(57)【要約】  本開示は、アトピー性皮膚炎及びその症状をトラジピタントで治療する改善された方法に関する。
2020533381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
掻痒症又はアトピー性皮膚炎を有する患者を治療するために有効な量のトラジピタントを投与することからなる方法における、
前記患者の遺伝子型が高ＩｇＥレベル又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連する遺伝子型を含むという判定に基づいて、前記患者を治療対象に選択することを含む改善。
【請求項２】
前記遺伝子型は、高ＩｇＥレベルと関連し、ｒｓ４５７５６６０  ＴＴ、ｒｓ２７６５５５  ＣＣ、ｒｓ７４４１６５４８  ＡＴＡＴ、ｒｓ２７６５５６  ＧＧ、ｒｓ２７６５６０  ＣＣ、ｒｓ２７６５６１  ＴＴ、ｒｓ２７６５６２  ＧＧ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５７１  ＧＧ、ｒｓ１４０７９６  ＴＡＴＴＧＴＡＴＴＧ、ｒｓ２７６５７３  ＴＴ、ｒｓ２７６５７４  ＧＧ、ｒｓ４８９５４７４  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７５  ＧＧ、ｒｓ９４８３９８９  ＴＴ、ｒｓ９３７３１７８  ＣＣ、ｒｓ４８９６２３４  ＣＣ、ｒｓ２３２７７９８  ＧＧ、ｒｓ６２４２０８２３  ＧＧ、ｒｓ１７２５２９６７  ＣＣ、ｒｓ９４９４６５７  ＡＡ、ｒｓ９４０２８７１  ＧＧ、ｒｓ９４０２８７２  ＣＣ、ｒｓ９３９９２０１  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３５  ＡＡ、ｒｓ７１９６４０  ＡＡ、ｒｓ９３７３１７９  ＡＡ、ｒｓ９３８５７８４  ＴＴ、ｒｓ２１４６２７５  ＡＡ、ｒｓ６９４１４４０  ＴＴ、ｒｓ４８９６２３７  ＴＴ、ｒｓ６９２９５８０  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３９  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７９  ＣＣ、ｒｓ４８９５４８０  ＴＴ、ｒｓ４２８０９７５  ＧＧ、ｒｓ６９１１５２３  ＡＡ、ｒｓ６９１２３１９  ＧＧ、ｒｓ２２８００９０  非ＧＧ、及びｒｓ５７９３０８３７  非ＡＡからなる群から選択される、請求項１に記載の改善。
【請求項３】
前記遺伝子型は、ポジティブなトラジピタント治療応答と関連し、ｒｓ１６８４７１２０  ＧＧ、ｒｓ２４９１２２  ＡＡ、ｒｓ６８６２７９６  ＣＣ、ｒｓ２４９１３７  ＴＴ、ｒｓ２４９１３８  ＴＴ、ｒｓ１４４７１３６８８  ＧＡＧＡＡ、ｒｓ７３２５８４８６  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ６４８０２５１  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ６４８０２５２  ＴＴ／ＴＣ、ｒｓ１０８２２９７８  ＴＴ／ＴＡ、ｒｓ１０９９７５２５  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ１０９９７５２７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ７０７４３２５  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ５７９３０８３７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ１１４５３６６０  ＣＡＣＡ／ＣＡＣ、ｒｓ２１９９７９２  ＡＡ／ＡＧ、ｒｓ４９６３２４５  非ＣＣ、ｒｓ１２９９０４４９  非ＴＴ、ｒｓ７２７１６２  非ＣＣ、ｒｓ５８１６１６３７  非ＧＧ、ｒｓ６２６２２８４７  非ＣＣ、ｒｓ３２１３７５５  非ＡＡ、ｒｓ４１５２１９４６  非ＴＴ、ｒｓ２８３６２６７８  