(57)【要約】  本発明はＭＫ２阻害剤およびそれと関連する中間体を製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉ：
【化１】
2020510063.tif 000174
またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式１−１１：
【化２】
2020510063.tif 000175
の化合物またはその医薬的に許容される塩を、式１−１２：
【化３】
2020510063.tif 000176
［式中、ＬＧ３は適切な脱離基である］
で示される化合物と、適切な反応条件下で反応させて化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を得る、工程を含む、方法。
【請求項２】
式１−１１の化合物が、式１−１０：
【化４】
2020510063.tif 000177
［式中、Ｒ’は水素または所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである］
で示される化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−１１の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式１−１０の化合物が、式１−９：
【化５】
2020510063.tif 000178
［式中、
Ｒ１は適切な酸素保護基であり；および
ＰＧ１は適切な窒素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−１０の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、請求項６に記載の方法。
【請求項４】
反応条件が酸を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項５】
酸がＨＣｌまたはＢＳＡである、請求項１６に記載の方法。
【請求項６】
式１−１０の化合物がＨＣｌ塩として提供される、請求項３−５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式１−１０の化合物がＢＳＡ塩として提供される、請求項３−５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式１−９の化合物が、式１−７：
【化６】
2020510063.tif 000179
の化合物またはその塩を、式１−８：
【化７】
2020510063.tif 000180
［式中、ＬＧ２は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩と、適切な反応条件下で反応させて式１−９の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、請求項３−７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式１−８の化合物が
【化８】
2020510063.tif 000181
である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式１−７の化合物が、式１−５：
【化９】
2020510063.tif 000182
［式中：
ＬＧ１は適切な脱離基であり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、式１−６：
【化１０】
2020510063.tif 000183
の化合物と、適切な反応条件下で反応させて式１−７の化合物の化合物を得ることを含む、プロセスによって製造される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
式１−５の化合物が、式１−４：
【化１１】
2020510063.tif 000184
の化合物またはその塩を、式：Ｒ１ＯＨの化合物と、適切な反応条件下で反応させて式１−５の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応条件が活性化化合物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式１−４の化合物が、式１−３：
【化１２】
2020510063.tif 000185
の化合物またはその医薬的に許容される塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−４の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
反応条件が過酸化試薬を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式１−３の化合物が、式１−２：
【化１３】
2020510063.tif 000186
の化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−３の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応条件が亜硝酸化合物を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応条件がさらにブロミド供給源を含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
反応条件が、式１−２ａ：
【化１４】
2020510063.tif 000187
［式中、Ｘ’’は対イオンである］
で示されるジアゾニウム中間体を系内にて形成することを含む、請求項１５−１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式１−２の化合物が、式１−１：
【化１５】
2020510063.tif 000188
の化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−２の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、請求項１５−１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
反応条件がシアン化剤を含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１７年３月１６日付け出願の米国仮特許出願番号６２／４７２,０２４の優先権を主張するものであり、そのすべての内容を出典を明示することで本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、ＭＫ２キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物を、および種々の障害の治療において該組成物を用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
新たな治療薬に対する研究は、疾患に関与する酵素および他の生体分子の構造に対する理解がより深まることによって、近年において大きく助成されている。広範囲な研究の対象である１の重要な種類の酵素がタンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連する酵素のラージファミリーを構成する。タンパク質キナーゼはその構造および触媒的機能の保存のために共通する先祖遺伝子が起源であると考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは類似する２５０−３００個のアミノ酸の触媒性ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する、基質（例、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によりファミリーに分類されてもよい。
【０００５】
マイトジェン活性化のタンパク質キナーゼを活性化したタンパク質キナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２またはＭＫ２）は複数のｐ３８  ＭＡＰＫ−依存性細胞応答を媒介する。ＭＫ２は、多くの急性および慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチおよび炎症性腸疾患と関連付けられる、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン６（ＩＬ−６）およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）などのサイトカインを産生する際の重要な細胞内調節剤である。ＭＫ２は非刺激細胞の核内に存在し、刺激されると、それは細胞質に移動し、ツベリンおよびＨＳＰ２７をリン酸化かつ活性化する。ＭＫ２は、心不全、虚血脳損傷、ストレス耐性の制御およびＴＮＦ−αの産生とも関連付けられる。（Deakら、EMBO. 17: 4426-4441 (1998)；Shiら、Biol. Chem. 383: 1519-1536 (2002)；Staklatvala.、Curr. Opin. Pharmacol. 4: 372-377 (2004)、およびShirotoら、J. Mol. Cardiol. 38: 93-97 (2005）を参照のこと）。
【０００６】
多くの疾患は上記されるようなタンパク質キナーゼ介在性事象がトリガーとなる異常細胞応答と関連付けられる。これらの疾患として、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経および神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連性疾患が挙げられる。従って、治療剤として有用なタンパク質キナーゼ阻害剤を見つけ出す必要性がまだ残っている。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書において記載されるように、ある実施態様において、本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を製造するための方法を提供する。かかる化合物は、化合物Ｉ：
【化１】
2020510063.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩を包含する。
【０００８】
本発明はまた、かかる化合物を製造するのに有用な合成中間体を提供する。
【０００９】
化合物Ｉの合成は、２０１６年３月２４日に公開された、ＷＯ  ２０１６／０４４４６３（「４６３出願」）の実施例８２に記載されている。下記のスキーム１に記載されるこの合成は１２回の変換工程からなり、長い線形の反応式にて総合して約１.８％の収率を有する。
スキーム１：
【化２】
2020510063.tif 000003
【００１０】
スキーム１に記載の合成は、ヒドロキシル基をテトラサイクル上に導入するのに５工程、保護／酸化／転位／脱保護／加水分解の反応工程（ＧからＭ）を含む。従って、ある実施態様において、本発明は、化合物Ｉの合成をストリームライン化し、線形工程の数を減らし、全収率を上げることができるという認識を包含する。そのようなある実施態様において、本発明は、酸化／転位の反応工程を合成のより早い段階に移動させることによる、化合物Ｉの合成を提供する。かかる合成は、本明細書にて以下に記載される。
【００１１】
ある実施態様において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩は、下記のスキーム２に従って製造される：
スキーム２：
【化３】
2020510063.tif 000004
ここで、Ｒ１、Ｒ’、ＰＧ１、ＬＧ１、ＬＧ２、およびＬＧ３は、各々、下記に、および本明細書にて記載される群および下位群にて定義されるとおりである。
【００１２】
ある実施態様において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩は、下記のスキーム２−ａに従って製造される：
スキーム２−ａ：
【化４】
2020510063.tif 000005
ここで、Ｒ１、Ｒ’、ＰＧ１、ＰＧ１ａ、ＬＧ１、ＬＧ２、およびＬＧ３は、各々、下記に、および本明細書にて記載される群および下位群にて定義されるとおりである。
【００１３】
本明細書にて記載される化合物、例えば、スキーム２または２−ａの化合物は塩の形態であってもよいことが分かるであろう。例えば、塩基性窒素原子を含有するスキーム２またはスキーム２−ａの化合物は適切な酸との塩を形成してもよい。例えば、ＮＨ２基はＮＨ３＋として表されてもよく、適切な負に帯電した対イオンと結合してもよい。別におよび／または付加的に、スキーム２またはスキーム２−ａの化合物にある特定の−ＯＨ基が適切な塩基との塩を形成してもよいことが分かるであろう。例えば、ＯＨ基はＯ−として表され、適切な正に帯電した対イオンと結合してもよい。適切な対イオンは当該分野にて周知である；例えば、一般には、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure、M. B. Smith and J. March、第５版、John Wiley & Sons、2001を参照のこと。あらゆる形態および型の塩が考慮されており、それらは本発明の範囲内にある。
【００１４】
スキーム２またはスキーム２−ａの工程Ｓ−１
工程Ｓ−１で、市販の式１−１の化合物をシアン化し、つづいてニトロ基を還元して式１−２の化合物の対応するアミンとする。
【００１５】
ある実施態様において、工程Ｓ−１で、式１−２の化合物は「ワン・ポット」反応にて製造される。かかる「ワン・ポット」反応は式１−１の化合物をシアン化し、つづいてニトロ基を系内にて還元することを含み、それで式１−２の化合物を得る。
【００１６】
ある実施態様において、工程Ｓ−１で、式１−２の化合物は、
（ａ）式１−１の化合物をシアン化剤と接触させて式１−１ａの化合物：
【化５】
2020510063.tif 000006
またはその塩を得；および
（ｂ）式１−１ａの化合物を適切な還元剤と接触させ、それで式１−２の化合物またはその塩を得る、
ことを含む２工程のプロセスにより製造される。
【００１７】
ある実施態様において、工程Ｓ−１の工程（ａ）で、式１−１の化合物をシアン化剤と接触させる。ある実施態様において、シアン化剤はニトリルエステルである。ある実施態様において、シアン化剤はシアノ酢酸エチルである。ある実施態様において、シアン化剤はシアノ酢酸メチルである。
【００１８】
ある実施態様において、工程Ｓ−１の工程（ｂ）で、式１−１の化合物を還元剤と接触させる。適切な還元剤は当該分野にて公知であり、水素化物、鉄（Ｆｅ）等を包含する。典型的なかかる他の還元剤は当該分野にて公知であり、例えば、Comprehensive Organic Transformations、R. C. 2nd Edition、John Wiley & Sons、1999, p.823-927を参照のこと。
【００１９】
ある実施態様において、工程Ｓ−１の工程（ａ）の粗生成物は、さらに処理または精製することなく、工程Ｓ−１の工程（ｂ）に組み込まれる。例えば、ある実施態様において、還元剤が工程Ｓ−１の工程（ａ）にて得られた混合物に直接添加される。ある実施態様において、工程Ｓ−１の工程（ｂ）は還元剤を該混合物に添加する操作を含む。ある実施態様において、還元剤は特定の温度を維持するのに十分な速度で添加される。ある実施態様において、反応温度は室温に維持される。ある実施態様において、該反応温度は約２０℃と約２５℃の間に維持される。ある実施態様において、該反応温度は約０℃と約５０℃の間に維持される。
【００２０】
ある実施態様において、本発明は、式１−２：
【化６】
2020510063.tif 000007
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式１−１：
【化７】
2020510063.tif 000008
の化合物またはその塩を適切な反応条件下で反応させ、式１−２の化合物、またはその塩を得る工程を含む、方法を提供する。
【００２１】
ある実施態様において、工程Ｓ−１で、式１−１の化合物をシアン化剤と接触させる。ある実施態様において、シアン化剤はニトリルエステルである。ある実施態様において、該ニトリルエステルはシアノ酢酸エチルまたはシアノ酢酸メチルである。
【００２２】
ある実施態様において、式１−１の化合物を塩基の存在下でシアン化剤と接触させる。ある実施態様において、塩基は有機塩基である。ある実施態様において、該塩基は１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
【００２３】
ある実施態様において、工程Ｓ−１は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、溶媒は有機溶媒を含む。ある実施態様において、該溶媒は極性の非プロトン性溶媒を含む。そのようなある実施態様において、溶媒はＤＭＳＯを含む。ある実施態様において、該溶媒はさらには水を含む。
【００２４】
ある実施態様において、工程Ｓ−１は、塩基（例、ＤＢＵ）と溶媒（例、ＤＭＳＯ）の混合物を高温にまで加熱する初期工程を含む。ある実施態様において、高温は約３０℃〜約６０℃である。ある実施態様において、高温は約４０℃〜約４５℃である。ある実施態様において、反応物が高温に加熱されると、シアン化剤（例、シアノ酢酸エチル）が添加される。ある実施態様において、シアン化剤（例、シアノ酢酸エチル）が該反応温度を維持するのに十分な速度で添加される。
【００２５】
ある実施態様において、シアン化剤（例、シアノ酢酸エチル）を該混合物に添加した後、該混合物を低温に冷却する。ある実施態様において、低温は室温である。ある実施態様において、低温は約２０℃〜約２５℃である。
【００２６】
ある実施態様において、該反応物を低温で約８時間と約２４時間の間で保持する。ある実施態様において、該反応物を低温で約１２時間と約２０時間の間で保持する。ある実施態様において、該反応物を低温で約１６時間保持する。
【００２７】
ある実施態様において、工程Ｓ−１で、酸（例、ＨＣｌ）を得られた化合物１−１とシアン化剤の混合物に直接添加する。ある実施態様において、工程Ｓ−１は酸（例、ＨＣｌ）を該混合物に添加することを含む。ある実施態様において、酸（例、ＨＣｌ）が温度を維持するのに十分な速度で添加される。ある実施態様において、温度が室温で維持される。ある実施態様において、温度が約２０℃と約２５℃との間で維持される。ある実施態様において、温度が約０℃と約５０℃との間で維持される。
【００２８】
ある実施態様において、酸（例、ＨＣｌ）が添加されると、該反応混合物が高温に加熱される。ある実施態様において、高温は約８０℃〜約９０℃である。ある実施態様において、高温は該反応物が加熱されて還流する温度である。
【００２９】
ある実施態様において、該反応物は高温で約２時間〜約８時間保持される。ある実施態様において、該反応物は高温で約２時間保持される。ある実施態様において、該反応物は高温で約３時間保持される。ある実施態様において、該反応物は高温で約４時間保持される。ある実施態様において、該反応物は高温で約５時間保持される。ある実施態様において、該反応物は高温で約６時間保持される。ある実施態様において、該反応物は高温で約７時間保持される。ある実施態様において、該反応物は高温で約８時間保持される。
【００３０】
ある実施態様において、本発明は、式１−２：
【化８】
2020510063.tif 000009
の化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−１：
【化９】
2020510063.tif 000010
の化合物またはその塩を準備する工程、および
（ｂ）式１−１の化合物またはその塩を、シアン化剤および酸と反応させ、それによって式１−２の化合物またはその塩を得る工程を含む、方法を提供する。
【００３１】
スキーム２またはスキーム２−ａの工程Ｓ−２
工程Ｓ−２で、式１−２の化合物のアミン基を脱離基ＬＧ１に変換する。
【００３２】
本明細書にて定義されるように、「求核置換に供される」適切な「脱離基」は、望ましい取って代わる求核化学物質によって容易に置換される基である。適切な脱離基は当該分野にて周知であり、例えば、一般にはMarch’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure、M. B. SmithおよびJ. March、5th Edition、John Wiley & Sons, 2001を参照のこと。かかる脱離基は、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、所望により置換されてもよいアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されてもよいアルケニルスルホニルオキシ、所望により置換されてもよいアリールスルホニルオキシ、ホスホネート、スルホキシド、スルホン、およびジアゾニウム部分を包含するが、これらに限定されない。上記の「所望により置換されてもよい」部分について、該部分はＣ１−４脂肪族基、フルオロ置換のＣ１−４脂肪族基、ハロゲンまたはニトロで所望により置換されてもよい。適切な脱離基の例として、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、スルホキシド、スルホン、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
【００３３】
ある実施態様において、脱離基は−ＯＳＯ２Ｒであり、ここでＲは水素または所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである。
【００３４】
一般的に上記されるように、Ｒは水素または所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである。ある実施態様において、Ｒは水素である。ある実施態様において、Ｒは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである。ある実施態様において、Ｒは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒはメチルである。ある実施態様において、Ｒは所望により置換されてもよいアリールである。ある実施態様において、アリール基は５−１４個の芳香族環原子を有する。ある実施態様において、Ｒは所望により置換されてもよいフェニルである。ある実施態様において、Ｒはフェニルである。ある実施態様において、Ｒはトリルである。ある実施態様において、Ｒはｐ−トリルである。
【００３５】
ある実施態様において、脱離基は−ＯＳＯ２Ｒであり、ここでＲは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである。ある実施態様において、脱離基は−ＯＳＯ２Ｒであり、ここでＲは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基である。ある実施態様において、脱離基は−ＯＳＯ２Ｒであり、ここでＲはメチルである。ある実施態様において、脱離基は−ＯＳＯ２Ｒであり、ここでＲは所望により置換されてもよいアリールである。ある実施態様において、脱離基は−ＯＳＯ２Ｒであり、ここでＲは所望により置換されてもよいフェニルである。ある実施態様において、脱離基は−ＯＳＯ２Ｐｈである。ある実施態様において、脱離基は−ＯＳＯ２（ｐ−トリル）である。ある実施態様において、脱離基はメシルオキシである。ある実施態様において、脱離基はトシルオキシである。ある実施態様において、脱離基はトリフリルオキシである。ある実施態様において、脱離基はノシルオキシである。ある実施態様において、脱離基はブロシルオキシである。
【００３６】
式１−３のある実施態様において、ＬＧ１はハロゲンである。ある実施態様において、ＬＧ１は塩素である。ある実施態様において、ＬＧ１はブロミドである。
【００３７】
ある実施態様において、工程Ｓ−２は、脱離基ＬＧ１を導入する試剤の存在下で行われる。かかる試剤は当該分野にて周知であり、例えば、一般にはMarch’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure、M. B. SmithおよびJ. March、5th Edition、John Wiley & Sons, 2001を参照のこと。
【００３８】
ある実施態様において、工程Ｓ−２で、式１−３の化合物が「ワン・ポット」反応にて製造され、かかる「ワン・ポット」反応は、式１−２ａ：
【化１０】
2020510063.tif 000011
［式中、Ｘ’’は対イオンである］
で示されるジアゾニウム中間体を系内にて形成することを含む。
【００３９】
ある実施態様において、工程Ｓ−２で、式１−３の化合物は、２工程：
（ａ）式１−２ａ：
【化１１】
2020510063.tif 000012
［式中、Ｘ’’は対イオンである］
で示されるジアゾニウム中間体を形成し；および
（ｂ）式１−２ａのジアゾニウム中間体を、脱離基ＬＧ１（ここで、ＬＧ１はハロゲンである）を導入する適切な試剤と接触させ、それによって式１−３の化合物またはその塩を得る
工程を含むプロセスにて製造される。
【００４０】
ある実施態様において、脱離基ＬＧ１を導入する適切な試剤は、ブロミド供給源、例えば、ＣｕＢｒ２である。
【００４１】
工程Ｓ−２のある実施態様において、ジアゾニウム中間体１−２ａをブロミド供給源と反応させる。そのようなある実施態様において、ブロミド供給源はＣｕＢｒ２である。
【００４２】
ある実施態様において、式１−３の化合物は、式１−２の化合物から系内にて形成され、そのプロセスは式１−２の化合物をブロミド供給源（例、ＣｕＢｒ２）と亜硝酸化合物の存在下で接触させることを含む。ある実施態様において、亜硝酸化合物は亜硝酸ナトリウムである。ある実施態様において、亜硝酸化合物は亜硝酸カリウムである。ある実施態様において、亜硝酸化合物は式ＲＯＮＯの化合物であり、ここでＲは上記にて定義かつ本明細書にて記載されるとおりである。ある実施態様において、亜硝酸化合物は亜硝酸tert−ブチルである。
【００４３】
ある実施態様において、工程Ｓ−２は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、溶媒は極性の非プロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はＭｅＣＮを含む。ある実施態様において、溶媒は極性のプロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はさらには水を含む。ある実施態様において、溶媒は極性の非プロトン性溶媒および極性のプロトン性溶媒の混合液を含む。ある実施態様において、溶媒はＭｅＣＮと水の混合液を含む。
