(57)【要約】  本発明は、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、またはその塩を提供し、化合物または塩は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与される。また、マイトファジーおよび／またはオートファジーの増加、筋肉機能の維持および／または改善、ならびに食事、栄養、および／または健康補助食品としての投与に使用するための式（ｌ）の化合物が提供される。【化１】2020514338.tif 000036
2020514338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020514338.tif 000032
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩であって、
前記化合物または塩が、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与される、式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項２】
対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防に使用するための、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される、前記化合物またはその塩であって、前記化合物または塩が、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項３】
対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防に使用するための、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される、前記化合物またはその塩であって、前記化合物または塩が、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項４】
前記使用が、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーを増加させること、ミトコンドリア機能を改善すること、および／または細胞代謝を改善することである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記使用が、対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、ＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力の維持および／または改善のうちの１つ以上から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記式（ｉ）の化合物が、食事、栄養、および／または健康補助食品として、食品成分として、または食品に使用される活性成分として投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記式（ｉ）の化合物が、対象における健康な筋肉機能の維持を助け、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援するために投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記対象が、健康である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記疾患、障害、または状態が、不十分なミトコンドリア活性に関連する疾患、障害、または状態である、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記疾患、障害、または状態が、筋肉関連の疾患、障害、または状態である、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記疾患、障害、または状態が、老齢に関連する疾患、障害、または状態、例えば、筋肉減少症、悪液質、虚弱、および他の筋肉疾患である、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記疾患、障害、または状態が、肥満、代謝率低下、メタボリックシンドローム、代謝ストレス、糖尿病、心血管疾患、高脂血症、記憶力低下、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレス、および不安障害、脂肪肝疾患、筋骨格疾患および障害、筋肉消耗、筋変性疾患、ミオパチー、加齢に伴う筋肉機能の低下、虚弱、前虚弱、神経筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋肉減少症、筋萎縮および／または悪液質、ＩＣＵＡＷ、筋肉喪失、記憶喪失、視力喪失、難聴、関節障害、筋肉機能障害、加齢に伴う筋肉機能の低下、加齢に伴う筋肉減少症、加齢に伴う筋肉消耗、身体疲労、筋肉疲労、封入体筋炎、散発性封入体筋炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、薬物誘発性肝障害、急性または慢性腎不全、化学療法により誘発される急性または慢性毒性（例えば、腎毒性、神経毒性、聴器毒性）、薬物誘発性渇望、貧血障害、α１−抗トリプシン欠乏症、虚血／再灌流傷害、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、変形性関節症、アルツハイマー病、パーキンソン病、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、癌、認知障害、ストレス、および気分障害からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記対象への前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与が、少なくとも１１００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘを含む血漿薬物動態プロファイルをもたらす、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、ウロリチンＡ、すなわち、
【化２】
2020514338.tif 000033
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の前記１日投与量が、２．０〜２．５ｍｍｏｌの範囲である、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物の前記１日投与量が、およそ２．２ｍｍｏｌである、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物がウロリチンＡであり、前記１日投与量が、およそ５００ｍｇである、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
前記対象に、４．５〜１１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量でウロリチンＡを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、少なくとも２８日間投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、１日１回投与される、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、１日２回投与される、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
前記対象が、少なくとも４５歳である、請求項１〜２１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、カルニチンまたはその塩と組み合わせて投与される、請求項１〜２２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
前記カルニチンまたはその塩が、食事、栄養、および／または健康補助食品としての使用のため、マイトファジーおよび／またはオートファジーを増加させ、ミトコンドリア機能を改善し、および／または細胞代謝を改善するため、筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、筋肉ＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰレベル、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善するため、不十分なミトコンドリア活性に関連する疾患、障害、または状態を治療または予防するため、あるいは加齢、虚弱、および／または筋肉減少症中の筋肉機能の低下、筋肉関連の疾患、障害、もしくは状態、または老齢に関連する疾患、障害、もしくは状態を治療または予防するため、のものである、請求項２３に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
前記カルニチンまたはその塩が、１日当たり１〜２５ｍｍｏｌの範囲の１日量で前記対象に経口投与される、請求項２３または請求項２４に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
前記カルニチンまたはその塩が、１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の１日量で前記対象に経口投与される、請求項２３または２４に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
前記カルニチンまたはその塩が、５００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の１日量で前記対象に経口投与される、請求項２３または２４に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
前記カルニチンまたはその塩が、５００ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の１日量で前記対象に経口投与される、請求項２３または２４に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、ソフトゲルカプセルである剤形で投与される、請求項１〜２８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、
ａ）中鎖トリグリセリドと、
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、を含む組成物の形態で投与される、請求項１〜２９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、乳化剤および／または安定剤を含む組成物の形態で投与される、請求項３０に記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、２０〜６０％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリドを含む組成物の形態で投与される、請求項３０または請求項３１に記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
前記式（Ｉ）の化合物が、０．５：１〜３：１の範囲の比で中鎖トリグリセリド構成成分と式（Ｉ）の化合物とを含む組成物の形態で投与される、請求項３０〜３２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
前記治療および／または予防が、ミトコンドリア発生を増加させることを含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
ミトコンドリア発生の増加に使用するための式（Ｉ）の化合物
【化３】
2020514338.tif 000034
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩であって、
（ｉ）少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量、
（ｉｉ）７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（ｌ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量、または
（ｉｉｉ）２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（ｌ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量、のいずれかで対象に経口投与される、前記化合物またはその塩。
【請求項３６】
対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーを増加させ、ミトコンドリア機能を改善し、および／または細胞代謝を改善する方法であって、前記方法が、
式（Ｉ）の化合物
【化４】
2020514338.tif 000035
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を、
少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で前記対象に経口投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、有益な健康効果、例えば、ミトコンドリア機能および細胞代謝の改善をもたらす、特定の投与計画に従ったウロリチンの経口投与を伴う方法に関する。方法は、例えば、対象、特に高齢者または虚弱高齢者の健康および幸福を改善するのに、かつ運動に従事する人々のフィットネス、筋肉性能、および／または持久力を改善するのに有用である。方法はまた、様々な状態、例えば、不十分なミトコンドリア活性に関連する状態、および／または筋肉関連障害の治療または予防にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
過去１００年間で、人間の平均寿命は劇的に伸びている。老齢は、多くの場合、健康上の問題の増加および／または身体機能の低下に関連している。一例として、人生の全ての段階で効果的な生活を送るためには、良好な筋肉性能が重要であり、高齢者における損失または不十分な筋肉性能は、可動性および日常業務の完了に問題を生じさせる可能性がある。後年の人々の多くは、健康を維持するために、バランスの取れた食事を取り、定期的な運動を行い、かつ食事補助食品を取ることが奨励されている。
【０００３】
また、過去数十年にわたる生活習慣の変化（例えば、食事、不活動）により、体重過多または肥満の人々の数が増加し、これらの障害は、糖尿病および心臓病などの状態に関連し、医療サービスに負担をかけている。その結果、健康を維持し、活動的な生活習慣を促進するための新しいアプローチに対する現実の必要性が残っている。
【０００４】
当然のことながら、多くの個人は定期的な運動を行っており、そのうちの多くは、フィットネスの改善に役立つために、および／または怪我からの回復を補助するために補助食品を摂取する。例えば、筋肉性能の改善は、多くのアスリートにとって特に興味深いものである。筋収縮強度の増加、筋収縮の振幅の増加、または刺激と収縮との間の筋反応時間の短縮は全て、運動を行う個人にとって有益である。体力および持久力をさらに改善するために運動を行う人々を支援するための新しいアプローチを提供することが望ましい。
【０００５】
低い筋肉量または低い筋肉性能もまた、多くの疾患および状態の特徴である。筋肉関連病態としては、ミオパチー、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの神経筋疾患、急性筋肉減少症、例えば、筋萎縮および／または悪液質、例えば、火傷、床上安静、四肢固定、または胸部、腹部、頸部、および／または整形外科の大手術に関連したものが挙げられる。加齢に伴う筋肉喪失は、特に一般的な状態である。長期固定または他の疾患、例えば、癌による悪液質は、不十分な筋肉性能を特徴とすることが多い他の状態である。さらに、そのような障害の影響を治療、予防、または少なくとも低減する新しい手段を提供することが望ましい。
【０００６】
ウロリチンは、例えば、哺乳動物の結腸微生物叢によって産生されるエラジタンニンおよびエラグ酸由来の代謝産物の群である。ウロリチンは、長寿を促進するのに有用な化合物であると提案されており、例えば、特許文献１を参照されたい。
【０００７】
しかしながら、効果的かつ安全な新しい食事補助食品および療法の開発は、複雑で時間がかかり、かつ予測不可能な分野である。有益な効果があるとされる多くの物質は、例えば、不十分な有効性、許容できない副作用、または不適切な薬物動態特性の結果として、最終的には不適切であることが証明されている。多くの場合、そのような問題は、臨床試験が実施されるまで現れない。
【０００８】
本発明者らは、ヒト対象における特定の投与計画に従ったウロリチンＡの経口投与が、予想外に良好な薬物動態特性をもたらし、これにより、この投与計画が観察されている筋肉および／またはミトコンドリア機能に関連するバイオマーカーに有意な効果をもたらしたことを現在発見している。５００ｍｇの投与量のウロリチンＡの経口投与は、２０００ｍｇの投与量の同じ化合物の投与と比較して改善された薬物動態（より高いＣｍａｘおよびＡＵＣ）を予想外にもたらした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１４／００４９０２号
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、式（Ｉ）の化合物
【００１１】
【化１】
2020514338.tif 000003
【００１２】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の、
食事、栄養、および／または健康補助食品としての、食品成分としての、または食品で使用される活性成分としての、または医薬品で使用される活性成分としての使用を提供し、化合物または塩は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与される。
【００１３】
誤解を避けるために、本明細書では伝統的丸め法が想定される。例えば、２．７ｍｍｏｌ（２つの有効数字を含む）の文脈において上記で使用された数字２．７は、２つの有効数字に切り上げまたは切り捨てられたときに２．７を与える量を指す。それは、例えば、２．７４および２．６５を含む。
【００１４】
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の、
食事、栄養、および／または健康補助食品としての、食品成分としての、または食品で使用される活性成分としての、または医薬品で使用される活性成分としての使用も提供し、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００１５】
一実施形態では、ピーク血漿レベルは、式（Ｉ）の総化合物の７５０〜１１５０ｎｇ／ｍｌ、例えば８００〜１１００ｎｇ／ｍｌ、例えば８００〜１０００ｎｇ／ｍｌである。
【００１６】
一実施形態では、ピーク血漿レベルは、５〜１２時間、例えば５〜１０時間、例えば約８時間、例えば約７時間、例えば約６時間、例えば約５時間維持される。
【００１７】
一実施形態では、ピーク血漿レベルは、１日１回投与で７日以内、例えば６日、５日、４日、３日、または２日以内に得られる。
【００１８】
「約」または「およそ」という用語が本明細書で使用され得、±２０％、例えば±１５％、例えば±１０％、例えば±５％を指す。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物またはウロリチンという単語／語句に関連して使用される場合の「総」という単語は、化合物およびその代謝産物、例えばグルクロニドおよびスルフェート形態の合計を指す。
【００２０】
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の、
食事、栄養、および／または健康補助食品としての、食品成分としての、または食品で使用される活性成分としての、または医薬品で使用される活性成分としての使用を提供し、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００２１】
「定常状態」レベルは、総化合物の濃度が投与の２４時間後、次の投与前に低下する、親化合物を含む血漿中の総化合物、例えば、ウロリチンＡおよびその代謝産物、例えば、ウロリチンＡグルクロニドおよびウロリチンＡスルフェートの最小濃度として定義される。
【００２２】
一実施形態では、定常状態レベルは、３２０〜８２０ｎｇ／ｍｌ、例えば３８０〜７３０ｎｇ／ｍｌ、例えば３８０〜６４０ｎｇ／ｍｌ、例えば４５０〜６００ｎｇ／ｍｌ、例えば約５００ｎｇ／ｍｌである。
【００２３】
本開示はまた、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーを増加させ、ミトコンドリア機能を改善し、および／または細胞代謝を改善する方法を提供し、方法は、
式（Ｉ）の化合物
【００２４】
【化２】
2020514338.tif 000004
【００２５】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を、
少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与することを含む。
【００２６】
ミトコンドリア機能の改善は、ミトコンドリア発生の増加を含む。
【００２７】
本開示はまた、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーを増加させ、ミトコンドリア機能を改善し、および／または細胞代謝を改善する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００２８】
