(57)【要約】  化合物Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔの結晶形及びその製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、及びオレキシン受容体拮抗薬、不眠症及び不規則睡眠・覚醒リズム障害治療用の医薬製剤を製造するための当該結晶形の使用に関する。本発明による化合物Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔの結晶形は従来と比較して１つ以上の特性が改善され、当該薬物の将来の最適化及び開発について重要な価値を有する。  【化１】2020528913.tif 000018 【選択図】図１
2020528913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．８°±０．２°、１５．６°±０．２°、１１．４°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ｅ−２００６の結晶形ＣＳ２。
【請求項２】
１２．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２７．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形ＣＳ２。
【請求項３】
２４．０°±０．２°、１９．４°±０．２°、２２．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形ＣＳ２。
【請求項４】
請求項１に記載のＥ−２００６の結晶形ＣＳ２の製造方法であって、
（１）化合物（Ｉ）である原料を良溶媒に溶解し、化合物（Ｉ）を含む溶液とした後、貧溶媒を当該溶液に緩やかに滴下し、撹拌して晶析させること、又は
（２）化合物（Ｉ）である原料をケトン系溶媒に溶解し、緩やかに揮発させること、又は
（３）化合物（Ｉ）である原料をニトリル系溶媒に溶解し、イオン液体を加えて誘導した後、緩やかに揮発させること、
を含むことを特徴とする、製造方法。
【請求項５】
前記（１）において、前記良溶媒はアルコール系溶媒で、前記貧溶媒は水であり、
前記（２）において、前記ケトン系溶媒はアセトンであり、
前記（３）において、前記ニトリル系溶媒はアセトニトリルであり、前記イオン液体は１-エチル-３-メチルイミダゾリウムメチルスルフェート、又は１−エチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロアンチモネート、又は１，３−ジメチルイミダゾリウムジメチルホスフェートである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記（１）において、前記アルコール系溶媒はメタノールである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
治療上有効な量の請求項１に記載の結晶形ＣＳ２と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
オレキシン受容体拮抗薬の医薬製剤を製造するための請求項１に記載の結晶形ＣＳ２の使用。
【請求項９】
不眠症及び／又は不規則睡眠・覚醒リズム障害の治療薬を製造するための請求項１に記載の結晶形ＣＳ２の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化学の分野に関する。具体的には、オレキシン受容体拮抗薬の結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｅ−２００６（Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ）はエーザイ社により開発された、臨床的に不眠症の治療に使用されるものである。研究により、オレキシン系は睡眠覚醒サイクルの重要な調節因子であり、オレキシン受容体拮抗薬は不適切なタイミングでの夜間の覚醒をブロックし、通常の睡眠覚醒サイクルを促進する可能性があることが示されている。Ｅ−２００６はオレキシン受容体拮抗薬であり、臨床試験では、Ｅ−２００６は、不眠症患者の睡眠効率を大幅に改善することができ、より早く眠りにつくことや、夜に起きる時間が短くなることなどの効果が挙げられる。さらに、Ｅ−２００６は、アルツハイマー病患者の不規則睡眠・覚醒リズム障害の治療に大きな可能性を示している。一般的な不眠症とは異なる不規則睡眠・覚醒リズム障害においては、まだ満足されていない医療上の要望がある。
【０００３】
Ｅ−２００６の化学名は（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（以下、「化合物（Ｉ）」という。）であり、その構造式は次のとおりである。
【０００４】
【化１】
2020528913.tif 000003
【０００５】
これまで化合物（Ｉ）の結晶形の情報に関する報告はない。特許ＣＮ１０３１５３９６３Ｂには化合物（Ｉ）の構造及びその製造方法が開示され、発明者は該文献に開示された製造方法により化合物（Ｉ）のアモルファス固体を得た。本発明の結晶形に比較して、このアモルファス固体は、安定性が悪く、密度が低く、流動性が悪いため、製剤調製の観点から好適ではない。さらに、アモルファスは最も熱力学的に不安定な固体形態であり、変換や分解が発生しやすく、化合物の化学純度が低下する。また、アモルファスの製造は通常、高速の動的固体沈殿の過程であり、標準を超える残留溶媒が生じやすく、その粒子特性をプロセスにより制御することは困難である。
