合わせが含まれる。
【００４７】
「豊富な鏡像異性体」及び「鏡像異性体」：本明細書で使用される用語「豊富な鏡像異性体」及び「鏡像異性体」は、１つの鏡像異性体が組成物中の同じ化合物の他の鏡像異性体に対して豊富なことを指す。例えば、化合物が特定のキラル中心に対して、実質的にＲ−型又はＳ−型である場合、化合物はその形態に対する鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を有するものとみなされる。一部の実施形態において、組成物は、１つの鏡像異性体が前記組成物中に少なくとも７５％ｅｅ存在するときに、「豊富」とみなされる。特定の実施形態において、用語は１つの鏡像異性体が少なくとも８０％ｅｅ、８５％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９７．５％ｅｅ又はそれ以上存在することを意味する。一部の実施形態において、１つの鏡像異性体が他の鏡像異性体に対し、少なくとも約９０％のｅｅで存在するときに、組成物は「純粋な鏡像異性体」又は「純粋鏡像異性体」とみなされる。一部の実施形態において、１つの鏡像異性体が前記組成物に存在する他の鏡像異性体に対し、少なくとも約９５％のｅｅで存在するときに、組成物は「純粋な鏡像異性体」又は「純粋鏡像異性体」とみなされる。一部の実施形態において、１つの鏡像異性体が前記組成物に存在する他の鏡像異性体に対し、少なくとも約９７.５％のｅｅで存在するときに、組成物は「純粋な鏡像異性体」又は「純粋鏡像異性体」とみなされる。一部の実施形態において、１つの鏡像異性体が前記組成物に存在する他の鏡像異性体に対し、少なくとも約９９％のｅｅで存在するときに、組成物は「純粋な鏡像異性体」又は「純粋鏡像異性体」とみなされる。
【００４８】
「香料」：本明細書で使用される用語「香料」は、快適な香りを有する薬剤を指す。適切な香料としては、カンフル合成、カモミール、チョウジ油、ユーカリ油、ラベンダー、ペパーミント油などを含むが、これに限定されない。
【００４９】
「Ｇ−タンパク質媒介疾患」：本明細書で使用される用語「Ｇ−タンパク質媒介疾患」は、１つ以上の症状の出現、発病及び／又は重症度がＧ−タンパク質シグナリングカスケードにおける変化に関連する任意の疾病又はその他の有害な疾患を意味する。一部の実施形態において、疾病又は疾患の１つ以上の症状は、Ｇ−タンパク質シグナリングにおける欠陥又は変形により引き起こされる。
【００５０】
「ヘアコンディショニング剤」：本明細書で使用される用語「ヘアコンディショニング剤」は、ヘアコンディショニングに（例えば、ヘアの状態をさらに改善するために）使用するのに適切な薬剤を指す。一部の実施形態において、代表的なヘアコンディショニング剤としては、例えは、１つ以上のアルコキシル化アルコール、アルコキシル化アミド、アルコキシル化カルボン酸、カチオン性界面活性剤、コラーゲン、ジメチコーンポリオール、エステル（例えば、グリセリルエステル）、ハロゲン化した第四アンモニウム化合物、ケラチン、変性シリコン、タンパク質、重合体エーテル、第四アンモニウム化合物、若しくはソルビタン誘導体、又はそれらの組み合わせが含まれる。
【００５１】
「ハロ」及び「ハロゲン」：本明細書で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。
【００５２】
「ヘテロ脂肪族」：本明細書で使用される用語「ヘテロ脂肪族」は、例えば、炭素原子の代わりに１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素原子を含有する脂肪族残基を指す。ヘテロ脂肪族残基は、分岐、非分岐、環式又は非環式であってもよく、モルホリノ、ピロリジニルなどの飽和及び不飽和のヘテロシクロを含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族残基は、１つ以上の水素原子を本明細書に記載されている１つ以上の残基（例えば、「置換基」）で独立して置き換えることによって置換されている。
【００５３】
「ヘテロ原子」：本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素（窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化した形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又は、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）又はＮＲｘ（Ｎ−置換のピロリジニルのように）のヘテロ環式環の置換可能な窒素を含む）のうち１つ以上を意味する。
【００５４】
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」：本明細書で使用される用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式ラジカル」及び「ヘテロ環式環」は、相互交換可能に使用され、安定した３〜７員の単環式、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される炭素原子だけでなく、１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロ環式残基を指す。ヘテロ環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）又はＮＲｘ（Ｎ−置換のピロリジニルのように）であってもよい。
【００５５】
ヘテロ環式環は、安定した構造を引き起こす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に付着でき、任意の環原子は選択的に置換され得る。このような飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられるが、これに限定されない。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式残基」及び「ヘテロ環式ラジカル」は、本明細書で相互交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が３Ｈ−インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルなどの１つ以上のアリール、ヘテロアリール又はシクロ脂肪族環を含み、ここでラジカル又は付着点はヘテロシクリル環上にある。特定の実施形態において、１つ以上の炭素原子は、ヘテロシクリル環においてオキソ基で置換されていてもよい。このような基の例としては、イソインドリン−１，３−ジオン残基が挙げられるが、これに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式又二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル及びヘテロシクリルの部分は独立して選択的に置換される。
【００５６】
「ホルモン」：本明細書で使用される用語「ホルモン」は、別の位置又はそれらの合成類似体において活性を引き起こすために、血液によって移動する身体の器官で生成される天然物質を指す。本発明の文脈において使用するのに適切なホルモンとしては、カルシフェロール（ビタミンＤ３）及びその生成物、アンドロゲン、エストロゲン及びプロゲステロンが挙げられるが、これに限定されない。
【００５７】
「炭化水素」：本明細書で使用される用語「炭化水素」は、水素及び炭素を含む任意の化学的基を指す。一部の実施形態において、炭化水素は水素及び炭素からなる。炭化水素は、置換若しくは未置換であってもよい。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐、非分岐、環式又は多環式であってもよい。例示的な炭化水素としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、シクロヘキシル、メトキシ及びジエチルアミノなどが挙げられる。当業者に公知のように、すべての原子価は、任意の置換を製造するのに満たさなければならない。本明細書で使用される「二価の炭化水素」は、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンなどを指す。
【００５８】
「色素沈着低下剤」：本明細書で使用される用語「色素沈着低下剤」は、皮膚を脱色することができる物質を指す。適切な色素沈着低下剤としては、ヒドロキノン、メキノール、並びにセリンプロテアーゼ抑制剤、活性大豆及びレチノイン酸を含む様々なプロテアーゼ抑制剤を含む。
【００５９】
「組み合わせて」：本明細書で使用される用語「組み合わせて」は、被験者へ同時に投与される薬剤を指す。被験者が両方（又はそれ以上）の薬剤に同時に曝露されるたびに、２つ以上の薬剤が「組み合わせて」投与されるとみなされることが分かる。２つ以上の薬剤の各々は、異なるスケジュールに従って投与されてもよく、異なる薬剤の個々の容量を同時に又は同様の構成で投与する必要はない。むしろ、両方（又はそれ以上）の薬剤が被験者の体内に残っている限り、それらは「組み合わせて」投与されるとみなされる。
【００６０】
「独立して選択される」：用語「独立して選択される」は、参照される基が、同一又は異なり得ることを示すために本明細書で使用される。
【００６１】
「刺激剤」：本明細書で使用される用語「刺激剤」は、皮膚に局所的に作用して、刺激剤の濃度、充血、炎症及び乾燥に基づいて誘導する物質である。刺激剤としては、アルコール、芳香族アンモニア成分、安息香チンキ、樟脳及びコールタールエキスが挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態において、刺激剤は発赤剤である。
【００６２】
「調整する」：用語「調整する」とは、パラメータの変化（例えば、結合相互作用又は活性などの変化）を指す。調整は、パラメータの増加又は減少（例えば、結合の増加又は減少、活動の増加又は減少など）を意味し得る。
【００６３】
「調整剤」：用語「調整剤」は、炎症性経路においてその対象のレベル及び／又は活性を変化させる薬剤を指す。一部の実施形態において、調整剤は炎症性経路のタンパク質と１つ以上の他の個体との間の相互作用を変える。一部の実施形態において、調整剤は、炎症性経路のタンパク質と基質との間の相互作用を変える。薬剤が調整剤か否かの決定を直接的又は間接的に行うことができる。薬剤が相互作用を調整するか否かの決定は、直接行うことができ、例えば、炎症性経路のタンパク質と基質との間の相互作用を検出する分析法を使用する。薬剤が相互作用を調整するか否かの決定は、調整を間接的に検出する技術で行うことができ、例えば、タンパク質−基質の相互作用の下流にあり、タンパク質−基質の相互作用に依存する生物学的活性を検出する技術である。特定の実施形態において、炎症性経路は、Ｇ−タンパク質媒介（例えば、プリン受容体媒介）である。特定の実施形態において、炎症性経路は、非Ｇ−タンパク質媒介（例えば、ＰＰＡＲ媒介、Ｔｏｌｌ様受容体媒介及びＴＮＦアルファ受容体媒介）である。
【００６４】
「保湿剤」：本明細書に使用される「保湿剤」は、皮膚に水分を加える又は回復させる物質である。本発明で使用可能な保湿剤又は湿潤剤の代表的な例としては、アセトアミドモノエタノールアミンウラゾール、その様々な任意の形態のアロエベラ（例えば、アロエベラゲル）、アラントイン、グアニジン、グリコール酸及びグリコール酸塩（例えば、アンモニウム塩及び第四アルキルアンモニウム塩）、ヒアルロン酸、ラクタミドモノエタノールアミン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシアルコール（例えば、ソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールなど）、糖類及びデンプン類、糖及びデンプン誘導体（例えば、アルコキシル化グルコース）及びそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。
【００６５】
「非ステロイド性抗炎症剤」：本明細書で使用される用語「非ステロイド性抗炎症剤」は、アセトアミノフェン、Ａｄｖｉｌ（登録商標）、Ａｌｅｖｅ（登録商標）、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム及びＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）を含む、それらの作用がアスピリンと類似する多量の薬剤群を指す。本発明の文脈において使用可能な非ステロイド性抗炎症剤のさらなる例としては、酢酸誘導体（例えば、アセメタシン、クリンダナク、ジクロフェナク、フェルビナク、フェンクロフェナク、フェンチアザク、フロフェナク、インドメタシン、イソキセパク、ケトロラク、オキセピナク、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）、ベノリレート、ジフルニサル、サルサラート、フェナメート（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸及びトルフェナミム酸）、フェンドサル、オキシカム（例えば、ＣＰ−１４，３０４、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェニック及びチオキサプロフェン）、ピラゾール（例えば、アザプロパゾン、フェプラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン及びトリメタゾン）、サファプリン、ソルプリン、トリリセートが挙げられる。
【００６６】
「部分的に不飽和の」：本明細書で使用される用語「部分的に不飽和の」は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環残基を指す。用語「部分的に不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を含むことが意図されるが、本明細書で定義されるように、アリール又はヘテロアリール残基を含むと意図されない。
【００６７】
「浸透促進剤」及び「薬学的に許容される浸透促進剤」：本明細書で使用される用語「浸透促進剤」及び「薬学的に許容される浸透促進剤」は、局所組成物の生物学的利用率を改善する無毒性の薬剤である。一部の実施形態において、浸透促進剤は、皮膚を通じた物質の伝達を促進することが知られている（例えば、微生物及び毒素に対するバリア効果を損なうことなく、皮膚のバリア機能を乱す）。典型的には、浸透促進剤は、意図した受容者（例えば、ヒト）の皮膚に対して無毒性のものが選択される。また、浸透促進剤は、投与される任意の薬学的活性剤と好適に互換される。代表的な浸透促進剤としては、例えば、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン（例えば、Ｗｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．の商品名Ａｚｏｎｅ（登録商標）から入手可能な１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン）、双極性−非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（「ＮＭＰ」））、リン脂質（例えば、アラントイン、脂肪酸アルコール、レシチン、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート（「ＧＭＬ」）及びウラゾールなどのグリセロールを含むアルコール）などの薬剤が挙げられるが、これに限定されない。また、浸透促進剤は、トウモロコシ油、綿実油、ベニバナ油及びオリーブ油などの植物油であり得るが、これに限定されない。さらなる浸透促進剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈｅｄ．（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２０００）に基づいて、参照により本明細書に取り込まれる。
【００６８】
「ｐＨ調整剤」：本明細書で使用される用語「ｐＨ調整剤」は、本明細書で提供される組成物（例えば、実質的に中性のｐＨ）に適切なｐＨ特性を与える薬剤であり、そのｐＨは組成物の特定の活用に依存する。一部の実施形態において、皮膚のｐＨが５．５であることから、約４．０〜約７．０の範囲、５．０及び６．０の範囲、約５．５、又は実質的に５．５のｐＨ値を有する局所皮膚塗布のために（又は刺激を避けるために）組成物を製剤化することが好ましい場合がある。適切なｐＨ調整剤としては、例えば１つ以上のアジピン酸、緩衝剤、クエン酸、カルシウムヒドロキシド、グリシン、マグネシウムアルミノメタシリケート、又はその組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」：用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／危険比率に比例するそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は当業界において公知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，１９７７に説明されている薬学的に許容される塩を説明し、参照により本明細書に取り込まれる。このような塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで製造され得る、又は、別途に（例えば、遊離塩基性官能基を適切な有機又は無機酸と反応させることによって）製造され得る。あるいは、又はさらに、化合物の製剤中に塩が形成され得る。薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例としては、イオン交換などの当業界で使用される他の方法を使用することによって、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸から形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、二ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される無毒性アンモニウム、第四アンモニウム及びアミンカチオンが含まれる。
【００７０】
「薬学的に許容されるエステル」：用語「薬学的に許容されるエステル」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解され、人体内で容易に分解されて、親化合物又はその塩を残すエステルを指す。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカンジオン酸から誘導されるものが挙げられ、ここで、各々のアルキル又はアルケニル残基は、６個以下の炭素原子を有することが有利である。特定のエステルの例としては、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩及びエチルコハク酸塩が挙げられる。特定の実施形態において、エステルは、エステラーゼなどの酵素によって切断される。
【００７１】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」：本明細書で使用される用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有するヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／危険比率に比例し、可能な場合、本発明の化合物の双性イオンの形態だけではなく、それらの意図した用途に効果的な、本発明の化合物のプロドラッグを指す。用語「プロドラッグ」は、前記化学式の親化合物を生じるためにｉｎ  ｖｉｖｏで変形した化合物を指し、例えば、血液中の加水分解によって変形した化合物を指す。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７年で詳細な議論が提供され、両者とも参照により本明細書に取り込まれる。様々な形態のプロドラッグは当業界において公知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）のＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、Ｗｉｄｄｅｒら（編）のＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）、Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）の「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ５，１１３−１９１（１９９１）、ＢｕｎｄｇａａｒｄらのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ＢｕｎｄｇａａｒｄらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５以下（１９８８）、及びＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編）のＰｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）で論議されている。
【００７２】
「保存剤」：本明細書で使用される用語「保存剤」は、当業界の技術分野で理解される意味を有し、組成物中の１つ以上の成分の好ましくない化学的変形に対抗して（例えば、活性成分の好ましくない化学的変形に対抗して）保護する薬剤を指す。本発明の組成物への使用するのに好適な保存剤は、１つ以上のアルカノール、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ塩、ＥＤＴＡ脂肪酸共役、イソチオアゾリノン、メチルパラベン及びプロピルパラベンなどのパラベン、ポリプロピレングリコール、ソルビン酸、ジアゾリンジニルウレアなどのウレア誘導体、又はその組み合わせを含むが、これに限定されない。
【００７３】
「推進剤」：本明細書で使用される用語「推進剤」は、例えば、気化、エアゾール噴霧又はスプレー形態で組成物の伝達を推進する薬剤を指す。推進剤は、喘息及びその他の呼吸器疾患の治療、及び糖尿病のためのインスリンなどの全身治療のための定量吸入器にしばしば使用される。また、推進剤は、例えば、アレルギー性鼻炎を治療するための鼻腔吸入器、局所スプレー、口腔スプレー、及びその他のエアゾールの用途にも使用される。このような推進剤の例としては、限定されないが、ＤｕＰｏｎｔ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）製のＤｙｍｅｌ（登録商標）薬学的推進剤がある。
【００７４】
「保護剤」：本明細書で使用される用語「保護剤」は、有害な又は不快な刺激から皮膚又は他の膜の露出した表面を隔離させる薬剤を指す。例示的な保護剤としては、粉塵粉末、吸着剤、機械的保護剤、及びプラスターが含まれる。機械的保護剤は、一般に、コロイド又はプラスターであり、例えば、アルミニウムヒドロキシドゲル、コロジウム、ジメチコン、ワセリンガーゼ、吸水性ゼラチンフィルム、吸水性ゼラチンスポンジ、亜鉛ゼラチン、カオリン、ラノリン、無水ラノリン、ミネラルオイル、ミネラルオイルエマルジョン、ミネラルオイルライト、オリーブ油、落花生油、ワセリン、シリコン、ヒドロコロイドなどを含む。一部の実施形態において、保護剤は、物質及び製剤だけでなく、これらが適用される方式によって柔軟性又は半剛性であり得る粘着性の連続フィルムを含む。一部の実施形態において、「保護剤」は、本明細書に記載のように、「緩和剤」であってもよい。
【００７５】
「ラセミ」：本明細書で使用されるように、ラセミ混合物は、鏡像異性体の約５０％を意味し、分子中の全てのキラル中心に対して、その対応する鏡像異性体の約５０％を意味する。本発明の化合物は、鏡像異性的に純粋で、鏡像異性的に豊富なラセミ混合物を含んでもよい。
【００７６】
「発赤剤」：本明細書で使用される用語「発赤剤」は、充血を誘発する薬剤であり、ここで充血は、身体の一部又は臓器における血液量の増加を意味する。発赤剤によって引き起こされる発赤は、損傷部位への循環の増加による結果であり、快適さ、暖かさ、かゆみ、及び知覚過敏を伴う。
【００７７】
「皮膚刺激剤」：本明細書で使用される用語「皮膚刺激剤」は、皮膚又は皮膚等価物に適用されたとき、「刺激反応遺伝子」の発現を特徴とする細胞反応を誘発する化合物をいう。既知の皮膚刺激剤の例としては、ドデシル硫酸ナトリウム（「ＳＤＳ」）、カルシポトリオール及びトランス−レチノイン酸が挙げられるが、これに限定されない。また、用語「皮膚刺激剤」は、未知の又は疑わしい刺激剤を含むように意図されており、一部医薬品、化粧品及び消費材に含有されるものを含むが、これに限定されない。
【００７８】
「可溶化剤」：本明細書で使用される用語「可溶化剤」は、溶質を溶解させる物質である。本発明の文脈において使用可能な可溶化剤の代表的な例としては、錯体形成可溶化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン−四酢酸塩、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、ウレア、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム−オルト−ベンゾエートなど）、ｎ−アルキルアミン、ｎ−オキシド、ミセル形成可溶化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ８０（登録商標）を含むＴＷＥＥＮ（登録商標））、有機溶媒（例えば、アセトン、リン脂質及びシクロデキストリン）、ポロキサマー、ポリオキシエチレンｎ−アルキルエーテル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられるが、これに限定されない。
【００７９】
「ステロイド性抗炎症剤」：本明細書で使用される用語「ステロイド性抗炎症剤」は、１７−炭素４−環系を含有する多数の化合物のいずれか１つを指し、ステロール、（アナボリック・ステロイドとして）種々のホルモン及びグリコシドを含む。ステロイド性抗炎症剤の代表的な例としては、アルファ−メチルデキサメタゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン及びそのエステルの残留物などのコルチコステロイド、クロロプレドニゾン、クロロプレドニゾンアセテート、クレスシノロン、クロベタゾールバレレート、クロコルトロン、コーチゾン、コルトドキソン、デソニド、デゾキシコルチコステロンアセテート、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−ホスフェート、ジクロリゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロンバレレート、ジフルオロゾンジアセテート、ジフルオロゾンジアセテート、ジフルプレドネート、フルアドレノロン、フルセトニド、フルクロロロンアセトニド、フルクロニド、フルコルチンブチルエステル、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルニソリド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルオシノロンアセトニド、フルペロロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノロンアセトニド、フルランドレノロン、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。
【００８０】
「置換される」：本明細書に記載の化合物は、任意の数の置換基又は官能残基で置換されていてもよいことが分かる。一般に、「選択的に」という用語が前に付いているか否か、用語「置換されている」及び本発明の化学式に含有される置換基は、特定の構造の水素ラジカルを特定の置換基のラジカルに置き換えることを指す。任意の特定の構造において、１つ以上の位置が特定の基から選択される１つ以上の置換基で置換される場合、置換基はすべての位置で同一でも異なっていてもよい。本明細書で使用される用語「置換される」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むとみなされる。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環及びヘテロ環、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載されている有機化合物の任意の許容される置換基及び／又は水素置換基を有してもよい。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によって任意の方式で制限されることに意図しない。本発明によって想定される置換基及び変数の組み合わせは、例えば、Ｇ−タンパク質シグナリングカスケードの調整において、炎症性疾病及び／又は障害の治療に有用且つ安定した化合物の形成をもたらすことが好ましい。
【００８１】
本発明によって提供されている化合物の脂肪族及び他の残基の置換基の一部の例としては、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−ＣＯＮ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘが挙げられるが、これに限定されず、ここで、それぞれのＲｘは、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを含むが、これに限定されず、前記及び本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル置換基は、置換若しくは未置換、分岐若しくは非分岐、環式又は非環式であってもよく、前記及び本明細書に記載の任意のアリール又はヘテロアリール置換基は、置換若しくは未置換であってもよい。一般に、適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載の特定の実施形態によって例示される。
【００８２】
「安定した」：本明細書で使用される用語「安定した」は、好ましくは一定の期間（例えば、製造及び／又は貯蔵）の間、化合物の完全な状態を維持する状態を指す。
【００８３】
「実質的にない」：本明細書で使用される用語「実質的にない」とは、物質又は化合物を説明するのに使用される際に、物質又は化合物が指定された物質の相当量又は検出可能な量が不足していることを意味する。一部の実施形態において、指定された物質は、物質又は化合物の約１％、２％、３％、４％又は５％（ｗ／ｗ又はｖ／ｖ）以下のレベルで存在する。
【００８４】
「界面活性剤」：本明細書で使用される用語「界面活性剤」は、洗剤などの界面活性物質である。本発明の組成物と使用するのに好適な界面活性剤は、サルコシシン酸塩、グルタミン酸塩、アルキル硫酸ナトリウム、アルキル硫酸アンモニウム、アルキルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルエーテル硫酸アンモニウム、アンモニウムラウリルエーテル−ｎ−スルフェート、ナトリウムラウリルエーテル−ｎ−スルフェート、イセチオン酸塩、グリセリルエーテルスルホネート、スルホコハク酸塩及びその組み合わせが含まれるが、これに限定されない。より具体的には、アニオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルグルタミン酸塩モノナトリウム、アルキル硫酸ナトリウム、アルキル硫酸アンモニウム、アルキルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルエーテル硫酸アンモニウム及びその組み合わせからなる群から選択される。
【００８５】
「日焼け止め剤」：本明細書で使用される「日焼け止め剤」は、局所的に塗布された場合、陽光に曝される皮膚上に太陽の紫外線の一部を吸収又は反射し、日焼けから保護するのを助ける薬剤を指す。一部の実施形態において、皮膚に吸収された日焼け止め剤は、反応性酸素種の増加につながる。本発明で使用可能な日焼け止め剤の代表的な例としては、ｐ−アミノ安息香酸及びその塩並びにその誘導体（ｐ−ジメチルアミノ安息香酸、エチル、グリセリル及イソブチルエステル）、アントラニル酸塩（すなわち、ｏ−アミノ−ベンゾエート、ベンジル、シクロヘキセニル、リナリル、メンチル、メチル、フェニル、フェニルエチル及びテルピニルエステル）、ベンゾフェノン（すなわち、ベンゾレゾルシノール、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２，２'−ジヒドロキシ−４，４'−ジメトキシベンゾフェノン、エトクリレン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、ジオキシベンゾン、３−４'−メチルベンジリデン−ボマン−２−オン、オクタベンゾン、オクトクリレン、オキシベンゼン、スルイソベンゾン及び２，２’，４，４'−テトラヒドロキシベンゾフェノンなどのヒドロキシ−又はメトキシ置換ベンゾフェノン、（ブチルカルボトール）（６−プロピルピペロニル）エーテル、ケイ皮酸誘導体（アルファ−フェニルシンナモニトリル、ブチルシンナモイルピルベート、ベンジル及びメチルエステル）、ジアゾール（２−アセチル−３−ブロモインダゾール、アリールベンゾチアゾール、メチルナフトオキサゾール及びフェニルベンゾオキサゾール）、ジベンジルアセトン、ジヒドロキシケイ皮酸誘導体（メチルアセト−ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、ウンベリフェロン）、ジヒドロキシナフトエ酸及びその塩、炭化水素（ジフェニルブタジエン及びスチルベン）、ヒドロキノン、ｏ−及びｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホネート、クマリン誘導体（３−フェニル、７−ヒドロキシ及び７−メチル）、ナフトールスルホネート（２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸及び２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）、キニーネ塩（ビスルフェート、クロライド、オレート、スルフェート及びタンネート）、キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩及び２−フェニルキノリン）、サリチレート（アミル、ベンジル、ジプロピレングリコール、グリセリル、メンチル、オクチル及びフェニルエステル）、タンニン酸及びその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル）、トリヒドロキシ−ケイ皮酸誘導体（ダフネチン、ダフニン、エスクレチン、エスクリン、メチルスクレチン及びグルコシド）、尿酸及びビオルリン酸、並びにその組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。
