(57)【要約】【課題】マイクロニードルデバイスに関する。【解決手段】基材及び基材から突き出た複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルデバイスが提供され、基材は、実質的に球状であり、使用の際、マイクロニードルデバイスは、３次元運動を行う。本発明のマイクロニードルデバイスを形成する方法も提供される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材及び前記基材から突き出た複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルデバイスであって、前記基材は、実質的に球状であり、使用の際、前記マイクロニードルデバイスは、３次元運動を行う、マイクロニードルデバイス。
【請求項２】
ゼラチン、ゼラチンメタクリレートヒドロゲル、ヒアルロン酸、シリコーン、ポリマー、糖、ガラス、セラミック及び／又は金属を含む、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項３】
前記ゼラチン及び／又はゼラチンメタクリレートヒドロゲルは、ブタ、ウシ、魚類起源又はそれらの組み合わせに由来するゼラチンを含む、請求項２に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項４】
前記マイクロニードルデバイスは、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、グラフェン、カーボンナノチューブ又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項５】
前記デバイスは使い捨てである、請求項１から４のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項６】
前記マイクロニードルデバイスは治療剤又は美容剤をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項７】
前記治療剤又は美容剤は前記マイクロニードルデバイス上のコーティングの形態で含まれる、請求項６に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項８】
前記基材の平均直径は０．０５〜１００ｍｍである、請求項１から７のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項９】
前記複数のマイクロニードルの各々は同じ又は異なる高さを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項１０】
前記複数のマイクロニードルの各々の高さの平均は１０〜３０００μｍである、請求項１から９のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項１１】
前記複数のマイクロニードルの各々は同じ又は異なる形状を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項１２】
前記複数のマイクロニードルの各々は円錐形又はピラミッド形である、請求項１１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項１３】
前記マイクロニードルデバイスは皮膚又は組織の穿通用である、請求項１から１２のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項１４】
前記マイクロニードルデバイスは治療剤又は美容剤の経皮送達用又は経口送達用である、請求項１から１３のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイスを含む、経口投与用カプセル。
【請求項１６】
前記カプセルは腸溶カプセルである、請求項１５に記載のカプセル。
【請求項１７】
請求項１から１４のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイスを形成する方法であって、前記マイクロニードルデバイスを３Ｄプリントする工程を含む、方法。
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイスを形成する方法であって、
前記マイクロニードルデバイスの３Ｄプリントされたモールドを提供する工程であって、前記モールドは、実質的に球状であり、前記モールドから突き出た複数の突起を備える、工程、
前記モールドを前駆体溶液でキャスティングする工程、及び
前記ヒドロゲル前駆体溶液を硬化させる工程であって、前記マイクロニードルデバイスを形成する、工程
を含む、方法。
【請求項１９】
前記前駆体溶液は、ゼラチンメタクリレートヒドロゲル前駆体溶液及び光開始剤を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ゼラチンメタクリレートヒドロゲル前駆体溶液は、ブタ、ウシ、魚類起源又はそれらの組み合わせに由来するゼラチンを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記前駆体溶液は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、グラフェン、カーボンナノチューブ又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルデバイス及びそれを形成するための方法に関する。特に、マイクロニードルデバイスは、皮膚及び／又は組織を穿通するのに好適であり得る。
