(57)【要約】  チロシンキナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法を提供する。具体的には、シアノキノリン化合物の調製方法が提供される。この方法は、高収率、良好な生成物純度、および穏やかな反応条件を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩで表される化合物を触媒の存在下でオキシ塩化リンと反応させる工程を含む、式ＩＩで表される化合物の製造方法であって、
【化１】
2020537650.tif 000027
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、フタルイミド、および以下の式からなる群から選択され、
【化２】
2020537650.tif 000028
アルキル、アルコキシの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂの各々は、水素、アミノ保護基、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独自に選択され、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３の各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、以下の構造を有し、
【化３】
2020537650.tif 000029
Ｔは、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−，−ＮＨ（ＣＨ２）ｒ−、および−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−からなる群から選択され、
Ｌは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択される一つまたは複数の置換基により任意にさらに置換され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｒは、０、１、または２であり、
前記触媒は、触媒Ａを含み、前記触媒Ａは、水、リン酸、およびリン酸塩からなる群から選択される一つまたは複数、好ましくは、水、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸第一鉄、リン酸二水素ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムからなる群から選択される一つまたは複数、から選択される、式ＩＩで表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式ＩＩＩで表される化合物の前記触媒Ａに対するモル比は、１：０．０１〜１：１、好ましくは１：０．１〜１：０．７である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩで表される化合物は、以下の通りであり、
【化４】
2020537650.tif 000030
式中、Ｒ１は、フタルイミドおよび以下の式からなる群から選択され、
【化５】
2020537650.tif 000031
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、アミノ保護基、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールの各々はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
Ｒ３の各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｌは、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、およびテトラゾリルの各々は場合により、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によってさらに置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｒは０、１、または２である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩで表される化合物は、以下の通りである請求項３に記載の方法。
【化６】
2020537650.tif 000032
【請求項５】
前記触媒は、触媒Ｂをさらに含み、前記触媒Ｂは、金属触媒およびルイス酸からなる群から選択される一つまたは複数、好ましくは鉄、コバルト、ニッケル、銅、銀、白金、金、パラジウム、ロジウム、亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、三フッ化ホウ素、五フッ化アンチモン、五塩化ニオブ、塩化亜鉛、および塩化銅からなる群から選択される一つまたは複数、より好ましくは塩化アルミニウム、塩化第二鉄または塩化亜鉛、から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒は、リン酸および鉄、リン酸および塩化第二鉄、リン酸および塩化アルミニウム、リン酸および塩化亜鉛、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化亜鉛、リン酸二水素ナトリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸二水素カリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸二水素カリウムおよび塩化第二鉄、またはリン酸二水素カリウムおよび塩化亜鉛、を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩＩで表される化合物の前記触媒Ｂに対するモル比は、１：０．０１〜１：１、好ましくは１：０．１〜１：０．７である請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩ’で表される化合物を調製する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩで表される化合物を調製する方法を含み、さらに式ＩＩで表される化合物を脱保護試薬と反応させる工程を含み、
【化７】
2020537650.tif 000033
