(57)【要約】オベチコール酸の結晶形態並びにその調製及び使用方法について記載されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
オベチコール酸（ＯＣＡ）及びコフォーマーの共結晶形態。
【請求項２】
前記コフォーマーが、胆汁酸又は胆汁酸誘導体である、請求項１に記載の共結晶形態。
【請求項３】
前記胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）である、請求項１に記載の共結晶形態。
【請求項４】
前記胆汁酸が、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）である、請求項１に記載の共結晶形態。
【請求項５】
前記オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、請求項３に記載の共結晶形態。
【請求項６】
前記オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、１：１である、請求項３に記載の共結晶形態。
【請求項７】
前記オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、１：０．５である、請求項３に記載の共結晶形態。
【請求項８】
約１７４℃で開始する吸熱を有するＤＳＣを特徴とする、請求項３に記載の共結晶形態。
【請求項９】
ＣｕＫα線を用いた２θがおよそ７．４°、１３．８°、１４．９°、１６．７°、及び１７．８°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする、請求項５に記載の共結晶形態。
【請求項１０】
ＣｕＫα線を用いた２θがおよそ９．５°、１５．２°、１７．７°、２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする、請求項９に記載の共結晶形態。
【請求項１１】
ＣｕＫα線を用いた２θがおよそ３．６°、８．３°、８．７°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、及び１２．８°にピークを更に含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする、請求項１０に記載の共結晶形態。
【請求項１２】
ＣｕＫα線を用いた２θがおよそ１６．８°、１６．９°、１７．９°、１９．３°、１９．８°、２０．４°、２０．７°、２１．０°、２２．３°、２２．７°、２３．０°、２３．３°、及び２４．３°にピークを更に含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする、請求項１１に記載の共結晶形態。
【請求項１３】
ＣｕＫα線を用いた２θがおよそ３．６°、７．４°、８．３°、８．７°、９．５°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、１２．８°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１６．８°、１６．９°、１７．７°、１７．８°、１７．９°、１９．３°、１９．８°、２０．４°、２０．７°、２１．０°、２２．３°、２２．７°、２３．０°、２３．３°、２４．３°、２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする共結晶形態。
【請求項１４】
以下の単位格子パラメータ：ａ＝およそ２４．１９Å、ｂ＝およそ１１．８８Å、及びｃ＝およそ２５．５９Å．を持つ単斜晶系を有することを特徴とする、請求項５に記載の共結晶形態。
【請求項１５】
４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／９７％ＲＨでの貯蔵で安定であることを特徴とする、請求項１に記載の共結晶形態。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の共結晶形態と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＦＸＲ−媒介疾患又は障害の治療又は予防を必要とする対象の、前記ＦＸＲ−媒介疾患又は障害の治療又は予防方法であって、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の共結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項１８】
ＦＸＲ活性の調節を必要とする対象の、前記ＦＸＲ活性の調節方法であって、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の共結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項１９】
（ａ）溶媒中にＯＣＡ及び前記コフォーマーを溶解させて、溶液を形成することと、
（ｂ）任意選択的に、前記得られた溶液を加熱することと、
（ｃ）前記溶液を冷却し、任意選択的に、貧溶媒を適用することと、
（ｆ）工程（ｃ）からの前記生成物を濾過し、真空下で前記生成物を乾燥させることと、
を含む、請求項１に記載の共結晶形態の調製方法。
【請求項２０】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、前記貧溶媒がヘプタンである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
様々な可能な固体形態により、所定の医薬化合物のための物理的及び化学的特性に潜在的な多様性がつくりだされる。固体形態の発見及び選択は、効果的で安定した市場性のある医薬製品の開発において非常に重要である。活性医薬成分（ＡＰＩ）は、非晶質形態で薬の一部であることができ、薬の主要部分は、塩又は多形のような結晶形態のＡＰＩを含有する。新規の共結晶形態は、ＡＰＩの物理化学的及び薬学的特性を更に改善できるため、新規の結晶形態、例えば、共結晶に対する探索には、多大な努力が必要であり、多くの関心が寄せられている。
【０００２】
オベチコール酸（ＯＣＡ）、ＦＸＲアゴニストは、２０１６年以降、成人患者の原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療薬としてＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標）製剤として販売されている。ＯＣＡは、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）に対する反応が不十分な成人のＵＤＣＡと併用したＰＢＣの治療、又はＵＤＣＡに耐えられない成人の単剤療法に必要である。これらの患者におけるＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標）の有効性は、肝臓酵素アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の減少を示すという研究に基づく。ＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標）は、ＰＢＣの治療において長年の満たされていないニーズに対応してきた。
【０００３】
ＯＣＡは、前臨床試験及び臨床試験で、ＦＸＲの活性化によって媒介される抗胆汁うっ滞、抗炎症、及び抗線維化の効果を示した。そのようなものであるから、ＯＣＡの新規の固体形態、例えば、結晶形態及び共結晶形態を更に探索する関心とニーズが高まっており、これが、様々な患者母集団を含む、患者へのより簡便な投与を可能にする新規な剤形の開発、貯蔵時の限られた量の不純物、潜在的な毒性を最小限に抑えるのに好適な不純物プロファイル、意図した用量の正確な送達、生物学的活性を最大化する改善された治療計画、及びその他の潜在的な医薬品の利点をもたらすことになる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、塩を含むオベチコール酸の結晶形態、及びオベチコール酸の共結晶に関する。
【０００５】
一態様では、本開示は、オベチコール酸（ＯＣＡ）及びコフォーマーの共結晶形態に関する。
【化１】
2020514337.tif 000003
【０００６】
いくつかの実施形態において、本開示は、コフォーマーが胆汁酸誘導体であるＯＣＡの共結晶形態に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、胆汁酸誘導体は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）である。
【化２】
2020514337.tif 000004
【０００８】
いくつかの実施形態において、胆汁酸誘導体は、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）である。
【化３】
2020514337.tif 000005
【０００９】
実施形態のいくつかにおいて、本開示は、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態に関する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本開示は、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、１：１である、共結晶形態に関する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態は、約１７４℃での吸熱開始を有するＤＳＣを特徴とし得る。
【００１２】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）がおよそ７．４°、１３．８°、１４．９°、１６．７°、及び１７．８°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【００１３】
実施形態の１つにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）が７．４°、１３．８°、１４．９°、１６．７°、及び１７．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【００１４】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）がおよそ７．４°、９．５°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１７．７°、２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【００１５】
実施形態の１つにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）が７．４°、９．５°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１７．７°、２４．７°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【００１６】
実施形態、本開示の１つにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）がおよそ３．６°、７．４°、８．３°、８．７°、９．５°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、１２．８°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１６．８°、１６．９°、１７．７°、１７．８°、１７．９°、１９．３°、１９．８°、２０．４°、２０．７°、２１．０°、２２．３°、２２．７°、２３．０°、２３．３°、２４．３°、２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【００１７】
実施形態、本開示の１つにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）が３．６°、７．４°、８．３°、８．７°、９．５°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、１２．８°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１６．８°、１６．９°、１７．７°、１７．８°、１７．９°、１９．３°、１９．８°、２０．４°、２０．７°、２１．０°、２２．３°、２２．７°、２３．０°、２３．３°、２４．３°、２４．７°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【００１８】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態はまた、以下の単位格子パラメータ：ａ＝およそ２４．１９Å、ｂ＝およそ１１．８８Å、及びｃ＝およそ２５．５９Å．を持つ単斜晶系を有することを特徴とする。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本開示はまた、４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／９７％ＲＨでの貯蔵で安定であることを特徴とするＯＣＡの共結晶形態に関する。
【００２０】
いくつかの態様において、本開示は、ＯＣＡ及びコフォーマーの共結晶形態、並びに薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本開示の実施形態のいくつかは、ＯＣＡ及び胆汁酸コフォーマーの共結晶形態、並びに薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００２２】
実施形態の１つにおいて、本開示は、ＯＣＡ及びＵＤＣＡの共結晶形態、並びに薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
本開示のいくつかの態様は、ＦＸＲ−媒介疾患又は障害の治療又は予防を必要とする対象の、ＦＸＲ−媒介疾患又は障害の治療又は予防方法であって、治療有効量のＯＣＡ及びコフォーマーの共結晶形態を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、コフォーマーは胆汁酸である。実施形態の１つにおいて、コフォーマーはＵＤＣＡである。
【００２４】
本開示のいくつかの態様は、ＦＸＲ活性の調節を必要とする対象の、ＦＸＲ活性の調節方法であって、治療有効量のＯＣＡ及びコフォーマーの共結晶形態を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、コフォーマーは胆汁酸である。実施形態の１つにおいて、コフォーマーはＵＤＣＡである。
【００２５】
本開示の態様の１つは、ＯＣＡ及びコフォーマーの共結晶形態を調製するためのプロセスであって：
（ａ）溶媒中にＯＣＡ及びコフォーマーを溶解させて、溶液を形成することと、
（ｂ）任意選択的に、得られた溶液を加熱することと、
（ｃ）溶液を冷却し、任意選択的に、貧溶媒を適用することと、
（ｆ）工程（ｃ）からの生成物を濾過し、真空下で生成物を乾燥させることと、
を含むプロセスに関する。
【００２６】
一実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
【００２７】
別の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランであり、貧溶媒はヘプタンである。
【００２８】
別段の定めがない限り、本明細書中で使用する全ての技術及び科学用語は、本願が属する技術分野の通常の技術者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、単数形は複数も含む。本願の実践又は試験において、本明細書中に記載のものと同様又は同等である方法及び物質を使用し得るものの、適切な方法及び物質を以下に記載する。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献は、参照により組み込まれる。本明細書中で引用する参考文献は、先行技術であることを認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先されることとなる。加えて、物質、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。
【００２９】
本願の他の特性及び長所は、次の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】オベチコール酸モノアンモニウム塩形態１に関するＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図２】オベチコール酸モノアンモニウム塩形態１に関する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】オベチコール酸モノアンモニウム塩形態１に関するＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４】オベチコール酸モノアンモニウム塩形態１のＶＴ−ＸＲＰＤ分析を示す。
【図５】高められた条件（４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）、及び４０℃／９６％ＲＨ）で７日間貯蔵後のオベチコール酸モノアンモニウム塩形態１に関するＸＲＰＤ安定性を示す。
【図６】オベチコール酸モノアンモニウム塩形態１に関するＧＶＣ動的プロット（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｌｏｔ）を示す。
【図７】オベチコール酸モノアンモニウム塩形態１に関するＧＶＣ等温プロット示す。
【図８】オベチコール酸モノアンモニウム塩形態１に関するＧＶＣ実験後のＸＲＰＤ分析を示す。
【図９】オベチコール酸モノアンモニウム塩形態１のＰＬＭ顕微鏡写真を示す。
【図１０】ＯＣＡ−ＵＤＣＡ共結晶形態１のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図１１】ＯＣＡ−ＵＤＣＡ共結晶形態１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１２】ＯＣＡ−ＵＤＣＡ共結晶形態１に関するＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１３】ＯＣＡ−ＵＤＣＡ共結晶形態１に関するＧＶＣ等温プロットを示す。
【図１４】ＯＣＡ−ＵＤＣＡ共結晶形態１に関するＧＶＣ動的プロットを示す。
【図１５】ＯＣＡ−ＵＤＣＡ共結晶形態１に関するＧＶＣ実験後のＸＲＰＤ分析を示す。
【図１６】ＯＣＡ−ＵＤＣＡ共結晶形態１の実験及び計算したＸＲＰＤ線を示す。
【図１７】ＯＣＡ−ＵＤＣＡ（２：１）共結晶形態１の分子配置を示す。
【図１８】高められた条件で７日間貯蔵後のＵＤＣＡ共結晶に関するＸＲＰＤ安定性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本開示は、結晶塩を含むオベチコール酸の結晶形態、及び更なる開発に好適な共結晶形態について記載する。
【００３２】
本開示及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、不定冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈がそれ以外であることを明らかに示さない限り、複数並びに単数の指示対象を含む。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「胆汁酸」は、主に哺乳類及びその他の脊椎動物の胆汁に含まれる半合成ステロイド酸、及びステロイド酸である。胆汁酸の異なる分子形態は、異なる種によって肝臓で合成され得る。胆汁酸は、例えば、肝臓中のタウリン、又はグリシンと抱合して、胆汁塩を形成する。一次胆汁酸は、肝臓により合成されるものである。二次胆汁酸は、結腸中のバクテリア作用に起因する。
【００３４】
胆汁酸は、４つの環を持つステロイド構造、カルボン酸で終わる側鎖、及び特定の胆汁酸間で数と方向が異なるいくつかのヒドロキシル基で構成される分子の大きなファミリーを構成する。
【００３５】
オベチコール酸（ＯＣＡ）は、化学構造６α−エチル−ケノデオキシコール酸を有する半合成胆汁酸類似体である。
【化４】
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【００３６】