【背景技術】
【０００２】
治療剤及び美容剤の経皮送達には、経口経路及び注射経路にまさる多くの利点、すなわち（ｉ）一次通過代謝及び胃腸反応を回避できる点、（ｉｉ）非侵襲性である点、並びに（ｉｉｉ）自己投与できる点がある。しかしながら、経皮経路は、好適な親油性を有する低分子量物質（＜５００Ｄａ）しか確実に透過できない皮膚バリア（主に角質層）によって制限されることが多い。皮膚を介した高分子量の薬物、例えば、高分子、ペプチド、インスリン、ワクチンなどの送達は、難易度が高く、ほとんどの局所的医薬品又は化粧品も、同じ制約を免れない。皮膚バリアを乗り越えるために、広範囲の分子薬が進入して血流に到達するのを可能にする微小サイズの経路を皮膚上に作り出すマイクロニードルが開発された。
【０００３】
従来のマイクロニードルデバイスとしては、マイクロニードルパッチ、マイクロニードルスタンプ及びダーマローラーが挙げられる。これらのデバイスは、治療剤及び美容剤の皮膚浸透を高めると証明されており、薬学及び美容の領域で広く応用されている。しかしながら、マイクロニードルパッチ及びマイクロニードルスタンプは、平らな表面及びある特定の皮膚領域にしか適用できず、挿入が不完全になり得、薬物送達が非効率になり得る。ダーマローラーは、曲線状の皮膚表面に適用され得るが、その動きは、一次元の回転方向に限られ、ある特定の皮膚表面上に限られる。例えば、ダーマローラーは、眼瞼に適用することが難しい。さらに、ダーマローラーは、針の再使用に起因して、感染を起こしやすい。
【０００４】
ゆえに、あらゆる皮膚表面での使用が安全且つ容易である改善されたマイクロニードルデバイスが必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、これらの問題に対処しようとする及び／又は改善されたマイクロニードルデバイスを提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
大まかに言えば、本発明は、微小サイズの鋭利な突起を有する、とげの多い実質的に球状の粒子に似たマイクロニードルデバイスに関する。本発明のマイクロニードルデバイスは、容易に転がり、ヒト皮膚に穿通し得る高い皮膚穿通効率を有し得る。したがって、マイクロニードルデバイスは、皮膚の表面、皮膚の状態、又はマイクロニードルデバイスの運動方向さえも限定されることなく、皮膚上で容易に使用され得る。マイクロニードルデバイスはまた、個別包装されることによって、滅菌された状態で維持され得、続いて、感染リスクを低下させるために使用後に廃棄される。上記のことに鑑みて、マイクロニードルデバイスは、薬物及び／又は化粧品の経皮送達において使用され得るか、又はマイクロニードルデバイスは、薬物及び／又は化粧品が皮膚に適用される前又は後に、皮膚内にマイクロチャネルを作るために使用され得る。
【０００７】
第１の態様によると、本発明は、基材及び基材から突き出た複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルデバイスを提供し、基材は、実質的に球状であり、使用の際、マイクロニードルデバイスは、３次元運動を行う。
【０００８】
マイクロニードルデバイスは、皮膚又は組織の穿通用であり得る。特に、マイクロニードルデバイスは、治療剤又は美容剤の経皮送達用又は経口送達用であり得る。
【０００９】
マイクロニードルデバイスは、任意の好適な材料から作製され得る。例えば、マイクロニードルデバイスは、ゼラチン、ゼラチンメタクリレートヒドロゲル、ヒアルロン酸、シリコーン、ポリマー、糖、ガラス、セラミック及び／又は金属を含み得る。特に、ゼラチン及び／又はゼラチンメタクリレートヒドロゲルは、ブタ、ウシ、魚類起源又はそれらの組み合わせに由来するゼラチンを含み得る。
【００１０】
マイクロニードルデバイスは、好適な添加物をさらに含み得る。例えば、添加物は、ヒドロゲル強化添加物であり得る。詳細には、添加物は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、グラフェン、カーボンナノチューブ又はそれらの組み合わせであり得る。
【００１１】
特定の態様によると、マイクロニードルデバイスは、使い捨てのマイクロニードルデバイスであり得る。したがって、マイクロニードルデバイスは、一度きりの使用に好適であり得る。
【００１２】
マイクロニードルデバイスは、治療剤又は美容剤を含み得る。任意の好適な治療剤及び／又は美容剤が、本発明の目的のために使用され得る。例えば、治療剤は、薬物であり得るが、これに限定されず、美容剤は、精油、エッセンスなどであり得るが、これらに限定されない。詳細には、治療剤は、経皮送達される薬物であり得る。
【００１３】
特定の態様によると、マイクロニードルデバイスに含められる治療剤または美容剤は、任意の好適な形態であり得る。例えば、治療剤又は美容剤は、マイクロニードルデバイス上のコーティングの形態であり得る。