非ＡＡ、ｒｓ３５６２４３４３  非ＡＡ、ｒｓ２８３６２６７７  非ＴＴ、ｒｓ１１２０７８３２  非ＣＣ、ｒｓ１９５４４３６  非ＣＣ、ｒｓ１１２０７８３４  非ＣＣ、ｒｓ３７０５３０５３０  非ＣＴＣＴ、ｒｓ１１２０７８３８  非ＴＴ、ｒｓ１５０９８０５５４  非ＡＡ、ｒｓ７５５１８８６  非ＣＣ、ｒｓ６６６４９７９  非ＣＣ、ｒｓ１２０４３６６５  非ＡＡ、ｒｓ１２０３０７８４  非ＴＴ、ｒｓ７９０３７３８５  非ＧＧ、ｒｓ７４５６８３１７  非ＣＣ、ｒｓ３７９０５７５  非ＣＣ、及びｒｓ７７９３９４０６  非ＧＧからなる群から選択される、請求項１に記載の改善。
【請求項４】
掻痒症又はアトピー性皮膚炎を有する患者を治療するために有効な量のトラジピタントを投与することからなる方法において、前記患者が５０ｋＵ／Ｌ以上のＩｇＥレベルを有するという判定に基づいて、前記治療の対象に前記患者を選択することを含む改善。
【請求項５】
前記患者が、７５ｋＵ／Ｌ以上、１００ｋＵ／Ｌ以上、１５０ｋＵ／Ｌ以上、２００ｋＵ／Ｌ以上、又は３００ｋＵ／Ｌ以上のＩｇＥレベルを有する、請求項４に記載の改善。
【請求項６】
１００〜４００ｍｇ／日の用量で前記患者にトラジピタントを内服投与することをさらに含む、請求項１〜請求項５のうちいずれか一項に記載の改善。
【請求項７】
１００〜３００ｍｇ／日の用量で前記患者にトラジピタントを内服投与することをさらに含む、請求項６に記載の改善。
【請求項８】
１００〜２００ｍｇ／日の用量で前記患者にトラジピタントを内服投与することをさらに含む、請求項６に記載の改善。
【請求項９】
８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）の用量で前記患者にトラジピタントを内服投与することをさらに含む、請求項８に記載の改善。
【請求項１０】
掻痒症又はアトピー性皮膚炎に罹患している患者をトラジピタントで治療する改善された方法であって、
ＩｇＥレベル又はトラジピタント治療効果に関連する１又は複数のＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型を同定することに基づいて、前記患者を治療するのに有効な投与量を選択すること、
前記患者が高いＩｇＥレベル又はトラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連する遺伝子型を有する場合は、前記患者の遺伝子型の同定が無い場合に選択されたはずの、前記患者における掻痒症又はアトピー性皮膚炎を治療するために有効な投与量で、前記患者にトラジピタントを内服投与すること、及び
前記患者が高いＩｇＥレベル又はトラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連しない遺伝子型を有する場合は、前記患者の遺伝子型の同定が無い場合に前記患者のために選択されたはずの前記投与量よりも高い投与量でトラジピタントを前記患者に内服投与すること、を含む、
掻痒症又はアトピー性皮膚炎に罹患している患者をトラジピタントで治療する改善された方法。
【請求項１１】
前記患者の遺伝子型を同定することは、高ＩｇＥレベルに関連するＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型を同定することをさらに含み、前記ＳＮＰは、ｒｓ４５７５６６０、ｒｓ２７６５５５、ｒｓ７４４１６５４８、ｒｓ２７６５５６、ｒｓ２７６５６０、ｒｓ２７６５６１、ｒｓ２７６５６２、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５７１、ｒｓ１４０７９６、ｒｓ２７６５７３、ｒｓ２７６５７４、ｒｓ４８９５４７４、ｒｓ４８９５４７５、ｒｓ９４８３９８９、ｒｓ９３７３１７８、ｒｓ４８９６２３４、ｒｓ２３２７７９８、ｒｓ６２４２０８２３、ｒｓ１７２５２９６７、ｒｓ９４９４６５７、ｒｓ９４０２８７１、ｒｓ９４０２８７２、ｒｓ９３９９２０１、ｒｓ４８９６２３５、ｒｓ７１９６４０、ｒｓ９３７３１７９、ｒｓ９３８５７８４、ｒｓ２１４６２７５、ｒｓ６９４１４４０、ｒｓ４８９６２３７、ｒｓ６９２９５８０、ｒｓ４８９６２３９、ｒｓ４８９５４７９、ｒｓ４８９５４８０、ｒｓ４２８０９７５、ｒｓ６９１１５２３、ｒｓ６９１２３１９、ｒｓ２２８００９０、及びｒｓ５７９３０８３７からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