本開示はまた、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーを増加させ、ミトコンドリア機能を改善し、および／または細胞代謝を改善する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００２９】
本開示はまた、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーの増加、ミトコンドリア機能の改善、および／または細胞代謝の改善に使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、化合物または塩は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与される。
【００３０】
本開示はまた、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーの増加、ミトコンドリア機能の改善、および／または細胞代謝の改善に使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、
化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００３１】
本開示はまた、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーの増加、ミトコンドリア機能の改善、および／または細胞代謝の改善に使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００３２】
本開示はまた、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーの増加、ミトコンドリア機能の改善、および／または細胞代謝の改善のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、化合物または塩は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの範囲の１日量で経口投与される。
【００３３】
本開示はまた、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーの増加、ミトコンドリア機能の改善、および／または細胞代謝の改善のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００３４】
本開示はまた、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーの増加、ミトコンドリア機能の改善、および／または細胞代謝の改善のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００３５】
対象におけるミトコンドリア発生の増加に使用するための、式（Ｉ）の化合物
【００３６】
【化３】
2020514338.tif 000005
【００３７】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩であって、
化合物または塩は、
（ｉ）少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で、
（ｉｉ）７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（ｌ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量、または
（ｉｉｉ）２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（ｌ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で、のいずれかで対象に経口投与される。
【００３８】
本開示はまた、対象におけるミトコンドリア発生を増加させるための方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、
（ｉ）少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で、
（ｉｉ）７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（ｌ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量、または
（ｉｉｉ）２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（ｌ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で、のいずれかで対象に経口投与される。
【００３９】
本開示はまた、対象におけるミトコンドリア発生を増加させるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、
（ｉ）少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で、
（ｉｉ）７００〜１２００ｎｇ／ｍｌ以内の式（ｌ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量、または
（ｉｉｉ）２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（ｌ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で、のいずれかで対象に経口投与される。
【００４０】
本開示はまた、対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、ＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善する方法を提供し、方法は、
式（Ｉ）の化合物
【００４１】
【化４】
2020514338.tif 000006
【００４２】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を、
少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与することを含む。
【００４３】
一実施形態では、本開示は、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘの維持および／または改善を提供する。
【００４４】
本開示はまた、対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００４５】
本開示はまた、対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００４６】
本開示はまた、
対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力の維持および／または改善に使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、またはその塩を提供し、化合物または塩は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与される。
【００４７】
本開示はまた、
対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、またはその塩を提供し、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００４８】
本開示はまた、
対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力の維持および／または改善に使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、またはその塩を提供し、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００４９】
本開示はまた、
対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、またはその塩の使用を提供し、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの範囲の１日量で対象に経口投与される。
【００５０】
本開示はまた、
対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００５１】
本開示はまた、
対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力の維持および／または改善に使用するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００５２】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援する方法を提供し、方法は、
式（Ｉ）の化合物
【００５３】
【化５】
2020514338.tif 000007
【００５４】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を、
少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与することを含む。
【００５５】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００５６】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００５７】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物
【００５８】
【化６】
2020514338.tif 000008
【００５９】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に投与される。
【００６０】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、
化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００６１】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、
化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００６２】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用を提供し、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの範囲の１日量で対象に経口投与される。
【００６３】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００６４】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００６５】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援する方法を提供し、方法は、
式（Ｉ）の化合物
【００６６】
【化７】
2020514338.tif 000009
【００６７】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を、
少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与することを含む。
【００６８】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００６９】
本開示はまた、対象における健康な筋肉機能の維持に役立ち、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および／または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００７０】
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防の方法を提供し、方法は、
式（Ｉ）の化合物
【００７１】
【化８】
2020514338.tif 000010
【００７２】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を、
少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与することを含む。
【００７３】
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防の方法を提供し、方法は、
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００７４】
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防の方法を提供し、方法は、
式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を対象に経口投与することを含み、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物
【００７５】
【化９】
2020514338.tif 000011
【００７６】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの範囲の１日量で対象に経口投与される。
【００７７】
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００７８】
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩を提供し、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００７９】
本開示は、対象における状態の治療および／または予防に使用するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物
【００８０】
【化１０】
2020514338.tif 000012
【００８１】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用を提供し、
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの範囲の１日量で対象に経口投与される。
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００８２】
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００８３】
本発明の一実装様式では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、例えばグルクロニドまたはスルフェートとして投与される。ウロリチンＢは、３８８ｇ／ｍｏｌの分子量を有する代謝産物ウロルチンＢ  ３−Ｏ−グルクロニドを有する。２．２ｍｍｏｌの化合物を１日当たりに投与した場合、それは、１日当たり８５３．６ｍｇになる。ウロリチンＢはまた、２９２ｇ／ｍｏｌの分子量を有する代謝産物ウロルチンＢ  ３−Ｏ−スルフェートも有する。２．２ｍｍｏｌの化合物を１日当たりに投与した場合、それは、１日当たり６４２．２ｍｇになる。ウロリチンＡは、４０４ｇ／ｍｏｌの分子量を有する代謝産物ウロルチンＡ  ３−Ｏ−グルクロニドを有する。２．２ｍｍｏｌの化合物を１日当たりに投与した場合、それは、１日当たり８８８．８ｍｇになる。ウロリチンＡはまた、３０８ｇ／ｍｏｌの分子量を有する代謝産物ウロルチンＡ  ３−Ｏ−スルフェートも有する。２．２ｍｍｏｌの化合物を１日当たりに投与した場合、それは、１日当たり６７７．６ｍｇになる。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】２５０、５００、または２０００ｍｇのウロリチンＡの単一用量の経口投与後の、健康な高齢者対象におけるウロリチンＡの血漿薬物動態変数を要約した表を示す。
【図２】健康な高齢者対象への５００ｍｇまたは２０００ｍｇのウロリチンＡの単一用量の経口投与後の、ウロリチンＡの血漿Ｃｍａｘの用量を正規化した個々の値および平均値を要約したチャートを示す。
【図３】健康な高齢者対象への５００ｍｇまたは２０００ｍｇのウロリチンＡの単一用量の経口投与後の、ウロリチンＡの血漿ＡＵＣ０〜３６時間の用量を正規化した個々の値および平均値を要約したチャートを示す。
【図４】５００ｍｇのウロリチンＡを２８日間毎日経口投与した後の、２８日目の健康な高齢者対象におけるウロリチンＡの血漿薬物動態変数を要約した表を示す。
【図５】特定の時点、すなわち、０、７、１４、２８、２９日目での、２８日間毎日５００ｍｇのウロリチンを投与した健康な高齢者対象におけるウロリチンＡの平均血漿濃度を要約したチャートを示す。０日目の測定は、投与前であった。残りの測定を、前日の用量の投与の２４時間後（すなわち、７、１４、および２８日目の次の１日投与量の投与の直前）に行った。
【図６】プラセボと比較した、５００ｍｇ／日のウロリチンＡを投与した対象のコホートの２８日目対１日目（投与前）でのミトコンドリア遺伝子セットの発現レベルの濃縮レベルを示す表を示す。
【図７】２８日目の処置後の、１日当たり５００ｍｇのウロリチンＡまたはプラセボのいずれかを２８日間投与した対象群の遺伝子セットＧＯ＿ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＯＮにおける遺伝子の発現レベルの変化のヒートマップ表示を示す。
【図８】プラセボまたは５００ｍｇ／日のウロリチンＡを投与した対象のコホートの、−１日目〜２８日目の様々なアシルカルニチンのレベルの倍率変化を示す。
【図９】プラセボまたは５００ｍｇ／日のウロリチンＡを投与した対象のコホートの、−１日目（投与前）〜２８日目の３−ヒドロキシオクタノエート、アセトアセテート、ラクテート、ピルベート、およびグルコースのレベルの倍率変化を示す。
【図１０】プラセボ、２５０ｍｇ／日のウロリチンＡ、または５００ｍｇ／日のウロリチンＡを投与した対象のコホートの、−１日目（投与前）〜２８日目のミオスタチン／フォリスタチン比（筋肉量および機能のバイオマーカー）の変化を示すグラフを示す。
【図１１】前虚弱高齢者および活動的な高齢者対象の群の、遺伝子セットＧＯ＿ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＯＮの遺伝子の発現レベルの変化のヒートマップ表示を示す。
【図１２】（２８日目の）５００ｍｇのウロリチンＡの単回経口投与後の、血漿中の総ウロリチンＡ（親代謝産物とグルクロニドおよびスルフェート代謝産物との組み合わせ）の薬物動態学的生物学的利用能プロファイルを示す。
【図１３】５００ｍｇのウロリチンＡ経口投与を用いた４週間の研究にわたる、血漿中の総ウロリチンＡ（親代謝産物とグルクロニドおよびスルフェート代謝産物との組み合わせ）のレベルを示す。
【図１４】箱ひげ図で示される血漿中の総ウロリチンＡレベル（親代謝産物とグルクロニドおよびスルフェート代謝産物との組み合わせ）を示し、最小レベル（下側エラーバーの縁部）、第１四分位数（ボックスプロットの下縁部）、中央値（棒グラフの実線）、第３四分位数（ボックスプロットの上縁部）、およびウロリチンＡの最大血漿レベル（上側エラーバーの縁部）を示す。血漿データは、投与前（０日目）、投与の７日後（７日目）、投与の１４日後（１４日目）、４週目の最後の投与前（２８日目）、２８日目の最後の投与の２４時間後（２９日目）、２８日目の最後の投与の７２時間後（３１日目）、および２８日目の最後の投与の９６時間後（３２日目）の時点からのものである。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
本開示は、有益な健康効果を提供する式（Ｉ）の化合物、すなわちウロリチンの特定の１日投与量の経口投与を伴う方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびその塩
ウロリチンは、エラジタンニンおよびエラグ酸に対するヒトを含む哺乳動物の腸内微生物叢の作用によって産生される代謝産物である。エラジタンニンおよびエラグ酸は、ザクロ、堅果類、および液果類などの食物中に一般的に見られる化合物である。エラジタンニンは、それ自体では腸内に最小限に吸収される。ウロリチンは、上に示される代表的な構造（Ｉ）を有する化合物のクラスである。いくつかの特に一般的なウロリチンの構造を、構造（Ｉ）を参照して下の表１に記載する。
【００８６】
【表１】
2020514338.tif 000013
【００８７】
実際には、商業規模製品の場合、ウロリチンを合成することは便利である。合成の経路については、例えば、ＷＯ２０１４／００４９０２に記載されている。
構造（Ｉ）による任意の構造のウロリチンは、本開示の方法で使用され得る。
【００８８】
本開示の使用および方法の一態様では、好適な化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＺは独立して、ＨおよびＯＨから選択され、Ｂ、Ｗ、Ｘ、およびＹは全て、Ｈである。
【００８９】
特に好適な化合物は、天然に存在するウロリチンである。したがって、Ｚは、好ましくはＯＨであり、Ｗ、Ｘ、およびＹは好ましくは全て、Ｈである。Ｗ、Ｘ、およびＹが全てＨであり、ＡおよびＢが両方Ｈであり、Ｃ、Ｄ、およびＺが全てＯＨである場合、化合物は、ウロリチンＣである。Ｗ、Ｘ、およびＹが全てＨであり、Ａ、Ｂ、およびＣが全てＨであり、ＤおよびＺが両方ＯＨである場合、化合物は、ウロリチンＡである。好ましくは、本開示の方法で使用されるウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、またはウロリチンＤである。最も好ましくは、使用されるウロリチンは、ウロリチンＡである。
【００９０】
【化１１】
2020514338.tif 000014
【００９１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の好適な塩、例えば薬学的に許容される塩の使用も包含する。本発明による好適な塩は、有機塩基または無機塩基で形成されたものを含む。薬学的に許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、および有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンが挙げられる。
