(57)【要約】  リキシバプタンの製剤、およびその使用方法が多発性嚢胞疾患を処置するために提供される。
2020523305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象における多発性嚢胞疾患を処置する方法であって、
リキシバプタンまたは、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形体、結晶形態、互変異性体もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む、治療有効量の医薬組成物を分割用量投与計画で対象に投与することを含み、総日用量が約２００ｍｇ〜約５００ｍｇである、方法。
【請求項２】
分割用量投与計画が、第１の用量および第２の用量からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１の用量が、リキシバプタン１２５ｍｇ〜３２５ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第２の用量が、リキシバプタン７５ｍｇ〜１７５ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
第１の用量が、リキシバプタン２００ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
第２の用量が、リキシバプタン１００ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
第２の用量が、第１の用量の約８時間後に投与される、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
第２の用量が、第１の用量の約１０時間後に投与される、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
第２の用量が、第１の用量の約１２時間後に投与される、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
第１の用量が、朝に投与される、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
第２の用量が、晩に投与される、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
組成物が、少なくとも１週間投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
組成物が、少なくとも２週間投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
組成物が、少なくとも１カ月間投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
多発性嚢胞疾患が、多発性嚢胞腎疾患または多発性嚢胞肝疾患である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
多発性嚢胞腎疾患が、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ADPKD）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
それを必要とするヒト対象における多発性嚢胞疾患を処置するための医薬組成物であって、
治療有効量のリキシバプタンまたは、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形体、結晶形態、互変異性体もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含み、治療有効量が、分割用量投与計画で送達されるリキシバプタン約２００ｍｇ〜約５００ｍｇである、医薬組成物。
【請求項１８】
多発性嚢胞疾患が、多発性嚢胞腎疾患または多発性嚢胞肝疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
多発性嚢胞腎疾患が、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ADPKD）である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
それを必要とするヒト対象における多発性嚢胞疾患を処置するための医薬組成物の使用であって、
医薬組成物が治療有効量のリキシバプタンまたは、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形体、結晶形態、互変異性体もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含み、治療有効量が、分割用量投与計画で送達されるリキシバプタン約２００ｍｇ〜約５００ｍｇである、使用。
【請求項２１】
多発性嚢胞腎疾患が、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ADPKD）である、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]  本発明は、一般に、リキシバプタンの製剤、および多発性嚢胞疾患を処置するためのそれらの使用方法に関し、さらに詳しくは、限定するものではないが、リキシバプタンの分割用量製剤、および多発性嚢胞腎疾患、例えば常染色体優性多発性嚢胞腎疾患などを処置するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[002]  多発性嚢胞腎疾患は、最も一般的な遺伝性の腎疾患であり、世界における成人の末期腎疾患の主要原因である（Grantham N Engl J Med 2008; 359:1477-85）。２つの認識されている形態があり、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ADPKD）と常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患（ARPKD）である。ＡＤＰＫＤのほとんどの症例はＰＫＤ１遺伝子中の変異によるものであり、少数の症例はＰＫＤ２中の変異によるものである。ＰＫＤ１およびＰＫＤ２は、３’，５’−環状アデノシン一リン酸（cAMP）、哺乳動物のラパマイシン標的（mTOR）および上皮成長因子受容体経路を含む異なるシグナルを調節するポリシスチン−１およびポリシスチン−２タンパク質（ポリシスチンシグナル伝達複合体）をコードしている。さらに、ＰＣ１成熟の欠損によって引き起こされた可能性が高い、以前は遺伝的に解明されていなかった一部のＡＤＰＫＤの症例は、ＧＡＮＡＢ（グルコシダーゼＩＩサブユニットαをコードする）の変異が原因であることが明らかになっている（Porath et al 2016 Am J Hum Genet 98（6）:1193-207）。
【０００３】
[003]  ＡＤＰＫＤは遅発性の進行性疾患であって、典型的には、しかし常にではないが、腎嚢胞の発生が観察され得る成人期までは無症状であり、その後、それらは増殖して最終的に腎不全に至る。ＡＤＰＫＤの合併症は、嚢胞の数、大きさ、および場所に基づいて発症する。総腎容積が大きくなることが、多くの研究で、高血圧、肉眼的血尿、腎結石、および疼痛と関連付けられている。また嚢胞は、他の臓器、例えば、肝臓、膵臓、くも膜、および精嚢などにも生じる可能性がある。ＡＲＰＫＤは、小児の罹患率および死亡率の大きな原因であり、フィブロシスチン（FPC）をコードするＰＫＨＤ１遺伝子内の変異によって引き起こされ、遺伝子およびタンパク質の両方が常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ADPKD）の遺伝子およびタンパク質と相互に作用する。
【０００４】
[004]  動物モデルの試験は、抗利尿ホルモンのアルギニンバソプレシンおよびそのセカンドメッセンジャーのアデノシン−３’，５’−環状一リン酸（cAMP）が腎嚢胞細胞増殖および管腔液分泌の促進因子として関与していることを示唆している。これらのモデルにおいて、高水分摂取によるバソプレシン放出の抑制、バソプレシンの遺伝的除去、およびバソプレシンＶ２受容体遮断は、すべて嚢胞の負荷を低減し、腎機能を保護する（Wang, X. et al., 2005 J Am Soc Nephrol 16: 846-851）。そのような前臨床試験から、ヒトＡＤＰＫＤにおけるバソプレッシンＶ２受容体アンタゴニストのトルバプタンの効果に関する臨床試験が実施された。ただし、トルバプタンの有益な可能性は、それに関連するリスク要因および副作用に大きく影響されてしまう。のどの渇き、多尿、および関連する有害事象は、一部の患者の、有効量のトルバプタンを摂取する能力に影響を及ぼし得る。さらに、アラニンアミノトランスフェラーゼ酵素濃度（肝臓酵素）の上昇は、急性肝不全の可能性を示唆した（Torres, VE. et al., 2012 NEJM 367:2407-18）。
【０００５】
[005]  ＰＫＤに対する効果的な処置は欠如したままである。したがって、副作用または有害事象が低減したＰＫＤを処置する改良方法が当技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[006]  当分野における必要性に対処するために、本発明は、リキシバプタン製剤、および多発性嚢胞疾患の処置においてそれを使用する方法を含む。いくつかの実施形態において、多発性嚢胞疾患は、多発性嚢胞腎疾患（PKD）または多発性嚢胞肝疾患である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[007]  一実施形態において、本発明は、ヒト対象における多発性嚢胞疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、リキシバプタンまたはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含み、当該組成物は、リキシバプタン２００ｍｇ〜８００ｍｇを含む。
【０００８】
[008]  一実施形態において、本発明は、それを必要とするヒト対象における多発性嚢胞疾患を処置するための医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本医薬組成物は、治療有効量のリキシバプタンまたはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含み、治療有効量はリキシバプタン２００ｍｇ〜８００ｍｇである。
【０００９】
[009]  本発明の前述の概要および以下の詳細な説明は、添付した図面と併せて読む場合に一層よく理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】[0010]図１は、健康なボランティアにおけるリキシバプタンの１日２回経口用量後の１日目および８日目の平均Ｕｏｓｍの時間経過を図示する。
【図２】[0011]図２は、トルバプタンと比較したリキシバプタンで処置された患者を図示しており、ｙ軸は２４時間の間、目標レベルより下の中断のない尿浸透圧抑制を達成している対象の％である。
【図３】[0012]図３は、健康なボランティアにおけるリキシバプタン単回経口用量後の１４日目の平均Ｕｏｓｍの時間経過を図示する。
【図４】[0013]図４は、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone）の患者におけるリキシバプタン単回経口用量後の１日目の平均Ｕｏｓｍの時間経過を図示する。
【図５】[0014]図５は、末期腎疾患の患者と比較した健康なボランティアにおけるリキシバプタンの薬物動態プロファイルを図示する。
【図６】[0015]図６は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または８００ｍｇの日用量の分割用量（divided-dose）または分割用量（split-dose）処置方法で使用される場合のリキシバプタン用量の例示的な実施形態を示す表を提供する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
[0016]  特に断りのない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において言及されたすべての特許および刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。
【００１２】
定義
[0017]  本明細書で使用される場合の「投与する（administer）」、「投与（administration）」または「投与する（administering）」という用語は、（１）医療従事者もしくはその許可を得た行為者による、または本開示に従った前者の指示の下での提供、供給、投与および/または処方；ならびに／あるいは、（２）本開示に従った哺乳動物への注入、哺乳動物による摂取または消費を意味する。
【００１３】
[0018]  本明細書で使用される場合の「併用投与（co-administration）」、「併用投与する（co-administering）」、「組み合わせて投与される（administered in combination with）」、「組み合わせて投与する（administering in combination with）」、「同時（simultaneous）」および「同時的（concurrent）」という用語は、２つ以上の有効医薬成分を対象に投与し、両方の有効医薬成分および／またはそれらの代謝産物が対象中に同時に存在するようにすることを包含する。併用投与には、別々の組成物の同時投与、別々の組成物の異なる時間での投与、または２つ以上の有効医薬成分が存在する組成物の投与が含まれる。別々の組成物の同時投与、および両薬剤が存在する組成物の投与が好ましい。
【００１４】
[0019]  「有効医薬成分」および「薬品」という用語は、リキシバプタン、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物、共結晶、配座異性体、多形体、結晶形態、互変異性体、もしくは溶媒和物を意味する。
【００１５】
[0020]  「インビボ」という用語は、対象の体内において起こる事象を意味する。
【００１６】
[0021]  「インビトロ」という用語は、対象の体内の外で起こる事象を意味する。インビトロアッセイには、生細胞または死細胞が使用される細胞ベースのアッセイが含まれ、また、完全な細胞を使用しない無細胞アッセイも含まれ得る。
【００１７】
[0022]  本明細書で使用される場合の「治療効果」という用語は、治療上の利点および／または予防効果を含む。予防効果には、疾患もしくは症状の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは症状の徴候の発症の遅延もしくは排除、疾患もしくは症状の進行の遅延、停止もしくは逆転、またはそれらの任意の組合せが含まれる。
【００１８】
[0023]  一般に「治療有効量（therapeutically effective amount）」および「治療有効用量（therapeutically effective dose）」という句は、別段の指定がない限り、多発性嚢胞疾患を処置するために対象に投与した場合に、多発性嚢胞疾患（例えば、多発性嚢胞腎疾患または多発性嚢胞肝疾患）の処置を達成するのに十分であるリキシバプタンの量を意味する。より詳細には、治療有効量または用量は、列挙した投与計画に従って投与した場合に、多発性嚢胞疾患の症状もしくは兆候を予防、緩和もしくは改善するか、または処置される対象の生存を延長するのに有効なリキシバプタンの量を意味する。「治療有効量」または「用量」は、腎臓の危険状態（renal compromise）の重症度に応じて多少変動し得る。本明細書で使用される場合の「治療可能比」とは、治療効果とリキシバプタンの毒性または有害作用との比較を意味する。治療有効量は、意図した適用（インビトロもしくはインビボ）、または治療しようとする対象および病状（例えば、対象の体重、年齢および性別）、病状の重症度、投与方法などに応じ得て変わり得る。その量は当業者が容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞の特定の応答（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の低減）を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、従う投与計画、化合物を別の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および化合物が担持される物理的送達系に応じて変動する。
【００１９】
[0024]  「分割用量」または「分割用量投与計画」とは、明示された総用量に達するように明示された期間にわたり行われる薬品の多数の投与を意味する。例えば、総日用量３００ｍｇは２回投与することができ、１回は朝に対象により摂取され、もう１回は晩寝る前に対象により摂取される。いくつかの実施形態において、朝の第１の用量は２００ｍｇであってよく、晩の第２の用量は１００ｍｇであってよく、これにより日用量の３００ｍｇが達成される。
【００２０】
[0025]  「ＱＤ」、「ｑｄ」、または「ｑ．ｄ．」という用語は、日に１回（quaque die）、１日１回（once a day）、または毎日１回（once daily）を意味する。「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、または「ｂ．ｉ．ｄ．」という用語は、日に２回（ter in die）、１日２回（twice a day）、または毎日２回（twice daily）を意味する。「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、または「ｔ．ｉ．ｄ．」という用語は、日に３回（ter in die）、１日３回（three times a day）、または毎日３回（three times daily）を意味する。「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、または「ｑ．ｉ．ｄ．」という用語は、日に４回（quarter in die）、１日４回（four times a day）、または毎日４回（four times daily）を意味する。
【００２１】
[0026]  「薬学的に許容可能な」という用語は、十分な医学的判断の範囲内で、ヒトの組織と接触させて使用するのに適しており、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当なベネフィット／リスク比に相応する、それらの化合物、材料、組成物、担体、および／または剤形を意味する。
【００２２】
[0027]  「医薬として許容可能な塩」という用語は、当技術分野で知られている様々な有機および無機の対イオンから誘導される塩を意味する。医薬として許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸を使用して形成することができる。塩を誘導することができる好ましい無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。塩を誘導することができる好ましい有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。医薬として許容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。特定の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態において、医薬として許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩から選択される。「共結晶」という用語は、当技術分野において周知の多くの共結晶形成剤に由来した分子複合体を意味する。塩とは異なり、共結晶は、典型的には共結晶と薬品との間の水素転移にはかかわらず、代わりに結晶構造内における共結晶形成剤と薬品の間の分子間相互作用、例えば、水素結合、芳香族環スタッキング（aromatic ring stacking）、または分散力などにかかわる。
【００２３】
[0028]  「医薬として許容可能な担体」または「医薬として許容可能な賦形剤」は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに不活性成分を含むものとする。医薬品有効成分に対するこのような医薬として許容可能な担体または医薬として許容可能な賦形剤の使用は、当技術分野で公知である。任意の従来の医薬として許容可能な担体または医薬として許容可能な賦形剤が有効医薬成分と不適合である場合を除き、本発明の治療組成物におけるその使用が考えられる。さらなる有効医薬成分、例えば、本明細書に開示されている他の薬品もまた、記載した組成物および方法に組み込むことができる。
【００２４】
