(57)【要約】  ヒストン（ＨＤＡＣＩ）を阻害し、ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦを活性化する化合物と、それを含有する組成物とが開示されている。癌、神経変性障害、末梢神経障害、神経疾患、外傷性脳損傷、卒中、高血圧、マラリア、自己免疫疾患、自閉症、自閉症スペクトラム障害、ならびに炎症のような、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患および容態を処置する方法も開示されている。【選択図】図１
2020517688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2020517688.tif 000028
を有する化合物であって、式中、Ａが
【化２】
2020517688.tif 000029
であり、式中、Ｘが−ＣＨ２−または
【化３】
2020517688.tif 000030
であり、Ｙが、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、および−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択され、あるいは
互いにオルトに位置する２つのＹ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲａから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の炭素環または５員もしくは６員の複素環を形成し、
ｍは、整数０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、および−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択され、あるいは
互いにオルトに位置する２つのＺ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲａから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の炭素環または５員もしくは６員の複素環を形成し、
ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいはＲ１が５員または６員の含窒素環であり、Ｒ２が水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員の炭素環または複素環を形成し、
Ｒａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、水素またはハロであり、
Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキルまたはアリールである、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙがなし、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ６Ｈ５、
【化４】
2020517688.tif 000031
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
互いにオルトである２つのＹ基が一緒になって
【化５】
2020517688.tif 000032
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが２であり、各Ｙがハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
第１のＹがＦであり、第２のＹがＣｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０、１、または２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、それぞれメチルであり、それぞれフルオロであるか、またはそれらの結合する炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨまたはＦである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が−ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ５である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、なし、Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化６】
2020517688.tif 000033
からなる群から選択される化合物。
【請求項１３】
（ａ）請求項１に記載の化合物と、（ｂ）ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患または容態の処置において有用な第２の治療薬と、（ｃ）場合により賦形剤および／または薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項１４】
前記第２の治療薬が、癌の処置において有用な化学療法薬を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体またはビヒクルと、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患または容態を治療する方法であって、それを必要とする個体へ、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患または容態が、ＨＤＡＣの阻害ならびにＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化により利益を得る、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＤＡＣがＨＤＡＣ６である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患または容態の処置において有用な治療有効量の第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および前記第２の治療薬が同時に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物および前記第２の治療薬が別々に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患または容態が癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が癌であり、前記第２の治療薬が化学療法薬、放射線、および免疫療法のうちの１つ以上である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の治療薬が放射線を含み、前記放射線が場合により、本明細書の段落［０２０６］〜段落［０２１０］に開示されている放射線増感剤および／または治療薬と併用して投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、本明細書の段落［０１９２］および段落［０１９４］〜段落［０２０１］に開示されている癌から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
記化学療法薬が、段落［０２２３］〜段落［０２２７］および段落［０２３１］〜段落［０２３４］に開示されている抗癌薬から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または容態が、神経疾患、神経変性障害、末梢神経障害、または外傷性脳損傷である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患または容態が、本明細書の段落［０２４１］〜［０２４６］に開示されている疾患または容態から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患または容態が、卒中である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患または容態が、炎症または自己免疫疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患または炎症が、段落［０２５６］および段落［０２５７］に開示されている容態から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記自己免疫疾患または前記炎症の処置において有用な治療有効量の第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２の治療薬が、段落［０２６２］に開示されている薬剤から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または容態が、段落［００６７］および［０１８５］に開示されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患または容態が、寄生虫感染症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３６】
前記寄生虫感染症が、マラリア、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、蠕虫病、または原虫感染症である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記個体へ、アリールアミノアルコール、シンコナアルカロイド、４−アミノキノリン、１型または２型葉酸合成阻害薬、８−アミノキノリン、抗菌薬、過酸化物、ナフトキノン、および鉄キレート剤からなる群から選択される抗マラリア化合物を併用投与することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記個体へ、キニーネ、キニジン、メフロキン、ハロファントリン、クロロキン、アモジアキン、プログアニル、クロロプログアニル、ピリメタミン、プリマキン、８−［（４−アミノ−１−メチルブチル）アミンブ（ａｍｉｎｂ）］−２，６−ジメトキシ−４−メチル−５−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］キノリンスクシナート（ＷＲ２３８，６０５）、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、フルオロキノロン、アルテメテル、アルテエテル、アルテスナート、アルテリン酸、アトバコン、およびデスフェリオキサミンからなる群から選択される抗マラリア化合物を併用投与することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
クロロキンを前記個体へ併用投与することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患または容態が、自閉症または自閉症スペクトラム障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項４１】
放射線療法および／または化学療法の細胞毒性効果に対する癌細胞の感受性を上昇させる方法であって、前記癌細胞を、前記放射線療法および／または前記化学療法に対する前記癌細胞の前記感受性を上昇させるのに十分な量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項４２】
前記細胞が、インビボ細胞である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
免疫抑制を発生させる方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする個体へ投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記化合物が、蛍光色素、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉから選択される放射性同位体、分子タグ、またはこれらの混合物で標識されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記標識が１１Ｃ−メチル基を含む、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
（ａ）請求項１に記載の放射性標識化合物を提供することと、
（ｂ）細胞または組織を前記放射性標識化合物と接触させることと、
（ｃ）前記接触させた細胞または組織の放射線画像を作成することと、を含む、撮像方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の利益に関する陳述
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された契約番号Ｒ０１  ＮＳ０７９１８３の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される２０１７年４月２６日出願の米国仮特許出願第６２／４９０，１０１号の利益を請求する。
【０００３】
本発明は、Ｎｒｆ２およびＨＩＦを活性化し、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害するインドリン化合物およびベンズイミダゾール化合物、当化合物の１つ以上を含む医薬組成物、癌細胞を当化合物の１つ以上と接触させることを含む放射線療法および／または化学療法の細胞毒性効果に対する癌細胞の感受性を上昇させる方法、ならびに治療有効量の本発明の化合物を、Ｎｒｆ２およびＨＩＦの活性化および／またはＨＤＡＣの阻害が利益を提供する容態ならびに疾患、例えば、癌、炎症、神経疾患、神経変性障害、卒中、外傷性脳損傷、同種移植片拒絶反応、自己免疫疾患、ならびにマラリアを処置する必要のある個体へ投与することを含む、当容態ならびに疾患を処置する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＨＤＡＣの阻害剤は転写を調節し、細胞成長の停止、分化、およびアポトーシスを誘導する。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣＩ）は、放射線および化学療法薬を含む、癌の処置において使用される治療薬の細胞毒性効果も高める。その上、最近の研究は、転写調節不全が、ハンチントン病、レット症候群、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）および他の末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、および虚血のような、ある特定の神経変性障害の分子レベルの病因に寄与する可能性があることを示している。例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ハンチントン病のマウスモデルにおいて、脳内に浸透して運動障害を劇的に改善することが示されてきており、それにより神経変性疾患の処置におけるＨＤＡＣＩに関する研究が検証されている。さらに、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＣＭＴ表現型を救助し、適切なミトコンドリア運動性を回復させ、トランスジェニックマウスにおいて観察される軸索輸送欠陥を修正することが示されてきた。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤はまた、筋肉の再神経支配を誘導し、これらの同じモデルにおいて観察される神経筋接合部の数を増加させる（Ｃ．ｄ’Ｙｄｅｗａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１１）。
【０００５】
最近の総説では、異常なヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびＨＤＡＣ活性が、神経変性に寄与する共通の基本的な機序である可能性があるという証拠をまとめた。その上、うつ病のマウスモデルから、うつ病を処置する上でのＨＤＡＣの治療の可能性が考察されている。その全体が本明細書に援用されている米国を指定するＷＯ２００８／０１９０２５を参照されたい。
【０００６】
進化の関係によって複数のクラスへと群分けすることができる、ＨＤＡＣファミリーの酵素における１１のアイソザイムが特定されてきた。構造および機能は、種々のクラスのメンバー間で保存されているようである。ＨＤＡＣファミリーは、ＨＤＡＣ１、２、３、および８を含むクラスＩ、ＨＤＡＣ４、５、７、および９を含むクラスＩＩａ、ＨＤＡＣ６および１０を含むクラスＩＩｂ、ならびにクラスＩＶ酵素であるＨＤＡＣ１１でできている（Ａ．Ｊ．ｄｅ  Ｒｕｉｊｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００３，３７０（Ｐｔ），７３７−７４９）。
【０００７】
クラスＩのＨＤＡＣは、主として核において認められ、筋肉細胞特異的なＨＤＡＣ８を除くすべての組織型において発現する。クラスＩのＨＤＡＣは、ＣｏＲＥＳＴおよびＮｕＲＤを含む、遺伝子発現を調節する多くの鍵となる転写因子と相互作用する。クラスＩＩａのＨＤＡＣは、組織特異的な発現を有し、核および細胞質の両方において認められる。他のアイソザイムとは異なり、クラスＩＩｂのＨＤＡＣ６は転写因子と広範囲には関係しておらず、α−チューブリン、ＨＳＰ９０、コルタクチン、およびペルオキシレドキシンを含む非ヒストンタンパク質のデアセチラーゼとして作用する（Ｏ．Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８、Ｒ．Ｂ．Ｐａｒｍｉｇｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００８）。
【０００８】
ＨＤＡＣは、細胞の内部にある多くの調節タンパク質と多重タンパク質複合体を形成する。例えば、ＨＤＡＣ４、５、および７は実際には、固有のデアセチラーゼ能を欠いており、ＨＤＡＣ３と相互作用することによってのみ活性を獲得する。各アイソザイムは、特定の一連の調節タンパク質および転写因子と相互作用し、特定のセットの基質を有しており、したがって、それぞれ特定の一連の遺伝子およびタンパク質を調節する（Ｏ．  Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８）。選択的ＨＤＡＣアイソザイム阻害剤の設計により、特定の疾患または容態と関連するアイソザイム（複数可）のみを優先的に阻害することができ、それにより、他のＨＤＡＣアイソザイムの望ましくなくおよび所望ではない阻害から結果的に生じる逆効果のおよび／または有害な作用の可能性を低減させることができる。
【０００９】
ＨＤＡＣ６は、ヒトの体内で最も豊富なヒストンデアセチラーゼアイソザイムであり、ＨＤＡＣ７とともに、脳内で最も一般的に発現するアイソザイムである（Ａ．Ｊ．ｄｅ  Ｒｕｉｊｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００３，３７０（Ｐｔ），７３７−７４９）。ＨＤＡＣ６の構造的に有意な特長には、２つのデアセチラーゼドメインと１つの亜鉛フィンガーモチーフとが含まれる。最も一般的には細胞質において認められるが、核輸出シグナルを介して核内へと移動することができる。細胞質内の酵素を隔離する細胞質保持シグナルも発見された（Ａ．Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００８，１８（６），２９１−２９７）。ＨＤＡＣ６の機能は、他のＨＤＡＣアイソザイムのいずれとも異なっている。α−チューブリン、ＨＳＰ９０、コルタクチン、およびペルオキシレドキシンを含む、多くの非ヒストン基質がＨＤＡＣ６によって脱アセチルされる（Ｏ．Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８、Ｒ．Ｂ．Ｐａｒｍｉｇｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ２００８，１０５（２８），９６３３−９６３８）。ＨＤＡＣ６に関する詳細な総説は、Ｓｉｍｏｅｓ−Ｐｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ２０１３，８：７においてみられる。
【００１０】
現在、少なくとも１１のＨＤＡＣＩが臨床開発中である。これらのＨＤＡＣＩは、その構造に基づいて後述の少なくとも５つの化学クラスに分類することができ、ほとんどの場合、さまざまな効率でクラスＩ／ＩＩのＨＤＡＣを広く非選択的に阻害する。これら５つの化学クラスは、ヒドロキサマート、環状テトラペプチド、環状ペプチド、短鎖脂肪酸、およびベンズアミドである。典型的には、既知のＨＤＡＣＩは、顕著なＨＤＡＣアイソザイム選択性を示し損ねており、上述のように臨床環境において、特にＨＤＡＣＩの長期薬物投与が必要とされる疾患および容態の処置において深刻な問題を引き起こす可能性がある。例えば、いくつかのＨＤＡＣＩが肺および小膠細胞の炎症（ＴＳＡおよびＳＡＨＡ）、ならびに高グルコース誘発性炎症を亢進することが認められてきた。この効果が特定のＨＤＡＣアイソザイムと連関している場合、ある特定のＨＤＡＣＩの使用は、糖尿病や喘息のような種々の疾患および容態においては禁忌であろう。
【００１１】
追加のＨＤＡＣＩには以下のものが含まれる
【化１】
2020517688.tif 000003
【００１２】
次の表は、現在臨床試験中であるいくつかのＨＤＡＣＩをまとめたものである。
【表１】
2020517688.tif 000004
【００１３】
ＨＤＡＣＩに関する臨床試験情報は、Ｊ．Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆ｏｎｃｏｌｏｇｙ．３：５（２０１０）およびＬ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．８：９６９−８１（２００９）において公表されている。
【００１４】
ＨＤＡＣ調節因子は、主要な中枢神経系（ＣＮＳ）障害の機序ムに関与してきた。パーキンソン病（ＰＤ）において、α−シヌクレインはヒストンに結合し、ＨＡＴ活性を阻害し、神経変性を引き起こす。ＨＤＡＣＩをＰＤニューロンに適用すると、α−シヌクレインの毒性が遮断される。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有する神経保護転写因子であるＣＢＰが関与するヒストンアセチル化の調節不全は、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、およびルビンシュタイン・テイビ症候群において認められてきた（Ｔ．Ａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８，８（１），５７−６４）。ＡＤの細胞モデルにおいて、細胞死はＣＢＰ機能の喪失およびヒストンの脱アセチルが併行していた。変異ＨＤタンパク質であるｈｔｔは、ＣＢＰと相互作用し、ＨＡＴ活性を阻害し、細胞死を引き起こす。ＨＤＡＣＩによる処置は、ＨＤのマウスモデルにおけるヒストンアセチル化を回復させ、神経変性から保護し、運動遂行を改善するのに役立つ（Ｃ．Ｒｏｕａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，６８（６），１１５７−１１６４）。
【００１５】
ＣＮＳ障害の文脈におけるＨＤＡＣＩの適用に関する種々の研究は、クラスＩＩのＨＤＡＣ、特にＨＤＡＣ６を有望な治療標的として関係づけてきた。ある調査では、ＨＤＡＣ６の阻害は、薬理学的処置が利用できない疾患であるＨＤに対する処置として有益である可能性があることが明らかになった。ＨＤにおいて見つかった変異型ｈｔｔタンパク質は、微小管ネットワークに沿った生存促進および成長促進神経因子であるＢＤＮＦの細胞内輸送を破壊し、神経毒性を引き起こす。ＨＤＡＣ６の阻害は、チューブリンの高アセチル化を促進することによってＢＤＮＦの輸送を促進する。非選択的ＨＤＡＣ阻害剤であるＴＳＡ（トリコスタチンＡ）は、ＢＮＤＦ含有ベシクルの輸送および放出を促進することがわかった（Ｊ．Ｐ．Ｄｏｍｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００７，２７（１３），３５７１−３５８３）。これらの結果は、ＨＤおよび他の神経変性障害のための処置として、ＨＤＡＣＩ、特にＨＤＡＣ６選択的阻害剤の同定および開発のための生物学的基盤を提供する。
【００１６】
ＨＤＡＣＩは、インビトロおよびインビボのモデルにおける神経機能障害および死亡を予防しまたは遅延させ、それによりＨＤＡＣＩが広く神経保護的であることを示す。例えば、ＨＤＡＣＩは、ポリグルタミン拡張障害であるハンチントン病において治療効能を示してきた。げっ歯類モデルにおけるＨＤＡＣＩの神経保護機序はまだ理解されていないが、ＨＤＡＣＩが神経保護を付与するある特定の遺伝子の発現を誘導することは明らかである。ＨＤＡＣの阻害を経たＨＳＰ−７０およびＢｃｌ−２の上方調節は、局所脳虚血後のラットの皮質および線条体において観察されてきた。ＨＳＰ−７０の発現は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、およびハンチントン病（ＨＤ）を含む多くの疾患モデルにおいて神経保護を結果的にもたらすことが認められてきた。さらに、ＨＤＡＣ６の阻害は、ペルオキシレドキシンのアセチル化をもたらし、これらの化合物の神経保護効果に寄与する可能性のある抗酸化活性を上昇させる（Ｒ．Ｂ．Ｐａｒｍｉｇｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００８）。
【００１７】