【００４４】
ある実施態様において、工程Ｓ−２は、式１−２の化合物、ブロミド供給源（例、ＣｕＢｒ２）および溶媒（例、ＭｅＣＮ−水）の混合物を高温にまで加熱することを含む。ある実施態様において、高温は約２５℃と約４５℃の間にある。ある実施態様において、高温は約３０℃ないし約３５℃である。ある実施態様において、混合物は高温で約１５分間ないし約１２０分間保持される。ある実施態様において、該混合物は高温で約３０分間ないし約６０分間保持される。
【００４５】
ある実施態様において、亜硝酸化合物（例、亜硝酸tert−ブチル）が式１−２の化合物およびブロミド供給源の混合物に添加される。ある実施態様において、亜硝酸化合物（例、亜硝酸tert−ブチル）が約６０分間にわたって添加される。ある実施態様において、該反応混合物は約２時間と約４８時間の間にわたってかき混ぜられる。ある実施態様において、該反応混合物は約１２時間と約２４時間の間にわたってかき混ぜられる。ある実施態様において、該反応混合物は約２０時間の間にわたってかき混ぜられる。
【００４６】
ある実施態様において、本発明は、式１−３：
【化１２】
2020510063.tif 000013
［式中：
ＬＧ１は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
式１−２：
【化１３】
2020510063.tif 000014
の化合物またはその塩を適切な反応条件下で反応させ、式１−３の化合物またはその塩を得る工程を含む、方法を提供する。
【００４７】
ある実施態様において、該反応条件を亜硝酸化合物を含む。そのようなある実施態様において、該亜硝酸化合物は亜硝酸tert−ブチルである。
【００４８】
ある実施態様において、該反応条件はさらにブロミド供給源を含む。そのようなある実施態様において、該ブロミド供給源はＣｕＢｒ２である。
【００４９】
ある実施態様において、本発明は、式１−３：
【化１４】
2020510063.tif 000015
［式中：ＬＧ１は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−２：
【化１５】
2020510063.tif 000016
の化合物またはその塩を用意し、
（ｂ）式１−２の化合物またはその塩をブロミド供給源および亜硝酸化合物と反応させ、それによって式１−３の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【００５０】
スキーム２またはスキーム２−ａの工程Ｓ−３
工程Ｓ−３で、式１−３の化合物を酸化して式１−４のＮ−オキシドを形成する。
【００５１】
ある実施態様において、工程Ｓ−３は過酸化試薬の存在下で行われる。ある実施態様において、過酸化試薬は過酸化水素である。ある実施態様において、過酸化試薬は過酸である。ある実施態様において、過酸は酸性−ＯＯＨ基を含有する。ある実施態様において、過酸は式ＲＯＯＨ（式中、Ｒは、上記にて定義および本明細書にて記載されるとおりである）で示される。ある実施態様において、過酸は過酢酸である。ある実施態様において、過酸は過安息香酸である。ある実施態様において、過酸は置換過安息香酸である。ある実施態様において、過酸はメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）である。
【００５２】
ある実施態様において、工程Ｓ−３は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、溶媒は極性の非プロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はジクロロメタンである。
【００５３】
ある実施態様において、工程Ｓ−３は過酸化試薬（例、ｍＣＰＢＡ）と溶媒（例、ジクロロメタン）を合わせることを含む。ある実施態様において、反応物が室温でかき混ぜられる。ある実施態様において、反応物が約２０℃と約２５℃の間でかき混ぜられる。ある実施態様において、該反応物が約２４時間かき混ぜられる。
【００５４】
ある実施態様において、工程Ｓ−３で、式１−４の化合物は：
式１−３：
【化１６】
2020510063.tif 000017
［式中：ＬＧ１は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩を、酸化剤と接触させ、それによって式１−４の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスにより製造される。
【００５５】
ある実施態様において、本発明は、式１−４：
【化１７】
2020510063.tif 000018
［式中：ＬＧ１は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
式１−３：
【化１８】
2020510063.tif 000019
の化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−４の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【００５６】
ある実施態様において、本発明は、式１−４：
【化１９】
2020510063.tif 000020
の化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−３：
【化２０】
2020510063.tif 000021
の化合物またはその塩を用意し、
（ｂ）式１−３の化合物またはその塩を、酸化剤と反応させ、それによって式１−４の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【００５７】
式１−４のある実施態様において、ＬＧ１はハロゲンである。そのようなある実施態様において、ＬＧ１はブロミドである。
【００５８】
ある実施態様において、反応条件は過酸化試薬を含む。そのようなある実施態様において、該過酸化試薬はｍＣＰＢＡである。
【００５９】
ある実施態様において、本発明は、式１−４：
【化２１】
2020510063.tif 000022
［式中：ＬＧ１は−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＯＳＯ３Ｒであり、ここでＲは水素または所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−３：
【化２２】
2020510063.tif 000023
の化合物またはその塩を用意し、
（ｂ）式１−３の化合物またはその塩を過酸化物と反応させ、それによって式１−４の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【００６０】
スキーム２またはスキーム２−ａの工程Ｓ−４
工程Ｓ−４で、式１−４の化合物を転位させ、式１−５の化合物を形成させる。
【００６１】
ある実施態様において、工程Ｓ−４で、式１−５の化合物は、
式１−４：
【化２３】
2020510063.tif 000024
［式中：ＬＧ１は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩を、Ｒ１ＯＨと接触させ、それによって式１−５の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスにより製造される。
【００６２】
ある実施態様において、工程Ｓ−４は、式：Ｒ１ＯＨの化合物（ここで、Ｒ１ＯＨはＲ１Ｏ−を式１−４の化合物に導入させる部分である）の存在下で行われる。ある実施態様において、式：Ｒ１ＯＨの化合物はアルコールである。ある実施態様において、Ｒ１はベンジル、β−メトキシエトキシメチル、ジメトキシトリチル、メトキシメチル、メトキシトリチル９、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、メチルおよびエトキシエチルである。従って、ある実施態様において、Ｒ１ＯＨはベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、エトキシエタノール（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、メトキシエタノール（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、およびメトキシメタノール（ＣＨ３ＯＣＨ２ＯＨ）から選択される。ある実施態様において、Ｒ１ＯＨはベンジルアルコールである。
【００６３】
ある実施態様において、Ｒ１は酸素保護基ＰＧ２である。ある実施態様において、例えば、式１−５、１−７、１−９、または１−９ａの化合物のＲ１基はＰＧ２である。ある実施態様において、例えば、式１−５、１−７、１−９、または１−９の化合物のＲ１基はさらにＰＧ２に修飾されてもよい。例えば、ある実施態様において、Ｒ１は水素であり、ここで該水素は酸素保護基に修飾される。適切な酸素保護基は当該分野にて周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、3rd edition、John Wiley & Sons、1999において詳細に記載される基を包含する。適切な酸素保護基の例として、アセチル、ベンゾイルベンジル、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリチル、シリルエーテル（例、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル）、メチルエーテル、およびエトキシエチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ＰＧ２はベンジルである。
【００６４】
ある実施態様において、工程Ｓ−４は活性化化合物の存在下で行われる。ある実施態様において、活性化化合物は無水物である。ある実施態様において、活性化化合物は無水酢酸である。ある実施態様において、活性化化合物はｐ−トルエンスルホン酸無水物である。ある実施態様において、活性化化合物はメタンスルホン酸無水物である。ある実施態様において、活性化化合物はハロゲン化スルホニルである。ある実施態様において、活性化化合物は塩化スルホニルである。ある実施態様において、活性化化合物はｐ−トルエンスルホニルクロリドである。ある実施態様において、活性化化合物はメタンスルホニルクロリドである。
【００６５】
ある実施態様において、工程Ｓ−４は塩基の存在下で行われる。ある実施態様において、塩基は有機塩基である。ある実施態様において、塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。
【００６６】
ある実施態様において、工程Ｓ−４は適切な溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、該溶媒は有機溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒は極性の非プロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はＴＨＦを含む。
【００６７】
ある実施態様において、工程Ｓ−４は、式１−４の化合物をアルコール（例、ベンジルアルコール）と混合し、該混合物を低温に冷却することを含む。ある実施態様において、低温は約３℃と約７℃の間にある。ある実施態様において、塩基（例、ＤＩＥＡ）を該混合物に添加する。ある実施態様において、塩基（例、ＤＩＥＡ）を温度を維持するのに十分な速度で添加する。ある実施態様において、塩基（例、ＤＩＥＡ）を加えた後、活性化化合物（例、ｐ−トルエンスルホン酸無水物）／適切な溶媒（例、ＴＨＦ）を添加する。ある実施態様において、活性化化合物（例、ｐ−トルエンスルホン酸無水物）／溶媒（例、ＴＨＦ）を約２時間にわたって添加する。活性化化合物（例、ｐ−トルエンスルホン酸無水物）を添加した後、該反応混合物を高温にまで加熱する。ある実施態様において、高温は室温である。ある実施態様において、高温は約２０℃と約２５℃の間にある。ある実施態様において、該反応混合物を高温で約１５分間と約６０分間の間維持する。ある実施態様において、該反応混合物を高温で約３０分間維持する。
【００６８】
ある実施態様において、本発明は、式１−５：
【化２４】
2020510063.tif 000025
［式中：
ＬＧ１は適切な脱離基であり；
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
式１−４：
【化２５】
2020510063.tif 000026
の化合物またはその塩を、式：Ｒ１ＯＨの化合物と適切な反応条件下で反応させ、式１−５の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【００６９】
式１−５のある実施態様において、ＬＧ１はハロゲンである。そのようなある実施態様において、ＬＧ１はブロミドである。
【００７０】
ある実施態様において、Ｒ１はベンジルである。
【００７１】
ある実施態様において、本発明は、式１−５：
【化２６】
2020510063.tif 000027
［式中：
ＬＧ１は適切な脱離基であり；
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）式１−４：
【化２７】
2020510063.tif 000028
の化合物またはその塩を用意し、
（ｂ）式１−４の化合物またはその塩を、Ｒ１ＯＨと反応させ、それによって式１−５の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【００７２】
スキーム２またはスキーム２−ａの工程Ｓ−５
工程Ｓ−５で、式１−５の化合物を式１−６：
【化２８】
2020510063.tif 000029
の化合物とカップリングさせ、それによって式１−７の化合物を得る。ある実施態様において、式１−５の化合物を式１−６の化合物とカップリングさせ、つづいて環化して式１−７の化合物を得る。そのようなある実施態様において、式１−５の化合物を式１−６の化合物と、ＬＧ１の、式１−６の化合物のチオール基による求核置換を介してカップリングさせる。
【００７３】
ある実施態様において、工程Ｓ−５で、式１−７の化合物は、式１−５：
【化２９】
2020510063.tif 000030
［式中：
ＬＧ１は適切な脱離基であり；
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、式１−６：
【化３０】
2020510063.tif 000031
［式中：
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである］
で示される化合物と接触させ、それによって式１−７の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスにより製造される。
【００７４】
式１−７のある実施態様において、Ｒ１はベンジルである。
【００７５】
ある実施態様において、Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである。ある実施態様において、Ｒ’は水素である。ある実施態様において、Ｒ’は所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ’は所望により置換されてもよいメチルである。ある実施態様において、Ｒ’は所望により置換されてもよいエチルである。ある実施態様において、Ｒ’は所望により置換されてもよいプロピルである。ある実施態様において、Ｒ’は所望により置換されてもよいブチルである。ある実施態様において、Ｒ’は所望により置換されてもよいペンチルである。ある実施態様において、Ｒ’は所望により置換されてもよいヘキシルである。ある実施態様において、Ｒ’はメチルである。ある実施態様において、Ｒ’はエチルである。ある実施態様において、Ｒ’はプロピルである。ある実施態様において、Ｒ’はブチルである。ある実施態様において、Ｒ’はペンチルである。ある実施態様において、Ｒ’はヘキシルである。ある実施態様において、Ｒ’はアリールである。
【００７６】
ある実施態様において、工程Ｓ−５は塩基の存在下で行われる。ある実施態様において、工程Ｓ−５は無機塩基の存在下で行われる。ある実施態様において、該塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒは上記にて定義かつ本明細書にて記載されるとおり）である。ある実施態様において、塩基はアルコキシドである。例えば、ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリール）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはメチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはエチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはプロピル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはブチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはペンチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはヘキシル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＫＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＫＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＮａＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＫＯｔＢｕである。
【００７７】
ある実施態様において、式１−６の化合物のＲ’基と、式：ＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲの塩基のＲ基とは異なる。ある実施態様において、式１−６の化合物のＲ’基と、式：ＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲの塩基のＲ基とは同じものである。ある実施態様において、式１−６の化合物のＲ’基と、式：ＬｉＯＲの塩基のＲ基とは同じである。ある実施態様において、式１−６の化合物のＲ’基と、式：ＮａＯＲの塩基のＲ基とは同じである。ある実施態様において、式１−６の化合物のＲ’基と、式：ＫＯＲの塩基のＲ基とは同じである。
【００７８】
ある実施態様において、式１−６の化合物は
【化３１】
2020510063.tif 000032
であり、塩基はＬｉＯＭｅである。ある実施態様において、式１−６の化合物は
【化３２】
2020510063.tif 000033
であり、塩基はＮａＯＭｅである。ある実施態様において、式１−６の化合物は
【化３３】
2020510063.tif 000034
であり、塩基はＫＯＭｅである。
【００７９】
ある実施態様において、式１−６の化合物は
【化３４】
2020510063.tif 000035
であり、塩基はＬｉＯＥｔである。ある実施態様において、式１−６の化合物は
【化３５】
2020510063.tif 000036
であり、塩基はＮａＯＥｔである。ある実施態様において、式１−６の化合物は
【化３６】
2020510063.tif 000037
であり、塩基はＫＯＥｔである。
【００８０】
ある実施態様において、式１−６の化合物は
【化３７】
2020510063.tif 000038
であり、塩基はＬｉＯｔＢｕである。ある実施態様において、式１−６の化合物は
【化３８】
2020510063.tif 000039
であり、塩基はＮａＯｔＢｕである。ある実施態様において、式１−６の化合物は
【化３９】
2020510063.tif 000040
であり、塩基はＫＯｔＢｕである。
【００８１】
ある実施態様において、工程Ｓ−５は溶媒中で行われる。ある実施態様において、溶媒は極性のプロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はＲＯＨ（ここで、Ｒは上記にて定義かつ本明細書にて記載されるとおり）を含む。ある実施態様において、溶媒はＲＯＨ（ここで、Ｒは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリール）を含む。ある実施態様において、塩基は溶媒中の該反応混合物に添加される。ある実施態様において、塩基は式：ＲＯＨ（式中、ＲはＣ１−６脂肪族基である）の溶媒中にて添加される。ある実施態様において、塩基はメタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はエタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はtert−ブタノール中にて添加される。ある実施態様において、式：ＬｉＯＲの塩基および式：ＲＯＨの溶媒のＲ基は異なる。ある実施態様において、式：ＮａＯＲの塩基および式：ＲＯＨの溶媒のＲ基は異なる。ある実施態様において、式：ＫＯＲの塩基および式：ＲＯＨの溶媒のＲ基は異なる。
【００８２】
ある実施態様において、式：ＬｉＯＲの塩基および式：ＲＯＨの溶媒のＲ基は同じである。ある実施態様において、式：ＮａＯＲの塩基および式：ＲＯＨの溶媒のＲ基は同じである。ある実施態様において、式：ＫＯＲの塩基および式：ＲＯＨの溶媒のＲ基は同じである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＭｅであり、メタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はＮａＯＭｅであり、メタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はＫＯＭｅであり、メタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＥｔであり、エタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はＮａＯＥｔであり、エタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はＫＯＥｔであり、エタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はＬｉＯｔＢｕであり、tert−ブタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はＮａＯｔＢｕであり、tert−ブタノール中にて添加される。ある実施態様において、塩基はＫＯｔＢｕであり、tert−ブタノール中にて添加される。
【００８３】
ある実施態様において、工程Ｓ−５は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、工程Ｓ−５は極性の非プロトン性溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、極性の非プロトン性溶媒はＴＨＦである。
【００８４】
ある実施態様において、工程Ｓ−５は、式１−５の化合物と、式１−６の化合物（例、２−メルカプトアセテート）とを溶媒（例、ＴＨＦ）中で混合することを含む。ある実施態様において、溶媒（例、メタノール）中の塩基（例、ＮａＯＭｅ）を該混合物に添加する。ある実施態様において、溶媒（例、メタノール）中の塩基（例、ＮａＯＭｅ）を該混合物に反応温度を維持する速度で添加する。ある実施態様において、反応温度は約２０℃と約２５℃の間にある。ある実施態様において、溶媒（例、メタノール）中の塩基（例、ＮａＯＭｅ）を該混合物に添加した後、該反応混合物を加熱する。ある実施態様において、該反応混合物を加熱して還流する。ある実施態様において、該反応混合物を約２ないし約４時間加熱して還流する。ある実施態様において、該反応混合物を約１ないし約６時間加熱して還流する。
【００８５】
ある実施態様において、本発明は、式１−７：
【化４０】
2020510063.tif 000041
［式中：
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
式１−５：
【化４１】
2020510063.tif 000042
［式中：
ＬＧ１は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩を、式１−６：
【化４２】
2020510063.tif 000043
の化合物と、適切な反応条件下で反応させ、式１−７の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【００８６】
ある実施態様において、本発明は、式１−７：
【化４３】
2020510063.tif 000044
［式中：
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−５：
【化４４】
2020510063.tif 000045
［式中
ＬＧ１は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩を用意し、および
（ｂ）式１−５の化合物またはその塩を、式１−６：
【化４５】
2020510063.tif 000046
の化合物と反応させ、それによって式１−７の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【００８７】
スキーム２の工程Ｓ−６
スキーム２の工程Ｓ−６で、式１−７の化合物を式１−８：
【化４６】
2020510063.tif 000047
の化合物とカップリングさせ、それによって式１−９の化合物を得る。ある実施態様において、式１−７の化合物は、式１−７の化合物のアミンによるＬＧ２の求核置換を介して式１−８の化合物にカップリングされる。
【００８８】
ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−６で、式１−９の化合物は、式１−７：
【化４７】
2020510063.tif 000048
［式中：
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、式１−８：
【化４８】
2020510063.tif 000049
［式中：
ＬＧ２は適切な脱離基であり；および
ＰＧ１は適切な窒素保護基である］
で示される化合物またはその塩と接触させ、それによって式１−９の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスにより製造される。
【００８９】