[0029]  本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、多発性嚢胞疾患（例えば、多発性嚢胞腎疾患または多発性嚢胞肝疾患）の進行を制御、処置、または予防することを意味する。多発性嚢胞疾患（例えば、多発性嚢胞腎疾患または多発性嚢胞肝疾患）を「制御する」、「処置する」、または「処置」という用語には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない：（１）多発性嚢胞疾患（例えば多発性嚢胞腎疾患または多発性嚢胞肝疾患）を予防すること、すなわち、疾患に罹患しやすいが、疾患の症状／兆候をまだ経験または提示していない対象において、疾患の臨床症状または兆候を発症させないこと；あるいは（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状もしくは兆候の進行を阻止または低減すること。
【００２５】
[0030]  本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、本明細書に記載されている化合物の誘導体を意味し、その薬理作用は、インビボでの化学的または代謝的プロセスによる活性化合物への変換から得られる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３もしくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がリキシバプタンの遊離アミノ、ヒドロキシルまたはカルボン酸にアミド結合またはエステル結合を介して共有結合され、そのような部分を含むように修飾された化合物が包含される。アミノ酸残基は、限定するものではないが、１文字または３文字の記号で一般的に指定される２０個の天然アミノ酸を含むが、また、例えば、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。さらなる種類のプロドラッグもまた包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステル（例えば、メチルエステルおよびアセトキシメチルエステル）として誘導体化することができる。本明細書で使用される場合のプロドラッグエステルには、当業者に周知の方法を使用して、リキシバプタンの１つまたは複数のヒドロキシルを、そのような部分を含むよう改変されるように、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させて酢酸塩、ピバル酸塩、メチルカルボン酸塩、安息香酸塩などを生成することによって形成されたエステルおよびカーボネートが含まれる。さらなる例として、遊離ヒドロキシル基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９６，  １９，  １１５において概説されているように、限定するものではないが、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して誘導体化することができる。またヒドロキシル基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、同様にヒドロキシル基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。また遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドに誘導体化することもできる。明示したプロドラッグ部分はすべて、限定するものではないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基を組み入れることができる。さらに、インビボで変換され、生物活性剤（例えばリキシバプタン）を提供することができる任意の化合物は、本発明の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な説明は、以下に記載されている：（ａ）  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  （Academic Press, 1996）；（ｂ）  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  （Elsevier, 1985）；（ｃ）  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｐ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−���ａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｄｓ．，  （Harwood Academic Publishers, 1991）。一般に、プロドラッグは、生体膜を通過する薬品の浸透を改善するように設計して、薬品の吸収を改善し、薬品の作用持続を延長し（プロドラッグからの親薬品の徐放、薬品の初回通過代謝の低減）、薬品作用を標的化し（例えば、器官標的または腫瘍標的）、薬品の水溶性を変更または改善し（例えば、ｉ．ｖ．製剤および点眼剤）、局所用薬品送達を改善し（例えば、皮膚および眼部への薬品送達）、薬品の化学安定性／酵素安定性を改善し、あるいはオフターゲットの薬品効果を減少させ、より一般的には、本発明において利用される化合物の治療効果を改善することができる。
【００２６】
[0031]  例えば、分子量または化学式などの物理的特性または化学的特性を説明するために範囲が本明細書で使用されている場合、範囲および本明細書内の特定の実施形態のすべての組合せおよび下位の組合せが含まれるものとする。数値または数値範囲を言及する場合の「約」という用語の使用は、言及されている数値または数値範囲が実験上の変動内（または統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値または数値範囲は変動し得る。変動は、典型的には、記載した数値または数値範囲の０％〜１５％、好ましくは０％〜１０％、より好ましくは０％〜５％である。「含む（comprising）」（および関連語、例えば、「含む（「comprise」もしくは「comprises」）」または「有する（「having」）」または「包含する（「including」）」という用語には、それらの実施形態、例えば、記載の特徴「からなる」または「から本質的になる」任意の物質の組成、方法または工程などの実施形態が含まれる。
【００２７】
[0032]  時間の数値を意味する場合の用語「約」を使用する際、その変動は、典型的には、０〜２分、２〜４分、４〜６分、６〜８分、８〜１０分、１０〜１２分、１２〜１５分、２〜５分、５〜８分、８〜１１分、１１〜１５分、２〜６分、６〜１０分、１０〜１５分、２〜７分、７〜１２分、１２〜１５分、２〜８分、８〜１５分、２〜９分、９〜１５分、３〜６分、６〜９分、４〜８分、８〜１２分、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分の規定の数値または数値範囲である。
【００２８】
[0033]  「部分」とは、分子の特定の区分または官能基を意味する。化学的部分は、多くの場合、分子中に組み入れられているか、または分子に付加されている化学的実体と認識される。
【００２９】
[0034]  「互変異性体」は、互変異性化によって相互交換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の形態であって、酸塩基化学反応の一部と考えられる、プロトトロピー型またはプロトンシフト型互変異性化を含む。「プロトトロピー型互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、多くの場合、単結合の隣接する二重結合との交換など、結合次数の変化によるプロトンの移動を伴う。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化の一例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の特定の例は、ペンタン−２，４−ジオン互変異性体と４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケトの互変異性化である。フェノール−ケトの互変異性化の特定の例は、ピリジン−４−オール互変異性体とピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
【００３０】
[0035]  「溶媒和物」とは、医薬として許容可能な溶媒の１種または複数の分子と物理的に結合している化合物を意味する。
【００３１】
[0036]  本発明の化合物はまた、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態、例えば、多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物などを含んでいる。「結晶形態」および「多形体」は、特定の結晶形態または非晶形態が言及されていない限り、化合物のすべての結晶体および非晶形体、例えば、多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含むものとする。
【００３２】
[0037]  疑問を回避するため、本明細書においては、本発明の特定の態様、実施形態または実施例と関連して説明されている特定の特徴（例えば、整数、特性、値、使用、疾患、式、化合物または群）は、もし相容れないということがなければ、本明細書に記載されている他の任意の態様、実施形態、または実施例に適用可能であるものと理解されたい。したがって、そのような特徴は、適宜、本明細書で定義されている定義、特許請求の範囲、または実施形態のいずれかと関連して使用することができる。本明細書に開示されている態様のすべて（すべての添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）、ならびに／あるいはそのように開示されているいずれかの方法またはプロセスの工程のすべては、少なくとも一部の態様および／または工程が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、開示されているいずれの実施形態のいずれの詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示されている態様のいずれかの新規なもの、またはそのように開示されているいずれかの方法またはプロセスの工程のいずれかの新規なもの、またはいずれかの新規な組合せにまで及ぶ。
【００３３】
[0038]  さらに、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、時間、寸法、サイズ、式、パラメーター、形状、ならびに他の量および特性が厳密ではなく、また厳密である必要はないが、所望により、公差、変換係数、四捨五入、測定誤差等、および当業者に周知の他の要因を反映して、近似および／または大きくても小さくてもよいことを意味する。一般に、寸法、時間、サイズ、式、パラメーター、形状、または他の量もしくは特性は、明白にそうであると述べているかどうかにかかわらず、「約」または「およそ」である。非常に異なるサイズ、形状、および寸法の実施形態は、説明した取決めを使用し得ることに留意のこと。
【００３４】
[0039]  さらに、添付の特許請求の範囲において使用される場合、移行用語の「含む（comprising）」、「から本質的になる（consisting essentially of）」、および「からなる（consisting of）」とは、元の形式および修正された形式で、詳述されていない追加の特許請求の範囲の要素または工程がもしあった場合に特許請求の範囲（複数可）の範囲からの除外に関して特許請求の範囲を定義する。「含む」という用語は、包含的または無制限であるものとし、追加的な詳述されていないいかなる要素、方法、工程、または材料も除外するものではない。「からなる」という用語は、特許請求の範囲で明示されているもの以外のすべての要素、工程、または材料を除外し、後者の場合、明示された材料（複数可）に通常伴う不純物を除外する。「から本質的になる」という用語は、特許請求の範囲を、明示した要素、工程、または材料（複数可）であって、請求した本発明の基本的および新規な特性（複数可）に実質的に影響しないものに限定する。あるいは、本発明のすべての実施形態は、「含む」、「から本質的になる」、および「からなる」の移行用語のうちのいずれかによってより詳細に定義することができる。
【００３５】
リキシバプタンおよびそれらの変異体
[0040]  リキシバプタン（ＶＰＡ−９８５、ＢＩＩＢ０３０およびＣＬ  ３４７，９８５としても知られている；ＣＡＳ登録番号１６８０７９−３２−１）は、バソプレシンＶ２受容体の強力な非ペプチド選択的拮抗薬である。リキシバプタンの化学名は、５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−Ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］ベンズアミドである。リキシバプタンは、一般的に、ベンゾアゼピンと呼ばれている。リキシバプタンの合成例は、Ａｌｂｒｉｇｈｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９８）  ４１：  ２４４２−２４４４で開示されており、またリキシバプタンの構造を以下に示す：
【００３６】
【化１】
2020523305.tif 000003
【００３７】
[0041]  リキシバプタンは、Ｖ２受容体により媒介されるバソプレシンの作用に拮抗し、遊離水分排出を増加させる薬理学的効果をもたらすことにより、結果として、尿浸透圧（Uosm）が低下し、尿流量が増加し、血清浸透圧（Sosm）が増加する。これは低ナトリウム血症を処置するために臨床的に研究されてきた。しかし、低ナトリウム血症を効果的に処置するために研究された用量は、ＰＫＤの処置に有益なＵｏｓｍの低下により測定した場合、バソプレッシンＶ２受容体活性を抑制しなかった。したがって、本発明の目的は、一部の対象において疾患の効果的な処置を制限または禁止する可能性のあるいくつかの顕著な有害作用を伴わずに、ＰＫＤを処置することができるリキシバプタンの用量を提供することである。
【００３８】
[0042]  一実施形態において、リキシバプタンは、本明細書に記載されているように、リキシバプタンの薬学的に許容可能な塩、それらのプロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形体、結晶形態、互変異性体、または水和物を包含する。
【００３９】
リキシバプタンにより多発性嚢胞疾患を処置する方法
[0043]  一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要とするヒト対象における多発性嚢胞疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、多発性嚢胞腎疾患（PKD）または多発性嚢胞性肝疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置される多発性嚢胞腎疾患（PKD）は、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ADPKD）であり得る。
【００４０】
[0044]  いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量のリキシバプタン、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形体、結晶形態、互変異性体、もしくは水和物をヒト対象に投与することを含む。
【００４１】
[0045]  いくつかの実施形態において、本発明の方法は、リキシバプタン、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形体、結晶形態、互変異性体、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む治療有効量の医薬組成物をヒト対象に投与することを含む。
【００４２】
[0046]  いくつかの実施形態において、本発明の方法は、リキシバプタン、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形、結晶形態、互変異性体、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む第１の医薬組成物を、本明細書に記載されている第１の用量で、ヒト対象に投与する工程を含む。
【００４３】
[0047]  いくつかの実施形態において、本発明の方法は、リキシバプタン、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形、結晶形態、互変異性体、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む第２の医薬組成物を、本明細書に記載されている第２の用量で、ヒト対象に投与する工程を含み、第２の医薬組成物は、第１の期間の後にヒト対象に送達される。
【００４４】
[0048]  一実施形態において、第１の医薬組成物と第２の医薬組成物は同じである。
【００４５】
[0049]  いくつかの実施形態において、第１の期間は、約１時間〜約２４時間、または約２時間〜約２３時間、または約３時間〜約２２時間、または約４時間〜約２１時間、または約５時間〜約２０時間、または約６時間〜約１９時間、または約７時間〜約１８時間、または約８時間〜約９時間、または約８時間〜約１０時間、または約８時間〜約１１時間、または約８時間〜約１２時間、または約８時間〜約１３時間、または約８時間〜約１４時間、または約８時間〜約１５時間、または約８時間〜約１６時間、または約８時間〜約１７時間、約９時間〜約１０時間、または約９時間〜約１１時間、または約９時間〜約１２時間、または約９時間〜約１３時間、または約９時間〜約１４時間、または約９時間〜約１５時間、または約９時間〜約１６時間、または約９時間〜約１７時間、約１０時間〜約１１時間、または約１０時間〜約１２時間、または約１０時間〜約１３時間、または約１０時間〜約１４時間、または約１０時間〜約１５時間、または約１０時間〜約１６時間、または約１０時間〜約１７時間、または約１１時間〜約１２時間、または約１１時間〜約１３時間、または約１１時間〜約１４時間、または約１１時間〜約１５時間、または約１１時間〜約１６時間、または約１１時間〜約１７時間または少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも５時間、または少なくとも６時間、または少なくとも７時間、または少なくとも８時間、または少なくとも９時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１１時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１３時間、または少なくとも１４時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも１６時間、または少なくとも１７時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも１９時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２１時間、または少なくとも２２時間、または少なくとも２３時間または最大１時間、または最大２時間、または最大３時間、または最大４時間、または最大５時間、または最大６時間、または最大７時間、または最大８時間、または最大９時間、または最大１０時間、または最大１１時間、または最大１２時間、または最大１３時間、または最大１４時間、または最大１５時間、または最大１６時間、または最大１７時間、または最大１８時間、または最大１９時間、または最大２０時間、または最大２１時間、または最大２２時間、または最大２３時間、または約１時間、または約２時間、または約３時間、または約４時間、または約５時間、または約６時間、または約７時間、または約８時間、または約９時間、または約１０時間、または約１１時間、または約１２時間、または約１３時間、または約１４時間、または約１５時間、または約１６時間、または約１７時間、または約１８時間、または約１９時間、または約２０時間または約２１時間、または約２２時間、または約２３時間、または約２４時間である。
【００４６】
[0050]  いくつかの実施形態において、本発明の方法は、リキシバプタン、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形、結晶形態、互変異性体、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む第３医薬組成物を、本明細書に記載されている第３の用量で、ヒト対象に投与する工程を含み、第３の医薬組成物は、第２の期間の後にヒト対象に送達される。
【００４７】
