(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載及び定義の一般式（Ｉ）のカルボン酸芳香族アミド化合物、当該化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、及び単独薬剤として若しくは他の有効成分と組み合わせての、疾患の治療若しくは予防用の医薬組成物を製造するための当該化合物の使用に関するものである。    【化１】2020502213.tif 000274
2020502213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物又は該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物若しくは塩、特には該化合物の薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物。
【化１】
2020502213.tif 000273
［式中、
Ｒ１は、
・フェニル、
・５員若しくは６員ヘテロアリール［前記５員ヘテロアリールは、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、前記６員ヘテロアリールは１個若しくは２個の窒素原子を含む。］、又は
・独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む二環式８〜１０員ヘテロアリール
を表し、
前記Ｒ１は、１以上の炭素原子で、１〜３個の同一であるか異なっている置換基Ｒ１ａによって置換されていても良く、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、５〜７員ラクタム、又はＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む４〜７員複素環アルキルを表し、
独立に、Ｒ１が５員ヘテロアリール又は二環式８〜１０員ヘテロアリールを表す場合、前記Ｒ１の各環窒素原子（存在する場合）は置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、又はＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む４〜７員複素環アルキルを表し、
Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１ａ及び／又はＲ１ｂが４〜７員複素環アルキルを表す場合、前記４〜７員複素環アルキルの各炭素原子は、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、
・−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル）、
・−（ＣＨ２）ｐ−フェニル
・５員若しくは６員ヘテロアリール［前記５員ヘテロアリールは、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、前記６員ヘテロアリールは１個若しくは２個の窒素原子を含む。］、又は
・独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む二環式８〜１０員ヘテロアリール
を表し、
前記Ｒ２は、１以上の炭素原子で、１〜３個の同一であるか異なっている置換基Ｒ２ａによって置換されていても良く、Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ又はＣＮを表し、
独立に、Ｒ２が、５員ヘテロアリール又は二環式８〜１０員ヘテロアリールを表す場合、前記Ｒ２の各環窒素原子（存在する場合）は置換基Ｒ２ｂによって置換されていても良く、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）を表し、
Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ２ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）を表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
ｐは０又は１であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ４は、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、又は−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルは１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く；
Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｒ１が、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む５員ヘテロアリール、特にはピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチオフェニルを表し、
前記Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の同一であるか異なっている置換基Ｒ１ａによって置換されていても良く、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各環窒素原子（存在する場合）が、置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換されていない又は１位の窒素原子で置換基Ｒ１ｂによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、前記Ｒ１ｂが、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、１個若しくは２個の同一であるか異なっている置換基Ｒ２ａによって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良い、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の同一であるか異なっている置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各窒素原子が、置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し；
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、請求項１、２、４及び５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、１個若しくは２個の同一であるか異なっている置換基Ｒ２ａによって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し；
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の同一であるか異なっている置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各窒素原子が、置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２が、１個若しくは２個の同一であるか異なっている置換基Ｒ２ａによって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し；
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、１位の窒素原子で、置換基Ｒ１ｂによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
前記Ｒ１ｂが、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の同一であるか異なっている置換基Ｒ２ａによって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ５がＨを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ５が、Ｆを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、１位の窒素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル、及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基によって置換されているピラゾール−４−イルを表し；
Ｒ２が、１個若しくは２個の同一であるか異なっている置換基Ｒ２ａによって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈ又はＦ、好ましくはＨを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、２位の炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−５−イルを表し；
Ｒ２が、１個若しくは２個の同一であるか異なっている置換基Ｒ２ａによって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−（｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−（｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
２−（１−シクロブチル−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸；
５−（｛［１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−（｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−クロロ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−クロロ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−クロロ−２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−クロロ−２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸；
２−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−３−イル）安息香酸；
２−｛１−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−｛１−［（２Ｒ）−ブタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−｛１−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−｛１−［（２Ｒ）−ブタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）安息香酸；
２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−（｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−｛１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−｛１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝安息香酸；
２−｛１−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エチルピリジン−３−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エチルピリジン−３−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）安息香酸；
２−（２−シクロペンチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；及び
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸
からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
疾患又は疾患症候群、状態若しくは症状の治療若しくは予防で使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患又は疾患症候群、状態若しくは症状が疼痛及び／又は炎症に関連するものである、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
前記疾患又は疾患症候群、状態若しくは症状が、
・例えば膵炎、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、腎疝痛、又は前立腺炎、慢性骨盤痛、又は浸潤性子宮内膜症関連の疼痛に関係する内臓痛；
・神経因性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経損傷関連の疼痛、ジニア（ｄｙｎｉａ）、例えば外陰部痛、幻肢痛、神経根ひきぬき損傷関連の疼痛、神経根障害関連の疼痛、有痛性外傷性単神経障害、有痛性エントラップメント神経障害、手根管症候群関連の疼痛、尺骨神経障害、足根管症候群関連の疼痛、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性多発神経障害、三叉神経痛、又は家族性アミロイド・多発神経障害関連の疼痛；
・卒中、多発性硬化症及び脊髄損傷関連の疼痛など（これらに限定されるものではない）の、神経系のあらゆるレベルでの実質的にあらゆる病変によって生じる可能性がある中心性疼痛症候群；
・術後痛症候群（乳房切除後痛症候群、開胸術後痛症候群、断端痛など）、骨関節痛（骨関節炎）、脊椎痛（急性及び慢性腰痛、頸部痛、脊髄狭窄関連の疼痛など）、肩の痛み、反復運動痛、歯痛、咽喉炎関連の疼痛、がん疼痛、日焼け痛などの火傷痛、筋筋膜痛（筋肉損傷関連の疼痛、線維筋痛）、術後及び術中疼痛（一般外科、整形外科及び婦人科手術など（これらに限定されるものではない））；及び
・急性及び慢性疼痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症関連疼痛、月経困難症関連疼痛（原発性及び続発性）、子宮筋腫関連の疼痛、外陰部痛関連疼痛、並びにアンギナ関連の疼痛、又は各種起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、強直性脊椎炎、及び滑液包炎関連の疼痛（これらに限定されるものではない））
からなる群から選択される疼痛に関連する、請求項１７又は１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
前記疾患又は疾患症候群、状態若しくは症状が、
・婦人科障害及び／又は疾患、又は女性の健康に悪影響を与える効果及び／又は症状、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、子癇前症、ホルモン欠乏、子宮の攣縮、又は重度月経出血；
・呼吸器系又は排泄系の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患のような気道疾患関連の炎症事象、アレルギー性喘息（アトピー性若しくは非アトピー性）などの喘息、並びに運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウィルス若しくは細菌増悪、他の非アレルギー性喘息及び喘鳴乳幼児症候群、慢性閉塞性肺疾患、例えば肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、咳、肺損傷、肺線維症、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）、血管運動神経性鼻炎、血管性浮腫（例えば、遺伝性血管性浮腫及び薬剤誘発性血管性浮腫、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）又はＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラート（ｏｍｅｐａｔｒｉｌａｔ）によって引き起こされるもの）、塵肺症、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿沈着症、珪肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症、腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、膀胱痛症候群、腎臓線維症、腎不全、過活動膀胱（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、及び過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）；
・皮膚科疾患、例えば掻痒症、かゆみ、炎症性皮膚障害、例えば乾癬、湿疹、及びアトピー性皮膚炎；
・関節若しくは骨の疾患、例えば関節リウマチ、痛風、骨粗鬆症、骨関節炎、及び強直性脊椎炎；
・中枢及び末梢神経系の疾患、例えば神経変性疾患、例えばパーキンソン病及びアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇、認知症、頭痛、例えば群発頭痛、片頭痛、例えば予防及び急性使用、卒中、閉鎖性頭部外傷、及び多発性硬化症；
・感染、例えばＨＩＶ感染、及び結核；
・浮腫に関連する外傷、例えば脳浮腫、火傷、日焼け、及び捻挫又は骨折；
・中毒、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿沈着症、珪肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症ブドウ膜炎；
・糖尿病クラスター又は代謝、例えばＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細血管抵抗（ｐｏｓｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）又は膵島炎関連の糖尿病症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿及び亜硝酸塩増加及びカリクレイン尿中排泄）、糖尿病性黄斑浮腫、メタボリック・シンドローム、インシュリン抵抗性、肥満、又は脂肪若しくは筋肉代謝；
・がん、ＡＩＤＳ、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、鬱血性心不全、結核、家族性アミロイド・多発神経障害、水銀中毒（肢端疼痛症）、及びホルモン欠乏のいずれかに関連するかそれによって誘発される悪液質；
・心血管系、例えば鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、心筋梗塞、及び心臓線維症；及び
・他の状態、例えば原発性腹膜炎、二次性腹膜炎、敗血性ショック、敗血症、筋萎縮、消化管の攣縮、良性前立腺過形成、及び乾燥疾患、例えば非アルコール性及びアルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性及びアルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、又は肝硬変
からなる群のいずれか一つから選択されるか、それに関連するものである、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
前記疾患又は疾患症候群、状態若しくは症状が、子宮内膜症又は子宮内膜症関連疼痛、特には月経困難症、性交疼痛、排尿障害又は排便障害に関係するものである、請求項２０に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
前記疾患又は疾患症候群、状態若しくは症状が、関連症状を含む過活動膀胱、肺、腎臓、心臓及び／又は肝臓の線維症、Ｉ型及び／又はＩＩ型糖尿病、メタボリック・シンドローム、痛風、関節リウマチ、及び骨関節炎から選択されるか、それに関係するものである、請求項２０に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載及び定義の一般式（Ｉ）のカルボン酸芳香族アミド類、当該化合物を含む薬理組成物及び組み合わせ、並びに、単独薬剤としての又は他の有効成分と組み合わせての、疾患若しくは障害の治療若しくは予防及びそのような疾患に関連する疼痛の治療のための、特には、炎症に関係するか神経原性事象によって少なくとも部分的に亢進されるブラジキニンＢ１受容体関連障害、例えば慢性疼痛若しくは高頻度疼痛状態、例えば骨関節炎、関節リウマチ、痛風、炎症性腸疾患及び子宮内膜症（これらに限定されるものではない）、及び罹患組織でのブラジキニンＢ１受容体の活性化及び／又は強化に関係する疾患、例えば喘息、各種組織での線維症又は糖尿病（これらに限定されるものではない）の治療のための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ヒトブラジキニンＢ１受容体（遺伝子明ＢＤＫＲＢ１、遺伝子ＩＤ６２３）の効果に拮抗する化合物に関するものである。
【０００３】
ブラジキニンＢ１受容体は、細胞内カルシウム濃度上昇を誘発する第２のメッセンジャーシステムに連結された膜結合Ｇタンパク質共役型受容体である。主要なシグナル伝達経路は、Ｇｑタンパク質及びホスホリパーゼＣに関連している（Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇ，  Ｌ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）,  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５７（１）：２７−７７）。ブラジキニンＢ１受容体の活性化は発痛誘発性、線維化誘発性及び炎症誘発性であることが明らかになっているが、ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬は、各種動物モデルで明瞭な抗炎症効果及び鎮痛効果を有していた（Ｇｏｕｇａｔ,  Ｊ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）,  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０９（２）：６６１−６６９；Ｄｉａｓ,  Ｊ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）,  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １５２（２）：２８０−２８７；Ｓｃｈｕｅｌｅｒｔ,  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）,  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  １９（１）：１３２−１４２）。ブラジキニンＢ１受容体活性の結果として、炎症性サイトカイン、例えば炎症性白血球を引きつけて活性化するＩｌ−６及びＩｌ−８の遺伝子発現及びタンパク質レベルの上昇、ＰＧＥ２（プロスタグランジン２）レベルの上昇、従って炎症関連プロスタグランジン経路の活性化、痛覚伝達及び神経性炎症の誘発（炎症組織での神経ペプチド放出）の重要なメディエータであるＴＲＰＶ１（一過性受容体電位バニロイド１）受容体のリン酸化及び増強が認められた（Ｐｈａｇｏｏ,  Ｓ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５６（２）：３２５−３３３；Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ、Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）,  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５８（６）：１３７３−１３８１；Ｗａｌｓｈ,  Ｄ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）,  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７（８）：１０３１−１０４２；Ｆａｒｋａｓ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）,  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３６（４）：  ３０１−３１９）。ブラジキニンＢ１受容体作動薬は、活性化カリクレイン−キニン系によって内因的に産生される。この系は、循環キニノーゲン、組織損傷によって活性化される遍在的発現タンパク質分解酵素カリクレイン類、及びキニノーゲンから活性化カリクレインによって形成されるキニン類からなる（Ｒｅｖｉｅｗ  Ｆｉｎｃｈａｍ,  Ｃ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  １９（７）：９１９−９４１）。これらのキニン類（例えば、ブラジキニン、カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン、ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン）は、組織損傷に対する血管及び疼痛応答に介在する炎症性タンパク質であり、心血管恒常性、平滑筋の収縮若しくは弛緩、炎症及び侵害受容において機能を有する。それらは、ブラジキニン受容体１及び２と称される２種類のＧ−タンパク質共役型受容体と相互作用することでその効果のほとんどを発揮する。キニン受容体の分類は当初、最初に１９７０年代終了後に行われた薬理研究によって行われた。１９９０年代に、さらに、ブラジキニンＢ１受容体及びＢ２受容体の存在が、クローニング及び遺伝子欠失試験によって確認された（Ｍｅｎｋｅ,  Ｊ．  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）,  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９（３４）：２１５８３−２１５８６）。キニン系に関する過去３０年間の研究で、ブラジキニンＢ１受容体及びＢ２受容体の両方が疼痛及び炎症に関与することが示された（Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇ,  Ｌ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）,  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５７（１）：２７−７７；  Ｍａｒｃｅａｕ,  Ｆ．  （２００５）,  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２６（３）：１１６−１１８；Ｍａｒｃｅａｕ,  Ｆ．  （２００４）,  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ３（１０）：８４５−８５２；  Ｃｈｅｎ,  Ｊ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １１（１）：２１−３５）。
【０００４】
Ｂ２受容体は、ほとんどの哺乳動物組織全体で構成的に広く発現されることが示されている。対照的に、ブラジキニンＢ１受容体は、正常な条件下であまり構成的に発現されず、喘息、関節炎及び骨関節炎、敗血症及び１型糖尿病などの各種炎症状態下で、並びに癲癇、卒中及び多発性硬化症などのいくつかの神経病理学的疾患によって増強される。ブラジキニンＢ１受容体増強は、例えばＩｌ−１β（Ｐｈａｇｏｏ,  Ｓ．  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）,  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５６（２）：３２５−３３３）及びブラジキニンＢ２受容体活性化（線維芽細胞でのＩＬ１ｂ発現に至るＮＦ−ｋＢ活性化）（Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇ,  Ｌ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）,  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５７（１）：２７−７７）によって誘発することができる。
【０００５】
増強されたら、ブラジキニンＢ１受容体は、ニューロン、マクロファージ、好中球、線維芽細胞、平滑筋細胞及び血管内皮で発現される（Ｆｉｎｃｈａｍ,  Ｃ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  １９（７）：９１９−９４１）。最近の所見から、末梢神経系及び中枢神経系で発現されるブラジキニンＢ１受容体が、炎症性疼痛の処理に関与することが示唆される（Ｓｃｈｕｅｌｅｒｔ,  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  １９（１）：１３２−１４２）。
【０００６】
ブラジキニンＢ２受容体及び多くの他のＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役型受容体）とは対照的に、ブラジキニンＢ１受容体は、作動薬誘発内在化又は関連する脱感作を示さない（Ｐｒａｄｏ,  Ｇ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）,  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９３（３）：  ２７５−２８６；Ｅｉｓｅｎｂａｒｔｈ,  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）,  Ｐａｉｎ  １１０（１−２）：１９７−２０４）。
【０００７】
ブラジキニンＢ１受容体の活性化は、受容体の自己誘導を誘発する。これによって、炎症又は疼痛誘発プロセスの増強が生じると考えられる。
【０００８】
従って、ブラジキニンＢ１受容体が、糖尿病、線維症、炎症、神経炎症、神経変性、炎症性疼痛、及び神経因性疼痛が関与するいくつかの慢性疾患など（これらに限定されるものではない）で極めて重要な役割を有することが示唆されている（Ｃａｍｐｏｓ，  Ｍ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６），  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２７（１２）：  ６４６−６５１；  Ｗａｎｇ，  Ｐ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９），  Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ９（６）：  ６５３−６５７；  Ｐａｓｓｏｓ，  Ｇ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３），  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １８２（５）：  １７４０−１７４９；  Ｇｏｂｅｉｌ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４），  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ５２：  ８２−８９；  Ｈｕａｒｔ，  Ａ．  （２０１５），  Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６：  ８）。炎症及び疼痛プロセスにおけるブラジキニンＢ１受容体活性化の寄与は、ブラジキニンＢ１受容体ノックアウトマウスが侵害受容及び炎症誘発刺激に対して応答がかなり低いことが示されたことで裏付けられる（Ｆｅｒｒｅｉｒａ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１），  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１（８）：  １００６−１０１２；  Ｆｅｒｒｅｉｒａ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（９）：  ２４０５−２４１２．）。ブラジキニンＢ１受容体遮断の炎症関連疾患に対する治療的影響はさらに、多くの炎症及び神経因性疼痛モデルで示されたブラジキニンＢ１受容体拮抗薬の薬理特性によって裏付けられる（Ｇｏｕｇａｔ，  Ｊ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４），  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０９（２）：  ６６１−６６９；  Ｆｏｘ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４４（７）：  ８８９−８９９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇ，  Ｌ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）,  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５７（１）：２７−７７
【非特許文献２】Ｇｏｕｇａｔ,  Ｊ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）,  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０９（２）：６６１−６６９
【非特許文献３】Ｄｉａｓ,  Ｊ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）,  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １５２（２）：２８０−２８７
【非特許文献４】Ｓｃｈｕｅｌｅｒｔ,  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）,  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  １９（１）：１３２−１４２
【非特許文献５】Ｐｈａｇｏｏ,  Ｓ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５６（２）：３２５−３３３
【非特許文献６】Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ、Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）,  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５８（６）：１３７３−１３８１
【非特許文献７】Ｗａｌｓｈ,  Ｄ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）,  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７（８）：１０３１−１０４２
【非特許文献８】Ｆａｒｋａｓ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）,  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３６（４）：  ３０１−３１９
【非特許文献９】Ｒｅｖｉｅｗ  Ｆｉｎｃｈａｍ,  Ｃ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  １９（７）：９１９−９４１
【非特許文献１０】Ｍｅｎｋｅ,  Ｊ．  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）,  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９（３４）：２１５８３−２１５８６
【非特許文献１１】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇ,  Ｌ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）,  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５７（１）：２７−７７
【非特許文献１２】Ｍａｒｃｅａｕ,  Ｆ．  （２００５）,  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２６（３）：１１６−１１８
【非特許文献１３】Ｍａｒｃｅａｕ,  Ｆ．  （２００４）,  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ３（１０）：８４５−８５２
【非特許文献１４】Ｃｈｅｎ,  Ｊ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １１（１）：２１−３５
【非特許文献１５】Ｐｈａｇｏｏ,  Ｓ．  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）,  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５６（２）：３２５−３３３
【非特許文献１６】Ｆｉｎｃｈａｍ,  Ｃ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  １９（７）：９１９−９４１
【非特許文献１７】Ｓｃｈｕｅｌｅｒｔ,  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  １９（１）：１３２−１４２
【非特許文献１８】Ｐｒａｄｏ,  Ｇ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）,  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９３（３）：  ２７５−２８６
【非特許文献１９】Ｅｉｓｅｎｂａｒｔｈ,  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）,  Ｐａｉｎ  １１０（１−２）：１９７−２０４
【非特許文献２０】Ｃａｍｐｏｓ，  Ｍ．  Ｍ．    ｅｔ  ａｌ．  （２００６），  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２７（１２）：  ６４６−６５１
【非特許文献２１】Ｗａｎｇ，  Ｐ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９），  Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ９（６）：  ６５３−６５７
【非特許文献２２】Ｐａｓｓｏｓ，  Ｇ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３），  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １８２（５）：  １７４０−１７４９
【非特許文献２３】Ｇｏｂｅｉｌ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４），  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ５２：  ８２−８９
【非特許文献２４】Ｈｕａｒｔ，  Ａ．  （２０１５），  Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６：  ８
【非特許文献２５】Ｆｅｒｒｅｉｒａ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１），  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１（８）：  １００６−１０１２
【非特許文献２６】Ｆｅｒｒｅｉｒａ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（９）：  ２４０５−２４１２
【非特許文献２７】Ｇｏｕｇａｔ，  Ｊ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４），  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０９（２）：  ６６１−６６９
【非特許文献２８】Ｆｏｘ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４４（７）：  ８８９−８９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ブラジキニンＢ１受容体発現が疾患状態下で誘発されるということにより、ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬の治療使用では有害効果が回避される可能性が明瞭に上昇する。この特性は、予想されるリスク−便益比が高いことから、子宮内膜症のような良性疾患の治療についてのブラジキニンＢ１受容体拮抗薬の好適性を裏付けるものである。侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛の患者集団は大きく、疼痛緩和を必要とする別の疾患傾向を有する。中等度ないし重度の慢性疼痛が欧州成人の１９％で起こり、彼らの社会生活及び職業生活の質に重大な影響を与える（Ｂｒｅｉｖｉｋ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００６  Ｍａｙ；１０（４）：２８７−３３３．）。残念ながら、現行の疼痛治療は部分的に有効でしかなく、多くが、生活スタイルを変える、衰弱させる、及び／又は危険な副作用を生じさせるものである。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアスピリン、イブプロフェン及びインドメタシンは炎症性疼痛に対して中等度に有効であるが、それらは腎臓毒性でもあり、高用量は、消化管刺激、潰瘍化、出血、錯乱及び心血管リスク上昇を引き起こす傾向がある。とりわけ、Ｖｉｏｘｘは、心筋梗塞及び卒中のリスクがあることから、２００４年に市場から撤退となった。オピオイド類で治療した患者は非常に多くの場合で錯乱及び便秘を経験し、長期オピオイド使用は、耐性及び依存症と関連する。リドカイン及びメキシレチンなどの局所麻酔薬は、同時に、疼痛を阻害し、正常な感覚を喪失させる。さらに、全身使用すると、局所麻酔薬は有害心血管効果と関連する。従って、現在、慢性疼痛治療における満たされないニーズがある。
【００１１】
特に、婦人科治療の分野において、子宮内膜症は、患者の生活の質に重大な影響を与える慢性骨盤痛に関連する疾患である。世界的には、年齢１５〜４９歳の女性の約１１％が子宮内膜症に罹患しており、さらに６％の女性が、子宮内膜症を示唆する症状を患っている。子宮内膜症の主要な症状は、慢性若しくは頻繁な骨盤痛、性交疼痛、排便障害、排尿障害及び受胎能低下若しくは不妊である。これらの症状は、患者の生活の質を大きく障害する。その疾患の診断には、完全な病歴、理学検査及び及び腹腔鏡検査が関与する。子宮内膜症の最終的な確認は侵襲的にしか行うことができず、症状は多くの場合で曖昧であることから、最初の症状から子宮内膜症の診断までの平均期間は約７〜１０年である。従って、子宮内膜症は過小診断され、罹患女性の数は予想よりはるかに多い可能性がある。最近発表されたＥｎｄｏＣｏｓｔ試験によって、主として手術及びモニタリング訪問により、女性一人当たり６，２９８ユーロの生産性費用喪失が、女性一人当たり３，１１３ユーロの医療費の倍であることが明らかになった（Ｇａｏ，  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６），  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ８６（６）：  １５６１−１５７２；  Ｓｉｍｏｅｎｓ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  （２０１２），  ２７（５）：１２９２−９；  Ｄｅ  Ｇｒａａｆｆ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３），  Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ；  ２８（１０）：  ２６７７−８５）。
【００１２】
子宮内膜症は、身体の罹患部分で良性腫瘍（病変）を形成する子宮腔外での子宮内膜組織の増殖を特徴とする。病変の部位及び神経支配に応じて、疼痛症状の重度が観察される。罹患組織及び末梢組織で認められる各種炎症マーカーの上昇により、その疾患の炎症特性が強調される（Ｓｔｒａｔｔｏｎ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１），  Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｕｐｄａｔｅ  １７（３）：  ３２７−３４６；  Ｇａｏ，  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６），  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ８６（６）：  １５６１−１５７２；  Ｌａｕｘ−Ｂｉｅｈｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５），  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３６（５）：  ２７０−２７６）。
【００１３】
ブラジキニンＢ１受容体は、免疫−組織学−化学（ＩＨＣ）染色により、子宮内膜症病変で確認され（Ｙｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１２  （２０１５）  １２１−１４０；  ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ）、罹患組織でのブラジキニンＢ１受容体のｍＲＮＡ発現の解析により、子宮内膜症患者によって報告されている疼痛重度に対する正の相関が示されている。子宮内膜症マウスモデルの転帰への影響におけるブラジキニンＢ１受容体の役割を説明するデータ（Ｊｉｎｇｗｅｉ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５），  Ｊ  Ｔｒａｄｉｔ  Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  ３５（２）：  １８４−１９１）がさらに、ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬による子宮内膜症の治療という考え方を支持している。
【００１４】
子宮内膜症の疑いがある場合は、最初に、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は認可外で使用される混合型経口避妊薬（ＣＯＣ）で治療する。この手順は、子宮内膜症の診断を遅らせるものである。腹腔鏡検査は、最初の治療選択肢が不首尾である場合に行われる子宮内膜症診断の黄金律である。腹腔鏡検査の際、子宮内膜症病変は切除される。しかしながら、この術は、高い再発率を伴う。大体、７０％の治療患者が、管理されない持続的症状を有する。現在、ＣＯＣ類及びプロゲスチン類が不首尾であったＣＯＣ／Ｐ（混合型経口避妊薬／プロゲスチン）非応答子宮内膜症患者で利用可能な長期薬物治療はない。二次治療として用いられるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬による治療（一次治療より優れていることが証明されているわけではない）は、短期治療（６ヶ月）についてのみ承認されている。ＧｎＲＨ作動薬投与後、全身エストラジオールレベルは９０％まで抑制され、化学的去勢を生じ、骨量低下及び顔面紅潮のような閉経後副作用が生じる。従って、ＣＯＣ／Ｐ非応答子宮内膜症患者において副作用が低下し、効力が高い新たな長期治療選択肢が緊急に必要とされている。
【００１５】
この背景で、ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬は、炎症に関連する、又は慢性疼痛若しくは高頻度疼痛状態、例えば骨関節炎（Ｋａｕｆｍａｎ，  Ｇ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１），  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  １３（３）：  Ｒ７６）、関節リウマチ（Ｃａｓｓｉｍ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９），  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ４８（５）：  ４９０−４９６）、痛風（Ｓｉｌｖａ，  Ｃ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６），  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ７５（１）：  ２６０−２６８）、火傷及び日焼け（Ｅｉｓｅｎｂａｒｔｈ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４），  Ｐａｉｎ  １１０（１−２）：  １９７−２０４）、炎症性腸疾患、子宮内膜症（Ｙｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１２  （２０１５）  １２１−１４０；  Ｌａｕｘ−Ｂｉｅｈｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５），  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３６（５）：  ２７０−２７６；  Ｊｉｎｇｗｅｉ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５），  Ｊ  Ｔｒａｄｉｔ  Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  ３５（２）：  １８４−１９１）、子癇前症（Ｍｏｙｅｓ，  Ａ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４），  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ３３（２）：  １７７−１９０）、糖尿病性神経障害（Ｄｉａｓ，  Ｊ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７），  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １５２（２）：  ２８０−２８７）、例えばＩ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病関連の神経障害、心臓の炎症（Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９），  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５８（６）：  １３７３−１３８１）、腎臓の炎症（Ｂａｓｃａｎｄｓ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９），  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ３８６（２）：  ４０７−４１２）、膵炎及び罹患組織でのブラジキニンＢ１受容体の活性化及び／又は上昇に関連する疾患、例えば喘息及び咳（これらに限定されるものではない）（Ｂｅｒｔｒａｍ，  Ｃ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９），  Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ８５（３）：  ５４４−５５２）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病（Ｄｉａｓ，  Ｊ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２），  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６０（１）：  ６１−６９）、肥満症、例えばメタボリック・シンドローム（Ｄｉａｓ，  Ｊ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２），  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ  Ｍｅｔａｂ  １４（３）：  ２４４−２５３）、筋萎縮関連の疾患、例えば悪液質（Ｐａｒｒｅｉｒａｓ，  Ｅ．  Ｓ．  Ｌ．  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４），  Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  １２７（３）：  １８５−１９４）、例えばがん悪液質（これに限定されるものではない）、神経因性疼痛（Ｌｕｉｚ，  Ａ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５），  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ３００：  １８９−２００）、掻痒症又はかゆみ（Ｈｏｓｏｇｉ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６），  Ｐａｉｎ  １２６（１−３）：  １６−２３）、がん（ｄａ  Ｃｏｓｔａ，  Ｐ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４），  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  ３４５（１）：  ２７−３８）、神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はアルツハイマー病（Ｌａｃｏｓｔｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １０：  ５７）、心臓病患者における線維症（Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９），  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５８（６）：  １３７３−１３８１）、腎臓組織における線維症（Ｈｕａｒｔ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５），  Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６：  ８）及び肺組織における線維症、過活動膀胱症候群及び膀胱炎（Ｆｏｒｎｅｒ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２），  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １６７（８）：  １７３７−１７５２  ａｎｄ  Ｂｅｌｉｃｈａｒｄ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ  （１９９９），  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２８（１）：２１３−２１９）、創傷治癒障害又は有痛性創傷治癒（Ｓｃｈｒｅｍｍｅｒ−Ｄａｎｎｉｎｇｅｒ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４），  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ３８５（１１）：  １０６９−１０７６）及び敗血症（Ｍｕｒｕｇｅｓａｎ，  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６），  Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２１３（４）：  ５３２−５４０）など（これらに限定されるものではない）に関連する疾患のような神経因性事象によって少なくとも部分的に進行する障害の治療において有用である。
【００１６】
いくつかの新たなブラジキニンＢ１受容体拮抗薬が先行技術から知られている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２０１２）,  ２２：１２,  １４４３−１４５２）。新たなブラジキニンＢ１受容体拮抗薬を見出すための各種のアプローチ、特にはペプチド結合及び小分子が報告されている。特には、二つの主要な種類の小分子としてアリールスルホンアミド類及びいわゆるシクロプロピル−カルボキサミド類が、過去十年間にわたり研究された。
