(57)【要約】本発明は、自己犠牲型ペプチドリンカーを有する新規の細胞結合剤−メイタンシノイドコンジュゲート、より具体的には、式（Ｉ）のコンジュゲートに関する。本発明はまた、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の新規のメイタンシノイド化合物を提供する。本発明はさらに、哺乳類において異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置するために有用な組成物及び方法を、本発明の化合物またはコンジュゲートを使用して提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2020510656.tif 000138
によって表される細胞結合剤−細胞傷害性薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
［式中、
ＣＢは、細胞結合剤であり；
Ｌ２は、存在しないか、またはスペーサーであり；
Ａは、１個のアミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅである、請求項３に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、Ｌ１中の前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分が、Ｄに接続している、請求項１〜５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、請求項６に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項６に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項８に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、請求項８または９に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項６に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
Ｌ２が、次の構造式：
【化２】
2020510656.tif 000139
によって表される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート
［式中、
ＲＡは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり；
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’は、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐは、０または１〜１０の整数であり；
Ｗは、存在しないか、
【化３】
2020510656.tif 000140
であり、
ここで、ｓ２’は、Ｖ、ＲＡまたはＪＣＢに接続している部位を示し、ｓ３’は、ＲＢ、Ｖ’、ＲＣまたはＪＡに接続している部位を示し；
ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化４】
2020510656.tif 000141
であり、ここで、ｓ１は、細胞結合剤ＣＢに接続している部位を示し、ｓ２は、ＲＡに接続している部位を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれの出現について独立に、Ｈまたはアルキルであり；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−である］。
【請求項１３】
Ｌ２が、次の構造式：
【化５】
2020510656.tif 000142
によって表され、
ＲＡが、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり；
ＲＢ及びＲＣが、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’が、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐが、０または１〜１０の整数であり；
Ｗが、存在しないか、または
【化６】
2020510656.tif 000143
であり；
ＪＣＢが、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化７】
2020510656.tif 000144
であり、ここで、ｓ１は、前記細胞結合剤ＣＢに接続している部位を示し、ｓ２は、ＲＡに接続している部位を示し；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
ｐが０であり、ＲＣが存在しない、請求項１２または１３に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
ＪＣＢが、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化８】
2020510656.tif 000145
である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｌ２が、次の構造式：
【化９】
2020510656.tif 000146
によって表される、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のコンジュゲート
［式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｌ及びｋは、それぞれ独立に、１〜１０の整数であり；
ｓ１は、前記細胞結合剤ＣＢに接続している部位を示し、ｓ３は、前記Ａ基に接続している部位を示す］。
【請求項１７】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’がすべて、Ｈである、請求項１６に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
ｌ及びｋは、それぞれ独立に、２〜６の整数である、請求項１６または１７に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｌ２が、次の構造式：
【化１０】
2020510656.tif 000147
によって表される、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のコンジュゲート
［式中、
Ｒｘ及びＲｙは、両方ともＨであり；
ｌ及びｌ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｋ１は、１〜５の整数である］。
【請求項２０】
Ａが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
Ａが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
Ａが、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸が、Ｌアミノ酸である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
Ａが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続している、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２５】
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項２４に記載のコンジュゲート。
【請求項２６】
Ｄが、メイタンシノイドである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２７】
Ｄが、下式：
【化１１】
2020510656.tif 000148
によって表される、請求項２６に記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
Ｄが、下式：
【化１２】
2020510656.tif 000149
によって表される、請求項２７に記載のコンジュゲート。
【請求項２９】
下式：
【化１３】
2020510656.tif 000150
によって表される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
［式中、
【化１４】
2020510656.tif 000151
は、Ｌｙｓアミン基を介して前記Ｌ２基に接続している前記細胞結合剤であり；
【化１５】
2020510656.tif 000152
は、Ｃｙｓチオール基を介して前記Ｌ２基に接続している前記細胞結合剤であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ１、ｍ３、ｎ１、ｒ１、ｓ１及びｔ１は、それぞれ独立に、１〜６の整数であり；
ｍ２、ｎ２、ｒ２、ｓ２及びｔ２は、それぞれ独立に、１〜７の整数であり；
ｔ３は、１〜１２の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化１６】
2020510656.tif 000153
によって表される］。
【請求項３０】
Ｄ１が、下式：
【化１７】
2020510656.tif 000154
によって表される、請求項２９に記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項２９または３０に記載のコンジュゲート。
【請求項３２】
ｍ１、ｒ１、ｎ１及びｍ３が、それぞれ独立に、２〜４の整数であり；ｍ２、ｎ２及びｒ２が、それぞれ独立に、３〜５の整数である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
下式：
【化１８】
2020510656.tif 000155
によって表される、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載のコンジュゲート
［式中、
ｒ１及びｔ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｒ２及びｔ２は、それぞれ、２〜５の整数であり；
ｔ３は、２〜１２の整数である］。
【請求項３４】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項３５】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
下式：
【化１９】
2020510656.tif 000156
【化２０】
2020510656.tif 000157
【化２１】
2020510656.tif 000158
【化２２】
2020510656.tif 000159
【化２３】
2020510656.tif 000160
【化２４】
2020510656.tif 000161
【化２５】
2020510656.tif 000162
によって表される、請求項２９に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
Ｄ１は、下式：
【化２６】
2020510656.tif 000163
によって表される］。
【請求項３７】
下式：
【化２７】
2020510656.tif 000164
【化２８】
2020510656.tif 000165
【化２９】
2020510656.tif 000166
によって表される、請求項３６に記載のコンジュゲート
［式中、Ｄ１は、下式：
【化３０】
2020510656.tif 000167
によって表される］。
【請求項３８】
前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する一本鎖抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、プロボディ、ナノボディ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子、Ｂｉｃｙｃｌｅｓ（登録商標）ペプチド、またはペンタリンである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項３９】
前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
【請求項４０】
前記細胞結合剤が、再表面化抗体またはその再表面化抗体断片である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
【請求項４１】
前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗体断片である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
【請求項４２】
前記細胞結合剤が、ヒト化抗体またはそのヒト化抗体断片である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
【請求項４３】
前記細胞結合剤が、キメラ抗体またはそのキメラ抗体断片である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
【請求項４４】
前記細胞結合剤が、抗葉酸受容体抗体もしくはその抗体断片、抗ＥＧＦＲ抗体もしくはその抗体断片、抗ＣＤ３３抗体もしくはその抗体断片、抗ＣＤ１９抗体もしくはその抗体断片、抗Ｍｕｃｌ抗体もしくはその抗体断片、または抗ＣＤ３７抗体もしくはその抗体断片である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
【請求項４５】
前記細胞結合剤が、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
【請求項４６】
前記抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片が、ａ）配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびにｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項４５に記載のコンジュゲート。
【請求項４７】
前記抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片が配列番号３９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項４５に記載のコンジュゲート。
【請求項４８】
配列番号３９のＮ末端から２番目の残基であるＸ（またはＸａａ）がＰｈｅ（Ｆ）である、請求項４７に記載のコンジュゲート。
【請求項４９】
配列番号３９のＮ末端から２番目の残基であるＸ（またはＸａａ）がＶａｌ（Ｖ）である、請求項４７に記載のコンジュゲート。
【請求項５０】
前記抗ＣＤ１２３抗体が、配列番号４２のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項４５に記載のコンジュゲート。
【請求項５１】
前記抗ＣＤ１２３抗体が、配列番号４４のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項４５に記載のコンジュゲート。
【請求項５２】
配列番号４２または配列番号４４のＮ末端から２番目の残基であるＸ（またはＸａａ）がＶａｌである、請求項５０または５１に記載のコンジュゲート。
【請求項５３】
下式：
【化３１】
2020510656.tif 000168
によって表される、請求項１に記載のコンジュゲート
［式中、Ａｂは、抗葉酸受容体抗体であり；ｑは、１〜１０の整数である］。
【請求項５４】
下式：
【化３２】
2020510656.tif 000169
によって表される、請求項１に記載のコンジュゲート
［式中、Ａｂは、抗葉酸受容体抗体であり；ｑは、１〜１０の整数である］。
【請求項５５】
前記抗葉酸受容体抗体が、（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項５３または５４に記載のコンジュゲート。
【請求項５６】
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号１５または配列番号１６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項５３または５４に記載のコンジュゲート。
【請求項５７】
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１２または配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項５３または５４に記載のコンジュゲート。
【請求項５８】
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項５３または５４に記載のコンジュゲート。
【請求項５９】
前記抗葉酸受容体抗体が、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７２を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる重鎖及びＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７４を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる軽鎖を含む、請求項５３または５４に記載のコンジュゲート。
【請求項６０】
下式：
【化３３】
2020510656.tif 000170
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｌ２’は、存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応部分を持つスペーサーであり；
Ａは、１個のアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【請求項６１】
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、請求項６７または６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｌ２’が、次の構造式：
ＪＣＢ’−ＲＡ−Ｖ−Ｗ−ＲＢ−Ｖ’−ＲＣ−ＪＡ−
によって表される、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
ＲＡは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり；
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’は、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐは、０または１〜１０の整数であり；
Ｗは、存在しないか、
【化３４】
2020510656.tif 000171
であり、
ここで、ｓ２’は、Ｖ、ＲＡまたはＪＣＢ’に接続する部位を示し、ｓ３’は、ＲＢ、Ｖ’、ＲＣまたはＪＡに接続する部位を示し；
ＪＣＢ’は、
【化３５】
2020510656.tif 000172
であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれの出現について独立に、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ＣＯＥは、反応性エステルであり；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−である］。
【請求項７２】
Ｌ２’が、次の構造式：
ＪＣＢ’−ＲＡ−Ｖ−Ｗ−ＲＢ−Ｖ’−ＲＣ−ＪＡ−
によって表される、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
ＲＡは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり；
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’は、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐは、０または１〜１０の整数であり；
Ｗは、存在しないか、または
【化３６】
2020510656.tif 000173
であり；
ＪＣＢ’は
【化３７】
2020510656.tif 000174
であり；
ＣＯＥは、反応性エステルであり；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−である］。
【請求項７３】
ｐが、０であり、ＲＣが、存在しない、請求項７１または７２に記載の化合物。
【請求項７４】
ＪＣＢ’が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥまたは
【化３８】
2020510656.tif 000175
である、請求項７１〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｌ２’が、次の構造式：
【化３９】
2020510656.tif 000176
によって表される、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｌ及びｋは、１〜１０の整数であり；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥである］。
【請求項７６】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’がすべて、Ｈである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
ｌ及びｋがそれぞれ独立に、２〜６の整数である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｌ２’が、次の構造式：
【化４０】
2020510656.tif 000177
によって表される、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
Ｒｘ及びＲｙは両方とも、Ｈであり；
ｌ及びｌ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｋ１は、１〜１２の整数である］。
【請求項７９】
Ａが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項６０〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ａが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ａが、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項６０〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸が、Ｌアミノ酸である、請求項６０〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ａが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続している、請求項６０〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｄが、メイタンシノイドである、請求項６０〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｄが、下式：
【化４１】
2020510656.tif 000178
によって表される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｄが、下式：
【化４２】
2020510656.tif 000179
によって表される、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
下式：
【化４３】
2020510656.tif 000180
によって表される、請求項６０〜８４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ１、ｍ３、ｎ１、ｒ１、ｓ１及びｔ１は、それぞれ独立に、１〜６の整数であり；
ｍ２、ｎ２、ｒ２、ｓ２及びｔ２は、それぞれ独立に、１〜７の整数であり；
ｔ３は、１〜１２の整数であり；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥであり；
Ｄ１は、下式：
【化４４】
2020510656.tif 000181
によって表される］。
【請求項８９】
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
ｍ１、ｒ１、ｎ１及びｍ３が、それぞれ独立に、２〜４の整数であり；ｍ２、ｎ２及びｒ２が、それぞれ独立に、３〜５の整数である、請求項８８または８９に記載の化合物。
【請求項９１】
下式：
【化４５】
2020510656.tif 000182
によって表される、請求項８８に記載の化合物
［式中、
ｒ１及びｔ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｒ２及びｔ２は、それぞれ、２〜５の整数であり；
ｔ３は、２〜１２の整数である］。
【請求項９２】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、請求項８８〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、請求項８８〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
下式：
【化４６】
2020510656.tif 000183
【化４７】
2020510656.tif 000184
【化４８】
2020510656.tif 000185
【化４９】
2020510656.tif 000186
【化５０】
2020510656.tif 000187
によって表される、請求項８８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥであり；
Ｄ１は、下式：
【化５１】
2020510656.tif 000188
によって表される］。
【請求項９５】
下式：
【化５２】
2020510656.tif 000189
によって表される、請求項９４に記載の化合物
［式中、Ｄ１は、下式：
【化５３】
2020510656.tif 000190
によって表される］。
【請求項９６】
−ＣＯＥが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、請求項６０〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
−ＣＯＥが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルである、請求項６０〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
下式：
【化５４】
2020510656.tif 000191
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａ’は、１個のアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【請求項９９】
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、請求項９８〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、請求項１０５または１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ａ’が、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項９８〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ａ’が、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ａ’が、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項９８〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸が、Ｌアミノ酸である、請求項９８〜１１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１３】
Ａ’が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続している、請求項９８〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ａ’が、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｄが、メイタンシノイドである、請求項９８〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｄが、下式：
【化５５】
2020510656.tif 000192
によって表される、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｄが、下式：
【化５６】
2020510656.tif 000193
によって表される、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
下式：
【化５７】
2020510656.tif 000194
によって表される、請求項９８〜１１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ２は、１〜７の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化５８】
2020510656.tif 000195
によって表される］。
【請求項１１９】
Ｄ１が、下式：
【化５９】
2020510656.tif 000196
によって表される、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ａ’が、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項１１８または１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
ｍ２が、３〜５の整数である、請求項１１８〜１２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、請求項１１８〜１２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、請求項１１８〜１２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２４】
下式：
【化６０】
2020510656.tif 000197
によって表される、請求項１１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａ’は、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
Ｄ１は、下式：
【化６１】
2020510656.tif 000198
によって表される］。
【請求項１２５】
Ｄ１が、下式：
【化６２】
2020510656.tif 000199
によって表される、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
下式：
【化６３】
2020510656.tif 000200
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｌ３は、下式：
【化６４】
2020510656.tif 000201
によって表され；
Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｋは、１〜１０の整数であり；
Ａは、１個のアミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【請求項１２７】
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、請求項１２６〜１３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、請求項１３３または１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒｘ’及びＲｙ’が両方とも、Ｈである、請求項１２６〜１３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３８】
ｋが、２〜６の整数である、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
ｋが、３である、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ａが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項１２６〜１３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ａが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ａが、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項１２６〜１４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４３】
−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸が、Ｌアミノ酸である、請求項１２６〜１４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ａが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続している、請求項１２６〜１３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｄが、メイタンシノイドである、請求項１２６〜１４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｄが、下式：
【化６５】
2020510656.tif 000202
によって表される、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｄが、下式：
【化６６】
2020510656.tif 000203
によって表される、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
下式：
【化６７】
2020510656.tif 000204
によって表される、請求項１２６〜１４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ３は、１〜６の整数であり；
ｍ２は、１〜７の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化６８】
2020510656.tif 000205
によって表される］。
【請求項１５０】
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
ｍ３が、２〜４の整数であり；ｍ２が、３〜５の整数である、請求項１４９または１５０に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、請求項１４９〜１５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、請求項１４９〜１５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５４】
下式：
【化６９】
2020510656.tif 000206
によって表される、請求項１４９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
Ｄ１は、下式：
【化７０】
2020510656.tif 000207
によって表される］。
【請求項１５５】
Ｄ１が、下式：
【化７１】
2020510656.tif 000208
によって表される、請求項１５４に記載の化合物。
【請求項１５６】
下式：
Ｄ−Ｌ１−ＳＺ０（Ｖ）
によって表される化合物
［式中、
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｚ０は、ＨまたはＭｅであるが、ただし、Ｚ０がＨである場合、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ではなく、ここで、ｑは、１〜３の整数であり；Ｚ０がＭｅである場合、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ではなく；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物である］。
【請求項１５７】
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、Ｌ１中の前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分がＤに結合している、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、請求項１５９または１６０に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｄが、下式：
【化７２】
2020510656.tif 000209
によって表される、請求項１５６〜１６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｄが、下式：
【化７３】
2020510656.tif 000210
によって表される、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
請求項１〜５９のいずれか１項に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６６】
哺乳類において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳類に、請求項１〜５９のいずれか１項に記載のコンジュゲートの治療有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項１６７】
がんを処置するための、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記がんが、腎臓癌、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、結腸癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌）、頭頚部癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、睾丸癌、絨毛上皮腫、メルケル細胞癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫）、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、腹膜癌、ファロピウス管癌、子宮癌または白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽急性白血病（例えば、Ｂ−ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））から選択される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記がんが、乳癌、卵巣癌または腎臓がんである、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記がんが、子宮頸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜がん、またはファロピウス管癌である、請求項１６８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）に基づき２０１７年２月２８日出願の米国特許仮出願第６２／４６５，１１８号、及び２０１７年３月３１日出願の米国特許仮出願第６２／４８０，２０９号の出願日の利益を請求する。上記参照出願のそれぞれの全内容が参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
幅広いがんにわたって有効性を有する強力な抗腫瘍薬のクラスとして、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が出現してきている。ＡＤＣは一般に、３つの別個の要素：細胞結合剤；リンカー；及び細胞傷害性薬物からなる。ＡＤＣのリンカー構成成分は、最適な治療ウィンドウ、すなわち、低い非毒性用量で高い活性を持つ標的化抗がん薬の開発において重要な要素である。
【０００３】
したがって、新たなクラスのリンカー構成成分を有するＡＤＣが必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、下式によって表される細胞結合剤−細胞傷害性薬物コンジュゲート：
【化１】
2020510656.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を対象とする
［式中、
ＣＢは、細胞結合剤であり；
Ｌ２は、存在しないか、またはスペーサーであり；
Ａは、１個のアミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【０００５】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2020510656.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を対象とする
［式中、
Ｌ２’は、存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応部分を持つスペーサーであり；
Ａは、１個のアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【０００６】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2020510656.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩も、本発明に含まれる
［式中、
Ａ’は、１個のアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【０００７】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2020510656.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を対象とする
［式中、
Ｌ３は、下式：
【化５】
2020510656.tif 000006
によって表され；
Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３ＨもしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｋは、１〜１０の整数であり；
Ａは、１個のアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【０００８】
本発明はまた、コンジュゲート（例えば、式（Ｉ）のコンジュゲート）または化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物）及び担体（薬学的に許容される担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を対象とする。本発明はまた、本明細書に記載のコンジュゲート（例えば、式（Ｉ）のコンジュゲート）または化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物）及び担体（薬学的に許容される担体）を含み、さらに第２の治療薬を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。本組成物は、哺乳類（例えば、ヒト）における異常な細胞増殖の阻害または増殖性障害の処置に有用である。本組成物は、哺乳類（例えば、ヒト）におけるがん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶、狼瘡、筋炎、感染、ＡＩＤＳなどの免疫不全、及び炎症性疾患などの状態の処置に有用である。
【０００９】
本発明はまた、哺乳類（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置する方法であって、前記異常な細胞または前記哺乳類に、コンジュゲート（例えば、式（Ｉ）のコンジュゲート）もしくは化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物）またはその組成物の治療有効量を、単独で、または第２の治療薬と組み合わせて投与することを含む前記方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】試験され、本発明のコンジュゲートと比較されるＡｂ−ｓＳＰＤＢ−ＤＭ４コンジュゲートが示されている。
【図２】試験され、本発明のコンジュゲートと比較されるペプチドアニリノメイタンシノイドＡＤＣが示されている。
【図３】自己犠牲型ペプチドリンカーを有する本発明の代表的なメイタンシノイド化合物を調製するための合成スキームが示されている。
【図４】本発明の代表的なコンジュゲートを調製するための合成スキームが示されている。
【図５】自己犠牲型ペプチドリンカーを有する本発明の代表的なメイタンシノイド化合物を調製するための合成スキームが示されている。
【図６】本発明のコンジュゲートのＳ−メチル化代謝産物を調製するための合成スキームが示されている。
【図７】Ｔ４７Ｄ細胞上の標的抗原についての、本発明の代表的なコンジュゲートの結合親和性が示されている。
【図８】ＫＢ細胞に対する、本発明の代表的なコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性が示されている。
【図９Ａ】本発明の代表的なコンジュゲートのバイスタンダー死滅効果が示されている。
【図９Ｂ】本発明の代表的なコンジュゲートのバイスタンダー死滅効果が示されている。
【図９Ｃ】本発明の代表的なコンジュゲートのバイスタンダー死滅効果が示されている。
【図９Ｄ】本発明の代表的なコンジュゲートのバイスタンダー死滅効果が示されている。
【図１０】大きな２５０ｍｍ２のＥＧＦＲ受容体陽性異種移植片を担持するマウスにおける、本発明の代表的なコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が示されている。
【図１１Ａ】ＣａｎＡｇ＋ＨＴ−２９異種移植片を担持するマウスにおける、５ｍｇ／ｋｇ（図１１Ａ）用量での本発明の代表的なコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が示されている。
【図１１Ｂ】ＣａｎＡｇ＋ＨＴ−２９異種移植片を担持するマウスにおける、２．５ｍｇ／ｋｇ（図１１Ｂ）用量での本発明の代表的なコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が示されている。
【図１２】ＮＣＩ−Ｈ２１１０葉酸受容体陽性異種移植片を担持するマウスにおける、本発明の代表的なコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が示されている。マウスに、コンジュゲート１７ｃまたは４ｂが３ｍｇ／ｋｇ用量で投与がされた。
【図１３】本発明の代表的なコンジュゲートで処置されたマウスでの体重変化が、コンジュゲート４ｂで処置されたマウスと比較して示されている。
【図１４】ＣＡ９２２細胞に対する本発明の代表的なコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性が、ｌａと比較して示されている。
【図１５】２５ａ、２５ｂ及び２５ｃの代謝産物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性が、コンジュゲートＡｂ−ｓＳＰＤＢ−ＤＭ４の代謝産物３種と比較して示されている。
【図１６】コンジュゲート１７ｃのｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝研究から検出された代謝産物種及び提示された切断部位が示されている。
【図１７Ａ】異種ＦＲαを発現するＯＶ−９０卵巣異種移植片を担持するマウスにおける、本発明の代表的なコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が示されている。マウスに、コンジュゲート１７ｃまたはコンジュゲート４ｂが１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ用量で投与された。
【図１７Ｂ】異種ＦＲαを発現するＯＶ−９０卵巣異種移植片を担持するマウスにおける、本発明の代表的なコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が示されている。マウスに、コンジュゲート１７ｃまたはコンジュゲート４ｂが１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ用量で投与された。