[0051]  いくつかの実施形態において、第２の期間は、約１時間〜約２４時間、または約２時間〜約２３時間、または約３時間〜約２２時間、または約４時間〜約２１時間、または約５時間〜約２０時間、または約６時間〜約１９時間、または約７時間〜約１８時間、または約８時間〜約９時間、または約８時間〜約１０時間、または約８時間〜約１１時間、または約８時間〜約１２時間、または約８時間〜約１３時間、または約８時間〜約１４時間、または約８時間〜約１５時間、または約８時間〜約１６時間、または約８時間〜約１７時間、約９時間〜約１０時間、または約９時間〜約１１時間、または約９時間〜約１２時間、または約９時間〜約１３時間、または約９時間〜約１４時間、または約９時間〜約１５時間、または約９時間〜約１６時間、または約９時間〜約１７時間、約１０時間〜約１１時間、または約１０時間〜約１２時間、または約１０時間〜約１３時間、または約１０時間〜約１４時間、または約１０時間〜約１５時間、または約１０時間〜約１６時間、または約１０時間〜約１７時間、または約１１時間〜約１２時間、または約１１時間〜約１３時間、または約１１時間〜約１４時間、または約１１時間〜約１５時間、または約１１時間〜約１６時間、または約１１時間〜約１７時間または少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも５時間、または少なくとも６時間、または少なくとも７時間、または少なくとも８時間、または少なくとも９時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１１時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１３時間、または少なくとも１４時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも１６時間、または少なくとも１７時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも１９時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２１時間、または少なくとも２２時間、または少なくとも２３時間、または最大１時間、または最大２時間、または最大３時間、または最大４時間、または最大５時間、または最大６時間、または最大７時間、または最大８時間、または最大９時間、または最大１０時間、または最大１１時間、または最大１２時間、または最大１３時間、または最大１４時間、または最大１５時間、または最大１６時間、または最大１７時間、または最大１８時間、または最大１９時間、または最大２０時間、または最大２１時間、または最大２２時間、または最大２３時間、または約１時間、または約２時間、または約３時間、または約４時間、または約５時間、または約６時間、または約７時間、または約８時間、または約９時間、または約１０時間、または約１１時間、または約１２時間、または約１３時間、または約１４時間、または約１５時間、または約１６時間、または約１７時間、または約１８時間、または約１９時間、または約２０時間または約２１時間、または約２２時間、または約２３時間、または約２４時間である。
【００４８】
[0052]  いくつかの実施形態において、２４時間での第１の用量、第２の用量、および／または第３の用量は、適用可能な場合、同じ量である。
【００４９】
[0053]  いくつかの実施形態において、第１の用量は第２の用量よりも多い。いくつかの実施形態において、第１の用量は第３の用量よりも多い。
【００５０】
[0054]  いくつかの実施形態において、第２の用量は第１の用量よりも多い。いくつかの実施形態において、第２の用量は第３の用量よりも多い。
【００５１】
[0055]  いくつかの実施形態において、第３の用量は第１の用量よりも多い。いくつかの実施形態において、第３の用量は第２の用量よりも多い。
【００５２】
[0056]  いくつかの実施形態において、第１の用量は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、または約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、または約２７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約３５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、または約３７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、または約４２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、または約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、または約５７５ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約６２５ｍｇ〜約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ〜約６７５ｍｇ、または約６７５ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約７００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、または約７２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、または約７７５ｍｇ〜約８００ｍｇ、または少なくとも５ｍｇ、または少なくとも２５ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ、または少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも１２５ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも１７５ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇ、または少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ、または少なくとも２７５ｍｇ、または少なくとも３００ｍｇ、または少なくとも３２５ｍｇ、または少なくとも３５０ｍｇ、または少なくとも３７５ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇ、または少なくとも４２５ｍｇ、または少なくとも４５０ｍｇ、または少なくとも４７５ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇ、または少なくとも５２５ｍｇ、または少なくとも５５０ｍｇ、または少なくとも５７５ｍｇ、または少なくとも６００ｍｇ、または少なくとも６２５ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６７５ｍｇ、または少なくとも７００ｍｇ、または少なくとも７２５ｍｇ、または少なくとも７５０ｍｇ、または少なくとも７７５ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇ、または最大５ｍｇ、または最大２５ｍｇ、または最大５０ｍｇ、または最大７５ｍｇ、または最大１００ｍｇ、または最大１２５ｍｇ、または最大１５０ｍｇ、または最大１７５ｍｇ、または最大２００ｍｇ、または最大２２５ｍｇ、または最大２５０ｍｇ、または最大２７５ｍｇ、または最大３００ｍｇ、または最大３２５ｍｇ、または最大３５０ｍｇ、または最大３７５ｍｇ、または最大４００ｍｇ、または最大４２５ｍｇ、または最大４５０ｍｇ、または最大４７５ｍｇ、または最大５００ｍｇ、または最大５２５ｍｇ、または最大５５０ｍｇ、または最大５７５ｍｇ、または最大６００ｍｇ、または最大６２５ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６７５ｍｇ、または最大７０���ｍｇ、または最大７２５ｍｇ、または最大７５０ｍｇ、または最大７７５ｍｇ、または最大８００ｍｇ、または約５ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇである。
【００５３】
[0057]  いくつかの実施形態において、第２の用量は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、または約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、または約２７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約３５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、または約３７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、または約４２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、または約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、または約５７５ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約６２５ｍｇ〜約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ〜約６７５ｍｇ、または約６７５ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約７００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、または約７２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、または約７７５ｍｇ〜約８００ｍｇ、または少なくとも５ｍｇ、または少なくとも２５ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ、または少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも１２５ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも１７５ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇ、または少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ、または少なくとも２７５ｍｇ、または少なくとも３００ｍｇ、または少なくとも３２５ｍｇ、または少なくとも３５０ｍｇ、または少なくとも３７５ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇ、または少なくとも４２５ｍｇ、または少なくとも４５０ｍｇ、または少なくとも４７５ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇ、または少なくとも５２５ｍｇ、または少なくとも５５０ｍｇ、または少なくとも５７５ｍｇ、または少なくとも６００ｍｇ、または少なくとも６２５ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６７５ｍｇ、または少なくとも７００ｍｇ、または少なくとも７２５ｍｇ、または少なくとも７５０ｍｇ、または少なくとも７７５ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇ、または最大５ｍｇ、または最大２５ｍｇ、または最大５０ｍｇ、または最大７５ｍｇ、または最大１００ｍｇ、または最大１２５ｍｇ、または最大１５０ｍｇ、または最大１７５ｍｇ、または最大２００ｍｇ、または最大２２５ｍｇ、または最大２５０ｍｇ、または最大２７５ｍｇ、または最大３００ｍｇ、または最大３２５ｍｇ、または最大３５０ｍｇ、または最大３７５ｍｇ、または最大４００ｍｇ、または最大４２５ｍｇ、または最大４５０ｍｇ、または最大４７５ｍｇ、または最大５００ｍｇ、または最大５２５ｍｇ、または最大５５０ｍｇ、または最大５７５ｍｇ、または最大６００ｍｇ、または最大６２５ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６７５ｍｇ、または最大７０���ｍｇ、または最大７２５ｍｇ、または最大７５０ｍｇ、または最大７７５ｍｇ、または最大８００ｍｇ、または約５ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇである。
【００５４】
[0058]  いくつかの実施形態において、第３の用量は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、または約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、または約２７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約３５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、または約３７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、または約４２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、または約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、または約５７５ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約６２５ｍｇ〜約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ〜約６７５ｍｇ、または約６７５ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約７００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、または約７２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、または約７７５ｍｇ〜約８００ｍｇ、または少なくとも５ｍｇ、または少なくとも２５ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ、または少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも１２５ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも１７５ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇ、または少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ、または少なくとも２７５ｍｇ、または少なくとも３００ｍｇ、または少なくとも３２５ｍｇ、または少なくとも３５０ｍｇ、または少なくとも３７５ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇ、または少なくとも４２５ｍｇ、または少なくとも４５０ｍｇ、または少なくとも４７５ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇ、または少なくとも５２５ｍｇ、または少なくとも５５０ｍｇ、または少なくとも５７５ｍｇ、または少なくとも６００ｍｇ、または少なくとも６２５ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６７５ｍｇ、または少なくとも７００ｍｇ、または少なくとも７２５ｍｇ、または少なくとも７５０ｍｇ、または少なくとも７７５ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇ、または最大５ｍｇ、または最大２５ｍｇ、または最大５０ｍｇ、または最大７５ｍｇ、または最大１００ｍｇ、または最大１２５ｍｇ、または最大１５０ｍｇ、または最大１７５ｍｇ、または最大２００ｍｇ、または最大２２５ｍｇ、または最大２５０ｍｇ、または最大２７５ｍｇ、または最大３００ｍｇ、または最大３２５ｍｇ、または最大３５０ｍｇ、または最大３７５ｍｇ、または最大４００ｍｇ、または最大４２５ｍｇ、または最大４５０ｍｇ、または最大４７５ｍｇ、または最大５００ｍｇ、または最大５２５ｍｇ、または最大５５０ｍｇ、または最大５７５ｍｇ、または最大６００ｍｇ、または最大６２５ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６７５ｍｇ、または最大７０���ｍｇ、または最大７２５ｍｇ、または最大７５０ｍｇ、または最大７７５ｍｇ、または最大８００ｍｇ、または約５ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇである。
【００５５】
[0059]  本発明の方法のいくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬組成物は、１日１回送達される（例えば、第１の組成物）。
【００５６】
[0060]  いくつかの実施形態において、医薬組成物の治療有効量は、本明細書に記載されている第１の用量または第２の用量または第３の用量である。
【００５７】
[0061]  本発明の方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は分割用量として送達される。本発明の方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は１日２回送達される（例えば、第１の組成物および第２の組成物）。本発明の方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は１日３回送達される（例えば、第１の組成物、第２の組成物、および第３の組成物）。いくつかの実施形態において、分割用量は合計すると日用量になる。いくつかの実施形態において、医薬組成物の分割用量の治療有効量は、第１の用量および第２の用量の合計、または第１の用量および第の２用量および第３用量の合計であり得る。一実施形態において、リキシバプタンは、３００ｍｇの日用量で送達することができ、朝に２００ｍｇの第１の用量を、同日の８〜１２時間後に１００ｍｇの第２の用量を送達することができる。一実施形態において、リキシバプタンは、３００ｍｇの日用量で送達することができ、朝に２００ｍｇの第１の用量を、同日の約８時間後に１００ｍｇの第２の用量を送達することができる。一実施形態において、リキシバプタンは、３００ｍｇの日用量で送達することができ、朝に２００ｍｇの第１の用量を、同日の約９時間後に１００ｍｇの第２の用量を送達することができる。一実施形態において、リキシバプタンは、３００ｍｇの日用量で送達することができ、朝に２００ｍｇの第１の用量を、同日の約１０時間後に１００ｍｇの第２の用量を送達することができる。一実施形態において、リキシバプタンは、３００ｍｇの日用量で送達することができ、朝に２００ｍｇの第１の用量を、同日の約１１時間後に１００ｍｇの第２の用量を送達することができる。一実施形態において、リキシバプタンは、３００ｍｇの日用量で送達することができ、朝に２００ｍｇの第１の用量を、同日の約１２時間後に１００ｍｇの第２の用量を送達することができる。あるいは、リキシバプタンは、３００ｍｇの日用量で送達することができ、朝に１５０ｍｇの第１の用量が対象により摂取され、同日の約６〜８時間後に１００ｍｇの第２の用量が対象により摂取され、同日の６〜８時間後に５０ｍｇの第３の用量が摂取される。
【００５８】