研究は、ＨＤＡＣＩによって誘導されるｐ２１ｃｉｐ１／ｗａｆ１の発現がＨＤＡＣＩ仲介神経保護において有意な役割を担っている可能性があるという良好な証拠も提供している。近年、ｐ２１ｃｉｐ１／ｗａｆ１の過剰発現がニューロンを酸化ストレス誘発性の死から保護すること、ｐ２１ｃｉｐ１／ｗａｆ１がＨＤＡＣ阻害によってげっ歯類脳内で誘導されること、およびｐ２１ｃｉｐ１／ｗａｆ１のホモ接合性の欠損が虚血性卒中のマウスＭＣＡＯ／再灌流モデルにおいて損傷を悪化させることが報告された。同様の研究において、ＨＤＡＣ阻害剤ＴＳＡはニューロン内でのゲルゾリン発現を上昇させること、ならびにゲルゾリン発現は神経変性の酸素／グルコース欠乏モデルおよび虚血性卒中のマウスＭＣＡＯ／再灌流モデルにおいて神経保護に必要であることが示された。
【００１８】
あるいは、ヒストンのアセチル化および遺伝子の上方調節とは無関係に、α−チューブリンおよびＨＳＰ９０のようなタンパク質はアセチル化の標的であり、ＨＤＡＣが阻害されるときアセチル化される。腫瘍細胞において、ＨＳＰ９０のアセチル化により、ＨＳＰ９０がある特定のクライアントタンパク質と相互作用してシャペロン機能を無効にする能力が低下することが示されてきた。卒中および外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ならびに他のいくつかの神経変性疾患に関して、ＨＳＰ９０の阻害はニューロンの生存に対して正の効果を有すると予測されている。実際、薬理学的ＨＳＰ９０阻害剤であるゲルダナマイシンおよびその類似体は、多くの卒中モデルにおいて神経保護的があることが示されてきた。ＨＳＰ９０阻害およびそれに続く熱ショック因子（ＨＳＦ）の核への放出も、局所虚血およびＨＤＡＣＩ処置の間の脳内でのＨＳＰ７０の上方調節を一部説明するかもしれない。
【００１９】
さらに、ＨＤＡＣＩは癌の処置において有用である。例えば、ヒストンのアセチル化と脱アセチルは、染色質の折り畳みおよび維持において重要な役割を担っている（Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９６：７５９−７６７、Ｓｔｒｕｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９４：１−４）。アセチル化染色質はよりオープンであり、一部の細胞型において観察される放射線感受性の上昇に関与してきた（Ｏｌｅｉｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．１９９４，６６：５２３−５２９）。さらに、ＨＤＡＣＩ阻害剤ＴＳＡで処理されたある特定の放射線耐性ヒト癌細胞は、電離放射線の損傷を与える作用に対して増感した。したがって、ＨＤＡＣＩは、放射線増感剤として有用であるようである。
【００２０】
米国を指定し、その全体が本明細書に援用されるＷＯ２００８／０５５０６８は、ＨＤＡＣＩによって処置可能な数多くの疾患および容態を開示しており、このような処置を支える基礎的な科学および論拠を含む。
【００２１】
それゆえ、ＨＤＡＣ６は、薬物の開発および研究のための魅力的な標的として浮上してきた。（Ｃ．Ｍ．Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９９，９６，４８６８−７３、およびＣ．Ｂｏｙａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，２６，５４６８−７６。）現在、ＨＤＡＣ６の阻害は、自己免疫、癌、および多くの神経変性容態に対する有望な療法と考えられている。（Ｓ．Ｍｉｎｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．２００６，６，３８−５１、Ｌ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００９，８，９６９−８１、Ｊ．Ｐ．Ｄｏｍｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，２７，３５７１−８３、Ａ．Ｇ．Ｋａｚａｎｔｓｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００８，７，８５４−６８。）小分子または遺伝子ツールによるＨＤＡＣ６の選択的阻害は、損傷後のニューロンの生存および再成長を促進することが実証されており、中枢神経系損傷および神経変性容態の両方において薬理学的介入についての可能性を提唱してきた。（Ｍ．Ａ．Ｒｉｖｉｅｃｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００９，１０６，１９５９９−６０４）。他のヒストンデアセチラーゼとは異なり、ＨＤＡＣ６の阻害は、いかなる毒性とも関係していないようであり、優れた薬物標的となっている。（Ｏ．Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  ２００９，２７７，８−２１。）疾患モデルで使用されるＨＤＡＣ６選択的阻害剤であるツバシンは、ＨＤＡＣ６を薬物標的として一部検証するのに役立ったが、その非薬物様構造、高い親油性（ＣｌｏｇＰ＝６．３６（ＫＯＷＷＩＮ））、および冗漫な合成により、薬物よりも研究ツールとして有用となっている。（Ｓ．Ｈａｇｇａｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３，１００，４３８９−９４。）他の化合物も、ＨＤＡＣ６を阻害するための適度な優先度を有している。（Ｓ．Ｓｃｈａｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００９，４，２８３−９０、Ｙ．Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，５４２５−３８、およびＳ．Ｍａｎｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９，１９，１８６６−７０。）
【００２２】
転写因子Ｎｒｆ２およびＨＩＦ１は、抗酸化応答遺伝子プログラムの鍵となる調節因子である。ＨＩＦは、グルコースの取り込みおよび代謝、細胞外ｐＨ制御、血管新生、赤血球生成、ならびに有糸分裂誘発に関与する遺伝子を含む一連の遺伝子を活性化する広範な転写因子である。ＨＩＦは、細胞の生存能力を亢進させるよう作用する。Ｎｒｆ２経路の活性化は、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような慢性神経変性疾患ならびに脳虚血および脳外傷のような急性傷害を含む種々の中枢神経系疾患の動物モデルにおいても有益であることが既知である。
【００２３】
まとめると、広範な証拠は、癌ならびに中枢神経系の疾患および変性のような種々の容態および疾患の処置においてＨＤＡＣＩおよびＮｒｆ２およびＨＩＦ１の活性化剤についての治療的役割を支えている。しかしながら、有益な神経保護効果のような全体的な有益な効果を呈するにもかかわらず、例えば、ＨＤＡＣ阻害に関してほとんど特異性を有さないことが今日まで既知であるＨＤＡＣＩはそれゆえ、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼをすべて阻害する。阻害されたときに神経保護を仲介する顕著なＨＤＡＣ（複数可）がどれであるかはまだ不明である。新たな証拠は、少なくともいくつかのＨＤＡＣアイソザイム、例えば、ＨＤＡＣ１がニューロンの維持および生存に絶対に必要とされることを示唆している。さらに、非特異的なＨＤＡＣ阻害に伴う有害な副作用の問題も指摘されてきた。したがって、卒中、神経変性障害、神経疾患、ならびに他の疾患および容態に対する今日の非特異的ＨＤＡＣＩの臨床的有効性は、最終的には制限される可能性があります。それゆえ、神経疾患、神経変性障害、外傷性脳損傷、癌、炎症、マラリア、自己免疫疾患、免疫抑制療法、ならびにＨＤＡＣが介在する他の容態および疾患の影響を改善することができる強力で、好ましくはアイソザイム選択的なＨＤＡＣＩとして機能することができる化合物を設計、合成、ならびに試験することが重要である。
【００２４】
当技術分野における重要な進歩は、癌、神経疾患、外傷性脳損傷、神経変性障害および他の末梢神経障害、卒中、高血圧、マラリア、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、ならびに炎症のような、ＨＤＡＣ阻害が利益を提供する疾患の処置において有用であるＨＤＡＣＩ、特に選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の発見であろう。当技術分野におけるさらに重要な進歩は、Ｎｒｆ２およびＨＩＦも活性化するＨＤＡＣＩ、特に選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の発見であろう。したがって、単独で、またはこれらの疾患および容態を処置するために使用される他の療法との組み合わせで、このような疾患の処置において有用な有効な化合物、組成物、および方法についての有意な必要性が当技術分野において存在する。本発明は、この必要性を満たすことに向けられている。
【発明の概要】
【００２５】
本発明は、インドリン化合物およびベンズイミダゾール化合物、当化合物を含む医薬組成物、ならびに癌、神経疾患、神経変性障害、末梢神経障害、卒中、高血圧、炎症、外傷性脳損傷、関節リウマチ、同種移植片拒絶反応、自己免疫疾患、およびマラリアのような、ＨＤＡＣの阻害および／またはＮｒｆとＨＩＦとの活性化が利益を提供する疾患および容態を処置することを必要とする個体へ治療有効量の本化合物を投与することを含む、当疾患および容態を処置する方法に関する。本発明は、放射線療法および／または化学療法に対する癌細胞の感受性を上昇させる方法にも関する。本発明はさらに、本化合物を他の薬物および／または治療的アプローチと組み合わせて使用することを可能にする。本化合物は、他のＨＤＡＣアイソザイムよりもＨＤＡＣ６のような特定のＨＤＡＣアイソザイムに対する選択性を呈する。
【００２６】
より詳細には、本発明は、構造式
【化２】
2020517688.tif 000005
【００２７】
を有するＨＤＡＣＩであって、式中、Ａが
【化３】
2020517688.tif 000006
【００２８】
であり、式中、Ｘが−ＣＨ２−または
【化４】
2020517688.tif 000007
【００２９】
であり、Ｙが、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、および−ＳＯ２Ｒａであり、あるいは
【００３０】
互いにオルトに位置する２つのＹ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の炭素環または５員もしくは６員の複素環を形成し、
【００３１】
ｍが、整数０、１、２、３、または４であり、
【００３２】
Ｚが、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、および−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択され、あるいは
【００３３】
互いにオルトに位置する２つのＺ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲａから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の炭素環または５員もしくは６員の複素環を形成し、
【００３４】
ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、
【００３５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいはＲ１が５員または６員の含窒素環であり、Ｒ２が水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員の炭素環または複素環を形成し、
【００３６】
Ｒａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
【００３７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
【００３８】
Ｒ４が、水素またはハロであり、
【００３９】
Ｒ５が、Ｃ１−３アルキルまたはアリールである、
【００４０】
ＨＤＡＣＩ、あるいはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、容態または疾患を処置することを必要とする個体へ、治療有効量の本化合物を投与することによって、容態または疾患を処置する方法を提供する。関心対象の疾患または容態、例えば、癌、神経変性障害、外傷性脳損傷、神経疾患、末梢神経障害、炎症、卒中、高血圧、自己免疫疾患、同種移植片拒絶反応、ならびにマラリアは、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化によって処置可能である。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、ヒトのような、癌を処置することを必要とする個体へ、治療有効量の本化合物を投与することを含む、癌を処置する方法を提供する。本化合物は、単独の抗癌療法として、または放射線および／もしくは化学療法のような治療的有効量の第２の抗癌薬と組み合わせて投与することができる。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、癌細胞を有効量の本化合物と接触させることを含む、放射線療法および／または化学療法の細胞毒性効果に対する癌細胞の感受性を上昇させる方法を提供する。ある特定の実施形態において、当細胞はインビボ細胞である。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の本化合物を、ヒトのような、神経疾患を処置することを必要とする個体へ投与することを含む、神経疾患を処置する方法を提供する。本発明は、神経変性障害、末梢神経障害、および外傷性脳損傷を処置することを必要とする個体へ、治療有効量の化合物を投与することを含む、神経変性障害、末梢神経障害、および外傷性脳損傷を処置する方法に関する。各実施形態において、本化合物は、単独の治療薬であることができるか、または関心対象の疾患もしくは容態を処置することが既知の追加の治療薬と併用投与することができる。
【００４５】
本発明は、マラリアおよび他の寄生虫感染を処置することを必要とする個体へ、治療有効量の本化合物を投与することを含む、マラリアおよび他の寄生虫感染を処置する方法も提供する。ある特定の実施形態において、個体はヒトである。ある特定の実施形態において、当方法は、第２の抗マラリア化合物（例えば、クロロキン）を場合により同時投与することをさらに含む。
【００４６】
さらに別の実施形態において、本発明は、免疫抑制を誘導することを必要とする個体、例えば移植片を受ける個体へ、治療有効量の本化合物を投与することを含む、個体において免疫抑制を誘導する方法を提供する。この方法は、第２の免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン）または治療薬を場合により同時投与することをさらに含む。
【００４７】
なおも別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患および容態、例えば、関節炎およびリウマチ性疾患を処置することを必要とする個体へ、治療有効量の本化合物を投与することを含む、炎症性疾患および容態、例えば関節炎およびリウマチ性疾患を処置する方法を提供する。本方法は、第２の抗炎症薬または治療薬の場合による併用投与をさらに企図する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患または容態について個体を処置する方法において、本化合物と場合により第２の治療活性薬とを利用することとする。
【００５０】
さらなる実施形態において、本発明は、関心対象の疾患または容態、例えば癌、神経変性、または自己免疫を処置するための薬剤の製造のために本化合物と場合により第２の治療薬とを含む組成物の使用を供給する。
【００５１】
本発明のなおも別の実施形態は、（ａ）容器と、（ｂ１）本化合物を含む包装組成物と、場合により、（ｂ２）関心対象の疾患または容態の処置において有用な第２の治療薬を含む包装組成物と（ｃ）関心対象の疾患または容態の処置において、同時にまたは順次投与される、組成物または複数の組成物の使用のための説明書を含む添付文書とを含む、ヒト薬学的用途のためのキットを提供することとする。
【００５２】
本化合物および第２の治療薬は、単一単位用量として一緒に、または複数単位用量として別々に投与することができ、本化合物は第２の治療薬の前に投与され、またはその逆も真である。本化合物の１回以上の用量および／または第２の治療薬の１回以上の用量を投与することができることは想定される。
【００５３】
一実施形態において、本化合物および第２の治療薬は同時に投与される。関連する実施形態において、本化合物および第２の治療薬は、単一の組成物からまたは別個の組成物から投与される。さらなる実施形態において、本化合物および第２の治療薬は順次投与される。本化合物は、１回あたり約０．００５〜約５００ミリグラム、１回あたり約０．０５〜約２５０ミリグラム、または１回あたり約０．５〜約１００ミリグラムの量で投与することができる。
【００５４】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣを阻害し、ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦを活性化し、ヒストンデアセチラーゼおよび生物学的プロセスにおけるそれらの役割についてのインビトロ試験のための有用な研究ツールである。好ましい実施形態において、本化合物は、ＨＤＡＣを阻害し、Ｎｒｆ２およびＨＩＦを活性化する。
【００５５】
本発明のこれらおよび他の新規の態様は、好ましい実施形態の次の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】酸化ストレスのグルタチオン枯渇神経毒性モデルを使用したＩＩ−ＩＮＧ−６６のＨＣＡ査定のための細胞生存度（％）対濃度の棒グラフを含んでいる。未成熟な一次皮質ニューロンを、試験化合物単独でまたはＨＣＡの存在下で処理した。細胞生存度は、ＭＴＴアッセイを使用して２４時間で評価した。棒プロットは、生細胞の対照に対する百分率の平均値±平均の標準誤差を表す（ｎ＝３）。対照（ＤＭＳＯ）と比較して＊ｐ＜０．０５および＊＊ｐ＜０．０１（ｎ＝３／群）。ＨＣＡ酸化ストレスアッセイ。
【００５７】
【図２Ａ】Ｈ２Ｏ２誘発性毒性からのＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞の濃度依存的神経保護を示す棒グラフを含んでいる。細胞生存度は、２４時間でＭＴＴアッセイを使用して測定した。データは、対照に対して標準化された平均値と平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）：＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１対対照傷害（ｎ＝６／群）、一元配置分散分析のＤｕｎｎｅｔｔ検定による。（Ｂ）５μＭの試験化合物は、Ｎ２ａ細胞をＭＰＰ＋（１００μＭ）から保護した。Ｐｒｅｓｔｏ−Ｂｌｕｅアッセイを使用して、２４時間での細胞生存度を測定した。データは平均値および平均の標準誤差を示している（ｎ＝３）：＊ｐ＜０．０５対対照傷害。
【００５８】
【図２Ｂ】ＭＰＰ＋（１００μＭ）に対する５μＭの試験化合物で保護されたＮ２ａ細胞を示す棒グラフが含まれている。Ｐｒｅｓｔｏ−Ｂｌｕｅアッセイを使用して、２４時間で細胞生存度を測定した。データは、平均値および平均の標準誤差を示している（ｎ＝３）：＊ｐ＜０．０５対対照傷害。
【００５９】
【図３Ａ】ＯＧＤ：２４時間の前処理へ供されたＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＩＩ−ＩＮＧ−６およびＩＩ−ＩＮＧ−６６の神経保護の濃度依存性を示す棒グラフが含まれている。
【００６０】
【図３Ｂ】ＯＧＤ：ＯＧＤ後の処理へ供されたＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＩＩ−ＩＮＧ−６およびＩＩ−ＩＮＧ−６６の神経保護の濃度依存性を示す棒グラフが含まれている。細胞生存度は、傷害の２４時間後にＭＴＴアッセイを使用して測定した。データは、対照に対して標準化された平均値および平均の標準誤差を示している（ｎ＝６）：＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１対傷害、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を用いた一元配置分散分析による。
【００６１】
【図４】抗不安活性を示すＩＩ−ＩＮＧ−６の（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）のＳＣサインが含まれている。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明は、例えば、癌、炎症、外傷性脳損傷、神経変性障害、神経疾患、末梢神経障害、卒中、高血圧、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびマラリアの治療的処置における新規の化合物およびそれらの使用に関する。本化合物はまた、放射線療法および／または化学療法の細胞毒性効果に対する癌細胞の感受性を上昇させる。いくつかの実施形態において、本化合物は、他のＨＤＡＣアイソザイムよりもＨＤＡＣ６を選択的に阻害し、Ｎｒｆ２およびＨＩＦを活性化する。
【００６３】
ＨＤＡＣ６の阻害がニューロンの生存および再生を促進し、中枢神経系における学習および記憶を亢進することを示す証拠が増えている。それゆえ、ＨＤＡＣの阻害と組み合わせたＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化は、包括的で、安全で、耐久性のある治療戦略を提供することができる。本Ｎｒｆ２活性化剤およびＨＩＦ活性化剤／ＨＤＡＣ阻害剤は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、酸化還元不均衡を正常化して、神経変性疾患の進行を逆転させることができる。
【００６４】
ほとんどの場合、癌治療のために臨床開発中のＨＤＡＣＩは、さまざまな効率でクラスＩ／ＩＩのＨＤＡＣを広く非選択的に阻害し、このことは、臨床環境において、特にＨＤＡＣＩの長期薬物投与が必要とされる疾患および容態の処置において、深刻な問題を引き起こす可能性がある。さらに、報告された少数のＨＤＡＣＩのみがＢＢＢを通過することができる。本化合物は、許容可能なＡＤＭＥＴ特性（ＡＣＤ計算）を備えた選択的ＨＤＡＣ６阻害剤であり、１０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物の静脈内投与後に脳内で１，７００ｎｇ／ｇと高い測定濃度を呈する。
【００６５】
本化合物の組み合わされた特性は、種々の疾患および容態、例えば、癌、神経疾患、神経変性容態、末梢神経障害、自己免疫疾患、炎症性疾患および炎症性容態、ならびに卒中の処置において有益である。現在までに、多発性硬化症の処置のために、ＶＰＡ、ＳＡＨＡ、およびロミデプシンを含む市販の３つのＨＤＡＣ阻害剤のみ、ならびに唯一のＮｒｆ２活性化剤、すなわちジメチルフマラートＢＧ−１２がある。
【００６６】
本発明は、好ましい実施形態に関連して説明されている。しかしながら、本発明は、開示された実施形態に限定されないことが認識されるべきである。本明細書の本発明の実施形態の説明が考慮すると、種々の修正が当業者によってなされることができることは理解される。このような修正は、後述の特許請求の範囲に包含される。
【００６７】
「ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患または容態」という用語は、ＨＤＡＣもしくはＨＤＡＣの作用が、例えば、当疾患もしくは容態の発症、進行、発現にとって重要もしくは必要である容態、および／またはＮｒｆ２およびＨＩＦもしくはＮｒｆ２およびＨＩＦの作用が、例えば、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＴＳＡ、ピバロリルオキシメチルブタン（ＡＮ−９、Ｐｉｖａｎｅｘ）、ＦＫ−２２８（デプシペプチド）、ＰＸＤ−１０１、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ＳＡＨＡ、ＭＳ−２７５、ＭＧＣＤ０１０３のような）、ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化（ジメチルフマラートＢＧ−１２のような）によって処置されることが既知である疾患もしくは容態に関する。このような容態の例としては、癌、乾癬、線維増殖性障害（例えば、肝線維症）、平滑筋増殖性障害（例えば、粥状硬化、再狭窄）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、レット症候群）、末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、巨大軸索ニューロパチー（ＧＡＮ））、炎症性疾患（例えば、骨関節症、関節リウマチ、大腸炎）、血管新生を伴う疾患（例えば、癌、関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症）、造血障害（例えば、貧血、鎌状赤血球貧血、サラセミア）、真菌感染症、寄生虫感染症（例えば、マラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原虫感染症）、細菌感染症、ウイルス感染症、および免疫調節によって処置可能な容態（例えば、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、および移植片の移植の改善用）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、いずれかの特定の細胞型についてＨＤＡＣならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦによって仲介される疾患または容態を化合物が処置するかどうかを、例えば、便利に使用して特定の化合物の活性を評価することができるアッセイによって容易に判定することができる。
