(57)【要約】  本開示は、様々な新規の組成物および方法を記載し、その組成物および方法は、ＣＢＤおよびＴＨＣを特定の相対比で含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビジオール（ＣＢＤ）と、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）とを、約４０：１〜約６０：１の比で含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＣＢＤ：ＴＨＣの比が、約４５：１〜約５５：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＣＢＤ：ＴＨＣの比が、約５０：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＣＢＤ：ＴＨＣの比が、５０：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＣＢＤおよび前記ＴＨＣが、グレープシードオイル中に配合されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＣＢＤおよび前記ＴＨＣが、Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．から得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＣＢＤおよび前記ＴＨＣが、それぞれ約１００ｍｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
治療を必要とする対象者において小児てんかんを治療する方法であって、前記方法が、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を前記対象者に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記組成物が、１日２回投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、経口投与される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、吸入によって投与される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象者に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を、約１ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象者に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を、約５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与する、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象者に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を、約７ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与する、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象者に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を、２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与する、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象者に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を漸増用量で投与し、前記漸増が、７日ごとに約２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
最大用量が、約１３ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１４．５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
最大用量が、約１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである、請求項９〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象者に、少なくとも１種のさらなる併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）を投与する、請求項９〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療が、発作の頻度または重症度を軽減させる、請求項９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
小児てんかんの治療に使用するための、カンナビジオール（ＣＢＤ）と、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）とを、約４０：１〜約６０：１の比で含む、医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＣＢＤ：ＴＨＣの比が、約４５：１〜約５５：１である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＣＢＤ：ＴＨＣの比が、約５０：１である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＣＢＤ：ＴＨＣの比が、５０：１である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＣＢＤおよび前記ＴＨＣが、グレープシードオイル中に配合されている、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＣＢＤおよび前記ＴＨＣが、Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．から得られる、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ＣＢＤおよび前記ＴＨＣが、それぞれ約１００ｍｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、１日２回投与される、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、経口投与される、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、吸入によって投与される、請求項２２〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、約１ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与される、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、約５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与される、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、約７ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与される、請求項２２〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与される、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物が、漸増用量で投与され、前記漸増が、７日ごとに約２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである、請求項２２〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
投与される最大用量が、約１３ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１４．５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである、請求項２２〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
投与される最大用量が、約１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである、請求項２２〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記対象者に、少なくとも１種のさらなる併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）を投与する、請求項２２〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記治療が、発作の頻度または重症度を軽減させる、請求項２２〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１６年１２月２０日に出願された米国仮出願第６２／４３６，８６１号の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、カンナビノイドＴＨＣおよびＣＢＤを含む経口用溶液を含む物質の新規組成物に関する。本開示は、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む組成物の新規使用方法にさらに関する。