前記脱保護試薬は、ヒドラジン、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、アルキルカルボン酸、無機酸、アンモニア、およびアミノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールからなる群から選択され、好ましくはアミノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールであり、より好ましくはアミノエタノールである、式ＩＩ’で表される化合物を調製する方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩで表される化合物を調製する工程を含むレナチニブまたはその薬学的に許容される塩の調製方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の式ＩＩ’で表される化合物を調製する工程をさらに含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法は、式ＩＩ’で表される化合物を以下の化合物と反応させる工程をさらに含む請求項１０に記載の方法
【化８】
2020537650.tif 000034
式中、Ｒは、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩで表される化合物を調製する工程を含む、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法。
【化９】
2020537650.tif 000035
【請求項１３】
請求項８に記載の式ＩＩ’で表される化合物を調製する工程をさらに含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩ’で表される化合物を以下の化合物と反応させる工程をさらに含む請求項１３に記載の方法。
【化１０】
2020537650.tif 000036
式中、Ｒは、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される。
【請求項１５】
式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、およびリンゴ酸塩、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくはジマレイン酸塩からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
１）式ＩＶで表される化合物とオキシ塩化リンとを触媒の存在下で反応させて式ＩＶ’で表される化合物を調製する工程であって、
【化１１】
2020537650.tif 000037
式中、
Ｒ１は、フタルイミドおよび以下の式からなる群から選択され、
【化１２】
2020537650.tif 000038
ＲａおよびＲｂの各々は、それぞれ独立に、水素およびアミノ保護基からなる群から選択され、ＲａおよびＲｂは同時に水素ではなく、
前記触媒は、水、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸第一鉄、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸および鉄、リン酸および塩化第二鉄、リン酸および塩化アルミニウム、リン酸および塩化亜鉛、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化亜鉛、リン酸二水素ナトリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸二水素カリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸二水素カリウムおよび塩化第二鉄、ならびに、リン酸二水素カリウムおよび塩化亜鉛からなる群から選択される工程、
２）式ＩＶ’で表される化合物を脱保護試薬と反応させて式ＩＩ’で表される化合物を調製する工程であって、
【化１３】
2020537650.tif 000039
前記脱保護試薬は、ヒドラジン、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、アルキルカルボン酸、無機酸、アンモニア、およびアミノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールからなる群から選択され、好ましくはアミノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールであり、より好ましくはアミノエタノールである工程、および、
３）式ＩＩ’で表される化合物と以下の化合物とを反応させて、
【化１４】
2020537650.tif 000040
式Ｉで表される化合物を調製する工程であって、
【化１５】
2020537650.tif 000041
式中、Ｒは、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される工程、を含む式Ｉで表される化合物を調製する方法。
【請求項１７】
式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、およびリンゴ酸塩、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくはジマレイン酸塩からなる群から選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒは、ヒドロキシルであり、この方法の反応は、縮合剤の存在下で実施され、前記縮合剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、およびＥＥＤＱからなる群から選択され、好ましくはＥＥＤＱである請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１７年１０月１８日に出願された中国特許出願第２０１７１０９７８３５２．８号の優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、チロシン阻害剤およびその中間体の調製方法に関する医薬分野に属する。
【背景技術】
【０００３】
近年、中国における腫瘍の死亡率は増加している。都市部の住民における悪性腫瘍の死亡率は約１００〜２００／１０万であり、癌は人々の生命と生活の質を深刻に脅かしている。従来の化学療法薬を用いた化学療法または放射線療法は、毒性が強く、悪性腫瘍の増殖に対する特異性が低い。したがって、有効かつ低毒性な抗腫瘍薬を見出すことは、今日の生命科学において非常に困難かつ重要なテーマである。受容体チロシンキナーゼはシグナル伝達に関与する膜貫通タンパク質の一種であり、様々な細胞で発現し、細胞の成長、分化、および血管新生を調節する。癌原遺伝子および癌遺伝子産物の５０％以上がチロシンキナーゼ活性を有し、その発現異常が腫瘍形成を引き起こすことが研究によって示されている。また、腫瘍浸潤・転移、腫瘍血管新生、腫瘍化学療法抵抗性とも密接に関連している。チロシンキナーゼ阻害剤は２００１年から市販されており、新しい種類の抗癌剤となっている。