胆汁酸は、カルボキシル基を持つ最も遠い側から最も近い側鎖にＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤと表示される４つの環を有する。ヒドロキシル基は、ベータと呼ばれる上側（β；慣例により実線として描かれることが多い）、又はアルファと呼ばれる下側（α；破線として表示）の２つの構造のいずれかであることができる。
【化５】
2020514337.tif 000007
【００３７】
ケノデスオキシコール酸、ケノコール酸、及び３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸としても知られているケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）は、胆汁酸である。
【化６】
2020514337.tif 000008
【００３８】
ウルソジオール（ＵＳＡＮ）としても知られているウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）は、腸内細菌の代謝副産物である二次胆汁酸の１つである。
【化７】
2020514337.tif 000009
【００３９】
本明細書で使用する場合、「抱合体」は、胆汁酸とアミノ酸との間の抱合反応の生成物である。一次胆汁酸は、小管内腔に分泌される前に、末端カルボキシル基でのアミド結合を介してアミノ酸グリシン又はタウリンのいずれかと抱合する。これらの抱合反応は、それぞれ、グリコ抱合体及びタウロ抱合体を生じる。この抱合プロセスは、胆汁酸の両親媒性を高め、細胞毒性を低下させるだけでなく、分泌をさらに容易にする。抱合胆汁酸は、ヒト胆汁中の主要な溶質である。例えば、ＣＤＣＡのグリコ及びタウロ抱合体は、以下の構造：
【化８】
2020514337.tif 000010
によって表され得る。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ酸抱合体」は、本発明の化合物の、任意の好適なアミノ酸との抱合体を指す。タウリン（−ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ）、グリシン（−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、及びサルコシン（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）が、アミノ酸抱合体の例である。本化合物の好適なアミノ酸抱合体は、胆汁又は腸液の中で完全性が増強されるという付加的な利点を有する。好適なアミノ酸は、タウリン、グリシン及びサルコシンに限定されない。
【００４１】
本明細書で定義する場合、用語「代謝産物」は、本明細書に記載の化合物の、グルクロン酸抱合誘導体及び硫酸化誘導体を指し、その中で、１つ以上の、グルクロン酸部分又は硫酸部分が本発明の化合物に結合している。グルクロン酸部分は化合物のヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１１−ヒドロキシル、及び／又はＲ７基のヒドロキシル）とのグリコシド結合によって化合物に結合することができる。化合物の硫酸化誘導体は、ヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１１−ヒドロキシル、及び／又はＲ７基のヒドロキシル）の硫酸化によって形成することができる。代謝産物の例として、本明細書に記載の化合物の、３−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−グルクロニド、１１−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−７−Ｏ−ジグルクロニド、３−Ｏ−１１−Ｏ−トリグルクロニド、７−Ｏ−１１−Ｏ−トリグルクロニド及び３−Ｏ−７−Ｏ−１１−Ｏ−トリグルクロニド、並びに本明細書に記載の化合物の、３−スルファート、７−スルファート、１１−スルファート、３，７−ビスルファート、３，１１−ビスルファート、７，１１−ビスルファート、及び３，７，１１−トリスルファートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「非晶質形態」は、物質の非結晶性固体状態形態を指す。非晶質固体は分子の無秩序な配列からなり、識別可能な結晶格子を有さない。
【００４３】
用語「結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）」又は「結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍ）」は、化合物が結晶化できる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、結晶形状、光学的特性、及び電気的特性、安定性、並びに溶解度を有する。結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、及び他の要因により、一結晶形態が優位を占め得る。異なる結晶形態又は多形は、結晶格子内の分子の配置若しくは立体配座の結果として、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、及び／又は振動スペクトルなどの異なる物理的性質を有し得る。
【００４４】
結晶形態又は多形によって示される物理的性質の違いは、保存安定性、圧縮性及び密度（配合物及び生成物の製造に重要）、並びに溶解速度（生物学的利用能に重要な因子）などの物理的性質に影響を及ぼす。安定性の違いはまた、化学反応性の変化（例えば、示差酸化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）により、剤形は、１つの多形又は結晶形態で構成される場合、別の多形又は結晶形態で構成される場合よりも急速に変色する）、又は機械的特性（例えば、錠剤は、動力学的に好まれる結晶形態又は多形が熱力学的により安定な結晶形態又は多形に変換するにつれて、貯蔵時に砕ける）、又はその両方（例えば、１つ多形の錠剤は、高湿度で分解しやすい）に起因し得る。溶解度／溶解の違いにより、極端な場合、いくつかの結晶又は多形転移は、効力の欠如、又は他の極端な場合、毒性がもたらされる可能性がある。加えて、結晶の物理的性質は、加工において重要であり得、例えば、一結晶形態又は多形は、溶媒和物を形成する可能性が高いか、又は不純物を濾過して洗浄するのが難しい（例えば、粒子形状及び粒度分布は、結晶形態又は多形間で異なる場合がある）。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「共結晶」は、非イオン結合及び非共有結合によって関連付けられている同じ結晶格子内の、２つ以上の異なる分子、典型的には、薬剤及び共結晶形成剤（「コフォーマー（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）」又は「コフォーマー（ｃｏｆｏｒｍｅｒｓ）」）で構成される結晶性物質である。
【００４６】
共結晶は、水素イオンが移動して塩を形成することのない水素結合相互作用に基づく多成分結晶である。ブレンステッド酸−塩基の化学的性質は、共結晶の形成にとっての必要条件ではない。共結晶化は、異なる成分の有向自己集合の発現である。共結晶は、水素結合を形成することができる２つ以上の成分を含有する。コフォーマーの選択に対する一般的なアプローチは、特定のＡＰＩ、例えば、ＯＣＡと水素結合を形成することができる薬学的に許容される／承認された化合物の所定のライブラリをスクリーニングすることによる。次いで、優れた物理化学的及び薬理学的特性を有する最も重要な共結晶候補を剤形に開発できる。
【００４７】
特定の実施形態において、非共有結合性の力は、１つ以上の水素結合（Ｈ−結合）である。コフォーマーは、ＡＰＩに直接Ｈ−結合していてもよいか、又はＡＰＩに結合している更なる分子にＨ−結合していてもよい。更なる分子は、ＡＰＩとＨ−結合していてもよいか、又はＡＰＩとイオン結合号若しくは共有結合していてもよい。更なる分子はまた、異なるＡＰＩであってもよい。特定の実施形態において、共結晶は、結晶格子中に１つ以上の溶媒和物分子、すなわち共結晶の溶媒和物、又は室温で液体である溶媒若しくは化合物を含む共結晶を含んでもよい。特定の実施形態において、共結晶は、コフォーマーとＡＰＩの塩との間の共結晶であってもよい。特定の実施形態において、非共有結合性の力は、πスタッキング、ゲスト−ホスト錯化及び／又はファンデルワールス相互作用である。水素結合は、いくつかの異なる分子間配置をもたらし得る。例えば、水素結合は、ダイマー、直鎖、又は環状構造の形成をもたらし得る。これらの配置は、伸びた（二次元の）水素結合ネットワーク及び分離した三つ組（ｔｒｉａｄ）を更に含み得る。
【００４８】
特定の実施形態において、共結晶は、ＡＰＩの酸付加塩又は塩基付加塩を含む。
【００４９】
共結晶は、塩とは異なり、その成分は中性状態であり、非イオン的に相互作用するため、塩と容易に区別される。加えて、共結晶は多形とは異なり、これは結晶格子内の分子の異なる配置又は立体配座を有する単一成分系結晶形態、非晶質形態、並びに溶媒和物及び水和物形態などの多成分相のみを含むものとして定義される。その代わりに、共結晶は、溶媒和物により類似しており、双方とも格子内に２種以上の成分を含有する。物理化学的透視図から、共結晶は、溶媒和物及び水和物の特殊な場合と見なすことができ、ここで第２の成分であるコフォーマーは不揮発性である。したがって、共結晶は、第２の成分が不揮発性である溶媒和物の特殊な場合に分類され得る。
【００５０】
共結晶は、結晶格子内に１つ以上の溶媒／水分子を含み得る。共結晶は、ＡＰＩの中性分子と他の成分との間の水素結合アセンブリに依存することが多い。非イオン化可能な化合物の場合、共結晶は、化学的安定性、水分取り込み、機械的挙動、溶解度、溶解速度、及び生物学的利用能の改質により医薬特性を向上さる。
【００５１】
共結晶は、製剤の生物学的利用能及び安定性を高め、製剤の製造中にＡＰＩ（活性医薬成分）の加工性を高めるように調整することができる。共結晶の別の利点は、塩形成の前提条件であるイオン化可能な官能基を欠くＡＰＩのための固体形態の多様な配列を生成することである。共結晶は、同じ結晶格子内で、２つ以上の異なる分子、典型的には薬物及び共結晶形成剤（「コフォーマー」）で構成される結晶性物質である。医薬品共結晶は、塩及び多形など、活性医薬成分（ＡＰＩ）の従来の固体形態を超えて、固体形態を操作する機会を開いている。共結晶は、製剤の生物学的利用能及び安定性を高め、製剤の製造中にＡＰＩの加工性を高めるように調整することができる。共結晶の別の利点は、塩形成の前提条件であるイオン化可能な官能基を欠くＡＰＩのための固体形態の多様な配列を生成することである。
【００５２】
薬学的に許容されるコフォーマーを有する共結晶は、医薬品共結晶であり得、ＡＰＩの多形と同様の規制区分を有する。新規な共結晶を含有するように設計される製剤は、ＡＰＩの新規な多形に類似すると考えられる。２つ以上のＡＰＩ（更なる不活性コフォーマーを含有又は非含有）で構成される共結晶は、固定用量配合製品（医薬品共結晶の規制区分；産業界のためのガイダンス；米国保健福祉省食品医薬品局医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）；医薬品品質／ＣＭＣ改定１；２０１６年８月）として扱われるであろう。
【００５３】
医薬品共結晶は、活性医薬成分（ＡＰＩ）と他の分子との複合体形成により、水溶性、溶解、吸湿性、生物学的利用能、安定性、融点の上昇、ＡＰＩの純度、及び開発可能性などの特性が改善された固体形態を生成できることを示す研究報告で最近注目を集めている。医薬品共結晶は、治療化合物、例えば、活性医薬成分（ＡＰＩ）、及び１つ以上の不揮発性化合物（本明細書においては、コフォーマーと称する）の共結晶である。
【００５４】
「コフォーマー」又は「共結晶形成剤」又は「共結晶化パートナー」は、本明細書で使用する場合、ＡＰＩとともにＨ−結合を形成することができる薬学的に許容される分子である。Ｈ−結合は、Ｈ−結合供与体とＨ−結合受容体との間に形成される。共結晶形成剤（ＣＣＦ）は、具体的に選択されて、ＡＰＩの特定の有利な属性を付与する。
【００５５】
ＡＰＩと適合するコフォーマーの選択は、共結晶の開発における課題の１つである。コフォーマー選択への一般的なアプローチは、「機転のきかない」共結晶スクリーニングによるものであり、それによって、薬学的に許容される／承認された化合物の所定のライブラリを使用し、共結晶化を試みる。共結晶の開発において、コフォーマー選択のアプローチの１つは、試行錯誤に基づく。その他のアプローチは、ケンブリッジ結晶構造データベース（ＣＳＤ）を利用して結晶形態のスクリーニング、ハンセン溶解度パラメータ、コフォーマーとＡＰＩ間の水素結合の知見のためにコフォーマーを効果的に優先する超分子シントンアプローチであり得る。
【００５６】
医薬品共結晶におけるコフォーマーは、典型的には、無害の薬学的に許容される分子、例えば、食品添加剤、防腐剤、医薬品賦形剤、又はその他のＡＰＩなどから選択される。
【００５７】
ＡＰＩのコフォーマーに対する比は、化学量論的であっても非化学量論的であってもよい。一実施形態において、ＡＰＩのコフォーマーに対する比は、約５：４、５：３、５：２、５：１、４：５、４：３、４：１、３：５、３：４、３：２、３：１、２：５、２：３、２：１、１：１である。
【００５８】
一実施形態において、共結晶は、２つ以上のコフォーマーを含む。一実施形態において、共結晶は、２つのコフォーマーを含む。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「塩」は、金属又は金属のように作用するラジカル：イオン又はイオン原子価の結晶化合物による、酸の酸水素の一部又は全ての置換から生じる多数の化合物のいずれかである。イオン化可能な化合物に関して、薬学的に許容される酸及び塩基を使用する塩形態の調製は、生物学的利用能を向上させるための一般的な戦略である。親化合物と同様に、医薬塩は、いくつかの多形、溶媒和、及び／又は水和形態で存在し得る。可能な薬物候補のための適切な塩の選択は、その特性を調節して、生物学的利用能、安定性、製造可能性、及び患者コンプライアンスを改善する好機である。塩基付加塩としては、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩など、並びに有機塩基、例えば、一級、二級、及び三級アミン（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、及びＮ−エチルピペリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「対イオン」は、電気的中立性を維持するために、イオン種を伴うイオンである。ＯＣＡの場合では、対イオンとしては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、エタノールアミン、及びアンモニウムイオンを挙げてもよい。
【００６１】
胆汁酸の薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えば１〜６個の炭素原子を含有するアルキルアンモニウム塩、又は各アルキル基中に１〜６個の炭素原子を含有するジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基中に１〜６個の炭素原子を含有するトリアルキルアンモニウム塩、及び各アルキル基中に１〜６個の炭素原子を含有するテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。アルカリ金属塩としては、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。好適なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が挙げられる。２つ以上のアルキル基が存在する場合、上記基は同一でも異なっていてもよい。
【００６２】
「多形」又は「多形形態」は、同一活性医薬成分（ＡＰＩ）の異なる結晶形態である。これは、溶媒和又は水和生成物（疑似多形としても知られている）及び非晶質形態を含み得る。
【００６３】
多形は、原薬の結晶格子内の分子の異なる配置及び／又は立体配座を有する２つ以上の結晶相として存在する能力として特徴付けられることが多い。多形は、同一原薬の異なる結晶形態の発生を指す。本解説における多形は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインＱ６Ａで、溶媒和生成物及び非晶質形態を含むと定義されている。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的又は非化学量論的な量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態において溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と、中で水がそのＨ２Ｏとしての分子状態を保持している物質のうちの１つとの組み合わせによって形成され、このような組合せにより、１つ以上の水和物を形成することが可能となる。本願の化合物は、水和若しくは非水和（無水）形態、又は他の溶媒分子との溶媒和物として、又は非溶媒和形態のいずれかで存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、ＤＣＭ（ジクロロメタン）溶媒和物、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）溶媒和物、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶媒和物などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と、中で水がそのＨ２Ｏとしての分子状態を保持している物質のうちの１つとの組み合わせによって形成され、このような組合せにより、１つ以上の水和物を形成することが可能となる。
【００６５】
溶媒和物は、結晶構造内に組み込まれた溶媒の化学量論的又は非化学量論的な量のいずれかを含有する結晶性固体付加物である。組み込まれた溶媒が水である場合、溶媒和物はまた、一般に水和物として知られている。
【００６６】
医薬品固体の多形及び／又は溶媒和物は、融点、化学反応性、見かけの溶解度、溶解速度、光学及び電気特性、蒸気圧、並びに密度などの、異なる化学的及び物理的性質を有し得る。これらの性質は、原薬の加工性並びに薬剤製品の品質／性能、例えば、安定性、溶解、及び生物学的利用能に直接影響を与え得る。準安定形医薬品固体形態は、環境条件、加工、又は経時的な変化に応じて、結晶構造又は溶媒和物／脱溶媒和物を変化させることができる。
【００６７】
多形は、物理的特性（例えば、粉末流動性及び圧縮性、見かけの溶解度及び溶解速度）、並びに安定性及び生物学的利用能に関する固体化学（反応性）の属性で特定の違いを示すため、製品開発が不可欠である。
【００６８】
本明細書で提供される化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１つ以上で不自然な比率（ｕｎｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）などで放射線標識され得る。放射線標識した化合物は、治療薬、例えば、がん治療薬、研究用試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの造影剤として有用である。本明細書で提供される化合物の全ての同位体変形形態は、放射性であってもそうでなくても、本明細書に包含されることが意図されている。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、及び塩素−３７（３７Ｃｌ）が挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の不自然な比率の同位体を含有する。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、安定な形態、すなわち、非放射性の不自然な比率の１つ以上の同位体を含有する。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、不安定な形態、すなわち、放射性の不自然な比率の１つ以上の同位体を含有する。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物では、当業者の判断に従って実行可能な場合、任意の水素は、例えば２Ｈであり得、又は任意の炭素は、例えば、１３Ｃであり得、又は任意の窒素は、例えば、１５Ｎであり得、又は任意の酸素は、例えば、１８Ｏであり得る。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、不自然な比率の重水素（Ｄ）を含有する。