【図１８】種々のペプチドリンカーを有する本発明の代表的なコンジュゲートで処置されたマウスでの体重変化が、コンジュゲートｌａで処置されたマウスと比較して示されている。
【図１９】いずれのコンジュゲートにも暴露されなかったＣＯＬＯ２０５細胞（上）及びコンジュゲート１８ｃに暴露されたＣＯＬＯ２０５細胞からのＤＴＴ及びＮＥＭ処置細胞溶解産物でのＵＰＬＣトレースが示されている。
【図２０】コンジュゲート１８ｃのＳＥＣ／ＭＳスペクトルが示されている。
【図２１】コンジュゲート１６ｃのＳＥＣ／ＭＳスペクトルが示されている。
【図２２】コンジュゲート１７ｃのＳＥＣ／ＭＳスペクトルが示されている。
【図２３】コンジュゲート２６ｃのＳＥＣ／ＭＳスペクトルが示されている。
【図２４Ａ】１２００μｇ／ｋｇのｈｕＭＬ６６−ＧＭＢＳ−Ａｌａ３−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（コンジュゲート１６ａ、１６ｂ、１６ｃ及び１６ｄ）またはｈｕＭＬ６６−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４（コンジュゲートｌａ）を投与されたＣＤ−１マウスの体重（平均±ＳＤ、ｇ）が示されている。
【図２４Ｂ】１２００μｇ／ｋｇのｈｕＭＥ６６−ＧＭＢＳ−Ａｌａ３−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（コンジュゲート１６ａ、１６ｂ、１６ｃ及び１６ｄ）またはｈｕＭＬ６６−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４（コンジュゲートｌａ）を投与されたＣＤ−１マウスの体重変化（平均±ＳＤ、ｇ）が示されている。
【図２５Ａ】１０００もしくは１２５０μｇ／ｋｇのＭｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｌＡｌａｄＡｌａｌＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（コンジュゲート１７ｃ）または１２５０μｇ／ｋｇのＭｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｄＡｌａｌＡｌａ−ＰＡＢ−ＤＭｌ（コンジュゲート４ｂ）を投与されたＣＤ−１マウスの体重（平均±ＳＤ、ｇ）が示されている。
【図２５Ｂ】１０００もしくは１２５０μｇ／ｋｇのＭｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｌＡｌａｄＡｌａｌＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（コンジュゲート１７ｃ）または１２５０μｇ／ｋｇのＭｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｄＡｌａｌＡｌａ−ＰＡＢ−ＤＭｌ（コンジュゲート４ｂ）が投与されたＣＤ−１マウスの体重変化（平均±ＳＤ、ｇ）が示されている。
【図２５Ｃ】１０００もしくは１２５０μｇ／ｋｇのＭｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｌＡｌａｄＡｌａｌＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（コンジュゲート１７ｃ）または１２５０μｇ／ｋｇのＭｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｄＡｌａｌＡｌａ−ＰＡＢ−ＤＭｌ（コンジュゲート４ｂ）を投与された個々のＣＤ−１マウスの体重変化（平均±ＳＤ、ｇ）が示されている。
【図２５Ｄ】１０００もしくは１２５０μｇ／ｋｇのＭｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｌＡｌａｄＡｌａｌＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（コンジュゲート１７ｃ）または１２５０μｇ／ｋｇのＭｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｄＡｌａｌＡｌａ−ＰＡＢ−ＤＭｌ（コンジュゲート４ｂ）を投与されたＣＤ−１マウスの個々の体重（平均±ＳＤ、ｇ）が示されている。
【図２６】マウスにおけるコンジュゲート１７ｃ及びＭ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４コンジュゲートの薬物動態プロファイルが示されている。
【図２７】コンジュゲート２６ｃ及びＭ９３４６Ａ−Ｃ４４２−ｍａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４についての正規化分解パーセントが時間に対して示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ここで、本発明のいくつかの実施形態を詳細に言及し、その例を添付の構造及び式で説明する。本発明を列挙した実施形態と合わせて記載する一方で、本発明をその実施形態に制限することを意図したものではないことが理解されるであろう。対照的に、本発明は、すべての代替形態、変更形態、均等物を対象とすることを意図し、これらは、特許請求の範囲に定義のとおりの本発明の範囲内に含まれ得る。当業者は、本明細書に記載の方法及び材料と類似するか均等な多数の方法及び材料を認識し、それらを本発明の実施で使用することができる。
【００１２】
異なる本発明の態様（例えば、化合物、化合物−リンカー分子、コンジュゲート、組成物、作製及び使用方法）及び本明細書の異なる部分（実施例にのみ記載の実施形態を含む）で記載されたものを含む本明細書に記載の実施形態のいずれも、明確に否定されるか、または不適当ではない限り、本発明の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができることは理解されるべきである。実施形態の組み合わせは、複数の従属請求項によって請求される特定の組み合わせに限定されない。
【００１３】
定義
本明細書で使用する場合、用語「処置すること」または「処置」は、対象の状態を改善する、または安定化するように、状態の症状、臨床的徴候、及び根底にある病理を反転させる、軽減する、または停止させることを含む。本明細書で使用する場合、当技術分野でよく理解されるように、「処置」は、臨床結果を含む有利な、または所望の結果を得るための手法である。有利な、または所望の臨床結果には、これに限定されないが、検出可能か、または検出不可能化に関わらず、状態、例えば、がんに関連する１つまたは複数の症状または状態の緩和、寛解、またはその進行の減速、疾患規模の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾患進行の遅延または減速、病態の改善または寛解、及び軽快（部分的でも全体的でも）が含まれ得る。「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存時間と比較して、生存時間が延長することも意味し得る。例示的な有利な臨床結果は、本明細書に記載される。
【００１４】
「任意選択の」または「任意選択で」は、後に記載される状況が起こっても起こらなくてもよいので、その適用が、その状況が起こる事例と、その状況が起こらない事例とを含むことを意味する。例えば、語句「任意選択で置換されている」は、非水素置換基が所与の原子上に存在してもしなくてもよく、したがって、その適用が、非水素置換基が存在する構造と、非水素置換基が存在しない構造とを含むことを意味する。
【００１５】
「非置換」と具体的に述べられていない限り、本明細書における化学部分に関する言及は、置換バリアントを含むと理解される。例えば、「アルキル」基または部分との言及は暗に、置換及び非置換バリアントの両方を含む。化学部分上の置換基の例には、これに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタート、またはチオホルマートなど）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールもしくはヘテロアリール部分が含まれる。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「細胞結合剤」または「ＣＢＡ」は、好ましくは特異的に、細胞に（例えば、細胞表面リガンド上で）結合する、または細胞に随伴する、もしくは近接するリガンドに結合することができる化合物を指す。特定の実施形態では、細胞または細胞上もしくは細胞近くのリガンドへの結合は特異的である。ＣＢＡには、ペプチド及び非ペプチドが含まれ得る。
【００１７】
本明細書で使用する「アルキル」は、飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、３０個以下の炭素原子をその主鎖に（例えば、直鎖でＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖でＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下を有する。アルキルの例には、これに限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−ｌ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−ｌ−ブチル、１−ヘキシル）、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチルなどが含まれる。さらに、本明細書、実施例、及び特許請求範囲を通じて使用する用語「アルキル」は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図されており、このうち、後者は、炭化水素主鎖の１個または複数の炭素上の水素に置き換わっている置換基を有するアルキル部分を指す。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、３０個以下の炭素原子をその主鎖に有する（例えば、直鎖でＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖でＣ３〜Ｃ３０）。好ましい実施形態では、鎖は、１０個以下の炭素（Ｃ１〜Ｃ１０）原子をその主鎖に有する。他の実施形態では、鎖は、６個以下の炭素（Ｃ１〜Ｃ６）原子をその主鎖に有する。別の実施形態では、鎖は、３個以下の炭素（Ｃ１〜Ｃ３）原子をその主鎖に有する。
【００１８】
本明細書で使用する「アルキレン」は、飽和直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキレンは、３０個以下の炭素原子をその主鎖に（例えば、直鎖でＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖でＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下を有する。さらに、本明細書、実施例、及び特許請求範囲を通じて使用する用語「アルキレン」は、「非置換アルキレン」及び「置換アルキレン」の両方を含むことが意図されており、その後者は、炭化水素主鎖の１個または複数の炭素上の水素に置き換わっている置換基を有するアルキレン部分を指す。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキレンは、３０個以下の炭素原子をその主鎖に有する（例えば、直鎖でＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖でＣ３〜Ｃ３０）。好ましい実施形態では、鎖は、１０個以下の炭素（Ｃ１〜Ｃ１０）原子をその主鎖に有する。他の実施形態では、鎖は、６個以下の炭素（Ｃ１〜Ｃ６）原子をその主鎖に有する。別の実施形態では、鎖は、３個以下の炭素（Ｃ１〜Ｃ３）原子をその主鎖に有する。
【００１９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する、２〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルケニルラジカルは、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配置、または別法では、「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む。例には、これに限定されないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが含まれる。好ましくは、アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する。
【００２０】
「アルケニレン」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する、２〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルケニルラジカルは、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配置、または別法では、「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む。例には、これに限定されないが、エチレニレンまたはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などが含まれる。好ましくは、アルケニレンは、２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルケニレンは、２〜４個の炭素原子を有する。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する、２〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、これに限定されないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。好ましくは、アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。
【００２２】
「アルキニレン」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する、２〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。例には、これに限定されないが、エチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン、ヘキシニレンなどが含まれる。好ましくは、アルキニレンは、２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキニレンは、２〜４個の炭素原子を有する。
【００２３】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」及び「炭素環式環」は、単環式環としては３〜１２個の炭素原子または二環式環としては７〜１２個の炭素原子を有する一価非芳香族、飽和または部分不飽和環を指す。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置されていてよく、９または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配置されていてよい。単環式炭素環の例には、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが含まれる。
【００２４】
用語「環式アルキル」及び「シクロアルキル」は、互換的に使用され得る。本明細書で使用する場合、この用語は、飽和環のラジカルを指す。好ましい実施形態では、シクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を、より好ましくは環構造中に５〜７個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、２つの環式環は、２個以上の原子を共有してよく、例えば、それらの環は、「縮合環」である。好適なシクロアルキルには、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルが含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、単環式基である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、二環式基である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、三環式基である。
【００２５】
用語「シクロアルキレン」は、飽和炭素環の二価ラジカルを指す。好ましい実施形態では、シクロアルキレンは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を、より好ましくは環構造中に５〜７個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、２つの環式環は、２個以上の原子を共有してよく、例えば、それらの環は、「縮合環」である。好適なシクロアルキレンには、シクロヘプチレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、シクロブチレン及びシクロプロピレンが含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキレンは、単環式基である。一部の実施形態では、シクロアルキレンは、二環式基である。一部の実施形態では、シクロアルキレンは、三環式基である。
【００２６】
用語「環式アルケニル」は、環構造中に少なくとも１つの二重結合を有する炭素環式環ラジカルを指す。
【００２７】
用語「環式アルキニル」は、環構造中に少なくとも１つの三重結合を有する炭素環式環ラジカルを指す。
【００２８】
本明細書で使用する用語「アリール」は、環の各原子が炭素である置換または非置換単環式芳香族基を含む。好ましくは、環は、５〜７員の環、より好ましくは６員の環である。アリール基には、フェニル、フェノール、アニリンなどが含まれる。用語「アリール」にはまた、２個以上の原子が２つの隣接している環に共通している２つ以上の環を有する「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」環系が含まれ、例えば、環は、「縮合環」であり、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルであってよい。一部の好ましい実施形態では、多環は、２〜３個の環を有する。特定の好ましい実施形態では、多環式環系は、環の両方が芳香族である２つの環式環を有する。多環の環はそれぞれ、置換または非置換であってよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環中に３〜１０個の原子、好ましくは５〜７個を含有する。例えば、アリール基には、これに限定されないが、フェニル（ベンゼン）、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、さらには５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分などが含まれる。一部の実施形態では、アリールは、単環式芳香族基である。一部の実施形態では、アリールは、二環式芳香族基である。一部の実施形態では、アリールは、三環式芳香族基である。
【００２９】
本明細書で使用する「アリーレン」は、上記のアリール基の二価ラジカルである。
【００３０】
本明細書で使用する用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」は、３〜１８員の環、好ましくは３〜１０員の環、より好ましくは３〜７員の環からなり、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む置換または非置換非芳香環構造を指す。特定の実施形態では、環構造は、２つの環式環を有し得る。一部の実施形態では、２つの環式環は、２個以上の原子を共有してよく、例えば、環は、「縮合環」である。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １、３、４、６、７、及び９；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年から現在）、特に、１３、１４、１６、１９、及び２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。複素環式環の例には、これに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリン、チオキサン、ホモピペラジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ホモピペリジン、オキセパン、チエパン、オキサゼピン、ジアゼピン、チアゼピン、２−ピロリン、３−ピロリン、インドリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ジオキサニル、１，３−ジオキソラン、ピラゾリン、ジチアン、ジチオラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチエン、ジヒドロフラン、ピラゾリジニルイミダゾリン、イミダゾリジン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサンが含まれる。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノン及び１，１−ジオキソ−チオモルホリンである。
【００３１】
用語「ヘテロシクリレン」は、上記複素環基の二価ラジカルを指す。
【００３２】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）、好ましくは、１〜４個または１〜３個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む置換または非置換芳香族単環式構造、好ましくは、５〜７員の環、より好ましくは、５〜６員の環を指す。２個以上のヘテロ原子がヘテロアリール環中に存在する場合、それらは、同じでも、または異なってもよい。用語「ヘテロアリール」には、２個以上の原子が２つの隣接している環に共通している２つ以上の環式環を有する「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」環系も含まれ、例えば、環は、「縮合環」であり、ここで、環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／またはヘテロシクリルであってよい。一部の好ましい実施形態では、好ましい多環は、２〜３つの環を有する。特定の実施形態では、好ましい多環式環系は、環の両方が芳香族である２つの環式環を有する。特定の実施形態では、多環の各環は、環中に３〜１０個の原子、好ましくは５〜７個を含有する。例えば、ヘテロアリール基には、これに限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、ピリミジン、インドリジン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、カルバゾール、フェノキサジン、キノリン、プリンなどが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、単環式芳香族基である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、二環式芳香族基である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、三環式芳香族基である。
【００３３】
用語「ヘテロアリーレン」は、上記のヘテロアリール基の二価ラジカルを指す。
【００３４】
複素環またはヘテロアリール基は、それが可能であれば、炭素（炭素連結）または窒素（窒素連結）結合していてよい。限定ではなく、例として、炭素結合複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位で、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位で、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位で、ピラジンの２、３、５、もしくは６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位で、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４、もしくは５位で、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位で、アジリジンの２もしくは３位で、アゼチジンの２、３、もしくは４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位で、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合している。
【００３５】
限定ではなく、例として、窒素結合複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドール、またはインドリンの２位で、モルホリンの４位で、及びカルバゾール、またはＯ−カルボリンの９位で結合している。
【００３６】
ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子には、ＮＯ、ＳＯ、及びＳＯ２などの酸化形態が含まれる。
【００３７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。
【００３８】
上記のアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキン、アルキニレン、環式アルキル、シクロアルキレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール及びヘテロアリーレンは、もう１個（例えば、２、３、４、５、６個以上）の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００３９】
用語「置換（されている）」は、化合物の主鎖の１個または複数の炭素上の水素に置き換わっている置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容価に従っていること、及びその置換が、例えば、再編成、環化、除去などによる変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすことという暗黙の条件を含むことは理解されるであろう。本明細書で使用する場合、用語「置換（されている）」は、有機化合物の許容される置換基をすべて含むことが企図されている。幅広い態様で、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝鎖及び非分枝鎖、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１個または複数で、同じ、または異なってよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有してよい。置換基には、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタート、またはチオホルマートなど）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。例示では、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基の上に１個よりも多い置換がある場合、それぞれの非水素置換基は同一でも、または異なってもよい（別段に述べられていない限り）ことは理解されるべきである。「任意選択の」または「任意選択で」は、後に記載される状況が起こっても起こらなくてもよいので、その適用が、その状況が起こる事例と、その状況が起こらない事例とを含むことを意味する。例えば、語句「任意選択で置換されている」は、非水素置換基が所与の原子上に存在してもしなくてもよく、したがって、その適用が、非水素置換基が存在する構造と、非水素置換基が存在しない構造とを含むことを意味する。置換基の炭素が、置換基のリストのうちの１つまたは複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、その炭素上の水素のうちの１個または複数（存在するかぎり）は、別々に、及び／または一緒に、独立に選択される任意選択の置換基で置き換えられていてよい。置換基の窒素が、置換基のリストのうちの１つまたは複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個または複数（存在するかぎり）はそれぞれ、独立に選択される任意選択の置換基で置き換えられていてよい。例示的な置換基の１つは、−ＮＲ’Ｒ”として示すことができ、ここで、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒に、複素環式環を形成していてもよい。Ｒ’及びＲ”が、それらが結合している窒素原子と一緒に形成する複素環式環は、部分または完全飽和であってよい。一部の実施形態では、複素環式環は、３〜７個の原子からなる。別の実施形態では、複素環式環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル及びチアゾリルからなる群から選択される。
【００４０】
本明細書では、用語「置換基」及び「基」を互換的に使用する。
【００４１】
置換基のある群を、置換基リストのうちの１つまたは複数によって、任意選択で置換置換されているとまとめて記載する場合、その群には、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基によって置換されていない置換可能な置換基、及び／または（３）任意選択の置換基のうちの１個または複数によって置換されている置換可能な置換基が含まれ得る。
【００４２】
置換基が、特定の数までの非水素置換基で任意選択で置換されていると記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていない、または（２）最大でその特定の個数の非水素置換基もしくは最大で置換基上の最大数の置換可能な部位のいずれか少ない方によって置換されている、のいずれかであってもよい。したがって、例えば、置換基が、３個までの非水素置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールと記載されている場合、３つ未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールであれば、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数までに限り、非水素置換基で任意選択で置換されていてもよいこととなる。そのような置換基は、非限定的例では、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＯ２、−ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１０１によって表されるスルホキシド、−ＳＯ２Ｒ１０１によって表されるスルホン、スルホナート−ＳＯ３Ｍ、スルファート−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２によって表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２及びポリエチレングリコール単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０１（式中、Ｍは、Ｈまたはカチオン（Ｎａ＋またはＫ＋など）であり；Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲは、それぞれ独立に、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択される）、ポリエチレングリコール単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１０４（式中、ｎは、１〜２４の整数である）、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、３〜１０個の炭素原子を有する複素環式環及び５〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリール；Ｒ１０４は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）から選択され得、ここで、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４によって表される基中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２及び１〜４個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択される１個または複数（例えば、２、３、４、５、６個以上）の置換基で任意選択で置換されている。好ましくは、上記の、任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、環式アルキル、環式アルケニル、環式アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールのための置換基には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＦ３、−ＯＲ１０１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＲ１０１、−ＳＯＲ１０１、−ＳＯ２Ｒ１０１及び−ＳＯ３Ｍが含まれる。
【００４３】
用語「化合物」または「細胞傷害性化合物」は、互換的に使用される。これらは、その構造もしくは式または任意の誘導体が本発明において開示されている、またはその構造もしくは式または任意の誘導体が参照によって援用されている化合物を含むことが意図されている。この用語はまた、本発明に開示のすべての式の化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容される塩）及びプロドラッグ、ならびにプロドラッグ塩を含む。この用語はまた、上述のいずれかの任意の溶媒和物、水和物、及び多形体を含む。本出願に記載の本発明の特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「コンジュゲート」、「コンジュゲート塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」についての具体的な言及は、用語「化合物」がこれら他の形態の記述なしに使用される本発明の他の態様において、これらの形態を排除することを意図するものとは解釈されるべきではない。
【００４４】
本明細書で使用する用語「コンジュゲート」は、本明細書に記載の化合物または細胞結合剤に連結しているその誘導体を指す。
【００４５】
本明細書で使用する用語「細胞結合剤に連結可能な」は、本明細書に記載の化合物またはその誘導体が、これらの化合物またはその誘導体を細胞結合剤に結合するために好適な少なくとも１個の連結基またはその前駆体を含むことを指す。
【００４６】
所与の基の用語「前駆体」は、任意の脱保護、化学的修飾、またはカップリング反応によってその基になり得る任意の基を指す。
【００４７】
用語「細胞結合剤に連結した」は、コンジュゲート分子が、好適な連結基またはその前駆体を介して細胞結合剤に結合している本明細書に記載の化合物、またはその誘導体の少なくとも１つを含むことを指す。
【００４８】
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００４９】
用語「立体異性体」は、同一の化学組成及び連結性を有するが、空間におけるそれらの原子の配置に関して異なり、単結合の周りの回転によって相互変換することができない化合物を指す。
【００５０】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティーの中心を有し、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離し得る。
【００５１】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５２】
本明細書で使用する立体化学の定義及び規定は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。これに限定されないが、ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含む本発明の化合物のすべての立体異性型、さらにはラセミ混合物などのその混合物が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ、またはＲ及びＳが、そのキラル中心（複数可）に関して分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指定するために用いられ、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）またはｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称してもよく、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学的な反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００５３】
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【００５４】
本出願で使用する用語「プロドラッグ」は、酵素的に、もしくは加水分解によって活性化または変換されて、より活性な親形態になり得る本発明の化合物の前駆体または誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグには、これに限定されないが、より活性な細胞傷害性遊離薬物に変換され得るエステル含有プロドラッグ、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意選択で置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意選択で置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞傷害性薬物の例には、これに限定されないが、上記のような本発明の化合物及び化学療法薬が含まれる。
【００５５】
用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）下で加水分解する、酸化する、または別段に反応して、本発明の化合物をもたらし得る化合物の誘導体を含むことも意味されている。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応で初めて活性になり得るか、またはそれらの未反応反応形態で活性を有することもある。本発明で企図されるプロドラッグの例には、これに限定されないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カルボナート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスファート類似体などの生加水分解性部分を含む本明細書に開示の式のいずれか１つの化合物の類似体または誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む本明細書に開示の式のいずれか１つの化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは典型的には、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ．）に記載されているものなどのよく知られている方法を使用して調製することができる；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”も参照されたい。
【００５６】
本明細書で使用する語句「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩には、これらに限られないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシラート」）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の介在を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に２個以上の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１個または複数の荷電原子及び／または１個または複数の対イオンを有することができる。
【００５７】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は当技術分野で利用用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸などで処理することによって調製し得る。
【００５８】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は任意の好適な方法、例えば、遊離酸を（第一級、第二級、または第三級）アミン、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することによって調製し得る。好適な塩の例には、これに限定されないが、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、非共有結合分子間力によって結合している、化学量論的または非化学量論的量の水、イソプロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンジクロロメタン、２−プロパノールなどの溶媒をさらに含む化合物を意味する。化合物の溶媒和物または水和物は、少なくとも１モル当量の、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたは水などのヒドロキシル溶媒を化合物に添加して、イミン部分の溶媒和または水和を生じさせることによって容易に調製される。
【００６０】
用語「異常な細胞増殖」及び「増殖性障害」は、本出願において互換的に使用される。本明細書で使用する「異常な細胞増殖」は、別段に示されていない限り、正常な制御機構から独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を指す。これには、例えば：（１）変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
【００６１】
用語「がん」及び「がん性」は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴づけられる、哺乳類における生理学的状態を指すか、またはそれを説明する。「腫瘍」は、１種または複数のがん細胞、及び／または良性または前がん細胞を含む。
【００６２】
「治療薬」は両方、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素または化学療法薬などの生物学的薬剤を含む。
【００６３】
「化学療法薬」は、がんの処置において有用な化合物である。
【００６４】
「代謝産物」は、指定の化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート、またはその塩が体内で代謝されて生じる生成物である。化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲートの代謝産物は、当技術分野で知られているルーチン的な技術を使用して特定することができ、それらの活性は、本明細書に記載のものなどの試験を使用して決定することができる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。したがって、本発明は、その代謝産物を得るために十分な時間にわたって本発明の化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲートを哺乳類と接触させることを含むプロセスによって生じた化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲートを含む、本発明の化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲートの代謝産物を含む。
【００６５】
語句「薬学的に許容される」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／またはそれで処置される哺乳類と化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００６６】
用語「保護基」または「保護部分」は、化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート上の他の官能基を反応させている間、特定の官能基を遮断または保護するために一般に用いられる置換基を指す。例えば、「アミン保護基」または「アミノ保護部分」は、アミノ基に結合していて、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する置換基である。そのような基は当技術分野でよく知られており（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照されたい）、メチル及びエチルカルバマートなどのカルバマート、ＦＭＯＣ、置換エチルカルバマート、１，６−β−除去によって切断されるカルバマート（「自己犠牲型」とも称される）、尿素、アミド、ペプチド、アルキル及びアリール誘導体によって例示される。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。保護基の概説及びそれらの使用については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７を参照されたい。
【００６７】
用語「脱離基」は、置換または置き換えの間に脱離する荷電または非荷電部分の基を指す。そのような脱離基は、当技術分野でよく知られており、それらには、これに限定されないが、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシラート、トリフラート、メシラート、ニトリル、アジド、カルバマート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル及びジアゾニウム化合物が含まれる。
【００６８】
用語「二官能性架橋剤」、「二官能性リンカー」または「架橋剤」は、２個の反応性基を持ち；そのうちの１個が細胞結合剤と反応することができ、他方が細胞傷害性化合物と反応して、それら２つの部分を一緒に連結させる修飾剤を指す。そのような二官能性架橋剤は、当技術分野でよく知られている（例えば、Ｉｓａｌｍ  ａｎｄ  Ｄｅｎｔ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ２１８−３６３，Ｇｒｏｖｅｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい）。例えば、チオエーテル結合を介しての連結を可能にする二官能性架橋剤には、マレイミド基を導入するためのＮ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、またはヨードアセチル基を導入するためのＮ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）が含まれる。細胞結合剤にマレイミド基またはハロアセチル基を導入する他の二官能性架橋剤は、当技術分野でよく知られており（米国特許出願公開第２００８／００５０３１０号、同第２００５０１６９９３３号を参照されたい、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １１７，Ｒｏｃｋｌａｎｄ，ＩＬ  ６１１０５，ＵＳＡから入手可能）、それらには、これに限定されないが、ビス−マレイミドポリエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、ＢＭ（ＰＥＯ）２、ＢＭ（ＰＥＯ）３、Ｎ−（β−マレイミドプロピルオキシ）スクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、γ−マレイミド酪酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε−マレイミドカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、５−マレイミド吉草酸ＮＨＳ、ＨＢＶＳ、ＳＭＣＣの「長鎖」類似体（ＬＣ−ＳＭＣＣ）であるＮ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシ−（６−アミドカプロアート）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）−酪酸ヒドラジドまたはＨＣｌ塩（ＭＰＢＨ）、Ｎ−スクシンイミジル３−（ブロモアセトアミド）プロピオナート（ＳＢＡＰ）、Ｎ−スクシンイミジルヨードアセタート（ＳＩＡ）、κ−マレイミドウンデカン酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）−ブチラート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル−６−（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノアート（ＳＭＰＨ）、スクシンイミジル−（４−ビニルスルホニル）ベンゾアート（ＳＶＳＢ）、ジチオビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４−ビス−マレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４−ビスマレイミジル−２，３−ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビス−マレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビス−マレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（スルホ−ＳＭＣＣ）、スルホスクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾアート（スルホ−ＳＩＡＢ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＭＢＳ）、Ｎ−（γ−マレイミドブチリルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＧＭＢＳ）、Ｎ−（ε−マレイミドカプロイルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＥＭＣＳ）、Ｎ−（κ−マレイミドウンデカノイルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＫＭＵＳ）、及びスルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチラート（スルホ−ＳＭＰＢ）が含まれる。