【０００６】
本発明者らは、優れた特性を有する化合物（Ｉ）の結晶形ＣＳ２を見出した。前記結晶形ＣＳ２は安定性、融点、溶解性、インビトロ及びインビボでの溶出、吸湿性、生物学的利用能、付着性、圧縮性、流動性及び加工性、精製効果、製剤性などのうちの少なくとも１つに利点があり、特に安定性が良好で、吸湿性が低く、製剤の加工性がよく、インビトロでの溶出度及び溶出速度が高いので、化合物（Ｉ）を含む医薬の開発に新しいより良い選択肢を提供し、非常に重要な価値を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の主な目的は、化合物（Ｉ）の結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的に基づき、本発明は化合物（Ｉ）の結晶形ＣＳ２（以下、「結晶形ＣＳ２」という。）を提供する。
【０００９】
一形態において、前記結晶形ＣＳ２は、７．８°±０．２°、１５．６°±０．２°、１１．４°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１０】
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、１２．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２７．３°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、１２．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２７．３°±０．２°の回折角２θ値のうちの３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１１】
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、２４．０°±０．２°、１９．４°±０．２°、２２．３°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、２４．０°±０．２°、１９．４°±０．２°、２２．３°±０．２°の回折角２θ値のうちの３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１２】
別の形態において、前記結晶形ＣＳ２は、７．８°±０．２°、１５．６°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２７．３°±０．２°、２４．０°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．４°±０．２°、２２．３°±０．２°、２５．９°±０．２°の回折角２θ値のうちのいずれか３箇所、又は４箇所、又は５箇所、又は６箇所、又は７箇所、又は８箇所、又は９箇所、又は１０箇所、又は１１箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１３】
特に限定するものではないが、結晶形ＣＳ２の粉末Ｘ線回折パターンは図１又は図５のとおりである。
【００１４】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、
（１）化合物（Ｉ）である原料を良溶媒に溶解し、化合物（Ｉ）を含む溶液とした後、貧溶媒を良溶媒の溶液に緩やかに滴下し、撹拌して晶析させること、又は
（２）化合物（Ｉ）である原料をケトン系溶媒に溶解し、緩やかに揮発させること、又は
（３）化合物（Ｉ）である原料をニトリル系溶媒に溶解し、イオン液体を加えて誘導した後、緩やかに揮発させること
を含む前記結晶形ＣＳ２の製造方法を提供する。
さらに、方法（１）において、前記良溶媒は好ましくはアルコール系溶媒であり、前記貧溶媒は好ましくは水である。
【００１５】
さらに、方法（１）において、前記アルコール系溶媒は好ましくはメタノールである。
【００１６】
さらに、方法（２）において、前記ケトン系溶媒は好ましくはアセトンである。
【００１７】
さらに、方法（３）において、前記ニトリル系溶媒は好ましくはアセトニトリルであり、前記イオン液体は好ましくは１−エチル−３−メチルイミダゾリウムメチルスルフェート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロアンチモネート、又は１，３−ジメチルイミダゾリウムジメチルホスフェートである。
【００１８】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、治療上有効な量の結晶形ＣＳ２と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、オレキシン受容体拮抗薬の医薬製剤を製造するための結晶形ＣＳ２の使用を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、不眠症及び／又は不規則睡眠・覚醒リズム障害を治療するための医薬製剤の製造のための結晶形ＣＳ２の使用を提供する。