【背景技術】
【０００３】
大麻の主な活性成分、ＴＨＣおよびＣＢＤは、２１炭素テルペノフェノール系化合物である。これら２種の化合物は、約６０年前に大麻植物体から単離され、それらの構造と化学的性質は、十分に明らかにされている（Ｇａｏｎｉ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，１９６４）。ＴＨＣおよびＣＢＤの薬理学および潜在的な治療の可能性についての広範な総説がある（Ｋｒｅｉｔｚｅｒ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ，２００９；Ｐｅｒｔｗｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。
【０００４】
ＴＨＣおよびＣＢＤは、一般に、内因性カンナビノイド系を介してそれらの作用を発揮すると考えられているが、ＣＢＤの作用機序は、この系外の受容体および経路を含んでもよい（Ｐｅｒｔｗｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０により広範に概説されている）。一次カンナビノイド受容体には、神経調節の役割を有するＣＢ１および免疫調節の役割を有するＣＢ２が挙げられる（ＧＷ  Ｐｈａｒｍａ，２０１５）。脳内において、ＣＢ１受容体の分布は、不均一であり、植物性カンナビノイドなどのＣＢ１受容体アゴニストのいくつかの十分に実証された薬理学的特性を説明する。ＣＢＤは、その化学構造のためにカンナビノイド群の一部と考えられているが、いずれのカンナビノイド受容体に対しても大きな親和性を有するとは思われない（Ｐａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。ＣＢ１受容体との相互作用の欠如は、ＣＢＤの十分に確立された安全性プロファイルおよびＴＨＣと比較した向精神作用の欠如を説明すると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示は、カンナビノイドＣＢＤおよびＴＨＣを特定の相対比で含む特定の組成物が、例えば、特定の疾患、状態、もしくは症状の治療または予防において特に有用である可能性があるという、驚くべき発見に部分的に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示の一実施形態において、組成物がカンナビノイドＣＢＤおよびＴＨＣを含む物質の新規組成物を提供する。本開示の特定の実施形態において、カンナビノイドＣＢＤおよびＴＨＣは、特定の相対比で存在する。本開示の特定の実施形態において、新規組成物中のＣＢＤ対ＴＨＣの相対比は、ＣＢＤ：ＴＨＣが少なくとも２０：１、好ましくは、ＣＢＤ：ＴＨＣが２５：１、より好ましくは、ＣＢＤ：ＴＨＣが３０：１、さらにより好ましくは、ＣＢＤ：ＴＨＣが４０：１、または最も好ましくは、ＣＢＤ：ＴＨＣが５０：１である。
【０００７】
本開示の特徴は、カンナビノイドＣＢＤおよびＴＨＣが薬剤または医薬組成物中に存在してもよいことである。本開示の一実施形態において、新規薬剤または医薬組成物が提供され、その薬剤または医薬製剤は、カンナビノイドＣＢＤおよびＴＨＣを含む。本開示の特定の実施形態において、カンナビノイドＣＢＤおよびＴＨＣは、特定の相対比で存在する。本開示の特定の実施形態において、新規組成物中のＣＢＤ対ＴＨＣの相対比は、少なくともＣＢＤ：ＴＨＣが２０：１、好ましくは、ＣＢＤ：ＴＨＣが２５：１、より好ましくは、ＣＢＤ：ＴＨＣが３０：１、さらにより好ましくは、ＣＢＤ：ＴＨＣが４０：１、または最も好ましくは、ＣＢＤ：ＴＨＣが５０：１である。薬剤または医薬組成物は、他の賦形剤、担体、安定化剤などをさらに含んでもよい。本開示の特定の実施形態において、薬剤または医薬組成物は、さらに１種以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、１種以上の賦形剤は、担体物質を含む。担体物質は、油脂または脂質系の物質であってもよい。担体は、グレープシードオイル、ココナッツオイル、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ゴマ油、または同様の物質であってもよい。特定の実施形態において、カンナビノイドＣＢＤおよびＴＨＣは、特定の濃度で、かつ特定の相対比で、担体中に配合される。特定の実施形態において、カンナビノイドは、担体物質中に１００ｍｇ／ｍＬのＣＢＤおよび２ｍｇ／ｍＬのＴＨＣの濃度に配合される。本開示の特定の実施形態において、担体は、グレープシードオイルである。
【０００８】
本開示の特定の態様において、様々な疾患、状態、または症状の新規治療方法が提供され、その方法は、本明細書に記載したように、治療有効量の本開示の組成物、薬剤、または医薬製剤を投与することを含む。疾患、状態、または症状には、てんかん、治療抵抗性てんかん、ドラベ症候群、レノックス−ガストー症候群などの発作性障害；多発性硬化症などの痙性障害；パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病またはアミロイド側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患；癌などの増殖性疾患；乾癬などの皮膚疾患；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不眠症、不安、うつ病、または統合失調症などの精神保健疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
前述の概念と以下でより詳細に論じる追加の概念とのすべての組み合わせが（そのような概念が相互に矛盾しない限り）、本明細書に開示される発明の主題の一部であると企図されることを理解されたい。参照により組み込まれるいずれかの開示においてもまた見られ得る本明細書で明示的に使用される用語は、本明細書で開示される特定の概念と最も一貫性のある意味に一致しなければならないこともまた理解されたい。
【００１０】
任意の実施形態の一態様において、カンナビジオール（ＣＢＤ）と、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）と、を約４０：１〜約６０：１の比で含む医薬組成物が、本明細書に記載される。任意の態様のいくつかの実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、約４５：１〜約５５：１である。任意の態様のいくつかの実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、約５０：１である。任意の態様のいくつかの実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、５０：１である。
【００１１】
任意の実施形態の一態様において、小児てんかんの治療に使用するために、カンナビジオール（ＣＢＤ）と、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）とを、約４０：１〜約６０：１の比で含む医薬組成物が本明細書に記載される。態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、約４５：１〜から約５５：１である。任意の態様のいくつかの実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、約５０：１である。任意の態様のいくつかの実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、５０：１である。
【００１２】
任意の態様のいくつかの実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣは、グレープシードオイル中に配合される。任意の態様のいくつかの実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣは、Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．から得られる。
【００１３】
任意の態様のいくつかの実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣは、それぞれ約１００ｍｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。任意の態様のいくつかの実施形態において、組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。
【００１４】
任意の実施形態の一態様において、治療を必要とする対象者において小児てんかんを治療する方法が、本明細書に記載され、その方法は、本明細書に記載される組成物を対象者に投与することを含む。任意の態様のいくつかの実施形態において、組成物は、１日２回投与される。任意の態様のいくつかの実施形態において、組成物は、経口投与される。任意の態様のいくつかの実施形態において、組成物は、吸入によって投与される。