【００６９】
本明細書で使用する場合、特定の期間（例えば、１週間、２週間、３週間、及び４週間）にわたって、湿度（例えば、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、及び約９５％ＲＨ）、露光、及び／又は温度（例えば、約０℃超、例えば、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、及び約７０℃）の一定条件下で大量の分解生成物が観察されない場合に、化合物は「安定」である。化合物は、分解不純物が現れるか、又は既存の不純物の面積割合（例えば、ＨＰＬＣによって特徴付けられるＡＵＣ）が成長し始める特定の条件で安定であるとは見なされない。時間の関数としての分解成長の量は、化合物の安定性を決定する際に重要である。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「混合すること」は、組み合わせること、ブレンドすること、撹拌すること（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）、振盪すること、旋回すること、又は撹拌すること（ａｇｉｔａｔｉｎｇ）を意味する。本明細書で使用する場合、用語「撹拌すること（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）」は、混合すること、振盪すること、撹拌すること（ａｇｉｔａｔｉｎｇ）、又は旋回することを意味し得る。本明細書で使用する場合、用語「撹拌すること（ａｇｉｔａｔｉｎｇ）」は、混合すること、振盪すること、撹拌すること（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）、又は旋回することを意味し得る。
【００７１】
結晶形態又は多形を特性評価するために技術としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、振動分光法（例えば、ＩＲ及びラマン分光法）、ＴＧＡ（熱重量分析法）、ＤＴＡ（示差熱分析）、ＤＶＳ（動的水蒸気吸着）、固体ＮＭＲ、ホットステージ光学顕微鏡、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子線結晶学及び量的分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度試験、及び溶解試験が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７２】
特に明白に指示がない限り、用語「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」は同義語である。一実施形態において、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、又は期間、例えば、その値の±２０％、±１５％、±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、±２％、±１％、又は±０．５％の値を指す。別の実施形態において、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、又は期間の±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、又は±２％を指す。更に別の実施形態において、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、又は期間の±５％を指す。更に別の実施形態において、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、又は期間の±２％を指す。
【００７３】
ＸＲＰＤピークを列挙する際に用語「およそ」及び「約」が使用される場合、これらの用語は、列挙された２θ（シータ）の±０．３°、２θ（シータ）±０．２°、又は２θ（シータ）±０．１°の粉末Ｘ線回折ピークを指す。別の実施形態において、「およそ」及び「約」は、２θ（シータ）±０．２°の列挙された粉末Ｘ線回折ピークを指す。別の実施形態において、「およそ」及び「約」は、２θ（シータ）±０．１°２θ（シータ）列挙された粉末Ｘ線回折ピークを指す。
【００７４】
温度又は温度範囲を挙する際に用語「およそ」及び「約」が使用される場合、これらの用語は、列挙された温度又は温度範囲の±５℃、±２℃、又は±１℃を指す。別の実施形態において、用語「およそ」及び「約」は、列挙された温度又は温度範囲の±２℃を指す。別の実施形態において、用語「およそ」及び「約」は、列挙された温度又は温度範囲の±１℃を指す。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」は、生物学的に又はその他の点で望ましい材料を指し、例えば、当該材料は、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができ、任意の重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすことも、又は当該材料を含有する組成物のその他の構成成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することもない。
【００７６】
「医薬組成物」は、対象への投与に好適な形態の活性剤を含有する配合物である。一実施形態において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾール吸入器の単一ポンプ、又はバイアルを含む種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分の量は有効量であり、関与する特定の治療に従い変動する。
【００７７】
「薬学的に許容される希釈剤／賦形剤／担体」とは、概して安全であり、無毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましい医薬組成物を調製することにおいて有用である希釈剤／賦形剤／担体を意味し、獣医学での使用及びヒトの薬学的使用に許容されるものを含む。「薬学的に許容される希釈剤／賦形剤／担体」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、このような希釈剤／賦形剤／担体の１つ及び２つ以上の両方を含む。
【００７８】
薬学的に許容される担体、例えば、又は賦形剤は、要求される毒性学的基準及び製造試験基準を満たしており、及び／又はアメリカ食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。語句「薬学的に許容される担体」は、当技術分野において認知されており、例えば、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料を含み、これらは任意の対象組成物を、１つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分へ運搬又は輸送することに関与する。各担体は、対象組成物の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学的に許容される担体の役目をすることができる材料のいくつかの例として、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤用ワックス、（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェン不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、並びに（２１）医薬配合物に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語「治療すること」、又は「治療する」は、疾患又は病態の治療の奏功又は寛解の任意の兆候を指す。治療することには、例えば、改善すること、すなわち疾患状態又は病態の退行を引き起こすこと、疾患又は障害の１つ以上の症状の重症度を緩和すること、軽減すること、低減すること、排除すること、調節すること、又は和らげることを含むことができ、又は治療することには、患者が疾患又は障害の症状を経験する頻度を減らすことを含むことができる。「治療すること」はまた、細胞、組織、又は体液（例えば、血液）などの体の一部の病態を低減又は解消することを指す。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「予防する」又は「予防すること」は、個体、若しくは集団、若しくは細胞、組織、若しくは体液（例えば、血液）などの体の一部における疾患及び障害の部分的又は完全な予防を指す。用語「予防」は、個体、若しくは個体の細胞、組織、若しくは体液の治療される母集団の全体における疾患又は障害の完全な予防のための要件を確立していない。用語「予防すること」は、本明細書で使用する場合、特に患者又は対象が疾患状態若しくは病態を発症し易いか又は疾患状態又は病態に罹患するリスクがある場合に、完全に又はほぼ完全に、患者又は対象において疾患状態又は病態の発症を阻止することを指す。予防することはまた、例えば疾患状態又は病態が既に存在し得る場合、疾患状態又は病態の発症を阻害すること、すなわち疾患状態又は病態の発症を抑止すること、及び疾患状態又は病態を緩和又は改善すること、すなわち疾患状態又は病態の退行を引き起こすことも含み得る。
【００８１】
用語「予防的有効量」は、疾患のリスクを予防する又減少させるために投与される本発明の化合物又は化合物の併用の量（数量又は濃度）、換言すると、防止効果又は予防効果をもたらすために必要な量を意味する。対象に投与しようとする本化合物の量は、特定の障害、投与方式、もしあれば同時投与される化合物及び対象の特徴、例えば総体的健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重及び薬物に対する耐性に依存する。当業者は、これら及び他の因子に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。
【００８２】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」又は「有効量」は、特定された疾患又は病態を治療、改善、若しくは予防するための、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すための医薬品の量を指す。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康；病態の性質及び範囲；並びに投与のために選択される治療薬又は治療薬の組み合わせに依存するであろう。所定の状況に対する治療有効量は、臨床医のスキル及び判断の範囲内で日常的な実験により決定することができる。治療又は予防されるべき疾患又は障害は、例えば、肝疾患又は肝障害であり得る。
【００８３】
語句「リスクを低下させる」は、本明細書で使用する場合、特に対象が中枢神経系疾患、炎症性疾患及び／又は代謝性疾患を発症し易い場合、患者において中枢神経系疾患、炎症性疾患及び／又は代謝性疾患が起こる可能性又は確率を低下させることを指す。
【００８４】
任意の化合物について、治療有効量は、例えば、新生物細胞の細胞培養分析において、又は動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタにおいてのいずれかで最初に推定することができる。動物モデルを使用して適切な濃度範囲及び投与経路を決定することもできる。次いで、このような情報を使用してヒトにおける投与に有用な用量及び経路を決定することができる。治療／予防的有効性及び毒性は、標準の医薬的手順、例えば、ＥＤ５０（母集団の５０％において治療的に有効な用量）及びＬＤ５０（母集団の５０％に対して致死的な用量）によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比率は、治療指数であり、これは、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きい治療指数を呈する医薬組成物が好ましい。用量は、用いられる剤形、患者の感受性、及び投与経路が挙げられるがこれらに限定されない各種要因に応じて変化し得る。
【００８５】
「併用療法」（又は「同時療法」）は、本発明の化合物及び少なくとも１つの第２の薬剤の、これらの治療剤（すなわち本発明の化合物及び少なくとも１つの第２の薬剤）の相互作用から有益な効果を提供することが意図される特定の治療レジメンの一部としての投与を指す。併用の有益な効果には、治療剤の併用から生じる薬物動態学的又は薬力学的な共同作用が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの治療剤の併用投与は、典型的には、規定時間（通常、選択された併用に依存して、分、時間、日又は週）をかけて行われる。「併用療法」は、別個の単剤療法レジメンの一部としての、これらの治療剤のうち２種以上の投与により、偶発的及び恣意的に本願の併用になるものを包含するように意図されていてもよいが、一般にはそうではない。「併用療法」は、これらの治療剤の逐次投与、すなわち各治療剤が異なる時間に投与されるもの、並びにこれらの治療剤、又は治療剤のうち少なくとも２つの、実質的な同時投与を包含するものとする。実質的な同時投与は、例えば、固定比の各治療剤を有する単一カプセルを、又は各治療剤の単一カプセルを複数種で、対象に投与することによって行うことができる。各治療剤の逐次投与又は実質的な同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を通す直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行うことができる。治療剤は、同じ経路でも異なる経路でも投与することができる。例えば、選択された併用の第１の治療剤は静脈内注射で投与され、併用の他方の治療剤は経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口で投与されてもよく、すべての治療剤が静脈内注射で投与されてもよい。治療剤が投与される順番は厳密に重要なものではない。「併用療法」はまた、上記の治療剤を、他の生物学的に活性な成分と、及び非薬物療法（例えば、手術又は機械的治療）と更に併用して投与することも包含する。併用療法が非薬物治療を更に含む場合、その非薬物治療は、治療剤と非薬物治療との併用の共同作用からの有益な効果が得られる限り、任意の好適な時間に行うことができる。例えば、適切と思われる場合には、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に、おそらくは数日又は数週間でさえ除外された場合でもなお有益な効果が得られる。
【００８６】
開示の結晶形態
オベチコール酸（ＯＣＡ）は、結晶又は共結晶形態、例えば塩及び関連するパートナー分子との共結晶を形成することができる。
【００８７】
オベチコール酸及びその固体形態は、例えば、米国特許第７，９９４，３５２号明細書、及び同第９，２３８，６７３号明細書（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている公知の方法に従って調製することができる。
【００８８】
実施形態の１つにおいて、本開示は、オベチコール酸（ＯＣＡ）及び薬学的に許容されるコフォーマーの共結晶形態に関する。
【化９】
2020514337.tif 000011
【００８９】
ＯＣＡとの共結晶化に考えられるコフォーマーとしては、例えば、米国特許第７，８１２，０１１号明細書、同第７，９３２，２４４号明細書、及び同第８，４４５，４７２号明細書、並びに米国特許出願公開第２０１４／０３７１１９０号明細書に記載されるように、シュウ酸、マレイン酸、グルタミン酸、パモ酸、マロン酸、２，５−ジヒドロキシベンゼン酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、ＤＬ−マンデル酸、アスコルビン酸、安息香酸、コハク酸、トランス−ケイ皮酸、アジピン酸、ニコチン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、サッカリン、尿素、３−ヒドロキシ安息香酸、グリシン、コリン酸、デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、及びその他の胆汁酸、並びにこれらの誘導体、並びにその他の薬学的に許容される化合物及び薬学的に適合した化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本開示は、コフォーマーが胆汁酸誘導体であるＯＣＡの結晶形態に関する。
【００９１】
胆汁酸は、ＯＣＡとの共結晶化のコフォーマーとして使用できる。このような胆汁酸は、例えば、米国特許第７，８１２，０１１号明細書、同第７，９３２，２４４号明細書、及び同第８，４４５，４７２号明細書、並びに米国特許出願公開第２０１４／０３７１１９０号明細書に記載されるように、コリン酸、デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、及びその他の半合成胆汁酸、並びにこれらの誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９２】
いくつかの実施形態において、胆汁酸誘導体は、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）である。
【化１０】
2020514337.tif 000012
【００９３】
いくつかの実施形態において、胆汁酸誘導体は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）である。
【化１１】
2020514337.tif 000013
【００９４】
共結晶中のオベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比は、１：２又は１：１であり得る。
【００９５】
実施形態のいくつかにおいて、本開示は、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態に関する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本開示は、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、１：１である、共結晶形態に関する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）がおよそ７．４°、１３．８°、１４．９°、１６．７°、及び１７．８°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【００９８】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）が７．４°、１３．８°、１４．９°、１６．７°、及び１７．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【００９９】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）がおよそ７．４°、９．５°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１７．７°、２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【０１００】
実施形態の１つにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）が７．４°、９．５°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１７．７°、２４．７°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２θがおよそ３．６°、７．４°、８．３°、８．７°、９．５°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、１２．８°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１７．７°、及び２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【０１０２】