【００８６】
「増粘剤」：本明細書で使用される用語「増粘剤」は、組成物を一貫して、より密集した又は粘性のある組成物を製造する薬剤を指す。本発明の文脈において使用可能である適切な増粘剤は、例えば、ヒドロキシエチルセルロースなどの非イオン性水溶性ポリマー（商品名Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０又は３５０として市販されている）、Ｐｏｌｙｑｕａｔ３７などのカチオン性水溶性ポリマー（商品名Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ（登録商標）ＣＮとして市販されている）、脂肪アルコール、脂肪酸、アニオンポリマー、並びにそれらのアルカリ塩及びその混合物を含む。
【００８７】
「チオ」：本明細書で使用される「アルキルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアルキルチオ」又は「ヘテロアリールチオ」の場合のように、単独で又はより大きな残基の一部として使用される用語「チオ」は、酸素の置き換えを指す。例えば、「アルキルチオ」は、先に定義したように、硫黄原子を介して親分子に付着しているアルキル基を指す。同様に、「アリールチオ」は、先に定義したように、硫黄分子を介して親分子に付着しているアリール基を指す。同様に、「ヘテロアルキルチオ」は、先に定義したように、硫黄分子などを介して親分子に付着しているヘテロアルキル基を指す。
【００８８】
「治療する」、「治療すること」及び「治療」：本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、患者が特定の疾病、障害又は疾患を罹患したり又は感染しやすい間に起こる作用を考慮して、疾病、障害又は疾患のいずれか１つ以上の症状又は特徴の発病を遅延させ、及び／又は頻度又は重症度を軽減させる。したがって、「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、疾病、障害又は疾患に苦しむ被験者に利点を与える任意のタイプの治療を指し、被験者の疾患（例えば、１つ以上の症状）の改善を含み、疾病、障害又は疾患の進行を遅延させ、疾病、障害又は疾患の発病を予防又は遅延させることなどを含む。
【００８９】
「単位剤形」：本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療対象に好適に提供される製剤の物質的な個別の単位を言う。しかしながら、提供される製剤の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の被験者又は個体に対する特定の有効量のレベルは、治療される障害及び障害の重症度を含む様々な因子、使用される特定の活性剤の活性、使用される特定の製剤、被験者の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事療法、投与時間及び使用される特定の活性剤の排出速度、治療期間、薬物及び／又は使用される特定の化合物と組み合わされる又は同時に使用されるさらなる治療法、及び医学分野における周知の要因によって変わり得る。一部の実施形態において、単位剤形は、治療療法（すなわち、治療有効量の薬剤を伝達する食事療法）で使用するのに適切な治療活性薬剤の量を含有する。一部の実施形態において、このような単位剤形は、単一容量が有効であると予想されなくても、薬剤の「治療的に有効な量」を含むとみなされ得る。
【００９０】
「不飽和」：本明細書で使用される用語「不飽和」は、残基が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００９１】
「ビタミン」：本明細書で使用される用語「ビタミン」は、ほとんどの動物の栄養に不可欠な微量の様々な有機物質を指し、特に代謝過程の制御において、補酵素及び補酵素の前駆体として作用する。本発明の文脈において使用可能なビタミンの非限定的な例としては、ビタミンＡ及びその誘導体：レチノール、レチナール、レチニルパルミテート、レチノイン酸、トレチノイン、イソ−トレチノイン（レチノイドとして総称される）、ビタミンＥ（トコフェロール及びその誘導体）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸、そのエステル及び他の誘導体）、ビタミンＢ３（ナイアシンアミド及びその誘導体）、アルファヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など）及びベータヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸など）を含む。
【００９２】
１．特定の例示化合物の説明
本発明によって提供される現在開示されている化合物は、前記一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されているこれらの化合物のそれぞれの全ての部類、下位部類及び種によってさらに例示される。
【００９３】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【００９４】
【化１】
2020514307.tif 000002
【００９５】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は共有結合であり、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、ＮＲ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基、−Ｏ−、Ｒ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｄは、−ＯＨ又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択され、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｚは、置換若しくは未置換、分岐若しくは非分岐、飽和若しくは不飽和のＣ１０−Ｃ２５脂肪族であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−であり、Ｄがヒドロキシルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｅが水素である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。
【００９６】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【００９７】
【化２】
2020514307.tif 000003
【００９８】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は共有結合であり、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、ＮＲ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基、−Ｏ−、Ｒ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｄは、−ＯＨ又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択され、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−であり、Ｄがヒドロキシルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｅが水素である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。
【００９９】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【０１００】
【化３】
2020514307.tif 000004
【０１０１】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、ＮＲ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基、−Ｏ−、Ｒ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｚは、置換若しくは未置換、分岐若しくは非分岐、飽和若しくは不飽和のＣ１０−Ｃ２５脂肪族であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。
【０１０２】
一実施形態において、Ｚは、ファルネシル基又はフィチル基から選択される。一実施形態において、Ｚはファルネシル基である。一実施形態において、Ｚはフィチル基である。
【０１０３】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【０１０４】
【化４】
2020514307.tif 000005
【０１０５】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、ＮＲ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基、−Ｏ−、Ｒ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。
【０１０６】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【０１０７】
【化５】
2020514307.tif 000006
【０１０８】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｄは、−ＯＨ又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択され、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯＣ１−Ｃ５アルキル）である。
【０１０９】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【０１１０】
【化６】
2020514307.tif 000007
【０１１１】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、Ｒ、Ｃ１−Ｃ５５アルキル、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−カルボキシルから選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基で選択的に置換され、
Ｂは、未置換のＣ１−Ｃ２アルキレンであり、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。
【０１１２】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【０１１３】
【化７】
2020514307.tif 000008
【０１１４】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
Ｂは、Ｒ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−カルボキシル基から選択され、前記アルキル基又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基で選択的に置換され、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。
【０１１５】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【０１１６】
【化８】
2020514307.tif 000009
【０１１７】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）又はＲ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
Ｂは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）又はＲ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｚは、置換若しくは未置換、分岐若しくは非分岐、飽和若しくは不飽和のＣ１０−Ｃ２５脂肪族であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。
【０１１８】
一実施形態において、Ｚはファルネシル基又はフィチル基から選択される。一実施形態において、Ｚはファルネシル基である。一実施形態において、Ｚはフィチル基である。
【０１１９】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【０１２０】
【化９】
2020514307.tif 000010
【０１２１】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）又はＲ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
Ｂは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）又はＲ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−である場合、Ｙは、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。
【０１２２】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【０１２３】
【化１０】
2020514307.tif 000011
【０１２４】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、水素、未置換のＣ１−Ｃ２アルキル又はＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｂは、未置換のＣ１−Ｃ２アルキレンであり、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。
【０１２５】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記化学式
【０１２６】
【化１１】
2020514307.tif 000012
【０１２７】
で含まれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含み、
ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
Ｂは、水素、未置換のＣ１−Ｃ２アルキル又はＣＨ２ＣＯＯＨであり、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。
【０１２８】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、下記表１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含む。
【０１２９】
表１．例示化合物
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、下記で開示されている例示化合物の任意の１つ又は任意の組み合わせ、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含む。
【０１３０】
【化１２−１】
2020514307.tif 000013
【０１３１】
【化１２−２】
2020514307.tif 000014
【０１３２】
【化１２−３】
2020514307.tif 000015
【０１３３】
【化１２−４】
2020514307.tif 000016
【０１３４】
【化１２−５】
2020514307.tif 000017
【０１３５】
【化１２−６】
2020514307.tif 000018
【０１３６】
【化１２−７】
2020514307.tif 000019
【０１３７】
一実施形態において、現在開示されている化合物は、化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである。一実施形態において、現在開示されている化合物は、化合物Ｅ又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである。一実施形態において、現在開示されている化合物は、化合物Ｇ又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである。
【０１３８】
一実施形態において、化合物Ｅ又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルは、本発明の現在開示されている化合物として除外される。一実施形態において、化合物Ｇ又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルは、本発明の現在開示されている化合物として除外される。
【０１３９】
特に言及しない限り、現在開示されている化合物の全ての互変異性体の形態は、本発明の範囲内にある。また、特に言及しない限り、本明細書に示す構造は、１つ以上の同位元素的に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素又は三重水素による水素の置き換え、又は１３Ｃ−又は１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用具、生物学的分析におけるプローブ、又は本発明による治療剤として有用である。異性体形態の混合物は、当業者に公知の技術により分離及び／又は精製されてもよく、カラムクロマトグラフィーを含むが、これに限定されない。
【０１４０】
本明細書に開示されている化合物は、様々な有用な形態、例えば、薬学的に許容される塩、特定の結晶形態などの任意のもので、本発明によって提供されてもよい。一部の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物のプロドラッグが提供される。
【０１４１】
特定の実施形態において、提供される化合物は、Ｇ−タンパク質シグナリングカスケードを制御する。特定の実施形態において、提供される化合物は、Ｇ−タンパク質及びそれらが相互作用するタンパク質の調節対象などのポリイソプレニル化シグナリングタンパク質又は他の細胞内のシグナリングタンパク質中の相互作用を変化させる。特定の実施形態において、提供される化合物は、炎症性反応を調整する。特定の実施形態において、提供される化合物は、炎症を抑制することから、抗炎症性である。
【０１４２】
一部の実施形態において、提供される化合物は、Ｇ−タンパク質媒介経路（例えば、プリン性受容体）によって誘導されるサイトカインなどの炎症性メディエータのレベルを調整する。一部の実施形態において、提供される化合物は、炎症誘発性サイトカインなどの炎症誘発性メディエータのレベルを抑制する。さらなる実施形態において、提供される化合物は、Ｇ−タンパク質媒介経路によって誘導される炎症誘発性サイトカインなどの炎症誘発性メディエータのレベルを抑制する。
【０１４３】
一部の実施形態において、提供される化合物は、他の信号伝達経路（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）及びＴＮＦα受容体を含む経路）によって誘導されるサイトカインなどの炎症性メディエータのレベルを制御する。一部の実施形態において、提供される化合物は、他の信号伝達経路（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）及びＴＮＦα受容体を含む経路）によって誘導される炎症誘発性サイトカインなどの炎症誘発性メディエータのレベルを抑制する。
【０１４４】
一部の実施形態において、提供される化合物は、ＴＰＡなどの化学物質によって誘導される炎症誘発性サイトカインなどの炎症誘発性メディエータのレベルを抑制する。
【０１４５】
一部の実施形態において、提供される化合物は、オボアルブミン誘導されたフレーキテイル（ｆｌａｋｙ  ｔａｉｌ）アトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて、特徴付けられるサイトカインなどの炎症性メディエータのレベルを制御する。
【０１４６】
一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、Ｔ−ヘルパーリンパ球の浸潤及び蓄積を制御する。一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、Ｔ−ヘルパーリンパ球をＣＤ３＋マーカーで調整する。一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて特徴付けられたＴ−ヘルパーリンパ球の浸潤及び蓄積を調整する。一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、Ｔ−ヘルパーリンパ球の浸潤及び蓄積を抑制する。一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、ＣＤ３＋マーカーを有するＴ−ヘルパーリンパ球の浸潤及び蓄積を抑制する。一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて特徴付けられたＴ−ヘルパーリンパ球の浸潤及び蓄積を抑制する。
【０１４７】
一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、Ｇ−タンパク質シグナリング経路において多数の主要な要因のカルボキシ末端ポリイソプレノイドシステイン変形をもたらすＳ−アデノシルメチオニン依存性イソプレニル−Ｓ−イソプレニルメチルトランスフェラーゼ（「ＩＣＭＴ」）に係る特定のメンブレインによるメチルエステル化反応を抑制する。
【０１４８】
一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、好中球からの酸化バーストを抑制することから、抗酸化剤である。
【０１４９】
特定の実施形態において、提供される化合物の活性は、様々な細胞基盤又は動物基盤のモデルを含む、様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ分析を用いて特徴付けられる。例えば、浮腫、紅斑及び／又はミエロペルオキシダーゼの抑制、炎症性サイトカイン、Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデル、メチルエステル化反応の抑制、及び酸化バーストの抑制に関する例示的な分析からのデータは、各々、以下に説明される。
【０１５０】
浮腫、紅斑及び／又はミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の抑制
炎症性反応を調整するために提供される化合物の能力は、例えば、米国公開出願第２０１６／０３６１２８３号の実施例７９に記載されているように、浮腫、紅斑及び／又はミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）の抑制を評価する分析を用いて評価でき、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【０１５１】
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、約０．２ｍｇ／２０μＬの容量又は約０．８ｍｇ／２０μＬの容量で提供される場合、浮腫分析において、抑制率が少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０又は約９５％を示すとき、炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、浮腫分析において、ＥＤ５０がＡＦＣで観察されたものよりも少なくとも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、又は約４．５倍以下をもたらすときに炎症の抑制剤とみなされる。
【０１５２】
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、約０．２ｍｇ／２０μＬの容量又は約０．８ｍｇ／２０μＬの容量で提供される場合、紅斑分析において、抑制率が少なくとも約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０又は約９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、浮腫分析において、ＥＤ５０がＡＦＣで観察されたものよりも少なくとも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、又は約４．５倍以下をもたらすときに炎症の抑制剤とみなされる。
【０１５３】
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、約０．２ｍｇ／２０μＬの容量又は約０．８ｍｇ／２０μＬの容量で提供される場合、ＭＰＯ活性分析において、抑制率が少なくとも約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０又は約９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、ＭＰＯ活性分析において、ＥＤ５０がＡＦＣで観察されてものよりも少なくとも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、又は約４．５倍以下をもたらすときに炎症の抑制剤とみなされる。
【０１５４】
炎症性サイトカイン
（ｉ）ＴＰＡ−誘導のマウス耳炎症性モデル
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．２５％の投与量で提供される場合、ＴＰＡ−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．２５％の投与量で提供される場合、ＴＰＡ−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．５０％の投与量で提供される場合、ＴＰＡ−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．５０％の投与量で提供される場合、ＴＰＡ−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、１．００％の投与量で提供される場合、ＴＰＡ−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば１．００％の投与量で提供される場合、ＴＰＡ−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。
【０１５５】
（ｉｉ）ＬＰＳ−ＴＬＲ４−誘導のサイトカイン放出炎症性モデル
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．２５％の投与量で提供される場合、ＨＭＥＣ−１細胞を用いて決定されるように、ＬＰＳ−ＴＬＲ４−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．２５％の投与量で提供される場合、ＨＭＥＣ−１細胞を用いて決定されるように、ＬＰＳ−ＴＬＲ４−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．５０％の投与量で提供される場合、ＨＭＥＣ−１細胞を用いて決定されるように、ＬＰＳ−ＴＬＲ４−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカインの放出抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．５０％の投与量で提供される場合、ＨＭＥＣ−１細胞を用いて決定されるように、ＬＰＳ−ＴＬＲ４−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、１．００％の投与量で提供される場合、ＨＭＥＣ−１細胞を用いて決定されるように、ＬＰＳ−ＴＬＲ４−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、１．００％の投与量で提供される場合、ＨＭＥＣ−１細胞を用いて決定されるように、ＬＰＳ−ＴＬＲ４−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。
【０１５６】
（ｉｉｉ）ＴＰＡ−誘導のサイトカイン放出炎症性モデル
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．２５％の投与量で提供される場合、ＮＨＥＫ細胞を用いて決定されるように、ＴＰＡ−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．２５％の投与量で提供される場合、ＮＨＥＫ細胞を用いて決定されるように、ＴＰＡ−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．５０％の投与量で提供される場合、ＮＨＥＫ細胞を用いて決定されるように、ＴＰＡ−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．５０％の投与量で提供される場合、ＮＨＥＫ細胞を用いて決定されるように、ＴＰＡ−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば１．００％の投与量で提供される場合、ＮＨＥＫ細胞を用いて決定されるように、ＴＰＡ−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、１．００％の投与量で提供される場合、ＮＨＥＫ細胞を用いて決定されるように、ＴＰＡ−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。
【０１５７】
（ｉｖ）オボアルブミン−誘導のアトピー性皮膚炎マウスモデル
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．２５％の投与量で提供される場合、オボアルブミン−誘導のアトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．２５％の投与量で提供される場合、オボアルブミン−誘導のアトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。
【０１５８】
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．５０％の投与量で提供される場合、オボアルブミン−誘導のアトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、０．５０％の投与量で提供される場合、オボアルブミン−誘導のアトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば１．００％の投与量で提供される場合、オボアルブミン−誘導のアトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば１．００％の投与量で提供される場合、オボアルブミン−誘導のアトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて、ＥＤ５０が少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５又は０．４０μｇのサイトカイン／マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。
【０１５９】
メチルエステル化反応の抑制
例えば、ＩＣＭＴによってメチルエステル化反応を抑制するための現在開示されている化合物の能力は、例えば、米国公開出願第２０１６／０３６１２８３号の実施例８７に記載のように、ＩＣＭＴ基質であるメチル化アセチルファルネシルシステインの減少を測定する分析を用いて評価される。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、２５μＭの濃度で提供される場合、ＩＣＭＴ基質としてメチル化アセチルファルネシルシステインの減少率が少なくとも約３０、３５、４０、５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００％を示すときにＩＣＭＴの抑制剤とみなされる。