【００６９】
ヘテロ二官能性架橋剤は、２個の異なる反応性基を有する二官能性架橋剤である。アミン反応性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基（ＮＨＳ基）及びカルボニル反応性ヒドラジン基の両方を含有するヘテロ二官能性架橋剤も、本明細書に記載の細胞傷害性化合物を細胞結合剤（例えば、抗体）と連結させるために使用することができる。そのような市販のヘテロ二官能性架橋剤の例には、スクシンイミジル６−ヒドラジノニコチンアミドアセトンヒドラゾン（ＳＡＮＨ）、スクシンイミジル４−ヒドラジドテレフタラートヒドロクロリド（ＳＨＴＨ）及びスクシンイミジルヒドラジニウムニコチナートヒドロクロリド（ＳＨＮＨ）が含まれる。使用することができる二官能性架橋剤の例には、スクシンイミジル−ｐ−ホルミルベンゾアート（ＳＦＢ）及びスクシンイミジル−ｐ−ホルミルフェノキシアセタート（ＳＦＰＡ）が含まれる。
【００７０】
ジスルフィド結合を介して細胞結合剤と細胞傷害性化合物との連結を可能にする二官能性架橋剤は、当技術分野で知られており、それには、ジチオピリジル基を導入するためのＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）が含まれる。ジスルフィド基を導入するために用いられることができる他の二官能性架橋剤が、当技術分野で知られており、米国特許第６，９１３，７４８号、第６，７１６，８２１号ならびに米国特許出願公開第２００９０２７４７１３号及び同第２０１００１２９３１４号において開示されており、そのすべてが参照によって本明細書に援用される。別法では、チオール基を導入する架橋剤、例えば２−イミノチオラン、ホモシステインチオラクトンまたはＳ−アセチルコハク酸無水物を使用することもできる。
【００７１】
本明細書で定義する「反応性部分」または「反応性基」は、別の化学基と共有結合を形成する化学部分を指す。例えば、反応性部分は、細胞結合剤（ＣＢＡ）上の特定の基と反応して、共有結合を形成することができる。一部の実施形態では、反応性部分は、ＣＢＡ上に位置するリシン残基のε−アミンと共有結合を形成することができるアミン反応性基である。別の実施形態では、反応性部分は、ＣＢＡ上に位置するアルデヒド基と共有結合を形成することができるアルデヒド反応性基である。また別の実施形態では、反応性部分は、ＣＢＡ上に位置するシステイン残基のチオール基と共有結合を形成することができるチオール反応性基である。
【００７２】
本明細書で定義する「リンカー」、「リンカー部分」、または「連結基」は、細胞結合剤及び細胞傷害性化合物などの２つの基を一緒に接続させる部分を指す。典型的には、リンカーは、接続させている２つの基が連結している条件下では、実質的に不活性である。二官能性架橋剤は、一方の反応性基が初めに、細胞傷害性化合物と反応して、リンカー部分を持つ化合物をもたらすことができ、次いで、第２の反応性基が、細胞結合剤と反応することができるように、リンカー部分の各末端に１個ずつ、２つの反応性基を含んでよい。別法では、二官能性架橋剤の一方の末端が初めに、細胞結合剤と反応して、リンカー部分を持つ細胞結合剤をもたらすことができ、次いで、第２の反応性基が、細胞傷害性化合物と反応することができる。架橋部分は、特定の部位での細胞傷害性部分の放出を可能にする化学結合を含有してもよい。好適な化学結合は、当技術分野でよく知られており、それには、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定結合、感光結合、ぺプチダーゼ不安定性結合及びエステラーゼ不安定性結合が含まれる（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号；同第５，４７５，０９２号；同第６，４４１，１６３号；同第６，７１６，８２１号；同第６，９１３，７４８号；同第７，２７６，４９７号；同第７，２７６，４９９号；同第７，３６８，５６５号；同第７，３８８，０２６号及び同第７，４１４，０７３号を参照されたい）。ジスルフィド結合、チオエーテル及びぺプチダーゼ不安定性結合が好ましい。本発明で使用することができる他のリンカーには、米国特許出願公開第２００５０１６９９３３号に詳述されているものなどの切断不可能なリンカー、または米国特許出願公開第２００９／０２７４７１３号、米国特許出願公開第２０１０／０１２９３１４０号及びＷＯ２００９／１３４９７６に記載されている荷電リンカーもしくは親水性リンカーが含まれ、これらはそれぞれ、参照によって本明細書に明らかに援用され、これらはそれぞれ、参照によって本明細書に明らかに援用される。
【００７３】
用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸、さらには、天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物質を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコードされるもの、さらには、後で修飾されているアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、セリノシステイン及びＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合しているα炭素を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム化合物を指す。そのような類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学構造を保持する。使用することができるアミノ酸の１種は特に、シトルリンであり、これは、アルギニンの誘導体であり、肝臓における尿素の生成に関係している。アミノ酸模倣物質は、アミノ酸の一般化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を指す。用語「非天然アミノ酸」は、上記の２０種の天然に存在するアミノ酸の「Ｄ」立体化学型を示すことが意図されている。さらに、非天然アミノ酸という用語には、天然アミノ酸の同族体またはそれらのＤ異性体、及び天然アミノ酸の合成修飾形態が含まれることが理解される。合成修飾形態には、これに限定されないが、２個までの炭素原子によって短縮または延長された側鎖を有するアミノ酸、任意選択で置換されているアリール基を含むアミノ酸、及びハロゲン化基、好ましくはハロゲン化アルキル及びアリール基を含むアミノ酸、また、Ｎ置換アミノ酸、例えば、Ｎ−メチル−アラニンが含まれる。アミノ酸またはペプチドは、アミノ酸またはペプチドの末端アミンまたは末端カルボン酸を介して、リンカー／スペーサーまたは細胞結合剤に結合することができる。アミノ酸は、限定ではないが、システインのチオール基などの側鎖反応性基、リシンのイプシロンアミンリシンまたはセリンもしくはトレオニンの側鎖ヒドロキシルを介して、リンカー／スペーサーまたは細胞結合剤に結合することもできる。
【００７４】
一部の実施形態では、アミノ酸は、ＮＨ２−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨによって表される（式中、Ｒａａ及びＲａａ’は、それぞれ独立に、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択で置換されている直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか、またはＲａａ及びＮ末端の窒素原子は一緒に、複素環式環を形成していてよい（例えば、プロリンにおいてのように）。用語「アミノ酸残基」は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−など、１個の水素原子がアミンから除去されている、及び／またはヒドロキシル基がアミノ酸のカルボキシ末端から除去されている対応する残基を指す。
【００７５】
本明細書で使用する場合、アミノ酸は、ＬまたはＤ異性体であってよい。別段に指定がない限り、アミノ酸が言及されている場合、それは、ＬもしくはＤ異性体またはその混合物であってよい。特定の実施形態では、ペプチドがそのアミノ酸配列によって言及されている場合、アミノ酸のそれぞれは、別段に指定されていない限り、ＬもしくはＤ異性体であってよい。ペプチド中のアミノ酸のうちの１つがＤ異性体と指定されている場合、他のアミノ酸（複数可）は、別段に指定されていない限り、Ｌ異性体である。例えば、ペプチドＤ−Ａｌａ−Ａｌａは、Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａを意味する。
【００７６】
アミノ酸及びペプチドは、ブロック基によって保護されていてよい。ブロック基は、望ましくない反応からアミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護する原子または化学部分であり、薬物−リガンドコンジュゲートの合成の間に使用することができる。これは、合成を通じてＮ末端に結合し続けるべきであり、薬物コンジュゲートの合成の完了後に、その除去を選択的に達成する化学的または他の条件によって除去することができる。Ｎ末端保護に好適なブロック基は、ペプチド化学の分野でよく知られている。例示的なブロック基には、これに限定されないが、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）及びカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）が含まれる。
【００７７】
用語「プロテアーゼによって切断可能なペプチド」は、プロテアーゼの切断認識配列を含有するペプチドを指す。本明細書で使用する場合、プロテアーゼは、ペプチド結合を切断し得る酵素である。プロテアーゼのための切断認識配列は、タンパク質分解切断中にプロテアーゼによって認識される特異的なアミノ酸配列である。多くのプロテアーゼ切断部位が当技術分野で知られており、これらの、及び他の切断部位は、リンカー部分に含まれ得る。例えば、Ｍａｔａｙｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７：９５４（１９９０）；Ｄｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４１：２５４（１９９４）；Ｓｅｉｄａｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４４：１７５（１９９４）；Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４４：６１５（１９９４）；Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４４：５９５（１９９４）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４４：４１２（１９９４）；Ｂｏｕｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４８：６１４（１９９５），Ｈａｒｄｙ  ｅｔ  ａｌ，ｉｎ  ＡＭＹＬＯＩＤ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＰＲＥＣＵＲＳＯＲ  ＩＮ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ，ＡＧＩＮＧ，ＡＮＤ  ＡＬＺＨＥＩＭＥＲ’Ｓ  ＤＩＳＥＡＳＥ，ｅｄ．Ｍａｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．ｐｐ．１９０−１９８（１９９４）を参照されたい。
【００７８】
ペプチド配列は、プロテアーゼによって切断されるその能力に基づき選択され、その非限定的例には、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、Ｌ及びＳ、ならびにフリンが含まれる。好ましくは、ペプチド配列は、適切な単離プロテアーゼによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで切断され得、それは、当技術分野で知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏプロテアーゼ切断アッセイを使用して試験することができる。
【００７９】
別の実施形態では、ペプチド配列は、リソソームプロテアーゼによって切断されるその能力に基づき選択される。リソソームプロテアーゼは、主にリソソーム中に位置するプロテアーゼであるが、エンドソーム中にも位置し得る。リソソームプロテアーゼの例には、これに限定されないが、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、Ｌ及びＳ、ならびにフリンが含まれる。
【００８０】
別の実施形態では、ペプチド配列は、がん細胞の表面で、または腫瘍細胞付近の細胞外で見い出されるプロテアーゼなどの腫瘍関連プロテアーゼによって切断されるその能力に基づき選択され、そのようなプロテアーゼの非限定的例には、チメットオリゴぺプチダーゼ（ＴＯＰ）、ＣＤ１０（ネプリリシン）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ２またはＭＭＰ９など）、ＩＩ型膜貫通セリンプロテアーゼ（ヘプシン、テスチシン、ＴＭＰＲＳＳ４またはマトリプターゼ／ＭＴ−ＳＰｌなど）、レグマイン及び次の参照文献に記載されている酵素（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｃｅｌｌ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｖｏｌ．５４  Ｚｕｃｋｅｒ  Ｓ．２００３，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）が含まれる。腫瘍関連プロテアーゼによって切断されるペプチドの能力は、当技術分野で知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏプロテアーゼ切断アッセイを使用して試験することができる。
【００８１】
用語「カチオン」は、正電荷を有するイオンを指す。カチオンは、一価（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋など）、二価（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）または多価（例えば、Ａｌ３＋など）であってよい。一部の実施形態では、カチオンは、一価である。
【００８２】
用語「治療有効量」は、対象において所望の生物学的応答を誘発する活性化合物またはコンジュゲートの量を意味する。そのような応答には、処置される疾患もしくは障害の症状の緩和、疾患の症状もしくは疾患自体の再発の予防、阻害もしくは遅延、処置をしなかった場合と比較しての対象の寿命の増加、または疾患の症状もしくは疾患自体の進行の予防、阻害もしくは遅延が含まれる。有効量の決定は、特に、本明細書で提供する詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物Ｉの毒性及び治療有効性は、細胞培養及び実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。対象に投与される本発明の化合物もしくはコンジュゲートまたは他の治療薬の有効量は、多発性骨髄腫の段階、カテゴリー及び状態、ならびに全身健康、年齢、性別、体重及び薬物忍容性などの対象の特徴に依存する。投与される本発明の化合物もしくはコンジュゲートまたは他の治療薬の有効量は、投与経路及び剤形にも依存する。所望の治療効果を位置するために十分な活性化合物の血漿中レベルを得るために、投薬量及び間隔を個々に調節することができる。
【００８３】
細胞結合剤−細胞傷害性薬物コンジュゲート
第１の態様では、本発明は、本明細書に記載の細胞傷害性化合物の１個または複数の分子に共有結合した本明細書に記載の細胞結合剤を含む、細胞結合剤−細胞傷害性薬物コンジュゲートを提供する。
【００８４】
第１の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、下式：
【化６】
2020510656.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
ＣＢは、細胞結合剤であり；
Ｌ２は、存在しないか、またはスペーサーであり；
Ａは、１個のアミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり（例えば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルである）；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【００８５】
一実施形態では、Ｌ１は、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここで、Ｌ１中の−Ｃ（＝Ｏ）−基は、Ｄに接続している。
【００８６】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個は、Ｈである。より具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、Ｈであり、他方は、Ｍｅである。
【００８７】
第１の具体的な実施形態では、式（Ｉ）のコンジュゲートについて、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである。より具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は両方とも、Ｈである。
【００８８】
第２の具体的な実施形態では、式（Ｉ）のコンジュゲートについて、Ｌ１は、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’は、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、Ｌ１中の−Ｃ（＝Ｏ）−基は、Ｄに接続しており；残りの変項は、第１の実施形態または第１の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ｌ１’は、Ｃ１〜１０アルキレンである。別のより具体的な実施形態では、Ｌ１’は、Ｃ１〜２０アルキレンである。
【００８９】
第３の具体的な実施形態では、式（Ｉ）のコンジュゲートについて、Ｌ１は、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；残りの変項は、第１の実施形態または第１の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｍｅである。
【００９０】
第４の具体的な実施形態では、式（Ｉ）のコンジュゲートについて、Ｌ１は、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）２〜５−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；残りの変項は、第１の実施形態または第１の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｍｅである。別のより具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｈである。
【００９１】
第５の具体的な実施形態では、式（Ｉ）のコンジュゲートについて、Ｌ１は、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−であり；残りの変項は、第１の実施形態または第１の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【００９２】
第６の具体的な実施形態では、式（Ｉ）のコンジュゲートについて、Ｌ２は、次の構造式：
【化７】
2020510656.tif 000008
によって表される
［式中、
ＲＡは、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり；
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’は、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐは、０または１〜１０の整数であり；
Ｗは、存在しないか、
【化８】
2020510656.tif 000009
であり、ここで、ｓ２’は、Ｖに接続している部位を示し、ＲＡまたはＪＣＢ及びｓ３’は、ＲＢ、Ｖ’、ＲＣまたはＪＡに接続している部分を示し；
ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化９】
2020510656.tif 000010
であり、ここで、ｓ１は、細胞結合剤ＣＢに接続している部位を示し、ｓ２は、ＲＡに接続している部位を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれの出現について独立に、Ｈまたはアルキルであり；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；残りの変項は、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４もしくは第５の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【００９３】
第６の具体的な実施形態についてのより具体的な実施形態では、ＲＡは、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、またはアリーレンであり；Ｗは、存在しないか、または
【化１０】
2020510656.tif 000011
であり；
ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１１】
2020510656.tif 000012
である。
【００９４】
より具体的な実施形態では、ｐは、０であり、ＲＣは、存在せず；残りの変項は、第６の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【００９５】
別のより具体的な実施形態では、ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化１２】
2020510656.tif 000013
であり、
残りの変項は、第６の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【００９６】
第７の実施形態では、式（Ｉ）でのコンジュゲートについて、Ｌ２は、次の構造式：
【化１３】
2020510656.tif 000014
によって表される
［式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｌ及びｋは、それぞれ独立に、１〜１０の整数であり；
ｓ１は、ＣＢＡに接続している部位を示し、ｓ３は、基Ａに接続している部位を示し；
残りの変項は、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４もしくは第５の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【００９７】
より具体的な実施形態では、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’はすべて、Ｈであり；残りの変項は、第７の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【００９８】
別のより具体的な実施形態では、ｌ及びｋは、それぞれ独立に、２〜６の整数であり；残りの変項は、第７の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【００９９】
なおより具体的な実施形態では、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’はすべて、Ｈであり；ｌ及びｋは、それぞれ独立に、２〜６の整数であり；残りの変項は、第７の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１００】
別のより具体的な実施形態では、Ｌ２は、次の構造式：
【化１４】
2020510656.tif 000015
によって表される
［式中、
Ｒｘ及びＲｙは、両方ともＨであり；
ｌ及びｌ１は、それぞれ独立に、１〜１０の整数であり；
ｋ１は、１〜１２の整数（例えば、２、４、６、８、１０または１２）である］。
【０１０１】
一実施形態では、ｌ及びｌ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；ｋ１は、２〜６の整数（例えば、２、４、または６）である。
【０１０２】
第８の具体的な実施形態では、式（Ｉ）でのコンジュゲートについて、Ａは、プロテアーゼによって切断可能なペプチドであり；残りの変項は、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６もしくは第７の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ａは、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである。
【０１０３】
第９の具体的な実施形態では、式（Ｉ）でのコンジュゲートについて、Ａは、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドであり；残りの変項は、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６もしくは第７の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸は、Ｌアミノ酸である。
【０１０４】
第１０の具体的な実施形態では、式（Ｉ）でのコンジュゲートについて、Ａは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しており；残りの変項は、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６もしくは第７の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。別のより具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。
【０１０５】
第１１の具体的な実施形態では、式（Ｉ）でのコンジュゲートについて、Ｄは、メイタンシノイドであり；残りの変項は、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、もしくは第１０の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ｄは、下式：
【化１５】
2020510656.tif 000016
によって表される。
【０１０６】
より具体的な実施形態では、Ｄは、下式：
【化１６】
2020510656.tif 000017
によって表される。
【０１０７】
第１２の具体的な実施形態では、本発明のコンジュゲートは、下式：
【化１７】
2020510656.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
【化１８】
2020510656.tif 000019
は、アミン基（例えば、Ｌｙｓアミン基）を介してＬ２基に接続している細胞結合剤であり；
【化１９】
2020510656.tif 000020
は、チオール基（例えば、Ｃｙｓチオール基）を介してＬ２基に接続している細胞結合剤であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、１〜１０の整数であり；
ｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、１〜１９の整数であり；
ｔ３は、１〜１２の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化２０】
2020510656.tif 000021
によって表され、
Ａは、第８、第９、または第１０の具体的な実施形態において上記したとおりである］。
【０１０８】
より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、及びｒ１は、それぞれ独立に、１〜６の整数であり；ｍ２、ｎ２、ｐ２、及びｒ２は、それぞれ独立に、１〜７の整数である。
【０１０９】
より具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化２１】
2020510656.tif 000022
によって表される。
【０１１０】
より具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり（より具体的には、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである）；残りの変項は、第１２の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１１１】
別のより具体的な実施形態では、ｍ１、ｒ１、ｎ１、ｐ１及びｍ３は、それぞれ独立に、２〜４の整数であり；ｍ２、ｐ２、ｎ２及びｒ２は、それぞれ独立に、３〜５の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、３〜６の整数である。
【０１１２】
より具体的な実施形態では、ｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、５である。
【０１１３】
より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜１０の整数であり、ｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、３〜６の整数であり、かつｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、３〜６の整数であり、かつｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜６の整数である。
【０１１４】
より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、ｔ３は、１〜１２の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜４の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜５の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜１２の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜５の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜５の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜４の整数である。
【０１１５】
より具体的な実施形態では、ｒ２及びｒ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、３〜５の整数であり、かつｒ１は、２〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、３〜５の整数であり、ｒ１は、２〜４の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、かつｒ１は、２である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、ｒ１は、３である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、ｒ１は、４である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、かつｒ１は、５である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、ｒ１は、６である。
【０１１６】
また別のより具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｍｅである。別法では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｈである。
【０１１７】
別の具体的な実施形態では、コンジュゲートは、下式：
【化２２】
2020510656.tif 000023
によって表される
［式中、
ｒ１及びｔ１は、それぞれ、２〜１０の整数であり；
ｒ２及びｔ２は、それぞれ、２〜１９の整数であり；
ｔ３は、２〜１２の整数である（例えば、ｔ３は、２、４、６、８、１０または１２である）］。
【０１１８】
より具体的な実施形態では、ｒ１及びｔ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；ｒ２及びｔ２は、それぞれ、２〜５の整数であり；ｔ３は、２〜６の整数である（例えば、ｔ３は、２、４または６である）。
【０１１９】
第１３の具体的な実施形態では、本発明のコンジュゲートは、下式：
【化２３】
2020510656.tif 000024
【化２４】
2020510656.tif 000025
【化２５】
2020510656.tif 000026
【化２６】
2020510656.tif 000027
【化２７】
2020510656.tif 000028
【化２８】
2020510656.tif 000029
【化２９】
2020510656.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙ（より具体的には、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙ）であり、
Ｄ１は、下式：
【化３０】
2020510656.tif 000031
によって表される。
【０１２０】
より具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化３１】
2020510656.tif 000032
によって表される。
【０１２１】
また、第１３の具体的な実施形態では、本発明のコンジュゲートは、下式：
【化３２】
2020510656.tif 000033
【化３３】
2020510656.tif 000034
【化３４】
2020510656.tif 000035
【化３５】
2020510656.tif 000036
【化３６】
2020510656.tif 000037
【化３７】
2020510656.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり（より具体的には、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである）、
Ｄ１は、下式：
【化３８】
2020510656.tif 000039
によって表される］。
【０１２２】
より具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化３９】
2020510656.tif 000040
によって表される。
【０１２３】
別のより具体的な実施形態では、コンジュゲートは、下式：
【化４０】
2020510656.tif 000041
【化４１】
2020510656.tif 000042
によって表される
［式中、
Ｄ１は、下式：
【化４２】
2020510656.tif 000043
によって表される］。
【０１２４】
一部の実施形態では、上記の本発明のコンジュゲート（例えば、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、もしくは第１３の具体的な実施形態に記載のコンジュゲート）について、細胞結合剤（ＣＢＡ）は、本明細書に記載の細胞結合剤（ＣＢＡ）の任意の１種であってよい。
【０１２５】
一部の実施形態では、上記の本発明のコンジュゲート（例えば、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、もしくは第１３の具体的な実施形態に記載のコンジュゲート）について、細胞結合剤（ＣＢＡ）は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄系細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはメラニン細胞；ＣＡ６、ＣＡＫ１、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＦＧＦＲ３、ＬＡＭＰ１、ｐ−カドヘリン、ＣＡ６、ＴＲＯＰ−２、ＤＬＬ−３、ＣＤＨ６、ＡＸＬ、ＳＬＩＴＲＫ６、ＥＮＰＰ３、ＢＣＭＡ、組織因子（ＴＦ）、ＣＤ３５２、Ｈｅｒ−２もしくはＨｅｒ−３抗原を発現する細胞；またはインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、ネクチン−４、メソテリン、ＧＤ３、プロラクチン受容体、及び葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する。
【０１２６】
一部の実施形態では、上記の本発明のコンジュゲート（例えば、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、もしくは第１３の具体的な実施形態に記載のコンジュゲート）について、細胞結合剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する一本鎖抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、もしくは標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、プロボディ、ナノボディ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子、Ｂｉｃｙｃｌｅｓ（登録商標）ペプチド、またはペンタリン（ｐｅｎｔａｒｉｎ）である。
【０１２７】
一部の実施形態では、上記の本発明のコンジュゲート（例えば、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、もしくは第１３の具体的な実施形態に記載のコンジュゲート）について、細胞結合剤は、抗体またはその抗原結合断片である。他の実施形態では、細胞結合剤は、再表面化抗体またはその再表面化抗体断片である。一部の実施形態では、細胞結合剤は、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗体断片である。一部の実施形態では、細胞結合剤は、ヒト化抗体またはそのヒト化抗体断片である。他の実施形態では、細胞結合剤は、キメラ抗体そのキメラ抗体断片である。一部の実施形態では、細胞結合剤は、抗葉酸受容体抗体もしくはその抗体断片、抗ＥＧＦＲ抗体もしくはその抗体断片、抗ＣＤ３３抗体もしくはその抗体断片、抗ＣＤ１９抗体もしくはその抗体断片、抗Ｍｕｃｌ抗体もしくはその抗体断片、または抗ＣＤ３７抗体もしくはその抗体断片である。
【０１２８】
一実施形態では、本発明のコンジュゲートは、下式：
【化４３】
2020510656.tif 000044
によって表される
［式中、Ａｂは、抗葉酸受容体抗体である］。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、
下式：
【化４４】
2020510656.tif 000045
によって表される
［式中、Ａｂは、抗葉酸受容体抗体である］。具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、（ａ）ＧＹＦＭＮ（配列番号４）を含む重鎖ＣＤＲ１；ＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＸａａ１ＦＸａａ２Ｘａａ３（配列番号５）を含む重鎖ＣＤＲ２；及びＹＤＧＳＲＡＭＤＹ（配列番号６）を含む重鎖ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨ（配列番号７）を含む軽鎖ＣＤＲ１；ＲＡＳＮＬＥＡ（配列番号８）を含む軽鎖ＣＤＲ２；及びＱＱＳＲＥＹＰＹＴ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み；ここで、Ｘａａ１は、Ｋ、Ｑ、Ｈ、及びＲから選択され；Ｘａａ２は、Ｑ、Ｈ、Ｎ、及びＲから選択され；Ｘａａ３は、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｓ、Ａ、及びＶから選択される。好ましくは、重鎖ＣＤＲ２配列は、ＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＫＦＱＧ（配列番号１０）を含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン及び配列番号１５または配列番号１６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１２または配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。好ましくは、抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１３（ｈｕＦＯＬＲｌ）のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、２０１０年４月７日にＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７２及びＰＴＡ−１０７７３または１０７７４を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる。ＷＯ２０１１／１０６５２８（参照によって本明細書に援用される）を参照されたい。
【０１３０】
一部の実施形態では、上記の本発明のコンジュゲート（例えば、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、もしくは第１３の具体的な実施形態に記載のコンジュゲート）について、ｑは、１〜１０、１〜８、または２〜５の整数である。Ｃｙｓチオール基を介して細胞傷害性薬物に共有結合しているコンジュゲートでの一部の実施形態では、ｑは、１または２である。一実施形態では、ｑは、２である。
【０１３１】
一部の実施形態では、上記の本発明のコンジュゲート（例えば、第１の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、もしくは第１３の具体的な実施形態に記載のコンジュゲート）を含む組成物（例えば、医薬組成物）について、組成物における薬物−抗体比（ＤＡＲ）としても知られている、１個の細胞結合剤（ＣＢＡ、例えば、抗体）あたりの細胞傷害性薬物の平均数（すなわち、ｑの平均値）は、１．０〜８．０の範囲内である。一部の実施形態では、ＤＡＲは、１．０〜５．０、１．０〜４．０、１．０〜３．４、１．０〜３．０、１．５〜２．５、２．０〜２．５、または１．８〜２．２の範囲内である。
【０１３２】
本発明の化合物
第２の態様では、本発明は、本明細書に記載のメイタンシノイド誘導体を提供する。
【０１３３】
第２の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
Ｌ２’−Ａ−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄ（ＩＩ）、
Ａ’−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄ（ＩＩＩ）、もしくは
Ｌ３−Ａ−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄ（ＩＶ）
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ｌ２’は、存在しないか、細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を持つスペーサーであり；
Ａは、１個のアミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり（例えば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルである）；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数であり；
Ａ’は、１個のアミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｌ３は、下式：
【化４５】
2020510656.tif 000046
によって表され；
Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３ＨもしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｋは、１〜１０の整数である］。
【０１３４】
一実施形態では、Ｌ１は、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここで、Ｌ１中の−Ｃ（＝Ｏ）−基は、Ｄに接続している。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個は、Ｈである。より具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｈであり、他方は、Ｍｅである。
【０１３６】
第１４の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；残りの変項は、第２の実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は両方とも、Ｈである。
【０１３７】
第１５の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物について、Ｌ１は、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’は、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、Ｌ１中の−Ｃ（＝Ｏ）−基は、Ｄに接続しており；残りの変項は、第２の実施形態または第１４の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ｌ１’は、Ｃ１〜１０アルキレンである。別のより具体的な実施形態では、Ｌ１’は、Ｃ１〜２０アルキレンである。
【０１３８】
第１６の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物について、Ｌ１は、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；残りの変項は、第２の実施形態または第１４の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｍｅである。
【０１３９】
第１７の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物について、Ｌ１は、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）２〜５−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；残りの変項は、第２の実施形態または第１４の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｍｅである。別のより具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｈである。
【０１４０】
第１８の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物について、Ｌ１は、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−であり；残りの変項は、第２の実施形態または第１４の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１４１】
