(57)【要約】  免疫調節物質として有用な化合物が提供される。この化合物は、下記式（Ｉ）を有し、その立体異性体及び医薬として許容し得る塩を含み、式中、Ｚ、Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｍ及びｎは、本明細書に規定されたものである。そのような化合物の調製及び使用に関連した方法、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物も、明らかにされている。【選択図】式（Ｉ）：2020528905.tif 000110
2020528905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はそれらのプロドラッグもしくは生物学的等価物：
【化１】
2020528905.tif 000099
（式中：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより更に置換され；
Ｌは：
【化２】
2020528905.tif 000100
からなる群から選択される連結基であり、ここで各下付文字ｑは、独立して１、２、３又は４であり、並びにＬは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル及び−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１又は２個のメンバーにより更に置換され；
Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、グアニジニル、キヌクリジン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、その各々は任意に、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択された１〜４個の基により置換されるか；
あるいは
Ｚは、−ＣＯ２Ｒａ及び−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；並びに、Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及び−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、ここで各Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｒｅ及びＲｆの各々は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒｄは独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、−ＮＲｇＲｈ及びＣ４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＣ４−１２ヘテロシクリルは任意に、１〜６個のＲ３ａにより置換され；
各Ｒ３ａは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｊ、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＲｊ−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｊ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＯＲｊ、−Ｘ３−ＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｊ及びＳＦ５からなる群から選択され；ここで、Ｘ３は、Ｃ１−６アルキレンであり、並びに任意に、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈにより更に置換され、ここでＲｊ及びＲｋの各々は独立して、水素、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ１−８アルキル、及びＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ１−８ハロアルキルから選択されるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された場合、Ｒｊ及びＲｋは、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒｉは独立して、その各々は任意に、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈにより置換されてよい、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒｈは、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ、及びＣ１−８アルキル−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｊ、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ３Ｒｊ、Ｃ１−８アルキル−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＮＲｈ１Ｒｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＲｊ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＲｊ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＲｊ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＲｊ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ６−１０アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル−Ｏ２Ｃ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲｊ、及び任意にＣＯ２Ｈにより置換された−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＲｊから選択されるか；あるいは
Ｒｈは、それが結合したＮと一緒に、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含む、モノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非−天然のアミノ酸は、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非−天然のアミノ酸のアルファ炭素は任意に、メチル基により更に置換され、並びに
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＰＯ３Ｈ２からなる群から選択され、ここで
Ｒｈ１及びＲｈ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
ＲｈのＣ１−８アルキル部位は任意に、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＰＯ３Ｈ２、及び１〜２個のＣ１−３アルキル置換基により任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリールから独立して選択された１〜３個の置換基により更に置換され、
ＲｈのＣ５−１０ヘテロアリール及びＣ６−１０アリール部位は任意に、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、及びフェニルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され、並びにＲｈのＣ４−８ヘテロシクリル及びＣ３−１０シクロアルキル部位は任意に、１〜４個のＲｗ置換基により置換され；
各Ｒｗ置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は任意に、１〜５個のＲ４ａにより置換され；
各Ｒ４ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｍ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＲｎＲｐ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ４−７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでシクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は任意に、１〜５個のＲｔにより置換され、ここで各Ｒｔは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐからなる群から独立して選択され；
ここで各Ｘ４は、Ｃ１−６アルキレンであり；Ｒｎ及びＲｐの各々は、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒｍは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意に、２個のＲ４ａ置換基が隣接原子上にある場合は、これらは一緒に、任意にオキソにより置換された、縮合した５又は６−員の炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｑ、−ＣＯ２Ｒｒ、−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＮＲｒＲｓ、−Ｏ−Ｘ５−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｘ５−ＯＲｒ、−Ｘ５−ＮＲｒＲｓ、−Ｘ５−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｘ５−ＣＯＮＲｒＲｓ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ５は、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｒｒ及びＲｓの各々は、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒｑは、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ６ｂは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｒｕ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲｕＲｖからなる群から独立して選択され、ここでＲｕ及びＲｖの各々は、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができる）。
【請求項２】
式（Ｉａ）を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化３】
2020528905.tif 000101
。
【請求項３】
式（Ｉｂ）を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化４】
2020528905.tif 000102
。
【請求項４】
式（Ｉａ１）又は（Ｉａ２）を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化５】
2020528905.tif 000103
。
【請求項５】
前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの各々が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
前記Ｒ３が、−ＮＲｇＲｈである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はらの医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
前記Ｒ３が、Ｃ４−１２ヘテロシクリルであり、ここでＣ４−１２ヘテロシクリルが任意に、１〜６個のＲ３ａにより置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
前記Ｃ４−１２ヘテロシクリル、及びＣ７−１１スピロヘテロシクリルが任意に、１〜６個のＲ３ａにより置換されている、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化６】
2020528905.tif 000104
。
【請求項１０】
前記Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化７】
2020528905.tif 000105
。
【請求項１１】
前記Ｒ４が、以下からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化８】
2020528905.tif 000106
。
【請求項１２】
前記ｎが、０である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
前記Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１４】
前記基Ｚ−Ｌ−が、以下からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化９】
2020528905.tif 000107
。
【請求項１５】
前記基Ｚ−Ｌ−が、以下からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１０】
2020528905.tif 000108
。
【請求項１６】
前記Ｒ４が、以下からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１１】
2020528905.tif 000109
。
【請求項１７】
前記Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが両方共、Ｈであり、並びにＲ２ａが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ及びＯＥｔからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１８】
前記Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、両方共Ｈであり、並びにＲ２ａがハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１９】
前記Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、両方共Ｈであり、並びにＲ２ａがＣｌである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
前記Ｒ６ａがＨである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２１】
前記ｍが０である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２２】
前記ｍが１であり、並びにＲ６ｂが、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｒｕ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＮＲｕＲｖからなる群から選択され、ここでＲｕ及びＲｖの各々は、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２３】
前記ｍが１であり、並びにＲ６ｂがＦである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、並びに医薬として許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
更に１又は複数の追加の治療薬を含有する、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記１又は複数の追加の治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現モジュレーター、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン剤、抗線維化物質、放射線治療、放射性治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖性物質からなる群から選択される、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
対象におけるＰＤ−１シグナル伝達経路により媒介された免疫応答を調節する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩又は請求項２４〜２６のいずれか一項記載の組成物の、治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法。
【請求項２８】
免疫応答を増強、刺激、調節及び／又は増大することを必要とする対象において免疫応答を増強、刺激、調節及び／又は増大する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩又は請求項２４〜２６のいずれか一項記載の組成物の、治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法。
【請求項２９】
癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害することを必要とする対象において癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩又は請求項２４〜２６のいずれか一項記載の組成物の、治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＰＤ−１シグナル伝達経路により媒介される疾患又は障害に罹患した又は易罹患性である対象を治療する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩又は請求項２４〜２６のいずれか一項記載の組成物の、治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法。
【請求項３１】
前記対象が、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形癌、悪性血液疾患、免疫障害、炎症疾患、及び癌からなる群から選択される疾患又は障害に罹患している、請求項２７〜３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患又は障害が、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢療法−抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼球内の悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓の癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管癌、胃癌、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、陰門癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、腫瘍血管新生、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿症、癌腫、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