【００２１】
本発明による結晶形ＣＳ２は以下の有利な効果を有する。
【００２２】
（１）本発明の結晶形ＣＳ２は、より低い吸湿性を有する。実験によれば、結晶形ＣＳ２は８０％相対湿度での重量増加が０．２１％であり、低吸湿性に該当する。また、ＤＶＳ前とＤＶＳ後とで本発明の結晶形は変化なく、０％〜９５％の相対湿度の範囲に良好な物理的安定性を有する。
【００２３】
吸湿性は薬物の安定性、加工時の流動性及び均一性等に影響を及ぼし、結果的に医薬製剤の品質に影響を与える。吸湿性は薬物の製造、貯蔵及び後処理プロセスに影響を与える。低吸湿性の結晶形は厳しい貯蔵条件を求めず、材料貯蔵及び品質管理のコストを削減でき、強い経済の価値を有する。
【００２４】
（２）本発明による結晶形は良好な安定性を有する。
本発明による結晶形の原薬は、様々な貯蔵条件下で良好な物理・化学的安定性を有する。本発明による結晶形ＣＳ２は、２５℃／６０％の相対湿度及び４０℃／７５％の相対湿度で開放状態で少なくとも１０ヶ月保存しても結晶形の変化はなく、好ましくは、少なくとも１年間保存しても結晶形の変化はない。６０℃／７５％の相対湿度で少なくとも２週間保存しても結晶形の変化はない。本発明の結晶形の化学純度は９９％以上であり、より好ましくは９９．５％以上であり、かつ保存中に化学純度の変化はほとんどない。
【００２５】
本発明による結晶形の原薬は磨砕条件下で良好な物理的安定性を有する。製剤の製造において原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、磨砕条件下で良好な物理的安定性を有すれば、製剤加工時に原薬の結晶形の結晶化度の変化及び結晶転移が発生するリスクは低くなる。
【００２６】
本発明による結晶形は、製剤における良好な物理・化学的安定性を有する。本発明の結晶形ＣＳ２と添加剤とを混合した医薬製剤は、２５℃／６０％の相対湿度及び４０℃／７５％の相対湿度で少なくとも１ヶ月保存しても、製剤における本発明の結晶形は変化はなく、製剤における結晶形の化学純度はほとんど変化はない。
【００２７】
結晶形の原薬及び製剤は良好な物理・化学的安定性を有する。貯蔵及び製剤化プロセスにおいて、結晶形ＣＳ２は他の結晶形態に転移することはなく、また、貯蔵中において、結晶形ＣＳ２の化学純度はほとんど変化がないため、原薬及び製剤の品質の均一性・不変性を確保できる。
【００２８】
（３）本発明の結晶形ＣＳ２は良好なインビトロ溶出度及びインビトロ溶出速度を有する。本発明の結晶形ＣＳは０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液媒体において、６０ｍｉｎで完全に溶出された。良好なインビトロ溶出性は、インビボでの良好な吸収及び理想的な生物学的利用能の達成に寄与する。
【００２９】
溶出は吸収の前提条件である。良好なインビトロ溶出度により、薬物の吸収度が高くなり、インビボでの暴露特性がより良くなるため、生物学的利用能及び薬物の効能が高くなる。高いインビトロ溶出速度により、薬物の投与後に速やかに最高血漿中濃度に到達することができ、薬物が早く効くことを確保できる。
【００３０】
さらに、本発明による結晶形ＣＳ２は以下の有利な効果も有する。
【００３１】
（１）本発明による結晶形ＣＳ２は良好な圧縮性を有する。結晶形ＣＳ２の良好な圧縮性により、原薬加工時の硬度・摩損度不良等の問題を効果的に改善し、上流製品のプロセス要件を緩和させ、製剤化プロセスの安定性を高め、製品の外観を改善し、製品の品質を向上させることができる。
【００３２】
（２）従来の技術と比較して、本発明による結晶形ＣＳ２はより大きい密度を有する。実験結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ２のかさ密度及びタップ密度がいずれも従来の固体より優れる。結晶形ＣＳ２は密度が大きく、大規模生産に役立つ。大きい密度により、粉塵を減らすとともに、職業上の危険及び潜在的な安全上の危険を低減させ、生産の安全性を確保することができる。
【００３３】
（３）従来の技術と比較して、本発明の結晶形ＣＳ２はより良い流動性を有する。流動性の評価結果によれば、結晶形ＣＳ２は流動性が良好であるのに対して、従来の固体は流動性が悪い。結晶形ＣＳ２のより良い流動性により、打錠及び充填の生産速度を高め、生産効率を改善することができる。結晶形ＣＳ２のより良い流動性により、製剤の混合の均一性及び含有量の均一性を確保し、剤形の重量のバラツキを減らし、製品の品質を向上させることができる。
【００３４】
（４）本発明の結晶形ＣＳ２は、優れた付着性を有する。付着性の評価結果によれば、結晶形ＣＳ２は付着量が低く、低い付着性を有する。低い付着性は、乾式造粒や錠剤の打錠などにおけるホイール付着、パンチ付着などを効果的に改善・防止でき、製品の外観や重量のバラツキの改善に役立つ。さらに、低い付着性により、原料の凝集を効果的に低減し、機器への材料の付着を抑制し、原料の分散及び他の添加剤との混合を促進し、材料が混合されるときの混合の均一性と最終製品の含有量の均一性を高めることができる。
【００３５】