【００１７】
ＷＯ２００３／０６５７８９（Ｍｅｒｃｋ）には、下記一般式のブラジキニンＢ１受容体拮抗薬又は逆作動薬が開示されている。
【化１】
2020502213.tif 000003
【００１８】
これらは、ブラジキニンＢ１経路に関連する疼痛及び炎症などの症状の治療又は予防において有用である。
【００１９】
Ｍｅｒｃｋは、疼痛及び炎症の治療が可能なブラジキニンＢ１受容体拮抗薬ＭＫ−０６８６（下記に示した構造）：
【化２】
2020502213.tif 000004
【００２０】
を開発していた。骨関節炎及びヘルペス後神経痛のある対象者でのいくつかのＩＩ相試験が開始された。Ｍｅｒｃｋは、その化合物が代謝不安定性であるために、薬物動態プロファイルが最適とは言えないと見なした。
【００２１】
Ｊｅｒｉｎｉ  ＡＧ、現在のＳｈｉｒｅ  Ｇｒｏｕｐは、例えば下記のものである活性ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬を研究した（ＷＯ２００９／０３６９９６参照）。
【化３】
2020502213.tif 000005
【００２２】
これは、それの活性及び許容される浸透プロファイルに加えて、妥当な水溶解度及びラットでの薬物動態プロファイルを有するが、それのヒト代謝安定性がなおも低いことを報告している（Ｓｃｈａｕｄｔ  Ｍ,  Ｌｏｃａｒｄｉ  Ｅ,  Ｚｉｓｃｈｉｎｓｋｙ  Ｇ,  ｅｔ  ａｌ．,  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１０；２０：１２２５−８）。Ｊｅｒｉｎｉは、シクロプロピル−カルボキサミド部分を、セミカルバジドに、又は５員ジアミノ−複素環に、又はさらにはヒドロキシ尿素に交換しているが、何ら説明がない。
【００２３】
ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬としてのアリールスルホンアミド化合物から出発して、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍは、下記構造：
【化４】
2020502213.tif 000006
【００２４】
のような彼らのさらなる開発化合物からの、又はヒトＢ１Ｒ発現ＣＨＯ細胞で測定された最高結合アフィニティで現れたものに関係するいくつかのシクロプロピル−カルボキサミド類について報告している（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２０１２）,  ２２：１２,  １４４３−１４５２）。
【００２５】
ＷＯ２０１２／０５９７７６において、Ｇｅｄｅｏｎ  Ｒｉｃｈｔｅｒは、下記式のシクロプロピル−カルボキサミド類について報告している。
【化５】
2020502213.tif 000007
【００２６】
式中、Ｒ３は、（１）−ＣＯＯＲ；（２）−ＣＮ；（３）−ＣＯＮＲａＲｂ；
【化６】
2020502213.tif 000008
【００２７】
から選択される。
【００２８】
それらの化合物の大半が、ヒト組換えブラジキニン受容体（ＣＨＯ細胞で発現）で２０ｎＭ以下のＫｉ値を有する。いくつかのインドリル化合物が開示されており、下記化合物によって代表される。
【化７】
2020502213.tif 000009
【００２９】
ＷＯ２０１２／１１２５６７（ジョージタウン大学）で、下記式：
【化８】
2020502213.tif 000010
【００３０】
の２（ＡＧＢＬ２）のようなＡＴＰ／ＧＴＰ結合タンパク質の小分子阻害剤が開示されており、式中、Ａｒは、置換されているか置換されていないアリール又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｌは非存在であるか、−（ＣＨＲ６）−であり、Ｒ６は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアミノ、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルコキシル、置換されているか置換されていないアリールオキシル、置換されているか置換されていないカルボニル、又は置換されているか置換されていないカルボキシルから選択される。当該化合物は、がん及び神経障害の治療又は予防方法で使用することができと記載されている。カルボン酸基及びシクロプロピル部分を有する芳香族アミドは具体的には開示されていない。
【００３１】
ＷＯ２０１２／１０３５８３（Ｂｉｏｎｏｍｉｃｓ）には、下記式（Ｉ）の１，２−シクロプロピル−カルボキサミド化合物が開示されている。
【化９】
2020502213.tif 000011
【００３２】
式中、Ｒ４は、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環、又は置換されていても良いアリールから選択され、Ｒ５は、水素又は置換されていても良いアルキルから選択される。そのような化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）の陽性調節で有用である。ＷＯ２０１２１０３５８３の開示は、α７ｎＡＣｈＲの陽性調節が有利である広い範囲の疾患、例えば神経変性疾患及び神経精神疾患及び炎症疾患の治療又は予防でのこれら化合物の使用に関するものでもある。１，１−シクロプロピル−カルボキサミド化合物は開示されていない。
【００３３】
ＷＯ２００７／０８７０６６（Ｖｅｒｔｅｘ）に、下記のベンズアミドコア構造（Ｉ）：
【化１０】
2020502213.tif 000012
【００３４】
を有する、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）などのＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）輸送体又はそれの断片の調節剤として有用である新規な化合物及びそれの薬学的に許容される組成物が開示されており、式中、環Ａは、置換されていても良いシクロ脂肪族又は置換されていても良い複素環脂肪族であり、Ｃ＊に隣接する環Ａの原子は炭素原子である。Ｒ４は、置換されていても良いアリール又は置換されていても良いヘテロアリールである。Ｒ１は独立に、置換されていても良いＣ１−Ｃ６脂肪族、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いＣ３−Ｃ１０員シクロ脂肪族又は置換されていても良い４〜１０員複素環脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ又はヒドロキシであり、但し、少なくとも１個のＲ１が、置換されていても良いアリール又は置換されていても良いヘテロアリールであり、前記Ｒ１は、フェニル環の３位若しくは４位に結合している。本発明の化合物は、開示されていない。
【００３５】
従って、上記の最新技術には、本明細書で記載及び定義の、そして以下において「本発明の化合物」と称される、本明細書で定義の本発明の一般式（Ｉ）の化合物やそれの異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物、そしてそれらの薬理活性は記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物又はそれの異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物を包含する。
【化１１】
2020502213.tif 000013
【００３７】
式中、
Ｒ１は、
・フェニル、
・５員若しくは６員ヘテロアリール［前記５員ヘテロアリールは、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、前記６員ヘテロアリールは１個若しくは２個の窒素原子を含む。］、又は
・独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む二環式８〜１０員ヘテロアリール
を表し、
前記Ｒ１は、１以上の炭素原子で、１〜３個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、５〜７員ラクタム、又はＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む４〜７員複素環アルキルを表し、
独立に、Ｒ１が５員ヘテロアリール又は二環式８〜１０員ヘテロアリールを表す場合、前記Ｒ１の各環窒素原子（存在する場合）は置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、又はＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む４〜７員複素環アルキルを表し、
Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１ａ及び／又はＲ１ｂが４〜７員複素環アルキルを表す場合、前記４〜７員複素環アルキルの各炭素原子は、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、
・−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル）、
・−（ＣＨ２）ｐ−フェニル
・５員若しくは６員ヘテロアリール［前記５員ヘテロアリールは、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、前記６員ヘテロアリールは１個若しくは２個のＮを含む。］、又は
・独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む二環式８〜１０員ヘテロアリール
を表し、
前記Ｒ２は、１以上の炭素原子で、１〜３個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ又はＣＮを表し、
独立に、Ｒ２が、５員ヘテロアリール又は二環式８〜１０員ヘテロアリールを表す場合、前記Ｒ２の各環窒素原子（存在する場合）は置換基Ｒ２ｂによって置換されていても良く、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）を表し、
Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ２ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）を表す場合、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４、及び１〜５個のフッ素原子からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
ｐは０又は１であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ４は、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、又は−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルは１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良い。
【００３８】
本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、疾患若しくは障害の治療若しくは予防のための、及びそのような疾患に関連する疼痛の治療のための、並びにそのような疾患に関連する炎症の治療のための医薬を製造するための前記化合物の使用に関するものである。さらに、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、疾患若しくは障害の治療若しくは予防のための、及びそのような疾患に関連する疼痛の治療のための、並びにそのような疾患に関連する炎症の治療のための前記化合物の使用に関するものである。
【００３９】
前記本発明の化合物が驚くべき及び有利な特性を有することが認められており、それは本発明の基礎を構成する。
【００４０】
特に、前記本発明の化合物は、驚くべきことに、効果的にブラジキニンＢ１受容体を阻害することが認められている。従って、本発明は特には、下記の疾患若しくは障害の治療若しくは予防で使用される前記化合物に関するものである。
【００４１】
疼痛及び炎症、特には下記のもののうちのいずれか一つ：
・例えば膵炎、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、腎疝痛、又は前立腺炎、慢性骨盤痛、又は浸潤性子宮内膜症関連の疼痛に関係する内臓痛；
・神経因性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経損傷関連の疼痛、ジニア（ｄｙｎｉａ）、例えば外陰部痛、幻肢痛、神経根ひきぬき損傷関連の疼痛、神経根障害関連の疼痛、有痛性外傷性単神経障害、有痛性エントラップメント神経障害、手根管症候群関連の疼痛、尺骨神経障害、足根管症候群関連の疼痛、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性多発神経障害、三叉神経痛、又は家族性アミロイド・多発神経障害関連の疼痛；
・卒中、多発性硬化症及び脊髄損傷関連の疼痛など（これらに限定されるものではない）の、神経系のあらゆるレベルでの実質的にあらゆる病変によって生じる可能性がある中心性疼痛症候群；及び
・術後痛症候群（乳房切除後痛症候群、開胸術後痛症候群、断端痛など）、骨関節痛（骨関節炎）、脊椎痛（急性及び慢性腰痛、頸部痛、脊髄狭窄関連の疼痛など）、肩の痛み、反復運動痛、歯痛、咽喉炎関連の疼痛、がん疼痛、日焼けなどの火傷痛、筋筋膜痛（筋肉損傷関連の疼痛、線維筋痛）術後及び術中疼痛（一般外科、整形外科及び婦人科手術など（これらに限定されるものではない））；及び
・急性及び慢性疼痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症関連疼痛、月経困難症関連疼痛（原発性及び続発性）、子宮筋腫関連の疼痛、外陰部痛関連疼痛、並びにアンギナ関連の疼痛、又は各種起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、強直性脊椎炎、及び滑液包炎関連の疼痛（これらに限定されるものではない））；
並びに下記のものから選択される疾患又はこれらのいずれか一つに関連する疾患
・婦人科障害及び／又は疾患、又は女性の健康に悪影響を与える効果及び／又は症状、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、子癇前症、ホルモン欠乏、子宮の攣縮、又は重度月経出血；
・呼吸器系又は排泄系の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患のような気道疾患関連の炎症事象、アレルギー性喘息（アトピー性若しくは非アトピー性）などの喘息、並びに運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウィルス若しくは細菌増悪、他の非アレルギー性喘息及び喘鳴乳幼児症候群、慢性閉塞性肺疾患、例えば肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、咳、肺損傷、肺線維症、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）、血管運動神経性鼻炎、血管性浮腫（例えば、遺伝性血管性浮腫及び薬剤誘発性血管性浮腫、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）又はＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラート（ｏｍｅｐａｔｒｉｌａｔ）によって引き起こされるもの）、塵肺症、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿沈着症、珪肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症、腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、膀胱痛症候群、腎臓線維症、腎不全、過活動膀胱（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、及び過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）；
・皮膚科疾患、例えば掻痒症、かゆみ、炎症性皮膚障害、例えば乾癬、湿疹、及びアトピー性皮膚炎；
・関節若しくは骨の疾患、例えば関節リウマチ、痛風、骨粗鬆症、骨関節炎、及び強直性脊椎炎；
・中枢及び末梢神経系の疾患、例えば神経変性疾患、例えばパーキンソン病及びアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇、認知症、頭痛、例えば群発頭痛、片頭痛、例えば予防及び急性使用、卒中、閉鎖性頭部外傷、及び多発性硬化症；
・感染、例えばＨＩＶ感染、及び結核；
・浮腫に関連する外傷、例えば脳浮腫、火傷、日焼け、及び捻挫又は骨折；
・中毒、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿沈着症、珪肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症ブドウ膜炎；
・糖尿病クラスター又は代謝、例えばＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細血管抵抗（ｐｏｓｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）又は膵島炎関連の糖尿病症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿及び亜硝酸塩増加及びカリクレイン尿中排泄）、糖尿病性黄斑浮腫、メタボリック・シンドローム、インシュリン抵抗性、肥満、脂肪若しくは筋肉代謝；
・がん、ＡＩＤＳ、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、鬱血性心不全、結核、家族性アミロイド・多発神経障害、水銀中毒（肢端疼痛症）、及びホルモン欠乏のいずれかに関連するかそれによって誘発される悪液質；
・心血管系、例えば鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、心筋梗塞、及び心臓線維症；及び
・他の状態、例えば原発性腹膜炎、二次性腹膜炎、敗血性ショック、敗血症、筋萎縮、消化管の攣縮、良性前立腺過形成、及び乾燥疾患、例えば非アルコール性及びアルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性及びアルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、又は肝硬変。
【００４２】
さらに、本発明の化合物は、炎症関連サイトカイン、例えばＩＬ−６及びＩＬ−８の放出を低下させる。従って、本発明は、炎症関連のサイトカイン産生を低下させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、処置を必要とする患者に投与する段階を含む方法に関するものでもある。本発明は、炎症関連のサイトカイン類の放出増加に関連する疾患、好ましくはＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の放出増加に関連する疾患の治療で使用される、本明細書で定義の本発明の化合物に関するものでもある。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ラット４日子宮内膜症モデルでの病変におけるＰＣＮＡ発現に対する化合物例３の効果を示す図である。
【図２】ラット４日子宮内膜症モデルでの病変における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αに対する化合物例３の効果を示す図である。
【図３】ラット４日子宮内膜症モデルでの病変におけるインターロイキン１（ＩＬ−１）βに対する化合物例３の効果を示す図である。
【図４】ラット４日子宮内膜症モデルでの病変におけるインターロイキン６（ＩＬ−６）に対する化合物例３の効果を示す図である。
【図５】ラット１５日子宮内膜症モデルでの病変におけるインターロイキン１（ＩＬ−１）αに対する化合物例３の効果を示す図である。
【図６】ラット１５日子宮内膜症モデルでの病変におけるインターロイキン１（ＩＬ−１）βに対する化合物例３の効果を示す図である。
【図７】マウス腹膜炎モデルでの好中球流入を反映するペルオキシダーゼシグナルに対する化合物３の効果を示す図である。
【図８】ＳＴＺモデルでの熱刺激（加温プレート）に対する化合物例３の効果を示す図である。
【図９】排尿回数／時として測定される過活動膀胱に対する化合物例３の効力を示す図である。
【図１０】代謝ケージへの移動から４〜１０時間後の排尿定常期中のＡＵＣを示す図である。
【図１１】正規化した膀胱重量を示す図である。
【図１２】収縮間隔を示す図である。
【図１３】膀胱収縮の最大圧力を示す図である。
【図１４】ラットＡＩＡモデルにおける関節炎重度に対する化合物３による処置の影響を示す図である［疾患活動性スコア（Ａ）及び関節厚さ（Ｂ）を、ＣＦＡ注射当日（第０日）及びそれ以降１日１回（Ａ）又は最初の症状を示して以降週３回（Ｂ）（＞第８日）に評価した。化合物例３による処理（６０、１５又は３ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ）は、関節炎誘発から開始した。健常対照群（対照）及びＡＩＡ群（ＡＩＡ）は、媒体のみで処理した。データは、ｎ＝８ラット／群の平均±ＳＤとして示している。ダネット検定によるＡＮＯＶＡ、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００５；＊＊＊＊ｐ＜０．００１、ＡＩＡ群との比較］。
【図１５】ラットＡＩＡモデルにおける化合物例３処理による痛覚過敏に対する効果を示す図である［ＣＦＡ注射当日（第０日）及び最初の症状を示して以降週３回（＞第８日）に、握力を測定した。化合物例３による処理（６０、１５又は３ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ）は、関節炎誘発から開始した。健常対照群（対照）及びＡＩＡ群（ＡＩＡ）は、媒体のみで処理した。データは、ｎ＝８ラット／群の平均±ＳＤとして示している。ダネット検定によるＡＮＯＶＡ、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００５；＊＊＊＊ｐ＜０．００１、ＡＩＡ群との比較］。
【図１６】ＣＣＩモデルについての操作及び処置を模式的に説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
「置換された」という用語は、指定の原子若しくは基上の１以上の水素が、挙げられている基から選択されたもので置き換わっていることを意味するが、但し、現在の状況下で、指定された原子の通常の価数を超えるものではない。置換基及び／又は可変要素の組み合わせが許容される。
【００４５】
「置換されていても良い」という用語は、置換基の数がゼロであってもゼロ以外であっても良いことを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基は、いずれか使える炭素若しくは窒素若しくは硫黄原子上で水素原子に代えて非水素置換基とすることで収容できるだけの数の適宜の置換基によって置換されていることが可能である。通常、適宜の置換基（存在する場合）の数は、１、２、３、４又は５、特には１、２又は３であることができる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、例えば本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義における「１以上」という用語は、「１又は最大可能量までの複数」を意味し、例えばその用語がＣ７−シクロアルキルの炭素原子を指す場合、それは「１、２、３、４、５、６又は７」に関するものである。特に、「１以上」は、「１、２、３、４又は５、特には１、２、３又は４、詳細には１、２又は３、さらに詳細には１又は２」を意味する。
【００４７】
本発明による化合物における基が置換されている場合、その基は、別段の断りがない限り、置換基でモノ置換又は多置換されていることができる。本発明の範囲において、繰り返し存在する全ての基の意味は、互いに独立である。本発明による化合物における基が、１個、２個若しくは３個の同一若しくは異なる置換基によって、特には１個の置換基によって置換されていることができる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「からなる」を含むが、それに限定されるわけではない。
【００４９】
本文で言及される用語は、好ましくは下記の意味を有する。
【００５０】
「ハロゲン原子」、「ハロゲン」、「ハロ−」又は「Ｈａｌ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはフッ素又は塩素原子を意味するものと理解すべきである。
【００５１】
「Ｃ１−Ｃ５−アルキル」という用語は、１、２、３、４若しくは５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル又は１，１−ジメチルプロピル基、又はこれらの異性体を意味する。
【００５２】
「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」という用語は、１、２若しくは３個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基を意味する。
【００５３】
「−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル」という用語は、酸素原子を介して結合している直鎖若しくは分岐の飽和一価基を意味し（「Ｃ１−Ｃ５−アルキル」という用語は上記で定義の通りである。）、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ又はイソペンチルオキシ、又はこれらの異性体である。基の冒頭にあるハイフンは、前記ＯＣ１−Ｃ５−アルキル基が分子の残りの部分に結合している箇所を示す。
【００５４】
「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を含む飽和一価単環式若しくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。当該Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、例えば単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基、又は二環式炭化水素環、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［３．２．０］ヘプタニル基である。特に、前記環は、３、４若しくは５個の炭素原子（「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」）又は５、６若しくは７個の炭素原子（「Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル」）を含む。
【００５５】
「二環式シクロアルキル」という用語は、定義により、スピロシクロアルキル、架橋、及び縮合ビシクロアルキル基を含むものである。
【００５６】
「スピロシクロアルキル」という用語は、２個の環が１個の環炭素原子を共有している飽和一価二環式炭化水素基を意味し、前記二環式炭化水素基は５、６若しくは７個の炭素原子を含み、前記スピロシクロアルキル基が、スピロ炭素原子を除くいずれか１個の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合していることが可能である。当該スピロシクロアルキル基は、例えば、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［２．３］ヘキシル又はスピロ［２．４］ヘプチルである。
【００５７】
「縮合ビシクロアルキル」という用語は、二つの環が２個の隣接する環原子を共有している合計６個若しくは７個の環原子を有する二環式飽和炭化水素環を意味する。
【００５８】
当該縮合シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル又はビシクロ［３．２．０］ヘプタニル基である。
【００５９】
「架橋ビシクロアルキル」という用語は、２個の環が隣接しない２個の共通の環原子を共有している、合計６個若しくは７個の環原子を有する二環式飽和炭化水素環を意味する。
【００６０】
当該架橋シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基である。
【００６１】
「−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）」という用語は、前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基のいずれかの炭素原子を介して、上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル基のいずれかの原子に結合している上記で定義のＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基として理解されるべきである。その基の冒頭のハイフンは、分子の残りの部分への前記（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）基の結合箇所を示している。当該（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）基は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロブチルプロピル、又は１−シクロブチルプロピルである。
【００６２】
「−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を含む飽和一価単環式基（「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」という用語は上記で定義の通りである。）を意味し、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシ基である。
【００６３】
「複素環アルキル」という用語は、炭化水素環の１個若しくは２個の環原子が、独立にＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基によって置き換わっており、Ｒ４が１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表す、指定の環原子数を有する飽和一価単環式若しくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。
【００６４】
本発明の文脈において４〜７員複素環アルキルは、一連のＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からの１個若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表す、合計４、５、６若しくは７個の環原子を有する単環式又は二環式飽和複素環を意味する。当該４〜７員複素環アルキルは、環炭素若しくは窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合していることができる。
【００６５】
前記複素環アルキルは、炭素原子又は窒素原子が存在する場合は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。
【００６６】
単環式複素環アルキル基の例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１，１−ジオキシドチオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，２−オキサジナニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、及び１，４−オキサゼパニルがある。
【００６７】
特には、前記複素環アルキルは、例えば４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル又はチエタニル、又は５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１−ジオキシドチオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル又は１，３−チアゾリジニル、又は６員環、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル又は１，２−オキサジナニル、又は７員環、例えばアゼパニル、１，４−ジアゼパニル又は１，４−オキサゼパニルであることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
「二環式複素環アルキル」という用語は、定義により、ヘテロスピロシクロアルキル、縮合及び架橋ヘテロビシクロアルキル基を含む。
【００６９】
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、２個の環が１個の共通の環炭素原子を共有している、合計で６個若しくは７個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味し、前記「ヘテロスピロシクロアルキル」は、一連のＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からの１個若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含み、Ｒ４は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し；前記ヘテロスピロシクロアルキル基が、スピロ炭素原子以外のいずれか一つの炭素原子、又は存在する場合には窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合していることが可能である。
【００７０】
前記ヘテロスピロシクロアルキル基は、例えば、アザスピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル又はチアザスピロ［３．３］ヘプチル、又はスピロ［２．３］−、スピロ［２．４］−、スピロ［３．３］−などのさらなる相同の骨格のものである。
【００７１】
「縮合複素環アルキル」という用語は、２個の環が２個の隣接する環原子を共有する、合計で６個若しくは７個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味し、「縮合複素環アルキル」は、一連のＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からの１個若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、Ｒ４は、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し；前記縮合複素環アルキル基が、いずれか一つの炭素原子、又は存在する場合には窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合していることが可能である。
【００７２】
前記縮合複素環アルキル基は、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル又は３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニルである。
【００７３】
「架橋複素環アルキル」という用語は、２個の環が隣接しない２個の共通の環原子を共有している、合計で６個若しくは７個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味し、「架橋複素環アルキル」は、一連のＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からの１個若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、Ｒ４は、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し；前記架橋複素環アルキル基が、橋頭炭素原子以外のいずれか１個の炭素原子又は存在する場合には窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合していることが可能である。
【００７４】
前記架橋複素環アルキル基は、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、又はジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。
【００７５】
「５〜７員ラクタム」という用語は、１−アザシクロアルカン−２−オン構造を有するアミノカルボン酸の環状アミド、又は、不飽和又は５、６若しくは７個の環系原子の環サイズを有する環の１以上の炭素原子に代えてのヘテロ原子を有する類縁体を意味する。特には、前記「５〜７員ラクタム」は、γ−ラクタム（ガンマ−ラクタム）、δ−ラクタム（デルタ−ラクタム）、及びε−ラクタム（イプシロン−ラクタム）を意味する。
【００７６】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の芳香族環を有する一価単環式若しくは二環式炭化水素環系を意味するものと理解され、前記一価単環式若しくは二環式炭化水素環系の少なくとも１個の環原子が、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２のような少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基によって置き換わっていることができる。環系原子の数は指定の通りであり、例えば５員若しくは６員ヘテロアリールである。
【００７７】
「５員若しくは６員ヘテロアリール」は、５個若しくは６個の環原子を有する一価単環式ヘテロアリールを意味するものと理解され、一価５員炭化水素環系の１個、２個若しくは３個の環原子が、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ及びＯから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基によって置き換わっており；一価６員炭化水素環系の１個若しくは２個の環原子が、１個若しくは２個の窒素原子によって置き換わっている。
【００７８】
前記５員ヘテロアリールは、炭素原子又は窒素原子が存在する場合は窒素原子を介して連結されていることができる。
【００７９】
前記５員若しくは６員ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル若しくはチアジアゾリル；又は６員ヘテロアリール基、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニルであることができる。
【００８０】
概して、及び別段の言及がない限り、「ヘテロアリール」という用語は、それの全ての可能な異性体型、例えば互変異体及び分子の残りの部分への連結箇所に関しての位置異性体を含む。従って、いくつか例示的で非限定的な例を挙げると、ピリジニルという用語はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イルを含み；又はピリミジニルという用語はピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イルを含み；又はピラゾリルという用語は１Ｈ−ピラゾリルを含み；又はイミダゾリルという用語は１Ｈ−イミダゾリル及び４Ｈ−イミダゾリルを含み；チオフェニルという用語は２−チオフェニル及び３−チオフェニルを含み；又はチアゾリルという用語は１，３−チアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル及び１，３−チアゾール−２−イルを含む。
【００８１】
「二環式８〜１０員ヘテロアリール」は、８、９若しくは１０個の環原子と少なくとも１個の芳香環を有し、一価８〜１０員二環式炭化水素環系の１、２若しくは３個の環原子が、独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基によって置き換わっている、二環式一価縮合ヘテロアリールを意味するものと理解される。
【００８２】
前記二環式８〜１０員ヘテロアリールは、炭素原子又は窒素原子が存在する場合は窒素原子を介して連結されていることができる。
【００８３】
「二環式８〜１０員ヘテロアリール」という用語は、定義により、縮合及び架橋ヘテロビシクロアルキル基を含む。
【００８４】
特に、二環式ヘテロアリールは、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど、又は例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；インドリジニル、又はシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどから選択される。
【００８５】
本明細書を全体を通じて使用される「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、例えば「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」の定義の文脈で１〜３の有限数の炭素原子、即ち１、２若しくは３個の炭素原子を有する基を意味するものと理解されるべきであり、それは、１〜３の有限数の炭素原子、即ち１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えばＣ１−Ｃ２、又はＣ２−Ｃ３と解釈されるべきである。
【００８６】
本明細書を全体を通じて使用される「Ｃ１−Ｃ５」という用語は、例えば「Ｃ１−Ｃ５−アルキル」の定義の文脈で１〜５の有限数の炭素原子、即ち１、２、３、４若しくは５個の炭素原子を有する基を意味するものと理解されるべきであり、それは、１〜５の有限数の炭素原子、即ち１、２、３、４若しくは５個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ１−Ｃ５」という用語は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えばＣ１−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ４と解釈されるべきである。
【００８７】
定義「−ＯＣ１−Ｃ３−アルキル」の文脈で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、１〜３の有限数の炭素原子、即ち１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。
【００８８】
同様に、上記の言及は、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ２−アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ」に当てはまる。
【００８９】
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書全体を通じて「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、例えば「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」の定義の文脈で３〜７の有限数の炭素原子、即ち３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有する基を意味するものと理解されるべきであり、それは、３〜７の有限数の炭素原子、即ち３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、又はＣ５−Ｃ７；特にはＣ３−Ｃ６と解釈されるべきである。
【００９０】
さらに、本明細書で使用される場合、例えば「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」の定義の文脈で本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ５」という用語は、３〜５の有限数の炭素原子、即ち３、４若しくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００９１】
値の範囲が提供されている場合、その範囲は、各値及びその範囲内の下位範囲を包含するものである。
【００９２】
例えば、
「Ｃ１−Ｃ６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ２−Ｃ６」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ３−Ｃ１０」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９及びＣ９−Ｃ１０を包含し；
「Ｃ３−Ｃ８」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７及びＣ７−Ｃ８を包含し；
「Ｃ３−Ｃ６」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ４−Ｃ８」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７及びＣ７−Ｃ８を包含し；
「Ｃ４−Ｃ７」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６及びＣ６−Ｃ７を包含し；
「Ｃ４−Ｃ６」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ５−Ｃ１０」は、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９及びＣ９−Ｃ１０を包含し；
「Ｃ６−Ｃ１０」は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９及びＣ９−Ｃ１０を包含する。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を取って安定な化学種として化学反応で置き換えられる原子又は原子の群を意味する。特に、そのような脱離基は、ハライド、特にはフルオリド、クロライド、ブロミド又はヨージド、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（２−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］オキシ及び［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含む群から選択される。
【００９４】
一般式（Ｉ）の化合物が同位体形態として存在することが可能である。従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の１以上の同位体形態、特には重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物を含む。
【００９５】
化合物又は試薬の「同位体形態」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の不自然な割合を示す化合物と定義される。
【００９６】
「一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の不自然な割合を示す一般式（Ｉ）の化合物と定義される。
【００９７】
「不自然な割合」という表現は、自然な存在率より高いそのような同位体の割合を意味する。この文脈で使われる同位体の自然存在率は、″Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９９７″，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ７０（１），  ２１７−２３５，  １９９８に記載されている。
【００９８】
そのような同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定な放射性同位体などがあり、例えば、それぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉである。
【００９９】
本明細書で特定される障害の治療及び／又は予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態は好ましくは、重水素を含む（「重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物」）。１以上の放射性同位体、例えば３Ｈ又は１４Ｃが組み込まれている一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態が、例えば薬剤及び／又は物質組織分布研究において有用である。これらの同位体は、それらの組み込みの容易さ及び検出性のゆえに特に好ましい。１８Ｆ又は１１Ｃなどの陽電子放出同位体を一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。これらの一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態は、生体内撮像用途において有用である。重水素含有及び１３Ｃ含有の一般式（Ｉ）の化合物は、前臨床試験又は臨床試験の関連で、質量分析において用いることができる。
【０１００】
一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態は通常、試薬に代えて、その試薬の同位体形態、好ましくは重水素含有試薬を用いることで、本明細書における図式及び／又は実施例に記載のものなどの、当業者に公知の方法によって製造することができる。所望の重水素化部位に応じて、場合により、Ｄ２Ｏからの重水素を、化合物に直接、又はそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込むことができる。重水素ガスも、重水素を分子に組み込むのに有用な試薬である。二重結合及びアセチレン結合の接触重水素化は、急速な重水素組み込み経路である。重水素ガスの存在下に金属触媒（即ち、Ｐｄ、Ｐｔ、及びＲｈ）を用いて、官能基を含む炭化水素において水素を重水素に直接交換することができる。各種の重水素化試薬及び合成構成要素が、例えばＣ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ；  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ，  ＵＳＡ；及びＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡなどの会社から市販されている。
【０１０１】
「重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物」という用語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在率が重水素の自然の存在率（約０．０１５％）より高い、一般式（Ｉ）の化合物と定義される。特に、重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在率は、前記位置で１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％又は９７％より高く、さらにより好ましくは９８％又は９９％より高い。各重水素化位置での重水素の存在率が、他の重水素化位置での重水素の存在率から独立であることは明らかである。
【０１０２】
一般式（Ｉ）の化合物への１以上の重水素原子の選択的組み込みによって、分子の物理化学特性（例えば、酸性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ、ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００７，  １２９，  ４４９０］、塩基性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００５，  １２７，  ９６４１］、親油性［Ｂ．  Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  １９８４，  １９（３），  ２７１］）及び／又は代謝プロファイルが変わる可能性があり、親化合物：代謝物の比率又は生成する代謝物の量に変化が生じる可能性がある。そのような変換によって、ある種の治療上の利点が生じる可能性があることから、状況によっては好ましいものとなり得る。代謝及び代謝物の比率が変化する代謝転換（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ）の速度低下が報告されている（Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２）。親薬剤及び代謝物への曝露におけるこれらの変化は、重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物の薬力学、耐容性及び効力に関して重要な結果を有し得る。場合により、重水素置換によって、望ましくない若しくは毒性の代謝物の生成が減ったり無くなったりし、所望の代謝物の生成が促進される（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：  Ａ．  Ｍ．  Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０１３，  ２６，  ４１０；Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：  Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２；両方とも、参照によって本明細書に組み込まれる）。他の場合、重水素化の主要な効果は、全身クリアランス速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が長くなる。可能性がある臨床的利点には、ピークレベルを低下させ、トラフレベルを上昇させながら同様の全身曝露を維持する能力などがあると考えられる。それによって、特定の化合物の薬物動態／薬力学関係に応じて、副作用が低下し、効力が高まる可能性がある。ＭＬ−３３７（Ｃ．  Ｊ．  Ｗｅｎｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ５６，  ５２０８；参照によって本明細書に組み込まれる）及びオダナカティブ（Ｋ．  Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１２／１１２３６３；参照によって本明細書に組み込まれる）が、この重水素効果の例である。さらに他の場合が報告されており、そこでは代謝速度低下によって、全身クリアランス速度を変えることなく薬剤の曝露が増加する（例えば、ロフェコキシブ：Ｆ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．  ／  Ｄｒｕｇ．  Ｒｅｓ．，  ２００６，  ５６，  ２９５；テラプレビル：Ｆ．  Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ７９９３；参照によって本明細書に組み込まれる）。この効果を示す重水素化薬剤は、投薬要件を低下させることができ（例えば、用量数低下又は所望の効果を達成するための用量低下）及び／又は生じる代謝物負荷を減らすことができる
一般式（Ｉ）の化合物は、代謝を受ける可能性がある部位を複数有し得る。物理化学特性及び代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、１以上の重水素−水素交換の一定パターンを有する重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物を選択することができる。特に、重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物の重水素原子は、炭素原子に結合しており、及び／又は、例えばシトクロムＰ４５０などの代謝酵素の攻撃部位である一般式（Ｉ）の化合物の位置にある。
【０１０３】
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸若しくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成又は共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的及び／又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行う又は行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ及びＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行う又は行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
【０１０４】
互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は、互変異体として存在し得る。
【０１０６】
本発明は、単一の互変異体としての、又は任意の比率の前記互変異体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異体を包含する。
【０１０７】