【００１５】
任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者に、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載の組成物を約５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与する。任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者に、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載の組成物を約５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与する。任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者に、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載の組成物を約７ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与する。任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者に、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載の組成物を２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量で投与する。任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者に、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載の組成物を漸増用量で投与し、その漸増は、７日ごとに約２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、最大用量は、約１３ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１４.５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、最大用量は、約１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。
【００１６】
任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者に、少なくとも１種のさらなる併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）を投与する。任意の態様のいくつかの実施形態において、治療は、発作の頻度または重症度を軽減する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下は、新規カンナビノイド組成物および使用方法に関連する様々な概念、ならびにその実施形態のより詳細な説明である。開示された概念は、いかなる特定の実施方法にも限定されないため、上記で紹介され、以下でより詳細に論じられる様々な概念は、多数の方法のうちのいずれかにおいて実施してもよいことを理解されたい。具体的な実施および用途の例は、例示を目的として提供されており、限定する目的ではない。
【００１８】
本明細書で直接定義されていないいかなる用語も、本開示の技術分野の範囲内で理解されるように、それらの用語に一般的に関連する意味を有すると理解されるものとする。本明細書を通して使用されるように、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００１９】
「大麻」という用語は、３つの推定種、Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｉｎｄｉｃａ、およびＣａｎｎａｂｉｓ  ｒｕｄｅｒａｌｉｓを含む顕花植物の属を意味する。大麻という用語はまた、大麻植物体に由来するかまたは大麻植物体から抽出される植物材料、例えば、葉、茎、種子、開花体、または植物体の他の部分を指してもよい。
【００２０】
「カンナビノイド」または「カンナビノイド類」という用語は、植物性カンナビノイド（大麻植物体中に見出される酸素含有Ｃ２１芳香族炭化水素化合物）を含む化合物の種類、および植物性カンナビノイドの作用を模倣するかまたは類似の構造を有する化合物（例えば、動物の神経系および免疫系に見られ、カンナビノイド受容体を活性化する内因性カンナビノイド）を意味する。植物性カンナビノイドは、大麻植物体中にかなりの量で存在することが知られており、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、およびカンナビゲロール（ＣＢＧ）を挙げてもよいが、これらに限定されない。
【００２１】
「ＴＨＣ」という用語は、テトラヒドロカンナビノールを意味し、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）およびΔ−８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）などの異なるイソ型および変種を含んでもよい。
【００２２】
「ＣＢＤ」という用語は、大麻によく見られるカンナビノイドであり、ＣＡＳ登録番号１３９５６−２９−１を有する、カンナビジオールを意味する。カンナビジオールは、本願の他の箇所に記載されているように、多くの有益な薬効を有することが知られている。いくつかの実施形態において、カンナビノイドは、式Ｉの構造を有する。
【化１】
2020514282.tif 000002
式Ｉ
【００２３】
「治療有効量」という用語は、治療効果を発揮するため、症状を軽減するため、疾患の発症もしくは進行を予防するため、または疾患の有効な治療をもたらすために十分な量の用量を意味する。治療有効量は、例えば、用量増加試験または用量漸増によって決定してもよい。
【００２４】
「薬剤」という用語は、医学的に有益な効果を発揮するのに十分な量の活性成分および不活性成分を含む医薬組成物を意味する。薬剤は、治療有効量の活性成分を含んでもよい。薬剤は、追加の賦形剤、添加剤、安定剤、担体、または他の化合物をさらに含んで、薬剤の製剤、安定性、バイオアベイラビリティ、薬物動態、薬力学、または他の特性を改善してもよい。本開示の薬剤は、治療有効量のカンナビノイドＴＨＣおよびＣＢＤを特定の相対比で含む。特定の実施形態において、ＣＢＤは、比較的少量のＴＨＣを伴う、主要なカンナビノイドである。特定の実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、２０対１よりも大きい。他の実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、２５対１よりも大きい。他の実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、３０対１よりも大きい。他の実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、４０対１よりも大きい。他の実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、５０対１よりも大きい。特定の実施形態において、本開示の薬剤は、グレープシードオイル、ココナッツオイル、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ゴマ油、または他の担体オイルなどの非極性担体オイルを含む。本開示の特定の実施形態において、担体オイルは、グレープシードオイルである。本開示の特定の実施形態において、本開示の薬剤は、グレープシードオイル中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＢＤおよび２ｍｇ／ｍＬの濃度のＴＨＣを含む。
【００２５】
薬学的に許容される担体および希釈剤としては、食塩水、水性緩衝液、溶媒および／または分散媒が挙げられる。そのような担体および希釈剤の使用は、当該技術分野において公知である。薬学的に許容される担体としての機能を果たすことができる材料のいくつかの非限定的な例には、（１）乳糖、グルコース、スクロースなどの糖類、（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン、（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤、（８）ココアバターおよび座剤用ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油脂、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物、（２２）ポリペプチドおよびアミノ酸などの増量剤、（２３）血清アルブミン、ＨＤＬおよびＬＤＬなどの血清成分、（２２）エタノールなどのＣ２〜Ｃ１２アルコール、（２３）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質が挙げられる。湿潤剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、配合物中に存在することができる。「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容される担体」などの用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００２６】