【０１６０】
酸化バーストの抑制
例えば、好中球からの酸化バーストを抑制するための現在開示されている化合物の能力は、例えば、米国公開出願第２０１６／０３６１２８３号の実施例８８に記載のように、スーパーオキシド形成の減少を測定する分析を用いて評価される。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、２５μＭの濃度で提供される場合、スーパーオキシド形成の減少率が少なくとも３０、３５、４０、５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００％を示すときに好中球からの酸化バーストの抑制剤とみなされる。
【０１６１】
２．合成方法
本発明は、本明細書で提供される化合物の調製方法を提供する。当業者に理解されるように、本明細書に記載の合成方法は、本発明の範囲から逸脱することなく変形することができる。例えば、異なる開始物質及び／又は異なる試薬が本発明の合成方法に使用され得る。
【０１６２】
一般に、現在提供されている化合物（例えば、化合物Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｈ及びＩ）は、有機塩基（例えば、トリメチルアミン又はヒューニッヒ塩基［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］）の存在において対応する活性化酸（例えば、ＨＡＴＵ［１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート］又はＤＣＣ［Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド］を有する）の溶液に添加され、最終化合物にアミド結合を形成するために、好適に脂質化したシステイン（好ましくは、フィチル又はファルネシル残基）から開始して製造できる。分離後、これらの最終化合物は、水酸化ナトリウム又はナトリウムエトキシドを有するアルコール性溶液からそれらのナトリウム塩を衝突させることによってさらに精製することができる。これらの最終化合物に対するろ過及び真空乾燥後の総収率は、特定の実施形態において、３０〜８４％の範囲であり得る。
【０１６３】
しかしながら、前記方法は、本発明の一部化合物、特に化合物Ｃ、Ｅ、Ｇ及びＩに対して満足な収率を生成しない。適切に脂質化したシステイン（好ましくは、フィチル又はファルネシル残基を有する）は、対応する第２級アミンの導入後、多数の条件下でＣＤＩ、トリホスゲン又はホスゲンで処理する際に、最終化合物の任意の合成的に有用な収率を生成しない。驚くべきことに、適切に脂質化したシステインメチルエステル（好ましくは、フィチル又はファルネシル残基を有する）を有機溶媒（好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦ又は同様の極性溶媒）中でＣＤＩにて処理した後、対応する第２級アミン及び塩基（好ましくは、トリメチルアミン又はヒューニッヒ塩基［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］又はＮａ２ＣＯ３などの無機塩基）を導入し、５０℃で緩やかに加熱して、優れた収率で良好に表題化合物のウレア残基が形成される。分離後、これらの化合物を水酸化ナトリウム又はナトリウムエトキシドを有するアルコール性溶液からそれらのナトリウム塩を衝突させることによってさらに精製される。このような代替方法で調製されたこれらの化合物について、ろ過及び真空乾燥後の総収率は、３０〜８４％の範囲であり得る。
【０１６４】
３．構成及び製剤
本発明は、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。一部の実施形態において、提供される組成物は、追加成分を含有する。一部の実施形態において、このような全ての追加成分は薬学的に許容され、提供される組成物はヒト又は他の動物への投与に適した薬学組成物である。一部の実施形態において、このような全ての追加成分は化粧用に許容され、提供される組成物は、化粧用組成物である。一部の実施形態において、このような全ての追加成分はコスメシューティカル的に許容され、提供される組成物はコスメシューティカル組成物である。
【０１６５】
一般に、本発明の１つ以上の化合物は、希釈剤、バインダーなどの賦形剤、並びに安定剤、保存剤、可溶化剤及び緩衝剤などの添加剤を含む、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に本発明の少なくとも１つの提供される化合物を含む薬学的組成物で製剤化され得る。製剤賦形剤には、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトン、塩化ナトリウム及びクエン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態において、本発明の組成物は薬学的に許容される担体を含有する。一部の実施形態において、本発明の組成物は化粧用に許容される担体を含む。一部の実施形態において、本発明の組成物はコスメシューティカル的に許容される担体を含む。
【０１６６】
本発明に係る特定の組成物の担体は、液体を含んでもよく、特に緩衝された等張性水溶液を含んでもよい。
【０１６７】
薬学的に許容される担体を含む担体には、希釈剤、バインダー（例えば、結合剤）などのような賦形剤、及び安定剤、保存剤、可溶化剤及び／又は以下に記載の緩衝液を含み得る。薬学的担体は、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はプレゼラチン化トウモロコシテンプンなど）、充填剤（例えば、カルシウムハイドロゲンホスフェートカルシウムスルフェート、エチルセルロース、ゼラチン、ラクトース及びその他の糖、微晶質セルロース、ペクチン、ポリアクリルレートなど）、崩壊剤（例えば、グリコレート、ナトリウムテンプン、テンプンなど）、潤滑剤（例えば、コロイド性二酸化ケイ素、トウモロコシテンプン、水素化植物油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、金属ステアレート、シリカ、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクなど）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）が含まれるが、これに限定されない。さらに、薬学的に許容される担体は、例えば黄色ワセリン（ワセリン（登録商標））及び石油を含む。
【０１６８】
本発明の組成物のためのさらに適切な担体としては、アルコール、アミロース、動物油、抗刺激剤、キレート剤、着色剤、脱臭剤、乳化剤、香料、ゼラチン、ヘアコンディショニング剤、ヒドロキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム保湿剤（例えば湿潤剤）、微晶質、ミネラルオイル、天然ポリマー（例えば、コラーゲン、アラビアゴム、ポリオル及びキサンタンなど）、有機、オゾセライトワックス及び無機ワックス、パラフィン、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、推進剤、塩溶液、ケイ酸、界面活性剤、可溶化剤、増粘剤、粘性パラフィン及び水、並びにその組み合わせが含まれるが、これに限定されない。一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、許容される担体及び／又は賦形剤として働く。特定の実施形態において、ＡＦＣは、許容される担体及び／又は賦形剤として働き、現在開示されている化合物を含有する組成物に含まれ得る。一部の実施形態において、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第８版，Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ及びＣａｎｔｅｒｂｅｒｙ編（Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，２０００）に記載の通り、化粧品組成物において担体を使用することが好ましく、参照により本明細書に取り込まれる。また、先に記載の担体も含まれる。
【０１６９】
一部の実施形態において、組成物の薬学的に許容される担体は、徐放型又は遅延放出型担体を含む。このような担体は、現在開示されている化合物の徐放型又は遅延放出可能な任意の物質であり得、現在開示されている化合物の減少した頻度及び／又は投与量の減少、取り扱いの容易さ、及び治療、予防又は促進される疾病、障害、疾患、症状などの延長又は遅延効果をもたらす、より効果的な投与を提供することができる。このような担体の非限定的な例としては、天然及び合成ポリマーなどのリポソーム、マイクロスポンジ、マイクロスフェア又はマイクロカプセルなどが挙げられる。皮膚層内で本発明の組成物の化合物の局所的伝達を向上し得るリポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成される。
【０１７０】
注射又はその他液体投与製剤について、少なくとも１つ以上の緩衝成分を含有する水が一般的に利用され、また安定剤、保存剤及び可溶化剤が使用され得る。一部の実施形態において、提供される薬学的組成物は等張液であるか、等張液を含む。
【０１７１】
固形投与製剤について、テンプン、糖、脂肪酸などの様々な増粘剤、充填剤、増量及び担体添加剤のうち、任意のものが使用され得る。本発明の局所組成物は、皮膚又は粘膜に局所的に適用することができ、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、ミルク、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチなどを含む任意の形態であってもよい。
【０１７２】
大半の薬学的製剤について、不活性成分は調製の重量又は体積によって、より多くの部分を構成することができる。薬学的製剤について、様々な測定放出、遅延放出又は持続放出の製剤及び添加剤のうち、任意のものが使用されることから、一定の期間の間提供された化合物の伝達に影響を与えるように投与量が製剤化され得る。例えば、ゼラチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又は他のセルロース賦形剤が、特に皮下及び筋肉内注射による投与についての持続−放出又は遅延−放出製剤を提供するために含まれ得る。
【０１７３】
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、通常の薬学的調剤技術によって薬学的担体との混合物で活性成分として組み合わせることができる。本発明のための薬学的組成物は、例えば、経口、非経口（静脈内を含む）、尿道、膣、鼻腔、局所（例えば、皮膚、経皮）、肺、深肺、吸入、頬側、舌下経路などを含む様々な経路の任意のものに伝達するために製剤化される。
【０１７４】
局所（すなわち、局部）などの皮膚投与のために、現在開示されている化合物を含有する組成物の調製において、このような組成物は、薬学的担体（例えば、無菌及び非滅菌水溶液、アルコールなどの通常的な溶媒の非水溶液、又は液体若しくは固体油ベースの現在開示されている化合物の溶液）を含み得る。また、このような薬学的担体溶液は、緩衝剤、希釈剤及び他の適切な添加剤を含有し得る。
【０１７５】
経口使用に適した代表的な組成物としては、例えば口内洗浄剤、リンス、口腔スプレー、懸濁液、歯科用ジェルなどが含まれる。当業界に公知の典型的な口腔担体は、本発明で使用できる。特定の実施形態において、薬学的及び／又は化粧品用担体は、水、エタノール、又は水−エタノール混合物を含む。水−エタノール混合物は、例えば、各々約１：１〜約２０：１、好ましくは約３：１〜約２０：１、最も好ましくは約３：１〜約１０：１の重量比で使用され得る。経口ビヒクルのｐＨ値は、一般に、約４〜約７、好ましくは約５〜約６．５である。約４以下のｐＨ値を有する経口局所ビヒクルは、一般に、口腔を刺激し、約７を超えるｐＨ値を有する経口ビヒクルは、一般に、不快な口腔感覚を引き起こす。
【０１７６】
また、経口局所組成物は、これらの製品に一般に使用される通常の添加剤を含有してもよい。本明細書に記載の通常の添加剤としては、着色剤、乳化剤、フッ素を提供する化合物、湿潤剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含み、このような添加剤は、本発明の組成物の治療学的、化粧用的又はコスメシューティカル的に有益な性質を妨げない。本発明の組成物に使用され得る更なる成分は、本明細書に記載のように、フッ素を提供する化合物、更なる活性成分、新たな賦形剤、保護剤及び緩和剤を含む。
【０１７７】
フッ素を提供する化合物は、完全に又はわずかに水溶性であってもよく、水中にフッ素イオン又はフッ素含有イオンを放出することができる能力、及び組成物で他の成分との反応性が不充分な特性を有する。典型的なフッ素を提供する化合物は、アルカリ金属フッ化物、水溶性アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属塩、例えば、アルミニウムモノ及びジフルオロホスフェート、フッ化アンモニウム、ケイフッ化アンモニウム、フッ化バリウム、フッ化銅、フルオロ化ナトリウムカルシウムピロホスフェート、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、ケイフッ化ナトリウム、ナトリウムフルオロジルコネート、ナトリウムモノフルオロホスフェート、フルオロ化第２スズ、フルオロ化第１スズ及びフルオロ化亜鉛などの無機フルオリド、ナトリウム及びフルオロ化第１スズなどのモノフルオロホスフェート、ナトリウムモノフルオロホスフェート、フッ化スズ及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１７８】
本明細書で提供される経口局所用発明組成物中に存在するフッ素を提供する化合物の量は、使用されるフッ素を提供する化合物の種類、フッ素化合物の溶解度、及び最終的な経口型発明組成物の性質に依存する。使用されるフッ素を提供する化合物の量は、無毒性でなければならない。一般に、フッ素を提供する化合物は、使用の際に、本明細書で提供される経口局所型組成物の約１重量％以下、約０．００１重量％〜約０．１重量％、及び約０．００１重量％〜約０．０５重量％の量で存在し得る。
【０１７９】
当業界で周知の典型的な甘味剤（甘味料）は、天然及び人工の甘味剤全てが使用可能なものを含む。甘味剤は、水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、自然発生した天然甘味剤から誘導された水溶性甘味剤、ジペプチド系甘味剤及びタンパク質系甘味剤、並びにその混合物を含む広範囲な材料から選択されてもよい。
【０１８０】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、他の薬学的、化粧品又はコスメシューティカル効果を提供するだけでなく、本明細書に提供される本発明の組成物の現在開示されている化合物によって提供されることを目的とする、１つ以上の更なる（本明細書で定義されているような「互換性」）活性成分をさらに含み得る。
【０１８１】
本発明に係る更なる活性成分としては、保護剤、緩和剤、収斂剤、刺激剤、角質溶解制、日焼け止め剤、日焼け剤、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、麻酔薬、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痒剤、抗酸化剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ防止剤、抗しわ剤、抗皮膚萎縮防止剤、硬化剤、洗浄剤、腐蝕剤及び低色素沈着剤中のいずれか１つ以上の任意の組み合わせを含むが、これに限定されない。
【０１８２】
したがって、１つ以上の更なる活性成分をさらに含む、本発明に係る組成物は、上皮関連の疾患の治療に使用することに加えて、任意の医学的、化粧用及び／又は更なる活性成分を適用することが有利なコスメシューティカル条件の治療により効率的に使用できる。
【０１８３】
本明細書に記載の保護剤は、散布剤、吸着剤、機械的保護剤及びプラスターの形態をとることができる。散布剤は、上皮表面、潰瘍及び傷を覆って保護するために使用される比較的不活性且つ不溶性の物質である。通常、これらの物質は、水分を吸収し、乾燥剤として作用することができる、微細に細分化した粉末である。皮膚の水分の吸収は、摩擦を減少させ、特定のバクテリアの成長も阻害する。保護性吸着剤として使用される物質の一部は、ベントナイト、ビスマスの不溶性塩、ホウ酸、炭酸カルシウム、（沈殿した）、セルロース、トウモロコシテンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、酸化亜鉛、及びステアリン酸亜鉛を含む。
【０１８４】
一部の実施形態において、保護剤は、皮膚に投与され、物質及び製剤だけでなく、それらが適用される方式に応じて可撓性又は半剛性であってもよい接着性の連続フィルムを形成することができる。この物質は、外部環境からの閉塞を提供すること、化学的支持を提供すること、及び他の医薬品のためのビヒクルとして機能することを含む、いくつかの目的を行うことができる。
【０１８５】
一部の実施形態において、本発明の組成物に含まれる保護剤は緩和剤である。緩和剤は、多くの場合、その部位を容易に覆い、薬を投与することができる粘性且つ粘着性の調剤物において表面に適用される。多数の化学的物質が摩擦特性を有している。
【０１８６】
実際の使用において、本明細書に提供される化合物は、通常の薬学的調剤技術に従って薬学的担体との混合物で活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与のために所望の調剤物の形態、例えば、経口、非経口（静脈内を含む）、尿道、膣、鼻腔、真皮、経皮、肺系、深肺、吸入、頬側、舌下などに応じて様々な形態をとることができる。
【０１８７】
経口剤形のための組成物の調製において、通常の任意の薬学的媒体は、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調剤物の場合、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味料、保存剤、着色剤などを使用してもよく、粉末、硬質及び軟質のカプセル及び錠剤などの経口固体調剤物の場合、例えば、テンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などの担体を使用することができる。
【０１８８】
一部の実施形態において、本明細書に開示されている化合物の１つ以上、担体、及び、選択的に、更なる活性成分は、本明細書にさらに記載のように、溶液、エマルジョン又はゲル懸濁液の形態の組成物から形成される。
【０１８９】
一部の実施形態において、現在開示されている化合物、薬学的又は化粧品用担体、及び、選択的に、１つ以上の更なる活性成分は、溶液の形態である。溶液は、水又はアルコール（例えば、エタノール又はイソプロパノール、アセトン）のような有機溶媒などの溶媒担体全体に溶質又は溶解された物質（本発明の化合物、及び、選択的に、１つ以上の活性成分など）を均一に混合することにより調製され得る。
【０１９０】
一部の実施形態において、前記溶液は水溶液であり、ここで提供される化合物は、生理学的に許容されるｐＨ、一般に約ｐＨ４〜約ｐＨ７であり得る食塩水、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩又は他の緩衝剤によって適切に緩衝されてもよい。リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水及び酢酸緩衝剤などの緩衝剤の組み合わせも使用することができる。生理食塩水の場合、０．９％の食塩水溶液が使用されてもよい。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などの場合、５０ｍＭの溶液が使用されてもよい。バクテリア及び他の微生物の成長を防げる又は制限するために、緩衝剤に加えて、適切な保存斉が使用されてもよい。使用されてもよいこのような保存剤の１つに、０．０５％の塩化ベンザルコニウムがある。
【０１９１】
一部の実施形態において、現在開示されている化合物、担体及び他の選択的な成分を含む本発明の組成物は、エマルジョンの形態で提供される。エマルジョンは、２つの非混和性液体担体を組み合わせて調製された２相系であり、そのうちの１つは他の場所全体に均一に分配され、最も大きなコロイド粒子と同等か、より大きな直径を有する小球体から構成される。小球体のサイズは、非常に重要であり、系が最大の安全性を達成するようにしなければならない。通常、乳化剤である第３の物質を含んでいないと、２相分離が起こらないことがある。したがって、本発明の文脈において基本エマルジョンは、典型的には２つ以上の成分（例えば、２つの非混和性液体担体、乳化剤、及び現在開示されている化合物）を含有する。一部の実施形態において、現在開示されている化合物自体が乳化剤であり得るか、又は現在開示されている化合物を含有する組成物が乳化剤を含み得る。典型的に、エマルジョンは、水相を非水相に組み入れる（又はその逆）。しかしながら、主として非水性、例えば非水性非混和系グリセリン及びオリーブ油のアニオン性及びカチオン性界面活性剤を製造することが可能である。例示的な乳化剤が本明細書に記載されている。
【０１９２】
一部の実施形態において、現在開示されている化合物を含む本発明の組成物は、ゲル懸濁液、（半固体担体）又は固体担体の形態で提供されており、ペースト、粉末、軟膏、クリーム、ローション、ハイドロゲルなどを形成する。ゲル−懸濁液として調製され得る例示的な軟膏は、上皮へ外部適用するための半固体調剤物を含む。一般に、軟膏ベースは白色石油をベースとして使用し得る炭化水素ベース（油性）、親水性石油又は無水ラノリンを使用し得る吸着性ベース（無水物）、エマルジョンベース（水及びオイルタイプ）、エマルジョンベース（オイル及び水タイプ）、並びに軟膏ベースとしてポリエチレングリコールをしばしば使用する水溶性ベースに分類される。
【０１９３】
本発明の追加の組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版又は第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）により公開されているように、当業界に公知の技術を用いて容易に調製することができる。
【０１９４】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、水性懸濁液として製剤化され、ここで、現在開示されている化合物は、賦形剤の添加剤と混合され、及び／又は水性懸濁液の製造に好適である。このような添加剤及び／又は賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルジネート、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然に発生するホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートであり得る。また、水性懸濁液は、１種以上の着色剤、１種以上の香味料及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有し得る。
【０１９５】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油又は液動パラフィンなどのミネラルオイル）に提供される化合物を懸濁することによって油性懸濁液として製剤化される。油性懸濁液には、増粘剤（例えば、ミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコール）が含まれる。本明細書に記載のように、甘味剤、及び香味料が、味の良い経口組成物を提供するために添加されてもよい。このような組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することによって保存してもよい。
【０１９６】
一部の実施形態において、分散性粉末及び／又は顆粒として製剤化される本発明の組成物は、水を添加することによる水性懸濁液の組成物に好適である。このような粉末及び顆粒のうち、現在開示されている化合物は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の保存剤との混合物で提供され得る。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、本明細書で既に述べたことによって例示する。また、更なる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も含んでもよい。
【０１９７】
また、本発明の組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又はミネラルオイル、例えば流動パラフィン又はその混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生したガム、例えばアカシアガム又はトラガカントゴム、自然発生したホスファチド、例えば大豆及びレシチン、並びにエステル又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステル、例えばソルビタンモノオレート、及び部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであってもよい。また、エマルジョンは、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【０１９８】
経口及び局所組成物に加えて、現在開示されている化合物を含有する組成物は、例えば米国公開特許第２０１６／０３６１２８３号に開示されているように、非経口及び肺投与のために提供でき、参照により取り込まれ得る。
【０１９９】
４．投与及び剤形
本発明の現在開示されている化合物は、錠剤、カプセル、カプレット、懸濁液、粉末、凍結乾燥調剤物、坐剤、点眼剤、皮膚パッチ、経口可溶性製剤、スプレー、エアゾールなどを含むが、これに限定されず、緩衝剤、バインダー、賦形剤、安定化剤、抗酸化剤及び当業界に公知の他の調剤物と混合及び製剤化されてもよい。一般に、本発明の提供される化合物は細胞の表皮層を横切って導入され、任意の投与経路が用いられてもよい。したがって、投与手段は、粘膜を介した投与、頬側投与、経口投与、真皮投与、吸入投与、肺投与、鼻腔投与、尿道投与、膣投与などが含まれる。
【０２００】
一般に、現在開示されている化合物を含む本発明の組成物の治療的に又は薬学的に有効量を含む組成物は、単位剤形で投与するために製剤化されてもよい。
【０２０１】
経口投与
それらを投与しやすくするために、錠剤及びカプセルは有利な経口単位剤形を表す。必要に応じて、現在開示されている化合物を含む組成物を標準水溶性又は非水溶性技術によってコーティングすることができる。このような治療上有用な組成物において、活性化合物、すなわち本発明の現在開示されている化合物の量は、効果的な投与量が得られる量である。他の有利な投与量単位の形態で、シート、ウエハー、錠剤などの舌下薬学的組成物が用いられてもよい。本発明の組成物は、経口用、例えば、トローチ、ロゼンジ、錠剤、水性又は油性懸濁剤、溶液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、シロップ又はエリキシル、ペースト、ゲルなどにおいて適切な更なる形態であってもよい。
【０２０２】
局所投与
皮膚への局所適用に適した本発明の製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又はオイルの形態をとることができる。使用され得る添加剤は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮改善剤及びこれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む。
【０２０３】
一部の実施形態において、局所適用に適した製剤は、経皮伝達を達成する。経皮薬学的装置は、パッチ、閉鎖性包帯、閉鎖性製剤、皮下スプレー、イオン泳動システム、ゲル及び注入ポンプを含み、これら全ては、当業界において周知である。薬剤を含む経皮パッチは、一般に、薬剤を透過することができないバッキング層、薬剤を収容するための保存器、及びパッチの使用及び患者の皮膚へ付着するために取り外される接着性カバーを含み得る。
【０２０４】
また、経皮投与に適した製剤は、長期間にわたって受容者の表皮との密接な接触を維持するのに適した医療用包帯、又は個別のパッチとして示すことができる。好適な経皮パッチの代表的な例としては、例えば、ＮｅｕｒｏＤｅｒｍ  Ｌｔｄ．（Ｉｓｒａｅｌ）によって開発されたもの及び／又はエストラジオールを伝達するのに使用されるもの、例えばＮｏｖｏｇｙｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたものが挙げられる。また、経皮投与に適した製剤は、イオン泳動（皮膚に電気的に充電されたイオンを「注入」するための小電流（〜１５ｍＡ）の通過）によって伝達されてもよい。この場合、剤形は、典型的に活性化合物、すなわち現在開示されている化合物の選択的に緩衝された水溶液の形態をとる。
【０２０５】
経皮投与に適した製剤は、皮膚を介して挿入された針に連結された注入ポンプ、例えばインスリンを伝達するために使用されるＭｅｄｔｒｏｎｉｃによって開発された注入ポンプを使用して伝達されてもよい。本明細書に記載のように、経皮装置に使用される化合物の量は、装置のサイズ及びその放出特性、薬学的活性剤の量、及び装置の予想作用期間を含む多くの要因により変化する。概して、現在開示されている化合物の量は、典型的に約０．１％〜約１０％ｗ／ｖの範囲である。
【０２０６】
５．投与量：治療効果量
患者に投与される現在開示されている化合物の実際の量は、徴候の重症度及びタイプ、投与方法、使用される特定の化合物、使用される製剤及び所望の反応によって変わる。
【０２０７】
治療のための投与量は、上述の任意の手段又は当業界に公知の任意の他の手段によって所望の治療効果を誘導するのに十分な量の投与である。したがって、治療的な有効量は、所望の効果を誘導するのに十分な、現在開示されている化合物又は薬学的組成物の量であってもよく、抗炎症の効果を含むが、これに限定されない。当業者は、治療的な有効量が単一投与量又は多重投与量によって投与されてもよく、本明細書に提供される組成物は、治療的な有効量の単位容量を含み得ることを理解するであろう。
【０２０８】
一般に、現在開示されている化合物は、活性が高い。例えば、現在開示されている化合物は、１日に、被験者の体重当たり、現在開示されている化合物の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを投与し、好ましい治療効果を得ることができる。好ましい投薬量は、被験者に一回のみ伝達される。所望の投与量は、１日３回以上、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日ごとに、毎週、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、２ヶ月ごとに、６ヶ月ごとに、１２ヶ月ごとに、２年ごとに、３年ごとに、４年ごとに、５年ごとに、１０年ごとに又は２０年ごとに伝達されてもよい。特定の実施形態において、好ましい投与量は、多重投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の投与）を使用して伝達されてもよい。当業者は、被験者を效果的に治療するのに必要な投与量及びタイミングに影響し得ることが分かり、特定の因子は、選択された特定の化合物、所望の治療反応、投与経路、製剤、疾病又は障害の重症度、以前の治療、被験者の一般的な健康及び／又は年齢、他の疾病、及び／又は当業者に公知の他の要因が含まれるが、これに限定されない。
【０２０９】
６．用途
特定の実施形態において、本発明は新規な化合物を提供し、それら自体は、他の薬学的活性剤に添加されるか又は他の薬学的活性剤と組み合わせられてもよく、組成物は、少なくとも１つの現在開示されている化合物又はその他の薬学的活性剤との組み合わせを含み、及び／又は、例えば炎症又は炎症性反応の抑制に関連する特定の疾患、疾病又は障害の改善、治療又は予防におけるその調製方法又は用途を含む。
【０２１０】
特定の実施形態において、本発明は、炎症を抑制し、炎症に関連する疾病、疾患又は障害の治療に有用な抗炎症性化合物及び本明細書に記載の組成物を提供する。
【０２１１】
特定の実施形態において、本発明は、炎症を調整する新規な化合物及び組成物を提供する。１つの理論にしばられることは好ましくないが、本明細書に記載の化合物及び組成物は、炎症性メディエータ、例えば、サイトカインのレベルを調整することと考えられる。提供される化合物及び組成物によって調整される炎症性メディエータの非限定的な例としては、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏ−α、ＭＣＰ−１及びＴＮＦ−ａが挙げられるが、これに限定されない。１つの理論にしばられることは好ましくないが、本明細書に記載の化合物及び組成物は、様々な信号伝達経路に関連する炎症性メディエータのレベルを調整することと考えられる。サイトカインのような炎症性メディエータの放出を引き起こす信号伝達経路の非限定的な例としては、Ｇ−タンパク質媒介、ＰＰＡＲ−媒介、Ｔｏｌｌ様受容体媒介及びＴＮＦ−α受容体媒介が挙げられるが、これに限定されない。１つの理論にしばられることは好ましくないが、現在開示されている化合物は、Ｔ−ヘルパー細胞の浸潤及び蓄積を調整すると考えられる。１つの理論にしばられることは好ましくないが、現在開示されている化合物及び組成物は、好中球からの酸化バーストを抑制することから、抗酸化剤であると考えられる。