本発明はまた、本明細書中に開示の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、及び塩、特に薬学的に許容される塩に関するものでもある。
【０１０８】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味するものと取られる。
【０１０９】
「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離及び有効な治療剤への製剤を生き残るだけの堅牢さのある化合物を意味する。
【０１１０】
本発明の化合物は、水和物として、又は溶媒和物として存在することができ、その場合に本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物又は溶媒和物を包含する。
【０１１１】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、若しくは遊離酸として、若しくは両性イオンとして存在することができ、又は塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であり、有機又は無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の薬学的に許容される有機若しくは無機の付加塩であることができる。
【０１１２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中又は環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸などとの酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【０１１３】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート及びジブチルスルフェート；及びジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなど、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。
【０１１４】
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【０１１５】
本発明は、単一の塩としての、又は任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【０１１６】
別段の断りがない限り、本発明の化合物は、それの異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの混合物でもある。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親酸又はアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに好適な薬学的に許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステル及び置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特にはベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステル及び［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、及びエステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのイン・ビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのそのようなエステルを包含する。
【０１１８】
さらに、本発明は、単一の多形体としての、又は任意の比率の複数の多形体の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態又は多形体を包含する。
【０１１９】
第１の態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、
・フェニル、
・５員若しくは６員ヘテロアリール［前記５員ヘテロアリールは、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、前記６員ヘテロアリールは１個若しくは２個の窒素原子を含む。］、又は
・独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む二環式９〜１０員ヘテロアリール
を表し、
Ｒ１が式（Ｉ）で定義のように置換されていても良い、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１２０】
Ｒ１が、
・フェニル、
・５員若しくは６員ヘテロアリール［前記５員ヘテロアリールは、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、前記６員ヘテロアリールは１個若しくは２個の窒素原子を含む。］、又は
・独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む二環式９〜１０員ヘテロアリール
を表し、
前記Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、Ｒ１が５員ヘテロアリール又は二環式９員若しくは１０員ヘテロアリールを表す場合、前記Ｒ１の各環窒素原子（存在する場合）が置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１２１】
Ｒ１が、
・６員ヘテロアリール、特にはピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、前記Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１２２】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基又は前記置換基Ｒ１ａのうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１２３】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、Ｒ１ａが、メチル、エチル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルを表し、
前記置換基又は前記置換基Ｒ１ａのうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にある、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１２４】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−２−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基又は前記置換基Ｒ１ａのうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１２５】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているピリジニル、特にはピリジン−２−イルを表し、Ｒ１ａが、メチル、エチル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルを表し、
前記置換基又は前記置換基Ｒ１ａのうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にある、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１２６】
Ｒ１が、
・５員ヘテロアリール［前記５員ヘテロアリールは独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む。］、特にはピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、又はチオフェニルを表し、
前記Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各環窒素原子（存在する場合）が、置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１２７】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各環窒素原子が、置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１２８】
Ｒ１が、１位の窒素原子で、置換基Ｒ１ｂによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１２９】
さらなる好ましいものは、
Ｒ１が、ピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、前記Ｒ１が１個若しくは２個のＲ１ｂ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）を表し、
前記置換基Ｒ１ｂのうちの一つが、１位のピラゾリル窒素原子に結合しており、好ましくは１位のピラゾール−４−イル窒素原子に結合しており、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１３０】
さらなる好ましいものは、
Ｒ１が、１位の窒素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１３１】
さらなる好ましいものは、
Ｒ１が、１位の窒素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１３２】
Ｒ１が、１位の窒素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル、及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基によって置換されているピラゾール−４−イルを表す、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１３３】
特に好ましいものは、
Ｒ１が、１位の窒素原子で、シクロブチルによって置換されているピラゾール−４−イルを表す、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１３４】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いチアゾリル、特にはチアゾール−５−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１３５】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いチアゾリル、特にはチアゾール−５−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、又はＣＮを表し、
前記置換基Ｒ１ａのうちの一つが、好ましくは、チアゾリル、特にはチアゾール−５−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してメタ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１３６】
Ｒ１が、炭素原子で、置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−５−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１３７】
Ｒ１が、炭素原子で、置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−５−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
前記置換基Ｒ１ａが好ましくは、チアゾール−５−イルの２位の炭素原子に連結されており、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１３８】
さらなる好ましいものは、
Ｒ１が、２位の炭素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているチアゾール−５−イルを表し、前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１３９】
さらなる好ましいものは、
Ｒ１が、２位の炭素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているチアゾール−５−イルを表し、前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１４０】
Ｒ１が、２位の炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル、及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基によって置換されているチアゾール−５−イルを表す、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１４１】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いチアゾリル、特にはチアゾール−２−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１４２】
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いチアゾール−２−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、又はＣＮを表し、
前記置換基Ｒ１ａのうちの一つが好ましくは、チアゾール−２−イルの５位における炭素原子に連結されており、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１４３】
Ｒ１が、炭素原子で、置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−２−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１４４】
Ｒ１が、炭素原子で、置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−２−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
前記置換基Ｒ１ａが、好ましくはチアゾール−２−イルの５位にある炭素原子に連結されており、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１４５】
さらなる好ましいものは、
Ｒ１が、５位にある炭素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているチアゾール−２−イルを表し、前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１４６】
さらなる好ましいものは、
Ｒ１が、５位にある炭素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているチアゾール−２−イルを表し、前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１４７】
Ｒ１が、５位にある炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル、及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基によって置換されているチアゾール−２−イルを表す、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１４８】
Ｒ１が、
・独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む二環式９員ヘテロアリール、特にはベンゾチオフェニルを表し、
前記Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各環窒素原子が、１個の置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチルＯＨ、ＯＲ４、及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１４９】
さらなる好ましいものは、
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、又はベンゾチオフェニル、特にはピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、又はイミダゾリルを表し、
前記Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、独立に、Ｒ１がピラゾリル、チアゾリル、又はイミダゾリルを表す場合、前記Ｒ１の各環窒素原子が、置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ４が、一般式（Ｉ）において上記で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１５０】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、特には１〜３個のフッ素原子によって置換されていても良いメチル、エチル、プロピル、又はブチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１５１】
Ｒ４が、メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルを表す一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１５２】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ３がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１５３】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はメチル、特にはＨ又はＦを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１５４】
特に好ましいものは、
Ｒ５が、Ｈを表す、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１５５】
Ｒ５が、Ｆを表す、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１５６】
特に好ましいものは、
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ５が、Ｈを表す、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１５７】
特に好ましいものは、
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｒ５が、Ｆを表す、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１５８】
さらなる態様によれば、本発明は、
Ｒ２が、
・−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル）、
・−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、
・１個若しくは２個のＮを含む６員ヘテロアリール、又は
・独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む二環式９〜１０員ヘテロアリール
を表し、
前記Ｒ２が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ２の各窒素原子（存在する場合）が、置換基Ｒ２ｂによって置換されていても良く、Ｒ２ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）を表し、
Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ２ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
ｐ及びＲ４が、一般式（Ｉ）で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、
・−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル）、
・−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、又は
・１個若しくは２個のＮを含む６員ヘテロアリール
を表し、
前記Ｒ２が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、ＯＨ、ＯＲ４又は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
ｐ及びＲ４が、一般式（Ｉ）で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良い−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル）を表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、ＯＨ、ＯＲ４又は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
ｐ及びＲ４が、一般式（Ｉ）で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いＣ５−Ｃ７−シクロアルキルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、ＯＨ、ＯＲ４又は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ４が一般式（Ｉ）で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良い−（ＣＨ２）ｐ−フェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、ＯＨ、ＯＲ４又は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
ｐ及びＲ４が、一般式（Ｉ）で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１６３】
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、ＯＨ、ＯＲ４又は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ４が一般式（Ｉ）で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１６４】
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、ＯＨ、ＯＲ４又は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ４が一般式（Ｉ）で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１６５】
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結する炭素原子に対してオルト位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良い、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１６６】
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良い、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１６７】
Ｒ２が、２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり；
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良い、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１６８】
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位である、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１６９】
Ｒ２が、
・１個若しくは２個のＮを含む６員ヘテロアリール、特にはピリジニルを表し、
前記Ｒ２が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、ＯＨ、ＯＲ４又は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ４が一般式（Ｉ）で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１７０】
Ｒ２が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−２−イルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、ＯＨ、ＯＲ４又は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ４が一般式（Ｉ）で定義のものと同じ意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【０１７１】
さらなる態様によれば、本発明は、ｐが０を表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１７２】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１７３】
さらなる態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、
・フェニル、
・５員若しくは６員ヘテロアリール［前記５員ヘテロアリールは、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含み、前記６員ヘテロアリールは１個若しくは２個の窒素原子を含む。］、又は
・独立にＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む二環式９〜１０員ヘテロアリール
を表し、
前記Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１〜３個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、５〜７員ラクタム又はＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む４〜７員複素環アルキルを表し、
独立に、Ｒ１が５員ヘテロアリール又は二環式８〜１０員ヘテロアリール（存在する場合）を表す場合、前記Ｒ１の各環窒素原子が、置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４又はＮＨ、−ＮＲ４、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む４〜７員複素環アルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１ａ及び／又はＲ１ｂが４〜７員複素環アルキルを表す場合、前記４〜７員複素環アルキルの各炭素原子が、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１７４】
さらなる態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、
・フェニル、
・１個若しくは２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール
を表し、
前記Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１７５】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、
・５員ヘテロアリール［前記５員ヘテロアリールは、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む。］、特にはピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチオフェニルを表し、
前記Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、存在する場合、前記Ｒ１の各環窒素原子が、置換基Ｒ１ｂ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１７６】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基の一つが好ましくは位置し、前記置換基Ｒ１ａのうちの一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１７７】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、Ｒ１ａがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１７８】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−２−イルを表し、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基Ｒ１ａのうちの一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、エチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１７９】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているピリジニル、特にはピリジン−２−イルを表し、Ｒ１ａがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８０】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各窒素原子が、置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良く、Ｒ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各窒素原子が、置換基Ｒ１ｂ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８２】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、窒素原子で、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良いピラゾール−４−イルを表し、独立に前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が、独立に１以上の置換基メチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択されるによって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、窒素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ｂによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８４】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いチアゾリル、特にはチアゾール−５−イルを表し、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているチアゾリル、特にはチアゾール−５−イルを表し、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基Ｒ１ａの一つが好ましくは、前記チアゾリル、特にはチアゾール−５−イルを分子の残りの部分に連結する炭素原子に対してメタ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、炭素原子で、置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−５−イルを表し、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
前記置換基Ｒ１ａが、好ましくはチアゾール−５−イルの２位の炭素原子に結合しており、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８７】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、２位の炭素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているチアゾール−５−イルを表し、
前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、２位の炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基によって置換されているチアゾール−５−イルを表し、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１８９】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、炭素原子で、置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−２−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
前記置換基Ｒ１ａが好ましくは、チアゾール−２−イルの５位の炭素原子に結合しており、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１９０】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、５位にある炭素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているチアゾール−２−イルを表し、
前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１９１】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、５位にある炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基によって置換されているチアゾール−２−イルを表し、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１９２】
さらなる態様によれば、本発明は、
Ｒ２が、
・Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、
・フェニル、又は
・１個若しくは２個のＮを含む６員ヘテロアリール、特にはピリジン−２−イル
を表し、
前記Ｒ２が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、ＯＨ、ＯＲ４又は１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ及びＣｌを表し、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９４】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されたフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９５】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９６】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９７】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９８】
さらなる態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、一般式（Ｉ）で定義のように置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、
Ｒ２が、フェニル又はピリジン−２−イル、特にはフェニルを表し、
Ｒ２が、一般式（Ｉ）で定義のように置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１９９】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２００】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２０１】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり；
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２０２】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基の一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ及びＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２０３】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているピリジニル、特にはピリジン−３−イルを表し、Ｒ１ａが、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ１ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２０４】
さらなる態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、一般式（Ｉ）で定義のように置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−２−イルを表し、
Ｒ２が、一般式（Ｉ）で定義のように置換されていても良いフェニル又はピリジン−２−イル、特にはフェニルを表し、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２０５】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−２−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２０６】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピリジニル、特にはピリジン−２−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基の一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ及びＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２０７】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているピリジニル、特にはピリジン−２−イルを表し、Ｒ１ａが、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つが好ましくは、前記ピリジニル、特にはピリジン−３−イルを分子の残りの部分に連結している炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ１ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２０８】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む５員ヘテロアリール、特にはピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチオフェニルを表し、
Ｒ１が、一般式（Ｉ）で定義のように置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２０９】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む５員ヘテロアリール、特にはピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチオフェニルを表し、
Ｒ１が、一般式（Ｉ）で定義のように置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１０】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む５員ヘテロアリール、特にはピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチオフェニルを表し、
Ｒ１が、一般式（Ｉ）で定義のように置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１１】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む５員ヘテロアリール、特にはピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチオフェニルを表し、
Ｒ１が、一般式（Ｉ）で定義のように置換されていても良く、
Ｒ２が、２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１２】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、独立にＳ、Ｎ、ＮＨ、及びＯからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を含む５員ヘテロアリール、特にはピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチオフェニルを表し、
Ｒ１が、一般式（Ｉ）で定義のように置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１３】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各窒素原子が、置換基Ｒ１ｂ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１４】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各窒素原子が、置換基Ｒ１ｂ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌであり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１５】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各窒素原子が、置換基Ｒ１ｂ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１６】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各窒素原子が、置換基Ｒ１ｂ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａがＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂがＣ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１７】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いピラゾリル、特にはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
独立に、前記Ｒ１の各窒素原子が、置換基Ｒ１ｂ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良く、Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、
Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又は−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、及び／又はＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表す場合、前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及びＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１８】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、窒素原子で、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルからなる群から選択される置換基Ｒ１ｂによって置換されていても良いピラゾール−４−イルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１９】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、窒素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル又は１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ｂによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２０】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１位の窒素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル又は１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ｂによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２１】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１位の窒素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル又は１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ｂによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｆを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２２】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、窒素原子で、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルからなる群から選択される置換基Ｒ１ｂによって置換されているピラゾール−４−イルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が独立に、独立にＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いＣ５−Ｃ７−シクロアルキルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２３】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いチアゾリル、特にはチアゾール−５−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、を１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキル表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２４】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いチアゾリル、特にはチアゾール−５−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つが、好ましくは前記チアゾリル、特にはチアゾール−５−イルを分子の残りの部分に連結する炭素原子に対してメタ位にあり；
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２５】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、チアゾール−５−イルを表し、前記Ｒ１が、炭素原子で、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルからなる群から選択される置換基Ｒ１ａによって置換されており、
前記置換基Ｒ１ａが好ましくは、チアゾール−５−イルの２位の炭素原子に結合しており；
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２６】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、２位の炭素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているチアゾール−５−イルを表し、前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２７】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、２位の炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−５−イルを表し、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２８】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、２位の炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−５−イルを表し、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２２９】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、２位の炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−５−イルを表し、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｆを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２３０】
別に態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、１以上の炭素原子で、１個若しくは２個の置換基Ｒ１ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いチアゾリル、特にはチアゾール−２−イルを表し、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン又はＣＮを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されていても良いフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２３１】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、炭素原子で、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルからなる群から選択される置換基Ｒ１ａによって置換されているチアゾール−２−イルを表し、
前記置換基Ｒ１ａが好ましくは、チアゾール−２−イルの５位にある炭素原子に結合しており；
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）が独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ５−アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５−アルキル又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ５−アルキルが独立に、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２３２】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、５位にある炭素原子で、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルによって置換されているチアゾール−２−イルを表し、前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルが独立に、独立にメチル、ＯＨ、ＯＲ４及びＦからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ４が、１〜５個のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２３３】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、５位の炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−２−イルを表し、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦ、特にはＨを表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル、特にはＨ又はＦを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２３４】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、５位の炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−２−イルを表し、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２３５】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、５位の炭素原子で、メチル、エチル、プロピル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブタン−２−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルメチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特にはエチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、ブタン−２−イル、シクロブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、１−シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−（１−メチルシクロプロピル）メチル及び１−シクロブチルメチルからなる群から選択される置換基Ｒ１ａによって置換されていても良いチアゾール−２−イルを表し、
Ｒ２が、１個若しくは２個の置換基Ｒ２ａ（同一であるか異なっている）によって置換されているフェニルを表し、Ｒ２ａが、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｆ又はＣｌを表し、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがＦである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してオルト位にあり、
前記置換基又は前記置換基のうちの少なくとも一つがメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣｌである場合、それが好ましくは、前記フェニルを分子の残りの部分に連結させる炭素原子に対してパラ位にあり、
Ｒ３が、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｆを表し、
Ｒ６及びＲ７がＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２３６】
好ましい化合物は、即ち、