実施形態のいずれかの一態様において、カンナビジオール（ＣＢＤ）と、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）と、を約４０：１〜約６０：１の比で含む医薬組成物が、本明細書に記載される。ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、例えば、約４０：１〜約６０：１、約４５：１〜約５５：１、約４８：１〜約５２：１、４０：１〜６０：１、４５：１〜５５：１、４８：１〜５２：１、約５０：１、または５０：１であり得る。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを特定の比で含み、１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、医薬組成物であり得る。本明細書に記載されたＣＢＤとＴＨＣとの比を含む組成物は、小児てんかん患者において発作頻度および／または重症度を低減するという驚くべき効果をもたらし、副作用、例えば、先行技術の製剤で観察される、血圧の上昇、めまい、過敏性、運動失調、かすみ目、視力喪失、発疹、運動失調／転倒、胃腸（食欲不振、食欲不振、悪心、嘔吐、および体重減少）、攻撃性、敵意、過敏性、怒り、および殺人念慮／脅迫の発生率が低い。本明細書に記載された組成物は、大麻、例えば、Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．から得ることができるＣＢＤおよびＴＨＣを含む。ＣＢＤおよびＴＨＣは、当該技術分野で既知の方法によって大麻から単離かつ／または抽出することができる。任意の態様のいくつかの実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣは、油脂、例えば、植物油／植物性油、グレープシードオイル中に配合される。
【００２７】
任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、植物抽出物、例えば、全植物抽出物であり得る。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、精製組成物であり得る。
【００２８】
任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを、それぞれ約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬおよび約１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、それぞれ約９０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬおよび約１．５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、それぞれ約９６ｍｇ／ｍＬ〜約１０４ｍｇ／ｍＬおよび約１．７５ｍｇ／ｍＬ〜約２．５ｍｇ／ｍＬ、それぞれ８０ｍｇ／ｍＬ〜１２０ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、それぞれ９０ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍＬおよび１.５ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬ、それぞれ９６ｍｇ／ｍＬ〜１０４ｍｇ／ｍＬおよび１．７５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬ、それぞれ約１００ｍｇ／ｍＬおよび約２ｍｇ／ｍＬ、またはそれぞれ１００ｍｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【００２９】
有効医薬成分が、ラベル表示されたアッセイ仕様とは異なる濃度で見出されてもよいことは、当業者によって理解される。したがって、本開示の薬剤中の活性成分は、特定の濃度の少なくとも８０％〜１２０％で変動すると予測されてもよい。さらなる実施形態において、本開示の薬剤中の活性成分は、特定の濃度の少なくとも９０％〜１１０％で変動すると予測されてもよい。
【００３０】
任意の実施形態の一態様において、治療を必要とする対象者の小児てんかんを治療する方法が本明細書に記載され、その方法は、本明細書に記載された組成物、例えば、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびΔ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を約４０：１〜約６０：１の比で含む組成物を対象者に投与することを含む。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された方法は、発作の頻度および／または重症度を軽減する。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された方法は、副作用の発生率が低く、発作の頻度および／または重症度を軽減するのに有効な、記載した組成物の量および／または投薬回数を投与することを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された方法は、本明細書に記載された組成物を用いて、てんかん（例えば、小児てんかん）を有するかまたは有すると診断された対象者を治療することに関する。小児てんかんを有する対象者は、小児てんかんを診断する現在の方法を使用して医師によって識別することができる。これらの状態を特徴付け、診断を助ける小児てんかんの症状および／または合併症は、当該分野で公知であり、凝視、発作、振戦、身体の硬直化、意識喪失、呼吸障害、騒音に対する反応の欠如、明白な意識不鮮明、極度の眠気および覚醒時の過敏性、点頭、嘔吐、視力における発話における変化、急な瞬きの周期が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、てんかんの診断に役立つ可能性がある検査には、血液検査、脳波図（ＥＥＧ）、脳のＣＴ、ＭＲＩ、またはＰＥＴ、および遺伝子的原因に関するＤＮＡ検査が挙げられるが、これらに限定されない。てんかんの家族歴、または小児てんかんの危険因子（例えば、頭部外傷、脳腫瘍、外傷、脳卒中、または特定の代謝の問題）への曝露もまた、対象者がてんかんを患っている可能性が高いかどうかを決定すること、またはてんかんの診断を行うことに役立つことができる。
【００３２】
本明細書に記載された任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者は、小児対象者である。特定の状態に対する治療を「必要としている対象者」は、その状態を有する、その状態を有すると診断された、またはその状態を発症する危険性がある対象者であり得る。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「投与する」という用語は、所望の部位に薬剤を少なくとも部分的に送達することをもたらす方法または経路により、本明細書に開示されているような化合物を対象者内に配置することを指す。本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物は、対象者において有効な治療をもたらす任意の適切な経路によって投与することができる。
【００３４】
任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、例えば、これらに限定されるものではないが、錠剤（刻み目付き錠剤またはコーティング錠が挙げられるがこれらに限定されない）、丸剤、カプレット剤、カプセル剤、チュアブル錠、パウダーパケット、カシェ剤、トローチ剤、オブラート剤、エアゾールスプレーなどの別個の剤形、または、これらに限定されるものではないが、シロップ剤、エリキシル剤、水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョン、もしくは油中水型エマルジョン中の溶液もしくは懸濁液などの液体として、経口投与することができる。そのような組成物は、所定量の開示された化合物の薬学的に許容される塩を含み、当業者に公知の調剤学的方法により調製されてもよい。全般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ＰＡ．（２００５）を参照されたい。
【００３５】