【０２１２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｇ−タンパク質シグナリングカスケードを調整するタンパク質抑制剤が役割を果すと知られている１つ以上の疾病の重症度を治療又は軽減することに関する新規な化合物及び組成物を提供する。１つの理論にしばられることは好ましくないが、現在開示されている化合物は、Ｓ−アデノシルメチオニン−依存性イソプレニル−Ｓ−イソプレニルメチル転移酵素（「ＩＣＭＴ」）に関する特定の膜によるメチルエステル化反応を抑制し、Ｇ−タンパク質シグナリング経路の多数の主要な要因のうち、カルボキシ−末端ポリイソプレノイドシステイン変形を引き起こすと考えられる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、Ｇ−タンパク質などのポリイソプレニル化信号伝達タンパク質とそれらが相互作用するタンパク質の制御対象、又は他の細胞内のシグナリングタンパク質間の相互作用を変化させる。
【０２１３】
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与される。特定の実施形態において、前記化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与される。
【０２１４】
本発明の他の態様は、現在開示されている化合物の有効量を投与することによって、炎症を治療、予防又は改善する方法に関する。
【０２１５】
一部の実施形態において、１つ以上の発明化合物が単独で又は１つ以上の他の薬学的活性剤と共に使用され、皮膚を白くする。このような一部の実施形態において、現在開示されている化合物は局所適用され、皮膚を白くする。
【０２１６】
一般に、患者に投与される本発明の化合物の提供される化合物の実際の量は、徴候の重症度及びタイプ、投与方法、使用される特定の化合物、使用される製剤及び所望の反応に応じて変える。
【０２１７】
治療のための投与量は、上述の任意の手段又は当業界に公知の任意の他の手段によって所望の治療効果をもたらすのに十分な量の投与である。したがって、有効量は、現在開示されている化合物（又は現在開示されている化合物の混合物）の量を含み、例えば、治療、予防又は促進する疾病、障害、疾患、症状などに応じて抗炎症の効果又は炎症誘発性の効果を含む所望の効果を誘導するのに十分である。
【０２１８】
方法
（Ａ）抗炎症性
具体的に、本発明は、炎症（急性又は慢性）、炎症性疾病又は障害（例えば、喘息、自己免疫疾患及び肺気腫、慢性気管支炎及び小気道疾患などを含むＣＯＰＤ）、免疫系の炎症性反応、皮膚病（例えば、酒さ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬を患っている患者の急性皮膚刺激の減少）、過敏性大腸症候群（例えば、クローン病及び潰瘍性大膓炎など）、神経変性障害（パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ボクサー痴呆、ピック病、グアム・パーキンソン痴呆症候群、前頭側頭型痴呆、皮質基底核変性症、淡蒼球−脳橋−黒質変性、進行性核上麻痺、レビー小体型痴呆（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）から選択される炎症性疾病又は障害の重症度だけでなく、脊髄損傷に関連する炎症の重症度を治療又は軽減させ、ｉｎ  ｖｉｖｏ遺伝子治療の間、免疫システムによる神経再生及び遺伝子操作細胞の拒否の抑制を促進する方法に関し、ここで、前記方法は、１つ以上の現在開示されている化合物を含む本発明の組成物を必要とする患者に投与することを含む。
【０２１９】
一部の実施形態において、本発明の現在開示されている化合物は、炎症性反応を效果的に抑制することができる。したがって、現在開示されている化合物は、浮腫、紅斑及びミエロペルオキシダーゼの抑制剤であることから、本明細書に記載のように、炎症性疾病又は障害に関連する１つ以上の障害を治療するのに有用である。
【０２２０】
一部の実施形態において、本発明の提供される抗炎症性化合物は、炎症性サイトカインなどの炎症性メディエータ、例えばＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏ−α、ＭＣＰ−１及びＴＮＦαのレベル又は生成を減少させることによって炎症性反応を效果的に抑制することができる。したがって、現在開示されている化合物は、炎症誘発性サイトカインの抑制剤であることから、本明細書に記載の炎症性疾病、疾患又は障害に関する１つ以上の障害の治療に有用である。したがって、現在開示されている化合物は、１つ以上の炎症性疾病、疾患又は障害を罹患していたり又は罹患しやすい被験者に投与される。
【０２２１】
一部の実施形態において、炎症性疾患又は障害の治療は、コルチコステロイド又はＮＳＡＩＤＳの副作用を有することなく、現在開示されている化合物を使用して達成される。
【０２２２】
一部の実施形態において、本発明の現在開示されている化合物は、好中球から酸化バースト反応を效果的に抑制することができる。したがって、現在開示されている化合物は、酸化バースト反応の抑制剤であることから、化学的又は環境的要因（例えば、皮膚のＵＶダメージ）によって引き起こされる酸化損傷に関連する症状の治療又は改善に有用である。そのため、現在開示されている化合物は、酸化損傷に関連する症状を患っている被験者に投与される。一部の実施形態において、本明細書で提供されている１つ以上の現在開示されている化合物と日焼け止め剤との組み合わせは、抗酸化剤効果（例えば、スーパーオキシド形成の抑制）を示す。
【０２２３】
（Ｂ）皮膚疾患
一部の実施形態において、皮膚疾患を治療又は予防するための方法が本明細書に提供され、少なくとも１つの現在開示されている化合物を含む組成物の有効量、担体、及び、選択的に、更なる活性成分を、ヒトを含む必要とする被験者の表面上に局所的に適用するステップを含む。１つの特定の実施形態において、皮膚疾患を治療又は予防するための方法が本明細書に提供され、少なくとも、例えば、０．１ｍｇの現在開示されている化合物を、ヒトを含む必要とする被験者の表面上に局所的に塗布するステップを含む。さらなる実施形態において、ヒトを含む必要とする被験者の健康な皮膚を促進する方法が本明細書に提供され、この方法は、少なくとも１つの現在開示されている化合物を含む組成物、担体、及び、選択的に、更なる活性成分の有効量を、ヒトを含む必要とする被験者の表面上に局所的に塗布するステップを含む。さらなる実施形態において、ヒトを含む必要とする被験者の健康な皮膚を促進する方法が本明細書に提供され、この方法は、少なくとも０．１ｍｇの現在開示されている化合物を、ヒトを含む必要とする被験者の表面上に局所的に塗布する方法を含む。
【０２２４】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトを含む必要とする被験者の炎症を治療又は予防する方法を提供し、少なくとも１つの現在開示されている化合物を含む組成物、担体、及び、選択的に、更なる活性成分の有効量を投与するステップを含む。さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む必要とする被験者の炎症を治療又は予防する方法を提供し、少なくとも０．１ｍｇの現在開示されている化合物を投与するステップを含む。
【０２２５】
特定の実施形態において、本発明は、炎症性反応の抑制に関連する疾病若しくは疾患の治療又は予防において、現在開示されている化合物の用途を提供する。特定の実施形態において、本発明は、治療を必要とするヒトを含む被験者に炎症性反応の抑制に関連する疾患を治療又は予防するための組成物を提供し、少なくとも１つの現在開示されている化合物、担体、及び、選択的に、更なる活性成分を含む。さらなる実施形態において、ヒトを含む必要とする被験者に炎症性反応の抑制に関連する疾病若しくは疾患を治療又は予防するための方法が本明細書に提供され、前記方法は少なくとも１つの現在開示されている化合物を含む組成物、担体、及び、選択的に、更なる活性成分の有効量を投与するステップを含む。さらなる態様において、ヒトを含む必要とする被験者に炎症性反応の抑制に関連する疾病若しくは疾患を治療又は予防するための方法が本明細書に提供され、前記方法は少なくとも０．１ｍｇの現在開示されている化合物を投与するステップを含む。
【０２２６】
本発明に従って、現在開示されている化合物で治療することができる例示的な疾病、障害又は疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）は以下に個別に取り扱う。
【０２２７】
酒さ
酒さは、慢性の炎症性皮膚障害であり、米国で約１，４００万人を苦しめている（Ｆｏｘ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｈｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｍａｒｋｅｔ  Ｏｕｔｌｏｏｋ  ｔｏ  ２０１１，Ｂ．Ｉ．ＬＴＤ，Ｅｄｉｔｏｒ：Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，ｐ．２０１；Ｃｒａｎｄａｌｌ，Ｍ．Ａ．Ｍａｒｋｅｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｋ．Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２００８：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．ｐ３５９）。５１歳から６０歳までの最大発病率は、今後数年の間に大幅に増加するであろう。この疾患は、中央顔面紅斑、毛細血管拡張症、丘疹、肉芽腫結節、瘤腫の形成及び眼球の変化を含む症状の集まりを特徴とする。病気の突発及び緩解は、根拠なしに発生する。酒さに関して知られている治療法はない。酒さに関連する例示的なサイトカインは、ＴＮＦα、ＩＬ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１及びＧｒｏαが含まれる。
【０２２８】
乾癬
乾癬は、世界中で約１億２５００万人、並びに米国及びヨーロッパの一般人口の約２〜３％に影響する慢性の炎症性皮膚疾患である（Ｃｒａｎｄａｌｌ，Ｍ．Ａ．Ｍａｒｋｅｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｋ．Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２００８：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．ｐ３５９，Ｎａｌｄｉ，Ｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２００４，３：１２１−１２８）。乾癬の発病は完全には解明されていないが、最近の進歩は有望な治療法として炎症の主要なメディエータを対象としている（Ｎｕｍｅｒｏｆ  ｅｔ  ａｈ，ＢｉｏＤｒｕｇｓ，２００６，２０：９３−１０３，Ｍｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｈ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，６０：６４３−６５９）。直接の治療的アプローチは、興味のある特定のサイトカインを直接中和するために、抗体又は可溶性受容体（すなわち、生物学的）を使用することを含む。しかしながら、生物学的サイトカイン誘導療法は、生産コストが高く、かなりの皮膚レベルを発達させるために継続的な高い血中レベルを必要とし、抗体中和の生成が誘導できる（治療に対する反応の減少につながる）ことから、注射で投与しなければならない。局所的療法は、ほとんど効果がなかったので、市場の成長は、深刻な潜在的な副作用を持つ体系的要因によって主導されてきた。コルチコステロイドは、現在局所的療法の礎石であり続けているが、理想からは程遠い。長期のステロイド使用は、全身吸収の問題から皮膚の萎縮及びその様々な臨床症状に至る安全上の問題を引き起こす。乾癬治療の現今の米国市場は、患者の６０％のみが治療を受けているため、非常に不十分なものである（Ｈｏｒｎ  ｅｔ  ａｈ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７，５７：９５７−９６２）。
【０２２９】
乾癬は、規制が緩和された炎症活性が表皮過形成をもたらす表皮におけるＳｔａｔ３ｃ信号伝達経路を刺激する自己強化ループ（Ｓｅｌｆ−ｒｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇ  ｌｏｏｐ）という簡単な用語で考案できる。影響を受けた角化細胞は、Ｔ−ヘルパー細胞（ＴＨｃ）の浸潤及び蓄積を含む免疫システムを模したサイトカインを分泌する。活性化された免疫細胞のサイトカインは、病理学を維持し増幅する表皮Ｓｔａｔ３ｃ経路に肯定的なフィードバックを提供する。ＴＨｃの浸潤及び蓄積の抑制は、Ｓｔａｔ３ｃ発現及び乾癬の発病を減少させることができる。乾癬に関連する例示的なサイトカインは、ＴＮＦα、ＩＬ１α、ＩＬβ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＭＣＰ−１、Ｇｒｏα及びＩＦＮγが挙げられる。
【０２３０】
炎症性サイトカイン及び乾癬
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＴＮＦ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２３１】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２３２】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−βレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２３３】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−２レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２３４】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−６レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２３５】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−８レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２３６】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−１２レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２３７】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＦＮ−γレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２３８】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＭＣＰ−１レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２３９】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２４０】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含み、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて決定されるように、ＣＤ３＋Ｔ−ヘルパー細胞のレベル抑制（約２０％以上）における活性を有する、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供する。
【０２４１】
アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎又は湿疹は、慢性炎症及び皮膚の刺激を特徴とする。その原因は多様であるが、本質的に免疫学的である。米国では、有病率は、小児の場合１０〜２０％、成人の場合１〜３％である。局所的皮膚炎は、ツタウルシ、洗剤及び化粧品などの物質に曝すと、アレルギー性皮膚反応を誘発する。現在の理論によれば、アトピー性皮膚炎は、吸入又は摂取によって曝露されるアレルゲンなどの物質への曝露の増加につながる皮膚障壁欠陥によるものを考えられる。皮膚炎が発生した場合、コルチコステロイドが１次治療法である。しかしながら、アトピー性皮膚炎は、子供に不均衡な影響を及ぼし、長期間のステロイドの使用は安全上の問題を引き起こす。アトピー性皮膚炎に関連する例示的なサイトカインは、ＴＮＦα、ＩＬβ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、Ｇｒｏα、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７及びＩＦＮγが挙げられるが、これに限定されない。
【０２４２】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の皮膚病変の組織病理学は、炎症性皮膚疾患を誘導し維持するのに重要な役割を果すＴ細胞と共に、真皮で強力な単核細胞が浸潤していることを明らかにしている。任意の特定の理論にしばられることはないが、ＡＤの急性期で優勢な表現型はＴｈ２／Ｔｈ１７免疫反応である一方、慢性ＡＤ病変は主にＴｈ１である。これらの歪んだ免疫反応において生成されたサイトカインは、治療的介入の対象になる。内皮細胞、角化細胞及び単核細胞におけるいくつかのリガンド（例えば、Ｎｉ２＋、黄色ブドウ球菌、及びＬＰＳ）を介したＴｏｌｌ様受容体−４（ＴＬＲ４）シグナリングの活性化もまた、アトピー性皮膚炎をもたらす炎症性反応の発達に寄与する。したがって、被験者へ本化合物を投与することによって本発明の実施形態において提供されるＴＬＲ及びＴｈ１／Ｔｈ１７／Ｔｈ２の両者をサイトカインシグナリングを效果的に対象とし、アトピー性皮膚炎を局所的に治療するための新たな治療法を提供する。
【０２４３】
本化合物（例えば、化合物Ｃ）は、アトピー性皮膚炎の発病において、多重対象であるＴＬＲサイトカインシグナリング及びＴｈ１／Ｔｈ１７／Ｔｈ２サイトカインシグナリングの両者を対象とする。実施例でより詳細に論議されるように、現在開示されている化合物（例えば、化合物Ｃ）は、ＡＤアレルギーの発病を誘発する主要な炎症誘発性サイトカインを対象とする多重細胞基盤の分析で示される。ヒトＰＢＭＣにおいて、本化合物はＣＤ３／ＣＤ２８によって誘導されるＩＬ−４サイトカインの放出を抑制し、ＩＬ−６を減少させることによって内皮細胞においてＮｉ２＋−ＴＬＲ４反応を排除する。ＮＨＥＫにおいて、本化合物は、黄色ブドウ球菌誘導のＴＳＬＰの放出を抑制する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性は、ＡＮ２７２８によるＩＬ−４誘導の抑制を除き、局所的なＡＤ療法であるＡＮ２７２８と同等又はより強力である。アレルギー反応は、初期及び後期段階を特徴として、恐らくは異なる炎症経路を示す。
【０２４４】
任意の特定の理論にしばられることはないが、ＩＬ−６産生の強力な抑制は、ＡＤの初期炎症期を治療するのに特に効果的であると考えられる。ｉｎ  ｖｉｖｏモデルを活用する本化合物（例えば、化合物Ｃ）は、ＴＰＡ急性炎症耳モデルにおいて抗炎症活性を示す。また、初期及び後期のいずれも含む遅延型過敏性（ＤＴＨ）オキサゾロンマウスモデルにおいて、本化合物は、ＡＮ２７２８よりも高い効能を示し、浮腫を低減させ、ＩＬ−４の産生を遮断するのに同様の効果を示し、恐らく本化合物が初期段階経路でより大きな影響を与えるためである。
【０２４５】
炎症性サイトカイン及びアトピー性皮膚炎
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＴＮＦ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、オキサゾロン障害のあるアトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２４６】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、オキサゾロン障害のあるアトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２４７】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−βレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、オキサゾロン障害のあるアトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２４８】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−２レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、オキサゾロン障害のあるアトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２４９】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−６レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、オキサゾロン障害のあるアトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２５０】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−８レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、オキサゾロン障害のあるアトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２５１】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−１２レベル及び／又は活性、ＩＦＮ−γレベル及び／又は活性、ＭＣＰ−１レベル及び／又は活性又はＧｒｏ−ａレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、オキサゾロン障害のあるアトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて決定）減少する。
【０２５２】
脂漏性皮膚炎
一般に、ふけと呼ばれる脂漏性皮膚炎は、皮膚の発赤、かゆみ及び剥離を引き起こす疾病である。それは、頭皮、顔、胴体、特に皮膚の皮脂腺が豊富な部位に影響を及ぼし、皮膚を炎症が起きているように及び鱗状に見せる。
【０２５３】
脂漏性皮膚炎は、３０〜６０歳の成人で最も多く発生し、女性よりも男性においてより一般的である。正確な原因は分からないが、脂漏性皮膚炎を患っている人々は、多くの場合、感染による好ましくない表皮反応を示す。また、脂漏性皮膚炎は、パーキンソン病及びてんかんなどの神経障害にも関連がある。脂漏性皮膚炎の治療は、身体の位置によって異なる。また、治療は患者の年齢によって異なる。ふけは、多くの場合、サリチル酸、処方薬セレンスルフィド、亜鉛ピリチオン、ケトコナゾール又はコールタールを含むシャンプーで治療される。ステロイドローションは、青少年と成人において使用される。脂漏性皮膚炎に関連する例示的なサイトカインには、ＴＮＦα、ＩＬβ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１及びＧｒｏαが含まれるが、これに限定されない。
【０２５４】
炎症性サイトカイン、並びに酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎
本明細書に記載のように、本発明は、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供する。
【０２５５】
一部の実施形態において、本発明は、現在開示されている化合物を投与することによって炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ただし、少なくとも０．１ｍｇの化合物を投与する。他の実施形態において、本発明は、現在開示されている化合物を投与することによって炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ただし、少なくとも２ｍｇの化合物を投与する。
【０２５６】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、炎症活性（例えば、ＭＰＯ活性）は、約３０％以上（例えば、ＭＰＯ活性分析を用いて決定）減少する。
【０２５７】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、炎症活性（例えば、ＭＰＯ活性）は、約６０％以上（例えば、ＭＰＯ活性分析を用いて決定）減少する。
【０２５８】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、炎症活性（例えば、紅斑活性）は、約３０％以上（例えば、紅斑活性分析を用いて決定）減少する。
【０２５９】
一態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、炎症活性（例えば、浮腫活性）は、約３０％以上（例えば、浮腫活性分析を用いて決定）減少する。
【０２６０】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＴＮＦ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＴＰＡ誘導のマウス耳炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２６１】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−１βレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＴＰＡ誘導のマウス耳炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２６２】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−８レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＴＰＡ誘導のマウス耳炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２６３】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−６レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＴＰＡ誘導のマウス耳炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２６４】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＭＣＰ−１レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＴＰＡ誘導のマウス耳炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２６５】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、Ｇｒｏαレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＴＰＡ誘導のマウス耳炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２６６】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＴＮＦ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２６７】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−１βレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２６８】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−８／ＫＣレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２６９】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−６レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７０】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＭＣＰ−１レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７１】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７２】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＴＮＦ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７３】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−１βレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７４】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−８／ＫＣレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７５】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−６レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７６】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＭＣＰ−１レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７７】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７８】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＴＮＦ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２７９】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−１βレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２８０】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−８／ＫＣレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２８１】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−６レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２８２】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＭＣＰ−１レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２８３】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２８４】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＴＮＦ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２８５】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−１βレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２８６】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性はＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定される、ＩＬ−８／ＫＣのように、約２０％以上減少する。
【０２８７】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＩＬ−６レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２８８】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、ＭＣＰ−１レベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２８９】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、炎症性皮膚疾患（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び／又は活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベル及び／又は活性）は、約２０％以上（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導のサイトカイン放出炎症性モデルを用いて決定）減少する。