高ＩｇＥレベルと関連する前記遺伝子型は、ｒｓ４５７５６６０  ＴＴ、ｒｓ２７６５５５  ＣＣ、ｒｓ７４４１６５４８  ＡＴＡＴ、ｒｓ２７６５５６  ＧＧ、ｒｓ２７６５６０  ＣＣ、ｒｓ２７６５６１  ＴＴ、ｒｓ２７６５６２  ＧＧ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５７１  ＧＧ、ｒｓ１４０７９６  ＴＡＴＴＧＴＡＴＴＧ、ｒｓ２７６５７３  ＴＴ、ｒｓ２７６５７４  ＧＧ、ｒｓ４８９５４７４  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７５  ＧＧ、ｒｓ９４８３９８９  ＴＴ、ｒｓ９３７３１７８  ＣＣ、ｒｓ４８９６２３４  ＣＣ、ｒｓ２３２７７９８  ＧＧ、ｒｓ６２４２０８２３  ＧＧ、ｒｓ１７２５２９６７  ＣＣ、ｒｓ９４９４６５７  ＡＡ、ｒｓ９４０２８７１  ＧＧ、ｒｓ９４０２８７２  ＣＣ、ｒｓ９３９９２０１  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３５  ＡＡ、ｒｓ７１９６４０  ＡＡ、ｒｓ９３７３１７９  ＡＡ、ｒｓ９３８５７８４  ＴＴ、ｒｓ２１４６２７５  ＡＡ、ｒｓ６９４１４４０  ＴＴ、ｒｓ４８９６２３７  ＴＴ、ｒｓ６９２９５８０  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３９  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７９  ＣＣ、ｒｓ４８９５４８０  ＴＴ、ｒｓ４２８０９７５  ＧＧ、ｒｓ６９１１５２３  ＡＡ、ｒｓ６９１２３１９  ＧＧ、ｒｓ２２８００９０  非ＧＧ、及びｒｓ５７９３０８３７  非ＡＡからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者の遺伝子型を同定することは、トラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連するＳＮＰにおける患者の遺伝子型を同定することをさらに含み、前記ＳＮＰは、ｒｓ１６８４７１２０、ｒｓ２４９１２２、ｒｓ６８６２７９６、ｒｓ２４９１３７、ｒｓ２４９１３８、ｒｓ１４４７１３６８８、ｒｓ７３２５８４８６、ｒｓ６４８０２５１、ｒｓ６４８０２５２、ｒｓ１０８２２９７８、ｒｓ１０９９７５２５、ｒｓ１０９９７５２７、ｒｓ７０７４３２５、ｒｓ５７９３０８３７、ｒｓ１１４５３６６０、ｒｓ２１９９７９２、ｒｓ４９６３２４５、ｒｓ１２９９０４４９、ｒｓ７２７１６２、ｒｓ５８１６１６３７、ｒｓ６２６２２８４７、ｒｓ３２１３７５５、ｒｓ４１５２１９４６、ｒｓ２８３６２６７８、ｒｓ３５６２４３４３、ｒｓ２８３６２６７７、ｒｓ１１２０７８３２、ｒｓ１９５４４３６、ｒｓ１１２０７８３４、ｒｓ３７０５３０５３０、ｒｓ１１２０７８３８、ｒｓ１５０９８０５５４、ｒｓ７５５１８８６、ｒｓ６６６４９７９、ｒｓ１２０４３６６５、ｒｓ１２０３０７８４、ｒｓ７９０３７３８５、ｒｓ７４５６８３１７、ｒｓ３７９０５７５、及びｒｓ７７９３９４０６からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
トラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連する前記遺伝子型は、ｒｓ１６８４７１２０  ＧＧ、ｒｓ２４９１２２  ＡＡ、ｒｓ６８６２７９６  ＣＣ、ｒｓ２４９１３７  ＴＴ、ｒｓ２４９１３８  ＴＴ、ｒｓ１４４７１３６８８  ＧＡＧＡＡ、ｒｓ７３２５８４８６  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ６４８０２５１  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ６４８０２５２  ＴＴ／ＴＣ、ｒｓ１０８２２９７８  ＴＴ／ＴＡ、ｒｓ１０９９７５２５  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ１０９９７５２７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ７０７４３２５  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ５７９３０８３７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ１１４５３６６０  ＣＡＣＡ／ＣＡＣ、ｒｓ２１９９７９２  ＡＡ／ＡＧ、ｒｓ４９６３２４５  非ＣＣ、ｒｓ１２９９０４４９  非ＴＴ、ｒｓ７２７１６２  非ＣＣ、ｒｓ５８１６１６３７  非ＧＧ、ｒｓ６２６２２８４７  非ＣＣ、ｒｓ３２１３７５５  非ＡＡ、ｒｓ４１５２１９４６  非ＴＴ、ｒｓ２８３６２６７８  非ＡＡ、ｒｓ３５６２４３４３  非ＡＡ、ｒｓ２８３６２６７７  非ＴＴ、ｒｓ１１２０７８３２  非ＣＣ、ｒｓ１９５４４３６  非ＣＣ、ｒｓ１１２０７８３４  非ＣＣ、ｒｓ３７０５３０５３０  非ＣＴＣＴ、ｒｓ１１２０７８３８  非ＴＴ、ｒｓ１５０９８０５５４  非ＡＡ、ｒｓ７５５１８８６  非ＣＣ、ｒｓ６６６４９７９  非ＣＣ、ｒｓ１２０４３６６５  非ＡＡ、ｒｓ１２０３０７８４  非ＴＴ、ｒｓ７９０３７３８５  非ＧＧ、ｒｓ７４５６８３１７  非ＣＣ、ｒｓ３７９０５７５  非ＣＣ、及びｒｓ７７９３９４０６  非ＧＧからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
掻痒症又はアトピー性皮膚炎を有する患者を治療に有効な量のトラジピタントを投与することにより治療する方法であって、
前記患者のベースラインＩｇＥレベルを同定することに基づいて、前記患者を治療するのに有効な投与量を選択すること、並びに
前記患者が約１００ｋＵ／Ｌを超えるベースラインＩｇＥレベルを有する場合は、前記患者のベースラインＩｇＥレベルの同定が無い場合に選択されたはずの、前記患者における掻痒症又はアトピー性皮膚炎を治療するために有効な投与量で、前記患者にトラジピタントを内服投与すること、及び
前記患者が約１００ｋＵ／Ｌを超えるベースラインＩｇＥレベルを有さない場合は、前記患者のベースラインＩｇＥの同定が無い場合に前記患者のために選択されたはずの前記投与量よりも高い投与量でトラジピタントを前記患者に内服投与すること、
を含む方法。
【請求項１６】
前記患者のベースラインＩｇＥレベルを同定することは、前記患者からの生体サンプルを試験して前記生体サンプル中のＩｇＥの量を決定することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
より高い投与量のトラジピタントの投与を受ける患者は、１７０ｍｇ／日超〜３４０ｍｇ／日の内服投与を受ける、請求項１０〜請求項１６のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記の、より高いトラジピタント投与量は、１７０ｍｇ／日超〜２５５ｍｇ／日である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者は約１００ｋＵ／Ｌ超のベースラインＩｇＥレベルを有し、前記投与量は１７０ｍｇ／日である、請求項１０〜請求項１６のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与量は、８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
アトピー性皮膚炎に罹患している患者を治療するのに有効なトラジピタントの投与量を選択する方法であって、