任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、例えば、蒸気もしくはエアロゾル製剤として吸入により、または噴霧により投与することができる。エアロゾルとして使用するために、本明細書に記載された組成物を溶液または懸濁液で提供することができ、好適な噴射剤、例えば、プロパン、ブタン、またはイソブタンなどの従来の補助剤と共に加圧エアロゾル容器内に包装されてもよい。本明細書に記載された組成物はまた、ネブライザーまたはアトマイザーなどの非加圧形態で投与することもできる。いくつかの実施形態において、組成物はまた、例えば、吸入器と共に使用することによって、乾燥粉末の形態で気道に直接投与することもできる。気道に送達するためのエアロゾルは、当該技術分野で既知である。例えば、Ａｄｊｅｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｇａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１：５６５−５６９（１９９０）；Ｚａｎｅｎ，Ｐ．ａｎｄ  Ｌａｍｍ，Ｊ．−Ｗ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１４：１１１−１１５（１９９５）；Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏｔｈｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ」，ｉｎ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３−３１３（１９９０）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４０：１３１７−１３２４（１９８９））を参照されたい、同様にペプチドおよびタンパク質の全身送達の可能性もある（Ｐａｔｔｏｎ  ａｎｄ  Ｐｌａｔｚ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１７９−１９６（１９９２））；Ｔｉｍｓｉｎａ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，１０１：１−１３（１９９５）；およびＴａｎｓｅｙ，Ｉ．Ｐ．，Ｓｐｒａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｍａｒｋｅｔ，４：２６−２９（１９９４）；Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ  Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ．，２７：７６９−７８３（１９９６）；Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５８：１−１０（１９８９））；ｒｕｄｉｔ，Ｓ．ａｎｄ  Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２２：２６３−２７２（１９９２）；Ｔａｂａｔａ，Ｙ，ａｎｄ  Ｙ．Ｉｋａｄａ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２２：８３７−８５８（１９８８）；Ｗａｌｌ，Ｄ．Ａ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２：１０  １−２０  １９９５）；Ｐａｔｔｏｎ、Ｊ．ａｎｄ  Ｐｌａｔｚ、Ｒ．、Ａｄｖ。Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，８：１７９−１９６（１９９２）；Ｂｒｙｏｎ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，５：１０７−１３２（１９９０）；Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２８：１５  ７９−８５（１９９４）；Ｄａｍｍｓ，Ｂ．ａｎｄ  Ｂａｉｎｓ，Ｗ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９６）；Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１２（９）；１３４３−１３４９（１９９５）；��ｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１３（１）：８０−８３（１９９６）、これらの全ての内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３６】
本明細書に記載された組成物の用量は、医師によって決定され、必要に応じて治療の観察された効果に適するように調整することができる。治療の期間および頻度に関して、治療が治療上の利益を提供している時期を決定し、用量を増減するか、投与頻度を増減するか、治療を中止するか、治療を再開するか、または治療計画に他の変更を加えるかを決定するために対象者を観察することは、熟練臨床医にとって一般的である。投薬スケジュールは、治療に対する対象者の感受性などのいくつかの臨床的要因に応じて、週に１回から１日２回まで変わり得る。所望の用量または活性化の量は、一度に投与することができ、または２〜４回のサブ用量などのサブ用量に分割して、例えば、１日または他の適切なスケジュールを通して適切な間隔で、ある期間にわたって投与することができる。いくつかの実施形態において、投与は、長期的であり得る、例えば、数週間または数か月の期間にわたって毎日１回以上の用量および／または治療であり得る。本明細書に記載された組成物は、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、または２５分間などのある時間にわたって投与することができる。
【００３７】
投薬および／または治療スケジュールの例には、毎週、隔日、毎日、１日２回、１日３回、またはより頻繁な投与を挙げることができる。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、毎日投与される。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、１日２回投与される。
【００３８】
任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、１ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、７ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。
【００３９】
任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、約２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。
【００４０】
任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者に投与される組成物の用量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約３ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量から最大用量まで、経時的に増加する。任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者に投与される組成物の用量は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜３ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量から最大用量まで、経時的に増加する。任意の態様のいくつかの実施形態において、用量は、７日ごとに約２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの割合で増加される。任意の態様のいくつかの実施形態において、用量は、７日ごとに２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの割合で増加される。
【００４１】
任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の最大用量は、約１１ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の最大用量は、１１ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜１８ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、約１３ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜約１４.５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の１日用量は、１３ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤ〜１４.５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の最大用量は、約１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。任意の態様のいくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物の最大用量は、１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。
【００４２】
本明細書に記載された組成物を投与するための用量範囲は、本明細書に記載された方法に従って、例えば、組成物の形態、その効力、および本明細書に記載された症状の兆候、マーカー、または指標が、減少させることが望まれている程度、例えば、発作の頻度または重症度について望ましい減少の割合に依存する。用量は、本明細書の他の箇所に記載されているように、有害な副作用を引き起こすほど多くすべきではない。一般に、用量は、患者の年齢、状態、および性別によって異なることとなり、当業者によって決定することができる。用量はまた、何らかの合併症の場合には個々の医師によって調整することができる。