【００９２】
本発明のさらなる開示では、式（Ｉ）の化合物、
【００９３】
【化１２】
2020514338.tif 000015
【００９４】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用が提供され、
前述の式（ｌ）の化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わされて経口固体剤形を形成し、投与され、化合物は、少なくとも２１日間にわたって、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの１日量で対象に経口投与される。
【００９５】
本発明のさらなる開示では、式（Ｉ）の化合物、
【００９６】
【化１３】
2020514338.tif 000016
【００９７】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、
またはその塩の使用が提供され、
前述の式（ｌ）の化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わされて経口固体剤形を形成し、投与され、化合物または塩は、７００〜１２００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００９８】
本発明のさらなる開示では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される）、またはその塩の使用が提供され、前述の式（ｌ）の化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わされて経口固体剤形を形成し、投与され、化合物または塩は、２２０〜９００ｎｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物および／またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
【００９９】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応するか、またはそれらが沈殿もしくは結晶化される溶媒と錯体を形成できることを理解するであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として既知である。本発明がまた、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、ならびにその塩の溶媒和物も包含することを当業者は理解するであろう。溶媒和物には、関連する溶媒が薬学的に許容されるものが含まれる。水和物（関連する溶媒が水である）は、溶媒和物の一例である。
投与／投薬計画
本開示の方法は、少なくとも２１日間、１日当たり１．７〜２．７ｍｍｏｌの範囲の１日量での、対象への式（Ｉ）の化合物またはその塩の経口投与を伴う。以下で考察されるように、５００ｍｇのウロリチンＡ（約２．２ｍｍｏｌに相当）の投与は、２０００ｍｇのはるかに高い投与量と比較して、驚くほど良好な薬物動態プロファイルをもたらす。また、数週間にわたって５００ｍｇのウロリチンＡの１日投与量を繰り返し投与すると、マイトファジーおよび筋肉機能に関連するバイオマーカーに驚くほど好ましい効果があることも分かっている。
【０１００】
本開示の方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、または化合物もしくは塩を含む組成物の毎日の投与を伴う。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、１日当たり１回投与され、すなわち、化合物または組成物は、２４時間の期間当たり少なくとも１回投与されることになる。他の実施形態では、化合物、または化合物を含む組成物は、１日当たり複数回、例えば１日当たり２回、または１日当たり３回もしくは４回投与される。そのような場合、１日投与量は、それらの複数回の用量に分割される。一実施形態では、投与は１日１回であり、第２の実施形態では、投与は１日２回であり、第３の実施形態では、投与は１日３回である。
【０１０１】
本開示の方法は、少なくとも２１日間の、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、または化合物もしくは塩を含む組成物の毎日の投与を必要とする。いくつかの実施形態では、方法は、より長い期間、例えば少なくとも２８日間の毎日の投与を伴う。以下で考察されるように、２８日間のヒト対象へのウロリチンＡの毎日の投与は、ミトコンドリア機能の改善に関連するバイオマーカーの著しい変化をもたらすことが示されている。いくつかの実施形態では、方法は、さらにより長い期間にわたる、例えば少なくとも２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間、４か月、６か月、または少なくとも１年間毎日の、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を伴い得る。いくつかの実施形態では、方法は、最大３か月、最大６か月、最大１年、最大２年、または最大５年の期間にわたって毎日、化合物またはその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、２１日〜５年、２１日〜２年、２１日〜１年、２１日〜６か月、２１日〜１２週間、２８日〜５年、２８日〜２年、２８日〜１年、２８日〜６か月、２８日〜４か月、２８日〜１２週間、６週間〜２年、６週間〜１年、８週間〜１年、または８週間〜６か月の範囲の期間にわたって毎日、化合物または塩を投与することを含む。
【０１０２】
本開示の方法は、１日当たり１．７ｍｍｏｌ〜最大１日当たり２．７ｍｍｏｌの量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の毎日の投与を必要とする。いくつかの実施形態では、投与される１日量は、２．０〜２．５ｍｍｏｌの範囲である。いくつかの実施形態では、投与される１日量は、およそ１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２、５、２．６、または２．７ｍｍｏｌである。いくつかの好ましい実施形態では、方法は、１日当たりおよそ２．２ｍｍｏｌの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えばウロリチンＡの）の投与を伴う。投与される化合物の正確な重量は、使用される化合物の分子量に依存する。例えば、ウロリチンＡは、２２８ｇ／ｍｏｌの分子量を有し（２．２０ｍｍｏｌが５０１．６ｍｇであるように）、ウロリチンＢは、２１２ｇ／ｍｏｌの分子量を有する（２．２０ｍｍｏｌが４６６．４ｍｇであるように）。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、方法は、４００〜６００ｍｇ／日の範囲の量でウロリチンＡの投与を伴う。好ましい実施形態では、方法は、４５０〜５５０ｍｇ／日、より好ましくはおよそ５００ｍｇ／日の範囲の量でウロリチンＡの投与を伴う。
【０１０４】
いくつかの好ましい実施形態では、方法は、４．５〜８．５ｍｇ／ｋｇ／日など、４．５〜１１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量でウロリチンＡを対象に投与することを伴う。別の実施形態では、方法は、５〜９ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量でウロリチンＡを対象に投与することを伴う。別の実施形態では、方法は、６．０〜８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量でウロリチンＡを対象に投与することを伴う。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、または塩の化合物を含有する組成物は、任意の好適な時間に投与されてもよく、例えば、睡眠後の朝または夕方に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、方法は、毎日ほぼ同じ時間（複数可）に、例えば、所与の時点から１５、３０、６０、または１２０分以内に実施されることが好ましい場合がある。
【０１０６】
他の実施形態では、例えば、対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネスなどを改善するための方法の場合、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与は、運動の少し前または少し後、例えば、運動を行う前、または運動の終了後１５分、３０分、または６０分以内に実行され得る。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、対象への式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与は、少なくとも１１００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘを含む血漿薬物動態プロファイルをもたらす。いくつかの実施形態では、対象への式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与は、少なくとも１１５０ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘを含む血漿薬物動態プロファイルをもたらす。いくつかの実施形態では、対象への式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与は、少なくとも１２００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘを含む血漿薬物動態プロファイルをもたらす。一実施形態では、Ｃｍａｘは、５００ｍｇの用量に対して５００〜２４００ｐｇ／ｍｌ、例えば、５００〜２０００ｐｇ／ｍｌ、または１１００〜１５００ｐｇ／ｍｌの範囲である。代替の実施形態では、Ｃｍａｘは、１０００〜１５００ｐｇ／ｍｌの範囲である。さらなる実施形態では、Ｃｍａｘは、１１００〜１４００ｐｇ／ｍｌの範囲である。この節のＣｍａｘ値は、その代謝産物を除く式（ｉ）の化合物に関する。
【０１０８】
Ｃｍａｘという用語は、化合物が投与された後、かつ２回目の用量の投与前に化合物が達成する最大（またはピーク）濃度を指す。
【０１０９】
Ｔｍａｘという用語は、化合物投与とＣｍａｘが観察される間の時間を指す。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、対象への式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与は、１５０〜５００ｐｇ／ｍｌ、例えば２００〜５００ｐｇ／ｍｌ、例えば２００〜４００ｐｇ／ｍｌの範囲の代謝産物を除く式（Ｉ）の化合物の血漿「定常状態」レベルをもたらす。一実施形態では、代謝産物を除く式（Ｉ）の化合物の血漿「定常状態」レベルは、約３００ｐｇ／ｍｌである。
【０１１１】
最も一般的には、特に対象が健康である場合、化合物または化合物を含有する組成物は、自己投与される。医師、看護師、または介護者などの別の個人による投与も企図される。
【０１１２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、食物と共に投与される。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、食物なしで投与される。
使用
以下で考察されるように、ヒト対象への指示された投与量レベルでの２８日間のウロリチンＡの毎日の経口投与は、ミトコンドリア機能に関連する遺伝子に対する効果をもたらすことが分かっている。アシルカルニチンおよびミオスタチン／フォリスタチン比に対する効果も観察された。これらの変化は、ミトコンドリア機能の改善、細胞代謝、および身体機能、特に筋肉機能の改善における好ましい効果に関連している。
【０１１３】
したがって、本開示は、食事補助食品としての式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用；式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を含む、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーを増加させ、ミトコンドリア機能を改善し、および／または細胞代謝を改善する方法；式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を含む、対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善する方法；ならびに式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を含む、対象における状態、疾患、または障害の治療および／または予防の方法に関する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば非ヒト哺乳動物であるが、より好ましくは、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、男性である。いくつかの実施形態では、対象は、女性である。ある特定の実施形態では、対象は、小児であってもよいが、他のより好ましい実施形態では、対象は、成人である。いくつかの実施形態では、例えば、老齢に関連する状態、疾患、または障害を治療するための方法の場合、対象は、少なくとも４０歳、少なくとも４５歳、少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳、少なくとも８０歳、少なくとも８５歳、または少なくとも９０歳、例えば４０〜９０歳、４５〜９０歳、５０〜９０歳、５５〜９０歳、６０〜９０歳、５０〜８０歳、または５５〜７５歳の範囲であってもよい。他の実施形態では、例えば、方法が筋肉性能を高めるためのものである場合（例えばアスリートにおいて）、対象は、例えば１８〜５０歳、１８〜４０歳、または１８〜３０歳の範囲であってもよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、医学的状態の治療および／または予防のためのものであり、すなわち、対象は、筋肉減少症または散発性封入体筋炎などの病状または医学的状態または障害を有する個体である場合である。いくつかの他の実施形態では、対象は、前疾患、前障害、または前状態を有している場合があり、例えば、対象は、特定の状態を有すると分類されることになるが、対象が将来そのような状態を発症する可能性が高いことを示す症状を有しない場合がある。本明細書で言及されるように、疾患、状態、または障害を有する対象は、症状を有し、かつ疾患、障害、もしくは状態を有すると医師によって診断されているか、または医師を受診した場合、疾患、障害、または状態を有すると診断されるかのいずれかである対象である。
【０１１６】
しかしながら、他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、特定の疾患または障害を患っていない対象によって摂取されることが想定される。例えば、対象は、幸福、代謝、および身体の健康を一般的に高めるための、例えばミトコンドリアの健康および機能ならびにミトコンドリア発生を増加させる食事補助食品として、式（Ｉ）の化合物を摂取することを望む健康な個人であってもよい。対象はまた、フィットネスレベルを改善するために、例えば、運動計画を補うために、式（Ｉ）の化合物を摂取することを望む健康な個人であってもよい。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、健康である。本明細書で言及されるように、健康な対象は、医師を受診した場合、疾患、障害、または状態を有すると診断される症状を有しない対象である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本開示は、食品成分、食品で使用される活性成分、食事補助食品、栄養補助食品、および／または健康補助食品としての式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象におけるマイトファジーおよび／またはオートファジーを増加させ、ミトコンドリア機能を改善し、および／または細胞代謝を改善するための方法に関する。ミトコンドリアは、細胞の生命、すなわち、呼吸鎖中でエネルギーを産生することと死、すなわち、アポトーシスを開始することによる両方の細胞の生命を活発にすることができる中心的な細胞小器官である。より最近では、機能障害のミトコンドリアは、マイトファジーと呼ばれているプロセスである、オートファジーによる排除を特に対象としていることが実証された。マイトファジーの増加（機能障害のミトコンドリアの除去）は、ミトコンドリアの若返りおよびミトコンドリア機能の改善につながると理解されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象におけるミオスタチンの血漿レベルを増加させ、対象におけるフォリスタチンの血漿レベルを減少させ、および／または対象における血漿ミオスタチン／フォリスタチン比を増加させるための方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、対象における１つ以上のアシルカルニチンの血漿レベルを減少させるための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を伴う。
【０１２０】
上述のように、いくつかの実施形態では、対象は、特定の健康状態を患っている対象ではない。代わりに、対象は、健康を維持することを望む対象、または例えば、筋肉機能／性能、運動耐性、および／または持久力レベルの改善に関して、フィットネスレベルを改善することを望む対象であってもよい。筋肉性能の改善は、アスリートにとって特に興味深い。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、例えば、骨格ミトコンドリアの健康、機能、および発生を改善することによって、対象における筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、組織および／または筋肉ＡＴＰｍａｘを含むＡＴＰｍａｘ、筋肉ＡＴＰ使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善する方法のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を伴う。強化された筋肉性能は、筋肉機能の改善、筋力の改善、筋持久力の改善、筋肉回復の改善のうちの１つ以上であってもよい。
【０１２１】
筋肉性能は、スポーツ性能である場合があり、つまり、スポーツ活動に参加するときにアスリートの筋肉が実行する能力である。スポーツ性能、強度、速度、および持久力の強化は、筋収縮強度の増加、筋収縮の振幅の増加、または刺激と収縮との間の筋反応時間の短縮によって測定される。「アスリート」という用語は、例えば、ボディビルダー、競輪選手、長距離走者、および短距離走者など、任意のレベルでスポーツに参加し、かつ彼らの性能における強度、速度、または持久力のレベルの改善を達成しようとする個人を指す。スポーツ性能の強化は、筋疲労を克服する能力、より長期間活動を維持し、より効果的なトレーニングを行う能力によって示される。
【０１２２】
ＡＴＰｍａｘという用語は、組織または筋肉の体積などの身体の組織または器官の単位体積あたりのリン酸化能を指し、ミトコンドリア機能の尺度である。筋肉の生体エネルギーの他の指標には、筋肉ＡＴＰ使用および酸素消費が含まれる。ＡＴＰ生成能力（ＡＴＰｍａｘ）は、例えば、３１Ｐ磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を使用して決定され得る。筋力または持久力が低いヒト対象は、ＭＲＳを使用して、低いミトコンドリア機能を有することが示されている。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与開始前に、低いミトコンドリア機能を有する対象であり、例えば、それらのＡＴＰｍａｘレベルは、同じ年齢および性別の群内の対象集団における平均レベルよりも少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、または少なくとも２０％低い（例えば、４０〜６５歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０歳超〜６５歳、６５歳超、６５歳超〜７０歳、７０歳超〜７５歳、７５歳超〜８０歳、８０歳超〜８５歳、８５歳超〜９０歳、および９０歳超の年齢範囲内）。
【０１２３】
例えば、筋肉の酸素消費を決定するために、光学分光法（ＯＳ）が使用され得る。いくつかの実施形態では、感光性プローブが対象の手または脚に取り付けられ、測定が行われ得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、方法は、身体持久力（例えば、運動、肉体労働、スポーツ活動などの肉体作業を実施する能力）の改善、身体疲労の抑制または遅延、作業能力および持久力の強化、筋疲労の軽減、心臓および心血管機能の強化のためのものであってもよい。
【０１２５】