ＬＧ２は、ＬＧ１について上記および本明細書にて定義されるような適切な脱離基である。ある実施態様において、ＬＧ２はスルホン酸エステルである。式１−８のある実施態様において、ＬＧ２と窒素原子は環化してスルホメートを形成する。従って、ある実施態様において、式１−８は構造式：
【化４９】
2020510063.tif 000050
で示される。
【００９０】
式１−８の化合物のＰＧ１基は適切な窒素保護基である。アミンを保護するための種々の方法および条件は化学分野においては公知である。例えば、適切な窒素保護基は当該分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（その全てを出典明示により本明細書の一部とする）において詳細に記載されるものを包含する。それが結合する−ＮＨ−部分と一緒になる適切な窒素保護基として、限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミド等が挙げられる。式１−８の化合物のＰＧ１基は、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＰＭＢ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等を包含する。
【００９１】
ある実施態様において、ＰＧ１はｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。ある実施態様において、ＰＧ１はＢｏｃであり、ＰＧ１を導入するのに使用される試剤はジ−tert−ブチル  ジカルボネートである。
【００９２】
ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−６は塩基の存在下で行われる。ある実施態様において、塩基は無機塩基である。ある実施態様において、塩基はＮａＨである。
【００９３】
ある実施態様において、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲ（ここで、Ｒは上記にて定義かつ本明細書にて記載されるとおり）である。ある実施態様において、塩基はアルコキシドである。例えば、ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、ＲはＣ１−６脂肪族基またはアリール）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、ＲはＣ１−６脂肪族基）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはメチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはエチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはプロピル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはブチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはペンチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはヘキシル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＫＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＫＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＮａＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＫＯｔＢｕである。
【００９４】
ある実施態様において、工程Ｓ−６は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、溶媒はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。ある実施態様において、溶媒はＤＭＦを含む。ある実施態様において、溶媒はＴＨＦを含む。
【００９５】
ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−６は塩基および溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、塩基はＬｉＯｔＢｕであり、溶媒はＮＭＰを含む。ある実施態様において、塩基はＮａＨであり、溶媒はＤＭＦを含む。
【００９６】
ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−６は、式１−７の化合物、式１−８の化合物、および溶媒（例、ＮＭＰ）を混合することを含む。ある実施態様において、得られた混合物を低温に冷却する。ある実施態様において、低温は約０℃と−２５℃との間にある。ある実施態様において、低温は約−１０℃と−１５℃との間にある。ある実施態様において、溶媒（例、ＴＨＦ）中の塩基（例、ＬｉＯｔＢｕ）を添加する。ある実施態様において、溶媒（例、ＴＨＦ）中の塩基（例、ＬｉＯｔＢｕ）の添加は約９０分間に及ぶ。ある実施態様において、得られた反応混合物を一定の期間かき混ぜる。ある実施態様において、その一定の期間は約１５分間ないし約６０分間である。ある実施態様において、その一定の期間は約３０分間である。ある実施態様において、得られた反応混合物をかき混ぜながら、温度を維持する。
【００９７】
ある実施態様において、式１−９の化合物は、単離されることなく、スキーム２の工程Ｓ−７に適用される。ある実施態様において、式１−９の化合物はスキーム２の工程Ｓ−６の後に単離される。
【００９８】
式１−９のある実施態様において、Ｒ１はベンジルである。
【００９９】
式１−９のある実施態様において、Ｒ’はＣ１−６脂肪族基である。そのようなある実施態様において、Ｒ’はメチルである。
【０１００】
ある実施態様において、本発明は、式１−９：
【化５０】
2020510063.tif 000051
［式中：
ＰＧ１は適切な窒素保護基であり；
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
式１−７：
【化５１】
2020510063.tif 000052
の化合物またはその塩を、式１−８：
【化５２】
2020510063.tif 000053
［式中：
ＬＧ２は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩と、適切な反応条件下で反応させ、式１−９の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１０１】
ある実施態様において、本発明は、式１−９：
【化５３】
2020510063.tif 000054
［式中：
ＰＧ１は適切な窒素保護基であり；
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）式１−７：
【化５４】
2020510063.tif 000055
の化合物またはその塩を用意し、
（ｂ）式１−７の化合物またはその塩を、式１−８：
【化５５】
2020510063.tif 000056
の化合物またはその塩と反応させ、それによって式１−９の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１０２】
ある実施態様において、本発明は、式１−９：
【化５６】
2020510063.tif 000057
［式中：
ＰＧ１は適切な窒素保護基であり；
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
式１−７：
【化５７】
2020510063.tif 000058
の化合物またはその塩を、式１−８：
【化５８】
2020510063.tif 000059
の化合物と適切な反応条件下で反応させ、式１−９の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１０３】
ある実施態様において、本発明は、式１−９：
【化５９】
2020510063.tif 000060
［式中：
ＰＧ１は適切な窒素保護基であり；
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−７：
【化６０】
2020510063.tif 000061
の化合物またはその塩を用意し、
（ｂ）式１−７の化合物またはその塩を、式１−８：
【化６１】
2020510063.tif 000062
の化合物と反応させ、それによって式１−９の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１０４】
スキーム２−ａの工程Ｓ−６
スキーム２−ａの工程Ｓ−６で、式１−７の化合物を、式１−８ａ：
【化６２】
2020510063.tif 000063
［式中：
ＬＧ２は適切な脱離基であり；および
ＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々独立して、適切な窒素保護基である］
で示される化合物とカップリングさせ、それにより式１−９ａの化合物を得る。
【０１０５】
ある実施態様において、式１−７の化合物は、式１−７の化合物のアミンによるＬＧ２の求核置換を介して式１−８ａの化合物にカップリングされる。
【０１０６】
ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−６で、式１−９ａの化合物は、式１−７：
【化６３】
2020510063.tif 000064
［式中：
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、式１−８ａ：
【化６４】
2020510063.tif 000065
［式中：
ＬＧ２は適切な脱離基であり；および
ＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々独立して、適切な窒素保護基である］
で示される化合物またはその塩と接触させ、それによって式１−９ａの化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスにより製造される。
【０１０７】
ＬＧ２は、ＬＧ１について上記および本明細書にて定義されるような適切な脱離基である。ある実施態様において、ＬＧ２はスルホン酸エステルである。式１−８ａのある実施態様において、ＬＧ２とＰＧ１ａは環化してスルホメートを形成する。従って、ある実施態様において、式１−８ａは構造式：
【化６５】
2020510063.tif 000066
で示される。
【０１０８】
式１−８ａの化合物のＰＧ１およびＰＧ１ａ基は、各々独立して、適切な窒素保護基である。適切な窒素保護基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＰＭＢ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等が挙げられる。
【０１０９】
ある実施態様において、ＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々独立して、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。ある実施態様において、ＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々独立して、Ｂｏｃであり、ＰＧ１およびＰＧ１ａを導入するのに使用される試剤は、各々、ジ−tert−ブチル  ジカルボネートである。
【０１１０】
ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−６は塩基の存在下で行われる。ある実施態様において、塩基は無機塩基である。ある実施態様において、塩基はＮａＨである。
【０１１１】
ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒは上記にて定義かつ本明細書にて記載されるとおり）である。ある実施態様において、塩基はアルコキシドである。例えば、ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、ＲはＣ１−６脂肪族基またはアリール）である。ある実施態様において、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、ＲはＣ１−６脂肪族基）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはメチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはエチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはプロピル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはブチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはペンチル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲなどのアルコキシド（ここで、Ｒはヘキシル）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＫＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＫＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＮａＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＫＯｔＢｕである。
【０１１２】
ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−６は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、溶媒はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。ある実施態様において、溶媒はＤＭＦを含む。ある実施態様において、溶媒はＴＨＦを含む。
【０１１３】
ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−６は塩基および溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、塩基はＬｉＯｔＢｕであり、溶媒はＮＭＰを含む。ある実施態様において、塩基はＮａＨであり、溶媒はＤＭＦを含む。
【０１１４】
ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−６は、式１−７の化合物、式１−８ａの化合物、および溶媒（例、ＮＭＰ）を混合することを含む。ある実施態様において、得られた混合物を低温に冷却する。ある実施態様において、低温は約０℃と−２５℃との間にある。ある実施態様において、低温は約−１０℃と−１５℃との間にある。ある実施態様において、溶媒（例、ＴＨＦ）中の塩基（例、ＬｉＯｔＢｕ）を添加する。
ある実施態様において、溶媒（例、ＴＨＦ）中の塩基（例、ＬｉＯｔＢｕ）の添加は約９０分間に及ぶ。ある実施態様において、得られた反応混合物を一定の期間かき混ぜる。ある実施態様において、その一定の期間は約１５分間ないし約６０分間である。ある実施態様において、その一定の期間は約３０分間である。ある実施態様において、得られた反応混合物をかき混ぜながら、温度を維持する。
【０１１５】
ある実施態様において、式１−９ａの化合物は、単離されることなく、スキーム２−ａの工程Ｓ−７に適用される。ある実施態様において、式１−９ａの化合物はスキーム２−ａの工程Ｓ−６の後に単離される。
【０１１６】
式１−９ａのある実施態様において、Ｒ１はベンジルである。
【０１１７】
式１−９ａのある実施態様において、Ｒ’はＣ１−６脂肪族基である。そのようなある実施態様において、Ｒ’はメチルである。
【０１１８】
ある実施態様において、本発明は、式１−９ａ：
【化６６】
2020510063.tif 000067
［式中：
ＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々独立して、適切な窒素保護基であり；
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
式１−７：
【化６７】
2020510063.tif 000068
の化合物またはその塩を、
式１−８ａ：
【化６８】
2020510063.tif 000069
［式中：
ＬＧ２は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩と、適切な反応条件下で反応させ、式１−９ａの化合物またはその塩を得る、工程を含む、製造方法を提供する。
【０１１９】
ある実施態様において、本発明は、式１−９ａ：
【化６９】
2020510063.tif 000070
［式中：
ＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々独立して、適切な窒素保護基であり；
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−７：
【化７０】
2020510063.tif 000071
の化合物またはその塩を用意し、および
（ｂ）式１−７の化合物またはその塩を、式１−８ａ：
【化７１】
2020510063.tif 000072
［式中：
ＬＧ２は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩と反応させ、それによって式１−９ａの化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１２０】
スキーム２の工程Ｓ−７
スキーム２の工程Ｓ−７で、式１−９の化合物を脱保護して式１−１０の化合物を得る。ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−７で、式１−１０の化合物は、
式１−９：
【化７２】
2020510063.tif 000073
［式中：
ＰＧ１は適切な窒素保護基であり；
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、酸と接触させ、それによって式１−１０の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスにより製造される。
【０１２１】
ＰＧ１は上記にて記載および本明細書にて定義されるとおりである。アミンを脱保護（例、ＰＧ１）するための種々の方法および条件は化学分野においては公知である。例えば、アミンを脱保護するための方法および条件は当該分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（その全てを出典明示により本明細書の一部とする）において詳細に記載されるものを包含する。式１−９のある実施態様において、ＰＧ１はＢｏｃである。
【０１２２】
ある実施態様において、式１−９のＰＧ１は酸で除去される。ある実施態様において、多種多様な酸が酸不安定である窒素保護基を除去するのに有用である。ある実施態様において、酸はルイス酸である。ある実施態様において、酸はブレンステッド酸である。
【０１２３】
ある実施態様において、酸は無機酸である。ある実施態様において、酸はＨＣｌである。ある実施態様において、無機酸は溶媒中にある。ある実施態様において、無機酸は水中にある。ある実施態様において、無機酸はイソプロパノール中にある。ある実施態様において、ＨＣｌはイソプロパノール中にある。
【０１２４】
ある実施態様において、式１−９の化合物のＰＧ１は、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、またはｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）で除去される。ある実施態様において、式１−９のＰＧ１はメタンスルホン酸で除去される。ある実施態様において、式１−９のＰＧ１はＢＳＡで除去される。ある実施態様において、式１−９のＰＧ１はＰＴＳＡで除去される。
【０１２５】
Ｒ１は上記にて記載および本明細書にて定義されるとおりである。ある実施態様において、Ｒ１は適切な酸素保護基である。アルコールを脱保護するための種々の方法および条件は化学分野において公知である。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（その全てを出典明示により本明細書の一部とする）において詳細に記載されるものを包含する。
【０１２６】
式１−９のある実施態様において、Ｒ１はベンジルである。ある実施態様において、式１−９の化合物のＲ１は酸で除去される。ある実施態様において、多種多様な酸が酸不安定である酸素保護基を除去するのに有用である。ある実施態様において、酸はルイス酸である。ある実施態様において、酸はブレンステッド酸である。
【０１２７】
ある実施態様において、式１−９の化合物のＲ１は、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、またはｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を用いて除去される。ある実施態様において、式１−９のＲ１はメタンスルホン酸を用いて除去される。ある実施態様において、式１−９の化合物のＲ１はＢＳＡを用いて除去される。ある実施態様において、式１−９の化合物のＲ１はＰＴＳＡを用いて除去される。
【０１２８】
ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−７は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、溶媒は極性のプロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はメタノールを含む。ある実施態様において、溶媒は極性の非プロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はＭｅＣＮを含む。ある実施態様において、溶媒は極性のプロトン性溶媒および極性の非プロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はメタノールおよびＭｅＣＮを含む。
【０１２９】
ある実施態様において、式１−９の化合物はスキーム２の工程Ｓ−６の後に単離される。ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−７は式１−９の化合物／溶媒（例、メタノール）および酸（例、ＨＣｌ）／溶媒（例、イソプロパノール）を混合することを含む。ある実施態様において、反応混合物は一定の時間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は約５分間と約１時間の間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は約１５分間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は一定の時間付加的に加熱かつかき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は一定の時間付加的に加熱して還流させ、かき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は約６時間と約３６時間の間付加的に加熱して還流させ、かき混ぜられる。ある実施態様において、該反応混合物は約２０時間付加的に加熱して還流させ、かき混ぜられる。
【０１３０】
ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−７で、式１−１０の化合物は「ワン・ポット」反応にて製造され、かかる「ワン・ポット」反応は、式１−７の化合物を式１−８の化合物とカップリングさせ、それによって式１−９の化合物を得、つづいて系内にて脱保護し、それにより式１−１０の化合物を得ることを含む。例えば、ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−７は溶媒（例、ＭｅＣＮ）をスキーム２の工程Ｓ−６の粗生成物に添加することを含む。ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−７は溶媒（例、メタノール）中の酸（例、ＢＳＡ）をスキーム２の工程Ｓ−６の粗生成物に添加することを含む。ある実施態様において、溶媒（例、メタノール）中の酸（例、ＢＳＡ）の添加は滴下にて行われる。ある実施態様において、溶媒（例、メタノール）中の酸（例、ＢＳＡ）の添加は約６５℃と７０℃との間で行われる。ある実施態様において、反応物は一定の時間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応物は約６時間と約２４時間の間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応物は一定の時間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応物は約１６時間かき混ぜられる。
【０１３１】
特定の実施態様において、ＰＧ１およびＲ１は、各々、ＨＣｌによって除去される。そのようなある実施態様において、式１−１０の化合物はＨＣｌ塩として単離される。
【０１３２】
特定の実施態様において、ＰＧ１およびＲ１は、各々、ＢＳＡによって除去される。そのようなある実施態様において、式１−１０の化合物はベンゼンスルホン酸塩として単離される。
【０１３３】
ある実施態様において、本発明は、式１−１０：
【化７３】
2020510063.tif 000074
［式中：
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
式１−９：
【化７４】
2020510063.tif 000075
［式中：
Ｒ１は適切な酸素保護基であり；および
ＰＧ１は適切な窒素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させ、式１−１０の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１３４】
ある実施態様において、本発明は、式１−１０：
【化７５】
2020510063.tif 000076
［式中：
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−７：
【化７６】
2020510063.tif 000077
