(57)【要約】脳腫瘍を処置する必要のある患者において、脳腫瘍を処置する方法が提供され、本方法は、本明細書に記載の化合物ならびに放射線療法および／または１つ以上の追加の治療薬を投与することを含む。一態様において、本発明は、脳腫瘍を処置することを必要とする患者において、脳腫瘍を処置するための方法を提供し、本方法は、該患者に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）放射線療法を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置する方法であって、前記患者に（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１１】
2020523344.tif 000016
またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）放射線療法を、神経膠腫を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法が同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法が順次投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、４００〜６００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約５００ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約２５０ｍｇの量で１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、非塩形態で投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記放射線療法が、Ｘ線放射の形態で投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記放射線療法が、３０〜６０Ｇｙの累積線量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経膠腫が、ＩＤＨ１変異の存在を特徴とし、前記ＩＤＨ１変異が、患者におけるＲ（―）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｘ変異である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｈ変異またはＲ１３２Ｃ変異である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置する方法であって、前記患者に（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2020523344.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）１つ以上の追加の治療薬を、前記神経膠腫を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＤＮＡ反応性薬である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＤＮＡ反応性薬が、テモゾロミドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記テモゾロミドが、前記患者の体表面積に基づいて１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記１つ以上の追加の治療薬が、制吐薬である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つ以上の追加の治療薬が、抗痙攣薬または抗てんかん薬である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記１つ以上の追加の治療薬が、チェックポイント阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＶＣ化学療法である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ベバシズマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ゲムシタビンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の追加の治療薬が、同時に投与される、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の追加の治療薬が、順次投与される、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、４００〜６００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約５００ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約２５０ｍｇの量で１日２回投与される、請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記式（Ｉ）の化合物が、非塩形態で投与される、請求項１３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経膠腫が、ＩＤＨ１変異の存在を特徴とし、前記ＩＤＨ１変異が、患者におけるＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項１３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｘ変異である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｈ変異またはＲ１３２Ｃ変異である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置する方法であって、前記患者に（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2020523344.tif 000018
またはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）放射線療法、および（ｃ）１つ以上の追加の治療薬を、前記神経膠腫を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＤＮＡ反応性薬である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＤＮＡ反応性薬が、テモゾロミドである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記テモゾロミドが、前記患者の体表面積に基づいて１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＡＲＰ阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つ以上の追加の治療薬が、制吐薬である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記１つ以上の追加の治療薬が、抗痙攣薬または抗てんかん薬である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記１つ以上の追加の治療薬が、チェックポイント阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＶＣ化学療法である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ベバシズマブである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ゲムシタビンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、および１つ以上の追加の治療薬が同時に投与される、請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、および１つ以上の追加の治療薬が、順次投与される、請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、４００〜６００ｍｇ／日の量で投与される、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約５００ｍｇの量で１日１回投与される、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約２５０ｍｇの量で１日２回投与される、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記式（Ｉ）の化合物が、非塩形態で投与される、請求項３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記放射線療法が、Ｘ線放射の形態で投与される、請求項３３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記放射線療法が、３０〜６０Ｇｙの累積線量で投与される、請求項３３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記神経膠腫が、ＩＤＨ１変異の存在を特徴とし、前記ＩＤＨ１変異が、患者におけるＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項３３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｘ変異である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｈ変異またはＲ１３２Ｃ変異である、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸塩から２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）の酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、そのうちの１つは電子受容体としてＮＡＤ（＋）を、もう１つはＮＡＤＰ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されており、すなわち、ミトコンドリアマトリックスに局在する３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、ならびに１つがミトコンドリア、およびもう１つが主として細胞質にある２つのＮＡＤＰ（＋）依存性デヒドロゲナーゼである。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００２】
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても既知である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームの中に認められるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。該タンパク質は、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含有する。ペルオキシソーム内のこの酵素の存在は、２，４−ジエノイル−ＣｏＡから３−エノイルＣｏＡへの変換などのペルオキシソーム内還元のためのＮＡＤＰＨの再生における役割、および２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ−ヒドロキシル化における役割を示唆している。細胞質酵素は、細胞質ＮＡＤＰＨ産生において有意な役割を果たす。
【０００３】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１についてのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はそれぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受入ＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２として認めることができる。ＩＤＨ１についてのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｅｖｏｌ．  １５：１６７４−１６８４（１９９８）、Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）；Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）；Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）；Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＵｎｉＰｒｏｔＫＢへ提出済み（２００８年１２月）；Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースへ提出済み（１９９６年６月）；およびＳｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）においても記載されている。
【０００４】
非変異体、例えば、野生型であるＩＤＨ１は、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒する。
【０００５】
ある特定の癌細胞内に存在するＩＤＨ１の変異が結果として、酵素の新たな能力をもたらし、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存的還元を触媒することが発見された。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
【０００６】