（１）ｒｓ４５７５６６０、ｒｓ２７６５５５、ｒｓ７４４１６５４８、ｒｓ２７６５５６、ｒｓ２７６５６０、ｒｓ２７６５６１、ｒｓ２７６５６２、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５７１、ｒｓ１４０７９６、ｒｓ２７６５７３、ｒｓ２７６５７４、ｒｓ４８９５４７４、ｒｓ４８９５４７５、ｒｓ９４８３９８９、ｒｓ９３７３１７８、ｒｓ４８９６２３４、ｒｓ２３２７７９８、ｒｓ６２４２０８２３、ｒｓ１７２５２９６７、ｒｓ９４９４６５７、ｒｓ９４０２８７１、ｒｓ９４０２８７２、ｒｓ９３９９２０１、ｒｓ４８９６２３５、ｒｓ７１９６４０、ｒｓ９３７３１７９、ｒｓ９３８５７８４、ｒｓ２１４６２７５、ｒｓ６９４１４４０、ｒｓ４８９６２３７、ｒｓ６９２９５８０、ｒｓ４８９６２３９、ｒｓ４８９５４７９、ｒｓ４８９５４８０、ｒｓ４２８０９７５、ｒｓ６９１１５２３、ｒｓ６９１２３１９、ｒｓ２２８００９０、ｒｓ５７９３０８３７、ｒｓ４９６３２４５、ｒｓ１２９９０４４９、ｒｓ７２７１６２、ｒｓ５８１６１６３７、ｒｓ６２６２２８４７、ｒｓ３２１３７５５、ｒｓ４１５２１９４６、ｒｓ２８３６２６７８、ｒｓ３５６２４３４３、ｒｓ２８３６２６７７、及びｒｓ１１２０７８３４からなる群から選択される１又は複数のＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型を同定すること、及び
（２）以下の場合に約１７０ｍｇ／日の投与量を選択すること：
（Ａ）前記患者の遺伝子型が、ｒｓ４５７５６６０  ＴＴ、ｒｓ２７６５５５  ＣＣ、ｒｓ７４４１６５４８  ＡＴＡＴ、ｒｓ２７６５５６  ＧＧ、ｒｓ２７６５６０  ＣＣ、ｒｓ２７６５６１  ＴＴ、ｒｓ２７６５６２  ＧＧ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５７１  ＧＧ、ｒｓ１４０７９６  ＴＡＴＴＧＴＡＴＴＧ、ｒｓ２７６５７３  ＴＴ、ｒｓ２７６５７４  ＧＧ、ｒｓ４８９５４７４  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７５  ＧＧ、ｒｓ９４８３９８９  ＴＴ、ｒｓ９３７３１７８  ＣＣ、ｒｓ４８９６２３４  ＣＣ、ｒｓ２３２７７９８  ＧＧ、ｒｓ６２４２０８２３  ＧＧ、ｒｓ１７２５２９６７  ＣＣ、ｒｓ９４９４６５７  ＡＡ、ｒｓ９４０２８７１  ＧＧ、ｒｓ９４０２８７２  ＣＣ、ｒｓ９３９９２０１  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３５  ＡＡ、ｒｓ７１９６４０  ＡＡ、ｒｓ９３７３１７９  ＡＡ、ｒｓ９３８５７８４  ＴＴ、ｒｓ２１４６２７５  ＡＡ、ｒｓ６９４１４４０  ＴＴ、ｒｓ４８９６２３７  ＴＴ、ｒｓ６９２９５８０  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３９  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７９  ＣＣ、ｒｓ４８９５４８０  ＴＴ、ｒｓ４２８０９７５  ＧＧ、ｒｓ６９１１５２３  ＡＡ、ｒｓ６９１２３１９  ＧＧ、ｒｓ２２８００９０  非ＧＧ、及びｒｓ５７９３０８３７  非ＡＡからなる群から選択される高ＩｇＥレベルに関連する１又は複数のバリアントを含む場合、若しくは
（Ｂ）前記患者の遺伝子型が、ｒｓ１６８４７１２０  ＧＧ、ｒｓ２４９１２２  ＡＡ、ｒｓ６８６２７９６  ＣＣ、ｒｓ２４９１３７  ＴＴ、ｒｓ２４９１３８  ＴＴ、ｒｓ１４４７１３６８８  ＧＡＧＡＡ、ｒｓ７３２５８４８６  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ６４８０２５１  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ６４８０２５２  ＴＴ／ＴＣ、ｒｓ１０８２２９７８  ＴＴ／ＴＡ、ｒｓ１０９９７５２５  