更に１又は複数の追加の治療薬の治療的有効量を対象へ投与することを含む、請求項２７〜３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
前記１又は複数の追加の治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現モジュレーター、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン剤、抗線維化物質、放射線治療、放射性治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖性物質からなる群から選択される、請求項３３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／５３８，１２３号の優先権を主張するものであり、この仮出願の内容は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出された添付の「配列リスト」、表又はコンピュータプログラムの参照
該当なし
【背景技術】
【０００４】
開示の背景
プログラムされた細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）は、その２つのリガンドであるＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２との相互作用時に、負のシグナルを送達する、ＣＤ２８スーパーファミリーの一員である。ＰＤ−１とそのリガンドは、広範に発現され、且つＴ細胞活性化及び耐性において広い範囲の免疫調節の役割を発揮する。ＰＤ−１とそのリガンドは、感染性免疫及び腫瘍性免疫の減弱化、並びに慢性感染症及び腫瘍の進行の促進に関与している。
【０００５】
ＰＤ−１経路の調節は、様々なヒト疾患における治療可能性を有する(Hyun-Tak Jinら、Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37)。ＰＤ−１経路の遮断は、癌療法における魅力的標的となり始めている。プログラムされた細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）免疫チェックポイント経路を遮断する治療的抗体は、Ｔ細胞ダウンレギュレーションを妨害し、且つ癌に対する免疫応答を促進する。いくつかのＰＤ−１経路のインヒビターは、臨床試験の様々な相において堅固な活性を有することが示された(RD Harvey、Clinical Pharmacology and Therapeutics (2014); 96(2), 214-223)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１又はＣＤ８０のいずれかとの相互作用をブロックする物質は、望ましいものである。いくつかの抗体が開発され、且つ市販されている（ＦＤＡ承認の抗−ＰＤ−１抗体：Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ及びＮｉｖｏｌｕｍａｂ；ＦＤＡ承認の抗−ＰＤ−Ｌ１抗体：Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ及びＤｕｒｖａｌｕｍａｂ）。非ペプチド性小型分子を開示している特許出願が、数種公開されている（ＢＭＳ社からのＷＯ  ２０１５／１６０６４１、ＷＯ  ２０１５／０３４８２０、ＷＯ  ２０１７／０６６２２７、ＷＯ  ２０１８／００９０５、ＷＯ  ２０１８／０４４９６３、及びＷＯ  ２０１８／１１８８４８；Ａｕｒｉｇｅｎｅ社からの、ＷＯ  ２０１５／０３３２９９、ＷＯ  ２０１５／０３３３０１、ＷＯ  ２０１６／１４２８８６、ＷＯ  ２０１６／１４２８９４、ＷＯ  ２０１８／０５１２５４、及びＷＯ  ２０１８／０５１２５５；Ｉｎｃｙｔｅ社からの、ＷＯ  ２０１７／０７００８９、ＵＳ  ２０１７／０１４５０２５、ＷＯ  ２０１７／１０６６３４、ＵＳ２０１７／０１７４６７９、  ＵＳ  ２０１７／０１０７２１６、ＷＯ  ２０１７／１１２７３０、ＷＯ  ２０１７／１９２９６１、ＷＯ  ２０１７／２０５４６４、ＷＯ  ２０１７／２２２９７６、ＷＯ  ２０１８／０１３７８９、ＷＯ  ２０１８／０４４７８３、ＷＯ  ２０１８／１１９２２１、ＷＯ  ２０１８／１１９２２４、ＷＯ  ２０１８／１１９２３６、ＷＯ  ２０１８／１１９２６３、ＷＯ  ２０１８／１１９２６６、及びＷＯ  ２０１８／１１９２８６）。しかし、経口投与、安定性、生物学的利用能、治療係数、及び毒性に関して有利な特徴を有し得るＰＤ−Ｌ１のインヒビターとしての小型分子などの代替化合物の必要性は、依然存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
開示の簡単な要約
一態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩が、本明細書に提供される：
【化１】
2020528905.tif 000003
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｍ、ｎ、Ｌ及びＺは、本明細書に規定されている）。
【０００８】
本開示は、本明細書に提供される化合物に加え、１又は複数のこれらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物の調製及び使用に関連した方法を更に提供する。一部の実施態様において、本化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路に関連した疾患を治療するための、治療的方法において使用される。
【０００９】
図面の簡単な説明
該当なし。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
開示の詳細な説明
略語及び定義
本明細書において使用される用語「ある(“a”、“an”)又はその(“the”)」は、一つのメンバーによる態様を含むのみではなく、２以上のメンバーによる態様も含む。例えば、単数形(“a”、“an”及び“the”)は、文脈が明確にそうでないことを指示しない限りは、複数の言及を含む。従って、例えば「ある細胞（“a cell”）の言及は、複数のそのような細胞を含み、「その物質(“the agent”)」の言及は、当業者に公知の1又は複数の物質の言及を含むなどである。
【００１１】
用語「約」及び「およそ」は、一般に計測の性質又は精度を考慮し、測定した量に関して許容し得る程度の誤差を意味するものとする。典型的には、誤差の程度の例は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。あるいは、及び特に生物学的システムにおいては、用語「約」及び「およそ」は、所与の値のその桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内の値を意味してよい。本明細書において与えられる数値の量は、別に言及しない限りは、概算であり、用語「約」又は「およそ」は、明確に言及されない場合は、推定され得ることを意味する。
【００１２】
用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に言及しない限りは、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、１又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。アルケニル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル及び３−（１，４−ペンタジエニル）が挙げられる。アルキニル基の例としては、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及び高級ホモログ及び異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」は、指定された数の環原子を有し（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、且つ、完全に飽和されるか又は環の頂点(ring vertices)の間に１以下の二重結合を有する、炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、二環式及び多環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどを指すことも意味する。二環式又は多環式環は、縮合され、架橋され、スピロ又はそれらの組合せであってよい。用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、且つ窒素原子（複数可）は任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式の環系であってよい。二環式又は多環式の環は、縮合され、架橋され、スピロ又はそれらの組合せであってよい。Ｃ４−１２ヘテロシクリルの記述は、少なくとも１個の環員がヘテロ原子である、４〜１２個の環員を有する基を指すことが理解される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、テトラゾロン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して、その分子の残り部分に結合され得る。
【００１３】
用語「アルキレン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例証されるような、アルカンから誘導された二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜１２個の炭素原子を有し、本開示においては８個以下の炭素原子を有するそのような基が好ましい。同様に「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、各々、二重結合及び三重結合を有する「アルキレン」の不飽和型を指す。
【００１４】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に言及しない限りは、言及された数の炭素原子、並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分岐鎖、又は環状の炭化水素基、又はそれらの組合せを意味し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、且つ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基がその分子の残りの部分に結合されている位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個のヘテロ原子が連続してよい。同様に、用語「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それ自体又は他の用語と組合せて、特に言及しない限りは、各々、言及された数の炭素を含み且つＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、且つ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。
【００１５】
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導された、飽和又は不飽和又はポリ不飽和の、二価の基を意味し、例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−がある。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、いずれか一方又は両方の鎖末端を占拠することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。
【００１６】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で使用され、且つ各々、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して、その分子の残りの部分に結合されたそれらのアルキル基を指す。加えて、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部位は、同じ又は異なることができ、且つまた各々結合した窒素原子と一緒に３〜７員環を形成することもできる。従って、−ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００１７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自身又は別の置換基の一部として、特に言及しない限りは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００１８】
用語「ヒドロキシアルキル」又は「アルキル−ＯＨ」は、少なくとも１個（及び最大３個）の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、先に定義したようなアルキル基を意味する。アルキル基のように、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−６など、適切な数の炭素原子を有することができる。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ここでヒドロキシは、１−又は２−位にある）、ヒドロキシプロピル（ここでヒドロキシは、１−、２−又は３−位にある）、及び２，３−ジヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
用語「Ｃ１−３アルキル−グアニジニル」は、少なくとも１個の水素原子は、グアニジニル基（−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２）により置換されている、先に定義したような、Ｃ１−３アルキル基を指す。
【００２０】
用語「アリール」は、特に指定しない限りは、一緒に縮合されるか又は共有的に連結されている、単環又は多環（最大３個の環）であることができる、ポリ不飽和の、典型的には芳香族、炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された、１〜５個のヘテロ原子を含む、アリール基（又は環）を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、且つ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介してその分子の残りの部分へ結合されることができる。Ｃ５−１０ヘテロアリールの記述は、環員の少なくとも１個はヘテロ原子である、５〜１０の環員を有するヘテロアリール部分を指すことは理解される。アリール基の非限定的例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられるのに対し、ヘテロアリール基の非限定的例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル(thiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。先に注記したアリール及びヘテロアリール環系の各々に関する置換基は、以下に説明した許容し得る置換基の群から選択される。
【００２１】
用語「炭素環」、「炭素環式」又は「カルボシクリル」は、環頂点として炭素原子のみを持つ環式部分を指す。炭素環部分は、飽和又は不飽和であり、且つ芳香族であることができる。一般に、炭素環式部分は、３〜１０の環員を有する。複数の環構造（例えば二環式）を持つ炭素環式部分は、芳香環に縮合されたシクロアルキル環を含むことができる（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）。従って、炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル、ナフチル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。用語「複素環」は、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロアリール」の両方の部分を指す。従って、複素環は、飽和又は不飽和であり、且つ芳香族であることができる。一般に、複素環は、４〜１０環員であり、且つピペリジニル、テトラジニル、ピラゾリル及びインドリルを含む。
【００２２】
先の用語のいずれか（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）が置換基に関する更なる表記を伴わずに「置換されている」と称される場合、指定された基の置換された形は、以下に提供されるようなものである。
【００２３】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルと称されることが多いそのような基を含む）に関する置換基は、以下から選択される様々な基であることができる：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＣＮ、及び−ＮＯ２であり、数は、０から（２ｍ’＋１）までの範囲であり、ここでｍ’は、そのような基内の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、各々独立して、水素、非置換のＣ１−８アルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換のＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシもしくはＣ１−８チオアルコキシ基、又は非置換のアリール−Ｃ１−４アルキル基である。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、これらは、その窒素原子と一緒に、３−、４−、５−、６−、又は７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。用語「アシル」は、それ自体又は別の基の一部として、この基の結合点に対し最も近い炭素上の２個の置換基は、置換基＝Ｏにより置き換えられる、アルキル基を指す（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’など）。
【００２４】
同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は、変動され、且つ一般に以下から選択される：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、数は、０から芳香族環系上のオープン価数(open valences)の総数までの範囲であり；並びに、ここでＲ’、Ｒ”及びＲ”’は、水素、Ｃ１−８  アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換のアリール）−Ｃ１−４アルキル、並びに非置換のアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。他の好適な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合された先のアリール置換基の各々を含む。