実施形態の１つにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２θが３．６°、７．４°、８．３°、８．７°、９．５°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、１２．８°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１７．７°、及び２４．７°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２θがおよそ３．６°、７．４°、８．３°、８．７°、９．５°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、１２．８°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１６．８°、１６．９°、１７．７°、１７．８°、１７．９°、２３．０°、２３．３°、２４．３°、及び２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【０１０４】
実施形態の１つにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２θが３．６°、７．４°、８．３°、８．７°、９．５°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、１２．８°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１６．８°、１６．９°、１７．７°、１７．８°、１７．９°、２３．０°、２３．３°、２４．３°、及び２４．７°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【０１０５】
実施形態の１つにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２−シータ（２θ）がおよそ３．６°、７．４°、８．３°、８．７°、９．５°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、１２．８°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１６．８°、１６．９°、１７．７°、１７．８°、１７．９°、１９．３°、１９．８°、２０．４°、２０．７°、２１．０°、２２．３°、２２．７°、２３．０°、２３．３°、２４．３°、２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とし得る。
【０１０６】
実施形態の１つにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、ＣｕＫα線を用いた２θが３．６°、７．４°、８．３°、８．７°、９．５°、１０．３°、１０．９°、１１．２°、１１．９°、１２．８°、１３．８°、１４．９°、１５．２°、１６．７°、１６．８°、１６．９°、１７．７°、１７．８°、１７．９°、１９．３°、１９．８°、２０．４°、２０．７°、２１．０°、２２．３°、２２．７°、２３．０°、２３．３°、２４．３°、２４．７°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有することを特徴とする。
【０１０７】
実施形態のいくつかにおいて、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態は、図１０にて示すような粉末Ｘ線回折を有することを特徴とする。
【０１０８】
特定の実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態であって、オベチコール酸のウルソデオキシコール酸に対する比が、２：１である、共結晶形態は、以下の単位格子パラメータ：ａ＝およそ２４．１９Å、ｂ＝およそ１１．８８Å、及びｃ＝およそ２５．５９Å．を持つ単斜晶系を有することを特徴とする。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態は、約１７４℃で起こる吸熱開始を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態の融解プロセスは、図１２にて示すようなＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【０１１０】
結晶形態の調製
本明細書にて提供される固体形態は、本明細書に記載の方法により、又は加熱、冷却、フリーズドライ、噴霧乾燥、凍結乾燥、融解生成物のクエンチ冷却、急速溶媒蒸発、緩速溶媒蒸発、溶媒再結晶化、貧溶媒添加、スラリー再結晶化、融解生成物からの結晶化、脱溶媒和化、例えばナノ細孔若しくは毛細管などの限られた空間での再結晶化、例えばポリマーなどの表面若しくはテンプレートでの再結晶化、例えば共結晶対分子などの添加物の存在下での再結晶化、脱溶媒和化、脱水、急速冷却、緩速冷却、溶媒及び／又は水への曝露、例えば真空乾燥を含む乾燥、蒸気拡散、昇華、粉砕（例えば、低温粉砕及び溶媒滴粉砕を含む）、マイクロ波誘起析出、音波誘起析出、レーザー誘起析出、並びに超臨界流体からの析出が挙げられるがこれらに限定されない技術により調製することができる。得られる固体形態の粒径は、変えることができ（例えば、ナノメートル直径〜ミリメートル直径）、例えば、結晶化条件、例えば結晶化の速度及び／若しくは結晶化溶媒系などを変化させることにより、又は粒径縮小技術、例えば、粉砕、ミリング、超微粉砕化、又は音波処理により制御することができる。
【０１１１】
態様の１つにおいて、本開示は：
（ａ）溶媒中にＯＣＡ及び対イオン又はコフォーマーを溶解させて、溶液を形成することと、
（ｂ）任意選択的に、得られた溶液を加熱することと、
（ｃ）溶液を冷却し、任意選択的に、貧溶媒を適用することと、
（ｆ）工程（ｃ）からの生成物を濾過し、生成物（例えば、結晶形態）を真空下で乾燥させることと、
を含む、ＯＣＡの結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【０１１２】
特定の実施形態において、結晶形態（例えば、共結晶）は、固体状態の粉砕及び溶媒滴粉砕などの固体法を使用して調製することができる。特定の実施形態において、結晶形態（例えば、共結晶）は、高い処理量のスクリーニングを使用して調製することができる。特定の実施形態において、結晶形態（例えば、共結晶）は、溶液系結晶化を使用して調製することができる。
【０１１３】
特定の実施形態において、スラリーの結晶化は、固体基材に溶媒又は溶媒混合物を添加することにより行われ、スラリーは撹拌され、任意選択的に様々な温度まで加熱される。特定の実施形態において、スラリーは、約２５℃、約５０℃、約８０℃、又は約１００℃で加熱される。特定の実施形態において、加熱及び冷却によって、スラリーの残留溶媒は、ウィッキング、又はその他の好適な方法、例えば濾過、遠心分離、若しくはデカンテーションなどにより除去することができ、結晶は、空気中又は真空下で乾燥させることができる。
【０１１４】
特定の実施形態において、ＯＣＡの固体形態の蒸発結晶化は、固体基材に溶媒又は溶媒混合物を添加し、溶媒又は溶媒混合物を、周囲条件下にて蒸発させることによって実施される。特定の実施形態において、残留溶媒は、ウィッキング、又はその他の好適な方法、例えば濾過、遠心分離、若しくはデカンテーションなどにより除去することができ、結晶は、空気中又は真空下で乾燥させることができる。
【０１１５】
特定の実施形態において、析出結晶化は、固体基材に溶媒又は溶媒混合物を添加し、続いて貧溶媒を添加することにより行われる。特定の実施形態において、得られた混合物を、一定期間、例えば一晩、特定の条件下、例えば室温に置く。特定の実施形態において、残留溶媒は、ウィッキング、又はその他の好適な方法、例えば濾過、遠心分離、若しくはデカンテーションなどにより除去することができ、結晶は、空気中又は真空下で乾燥させることができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、結晶化は、酢酸、アセトン、１−ブタノール及び２−ブタノール、酢酸ブチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ペンタン、１−プロパノール及び２−プロパノール、並びに１−プロピルアセテート及び２−プロピルアセテートが挙げられるがこれらに限定されない、一般クラス３の溶媒により行うことができる。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、結晶化は、アセトニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、ヘキサン、メタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、及びキシレンが挙げられるがこれらに限定されない、一般クラス２の溶媒により行うことができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、結晶化は、一般クラス２の溶媒のうちの１つ以上及び一般クラス３の溶媒のうちの１つ以上を含む溶媒系により行うことができる。いくつかの実施形態において、好適な溶媒又は溶媒系は、以下の溶媒：アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのうちの１つ以上を含む。
【０１１９】
特定の実施形態において、結晶化の冷却は、高温で固体基材に溶媒又は溶媒混合物を添加し、得られた混合物を、低温で一定期間放置することによって実施される。特定の実施形態において、高温は、例えば、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、又は約８０℃である。特定の実施形態では、低温は、例えば、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約−５℃、約−１０℃、約−１５℃、又は約−２０℃である。残留溶媒は、ウィッキング、又はその他の好適な方法、例えば濾過、遠心分離、若しくはデカンテーションなどのその他の好適な方法により除去することができ、結晶は、空気中又は真空下で乾燥させることができる。
【０１２０】
特定の実施形態において、冷却速度は、例えば、約５℃／分〜約０．０５℃／分である。具体的には、冷却速度は、約５℃／分、約４℃／分、約３℃／分、約２℃／分、約１℃／分、約０．９℃／分、約０．８℃／分、約０．７℃／分、約０．６℃／分、約０．５℃／分、約０．４℃／分、約０．３℃／分、約０．２℃／分、約０．１℃／分、又は約０．０５℃／分であり得る。
【０１２１】
結晶塩の調製
態様の１つにおいて、本開示は：
（ａ）溶媒中にＯＣＡ及び対イオンを溶解させて、溶液を形成することと、
（ｂ）任意選択的に、得られた溶液を加熱することと、
（ｃ）溶液を冷却し、任意選択的に、貧溶媒を適用することと、
（ｆ）工程（ｃ）からの生成物を濾過し、生成物（例えば、結晶塩）を真空下で乾燥させることと、
を含む、ＯＣＡの結晶塩を調製するためのプロセスに関する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、結晶塩スクリーニング又は調製法は、一般クラス２の溶媒（例えば、アセトニトリル及びイソプロピルアルコール又は２−プロパノール（ＩＰＡ））で冷却することを含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＡを、約４０〜６０℃（例えば、５０℃）でクラス２の溶媒（例えば、アセトニトリル）中に溶解させ、約１．１ｅｑの対イオン溶液を添加する。析出後、試料を約１℃／分で約０〜１０℃（例えば、５℃）まで冷却し、この温度で約１〜３時間（例えば１時間）撹拌する。約０．１℃／分のより緩やかな冷却速度で約５０℃から約５℃までいくつかの実験を実施する。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、（例えば、ＸＲＰＤにより）分析する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、クラス２の溶媒（例えば、イソプロピルアルコール）における塩スクリーニングのための冷却手順は、約０．１〜０．５  ｍＬ（例えば、０．１５ｍＬ、０．２ｍＬ、０．２５ｍＬ又は０．３ｍＬ）の溶媒で実施される。いくつかの実施形態において、本明細書で議論されるように、緩速蒸発及び／又は貧溶媒添加実験のために溶液を２つ以上の部分に分割する。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、熟成は約２０〜３０℃（例えば約２５℃）又は約４０〜６０℃（例えば約５０℃）で実施される。クラス２の溶媒（例えば、アセトニトリル）中の冷却実験からの非晶質試料を、約２００〜４００μＬの溶媒（例えば、約３００μＬのアセトニトリル）中に再懸濁させる。試料は、典型的には、約５００ｒｐｍで約２５〜約５０℃（約８時間サイクル）にて約１０〜３０時間（例えば、約２０時間）撹拌する。懸濁液を約５時間真空下で（約２５℃で）乾燥させて、ＸＲＰＤにより分析する。得られた溶液は、本明細書で議論されるように、緩速蒸発及び／又は貧溶媒添加実験のために２つ以上の部分に分割することができる。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、熟成は約５０℃で実施される。いくつかの実験において、ＯＣＡを、約５０℃でクラス２の溶媒（例えば、アセトニトリル）中に溶解させ、約１．１ｅｑの対イオン溶液を添加する。析出は、対イオンが添加された後に生じ得る。試料は、典型的には、約５０℃、及び約２５０ｒｐｍで２４時間撹拌を続ける。懸濁液を濾過し、約５時間真空下で（約２５℃で）真空下で乾燥させて、（例えば、ＸＲＰＤにより）分析する。
【０１２６】
特定の実施形態において、ＯＣＡの塩の結晶化は、溶媒（例えば、アセトニトリル及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ））中で塩試料を、約０．５〜３時間（例えば、１時間）撹拌しながら、約３〜０．５℃／分（例えば、１℃／分）にて約１０〜０℃（例えば、約５℃）までか、又は約０．４〜０．０５℃／分（例えば、０．１℃／分）のより緩やかな冷却速度にて約２０〜７０℃（例えば、約５０℃）から約１０〜０℃（例えば、約５℃）まで冷却することにより実施される。塩試料は典型的には、約２０〜７０℃（例えば、約５０℃）で溶媒中にオベチコール酸を溶解させることと、溶液にほぼ等しいモル量（例えば、約１．１ｅｑ）の対イオンを添加することと、により調製される。析出物が形成されると、冷却が開始される。結晶性物質を濾過し、真空下で乾燥させて、分析する（例えば、ＸＲＰＤ）。
【０１２７】
好適な対イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、Ｌ−アルギニン、コリン、Ｌ−リジン、エタノールアミン、アンモニア、Ｎ−エチルグルカミン、及びＮ−メチルグルカミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
特定の実施形態において、ＯＣＡの塩の結晶化は、溶媒（例えば、アセトニトリル又はＩＰＡ）の緩速蒸発により実施される。特定の実施形態において、緩速蒸発は、試料バイアル又は容器の蓋を通してマイクロニードルを挿入することにより実施される。溶液は、典型的には、約２５〜５０℃での熟成後に得られる。緩速溶媒蒸発時間は変化し、最大約１〜５週間である場合がある。いくつかの実施形態において、冷却実験からの試料溶液（例えば、約５０μＬ）を、マイクロニードルが蓋を通して挿入された状態で、密封されたバイアルに入れ、溶媒を緩速蒸発させることができる。約２５℃〜５０℃の熟成の後に得られる溶液（例えば、アセトニトリル中）（例えば、約５００μＬ）はまた、１週間以上（例えば、２、３、４、又は５週）にわたる間、緩速蒸発にさらされ得る。緩速蒸発の後、（例えば、ＸＲＰＤにより）試料を分析することができる。特定の実施形態において、ＯＣＡの塩の結晶化は、貧溶媒の添加により実施される。塩溶液は、約２５〜５０℃で保持し、次いで貧溶媒（例えば、水）で処理され得る。次いで、約３００〜６００ｒｐｍで（例えば、約５００ｒｐｍで）撹拌しながら、約１℃／分で約５℃まで試料を冷却する。冷却後、周囲条件下にて試料を蒸発乾固させて、（例えば、ＸＲＰＤにより）分析する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、ＯＣＡ溶液（例えば、緩速蒸発実験のためにアリコートを採取した後）を、約５０℃で約１５分間保持し、次いで、貧溶媒（例えば、水）で処理する。約５００ｒｐｍで撹拌しながら、約１℃／分で約５℃まで試料を冷却する。冷却後、周囲条件下にて試料を蒸発乾固させる。粉末化した試料を、更に（例えば、ＸＲＰＤにより）分析する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、好適な貧溶媒は、非極性溶媒であり得、これには、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン（又はイソオクタン）、ペンタン、テトラリン、トルエン、及びキシレンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、オベチコール酸塩は、ＯＣＡを対イオン等モル量（例えば、約１．１ｅｑ）水溶液中に溶解させることと、得られた混合物を約３０〜７０℃（例えば、５０℃）で、約１０〜９０分間（例えば、３０分間）加熱することと、約２００〜６００ｒｐｍ（例えば、３００ｒｐｍ）の撹拌速度で撹拌しながら、約１〜０．０５℃／分（例えば、０．１℃／分）で約１０〜０℃（例えば、５℃）まで冷却することと、により調製することができる。特定の実施形態において、試料が溶液のままである場合、凍結乾燥することができる。次いで、凍結乾燥した固体を溶媒（例えば、ヘプタン）中に懸濁させて、約２０〜６０℃（例えば、５０℃）で、約２００〜６００ｒｐｍ（例えば、３００ｒｐｍ）にて、最大１０日間（例えば、約５日間）撹拌する。本開示の実施形態の１つにおいて、結晶形態（例えば、塩）は、水／ヘプタン溶媒系から得られる。オベチコール酸は、対イオン水溶液中に溶解している。試料を約５０℃で約３０分間加熱し、約０．１℃／分で約５℃まで冷却する。約３００ｒｐｍの撹拌速度は、実験中ずっと維持される。溶液のままである試料を、水（約０．５ｍＬ）で一杯にし、凍結乾燥することができる。凍結乾燥した固体をヘプタン（例えば、約０．６ｍＬ）中に懸濁させて、約５０℃で約３００ｒｐｍにて１〜１０日間（例えば、約２、３、４、又は５日間）撹拌を続ける。不完全真空（吸引）濾過下で固体を濾過し、（例えば、ＸＲＰＤにより）分析することができる。
【０１３２】
本開示の結晶形態（例えば、塩又は共結晶）は、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、振動分光法（例えば、ＩＲ及びラマン分光法）、ＴＧＡ（熱重量分析法）、ＤＴＡ（示差熱分析）、ＧＶＳ（重量式蒸気吸着）、固体ＮＭＲ、ホットステージ光学顕微鏡、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子線結晶学及び量的分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度試験、及び溶解試験により特性評価することができる。
【０１３３】
共結晶の調製
本開示の態様の１つは、ＯＣＡ及びコフォーマーの共結晶形態を調製するためのプロセスであって：
（ａ）溶媒中にＯＣＡ及びコフォーマーを溶解させて、溶液を形成することと、
（ｂ）任意選択的に、得られた溶液を加熱することと、
（ｃ）溶液を冷却し、任意選択的に、貧溶媒を適用することと、
（ｆ）工程（ｃ）からの生成物を濾過し、真空下で生成物を乾燥させることと、
を含むプロセスに関する。
【０１３４】
特定の実施形態において、ＯＣＡの共結晶の調製は、溶媒滴下粉砕法（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｄｒｏｐ  ｇｒｉｎｄｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）によって行われる。いくつかの実施形態において、粉砕ボール（例えば、１つの７ｍｍの粉砕ボール）を装備したステンレス鋼粉砕ジャーの中のオベチコール酸及び等モル量（例えば、約１．１ｅｑ）のコフォーマーの混合物を、溶媒（例えば、アセトニトリル、ニトロメタン、又はヘプタン）で濡らし、ミル（例えば、Ｒｅｔｓｃｈ  Ｍｉｘｅｒ  Ｍｉｌｌｅｒ  ＭＭ３００）を使用して、５〜３０Ｈｚ（例えば、３０Ｈｚ）で約０．５〜５時間（例えば、１時間）粉砕する。いくつかの実施形態において、最初に１つの溶媒（例えば、アセトニトリル又はニトロメタン）で粉砕した試料を乾燥させ、別の溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン）で濡らし、同一条件を使用して約０．５〜５時間（例えば、１時間）粉砕する。次いで、全ての試料を、（例えば、ＸＲＰＤにより）分析する。