第１９の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物について、ＡまたはＡ’は、プロテアーゼによって切断可能なペプチドであり；残りの変項は、第２の実施形態または第１４、第１５、第１６、第１７もしくは第１８の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、ＡまたはＡ’は、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである。
【０１４２】
第２０の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物について、ＡまたはＡ’は、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドであり；残りの変項は、第２の実施形態または第１４、第１５、第１６、第１７もしくは第１８の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸は、Ｌアミノ酸である。
【０１４３】
第２１の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物について、ＡまたはＡ’は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しており；残りの変項は、第２の実施形態または第１４、第１５、第１６、第１７もしくは第１８の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。別のより具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。
【０１４４】
本明細書に記載のＡについて、具体的なアミノ酸またはペプチド配列が言及される場合、これは、水素原子がＬ２基に接続しているアミノ酸のアミノ末端から除去されていて、かつヒドロキシル基が−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸のカルボキシ末端から除去されているアミノ酸残基またはアミノ酸残基を含むペプチドを意味する。例えば、Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａによって表される場合、これは、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【０１４５】
本明細書に記載のＡ’について、具体的なアミノ酸またはペプチド配列が言及される場合、これは、ヒドロキシル基が−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸のカルボキシ末端から除去されているアミノ酸残基またはアミノ酸残基を含むペプチドを意味する。例えば、Ａ’がＡｌａ−Ａｌａ−Ａｌａによって表される場合、これは、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【０１４６】
第２２の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物について、Ｄは、メイタンシノイドであり；残りの変項は、第２の実施形態または第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０もしくは第２１の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Ｄは、下式：
【化４６】
2020510656.tif 000047
によって表される。
【０１４７】
別のより具体的な実施形態では、Ｄは、下式：
【化４７】
2020510656.tif 000048
によって表される。
【０１４８】
第２３の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、Ｌ２’は、次の構造式：
【化４８】
2020510656.tif 000049
によって表される
［式中、
ＲＡは、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり；
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’は、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐは、０または１〜１０の整数であり；
Ｗは、存在しないか、
【化４９】
2020510656.tif 000050
であり、ここで、ｓ２’は、Ｖ、ＲＡまたはＪＣＢに接続している部位を示し、ｓ３’は、ＲＢ、Ｖ’、ＲＣまたはＪＡに接続している部分を示し；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−ＣＯＥ、
【化５０】
2020510656.tif 000051
Ｘ１−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｘ１−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、
【化５１】
2020510656.tif 000052
であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれの出現について独立に、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘ１は、ハロゲン（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）であり；
ＣＯＥは、反応性エステルであり；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；残りの変項は、第２の実施形態または第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１４９】
より具体的な実施形態では、第２３の具体的な実施形態の化合物について、ＲＡ
は、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、またはアリーレンであり；Ｗは、存在しないか、または
【化５２】
2020510656.tif 000053
であり；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、
【化５３】
2020510656.tif 000054
であり；
残りの変項は、第２３の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１５０】
より具体的な実施形態では、ｐは、０であり、Ｒｃは、存在せず；
残りの変項は、第２３の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１５１】
他のより具体的な実施形態では、ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥまたは
【化５４】
2020510656.tif 000055
であり、
残りの変項は、第２３の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１５２】
第２４の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、Ｌ２’は、次の構造式：
【化５５】
2020510656.tif 000056
【化５６】
2020510656.tif 000057
によって表される。
［式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｌ及びｋは、それぞれ独立に、１〜１０の整数であり；
ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥであり；
残りの変項は、第２の実施形態または第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２または第２３の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１５３】
より具体的な実施形態では、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’はすべて、Ｈであり；残りの変項は、第２４の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１５４】
別のより具体的な実施形態では、ｌ及びｋは、それぞれ独立に、２〜６の整数であり；残りの変項は、第２４の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１５５】
なおより具体的な実施形態では、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’はすべて、Ｈであり；ｌ及びｋは、それぞれ独立に、２〜６の整数であり；残りの変項は、第２４の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１５６】
別のより具体的な実施形態では、Ｌ２’は、次の構造式：
【化５７】
2020510656.tif 000058
によって表される
［式中、
Ｒｘ及びＲｙは両方とも、Ｈであり；
ｌ及びｌ１は、それぞれ、１〜１０の整数であり；
ｋ１は、１〜１２の整数である］。
【０１５７】
なおより具体的な実施形態では、ｌ及びｌ１は、それぞれ、２〜６の整数である。
【０１５８】
第２５の具体的な実施形態では、式（ＩＶ）の化合物について、Ｒｘ’及びＲｙ’は両方とも、Ｈであり；残りの変項は、第２の実施形態または第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１５９】
より具体的な実施形態では、ｋは、２〜６の整数である；残りの変項は、第２５の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１６０】
別のより具体的な実施形態では、ｋは、３であり；残りの変項は、第２５の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１６１】
第２６の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、下式：
【化５８】
2020510656.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ１、ｍ３、ｎ１、ｒ１、ｐ１及びｔ１は、それぞれ独立に、１〜１０の整数であり；
ｍ２、ｎ２、ｒ２、ｐ２及びｔ２は、それぞれ独立に、１〜１９の整数であり；
ｔ３は、１〜１２の整数である；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥであり；
Ｄ１は、下式：
【化５９】
2020510656.tif 000060
によって表され；
残りの変項は、第２の実施形態または第１９、第２０または第２１の具体的な実施形態において上記したとおりである。
【０１６２】
より具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。別のより具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。
【０１６３】
より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、及びｒ１は、それぞれ独立に、１〜６の整数であり；ｍ２、ｎ２、ｐ２、及びｒ２は、それぞれ独立に、１〜７の整数である。
【０１６４】
別のより具体的な実施形態では、ｍ１、ｐ１、ｒ１、ｎ１及びｍ３は、それぞれ独立に、２〜４の整数である；ｍ２、ｐ２、ｎ２及びｒ２は、それぞれ独立に、３〜５の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、３〜６の整数である。
【０１６５】
より具体的な実施形態では、ｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、５である。
【０１６６】
より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜１０の整数であり、ｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、３〜６の整数であり、かつｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｐ１、ｎ１、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、３〜６の整数であり、かつｍ２、ｎ２、ｐ２、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜６の整数である。
【０１６７】
より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜１２の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜４の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜５の整数である、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜１２の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜５の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２及びｔ２は、それぞれ独立に、３〜５の整数であり、ｒ１及びｔ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数であり、かつｔ３は、１〜４の整数である。
【０１６８】
より具体的な実施形態では、ｒ２及びｒ１は、それぞれ独立に、２〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、３〜５の整数であり、かつｒ１は、２〜６の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、３〜５の整数であり、かつｒ１は、２〜４の整数である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、ｒ１は、２である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、ｒ１は、３である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、ｒ１は、４である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、かつｒ１は、５である。より具体的な実施形態では、ｒ２は、４であり、かつｒ１は、６である。
【０１６９】
また別のより具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｍｅである。別法では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｈである。
【０１７０】
別のより具体的な実施形態では、化合物は、下式：
【化６０】
2020510656.tif 000061
によって表される
［式中、
ｒ１及びｔ１は、それぞれ、２〜１０の整数であり；
ｒ２及びｔ２は、それぞれ、２〜１９の整数であり；
ｔ３は、２〜１２の整数である（例えば、ｔ３は、２、４、６、８、１０または１２である）］。
【０１７１】
より具体的な実施形態では、ｒ１及びｔ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；ｒ２及びｔ２は、それぞれ、２〜５の整数であり；ｔ３は、２〜６の整数である（例えば、ｔ３は、２、４または６である）。
【０１７２】
第２７の具体的な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、下式：
【化６１】
2020510656.tif 000062
【化６２】
2020510656.tif 000063
【化６３】
2020510656.tif 000064
【化６４】
2020510656.tif 000065
【化６５】
2020510656.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり（より具体的には、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである）、
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥであり；
Ｄ１は、下式：
【化６６】
2020510656.tif 000067
によって表される］。
【０１７３】
なおより具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化６７】
2020510656.tif 000068
によって表される。
【０１７４】
第２７の具体的な実施形態でも、式（ＩＩ）の化合物は、下式：
【化６８】
2020510656.tif 000069
【化６９】
2020510656.tif 000070
【化７０】
2020510656.tif 000071
【化７１】
2020510656.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり（より具体的には、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである）；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥであり；
Ｄ１は、下式：
【化７２】
2020510656.tif 000073
によって表される。
【０１７５】
なおより具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化７３】
2020510656.tif 000074
によって表される。
【０１７６】
別のより具体的な実施形態では、前記化合物は、下式：
【化７４】
2020510656.tif 000075
によって表される
［式中、
Ｄ１は、下式：
【化７５】
2020510656.tif 000076
によって表される
【０１７７】
一部の実施形態では、−ＣＯＥは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである。より具体的には、−ＣＯＥは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルである。
【０１７８】
第２８の具体的な実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、下式：
【化７６】
2020510656.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ２は、それぞれ独立に、１〜１９の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化７７】
2020510656.tif 000078
によって表され：
残りの変項は、第２の実施形態または第１９、第２０もしくは第２１の具体的な実施形態において上記したとおりである］。
【０１７９】
より具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化７８】
2020510656.tif 000079
によって表される。
【０１８０】
より具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。なおより具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。
【０１８１】
より具体的な実施形態では、ｍ２は、２〜１０の整数である。別のより具体的な実施形態では、ｍ２は、１〜７の整数である。別のより具体的な実施形態では、ｍ２は、２〜６の整数である。別のより具体的な実施形態では、ｍ２は、２〜５の整数である。別のより具体的な実施形態では、ｍ２は、４である。
【０１８２】
また別のより具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｍｅである。別法ではＲ３及びＲ４は両方とも、Ｈである。
【０１８３】
第２９の具体的な実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、下式：
【化７９】
2020510656.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩によって表される［式中、
Ａ’は、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり（より具体的には、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである）、
Ｄ１は、下式：
【化８０】
2020510656.tif 000081
によって表される］。
【０１８４】
より具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化８１】
2020510656.tif 000082
によって表される。
【０１８５】
また、第２９の具体的な実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、下式：
【化８２】
2020510656.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ａ’は、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり（より具体的には、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである）、
Ｄ１は、下式：
【化８３】
2020510656.tif 000084
によって表される］。
【０１８６】
より具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化８４】
2020510656.tif 000085
によって表される。
【０１８７】
第３０の具体的な実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、下式：
【化８５】
2020510656.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ３は、１〜１０の整数であり；
ｍ２は、１〜１９の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化８６】
2020510656.tif 000087
によって表され；
残りの変項は、第２の実施形態または第１９、第２０もしくは第２１の具体的な実施形態において上記したとおりである］。より具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。別のより具体的な実施形態では、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである。
【０１８８】
より具体的な実施形態では、ｍ３は、１〜６の整数であり、かつｍ２は、１〜７の整数である。別のより具体的な実施形態では、ｍ３は、２〜４の整数であり；かつｍ２は、３〜５の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ３は、２〜１０の整数であり、かつｍ２は、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ３は、３〜６の整数であり、かつｍ２は、２〜１０の整数である。より具体的な実施形態では、ｍ３は、３〜６の整数であり、かつｍ２は、３〜６の整数である。
【０１８９】
また別のより具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｍｅである。別法ではＲ３及びＲ４は両方とも、Ｈである。
【０１９０】
第３１の具体的な実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、下式：
【化８７】
2020510656.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり（より具体的には、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである）、
Ｄ１は、下式：
【化８８】
2020510656.tif 000089
によって表される］。
【０１９１】
より具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化８９】
2020510656.tif 000090
によって表される。
【０１９２】
また、第３１の具体的な実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、下式：
【化９０】
2020510656.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩によって表される
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり（より具体的には、Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである）、
Ｄ１は、下式：
【化９１】
2020510656.tif 000092
によって表される］。
【０１９３】
より具体的な実施形態では、Ｄ１は、下式：
【化９２】
2020510656.tif 000093
によって表される。
【０１９４】
代謝産物
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、変項Ａによって表されるペプチド部分で結合が切断され、続いて、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−部分が自己犠牲を受けて、さらにメチル化されてもよいチオール基を有する遊離の細胞傷害性薬物を放出することを介して、遊離の細胞傷害性薬物（例えば、メイタンシノイド）を放出することができる。
【化９３】
2020510656.tif 000094
【０１９５】
したがって、第３の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
Ｄ−Ｌ１−ＳＺ０（Ｖ）
を対象とする
［式中、
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｚ０は、ＨまたはＭｅであるが、ただし、Ｚ０がＨである場合、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ではなく、ここで、ｑは、１〜３の整数であり；Ｚ０がＭｅである場合、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ではなく；Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物である］。
【０１９６】
第３２の具体的な実施形態では、Ｌ１は、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’は、アルキレンまたはシクロアルキレンである。より具体的には、Ｌ１’は、Ｃ１〜１０アルキレンである。別のより具体的な実施形態では、Ｌ１’は、Ｃ１〜２０アルキレンである。
【０１９７】
第３３の具体的な実施形態では、Ｌ１は、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである。
【０１９８】
第３４の具体的な実施形態では、Ｌ１は、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）２〜５−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である。より具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｍｅである。別のより具体的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は両方とも、Ｈである。
【０１９９】
第３５の具体的な実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）２〜１０−Ｃ（＝Ｏ）−である。より具体的な実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である。別のより具体的な実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−である。別のより具体的な実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）６−Ｃ（＝Ｏ）−である。別のより具体的な実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）７−Ｃ（＝Ｏ）−である。別のより具体的な実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）８−Ｃ（＝Ｏ）−である。別のより具体的な実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）１０−Ｃ（＝Ｏ）−である。別のより具体的な実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）１５−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０２００】
第３６の具体的な実施形態では、式（Ｖ）の化合物について、Ｄは、下式：
【化９４】
2020510656.tif 000095
によって表される［式中、残りの変項の定義は、第２の実施形態または第３２、第３３もしくは第３４または第３５の具体的な実施形態において記載したとおりである］。
【０２０１】
より具体的には、Ｄは、下式
【化９５】
2020510656.tif 000096
によって表される。
【０２０２】
第３７の具体的な実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、下式：
【化９６】
2020510656.tif 000097
【化９７】
2020510656.tif 000098
によって表される。
【０２０３】
細胞結合剤
治療薬としての本発明のコンジュゲートの有効性は、適切な細胞結合剤を慎重に選択することに依存している。細胞結合剤は、ペプチド及び非ペプチドを含む、現在分かっている、またはこれから分かる任意の種類のものでよい。一般に、これらは、抗体（ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、特に、モノクローナル抗体など）、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン（その細胞表面受容体、例えば、葉酸受容体に結合し得る葉酸など）、栄養素輸送分子（トランスフェリンなど）、または任意の他の細胞結合分子または物質であってよい。
【０２０４】
適切な細胞結合剤の選択は、標的とされる特定の細胞集団に部分的に依存する選択問題であるが、多くの（ただし、すべてではない）場合に、適切なものが利用可能であれば、ヒトモノクローナル抗体を選択するのが良い。例えば、モノクローナル抗体ＭＹ９は、ＣＤ３３抗原に特異的に結合するマウスＩｇＧ１抗体であり（Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．，８：５２１（１９８４））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の疾患においてのように、標的細胞がＣＤ３３を発現し得る場合に使用することができる。
【０２０５】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、タンパク質ではない。例えば、特定の実施形態では、細胞結合剤は、細胞表面受容体などのビタミン受容体に結合するビタミンであってもよい。これに関して、ビタミンＡは、レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）に結合して複合体を形成し、この複合体が今度は、ＳＴＲＡ６受容体と高い親和性で結合し、ビタミンＡの摂取を増加させる。別の例では、葉酸／葉酸化合物／ビタミンＢ９は、細胞表面葉酸受容体（ＦＲ）、例えば、ＦＲαと高い親和性で結合する。ＦＲαに結合する葉酸または抗体を、卵巣及び他の腫瘍上に発現される葉酸受容体を標的とするために使用することができる。加えて、ビタミンＤ及びその類似体は、ビタミンＤ受容体に結合する。
【０２０６】
他の実施形態では、細胞結合剤は、抗体、非抗体タンパク質、またはポリペプチドを含む、タンパク質もしくはポリペプチド、またはタンパク質もしくはポリペプチドを含む化合物である。好ましくは、タンパク質またはポリペプチドは、側鎖−ＮＨ２基を有する１個または複数のＬｙｓ残基を含む。Ｌｙｓ側鎖−ＮＨ２基は、二官能性架橋リンカーに共有結合することができ、これが今度は、本発明の二量体化合物に結合して、細胞結合剤を本発明の二量体化合物とコンジュゲートさせる。それぞれのタンパク質ベースの細胞結合剤は、二官能性架橋リンカーを介して本発明の化合物を連結するために利用可能な複数のＬｙｓ側鎖−ＮＨ２基を含有してよい。
【０２０７】
一部の実施形態では、骨髄系細胞に結合するＧＭ−ＣＳＦ、リガンド／成長因子を、急性骨髄性白血病からの罹患細胞に対して、細胞結合剤として使用することができる。活性化Ｔ細胞に結合するＩＬ−２を、移植片拒絶を予防するために、移植片対宿主疾患を治療及び予防するために、ならびに急性Ｔ細胞白血病を処置するために使用することができる。メラニン細胞に結合するＭＳＨは、黒色腫を指向する抗体であり得るので、黒色腫を処置するために使用することができる。上皮成長因子を、肺及び頭頚部及び歯肉扁平上皮細胞癌などの扁平上皮癌を標的とするために使用することができる。ソマトスタチンを、神経芽細胞腫及び他の腫瘍種を標的とするために使用することができる。エストロゲン（またはエストロゲン類似体）を、乳癌を標的とするために使用することができる。アンドロゲン（またはアンドロゲン類似体）を、睾丸を標的とするために使用することができる。
【０２０８】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、リンホカイン、ホルモン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子であってよい。
【０２０９】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、アンキリンリピートタンパク質、センチリン、またはアドネクチン／モノボディなどの抗体模倣物質である。
【０２１０】
他の実施形態では、細胞結合剤は、抗体、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片（または「抗原結合部分」）、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片（または「抗原結合部分」）、ドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ）、または標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片である。
【０２１１】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、ヒト化抗体、ヒト化一本鎖抗体、またはヒト化抗体断片（または「抗原結合部分」）である。具体的な実施形態では、ヒト化抗体は、ｈｕＭｙ９−６または別の関連抗体であり、これらは、米国特許第７，３４２，１１０号及び同第７，５５７，１８９号に記載されている。別の具体的な実施形態では、ヒト化抗体は、ＷＯ２０１１／１０６５２８及び米国特許第８５５７９６６号、同第９１３３２７５号、同第９５９８４９０号、同第９６５７１００号、同第９６７０２７８号、同第９６７０２７９号及び同第９６７０２８０号に記載されている抗葉酸受容体抗体である。これらすべての出願の教示が、その全体で参照によって本明細書に援用される。
【０２１２】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、再表面化抗体、再表面化一本鎖抗体、再表面化抗体断片（または「抗原結合部分」）、または二重特異性抗体である。
【０２１３】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、ミニボディ、アビボディ（ａｖｉｂｏｄｙ）、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ナノボディ、プロボディ、ドメイン抗体、またはユニボディである。
【０２１４】
言い換えると、例示的な細胞結合剤には、抗体、一本鎖抗体、標的細胞と特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、標的細胞と特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と特異的に結合するキメラ抗体断片、二重特異性抗体、ドメイン抗体、標的細胞と特異的に結合するドメイン抗体断片、インターフェロン（例えば、α、β、γ）、リンホカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、及びＩＬ−６）、ホルモン（例えば、インスリン、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、及びステロイドホルモン（例えば、アンドロゲン及びエストロゲン））、ビタミン（例えば、葉酸）、成長因子（例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−アルファ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ）、コロニー刺激因子、栄養輸送分子（例えば、トランスフェリン；Ｏ’Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：９３２−９３７（参照によって本明細書に援用される）を参照されたい）、センチリン（フィブロネクチンＩＩＩ型（ＦＮ３）反復のコンセンサス配列に基づく足場タンパク質；米国特許出願公開第２０１０／０２５５０５６号、同第２０１０／０２１６７０８号、及び同第２０１１／０２７４６２３号（参照によって本明細書に援用される）を参照されたい）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎとして知られる設計されたアンキリン反復タンパク質；米国特許出願公開第２００４／０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号、及び同第２０１１／０２２４１００号（参照によって本明細書に援用される）を参照されたい、Ｃ．Ｚａｈｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１０）７０：１５９５−１６０５；Ｚａｈｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００６）２８１（４６）：３５１６７−３５１７５、及びＢｉｎｚ，Ｈ．Ｋ．，Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｐ．＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３：１２５７−１２６８（参照によって本明細書に援用される）も参照されたい）、アンキリン様反復タンパク質または合成ペプチド（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２３８６６７号、米国特許第７，１０１，６７５号、ＷＯ２００７／１４７２１３、及びＷＯ２００７／０６２４６６（参照によって本明細書に援用される）を参照されたい）、アドネクチン（フィブロネクチンドメイン足場タンパク質；米国特許出願公開第２００７／００８２３６５号、同第２００８／０１３９７９１号（参照によって本明細書に援用される）を参照されたい）、アビボディ（ダイアボディ、トリボディ、及びテトラボディを含む；米国出願公開第２００８／０１５２５８６号及び同第２０１２／０１７１１１５号を参照されたい）、二重受容体再標的指向化（ＤＡＲＴ）分子（Ｐ．Ａ．Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１；１１７（１７）：４５４２−４５５１；Ｖｅｒｉ  ＭＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，２０１０  Ｍａｒ  ３０；６２（７）：１９３３−４３；Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２０１０  Ａｐｒ  ９；３９９（３）：４３６−４９）、細胞透過性超荷電タンパク質（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．５０２，２９３−３１９（２０１２）、及び他の細胞結合分子または物質が含まれ得る。
【０２１５】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、細胞表面受容体など、標的細胞上のある部分に結合するリガンドであってもよい。例えば、リガンドは、成長因子または成長因子受容体と結合するその断片であってもよく；またはサイトカインまたはサイトカイン受容体と結合するその断片であってもよい。特定の実施形態では、成長因子受容体またはサイトカイン受容体は、細胞表面受容体である。
【０２１６】
特定の実施形態では、細胞結合剤が、抗体もしくはその抗原結合部分（抗体誘導体を含む）、または特定の抗体模倣物質である場合、ＣＢＡは、細胞表面受容体を含む細胞表面リガンドなどの、標的細胞上のリガンドに結合することができる。
【０２１７】
具体的な例示的抗原またはリガンドには、レニン；成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン）；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポタンパク質；アルファ−１−アンチトリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；濾胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体形成ホルモン；グルカゴン；凝固因子（例えば、ｖｍｃ因子、第ＩＸ因子、組織因子、及びヴォン・ヴィレブランド因子）；抗凝固因子（例えば、プロテインＣ）；心房ナトリウム排出増加因子；肺表面活性物質；プラスミノーゲン活性化因子（例えば、ウロキナーゼ、ヒト尿もしくは組織型プラスミノーゲン活性化因子）；ボンベシン；トロンビン；造血性成長因子；腫瘍壊死因子−アルファ及びベータ；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（すなわち、正常Ｔ細胞の発現及び分泌の活性化を制御する物質）；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質−１−アルファ；血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）；ミュラー管抑制因子；リラキシンＡ鎖；リラキシンＢ鎖；プロリラキシン；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；微生物性タンパク質（ベータ−ラクタマーゼ）；ＤＮＡ分解酵素；ＩｇＥ；細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（例えば、ＣＴＬＡ−４）；インヒビン；アクチビン；血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）；ホルモンまたは成長因子の受容体；プロテインＡまたはＤ；リウマチ因子；神経栄養因子（例えば、骨由来神経栄養因子、ニューロトロフィン−３、−４、−５、または−６）または神経成長因子（例えば、ＮＧＦ−β）；血小板由来成長因子；線維芽細胞成長因子（例えば、ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）；線維芽細胞成長因子受容体２；上皮成長因子；トランスフォーミング成長因子（例えば、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、及びＴＧＦ−β５）、インスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ、ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様成長因子結合タンパク質、メラノトランスフェリン；ＣＡ６、ＣＡＫ１、ＣＡＥＥＡ、ＣＡＥＣＡＭ５、ＧＤ３；ＦＥＴ３；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＭＵＣ１；ＳＴＥＡＰ；ＣＥＡ；ＴＥＮＢ２；ＥｐｈＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；葉酸受容体；ＦＯＬＲ１；メソテリン；クリプト；アルファｖベータ６；インテグリン；ＶＥＧＦ；ＶＥＧＦＲ；ＥＧＦＲ；ＦＧＦＲ３；ＬＡＭＰ１、ｐ−カドヘリン、トランスフェリン受容体；ＩＲＴＡ１；ＩＲＴＡ２；ＩＲＴＡ３；ＩＲＴＡ４；ＩＲＴＡ５；ＣＤタンパク質（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ８０．ＣＤ８１、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、及びＣＤ１５２）、１種または複数の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体（米国特許出願公開第２００８／０１７１０４０号または米国特許出願公開第２００８／０３０５０４４号（その全体が参照によって援用される）を参照されたい）；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質；インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、−ベータ、及びガンマ）；コロニー刺激因子（例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＧ−ＣＳＦ）；インターロイキン（例えば、ＩＬ−１〜ＩＬ−１０）；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；ウイルス抗原（例えば、ＨＩＶの外被の一部）；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；調節タンパク質；インテグリン（例えば、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ−４、及びＶＣＡＭ）；腫瘍関連抗原（例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４受容体）；エンドグリン；ｃ−Ｍｅｔ；ｃ−ｋｉｔ；１ＧＦ１Ｒ；ＰＳＧＲ；ＮＧＥＰ；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＴＭＥＦＦ２；ＬＧＲ５；Ｂ７Ｈ４；ＴＲＯＰ−２、ＤＬＬ−３、ＣＤＨ６、ＡＸＬ、ＳＬＩＴＲＫ６、ＥＮＰＰ３、ＢＣＭＡ、組織因子、ＣＤ３５２、ならびに前述のポリペプチドのいずれかの断片が含まれ得る。
【０２１８】
本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子を含む。特定の実施形態では、抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続した４本のポリペプチド鎖、すなわち２本の重鎖（ＨＣ）及び２本の軽鎖（ＬＣ）を含む全長抗体である。各重鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨ）及び重鎖定常領域（ＣＨ）からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬ）及び軽鎖定常領域からなり、軽鎖定常領域は１つのドメインＣＬからなる。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分化することができる。そのような領域が散在しているのは、より保存性の高いフレームワーク領域（ＦＲ）である。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成され、それらは、アミノ末端からカルボキシ末端へと次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４で配列されている。
【０２１９】
特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭである。特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４であるか、またはＩｇＡ１もしくはＩｇＡ２である。
【０２２０】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、モノクローナル抗体の「抗原結合部分」であり、この部分は、抗原結合に不可欠な配列を抗体と共有している（米国特許第７，３４２，１１０号及び同第７，５５７，１８９号に記載のｈｕＭｙ９−６またはその関連抗体；米国特許第８５５７９６６号、同第９１３３２７５号、同第９５９８４９０号、同第９６５７１００号、同第９６７０２７８号、同第９６７０２７９号及び同第９６７０２８０号、及びＷＯ２０１１１０６５２８（すべて、参照によって本明細書に援用される）に記載のｈｕＭｏｖｌ９またはその関連抗体など）。