（５）本発明の結晶形ＣＳ２は溶媒の残留がほとんどなく、医薬用に適するのに対して、従来の固体は溶媒の残留量が標準を超えるものであり、医薬用原薬として直接使用することができない。環境や人体に有害な有機溶媒は多く存在するため、医薬品の使用の安全性を確保し、製品の品質を管理するには、医薬品の原薬における有機溶媒の残留量を厳しく管理する必要がある。
【００３６】
本発明における「揮発」は、当業界の一般的な方法で実施する。例えば、緩速揮発とは、容器の開口部を密封フィルムで覆い、針で孔を開け、静置して揮発させることを意味する。例えば、急速揮発とは、容器を開放状態にして揮発させることを意味する。
【００３７】
本発明において、「結晶」又は「結晶多形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。実際には、ＸＲＰＤパターン中の回折ピークの相対強度は結晶の優先配向に関係するものであり、本明細書に示すピーク強度は絶対的なものではなく、例示的なものである。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の厚さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書の実施例におけるＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。本明細書でいう「ＸＲＰＤパターンが同一である」とは、絶対的同一を意味せず、同じピークの位置が±０．２°異なってもよく、ピーク強度についてある程度の可変性を許容する意味である。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、これらのスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明の結晶形ＣＳ２は、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新規な結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【００３９】
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＤＳＣパターンである。
【図３】図３は実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＴＧＡパターンである。
【図４】図４は実施例１で得られた結晶形ＣＳ２の１ＨＮＭＲパターンである。
【図５】図５は実施例２で得られた結晶形ＣＳ２のＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は実施例２で得られた結晶形ＣＳ２のＤＳＣパターンである。
【図７】図７は実施例２で得られた結晶形ＣＳ２のＴＧＡパターンである。
【図８】図８は実施例２で得られた結晶形ＣＳ２の１ＨＮＭＲパターンである。
【図９】図９は本発明の結晶形ＣＳ２の２５℃／６０％の相対湿度での保存前と保存後のＸＲＰＤパターン（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１０】図１０は本発明の結晶形ＣＳ２の４０℃／７５％相対湿度での保存前と保存後のＸＲＰＤパターン（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１１】図１１は本発明の結晶形ＣＳ２の６０℃／７５％の相対湿度での保存前と保存後のＸＲＰＤパターン（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１２】図１２は本発明の結晶形ＣＳ２の磨砕前と磨砕後のＸＲＰＤパターン（上図は磨砕前、下図は磨砕後）である。
【図１３】図１３は本発明の結晶形ＣＳ２のＤＶＳパターンである。
【図１４】図１４は本発明の結晶形ＣＳ２のＤＶＳ前とＤＶＳ後のＸＲＰＤパターン（上図はＤＶＳ前、下図はＤＶＳ後）である。
【図１５】図１５は本発明の結晶形ＣＳ２のインビトロ溶出曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【００４２】
本発明における略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的水分吸着
１ＨＮＭＲ：水素核磁気共鳴スペクトル
【００４３】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
【００４４】
本発明における粉末Ｘ線回折パターンは、粉末Ｘ線回折装置Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲにより測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
（Ｘ線反射条件）
Ｘ線の光源：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（A）：１．５４０６０、Ｋα２（A）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０千ボルト（ｋＶ）
電流：１０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００４５】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ  Ｑ２０００により測定したものである。本発明におけるＤＳＣの測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