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ１０９９７５２７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ７０７４３２５  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ５７９３０８３７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ１１４５３６６０  ＣＡＣＡ／ＣＡＣ、ｒｓ２１９９７９２  ＡＡ／ＡＧ、ｒｓ４９６３２４５  非ＣＣ、ｒｓ１２９９０４４９  非ＴＴ、ｒｓ７２７１６２  非ＣＣ、ｒｓ５８１６１６３７  非ＧＧ、ｒｓ６２６２２８４７  非ＣＣ、ｒｓ３２１３７５５  非ＡＡ、ｒｓ４１５２１９４６  非ＴＴ、ｒｓ２８３６２６７８  非ＡＡ、ｒｓ３５６２４３４３  非ＡＡ、ｒｓ２８３６２６７７  非ＴＴ、ｒｓ１１２０７８３２  非ＣＣ、ｒｓ１９５４４３６  非ＣＣ、ｒｓ１１２０７８３４  非ＣＣ、ｒｓ３７０５３０５３０  非ＣＴＣＴ、ｒｓ１１２０７８３８  非ＴＴ、ｒｓ１５０９８０５５４  非ＡＡ、ｒｓ７５５１８８６  非ＣＣ、ｒｓ６６６４９７９  非ＣＣ、ｒｓ１２０４３６６５  非ＡＡ、ｒｓ１２０３０７８４  非ＴＴ、ｒｓ７９０３７３８５  非ＧＧ、ｒｓ７４５６８３１７  非ＣＣ、ｒｓ３７９０５７５  非ＣＣ、及びｒｓ７７９３９４０６  非ＧＧからなる群から選択されるポジティブなトラジピタント治療応答に関連する１又は複数のバリアントを含む場合、
又は（３）前記患者の遺伝子型が、高ＩｇＥ又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連するバリアントを含んでいない場合は、約１７０ｍｇ／日超の投与量を選択すること、
を含む方法。
【請求項２２】
ベースラインＩｇＥレベルが特定されているアトピー性皮膚炎に罹患している患者を治療するのに有効なトラジピタントの投与量を決定する方法であって、
前記患者が約１００ｋＵ／Ｌを超えるベースラインＩｇＥレベルを有する場合に約１７０ｍｇ／日の投与量を選択すること、又は前記患者が約１００ｋＵ／Ｌを超えるベースラインＩｇＥレベルを有さない場合に１７０ｍｇ／日を超える投与量を選択すること、
を含む方法。
【請求項２３】
患者がトラジピタントによるアトピー性皮膚炎の治療に応答する可能性が高いと判定する方法であって、
ｒｓ４５７５６６０、ｒｓ２７６５５５、ｒｓ７４４１６５４８、ｒｓ２７６５５６、ｒｓ２７６５６０、ｒｓ２７６５６１、ｒｓ２７６５６２、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５７１、ｒｓ１４０７９６、ｒｓ２７６５７３、ｒｓ２７６５７４、ｒｓ４８９５４７４、ｒｓ４８９５４７５、ｒｓ９４８３９８９、ｒｓ９３７３１７８、ｒｓ４８９６２３４、ｒｓ２３２７７９８、ｒｓ６２４２０８２３、ｒｓ１７２５２９６７、ｒｓ９４９４６５７、ｒｓ９４０２８７１、ｒｓ９４０２８７２、ｒｓ９３９９２０１、ｒｓ４８９６２３５、ｒｓ７１９６４０、ｒｓ９３７３１７９、ｒｓ９３８５７８４、ｒｓ２１４６２７５、ｒｓ６９４１４４０、ｒｓ４８９６２３７、ｒｓ６９２９５８０、ｒｓ４８９６２３９、ｒｓ４８９５４７９、ｒｓ４８９５４８０、ｒｓ４２８０９７５、ｒｓ６９１１５２３、ｒｓ６９１２３１９、ｒｓ２２８００９０、ｒｓ５７９３０８３７、ｒｓ４９６３２４５、ｒｓ１２９９０４４９、ｒｓ７２７１６２、ｒｓ５８１６１６３７、ｒｓ６２６２２８４７、ｒｓ３２１３７５５、ｒｓ４１５２１９４６、ｒｓ２８３６２６７８、ｒｓ３５６２４３４３、ｒｓ２８３６２６７７、及びｒｓ１１２０７８３４からなる群から選択される１又は複数のＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型を同定すること、及び
