(57)【要約】本発明は、脳マーカを表すデータを求める方法に関する。このデータは、所与の作業の遂行に関わる少なくとも１つの脳ネットワークから得られる。本方法は、脳波活動データを取得する手段を備える電子デバイスによって実施される。本方法は、脳波活動データを処理し、この脳波活動データから得られる、皮質源の間の結合度を表す少なくとも１つの機能的結合度行列を提供するステップであって、該行列の各係数が２つの皮質源の間の結合度を表す、ステップ（１０）と、この少なくとも１つの機能的結合度行列の統計的解析を行い、少なくとも１つの脳ネットワークの存在を示す確率的行列を提供するステップ（２０）と、この少なくとも１つの機能的結合度行列と上記統計的解析とに基づいて上記少なくとも１つの脳ネットワークを特徴付け、少なくとも１つの脳ネットワーク行列を提供するステップ（３０）と、上記少なくとも１つの脳ネットワーク行列に応じて脳マーカを取得するステップ（４０）とを含む。【選択図】図７
2020510470.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳マーカを表すデータを求める方法であって、前記データは、所与の作業の遂行に関わる少なくとも１つの脳ネットワークから得られ、前記方法は、脳波活動に関するデータを取得する手段を備える電子デバイスによって実施され、
脳波活動に関するデータを処理し、前記脳波活動に関するデータから導かれる、皮質源の間の結合度を表す少なくとも１つの機能的結合度行列を提供するステップであって、前記行列の各係数が２つの皮質源の間の結合度を表す、ステップ（１０）と、
前記少なくとも１つの機能的結合度行列の統計的解析を行い、少なくとも１つの脳ネットワークの存在を示す確率的行列を提供するステップ（２０）と、
前記少なくとも１つの機能的結合度行列と前記統計的解析とに基づいて前記少なくとも１つの脳ネットワークを特徴付け、少なくとも１つの脳ネットワーク行列を提供するステップ（３０）と、
前記少なくとも１つの脳ネットワーク行列に応じて脳マーカを取得するステップ（４０）と
を含む方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの脳ネットワーク行列に応じて脳マーカ（ＥＷＣＩ）を取得するステップ（４０）は、次式すなわち
【数１】
2020510470.tif 000005
の適用を含み、
Ｎは、前記脳ネットワークのエッジの数を表し、
Ｗｉは、脳ネットワークの行列における前記エッジｉの重みを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脳波活動に関するデータを処理するステップ（１０）は、
脳波信号を測定する表面電子デバイスから来た信号を、少なくとも１つの前処理パラメータに応じて前処理するステップ（１０１）と、
前記脳波信号を生成する複数の皮質源を決定するステップ（１０２）と、
ペアワイズ結合を解析する複数のステップ（１０３）であって、皮質源の各ペアについて、当該ペアの２つの皮質源の間の結合度を求める少なくとも１つのステップを含む、ステップと
を含み、
前記脳波活動に関するデータを処理するステップは、各皮質源について、他の全ての所定の皮質源との結合度の値を含む機能的結合度行列と呼ばれる正方行列を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの機能的結合度行列の統計的解析を行うステップ（２０）は、現在の機能的結合度行列について、ＮＢＳ法と呼ばれるネットワークベースの統計的解析の方法を実施することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの機能的結合度行列の統計的解析を行うステップ（２０）は、現在の機能的結合度行列について、
前記現在の機能的結合度行列の各係数の共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を行い、確率的行列を提供するステップ（２０１）であって、前記確率的行列の各係数は、前記現在の機能的結合度行列の係数に関連付けられた脳ネットワークのエッジの帰無仮説が棄却される確率ｐによって表される、ステップと、
前記確率的行列の各係数ｐに対して要素閾値Ｔを適用し、閾値処理がなされた行列を提供するステップ（２０２）と、
前記閾値処理がなされた行列に基づいて、前記脳ネットワークのエッジの数を表す要素のサイズを取得するステップ（２０３）と、
並べ替え検定により、ランダムに定められた構成要素の最大サイズを取得するステップ（２０４）と、
ランダムに定められた要素の最大サイズが事前に取得された要素のサイズと所定の許容閾値だけ異なるときに許容するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記要素閾値Ｔは０．０１〜０．００１の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記要素閾値Ｔは０．００５に等しい、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
脳マーカを表すデータを求める電子デバイスであって、前記データは、所与の作業の遂行に関わる少なくとも１つの脳ネットワークから取得され、前記デバイスは、脳波活動に関するデータを取得する手段を備えており、
脳波活動に関するデータを処理し、前記脳波活動に関するデータから導かれる、皮質源の間の結合度を表す少なくとも１つの機能的結合度行列を提供する手段であって、前記行列の各係数は２つの皮質源の間の結合度を表す、手段と、
前記少なくとも１つの機能的結合度行列の統計的解析を行い、少なくとも１つの脳ネットワークの存在を示す確率的行列を提供する手段と、
前記少なくとも１つの機能的結合度行列と前記統計的解析とから得られる前記少なくとも１つのネットワークを特徴付け、少なくとも１つの脳ネットワーク行列を提供する手段と、
前記少なくとも１つの脳ネットワーク行列に応じて統計的マーカを取得する手段と
を備える電子デバイス。
【請求項９】