【００６８】
「第２の治療薬」という用語は、本発明の化合物とは異なり、関心対象の疾患または容態を処置することが既知である治療薬を指す。例えば、癌が関心対象の疾患または容態であるとき、第２の治療薬は、例えば、タキソールのような既知の化学療法薬、または放射線であり得る。
【００６９】
「ＨＤＡＣ」という用語は、タンパク質からアセチル基、例えばヒストンのＮ末端のリジン残基のεアミノ基を除去する酵素のファミリーを指す。ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、およびＨＤＡＣ１１を含むヒトＨＤＡＣであり得る。ＨＤＡＣは、原生動物源または真菌源に由来することもある。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」などという用語は、疾患もしくは容態および／またはこれと関係する症状を除去、低減、緩和、逆転、および／または寛解させることを指す。排除するものではないが、疾患または容態を処置することは、急性または慢性の兆候、症状、および／または機能不全の処置を含む、疾患、容態、またはこれと関係する症状を完全に除去する必要はない。本明細書で使用する場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、疾患もしくは容態または疾患もしくは容態の再発を有してはいないが、これらを再発症させる危険にあるもしくはその影響を受けやすい対象において、疾患もしくは容態を再発症させる確率、またはすでに制御された疾患もしくは容態の再発の確率を低減させることを指す「予防処置」を含んでもよく、「治療」にはそれゆえ、再発予防または位相予防も含まれる。「処置する」という用語および同義語は、治療有効量の本発明の化合物を、このような処置を必要とする個体へ投与することを意図している。処置は、例えば、症状を抑制するために、症候的に方向付けることができる。処置は、短期間にわたってもたらすことができ、中期にわたって方向付けることができ、または、例えば、維持療法の脈絡内での長期処置であり得る。
【００７１】
本明細書で使用する「治療有効量」または「有効量」という用語は、投与されたときに、関心対象の容態または疾患の処置を必要とする個体へ、当処置のための有効成分（複数可）を効果的に送達するのに十分である有効成分（複数可）の量を指す。癌または他の増殖性障害の場合、治療有効量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を低減させる（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）ことができ、癌細胞の数を低減させることができ、腫瘍の大きさを低減させることができ、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）ことができ、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）ことができ、腫瘍の成長をある程度阻害し、標的細胞内でのＨＤＡＣシグナル伝達を低減させ、ならびに／もしくはＮｒｆ２およびＨＩＦシグナルの伝達を上昇させることができ、ならびに／または癌と関係する症状のうちの１つ以上をある程度緩和することができる。投与された化合物または組成物が既存の癌細胞の成長を防止しおよび／または当癌細胞を殺滅させる程度まで、治療有効量の薬剤は細胞分裂抑制性および／または細胞毒性であり得る。
【００７２】
「容器」という用語は、医薬品を保管すること、出荷すること、分配すること、および／または取り扱うことに適したいかなる入れ物およびそのための閉被も意味する。
【００７３】
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、および患者が製品の使用に関する充分な情報に基づいた決定を下すために必要な安全性および有効性のデータとともに、製品の投与方法に関する説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。パッケージ添付文書は一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
【００７４】
「並行（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）投与」、「組み合わせて投与する」、「同時投与」、および類似の語句は、２つ以上の薬剤が処置される対象に並行して投与されることを意味する。「並行して」とは、各薬剤が同時に投与されるか、または異なる時点において任意の順序で逐次的に投与されることのいずれかを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、各薬剤が、所望の治療効果をもたらすように、順番にかつ充分に近い時間で個体に投与され、協調して作用できることを意味する。例えば、本化合物は、第２の治療薬として同時に、または何らかの異なる時点でいずれかの順序で順次投与することができる。本化合物および第２の治療薬は、いずれかの適切な形態で、いずれかの適切な経路によって別々に投与することができる。本化合物および第２の治療薬が並行して投与されないとき、それらを投与することを必要とする対象へ、それらを何らかの順序で投与することできることは理解される。例えば、本化合物は、投与されることを必要とする個体へ、第２の治療薬処置様式（例えば、放射線療法）の投与の前に（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、投与と同時に、または投与に続いて（５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）投与することができる。種々の実施形態において、本化合物および第２の治療薬は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満間隔、１時間間隔、１時間〜２時間間隔、２時間〜３時間間隔、３時間〜４時間間隔、４時間〜５時間間隔、５時間〜６時間間隔、６時間〜７時間間隔、７時間〜８時間間隔、８時間〜９時間間隔、９時間〜１０時間間隔、１０〜１１時間間隔、１１時間〜１２時間間隔、２４時間以内の間隔、または４８時間以内の間隔で投与される。一実施形態において、併用療法の成分は、１分〜２４時間の間隔で投与される。
【００７５】
本発明を説明する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および類似の指示対象の使用は、特に明記しない限り、単数形および複数形の両方を網羅するものと解釈されることになっている。本明細書での値の範囲の列挙は、本明細書で特に明記しない限り、その範囲内に収まる各個別の値を個々に参照する簡略な方法として機能するのみであり、各個別の値および部分範囲は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に援用されている。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「のような」および「など」）の使用は、本発明をより良好に説明することを意図しており、特に請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、いかなる請求されていない要素も本発明の実施に対して必須であるとして示すものとして解釈されるべきではない。
【００７６】
特に、本発明は、化合物、本化合物を含む組成物、および次の構造式の化合物であって
【化５】
2020517688.tif 000008
【００７７】
式中、Ａが
【化６】
2020517688.tif 000009
【００７８】
であり、式中、Ｘが−ＣＨ２−または
【化７】
2020517688.tif 000010
【００７９】
であり、Ｙが、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、および−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択され、あるいは
【００８０】
互いにオルトに位置する２つのＹ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲａから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の炭素環または５員もしくは６員の複素環を形成し、
【００８１】
ｍが、整数０、１、２、３、または４であり、
【００８２】
Ｚが、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、および−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択され、あるいは
【００８３】
互いにオルトに位置する２つのＺ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲａから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の炭素環または５員もしくは６員の複素環を形成し、
【００８４】
ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、
【００８５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいはＲ１が５員または６員の窒素含有環であり、Ｒ２が水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらの結合している炭素原子と一緒になって、３員〜６員の炭素環または複素環を形成し、
【００８６】
Ｒａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
【００８７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
【００８８】
Ｒ４が、水素またはハロであり、
【００８９】
Ｒ５が、Ｃ１〜３メチルまたはアリールである、
【００９０】
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の治療的使用に向けられる。
【００９１】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣを阻害し、Ｎｒｆ２およびＨＩＦを活性化し、種々の疾患および容態の処置において有用である。特に、本化合物は、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患または容態、例えば、癌、神経疾患、神経変性状態、末梢神経障害、自己免疫疾患、炎症性疾患および炎症性容態、卒中、高血圧、外傷性脳損傷、自閉症、およびマラリアを処置する方法において使用される。本方法は、治療有効量の本化合物を、当化合物を投与することを必要とする個体へ投与することを含む。
【００９２】
本方法は、本化合物に加えて、個体へ第２の治療薬を投与することも包含する。第２の治療薬は、個体が罹患している疾患または容態を処置する上で有用であることが既知の、薬物およびアジュバントのような薬剤、例えば特定の癌を処置する上で有用であることが既知の化学療法薬および／または放射線、から選択される。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を指し、その非限定例としては、示された数の炭素原子を含有するメチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝鎖のプロピル基、ブチル基、ペンチル基、およびヘキシル基が挙げられる。Ｃｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードとして定義される。
【００９５】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨとして定義される。
【００９６】
「アルコキシ」という用語は、−ＯＲとして定義され、式中、Ｒはアルキルである。
【００９７】
「アミノ」という用語は、−ＮＲ２として定義され、式中、各Ｒ基は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであるか、あるいは両方のＲ基がそれらの結合するＮと一緒になって４〜８員環を形成する。
【００９８】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２として定義される。
【００９９】
「シアノ」という用語は、−ＣＮとして定義される。
【０１００】
「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３として定義される。
【０１０１】
「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３として定義される。
【０１０２】
「ＯＢｎ」という用語は、以下として定義される。
【化８】
2020517688.tif 000011
【０１０３】
本明細書で使用する場合、
【化９】
2020517688.tif 000012
のような化合物は、
【化１０】
2020517688.tif 000013
の略語である。さらに、
【化１１】
2020517688.tif 000014
のような化合物は、
【化１２】
2020517688.tif 000015
の略語である。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、
【化１３】
2020517688.tif 000016
のような基は、分子の残りの部分への当基の結合点を示す。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環式芳香族基、例えば、フェニルを指す。特に明記しない限り、アリール基は、非置換であるか、または、例えば、ハロ、アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、イミノ、アミド、トリフルオロメチル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基、特に、１〜５個の基で置換することができる。例示的なアリール基としては、フェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、２，４−メトキシクロロフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環中に少なくとも１つの窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含有する単環式環系を指す。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または、例えば、ハロ、アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基、特に１〜４個の置換基で置換することができる。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和または不飽和のいずれかの、３〜８個の炭素原子を含有する単環式脂肪族環を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「複素環」という用語は、飽和または部分不飽和のいずれかである合計３〜６個の原子を含有する単環式脂肪族環を意味し、当原子ののうちの１つは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され、残りの原子は炭素である。好ましい実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。複素環の例としては、
【化１４】
2020517688.tif 000017
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、なし（すなわち、ｍ＝０）、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ６Ｈ５、
【化１５】
2020517688.tif 000018
である。別の実施形態において、互いにオルトの位置にある２つのＹ基は、一緒になって
【化１６】
2020517688.tif 000019
を形成する。いくつかの実施形態において、ｍは、０、１、または２である。他の実施形態において、ｍは２であり、各Ｙは、ハロ、例えば、ＦおよびＣｌである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々水素であり、各々はメチルであり、各々はフルオロであるか、または一緒になってシクロプロピル基を形成する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｚは、なし（すなわち、ｎ＝０）、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３である。
【０１１２】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である。
【０１１３】
種々の実施形態において、Ｒ４は、ＨまたはＦである。
【０１１４】
さらに他の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ５である。
【０１１５】
さらに、本化合物の塩、プロドラッグ、水和物、同位体標識誘導体、蛍光標識誘導体および何らかの他の治療上または診断上関連する誘導体も本発明に含まれ、本明細書で開示される方法において使用することができる。本発明はさらに、本化合物のすべての可能な立体異性体および幾何異性体を含む。本発明は、ラセミ化合物および光学活性異性体の両方を含む。本化合物が単一の鏡像異性体として所望の場合、最終生成物の分割によって、または異性体として純粋な出発材料もしくはキラル補助試薬の使用からの立体特異的合成によってのいずれかで得ることができ、例えば、Ｚ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８（６），ｐａｇｅｓ  ８８３−８８８（１９９７）を参照されたい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野で既知の何らかの適切な方法によって達成することができる。さらに、本化合物の互変異性体が可能な状況において、本発明は、当化合物のすべての互変異性形態を含むよう意図している。
【０１１６】
本化合物のプロドラッグも本発明に含まれる。化合物が製剤および／または投与に適した形態へと誘導体化され、次いでインビボで薬物として放出されるプロドラッグアプローチが、当化合物の物理化学的特性を一過性に（例えば、生物学的可逆性で）変化させるためにうまく採用されてきたことは十分に確立されている（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，（１９８５）、Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，”Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｃｈａｐｔｅｒ  ８（１９９２）、Ｋ．Ｍ．Ｈｉｌｌｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１５，８３（１９９５）を参照されたい）。ＨＤＡＣＩの具体的なプロドラッグは、その全体が参照により本明細書に援用されるＷＯ２００８／０５５０６８において考察されている。
【０１１７】
本発明の化合物は、１つ以上の官能基を含有することができる。官能基は、所望の場合または必要であれば、プロドラッグを提供するために修飾することができる。適切なプロドラッグとしては、例えば、アミドおよびエステルのような酸誘導体が挙げられる。Ｎ−オキシドをプロドラッグとして使用することができることも当業者によって認識されている。
【０１１８】
本発明の化合物は、塩として存在することができる。本化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の方法においてしばしば好ましい。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本化合物の塩または双性イオン形態を指す。本化合物の塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、または化合物を、適切なカチオンを有する酸と反応させることによって別々に調製することができる。本化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸を用いて形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために採用することができる酸の例としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。本発明の化合物の塩の非限定例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミスルファート、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物中に存在する利用可能なアミノ基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、ならびに硫酸ジアミル、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル、ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルブロミドで四級化することができる。上述に鑑みて、本明細書に現れる本発明の化合物へのいかなる参照も、本化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、またはプロドラッグを含むよう意図している。
【０１１９】
本化合物は、治療上の使用方法において化合物の有益な特性を促進する補助部分に共役または結合させることもできる。このような共役体は、関心対象の特定の解剖学的部位もしくは領域（例えば、腫瘍）への化合物の送達を亢進することができ、標的細胞内での化合物の持続治療濃度を可能にすることができ、化合物の薬物動態特性および薬力学的特性を変化させることができ、ならびに／または化合物の治療係数もしくは安全性特性を改善することができる。適切な補助部分には、例えば、アミノ酸、オリゴペプチド、またはポリペプチド、例えば、モノクローナル抗体および他の操作された抗体のような抗体、ならびに標的細胞または標的組織内の受容体に対する天然リガンドまたは合成リガンドが含まれる。他の適切な助剤には、標的細胞による化合物の生体内分布および／または取り込みを促進する脂肪酸または脂質部分が含まれる（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００１）７：３２２９を参照されたい）。
【０１２０】
本発明の具体的な化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【表２】
2020517688.tif 000020
【０１２１】
合成方法
次の合成スキームは、本化合物を合成するために使用される反応を代表する。本発明の化合物を調製するための変法および代替スキームは容易に、当業者の能力の範囲内である。
【０１２２】
合成方法、例において、および明細書全体で、略語は次の意味を有する。
【表３】
2020517688.tif 000021
【０１２３】
合成有機化学の一般的な原理に従って保護基を利用して、本発明の化合物を提供することができることは理解されるべきである。保護基形成試薬は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい。（１９９９）。これらの保護基は、必要なときに、当業者に既知の適切な塩基性条件、酸性条件、または水素化分解条件によって除去される。したがって、本明細書に具体的に例示されていない本発明の化合物は、当業者によって調製することができる。
合成方法および手順
手順
【化１７】
2020517688.tif 000022
【０１２４】
分析データ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳを用いて、それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ分光計で記録した。多重度を示す標準的な略語を次のように使用した：ｓ＝一重線、ｂ．ｓ＝広い一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。ＨＲＭＳ実験は、ＬＴＯ−ＦＴＩＣＲまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＩＴ−ＴＯＦ質量分析計で実施した。ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋ２５０ｍｍ６０Ｆ２５４シリカゲルプレートを使用して実施した。Ａｎａｌｔｅｃｈ１０００ｍｍシリカゲルＧＦプレートを使用して分取ＴＬＣを実施した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル（４０〜６０メッシュ）を使用して実施した。分析用ＨＰＬＣは、Ａｃｅ３ＡＱカラム（１００×４．６ｍｍ）で、ダイオードアレイ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ１０ＶＰシリーズＨＰＬＣを用いて実施し、流量＝２．０ｍＬ／分、水中１０％アセトニトリル１０分間から０．０５％ＴＦＡ含有１００％アセトニトリル５分間まで（方法Ａ）、または水中３０％アセトニトリルから０．０５％ＴＦＡ含有１００％アセトニトリル１５分間まで（方法Ｂ）または水中３０％アセトニトリルから０．０５％ＴＦＡ含有１００％アセトニトリル３０分間まで（方法Ｃ）で、この最後の方法ではカラムＡｃｅＡＱ５（２５０×１０ｍｍ）を使用した。