【０１３５】
実施形態の１つにおいて、オベチコール酸（約３０ｍｇ）及びコフォーマー（例えば、ＵＤＣＡ）（約１．１ｅｑ）の混合物を、１つの粉砕ボール（例えば、７ｍｍの粉砕ボール）が入ったステンレス鋼粉砕ジャー（例えば、２ｍＬ）に入れる。物質をアセトニトリル（約１０μＬ）、ニトロメタン（約２０μＬ）、又はヘプタン（約１０μＬ）で濡らし、Ｒｅｔｓｃｈ  Ｍｉｘｅｒ  Ｍｉｌｌｅｒ  ＭＭ３００を使用して３０Ｈｚで約１時間粉砕する。最初にアセトニトリル又はニトロメタンで粉砕した試料を乾燥させ、約１０μＬのｎ−ヘプタンで濡らし、上記条件を用いて約１時間粉砕する。次いで、全ての試料を、ＸＲＰＤにより分析する。実施形態の１つにおいて、溶媒はアセトニトリルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル）中のオベチコール酸溶液を、等モル量（例えば、約１．１ｅｑ）の純コフォーマー（例えば、ＵＤＣＡ）固体に添加する。試料を約２０〜７０℃（例えば、５０℃）で、約１０〜９０分間（例えば、３０分間）加熱し、約２００〜６００ｒｐｍ（例えば、３００ｒｐｍ）の撹拌速度で撹拌しながら、約１〜０．０５℃／分（例えば、０．１℃／分）で約１０〜０℃（例えば、５℃）まで冷却する。特定の実施形態において、冷却レジーム後に試料を濾過する。特定の実施形態において、濾過する前に、約２〜１０日間（例えば、５日間）、４〜１０時間サイクル（例えば、約８時間サイクル）にわたり、試料を約２５〜５０℃で撹拌し、次いで２０〜２５℃（例えば、２５℃）まで冷却する。特定の実施形態において、冷却後に得られる溶液を、別の溶媒（例えば、ヘプタン）で処理し、約２〜１０日間（例えば、７日間）、約２５〜５０℃（８時間サイクル）で撹拌する。実施形態の１つにおいて、周囲条件にて最大２〜１０日間（例えば、５日間）、試料を更に放置する。得られた固体を（例えば、ＸＲＰＤにより）分析する。
【０１３７】
実施形態の１つにおいて、溶媒はアセトニトリルである。実施形態の１つにおいて、アセトニトリル中のオベチコール酸原液のアリコートを、純コフォーマー固体（例えば、ＵＤＣＡ）（１．１ｅｑ）に添加する。試料を５０℃で３０分間加熱し、０．１℃／分で５℃まで冷却する。約３００ｒｐｍの撹拌速度は、典型的には、実験中ずっと維持される。冷却レジーム後に一部の試料を濾過する。濾過する前に、一部の試料を約２５〜５０℃（８時間サイクル）で約１〜５日間撹拌することができる。得られた固体をＸＲＰＤにより分析する。
【０１３８】
任意の特定の理論に制限されることを意図するものではないが、本明細書で提供される特定の固体形態は、臨床及び治療剤形での使用に適した物理的性質、例えば、安定性、溶解度、及び／又は溶解速度を示す。更に、任意の特定の理論に制限されることを望むものではないが、本明細書で提供される特定の固体形態は、固体剤形の製造に好適な物理的性質、例えば、結晶モルホロジー、圧縮性及び／又は硬度を示す。いくつかの実施形態において、このような特性は、本明細書に記載されるような当該技術分野において公知のＸ線回折、顕微鏡検査、ＩＲ分析及び熱分析などの技術を使用して測定することができる。
【０１３９】
共結晶形態は、得られる個体形態の物理的性質、例えば、溶解度、溶解速度、生物学的利用能、物理的安定性、化学的安定性、流動性、フラクタビリティ（ｆｒａｃｔａｂｉｌｉｔｙ）、又は圧縮性などの向上につながり得る。共結晶形態は、多くの異なる対分子で形成することができ、これらの共結晶の一部は溶解性又は安定性の向上を示し得る。医薬品共結晶は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の化学的（共有）修飾を必要とせずに、化合物の生物学的利用能又は安定性プロファイルを向上させることができる。本開示の特定の実施形態は、高められた条件、例えば、高湿度（例えば、４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／９７％ＲＨ）での貯蔵で安定であるＯＣＡの共結晶形態に関する。本発明の共結晶形態の安定性は、貯蔵期間（例えば、７日間）後に実施されるＸＲＰＤにより、共結晶に起因する変化のないピークによって確認できる。
【０１４０】
実施形態の１つにおいて、ＯＣＡ−ＵＤＣＡ共結晶は、高められた条件（４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／９７％ＲＨ）で７日間貯蔵後に安定である。オベチコール酸及びウルソデオキシコール酸の共結晶形態の安定性は、図１８にて示すような変化のないＸＲＰＤピークを有することを特徴とし得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ＯＣＡの共結晶形態は、約６０％ＲＨ超（例えば、約７０％ＲＨ超、約７５％ＲＨ超、約８０％ＲＨ超、約８５％ＲＨ超、約９０％ＲＨ超、約９５％ＲＨ超）の湿度で安定である。一実施形態において、ＯＣＡ及びＵＤＣＡの共結晶形態は、約９７％ＲＨで熱的に安定である。いくつかの実施形態において、ＯＣＡ及びＵＤＣＡの共結晶形態は、４０℃で熱的に安定である。いくつかの実施形態において、ＯＣＡ及びＵＤＣＡの共結晶形態は、４０℃及び約７５％ＲＨで熱的に安定である。別の実施形態において、ＯＣＡ及びＵＤＣＡの共結晶形態は、２５℃及び約９７％ＲＨで熱的に安定である。
【０１４２】
医薬組成物
本出願は、ＯＣＡの結晶形態（例えば、ＯＣＡの共結晶形態）を含む、新規なＯＣＡの組成物、及びこのような組成物の調製及び使用方法、とりわけ患者への簡便な投与、貯蔵時の限られた量の不純物、潜在的な毒性を最小限に抑えるのに好適な不純物プロファイル、意図した用量の正確な送達、生物学的活性を最大化する改善された治療レジメンを可能にする配合物及び剤形、新規な疾患若しくは障害又は新規な患者母集団を治療するためのＯＣＡ固体形態の使用；並びに／又はその他の潜在的な利点に対する必要性を提起する。
【０１４３】
いくつかの態様において、本開示は、ＯＣＡ及びコフォーマーの共結晶形態、並びに薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。
【０１４４】
本開示の実施形態のいくつかは、ＯＣＡ及び胆汁酸コフォーマーの共結晶形態、並びに薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。
【０１４５】
実施形態の１つにおいて、本開示は、ＯＣＡ及びＵＤＣＡの共結晶形態、並びに薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。
【０１４６】
本出願は、オベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、経腸、経口、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸腔内、くも膜下腔内、鼻腔内、非経口、又は局所的に投与され得る。
【０１４７】
特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ剤、懸濁液、ドロップ、又は坐剤は腸内投与に使用され、溶液、好ましくは油性又は水性溶液、さらに懸濁液、エマルション又はインプラントは非経口投与に使用され、軟膏、クリーム又は粉末は局所適用に使用される。好適な剤形としては、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、半固体、粉末、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射薬、パップ剤、ジェル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ剤、エアゾール、懸濁液、エマルション、が挙げられ、これらは、例えば以下で説明するように、当技術分野で公知の方法に従って生成することができる：
【０１４８】
錠剤：活性成分及び助剤を混合し、上記混合物を錠剤へ圧縮（直接圧縮）し、任意選択的に、圧縮前の混合物の一部の顆粒化する。
【０１４９】
カプセル：活性成分及び助剤を混合し、流動性粉末を得て、任意選択的に粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開いたカプセルに充填し、カプセルのキャップをする。
【０１５０】
半固体（軟膏、ジェル、クリーム）：活性成分を水性又は脂肪性担体中に溶解／分散させ；続いて水性／脂肪性の相と相補的な脂肪性／水性の相を混合し、均質化する（クリームのみ）。
【０１５１】
坐剤（直腸及び膣）：活性成分を熱によって液体化した担体物質（直腸：担体材料は通常のワックス；膣：担体は通常ゲル化剤の加熱溶液）中に溶解させ／分散させ、上記混合物を坐剤型にキャストし、アニールして型から坐剤を取り出す。
【０１５２】
エアゾール：活性剤を噴射剤中に溶解させ／分散させ、上記混合物をアトマイザーに瓶詰めする。
【０１５３】
非経口的投与に好適な配合物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩及びアルカリ性溶液を含む。加えて、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が投与されてもよい。好適な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレングリコール−４００（化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である）を含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質を含んでもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランが挙げられ、任意選択的に、懸濁液は、安定剤を含有してもよい。吸入スプレーとして投与する場合、活性成分を噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物（例えば、ＣＯ２又はクロロフルオロカーボン）中に、溶解させる又は懸濁させるかのいずれかであるスプレーを使用することができる。活性成分は、ここでは、微粉化された形態で有利に使用され、その場合、１つ以上の更なる生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液は、従来の吸入器を使用して投与することができる。加えて、安定剤を添加してもよい。
【０１５４】
非経口、皮内、又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：無菌の希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩、及び浸透圧の調節のための薬剤、例えば塩化ナトリウ又はデキストロースを含むことができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調節することができる。非経口製剤は、ガラス若しくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、又は複数回投与バイアルに封入することができる。
【０１５５】
局所投与又は経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、及び吸入薬が挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態において、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、及び必要な任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合される。
【０１５６】
好適な賦形剤は、腸内（例えば、経口）、非経口又は局所的投与に好適であって、本開示の生成物と反応しない有機又は無機の物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭化水素、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、又はデンプン（トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はワセリンである。所望であれば、上述のデンプン、及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加してもよい。助剤としては、限定されるものではないが、流動調節剤及び滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなど、及び／又はポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５７】
注射用途に好適な医薬組成物としては、無菌の水溶液（水溶性の場合）又は分散系、及び無菌の注射用溶液又は分散系の即時調製のための無菌の粉末が挙げられる。静脈内投与について、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、且つ容易な注射器通過性が存在する程度に流動性であるべきである。組成物は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の混入作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び好適なそれらの混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散の場合に必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。無菌注射用溶液は、活性成分を、必要に応じて上記１種の成分又は成分の組み合わせと共に、適切な溶媒中に必要とされる量で組み込み、それに続いて濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散系は、活性成分を、基本分散媒及び上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の方法は、そのあらかじめ滅菌濾過した溶液から、活性成分＋任意の追加の所望成分の粉末をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥である。本開示の化合物は、例えば、注入製剤の製造に使用することができる。示された製剤は、滅菌することができ、並びに／又は滑沢剤、防腐剤、安定剤及び／若しくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、着色料、香料及び／若しくは芳香剤などの賦形剤を含有することができる。所望であれば、それらはまた、１つ以上の更なる活性化合物、例えば、１つ以上のビタミンを含有することができる。
【０１５８】
吸入による投与について、活性成分は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含有する加圧された容器又はディスペンサーからのエアゾールスプレー、又はネブライザーの形態で送達される。
【０１５９】
全身投与はまた、経粘膜又は経皮手段によるものであり得る。経粘膜又は経皮投与について、配合物中、浸透させるべき障壁に適した浸透剤が使用される。このような浸透剤は、一般に、当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁塩、及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻内スプレー又は座剤の使用を通して実現することができる。経粘膜投与の場合、活性成分は、該技術分野において一般に知られているように、軟膏、膏薬、ジェル、又はクリームに配合される。
【０１６０】
当業者は、例えば、患者の年齢及び病態に応じて、用量に日常的な変更を行うことが時として必要であることを理解するであろう。用量は、投与経路にも依存するであろう。
【０１６１】
当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。用量は、受容固体の年齢、健康状態及び重量、同時治療の種類、もしあれば、治療の頻度、並びに所望の効果の性質に依存するであろう。
【０１６２】
一実施形態において、本出願の医薬組成物は口腔に投与される。
【０１６３】
口腔用組成物は、一般に、不活性な希釈剤又は食用の医薬として許容される担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。治療用口腔投与の目的のため、活性成分は、賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、又はカプセル剤の形態で使用することができる。口腔用組成物は、また、マウスウォッシュとして使用するために流体担体を用いて調製することもでき、ここで、流体担体中の化合物は、口腔に適用され、ブクブクうがいをして（ｓｗｉｓｈｅｄ）から、吐き出され、又は飲み込まれる。医薬的に適合性のある結合剤及び／又は補助材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分又は類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン、若しくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、若しくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）；流動化剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリン；又は着香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー。例えば、口腔用組成物は、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／若しくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／若しくはポリエチレングリコール；錠剤用にはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び若しくはポリビニルピロリドン；所望であれば、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物；並びに／又はｅ）吸収剤、着色剤、香味及び甘味剤と共に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルであることができる。
【０１６４】
糖衣錠のコアは、所望であれば、胃液に耐性がある好適なコーティングが施されている。この目的のために、任意選択的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、漆液、並びに好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含有し得る、濃縮した糖溶液を使用してもよい。
【０１６５】
胃液に耐性のある剤形コーティングを製造するため、又は長時間作用の利点を提供する剤形（放出調節剤形）を提供するため、錠剤、糖衣錠又は丸薬は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させ、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されていてもよい。このような腸溶性層又はコーティングには、セラック、アセチルアルコール、好適なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレート、セルロースアセテート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの溶液とともに、多くのポリマー酸及びポリマー酸の混合物を含む材料など様々な材料を使用することができる。例えば、同定のために、又は活性化合物の用量の組み合わせを特性評価するために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してもよい。好適な担体物質は、腸内（例えば、経口）若しくは非経口投与又は局所適用に好適であり、本開示の化合物と反応しない有機又は無機の物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭化水素、例えば、ラクトース、又はデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びワセリン（石油ゼリー）である。