コンピュータにより読み出し可能であって非一時的な記憶媒体に記憶されたプログラムコードを含むコンピュータプログラム製品であって、前記プログラムコードは、コンピュータによって実行可能であり、実行されると請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法を実施する、コンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロセスの遂行における脳ネットワークの関わりを見いだす方法及びデバイスに関する。より詳細には、本発明は、プロセス（すなわち作業）の遂行と、脳ネットワークの活性化及び結合の少なくとも一方との相関を求めるデバイス及び方法に関する。更に具体的には、本発明は、所与の作業遂行中の脳ネットワークの間の相互作用（機能的結合（functional connectivity））のレベルを定量化するものである。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病における認知障害は、脳の機能的結合の損傷に関係していると考えられている。認知障害の程度と、脳ネットワークの機能的結合の悪化との関係を確立するに際し、高密度ＥＥＧを用いた、パーキンソン病における認知機能の変化の考察は今日まで行われていない。
【発明の概要】
【０００３】
提案される手法は、従来技術のこれらの問題を生じないものである。より詳細には、提案される技法は、上記で特定した問題に対する簡単な解決策を与える。より詳細には、本発明は、脳マーカを表すデータを求める方法に関する。データは、所与の作業の遂行に関与する少なくとも１つの脳ネットワークから取得され、該方法は、脳波活動（encephalographic activity）に関するデータを取得する手段を備える電子デバイスによって実施される。本発明によれば、この方法は、以下の一連のステップ、すなわち、
脳波活動に関するデータを処理し、該脳波活動に関するデータから導かれる、皮質源（cortical source）の間の結合度を表す少なくとも１つの機能的結合度行列を提供するステップであって、該行列の各係数が２つの皮質源の間の結合度を表す、ステップと、
前記少なくとも１つの機能的結合度行列の統計的解析を行い、少なくとも１つの脳ネットワークの存在を示す確率的行列を提供するステップと、
前記少なくとも１つの機能的結合度行列と前記統計的解析とに基づいて前記少なくとも１つの脳ネットワークを特徴付け、少なくとも１つの脳ネットワーク行列を提供するステップと、
前記少なくとも１つの脳ネットワーク行列に応じて脳マーカを取得するステップと  を含む。
【０００４】
少なくとも１つの特定の実施形態によれば、前記少なくとも１つの脳ネットワーク行列に応じて脳マーカ（ＥＷＣＩ）を取得する前記ステップは、以下の式を適用することを含み、
【数１】
2020510470.tif 000003
Ｎは、前記脳ネットワークのエッジの数を表し、
Ｗｉは、前記脳ネットワークにおける前記エッジｉの重みを表す。
【０００５】
１つの特定の実施形態によれば、前記脳波活動に関するデータを処理するステップは、
脳波信号を測定する表面電子デバイスから来た信号を少なくとも１つの前処理パラメータに応じて前処理するステップと、
前記脳波信号を生成する複数の皮質源を決定するステップと、
皮質源の各ペアについて、当該ペアの２つの皮質源の間の結合度を求める少なくとも１つのステップを含む、ペアワイズ結合（pairwise connectivity）を解析する複数のステップと
を含み、
前記脳波活動に関するデータを処理するステップは、各皮質源について、他の全ての所定の皮質源との結合度の値を含む機能的結合度行列と呼ばれる正方行列を提供する。
【０００６】
１つの特定の特徴によれば、前記少なくとも１つの機能的結合度行列の統計的解析を行うステップは、現在の機能的結合度行列について、ＮＢＳ法と呼ばれるネットワークベースの統計的解析（network-based statistical analysis）の方法を実施することを含む。
【０００７】
１つの特定の特徴によれば、前記少なくとも１つの機能的結合度行列の統計的解析を行うステップは、現在の機能的結合度行列について、
前記現在の機能的結合度行列の各係数の共分散分析を行い、確率的行列を提供するステップであって、前記確率的行列の係数は、前記現在の機能的結合度行列の係数に関連付けられた脳ネットワークのエッジの帰無仮説が棄却される確率ｐによって表される、ステップと、
前記確率的行列の各係数ｐに対して要素閾値（component-forming threshold）Ｔを適用し、閾値処理がなされた行列を提供するステップと、
前記閾値処理がなされた行列に基づいて前記脳ネットワークのエッジの数を表す要素のサイズを取得するステップと、
並べ替え検定により、ランダムに定められた要素の最大サイズを取得するステップと、
ランダムに定められた要素の最大サイズが事前に取得された要素のサイズと所定の許容閾値だけ異なるときに許容するステップと
を含む。
【０００８】
１つの特定の特徴によれば、前記要素閾値Ｔは０．０１〜０．００１の範囲にある。
【０００９】
１つの特定の実施形態によれば、前記要素閾値Ｔは０．００５に等しい。
【００１０】
別の態様によれば、本発明はまた、脳マーカを表すデータを求める電子デバイスであって、該データは、所与の作業の遂行に関与する少なくとも１つの脳ネットワークから取得され、該デバイスは、脳波活動に関するデータを取得する手段を備える、デバイスに関する。本発明によれば、かかるデバイスは、  脳波活動に関するデータを処理し、該脳波活動に関するデータから導かれる、皮質源の間の結合度を表す少なくとも１つの機能的結合度行列を提供する手段であって、該行列の各係数が２つの皮質源の間の結合度を表す、手段と、
前記少なくとも１つの機能的結合度行列の統計的解析を行い、少なくとも１つの脳ネットワークの存在を示す確率的行列を提供する手段と、
前記少なくとも１つの機能的結合度行列と前記統計的解析とから取得される前記少なくとも１つのネットワークを特徴付け、少なくとも１つの脳ネットワーク行列を提供する手段と、
前記少なくとも１つの脳ネットワーク行列に応じて統計的マーカを取得する手段と  を備える。
【００１１】