【０１２５】
一般的な手順Ａ：インドール（１当量）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（３当量）を一度に添加した。反応混合物をＲＴで０．５〜１時間撹拌し、次いで０℃で冷却し、水の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａＯＨ（１Ｎ）、Ｎａ２ＣＯ３、および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、インドリンを提供した。
【０１２６】
一般的な手順Ｂ：ＤＭＦ（１ｍｍｏｌ当たり２ｍｌ）中のインドリン（１当量）の溶液に、５５％ＮａＨ（２当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１当量）を添加した。反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。得られた溶液を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エステルを提供した。
【０１２７】
一般的な手順Ｃ：ＭｅＯＨ（２ｍｍｏｌのＮａＯＨあたり３ｍｌ）中のＮａＯＨ（４当量）の撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％溶液）の溶液を０℃で添加した。１０分後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のエステル（１当量）の溶液を０℃で添加した。１〜２時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約４）。氷および水を添加し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏおよびヘキサンで洗浄した。生物学的試験のために、試料をＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０１２８】
４−（（６−クロロインドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−６）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．８８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２７．７，５３．９，５４．８，１１０．５，１２１．２，１２５．６，１２７．５，１２８．７，１２９．９，１３０．２，１３３．３，１３９．８，１４９．９，１６０．９，１６１．３，１６６．３、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３０３．０８９５、実測値：３０３．０８８９。ＨＰＬＣ（方法１）９７％。
【０１２９】
４−（（５−クロロインドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−３９）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．９１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６、および８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２８．１，５２．３，５３．３，１０８．１，１２０．９，１２４．７，１２７．０，１２７．４，１２８．２，１３２．０，１３２．４，１４１．７，１５１．４，１６４．４、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３０３．０８９５、実測値：３０３．０９０３。ＨＰＬＣ（方法１）９８％。
【０１３０】
４−（（６−フルオロインドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−４１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．９１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２７．３，５２．２，５３．７，９４．４，９４．７，１０２．５，１０２．７，１２４．５，１２４．６，１２５．３，１２７．０，１２７．８，１３１．１，１４２．０，１５４．０，１５４．１，１６２．２，１６４．５、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８７．１１９０、実測値：２８７．１１９７。ＨＰＬＣ（方法１）９７％。
【０１３１】
４−（（５−フルオロインドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−４２）：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．２、および８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，１００ＭＨｚ）２４．８δ，５３．３，５３．６，１０６．９，１０７．０，１１１．３，１１１．５，１１２．０，１１２．３，１２６．６，１２７．５，１３０．７，１３１．６，１３１．７，１４１．９，１４８．４，１５４．９，１５７．３，１６４．３、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８７．１１９０、実測値：２８７．１２００。ＨＰＬＣ（方法１）９８％。
【０１３２】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（インドリン−１−イルメチル）ベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−４４）：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２８．１，５３．３，１０７．９，１１８．６，１２４．４，１２６．７，１２７．１０，１２７．１４，１２８．１，１２８．６，１３０．２，１３１．０，１４２．１，１５１．５，１６４．９、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２６９．１２８５、実測値：２６９．１２９５。ＨＰＬＣ（方法１）９８％。
【０１３３】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−メトキシインドリン−１−イル）メチル）ベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−４９）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２８．７，５４．０，５４．２，５５．９，１０８．１，１１２．０，１１２．０８，１２７．３，１２８．３，１３１．６，１３１．８，１４２．３，１４６．９，１５２．８，１６４．６、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２９９．１３９０、実測値：２９９．１３９８。ＨＰＬＣ（方法１）９８％。
【０１３４】
４−（（５−クロロインドリン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−５１）：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２７．９，５２．３，５３．４，１０７．８，１０７．９，１１５．０，１１５．２，１２１．９，１２３．９，１２４．５，１２６．７，１３０．７，１３２．５，１５０．８，１６１．２，１６１．４、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３２１．０８０１、実測値：３２１．０８１１。ＨＰＬＣ（方法１）９８％。
【０１３５】
４−（（６−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−５６）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１１．２０（ｂｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２８．１，５２．５，５３．６，１０７．３，１１３．５，１１３．７，１１７．３，１１７．５，１２７．５，１２８．２，１３０．９，１３１．０，１３２．０，１４１．５，１４９．４，１４９．７，１５１．７，１６４．５、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３２１．０８０１、実測値：３２１．０８１３：。ＨＰＬＣ（方法１）％。
【０１３６】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−ニトロインドリン−１−イル）メチル）ベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−５７）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２６．８，４９．９，５２．４，１０４．２，１２０．７，１２６．９，１２７．６，１２７．９，１３０．７，１３２．３，１３７．１，１４０．４，１５７．５、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３１４．１１３５、実測値：３１４．１１４３。ＨＰＬＣ（方法１）９８．９％。
【０１３７】
４−（（６−（ベンジルオキシ）インドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−６１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），９．０（ｂｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２７．６，５２．３，５３．７，６９．６，９５．７，１０３．１，１２２．３，１２４．８，１２７．４，１２７．９，１２８．０，１２８．２，１２８．７，１３１．９，１３７．８，１４２．０，１５３．７，１５９．９，１６４．６、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：３７３．１５５８、実測値：３７３．１５６２。ＨＰＬＣ（方法１）９８．２％。
【０１３８】
４−（（３，３−ジメチルインドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−６５）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．２２（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）２７．８，５２．２，６７．５，１０７．４，１１７．９，１２２．０，１２７．４，１２７．６，１２８．１，１３１．９，１３８．９，１４２．２，１５０．９，１６４．５、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２９７．１５９８、実測値：２９７．１６０６。ＨＰＬＣ（方法１）９８．２％。
【０１３９】
４−（（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−６６）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．００（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）４３．３，１１１．５，１１１．６，１１３．９，１１８．９，１１９．２，１１９．４，１２４．６，１２５．２，１２７．６，１２７．９，１３２．８，１３４．７，１３８．６，１４３．２，１４３．３，１４３．４，１６４．２，１６４．７，  １６５．０，１６５．３、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３１９．０８８９、実測値：３１９．０９０４。ＨＰＬＣ（方法２）９７．６％。
【０１４０】
４−（（５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−６８）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）１６．６，２３．５，２３．６，５３．０，６１．５，１０６．６，１０６．９，１０７．０，１０７．１，１１２．４，１１２．６，１２７．４，１２８．３，１３２．０，１３７．２，１３７．２，１４１．９，１４９．２，１５５．４，１５７．７，１５８．８，１６４．４、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３１３．１３４７、実測値：３１３．１３５９。ＨＰＬＣ（方法２）９７．４％。
【０１４１】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−１３）：（Ｅ）−メチル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イミノ）メチル）ベンゾアート：７ｍｌのトルエン中の１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびメチル４−ホルミルベンゾアートの混合物（０．１７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を６時間還流した。溶媒を蒸発させ、生成物を真空で乾燥させ、次のステップで使用した。メチル４−（（（１−メチル−１Ｉ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート：１０ｍｌのＭｅＯＨ−ＴＨＦの混合物（１：１）中のイミン（０．３６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４２】
表題化合物をエステルから合成し、分取ＨＰＬＣによって精製して（方法２）、凍結乾燥後にオフホワイト色の固体を得た（４７ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６６．２，１５４．５，１４３．２，１４０．８，１３４．３，１３０．４，１２６．６，１２６．４，１２０．３，１１８．９，１１４．２，１０６．５，４５．２，２６．８。ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２９７．１３４６、実測値：２９７．１３５２。ＨＰＬＣ（方法２）：９９．９％。
【０１４３】
４−（（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−８５）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６６．１，１５０．６，１３９．５，１３１．８，１３０．３，１２９．７，１２９．１，１２７．３，１２６．９，１２３．７，１１１．３，１１０．７，４６．０，２８．４。ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］−についての計算値：３２９．０８１１、実測値：３２９．０７９９。ＨＰＬＣ（方法２）：９８．７％。
【０１４４】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−８７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６６．１，１４９．９，１３９．８，１３２．２，１３１．２，１３０．９，１３０．８，１３０．６，１３０．５，１２７．６，１２７．３，１２７．２，１２６．６，１２４．２，１２４．０，１２３．５，１１１．５，１１１．３，１０９．８，４５．８。ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５９．１５０３、実測値：３５９．１５１８。ＨＰＬＣ（方法２）：９９．８％。
【０１４５】
３−（（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−１００）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．９９（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ４３．４，１１１．５，１１１．６，１１９．０，１１９．２，１１９．４，１２４．６，１２５．２，１２６．４，１２６．６，１２９．４，１１３０．３，１３３．９，１３４．７，１３５．９，１４３．２，１４３．３，１６４．３，１６４．７，１６５．０，１６５．３、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３１９．０８８９、実測値：３１９．０８７５。ＨＰＬＣ（方法２）９９．２％。
【０１４６】
４−（（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＩ−ＩＮＧ−１０１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，６Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２６．６，４０．６，４３．９，１０９．４，１２２．８，１２３．０，１２７．４，１２７．７，１２８．０，１３２．４，１３５．７，１４０．２，１４１．６，１６４．４，１８０．９、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３１１．１３９０、実測値：３１１．１３７７。ＨＰＬＣ（方法１）９９．７％。
【０１４７】
１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１’，１’−ジメチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イウム１ｒ（ＩＩ−ＩＮＧ−１０９）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ２７．３，４１．６，４２．４，５４．９，５７．７，１０９．３，１２２．７，１２３．１，１２７．０，１２７．２，１２８．５，１３１．４，１３１．６，１３９．７，１４１．４，１６６．２，１７８．４、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３８０．１９７５、実測値：３８０．１９６９。ＨＰＬＣ（方法２）９９．８％。
【０１４８】
ＨＤＡＣの活性を阻害することに関する本ＨＤＡＣＩの有効性または効力は、ＩＣ５０値によって測定される。定量的ＩＣ５０値は、酵素の活性をインビトロで５０％阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を示す。別の言い方をすると、ＩＣ５０値は、具体的な酵素、例えば、関心対象のＨＤＡＣを用いて試験される化合物の最大半量（５０％）阻害濃度である。より低い濃度の化合物が酵素活性を５０％阻害するために必要とされるので、ＩＣ５０値が小さいほど、化合物の阻害作用がより強力になる。
【０１４９】
好ましい実施形態において、本ＨＤＡＣＩは、ＨＤＡＣ酵素活性を約少なくとも５０％、好ましくは少なくとも約７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％阻害する。
【０１５０】
本発明の化合物を、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１の両方に対するＩＣ５０値について試験した。試験した化合物は、約５ｎＭ〜１００超ｎΜのＩＣ５０値対ＨＤＡＣ６の範囲、および約２０００ｎΜ〜約２０，０００ｎΜのＩＣ５０の値対ＨＤＡＣ１の範囲を示した。それゆえ、いくつかの実施形態において、本化合物は、他のＨＤＡＣアイソザイム、例えば、ＨＤＡＣ１に対する低い親和性のため、非選択的ＨＤＡＣ阻害剤である化合物よりも少ない副作用を生じる選択的ＨＤＡＣ６阻害剤である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本化合物は、細胞内のすべてのヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を低減させる。いくつかの好ましい実施形態において、本化合物は、細胞内のすべてのヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を低減させる。ある特定の好ましい実施形態において、本化合物は、１つのヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−６）と相互作用し、その活性を低減させるが、他のヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、およびＨＤＡＣ−１１）と実質的に相互作用せずまたはその活性を低減させない。
【０１５２】
本発明はそれゆえ、ＨＤＡＣの阻害が有益な効果を有する種々の疾患および容態の処置のための化合物を提供する。好ましい実施形態において、本化合物は、ＨＤＡＣを阻害し、Ｎｒｆ２およびＨＩＦを活性化する。好ましくは、本化合物は、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも２０００、少なくとも３０００、および好ましくは約４０００の因子ほど他のＨＤＡＣアイソザイムよりもＨＤＡＣ６に対して選択的である。例えば、種々の実施形態において、本化合物は、ＩＣ５０値対ＨＤＡＣ１よりも約３５０倍または約１０００倍低いＩＣ５０値対ＨＤＡＣ６、すなわち約３５０または約１０００の選択比（ＨＤＡＣ１  ＩＣ５０／ＨＤＡＣ６  ＩＣ５０）を呈する。本化合物は、ＨＤＡＣ１、２、３、４、５、８、１０、および１１よりもＨＤＡＣ６に対する選択性も示す。
【０１５３】
構造式（Ｉ）の化合物についてのＩＣ５０値対ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６についてのＩＣ５０値は、次のとおり求めた。
【０１５４】
ＨＤＡＣ１、２、４、５、６、７、８、９、１０、および１１のアッセイにより使用される単離された組換えヒトタンパク質ＨＤＡＣ３／ＮｃｏＲ２複合体をＨＤＡＣ３アッセイに使用した。ＨＤＡＣ１、２、３、６、１０、および１１のアッセイのための基質は、ｐ５３残基３７９〜３８２（ＲＨＫＫＡｃ）由来の蛍光ペプチドであり、ＨＤＡＣ８のための基質は、ｐ５３の残基３７９〜３８２（ＲＨＫＡｃＫＡｃ）に基づく蛍光性ジアシルペプチドである。アセチル−Ｌｙｓ（トリフルオロアセチル）−ＡＭＣ基質をＨＤＡＣ４、５、７、および９のアッセイに使用した。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、３０μＭで出発する３倍連続希釈を用いて１０回のＩＣ５０モードにおいて試験した。対照化合物トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）は、５μＭで出発する３倍連続希釈を用いて１０回のＩＣ５０において試験された。ＩＣ５０値は、用量反応勾配を曲線に適合させることによって抽出した。アッセイは二つ組で行い、ＩＣ５０値は両実験からのデータの平均である。
【０１５５】
材料
ヒトＨＤＡＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４９６４）：Ｃ末端ＧＳＴタグ付きの全長、分子量＝７９．９ｋＤａ、Ｓｆ９細胞のバキュロウイルス発現系により発現。酵素は、５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭグルタチオン、および１０％グリセロール中にあり、−８０℃で６か月超安定である。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる純度は１０％超である。比活性は、２０Ｕ／μｇであり、２５ｍＭトリス／Ｃｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１００μＭ  ＨＤＡＣ基質、および１３．２ｎｇ／μｌ  ＨＤＡＣ１、３０℃で３０分間のインキュベーションのアッセイ条件下で１Ｕ＝１ｐｍｏｌ／分である。
【０１５６】
ヒトＨＤＡＣ６（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＢＣ０６９２４３）：Ｎ末端ＧＳＴタグ付きの全長、分子量＝１５９ｋＤａ、Ｓｆ９細胞のバキュロウイルス発現系により発現。酵素は、５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭグルタチオン、および１０％グリセロール中にあり、−８０℃で６か月超安定である。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる純度は９０％超である。比活性は、５０Ｕ／μｇであり、２５ｍＭトリス／Ｃｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３０μＭ  ＨＤＡＣ基質、および５ｎｇ／μｌ  ＨＤＡＣ６、３０℃で６０分間のインキュベーションのアッセイ条件下で１Ｕ＝１ｐｍｏｌ／分である。