［式中：
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、式１−８：
【化７７】
2020510063.tif 000078
［式中：
ＰＧ１は適切な窒素保護基であり；および
ＬＧ２は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩と、適切な反応条件下で反応させ、式１−９：
【化７８】
2020510063.tif 000079
の化合物またはその塩を得；および
（ｂ）式１−９の化合物を適切な反応条件下で反応させ、式１−１０の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１３５】
スキーム２−ａの工程Ｓ−７
スキーム２−ａの工程Ｓ−７で、式１−９ａの化合物を脱保護し、式１−１０の化合物を得る。ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−７で、式１−１０の化合物は、式１−９ａ：
【化７９】
2020510063.tif 000080
［式中：
ＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々独立して、適切な窒素保護基であり；
Ｒ’は水素あるいは所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールであり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、酸と接触させ、それによって式１−１０の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスにより製造される。
【０１３６】
ＰＧ１およびＰＧ１ａは上記にて記載および本明細書にて定義されるとおりである。アミンを脱保護（例、ＰＧ１またはＰＧ１ａ）するための種々の方法および条件は化学分野においては公知である。例えば、アミンを脱保護するための方法および条件は当該分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（その全てを出典明示により本明細書の一部とする）において詳細に記載されるものを包含する。式１−９ａのある実施態様において、ＰＧ１はＢｏｃである。
【０１３７】
ある実施態様において、式１−９ａのＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々、酸で除去される。ある実施態様において、多種多様な酸が酸不安定である窒素保護基を除去するのに有用である。ある実施態様において、酸はルイス酸である。ある実施態様において、酸はブレンステッド酸である。
【０１３８】
ある実施態様において、酸は無機酸である。ある実施態様において、酸はＨＣｌである。ある実施態様において、無機酸は溶媒中にある。ある実施態様において、無機酸は水中にある。ある実施態様において、無機酸はイソプロパノール中にある。ある実施態様において、ＨＣｌはイソプロパノール中にある。
【０１３９】
ある実施態様において、式１−９ａの化合物のＰＧ１およびＰＧ１ａは、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、またはｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）で除去される。ある実施態様において、式１−９ａのＰＧ１およびＰＧ１ａはメタンスルホン酸で除去される。ある実施態様において、式１−９ａのＰＧ１およびＰＧ１ａはＢＳＡで除去される。ある実施態様において、式１−９ａのＰＧ１およびＰＧ１ａはＰＴＳＡで除去される。
【０１４０】
ある実施態様において、式１−９ａの化合物のＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々、別々に（orthogonally）除去される。例えば、ある実施態様において、ＰＧ１およびＰＧ１ａは同じではなく、異なる条件下で除去される。ある実施態様において、ＰＧ１は酸性条件下で除去されるのに対して、ＰＧ１ａは触媒性水素添加の下で除去される。複数の保護基が使用され、その条件下で望ましいいずれかの順序で除去され得ることが理解されよう。
【０１４１】
Ｒ１は上記にて記載および本明細書にて定義されるとおりである。ある実施態様において、Ｒ１は適切な酸素保護基である。アルコールを脱保護するための種々の方法および条件は化学分野において公知である。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（その全てを出典明示により本明細書の一部とする）において詳細に記載されるものを包含する。
【０１４２】
式１−９ａのある実施態様において、Ｒ１はベンジルである。
【０１４３】
ある実施態様において、式１−９の化合物のＲ１は酸で除去される。ある実施態様において、多種多様な酸が酸不安定である酸素保護基を除去するのに有用である。ある実施態様において、酸はルイス酸である。ある実施態様において、酸はブレンステッド酸である。
【０１４４】
ある実施態様において、式１−９ａの化合物のＲ１は、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、またはｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を用いて除去される。ある実施態様において、式１−９ａの化合物のＲ１はメタンスルホン酸を用いて除去される。ある実施態様において、式１−９ａの化合物のＲ１はＢＳＡを用いて除去される。ある実施態様において、式１−９ａの化合物のＲ１はＰＴＳＡを用いて除去される。
【０１４５】
ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−７は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、溶媒は極性のプロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はメタノールを含む。ある実施態様において、溶媒は極性の非プロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はＭｅＣＮを含む。ある実施態様において、溶媒は極性のプロトン性溶媒および極性の非プロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はメタノールおよびＭｅＣＮを含む。
【０１４６】
ある実施態様において、式１−９ａの化合物はスキーム２−ａの工程Ｓ−６の後に単離される。ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−７は式１−９ａの化合物／溶媒（例、メタノール）および酸（例、ＨＣｌ）／溶媒（例、イソプロパノール）を混合することを含む。ある実施態様において、反応混合物は一定の時間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は約５分間と約１時間の間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は約１５分間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は一定の時間付加的に加熱かつかき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は一定の時間付加的に加熱して還流させ、かき混ぜられる。ある実施態様において、反応混合物は約６時間と約３６時間の間付加的に加熱して還流させ、かき混ぜられる。ある実施態様において、該反応混合物は約２０時間付加的に加熱して還流させ、かき混ぜられる。
【０１４７】
ある実施態様において、スキーム２の工程Ｓ−７で、式１−１０の化合物は「ワン・ポット」反応にて製造され、かかる「ワン・ポット」反応は、式１−７の化合物を式１−８ａの化合物とカップリングさせ、それによって式１−９ａの化合物を得、つづいて系内にて脱保護し、それにより式１−１０の化合物を得ることを含む。例えば、ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−７は溶媒（例、ＭｅＣＮ）をスキーム２−ａの工程Ｓ−６の粗生成物に添加することを含む。ある実施態様において、スキーム２−ａの工程Ｓ−７は溶媒（例、メタノール）中の酸（例、ＢＳＡ）をスキーム２−ａの工程Ｓ−６の粗生成物に添加することを含む。ある実施態様において、溶媒（例、メタノール）中の酸（例、ＢＳＡ）の添加は滴下にて行われる。ある実施態様において、溶媒（例、メタノール）中の酸（例、ＢＳＡ）の添加は約６５℃と７０℃との間で行われる。ある実施態様において、反応物は一定の時間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応物は約６時間と約２４時間の間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応物は一定の時間かき混ぜられる。ある実施態様において、反応物は約１６時間かき混ぜられる。
【０１４８】
特定の実施態様において、ＰＧ１およびＲ１は、各々、ＨＣｌによって除去される。そのようなある実施態様において、式１−１０の化合物はＨＣｌ塩として単離される。
【０１４９】
特定の実施態様において、ＰＧ１およびＲ１は、各々、ＢＳＡによって除去される。そのようなある実施態様において、式１−１０の化合物はベンゼンスルホン酸塩として単離される。
【０１５０】
ある実施態様において、本発明は、式１−１０：
【化８０】
2020510063.tif 000081
［式中：Ｒ’は水素または所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
式１−９ａ：
【化８１】
2020510063.tif 000082
［式中：
Ｒ１は適切な酸素保護基であり；および
ＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々独立して、適切な窒素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させ、式１−１０の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１５１】
ある実施態様において、本発明は、式１−１０：
【化８２】
2020510063.tif 000083
［式中：Ｒ’は水素または所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−７：
【化８３】
2020510063.tif 000084
［式中：Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、式１−８ａ：
【化８４】
2020510063.tif 000085
［式中：
ＰＧ１およびＰＧ１ａは、各々独立して、適切な窒素保護基であり；および
ＬＧ２は適切な脱離基である］
で示される化合物と、適切な反応条件下で反応させ、式１−９ａ：
【化８５】
2020510063.tif 000086
の化合物またはその塩を得；および
（ｂ）式１−９ａの化合物を適切な反応条件下で反応させ、式１−１０の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１５２】
スキーム２またはスキーム２−ａの工程Ｓ−８
工程Ｓ−８で、式１−１０の化合物を環化に付し、式１−１１の化合物を形成する。
【０１５３】
ある実施態様において、工程Ｓ−８は塩基の存在下で行われる。
【０１５４】
ある実施態様において、本発明は、式１−１１：
【化８６】
2020510063.tif 000087
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式１−１０：
【化８７】
2020510063.tif 000088
の化合物またはその塩を用意し、および
（ｂ）式１−１０の化合物またはその塩を、塩基と反応させ、それによって式１−１１の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１５５】
ある実施態様において、塩基は無機塩基である。ある実施態様において、塩基はアルカリ性水酸化物である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＨである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＨである。ある実施態様において、塩基はＫＯＨである。ある実施態様において、塩基は炭酸塩である。ある実施態様において、塩基はＫ２ＣＯ３である。ある実施態様において、塩基はＮａ２ＣＯ３である。ある実施態様において、塩基は重炭酸塩である。ある実施態様において、塩基はＫＨＣＯ３である。ある実施態様において、塩基はＮａＨＣＯ３である。ある実施態様において、塩基はリン酸塩である。ある実施態様において、塩基はＮａ３ＰＯ４である。ある実施態様において、塩基はＫ３ＰＯ４である。
【０１５６】
ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒは上記にて定義かつ本明細書にて記載されるとおり）である。ある実施態様において、塩基はアルコキシドである。例えば、ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、ＲはＣ１−６脂肪族基またはアリール）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、ＲはＣ１−６脂肪族基）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはメチル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはエチル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはプロピル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはブチル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはペンチル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはヘキシル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＫＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＫＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＮａＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＫＯｔＢｕである。
【０１５７】
ある実施態様において、塩基は有機塩基である。ある実施態様において、塩基はアミン塩基である。ある実施態様において、塩基はトリメチルアミンである。ある実施態様において、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。ある実施態様において、塩基はトリエチルアミンである。ある実施態様において、塩基はＤＢＵである。
【０１５８】
ある実施態様において、工程Ｓ−８は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、溶媒は極性のプロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はメタノールを含む。
【０１５９】
ある実施態様において、工程Ｓ−８は式１−１０の化合物と溶媒（例、メタノール）とを混合することを含む。ある実施態様において、工程Ｓ−７は塩基（例、ＤＢＵ）の付加を含む。ある実施態様において、塩基（例、ＤＢＵ）は滴下して加えられる。ある実施態様において、塩基（例、ＤＢＵ）は混合物の温度を維持する速度で添加される。ある実施態様において、塩基（例、ＤＢＵ）は室温で添加される。ある実施態様において、塩基（例、ＤＢＵ）は式１−１０の化合物と溶媒（例、メタノール）との混合物に約１０℃と約４５℃との間の温度で添加される。ある実施態様において、塩基（例、ＤＢＵ）は式１−１０の化合物と溶媒（例、メタノール）との混合物に約２０℃と約３０℃との間の温度で添加される。ある実施態様において、塩基（例、ＤＢＵ）は式１−１０の化合物と溶媒（例、メタノール）との混合物に約２０℃と約２５℃との間の温度で添加される。ある実施態様において、該反応混合物は高温に加熱され、一定の時間かき混ぜられる。ある実施態様において、高温は約５０℃と約８５℃との間にある。ある実施態様において、高温は約６０℃と約７０℃との間にある。ある実施態様において、高温は約６０℃と約６５℃との間にある。ある実施態様において、一定の時間は約１２時間ないし約４８時間の間にある。ある実施態様において、一定の時間は約４０時間である。ある実施態様において、一定の時間は約２４時間ないし約３０時間である。
【０１６０】
ある実施態様において、本発明は、式１−１１：
【化８８】
2020510063.tif 000089
の化合物またはその塩の製造方法であって、
式１−１０：
【化８９】
2020510063.tif 000090
［式中：Ｒ’は水素または所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである］
で示される化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させ、式１−１１の化合物またはその塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１６１】
スキーム２またはスキーム２−ａの工程Ｓ−９
工程Ｓ−９で、式１−１１の化合物を式１−１２：
【化９０】
2020510063.tif 000091
の化合物とカップリングさせ、それによって化合物Ｉを得る。ある実施態様において、式１−１１の化合物を、式１−１１の化合物のヒドロキシル基によるＬＧ３の求核置換を介して式１−１２の化合物とカップリングさせて化合物Ｉを得る。
【０１６２】
ＬＧ３は、ＬＧ１およびＬＧ２について上記および本明細書にて定義されるような適切な脱離基である。ある実施態様において、ＬＧ３はハロゲンである。ある実施態様において、ＬＧ３はクロロである。ある実施態様において、ＬＧ３はブロモである。ある実施態様において、ＬＧ３はヨードである。
【０１６３】
ある実施態様において、工程Ｓ−９は塩基の存在下で行われる。ある実施態様において、塩基は無機塩基である。ある実施態様において、塩基は炭酸塩である。ある実施態様において、塩基はＫ２ＣＯ３である。ある実施態様において、塩基はＮａ２ＣＯ３である。ある実施態様において、塩基は重炭酸塩である。ある実施態様において、塩基はＫＨＣＯ３である。ある実施態様において、塩基はＮａＨＣＯ３である。ある実施態様において、塩基はリン酸塩である。ある実施態様において、塩基はＮａ３ＰＯ４である。ある実施態様において、塩基はＫ３ＰＯ４である。
【０１６４】
ある実施態様において、塩基はヒドロオキシド塩基である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＨである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＨである。ある実施態様において、塩基はＫＯＨである。ある実施態様において、塩基はＲｂＯＨである。ある実施態様において、塩基はＣｓＯＨである。
【０１６５】
ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒは上記にて定義かつ本明細書にて記載されるとおり）である。ある実施態様において、塩基はアルコキシドである。例えば、ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、ＲはＣ１−６脂肪族基またはアリール）である。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、ＲはＣ１−６脂肪族基）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはメチル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはエチル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはプロピル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはブチル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはペンチル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲまたはＫＯＲ（ここで、Ｒはヘキシル）などのアルコキシドである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＫＯＭｅである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＮａＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＫＯＥｔである。ある実施態様において、塩基はＬｉＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＮａＯｔＢｕである。ある実施態様において、塩基はＫＯｔＢｕである。
【０１６６】
ある実施態様において、塩基は有機塩基である。ある実施態様において、塩基はアミン塩基である。ある実施態様において、塩基はトリメチルアミンである。ある実施態様において、塩基はＤＩＥＡである。ある実施態様において、塩基はトリエチルアミンである。ある実施態様において、塩基はＤＢＵである。
【０１６７】
ある実施態様において、工程Ｓ−９は溶媒の存在下で行われる。ある実施態様において、溶媒は極性の非プロトン性溶媒を含む。ある実施態様において、溶媒はＤＭＳＯを含む。
【０１６８】
ある実施態様において、工程Ｓ−９は、式１−１１の化合物、式１−１２の化合物（例、ＬＧ３がクロロ）、塩基（例、Ｋ２ＣＯ３）および溶媒（例、ＤＭＳＯ）を混合することを含む。ある実施態様において、該反応混合物は室温で一定の時間かき混ぜられる。ある実施態様において、一定の時間は約５分間と約１時間の間にある。ある実施態様において、一定の時間は約１５分間である。ある実施態様において、次に該反応混合物を高温に加熱し、かき混ぜる。ある実施態様において、高温は約２５℃と約７０℃との間にある。ある実施態様において、高温は約４０℃と約４５℃との間にある。ある実施態様において、一定の時間は約１時間と約２４時間との間にある。ある実施態様において、一定の時間は約７時間である。ある実施態様において、次に該反応混合物を低温に冷却し、一定の時間かき混ぜる。ある実施態様において、低温は室温である。ある実施態様において、低温は約２０℃と約２５℃との間にある。ある実施態様において、一定の時間は約１時間と約２４時間の間にある。ある実施態様において、一定の時間は約１０時間である。
【０１６９】
ある実施態様において、本発明は、化合物Ｉ：
【化９１】
2020510063.tif 000092
またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
式１−１１：
【化９２】
2020510063.tif 000093
の化合物またはその塩を、式１−１２：
【化９３】
2020510063.tif 000094
［式中：ＬＧ３は適切な脱離基である］
の化合物と、適切な条件下で反応させて化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を得る、工程を含む、方法を提供する。
【０１７０】
ある実施態様において、化合物Ｉ’またはその医薬的に許容される塩は、下記に示されるスキーム３に従って製造される：
スキーム３：
【化９４】
2020510063.tif 000095
ここで、Ｒ１、Ｒ’、ＰＧ１、ＬＧ１、ＬＧ２およびＬＧ３は、各々、下記にて、および本明細書に記載の群および下位群にて定義されるとおりである。
【０１７１】
工程Ｓ−６’は上記の工程Ｓ−６と類似しており、式１−８の化合物の代わりに式１−８’の化合物を用いることが認識されよう。工程Ｓ−７’は上記の工程Ｓ−７と類似しており、式１−９の化合物の代わりに式１−９’の化合物を用いることが認識されよう。工程Ｓ−８’は上記の工程Ｓ−８と類似しており、式１−１０の化合物の代わりに式１−１０’の化合物を用いることが認識されよう。工程Ｓ−９’は上記の工程Ｓ−９と類似しており、式１−１１の化合物の代わりに式１−１１’の化合物を用いることが認識されよう。
【０１７２】
ある実施態様において、化合物Ｉ’またはその医薬的に許容される塩は、下記のスキーム３−ａに従って製造される：
スキーム３−ａ：
【化９５】
2020510063.tif 000096
ここで、Ｒ１、Ｒ’、ＰＧ１、ＰＧ１ａ、ＬＧ１、ＬＧ２およびＬＧ３は、各々、下記にて、および本明細書にて記載の群および下位群にて定義されるとおりである。
【０１７３】
工程Ｓ−６’は上記のスキーム２−ａの工程Ｓ−６と類似しており、式１−８ａの化合物の代わりに式１−８ａ’の化合物を用いることが認識されよう。工程Ｓ−７’は上記のスキーム２−ａの工程Ｓ−７と類似しており、式１−９ａの化合物の代わりに式１−９ａ’の化合物を用いることが認識されよう。工程Ｓ−８’は上記の工程Ｓ−８と類似しており、式１−１０の化合物の代わりに式１−１０’の化合物を用いることが認識されよう。工程Ｓ−９’は上記の工程Ｓ−９と類似しており、式１−１１の化合物の代わりに式１−１１’の化合物を用いることが認識されよう。
【０１７４】
別の反応経路
ある実施態様において、本発明は、式１−１１の化合物または式１−１１’の化合物を製造する別法を提供する。本明細書にて記載される別の反応経路において、キノリンの窒素に対する位置アルファはＸとして表され、ここでＸは−ＯＨ、適宜保護されたヒドロキシル基−ＯＰＧ２、または遮蔽基を外すとヒドロキシルまたは水素となることのできるヒドロキシル代替基（ここで、該水素は、スキーム１において詳細に記載されるように５工程：保護／酸化／転位／脱保護／加水分解の反応経路を用いてヒドロキシルに変換され得る）より選択される。これらのより一般的な中間体は、本明細書にて「化合物Ｘ」、「化合物Ｘ’」および「化合物Ｘ’’」と称される。
【化９６】
2020510063.tif 000097
【０１７５】
ある実施態様において、本発明は、スキーム４において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム４.