【０２９０】
日焼け止め剤（ＵＶダメージからの保護）
太陽からの紫外線（「ＵＶ」）光線、タバコの煙への曝露、高飽和脂肪及び環境汚染物質の摂取だけでなく、老化の自然な過程などの環境障害によって引き起こされる酸化ストレスは、フリーラジカルの生成に寄与し、活性酸素種（「ＲＯＳ」）は、特に皮膚において炎症性反応を刺激する（Ｐｉｌｌａら、Ｉｎｔｌ  Ｊ．Ｃｏｓｍ．Ｓｃｉ．２００５  ｖ２７  ｐ１７−３４）。高いレベルのＲＯＳは、紅斑、浮腫、光老化及び皮膚癌を含む皮膚への悪影響を及ぼす（Ｔｒｏｕｂａら、Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ  ２００２  ｖ４  ｐ６６５−６７３）。炎症性反応中の好中球浸潤は、増加した酸素消耗及びＲＯＳの生成に関連がある。ｆＭＬＰなどの細胞外炎症性作用剤は、ホルミルペプチド受容体（「ＦＰＲ」）などのＧＰＣＲに結合して、酸化バースト反応（すなわち、ＲＯＳの迅速な放出）を引き起こす。
【０２９１】
特定の実施形態において、本発明は、現在開示されている化合物を投与することによって、特に必要とする被験者の皮膚へのＵＶダメージを治療、改善、制御又は予防する方法を提供する。特定の実施形態において、少なくとも０．１ｍｇの現在開示されている化合物を投与して、ＵＶダメージを治療、改善、制御又は予防する。特定の実施形態において、本発明は、少なくとも２ｍｇの現在開示されている化合物を投与することによって、特にそれを必要とする被験者の皮膚への損傷を治療、改善、制御又は予防する方法を提供する。
【０２９２】
一実施形態によれば、本発明は、特にそれを必要とする被験者の皮膚への損傷を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、約２０％以上のスーパーオキシド形成抑制の活性を有する少なくとも０．１ｍｇの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む。
【０２９３】
（Ｃ）坑菌
現在開示されている化合物は、坑菌活性を示し、バクテリア細胞の成長、バクテリア細胞の死滅又は表面からのバクテリアの脱コロニー化抑制において有用である。したがって、特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、バクテリア細胞の成長、バクテリア細胞の死滅又は表面からのバクテリアの脱コロニー化、及び／又はバクテリア関連疾患の治療、予防及び取り扱いにおいて有用である。
【０２９４】
一部の実施形態において、その中でも、本発明は、治療を必要とする動物、特にヒトにおいて、バクテリアによって誘発される又は悪化する上皮関連疾病、障害又は疾患の症状を治療、予防又は改善する方法を提供する。一部の実施形態において、提供される方法は、上皮関連症状（例えば、皮膚疾患、呼吸器疾患、鼻腔疾患、眼球疾患、口腔疾患、外耳の疾患、膣の疾患、尿生殖器の疾患、直腸疾患、同様の組織のバクテリア関連疾患など）において有用である。
【０２９５】
一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する例示的な皮膚疾患には、膿痂疹、座瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、感染性皮膚炎、乾癬、酒さ、紅塵、壊死性蜂巣織炎、皮膚炭疽病、蜂巣織炎、丹毒、膿瘡、皮膚炭疽病、壊死性筋膜炎、壊疽、敗血症、膿皮症、心内膜炎、足指ウェブ感染、鬚毛瘡、せつ及び癰、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、水疱性遠位指端炎、急性爪周囲炎、毛包炎、皮膚ジフテリア、紅色陰癬、及び開いた傷（例えば、切り傷、損傷、擦り傷、火傷、裂傷、慢性創傷、感染した動物からの咬傷、潰瘍など）のバクテリアコロニーが含まれるが、これに限定されない。
【０２９６】
一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する例示的な呼吸器疾患には、肺炎、過敏性肺炎、上部及び下部呼吸器感染（例えば、慢性気管支炎、喘息などの２次バクテリア感染）、慢性閉塞性肺疾患、ジフテリア、気管支肺異形成症、百日咳、レジオネラ症（例えば、在郷軍人病、ポンティアック熱病、咽頭炎など）が含まれるが、これに限定されない。
【０２９７】
一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する例示的な鼻腔疾患には、バクテリア性鼻炎、副鼻腔炎などが挙げられる。
【０２９８】
一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する例示的な眼球疾患には、慢性眼瞼炎、眼内炎などが挙げられる。
【０２９９】
一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する例示的な口腔疾患には、歯肉炎、虫歯、幼児期う蝕症などが挙げられる。
【０３００】
一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する例示的な外耳の疾患には、中耳炎などが挙げられる。
【０３０１】
一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する例示的な膣の疾患には、バクテリア性膣炎、軟性下疳、梅毒、ドノヴァン症、淋病、性病性リンパ肉芽腫症、非淋菌性尿道炎、ブドウ球菌感染、外陰部腟炎などが挙げられる。
【０３０２】
一部の実施形態において、バクテリアによって誘発される又は悪化する例示的な尿生殖器の疾患には、鼠蹊部育児種、肛門周囲感染などが挙げられる。
【０３０３】
一部の実施形態において、現在開示されている化合物によって抑制されるバクテリアは、グラム陽性菌を含む。一部の実施形態において、現在開示されている化合物によって抑制されるバクテリアは、グラム陰性菌を含む。一部の実施形態において、現在開示されている化合物によって抑制されるバクテリアは、グラム変移菌を含む。特に関連性のあるグラム陽性菌は、例えば、アクチノミセス属菌（例えば、アクチノマイセス・イスラエリーなど）、バチルス属菌（例えば、バチルス・アントラシスなど）、コリネバクテリウム属菌（例えば、コリネバクテリウム・ジフテリエなど）、エンテロコッカス属菌（例えば、エンテロコッカス・フェカリスなど）、ガードネレラ属菌（例えば、ガードネレラ・バギナリスなど）、モビルンカス属菌（例えば、モビルンカス・クルティシイ、モビルンカス・ムリエリス、など）、マイコバクテリウム属菌（例えば、マイコバクテリウム・イムノゲナム、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、など）、マイコプラズマ属菌（例えば、マイコプラズマ肺炎、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ、マイコプラズマ・ガリセプチカム、マイコプラズマ・シノビエ、マイコプラズマ・メレアグリディス、マイコプラズマ・ガリナルム、マイコプラズマ・アナティス、マイコプラズマ・ホミニス、など）、ノカルジア属菌（例えば、ノカルジア・アステロイデス、ノカルジア・ブラジリエンシス、ノカルジア・カヴィエ、など）、プロピオニバクテリウム属菌（例えば、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・プロピオニクス、プロピオニバクテリウム・フロイデンライシイ、など）、スタフィロコッカス属菌（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・ピオゲネス、など）、ストレプトコッカス属菌（例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、など）を含む。
【０３０４】
特に関連のあるグラム陰性菌は、例えば、アクチノバチルス属菌（例えば、アクチノバチルス・プルロニューモニアなど）、ボルデテラ属菌（例えば、ボルデテラ・パータシスなど）、ブランハメラ（モラクセラ）属菌（例えば、ブランハメラカタラーリスなど）、カリマトバクテリウム属菌（例えば、カリマトバクテリウム・ダラヌロマティスなど）、クラミジア属菌（例えば、クラミジア・トラコマチスなど）、クラミドフィラ属菌（例えば、クラミドフィラ・ニューモニエなど）、エイケネラ属菌（例えば、エイケネラ・コローデンスなど）、エンテロバクター属菌（例えば、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカなど）、エシェリキア属菌（例えば、エシェリキア・コリなど）、フゾバクテリウム属菌（例えば、フゾバクテリウム・ヌクレアタムなど）、ガードネレラ属菌（例えば、ガードネレラ・バギナリスなど）、ヘモフィルス属菌（例えば、ヘモフィルス・インフルエンザエ、ヘモフィルス・デュクレイなど）、ヘモフィルス属菌（例えば、ヘモフィルス・ソムナスなど）、クレブシエラ属菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエなど）、レジオネラ属菌（例えば、レジオネラ・ニューモフィラなど）、マンヘミア属菌（例えば、マンヘミア・ヘモリチカなど）、ナイセリア属菌（例えば、ナイセリア・ゴノレーなど）、オルニソバクテリウム属菌（例えば、オルニソバクテリウム・ライノトラキアなど）、パスツレラ属菌（例えば、パスツレラ・マルトシダなど）、ニューモシスチス属菌（例えば、ニューモシスチス・カリニなど）、プレボテラ属菌（例えば、プレボテラ・メラニノゲニカ、プレボテラ・インターメディアなど）、プロテウス属菌（例えば、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ペンネリなど）、シュードモナス属菌（例えば、シュードモナス・エルジノーサなど）、トレポネーマ属菌（例えば、トレポネーマ・パリズムなど）、ウレアプラズマ属菌（例えば、ウレアプラズマ・ウレアリチカムなど）、ビブリオ属菌（例えば、ビブリオ・バルニフィカスなど）、エルシニア属菌（例えば、エルシニア・ペスチスなど）などを含む。特に関連のあるグラム可変細菌は、例えば、ガードネレラ属菌（例えば、ガードネレラ・バギナリスなど）が挙げられる。
【０３０５】
一部の実施形態において、その中でも、本発明は座瘡の症状を治療、予防又は改善する方法を提供する。プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）は、座瘡に主要な寄与要因であり、思春期を過ぎた１０代の若者の間で一般的な障害であり、世界の人口の９．４％に影響を与えることと推定される。
【０３０６】
１次座瘡病変である面皰は、過剰な皮脂の分泌に関連する毛嚢の異常角化の結果である。Ｐ．ａｃｎｅｓは、局所的炎症性反応の誘導を引き起こす毛嚢内で繁殖し、増殖する。これは、Ｐ．ａｃｎｅｓと表皮角化細胞の相互作用によって媒介し、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ２）の活性化につながり、その後、炎症誘発性メディエータの生成及び分泌をもたらす。特に、ペプチドグリカン（ＰＧＮ）及び脂質多糖類（ＬＰＳ）を含むバクテリア細胞壁成分と角化細胞（ＮＨＥＫ）の相互作用は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ２、ＴＬＲ４）の活性化によって自然免疫反応につながり、炎症誘発性メディエータの生成及び分泌をもたらす。
【０３０７】
本発明の特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、これらの炎症性シグナリング経路を下方調節し、Ｐ．ａｃｎｅｓの生存力を直接減少させる。実施例でより詳細に述べるように、培養ヒト角化細胞をＰ．ａｃｎｅｓ及びペプチドグリカン（ＰＧＮ）に曝露して、炎症誘発性サイトカイン産生を誘導する。これらの細胞基盤モデルにおいて、本発明の化合物（例えば、化合物Ｅ及びＧ）は、全てのＴＬＲ２誘導物質に対してＩＬ−８産生を抑制する。培養されたＰ．ａｃｎｅｓのｉｎ  ｖｉｔｒｏ成長抑制分析において、現在開示されている化合物は、通常に塗布された抗座瘡薬剤である過酸化ベンゾイル及びサリチル酸よりも性能が優れ、３〜４μｇ／ｍＬの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。これらのデータは、現在開示されている化合物が、（ａ）Ｐ．ａｃｎｅｓのバクテリア増殖を制限し、（ｂ）炎症性シグナリング経路を下方調節し、炎症を抑制することによって、二重で変調される抗座瘡効果を提供する新規な化学的部類を示すということを立証する（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ２、ＴＬＲ４）の活性化は、炎症誘発性メディエータの生成及び分泌をもたらす）。
【０３０８】
７．併用療法
現在開示されている化合物は、他の薬物又は治療剤と組み合わせて使用できることが考えられる。
【０３０９】
一部の実施形態において、本明細書に記載のように、現在開示されている化合物は、同一の疾患又は疾病を治療するための１つ以上の別の薬剤と組み合わせて投与される。本明細書で使用されるように、特定の疾病又は疾患を治療するために正常に投与される更なる治療剤は、「治療される疾患または状態に好適である」ことが知られている。
【０３１０】
例えば、一部の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される組成物は、炎症性疾病及び／又は障害を治療するために別の抗炎症剤と組み合わせて投与される。公知の抗炎症剤の例としては、デキサメタゾン、インドメタシン及びクロベタゾールが挙げられるが、これに限定されない。
【０３１１】
一部の実施形態において、現在開示されている化合物は、異なる疾病、障害又は疾患を治療するために１つ以上の別の薬学的活性剤と組み合わせて投与される。例えば、一部の実施形態において、炎症を軽減するために現在開示されている化合物を投与すると同時に、異なる生物学的結果を達成するために別の薬学的活性剤を投与することが望ましい。
【０３１２】
一実施例を挙げると、皮膚刺激剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）は、伝達を容易にするために、経皮パッチなどの経皮装置の適用の前又は経皮装置の適用と同時に投与されることは一般的ではない。或いは、他の薬学的活性剤の経皮投与と共に、現在開示されている化合物の添加又は同時投与は、他の薬学的活性剤の経皮投与に関連する炎症及び／又は刺激を減少させることができる。
【０３１３】
また、薬学的活性剤の単一又は慢性注射は、薬学的活性剤の本質（すなわち、刺激剤として）又は伝達方式によって炎症を引き起こすことがあると知られている。本発明は、薬学的活性剤の単一又は慢性注射に関連する炎症を軽減させるために、本発明の１つ以上の化合物の共同投与を考慮する。
【０３１４】
その伝達が経皮又は注射か否かに関らず、皮膚刺激を引き起こし得る例示的な薬学的活性剤には、レバドパ、レバドパのプロドラッグ形態、インスリン、エストラジオール、エストロゲン、プロゲステロン、プロゲスチン、プロゲストゲン、テストステロン、ニコチン、ニトログリセリン、コリンエステラーゼ抑制剤、覚醒剤、抗うつ剤及び鎮痛剤が含まれる。
【０３１５】
他の例を挙げると、多くの場合、塩基性物質（例えば、ＮａＯＨ）であるか又は塩基性物質を含有する、例えば毛髪弛緩剤のような特定の物質の適用は、皮膚刺激（例えば、頭皮の刺激及び／又は炎症）を引き起こし得る。本発明によれば、１つ以上の現在開示されている化合物は、皮膚刺激及び／又は炎症を軽減させるために、このような毛髪弛緩剤（又は他の物質）と共に投与され得る。
【０３１６】
本発明は、これらの好ましい実施形態を特に参照して詳細に説明してきたが、他の実施形態は同じ結果を達成し得る。本発明の変形及び修正は、当業者に明らかであり、そのような全ての修正及び等価物を含むことを意図する。前記及び／又は添付物、並びに対応する出願で引用された全ての参考文献、出願、特許及び出版物の全体の開示内容は、本明細書に参照により組み込まれる。
【実施例】
【０３１７】
下記の実施例に示すように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般的な過程に従って製造される。一般的な方法は、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法及び当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明されるこれらの化合物全てのクラス、サブクラス及び種に適用できることが理解されるであろう。
【０３１８】
実施例１
二ナトリウム（２Ｒ）−２−{［（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトの合成
トルエン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１０８−８８−３］、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び三臭化リン（９９＋％、ＣＡＳ［７７８９−６０−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、ポットの温度を１０℃以下に保つ調節率で、市販のフィトール（９７％、ＣＡＳ［７５４１−４９−３］、トルエン、及びトリエチルアミン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１２１−４４−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に加えた。混合物を２０〜２５℃に加温し、反応完了のためにサンプリングした。温度を２５℃以下に保ちながら、水を添加することによって、撹拌して反応をクエンチした。混合物を撹拌し、全ての亜リン酸アミン塩を溶解した後、沈降させた。下部の水性層を分離し、有機層を１５％のブラインで洗浄し、沈降させて分離した。有機層を回収した後、真空ストリッピングし、所望のフィチルブロミドからトルエンを除去した。市販のＬ−システインメチルエステル（９８％、［１８５９８−６３−５］、Ａｌｄｒｉｃｈ）とイソプロパノール（９９．５％、［６７−６３−０］、Ａｌｄｒｉｃｈ）とを２４℃でケトルに充電した。炭酸ナトリウム（９９．５％、粉末、［４９７−１９−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）をスターバルブを介して添加し、Ｌ−システインのナトリウム塩及び二酸化炭素を形成した。その後、混合物を激しく撹拌し、フィチルブロミドをゆっくり加えた。反応完了のために混合物をサンプリングした後、イソプロパノールを減圧下で除去した。水を加えて反応をクエンチし、固形物を溶解した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調整した。混合物を３０分間撹拌し、フィチルブロミド（ＨＰＬＣでモニタリング）の残留物を完全に加水分解し、沈降させ、非結晶性固体をろ過によって分離した。固体をＴＨＦ（＞９９．９％、［１０９−９９−９］Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、ＣＤＩ（＞９７％、［５３０−６２−１］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、トリエチルアミン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１２１−４４−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。最後に、サルコシンメチルエステルヒドロクロリド（９８％、［１３５１５−９３−０］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。冷却反応の際に、水でクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した後、最下層を分離し、さらにブラインで洗浄した。その後、有機層をＬｉＯＨ（水性、１Ｎ）で処理した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮してガラス質固体を得て、これをエタノールに再溶解した後、適切な水酸化ナトリウムでその二ナトリウム塩を形成させた。最終生成物の二ナトリウム（２Ｒ）−２−{［（カルボキシメチル）−（メチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトをろ過により分離し、２５℃の真空オーブン内で乾燥させ、ガラス瓶で窒素下にて６１％の収率で包装した。
【０３１９】
この合成スキームは、以下に要約した。
【０３２０】
【化１３】
2020514307.tif 000020
【０３２１】
実施例２
二ナトリウム（２Ｒ）−２−［（カルボキシメチル）（エチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトの合成
トルエン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１０８−８８−３］、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び三臭化リン（９９＋％、ＣＡＳ［７７８９−６０−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、ポットの温度を１０℃以下に保つ調節率で、市販のフィトール（９７％、ＣＡＳ［７５４１−４９−３］、トルエン、及びトリエチルアミン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１２１−４４−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に加えた。混合物を２０〜２５℃に加温し、反応完了のためにサンプリングした。温度を２５℃以下に保ちながら、水を添加することによって、撹拌して反応をクエンチした。混合物を撹拌し、全ての亜リン酸アミン塩を溶解した後、沈降させた。下部の水性層を分離し、有機層を１５％のブラインで洗浄し、沈降させて分離した。有機層を回収した後、真空ストリッピングし、所望のフィチルブロミドからトルエンを除去した。市販のＬ−システインメチルエステル（９８％、［１８５９８−６３−５］、Ａｌｄｒｉｃｈ）とイソプロパノール（９９．５％、［６７−６３−０］、Ａｌｄｒｉｃｈ）とを２４℃でケトルに充電した。炭酸ナトリウム（９９．５％、粉末、［４９７−１９−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）をスターバルブを介して添加し、Ｌ−システインのナトリウム塩及び二酸化炭素を形成した。その後、混合物を激しく撹拌し、フィチルブロミドをゆっくり加えた。反応完了のために混合物をサンプリングした後、イソプロパノールを減圧下で除去した。水を加えて反応をクエンチし、固形物を溶解した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調整した。混合物を３０分間撹拌し、フィチルブロミド（ＨＰＬＣでモニタリング）の残留物を完全に加水分解し、沈降させ、非結晶性固体をろ過により分離した。固体をＴＨＦ（＞９９．９％、［１０９−９９−９］Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、ＣＤＩ（＞９７％、［５３０−６２−１］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、トリエチルアミン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１２１−４４−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。最後に、Ｎ−エチルグリシンメチルエステルヒドロクロリド（９７％、［１１２１５２７−６１−４］、Ｅｎａｍｉｎｅ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。冷却反応の際に水でクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した後、最下層を分離し、さらにブラインで洗浄する。その後、有機層をＬｉＯＨ（水性、１Ｎ）で処理した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮してガラス質固体を得て、これをエタノールに再溶解した後、適切な水酸化ナトリウムでその二ナトリウム塩を形成させた。最終生成物の二ナトリウム（２Ｒ）−２−［（カルボキシメチル）（エチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトをろ過により分離し、２５℃の真空オーブン内で乾燥させ、ガラス瓶で窒素下にて４８％の収率で包装した。
【０３２２】
この合成スキームは、以下に要約した。
【０３２３】
【化１４】
2020514307.tif 000021
【０３２４】
実施例３
（二ナトリウム（２Ｓ）−１−{［（１Ｓ）−１−カルボキシラト−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレートの合成
トルエン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１０８−８８−３］、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び三臭化リン（９９＋％、ＣＡＳ［７７８９−６０−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、ポットの温度を１０℃以下に保つ調節率で、市販のフィトール（９７％、ＣＡＳ［７５４１−４９−３］、トルエン、及びトリエチルアミン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１２１−４４−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に加えた。混合物を２０〜２５℃に加温し、反応完了のためにサンプリングした。温度を＜２５℃に保ちながら、水を添加することによって、撹拌して反応をクエンチした。混合物を撹拌し、全ての亜リン酸アミン塩を溶解した後、沈降させた。下部の水性層を分離し、有機層を１５％のブラインで洗浄し、沈降させて分離した。有機層を回収した後、真空ストリッピングし、所望のフィチルブロミドからトルエンを除去した。市販のＬ−システインメチルエステル（９８％、［１８５９８−６３−５］、Ａｌｄｒｉｃｈ）とイソプロパノール（９９．５％、［６７−６３−０］、Ａｌｄｒｉｃｈ）とを２４℃でケトルに充電した。炭酸ナトリウム（９９．５％、粉末、［４９７−１９−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）をスターバルブを介して添加し、Ｌ−システインのナトリウム塩及び二酸化炭素を形成した。その後、混合物を激しく撹拌し、フィチルブロミドをゆっくり加えた。反応完了のために混合物をサンプリングした後、イソプロパノールを減圧下で除去した。水を加えて反応をクエンチし、固形物を溶解した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調整した。混合物を３０分間撹拌し、フィチルブロミド（ＨＰＬＣでモニタリング）の残留物を完全に加水分解し、沈降させ、非結晶性固体をろ過により分離した。固体をＴＨＦ（＞９９．９％、［１０９−９９−９］Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、ＣＤＩ（＞９７％、［５３０−６２−１］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、トリエチルアミン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１２１−４４−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。最後に、プロリンメチルエステルヒドロクロリド（９８％、［２１３３−４０−６］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。冷却反応の際に、水でクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した後、最下層を分離し、さらにブラインで洗浄した。その後、有機層をＬｉＯＨ（水性、１Ｎ）で処理した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮してガラス質固体を得て、これをエタノールに再溶解した後、適切な水酸化ナトリウムでその二ナトリウム塩を形成させた。最終生成物の（二ナトリウム（２Ｓ）−１−{［（１Ｓ）−１−カルボキシラト−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート）をろ過により分離し、２５℃の真空オーブン内で乾燥させ、ガラス瓶で窒素下にて６７％の収率で包装した。
【０３２５】
この合成スキームは、以下に要約した。
【０３２６】
【化１５】
2020514307.tif 000022
【０３２７】
実施例４
（三ナトリウム（２Ｒ）−２−［（ビス（カルボキシラトメチル）カルバモイル］アミノ}−３−（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトの合成
トルエン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１０８−８８−３］、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び三臭化リン（９９＋％、ＣＡＳ［７７８９−６０−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、ポットの温度を１０℃以下に保つ調節率で、市販のフィトール（９７％、ＣＡＳ［７５４１−４９−３］、トルエン、及びトリエチルアミン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１２１−４４−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に加えた。混合物を２０〜２５℃に加温し、反応完了のためにサンプリングした。温度を２５℃以下に保ちながら、水を添加することによって、撹拌して反応をクエンチした。混合物を撹拌し、全ての亜リン酸アミン塩を溶解した後、沈降させた。下部の水性層を分離し、有機層を１５％のブラインで洗浄し、沈降させて分離した。有機層を回収した後、真空ストリッピングし、所望のフィチルブロミドからトルエンを除去した。市販のＬ−システインメチルエステル（９８％、［１８５９８−６３−５］、Ａｌｄｒｉｃｈ）とイソプロパノール（９９．５％、［６７−６３−０］、Ａｌｄｒｉｃｈ）とを２４℃でケトルに充電した。炭酸ナトリウム（９９．５％、粉末、［４９７−１９−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）をスターバルブを介して添加し、Ｌ−システインのナトリウム塩及び二酸化炭素を形成した。その後、混合物を激しく撹拌し、フィチルブロミドをゆっくり加えた。反応完了のために混合物をサンプリングした後、イソプロパノールを減圧下で除去した。水を加えて反応をクエンチし、固形物を溶解した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調整した。混合物を３０分間撹拌し、フィチルブロミド（ＨＰＬＣでモニタリング）の残留物を完全に加水分解し、沈降させ、非結晶性固体をろ過により分離した。固体をＴＨＦ（＞９９．９％、［１０９−９９−９］Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、ＣＤＩ（＞９７％、［５３０−６２−１］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、トリエチルアミン（９９．５＋％、ＣＡＳ［１２１−４４−８］、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。最後に、ジメチル２，２’−イミノジアセテート（９８％、［６０９６−８１−７］、ＭｏｌＢａｓｅ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。冷却反応の際に、水でクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した後、最下層を分離し、さらにブラインで洗浄した。その後、有機層をＬｉＯＨ（水性、１Ｎ）で処理した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮してガラス質固体を得て、これをエタノールに再溶解した後、適切な水酸化ナトリウムでその二ナトリウム塩を形成させた。最終生成物の（三ナトリウム（２Ｒ）−２−［（ビス（カルボキシラトメチル）カルバモイル］アミノ}−３−（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトをろ過により分離し、２５℃の真空オーブン内で乾燥させ、ガラス瓶で窒素下にて７０％の収率で包装した。
【０３２８】
この合成スキームは、以下に要約した
【０３２９】
【化１６】
2020514307.tif 000023
【０３３０】
実施例５
二ナトリウムＮ−（２−（カルボキシラトメトキシ）アセチル）−Ｓ−（（Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル）−１−システイナートの合成