[0062]  いくつかの実施形態において、日用量は第１の用量および第２の用量の合計であってよく、その日用量は約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、または約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、または約２７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約３５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、または約３７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、または約４２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、または約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、または約５７５ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約６２５ｍｇ〜約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ〜約６７５ｍｇ、または約６７５ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約７００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、または約７２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、または約７７５ｍｇ〜約８００ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ、または少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも１２５ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも１７５ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇ、または少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ、または少なくとも２７５ｍｇ、または少なくとも３００ｍｇ、または少なくとも３２５ｍｇ、または少なくとも３５０ｍｇ、または少なくとも３７５ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇ、または少なくとも４２５ｍｇ、または少なくとも４５０ｍｇ、または少なくとも４７５ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇ、または少なくとも５２５ｍｇ、または少なくとも５５０ｍｇ、または少なくとも５７５ｍｇ、または少なくとも６００ｍｇ、または少なくとも６２５ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６７５ｍｇ、または少なくとも７００ｍｇ、または少なくとも７２５ｍｇ、または少なくとも７５０ｍｇ、または少なくとも７７５ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇ、または最大５０ｍｇ、または最大７５ｍｇ、または最大１００ｍｇ、または最大１２５ｍｇ、または最大１５０ｍｇ、または最大１７５ｍｇ、または最大２００ｍｇ、または最大２２５ｍｇ、または最大２５０ｍｇ、または最大２７５ｍｇ、または最大３００ｍｇ、または最大３２５ｍｇ、または最大３５０ｍｇ、または最大３７５ｍｇ、または最大４００ｍｇ、または最大４２５ｍｇ、または最大４５０ｍｇ、または最大４７５ｍｇ、または最大５００ｍｇ、または最大５２５ｍｇ、または最大５５０ｍｇ、または最大５７５ｍｇ、または最大６００ｍｇ、または最大６２５ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６７５ｍｇ、または最大７００ｍｇ、または最大７２５ｍｇ、または最大７５０ｍｇ、または最大７７５ｍｇ、または最大８００ｍｇ、���たは約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇである。
【００５９】
[0063]  いくつかの実施形態において、日用量は、第１の用量、第２の用量、および第３の用量の合計であってよく、その日用量は約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、または約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、または約２７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約３５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、または約３７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、または約４２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、または約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、または約５７５ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約６２５ｍｇ〜約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ〜約６７５ｍｇ、または約６７５ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約７００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、または約７２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、または約７７５ｍｇ〜約８００ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ、または少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも１２５ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも１７５ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇ、または少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ、または少なくとも２７５ｍｇ、または少なくとも３００ｍｇ、または少なくとも３２５ｍｇ、または少なくとも３５０ｍｇ、または少なくとも３７５ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇ、または少なくとも４２５ｍｇ、または少なくとも４５０ｍｇ、または少なくとも４７５ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇ、または少なくとも５２５ｍｇ、または少なくとも５５０ｍｇ、または少なくとも５７５ｍｇ、または少なくとも６００ｍｇ、または少なくとも６２５ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６５０ｍｇ、または少なくとも６７５ｍｇ、または少なくとも７００ｍｇ、または少なくとも７２５ｍｇ、または少なくとも７５０ｍｇ、または少なくとも７７５ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇ、または最大５０ｍｇ、または最大７５ｍｇ、または最大１００ｍｇ、または最大１２５ｍｇ、または最大１５０ｍｇ、または最大１７５ｍｇ、または最大２００ｍｇ、または最大２２５ｍｇ、または最大２５０ｍｇ、または最大２７５ｍｇ、または最大３００ｍｇ、または最大３２５ｍｇ、または最大３５０ｍｇ、または最大３７５ｍｇ、または最大４００ｍｇ、または最大４２５ｍｇ、または最大４５０ｍｇ、または最大４７５ｍｇ、または最大５００ｍｇ、または最大５２５ｍｇ、または最大５５０ｍｇ、または最大５７５ｍｇ、または最大６００ｍｇ、または最大６２５ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６５０ｍｇ、または最大６７５ｍｇ、または最大７００ｍｇ、または最大７２５ｍｇ、または最大７５０ｍｇ、または最大７７５ｍｇ、または���大８００ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇである。
【００６０】
[0064]  本発明の方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は分割用量として送達され、これは、医薬組成物の第１の用量および第２の用量が図６に記載の表に従って配分される２つの用量（例えば、第１の用量および第２の用量）であってもよい。図６に記載のそれぞれの投与方法は、用量１が第１の用量であり、用量２が第２の用量であり、これは本発明の例示的な実施形態を示している。
【００６１】
[0065]  いくつかの実施形態において、第１の用量は、日用量の少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％である。いくつかの実施形態において、第１の用量は、日用量の最大９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％である。いくつかの実施形態において、第１の用量は、日用量の約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％である。
【００６２】
[0066]  いくつかの実施形態において、第２の用量は、日用量の少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％である。いくつかの実施形態において、第２の用量は、日用量の最大９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％である。いくつかの実施形態において、第２の用量は、日用量の約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％である。
【００６３】
[0067]  多発性嚢胞疾患、例えば多発性嚢胞腎疾患または多発性嚢胞肝疾患などは遺伝性疾患であり、そのため処置は対象の生涯にわたり最適に行われる。多発性嚢胞疾患の処置を開始する際、対象は「用量設定段階」を経て、対象によって忍容性が示される最大用量を確立し、それが維持用量として確立される。用量設定段階中、対象は維持用量を確立するために、漸増または漸減のいずれかを探求することができる。漸増アプローチにおいて、対象は、ある程度の有効性が得られることが予測される低用量で開始し、忍容性が示され得る用量まで対象の用量を増加させる。忍容性を示した、または忍容性を示し得るとは、薬品処置による効果と疾患の複合が対象によって管理され得ることを意味する。漸減アプローチにおいては、対象は、効果的で忍容性を示し得る用量まで用量を低減する。用量設定段階の期間は、１日から１カ月であり、また用量設定段階中、日用量は単回用量として、または分割用量として投与され得る。
【００６４】
[0068]  医薬組成物が分割用量として投与されるいくつかの実施形態において、第１の日用量の第１の医薬組成物を約１〜２１日間、または約７〜１４日間の処置期間投与し、その後、第２の日用量の第２の医薬組成物を約１〜２１日間、または約７〜１４日間の処置期間投与することができ、ここで、第２の日用量は第１の日用量よりも多いか、少ないか、または等しい。一実施形態において、第１の医薬組成物は第２の医薬組成物と同じであり、両方ともリキシバプタンを含む。いくつかの実施形態において、第２の日用量の第２の医薬組成物の投与に続いて、第３の日用量の第３の医薬組成物を約１〜２１日間、または約７〜１４日間の処置期間投与することができ、ここで、第３の日用量は第１の日用量および／または第２の日用量よりも多いか、少ないか、または等しい。いくつかの実施形態において、第１の日用量、第２の日用量、および第３の日用量は、本明細書に記載の任意の日用量であってよい（例えば、図６に記載されている実施形態）。
【００６５】
[0069]  いくつかの実施形態において、ヒト対象における多発性嚢胞疾患を処置する方法は、ａ）リキシバプタンを含む医薬組成物を、第１の処置期間に第１の分割用量投与計画でヒトに投与する工程と；ｂ）第１の処置期間のほぼ終了時に尿浸透圧試験を実施する工程と；ｃ）ヒトの尿浸透圧を所定のレベルと比較する工程と；ｄ）ヒトの尿浸透圧が所定のレベルよりも高い場合、リキシバプタンを含む医薬組成物を、第２の処置期間に第２の増量した分割用量投与計画でヒトに投与する工程と；ｅ）ヒトの尿浸透圧が所定のレベル以下である場合、維持分割用量投与計画が達成されるまで、工程ｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返す工程を含む。一実施形態において、第１の分割用量投与計画、第２の分割用量投与計画、および維持分割用量投与計画は、第１の用量および第２の用量を含み、第１の用量および第２の用量は同じ日にヒトに投与され、その日用量は第１の用量および第２の用量の合計である。一実施形態において、第２の分割用量投与計画の日用量は、第１の分割用量投与計画の日用量よりも特定量だけ多く、ここで、特定量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４００ｍｇからなる群から選択される。一実施形態において、尿浸透圧の所定レベルは、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、および約３００ｍＯｓｍ／ｋｇからなる群から選択される。一実施形態において、第１の処置期間または第２の処置期間は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約２５週間、約２６週間、約２７週間、約２８週間、約２９週間、約３０週間、約３１週間、約３２週間、約３３週間、約３４週間、約３５週間、約３６週間、約３７週間、約３８週間、約３９週間、約４１週間、約４２週間、約４３週間、約４４週間、約４５週間、約４６週間、約４７週間、約４８週間、約４９週間、約５０週間、約５１週間、約５２週間、約２年、および約３年からなる群から選択される。一実施形態において、第１の分割用量投与計画の第１の用量および第２の用量は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇおよび約１００ｍｇからなる群から独立して選択される。一実施形態において、第２の分割用量投与計画の第１の用量および第２の用量は、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約���０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、および約３００ｍｇからなる群から独立して選択される。一実施形態において、維持分割用量投与計画の第１の用量および第２の用量は、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、および約３００ｍｇからなる群から独立して選択される。
【００６６】
[0070]  いくつかの実施形態において、ヒト対象における多発性嚢胞疾患を処置する方法は、ａ）リキシバプタンを含む医薬組成物を、第１の処置期間に第１の分割用量投与計画でヒトに投与する工程と；ｂ）第１の処置期間のほぼ終了時に尿比重測定を実施する工程と；ｃ）ヒトの尿比重を所定のレベルと比較する工程と；ｄ）ヒトの尿比重が所定のレベルよりも高い場合、リキシバプタンを含む医薬組成物を、第２の処置期間に第２の増量した分割用量投与計画でヒトに投与する工程と；ｅ）ヒトの尿比重が所定のレベル以下である場合、維持分割用量投与計画が達成されるまで、工程ｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返す工程を含む。一実施形態において、第１の分割用量投与計画、第２の分割用量投与計画、および維持分割用量投与計画は、第１の用量および第２の用量を含み、第１の用量および第２の用量は同じ日にヒトに投与され、その日用量は第１の用量および第２の用量の合計である。一実施形態において、第２の分割用量投与計画の日用量は、第１の分割用量投与計画の日用量よりも特定量だけ多く、ここで、特定量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４００ｍｇからなる群から選択される。一実施形態において、尿比重の所定レベルは、約１．０００〜約１．０２５である。一実施形態において、尿比重の所定レベルは、約１．０００、１．００５、１．０１、１．０１５、１．０２、および１．０２５からなる群から選択される。一実施形態において、第１の処置期間または第２の処置期間は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約２５週間、約２６週間、約２７週間、約２８週間、約２９週間、約３０週間、約３１週間、約３２週間、約３３週間、約３４週間、約３５週間、約３６週間、約３７週間、約３８週間、約３９週間、約４１週間、約４２週間、約４３週間、約４４週間、約４５週間、約４６週間、約４７週間、約４８週間、約４９週間、約５０週間、約５１週間、約５２週間、約２年、および約３年からなる群から選択される。一実施形態において、第１の分割用量投与計画の第１の用量および第２の用量は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇおよび約１００ｍｇからなる群から独立して選択される。一実施形態において、第２の分割用量投与計画の第１の用量および第２の用量は、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ���約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、および約３００ｍｇからなる群から独立して選択される。一実施形態において、維持分割用量投与計画の第１の用量および第２の用量は、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、および約３００ｍｇからなる群から独立して選択される。
【００６７】
[0071]  いくつかの実施形態において、リキシバプタンは、維持用量が対象に対して確立された後、対象の生涯にわたり投与され得る。維持用量は、対象の生涯にわたって調整され、許容可能な治療可能比を維持することができる。
【００６８】
[0072]  本発明の方法に関して、尿浸透圧（Uosm）がＰＫＤにおける有効性に対して好適な薬力学マーカーであることが示されている。ＦＤＡは、ＰＫＤに対するトルバプタンによる治療効果の臨床マーカーとして、Ｕｏｓｍの抑制を３００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下で支持した（例えば、Devuyst, et al., J. Am. Soc. Nephrol. （2016） 28:1-11を参照のこと）。この数値は、薬品を投与した後の様々な時点（例えば、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２４時間）での「スポット尿浸透圧（Spot Urine Osmolality）」として報告することができる。
【００６９】
[0073]  ＰＫＤの処置におけるリキシバプタンの有効性の他の指標は次の通りである：２４時間または７日間の処置に対する尿浸透圧曲線下面積（AUC）、尿量；Ｕｏｓｍが、例えば特定の期間にわたり３００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満を維持する期間；覚醒期間中の排尿；覚醒期間中の毎日の平均排尿回数；通常の睡眠期間中の排尿；通常の睡眠期間中の毎日の平均排尿回数；血清バソプレシンレベル；血清浸透圧；血清コペプチンレベル尿コペプチンレベル；尿ＨＢ−ＥＧＦ；ならびに尿エキソソームまたは尿細胞外小胞の量および／または質。
【００７０】
[0074]  リキシバプタンは、トルバプタンを用いてＰＫＤを処置するのに使用される用量と同様の用量で、ヒトにおいて２４時間にわたり連続してＵｏｓｍを３００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満のレベルに低下させないことが確認された。このため、トルバプタンよりも高いレベルを試験したところ、思いがけず、長期の処置期間にわたって、より高レベルのリキシバプタンが尿浸透圧を許容可能なレベルまで抑制することができ、一方、いかなる有意な肝臓毒性も引き起こさないことが分かった。いくつかの実施形態において、分割用量投与計画で毎日送達される２００ｍｇ以上のリキシバプタンの用量が有効である。いくつかの実施形態において、分割用量投与計画で毎日送達される２５０ｍｇ〜５００ｍｇのリキシバプタンの用量が有効である。いくつかの実施形態において、分割用量投与計画で毎日送達される２５０ｍｇ〜４００ｍｇのリキシバプタンの用量が有効である。
【００７１】
[0075]  対象に対する臨床試験および用量設定段階期間に、Ｕｏｓｍを約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下のレベルに低下させる、ヒト対象に投与されるリキシバプタンの用量を明らかにすることは有用である。本明細書に記載されている方法の維持段階中に、Ｕｏｓｍは変動し、多くの要因に応じて変わり得る。用量設定段階または維持投与の過程における任意の時点で、リキシバプタンを投与する対象のＵｏｓｍは、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇであるようにすることができる。いくつかの実施形態において、対象のＵｏｓｍレベルは、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下であるものとする。
【００７２】