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても既知である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリア内に認められるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。該タンパク質は、中間代謝およびエネルギー産生において役割を担っている。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と密接に関係または相互作用することができる。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ＩＤＨ２についてのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はそれぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受入ＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２として認められることができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、Ｈｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースへ提出済み（１９９２年１１月）；およびＴｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）においても記載されている。
【０００７】
非変異体、例えば、野生型であるＩＤＨ２は、イソクエン酸塩からα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒する。
【０００８】
ある特定の癌細胞内に存在するＩＤＨ２の変異が結果として、酵素の新たな能力をもたらし、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存的還元を触媒することが発見された。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ２によって形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２における変異は、びまん性軽度悪性神経膠腫（ＬＧＧ）腫瘍の７０％超において生じる。ＩＤＨ変異は結果的に、２−ＨＧの蓄積をもたらし、これはＤＮＡ高メチル化、抑制性ヒストンメチル化の上昇、および分化過程の阻害を経た腫瘍形成を促進すると考えられる。変異体ＩＤＨ１（ｍＩＤＨ１）を阻害するが、変異体ＩＤＨ２（ｍＩＤＨ２）を阻害しないことが示されてきたＡＧＩ−５１９８として既知のツール化合物を用いて実施された研究は、ｍＩＤＨ１タンパク質の阻害が、一部のモデル系においてｍＩＤＨ１により駆動される神経膠腫の成長を抑制することができることを実証した（Ｄ．Ｒｏｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４０：６２６−６３０（２０１３））。しかしながら、近年のｍＩＤＨ１神経膠腫モデルにおけるインビトロでの研究では、ＡＧＩ−５１９８で処理したｍＩＤＨ１細胞が放射線療法に対して脱感作されたことが示され、これらの研究の著者らは、放射線療法中のｍＩＤＨ１阻害剤の投与が好ましくない臨床結果を結果としてもたらし得ることを示唆した（Ｒ．Ｊ．Ｍｏｌｅｎａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７５：４７９０−４８０２（２０１５））。
米国公開第２０１３／０１９０２４９  Ａ１号は、化学名（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピリジン−２−カルボキサミドによって記載される化合物を開示しており、この化合物は、生化学的アッセイおよび細胞アッセイにおいて、変異体ＩＤＨ１タンパク質の阻害剤として作用することが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／０１９０２４９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｅｖｏｌ．  １５：１６７４−１６８４（１９９８）
【非特許文献２】Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）
【非特許文献３】Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）
【非特許文献４】Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）
【非特許文献５】Ｓｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）
【非特許文献６】Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４
【非特許文献７】Ｒ．Ｊ．Ｍｏｌｅｎａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７５：４７９０−４８０２（２０１５）
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、脳腫瘍を処置することを必要とする患者において、脳腫瘍を処置する方法を提供し、本方法は、該患者に、本明細書に記載の化合物ならびに放射線療法および／または１つ以上の追加の治療薬を投与することを含む。
【００１２】
一態様において、本発明は、脳腫瘍を処置することを必要とする患者において、脳腫瘍を処置するための方法を提供し、本方法は、該患者に、（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020523344.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）放射線療法を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、脳腫瘍を処置する必要のある患者に、式（ａ）の化合物
【化２】
2020523344.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩および、（ｂ）１つ以上の追加の治療薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、脳腫瘍を処置する必要のある患者に、式（ａ）の化合物
【化３】
2020523344.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）放射線療法、および（ｃ）１つ以上の追加の治療薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ビヒクル、放射線療法、イボシデニブ、ならびに放射線療法およびイボシデニブの組み合わせを用いた処置中の、ＩＨＤ１ｍ神経膠腫マウスモデルにおける腫瘍体積中央値対時間のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一態様において、本発明は、脳腫瘍を処置する必要のある患者において、脳腫瘍を処置するための方法を提供し、本方法は、該患者に、（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化４】
2020523344.tif 000005
またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）放射線療法を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、非塩（すなわち、遊離塩基）形態で投与される。
【００１８】
放射線療法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与と同時にまたは順次（該投与の前または後）投与されることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法は、同時に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法は、順次投与される。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、放射線療法の前に投与される。他の実施形態において、放射線療法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の前に投与される。
【００１９】
別の態様において、本発明は、脳腫瘍を処置する必要のある患者に、式（ａ）の化合物
【化５】
2020523344.tif 000006
またはその薬学的に許容可能な塩および、（ｂ）１つ以上の追加の治療薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、非塩（すなわち、遊離塩基）形態で投与される。
【００２１】
１つ以上の追加の治療薬は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と一緒に、単一の剤形（例えば、薬学的組成物）でまたは個別の剤形として投与されることができる。個別の剤形として投与される場合、１つ以上の追加の治療薬は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与と同時にまたは順次（該投与の前または後）、投与されることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の追加の治療薬は、同時に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の追加の治療薬は、順次投与される。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の追加の治療薬の前に投与される。他の実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の前に投与される。
【００２２】
別の態様において、本発明は、脳腫瘍を処置する必要のある患者に、式（ａ）の化合物
【化６】
2020523344.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）放射線療法、および（ｃ）１つ以上の追加の治療薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、非塩（すなわち、遊離塩基）形態で投与される。
【００２４】
１つ以上の追加の治療薬は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と一緒に、単一の剤形（例えば、薬学的組成物）でまたは個別の剤形として投与されることができる。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の追加の治療薬が単一剤形で投与される場合、単一剤形は、放射線療法の投与と同時にまたは順次（該投与の前もしくは後）、投与されることができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の追加の治療薬が個別の剤形として投与される場合、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、１つ以上の追加の治療薬、および放射線療法は、互いに同時にまたは何らかの順序で順次投与されることができる。
【００２６】
別の態様において、本発明は、脳腫瘍を処置する必要のある患者に、式（ａ）の化合物
【化７】
2020523344.tif 000008
またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）ＤＮＡ反応性薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、非塩（すなわち、遊離塩基）形態で投与される。
【００２８】
ＤＮＡ反応性薬は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と一緒に、単一剤形（例えば、薬学的組成物）でまたは個別の剤形として投与されることができる。個別の剤形として投与される場合、ＤＮＡ反応性薬は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与と同時にまたは順次（該投与の前または後）、投与されることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、およびＤＮＡ反応性薬は、同時に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、およびＤＮＡ反応性薬は、順次投与される。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＤＮＡ反応性薬の前に投与される。他の実施形態において、ＤＮＡ反応性薬は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の前に投与される。
【００２９】
別の態様において、本発明は、脳腫瘍を処置する必要のある患者に、式（ａ）の化合物
【化８】
2020523344.tif 000009
またはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）放射線療法、および（ｃ）ＤＮＡ反応性薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む、該患者における脳腫瘍を処置するための方法を提供する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、非塩（すなわち、遊離塩基）形態で投与される。
【００３１】
ＤＮＡ反応性薬は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と一緒に、単一剤形（例えば、薬学的組成物）でまたは個別の剤形として投与されることができる。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、およびＤＮＡ反応性薬が単一剤形で投与される場合、単一剤形は、放射線療法の投与と同時にまたは順次（該投与の前または後）、投与されることができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、およびＤＮＡ反応性薬が個別の剤形として投与される場合、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、ＤＮＡ反応性薬、および放射線療法は、互いに同時にまたは何らかの順序で順次投与されることができる。