表題化合物は、以下に示される合成スキームによって製造された。
【０３３１】
【化１７】
2020514307.tif 000024
【０３３２】
実施例６
（２Ｓ）−１−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル}ピペリジン−２−カルボン酸の合成
下記の一般的な実験過程は、以下に記載のように、実施例６〜３５に使用された。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒの５００ＭＨｚ分光器、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、メタノール（ＣＤ３ＯＤ）又はクロロホルム（ＣＤＣｌ３）を１Ｈ−ＮＭＲ溶媒に使用した。重水素化溶媒の残留プロトン吸収を内部標準として使用した。全ての１Ｈ−ＮＭＲの化学的移動は、百万分の１（ｐｐｍ）でδ値で報告される。分割パターンの略語は、次のとおりである。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｂｒ：ブロード、ｍ：多重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｄｔ：三重線の二重線。ＨＰＬＣ分析は、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５０×４.６ｍｍカラムを用いて行われた。移動相は、最初の２．５分間、毎分２ｍｌの流速で、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する６０％の水、４０％のアセトニトリル、次に１０分にかけて０．０５％のＴＦＡを含有する１００％のアセトニトリルへの勾配である。溶離液は、２１４ｎｍで観察された。
【０３３３】
【化１８】
2020514307.tif 000025
【０３３４】
上記に示した表題化合物は、実施例１〜５に記載の一般的な過程に従って製造された。製造された化合物は、次のように特徴付けられる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７８（ｍ、１２Ｈ）、１．２１−１．６４（ｍ、２６Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｔ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、１Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６．１、１９．１、２１．９、２３．７、２５．４、２５．６、２５．７、２６．２、２６．７、３４．４、３７．８、３８．０、３８．２、３８．９、３９．３、４０．２、４０．６、４７．７、５３．０、１１６．３、１３７．４、１４０．３、１５０．２、１６７．２、１６８．７。
【０３３５】
実施例７
三ナトリウム（２Ｒ）−２−{［ビス（カルボキシラトメチル）カルバモイル］アミノ}−３−（メチルスルファニル）プロパノエイト
【０３３６】
【化１９】
2020514307.tif 000026
【０３３７】
Ｓ−メチルシステインメチルエステル（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した後、ヒューニッヒ塩基（４７０μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、続いてＣＤＩ（６１１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間にかけて撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。一度開始物質が消耗したら、ジエチルイミノアセテート（４１４μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で濃縮させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルプラグを通過させて濃縮した。得られた三半期の誘導体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間かけて撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ、濃縮させて表題化合物（２３５ｍｇ、２９％）を算出した。
【０３３８】
この化合物は、次のように特徴付けられる。（５３５ｍｇ、８２％収率）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２０）δ２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｄ２０）δ２５．７、３６．６、５２．２２、５５．１、１５８．３、１７８．２、１８２．５。
【０３３９】
実施例８
２−{［アダマンタン−１−イル）カルバモイル（カルボキシメチル）アミノ}酢酸の合成
【０３４０】
【化２０】
2020514307.tif 000027
【０３４１】
ＤＣＭ中のアダマンチルイソシアネート（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルイミノアセテート（４３３μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間かけて撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、ＴＨＤ（１０ｍＬ）に再溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間かけて撹拌した。加水分解をＨＰＬＣでモニタリングした。１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出して生成物を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して表題化合物（７４３ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３４２】
この化合物は、次のように特徴付けられる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６２（ｍ、６Ｈ）、２．０３（ｍ、９Ｈ）、４．０２（ｓ、４Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２９．２、３８．７、４１．９、５１．６、１５８．１、１７１．２。
【０３４３】
実施例９
１−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−スルファニル}エチル］カルバモイル}アゼチジン−２−カルボン酸の合成
【０３４４】
【化２１】
2020514307.tif 000028
【０３４５】
上記に示した表題化合物は、実施例１〜５に記載の一般的な過程に従って製造される。この化合物は、次のように特徴付けられる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７９（ｍ、１２Ｈ）、１．１９−１．６１（ｍ、２４Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７．３、２０．１、２０．８、２３．７、２６．１、２６．３、２６．６、２９．８、３４．２、３８．７、３９．１、３９．４、３９．９、５３．２、５４．４  １１７．５、１４２．２、１５８．８、１６７．１、１６８．７。
【０３４６】
実施例１０
６−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル］ピリジン−３−カルボン酸の合成
【０３４７】
【化２２】
2020514307.tif 000029
【０３４８】
イソプロパノール（５ｍＬ）中のフィチルシステインメチルエステル（４６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−カルボン酸メチル−ピリジン（１８１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７３８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間かけて穏やかな還流で加熱し、ＨＰＬＣでモニタリングした。一度開始物質が完全に消耗したら、反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、ＨＰＬＣはジエステル中間体が完全に加水分解され、反応混合物が１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出されることを示した。有機層を濃縮し、生成物（２８ｍｇ、７％収率）をカラムクロマトグラフィーで分離した。
【０３４９】
上記の表題化合物は、次のように特徴付けられる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｍ、１２Ｈ）、１．２１−１．６５（ｍ、１８Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７．９、１８．６、２０．３、２０．４、２０．６、２０．８、２９．０、３０．５、３９．４、１０９．２、１１４．１、１２４．７、１３７．９、１３９．２、１５０．１、１６２．２、１７２．０。
【０３５０】
実施例１１
２−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］アミノ}−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸二ナトリウムの合成
【０３５１】
【化２３】
2020514307.tif 000030
【０３５２】
イソプロパノール（５ｍＬ）中のフィチルシステインメチルエステル（４６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−５−カルボン酸メチル−ピリミジン（２６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７３８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間かけて穏やかな還流で加熱し、ＨＰＬＣでモニタリングした。一度開始物質が完全に消耗したら、反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、ＨＰＬＣはジエステル中間体が完全に加水分解され、反応混合物が１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出されることを示した。有機層を濃縮し、生成物（２１１ｍｇ、３４％収率）をカラムクロマトグラフィーで分離した。上記の表題化合物は、次のように特徴付けられる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｍ、１２Ｈ）、１．２１−１．６３（ｍ、２２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．０７−３．２２（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４．９、１８．８、２０．２、２０．５、２０．６、２０．７、２８．８、３０．７、３９．２、３９．５、５２．１、１１０．５、１１９．９、１２６．６、１２６．９、１２９．６、１３１．６、１３９．１、１３９．６、１６１．９、１７２．１。
【０３５３】
実施例１２
二ナトリウム（２Ｒ）−２−［２−（カルボキシラトメトキシ）アセトアミド］−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトの合成
【０３５４】
【化２４】
2020514307.tif 000031
【０３５５】
ジグリコール酸無水物（１５４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフィチルシステインメチルエステル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、この時の反応は、ＨＰＬＣにより完了した。次いで、粗反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ）を室温で加えた。十分な量のメタノールを２相混合物に添加し、均一な溶液になるようにして、５０℃で１時間撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングして完了した。完了の際、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルをろ過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮乾燥させ、褐色油状物として３５４ｍｇの生成物を５６％の収率で得た。上記の表題化合物は、次のように特徴付けられる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．３９（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、６．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄｐ、Ｊ＝１３．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４−１．０２（ｍ、１９Ｈ）、０．９２−０．８３（ｍ、１２Ｈ）。
【０３５６】
実施例１３
（２Ｒ）−２−{［（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパン酸の合成
【０３５７】
【化２５】
2020514307.tif 000032
【０３５８】
カルボニルジイミダゾール（１０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフィチルシステインメチルエステル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、開始物質の消耗がＨＰＬＣにより観察されるまで撹拌した。イミダゾールウレアへの転換が完了した後、サルコシンヒドロクロリド（２０１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を前記反応混合物に加えた後、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で加熱し、イミダゾールウレアの消耗についてＨＰＬＣでモニタリングした。イミダゾールウレアが消失した後、０．５５２ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム溶液を反応混合物に添加し、室温で撹拌した。ビスエステルの加水分解がＨＰＬＣにより完了すると、反応混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液との間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルをろ過、濃縮して乾燥した。粗生成物を溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色ワックス状固体として７４ｍｇの生成物を７８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ５．２９−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．０４（ｍ、１９Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ、１２Ｈ）。この化合物は化合物Ｃに相当する。
【０３５９】
実施例１４
（２Ｓ）−１−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル}ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【０３６０】
【化２６】
2020514307.tif 000033
【０３６１】
表題化合物を実施例１３の過程に従って製造し、２１６ｍｇの灰白色固体を３３％の収率で得た。上記の表題化合物は、次のように特徴付けられる。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．８２（ｓ、２Ｈ）、５．６１−５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｔ、１Ｈ）、４．６７−４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４３−１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄｐ、Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７−１．０１（ｍ、１９Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍ、１２Ｈ）。
【０３６２】
実施例１５
（２Ｒ）−２−{［（カルボキシメチル）（エチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}}プロパン酸の合成
【０３６３】
【化２７】
2020514307.tif 000034
【０３６４】
表題化合物を実施例１３の過程に従って製造し、３３５ｍｇの淡黄色油状物を４９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｑｄ、Ｊ＝１３．０、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｑｄ、Ｊ＝１３．８、５．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６−１．００（ｍ、１９Ｈ）、０．９１−０．８１（ｍ、１２Ｈ）。
【０３６５】
実施例１６
（２Ｒ）−２−{［ビス（カルボキシメチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパン酸の合成
【０３６６】
【化２８】
2020514307.tif 000035
【０３６７】
表題化合物を実施例１３の過程に従って製造し、４０７ｍｇの泡沫状性黄色固体を６０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ５．２７−５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．２、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄｑ、Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１−１．０６（ｍ、１９Ｈ）、０．９３−０．８１（ｍ、１２Ｈ）。
【０３６８】
実施例１７
二ナトリウム１−{［（１Ｒ）−１−カルボキシラト−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル}ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
【０３６９】
【化２９】
2020514307.tif 000036
【０３７０】
表題化合物を実施例１３の過程に従って製造し、１７５ｍｇのカルボン酸を算出した。分離されたカルボン酸を２ｍＬのエタノールに溶解した後、室温で０．０６２ｍＬの１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、１時間かけて撹拌した。得られた懸濁液を２ｍＬのアセトニトリルで粉砕、ろ過し、アセトニトリルで洗浄して、１２０ｍｇの白色固体を１７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、酸化重水素）δ５．１８−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．５３−０．９１（ｍ、２０Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３７１】
実施例１８
二ナトリウム（２Ｓ，４Ｒ）−１−{［（１Ｒ）−１−カルボキシラト−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル}−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成
【０３７２】
【化３０】
2020514307.tif 000037
【０３７３】
表題化合物を実施例１３の過程に従って製造し、灰白色固体２００ｍｇを３３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、酸化重水素）δ４．９４−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．７６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２１（ｍ、３Ｈ）、１．２１−０．６４（ｍ、２０Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３７４】
実施例１９
（２Ｒ）−２−{［（Ｅ）−ピペリジン−１−カルボニル］アミノ}−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパン酸の合成
【０３７５】
【化３１】
2020514307.tif 000038
【０３７６】
表題化合物を実施例１３の過程に従って製造し、淡褐色油状物２００ｍｇを１８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ６．７３（ｄｄｔ、Ｊ＝７．８、６．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．３、８．０、５．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．７１（ｑｄ、Ｊ＝１３．０、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ、５Ｈ）、２．９８−２．５２（ｍ、２１Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、１２Ｈ）。
【０３７７】
実施例２０
二ナトリウム１−{［（１Ｒ）−１−カルボキシラト−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル}ピペリジン−３−カルボキシレートの合成
【０３７８】
【化３２】
2020514307.tif 000039
【０３７９】
表題化合物を実施例１３の過程に従って製造し、５２３ｍｇの灰白色固体を３９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、酸化重水素）δ５．１９−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３９−０．９２（ｍ、１９Ｈ）、０．９０−０．６５（ｍ、１２Ｈ）。
【０３８０】
実施例２１
（２Ｒ）−２−［（ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパン酸の合成
【０３８１】
【化３３】
2020514307.tif 000040
【０３８２】
イソプロパノール（５ｍＬ）中のフィチルシステインヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で２−クロロピリミジン（１２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、１ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。反応物を封管で３日間１１０℃で加熱した。開始物質がＨＰＬＣにより一度消耗したら、反応混合物を室温に冷却した後、３ｍＬの１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で１回、ブラインで１回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチル溶液をろ過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。油状物を溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１７３ｍｇの生成物を白色固体として３２％の収率で得た。上記の表題化合物は、次のように特徴付けられる。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔｔ、Ｊ＝１３．２、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｄｑ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５−０．９８（ｍ、１９Ｈ）、０．９４−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。
【０３８３】
実施例２２
２−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］−スルファニル}エチル］アミノ}ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【０３８４】
【化３４】
2020514307.tif 000041
【０３８５】
表題化合物を実施例２１の過程に従って製造し、４８６ｍｇの白色固体を８３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２−０．９５（ｍ、１９Ｈ）、０．８７−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。
【０３８６】
実施例２３
２−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］アミノ}ピリミジン−５−カルボン酸の合成
【０３８７】
【化３５】
2020514307.tif 000042
【０３８８】
表題化合物を実施例２１の過程に従って製造し、４９７ｍｇの白色固体を８５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．８４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７−１．０４（ｍ、１９Ｈ）、０．９６−０．８３（ｍ、１２Ｈ）。
【０３８９】
実施例２４
（２Ｒ）−２−{［（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｚ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパン酸の合成
【０３９０】
【化３６】
2020514307.tif 000043
【０３９１】
二ナトリウム（２Ｒ）−２−{［（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイト（５．０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶解した後、室温で亜硫酸ナトリウム（７．０７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で７２時間加熱した後、室温に冷却した。粗反応物を酢酸エチルで１回抽出した。水性層を１０％クエン酸溶液で酸性化させて懸濁液を得て、これを酢酸エチルの２５ｍＬ画分で３回抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、酢酸エチル溶液をろ過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮させて、粗生成物を柚色固体として得た。粗生成物を溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、トランス：シース異性体の５：１混合物を得た。前記異性体を分取用ＨＰＬＣで分離し、白色ワックス状固体として７０ｍｇの生成物を２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ５．２６（ｔｄ、Ｊ＝１．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｄｑ、Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０−１．０６（ｍ、１９Ｈ）、０．９８−０．８３（ｍ、１２Ｈ）。この化合物は、化合物ＢＩに相当する。
【０３９２】
実施例２５
（２Ｓ）−１−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１，１５−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル}ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【０３９３】
【化３７】
2020514307.tif 000044
【０３９４】
ステップ１：Ｎ−（シアノメチル）グリシンアミドの合成：室温でアセトニトリル２０ｍＬ中のグリシンアミド（１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（２．０３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のスラリーにブロモアセトニトリル（０．７７９ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で６時間加熱し、ＴＬＣでモニタリングした。開始物質が残っていなければ、粗反応物を室温に冷却し、ろ過、濃縮して黄色固体として生成物を得た。固体をさらに精製することなく次のステップに進めた。
【０３９５】
ステップ２：（２Ｓ）−１−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル}ピロリジン−２−カルボン酸の合成：表題化合物を実施例１〜５の過程に従って製造し、８ｍｇの黄褐色固体を１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ５．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．０、１４．４、８．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．０２（ｍ、１９Ｈ）、０．９３−０．７９（ｍ、１２Ｈ）。
【０３９６】
実施例２６
５−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］アミノ}ピラジン−２−カルボン酸の合成
【０３９７】
【化３８】
2020514307.tif 000045
【０３９８】
フィチルシステインメチルエステル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２−ピラジンカルボン酸−５−クロロ−エチルエステル（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに溶解させ、封管で７２時かけて１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランで希釈し、ブラインで１回洗浄した。１Ｎ水酸化リチウム溶液（３．６ＭＬ）を前記反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液及びブラインで続けて洗浄した。混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、オレンジ色固形物として粗生成物を得て、これをヘキサン中の酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固形物として９１％の生成物を１４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１０．１９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．５１（ｍ、１２Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ、１２Ｈ）。
【０３９９】
実施例２７
２−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}エチル］アミノ}−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸の合成
【０４００】
【化３９】
2020514307.tif 000046
【０４０１】
表題化合物を実施例２６の過程に従って製造し、２５０ｍｇの白色固体を３８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．８１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄｑ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９−１．０３（ｍ、１９Ｈ）、０．９４−０．８０（ｍ、１２Ｈ）。
【０４０２】
実施例２８
（２Ｒ）−２−（{２−［（カルボキシメチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル}アミノ）−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパン酸の合成
【０４０３】
【化４０】
2020514307.tif 000047
【０４０４】