【００１４】
マイクロニードルデバイスは、任意の好適な寸法を有し得る。例えば、基材の平均直径は、０．０５〜１００ｍｍであり得る。詳細には、平均直径は、０．１〜９０ｍｍ、０．５〜８５ｍｍ、１〜８０ｍｍ、５〜７５ｍｍ、１０〜７０ｍｍ、１５〜６５ｍｍ、２０〜６０ｍｍ、２５〜５５ｍｍ、３０〜５０ｍｍ、３５〜４５ｍｍであり得る。さらに詳細には、基材の直径は、０．０５〜１０ｍｍであり得る。
【００１５】
マイクロニードルデバイスは、好適なサイズ及び形状のマイクロニードルを有し得る。特定の態様によると、マイクロニードルデバイスが備える複数のマイクロニードルの各々は、同じ又は異なる高さを有し得る。例えば、複数のマイクロニードルの各々の高さの平均は、１０〜３０００μｍであり得る。詳細には、複数のマイクロニードルの各々の高さは、５０〜２８００μｍ、１００〜２５００μｍ、１５０〜２２００μｍ、２００〜２０００μｍ、２５０〜１８００μｍ、３００〜１５００μｍ、３５０〜１２００μｍ、４００〜１１００μｍ、４５０〜１０００μｍ、５００〜９５０μｍ、５５０〜９００μｍ、６００〜８５０μｍ、６５０〜８００μｍ、７００〜７５０μｍであり得る。さらに詳細には、高さは、５０〜５００μｍであり得る。
【００１６】
複数のマイクロニードルの各々は、同じ又は異なる形状を有し得る。特定の態様によると、複数のマイクロニードルの各々は、円錐形又はピラミッド形であり得る。
【００１７】
本発明は、第１の態様に係るマイクロニードルデバイスを含む経口投与用カプセルも提供する。カプセルは、任意の好適なカプセルであり得る。例えば、カプセルは、腸溶カプセルであり得る。
【００１８】
第３の態様によると、本発明は、第１の態様のマイクロニードルデバイスを形成する方法を提供する。方法は、好適な材料からマイクロニードルデバイスを３Ｄプリントする工程を含み得る。あるいは、方法は、
マイクロニードルデバイスの３Ｄプリントされたモールドを提供する工程であって、モールドは、実質的に球状であり、モールドから突き出た複数の突起を備える、工程、
モールドを前駆体溶液でキャスティングする工程、及び
ヒドロゲル前駆体溶液を硬化させる工程であって、マイクロニードルデバイスを形成する、工程
を含み得る。
【００１９】
特定の態様によると、前駆体溶液は、ヒドロゲル前駆体溶液であり得る。詳細には、前駆体溶液は、ゼラチンメタクリレートヒドロゲル前駆体溶液及び光開始剤を含み得る。任意の好適な光開始剤が、本発明の目的のために使用され得る。
【００２０】
ゼラチンメタクリレートヒドロゲル前駆体溶液は、任意の好適な起源に由来するゼラチンを含み得る。詳細には、ゼラチンは、ブタ、ウシ、魚類起源又はそれらの組み合わせに由来し得る。
【００２１】
ヒドロゲル前駆体溶液は、好適な添加物をさらに含み得る。例えば、添加物は、ヒドロゲル強化添加物であり得る。詳細には、添加物は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、グラフェン、カーボンナノチューブ又はそれらの組み合わせであり得る。
【００２２】
本発明が十分に理解される及び容易に実施されるように、例示的な実施形態を単なる非限定的な例として説明するが、説明は、添付の例証的な図面に照らしながら行う。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、本発明の１つの実施形態に係るマイクロニードルデバイス及びダーマローラーが適用される皮膚構造の断面を示している。
【図２】図２は、４つの実施形態に係る本発明のマイクロニードルデバイスを示している。図２（ａ）は、底面が三角形でピラミッドの形状のマイクロニードルを有するマイクロニードルデバイスを示しており、図２（ｂ）は、底面が正方形でピラミッドの形状のマイクロニードルを有するマイクロニードルデバイスを示しており、図２（ｃ）は、円錐形のマイクロニードルを有するマイクロニードルデバイスを示しており、図２（ｄ）は、底面が正方形でピラミッドの形状のマイクロニードルを有するほぼ球状のマイクロニードルデバイスを示している。
【図３】図３は、腸溶カプセルに被包されたマイクロニードルデバイスを示している。
【図４Ａ】図４（Ａ）は、マイクロニードルデバイスの３Ｄプリントの描写を示している。
【図４Ｂ】図４（Ｂ）は、１つの実施形態に係る本発明のマイクロニードルデバイスを形成する方法の概略図を示している。
【図５】図５（Ａ）は、３Ｄプリントされたマイクロニードルデバイス（ｉ）及び（ｉｉ）の画像を示しており、図５（Ｂ）は、一連のプリントされたマイクロニードルデバイスモールドを示しており、図５（Ｃ）は、図５（Ｂ）のマイクロニードルデバイスモールドの拡大写真を示しており、図５（Ｄ）は、プリントされたモールドを剥がした後のＰＤＭＳモールドを示している。
【図６】図６（ａ）は、ＰＤＭＳモールドから剥がされたＧｅｌＭＡマイクロニードルデバイスを示しており、図６（ｂ）は、顕微鏡下のマイクロニードルデバイスを示している。
【図７】図７は、マイクロニードルデバイスの染色及びヒト死体皮膚の穿通を示している。図７Ａ及び図７Ｂは、マイクロニードルデバイスの表面上をスルホローダミンＢ（０．２％ｗ／ｖ）で染色された状態の、挿入前のマイクロニードルデバイスを示しており、図７Ｃ及び図７Ｄは、１回転がした後のヒト死体皮膚の蛍光顕微鏡像であり、コーティングされたスルホローダミンＢの送達を示しており、図７Ｅは、ＰＤＭＳモールドから剥がされた後のＧｅｌＭＡマイクロニードルパッチを示しており、トリパンブルーで染められた皮膚穿刺孔を示している写真が挿入されている。