【００３３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかにおける使用のために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかにおける使用のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「有効量の」という句は、併用投与されるとき、本明細書に記載の方法における脳腫瘍を処置するための治療上の利益を達成するのに十分である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに放射線療法および／または１つ以上の追加の治療薬（例えば、ＤＮＡ反応性薬）の量を指す。本明細書に記載の方法において有効な量は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬（例えば、ＤＮＡ反応性薬）を単剤療法として投与されるときに有効である量と同じであってもなくてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法において有効である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が単剤療法として投与されるときに有効である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量と同じであるか、該量よりも少ないか、または該量よりも多い。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法において有効である放射線療法の量は、放射線療法が単剤療法として投与されるときに有効である放射線療法の量と同じであるか、該量よりも少ないか、または該量よりも多い。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法において有効である１つ以上の追加の治療薬（例えば、ＤＮＡ反応性薬）の量は、１つ以上の追加の治療薬（例えば、ＤＮＡ反応性薬）が単剤療法として投与されるときに有効である１つ以上の追加の治療薬（例えば、ＤＮＡ反応性薬）の量と同じであるか、該量よりも少ないか、または該量よりも多い。
【００３６】
本明細書において使用される場合、「処置すること」という用語は、脳腫瘍を指すとき、脳腫瘍の１つ以上の症状を軽減すること、脳腫瘍の進行を変化させること、脳腫瘍の大きさを低減すること、脳腫瘍の成長を遅延もしくは抑制すること、脳腫瘍の悪性度を低減すること、または脳腫瘍の静止を誘導すること、または脳腫瘍を処置するために投与もしくは適用される別の療法と関係する１つ以上の副作用を軽減もしくは最小限にすることを意味する。いくつかの実施形態において、「処置すること」は、脳腫瘍の大きさを低減することまたは脳腫瘍の成長を遅延もしくは抑制することを含む。いくつかの実施形態において、「処置すること」は、ある期間、脳腫瘍の大きさを低減するか、または脳腫瘍の成長を遅延もしくは抑制することを含み、それに続いて脳腫瘍が静止する。いくつかの実施形態において、「処置すること」は、脳腫瘍の大きさに影響することなく、脳腫瘍に及ぼす治療効果を有すること、脳腫瘍の症状を軽減すること、脳腫瘍の進行を変化させること、または脳腫瘍の静止を誘導することを含む。いくつかの実施形態において、「処置すること」は、脳腫瘍内の悪性細胞の数または百分率を低減することを含む。
【００３７】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、神経膠腫に罹患している患者において完全奏功、部分奏功、または安定した疾患を提供する。
【００３８】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されていない患者と比較して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の全生存を増やす。
【００３９】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されていない患者と比較して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の完全寛解率を増大させる。
【００４０】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されていない患者と比較して、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の客観的奏功率を上昇させる。
【００４１】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されていない患者と比較して、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の進行に至るまでの時間を延長する。
【００４２】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されていない患者と比較して、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の無再発生存期間を延長させる。
【００４３】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されていない患者と比較して、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の無増悪生存期間を延長させる。
【００４４】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されていない患者と比較して、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の無事象生存期間を延長させる。
【００４５】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されていない患者と比較して、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の寛解の持続時間を延長させる。
【００４６】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の化合物で処置されていない患者と比較して、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の持続時間または応答を増大させる。
【００４７】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の化合物を用いて処置されていない患者と比較して、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて処置されたとき、神経膠腫に罹患している患者の寛解／応答に至るまでの時間を延長する。
【００４８】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の全生存期間を延長させる。
【００４９】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の完全寛解率を上昇させる。
【００５０】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の客観的奏功率を上昇させる。
【００５１】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の進行に至るまでの時間を延長させる。
【００５２】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の無再発生存期間を延長させる。
【００５３】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の無増悪生存期間を延長させる。
【００５４】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の無事象生存期間を延長させる。
【００５５】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の寛解の持続時間を延長させる。
【００５６】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の持続時間または応答を増大させる。
【００５７】
一実施形態において、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、または１つ以上の追加の治療薬を個々に用いて処置された患者と比較して、神経膠腫に罹患している患者の寛解／応答に至るまでの時間を延長させる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「完全奏功」という用語は、処置に応答した、癌のすべての徴候の消失を指す。このことは、癌が治癒したことを必ずしも意味するわけではない。該用語は、当技術分野において「完全寛解」と相互交換可能でもある。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「部分奏功」という用語は、処置に応答した、腫瘍の大きさの低下、または体内の癌の程度の低下を指す。該用語は、当技術分野において「部分寛解」と相互交換可能でもある。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「安定した疾患」という用語は、範囲または重症度が増大も低下もしない癌を指す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「全生存期間」（ＯＳ）という用語は、臨床試験における無作為化から何らかの原因による死亡までの時間を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「完全寛解率」という用語は、疾患のこのようなすべての症状発現の完全な消失を指す。
【００６３】
本明細書において使用される場合、「客観的奏功率」（ＯＲＲ）という用語は、所定の量の腫瘍の大きさの低減が最短期間で起こる患者の比率を指す。応答持続時間は通常、初期応答の時点から腫瘍進行の文書化まで測定される。概して、米国食品医薬品局は、部分奏功と完全奏功の合計としてＯＲＲを定義している。このように定義されるとき、ＯＲＲは、薬剤抗腫瘍活性の直接的な尺度であり、これは単一アーム試験で査定することができる。安定した疾患は、ＯＲＲの構成要素であるべきではない。安定した疾患は、疾患の自然な病歴を反映することができるのに対し、腫瘍低減は、直接的な治療効果である。ＯＲＲの有意性は、その大きさおよび持続時間、ならびに完全奏功（腫瘍の検出可能な証拠なし）の百分率によって評価される。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「進行に至るまでの時間」（ＴＰＰ）という用語は、無作為化から客観的腫瘍進行までの時間を指し、ＴＴＰは死亡を含まない。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「無再発生存期間」（ＲＦＳ）という用語は、癌のいかなる徴候または症状もなく患者が生存する、癌に対する一次処置が終了した後の時間の長さを指す。臨床試験において、無再発生存期間を測定することは、新たな処置がいかに良好に効いているかをみるための１つの方法である。該用語はまた、当技術分野において無疾患生存期間（ＤＦＳ）と相互交換可能である。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）という用語は、臨床試験における無作為化から進行または死亡までの時間を意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「無事象生存期間」（ＥＦＳ）という用語は、試験登録から、疾患進行、何らかの理由のための処置中断、または死亡を含む何らかの処置不全までの時間を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「応答の持続時間」（ＤｏＲ）という用語は、応答を達成してから再発または疾患進行までの時間である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、マウス、ラット、イヌおよびヒトを含む、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）に罹患している哺乳類動物を指す。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１〜５０００ｍｇ／日、５０〜２０００ｍｇ／日、１００〜１０００ｍｇ／日、２５０〜７５０ｍｇ／日、または４００〜６００ｍｇ／日、または５００ｍｇ／日（例えば、５００ｍｇ  ＱＤもしくは２５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈ）の量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日の上述の量の投与を達成するために、１日１回、または１日１回超（例えば、１日２回、１日３回、１日４回、など）投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日の上述の量の投与を達成するために１日１回投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日の上述の量投与を達成するために、１日当たり２回投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１投与あたり１〜５０００ｍｇ、５０〜２０００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、２５０〜７５０ｍｇ、４００〜６００ｍｇ、４５０〜５５０ｍｇ、４７５〜５２５ｍｇ、４９０〜５１０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で１日１回投与される。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１投与あたり１〜２５００ｍｇ、２５〜１０００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１２５〜３７５ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２２５〜２７５ｍｇ、２４５〜２５５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で、１日２回投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、１日当たり１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ、１日当たり２〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、１日当たり３〜１５ｍｇ／体重ｋｇ、１日当たり５〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、１日当たり３〜７ｍｇ／体重ｋｇ、または１日当たり８〜１２ｍｇ／体重ｋｇである。本明細書に明らかにされる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量は、式（Ｉ）の化合物の量に基づく。いかなる特定の対象に対する具体的な薬用量および処置投与計画も、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄量、薬物の組み合わせ、疾患、容態または症状の重症度および経過、疾患、容態または症状に対する対象者の素因、ならびに処置する医師の判断によることになる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、放射線療法は、ｎｃｃｎ．ｏｒｇで入手可能なＮＣＣＮガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）初版（２０１６年）に準拠した様式で投与される（例えば、投与の量およびスケジュール）。いくつかの実施形態において、放射線療法は、２０〜１００Ｇｙ、または３０〜８０Ｇｙ、または３０〜６０Ｇｙ、または４０〜７０Ｇｙ、または４０〜６０Ｇｙ、または３０〜４０Ｇｙ、または４０〜５０Ｇｙ、または５０〜６０Ｇｙ、または４５〜５５Ｇｙの累積線量で、１．０〜５．０Ｇｙフラクション、または１．５〜３．０Ｇｙフラクション、または１．０〜１．５Ｇｙフラクション、または１．５〜２．０Ｇｙフラクション、または２．０〜２．５Ｇｙフラクション、または２．５〜３．０Ｇｙフラクション、または１．８〜２．０Ｇｙフラクション、または１．８Ｇｙフラクション、または２．０Ｇｙフラクションで投与される。いくつかの実施形態において、放射線療法は、１．５〜２．５Ｇｙフラクションで５０〜７０Ｇｙ、または２．０Ｇｙフラクションで６０Ｇｙの累積線量で投与される。累積線量は、処置の経過の間に与えられた分割量の全部の合計を指す。