ステップ１：メチル（２Ｒ）−２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトの合成：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のフィチルシステインメチルエステル（７５０ｍｎｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した２、４−ジクロロピリミジン（２７０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を氷／水浴で冷却した。反応を、封管で１１０℃にて一晩加熱し、ＨＰＬＣでモニタリングした。ＨＰＬＣは、位置異性体の４：１混合物を示した。反応混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、粗黄色油状物を溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５５７ｍｇの生成物を５８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．０４（ｍ、１９Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ、１２Ｈ）。
【０４０５】
ステップ２：（２Ｒ）−２−（{２−［（カルボキシメチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル}アミノ）−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１］スルファニル}プロパン酸の合成：メチル（２Ｒ）−２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイト（５００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、サルコシンメチルエステルヒドロクロリド（３９８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２７ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を封管で組み合わせ、３時間かけて１２０℃で加熱した。反応混合物をテトラヒドロフランで希釈し、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層に１Ｍ水酸化リチウム溶液（２．８５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ｗ／ｖクエン酸溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルをろ過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物３２０ｍｇを５９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、酸化重水素）δ７．５１（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２６−２．７５（ｍ、７Ｈ）、１．７９（ｓ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝４１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４−０．８０（ｍ、１９Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０４０６】
実施例２９
（２Ｒ）−２−（{４−［（カルボキシメチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル}アミノ）−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパン酸の合成
【０４０７】
【化４１】
2020514307.tif 000048
【０４０８】
ステップ１：メチル（２Ｒ）−２−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトの合成：表題化合物を実施例２８、ステップ１の過程に従って製造し、１６９ｍｇの生成物を１７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．５９（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４４−０．９９（ｍ、１９Ｈ）、０．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、６．５Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０４０９】
ステップ２：（２Ｒ）−２−（{４−［（カルボキシメチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル}アミノ）−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパン酸の合成：表題化合物を実施例２８、ステップ２の過程に従って製造し、１３ｍｇの生成物を９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、塩化メチレン−ｄ２）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．３６−５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．１５−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．０６（ｍ、７Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝４２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝４８．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−０．８６（ｍ、２０Ｈ）、０．８０−０．６４（ｍ、１２Ｈ）。
【０４１０】
実施例３０
（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}ブタン酸の合成
【０４１１】
【化４２】
2020514307.tif 000049
【０４１２】
表題化合物をフィチルシステインの過程に従って製造し、２．４ｇの黄色固体を８３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．４２（ｔｑ、Ｊ＝６．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｑ、Ｊ＝１２．５、６．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｔｄ、Ｊ＝７．１１、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．１２（Ｍ、２５Ｈ）、０．９３−０．７０（ｍ、１２Ｈ）。
【０４１３】
実施例３１
二ナトリウム（２Ｒ）−２−（３−カルボキシラトプロパンアミド）−３−メチル−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}ブタノエートの合成
【０４１４】
【化４３】
2020514307.tif 000050
【０４１５】
コハク酸無水物（２３３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を室温で１０ｍＬの９：１のエタノール：水混合物中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}ブタン酸（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、６０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％ｗ／ｖクエン酸溶液及びブラインで続けて洗浄した。酢酸エチルを硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、粗生成物を黄色油状物として得て、これを溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、カルボン酸を算出した。精製されたカルボン酸を１０ｍＬのエタノールに溶解し、エタノール中の２１％ナトリウムエトキシド溶液をｐＨが９になるまでゆっくり加えた。得られたエタノール性懸濁液を２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。エタノールをデカントし、エタノール洗浄を２回繰り返した。次いで、アセトニトリルをエタノールに取り替えて、洗浄を３回繰り返した。得られた固体をロータリーエバポレーターで乾燥し、１２１ｍｇの白色固体を９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、酸化重水素）δ５．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．２７（ｍ、４Ｈ）、１．９９−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３９−０．９５（ｍ、２５Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０４１６】
実施例３２
二ナトリウム２−{［（１Ｒ）−１−カルボキシラト−２−メチル−２−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル|}プロピル］アミノ}ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【０４１７】
【化４４】
2020514307.tif 000051
【０４１８】
２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４３４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}ブタン酸（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインで１回洗浄した。反応混合物を５ｍＬの追加のジオキサンで希釈した後、１Ｍ水酸化リチウム（１０ｍＬ）を室温で添加し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ｗ／ｖクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルをろ過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮させ、粗生成物を黄色油状物として得て、これを溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、精製したカルボン酸を灰白色固体として得た。カルボン酸をエタノールに溶解させた後、ｐＨが９になるまで固体ナトリウムエトキシドを添加した。得られたエタノール性懸濁液を２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。エタノールをデカントし、エタノール洗浄を２回繰り返した。続いて、アセトニトリルをエタノールに取り替えて、洗浄を３回繰り返した。得られた固体をロータリーエバポレーター上で乾燥し、１６５ｍｇの白色固体を１２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、酸化重水素）δ８．６１（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４−０．８２（ｍ、２６Ｈ）、０．７９−０．６４（ｍ、１２Ｈ）。
【０４１９】
実施例３３
三ナトリウム（２Ｒ）−２−{［ビス（カルボキシラトメチル）カルバモイル］アミノ}−３−{［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトの合成
【０４２０】
【化４５】
2020514307.tif 000052
【０４２１】
表題化合物を実施例１〜５の過程に従って製造し、カルボン酸を得た。分離されたカルボン酸を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、十分な固体ナトリウムエトキシドを加えて、混合物のｐＨを７に至るようにした。得られたエタノール性懸濁液を２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。エタノールをデカントし、エタノール洗浄を２回繰り返した。続いて、アセトニトリルをエタノールに取り替えて、洗浄を３回繰り返した。得られた固体をロータリーエバポレーターで乾燥し、６１３ｍｇの白色固体を７５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、酸化重水素）δ５．１９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔｔ、Ｊ＝１３．１、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−１．８８（ｍ、８Ｈ）、１．６７−１．４８（ｍ、１２Ｈ）。
【０４２２】
実施例３４
（２Ｓ）−１−{［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−{［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］スルファニル}エチル］カルバモイル}ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【０４２３】
【化４６】
2020514307.tif 000053
【０４２４】
表題化合物を上記に記載の過程に従って製造し、２０９ｍｇの黄褐色固体を３０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ５．２４（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．０、１３．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−１．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．８２−１．５７（ｍ、１２Ｈ）。
【０４２５】
実施例３５
（２Ｒ）−２−［２−（カルボキシメトキシ）アセトアミド］−３−{［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］スルファニル}プロパン酸の合成
【０４２６】
【化４７】
2020514307.tif 000054
【０４２７】
表題化合物を上記の過程に従って製造し、２５０ｍｇの淡褐色油状物を５０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ５．２５（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２２−１．９５（ｍ、８Ｈ）、１．７９−１．５９（ｍ、１２Ｈ）。
【０４２８】
生物学的実施例
浮腫の抑制、紅斑の抑制及びＭＰＯの抑制で測定される通り、化合物の抗炎症性又は炎症誘発性特性を含む、提供される化合物の生物学的活性を測定するために用いられるｉｎ  ｖｉｖｏ分析を以下に記載する。
【０４２９】
実施例Ａ
抗菌分析
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定するために、試薬をビヒクル（５％ｖ／ｖ）に溶解させた後、バクテリア懸濁液に添加した。Ｐ．ａｃｎｅｓ（ＡＴＣＣ（登録商標）６９１９ＴＭ）を１０６ＣＦＵ／ｍＬで２倍連続希釈（０．２５〜５００μｇ／ｍＬ）の濃度でテスト物質と共に培養し、７２時間培養した（Ｐ．ａｃｎｅｓ）。Ｐ．ａｃｎｅｓに対する最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を決定するために、バクテリア（１０７ＣＦＵ／ｍＬ）を様々な濃度（ＰＢＳ中の１２．５〜１００μｇ／ｍＬ）の試薬で嫌気性条件下にて培養した。培養物をＰＢＳで１：１０〜１：１０６で希釈し、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  Ｂｒｏｔｈ寒天平板に希釈液（５ｍＬ）をスポットすることによって、ＭＢＣを決定してコロニー形成単位（ＣＦＵ）を数えた。
【０４３０】
次の結果が得られた。
【０４３１】
【表１】
2020514307.tif 000055
【０４３２】
【表２】
2020514307.tif 000056
【０４３３】
Ｐ．ａｃｎｅｓ（ＡＴＣＣ（登録商標）６９１９ＴＭ）を上記のように培養した。バクテリア生物膜は、９６ウェルプレートでＰ．ａｃｎｅｓ培養物を播種し、撹拌せずに２４時間培養することによって確立した。その後、生物膜を２４時間テスト物質と共に培養した。残った生物膜を洗浄し、クリスタルバイオレットで染色した。染色溶液を除去し、ウェルを水ですすぎ、染料を１％ｗ／ｖＳＤＳで抽出した。吸光度は、マイクロプレートリーダーにて５９５ｎｍで測定した。ＭＢＥＣは、ビヒクルのみの対照群に比べて、付着した生物膜の撲滅を≧８０％達成するのに必要な最小濃度として定義された。７２時間の培養後にディスク拡散感受性検査（Ｋｉｒｂｙ−Ｂａｕｅｒ法）から結果も得られた。
【０４３４】
次の結果が得られた。
【０４３５】
【表３】
2020514307.tif 000057
【０４３６】
実施例Ｂ
ヒト角化細胞（抗菌性ペプチド）における遺伝子発現
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）をＴｈｅｒｍｏ‐Ｆｉｓｈｅｒ（カタログＮｏ．Ｃ−００１−５Ｃ）から入手した。細胞は角化細胞の成長補助剤（カタログＮｏ．Ｓ００１５）で補充されたＥｐｉＬｉｆｅ培地（カタログＮｏ．ＭＥＰＩ５００ＣＡ）で処理する前に、６ウェルプレートで２４時間培養した。２日目に培地を除去し、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間テスト物質（１０μＭ）と共に培養した。３日目にＲＮＡｑｕｅｏｕｓ（登録商標）キット（Ａｍｂｉｏｎ（登録商標）、カタログＮｏ．１９１２）を用いて細胞から全ＲＮＡを抽出し、高容量ＲＮＡ−ｃＤＮＡキット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、カタログＮｏ．４３８７４０６）を用いてｃＤＮＡを得た。ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログＮｏ．４４４４５５６）及び特定のＴａｑＭａｎ−プローブヒト遺伝子プライマーＤＥＦＢ４Ｂ（ｈＢＤ２）、ＤＥＦＢ１０３（ｈＢＤ３）、ＨＣＡＰ１８及びＧＡＰＤＨを用いて定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を行い、処理当たりの相対的遺伝子発現倍率の変化を算出した。遺伝子発現の分析は、処理されたサンプルのＣｔ値を未処理のサンプルと比較して、内因性ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨ遺伝子発現に正規化することによって、相対的なＣｔ法（２−［デルタ］［デルタ］Ｃｔとしても知られる）接近法を用いて行なった。結果は、発現倍率／未処理の細胞で表した。
【０４３７】
次の結果が得られた。
【０４３８】
【表４】
2020514307.tif 000058
【０４３９】
実施例Ｃ
ヒトＰＢＭＣにおけるＰ．ａｃｎｅｓ誘導の炎症誘発性サイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核球細胞（ＰＢＭＣ）をＺｅｎ  Ｂｉｏ，Ｉｎｃ（カタログＮｏ．ＳＥＲ−ＰＢＭＣ−Ｆ）から入手した。細胞をリンパ球培地（カタログＮｏ．ＬＹＭＰＨ−１）を有する１２ウェルプレートで培養し、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間テスト物質（３０μＭ）と、生きているＰ．ａｃｎｅｓ（ＡＴＣＣ（登録商標）６９１９ＴＭ）とを１：１のＰＢＭＣ：Ｐ．ａｃｎｅｓのバクテリア比率で培養した。培養後、細胞培地上清を採取し、ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標）＃５５７９６６、＃５５５２１２、＃５５５２４４、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）＃ＤＹ３１７）を用いて炎症誘発性サイトカインレベル（ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１７）を測定するのに使用した。ＲＮＡｑｕｅｏｕｓキット（Ａｍｂｉｏｎ、カタログＮｏ．１９１２）を用いて細胞から全ＲＮＡを抽出し、高容量ＲＮＡ−ｃＤＮＡキット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログＮｏ．４３８７４０６）を用いてｃＤＮＡを得た。ＴａｑＭａｎ  Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログＮｏ．４４４４５５６）及び特定のＴａｑＭａｎ−プローブヒト遺伝子プライマーＣＸＣＬ８（ＩＬ−８）、ＩＬ１Ｂ（ＩＬ−１ｂ）、ＴＮＦ（ＴＮＦ−α）、ＩＬ１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）及びＧＡＰＤＨを使用して定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を行い、処理当たりの相対的な遺伝子発現倍率変化を算出した。遺伝子発現分析は、Ｐ．ａｃｎｅｓ−単独処理のサンプルのＣｔ値を未処理のサンプルと比較して、内因性ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨ遺伝子発現に正規化することによって、相対的なＣｔ法（２−［デルタ］［デルタ］Ｃｔとして知られている）接近法を用いて行なった。結果は、未処理及びＰ．ａｃｎｅｓ−単独処理の細胞に対する抑制率で表した。
【０４４０】
次の結果が得られた。
【０４４１】
【表５】
2020514307.tif 000059
【０４４２】
実施例Ｄ
ＮＨＥＫにおけるペプチドグリカン（ＰＧＮ）誘導の炎症誘発性サイトカイン
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）をＴｈｅｒｍｏ‐Ｆｉｓｈｅｒ（カタログＮｏ．Ｃ−００１−５Ｃ）から入手した。細胞を角化細胞の成長補助剤（カタログＮｏ．Ｓ００１５）で補充されたＥｐｉＬｉｆｅ培地（カタログＮｏ．ＭＥＰＩ５００ＣＡ）を有する９６ウェルプレートで２４時間培養した。２日目に培地を除去し、２４時間補充剤枯渇培地と交換した。３日目に培地を除去し、細胞を２時間テスト物質（≦１μＭ）で前処理し、その後、テスト物質及びＰＧＮ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．７７１４０）を１０μｇ／ｍＬで同時処理し、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間培養した。ＰＧＮはＴＬＲ−２アゴニストである。培養後、ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５５２４４）を使用して炎症誘発性サイトカインレベル（ＩＬ−８）を測定するために、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びＰＧＮ単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４４３】
次の結果が得られた。
【０４４４】
【表６】
2020514307.tif 000060
【０４４５】
実施例Ｅ
ＮＨＥＫにおける黄色ブドウ球菌誘導のＴＳＬＰ
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）をＴｈｅｒｍｏ‐Ｆｉｓｈｅｒ（カタログＮｏ．Ｃ−００１−５Ｃ）から入手した。細胞を角化細胞の成長補助剤（カタログＮｏ．Ｓ００１５）で補充したＥｐｉＬｉｆｅ培地（カタログＮｏ．ＭＥＰＩ５００ＣＡ）を有する９６ウェルプレートで２４時間培養した。２日目に培地を除去し、２４時間補充剤枯渇培地と交換した。３日目に培地を除去し、細胞を２時間テスト物質（≦３０μＭ）で前処理し、その後、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間テスト物質及び生きているＰ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ３３５９１）を１：１のＮＨＥＫ：バクテリア比率で同時処理した。培養後、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹ１３９８）を用いてＴＳＬＰレベルを測定するために、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及び黄色ブドウ球菌単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４４６】
次の結果が得られた。
【０４４７】
【表７】
2020514307.tif 000061
【０４４８】
実施例Ｆ
ＰＢＭＣにおけるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）誘導、リポ多糖類（ＬＰＳ）誘導及びフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）をＺｅｎ  Ｂｉｏ，Ｉｎｃ（カタログＮｏ．ＳＥＲ−ＰＢＭＣ−Ｆ）から入手した。細胞をリンパ球培地（カタログＮｏ．ＬＹＭＰＨ−１）を有する９６ウェルプレートで培養し、２時間テスト物質（≦１００μＭ）で前処理し、その後、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間テスト物質及び抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ‐Ｆｉｓｈｅｒ、カタログＮｏ．１１１３１Ｄ）を１：０．４のＰＢＭＣ：ビーズ比率で同時処理した。培養後、ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５５１９４、＃５５５１５７、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹ３１７）を用いてサイトカインレベル（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０）を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及び抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４４９】
次の結果が得られた。
【０４５０】
【表８】
2020514307.tif 000062
【０４５１】
同様の方法により、ただし抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ‐Ｆｉｓｈｅｒ、カタログＮｏ．１１１３１Ｄ）の代わりに、化合物Ａ、Ｃ、Ｔ及びＥをＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．ＬＦ４３２１）で処理して、ＬＰＳ誘導のサイトカインの抑制を測定し、化合物Ｃ及びＴをＰＨＡ−Ｌ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．１１２４９７３８００１）で処理して、ＰＨＡ誘導のサイトカインの抑制を測定した。これらの化合物は、対照群と比較して大幅な抑制を示さなかった。
【０４５２】
実施例Ｇ
ＨＤＭＥＣにおけるニッケル（Ｎｉ２＋）誘導のサイトカイン
ヒト皮膚組織からのヒト真皮微細血管内皮細胞（ＨＤＭＥＣ）は、Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌ，Ｉｎｃ．（カタログＮｏ．２０００）から入手した。細胞を内皮細胞の成長補充剤（カタログＮｏ．Ｓ００１５）及び５％ｖ／ｖのＦＢＳで補充されたＥＣＭ培地（カタログＮｏ．１００１）を有する９６ウェルプレートで２４時間培養した。２日目に培地を除去し、２４時間補充剤枯渇培地と交換した。３日目に培地を除去し、細胞を２時間テスト物質（≦１０μＭ）で前処理し、その後、３７℃及び５％のＣＯ２で６時間テスト物質及び１ｍＭ  ＮｉＳＯ４（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．２２７６７６）を同時処理した。培養後、ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５５２２０）を用いてＩＬ−６レベルを測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びＮｉＳＯ４単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４５３】
次の結果が得られた。
【０４５４】
【表９】
2020514307.tif 000063
【０４５５】
実施例Ｈ
ＮＨＥＫにおけるＴＰＡ誘導の炎症誘発性サイトカイン
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）をＴｈｅｒｍｏ‐Ｆｉｓｈｅｒ（カタログＮｏ．Ｃ−００１−５Ｃ）から入手した。細胞を角化細胞の成長補助剤（カタログＮｏ．Ｓ００１５）で補充されたＥｐｉＬｉｆｅ培地（カタログＮｏ．ＭＥＰＩ５００ＣＡ）を有する９６ウェルプレートで２４時間培養した。２日目に培地を除去し、２４時間補充剤枯渇培地と交換した。３日目に培地を除去し、細胞を２時間テスト物質（≦１μＭ）で前処理し、その後、テスト物質及びＴＰＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．Ｐ８１３９）を５ｎｇ／ｍＬで同時処理し、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間培養した。培養後、ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５５２４４）を用いて炎症誘発性サイトカインレベル（ＩＬ−８）を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びＴＰＡ単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４５６】
次の結果が得られた。
【０４５７】
【表１０】
2020514307.tif 000064
【０４５８】
実施例Ｉ
ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおけるＴＰＡ誘導の皮膚刺激
非近交系の雄のスイスウェブスター（ＩＣＲ）マウスをＨｉｌｌｔｏｐ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｏｔｄａｌｅ、ＰＡ）から購入し、１０〜１２週齢の間使用し、先に述べた同様のプロトコルに従った（Ｇｏｒｄｏｎら、２００８）。マウスは、アセトンに溶解した１．２μｇ／２０μＬのＴＰＡを各耳に投与され（マウスの耳の背側及び腹側表面に溶媒ピペットを使用して１０μＬを適用）、急性刺激（グループ当たり６回）を誘導した。テスト物質をＴＰＡで同時処理するか、又はＴＰＡ投与後、５分後にエタノール中で様々な濃度（０．６〜８００μg／２０μＬ）で適用した。２４時間処理後、耳の厚さにより浮腫を測定した。
【０４５９】
次の結果が得られた。
【０４６０】
【表１１】
2020514307.tif 000065
【０４６１】
実施例Ｊ
ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおけるオキサゾロン誘導の遅延型過敏症（ＤＴＨ）
近親交配の雄のＢａｌｂ／ＣマウスをＨｉｌｌｔｏｐ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｏｔｔｄａｌｅ、ＰＡ）から購入し、８〜１０週齢の間使用した。マウスの背中を剃毛し、アセトン／オリーブ油（４：１）中の３％ｖ／ｖのオキサゾロン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．ＥＯ７５３）１００μＬを感作するために、背側皮膚に適用した。７日目に０．５％ｖ／ｖのオキサゾロンで耳を刺激し、刺激してから３０分後、３％ｗ／ｖのテスト物質を耳に適用し（マウスの耳の背側及び腹側表面に溶媒ピペットを使用して１０μＬを適用）、２４時間後、皮膚の厚さ（浮腫）を測定した。各耳から６ｍｍのパンチ生検を採取し、液体窒素で急速凍結させた。ＦａｓｔＰｒｅｐ（登録商標）−２４  Ｂｉｏｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、カタログＮｏ．１１６００４５００）及びＬｙｓｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ  Ａ  Ｔｕｂｅ（カタログＮｏ．１６９１００５０）を使用して耳皮膚の生検パンチを粉砕した。タンパク質抽出物は、プロテアーゼ抑制剤（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．Ｓ８８２０−２０ＴＡＢ）と共に、低温Ｔ−ＰＥＲ緩衝剤（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、カタログＮｏ．７８５１０）の５００μL／組織を使用して得た。可溶性タンパク質画分を使用して、ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５５２３２）を用いてサイトカインレベル（ＩＬ−４）を測定した。結果は、未感作及び感作の単独処理の動物に対する抑制の百分率で表した。現在開示されている化合物に対するビヒクルは、ＡＮ２７１８に対し、６０：４０のＨ２０：ＥｔＯＨ及び１：１のアセトン：ＥｔＯＨであった。（処理グループ当たりｎ＝５−１５匹の動物。）