【０００４】
カネルチニブ（ＣＩ−１０３３）、ＢＩＢＷ−２９９２、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、およびペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）などのような多数のチロシンキナーゼ阻害剤が先行技術において開示されている。
【化１】
2020537650.tif 000002
【０００５】
国際公開第２０１１／０２９２６５号（特許文献１）は、有効なチロシンキナーゼ阻害剤およびその調製方法を開示している。その化学名は（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミドであり、その構造は式Ｉで表される。この化合物は、明確な薬力学的利点を有する。中国特許出願公開第１０２９３３５７４号明細書（特許文献２）は、改善された物理的および化学的特性、薬物動態学的特性およびバイオアベイラビリティを有する化合物のジマレイン酸塩形態を記載する。
【化２】
2020537650.tif 000003
【０００６】
多数の既存のチロシンキナーゼ阻害剤の調製方法において、式ＩＩＩで表される化合物から式ＩＩで表されるシアノキノリン化合物を調製することは非常に重要な工程であり、これは製造プロセス全体の収率およびスケジュールに影響を及ぼす。
【化３】
2020537650.tif 000004
【０００７】
中国特許出願公開第１０１１８０２６９号明細書（特許文献３）はオキシ塩化リン１０当量を原料とし、メタノールを用いて触媒作用を及ぼすことにより、一般式ＩＩで表される化合物を製造する方法を報告している。この方法を工業生産に用いる場合、反応収率が低く、反応時間が長く、反応生成物が粘性であり、後処理が非常に複雑であり、純度が高くない。同時に、オキシ塩化リンの強い腐食性および強い刺激性のために、これを大量に使用する場合、生産作業員の身体の健康に重大な影響を与える。メタノールとオキシ塩化リンとの反応が激しく、システム温度を制御することが困難であり、大規模生産中に安全生産に係る事故を容易に引き起こしうる。したがって、式ＩＩで表される化合物を、高収率、良好な生成物純度、少量のオキシ塩化リン、および穏やかな反応条件で調製するための方法が緊急に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０２９２６５号
【特許文献２】中国特許出願公開第１０２９３３５７４号明細書
【特許文献３】中国特許出願公開第１０１１８０２６９号明細書
【特許文献４】中国特許第１００５３７５１８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Protective Groups in Organic Synthesis", 5Th. Ed. T. W Greene & P. G. M Wuts
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
先行技術の欠点を克服するために、本発明の目的は、チロシン阻害剤およびその中間体を調製するための新規な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、式ＩＩで表される化合物の製造方法を提供することである
【化４】
2020537650.tif 000005
【００１２】
式中、Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、フタルイミド、および以下の式からなる群から選択される。
【化５】
2020537650.tif 000006
【００１３】
式中、アルキル、アルコキシの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１４】
ＲａおよびＲｂの各々は、水素、アミノ保護基、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独自に選択され、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
【００１５】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアルコキシからなる群から選択される。
【００１６】
Ｒ３の各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシからなる群から選択される。
【００１７】
Ｒ４は以下の構造を有する。
【化６】
2020537650.tif 000007
【００１８】
Ｔは、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−，−ＮＨ（ＣＨ２）ｒ−、およびＳ（ＣＨ２）ｒからなる群から選択される。
【００１９】
Ｌは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、好ましくはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、およびテトラゾリルであり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択される１個以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい。
【００２０】
ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｒは、０、１、または２である。
【００２１】
本方法は、式ＩＩＩで表される化合物を触媒の存在下でオキシ塩化リンと反応させる工程を含み、触媒は触媒Ａを含み、触媒Ａは、水、リン酸、およびリン酸塩からなる群から選択される一つまたは複数でありうる。
【００２２】
リン酸塩は、金属イオン塩またはアンモニウム塩であってよく、たとえば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸第一鉄、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸亜鉛、リン酸第二鉄、リン酸アンモニウムなどであってよい。
【００２３】
特定の実施形態において、触媒Ａは、好ましくは、水、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸第一鉄、リン酸二水素ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムからなる群から選択される一つまたは複数である。