筋肉性能は、例えば、運動試験の結果から決定される筋力（最大随意収縮）および／または持久力（力発生の持続時間）における、ベースライン（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与開始前に測定される値）からの変化を測定することによって評価され得る。トレッドミルテストでは、対象が最大心拍数の所定の百分率（例えば８５％）に達するまでの時間が使用され得る。例えば、筋肉減少症の尺度として、腕の強度を測定するために、握力エルゴメーターが使用され得る。対象が所定の速度で最大随意収縮の所定の百分率（例えば７０％）まで力変換器を引くよう要求され、かつ対象がもはや運動できなくなるまで運動率が増加する、疲労試験が使用され得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、身体能力、および身体能力の変化は、簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）テストを使用して測定され得る。ＳＰＰＢは、身体能力を定量化するために設計されたツールである。測定には、バランス、歩行、両足を並べて揃えて立つ能力、半継ぎ足、継ぎ足位、所定の距離を歩く時間（例えば８フィート）、所定の回数（例えば５回）椅子から立ち上がり座位に戻る時間、握力、および徒歩６分で進む距離が含まれる（Ｇｕｒａｌｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，１９９４，４９，Ｎｏ．２，Ｍ８５−Ｍ９４を参照されたい）。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、方法は、状態、疾患、または障害を治療、予防、および／またはその重症度を軽減するためのものである。加齢性疾患は、全体として高齢者および社会の両方に負担をかける。近年、ミトコンドリアの機能障害は、アルツハイマー病およびパーキンソン病、２型糖尿病、ＳＩＢＭ、集中治療室獲得性筋力低下（ＩＣＵＡＷ）、ならびに筋肉減少症などの加齢性疾患において重要な役割を果たすことが、証拠により示されている。ミトコンドリアの突然変異およびオートファジーフラックスの減少によって証明されるように、加齢中、オートファジーによってその機能障害の要素を排除する細胞能力が徐々に低下する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、方法は、不十分なミトコンドリア活性に関連する疾患、障害、または状態の治療および／または予防のためのものである。いくつかの実施形態では、方法は、筋肉関連疾患、障害、または状態の治療および／または予防のためのものである。いくつかの実施形態では、方法は、老年に関連する疾患、障害、または状態の治療および／または予防のためのものである。
【０１２９】
不十分なミトコンドリア活性に関連する関連疾患、障害、および状態の例としては、肝機能の改善および体重管理のための、肥満、代謝率低下、メタボリックシンドローム、代謝ストレス、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）、心血管疾患、高脂血症、記憶力低下、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレス、および不安障害、脂肪肝疾患（例えばＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ）が挙げられる。
【０１３０】
筋骨格疾患および障害、筋肉消耗、筋変性疾患、ミオパチー、加齢に伴う筋肉機能の低下、虚弱、前虚弱、神経筋疾患、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋肉減少症（例えば急性筋肉減少症）、封入体筋炎（例えば散発性封入体筋炎、ＳＩＢＭ）、ＩＣＵＡＷ、筋萎縮および／または悪液質、例えば、火傷、床上安静、四肢固定、または胸部、腹部、頸部、および／または整形外科の大手術に関連したものを含む、筋肉関連病態が挙げられる。加齢に伴う筋肉喪失は、特に一般的な状態である。長期固定または他の疾患、例えば、癌による悪液質は、不十分な筋肉性能を特徴とすることが多い他の状態である。一実施形態では、関連疾患、障害および状態としては、筋肉減少症、悪液質、虚弱、および他の筋肉疾患が挙げられる。
【０１３１】
ミトコンドリア機能の低下は、加齢に伴う様々な健康状態、例えば、関節の健康、筋肉機能、筋肉喪失、記憶喪失、視力喪失、および難聴に関連している。加齢に伴う疾患、障害、および状態の例としては、関節障害、筋肉機能障害、記憶喪失、視力喪失、および／または難聴が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、加齢に伴う筋肉機能の低下、加齢に伴う筋肉減少症、加齢に伴う筋肉消耗、身体疲労、筋肉疲労を患っている場合があり、および／または虚弱もしくは前虚弱である。
【０１３２】
本開示の方法が認知機能を改善し、体重を管理し、および／または筋肉および／または精神的性能を高める、治療および／または予防に有用である疾患、障害、および状態のさらなる例としては、封入体筋炎（例えば散発性封入体筋炎、ＳＩＢＭ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、薬物誘発性肝障害、急性または慢性腎不全などの腎臓および肝臓の急性および慢性疾患、細胞毒性化学療法、例えばシスプラチンなどの化学療法により誘発される急性または慢性毒性（例えば、腎毒性、神経毒性、聴器毒性）、薬物誘発性渇望、貧血障害、α１−抗トリプシン欠乏症、虚血／再灌流傷害、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、変形性関節症、アルツハイマー病、パーキンソン病、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、癌、認知障害、ストレス、気分障害が挙げられる。
【０１３３】
疾患のさらなる例としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、およびパーキンソン病などの神経変性疾患が挙げられる。
【０１３４】
良好な筋肉性能は、健康な個人、ならびに疾患を患っている個人、特に高齢者における人生の全ての段階での効果的な生活のために重要である。加齢（６０歳超）に伴い筋量および筋力が徐々に低下するのは自然なことであるが、様々な環境要因（食事、運動、慢性疾患、多剤投与）が、加齢に伴い、高齢者が健康、前虚弱（すなわち、筋量もしくは筋肉機能のいずれかで低下）、または虚弱（筋肉減少症、すなわち、筋量および筋肉機能の両方の２を超える標準偏差低下）の群に分類されるかどうかを決定する。高齢者の中で、５０％超の男性および２５％超の女性が前虚弱の分類に分類される。その後、前虚弱の高齢者集団の約１０〜２０パーセントは、この集団が彼らの生涯の今後数十年を進むにつれて、虚弱の分類に移行する。前虚弱および虚弱症候群を維持するための医療経済費用は、社会および医療システムに対する費用で２００億米ドル超に達する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、方法は、筋肉機能の改善、維持、またはその喪失の低減のためのものである。特定の理論に束縛されるものではないが、ミトコンドリア機能の改善は、筋肉の質の改善、したがって機能性の改善に関連することが発明者らの理解である。本開示の方法は、例えば、若齢および高齢の個人を含む、疾患を有する個人において、筋肉機能および持久力を改善、維持、またはその喪失を低減し得る。本開示の方法は、アスリート、アスリートではない個人、座りがちな個人、および高齢者を含む、健康な個人において、筋肉機能および持久力を改善、維持、またはその喪失を低減し得る。例えば、本開示の方法は、運動などの身体活動の実施の改善、例えば、ウエイトを持ち上げる能力の増加または握力の増加によって証明されるように、筋力を増加させ得る。また、本開示の方法は、例えば、正常な筋肉機能、低下する筋肉機能、または障害のある筋肉機能の状態において、筋量を増加させるか、または維持することによって、筋肉構造を改善し得る。
【０１３６】
筋肉機能の改善は、加齢に伴う状態の結果として筋肉機能が低下している高齢者対象において特に有益であり得る。例えば、筋肉機能の改善から恩恵を受け得る対象は、前虚弱および虚弱につながる筋肉機能の低下を経験し得る。そのような対象は、筋肉機能の低下に加えて、筋肉消耗を必ずしも経験しない場合がある。一部の対象、例えば、筋肉減少症を有する対象は、筋肉消耗および筋肉機能の低下の両方を経験する。本開示の方法は、例えば、虚弱または前虚弱である対象に式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することによって、筋肉性能を強化する際に使用され得る。
【０１３７】
本開示はさらに、例えば、自己報告質問票を使用して決定される運動または活動中の知覚される作業または努力の減少により、対象によって知覚される身体性能または持久力を改善する方法を提供する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、方法は、骨格筋機能および／または心筋機能を改善および／または維持するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を伴う。いくつかの実施形態では、方法は、関節の健康を改善および／または維持するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を伴う。いくつかの実施形態では、方法は、可動性を改善および／または維持するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を伴う。
【０１３９】
対象は、より活動的で／覚醒していると感じ、かつあまり疲れを感じたくない対象であってもよい。ミトコンドリアは、より多くのＡＴＰ（エネルギー）を細胞に供給するのを助ける。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、対象における覚醒状態を改善し、および／または疲れ／疲労を軽減するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を伴う。
【０１４０】
方法はまた、不十分な身体性能、持久力低下、および筋肉機能障害を特徴とする状態の健康な個人において、正常な生理機能の管理にも使用される。方法は、若齢および高齢の個人を含む、疾患を有する個人において、身体性能を改善し得る。本開示の方法は、アスリート、アスリートではない個人、座りがちな個人、および高齢者を含む、健康な個人において、身体性能、例えば、短期性能または長期性能を改善し得る。この性能の改善は、ある特定の距離を歩くまたは走るのにかかった時間（例えば、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）中の性能の改善）、ある特定の距離を走る時間の改善、国際標準化身体活動質問票でのＩＰＡＱスコアの改善、ある特定の時間内での椅子立ち上がり回数の増加、または身体性能を測定するように設計された別の試験によって測定され得る。
【０１４１】
本開示の方法は、持久力の改善をさらに提供する。持久力とは、一定の作業負荷で、通常は８０％未満のＶＯ２ｍａｘの強度で運動する場合の疲労までの時間を指す。本開示の方法物は、若齢および高齢の個人を含む、疾患を有する個人において、持久力を改善し得る。本開示の方法は、アスリート、アスリートではない個人、座りがちな個人、および高齢者を含む、健康な個人において、持久力を改善し得る。本開示は、特定の活動、例えば、フィットネストレーニング、ウォーキング、ランニング、スイミング、またはサイクリングを行う際の疲労までの時間の増加方法を提供する。この持久力の改善は、客観的測定（例えば、速度、酸素消費、または心拍数）で評価されてもよく、または自己報告測定（例えば、有効な質問票の使用）であってもよい。
さらなる活性成分／補助食品
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、単独の活性成分または食事／栄養／健康補助食品として投与され得るが、他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、さらなる活性成分または補助食品と組み合わせて投与され得る。式（Ｉ）の化合物またはその塩およびさらなる活性成分または補助食品は、例えば、同時に（同じ組成物の一部として、もしくは別々の組成物、例えば複数の錠剤中のいずれかで）、連続して、または別々に（例えば、日中の異なる時間に）投与され得る。さらなる活性成分または補助食品は、例えば、食事、栄養、および／または健康補助食品としての使用のため；マイトファジーおよび／またはオートファジーを増加させるため、ミトコンドリア機能を改善し、かつ／もしくは細胞代謝を改善するため；筋肉機能および／または性能、身体の健康、フィットネス、筋肉ＡＴＰｍａｘ、筋肉ミトコンドリア機能、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および／または持久力を維持および／または改善するため；または不十分なミトコンドリア活性に関連する疾患、障害、もしくは状態を治療または予防するため、加齢、虚弱、および／または筋肉減少症中の筋肉機能の低下を治療または予防するために適したものであり得る。別の例として、さらなる活性成分または補助食品は、異なる運動活動（例えばランニング）を行うときの筋肉機能および持久力の改善に適したものであり得る。
【０１４２】
いくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、カルニチンまたはその塩と共に投与される。カルニチンという用語は、アセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）およびプロピオニルＬ−カルニチンを含む、Ｌ−カルニチンおよびその誘導体を包含する。カルニチンの塩としては、例えば、Ｌ−カルニチンＬ−酒石酸塩（ＬＣＬＴ）の場合の酒石酸塩、およびグリシン塩、例えば、グリシンプロピオニル−Ｌ−カルニチン（ＧＰＬＣ）が挙げられる。使用される場合、カルニチンは、任意の好適な手段または剤形によって投与されてもよいが、通常、カルニチンは、経口投与され、毎日投与される。したがって、いくつかの実施形態では、カルニチンまたはその塩は、経口投与によって、例えば少なくとも２１日間または少なくとも２８日間にわたって、毎日対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象に（例えば経口で）投与されるカルニチンまたはその塩の１日投与量は、１日当たり０．５〜５０ｍｍｏｌの範囲、または１日当たり１〜２５ｍｍｏｌの範囲、または１日当たり２．５〜１５ｍｍｏｌの範囲、または１日当たり約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、もしくは約１５ｍｍｏｌである。例えば、カルニチンがＬ−カルニチンである場合、１日投与量は、例えば、１日当たり１００〜２０００ｍｇ、１日当たり１００〜２５０ｍｇ、１日当たり２５０〜５００ｍｇ、１日当たり２５０〜１０００ｍｇ、１日当たり５００〜１０００ｍｇ、または１日当たり５００〜２０００ｍｇの範囲であり得る。別の例として、カルニチン塩であるＬ−カルニチン−Ｌ−酒石酸塩が使用される場合、１日投与量は、例えば、１日当たり５００〜４０００ｍｇ、１日当たり１０００〜４０００ｍｇ、または１日当たり５００〜１０００ｍｇの範囲であり得る。さらなる例として、カルニチンがアセチル−Ｌ−カルニチンである場合、１日投与量は、例えば、１日当たり５００〜２５００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の例として、カルニチン塩であるグリシンプロピオニル−Ｌ−カルニチンが使用される場合、１日投与量は、例えば、１日当たり５００〜４０００ｍｇ、１日当たり１０００〜４０００ｍｇ、または１日当たり５００〜１０００ｍｇの範囲であり得る。カルニチンまたはその塩は、単回１日用量として対象に投与されてもよく、あるいは複数回用量（例えば１日２回、３回、または４回）として投与されてもよく、その場合、１日投与量は、それらの複数回用量に分割される。
組成物
本開示の方法は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の経口投与を伴う。式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する任意の好適な経口組成物が使用され得る。方法は、例えば、食事、栄養、および／または健康補助食品としての、筋肉機能および／または性能、フィットネス、運動に対する耐性、および／または持久力を維持または改善するための、かつ筋肉に関連した医学的状態および障害を治療または予防するための新しい治療法としての、化合物の様々な使用を包含する。したがって、式（Ｉ）の化合物を含有し、経口投与に適した様々な組成物の使用が想定される。したがって、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、式（Ｉ）の化合物またはその塩と、経口投与に適した１つ以上の賦形剤とを含有する経口組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えばウロリチンＡ）は、機能性食品、例えば健康バー、または運動後の体力消耗のためのエネルギーバーに含まれてもよい。それは、例えば、ヨーグルトに組み込まれてもよい。あるいは、化合物は、ミルクシェーク、スポーツ飲料（例えば、電解質および／または糖を提供する）などの飲料に含まれてもよく、または飲料にするための濃縮物または粉末形態で存在してもよい。例えば、それは、例えば、貯蔵安定性のある完全な栄養製品に含まれてもよい。完全な栄養製品の例としては、Ｂｏｏｓｔ（登録商標）およびＥｎｓｕｒｅ（登録商標）の商品名で販売されているものが挙げられる。化合物が食事補助食品または薬剤としての使用を目的とする場合、例えば、ピル、錠剤、カプセル、カプレット、薬用キャンディ、トローチ、顆粒、懸濁用粉末、経口溶液、経口懸濁液、経口エマルジョン、シロップなどの形態を有する組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、自分で食べることができない、および／または胃腸機能の障害を有する対象の場合、経腸／経管栄養用の組成物中に含まれてもよい。経腸栄養とは、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、水、ビタミン、およびミネラルを含有する栄養的に完全な食べ物を胃に送達することを指す。経腸栄養製品のタイプの例としては、経鼻胃管およびＪ管によって栄養補給されるものが挙げられる。経腸栄養製品の例としては、Ｐｅｐｔａｍｅｎ（登録商標）（Ｎｅｓｔｌｅ  Ｈｅａｌｔｈ）およびＶｉｔａｌ１．５（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ）が挙げられる。そのような組成物の製造に使用される従来の成分／賦形剤（例えば、機能性食品、スナックバー、飲料、薬用剤形、経腸栄養補給組成物など）が使用されてもよい。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物を含有する組成物は、意図する用途に適した任意の物理的形態をとってもよく、例えば、それらは、固体（例えばバー）、半固体（例えばソフトゲル）、または液体（エマルジョンを含む）の形態であってもよい。場合によっては、組成物は、粘性流体またはペーストの形態であってもよい。組成物が、例えばバーである場合、それは、任意の好適なタイプであってもよく、それは、スナックバーの調製のために従来使用される成分を含有してもよい。半固体形態は、同様に、当該技術分野における従来の賦形剤を含有してもよい。賦形剤は、例えば、組成物が許容できる味、魅力的な外観、および良好な貯蔵安定性を有するように、所望の硬度、貯蔵期限、および味を提供することができる。半固体形態は、ペーストの形態であってもよい。組成物がソフトゲルである場合、例えば、シェルを有するカプセルで提供されてもよい。シェルは、従来のタイプのものであってもよく、例えば、軟質ゼラチンベースのシェルであってもよい。一例として、組成物は、硬質カプセルタイプのシェルの内部に提供されてもよい。液体組成物は、それぞれ経口摂取用の薬剤、食事補助食品、または飲料の形態であってもよい。液体製剤は、溶液、エマルジョン、スラリー、または他の半液体であってもよい。液体組成物中の賦形剤は、例えば、組成物が許容できる味、魅力的な外観、および良好な貯蔵安定性を有するように、貯蔵期限、外観、味、および食感を提供することができる。ある特定の希釈レベルでは、活性成分の均一な懸濁を維持するために、対象が飲み物を飲む前にそれを振る必要がある場合がある。
【０１４４】
いくつかの好ましい実施形態では、方法は、微粉化形態の式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えばウロリチンＡ）の投与を含む。微粉化により、式（Ｉ）の化合物は、より迅速に分散または溶解することが可能になる。微粉化は、当該技術分野において構築されている方法によって達成され得、例えば圧縮力粉砕、ハンマー粉砕、ユニバーサルもしくはピン粉砕、またはジェット粉砕（例えばスパイラルジェット粉砕または流動床ジェット粉砕）が使用されてもよい。ジェット粉砕が特に適している。微粉化化合物が使用される場合、好ましくは、化合物は、１００μｍ未満のＤ５０サイズを有し、すなわち、化合物の５０質量％は、１００μｍ未満の粒径サイズを有する。より好ましくは、化合物は、７５μｍ未満、例えば５０μｍ未満、例えば２５μｍ未満、例えば２０μｍ未満、例えば１０μｍ未満のＤ５０サイズを有する。より好ましくは、化合物は、０．５〜５０μｍ、例えば０．５〜２０μｍ、例えば０．５〜１０μｍ、例えば１．０〜１０μｍ、例えば１．５〜７．５μｍ、例えば２．８〜５．５μｍの範囲のＤ５０を有する。好ましくは、化合物は、１００μｍ未満のＤ９０サイズを有する。より好ましくは、化合物は、７５μｍ未満、例えば５０μｍ未満、例えば２５μｍ未満、例えば２０μｍ未満、例えば１５μｍ未満のＤ９０サイズを有する。化合物は、好ましくは、５〜１００μｍ、例えば５〜５０μｍ、例えば５〜２０μｍ、例えば７．５〜１５μｍ、例えば８．２〜１６．０μｍの範囲のＤ９０を有する。好ましくは、化合物は、０．５〜１．０μｍの範囲のＤ１０を有する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えばウロリチンＡ）は、８．２〜１６．０μｍの範囲のＤ９０、２．８〜５．５μｍの範囲のＤ５０、およびが０．５〜１．０μｍの範囲のＤ１０を有する。
式（Ｉ）の化合物またはその塩と中鎖トリグリセリドとを含む組成物
いくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えばウロリチンＡ）は、ａ）中鎖トリグリセリドと、ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、を含む組成物の形態で投与される。それらの実施形態において、好ましくは、式（Ｉ）の化合物（例えばウロリチンＡ）は、微粉化形態である。
【０１４５】
好適な中鎖トリグリセリドおよび賦形剤を選択することによって、組成物の物理的形態は、問題の製品の要件に合わせられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、栄養組成物であってもよい。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えばウロリチンＡ）と中鎖トリグリセリドとを含む組成物は、初期ピーク後しばらくして血中の遅延した第２の増加を呈する単純な生理食塩水懸濁液と比較して、経口投与後の血漿薬物動態プロファイルに関して単一のピークを有利に呈する。生理活性化合物を経口投与する場合、化合物の血漿濃度は、複数のピークのプロファイルとしてではなく、単一のピークとして現れることが好ましい。
【０１４７】
多くの場合、式（Ｉ）の化合物と中鎖トリグリセリドとを含む組成物は、粘性の液体またはペーストの稠度を有し、対象の一般的な食事に対する１回限りの補助食品（例えば、バー、ゲル、もしくはソフトゲルカプセル、ハードカプセル中の、または飲み物に希釈される）として提供され得るか、あるいはそれは、食事の一部または全体として提供され得る。
【０１４８】
本開示の方法が中鎖トリグリセリドを含む組成物の使用を伴う場合、中鎖トリグリセリドは、典型的には、組成物の少なくとも１％ｗ／ｗ、例えば少なくとも５％ｗ／ｗ、例えば少なくとも１０％ｗ／ｗ、例えば少なくとも１５％ｗ／ｗを構成する。中鎖トリグリセリドは、好ましくは、組成物の２０％ｗ／ｗ以上、例えば組成物の重量で２５重量％ｗ／ｗ以上、例えば重量で３０％ｗ／ｗ以上を構成する。例えば、中鎖トリグリセリドは、組成物の１〜４０％ｗ／ｗ、組成物の２〜４０％ｗ／ｗ、組成物の５〜４０％ｗ／ｗ、組成物の１０〜４０％ｗ／ｗ、組成物の１〜９９％ｗ／ｗ、組成物の５〜９９％ｗ／ｗ、組成物の１０〜９９％ｗ／ｗ、組成物の２０〜９９％ｗ／ｗ、組成物の５〜９０％ｗ／ｗ、組成物の１０〜９０％ｗ／ｗ、例えば組成物の２０〜９０％ｗ／ｗ、組成物の２０〜８０％ｗ／ｗ、例えば組成物の３０〜８０％ｗ／ｗ、例えば組成物の３０〜７０％ｗ／ｗ、例えば組成物の３０〜６０％ｗ／ｗ、例えば組成物の３０〜５０％ｗ／ｗ、例えば組成物の３０〜４０％ｗ／ｗ、例えば組成物の３０〜３５％ｗ／ｗを構成してもよい。例えば、中鎖トリグリセリドは、組成物の４０〜７０％ｗ／ｗ、例えば組成物の５０〜７０％ｗ／ｗ、例えば組成物の５５〜６５％ｗ／ｗを構成してもよい。
【０１４９】
そのような組成物において、式（Ｉ）の化合物は、典型的には、組成物の０．１〜８０％ｗ／ｗ、例えば０．１〜６０％ｗ／ｗ、例えば０．２５〜５０％ｗ／ｗを構成する。例えば、式（Ｉ）の化合物は、組成物の０．５〜５０％ｗ／ｗを構成してもよい。組成物が食事の一部または全体として提供される場合、式（Ｉ）の化合物は、例えば組成物の０．２５〜５％ｗ／ｗ、例えば組成物の０．３〜３％ｗ／ｗを構成してもよい。組成物が対象の一般的な食事に対する１回限りの補助食品として提供される場合、ウロリチンは、典型的には、組成物の２０〜８０％ｗ／ｗ、例えば組成物の２０〜４０％ｗ／ｗ、例えば２５〜３５％を構成する。例えば、ウロリチンは、組成物の２６〜３４％ｗ／ｗ、例えば組成物の２８〜３３％ｗ／ｗ、例えば組成物の２９〜３２％ｗ／ｗ、例えば組成物の２９〜３１％ｗ／ｗを構成してもよい。
【０１５０】
そのような組成物において、中鎖トリグリセリド構成成分対式（Ｉ）の化合物の重量比は、一般に、０．０１：１〜１００：１、例えば０．５：１〜１００：１、例えば０．５：１〜５０：１、例えば０．５：１〜５：１、または例えば、１：１〜７５：１、例えば１：１〜５０：１、例えば１：１〜２０：１、例えば１：１〜１０：１、例えば１：１〜２．５：１、例えば１：１〜２：１、例えば１：１〜１．５：１の範囲である。重量比は、０．０１：１〜１０：１、例えば０．１：１〜１０：１、または０．０１：１〜５：１、例えば０．０１：１〜０．１：１の比であってもよい。
【０１５１】
いくつかの好ましい実施形態では、本開示の方法は、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えばウロリチンＡ）と１つ以上の中鎖トリグリセリドとを含む、フィリングを含むソフトゲルカプセルの投与を伴う。それらの実施形態において、好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えばウロリチンＡ）は、微粉化される。ソフトゲルカプセルが使用される実施形態では、シェル構成成分は、従来の成分を使用して製造されてもよい。
【０１５２】
中鎖トリグリセリドは、式ＣＨ２（ＯＲ１）−ＣＨ（ＯＲ２）−ＣＨ２（ＯＲ３）（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が中鎖脂肪酸基である）の、一般に式−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎは４〜１０、例えば６〜８の範囲である）の化合物である。中鎖脂肪酸は、６〜１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有する脂肪酸である。脂肪族尾部は、主に飽和している。特定の中鎖脂肪酸としては、カプロン酸（ヘキサン酸、Ｃ６：０）、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８：０）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０：０）、およびラウリン酸（ドデカン酸、Ｃ１２：０）が挙げられる。ミリスチン酸（テトラデカン酸、Ｃ１４：０）もまた少量存在し得る。最も一般的に使用される中鎖トリグリセリドは、一般に、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリドの混合物を有し、９５％以上の飽和脂肪酸を含有する。本開示の方法で使用される好ましい組成物中に存在する中鎖トリグリセリド構成成分は、均質な単一の中鎖トリグリリド化合物タイプからなってもよく、より一般的には、中鎖トリグリセリド構成成分は、２つ以上の異なる中鎖トリグリリド化合物の混合物である。
【０１５３】
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａは、Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ  Ｌ．（ココヤシ）の胚乳の硬質乾燥部分から、またはＥｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｉｓ  Ｊａｃｑ．（アフリカのアブラヤシ）の乾燥胚乳から抽出された凝固油としての中鎖トリグリセリドを記載している。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａおよびＵＳＰＮＦの両方は、特定の脂肪酸の存在が以下の通りであることを必要とする中鎖トリグリセリドの仕様を有する：カプロン酸（Ｃ６）２．０％以下、カプリル酸（Ｃ８）５０．０〜８０．０％、カプリン酸（Ｃ１０）２０．０〜５０．０％、ラウリン酸（Ｃ１２）３．０％以下、およびミリスチン酸（Ｃ１４）１％以下。
好ましい組成物中で使用するための中鎖トリグリセリドは、以下の比率で存在する脂肪酸鎖とトリグリセリドとの混合物を含む：Ｃ６  ５％以下、Ｃ８  ５０〜７０％、Ｃ１０  ３０〜５０％、およびＣ１２  １２％以下、例えばＣ６  ０．５％以下、Ｃ８  ５５〜６５％、Ｃ１０  ３５〜４５％、およびＣ１２１．５％以下。
【０１５４】
好ましい組成物で使用される中鎖トリグリセリドは、任意の既知の、または他の好適な供給源に由来し得る。
【０１５５】
本開示の方法で使用される組成物は、有利には、１つ以上のリン脂質を含み得る。特に好ましいリン脂質は、ホスファチジルコリンである。ホスファチジルコリンによってもたらされる利点は、少なくとも部分的には、それらの両親媒性の特性によるものであり得、例えば、乳化剤としての特性によるものであり得る。
【０１５６】
特に有用なリン脂質源、特にホスファチジルコリンは、レシチンであり、本開示の方法で使用される組成物は、有利にレシチンを含む。レシチンは、組成物中に存在する場合、典型的には、組成物の少なくとも０．５％ｗ／ｗ、好ましくは組成物の少なくとも１％ｗ／ｗを構成する。レシチンは、好ましくは、組成物の１０％ｗ／ｗ以上、例えば組成物の重量で２０％ｗ／ｗ以上、例えば重量で３０％ｗ／ｗ以上を構成する。例えば、レシチンは、組成物の０．５〜８０％ｗ／ｗ、例えば組成物の１〜８０％ｗ／ｗ、例えば２０〜８０％ｗ／ｗ、例えば４０〜８０％ｗ／ｗ、あるいは例えば０．５〜７５％ｗ／ｗ、例えば組成物の１〜４０％ｗ／ｗ、例えば組成物の３０〜４０％ｗ／ｗ、例えば組成物の３０〜３５％ｗ／ｗ、例えば組成の３０〜７５％ｗ／ｗを構成してもよい。あるいは、レシチンは、組成物の０．５〜５％ｗ／ｗ、例えば組成物の１〜５％ｗ／ｗ、例えば組成物の１〜３％ｗ／ｗ、例えば０．５〜２％ｗ／ｗ、例えば組成物の１〜２％ｗ／ｗを構成してもよい。レシチン（存在する場合）とウロリチンとの間の重量比は、一般に、０．０２：１〜３：１、例えば０．０３：１〜１．２：１、例えば１：１〜１．２：１、例えば１．１：１〜１．２：１の範囲である。
【０１５７】
「レシチン」は、リン酸、コリン、脂肪酸、グリセロール、糖脂質、トリグリセリド、ならびにリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジルイノシトール）を含む、動物および植物組織中に発生する脂肪物質の任意の群を示す。大豆およびヒマワリから得られる市販のレシチンは、リン脂質ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジン酸を含む。レシチンは、ヘキサン、エタノール、アセトン、石油エーテル、もしくはベンゼンなどの非極性溶媒中のその供給源からの化学的抽出によって、または機械的抽出によって得られ得る。特に、レシチンは、大豆、卵、牛乳、菜種、綿実、およびヒマワリなどの供給源からの抽出によって得られ得る。食用製剤に使用するための市販のレシチンは、容易に購入され得る。
【０１５８】
本明細書に記載の組成物に使用され得る市販のレシチンは、典型的には、以下の主要構成成分を含有する：３３〜３５％の大豆油、２０〜２１％のイノシトールホスファチド、１９〜２１％のホスファチジルコリン、８〜２０％のホスファチジルエタノールアミン、５〜１１％の他のリン脂質、５％の遊離炭水化物、２〜５％のステロール、および１％の水分。
【０１５９】
本明細書に記載の組成物に使用され得る市販のレシチンは、例えば、レシチン中に最低５％ｗ／ｗのホスファチジルコリンを有し、例えば、レシチン中に最低１０％ｗ／ｗのホスファチジルコリンを有し、例えば、レシチン中に最低１５％ｗ／ｗのホスファチジルコリンを有し、例えば、レシチン中に最低２０％ｗ／ｗのホスファチジルコリンを有し、例えば、レシチン中に最低２５％ｗ／ｗのホスファチジルコリンを有し、例えば、レシチン中に最低３０％ｗ／ｗのホスファチジルコリンを有し、例えば、レシチン中に最低３２％ｗ／ｗのホスファチジルコリンを有し、例えば、レシチン中に最低４０％ｗ／ｗのホスファチジルコリンを有し、ホスファチジルコリンで富化されてもよい。
【０１６０】
レシチンはまた、それらの特性を調整するために以下のプロセスのうちの１つ以上によって修飾されてもよい。修正された比の異なるリン脂質を有するレシチンを製造するための特定のリン脂質のアルコール抽出；油を除去し、粉末状または顆粒状のリン脂質ブレンドを得るためのアセトン抽出；担体としてのタンパク質上への噴霧乾燥；フレーク状または粉末製品を製造するための高融点モノ−およびジ−グリセリドなどの合成乳化剤による噴霧冷却；酵素作用による修飾（ホスホリパーゼ、一般的には特にホスホリパーゼＡ２）、特に顕著な乳化挙動を伴うレシチンを製造するための部分加水分解；酸およびアルカリによる脂肪酸基の加水分解；アセチル化；ならびに脂肪酸鎖およびアミノ基のヒドロキシル化。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物またはその塩と、中鎖トリグリセリドと、乳化剤（例えば、レシチン）とを含む組成物の投与を含む。
【０１６２】
本開示の方法が、式（Ｉ）の化合物と中鎖トリグリセリドと（任意にレシチンなどの乳化剤と）を含む組成物の投与を伴う場合、組成物は、例えば、追加の構成成分を含有し得る。追加の構成成分は、例えば、ビタミン、ミネラル、タンパク質、多価不飽和脂肪酸、および他の化合物から選択される、例えば、健康上の利益を提供する化合物であってもよい。
【０１６３】
ビタミンの中でも、具体的には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１２、およびビタミンＫ２が挙げられ得る。本明細書において使用される場合、「ビタミンＤ」とは、ビタミンＤの既知の形態のいずれかを指し、具体的には、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ前駆体、代謝産物、および別の類似体、ならびにこれらの組み合わせ、ならびにビタミンＤの様々な活性および不活性形態を含む。例えば、ビタミンＤ３は、コレカルシフェロールとしてその非加水分解不活性形態で提供されてもよいか、またはカルシトリオールとしてその加水分解活性形態で提供されてもよい。
【０１６４】
クレアチンは、筋障害の治療において有益な効果を有するものとして記載されている。これは、本発明の組成物中に含まれ得る。β−ヒドロキシル−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）は、筋障害の治療において有益な効果を有するものとして記載されている。これは、組成物中に含まれ得る。
【０１６５】
多価不飽和脂肪酸は、骨格中に２つ以上の二重結合を含有する脂肪酸である。このクラスは、必須脂肪酸、例えば、オメガ−３およびオメガ−６脂肪酸などの多くの重要な化合物を含む。長鎖多価不飽和脂肪酸、および好ましくは分子中に少なくとも２０個の炭素原子を有するものが適している。そのような長鎖オメガ−３脂肪酸としては、シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）Ｃ２０：３、シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）Ｃ２０：４、シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）Ｃ２０：５、シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸）Ｃ２２：５、シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）Ｃ２２：６、シス−９，１２，１５，１８，２１−テトラコサペンタエン酸Ｃ２４：５、シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸）Ｃ２４：６が挙げられる。少なくとも２０個の炭素原子を有する長鎖オメガ−６脂肪酸としては、シス−１１，１４−エイコサジエン酸Ｃ２０：２、シス−８，１１，１４−エイコサトリエン酸（ジホモ−γ−リノレン酸）（ＤＧＬＡ）Ｃ２０：３、シス−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）（ＡＡ）Ｃ２０：４、シス−１３，１６−ドコサジエン酸Ｃ２２：２、シス−７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸（アドレン酸）Ｃ２２：４、シス−４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸（オズボンド酸）Ｃ２２：５が挙げられる。本発明による組成物は、好ましくは、ＥＰＡ、ＤＨＡ、またはこれらの組み合わせを、例えば、１食当たり１０〜１，０００ｍｇの量で、例えば、１食当たり２５〜２５０ｍｇの量で含有する。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、例えば、追加の薬学的に活性な化合物を含み得る。
【０１６７】
いくつかの例示的な実施形態では、本発明の組成物は、中鎖トリグリセリドおよび式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の追加の多量栄養素、例えば脂肪および／または炭水化物を含み得る。本明細書に記載の組成物中での使用に好適な脂肪またはその供給源の非限定的な例としては、ココヤシ油；分留ココヤシ油；大豆油；コーン油；オリーブ油；ベニバナ油；高オレイン酸ベニバナ油；ヒマワリ油；高オレイン酸ヒマワリ油；パーム油およびパーム核油；パームオレイン；キャノーラ油；魚油；綿実油；ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）などの多価不飽和脂肪酸；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の組成物中での使用に好適な炭水化物またはその供給源の非限定的な例としては、マルトデキストリン、加水分解または変性デンプンまたはトウモロコシデンプン、グルコースポリマー、コーンシロップ、コーンシロップ固体、米由来の炭水化物、グルコース、フルクトース、ラクトース、高フルクトースコーンシロップ、タピオカデキストリン、イソマルツロース、スクロマルト、マルチトール粉末、グリセリン、フラクトオリゴ糖、大豆繊維、トウモロコシ繊維、グアーガム、コンニャク粉、ポリデキストロース、蜂蜜、糖アルコール（例えば、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール）、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。マルトデキストリン、スクロース、およびフルクトースが特に好ましい。
【０１６８】
組成物中の追加の構成成分は、対象に健康上の利益は提供しないが、代わりに組成物を何らかの他の方法で、例えば、上述されているようにその味、食感、または貯蔵期限を改善する化合物であってもよい。したがって、組成物は、乳化剤、着色剤、防腐剤、ガム、硬化剤、増粘剤、甘味料、および香料から選択される１つ以上の化合物をさらに含有してもよい。
【０１６９】
適切な乳化剤、着色剤、防腐剤、ガム、硬化剤、および増粘剤は、エマルジョンおよび他の半液体製造の技術分野において周知である。乳化剤は、ホスファチジルコリン、レシチン、ポリソルベート６０またはポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−６０およびＴｗｅｅｎ−８０）などのポリソルベート、ならびにグリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）のうちの１つ以上を含み得る。グリセロールモノステアレートは、グリセリルモノステアレートとしても既知である。
【０１７０】
安定剤が本明細書に記載の組成物中に使用されてもよい。多くの組成物は、追加の安定剤を必要としない安定した懸濁液である。安定した懸濁液は、経時的に相分離を受けないものである。ある特定の組成物については、安定性は、追加の安定剤を含むことによって改善され得る。本発明の組成物での使用に好適な安定剤としては、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）、二酸化ケイ素、および植物性ショートニングが挙げられる。例示的な安定剤は、ＧＭＳであり、本発明の好ましい組成物は、ＧＭＳを含有する。その特性により、ＧＭＳは、例えばレシチンに見られるようなリン脂質の優れた溶媒にもなる。ＧＭＳは、２つの多形体で存在し、α型は、分散性かつ泡状であり、乳化剤または防腐剤として有用である。β型は、ワックスマトリクスに適している。α型は、５０℃で加熱するとβ型に変換される。
ＧＭＳは、２つの別々のグレード、４０〜５５パーセントのモノグリセリドおよび９０パーセントのモノグリセリドに分類される。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａによって定義されている４０〜５５パーセントのモノグリセリドは、ＧＭＳを、ある量のジ−およびトリ−グリセロールと合わせたモノアシルグリセロール、主にモノステアロイルグリセロールの混合物として記載している。特に、４０〜５５グレードは、４０〜５５％のモノアシルグリセロール、３０〜４５％のジアシルグリセロール、および５〜１５％のトリアシルグリセロールを含む。９９パーセントグレードは、９０％以上のモノグリセリドを含む。市販のＧＭＳ製品中のモノグリセリドは、可変比率のグリセリルモノステアレートとグリセリルモノパルミテートの混合物である。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａは、混合物中のステアリン酸エステルの比率に応じて、グリセリルモノステアレート４０〜５５を３つのタイプにさらに分割する。タイプ１は、４０．０〜６０．０％のステアリン酸を含み、パルミチン酸とステアリン酸の合計は、９０％以下である。タイプ２は、６０．０〜８０．０％のステアリン酸を含み、パルミチン酸とステアリン酸の合計は、９０％以下である。タイプ３は、９０．０〜９９．０％のステアリン酸を含み、パルミチン酸とステアリン酸の合計は、９６％以下である。ＧＭＳの任意の形態が組成物中で使用され得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、方法は、中鎖トリグリセリドと、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えばウロリチンＡ）と、安定剤、例えばグリセロールモノステアレートとを含む組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、乳化剤と安定剤とを含む組成物の投与を伴う。
【０１７２】
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のナトリウムカルシウム塩などの金属キレート剤または金属イオン封鎖剤も使用され得る。本発明の製剤に含まれ得る他の構成成分としては、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、植物ショートニング、および蜜蝋が挙げられ得る。