【００４３】
例えば、本明細書に記載された状態の治療に記載の組成物の有効性、または本明細書に記載されたような反応（例えば、発作の軽減）を誘発することは、熟練臨床医によって決定することができる。しかしながら、その用語が本明細書中で使用されるとき、治療が「有効な治療」と見なされるのは、本明細書中に記載された状態の徴候または症状のうちの１つ以上が有益な方法により変化する、他の臨床的に認められている症状が向上するか、もしくはさらに改善される、または所望の反応が、例えば、本明細書に記載された方法に従った治療後少なくとも１０％まで誘発される場合である。有効性は、例えば、マーカー、指標、症状、および／または本明細書に記載された方法に従って治療される状態の発生率、または、例えば、発作頻度または本明細書の実施例に記載のマーカーに適切な、任意の他の測定可能なパラメータを測定することによって評価することができる。有効性はまた、入院によって評価されるように個人が悪化しないこと、または医学的介入の必要性（すなわち、疾患の進行が停止すること）によっても測定することができる。これらの指標を測定する方法は、当業者に公知である、かつ／または本明細書に記載されている。
【００４４】
治療は、個体または動物（いくつかの非限定的な例には、ヒトまたは動物が含まれる）における疾患の任意の治療を含み、（１）疾患を抑制すること、例えば、症状（例えば、疼痛または炎症）の悪化を予防すること、または（２）疾患の重症度を緩和すること、例えば、症状の軽減をもたらすこと、を含む。疾患の治療のための有効量は、治療を必要とする対象者に投与したときに、その用語が本明細書で定義されるように、その疾患について有効な治療をもたらすのに十分な量を意味する。
【００４５】
任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者は、追加の療法および／または治療薬を受けているかつ／または投与されている可能性がある。任意の態様のいくつかの実施形態において、対象者は、少なくとも１種のさらなる抗てんかん薬（ＡＥＤ）を、例えば、同時に、併用して、事前に、または事後に投与される。抗てんかん薬または抗けいれん薬は、当該技術分野において公知であり、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペラムパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、ティアガビン、トピラマート、ビガバトリン、およびゾニサミドを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４６】
例示的な実施形態
【００４７】
発明者らは、カンナビノイドＣＢＤおよびＴＨＣを特定の相対比で含む物質の新規組成物を本明細書において記載している。本開示の特定の実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣを特定の相対比で含む物質の新規組成物が提供される。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも２０対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも２５：１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも３０対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも４０対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも５０対１である。
【００４８】
本開示は、疾患もしくは状態の治療もしくは予防、または疾患もしくは状態の症状の緩和に有益な新規薬剤、または医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、薬剤は、ＴＨＣおよびＣＢＤを特定の相対比で含む。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも２０対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも２５対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも３０対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも４０対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも５０対１である。
【００４９】
本開示はまた、本開示の開示された新規組成物を用いる新規治療方法を提供する。一実施形態において、疾患の治療または予防の方法が提供され、その方法は、ＣＢＤおよびＴＨＣを特定の相対比で含む治療有効量の薬剤を投与することを含む。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも２０対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも２５：１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも３０対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも４０対１である。一実施形態において、ＣＢＤ対ＴＨＣの比は、少なくとも５０対１である。特定の実施形態において、疾患または状態は、てんかん、治療抵抗性てんかん、ドラベ症候群、レノックス−ゲストー症候群などの発作性障害；多発性硬化症などの痙性障害；パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病またはアミロイド側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患；癌などの増殖性疾患；乾癬などの皮膚症状；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不眠症、不安、うつ病、または統合失調症などの精神的健康状態；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患であってもよいが、これらに限定されない。本開示の方法は、治療を必要とする患者または対象者に本開示の組成物を提供することを含む。
【００５０】
以下の実施例は、説明目的のために提供され、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００５１】
例示的な実施例
【００５２】
実施例１−ＴＮ−５０１Ｇ医薬品
【００５３】
Ｔｉｌｒａｙ大麻抽出物−経口液剤として１００ｍｇ／ｍＬのＣＢＤ、２ｍｇ／ｍＬのＴＨＣに標準化された活性物質。
【００５４】
製造および規制の概要
【００５５】
全体的な製造プロセスは、医薬品の製造のための出発原料としてのＣａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．の栽培を含む。次いで、大麻は、粗抽出物を製造するために粗抽出プロセスにかけられる。プロセスの最終工程は、好適な賦形剤に溶解することによる、粗製抽出物の医薬品への配合である。
【００５６】
原材料
【００５７】
製造
【００５８】
Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．株は、最高水準の化学物質含有量および微生物純度まで大麻の生産を確実にするために制御かつ監視される最適化環境条件で確立された、施設内で室内栽培される。材料は、抽出効率を最大にするために抽出前に粉砕され、次いで流体抽出プロセスにかけられる。
【００５９】
保管
【００６０】
粉砕された大麻は、ヒートシールされたポリエチレンバッグ中に約１ｋｇの量で保管される。ラベル表示された保管は、室温である。６か月を超える材料は、抽出に供する前に再分析にかける。
【００６１】
粗抽出物
【００６２】
製造
【００６３】
粗抽出は、登録商標を有する流体による抽出を含む。抽出材料は、ＵＳＰ／ＥＰ要件に準拠する。
【００６４】
抽出は、脱カルボキシル化加熱サイクルならびにそれに続くロータリーエバポレーターの使用による流体および水分の除去が続く。最終粗抽出物を力価についてアッセイする。
【００６５】
保管
【００６６】
粗抽出物は、ポリプロピレン製キャップ付きの１ＬのタイプＩＩＩアンバーガラス瓶に保管される。ラベル表示された保管は、冷蔵である。３か月を超える材料は、精製に供する前に再分析にかける。
【００６７】
カンナビノイド精製
【００６８】
製造
【００６９】
粗抽出物をさらに処理して精製カンナビジオール（ＣＢＤ）およびΔ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を単離する。粗抽出物を分取液体クロマトグラフィーおよび選択的結晶化の組み合わせにかける。その後の流体および水分の除去は、回転蒸発を使用することによって実行される。精製ＣＢＤまたはＴＨＣは、医薬品への配合の前に純度および不純物についてアッセイされる。
【００７０】
医薬品
【００７１】
製造
【００７２】