２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−（｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−（｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
２−（１−シクロブチル−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸；
５−（｛［１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−（｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−クロロ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−クロロ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−クロロ−２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−クロロ−２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸；
２−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（６−メチルピリジン−３−イル）安息香酸；
２−｛１−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−｛１−［（２Ｒ）−ブタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−｛１−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−｛１−［（２Ｒ）−ブタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
５−（｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）安息香酸；
２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−（｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−｛１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝安息香酸；
５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−｛１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝安息香酸；
２−｛１−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エチルピリジン−３−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エチルピリジン−３−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）安息香酸；
２−（２−シクロペンチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］安息香酸；
又はそれらの異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異体、ラセミ体、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はこれらの混合物である。
【０２３７】
理解すべき点として、本発明は、上記の好ましい実施形態のいずれかの組み合わせに関するものでもある。
【０２３８】
上記のように、本発明の化合物は、ブラジキニンＢ１受容体を効果的に阻害することから、疼痛及び炎症に関係する疾患の治療若しくは予防に用いることができる。
【０２３９】
さらに、本発明の化合物は、ＩＬ−６及びＩＬ−８のような炎症関連のサイトカインの放出を低下させる。
【０２４０】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明による化合物は、全身活性及び／又は局所活性を有することができる。これに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳の経路で、又はインプラント若しくはステントとして投与可能である。
【０２４１】
これらの投与経路に関して、本発明による化合物は、好適な投与形態で投与することができる。
【０２４２】
経口投与に関して、本発明による化合物を、急速及び／又は改変された形で放出する当業界で公知の製剤に製剤することができ、例えば、錠剤（非コート錠剤若しくは例えば、遅延溶解するか不溶な腸溶若しくは徐放コーティングでコーティングされた錠剤）、経口崩壊錠剤、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、硬又は軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤である。結晶型及び／又は非晶質型及び／又は溶解型の本発明による化合物を、前記製剤に組み込むことができる。
【０２４３】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内又は腰椎内）、又は吸収（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）させて行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は、特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品又は滅菌粉剤形態の注射及び注入用製剤である。
【０２４４】
他の投与経路に好適な例は、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、点鼻液、噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤／フィルム／ウェハ／カプセル；坐剤；点眼液、眼軟膏剤、洗眼器、眼球インサート、点耳剤、耳噴霧剤、耳粉剤、耳リンス剤、耳タンポン；膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、ミルク剤、ペースト、泡剤、散布用粉剤、インプラント又はステントである。
【０２４５】
本発明による化合物は、指定の投与形態に組み込むことができる。それは、薬学的に好適な賦形剤と混和することにより、自体公知の方法で行うことができる。薬学的に好適な賦形剤には、特に、下記のものなどがある。
【０２４６】
・充填剤及び担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）））、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン類、トリグリセリド類、ロウ類、羊毛脂、羊毛脂アルコール類、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール類）、
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール類、カカオバター、固い脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール類、パラフィン類）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール類（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポロキサマー類（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、
・緩衝剤、酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば高分散シリカ類）、
・増粘剤、ゲル形成剤、粘稠剤及び／又は結合剤（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー類、ポリアクリル酸類（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）））、
・流動調整剤、潤滑剤、流動促進剤及び離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ類（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））、
・コーティング材料（例えば、砂糖、シェラク）及び急速若しくは調節された形態で溶解するフィルム若しくは拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン類（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）））、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー類（例えばポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリビニルピロリドン類（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール類、ポリ酢酸ビニル類、ポリエチレンオキサイド類、ポリエチレングリコール類及びそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えばパラベン類、ソルビン酸、チオマーサル、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄類、二酸化チタン）、
・香味剤、甘味剤、香り及び／又は臭気マスキング剤。
【０２４７】
本発明はさらに、従来では１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、及びそれらの本発明による使用に関するものでもある。
【０２４８】
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせ又はキット・オブ・パーツとして存在することができる。
【０２４９】
本発明における「固定された組み合わせ」は当業者に知られているように使用され、
前記第１の有効成分及び前記第２の有効成分が一つの単位用量中に又は単一の物に一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定された組み合わせ」の１例は、前記第１の有効成分及び前記第２の有効成分が同時投与のために混合されて、例えば一つの製剤で存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分及び前記第２の有効成分が混合されずに１単位で存在する医薬組み合わせである。
【０２５０】
本発明における固定されていない組み合わせ剤又は「キット・オブ・パーツ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分及び前記第２の有効成分が複数のユニットで存在する組み合わせと定義される。固定されていない組み合わせ又はキット・オブ・パーツの一つの例は、前記第１の有効成分及び前記第２の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせ又はキット・オブ・パーツの構成成分を、別個に、順次に、同時に、一挙に又は経時的に交互に投与することが可能である。
【０２５１】
本発明の化合物は、単一医薬剤として、又は１以上の他の医薬剤と組み合わせて投与することができ、その組み合わせによって許容できない有害効果を全く生じない。本発明はまた、そのような組み合わせに関するものでもある。
【０２５２】
例えば、本発明の化合物は、公知のホルモン療法剤と組み合わせることができる。
【０２５３】
特に、本発明の化合物は、ホルモン避妊薬と併用投与、又は同時投与することができる。ホルモン避妊薬は、例えば、併用経口避妊薬（ＣＯＣ類）又はプロゲステロンオンリーピル（ＰＯＰ類）又はホルモン含有機器である。
【０２５４】
ＣＯＣ類には、エストロゲン（エストラジオール）及びプロゲストゲン（プロゲスチン）の組み合わせを含む経口避妊薬又は避妊方法などがあるが、これらに限定されるものではない。エストロゲン部分が、ＣＯＣ類エチニルエストラジオールのほとんどにある。一部のＣＯＣ類は、エストラジオール又は吉草酸エストラジオールを含む。
【０２５５】
前記ＣＯＣ類は、プロゲスチン類ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、ジエノゲスト、又は酢酸ノメゲストロールを含む。
【０２５６】
経口避妊薬には、例えば、ヤスミン、ヤーズ（いずれもエチニルエストラジオール及びドロスピレノンを含む）；レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを含むマイクロジノン又はミラノバ（Ｍｉｒａｎｏｖａ）；エチニルエストラジオール及びデソゲストレルを含むマーベロン；エチニルエストラジオール及びジエノゲストを含むバレット（Ｖａｌｅｔｔｅ）；エチニルエストラジオール及び酢酸クロルマジノンを含むベララ及びエンリカ（Ｅｎｒｉｑａ）；有効成分として吉草酸エストラジオール及びジエノゲストを含むクライラ；及びエストラジオール及びノルメゲストロール（ｎｏｒｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）を含むゾエリー（Ｚｏｅｌｙ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５７】
ＰＯＰ類は、合成プロゲストゲン類（プロゲスチン類）のみを含み、エストロゲンを含まない経口避妊薬である。それらは、口語的にミニピルとして知られている。
【０２５８】
ＰＯＰ類には、デソゲストレルを含むセラゼッタ；及びノルエチンドロンを含むミクロノル（Ｍｉｃｒｏｎｏｒ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５９】
他のプロゲストン・オンリー形態は、子宮内機器（ＩＵＤ）、例えばレボノルゲストレルを含むミレーナ、又は注射剤、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンを含むデポプロベラ、又はインプラント、例えばエトノゲストレルを含むインプラノンである。
【０２６０】
本発明の化合物との組み合わせに好適な他の避妊効果を有するホルモン含有機器は、膣リング、例えばエチニルエストラジオール及びエトノゲストレルを含むヌーバリング、又は避妊パッチのような経皮系、例えばエチニルエストラジオール及びノルエルゲストロミンを含むオーソ・エブラ、又はエチニルエストラジオール及びゲストデンを含むアプリーク（Ａｐｌｅｅｋ）（リスビー（Ｌｉｓｖｙ））である。
【０２６１】
本発明の好ましい実施形態は、ＣＯＣ又はＰＯＰその他のプロゲスチン・オンリー形態と組み合わせた、並びに膣リング又は上記のような避妊パッチと組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物の投与である。
【０２６２】
さらに、本発明の化合物は、すでに承認されているか、ブラジキニンＢ１受容体関連の又はそれが介在する疾患の治療及び／又は予防のために現在開発中である治療剤又は有効成分と組み合わせることができる。
【０２６３】
尿路疾患の治療及び／又は予防のために、本発明の化合物を、次の適応症：膀胱排尿障害関連の尿路疾患状態；尿失禁状態、例えば膀胱容量の減少、排尿頻度上昇、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、又は膀胱過敏症；良性前立腺肥大症；前立腺過形成；前立腺炎；排尿筋過反射；過敏性膀胱及び過敏性膀胱関連の症状（その症状は、特に頻尿、夜尿症、尿意逼迫又は急迫性尿失禁である。）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；膀胱痛症候群；特発性膀胱過敏症における治療剤として使用可能な物質と併用投与又は同時投与することができる。
【０２６４】
過敏性膀胱及び過敏性膀胱関連の症状の治療及び／又は予防のために、本発明の化合物を、食事、生活様式又は膀胱トレーニングのような行動療法に加えて、抗コリン作用薬、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン；β−３作動薬、例えばミラベグロン；神経毒、例えばオナボツリヌス毒素Ａ；又は抗鬱薬、例えばイミプラミン、デュロキセチンと併用投与又は同時投与することができる。
【０２６５】
間質性膀胱炎及び／又は膀胱痛症候群の治療及び／又は予防のために、本発明の化合物を、食事、生活様式又は膀胱トレーニングのような行動療法に加えて、ペントサン類、例えばエルミロン；抗鬱薬、例えばアミトリプチリン、イミプラミン；又は抗ヒスタミン剤、例えばロラタジンとともに投与することができる。
【０２６６】
婦人科疾患の治療及び／又は予防のために、本発明の化合物を、次の適応症：月経困難症（原発性及び続発性を含む）；性交疼痛；子宮内膜症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状、例えば、そして特には、月経困難症、性交疼痛、排尿障害又は排便障害における治療剤として使用可能な物質と併用投与又は同時投与することができる。
【０２６７】
月経困難症（原発性及び続発性を含む）；性交疼痛；子宮内膜症及び子宮内膜症関連疼痛の治療及び／又は予防のために、本発明の化合物を、排卵阻害処置、特に上記のＣＯＣ類又は避妊パッチ、例えばオーソ・エブラ又はアプリーク（Ａｐｌｅｅｋ）（リスビー（Ｌｉｓｖｙ））と；又はプロゲストゲン類、例えばジエノゲスト（ビザンヌ）と；又はＧｎＲＨ類縁体、特にＧｎＲＨ作動薬及び拮抗薬、例えばリュープロレリン、ナファレリン、ゴセレリン、セトロレリックス、アバレリクス、ガニレリクス、デガレリクスと；又はアンドロゲン類：ダナゾールと併用投与することができる。
【０２６８】
疼痛又は疼痛症候群関連の疾患の治療及び／又は予防のために、本発明の化合物を、次の適応症：疼痛関連の疾患若しくは障害、例えば痛覚過敏、アロディニア、機能性腸疾患（例えば、過敏性大腸症候群）及び関節炎（例えば、骨関節炎、関節リウマチ及び強直性脊椎炎）、口腔しゃく熱症候群、火傷、片頭痛若しくは群発頭痛、神経損傷、外傷性神経損傷、外傷後損傷（例えば、骨折及びスポーツでの怪我）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、ウィルス性、三叉神経痛、小径線維ニューロパシー、糖尿病性神経障害、慢性関節炎及び関連する神経痛、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療誘発神経障害における治療剤として使用可能な物質と併用投与又は同時投与することができる。
【０２６９】
本発明の化合物は、炎症疾患、炎症性疼痛又は全身痛状態を治療するための他の薬理剤及び化合物と組み合わせることができる。
【０２７０】
すでに承認されて上市されている公知の医薬に加えて、本発明の化合物を、Ｐ２×プリン受容体ファミリー（Ｐ２×３、Ｐ２×４）の阻害剤と、ＩＲＡＫ４の阻害剤と、及びプロスタノイドＥＰ４受容体の拮抗薬と併用投与することができる。
【０２７１】
特に、本発明の化合物は、炎症疾患、炎症性疼痛又は全身痛状態を治療するための及び／又は子宮内膜症増殖及び子宮内膜症関連症状を妨害する薬理的子宮内膜症剤と、すなわちアルド・ケト還元酵素１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）の阻害剤と、そしてプロラクチン受容体の機能阻害抗体と併用投与することができる。
【０２７２】
本発明の化合物は、がんの治療、予防又は管理のための他の医薬及び化合物と組み合わせることができる。
【０２７３】
特に、本発明の化合物は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、イン���ーフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、���ラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸又はゾルビシンと併用投与することができる。
【０２７４】
さらに、本発明の化合物は、がん性疼痛及び慢性疼痛の治療用に公知である有効成分と組み合わせることができる。そのような組み合わせには、段階ＩＩオピオイド（ｏｐｉｏｄｓ）、例えばリン酸コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロ−コデイン，トラマドール）、段階ＩＩＩオピオイド（ｏｐｉｏｄｓ）、例えばモルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィン、オキシモルフォン、オキシコドン及びヒドロモルフォン；及びがん疼痛治療に使用される他の医薬、例えばデキサメタゾン及びメチルプレドニゾロンとしてのステロイド類；ビスホスホネート類、例えばエチドロネート、クロドロネート、アレンドロネート、リセドロネート及びゾレドロネート；三環系抗鬱薬、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン及びドクサピン；クラスＩ抗不整脈剤、例えばメキシレチン及びリドカイン；抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、フェニトイン、プレガバリン、トピラマート、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ペントバルビタール及びフェノバルビタールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７５】
上記のものに加えて、本発明のブラジキニンＢ１阻害剤は、下記の有効成分のいずれかと組み合わせることもできる。
【０２７６】
アルツハイマー療法のための有効成分、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、タクリン）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体拮抗薬（例えばメマンチン）；パーキンソン病の治療のためのＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）、ＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）阻害剤（例えばエンタカポン）、ドーパミン作動薬（例えばロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン）、ＭＡＯ−Ｂ（モノアミン酸化酵素−Ｂ）阻害剤（例えばセレギリン）、抗コリン作用薬（例えばトリヘキシフェニジル）及びＮＭＤＡ拮抗薬（例えばアマンタジン）；β−インターフェロン（ＩＦＮ−β）（例えばＩＦＮ  β−１ｂ、ＩＦＮ  β−１ａ  Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標））、酢酸ガラティラメル、免疫グロブリン類、ナタリツマブ、フィンゴリモド及び免疫抑制剤、例えば多発性硬化症の治療のためのミトキサントロン、アザチオプリン及びシクロホスファミド；肺障害の治療のための物質、例えばβ−２−交感神経模倣薬（例えばサルブタモール）、抗コリン作用薬（例えばグリコピロニウム）、メチルキサンチン類（例えばテオフィリン）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えばモンテルカスト）、ＰＤＥ−４（ホスホジエステラーゼ４型）阻害剤（例えばロフルミラスト）、メトトレキセート、ＩｇＥ抗体、アザチオプリン及びシクロホスファミド、コルチゾール含有製剤；骨関節炎の治療のための物質、例えば非ステロイド系抗炎症物質（ＮＳＡＩＤ類）。言及した二つの療法に加えて、関節リウマチ及び若年性特発性関節炎などのリウマチ様障害に関して、メトトレキセート及びＢ細胞及びＴ細胞療法用の生物薬（例えばリツキシマブ、アバタセプト）を挙げるべきである。神経栄養物質、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）、ＭＡＯ（モノアミン酸化酵素）阻害剤（例えばセレギリン）、インターフェロン類及び鎮痙剤（例えばガバペンチン）；心血管障害の治療のための有効成分、例えばβ−ブロッカー（例えばメトプロロール）、ＡＣＥ阻害剤（例えばベナゼプリル）、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばニフェジピン）、スタチン類（例えばシンバスタチン）；抗糖尿病薬、例えばメトホルミン及びグリベンクラミド、スルホニル尿素類（例えばトルブタミド）及び糖尿病及びメタボリック・シンドロームの治療のためのインシュリン療法。慢性炎症性腸疾患の治療のためのメサラジン、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン又はメトトレキセート、プロバイオティクス細菌（ムタフラー、ＶＳＬ＃３（登録商標）、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）ＧＧ、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、Ｌ．アシドフィルス（Ｌ．  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．カセイ（Ｌ．  ｃａｓｅｉ）、ビフィドバクテリウム・インファンチス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）３５６２４、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｃｉｕｍ）ＳＦ６８、ビ��ィドバクテリウム・ロングム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）、エシェリキア・コリ・ニスレ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ）１９１７）、抗生物質、例えばシプロフロキサシン及びメトロニダゾール、抗下痢薬、例えばロペラミド、又は緩下薬（ビサコジル）などの有効成分。エリテマトーデスの治療のための免疫抑制剤、例えば糖質コルチコイド類及び非ステロイド系抗炎症物質（ＮＳＡＩＤ類）、コルチゾン、クロロキン、シクロスポリン、アザチオプリン、ベリムマブ、リツキシマブ、シクロホスファミド。例を挙げると、カルシニュリン阻害剤（例えばタクロリムス及びシクロスポリン）、細胞分裂阻害剤（例えばアザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、エベロリムス又はシロリムス）、ラパマイシン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗ＣＤ３抗体、臓器移植のための抗Ｔリンパ球グロブリン／抗リンパ球グロブリン、ビタミンＤ３類縁体、例えばカルシポトリオール、タカルシトール又はカルシトリオール、サリチル酸、尿素、シクロスポリン、メトトレキセート、又は皮膚疾患のためのエファリズマブがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７７】
治療方法
本発明は、ブラジキニンＢ１受容体を阻害するための、本発明の化合物及びそれの組成物の使用方法に関するものである。
【０２７８】
本発明は、下記のものなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物の障害及び疾患を治療するための、本発明の化合物及びそれの組成物の使用方法に関するものである。
【０２７９】
特には下記のものからなる群から選択される疼痛及び炎症に関係する疾患：
・例えば膵炎、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、腎疝痛、又は前立腺炎、慢性骨盤痛、又は浸潤性子宮内膜症関連の疼痛に関係する内臓痛；
・神経因性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経損傷関連の疼痛、ジニア（ｄｙｎｉａ）、例えば外陰部痛、幻肢痛、神経根ひきぬき損傷関連の疼痛、神経根障害関連の疼痛、有痛性外傷性単神経障害、有痛性エントラップメント神経障害、手根管症候群関連の疼痛、尺骨神経障害、足根管症候群関連の疼痛、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性多発神経障害、三叉神経痛、又は家族性アミロイド・多発神経障害関連の疼痛；
・卒中、多発性硬化症及び脊髄損傷関連の疼痛など（これらに限定されるものではない）の、神経系のあらゆるレベルでの実質的にあらゆる病変によって生じる可能性がある中心性疼痛症候群；
・術後痛症候群（乳房切除後痛症候群、開胸術後痛症候群、断端痛など）、骨関節痛（骨関節炎）、脊椎痛（急性及び慢性腰痛、頸部痛、脊髄狭窄関連の疼痛など）、肩の痛み、反復運動痛、歯痛、咽喉炎関連の疼痛、がん疼痛、日焼けなどの火傷痛、筋筋膜痛（筋肉損傷関連の疼痛、線維筋痛）術後及び術中疼痛（一般外科、整形外科及び婦人科手術など（これらに限定されるものではない））；及び
・急性及び慢性疼痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症関連疼痛、月経困難症関連疼痛（原発性及び続発性）、子宮筋腫関連の疼痛、外陰部痛関連疼痛、並びにアンギナ関連の疼痛、又は各種起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、強直性脊椎炎、及び滑液包炎関連の疼痛（これらに限定されるものではない））；
並びに下記のものからなる群から選択される疾患にような疾患又は関連する疾患：
・婦人科障害及び／又は疾患、又は女性の健康に悪影響を与える効果及び／又は症状、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、子癇前症、ホルモン欠乏、子宮の攣縮、又は重度月経出血；
・呼吸器系又は排泄系の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患のような気道疾患関連の炎症事象、アレルギー性喘息（アトピー性若しくは非アトピー性）などの喘息、並びに運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウィルス若しくは細菌増悪、他の非アレルギー性喘息及び喘鳴乳幼児症候群、慢性閉塞性肺疾患、例えば肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、咳、肺損傷、肺線維症、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）、血管運動神経性鼻炎、血管性浮腫（例えば、遺伝性血管性浮腫及び薬剤誘発性血管性浮腫、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）又はＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラート（ｏｍｅｐａｔｒｉｌａｔ）によって引き起こされるもの）、塵肺症、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿沈着症、珪肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症、腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、膀胱痛症候群、腎臓線維症、腎不全、過活動膀胱（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、及び過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）；
・皮膚科疾患、例えば掻痒症、かゆみ、炎症性皮膚障害、例えば乾癬、湿疹、及びアトピー性皮膚炎；
・関節若しくは骨の疾患、例えば関節リウマチ、痛風、骨粗鬆症、骨関節炎、及び強直性脊椎炎；
・中枢及び末梢神経系の疾患、例えば神経変性疾患、例えばパーキンソン病及びアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇、認知症、頭痛、例えば群発頭痛、片頭痛、例えば予防及び急性使用、卒中、閉鎖性頭部外傷、及び多発性硬化症；
・感染、例えばＨＩＶ感染、及び結核；
・浮腫に関連する外傷、例えば脳浮腫、火傷、日焼け、及び捻挫又は骨折；
・中毒、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿沈着症、珪肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症ブドウ膜炎；
・糖尿病クラスター又は代謝、例えばＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細血管抵抗（ｐｏｓｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）又は膵島炎関連の糖尿病症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿及び亜硝酸塩増加及びカリクレイン尿中排泄）、糖尿病性黄斑浮腫、メタボリック・シンドローム、インシュリン抵抗性、肥満、又は、脂肪若しくは筋肉代謝；
・がん、ＡＩＤＳ、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、鬱血性心不全、結核、家族性アミロイド・多発神経障害、水銀中毒（肢端疼痛症）、及びホルモン欠乏のいずれかに関連するかそれによって誘発される悪液質；
・心血管系、例えば鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、心筋梗塞、及び心臓線維症；及び
・他の状態、例えば原発性腹膜炎、二次性腹膜炎、敗血性ショック、敗血症、筋萎縮、消化管の攣縮、良性前立腺過形成、及び乾燥疾患、例えば非アルコール性及びアルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性及びアルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、又は肝硬変。
【０２８０】
本発明の好ましい実施形態は、婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛又は子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、又は他の子宮内膜症関連の症状を治療するための、本発明の化合物及びそれの組成物の使用方法に関するものであり、前記症状には、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、又は排便障害などがある。さらに、本発明は、骨関節炎、関節リウマチ、痛風、神経因性疼痛、喘息、咳、肺損傷、肺線維症、肺炎、腎臓線維症、腎不全掻痒症、過敏性腸疾患、過活動膀胱、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、メタボリック・シンドローム、肥満、心臓線維症、悪液質、筋萎縮、アルツハイマー病、膀胱痛症候群及び間質性膀胱炎を治療するための、本発明の化合物及びそれの組成物の使用方法に関するものである。
【０２８１】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特性決定されているが、他の哺乳動物で同様の病因でも存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０２８２】
本文書を通じて述べられている「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、婦人科疾患などの疾患若しくは障害と戦い、それを緩和し、軽減させ、和らげ、状態改善する等を目的とする対象者の管理又はケアである。
【０２８３】
用量及び投与
ブラジキニンＢ１受容体が介在する障害及び／又は疾患の治療に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によって及び哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物及び用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢及び性別及び治療される状態の性質及び程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【０２８４】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本発明の化合物の好ましい投与には、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日などがあるが、これに限定されるものではない。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１から３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上又は１日１回未満投与し得る。本発明の化合物の投与のための好ましい経口単位用量には、１日１〜３回から週１回、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇなどがあるが、これに限定されるものではない。静脈注射、筋肉注射、皮下注射及び非経口注射及び点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１〜４回投与で０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重の１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２８５】
当然のことながら、各患者についての特定の開始及び連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質及び重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法及び本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又はエステル又は組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【０２８６】
好ましくは、前記方法によって治療される疾患は、婦人科障害、より好ましくは月経困難症、性交疼痛又は子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、又は他の子宮内膜症関連の症状であり、前記症状には月経困難症、性交疼痛、排尿障害、又は排便障害などがある。前記方法によって治療可能なさらなる疾患は、骨関節炎、関節リウマチ、痛風、神経因性疼痛、喘息、咳、肺損傷、肺線維症、肺炎、腎臓線維症、腎不全掻痒症、過敏性腸疾患、過活動膀胱、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、メタボリック・シンドローム、肥満、心臓線維症、悪液質、筋萎縮、アルツハイマー病、膀胱痛症候群及び間質性膀胱炎である。
【０２８７】
好ましくは、上記の疾患の治療方法は、前記疾患の治療に限定されるものではなく、前記疾患に関係する又は関連する疼痛の治療も含むものである。
【０２８８】
本発明の化合物は、特には、尿生殖器、消化器、呼吸器又は疼痛関係の疾患、状態若しくは障害の療法及び防止、即ち予防において用いることができる。
【０２８９】
特定の薬理特性又は医薬特性についての試験方法は、当業者には公知である。
【０２９０】
本明細書に記載の例示的な試験実験は、本発明を説明するのに役立つものであるが、本発明の所与の実施例に限定されるものではない。
【０２９１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の意味が一般式（Ｉ）で定義の通りである一般式（Ｉ）の化合物を、各種一般手順に従って合成することができる。
【０２９２】
図式１に、式（ＩＩ）のシントンから出発する合成を描いており、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｂｒが好ましく；ＡＬＫはＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、メチル、エチル及びプロピルが好ましい。一般式（ＩＩ）のアリールハライドを、当業者に公知のＰｄ介在反応（スズキカップリング）によって、一般式（ＩＩＩ）のボロン酸と、或いはそれらの個々のピナコールエステルと交差カップリングさせて、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及び任意に水）を用い、塩基（トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）及び触媒−配位子混合物、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を、２０℃〜１２０℃の温度で用い、好ましくは１００℃で用いる。
【０２９３】
一般式（ＩＶ）の芳香族アミンを当業者に公知の方法によって一般式（Ｖ）のカルボン酸と反応させて、一般式（ＶＩ）のアミド化合物を得ることができる。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）などの試薬で一般式（Ｖ）のカルボン酸を活性化させることで、その反応を進行させる。例えば、ＨＡＴＵとの反応を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、一般式（ＩＶ）の適切なアニリン及び三級アミン（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、−３０℃〜＋６０℃の温度で行う。
【０２９４】
無機酸塩化物（五塩化リン、三塩化リン又は塩化チオニルなど）で一般式（Ｖ）のカルボン酸を相当するカルボン酸クロライドに変換し、次にピリジン又は溶媒（ジクロロメタン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、式（ＩＶ）の適切なアミン及び三級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下に、−３０℃〜＋６０℃の温度で一般式（ＶＩ）のアミド化合物に変換することも可能である。次に、溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適切な塩基（例えば、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液）を用い、０℃〜＋８０℃の温度でエステル基をケン化することで、一般式（ＶＩ）の化合物のエステル部分を一般式（Ｉ）の最終標的化合物に変換することができる。別法として、０℃〜＋８０℃の温度で、通常は約＋６０℃で適切な無機酸（例えば塩酸又は硫酸）を用いてエステル基のケン化を行うことで、一般式（ＶＩ）のエステル化合物を一般式（Ｉ）の最終標的化合物に変換することができる。
【０２９５】
一般式（ＩＩ）のアリールハライドは、市販されているか、相当するカルボン酸化合物から、当業者が合成することができる。例えば、無機酸（例えば塩酸又は硫酸）中、０℃〜１００℃の温度で相当するカルボン酸をアルコール（例えばメタノール、エタノール又はプロパノール）と反応させることで合成することができる。
【０２９６】
一般式（ＩＩ）の出発材料は、市販されているか、適切な前駆体から当業者に公知の方法によって合成することができる。例えば、エタノール、酢酸エチル又はそれらの混合物のような溶媒中、パラジウム触媒の存在下に、相当するニトロ基を水素で還元することで、アミノ基を得ることができる。別法として、そのニトロ基を、メタノール又はエタノールのような溶媒中、酸（例えば塩酸又は酢酸）の存在下に鉄粉を用いて還元することができる。そのニトロ基は、０℃〜２５℃の温度での硝酸／硫酸又は硝酸カリウム／硫酸（適切な濃度及び体積比で）による処理のような旧来法によって導入することができる。反応段階（ニトロ還元、スズキ反応、アミド形成、ニトリル加水分解）の順序は、適宜に変えることができる。
【０２９７】
一般式（Ｖ）のカルボン酸は、市販されているか、適切な前駆体から当業者に公知の方法によって合成することができる。例えば、アリールシクロプロパンカルボン酸類は、相当するアリールアセトニトリルから、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．０２当量）の存在下に塩基水溶液（水酸化ナトリウム溶液など）中、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．５当量）でシクロプロパン化し、次に２０℃〜１００℃の温度で、例えば水酸化リチウム水溶液又は濃塩酸でニトリルを酸性若しくは塩基性加水分解することで製造することができる。
【０２９８】
図式１
【化１２】
2020502213.tif 000014
【０２９９】
図式２は、式（ＶＩＩ）のシントンから出発する合成を描いており、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｂｒが好ましい。一般式（ＶＩＩ）のアリールハライドを、当業者に公知のＰｄ介在反応（スズキカップリング）によって、一般式（ＩＩＩ）のボロン酸と、或いはそれらの個々のピナコールエステルと交差カップリングさせて、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及び任意に水）を用い、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）及び触媒−配位子混合物、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を、２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは１００℃で用いる。次に、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のニトロ基を、水素雰囲気下、適切な溶媒（例えばエタノール又は酢酸エチル）中、０℃〜１００℃の温度で、パラジウム触媒（例えば５−１０％パラジウム／炭素）の存在下に反応させることで、一般式（ＩＸ）の相当するアニリンに還元する。図式１について記載の手順と同様にして、アミドカップリングによって、一般式（Ｘ）の化合物を得る。任意に不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、１０℃〜１００℃の温度で、無機塩基（例えば、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液）又は無機酸（例えば塩酸又は硫酸）との反応によって、式（Ｘ）のニトリル部分を加水分解して、一般式（Ｉ）のカルボン酸とする。
【０３００】
図式２
【化１３】
2020502213.tif 000015
【０３０１】
図式３は、反応段階の順序を変え、一般式（ＩＸ）のニトリル部分を２段階でエステル基に変換し（ＡＬＫはメチル、エチル又はプロピルを表す）、後にカルボン酸基とした別のアプローチを示している。一般式（ＩＸ）のシントンから出発して、最初に、ニトリルを一般式（ＸＩ）のカルボン酸に変換し、次に無機酸（例えば塩酸又は硫酸）中、０℃〜１００℃の温度で好適なアルコール（例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール）と反応させて、一般式（ＩＶ）のエステル化合物を形成する。図式１について記載の手順と同様にして、アミドカップリングによって一般式（ＶＩ）の化合物を得て、次にエステル基のケン化を行って、一般式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【０３０２】
図式３
【化１４】
2020502213.tif 000016
【０３０３】
図式４は、Ｒ１がＮ連結された置換されていても良い５員ヘテロアリール基、例えばピラゾリル又はイミダゾリルである、或いはＲ１がＮ連結された置換されていても良い二環式８〜１０員ヘテロアリール基、例えばインドールである一般式（Ｉ）の化合物の別途合成アプローチを示している。一般式（ＶＩＩ）のシントン（ＨａｌはＦ、Ｃｌ又はＢｒを表す。）から出発して、最初に、アリールハライドを、一般式（ＸＩＶ）の求核剤によって置換して、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。その置換は、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切な塩基（例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウム）の存在下に、２０℃〜１００℃の温度で、好ましくは６０℃で行う。図式２について記載の手順と同様にして、ニトロ基還元とそれに続くアミド形成によって、一般式（Ｘ）の化合物を得て、それを次に、ニトリル基加水分解によって一般式（Ｉ）の最終標的化合物に変換する。
【０３０４】
図式４
【化１５】
2020502213.tif 000017
【０３０５】
図式４において、一般式（ＸＩＶ）は、Ｒ１−Ｈを表し、Ｒ１は、環窒素原子を介して水素原子に連結されている置換されていても良い５員ヘテロアリール基であり、又はＲ１は、環窒素原子を介して水素原子に連結されている置換されていても良い二環式８〜１０員ヘテロアリールである。
【０３０６】
図式５は、Ｒ１がＮ連結された置換されていても良い５員ヘテロアリール基、例えばピラゾリル又はイミダゾリルである、或いはＲ１がＮ連結された置換されていても良い二環式８〜１０員ヘテロアリール基、例えばインドールである一般式（Ｉ）の化合物の合成への別途アプローチを示している。一般式（ＸＩＩ）のシントン（ＨａｌはＦ、Ｃｌ又はＢｒを表し；ＡＬＫはメチル、エチル又はプロピルを表す。）から出発して、最初に、アリールハライドを一般式（ＸＩＶ）の求核剤によって置換して、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。その置換は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒中、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び適切な塩基（例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウム）の存在下に、２０℃〜１００℃の温度で、好ましくは６０℃で行う。図式２について記載の手順と同様にして、ニトロ還元によって、一般式（ＩＶ）の化合物を得て、次にアミドカップリングを行って、一般式（ＶＩ）の化合物を得て、次にエステル基のケン化を行って、一般式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【０３０７】
図式５
【化１６】
2020502213.tif 000018
【０３０８】
図式５では、一般式（ＸＩＶ）はＲ１−Ｈを表し、Ｒ１は環窒素原子を介して水素原子に連結されている置換されていても良い５員ヘテロアリール基であり、又はＲ１は環窒素原子を介して水素原子に連結されている置換されていても良い二環式８〜１０員ヘテロアリールである。
【０３０９】
図式６は、式（ＸＶ）のシントンから出発する合成を描いたものであり、ＨａｌはＢｒ又はＩを表し、Ｂｒが好ましい。一般式（ＸＶ）のアリールハライドを、一般式（ＩＩＩ）のボロン酸と、或いはそれらの個々のピナコールエステルと交差カップリングさせることで、当業者に公知のＰｄ介在反応（スズキカップリング）によって一般式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができる。好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及び任意の水）を用い、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム）及び触媒−配位子混合物、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を、２０℃〜１２０℃の温度で、１００℃で用いる。一般式（ＸＶＩ）の化合物のクロロ基を、当業者に公知のフェロシアン化カリウムとのＰｄ介在シアノ化反応により、ニトリル基に変換して、一般式（ＩＸ）の化合物を得る。好適な溶媒混合物（例えば１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン及び任意に水）を用い、塩基（例えば、酢酸カリウム）及び触媒−配位子混合物（例えばトリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム／ジシクロヘキシル［２′，４′，６′−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン）を、２０℃〜１２０℃の温度、通常は１００℃で用いる。図式３について記載の手順と同様にして、一般式（ＩＸ）のニトリル部分を一般式（ＸＩ）のカルボン酸に変換し、次に０℃〜１００℃の温度で無機酸（例えば塩酸又は硫酸）中、好適なアルコール（例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール；ＡＬＫはメチル、エチル又はプロピルを表す。）と反応させて、一般式（ＩＶ）のエステル化合物を形成する。図式１について記載の手順と同様にして、アミドカップリングによって、一般式（ＶＩ）の化合物を得て、次に、エステル基のケン化を行って、一般式（Ｉ）の標的化合物を得る。適宜に、反応段階（ニトリル加水分解、アミド形成）の順序を変えても良い。図式２と同様にして、一般式（Ｉ）の最終化合物を、最終変換として行われるニトリル基加水分解を介して直接得ることができる。
【０３１０】
図式６
【化１７】
2020502213.tif 000019
【０３１１】
図式７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＲ３の意味が一般式（Ｉ）で定義の通りである一般式（Ｉ）の化合物の合成への別途アプローチを示している。−２０℃〜＋２０℃の温度、好ましくは＋１０℃以下で硝酸及び硫酸の混合物と反応させることによって、一般式（ＸＶＩＩ）のアリール基をニトロ化することができる。一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のカルボン酸基を、無機酸（例えば塩酸又は硫酸）中、０℃〜１００℃の温度で好適なアルコール（例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール；ＡＬＫはメチル、エチル又はプロピルを表す）と反応させて、一般式（ＸＩＸ）のエステル化合物を形成する。一般式（ＸＩＸ）の化合物のヒドロキシ基を、−２０℃〜＋４０℃の温度で、通常は０℃で塩基（例えばトリエチルアミン）及び不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによってトリフレート基に変換して、一般式（ＸＸ）の化合物を得る。一般式（ＸＸ）のアリールトリフレートを、当業者に公知のＰｄ介在反応（スズキカップリング）によって、一般式（ＩＩＩ）のボロン酸と、或いはそれらの個々のピナコールエステルと交差カップリングさせて、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及び任意に水）を用い、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム）及び触媒−配位子混合物、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは１００℃で用いる。図式２について記載の手順と同様にして、ニトロ基還元とそれに続くアミド形成によって、一般式（ＶＩ）の化合物を得て、それを次に、図式１で詳細に記載のエステル基加水分解によって、一般式（Ｉ）の最終標的に変換する。
【０３１２】
図式７
【化１８】
2020502213.tif 000020
【０３１３】
図式８は、一般式（Ｉ）の化合物の合成への別途アプローチを示している。一般式（ＸＸＩ）のシントンから出発して、最初に、アニリンを２当量の強塩基（例えば、ｎＢｕＬｉ）及び１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタンの組み合わせを用いて保護することができる。次に、得られた中間体を、ｎＢｕＬｉを用いてイン・サイツでリチウム化し、次にクロルギ酸アルキル（例えば、クロルギ酸エチル）で反応停止することができる。次に、無機酸水溶液（例えば、塩酸）で処理することで、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る（ＡＬＫはメチル、エチル又はプロピルを表す。）。図式１について記載の手順と同様にして、スズキカップリングと次にアミドカップリングによって、一般式（ＶＩ）の化合物を得る。次に、エステル基のケン化を行って、一般式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【０３１４】
図式８
【化１９】
2020502213.tif 000021
【０３１５】
図式９は、一般式（Ｉ）の化合物の合成への別途アプローチを示しており、反応段階の順序は図式１と比較して変更されており、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｂｒが好ましく；ＡＬＫはメチル、エチル又はプロピルを表す。一般式（ＩＩ）のシントンから出発して、当業者に公知の方法によって芳香族アミンを一般式（Ｖ）のカルボン酸と反応させて、一般式（ＸＸＩＩＩ）のアミド化合物を得ることができる。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）などの試薬によって一般式（Ｖ）のカルボン酸を活性化することで、その反応は促進される。例えば、Ｔ３Ｐとの反応は、不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中、適切な一般式（ＩＩ）のアニリン及び三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、−３０℃〜＋６０℃の温度で行う。