【０１６６】
経口で使用できるその他の医薬製剤としては、ゼラチン製の押し出し型カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤製の柔らかい密封カプセルが挙げられる。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意選択的に安定剤と混合され得る、顆粒の形態の活性化合物を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油又は液体パラフィンなどの好適な液体中に溶解又は懸濁されている。
【０１６７】
経口投与用に本開示の組成物を組み込み得る液体形態としては、水溶液、好適には香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に好適な分散剤若しくは沈殿防止剤としては、合成及び天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン若しくはゼラチンが挙げられる。
【０１６８】
経口投与のための剤形は、調節放出配合物を含む。用語「即時放出」は、比較的短い期間、一般に最大約６０分での剤形からの開示されたオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）の放出と定義される。用語「調節放出」は、遅延放出、徐放、及びパルス化放出を含むと定義される。用語「パルス化放出」は、剤形からの薬剤の一連の放出と定義される。用語「持続放出」又は「徐放」は、長期にわたる剤形からの本開示のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）の持続的な放出と定義される。
【０１６９】
経口又は非経口組成物を投与の容易さ及び用量の均一性のために投与単位形態で製剤化することは、特に好都合である。投与単位形態とは、本明細書で使用する場合、治療されるべき対象への単位用量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。適用の投与単位形態についての規格は、活性成分の特有の特徴及び実現されるべき特定の治療効果によって決定され、それらに直接依存する。
【０１７０】
治療用途において、用途に従って使用される医薬組成物の用量は、選択された用量に影響を与える他の要因の中で、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに治療を行う臨床医又は開業医の経験及び判断に依存して変化する。用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１日当たり約５００ｍｇ／ｋｇの開示されたオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）の範囲であり得る。実施形態の１つにおいて、１日用量は、好ましくは、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１７１】
当業者であれば、実施形態の１つにおいて、組成物又は配合物は、１剤形当たり約０．１ｍｇ〜約１５００ｍｇの開示されたオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含むことは、容易に理解するであろう。別の実施形態において、配合物又は組成物は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの開示されたオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む。別の実施形態において、配合物は約１ｍｇ〜約５０ｍｇを含む。別の実施形態において、配合物は約１ｍｇ〜約３０ｍｇを含む。別の実施形態において、配合物は約４ｍｇ〜約２６ｍｇを含む。別の実施形態において、配合物は約５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。別の実施形態において、配合物は約１ｍｇ〜約５ｍｇを含む。別の実施形態において、配合物は約１ｍｇ〜約２ｍｇを含む。
【０１７２】
医薬品の有効量は、臨床医又はその他の資格のある観察者が指摘するように、客観的に特定可能な改善を提供するものである。
【０１７３】
投与のための指示とともに、医薬組成物を、容器、キット、パック、又はディスペンサー内に備えることができる。
【０１７４】
開示されたオベチコール酸の結晶形態を含有する医薬組成物は、一般的に知られている方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、練り粉状化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造してもよい。医薬組成物は、薬学的に使用可能な製剤への活性成分の加工を促進する賦形剤及び／又は助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で配合してもよい。言うまでもなく、適切な配合物は、選択した投与経路に依存している。
【０１７５】
開示された結晶形態又はオベチコール酸の配合及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）、又は任意のそれ以降のバージョン中に見出すことができる。
【０１７６】
活性成分は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含めた制御放出配合物など、化合物を体からの急速な排出から保護する薬学的に許容される担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。このような配合物の調製のための方法は当業者に明らかであろう。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いる、感染細胞に標的化されるリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として使用することができる。
【０１７７】
適用方法
本開示のいくつかの態様は、種々の肝臓、代謝、腎臓、心臓血管、胃腸及び癌疾患、障害若しくは病態の治療又は予防方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＦＸＲ−媒介疾患又は障害の治療又は予防を必要とする対象の、ＦＸＲ−媒介疾患又は障害の治療又は予防方法であって、治療有効量のＯＣＡの結晶形態を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、オベチコール酸の結晶形態は、ＯＣＡ及びコフォーマーの共結晶である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは胆汁酸である。実施形態の１つにおいて、コフォーマーはＵＤＣＡである。
【０１７８】
天然胆汁酸及び胆汁酸誘導体は、核内ホルモン受容体を調節するだけでなく、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ＴＧＲ５の調節剤でもあることがよく知られている。いくつかの態様において、本出願は、ＴＧＲ５−媒介疾患又は障害を治療又は予防又は調節するための、オベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物に関する。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＴＧＲ５−媒介疾患又は障害の治療又は予防を必要とする対象の、ＴＧＲ５−媒介疾患又は障害の治療又は予防方法であって、治療有効量のＯＣＡの結晶形態を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、オベチコール酸の結晶形態は、ＯＣＡ及びコフォーマーの共結晶である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは胆汁酸である。実施形態の１つにおいて、コフォーマーはＵＤＣＡである。
【０１８０】
本開示のいくつかの態様は、ＦＸＲ又はＴＧＲ５活性の調節を必要とする対象の、ＦＸＲ又はＴＧＲ５活性の調節方法であって、治療有効量のＯＣＡの結晶形態を投与することを含む方法に関する。本開示のいくつかの態様は、ＦＸＲ又はＴＧＲ５活性の調節を必要とする対象の、ＦＸＲ又はＴＧＲ５活性の調節方法であって、治療有効量のＯＣＡ及びコフォーマーの共結晶形態を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、コフォーマーは胆汁酸である。実施形態の１つにおいて、コフォーマーはＵＤＣＡである。
【０１８１】
特定の実施形態において、本開示は、ＦＸＲ−又はＴＧＲ５−媒介病態、疾患又は障害の治療又は予防を必要とする対象の、ＦＸＲ−又はＴＧＲ５−媒介病態、疾患又は障害の治療又は予防方法であって、治療有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１８２】
一態様において、本出願は、ＦＸＲ−媒介疾患又は障害を治療又は予防するための、オベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物に関する。
【０１８３】
一態様において、本出願は、ＦＸＲが役割を果たす疾患又は障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、オベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１８４】
一実施形態において、本開示は、対象の慢性肝疾患の治療又は予防方法であって、慢性肝疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、慢性肝疾患の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、慢性肝疾患の予防方法に関する。一実施形態において、慢性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（原発性胆汁性胆管炎又はＰＢＣとしても公知の）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ：ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖又は敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内又は肝外悪性病変、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス及びα１−アンチトリプシン欠損症から選択される。
【０１８５】
一実施形態において、本開示は、対象の胆汁うっ滞の合併症を含む胆汁うっ滞の１つ以上の症状の治療又は予防方法であって、胆汁うっ滞の合併症を含む胆汁うっ滞の１つ以上の症状の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、胆汁うっ滞の１つ以上の症状の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、胆汁うっ滞の１つ以上の症状の予防方法に関する。
【０１８６】
胆汁うっ滞は、典型的には、肝臓内（肝内）又は肝臓外（肝外）の因子によって引き起こされ、血流中の胆汁塩、胆汁色素ビリルビン及び脂質が正常に排出されずに蓄積される。肝内胆汁うっ滞は、身体が胆汁を排出する能力が損なわれる、小管の広範な閉塞又は肝炎などの障害を特徴とする。肝内胆汁うっ滞はまた、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、身体の別の部分から広がった（転移した）がん、原発性硬化性胆管炎、胆石、胆石仙痛及び急性胆嚢炎に起因することもある。肝内胆汁うっ滞はまた、手術、重傷、嚢胞性線維症、感染症又は静脈内栄養補給の合併症として起こることもあり、薬物誘発性のこともある。胆汁うっ滞はまた、妊娠の合併症として起こることもあり、多くの場合、第二期及び第三期に発症する。
【０１８７】
肝外胆汁うっ滞は、総胆管結石症（胆管結石）、良性胆道狭窄（総胆管の非がん性狭窄）、胆管癌（腺管癌）及び膵臓癌に起因することが最も多い。肝外胆汁うっ滞は、多くの薬物療法の副作用として起こることもある。
【０１８８】
オベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物は、胆道閉鎖症、産科胆汁うっ滞、新生児胆汁うっ滞、薬物性胆汁うっ滞、Ｃ型肝炎感染症から生じる胆汁うっ滞、慢性胆汁うっ滞性肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含むが、これらに限定されない肝内又は肝外の胆汁うっ滞の、１つ以上の症状を治療又は予防するために使用することができる。
【０１８９】
一実施形態において、本開示は、対象の肝再生の増強方法であって、肝再生の増強を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、この方法は、肝臓移植の際に肝再生を増強する。
【０１９０】
一実施形態において、本開示は、対象の線維症の治療又は予防方法であって、線維症の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、線維症の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、線維症の予防方法に関する。
【０１９１】
したがって、本明細書で使用する場合、線維症という用語は、病的状態又は疾患による線維症、身体外傷による線維症（「外傷性線維症」）、放射線損傷による線維症、及び化学療法剤への曝露による線維症を含む、全ての広く認知されている線維性障害を指す。本明細書で使用する場合、用語「臓器線維症」には、以下に限定されるものではないが、肝線維症、腎臓の線維症、肺の線維症及び腸の線維症が含まれる。「外傷性線維症」には、以下に限定されるものではないが、手術（手術瘢痕）、偶発性身体外傷、熱傷、及び肥厚性瘢痕化に続発する線維症が含まれる。
【０１９２】
本明細書で使用する場合、「肝線維症」は、Ｂ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルスによるもの等の、ウイルス誘発性肝線維症；
アルコール（アルコール性肝疾患）、メトトレキサートを含むがこれには限定されない特定の医薬化合物、いくつかの化学療法剤、及びヒ素剤又は大量投与におけるビタミンＡの慢性的経口摂取、酸化的ストレス、癌放射線療法、又は四塩化炭素及びジメチルニトロソアミンを含むがこれには限定されない特定の工業化学薬品への曝露；並びに原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、自己免疫肝炎、及び脂肪性肝炎などの疾病を含むがこれらに限定されない、あらゆる原因による肝線維症が含まれる。肝線維症の現行療法は主として、病因の除去、例えば過剰な鉄の除去（例えばヘモクロマトーシスの場合）、ウイルス量の低減（例えば慢性ウイルス性肝炎の場合）、又は毒素への曝露の排除又は低減（例えば、アルコール性肝疾患の場合）に向けられている。コルチコステロイド及びコルヒチンなどの抗炎症薬も、肝線維症に至ることがある炎症の治療に使用されることが知られている。当技術分野において公知のとおり、肝線維症は、通常、生検材料の組織学的検査に基づいて、臨床的に５段階の重症度（Ｓ０、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３及びＳ４）に分類することができる。Ｓ０は線維症を示さず、Ｓ４は肝硬変を示す。肝線維症の重症度を病期分類するための様々な基準が存在するが、一般に、初期段階の線維症は、肝臓の一門脈（帯域）における、不連続な限局領域の瘢痕化によって特定され、後期段階の線維症は、架橋線維症（肝臓の各帯域にわたる瘢痕化）によって特定される。
【０１９３】
一実施形態において、本開示は、対象の臓器線維症の治療又は予防方法であって、臓器線維症の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、線維症は肝線維症である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、肝疾患又は肝障害は、原発性胆汁性肝硬変（当該技術分野において原発性胆汁性胆管炎又はＰＢＣとして公知の）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖又は敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内又は肝外悪性病変、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、又はα１−アンチトリプシン欠損症であり得る慢性肝疾患である。
【０１９５】
実施形態の１つにおいて、代謝性疾患は、インスリン抵抗性Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、又は肥満症である。
【０１９６】
実施形態の１つにおいて、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、又は多発性嚢胞腎疾患である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本開示は、対象の心臓血管疾患の治療又は予防方法であって、心臓血管疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本発明は、心血管疾患の治療方法に関する。一実施形態において、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症及び高トリグリセリド血症から選択される心血管疾患。
【０１９８】
用語「高脂血症」は、血中脂質値の異常な上昇の存在を指す。高脂血症は、少なくとも３つの形態：（１）高コレステロール血症、すなわちコレステロール値の上昇、（２）高トリグリセリド血症、すなわち、トリグリセリド値の上昇、及び（３）複合型高脂血症、すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との複合で現れ得る。
【０１９９】
用語「脂質異常症」は、リポタンパク質値の低下及び／又は上昇の両方（例えば、ＬＤＬ値、ＶＬＤＬ値の上昇及びＨＤＬ値の低下）を含む、血漿中リポタンパク質値の異常を指す。
【０２００】
一実施形態において、本開示は、対象のコレステロール値を低下させること、又はコレステロール代謝、異化、食餌性コレステロールの吸収、及びコレステロール逆輸送を調節することから選択される方法であって、コレステロール値を低下させること、又はコレステロール代謝、異化、食餌性コレステロールの吸収、及びコレステロール逆輸送を調節することを必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２０１】
別の実施形態において、本開示は、対象のコレステロール、トリグリセリド、又は胆汁酸濃度に影響を与える疾患の治療又は予防方法であって、コレステロール、トリグリセリド、又は胆汁酸濃度に影響を与える疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２０２】
一実施形態において、本開示は、対象のトリグリセリドの低減方法であって、トリグリセリドの低減を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２０３】
一実施形態において、本開示は、対象のコレステロール値の上昇に関連する疾患状態の予防方法に関する。一実施形態において、疾患状態は、冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、卒中、脳動脈硬化、及び黄色腫から選択される。
【０２０４】
一実施形態において、本開示は、対象の脂質障害の治療又は予防方法であって、脂質障害の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、脂質障害の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、脂質障害の予防方法に関する。
【０２０５】