【００２４】
使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、エーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、およびプロピオニトリルからなる群から選択される１種以上、好ましくはアセトニトリル、のような従来の溶媒であってよい。
【００２５】
反応の反応温度は、０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃とすることができる。
【００２６】
特定の実施形態において、式ＩＩＩで表される化合物のオキシ塩化リンに対するモル比は、１：１〜１：２０、好ましくは１：１〜１：８でありうる。
【００２７】
特定の実施形態において、式ＩＩＩで表される化合物の触媒Ａに対するモル比は、１：０．０１〜１：１、好ましくは１：０．１〜１：０．７でありうる。
【００２８】
特定の実施形態では触媒は触媒Ｂをさらに含み、触媒Ｂは、金属触媒およびルイス酸からなる群から選択される一つまたは複数であってよい。
【００２９】
金属触媒としては、鉄、コバルト、ニッケル、銅、銀、白金、金、パラジウム、ロジウム、亜鉛などの遷移金属などを用いることができる。
【００３０】
ルイス酸は、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、三フッ化ホウ素、五フッ化アンチモン、五塩化ニオブ、塩化亜鉛、塩化銅などであってよい。
【００３１】
好ましい触媒Ｂは、鉄、コバルト、ニッケル、銅、銀、白金、金、パラジウム、ロジウム、亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、三フッ化ホウ素、五フッ化アンチモン、五塩化ニオブ、塩化亜鉛、および塩化銅からなる群から選択される１種以上、より好ましくは塩化アルミニウム、塩化第二鉄、または塩化亜鉛であってよい。
【００３２】
特定の実施形態において、反応に使用される該触媒は、水および鉄、水および銅、水および銀、水および白金、水および金、水および塩化アルミニウム、水および塩化第二鉄、水および三フッ化ホウ素、水および塩化亜鉛、水および塩化銅、リン酸および鉄、リン酸および銅、リン酸および銀、リン酸および白金、リン酸および金、リン酸および塩化アルミニウム、リン酸および塩化第二鉄、リン酸および三フッ化ホウ素、リン酸および塩化亜鉛、リン酸および塩化銅、リン酸水素二ナトリウムおよび鉄、リン酸水素二ナトリウムおよび銅、リン酸水素二ナトリウムおよび銀、リン酸水素二ナトリウムおよび白金、リン酸水素二ナトリウムおよび金  、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化第二鉄、リン酸水素二ナトリウムおよび三フッ化ホウ素、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化亜鉛、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化銅、リン酸ナトリウムおよび鉄、リン酸ナトリウムおよび銅、リン酸ナトリウムおよび銀、リン酸ナトリウムおよび白金、リン酸ナトリウムおよび金、リン酸ナトリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸ナトリウムおよび塩化第二鉄、リン酸ナトリウムおよび三フッ化ホウ素、リン酸ナトリウムおよび塩化亜鉛、リン酸ナトリウムおよび塩化銅、リン酸二水素カリウムおよび鉄、リン酸二水素カリウムおよび銅、リン酸二水素カリウムおよび銀、リン酸二水素カリウムおよび白金、リン酸二水素カリウムおよび金、リン酸二水素カリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸二水素カリウムおよび塩化第二鉄、リン酸二水素カリウムおよび三フッ化ホウ素、リン酸二水素カリウムおよび塩化亜鉛、ならびにリン酸二水素カリウムおよび塩化銅、好ましくは、リン酸および鉄、リン酸および塩化第二鉄、リン酸および塩化亜鉛、リン酸および塩化アルミニウム、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化第二鉄、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化亜鉛、またはリン酸二水素カリウムおよび塩化亜鉛を含みうる。
【００３３】
特定の好ましい実施形態では、使用される触媒がリン酸および鉄、リン酸および塩化第二鉄、リン酸および塩化アルミニウム、リン酸および塩化亜鉛、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化亜鉛、リン酸二水素ナトリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸二水素カリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸二水素カリウムおよび塩化第二鉄、またはリン酸二水素カリウムおよび塩化亜鉛を含むことができる。
【００３４】
特定の実施形態において、式ＩＩＩで表される化合物の触媒Ｂに対するモル比は、１：０．０１〜１：１、好ましくは１：０．１〜１：０．７でありうる。
【００３５】
特定の実施形態において、式ＩＩＩで表される化合物は、以下の通りである。
【化７】
2020537650.tif 000008
【００３６】
また、式ＩＩで表される化合物は次の通りである。
【化８】
2020537650.tif 000009
【００３７】
式中、Ｒ１は、フタルイミドおよび以下の式からなる群から選択される。
【化９】
2020537650.tif 000010
【００３８】
ＲａおよびＲｂの各々は、水素、アミノ保護基、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独自に選択され、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
【００３９】
Ｒ３の各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシからなる群から選択される。
【００４０】
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４１】
Ｌは、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、およびテトラゾリルの各々は、任意に、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００４２】
ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｒは、０、１、または２である。
【００４３】
特定の実施形態において、式ＩＩＩで表される化合物は、以下の通りである。
【化１０】
2020537650.tif 000011
【００４４】
また、式ＩＩで表される化合物は以下の通りである。
【化１１】
2020537650.tif 000012
【００４５】
本発明の別の態様は、式ＩＩで表される化合物を脱保護試薬と反応させる工程を含む、式ＩＩ’で表される化合物を調製するための方法をさらに提供することである。
【化１２】
2020537650.tif 000013
【００４６】
脱保護試薬は、ヒドラジン、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、アルキルカルボン酸（たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、無機酸（塩酸、硫酸など）、アンモニアまたはアミノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール（アミノメタノール、アミノエタノールなど）、好ましくは、アミノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、より好ましくは、アミノエタノールであってよい。使用される溶媒は、通常の溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、エーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、および水からなる群から選択される１種以上であってよい。
【００４７】
反応の反応温度は、０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃とすることができる。
【００４８】
式ＩＩで表される化合物は、本発明の方法によって調製できる。脱保護試薬がアミノアルコールである場合、反応により得られる式ＩＩ’で表される化合物は高純度であり、副生成物が容易に除去され、後処理が簡単であり、工業生産に便利である。
【００４９】
特定の実施形態において、式ＩＩで表される化合物の脱保護試薬に対するモル比は、１：１〜１：３０、好ましくは１：１〜１：１５でありうる。
【００５０】
本発明の別の態様はさらに、本発明による式ＩＩで表される化合物を調製する工程を含む、レナチニブまたはその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供することである。
【００５１】
さらに、本方法は、本発明による式ＩＩ’で表される化合物を調製する工程をさらに含んでもよい。
【００５２】
さらに、本方法は、式ＩＩ’で表される化合物を以下の化合物と反応させる工程をさらに含んでもよい
【化１３】
2020537650.tif 000014
【００５３】
式中、Ｒは、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される。この反応は、先行技術に開示された方法（たとえば中国特許第１００５３７５１８号明細書（特許文献４））によって実施できる。
【００５４】
本発明の別の態様は、本発明による式ＩＩで表される化合物を調製する工程を含む、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法をさらに提供することである。
【００５５】
さらに、本方法は、本発明による式ＩＩ’で表される化合物を調製する工程をさらに含んでもよい。
【００５６】
さらに、本方法は、式ＩＩ’で表される化合物を以下の化合物と反応させる工程をさらに含んでいてもよい
【化１４】
2020537650.tif 000015
【００５７】
式中、Ｒは、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される。この反応は、先行技術に開示された方法によって実施できる。
【００５８】
特定の実施形態では、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、またはリンゴ酸塩、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくはジマレイン酸塩であってよい。式Ｉで表される化合物の塩は、先行技術に開示された方法（たとえば特許文献２）によって調製できる。
【００５９】
本発明の別の態様は、以下の工程を含む式Ｉで表される化合物を調製するための方法をさらに提供することである。
【００６０】
１）式ＩＶで表される化合物とオキシ塩化リンとを触媒の存在下で反応させて、式ＩＶ’で表される化合物を調製する。
【化１５】
2020537650.tif 000016
【００６１】
式中、Ｒ１は、フタルイミドおよび以下の式からなる群から選択される。
【化１６】
2020537650.tif 000017
【００６２】
ＲａおよびＲｂの各々は、それぞれ独立に、水素およびアミノ保護基からなる群から選択され、ＲａおよびＲｂは同時に水素ではない。
【００６３】
触媒は、水、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸第一鉄、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸および鉄、リン酸および塩化第二鉄、リン酸および塩化アルミニウム、リン酸および塩化亜鉛、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化亜鉛、リン酸二水素ナトリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸二水素カリウムおよび塩化アルミニウム、リン酸二水素カリウムおよび塩化第二鉄、ならびに、リン酸二水素カリウムおよび塩化亜鉛からなる群から選択される。
【００６４】
２）式ＩＶ’で表される化合物を脱保護試薬と反応させて式ＩＩ’で表される化合物を調製する。
【化１７】
2020537650.tif 000018
【００６５】
脱保護試薬は、ヒドラジン、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、アルキルカルボン酸、無機酸、アンモニア、およびアミノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、好ましくは、アミノ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールからなる群から選択され、より好ましくはアミノエタノールである。
【００６６】
３）式ＩＩ’で表される化合物と以下の化合物とを反応させる。
【化１８】