【０１７３】
香料は、本明細書に記載の方法に使用される組成物において有益であり得る。液体または半液体組成物において、例えば、果実ソースまたはピューレを含むことによって、果実フレーバが提供され得る。典型的な香料としては、ストロベリー、ラズベリー、ブルーベリー、アプリコット、ザクロ、ピーチ、パイナップル、レモン、オレンジ、およびアップルが挙げられる。一般に、果実香料は、果実抽出物、フルーツジャムまたはフルーツピューレを、甘味料、デンプン、安定剤、天然および／または人工フレーバ、着色剤、防腐剤、水、ならびにクエン酸またはｐＨを制御するのに好適な他の酸の組み合わせのいずれかと共に含む。
【０１７４】
本明細書に記載の方法に使用される単位用量組成物は、好ましくは、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、例えば２５０ｍｇまたは５００ｍｇのウロリチンＡを含有する。単位用量は、例えば、２５ｇ〜１５０ｇの範囲の重量のスナックバーの形態、単回用量（例えば、５０〜５００ｍＬ、１００〜３００ｍＬ、例えば２５０ｍＬ〜５００ｍＬ）を保持するのに十分なボトルまたはパウチなどの容器内で提供される飲料の形態であってもよい。好ましいさらなる代替例では、単位用量は、例えば、２５０ｍｇのウロリチンＡを含有するソフトゲルカプセルの形態である。
【０１７５】
代表的な組成物が以下の表に示される。
代表的な組成物Ａ：
【０１７６】
【表２】
2020514338.tif 000017
【０１７７】
さらなる代表的な組成物が以下の表に示される。
代表的な組成物Ｂ：
ゼラチンシェルを含有するソフトゲルカプセルおよびウロリチンＡを含有する充填剤
【０１７８】
【表３】
2020514338.tif 000018
【０１７９】
【表４】
2020514338.tif 000019
【０１８０】
本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を伴う方法、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその塩、および対象における状態を治療するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。上記の考察、およびそこに記載される実施形態（例えば、式（Ｉ）の化合物の性質、投与計画、用途、および組成物に関する）は、本開示の方法を考察する文脈で行われているが、（Ｉ）の化合物またはその塩の使用、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその塩、および対象における状態を治療するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する態様を含む、本開示の全ての態様に等しく適用される。
【実施例】
【０１８１】
以下の実施例は本発明を図示する。
実施例１：ウロリチンＡの調製
ウロリチンＡ（４）を、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸１およびレゾルシノール２から出発する２つの工程で調製した。純粋な化合物を淡黄色の粉末として得た。
【０１８２】
【化１４】
2020514338.tif 000020
【０１８３】
工程１：
水（１２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸１（２７．６ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、レゾルシノール２（２６．３ｇ、２３９ｍｍｏｌ、２．０当量）、および水酸化ナトリウム（１０．５ｇ、２６３ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物を１時間還流加熱した。硫酸銅の５％水溶液（５０ｍＬの水中の３．８８ｇのＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、１５．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を次に添加し、混合物をさらに３０分間還流した。混合物を室温まで冷却させ、固体をブフナーフィルタ上で濾過した。残留物を冷水で洗浄して淡赤色の固体を得て、これを熱いＭｅＯＨ中で粉砕した。懸濁液を一晩４°Ｃで放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷たいＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物３を淡褐色の固体として得た。
工程２：
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、０°Ｃで乾燥ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（１１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の１１．９３ｍＬの純粋ＢＢｒ３、１２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。混合物を０°Ｃで１時間放置した後、室温まで温めた。溶液をその温度で１７時間撹拌した。次に氷を混合物に十分に添加した。黄色の沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して黄色の固体を得て、これを酢酸中で３時間還流加熱した。熱い溶液を迅速に濾過し、沈殿物を酢酸で、次にジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物４を黄色の固体として得た。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲは、４の構造と一致した。
実施例２：ウロリチンＡ剤形
ウロリチンＡを、以下の構成成分を含むソフトゲルカプセルに製剤化した。
【０１８４】
【表５】
2020514338.tif 000021
【０１８５】
【表６】
2020514338.tif 000022
【０１８６】
実施例３：臨床研究
健康な高齢者対象における安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学プロファイルを評価するために、ウロリチンＡの単回（パートＡ）および複数回（パートＢ）用量研究を実施した。
研究デザイン
パートＡ：この研究は、２４名の健康な高齢男性および女性ボランティアにおける二重盲検、無作為化、単回漸増用量の研究であった。各対象を、３つのコホートで２回の連続用量のために無作為化した。
【０１８７】
パートＢ：この研究は、３６名の健康な高齢男性および女性ボランティアにおける二重盲検、無作為化、複数回漸増用量の研究であった。各対象を、２８日間研究製品またはプラセボを受けるように無作為化した。
研究の目的：
２８日間の複数回投与後の健康な高齢者対象におけるウロリチンＡの安全性および忍容性を決定すること。
【０１８８】
単回および複数回投与後のウロリチンＡの薬物動態プロファイルを決定すること。
【０１８９】
単一の２５０ｍｇ用量でソフトゲル製剤として送達されたウロリチンＡの薬物動態プロファイルを、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、および２０００ｍｇの用量での漸増単回高用量投与と比較すること。
【０１９０】
反復複数回の２８日間の２５０ｍｇの用量でソフトゲル製剤として送達されたウロリチンＡの薬物動態プロファイルを、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの用量での漸増反復複数回の２８日間投与と比較すること。
【０１９１】
ウロリチンＡの複数回用量の２８日間経口投与（２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇの用量）後の、ベースラインと比較した、筋組織（外側広筋）のオートファジーおよびマイトファジーバイオマーカーに対する遺伝子およびタンパク質発現の用量依存的な薬力学的調節を決定すること。
治験薬：
２５０ｍｇのウロリチンＡを含有する１１００ｍｇのソフトゲルカプセル（上記の実施例２に記載される通り）。ソフトゲルカプセルは、大量にブリスターパックされており、ラベリングは、現地の規制仕様および要件に準拠していた。
【０１９２】
摂取当たりの用量：
パートＡ：２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または２０００ｍｇ（１、２、４、または８カプセル）
パートＢ：１日当たり２５０ｍｇ、１日当たり５００ｍｇ、または１日当たり１０００ｍｇ（１日当たり１、２、または４カプセル）
プラセボ：
レシチン、トリグリセリド、ジグリセリドを含有するソフトゲルカプセル
摂取のタイミング：
パートＡ：無作為化に従って各期間の１日目の単回経口投与。投与は、午前８時頃、約２００ｍＬの水道水を用いて、座位で、かつ絶食状態で行われた。
【０１９３】
パートＢ：無作為化に従って１日目〜２８日目までの反復経口投与。投与は、午前８時頃、約２００ｍＬの水道水を用いて、座位で、かつ絶食状態で行われた。
【０１９４】
対象：
パートＡ：
６１〜８５歳の範囲内の、２４名の健康な高齢男性および女性対象を研究に含んだ。
【０１９５】
コホート１（８名の対象）：２５０ｍｇのウロリチンＡ（６名の対象）またはプラセボ（２名の対象）カプセルソフトゲル製剤、次いで、２０００ｍｇのウロリチンＡ、またはプラセボカプセルソフトゲル製剤。コホート２（８名の対象）：５００ｍｇのウロリチンＡ（６名の対象）またはプラセボ（２名の対象）カプセルソフトゲル製剤。
【０１９６】
コホート３（８名の対象）：１０００ｍｇのウロリチンＡ（６名の対象）またはプラセボ（２名の対象）カプセルソフトゲル製剤。
【０１９７】
パートＢ：
６１〜８５歳の範囲内の、３６名の健康な高齢男性および女性対象を研究に含んだ。
【０１９８】
コホート１（１２名の対象）：２８日間の２５０ｍｇのウロリチンＡ（９名の対象）またはプラセボ（３名の対象）ソフトゲルカプセル製剤。
【０１９９】
コホート２（１２名の対象）：２８日間の５００ｍｇのウロリチンＡ（９名の対象）またはプラセボ（３名の対象）ソフトゲルカプセル製剤。
【０２００】
コホート３（１２名の対象）：２８日間の１０００ｍｇのウロリチンＡ（９名の対象）またはプラセボ（３名の対象）ソフトゲルカプセル製剤。
【０２０１】
薬物動態パラメータ：
単回投与後：Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、ｔ１／２
複数回投与後：Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０〜２４時間、ｔ１／２
血漿濃度−時間データから、非コンパートメント方法を使用してデータが可能にするように、以下の薬物動態パラメータが決定される。最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）（ｎｇ／ｍＬ）、最大観察血漿濃度の時間（ｔｍａｘ）（時間）、血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ（０〜２４時間）（ｎｇ／ｍＬ＊時間）およびＡＵＣ（０−∞）（ｎｇ／ｍＬ＊時間）、ならびに見かけ消失半減期（ｔ１／２）（時間）。
研究期間
パートＡ：
最初の投与前２１日以内のスクリーニング。
各期間に対する４８時間（Ｄ−１の夕方からＤ２の夕方）の入院。
各期間に対するＤ４およびＤ５の外来訪問
ウォッシュアウト：各投与の間に少なくとも２１日間
研究訪問の終了：Ｐ２Ｄ５。
Ｐ２Ｄ７（±２）のフォローアップの電話。
予測期間：参加する対象毎におよそ８週間
パートＢ：
最初の投与前２１日以内のスクリーニング
−１日目（Ｖ１）、７日目（Ｖ２）、１４日目（Ｖ３）の外来訪問。
２７日目（Ｖ４）（午後４時頃）〜２９日目（Ｖ６）（午前１０時頃）までの入院
各期間に対する３１日目および３２日目の外来訪問
３５日目（±２）のフォローアップの電話。
予測期間：参加する対象毎におよそ８週間
最後の訪問中、対象は、研究開始時の検査と同一の完全な臨床生物学的検査を受けた。いかなる（有害事象）も記録され、それらが進行中の場合、さらなるフォローアップを手配した。フォローアップは、事象が解決されるか、または状態が変化する可能性が低くなるか、または対象が追跡不能になるまで続いた。
無作為化
治験依頼者の代表者から無作為化リストが提供された。製品を、パートＡに対してＰ１Ｄ１で、かつパートＢでＤ−１（Ｖ１）に割り当てた。
盲検
バイアスを回避するために、次の措置が取られた。
【０２０２】
−二重盲検研究、および
−活性製品およびプラセボを含有するソフトゲルカプセルは、外観が区別できなかった。
【０２０３】
分析センター、ならびに治験責任医師およびチームおよび対象は、盲検状態にあった。各対象について、製品の識別を含む符号化リスト（緊急用封筒）が治験依頼者の代表者から供給され、臨床研究期間全体を通して安全な場所に保管された。医薬品が必要とされる場合、使用される復号システムは、代表者の薬剤師に提供される封印された符号化リストであった。封印された符号化リストは、安全な場所に保管され、非盲検が許可されたいかなる人にもアクセス可能であった。
統計
実験室パラメータ（生化学／血液学／尿検査）
値、実験室の範囲に応じた位置、および臨床評価を、スクリーニング時、研究ベースライン（Ｄ−１）、および研究終了時（Ｄ２８）に用量群および全体で記載した。研究ベースラインの値と研究訪問終了時の値との間の変化を、用量群および全体で各パラメータについて記載した。全ての定量的および定性的な尿検査結果をリスト化し、用量群、対象、および訪問毎に分類した。
薬物動態パラメータの評価、記録、および分析のための方法およびタイミング
血液試料の採取、処理、および貯蔵
正確な時点でのウロリチンＡ濃度測定のために、以下の表に記載の許可された時間枠で採血を行った。
【０２０４】
【表７】
2020514338.tif 000023
【０２０５】
【表８】
2020514338.tif 000024
【０２０６】
血液処理手順：
表に示される各時点で、６ｍＬの血液試料をＫ２−ＥＤＴＡコーティングチューブに吸い込んだ。血液試料を凝固阻止剤と完全に混合するために、数回穏やかに反転させた。試料採取の正確な時間を、ｅＣＲＦに記録した。採血後３０分以内に、各血液試料を４℃において１０分間１５００ｇで遠心分離した。
【０２０７】
遠心分離後３０分以内に、ヒト血漿の最上層は、それぞれおよそ１５００μＬの血漿（各時点で２アリコート）を含む、２つの予めラベルの付いたポリプロピレンチューブに移される。
【０２０８】
血球は移さなかった。全ての試料チューブに明確かつ適切にラベルを付けた。各時点からすぐにチューブに蓋をし、血漿を貯蔵のためにおよそ−８０℃において直立状態で凍結させた。試料をドライアイス上で輸送した。
血漿試料輸送：
試料を、薬物動態パラメータの分析のために実験室に送った。輸送は、専門の運送業者によってドライアイス中で行われた。全ての輸送中にデータロガーを使用して温度を監視した。
筋生検の評価、記録、および分析のための方法およびタイミング
エクスビボ測定を行うために、右脚の外側広筋から食前に筋生検を採取した。
【０２０９】
【表９】
2020514338.tif 000025
【０２１０】
筋生検を、Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ生検針技術を使用して、絶食状態下で投与前、−１日目および２８日目に採取した。各筋組織試料の最小量は、およそ５０ｍｇであった。組織の３分の１を遺伝子発現に使用し（約５０ｍｇ）、２つの等しい部分にさらに分割し、１つの部分は、ＲＮＡ分析用であり（約２５ｍｇ）、１つの部分は、ＤＮＡ分析用であり（約２５ｍｇ）、両方ともセーフロックチューブ２．０ｍｌ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（部品番号００３０．１２０．０９４）中にあった。採取直後に液体窒素を使用して筋組織を急速凍結し、さらに、長期貯蔵は、−８０℃の冷凍庫内である。ｍＲＮＡをｑＰＣＲによって分析した。核ＤＮＡ上のｍｔＤＮＡの定量化は、ミトコンドリアの個体数の別の尺度を提供した。輸送は、専門の運送業者によってドライアイス中で行われた。全ての輸送中にデータロガーを使用して温度を監視した。
血漿中の代謝産物および筋肉機能のマーカーの測定
血液試料の採取、処理、および貯蔵
以下の表に記載の正確な時点で、血漿の分析のために採血を行った。
【０２１１】
【表１０】
2020514338.tif 000026
【０２１２】
血液処理手順：表に示される各時点で、６ｍＬの血液試料をＫ２−ＥＤＴＡコーティングチューブに吸い込んだ。血液試料を凝固阻止剤と完全に混合するために、数回穏やかに反転させた。試料採取の正確な時間を、ｅＣＲＦに記録した。採血後３０分以内に、各血液試料を４℃において１０分間１５００ｇで遠心分離した。遠心分離の３０分後、ヒト血漿の最上層を、およそ１５００μＬの血漿を含む２つの予めラベルの付いたポリプロピレンチューブに移した。血球は移さなかった。全ての試料チューブに明確かつ適切にラベルを付けた。各時点からすぐにチューブに蓋をし、血漿を貯蔵のためにおよそ−８０℃において直立状態で凍結させた。
【０２１３】
血液試料の輸送：試料を、筋肉関連マーカーの分析のためにＩｎｄｉｖｕｍｅｄ  ＧｍｂＨに送り、代謝産物の測定のためにＭｅｔａｂｏｌｏｎ  Ｉｎｃに送った。輸送は、専門の運送業者によってドライアイスを使用して行われた。全ての輸送中にデータロガーを使用して温度を監視した。
【０２１４】
筋肉機能のマーカーの測定：ミオスタチンおよびフォリスタチンを含む筋肉機能のマーカーを、ＥＬＩＳＡベースの方法を使用して測定した。
【０２１５】
代謝産物の測定：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳおよびＰｏｌａｒ  ＬＣプラットフォームで分析するために、試料を抽出し、等しい部分に分割した。プロプライエタリソフトウェアを使用して、代謝産物の同定およびピーク面積積分による代謝産物の定量化のために、社内の標準物質ライブラリとイオンを照合した。合計７８１個の代謝産物を定量化した。
食事および研究の制限（複数可）
パートＡについて各期間の１日目、およびパートＢについて２８日目に、対象は、研究製品投与に関して以下の時間に食事が許可された。−Ｔ５ｈの標準化された昼食、−Ｔ１２ｈの標準化された夕食。
【０２１６】
食事は、ある場合は、ＰＫサンプリング後にした。他の入院日には、標準化された朝食が提供された。水分補給は、２４時間毎に１．５〜２Ｌであった。入院中、対象は、屋内活動（運動なし）に制限され、休憩し、臨床薬理学棟を離れなかった。入院期間外、対象は、試験期間全体を通して、スポーツ活動のない安定したライフスタイルを送るように要求された。研究期間全体を通して、ニコチンの摂取を禁止した。以下の補助食品：レスベラトロル、ニコチンアミドリボシド、乳清タンパク質、ロイシン、イソ−ロイシン、Ｌ−カルニチン、クレアチニン、Ｑ１０、ビタミンＡ、ナイアシン、葉酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ、植物抽出物（ザクロおよび果実抽出物を含む）、ならびにプロバイオティクス食品および補助食品の消費は、組み入れの少なくとも２週間前に停止された。
サンプリングされた血液量
研究中に採取された血液の総量は、およそ以下のようになる。
パートＡ：
総体積：２２３ｍＬ
パートＢ：
総体積：１６１ｍＬ
統計
統計方法の説明
統計分析は、ＳＡＳ（登録商標）コンピュータープログラム（リリース９．３）を使用して、治験依頼者の代表者によって実施された個々のデータリスト化および記述統計からなった。各パートにおいて、３つのコホートの全てのプラセボ対象をプラセボ用量群に一緒に含んだ。
パートＡ
４つの用量群を考慮した。
１−プラセボ、
２−２５０〜２０００ｍｇ（Ｐ１で２５０ｍｇ、Ｐ２で２０００ｍｇ）、
３−５００ｍｇ、
４−１０００ｍｇ。
パートＢ：
４つの用量群を考慮した。
１−プラセボ、
２−２５０ｍｇ、
３−５００ｍｇ、
４−１０００ｍｇ。
記述統計
平均、標準偏差（ＳＤ）、標準誤差（ＳＥＭ）、最小、中央値、最大、および観測数を使用して、定量的パラメータの記述統計を提供し、頻度（ｎ）およびパーセント頻度（％）を使用して、定性的パラメータの記述統計を提供する。
対象の人口統計学的特徴、病歴、および診断
連続変数（年齢、身長、体重、ＢＭＩ、および定性的変数（人種））を、関連する場合、含まれる対象および／または薬物動態集団の記述統計に要約した。対象の消費習慣（喫煙、アルコール、食習慣）がリスト化される。実験室検査（薬物乱用）、血清学、およびアルコール呼気検査、ＩＰＡＱの結果を、用量群および全体で要約した。病歴は、関連する場合は、器官別大分類および優先使用語でリスト化および要約される（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＭｅｄＤＲＡ））。ベースラインにおける異常な身体所見をリスト化した。
以前の投薬
以前の投薬を、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ−Ｄｒｕｇ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｌｉｓｔ（ＷＨＯ−ＤＲＬ）に従って符号化した。
ベースライン安全性パラメータ
最初の製品投与前に測定された個々の安全性データ（臨床検査室、バイタルサイン、ＥＣＧ）を、開始基準の妥当性についてチェックし、異常を記録した。投与前の個々の異常を、データリスト化においてフラグ付けし、統計付録に投与後の測定値と共に提示した。
研究製品および併用療法
各対象の研究製品調剤情報および製品投与の詳細（受けた実際の製品／治療、受けた実際の用量、製品摂取の日時）を、用量群、期間、および対象でリスト化した。併用治療を、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ−Ｄｒｕｇ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（ＷＨＯ−ＤＤ）に従って符号化した。用量群と共に併用治療を受けた対象を、用量群、期間、および対象でリスト化した。関連する場合、併用薬もまた、用量群および期間対象の解剖学的クラスおよび治療的クラスで要約し、所与の薬剤を服用する対象の頻度（ｎ）および各投薬の発生回数を示した。