【図８】図８は、様々なＧｅｌＭＡ濃度及び組成を有する魚類ＧｅｌＭＡのゲル剛性（貯蔵弾性率）を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
上で説明したように、改善されたマイクロニードルデバイスが必要とされている。
【００２５】
本発明のマイクロニードルデバイスは、既存のマイクロニードルにまさる多くの利点をもたらす。例えば、マイクロニードルデバイスは、任意の領域又は表面上で効果的に使用され得、皮膚上を任意の方向に転がり得る。これは、ある特定の皮膚表面及び皮膚領域だけでの使用に限定され、１次元運動（マイクロニードルパッチ又はマイクロニードルスタンプの場合のように押し付けるだけ）又は２次元運動（ダーマローラーの場合のように、押し付けて一方向に転がる）しか可能でない、従来のマイクロニードルとは大いに異なる。本発明のマイクロニードルデバイスは、押し付けられ、２次元に転がされることにより、３次元運動が達成され得る。皮膚構造、及びダーマローラーと比較した本発明のマイクロニードルデバイスの運動の概略図を図１に示す。
【００２６】
第１の態様によると、本発明は、基材及び基材から突き出た複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルデバイスを提供し、基材は、実質的に球状であり、使用の際、マイクロニードルデバイスは、３次元運動を行う。
【００２７】
本発明の目的では、３次元運動は、表面、特に皮膚表面上での任意の方向の運動と定義される。
【００２８】
基材は、任意の好適な基材であり得る。例えば、基材は、基材から突き出たマイクロニードルを支持する本体であり得る。特定の態様によると、基材は、実質的に球状であり得る。
【００２９】
本発明の目的では、実質的に球状とは、基材を球として特定するのを、測定可能な程度に損なわないほどの、十分に小さい程度の逸脱のことを指す。特に、実質的に球状という用語は、球状又はほぼ球状である基材を含み得る。球状又はほぼ球状は、３Ｄプリントに適した基材であって、低アスペクト比を有する寸法を有し、ぎざぎざした又は不規則な形状を避ける基材を含み得る。例えば、実質的に球状の基材は、≦２であるアスペクト比を有し得る。特に、基材のアスペクト比は、≦１．２であり得る。アスペクト比は、基材の最も長い寸法と基材の最も短い寸法との比として定義され得る。
【００３０】
基材は、好適なサイズであり得る。例えば、基材の平均直径は、０．０５〜１００ｍｍであり得る。詳細には、平均直径は、０．１〜９０ｍｍ、０．５〜８５ｍｍ、１〜８０ｍｍ、５〜７５ｍｍ、１０〜７０ｍｍ、１５〜６５ｍｍ、２０〜６０ｍｍ、２５〜５５ｍｍ、３０〜５０ｍｍ、３５〜４５ｍｍであり得る。さらに詳細には、基材の直径は、０．０５〜１０ｍｍであり得る。
【００３１】
マイクロニードルデバイスは、任意の好適なサイズ及び形状のマイクロニードルを備え得る。マイクロニードルは、中空又は中実のマイクロニードルであり得る。特定の態様によると、マイクロニードルデバイスが備える複数のマイクロニードルの各々は、同じ又は異なる高さ（長さ）を有し得る。高さは、任意の好適な高さであり得る。詳細には、高さは、治療剤又は美容剤の投与を達成するために好適な高さであり得るが、同時に、疼痛の可能性を小さくし、出血の可能性を避けるために、神経との接触を避けるほど十分短い好適な高さであり得る。マイクロニードルの高さは、マイクロニードルデバイスが使用される表面にも依存する。例えば、複数のマイクロニードルの各々の高さの平均は、１０〜３０００μｍであり得る。詳細には、複数のマイクロニードルの各々の高さは、５０〜２８００μｍ、１００〜２５００μｍ、１５０〜２２００μｍ、２００〜２０００μｍ、２５０〜１８００μｍ、３００〜１５００μｍ、３５０〜１２００μｍ、４００〜１１００μｍ、４５０〜１０００μｍ、５００〜９５０μｍ、５５０〜９００μｍ、６００〜８５０μｍ、６５０〜８００μｍ、７００〜７５０μｍであり得る。さらに詳細には、高さは、５０〜５００μｍであり得る。
【００３２】
複数のマイクロニードルの各々は、同じ又は異なる形状を有し得る。基材から突き出た複数のマイクロニードルは、針の形状又は針の形状を含む構造であり得る。しかしながら、本発明の目的では、マイクロニードルは、先細の先端を有する針の形状の構造に限定されないことがあり、先細の先端を欠く構造を含み得る。特定の態様によると、複数のマイクロニードルの各々は、円錐形又はピラミッド形であり得る。例えば、複数のマイクロニードルの各々は、円錐形の形状、又は多角錐の形状、例えば、三角錐、四角錐又は他の好適な形状を有し得る。様々な形状を有する本発明のマイクロニードルデバイスの種々の実施形態の例は、図２に示されているとおりである。
【００３３】
マイクロニードルデバイスのマイクロニードルは、間隙を空けて配置され得る。例えば、マイクロニードルデバイスは、好適なマイクロニードル密度を有し得る。好適なマイクロニードル密度は、皮膚を効率的に刺し通すものでなければならない。しかしながら、マイクロニードル密度が高すぎる場合、マイクロニードルの強度の維持は、困難になり得る。