【０３１６】
一般式（ＸＸＩＩＩ）のアリールハライドを、当業者に公知のＰｄ介在反応（スズキカップリング）によって、一般式（ＩＩＩ）のボロン酸と、或いはそれらの個々のピナコールエステルと交差カップリングさせて、一般式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及び任意に水）を用い、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）及び触媒−配位子混合物、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を、２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは１００℃で用いる。図式１について記載の手順と同様にして、一般式（ＶＩ）の中間体化合物のエステル基のケン化によって、一般式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【０３１７】
図式９
【化２０】
2020502213.tif 000022
【０３１８】
図式１０は、一般式（Ｉ）の化合物の合成への別途アプローチを示す。一般式（ＸＸＩＶ）の２−アセチルブチロラクトンのアルキル化を、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）の存在下に、非極性溶媒（例えば、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン）中、２０℃〜６０℃の温度で、一般式（ＸＸＶ）のアルキル化剤（ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｂｒが好ましい。）を用いて行うことができる。次に、一般式（ＸＸＶＩ）の化合物の転位による一般式（ＸＸＶＩＩ）のシクロプロパンの取得を、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又は１−メチル−２−ピロリジノン）中、１００℃〜２００℃の温度で、ヨウ化リチウムとの反応によって行うことができる。次に、水酸化ナトリウムの存在下に、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜２０℃の温度で、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の臭素又はヨウ素との反応によって、一般式（Ｖ）のカルボン酸を形成することができる。図式１について記載の手順と同様にして、アミドカップリングによって一般式（ＶＩ）の化合物を得る。次に、エステル基のケン化によって、一般式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【０３１９】
図式１０
【化２１】
2020502213.tif 000023
【０３２０】
図式１１は、一般式（Ｉ）の化合物の合成への別途アプローチを示す。一般式（ＸＩＩ）（ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し；ＡＬＫはメチル、エチル又はプロピルを表す。）のシントンから出発して、最初に、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド）の存在下に、好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン）中、２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは１００℃で、アリールハライドを、ヘキサブチルジスタンナンとの反応によって一般式（ＸＸＶＩＩＩ）のスタンナンに変換することができる。次に、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）のアリールスタンナンを、当業者に公知のＰｄ介在反応（スティルカップリング）により、一般式（ＸＸＩＸ）のアリールハライド（Ｒ１の意味は一般式（Ｉ）で定義の通りである。）と交差カップリングさせることができる。好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン）を用い、触媒−配位子混合物、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を、２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは１００℃で用いる。図式１について記載の手順と同様にして、ニトロ還元によって一般式（ＩＶ）の化合物を得て、次にアミドカップリングによって一般式（ＶＩ）の化合物を得て、次にエステル基をケン化することで、一般式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【０３２１】
図式１１
【化２２】
2020502213.tif 000024
【０３２２】
実験の部
本明細書に記載の実施例試験実験は、本発明を説明するのに役立つものであり、本発明は所与の実施例に限定されるものではない。
【０３２３】
下記の表は、本段落及び実施例セクションで使用される略称を列記したものである。
【表１】
2020502213.tif 000025
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2020502213.tif 000027
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【０３２４】
分析方法
分析ＬＣＭＳ法
方法１：装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＺＱ４０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨＣ  １８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μ；溶離液Ａ：水／０．０５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ギ酸；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分：９８％Ａ→１．７分：１０％Ａ→１．９分：１０％Ａ→２分：９８％Ａ→２．５分：９８％Ａ；流量：１．３ｍＬ／分；カラム温度：６０℃；ＵＶ−検出：２００−４００ｎｍ。
【０３２５】
方法２：装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＬＣＴ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、２．６μ；溶離液Ａ：水／０．０５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ギ酸；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分：９８％Ａ→１．７分：１０％Ａ→１．９分：１０％Ａ→２分：９８％Ａ→２．５分：９８％Ａ；流量：１．３ｍＬ／分；カラム温度：６０℃；ＵＶ−検出：２００−４００ｎｍ。
【０３２６】
方法３：装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０３２７】
方法４：装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０３２８】
ＬＣ−ＭＳ、分析方法Ａ：通常の高スループット分析
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配０．００分９５％Ａ→１．２０分１００％Ｂ→１．３０分１００％Ｂ→１．３１分９５％Ａ；カラム温度：４０℃；流量１．２ｍＬ／分；注入体積：３μＬ；ＵＶ−検出範囲：２１０−４２０ｎｍ。
【０３２９】
ＬＣ−ＭＳ、分析方法Ｂ：通常の高スループット分析
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配０．００分９５％Ａ→２．５分１００％Ｂ→２．７分１００％Ｂ→２．７１分５％Ａ→３．５分５％Ａ；カラム温度：４０℃；流量１．０ｍＬ／分；注入体積：３μＬ；ＵＶ−検出範囲：２１０−４２０ｎｍ。
【０３３０】
ＬＣ−ＭＳ、分析方法Ｃ：高ｐＨでの通常の高スループット分析
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、３μｍ；溶離液Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配０．００分９９％Ａ→１．８０分１００％Ｂ→２．１０分１００％Ｂ→２．３０分９９％Ａ→３．５０分９９％Ａ；カラム温度：４０℃；流量１．０ｍＬ／分；注入体積：３μＬ；ＵＶ−検出範囲：２１０−４２０ｎｍ。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ、分析方法Ｄ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１×１００ｍｍ、３μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配０．００分９５％Ａ→５．００分１００％Ｂ→５．４０分１００％Ｂ→５．４２分９５％Ａ→７．００分９５％Ａ；カラム温度：４０℃；流量０．６ｍＬ／分；注入体積：３μＬ；ＵＶ−検出範囲：２１０−４２０ｎｍ。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ、分析方法Ｅ：高ｐＨ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８、２．０×１００ｍｍ、３μｍ；溶離液Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配０．００分９５％Ａ→５．５０分１００％Ｂ→５．９０分１００％Ｂ→５．９２分９５％Ａ→７．００分９５％Ａ；カラム温度：４０℃；流量０．５ｍＬ／分；注入体積：３μＬ；ＵＶ−検出範囲：２１０−４２０ｎｍ。
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ、分析方法Ｆ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｉｘ−ＸＢ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配０．００分９５％Ａ→５．３０分１００％Ｂ→５．８０分１００％Ｂ→５．８２分９５％Ａ→７．００分９５％Ａ；カラム温度：４０℃；流量０．６ｍＬ／分；注入体積：１μＬ；ＵＶ−検出範囲：２００−４００ｎｍ。
【０３３４】
精製方法：
プレパックシリカ及びプレパック変性シリカカートリッジを用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィーシステム。
【０３３５】
分取ＨＰＬＣ、方法Ａ：高ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、１０μｍ；溶媒Ａ：水＋０．２％水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム；勾配０．００分９０％Ａ→０．５５分９０％Ａ→１４．４４分９５％Ｂ→１６．５５分９５％Ｂ→１６．７５  ９０％Ａ；カラム温度：室温；流量４０ｍＬ／分；注入体積：１５００μＬ；検出：ＵＶ２１５ｎｍ。
【０３３６】
分取ＨＰＬＣ、方法Ｂ：低ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、１０μｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配０．００分９０％Ａ→０．５５分９０％Ａ→１４．４４分９５％Ｂ→１６．５５分９５％Ｂ→１６．７５９０％Ａ；カラム温度：室温；流量４０ｍＬ／分；注入体積：１５００μＬ；検出：ＵＶ２１５ｎｍ。
【０３３７】
分取ＨＰＬＣ方法
分取ＨＰＬＣ、方法１：
システム：Ｗａｔｅｒｓ自動精製システム：ポンプ２５４５、Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７、ＣＦＯ、ＤＡＤ２９９６、ＥＬＳＤ２４２４、ＳＱＤ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１体積％ギ酸（９９％）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０−８分  １０−１００％Ｂ、８−１０分  １００％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：室温；溶液：最大２５０ｍｇ／最大２．５ｍＬ  ＤＭＳＯ  ｏ．  ＤＭＦ；注入：１×２．５ｍＬ；検出：ＤＡＤ走査範囲２１０−４００ｎｍ；ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、走査範囲１６０−１０００ｍ／ｚ。
【０３３８】
分取ＨＰＬＣ、方法２：
システム：Ｗａｔｅｒｓ自動精製システム：ポンプ２５４５、Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７、ＣＦＯ、ＤＡＤ２９９６、ＥＬＳＤ２４２４、ＳＱＤ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１体積％アンモニア（９９％）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０−８分  １０−１００％Ｂ、８−１０分  １００％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：室温；溶液：最大２５０ｍｇ／最大２．５ｍＬ  ＤＭＳＯ  ｏ．  ＤＭＦ；注入：１×２．５ｍＬ；検出：ＤＡＤ走査範囲２１０−４００ｎｍ；ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、走査範囲１６０−１０００ｍ／ｚ。 
【実施例】
【０３３９】
実施例（化合物例とも称される）及び中間体の化学的命名は、ＡＣＤ／ＬＡＢＳによるＡＣＤソフトウェア又はＣｈｅｍＡｘｏｎによるＭａｒｖｉｎソフトウェアを用いて行った。
【０３４０】
反応時間は、実験の部のプロトコールに明瞭に記載されているか、反応を完了まで行った。化学反応はモニタリングし、それの完了は、例えばシリカゲルコーティングされたプレートでの薄層クロマトグラフィーなどの当業者には公知の方法を用いて、又はＬＣＭＳ法によって判断した。
【０３４１】
中間体１Ａ：メチル５−アミノ−２−ブロモベンゾエート
【化２３】
2020502213.tif 000029
【０３４２】
０℃とした５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（９．８５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化チオニル（１．１当量、３．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させた。得られた灰色固体を、それ以上精製せずに用いた。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）。
【０３４４】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８７分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２３０／２３２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｂｒ同位体パターン。
【０３４５】
中間体２Ａ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オン
【化２４】
2020502213.tif 000030
【０３４６】
５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルの溶液（５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−２０℃とした。エチルマグネシウムブロミド（３Ｍジエチルエーテル中溶液１１．４ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）をこの温度で滴下し、反応混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を冷却して−２０℃とし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液をゆっくり加え、混合物を再度昇温させて室温とした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。金色油状物を結晶化して、標題化合物を得た（５．２５ｇ、収率８５％）。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−７．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４８】
中間体３Ａ：５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン
【化２５】
2020502213.tif 000031
【０３４９】
１，２−ジクロロエタン（６１．５ｍＬ）に溶かした１−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（中間体２Ａ、５．２５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１２．９６ｍＬ、９８．１ｍｍｏｌ）を滴下して、橙赤色溶液を得た。反応液を昇温させて６０℃とし、１６時間攪拌した。冷却した反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）の滴下によって希釈した（注意：激しい反応）。有機層を除去し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（シリカゲル、ＴＢＭＥ／ヘプタン；０−２０％で溶離）によって精製して、標題化合物（３．２５ｇ、収率５０％）を淡黄色油状物として得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．７４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５１】
中間体４Ａ：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化２６】
2020502213.tif 000032
【０３５２】
５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン（中間体３Ａ、３．２５ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４６ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６５ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（４５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中溶液を、窒素ガス風船により５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ層で濾過し、減圧下に濃縮した。濾液を回収し、減圧下に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（シリカカートリッジ、溶離液の勾配；０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（３．２５ｇ、収率８３％）を金色油状物として得て、それは静置していると結晶化した。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］９．００（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５４】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２０１．９５（ボロン酸の質量＋Ｈ）＋。
【０３５５】
中間体５Ａ：２−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化２７】
2020502213.tif 000033
【０３５６】
５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．３４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に室温で、酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを混合物に５分間吹き込み、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（２６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、淡黄色結晶固体として標題化合物（１．１５ｇ、収率８９％）を得た。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）。
【０３５８】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７８分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝１７３．９（ボロン酸の質量＋Ｈ）＋。
【０３５９】
中間体６Ａ：２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化２８】
2020502213.tif 000034
【０３６０】
５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（１．６９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９７ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素で５分間脱気してから、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１００℃とし、その温度で２．５時間攪拌した。その後、ＬＣＭＳ分析によれば、原料は全く残っていなかった。加熱を外し、反応液を放冷して室温とし、その時点でそれをＣｅｌｉｔｅ層で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（１０ｍＬで３回）。濾液を減圧下に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製した。標題化合物を、オフホワイト粉末固体として得た（１．３９ｇ、収率６６％）。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９−８．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０３６２】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分；質量イオンは検出されなかった。
【０３６３】
中間体７Ａ：１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］エタノン
【化２９】
2020502213.tif 000035
【０３６４】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（２．０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下にビス（ピナコラト）ジボロン（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって直接精製して、所望の生成物（２．２２ｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。
【０３６６】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７４分、質量イオンは検出されなかった。
【０３６７】
中間体８Ａ：５，５，５−トリフルオロ−１−（トリメチルシリル）ペンタ−１−イン−３−オン
【化３０】
2020502213.tif 000036
【０３６８】
エチン−１，２−ジイルビス（トリメチルシラン）（１．０ｇ、５．８６８ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロプロパノイルクロライド（０．９４６ｇ、６．４５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で三塩化アルミニウム（０．９３９ｇ、７．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び破砕氷（約２０ｇ）の混合物に投入した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、混合物を約２時間放置した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１．１８ｇ、収率７５％）を淡黄色油状物として得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］３．３８（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０３７０】
中間体９Ａ：３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化３１】
2020502213.tif 000037
【０３７１】
５，５，５−トリフルオロ−１−（トリメチルシリル）ペンタ−１−イン−３−オン（中間体８Ａ、１．１８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．４６９ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を加えた（発熱反応が認められた。）。混合物を１時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した（約５０ミリバール）。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（６３０ｍｇ、収率７３％）を黄色油状物として得た。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３７３】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝１５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
中間体１０Ａ：１−シクロブチル−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール
【化３２】
2020502213.tif 000038
【０３７５】
３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（１５２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次に、シクロブチルブロミド（０．８２ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を水に投入し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。それ以上精製せずに、粗生成物４００ｍｇ（理論値の）９８％を淡黄色油状物として得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．４３（ｍ、４Ｈ）、４．８８（５重線、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）。
【０３７７】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝１４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
中間体１１Ａ：４−ブロモ−１−シクロブチル−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール
【化３３】
2020502213.tif 000039
【０３７９】
１−シクロブチル−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体１０Ａ、４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をクロロホルム１７ｍＬに溶かし、冷却して０℃として１０分間経過させた。次に、クロロホルム５ｍＬに溶かした臭素（４８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で滴下した。混合物を１時間攪拌し、次に、ジクロロメタンで希釈した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。粗生成物（４００ｍｇ、理論値の６３％、無色油状物）を、それ以上精製せずに用いた。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４２（ｍ、４Ｈ）、４．６９（５重線、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）。
【０３８１】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝２１９／２１２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｂｒ同位体パターン。
【０３８２】
中間体１２Ａ：１−シクロブチル−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化３４】
2020502213.tif 000040
【０３８３】
４−ブロモ−１−シクロブチル−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体１１Ａ、４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５１０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を１，４−ジオキサンに溶かし、アルゴン流で脱気した。次に、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０７５当量）及び酢酸カリウム（５３８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を１００℃で１時間、室温でさらに２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルで濾過して（ヘキサン／ＥＥ０−４０％）、標題化合物（４２０ｍｇ）を淡黄色油状物として得て、それは放置していると結晶化した。
【０３８４】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
中間体１３Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化３５】
2020502213.tif 000041
【０３８６】
４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２．４０ｇ、９．８３６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．６４ｇ、７．９９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、室温で酢酸カリウム（２．５４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを混合物に５分間吹き込み、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（１２５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  １００ｇ；溶離液の勾配；０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離］によって精製して、標題生成物（０．６５ｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．７８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、１２Ｈ）。
【０３８８】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝２５１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
中間体１４Ａ：１−（２，２−ジメチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化３６】
2020502213.tif 000042
【０３９０】
４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（３．０３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（５０ｍＬで２回）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘプタン（５０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を短時間加熱還流した。冷却して室温とした後、固体原料を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ；溶離液の勾配；０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題生成物（０．２７ｇ、収率９％）を白色固体として得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。
【０３９２】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝２６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
中間体１５Ａ：１−（シクロブチルメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化３７】
2020502213.tif 000043
【０３９４】
４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロブタン（０．５０ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中混合物を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、溶離液の勾配；０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用）によって精製して、標題化合物（３３０ｍｇ、収率４１％）を無色油状物として得た。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。
【０３９６】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
中間体３０６Ａ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化３８】
2020502213.tif 000044
【０３９８】
メチル４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２３８ｇ、６．３１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸カリウム（２．６２ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）及び［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１．６８ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（３０ｍＬで２回）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物（１．２０ｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）、０．９６−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０４００】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝３２４．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
中間体３０７Ａ：１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化３９】
2020502213.tif 000045
【０４０２】
４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品２４５ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で６０分間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．７２ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌してから、酢酸エチル（７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（３０ｍＬで２回）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用］によって精製して、標題化合物（３３３ｍｇ、収率２６％）を無色油状物として得た。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、１２Ｈ）。
【０４０４】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０１分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
中間体３０８Ａ：エナンチオマーの１：１混合物としての１−（１−シクロプロピルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４０】
2020502213.tif 000046
【０４０６】
４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ラセミ体１−シクロプロピルエタノール（３４６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０５４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を氷冷しながら、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７９ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。翌日、追加の１−シクロプロピルエタノール（１３３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４０６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３０ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに６時間攪拌し続けた。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。得られた混合物を冷却して０℃として白色沈殿を得た。沈殿を濾過し、除去し、得られた濾液を減圧下に濃縮し、次にＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（５０ｇＳｉＯ２カラム；溶離液の勾配、０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、収率３２％）を淡黄色油状物として得た。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．２８−１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．６１−０．４８（ｍ、１Ｈ）、０．４３−０．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０４０８】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３６分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
中間体３０９Ａ：２−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４１】
2020502213.tif 000047
【０４１０】
５−ブロモ−２−エチルピリジン（０．５５ｇ、２．９５６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．８２６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、室温で酢酸カリウム（０．８７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを混合物に５分間吹き込み、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（６５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、封管中、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ；溶離液の勾配、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離］によって精製して、標題化合物（２１３ｍｇ、収率２９％）を橙赤色油状物として得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．８９−８．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１２】
中間体１６Ａ：チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸
【化４２】
2020502213.tif 000048
【０４１３】
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（９５０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、溶液を冷却して−４５℃とした。ｎ−ブチルリチウム（１．１当量、７．７３ｍｍｏｌ、４．８３ｍＬ、１．６Ｍヘキサン中溶液）を滴下し、混合物を−４５℃でさらに１時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（１．２当量、１．５９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。オルトリン酸（８５％、０．５７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに１５分間攪拌した。得られた黄色懸濁液をジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（８１０ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。濾液を室温で静置したら、第２の沈殿が生成し、それを同様にして単離して、追加の標題化合物を得た（４１０ｍｇ、収率３３％）。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。
【０４１５】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１７Ａ：４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化４３】
2020502213.tif 000049
【０４１６】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６１９ｍｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を０℃で２時間攪拌した。２−（クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ、純度９０％、２．１０１ｇ、２．２３０ｍＬ、１１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。懸濁液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。水（０．５ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮して約５ｍＬとした。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配；０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離］によって精製して、標題化合物（３．２７ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、２Ｈ）、−０．０２（ｓ、９Ｈ）。
【０４１８】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝３２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
中間体１８Ａ：４−シクロブチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化４４】
2020502213.tif 000050
【０４２０】
４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（中間体１７Ａ、１．５０ｇ、４．６２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、それに１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次に、０．５Ｍブロモ（シクロブチル）亜鉛のＴＨＦ中溶液（１１．５ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、水（１ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配；０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離］によって精製して、標題化合物（５４０ｍｇ、収率４６％）を無色油状物として得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．８４（ｍ、４Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、２Ｈ）、−０．０３（ｓ、９Ｈ）。
【０４２２】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
中間体１９Ａ：（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート
【化４５】
2020502213.tif 000051
【０４２４】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（１．０５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１．５８ｇ）を橙赤色油状物として得た。これを、精製せずに次の段階で用いた。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］５．４０−５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０４２６】
中間体１９Ａについて記載の手順と同様にして、メタンスルホニルクロライド及び適切なアルコールを用いて、下記の中間体を製造した。
【表２】
2020502213.tif 000052
【０４２７】
中間体２１Ａ：（２Ｒ）−ブタン−２−イルメタンスルホネート
【化４６】
2020502213.tif 000053
【０４２８】
（２Ｒ）−ブタン−２−オール（０．９０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）中溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（１．６７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１．６０ｇ）を淡黄色油状物として得た。これを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３０】
中間体２１Ａについて記載の手順と同様にして、メタンスルホニルクロライド及び適切なアルコールを用いて、下記の中間体を製造した。
【表３】
2020502213.tif 000054
【０４３１】
中間体２３Ａ：１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４７】
2020502213.tif 000055
【０４３２】
４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６７４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１８０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（７５０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して１００℃として２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（５０ｇシリカカートリッジ、溶離液の勾配；０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（３８０ｍｇ、収率４０％）を無色油状物として得て、それは静置していると固化した。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．７８（ｓ、２Ｈ）、５．０５−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０２（ｍ、３Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。
【０４３４】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
中間体２３Ａについて記載の手順と同様にして、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び適切なメシレートを用いて、下記の中間体を製造した。
【表４】
2020502213.tif 000056
【０４３６】
中間体２９７Ａ：５−ブロモ−２−シクロブチル−１，３−チアゾール
【化４８】
2020502213.tif 000057
【０４３７】
ブロモ（シクロブチル）亜鉛（０．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液９．１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に２，５−ジブロモ−１，３−チアゾール（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた。これに、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、８２  ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、封管中７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。水（２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配０−４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（８００ｍｇ、収率８９％）を淡黄色油状物として得た。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．５４（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０４３９】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２４分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８＆２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
中間体３１０Ａ：５−ブロモ−２−シクロペンチル−１，３−チアゾール
【化４９】
2020502213.tif 000058
【０４４１】
シクロペンチル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液９．１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に２，５−ジブロモ−１，３−チアゾール（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた。これに、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、８２  ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、封管中、７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。水（２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配、０−４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（７８０ｍｇ、収率７８％）を淡黄色油状物として得た。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．５２（ｓ、１Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６３（ｍ、６Ｈ）。
【０４４３】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３０分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
中間体３１１Ａ：１−シクロブチル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化５０】
2020502213.tif 000059
【０４４５】
４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（４．０ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、９０７ｍｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止するまで、混合物を１５分間攪拌した。ブロモシクロブタン（３．８８ｍＬ、４１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用］によって精製し、得られた残留物をＴＢＭＥ／ヘプタンから再結晶して、標題化合物（２．０６ｇ、収率４０％）を無色結晶固体として得た。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０４４７】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝２４８．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
中間体３１２Ａ：２−シクロブチル−５−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール
【化５１】
2020502213.tif 000060
【０４４９】
５−ブロモ−２−シクロブチル−１，３−チアゾール（４１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中溶液１．４１ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して、褐色溶液を得た。−７８℃で１５分後、トリ−ｎ−ブチルスズクロライド（０．６１ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、混合物を昇温させて室温とした。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（５４０ｍｇ、収率５４％）を無色油状物として得た。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．１５−１．０４（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、９Ｈ）。