好ましい応用によれば、本発明による方法の種々のステップは、本発明による中継モジュールのデータプロセッサによって実行され、上記方法の種々のステップの実行を指令するように設計されたソフトウェア命令を含む１つ以上のコンピュータソフトウェアプログラムによって実施される。
【００１２】
したがって、本発明は、コンピュータ又はデータプロセッサによって実行することができるプログラムも提供することを目的とし、このプログラムは、上述したような方法のステップの実行を指令する命令を含む。
【００１３】
このプログラムは、プログラミング言語であればどのようなものでも用いることができ、ソースコードの形態とすることもできるし、オブジェクトコードの形態とすることもできるし、部分的にコンパイルされた形態又は他の望ましいあらゆる形態等のソースコードとオブジェクトコードとの間の中間のコードの形態とすることもできる。
【００１４】
本発明は、データプロセッサによって読み出し可能であるとともに上述したようなプログラムの命令を含む情報担体又は媒体を提供することも目的とする。
【００１５】
この情報媒体は、プログラムを記憶することが可能なエンティティ又はデバイスであればどのようなものであってもよい。例えば、この媒体は、ＲＯＭ、例えばＣＤ  ＲＯＭ若しくはマイクロ電子回路ＲＯＭ、又は、更に磁気記録手段、例えばフロッピーディスク若しくはハードディスクドライブ等の記憶手段を含むことができる。
【００１６】
さらに、情報媒体は、電気ケーブル若しくは光ケーブルを介して、無線によって、又は他の手段によって伝えることができる電気信号又は光信号等の伝達可能担体とすることができる。本発明によるプログラムは、特に、インターネットタイプのネットワークからダウンロードすることができる。
【００１７】
代替形態として、情報媒体は、プログラムが組み込まれている集積回路とすることができ、この回路は、本方法を実行すること又はこの実行において用いられることに適合している。
【００１８】
１つの実施形態によれば、提案される手法は、ソフトウェア構成要素及び／又はハードウェア構成要素によって実施される。この点について、「モジュール」という用語は、本明細書では、１つのソフトウェア構成要素及びハードウェア構成要素、又は一組のハードウェア構成要素及びソフトウェア構成要素にも同様によく対応することができる。
【００１９】
ソフトウェア構成要素は、関係しているモジュールについて以下で説明するものによる機能又は一組の機能を実施することが可能な１つ以上のコンピュータプログラム、プログラムの１つ以上のサブプログラム、又はより一般的にはプログラム若しくはソフトウェアの任意の要素に対応する。そのようなソフトウェア構成要素は、物理エンティティ（端末、サーバ、ゲートウェイ、ルータ等）のデータプロセッサによって実行され、この物理エンティティのハードウェアリソース（メモリ、記録媒体、通信バス、電子入力／出力基板、ユーザインタフェース等）にアクセスすることが可能である。
【００２０】
同様に、ハードウェア構成要素は、関係しているモジュールについて以下で説明するものによる機能又は一組の機能を実施することが可能なハードウェアアセンブリの任意の要素に対応する。ハードウェア構成要素は、プログラミング可能なハードウェア構成要素、又はソフトウェアを実行するプロセッサが一体化された構成要素、例えば、ファームウェアを実行する集積回路、スマートカード、メモリカード、電子基板等とすることができる。
【００２１】
本明細書において説明されるシステムの各構成要素は、もちろん、それ自体のソフトウェアモジュールを実施する。
【００２２】
上述した種々の実施形態は、提案された技法を実施するために互いに組み合わせることができる。
【００２３】
本発明の他の特徴及び利点は、例示的であって網羅的でない簡単な例として与えられた好ましい実施形態の以下の説明と、添付図面とからより明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明に係る方法の適用を示す全体図である。
【図２】周波数ベースの解析及びネットワークベースの解析の結果を示す図である。
【図３】アルファ２においてＴ＝０．０１である３つのグループ間の有意差を示す機能的結合のサブネットワークを示す図である。
【図４】ネットワークエッジの解析を示すとともに、アルファ１における３つのグループ間の有意差を示す図である。機能的結合サブネットワークは、Ｔ＝０．００１を有するアルファ２における３つのグループ間の有意差を示す。
【図５】認知スコアと結合指数との関連を示すグラフである。ＡはＧ１、Ｇ２及びＧ３についてであり、ＢはＧ１及びＧ２についてである。
【図６】提案手法を実行するデバイスを示す図である。
【図７】本発明の方法の全体図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
１．原理の再確認
本発明は、目を閉じた状態の安静時に記録された高密度ＥＥＧデータを用いて、パーキンソン病（及び他の疾患）における認知表現型に関連した、損傷した脳ネットワークを特定する方法及びデバイスに関する。本発明は、疾患の出現の早期症状の存否を特定する別の方法又はデバイスによって用いられる可能性がある少なくとも１つの静的マーカを構築することを目的とする。発明者は、所与の作業の遂行中に行われる脳ネットワークの機能的結合の程度の、所与の指数による総合的見解を得ることを可能にする解決策を模索してきた。この所与の作業は、本発明に関しては、個人の側で動作を必要とする作業とすることもできるし、動作を行うことなくじっとしている作業、すなわち、安静にしているという作業とすることもできる。この代表的な指数（結合度指数、脳マーカ）を構築するために、発明者は、以下において説明する一定数の計算フェーズ及び処理ステップを適用した。一般的には、図７に関連して、本発明は、所与の作業の遂行に関与する少なくとも１つの脳ネットワークから取得される、脳マーカを表すデータを求める方法に関する。この方法は、
脳波活動（encephalographic activity）に関するデータを処理し、この脳波活動に関するデータから導かれる、皮質源（cortical source）の間の結合度を表す少なくとも１つの機能的結合度行列（functional connectivity matrix）を提供するステップ（１０）であって、その各係数が２つの皮質源の間の結合を表す、ステップ（１０）と、