【０２２１】
本明細書で使用する場合、抗体の用語「抗原結合部分」（場合によっては、同義で、「抗体断片」とも互換的に呼ばれる）は、抗原と特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つまたは複数の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の特定の断片によって実行され得ることが判明している。抗体の用語「抗原結合部分」に包含される結合断片の例には、以下（ｉ）Ｆａｂ断片、すなわち、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片（例えば、抗体をパパインで消化すると３つの断片、すなわち２つの抗原結合Ｆａｂ断片、及び抗原に結合しない１つのＦｃ断片が得られる：）、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、すなわちヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片（例えば、抗体をペプシンで消化すると２つの断片、すなわち二価の抗原結合Ｆ（ａｂ’）２断片、及び抗原に結合しないｐＦｃ’断片が得られる）ならびにその関連Ｆ（ａｂ’）一価単位、（ｉｉｉ）ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片（すなわち、Ｆａｂに含まれる重鎖の部分）、（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬドメイン及びＶＨドメインからなるＦｖ断片ならびに関連するジスルフィド連結したＦｖ、（ｖ）ｄＡｂ（ドメイン抗体）またはｓｄＡｂ（単一ドメイン抗体）断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６，１９８９）（この断片は、ＶＨドメインからなる）、ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる（これらに限定されない）。特定の実施形態では、抗原結合部分は、ｓｄＡｂ（単一ドメイン抗体）である。
【０２２２】
特定の実施形態では、抗原結合部分はまた、特定の操作された誘導体または組換え誘導体（または「誘導体抗体」）も含み、この誘導体も、天然に存在する抗体では見出され得ない要素または配列に加えて、抗原と特異的に結合する能力を保持した、抗体の１つまたは複数の断片を含む。
【０２２３】
例えば、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、標準的な組換え方法を用いて、それらを一本のタンパク質鎖とすることが可能な合成リンカーによって１つにすることができ、そのタンパク質鎖において、ＶＬ領域及びＶＨ領域は対合して一価分子を形成することができる（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６，１９８８、及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３，１９８８を参照されたい）。
【０２２４】
本明細書に記載のすべての実施形態で、ｓｃＦｖのＮ末端は、ＶＨドメイン（すなわち、Ｎ−ＶＨ−ＶＬ−Ｃ）であっても、ＶＬドメイン（すなわち、Ｎ−ＶＬ−ＶＨ−Ｃ）であってもよい。
【０２２５】
二価（または二価）一本鎖可変断片（ジ−ｓｃＦｖ、ビ−ｓｃＦｖ）は、２つのｓｃＦｖを連結させることによって操作することができる。これによって、２つのＶＨ領域及び２つのＶＬ領域を有する単一のペプチド鎖が生成されて、タンデムｓｃＦｖｓ（ｔａｓｃＦｖ）が得られる。より多いタンデム反復、例えばトリ−ｓｃＦｖは、３つ以上のｓｃＦｖをヘッドトゥテール様式で連結することによって、同様に生成することができる。
【０２２６】
特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、２つの可変領域が折りたたまれて一緒になるには短すぎる（約５つのアミノ酸）リンカーペプチドを介して連結させることによって、ｓｃＦｖを二量体化させて、ダイアボディを形成してもよい（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８，１９９３；Ｐｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３，１９９４を参照されたい）。ダイアボディは、二重特異性であっても一重特異性であってもよい。ダイアボディは、対応するｓｃＦｖより最大で４０倍低い解離定数を有する、すなわち、標的に対してさらによって高い親和性を有することが示されている。
【０２２７】
さらに短いリンカー（１つまたは２つのアミノ酸）によって、三量体、いわゆるトリアボディまたはトリボディが形成される。テトラボディもまた、同様に生成されている。これらは、標的に対して、ダイアボディよりもさらに高い親和性を示す。ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディは、併せて、「ＡＶＩＢＯＤＹ（商標）」細胞結合剤（または簡単に「ＡＶＩＢＯＤＹ」）と呼ばれることもある。すなわち、２つ、３つ、または４つの標的結合領域（ＴＢＲ）を有するＡＶＩＢＯＤＹは、一般に、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディとして知られる。例えば、詳細については米国特許出願公開第２００８／０１５２５８６号及び同第２０１２／０１７１１１５号を参照されたい。これらの全教示は、参照によって本明細書に援用される。
【０２２８】
これらの形式のすべてが、２種以上の異なる抗原に対する特異性を持つ可変性断片から構成されてもよく、その場合、それらは、二重または多重特異性抗体の種類のものである。例えば、特定の二重特異性タンデムジ−ｓｃＦｖは、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）として知られる。
【０２２９】
特定の実施形態では、タンデムｓｃＦｖまたはダイアボディ／トリアボディ／テトラボディの各ｓｃＦｖは、同一の、または異なる結合特性を有してもよく、また、それぞれ独立して、Ｎ末端ＶＨを有してもＮ末端ＶＬを有してもよい。
【０２３０】
一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）はまた、ヒトＩｇＧＦｃ部分などのＦｃ部分と融合して、ＩｇＧ様性質を有することができるが、それでもなお、それらは単一の遺伝子によってコードされたままである。そのようなｓｃＦｖ−Ｆｃタンパク質を哺乳類において一時的に産生することによって、容易にミリグラム量を得ることができるので、この誘導体抗体形式は、多くの研究用途に特に適している。
【０２３１】
Ｆｃａｂは、抗体のＦｃ定常領域から操作された抗体断片である。Ｆｃａｂは、可溶性タンパク質として発現することができるか、またはＦｃａｂは、操作してＩｇＧなどの全長抗体に戻すことによって、ｍＡｂ２を作製することができる。ｍＡｂ２は、正常Ｆｃ領域の代わりにＦｃａｂを有する全長抗体である。これらの追加結合部位を用いて、ｍＡｂ２二重特異性モノクローナル抗体は、同時に異なる２つの標的と結合することができる。
【０２３２】
特定の実施形態では、操作された抗体誘導体では、機能には必須ではないと考えられるドメインを除去することによって生成された抗原結合Ｉｇ由来組換えタンパク質の大きさが縮小している（全長ｍＡｂの「小型化」）。その最良の例の１つは、ＳＭＩＰである。
【０２３３】
小モジュール式免疫薬剤、すなわちＳＭＩＰは、主に抗体部分（免疫グロブリン）から構築された人造タンパク質であり、医薬品としての使用を意図したものである。ＳＭＩＰは、抗体と同様の生物学的半減期を有するが、抗体よりも小さく、したがって、より良好な組織透過性質を有し得る。ＳＭＩＰは、１つの結合領域、コネクターとしての１つのヒンジ領域、及び１つのエフェクタードメインを含む一本鎖タンパク質である。結合領域は、修飾された一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、タンパク質の残りの部分は、抗体のＦｃ（ＣＨ２、及びエフェクタードメインとしてのＣＨ３など）、及びヒンジ領域、例えばＩｇＧ１から構築することができる。遺伝子修飾された細胞は、実際の抗体より約３０％小さいＳＭＩＰを抗体様二量体として産生する。
【０２３４】
そのように操作された小型化抗体の別の例は、「ユニボディ」であり、ユニボディでは、ヒンジ領域がＩｇＧ４分子から取り除かれている。ＩｇＧ４分子は、不安定であり、軽鎖重鎖ヘテロ二量体を互いに交換することができる。ヒンジ領域の削除によって、重鎖重鎖対合が完全に阻止され、Ｆｃ領域が保持されてｉｎ  ｖｉｖｏでの安定性及び半減期が確保されながら、高度に特異的な一価軽鎖／重鎖ヘテロ二量体が残される。
【０２３５】
単一ドメイン抗体（これに限定されないが、Ａｂｌｙｎｘによってナノボディと呼ばれるものが含まれるｓｄＡｂ）は、単一の単量体可変抗体ドメインからなる抗体断片である。単一ドメイン抗体は、全抗体と同様に、特定の抗原に選択的に結合することが可能であるが、その分子量がわずか１２〜１５ｋＤａであるため、さらにより小さい。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、重鎖抗体（ｈｃＩｇＧ）から操作されたものである。第１のそのようなｓｄＡｂは、ラクダで見出されたｈｃＩｇＧに基づき操作されたもので、ＶＨＨ断片と呼ばれる。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＮＡＲ断片を用いて、ＩｇＮＡＲ（「免疫グロブリン新規抗原受容体」、以下を参照されたい）から操作されたものである。軟骨魚類（サメなど）は、そのような重鎖ＩｇＮＡＲ抗体を有する。特定の実施形態では、ｓｄＡｂは、共通免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の二量体可変ドメイン、例えばヒトまたはマウス由来のものを、単量体へと分割することによって操作されたものである。特定の実施形態では、ナノボディは、重鎖可変ドメインに由来する。特定の実施形態では、ナノボディは、軽鎖可変ドメインに由来する。特定の実施形態では、ｓｄＡｂは、標的抗原に対する結合剤について、単一ドメイン重鎖配列（例えば、ヒト単一ドメインＨＣ）のライブラリーをスクリーニングすることによって得られる。
【０２３６】
単一可変新規抗原受容体ドメイン抗体断片（ＶＮＡＲ、またはＶＮＡＲドメイン）は、軟骨魚類（例えば、サメ）免疫グロブリン新規抗原受容体抗体（ＩｇＮＡＲ）に由来する。既知の免疫グロブリン系足場タンパク質の中でもっとも小さなものの１つであることから、そのような単一ドメインタンパク質は、望ましい大きさ及び潜在的なエピトープ認識性能を示す。成熟ＩｇＮＡＲ抗体は、１つの可変新規抗原受容体（ＶＮＡＲ）ドメイン及び５つの定常新規抗原受容体（ＣＮＡＲ）ドメインのホモ二量体からなる。この分子は安定性が高く、効率的な結合特性を持つ。その固有の安定性は、（ｉ）マウス抗体で見出される従来の抗体ＶＨドメイン及びＶＬドメインと比較して、相当数の荷電した親水性表面露出残基を提供する基礎のＩｇ足場、ならびに（ｉｉ）ループ間ジスルフィド架橋及びループ内水素結合のパターンを含む、相補性決定領域（ＣＤＲ）ループ中の構造的な安定化特性の両方に起因する可能性が高い。
【０２３７】
ミニボディは、ＣＨドメイン、例えば、ＣＨ３γ１（ＩｇＧ１のＣＨ３ドメイン）またはＣＨ４ε（ＩｇＥのＣＨ４ドメイン）に連結したｓｃＦｖを含む操作された抗体断片である。例えば、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）に特異的なｓｃＦｖをＣＨ３γ１に連結させて、ミニボディを作製するが、このミニボディはすでに、ｉｎ  ｖｉｖｏでの急速クリアランスに加え、優れた腫瘍標的指向性を有することが実証されている（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：３０５５−３０６１，１９９６）。ｓｃＦｖは、Ｎ末端ＶＨまたはＶＬを有してもよい。連結は、非共有結合性の無ヒンジミニボディをもたらす短いペプチド（例えば、ＶａｌＧｌｕなどの２つのアミノ酸のリンカー）であってもよい。別法では、連結は、共有結合性のヒンジミニボディを生成するＩｇＧ１ヒンジ及びＧｌｙＳｅｒリンカーペプチドであってもよい。
【０２３８】
天然の抗体は、単一特異性であるが、２つの同一の抗原結合ドメインを発現する点で、二価である。対照的に、特定の実施形態では、特定の操作された抗体誘導体は、２つ以上の異なる抗原結合ドメインを有する二重特異性分子または多重特異性分子であり、抗原結合ドメインはそれぞれ異なる標的特異性を有する。二重特異性抗体は、それぞれ異なる特異性を持つ２つの抗体産生細胞を融合させることによって生成することができる。これらの「クアドローマ」は、２本の別個の軽鎖及び２本の別個の重鎖が、クアドローマ中の多様な配置で自由に組換えを行うことから、複数の分子種を産生した。それ以来、二重特異性Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、及びフルサイズｍＡｂは、様々な技術を用いて産生されてきた（上記を参照されたい）。
【０２３９】
二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ）タンパク質は、２つの抗原／エピトープを同時に標的とする二重特異性ＩｇＧの１種である（ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．８９９：１４５−５６，２０１２）。この分子は、従来のＩｇＧと同様な配置でＦｃ領域及び定常領域を含有する。しかしながら、ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、分子の各アームが、２つの可変ドメイン（ＶＤ）を含有する点で、独特である。アームの中のＶＤは、タンデムで連結されており、異なる結合特異性を持つことが可能である。
【０２４０】
三重特異性抗体誘導体分子もまた、例えば、２つの異なるＦａｂ及び１つのＦｃを有する二重特異性抗体を発現させることによって、産生させることができる。一例は、ＢｉＵＩＩと呼ばれる、マウスＩｇＧ２ａ抗Ｅｐ−ＣＡＭ、ラットＩｇＧ２ｂ抗ＣＤ３クアドローマであり、これは、Ｅｐ−ＣＡＭ発現腫瘍細胞、ＣＤ３発現Ｔ細胞、及びＦＣγＲＩ発現マクロファージの共存を可能にし、したがって免疫細胞の同時刺激及び抗腫瘍機能を増強すると考えられる。
【０２４１】
プロボディは、健康な組織中では不活性なままであるが、特に疾患微小環境で活性化する（例えば、疾患微小環境に豊富なまたは特異的なプロテアーゼによるプロテアーゼ切断によって）完全な組換えのマスクされたモノクローナル抗体である。Ｄｅｓｎｏｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．，５：２０７，１４４，２０１３を参照されたい。同様なマスキング技術を、本明細書に記載の任意の抗体またはその抗原結合部分に使用することができる。
【０２４２】
細胞内抗体は、細胞内で活動して細胞内抗原に結合するために、細胞内に局在するよう修飾されている抗体である。細胞内抗体は、細胞質にとどまっていてもよいし、または核局在化シグナルを有していてもよいし、またはＥＲ標的指向化のためのＫＤＥＬ配列を有していてもよい。細胞内抗体は、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）であってもよいし、超安定性を持つ修飾された免疫グロブリンＶＬドメインであってもよいし、より還元性の高い細胞内環境に対して耐性のある選択された抗体であってもよいし、またはマルトース結合タンパク質もしくは他の安定細胞内タンパク質との融合タンパク質として発現されてもよい。そのような最適化は、細胞内抗体の安定性及び構造を改善しており、本明細書に記載の任意の抗体またはその抗原結合部分に対して概して応用可能である。
【０２４３】
本発明の抗原結合部分または誘導体抗体は、それらの由来元／操作元である抗体と比較して、実質的に同じ、または同一の（１）軽鎖及び／または重鎖ＣＤＲ３領域；（２）軽鎖及び／または重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域；または（３）軽鎖及び／または重鎖領域を有してもよい。これらの領域内の配列は、保存的アミノ酸置換を含有していてもよく、そのような置換には、ＣＤＲ領域内の置換が含まれる。特定の実施形態では、１、２、３、４、または５つ以下の保存的置換が存在する。代替として、抗原結合部分または誘導体抗体は、それらの由来元／操作元である抗体と少なくとも約９０％、９５％、９９％、または１００％同一な軽鎖領域及び／または重鎖領域を有する。これらの抗原結合部分または誘導体抗体は、抗体と比較して、標的抗原に対して実質的に同じ結合特異性及び／または親和性を有することがある。特定の実施形態では、抗原結合部分または誘導体抗体のＫｄ及び／またはｋｏｆｆ値は、本明細書に記載の抗体の、１０倍（高い、または低い）、５倍（高い、または低い）、３倍（高い、または低い）、または２倍（高い、または低い）の範囲内のものである。
【０２４４】
特定の実施形態では、抗原結合部分または誘導体抗体は、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体に由来しても／それから操作されていてもよく、当技術分野で認識された任意の方法に従って産生されてよい。
【０２４５】
モノクローナル抗体技術によって、特異的モノクローナル抗体の形で非常に特異的な細胞結合剤を生成することができる。当技術分野で特によく知られているのは、マウス、ラット、ハムスター、または他の任意の哺乳類を、目的の抗原、例えば、無傷の標的細胞、標的細胞から単離した抗原、全ウイルス、弱毒化全ウイルス、及びウイルスコートタンパク質などのウイルスタンパク質などで免疫化することによって産生されるモノクローナル抗体を作製する技術である。感作されたヒト細胞も使用することができる。モノクローナル抗体を作製する別の方法は、ｓｃＦｖ（一本鎖可変領域）、特にヒトｓｃＦｖのファージライブラリの使用である（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，８８５，７９３号及び同第５，９６９，１０８号、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９２／０１０４７、Ｌｉｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９９／０６５８７を参照されたい）。加えて、米国特許第５，６３９，６４１号に開示の再表面化抗体もまた、キメラ抗体及びヒト化抗体として使用することができる。
【０２４６】
細胞結合剤は、ファージディスプレイ（例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０１１）１０８（１７），６９０９−６９１４を参照されたい）またはペプチドライブラリ技術（例えば、Ｄａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．（２００９）８（５）：１３１２−１３１８を参照されたい）に由来するペプチドであってもよい。
【０２４７】
特定の実施形態では、本発明のＣＢＡは、抗体模倣物質、例えば、ＤＡＲＰｉｎ、アフィボディ、アフィリン、アフィチン（ａｆｆｉｔｉｎ）、アンチカリン、アビマー、フィノマー、クニッツドメインペプチド、モノボディ、ナノフィチン（ｎａｎｏｆｉｔｉｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０１６３２０１号（参照によって本明細書に援用される）に記載のものなどのＢｉｃｙｃｌｅｓ（登録商標）ペプチド、及びＡｂｓｔｒａｃｔ  ３６７４、ＡＡＣＲ  １０６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１５；Ａｐｒｉｌ  １８−２２，２０１５；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（参照によって本明細書に援用される）に記載のものなどのペンタリンも含む。
【０２４８】
本明細書で使用する場合、用語「ＤＡＲＰｉｎ」及び「（設計された）アンキリン反復タンパク質」は、互換的に使用され、優先的（場合によっては特異的）標的結合を典型的に示す遺伝子操作された特定の抗体模倣タンパク質を指す。標的は、タンパク質、炭水化物、または他の化学成分でもよく、結合親和性は、かなり高い可能性がある。ＤＡＲＰｉｎは、天然のアンキリン反復含有タンパク質に由来してもよく、好ましくは、これらタンパク質の少なくとも３つ、通常は４つまたは５つのアンキリン反復モチーフ（典型的には、各アンキリン反復モチーフに３３の残基がある）からなる。特定の実施形態では、ＤＡＲＰｉｎは、約４または５反復を含有し、それぞれ、約１４または１８ｋＤａの分子量を有することがある。ピコモル親和性及び特異性で所望の標的と結合する（例えば、受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、インバースアゴニスト、酵素阻害剤、または単純標的タンパク質結合剤として作用する）ＤＡＲＰｉｎを選択する際に使用するために、リボソームディスプレイまたはシグナル認識粒子（ＳＲＰ）ファージディスプレイなど様々な技術を用いて、１０１２を超える変異体の多様性を有する標的候補との相互作用残基がランダム化されたＤＡＲＰｉｎのライブラリーをＤＮＡレベルで作成することができる。例えば、ＤＡＲＰｉｎ調製については、米国特許出願公開第２００４／０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号、及び同第２０１１／０２２４１００号、ＷＯ０２／２０５６５、及びＷＯ０６／０８３２７５（これらの全教示は、参照によって本明細書に援用される）、またＣ．Ｚａｈｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７０：１５９５−１６０５；Ｚａｈｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１（４６）：３５１６７−３５１７５、及びＢｉｎｚ，Ｈ．Ｋ．，Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｐ．＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２３：１２５７−１２６８（すべてが参照によって本明細書に援用される）を参照されたい。また、関連するアンキリン様反復タンパク質または合成ペプチドについて、米国特許出願公開第２００７／０２３８６６７号、米国特許第７，１０１，６７５号、ＷＯ２００７／１４７２１３、及びＷＯ２００７／０６２４６６を参照されたい（これらの全教示は、参照によって本明細書に援用される）。
【０２４９】
アフィボディ分子は、多数の標的タンパク質またはペプチドに高い親和性で結合し、したがってモノクローナル抗体を模倣するように操作された小タンパク質である。アフィボディは、５８のアミノ酸を有する３本のアルファ螺旋からなり、分子量が約６ｋＤａである。アフィボディは、高温（９０℃）または酸性及びアルカリ性条件（ｐＨ２．５もしくはｐＨ１１）に耐えることが示されており、サブナノモル範囲まで低下した親和性を持つ結合剤はナイーブライブラリー選択から得られており、またピコモル親和性を持つ結合剤は、親和性成熟後に得られている。特定の実施形態では、アフィボディは、標的に共有結合するために、弱い求電子剤にコンジュゲートしている。
【０２５０】
モノボディ（アドネクチン（Ａｄｎｅｃｔｉｎ）としても知られる）は、抗原と結合することができる遺伝子操作された抗体模倣タンパク質である。特定の実施形態では、モノボディは、９４のアミノ酸からなり、分子量が約１０ｋＤａである。モノボディは、ヒトフィブロネクチン、より詳細にはヒトフィブロネクチンの１０番目の細胞外ＩＩＩ型ドメインの構造に基づいており、このドメインは、抗体可変ドメインと同様な構造を有しており、バレルを形成する７つのベータシートを有し、かつ３つの相補性決定領域に対応して各側に３つの露出したループを有する。ＢＣループ（第２ベータシートと第３ベータシートとの間）及びＦＧループ（第６ベータシートと第７ベータシートとの間）を修飾することによって、様々なタンパク質に対する特異性を持つモノボディを調整することができる。
【０２５１】
トリボディは、マウス及びヒトの軟骨基質タンパク質（ＣＭＰ）のＣ末端コイルドコイル領域に基づいて設計された自己集合性抗体模倣物であり、自己集合して平行三量体複合体になる。トリボディは、特定の標的結合部分とＣＭＰ由来の三量体化ドメインとを融合させることによって作製された高度に安定な三量体標的指向性リガンドである。得られる融合タンパク質は、効率的に自己集合して、明確に定義された高い安定性の平行ホモ三量体になることができる。三量体標的指向性リガンドの表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析から、対応する単量体と比較して標的結合強度が顕著に向上していることが実証された。細胞結合研究から、そのようなトリボディは、それらの受容体それぞれに対して優れた結合強度を有することが確認された。
【０２５２】
センチリンは、コンセンサスＦＮ３ドメイン配列のフレームワークに構築されたライブラリーを使用して得ることができる別の抗体模倣物である（Ｄｉｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  Ｄｅｓ．  Ｓｅｌ．，２０１４）。このライブラリーは、ＦＮ３ドメインのＣ鎖、ＣＤループ、Ｆ鎖、及びＦＧループ内の様々な位置を利用し、高親和性センチリン変異体を特定の標的に対して選択することができる。
【０２５３】
一部の実施形態では、細胞結合剤は、抗葉酸受容体抗体である。より詳細には、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１（葉酸受容体アルファ（ＦＲ−α）としても知られる）と特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片である。本明細書で使用する用語「ヒト葉酸受容体１」、「ＦＯＬＲ１」、または「葉酸受容体アルファ（ＦＲ−α）」は、別段に示されていない限り、任意の天然のヒトＦＯＬＲ１を指す。したがって、これらの用語すべてが、本明細書で示されるタンパク質または核酸配列いずれかを指すことができる。用語「ＦＯＬＲ１」は、「全長」未処理ＦＯＬＲ１、さらには細胞内でのプロセシングによって得られた任意の形態のＦＯＬＲ１を包含する。ＦＯＬＲ１抗体は、（ａ）ＧＹＦＭＮ（配列番号４）を含む重鎖ＣＤＲ１；ＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＸａａ１ＦＸａａ２Ｘａａ３（配列番号５）を含む重鎖ＣＤＲ２；及びＹＤＧＳＲＡＭＤＹ（配列番号６）を含む重鎖ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨ（配列番号７）を含む軽鎖ＣＤＲ１；ＲＡＳＮＬＥＡ（配列番号８）を含む軽鎖ＣＤＲ２；及びＱＱＳＲＥＹＰＹＴ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ３（式中、Ｘａａ１は、Ｋ、Ｑ、Ｈ、及びＲから選択され、Ｘａａ２は、Ｑ、Ｈ、Ｎ、及びＲから選択され、Ｘａａ３は、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｓ、Ａ、及びＶから選択される）を含む。好ましくは、重鎖ＣＤＲ２配列は、ＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＫＦＱＧ（配列番号１０）を含む。
【０２５４】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１と特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片であり、以下のアミノ酸配列
【化９８】
2020510656.tif 000099
を有する重鎖を含む。一部の実施形態では、重鎖アミノ酸配列は、配列番号１１の最後のグリシンの後に、Ｃ末端リシンを有する。
【０２５５】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、２０１０年４月７日付でＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７２及びＰＴＡ−１０７７３または１０７７４を有するプラスミドＤＮＡによってコードされるヒト化抗体またはその抗原結合断片である。一実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７２を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる重鎖ＨＣ及びＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７３または１０７７４を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる軽鎖ＬＣを含む。別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７２を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる重鎖ＨＣ及びＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７３を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる軽鎖ＬＣを含む。また別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７２を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる重鎖ＨＣ及びＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７４を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる軽鎖ＬＣを含む。
【０２５６】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１と特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片であり、以下のアミノ酸配列
【化９９】
2020510656.tif 000100
を有する軽鎖を含む。
【０２５７】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１と特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片であり、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１２または配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。好ましくは、抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む（ｈｕ  ＦＯＬＲ１）。一部の実施形態では、ｈｕ  ＦＯＬＲ１（ｈｕＭｏｖｌ９）の重鎖配列は、配列番号１１の最後のグリシンの後に、Ｃ末端リシンを含む。
【０２５８】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１と特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片であり、
【化１００】
2020510656.tif 000101
と少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一な重鎖可変ドメイン、及び
【化１０１】
2020510656.tif 000102
と少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一な軽鎖可変ドメインを含む。
【０２５９】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ｈｕＭｏｖ１９またはＭ９３４６ＡまたはＭ抗体である（例えば、米国特許第８，７０９，４３２号、米国特許第８，５５７，９６６号、同第９１３３２７５号、同第９５９８４９０号、同第９６５７１００号、同第９６７０２７８号、同第９６７０２７９号及び同第９６７０２８０号ならびにＷＯ２０１１１０６５２８を参照されたい、参照によってすべて本明細書に援用される）。
【０２６０】
別の実施形態では、細胞結合剤は、抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗体断片である。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、例えば、ＷＯ２０１２０５８５９２（参照によって本明細書に援用される）に記載の抗体を含む非アンタゴニスト抗体である。別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、非機能性抗体、例えば、ヒト化ＭＬ６６またはＥＧＦＲ−８である。より詳細には、抗ＥＧＦＲ抗体は、ｈｕＭＬ６６である。
【０２６１】
また別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１８のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。本明細書で使用する場合、二重線を引いた配列は、重鎖または軽鎖配列の可変領域（すなわち、重鎖可変領域すなわちＨＣＶＲ、及び軽鎖可変領域すなわちＬＣＶＲ）を表し、太字の配列は、ＣＤＲ領域（すなわち、重鎖または軽鎖配列のＮ末端からＣ末端に向かって、それぞれ、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）を表す。
【表１ａ】
2020510656.tif 000103
【０２６２】
また別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１７の重鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３、及び／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３を含み、好ましくは、ＥＧＦＲと特異的に結合する。
【０２６３】
また別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１７と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号１８と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＥＧＦＲと特異的に結合する。
【０２６４】
別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、８，７９０，６４９及びＷＯ２０１２／０５８５８８に記載の抗体であり、これらは参照によって援用される。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ抗体である。
【０２６５】
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、
【化１０２】
2020510656.tif 000104
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
【化１０３】
2020510656.tif 000105
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域、または
【化１０４】
2020510656.tif 000106
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２６６】
別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２６７】
別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２６８】
また別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１９の重鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３、及び／または配列番号２０または２１の軽鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３を含み、好ましくはＥＧＦＲと特異的に結合する。
【０２６９】
また別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１９と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２０または２１と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＥＧＦＲと特異的に結合する。
【０２７０】
別の実施形態では、細胞結合剤は、抗ＣＤ１９抗体、例えば米国特許第８，４３５，５２８号及びＷＯ２００４／１０３２７２（参照によって援用される）に記載のものである。一部の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、
【化１０５】
2020510656.tif 000107
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
【化１０６】
2020510656.tif 000108
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２７１】
別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、ｈｕＢ４抗体である。
【０２７２】
また別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号２２の重鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３、及び／または配列番号２３の軽鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３を含み、好ましくはＣＤ１９と特異的に結合する。
【０２７３】
また別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号２２と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２３と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＣＤ１９と特異的に結合する。
【０２７４】
また別の実施形態では、細胞結合剤は、抗Ｍｕｃ１抗体、例えば、米国特許第７，８３４，１５５号、ＷＯ２００５／００９３６９、及びＷＯ２００７／０２４２２２（参照によって本明細書に援用される）に記載のものである。一部の実施形態では、抗Ｍｕｃ１抗体は、
【化１０７】
2020510656.tif 000109
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
【化１０８】
2020510656.tif 000110
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２７５】
別の実施形態では、抗Ｍｕｃ１抗体は、ｈｕＤＳ６抗体である。
【０２７６】
また別の実施形態では、抗Ｍｕｃ１抗体は、配列番号２４の重鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３、及び／または配列番号２５の軽鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３を含み、好ましくはＭｕｃ１と特異的に結合する。
【０２７７】
また別の実施形態では、抗Ｍｕｃ１抗体は、配列番号２４と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２５と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＭｕｃ１と特異的に結合する。
【０２７８】
別の実施形態では、細胞結合剤は、抗ＣＤ３３抗体またはその断片、例えば、米国特許第７，５５７，１８９号、同第７，３４２，１１０号、同第８，１１９，７８７号、及び同第８，３３７，８５５号、ならびにＷＯ２００４／０４３３４４（参照によって本明細書に援用される）に記載の抗体またはその断片である。別の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ｈｕＭｙ９−６抗体である。
【０２７９】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、
【化１０９】
2020510656.tif 000111
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
【化１１０】
2020510656.tif 000112
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２８０】
また別の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２６の重鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３、及び／または配列番号２７の軽鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３を含み、好ましくはＣＤ３３と特異的に結合する。
【０２８１】
また別の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２６と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２７と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＣＤ３３と特異的に結合する。
【０２８２】
別の実施形態では、細胞結合剤は、抗ＣＤ３７抗体またはその断片、例えば米国特許第８，７６５，９１７号及びＷＯ２０１１／１１２９７８（参照によって本明細書に援用される）に記載の抗体またはその抗体断片などである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、ｈｕＣＤ３７−３抗体である。
【０２８３】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、
【化１１１】
2020510656.tif 000113
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域、及び
【化１１２】
2020510656.tif 000114
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、または
【化１１３】
2020510656.tif 000115
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域を含む。
【０２８４】
別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域、及び配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域を含む。
【０２８５】
また別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域を含む。
【０２８６】
また別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号２９または３０の重鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３、及び／または配列番号２８の軽鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３を含み、好ましくはＣＤ３７と特異的に結合する。
【０２８７】
また別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号２９または３０と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２８と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＣＤ３７と特異的に結合する。
【０２８８】
また別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、
【化１１４】
2020510656.tif 000116
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域、及び
【化１１５】
2020510656.tif 000117
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域を含む。
【０２８９】
また別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号３２の重鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３、及び／または配列番号３１の軽鎖ＣＤＲ１−ＣＤＲ３を含み、好ましくはＣＤ３７と特異的に結合する。
【０２９０】
また別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号３２と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号３１と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一な軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＣＤ３７と特異的に結合する。
【０２９１】
また別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、ｈｕＣＤ３７−５０抗体である。
【０２９２】
一実施形態では、細胞結合剤は、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片、例えば、ＷＯ２０１７／００４０２６（参照によって本明細書に援用される）に記載のものである。
【０２９３】
一実施形態では、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片は、ａ）ＳＳＩＭＨ（配列番号３３）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＫＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号３４）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＧＧＮＤＹＹＤＴＭＤＹ（配列番号３５）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびにｂ）ＲＡＳＱＤＩＮＳＹＬＳ（配列番号３６）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＲＶＮＲＬＶＤ（配列番号３７）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＬＱＹＤＡＦＰＹＴ（配列番号３８）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０２９４】
別の実施形態では、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片は、
【化１１６】
2020510656.tif 000118
のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び
【化１１７】
2020510656.tif 000119
のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、配列番号３９のＮ末端から２番目の残基であるＸ（またはＸａａ）は、Ｐｈｅ（Ｆ）である。特定の実施形態では、配列番号３９中のＸ（またはＸａａ）は、Ｖａｌ（Ｖ）である。
【０２９５】
別の実施形態では、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片は、配列番号３９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び
【化１１８】
2020510656.tif 000120
のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【０２９６】
別の実施形態では、抗ＣＤ１２３抗体は、
【化１１９】
2020510656.tif 000121
のアミノ酸配列を有する重鎖及び
【化１２０】
2020510656.tif 000122
のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。一部の実施形態では、配列番号４２のＮ末端から２番目の残基であるＸ（またはＸａａ）は、Ｖａｌである。
【０２９７】
別の実施形態では、抗ＣＤ１２３抗体は、
【化１２１】
2020510656.tif 000123
のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。一部の実施形態では、配列番号４４のＮ末端から２番目の残基であるＸ（またはＸａａ）は、Ｖａｌである。
【０２９８】
特定の実施形態では、本発明の細胞結合剤（例えば、抗体）は、Ｎ末端セリンを有し、これは、酸化剤で酸化されて、Ｎ末端アルデヒド基を有する酸化細胞結合剤を形成してよい。
【０２９９】
任意の好適な酸化剤を、上記の方法のステップ（ａ）で使用することができる。特定の実施形態では、酸化剤は、過ヨウ素酸化合物である。より具体的には、酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウムである。