【０４５１】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２２分、生成物はイオン化しなかった。
【０４５２】
中間体２８Ａ：メチル５−アミノ−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンゾエート
【化５２】
2020502213.tif 000061
【０４５３】
窒素雰囲気下に、メチル５−アミノ−２−ブロモベンゾエート（中間体１Ａ、１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、（６−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１５．８ｍＬ）及び水（７．８ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、完了するまで９０℃で加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１．３７ｇ、収率１１５％、純度約８７％）を黄色固体として得た。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４５４】
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０３分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
中間体２９Ａ：メチル５−アミノ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート
【化５３】
2020502213.tif 000062
【０４５６】
メチル５−アミノ−２−ブロモベンゾエート（中間体１Ａ、４．２１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．３６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に１，２−ジメトキシエタン（６７ｍＬ）及び水（３３ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、完了するまで９０℃で加熱した。反応液を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４．３４ｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．７３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．８６−４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０４５８】
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９４分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ１００２３０９−４８−９）は市販されている。別法として、それを下記の方法によって合成した。
【０４６０】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ２６９４１０−０８−４、１．２０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２３ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（０．８１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を室温で（ｒｔ）加えた。１０分後、シクロブチルブロミド（２．５１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間、室温でさらに１６時間攪拌した。混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物（１．１４ｇ、純度８７％、収率６４％）を、それ以上精製せずに用いた。
【０４６１】
別法として、水素化ナトリウムに代えて、炭酸セシウムを塩基として用いた。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、変換が完了するまで、ＤＭＦ中、６５℃で１．５当量のシクロブチルブロミド及び１．５当量の炭酸セシウムとともに攪拌した。必要であれば、追加の０．５当量のシクロブチルブロミド及び０．５当量の炭酸セシウムを加えた。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１．２４（ｓ、１２Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、４．８３（５重線、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。
【０４６３】
中間体２９Ａについて記載の手順と同様にして、原料として、メチル５−アミノ−２−ブロモベンゾエート（中間体１Ａ）及び適切なボロン酸又はそれぞれ相当するピナコールボロン酸エステルを用いて、下記の中間体を製造した。
【表５】
2020502213.tif 000063
2020502213.tif 000064
【０４６４】
中間体３６Ａ：メチル２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化５４】
2020502213.tif 000065
【０４６５】
２−ブロモ−５−ニトロベンゾエート（５９１ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）、（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ボロン酸（４２５ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガス気流で５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥＥで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物（４９７ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０４６７】
ＬＣＭＳ（分析方法Ｄ）Ｒｔ＝４．８３；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ−ＯＭｅ）＋。
【０４６８】
中間体３７Ａ：メチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化５５】
2020502213.tif 000066
【０４６９】
ＤＭＥ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びメチル２−ブロモ−５−ニトロベンゾエート（１．６６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、窒素で５分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を攪拌しながら１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液の勾配；０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用）によって精製して、標題化合物（１．７２ｇ、収率７２％）を黄色油状物として得た。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．９７−４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０４７１】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
中間体３７Ａについて記載の手順と同様にして、原料として、メチル２−ブロモ−５−ニトロベンゾエート及び適切なボロン酸又はそれぞれ相当するピナコールボロン酸エステルを用いて、下記の中間体を製造した。
【表６】
2020502213.tif 000067
2020502213.tif 000068
2020502213.tif 000069
2020502213.tif 000070
2020502213.tif 000071
2020502213.tif 000072
【０４７３】
中間体５６Ａ：メチル２−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化５６】
2020502213.tif 000073
【０４７４】
メチル２−ブロモ−５−ニトロベンゾエート（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−フェニル−１，３，５，２−ジオキサザボリナン（４８９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６７．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）中混合物を窒素ガスで脱気し、Ａｃｅ（登録商標）圧力管を密閉した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層で濾過した。有機層を単離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカートリッジ；溶離液の勾配；０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率７５％）を橙赤色油状物として得た。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．４８−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０４７６】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．０８分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２７３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
中間体２９８Ａ：メチル５−ニトロ−２−（トリブチルスタンニル）ベンゾエート
【化５７】
2020502213.tif 000074
【０４７８】
ヘキサブチルジスタンナン（１０．０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及びメチル２−ブロモ−５−ニトロベンゾエート（５．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２０時間加熱し、放冷して室温とした。フッ化カリウム水溶液（７５ｍＬ中５．７ｇ）を混合物に加え、３０分間攪拌後、得られた固体をＣｅｌｉｔｅでの濾過によって除去した。濾液の水層を分離し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（６．１ｇ、収率４６％）を淡黄色油状物として得た。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．８７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、９Ｈ）。
【０４８０】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３４分、生成物はイオン化しなかった。
【０４８１】
中間体２９９Ａ：メチル２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化５８】
2020502213.tif 000075
【０４８２】
５−ブロモ−２−シクロブチル−１，３−チアゾール（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びメチル５−ニトロ−２−（トリブチルスタンニル）ベンゾエート（１．０２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液を、混合物に５分間窒素を吹き込むことで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、封管中、反応液を１００℃で２時間加熱した。反応液を冷却して室温とした。固体をＣｅｌｉｔｅでの濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）によって精製して、標題化合物（３９０ｍｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０４８４】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
中間体２９９Ａについて記載の手順と同様にして、原料としてメチル５−ニトロ−２−（トリブチルスタンニル）ベンゾエート（中間体２９８Ａ）及び適切なヘテロ芳香族投入物を用いて、下記の中間体を製造した。
【表７】
2020502213.tif 000076
【０４８６】
中間体３２１Ａ−メチル２−（６−エチルピリジン−３−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化５９】
2020502213.tif 000077
【０４８７】
５−ブロモ−２−エチルピリジン（３００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）及びメチル５−ニトロ−２−（トリブチルスタンニル）ベンゾエート（純度７０％、１．１９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液を、混合物に窒素を５分間吹き込むことによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、封管中、１００℃で１８時間加熱した。その後、追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３０７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応液を１００℃でさらに２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体をＣｅｌｉｔｅでの濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって、次に再度、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ；溶離液の勾配、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）を用いて精製して、所望の生成物（１７３ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８９】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
中間体５７Ａ：２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロ安息香酸
【化６０】
2020502213.tif 000078
【０４９１】
１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−５−ニトロベンゾエート（１．０１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の混合物をジメトキシエタン（１３ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）に溶かし、次に溶液に窒素ガスを１０分間吹き込むことで脱気した。次に、混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）、２Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（０．９ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１３．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１３−０．９６（ｍ、４Ｈ）。
【０４９３】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝２７３．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
中間体５８Ａ：メチル２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化６１】
2020502213.tif 000079
【０４９５】
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロ安息香酸（中間体５７Ａ、０．９７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中混合物に、濃硫酸水溶液（０．０２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９０℃で３日間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用］によって精製して、標題化合物（０．８５ｇ、８３％）を黄色油状物として得て、それは静置していると固化した。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．６０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．０４（ｍ、４Ｈ）。
【０４９７】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝２８７．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
中間体３２６Ａ：メチル５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート
【化６２】
2020502213.tif 000080
【０４９９】
４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン中溶液（６．９５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）に、室温でメチル５−ニトロ−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート（１．０５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌した。その後、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物（３８３ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１３．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−７．６９（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０５０１】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
中間体３２７Ａ：エチル３−フルオロ−５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート
【化６３】
2020502213.tif 000081
【０５０３】
エチル３−フルオロ−５−ニトロ−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート（５２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、冷却して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と濃ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ；溶離液の勾配、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物（０．２７ｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］１１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０５】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
中間体３２８Ａ：メチル２−｛１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−ニトロベンゾエート
【化６４】
2020502213.tif 000082
【０５０７】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５７２ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（７１６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、メチル５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート（純度９０％、３７５ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）及び（１−メチルシクロプロピル）メタノール（０．２０ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用］と、次に分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物（２７５ｍｇ、収率６１％）を淡黄色油状物として得て、それは静置していると固化した。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．５７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．７１−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０５０９】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
中間体３２８Ａと同様にして、相当するピラゾール及び適切なアルコールカップリング相手を用いて、下記の中間体を製造した。
【表８】
2020502213.tif 000083
【０５１１】
中間体５９Ａ：メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化６５】
2020502213.tif 000084
【０５１２】
圧力管に、室温で３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、４．０２６ｍｍｏｌ）、メチル２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（８８２ｍｇ、４．４２９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、混合物を９０℃で２９時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．２１９ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．５２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０５１４】
ＬＣＭＳ（分析方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．６１分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３０４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
中間体５９Ａについて記載の手順と同様にして、原料としてメチル２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート及び適切なヘテロ芳香族投入物を用いて、下記の中間体を製造した。
【表９】
2020502213.tif 000085
【０５１６】
中間体６４Ａ：メチル２−（４−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化６６】
2020502213.tif 000086
【０５１７】
４−シクロブチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、室温で４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン（４．９５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間還流攪拌した。冷却して室温とした後、固体を濾過によって除去し、アセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ；溶離液の勾配；０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離］によって精製して、標題化合物（４０１ｍｇ、収率６２％）を橙赤色油状物として得た。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．５２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．８６（ｍ、４Ｈ）。
【０５１９】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
中間体６５Ａ：メチル５−アミノ−２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ベンゾエート
【化６７】
2020502213.tif 000087
【０５２１】
メチル２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−ニトロベンゾエート（中間体３６Ａ、４５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を脱気し、それに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７６ｍｇ、０．０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２８７ｍｇ、収率７１％）。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０５２３】
ＬＣＭＳ（分析方法Ｄ）Ｒｔ＝４．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
別法として、下記に記載の手順によって、中間体２９Ａを合成した。
【０５２５】
中間体２９Ａ：メチル５−アミノ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート
【化６８】
2020502213.tif 000088
【０５２６】
メチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロベンゾエート（１．３２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（４５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下に室温で終夜攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液の勾配；９５：５から２０：８０ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、標題化合物（９２０ｍｇ、収率７７％）を黄色油状物として得た。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．７３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．８６−４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０５２８】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
中間体６５Ａについて記載の手順と同様にして、原料としての相当するニトロベンゼンからＰｄ／Ｃ水素化を用いて、下記の中間体を製造した。
【表１０】
2020502213.tif 000089
2020502213.tif 000090
2020502213.tif 000091
2020502213.tif 000092
2020502213.tif 000093
2020502213.tif 000094
2020502213.tif 000095
2020502213.tif 000096
2020502213.tif 000097
【０５３０】
中間体９０Ａ：メチル５−アミノ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
【化６９】
2020502213.tif 000098
【０５３１】
メチル２−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾエート（中間体５６Ａ、１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に溶かした。鉄粉（１８５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、次に濃塩酸水溶液（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。その後、追加当量の鉄粉（１８５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１６時間続けた。その後、反応混合物を放冷して室温とし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（２５ｇシリカカートリッジ；溶離液の勾配を用いるＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ［９０：１８：３：２ｍＬ体積比］／ＤＣＭで溶離）によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率８％）を淡黄色油状物として得た。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０５３３】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝０．８４分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２４２．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
中間体９１Ａ：メチル５−アミノ−２−［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］ベンゾエート
【化７０】
2020502213.tif 000099
【０５３５】
メチル２−（６−アセチルピリジン−３−イル）−５−ニトロベンゾエート（中間体４１Ａ、７０６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（１２５ｍｇ）を加え、得られた溶液を水素雰囲気下に終夜攪拌した。翌日、混合物をＣｅｌｉｔｅ層で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。混合物をメタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（１２５ｍｇ）を加え、得られた溶液を水素雰囲気下に終夜にわたりさらに２日間攪拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配；１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用）によって精製して、所望の生成物（２６８ｍｇ、収率４２％）を淡黄色固体として得た。生成物を、エナンチオマーの混合物として単離した。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３７】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７７分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
中間体９２Ａ：２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸
【化７１】
2020502213.tif 000100
【０５３９】
２−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（５．００ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の硫酸（４５．５ｍＬ）中溶液を冷却し、それに０℃で、硝酸カリウム（２．３１ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた溶液は黄色となり、それを環境温度で３時間攪拌した。反応混合物を氷に投入し、得られたオフホワイト沈殿を濾過し、水で洗浄し、終夜真空乾燥して、標題化合物（１．５０ｇ、収率２４％）をオフホワイト固体として得た。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．２&２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８−８．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０５４１】
中間体９３Ａ：エチル２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
【化７２】
2020502213.tif 000101
【０５４２】
２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（中間体９２Ａ、１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．３ｍＬ）のＥｔＯＨ（１２．４ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を冷却して室温とし、次にＥｔＯＡｃ及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を単離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１．４５ｇ、収率８０％）を橙赤色固体として得た。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４４】
中間体９４Ａ：エチル５−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート
【化７３】
2020502213.tif 000102
【０５４５】
エチル２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（中間体９３Ａ、０．８０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム／炭素（１４６ｍｇ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２７ｍＬ；８：２体積比）中混合物を水素雰囲気下に１６時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配１００％ヘプタンから６：４ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、標題化合物（３３０ｍｇ、収率４３％）を橙赤色油状物として得た。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４７】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．１１分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２６３．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
中間体９５Ａ：エチル５−アミノ−３−フルオロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾエート
【化７４】
2020502213.tif 000103
【０５４９】
圧力管に、テトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）中の［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、エチル５−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（中間体９４Ａ、３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８０２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。管を窒素で脱気し、密閉し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を除去し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配１００％ヘプタンから１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、標題化合物（４７５ｍｇ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５１】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３２８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
中間体９６Ａ：エチル２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
【化７５】
2020502213.tif 000104
【０５５３】
エチル２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（中間体９３Ａ、０．５８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（中間体５Ａ、０．７６５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／水（１０ｍＬ；２：１体積比）中混合物を、混合物に窒素を５分間吹き込むことによって脱気した。次に、混合物を１００℃で１６時間加熱し、その後に、反応混合物を放冷して室温とし、Ｃｅｌｉｔｅ層で濾過し、その層はＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を単離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離）によって精製して、標題化合物（０．１８ｇ、収率２６％）を無色結晶固体として得た。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．７５（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝５５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５５】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．２６分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
中間体９６Ａと同様にして、原料として、相当するアリールハライド及び適切なボロン酸又はそれぞれ相当するピナコールボロン酸エステルを用いて、下記の中間体を製造した。
【表１１】
2020502213.tif 000105
【０５５７】
中間体９８Ａ：３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸
【化７６】
2020502213.tif 000106
【０５５８】
３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２４０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。濃硝酸（１１．５ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、６９％溶液）を３０分間かけて滴下し、内部温度を１０℃以下に維持した。０℃でさらに６０分間攪拌後、混合物を氷水に投入したら、所望の生成物がオフホワイト固体として沈殿した。これを濾過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、所望の生成物（２６．０ｇ、収率８４％）を黄褐色固体として得た。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５６０】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分、ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ−Ｈ）−。
中間体９９Ａ：エチル３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート
【化７７】
2020502213.tif 000107
【０５６１】
３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（中間体９８Ａ、２６．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をエタノール（５２０ｍＬ）に溶かし、濃硫酸（７．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４日間加熱還流した。次に、混合物を放冷して室温とすると、生成物が白色固体として沈殿した。これを濾過し、ヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（９．０ｇ、収率３０％）を白色針状物として得た。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配；９５：５から７：３ヘプタン／ＴＢＭＥを使用）によって精製して、さらなる生成物（１２．０ｇ、収率４１％）をオフホワイト固体として得た。それらの分画を合わせて、所望の生成物（２１．０ｇ、収率７１％）をオフホワイト固体として得た。
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．４２−８．３２（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６３】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２５分、ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６４】
中間体１００Ａ：エチル３−フルオロ−５−ニトロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート
【化７８】
2020502213.tif 000108
【０５６５】
エチル３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（中間体９９Ａ、１５．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）中で攪拌し、冷却して０℃とし、トリエチルアミン（１１．０ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）を加えて、明黄色溶液を得た。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２．２ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、内部温度を１０℃以下に維持し、添加完了したら、無色溶液が認められた。追加のトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）と次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を１０分間攪拌して、所望の生成物への完全な変換を行った。混合物を昇温させて室温とし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬで２回）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配；９８：２から８：２ヘプタン／ＴＢＭＥを使用）によって精製して、所望の生成物（２１．６ｇ、収率９１％）を淡黄色油状物として得た。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６７】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３３分、生成物はイオン化しなかった。
【０５６８】
中間体１０１Ａ：エチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
【化７９】
2020502213.tif 000109
【０５６９】
１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．５６ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．６５ｇ、５５．３７ｍｍｏｌ）及びエチル３−フルオロ−５−ニトロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（中間体１００Ａ、１０．００ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）の混合物を８本の圧力管に等しく分け入れ、ＤＭＥ／水（１０：１、８×１７．３ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を窒素で５分間脱気した。反応容器を密閉し、加熱して１００℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、合わせ、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配１００％ヘプタンから８５：１５ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、所望の生成物（８．６５ｇ、収率９４％）を淡黄色油状物として得た。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７１】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
中間体１０１Ａと同様にして、原料として相当するアリールトリフレート及び適切なボロン酸又はそれぞれ相当するピナコールボロン酸エステルを用いて、下記の中間体を製造した。
【表１２】
2020502213.tif 000110
2020502213.tif 000111
2020502213.tif 000112
2020502213.tif 000113
【０５７３】
中間体３２２Ａ−エチル２−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
【化８０】
2020502213.tif 000114
【０５７４】
２−シクロブチル−５−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（５４０ｍｇ、純度８０％、１．０１ｍｍｏｌ）及びエチル３−フルオロ−５−ニトロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（３６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、混合物に窒素を５分間吹き込むことで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、封管中、１１０℃で８時間加熱した。反応液を冷却して室温とした。固体をＣｅｌｉｔｅでの濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ；溶離液の勾配、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用］によって精製して、所望の化合物（２２０ｍｇ、収率５６％）を黄色油状物として得た。
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７６】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３２分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
中間体１１１Ａ：エチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
【化８１】
2020502213.tif 000115
【０５７８】
エチル２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（１．１４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、純度５７％）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５５３ｇ、４．４５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．１６６ｇ、８．４３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３時間還流攪拌した。冷却して室温とした後、固体を濾過によって除去し、アセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配；０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用）によって精製して、標題化合物（１．０１ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。分析により、１５ｍｏｌ％の望ましくない副生成物（エチル３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−ニトロベンゾエート）が存在していることが明らかになった。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８０】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
中間体１１２Ａ：エチル５−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロベンゾエート
【化８２】
2020502213.tif 000116
【０５８２】
エチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（中間体１１１Ａ、１．０１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、純度８５％）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を脱気し、それに１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で水素雰囲気下に１８時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し（Ｃｅｌｉｔｅ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液の勾配；０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用）によって精製して、標題生成物（０．８５ｇ）を黄色油状物として得た。取得物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によってさらに精製して、標題化合物（６４７ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．４８−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８４】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
中間体１１３Ａ：エチル５−アミノ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾエート
【化８３】
2020502213.tif 000117
【０５８６】
圧力管中、１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、エチル５−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（３１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７５２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（７：１体積比；５．９ｍＬ）中混合物を窒素で５分間脱気した。その後、管を密閉し、反応混合物を昇温させて６０℃として１６時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を除去し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配１００％ヘプタンから６：４ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、標題化合物（４７０ｍｇ、収率８６％）を淡黄色固体として得た。
【０５８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８８】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．１１分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
別法として、中間体１１３Ａを、下記に記載の手順によって合成した。
【０５９０】
中間体１１３Ａ：エチル５−アミノ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾエート
【化８４】
2020502213.tif 000118
【０５９１】
エチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（中間体１０１Ａ、８．６５ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム／炭素（１．３８ｇ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ；８：２体積比）中混合物を、水素雰囲気下に１６時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し（酢酸エチルで洗浄）、減圧下に濃縮した。残った淡黄色油状物を結晶化させ、固体取得物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過によって単離して、標題化合物（５．８５ｇ、収率７３％）をオフホワイト固体として得た。得られた濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配１００％ヘプタンから６：４ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製し、得られた淡黄色結晶固体をジエチルエーテルで磨砕して脱色して、追加の標題化合物（１．３５ｇ、収率１７％）をオフホワイト固体として得た。
【０５９２】
中間体１１２Ａと同様にして、ニトロ基を還元して相当するアニリンを得ることで、下記の中間体を製造した。
【表１３】
2020502213.tif 000119
2020502213.tif 000120
2020502213.tif 000121
2020502213.tif 000122
【０５９３】
中間体１２５Ａ：エチル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾエート
【化８５】
2020502213.tif 000123
【０５９４】