次の結果が得られた。
【０４６２】
【表１２】
2020514307.tif 000066
【０４６３】
前記プロトコルによりＡＮ２７８の０．４ｍｇ／耳に対する様々な容量で化合物Ｃをさらに分析し、３つの独立した実験（ｎ＝グループ当たり１２〜１５匹のマウス）から得た累積データの平均±Ｓ．Ｅ．を以下に示す。
【０４６４】
【表１３】
2020514307.tif 000067
【０４６５】
実施例Ｋ
ヒトＮＨＥＫにおけるＰ．ａｃｎｅｓ誘導の炎症誘発性サイトカイン
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）をＴｈｅｒｍｏ‐Ｆｉｓｈｅｒ（カタログＮｏ．Ｃ−００１−５Ｃ）から得た。細胞を角化細胞の成長補助剤（カタログＮｏ．Ｓ００１５）で補充されたＥｐｉＬｉｆｅ培地（カタログＮｏ．ＭＥＰＩ５００ＣＡ）を有する９６ウェルプレートで２４時間培養した。２日目に培地を除去し、２４時間補充剤枯渇培地に交換した。３日目に培地を除去し、細胞を２時間テスト物質（≦３０μＭ）で前処理し、その後、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間テスト物質及び生きているＰ．ａｃｎｅｓ（ＡＴＣＣ  ６９１９ＴＭ）を１０７ＣＦＵで同時処理した。培養後、ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５５２４４）を使用して炎症誘発性サイトカインレベル（ＩＬ−８）を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びＰ．ａｃｎｅｓ単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４６６】
次の結果が得られた。
【０４６７】
【表１４】
2020514307.tif 000068
【０４６８】
実施例Ｌ
ＰＢＭＣにおけるフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）をＺｅｎ  Ｂｉｏ，Ｉｎｃ（カタログＮｏ．ＳＥＲ−ＰＢＭＣ−Ｆ）から入手した。細胞をリンパ球培地（カタログＮｏ．ＬＹＭＰＨ−１）を有する９６ウェルプレートで培養し、２時間テスト物質（≦１００μＭ）で前処理し、その後、テスト物質及びＰＨＡ−Ｌ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．１１２４９７３８００１）を２０μｇ／ｍＬで同時処理し、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間培養した。培養後、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹ２０２、＃ＤＹ２８５）を用いてサイトカインレベル（ＩＬ−２、ＩＦＮγ）を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びＰＨＡ単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４６９】
次の結果が得られた。
【０４７０】
【表１５】
2020514307.tif 000069
【０４７１】
実施例Ｍ
ＰＢＭＣにおけるコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）をＺｅｎ  Ｂｉｏ，Ｉｎｃ（カタログＮｏ．ＳＥＲ−ＰＢＭＣ−Ｆ）から入手した。細胞をリンパ球培地（カタログＮｏ．ＬＹＭＰＨ−１）を有する９６ウェルプレートで培養し、２時間テスト物質（≦１００μＭ）で前処理し、その後、テスト物質及びＣｏｎＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．Ｃ５２７５）を２０μｇ／ｍＬで同時処理し、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間培養した。培養後、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹ２０２、＃ＤＹ２８５）を用いてサイトカインレベル（ＩＬ−２、ＩＦＮγ）を測定するために、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びＣｏｎＡ単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４７２】
次の結果が得られた。
【０４７３】
【表１６】
2020514307.tif 000070
【０４７４】
実施例Ｎ
ＣＤ１４＋単核球におけるＬＰＳ／ＩＦＮγ誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞（ＣＤ１４＋）をＺｅｎ  Ｂｉｏ，Ｉｎｃ（カタログＮｏ．ＳＥＲ−ＣＤ１４−Ｆ）から入手した。細胞をリンパ球培地（カタログＮｏ．ＬＹＭＰＨ−１）を有する９６ウェルプレートで培養し、２時間テスト物質（≦１００μＭ）で前処理し、その後、テスト物質及び５Ｃμｇ／ｍＬ  ＬＰＳ、５μｇ／ｍＬ  ＩＦＮγ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＮｏ．Ｌ４３２１、ＳＲＰ３０５８）を同時処理し、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間培養した。培養後、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹ１２９０）を用いてサイトカインレベル（ＩＬ−２３）を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びＣｏｎＡ単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４７５】
次の結果が得られた。
【０４７６】
【表１７】
2020514307.tif 000071
【０４７７】
実施例Ｏ
ＰＢＭＣにおける抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＩＬ−４誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）をＺｅｎ  Ｂｉｏ，Ｉｎｃ（カタログＮｏ．ＳＥＲ−ＰＢＭＣ−Ｆ）から入手した。細胞をリンパ球培地（カタログＮｏ．ＬＹＭＰＨ−１）を有する９６ウェルプレートで培養し、２時間テスト物質（≦１００μＭ）で前処理し、その後、テスト物質及び抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ‐Ｆｉｓｈｅｒ、カタログＮｏ．１１１３１Ｄ）、並びに５０ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２０４−ＩＬ）を３７℃及び５％のＣＯ２で４８時間同時処理した。培養後、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹ７８２、＃ＤＹ２８２４）を用いてサイトカインレベル（ＩＬ−２２、ＩＬ−３１）を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及び抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＩＬ−４単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。ＩＣ５０値は、４つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
【０４７８】
次の結果が得られた。
【０４７９】
【表１８】
2020514307.tif 000072
【０４８０】
実施例Ｐ
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるカルシポトリオール誘導のＴＳＬＰ
ＣＤ１マウスを４ｎｍｏｌ／耳のカルシポトリオールに局所的に曝露させた。刺激してから５分後、化合物を適用した。２４時間後、タンパク質のサンプルを耳の皮膚の生検から抽出し、ＥＬＩＳＡ法でＴＳＬＰレベルを分析した。化合物に対するビヒクルは、６０：４０のＥｔＯＨ：Ｈ２０（化合物Ｃ）又は１：１のＥｔＯＨ：アセトン（ＡＮ２７２８）であった。データは、２つの独立した実験（ｎ＝グループ当たり６匹のマウス）から代表的な組の平均±Ｓ．Ｅ．を示す。＊ｐ値＜０．０５、＊＊カルシポトリオール＋ビヒクル単独処理の動物に比べてＳｔｕｄｅｎｔ  ｔ  検定によるｐ値≦０．０１．ｎｓは重要ではない。
【０４８１】
次の結果が得られた。
【０４８２】
【表１９】
2020514307.tif 000073
【０４８３】
実施例Ｑ
化合物Ｅ（１％）、ビヒクル及び過酸化ベンゾイル（３％）の８週間の臨床研究
評価者が、軽度から中度の座瘡を有する１８才以上の健常な男女被験者から、多重部位使用の単盲検試験を行い、主観的なアンケート、視覚的評価及びデジタル写真（グループ当たり≧１５）を活用して、テストスキンケア製品の潜在的な効能を評価した。被験者は、割り当てられた製品を自宅で８週間使用した。被験者は、２、４及び８週目に基準値を回復した。各々訪問時に、被験者は専門的な臨床グレード及びテスト現場の写真撮影を受けた。４回目の訪問で、被験者はまた自己認識アンケート（ＳＰＱ）を完成した。＊値は平均±Ｓ．Ｅ．として得られる。＊ｐ値＜０．０５、＊＊ｐ値＜０．０１（基準値からＩＧＡ尺度値に対するグループ間の差のＳｔｕｄｅｎｔ  Ｔ  検定）。
【０４８４】
次の結果が得られた。
【０４８５】
【表２０】
2020514307.tif 000074
【０４８６】
軽度から中度の座瘡を有する被験者における安全性及び耐薬性を立証するために、ランダムに単盲検ビヒクル制御試験（活性、ｎ＝１８、ビヒクル、ｎ＝１４）でフェイシャルクリーム（１％の化合物Ｅ）をテストした。１８才以上の被験者の顔座瘡徴候及び症状の重症度は、８週間の研究期間中にＩＧＡ尺度によって臨床的に評価された。また、ＵＶ光モードを活用して、ポルフィリン蛍光（オレンジ−赤い点）を観察した。化合物Ｅのフェイシャルクリームを使用する何名かの被験者には、座瘡の徴候及び症状において顕著な視覚的改善が認められ、適用の２〜８週間及びその後にポルフィリンの減少が認められた。化合物Ｅのフェイシャルクリームは、座瘡が起こりやすい皮膚を有するヒトの被験者から臨床的に耐容性を示し、２週目及び８週目に座瘡のＩＧＡ臨床尺度でＢＰＯを大幅に上回る。さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＰ．ａｃｎｅｓ数の減少を示唆しており、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける結果を裏付けている、顔でのポルフィリンの減少が観察された。
【０４８７】
等価物
本明細書に記載の発明が特定の実施形態を参照して説明されているが、当業者は、これらの実施形態は単に本発明の原理及び用途の例示であることを認識したり、日常的な実験のみを用いて確認することができるであろう。したがって、例示的な実施形態に対して多数の修正を行ってもよく、添付の特許請求の範囲によって定義された本発明の思想および範囲から逸脱することなく、他の構成が考案されてもよいことを理解するべきである。
【０４８８】
特許請求の範囲において、「１つ」、「１つの」及び「前記」などの項目は、文脈で反対の指示がない限り又は明らかな指示がない限り、１つ以上のものを意味し得る。グループの１つ以上の部材間に「又は」を含むクレーム又は説明は、文脈で反対の指示がない限り又は明らかな指示がない限り、グループの部材の何れか１つ又はグループの全ての部材が特定の製品又はプロセスに存在するか、活用されるか、又は他に関連する場合に満たされるとみなされる。本発明は、グループの正確に１つの部材が、特定の製品又はプロセスに存在するか、活用されるか、又は他に関連する実施形態を含む。本発明は、グループ部材の１つ以上又は全てが特定の製品又はプロセスに存在するか、活用されるか、又は他に関連する実施形態を含む。また、本発明は、挙げられた請求項の１つ以上から１つ以上の限定、要素、節、説明用語などが別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、及び順列を含むと理解されるべきである。例えば、他の請求項に従属された任意の請求項は、同じ基本請求項に依存する他の請求項で発見された１つ以上の限定を含むように修正し得る。
【０４８９】
成分が、例えばマーカッシュグループの形式でリストとして表される場合、成分の各下位グループも開示され、全ての成分をグループから除去できることを理解すべきである。一般に、本発明又は本発明の態様が特定の成分、特徴などを含むことが言及された場合、本発明の特定の実施形態又は本発明の態様は、そのような成分、特徴などから構成されるか、本質的に構成されるということを理解すべきである。簡略化のために、これらの実施形態は、本明細書でこれらの用語で具体的に説明されていない。用語「含む」は、開かれていることを意図しており、更なる成分又はステップの包含を可能にすることに留意すべきである。
【０４９０】
範囲が与えられる場合、終了点が含まれる。さらに、当業者の文脈及び理解から別途の指示があってりしない限り又は明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上別段の定めがない限り、範囲の下限単位の１０分の１まで、本発明の他の実施形態で明示されている範囲内において任意の特定値又は下位の範囲を想定することができる。
【０４９１】
さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、任意の１つ以上の請求項がら明示的に除外され得ることを理解すべきである。そのような実施形態は、当業者に公知とみなされるため、本明細書で排除が明示的に示されていなくても除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の標的部分、任意の疾病、障害及び／又は疾患、任意の連結剤、任意の投与方法、任意の治療的適用など）は、先行技術の存在の有無にかかわらず、何らかの理由で１つ以上の請求項から排除することができる。
【０４９２】
前記及び本文全般にわたって論議された出版物は、本出願の出願日以前の開示についてのみに提供される。本願のいかなる内容も、発明者が事前公開によりそのような開示よりも先に言及する資格がないということを認めたことになると解釈されるべきではない。
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月17日(2019.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される化合物。
【化１】
2020514307.tif 000094
（ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は共有結合であり、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、ＮＲ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン−Ｒ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基、−Ｏ−、Ｒ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｄは、−ＯＨ又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択され、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−であり、Ｄがヒドロキシルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｅが水素である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。）
【請求項２】
下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2020514307.tif 000095
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、ＮＲ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基、−Ｏ−、Ｒ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｒ−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。）
【請求項３】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2020514307.tif 000096
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｄは、−ＯＨ又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
Ｅ及びＥ’は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択され、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−であり、Ｄがヒドロキシルであり、Ｅが水素である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。）
【請求項４】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2020514307.tif 000097
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、Ｒ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−カルボキシルから選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基で選択的に置換され、
Ｂは、未置換のＣ１−Ｃ２アルキレンであり、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。）
【請求項５】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2020514307.tif 000098
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
Ｂは、Ｒ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−カルボキシル基から選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、１つ以上のＲ基で選択的に置換され、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。）
【請求項６】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2020514307.tif 000099
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、又はＲ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
Ｂは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、又はＲ−置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
又は、Ａ及びＢは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のアリーレン又はＲ−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン又はＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、
ただし、Ａ及びＢが共に−ＣＨ２−である場合、Ｙはヒドロキシル、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ３になることはない。）
【請求項７】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2020514307.tif 000100
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、水素、未置換のＣ１−Ｃ５アルキル又はＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｂは、未置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。）
【請求項８】
前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2020514307.tif 000101
（ここで、
Ｙは、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ａは、未置換のＣ１−Ｃ２アルキレンであり、
Ｂは、水素、未置換のＣ１−Ｃ２アルキル又はＣＨ２ＣＯＯＨであり、
又は、Ａ、Ｂ、並びにＡ及びＢに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＲ−置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンカルボキシル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキレングアニジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミジン）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキレンアミド）又はＯ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。）
【請求項９】
【化９−１】
2020514307.tif 000102
【化９−２】
2020514307.tif 000103
【化９−３】
2020514307.tif 000104
【化９−４】
2020514307.tif 000105
【化９−５】
2020514307.tif 000106
からなる群、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルから選択される化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
【化１０】
2020514307.tif 000107
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、
【化１１】
2020514307.tif 000108
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、
【化１２】
2020514307.tif 000109
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化１３】
2020514307.tif 000110
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
前記の化合物は、
【化１４−１】
2020514307.tif 000111
【化１４−２】
2020514307.tif 000112
からなる群、又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルから選択される化合物。
【請求項１５】
必要とする被験者の炎症の治療に用いられる、請求項１に記載の炎症治療用化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
「アリール」及び「ヘテロアリール」：一般に、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、置換若しくは未置換の芳香族基又は残基を指す。一部の実施形態において、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、異なる残基名（例えば、「アリールアルキル」、「アラルキレン」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」又は「ヘテロアリールアルキル」）の文脈で使用される。一部の実施形態において、「アリール」及び／又は「ヘテロアリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、安定した単環式又は多環式、複素環式及び多複素環式の不飽和残基を指す。一部の実施形態において、「アリール」及び／又は「ヘテロアリール」環系は、３〜７個の環部材を含有する。一部の実施形態において、「アリール」及び／又は「ヘテロアリール」は、３〜１４個の炭素原子を含有する。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むが、これに限定されない、１又は２個の芳香族環を有する単環式又は二環式炭素環系を指す。本発明の特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、その中１個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから選択される、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを指し、０、１又は２個の環原子はＳ、Ｏ及びＮから独立して選択される更なるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、ラジカルは任意の環原子、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどを介して残りの分子に結合する。アリール及びヘテロアリール基は、未置換でも置換されていてもよく、ここで置換基は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子を、本明細書で提供されている１つ以上の残基（例えば、「置換基」）で独立して置き換えることを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
「ステロイド性抗炎症剤」：本明細書で使用される用語「ステロイド性抗炎症剤」は、１７−炭素４−環系を含有する多数の化合物のいずれか１つを指し、ステロール、（アナボリック・ステロイドとして）種々のホルモン及びグリコシドを含む。ステロイド性抗炎症剤の代表的な例としては、アルファ−メチルデキサメタゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン及びそのエステルの残留物などのコルチコステロイド、クロロプレドニゾン、クロロプレドニゾンアセテート、クレスシノロン、クロベタゾールバレレート、クロコルトロン、コーチゾン、コルトドキソン、デソニド、デゾキシコルチコステロンアセテート、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−ホスフェート、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロンバレレート、ジフルオロゾンジアセテート、ジフルオロゾンジアセテート、ジフルプレドネート、フルアドレノロン、フルセトニド、フルクロロロンアセトニド、フルクロニド、フルコルチンブチルエステル、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルニソリド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルオシノロンアセトニド、フルペロロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノロンアセトニド、フルランドレノロン、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
本発明によって提供されている化合物の脂肪族及び他の残基の置換基の一部の例としては、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−ＣＯＮ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘが挙げられるが、これに限定されず、ここで、それぞれのＲｘは、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを含むが、これに限定されず、前記及び本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル置換基は、置換若しくは未置換、分岐若しくは非分岐、環式又は非環式であってもよく、前記及び本明細書に記載の任意のアリール又はヘテロアリール置換基は、置換若しくは未置換であってもよい。一般に、適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載の特定の実施形態によって例示される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
一部の実施形態において、前記溶液は水溶液であり、ここで提供される化合物は、生理学的に許容されるｐＨ、一般に約ｐＨ４〜約ｐＨ７であり得る食塩水、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩又は他の緩衝剤によって適切に緩衝されてもよい。リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水及び酢酸緩衝剤などの緩衝剤の組み合わせも使用することができる。生理食塩水の場合、０．９％の食塩水溶液が使用されてもよい。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などの場合、５０ｍＭの溶液が使用されてもよい。バクテリア及び他の微生物の成長を防げる又は制限するために、緩衝剤に加えて、適切な保存斉が使用されてもよい。使用されてもよいこのような保存剤の１つに、０．０５％の塩化ベンザルコニウムがある。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
Ｓ−メチルシステインメチルエステル（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した後、ヒューニッヒ塩基（４７０μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、続いてＣＤＩ（６１１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間にかけて撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。一度開始物質が消耗したら、ジエチルイミノアセテート（４１４μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で濃縮させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルプラグを通過させて濃縮した。得られたトリ−エステルの誘導体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間かけて撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ、濃縮させて表題化合物（２３５ｍｇ、２９％）を算出した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０４】
ステップ１：メチル（２Ｒ）−２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−３−{［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］スルファニル}プロパノエイトの合成：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のフィチルシステインメチルエステル（７５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した２、４−ジクロロピリミジン（２７０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を氷／水浴で冷却した。反応を、封管で１１０℃にて一晩加熱し、ＨＰＬＣでモニタリングした。ＨＰＬＣは、位置異性体の４：１混合物を示した。反応混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、粗黄色油状物を溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５５７ｍｇの生成物を５８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．０４（ｍ、１９Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ、１２Ｈ）。
【国際調査報告】
2020514307.tif 000113
2020514307.tif 000114