2020537650.tif 000019
【００６７】
当該反応により、式（Ｉ）で表される化合物を調製する。
【化１９】
2020537650.tif 000020
【００６８】
式中、Ｒは、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される。
【００６９】
式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、およびリンゴ酸塩、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくはジマレイン酸塩からなる群から選択される。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｒはヒドロキシルであり、次いで、本方法の反応は縮合剤の存在下で実施される。縮合剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、およびＥＥＤＱからなる群から選択され、好ましくはＥＥＤＱである。
【００７１】
本発明のチロシンキナーゼ阻害剤中間体を調製する方法において、反応収率および純度は予想外に大幅に改善される。一方、オキシ塩化リンの量は異なる触媒または触媒の組み合わせを選択することによって低減される。反応収率および純度の向上により、単純な後処理後に反応液を直接次の反応に投入することができ、製造工程における生成物処理時間を短縮し、生産効率を大幅に向上させることができる。さらに、本発明の調製方法は穏やかで制御可能な反応条件を有し、これは、工業生産の安全リスクを大幅に減少させる。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
反対の言葉が記載されていない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される用語には、以下に述べる意味がある。
【００７３】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基である飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含むアルキルを指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびその種々の分岐異性体が挙げられる。より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む低級アルキルであり、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、アルキルが置換されている場合、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されていてもよい。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシル、およびカルボキシレート基からなる群から独立して選択される一つまたは複数の基である。
【００７４】
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環、または架橋環を含むシクロアルキルを含む。
【００７５】
「ヘテロシクリル」という用語は３〜２０個の環原子を含む飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素置換基を指し、そのうちの一つまたは複数はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数である。）からなる群より選択されるヘテロ原子であるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｓ−は環の中に含まれない。残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは、１〜４個の原子がヘテロ原子である３〜１２個の環原子を含有し、より好ましくは、ヘテロシクリルは、３〜６個の環原子を含有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピロリドニル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなど、好ましくはピペリジニルまたはピロリドニルが含まれる。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環、または架橋環を含むヘテロシクリルを含む。
【００７６】
「アリール」という用語は、共役π電子系を有する６〜１４員全炭素単環、または縮合多環（すなわち、環は隣接する炭素原子対を共有する。）を指し、好ましくは６〜１０員アリール、たとえばフェニルおよびナフチルである。アリール環は、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、またはシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に連結された環はアリール環であり、非限定的な例には以下が含まれる。
【化２０】
2020537650.tif 000021
【００７７】
アリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル、およびカルボキシレート基からなる群から独立して選択される一つまたは複数の基であり、好ましくはフェニルである。
【００７８】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロ芳香族系を指し、ヘテロアリールは、好ましくは５〜１２員ヘテロアリール、たとえば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなど、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、またはチアゾリル、より好ましくはピラゾリルまたはチアゾリルである。ヘテロアリール環はアリール環、ヘテロシクリル環、またはシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に連結された環はヘテロアリール環であり、非限定的な例には以下が含まれる。
【化２１】
2020537650.tif 000022
【００７９】
ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル、およびカルボキシレート基からなる群から独立して選択される一つまたは複数の基である。