【０１５７】
ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６のための基質：ｐ３００およびＣＢＰアセチルトランスフェラーゼ（リジン３８１、３８２）による調節アセチル化の部位であるｐ５３の残基３７９〜３８２（Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ））に基づくＨＤＡＣのためのアセチル化ペプチド基質は１〜６、ｐ５３、ヒストンＨ３およびヒストンＨ４のアセチル化部位の上にパターン化された基質のパネルのうちでＨＤＡＣにとって最良である７。
【０１５８】
参考文献：Ｗ．Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９７）９０  ５９５、Ｋ．Ｓａｋａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，（１９９８）１２  ２８３１、Ｌ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，（１９９９）１９  １２０２、Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，（２００１）２０  １３３１、Ｎ．Ａ．Ｂａｒｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，（２００１）８  １２４３、およびＡ．Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，（２００２）２１  ６２３６。
【０１５９】
反応緩衝液：５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０１６０】
アッセイ条件
ＨＤＡＣ１：７５ｎＭ  ＨＤＡＣ１および５０μＭ  ＨＤＡＣ基質は、反応緩衝液中にあり、最後に１％ＤＭＳＯとする。３０℃で２時間インキュベートする。
【０１６１】
ＨＤＡＣ６：１２．６ｎＭ  ＨＤＡＣ６および５０μＭ  ＨＤＡＣ基質は、反応緩衝液中にあり、最後に１％ＤＭＳＯとする。３０℃で２時間インキュベートする。
【０１６２】
ＩＣ５０の計算
すべてのＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ第５版およびＳ字状用量反応式（可変性のある傾き）
Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））を使用して自動的に計算し、式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは応答であり、Ｙは最小値から始まり、Ｓ字状で最大値へと移動する。ほとんどの場合、「最小値」は０に設定され、「最大値」は「１２０％未満」に設定される。これは、「４パラメータ算定式」と同じである。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してＩＣ５０曲線も描画し、ＩＣ５０値およびＨｉｌｌの傾きを提供する。
【０１６３】
ＨＤＡＣ活性アッセイ：ＨＤＡＣアッセイは、アセチル化リジン側鎖を含む蛍光標識アセチル化基質を使用して実施する。ＨＤＡＣとのインキュベーション後、基質の脱アセチルは、第２のステップにおいて検出酵素による処理が蛍光体を生成するように、基質を増感する。ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６は、完全長の融合タンパク質として発現した。精製されたタンパク質を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％ＤＭＳＯ、および１％ＢＳＡを含有するＨＤＡＣアッセイ緩衝液中、ＲＴで２時間、５０μＭ蛍光標識アセチル化ペプチド基質および試験化合物とともにインキュベートした。
【０１６４】
２時間後に現像剤を添加して反応を終止させ、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の経時変化測定により、脱アセチルペプチドの量に相対的である蛍光シグナルの現像を監視した。ＨＤＡＣ活性は、蛍光強度の経時変化測定の傾きから推定した。酵素なし対照（基質のみ）の傾きを背景として供与し、阻害剤なし対照（ＤＭＳＯ）の背景を減じた傾きを１００％活性として使用して、酵素活性（％）を計算した。
【０１６５】
これまでに、ＨＤＡＣＩは、種々のＨＤＡＣアイソザイムの比較的非特異的な阻害を実証してきた。これまでに同定されたほとんどのＨＤＡＣＩは、ＨＤＡＣ１、２、３、および８を主として阻害し、腫瘍学適用に有用である抗増殖性表現型を産生するが、ＨＤＡＣＩの多くの非腫瘍学適用には有用ではない。（Ｋ．Ｂ．Ｇｌａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００３，３１０，５２９−３６。）ある特定のＨＤＡＣアイソザイムの阻害と関係した潜在的な毒性は、汎ＨＤＡＣの、すなわち非選択的ＨＤＡＣの阻害剤の臨床開発にさらなる困難をもたらす可能性がある。アセチル化によって仲介される細胞効果のネットワークは非常に広大であり、一部のＨＤＡＣアイソザイムの阻害が望ましくない副作用を引き起こす可能性があるので、選択的ＨＤＡＣアイソザイム阻害剤は、それらの非選択的対応物よりも治療上大きな期待を抱かれている。
【０１６６】
以下に示すように、本化合物は、ＨＤＡＣ１と比較してＨＤＡＣ６の選択的阻害を呈する。
【０１６７】
ＨＤＡＣ阻害
すべての化合物は、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６の両アイソフォームに対して試験されており、それらのＩＣ５０値を表１に示す。選択されたＨＤＡＣｉｓは、すべてのアイソフォームに対して特徴づけられている。
【０１６８】
【表４−１】
2020517688.tif 000023
【表４−２】
2020517688.tif 000024
【０１６９】
【表５】
2020517688.tif 000025
【０１７０】
チューブリンのアセチル化
Ｎ２ａ細胞を１００ｎＭの種々の試験化合物でＯＮ処理し、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した。ＲＩＰＡ緩衝液を使用して細胞を収集した。Ｉｍａｇｅ  ＱｕａｎｔＴＬを使用してＷＢを分析し、アセチル化チューブリンの強度とチューブリンバンドの強度との間の比率を計算した。これらの比率を、ＤＭＳＯの値に対して標準化した（倍数増加）。各試料について、５０μｇのタンパク質を１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにロードし、ＰＶＤＦ膜上にブロットした。アセチル化α−チューブリンおよびα−チューブリンの積分密度を、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを使用してＷＢ上で測定した。さらに、アセチル化α−チューブリンの積分密度とα−チューブリンの積分密度との間の比率を計算した。表１は、チューブリンのアセチル化試験の結果をまとめている。
【０１７１】
本化合物を、Ｎｒｆ２およびＨＩＦ−１αを活性化する能力について査定した。表１は、Ｎｅｈ２−ｌｕｃレポーターアッセイで得られたＮｒｆ２活性化データと、ＯＤＤレポーターアッセイで測定されたＨＩＦ１活性化とをまとめている。
【０１７２】
神経保護
化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６６を、ホモシステイン酸（ＨＣＡ）によって誘導される酸化ストレスのモデルにおいて検査し、本モデルでは、ニューロンを試験化合物単独でまたはＨＣＡの存在下で処理した。ＭＴＴアッセイを使用して細胞生存度を評価したので、結果を図１にまとめている。
【０１７３】
ＩＩ−ＩＮＧ−６およびＩＩ−ＩＮＧ−６６を、Ｈ２Ｏ２およびＭＰＰ＋誘発毒性（パーキンソン病モデル）へ供されたニューロン細胞株において、ならびに虚血再灌流障害の複合モデルである酸素グルコース欠乏（ＯＧＤ）において試験した。ヒトニューロンＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞のＨ２Ｏ２誘発神経毒性において、化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６および化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６６の神経保護特性は、２４時間の前処理投与計画を使用して評価した（図２Ａ）。両化合物で有意な神経保護を観察した。５μＭのＩＩ−ＩＮＧ−６およびＩＩ−ＩＮＧ−６６はいずれも、マウスニューロンＮ２ａ細胞においてＭＰＰ＋神経毒性に対する有意な保護をもたらした（図２Ｂ）。ＯＧＤに対する神経保護は、ＨＩＦ−１αおよびＮｒｆ２によって仲介されると予想される。このアッセイにおいて、ＯＧＤ傷害の２４時間前に細胞を前処理した後、いずれの化合物も神経保護的であった（図３Ａ）。ＯＧＤ後の細胞の後処理により、化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６に対してのみ有意な神経保護が得られた（図３Ｂ）。
【０１７４】
Ｎｒｆ２の活性化およびＰＨＤの阻害（ＨＩＦ−１αおよびその他の機序を介する）はいずれも、神経保護を提供することが報告されてきた。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤において、これらの追加の機序によって、多機能性神経保護薬が得られることが期待されるであろう。特定のキャップ基を有する新規フェニルヒドロキサマートは、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害し、細胞ストレス応答の２つの主たる調節因子を安定させる。
【０１７５】
化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６および化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６６は、「肝臓オンチップ」アッセイにおいて５００μＭ超のＬＣ５０で、２００μＭ以下で毒性を示さず、ＭＴＴによって４８時間後にＨｅｐａＲＧ「肝細胞」の生存度を試験し、幅広い治療指数を示した。
【０１７６】
ヒト肝臓ミクロソーム内でのインビトロ代謝安定性のデータを表３にまとめている。
【表６】
2020517688.tif 000026
【０１７７】
血液脳関門
血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する本化合物の能力を決定するために、試験を実施した。特に、マウス１に、ＤＭＳＯ中の化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６約７．５ｍｇ／ｋｇを静脈内注射した。マウス２では、約１０ｍｇ／ｋｇとした。血液、脳、肝臓を２０分後に収集した（表４）。
【表７】
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【０１７８】
ＳｍａｒｔＣｕｂｅ（ＳＣ）（登録商標）プラットフォームにおける行動スクリーニング
ＩＩ−ＩＮＧ−６がＢＢＢを通過することができるという別の証拠は、ＳＣ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，５（１０３），ｐ．１−４）実験から得た。ＳＣは、マウスに一連の課題を提供し、１時間の試験セッションの間に２，０００を超える特長を捉える。これらの特長を、マウスの行動の研究を自動化するコンピュータアルゴリズムおよびデータマイニングアプローチで解析し、抗うつ薬、向知性薬、抗精神病薬、抗不安薬を含む一連の多様な参照化合物を使用して得た行動シグネチャのデータベースと比較する。このアッセイにおいて、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６を５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）で注射した。頑強なＳＣシグネチャを得、この化合物が抗不安作用を有することを示した。結果を図４にまとめている。
【０１７９】
遺伝毒性
化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６を遺伝毒性アッセイにおいて試験し、化合物の変異原性能を評価した。Ａｍｅｓ試験を、ＴＡ９８−Ｓ９、ＴＡ１００−Ｓ９、ＴＡ１５３５−Ｓ９、およびＴＡ１５３７−Ｓ９のようないくつかの細菌株を用いて行った。各実験において、適宜、それぞれの参照化合物をＩＩ−ＩＮＧ−６と同時に試験し、データをＥｕｒｏｆｉｎ  Ｉｎｃで決定された履歴値と比較した。本化合物を０．６〜１００μＭの濃度で試験した陰性試験結果は、化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６が変異原性ではないことを立証した。
【０１８０】
選択性：
また、化合物ＩＩ−ＩＮＧ−６を、４３のクローン化ヒトおよびげっ歯類中枢神経系受容体、チャネル、および輸送体のパネルにおいて、ＮＩＭＨ後援の向精神薬スクリーニングプログラム（ＰＤＳＰ）を使用して試験した。これらのアッセイにおいて有意な活性は認められなかった。
【０１８１】
Ｎｒｆ２経路のインビボでの活性化
Ｎｒｆ２標的遺伝子の発現を、ＩＩ−ＩＮＧ−６６（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を投与した３か月齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて評価した。ＲＴ−ＰＣＲによる分析は、腹側中脳および線条体におけるＨｍｏｘ−１およびＮＱＯ１の有意な増加を示した。Ｈｍｏｘ−１発現は、肝臓においても有意に上方調節された。これらのインビボでのデータは、フェニルヒドロキサマートＨＤＡＣ阻害剤によるＨＩＦ−１αおよびＮｒｆ２の活性化のインビトロでの観察を支持している（Ｇａｉｓｉｎａ  ｅｔ  ａｌ，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７）。
【０１８２】
一実施形態において、本発明は、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化を必要とする個体へ、治療有効量の本化合物を投与することを含むＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する、疾患または容態に罹患している個体を処置する方法に関する。好ましい実施形態において、本化合物は、ＨＤＡＣを阻害し、Ｎｒｆ２およびＨＩＦを活性化する。
【０１８３】
本明細書に説明する方法は、ＨＤＡＣの阻害がＮｒｆ２およびＨＩＦの利益および／または活性化を提供する疾患および容態の処置において有用な本化合物と場合により第２の治療薬との使用に関する。本発明の方法は、本化合物を無水化合物としてまたは医薬組成物として投与することによって達成することができる。本発明の医薬組成物または無水化合物の投与は、関心対象の疾患または容態の発症中または発症後に実施することができる。典型的には、医薬組成物は滅菌され、投与されたときに有害反応を引き起こすであろう毒性、発癌性、または変異原性化合物を含まない。
【０１８４】
多くの実施形態において、本化合物は、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患または容態の処置に有用な第２の治療薬と併せて投与される。第２の治療薬は、本化合物とは異なる。本化合物および第２の治療薬は、同時にまたは連続して投与することができる。さらに、本発明の化合物および第２の治療薬は、単一の組成物または２つの別個の組成物から投与することができる。本化合物および第２の治療薬は、同時にまたは連続して投与して、所望の効果を達成することができる。
【０１８５】
第２の治療薬は、その所望の治療効果を与える量で投与される。各第２の治療薬の有効な投与量範囲は当該分野で既知であり、第２の治療薬はそれを必要とする個体にそのような確立された範囲内で投与される。
【０１８６】
それゆえ、本発明は、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患または容態を処置する組成物および方法に関する。本発明は、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患および容態の処置において有用な本化合物と、場合により第２の治療薬とを含む医薬組成物に関する。別個または一緒に包装された本化合物と、場合により、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患および容態の処置において有用な第２の治療薬と、これらの活性薬を用いるための説明を有する添付文書とを含むキットがさらに提供される。
【０１８７】
本化合物および第２の治療薬は、単一単位用量として一緒に、または複数回単位用量として別々に投与することができ、本化合物は第２の治療薬の前に投与され、逆もまた真である。本化合物の１回以上の用量および／または第２の治療薬の１回以上の用量を投与することができる。それゆえ、本化合物は、１つ以上の第２の治療薬、例えば、限定されるものではないが、抗癌薬と併せて使用することができる。
【０１８８】
本発明の意味の範囲内で、「疾患」または「容態」という用語は、原則として病理学的な容態または機能であると見なされ、特定の兆候、症状、および／または機能不全の形態でそれら自体を顕著にすることができる妨害および／または奇形を示す。後で実証するように、本化合物は、ＨＤＡＣの強力な阻害剤ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化であり、ＨＤＡＣの阻害ならびに／またはＮｒｆ２およびＨＩＦの活性化が利益を提供する疾患および容態、例えば、癌、神経疾患、神経変性容態、外傷性脳損傷、卒中、炎症、自己免疫疾患、自閉症、およびマラリアを処置する上で使用することができる。
【０１８９】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、癌細胞もしくは腫瘍細胞を殺滅すること、癌細胞もしくは腫瘍細胞の成長を阻害すること、癌細胞もしくは腫瘍細胞の複製を阻害すること、または癌の症状を改善することを含むが、これらに限定されない癌を処置するための方法を提供し、当方法は、癌を処置することを必要とする対象へ治療有効量の本化合物を投与することを含む。
【０１９０】
一実施形態において、本発明は、癌を処置することを必要とする対象へ、癌を処置するのに十分な量の本化合物またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む、癌を処置するための方法を提供する。本化合物は、唯一の抗癌薬として、または別の抗癌処置、例えば、放射線、化学療法、および手術と組み合わせて使用することができる。
【０１９１】
別の実施形態において、本発明は、癌細胞を、放射線療法および／または化学療法に対する当細胞の感受性を上昇させるのに十分な量の本化合物またはその医薬として許容され得る塩と接触させることを含む、放射線療法および／または化学療法の細胞毒性効果に対する癌細胞の感受性を上昇させる方法を提供する。
【０１９２】
さらなる実施形態において、本発明は、（ａ）癌を処置することを必要とする個体へ、ある量の本化合物を投与することと、（ｂ）当個体へ、ある量の放射線療法、化学療法、またはその両方を投与することとを含む、癌を処置するための方法を提供する。投与される量は、各々、癌を処置するのに有効である。別の実施形態において、この量は一緒になって癌を処置するのに有効である。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置する方法を提供し、当方法は、癌を処置することを必要とする対象へ、癌を処置するのに有効な量の本化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１９４】
したがって、本発明のこの併用療法は、種々の癌の処置のための種々の状況において使用することができる。具体的な実施形態において、処置を必要とする個体は、癌についての処置をすでに受けている。このような以前の処置には、以前の化学療法、放射線療法、手術、または癌ワクチンのような免疫療法が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
別の実施形態において、処置されている癌は、放射線療法および／もしくは化学療法に対する感受性が実証されているか、または放射線療法および／もしくは化学療法に応答することが既知である癌である。このような癌には、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ユーイング肉腫、精巣癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、喉頭癌、子宮頚癌、上咽頭癌、乳癌、結腸癌、膵癌、頭頚部癌、食道癌、直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、またはその他の中枢神経系腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９６】
さらに別の実施形態において、処置されている癌は、放射線療法および／もしくは化学療法に対する耐性が実証されているか、または放射線療法および／もしくは化学療法に対して抵抗性であることが既知である。癌は、癌細胞の少なくともいくつかの有意な部分が殺滅されていないか、または細胞分裂が療法に応答して停止していないとき、療法に対して抵抗性である。このような決定は、癌細胞に対する処置の有効性をアッセイするための当技術分野で既知の何らかの方法によって、このような脈絡において「難治性」の当技術分野で受容されている意味を用いて、インビボでまたはインビトロで行うことができる。具体的な実施形態において、癌は、癌細胞の数が有意に低減していないか、または増加した抵抗性である。
【０１９７】
本発明の化合物および方法を用いて処置することができる他の癌には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮筋腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、大腸癌、腎癌、膵癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽頭癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆汁管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽細胞腫を含むがこれらに限定されない固形腫瘍；急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化型白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、および多発性骨髄腫；急性白血病および慢性白血病：リンパ芽球性白血病、骨髄性リンパ性白血病、および骨髄性白血病；リンパ腫：ホジキン病および非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症；重鎖病；ならびに真性多血症を含むが、これらに限定されない血液媒介癌、からなる群から選択される癌ならびに転移が含まれるが、それらに限定されない。
【０１９８】
本化合物は、先に列挙した癌を含むがこれらに限定されない、腫瘍状態または悪性状態への進行を防ぐために投与することもできる。このような予防的使用は、特に過形成、化生、または最も具体的には異形成からなる非腫瘍性細胞成長が発生した、腫瘍または癌への進行に先行することが既知であるかまたは疑われる容態において示される（このような異常な成長容態の総説については、Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｌ，１９７６，Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｐｐ．６８−７９を参照されたい）。過形成とは、構造または機能の有意な変化なしで、組織または器官における細胞数の増加を伴う制御された細胞増殖の形態である。例えば、子宮内膜過形成はしばしば、子宮内膜癌に先行し、前癌性大腸ポリープはしばしば、癌性病変へと転換する。化生とは、ある型の成熟細胞または完全に分化した細胞が別の型の成熟細胞に置き換わる、制御された細胞成長の形態である。化生は、上皮組織細胞または結合組織細胞において発生する可能性がある。典型的な化生には、やや無秩序な化生上皮が含まれる。異形成は、しばしば癌の前兆であり、主として上皮において認められ、個々の細胞の均一性におけるおよび細胞の構造上の向きにおける喪失を伴う、非腫瘍性の細胞成長の最も無秩序な形態である。異形成細胞はしばしば、異常に大きく、濃く染色された核を有し、多形現象を呈する。異形成は、慢性的な刺激または炎症が存在する場所で特徴的に発生し、しばしば子宮頚部、気道、口腔、および胆嚢において認められる。
【０１９９】
過形成、化生、または異形成を特徴とする異常な細胞成長の代わりに、またはそれに加えて、対象からの細胞試料によってインビボで示されるまたはインビトロで示される形質転換された表現型の、または悪性の表現型の１つ以上の特徴の存在は、本発明の組成物の予防的／治療的投与の望ましさを示すことができる。形質転換した表現型のこのような特性には、例えば、形態変化、より緩い基質付着、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖輸送の上昇、血清必要量の低下、胎児抗原の発現、２５０，０００ダルトン細胞表面タンパク質の消失が含まれる。
【０２００】
具体的な実施形態において、上皮の良性外観過形成病変もしくは異形成病変である白板症、またはインサイツの癌腫であるボーエン病は、予防的介入の望ましさを示す前腫瘍病変である。