【化９７】
2020510063.tif 000098
ここで
各Ｒ’は、上記にて定義、および本明細書にて記載されるとおりであり；
ＬＧｘは、ＬＧ１、ＬＧ２、ＬＧ３について上記および本明細書にて定義されるような適切な脱離基であり；および
ＰＧｘは、各々、ＰＧ１について上記および本明細書にて定義されるような適切な窒素保護基である。
【０１７６】
スキーム４により記載される方法が、例えば、スキーム４−ａおよびスキーム４−ｂにおいて提供される。
スキーム４−ａ
【化９８】
2020510063.tif 000099
スキーム４−ｂ
【化９９】
2020510063.tif 000100
【０１７７】
ある実施態様において、本発明は、スキーム５にて記載されるような、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム５
【化１００】
2020510063.tif 000101
ここで、Ｒ’、ＬＧｘ、およびＰＧｘは、各々独立して、上記および本明細書にて定義されるとおりである。
【０１７８】
スキーム５により記載される方法が、例えば、スキーム５−ａおよびスキーム５−ｂにおいて提供される。
スキーム５−ａ
【化１０１】
2020510063.tif 000102
スキーム５−ｂ
【化１０２】
2020510063.tif 000103
【０１７９】
ある実施態様において、スキーム５−ａまたはスキーム５−ｂの工程１は、Ishikawa, H.ら、Chem. Pharm. Bull., 37（8）, 2103-2108（1989）における記載に従って行われる。ある実施態様において、スキーム５−ａまたはスキーム５−ｂの工程２はＷＯ  ２００９／１３２０００  Ａ１において記載されるように行われる。
【０１８０】
ある実施態様において、本発明は、スキーム６において記載されるように化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム６
【化１０３】
2020510063.tif 000104
ここで、Ｒ’、ＬＧｘ、およびＰＧｘは、各々独立して、上記にておよび本明細書にて記載されるとおりである。
【０１８１】
スキーム６によって記載される方法の例が、スキーム６−ａおよびスキーム６−ｂにて提供される。
スキーム６−ａ
【化１０４】
2020510063.tif 000105
スキーム６−ｂ
【化１０５】
2020510063.tif 000106
【０１８２】
ある実施態様において、スキーム６−ａの工程１は、Ishikawa, H.ら、Chem. Pharm. Bull., 37（8）, 2103-2108（1989）にて記載されるように行われる。ある実施態様において、スキーム６−ａまたはスキーム６−ｂの工程２はＷＯ  ２００９／１３２０００  Ａ１にて記載されるように行われる。
【０１８３】
ある実施態様において、本発明は、スキーム７において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム７
【化１０６】
2020510063.tif 000107
ここで、Ｒ’、ＬＧｘ、およびＰＧｘは、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０１８４】
スキーム７によって記載される方法の例が、スキーム７−ａおよびスキーム７−ｂにて提供される。
スキーム７−ａ
【化１０７】
2020510063.tif 000108
スキーム７−ｂ
【化１０８】
2020510063.tif 000109
【０１８５】
ある実施態様において、本発明は、スキーム８において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム８
【化１０９】
2020510063.tif 000110
ここで、Ｒ’、ＬＧｘ、およびＰＧｘは、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０１８６】
スキーム８によって記載される方法の例が、スキーム８−ａおよびスキーム８−ｂにて提供される。
スキーム８−ａ
【化１１０】
2020510063.tif 000111
スキーム８−ｂ
【化１１１】
2020510063.tif 000112
【０１８７】
ある実施態様において、本発明は、スキーム９において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム９.
【化１１２】
2020510063.tif 000113
ここで、Ｒ’、ＬＧｘ、およびＰＧｘは、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０１８８】
スキーム９によって記載される方法の例が、スキーム９−ａおよびスキーム９−ｂにて提供される。
スキーム９−ａ
【化１１３】
2020510063.tif 000114
スキーム９−ｂ
【化１１４】
2020510063.tif 000115
【０１８９】
ある実施態様において、本発明は、スキーム１０において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム１０
【化１１５】
2020510063.tif 000116
ここで、ＬＧｘ、ＰＧｘ、およびＲ’は、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりであり；およびＲａは活性化部分である。
【０１９０】
適切な活性化部分（すなわち、Ｒａ基）は当該分野にて周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999において詳細に記載されるものを包含する。ある実施態様において、Ｒａは−ＯＲであり、ここでＲは上記にて定義かつ本明細書にて記載されるとおりである。 ある実施態様において、Ｒａはハロゲンである。そのようなある実施態様において、Ｒａはクロリドである。ある実施態様において、Ｒａは−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは上記にて定義かつ本明細書にて記載されるとおりである。
【０１９１】
スキーム１０によって記載される方法の例が、スキーム１０−ａおよびスキーム１０−ｂにて提供される。
スキーム１０−ａ
【化１１６】
2020510063.tif 000117
スキーム１０−ｂ
【化１１７】
2020510063.tif 000118
ここで、Ｒ’は、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりであり；およびＸ’はハロゲンである。
【０１９２】
ある実施態様において、Ｘ’はクロロである。ある実施態様において、Ｘ’はブロモである。ある実施態様において、Ｘ’はヨードである。
【０１９３】
ある実施態様において、本発明は、スキーム１１において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム１１
【化１１８】
2020510063.tif 000119
ここで、ＬＧｘ、およびＲ’は、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０１９４】
スキーム１１によって記載される方法の例が、スキーム１１−ａおよびスキーム１１−ｂにて提供される。
スキーム１１−ａ
【化１１９】
2020510063.tif 000120
スキーム１１−ｂ
【化１２０】
2020510063.tif 000121
【０１９５】
ある実施態様において、本発明は、スキーム１２において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム１２
【化１２１】
2020510063.tif 000122
ここで、ＰＧｘおよびＲは、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０１９６】
スキーム１２によって記載される方法の例が、スキーム１２−ａおよびスキーム１２−ｂにて提供される。
スキーム１２−ａ
【化１２２】
2020510063.tif 000123
スキーム１２−ｂ
【化１２３】
2020510063.tif 000124
【０１９７】
ある実施態様において、本発明は、スキーム１３において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム１３
【化１２４】
2020510063.tif 000125
ここで、Ｒ’、ＬＧｘ、およびＰＧｘは、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０１９８】
スキーム１３によって記載される方法の例が、スキーム１３−ａおよびスキーム１３−ｂにて提供される。
スキーム１３−ａ
【化１２５】
2020510063.tif 000126
スキーム１３−ｂ
【化１２６】
2020510063.tif 000127
【０１９９】
ある実施態様において、本発明は、スキーム１４において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム１４
【化１２７】
2020510063.tif 000128
ここで、ＬＧｘ、ＰＧｘおよびＲ’は、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０２００】
スキーム１４によって記載される方法の例が、スキーム１４−ａおよびスキーム１４−ｂにて提供される。
スキーム１４−ａ
【化１２８】
2020510063.tif 000129
スキーム１４−ｂ
【化１２９】
2020510063.tif 000130
【０２０１】
ある実施態様において、本発明は、スキーム１５において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム１５
【化１３０】
2020510063.tif 000131
ここで、ＬＧｘ、ＰＧｘおよびＲ’は、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０２０２】
スキーム１５によって記載される方法の例が、スキーム１５−ａおよびスキーム１５−ｂにて提供される。
スキーム１５−ａ
【化１３１】
2020510063.tif 000132
スキーム１５−ｂ
【化１３２】
2020510063.tif 000133
【０２０３】
ある実施態様において、本発明は、スキーム１６において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム１６
【化１３３】
2020510063.tif 000134
ここで、Ｒ’、ＬＧｘおよびＰＧｘは、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりであり；およびＭは金属原子を表す。
【０２０４】
ある実施態様において、Ｍはリチウムである。
【０２０５】
スキーム１６によって記載される方法の例が、スキーム１６−ａおよびスキーム１６−ｂにて提供される。
スキーム１６−ａ
【化１３４】
2020510063.tif 000135
スキーム１６−ｂ
【化１３５】
2020510063.tif 000136
ここで、Ｒは、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりであり、Ｘ’は、各々独立して、上記にて定義および本明細書にて記載されるとおりである。
【０２０６】
ある実施態様において、本発明は、スキーム１７において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム１７
【化１３６】
2020510063.tif 000137
ここで、Ｒ’、ＬＧｘおよびＰＧｘは、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０２０７】
スキーム１７によって記載される方法の例が、スキーム１７−ａおよびスキーム１７−ｂにて提供される。
スキーム１７−ａ.
【化１３７】
2020510063.tif 000138
スキーム１７−ｂ
【化１３８】
2020510063.tif 000139
【０２０８】
ある実施態様において、本発明は、スキーム１８において記載されるように、化合物Ｘを製造する別法を提供する。
スキーム１８
【化１３９】
2020510063.tif 000140
ここで、Ｒ’、ＭおよびＰＧｘは、各々独立して、上記および本明細書にて記載されるとおりである。
【０２０９】
スキーム１８によって記載される方法の例が、スキーム１８−ａおよびスキーム１８−ｂにて提供される。
スキーム１８−ａ
【化１４０】
2020510063.tif 000141
スキーム１８−ｂ
【化１４１】
2020510063.tif 000142
【０２１０】
４．  使用、製剤および投与
医薬的に許容される組成物
もう一つ別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明の組成物中にある化合物の量は、生物学的サンプル中にて、または患者において、ＭＫ２またはその変異体を測定可能に阻害するのに効果的である量である。特定の実施態様において、本発明の組成物はかかる組成物を必要とする患者に投与するために処方される。ある実施態様において、本発明の組成物は患者への経口投与用に処方される。
【０２１１】
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、本明細書において提供される障害（すなわち、ＭＫ２介在性疾患または障害）を治療するか、またはその重篤度を下げるのに効果的であるいずれかの投与量、またはいずれかの投与経路を用いて投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および一般的健康状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与方法等に応じて、患者毎で変化するであろう。本発明の化合物は、投与の容易性、および投与量の均一化のために単位剤形にて処方されることが好ましい。
【０２１２】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的に、腹腔内に、嚢内に、または埋込型受容器を介して投与されてもよい。ある実施態様において、組成物は経口的に、腹腔内に、静脈内に投与される。
【０２１３】
滅菌注射型の本発明の組成物は水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および沈殿防止剤を用いて当該分野にて公知の技法に従って処方されてもよい。滅菌注射可能な製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の滅菌性注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用され得るビヒクルまたは溶媒は、水、リンガー液、および塩化ナトリウム等張溶液である。
【０２１４】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む、いずれの無菌性の固定油を利用してもよい。オリーブ油またはヒマシ油などの、特にそのポリオキシエチル化された型の医薬的に許容される天然油である、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射剤の製造において有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含め、医薬的に許容される剤形の製剤において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤または類似する分散化剤を含有してもよい。ツィーン（Tweens）、スパン（Spans）などの他の一般的に使用される界面活性剤、ならびに医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の乳化剤または生物学的に利用可能なエンハンサーも製剤化を目的とするのに使用されてもよい。
【０２１５】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または滅菌化剤を、使用前に滅菌水または他の滅菌性注射可能な溶媒に溶かすか、または分散させることができる、滅菌性固形組成物の形態にて配合することにより滅菌化され得る。
【０２１６】
本発明の化合物の効果を長持ちさせるために、化合物の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。このことは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成されてもよい。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それは同様にして結晶の大きさおよび結晶形態に依存するかもしれない。別法として、非経口的に投与される化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー剤形は、化合物をポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にてマイクロカプセルのマトリックスを形成することで製造される。化合物のポリマーに対する割合、利用される特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を混入することによっても製造される。
【０２１７】
ある実施態様において、提供される医薬的に許容される組成物は経口投与用に製剤化される。かかる製剤は、食べ物と一緒にまたは無しで投与されてもよい。ある実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は食べ物は無しで投与される。別の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は食べ物と一緒に投与される。本発明の医薬的に許容される組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む、経口的に許容されるいずれかの剤形にて経口的に投与されてもよい。経口的に使用する錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトースおよびトウモロコシ澱粉を包含する。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル剤形にて経口投与する場合、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分を乳化剤および沈殿防止剤と合わせる。所望により、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加してもよい。
【０２１８】
経口投与用の固形剤形として、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒が挙げられる。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１の不活性な医薬的に許容される賦形剤または担体と、および／またはａ）澱粉、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、シュークロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、および／またはｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、該剤形は緩衝剤をも含んでもよい。
【０２１９】
同様の型の固形組成物はまた、かかる賦形剤をラクトースまたはラクトーゼならびに高分子量ポリエチレングリコール等として用いるソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤および製薬分野にて周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。該固形剤形は所望により乳白剤を含有してもよく、活性成分だけを、または活性成分を優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて放出する組成物の剤形とすることもできる。使用され得る包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固形組成物はまた、かかる賦形剤をラクトースまたはラクトーゼならびに高分子量ポリエチレングリコール等として用いるソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として利用されてもよい。
【０２２０】
活性な化合物は、上記される１または複数の賦形剤と一緒にマイクロカプセルの形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤および製薬分野にて周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。かかる固形剤形において、活性な化合物は、シュークロース、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合には、その剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。該剤形は所望により乳白剤を含んでもよく、活性成分だけを、または活性成分を優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて放出する組成物の剤形とすることもできる。使用され得る包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２２１】
経口投与用の液体製剤として、限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性な化合物に加えて、その液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤などの当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤を含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化および沈殿防止剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０２２２】
あるいはまた、本発明の医薬的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態にて投与されてもよい。これらは、該剤を、室温で固体であるが、直腸の温度で液体であり、かくして直腸内で溶けて薬物を放出するであろう、適切な非刺激性賦形剤と一緒に混合することで製造され得る。かかる材料は、カカオ脂、蜜ロウおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０２２３】
経直腸または経腟投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または常温で固体であるが、体温では液体であり、従って直腸腔または膣腔にて溶けて活性化合物を放出する、坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって製造され得る、坐剤である。
【０２２４】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管を含む、局所塗布で容易にアクセスできる領域または器官の疾患を包含する場合に、局所投与され得る。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官用に容易に製造される。
【０２２５】
下部腸管への局所塗布は、直腸用坐剤製剤（上記参照）にて、または適切な浣腸剤にて行われ得る。局所的に経皮塗布されるパッチも使用され得る。
【０２２６】
局所塗布について、提供される医薬的に許容される組成物は、活性成分を１または複数の担体に懸濁または溶解させて含有する適切な軟膏にて処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体は、限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水を包含する。あるいはまた、提供される医薬的に許容される組成物は、活性成分を１または複数の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解させて含有する適切なローションまたはクリームにて処方され得る。適切な担体は、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含する。
【０２２７】
眼科使用について、提供される医薬的に許容される組成物は、等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中の微粉化懸濁液として、あるいは好ましくは等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と共にまたは無しかのいずれかで処方されてもよい。あるいはまた、眼科使用の場合、医薬的に許容される組成物はペトロラタムなどの軟膏にて処方されてもよい。