精製カンナビノイド物質は、医薬品品質または抽出物の完全溶解を確実にする条件下でＧＲＡＳ承認された賦形剤（複数可）に溶解される。ＴＮ−５０１Ｇ医薬品は、グレープシードオイル中に配合される。力価の工程内確認の後に、最終的に２５ｍＬのＨＤＰＥボトルに充填する。
【００７３】
仕様
【００７４】
医薬品は、以下の仕様を満たす。
【表１】
2020514282.tif 000003
【００７５】
試験は、公定法または社内で検証された方法に従って行われる。
【００７６】
実施例２
【００７７】
背景。ドラベ症候群による治療抵抗性てんかんを有する１２か月〜１８歳の小児におけるアドオン（すなわち、それらの標準的な抗てんかん療法に対する上乗せ）カンナビノールの用量および忍容性を調査するために研究が行われた。ドラベ症候群は、顕著な認知的病的状態および頻繁な発作に関連付けられる薬剤耐性てんかんを引き起こす重篤な症候群である。顕著な病的状態に加えて、難治性てんかんの小児は、発作関連の死亡およびてんかん患者における予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）のおそれがある。治療抵抗性てんかんにおけるＳＵＤＥＰの危険性は、１５０人に１人である。抗てんかん薬、食事療法および迷走神経刺激装置（ＶＮＳ）装置の現在の対処法は、発作抑制を達成するのに常に成功するわけではない。小児期発症治療抵抗性てんかんの医療費は、十分に確実である。ドラベ症候群では、てんかんの重症度は、頻繁な救急部門看護および入院を必要とすることが多い。
【００７８】
ドラベ症候群の小児における発作頻度を低減し（したがって入院を減らす）、長期的な認知的転帰を改善する機会を提供し、それゆえ生涯にわたる神経障害サービスの利用可能性の必要性を減らすための治療の利用可能性は、医療支出における大幅な節約につながるであろう。
【００７９】
さらに、この試験製品がドラベ症候群の発作の治療に有効であることは、科学的に有望である。ドラベ症候群の症例の８０％では、原因となる遺伝子変異は、ナトリウムチャネルコード遺伝子において検出されている（ＳＣＮ１ａ変異）。カンナビノイドＣＢＤおよびＣＢＧは、ヒトおよび動物モデルの両方において強力なナトリウムチャネル遮断薬であることが示されてきた。
【００８０】
配合。Ｔｉｌｒａｙ  ＴＩＬ−ＴＣ１５０は、ＴＨＣおよびＣＢＤがグレープシードオイル中に、それぞれ２ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬの濃度で配合されている。製品は、標準的な医薬賦形剤を用いて製剤化される。ＴＩＬ−ＴＣ１５０オイル中の活性成分は、ＴＨＣおよびＣＢＤであり、１：５０の比で存在する。これらの活性成分は、カナダ保健省の医療目的のための大麻規制の下で医療用大麻の連邦認可製造業者および販売業者であるＴｉｌｒａｙによって製造されたＣａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．株に由来する。
【００８１】
ＣＢＤは、脂溶性が高く、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤である。これらの酵素系によって代謝される他の併用薬物レベルの影響は、未知である。ＣＢＤは、尿や糞便中に排泄される。血漿ピークは、個体間で有意に変動するが、一般的には１〜２時間である。ＣＢＤレベルは、投与後最大８時間まで検出される。
【００８２】
カンナビノイドは、顕著な心拍数の増加を伴う、収縮期血圧の増加および拡張期血圧の低下につながると考えられる。しかしながら、これらの効果は、おそらくＴＨＣ含有量の上昇によるものであり、多くの副作用は、精神活性ＴＨＣ効果と一致していると考えられる。カンナビノイドの混合物は、純粋なＴＨＣよりも精神活性が低い。したがって、他のカンナビノイド（テルペノイドなど）の混合物はまた、潜在的な精神活性の問題を低減してもよい。
【００８３】
以下は、ＡＥＤおよび／または高ＴＨＣ大麻の最も一般的な副作用である。しかしながら、本明細書に記載された組成物は、ＴＨＣが非常に低いので、副作用は、わずかであるかまたはまれであると考えられる。
ａ．めまい、過敏性、運動失調、かすみ眼、複視、発疹、および運動失調／転倒。
ｂ．胃腸（食欲不振、無食欲、吐き気、嘔吐、および体重減少）。本明細書に記載された組成物ではそのような副作用がまれであるにもかかわらず、これらの胃腸への作用のレベルが低いことは、担体オイルによるものであることが、本明細書では企図される。
ｃ．攻撃性、敵意、過敏性、怒り、殺人念慮／脅迫などの精神的かつ行動的な有害反応。
【００８４】
本明細書に記載された組成物は、ＴＨＣ用量を低下させながら最適なＣＢＤ用量を提供し、その結果、先行技術の製剤と比較して優れた性能をもたらす。
【００８５】
最大１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの用量漸増プロトコールは、患者集団で報告された副作用の頻度を減らすことである。安全性および忍容性のレビューは、ベースライン時、最初の月は２週間ごと、４か月間（暫定的転帰まで）は毎月、次いで、その後は（継続治療を選択している患者集団について）３か月ごとに１回、定期的な臨床評価によって行われた。ＣＢＤは、２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤで開始し、１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤに達するまで（または臨床的に最大耐量）、７日ごとに２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤだけゆっくりと増量した。患者はまた、ベースラインおよび最大耐容性ＣＢＤ用量での併用ＡＥＤレベルについても評価された。これらの併用ＡＥＤは、毒性のレベルおよび徴候／症状または発作制御の低下に基づいて必要に応じて調整することができる。
【００８６】
投薬の安全性は、腎臓機能、血液学的機能および肝機能ならびにＡＥＤレベルの血液検査評価、親／介護者報告、医師の評価、および介護者が報告した忍容性および小児てんかん副作用アンケート（ＰＥＳＱ）を評価することによって測定した。
【００８７】
有効性は、ベースラインからの変化を、親が報告した日記を使用する発作頻度、救急薬の使用頻度、入院の結果となるてんかん状態の頻度について評価することによって評価することができる。発作頻度測定はまた、（例えば、スパイク検出ソフトウェアを使用して）電子記録発作頻度の変化率および発作間活動の変化率を測定する２４時間携帯型ＥＥＧ研究を含み得る。
【００８８】
本明細書に記載された組成物を投与する前に、患者を４週間モニターした。ベースライン発作頻度の介入前評価の後、参加者は、本明細書に記載されたＴＩＬ−ＴＣ１５０製品を開始した。初回用量は、毎週増量を伴う１日２回に分割した２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。試験処置は、２ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤによって許容されるように毎週増量した。このスケジュールで参加者が増量する場合、８週目が最後の増量となり得る。最大用量は、１６／ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤである。
【００８９】
１６週間の治療が終了すると、参加者は、４週間の中間分析期間に入り、その間にＴＩＬ−ＴＣ１５０を用量を変えずに続け、４週間の発作日記および２４時間携帯型ＥＥＧ記録を実施し、介入前発作頻度と比較した。最初の介入期間の後もＴＩＬ−ＴＣ１５０療法を継続することを選択したそれらの参加者については、その参加者は、より長期にわたる療法で生じる忍容性と安全性の問題を評価するために３か月間隔で診療所の研究チームによって追跡された。参加者は、６４週目まで追跡することができる。
【００９０】
参加者は、併用ＡＥＤ、おそらく１〜４回のＡＥＤを併用することができる。さらに、参加者は、ＶＮＳ装置が挿入されているか、またはケトン食を摂取してもよい。
【００９１】
本明細書に記載された方法に従った治療が、高ＣＢＤ低ＴＨＣ植物抽出物選択肢を患者の現在のＡＥＤレジメンに追加することにより、発作頻度を減らすことが企図される。
【００９２】
本明細書に記載された組成物は、経口投与することができる。
【００９３】
結果
【００９４】
試験は、１９人の患者を追跡調査し、試験完了まで７〜１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤのＴＩＬ−ＴＣ１５０を達成した。平均用量は、１３.３ｍｇ／ｋｇ／日、用量中央値は、１４ｍｇ／ｋｇ／日であった。患者の４５％（すなわち１９人中９人）は、１６ｍｇ／ｋｇ／日のＣＢＤの目標用量に達した。上記の治療計画の下で、１９人の患者のうち３人では、発作の９０％低減が見られた。１９人の患者のうち９人では、発作の５０〜９０％低減が見られ、１９人中７人には、５０％未満の発作の低減が見られた。１９人のうち２人では、２０週目に発作がなかったのに対し、１９人のうち７人では、試験期間中少なくとも４週間連続して発作がなかった。表１および表２に示すように、４週間の期間中の臨床的に明らかな発作の回数（まぶたのミオクローヌスおよびミオクロニーけいれんを除く）は、減少した。治療はまた、生活の質に大きな影響を示した。ＱＯＬＣＥ調査を使用すると、この群は、研究期間にわたるＱＯＬＣＥスコアにおいて平均３９.６０から４６.０２への変化、１６.２１％の改善を示した。
【００９５】