脂質障害とは、コレステロール及びトリグリセリドの異常を指す用語である。脂質異常は、脈管疾患並びに特に心臓発作及び卒中の、リスクの上昇に関連している。脂質障害における異常は、遺伝的素因に食事摂取の性質が組み合わさったものである。多くの脂質障害が、過体重であることに関連している。脂質障害はまた、糖尿病、メタボリックシンドローム（インスリン抵抗性症候群と呼ばれることもある）、甲状腺の機能低下又は一定の薬物療法（移植を受けた人々の拒絶反応抑制レジメンに使用されるものなど）から生じるものを含む他の疾患にも関連している場合がある。
【０２０６】
一実施形態において、本開示は、対象の脂質代謝（すなわち、脂肪異栄養症）に影響を及ぼす疾患の１つ以上の症状の治療又は予防方法であって、脂質代謝（すなわち、脂肪異栄養症）に影響を及ぼす疾患の１つ以上の症状の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、脂質代謝に影響を及ぼす疾患の１つ以上の症状の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、脂質代謝に影響を及ぼす疾患の１つ以上の症状の予防方法に関する。
【０２０７】
一実施形態において、本開示は、対象の脂質蓄積の低減方法であって、脂質蓄積の低減を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２０８】
一実施形態において、本開示は、対象の胃腸疾患の治療又は予防方法であって、胃腸疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、胃腸疾患の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、胃腸疾患の予防方法に関する。一実施形態において、胃腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、及び顕微鏡的大腸炎から選択される。一実施形態において、炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される。
【０２０９】
一実施形態において、本開示は、対象の腎疾患の治療又は予防方法であって、腎疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２１０】
一実施形態において、本開示は、腎疾患の治療方法に関する。一実施形態において、本発明は、腎疾患の予防方法に関する。一実施形態において、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、及び多発性嚢胞腎疾患から選択される。
【０２１１】
一実施形態において、本開示は、対象の代謝性疾患の治療又は予防方法であって、代謝性疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、代謝性疾患は、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、肥満糖尿病傾向、及び肥満症から選択される。一実施形態において、真性糖尿病はＩ型糖尿病である。一実施形態において、真性糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【０２１２】
真性糖尿病は、一般に糖尿病と呼ばれ、概してグルコースの産生及び利用における代謝障害により、体内の適切な血糖値を維持できなくなることを特徴とする疾患又は病態を指す。
【０２１３】
ＩＩ型糖尿病の場合、疾患はインスリン抵抗性を特徴とし、インスリンが広範囲の濃度にわたってその生物学的作用を働かせる能力を失う。インスリン応答性に対するこの抵抗性により、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不足し、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリンによる抑制が不十分になる。その結果生じる状態は血糖の上昇であり、「高血糖症」と呼ばれる。高血糖症が制御されなければ、網膜症（眼の血管損傷による視力の低下又は喪失）；ニューロパチー（神経系に対する血管損傷による神経損傷及び足の障害）；並びに腎症（腎臓の血管損傷による腎疾患）、高血圧症、脳血管疾患及び冠状動脈性心疾患を含む、微小血管疾患及び大血管疾患のリスクの増加による若年死亡率の増加につながる。したがって、グルコースホメオスタシスの制御は、糖尿病の治療にきわめて重要な手法である。
【０２１４】
インスリン抵抗性は、高血圧症、耐糖能異常、高インスリン血症、トリグリセリド値の上昇及びＨＤＬコレステロールの低下、並びに中心性肥満及び全体的肥満の群を束ねるものと仮定されている。インスリン抵抗性と、耐糖能異常、血漿トリグリセリドの増加及び高密度リポタンパク質コレステロール濃度の低下、高血圧症、高尿酸値症、低密度リポタンパク質粒子の微小化、高濃度化、並びにプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１の循環値の上昇とが結びつくと、「症候群Ｘ」と呼ばれている。したがって、「症候群Ｘ」を構成する一群の疾患状態、病態又は障害を含む、インスリン抵抗性に関連する任意の障害の治療又は予防方法が提供される。一実施形態において、本発明は、対象のメタボリックシンドロームの治療又は予防方法であって、メタボリックシンドロームの治療又は予防を必要とする対象に、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはそのアミノ酸抱合体を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本発明は、メタボリックシンドロームの治療方法に関する。別の実施形態において、本発明は、メタボリックシンドロームの予防方法に関する。
【０２１５】
一実施形態において、本開示は、対象のがんの治療又は予防方法であって、がんの治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、がんの治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、がんの予防方法に関する。一実施形態において、がんは、肝細胞癌、結腸直腸がん、胃がん、腎がん、前立腺がん、副腎がん、膵がん、乳がん、膀胱がん、唾液腺がん、卵巣がん、子宮体がん及び肺がんから選択される。一実施形態において、がんは肝細胞癌である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは胃がんである。一実施形態において、がんは腎がんである。一実施形態において、がんは前立腺がんである。一実施形態において、がんは副腎がんである。一実施形態において、がんは膵がんである。一実施形態において、がんは乳がんである。一実施形態において、がんは膀胱がんである。一実施形態において、がんは唾液腺がんである。一実施形態において、がんは卵巣がんである。一実施形態において、がんは子宮体がんである。一実施形態において、がんは肺がんである。
【０２１６】
別の実施形態において、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ又はイマチニブから選択される薬剤のうちの少なくとも１つが、がんを治療するために、本開示の結晶形態と併用投与される。一実施形態において、アバレリックス、アルデロイキン（ａｌｄｅｌｅｕｋｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストゾール（ａｎａｓｔｏｚｏｌｅ）、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルロチニブ、エキセメスタン、５−フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン酢酸塩、イリノテカン、ラパチニブジトシル酸塩、レトゾール（ｌｅｔｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン、レバミゾール、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、プロフィマー（ｐｒｏｆｉｍｅｒ）ナトリウム、タモキシフェン、トポテカン及びトラスツズマブから選択される薬剤のうちの少なくとも１つが、がんを治療するために、本発明の化合物と併用投与される。
【０２１７】
がんの適切な治療は、腫瘍が由来する細胞のタイプ、悪性腫瘍のステージ及び重症度、並びに腫瘍の一因となっている遺伝的異常に依存する。
【０２１８】
がん病期分類系は、がんの進行程度を示す。一般に、病期分類系は、腫瘍の広がり具合を表し、予後及び治療が類似している患者を同一病期分類群に入れる。一般に、浸潤性になった、又は転移した腫瘍では予後が思わしくない。
【０２１９】
病期分類系の一種において、症例はローマ数字のＩ〜ＩＶで表される４つのステージに分類される。ステージＩでは、がんは限局的であることが多く、通常治癒可能である。ステージＩＩ及びＩＩＩＡのがんは通常、より進行しており、周辺組織に浸潤し、リンパ節に広がっている場合がある。ステージＩＶのがんは、リンパ節の外の部位に広がった転移性がんを含む。
【０２２０】
別の病期分類系は、カテゴリー：腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）、リンパ節（Ｎｏｄｅ）及び転移（Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）の略語であるＴＮＭ病期分類である。この系では、悪性腫瘍は各カテゴリーの重症度に従って表される。例えば、Ｔは原発腫瘍の程度を０から４に分類し、０は浸潤性活性のない悪性腫瘍を表し、４は原発部位からの広がりによって他の器官に浸潤した悪性腫瘍を表す。Ｎはリンパ節転移の程度を分類し、０はリンパ節転移のない悪性腫瘍を表し、４は広範囲のリンパ節転移のある悪性腫瘍を表す。Ｍは転移の程度を０から１に分類し、０は転移のない悪性腫瘍を表し、１は転移した悪性腫瘍を表す。
【０２２１】
これらの病期分類系若しくはこれらの病期分類系の変形又は他の好適な病期分類系を、肝細胞癌などの腫瘍を表すために使用することができる。がんのステージ及び特徴に依存する肝細胞がんの治療に、利用可能な選択肢はわずかしかない。治療には、手術、ソラフェニブでの治療、及び標的療法が含まれる。一般に、手術は、初期ステージの限局的な肝細胞がんの治療の第一選択である。浸潤性及び転移性の腫瘍を治療するためにさらなる全身的治療を使用することができる。
【０２２２】
一実施形態において、本開示は、対象の胆石の治療又は予防方法であって、胆石の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、胆石の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、胆石の予防方法に関する。
【０２２３】
胆石は、胆汁成分が付加成長して胆嚢内で形成される結晶性の結石である。これらの結石は胆嚢内で形成されるが、遠位に移動して、胆嚢管、総胆管、膵管又はファーター膨大部などの胆道系の他の部分に入ることがある。まれに、重度の炎症の場合、胆石は胆嚢を侵食して、癒着した腸に入ることがあり、ともすれば、胆石性イレウスと呼ばれる閉塞を引き起こすことがある。胆嚢内に胆石が存在すると、急性胆嚢炎、胆嚢内の胆汁うっ滞を特徴とする炎症状態、並びに多くの場合、腸内微生物、主として大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）及びバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種による二次感染に至ることがある。胆道系の他の部分に胆石が存在すると、胆管の閉塞を引き起こし、上行性胆管炎又は膵炎などの重篤な病態に至る可能性がある。
【０２２４】
一実施形態において、本開示は、対象のコレステロール胆石疾患の治療又は予防方法であって、コレステロール胆石疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、コレステロール胆石疾患の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、コレステロール胆石疾患の予防方法に関する。
【０２２５】
一実施形態において、本開示は、対象の神経系疾患の治療又は予防方法であって、神経系疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本開示は、神経系疾患の治療方法に関する。一実施形態において、本開示は、神経系疾患の予防方法に関する。一実施形態において、神経系疾患は卒中である。
【０２２６】
一実施形態において、本開示は、胆汁酸ホメオスタシスに関与する１種以上の遺伝子の発現レベルを調整する方法に関する。
【０２２７】
一実施形態において、本開示は、細胞にＯＣＡの結晶形態を投与することによって、細胞内のＣＹＰ７αｌ及びＳＲＥＢＰ−ＩＣから選択される１種以上の遺伝子の発現レベルを減少させる方法に関する。一実施形態において、本開示は、細胞に本発明の結晶形態を投与することによって、細胞内のＯＳＴα、ＯＳＴβ、ＢＳＥＰ、ＳＨＰ、ＵＧＴ２Ｂ４、ＭＲＰ２、ＦＧＦ−１９、ＰＰＡＲγ、ＰＬＴＰ、ＡＰＯＣＩＩ及びＰＥＰＣＫから選択される１種以上の遺伝子の発現レベルを増加させる方法に関する。
【０２２８】
所望の生物学的効果を達成するために必要なオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）の量は、意図されている用途、投与手段及びレシピエントなどの複数の因子に依存し、最終的には担当の医師又は獣医師の判断に依ることになる。一般に、ＦＸＲ媒介疾患及び病態の処置の典型的な１日用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えられる場合がある。この用量は、単回の単位用量として、又は数回に分けられた単位用量として、又は持続注入として投与することができる。同様の用量が、他の疾患、病態の処置、並びに胆汁うっ滞性肝疾患の予防及び治療を含む療法に適用可能であろう。
【０２２９】
実施形態のいくつかにおいて、胃腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、又は顕微鏡的大腸炎である。
【０２３０】
一態様において、本出願は、ＦＸＲの調節（例えば、ＦＸＲの活性化）を必要とする対象の、ＦＸＲの調節（例えば、ＦＸＲの活性化）方法であって、治療有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２３１】
一態様において、本出願は、ＴＧＲ５の調節（例えば、ＴＧＲ５の活性化）を必要とする対象の、ＴＧＲ５の調節（例えば、ＴＧＲ５の活性化）方法であって、治療有効量のオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２３２】
本開示はまた、疾患又は病態（例えば、ＦＸＲにより媒介される疾患又は病態）の治療又は予防するための薬剤の製造であって、薬剤が、オベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物を含む製造に関する。
【０２３３】
一態様において、本出願は、ＦＸＲを調節（例えば、ＦＸＲを活性化）するための薬剤の製造における、オベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２３４】
一態様において、本出願は、ＴＧＲ５を調節（例えば、ＴＧＲ５を活性化）するための薬剤の製造における、オベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）、又はオベチコール酸の結晶形態（例えば、ＯＣＡ−ＵＤＣＡの共結晶）を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２３５】
本明細書で使用する全てのパーセンテージ及び比は、別段の指示がない限り、重量に基づく。本出願の他の特徴及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供された実施例は、本出願の実施に役立つ様々な構成要素及び方法論を示す。実施例は、請求された用途に制限されない。本開示に基づいて、当業者は、本出願を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を特定及び採用することができる。
【実施例】
【０２３６】
機器及び方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ
ＣｕＫα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動試料ポジショニング用のレーザービデオ顕微鏡及びＨｉＳｔａｒ  ２次元領域検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計により粉末Ｘ線回折パターンを収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと結合したシングルＧｏｅｂｅｌ多層膜ミラーから構成される。認定コランダム標準（ＮＩＳＴ１９７６）（平板）を使用して、毎週、性能チェックを行う。
【０２３７】
ビームの発散、すなわち試料上のＸ線ビームの有効径は、およそ４ｍｍであった。試料−検出器間の距離を２０ｃｍとすることで、２θ（シータ）の有効範囲として約３．２°〜２９．７°を得、θ−θ（シータ−シータ）連続スキャンモードを採用した。通常、試料はＸ線ビームに約１２０秒間露光される。データ収集にはソフトウェアＧＡＤＤＳ  ｆｏｒ  ＸＰ／２０００  ４．１．４３を使用し、データはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用して分析し、提示した。
【０２３８】
周囲条件：周囲条件で分析する試料を、粉末を粉砕せずにそのまま平板試料として調製した。およそ１〜２ｍｇの試料をガラススライドの上で軽く圧縮し、平らな表面を得た。
【０２３９】
非周囲条件：非周囲条件で分析する試料を、熱伝導性化合物を含むシリコンウエハ上にセットした。次いで、試料を約２０℃／分で適切な温度まで加熱し、その後、約１分間等温状態を保った後、データ収集を開始した。
【０２４０】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ
ＣｕＫα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θ（シータ）ゴニオメーター、Ｖ４発散及び受光スリット、Ｇｅ製モノクロメーター並びにＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計により、粉末Ｘ線回折パターンを収集した。計器の性能チェックは、認定コランダム標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を使用して行う。データ収集にはソフトウェアＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１を使用し、データはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用して分析し、提示した。
【０２４１】
試料は、粉末をそのまま使用して平板試料とし、周囲条件で分析した。研磨したゼロ−バックグラウンド（５１０）のシリコンウエハを切削した窪みに、試料を、静かに充填した。分析中、試料をそれ自身の面内で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りである：
・角度範囲：２〜４２°  ２θ（シータ）
・ステップサイズ：０．０５°  ２θ（シータ）
・収集時間：０．５秒／ステップ
【０２４２】
単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ  Ｄｕａｌ  Ｓｏｕｒｃｅ  Ｃｕ  ａｔ  Ｚｅｒｏ  Ａｔｌａｓ  ＣＣＤ
Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｂｒａ冷却装置を備えたＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ  Ｄｕａｌ  Ｓｏｕｒｃｅ  Ｃｕ  ａｔ  Ｚｅｒｏ  Ａｔｌａｓ  ＣＣＤ回折計でデータを収集した。ＣｕＫα線を使用して、データを収集した。構造を、典型的にはＳＨＥＬＸＳ又はＳＨＥＬＸＤプログラムのいずれかによって解き、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＳＨＥＬＸＴＬ  ｓｕｉｔｅ（Ｖ６．１０）の一部としてのＳＨＥＬＸＬプログラムによって精密化した。特に指示しない限り、炭素に結合している水素原子を幾何学的に置き、ライディング等方性変位パラメータ（ｒｉｄｉｎｇ  ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｉｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）によって精密化を可能にした。ヘテロ原子に結合している水素原子は、差フーリエ合成に配置され、等方性変位パラメータによって自由な精密化を可能にした。