[0076]  いくつかの実施形態において、本発明の方法は、リキシバプタン、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、配座異性体、多形体、結晶形態、互変異性体、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む治療有効量の医薬組成物をヒト対象に投与することを含み、対象の肝機能は損なわれない。リキシバプタンは、用量設定段階および維持投与におけるＰＫＤの処置において、本明細書に記載されている用量で肝障害を引き起こさないことが判定されている。肝障害は、対象の血清アラニントランスフェラーゼ（ALT）酵素レベルを測定することにより評価することができる；少なくとも７日間医薬組成物で処置された対象に関して、Ｈｙの法則基準の一部として臨床的に有意であると考えられるレベルである正常上限（ＵＬＮ）の３倍以上のレベルは、肝障害を随伴し得る。
【００７３】
[0077]  一実施形態において、リキシバプタンは、分割用量投与計画の使用による多発性嚢胞疾患の処置において有利に投与することができ、同量または異なる量のいずれかのリキシバプタンの単位用量がヒトに対して１日２回投与され、好ましくは朝に第１の用量、午後または晩に第２の用量が投与される。一実施形態において、第１の用量は第２の用量よりも多量である。一実施形態において、第１の用量は１７５〜２５０ｍｇ、１８０〜２４０ｍｇ、１８５〜２３０ｍｇ、１９０〜２２０ｍｇ、１９５〜２１０ｍｇ、または１９５〜２０５ｍｇであり、第２の用量は７５〜１５０ｍｇ、８０〜１４０ｍｇ、８５〜１３０ｍｇ、９０〜１２０ｍｇ、９５〜１１０ｍｇ、または９５〜１０５ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は２５０ｍｇであり、第２の用量は１５０ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は１５０ｍｇであり、第２の用量は５０ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は２００ｍｇであり、第２の用量は１００ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は５０ｍｇであり、第２の用量は５０ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は２００ｍｇであり、第２の用量は２００ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は１００ｍｇであり、第２の用量は１００ｍｇである。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約８時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約９時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約１０時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約１１時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約１２時間後に投与される。いくつかの実施形態において、多発性嚢胞疾患は、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）または多発性嚢胞肝疾患である。
【００７４】
[0078]  一実施形態において、リキシバプタンを含む医薬組成物は、分割用量投与計画の使用による多発性嚢胞疾患の処置において有利に投与することができ、同量または異なる量のいずれかのリキシバプタンの単位用量がヒトに対して１日２回投与され、好ましくは朝に第１の用量、午後または晩に第２の用量が投与される。一実施形態において、第１の用量は第２の用量よりも多量である。一実施形態において、第１の用量は１７５〜２５０ｍｇ、１８０〜２４０ｍｇ、１８５〜２３０ｍｇ、１９０〜２２０ｍｇ、１９５〜２１０ｍｇ、または１９５〜２０５ｍｇであり、第２の用量は７５〜１５０ｍｇ、８０〜１４０ｍｇ、８５〜１３０ｍｇ、９０〜１２０ｍｇ、９５〜１１０ｍｇ、または９５〜１０５ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は２５０ｍｇであり、第２の用量は１５０ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は２５０ｍｇであり、第２の用量は１５０ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は１５０ｍｇであり、第２の用量は５０ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は２００ｍｇであり、第２の用量は１００ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は５０ｍｇであり、第２の用量は５０ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は２００ｍｇであり、第２の用量は２００ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は１００ｍｇであり、第２の用量は１００ｍｇである。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約８時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約９時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約１０時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約１１時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約１２時間後に投与される。いくつかの実施形態において、多発性嚢胞疾患は、多発性嚢胞腎疾患（PKD）または多発性嚢胞肝疾患である。
【００７５】
[0079]  一実施形態において、リキシバプタンを含む医薬組成物は、分割用量投与計画の使用による多発性嚢胞疾患の処置において有利に投与することができ、同量または異なる量のいずれかのリキシバプタンの単位用量がヒトに対して１日３回投与され、好ましくは朝に第１の用量、午後に第２の用量、晩に第３の容量が投与される。一実施形態において、第１の用量は１７５〜２５０ｍｇ、１８０〜２４０ｍｇ、１８５〜２３０ｍｇ、１９０〜２２０ｍｇ、１９５〜２１０ｍｇ、または１９５〜２０５ｍｇであり；第２の用量は７５〜１５０ｍｇ、８０〜１４０ｍｇ、８５〜１３０ｍｇ、９０〜１２０ｍｇ、９５〜１１０ｍｇ、または９５〜１０５ｍｇであり；第３の用量は７５〜１５０ｍｇ、８０〜１４０ｍｇ、８５〜１３０ｍｇ、９０〜１２０ｍｇ、９５〜１１０ｍｇ、または９５〜１０５ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は１００ｍｇであり、第２の用量は１００ｍｇであり、第３の用量は１００ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は１５０ｍｇであり、第２の用量は１００ｍｇであり、第３の用量は７５ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は２００ｍｇであり、第２の用量は７５ｍｇであり、第３の用量は７５ｍｇである。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約６時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約７時間後に投与される。一実施形態において、第２の用量は、第１の用量の約８時間後に投与される。一実施形態において、第３の用量は、第２の用量の約６時間後に投与される。一実施形態において、第３の用量は、第２の用量の約７時間後に投与される。一実施形態において、第３の用量は、第２の用量の約８時間後に投与される。いくつかの実施形態において、多発性嚢胞疾患は、多発性嚢胞腎疾患（PKD）または多発性嚢胞肝疾患である。
【００７６】
[0080]  本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物（例えば、第１の医薬組成物ならびに任意選択により第２および／または第３の医薬組成物）は、用量設定段階の間になくとも１〜１４日間、または少なくとも２〜１４日、または少なくとも３〜１４日、または少なくとも４〜１４日、または少なくとも５〜１４日、または少なくとも６〜１４日、または少なくとも７〜１４日、または少なくとも１日、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも３週間、または少なくとも１カ月、または最大２カ月、または少なくとも３カ月、または少なくとも４カ月、または少なくとも５カ月、または少なくとも６カ月、ヒト対象に投与される。維持用量として確立された医薬組成物は、用量設定段階に続いて、少なくとも２〜１４日、または少なくとも３〜１４日、または少なくとも４〜１４日、または少なくとも５〜１４日、または少なくとも６〜１４日、または少なくとも７〜１４日、または少なくとも１日、または少なくとも２日、または少なくとも３日、または少なくとも４日、または少なくとも５日、または少なくとも６日、または少なくとも１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも３週間、または少なくとも１カ月、または最大２カ月、または少なくとも３カ月、または少なくとも４カ月、または少なくとも５カ月、または少なくとも６カ月、または少なくとも７カ月、または少なくとも８カ月、または少なくとも９カ月、または少なくとも１０カ月、または少なくとも１１カ月、または少なくとも１年、または少なくとも３年、または少なくとも５年、または少なくとも１０年、または少なくとも１５年、または少なくとも２０年、または少なくとも２５年、または少なくとも３０年、または少なくとも３５年の間、または対象の生涯にわたり投与され得る。
【００７７】
[0081]  本明細書に記載されているリキシバプタンまたはリキシバプタンを含む医薬組成物の投与される量は、処置されるヒトまたは哺乳動物、多発性嚢胞疾患（例えば、多発性嚢胞腎疾患または多発性嚢胞腎疾患）の重症度、投与経路、リキシバプタン製剤の性質、処方する医師の判断によって決まる。個々の対象、例えば小児対象の用量の決定は、患者の年齢、患者のサイズ、患者の特定のバイオアベイラビリティー／薬品の吸収能力、および患者の代謝（例えば、肝臓代謝の効率）、分布（例えば、脂肪または細胞外水分）、排出（例えば、腎臓、消化管）に基づいて最適化することができる。小児対象、特に幼い子どもは、皮膚または他の生物学的バリアを通過してより多くの薬品をより容易に吸収し得る。小児対象の胃のｐＨはさほど酸性ではない場合があり、リキシバプタンのバイオアベイラビリティーに影響を及ぼす可能性がある。小児対象の用量は、クラークの規則（Clark's rule）（子どもの体重を１５０ｌｂｓで除算）またはヤングの規則（Young's rule）（子どもの年齢を子どもの年齢＋１２の合計で除算）を使用して計算することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、クラークの規則またはヤングの規則のいずれかを使用し、子どもの処置のために変更された本明細書に記載の用量を含む。
【００７８】
[0082]  リキシバプタンまたはその医薬組成物の有効用量は、単回投与または分割投与において、１日につき体重１ｋｇ当たり約２〜約２０ｍｇ、例えば約５〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本明細書に記載されているリキシバプタンまたはその医薬組成物の用量は、ｍｇ／ｋｇ体重またはｍｇ／ｍ２体表面積の単位で提供することができる。
【００７９】
[0083]  本明細書に記載されているリキシバプタンまたはリキシバプタンを含む有効量の医薬組成物は、直腸経路、頬側経路、鼻腔内経路および経皮経路を含む類似の有用性を有する薬剤投与の認可方法のいずれかによって、動脈内注射により、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤として、単回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。
【００８０】
医薬組成物
[0084]  一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている多発性嚢胞疾患（例えば、多発性嚢胞腎疾患または多発性嚢胞肝疾患）の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８１】
[0085]  医薬組成物は、典型的には、治療有効量のリキシバプタンもしくは本明細書に記載のリキシバプタンを含む医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、配座異性体、多形体、結晶形態、互変異性体、共結晶、もしくは水和物を有効成分として提供するように製剤化される。典型的には、医薬組成物はまた、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含む。
【００８２】
[0086]  いくつかの実施形態において、医薬組成物は、バルクまたは単位用量（もしくは用量単位）形態で提供することができる。「単位用量」とは、単回投与で患者に投与される医薬組成物の量である。単位用量形態で医薬組成物を製剤化することは、投与の容易性および用量の均一性のために特に有利である。本明細書で使用される場合の単位用量とは、処置される対象に対する単位用量として適した物理的に個別の単位を意味する；リキシバプタンの所定量を含有する各単位は、許容可能な医薬担体との関連で所望の治療効果を得られるように計算した。単位用量剤形は、アンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤、カプセル、またはＩＶバッグとして包装することができる。
【００８３】
[0087]  本明細書に記載されている医薬組成物は、好ましくは、多発性嚢胞疾患、いくつかの実施形態においては、多発性嚢胞腎疾患（PKD）または多発性嚢胞肝疾患の処置において使用するためのものである。いくつかの実施形態において、多発性嚢胞疾患は多発性嚢胞腎疾患（PKD）であってもよく、それは常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ADPKD）または常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患（ARPKD）であり得る。
【００８４】
[0088]  いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物で提供されるリキシバプタンの濃度は、例えば、医薬組成物の１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【００８５】
[0089]  いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物で提供されるリキシバプタンの濃度は、独立して、医薬組成物の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％  １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％  １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％  １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％  １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％  １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％  １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％  １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％  １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％  １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％  １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％  ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％  ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％  ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％  ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖよりも高い。
【００８６】
[0090]  いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物で提供されるリキシバプタンの濃度は、医薬組成物の約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、または約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【００８７】
[0091]  いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物で提供されるリキシバプタンの濃度は、医薬組成物の約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【００８８】
[0092]  リキシバプタンの正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象の性別および年齢、処置される対象の体重、ならびに主治医の好みおよび経験によって決まる。
【００８９】
[0093]  以下に、非限定的な医薬組成物およびその調製方法を記載する。
【００９０】
経口投与用の医薬組成物
[0094]  いくつかの実施形態において、本発明は、リキシバプタンおよび投与に適した医薬賦形剤を含有する経口投与用の医薬組成物を提供する。
【００９１】
[0095]  いくつかの実施形態において、本発明は、（ｉ）有効量のリキシバプタン、および（ｉｉ）投与に適した医薬賦形剤を含む、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉｉｉ）有効量のさらなる有効医薬成分をさらに含む。例えば、本明細書で使用される場合のさらなる有効医薬成分は、尿浸透圧を低下させるか、または多発性嚢胞疾患（例えば、多発性嚢胞腎疾患もしくは多発性嚢胞肝疾患）の処置に有用である１つまたは複数の化合物を含み得る。
【００９２】
[0096]  いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口摂取に適した液体医薬組成物であり得る。
【００９３】
[0097]  経口投与に適した本発明の医薬組成物は、別々の剤形、例えばカプセル剤、顆粒剤、カシェ剤もしくは錠剤など、または粉末もしくは顆粒として所定量の有効成分をそれぞれ含有している液体もしくはエアロゾルスプレー、溶液、または水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油型エマルジョン、油中水型液体エマルジョン、復元用の粉末、経口摂取用の粉末、ボトル（ボトル内に粉末もしくは液体を含む）、経口溶解フィルム、ロゼンジ、ペースト、チューブ、ガム、およびパックとして提供することができる。このような剤形は、いずれかの薬学的方法によっても調製することができるが、すべての方法には、有効成分（複数可）を担体と結合させ、１種以上の必要成分を構成する工程が含まれる。一般に、組成物は、有効成分（複数可）を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一に十分に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の形態に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択により１種以上の副成分とともに、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、任意選択により、賦形剤、例えば、限定するものではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の有効成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿られた粉末化合物の混合物を成形することにより調製することができる。
【００９４】