【００７２】
放射線療法の線量は、脳腫瘍の性質に基づいて選択されることができる。脳腫瘍が軽度悪性神経膠腫であるいくつかの実施形態において、放射線療法は、１．５〜２．５Ｇｙフラクションで４０〜５０Ｇｙの累積線量で、または１．８〜２．０Ｇｙフラクションで４５〜５４Ｇｙの累積線量で、または１．８〜２．０Ｇｙフラクションで４５．５Ｇｙの累積線量で投与される。いくつかの実施形態において、脳腫瘍が高度悪性神経膠腫であるいくつかの実施形態において、放射線療法は、１．５〜２．５Ｇｙフラクションで５０〜７０Ｇｙの累積線量で、または１．８Ｇｙフラクションで５９．４Ｇｙの累積線量で、または１．８Ｇｙフラクションで５５．８〜５９．４Ｇｙの累積線量で、または１．９Ｇｙフラクションで５７Ｇｙの累積線量で、または１．８〜２．０Ｇｙフラクションで６０Ｇｙ、または５．０Ｇｙフラクションで２５Ｇｙの累積線量で投与される。脳腫瘍が膠芽腫であるいくつかの実施形態において、放射線療法は、２．０〜４．０Ｇｙフラクションで３０〜６０Ｇｙの累積線量で、または３．４Ｇｙフラクションで３４Ｇｙの累積線量で、または２．５〜３．０Ｇｙフラクションで３５〜４５Ｇｙの累積線量で、または２．５Ｇｙフラクションで５０Ｇｙの累積線量で投与される。
【００７３】
追加の治療薬
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の方法において採用される「１つ以上の追加の治療薬」には、脳腫瘍を処置するのに有用であること、すなわち、脳腫瘍に対して治療効果を有する、脳腫瘍の１つ以上の症状を軽減する、脳腫瘍の進行を変化させる、脳腫瘍を撲滅する、脳腫瘍の大きさを低減する、脳腫瘍の成長を遅延させもしくは抑制する、脳腫瘍と関係する１つ以上の症状を遅延させもしくは最小限にする、または脳腫瘍を処置するために適用もしくは投与される別の療法と関係する１つ以上の副作用を軽減しもしくは最小限にすることに対して有用であることが既知である薬剤が含まれる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、ＤＮＡ反応性薬、ＰＡＲＰ阻害剤、制吐薬、抗痙攣薬または抗てんかん薬、チェックポイント阻害剤、ＰＶＣ化学療法、ベバシズマブ、およびゲムシタビンのうちの１つ以上を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、ＤＮＡ反応性薬である。本明細書で使用される場合、「ＤＮＡ反応性薬」は、細胞ＤＮＡと共有結合的にまたは非共有結合的に相互作用するアルキル化剤、架橋剤、およびＤＮＡ挿入剤などの薬剤である。例えば、ＤＮＡ反応性薬には、アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、イムプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、ミトゾロミド、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プロカルバジン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、ジエチルニトロソアミン、ベンゾ（ａ）ピレン、ドキソルビシン、ミトマイシンＣ、およびこれらに類するものが含まれる。これらのＤＮＡ反応性薬の多くは、癌療法においてＤＮＡ反応性化学療法薬として有用である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ＤＮＡ反応性薬は、テモゾロミド（ＴＭＺ）である。これらの実施形態の一態様において、ＴＭＺは、ｎｃｃｎ．ｏｒｇで入手可能なＮＣＣＮガイドライン（例えば、投与の量およびスケジュール）、初版（２０１６年）に準拠した様式で投与される。これらの実施形態の一態様において、ＴＭＺは、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）カプセル剤および注射用ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）についての処方情報に準拠した様式で投与される。これらの実施形態のうちのいくつかの態様において、ＴＭＺは、患者の体表面積に基づいて１００〜２５０ｍｇ／ｍ２、または１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、または１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、または２００〜２５０ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与される。これらの実施形態のうちのいくつかの態様において、ＴＭＺは、患者の体表面積に基づいて５０〜１００ｍｇ／ｍ２、または５０〜７５ｍｇ／ｍ２、または７５〜１００ｍｇ／ｍ２、または６０〜９０ｍｇ／ｍ２、または６５〜８５ｍｇ／ｍ２、または７０〜８０ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与される。これらの実施形態のうちのいくつかの態様において、ＴＭＺは、患者の体表面積に基づいて１２５〜１７５ｍｇ／ｍ２の１日用量で２８日間処置周期の連続した５日間投与される。これらの実施形態のうちのいくつかの態様において、ＴＭＺは、放射線療法との組み合わせで患者の体表面積に基づいて５０〜１００ｍｇ／ｍ２、または５０〜７５ｍｇ／ｍ２、または７５〜１００ｍｇ／ｍ２、または６０〜９０ｍｇ／ｍ２、または６５〜８５ｍｇ／ｍ２、または７０〜８０ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与される。これらの実施形態のうちのいくつかの態様において、ＴＭＺは、放射線療法との組み合わせで、患者の体表面積に基づいて７０〜８０ｍｇ／ｍ２の１日用量で４２日間投与される。これらの実施形態のうちのいくつかの態様において、ＴＭＺは、放射線療法との組み合わせで、患者の体表面積に基づいて７０〜８０ｍｇ／ｍ２の１日用量で４２日間投与される。脳腫瘍が退形成性星細胞腫であるこれらの実施形態のうちのいくつかの態様において、ＴＭＺは、患者の体表面積に基づいて１２５〜１７５ｍｇ／ｍ２の１日用量で、２８日間処置周期の連続した５日間投与される。脳腫瘍が退形成性星細胞腫であるこれら実施形態のうちのいくつかの態様において、ＴＭＺは、患者の体表面積に基づいて１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２の１日用量で、２８日間処置周期の連続した５日間投与される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、ＰＡＲＰ阻害剤である。本明細書で使用される場合、「ＰＡＲＰ阻害剤」は、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤を指す。ＰＡＲＰ阻害剤の例としては、パミパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ベラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブなどが挙げられる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、制吐薬である。本明細書で使用される場合、「制吐薬」は、嘔吐および悪心の症状を低減するのに有効である薬剤を指す。制吐薬の例としては、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ミルタザピンなど）、ドパミンアゴニスト（例えば、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、カソピタント、ロラピタントなど）、抗ヒスタミン薬（例えば、シンナリジン、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（例えば、カンナビス、ドロナビノール、合成カンナビノイドなど）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラム、ロラゼパムなど）、抗コリン作動性薬（例えば、スコポラミンなど）、ステロイド（例えば、デキサメタゾンなど）、トリメトベンズアミド、ショウガ、プロポフォール、グルコース／フルクトース／リン酸（商品名Ｅｍｅｔｒｏｌ（登録商標）の下で販売）、ペパーミント、ムスシモール、アジョワンなどが挙げられる。
【００７９】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、抗痙攣薬または抗てんかん薬である。本明細書で使用される場合、「抗痙攣薬または抗てんかん薬」は、てんかん発作を含む痙攣を処置または予防するのに有効である薬剤を指す。抗痙攣薬の例としては、パラアルデヒド、スチリペントール、フェノバルビタール、メチルフェノバルビタール、バルベキサクロン、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、ニメタゼパム、臭化カリウム、フェルバメート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピンアセテート、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプレックスナトリウム、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン、トピラマート、ガバペンチン、プレガバリン、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、ホスフェニトイン、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、ベクラミド、プリミドン、ブリバラセタム、エチラセタム、レベチラセタム、セレトラセタム、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド、アセタゾールアミド、スルチアム、メタゾラミド、ゾニサミド、ラモトリギン、フェネツリド、フェナセミド、バルプロミド、バルノクタミド、ペランパネル、スチリペントール、ピリドキシンなどが挙げられる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、チェックポイント阻害剤である。本明細書で使用される場合、「チェックポイント阻害剤」は、それがなければ癌細胞に対する免疫系攻撃を防止するであろう免疫チェックポイント（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１など）を阻害する治療薬を指し、それにより免疫系に癌細胞を攻撃することが可能となる。チェックポイント阻害剤の例としては、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、スパルタリズマブなどが挙げられる。
【００８１】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、ＰＶＣ化学療法である。本明細書で使用される場合、「ＰＶＣ化学療法」は、プロカルバジン、ロムスチン（商品名ＣＣＮＵ（登録商標）の下で販売）、およびビンクリスチン（商品名Ｏｎｏｃｏｖｉｎ（登録商標）の下で販売）の組み合わされた投与を含む化学療法投与計画を指す。典型的には、ビンクリスチンは静脈内投与されるのに対し、プロカルバジンおよびロムスチンは経口投与される。ＰＣＶ化学療法はしばしば、周期で投与され、各周期はビンクリスチンおよびロムスチンの単回投与と、プロカルバジンを用いた１０日間コースの処置とを含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、ベバシズマブである。商品名Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）の下で販売されているベバシズマブは、組換えヒト化モノクローナル抗体である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、ゲムシタビンである。商品名Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）の下で販売されているゲムシタビンは、ピリミジンヌクレオシド類似体である。
【００８４】
本発明の方法によって処置された脳腫瘍
本発明の方法は、脳腫瘍を処置するのに有用である。これには、ヒト頭蓋骨（頭蓋）内部のまたは中枢管の内側のすべての腫瘍が含まれる。腫瘍は、脳自体に由来し得るが、リンパ組織、血管、脳神経、脳エンベロープ（髄膜）、頭蓋骨、下垂腺、または松果体にも由来し得る。脳自体の内部では、関連する細胞はニューロンまたはグリア細胞（星状細胞、希突起グリア細胞および上衣細胞を含む）であり得る。脳腫瘍は、主として他の器官の内部に位置する癌から広がることもできる（転移性腫瘍）。
【００８５】