薬物動態パラメータの分析
血漿濃度−時間データから、非コンパートメント方法を使用してデータを可能にするように、以下の薬物動態パラメータを決定した。最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大観察血漿濃度の時間（ｔｍａｘ）、血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ（０〜２４時間）およびＡＵＣ（０−∞）、ならびに見かけ消失半減期（ｔ１／２）。
薬力学的パラメータの分析
ｑＰＣＲによるＤＮＡおよびマイクロアレイによるＲＮＡの分析
使用される方法は、対応するサービスプロバイダーによって、良好な臨床検査室の業務実施（ＧＣＬＰ）およびＩＣＨガイドラインＱ２（Ｒ１）（分析手順の検証）に従って検証されている。全ての試料を、ハウスキーピングおよび標的遺伝子の少なくとも技術的複製において分析した。蛍光シグナルが増幅段階に達するサイクルに対応するＣｔ値（閾値サイクル）を、全ての技術的複製および遺伝子について決定した。次いで、２−ΔΔＣｔの方法（Ｌｉｖａｋ，Ｋ．，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ，Ｔ．Ｄ：，Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００１）を適用して、各標的遺伝子の相対的発現を決定した。
【０２１７】
利用可能な残りの筋肉組織試料における遺伝子発現を、マイクロアレイによって実施した。マイクロアレイデータを、遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）を実行して分析し、これは、どの生物学的プロセスが、遺伝子毎よりも遺伝子セット全体規模で上方または下方制御されるかを示す。
筋肉機能のマーカーの分析
全ての試料を、分離された各分析物で作製された標準曲線と共に、技術的複製において分析した。各マーカーの量を、血漿中の絶対濃度として表した（分析物に応じてｐｇ〜μｇ／ｍｌの血漿）。
品質管理および保証
品質保証
研究を、法的条件およびフランスの規制に準拠して、かつＧＣＰ（ＩＣＨ  Ｅ６）に関して実施した。研究開始前にプロトコルに追加されたか、または治験依頼者によって書面で指定された任意の特定の条項を除き、治験依頼者の代表者において有効な品質保証システムを適用した。
品質管理
主な研究段階（適格規準、主な評価基準、ＡＥに対するソースとＣＲＦとの間の一貫性）は、品質管理プロセスを受けた。
治験依頼者の監査および規制当局による検査
研究がＧＣＰの原則および研究プロトコルに従って実施されたことを検証するために、研究は、治験依頼者による現地監査訪問および該当する規制当局による検査の対象であった。監査人／検査官は、医療記録、ソース文書、および臨床試験に関連する全ての文書および施設に直接アクセスしたであろう。治験責任医師は、監査人／検査官が調査のために研究記録に直接アクセスすることを可能にすることに同意し、これらの人員が守秘義務によって拘束され、したがって、いかなる個人の身元または個人の医療情報も開示しないことが理解される。これらの検査中、検証されたデータの機密性および対象の匿名性が尊重されるべきである。
倫理的配慮：
Ｆｏｒｔａｌｅｚａで修正されたＤｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ（２０１３）、Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＣＰ）に関する勧告（ＩＣＨ  Ｅ６）、および任意の該当する現地の規制要件（複数可）に従って研究を実施した。Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ“Ｃｏｍｉｔｅ  ｄｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｄｅｓ  Ｐｅｒｓｏｎｎｅｓ”（ＣＰＰ）およびＦｒｅｎｃｈ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ“Ａｇｅｎｃｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  ｓｅｃｕｒｉｔｅ  ｄｕ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ  ｅｔ  ｄｅｓ  ｐｒｏｄｕｉｔｓ  ｄｅ  ｓａｎｔｅ”（ＡＮＳＭ）の両方の承認を受けて、臨床研究を開始した。
実施例４：臨床研究結果
ヒト対象に投与した場合のウロリチンＡの薬物動態学的および薬力学的特性を決定するための第Ｉ相臨床試験を、上記の実施例３に記載のように実施した。筋肉および血漿バイオマーカーに対するウロリチンＡの効果と同様に、異なる用量で投与した場合の化合物の薬物動態パラメータを調査した。
【０２１８】
研究のパートＡにおいて、ヒト対象に、プラセボまたはウロリチンＡを様々な投与量で単回用量として経口投与した。パートＢにおいて、ヒト対象に、プラセボまたはウロリチンＡを２８日間毎日、様々な投与量で経口投与した。パートＢにおいて、骨格筋生検および血漿試料を採取し、様々な技術を使用して分析して、バイオマーカーに対する効果を決定した。
ａ）薬物動態−単回用量
図１は、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および２０００ｍｇのウロリチンＡの投与量での単回用量経口投与後の、ウロリチンＡのある特定の血漿薬物動態パラメータを要約する。図１の表からわかるように、５００ｍｇの投与量は、これら３つの投与量のうち最良の薬物動態プロファイルを達成し、１２４０ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ、および１３３００ｐｇ．時間／ｍＬの３６時間までのＡＵＣを有した。驚くべきことに、２０００ｍｇで投与した場合のウロリチンＡの血漿レベルは、５００ｍｇの投与量で達成されたものよりも低く、１０４０ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ、および１２４００のＡＵＣ０〜３６時間を記録した。
【０２１９】
図２および３はそれぞれ、５００ｍｇおよび２０００ｍｇのコホートの個別および平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜３６時間データを、投与量に対して正規化した値で示す。図からわかるように、２０００ｍｇの投与量と比較して、５００ｍｇの投与量で投与したｍｇ当たりのウロリチンＡのより高い血漿レベルが観察された。
ｂ）薬物動態−２８日間投与
図４は、５００ｍｇのウロリチンＡの１日投与量で２８日間経口投与した後の、２８日目のウロリチンＡのある特定の血漿薬物動態パラメータを要約する。表からわかるように、平均値は、化合物の単回用量投与後に得られたものに匹敵し、１２５０ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘが得られ、２４時間までのＡＵＣは、１０７００ｐｇ．時間／ｍＬである。
【０２２０】
図５は、２８日間５００ｍｇ／日のウロリチンＡを投与した健康な高齢者対象におけるウロリチンＡの平均血漿濃度を示し、０、７、１４、２８、および２９日目に血漿濃度を測定する。対象にウロリチンＡを投与する前に０日目の測定を行った。ウロリチンＡの前回の用量を投与した２４時間後に、他の測定を行った。図５のデータは、５００ｍｇの１日投与量のウロリチンＡの薬物動態プロファイルが２８日間にわたって安定していたことを実証する。
【０２２１】
ｃ）ウロリチンＡを投与したヒト対象の骨格筋生検における遺伝子発現のマイクロアレイ分析。
【０２２２】
マイクロアレイ分析を、２８日間毎日ウロリチンＡまたはプラセボを投与したヒト対象の骨格筋生検で実施した。およそ３０，０００個の遺伝子転写物を筋生検のマイクロアレイによって定量化し、比較した（２８日目対−１日目）。遺伝子セット濃縮分析を、６１６６個の遺伝子セットに対して実施した。
【０２２３】
図６は、プラセボと比較した５００ｍｇウロリチンコホートの２８日目対−１日目（投与前）における、ミトコンドリア遺伝子セットの発現レベル（対象の外側広筋で上方制御される）の濃縮レベルを示す。データは、群内の９名の対象の正規化された濃縮スコア（ＮＥＳ）を表す。０．２５未満の偽発見率（ＦＤＲ）の閾値を、遺伝子セットをフィルタリングするために適用した。ミトコンドリア遺伝子セットは、ウロリチンＡの投与後の筋肉組織において有意に上方制御された。
【０２２４】
２８日目の処置後の、１日当たり５００ｍｇのウロリチンＡまたはプラセボを２８日間投与した対象群の遺伝子セットＧＯ＿ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＯＮにおける遺伝子の発現レベルの変化のヒートマップ表示が図７に示される。ＧＯ＿ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＯＮは、図６の表で言及された最初の遺伝子セットである。図７中、ヒートマップは、異なる研究および対象群（列）にわたって同じミトコンドリア遺伝子（行）を表す。ＧＯ＿ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＯＮ遺伝子発現の濃縮は、５００ｍｇのウロリチンＡ群対プラセボ群において有意である。
ｄ）アシルカルニチン血漿レベル
メタボロミクスは、試料中の既知の測定可能な代謝産物の研究である。メタボロミクスにより、関連する細胞経路に対する生体レベル全体でのインビボ効果を視覚化して、介入試験の効果を実証することが可能である。この技術は、プラセボまたはウロリチンＡのいずれかを投与した対象の血漿試料のＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析を利用して、代謝産物を特徴付けた。身体の生化学的プロセスの全体を網羅する７８１個の血漿代謝産物を調査した。
【０２２５】
図８は、プラセボおよび５００ｍｇのウロリチンＡコホートの−１日目（投与前）〜２８日目の様々なアシルカルニチンのレベルの倍率変化を示す。図８の灰色の線は、１の倍率変化、すなわち効果がないことに対応する。＊Ｐ＜０．０５は、反復測定ＡＮＯＶＡ後に計算したＤ−１（投与前）〜Ｄ２８の有意な効果に対応する。Ｎ＝１群当たり９名。値は、倍率変化の相加平均を表す。これらの結果は、５００ｍｇのウロリチンＡによる２８日間の処置後、血漿短鎖（例えば、ヘキサノイルカルニチンＣ６）から長鎖（例えば、キシメノイルカルニチンＣ２６：１）アシルカルニチンまでの全体的な減少があることを示す。
【０２２６】
アシルカルニチンは、ミトコンドリア機能障害および脂肪酸障害の血漿マーカーとみなされ得る。アシルカルニチンの減少は、ミトコンドリア機能の尺度である脂肪酸酸化の誘発を示す。重要なことに、カルニチンのレベルは変化せず、細胞内へのカルニチンの侵入に障害がなかったことを意味する（Ｌｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃ  Ｓｅｍｉｎ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ，２００６，１４２Ｃ（２），ｐ７７−８５）。アシルカルニチンのレベルの上昇は、脂肪酸酸化欠損症の診断法として使用され（Ｖａｎ  Ｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ，１９９３，５２（５），ｐ９５８−９６６）、ミトコンドリア機能障害に関連している（Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ，２００８，９４（１），ｐ１６−３７、Ｆｒｙｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１３，３，ｅ２２０）。より高いアシルカルニチン因子スコアは、高齢男性群において客観的に測定した身体性能のより低いレベルとも関連している（Ｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ａ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ，２０１１，６６（５），ｐ５４８−５３）。一方、肥満対象のコホートにおける１０週間の運動介入により、血漿長鎖アシルカルニチンは減少した（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｎｔ  Ｓｏｃ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｎｕｔ，２０１２，９（１），２２）。
ｅ）ピルベート、ラクテート、３−ヒドロキシオクタノエート、アセトアセテート、グルコース血漿レベル
図９は、プラセボおよび５００ｍｇのウロリチンＡコホートについて、−１日目〜２８日目の血漿中のピルベート、ラクテート、アセトアセテート、３−ヒドロキシオクタノエート、およびグルコースのレベルの倍率変化を示す。データは、Ｄ−１（投与前）〜Ｄ２８の倍率変化を表す。灰色の線は、１の倍率変化、すなわち効果がないことに対応する。Ｎ＝１群当たり９名。値は、倍率変化の相加平均を表す。
【０２２７】
ピルベートおよびラクテートは、解糖の最終産物であり、ミトコンドリア機能障害（ＲＥＦ）の場合に増加する。アセトアセテートは、ケトン体である。３−ヒドロキシオクタノエートは、脂肪酸酸化の副産物である。全体として、これらのパラメータのいずれにも有意な変化はなく、アシルカルニチンの減少は、ミトコンドリア機能障害によるものではなく、脂肪酸酸化効率の改善によるものであることを意味する。
【０２２８】
要するに、これらのデータは、５００ｍｇのウロリチンＡによる２８日間の処置が、ミトコンドリア機能および脂肪酸酸化を改善することが可能であることを示す。
ｆ）ミオスタチン、フォリスタチンの血漿レベル
ミオスタチンは、筋肉の成長および分化を阻害する血漿成長因子である。より高い血漿ミオスタチンレベルは、筋萎縮および不十分な機能を示す。フォリスタチンは、ミオスタチンに拮抗することによって筋肉の成長および分化を調節する血漿成長因子である。より高い血漿フォリスタチンレベルは、筋量および筋肉機能の改善を示す。したがって、ミオスタチンとフォリスタチンとの間のバランスまたは比率は、筋量および筋肉機能の重要なバイオマーカーであり、より低いミオスタチン／フォリスタチン比は、より良好な筋量および筋肉機能を示し、より高いミオスタチン／フォリスタチン比は、より悪い筋量および筋肉機能を示す。
【０２２９】
ヒト対象の血漿に見られる筋肉バイオマーカーであるミオスタチンおよびフォリスタチンのレベルの分析を、ＥＬＩＳＡを使用して実施した。プラセボまたはウロリチンＡを投与した対象の血漿試料で分析を実施した。図１０は、プラセボ、２５０ｍｇのウロリチンＡ、および５００ｍｇのウロリチンＡコホートに対する、−１日目（投与前）〜２８日目のミオスタチン／フォリスタチン比の変化を示す。図からわかるように、５００ｍｇのウロリチンＡの用量は、プラセボと比較して、有意に低い２８日目対−１日目におけるミオスタチン／フォリスタチン比を有する。
ｇ）活動的な高齢者対象群および前虚弱の高齢者対象群の特性の比較
前虚弱および活動的な高齢者対象群の識別
本研究では、前虚弱の高齢者の特性を活動的な高齢者と比較した。前虚弱は、筋肉減少症の３つの基準：低筋肉量（すなわち、生体インピーダンス分析（ＢＩＡ）によって評価される骨格筋量指数（ＳＭＩ））、低筋力（Ｊａｍａｒ握力計によって評価される握力強度）、および／または低い身体性能（４メートル歩行試験によって評価される歩行速度）のうちの少なくとも２つを満たすと定義された。座りがちなライフスタイルは、国際標準化身体活動質問票（ＩＰＡＱ）によって評価されるように、１の活動カテゴリを有すると定義され、これは、６００ＭＥＴ（代謝当量単位）−分／週未満の活動レベルを意味する。活動的な高齢者は、正常な筋量、正常な筋力、正常な身体性能、およびＩＰＡＱによって評価されるように、２または３のカテゴリの活動カテゴリ（６００ＭＥＴ−分／週以上の活動レベル）を有すると定義された。
人口統計
合計で、６１歳〜８０歳の１１名の前虚弱対象（６名の男性および５名の女性）、ならびに１１名の活動的な対象（６名の男性および５名の女性）が本研究に参加した。１名の前虚弱の男性対象が研究制限へのコンプライアンスの欠如のために研究から除外されたため、１０名の前虚弱対象（５名の男性および５名の女性）、ならびに１１名の活動的な対象（６名の男性および５名の女性）からのデータを分析に含んだ。最終的に、前虚弱対象および活動的な対象は、年齢（７０．２±５．８対７０．０±６．７歳）およびＢＭＩ（２５．７±４．２対２４．６±３．９ｋｇ／ｍ２）で一致した。アフリカ系オランダ人であった１名の活動的な対象を除いて、対象は全て白人であった。
身体性能
異なる身体性能の結果の群平均が、以下の表にリスト化される。前虚弱対象は、身体性能の点で活動的な対象とは異なった。身体活動の点では、前虚弱対象は全員座りがちで、６００ＭＥＴ分／週未満の１日のエネルギー消費によって定義された。６００ＭＥＴ分／週の１日のエネルギー消費は、１日当たり最大２５分の歩行に相当する。活動群の１日の平均エネルギー消費は、７９２６．５ＭＥＴ分／週であり、これは、１日当たり１時間の激しい運動および２時間のサイクリングに相当する。前虚弱群の適格性は、低いＳＭＩ、握力、および歩行速度を含み、これらは全て、活動群よりも低かった。対象は、ＢＭＩで一致したため、これは群間で同等であった。前虚弱群の対象は、虚弱を定義するために使用される閾値未満の握力で選択されたが、前虚弱群は、３９．３ｋｇの平均値（男性と女性の合計）をもたらした。研究日の間、大腿四頭筋強度を評価し、予測通り、前虚弱群が活動群よりも低い平均大腿四頭筋強度をもたらした（それぞれ１３９．５ニュートン対２２１．３ニュートン）。姿勢安定性およびＳＰＰＢスコアについて２つの群を比較すると、平均スコアは同等であった。しかしながら、前虚弱群は、活動群よりも４メートル歩くのが遅かった（それぞれ４．５０秒対２．９０秒）。
【０２３０】
対象群の身体性能特性を示す表：
【０２３１】
【表１１】
2020514338.tif 000027
【０２３２】
表からわかるように、前虚弱群は、筋力／筋肉性能を示す身体性能特性の測定において、より悪い性能を示した。
筋生検
エクスビボ測定を実施するために、Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ生検針技術を使用して、対象の右脚の外側広筋から筋生検を採取した。各筋組織試料の最小量は、１５０ｍｇであった。筋肉組織を採取し、ＲＮＡおよびＤＮＡ分析のために処理した。
【０２３３】
採取直後に液体窒素を使用して筋組織を急速凍結し、さらに、長期貯蔵は、−８０℃の冷凍庫内であった。マイクロアレイを使用して、参加者の身体活動および筋力によって影響を受ける遺伝子セットを特定した。マイクロアレイデータを、遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）を実行して分析し、これは、どの生物学的プロセスが、遺伝子毎よりも遺伝子セット全体規模で上方または下方制御されるかを示す。
【０２３４】
２２名の対象の筋生検からの遺伝子発現データを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ製のＨＴＡ  ２．０マイクロアレイチップを使用して得て、３３８０４個の注釈付き転写産物または遺伝子（ｍＲＮＡ）に関連する４２９３５個のレポーター／プローブのｍＲＮＡ発現レベルを測定した。
【０２３５】
ｍＲＮＡ発現プロファイルを、活動的または前虚弱のいずれかの研究参加者に属する試料からの何千もの遺伝子について生成した。
【０２３６】
ＢＲＯＡＤ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅからのＧＳＥＡオリジナルアルゴリズム実装を使用して、全ての遺伝子セット濃縮分析を実施した。
【０２３７】
試験した遺伝子セットを、コレクションのカテゴリおよびサブカテゴリで整理した事前定義の遺伝子セットを含むＭＳＩＧＤＢバージョン５．１から抽出した。分析に使用した遺伝子のランク付けされたリストは、活動的対前虚弱のｌｉｍｍａ線形モデルからのモデレートＴ統計を使用して得た。
【０２３８】
正の濃縮スコアは、ランク付けされたリストの最上位にある遺伝子セット濃縮を示す。正規化された濃縮スコア（ＮＥＳ）は、遺伝子セットのサイズの違い、および遺伝子セットと発現データセットとの間の相関を考慮することによって計算される。次いで、このスコアは、遺伝子セット全体の分析結果を比較するために使用され、これは、所与のセットが濃縮されるための重要度計算の基礎である。
【０２３９】
タイプ１のエラー率を制御するために、ＧＳＥＡによって多重検定補正も適用される。
【０２４０】
遺伝子セットの分類（ミトコンドリア関連または非関連）の分類は、ＧＳＥＡによって得られた結果の全体的な生物学的傾向である、前虚弱対象におけるミトコンドリアの下方制御およびその関連したサブプロセスを実証する。セット間の相互接続のさらなる詳しい調査は、共通および特定のサブプロセスについての情報を提供する。
【０２４１】
以下の表は、１０個の最も負に濃縮された遺伝子セット、つまりＮＥＳが最も低い遺伝子セットに焦点を当てている。これらは、活動的な高齢者群と比較して、前虚弱の高齢者群において最も下方制御された遺伝子セットを表す。これらの１０個の最も下方制御された遺伝子セットは全て、ミトコンドリアまたはエネルギー放出分子プロセスに関連している。
【０２４２】
【表１２】
2020514338.tif 000028
【０２４３】
【表１３】
2020514338.tif 000029
【０２４４】
前虚弱の高齢者対象および活動的な高齢者対象に対するＧＯ＿ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＯＮ遺伝子セット（上記の表の４番目の遺伝子セット）における遺伝子の発現レベルの変化のヒートマップ表示が、図１１に示される。ヒートマップは、異なる研究および対象群（列）にわたって同じミトコンドリア遺伝子（行）を表す。ＧＯ＿ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＯＮ遺伝子発現の濃縮は、活動的な高齢者群対前虚弱の高齢者群において有意である。換言すれば、活動的な高齢者群は、前虚弱群と比較して、ミトコンドリア関連遺伝子セットの強い発現レベルを有する。