治療の副作用は、最小限であった。１２人の患者は、血液検査において有意な変化を示さず、残りの患者は、一過性または孤立性の肝臓異常のみを示した。１９人の患者のうちの８人において、副作用は、一時的であるかまたは解消した。治療の優れた副作用プロファイルは、ＰＥＳＱ（小児副作用アンケート）スコアにも反映されており、ＰＥＳＱスコアは、ベースライン時の平均９.６９から治療１６週目の１４.６９へ、５１.５２％低下した。患者のうちの１４人は、２０週目を越えて治療を続けることを選択した。
【００９６】
患者１９人全員が追加のＡＥＤを服用していた。患者１人当たりのＡＥＤ数は、１〜４の範囲であり、平均は、２.９であった。追加のＡＥＤは、クロバザム（患者１４人）およびバルプロ酸（患者１２人）を含んでいた。
【００９７】
【表２】
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【００９８】
【表３】
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【００９９】
結論
【０１００】
本明細書で様々な実施形態を説明かつ図示してきたが、当業者は、機能を実行するため、ならびに／または本明細書で説明する結果および／もしくは１つ以上の利点を得るための様々な他の手段および／または構造を容易に想起するであろうし、そのような変形および／または修正のそれぞれは、本明細書に記載された実施形態の範囲内にあると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載されたすべてのパラメータ、寸法、材料、および構成が、例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、開示された教示が使用されている特定の用途に依存することとなることを容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に記載された特定の実施形態と同等の、日常的な実験のみを用いて認識するか、または確かめることができるであろう。したがって、前述の実施形態は、例としてのみ提示されたものであり、本開示およびその均等物の範囲内であること、ならびに、実施形態は、具体的に記載されたものとは異なる方法で実施されてもよいことを理解されたい。本開示の実施形態は、本明細書に記載されたそれぞれの個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法に関する。さらに、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が互いに矛盾していない場合、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の２つ以上の任意の組み合わせは、本開示の範囲内に含まれる。
【０１０１】
上述した実施形態は、多数の方法のうちのいずれかで実施することができる。また、様々な発明概念が１つ以上の方法として具現化されてもよく、その例が提供されてきた。方法の一部として実行される行為は、任意の好適な方法で順序付けられてもよい。したがって、例示的な実施形態では順次動作として説明したとしても、いくつかの動作を同時に実行することを含んでもよい、説明した順序と異なる順序で、動作が実行されるように実施形態を構成してもよい。
【０１０２】
すべての定義は、本明細書で定義かつ使用されるとき、辞書の定義、参照により組み込まれる文書中の定義、および／または定義された用語の通常の意味を支配すると理解されたい。
【０１０３】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書で使用されるとき、そうでないことが明確に示されていない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されたい。
【０１０４】
「および／または」という句は、本明細書で使用されるとき、そのように等位結合された要素、すなわち、ある場合には等位結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されたい。「および／または」で列挙された複数の要素は、同じように、すなわち、そのように等位結合された要素の「１つ以上」と解釈されたい。具体的に識別されたそれらの要素に関連するかどうかにかかわらず、「および／または」節によって具体的に識別された要素以外の他の要素が任意選択的に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「含む（comprising）」などの非限定的言語と共に使用されるとき、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、一実施形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を任意選択的に含む）を指し、別の実施形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を任意選択的に含む）を指し、さらに別の実施形態において、ＡおよびＢの両方（他の要素を任意選択的に含む）を指すことができる。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、「または」は、上記で定義されたように「および／または」と同じ意味を有すると理解されたい。例えば、列挙内の項目を区切るとき、「または」または「および／または」は、包括的である、すなわち、多数の要素または要素の列挙、および、任意選択的に、追加の列挙されていない項目の、２つ以上を含む少なくとも１つとして解釈するものとする。それとは反対に、「１つのみ」、「厳密に１つ」、または「からなる」などの明確に示された用語のみが、多数の要素または要素の列挙のうちの厳密に１つの要素の包含を指すこととなる。一般に、「または」という用語は、本明細書で使用されるとき、「いずれか」、「のうち１つ」、「のうち１つのみ」、または「厳密に１つ」など排他性の用語が前に付くとき、排他的な選択肢（すなわち、「どちらか一方で、両方ではない」）を示すものとしてのみ解釈されるものとする。「から本質的になる」は、特許法の分野で使用されるようなその通常の意味を有するものとする。
【０１０６】
本明細書で使用されるとき、「少なくとも１つ」という句は、１つ以上の要素の列挙を参照して、要素の列挙中の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素の列挙内に具体的に列挙されたあらゆる要素のうちの１つを必ずしも含まず、要素の列挙内の要素のいかなる組み合わせも除外しないことを理解されたいこの定義はまた、「少なくとも１つ」という句が指す要素の列挙内で具体的に識別された要素以外の要素が、具体的に識別された要素に関連するか無関係に関わらず、任意選択的に存在してもよいことを可能にする。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または、同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または、同等に「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」は、一実施形態において、Ｂが存在せず（かつＢ以外の要素を任意選択的に含む）、２つ以上を任意選択的に含む、少なくとも１つのＡを指し、別の実施形態において、Ａが存在せず（かつＡ以外の要素を任意選択的に含む）、２つ以上を任意選択的に含む、少なくとも１つのＢを指し、よりさらに別の実施形態において、２つ以上を任意選択的に含む、少なくとも１つのＡおよび２つ以上を任意選択的に含む、少なくとも１つのＢ（かつ他の要素を任意選択的に含む）などを指すことができる。
【０１０７】
「含む（comprising）」、「含む（including）」、「担持する（carrying）」、「有する（having）」、「含む（containing）」、「含む（involving）」、「保持する（holding）」、「から構成される（composed of）」などのすべての移行句は、非限定的である、すなわち、含むがこれらに限定されないことを意味することとなる。「からなる（consisting of）」および「から本質的になる（consisting essentially of）」という移行句のみが、それぞれ、米国特許庁の特許審査手続セクション２１１１.０３に記載されているように、限定的または半限定的な移行句であるものとする。
【０１０８】
本願全体にわたって引用された参考文献、発行済み特許、公開済み特許出願、および同時係属中の特許出願を含むすべての特許およびその他の出版物は、例えば、本明細書に記載された技術に関連して使用されるであろうそのような刊行物に記載された方法論を記載かつ開示する目的で、参照により本明細書中に組み込まれる。これらの刊行物は、本願の出願日より前のそれらの開示についてのみ提供されている。この点に関しては、先行発明のために、または他の何らかの理由で、本発明者らがそのような開示に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。これらの文書の日付に関する記述または内容に関する表現はすべて、出願人が入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確さに関するいかなる承認も構成するものではない。
【国際調査報告】
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