いくつかの実施形態において、脳腫瘍は、上衣腫、星状細胞腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、神経節膠腫、膠芽腫（多形膠芽腫としても既知）、または混合性グリオーマなどの神経膠腫である。神経膠腫は、一次脳腫瘍であり、顕微鏡下での外観、特に異型細胞、有糸核分裂、内皮増殖、および壊死の存在に基づいて、４つの悪性度（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）に分類される。「軽度悪性神経膠腫」と呼ばれる悪性度ＩおよびＩＩの腫瘍は、これらの特色のうちのいずれも有さないかまたは１つを有し、びまん性星状細胞腫、毛様性星細胞腫、低分化型星細胞腫、低分化型乏突起星細胞腫、軽度悪性乏突起膠腫、神経節膠腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、多形黄色星細胞腫、および混合性グリオーマを含む。「高度悪性神経膠腫」と呼ばれる悪性度ＩＩＩおよびＩＶの腫瘍は、これらの特色のうちの２つ以上を有し、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、退形成性上衣腫、および膠芽腫（巨細胞膠芽腫および神経膠肉腫を含む）を含む。これらの実施形態のうちの一態様において、神経膠腫は、軽度悪性神経膠腫である。これらの実施形態のうちの別の態様において、神経膠腫は、高度悪性神経膠腫である。これらの実施形態の別の態様において、神経膠腫は膠芽腫である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、処置されることになっている脳腫瘍（例えば、神経膠腫）は、ＩＤＨ１変異の存在を特徴とし、ここで、ＩＤＨ１変異は、患者においてＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす。これらの実施形態のうちの一態様において、ＩＤＨ１変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存的還元を触媒する酵素の新たな能力を提供することによって、患者におけるＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす。これらの実施形態のうちの別の態様において、ＩＤＨ１変異はＲ１３２Ｘ変異である。これらの実施形態のうちの別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、およびＲ１３２Ｇから選択される。これらの実施形態のうちの別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。これらの実施形態のうちのさらに別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。これらの実施形態のうちのなおも別の態様において、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）細胞のうちの少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％は、診断時または処置時に、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異などのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｘ変異を保有する。脳腫瘍（例えば、神経膠腫）は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２での変異の存在および特異的な性質（例えば、該変異に存在する変化したアミノ酸）を決定するために細胞試料を配列決定することによって分析されることができる。
【００８７】
なおも他の実施形態において、処置されることになっている脳腫瘍（例えば、神経膠腫）は、Ｒ１３２Ｘ変異を含まないＩＤＨ１対立遺伝子の存在を特徴とする。これらの実施形態のうちの一態様において、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）細胞のうちの少なくとも９０％は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２に変異を含まない。脳腫瘍（例えば、神経膠腫）は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異の有無を決定するために、細胞試料を配列決定することによって分析されることができる。
【００８８】
本発明の方法において使用される化合物およびその薬学的に許容可能な塩
本明細書に記載の方法で使用される式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドとして知られ、かつイボシデニブとしての実施例で参照される。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、米国公開第２０１３／０１９０２４９  Ａ１号の段落［０３０１］〜［０３０８］、および［０３６９］〜［０３７２］に記載の方法によって調製されることができ、これらの段落は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「化合物」および「薬学的に許容可能な塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を指すとき、その何らかの互変異性体もしくは回転異性体、その何らかの固体形態（その何らかの重合体形態を含む）、その何らかの溶媒和物形態もしくは水和物形態、その何らかの共結晶、およびその何らかの溶液を含む、何らかの形態における特定の化合物および薬学的に許容可能な塩を含む。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等の動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなく接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合っている塩を指す。式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容可能な塩」には、受け手への投与の際に、式（Ｉ）の化合物を直接的または間接的のいずれかで提供することができる何らかの非毒性塩を含む。薬学的に許容可能な塩は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載されている。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「共結晶」という用語は、個々に種と比較したとき、明確な結晶学的特性および分光特性を有する定義された化学量論比における２つ以上の中性化学種から成る結晶固体を指す。「共結晶」は、帯電して平衡のとれた帯電した種でできている「塩」とは異なる。共結晶を構成する種は典型的には、水素結合ならびに他の非共有結合性相互作用および非イオン性相互作用によって連結されている。したがって、薬剤の薬学的共結晶は典型的には、薬剤と１つ以上の共形体とを含む。
【００９３】
本明細書および特許請求の範囲において、式（Ｉ）の化合物の各原子は、指定された元素の何らかの安定した同位体を表すことを意味する。実施例において、特定の同位体において化合物Ａの何らかの原子を濃縮させる尽力をしなかったので、各原子は、指定の元素のおよそ天然量の放射性同位体組成物で存在した。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「安定した」という用語は、同位体を指すとき、同位体が自然発生的な放射性崩壊を受けることが知られていないことを意味する。安定した同位元素には、Ｖ．Ｓ．Ｓｈｉｒｌｅｙ＆Ｃ．Ｍ．Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，核種の表（１９８０年１月）において崩壊様式が特定されていない同位体が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、指定の元素のおよそ天然量の同位体組成物で各構成要素原子を含む。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の組成物および投与経路
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、対象者に投与される前に、薬学的組成物中へと薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルと一緒に製剤化されてもよい。
【００９７】
「薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と一緒に対象者に投与されることができ、かつその薬理学的活性を損なわず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときに非毒性である担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。
【００９８】
薬学的組成物において使用されることができる薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の類似の高分子送達マトリックスなどの、薬学的剤形において使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、塩などの緩衝性物質、または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化された誘導体も、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の送達を亢進するために有利に使用することができる。
【００９９】
薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣に、または植え込まれた貯蔵器を介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与されることができる。薬学的組成物は、何らかの従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。いくつかの場合において、製剤のｐＨは、製剤された化合物またはその送達形態の安定性を亢進するために、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝液を用いて調整されることができる。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病変内および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。
【０１００】
薬学的組成物は、滅菌済みの注射可能な調製物の形態で、例えば、滅菌済みの注射可能な水性または油性の懸濁液としてであってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁剤を使用して、当技術分野で既知の技術によって製剤されることができる。滅菌済みの注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としての滅菌済みの注射可能な液剤または懸濁剤であってもよい。採用されることのできる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌済みの固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む何らかの無刺激性固定油を採用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチル化版におけるオリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容可能な油のように、注射剤の調製において有用である。これらの油の溶剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたはエマルションおよびもしくは懸濁剤などの薬学的に許容可能な剤形の製剤において一般的に使用される類似の分散剤も含むことができる。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎｓなどの他の一般的に使用される界面活性剤および／または薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくは生物学的利用率増強剤も、製剤の目的のために使用されることができる。
【０１０１】
薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルションならびに水性の懸濁剤、分散剤および液剤を含むがこれに限定されない、何らかの経口的に許容可能な剤形で経口投与されることができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁剤および／またはエマルションが経口投与されるとき、有効成分は、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせられた油相において懸濁または溶解することができる。所望の場合、ある特定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を添加することができる。
【０１０２】
薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されることもできる。これらの組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、室温で固体であるが直腸温で液体であり、それゆえ、有効成分を放出するために直腸内で融解することになる適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。
【０１０３】
薬学的組成物は、皮膚に局所的に投与されることができる。薬学的組成物は、担体中に懸濁されまたは溶解した有効成分を含有する適切な軟膏で製剤されるべきである。本発明の一態様の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれるがこれらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、適切な乳化剤を用いて担体中に懸濁されまたは溶解した有効化合物を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されることができる。適切な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアリン酸塩、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一態様の薬学的組成物は、直腸用坐薬製剤または適切な浣腸製剤によって下部消化管に局所的に適用されることもできる。局所的経皮パッチも本発明の一態様に含まれる。