【０２０１】
別の実施形態において、嚢胞性線維症（嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺疾患（良性上皮過形成））は、予防的介入の望ましさを示す。
【０２０２】
本発明の化合物および方法の予防的使用は、癌をもたらすかもしれないいくつかのウイルス感染においても示されている。例えば、ヒト乳頭腫ウイルスは子宮頚癌をもたらす可能性があり（例えば、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｖｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）２８：２６５−２７１を参照されたい）、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス（ＥＢＶ）はリンパ腫をもたらす可能性があり（例えば、Ｈｅｒｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（２００３）１９９（２）：１４０−５を参照されたい）、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスは肝癌をもたらす可能性があり（例えば、Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００２）３５（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７２−８を参照されたい）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−ＩはＴ細胞白血病をもたらす可能性があり（例えば、Ｍｏｒｔｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３）１７（１）：２６−３８）、ヒトヘルペスウイルス８感染はカポジ肉腫をもたらす可能性があり（例えば、Ｋａｄｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２）３（１１）：１５７４−９を参照されたい）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染は免疫不全の結果として癌の発生に寄与する（例えば、Ｄａｌ  Ｍａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００３）４（２）：１１０−９を参照されたい）。
【０２０３】
他の実施形態において、次の悪性の素因のうちの１つ以上を呈する対象は、本発明の本化合物および方法の投与によって処置することができる：悪性と関係する染色体転座（例えば、慢性骨髄性白血病のためのフィラデルフィア染色体、濾胞性リンパ腫のためのｔ（１４；１８）など）、家族性ポリポーシスまたはガードナー症候群（結腸癌の前兆の可能性）、良性単クローン性免疫グロブリン血症（多発性骨髄腫の前兆の可能性）、メンデルの（遺伝的な）遺伝パターンを示す癌または前癌性の疾患に罹患している人との１親等の血縁（例えば、結腸の家族性ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫、多発性内分泌腺腫症、アミロイド産生および褐色細胞腫併発性骨髄性甲状腺癌、ポイツ・ジェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頚動脈小体腫瘍、皮膚黒色癌、癌内黒色癌、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、シェディアック・東症候群、白皮症、ファンコニ再生不良性貧血、およびブルーム症候群（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｌ，１９７６，Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｐｐ．１１２−１１３を参照されたい）など）、および発癌物質への曝露（例えば、喫煙、およびある特定の化学物質の吸入または接触）。
【０２０４】
別の具体的な実施形態において、本発明の本化合物および方法は、乳癌、結腸癌、卵巣癌、または子宮頚癌の進行を予防するためにヒト対象へ投与される。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、（ａ）癌を処置することを必要とする対象へ、ある量の本化合物を投与することと、（ｂ）放射線療法、化学療法、手術または癌ワクチンのような免疫療法を含むがこれらに限定されない、１つ以上の追加の抗癌処置様式を当個体へ投与することとを含む、癌を処置するための方法を提供する。一実施形態において、ステップ（ａ）の投与することは、ステップ（ｂ）の投与することの前である。別の実施形態において、ステップ（ａ）の投与することは、ステップ（ｂ）の投与することに続く。さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）の投与することは、ステップ（ｂ）の投与することと同時である。
【０２０６】
一実施形態において、追加の抗癌処置様式は放射線療法および／または化学療法である。別の実施形態において、追加の抗癌処置様式は手術である。
【０２０７】
さらに別の実施形態において、追加の抗癌処置様式は、癌ワクチンのような免疫療法である。
【０２０８】
一実施形態において、本発明の化合物またはその医薬として許容され得る塩は、追加の抗癌処置様式とともに補助的に投与される。
【０２０９】
好ましい実施形態において、追加の抗癌処置様式は放射線療法である。本発明の方法において、処置されることになっている癌の種類に応じて、いかなる放射線療法プロトコルも使用することができる。本発明の実施形態は、次の電磁放射を採用する：ガンマ放射線（１０−２０〜１０−１３ｍ）、Ｘ線放射（１０−１２〜１０−９ｍ）、紫外光（１０ｎｍ〜４００ｎｍ）、可視光（４００ｎｍ〜７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍ〜１ｍｍ）、およびマイクロ波放射（１ｍｍ〜３０ｃｍ）。
【０２１０】
例えば、これに限定されるわけではないが、Ｘ線放射を投与することができ、特に、深在腫瘍には高エネルギーのメガ電圧（より大きなその１ＭｅＶエネルギーの放射）を使用することができ、皮膚癌には電子線および正中電圧のＸ線を使用することができる。ラジウム、コバルト、およびその他の元素の放射性同位体のようなガンマ線放射性同位体も投与することができる。本発明において有用な、実例となる放射線療法プロトコルとしては、複数の源の低線量放射線が複数の角度から組織体積へと同時に集束する定位法；近接照射療法、間質照射、および腔内照射のような、腫瘍または他の標的組織内へ直接的に放射性インプラントを配置することを包含する「内部放射線療法」；手術中に曝露される標的組織に多線量の外部放射線が向けられる術中照射；ならびに、限局性癌を処置するための高速移動性の原子部分構造形成粒子（ｓｕｂａｔｏｍｉｃ  ｐａｒｔｉｃｌｅ）の使用を包含する粒子線放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
多くの癌処置プロトコルは、電磁放射線、例えば、Ｘ線によって活性化される放射線増感剤を現に採用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにこれらの治療有効量の類似体および誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２１２】
癌の光力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射活性化因子として可視光を採用する。光力学的放射線増感剤の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオボルバイドａ（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ−ａ）、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにこれらの治療有効量の類似体および誘導体。
【０２１３】
放射線増感剤は、本化合物に加えて、治療有効量の１つ以上の化合物とともに投与することができ、このような化合物には、標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進する化合物、標的細胞への治療薬、栄養素、および／もしくは酸素の流れを制御する化合物、追加の放射線とともにもしくはそれなしで腫瘍に作用する化学療法薬、または癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療有効化合物が含まれるが、これらに限定されない。放射線増感剤とともに使用することができる追加の治療薬の例としては、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン（例えば、ＦＬＵＯＳＯＬＷ（登録商標）−ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネルブロッカー、ペントキシフィリン、抗血管新生性化合物、ヒドララジン、およびＬ−ＢＳＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
好ましい実施形態において、本化合物またはその医薬として許容され得る塩は、放射線療法および／または化学療法の投与の前に投与される。
【０２１５】
別の好ましい実施形態において、本化合物またはその医薬として許容され得る塩は、放射線療法および／または化学療法とともに補助的に投与される。
【０２１６】
本化合物および追加の処置様式は、相加的にまたは相乗的に作用することができる（すなわち、本化合物またはその医薬として許容され得る塩と、追加の抗癌処置様式との組み合わせは、各々が単独で投与されるときの相加効果よりも有効である）。相乗的な組み合わせにより、本化合物および／もしくは追加の処置様式のより低い投与量の使用ならびに／または癌に罹患している対象への本化合物および／もしくは追加の処置様式のより少ない頻度での投与が可能となる。より低い投与量の本化合物および／もしくは追加の処置様式を利用する能力、ならびに／または本発明の化合物および追加の処置様式をより少ない頻度で投与する能力は、癌の処置における本化合物ならびに／または追加の処置様式の効力を低減させることなく、投与と関係する毒性を低減させることができる。さらに、相乗効果は結果として、癌の処置の改善された効力ならびに／または本化合物および／もしくは追加の抗癌処置様式の単剤療法としての投与と関係する有害または望ましくない副作用の低減をもたらすことができる。
【０２１７】
一実施形態において、本化合物は、このような化合物が癌の処置のために単独で使用されるときに典型的に採用される用量で投与されるとき、放射線療法と相乗的に作用することがある。別の実施形態において、本化合物は、このような化合物が癌の処置のための単剤療法として使用されるときに典型的に採用される用量よりも少ない用量で投与されるとき、放射線療法と相乗的に作用することがある。
【０２１８】
一実施形態において、放射線療法は、放射線療法が癌の処置のための単剤療法として使用されるときに典型的に採用される用量で投与されるとき、本化合物と相乗的に作用することがある。別の実施形態において、放射線療法は、放射線療法が癌の処置のための単剤療法として使用されるときに典型的に採用される用量よりも少ない用量で投与されるとき、本発明の化合物と相乗的に作用することがある。
【０２１９】
放射線療法の効果に対して癌細胞を増感させるためのＨＤＡＣ阻害剤としての本化合物の有効性は、当技術分野で既知の技術を用いた処置後生存のインビトロおよび／またはインビボでの決定によって決定することができる。一実施形態において、インビトロでの決定のために、指数関数的に成長する細胞を既知の線量の放射線に曝露し、細胞の生存を監視することができる。照射された細胞を播種し、約１４〜約２１日間培養し、コロニーを染色する。生存分率とは、未照射細胞の播種効率によって除されたコロニー数である。線形尺度上の吸収線量に対して対数尺度上に生存分率をグラフ化すると、生存曲線が生成される。生存曲線は概して、線量が致死未満である最初の肩領域の後の、より高い放射線量における生存細胞の分率の指数関数的な低下を示す。本発明の併用療法で使用されるとき、化学薬剤に対して類似のプロトコルを使用することができる。
【０２２０】
腫瘍細胞の固有の放射線感受性、ならびに低酸素症および宿主免疫のような環境の影響は、インビボでの研究によってさらに評価することができる。成長遅延アッセイを一般的に使用する。このアッセイは、放射線に曝露された腫瘍が、指定された体積まで再生するのに必要とされる時間間隔を測定する。腫瘍の約５０％を制御するために必要とされる線量は、ＴＣＤ５０アッセイによって決定される。
【０２２１】
インビボでのアッセイの系は、典型的には実験対象における移植可能な固形腫瘍系を使用する。正常組織についてのおよび腫瘍についての放射線生存パラメータは、当技術分野で既知のインビボ法を使用してアッセイすることができる。
【０２２２】
本発明は、有効量の本化合物の投与を、手術、放射線療法、および例えば、化学物質に基づく放射線療法の模倣物を含む化学療法の認められた方法とともに投与し、それにより認められた療法の有効性の相乗的な増強が達成されることを含む、癌を処置する方法を提供する。処置の有効性は、臨床研究において、またはマウスにおける腫瘍モデルのようなモデル系、もしくは細胞培養感受性アッセイにおいて測定することができる。
【０２２３】
本発明は、有効性の改善および／または毒性の低減を結果的にもたらす併用療法を提供する。したがって、一態様において、本発明は、放射線療法とともに放射線増感剤としての本化合物を使用することに関する。
【０２２４】
本発明の併用療法が１つ以上の追加の抗癌薬とともに本ＨＤＡＣＩを投与することを含むとき、本化合物および追加の抗癌薬は、個体へ同時にまたは連続して投与することができる。薬剤は周期的に投与することもできる。循環療法は、１つ以上の抗癌薬を一定期間投与した後、１つ以上の異なる抗癌薬を一定期間投与し、この連続投与、つまり周期を繰り返して、投与されている抗癌薬のうちの１つ以上に対する耐性の発達を低減させ、投与されている抗癌薬のうちの１つ以上の副作用を回避もしくは低減させ、および／または処置の効力を改善することを包含する。
【０２２５】
追加の抗癌薬を一連のセッションにわたって投与することができ、後に列挙する追加の抗癌薬のうちのいずれかまたは組み合わせを投与することができる。
【０２２６】
本発明は、癌を処置することを必要とする個体に、本化合物および１つ以上の追加の抗癌剤またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む、癌を処置する方法を含む。本化合物および追加の抗癌薬は、相加的または相乗的に作用することができる。適切な抗癌薬としては、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メレアプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、キャンパティーインズ（ｃａｍｐａｔｈｅｅｉｎｓ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、タキサン（ドセタキセルおよびパクリタキセルのような）、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチンのような）、白金錯体（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンのような）、イマチニブメシラート、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチンヘルビマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、およびラベンズスチンＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
一実施形態において、抗癌薬は、アルキル化薬、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、ニトロソ尿素、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、アルキルスルホナート、ブスルファン、トレオスルファン、トリアゼン、植物アルカロイド、ビンカアルカロイド（ビネリスチン（ｖｉｎｅｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、タキソイド、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、エピポドフィリン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、代謝拮抗物質、葉酸代謝拮抗薬、ＤＨＦＲ阻害薬、トリメトレキサート、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害薬、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、リボヌクレオチド還元酵素阻害薬、ヒドロキシ尿素、デフェロキサミン、ピリミジン類似体、ウラシル類似体、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、シトシン類似体、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、シトシンアラビノシド、フルダラビン、プリン類似体、メルカプトプリン、チオグアニン、ＤＮＡ代謝拮抗物質、３−ＨＰ、２‘−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−ＨＰ、アルファ−ＴＧＤＲ、アフィジコリングリシナート、ａｒａ−Ｃ、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ベータ−ＴＧＤＲ、シクロシチジン、グアナゾール（イノシングリコジアルデヒド）、マセベシンＩＩ、ピラゾロイミダゾール、ホルモン療法、受容体拮抗薬、抗エストロゲン薬、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、ＬＨＲＨアゴニスト、ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、抗アンドロゲン薬、フルタミド、ビカルタミド、レチノイド／デルトイド、シス−レチノイン酸、ビタミンＡ誘導体、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ＡＴＲＡ−ＩＶ）、ビタミンＤ３類似体、Ｅｌ）１０８９、ＣＢ１０９３、ＩＣＨ１０６０、光力学療法、ベルトポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）、ＢＰＤ−ＭＡ、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）、サイトカイン、インターフェロン−ａ、インターフェロン−Ｉ３、インターフェロン−ｙ、腫瘍壊死因子、血管新生抑制薬、アンギオスタチン（プラスミノーゲン断片）、血管新生抑制性抗トロンビンＵＩ、アンジオザイム、ＡＢＴ−６２７、Ｂａｙ１２−９５６６、ベネフィン、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、軟骨由来阻害薬（ＣＤＩ）、ＣＡＩ、ＣＤ５９補体断片、ＣＥＰ−７０５５、Ｃｏｌ３、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩ断片）、フィブロネクチン断片、Ｇｒｏ−ベータ、ハロフジノン、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖断片、ＨＭＶ８３３、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、ＩＭ−８６２、インターフェロン誘導タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン１２、クリングル５（プラスミノーゲン断片）、マリマスタット、メタロプロテイナーゼ阻害薬（ＵＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、ＭＭＩ２７０（ＣＧＳ２７０２３Ａ）、ＭｏＡｂ  ＩＭＣ−ＩＣ１１、ネオバスタット、ＮＭ−３、パンゼム、Ｐ１−８８、胎盤リボヌクレアーゼ阻害薬、プラスミノーゲン活��化因子阻害薬、血小板因子４（ＰＦ４）、プリノマスタト、プロラクチン１６１（Ｄ断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５９４、レチノイド、ソリマスタット、スクアラミン、ＳＳ３３０４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、テトラヒドロコルチゾールＳ、テトラチオモリブダート、サリドマイド、トロンボスポンジン１（ＴＳＰ−１）、ＴＮＰ−４７０、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−１１）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレティキュリン断片）、ＺＤ６１２６、ＺＤ６４７４、ファメシル（ｆａｍｅｓｙｌ）トランスフェラーゼ阻害薬（ＦＴＩ）、ビスホスホナート、有糸分裂阻害剤、アロコルキシン、ハリコンドリンＢ、コルチン、コルチン誘導体、ドルスタチン（ｄｏｌｓｔａｔｉｎ）１０、マイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、イソプレニル化阻害剤、ドーパミン作動性神経毒、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン、細胞周期阻害剤、スタウロスポリン、アクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン、アントラサイクリン、アドリアマイシン、エピルビシン、ピランビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤、ベラパミル、Ｃａ２‘ＡＴＰアーゼ阻害剤、およびタプシガルギンからなる群から選択される薬物であり得るが、これらに限定されない。
【０２２８】
本発明において使用することができる他の抗癌薬には、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾールヒドロクロリド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アーンボマイシン（ａｒｎｂｏｍｙｃｉｎ）、アメタントロンアセタート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロリド、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシンスルファート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルムスチン、カルビシンヒドロクロリド、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロリド、デシタビン、デキソルナプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシンヒドロクロリド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトラート、ドロモスタノロンプロピオナート、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチンヒドロクロリド、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメイト、エピプロピジン、エピルビシンヒドロクロリド、エルブロゾール、エソルビシンヒドロクロリド、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシドホスファート、エトプリン、ファドロゾールヒドロクロリド、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンホスファート、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォシコーン、フォストリシンナトリウム、ゲムシタビンヒドロクロリド、ヒドロキシ尿素、イダルビシンヒドロクロリド、イホスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンアルファｎｌ、インターフェロンアルファｎ３、インターフェロンベータＩａ、インターフェロンガンマＩｂ、イプロプラチン、イリノテカンヒドロクロリド、ランレオチドアセタート、レトロゾール、リュープロリドアセタート、リアロゾールヒドロクロリド、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロンヒドロクロリド、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミンヒドロクロリド、メゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミツスペル（ｍｉｔｕｓｐｅｒ）、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロリド、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルホスファルニド（ｐｅｒｆｏｓｆａｒｎｉｄｅ）、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロンヒドロクロリド、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロリド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロリド、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴールヒドロクロリド、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサートナトリウム、スパルソルナイシン、スピロゲルマニウムヒドロクロリド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌア、タリスマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、テロキサントロンヒドロクロリド、テモポルフィン、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトラート、トレストロンアセタート、トリシリビンホスファート、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロナート、トリプトレリン、ツブロゾールヒドロクロリド、ウラシト（ｕｒａｃｉｔ）マスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベトレポルフルン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｌｎ）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシナートスルファート、ビンロイロシンスルファート、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジンスルファート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロリドが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２９】