【００３４】
マイクロニードルデバイスは、任意の好適な材料から作製され得る。例えば、マイクロニードルデバイスは、ゼラチン、ゼラチンメタクリレートヒドロゲル、ヒアルロン酸、シリコーン、ポリマー、糖、ガラス、セラミック及び／又は金属を含み得る。
【００３５】
ポリマーは、任意の好適なポリマーであり得る。例えば、ポリマーは、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はナトリウムＣＭＣ、アミロペクチン、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、環状オレフィンポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−フィブリノゲンヒドロゲルであり得るが、これらに限定されない。
【００３６】
糖は、ガラクトース、マルトース又はデキストリンであり得るが、これらに限定されない。
【００３７】
金属は、ステンレス鋼、チタン、パラジウム、パラジウム−コバルト合金又はニッケルであり得るが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明の目的において、ゼラチンメタクリレート（ＧｅｌＭＡ）ヒドロゲル（ゼラチンメタクリロイル）とは、多数のメタクリルアミド基及び少数のメタクリレート基を含むゼラチン由来ヒドロゲルのことを指す。ＧｅｌＭＡは、ゼラチンの天然の特性により抗原性が低いので、有益である。さらに、ＧｅｌＭＡは、生体適合性、生分解性、無毒性及び非免疫原性であるため、ヒト皮膚との接触において使用するための安全な材料である。ＧｅｌＭＡは、ゼラチンに由来するがゆえに皮膚コラーゲンの代替用のゼラチン源が豊富なので、ＧｅｌＭＡを含むマイクロニードルデバイスは、老化防止剤として使用され得る点、及び薬物送達にとって安全であり得る点が、別の利点である。
【００３９】
特定の態様によると、ゼラチン及び／又はゼラチンメタクリレートヒドロゲルに含まれるゼラチンは、ブタ、ウシ、魚類起源又はそれらの組み合わせに由来し得る。詳細には、ゼラチンは、ブタ又は魚類起源由来であり得る。さらに詳細には、ゼラチンは、ブタ又は魚類の皮膚に由来した。
【００４０】
マイクロニードルデバイスは、好適な添加物を含み得る。詳細には、ゼラチン、ゼラチンメタクリレートヒドロゲル、ヒアルロン酸及び／又はポリマーが、添加物を含み得る。さらに詳細には、ゼラチンメタクリレートヒドロゲルが、好適な添加物を含み得る。例えば、添加物は、ヒドロゲル強化添加物であり得る。詳細には、添加物は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、グラフェン、カーボンナノチューブ又はそれらの組み合わせであり得る。
【００４１】
特定の態様によると、マイクロニードルデバイスは、使い捨てのマイクロニードルデバイスであり得る。したがって、マイクロニードルデバイスは、一度きりの使用に好適であり得る。このように、使用後の不適切な洗浄の問題がないので、マイクロニードルデバイスは、汚染及び感染のあらゆるリスクを無くすであろう。マイクロニードルデバイスの無菌性も維持され得る。
【００４２】
マイクロニードルデバイスは、皮膚又は組織の穿通用であり得る。詳細には、マイクロニードルデバイスは、治療剤又は美容剤の経皮送達用又は経口送達用であり得る。したがって、マイクロニードルデバイスは、治療剤又は美容剤を含み得る。
【００４３】
本発明の目的では、治療剤又は美容剤は、投与される被験体において治療的又は予防的な効果を発揮する任意の物質であり得る。任意の好適な治療剤及び／又は美容剤が、本発明の目的のために使用され得る。例えば、治療剤は、薬物であり得るが、これに限定されず、美容剤は、精油、エッセンスなどであり得るが、これらに限定されない。特に、治療剤は、経皮送達される薬物であり得る。
【００４４】
特定の態様によると、マイクロニードルデバイスに含まれる治療剤又は美容剤は、任意の好適な形態であり得る。例えば、治療剤又は美容剤は、マイクロニードルデバイス上にコーティングされ得るか、マイクロニードルデバイスに被包され得るか、又はマイクロニードルデバイスと共製剤化され得る。コーティングは、任意の好適な方法によって形成され得る。例えば、治療剤又は美容剤を含むコーティングは、以下に限定されないが、スプレーコーティング、ディップコーティング、ドライコーティング、静電コーティングなどによって、マイクロニードルデバイス上に塗布され得る。例えば、コーティングは、マイクロニードルデバイスの複数のマイクロニードルの各々、マイクロニードルのいくつかだけ、及び／又はマイクロニードルデバイスの基材に形成され得る。コーティングは、マイクロニードルの先端部分のみ又はマイクロニードルの表面全体に形成され得る。
【００４５】
薬物の経口投与は、それでもなお医師及び患者にとって最も好ましい容易な薬物投与方法である。しかしながら、インスリンのような薬物の場合、吸収及びバイオアベイラビリティが、胃腸（ＧＩ）管におけるプロテアーゼ及びｐＨ環境によって制限され得る。したがって、これらの薬物は、そのような薬物の経口送達が求められる場合、化学修飾が必要であるか、又はナノキャリアもしくは物理的方法によって投与される必要がある。別の態様によると、上記したマイクロニードルデバイスを含む経口投与用カプセルも提供される。カプセルは、任意の好適なカプセルであり得る。例えば、カプセルは、腸溶カプセルであり得る。