４−クロロ−２−フルオロアニリン（１．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液２．９４ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をこの温度で２０分間攪拌した。その後、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１．５５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を、カニューレを介して滴下した。−７８℃で１時間後、追加のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液３．０２ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間攪拌し、次に昇温させて室温とし、さらに１時間攪拌した。混合物を冷却して−７８℃とし、追加のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液３．０２ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をこの温度で１時間攪拌した。クロルギ酸エチル（０．９０ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び２Ｍ塩酸水溶液で希釈した。有機層を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで水層を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を単離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。合わせた有機層を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配１００ヘプタンから８：２ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、標題生成物（１．３０ｇ、収率６８％）を褐色油状物として得た。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９６】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．１５分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
中間体１２６Ａ：エチル３−アミノ−６−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾエート
【化８６】
2020502213.tif 000124
【０５９８】
圧力管中の１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９３４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾエート（中間体１２５Ａ、７００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．６０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（７：１体積比；１２．５ｍＬ）中混合物を、窒素で５分間脱気した。その後、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を除去し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配１００％ヘプタンから６：４ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、標題化合物（７３３ｍｇ、収率９４％）を暗黄色油状物として得た。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．１９（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６００】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．１１分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
中間体１２７Ａ：２−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロ安息香酸
【化８７】
2020502213.tif 000125
【０６０２】
酸２−ブロモ−３−クロロ安息香酸（４．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３４ｍＬ）中溶液を冷却し、それに０℃で、硝酸カリウム（１．７２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えたところ、得られた溶液は黄色となり、環境温度で４時間にわたり攪拌し、その間にオフホワイト沈殿が生成した。次に、反応混合物を氷に注ぎ、得られたオフホワイト沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で５時間乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体としての２−ブロモ−３−クロロ−６−ニトロ安息香酸との１：１混合物（４．７１ｇ）として得た。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．５５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６０４】
中間体１２８Ａ：エチル２−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゾエート
【化８８】
2020502213.tif 000126
【０６０５】
ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）中の２−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロ安息香酸及び２−ブロモ−３−クロロ−６−ニトロ安息香酸（中間体１２７Ａ、４．７ｇ）及び硫酸（０．４６ｍＬ）の１：１混合物を１００℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。有機層を単離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用）によって精製して、標題化合物（２．３２ｇ、収率４３％）をオフホワイト固体として得た。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．６０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６０７】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．２７分、生成物はイオン化しなかった。
【０６０８】
中間体１２９Ａ：エチル３−クロロ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化８９】
2020502213.tif 000127
【０６０９】
封管中、ＤＭＥ（８ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゾエート（中間体１２８Ａ、４７８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して１００℃として２．５時間経過させた。次に、反応液を冷却して室温とし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（３８５ｍｇ、収率５２％）を粘稠淡黄色油状物として得た。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１１】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．２９分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
中間体１２９Ａと同様にして、原料として相当するアリールハライド及び適切なボロン酸又はそれぞれ相当するピナコールボロン酸エステルを用いて、下記の中間体を製造した。
【表１４】
2020502213.tif 000128
【０６１３】
中間体１３３Ａ：エチル５−アミノ−３−クロロ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート
【化９０】
2020502213.tif 000129
【０６１４】
エチル３−クロロ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロベンゾエート（中間体１２９Ａ、３８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした。１０ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下に室温で８時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ層で濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、濾液を減圧下に濃縮し、これをエタノール（１０ｍＬ）に溶かした。１０ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下にさらに６時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ層で濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配、０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、収率７４％）を淡黄色固体として得た。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１６】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．１５分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１３３Ａと同様にして、ニトロ基の還元によって相当するアニリンを得て、下記の中間体を製造した。
【表１５】
2020502213.tif 000130
【０６１７】
中間体１３７Ａ：２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化９１】
2020502213.tif 000131
【０６１８】
２−ブロモ−３−メチル−安息香酸（５．００ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の硫酸（４６．３ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それに０℃で、硝酸カリウム（２．３５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加え、得られた溶液は黄色となり、それを環境温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物を氷に注ぎ、得られたオフホワイト沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（５．９５ｇ、収率８９％）をオフホワイト固体として得た。２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ安息香酸は、１０ｍｏｌ％の２−ブロモ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸副生成物を含んでいた。
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．３６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０６２０】
中間体１３８Ａ：エチル２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロベンゾエート
【化９２】
2020502213.tif 000132
【０６２１】
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ安息香酸（中間体１３７Ａ、５．９５ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％の２−ブロモ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸含有）及び硫酸（１．１ｍＬ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中溶液を、１００℃で８時間加熱した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を単離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題生成物（４．７５ｇ、収率８０％）を淡橙赤色油状物として得て、それは静置していると結晶化した。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．３５−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２３】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２５分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：所望の質量イオンは全く認められなかった。
【０６２４】
中間体１３９Ａ：エチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−ニトロベンゾエート
【化９３】
2020502213.tif 000133
【０６２５】
エチル２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロベンゾエート（中間体１３８Ａ、０．５７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７４４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／水（１０ｍＬ；２：１体積比）中混合物を、その混合物に窒素を５分間吹き込むことで脱気し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した（ＥｔＯＡｃで洗浄）。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配１００％ヘプタンから８：２ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、標題化合物（０．５６ｇ、収率８４％）を淡黄色油状物として得た。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２７】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３５分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
中間体１３９Ａと同様にして、原料として、相当するアリールハライド及び適切なボロン酸又はそれぞれ相当するピナコールボロン酸エステルを用いて、下記の中間体を製造した。
【表１６】
2020502213.tif 000134
【０６２９】
中間体１４３Ａ：エチル５−アミノ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾエート
【化９４】
2020502213.tif 000135
【０６３０】
エチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−ニトロベンゾエート（中間体１３９Ａ、０．５６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム／炭素（９０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０．７ｍＬ；８：２体積比）中混合物を、水素雰囲気下に１６時間攪拌した。その後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配；１００％ヘプタンから１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、標題化合物（４７０ｍｇ、収率９２％）をオフホワイト固体として得た。
【０６３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．５５（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６３２】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
中間体１４３Ａと同様にして、ニトロ基の還元によって相当するアニリンを得て、下記の中間体を製造した。
【表１７】
2020502213.tif 000136
【０６３４】
中間体１４７Ａ：１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル
【化９５】
2020502213.tif 000137
【０６３５】
水酸化カリウム（２２．１ｇ、０．３９ｍｏｌ）を水（３２ｍＬ）に溶かし、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３１７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（２１．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の混合物に３０分かけてゆっくり加えた。添加時に発熱が認められ、内部温度を氷浴を用いて８０℃以下に維持した。添加完了時点で暗赤色溶液及び白色沈殿が生成し、混合物を放冷して室温とした。反応液を２時間攪拌し、次に混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を傾斜法で分離し、ブラインで洗浄し（７５ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配；９８：２から８５：１５ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、標題化合物（１１．１ｇ、定量的収率）を黄色油状物として得た。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．８５−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０６３７】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６２分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
中間体１４７Ａと同様にして、１−ブロモ−２−クロロエタン及び相当する置換されたフェニルアセトニトリル原料を用いて、下記の中間体を製造した。
【表１８】
2020502213.tif 000138
【０６３９】
中間体１４９Ａ：１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
【化９６】
2020502213.tif 000139
【０６４０】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル（中間体１４７Ａ、１１．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶かし、９０℃で終夜加熱した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中で結晶化して、標題生成物（８．４ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
【０６４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１２．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．４０（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０６４２】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）；Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋。
【０６４３】
別法として、中間体１４９Ａを、下記の方法のうちの一つによって得た。
【０６４４】
ａ）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル（中間体１４７Ａ、２８．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を水（４５０ｍＬ）に懸濁させ、水酸化リチウム２９．９ｇ（１．２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で終夜高攪拌した。冷却後、混合物を６Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、純粋な標題生成物を得た（３０．１ｇ、収率９７％）。
【０６４５】
ｂ）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル（中間体１４７Ａ、１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２２ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム水和物（３．１５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）及び過酸化水素溶液（２１．９ｍＬ、３５％水溶液）を加えた。混合物を１００℃で６時間攪拌した。冷却したら、混合物を６Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題生成物を得た。
【０６４６】
中間体１４９Ａと同様にして、相当する置換されたフェニルシクロプロパン−１−カルボニトリル原料を用いて、下記の中間体を製造した。
【表１９】
2020502213.tif 000140
【０６４７】
中間体１５１Ａ：１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボニルクロライド
【化９７】
2020502213.tif 000141
【０６４８】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（中間体１４９Ａ、８．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）中で攪拌し、ＤＭＦ（４滴）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に加熱して９０℃として１時間経過させた。次に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン（５ｍＬ）で希釈し、２回濃縮して、過剰の塩化チオニルを除去して、所望の生成物（８．４０ｇ、収率９３％）を橙赤色油状物として得た。
【０６４９】
これを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．５１−７．３０（ｍ、３Ｈ）、２．１１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、２Ｈ）。
【０６５１】
中間体１５１Ａと同様にして、原料として塩化チオニル及び相当するカルボン酸を用いて、下記の中間体を製造した。
【表２０】
2020502213.tif 000142
【０６５２】
中間体１５５Ａ：メチル５−（｛［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート
【化９８】
2020502213.tif 000143
【０６５３】
メチル５−アミノ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート（中間体２９Ａ、３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えて、明褐色溶液を得た。これを８０℃で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３７２ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１．１５−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２４８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．８３（５重線、１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０６５５】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
中間体１５６Ａ：メチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート
【化９９】
2020502213.tif 000144
【０６５７】
メチル５−アミノ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート（中間体２９Ａ、３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（中間体１４９Ａ、３３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えて、明褐色溶液を得た。混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、分離した水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３６５ｍｇ、収率６６％）を固体として得た。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１．２１−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．８３（５重線、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０６５９】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
別法として、中間体１９３Ａと同様にして、中間体２９Ａのカルボン酸クロライド１５１Ａとの反応によって、中間体１５６Ａを得た。
【０６６１】
中間体１５６Ａと同様にして、原料として相当するアミン及びカルボン酸を用いるＨＡＴＵカップリングによって、下記の中間体を製造した。
【表２１】
2020502213.tif 000145
2020502213.tif 000146
2020502213.tif 000147
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2020502213.tif 000150
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2020502213.tif 000154
2020502213.tif 000155
【０６６２】
中間体１９３Ａ：メチル２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート
【化１００】
2020502213.tif 000156
【０６６３】
ピリジン（２ｍＬ）中のメチル５−アミノ−２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ベンゾエート（中間体６５Ａ、１５２ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）に、室温で、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニルクロライド（１７２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２８９ｍｇ、定量的収率）。
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］７．８５−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０６６５】
ＬＣＭＳ（分析方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．３８分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６６６】
中間体１９３Ａと同様にして、原料として、相当するアミン及びカルボン酸クロライドを用いて、下記の中間体を製造した。
【表２２】
2020502213.tif 000157
2020502213.tif 000158
2020502213.tif 000159
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2020502213.tif 000176
【０６６７】
中間体２４６Ａ：エチル５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾエート
【化１０１】
2020502213.tif 000177
【０６６８】
エチル５−アミノ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾエート（中間体１１３Ａ、５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌し、５０℃で３０時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配；０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用）によって精製して、標題化合物（６９ｍｇ、収率７９％）を淡黄色粘稠油状物として得た。
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］９．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、４Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６７０】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．４４分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２．１／４８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
中間体２４６Ａと同様にして、原料として、相当するアニリン及びカルボン酸を用いて、下記の中間体を製造した。
【表２３】
2020502213.tif 000178
2020502213.tif 000179
2020502213.tif 000180
【０６７２】
中間体２５４Ａ−エチル３−フルオロ−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾエート
【化１０２】
2020502213.tif 000181
【０６７３】
エチル５−アミノ−３−フルオロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾエート（中間体９５Ａ、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（１．８ｍＬ）中溶液に、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボニルクロライド（中間体１５１Ａ、１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ塩酸水溶液との間で分配し、有機層を回収し、追加の１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機分画を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標名）クロマトグラフィー（溶離液の勾配１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、標題化合物（１７８ｍｇ、収率９９％）をオフホワイト固体として得た。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６７５】
ＬＣＭＳ（分析方法Ａ）Ｒｔ＝１．４４分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
中間体２５４Ａと同様にして、原料として、相当するアミン及びカルボン酸クロライドを用いて、下記の中間体を製造した。
【表２４】
2020502213.tif 000182
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【０６７７】
実施例１：２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロ−プロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸
【化１０３】
2020502213.tif 000198
【０６７８】
メチル２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート（１５１．８ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間攪拌し、加熱して６０℃として２４時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下に濃縮して、過剰のＭｅＣＮを除去し、濃ＨＣｌを加えたところ、生成物が白色固体として沈殿した。その固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、収率４９％）。
【０６７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０６８０】
ＬＣＭＳ（分析方法Ｄ）Ｒｔ＝４．８３分、ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
実施例２：２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸
【化１０４】
2020502213.tif 000199
【０６８２】
メチル２−［６−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−３−イル］−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート（中間体２１１Ａ、６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２２４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間高攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、生成物含有分画を濃縮して、過剰のＭｅＣＮを除去し、濃ＨＣｌで酸性とした。得られた沈殿を濾過によって回収し、水（約５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で４０℃で４時間乾燥させて、標題化合物（５１ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
【０６８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１２．９５（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（分析方法Ｆ）Ｒｔ＝３．９７分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
実施例３：２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸
【化１０５】
2020502213.tif 000200
【０６８５】
メチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート（中間体１５６Ａ、１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに水（０．２６ｍＬ）に溶かした水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で約１６時間高撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え（ｐＨ約２となった）、さらに１０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物（５７ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
【０６８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１．１９−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０６８７】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
実施例２と同様にして、原料として相当するエステルを用い、反応混合物を４０℃〜８０℃で加熱し、ＴＨＦ／水又はＭｅＯＨ／水を溶媒混合物として用いて、下記の実施例を製造した。
【表２５】
2020502213.tif 000201
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【０６８９】
実施例１４４：ジアステレオマーの８：２混合物としての２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−（｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化１０６】
2020502213.tif 000239
【０６９０】
２：１ＴＨＦ／水（３．９ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、エチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−（｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート（主要：少量ジアステレオマーの２：１混合物として；中間体２５１Ａ、１７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を加熱して６０℃として１６時間経過させた。次に、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと２Ｍ水酸化リチウム水溶液との間で分配した。有機層を２Ｍ水酸化リチウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、標題化合物（主要／少量ジアステレオマーの４：１混合物として；６６ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。主要ジアステレオマー及び少量ジアステレオマーの立体化学は不明である。
【０６９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１３．１５（ｍ、１Ｈ）、９．７２−９．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３７（ｍ、５Ｈ）、１．３４−１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、５Ｈ）、０．７５−０．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０６９２】
ＬＣＭＳ（分析方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
実施例１４５：単一の未知のジアステレオマーとしての２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−（｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化１０７】
2020502213.tif 000240
【０６９４】
２：１ＴＨＦ／水（３．９ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、エチル２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−５−（｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート（主要：少量ジアステレオマーの２：１混合物として；中間体２５１Ａ、１７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を加熱して６０℃として１６時間経過させた。次に、反応を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと２Ｍ水酸化リチウム水溶液との間で分配した。有機層を２Ｍ水酸化リチウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、標題化合物（反応混合物からの少量ジアステレオマーとして；４．７ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。標題化合物の立体化学は不明である。
【０６９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１３．１５（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９３−４．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２−０．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０６９６】
ＬＣＭＳ（分析方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．０５分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
実施例２と同様にして、原料として相当するエステルを用い、反応混合物を４０℃〜８０℃で加熱し、溶媒混合物としてＴＨＦ／水又はＭｅＯＨ／水を用いて、下記の実施例を製造した。
【表２６】
2020502213.tif 000241
2020502213.tif 000242
2020502213.tif 000243
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【０６９８】
生物アッセイ
化合物例を、１回以上、選択された生物アッセイで調べた。試験を複数回行う場合、データは、平均値として、又は中央値として報告し、その場合に、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数で割った値を表し、及び
・中央値は、昇順又は降順で等級分けした場合の値の群の中央の数字を表す。データセットの値の数が奇数である場合、中央値は中心の値である。データセットの値の数が偶数である場合、中央値は二つの中心の値の算術平均である。
【０６９９】
化合物例は、１回以上合成した。複数回合成した場合、生物アッセイからのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算した平均値又は中央値を表す。
【０７００】
ブラジキニンＢ１受容体の阻害能力を、細胞に基づく蛍光カルシウム動員アッセイで本発明の化合物例について求めた。そのアッセイは、ブラジキニンＢ１受容体を発現する細胞系における細胞内遊離Ｃａ２＋のブラジキニンＢ１受容体作動薬誘発を化合物例が阻害する能力を測定する。具体的には、カルシウム指示薬を負荷した細胞を、異なる濃度の化合物例の非存在下又は存在下で前インキュベートし、次に選択的ブラジキニンＢ１受容体作動薬ペプチドで刺激する。細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を、蛍光プレートリーダーＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）でモニタリングする。
【０７０１】
１．カルシウムフラックスアッセイ
ヒトブラジキニンＢ１受容体（ｈＢ１）を発現する細胞でのカルシウムフラックスアッセイ（ＦＬＩＰＲ）
アッセイ緩衝液中、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に存在下（ｈＢ１  ＩＣ５０）又は非存在下（ｈＢ１非含有ＩＣ５０）での、ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬についての組換え細胞を用いたカルシウムフラックスアッセイ（ＦＬＩＰＲ）
ヒトブラジキニンＢ１受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系は、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｇｏｓｓｅｌｉｅｓ,  Ｂｅｌｇｉｕｍ、参照名ｈＢ１−Ｄ１）から購入する。細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ）及び４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｓｉｇｍａ）、５μｇ／ｍＬピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ）を含有する栄養混合物ハムＦ１２（Ｓｉｇｍａ）で増殖させた。
【０７０２】
特に、化合物例を、アッセイ緩衝液中、０．１％ＢＳＡの存在下（ｈＢ１  ＩＣ５０）又は非存在下（ｈＢ１非含有ＩＣ５０）にＦＬＩＰＲアッセイで調べて、化合物例の血清タンパク質結合による効力シフトを評価する。エンドセリン受容体拮抗薬の効力に対するＢＳＡの効果は、先行技術で報告されている（Ｗｕ−Ｗｏｎｇ,  Ｊ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）,  ＪＰＥＴ  ２８１：７９１−７９８）。その内容は、ＦＬＩＰＲアッセイでのブラジキニンＢ１受容体拮抗薬の効力試験と同様に適用することができる。
【０７０３】
カルシウムフラックスアッセイの場合、８０％密集細胞をＶｅｒｓｅｎｅ（Ｇｉｂｃｏ）を用いて培養容器から分離し、１５，０００細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレート（細胞結合表面；Ｃｏｒｎｉｎｇ,  ＮＹ；＃３６８３）に接種した。細胞を、抗生物質を含まない培地中、体積５０μＬで接種し、３７℃の５％ＣＯ２含有加湿雰囲気で終夜インキュベートした。翌日、培地を、それぞれｈＢ１  ＩＣ５０又はｈＢ１非含有ＩＣ５０としての化合物効力単位の測定のため、０．１％ＢＳＡを含むか含まない５μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）／アッセイ緩衝液（２．５ｍＭプロベニシド、１ｍｇ／ｍＬプルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５．６ｍＭグルコース、及び０．０５％ゼラチン、ｐＨ７．４）２０μＬと交換する。カルシウム指示薬を負荷した細胞を、３７℃で２時間インキュベートする。次に、細胞外色素を除去し、各ウェルにアッセイ緩衝液４５μＬを充填する。細胞プレートを、用時まで暗状態に維持する。化合物例のアッセイは、８濃度三連で行う。１００％ＤＭＳＯでの連続１０倍希釈を、最終濃度より１００倍高い濃度で行い、次にアッセイ緩衝液で１：１０希釈する。各希釈化合物５μＬを、細胞プレートのウェルに加え（１％ＤＭＳＯで最終濃度とする）、２８℃で３０分間インキュベートしてから、ＦＬＩＰＲ装置上でブラジキニンＢ１受容体作動薬を加える。
【０７０４】
作動薬プレートは、１％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中、３．５×ＥＣ９０で作動薬Ｌｙｓ−（Ｄｅｓ−Ａｒｇ）−ブラジキニン（Ｂａｃｈｅｍ,  Ｂｒａｃｋｌｅｙ）を含む。５３８ｎｍでＣａ２＋−依存性蛍光を連続的にモニタリングしながら、作動薬２０μＬ／ウェルのアッセイプレートへの添加をＦＬＩＰＲ装置で行う。２０  Ｍのペプチド拮抗薬Ｌｙｓ−（Ｄｅｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ）−ブラジキニン（Ｂａｃｈｅｍ,  Ｂｒａｃｋｌｅｙ）を用いて、対照として全阻害を求める。
【０７０５】
ピーク蛍光を用いて、下記式により、化合物例の各濃度で得られた作動薬に対する応答を求める。
【０７０６】
％応答＝１００×（ＲＦＵ（化合物）−ＲＦＵ（対照））／（ＲＦＵ（ＤＭＳＯ）−ＲＦＵ（対照））
ＲＦＵは、相対蛍光単位を意味する。
【０７０７】
対照は、２０  Ｍのペプチド拮抗薬Ｌｙｓ−（Ｄｅｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ）−ブラジキニンによる完全阻害を意味する。
【０７０８】
応答値を、化合物濃度の対数に対してプロットする。化合物例をプレートごとに三連で試験し、平均値をＥｘｃｅｌ  ＸＬｆｉｔでプロットして、ＩＣ５０値、最大阻害のパーセント及びヒル勾配を求める。
【０７０９】
表１で示したカルシウムフラックスアッセイ（ＦＬＩＰＲ）での化合物例のＩＣ５０値を、０．１％ＢＳＡ／アッセイ緩衝液の非存在下に上記プロトコールに従って求めた。
【０７１０】
ブラジキニンＢ１受容体（ｈＢ１  ＩＭＲ−９０）を発現するヒト線維芽細胞でのカルシウムフラックスアッセイ（ＦＬＩＰＲ）
カルシウムフラックスアッセイを、ヒトＩＬ−１βによる誘発後に天然ヒトブラジキニンＢ１受容体を発現する、ＩＭＲ−９０ヒト胎児肺線維芽細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ,  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ,  ＭＤ；及びＣｏｒｉｅｌｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ,  Ｃａｍｄｅｎ,  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を用いて行った。
【０７１１】
線維芽細胞を、１０％ウシ胎仔血清、４ｍＭＬ−グルタミン、及び１％非必須アミノ酸を含むダルベッコ改変ニーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｓｉｇｍａ）からなる完全増殖培地で培養した。細胞を３７℃の５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気に維持し、隔日で１：３の比率で継代培養した。
【０７１２】
アッセイのため、ＩＭＲ−９０線維芽細胞を、ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（ＧＩＢＣＯ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて回収し、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｕｒｆａｃｅ、カタログ番号３６８３）に、１５０００細胞／ウェルの密度で接種した。翌日、細胞を、１０％ＦＢＳ／ＭＥＭ中の０．３５ｎｇ／ｍＬヒトＩＬ−１βで３時間処理して、ブラジキニンＢ１受容体を上昇させる。２．５ｍＭプロベネシド／１％ＦＢＳ／ＭＥＭの存在下に３７℃、５％ＣＯ２で２時間にわたり２．５μＭ  Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともにインキュベートすることで、誘発細胞を蛍光カルシウム指示薬を負荷した。アッセイ緩衝液（２．５ｍＭプロベネシド及び重炭酸塩やフェノールレッドを含まない０．１％ＢＳＡ／［２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＨＢＳＳ］、ｐＨ７．５）で洗浄することで、細胞外色素を除去した。化合物例を、８濃度三連でアッセイした。化合物例を細胞プレートに加え、２８℃で３０分間インキュベートした後、５３８ｎｍでＣａ２＋−依存性蛍光を連続的にモニタリングしながら、最終濃度ＥＣ９０でのブラジキニンＢ１作動薬Ｌｙｓ−（Ｄｅｓ−Ａｒｇ）−ブラジキニン（Ｂａｃｈｅｍ,  Ｂｒａｃｋｌｅｙ）の添加をＦＬＩＰＲ装置で行った。２０  Ｍのペプチド拮抗薬Ｌｙｓ−（Ｄｅｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ）−ブラジキニン（Ｂａｃｈｅｍ,  Ｂｒａｃｋｌｅｙ）を用いて、対照としての完全阻害を求めた。組換え細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイについて記載のものと同じ方法によって、ＩＣ５０値を求めた。
【０７１３】
表１：カルシウムフラックスアッセイ（ＦＬＩＰＲ）での化合物例のＩＣ５０値（空欄は、適切なＩＣ５０値を求められなかったことを示している。）
【表２７】
2020502213.tif 000255
2020502213.tif 000256
2020502213.tif 000257
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【０７１４】
２．ヒトＩＭＲ−９０細胞でのＩＬ−６及びＩＬ−８のブラジキニンＢ１作動薬誘発分泌に対する阻害活性
化合物例のサイトカインＩＬ−６及びＩＬ−８の分泌に対する効果を、ヒト胎児肺線維芽細胞ＩＭＲ−９０細胞系で調べた。ここで、サイトカイン分泌の誘発を、ブラジキニンＢ１作動薬Ｌｙｓ−［Ｄｅｓ−Ａｒｇ９］ブラジキニン（ＣＡＳ７１８００−３６−７、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）及びＳａｒ−［Ｄ−Ｐｈｅ８］−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ＣＡＳ１２６９５９−８８−４、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）によって行って、ブラジキニンＢ１推進のシグナル伝達経路の活性化を生じさせた。ＩＬ−６及びＩＬ−８のブラジキニンＢ１作動薬誘発分泌に対する被験化合物例の阻害活性は、促進の炎症における化合物の顕著な抗炎症作用機序の指標となる。
【０７１５】
ＩＭＲ−９０細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、Ｓ０６１５）及び５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＰＡＡ、Ｐ１１−０１０）を補充した２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｇ／Ｌグルコース、１．５ｇ／Ｌ  ＮａＨＣＯ３、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び非必須アミノ酸（ＡＴＣＣ、３０−２００３（商標名））を含むイーグルの最小必須培地（ＥＭＥＭ）で培養した。アッセイを、ＥＭＥＭ中、５×１０−４  ＩＭＲ−９０細胞／９６ウェルの細胞密度で行った。化合物例を１００％ＤＭＳＯで連続希釈し、３ｎＭ〜１０μＭの範囲内の８種類の異なる濃度及び最終ＤＭＳＯ濃度０．４％で評価した。ＩＭＲ−９０細胞を、個々の濃度の化合物とともに３０分間インキュベートした。３７℃及び５％ＣＯ２で５時間にわたり、これらの細胞を０．１μＭ  Ｌｙｓ−［Ｄｅｓ−Ａｒｇ９］ブラジキニン（Ｔｏｃｒｉｓ、カタログ番号３２２５）及び０．１μＭ  Ｓａｒ−［Ｄ−Ｐｈｅ８］−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（Ｔｏｃｒｉｓ、カタログ番号３２３０）で刺激することで、ＩＬ−６及びＩＬ−８の分泌促進を誘発した。さらに、細胞を、中性対照としてのＬｙｓ−［Ｄｅｓ−Ａｒｇ９］ブラジキニン及びＳａｒ−［Ｄ−Ｐｈｅ８］−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン及び阻害剤対照としての０．１％ＤＭＳＯで処理した。製造者の説明に従ってＨｕｍａｎ  ＰｒｏＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩ（４−Ｐｌｅｘ）（ＭＳＤ、Ｋ１５０２５Ｂ）を用いて、上清中のＩＬ−６及びＩＬ−８の量を測定した。即ち、上清をアッセイプレート上に加え、６００ｒｐｍで高振盪しながら室温で１〜２時間インキュベートした。次に、検出抗体を上清に加え、６００ｒｐｍで高振盪しながら室温でさらに１〜２時間インキュベートした。プレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、１６１−０７８１）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、６．５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、１．７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４）で３回洗浄し、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００プレートリーダーを用いて電気化学発光を検出した。製造者プロトコールに従いＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７１）を用いて、細胞生存度を測定した。即ち、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬をＰＢＳ（１：１）で希釈し、細胞に直接加えた。１０分間インキュベーション及び振盪した後、存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルを測定した。
【０７１６】
分泌サイトカインの量に対する化合物の効果を、１００／（中性対照の測定サイトカイン濃度−阻害剤対照の測定サイトカイン濃度）×（化合物用量の測定サイトカイン濃度−阻害剤対照の測定サイトカイン濃度）として計算した。ＩＣ５０値は、４パラメータ適合を用いて求める。
【０７１７】
製造者のプロトコールに従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７１）を用いて、細胞生存度を測定した。均質アッセイ手順では、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬）を血清補充培地で培養した細胞に直接加える。細胞洗浄、培地除去及び複数ピペット操作段階は必要ない。そのシステムは、試薬の添加及び混合から１０分以内で、３８４ウェル方式で１５細胞／ウェルという少数を検出することができる。均質な添加混合測定(ａｄｄ−ｍｉｘ−ｍｅａｓｕｒｅ)方式により、細胞溶解及び存在するＡＴＰの量と比例した発光シグナルの生成が生じる。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞数に正比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイは、用いた細胞の種類及び培地に応じて、５時間より長い半減期を有するグロー（ｇｌｏｗ）型発光シグナルを生じる。半減期延長により、試薬注入器を使用する必要がなくなり、複数プレートの連続若しくはバッチモードの処理に柔軟性が提供される。その特有の均質方式は、複数の段階を必要とする他のＡＴＰ測定法によって入り込む可能性がある誤差を回避するものである。
【０７１８】
化合物例はプレート当たり三連で試験を行い、阻害活性を、中性対照と阻害剤対照の間のパーセントでの関係として求めた。ＩＣ５０値を、４パラメータロジスティックモデルを用いて計算した。
【０７１９】
表２に挙げた化合物例は、刺激ＩＭＲ−９０細胞の細胞生存度に対して全く効果を示さなかった。ＩＬ−６及びＩＬ−８の分泌に対する効果を、表２に示している。
【０７２０】
表２：ＩＬ−６及びＩＬ−８の分泌に対する効果。（空欄は、適切なＩＣ５０値が＞１０μＭであるか、無分泌であることを示している。）
【表２８】
2020502213.tif 000259
【０７２１】
３．ラットＣＦＡイン・ビボモデル
雄スプレーグドーリーラットを用いた。完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）２５μＬを片方の後足の底面に注射することで、機械的痛覚過敏を誘発した。機械的痛覚過敏は、Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ,  Ｇｅｍｏｎｉｏ,  Ｉｔａｌｙ）を用いて測定した。即ち、行動応答（足引き込み）が観察されるまで、又は圧力が１０００ｇｆに達するまで、後足の足底の約５０ｍｍ２の面積に、圧力を直線的に増加させながら加えた。行動応答が起こった圧力は、「足引き込み閾値（Ｐａｗ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）」（ＰＷＴ）として記録した。ＣＦＡ注射ＰＷＴ及び対側ＰＷＴの両方を、各ラットについて、各処置群で、試験の各時点で測定した。化合物例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）（体積比＝３：２０：７７）の媒体中で経口投与した。ラットには、５ｍＬ／ｋｇの化合物例の第１の用量とそれから１時間後のＣＦＡ注射と、ＣＦＡ注射から２４時間後に第２の用量を投与した。ＣＦＡ注射の約２時間前、次に化合物例の第２の用量から２時間後及び４時間後（即ち、ＣＦＡ処置から２６及び２８時間後）に、機械的痛覚過敏試験を行った。データは、平均±標準偏差のＰＷＴの曲線下面積（ＡＵＣ）（表３で、媒体群に関しての「足引き込み閾値（ＡＵＣ０−４時間）媒体後のＡＵＣ」又は化合物例に関しての「足引き込み閾値（ＡＵＣ０−４時間）薬物後のＡＵＣ」と定義）として表現した。一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くダネットの事後検定を行うことで、データを解析した。０．０５未満のｐ値の場合、結果は統計的に有意であると見なした。
【０７２２】
表３：化合物例３による処置後の足引き込み閾値
【表２９】
2020502213.tif 000260
【０７２３】
表４：化合物例４３による処置後の足引き込み閾値
【表３０】
2020502213.tif 000261
【０７２４】
表５：化合物例７１による処置後の足引き込み閾値
【表３１】
2020502213.tif 000262
【０７２５】
４．子宮内膜症、急性期のラットモデル
雌Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ）に、化合物例３（用量：１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ）又は媒体単独（１０％ＤＭＳＯ＋９０％リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））を経口投与した。２時間後、全ての動物に、深い麻酔下で、腹腔に６個の子宮片の移植を行った。子宮組織の標準状態を保証するために２日間にわたり３μｇ皮下エストラジオール（Ｅ２）で前処理したドナー動物から組織を得た。動物には、化合物例３（用量：１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ）又は媒体単独（１０％ＤＭＳＯ＋９０％リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））を１日１回経口投与した。４日後、動物を屠殺し、代理子宮内膜症病変組織としての移植片を、病変活動性のマーカー（炎症サイトカイン及び増殖マーカー）について分析した。このアプローチは、月経に近い子宮内膜症の初期炎症期を模倣するものである。
【０７２６】
分析
ＲＮＡ発現分析のため、病変を切除した。ＤＮａｓｅ消化によるＲＮｅａｓｙ  ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてチオシアン酸グアニジニウム中で組織を均質化した後に、ＲＮＡを単離した。ＲＮＡ  １μｇを、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてランダム六量体で逆転写した。Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  Ｔａｑｍａｎ  ＰＣＲ分析を、７９００ＨＴ  Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ−Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。ラットにおける増殖性細胞核抗原（ＰＣＮＡ）のバリデーション済みプローブ及びプライマー（Ｒｎ０１５１４５３８＿ｇ１）を用いた。ＴＡＴＡ結合タンパク質（ＴＢＰ）を、基準ハウスキーピング遺伝子として用いた。ＲＱ−Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いる比較ＣＴ法を用いて、相対ｍＲＮＡレベルを計算した。
【０７２７】
エクスビボのサイトカイン分析のため、動物を屠殺し、組織（子宮内膜症病変）を−８０℃で冷凍した。サイトカイン抽出のため、組織を、プロテアーゼ阻害剤混合物を含むＰＳ  ３００μＬ中で、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ  ２４  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｓａｔｏｒを用い、５２００ｒｐｍで２０秒間２回均質化した。１３．０００Ｕ／分（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）での遠心後、上清を、製造者のプロトコールに従い、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  Ｐｒｏ（商標名）  Ｒａｔ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２４−ｐｌｅｘ（Ｂｉｏ  Ｒａｄ  Ａｓｓａｙ＃１７１Ｋ１００１Ｍ）又はＢｉｏ−Ｐｌｅｘ  Ｐｒｏ（商標名）  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２３−Ｐｌｅｘ（Ｂｉｏ  Ｒａｄ  Ａｓｓａｙ＃Ｍ６００００９ＲＤＰＤ）を用いて、サイトカインレベルについて分析した。
【０７２８】
結果
４日子宮内膜症モデルでのラットを化合物例３によって１日１回処理することで、増殖マーカーの発現及び炎症サイトカイン類の発現が低下した（図１〜図４）。そのモデルは、急性炎症に対する効果及び新たな病変の確立時の状況を反映するものである。病変は、腹膜組織に既に癒着していた。その組織の強い血管新生が認められた。
【０７２９】
５．子宮内膜症、後期のラットモデル
雌Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ）を、化合物例３（用量：５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ）又は媒体単独（１０％ＤＭＳＯ＋９０％リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））で処理した。２時間後、全ての動物に、深い麻酔下で、腹腔に６個の子宮片の移植を行った。子宮組織の標準状態を保証するために２日間にわたり３μｇ皮下エストラジオールで前処理したドナー動物から組織を得た。動物には、化合物例３（用量：５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ）又は媒体単独（１０％ＤＭＳＯ＋９０％リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））を１日１回経口投与した。１５日後、動物を屠殺し、代理子宮内膜症病変組織としての移植片を、病変活動性のマーカー（炎症サイトカイン）について分析した。このアプローチは、子宮内膜症での確立された炎症に対する長期効果を模倣するものである。
【０７３０】
分析
エクスビボのサイトカイン分析のため、動物を屠殺し、組織（子宮内膜症病変）を−８０℃で冷凍した。サイトカイン抽出のため、組織を、プロテアーゼ阻害剤混合物を含むＰＳ  ３００μＬ中で、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ  ２４  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｓａｔｏｒを用い、５２００ｒｐｍで２０秒間２回均質化した。１３．０００Ｕ／分（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）での遠心後、上清を、製造者のプロトコールに従い、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  Ｐｒｏ（商標名）  Ｒａｔ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２４−ｐｌｅｘ（Ｂｉｏ  Ｒａｄ  Ａｓｓａｙ＃１７１Ｋ１００１Ｍ）又はＢｉｏ−Ｐｌｅｘ  Ｐｒｏ（商標名）  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２３−Ｐｌｅｘ（Ｂｉｏ  Ｒａｄ  Ａｓｓａｙ＃Ｍ６００００９ＲＤＰＤ）を用いて、サイトカインレベルについて分析した。
【０７３１】
結果
１５日子宮内膜症モデルでのラットを化合物例３によって１日１回処理することで、病変での炎症サイトカイン類の発現が低下した（図５〜図６）。これは、化合物例３による処理によって、確立された子宮内膜症病変の段階を模倣する子宮内膜症モデルでの炎症病変活動性が低下することを示している。結果的に、痛覚を誘発するインターロイキン類による子宮内膜症病変周囲の高度に神経支配された腹膜組織の刺激が、強力に減弱されるはずである。
【０７３２】
６．腹膜炎のマウスモデル
特異的に発生させ（Ｂ６−ｈＢＤＫＲＢ１＜ｔｍ１Ａｒｔｅ＞／Ｎ）、子宮内膜症の基礎となる作用機序を反映する腹膜炎症及び関連する白血球輸送に対するブラジキニンＢ１受容体拮抗作用の効果を調べるため、チオグリコレート誘発腹膜炎モデルについて用いた、マウスＢ１受容体を欠く、ヒトＢ１受容体を発現するＢｌａｃｋ６（Ｂ６）−マウス
方法
動物に、化合物例３（用量：３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）又は個々の媒体（１０％ＤＭＳＯ＋９０％リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））単独を経口投与し、１時間後に、４％チオグリコレート培地（無菌ＰＢＳ中、＞４週間熟成）１ｍＬを腹腔内投与した。媒体又は化合物例３による処理を、腹膜炎誘発から３時間後及び２４時間後に繰り返した。腹膜炎誘発から２４時間後に、動物を屠殺し、腹水の洗浄を行った。得られた洗浄液を、下記のように、ペルオキシダーゼ活性アッセイによる腹腔中の活性化好中球数を反映しているペルオキシダーゼ酵素活性について分析する。
【０７３３】
テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）・２塩酸塩を、ペルオキシダーゼの感受性色素原基質として用いる。
【０７３４】
ＴＭＢをＴＭＢ・２塩酸塩に変換するため、３．７％塩酸３４μＬ（等モル量）を、ＴＭＢ  ５ｍｇに加える。
【０７３５】
次に、ＤＭＳＯ  １ｍＬを加える。この原液を、比率１：１００での酢酸ナトリウム−クエン酸緩衝液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６）にゆっくり加える。このＴＭＢ溶液２００μＬ、均質化したサンプル（ホモジネート緩衝液は、０．５％ＨＴＡＢ及び１０ｍＭ  ＭＯＰＳを含む。）４０μＬ及び１ｍＭ  Ｈ２Ｏ２  ２５μＬを、マイクロタイタープレートに加えて、反応を開始する。
【０７３６】
３０分後に、１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４  ４５μＬで反応を停止し、十分に攪拌する。
【０７３７】
光学密度（ＯＤ）における変化を、ＥＬＩＳＡプレートリーダーにおいて、４５０ｎｍ及び２５℃で、加えたサンプルホモジネートを含まない全ての溶液の混合物に対してモニタリングする。絶対消光数を用いて、ペルオキシダーゼ活性を表す。
【０７３８】
結果
化合物例３は、腹膜炎モデルにおける炎症組織への好中球流入に特異的なシグナルを有意に減らした（図７）。この結果は、ヒトＢ１受容体を発現し、特異的に発生したマウスＢ１受容体がないマウスで示された。
【０７３９】
７．糖尿病性神経障害（糖尿病性神経因性疼痛、糖尿病誘発神経変性）のラットＳＴＺモデル
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）糖尿病ラットは、糖尿病性神経障害の最も広範囲に研究されている動物モデルである。それらの動物は、急速にアロディニア及び痛覚過敏は発症する。皮膚生検における表皮内神経線維（ＩＥＮＦ）喪失とともに神経伝導速度低下も、ＳＴＺラットで示されている。
【０７４０】
雄スプレーグドーリーラット（約２００ｇ）を用いた。それらの動物を、ストレプトゾトシンの静注によって糖尿病とした（５５ｍｇ／ｋｇ；第０日）。４日後（第４日）、尾静脈から採血を行い、グルコースモニターを用いてグルコース濃度を測定することによって、ＳＴＺ注射ラットで糖尿病を確認した。血漿グルコース＞２６０ｍｇ／ｄＬであるＳＴＺ処理ラットのみを、「糖尿病」と見なした。ラットの体重を、第４日〜第４０日まで１日１回記録した。
【０７４１】
動物７２匹を、異なる群に無作為に割り当てた（群当たりラット１２匹）。
【０７４２】
薬剤処理
化合物例３を、１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ（体積比）中で調製した。その化合物を濃度３、１５及び６０ｍｇ／ｍＬで調製し、それを投与体積５ｍＬ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）投与した。その処理は、第４日〜第４０日まで１日１回（１日２回：午前及び午後）行った。行動測定を行う当日、化合物又は媒体を与え、６０分後に評価を行った。電気生理学的測定を行った当日、評価後に処置を行った。
【０７４３】
鎮痛に関する陽性対照のため、モルヒネを０．９％ＮａＣｌに溶かし、用量３ｍｇ／ｋｇで皮下（ｓ．ｃ．）投与し、その４５分後に試験を行った。
【０７４４】
実験計画：
−第０日：ＳＴＺ媒体を注射した対照群を除く、全ての群についてＳＴＺ注射による糖尿病の誘発
−第４日：全ての群についての血糖モニタリング、及びモルヒネ群を除く全ての群についての処置開始。第４日には、ラットには夕方の投与のみを行った。
【０７４５】
−第１０日：全ての群について、低温及び高温のアロディニア試験。処置を行ってから６０分後に評価を行う。その日、午前の処置と夕方の処置の間の時間を減らした。
【０７４６】
−第２１日：全ての群についての機械的痛覚過敏試験。化合物又は媒体を投与してから、６０分後に評価を行う。その日、午前の処置と夕方の処置の間の時間を減らした。
【０７４７】
−第２２日：モルヒネ群のラットの終了。
【０７４８】
−第２５〜２６日：感覚神経伝導速度（ＳＮＣＶ）の測定。その日、ラットには夕方の処置のみを行った。
【０７４９】
−第３９〜４０日：感覚神経伝導速度（ＳＮＣＶ）の測定。その日、ラットには夕方の処置のみを行った。
【０７５０】
−第４１日：全てのラットからの皮膚生検（ラット７匹／群からの皮膚生検の組織プロセシング及び免疫染色には、約４週間かかる。）。
【０７５１】
第１０日の低温プレート試験
動物を低温プラットフォーム（０〜１℃）上のガラスシリンダーに入れた。最初の反応（足の機敏な動き、小さい飛び跳ね）前の待ち時間を、最大時間３０秒で記録した。結果は表６にある。
【０７５２】
第１０日の高温プレート試験
動物を、４３℃に調節したホットプレート上のガラスシリンダーに入れた。最初の反応の待ち時間を記録した（足上げ又は足舐め、熱から逃れるための飛び跳ね又は跳躍）。結果は図８及び表６にある。
【０７５３】
化合物例、特には化合物例３は、神経因性疼痛の全てのエンドポイント（高温／低温／機械的）で有意な効果を示している。
【０７５４】
足圧力試験
足圧力試験を用いて、侵害機械的刺激に応答する動物の痛覚過敏を評価する。ラットの後足の背側への機械的力を直線的に増加させながら加える、ランダル・セリット足圧力装置（Ｂｉｏｓｅｂ、Ｆｒａｎｃｅ）を用いて、侵害受容屈曲反射を定量した。機械的侵害受容閾値は、ラットが足を引くグラム単位での力と定義される。カットオフ圧力を２５０ｇに設定した。結果は表６にある。
【０７５５】
電気生理学的測定（ＳＮＣＶ）
Ｋｅｙｐｏｉｎｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈ（ＥＭＧ）（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ、Ｆｒａｎｃｅ）を用いて、ＳＮＣＶの電気生理学的記録を行った。６０ｍｇ／ｋｇ塩化ケタミン水和物及び４ｍｇ／ｋｇキシラジンの腹腔内注射によって、ラットに麻酔を施した。ＳＮＣＶを尾で記録した。電極は次の通りである。記録針電極を尾の付け根近くに挿入し、刺激針電極を尾の先端方向に記録電極から約５０ｍｍ離れて取り付ける。記録電極と刺激電極の間に、接地針電極を挿入する。強度１２．８ｍＡで一連の２０パルス（０．２ｍｓ）で尾神経を刺激した。速度を、ｍ／ｓとして表現する。
【０７５６】
表６：化合物例３による処置後第１０日及び第２１日でのＳＴＺモデルにおける結果総覧
【表３２】
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【０７５７】
８．ラットにおける坐骨神経の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）（神経因性疼痛のモデル）
本試験の目的は、ラットにおける坐骨神経の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）によって誘発される神経因性疼痛のモデルでの化合物例の治療効果を評価することにある。
【０７５８】
試験の原理は、ラットでの疼痛を調べるための慢性狭窄損傷モデルに基づくものである（Ｄｉａｓ  ＱＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ，  Ｂｒａｚ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｉ  Ｒｅｓ  ２０１３；  ４６：２５３−２５６；  Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ  ａｎｄ  Ｘｉｅ  ＹＫ，  Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，  Ｐａｉｎ  １９８８；  ３３：８７−１０７；  Ｆａｒｇｈａｌｙ  ＨＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ  ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｒａｍａｄｏｌ  ｏｒ  ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｍｏｄｅｌ，  Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  ２０１４；  １７（２）：１８７−１９５；  ａｎｄ  Ｄｅｓｅｕｒｅ  Ｋ  ａｎｄ  Ｈａｎｓ  ＧＨ，  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ′ｓ  Ｉｎｆｒａｏｒｂｉｔａｌ  Ｎｅｒｖｅ  （ＩｏＮ−ＣＣＩ）  ｔｏ  Ｓｔｕｄｙ  Ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，  Ｊ  Ｖｉｓ  Ｅｘｐ．  ２０１５；  （１０３）．  ｄｏｉ：  １０．３７９１／５３１６７）。
【０７５９】
総坐骨神経周囲に緩く狭窄結紮を取り付けることで、成体ラットに末梢単神経障害を生じさせる。これらのラットの術後行動は、痛覚過敏、アロディニア及び恐らくは自発性疼痛（又は感覚異常）が生じていることを示している。侵害放射熱に対する痛覚過敏応答が術後第２日に明らかであり、２ヶ月以上続く。化学物質誘発性疼痛に対する痛覚過敏応答も存在する。アロディニアの存在は、非侵害性冷却金属床に立つことで、又は非侵害性機械的刺激によって、及び後足を防御体位に保持することへのラットの固執によって誘発される侵害防御機構応答から推定される。この動物モデルを用いる実験は、ヒトにおける神経因性疼痛障害の神経機序についての我々の理解を進め得るものである（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ  ａｎｄ  Ｘｉｅ  ＹＫ，  Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，  Ｐａｉｎ  １９８８；  ３３：８７−１０７）。
【０７６０】
薬剤処理
個々の化合物例をバイアル中に秤取し、その物質が覆われるまで、少量の媒体（ＤＭＳＯ／水（５／９５）（体積比））をそのバイアルに加える。懸濁液を、より大きい粉末凝集体が全く認められなくなるまでゆっくり攪拌し、次に、媒体の残りを、個々の最終用量レベルが５ｍＬ／ｋｇの用量体積に達するまで、連続攪拌下に段階的に加える。連続攪拌下で、均質懸濁液が形成される。懸濁液は、毎週新鮮なものを調製する。被験化合物例の用量、陰性対照としての媒体及び陽性対照としてのプレガバリン、デュロキセチン及び／又はガバペンチンを、下記の表に従って無傷の雄ラット−スプレーグドーリーに投与する。
【０７６１】
表７：投与計画
【表３３】
2020502213.tif 000268
【０７６２】
表８：処置計画
【表３４】
2020502213.tif 000269
2020502213.tif 000270
【０７６３】
神経因性疼痛誘発
ナトリウムケタミン３５ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉ．ｐ．又はＩＰ）及びキシラジンＨＣｌ  ８ｍｇ／ｋｇ  ＩＰの組み合わせによって動物に麻酔を施す。麻酔下に、ラットを腹臥位とし、左坐骨神経を大腿関節より上の位置で露出させる。腸線４−０縫合糸材料による三つの抜け節を坐骨神経に設ける。次に、クランプによって皮膚を閉じる。
【０７６４】
選択基準／除外基準
術後第１３日に動物の選択を行ってから、動物をその動物群に入れる。フォン・フライ試験後の手術を受けた足について≦１５ｇの疼痛閾値を有し、低温刺激に応答した引き込み時間＜基底線である動物を、試験に選択する。
【０７６５】
臨床所見
動物を、投与後６０分間連続的に、処置後２時間にわたり特に注意を払って、毒性／有害症状について観察する。その後、試験終了まで、動物を１日１回観察する。
【０７６６】
体重
体重を、試験第−１日に基底線値とするために測定し、その後、試験第７日、第１４日及び第２１日に再度測定する。
【０７６７】
疼痛応答評価
機械的アロディニア評価（フォン・フライ試験）：
触刺激に対するアロディニア応答を、フォン・フライ装置を用いて評価する（Ｔｏｕｃｈ  Ｔｅｓｔ（登録商標））。ラットを囲いに入れ、金属メッシュ表面上に置き自由に運動させる。ラットのキャビンを赤いセロファンで覆って、環境外乱を減らす。当該試験は、探索行動の休止後に開始する。一組のフォン・フライモノフィラメントが、実際の力のほぼ対数スケール及び感じられる強度の直線スケールを提供する。
【０７６８】
操作原理：所定の長さ及び直径の繊維の先端を皮膚に対して直角に押しつけると、研究者が、繊維が曲がるまでプローブを進め続けながら、加える力を増加させる。繊維が曲がったのち、プローブを進め続けて、それ以上の力は加えずに繊維をさらに曲げさせる。
【０７６９】
表９：大きさ及び加える力の組み合わせ
【表３５】
2020502213.tif 000271
【０７７０】
齧歯類は、足が予想外に接触すると足引き込み反射を示す。Ｔｏｕｃｈ  Ｔｅｓｔ（商標名）Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｏｒを、ラットの足の底面で用いる。動物は、足を引き戻すことによって感覚を示すであろう。引き込み反射を高めるのに必要な最小力を、基準値と考え、そのように称する。足引き込みを行わせるために、加える圧力は時々６０ｇより高くなり、未経験動物の足を実際に上げさせるのに十分なフォン・フライによる圧力を研究者が加える必要があることが多い。正常な条件下では、加えられる力は痛くない刺激であることから、引き込みを誘発するのに必要な力の低下はアロディニアを示すものである。フォン・フライ試験は、試験第−１日、第１３日に、そして試験第１４日、第１８日及び第２３日（ＴＩ／媒体ＡＭ投与後２時間又はモルヒネ投与後４５分）に行う。
【０７７１】
低温プレート評価
動物を低温プレート装置（２±１℃）に乗せ、最初の応答が観察されるまでの時間を記録する。低温プレートを、基底線値のために試験第−１日に測定し、再度、試験第１４日、第１８日及び第２３日（ＴＩ／媒体ＡＭ投与後２時間又はモルヒネ投与後４５分）に測定する。
【０７７２】
熱刺激を用いる痛覚過敏の測定（ハーグリーブス法）
足底試験３７３７０装置（ＵＧＯ  ＢＡＳＩＬＥ）を用いて、熱痛覚過敏の試験を行う。各ラットを、ガラス製床上のプラスチック箱（Ｗ１００×Ｌ２００×Ｈ１４５ｍｍ）に入れる。床下の光線を、右（施術した）後足の足底表面に当てる。その光線を始動したら、タイマーがスタートする。表面の温度が上昇することで、動物はその足を動かす。それでタイマーを止める。足を動かすのに要する待ち時間を秒単位で記録する。光の強さを、正常な足の待ち時間が約１２秒及びカットオフ待ち時間が３０秒となるように調節する。各動物についての引き込み待ち時間を、熱疼痛閾値と定義する。熱痛覚過敏を、基底線値のために試験第−１日に、その後、再度、試験第１５日、第１９日及び第２４日（ＴＩ／媒体ＡＭ投与後２時間又はモルヒネ投与後４５分）に測定する。
【０７７３】
データ編集
評価は、主として、機械的アロディニアの平均±ＳＥＭ、低温プレート測定及び熱刺激を用いる痛覚過敏測定に基づくものである。各処置群を、適切な統計的検定を用いて関連する媒体群と比較する。
【０７７４】
統計解析
数字の結果は、平均及びその平均の標準偏差若しくは標準誤差として提供される。その結果について、ｔ検定又はＡＮＯＶＡ分析を行い、その後に適切な場合は必ず、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア又はそれのさらに新しいバージョンを用いて、群間のコントラスト分析を行う。
【０７７５】
９．機械的及び熱刺激を用いる神経因性疼痛のＳＮＬモデルにおける鎮痛効果
神経因性疼痛は、糖尿病、ヘルペス又は神経損傷の合併症として起こり得る重度の慢性疼痛状態である。神経因性疼痛の症状には、自然に生じる疼痛及び接触に応答して生じる疼痛などがある。実際には、軽い接触であっても、一部の患者にとっては有痛事象であり得る。この種の疼痛（軽い接触又はブラッシング後の異常な疼痛）は、機械的アロディニアと称される。
【０７７６】
このプロジェクトの目的は、神経因性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルにおける腰痛などの慢性神経因性疼痛の治療に関して化合物例を調べることにある。ＳＮＬモデルは、神経因性疼痛の高信頼性が高く再現性のあるモデルとして広く受け入れられていることから選択される（Ｋｉｍ  ＳＨ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ  （１９９２）  Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｐａｉｎ  ５０：３５５−６３）。手術後、動物は片側後足にヒトの状態と同様の疼痛状態を生じる。この疼痛状態に対する実験的処置の効果を調べる。
【０７７７】
Ｌ５及びＬ６脊髄神経を強く結紮することで、神経因性疼痛を誘発する。ＶＦモノフィラメントを用いて機械的アロディニアを評価し、低温プレートを用いて熱侵害受容を評価する。第０日に（ＳＮＬ手術から１７±３日後）、機械的アロディニア及び熱侵害受容を評価してから、試験品による投与を行う。第０日、第４日及び第９日に、機械的アロディニア及び熱侵害受容を、投与約２時間後に評価する。
【０７７８】
薬剤処置
化合物をバイアル中に秤取し、少量の媒体（ＤＭＳＯ／水（５／９５）（体積比））を加える（当該物質が覆われるまで）。比較的大きい凝集物が全く見られなくなるまで、懸濁液をゆっくり攪拌し、次に、最終投与体積５ｍＬ／ｋｇに達するまで、連続攪拌下に、残りの媒体を少量ずつ加える。連続攪拌下に、均一懸濁液が形成される。懸濁液は、毎週新鮮なものを調製する。被験化合物例の用量、陰性対照としての媒体、及び陽性対照としてのプレガバリン、デュロキセチン及び／又はガバペンチンを、下記の表に従って無傷の雄ラット−スプレーグドーリーに投与する。
【０７７９】
表１０：
【表３６】
2020502213.tif 000272
【０７８０】
機械的アロディニア−ラット（フォン・フライ試験；ＶＦ）
第０日、及び第４日及び第９日の損傷前、投与前、投与後
上げ下げ法に従って剛性を変えながら（０．４、０．６、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、及び１５ｇ）、８個のセメス−ワインスタインフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ（著作権）；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ,  ＩＬ,  ＵＳＡ）を用いて機械的アロディニアを測定する（Ｃｈａｐｌａｎ，  Ｓ．  Ｒ．，  Ｆ．  Ｗ．  Ｂａｃｈ，  Ｊ．  Ｗ．  Ｐｏｇｒｅ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｃｈｕｎｇ，  ａｎｄ  Ｔ．  Ｌ．  Ｙａｋｓｈ．  ″Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔａｃｔｉｌｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｐａｗ．″  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈ．  ５３．１  （１９９４）：  ５６−６３）。動物を、金属メッシュ表面上の個々のアクリルチャンバに入れ、試験前の最低１５分間にわたり環境に馴致させる。足に対して軽い座屈を生じさせるのに十分な力で足底面に対して垂直に、各フィラメントを当て、約６秒間又は陽性応答が認められるまで（足を急速に引き込む）保持する。２．０ｇフィラメントで試験を開始する。足引き込み応答がない場合は、次により強い刺激を与える。足引き込みがあった場合、次にはより弱い刺激を用いる。このプロセスを、応答における最初の変化（無応答から陽性応答へ、又は陽性応答から無応答）後に４応答が得られるまで、このプロセスを繰り返す。最も強いフィラメントに達した後に動物が応答しない場合、又は最も弱いフィラメントに達した後に動物が応答した場合、その時点で試験を停止する。５０％応答閾値を、下記式を用いて計算する。
【０７８１】
５０％応答閾値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋδ））／１０，０００
Ｘｆ＝使用される最終フォン・フライフィラメントの値（ｌｏｇ単位）
ｋ＝陽性／陰性応答のパターンについての表の値（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．  １９９４,  ａｐｐｅｎｄｉｘ  １,  ｐａｇｅ  ６２）
δ＝刺激間の平均差（ｌｏｇ単位）
平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）を、各時点で各処置群における各足について求める。
【０７８２】
熱侵害受容（低温プレート；ＣＰ）
第０日、第４日及び第９日の損傷前、投与前、投与後
低温プレート装置（ＣＰ，  ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；  Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，  ＣＡ）を用いて、低温プレート待ち時間を測定する。試験前の最低１５分間にわたり、動物を試験室に馴致させる。低温プレートの表面を冷却して、温度４℃±１℃とする。透明アクリル製囲いの中の低温プレート上に動物を個々に置き、タイマーを始動させる。低温プレート待ち時間値を、最初に認められる侵害防御機構行動（後足舐め、後足の素早い動き、発生、又は跳躍）で記録する。動物１匹当たり一つの読みを各時間点で取り、最大カットオフ待ち時間３０秒を用いて、動物への損傷を防止する。各処置群について、各時間点で、平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）を求める。
【０７８３】
１０．イン・ビボアジュバント誘発関節炎（ＡＩＡ）モデル
ＡＩＡモデルは、急速な発症及び多関節炎症への進行を特徴とする。ＣＦＡ注射後、通常は、第１０日〜第１４日に関節炎の徴候が生じる。代表的には、その疾患は重度であり、強直症などの永久的関節奇形を生じる。関節腫脹、リンパ球浸潤及び軟骨退化が、ヒト自己免疫関節炎と共通の特徴である。
【０７８４】
化合物例の抗炎症活性を求めるため、それらを、関節炎モデルでのイン・ビボ効力について調べた。このため、雄Ｌｅｗｉｓラット（約１００〜１２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）それぞれに、第０日に、不完全フロイントアジュバント［Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂ、カタログ番号２６３９１０］）に溶かした完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）溶液（Ｍ．結核Ｈ３７Ｒａ［Ｄｉｆｏ  Ｌａｂ、カタログ番号２３１１４１］１００μＬを、尾根に皮下投与した。各群のラット数はｎ＝８であった。媒体のみで処理した健常対照群及び疾患対照群の両方を、試験に選択した。各対照群には、化合物例の媒体（５％ＤＭＳＯ／９５％ＰＢＳ）のみを経口（ｐ．ｏ．又はＰＯ）投与した。媒体に溶かした異なる用量の化合物例による処置を、予防的に行った。即ち、第０日に開始し、試験終了の第２０日まで続け、投与は１日１回行った。第０日に、動物の開始条件を、疾患活動性スコアに関して決定した（ポイントシステムに基づく関節炎の重度の評点）。ここで、両方の後足に関して、関節腫脹を含む紅斑の存在について０〜４の関節炎症程度に従ってポイントを付け（０＝なし；１＝軽度；２＝中等度；３＝明瞭；４＝重度）、合計して単一値とした。実験中、疾患活動性スコア及びそれによる化合物例の治療効果を、動物が最初の関節炎の徴候を示す第８日から開始して、試験終了（第２０日）まで１日１回求めた。さらに、関節腫脹の程度を、自動キャリパー（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、後足の足首を矢状方向×横断方向［ｍｍ２］で測定することで検出した。次に、自動握力試験メータ（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，  ＵＳＡ）を用いて、痛覚過敏の尺度としての握力を評価した。
【０７８５】
全てのパラメータについての得られた結果の統計解析を、一元配置Ａｎｏｖａ（ＡＮＯＶＡ；分散分析）及び複数基準分析による対照群との比較（ダネットの検定）によって行った。
【０７８６】
結果
被験化合物例３は、アジュバント誘発関節炎（ＡＩＡ）モデルで明瞭な用量依存性を示した。ラットＡＩＡの重度は、１日１回６０ｍｇ／ｋｇの化合物例３による経口処理によって有意に阻害された。化合物例３のこの抗炎症効果は、図１４において、疾患活動性スコアの低下（１４Ａ）及び関節腫脹程度の低下（１４Ｂ）によって示されている。次に、図１５において握力上昇によって示されたように、化合物例３によって、痛覚過敏に対する阻害効果が認められた。
【０７８７】
１１．等容性膀胱収縮モデル（ラット）
本試験の目的は、膀胱機能に対する、特には、収縮頻度／収縮間隔及び収縮強さ／収縮幅に対する化合物例の効力を調べることであった。
【０７８８】
等容性膀胱測定を行うための実験設定は、既報のプロトコールに合わせた（Ｙｏｓｈｉｙａｍａ  Ｍ、ｄｅ  Ｇｒｏａｔ  ＷＣ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８０：Ｒ１４１４−Ｒ１４１９，  ２００１）。
【０７８９】
ＢＤＫＲＢ２と比較したＢＤＫＲＢ１の強い存在及び標的誘発が、未体験の未処理ラットの膀胱と対照的に等容性膀胱収縮モデルの実施後のラットから摘出した膀胱での遺伝子発現分析によって立証されている。免疫組織化学によっても、収縮後のラットの膀胱におけるＢＤＫＲＢ１の存在が確認された。
【０７９０】
即ち、雌スプレーグドーリーラット（約２００ｇ）を、１２：１２時間明：暗サイクルで、実験用ラット用の標準状態下で飼育した。ウレタン麻酔（１．２ｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）ラットで、実験を行った。化合物例の静注投与のため、ＰＥ−５０カテーテルを頸静脈に挿入した。経尿道膀胱カテーテル（ＰＥ−５０）は、一方が圧力トランスデューサーに連結され、他方が注入ポンプ（Ｂ．  Ｂｒａｕｎ）に連結されている三方活栓に連結しておいた。圧力トランスデューサーは、増幅器（両方ともＡＤＩｓｔｒｕｍｅｎｔｓから）を介して、データ収集ソフトウェアプログラム（ＬａｂＣｈａｒｔ，  ＡＤＩｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びコンピュータに接続して、結紮された尿道出口と等容的に膀胱圧を記録した。膀胱カテーテル及び注入ポンプを介して、自然膀胱収縮が起こるまで、膀胱に、体積を増加させながら生理食塩水を充填した（３ｍＬ／時）。等容的記録のため、尿管を遠位で縛り、カットし、尿道出口を結紮した。少なくとも５サイクルの等容性膀胱収縮を記録してから、化合物例又は媒体単独（ＰＥＧ４００／水（５０／５０（体積比）））を、カテーテルを介して、異なる用量で頸静脈に投与した。化合物投与から約２分後に、次の９収縮サイクルを記録した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７プログラムを用い、化合物投与前及び投与後に平均を比較することで、記録された膀胱圧力及び膀胱収縮の収縮幅及び収縮間隔における変化を計算した。
【０７９１】
結果
被験化合物例３の単回強制チューブ投与（１ｍｇ／ｋｇ＆１５ｍｇ／ｋｇ）により、等容性膀胱収縮（ＩＢＣ）モデルで、媒体と比較して収縮間隔（ＩＣＩ）延長に有意な効力が示されたが（図５）、膀胱収縮の最大圧力は未変化のままであった（図６）。データは、群当たりラット８〜１１匹の平均±ＳＥＭとして示している。片側マン・ホイットニーのＵ検定、媒体群との比較で＊ｐ＜０．０５。
【０７９２】
１２．シクロホスファミド誘発過活動膀胱及び膀胱炎（ラット）
本試験の目的は、シクロホスファミド処理ラットでの過活動膀胱並びに間質性膀胱炎及び膀胱痛症候群に対する化合物例の効力を調べることであった（Ｌｅｃｃｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３０：３３１−３８，  ２０００）。
【０７９３】
ＢＤＫＲＢ２と比較したＢＤＫＲＢ１の強い存在及び標的誘発が、未体験の未処理ラットの膀胱と対照的にシクロホスファミド（１００ｍｇ／ｋｇ及び１５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）誘発後のラットから摘出した膀胱での遺伝子発現分析によって立証されている。免疫組織化学によっても、モデル誘発後のラットの膀胱におけるＢＤＫＲＢ１の存在が確認された。ＢＤＫＲＢ１作動薬（ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン）は、既にシクロホスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）処理されたラットから得た単離膀胱切片での強力且つ用量依存的な収縮を誘発し、このモデルでのＢＤＫＲＢ１の機能性を確認するものであった。
【０７９４】
即ち、雌スプレーグドーリーラット（約２００ｇ）を、１２：１２時間明：暗サイクルで、実験用ラット用の標準状態下で飼育した。ラットを秤取し、被験化合物例を関連する媒体（例えばＤＭＳＯ／水）（５／９５）（体積比）に溶かし、異なる濃度で経口強制投与によって投与し、１時間後に腹腔内注射によってシクロホスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ）を投与する。さらに、シクロホスファミド投与からさらに１．５時間後、各ラットをメタボリックケージに移し、その後１５時間にわたり、排尿回数を記録した。尿全量（ｍＬ）を、メタボリックケージに取り付けられたプラスチック管を介して回収した。採尿管を重量感受性センサーに接続し、圧力トランスデューサーを、増幅器（ＡＤＩｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を介して、データ収集ソフトウェアプログラム（ＬａｂＣｈａｒｔ、ＡＤＩｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びコンピュータに接続した。１時間当たりの排尿を記録し、排尿プラトー期（代謝ケージへの移動から４〜１０時間後）の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７プログラムを用いて各動物について計算した。実験終了後に、ラットを秤量し、イソフルラン麻酔下に屠殺し、膀胱を摘出し、秤量した。膀胱の湿重量を、各ラットの体重１００ｇに正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７プログラムを用いて解析を行った。
【０７９５】
結果
被験化合物例３（１５ｍｇ＆６０ｍｇ／ｋｇ）の予防的単回経口強制投与は、媒体（ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）と比較した排尿回数／時の減少を示し（図９）、両方の試験用量とも、排尿プラトー期（代謝ケージへの移動から４〜１０時間後）のＡＵＣ計算値を有意に低下させた（図１０）。化合物例３（６０ｍｇ／ｋｇ）は、媒体処理と比較して、ラット体重１００ｇに正規化した膀胱重量を有意に低下させた（図１１）。データは、群当たりラット１４〜１５匹の平均±ＳＥＭとして示している。片側ｔ検定、媒体群との比較で＊ｐ＜０．０５。
【０７９６】
１３．オーガンバスシステム中の単離膀胱切片（ラット）
本試験の目的は、ＢＤＫＲＢ１作動薬誘発膀胱切片収縮の予防及び治療的減弱に対する化合物の効力を調べることである。
【０７９７】
ＮａＣｌ（３４．５ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１０．５ｇ）、グルコース（９．９ｇ）、ＭｇＳＯ４（１．５ｇ）及びＫＨ２ＰＯ４（０．８ｇ）を水４９８４．６５ｍＬに加え、攪拌し、１０％ＫＣｌ水溶液（ｍ／ｖ）８．５ｍＬ及び２０％ＣａＣｌ２水溶液（ｍ／ｖ）６．８５ｍＬを加えることで、新鮮なクレブス−リンガー液５リットルを調製する。その溶液をオーガンバスシステム（ＤＭＴ、ＤＭＴ７５０ＴＯＢＳ）によって３７℃まで予熱してから、実験を開始する。
【０７９８】
比較のための未経験ラット（スプレーグ・ドーリー、雌、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｓｕｌｚｆｅｌｄ）及びシクロホスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ｓｉｇｍａ  ａｌｄｒｉｃｈ）前処理ラット（スプレーグ・ドーリー、雌、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｓｕｌｚｆｅｌｄ）の膀胱を摘出した後、膀胱切片（約２×８ｍｍ）を膀胱から切り取り、１〜５ｇの静止張力下にガラス製オーガンバスに入れ、その間、バスにはカルボゲンガス（９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２）を連続的に吹き込み、サーモスタットで３７℃に維持した。膀胱切片の収縮応答を、等尺性張力トランスデューサー（ＤＭＴ）を用いて測定し、データ収集システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ  ａｎｄ  ＬａｂＣｈａｒｔ  ８ソフトウェア、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて記録する。
【０７９９】
２時間の平衡化後、組織をＫＣｌ  ５０ｍＭで処理して、生存度を調べる。
【０８００】
実験前又は実験終了後に、１μＭのカルバコールをオーガンバスに加えて、最大収縮応答を誘発し、５分間のインキュベーション後に、それを洗い流す。
【０８０１】
ａ）予防実験設定：例えば３０分の休止期間後、単一濃度（例えば０．５μＭ）のＢＤＫＲＢ１作動薬であるｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｓｉｇｍａ  ａｌｄｒｉｃｈ）をオーガンバスに加え、例えば２０分間インキュベートし、収縮性を測定し、１００％に設定する。ＢＤＫＲＢ１作動薬を洗い流し、さらに例えば６０分間の休止期間後に、異なる濃度の被験化合物例（化合物例の各濃度は、新鮮な膀胱切片で試験を行い、膀胱切片当たりの繰り返し測定は行わない。）をオーガンバスに加え、例えば１５分間インキュベートする。Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（例えば０．５μＭ）を加え、例えば２０分間インキュベートし、洗い流す。ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンによって誘発される膀胱切片の収縮応答の阻害に対する化合物の効果を測定し、「収縮のｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン誘発プラトーの阻害％」として表す。化合物のＩＣ５０値を計算する。データ解析及び用量−応答曲線の作成を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７プログラムによって行う。
【０８０２】
ｂ）治療実験設定：例えば３０分の休止期間後、単一濃度（例えば０．５μＭ）のＢＤＫＲＢ１作動薬であるｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｓｉｇｍａ  ａｌｄｒｉｃｈ）をオーガンバスに加え、例えば２０分間インキュベートし、収縮性を測定し、１００％に設定する。ＢＤＫＲＢ１作動薬を洗い流し、さらに例えば６０分間の休止期間後に、ＢＤＫＲＢ１作動薬をオーガンバスに加え（例えば０．５μＭ）、例えば２０分間インキュベートし、低濃度の個々の化合物例をオーガンバスに治療的に加え、例えば１５分間インキュベートする。化合物例の異なる用量を増加させながら、それの効果を、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンによって誘発される膀胱切片の収縮応答の阻害に関して調べ（例えば２０分ごとにより高い用量を加え、低用量から開始して例えば１５分間インキュベートする）、それの測定を行い、「収縮のｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン誘発プラトーの阻害％」として表す。同じ膀胱切片を用いるが、個々の化合物例の濃度を上昇させながら、その手順を繰り返す。ＩＣ５０値を計算する。データ解析及び用量−応答曲線の作成を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７プログラムによって行う。
【０８０３】
１４．飼料誘発肥満ラットモデル（２型糖尿病モデル）
飼料誘発肥満ラットモデルは、インシュリン感受性を標的とする化合物を評価するための関連モデルである。さらに、グルコース−、脂肪−、筋肉−及び肝臓−依存性代謝変化を評価することができる。８週齢の雄スプレーグ−ドーリーラットを、小群で、換気された栄養豊富（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）飼育ケージで飼育する。馴致期の後、ラットを群に無作為に割り付ける（各、ｎ＝１０〜１２）。一つの群には、全試験期間中、通常の対照飼料（例えばＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ  ｒｅｆ＃Ｄ１２４８９Ｂ）を与える。他の群には、馴致期間中は通常の対照飼料を与え、その後は、実験終了まで高脂肪／高ショ糖飼料（例えばＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ  ｒｅｆ＃Ｄ１２２６６Ｂ）を与える。
【０８０４】
８週間にわたって、高脂肪／高ショ糖飼料を摂取させた後、ラットを６時間絶食させ、採血する。空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）及び血漿インシュリン（μＵ／ｍＬ）を測定して、インシュリン抵抗性（ＩＲ）ＨＯＭＡ−ＩＲ指数の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）を計算する（［ｍＭ×μＵ／ｍＬ］／２２．５）。
【０８０５】
体重を測定し、ラットを、体重及びＨＯＭＡ−ＩＲ指数に従って処理群に無作為に割り付ける。５ｍＬ／ｋｇの好適な媒体（例えばＤＭＳＯ／水）（５／９５）（体積比））に溶かした化合物例の１日１回経口処理を、高脂肪／高ショ糖群で開始する。ピオグリタゾンを陽性対照として選択する。群での処理は、例えば下記のように３０日間続ける。
【０８０６】
群１：通常飼料、処理なし
群２：高脂肪／高ショ糖飼料、化合物例、媒体
群３：高脂肪／高ショ糖飼料、化合物例、例えば１５ｍｇ／ｋｇ
群４：高脂肪／高ショ糖飼料、比較的高用量の化合物例、例えば６０ｍｇ／ｋｇ
群５：高脂肪／高ショ糖飼料、０．５％メチルセルロース媒体
群６：高脂肪／高ショ糖飼料、ピオグリタゾン１０ｍｇ／ｋｇ。
【０８０７】
処理第１４日及び第２６日に、ラットを秤量し、６時間絶食させ、採血して、空腹時血糖及び血漿インシュリン、血漿トリグリセリド、遊離脂肪酸及び総コレステロールを測定する。ＨＯＭＡ−ＩＲ指数を、血漿値及び血漿インシュリン値から計算する。さらに、処理第２６日に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）及びレプチンを測定し、ラットについて、腹腔内注射のインシュリン（例えば０．５Ｕ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇ）を用いるインシュリン耐性試験を行う。血糖値を、インシュリン注射から０〜１２０分後の異なる時間点で測定する。
【０８０８】
回復後、処理第２８日に、ラットを秤量し、６時間絶食させ、採血して、空腹時血糖及び血漿インシュリンを測定する。ラットについて、経口投与のグルコース（２．５ｇ／ｋｇ）を用いる経口耐糖能試験を行う。血糖値を、グルコース負荷から０〜１５０分後の異なる時間点で測定する。血漿インシュリンレベルも測定する。
【０８０９】
処理第３０日に、ラットを屠殺し、化合物例の薬物動態評価のために、血漿を採取する。脂肪、筋肉、膵臓及び肝臓を切開し、処理して、遺伝子発現分析及び組織学的評価できるようにする。肝臓検体を組織学的に処理する（例えば、脂肪及び脂質沈着、炎症細胞浸潤、線維性変化の程度、肝細胞膨張、アポトーシス及び壊死を評価するためのヘマトキシリン−エオシン染色、シリウスレッド染色）。
【０８１０】
１５．高グルコース飼料（ラット）（２型糖尿病モデル）
本試験の目的は、ラットにおける２型糖尿病及びインシュリン抵抗性のモデルでのインシュリン抵抗性及び関連する合併症の減弱に対する化合物例の効力を調べることである。
【０８１１】
高グルコース飼育ラットモデルは、インシュリン抵抗性及び２型糖尿病及び関連する合併症を標的とする化合物を評価するための関連モデルである。さらに、グルコース−、体重−、脂肪及び脂質−、筋肉−及び肝臓−依存性代謝変化を評価することができる。若い雄スプレーグ−ドーリー又はウィスターラットを用いる。ラットを、１２時間明暗サイクルで温度及び湿度調節条件下の換気飼育ケージで飼育する。馴致期後（通常飼料および水道水を自由に摂取させる）、ラットを群に無作為に割り付け（例えば、それぞれｎ＝１０〜１５）、通常飼料及び水道水（対照ラット）又は通常飼料及び１０％Ｄ−グルコース／飲料水（グルコースラット）を１０〜１５週間まで自由に摂取させる。モデル誘発期（通常飼料＋水道水又は通常飼料＋１０％Ｄ−グルコース／飲料水を８〜１４週間摂取させた後）終了後、全てのラットを例えば６時間絶食させ、採血する。空腹時血糖及び血漿インシュリンを測定して、インシュリン抵抗性（ＩＲ）ＨＯＭＡ−ＩＲ指数（［ｍＭ×μＵ／ｍＬ］／２２．５）の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）を計算する。体重を測定し、ラットを、体重及びＨＯＭＡ−ＩＲ指数に従って、処理群に無作為に割り付ける。
【０８１２】
例えば５ｍＬ／ｋｇの好適な媒体（例えばＤＭＳＯ／水）（５／９５）（体積比））に溶かした化合物例又は媒体単独の１日１回経口処理を、モデル誘発期終了後に開始し、下記のように、実験終了まで続ける（例えば、飼育法を継続しながら、群での処理を、例えば６〜１週間続ける）。
【０８１３】
群１：水道水＋通常飼料、媒体
群２：水道水＋通常飼料、化合物例、低用量（例えば１５ｍｇ／ｋｇ）
群３：水道水＋通常飼料、化合物例、高用量（例えば６０ｍｇ／ｋｇ）
群４：１０％Ｄ−グルコース水溶液＋通常飼料、媒体
群５：１０％Ｄ−グルコース水溶液＋通常飼料、化合物例、低用量（例えば１５ｍｇ／ｋｇ）
群６：１０％Ｄ−グルコース水溶液＋通常飼料、化合物例、高用量（例えば６０ｍｇ／ｋｇ）。
【０８１４】
体重を１日１回測定する。
【０８１５】
処理期に少なくとも１回及び実験終了後に、ラットを秤量し、６時間絶食させ、採血して、空腹時血糖及び血漿インシュリンを測定する。ＨＯＭＡ−ＩＲ指数を、血糖値及び血漿インシュリン値から計算する。さらに、レプチン、血漿トリグリセミド、遊離脂肪酸及び総コレステロールを測定し、実験終了数日前に、ラットについて、腹腔内注射のインシュリン（例えば０．５Ｕ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇ）を用いるインシュリン耐性試験を行う。血糖値を、インシュリン注射から０〜１２０分後の異なる時間点で測定する。
【０８１６】
回復後、例えば実験終了後に、ラットを秤量し、６時間絶食させ、採血して、空腹時血糖及び血漿インシュリンを測定する。ラットについて、経口投与のグルコース（例えば２．５ｇ／ｋｇ）を用いる経口耐糖能試験を行う。血糖値を、グルコース負荷から例えば０〜１５０分後の異なる時間点で測定する。血漿インシュリンレベルも測定する。
【０８１７】
実験最終日に、ラットを屠殺し、化合物例の薬物動態評価のために、血漿を採取する。組織、例えば脂肪、筋肉、膵臓及び肝臓を回収し、秤量し、−８０℃で保存する。組織検体を処理して、遺伝子発現分析及び組織学的評価できるようにする。、例えばＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７プログラムを用いて、個々のパラメータの全てのデータを評価及び計算する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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