【００２５】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、任意に式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基により置き換えられ、ここで、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は単結合であり、並びにｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基により置き換えられ、ここで、Ａ及びＢは独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、並びにｒは、１〜３の整数である。そのように形成された新たな環の単結合の一つは、任意に二重結合により置き換えられてよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基により置き換えられてよく、ここで、ｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、並びにＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素又は非置換のＣ１−６アルキルから選択される。
【００２６】
本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００２７】
本明細書の開示は更に、プロドラッグ及びそれの生物学的等価物に関する。好適な生物学的等価物は、例えば、カルボキシラート置換体（ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びテトラゾールなどの酸ヘテロシクリル基）を含むであろう。好適なプロドラッグは、生理的条件下で、加水分解及び／又は酸化し、式Ｉの化合物を提供するために公知のこれらの通常の基を含むであろう。
【００２８】
用語「患者」及び「対象」は、霊長類（特にヒト）、飼い馴らされた伴侶動物（イヌ、ネコ、ウマなど）及び家畜（畜牛、ブタ、ヒツジなど）を含む。
【００２９】
本明細書において使用される用語「治療する」又は「治療」は、予防的（すなわち、重度の症状を防止、遅延もしくは軽減するために、症状が発症する前に）、あるいは治療的（すなわち、症状の重度及び／又は期間を軽減するために、症状の発症後に）のいずれかで、疾患を変更する治療及び症候性治療の両方を包含している。
【００３０】
用語「医薬として許容し得る塩」は、本明細書記載の化合物上に認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基により調製される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中和型を、無希釈で(neat)又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容し得る無機塩基から誘導された塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬として許容し得る有機塩基から誘導された塩の例としては、置換アミン、環状アミン、天然のアミンを含む、第一級、第二級及び第三級アミンなどの塩を含み、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中和型を、無希釈で又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分量の所望の酸と接触することにより、酸付加塩を得ることができる。医薬として許容し得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素(monohydrogencarbonic)、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されたもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような、比較的無毒の有機酸から誘導された塩が挙げられる。アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge, S.M.ら、“Pharmaceutical Salts”、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1-19参照)。本開示のある種の特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転換することができる塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
【００３１】
本化合物の中性型は、この塩を塩基又は酸と接触させ、且つ通常の様式で親化合物を単離することにより、再生成される。本化合物の親型は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理特性が、様々な塩型とは異なるが、他方でこれらの塩は、本開示の目的に関して、本化合物の親型と同等である。
【００３２】
本開示の特定の化合物は、非溶媒和型、並びに水和型を含む、溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と同等であり、且つ本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶型又は非晶質型で存在してよい。概して、全ての物理的形状は、本開示により企図された使用に関して同等であり、且つ本開示の範囲内であることが意図される。
【００３３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個別の異性体（例えば、別のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。立体化学表記が示される場合、その異性体の一方が存在し、他の異性体は実質的に存在しない化合物を指すことを意味する。別の異性体が「実質的に存在しない」とは、２種の異性体の比が少なくとも８０／２０、より好ましくは９０／１０、又は９５／５もしくはそれ以上であることを指示する。一部の実施態様において、一方の異性体は、少なくとも９９％の量で存在する。
【００３４】
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１又は複数で、原子同位体を非天然の割合で含んでもよい。例えば本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの、放射性同位元素により放射標識されてよい。本開示の化合物の全ての同位体変動は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。例えば本化合物は、任意の数の水素原子が、重水素（２Ｈ）同位体により置き換えられるように、調製されてよい。本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１又は複数で、原子同位体を非天然の割合で含んでもよい。同位体の非天然の割合は、天然において認められる量から問題の原子の１００％を構成する量までの範囲として定義される。例えば本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）もしくは炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素、又は重水素（２Ｈ）もしくは炭素−１３（１３Ｃ）などの非放射性同位元素を組込んでよい。そのような同位体変動は、本出願内で別所記載のものに対する追加の有用性を提供することができる。例えば、本開示の化合物の同位体変種は、非限定的に、診断剤及び／もしくは造影剤として、又は細胞毒性／放射線毒性治療薬としてを含む、追加の有用性を認めることができる。加えて、本開示の化合物の同位体変種は、治療時の増強された安全性、忍容性又は有効性に寄与し得る、変更された薬物動態及び薬力学の特徴を有することができる。本開示の化合物の全ての同位体変動は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
【００３５】
化合物
一態様において、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はそのプロドラッグもしくは生物学的等価物を提供する：
【化２】
2020528905.tif 000004
（式中：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより更に置換され；
Ｌは：
【化３】
2020528905.tif 000005
からなる群から選択される連結基であり、ここで各下付文字ｑは、独立して１、２、３又は４であり、並びにＬは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル及び−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１又は２個のメンバーにより更に置換され；
Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、グアニジニル、キヌクリジン、及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、その各々は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択された１〜３個の基により置換されるか；
あるいは
Ｚは、−ＣＯ２Ｒａ及び−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；並びに、Ｒｂは、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及び−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、ここで各Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｒｅ及びＲｆの各々は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒｄは独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、−ＮＲｇＲｈ及びＣ４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＣ４−１２ヘテロシクリルは任意に、１〜６個のＲ３ａにより置換され；
各Ｒ３ａは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｉ、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＲｊ−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｊ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＯＲｊ、−Ｘ３−ＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｊＲｋ、及びＳＦ５からなる群から選択され；ここで、Ｘ３は、Ｃ１−６アルキレンであり、並びに任意に、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈにより更に置換され、ここでＲｊ及びＲｋの各々は独立して、水素；ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ１−８アルキル；及びＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ１−８ハロアルキルから選択されるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された場合、Ｒｊ及びＲｋは、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒｉは独立して、その各々は任意に、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈにより置換されてよい、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒｈは、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ、及びＣ１−８アルキル−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｊ、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＮＲｈ１Ｒｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＲｊ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＲｊ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＲｊ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＲｊ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−８アルキル−Ｃ４−８  ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ６−１０アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル−Ｏ２Ｃ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲｊ、及び任意にＣＯ２Ｈにより置換された−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＲｊから選択されるか；あるいは
Ｒｈは、それが結合したＮと一緒に、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含む、モノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非−天然のアミノ酸は、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非−天然のアミノ酸のアルファ炭素は任意に、メチル基により更に置換され、並びに
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＰＯ３Ｈ２からなる群から選択され、ここで
Ｒｈ１及びＲｈ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
ＲｈのＣ１−８アルキル部位は任意に、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＰＯ３Ｈ２、及び１〜２個のＣ１−３アルキル置換基により任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリールから独立して選択された１〜３個の置換基により更に置換され、
ＲｈのＣ５−１０ヘテロアリール及びＣ６−１０アリール部位は任意に、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、及びフェニルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され、並びにＲｈのＣ４−８ヘテロシクリル及びＣ３−１０シクロアルキル部位は任意に、１〜４個のＲｗ置換基により置換され；
各Ｒｗ置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は任意に、１〜５個のＲ４ａにより置換され；
各Ｒ４ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｍ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＲｎＲｐ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ４−７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでシクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は任意に、１〜５個のＲｔにより置換され、ここで各Ｒｔは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｎ  、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐからなる群から独立して選択され；
ここで各Ｘ４は、Ｃ１−６アルキレンであり；Ｒｎ及びＲｐの各々は、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒｍは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意に、２個のＲ４ａ置換基が隣接原子上にある場合は、これらは一緒に、任意にオキソにより置換された、縮合した５又は６−員の炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｑ、−ＣＯ２Ｒｒ、−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＯＲｒ  、−Ｏ−Ｘ５−ＮＲｒＲｓ、−Ｏ−Ｘ５−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｘ５−ＯＲｒ、−Ｘ５−ＮＲｒＲｓ、−Ｘ５−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｘ５−ＣＯＮＲｒＲｓ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ５は、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｒｒ及びＲｓの各々は、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒｑは、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ６ｂは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｒｕ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲｕＲｖからなる群から独立して選択され、ここでＲｕ及びＲｖの各々は、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができる）。
【００３６】
一部の実施態様において、本開示は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する化合物を提供する：
【化４】
2020528905.tif 000006
。
【００３７】
一部の実施態様において、本開示は、式（Ｉａ１）又は（Ｉａ２）を有する化合物を提供する：
【化５】
2020528905.tif 000007
。
【００３８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの各々は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００３９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、両方共Ｈであり、並びにＲ２ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ及びＯＥｔからなる群から選択される。一部の実施態様において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、両方共Ｈであり、並びにＲ２ａはハロゲンである。一部の実施態様において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、両方共Ｈであり、並びにＲ２ａはＣｌである。
【００４０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、Ｒ３はＮＲｇＲｈである。一部の実施態様において、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【化６】
2020528905.tif 000008
。
【００４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲｇＲｈであり、且つ以下からなる群から選択される：
【化７】
2020528905.tif 000009
。
【００４２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲｇＲｈであり、並びにそれに結合したＮと組合わされたＲｈは、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含む、モノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非天然のアミノ酸は、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然のアミノ酸のアルファ炭素は任意に、メチル基により更に置換され、並びに
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＰＯ３Ｈ２からなる群から選択される。
【００４３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、Ｒｈの各天然のアミノ酸は独立して、セリン、アラニン、グリシン、リジン、アルギニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、及びロイシンからなる群から選択される。
【００４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
【化８】
2020528905.tif 000010
。
選択された実施態様において、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
【化９】
2020528905.tif 000011
。
【００４５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、ｎは０である。
【００４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される。
【００４７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、基Ｚ−Ｌ−は、以下からなる群から選択される：
【化１０】
2020528905.tif 000012
。
【００４８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、基Ｚ−Ｌ−は、以下からなる群から選択される：
【化１１】
2020528905.tif 000013
。
【００４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、Ｒ６ａは、Ｈである。
【００５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、ｍは０である。
【００５１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、ｍは１であり、並びにＲ６ｂは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｒｕ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＮＲｕＲｖからなる群から選択され、ここでＲｕ及びＲｖの各々は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから選択される。
【００５２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関する一部の実施態様において、ｍは１であり、並びにＲ６ｂはＦである。
【００５３】
先に提供された化合物に加え、それらの化合物の医薬として許容し得る塩も提供される。一部の実施態様において、医薬として許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、塩化水素、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギネート、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。一部の実施態様において、医薬として許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギネート、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。一部の実施態様において、医薬として許容し得る塩は、ナトリウム又は塩酸である。
【００５４】
本開示は、塩型に加え、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で、化学変化を容易に受け、本開示の化合物を提供する、それらの化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生化学的方法により、本開示の化合物へ転換され得る。例えばプロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮貼付剤リザーバー内に配置された場合に、本開示の化合物へ、ゆっくり変換されることができる。
【００５５】
エステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されてよい。Ｃ１−１０アルキルエステル又はＣ１−１０ハロアルキルエステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されてよい。以下のエステルが使用されてよい：ｔｅｒ−ブチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル。より詳細には、エステルプロドラッグは、それらの窒素を介して、その分子の残りの部分に連結されているトレオニン又はセリンプロドラッグエステルなどのＲ３基として使用されてよい。より詳細には、以下のプロドラッグが、Ｒ３に使用されてよい：
【化１２】
2020528905.tif 000014
。
【００５６】
より詳細には、以下のプロドラッグが、Ｒ３に使用されてよい：
【化１３】
2020528905.tif 000015
。
【００５７】
医薬組成物
本明細書に提供される化合物に加え、それらの化合物の組成物は、典型的には医薬担体又は希釈剤を含むであろう。
【００５８】
本明細書において使用される用語「組成物」は、特定量の特定の成分を含有する生成物、並びに特定量の特定の成分の組合せから直接又は間接に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。「医薬として許容し得る」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、且つそのレシピエントに対し有害ではないことを意味する。
【００５９】
別の実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩を含む、本開示の化合物、並びに医薬として許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物が、提供される。
【００６０】
一部の実施態様において、本医薬組成物は更に、１又は複数の追加の治療薬を含有する。一部の実施態様において、１又は複数の追加の治療薬は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現モジュレーター、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン剤、抗線維化物質、放射線治療、放射性治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖性物質からなる群から選択される。一部の実施態様において、１又は複数の追加の治療薬は、１又は複数のＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、及びＣＣＸ１６８−Ｍ１からなる群から選択される。
【００６１】
本開示の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合なことに単位剤形で提示され、且つ調剤及び薬物送達の技術分野において周知の任意の方法により調製されてよい。全ての方法は、活性成分を、１又は複数のアクセサリー成分を構成する担体と会合させる工程を含む。概して、本医薬組成物は、均質且つ緊密に活性成分を、液体担体又は微粉砕された固形担体又はその両方と会合させ、その後必要ならば、この製品を、所望の製剤に造形することにより調製される。本医薬組成物において、活性のある目的の化合物は、疾患の過程又は状態において所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【００６２】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤及び米国特許出願第２００２−００１２６８０号に説明されたような自己乳化剤(self-emulsifications)、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔内貼付剤、経口ゲル、チューインガム、咀嚼錠剤、発泡散剤及び発泡錠であってよい。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知の任意の方法に従い調製されてよく、且つそのような組成物は、医薬として洗練され且つ口当たりのよい調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び保存剤からなる群から選択される１又は複数の物質を含んでよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適している無毒の医薬として許容し得る賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸など；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアカシアゴムなど、並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどであてよい。錠剤は、コーティングされないか、又はこれらは、腸溶性に、もしくはそうでなければ、消化管における崩壊及び吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続活性を提供する公知の技術により、コーティングされてよい。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が利用され得る。これらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び、第４，２６５，８７４号に説明された技術によりコーティングされてもよい。
【００６３】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン、様々な平均サイズのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００）、及びクレモフォールもしくはソルトールなどの特定の界面活性剤と混合された、硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が、水又は油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合された、軟ゼラチンカプセル剤として提示されてよい。加えて、乳剤は、油分などの非−水混和性成分と共に調製され、並びにモノ−もしくはジ−グリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤により安定化することができる。
【００６４】
水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアゴムなどであり；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のホスファチド、又は例えばポリオキシ−エチレンステアレートなどの、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、又はヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、又はポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドの脂肪酸と無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物である。水性懸濁剤もまた、１又は複数の保存剤、例えば、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤、及びショ糖もしくはサッカリンなどの１又は複数の甘味剤を含んでよい。
【００６５】
油性懸濁剤は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの植物油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより、製剤化されてよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含んでよい。前述のものなどの甘味剤、及び香味剤を添加し、口当たりのよい経口調製品を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により保存されてよい。
【００６６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適している分散性散剤及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１又は複数の保存剤と混合した、活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に先に言及したものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
【００６７】
本開示の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形状であってもよい。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴム又はトラガカントガム、天然のホスファチド、例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトール由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤及び香味剤も含んでよい。
【００６８】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖と共に、製剤化されてよい。そのような製剤はまた、粘滑剤(demulcent)、保存剤及び香味剤及び着色剤も含んでよい。経口液剤は、例えばシクロデキストリン、PEG及び界面活性剤と組合せて調製することができる。
【００６９】
本医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形状であってよい。この懸濁剤は、先に言及しているそれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、公知の技術に従い製剤化され得る。無菌の注射用調製品はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤としてであってもよい。中でも利用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として通常利用される。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意の無味無臭の(bland)不揮発性油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸の、注射可能な調製品中での使用を認める。
【００７０】
本開示の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形状で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、通常温度では固形物であるが、直腸温度では液体であり、その結果直腸内で溶融し薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより、調製することができる。このような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。加えて、本化合物は、液剤又は軟膏により、眼球送達を介して投与され得る。また更に、問題の化合物の経皮送達は、イオントフォレーゼ貼付剤などにより達成され得る。局所使用に関して、本開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁剤などが利用される。本明細書において使用される局所適用はまた、口腔洗浄剤及び含嗽剤の使用を含むことも意味する。
【００７１】
本開示の化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての好適なポリマーである担体と組合せてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換されたポリリジンを含むことができる。更に、本開示の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋したもしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの種類である担体と組合せてもよい。ポリマー及び半透過性ポリマーマトリクスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなどの、造形された製品に形成されてよい。本開示の一実施態様において、本開示の化合物は、ステント又はステント−グラフト装具として造形される、ポリマー又は半透過性ポリマーマトリクスと組合せられる。
【００７２】
疾患及び障害の治療方法
本開示の化合物は、免疫調節物質として使用され得る。本開示の化合物は、インビトロ及びインビボの両方において、様々な状況で、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１のアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、インヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−Ｌ１のインヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、インビトロ及びインビボにおいて、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−１とＣＤ８０及び／又はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の間の相互作用を阻害するために使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ−３を阻害するために使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビター、並びにＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ−３のインヒビターであり得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターであることに加え、ＣＴＬＡ−４及び／又はＢＴＬＡ及び／又はＬＡＧ−３及び／又はＫＬＲＧ−１及び／又は２Ｂ４及び／又はＣＤ１６０及び／又はＨＶＥＭ及び／又はＣＤ４８及び／又はＥ−カドヘリン及び／又はＭＨＣ−ＩＩ及び／又はガレクチン−９及び／又はＣＤ８６及び／又はＰＤ−Ｌ２及び／又はＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ−３及び／又はＣＤ８０のインヒビターであり得る。
【００７３】
本開示の化合物は、水溶液中及びそうでなければリガンドの受容体への結合に適している条件下で、それらが相互作用する受容体と接触され得る。この受容体は、懸濁液（例えば、単離された膜又は細胞調製品）中、培養もしくは単離された細胞中、又は組織もしくは臓器中に存在してよい。
【００７４】
好ましくは、その受容体と接触される本開示の化合物の量は、例えばＥＬＩＳＡを用いて測定した際に、インビトロにおいてＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合を阻害するのに十分でなければならない。受容体は、溶液もしくは懸濁液中、培養もしくは単離された細胞調製品中、又は患者内に存在してよい。
【００７５】
一部の実施態様において、本開示の化合物は、Ｔ細胞活性化の回復及び増大に有用である。一部の実施態様において、本開示の化合物は、患者における免疫応答の増強に有用である。一部の実施態様において、本開示の化合物は、癌及び感染症などの様々な治療分野において、疾患もしくは障害の、治療、予防、又は進行の遅延に有用である。
【００７６】
一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用の調節に反応する状態に罹患した患者を治療するために使用することができる。
【００７７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、もしくはそれらの医薬として許容し得る塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、対象においてＰＤ−１シグナル伝達経路により媒介された免疫応答を調節する方法が、提供される。
【００７８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、もしくはそれらの医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において免疫応答を増強、刺激、調節及び／又は増大する方法が、提供される。
【００７９】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物、又は式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、もしくはそれらの医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法が、提供される。
【００８０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、もしくはそれらの医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象を治療する方法が、提供される。
【００８１】
一部の実施態様において、対象は、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形癌、悪性血液疾患、免疫障害、炎症疾患、及び癌からなる群から選択される疾患又は障害に罹患している。一部の実施態様において、この疾患又は障害は、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢療法−抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼球内の悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓の癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管癌、胃癌、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、陰門癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、腫瘍血管新生、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿症(abestosis)、癌腫、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群から選択される。
【００８２】
一部の実施態様において、１又は複数の追加の治療薬の治療的有効量が更に、対象へ投与される。一部の実施態様において、１又は複数の追加の治療薬は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現モジュレーター、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン剤、抗線維化物質、放射線治療、放射性治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖性物質からなる群から選択される。一部の実施態様において、１又は複数の追加の治療薬は、１又は複数のＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、及びＣＣＸ１６８−Ｍ１からなる群から選択される。
【００８３】
一部の実施態様において、本開示の化合物は、感染症を阻害するために使用されてよい。この感染症は、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ランブル鞭毛虫、マラリア、リーシュマニア；肝炎ウイルス（Ａ、Ｂ、及びＣ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バー・ウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス及びアルボウイルス性脳炎ウイルスによる病原性感染；クラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及び淋菌(conococci)、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、大腸菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、バシルス菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ菌、及びライム病菌による病原性感染；真菌カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス・ネオフォルマス、アスペルギルス（フミガーツス、ニジェールなど）、ムコラーレス属（ムコール、アブシディア、リゾフス）、スポロトリクス・シェンキー、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチス及びヒストプラスマ・カプスラーツムによる病原性感染；並びに寄生生物エントアメーバ・ヒストリチカ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ種、ジアルジア・ラムビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスティス・カリニ、プラスモジウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルース、トリパノソーマ・クルージ、リーシュマニア・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンジ、ブラジル鉤虫による病原性感染を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＨＩＶ感染症を阻害するか、ＡＩＤＳ進行を遅延するか、ＨＩＶウイルスリザーバを枯渇するか、又はＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの症状の重症度を軽減するために使用されてよい。
【００８５】
本開示の化合物は、対象における癌及び前癌状態の治療に使用し得る。
【００８６】
本明細書に提供される治療方法は、概して、本明細書に提供される１又は複数の化合物の有効量の患者への投与を含む。好適な患者は、本明細書に定義した障害又は疾患に罹患した又は易罹患性の（すなわち、予防的治療）そのような患者を含む。本明細書記載の治療に関する典型的患者は、哺乳動物、特に霊長類、特別にはヒトを含む。他の好適な患者は、飼い馴らされた伴侶動物、例えばイヌ、ネコ、ウマなど、又は家畜動物、例えば畜牛、ブタ、ヒツジなどを含む。
【００８７】
概して、本明細書に提供される治療方法は、本明細書に提供される１又は複数の化合物の有効量を、患者へ投与することを含む。好ましい実施態様において、本開示の化合物は、好ましくは、患者（例えばヒト）へ、静脈内、経口又は局所的に投与される。その有効量は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を調節するのに十分な量及び／又は患者により示された症状を軽減もしくは緩和するのに十分な量である。好ましくは、投与される量は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を調節するのに十分に高い化合物（又は化合物がプロドラッグである場合は、その活性代謝産物）の血漿濃度を得るのに十分なものである。治療レジメンは、使用される化合物及び治療されるべき特定の状態に応じて変動してよく；ほとんどの障害の治療に関して、投与頻度は１日４回以下が好ましい。概して、１日２回の投薬レジメンがより好ましく、１日１回投薬が特に好ましい。しかし、いずれか特定の患者に関する特定の投与量レベル及び治療レジメンは、利用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄率、薬物の組合せ（すなわち、その患者へ投与される他の薬物）及び治療下にある特定の疾患の重症度を含む様々な要因、並びに処方する医療実施者の判断によって決まることは理解されるであろう。概して、効果的治療を提供するのに十分な最少投与量の使用が、好ましい。患者は一般に、治療又は予防される状態に関して適した医学又は獣医学の基準を用い、治療効果について経過観察されてよい。
【００８８】
組合せ
本開示の化合物及び他の薬物を含有する併用薬は、両方の成分が単独の製剤中に含まれる組合せ調製品として投与されるか、又は個別の製剤として投与されてよい。個別の製剤による投与は、同時投与及びある時間間隔を伴う投与を含む。ある時間間隔を伴う投与の場合、本開示の化合物を最初に、引き続き別の薬物を投与するか、又は別の薬物を最初に、引き続き本開示の化合物を投与することができる。それぞれの薬物の投与方法は、同じでも異なってもよい。
【００８９】
その他の薬物の用量は、臨床使用されている用量を基に、適切に選択することができる。本開示の化合物及び他の薬物の配合比は、投与される対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、治療される障害、症状及びそれらの組合せに従い適切に選択され得る。例えば、他の薬物は、本開示の化合物の１質量部を基に、０．０１〜１００質量部の量で使用されてよい。他の薬物は、適切な比の２種以上の任意の薬物の組合せであってよい。
【００９０】
本明細書記載の化合物は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現モジュレーター、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン剤、抗線維化物質、放射線治療、放射性治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖性物質などの１又は複数の治療薬と共に使用されるか又はこれと組合せられてよい。これらの治療薬は、化合物、抗体、ポリペプチド、又はポリヌクレオチドの形状であってよい。
【００９１】
本明細書記載の化合物は、治療用抗体、二重特異性抗体及び「抗体−様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、ウイルス、腫瘍崩壊性ウイルス、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）などの遺伝子モディファイア又はエディター、ジンクフィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞免疫療法薬、又はそれらの組合せの１又は複数と共に使用されるか又はこれと組合せられてよい。
【００９２】
化学療法薬の例としては、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物起源のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫治療薬及び他の抗癌剤が挙げられる。
【００９３】
本明細書記載の化合物は、併用又は混合物の形で、癌治療補助物、例えば白血球減少症（好中球減少症）治療薬、血小板減少症治療薬、制吐薬及び癌性疼痛介入薬などと共に使用されるか又はこれと組合せられてよい。
【００９４】
本明細書記載の化合物は、キナーゼ阻害剤と共に使用されるか又はこれと組合せられてよい。
【００９５】
一実施態様において、本開示の化合物は、併用又は混合物の形で、他の免疫調節物質及び／又は賦活剤と共に使用されるか又はこれと組合せられてよい。免疫調節物質の例としては、様々なサイトカイン、ワクチン及びアジュバントが挙げられる。免疫応答を刺激するこれらのサイトカイン、ワクチン及びアジュバントの例は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、インターフェロン−アルファ、ベータ、もしくはガンマ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ポリ（Ｉ：Ｃ）及びＣＰＧを含むが、これらに限定されるものではない。賦活剤は、シクロホスファミド及びシクロホスファミドアナログ、抗−ＴＧＦ及びイマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、有糸分裂阻害薬、例えばパクリタキセル、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）など、又は他の血管新生阻害剤、アロマターゼ阻害薬、例えばレトロゾールなど、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニスト、血管新生阻害薬、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ＴＬＲ４アンタゴニスト、及びＩＬ−１８アンタゴニストを含む。
【００９６】
一部の実施態様において、本明細書記載の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣｈｅｍＲ２３、Ｃ５ａＲ、Ｃ５ａ、及びＣ５の１又は複数のモジュレーターと共に使用されるか又はこれと組合せられてよい。一部の実施態様において、このモジュレーターはアンタゴニストである。
【００９７】
一部の実施態様において、本明細書記載の化合物は、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、及びＣＣＸ１６８−Ｍ１の１又は複数と共に使用されるか又はこれと組合せられてよい。
【００９８】
用量
用量レベル１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの桁が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用に関与した状態の治療又は予防に有用である（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／ヒト患者／日）。単独剤形を製造するために担体物質と組合せてよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動するであろう。単位剤形は、一般に、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含むであろう。経口、経皮、静脈内又は皮下に投与される化合物に関して、血清濃度５ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ〜１０μｇ（マイクログラム）／ｍＬ血清を達成するために投与される化合物の十分量が好ましく、より好ましくは血清濃度２０ｎｇ〜１μｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきであり、最も好ましくは血清濃度５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきである。滑膜への直接注入（関節炎の治療のため）に関して、局所濃度およそ１マイクロモルを達成するのに十分な化合物が、投与されるべきである。
【００９９】
投薬頻度はまた、使用される化合物及び治療される特定疾患に応じて変動し得る。しかし、ほとんどの障害の治療に関して、１日４回、１日３回又はそれ以下の投薬計画が好ましく、１日１回又は１日２回の投薬計画が特に好ましい。しかしいずれか特定の患者に関する具体的な投与量レベルは、利用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄率、薬物の組合せ（すなわち、その患者へ投与される他の薬物）、及び治療下にある特定の疾患の重症度を含む様々な要因、並びに処方する医療実施者の判断を含む他の要因に応じて変動することは理解されるであろう。
【０１００】
本開示の別の態様において、本開示の化合物は、インビトロ及びインビボ適用において、様々な非医薬において使用されることができる。本開示の化合物はまた、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用活性のアッセイにおける陽性対照として、すなわち候補物質のＰＤ−１及び／もしくはＰＤ−Ｌ１へ結合する能力を決定するための標準として、又はポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）造影もしくは単光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性追跡子として、使用されてよい。
【０１０１】
また本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び使用説明書を含むキットも、本開示の範囲内である。キットは更に、少なくとも１種の追加の試薬を含むことができる。キットは典型的には、キットの内容物の意図された用途を示すラベルを含む。用語ラベルとは、キット上に又はキットと共に供給されたか、又はそうでなければキットに付随する、任意の書面又は記録媒体を含む。
【０１０２】
全般的合成手順
本実施態様はまた、対象化合物又はその医薬として許容し得る塩の調製に有用な、プロセス及び中間体にも関する。
【０１０３】
ここで実施態様の方法において有用な例証的化学実体を、本明細書のそれらの全般的調製のための合成スキーム及びそれに続く具体的実施例を例示することを参照し説明する。技術者は、本明細書の様々な化合物を得るために、出発材料を、適切に選択し、その結果最終的な所望の置換基は、所望の生成物を生じるのに適しているよう保護を伴う又は伴わずに反応スキームを通じて実行されることを認めるであろう。あるいは、最終的な所望の置換基の代わりに、反応スキームを通じて実行し得る好適な基を利用し、且つ所望の置換基と適宜置き換えることは必要であるか又は望ましい。更に当業者は、下記スキームに示された変換は、特定のペンダント基の官能性と適合し得るいずれかの順で実行され得ることを認識するであろう。
【０１０４】
本開示の化合物の代表的合成を、下記スキーム、及びそれに続く特定の実施例において説明する。スキーム１及び２は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物を含む本開示の化合物を調製するために使用され、且つ式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）を有する追加の化合物を調製するために使用することができる、開示されかつ例証的な全般的方法の更なる実施態様として提供される。この方法は、広範な官能基と適合可能である。
【０１０５】
スキーム１
【化１４】
2020528905.tif 000016
４−ブロモインダノン化合物を、その光学的に純粋な４−ブロモインダノール誘導体へ、ホウ素を含むキラル還元剤を使用し、エナンチオ選択的に還元することができる。後続工程において、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピル又はジエチルアゾジカルボキシラートなどの試薬を使用し、エーテル結合を形成することができる（この場合、この反応は、立体配置の反転に繋がるが、一部ラセミ化が認められた）。このフェノール中間体のアルキル化は、好適なハロゲン化アルキル又はメシラート試薬を用いて達成することができる。インダン環の４−位でのホウ素の導入は、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用する、遷移金属が媒介するカップリングにより、達成することができる。インダン環の４−位でのカップリングは、好適なハロゲン化アリールを使用する遷移金属が媒介したカップリングを介して達成することができる。好適なアミンによるハロゲン化物Ｘの置換は、金属臭化物又は金属ヨウ化物の存在下で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを用いて達成することができる。還元的アミノ化は、酢酸などの弱酸の存在下で、好適な第一級又は第二級アミン、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用し、達成することができる。還元的アミノ化で付加されたアミン基は、先の図においてはＲ３として示されている。スキーム１において示された変換は、特定のペンダント基の官能性と適合し得るいずれかの順で実行してよい。
【０１０６】
スキーム２
【化１５】
2020528905.tif 000017
４−ブロモインダノン化合物を、その光学的に純粋な４−ブロモインダノール誘導体へ、ホウ素を含むキラル還元剤を使用し、エナンチオ選択的に還元することができる。後続工程において、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピル又はジエチルアゾジカルボキシラートなどの試薬を使用し、エーテル結合を形成することができる（この場合、この反応は、立体配置の反転に繋がるが、一部ラセミ化が認められた）。このフェノール中間体のアルキル化は、好適なハロゲン化アルキル又はメシラート試薬を用いて達成することができる。インダン環の４−位でのホウ素の導入は、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用する、遷移金属が媒介するカップリングにより、達成することができる。インダン環の４−位でのカップリングは、好適なハロゲン化アリールを使用する遷移金属が媒介したカップリングを介して達成することができる。好適なアミンによるハロゲン化物Ｘの置換は、金属臭化物又は金属ヨウ化物の存在下で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを用いて達成することができる。還元的アミノ化は、酢酸などの弱酸の存在下で、好適な第一級又は第二級アミン、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用し、達成することができる。還元的アミノ化で付加されたアミン基は、先の図においてはＲ３として示されている。スキーム２において示された変換は、特定のペンダント基の官能性と適合し得るいずれかの順で実行してよい。
【０１０７】
スキーム３
【化１６】
2020528905.tif 000018
例として、キラル中間体の光学純度のエンリッチメントを、スキーム３に説明したように達成することができる。
【実施例】
【０１０８】
実施例
下記実施例は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物を含む本開示の化合物を製造する様々な方法を例示している。下記実施例は、請求された開示を例証するために提示され、限定するものではない。
【０１０９】
以下の使用した試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミルウォーキー、ウイスコンシン州、ＵＳＡ）などの商業的業者から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。著しいピークは、ＴＭＳに対して提供され、且つ以下の順で表す：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）及びプロトン数。質量分析の結果は、質量対電荷比として報告している。例として、単独のｍ／ｚ値を、最も一般的な原子同位体を含む、Ｍ＋Ｈ（又は、注記のようにＭ−Ｈ）イオンについて報告する。同位体パターンは、全ての場合において予想された式に対応している。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析は、試料送達のためのＨＰ１１００  ＨＰＬＣを使用し、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計において行った。通常、被検体は、メタノール又はＣＨ３ＣＮ中に０．１ｍｇ／ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを、送出溶媒と共に質量分析計へ注入し、これを１００〜１０００ダルトンで走査した。全ての化合物は、送出溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を使用し、正又は負ＥＳＩモードで分析することができた。
【０１１０】
以下の略語を、実施例及び本開示の説明を通じて使用する：ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１１１】
本開示の範囲内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を使用し、以下の説明のように合成することができる。当業者はまた、本開示の目的の化合物を合成するために代替法を利用することができること、並びに本文書の本文内に記載のアプローチは、排他的ではないが、関心対象の化合物の広範に適用可能で実践的な経路を提供していることを認めるであろう。
【０１１２】
本特許において請求される特定の分子は、異なるエナンチオマー型及びジアステレオマー型で存在することができ、且つ具体的エナンチオマーが特定されない限りは、これらの化合物の全てのそのような変種が、請求される。
【０１１３】
本文における重要な化合物の合成に使用される実験的手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データにより、並びにそれに関連した構造描写により説明される分子につながる。
【０１１４】
当業者はまた、有機化学の標準の後処理手順において、酸及び塩基が頻繁に使用されることを認めるであろう。本特許において説明された実験的手順時に、それらが必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合、時には親化合物の塩が、生成される。
【０１１５】
（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【化１７】
2020528905.tif 000019
工程ａ：（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、ｅｒ＝７４：２６）のキラルエンリッチした試料を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に、０℃で溶解し、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホニルクロリド（５４．６ｇ、２１８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルピリジン（１９．９ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温まで温め、１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）を、この溶液へ添加し、これを、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、水性塩化水素（１Ｍ、５００ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上減圧下で濃縮した。所望のジアステレオマー（１４．７ｇ）を、加圧したシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ３３０  Ｇカラム）を使用し、酢酸エチル中の０％〜１００％ヘキサンで溶離した。このカラムを引き続き、ジクロロメタン中の２０％メタノールで洗浄し、ジアステレオマーの粗混合物（３２ｇ）を得、これをアセトニトリル（３５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液から固形物を一晩沈殿させた。この固形物を濾過し、所望のジアステレオマーを含む濾液を、減圧下で濃縮し、追加の所望のジアステレオマー（７．３ｇ）の５−（（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェニル（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネートを得た。プロトン１Ｈ  ＮＭＲによりｄｒ＞９９：１。MS: (ES) m/z C26H26BrClO6SNa [M+Na]+ の計算値603.0、実測値602.9。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.28 -7.25 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 15.1, 1.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.9, 1.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17.6, 7.1 Hz, 1H), 2.74 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
【０１１６】
工程ｂ：５−（（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェニル（（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（７．３、１２．５ｍｍｏｌ、ｄｒ＞９９：１）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、２５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を、外界温度で１６時間撹拌した。次にジクロロメタン（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を、この撹拌溶液へ添加した。２つの層を分離し、有機層を、飽和水性塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物を得た（４．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、流量１．０ｍＬ／分でＲｅｇｉｓＣｅｌｌ、２５０×４．６ｍｍカラム及び１：１ヘキサン／イソプロパノールのアイソクラチック相を使用して決定した、キラルＨＰＬＣによりｅｒ＞９９：１、保持時間：６．０分）。MS: (ES) m/z C16H11BrClO3 [M-H]- の計算値365.0、実測値365.0。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.44 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (s, J = 1.9 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dq, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０１１７】
実施例１：（５−クロロ−２−エトキシ−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−セリンの合成
【化１８】
2020528905.tif 000020
工程ａ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨードエタン（１７６μＬ、２．１８６ｍｍｏｌ）、引き続きＣｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液をその後、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮し、（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−エトキシベンズアルデヒドを得、これをそのまま次工程で使用した。
【０１１８】
工程ｂ：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−エトキシベンズアルデヒド（４１７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３１２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で２分間脱気し、その後ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、更に２分間脱気し、その後８０℃に過熱した。１１時間後、この溶液を室温まで冷却し、水を添加した（５０ｍＬ）。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、一緒にした有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃまで）による精製は、（Ｓ）−５−クロロ−２−エトキシ−４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンズアルデヒドを生じた。
【０１１９】
工程ｃ：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−２−エトキシ−４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（３１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼン（２２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び水性０．５Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（５ｍＬ）の溶液を、窒素で２分間脱気し、その後ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。更に１分間脱気した後、この溶液を、室温で１２時間撹拌させた。その後水（２０ｍＬ）を、この反応混合物へ添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。一緒にした有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃまで）の精製は、（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エトキシベンズアルデヒドを生じた。
【０１２０】
工程ｄ：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エトキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のスラリーへ、ＮａＩ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（１０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を、８０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び０．２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を、この反応混合物へ添加し、その後室温まで冷却し、水層を、２：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空において濃縮し、５−クロロ−２−エトキシ−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンズアルデヒドを得、これをそのまま次工程で使用した。
【０１２１】
工程ｅ：５−クロロ−２−エトキシ−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１００μＬ）及びＬ−セリン（１００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で１０分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌させた。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製し、（（５−クロロ−２−エトキシ−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−セリンを得た。MS: (ES) m/z C35H44ClN2O7 [M+H]+ の計算値639.2、実測値639.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.15 (m, 4H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 24.3, 7.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.08 (m, 6H), 4.02 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 18.2, 10.9 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 3H), 2.69 - 2.47 (m, 3H), 2.28 (qq, J = 9.2, 5.0, 4.0 Hz, 3H), 2.19 - 1.94 (m, 5H), 1.55 - 1.43 (m, 3H)。
【０１２２】
実施例２：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の合成
【化１９】
2020528905.tif 000021
工程ａ：ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−［［５−［（１Ｓ）−４−ブロモインダン−１−イル］オキシ−４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ］メチル］ピリジン−３−カルボニトリル（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．８３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により１５分間脱気し、その後ジクロロメタンと複合した１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加した。この混合物を、更に５分間脱気し、その後８０℃に加熱した。１１時間後、この溶液を室温まで冷却し、水を添加した（５０ｍＬ）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出し、一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃまで）による精製は、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルをもたらした。