【０２４５】
上記ｃ）、図６の表、および図７を参照すると、ウロリチンＡの投与が、活動的な高齢者対象に比べて前虚弱の高齢者対象において下方制御されるミトコンドリア遺伝子セットの発現レベルの増加をもたらすこともわかる。
要約
要約すると、ウロリチンＡは、ミトコンドリア遺伝子発現、メタボロミクスプロファイル、および筋肉機能バイオマーカーに影響を与える結果を示す。ミオスタチン／フォリスタチン比（筋肉機能）の有意な減少が、５００ｍｇのウロリチンＡの２８日間の１日投与量で観察された。上述のミオスタチン／フォリスタチン比の低下は、より良好な筋量および筋肉機能を示す。メタボロミクスは、多くの代謝産物が処置の影響を受けたことを示した。アシルカルニチン経路（ミトコンドリア機能）に対する有意な影響が、５００ｍｇ／日のウロリチンＡの投与で観察された。マイクロアレイは、筋肉のミトコンドリア遺伝子セットの有意な上方制御を示した。最後に、ウロリチンＡの投与時に上方制御されるミトコンドリア遺伝子セットが、活動的な高齢者対象と比較して前虚弱の高齢者において下方制御もされることが示された。
実施例５：５００ｍｇ用量のウロリチンＡの単回経口投与後のバイオアベイラビリティ（２８日目）
血漿中のウロリチンＡの定常状態レベルを確立するために、健康な高齢者において二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験を実施した。高齢者対象（６１〜８２歳）（ｎ＝９）が、各投与群に参加した。対象は、研究の組み入れおよび除外基準を全て満たし、インフォームドコンセントに署名した。対象は、一晩絶食し、朝、朝食前に血漿を採取して定常状態レベルを評価した。対象は、２８日間の試験のために毎朝ある用量のウロリチンまたはプラセボを投与され、ウロリチンＡは、各カプセルに２５０ｍｇのウロリチンＡを含有するソフトゲルカプセルとして投与された。
【０２４６】
以下の時点（０日目、７日目、１４日目、２８日目、２９日目、３１日目、および３２日目）に、４週間のウロリチンＡ研究におけるウロリチンＡ定常状態濃度の評価のために血漿試料を採取し、測定した。
【０２４７】
２８日目に、対象は、第１相臨床試験棟に入院し、ウロリチンＡ吸収の動態および４週間の複数回投与後の排泄を、２８日目の最後の投与後９６時間まで追跡した。２８日目のウロリチンＡの最後の投与後の以下の時点で血漿を採取した。投与前、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、７２時間、および９６時間。各時点で、６ｍＬの血液試料をＫ２−ＥＤＴＡコーティングチューブに吸い込んだ。血液試料を凝固阻止剤と完全に混合するために、数回穏やかに反転させた。試料採取の正確な時間を、ｅＣＲＦ（電子症例報告書）に記録した。採血後３０分以内に、各血液試料を４℃において１０分間１５００ｇで遠心分離した。遠心分離後３０分以内に、ヒト血漿の最上層を、予めラベルの付いたポリプロピレンチューブに移した。各時点からすぐにチューブに蓋をし、血漿を貯蔵のためにおよそ−８０℃において直立状態で凍結させた。試料を、バイオアベイラビリティ分析のためにドライアイス上で輸送した。
【０２４８】
血漿中のウロリチンＡならびにその代謝産物であるウロリチンＡグルクロニドおよびウロリチンＡスルフェートの血漿濃度を分析して、ウロリチンＡの総レベルを評価した。血漿中のウロリチンＡおよびその代謝産物の濃度を、検証済みのＬＣ  ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して決定した。
【０２４９】
総血漿ウロリチンＡ（親＋グルクロニドおよびスルフェート代謝産物）は、図１２の薬物動態グラフに示される。
実施例６  ２８日間５００ｍｇの複数回投与後の定常状態レベルの測定
無作為化プラセボ対照二重盲検第１相研究において、２つのソフトゲル（２５０ｍｇカプセル）を２８日間（４週間）服用することによって、９名の健康な研究参加者に、朝に１日当たり５００ｍｇのウロリチンＡ（ＵＡ）を経口投与した。研究参加者は、研究介入の開始時にごくわずかなＵＡレベルを有した。定常状態レベルを、投与の２４時間後であるが次の投与前に測定した（定常状態ＵＡレベルは、７日間の反復投与後に到達し、研究介入期間を通して維持された）。４週間のＵＡ投与の終了後、定常状態レベルは、徐々に低下した（３１日目および３２日目）（図１３および１４を参照されたい）。
実施例７：筋肉機能に対する効果を調査する臨床試験
９０名の対象（１群当たり３０名）を含む無作為化二重盲検プラセボ対照研究を実施して、４０〜６５歳の他の点では健康な中年、体重過多、および非活動的な個人における筋肉機能に対するウロリチンＡの有効性を調査する。個人は、正常体重（２５．０〜３４．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ）を超える４０〜６５歳の年齢範囲の座りがちな男性および女性であるものとする。
【０２５０】
研究は、３つの群を含む。
【０２５１】
群Ａ−５００ｍｇのウロリチンＡを含有する低用量／製品Ａ
群Ｂ−１０００ｍｇのウロリチンを含有する高用量／製品Ｂ
群Ｃ−プラセボ
組み入れ基準は、以下の通りである。
【０２５２】
１．健康な男性および女性、４０〜６５歳（両端を含む）
２．過去１年以内に筋肉機能および身体性能の改善に焦点を当てた臨床試験に参加していない対象
３．女性の参加者は、子宮摘出術もしくは卵巣摘出術、卵管結紮術を受けているか、または閉経後（自然もしくは外科的に最後の月経から１年超）である女性として定義され、出産の可能性がない
あるいは、
出産の可能性がある女性は、医学的に承認された避妊法を使用することに同意し、尿妊娠検査結果が陰性でなければならない。全てのホルモン避妊法は、最低３か月間使用されていなければならない。許容可能な避妊法は、以下を含む。
【０２５３】
・経口避妊薬、ホルモン避妊パッチ（Ｏｒｔｈｏ  Ｅｖｒａ）、膣避妊リング（ＮｕｖａＲｉｎｇ）、注射用避妊薬（Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｌｕｎｅｌｌｅ）、またはホルモンインプラント（Ｎｏｒｐｌａｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ）を含むホルモン避妊薬
・ダブルバリア法
・子宮内デバイス
・非異性愛のライフスタイル、または異性愛のパートナー（複数可）への変更を計画している場合は避妊を使用することに同意する
・パートナーの精管切除術（適切なフォローアップにより成功したことが示されている）
４．２５．０〜３４．９ｋｇ／ｍ２（両端を含む）のボディマス指数（ＢＭＩ）
５．国際標準化身体活動質問票（ＩＰＡＱ、付録ＩＶ）によって評価されるように１の活動テゴリを有すると定義される座りがちな行動（活性レベルは、６００ＭＥＴ未満（代謝当量単位−）分／週であり、低強度の活動、１週間当たり５日の３０分未満の中程度の活動、または１週間当たり３日の２０分未満の激しい活動に制限される）
６．研究訪問の２４時間前の運動を避け、試験期間中は低い身体活動状態を維持することに同意する
７．ベースラインの２週間前から研究期間を通して、ザクロジュースおよびクルミの消費を控えることに同意する
８．ベースラインの２週間前から研究期間を通して、ラズベリー、イチゴ、およびクラウドベリーの消費を制限することに同意する
９．筋肉試料採取の前後７日間、ＮＳＡＩＤの使用を控えることに同意する
１０．病歴、身体検査、ＥＣＧ、および検査結果に基づき、資格のある治験責任医師によって決定されるように、運動試験を安全に実施するための良好な全般的健康
１１．ベースライン前にサイクルエルゴメータを介した、表１に従って定義される低いＶＯ２最大。
【０２５４】
【表１４】
2020514338.tif 000030
【０２５５】
１２．考えられるリスクおよび副作用を含む研究の性質および目的の理解、ならびに治験施設スタッフの意見で全てのプロトコル手順が安全かつ確実に実施されることを可能にする方法での、直接および電話によるコミュニケーション能力
１３．研究に参加する自発的で書面によるインフォームドコンセントを示している。
【０２５６】
除外基準は、以下の通りである。
１．妊娠中、授乳中、または試験中に妊娠する計画をしている女性
２．気化器または電子タバコの使用を含む、スクリーニングから１年以内の喫煙者または元喫煙者
３．スクリーニング訪問から６０日以内の別の臨床研究への参加または治験薬の受領
４．ベースラインから１か月以内の献血、ならびに研究終了１か月後の計画された献血。
５．アルコールまたは他の薬物乱用の最近の履歴（過去２年以内）
６．薬用マリファナの使用。
７．カプセルを飲み込むことが不可能
８．１週間当たり３回２０分間の激しい活動、１週間当たり５日３０分間の中程度の活動、またはそれ以上として定義される、カテゴリ２以上の身体活動レベルを伴う、構造化された運動プログラムへの定期的な参加
９．集中的な筋肉運動を控えることが不可能
１０．過去３か月間に、１週間当たり１時間以上のレジスタンストレーニングに参加した個人。
１１．現在、研究中に体力試験を受ける能力を妨げる任意の医学的状態を経験している
１２．減量ダイエットへの最近の参加、または無作為化から３か月以内の総体重の５％超の減少
１３．スクリーニング時の臨床的に有意な異常検査結果
１４．試験製品成分（または密接に関連する化合物）に対するアレルギーまたは感受性
１５．麻酔薬（キシロカイン、リドカイン）に対するアレルギー
１６．大豆アレルギー
１７．ザクロジュースまたはクルミの消費を控えることが不可能
１８．ラズベリー、イチゴ、またはクラウドベリーの頻繁な消費を控えることが不可能
１９．コーヒー、茶、およびコーラなどのキサンチンベースを含有する飲料の過剰消費（１日当たり４カップ超）
２０．筋肉構築または機能を目的としたＮＨＰの使用。他のＮＨＰの使用は、ベースラインの前少なくとも１か月間、安定した投与レジメンで行われていなければならず、試験全体を通して現在の投与レジメンを維持しなければならず、試験全体を通していかなる新しいＮＨＰの服用も開始してはならず、対象が試験開始前にＮＨＰの服用を中止したい場合は、無作為化の少なくとも２週間前に中止しなければならない。
２１．出血／血液障害の履歴または現在の診断
２２．経口抗凝固薬（血液希釈剤）、新規経口抗凝固薬（ＮＯＡＣ）、または抗血小板薬の使用。
２３．針筋生検方法の前後１週間以内のＮＳＡＩＤ薬剤の使用。
２４．ステロイド薬の使用、アナボリックステロイド、コルチコステロイド、またはエストロゲン使用の現在／最近（３か月）の履歴。
２５．スタチンの使用
２６．甲状腺薬剤の使用。
２７．最低１年間、安定したレジメンで制御されていない喘息、またはある特定の薬剤の使用を必要とする喘息。
２８．ＣＯＰＤの診断
２９．慢性筋肉痛、線維筋痛、または定期的な筋肉痛を特徴とする状態
３０．以前の手術からの金属固定プレートまたはネジ
３１．参加者の試験を完了する能力を妨げる可能性があるか、または研究結果を混乱させる可能性のある臨床的に重大な基礎全身疾患（すなわち末期疾患）
３２．活動性心疾患または末梢血管疾患の診断
３３．高血圧薬を使用しない１５０／９５ｍｍＨｇ以上のＳＢＰ／ＤＢＰ、または高血圧薬を使用する１４０／９０ｍｍＨｇを超えるＳＢＰ／ＤＢＰ。
３４．診断された高脂血症
３５．腎臓または肝臓の障害または疾患
３６．胃腸、肺、または内分泌系の任意の主要な疾患
３７．Ｉ型およびＩＩ型糖尿病
３８．自己免疫疾患または免疫不全（すなわち、ＨＩＶ陽性、拒絶反応抑制剤の使用、関節リウマチ、Ｂ／Ｃ型肝炎陽性）
３９．慢性感染症の診断
４０．フェニルケトン尿症の診断
４１．フォローアップが陰性である、化学療法または放射線なしで完全に切除された皮膚癌を除く、癌。ＱＩによって承認された場合、診断後５年を超えて完全寛解状態にある癌の参加者は受け入れられる。
４２．ＱＩによって評価されるように、パーキンソン病および双極性障害を含むがこれらに限定されない、重大な神経疾患または精神疾患。
４３．発作の履歴
４４．認知障害のある個人、および／またはインフォームドコンセントを提供することが不可能な個人
４５．資格のある治験責任医師の意見で、参加者の研究もしくはその手段を完了する能力に悪影響を与える可能性があるか、または参加者に重大なリスクをもたらす可能性がある任意の他の条件
資格のある治験責任医師の意見で、参加者の研究もしくはその手段を完了する能力に悪影響を与える可能性があるか、または参加者に重大なリスクをもたらす可能性がある任意の他の条件
研究デザイン
これは、中年、非活動的、および体重過多の個人（４０〜６５歳）における筋肉機能の改善に関する無作為化二重盲検プラセボ対照試験であるものとする。スクリーニング（訪問１）において、ＣＢＣ、電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ）、絶食時血糖、クレアチニン、ｅＧＦＲ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、およびビリルビンを決定するために、絶食時末梢血が採取される。Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、およびＨＩＶの状態を判断するために、血液試料も採取される。尿も尿検査のために採取される。病歴および併用療法が調査され、身長、体重、心拍数、および血圧が測定され、ＥＣＧが実施される。対象は、国際標準化身体活動質問票（ＩＰＡＱ）に記入する。
【０２５７】
ベースライン（訪問２、−０日目）において、適格な対象は、クリニックに戻る。体重、心拍数、および血圧が測定され、併用療法が調査される。身体検査が実施される。対象は、処置群に無作為化される。対象は、６分間の歩行試験を受けて、歩行距離と歩行速度を測定する。椅子立ち上がりも測定される。握力の筋力は、Ｊａｍａｒ握力計によって測定される。対象の生活の質は、ＳＦ−３６によって測定される。サイクルエルゴメータを使用した運動耐性試験が実施される。ＲＥＥが測定され、ボルグの自覚的運動強度スケールが実施される。筋伸展等運動性筋力（両脚、屈曲、および伸展）は、Ｂｉｏｄｅｘを用いて１つの速度で測定される。ＤＸＡが実施される。脂質プロファイル（総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬ）、ＨｂＡ１ｃ、および絶食時インスリンのために、血液試料が採取される。血漿は、血漿アシルカルニチン代謝産物のメタボロミクス分析のために採取される。筋生検試料は、マイクロアレイを介してインビボミトコンドリア遺伝子発現を測定するために採取される。ＤｉｅｔＭａｓｔｅｒ  Ｐｒｏを使用した３日間の食事記録が調査される。研究対象のベースライン微生物叢プロファイルを確立するために、糞便試料も採取される。治験薬および処置日記が配布され、対象は、使用について指導される。対象の処置日記は、研究全体を通して毎日の製品使用、併用療法の変更、ならびに任意の有害事象および症状を記録するために使用される。
【０２５８】
対象は、訪問３（２か月目、６０日目）にクリニックに戻る。体重、心拍数、および血圧が測定され、併用療法および有害事象が調査される。サイクルエルゴメータ運動負荷試験法を使用した運動耐性試験が実施される。ＲＥＥが測定され、ボルグの自覚的運動強度スケールが施される。３日間の食事記録が調査される。対象の生活の質は、ＳＦ−３６によって測定される。血漿は、血漿アシルカルニチン代謝産物のメタボロミクス分析のために採取される。治験薬および処置日記が返却され、再配布され、コンプライアンスが計算される。
【０２５９】
対象は、訪問４（４か月目、１２０日目、研究終了）にクリニックに戻る。体重、心拍数、および血圧が測定され、併用療法および有害事象が調査される。治験薬および処置日記が返却され、コンプライアンスが計算される。対象は、６分間の歩行試験を受けて、歩行距離を測定する。歩行速度および椅子立ち上がりも測定される。握力の筋力は、Ｊａｍａｒ握力計によって測定される。対象の生活の質は、ＳＦ−３６によって測定される。３日間の食事記録が調査される。サイクルエルゴメータ運動負荷試験法を使用した運動耐性試験が実施される。ＲＥＥが測定され、ボルグの自覚的運動強度スケールが施される。筋伸展等速性筋力（両脚、屈曲、および伸展）は、Ｂｉｏｄｅｘを用いて１つの速度で測定される。ＤＸＡが実施される。脂質プロファイル（総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬ）、ＨｂＡ１ｃ、および絶食時インスリンのために、血液試料が採取される。血漿は、血漿アシルカルニチン代謝産物のメタボロミクス分析のために採取される。介入後の微生物叢の変化を研究するために、糞便試料も採取される。筋生検試料は、インビボミトコンドリア遺伝子発現を測定するために採取される。ＣＢＣ、電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ）、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、およびビリルビンを決定するために、血液試料も採取される。
【０２６０】
一次エンドポイント：
ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから１２０日目までの、サイクルエルゴメータの出力によって評価される、運動耐性の変化。
【０２６１】
二次エンドポイント：
１．ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから６０日目までの、サイクルエルゴメータの出力によって評価される、運動耐性の変化。
２．ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから６０日目およびベースラインから１２０日目までの、サイクルエルゴメータ上の疲労時間（およびサイクリング距離）によって評価される、運動耐性の変化。
３．ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから１２０日目までの、Ｊａｍａｒ動力測定法によって評価される、非利き手の握力の変化
４．ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから１２０日目までの、等速性サイクルエルゴメータおよびＢｉｏｄｅｘ等速性握力計によって評価される、等速性下半身筋力の変化
５．ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから６０日目およびベースラインから１２０日目までの、最大心拍数（カルボーネン法に基づく）およびｐｅａｋＶＯ２の８５％に達する時間として定義される、サイクルエルゴメータ運動負荷試験法での身体性能の変化
６．ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから１２０日目までの、有酸素持久力の尺度としての６分間歩行試験における歩行距離の変化
７．６分間歩行試験から得られる、ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから１２０日目までの歩行速度の変化
８．ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから１２０日目までの３０秒椅子立ち上がり試験の変化（付録Ｉ）
９．ＳＦ−３６質問票によって評価される、ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから６０日目およびベースラインから１２０日目までの参加者の生活の質の変化（付録ＩＩ）
１０．ボルグの自覚的運動強度スケールによって評価される、ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから６０日目およびベースラインから１２０日目までの、参加者の体力に対する自覚的運動強度の変化（付録ＩＩＩ）
１１．Ｃａｒｄｉｏｃｏａｃｈ  ＣＯ２システムによって評価される、ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから６０日目および１２０日目までの、参加者の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）の変化。
１２．ベースラインならびに６０日目および１２０日目に調査される、カロリー消費（タンパク質、炭水化物、脂肪、および微量栄養素摂取から）を追跡するための３日間の食事記録。
１３．ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから６０日目およびベースラインから１２０日目までの血清脂質プロファイル、インスリン、およびＨｂＡ１Ｃの変化
１４．二重Ｘ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって評価される、ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから１２０日目までの除脂肪体重の変化
１５．メタボロミクス評価による、ベースラインから６０日目およびベースラインから１２０日目までの血漿中のアシルカルニチンプロファイルの変化
１６．ベースラインから６０日目およびベースラインから１２０日目までの血漿筋肉機能バイオマーカー（ミオスタチン、フォリスタチン、炎症性サイトカイン、およびミトカイン）の変化
１７．筋生検に対して実施されるマイクロアレイを介して評価される、ウロリチンＡ  ５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日とプラセボとの間の、ベースラインから１２０日目までのインビボミトコンドリア遺伝子発現の変化
１８．ベースラインおよび１２０日目における微生物叢に対するウロリチンＡの影響を評価するための、糞便試料。
【０２６２】
【表１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2020514338.tif 000047
【図１２】
2020514338.tif 000048
【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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