【００４６】
本発明のマイクロニードルデバイスは、薬物を含むマイクロニードルデバイスがカプセル内に被包されるとき、経口送達に好適であり得る。詳細には、マイクロニードルデバイスの寸法は、ヒトの腸の直径に従って選択され得る。特定の態様によると、カプセルは、ＧｅｌＭＡから形成されたマイクロニードルデバイスを含み得る。ＧｅｌＭＡは、動物起源に由来する、細胞にとって都合のよい生体適合性の材料であるので、ＧｅｌＭＡから作製されたマイクロニードルデバイスを含むカプセルは、非常に安全な可食のデバイスであり得る。マイクロニードルデバイスに治療剤が組み込まれ得る。カプセル、詳細には腸溶カプセルは、マイクロニードルデバイスを胃の環境の酸性から保護し得る。腸溶カプセルが上部腸管において崩壊した後、腸溶カプセル内に含められていたマイクロニードルデバイスが放出され、マイクロニードルデバイスは、組織に侵入して、ある特定の様式で治療剤を放出し得る。マイクロニードルデバイスのカプセル封入及び放出の概略図を図３に示す。
【００４７】
第３の態様によると、本発明は、上記したようなマイクロニードルデバイスを形成する方法を提供する。
【００４８】
方法は、マイクロニードルデバイスを直接、３Ｄプリントする工程を含み得る。３Ｄプリントされたマイクロニードルデバイスは、任意の好適な材料から形成され得る。詳細には、方法は、液体のモノマーアクリレート化合物を固体のポリマー化合物に重合する工程を含み、反応は、ボトムアップの形態で一層ずつ繰り返される。
【００４９】
あるいは、上記したマイクロニードルデバイスを形成する方法は、
マイクロニードルデバイスの３Ｄプリントされたモールドを提供する工程であって、モールドは、実質的に球状であり、モールドから突き出た複数の突起を備える、工程、
モールドを前駆体溶液でキャスティングする工程、及び
前駆体溶液を硬化させて、マイクロニードルデバイスを形成する工程
を含む。
【００５０】
提供する工程は、好適な３Ｄプリントされたモールドを提供する工程を含む。マイクロニードルデバイスの３Ｄプリントされたモールドは、好適な寸法であり得る。詳細には、寸法は、マイクロニードルデバイスの用途及びマイクロニードルデバイスのユーザに基づいて選択され得る。換言すれば、本発明のマイクロニードルデバイスは、特定のユーザに対してカスタマイズされ得る。
【００５１】
特定の態様によると、前駆体溶液は、ゼラチンヒドロゲル前駆体溶液又はゼラチンメタクリレートヒドロゲル前駆体溶液を含む。前駆体溶液は、光開始剤をさらに含み得る。任意の好適な光開始剤は、本発明の目的のために使用され得る。詳細には、光開始剤は、架橋によってヒドロゲルの形成を可能にし得る任意の好適な光開始剤であり得る。例えば、光開始剤は、（１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロパン−１−オン）（すなわちIrgacure 2959）、（ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシド）（すなわちIrgacure 819）又はそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
【００５２】
ゼラチンヒドロゲル前駆体溶液又はゼラチンメタクリレートヒドロゲル前駆体溶液に含まれるゼラチンは、任意の好適な起源に由来するゼラチンを含み得る。詳細には、ゼラチンは、ブタ、ウシ、魚類起源又はそれらの組み合わせに由来し得る。詳細には、ゼラチンは、ブタ又は魚類起源に由来し得る。さらに詳細には、ゼラチンは、ブタ又は魚類の皮膚に由来し得る。
【００５３】
前駆体溶液は、好適な添加物をさらに含み得る。例えば、添加物は、ヒドロゲル強化添加物であり得る。詳細には、添加物は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、グラフェン、カーボンナノチューブ又はそれらの組み合わせであり得る。
【００５４】
ヒドロゲル前駆体溶液を硬化させてマイクロニードルデバイスを形成する工程は、好適な条件下で行われ得る。例えば、硬化は、所定の時間にわたる、紫外線（ＵＶ）、可視光線又は赤外線下での硬化であり得る。特に、硬化は、２００〜８５０μｍの波長の光線下で行われ得る。所定の時間は、少なくとも３０秒であり得る。例えば、所定の時間は、２〜３００分、５〜２４０分、１０〜２００分、１５〜１８０分、３０〜１５０分、４５〜１２０分、６０〜１００分、７５〜９０分であり得る。さらに詳細には、硬化は、約３０分間行われ得る。
【００５５】