【０１０４】
薬学的組成物は、鼻腔用エアゾールまたは吸入によって投与されることができる。このような組成物は、薬学的製剤の分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用率を亢進するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／または当技術分野で既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を採用して、塩類溶液中の液剤として調製されることができる。
【０１０５】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせられることができる有効成分の量は、処置される患者および特定の投与様式に応じて異なることになる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の有効化合物（ｗ／ｗ）を含有することになる。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の有効化合物を含有する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物は、ＤＮＡ反応性薬（先に定義）など、癌を処置するのに有用な別の治療薬をさらに含むことができる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物は、１つ以上の追加の治療薬（例えば、ＤＮＡ反応性薬）をさらに含むことができる。
【０１０８】
放射線療法の投与経路
放射線療法は、癌細胞を損傷させおよび／または殺滅し、腫瘍を縮小するための高エネルギー放射（例えば、Ｘ線、ガンマ線、または荷電粒子）の使用を包含する。本発明の方法において、放射線は、体外に配置された機械によって（外部ビーム放射線療法）、脳腫瘍の近くで体内に置かれた放射性材料によって（近接照射療法とも呼ばれる内部放射線療法）、または脳腫瘍へ血流を経て移動する全身投与された放射性物質（例えば、放射性ヨウ素）によって、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）に送達されることができる。あるいは、これらの送達方法を併用することができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、放射線療法は、外部放射線療法（例えば、分割外部ビーム放射線療法、Ｃｙｂｅｒｋｎｉｆｅ（登録商標）またはＧａｍｍａ  Ｋｎｉｆｅ（登録商標）プロトン療法などの立体放射線などを含む外部ビーム放射線療法）を含み、ここで、放射線は、体外にある機器によって脳腫瘍（例えば、神経膠腫）に送達される。外部放射線療法は、何日間または何週間にもわたるいくつかの処置の経過として与えられることができる。これらの実施形態の一態様において、放射線はＸ線の形態で投与される。
【０１１０】
他の実施形態において、放射線療法は内部放射線療法を含み、放射線は、体内に置かれたインプラントまたは材料（液体、固体、半固体または他の物質）から来る。これらの実施形態のうちの一態様において、内部放射線療法は近接照射療法であり、ここで、固体放射線源は脳腫瘍の近くで体内に置かれる。これらの実施形態のうちの別の態様において、内部放射線療法は、放射線源、典型的には放射性核種（放射性同位体または密封されていない源）の全身投与を含む。放射線源は経口投与されることができ、または静脈内に注入されることができる。
【０１１１】
追加の処置および治療薬
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者に追加の癌治療薬または追加の癌処置を投与する追加の工程をさらに含む。
【０１１２】
例えば、本明細書に記載の方法は、神経膠腫のための既存の標準治療療法と組み合わされて実施されることができる。神経膠腫と診断された患者についての標準治療は、腫瘍の場所、潜在的な症状、および異なる処置選択肢（様式）の潜在的な利益対リスクを考慮する。神経膠腫の初期診断の際に、標準処置は、最大外科的切除、放射線療法、ならびに／または同時化学療法およびアジュバント化学療法（例えば、テモゾロミド（ＴＭＺ）を用いる）からなる。７０歳よりも高齢の患者については、放射線療法ＴＭＺを単独で使用するあまり攻撃的ではない療法が採用される。（概してｎｃｃｎ．ｏｒｇで入手可能なＮＣＣＮガイドライン、初版（２０１６）を参照されたい）
【０１１３】
例えば、初期悪性度ＩＶの膠芽腫（ＧＢＭ）の処置のための現行投与計画は、放射線療法および化学療法と組み合わせた外科的切除である。現在の米国食品医薬品局が承認する初期悪性度ＩＶのＧＢＭ腫瘍のための化学療法には、ニトロソ尿素（ロムスチンおよびカルムスチン）およびＴＭＺが含まれる。神経膠腫の術後の標準治療療法は、抗腫瘍療法としての放射線およびＴＭＺと、神経学的症候性緩和のためのデキサメタゾン（ＤＥＸ）とからなる。より近年、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に対する抗体であるベバシズマブは、腫瘍再発に対してより頻繁に使用されている。数多くの実験薬は、開発中である前臨床適用および臨床適用の種々の相にあり、膠芽腫の標準治療への変化を結果としてもたらすことができる。
【０１１４】
本明細書に記載の方法は、放射線療法または手術と組み合わせることができる。ある特定の実施形態において、方法は、放射線療法を受けている患者、放射線療法を以前に受けた患者、または放射線療法を受けることになっている患者において実施される。ある特定の実施形態において、方法は、脳腫瘍除去手術を受けた患者で実施される。脳腫瘍に対して以前に処置されたが、例えばテモゾロミドを用いた標準療法に対して非応答性である患者、およびこれまで措置されていない患者を処置するための方法が本明細書でさらに提供される。問題の容態を処置する試みで手術を受けた患者、および手術を受けていない患者を処置するための方法が、本明細書でさらに提供される。脳腫瘍に罹患している患者は、異質な臨床的症状発現および変化する臨床結果を有する可能性があるので、患者に与えられた処置は、予後に応じて変えることができる。当業者は、脳腫瘍に罹患している個々の患者を処置するのに有効に使用されることができる特異的な二次薬、手術の種類、および非薬物系標準療法の種類を、過度の実験をすることなく容易に決定することができることになる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、テモゾロミドの投与を追加的に含む。いくつかのこのような実施形態において、脳腫瘍は、テモゾロミド耐性である。
【０１１５】
例示的な追加の癌治療薬には、例えば、化学療法、標的治療、免疫療法、抗てんかん薬、ステロイド、チェックポイント阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）（カルムスチンインプラント）、およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）が含まれる。追加的な癌処置には、例えば、手術および放射線療法が含まれる。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、追加の癌治療薬は、標的治療薬である。標的治療は、癌細胞の調節解除されたタンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的治療薬は概して、癌細胞内にある変異したタンパク質、過剰発現したタンパク質、またはそうでなければ重要なタンパク質に関する酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにまたアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、標的治療は、本明細書に記載の方法と併用することができ、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン、好ましくはフェンホルミンなどのビグアニドである。
【０１１７】
標的療法は、細胞表面受容体、または腫瘍を包囲している影響された細胞外基質に結合することができる「ホーミング素子」として小さなペプチドを包含することもできる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に付着した放射性核種は、核種が細胞近傍で崩壊する場合、癌細胞を最終的に殺滅させる。このような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、追加の癌治療薬は、免疫療法薬である。癌免疫療法は、腫瘍と戦う対象者自身の免疫系を誘導するように設計された多様な治療戦略セットを指す。
【０１１９】
ドナーの免疫細胞が、移植片対腫瘍の効果において腫瘍をしばしば攻撃することになるので、同種造血幹細胞移植は免疫療法の形態とみなすことができる。いくつかの実施形態において、免疫療法薬は、本明細書に記載の方法と併用することができる。
【０１２０】
他の考えられ得る追加の治療様式には、イマチニブ、遺伝子療法、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識した薬物および抗体が含まれる。
【実施例】
【０１２１】
略語
別途記載がない限り、または文脈が別途指定しない限り、次の略語は、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【表６】
2020523344.tif 000010
【０１２２】
実施例１
ＩＤＨ１ｍ神経膠腫モデルにおけるイボシデニブおよび放射線療法の組み合わせ
【０１２３】
試験目的：
本試験の目的は、雌マウスにおけるＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ変異を担持する確立された同所性ヒトニューロスフェア由来悪性度ＩＩＩ神経膠腫細胞に対する１日２回与えられるイボシデニブの潜在的な有効性を単独で、および焦点ビーム放射線との組み合わせで、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して査定することとした。
【０１２４】
試験設計：
本試験マウスを、接種３７日後および３８日後にＭＲＩによって撮像し、腫瘍量のＭＲＩ概算に基づき５つの試験群へと分けた。病期分類値を３８日目に記録する。表１に要約した処置スケジュールを用いて、接種後３７日目に処置を開始した。
【表１】
2020523344.tif 000011
【０１２５】
表１に反映されたプロトコル逸脱は次のとおりであった。
【０１２６】
＊第１群、第３群、第４群、および第５群については、試験終了までイボシデニブまたはビヒクル対照の投与を延長した。表１（（Ｑ１２Ｈｘ２）ＱＤｘ１７）で指定された投与スケジュールは、各群について計画された投与スケジュールであった。しかしながら、各群について、該群に動物がいなくなるまで投与を継続した。表１の各群について指定した期間中、投与を継続した。投与の延長は、インビボでの試験において共通である。本研究の場合、腫瘍体積は依然として、試験前に予測されたものを超えてビヒクルまたはイボシデニブのいずれかを用いた処置をマウスが受けることができる範囲内であった。
【０１２７】
上述のプロトコル逸脱は、本試験の結果に影響を与えたとは考えられていない。
【０１２８】
材料および方法：
試験動物（Ｅｎｖｉｇｏから入手した雌マウス）に、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ変異を保有する５  ｘ  １０４個の細胞を、試験の０日目に頭蓋内に植え込んだ。細胞株は、Ｍｅｌｌｉｎｇｈｏｆｆ研究室（Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／ＮＹＣ）によって作製された初代由来ヒト神経膠腫細胞株とし、ＴＳ６０３細胞株として特定される。細胞株を、Ｎｅｕｒｏｃｕｌｔ  ＮＳ補充物、０．０００２％ヘパリン、２０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ、および１０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦを含有するＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＮｅｕｒｏＣｕｌｔ培地中で培養した。すべてのマウスを３５日目および３６日目に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により撮像し、腫瘍量のＭＲＩ概算に基づいて試験群に分類し、病期分類値を３６日目として記録した。処置は３７日目に開始され、投与スケジュールは表１に記載されている。
【０１２９】
イボシデニブを、用量レベルの要件を満たすように調製した。該化合物を、０．５％メチルセルロース、０．２％  Ｔｗｅｅｎ８０、および水からなるビヒクル中で５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤した。製剤を毎日新鮮に調製し、投与前に少なくとも１時間撹拌した。投与製剤を、投与の間、４℃で保存した。
【０１３０】
イボシデニブを、１５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、３群〜５群に経口投与した。イボシデニブの用量は、この用量での履歴データに基づいて選択され、これは、２ＨＧ産生が、健常な脳組織と比較したとき、脳腫瘍内で＞９８％で抑制されることを示した。
【０１３１】
放射線処置を、Ｘｓｔｒａｈｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ（ＳＡＲＲＰ）を介して投与した。このシステムは、ヒト患者において適用されたものを模倣する高度に標的化された照射を可能にするように設計されている。ＳＡＲＲＰ上のＸ線管は、可変出力を有しており、処置を誘導するためにコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）による撮像のために、および単一または複数のビームを用いた処置送達のためにも使用される。腫瘍に送達される放射線の総量は、第２群、第４群、および第５群に対して１０Ｇｙ／個体（２Ｇｙ、ＱＤ×５）とした。
【０１３２】
第１群は、同じ処置スケジュールで麻酔をかけた。
【０１３３】
Ｔ２重みづけ（Ｔ２ｗ）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を取得して、それにより体積測定値を評価して疾患進行を決定することができた。インビボでの磁気共鳴画像法は、Ｂｒｕｋｅｒ  ７Ｔ  ＭＲＩシステムを使用して行われた。Ｔ２重みづけ解剖学的磁気共鳴スキャンを、３６、４０、４４、４８、５１、５６、５８、６２、および６５日目に行った。
【０１３４】
結果：