[0098]  本発明は、水が一部の化合物の分解を促進することができることから、無水医薬組成物および剤形をさらに包含している。例えば、医薬分野において、保存可能期間または経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するための長期保存をシミュレートする手段として、水を添加することができる（例えば、５％）。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。乳糖を含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保管中の水分および／または湿度への実質的接触が想定される場合、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように、調製および保管することができる。したがって、無水組成物は、それらを適切な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を阻止することが知られる物質を使用して包装することができる。適切な包装の例としては、限定するものではないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックなどが挙げられる。
【００９５】
[0099]  有効医薬成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体との密な混合で組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい製剤の剤形に応じて、様々な形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造する場合、通常のいずれかの医薬用媒体、例えば、水、グリコール、油状物質、アルコール、香味剤、保存剤、着色料などを担体として使用することができる。経口の液状製剤（例えば、懸濁液、溶液およびエリキシル剤）またはエアロゾルの場合；または、担体、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤は、経口固形製剤の場合に、ラクトースの使用を用いることなく、いくつかの実施形態において使用することができる。例えば、適切な担体としては、粉末剤、カプセル剤および錠剤を固体状経口用製剤で挙げることができる。所望により、錠剤は、標準の水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【００９６】
[00100]  医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤としては、限定するものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然ガムおよび合成ガム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００９７】
[00101]  本明細書に開示されている医薬組成物および剤形での使用に適した充填剤の例としては、限定するものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００９８】
[00102]  崩壊剤を本発明の組成物において使用し、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が過剰になると、瓶中で崩壊する錠剤を生成する可能性がある。少量すぎると、崩壊が生じるのに十分でなく、その結果、有効成分の剤形からの遊離の速度と範囲が変わる可能性がある。したがって、有効成分（複数可）の遊離を不利に変えるほど少量すぎる、または過剰すぎることのない十分な量の崩壊剤を使用し、本明細書に開示した化合物の剤形を形成することができる。使用する崩壊剤の量は、製剤の種類および投与方法に基づいて変わる可能性があり、当業者には容易に理解されよう。崩壊剤約０．５〜約１５重量パーセントまたは崩壊剤約１〜約５重量パーセントを医薬組成物において使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形の形成に使用することができる崩壊剤としては、限定するものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはそれらの混合物が挙げられる。
【００９９】
[00103]  本発明の医薬組成物および剤形の形成に使用することができる滑沢剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethylaureate）、寒天、またはそれらの混合物が挙げられる。追加の滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝結エアロゾル、ケイ化微結晶セルロース、またはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意選択により、医薬組成物の約０．５％未満または約１（重量）％未満の量で添加することができる。
【０１００】
[00104]  水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、有効医薬成分（複数可）は、様々な甘味剤または香味剤、着色料または色素、さらに所望により、乳化剤および／または懸濁化剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび様々なそれらの組合せと一緒に組み合わせることができる。
【０１０１】
[00105]  錠剤は、コーティングされていないか、または、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって、長時間にわたる持続作用性を提供するため、公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートおよびグリセリルジステアレートなどを使用することができる。経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤として提供することができ、この場合、有効成分は、不活性固体状希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどと混合され、あるいは、軟質ゼラチンカプセル剤の場合には、有効成分は、水または油状媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油などと混合される。
【０１０２】
[00106]  本発明の医薬組成物および剤形の形成に使用することができる界面活性剤としては、限定するものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を使用することができるか、または、少なくとも１種の親水性界面活性剤と少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。
【０１０３】
[00107]  適切な親水性界面活性剤は、一般に、ＨＬＢ値が少なくとも１０であり得る。一方、適切な親油性界面活性剤は、一般に、ＨＬＢ値が約１０以下であり得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特性決定するために使用される経験的なパラメーターは、親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親油性または疎水性であり、油中での溶解性が高く、一方、高ＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親水性であり、水溶液中での溶解性が高い。親水性界面活性剤は、一般に、ＨＬＢ値が約１０を超えるこれらの化合物、ならびに、ＨＬＢスケールが一般的に適用されない、アニオン性化合物、カチオン性化合物、または両性イオン化合物であると考えられる。同様に、脂溶性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０以下の化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、一般産業用エマルジョン、医薬用エマルジョンおよび化粧品用エマルジョンの製剤化を可能にするために一般に使用されている単なる目安である。
【０１０４】
[00108]  親水性界面活性剤は、イオンであってもよく、非イオンであってもよい。適切なイオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび硬化レシチン；リソレシチンおよび硬化リソレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル化およびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリドおよびジグリセリド；モノグレイセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１０５】
[00109]  前述の群のうち、イオン性界面活性剤としては、例えば、レシチン、リソレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル化およびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリドおよびジグリセリド；モノグレイセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１０６】
[00110]  イオン性界面活性剤は、レシチン、リソレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチド酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（teracecyl）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
【０１０７】
[00111]  親水性の非イオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリングリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１種のメンバーとポリオールとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体；ならびにそれらの混合物；トリグリセリド、植物油および硬化植物油からなる群の少なくとも１種のメンバーとポリオールとのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび親水性エステル交換生成物が挙げられる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカリドであってよい。
【０１０８】
[00112]  他の親水性の非イオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ−８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが挙げられる。
【０１０９】
[00113]  適切な親油性界面活性剤としては、単なる一例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１種のメンバーとポリオールとの疎水性エステル交換生成物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が挙げられる。この群のうち、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が挙げられ、または、植物油、硬化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１種のメンバーとポリオールとの疎水性エステル交換生成物である。
【０１１０】
[00114]  一実施形態において、組成物としては、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にする可溶化剤、ならびに本発明の化合物の沈殿を最小限にする可溶化剤が挙げられる。これは、非経口用途のための組成物、例えば、注射剤用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性医薬品および／または他の成分、例えば、界面活性剤の溶解性を増加させるため、あるいは、安定性または均質な溶液または分散剤として組成物を維持するために加えることもできる。
【０１１１】
[00115]  適切な可溶化剤の例としては、限定するものではないが、アルコールならびにポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびこれらのアイソマー、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（transcutol）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびに他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；平均分子量約２００〜６０００を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（glycofurol）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン；エステル、例えば、エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、エチルブチレート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトンおよびそのアイソマー、δ−バレロラクトンおよびそのアイソマー、β−ブチロラクトンおよびそのアイソマー；ならびに当該分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水が挙げられる。
【０１１２】
[00116]  可溶化剤の混合物も使用することができる。例としては、限定するものではないが、トリアセチン、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフルオール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフルオールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０１１３】
[00117]  含有することができる可溶化剤の量は特に制限されない。所定の可溶化剤の量は、生体的に許容される（bioacceptable）量に限定され得るが、それは当業者によって容易に決定され得る。いくつかの状況下では、例えば、医薬品の濃度を最大限にするために生体的に許容される量よりもはるかに多量の可溶化剤の量を含有させ、患者に組成物を提供する前に、例えば、慣用の技術、例えば、蒸留またはエバポレーションなどを使用して過剰な可溶化剤を除去するのが有利であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、医薬品および他の賦形剤の総合重量に対して１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または約２００重量％以下であり得る。所望により、非常に少量、例えば、５％、２％、１％、またはそれ未満の可溶化剤もまた使用され得る。典型的には、可溶化剤は、約１重量％〜約１００重量％、より典型的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在し得る。
【０１１４】
[00118]  組成物は、１種以上の医薬として許容可能な添加剤および賦形剤をさらに含むことができる。このような添加剤および賦形剤としては、限定するものではないが、粘着防止剤（detackifier）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、張度調節剤（tonicifier）、香味料、着色料、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１１５】
[00119]  さらに、加工を容易にし、安定性を高めるため、または他の理由で、酸または塩基を組成物に加えることができる。医薬として許容可能な塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。さらに、医薬として許容可能な酸の塩である塩基として適切であるのは、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギニン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニル硫酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などである。多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどもさらに使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、便利で医薬として許容可能な任意のカチオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属などであってよい。例としては、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられる。
【０１１６】
[00120]  適切な酸は、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギニン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニル硫酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
【０１１７】
注射剤用医薬組成物
[00121]  好ましい実施形態において、本発明は、リキシバプタンと、注射剤に適した医薬用賦形剤を含有している注射剤用医薬組成物を提供する。組成物中の化合物の成分および量は、本明細書に記載されている通りである。
【０１１８】
[00122]  本発明の組成物を注射によって投与するために加えることができる形態としては、胡麻油、トウモロコシ油、綿実油または落花生油を含む、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、またはエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
【０１１９】
[00123]  生理食塩水中の水溶液も、従来通りに注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール（およびこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油を利用することもできる。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合、要求される粒径を維持するため、レシチンなどのコーティングを使用することによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌性および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールによって行うことができる。
【０１２０】
[00124]  滅菌注射用溶液は、必要量のリキシバプタンを、適切な溶媒中に、上記に列挙したような様々な他の成分と一緒に加え、必要に応じ、その後濾過滅菌を行うことにより調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌した有効成分を、塩基性分散媒と上記に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルへ加えることにより調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それによって、事前に滅菌濾過したそれらの溶液から有効成分と任意の追加の所望成分との粉末が得られる。
【０１２１】
局所送達用医薬組成物
[00125]  好ましい実施形態において、本発明は、リキシバプタンと、経皮送達に適した医薬用賦形剤とを含有している経皮送達用の医薬組成物を提供する。
【０１２２】
[00126]  本明細書の組成物は、局所投与または局部投与に適した固体、半固体、または液体形態の調製物、例えば、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルジョン、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（DMSO）系溶液に製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、ある部分を長時間有効成分に曝露させることができる。反対に、溶液製剤は、有効成分をより即時的に選択部分に曝露させることができる。