本発明において使用することができるさらなる抗癌薬には、以下が含まれるが、これらに限定されない：１７−ＡＡＧ、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、すべてのＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アルニホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害薬、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗背方化形態形成タンパク質１、抗アンドロゲン物質、前立腺癌、抗エストロゲン薬、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ａｒａ  ＣＤＰ  ＤＬ  ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスクラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ−ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータアレチン、ベタクラルナイシン（ｂｅｔａｃｌａｒｎｙｃｉｎ）Ｂ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害薬、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ボルテゾミブ、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カルボキサミドアミノトリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害薬、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害薬、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シスポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デキスラゾキサン、デクスベラパルニル（ｄｅｘｖｅｒａｐａｒｎｉｌ）、ジアジコン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ５アザシチジン、ジヒドロタキソール，９、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト���エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルチダラビン（ｆｌｔｉｄａｒａｂｉｎｅ）、フルオロダウノルニエインヒドロクロリド、ホルテニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害薬、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビエイン、イポメアノール，４、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラルネラリンＮトリアセタート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金錯体、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチの二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子１系療法、マスタード抗癌薬、ミカペロキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎアセチルジナリン、Ｎ置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化物質、ニトルリン、０６ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パル���トイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセタート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金錯体類、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ系免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤類、微細藻類、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアエリジン（ｐｙｒａｚｏｌｏａｅｒｉｄｉｎｅ）、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ  ＧＡＰ阻害剤、レテリプチン脱メチル化、レニウムＲｅ１８６エチドロナート、リゾキシン、リボザイム、ＲＨレチナミド、ログレチミド、ロヒツカイン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢＩ、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスティム、Ｓｄｉ１模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプタート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スウェンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、錫エチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセンビクロリド、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖器洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子療法、ベラレソール、ベラミン、ベルジン類、ベルテポルフィン、ビノレル��ン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマー。
【０２３０】
本発明のさらなる態様は、本化合物を、放射線療法の効果を模倣することが理解されている、および／またはＤＮＡとの直接的な接触によって機能する化学薬とともに投与することができることである。癌を処置するために本化合物と併用するのに好ましい薬剤には、シス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タキソール、ならびにエトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンのようなトポイソメラーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３１】
さらに、本発明は、化学療法単独または放射線療法単独の代替として本化合物を使用する癌の処置方法を提供し、化学療法または放射線療法は過度に毒性であることをすでに証明しているか、または証明することができ、例えば、処置中の対象に対して許容できないまたは耐えられない副作用を結果的にもたらす。処置中の個体は場合により、どの処置が許容できるかまたは耐えられることがわかっているのかに応じて、化学療法、手術、免疫療法のような別の抗癌処置様式で処置することができる。
【０２３２】
本化合物は、白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されないある特定の癌の処置のためのような、インビトロまたはエクスビボの様式で使用することもでき、このような処置は自己幹細胞移植を包含する。これには、対象の自己造血幹細胞を収集してすべての癌細胞を除去する多段階プロセスが含まれることができ、次に、対象の残りの骨髄細胞集団を根絶するのに有効な量の本化合物を対象に投与した後、幹細胞移植片が対象へ注入される。骨髄機能が復元し、対象が回復する間、支持療法が提供される。
【０２３３】
癌を処置するための本方法は、本化合物と追加の治療薬またはその医薬として許容され得る塩もしくは水和物との投与をさらに含むことができる。一実施形態において、本化合物を含む組成物は、本化合物を含んでいるものと同じ組成物の一部であり得るか、または本化合物を含む組成物とは異なる組成であり得る１つ以上の追加の治療薬の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本化合物は、別の治療薬（複数可）の投与の前または後に投与される。
【０２３４】
癌を処置する本方法において、他の治療薬は制吐薬であり得る。適切な制吐薬には、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロネタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、およびトロピセトロンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
好ましい実施形態において、制吐薬はグラニセトロンまたはオンダンセトロンである。別の実施形態において、他の治療薬は、造血コロニー刺激因子であり得る。適切な造血コロニー刺激因子には、フィルグラスチム、サルグラノステチム、モルグラモスチム、およびエポエチンアルファが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３６】
さらに別の実施形態において、他の治療薬はオピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬であり得る。適切なオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペラミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベタプロジン、ジフェノキシラート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン、およびプロポキシフェンが含まれるが、これらに限定されない。適切な非オピオイド鎮痛薬には、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフィナク、ジフルシナル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メクロフェナマート、メファナミン酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、およびスリンダクが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３７】
さらに別の実施形態において、他の治療薬は抗不安薬であってもよい。適切な抗不安薬には、ブスピレン、ならびにジアゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、クロラゼパート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムのようなベンゾジアゼピン類が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３８】
癌を処置することならびに放射線療法および化学療法の細胞毒性効果に対して癌細胞を増感させることに加えて、本発明の化合物は、神経疾患、神経変性障害、および外傷性脳損傷（ＴＢＩ）のような中枢神経系に対する疾患、容態、および損傷を処置する方法において使用される。好ましい実施形態において、本化合物は、血液脳関門を通過して、個体の脳内のＨＤＡＣを阻害することができる。
【０２３９】
米国のアルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ）の患者数は、それぞれ５００万人超および１００万人超と推定されている。これらの数は、高齢化する米国人口により増加すると予想される。これらの神経変性疾患に対する現行の処置は、疾患を改質することも疾患の進行を止めることもできないので不十分である。本化合物は、特異的なＨＤＡＣ６阻害剤であり、血液脳関門に浸透するＨＩＦ１活性化剤およびＮｒｆ２活性化剤でもある。本化合物は、現在薬剤処置がないＡＤ、ＰＤ、およびＣＭＴの有望な処置である。本化合物は、疾患を改質し、潜在的に疾患の進行を停止させる。複数の作用機序は、本化合物がＡＤおよびＰＤに対する優れた治療薬となる能力を提供する。
【０２４０】
ＨＤＡＣ６阻害は、神経変性から保護し、後根神経節ニューロンにおける軸索突起伸長を刺激することが示されてきており、それゆえ、ＣＮＳ疾患を処置する方法を示している。したがって、本化合物は、ホモシステイン酸（ＨＣＡ）によって誘発される酸化ストレスのモデルにおいて検討した。このモデルは、主要な細胞内抗酸化物質であるグルタチオンの枯渇をもたらす。ＨＤＡＣ６阻害は、おそらくペルオキシレドキシンの過剰アセチル化を引き起こすことによって、このモデルにおけるニューロンの死滅を救済する。先行研究では、非選択的なヒドロキサム酸ＨＤＡＣＩが一次皮質ニューロンに対してかなりの毒性を示すことが報告された。（Ａ．Ｐ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，３０５４−６１。）
【０２４１】
ＨＣＡ誘発神経変性アッセイにおいて、ＴＳＡは０．５μＭで中程度に神経保護的であることが認められたが、用量依存性の神経毒性のため、保護はより高い濃度で低下した。本発明の化合物は、１０μＭで始まるＨＣＡ誘導性ニューロン細胞死に対する用量依存的な保護を示し、１０μＭでほぼ完全な保護を示した。このことは、ツバシンが５μＭでα−チューブリンのアセチル化を誘導し、８μＭでペルオキシレドキシンのアセチル化を介して過酸化水素誘導死から前立腺癌（ＬＮＣａＰ）細胞を保護することを示す公表結果と比較される。（Ｒ．Ｂ．Ｐａｒｍｉｇｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００８，１０５，９６３３−８。）重要なことに、示されている濃度全部で試験したとき、本化合物は毒性を呈さず、神経毒性がクラスＩのＨＤＡＣの阻害の産物であるらしいこと、およびヒドロキサム酸に固有の特性ではないことを示した。これらの結果は、ＨＤＡＣ６阻害が神経変性容態を処置するための方法を提供することを実証している。
【０２４２】
本化合物は、抗酸化仲介物質ＨＩＦ１およびＮｒｆ２も活性化するＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＤＡＣ阻害は、ＨＤＡＣ６に対して選択的であり、結果的に毒性を低減させる。ＨＤＡＣ阻害は、ニューロンの生存および再生を促進し、学習および記憶を増強することが示されてきた。ＨＩＦ１およびＮｒｆ２の活性化は、抗酸化遺伝子経路を刺激し、パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに卒中およびシャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）の動物モデルにおいて有益であることが既知である。本化合物はＢＢＢに入り、神経疾患に影響を及ぼす能力を結果的にもたらす。エピジェネティック因子および酸化ストレスのいずれもがＡＤおよびＰＤに関与しているので、本化合物は三重作用薬である。
【０２４３】
本化合物はまた、ＣＭＴのような末梢神経障害のモデルにおいて治療上の利点を提供する。ＨＤＡＣ６阻害剤は、血液神経関門を通過し、遠位遺伝性運動神経障害の症状を呈するトランスジェニックマウスにおいて観察される表現型を救済することが認められてきた。症候性マウスへのＨＤＡＣ６阻害剤の投与は、アセチル化α−チューブリンのレベルを上昇させ、適切なミトコンドリア運動性および軸索輸送を復元させ、筋肉の再神経支配を上昇させた。他の末梢神経障害には、巨大軸索神経障害および種々の形態の単ニューロパチー、多発ニューロパチー、自律神経ニューロパチー、および神経炎が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４４】
それゆえ、本化合物は、神経疾患を処置するのに有効な量の本化合物の投与によって、または神経疾患を処置するのに有効な量の本化合物を含む医薬組成物の投与によって神経疾患を処置するのに有用である。処置することが可能な神経疾患には、ハンチントン病、狼瘡、統合失調症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＲＬＡ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、および細脊髄小脳失調症（ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３／ＭＪＤ（マシャド・ジョセフ病）、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７）、薬物誘発運動障害、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症、ピック病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、ジストニア、ミオクローヌス、トウレット症候群、振戦、舞踏病、むずむず脚症候群、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、うつ病、精神病、躁うつ病、フリードライヒ運動失調症、脆弱Ｘ症候群、脊髄性筋ジストロフィー、レット症候群、ルビンシュタイン・テイビ症候群、ウィルソン病、多発梗塞性状態、ＣＭＴ、ＧＡＮおよび他の末梢神経障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４５】
好ましい実施形態において、処置される神経疾患は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄性筋萎縮症、狼瘡、または統合失調症である。
【０２４６】
本化合物はまた、ＣＮＳの容態、疾患、および損傷を処置する方法において第２の治療薬とともに使用することができる。このような第２の治療薬は、特定の容態、疾患、または損傷を処置するための当技術分野で既知の薬物であり、例えば気分障害の処置におけるリチウム、安息香酸エストラジオール、およびハンチントン病の処置におけるニコチンアミドであるが、これらに限定されない。
【０２４７】
本化合物は、ＴＢＩの処置においても有用である。外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、米国で毎年およそ１４０万人に発生する重篤で複雑な損傷である。ＴＢＩは、アルツハイマー病のような神経変性障害を発症するための危険因子を含む、広範囲の症状および能力低下と関係している。
【０２４８】
ＴＢＩは、軸索損傷、細胞死、挫傷、および炎症を含む多くの病理を生じている。炎症カスケードは、炎症誘発性サイトカインと、他の病理を悪化させる可能性のある小膠細胞の活性化とを特徴とする。ＴＢＩにおける炎症の役割は十分に確立されているが、ＴＢＩの処置にとって有効な抗炎症療法は現在利用可能ではない。
【０２４９】
いくつかの既知のＨＤＡＣ阻害剤は、急性および慢性の神経変性損傷および神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、虚血性卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、および球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）の異なる細胞モデルおよび動物モデルにおいて保護的であることが認められてきた。実験的な小児ＴＢＩにおける近年の研究では、損傷後数時間から数日間持続する海馬ＣＡ３ヒストンＨ３アセチル化の低下が報告された。これらの変化は、ＴＢＩと関係する文書化された上流の興奮毒性およびストレスカスケードに起因していた。ＨＤＡＣＩはまた、非ヒストンタンパク質のアセチル化を介して作用する抗炎症作用を有していることが報告されてきた。ＨＤＡＣ６選択的阻害剤である４−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（２−メルカプトアセチルアミノ）ペンチル］ベンズアミド（ＤＭＡ−ＰＢ）は、ラットの外傷性脳損傷後のヒストンＨ３アセチル化を上昇させ、小膠細胞の炎症応答を低減させることができることが認められたが、このことは、ＴＢＩと関係する神経炎症を阻害するための治療薬としてのＨＤＡＣＩの有用性を実証している。
【０２５０】
本化合物はそれゆえ、炎症および卒中の処置においても、ならびに自閉症および自閉症スペクトラム障害の処置においても有用である。本化合物はさらに、寄生虫感染症（例えば、マラリア、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、蠕虫病、原虫感染症を処置するために使用することができる（Ａｎｄｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２０００，３０（６），７６１−７６８）。
【０２５１】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物を使用してマラリアを処置することができる。本化合物は、アリールアミノアルコール、シンコナアルカロイド、４−アミノキノリン、１型または２型葉酸合成阻害剤、８−アミノキノリン、抗菌薬、過酸化物、ナフトキノン、および鉄キレート剤からなる群から選択される抗マラリア化合物と同時投与することができる。抗マラリア化合物は、キニーネ、キニジン、メフロキン、ハーファントリン（ｈａｌｆａｎｔｒｉｎｅ）、クロロキン、アモジアキン、プログアニル、クロロプロクアニル、ピリメタミン、プリマキン、８−［（４−アミノ−１−メチルブチル）アミノ］−２，６−ジメトキシ−４−メチル−５−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］キノリンスクシナート（ＷＲ２３８，６０５）、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、フルオロキノロン、アルテメテル、アレエーテル（ａｒｅｅｔｈｅｒ）、アルテスナート、アルテリン酸、アトバコン、およびデフェリオキサミンであり得るが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、抗マラリア化合物はクロロキンである。
【０２５２】
本化合物は、撮像用剤としても使用できる。特に、放射線標識、同位体標識、または蛍光標識したＨＤＡＣＩを提供することによって、標識化合物はＨＤＡＣ、ＨＤＡＣを発現する組織、および腫瘍を撮像することができる。本発明の標識化合物は、有効量の標識化合物または標識化合物を含有する組成物の投与によって、癌または他のＨＤＡＣ仲介性疾患、例えば卒中に罹患している患者を撮像することもできる。好ましい実施形態において、標識化合物は陽電子放射をすることができ、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）における使用に適している。典型的には、本発明の標識化合物は、高濃度のＨＤＡＣを発現する組織または標的の領域を特定するために使用される。標識化合物の蓄積の程度は、放射性放出を定量化するための既知の方法を使用して定量化することができる。さらに、標識化合物は、インビトロで特定のＨＤＡＣアイソフォームまたは小器官の動きを追跡することができる蛍光体または類似のレポーターを含有することができる。
【０２５３】