【０２４３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲ
オートサンプラーを備え、ＤＲＸ４００コンソールにより制御されるＢｒｕｋｅｒ製４００ＭＨｚの装置により、ＮＭＲスペクトルを収集した。標準のＢｒｕｋｅｒをロードした実験を使用し、Ｔｏｐｓｐｉｎ  ｖ１．３と共に実行するＩＣＯＮ−ＮＭＲ  ｖ４．０．７を使用して自動化実験を行った。
【０２４４】
特に指示しない限り、試料はＤＭＳＯ−ｄ６中で調製した。ＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔｒｕｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  ２０１２を使用してオフライン解析を行った。
【０２４５】
フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）
ユニバーサル減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリーを装着した、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅでデータを収集した。Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｖ１０．０．１ソフトウェアを用いてデータを収集して分析し、ＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔｒｕｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  ２０１２を用いてオフライン解析を行った。
【０２４６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００
５０ポジションのオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００で、ＤＳＣデータを収集した。熱容量の較正を、サファイアを用いて実施し、エネルギー及び温度の較正を、認定インジウムを用いて実施した。典型的には、約２〜３ｍｇの各試料を、ピンホールを有するアルミニウムパンに入れ、約２５℃から約２００℃へ約１０℃／分で加熱した。試料上方の乾燥窒素パージは約５０ｍＬ／分を維持した。機器制御にはソフトウェアＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９４及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３を使用し、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａを使用して分析した。
【０２４７】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８２３ｅ
３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８２３Ｅで、ＤＳＣデータを収集した。認定インジウムを使用し、エネルギー及び温度について計器を較正した。典型的には、約０．５〜５ｍｇの各試料を、ピンホールを有するアルミニウムパンに入れ、約２５℃から約３５０℃へ約１０℃／分で加熱した。試料上方の窒素パージは約５０ｍｌ／分を維持した。計器の制御及びデータ解析ソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ  ｖ１２．１であった。
【０２４８】
熱重量分析法（ＴＧＡ）
１６ポジションのオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００ＴＧＡで、ＴＧＡデータを収集した。認定アルメル及びニッケルを使用し、温度について計器を較正した。典型的には、約２〜１１ｍｇの各試料を、予め風袋を秤量したアルミニウムＤＳＣパンに入れ、周囲温度から約３５０℃へ約１０℃／分で加熱した。試料上方の窒素パージは約６０ｍｌ／分を維持した。機器制御ソフトウェアはＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．５．０．２５６及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａを使用して分析した。
【０２４９】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
Ｌｅｉｃａ  ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡
画像取り込みのためにデジタルビデオカメラを備えた、Ｌｅｉｃａ  ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡で試料を調査した。少量の各試料を浸漬オイル中のスライドガラス上に置き、カバーガラスで覆って、個々の粒子ができるだけ分離するようにした。試料を、適切な倍率で、またλ着色フィルターと連結した部分偏光で観察した。
【０２５０】
ホットステージ顕微鏡法（ＨＳＭ）
ホットステージ顕微鏡法を、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ８２ＨＴホットステージ及び画像取り込みのためのデジタルビデオカメラと組み合わせたＬｅｉｃａ  ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡を使用して実施した。少量の各試料をスライドガラスに載せ、個々の粒子を可能な限り分離した。周囲温度から典型的には約１０〜２０℃／分で加熱しながら、適正な倍率及びλ着色フィルターに連結された部分偏光で試料を観察した。
【０２５１】
カール・フィッシャー滴定（ＫＦ）による水分測定
各試料の含水率は、Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧオーブン試薬を使用した８５１  Ｔｉｔｒａｎｏクーロメーター及び窒素パージを使用し、Ｍｅｔｒｏｈｍ  ８７４オーブンサンプルプロセッサで約１５０℃で計測した。秤量した固体試料を、密封した試料バイアル内に導入した。１回の滴定におよそ１０ｍｇの試料を使用し、２回の測定を行った。データ収集及び分析はＴｉａｍｏ  ｖ２．２を用いて実施した。
【０２５２】
重量式蒸気吸着（ＧＶＳ）
ＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．１．２（又はｖ  １．０．１．３）により制御された、ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水蒸気吸着測定装置を使用して吸着等温線を得た。試料温度は計器の制御により約２５℃に維持した。湿度は、全流速が約２００ｍＬ／分の乾燥及び湿潤窒素流を混合することにより制御した。相対湿度は、試料の近くに設置した較正済Ｒｏｔｒｏｎｉｃプローブ（ダイナミックレンジは１．０〜１００％ＲＨ）により測定した。％ＲＨの関数としての試料の重量変化（マスリラクゼーション）を、微量天秤（精度は±０．００５ｍｇ）により絶えず監視した。典型的には、約１８〜２０ｍｇの試料を、風袋を秤量したステンレス製メッシュバスケットに周囲条件で入れた。試料の着脱は約４０％ＲＨ、約２５℃（典型的な室内条件）で行った。表１の概要のように水蒸気吸着等温線を測定した（２回のスキャンで完全な１サイクル）。標準の等温線は、０〜９０％ＲＨの範囲で間隔を約１０％ＲＨとし、約２５℃で測定した。データ分析は、ＤＶＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖ６．２（又は６．１又は６．０）を使用してＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて実施した。等温線の完了後、試料を回収し、ＸＲＰＤにより再度分析した。
【０２５３】
【表１】
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【０２５４】
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
ＩＣ  Ｎｅｔソフトウェアｖ２．３を使用し、Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７６１  Ｃｏｍｐａｃｔ  ＩＣ（ｆｏｒ  ｃａｔｉｏｎｓ）でデータを収集した。正確に秤量した試料を、適切な溶解溶液中の原液として調製し、試験前に適切に希釈した。数量化は、分析されているイオンの公知の濃度の標準溶液との比較によって達成した。
【０２５５】
【表２】
2020514337.tif 000015
【０２５６】
実施例１．塩スクリーニング手順
アセトニトリル及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を用いた冷却
オベチコール酸（約３０ｍｇ）を、約５０℃でアセトニトリル（約０．９ｍＬ）中に溶解させ、約１．１ｅｑの対イオン溶液を添加した。析出後、試料を約１℃／分で約５℃まで冷却し、この温度で約１時間撹拌した。約５０℃から約５℃までの約０．１℃／分の緩やかな冷却速度の実験も実施した。
【０２５７】
固体を濾過し、真空下で乾燥させて、ＸＲＰＤにより分析した。
【０２５８】
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中でスクリーニングするための冷却手順を、約０．１５ｍＬの溶媒を用いて上述のように実施した。溶液を、本明細書で議論されるように、緩速蒸発及び貧溶媒添加実験のために２つの部分に分割した。
【０２５９】
２５℃／５０℃での熟成
アセトニトリル中の冷却実験からの非晶質試料を、約３００μＬのアセトニトリル中に再懸濁させた。試料は、約５００ｒｐｍで約２５〜約５０℃（約８時間サイクル）にて約２０時間撹拌した。懸濁液を約５時間真空下で（約２５℃で）乾燥させて、ＸＲＰＤにより分析した。得られた溶液は、本明細書で議論されるように、緩速蒸発及び貧溶媒添加実験のために２つの部分に分割することができる。
【０２６０】
５０℃での熟成
オベチコール酸（約３０ｍｇ）を、約５０℃でアセトニトリル（約０．９ｍＬ）中に溶解させ、約１．１ｅｑの対イオン溶液を添加した。析出は、対イオンが添加された後に生じた。試料は、約５０℃、及び約２５０ｒｐｍで約２４時間撹拌を続けた。懸濁液を濾過し、約５時間真空下で（約２５℃で）真空下で乾燥させて、ＸＲＰＤにより分析した。
【０２６１】
緩速蒸発
ＩＰＡ冷却実験からの試料溶液（約５０μＬ）を、マイクロニードルが蓋を通して挿入された状態で、密封されたバイアルに入れ、溶媒を緩速蒸発させた。アセトニトリル（約５００μＬ）中約２５℃〜５０℃の熟成の後に得られた溶液をまた、緩速蒸発にさらした。約４週間の緩速蒸発の後、全ての固体に関するＸＲＰＤデータを得た。
【０２６２】
貧溶媒添加
残存溶液を、緩速蒸発のためにアリコートを採取した後、約５０℃で約１５分間保持し、次いで、貧溶媒（例えば、水）で処理した。約５００ｒｐｍで撹拌しながら、約１℃／分で約５℃まで試料を冷却した。冷却後、周囲条件下にて試料を蒸発乾固させた。粉末化した試料に関するＸＲＰＤデータを得た。
【０２６３】
水／ヘプタンを用いた実験
オベチコール酸（約３０ｍｇ）を、水性対イオン（約１．１ｅｑ）溶液中に溶解させて、最終容量約０．１６ｍＬを作製した。試料を約５０℃で約３０分間加熱し、約０．１℃／分で約５℃まで冷却した。約３００ｒｐｍの撹拌速度は、実験中ずっと維持された。溶液のままである試料を、水（約０．５ｍＬ）で一杯にし、凍結乾燥した。凍結乾燥した固体をヘプタン（約０．６ｍＬ）中に懸濁させて、約５０℃で（約３００ｒｐｍにて）約５日間撹拌を続けた。不完全真空（吸引）濾過下で固体を濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。
【０２６４】
実施例２．オベチコール酸モノアンモニウム塩−形態１
オベチコール酸（約１０００ｍｇ）を約３０ｍＬのアセトニトリルで処理し、試料を約５０℃まで迅速に加熱した。約５０℃にて約１０分間の撹拌の後、約３６５μＬの７．２Ｍ水酸化アンモニウム溶液（約１．１ｅｑ）を試料に添加した。試料は、約３００ｒｐｍの撹拌速度で、約５０℃にて約２２時間撹拌を続けた。形成した析出物を、吸引濾過で濾過し、真空下約３５℃にて約２０時間乾燥させて、約９４２．８ｍｇの生成物である、オベチコール酸モノアンモニウム塩を得た。
【０２６５】
オベチコール酸モノアンモニウム塩の特性評価
結晶性オベチコール酸モノアンモニウム塩のＸＲＰＤディフラクトグラムを図１に示す。オベチコール酸モノアンモニウム塩はまた、図２で示されるように１Ｈ  ＮＭＲにより特性評価する。偏光顕微鏡法分析（ＰＬＭ）によれば、結晶性ＯＣＡモノアンモニウム塩の不規則な粒子は、長さ４０μｍ未満である（図９参照）。
【０２６６】
温度データは、スクリーニング試料で得られたものと一致している。約１０５〜２００℃の範囲のＤＳＣ吸熱事象は、図３で示されるようにＴＧＡの重量損失と一致する。この重量損失中に失われた成分は、ＮＨ４−形態１の結晶構造を維持するために不可欠に見える。
【０２６７】
質量損失と一致する結晶化度の損失を示すＶＴ−ＸＲＰＤ分析（図４参照）。
【０２６８】
カール・フィッシャー実験を、約１５０℃及び約２００℃の試料で実施した。より低い温度では無視できる量の水が観察されたが、より高い温度では約０．５ｅｑ（約２％）の水が検出された。このデータは、アンモニウム塩が半水和物であり得ることを示唆している。
【０２６９】
試料は２５℃／９７％ＲＨで７日後に非晶質になったが、４０℃／７５％ＲＨで７日後に変化がないままであった。しかし、４０℃／７５％ＲＨで２３日間貯蔵されたスクリーニング試料に関しては、可能な形態変化が観察された。図５は、高められた条件下で７日間貯蔵した後のオベチコール酸モノアンモニウム塩の安定性を反映したＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【０２７０】
ＧＶＳによると、試料はわずかに吸湿性があり、０〜９０％ＲＨの範囲にわたっておよそ１．５％の水分取り込みがあった（図６及び図７）。実験後に回収した形態は、図８で示されるようにＸＲＰＤにより変化がなかった。
【０２７１】
実施例３．共結晶スクリーニング手順
溶媒滴粉砕
オベチコール酸（約３０ｍｇ）及びコフォーマー（約１．１ｅｑ）の混合物を、１つの７ｍｍの粉砕ボールが入った２ｍＬステンレス鋼粉砕ジャーに入れた。物質をアセトニトリル（約１０μＬ）、ニトロメタン（約２０μＬ）、又はヘプタン（約１０μＬ）で濡らし、Ｒｅｔｓｃｈ  Ｍｉｘｅｒ  Ｍｉｌｌｅｒ  ＭＭ３００を使用して３０Ｈｚで約１時間粉砕した。最初にアセトニトリル又はニトロメタンで粉砕した試料の大半を乾燥させ、約１０μＬのｎ−ヘプタンで濡らし、上記条件を用いて約１時間粉砕した。次いで、全ての試料を、ＸＲＰＤにより分析した。
【０２７２】
ＴＨＦ／ヘプタンを用いた実験
ＴＨＦ中のオベチコール酸原液（約１５６ｍｇ／ｍＬ）のアリコート（約０．１９ｍＬ）を、純コフォーマー固体（約１．１ｅｑ）に添加した。試料を約５０℃で約３０分間加熱し、約０．１℃／分で約５℃まで冷却した。約３００ｒｐｍの撹拌速度は、実験中ずっと維持された。冷却後に得られた溶液を、１ｍＬのヘプタンで処理した。次いで、全ての試料は、約２５〜５０℃（８時間サイクル）で約７日間撹拌し、次いで、周囲条件にて最大５日間放置した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０２７３】
アセトニトリルを用いた実験
アセトニトリル中のオベチコール酸原液（約１７ｍｇ／ｍＬ）のアリコート（１．４ｍＬ）を、純コフォーマー固体（１．１ｅｑ）に添加した。試料を５０℃で３０分間加熱し、０．１℃／分で５℃まで冷却した。約３００ｒｐｍの撹拌速度は、実験中ずっと維持された。冷却レジーム後に一部の試料を濾過した。残留試料は、濾過する前に約２５〜５０℃（８時間サイクル）で５日間撹拌した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０２７４】
実施例４．オベチコール酸−ウルソデオキシコール酸共結晶−形態１
オベチコール酸（６０３ｍｇ）及びウルソデオキシコール酸（１．１ｅｑ；６１９ｍｇ）を、６０℃で２８ｍＬのアセトニトリル中に懸濁させた。試料は、３００ｒｐｍの撹拌速度で、６０℃にて４１時間撹拌を続けた。試料を、吸引濾過（不完全真空）で濾過し、真空下３５℃にて２０時間乾燥させて、１０１２．２ｇの生成物を得た。実験からの母液（濾液）を、２５℃で蒸発乾固させた。得られた結晶を、まずはＳＣＸＲＤにより分析した。
【０２７５】
オベチコール酸−ウルソデオキシコール酸共結晶の特性評価
ＮＭＲデータ（図１１参照）及びＤＳＣによるシャープメルト（図１２参照）は、この形態が共結晶であることを示唆する。この物質をスケールアップして、特性評価した。
【０２７６】
ＯＣＡ：ＵＤＣＡ共結晶のＳＣＸＲＤ分析により、固相純度バッチ（図１７）が確認され、実験のＸＲＰＤディフラクトグラム及び模擬ＸＲＰＤディフラクトグラムが良好な一致を示した（図１６参照）。この純共結晶は、ＮＭＲ及びＳＣＸＲＤにより観察されるように、２：１のＯＣＡ：ＵＤＣＡ比を有する。ＧＶＳ実験後に形態は変化を示さず、図１３〜１５で示されるように０〜９０％ＲＨの範囲にわたっておよそ１重量％の水分取り込みを示した。融解物に起因するＤＳＣ吸熱は、およそ１７４℃で観察され、この温度より前のＴＧＡによる著しい重量損失は観察されなかった。
【０２７７】
オベチコール酸のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）との無水共結晶は、良好な固体形態特性を示し、およそ１７４℃で融解するまでの良好な熱プロファイル及び高湿度に曝露後の安定性を示す。共結晶に起因する回折ピークは、４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／９７％ＲＨでの貯蔵によって変化せず、この相の良好な安定性を示した（図１５及び１８）。
【０２７８】
【表３】
2020514337.tif 000016
【０２７９】
実施例５．単結晶実験：ＯＣＡ−ＵＤＣＡ（２：１）共結晶
アセトニトリル中の緩速蒸発により得られた結晶を、単結晶Ｘ線回折調査において評価した。オベチコール酸−ウルソデオキシコール酸（２：１）の共結晶に関する全ての構造的データのまとめを、表４及び表５に見出すことができる。共結晶は、単斜晶系、最終群Ｒ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝６．７８％の空間群Ｃ２で結晶化する。
【０２８０】
単結晶構造により、試料の１Ｈ  ＮＭＲ分析（図１１）によって示されるように、２：１の共結晶の化学量論比が確認された。
【０２８１】
結合長の試験は、構造が共結晶であるという結論を裏付けている。非対称単位は、オベチコール酸の２つの分子及びウルソデオキシコール酸の１つの分子を含有し（図１７）、ここで非水素原子に関する異方性原子転位楕円体が５０％の確立水準で示されている（水素原子は任意の小さな半径で表示されている。）
【０２８２】
図１６は、オベチコール酸−ウルソデオキシコール酸（２：１）の共結晶の実験のＸＲＰＤパターン及び計算されたＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤパターン間のわずかな差は、
温度及び選択配向による格子のばらつきに起因する。
【０２８３】
【表４】
2020514337.tif 000017
【０２８４】
【表５】
2020514337.tif 000018
【０２８５】
均等物
当業者は、本明細書に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多くの均等物を、通常の実験に過ぎない実験を使用して認識又は特定することが可能であろう。そのような均等物は、続く特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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