【０３００】
細胞結合剤に対して過剰なモル当量の酸化剤を使用することができる。特定の実施形態では、約２〜１００、５〜８０、１０〜５０、１〜１０または５〜１０モル当量の酸化剤を使用することができる。特定の実施形態では、約１０または約５０当量の酸化剤を使用することができる。大量の酸化剤を使用する場合、過酸化を回避するために、短い反応時間を使用する。例えば、５０当量の酸化剤を使用する場合、酸化反応を約５〜約６０分間にわたって実施する。別法では、１０当量の酸化剤を使用する場合、反応を約３０分〜約２４時間実施する。一部の実施形態では、５〜１０モル当量の酸化剤を使用し、酸化反応を約５〜約６０分間（例えば、約１０〜約３０分、約２０〜約３０分）にわたって実施する。
【０３０１】
特定の実施形態では、酸化反応は、重大な非標的の酸化をもたらさない。例えば、重大ではない程度（例えば、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、２％未満または１％未満）のメチオニン及び／またはグリカンが、Ｎ末端セリンの酸化プロセスの間に酸化されて、Ｎ末端アルデヒド基を有する酸化細胞結合剤が生じる。
【０３０２】
特定の実施形態では、本発明の細胞結合剤（例えば、抗体）は、組み換え操作されたＣｙｓ残基、例えば、抗体のＥＵ／ＯＵナンバリングの４４２位にＣｙｓ残基を有する。したがって、用語「システイン操作抗体」は、抗体軽鎖または重鎖の所与の残基には通常存在しない少なくとも１個のＣｙｓを有する抗体を含む。「操作Ｃｙｓ」とも称されることがあるそのようなＣｙｓは、任意の従来の分子生物学または組み換えＤＮＡ技術を使用して操作されてよい（例えば、標的残基にある非Ｃｙｓ残基のためのコード配列を、Ｃｙｓのためのコード配列に置き換えることによって）。例えば、元の残基が、５’−ＵＣＵ−３’のコード配列を有するＳｅｒであれば、そのコード配列を、Ｃｙｓをコードする５’−ＵＧＵ−３’に変異させることができる（例えば、部位特異的変異導入によって）。特定の実施形態では、本発明のＣｙｓ操作抗体は、操作Ｃｙｓを重鎖中に有する。特定の実施形態では、操作Ｃｙｓは、重鎖のＣＨ３ドメインに、またはその付近にある。操作抗体重鎖（または軽鎖）配列を、好適な組み換え発現ベクターに挿入して、元のＳｅｒ残基の代わりに操作Ｃｙｓ残基を有する操作抗体を生じさせることができる。
【０３０３】
化合物及びコンジュゲートの細胞傷害性
本発明の細胞傷害性化合物及び細胞結合剤薬物コンジュゲートは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで様々ながん細胞系の成長を抑制する能力について評価することができる。例えば、ヒト絨毛上皮腫ＪＥＧ−３細胞などの細胞系を使用して、これらの化合物及びコンジュゲートの細胞傷害性を評価することができる。評価すべき細胞を、化合物またはコンジュゲートに１〜５日間にわたって暴露し、細胞の生存率を既知の方法による直接アッセイで測定することができる。次いで、アッセイの結果から、ＩＣ５０値を計算することができる。別法では、または加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞系感受性スクリーニング法、例えば、米国国立癌研究所によって説明される方法（Ｖｏｓｋｏｇｌｏｕ−Ｎｏｍｉｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９：４２２２７−４２３９を参照されたい、参照によって本明細書に援用される）を、本発明の化合物またはコンジュゲートを用いた処置に対して感受性であり得るがんの種類を判定する指針の１つとして使用することができる。
【０３０４】
本発明の抗体−細胞傷害性薬物コンジュゲートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力及び標的特異性の例を、実施例６において記載する。同じコンジュゲートに暴露しても、抗原陰性細胞系は、依然として生存していた。
【０３０５】
組成物及び使用方法
本発明は、本明細書に記載の新規のメイタンシノイド化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート、（及び／またはその溶媒和物、水和物、及び／または塩）、及び担体（薬学的に許容されるキャリア）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。本発明はまた、本明細書に記載の新規のメイタンシノイド化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート、（及び／またはその溶媒和物、水和物、及び／または塩）、及び担体（薬学的に許容されるキャリア）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。本組成物は、哺乳類（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置するために有用である。
【０３０６】
本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳類に、本明細書に記載の新規のメイタンシノイド化合物、その誘導体、もしくはそのコンジュゲート、（ならびに／またはその溶媒和物及び塩）、またはそれらの組成物の治療有効量を投与することを含む前記方法を含む。
【０３０７】
本発明はまた、処置方法であって、処置を必要とする対象に、上記のコンジュゲートのいずれかの有効量を投与することことを含む前記方法を提供する。
【０３０８】
同様に、本発明は、選択された細胞集団で細胞死を誘導する方法であって、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、本発明の細胞傷害性化合物−細胞結合剤、それらの塩または溶媒和物のいずれかを含む細胞傷害性薬物の有効量と接触させることを含む前記方法を提供する。標的細胞は、細胞結合剤が結合し得る細胞である。
【０３０９】
好適な薬学的に許容される担体、希釈剤、及び添加剤は、よく知られており、臨床状況が許容する場合、当業者が決定することができる。
【０３１０】
好適な担体、希釈剤、及び／または添加剤の例には、（１）ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ約７．４、約１ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのヒト血清アルブミン含有または非含有）、（２）０．９％生理食塩水（０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌ）、及び（３）５％（ｗ／ｖ）デキストロースが含まれ；また、それらは、トリプタミンなどの抗酸化剤及びＴｗｅｅｎ２０などの安定化剤も含有してよい。
【０３１１】
選択された細胞集団で細胞死を誘導する方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏで行うことができる。
【０３１２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ用途の例には、罹患細胞または悪性細胞を死滅させるための、同一患者に移植する前の自家骨髄の処置；コンピテントＴ細胞を死滅させ移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防するための、移植前の骨髄の処置；標的抗原を発現しない所望の変異体以外のすべての細胞を死滅させるための、細胞培養物の処置；または望ましくない抗原を発現する変異体の死滅が含まれる。
【０３１３】
非臨床ｉｎ  ｖｉｔｒｏ用途の条件は、当業者によって容易に決定される。
【０３１４】
臨床ｅｘ  ｖｉｖｏ用途の例は、がん処置において、もしくは自己免疫疾患の処置において自家移植の前に骨髄から腫瘍細胞またはリンパ球を除去するためのもの、またはＧＶＨＤを予防するために、移植前に自家もしくは同種骨髄または組織からＴ細胞及び他のリンパ球を除去するためのものである。処置は、次のとおりに行うことができる。骨髄を、患者または他の個体から採取し、次いで、本発明の細胞傷害性薬物を約１０μＭ〜１ｐＭの濃度範囲で添加した血清を含有する媒体中で、約３０分〜約４８時間にわたって約３７℃でインキュベートする。インキュベーションの濃度及び時間、すなわち用量についての正確な条件は、当業者によって容易に決定される。インキュベーション後、既知の方法に従って、骨髄細胞を血清含有媒体で洗浄し、静脈から患者に戻す。患者が、骨髄の採取時から処置済細胞の再注入時までの間に、他の処置、例えば一連の切除化学療法または全身照射などを受ける場合は、処置した骨髄細胞を、標準医療器具を用いて液体窒素中で凍結保存する。
【０３１５】
臨床ｉｎ  ｖｉｖｏ用途では、本発明の細胞傷害性薬物は、無菌性及びエンドトキシンレベルについて検査された溶液または凍結乾燥粉末として供給されることとなる。
【０３１６】
一部の実施形態では、本発明の化合物及びコンジュゲートを、がん（例えば、腎臓癌、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、結腸癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、頭頚部癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、睾丸癌、絨毛上皮腫、メルケル細胞癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫）、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、腹膜癌、ファロピウス管癌、子宮癌または白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽急性白血病（例えば、Ｂ−ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を処置するために使用することができる。
【０３１７】
類似体及び誘導体
本明細書に記載の細胞傷害性薬物はそれぞれ、得られる化合物が出発化合物の特異性及び／または活性をなおも保持するように修飾可能であることを、細胞傷害性薬物の当業者は容易に理解するであろう。これらの化合物の多くは、本明細書に記載の細胞傷害性薬物の代わりに使用可能であることも、当業者は理解するであろう。すなわち、本発明の細胞傷害性薬物は、本明細書に記載の化合物の類似体及び誘導体を含む。
【０３１８】
本明細書及び以下の実施例において引用される参照文献はすべて、参照によってその全体が援用される
【実施例】
【０３１９】
実施例１。ＤＭ−Ｈ（７）ストック溶液の調製
【化１２２】
2020510656.tif 000124
メイタンシノール（５．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解させ、次いで、氷浴内で冷却した。次いで、Ｎ−メチルアラニンのＮ−カルボキシ無水物（５．７ｇ、４４．２５ｍｍｏｌ）、無水ＤＩＰＥＡ（７．７０ｍＬ、４４．２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌しながらアルゴン雰囲気下で添加した。氷浴を取り外し、反応物を撹拌しながら加温した。１６時間後に、脱イオン水（１０ｍＬ）を添加した。３０分後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：飽和塩化ナトリウム水溶液（１９０ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）の１：１溶液を激しく撹拌しながら添加した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を保持した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回転蒸発によって、真空下で、蒸発浴を加熱することなく、その体積の１／４まで濃縮し、精製は行わなかった。溶液の濃度を、反応で使用したメイタンシノールのミリモル（１．７７ｍｍｏｌ）を体積（１５０ｍＬ）で割ることによって推定して、ＤＭ−Ｈストック溶液（０．０６ｍｍｏｌ／ｍＬ）を得た。ストック溶液のアリコットをただちに分配し、次いで、反応において使用したか、または−８０℃のフリーザー内で貯蔵し、次いで、必要なときに解凍した。
【０３２０】
実施例２。チオ−ペプチド−メイタンシノイドの合成
ＦＭｏｃ−ペプチド−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ型の化合物は、ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃによって例示されるように調製した。
【０３２１】
ＦＭｏｃ−ペプチド−ＯＡｃ化合物
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ（９ａ）：ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨ（５００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それに、酢酸銅（ＩＩ）（１７．８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び酢酸（８４μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を磁気撹拌しながらアルゴン下で添加した。固体が溶解したら、テトラ酢酸鉛（４３４ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃で２０分間にわたって進行させ、次いで、Ｃ１８、３０ミクロン４５０ｇカラムカートリッジ上で、０．１％ギ酸及び１２５ｍＬ／分の流速で２６分かけて５％〜５５％の直線アセトニトリル勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固体１７８ｍｇ（収率３４％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値５４７．２１６３；実測値５４７．２１６０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．５， ６．９， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．９１ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， １０．７， ６．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．０７（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ − ８．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３２２】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ（９ｂ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値５４７．２１６３，実測値５４７．２１６７．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ − ８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３２３】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ（９ｃ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値５４７．２１６３，実測値５４７．２１６８．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１６ − １．２４ （ｍ， ９Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．００ − ５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３２４】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ（９ｄ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値５４７．２１６３，実測値５４７．２１６７．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１８ − １．２５ （ｍ， ９Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ − ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）．
【０３２５】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ（９ｆ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値４７６．１７９２，実測値４７６．１７８６．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９５ − ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３２６】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ（９ｇ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値４７６．１７９２，実測値４７６．１７８８．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０５ − ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３２７】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ（９ｈ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４５５．４８７７，実測値４５５．２０５１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ − ４．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９５ − ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３２８】
ＦＭｏｃ−ペプチド−ＣＯＯＨ化合物
ＦＭｏｃ−ペプチド−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ型の化合物は、ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈによって例示されるように調製した。
【０３２９】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈ（１０ａ）：６−メルカプトヘキサン酸（２８７μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を１：４のＴＦＡ：ジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に溶解させ、次いで、ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ（１７８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。反応を磁気撹拌しながらアルゴン雰囲気下で室温で２０分間にわたって進行させた。粗製の物質を真空下で濃縮し、最小体積のＤＭＦに再溶解させ、Ｃ１８、３０ミクロン３０ｇカートリッジ上で、０．１％ギ酸を含有し、３５ｍＬ／分で１３分かけて５％〜９５％のアセトニトリルの直線勾配を伴う脱イオン水で溶離して精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固体２００ｍｇ（収率９６％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値６１３．２６９０；実測値６１３．２６８６．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， ４．９ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．３１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．５， ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ），４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ − ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３３０】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈ（１０ｂ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値６３５．２５１０，実測値６３５．２５１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ − １．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ − ４．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６３ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３７ − ８．４６ （ｍ， １Ｈ）．
【０３３１】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈ（１０ｃ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値６３５．２５１０，実測値６３５．２５１４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１８ − １．２３ （ｍ， １０Ｈ）， １．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．３５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．９８ （ｓ， １Ｈ）．
【０３３２】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈ（１０ｄ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値６３５．２５１０，実測値６３５．２５１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２８ − １．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ − １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３ − ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ − ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３３３】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈ（１０ｇ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５４２．２３１９，実測値５４２．２３１６．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ − １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．８２ （ｓ， １Ｈ）．
【０３３４】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈ（１０ｆ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５４２．２３１９，実測値５４２．２３２１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．１７ − １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ − １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３３５】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈ（１０ｈ）：（１６．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５４２．２３１９，実測値５４２．２３１８．
【０３３６】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ（１０ｊ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５８５．２３７７，実測値５８５．２３６７.１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１４ − １．２６ （ｍ， ９Ｈ）， １．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ − ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．３４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， １２．０６ （ｓ， １Ｈ）．
【０３３７】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ）２−ＣＯ２Ｈ（１０ｉ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５００．１８５０，実測値５００．１８４３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．２２ （ｓ， １Ｈ）．
【０３３８】
ＦＭＯｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＡｃ（９ｃ）の合成：
【化１２３】
2020510656.tif 000125
ステップ１：ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＯｔＢｕ（９ｃ１）：
ＦＭｏｃ−Ｌ−アラニン（１０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びＤ−Ａｌａ−ＯｔＢｕ、ＨＣｌ（７．００ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させ、ＣＯＭＵ（２０．６３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．２２ｍｌ、６４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。２時間後に、反応物はＵＰＬＣによると完了を示し、これを２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、続いてブライン（ｌ００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＯｔＢｕを得た。推定収率１００％。
【０３３９】
ステップ２：ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ（９ｃ２）
ＦＭｏｃ−ＥＡｌａ−ＤＡｌａ−ＯｔＢｕ（１１．２５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：水（９５：５）（５０ｍｌ）で処理した。反応を室温で、アルゴン雰囲気下で進行させた。４時間後に、反応物はＵＰＬＣによると完了を示し、これを、トルエン（２５ｍＬ）で希釈し、同時蒸発させて（３回）、ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａを得た。推定収率１００％。
【０３４０】
ステップ３：ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（９ｃ３）
Ｚ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＮＨＳ（１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルグリシナート（６．２８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１０．９１ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。２時間後、ＵＰＬＣは完了を示し、反応物を２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｚ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕを得た。推定収率１００％。
【０３４１】
ステップ４．Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（９ｃ４）
Ｚ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（１０．０５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を９５：５のＭｅＯＨ：水（５０ｍｌ）に溶解させ、還元装置のフラスコに移し、Ｐｄ／Ｃ（１．２７２ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）で処理した。還元装置のフラスコを振盪機上に置き、フラスコを振盪しながら、空気を真空によって除去した。水素をフラスコに３０ｐｓｉまで充填し、フラスコを２分間にわたって振盪し、水素を真空によって除去した。これをさらに２回繰り返した。水素をフラスコに３０ｐｓｉまで充填し、振盪した。４時間後に、ＵＰＬＣは完了を示し、反応物を、セライトプラグを通して真空中で濾過し、２−ＭｅＴＨＦ中に溶解させ、濃縮して、ＬＡｌａ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕを得た。推定収率１００％。
【０３４２】
ステップ５：ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（９ｃ５）
ＦＭｏｃ−ＬＡｌａ−Ｄ−ＡＬａ−ＯＨ（０．９５９ｇ、２．５０８ｍｍｏｌ）及びＬ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（０．７１８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、ＣＯＭＵ（１．１８１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７６ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。２時間後に、反応は完了を示した。反応物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、ＤＭＦ２ｍＬに再溶解させ、１８コンビフラッシュによって直線勾配を用いて精製し、生成物を合わせてＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（６６０ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０３４３】
ステップ６．ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨ（９ｃ６）
ＦＭｏｃ−ＬＡｌａ−ＤＡｌａ−ＬＡｌａ−ＧｌｙＯｔＢｕ（２００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：水（９５：５）（２ｍｌ）で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。１時間後に、反応はＵＰＬＣによると、完了を示した。トルエン（１ｍＬ）で希釈し、トルエンと共に２回、同時蒸発させて、ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。推定収率１００％。
【０３４４】
ステップ７．ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＣＨ２−ＯＡｃ（９ｃ７）
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２．６５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸銅（ＩＩ）（０．０９４ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４４６ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）で処理し、すべての試薬が溶解したら、反応物をテトラ酢酸鉛（３．４５ｇ、７．７８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン下で６０℃で３０分間にわたって進行させた。粗製の反応物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ  ２００ｉによって、Ｃ１８  ４５０ｇカラムを用いて、１２５ｍＬ／分の流速で、溶媒として０．１％ギ酸及びアセトニトリルを含有する脱イオン水で、次のような勾配（時（分）、アセトニトリルパーセント）（０、５）（８、５０）（２６、５５）を用いて精製した。所望の生成物は、１１分の保持時間を有し、生成物画分をただちに、凍結及び凍結乾燥させて、ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＣＨ２−ＯＡｃ（８４３ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ、収率３１．０％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値５４７．２１６３，実測値５４７．２１６７．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ − ８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３４５】
ＦＭｏｃ−ペプチド−Ｍａｙ−ＮＭＡ化合物
ＦＭｏｃ−ペプチド−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−ＤＭ型の化合物は、ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭによって例示されるように調製した。
【０３４６】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１１ａ）：ＤＭ−Ｈストック溶液（８．２ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）に、ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を磁気撹拌しながら、室温で、アルゴン雰囲気下で、２時間にわたって進行させた。粗製の物質を回転蒸発によって真空下で濃縮し、残渣を最小体積のＤＭＦに入れ、次いで、Ｃ１８、３０ミクロン、３０ｇカートリッジ上で、０．１％ギ酸及び２５分かけて５％から５０％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を凍結及び凍結乾燥させて、白色の固体１５１ｍｇ（収率３７．２％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１２６６．５１７０；実測値１２６６．５１４１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ − １．２２ （ｍ， １２Ｈ）， １．２２ − １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ − １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １７．０， ７．９， ７．０， ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．８， １０．８， ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１４ − ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ − ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３４７】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯ−ＤＭ（１１ｂ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１２６６．５１７０，実測値１２６６．５１６４.１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．３３ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ − ３．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３７ − ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ − ４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．６ Ｈｚ， ７Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ − ６．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６０ − ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ − ７．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１２ （ｔ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３４８】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１１ｃ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１２６６．５１７０，実測値１２６６．５１７０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ − １．１６ （ｍ， １０Ｈ）， １．１６ − １．５１ （ｍ， １０Ｈ）， １．５２ （ｓ， ４Ｈ）， １．８２ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．５６ （ｍ， １１Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８ − ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ − ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ − ３．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ − ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ − ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ − ６．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．８５ （ｍ， １Ｈ）．
【０３４９】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１１ｄ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１２６６．５１７０，実測値１２６６．５１５８．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ − １．３３ （ｍ， １６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １１Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ − ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ − ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ − ３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ − ４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ − ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）．
【０３５０】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１１ｇ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１７３．４９８０，実測値１１７３．４９６４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ − １．３４ （ｍ， １３Ｈ）， １．３６ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．５１ （ｍ， １３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ − ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ − ４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ − ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ − ６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３５１】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１１ｆ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１７３．４９８０，実測値１１７３．４９６９．
【０３５２】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１１ｈ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１１９５．４９０７，実測値１１９５．４７９９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ − １．２２ （ｍ， １３Ｈ）， １．２８ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ＝ １．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ − ３．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９３ − ４．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ４．３７ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ − ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ − ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３５３】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ＤＭ（１１ｊ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１２１６．５０３８，実測値１２１６．４９９９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ − １．２９ （ｍ， １６Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ − ４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ − ４．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ − ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ − ６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ − ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）．
【０３５４】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＤＭ（１１ｉ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１３１．４５１０，実測値１１３１．４５０７．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ − １．２１ （ｍ， １２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ − ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ − ４．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３５５】
アミノ−ペプチド−メイタンシノイド
Ｈ２Ｎ−ペプチド−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−ＤＭ型の化合物は、Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭによって例示されるように調製した。
【０３５６】
Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１２ａ）：ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１５１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中２０％モルホリン（２ｍＬ）で処理した。反応を磁気撹拌しながら、アルゴン下で、室温で、１時間にわたって進行させた。粗製の物質をＣ１８、３０マイクロ、１５０ｇカラムカートリッジ上で、０．１％ギ酸及び２６分かけて５％から５０％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を直ちに、凍結及び凍結乾燥させて、無色の油状物４６ｍｇ（収率３７．１％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０２２．４６７０；実測値１０２２．４６６９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ − １．２１ （ｍ， １０Ｈ）， １．２１ − １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ８．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３−３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ − ４．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ − ６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３５７】
Ｈ２Ｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１２ｂ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０２２．４６７０，実測値１０２２．４６７５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．０８ − １．１６ （ｍ， １０Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ − １．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ − ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ − ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ − ６．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３５８】
Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１２ｃ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０２２．４６７０，実測値１０２２．４６８０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − １．２６ （ｍ， １９Ｈ）， １．２５ − １．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ − ３．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３２ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３５９】
Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１２ｄ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０２２．４６７０，実測値１０２２．４６７５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ − １．１４ （ｍ， １３Ｈ）， １．１４ − １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ − １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １６Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ − ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ − ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ − ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ − ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３６０】
Ｈ２Ｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１２ｇ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値９５１．４２９９，実測値９５１．４２８９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ − １．３４ （ｍ， １３Ｈ）， １．３６ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．５１ （ｍ， １３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ − ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ − ４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ − ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ − ６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３６１】
Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１２ｆ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値９５１．４２２６，実測値９５１．１２９９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ − １．１３ （ｍ， １１Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ − １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ − ３．３２ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３４ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ − ６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３６２】
Ｈ２Ｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１２ｈ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値９５０．４２２６，実測値９５１．４２９９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ − １．１４ （ｍ， １４Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｑ， Ｊ ＝ １０．５， ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ − ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９５ − ４．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ − ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ − ６．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３６３】
Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ＤＭ（１２ｊ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値９９４．４３５７，実測値９９４．４３３０．
【０３６４】
Ｈ２Ｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＤＭ（１２ｉ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値９０９．３８３０，実測値９０９．３８２６．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ − １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １８．６， １０．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ − ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．１， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ − ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ − ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３６５】
ＳＰＤＢ−ペプチド−メイタンシノイド
ＳＰＤＢ−ペプチド−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−ＤＭ型の化合物は、ＳＰＤＢ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭによって例示されるように調製した。
【０３６６】
ＳＰＤＢ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１３ａ）：Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（４６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、これに、ＳＰＤＢ（１４．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で１時間にわたって反応させた。粗製の物質をＣ１８、４３０マイクロ、３０ｇカートリッジ上で、０．１％ギ酸及び３５分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を凍結及び凍結乾燥させて、白色の固体３８ｍｇ（収率６８．５％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１２３３．４７９６；実測値１２３３．４７８３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ − １．２１ （ｍ， １０Ｈ）， １．２２ − １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．５０ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ８．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｔｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １３．２， ８．１， ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ − ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ − ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）．
【０３６７】
ＳＰＤＢ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１３ｂ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１２３３．４７９６，実測値１２３３．４７９９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − １．２２ （ｍ， １３Ｈ）， １．２７ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９３ − ４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， ４．３９ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ − ６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３６８】
ＳＰＤＢ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１３ｃ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１２３３．４７９６，実測値１２３３．４７９５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − １．２５ （ｍ， １８Ｈ）， １．２９ − １．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ − ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ − ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ − ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３６９】
ＳＰＤＢ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１３ｄ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１２３３．４７９６，実測値１２３３．４７９７．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ − １．２８ （ｍ， ２２Ｈ）， １．３０ − １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ − ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ − ４．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ − ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ − ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ − ６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６．１， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ − ８．４７ （ｍ， １Ｈ）．
【０３７０】
ＳＰＤＢ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１３ｇ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１６２．４４２５，実測値１１６２．４４０５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．９ Ｈｚ， １５Ｈ）， １．１５ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ − ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ − ６．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ − ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ − ８．４０ （ｍ， １Ｈ）．
【０３７１】
ＳＰＤＢ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１３ｆ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１６２．４３９９，実測値１１６２．４５５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − １．１３ （ｍ， １２Ｈ）， １．１４ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ − １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｍ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ − ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．０， １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ − ４．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ − ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ − ６．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３７２】
ＳＰＤＢ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１３ｈ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１６２．４３９９，実測値１１６２．４５５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − １．１６ （ｍ， １３Ｈ）， １．１４ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ − ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ − ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ − ８．４０ （ｍ， １Ｈ）．
【０３７３】
ＳＰＤＢ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ＤＭ（１３ｊ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１２０３．４３３７，実測値１２０３．４３１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ − １．２４ （ｍ， ２０Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ − ２．７９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ５Ｈ）， ３．２９ − ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ − ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ − ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ − ６．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）．
【０３７４】
ＳＰＤＢ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＤＭ（１３ｉ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１２０．３９５５，実測値１１２０．３９５１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７４ − ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ − １．２２ （ｍ， １３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ − １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．０， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．３， ５．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ７．２， ５．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．７， １０．０， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０２ − ４．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４９ − ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ − ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ − ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．４， ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８５ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．７２ − ７．８７ （ｍ， １１Ｈ）， ８．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．４， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ５．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０３７５】
チオ−ペプチド−メイタンシノイド
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−ペプチド−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−ＤＭ型の化合物は、ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭによって例示されるように調製した。
【０３７６】
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１４ａ）：ＳＰＤＢ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（３８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、これに、１００ｍＭリン酸カリウム、２ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）バッファー（１ｍＬ）中のＤＴＴ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン下で、１時間にわたって進行させた。粗製の反応物をＣ１８、３０ミクロン、３０ｇカートリッジ上で、０．１％ギ酸及び３５分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分をただちに凍結及び凍結乾燥させて、白色の固体１８．２ｍｇ（収率５２．５％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１２４．４８０９；実測値１１２４．４７９８．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ − １．２１ （ｍ， １０Ｈ）， １．２２ − １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ − １．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．６， １１．４， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ − ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３７７】
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１４ｂ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１１４６．４６２９，実測値１１４６．４５９１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ − １．２５ （ｍ， １９Ｈ）， １．３０ − １．４５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ４Ｈ）， １．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ − ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．４， ９．７， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ − ４．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ − ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ − ６．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３７８】
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１４ｃ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１１４６．４６２９，実測値１１４６．４５５３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ − １．２６ （ｍ， ２１Ｈ）， １．３１ − １．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ − ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ − ４．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ − ６．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３７９】
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１４ｄ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１１４６．４６２９，実測値１１４６．４５１９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ − １．２４ （ｍ， ２０Ｈ）， １．２７ − １．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ − ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．４， １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ − ４．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ − ６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３８０】
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１４ｇ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０５３．４４３８，実測値１０５３．４４２６．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − １．１５ （ｍ， １３Ｈ）， １．１５ − １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ − １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ − ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ − ４．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ − ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３８１】
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１４ｆ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０５３．４３６６，実測値１０５３．４４３８．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − １．１４ （ｍ， １３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ − １．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ − ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３０ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ − ４．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ − ６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３８２】
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１４ｈ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０５３．４３６６，実測値１０５３．４４３８．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＦＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − １．１５ （ｍ， １３Ｈ）， １．１４ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ − ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３８３】
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ＤＭ（１４ｊ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０９６．４４９６，実測値１０９６．４４６４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − １．３１ （ｍ， １９Ｈ）， １．３５ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７８ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ − ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．３， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０３ − ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ − ４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ − ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ − ６．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３８４】
ＨＳ−（ＣＨ２）３ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＤＭ（１４ｉ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０１１．３９６９，実測値１０１１．３９６１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ − １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ − ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ − ４．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ − ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ − ６．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３８５】
ＮＨＳ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｉｍｍ−Ｃ６−Ｍａｙ
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ペプチド−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−ＤＭ型の化合物は、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭによって例示されるように調製した。
【０３８６】
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１９ａ）：Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１７．２５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をグルタル酸無水物（３８．５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン下で終夜反応させた。粗製の反応物を、ＨＰＬＣによって、ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５ｍｍ、５ミクロンカラムを用いて、０．１％ギ酸及び２０ｍｌ／分で３０分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分をただちに合わせ、凍結及び凍結乾燥させて、白色の固体３ｍｇ（収率１５％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１３６．４９８７，実測値１１３６．４９５４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ − １．２７ （ｍ， ２０Ｈ）， １．２６ − １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ − ２．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２３ − ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ − ４．２４ （ｍ， ７Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ − ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ − ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）．
【０３８７】
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（１９ｇ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１３６．４９８７，実測値１１３６．４９６２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ − １．１４ （ｍ， １３Ｈ）， １．１４ − １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２５ − ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ − ４．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ − ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ − ６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．９４ （ｓ， １Ｈ）．
【０３８８】
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ＤＭ（１９ｉ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１０８．４６７４，実測値１１０８．４６３４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ − １．３２ （ｍ， １６Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７７ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ − ４．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４８ − ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ − ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ − ６．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）．
【０３８９】
ＮＨＳ−ＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ペプチド−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−ＤＭ型の化合物は、ＮＨＳ−ＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭによって例示されるように調製した。
【０３９０】
ＮＨＳ−ＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（２０ｇ）：ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（８ｍｇ、７．５μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＮＨＳ（０．９ｍｇ、７．５１μｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．４ｍｇ、７．５１μｍｏｌ）で処理した。反応を室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で２時間にわたって進行させた。粗製の物質を、ＨＰＬＣによって、ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５ｍｍ、５μｍカラムを用いて、０．１％ギ酸及び２０ｍｌ／分で３０分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、ただちに凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体６．５ｍｇ（収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ − １．１４ （ｍ， １３Ｈ）， １．１４ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ − １．４６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ − ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ − ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ − ６．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３９１】
ＮＨＳ−ＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（２０ｇ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１２３３．５１５１，実測値１２３３．５１３５．
【０３９２】
ＮＨＳ−ＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ＤＭ（２０ｉ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１２０５．４８３８，実測値１２０５．４８０８．
【０３９３】
Ｈ２Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ペプチド−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−ＤＭ型の化合物は、Ｈ２Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭによって例示されるように調製した。
【０３９４】
Ｈ２Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（２２ｃ）：
Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＦＭｏｃ−アミノオキシ酢酸（１４．０９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（８．６２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で３時間にわたって進行させた。粗製の物質をＤＭＦ中２０％モルホリン（１ｍＬ）で処理し、２時間にわたって進行させた。粗製の物質を半分取ＨＰＬＣによって、ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５ｍｍ、５μｍを用いて、０．１％ギ酸及び２０ｍｌ／分で３０分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を貯留し、ただちに凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体５．５ｍｇ（収率２２％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０９５．４８３４，実測値１０９５．４７９５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ − １．１４ （ｍ， １３Ｈ）， １．１４ − １．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ − １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ − ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ − ４．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ − ６．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３９５】
Ｈ２Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ＤＭ（２２ｉ）：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１０６７．４５２１，実測値１０６７．４４８４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − １．２６ （ｍ， １８Ｈ）， １．３０ − １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ − ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ − ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ − ６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ − ８．４０ （ｍ， １Ｈ）．
【０３９６】
Ｍａｌ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（２３ｃ）：Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＤＭ（８ｍｇ、７．８２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、３−マレイミドプロパン酸（１．３２ｍｇ、７．８２μｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．２５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．１９８ｍｇ、７．８２μｍｏｌ）で処理した。反応を室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で２時間にわたって進行させた。粗製の物質を、半分取ＨＰＬＣによって、ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５ｍｍ、５μｍを用いて、０．１％ギ酸及び２０ｍｌ／分で３０分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分をただちに合わせ、凍結し、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体１．８ｍｇ（収率１９．６０％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１１７３．４９４０，実測値１１７３．４９３１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − １．１４ （ｍ， １５Ｈ）， １．１６ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ４．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ − ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）．
【０３９７】
【化１２４】
2020510656.tif 000126
Ｍａｌ２−ＬＡｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｉｍｍ−Ｃ６−Ｍａｙ
【化１２５】
2020510656.tif 000127
【０３９８】
Ｍａｌ−Ｃ５−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ｌｍｍ−Ｃ６−Ｍａｙ：Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＭａｙＮＭＡ（化合物Ｉ−ｌａ）（２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロル−ｌ−イル）ヘキサノアート（７．５４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）との反応で、Ｍａｌ−Ｃ５−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｉｍｍ−Ｃ６−Ｍａｙ（化合物Ｉ−２ａ）（２０．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１２１５．５２，実測値１２１６．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ − １．１４ （ｍ， １４Ｈ）， １．１５ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ − ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ − ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４１ − ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ − ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ − ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ − ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３９９】
Ｍａｌ−（ＣＨ２）２−ＰＥＧ２−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−ＡＬａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＭａｙＮＭＡ
【化１２６】
2020510656.tif 000128
Ｍａｌ−（ＣＨ２）２−ＰＥＧ２−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−ＡＬａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＭａｙＮＭＡ：
Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＭａｙＮＭＡ（化合物Ｉ−ｌａ）（２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と、Ｍａｌ−アミド−ＰＥＧ２−ＮＨＳ（１０．４０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）との反応で、Ｍａｌ−（ＣＨ２）２−ＰＥＧ２−ＣＯ２−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−ＡＬａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＭａｙＮＭＡ（化合物Ｉ−３ａ）（１４．１ｍｇ、１０．５８μｍｏｌ、収率４３．３％）を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１３３２．５８，実測値１３３２．９５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ４Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０７ − １．１４ （ｍ， １５Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ − ２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ − ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９５ − ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ − ４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１ − ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ − ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ − ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ − ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ − ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０４００】