【０１２３】
工程ｂ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、１−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、及び水性０．５Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（２８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により２５分間脱気し、その後ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．７４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。更に１０分間脱気した後、この溶液を室温で２０時間撹拌させた。その後水（３０ｍＬ）を、反応混合物へ添加し、混合物を２：１のクロロホルム：イソプロパノール（４０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨまで）による精製は、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルをもたらした。
【０１２４】
工程ｃ：ＤＭＦ（３６ｍＬ）中で、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．７３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−Ｍｅ−Ｌ−セリン（０．４０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌放置した。大部分のＤＭＦを真空で除去し、粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製し、（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を得た。MS: (ES) m/z C39H40Cl2N4O7 [M+H]+ の計算値747.2、実測値747.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.79 (m, 2H), 6.04 - 5.81 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.69 (td, J = 6.3, 2.3 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 1H), 2.92 (td, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.39  (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.91 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H)。
【０１２５】
１−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールの合成
【化２０】
2020528905.tif 000022
工程ａ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロフェノール（９．８２ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．７ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）のスラリーへ、１，３−ジブロモプロパン（２８．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を、反応混合物へ添加し、数分間撹拌した後、二相溶液を分液漏斗へ注いだ。有機層を分離し、水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により再抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中５％Ｅｔ２Ｏまで）により精製し、１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロベンゼンを得た。
【０１２６】
工程ｂ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロベンゼン（３．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のスラリーへ、５０℃で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の細かい懸濁した３−ヒドロキシアゼチジン（１．０７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の予め加熱した（５０℃）溶液を添加した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却させ、セライトを通して濾過した。濾液を真空において濃縮し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の１０％から２０％までのＥｔ２Ｏ、その後ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）により精製し、１−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールを得た。
【０１２７】
実施例３：（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−トレオニンの合成
【化２１】
2020528905.tif 000023
工程ａ：水性２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２４０ｍＬ）中の５−［［５−［（１Ｓ）−４−ブロモインダン−１−イル］オキシ−４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ］メチル］ピリジン−３−カルボニトリル（７．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）の二相溶液を、窒素により２０分間脱気した。その後この混合物を、８０℃で８時間加熱し、その後室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）により再抽出した。有機物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃまで）による精製は、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルをもたらした。
【０１２８】
工程ｂ：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（７．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．５６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のスラリーを、８０℃に加熱し、この温度で８時間撹拌させた。室温に冷却した後、この反応混合物を、水（１００ｍＬ）を含む分液漏斗へ注いだ。混合物を、２：１のＣＨＣｌ３：イソプロパノール（６０ｍＬ×３）により抽出した。有機物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨまで）による粗物質の精製は、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルをもたらした。
【０１２９】
工程ｃ：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＬ−トレオニン（１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（４８ｍＬ）中で３時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ添加した。この反応混合物を、一晩室温で撹拌放置した。大部分のＤＭＦを真空において除去し、粗物質を、ＭｅＯＨ中に再希釈し、濾過した。濾液を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製し、（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−トレオニンを得た。MS: (ES) m/z C42H47ClN4O7 [M+H]+ の計算値755.3、実測値755.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 24.8, 7.5 Hz, 1H), 5.97 - 5.80 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 3H), 2.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 3H), 2.55 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 1.99 (m, 4H), 1.96 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.28 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０１３０】
２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化２２】
2020528905.tif 000024
工程ａ：ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼン（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸カリウム（５．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素により１０分間脱気した。ジクロロメタン（１．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と複合した触媒１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、混合物を更に１０分間脱気し、その後これを８０℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌放置した。室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）を反応混合物へ添加した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により再抽出し、一緒にした有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
【０１３１】
実施例４：１−（３−（３−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）−５−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−オールの合成
【化２３】
2020528905.tif 000025
工程ａ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［（１Ｓ）−４−ブロモインダン−１−イル］オキシ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５４５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（６１４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（２５７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、生じる懸濁液を室温で１８時間撹拌放置した。（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール塩酸塩（２７５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び追加のＫ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水によりクエンチさせ、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び２：１のＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（２×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、４−（（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒドを得た。
【０１３２】
工程ｂ：水性２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．７０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の４−（（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド（２１７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２１９ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の二相溶液を、１０分間脱気し、その後この混合物を、９０℃で加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒドを得た。
【０１３３】
工程ｃ：ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のスラリーを、８０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌させた。室温まで冷却した後、反応混合物を、真空において濃縮し、粗残渣を、ＭｅＯＨ中に再度希釈し、０．４５μＭシリンジフィルターを通して濾過した。粗濾液を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製し、５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒドをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１３４】
工程ｄ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール（１１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸２滴を添加し、この反応混合物を室温で撹拌放置した。２時間後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、粗残渣を、ＭｅＯＨ中に再度希釈し、０．４５μＭシリンジフィルターを通過させた。粗濾液を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製し、１−（３−（３−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）−５−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−オールをトリフルオロ酢酸塩として得た。MS: (ES) m/z C44H60ClN3O6 [M+H]+ の計算値762.4、実測値762.3。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.47 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 5H), 4.19 - 3.99 (m, 5H), 3.93 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 3H), 3.51 - 3.34 (m, 3H), 3.23 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.48 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 5H), 2.21 - 2.06 (m, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 8H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.28 (m, 2H)。
【０１３５】
実施例５：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（５−シアノピリジン−３−イル）ベンジル）アミノ）３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の合成
【化２４】
2020528905.tif 000026
工程ａ：ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６００．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２１．０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４８０．０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により１５分間脱気し、その後ジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を添加した。この混合物を更に５分間脱気し、反応混合物を、８０℃で加熱した。１１時間後、溶液を室温まで冷却し、水を添加した（１０ｍＬ）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、白色固形物の（Ｓ）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンズアルデヒドを得た。
【０１３６】
工程ｂ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（６６４．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロベンゼン（５２５．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及び水性０．５Ｍリン酸三カリウム（９．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で２５分間脱気し、その後Ｇ２  ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ（０．７４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。更に１０分間脱気した後、溶液を室温で２０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をこの反応混合物へ添加し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、（Ｓ）−４−（（４−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。
【０１３７】
工程ｃ：無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５２０．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を、室温までゆっくり温め、２時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）をこの反応混合物へ添加し、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、次にブラインで洗浄した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、白色固形物の（Ｓ）−５−（（４−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
【０１３８】
工程ｄ：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（４−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１００．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（２７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（０．２３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分間脱気し、その後テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１２０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を更に５分間脱気し、反応混合物を７０℃まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した（１０ｍＬ）。反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、白色固形物の（Ｓ）−５−（５−（（４−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェニル）ニコチノニトリルを得た。
【０１３９】
工程ｅ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（（４−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェニル）ニコチノニトリル（５４．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１３．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のスラリーを、８０℃まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した（２ｍＬ）。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中２０％メタノールまで）により精製し、白色固形物の（Ｓ）−５−（４−クロロ−５−（（４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェニル）ニコチノニトリルを得た。
【０１４０】
工程ｆ：（Ｓ）−５−（４−クロロ−５−（（４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェニル）ニコチノニトリル（１０．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びα−Ｍｅ−Ｌ−セリン（１０．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で１時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌放置した。大部分のＤＭＦを真空において除去し、粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製し、（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（５−シアノピリジン−３−イル）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸をＴＦＡ塩型として得、その後トリフルオロアンモニウム塩に変換した。MS: 717.2 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 7.15 (dd, J = 23.3, 7.8 Hz, 2H), 6.02 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.38 - 4.01 (m, 6H), 3.99 - 3.78 (m, 1H), 3.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 2.48 (m, 2H), 2.16 (s, 4H), 1.49 (s, 3H)。
【０１４１】
実施例６：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，５−ジシアノベンジル）オキシ）−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の合成
【化２５】
2020528905.tif 000027
工程ａ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルフェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、１’−ブロモ−３−クロロプロパン（８．４２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．８７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃まで加熱し、５０℃で１６時間撹拌した。その後室温にまで冷却した。水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を反応混合物へ添加し、数分間撹拌した後、二相溶液を分液漏斗へ注いだ。水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼンを得た。
【０１４２】
工程ｂ：ジオキサン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼン（２．４０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．００ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．６８ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素で１５分間脱気し、その後ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウムを添加した。この混合物を更に５分間脱気し、反応混合物を８０℃で加熱した。１１時間後、溶液を室温まで冷却し、水を添加した（２０ｍＬ）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、無色油状物の２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
【０１４３】
工程ｃ：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３７０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸カリウム（１．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素により１５分間脱気し、その後テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１２０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を更に５分間脱気し、反応混合物を９０℃に加熱した。１時間後、溶液を室温に冷却し、水を添加した（１０ｍＬ）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中５％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、茶色油状物の（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドのスラリーを得た。
【０１４４】
工程ｄ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４１０．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８６０．０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のスラリーへ、５−（クロロメチル）イソフタロニトリル（３１０．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、水を添加した（３ｍＬ）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、白色固形物の（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリルを得た。
【０１４５】
工程ｅ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリル（２５９．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（５１．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６３．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のスラリーを、８０℃まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した（２ｍＬ）。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の２０％メタノールまで）により精製し、白色固形物の（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）イソフタロニトリルを得た。
【０１４６】
工程ｆ：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）イソフタロニトリル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びα−Ｍｅ−Ｌ−セリン（１１９．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で１時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌放置した。大部分のＤＭＦを真空において除去し、粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製し、（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，５−ジシアノベンジル）オキシ）−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸をＴＦＡ塩型として得、これをその後トリフルオロアンモニウム塩へ変換した。MS: 779.3 [M+H];  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 20.6, 7.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.37 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.23 (s, 5H), 2.59 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H)。
【０１４７】
実施例７：５−（（４−クロロ−５−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（（（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）イソフタロニトリルの合成
【化２６】
2020528905.tif 000028
工程ａ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリル（７２８．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−フルオロピペリジン塩酸塩（２００．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１１．０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１７９．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のスラリーを、８０℃まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した（２ｍＬ）。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中２０％メタノールまで）により精製し、黄色油状物の（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリルを得た。
【０１４８】
工程ｂ：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリル（５０．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−５−アミノピペリジン−２−オン塩酸塩（３３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で１時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌放置した。大部分のＤＭＦを真空において除去し、粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製し、５−（（４−クロロ−５−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（（（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）イソフタロニトリルをＴＦＡ塩型として得、これを次に塩基性カートリッジを通過させ、これを遊離型に変換した。MS: 776.2 [M+H];  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 - 8.15 (m, 2 H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 17.7, 8.6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 19.1, 7.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 4.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 17.5, 8.9 Hz, 1H), 3.30 (dt, J = 3.3, 1.7 Hz, 6H), 3.05 (s, 6H), 2.83 (m, 1H), 2.43 (dt, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 15.5, 8.6 Hz, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.97 (d, J = 16.2 Hz, 3H)。
【０１４９】
表１の化合物は、これらの実施例において記載した方法により調製し、以下のアッセイに従い評価した。これらの化合物のＩＣ５０は、以下のように、表１において表した：
＋、２００００ｎＭ≧ＩＣ５０≧５００ｎＭ；
＋＋、５００ｎＭ＞ＩＣ５０≧５ｎＭ；
＋＋＋、５ｎＭ＞ＩＣ５０。
【０１５０】
特徴決定条件：
表１の保持時間を決定するために使用した逆相ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ（ＳＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：９５％Ｈ２Ｏ、５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸を含む）
移動相Ｂ：５％Ｈ２Ｏ、９５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸を含む）
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：３．５分間で２０％から１００％のＢまで（Ｒｔに関して＊なし）、又は５．５分間で２０％から１００％のＢまで（Ｒｔに関して＊あり）。
【０１５１】
生物学的実施例：酵素結合免疫吸着アッセイ−ＥＬＩＳＡ
９６ウェルプレートを、ＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬヒトＰＤ−Ｌ１（Ｒ＆Ｄ社から入手）により、４℃で、一晩コーティングした。その後ウェルを、０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０を含むＰＢＳ中の２％ＢＳＡ（Ｗ／Ｖ）により、３７℃で１時間ブロックした。プレートを、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により、３回洗浄し、当該化合物を希釈媒体中で連続希釈し（１：５）、且つ、ＥＬＩＳＡプレートに加えた。ヒトＰＤ−１及びビオチン０．３μｇ／ｍＬ（ＡＣＲＯ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を添加し、３７℃で１時間インキュベーションし、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄した。二次ブロックを、ＰＢＳ中の２％ＢＳＡ（Ｗ／Ｖ）／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により、３７℃で１０分間実行し、且つＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄した。ストレプトアビジン−ＨＲＰを、３７℃で１時間添加し、その後ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄した。ＴＭＢ基質を添加し、３７℃で２０分間反応させた。停止溶液（２Ｎ水性Ｈ２ＳＯ４）を添加した。吸光度を、マイクロプレート分光計を用い、４５０ｎｍで測定した。結果を、表１に示している。
【表１−１】
2020528905.tif 000029
【表１−２】
2020528905.tif 000030
【表１−３】
2020528905.tif 000031
【表１−４】
2020528905.tif 000032
【表１−５】
2020528905.tif 000033
【表１−６】
2020528905.tif 000034
【表１−７】
2020528905.tif 000035
【表１−８】
2020528905.tif 000036
【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−３０】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４９】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【国際調査報告】
2020528905.tif 000111
2020528905.tif 000112