前記患者の遺伝子型が、ｒｓ４５７５６６０  ＴＴ、ｒｓ２７６５５５  ＣＣ、ｒｓ７４４１６５４８  ＡＴＡＴ、ｒｓ２７６５５６  ＧＧ、ｒｓ２７６５６０  ＣＣ、ｒｓ２７６５６１  ＴＴ、ｒｓ２７６５６２  ＧＧ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５７１  ＧＧ、ｒｓ１４０７９６  ＴＡＴＴＧＴＡＴＴＧ、ｒｓ２７６５７３  ＴＴ、ｒｓ２７６５７４  ＧＧ、ｒｓ４８９５４７４  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７５  ＧＧ、ｒｓ９４８３９８９  ＴＴ、ｒｓ９３７３１７８  ＣＣ、ｒｓ４８９６２３４  ＣＣ、ｒｓ２３２７７９８  ＧＧ、ｒｓ６２４２０８２３  ＧＧ、ｒｓ１７２５２９６７  ＣＣ、ｒｓ９４９４６５７  ＡＡ、ｒｓ９４０２８７１  ＧＧ、ｒｓ９４０２８７２  ＣＣ、ｒｓ９３９９２０１  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３５  ＡＡ、ｒｓ７１９６４０  ＡＡ、ｒｓ９３７３１７９  ＡＡ、ｒｓ９３８５７８４  ＴＴ、ｒｓ２１４６２７５  ＡＡ、ｒｓ６９４１４４０  ＴＴ、ｒｓ４８９６２３７  ＴＴ、ｒｓ６９２９５８０  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３９  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７９  ＣＣ、ｒｓ４８９５４８０  ＴＴ、ｒｓ４２８０９７５  ＧＧ、ｒｓ６９１１５２３  ＡＡ、ｒｓ６９１２３１９  ＧＧ、ｒｓ２２８００９０  非ＧＧ、及びｒｓ５７９３０８３７  非ＡＡからなる群から選択される１又は複数のバリアント、又は
ｒｓ１６８４７１２０  ＧＧ、ｒｓ２４９１２２  ＡＡ、ｒｓ６８６２７９６  ＣＣ、ｒｓ２４９１３７  ＴＴ、ｒｓ２４９１３８  ＴＴ、ｒｓ１４４７１３６８８  ＧＡＧＡＡ、ｒｓ７３２５８４８６  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ６４８０２５１  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ６４８０２５２  ＴＴ／ＴＣ、ｒｓ１０８２２９７８  ＴＴ／ＴＡ、ｒｓ１０９９７５２５  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ１０９９７５２７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ７０７４３２５  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ５７９３０８３７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ１１４５３６６０  ＣＡＣＡ／ＣＡＣ、ｒｓ２１９９７９２  ＡＡ／ＡＧ、ｒｓ４９６３２４５  非ＣＣ、ｒｓ１２９９０４４９  非ＴＴ、ｒｓ７２７１６２  非ＣＣ、ｒｓ５８１６１６３７  非ＧＧ、ｒｓ６２６２２８４７  非ＣＣ、ｒｓ３２１３７５５  非ＡＡ、ｒｓ４１５２１９４６  非ＴＴ、ｒｓ２８３６２６７８  非ＡＡ、ｒｓ３５６２４３４３  非ＡＡ、ｒｓ２８３６２６７７  非ＴＴ、ｒｓ１１２０７８３２  非ＣＣ、ｒｓ１９５４４３６  非ＣＣ、ｒｓ１１２０７８３４  非ＣＣ、ｒｓ３７０５３０５３０  非ＣＴＣＴ、ｒｓ１１２０７８３８  非ＴＴ、ｒｓ１５０９８０５５４  非ＡＡ、ｒｓ７５５１８８６  非ＣＣ、ｒｓ６６６４９７９  非ＣＣ、ｒｓ１２０４３６６５  非ＡＡ、ｒｓ１２０３０７８４  非ＴＴ、ｒｓ７９０３７３８５  非ＧＧ、ｒｓ７４５６８３１７  非ＣＣ、ｒｓ３７９０５７５  非ＣＣ、及びｒｓ７７９３９４０６  非ＧＧからなる群から選択されるポジティブなトラジピタント治療応答に関連する１又は複数のバリアントを含む場合に、前記患者が前記治療に応答する可能性が高いと判定すること、
を含む方法。
【請求項２４】