【００４６】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンはＴＡ  Ｑ５００により測定したものである。本発明におけるＴＧＡの測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
【００４７】
本発明における動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）製Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着装置により測定したものである。上記動的水分吸着装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２、２００ｍｌ／分
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ〜９５％ＲＨ
【００４８】
本発明における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データは、アジレント１２６０により測定したものである。検出器はダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用した。条件は下記のとおりである。
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ、３．５μｍ
移動相：
Ａ：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝５０：９５０：１（体積比）
Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント勾配は下記のとおりである。
【００４９】
【表１】
2020528913.tif 000004
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：２μｌ
測定波長：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
希釈剤：アセトニトリル
【００５０】
水素核磁気共鳴スペクトルデータ（１ＨＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ＤＭＸ  ４００Ｍ  ＨＺ核磁気共鳴分光計により測定したものである。１〜５ｍｇの試料を量って、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解させ、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液とする。
【００５１】
以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。前記「室温」は正確な温度値ではなく、１０〜３０℃の温度範囲を意味する。
【００５２】
本発明において、原料である前記化合物（Ｉ）とは、その固体（結晶又はアモルファス）、半固体、ワックス又はオイル形態を指す。好ましくは、原料である化合物（Ｉ）が固体粉末形態である。
【００５３】
以下の実施例に使用するＥ−２００６は、従来の技術により調製したものであり、例えばＣＮ１０３１５３９６３Ｂに開示された製造方法により得られたものである。
【実施例】
【００５４】
〔実施例１〕揮発法による結晶形ＣＳ２の作製
原料である化合物（Ｉ）を約１９９．６ｍｇ量り取り、３．０ｍＬのアセトンに溶解させ、ろ過した後、室温下で緩やかに揮発させることで固体を得た。分析した結果、得られた固体は結晶形ＣＳ２であり、その粉末Ｘ線回折データを図１、表１に示す。
【００５５】
本実施例で得られた結晶形ＣＳ２のＤＳＣは図２のとおりであり、１７７℃付近まで加熱すると、吸熱ピークが１つ現れ、この吸熱ピークはＣＳ２の溶融吸熱ピークである。
【００５６】
本実施例で得られた結晶形ＣＳ２のＴＧＡは図３のとおりであり、１７０℃付近に加熱した際に、約０．６％の質量損失があった。
【００５７】
本実施例で得られた結晶形ＣＳ２の水素核磁気共鳴スペクトルは図４のとおりであり、データは１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ、Ｊ＝８．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）である。
【００５８】
【表２】
2020528913.tif 000005
【００５９】
〔実施例２〕貧溶媒添加法による結晶形ＣＳ２の製造
原料である化合物（Ｉ）を約１０２６．０ｍｇ量り取り、１０．０ｍＬのメタノールに溶解させた。ろ過した後、撹拌しながら、貧溶媒である水を約１０．０ｍＬ添加し、さらに約４時間撹拌し続けた結果、沈澱物が多量に析出した。吸引してろ過し、４０℃で約１８時間真空乾燥させることで、固体を得た。分析した結果、得られた固体は結晶形ＣＳ２であり、その粉末Ｘ線回折データを図５、表２に示す。
【００６０】
本実施例で得られた結晶形ＣＳ２のＤＳＣは図６のとおりであり、１７６℃まで加熱すると、吸熱ピークが１つ現れ、この吸熱ピークは結晶形ＣＳ２の融化吸熱ピークである。