これより、本発明のマイクロニードルデバイスを形成する方法を特定の実施形態について説明する。方法の概略図は、図４（Ｂ）に示されているとおりである。好適な３Ｄプリント法を用いて、３Ｄプリントされたモールドを調製する。次いで、モールドを所定の時間にわたって硬化させ、その後、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）又はアセトンなどの好適な溶媒で洗浄した後、図４（Ｂ）の工程１として示されるように、好適なポリマーでキャスティングする。例えば、ポリマーは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）であり得る。次いで、ポリマーでキャスティングされたモールドを、所定の時間にわたって所定の温度で硬化させる。次いで、プリントされたモールドからマイクロニードルデバイスモールドを剥がし（図４（Ｂ）の工程２）、ヒドロゲル前駆体溶液で満たす（図４（Ｂ）の工程３）。ヒドロゲル前駆体溶液は、上記したとおりであり得る。次いで、前駆体溶液を、好適な時間にわたって硬化させ（図４（Ｂ）の工程４）、ＵＶ光に曝露して、マイクロニードルデバイスを形成する。
【００５６】
本発明の方法は、基材及び基材から突き出た複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルデバイスを提供する。図４（Ｂ）に示されているような成形方法の利点は、基材から突き出たマイクロニードルが小さいサイズであるにもかかわらず、マイクロニードルデバイスが形成されるモールドからマイクロニードルデバイスが取り出されるときにマイクロニードルが壊れない点である。
【００５７】
前述の説明は、例示的な実施形態を記載したが、当業者は、本発明から逸脱することなく多くの変更が行われ得ることを理解するであろう。
【００５８】
ここまで本発明を広く説明したが、例証として提供され限定の意図はない以下の実施例を参照することによって、本発明はさらに容易に理解されるであろう。
【００５９】
実施例−マイクロニードルデバイスの調製及び試験
マイクロニードルデバイスの３Ｄプリント
マイクロニードルデバイスを、適切な寸法になるように、Solidwork 2015又は3D Builder（Microsoft）を用いてデザインし、Titan 3Dプリンタ（Kudo3D Inc.）を用いてプリントした。市販のキャスタブル樹脂（３ＤＭキャスタブル樹脂、Kudo3D Inc.）を使用して、マイクロニードルデバイスを３Ｄプリントした。他の３Ｄプリント可能な材料、例えば、ゼラチン、ゼラチンメタクリレートヒドロゲル、ヒアルロン酸、シリコーン、ポリマー、糖、ガラス、セラミック及び／又は金属も、好適な３Ｄプリンタで使用され得る。プリントパラメータは、Kudo3D Inc.のウェブサイトの「Recommended Printing Parameters:ExposureTime, Lifting Height, & Lifting Speed」ガイドを参照して決定した。Titan 3Dプリンタは、フォトポリマー材料に適したDigital Light Processingに基づいて作動させた。プリント材料の液体プールからマイクロニードルデバイスを一層ずつプリントした。プリントされたマイクロニードルデバイスをイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）でリンスして、残留樹脂を除去し、ＵＶチャンバ内で２時間、後硬化させた。３Ｄプリントされたマイクロニードルデバイスの構造完全性をＳＭＺ１５００実体顕微鏡（Nikon, Japan）下で調べたところ、結果は、この方法により形成された２つの異なる形状のマイクロニードルデバイスである図５Ａ（ｉ）及び（ｉｉ）に示されるとおりであった。次いで、プリントされたマイクロニードルデバイスを乾燥条件において貯蔵し、皮膚穿通研究に使用した。
【００６０】
マイクロニードルデバイスモールドの３Ｄプリント
３Ｄプリントされたマイクロニードルデバイスモールドを、マイクロニードルデバイスの３Ｄプリントに関して上記した様式と同じように形成した。３Ｄプリントされたマイクロニードルデバイスの基材のサイズ、並びに突起の高さ及び角度に関するマイクロニードルの寸法は、３Ｄプリントソフトウェアが使用するデザインパラメータに依存する。
【００６１】
３Ｄプリントされるモールドは、市販のキャスタブル樹脂（３ＤＭキャスタブル樹脂、Kudo3D Inc.）を用いてプリントされた。
【００６２】
ＰＤＭＳモールドの調製
３Ｄプリントされたモールドを、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）で洗浄して残留樹脂を除去し、ＵＶ下で２時間、後硬化させた後、ＰＤＭＳ前駆体溶液をキャスティングした。その後、ＰＤＭＳでキャスティングされたモールドを８０℃のオーブン内で２時間、硬化させた。ＰＤＭＳマイクロニードルデバイスモールドを、プリントされたモールドから剥がし、ＧｅｌＭＡ前駆体溶液で満たした（図４（Ｂ））。図５Ａ、図５Ｂ及び図５Ｃは、それぞれ、市販の樹脂を用いてプリントされたマイクロニードルデバイス、３Ｄプリントされたマイクロニードルデバイスモールド、及び拡大されたマイクロニードルモールドを示している。図５Ｄは、プリントされたモールドを除去した後のＰＤＭＳモールドを示している。プリントされた構造が、完全にＰＤＭＳモールドに移されたことが分かる。
【００６３】
ＧｅｌＭＡの合成
魚類ゼラチン、ブタゼラチン（タイプＡ、ブルーム強度３００）、メタクリル酸無水物（ＭＡ）（阻害剤として２，０００ｐｐｍのトパノールＡを含む。９４％）及び透析チューブ（MWCO12, 400）をSigmaから購入した。ＧｅｌＭＡの合成は、Bulcke et al, 2000, Biomacromolecules, 1:31-38に記載されているプロトコルから改変した。８０ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水に溶解した１０ｇのゼラチン（魚類又はブタ起源のいずれか）を使用して、反応を５０℃で行った。３．１Ｍ水酸化ナトリウムを使用して、透明のゼラチン溶液のｐＨを９に調整し、次いで、激しく撹拌しながら、６ｍｌのＭＡを熱いゼラチン溶液（５０℃）に滴下した。３時間の反応の後、２００ｍｌのＤＩ水を加えて反応を停止し、すべての溶液を透析チューブに入れ、５日間、大量の熱ＤＩ水（約５リットル）に浸漬することにより、低分子量の不純物を除去した。水を毎日交換した。透析後、ゲル溶液を５日間凍結乾燥し、−８０℃で貯蔵した。ＧｅｌＭＡは、約７０％のメタクリル化度を有した。
【００６４】
ヒドロゲルの調製及びその後のマイクロニードルデバイスの合成
魚類及びブタの両方のＧｅｌＭＡに対するプロトコルは、ブタＧｅｌＭＡの場合は、それが室温で凝固するので、熱制御器が必要であるということ以外は同様であった。０．５又は１グラムの凍結乾燥されたＧｅｌＭＡを５ｍｌの熱ＤＩ水（５０℃）に溶解して、それぞれ１０％又は２０％のＧｅｌＭＡ溶液を調製した。光開始剤の１０％ｗ／ｖ原液のために、０．１グラムのIrgacure 2959を１ｍｌの７０％エタノールに溶解した。その後、１％ｖ／ｖの光開始剤原液を透明のＧｅｌＭＡ溶液に加えて、ＧｅｌＭＡ前駆体溶液を形成した。ＧｅｌＭＡ前駆体溶液をＰＤＭＳモールドに注ぎ込み、真空下で３０〜６０分間脱気した。真空チャンバの温度を、魚類ＧｅｌＭＡの場合は室温に設定し、ブタＧｅｌＭＡの場合は５０℃に設定した。次いで、満たされたＰＤＭＳマイクロニードルデバイスモールドを、ＵＶ（Omnicure）下で１〜５分間硬化させ、続いて、４℃の冷蔵庫に入れ、水がゆっくり蒸発するように、穴のあいた箱の中に閉じ込めた（図４（Ｂ））。低温でのゆっくりとした蒸発によって、マイクロニードルの形状が維持される。マイクロニードルデバイスが縮み、固まったら、破損せずにＰＤＭＳモールドから取り出した。調製されたマイクロニードルデバイスの構造的完全性を、ＳＭＺ１５００実体顕微鏡（Nikon, Japan）下で調べた。
【００６５】
マイクロニードルデバイスのプロトタイプ
図６は、ＰＤＭＳモールドから取り出された後のＧｅｌＭＡマイクロニードルデバイスを示している。マイクロニードルデバイスの形状は、針が壊れずにポジティブモールドの形状のままである。取り出した後のマイクロニードル顆粒の構造完全性を保つ主要な要因は、マイクロニードルデバイスを固くして、モールドから取り出されるように適切なサイズにまで縮めるために、水分を除去するための、低温でのゆっくりとした蒸発である。
【００６６】
皮膚穿通実証実験
５８歳女性から供与されたヒトの死体皮膚を、Science Care（Phoenix, AZ, USA）から入手した。ヒト皮膚の使用は、National University of Singapore Institutional Review Boardによって承認された。皮膚上での研究を開始する前に、形成されたマイクロニードルデバイスを０．２％ｗ／ｖのスルホローダミンＢに２時間浸漬し、４０℃で２０分間風乾した。図７Ａ及び図７Ｂ）に示されているように、コーティングを、Nikon SMZ25実体顕微鏡を用いて蛍光下で観察した。得られたマイクロニードルデバイスを、針を破壊することなく親指によって優しい力でヒト皮膚に当ててその上を一方向に一度転がした。エタノールを用いて使用範囲を清浄にした後、マイクロニードルデバイスの挿入後の皮膚の蛍光顕微鏡像を得ることにより、スルホローダミンＢの送達を実証した（図７Ｃ及び図７Ｄ）。
【００６７】
ＧｅｌＭＡが経皮送達に適していることを皮膚穿刺試験によって実証するために、ＧｅｌＭＡマイクロニードルパッチも調製した。図７Ｅは、ＰＤＭＳモールドから剥がした後のＧｅｌＭＡマイクロニードルパッチを示しており、挿入図は、マイクロニードルパッチをヒト死体皮膚に適用した後の皮膚穿刺孔を示している。結果として、ＧｅｌＭＡマイクロニードルデバイスは、経皮送達に使用できる。したがって、これは、本発明のマイクロニードルデバイスが、経皮送達に使用され得ることを示している。
【００６８】
マイクロニードルデバイスの剛性制御
ＧｅｌＭＡマイクロニードルデバイスの貯蔵弾性率（ゲル剛性）を、Anton Paar Rheometerを用いて測定した。ゲル剛性は、リン酸カルシウム微小粒子の存在によって、大幅に増大した（１０％ＧｅｌＭＡの場合、２桁）（図８）。結果は、マイクロニードルデバイスの剛性が、最大３桁増大し得ること、及びゆえに皮膚穿通が十分に制御され得ることを示している。
【図１】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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【図２（ｃ）】
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【図２（ｄ）】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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