ＩｇＥレベルがトラジピタントによるアトピー性皮膚炎の治療に応答する可能性が高いと特定されている患者を同定する方法であって、前記患者のベースラインＩｇＥレベルが約１００ｋＵ／Ｌを超える場合に、前記患者はトラジピタント治療に応答する可能性が高いと判定すること、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１７年９月１３日出願の米国仮特許出願第６２／５５８，３０３号及び２０１７年１０月１４日出願の米国仮特許出願第６２／５７２，４５６号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、ＡＤ）は、皮膚の過敏反応によって引き起こされる一般的で慢性的な再発性の炎症性皮膚疾患であり、激しい持続的な掻痒感や痒みの症状を特徴とし、このような掻痒感や痒みは局部的又は全身性であり得、また、掻いても解消されないものでありうる。その他の臨床的特徴には、紅斑、擦過傷、浮腫、苔癬化、滲出、及び乾皮症が含まれる。痒みを原因とする掻破は、剥けた、過敏性の膨潤した皮膚につながり得、それにより皮膚が感染しやすくなりうる。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）はアトピー性湿疹又は湿疹としても知られており、小児期に頻繁に現れる。
【０００３】
免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）を介したアレルギーは、アトピー性皮膚炎及び喘息や食物アレルギーなどの他の臨床表現型の病態生理において中心的な役割を果たす。アトピー及び血漿ＩｇＥ濃度は遺伝的に複雑な特性であり、ＩｇＥの調節不全と臨床的アトピーとにつながる特定の遺伝的危険因子は盛んに研究されている領域である。
【０００４】
他の遺伝子もアトピー性皮膚炎の表現型に関与している。ＣＴＮＮＡ３は、細胞間接着に重要である構造カドヘリンをコードする。ＣＴＮＮＡ３は、アレルギーや喘息にも重要である。ＣＴＮＮＡ３レベルの低下は、喘息患者の気管支生検で見られ、好酸球数と逆相関している。ＣＴＮＮＡ３のバリアントは、ゲノムワイド関連解析（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｗｉｄｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ、ＧＷＡＳ）において、小児喘息におけるグルココルチコイド療法への応答と関連付けられている。
【０００５】
ＩＮＡＤＬは、密着結合（タイトジャンクション）や上皮細胞の頂端膜に局在する複数のＰＤＺドメインを持つタンパク質をコードする遺伝子である。アトピー性皮膚炎を有する患者では、タイトジャンクション異常が示されている。具体的には、タイトジャンクションは角質層直下に存在し、傍細胞経路の選択的透過性を制御する。
【０００６】
アトピー性皮膚炎によって引き起こされる慢性掻痒症などの慢性掻痒症は、深刻かつ満たされていない医学的ニーズを示している。痒みを感じることは、少なくとも部分的には、内因性神経ペプチドであるＰ物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ、ＳＰ）の作用により、複数の皮膚細胞上に発現するＮＫ−１Ｒでの結合を介して誘発されると考えられている。
【０００７】
ＮＫ−１Ｒは、身体の様々な組織に発現しており、主要な活性は神経組織に見られる。神経組織におけるＳＰ及びＮＫ−１Ｒの相互作用は、局所的に神経性炎症を制御し、また中枢神経系を介した疼痛知覚経路を制御する。内皮細胞及び免疫細胞などその他の組織も、ＳＰ及びＮＫ−１Ｒ活性を示している。天然リガンドＳＰによるＮＫ−１Ｒの活性化は、疼痛の知覚、行動ストレッサー、渇望、吐き気や嘔吐のプロセスなど、多くの生理学的プロセスに関与している。神経組織又は末梢でのＳＰの不適切な過剰発現は、物質依存、不安、悪心／嘔吐、及び掻痒などの病理学的状態を引き起こす可能性がある。ＮＫ−１Ｒアンタゴニストは、ＮＫ−１Ｒのこうした過剰刺激を低減させる能力を有し得るものであり、結果として、これらの状態における症状の根本的な病態生理に対処し得る。
【０００８】
トラジピタント（Ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ）は、以前はