(57)【要約】  本発明は、個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するための化合物、特にメロテルペノイド化合物、又はその塩に関する。本発明の化合物は、乳酸分泌を促進することができる。本発明の化合物を含む組成物、及び上記化合物又は組成物で強化された食品又は食品抽出物を含む組成物も提供される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するための、構造式（Ｉａ）
【化１】
2020533279.tif 000025
［式中、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；
Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖又は修飾イソプレノイド鎖；及び
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨである］
の化合物、又はその塩。
【請求項２】
構造式
【化２】
2020533279.tif 000026
［式中、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；
Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖；及び
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨである］
を有する、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の構造式：
ａ．構造式（Ｉｂ）
【化３】
2020533279.tif 000027
［式中、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；
Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む、環化イソプレノイド鎖又は修飾環化イソプレノイド鎖及び場合により更なるエステル化；及び
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨである］
ｂ．構造式（Ｉｃ）
【化４】
2020533279.tif 000028
［式中、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；
Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む、更なるヒドロキシル化側鎖構造を有する環化イソプレノイド鎖、又は更なるヒドロキシル化側鎖構造を有する修飾環化イソプレノイド鎖構造；及び
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨである］
ｃ．構造式（Ｉｄ）；
【化５】
2020533279.tif 000029
［式中、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；
Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む、開鎖イソプレノイド鎖又は修飾開鎖イソプレノイド鎖；及び
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨである］
のうちの１つを有する、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するための、構造式（ＩＩ）
【化６】
2020533279.tif 000030
［式中、Ｒ１＝フェネチル又は修飾フェネチル側鎖、及び／又は１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖若しくは修飾開鎖イソプレノイド鎖；
Ｒ２＝Ｈ又は１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖若しくは修飾開鎖イソプレノイド鎖；
Ｒ３＝Ｈ又はメチル、及び
Ｒ４＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖又は修飾開鎖イソプレノイド鎖である］
の化合物又はその塩。
【請求項５】
個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するための、構造式（ＩＩＩ）
【化７】
2020533279.tif 000031
［式中、Ｒ１＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖又は修飾開鎖イソプレノイド鎖、
Ｒ２＝Ｈ又はＯＨである］
の化合物又はその塩。
【請求項６】
前記化合物が構造式（Ｉｂ）を有する、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
Ｒ１＝Ｃｌ、及びＲ３＝Ｈである、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記化合物がアスコクロリンである、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記化合物が、ＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、ＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
乳酸分泌が促進される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
アストロサイトからの乳酸分泌が促進される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するための、有効量の構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）、ＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）、ＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）、及びＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）から選択される、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記組成物が医薬組成物又は栄養補助食品組成物である、請求項１３又は１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するための、構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はこれらの組成物で強化された食品又は食品抽出物。
【請求項１７】
前記化合物が、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）、ＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）、ＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）、及びＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）から選択される、請求項１６に記載の使用のための食品又は食品抽出物。
【請求項１８】
個体における神経疾患の予防若しくは治療及び／又は老化時の記憶機能の改善のための製品の調製における構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）、ＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）、ＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）、及びＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）から選択される、請求項１６に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
ダイエット食品の調製における式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２１】
前記化合物が、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）、ＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）、ＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）、及びＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
神経疾患の予防若しくは治療及び／又は記憶機能の改善のための方法であって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を個体に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
イントロダクション
ニューロン及び神経膠細胞に関連する多くのプロセスは、ＡＴＰの形態のエネルギーを多量に必要とすることから、脳はエネルギー要求器官である。ニューロンにおける、電気活性、細胞膜を隔てたイオン勾配の回復、並びにシナプス伝達は、高レベルのエネルギー供給を必要とする生物学的プロセスの例である。ニューロンがグリコーゲンを貯蔵せず、かつ代替的な栄養源として脂肪を酸化することができないため、脳はグルコースの持続的な供給に強く依存する。
【０００２】
グルコース代謝は、ＡＴＰ、ＮＡＤＨ、及び２つの最終生成物であるピルビン酸又は乳酸のいずれかを形成する解糖経路において開始される。第２工程では、大部分のＡＴＰ分子の合成を開始し、ニューロンのエネルギーホメオスタシスを維持するために、ミトコンドリアマトリックスにおいて酸化されたピルビン酸が必要である。中枢神経系の細胞が有する、十分な量のエネルギーを生成するという能力は、脳機能に不可欠である。老化している脳では、グルコース代謝が低減しており、この低減が加齢による認知機能の低下を説明し得る。グルコースの代謝低下はまた、臨床症状が検出されるよりもかなり前の、アルツハイマー病を発症するリスクがある個体で観察されている。したがって、正常な老化又は神経疾患時の認知機能の低下を予防するために、脳エネルギー代謝を改善する介入を用いることができる。
【０００３】
ニューロンは、グルコースの他、アミノ酸（主にグルタメート及びグルタミン）、ケトン体、乳酸、及びピルビン酸などの他の栄養分を酸化することができる。例えば、空腹時には、空腹から飢餓へと移行していく中で、ケトン体は段々とグルコースに代わる重要な栄養源として機能する。乳酸は、特に重要なミトコンドリア基質である。乳酸は脱水素されてピルビン酸となる。ピルビン酸は、ミトコンドリアによって完全に酸化されてＣＯ２を形成可能である。ピルビン酸の酸化代謝は、ミトコンドリアの電子伝達及び呼吸と連結してＡＴＰの合成をもたらす。中枢神経系において、乳酸は、シグナル伝達機能も有し、例えば、低酸素誘導因子１α及び下流のシグナル伝達を刺激して脳細胞における転写を変化させる。
【０００４】
乳酸源は、数倍になり得る。ニューロンが電気的に活性である場合、ミトコンドリアがピルビン酸の酸化を続けることができなくなる程度にまで解糖経路が早められる。代わりに、ピルビン酸は、好気的解糖と呼ばれるプロセスにおいて一時的に乳酸に変換される。この状況では、乳酸の蓄積は、ニューロンの安定化において、例えば、低酸素誘導因子１αにおいてシグナル伝達の役割を果し得る、又は神経細胞の生存及び長期記憶に重要な脳由来神経栄養因子の発現を誘導し得る。乳酸の第２の、更により重要な供給源は、アストロサイトである。この種類の細胞は、ニューロン及び脳の微細血管（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｅｌ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ）の両方に代謝の面で密接に関係する。アストロサイトの主な機能は、シナプス活性を感知すること、並びに血液流からニューロンへの栄養素の取り込み及び伝達を調節することである。アストロサイトは解糖系優位である。したがって、グルコースの代謝は殆どが乳酸の形成で終了し、ピルビン酸のごく一部のみがミトコンドリアに入って酸化される。アストロサイトによって合成された乳酸は排出され、モノカルボキシレートトランスポーターを介して隣接ニューロンによって取り込まれる。ここで乳酸は、神経細胞のミトコンドリア用の栄養として機能する。この代謝関係は、アストロサイト−ニューロン乳酸シャトル（ＡＮＬＳ）と呼ばれている。
【０００５】
脳の第３の乳酸源は、周辺からの直接取り込みによるものである。運動中には乳酸の全身血中濃度が増加し、血液脳関門を通過してニューロンによって代謝される。このようにして、末梢で生成された乳酸は脳エネルギー代謝に寄与する。運動は、記憶機能を改善することが明らかになっている。乳酸は、学習に対する運動の当該効果を説明する重要な代謝産物であり得る。
【０００６】
学習に対する乳酸の重要性は、ＡＮＬＳの研究において説得力をもって実証されている。特定のモノカルボキシレートトランスポーターの発現を低下させると、アストロサイトからニューロンへの乳酸の輸送が低減し、それによって長期的な記憶形成も障害を受ける。
【０００７】
したがって、脳における乳酸レベルの調節は、認知機能を改善する可能性を有する。同時に、乳酸は、シグナル伝達分子、又はミトコンドリアの栄養分のいずれかとして、慢性的又は急性的なエネルギーの欠損を補正する必要がある神経疾患に作用し得る。
【０００８】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因である。現在、ＡＤの治療法は存在しない。対症療法のみが存在し、当該療法は主に、低下した神経伝達物質レベルを回復させることによって有益な効果を発揮する。グルコースの代謝低下は、ＡＤ進行の早期に生じる傾向がある代謝変化である。脳代謝の補正は、疾患の進行を遅延させるための有望なアプローチである。脳のエネルギーのホメオスタシスの回復も、高齢者における軽度認知障害を回復するために試験されている。
【０００９】
てんかんは４番目に一般的な神経疾患である。てんかんを有する小児の最大３０％は、抗痙攣治療を受けた後でも発作を起こす。ケトン食は、難治性てんかんを有する小児における発作頻度の低減に成功している。しかしながら、ケトン食は脂肪分が非常に高く、そのため非常に不味い。
【００１０】
てんかんにおいては、局在的な電気的活動の過剰により、ニューロンがそのエネルギー負荷に対処できなくなる場合があり、ミトコンドリアの栄養分を速やかに提供することが有効な場合がある。末梢での乳酸の一時的形成又はＡＮＬＳによる提供の増強は、発作からの回復中のニューロンを保護し得る。
【００１１】
脳卒中は、世界の成人において障害の最も一般的な原因であり、死因の第３位である。組織プラスミノゲンアクチベーター（ｔＰＡ）は、米国食品医薬品局が承認した虚血性脳卒中の唯一の治療である。この治療の欠点は、虚血後の短時間（３時間以内）に投与された場合にのみ有効となり得ることである。血管内処置を使用して、動脈を閉塞する血塊を除去することができるが、これはｔＰＡ治療後及び虚血の６時間以内に限られる。厳しい基準が、この処置に対する患者の適格性を決定する。非常に限られた治療選択肢しか存在しないことを考慮すると、新たな脳卒中治療が必要である。
【００１２】
脳代謝の標的化は、脳卒中においてニューロンが酸素及び栄養素を一時的に枯渇したときに、エネルギー供給を急速に回復させるのに有用であることを証明し得る。脳卒中の前臨床的モデル（一過性中大脳動脈閉塞）では、乳酸は、ニューロンの減少を防止する能力についての試験に成功している。
【００１３】
合わせて考えると、代謝を調節してニューロンに対する乳酸の利用能を増進することは、ニューロンにおけるエネルギー欠乏が疑われる老化時の軽度認知障害又は神経疾患に有益な効果を有し得る。
【００１４】
本出願の発明者らは、アストロサイトからの乳酸分泌を促進する生物活性物質として、メロテルペノイド（特に、アスコクロリン及び関連化合物）を同定した。これらの活性化合物は、アストロサイトによるニューロンの乳酸シャトルに影響を及ぼし、又は他の組織からの乳酸放出を刺激し、それにより代謝障害の悪影響に対抗することで、脳エネルギーホメオスタシス及び神経の健康に有益となり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「１つの構成成分（ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」又は「その構成成分（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」についての言及は、２つ以上の構成成分を含む。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「類似体」は、別のものと類似の構造を有するが、特定の構成成分に関して当該別のものとは異なる化合物を指すものと理解される。「誘導体」は、１つの原子を別の原子又は原子の群で置換することによって親化合物から生成すると考えられる又は実際に合成され得る、化合物である。
【００１７】
本明細書に記載する全てのパーセンテージは、別途記載のない限り、組成物の総重量によるものである。本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値範囲内、例えば、参照数字の−１０％から＋１０％の範囲内、好ましくは−５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照数字の−１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照数字の−０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数又は分数を含むと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項を支持するために与えられていると解釈すべきである。例えば、１〜１０という開示は、１〜８、３〜７、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９などの範囲を支持するものと解釈すべきである。
【００１８】
本明細書に記載された化学構造の構成成分は、以下のように定義することができる。本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子であり得る。本明細書で使用するとき、「イソプレノイド鎖」は、その構成要素が、ジメチルアリルピロリン酸及びその異性体のイソペンテニルピロリン酸から生合成で誘導された炭素数５の分岐鎖不飽和炭化水素である。不飽和とは、炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を含有することを意味する。イソプレノイド鎖は、これらの不飽和５炭素単位のうちの１つ以上を含有し得る。イソプレノイド鎖は、例えば、限定するものではないが、３，３−ジメチルアリル、１，１−ジメチルアリル、ゲラニル、リナリル、ファルネシル、ネロリジル、及びゲラニルゲラニル鎖を含み得る。「修飾イソプレノイド」鎖は、元のイソプレノイド骨格が生物学的及び／又は化学的に更に修飾されていることを意味する。このような修飾としては、例えば、限定するものではないが、二重結合の還元、ヒドロキシル基、アルデヒド基、及びカルボン酸基への段階的炭素酸化、炭素の脱落、炭素原子の転位、二重結合の転位、ヒドロキシルのエステル化、カルボキシルのアミド化、環化が挙げられる。「環化鎖」は、環構造又は閉鎖構造で配列された原子を有する鎖に関連する。「ヒドロキシル化」は、ヒドロキシル化、すなわちヒドロキシル基の導入によって修飾された構造を意味する。「開鎖」は、直鎖構造を有する、すなわちその構造内に環を有さない、鎖である。「修飾フェネチル鎖」は、元のフェネチル骨格が生物学的及び／又は化学的に更に修飾されていることを意味する。このような修飾としては、例えば、限定するものではないが、二重結合の還元が挙げられる。
【００１９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、排他的にではなく包含的に解釈されるべきである。同様にして、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（ｏｒ）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは包括的なものであると解釈される。しかしながら、本明細書に開示されている組成物は、本明細書において具体的に開示されていない要素を含まない場合がある。したがって、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成成分「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」実施形態の開示を含む。「本質的になる」組成物とは、参照された構成成分を少なくとも５０重量％、好ましくは参照された構成成分を少なくとも７５重量％、より好ましくは参照された構成成分を少なくとも８５重量％、最も好ましくは参照された構成成分を少なくとも９５重量％含むことをいう。
【００２０】
「Ｘ及び／又はＹ」の文脈において使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」又は「Ｙ」又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。本明細書において使用する場合、用語「例（ｅｘａｍｐｌｅ）」及び「などの（ｓｕｃｈ  ａｓ）」は、特に後に用語の掲載が続く場合は、単に例示的なものであり、かつ説明のためのものであり、排他的又は包括的なものであると判断すべきではない。
【００２１】
用語「食品」、「食品製品」、及び「食品組成物」は、ヒトなどの個体による摂取が意図され、かかる個体に対して少なくとも１種の栄養分を提供する、製品又は組成物を意味する。本開示の組成物には、本願明細書に記載されている多くの実施形態が含まれ、本願明細書に開示される要素、並びに本願明細書に記載される又はその他の食餌療法において有用である何らかの追加の若しくは任意的な成分、構成成分又は要素を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になることができる。
【００２２】
認知機能は、情報の処理、記憶容量、状況依存的な判断、学習能力、及び記憶などの脳機能に関与する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「老化時の記憶機能の障害」及び「老化時の認知障害」は、認知試験を用いたときの、対照となる健康な個体と比較した認知機能の低下又は脳機能に関係する任意のサブカテゴリの障害を意味する。このような認知試験は、通常、記憶、言語、指向能力及び注意持続時間の評価を含む。
【００２４】
用語「メロテルペノイド」は、テルペノイドから部分的に誘導され、生合成に由来するものがまとめられている、天然産物の一分類を指す。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「神経疾患」は、神経系の任意の疾患を意味する。このような疾患は、老化時の疾患の結果として、及び脳機能の低下が早められた結果として生じ得るが、遺伝的多様性に起因する可能性又は栄養不良によって引き起こされる可能性もある。
【００２６】
「予防」は、状態又は疾患のリスク及び／又は重症度を低減させることを含む。用語「治療」、「治療する」、「軽減する」及び「緩和する」には、予防若しくは予防的治療（標的とする病態若しくは障害の発現を予防する及び／又は遅らせる）と、治癒的、治療的若しくは疾患改善的な治療の両方が含まれ、例えば、診断された病態又は障害の治癒、遅延、症状の緩和、及び／又は進行の停止のための治療的手段、並びに、疾患のリスクがある患者又は疾患に罹患する疑いのある患者、及び体調不良の患者又は疾患若しくは医学的症状に罹患していると診断された患者の治療が含まれる。この用語は、個体が完全に回復するまで治療されることを必ずしも意味するものではない。これらの用語はまた、疾患を患ってはいないが、不健康な状態を起こしやすい個体の健康維持及び／又は増進も意味する。これらの用語はまた、１つ以上の主たる予防的又は治療的手段の相乗作用あるいは増進を含むことを意図するものである。用語「治療」、「治療する」、「軽減する」及び「緩和する」は更に、疾患若しくは症状に対する食事療法、又は疾患若しくは症状の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）若しくは予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のための食事療法を含むことを意図するものである。治療は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。
【００２７】
用語「個体」は、神経疾患を患う可能性があり、したがって本明細書に開示された方法のうちの１つ以上から利益を得ることができる、ヒトを含む任意の動物を意味する。一般には、個体は、ヒト、又はトリ、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヤギ、オオカミ、ネズミ、ヒツジ、又はブタといった動物である。「コンパニオンアニマル」は、任意の飼養されている動物であり、限定されないが、ネコ、イヌ、ウサギ、モルモット、フェレット、ハムスター、マウス、アレチネズミ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ロバ、ブタなどが挙げられる。好ましくは、個体はイヌやネコなどのコンパニオンアニマル又はヒトである。本発明の化合物は、脳の健康に関する疾患、特に神経疾患の予防又は治療に使用することができる。
【００２８】
高齢者であるヒト個体が利益を得る場合がある。個人が「高齢」とみなされるのは、出生国における平均余命の半分を経過している場合、好ましくは、出生国における平均余命の２／３を経過している場合、より好ましくは、出生国における平均余命の３／４を経過している場合、最も好ましくは、出生国における平均余命の４／５を経過している場合である。５歳未満の乳児であるヒト個体もまた、利益を得る場合がある。
【００２９】
本明細書で使用するとき、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患若しくは医学的状態を治療する、又はより一般的には、症状を軽減させる、疾患の進行を管理する、若しくは個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益を提供する、量である。本願明細書に開示される組成物の効果に関連する「改善された」、「増加した」、「増進された」などの相対的用語は、１つ以上の成分を含まない、及び／又は１つ以上の成分の量が異なるが、その他の成分については同一である組成物と比較した場合に用いられる。
【００３０】
本発明の化合物
本発明は、個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するための、構造式（Ｉａ）
【００３１】
【化１】
2020533279.tif 000002
【００３２】
［式中、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；
Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖又は修飾イソプレノイド鎖；及び
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨである］
の化合物又はその塩に関する。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；Ｒ２＝１〜１０個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；Ｒ２＝１〜５個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ１＝ハロゲン；Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｒ１＝ハロゲン；Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、酸素とを含むイソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ１＝ハロゲン；Ｒ２＝１〜１０個の炭素原子と、水素と、酸素とを含むイソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｒ１＝ハロゲン；Ｒ２＝１〜５個の炭素原子と、水素と、酸素とを含むイソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝１〜５個の炭素原子と、水素と、酸素とを含むイソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈである。
【００４１】
一実施形態では、構造式（Ｉａ）の化合物は、以下のように表すことができる。
【００４２】
【化２】
2020533279.tif 000003
【００４３】
一実施形態では、化合物は、個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するためのものであって、乳酸分泌が促進される。
【００４４】
一実施形態では、化合物は、個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するためのものであって、アストロサイトからの乳酸分泌が促進される。
【００４５】
一実施形態では、化合物は、個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するためのものであって、末梢組織からの乳酸分泌が促進される。
【００４６】
一実施形態では、化合物は、個体における認知機能の低下の予防に使用するためのものであって、乳酸分泌が促進される。
【００４７】
一実施形態では、個体は、ヒト、特に老齢ヒト個体又は乳児ヒト個体である。一実施形態では、個体はコンパニオンアニマルである。
【００４８】
一実施形態では、化合物はメロテルペノイドである。一実施形態では、化合物は自然界に存在し得る。
【００４９】
一実施形態では、化合物はイソプレノイドフェノールである。一実施形態では、化合物は、プレニルフェノールである。一実施形態では、化合物はテルペノイド誘導体である。
一実施形態では、化合物は、構造式（Ｉｂ）
【００５０】
【化３】
2020533279.tif 000004
【００５１】
［式中、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；
Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む、環化イソプレノイド鎖又は修飾環化イソプレノイド鎖；及び
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨである］を有する。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；Ｒ２＝１〜１０個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；Ｒ２＝１〜５個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｒ１＝ハロゲン；Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｒ１＝ハロゲン；Ｒ２＝１〜１０個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ１＝ハロゲン；Ｒ２＝１〜５個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈである。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝１〜１０個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈである。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝１〜５個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈである。
【００６１】
一実施形態では、構造式（Ｉｂ）の化合物は、以下のように表すことができる。
【００６２】
【化４】
2020533279.tif 000005
【００６３】
一実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌである。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ３＝Ｈである。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ、及びＲ３＝Ｈである。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈである。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝１〜１０個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈである。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；Ｒ２＝１〜５個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈ又はＯＨである。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈである。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝１〜１０個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈである。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝１〜５個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む環化イソプレノイド鎖；及びＲ３＝Ｈである。
【００７２】
例えば、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）；ＣＡＳ  ２２５６２−６８−１（抗生物質ＬＬ−Ｚ  １２７２ε）；ＣＡＳ  １６５１８７−１６−６（シリンドロールＢ）；ＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）；ＣＡＳ  ２３８８７−６７−４（イリシコリンＥ）；ＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）；ＣＡＳ  ８０５５７−１２−６（グリホリン酸）；及びＣＡＳ  ２２８５１−１１−９を含むリストから選択されてもよい。
【００７３】
【化５】
2020533279.tif 000006
【００７４】
好ましい実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）、又はこれらの類似体若しくは誘導体である。
【００７５】
好ましい実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）、又はこれらの類似体若しくは誘導体である。
【００７６】
好ましい実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）、又はこれらの類似体若しくは誘導体である。
【００７７】
アスコクロリン及びその誘導体は、例えば、アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐ．）、アクレモニウム・ルクラエ（Ａｃｒｅｍｏｎｉｎｕｍ  ｌｕｃｕｌａｅ）、アスコキタ・オイシアエ（Ａｓｃｏｃｈｙｔａ  ｏｉｃｉａｅ）、アスコキタ・ビシアエ（Ａｓｃｏｃｈｙｔａ  ｖｉｃｉａｅ）、セファロスポリウム・ジオスピリ（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｄｉｏｓｐｙｒｉ）、シリンドロカルポン・ルシダム（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｃａｒｐｏｎ  ｌｕｃｉｄｕｍ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．）、ネクトリア・ガリゲナ（Ｎｅｃｔｒｉａ  ｇａｌｌｉｇｅｎａ）、ネクトリア・コクシネア（Ｎｅｃｔｒｉａ  ｃｏｃｃｉｎｅａ）、ニグロサブラム・グロボスム（Ｎｉｇｒｏｓａｂｕｌｕｍ  ｇｌｏｂｏｓｕｍ）、ベルチシリウム属（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐ．）などの真菌種に存在する、又は真菌種によって産生され得る。
一部の実施形態では、化合物は、構造式（Ｉｃ）
【００７８】
【化６】
2020533279.tif 000007
【００７９】
［式中、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；
Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む、更なるヒドロキシル化側鎖構造を有する環化イソプレノイド鎖、又は更なるヒドロキシル化側鎖構造を有する修飾環化イソプレノイド鎖構造及び場合により更なるエステル化；及び
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨである］を有する。
【００８０】
一実施形態では、構造式（Ｉｃ）の化合物は、以下のように表すことができる。
【００８１】
【化７】
2020533279.tif 000008
【００８２】
一実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌである。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ３＝Ｈである。
【００８４】
一実施形態では、Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む、更なるヒドロキシル化側鎖構造及び場合により更なるエステル化を有する、環化イソプレノイド鎖である。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｈ；及びＲ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む、更なるヒドロキシル化側鎖構造及び更なるエステル化を有する、環化イソプレノイド鎖である。
【００８６】
一実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｈ；及びＲ２＝１〜１０個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む、更なるヒドロキシル化側鎖構造及び更なるエステル化を有する、環化イソプレノイド鎖である。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｈ；及びＲ２＝１〜５個の炭素原子と、水素と、酸素とを含む、更なるヒドロキシル化側鎖構造及び更なるエステル化を有する、環化イソプレノイド鎖である。
【００８８】
例えば、上記化合物は、ＣＡＳ  ３８５６１−３６−３（デアセチルクロロネクトリン）；ＣＡＳ  ５３７３０−２７−１（ヒドロキシヒドロアスコクロリン）；ＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）；ＣＡＳ  １６５４００４−６９−９（ネクトクロリン（Ｎｅｃｔｃｈｌｏｒｉｎ）Ａ）；ＣＡＳ  １６５１８７−１７−７（シリンドロールＡ４）；及びＣＡＳ  １６５１８１９−３３−８を含むリストから選択されてもよい。
【００８９】
【化８】
2020533279.tif 000009
【００９０】
好ましい実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）又はその類似体若しくは誘導体である。
一部の実施形態では、上記化合物は、構造式（Ｉｄ）
【００９１】
【化９】
2020533279.tif 000010
【００９２】
［式中、Ｒ１＝Ｈ又はハロゲン；
Ｒ２＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含む、開鎖イソプレノイド鎖又は修飾開鎖イソプレノイド鎖；及び
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨである］を有する。
【００９３】
一実施形態では、構造式（Ｉｄ）の化合物は、以下のように表すことができる。
【００９４】
【化１０】
2020533279.tif 000011
【００９５】
例えば、上記化合物は、ＣＡＳ  ８３３２４−５６−５（コレトリンＢ）；ＣＡＳ  ８３３２４−４８−５（コレトクロリンＢ）；ＣＡＳ  ２２５８１−０７−３（イリシコリンＢ）、ＣＡＳ  ２２５８１−０６−２（イリシコリンＡ）、ＣＡＳ  １１１４９２７−８７−５（クロロシリンドロカルポール）、及びＣＡＳ１６５４００４−７０−２（ネクトクロリンＢ）を含むリストから選択されてもよい。
【００９６】
【化１１】
2020533279.tif 000012
【００９７】
本発明はまた、個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するための、構造式（ＩＩ）
【００９８】
【化１２】
2020533279.tif 000013
【００９９】
［式中、Ｒ１＝フェネチル又は修飾フェネチル側鎖、及び／又は１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖若しくは修飾開鎖イソプレノイド鎖；
Ｒ２＝Ｈ又は１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖若しくは修飾開鎖イソプレノイド鎖；
Ｒ３＝Ｈ又はメチル；及び
Ｒ４＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖又は修飾開鎖イソプレノイド鎖である］
を有する化合物又はその塩にも関する。
【０１００】
一実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、以下のように表すことができる。
【０１０１】
【化１３】
2020533279.tif 000014
【０１０２】
一実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、個体における神経疾患の予防又は治療に使用するためのものであり、乳酸分泌が促進される。
【０１０３】
一実施形態では、化合物は、個体における神経疾患の予防又は治療に使用するためのものであり、アストロサイトからの乳酸分泌が促進される。
【０１０４】
一実施形態では、化合物は、個体における神経疾患の予防又は治療に使用するためのものであり、末梢部分で乳酸分泌が促進される。
【０１０５】
一実施形態では、化合物は、個体における認知機能の低下の予防に使用するためのものであり、乳酸分泌が促進される。
【０１０６】
例えば、上記化合物は、ＣＡＳ  ８０４８９−９０−３（アモルフルチン）；ＣＡＳ  ７８９１６−４１−３（アモルフルチンＡ）；ＣＡＳ  ７８９１６−４２−４（アモルフルチンＢ＝アモルフルチンＢ１）；ＣＡＳ  ７３４３６−０４−１（６−（２−フェニルエチル）安息香酸；４−Ｏ−デメチルアモルフルチンＢ）；ＣＡＳ  １１８９０９６−４５−４（アモルフルチンＣ）；ＣＡＳ  ２０７７９６５−９３−４（アモルフルチンＤ）；ＣＡＳ  ２０７４６８７−７８−６（４−Ｏ−デメチルアモルフルチンＤ）；及びＣＡＳ  ７３４３６−０７−４を含むリストから選択されてもよい。
【０１０７】
【化１４】
2020533279.tif 000015
【０１０８】
好ましい実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ８０４８９−９０−３（アモルフルチン）又はＣＡＳ  ７３４３６−０４−１（６−（２−フェニルエチル）安息香酸＝４−Ｏ−デメチルアモルフルチンＢ）である。
【０１０９】
アモルフルチンは、例えば、イタチハギの果実又はカンゾウ属（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｆｏｅｔｉｄａ）の根から得ることができる。
本発明はまた、個体における神経疾患の予防及び／又は治療に使用するための、構造式（ＩＩＩ）
【０１１０】
【化１５】
2020533279.tif 000016
【０１１１】
［式中、Ｒ１＝１〜１９個の炭素原子と、水素と、場合により酸素とを含むイソプレノイド鎖又は修飾開鎖イソプレノイド鎖であり、
Ｒ２＝Ｈ又はＯＨである］を有する化合物、
又はその塩に関する。
【０１１２】
一実施形態では、構造式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のように表すことができる。
【０１１３】
【化１６】
2020533279.tif 000017
【０１１４】
一実施形態では、構造式（ＩＩＩ）の化合物は、個体における神経疾患の予防又は治療に使用するためのものであり、乳酸分泌が促進される。
【０１１５】
一実施形態では、化合物は、個体における神経疾患の予防又は治療に使用するためのものであり、アストロサイトからの乳酸分泌が促進される。
【０１１６】
一実施形態では、化合物は、個体における神経疾患の予防又は治療に使用するためのものであり、末梢部分で乳酸分泌が促進される。
【０１１７】
一実施形態では、化合物は、個体における認知機能の低下の予防に使用するためのものであり、乳酸分泌が促進される。
【０１１８】
例えば、上記化合物は、ＣＡＳ  ２５９９９−３１−９（ラサロシド）であってもよい。
【０１１９】
【化１７】
2020533279.tif 000018
【０１２０】
個体における神経疾患の予防又は治療に使用するための、有効量の本発明の化合物を含む組成物も提供される。
【０１２１】
一実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）である。
【０１２２】
一実施形態では、上記組成物は医薬組成物又は栄養補助食品組成物である。
【０１２３】
用語「栄養補助食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）」は、単語「栄養（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）」と「医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」を組み合わせたものである。栄養補助食品は、疾患の予防及び治療を含む、健康及び医学的利益をもたらす食品又は食品製品である。栄養補助食品は、通常は食品と関連しない医薬品の形態で一般に販売されており、食品から単離又は精製された製品である。栄養補助食品は、生理学的効果を有すること、又は慢性疾患に対する保護をもたらすことが実証されている。このような製品は、単離された栄養素、健康補助食品、及び特別食から、遺伝子操作された食品、ハーブ製品、並びにシリアル、スープ、及び飲料などの加工食品にまで及び得る。
【０１２４】
本明細書で使用するとき、用語「栄養補助食品」は、栄養分野及び医薬品分野の両方において有用であることを意味する。したがって、新規な栄養補助食品組成物は、食品及び飲料への栄養補給剤として、並びにカプセル若しくは錠剤などの固体製剤、又は溶液若しくは懸濁液などの液体製剤であり得る経腸若しくは非経口投与用の医薬製剤として、使用することができる。
【０１２５】
本発明の化合物又は組成物で強化した食品又は食品抽出物も提供される。一実施形態では、化合物は、表２から選択される。一実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）である。
【０１２６】
神経学的障害及び他の障害の予防又は治療に使用するための化合物
本発明の化合物は、個体における乳酸分泌の促進に使用することができる。一実施形態では、化合物は、表２から選択される。一実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）である。
【０１２７】
具体的には、本発明の化合物は、個体における神経疾患の予防若しくは治療、記憶機能障害、又は軽度認知障害のために使用することができる。
【０１２８】
一実施形態では、化合物は、表２から選択される。一実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）である。
【０１２９】
一実施形態では、本発明の化合物は、神経疾患の予防又は治療に使用される。神経疾患の例としては、中枢神経系の障害、例えば、嗜癖；くも膜嚢胞；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症；双極性障害；強硬症；抑うつ症；脳炎；てんかん／発作；感染症；とじ込め症候群；髄膜炎；片頭痛；多発性硬化症；ミエロパシーが挙げられる。神経疾患としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、及びトゥレット症候群などの神経変性障害も挙げられる。
【０１３０】
神経疾患は、嗜癖；くも膜嚢胞；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症；双極性障害；強硬症；抑うつ症；脳炎；てんかん／発作；感染症；とじ込め症候群；髄膜炎；片頭痛；ミエロパシーから選択され得る。神経疾患としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、及びトゥレット症候群などの神経変性障害も挙げられる。
【０１３１】
神経疾患は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症；双極性障害；強硬症；感染症；とじ込め症候群；髄膜炎；片頭痛；ミエロパシーから選択され得る。
【０１３２】
神経疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、及びトゥレット症候群から選択され得る。
【０１３３】
一部の実施形態では、本発明の化合物はまた、糖尿病及び／又は糖尿病関連疾患の予防又は治療、特にＩＩ型糖尿病の予防又は治療、インスリン抵抗性の抑制、糖尿病合併症、膵ランゲルハンス島β細胞の保護、抗糖尿病治療、Ｘ症候群の治療、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、及び個体における生活習慣関連疾患にも使用できる。
【０１３４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、膵ランゲルハンス島β細胞の保護、Ｘ症候群の治療、又は糖尿病性神経症に使用される。
【０１３５】
一実施形態では、本発明の化合物は、膵ランゲルハンス島β細胞の保護に使用される。一実施形態では、化合物は、表２から選択される。一実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）である。
【０１３６】
一部の実施形態では、本発明の化合物はまた、個体における脂質代謝に関連する疾患、特に、レチノイドＸ受容体のリガンド、核受容体のリガンド、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＰＡＲアンタゴニスト、リガンド活性化核受容体スーパーファミリーの脂質代謝、及び脂質代謝の改善に関する疾患の予防又は治療、並びに抗高脂血症（ａｎｔｉｌｉｐｅｍｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）の予防又は治療のためにも使用することができる。
【０１３７】
一部の実施形態では、本発明の化合物はまた、個体における血管合併症、特に、動脈硬化症、高血圧症、脳血管疾患、低血圧症、高血圧症、外傷性脳損傷及び脳血管障害に関連する疾患の予防又は治療のためにも使用することができる。
【０１３８】
一部の実施形態では、本発明の化合物はまた、個体における癌の予防又は治療、特に腫瘍の制御のため、及び消化器癌にも使用することができる。
【０１３９】
一部の実施形態では、本発明の化合物はまた、個体における炎症性疾患、特に関節リウマチ、慢性炎症、血管慢性炎症などの予防又は治療にも使用することができる。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、個体におけるＡＭＰＫ活性の刺激物質としても使用することができる。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明の化合物はまた、個体における一連の他の疾患、自己免疫疾患、食欲低下、再狭窄、粘液水腫、及び悪液質の予防又は治療にも使用することができる。
【０１４２】
本発明はまた、個体における乳酸分泌の促進のための製品の調製における構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の使用にも関する。一実施形態では、化合物は、表２から選択される。一実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）である。
【０１４３】
本発明はまた、個体における神経疾患の予防又は治療のための製品の調製における構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の使用にも関する。一実施形態では、化合物は、表２から選択される。一実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）である。
【０１４４】
本発明はまた、ダイエット食品の調製における式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の使用にも関する。一実施形態では、化合物は、表２から選択される。一実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）である。
【０１４５】
本発明はまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を個体に投与することを含む、神経疾患の予防又は治療方法にも関する。一実施形態では、化合物は、表２から選択される。一実施形態では、化合物は、ＣＡＳ  ２６１６６−３９−２（アスコクロリン又はイリシコリンＤ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２５６２−６７−０（イリシコリンＣ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ２２７３８−９８−３（イリシコリンＦ）である。一実施形態では、化合物はＣＡＳ  ３８９６５−８４−３（クロロネクトリン）である。
【実施例】
【０１４６】
本発明は、以下の実施例によって例示することができるが、当該実施例は、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。
【０１４７】
実施例１
乳酸放出−スクリーニングアッセイ
図１は、乳酸スクリーニング方法及びアストロサイト薬物を発見するスクリーニングからの乳酸放出の一般的なワークフローを示す。
【０１４８】
ヒトアストロサイトーマ株ＣＣＦ−ＳＴＴＧ１を、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化ウシ胎児血清、５０μｇ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地で、加湿雰囲気（５％  ＣＯ２）中、３７℃で培養した。
【０１４９】