【００８０】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）を指し、ここでアルキルの定義は上記で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれる。アルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル、およびカルボキシレート基からなる群から独立して選択される一つまたは複数の基である。
【００８１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００８２】
「アミノ保護基」は公知の適切なアミノ保護基（Protective Groups in Organic Synthesis, 5Th. Ed. T. W Greene & P. G. M Wuts（非特許文献１）を参照されたい。）であり、好ましくはアミノ保護基がＣ１−１０アルキルアシルまたはアリールアシルであってよく、たとえば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フタロイルなどでありうる。それは、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはＣ６−１０アリールスルホリルでありうる。Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリールカルボニル、Ｂｏｃ、またはＣｂｚでありうる。それはまた、アルキル、たとえば、トリチル（Ｔｒ）、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、またはベンジル（Ｂｎ）でありうる。
【００８３】
「任意の」または「任意に」は後に記載される事象または状況が起こりうるが、必ずしも起こるとは限らないことを意味し、そのような記載は事象または状況が起こる状況または起こらない状況を含む。たとえば、「アルキルによって任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はないことを手段し、そのような記載はヘテロシクリルがアルキルによって置換されている状況、および、ヘテロシクリルがアルキルによって置換されていない状況を含む。
【００８４】
本発明に係る化合物の化学構造において、実線で表される結合は、立体配置を特定しない。すなわち、化学構造に立体異性体が存在する場合、実線で表される結合は、くさび型の記号で表される結合（紙面の手前側）もしくは破線で表される結合（紙面の奥側）、またはその両方を含む立体配置でありうる。
【００８５】
なお、当該明細書および請求権において使用されている略称はその逆の記載がない限り、以下の意味を有している。
【００８６】
【表１】
2020537650.tif 000023
【実施例】
【００８７】
以下、当業者が本発明をより完全に理解できるように、特定の実施例に関連して本発明を詳細に説明する。以下の実施例は本発明をさらに説明するが、本発明はそれに限定されない。
【００８８】
〔実施形態で使用される器具の試験条件〕
１．核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）
器具型式：Bruker Avance III 400NMR
内標準物質：マレイン酸
試薬：ｄ６−ＤＭＳＯ
【００８９】
（ＮＭＲ定量試験条件）
一定量のマレイン酸と試料を精密に秤量し、同じＮＭＲ管に加え、完全に溶解するまで振り混ぜてｄ６−ＤＭＳＯを加えた後、水素スペクトルを定量的に測定した。
【００９０】
〔実施例１〕
【化２２】
2020537650.tif 000024
【００９１】
ステップ１
化合物ａ（１．０当量、４０．０ｇ、特許文献３に開示された方法に従って調製）、３９０ｍＬのアセトニトリルおよび８５％リン酸（０．６当量、３．９６ｇ）を１Ｌの反応フラスコに連続的に添加し、撹拌し、６０℃に加熱し、オキシ塩化リン（５．０当量、５１．６２ｇ）を反応溶液に滴下し、滴下後４時間加熱還流した。反応液を１０℃に冷却し、水２００ｍＬおよびアンモニア水１６０ｍＬを順次滴下し、ｐＨを８に調整した。この反応溶液を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【００９２】
ステップ２
反応溶液にアミノエタノール（１０．０当量、４１．１３ｇ）を加え、５０℃で３時間加熱した後、室温まで冷却した。ろ過ケーキを吸引ろ過し、アセトニトリル水溶液で洗浄し、ろ過ケーキをエタノール水溶液でスラリー化し、式ＩＩ’で表される化合物１４．０５ｇを吸引ろ過により得た。ＨＰＬＣ純度９４％、収率４６．６％（二段階）であった。
【００９３】
〔実施例２〕
ステップ１
アセトニトリル５２０ｋｇ、塩化亜鉛（０．３当量、４５２２．５ｇ）、および８５％リン酸（０．６当量、６．５ｋｇ）を３０００Ｌ反応器に加え、６５．７０ｋｇの化合物ａを撹拌しながら加え、反応溶液を６０℃に加熱し、オキシ塩化リン（５．０当量、８４．８ｋｇ）を滴下し、滴下後３５時間加熱還流した。反応溶液を２０℃未満に冷却し、３２０ｋｇの水を滴下して反応をクエンチした。滴下完了後、アンモニアを滴下し、ｐＨを８に調整した。この反応溶液を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【００９４】
ステップ２
アミノエタノール（１０．０当量、７０．０ｋｇ）を反応溶液に加え、混合物を６０℃に加熱して４時間反応させた。反応液を２０℃以下に冷却し、遠心ろ過し、ろ過ケーキを精製水２００ｋｇで洗浄し、洗浄後、９５％エタノール１３０ｋｇおよび水２５０ｋｇを混合溶媒として室温で２時間スラリー化し、ろ過乾固して、式ＩＩ’で表される化合物２３．０８ｋｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９３％、全収率４６．８％（二段階））
【００９５】
〔実施例３〕
【化２３】
2020537650.tif 000025
【００９６】
ステップ１
８．０ｋｇの化合物１、２６４ｋｇのジクロロメタン、１３．０ｋｇの無水酢酸ナトリウムを３００Ｌ反応器に添加し、撹拌し、反応系を凍結ブラインを通して０℃に冷却し、１７．１４ｋｇのＰＣＣを窒素保護下でバッチで添加した。添加後、凍結ブラインを除去し、反応物を自然に温めて５時間反応させた。ＴＬＣ検出（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により反応終了が示された後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して黒色油状物を得た。そして、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で溶出し、陽性成分を回収し、減圧濃縮し、酢酸エチル６４ｋｇを加えて溶解し、０．５Ｎ希塩酸溶液で洗浄した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色油状物６．４２ｋｇを得た。