【０１２３】
[00127]  医薬組成物は、皮膚角質層の透過性関門を横断する治療分子の透過を増大させ、または送達を補助することができる化合物である、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤をさらに含んでいてもよい。局所製剤の分野の当業者に公知であるこれらの浸透促進分子は多数ある。このような担体および賦形剤の例としては、限定するものではないが、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１２４】
[00128]  本発明の方法において使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、本明細書に記載されたリキシバプタンの連続的または不連続的な注入を制御された量で、別の有効医薬成分の使用の有無にかかわらず、提供することができる。
【０１２５】
[00129]  医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野では公知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号；同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、医薬品の連続送達、拍動性送達、またはオンデマンド送達に対して構築することができる。
【０１２６】
吸入用医薬組成物
[00130]  吸入用または吹送用組成物は、医薬として許容可能な水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液と、粉末を含んでいる。液体組成物または固体組成物は、上掲のような適切な医薬として許容可能な賦形剤を含有していてもよい。好ましくは、組成物は、局所作用または全身作用のための経口経路または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは医薬として許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入することができ、または、噴霧装置は、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸装置に接続することができる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは経口的または経鼻的に、適切な方法で製剤を送達するデバイスから投与することができる。また乾燥粉末吸入器も組成物の吸入送達を提供するために使用することができる。
【０１２７】
制御放出、持続放出および延長放出医薬製剤
[00131]  さらに本発明は、組成物が送達系に組み込まれている、本明細書に記載の１つまたは複数の医薬組成物のための制御放出、持続放出、または延長放出治療剤形を提供する。この剤形は、リキシバプタンの治療上有効な濃度が長期間にわたり比較的一定に濃度が維持されるようにリキシバプタンの放出を制御し、処置結果を改善する。さらに、制御放出系は、リキシバプタンレベルの最大から最低への変動を最小化することを提供する。
【０１２８】
[00132]  例示的な制御放出、持続放出、および延長放出製剤、ならびにそれらの製造方法は、米国特許第９，２８９，３８９号および第９，４０８，８０６号で提示されており、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
他の医薬組成物
[00133]  医薬組成物はまた、本明細書に記載されている組成物と、舌下投与、口腔内投与、直腸内投与、骨内投与、眼内投与、経鼻投与、硬膜外投与または脊髄内投与に適した１種以上の医薬として許容可能な賦形剤から調製することができる。そのような医薬組成物の調製は、当技術分野において周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ２００２；およびＰｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，  ｅｄｓ．，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，  Ｎ．Ｙ．，  １９９０を参照のこと。これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３０】
[00134]  リキシバプタンまたはリキシバプタンの医薬組成物の投与は、作用部位へ化合物を送達することができる任意の方法によって達成することができる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所投与（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達によるもの、または吸入を通じるものが挙げられる。また本明細書のリキシバプタンは、脂肪内にまたは髄腔内に投与することもできる。
【０１３１】
[00135]  例示的な非経口投与形態としては、リキシバプタンを滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中に含む溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望により、適切に緩衝液で処理することができる。
【０１３２】
[00136]  本発明はまた、キットも提供する。キットは、適切なパッケージ中に包装されているリキシバプタンと、使用説明書、臨床研究考察および副作用の一覧を含み得る書面資料とを含む。このようなキットはまた、情報、例えば、科学参考文献、添付文書資料、臨床試験結果、および／またはこれら概要など情報をさらに含んでいてもよく、これらは組成物の活性および／または利点を示すか確立し、および／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者に有用な他の情報を記載している。こうした情報は、様々な研究、例えば、インビボにおけるモデルが関与している実験動物を使用する研究、およびヒトの臨床試験に基づく研究の結果に基づくものであってもよい。キットは、別の有効医薬成分をさらに含有していてもよい。いくつかの実施形態において、リキシバプタンおよび別の有効医薬成分は、キット内の別々の容器中の別々の組成物として提供される。いくつかの実施形態において、リキシバプタンおよびその薬剤は、キット中の容器内の単一組成物として提供される。適切なパッケージおよび使用のための追加物品（例えば、液体調製物用の計量カップ、空気への曝露を最小限にするホイルラッピングなど）は、当技術分野で公知であり、キットに含むことができる。本明細書に記載されているキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局職員などをはじめとする、医療関係者に提供、販売および／または販促することができる。またキットは、いくつかの実施形態において、消費者に直接販売することもできる。
【０１３３】
[00137]  上記に記載されているキットは、好ましくは、本明細書に記載の疾患および症状の処置において使用するためのものである。
【０１３４】
[00138]  特定の実施形態において、本明細書に記載されているキットは、多発性嚢胞疾患の処置において使用するためのものである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているキットは、多発性嚢胞腎疾患（PKD）または多発性嚢胞肝疾患の処置において使用するためのものである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているキットは、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ADPKD）の処置において使用するためのものである。
【０１３５】
[00139]  本発明の好ましい実施形態を本明細書に開示および記載したが、このような実施形態は単なる例として提供されており、そうでなければ、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の記載されている実施形態に対する様々な代替は、本発明を実施する際に使用することができる。
【実施例】
【０１３６】
[00140]  ここで、本明細書に包含されている実施形態について以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は単なる例示の目的で提供されており、本明細書に包含されている開示は、決して、これらの実施例に限定されるものと解釈されるべきでなく、本明細書で提供した教示の結果、明白となる任意のすべての変更を包含するように解釈するものとする。
【０１３７】
実施例１−  臨床薬物動態試験
[00141]  この試験の主たる目的は、７．５日間１日２回投与される単位用量５０ｍｇとその倍数を使用して、臨床用途に向けた用量範囲（例えば、１日１００〜４００ｍｇ）に対するリキシバプタンの薬物動態および用量比例性を評価することであった。
【０１３８】
[00142]  この用量比例性試験は、非盲検、複数回投与、並行群の設計が実施された。対象に、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇ（Ｑ１２Ｈを５０、１００、および２００ｍｇとして投与）の総日用量でリキシバプタンを投与した。３０名の対象からなる２つのコホートの対象が試験に登録されたが、実際のコホート数は２３名および３４名であった。この試験に登録された５７名の対象のうち、２７名は女性（４７．４％）であり、３０名は男性（５２．６％）であった。ほとんどの対象は白人（３５／５７、６１．４％）およびヒスパニック系またはラテン系民族（４６／５７、８０．７％）であった。試験における対象の全体的な平均年齢は３３．６（８．３１）歳であり、対象の全体的な平均体型指数は２６．２（３．７９）であった。約２０名の対象が用量レベル毎に登録された。どちらの性別も対象が８名未満にはならないように、ほぼ同数の男性および女性が各用量レベルで登録された。各コホートの対象の開始日は、後方業務目的のため７日間ずらした。スクリーニングの評価は、１日目より前の２８日以内に実施した。
【０１３９】
[00143]  リキシバプタン薬品および投与
[00144]  以下の用量のリキシバプタンをこの試験で対象に投与した：（ａ）リキシバプタン１００ｍｇ、５０ｍｇ［１×５０ｍｇカプセル］を１２時間毎×１５用量として投与；（ｂ）リキシバプタン２００ｍｇ、１００ｍｇ［２×５０ｍｇカプセル］を１２時間毎×１５用量として投与；および（ｃ）リキシバプタン４００ｍｇ、２００ｍｇ［４×５０ｍｇカプセル］を１２時間毎×１５用量として投与。
【０１４０】
[00145]  試験薬（リキシバプタン５０ｍｇカプセル、ロット番号Ａ０３６３０−００２Ｌ０１）は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（ハントバレー、メリーランド州）により製造された。ブリスターパッケージには、薬品名、用量、およびロット番号を含む２つに分かれたラベルがあった。試験薬は、温度モニターを備えた冷却パックで発送された。試験薬は２〜８℃で保存され、温度、光、湿度のいかなる極端な条件からも保護した。カプセルは投与前に室温に戻した。
【０１４１】
[00146]  対象は、試験薬を投与する１日前（１日目）にクリニックに出向き、２６４時間の血液サンプルが１２日目に採取されるまで、クリニックに留まった。対象は、さらなる血液サンプルの追跡と採取のため、１５日目、２２日目、２９日目にクリニックに戻った。
【０１４２】
[00147]  １日目および８日目リキシバプタンの朝の投与前、対象はリキシバプタン投与の約１０時間前およびリキシバプタン投与の４時間後は絶食した。他のすべての用量は、食事の２時間前または２時間後のいずれかで、絶食条件下で投与された。試験薬は、室温水２４０ミリリットル（ｍＬ）で投与した。対象は、用量投与の１時間前および１時間後、用量投与に使用されたもの以外、いかなる経口液体も摂取しなかった。対象は、排泄以外は、最初の２回の投与後６時間、座位または半仰臥位（semi-supine）のままであった。クリニックにいる間、対象は激しい身体活動は差し控えた。
【０１４３】
[00148]  尿浸透圧測定のためのスポット採尿は、クリニック滞在中および試験終了時（EOS）に得た。対象は、それぞれの予定されたスポット採尿の１５分前に膀胱を完全に空にするように依頼され、その後、各対象は浸透圧測定用のスポット尿検体を提供するために最大３０分間おいた。しかし、一部の対象は、予定されたスポット採尿の１５分前に要求に応じた排泄ができず、そのため、そのような対象のスポット採尿は、膀胱を空にした１５分後ではなく膀胱排泄と同時に採取したことに留意されたい。
【０１４４】
[00149]  スポット尿浸透圧は、その日中の異なる時間に評価した。対象は、それぞれの予定されたスポット採尿の１５分前に膀胱を完全に空にするように依頼され、その後、各対象は浸透圧測定用のスポット尿検体を提供するために最大３０分間おいた。１日目、８日目、９日目、および２９日目（試験終了）に評価された尿浸透圧は、１日目および８日目の投与後１時間〜２時間の間、３つのすべての用量レベルで実質的低下を示した。その後、数値は増加したが、投与後１２時間、ベースライン値（すなわち、１日目、０時間の数値）を下回ったままであった。尿浸透圧の平均最大低下は、投与された用量にかかわらず、１日目および８日目のリキシバプタンの第１の用量の投与後２時間で生じた。試験したすべての用量は、尿浸透圧に顕著な低下をもたらしたが、尿浸透圧の低下の持続時間は、投与の１日目および８日目の両方で、用量レベルが増加するにつれて上昇した。９日目の投与後２４時間で、数値はリキシバプタン１００ｍｇ群のベースラインレベルに接近し（５６４．７対５８７．８ｍＯｓｍ／ｋｇ）、一方、２００ｍｇ（４６５．９対６０２．７ｍＯｓｍ／ｋｇ）群および４００ｍｇ（３９０．３対６００．１ｍＯｓｍ／ｋｇ）群においては、ベースラインレベルより下回ったままであった。尿浸透圧の概要を以下の表１に示す。
【０１４５】
[00150]
【表１】
2020523305.tif 000004
【０１４６】
[00151]  リキシバプタンの平均最大血漿濃度（投与間隔中に観察された最高濃度、Ｃｍａｘ）およびＡＵＱ（０−１２）値（投与後０時間〜１２時間の濃度対時間曲線下の面積）は、用量の増加につれて増加し、また、各用量レベルについて１日目よりも８日目でより高かった。リキシバプタン薬物動態パラメーターは、２つの分割用量として投与された１００ｍｇ〜４００ｍｇの用量範囲にわたり比例する動態を示した。３つの用量レベルはすべて、３日目〜６日目に定常状態に達するように思われた。
【０１４７】
[00152]  リキシバプタンのこの試験では忍容性が良好であった。すべての有害事象（AE）は軽度であり、登録された５７名の対象により報告された最も頻繁に生じる処置発生のＡＥは、頭痛（対象７名）、便秘（対象３名）、および胸部不快感（対象２名）であった。頭痛（それぞれ、１００、２００、４００ｍｇの群において２、１、１名の対象）ならびに嘔吐および無力症（４００ｍｇの群においてそれぞれ１名の対象）のみが、試験薬との関連の可能性があるか、または想定されると考えられた。明らかな用量相関性の傾向は、ＡＥの種類、頻度、または重症度において認められず、頭痛を除いて、以前の健康なボランティアでの試験で見られ、体重減少と関係すると思われるＡＥ（頭痛、めまい、のどの渇き、起立性低血圧、および頻脈）は本試験においてＡＥとして報告しなかった。重篤なＡＥはなく、試験による死亡または試験停止をもたらすＡＥはなかった。
【０１４８】
[00153]  血清浸透圧は試験中に用量関連方式で穏やかに増加したが、尿浸透圧は、１日目および８日目の投与後１時間〜２時間に３つの用量レベルすべてにおいて実質的に低下し、それらの日の投与後の１２時間以内はベースライン値より低いままであった。排尿は１〜８日目に増加した。リキシバプタンに関する用量比例動態は、１００ｍｇ〜４００ｍｇ（１２時間毎に５０ｍｇ〜２００ｍｇとして投与）の範囲で観察された。薬物動態結果における有意な性別関連の差は認められなかった。リキシバプタンは、この反復投与薬物動態試験において健康な対象による忍容性は良好であった。
【０１４９】
[00154]  応答者分析のパーセンテージ
[00155]  表１に記載したデータの分析は、リキシバプタン５０ｍｇを１日２回投与した場合、対象の約１６％のみが３００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下にＵｏｓｍを２４時間完全に抑制したことを示している（図１を参照のこと、この場合、ｙ軸が、２４時間で目標レベルより下の連続的な尿浸透圧抑制に達した対象の％である）。１００ｍｇ１日２回で、対象の約４６％のみがＵｏｓｍを３００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下に２４時間完全に抑制した。２００ｍｇ１日２回では、応答者％は約７８％であった。
【０１５０】
実施例２−  ＰＣＫラットに対するリキシバプタンの効果のインビボ試験
[00156]  ＡＤＰＫＤを連想させる表現型を発症する常染色体劣性ＰＫＤのオルソログ動物モデルのＰＣＫラットにおける体重、腎臓重量、腎臓ｃＡＭＰ、尿排出、および血清電解質濃度に対するリキシバプタンの効果（地上げっ歯動物の固形飼料中にリキシバプタン０．５％または１％ｗ／ｗ）を検討する試験を実施した。
【０１５１】
[00157]  実験動物および試験設計。ＰＣＫラットは、４週齢で対照群および処置群に分けた（ｎ＝５９、処置群および性別当たり約１０匹の動物）。リキシバプタンをＤＭＳＯに溶解し、げっ歯動物用固形飼料（Regrind Labdiet 5053）に均一な混合により０．５％または１．０％濃度（w/w）で添加し、対照動物にはリキシバプタンを含まない同じ飼料を与えた。動物を８週間、対照飼料またはリキシバプタン飼料に接触させ、１２週齢で安楽死させた。
【０１５２】
[00158]
【表２】
2020523305.tif 000005
【０１５３】
[00159]  実験プロトコル。代謝ケージ内の２４時間尿排出を６週齢および９週齢で２回採取した（それぞれ試験３週目および６週目）。投与期間の終了時に、動物を体重測定し、ケタミン９０ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰで麻酔した。血液サンプルは、血漿電解質、クレアチニンおよび血漿尿素のレベルの決定するため、心臓穿刺により得た。右腎および肝臓の一部を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に１０％ホルムアルデヒドを含む、予め計量したバイアルに入れた。組織は、組織学試験用にパラフィンに包埋した。左腎は、ｃＡＭＰの測定用に液体窒素中で直ちに凍結させた。
【０１５４】
[00160]  腎臓全体のサイクリックＡＭＰ含量。
[00161]  腎臓を秤量し、ステンレススチールの乳鉢中、液体窒素下で微粉砕し、０．１Ｍ  ＨＣｌ  １０容量でホモゲナイズした。タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質測定キット（Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州）を使用して測定した。６００ｇで１０分間遠心分離した後、上清を０．１Ｍ  ＨＣｌでさらに希釈し、アッセイで直接実施するか、または後の分析用に凍結保存した。ｃＡＭＰ含有量は、メーカー（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．  ファーミングデール、ＮＹ）の指示に従い、Ｄｉｒｅｃｔ  ｃＡＭＰ  ＥＬＩＳＡキットにより評価した。サンプルは３回採取した。結果は、タンパク質のｐｍｏｌ／ｍｇで表した。
【０１５５】
[00162]  統計分析。群間比較は、一元配置または二元配置分散分析（ANOVA）を使用して分析し、適宜、平均またはスチューデントｔ検定の最小有意差比較を実施した。データは、平均±ＳＤとして表した。
【０１５６】
[00163]  結果。
[00164]  この試験の結果を以下の表３に示す。対照群のＰＣＫラットは、多発性嚢胞腎表現型の発症と一致して、腎臓の拡大および広範な嚢胞形成を示した。対照動物と比較して、リキシバプタンで処置したＰＣＫラットは、疾患の症状発現の低下を示した。リキシバプタンの有益な効果は、生化学的マーカー、腎臓形態および腎機能を含む、試験した疾患のすべての面で観察された。対照動物と比較して、０．５％リキシバプタンで処置したＰＣＫラットは、体重のパーセンテージとして腎臓重量に顕著な低下（２６％；ｐ＜０．００８）、および腎臓ｃＡＭＰレベルの低下（２３％；ｐ＝０．０１６）を示した。予想通りに、これらの低下は、試験３週目（７週齢のラット；１７５％；ｐ＜０．０００１）および試験６週目（１０週齢のラット）（１８９％、ｐ＜０．０００１）の２４時間尿排出において、また０．５％リキシバプタン群の血清ナトリウム（１．６％；ｐ＜０．０５）において、統計的に有意な増加と関連していた。試験３週目の尿排出（２２３％；ｐ＜０．０００１）および試験６週目の尿排出（２３７％；ｐ＜０．００１）での有意な増加が１．０％リキシバプタン群で見られた。
【０１５７】
[00165]  両方の性別で分析した場合の腎臓重量の体重に対する比率（腎臓重量／体重％）について、０．５％リキシバプタン群は、統計的に有意な減少を示した（リキシバプタンにおいては１．２％＋／−０．３、対照においては１．７％＋／−；ｐ＜０．０１）。０．５％リキシバプタンによる処置は、対照と比較した相対腎臓サイズで２６％（ｐ＝０．００８）の減少と、対照と比較した嚢胞性表現型の５４％（ｐ＜０．００１）の改善に関連しており、また１．０％リキシバプタンは、対照と比較した嚢胞性表現型の２５％（ｐ＜０．０１）の改善と関連していた。さらに、有意な傾向のある腎線維症スコアに対する有益な効果（３０％、ｐ＝０．１２）は、疾患のこのステージの線維症に関する軽度な特徴が報告されているにもかかわらず、０．５％リキシバプタン群で観察された。これらの結果は、腎機能に対するマーカーである血清中クレアチニンの減少を伴っていた（１３．２％、ｐ＜０．００１）。１．０％リキシバプタン群と対照群との間の統計的分離は、１．０％リキシバプタン群の３つの異常値の存在によって良くない影響を受けた。３匹の動物（雄１匹および雌２匹）は、腎臓、心臓、肝臓および／または脾臓の臓器重量対体重比の増加を示した。これらの３つの異常値を１．０％リキシバプタン群から除き、同様の異常値を対象群から除くと、腎臓重量／体重％の比較において、１．０％リキシバプタン群と対象群との間に大きな有意差が生じた（１．６％は１．３％になる；後者の値は１．７％の対象と比較してｐ＜０．０１）。
【０１５８】
[00166]  腎臓の症状発現に加えて、大多数のＰＫＤ患者は、肝嚢胞および線維症も発症する。この試験では、リキシバプタンがＰＣＫラットにおいて肝臓病変を回復させることができるかどうかを評価した。対照動物と比較して、０．５％リキシバプタンによる処置は、肝臓における疾患症状の発現に対する予防効果、すなわち、（ａ）体重のパーセンテージとしての肝臓重量、（ｂ）肝嚢胞負荷、および（ｃ）肝線維症を示した。組織形態計測分析を実施して、これらの処置効果を定量化した。対照動物と比較して、０．５％リキシバプタンで処置した動物は、肝嚢胞スコアにおける非常に有意な減少（３９％；ｐ＝０．０００２）と、肝臓重量対体重比（５．２％；ｐ＝０．０８）、および肝線維症スコア（２０．６％、ｐ＝０．０８）の有意性にせまる傾向を示した。１．０％リキシバプタン群では、対照からの分離はなかった。肝臓病変に対するリキシバプタンの有益な効果は、ＰＣＫモデルにおける他のバソプレシン遮断薬では認められなかった（Gattone et al., 2003 Nat Med. 9（10）: 1323-6）。
【０１５９】
[00167]  ＰＫＤのこの動物モデルにおいて、リキシバプタンの効果は０．５％群において最大であったが、１．０％群はこの試験では一貫して効果はなかった。同様の逆用量反応効果が、ＰＣＫモデルにおいて、ＰＰＡＲγアゴニスト（Flaig et al., 2016 J Transl Intern Med. 4: 118-26）およびトルバプタン（Wang et al., 2005 J Am Soc Nephrol. 16（4）: 846-851）を含む他の薬剤でも認められた。トルバプタンに関しては、高濃度のトルバプタンでのバソプレッシンＶ１ａ受容体に対する遮断作用および細胞内カルシウム放出が高用量の薬品効果の可能性を制限する場合があると推測された（Wang et al., 2005）。同様の競合要因は、この試験においてリキシバプタンの１．０％用量で見られた効果の低減の一因となっていた可能性がある。本発明のいずれかの理論に限定されることなく、この試験結果に対するより詳細な代替の説明には、１．０％リキシバプタン群の異常値の不均衡、および異なる食物摂取または食物嗜好性の影響の可能性が含まれる。後者に関して、１．０％リキシバプタン群の動物は、対照と比較して体重増加の減少を示し、このことは、食物摂取量が減少し、その結果、用量が減少した可能性を示唆している。
【０１６０】
[00168]
【表３】
2020523305.tif 000006
【０１６１】
実施例３−  腎障害患者におけるリキシバプタンに関する試験
[00169]  臨床試験を実施し、腎障害患者におけるリキシバプタンの薬物動態（PK）を決定した。この試験においては、リキシバプタンの１００ｍｇ単回経口投与後のリキシバプタンのＰＫを末期腎疾患（ESRD）の対照および腎機能が正常な対象において評価した。バソプレシン濃度、血清ナトリウム濃度、尿量、および尿浸透圧を含む薬力学的（PD）評価を評価した。全体のリキシバプタン総曝露量は、それぞれＡＵＣ０−∞およびＡＵＣ０−ｔにより評価した場合、腎機能が正常な対象と比較して、ＥＳＲＤ対象においては平均３２％および３１％低かった。同様に、ピークの総リキシバプタン濃度は、ＥＳＲＤの対象において、平均で３１％低かった。そのような試験のＰＫ結果を表４に示す。尿浸透圧測定の結果は表５に示す。
【０１６２】
[00170]
【表４】
2020523305.tif 000007
【０１６３】
[00171]
【表５】
2020523305.tif 000008
【０１６４】
[00172]  健康な人と比較して腎機能障害のある対象において曝露の増加を示したトルバプタンとは好対照に（Shoaf, 2013）、ＥＳＲＤ透析患者におけるリキシバプタン曝露は、正常な対象よりも低かった。リキシバプタン総曝露は、それぞれＡＵＣ０−∞およびＡＵＣ０−ｔで評価した場合、正常な腎機能の対象と比較して、ＥＳＲＤ対象において、３２％および３１％低かった。同様に、ピークの総リキシバプタン濃度は、ＥＳＲＤの対象において、平均で３１％低かった。リキシバプタンの単回用量は両群において十分に忍容性を示し、安全性の問題は確認されなかった。リキシバプタンの既知のＰＤ効果は、Ｖ２受容体遮断により水利尿薬として機能することによって、両腎機能群においてバソプレシンレベルが上昇し、同時に正常群においては尿排出が増加し、尿浸透圧が低下した点において、この試験で確認された。しかし、尿浸透圧におけるベースラインからの変化に対するリキシバプタンの効果は、ＥＳＲＤ群において顕著に低下した。
【０１６５】
実施例４−  様々な対象におけるＵｏｓｍ試験
[00173]  健康な対象および様々な患者集団（多血症および正常血液量の低ナトリウム血症の患者および末期腎疾患の患者）においてリキシバプタンで実施された臨床試験は、リキシバプタンによる処置が、試験した特定の患者集団にかかわらず、尿浸透圧を３００ｍＯｓｍ／ｋｇの目標閾値を下回るレベルにまで容易に抑制したことを証明した。
【０１６６】
[00174]  健康なボランティア
[00175]  健康なボランティアにおけるリキシバプタンは、９８名の健康な男性の対象において、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、昇順の複数回用量、安全性および忍容性の臨床試験で試験された。図３は、リキシバプタンの単回経口投与後１４日目の平均Ｕｏｓｍの時間経過を示す。
【０１６７】
[00176]  ＳＩＡＤＨ患者
[00177]  抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）の対象は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、昇順の単回用量、安全性および忍容性試験で試験された。図４は、この患者集団におけるリキシバプタンの単回経口投与後１日目の平均Ｕｏｓｍの時間経過を示す。
【０１６８】
実施例５−  リキシバプタンの肝臓への影響
[00178]  シミュレーション試験は、リキシバプタンによる肝障害に関する可能性を評価するため、トルバプタンについて以前に報告された技術を使用して実施した（Woodhead JL et al., 2017 Toxicol Sci. 155（1）, 61-74）。インビトロのアッセイデータおよび臨床データのパネルから始めて、このアプローチでは、リキシバプタンの肝臓毒性のリスクを評価するために数学的、機械的モデリングソフトウェアを使用した。
【０１６９】
[00179]  シミュレーションの結果は、リキシバプタンが肝臓毒性を引き起こさないことを示し、上記試験で報告された臨床観察を確認した（例えば、６０日間、ＢＩＤ１００ｍｇをシミュレート投与後、臨床的に関連するＡＬＴ上昇は、リキシバプタンに起因しなかった）。またシミュレーションでは、１２週間のリキシバプタンの２００／１００ｍｇの分割毎日投与で、３Ｘ  ＵＬＮ（正常の上限）を超える血清アラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の上昇はなかったことが示された。トルバプタンによる９０／３０ｍｇの分割毎日投与の後は、約８％の人にＡＬＴの上昇があったことがＷｏｏｄｈｅａｄにより報告されている。７日間のリキシバプタン４００ｍｇ  ＢＩＤ用量では、シミュレーションにより３Ｘ  ＵＬＮを超えるＡＬＴ上昇が稀である（２．４６％）ことのみが報告されており、臨床的な問題を示唆する特徴はなかった。６７名の人が７日間、リキシバプタン４００ｍｇ  ＢＩＤ用量で処置された場合、ＡＬＴ上昇は認められなかったので、これらのシミュレーション結果は保存的である。
【０１７０】
[00180]  シミュレーションの結果は、リキシバプタンとトルバプタンとの固有の化学的相違と一致している。分配係数（LogP）が３．０を超える薬品は肝障害を引き起こす可能性と過度に関連していることが確認されている（Chen M. et al., 2013 Hepatology 58 （1）, 388-396）。測定されたトルバプタンに対するＬｏｇＰ値は３．０を超えており、これは、トルバプタンに関連する肝臓毒性の臨床所見と一致している。驚いたことに、トルバプタンとの化学的類似性にもかかわらず、測定されたリキシバプタンのＬｏｇＰ値は１．０である。このことは、リキシバプタンが肝臓毒性の高リスク関連の薬品群に属していないことを示唆している。
【０１７１】
実施例６−  ＡＤＰＫＤ患者における臨床ＰＫ／ＰＤ試験
[00181]  ２００〜４００ｍｇの範囲のリキシバプタンの用量は、表６に示した分割用量投与計画でＡＤＰＫＤ患者に投与することができる。尿浸透圧、血清浸透圧、血清バソプレシン、血清コペプチン、尿コペプチン、尿中ＨＢ−ＥＧＦ、尿中エキソソーム、または尿中細胞外小胞を測定することができる。
【０１７２】
[00182]
【表６】
2020523305.tif 000009
【０１７３】
[00183]  １群〜３群の患者は各試験日の午前８時および午後５時に試験薬を摂取し、４群の患者は各試験日の午前８時、午後２時および午後８時に試験薬を摂取する。対象は、各処置期間の１日目および７日目に臨床評価を行い、２４時間の薬物動態および薬力学的データを得る。対象は、−１日目の午後から２日目の朝まで来院する。対象は、同様の入院患者期間（すなわち、６日目の午後から８日目の朝まで）、各試験期間の終了時に帰る。各試験期間の１日目および７日目に投与される用量を除いて、他のすべての用量は外来患者として対象により摂取される。
【０１７４】
[00184]  薬品のピーク最大濃度、最小濃度、投与後２４時間の濃度、最大（ピーク）血漿濃度までの時間、およびリキシバプタンに関する投与後０〜２４時間の濃度−時間曲線下面積の測定値を決定する。
【０１７５】
実施例７−  健康な成人男性対象におけるリキシバプタンの漸増複数回投与、安全性、および忍容性試験
[00185]  健康な成人男性対象におけるリキシバプタンの無作為化、プラセボ対照、漸増複数回用量試験では、リキシバプタンが顕著な利尿効果を作用させることが確認された。２５ｍｇ以上の単回用量の後（１日目）、Ｕｖｏｌの倍増（０〜４時間）が観察された。利尿に対する効果は、リキシバプタンが投与された対象とプラセボ投与された対象の０〜４時間および０〜２４時間の尿排出を統計的比較することによりさらに明確になった。薬品投与後の最初の４時間、２５ｍｇ以上の単回用量でプラセボよりも有意に多量の尿排出があった。０〜２４時間の採取間隔の間、２００ｍｇ以上の用量で１４日間の用量投与によるプラセボよりも有意に多量の尿排出があった。尿排出の量は、用量相関方式で増加した。これら顕著な利尿作用は、１４日間の用量投与を通じて持続した。単位時間当たりのｍＬで示されるＵｖｏｌのさらなる試験Ｕｆｌｏｗでもまた、効果の期間中、用量相関の増加が明らかになった。１日目および１４日目のＵｖｏｌの有意な増加は、液体制限期間（０〜４時間）および液体自由期間（＞４時間）に生じた。０〜２４時間の液体摂取に関して用量相関性の増加があったが、この期間中有意な多量の尿をもたらした０時間〜４時間の液体摂取では有意な差は認められなかった。
【０１７６】
[00186]  Ｕｏｓｍの減少に対する有意な効果は、リキシバプタンが投与されたすべての対象において得られた。すべての用量群にわたって、Ｕｏｓｍの最小値は、薬品投与後の最初の２時間以内に一貫して生じた。特に、３００ｍＯｓｍ／Ｌ未満の最小値は、２５ｍｇ以上の用量で得られた。しかし、Ｕｏｓｍの抑制は一時的であった。Ｕｏｓｍ値は、１００ｍｇ用量の投与後４時間までこの等浸透圧点を下回ったままであり、最小値の期間は用量とともに増大した。１４日目までに、Ｕｏｓｍ値によりベースライン値減少の用量相関性パターンが明らかになった。これは、推測では、薬品の作用を持続させるのに十分な循環レベルのリキシバプタンが血漿中（および作用部位）に残っていることによる。これらの結果は、Ｖ２受容体に対するリキシバプタンの作用を反映しており、すなわち、１４日間のリキシバプタン投与を通して継続した溶質を含まない水分排出の増加を反映したＵｏｓｍの減少を反映している。
【０１７７】
[00187]  Ｕｆｌｏｗの増加およびＵｏｓｍの減少と一致して、血清浸透圧の有意な用量相関性の増加がリキシバプタンを投与したすべての対象において観察された。
【０１７８】
[00188]  様々な用量のリキシバプタンの後に得られたＵｏｓｍの平均時間経過を図３に示す。そこに示した通り、用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、および８００ｍｇの用量で提供された。さらに、リキシバプタンの用量の増加により、最大１２時間、尿浸透圧３００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満を維持することができた（例えば、３００ｍｇ〜８００ｍｇの用量）。しかし、８００ｍｇの用量だけが最大２４時間で３００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満の値までＵｏｓｍを抑制した。
【０１７９】
[00189]  さらに、リキシバプタンは、連続１４日間投与した場合、最大８００ｍｇの経口日用量および最大４００ｍｇの１日２回の経口用量で、健康な男性により安全および十分な忍容性を示すことが確認された。
【０１８０】
実施例８．ＦＤＡガイダンスに基づいたリキシバプタンの安全性、薬物動態および薬力学を確立するための臨床試験
[00190]  Ａ．試験の設計。フェーズＩＩ非盲検、並行群、複数回投与臨床試験は、ＦＤＡガイダンス、（１）比較的腎機能が維持されたＡＤＰＫＤ対象（慢性腎疾患（CKD）ＣＫＤ１およびＣＫＤ２として定義）ならびに中程度に腎機能が障害されたＡＤＰＫＤ対象（ＣＫＤ３として定義）における複数回用量（５０ｍｇおよび２００ｍｇの１日２回用量）後のリキシバプタンの薬物動態プロファイルの特性決定、（２）ＡＤＰＫＤ対象におけるリキシバプタンの複数回投与後２４時間にわたる尿浸透圧に対するリキシバプタン効果の特性決定、ならびに（３）ＡＤＰＫＤ対象における尿排出、総腎容積、肝容積、循環バソプレシン、および血清クレアチニンに対するリキシバプタンの薬力学的効果に関する経時変化の特性決定、に基づいて実施される。
【０１８１】
[00191]  対象は、スクリーニング時に１８歳〜６０歳まで（包括的）で、スクリーニング時の体型指数（BMI）が１８ｋｇ〜３５ｋｇ／ｍ２（包括的）である男性または女性である。対象は、推定糸球体濾過量（eGFR）６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上（ＣＫＤ１もしくはＣＫＤ２）、またはｅＧＦＲ３０以上６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満（ＣＫＤ３）を有し、そのｅＧＦＲは慢性腎臓病疫学共同研究（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）（CKD-EPI）方程式によって計算される。対象は、変更されたＲａｖｉｎｅ基準に基づいて、ＡＤＰＫＤの家族歴、超音波検査による腎臓につき最低３個の嚢胞、またはコンピューター断層撮影（CT）もしくは磁気共鳴画像法（MRI）による５個の嚢胞を有する対象の場合；あるいは、ＡＤＰＫＤの家族歴はないが、放射線学的方法および他の嚢胞性腎疾患の除去により、腎臓につき最低１０個の嚢胞を有する対象の場合、ＡＤＰＫＤと以前に診断されている。この試験のＡＤＰＫＤ対象は、ステージ１、２、または３のＣＫＤ分類が確認されている。
【０１８２】
[00192]  十分な対象を登録するための２８日間のスクリーニング期間を含む全試験期間は、６６日である。この試験には、以下で説明するように、薬物動態測定および薬力学的測定を実施するために使用される２つの「臨床」期間が含まれている。対象は、チェックインから（−１日目と呼ぶ）臨床調査施設に２日目の朝まで拘束される。対象は、６日目の午後から８日目の朝まで再び拘束される。
【０１８３】
[00193]  外来患者日の間、対象は、トラフＰＫ評価のため、４日目の朝および６日目の朝に臨床調査施設（CRU）に戻る。対象は、ＣＫＤ分類に従って、以下に示したように、７日間リキシバプタンの２つの経口投与計画のうち１つを摂取するように割り当てられる。各投与計画には、朝（ＡＭ）および晩（ＰＭ）のリキシバプタンの経口投与が含まれる。対象がＣＲＵに拘束される場合、ＰＭ用量は、ＡＭ用量の１０±０．２５時間後に投与される。リキシバプタンが自己投与される場合、ＰＭ用量は、ＡＭ用量の１０±１．０時間後に投与される。
【０１８４】
【表７】
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【０１８５】
[00194]  Ｂ．薬物動態（PK）評価。ＰＫパラメーターは、リキシバプタン濃度：最大観察血漿薬品濃度（Cmax）、最大血漿濃度に到達する時間（tmax）、濃度−時間曲線下面積（AUC）で０時間から最後の定量可能濃度までのＡＵＣ（AUC0-t）、０時間〜投与後１４時間のＡＵＣ（AUC0-14）、無限まで推定されるＡＵＣ（AUC0-inf）、見掛けの終末消失速度定数（λz）、終末消失相半減期（t1/2）、全身クリアランス（CL/F）、および分配の容量（Vz/F）に基づいて計算される。
【０１８６】
[00195]  Ｃ．薬力学的（PD）評価。ＰＤ分析には、尿浸透圧および尿排出、総腎容積（TKD）、肝容積（LV）、血漿コペプチン（循環バソプレシンのマーカーとして）、および血清クレアチニンの評価が含まれる。尿浸透圧に対するリキシバプタンの効果は、試験の臨床段階の間の（ａ）スポット尿浸透圧および（ｂ）２４時間尿排出の測定により決定される。総腎容積（TKV）および肝容積（LV）は、腹部磁気共鳴画像法（MRI）によって測定され、試験開始時と、スケジュールを組んだ処置期間の完了後と、リキシバプタンの最終用量の４週間後に評価される。さらなるＰＤ測定には、血中尿素窒素（BUN）および推定糸球体濾過量（eGFR）が含まれる。
【０１８７】
実施例９．実施例６および実施例８の拡大臨床試験。
[00196]  拡大試験の対象は、最初に実施例６または８のいずれかに記載された臨床試験を終える。対象は、薬力学的に有効な用量の１日２回のリキシバプタンに用量設定され、次いでそのような用量で最大２６週間維持される。用量の段階的増量は週単位で実施され、トラフ尿浸透圧評価により誘導され、事前に指定した用量設定プロトコルに従う。試験薬のすべての用量は、試験参加者によって自己管理される。
【０１８８】
[00197]  １日２回の投与計画でのＰＭ用量は、バソプレシン拮抗作用に伴う夜間頻尿の可能性を最小限にするため、ＡＭ用量の約１０時間後に摂取される。対象は、所定の毎日の液体摂取計画を守ることにより、試験を通して十分な水分補給を維持する。
【０１８９】
[00198]  対象は、リキシバプタンの５０ｍｇ  ＢＩＤ用量で治療を開始する。対象は７、１４、２１、２８日目に試験来院を予定し、事前に指定した漸増プロトコルに基づいてリキシバプタンの用量を調整した。用量を増加するか調整するかについての決定は、各来院時の各対象のトラフ尿浸透圧値；対象が報告した現在の用量の忍容性；および治験責任医師の評価に基づく。尿浸透圧に加えて、尿比重は、上記で挙げた各試験来院、ならびに２カ月、４カ月、および６カ月の試験来院で測定される。血清クレアチニンは、７日目来院時および６カ月来院時に評価される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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