ＣＣＦ−ＳＴＴＧ１を３８４ウェルプレートに播種した。２日後、細胞を３回洗浄し、２．５ｍＭグルコースを添加した、（ｍＭ単位で）１４０のＮａＣｌ、３．６のＫＣｌ、０．５のＮａＨ２ＰＯ４、０．５のＭｇＳＯ４、１．５のＣａＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、５のＮａＨＣＯ３（ｐＨ７．４）を含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸ＨＥＰＥＳ（ＫＲＢＨ）緩衝液中で３０分インキュベートした。次いで細胞を、試験化合物の存在下で緩衝液中に維持した。２時間後に上清を回収し、乳酸濃度について評価した。上清中の乳酸濃度を蛍光酵素アッセイにより測定した。試料を、（ｍＭ又はＵ／ｍＬ単位で）１００のリン酸ナトリウム（ｐＨ７．５）、０．１のＥＤＴＡ、０．０５のＡｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄ、０．１の乳酸オキシダーゼ、１．５の西洋ワサビペルオキシダーゼを含有するアッセイ試薬に希釈した。
【０１５０】
蛍光発光は、室温で、直接光から保護して３０分後に、Ｂｉｏｔｅｃｋ  Ｓｙｎｅｒｇｉｅ  Ｎｅｏマルチモードリーダーを用いて、５００ｎｍで励起後、６００ｎｍで測定した。
【０１５１】
実施例２
乳酸放出−カウンタースクリーニングアッセイ
化合物を、上記と同じ蛍光酵素アッセイを用いて細胞の不在下でも試験して、酵素アッセイとの相互作用又はその自動蛍光を評価した。蛍光発光は、室温で、直接光から保護して３０分後に、Ｂｉｏｔｅｃｋ  Ｓｙｎｅｒｇｉｅ  Ｎｅｏマルチモードリーダーを用いて、５００ｎｍで励起後、６００ｎｍで測定した。次いで、蛍光を、基底細胞及び刺激細胞で得られた対照蛍光と比較した。
【０１５２】
薬物発見カウンタースクリーニングでは、ＫＲＢＨで希釈した化合物を乳酸放出について評価した。特定されたメロテルペノイド化合物は、細胞不在下で酵素アッセイに影響を及ぼさなかった。
【０１５３】
実施例３
乳酸放出−直交アッセイ
ＣＣＦ−ＳＴＴＧ１を３８４ウェルプレートに播種した。２日後、細胞を３回洗浄し、２．５ｍＭグルコースを添加した、（ｍＭ単位で）１４０のＮａＣｌ、３．６のＫＣｌ、０．５のＮａＨ２ＰＯ４、０．５のＭｇＳＯ４、１．５のＣａＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、５のＮａＨＣＯ３（ｐＨ７．４）を含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸ＨＥＰＥＳ（ＫＲＢＨ）緩衝液中で３０分インキュベートした。試験化合物の存在下で、細胞を緩衝液中に維持した。２時間後に上清を回収し、乳酸濃度について評価した。上清中の乳酸濃度は、分光測光酵素アッセイ（乳酸比色分析キットＩＩ  ｎｏ．Ｋ６２７；ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ（Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ．ＵＳＡ））により測定した。このキットでは、乳酸が乳酸デヒドロゲナーゼによって酸化され、その生成物は、プローブと相互作用して色（λｍａｘ＝４５０ｎｍ）を生じる。
【０１５４】
Ｂｉｏｔｅｃｋ  Ｓｙｎｅｒｇｉｅ  Ｎｅｏマルチモードリーダーを使用して、３０分後に４５０ｎｍで吸光度を測定した。キットの不在下で得られたバックグラウンド吸光度を各値から減算した。
【０１５５】
メロテルペノイド化合物による治療後の乳酸分泌の刺激が、乳酸を測定するための別の酵素に基づく直交アッセイで確認された。各化合物についての薬物発見スクリーニング中の乳酸放出測定の結果と、直交アッセイによる乳酸放出測定の結果とを相関させた。
【０１５６】
スクリーニングにおいて乳酸分泌を刺激することが識別された化合物について用量反応曲線を作成した。乳酸分泌の刺激のＥＣ５０値は、初代ヒトＩＰＳ細胞由来のアストロサイトを使用して決定した。
【０１５７】
分化したヒトｉＰＳ細胞（ｉＣｅｌｌアストロサイト、及びｉＣｅｌｌ心筋細胞）は、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＣＤＩ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ））から入手した。ｉＣｅｌｌアストロサイトは、１０％ウシ胎仔血清及びＮ２補体を添加したＤＭＥＭ中で培養した。ｉＣｅｌｌ心筋細胞は、ＣＤＩが供給した培地中で維持した。細胞培養物を加湿雰囲気（５％  ＣＯ２）中に３７℃で保持した。
【０１５８】
図２は、乳酸放出を示す。ヒトｉＰＳ細胞由来アストロサイトからの乳酸放出に関する化合物の用量反応を、ｌｏｇ（アゴニスト）対反応可変勾配を用いて当てはめ、有効性（ＥＣ５０）を抽出した。平均±ＳＥＭ（２連）。
【０１５９】
実施例４
毒性−ＡＴＰ含量
ｉＣｅｌｌ心筋細胞を３８４ウェルプレートに播種した。８日後、細胞を化合物で２４時間処理した。細胞生存率は、細胞溶解後の細胞内ＡＴＰの定量によって決定した。ＡＴＰを代謝活性細胞の指標として使用した。ＡＴＰは、発光細胞生存率アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）；ＢｉｏＲａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ））を使用して測定した。蛍光は、２０分後にＢｉｏｔｅｃｋ  Ｓｙｎｅｒｇｉｅ  Ｎｅｏマルチモードリーダーを使用して測定した。
【０１６０】
ヒトＩＰＳ細胞由来心筋細胞におけるメロテルペノイド化合物の毒性を、細胞溶解液中の総ＡＴＰを測定することによって評価した。用量反応実験により、メロテルペノイド化合物は、心筋細胞中で毒性を引き起こした濃度よりも数桁低い濃度でアストロサイトからの乳酸分泌を刺激することが明らかになった。
【０１６１】
図３は、毒性を示す。細胞力価グローを用いたＡＴＰレベルの評価による、ヒトｉＰＳ細胞由来心筋細胞の用量反応。結果を未処理細胞（１００％）と陽性対照（０％）との間で正規化した。
【０１６２】
実施例５
ヒット評価
表１及び表２は、対象とする化合物のリストを示す。
【０１６３】
【表１】
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【０１６４】
【表２】
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【０１６５】
Ｌｏｇ  ＩＣ５０で表された毒性（ヒトｉＰＳ細胞由来心筋細胞に対する２４時間の化合物治療後のＡＴＰ含量）を、ｌｏｇ  ＥＣ５０の乳酸放出（ヒトｉＰＳ細胞由来アストロサイトにおける２時間の化合物処理後の乳酸分泌）と比較した。
【０１６６】
メロテルペノイド試験化合物は、ある範囲の濃度で、アストロサイトによる乳酸分泌に対して活性であり、心筋細胞に対して毒性ではないことを示した。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】乳酸スクリーニング方法を示す。
【図２】乳酸放出を示す。Ｙ軸：相対蛍光単位、Ｘ軸：化合物の対数濃度（モル）。グラフＡ〜Ｊに対応する化合物の構造を以下に示す。
【化１８】
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【化１９】
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【図３】毒性を示す。Ｙ軸：相対蛍光単位（パーセント）、Ｘ軸：モル濃度での化合物の対数濃度（モル）。グラフＡ〜Ｉに対応する化合物の構造を以下に示す。
【化２０】
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【化２１】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図２Ｊ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【国際調査報告】
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