【０２２８】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻腔吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、医薬製剤の分野にて周知の技法に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を強化するのに吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の慣用的な可溶化または分散剤を利用してセイライン中溶液として製造されてもよい。
【０２２９】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で医薬的に許容される担体と、必要に応じて要求されるいずれかの保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、点眼剤も、本発明の範囲内であると考えられる。さらには、本発明は、化合物の体への制御されたデリバリーを提供する付加的な利点のある、経皮用パッチの使用を考慮する。かかる剤形は化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって製造され得る。吸収促進剤は化合物が皮膚を横切る流れを増やすのにも使用され得る。その横切る速度は、律速膜を設けるか、該化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかで制御され得る。
【０２３０】
化合物および医薬的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、１または複数の酵素のキナーゼ活性を阻害するのに有用である。本明細書に記載の化合物および組成物によって阻害され、それに拮抗して本明細書にて記載の方法が有用であるキナーゼの例として、ＭＫ２またはその変異体が挙げられる。
【０２３１】
ＭＫ２キナーゼまたはその変異体の阻害剤として本発明にて利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系にてアッセイされてもよい。インビトロアッセイは、リン酸化活性の阻害および／またはその後の機能性結果を測定するか、または活性化ＭＫ２キナーゼもしくはその変異体のＡＴＰアーゼ活性の阻害のいずれかを測定するアッセイを包含する。別のインビトロアッセイは試験化合物のＭＫ２との結合能を定量する。阻害剤の結合は、結合の前に試験化合物を放射性標識に付し、試験化合物／ＭＫ２の複合体を単離し、放射性標識の結合量を決定することにより測定され得る。別法として、阻害剤の結合は、試験化合物を既知の放射性リガンドと結合したＭＫ２キナーゼと共にインキュベートする、競合実験を行うことによって測定されてもよい。本発明においてＭＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例において記載される。
【０２３２】
１の実施態様によれば、本発明は、生物学的サンプル中にてタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを本発明の化合物または該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、方法に関する。
【０２３３】
もう一つ別の実施態様によれば、本発明は、ＭＫ２キナーゼまたはその変異体の生物学的サンプル中での活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを本発明の化合物または該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、方法に関する。特定の実施態様において、本発明は、ＭＫ２キナーゼまたはその変異体の生物学的サンプル中での活性を不可逆的に阻害する方法であって、該生物学的サンプルを本発明の化合物または該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、方法に関する。
【０２３４】
もう一つ別の実施態様によれば、本発明は、ＭＫ２キナーゼまたはその変異体の患者における活性を阻害する方法であって、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む、方法に関する。特定の実施態様によれば、本発明は、ＭＫ２キナーゼまたはその変異体の患者における活性を不可逆的に阻害する方法であって、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む、方法に関する。別の実施態様において、本発明は、ＭＫ２介在性疾患または障害の治療を必要とする患者にて該疾患または障害を治療する方法であって、該患者に本発明に係る化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。かかる障害は本明細書にて詳細に記載される。
【０２３５】
ＭＫ２キナーゼ
ＭＡＰキナーゼ活性化のタンパク質キナーゼ２（「ＭＫ２」）は、ヒトにおいてＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子によってコードされる酵素である。該ＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子は多くのＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼファミリーをコードし、２つの異なるイソ型をコードする２つの転写変種が見つかった。ＭＫ２はｐ３８ＭＡＰキナーゼによる直接的リン酸化を通して制御される。
【０２３６】
ＭＫ２は、Ｎ−末端のプロリンに富むドメイン、触媒ドメイン、自己阻害性ドメイン、およびＣ−末端での核外搬出シグナル（ＮＥＳ）および核局在化シグナル（ＮＬＳ）からなる複数のドメインのタンパク質である。ヒトＭＫ２の２つのイソ型が特徴付けられた。一つは４００個のアミノ酸からなるイソ型であり、他は、Ｃ−末端のＮＬＳを欠くスプライス変種であると考えられる、３７０個の残基のイソ型である。
【０２３７】
ＭＫ２は、ストレスおよび炎症性応答、核外搬出、遺伝子発現制御および細胞増殖を含む、多数の細胞過程に関与していることが知られている。実際、ＭＫ２は、転写後機構によって、関節リウマチおよび炎症性腸疾患などの炎症性疾患にて過剰に産生される腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の生合成を制御する。Natesanら、J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047を参照のこと。
【０２３８】
化合物Ｉは熱ショックタンパク質２７（Ｈｓｐ２７）のリン酸化を阻害することが明らかにされた。ＷＯ  ２０１６／０４４４６３の実施例１３８を参照のこと。Ｈｓｐ２７リン酸化の阻害は、ｐ３８キナーゼ−ＭＫ２−Ｈｓｐ２７のシグナル伝達複合体の形成を阻害することで生じる。Ｈｓｐ２７のリン酸化は、細胞外刺激に対する応答にて生じる、複合体のシグナル伝達カスケードにおける最後から２番目の事象である。Zhengら、The Journal of Biological Chemistry, Vol. 281, No. 48, 37215-37226、December 1, 2006を参照のこと。Ｈｓｐ２７は、通常、オリゴマーとして存在し、死受容体介在性アポトーシス作用の阻害、分子シャペロンとして作用することによる変性タンパク質の適切なリフォールディングの促進、および細胞骨格の制御などの多くの細胞機能の制御において一の役割を果たす。ＭＫ２の存在は、細胞中で、ｐ３８キナーゼ−ＭＫ２−Ｈｓｐ２７のシグナル伝達複合体を形成するための必要条件である。Zhengら、The Journal of Biological Chemistry, Vol. 281, No. 48, 37215-37226, December 1, 2006を参照のこと。
【０２３９】
多くのシグナル伝達タンパク質が多量体の複合体を形成することを示唆する証拠がある。Zhengら、The Journal of Biological Chemistry, Vol. 281, No. 48, 37215-37226, 2006を参照のこと。かかる複合体の１つがＨｓｐ２７／Ａｋｔ（セリン／スレオニンキナーゼ）ダイマーであり、細胞の細胞質にて形成される。もう一つ別の複合体がＭＫ２とｐ３８の間で形成される。Ben-Levyら、Current Biology 1998, 8：1049-1057；Natesanら、J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047；Zhengら、The Journal of Biological Chemistry, Vol. 281, No. 48, 37215-37226, December 1, 2006を参照のこと。
【０２４０】
非刺激の条件にて、不活性ｐ３８と非リン酸化ＭＫ２は細胞の核中にてそのような二量体を形成する。活性化されると、ｐ３８はＭＫ２をリン酸化し、それがＭＫ２の自己阻害性ドメインの構造変化を誘発し、基質を結合させるための活性部位を暴露する。ＭＫ２がリン酸化されるとすぐに、ｐ３８−ＭＫ２ダイマーは細胞質に移行し、そこで該ダイマーはＨｓｐ２７−Ａｋｔダイマーとの４成分からなる複合体を形成する。Zhengら、The Journal of Biological Chemistry, Vol. 281, No. 48, 37215-37226, December 1, 2006を参照のこと。次にＨｓｐ２７がＭＫ２でリン酸化され、４成分の複合体が分解し、ｐ−Ｈｓｐ２７モノマーおよびダイマーの放出がもたらされる。ＭＫ２の阻害は、理論で拘束するつもりはないが、Ｈｓｐ２７のリン酸化を遮断するため、ＭＫ２の阻害はｐ３８−ＭＫ２−Ａｋｔ−Ｈｓｐ２７の４成分の複合体の分解を防止し、それによって下流効果が変わると考えられる。４成分の複合体の分解が阻害される結果、４成分の複合体の量はそれによって増加するであろう。その上、細胞質と核の間のｐ３８とＭＫ２の平衡は細胞質の方向にシフトするであろう。
【０２４１】
興味深いことに、ＭＫ２／ｐ３８複合体の核外への輸送は、活性な部位の変異体、Ａｓｐ２０７Ａｌａがその時でも細胞質に輸送されているため、触媒的に活性なＭＫ２を必要としない。ヒトＭＫ２のＴ２２２、Ｓ２７２およびＴ３３４残基でのｐ３８によるリン酸化は、自己阻害ドメインの構造変化を誘発し、それで基質を結合させるための活性部位を暴露させることによって酵素を活性化すると考えられる。ネズミＭＫ２における２個の自己阻害性ドメイン残基Ｗ３３２ＡおよびＫ３２６Ｅの変異は、定常活性が増加すること、および自己阻害性ドメインのＣ−末端欠失が酵素を構成的に活性にすることを説明し、このドメインのＭＫ２活性の阻害における役割についてさらなる証拠を提供する。
【０２４２】
本発明の化合物によって治療されるＭＫ２と関連付けられる疾患または障害として、自己免疫性障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、新生組織形成、あるいは心血管または脳血管障害が挙げられる。かくして、ある実施態様において、本発明はＭＫ２介在性疾患または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者において、該患者に治療的に効果的な量の提供される化合物またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。かかるＭＫ２介在性疾患または障害は、限定されないが、本明細書中に記載される疾患または障害を包含する。
【０２４３】
ある実施態様において、ＭＫ２介在性疾患または障害は、自己免疫性障害、慢性および／または急性炎症性障害、および／または自己炎症性障害である。自己免疫性および／または炎症性および／または自己炎症性障害は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、神経性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群、ムッケル−ウェル症候群、家族性感冒自己炎症性症候群、新生児発症多臓器炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、急性および慢性膵炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、強直性脊椎炎、線維性障害（例えば、肝線維症、特発性肺線維症）、腎症、サルコイドーシス、強皮症、アナフィラキシー、糖尿病（例えば、１型糖尿病または２型糖尿病）、糖尿病性網膜症、スティル病、血管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸窮迫症候群、ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性および自己炎症性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣機能不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーン移植片関連自己免疫性疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群（例えば、側頭動脈炎、タカヤス動脈炎、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病またはウェグナー肉芽腫症）、白斑、自己免疫性疾患の二次的血液学的兆候（例えば、貧血）、薬物誘発性自己免疫症、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板性紫斑病、金属誘発性自己免疫症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、自己免疫性感作症（例えば、メニエール病）、グッドパク症候群、グレーブス病、ＨＷ関連自己免疫性症候群、ギラン・バレー病、アジソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、セリアック病、クッシング症候群、皮膚筋炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、悪性貧血、花粉症、多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー・リター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、甲状腺機能症、敗血症、敗血症性ショック、内毒性ショック、外毒素誘発性毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、過酸化誘発性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、血管炎、対宿主移植片反応（例えば、対宿主移植片疾患）、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、初期移植拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応）、再灌流傷害、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛または線維筋痛）、慢性感染、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、術後外傷、組織外傷、外傷性脳傷害、腸骨炎、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、眼炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発性筋痛症、肺炎および気管支炎を包含する。
【０２４４】
ある実施態様において、ＭＫ２介在性疾患または障害が線維性障害である。典型的な線維性障害として、全身性硬化症／強皮症、狼瘡腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、外科瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、薬物誘発性肺損傷、糸球体腎炎、慢性腎疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、消化管または胃腸線維症、腎線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪肝炎、Ｃ型肝炎または肝細胞がん）、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変、または脂肪肝疾患による肝硬変（例えば、アルコール性および非アルコール性脂肪症））、放射線誘発性線維症（例えば、頭頚部線維症、胃腸線維症または肺線維症）、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼瘢痕、線維性硬化症、線維性がん、フィブロイド、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植片動脈障害、ケロイド、中隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、および腎原性全身性線維症が挙げられる。
【０２４５】
ある実施態様において、ＭＫ２−介在性疾患または障害は代謝性障害である。典型的な代謝性障害は、肥満、ステロイド耐性、グルコース不耐性および代謝性症候群を包含する。
【０２４６】
ある実施態様において、ＭＫ２介在性疾患または障害は新生組織形成である。典型的な新生組織形成は、血管形成障害、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または前骨髄球性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病、または非ホジキン病）、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫（schwannomas）；黒色腫、精上皮腫、奇形がん腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺毛嚢がん、カポジ肉腫、黒色腫、奇形腫、横紋筋肉腫、転移性骨障害、ならびに骨、口腔／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫または多形性膠芽腫）、頭頸、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房、胆嚢、頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚のがんを包含する。
【０２４７】
ある実施態様において、ＭＫ２介在性疾患または障害が心血管または脳血管障害である。典型的な心血管障害は、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化性冠動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、移植心血管障害および卒中を包含する。典型的な脳血管障害は、炎症性またはアポトーシス性成分での中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ニューロン虚血および末梢神経障害を包含する。
【実施例】
【０２４８】
実施例１
化合物１−２の合成
【化１４２】
2020510063.tif 000143
６−ニトロキノリン  １−１（４５０ｇ、２.６モル）およびＤＢＵ（１.１６Ｌ、７.８モル）のＤＭＳＯ（１.８Ｌ）中混合物を４０ないし４５℃に加温し、バッチ温度を同じ範囲を維持するのに十分な速度でシアノ酢酸エチル（６９０ｍＬ、６.５モル）を添加した。添加の終了の際には、バッチを２０−２５℃に冷却する。１６時間後、出発材料が完全に消費されているかについてバッチをＨＰＬＣによりサンプリングした。次に、バッチ温度を２０−２５℃を維持するのに十分な速度で濃ＨＣｌ（１.１３Ｌ、１３.５モル）を添加した。該バッチを８０−９０℃に加温し、４時間かき混ぜ、次にバッチをサンプリングしてＨＰＬＣにより終了を検討した。該バッチを２０−３０℃に冷却し、アセトニトリル（４.５Ｌ）を加え、該バッチをさらに０−５℃に冷却し、２時間保持した。該バッチを濾過し、そのケーキをアセトニトリル（２ｘ９００ｍＬ）で濯ぎ、真空下で乾燥させた。該ケーキをきれいな容器に移し、ＴＨＦ（４.５Ｌ）および水（１.８Ｌ）と合わせた。ついで、バッチ温度を２５℃未満に維持するのに十分な速度で１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。該バッチをかき混ぜ、静置して分け、上部の有機相を反応器中にとどめた。１０％ＮａＣｌ水溶液（２.２５Ｌ）を該容器に入れた。該バッチをかき混ぜ、静置して分け、上部の有機相を反応器中にとどめた。次に該バッチを加熱して還流させ、大気圧で水（４.５Ｌ）を添加しながら連続して蒸留させ、容積を一定に維持した。該バッチを２０−２５℃に冷却し、該生成物を濾過した。該ケーキを水（２ｘ９００ｍＬ）で洗浄し、真空下の３０−４０℃で乾燥させて化合物１−２（４４０ｇ、収率６５％）を得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.９３（ｓ，２Ｈ）、７.２０−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.４４、４.３１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，４Ｈ）、７.９５−８.０９（ｍ，１Ｈ）、８.６１（ｄｄ，Ｊ＝４.３１、１.５６Ｈｚ，１４Ｈ）
【０２５０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８２.９、１１７.１、１２２.０、１２３.９、１２９.４、１３０.１、１３５.７、１４１.８、１４６.８、１５３.０
【０２５１】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：１７０.２、測定値：１７０.０
【０２５２】
実施例２
化合物１−３の合成
【化１４３】
2020510063.tif 000144
化合物１−２（８０ｇ、４７０ミリモル）および臭化銅（ＩＩ）（１３７ｇ、６２０ミリモル）、アセトニトリル（１.２８Ｌ）および水（３２０ｍＬ）の混合物を３０−３５℃に加温し、３０−６０分間かき混ぜた。次に亜硝酸tert−ブチル（１４７ｍＬ、１.４モル）を６０分間にわたって添加した。添加が終了した後、該混合物を２０時間撹拌し、次にサンプリングしてＨＰＬＣによって終了を検討した。ついで該混合物を５５−６０℃に加温し、この温度で１時間保持した。ついで、バッチ温度を６０℃より下に維持するように注意しながら、濃水酸化アンモニウム（２４０ｍＬ）を１時間にわたって添加した。該バッチを２時間撹拌し、ついで２０−２５℃に冷却し、さらに２時間保持し、該生成物を濾過した。そのケーキを水（３ｘ４００ｍＬ）およびヘプタン（４００ｍＬ）で洗浄し、該生成物を３０−４０℃の真空下で乾燥させ、化合物１−３（９９ｇ、収率８９％）を得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.２５、３.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.９９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５４】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：２３３.０／２３５.０、測定値：２３３.０／２３５.０
【０２５５】
実施例３
化合物１−４の合成
【化１４４】
2020510063.tif 000145
６−ブロモキノリン−５−カルボニトリル１−３（５０ｇ、２１５ミリモル）のジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の十分にかき混ぜたスラリーに、室温でｍＣＰＢＡ（６９.１ｇ、３００ミリモルの７７％ｍＣＰＢＡ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中溶液を、バッチ温度を２５℃より下に維持するのに十分にゆっくしりた速度で入れた。該混合物を２０−２５℃で２４時間撹拌した。該バッチをサンプリングし、ＨＰＬＣによって反応の終了を検討した。該混合物を３５℃までの加温に供し、８０−１００トル（Torr）で蒸留させ、バッチ容量を約５００ｍＬに縮小した。次に減圧下で蒸留し、バッチ容量を約５００ｍＬの一定に維持しながら、アセトニトリルをゆっくりと添加した。１.１Ｌのアセトニトリルを添加した後、該バッチをサンプリングし、１Ｈ  ＮＭＲによって溶媒混合液がジクロロメタンの含有量が７.５モル％未満であることを確認した。該バッチを２０−２５℃に冷却し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３５０ｍＬ）を該バッチに入れ、該混合物を２０−２５℃で最低２時間かき混ぜた。次に５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）を１０−１５分間にわたって添加し、該混合物を２０−２５℃で最低４時間かき混ぜた。該バッチを濾過し、ＭｅＣＮ：水（１：１）（３５０ｍＬ）で、つづいて水（３５０ｍＬ）で、次にヘプタン（３５０ｍＬ）で洗浄した。ケーキを４０−４５℃の真空下で乾燥させ、生成物の化合物１−４（４１.５ｇ、収率７８％）を得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.６２、６.１４Ｈｚ，０Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ，０Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝９.４４Ｈｚ，０Ｈ）、８.５７−８.８４（ｍ，２Ｈ）