【００９７】
ジクロロメタン１１４ｋｇおよび６０％水素化ナトリウム３．０５ｋｇを３００Ｌの反応器に加えて均一に撹拌し、反応系を冷凍ブラインで冷却し、トリエチルホスホリルアセテート７．６６ｋｇを滴下し、約３０分で添加を完了し、気泡が発生しなくなるまで室温で撹拌した。前工程で得られた化合物２（６．４ｋｇ）のジクロロメタン溶液（８５ｋｇ）をゆっくり添加し、添加を約１時間で完了し、混合物を室温で１．５〜２時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ検出が示した後、反応溶液を冷凍ブラインで冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１．２６ｋｇの塩化アンモニウム水溶液を４．０ｋｇの水に溶解）を気泡が生じなくなるまでゆっくり加え、約０．５時間撹拌した後、反応混合物が透明になるまで精製水を滴下し、層を分離し、水相をジクロロメタンで１回抽出し、有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物エステルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）で溶出し、陽性成分を回収し、減圧下で濃縮し、化合物３を、４．８２ｋｇ、収率４５．０％で得た。
【００９８】
ステップ２
４．８ｋｇの化合物３および５８．６ｋｇのギ酸を１００Ｌ反応器に添加し、室温で１５分間撹拌し、次いで２．６３ｋｇのパラホルムアルデヒドを添加した。反応物を９０℃で３〜４時間穏やかに還流した。ＴＬＣ検出の結果、原料点が消失し、反応液中のギ酸の大部分が濃縮され（残り約１／５）、１Ｍ塩酸を加えてｐＨを１．０に調整した後、反応液を酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨを８．０に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して合計２．４２ｋｇの化合物４を収率７３．５％で得た。
【００９９】
ステップ３
２．４ｋｇの化合物４を２０Ｌの反応フラスコに添加し、次いで５．９ｋｇのメタノールを添加し、反応温度を３０℃以下に制御し、１．４９ｋｇの水酸化カリウムをロットで添加し、添加を約１．５時間で完了し、混合物を３０℃で２時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応が完了したことが示された後、反応物を氷浴中のメタノール中４Ｎ塩酸でｐＨ４〜５に調整し、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。２．７ｋｇのアセトニトリルを加えて撹拌し、結晶化させ、濾過して、１．０６ｋｇの化合物ｃを収率５２．１％で得た。
【０１００】
〔実施例４〕
【化２４】
2020537650.tif 000026
【０１０１】
化合物ｃ１．０ｋｇおよびアセトニトリル９．４ｋｇを２０Ｌ反応フラスコに加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｇを滴下した。塩化オキサリル６３０ｇを氷水浴中でゆっくり滴下した。滴下後、反応溶液を２０℃で５時間撹拌した。反応液の底部には少量の固体が残っており、そのまま次の工程で縮合反応を行った。
【０１０２】
１．１５ｋｇの化合物ＩＩ’を７．２ｋｇのＮ−メチルピロリドンに溶解し、混合物を１０分間撹拌した。前工程の反応溶液を氷水浴中に滴下し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を約４０℃の温水（４５．０ｋｇ）に注ぎ、撹拌し、１０％水酸化ナトリウム溶液をゆっくり加えてｐＨを１０に調整した。析出した黄色固体をろ過し、得られたろ過ケーキを４０℃の温水（約５．０ｋｇ）でスラリー化した後、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンに溶解し、水を分離し、有機相を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。勾配溶出では、最初の溶出液はジクロロメタン：メタノール比を２５：１とし、最後に１５：１まで増加させた。陽性成分を回収し、濃縮して、１．１２ｋｇの化合物Ｉを７４．５％の収率で得た。
【０１０３】
〔比較例１〕
ステップ１
特許文献３実施例５の方法によれば、化合物ａの原料質量は２７ｋｇ、オキシ塩化リンの原料質量は６９．７ｋｇ（１０．０当量）、メタノールの量は１３．５Ｌであり、２０ｋｇの化合物ｂが得られた（純度は定量水素スペクトル検出（内標準法）で３５％、実収率は２６．７％）。
【０１０４】
ステップ２
特許文献３実施例６によれば、前工程で得られた化合物ｂを投入し、純度９３％の化合物ＩＩ’を４．０ｋｇ得た。全収率は二段階で１９．７％であった。
【０１０５】
〔比較例２〕
化合物ａ（１．０当量、４０．０ｇ）、３９０ｍＬのアセトニトリル、および８５％リン酸（０．６当量、３．９６ｇ）を１Ｌの反応フラスコに連続的に添加し、撹拌し、６０℃に加熱し、オキシ塩化リン（５．０当量、５１．６２ｇ）を反応溶液に添加し、滴下後４時間還流させた。反応液を１０℃に冷却し、水２００ｍＬおよびアンモニア水１６０ｍＬを順次滴下し、ｐＨを８に調整した。
【０１０６】
上記反応液に水酸化アンモニウム３０ｍＬおよびエタノール５０ｍＬを加え、反応液を４時間加熱還流反応させた後、室温まで冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリル水溶液で洗浄し、ろ過ケーキをエタノール水溶液で２時間スラリー化し、吸引ろ過し、生成物１２ｇ（二段階収率４３％、ＨＰＬＣ：９３％）を得たが、生成物には微量（約０．３％）の副生物フタルイミドが含まれており、その後の反応では除去が困難であった。
【０１０７】
〔比較例３〕
化合物ａ（１．０当量、８０．０ｇ）、アセトニトリル８００ｍＬ、メタノール４０ｍＬを３Ｌの反応フラスコに順次添加し、撹拌しながら６０℃に加熱し、反応溶液にオキシ塩化リン（５．０当量、１０３．２ｇ）を滴下し、滴下終了後、６５℃から７０℃に加熱して５４時間反応させたところ、ＴＬＣ検出で未反応化合物ａがまだ多いことがわかり、後処理が困難であり、反応収率を算出することができなかった。
【０１０８】
本発明は、その特定の実施形態に従って説明されてきたので、特定の修正および等価な変形は当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
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