機能的結合度行列の統計的解析を行い、少なくとも１つの脳ネットワークの存在を示す確率的行列（probabilistic matrix）を提供するステップ（２０）と、
機能的結合度行列と統計的解析（２０）の行列とに基づいて脳ネットワークの特徴付けを行い、少なくとも１つの脳ネットワーク行列を提供するステップ（３０）と
を含む。
【００２６】
この技法の実施に際し、以下で説明する脳波データを処理するステップは、
脳波信号を測定する表面電子デバイス、例えば高密度脳波デバイスから来る信号を少なくとも１つの前処理パラメータに応じて前処理するステップ（１０１）と、
皮質源を再構築して記録信号の発信源を求めるアルゴリズムを実施し、上記脳波信号を生成する複数の皮質源を決定するステップ（１０２）と、
各皮質源ペアについて、そのペアの２つの皮質源の間の結合度を求める少なくとも１つのステップを含む、ペアワイズ結合（pairwise connectivity）を解析する複数のステップ（１０３）と
を含む。
【００２７】
脳波活動に関するデータを処理するステップは、各皮質源について、他の全ての所定の皮質源との結合度の値を含む機能的結合度行列と呼ばれる正方行列を提供する。
【００２８】
機能的結合度の行列に基づいて実施される統計的解析のステップ（２０）は、それ自体として、現在の機能的結合度行列について、
現在の機能的結合度行列の各係数の共分散分析（analysis of covariance, ＡＮＣＯＶＡ）を行い、各係数が、現在の機能的結合度行列の当該係数に関連付けられた脳ネットワークのエッジの帰無仮説が棄却される確率ｐを表す確率的行列を提供するステップ（２０１）と、
上記確率的行列の各係数ｐに対して要素閾値（component-forming threshold）Ｔを適用し、閾値処理がなされた行列を提供するステップ（２０２）と、
上記閾値処理がなされた行列に基づいて上記脳ネットワークのエッジの数を表す要素のサイズを取得するステップ（２０３）と、
並べ替え検定によってランダムに定められた要素の最大サイズを取得するステップ（２０４）と、
ランダムに定められた要素の最大サイズが、事前に取得された要素のサイズと所定の許容閾値だけ異なるときに、許容するステップと
を含む。
【００２９】
この統計的解析は、脳ネットワークの存在を表さない可能性があるデータを削除する。これらの種々のステップによって、作業（この場合、安静というタスク）の遂行から得られる脳ネットワークを特徴付け、次に、特徴付けられたネットワークによって、これらのネットワークに関連した脳マーカ（結合度指数）を計算することが最終的に可能になる。
【００３０】
２．適用事例の説明
脳の病理的障害（pathological disturbances）が単一の領域に限られるということはめったにない。局部的な機能不全は、多くの場合、軸索経路を介して伝播し、他の領域に影響を与え、大規模なネットワーク損傷をもたらす。近年、神経画像データによる機能的ネットワーク及び構造的ネットワークの損傷の特定が、脳疾患研究における最も前途有望な可能性のうちの１つになっている。確かに、神経画像は、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）の病態生理学メカニズムの調査に有用であり、これまでの研究から得られた結果は、脳ネットワークトポロジーが、損傷に対する神経反応を形作る傾向があることを示している。グラフ理論の手法では、脳ネットワークは、エッジによって接続されたノード（脳領域）の集合として特徴付けられる。ノード及びエッジが、神経画像データに基づいて定められると、ネットワークトポロジー特性（編成）をグラフ理論のメトリックによって研究することができ、機能的結合をネットワークベースの統計によって研究することができる。種々の神経画像手法（機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）、磁気／電気脳造影法（ＭＥＧ／ＥＥＧ））を用いることによって、これらの組み合わされた手法は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティンドン病、癲癇、統合失調症、自閉症等の状態に関連した機能的変化を特徴付けるのに用いられる。
【００３１】
パーキンソン病は、アルツハイマー病に次いで２番目に広く蔓延している神経変性疾患であり、６０歳以上の高齢者のうち１％を超える人に影響を与えている。パーキンソン病では、ホールマーク（hallmark）運動症状に加えて、認知障害又は欠損症が一般的である。しかし、これらの症状は臨床所見及び進行が異なる。これらの認知障害の早期検出及び定量的評価が、この疾患を特徴付けるだけでなく、その進行を調べるのに非常に重要な臨床的問題である。幾つかの研究により、ＦＭＲＩ、ＭＥＧ及び標準的ＥＥＧを用いることによってパーキンソン病における認知障害に関連した脳ネットワーク編成及び機能的結合の損傷が既に報告されている。これまで、ｉ）認知障害の程度と、ｉｉ）脳ネットワークの機能的結合の空間的に局在化した損傷との間の関係を確立するために、パーキンソン病における脳結合の認知機能に関係した変化が、高密度ＥＥＧを用いて考察されたことはなかった。
【００３２】
発明者は、パーキンソン病患者の目を閉じた安静状態における高密度ＥＥＧを記録した。患者の認知プロファイルは、広範囲の一連の神経心理学検査の結果のクラスタ解析によって特定した。発明者の主な目標は、認知障害の重症度に従って、これらの機能的ネットワークにおける損傷を検出することである。これを行うために、機能的結合は、「ＥＥＧ源結合（EEG source connectivity）」法を用いて検査される。機能的結合のｆＭＲＩの研究に比べて、この方法の特有の利点は、血中酸素濃度依存（blood oxygen level dependent, ＢＯＬＤ）信号と異なり、神経活動の直接測定からなる頭皮ＥＥＧ記録から、ネットワークを大脳皮質レベルで直接特定することができるということである。発明者の主要な仮説は、認知障害が悪化するにつれて、ＥＥＧ結合が徐々に低下するというものである。より具体的には、発明者は、脳ネットワーク編成のパラメータが個人の認知状態に従って異なり、機能的結合が損傷を受ける程度は、認知機能が低下していない個人又は認知障害の少ない個人よりも認知障害を有する個人の方が大きいと仮定する。この仮定から、発明者は、この機能的結合を定量化するのに用いることができる指数（手がかり）の構築を試みた。したがって、提案及び説明される方法の価値は、第１に、個人の集団において特徴的なネットワークを特定することができることにあり、第２に、これらのネットワークから、ネットワークの機能的結合の特徴付けを行った結果である指数を計算することができることにある。提案の方法は、個人に関する記録データと、これらのネットワークの類似度及び相違を解析する方法とを用いて機能的ネットワークを決定することを用いる。これらのネットワークに関して計算された結合度指数は、ネットワークのペアに関する多数の結合の重みから特徴値を与える。したがって、この結合度の指数は、個人の所与の作業の適用に関係した統計的な発信源の脳マーカとみなされる。特定の実施形態の詳細な説明を以下に示す。
【００３３】
以下で説明される提案手法の実施態様の１つの例によれば、データ駆動型クラスタ解析から取得された異なる認知表現型を有するパーキンソン病に罹患した３つの個人グループ（Ｎ＝１２４）、すなわち、Ｇ１）認知機能が低下していない個人（Ｎ＝６３）と、Ｇ２）軽度の認知障害を有する個人（Ｎ＝４６）と、Ｇ３）重度の認知障害を有する個人（Ｎ＝１５）とが調べられる。機能的脳ネットワークが、高密度ＥＥＧ源結合を決定する方法を用いて特定される。ペアワイズ機能的結合が、６８個の脳領域について、異なるＥＥＧ周波数帯域において計算される。広範囲レベル（ネットワークトポロジー）及び局部レベル（領域間結合）の双方における脳ネットワークに関する統計が取得される。次に、結合度指数（脳マーカ）が、一定数の所定の結合ネットワークに基づいて計算される。
【００３４】
３．方法
３．１．データ取得及び前処理
これは、脳波活動に関するデータを処理するステップの最初のサブステップである。本発明によれば、高密度ＥＥＧは、１０−０５国際体系に従って配置された１２２個の頭皮電極と、２つの心電図電極と、垂直運動及び水平運動用の４つの両側電気眼球図（ＥＯＧ, electro-oculogram）電極とを含む１２８チャネルが設けられたキャップを用いて記録される。電極のインピーダンスは１０ｋΩに維持される。このデータは、この実施形態では、ＢｒａｉｎＶｉｓｉｏｎ  Ｒｅｃｏｒｄｅｒ（Ｂｒａｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（商標）社）ソフトウェアを用いて、１０分間目を閉じた安静状態において収集される。一実施形態のこの例によれば、被検者は、何もせずリラックスするように求められた。信号は、５１２Ｈｚでサンプリングされ、１Ｈｚ〜４５Ｈｚの間でバンドパスフィルタリングされた。各参加者について、発明者は、解析用に最大数のアーティファクトのない４秒セグメントを選択した。アトラスベースの手法が、Ｆｒｅｅｓｕｒｆｅｒソフトウェア（http://freesurfer.net/）を用いて、デシカン−キリアニー・アトラス（Desikan-Killiany atlas）（Desikan他、２００６）によって特定される６８個の皮質領域からなる解剖学的フレーム上にＥＥＧセンサ信号を投影するのに用いられる。これを行うために、ＭＲＩモデルデータ及びＥＥＧデータが、同じ解剖学的基準（耳介前方の左右の点及び鼻根点（nasion））を特定することによって記録される。現実感のある頭部モデルが、Ｆｒｅｅｓｕｒｆｅｒを用いてＭＲＩ画像をセグメント化することによって構築された。次に、リードフィールド（lead field）行列が、Ｂｒａｉｎｓｔｏｒｍ及びＯｐｅｎＭＥＥＧによって、１５０００個の頂点を有する皮質メッシュについて計算された。
【００３５】
３．２．パワースペクトル解析
これは、脳波活動に関するデータを処理するステップの２番目のサブステップである。このステップでは、本方法は、ウェルチ（Welch）技法及びハニング（Hanning）窓関数（２秒エポック及び５０％オーバラップ）とともに標準的な高速フーリエ変換（パワースペクトル解析のためのＦＦＴ）を用いることを含む。０．５Ｈｚの周波数分解能を有する各周波数帯域［デルタ（０．５Ｈｚ〜４Ｈｚ）、シータ（４Ｈｚ〜８Ｈｚ）、アルファ１（８Ｈｚ〜１０Ｈｚ）、アルファ２（１０Ｈｚ〜１３Ｈｚ）、ベータ（１３Ｈｚ〜３０Ｈｚ）、ガンマ（３０Ｈｚ〜４５Ｈｚ）］について、相対パワースペクトルが計算された。
【００３６】
３．３．機能的結合の解析
これは、脳波活動に関するデータを処理するステップの３番目のサブステップである。このステップでは、機能的結合度行列が、２つの主なステップ、すなわち、ｉ）ＥＥＧ逆問題を解いて、皮質領域の時間的ダイナミクスを再構築するステップと、ｉｉ）これらの再構築された領域時系列（図１）の間の機能的結合を測定するステップとを含む「ＥＥＧ源結合」を用いて構築される。皮質源のダイナミクスを再構築するのに、重み付き最小ノルム推定（weighted Minimum Norm Estimate, ｗＭＮＥ）が用いられる。次に、再構築された皮質源の間の機能的結合が、位相同期（phase synchronization, ＰＳ）法を用いることによって計算される。ＰＳを測定するために、位相ロック値（phase locking value, ＰＬＶ）法が、説明のとおりに用いられる。この値（０と１との間の範囲）は、位相関係の定量化を通じて２つの振動信号の間の正確な相互作用を反映している。ＰＬＶは、６つの周波数帯域［デルタ（０．５Ｈｚ〜４Ｈｚ）、シータ（４Ｈｚ〜８Ｈｚ）、アルファ１（８Ｈｚ〜１０Ｈｚ）、アルファ２（１０Ｈｚ〜１３Ｈｚ）、ベータ（１３Ｈｚ〜３０Ｈｚ）、ガンマ（３０Ｈｚ〜４５Ｈｚ）］において推定される。ｗＭＮＥ／ＰＬＶの選択は、実行される２つの比較解析によってサポートされる。これらの解析は、ｗＭＮＥ／ＰＬＶが、認知活動又は癲癇性活動中に頭皮ＥＥＧから皮質脳ネットワークを正確に特定する際に反転／結合の他の組み合わせよりも優れていることを示している。反転解（inversion solution）が、Ｂｒａｉｎｓｔｏｒｍを用いて計算される。ネットワーク測定及びネットワーク視覚化が、それぞれＢＣＴ及びＥＥＧＮＥＴを用いて行われる。
【００３７】
３．４．ネットワーク解析
このステップは、特に統計的解析によって結合ネットワークの取得を準備するのに用いられる。ネットワークは、ノード（脳領域）の集合及びこれらのノード間のエッジ（結合度）の集合であるグラフによって示すことができる。本方法は、６８ノード（すなわち、上記で特定された６８個の皮質領域）のグラフを構築することを含み、機能的結合度行列（位相閾値）の全ての情報を用いる。これは、頂点（すなわち、重み）の各ペアの間の結合強度がそれらの結合値として定義される完全結合された重み付き無向ネットワークを与える。
【００３８】
重み付きネットワークを特徴付けるために、幾つかのメトリックを計算することができる。ここでは、２つのレベル、すなわち、ｉ）経路長（ＰＬ）とクラスタリング係数（ＣＣ）と強度（Ｓｔｒ）と全体効率（ＥＧ）（より詳細な内容は例示の実施形態において提供される）とを含む幾つかの測定値が計算される全体的なネットワーク編成を反映する広範囲にわたるか又はグローバルなレベルと、ｉｉ）異なる脳領域の間の相関値（重み）のそれぞれの測定を通じて機能的結合を反映するエッジワイズ（edgewise）レベルとにおいてネットワーク解析を検査することが提案される。上記で言及した全てのネットワーク測定値は、エッジの重みに依存する。したがって、それらの測定値は標準化される。それらの測定値は、ランダムなネットワークから計算された測定値に応じて表される。オリジナルのネットワークから得られる５００個のランダムな置換ネットワークが、エッジの重みをランダムに再シャッフルすることによって生成される。標準化された値は、元の値を、ランダムなグラフ上で計算された値の平均で除することによって計算される。
【００３９】
３．５．統計的解析
エッジワイズ結合は、ネットワークベースの統計を用いることによって特徴付けられる。ネットワークベースの統計を計算するために、ＡＮＣＯＶＡ解析が、各エッジの帰無仮説を棄却する確率を示すｐ値の行列を与える（６８×６８の）機能的結合度行列における（６８２−６８）／２＝２２７８個のエッジ（位相同期値）のそれぞれに適合される。値ｐのそれぞれに要素閾値Ｔを適用することによって閾値行列が生成され、この閾値処理された行列における各結合された要素のサイズが取得される。構成要素のこのサイズは、次に、複数の比較用に補正された値ｐを得るために並べ替え検定を用いることによって取得された最大要素サイズの帰無分布について取得されたサイズと比較される。ＮＢＳ法は、予想することができるものよりもかなり大きな結合のサブネットワークを見つける。この結果に従って、発明者は、ｐ＜０．００５を有するエッジのみを保持する閾値の結果を報告した。上側閾値（ｐ＜０．０１）及び下側閾値（ｐ＜０．００１）における結果は、パラメータの集合に対する感度を示す例示の実施形態においてそれぞれ図２に報告されている。
【００４０】
正式な教育の年齢及び期間が、スペクトル解析及び結合解析用にＡＮＣＯＶＡに交絡因子（confounding factor）として入力される。統計的解析は、ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ２０．０（IBM Corporation）ソフトウェアパッケージを用いることによって実行される。０．０１の有意水準（両側）が適用される。複数の検定の補正が、ボンフェローニ（Bonferroni）手法を用いて適用される。
【００４１】
４．取得されたネットワークの特性
４．１．電力ベースの解析
図２ａに周波数ベースの解析の結果を示す。周波数帯域アルファ１、アルファ２、ベータ及びガンマでは、認知障害が（Ｇ１からＧ３に）悪化するにつれて、電力スペクトル密度が次第に減少する。逆に、周波数帯域デルタ及びシータでは、認知障害が（Ｇ１からＧ３に）悪化するにつれて、電力スペクトル密度が増加する。デルタ、シータ及びベータの周波数帯域（各比較について補正されたｐ＜０．０１のボンフェローニ）において、Ｇ１とＧ３との間及びＧ２とＧ３との間で有意差が認められる。どの周波数帯域においても、Ｇ１とＧ２との間には有意差は認められない。
【００４２】
４．２．ネットワークベースのトポロジー解析
ネットワークの全体的なトポロジーを反映する４つのメトリック（ＰＬ、ＣＣ、Ｓｔｒ及びＥＧ）は、全ての周波数帯域において各グループの各被検者について取得された重み付き無向グラフに対して計算される。それらの結果は、全ての周波数帯域において、有意差なく、認知障害が（Ｇ１からＧ３に）悪化するにつれて減少する傾向を有する。アルファ２の周波数帯域において取得された結果の一般的な例を図２に示す。他の周波数帯域と比較すると、アルファ２における結果は、最小値ｐ（非有意値）（ＣＣ、Ｓｔｒ、ＰＬ及びＥＧについてそれぞれｐ＝０．０６３、ｐ＝０．０６７、ｐ＝０．１及びｐ＝０．０８。ＡＮＣＯＶＡはボンフェローニ検定によって補正されている）を実証している。
【００４３】
４．３．ネットワークエッジワイズ解析
図３に、ＮＢＳツールボックスを用いることによって行われたエッジワイズ解析の結果を示している。統計的検定（並べ替え検定によって補正されたＡＮＣＯＶＡ）が、全ての周波数帯域（デルタ、シータ、アルファ１、アルファ２、ベータ及びガンマ）において計算されたネットワークにおける各結合に適用されている。有意差は、ＥＥＧアルファ帯域（アルファ１及びアルファ２）において計算されたネットワークの間にだけ見られる。
【００４４】
アルファ２ネットワークに関して、４９個のエッジ及び３６個の領域を含む結合された構成要素のＧ１とＧ２との間の差は、統計的に有意であることが分かった（ｐ＝０．０３。並べ替え検定を用いることによって補正済み。図３Ａ）。これらの全てのエッジについて、結合度は、Ｇ１よりもＧ２がかなり小さい。これらの結合の領域分布をより良く理解するために、発明者は、各領域を、頭皮の５つの大きなエリア、すなわち、前頭部、側頭部、後頭部、又は中央部のうちの１つに属するものとして分類した。次に発明者は、影響を受けたサブネットワークにおける各エッジを、このエッジが結合するエリア（例えば、前頭部−側頭部、側頭部−頭頂部等）に基づいて分類し、各カテゴリに含まれるエッジの割合を算出した。Ｇ１及びＧ２を比較すると、Ｇ２において最も減少した結合は、前頭部−側頭部結合である（図３Ａ、≪ＴＦ≫、３６％）。同様の結果は、異なる閾値に関しても得られる（この例示の実施形態について図２及び図３参照）。
【００４５】
Ｇ２及びＧ３を比較すると、１２５個のエッジ及び５７個の領域を含む結合された要素は、統計的に有意な方法で現れている（ｐ＜０．００１。並べ替え検定を用いることによって補正済み。図２）。全てのエッジについて、機能的結合は、Ｇ３においてかなり減少している。これらの損傷された結合のほとんどは、前頭部−中央部結合（２０％）、側頭部−前頭部結合（１２％）、前頭部−前頭部結合（１２％）及び後頭部−中央部結合（１２％）であった。同様の結果は、異なる閾値からも得られる（この例示の実施形態について図２及び図３参照）。
【００４６】
２２９個のエッジ及び５７個の領域を含む結合された要素は、統計的に有意な方法で現れている（ｐ＜０．００１。並べ替え検定を用いることによって補正済み。図３Ｃ）。これらの減少した結合のほとんどは、頭頂部−前頭部結合（１４％）、前頭部−中央部結合（１４％）及び側頭部−前頭部結合（１３％）である。同様の結果は、異なる閾値に関しても得られる（この例示の実施形態について図２及び図３参照）。
【００４７】
アルファ１のネットワークについて、結果は、６０個のノード及び３２０個のエッジの構成要素に関して、Ｇ２とＧ３との間の統計的有意差を示している（ｐ＜０．００１、図４Ａ）。これらの損傷は、主として、側頭部−前頭部結合（２０％）、側頭部-側頭部結合（１５％）及び前頭部−中央部結合（１０％）に関係している。
【００４８】
加えて、１２３個のエッジ及び４７個の領域を含む結合された要素は、Ｇ１とＧ３との間の有意差を示している（ｐ＝０．００４、図４Ｂ）。これらの減少した結合のほとんどは、側頭部−前頭部（２４％）及び側頭部−前頭部（１０％）である。アルファ１の周波数帯域では、Ｇ１とＧ２との間に有意差は認められない。
【００４９】
４．４．神経心理学検査中の脳結合とパフォーマンスとの間の相関
パーキンソン病に罹患した個人の機能的結合と認知パフォーマンスとの間の関係を評価するために、発明者は、Ｇ１とＧ２との間に有意差（図３Ａ）を示すサブネットワークに的を絞った。発明者は、これらの４９個のエッジが、認知障害のマーカの検出に最も関連したものであると結論付けた。各ネットワークについて、エッジ結合度指数（edge connectivity index, ＥＷＣＩ）が、以下の式に示すように、有意なサブネットワークの重みの合計として計算される。
【数２】
2020510470.tif 000004
ここで、Ｗｉは、有意なサブネットワークにおけるエッジｉの重みを表し、Ｎは、そのサブネットワークにおけるエッジの数である（この場合、Ｎ＝４９）。相関解析について、本発明者らは、判別因子分析（discriminant factor analysis）によって特定される３つの最も特徴的な神経心理学検査を用いた。これは、符号数字モダリティ検査（symbol digit modalities test, ＳＤＭＴ）における正しい反応の数と、ストループ（Stroop）検査における誤りの数と、６０秒内の動物名想起検査（animal fluency）とを含む。これらの検査のそれぞれについてＺスコアが計算され、これらのＺスコアの合計が、相関解析に用いられる認知スコア（スピアマン（Spearman）のρ）である。これらの結果を図５に示す。全てのグループを検討すると、ＥＷＣＩは、認知スコア（ρ＝０．４９、ｐ＜０．０１）と有意に相関する（図５Ａ）。この相関が（図において見て取ることができるように）Ｇ３のみによって得られたものでないことを確認するために、発明者は、Ｇ１及びＧ２のＥＷＣＩと認知スコアとの間の相関を計算した。その結果は、関連が依然として有意であることを示している（ρ＝０．３７、ｐ＜０．０１）（図５Ｂ）。
【００５０】
５．例示の実施形態及び結果
図１に調査の仕組みを示す。個人は、その人の認知パフォーマンスによって、１）認知機能が低下していない個人と、２）軽度の認知障害を有する個人と、３）重度の認知障害を有する個人とに分類される。データとしては、高密度ＥＥＧが、安静状態（目を閉じている）中に１２８個の電極を用いて記録された。被検者のＭＲＩも利用可能である。皮質源（cortical source）が、重み付き最小ノルム推定（weighted Minimum Norm Estimate, ｗＭＮＥ）法を用いて逆問題を解くことによって再構築される。解剖学的分割（anatomical parcellation）が、Ｆｒｅｅｓｕｒｆｅｒを用いて計算され、その後、別の処理動作用にＢｒａｉｎｓｔｏｒｍにインポートされる６８個の対象領域（デシカン・キリアニーアトラス）を生成するＭＲＩテンプレートに適用される。機能的結合が、６つの周波数帯域、すなわち、デルタ（０．５Ｈｚ〜４Ｈｚ）とシータ（４Ｈｚ〜８Ｈｚ）とアルファ１（８Ｈｚ〜１０Ｈｚ）とアルファ２（１０Ｈｚ〜１３Ｈｚ）とベータ（１３Ｈｚ〜３０Ｈｚ）とガンマ（３０Ｈｚ〜４５Ｈｚ）とにおいて、位相ロック値（phase-locking value, ＰＬＶ）法を用いて、これらの６８個の領域側頭部列の間で計算される。結合度行列が、２つのレベルのネットワーク解析、すなわち、ｉ）本発明者らが４つのネットワークメトリック、すなわち、クラスタリング係数、強度、特徴的経路長及び全体効率を計算した高レベルトポロジーと、ｉｉ）本発明者らがネットワークベースの統計（network-based statistics, ＮＢＳ）手法を用いてネットワーク内の各結合においてグループ間で統計的解析を行ったエッジワイズ解析とを用いて、グループ間で比較される。
【００５１】