【０２５７】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：２４９.０／２５１.０、測定値：２４８.８／２５０.８
【０２５８】
実施例４
化合物１−５の合成
【化１４５】
2020510063.tif 000146
６−ブロモ−５−シアノキノリン  １−オキシド  １−４（１０２ｇ、４１１ミリモル）およびＢｎＯＨ（１.０Ｌ、９.６モル）の混合物を３−７℃に冷却し、ＤＩＥＡ（２１５ｍＬ、１.２５モル）をバッチ温度を同じ範囲に維持するのに十分な速度で添加した。ついで、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（２０１ｇ、６２０ミリモル）のＴＨＦ（１.０Ｌ）中溶液を２時間にわたって添加した。添加の終わりの際に、該バッチを２０−２５℃までの加温に付した。３０分後、該バッチをサンプリングしてＨＰＬＣにより反応の終了について検討した。さらなるＤＩＥＡ（２１５ｍＬ、１.２５モル）を該混合物に添加し、次にそれを４０−４５℃までの加温に付し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（水中０％ＮＨ３、１Ｌ）を添加した。該バッチを４０−４５℃で４５分間撹拌し、ついで静置して相を分け、該反応器に上部の有機相を残した。２０％ＮａＣｌ水溶液（５１０ｍＬ）を該反応器に入れた。該バッチをかき混ぜ、静置して分け、上部の有機相を該反応器に残した。該バッチを７０−７５℃に加熱し、ＴＨＦの蒸留が止むまで、外界圧で蒸留させた。該バッチを４０−４５℃に冷却し、薄いスラリーを形成するまでかき混ぜた。メタノール（５１０ｍＬ）を２時間にわたって添加し、そのスラリーを１時間かき混ぜた。水（５１０ｍＬ）を２時間にわたって添加し、該スラリーを１時間かき混ぜた。バッチを２０−２５℃に冷却し、さらに１時間撹拌し、ついで濾過した。そのケーキを１：１  ＭｅＯＨ／水（５１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、３０−４０℃で乾燥させて化合物１−５（１０４ｇ、収率７５％）を得た。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５.５２（ｓ，２Ｈ）、７.２８−７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.４９−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.９５−８.０８（ｍ，２Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６０】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：３３９.０／３４１.０、測定値：３３９.１／３４１.０
【０２６１】
実施例５
化合物１−７の合成
【化１４６】
2020510063.tif 000147
化合物１−５（２０ｇ、５９ミリモル）およびメチル  ２−メルカプトアセテート（９.９ｇ、８８ミリモル）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中混合物に、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド溶液（１７.５ｍＬ、７７ミリモル）をゆっくりと入れ、反応温度を２０−２５℃に維持した。次に該混合物を加熱して２−４時間還流させ、該バッチをサンプリングしてＨＰＬＣにより反応の終了について検討した。反応混合物を１時間にわたって２０−２５℃に冷却した。酢酸（１.７ｍＬ、２９.５ミリモル）を添加して該反応物をクエンチさせた。次に水（１６０ｍＬ）を２時間にわたって添加した。該バッチを２０−２５℃で１６時間撹拌し、該生成物を濾過した。そのケーキをＴＨＦ：水（１：２）（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、３０−４０℃で乾燥させ、化合物１−７（１８.９ｇ、収率８９％）を得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３.８５（ｓ，３Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、７.０７（ｂｒ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝６.９７Ｈｚ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝９.１７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６３】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：３６５.１、測定値：３６５.１
【０２６４】
実施例６
化合物１−９の合成  バージョン１
【化１４７】
2020510063.tif 000148
化合物７（１００ｇ、２７４ミリモル）および化合物１−８（７３ｇ、３０２ミリモル）のＮＭＰ（４００ｍＬ）中混合物を−１０〜−１５℃に冷却した。次に、ＴＨＦ中２.２Ｍ  ｔ−ＢｕＯＬｉ溶液（１６０ｍＬ、０.３４０ミリモル）を９０分間にわたって入れた。該混合物をその同じ温度でさらに３０分間撹拌させ、次にサンプリングしてＨＰＬＣにより変換について検討した。反応物を酢酸（２０ｍＬ、３４０ミリモル）でクエンチさせ、２０−２５℃までの加温に付した。該混合物を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１Ｌ）と２％水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）との間に分配し、有機相を５％水性ＮａＣｌ（２ｘ５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。該バッチを加熱して還流させ、バッチの容量が５００ｍＬに減少するまで外界圧下で蒸留させた。ついで、該バッチをアセトニトリル（１Ｌ）を添加しながら一定の容量で蒸留させ、次にサンプリングして１Ｈ  ＮＭＲによって溶媒の組成物が２−Ｍｅ  ＴＨＦを５モル％未満で含有することを確認した。さらなるアセトニトリル（１.５Ｌ）を添加し、合計のバッチ容量が２.０Ｌとなるようにした。該バッチを６０−６５℃に冷却し、化合物１−８の種（２.０ｇ、４.０ミリモル）を播種した。該バッチを６０−６５℃で１時間保持し、２０−２５℃に６時間冷却した。該バッチを加熱して６０−６５℃に戻し、２時間保持し、ついで２０−２５℃に６時間冷却した。該バッチを濾過し、アセトニトリル（２ｘ００ｍＬ）で洗浄し、３５−４０℃の真空下で１６−１８時間乾燥させ、化合物１−９（１２２.３ｇ、収率８５％）を得た。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.００（ｄ，Ｊ＝６.５１Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６−１.５１（ｍ，９ Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝６.４２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、６.５２（ｔ，Ｊ＝６.５６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.９９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ，１Ｈ）、８.９９（ｄ，Ｊ＝９.１７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６６】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：５２２.２、測定値：５２２.２
【０２６７】
実施例７
化合物１−１０−１の合成  バージョン１
【化１４８】
2020510063.tif 000149
化合物１−９（１００ｇ、１９２ミリモル）のメタノール（１.０Ｌ）中混合物に、イソプロパノール中５−６Ｎ  ＨＣｌ（１２８ｍＬ、７６７ミリモル）を外界温度で入れた。該混合物を１５分間撹拌し、次に加熱して還流させ、２０時間撹拌しながら保持した。該バッチをサンプリングしてＨＰＬＣによって変換について検討し、ついで２０−２５℃に冷却した。該混合物を濾過し、ケーキをメタノール（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、真空下、３５−４０℃で１６時間乾燥させ、化合物１−１０−１（６８.１ｇ、収率９７％）を得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.２１（ｄ，Ｊ＝６.５１Ｈｚ，３Ｈ）、２.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７５、７.５２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０−３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、６.５３−６.８２（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.８３−８.０１（ｍ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝９.８１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６９】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：３３２.１、測定値：３３２.１
【０２７０】
実施例８
化合物１−１１の合成  バージョン１
【化１４９】
2020510063.tif 000150
化合物１−１０−１（４.０ｇ、１０.９ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中混合物を２０−２５℃で撹拌し、ＤＢＵ（８.２０ｍＬ、５４.４ミリモル）をバッチ温度が同じ範囲内に維持されるのに十分な速度で滴下して加えた。次に該バッチを６０−７０℃まで加熱し、この温度で４０時間撹拌した。該バッチを３５−４０℃に冷却し、バッチ容量が１６−２０ｍＬに減少するまで減圧下で蒸発させた。ついでアセトニトリル（９０ｍＬ）をゆっくりと添加し、該バッチを７０−７５℃で２０時間加熱した。該混合物を２０−２５℃に冷却し、１時間放置し、次に濾過した。該ケーキを水（２ｍＬ）および１：１  アセトニトリル−メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、４０−５０℃の減圧下で３０時間乾燥させ、化合物１−１１（３.０ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１６（ｄ，Ｊ＝６.７９Ｈｚ，３Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ．，２Ｈ）、３.５０−３.６０（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝９.９０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝４.２２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、１２.０２（ｂｒ，１Ｈ）
【０２７２】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：３００.１、測定値：３００.０
【０２７３】
実施例９
化合物１−１０−２の合成  バージョン２
【化１５０】
2020510063.tif 000151
化合物１−７（１００ｇ、２７４ミリモル）および化合物１−８（７１.６ｇ、３０２ミリモル）のＮＭＰ（４００ｍＬ）中混合物を−１０〜−１５℃に冷却した。ついで、ＴＨＦ中２.２Ｍ  ｔ−ＢｕＯＬｉ溶液（１５６ｍＬ、３４３ミリモル）を温度を−１０〜−１５℃の間に維持しながら９０分間にわたって入れた。反応物をサンプリングし、ＨＰＬＣにより終了について検討し、次に１：１（ｖ／ｖ）  酢酸−ＴＨＦ（３８.８ｍＬ、３４３ミリモル）でクエンチさせ、０−５℃への加温に付した。該混合物を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１.０Ｌ）および２.５％水性ＬｉＣｌ（５００ｍＬ）の間に分配した。水相を１００ｍＬ容量の２−Ｍｅ  ＴＨＦで逆抽出した。有機相を合わせ、５％水性ＬｉＣｌ（５００ｍＬ容量）で２回、水（５００ｍＬ）で１回洗浄した。バッチを加熱して還流させ、バッチ容量が５００ｍＬに減少するまで、外界圧で蒸留させた。アセトニトリル（５００ｍＬ）を加え、該バッチを、アセトニトリル（１.２Ｌ）を添加しながら、一定の容量で蒸発させ、ついでサンプリングしてＮＭＲにより溶媒組成物中の２−Ｍｅ  ＴＨＦの含量が２.５モル％未満であることを確認した。さらなるアセトニトリル（２００ｍＬ）を添加してバッチ総容量が１.２Ｌとなるようにした。該バッチを６５−７０℃に冷却し、ＢＳＡ（７８ｇ、４９４ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。次にさらなるＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を濯ぎ液として滴下して加え、バッチの総容量を１.６Ｌとなるようにした。該反応物を６５〜７０℃で１６時間撹拌し、次にＨＰＬＣによって反応の終了についてモニター観察した。終了していれば、該反応物を２時間にわたって２０−２５℃に冷却し、１時間保持し、ついで濾過した。次に黄色の濾過ケーキを３：２  ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。ついで最終の湿潤ケーキを４０−４５℃の真空下で乾燥させ、化合物１−１０−２（１０９ｇ、収率８１％）を得た。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.２５（ｄ，Ｊ＝６.３３Ｈｚ，３Ｈ）、３.００−３.１８（ｍ，１Ｈ）、３.２８（ｄ，Ｊ＝７.３４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、６.２４（ｔ，Ｊ＝６.９２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝９.９０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.５１−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ．，３Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝９.９０Ｈｚ，１Ｈ）、１２.１４（ｓ，１Ｈ）
【０２７５】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：３３２.１、測定値：３３２.１
【０２７６】
実施例１０
化合物１−１１の合成  バージョン２
【化１５１】
2020510063.tif 000152
化合物１−１０−２（１.５ｋｇ、３.１モル）のメタノール（３０Ｌ）中混合物を２０−３０℃で撹拌し、ＤＢＵ（２.２５Ｌ、１５.４モル）を、バッチ温度を３５℃より下に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られた懸濁液を窒素下にて６０−６５℃で２４−３０時間加熱した。反応物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって、２％未満の出発材料が残っていることを確認した。次に該反応物を２０−３０℃に冷却し、濾過した。該ケーキをＭｅＯＨ（７.５ｘＬ）で洗浄し、アルコールをとばした（deliquore）。その湿ったケーキを見た目がきれいな反応器に移し、ついでアセトニトリル（３０Ｌ）およびＭｅＯＨ（７.５Ｌ）を添加し、ＤＢＵ（０.４５Ｌ、３.０モル）を添加しながら該バッチを２０−３０℃で撹拌した。その懸濁液を、上からかき混ぜながら、加熱して１８−２４時間還流（６５−７０℃）させた。該混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって０.５％未満の出発材料が残っていることを確認した。該反応物を２０−３０℃に冷却して濾過した。該ケーキを水（７.５Ｌ）、ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（１：１（ｖ／ｖ）、７.５Ｌ）で洗浄し、アルコールをとばし、オーブン中の真空下にて４５−５５℃で１８−２４時間乾燥させ、化合物１−１１（８２０ｇ、収率８９％）を黄色の固体として得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１６（ｄ，Ｊ＝６.７９Ｈｚ，３Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ．，２Ｈ）、３.５０−３.６０（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝９.９０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝４.２２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、１２.０２（ｂｒ，１Ｈ）
【０２７８】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：３００.１、測定値：３００.０
【０２７９】
実施例１１
化合物Ｉの合成
【化１５２】
2020510063.tif 000153
化合物１−１１（５５ｇ、１８４ミリモル）、化合物１−１２（４５.７ｇ、２２０ミリモル）、炭酸カリウム（３０.５ｇ、２２０ミリモル）およびＤＭＳＯ（５５０ｍＬ）の混合物を外界温度で１５分間撹拌し、ついで４０−４５℃の加温に７時間付した。該混合物を２０−２５℃に冷却し、１０時間撹拌した。該混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって反応の終了について検討した。次に該バッチを４０−４５℃への加温に付し、そのバッチ温度を同じ範囲に維持しながら、水（５５０ｍＬ）およびＴＨＦを添加した。二相混合物を１５分間かき混ぜ、次に静置し、相を分離させた。下部の水相を容器に戻し、ＴＨＦ（５５０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、１０％ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５５０ｍＬ）で洗浄し、濾過して懸濁した固体を除去した。濾液をきれいな反応器に移し、バッチ容量が４４０ｍＬに減少するまで外界圧下で蒸留させた。該バッチを化合物Ｉ（１.１ｇ、２.３ミリモル）で播種した。次にバッチを一定の容量に維持するためにイソプロパノール（１.１Ｌ）を添加しながら該バッチを外界圧下で蒸留させた。該バッチをサンプリングし、ＮＭＲによってＴＨＦ含量が溶媒組成物の３モル％未満であることを確認した。次に該バッチを８０−８５℃で１時間撹拌し、３時間にわたって２０−２５℃に冷却し、２０−２５℃で１６時間かき混ぜた。該バッチを濾過し、ケーキをイソプロパノール（２ｘ１１０ｍＬ）で洗浄し、４０−４５℃の真空下で１６時間乾燥させて化合物Ｉ（６９.８ｇ、収率８１％）を得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１２−１.２５（ｍ，６ Ｈ）、３.４２−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｑ，Ｊ＝６.９７Ｈｚ，３Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.９０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８１】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：４７０.１０／４７２.１０、測定値：４７０.１０／４７２.２０
【０２８２】
実施例１２
化合物Ｉの別の合成
【化１５３】
2020510063.tif 000154
化合物１−１１（１００ｇ、３３４ミリモル）、化合物１−１２（８３ｇ、４０１ミリモル）、炭酸カリウム（５５ｇ、４０１ミリモル）、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物を外界温度で１５分間撹拌し、ついで２２時間の４０−４５℃の加温に付した。その混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって反応の終了について検討した。該混合物を２０−２５℃に冷却し、セライト床（１０ｇ）を通して濾過した。反応器をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（８：２、１００ｍＬ）で洗浄して濾過した。最後に、セライトケーキをＴＨＦ／ＤＭＳＯ（８：２、１００ｍＬ）で、つづいてＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をきれいな反応器に移し、つづいてＴＨＦ（７００ｍＬ）で洗浄した。次に該バッチを４０−４５℃への加温に付し、バッチ温度を同じ範囲に維持しながら、１０％水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）を添加した。二相混合物を１５分間かき混ぜ、ついで静置して相を分離させ、上部の有機相を反応器中に残した。次に、バッチ温度を同じ範囲に維持しながら、ＴＨＦ（５００ｍＬ）および１０％水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）を添加した。二相混合物を１５分間かき混ぜ、ついで静置して相を分離させ、上部の有機相を反応器中に残した。次に、バッチ温度を同じ範囲に維持しながら、ＴＨＦ（５００ｍＬ）および１０％水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）を添加した。二相混合物を１５分間かき混ぜ、ついで静置して相を分離させ、上部の有機相を反応器中に残した。次に、バッチ容量が８００ｍＬに減少するまで該バッチを外界圧下で蒸留させた。該バッチに化合物Ｉ（２.０ｇ、４.３ミリモル）を播いた。次にバッチを一定の容量に維持するためにイソプロパノール（２.０Ｌ）を添加しながら該バッチを外界圧下で蒸留させた。該バッチをサンプリングし、ＧＣによってＴＨＦ含量が溶媒組成物の６重量％未満であることを確認した。次に該バッチを８０−８５℃で１時間撹拌し、３時間にわたって２０−２５℃に冷却し、２０−２５℃で１６時間かき混ぜた。該バッチを濾過し、ケーキをイソプロパノール（２００ｍＬ）で、ついで水（２００ｍＬ）で洗浄し、４０−４５℃の真空下で１６時間乾燥させて粗生成物（１３４.７ｇ、収率８６％）を得た。
【０２８３】
粗化合物Ｉ（７５ｇ、１６０ミリモル）、ＴＨＦ（６７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）の混合物を５５−６５℃に加熱し、透明な溶液を形成するまでかき混ぜた。該バッチを４０℃に冷却し、ＴＨＦ溶媒和物の形態の化合物Ｉ（１.５ｇ、２.７ミリモル）を播種した。２０分後、該バッチを２時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で３０分間保持した。次に、該混合物を加温して３０分間にわたって４０℃に戻し、この温度で３０分間保持し、ついで２時間にわたって２０℃に冷却し、１４時間保持した。該バッチを加温して３０分間にわたって４０℃に戻し、水（９３８ｍＬ）を８時間にわたって入れた。該バッチを２時間にわたって２０℃に冷却した。反応器を水：ＴＨＦ（２：１の容量、１５０ｍＬ）で洗浄し、この洗浄液をケーキを濯ぐのに用いた。次に該ケーキを水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、５０−５５℃の減圧下で乾燥させてＴＨＦ溶媒和物（７５.６ｇ、収率８８％）を得た。