【００６１】
本実施例で得られた結晶形ＣＳ２のＴＧＡは図７のとおりであり、１７０℃付近に加熱した際に、約０．５％の重量損失があった。
【００６２】
本実施例で得られた結晶形ＣＳ２の１Ｈ  ＮＭＲパターンは図８のとおりであり、データは１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９-７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１６-７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．７４-１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）である。
【００６３】
【表３】
2020528913.tif 000006
【００６４】
〔実施例３〜５〕イオン液体誘導揮発法による結晶形ＣＳ２の製造
原料である化合物（Ｉ）を約３１．５ｍｇ量り取り、１．０ｍＬのアセトニトリル溶媒を加えて溶解させ、ろ過して、表３に示すイオン液体を少量加え、室温下で緩やかに揮発させることで固体を得た。実施例３〜５で得られた固体をそれぞれ試料３〜５と記して分析した結果、試料３〜５はいずれも結晶形ＣＳ２であった。
【００６５】
【表４】
2020528913.tif 000007
【００６６】
〔実施例６〕結晶形ＣＳ２の安定性
本発明の結晶形ＣＳ２を量り取ってそれぞれ２５℃／６０％の相対湿度、４０℃／７５％の相対湿度、６０℃／７５％相対湿度の条件下で開放状態で保存し、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤにより結晶形及び化学純度の変化を分析し、結果を表４に示す。
【００６７】
【表５】
2020528913.tif 000008
【００６８】
結果によれば、結晶形ＣＳ２は２５℃／６０％の相対湿度及び４０℃／７５％の相対湿度で少なくとも１０ヶ月安定して保存でき、６０℃／７５％の相対湿度で少なくとも２週間安定して保存できる。また、保存前と保存後とで結晶形ＣＳ２の化学純度はほとんど変化はない。このように、結晶形ＣＳ２は良好な物理・化学的安定性を有することは分かった。
【００６９】
〔実施例７〕結晶形ＣＳ２の磨砕安定性
結晶形ＣＳ２を乳鉢に入れて手動で５分間磨砕し、磨砕前と磨砕後のＸＲＰＤパターンを図１２（上図は磨砕前、下図は磨砕後）に示す。その結果によれば、磨砕前と磨砕後とで結晶形ＣＳ２は変化はなく、良好な磨砕安定性を有することが分かった。
【００７０】
〔実施例８〕結晶形ＣＳ２の吸湿性
本発明の結晶形ＣＳ２を約１０ｍｇ量り取って、動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析し、０−９５％−０の相対湿度で１回サイクルして各湿度での質量変化を記録した。ＤＶＳパターンを図１３に示し、実験結果を表５に示す。ＤＶＳ前とＤＶＳ後の結晶形のＸＲＰＤパターンを測定し、結果を図１４（上図はＤＶＳ前、下図はＤＶＳ後）に示す。その結果によれば、結晶形ＣＳ２は吸湿性が低く、８０％相対湿度での重量増加が０．２１％であり、低吸湿性に該当することが分かった。また、ＤＶＳ前とＤＶＳ後とで結晶形は変化はなく、０％〜９５％の相対湿度の範囲に良好な物理的安定性を有することが分かった。
【００７１】
【表６】
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【００７２】
＜吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義＞
（中国薬典２０１５年版通則９１０３  「薬物吸湿性試験指導原則」、実験条件：２５℃±１℃、８０％の相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【００７３】
〔実施例９〕結晶形ＣＳ２と従来の固体との流動性の比較
製剤化プロセスにおいては、通常、圧縮性、つまり圧縮度（ｃ）により粉体又は中間体粒子の流動性を評価することができる。圧縮度とは、一定量の粉体をメスシリンダーに疎充填して最初のかさ体積を測定し、最密状態になるまで粉体をタップした後、最終体積を測定し、かさ密度ρ０とタップ密度ρｆを求め、式ｃ＝（ρｆ−ρ０）／ρｆにより算出された圧縮度を指す。圧縮度は、圧縮性指数（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）又はカーの指数（Ｃａｒｒ  Ｉｎｄｅｘ）とも呼ばれ、流動性を評価するための重要な指数である。
【００７４】
圧縮性指数の測定方法は、結晶形ＣＳ２及びアモルファス固体の試料のかさ密度ρ０及びタップ密度ρｆを測定した上で、式ｃ＝（ρｆ−ρ０）／ρｆ＊１００％により試料の圧縮性指数を算出することである。圧縮性指数による粉体の流動性の評価基準を表６に示す。
【００７５】
【表７】
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【００７６】
公知の特許ＣＮ１０３１５３９６３Ｂに記載の製造方法を再現してアモルファス固体を得、結晶形ＣＳ２と当該アモルファス固体の流動性評価結果を表７に示す。その結果によれば、結晶形ＣＳ２の流動性は従来のアモルファス固体の流動性より優れていることが分かった。