図２において、Ａ．周波数ベースの解析は、６つの周波数帯域、すなわち、デルタ（０．５Ｈｚ〜４Ｈｚ）とシータ（４Ｈｚ〜８Ｈｚ）とアルファ１（８Ｈｚ〜１０Ｈｚ）とアルファ２（１０Ｈｚ〜１３Ｈｚ）とベータ（１３Ｈｚ〜３０Ｈｚ）とガンマ（３０Ｈｚ〜４５Ｈｚ）とにおける個人の各グループの電力スペクトル密度の±標準偏差値を意味する。Ｂ．全体的なトポロジーの解析は、４つの計算されたネットワーク測定値、すなわち、クラスタ係数、強度、経路長及び全体効率の±標準偏差値を意味する。この一般的な例は、アルファ２の周波数帯域において各グループの各被検者について取得された重み付き無向グラフに関して計算されたメトリックに対応する。＊は、ボンフェローニ補正された、ｐ＜０．０１の値を示す。
【００５２】
図３は、エッジワイズ解析（アルファ２）である。アルファ２における３つのグループの間の有意差を示す機能的結合のサブネットワークである。各部分図において、上段は、これらのサブネットワークのグラフベースの表現を示している。各領域は、その重心の定位座標（stereotactic coordinate）に従ってプロットされた赤色の球によって表され、各閾値以上のエッジは、濃緑色の線によって表される。ノードのサイズは、このノード自体からの有意に異なる結合の数を表す。全てのエッジについて、結合度は、Ｇ１＞Ｇ２（Ａ）、Ｇ１＞Ｇ３（Ｂ）及びＧ２＞Ｇ３（Ｃ）でより大きくなっている。下段は、各エッジが相互結合する葉（lobes）、すなわち、Ｆ：前頭部、Ｔ：側頭部、Ｐ：頭頂部、Ｃ：中央部及びＯ：後頭部に従ってカテゴリ化された各サブネットワークにおける各タイプの結合の割合（％）を示している。
【００５３】
図４：エッジワイズ（アルファ１）である。アルファ１における３つのグループの間の有意差を示す機能的結合のサブネットワークである。各部分図において、上段は、これらのサブネットワークのグラフベースの表現を示している。各領域は、その重心の定位座標に従ってプロットされた赤色の球によって表され、各閾値以上のエッジは、濃緑色の線によって表される。ノードのサイズは、このノード自体からの有意に異なる結合の数を表す。全てのエッジについて、結合度は、Ｇ２＞Ｇ３（Ａ）及びＧ１＞Ｇ３（Ｂ）でより大きくなっていた。下段は、各エッジが相互結合する葉、すなわち、Ｆ：前頭部、Ｔ：側頭部、Ｐ：頭頂部、Ｃ：中央部及びＯ：後頭部に従ってカテゴリ化された各サブネットワークにおける各タイプの結合の割合（％）を示している。
【００５４】
図５は、Ａ）Ｇ１、Ｇ２及びＧ３と、Ｂ）Ｇ１及びＧ２とについて、認知スコアとエッジの結合指数との間の関連の分散の図である。
【００５５】
６．ネットワークの推定及び統計的マーカの取得を行うデバイス
本明細書は、ネットワークを推定し、統計的マーカを取得するデバイスも提案する。このデバイスは、ネットワークを推定し、統計的マーカを取得するように特に設計することもできるし、非一時的なコンピュータ読み出し可能媒体と、このコンピュータ読み出し可能媒体に記憶されたコンピュータ読み出し可能命令によって、本明細書で説明していない任意の方法を実施するように構成される少なくとも１つのプロセッサとを備える任意の電子デバイスとすることもできる。
【００５６】
図６に示す１つの実施形態によれば、カメラ姿勢を推定するデバイスは、相互の通信を実行することができるようにバスによって接続された中央処理装置（ＣＰＵ）６２と、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）６１と、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）６３と、記憶デバイスとを備える。
【００５７】
ＣＰＵは、ＲＡＭにロードされたプログラムを実行する際にデバイスの全体を指揮する。ＣＰＵは、ＲＡＭにロードされた１つのプログラム又は複数のプログラムのうちの１つ（１つのアプリケーション又は複数のアプリケーションのうちの１つ）を実行する際に様々な機能も実行する。
【００５８】
ＲＡＭは、様々な種類のデータ及び／又はプログラムを記憶する。
【００５９】
ＲＯＭも、様々な種類のデータ及び／又はプログラム（Ｐｇ）を記憶する。
【００６０】
記憶デバイス、例えば、ハードディスクドライブリーダ、ＳＤカード、ＵＳＢメモリ等も、様々なタイプのデータ及び／又は１以上のプログラムを記憶する。
【００６１】
デバイスは、ＲＡＭにロードされたプログラムに記述された命令のＣＰＵによる実行の結果として、ネットワークを推定し、統計的マーカを取得する方法を実行する。これらのプログラムは、ＲＯＭ及び記憶デバイスから読み出され、ＲＡＭにロードされたものである。
【００６２】
より具体的には、デバイスは、サーバ、コンピュータ、タブレット、スマートフォン又はこのスマートフォン内の医療デバイスとすることができる。デバイスは、高密度ＥＥＧから到来するデータ、少なくとも１つの他の入力パラメータを受信するように適合された少なくとも１つの入力と、ネットワークを推定し、統計的マーカを取得する単数又は複数のプロセッサと、マーカ又はネットワークに関連したデータを出力するように適合された少なくとも１つの出力とを備える。
【００６３】
本発明は、コンピュータ読み出し可能で非一時的な記憶媒体に記録されたプログラムコードを含むコンピュータプログラム製品にも関する。このコンピュータ実行可能なプログラムコードは、実行されると、カメラ姿勢を推定する方法を実行する。このコンピュータプログラム製品は、ＣＤ、ハードディスクドライブ、フラッシュメモリ又は他の任意の適切なコンピュータ読み出し可能媒体に記録することができる。このコンピュータプログラム製品は、上記で説明したようにカメラ姿勢を推定するために、インターネットからダウンロードしてデバイスにインストールすることもできる。
【図１】
2020510470.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2020510470.tif 000012
【国際調査報告】
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2020510470.tif 000014
2020510470.tif 000015
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