【０２８４】
ＴＨＦ溶媒和物（２９.０ｇ、５４.６ミリモル）およびアセトン（２９０ｍＬ）の混合物を無水形態の化合物Ｉ（２５０ｍｇ、０.５ミリモル）の存在下でかき混ぜ、得られた混合物を５０−５５℃に加熱し、この温度で４８時間かき混ぜた。該混合物をサンプリングし、ＸＲＰＤで無水形態への変換を査定した。次に該バッチを２時間にわたって２０−２５℃に冷却し、その温度で１６時間保持した。該バッチを濾過し、ケーキをアセトン（２ｘ６０ｍＬ）で濯いだ。該ケーキを４５−５５℃の真空下で乾燥させ、無水形態の化合物Ｉ（２４.０ｇ、収率９４％）を黄色の固体として得た。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１２−１.２５（ｍ，６ Ｈ）、３.４２−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｑ，Ｊ＝６.９７Ｈｚ，３Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.９０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８６】
ＭＳ：  Ｍ＋１  計算値：４７０.１０／４７２.１０、測定値：４７０.１０／４７２.２０
【０２８７】
実施例１３
【０２８８】
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１０−メチル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［５’,６’：４,５］チエノ［３,２−ｆ］キノリン−８−オン
【化１５４】
2020510063.tif 000155
工程１：（Ｓ）−メチル  １−（（２−アミノプロピル）アミノ）−７−ヒドロキシチエノ［３,２−ｆ］キノリン−２−カルボキシレート・ベンゼンスルホン酸の製造
【化１５５】
2020510063.tif 000156
【０２８９】
メチル  １−アミノ−７−（ベンジルオキシ）チエノ［３,２−ｆ］キノリン−２−カルボキシレート（１００ｇ、２７４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート・２,２−ジオキシド（７３.０ｇ、３０２ミリモル）の無水ＮＭＰ（４００ｍｌ、４１２７ミリモル）中のぼんやりした褐色の混合物を外界温度で３０分間撹拌し、つづいて該混合物を−１５℃〜−２０℃に冷却した。次に、リチウムtert−ブトキシド（２７.４ｇ、３４３ミリモル）の無水ＴＨＦ（１３５ｍｌ）中の混濁した混合物を、その温度を−１０℃未満に維持しながら、９０分間にわたって入れた。該反応物をさらに１時間−１０℃で保持し、次に酢酸（１９.６ｍｌ、３４３ミリモル）で１０分間にわたってクエンチさせ、次に３０分間にわたって２０−２５℃への加温に供した。該混合物を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１０００ｍｌ）および２.５％水性ＬｉＣｌ（５００ｍｌ）の間に分配した。水相を１００ｍｌの２−Ｍｅ  ＴＨＦで逆抽出した。有機相を合わせ、５％水性ＬｉＣｌ（５００ｍｌ）で２回、水（５００ｍｌ）で１回洗浄した。バッチを加熱して還流させ、バッチ容量が約５００ｍＬに減少するまで、約８５℃の外界圧で蒸留させ、つづいてアセトニトリル（１２００ｍＬ）を添加しながら、一定の容量で蒸発させた。さらなるアセトニトリル（２００ｍＬ）を添加してバッチ総容量が約７００ｍｌとなるようにした。該バッチを６０−６５℃に冷却し、ベンゼンスルホン酸（８２ｇ、４９４ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下して加えた。次にさらなるＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を濯ぎ液として滴下して加え、バッチの総容量を約１０００ｍｌとなるようにした。
該反応物を６５〜７０℃で少なくとも１６時間保持し、次に２時間にわたって２０−２５℃に冷却し、１時間保持し、ついで濾過した。次に黄色の濾過ケーキを３：２  ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で２回洗浄した。ついで最終の湿潤ケーキを真空オーブン中、窒素をゆっくりと流しながら４０℃で１２−１６時間乾燥させ、黄色の固体（１１５.８ｇ、収率８６％）を得た。融点：２８３−２８５℃；ＨＰＬＣ：Waters Ascentis Express C-18 HPLCカラム、１０ｃｍｘ４.６μｍ、１ｍＬ／分、２３４ｎｍ、勾配：１０分間にて１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％Ｈ３ＰＯ４〜１００％ＣＨ３ＣＮとし、ついで１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持する：ｔＲ＝３.６５分間（９９.４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.２５（ｄ，Ｊ＝６.３３Ｈｚ，３Ｈ）、３.０２−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２２−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、６.２５（ｔ，Ｊ＝６.９７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝９.９０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.５１−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，３Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝９.９０Ｈｚ，１Ｈ）、１２.１５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６.９０、４７.２８、５２.６３、５２.８５、１１４.７１、１１４.９５、１１８.１５、１２２.４５、１２５.９１、１２６.２９、１２８.０９、１２８.５８、１２８.８６、１３４.２４、１３６.０５、１３８.５４、１４８.７１、１５１.４６、１６１.６１、１６４.５３；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ＋＝３３２；元素分析：計算値：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ２として：Ｃ，５３.９８；Ｈ，４.７４；Ｎ，８.５８；Ｓ，１３.１０；測定値：Ｃ，５３.９７；Ｈ，４.９２；Ｎ，８.５２；Ｓ，１２.９６
【０２９０】
工程２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０−メチル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［５’,６’：４,５］チエノ［３,２−ｆ］キノリン−８−オンの製造
【化１５６】
2020510063.tif 000157
【０２９１】
（Ｓ）−メチル  １−（（２−アミノプロピル）アミノ）−７−ヒドロキシチエノ［３,２−ｆ］キノリン−２−カルボキシレート・ベンゼンスルホネート（１１０.３ｇ、２２５ミリモル）のメタノール（２２００ｍｌ、２２５ミリモル）中の撹拌した黄色のスラリーに、窒素下の外界温度で、２,３,４,６,７,８,９,１０−オクタヒドロピリミド［１,２−ａ］アゼピン（「ＤＢＵ」、１５８ｍｌ、１１２７ミリモル）を、温度を３５℃未満に保ちながら、迅速にかき混ぜ（３００−４００ｒｐｍ）、５分間にわたってゆっくりと入れた。次に該混合物を、ＨＰＬＣでベンゼンスルホネートの面積がわずか２％となるまで、２４−３６時間にわたって加熱（６５−７０℃）して還流させた。要件が満たされなければ、さらに１８−２４時間加熱した。該バッチを１時間にわたって２０−３０℃に冷却して濾過した。そのケーキをＭｅＯＨ（５５０ｍｌ）で洗浄し、アルコールをとばした。その湿ったケーキを見た目がきれいな反応器に移し、ＭｅＣＮ（２２００ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５５０ｍｌ）および２,３,４,６,７,８,９,１０−オクタヒドロピリミド［１,２−ａ］アゼピン（３３ｍｌ）を入れた。該混合物を、ＨＰＬＣでベンゼンスルホネートの面積がわずか０.５％となるまで、１８−２４時間にわたって加熱（６５−７０℃）して還流させた。バッチを２０−３０℃に冷却して濾過した。該ケーキを水（５５０ｍｌ）、ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（１：１（ｖ／ｖ）、５５０ｍｌ容量）で洗浄し、アルコールをとばし、真空下、４５−５５℃で１８−２４時間にわたってオーブン乾燥に付し、黄色の固体（６２.６ｇ、収率９３％）を得た。ＨＰＬＣ：Waters Ascentis Express C-18  HPLCカラム、１０ｃｍｘ４.６μｍ、１ｍＬ／分、２５４ｎｍ、勾配：１０分間にて１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％Ｈ３ＰＯ４〜１００％ＣＨ３ＣＮとし、ついで１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持する：ｔＲ＝２.８７分間（９８.９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１６（ｄ，Ｊ＝６.７９Ｈｚ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６８Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６.６０、３.４８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝９.９０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｔ，Ｊ＝５.４１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝４.２２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、１２.０５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １９.１１、４８.５０、５２.３９、１１５.０８、１１６.５７、１２１.３５、１２５.９０、１２８.０２、１３４.４５、１３５.９７、１３８.４１、１４３.９１、１６１.４２、１６４.５０；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ＋＝３００；元素分析：計算値：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓとして：Ｃ，６０.１９；Ｈ，４.３８；Ｎ，１４.０４；Ｓ，１０.７１；測定値：Ｃ，５９.６０；Ｈ，４.０７；Ｎ，１３.６９；Ｓ，１０.３８
【０２９２】
工程３：（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１０−メチル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［５’,６’：４,５］チエノ［３,２−ｆ］キノリン−８−オン（Ｉ’）の製造
【化１５７】
2020510063.tif 000158
【０２９３】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０−メチル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［５’,６’：４,５］チエノ［３,２−ｆ］キノリン−８−オン（３０ｇ、１００ミリモル）、２,４−ジクロロ−５−（エトキシメチル）ピリミジン（２４.９０ｇ、１２０ミリモル）および炭酸カリウム（３２５メッシュ）（１６.９６ｇ、１２０ミリモル）のＤＭＳＯ（１５０ｍｌ、２１１４ミリモル）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ、１８３１ミリモル）中の黄色のスラリー混合物を外界温度で５−１０分間撹拌し、つづいて十分にかき混ぜ（３５０−４００ｒｐｍ）ながら、少なくとも１６時間にわたって４０−４５℃で加熱した。次にその黄色／黄褐色のスラリー混合物を２０−２５℃に冷却し、９ｇのセライト（Celite）（１５ｍＬのＴＨＦで予め湿らせた）を通して濾過した。その黄色の濾液（約４００ｍｌ）を、２４０ｍＬのＴＨＦと共に、見た目がきれいなジャケット付きのフラスコに戻し、３０分間にわたって４０−４５℃に加熱した。該混合物に１５０ｍＬの１０重量％水性ＮａＣｌを入れ、５分間撹拌し、静置して相を分離させた。底部の水相を除去した後、１５０ｍＬのＴＨＦおよび１５０ｍＬの１０重量％水性ＮａＣｌを入れ、４０−４５℃で５分間撹拌した。水相を再び除去した。次に、９０ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬの１０重量％水性ＮａＣｌを入れ、そのバッチ温度を４０−４５℃に維持した（低温では生成物が晶出するであろう）。水相を除去し、残りの有機部分を６５−７０℃の外界圧の下で蒸留して約３００ｍｌとした。該バッチに２００ｍｇの生成物を播種し、得られた混合物を１時間放置した。ついで該バッチを、バッチの容量が一定を維持するのに十分な速度でイソプロパノール（６００ｍｌ）を添加しながら、蒸留させた。スラリーを約７０℃から２２℃に４時間にわたって冷却し、２２℃で１６時間保持して濾過し、３ｘ３０ｍＬのＩＰＡで洗浄し、真空オーブン中、４０−４５℃で１２−１６時間乾燥させ、化合物Ｉ’（４１.１ｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：Waters Ascentis Express C-18  HPLCカラム、１０ｃｍｘ４.６μｍ、１ｍＬ／分、２３４ｎｍ、勾配：１０分間にて１００％  ０.１％Ｈ３ＰＯ４〜１００％ＣＨ３ＣＮとし、ついで１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持する：ｔＲ＝６.４０分間（９９.０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１３−１.２７（ｍ，６ Ｈ）、３.４２−３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.５７−３.７０（ｍ，３Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、７.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.８９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.２３（ｍ，２Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｄ，Ｊ＝９.１７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １５.４７、１９.１２、４８.４６、５２.３９、６４.０２、６６.２８、１１４.８７、１１５.１０、１１９.６０、１２４.３０、１２６.４９、１２６.７５、１２７.７、１３５.７７、１３９.３０、１４５.００、１４５.８４、１５６.３２、１５８.０２、１６０.４８、１６４.５２、１６７.３７；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ＋＝４７０；元素分析：計算値：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ５Ｏ３ＳＣｌとして：���，５６.２３；Ｈ，４.２９；Ｎ，１４.９０；Ｓ，６.８２；Ｃｌ，７.５４；測定値：Ｃ，５５.８７；Ｈ，４.３３；Ｎ，１４.６１；Ｓ，６.６０
【０２９４】
実施態様の列挙
１．化合物Ｉ：
【化１５８】
2020510063.tif 000159
またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式１−１１：
【化１５９】
2020510063.tif 000160
の化合物またはその医薬的に許容される塩を、式１−１２：
【化１６０】
2020510063.tif 000161
［式中、ＬＧ３は適切な脱離基である］
で示される化合物と、適切な反応条件下で反応させて化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を得る、工程を含む、方法。
【０２９５】
２．ＬＧ３がハロゲンである、実施態様１に記載の方法。
３．ＬＧ３がクロロである、実施態様２に記載の方法。
４．反応条件が塩基を含む、実施態様１−３のいずれかに記載の方法。
５．塩基がＫ２ＣＯ３である、実施態様４に記載の方法。
【０２９６】
６．式１−１１の化合物が、式１−１０：
【化１６１】
2020510063.tif 000162
［式中、Ｒ’は水素または所望により置換されてもよいＣ１−６脂肪族基またはアリールである］
で示される化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−１１の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、実施態様１−５のいずれか一つに記載の方法。
【０２９７】
７．Ｒ’がＣ１−６脂肪族基である、実施態様６に記載の方法。
８．Ｒ’がメチルである、実施態様７に記載の方法。
９．反応条件が塩基を含む、実施態様６−８のいずれか一つに記載の方法。
１０．塩基がＤＢＵである、実施態様９に記載の方法。
【０２９８】
１１．式１−１０の化合物が、式１−９：
【化１６２】
2020510063.tif 000163
［式中、
Ｒ１は適切な酸素保護基であり；および
ＰＧ１は適切な窒素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−１０の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、実施態様６−１０のいずれか一つに記載の方法。
【０２９９】
１２．Ｒ’がＣ１−６脂肪族基である、実施態様１１に記載の方法。
１３．Ｒ’がメチルである、実施態様１２に記載の方法。
１４．ＰＧ１がＢｏｃである、実施態様１１−１３のいずれか一つに記載の方法。
１５．Ｒ１がベンジルである、実施態様１１−１４のいずれか一つに記載の方法。
１６．反応条件が酸を含む、実施態様１１−１５のいずれか一つに記載の方法。
【０３００】
１７．酸がＨＣｌである、実施態様１６に記載の方法。
１８．酸がＢＳＡである、実施態様１６に記載の方法。
１９．式１−１０の化合物がＨＣｌ塩として提供される、実施態様１１−１７のいずれか一つに記載の方法。
２０．式１−１０の化合物がＢＳＡ塩として提供される、実施態様１１−１６および１８のいずれか一つに記載の方法。
【０３０１】
２１．式１−９の化合物が、式１−７：
【化１６３】
2020510063.tif 000164
の化合物またはその塩を、式１−８：
【化１６４】
2020510063.tif 000165
［式中、ＬＧ２は適切な脱離基である］
で示される化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−９の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、実施態様１１−２０のいずれか一つに記載の方法。
【０３０２】
２２．Ｒ’がＣ１−６脂肪族基である、実施態様２１に記載の方法。
２３．Ｒ’がメチルである、実施態様２２に記載の方法。
２４．Ｒ１がベンジルである、実施態様２１−２３のいずれか一つに記載の方法。
【０３０３】
２５．式１−８の化合物が
【化１６５】
2020510063.tif 000166
である、実施態様２１−２４のいずれか一つに記載の方法。
２６．ＰＧ１がＢｏｃである、実施態様２１−２５のいずれか一つに記載の方法。
２７．反応条件が塩基を含む、実施態様２１−２６のいずれか一つに記載の方法。
２８．塩基がＬｉＯｔＢｕである、実施態様２７に記載の方法。
【０３０４】
２９．式１−７の化合物が、式１−５：
【化１６６】
2020510063.tif 000167
［式中、
ＬＧ１は適切な脱離基であり；および
Ｒ１は適切な酸素保護基である］
で示される化合物またはその塩を、式１−６：
【化１６７】
2020510063.tif 000168
の化合物と、適切な反応条件下で反応させて式１−７の化合物を得る、プロセスによって製造される、実施態様２１−２８のいずれか一つに記載の方法。
【０３０５】
３０．ＬＧ１がハロゲンである、実施態様２９に記載の方法。
３１．ＬＧ１がブロミドである、実施態様３０に記載の方法。
３２．Ｒ１がベンジルである、実施態様２９−３１のいずれか一つに記載の方法。
３３．Ｒ’がＣ１−６脂肪族基である、実施態様２９−３２のいずれか一つに記載の方法。
【０３０６】
３４．Ｒ’がメチルである、実施態様３３に記載の方法。
３５．反応条件が塩基を含む、実施態様２９−３４のいずれか一つに記載の方法。
３６．塩基がＮａＯＭｅである、実施態様３５に記載の方法。
【０３０７】
３７．式１−５の化合物が、式１−４の化合物：
【化１６８】
2020510063.tif 000169
またはその塩を、式：Ｒ１ＯＨの化合物と、適切な反応条件下で反応させて式１−５の化合物、またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、実施態様２９−３６のいずれか一つに記載の方法。
【０３０８】
３８．ＬＧ１がハロゲンである、実施態様３７に記載の方法。
３９．ＬＧ１がブロミドである、実施態様３８に記載の方法。
４０．Ｒ１がベンジルである、実施態様３７−３９のいずれか一つに記載の方法。
４１．反応条件が塩基を含む、実施態様３７−４０のいずれか一つに記載の方法。
【０３０９】
４２．塩基がＤＩＥＡである、実施態様４１に記載の方法。
４３．反応条件が活性化化合物を含む、実施態様３６−４２のいずれか一つに記載の方法。
４４．活性化化合物がｐ−トルエンスルホン酸無水物である、実施態様４３に記載の方法。
【０３１０】
４５．式１−４の化合物が、式１−３：
【化１６９】
2020510063.tif 000170
の化合物またはその医薬的に許容される塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−４の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、実施態様３７−４４のいずれか一つに記載の方法。
【０３１１】
４６．ＬＧ１がハロゲンである、実施態様４５に記載の方法。
４７．ＬＧ１がブロミドである、実施態様４６に記載の方法。
４８．反応条件が過酸化試薬を含む、実施態様４５−４７のいずれか一つに記載の方法。
４９．過酸化試薬がｍＣＰＢＡである、実施態様４８に記載の方法。
【０３１２】
５０．式１−３の化合物が、式１−２：
【化１７０】
2020510063.tif 000171
の化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−３の化合物またはその塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、実施態様４５−４９のいずれか一つに記載の方法。
【０３１３】
５１．反応条件が亜硝酸化合物を含む、実施態様５０に記載の方法。
５２．亜硝酸化合物が亜硝酸tert−ブチルである、実施態様５１に記載の方法。
５３．反応条件がさらにブロミド供給源を含む、実施態様５０−５２のいずれか一つに記載の方法。
５４．ブロミド供給源がＣｕＢｒ２である、実施態様５３に記載の方法。
【０３１４】
５５．反応条件が、式１−２ａ：
【化１７１】
2020510063.tif 000172
［式中、Ｘ’’は対イオンである］
で示されるジアゾニウム中間体を系内で形成することを含む、実施態様５０−５４のいずれか一つに記載の方法。
【０３１５】
５６．式１−２の化合物が、式１−１：
【化１７２】
2020510063.tif 000173
の化合物またはその塩を、適切な反応条件下で反応させて式１−２の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む、プロセスによって製造される、実施態様５０−５５のいずれか一つに記載の方法。
【０３１６】
５７．反応条件がシアン化剤を含む、実施態様５６に記載の方法。
５８．シアン化剤がシアノ酢酸エチルである、実施態様５７に記載の方法。
５９．反応条件がさらに塩基を含む、実施態様５６−５８のいずれか一つに記載の方法。
【０３１７】
６０．塩基がＤＢＵである、実施態様５９に記載の方法。
６１．反応条件がさらに酸を含む、実施態様５６−６０のいずれか一つに記載の方法。
６２．酸がＨＣｌである、実施態様６１に記載の方法。
【国際調査報告】
2020510063.tif 000189
2020510063.tif 000190