【００７７】
【表８】
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【００７８】
〔実施例１０〕結晶形ＣＳ２の付着性
３０ｍｇの結晶形ＣＳ２を直径８ｍｍの円形フラットパンチに置き、１０ｋＮの圧力で打錠処理し、打錠後に約３０秒保持し、パンチに付着した粉末の量を量った。この方法を用いて２回連続してプレスした後、パンチにおける累積の最終付着量、プレス中の最高付着量及び平均付着量を記録し、その実験結果を表８に示す。
【００７９】
【表９】
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【００８０】
〔実施例１１〕結晶形ＣＳ２の圧縮性
結晶形ＣＳ２である試料８０ｍｇを直径６ｍｍの円形フラットパンチに置き、１０ｋＮの圧力で円形錠剤とした後、乾燥機内で２４時間保存し、完全に弾性回復した後、錠剤用硬度計を用いて半径方向の破壊力（硬度、Ｈ）を測定した。ノギスを用いて錠剤の直径（Ｄ）及び厚さ（Ｌ）を測定し、式Ｔ＝２Ｈ／πＤＬにより各硬度での粉体の引張強度を求めた。一定の圧力下では、引張強度が大きいほど、圧縮性が優れる。その測定結果を表９に示す。
【００８１】
【表１０】
2020528913.tif 000013
【００８２】
〔実施例１２〕結晶形ＣＳ２及び従来の固体の溶媒残留
公知の特許ＣＮ１０３１５３９６３Ｂに記載の製造方法を再現してアモルファス固体を得、本発明の結晶形ＣＳ２及びアモルファス固体の溶媒残留量をそれぞれ測定した。測定結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ２は溶媒の残留がなかったのに対して、アモルファス固体はｎ−ヘプタンの残留量が４６５９６．１６ｐｐｍであり、酢酸エチルの残留量が１２６０．０１ｐｐｍであった。医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の残留溶媒ガイドラインによれば、ｎ−ヘプタンと酢酸エチルとはいずれもクラス３の溶媒に該当し、溶媒の残留量が５０００ｐｐｍ以下であることが求められている。このように、アモルファス固体のｎ−ヘプタン残留量がＩＣＨに規定する上限値を超えているため、医薬用原薬としては適格ではない。
【００８３】
〔実施例１３〕結晶形ＣＳ２の製剤
１．化合物（Ｉ）錠剤の調製
結晶形ＣＳ２と表１０に示す内部添加剤とを均一に混合し、直径２０ｍｍのシングルパンチ手動打錠機により５±０．５ＫＮの圧力で打錠し、重量５００ｍｇの錠剤とした。前記錠剤を粉砕し、２０メッシュの篩にかけ、表１０に示す外部添加剤と均一に混合し、直径７ｍｍのシングルパンチ手動打錠機により５±０．５ＫＮの圧力で打錠し、重量１２０．０ｍｇの錠剤とした。
【００８４】
【表１１】
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【００８５】
２．結晶形ＣＳ２の製剤での安定性
上記調製した錠剤を３５ｃｃのＨＤＰＥ瓶で包装し（瓶１本につき１錠）、各瓶にそれぞれ１ｇの乾燥剤を入れ、シール機でシールした。２５℃／６０％の相対湿度及び４０℃／７５％の相対湿度で１ヶ月保存した。分析した結果、結晶形ＣＳ２を含む錠剤では、結晶形の変化はなく、保存中に結晶形ＣＳ２の単一及び合計の不純物はほとんど変化はなかった。その結果を表１１及び表１２に示す。このように、結晶形ＣＳ２は製剤において良好な物理・化学的安定性を有することが分かった。
【００８６】
【表１２】
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【００８７】
【表１３】
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【００８８】
〔実施例１４〕結晶形ＣＳ２のインビトロ溶出度及びインビトロ溶出速度
実施例１２で得られたＣＳ２を含む錠剤のインビトロ溶出状況を試験し、中国薬典２０１５年版０９３１頁の「溶出度と放出度の測定方法」に基づき、以下の条件で溶出度の測定を行った。
溶出媒体：０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液
溶出方法：パドル方式
媒体の体積：９００ｍＬ
回転速度：５０ｒｐｍ
媒体温度：３７℃
結晶形ＣＳ２のインビトロ溶出状況を表１３、図１５に示す。
【００８９】
【表１４】
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【００９０】
結果によれば、結晶形ＣＳ２を用いて製造された製剤試料は、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液媒体では完全にインビトロ溶出され、溶出速度が高かったことから、インビボでの良好な生物学的利用能が期待できる。
【００９１】
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明の権利範囲を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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