Ｍａｌ−（ＣＨ２）２−ＰＥＧ４−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−ＡＬａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＭａｙＮＭＡ
【化１２７】
2020510656.tif 000129
Ｍａｌ−（ＣＨ２）２−ＰＥＧ４−ＣＯ２−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−ＡＬａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＭａｙＮＭＡ：
Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＭａｙＮＭＡ（化合物Ｉ−ｌａ）（２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と、Ｍａｌ−アミド−ＰＥＧ４−ＮＨＳ（１２．５５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）との反応で、Ｍａｌ−（ＣＨ２）２−ＰＥＧ４−ＣＯ２−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−ＡＬａ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＭａｙＮＭＡ  Ｍａｌ−ＰＥＧ４−ＣＯ２−Ｃ６−ＬＤＬ−ＤＭ（化合物Ｉ−３ｂ）（２２．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１４２０．６３，実測値１４２０．０６．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ４Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ − １．１６ （ｍ， １４Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ − １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ４Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．４５ （ｍ， １５Ｈ）， ３．４７ − ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９４ − ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．３， ３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４１ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ − ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ − ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０４０１】
実施例３。代謝産物の合成
ＤＭ−ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＳＨ（２４ａ）：ＤＭ−Ｈストック溶液（１．５ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．５μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を磁気撹拌しながら、室温で１０分間にわたって添加した。次いで、６−メルカプトヘキサン酸（１３．８μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、粗製の物質を半分取ＨＰＬＣによって、ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５ｍｍ、５μｍを用いて、０．１％ギ酸及び２０ｍｌ／分で３０分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分をただちに合わせ、凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体１２ｍｇ（収率１５％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値７８０．３２９１，実測値７８０．３２８１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ − １．２１ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１ − １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ − ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ − ６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０４０２】
ＤＭ−ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＳＭｅ（２５ａ）：ＤＭ−ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＳＨ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．８８μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で、室温で、２時間にわたって進行させた。粗製の物質を半分取ＨＰＬＣによって、ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５ｍｍ、５μｍカラムを用いて、流速２０ｍｌ／分で、０．１％ギ酸及び２０ｍｌ／分で３０分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分をただちに合わせ、凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体２ｍｇ（収率１６％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値７９４．３４４８，実測値７９４．３４４０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３ − １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ − １．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ − ３．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３３ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０４０３】
ＤＭ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＳＳＰｙ（２６）：ＤＭ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＳＳＰｙ（３２６７−５０−Ｒ１）：ＳＰＤＢ（３０．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＭ−Ｈストック溶液（０．８１ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）に、室温で磁気撹拌しながら添加した。３０分後に、溶液を、ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５ｍｍ、５μｍカラム上で、流速２０ｍｌ／分で、０．１％ギ酸及び２０ｍｌ／分で３０分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水を用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体６ｍｇ（収率１５％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値８６１．２９６４，実測値８６１．２９６３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − １．１２ （ｍ， ７Ｈ）， １．１３ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ − １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ − ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ − ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ − ６．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）．
【０４０４】
ＤＭ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＳＨ（２４ｂ）：ＤＭ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＳＳＰｙ（６ｍｇ、６．９６μｍｏｌ）を、２：１のＤＭＳＯ：リン酸カリウム２ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）バッファー（０．５ｍＬ）中のＤＴＴ（１．１ｍｇ、６．９６μｍｏｌ）溶液に添加し、室温で２０分間にわたって磁気撹拌した。粗製の溶液をＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５ｍｍ、５μｍカラム上で、流速２０ｍｌ／分で、０．１％ギ酸及び２０ｍｌ／分で３０分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水を用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体５ｍｇ（収率９５％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値７５２．２９７８，実測値７５２．２９６２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， ６．６ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ − １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５５ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （Ｊ ＝ １４．２， ８．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０９ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ − ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， １Ｈ）， ５．４２ − ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ − ６．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０４０５】
ＤＭ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＳＭｅ（２５ｂ）：ＤＭ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＳＨ（５ｍｇ、６．６５μｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させ、これに、ＤＩＰＥＡ（３．５７μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．２μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を磁気撹拌しながら室温で添加した。１時間後に、粗製の溶液をＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５ｍｍ、５μｍカラム上で、流速２０ｍｌ／分で、０．１％ギ酸及び２０ｍｌ／分で３０分かけて５％から９５％へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水を用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体１ｍｇ（収率１９％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値７６６．３１３５，実測値７６６．３１２１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ６．６ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ − ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ − ６．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）．
【０４０６】
実施例４。ＡＤＣ（１６ａ〜１６ｉ、１７ａ〜１７ｉ、１８ａ〜１８ｉ）の調製。
ＡＤＣ（１６ａ〜１６ｉ、１７ａ〜１７ｉ、１８ａ〜１８ｉ）を調製するためのメイタンシノイド溶液の調製
スルホ−ＧＭＢＳ及びチオール担持化合物（１４ａ〜１４ｊ）のうちの１種を３：７の（５０ｍＭコハク酸ナトリウム、ｐＨ５．０：ＤＭＡ）の溶液に溶解させて、それぞれ１．５ｍＭ及び１．９ｍＭの濃度を得た。溶液を室温で３０分間にわたって穏やかに撹拌し、次いで、過剰のチオールを、溶液を１０分間にわたって穏やかに撹拌しながらＮ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）中で０．５ｍＭにすることによってクエンチした。
【０４０７】
ＡＤＣ（１６ａ〜１６ｉ、１７ａ〜１７ｉ、１８ａ〜１８ｉ）の調製
１５体積％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｐＨ８．０を含有する６０ｍＭ  ＥＰＰＳ中の抗体（２．５ｍｇ／ｍＬ）の溶液に、６．５モル当量のメイタンシノイド溶液を添加した。１６時間後に、反応混合物を、ＮＡＰ−Ｇ２５カラムを用いて精製したが、そのカラムは予め平衡化させ、１０ｍＭコハク酸ナトリウム、ｐＨ５．５、２５０ｍＭグリシン、０．５％スクロース、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０バッファーで流した。Ｗｉｄｄｉｓｏｎ  Ｗ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００６）４９，４３９２−４０８において以前に記載されたように、精製コンジュゲートを分析して、抗体あたりのメイタンシノイドの比（ＭＡＲ）、凝集コンジュゲートのパーセント、遊離メイタンシノイドレベル及び内毒素単位（ＥＵ）を決定した。すべてのコンジュゲートにおいて、タンパク質凝集物レベルは３％未満であり、遊離メイタンシノイドレベルは１％未満であり、内毒素レベルは０．２ＥＵ／ｍｇ未満であった。
【０４０８】
ＡＤＣ１ａ〜１ｄ及び４ａ〜４ｃを、本発明のコンジュゲートを評価するための比較物質として使用した。ＡＤＣ１ａ〜１ｄ及び４ａ〜４ｃは、Ｗｉｄｄｉｓｏｎ  Ｗ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，（２０１５），２６，２２６１−２２７８に記載のとおり調製した。
【０４０９】
Ｃ２４２−ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭ（ＡＤＣ１８ｃ）の調製
コンジュゲーションの前に、ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭを、コハク酸バッファーｐＨ５．０の存在下でＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＳＡＦＣ）中のスルホ−ＧＭＢＳ（図４中の化合物１５）のストック溶液をＤＭＡ中のＬＤＬ−ＤＭ（図３中の化合物１４ｃ）のストック溶液と混合することによって調製して、６０／４０有機／水溶液ならびに１．５ｍＭスルホ−ＧＭＢＳ及び１．９５ｍＭ  ＬＤＬ−ＤＭの最終濃度を得た。反応物を１０分間にわたって２５℃でインキュベートした。粗製のｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭ混合物を、３００ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）ｐＨ８．０及び１５％ＤＭＡ（ｖ／ｖ）の５倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４中にＣ２４２抗体を含有する溶液に、１ｍｏｌのＣ２４２抗体に対して７．５ｍｏｌスルホ−ＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭの最終比まで添加した。反応物を終夜、２５℃でインキュベートした。
【０４１０】
反応物を１０ｍＭコハク酸化合物、２５０ｍＭグリシン、０．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ５．５製剤バッファー中で、ＮＡＰ脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて精製し、０．２２μｍ  ＰＶＤＦ膜を備えたシリンジフィルターを通して濾過した。
【０４１１】
精製コンジュゲートは、ＵＶ−Ｖｉｓによると３．８ｍｏｌのＬＤＬ−ＤＭ／抗体ｍｏｌ、ＳＥＣによると９５％のモノマー、及びＨＰＬＣ  Ｈｉｓｅｐカラム分析によると１％未満の遊離薬物を有することが見い出された。Ｃ２４２−ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭでのＳＥＣ／ＭＳスペクトルは、図２０に示されている。
【０４１２】
ＭＬ６６−ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭ（ＡＤＣ１６ｃ）の調製
コンジュゲーションの前に、ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭを、コハク酸バッファーｐＨ５．０の存在下でＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＳＡＦＣ）中のスルホ−ＧＭＢＳ（図４中の化合物１５）のストック溶液をＤＭＡ中のＬＤＬ−ＤＭ（図３中の化合物１４ｃ）のストック溶液と混合することによって調製して、６０／４０有機／水溶液ならびに１．５ｍＭスルホ−ＧＭＢＳ及び１．９５ｍＭ  ＬＤＬ−ＤＭの最終濃度を得た。反応物を１０分間にわたって２５℃でインキュベートした。粗製のｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭ混合物を、３００ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）ｐＨ８．０及び１５％ＤＭＡ（ｖ／ｖ）の５倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４中にＭＬ６６抗体を含有する溶液に、１ｍｏｌのＭＬ６６抗体に対して８．０ｍｏｌのスルホ−ＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭの最終比まで添加した。反応物を終夜、２５℃でインキュベートした。
【０４１３】
反応物を１０ｍＭコハク酸化合物、２５０ｍＭグリシン、０．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ５．５製剤バッファー中で、ＮＡＰ脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて精製し、０．２２μｍ  ＰＶＤＦ膜を備えたシリンジフィルターを通して濾過した。
【０４１４】
精製コンジュゲートは、ＵＶ−Ｖｉｓによると３．７ｍｏｌのＬＤＬ−ＤＭ／抗体ｍｏｌ、ＳＥＣによると９８％のモノマー、及びＨＰＬＣ  Ｈｉｓｅｐカラム分析によると１％未満の遊離薬物を有することが見い出された。Ｃ２４２−ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭでのＳＥＣ／ＭＳスペクトルは、図２１に示されている。
【０４１５】
Ｍ９３４６Ａ−ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭ（コンジュゲート１７ｃ）の調製
コンジュゲーションの前に、ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭ（図４中の化合物１５）を、コハク酸バッファーｐＨ５．０の存在下でＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＳＡＦＣ）中のスルホ−ＧＭＢＳのストック溶液をＤＭＡ中のＬＤＬ−ＤＭ（図３中の化合物１４ｃ）のストック溶液と混合することによって調製して、６０／４０有機／水溶液ならびに３ｍＭスルホ−ＧＭＢＳ及び３．９ｍＭ  ＬＤＬ−ＤＭの最終濃度を得た。反応物を２時間にわたって２５℃でインキュベートした。粗製のｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭ混合物を、３００ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）ｐＨ８．５及び１０％ＤＭＡ（ｖ／ｖ）の５倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４中にＭ９３４６Ａ抗体を含有する溶液に、１ｍｏｌのＭ９３４６Ａ抗体に対して９．５ｍｏｌのスルホ−ＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭの最終比まで添加した。反応物を終夜、２５℃でインキュベートした。
【０４１６】
反応物を１０ｍＭコハク酸化合物、２５０ｍＭグリシン、０．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ５．５製剤バッファー中で、ＮＡＰ脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて精製し、０．２２μｍ  ＰＶＤＦ膜を備えたシリンジフィルターを通して濾過した。
【０４１７】
精製コンジュゲートは、ＵＶ−Ｖｉｓによると３．７ｍｏｌのＬＤＬ−ＤＭ／抗体ｍｏｌ、ＳＥＣによると９９％のモノマー、及びＳＥＣ／逆相ＨＰＬＣデュアルカラム分析によると１％未満の遊離薬物を有することが見い出された。Ｃ２４２−ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭでのＳＥＣ／ＭＳスペクトルは、図２２に示されている。
【０４１８】
Ｍ９３４６Ａ−Ｃ４４２−ＭａｌＣ５−ＬＤＬ−ＤＭ（コンジュゲート２６ｃ）の調製
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中のＭ９３４６Ａ−Ｃ４４２（４４２位にＣｙｓを組み込まれた抗葉酸抗体）を５０モル当量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、１時間にわたって３７℃でインキュベートした。ＴＣＥＰをＮＡＰ脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって除去し、１００モル当量のデヒドロアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＰＢＳ  ｐＨ７．４、２ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の精製還元Ｍ９３４６Ａ−Ｃ４４２に添加し、９０分から４時間までにわたって２５℃でインキュベートした。還元し、再酸化させた抗体溶液をただちに、ＭａｌＣ５−ＬＤＬ−ＤＭ（上で示した化合物Ｉ−２ａ）とコンジュゲートするために使用した。
【０４１９】
再酸化Ｍ９３４６Ａ−Ｃ４４２抗体を、ＰＢＳ  ｐＨ６．０、２ｍＭ  ＥＤＴＡでスパイクし、１０％Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＳＡＦＣ）及び５当量のＭａｌＣ５−ＬＤＬ−ＤＭを含む９０％水溶液中でコンジュゲーションを実施した。反応物を夜間にわたって２５℃でインキュベートした。
【０４２０】
反応後に、コンジュゲートを１０ｍＭ酢酸化合物、９％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ５．０製剤バッファー中で、ＮＡＰ脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて精製し、０．２２μｍ  ＰＶＤＦ膜を備えたシリンジフィルターを通して濾過した。
【０４２１】
精製コンジュゲートは、ＵＶ−Ｖｉｓによると２ｍｏｌのＬＤＬ−ＤＭ／抗体ｍｏｌ、ＳＥＣによると９７％のモノマー、及びＳＥＣ／逆相ＨＰＬＣデュアルカラム分析によると３％未満の遊離薬物を有することが見い出された。Ｃ２４２−ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭでのＳＥＣ／ＭＳスペクトルは、図２３に示されている。
【０４２２】
実施例５。細胞結合アッセイ
抗原陽性細胞への裸の抗体またはＡＤＣの結合を、間接的免疫蛍光アッセイによってフローサイトメトリーを使用して評価した。細胞（１ウェルあたり５×１０４）を丸底９６ウェルプレートにプレーティングし、４℃で３時間にわたって、２％（ｖ／ｖ）正常ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．、Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を補充されたアルファ−ＭＥＭ０．２ｍＬ中の試験物の系列希釈物と共にインキュベートした。各サンプルを３連でアッセイした。対照ウェルは試験物を含まなかった。次いで、細胞を冷（４℃）培地０．２ｍＬで洗浄し、フルオレセイン標識ヤギ抗ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）抗体で１時間にわたって４℃で染色した。細胞を再び培地で洗浄し、１％ホルムアルデヒド／ＰＢＳ溶液中で固定し、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用して分析した。
【０４２３】
図７に示されているとおり、コンジュゲーションは、裸の抗体の結合親和性に適度にのみ、影響を及ぼした。
【０４２４】
実施例６。ＡＤＣ及び代謝産物でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性アッセイ
アッセイを平底９６ウェルプレートで、各データポイントについて３連で行った。試験物を始めに完全細胞培養培地中で、５倍希釈列を使用して希釈し、１００μＬを各ウェルに添加した。最終濃度は典型的には、３×１０−８Ｍ〜８×１０−１４Ｍの範囲であった。次いで、標的細胞を試験物に、完全培養培地１００μＬ中、１ウェルあたり１，５００〜３，０００細胞で添加した。混合物を３７℃で、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で５日間にわたってインキュベートした。残っている細胞の生存率を、ＷＳＴ−８（テトラゾリウム塩−８；２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）ベースの比色アッセイによって、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用して決定した。ＷＳＴ−８をデヒドロゲナーゼによって生細胞中で還元させて、組織培養培地中に可溶性である黄色に着色されたホルマザン生成物を得る。ホルマザン色素の量は、生細胞の数に正比例する。ＷＳＴ−８を１０％の最終体積まで添加し、プレートを３７℃で加湿５％ＣＯ２インキュベーター内でさらに４時間にわたってインキュベートした。次いで、ＷＳＴ−８シグナルを、マイクロプレートプレートリーダーを使用して４５０ｎｍの光学密度で測定した。生存率を、各処置サンプルの値を未処置対照の平均値で割ることによって計算し、試験物濃度に対して、片対数プロットで各処置についてプロットした。ＩＣ５０値を、非線形回帰（曲線フィット）を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ５プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）で決定した。
【０４２５】
図８に示されているとおり、本発明のコンジュゲートは、ＫＢ細胞に対して高度に効力があり、裸の抗体添加が、コンジュゲートの細胞傷害性をかなり低下させたので、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性は、抗原特異的である。
【０４２６】
本発明のコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を、切断可能なジスルフィドリンカーを有するＡｂ−ｓＳＰＤＢ−ＤＭ４コンジュゲート及びペプチドアニリノメイタンシノイドコンジュゲートと比較した（表１）。表１に示されているとおり、本発明のコンジュゲートは一般に、Ａｂ−ｓＳＰＤＢ−ＤＭ４コンジュゲートよりも細胞傷害性があった。加えて、スペーサーＬ１基中のアルキル鎖の長さは、抗原陽性細胞に対する細胞傷害性について、ほとんど効果を有さない。
【表１ｂ】
2020510656.tif 000130
【０４２７】
本発明のコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性をまた、ＣＡ９２２細胞に対して試験した。図１４に示されているとおり、コンジュゲートのペプチドリンカー中のＤ−Ａｌａは、式（Ｉ）のコンジュゲートの−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−部分中の犠牲窒素に直接結合している場合、細胞傷害性に対して有害である。
【０４２８】
主なＡＤＣ代謝産物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性をＣｏｌｏ７２０Ｅ、Ｈ１７０３、Ｈ１９７５及びＣＯＬＯ７０４細胞に対して試験し、データを図１５及び下の表２に示す。このデータは、代謝産物の疎水性の上昇（Ｌ１スペーサー中に、長いアルキル鎖）が代謝産物細胞の傷害性を上昇させたことを示唆している。
【表２】
2020510656.tif 000131
【０４２９】
実施例７。ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究
ＡＤＣのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を、樹立異種移植片（Ｈ１７０３  ２５０ｍｍ３）、ＨＴ−２９（１００ｍｍ３）またはＮＣＩ−Ｈ２１１０（１００ｍｍ３）を担持するマウスで評価した。雌のＳＣＩＤマウスに、右側腹部で、血清非含有培地／マトリゲル中の所望の細胞型を皮下接種した。腫瘍を、指定サイズまで成長させた。次いで、動物を複数の群（１群あたり動物６匹）に無作為に分けた。対照マウスは、リン酸緩衝生理食塩水で処置した。マウスに、研究で示されたｍｇ／ｋｇレベルでＡＤＣを投与した。異種移植片モデルの投与量はすべて、コンジュゲートの抗体構成成分の重量に基づいた。すべての処置を、尾静脈静脈内注射によって投与した。腫瘍サイズを週２回、キャリパーを用いて三次元で測定し、腫瘍体積をｍｍ３で表し、式Ｖ＝１／２（長さ×幅×高さ）を使用して計算した。体重も、週２回測定した。
【０４３０】
図１０、１１Ａ、１１Ｂ及び１２に示されているとおり、本発明のコンジュゲートは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウスモデルにおいて、Ｈ１７０３（図１０）、ＨＴ−２９（図１１Ａ及び１１Ｂ）、ＮＣＩ−Ｈ２１１０（図１２）異種移植片腫瘍に対して高度に活性である。コンジュゲート１７ｃは、ペプチドアニリノメイタンシノイドコンジュゲートと比較して、忍容性が良好である（図１３を参照されたい）。
【０４３１】
異なるペプチドリンカー（すなわち、式（Ｉ）中のＡ）を有する本発明のコンジュゲートでのマウス耐容性研究も実施した。コンジュゲートを投与されたマウスの体重を測定した。図１８に示されているとおり、ペプチドリンカーが連続するＬ−アラニンを含むと、マウス耐容性が低下する。
【０４３２】
実施例８。ｉｎ  ｖｉｔｒｏバイスタンダー死滅アッセイ
以前に記載されたように、関連図面に指定の抗原陽性細胞と抗原陰性細胞との比を使用して、様々な数の抗原陽性細胞の存在下で抗原陰性細胞の数が一定に保持されるバイスタンダー死滅アッセイを行った。抗原陰性細胞及び抗原陽性細胞が一定に保持されるこのアッセイを、次のとおり変化させた：３０００ＥＧＦＲ＋Ｃａ９−２２細胞を２０００ＥＧＦＲ−ＭＣＦ７細胞と混合し、細胞混合物を、０．６６ｎＭの示されているＡＤＣと共に４日間にわたってインキュベートした。ＷＳＴ−８アッセイを使用して、生細胞を定量化した。同じアッセイで、Ｃａ９−２２またはＭＣＦ７細胞に対するＡＤＣの細胞傷害性効力も評価した；すべてのＡＤＣがＥＧＦＲ＋Ｃａ９−２２細胞を同様のレベルで死滅させたが、抗原陽性細胞が添加されない限り、ＥＧＦＲ−ＭＣＦ７細胞に対して影響を有さなかった。
【０４３３】
別の実験では、様々な比のＦＲα（＋）／ＦＲα（−）細胞を低付着性Ｕ底ウェル内で混合し、ＦＲα（−）細胞（Ｎａｍａｌｗａ、１０００細胞を播種）については毒性ではないが、すべてのＦＲα（＋）細胞（ＪＥＧ−３、１５０Ｋ  ＦＲα  ＡＢＣ）を死滅させる２ｎＭの本発明のコンジュゲートに暴露した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって、４日後に、ＦＲα（−）細胞の生存率を測定した。データを図９Ｃに示している。特に、本発明のコンジュゲートでのバイスタンダー死滅をペプチドアニリンメイタンシノイドコンジュゲートと比較し、データを下の表３に示す。
【表３】
2020510656.tif 000132
【０４３４】
図９Ａ、９Ｂ及び９Ｃに示されているとおり、本発明のコンジュゲートは、切断可能なジスルフィドリンカーを有するＡｂ−ｓＳＰＤＢ−ＤＭ４コンジュゲート及びペプチドアニリノメイタンシノイドコンジュゲートよりも高いバイスタンダー死滅効果を有する。加えて、他の因子が一定に保持される場合、代謝産物の疎水性の上昇が、代謝産物の細胞傷害性を上昇させ、このことが、対応するコンジュゲートのバイスタンダー死滅を増加させる。さらに、このデータは、本発明のコンジュゲートが、Ａｂ−ｓＳＰＤＢ−ＤＭ４コンジュゲート及びペプチドアニリンメイタンシノイドコンジュゲートとは、放出される代謝産物の種類及び放出効率において異なることを示しているようである。本発明のコンジュゲートのバイスタンダー死滅は、ペプチドアニリノメイタンシノイドコンジュゲートよりも大きく、これは次に、Ａｂ−ｓＳＰＤＢ−ＤＭ４よりも大きい（１７ｇ＞４ｂ＞１ｂ）。
【０４３５】
図９Ｄに示されているとおり、コンジュゲートのペプチドリンカー中のＤ−Ａｌａは、式（Ｉ）のコンジュゲートの−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−部分中の犠牲窒素に直接結合している場合、バイスタンダー死滅に対して有害である。
【０４３６】
実施例９。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝研究
ＦＲα発現ＫＢ細胞を飽和量の１７ｃコンジュゲートで２４時間にわたって処置した。異化代謝産物含有培地を５ｍＭ  ＮＥＭと共にインキュベートして、存在するいずれの遊離チオールにもキャップをし、次いで、予め結合させたプロテインＡ−抗メイタンシノイド抗体複合体によって捕捉した。異化代謝産物をアセトン抽出によって放出し、ＵＨＰＬＣ／ＨＲＭＳによって分析した。
【０４３７】
検出された代謝産物及び提示された切断部位が図１６に示されている。細胞培養培地中で特定された主な流出異化代謝産物は、ＤＭ−ＳＭｅ（２５ａ）及びＤＭ−ＳＨ種であった。
【０４３８】
別の実験では、以前に記載された方法（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  ＨＫ，Ｐａｒｋ  ＰＵ，Ｗｉｄｄｉｓｏｎ  ＷＣ，Ｋｏｖｔｕｎ  ＹＶ，Ｇａｒｒｅｔｔ  ＬＭ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｒｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｉｎｋｅｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；６６（８）：４４２６−３３を参照されたい）によって、コンジュゲート１８ｃ（抗ＣａｎＡｇ−ＬＤＬ−ＤＭ）をＣＯＬＯ２０５細胞と共にインキュベートし、続いて、細胞を溶解させ、すべてのジスルフィド結合を還元させ、生じたチオールに、Ｎ−エチルマレイミドでキャップをした。非処置対照も行ったが、その際は、ＣＯＬＯ２０５細胞を、コンジュゲートで処置せずに溶解させ、ジスルフィド結合を還元させ、次いで、生じたチオールに、Ｎ−エチルマレイミドでキャップをした。両方のサンプルをＵＰＬＣ／ＭＳによって、Ｐｏｓ、Ｎｅｇについて設定されたＴｈｅｒｍｏ  Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅ質量分析計を使用して分析し、ＤＤＡ  Ｔｏｐ−１０  ＭＳ／ＭＳ検出を、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８、１．８マイクロメートル、１００×２．１ｍｍカラムを備えたＤｉｏｎｅｘ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００  ＵＰＬＣと直列させた。カラムコンパートメントを３０℃に設定し、ｕｖ検出器を２５２ｎｍに設定した。注入体積は４０μＬであった。カラムを、０．１％ギ酸を含有する脱イオン水、０．３５ｍＬ／分の流速で２０分かけて０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルの２０％から１００％への直線勾配、続く、０．１％ギ酸を含有する１００％アセトニトリルでの１０分間にわたるフラッシュで溶離した。図１９に示されているとおり、上のＵＰＬＣトレースは、いずれのコンジュゲートにも暴露されなかったＣＯＬＯ２０５細胞からのＤＴＴ及びＮＥＭ処置細胞溶解産物のものである。下のＵＰＬＣトレースは、コンジュゲート１８ｃで処置されたＣＯＬＯ２０５細胞からのＤＴＴ及びＮＥＭ処置細胞溶解産物のものである。１２．７３分の保持時間ピークは、実験室で作製されたＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）５ＣＯ−ＤＭ化合物（化合物２５ａ）と同じ保持時間及び質量スペクトルを有した。
【０４３９】
同様の実験で、１００ｎＭのＣ２４２−ｓＧＭＢＳ−ＬＤＬ−ＤＭ（１８ｃ）をＣｏｌｏ２０５細胞培養物に添加し、３７℃で２４時間にわたってインキュベートした。細胞及び培地を分離し、異化代謝産物を親和性捕捉で抽出し、２０％アセトニトリルで再構成した。異化代謝産物をＵＨＰＬＣ／ＨＲＭＳによって分析した。細胞培地中で特定された主な異化代謝産物種には、ＤＭ−ＳＭｅ、酸化ＤＭ−ＳＭｅ及び酸型遊離薬物が含まれる（下の構造式を参照されたい）
【化１２８】
2020510656.tif 000133
【０４４０】
実施例１０。ＯＶ−９０卵巣モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
本発明のコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を、ＯＶ−９０異種移植片を担持するマウスにおいて、実施例７に記載の手順と同様の手順を用いて評価した。
【０４４１】
図１７Ａ及び１７Ｂならびに表４において示されているとおり、本発明のコンジュゲートは、ペプチドアニリノメイタンシノイドコンジュゲートと比較して、相対的に低いＦＲα発現レベル（Ｈスコア３５）を有する異種卵巣腫瘍異種移植片モデルに対して活性の増強を示す。
【表４ａ】
2020510656.tif 000134
【０４４２】
実施例１１。マウス耐容性研究
ａ．１２００μｇ／ｋｇのｈｕＭＬ６６−ＧＭＢＳ−ＬＡｌａＬＡｌａＬＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（１６ａ）、ｈｕＭＬ６６−ＧＭＢＳ−ＤＡｌａＬＡｌａＬＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（１６ｂ）、ｈｕＭＬ６６−ＧＭＢＳ−ＬＡｌａＤＡｌａＬＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（１６ｃ）、ｈｕＭＬ６６−ＧＭＢＳ−ＬＡｌａＬＡｌａＤＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（１６ｄ）、及びｈｕＭＬ６６−ｓＳＰＤＢ−  ＤＭ４（ｌａ）の耐容性を雌のＣＤ−１マウスで試験した。
【表４ｂ】
2020510656.tif 000135
【０４４３】
群及び処置：（マウス２匹／群）
１．ビヒクル対照
２．ｈｕＭＬ６６−ＧＭＢＳ−ＬＡｌａＬＡｌａＬＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（１６ａ）、１２００μｇ／ｋｇ
３．ｈｕＭＬ６６−ＧＭＢＳ−ＤＡｌａＬＡｌａＬＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（１６ｂ）、１２００μｇ／ｋｇ
４．ｈｕＭＬ６６−ＧＭＢＳ−ＬＡｌａＤＡｌａＬＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（１６ｃ）、１２００μｇ／ｋｇ
５．ｈｕＭＬ６６−ＧＭＢＳ−ＬＡｌａＬＡｌａＤＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（１６ｄ）、１２００μｇ／ｋｇ
６．ｈｕＭＬ６６−ｓＳＰＤＢ−ＤＭ４（ｌａ）、１２００μｇ／ｋｇ
【０４４４】
研究の具体的設計：
マウス３０匹を体重によって６つの群（１群あたりマウス２匹）に無作為化した。体重は、２４．４から２７．５グラムの範囲であった（２６．２±０．９６、平均±ＳＤ）。各群のマウスを、毛皮の上の着色マークによって識別した。処置を到着後１５日目に開始した。マウスに、個々の体重に基づきコンジュゲートを投与した。すべてのコンジュゲートまたはＰＢＳの投与を、２７ゲージ、１／２インチ針を備えた１．０ｍｌシリンジで静脈内で実施した。所与の用量によって、処置を、２時間空けて２回の注射に分けた。マウスには、１回の注射あたり３５０μｌ超は不可能である。
【０４４５】
コンジュゲートを投与されたマウスの体重を測定し、図２４Ａ及び２４Ｂに示す。
【０４４６】
ｂ．１０００μｇ／ｋｇ及び１２５０μｇ／ｋｇのＭｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｌＡｌａｄＡｌａｌＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ（１７ｃ）ならびに１２５０μｇ／ｋｇ  Ｍｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｄＡｌａｌＡｌａ−ＰＡＢ−ＤＭｌ（４ｂ）の耐容性を雌のＣＤ−１マウスで試験した。
【表４ｃ】
2020510656.tif 000136
【０４４７】
群及び処置：（マウス８匹／群）
１．ビヒクル対照
２．Ｍｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｌＡｌａｄＡｌａｌＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ、１２５０μｇ／ｋｇ
３．Ｍｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｌＡｌａｄＡｌａｌＡｌａ−Ｉｍｍｏｌ−ＤＭ、１０００μｇ／ｋｇ
４．Ｍｏｖｌ９ｖｌ．６−ＧＭＢＳ−ｄＡｌａｌＡｌａ−ＰＡＢ−ＤＭｌ、１２５０μｇ／ｋｇ
【０４４８】
研究の具体的設計：
マウス３２匹を体重によって４つの群（１群あたりマウス８匹）に無作為化した。体重は、２３．４から２７．３グラムの範囲であった（２５．５±１．０２、平均±ＳＤ）。各群のマウスを、耳ノッチングによって識別した。処置を到着後８日目に開始した。マウスに、個々の体重に基づきコンジュゲートを投与した。すべてのコンジュゲートまたはＰＢＳ投与を、２７ゲージ、１／２インチ針を備えた１．０ｍｌシリンジで静脈内で実施した。所与の用量によって、処置を、２時間空けて２回の注射に分けた。マウスには、１回の注射あたり３５０μｌ超は不可能であった。
【０４４９】
コンジュゲートを投与されたマウスの体重を測定し、図２５Ａ〜２５Ｄに示す。
【０４５０】
実施例１２。薬物動態研究
１．コンジュゲート１７ｃ
Ｍ−ＬＤＬ−ＩＭＭ−ＤＭ（コンジュゲート１７ｃ）及びＭ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４の薬物動態を雌のＣＤ−１マウスで評価した。マウスを体重に基づき、マウス６匹からなる２群に無作為に分配した。群Ａのマウスに、尾静脈を介して、１０ｍｇ／ｋｇのＭ−ＬＤＬ−ＩＭＭ−ＤＭの単回静脈内注射を与えた。群Ｂのマウスに、尾静脈を介して、１０ｍｇ／ｋｇのＭ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４の単回静脈内注射を与えた。血液を２分、６、２４、４８、７２、１６８、３３６、５０４、６７２及び８４０時間目に採取した。次いで、２４時間内に２回より多くマウスから採血しないことを保証するために、マウスを順番に採血した。血液から血清を分離し、サンプルを、ＥＬＩＳＡによる分析まで−８０℃で凍結させた。全抗体及びＡＤＣ  ＥＬＩＳＡをそれらのサンプルで行い、濃度対時間のプロットを図２６に示す。総抗体ＥＬＩＳＡで、少なくとも１つのメイタンシノイドを担持する抗体、さらにはメイタンシノイドが結合していない抗体を定量する。抗ヒトＩｇＧ抗体で捕捉することによって濃度を決定し、次いで、酵素標識抗ヒトＩｇＧ抗体を使用して定量する。ＡＤＣ  ＥＬＩＳＡは、抗メイタンシノイド抗体を使用して、少なくとも１つの結合メイタンシノイドを担持するコンジュゲートを捕捉することを含み、次いで、コンジュゲートの抗体構成成分を捕捉し、酵素標識抗ヒトＦＣ抗体で検出する。検出されるように、コンジュゲートは、少なくとも１つの共有結合メイタンシノイドを含有しなければならない。
【０４５１】
非コンパートメント薬物動態分析プログラムであるＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｖ  ６．１（Ｃｅｒｔａｒａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）の標準的なアルゴリズムを使用して、ＰＫパラメーターを得、表５に示す。
【表５】
2020510656.tif 000137
【０４５２】
２．コンジュゲート２６ｃ
ＣＤ−１マウスに、単回１０ｍｇ／ｋｇ用量の２６ｃまたはＭ９３４６Ａ−Ｃ４４２−ｍａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４を注射した。血液を注射後２分目、２４時間目及び７２時間目に採取した。葉酸受容体α−Ｆｃ融合タンパク質での親和性捕捉を用いて、ＡＤＣを血漿から精製し、サンプルをサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び質量分析法（ＭＳ）によって分析した。ＤＭまたはＤＭ４の喪失を時間に対する正規化分解パーセントとして測定し、図２７にプロットしている。２６ｃのｉｎ  ｖｉｖｏ安定性は、Ｍ９３４６Ａ−Ｃ４４２−ｍａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４よりも高く、２分時点（−０．２対７．３％）及び２４時間時点（５．２対１６．５％）で観察された少ない分解によって実証されたとおりである。Ｍ９３４６Ａ−Ｃ４４２−ｍａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４での７２時間サンプル濃度は薄すぎて、正規化分解パーセント値を得ることができなかった。
【図１】
2020510656.tif 000211
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2020510656.tif 000215
【図６】
2020510656.tif 000216
【図７】
2020510656.tif 000217
【図８】
2020510656.tif 000218
【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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