撮像方法において有用な本化合物は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ガンマカメラ、ＭＲＩ、および類似の装置のようないかなる標準的な放射線機器による検出にも適した１つ以上の形態の放射線を放出することができる１つ以上の放射性同位体を含有する。好ましい同位体は、トリチウム（３Ｈ）と炭素（１１Ｃ）とを含む。本発明の置換化合物はまた、撮像法のためにフッ素（１８Ｆ）およびヨウ素（１２３Ｉ）の同位体を含有することができる。典型的には、本発明の標識化合物は、１１Ｃ標識を有するアルキル基、すなわち、１１Ｃ−メチル基、または１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、もしくはこれらの組み合わせで置換されたアルキル基を含有する。
【０２５４】
本発明の蛍光標識化合物はまた、本発明のイメージング法において使用することができる。このような化合物は、インビトロでＨＤＡＣタンパク質の可視化を可能にするＦＩＴＣ、カルボシアミン部分、または他の蛍光体を有している。
【０２５５】
標識化合物および使用方法は、インビボ、特にヒトに関して、ならびに体液および細胞試料を使用した診断上のおよび研究の用途のようなインビトロでの用途向けであり得る。本発明の標識化合物を使用するイメージング法は、米国を指定しているＷＯ０３／０６０５２３において考察されており、その全体が本明細書に援用されている。典型的には、この方法は、細胞または組織を本発明の放射性標識、同位体標識、蛍光標識、またはタグ付け（ビオチンタグ付けのような））した本発明の化合物と接触させることと、すなわち、放射線イメージングに関して採用される可視化方法に応じて放射線、蛍光、または類似の型の撮像を約１〜約３０ｍＣｉの放射性標識した化合物を提供するのに十分な量にすることとを含む。
【０２５６】
好ましいイメージング方法は、放射線強度の少なくとも２：１の標的対背景比、またはより好ましくは約５：１、約１０：１、または約１５：１の比の標的と背景の間の放射線強度を生じることができる本発明の標識化合物の使用を含む。
【０２５７】
好ましい方法において、本発明の標識化合物は、個体へ投与された放射性標識化合物の放射線への長期の曝露を防ぐために、身体の組織から迅速に排泄される。典型的には、本発明の標識化合物は、約２４時間未満で体内から除去される。より好ましくは、標識化合物は、約１６時間未満、１２時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、２時間未満、９０分未満、または６０分未満で体内から除去される。典型的には、好ましい標識化合物は約６０〜約１２０分で除去される。
【０２５８】
同位体標識誘導体および蛍光標識誘導体に加えて、本発明はまた、診断目的、治療目的または研究目的のための関心対象のＨＤＡＣアイソフォームと関係する生体分子の同定のためのタグ（ビオチンのような）を含有する誘導体の使用を具現化する。
【０２５９】
本化合物は、自己免疫疾患および炎症の処置にも有用である。本発明の化合物は、移植片および移植臓器の拒絶を克服する上で、ならびに関節炎の複数の形態を処置する上で特に有用である。
【０２６０】
現代の移植臓器プログラムの成功にもかかわらず、現行の治療計画と関係する腎毒性、心血管疾患、糖尿病、および高脂血症に加えて、移植後悪性腫瘍および慢性拒絶反応による移植片喪失の発生率は、最小限の免疫抑制と関係した長期間の同種移植片機能を達成するのに尽力を駆動する。同様に、クローン病や潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の発生率は上昇している。動物での試験では、フォークヘッド転写ファミリーのメンバーであるＦｏｘｐ３を発現する調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が、自己反応性および同種反応性（ａｌｌｏｒｅａｃｔｉｖｅ）の免疫を制限する鍵であることが示されてきた。その上、共刺激遮断、免疫抑制、または他の戦略による誘導後、有益な治療効果を達成するために、Ｔｒｅｇを未処置の宿主に養子移入してもよい。しかしながら、臨床試験において移植後の抑制機能を維持するのに十分なＴｒｅｇを開発する試みは失敗した。マウスでの試験は、ＨＤＡＣＩがＴｒｅｇ抑制機能を上昇させることによって、少なくとも有意な部分で免疫応答を制限すること（Ｒ．Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ，１３，１２９９−１３０７，（２００７））、ＨＤＡＣ６の選択的ターゲティングがこの点において特に効果的であることを示している。
【０２６１】
臓器移植では、拒絶反応は移植直後数日間で発生し始めるため、拒絶反応の処置よりもむしろ予防が最重要事項である。その逆は自己免疫に当てはまり、患者はすでに問題を引き起こしている疾患を示す。したがって、低用量ＲＰＭ（ラパマイシン）で１４日間処置したＨＤＡＣ６−／−マウスを、寛容導入の兆候と、臨床的移植集団における長期間の移植片機能の持続的な主たる喪失である慢性拒絶反応の発症に対する耐性とについて評価する。非選択的ＨＤＡＣＩプラスＲＰＭを使用して発生する可能性があるように、長寿の同種移植片を持つマウスが後続の第三者の心臓移植片を拒絶し、いかなる免疫抑制もなしで追加のドナー同種移植片を受け入れるかどうかを検査することにより、耐性を評価する。これらのインビボでの自殺には、ドナー細胞で攻撃された受け手のリンパ球を使用したＥＬＩＳＰＯＴおよびＭＬＲの活性の評価が伴う。慢性拒絶に対する保護は、宿主の抗ドナー体液性応答の分析と、長期生存同種移植受け手における移植片移植動脈硬化および間質性線維症の分析とによって評価される。
【０２６２】
ＨＤＡＣ６ターゲティングの重要性は、臨床的に監視されているように、生化学的有意性の読み出しを求める追加の移植臓器モデルで評価される。したがって、腎移植の受け手（ＢＵＮ、タンパク尿を監視）および膵島同種移植片（血糖値を監視）を標的としたＨＤＡＣ６の効果が評価される。腎移植は、実施される最も一般的な臓器移植であり、腎臓は複数の機能、例えば、酸／塩基代謝、血圧、赤血球産生の調節を実施し、それによりこのモデルでの有効性はＨＤＡＣ６ターゲティングの有用性を示す。同様に、臨床的膵島同種移植片が典型的には、移植後最初の１年後または２年後に失われることを考えると、膵島移植は満たされていない主な需要である。ＣＮＩ療法を維持せずに膵島の生存期間を延長するための安全で非毒性の手段を持つことは重要な進歩であろう。移植研究はまた、ＨＤＡＣ６をフロックス化したマウスを使用することにより強化されている。例えば、既存のＦｏｘｐ３−Ｃｒｅマウスを使用して、ＴｒｅｇでのみのＨＤＡＣ６の欠失の効果を検査する。このアプローチは、例えば、Ｔ細胞（ＣＤ４−Ｃｒｅ）および樹状細胞（ＣＤ１１ｃ−Ｃｒｅ）のＨＤＡＣ６のターゲティングに拡張することができる。タモキシフェンによって調節されるＣｒｅを使用して、移植後のさまざまな期間でタモキシフェンを投与し、ＨＤＡＣ６の欠失を誘導することによって、移植臓器の誘導対維持におけるＨＤＡＣ６の重要性（短期的対維持的なＨＤＡＣ６Ｉ療法に対する関係を用いる）を評価する。
【０２６３】
自己免疫の研究も行われる。この場合、既存の疾患の中断は特に重要であり、ＨＤＡＣ６ターゲティングは追加の療法についていかなる必要条件もなしに効果的であり得る（非常に攻撃的で完全にＭＨＣが不一致の移植モデルにおける短時間の低用量ＲＰＭについての必要性とは対照的）。大腸炎に罹患しているマウスの研究では、ＨＤＡＣ６−／−ＴｒｅｇがＷＴ  Ｔｒｅｇよりも疾患を調節する上でより有効であることを示しており、大腸炎がいったん発症して処置を開始した場合、ツバシンはマウスを救済することができた。これらの研究は、Ｔｒｅｇ（Ｆｏｘｐ３／Ｃｒｅ）対Ｔ細胞（ＣＤ４＝Ｃｒｅ）対ＤＣ（ＣＤ１１ｃ−Ｃｒｅ）におけるＨＤＡＣ６の欠失が大腸炎の発症および重症度に異なる影響を与えるかどうかを評価することによって拡充される。同様に、大腸炎の制御は、タモキシフェンで調節されたＣｒｅによる大腸炎の発症後、さまざまな間隔でＨＤＡＣ６欠失を誘発させることによって評価される。
【０２６４】
本化合物は、ＤＢＡ１／Ｊマウスのコラーゲン誘発関節炎モデルにおける抗関節炎の有効性を実証すると想定される。この検査では、ＤＢＡ１／Ｊマウス（オス、７〜８週）を使用し、各群８匹の動物とする。全身性関節炎は、２１日後にウシＩＩ型コラーゲンおよびＣＦＡ、さらにＩＦＡブースター注射で誘発する。本化合物は、２週連続し、２８日後に５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇを投与され、効果は、平均関節炎スコア対処置日数データから判断される。
【０２６５】
宿主とドナーの組織タイプのマッチングによる移植片拒絶反応を回避する努力にもかかわらず、大部分の移植手順において、免疫抑制療法は宿主のドナー臓器の生存度にとって重要である。アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、およびコルチコステロイドを含む、種々の免疫抑制剤が移植手順において採用されてきた。
【０２６６】
本化合物は、同種移植拒絶反応、遅延型過敏症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、フロイントアジュバント関節炎、および移植片対宿主病のような、体液性免疫および細胞性免疫反応を抑制する強力な免疫抑制剤である。本発明の化合物は、臓器移植後の臓器拒絶反応の予防、関節リウマチの処置、乾癬の処置、ならびにＩ型糖尿病、クローン病、および狼瘡のような他の自己免疫疾患の処置に有用である。
【０２６７】
本化合物、の治療有効量は、例えば臓器拒絶反応または移植片対宿主病を予防し、疾患ならびに容態、特に自己免疫ならびに炎症性疾患および容態を処置することを含む免疫抑制に使用することができる。自己免疫疾患および炎症性疾患の例としては、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、乾癬、糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群、関節炎（関節リウマチ、慢性進行性関節炎、および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患、自己免疫性血液傷害（溶血性貧血、再生不良性貧血、純粋な赤血球貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウエゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、乾癬、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ぶどう膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、ならびに糸球体腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６８】
本化合物は、単独で、またはシクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、コルチコステロイド、および当業者に既知の類似の薬剤のような、自己免疫疾患、炎症、移植、および移植片の処置において有用であることが既知の第２の治療薬とともに使用することができる。
【０２６９】
ＨＤＡＣ、特にＨＤＡＣ６によって仲介される追加の疾患および容態には、喘息、心肥大、巨大軸索神経障害、単ニューロパチー、単神経炎、多発ニューロパチー、自律神経ニューロパチー、一般的な神経炎、および一般的な神経障害が含まれるが、これらに限定されない。これらの疾患および容態はまた、本発明の方法によって処置することができる。
【０２７０】
本方法において、典型的には薬務に従って製剤された治療有効量の１つ以上の本発明の化合物は、それを必要とするヒトへ投与される。このような処置が示されているかどうかは個々の症例に依存しており、特定の徴候、症状、および／もしくは機能不全、ならびに他の因子が存在する徴候、症状、ならびに／または機能不全、これらを発症する危険を考慮に入れた医学的評価（診断）に供される。
【０２７１】
本化合物は、何らかの適切な経路によって、例えば、経口、頬側、吸入、局所、舌下、直腸、膣、腰椎穿刺を経た大槽内もしくは髄腔内、経尿道、鼻、経皮、すなわち経表皮、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、くも膜下腔内、球後、肺内注射および／または特定の部位における手術による植込みを含む）投与によって投与することができる。非経口投与は、針および注射器を用いてまたは高圧技術を用いて達成することができる。
【０２７２】
医薬組成物には、本化合物がその意図する目的を達成するのに有効な量で投与されるのに十分な量で存在するものが含まれる。正確な製剤、投与経路および投与量は、診断された容態または疾患の点で個々の医師によって判断される。投与量および投与間隔は、治療効果を維持するのに十分である本化合物のレベルを提供するために個々に調整することができる。
【０２７３】
本化合物の毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物における標準的な医薬手順によって、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療有効量）を決定するために、判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。高い治療係数を呈する化合物が好ましい。このような手順から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量範囲を策定する際に使用することができる。投与量は好ましくは、毒性がほとんどまたはまったくないＥＤ５０を含むある範囲の循環化合物濃度に収まっている。投与量は、採用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変えることができる。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２７４】
療法での使用に必要とされる本化合物の治療有効量は、処置中の容態の性質、活動が望まれる時間の長さ、ならびに患者の年齢および容態とともに変わり、最終的には担当医によって判断される。投与量および間隔を個別に調整して、所望の治療効果を維持するのに十分なＨＤＡＣＩの血漿レベルを提供することができる。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば１日あたり１、２、３、もしくは４回またはそれより多数回の部分用量投与される複数回用量として簡便に投与することができる。複数回用量がしばしば所望され、または必要とされる。例えば、本化合物は、以下の頻度で投与することができる：４日間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ４ｄ×４）、３日間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ３ｄ×４）、５日間隔で１日当たり送達される１回用量（ｑｄｘ５）、１週間当たり１回用量を３週間（ｑｗｋ３）、２日間の休薬および別の５日間の毎日の投与を伴う１日５回の毎日の投与（５／２／５）、または、状況に対して適切であると判断された何らかの投与計画。
【０２７５】
本化合物を含有する組成物の投与量、またはそれを含有する組成物は、約１ｎｇ／体重ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇ、約１μｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、または約１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇであり得る。組成物の投与量は、約１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない何らかの投与量であり得る。先の投与量は平均的な場合に関して例示的であるが、より高用量またはより低用量の投与量に値する個々の場合はあり得、このようなものは本発明の範囲内である。実際には、医師が、特定の患者の年齢、体重、および反応によって変わり得る、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定する。
【０２７６】
本発明の方法において使用される本化合物は、典型的には、用量あたり約０．００５〜約５００ミリグラム、用量あたり約０．０５〜約２５０ミリグラム、または用量あたり約０．５〜約１００ミリグラムの量で投与される。例えば、本化合物は、０．００５ミリグラムと５００ミリグラムとの間のすべての用量を含む、用量あたり、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ミリグラムの量、で投与することができる。
【０２７７】
本発明の化合物は、典型的には、意図した投与経路および標準的な薬務に関して選択された医薬担体と混合して投与される。本発明に従った使用のための医薬組成物は、本化合物の加工を促進する賦形剤と助剤とを含む１つ以上の生理学的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤される。
【０２７８】
「担体」という用語は、本化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、または賦形剤を指す。このような医薬担体は、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などのような石油、動物起源、植物起源または合成起源のものを含む水および油のような液体であり得る。担体は、塩類溶液、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用することができる。医薬といて許容され得る担体は無菌である。本ＨＤＡＣＩを静脈内投与するとき、水が好ましい担体である。塩類溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液も、特に注射液のための液体担体として採用することができる。適切な医薬担体には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールのような賦形剤も含まれる。本組成物は、所望の場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０２７９】
これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。治療有効量の本化合物を経口投与するとき、組成物は典型的には錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、またはエリキシル剤の形態にある。錠剤形態で投与するとき、組成物はさらにゼラチンまたはアジュバントのような固体担体を含有することができる。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約０．０１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約５０％の本化合物を含有する。液体形態で投与する場合、水、石油、または動物油もしくは植物油などの液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理的塩類溶液、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールをさらに含むことができる。液体形態で投与されるとき、組成物は、約０．１重量％〜約９０重量％、好ましくは約１重量％〜約５０重量％の本化合物を含有する。
【０２８０】
治療有効量の本化合物が静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射によって投与されるとき、組成物は発熱物質非含有の、非経口的に許容される水溶液の形態にある。ｐＨ、等張性、安定性などを考慮して、そのような非経口的に許容される溶液を調製することは、当業者の技術範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射にとって好ましい組成物は、典型的には、等張性ビヒクルを含有する。本化合物は、１０〜３０分間の範囲にわたってまたは数時間にわたって他の流体を注入することができる。
【０２８１】
本化合物は、当技術分野で周知の医薬として許容され得る担体と容易に組み合わせることができる。処置される患者による経口摂取のために、そのような担体により、活性剤を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための医薬製剤は、本ＨＤＡＣＩを固体賦形剤へ添加し、結果として生じる混合物を場合により粉砕し、場合により、適切な助剤を添加した後、錠剤または糖衣錠のコアを得るために顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース製剤が含まれる。所望する場合、崩壊剤を添加することができる。
【０２８２】
本化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用の製剤は、例えばアンプルまたは複数回投与用容器中において防腐剤が添加された単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、またはエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有することができる。
【０２８３】
非経口投与用の医薬組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。さらに、本化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を高める物質を含むことができる。場合により、懸濁液はまた、好適な安定剤または化合物の溶解度を高め、高濃度溶液の調製を可能にする剤を含むことができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であることができる。
【０２８４】
本化合物は、例えば、従来の坐剤基剤を含む坐剤または停留注腸のような直腸用組成物中に製剤化することもできる。上述の製剤に加えて、本化合物はデポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注入により投与することができる。したがって、例えば、本化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに製剤化することができる。
【０２８５】
特に、本化合物は、デンプン、ラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態で、あるいはカプセルまたは胚珠で、単独でもしくは賦形剤と混合して、あるいは香料もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁剤の形態で、経口で、頬側に、または舌下に投与することができる。そのような液体製剤は懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。本発明の化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、または歯冠内に注射することもできる。非経口投与については、本化合物は、溶液を血液と等張性にするために他の物質、例えば塩類またはマンニトールもしくはグルコースのような単糖類を含むことができる滅菌水溶液の形態で最良に使用される。
【０２８６】
追加の実施形態として、本発明は、本発明の方法を実施するための１つ以上の化合物または組成物の使用を促進する方法でパッケージ化された１つ以上の化合物または組成物を含むキットを含む。１つの単純な実施形態において、キットは、方法の実施に有用であるとして本明細書に説明する化合物または組成物（例えば、本化合物と場合により第２の治療薬とを含む組成物）を含み、密封ボトルまたは密封容器のような容器にパッケージ化され、本発明の方法を実施するための化合物または組成物の使用を説明する、容器に貼付された、またはキット内に含まれたラベルが添えられている。好ましくは、化合物または組成物は、単位投与剤形でパッケージ化されている。キットはさらに、意図した投与経路によって組成物を投与するのに適したデバイス、例えば注射器、点滴バッグ、またはパッチを含むことができる。別の実施形態において、本化合物は凍結乾燥物である。この場合、キットは、凍結乾燥物の再構成に有用な溶液を含む追加の容器をさらに含むことができる。
【０２８７】
従来のＨＤＡＣＩは、治療薬としての開発を妨げる特性を有していた。本発明の重要な特長に従って、本ＨＤＡＣＩはＨＤＡＣのための阻害剤として合成され評価された。本発明の化合物は、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ８に対するＨＤＡＣ６の効力および選択性の上昇を実証しており、従来の化合物と比較してＢＥＩが改善されている。本化合物の改善された特性、特にＨＤＡＣ８でのＢＥＩの上昇および効力の低減は、本化合物が、以下に限定されるものではないが、免疫抑制剤および神経保護剤のような用途に有用であることを示す。例えば、本発明の化合物は、典型的には、１００ｎＭ未満、５０ｎｍ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、および１５ｎＭ未満のＨＤＡＣ６に対する結合親和性（ＩＣ５０）を有する。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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