ビヒクルを用いた処置は十分に耐容性があり、結果として処置関連の死亡率をもたらさなかった。処置は、３２．７％の体重減少と関係しており、そのほとんどが進行性腫瘍の量によるものであるようであり、ビヒクルまたは麻酔によるものではないようであった。マウスは、４０日目に臨床徴候を示し始めた。群中のマウスの大部分は、４７日目および４９日目には、粗い毛衣、猫背の姿勢、および脱水の開始を展開し始めた。
【０１３５】
放射線療法のみによる処置（第２群）、イボシデニブのみによる処置（第３群）、イボシデニブおよび放射線療法の同時投与による処置（第４群）、ならびに放射線療法に続くイボシデニブの順次投与による処置（第５群）を比較した。ＭＲＩからの腫瘍体積概算により、組み合わせ療法を受けたマウスのうち、各群をビヒクル処置マウス（第１群）と比較した場合に、第４群は、放射線療法単独（第２群）と比較して有意に異なる腫瘍量を示さなかったが、第５群は、放射線療法単独（第２群）と比較して有意に軽減した腫瘍量を示したことが見出された。各群における５８日目を含むそれまでの動物の測定された腫瘍体積の中央値（ｍｍ３で）を表２および図１に報告する。６２日目、および６５日目に測定された腫瘍体積は、第１群が６１日目の後に終了したので、図１に含まれておらず、それゆえ、ビヒクル対照との比較は、のちの時点について可能ではない。図１の誤差棒は、各データ点についての絶対分布の中央値に対応する。
【表２】
2020523344.tif 000012
【０１３６】
表３に示すように、指定された群間での５８日後の腫瘍量における差異は統計的に有意であった。データ点は、疾患量によって試験の異なる段階で終了したので、すべてのマウスからの腫瘍体積を組み込むことができるように、本試験を成し遂げられた。最終データの統計的有意性は、群間の対応のないマン・ホイットニー検定を使用して行った。
【表３】
2020523344.tif 000013
【０１３７】
したがって、放射線療法中のｍＩＤＨ１阻害剤の投与が、放射線療法に対してｍＩＤＨ１細胞を脱感作させることがインビトロでの実験から示唆された（Ｒ．Ｊ．Ｍｏｌｅｎａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７５：４７９０−４８０２（２０１５））が、図１に示される結果は、イボシデニブおよび放射線療法の組み合わせが、同所性変異体ＩＤＨ１神経膠腫脳腫瘍モデルにおいてインビボで拮抗作用を示さないことを実証している。
【０１３８】
実施例２
ＩＤＨ１ｍ神経膠腫におけるイボシデニブおよび放射線療法の組み合わせ
試験目的：
本試験の目的は、エンドポイントとして生存を使用した雌マウスのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ変異を担持する確立された同所性ヒトニューロスフェア由来悪性度ＩＩＩ神経膠腫細胞に対して、１日２回、単独の、および焦点ビーム放射線と組み合わせたイボシデニブの潜在的な有効性を査定することとした。
【０１３９】
試験設計：
本試験マウスを、接種３７日後および３８日後にＭＲＩによって撮像し、腫瘍量のＭＲＩ概算に基づき５つの試験群へと分けた。病期分類値を３８日後に記録した。処置は、表４に要約した処置スケジュールを用いて、接種４０日後に開始した。
【表４】
2020523344.tif 000014
【０１４０】
表４に反映されたプロトコル逸脱は次のとおりであった。
【０１４１】
＊第１群、第３群、第４群、および第５群については、試験終了までイボシデニブの投与を延長した。表４に指定の投薬スケジュール（（Ｑ１２ｘ２）ＱＤｘ１７）は、各群についての計画された投与スケジュールであった。しかしながら、各群について、該群に動物がいなくなるまで投与を継続した。表４の各群に指定の期間中、投与を継続した。投与の延長は、インビボでの試験において共通である。本研究の場合、腫瘍体積は依然として、試験前に予測されたものを超えてビヒクルまたはイボシデニブのいずれかを用いた処置をマウスが受けることができる範囲内であった。
【０１４２】
＊＊最初の２日間に送達された放射線処置において不注意な誤差があった。この変化は、脳から離れて治療照射野を移動させたが、全体として脳および腫瘍または動物に対して、たとえあるとしても、非常に少量の投与量の送達をもたらす。この誤差を修正するために、動物に１日あたり２．６Ｇｙで、さらに３日間放射線投与した。この計画により、残りの８Ｇｙの送達が、１日だけ加速された。予想外の腫瘍増殖の抑止は観察されなかった。予想外の体重減少は観察されなかった。腫瘍に送達される放射線の総量は、第２群、第４群、および第５群について、１０Ｇｙ／マウスであった。
【０１４３】
上述のプロトコル逸脱は、本試験の結果に影響を与えたとは考えられていない。
【０１４４】
材料および方法：
試験動物（Ｅｎｖｉｇｏから入手した雌マウス）に、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ変異を保有する５ｘ１０４個の細胞を、試験の０日目に頭蓋内に植え込んだ。細胞株は、Ｍｅｌｌｉｎｇｈｏｆｆ研究室（Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／ＮＹＣ）により作製された初代由来ヒト神経膠腫細胞株とし、ＴＳ６０３細胞株として特定された。細胞株を、Ｎｅｕｒｏｃｕｌｔ  ＮＳ補充物、０．０００２％ヘパリン、２０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ、および１０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦを含有するＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＮｅｕｒｏＣｕｌｔ培地中で培養した。
【０１４５】
Ｔ２重みづけ（Ｔ２ｗ）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を取得して、それにより体積測定値を評価して疾患進行を決定することができた。
【０１４６】
すべてのマウスを３７日目および３８日目に磁気共鳴によって撮像し、腫瘍量の磁気共鳴概算に基づいて試験群に分類した。病期分類値を３８日目として記録した。すべてのマウスは、５〜２０ｍｍ３の範囲の腫瘍量を有した。マウスは、全群に対する平均腫瘍量が、試験集団に対する全体的な平均腫瘍量の１０％以内であることを確実にするよう分配された。処置は３９日目に開始した。
【０１４７】
Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）補充物を、４２日目にすべての試験マウスのためのすべてのケージに添加し、試験終了まで毎日補充した。皮下液（乳酸リンガー）を４１日後に開始するすべてのマウスに与えた。体重減少が２０％未満であるマウスは、毎日合計１．５ｍＬ受けたのに対し、体重減少が２０％を超えていたマウスは、毎日合計２ｍＬで受けていた。すべてのマウスに対する皮下液は、試験終了まで継続された。
【０１４８】
イボシデニブを、用量レベルの要件を満たすように調製した。イボシデニブは、０．５％メチルセルロース、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、および水のビヒクル中で製剤化された。製剤を毎日新鮮に調製し、投与前に少なくとも１時間撹拌した。投与製剤を４℃で投与間に保存した。
【０１４９】
イボシデニブを、１５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、３群〜５群に経口投与した。イボシデニブの用量は、この用量での履歴データに基づいて選択され、これは、２ＨＧ産生が、健常な脳組織と比較したとき、脳腫瘍内で＞９８％で抑制されることを示した。
【０１５０】
放射線処置を、Ｘｓｔｒａｈｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ（ＳＡＲＲＰ）を介して投与した。このシステムは、ヒト患者において適用されたものを模倣する高度に標的化された照射を可能にするように設計されている。ＳＡＲＲＰ上のＸ線管は、可変出力を有しており、処置を誘導するためにコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）による撮像のために、および単一または複数のビームを用いた処置送達のためにも使用される。腫瘍に送達される放射線の総量は、第２群、第４群、および第５群に対して１０Ｇｙ／個体（２Ｇｙ、ＱＤ×５）とした。
【０１５１】
第１群は、同じ処置スケジュールで麻酔をかけた。
【０１５２】
イボシデニブの午前の投与の６時間後、安楽死基準（３０％超の体重減少、膨隆頭蓋、重度の運動障害、重度の呼吸困難、および／または立ち直り反射の喪失）を上回るマウスを、血液および脳の収集のために二酸化炭素への過剰曝露を介して安楽死させた。
【０１５３】
測定およびエンドポイント：
有効性に使用した主要エンドポイントは、寿命の延長とした。
【０１５４】
副作用の評価。すべての動物を、少なくとも１日１回臨床徴候について観察した。各処置日に動物を秤量した。個々の体重を週３回記録した。次の事象のうちのいずれか１つまたは組み合わせに対して動物を安楽死させた：３０％超の体重減少、膨隆頭蓋、重度の運動障害、重度の呼吸困難、および／または立ち直り反射の喪失。
【０１５５】
処置関連体重減少および正味の処置関連体重減少も測定した。それぞれの日に対して処置された各動物についての体重変化から、ビヒクル対照平均処置関連体重変化を減じることによって、正味の体重減少を計算した。処置関連体重を、施設内実験動物委員会（ＩＡＣＵＣ）承認済みのプロトコル施策に従ってのみ監視した。処置関連体重減少は、疾患量進行と同時であり、試験の処置に関連していなかった。
【０１５６】
寿命中央値。各動物の寿命を、各動物について初回処置当日（腫瘍植え込み当日ではない）から測定し（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存−対数階級）、各群について寿命中央値を計算するのに使用した。この計算は、疾患または処置関連原因のために、死亡したかまたは安楽死したかのいずれかである、すべての動物についての死亡日に基づいた。試料採取または療法と関連していない原因のために安楽死した動物は、この計算から除外した。
【０１５７】
各群についての寿命の中央値を使用して、寿命の％延長（％ＩＬＳ）を計算した。％ＩＬＳは、群エンドポイントである。これを次のとおり計算した。
％ＩＬＳ＝｛［（処置群の寿命の中央値）−（対照の寿命の中央値）］／（対照の寿命の中央値）｝×１００
【０１５８】
ＳｉｇｍａＰｌｏｔ１２．５ソフトウェアを使用して、処置群（第２群〜第５群）と対照群（第１群）との比較について、Ｐ値および統計的有意性を決定した。
【０１５９】
結果：
３８日目における本実験中のすべての群についての平均概算腫瘍量は９．５ｍｍ３であり、本実験のすべての群は、良好に一致していた（群平均の範囲、９．４〜９．６ｍｍ３）。すべての動物は、療法開始時に少なくとも１４．７ｇの体重であった。初回の処置での平均群体重も良好に一致していた（群平均の範囲１８．５〜２０．１ｇ）。対照寿命中央値（第１群）は、２１日であった。
【０１６０】
第２群〜第５群の寿命の中央値および％ＩＬＳを、表５に報告する。
【表５】
2020523344.tif 000015
【０１６１】
表５に示すように、処置群は、焦点放射線（第２群）を受けている処置群ならびにイボシデニブおよび焦点放射線を包含する併用療法を受けている処置群（第４群および第５群）は、寿命の実質的な延長を経験した。併用療法を受けている処置群（第４群および第５群）は、焦点放射線を受けている群（第２群）に匹敵する寿命の延長を経験した。
【０１６２】
したがって、放射線療法中のｍＩＤＨ１阻害剤の投与が、放射線療法に対してｍＩＤＨ１細胞を脱感作させることは、インビトロでの実験から示唆されてきた（Ｒ．Ｊ．Ｍｏｌｅｎａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７５：４７９０−４８０２（２０１５））が、表８に示す結果は、イボシデニブおよび放射線療法の組み合わせが、同所性変異体ＩＤＨ１神経膠腫脳腫瘍モデルにおいてインビボでの拮抗作用を示さないことを実証している。
【図１】
2020523344.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月19日(2020.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置するための組成物であって、前記ＩＤＨ１変異は、Ｒ（―）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらし、前記組成物は、式（Ｉ）の化合物
【化１１】
2020523344.tif 000020
またはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記組成物は、前記患者に、放射線療法と組み合わせて、神経膠腫を処置するのに有効な量で投与され、前記組成物および放射線療法は、同時にまたは順次投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、約５００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量で１日１回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記放射線療法が、Ｘ線放射の形態で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記放射線療法が、３０〜６０Ｇｙの累積線量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｘ変異である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｈ変異またはＲ１３２Ｃ変異である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置するための組み合わせ物であって、前記ＩＤＨ１変異は、Ｒ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらし、前記組み合わせ物は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2020523344.tif 000021
またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）１つ以上の追加の治療薬を含み、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の追加の治療薬は、前記患者に、前記神経膠腫を処置するのに有効な量で、同時にまたは順次投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項８】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＤＮＡ反応性薬である、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記ＤＮＡ反応性薬が、テモゾロミドである、請求項８に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記テモゾロミドが、前記患者の体表面積に基づいて１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＡＲＰ阻害剤である、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記１つ以上の追加の治療薬が、制吐薬である、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記１つ以上の追加の治療薬が、抗痙攣薬または抗てんかん薬である、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記１つ以上の追加の治療薬が、チェックポイント阻害剤である、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＶＣ化学療法である、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ベバシズマブである、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記１つ以上の追加の治療薬が、ゲムシタビンである、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
前記組み合わせ物が、約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量で１日１回投与される、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物が、非塩形態で投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｘ変異である、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｈ変異またはＲ１３２Ｃ変異である、請求項２０に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記組み合わせ物が、放射線療法とともにさらに投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
前記放射線療法が、Ｘ線放射の形態で投与されることを特徴とする、請求項２２に記載の組み合わせ物。
【請求項２４】
前記放射線療法が、３０〜６０Ｇｙの累積線量で投与されることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の組み合わせ物。
【請求項２５】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置するための組成物であって、前記ＩＤＨ１変異は、Ｒ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらし、前記組成物は、
式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2020523344.tif 000022
またはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記組成物は、前記患者に、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて、前記神経膠腫を処置するのに有効な量で投与され、前記組成物および１つ以上の追加の治療薬は、同時にまたは順次投与されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
別の態様において、本発明は、脳腫瘍を処置する必要のある患者に、式（ａ）の化合物
【化３】
2020523344.tif 000023
またはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）放射線療法、および（ｃ）１つ以上の追加の治療薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置する方法であって、前記患者に（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１１】
2020523344.tif 000024
またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）放射線療法を、神経膠腫を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
（項目２）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法が同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法が順次投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、４００〜６００ｍｇ／日の量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約５００ｍｇの量で１日１回投与される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約２５０ｍｇの量で１日２回投与される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記式（Ｉ）の化合物が、非塩形態で投与される、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記放射線療法が、Ｘ線放射の形態で投与される、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記放射線療法が、３０〜６０Ｇｙの累積線量で投与される、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記神経膠腫が、ＩＤＨ１変異の存在を特徴とし、前記ＩＤＨ１変異が、患者におけるＲ（―）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｘ変異である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｈ変異またはＲ１３２Ｃ変異である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置する方法であって、
前記患者に（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2020523344.tif 000025
またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）１つ以上の追加の治療薬を、前記神経膠腫を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
（項目１４）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＤＮＡ反応性薬である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ＤＮＡ反応性薬が、テモゾロミドである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記テモゾロミドが、前記患者の体表面積に基づいて１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＡＲＰ阻害剤である、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記１つ以上の追加の治療薬が、制吐薬である、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
前記１つ以上の追加の治療薬が、抗痙攣薬または抗てんかん薬である、項目１３に記載の方法。
（項目２０）
前記１つ以上の追加の治療薬が、チェックポイント阻害剤である、項目１３に記載の方法。
（項目２１）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＶＣ化学療法である、項目１３に記載の方法。
（項目２２）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ベバシズマブである、項目１３に記載の方法。
（項目２３）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ゲムシタビンである、項目１３に記載の方法。
（項目２４）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の追加の治療薬が、同時に投与される、項目１３〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の追加の治療薬が、順次投与される、項目１３〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、４００〜６００ｍｇ／日の量で投与される、項目１３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約５００ｍｇの量で１日１回投与される、項目１３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約２５０ｍｇの量で１日２回投与される、項目１３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記式（Ｉ）の化合物が、非塩形態で投与される、項目１３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記神経膠腫が、ＩＤＨ１変異の存在を特徴とし、前記ＩＤＨ１変異が、患者におけるＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目１３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｘ変異である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｈ変異またはＲ１３２Ｃ変異である、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置する方法であって、前記患者に（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2020523344.tif 000026
またはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）放射線療法、および（ｃ）１つ以上の追加の治療薬を、前記神経膠腫を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＤＮＡ反応性薬である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記ＤＮＡ反応性薬が、テモゾロミドである、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記テモゾロミドが、前記患者の体表面積に基づいて１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＡＲＰ阻害剤である、項目３３に記載の方法。
（項目３８）
前記１つ以上の追加の治療薬が、制吐薬である、項目３３に記載の方法。
（項目３９）
前記１つ以上の追加の治療薬が、抗痙攣薬または抗てんかん薬である、項目３３に記載の方法。
（項目４０）
前記１つ以上の追加の治療薬が、チェックポイント阻害剤である、項目３３に記載の方法。
（項目４１）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ＰＶＣ化学療法である、項目３３に記載の方法。
（項目４２）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ベバシズマブである、項目３３に記載の方法。
（項目４３）
前記１つ以上の追加の治療薬が、ゲムシタビンである、項目３３に記載の方法。
（項目４４）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、および１つ以上の追加の治療薬が同時に投与される、項目３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、および１つ以上の追加の治療薬が、順次投与される、項目３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、４００〜６００ｍｇ／日の量で投与される、項目３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約５００ｍｇの量で１日１回投与される、項目３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、１回の投与あたり約２５０ｍｇの量で１日２回投与される、項目３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記式（Ｉ）の化合物が、非塩形態で投与される、項目３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記放射線療法が、Ｘ線放射の形態で投与される、項目３３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記放射線療法が、３０〜６０Ｇｙの累積線量で投与される、項目３３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記神経膠腫が、ＩＤＨ１変異の存在を特徴とし、前記ＩＤＨ１変異が、患者におけるＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目３３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｘ変異である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＩＤＨ１変異がＲ１３２Ｈ変異またはＲ１３２Ｃ変異である、項目５２に記載の方法。
【国際調査報告】
2020523344.tif 000027
2020523344.tif 000028
2020523344.tif 000029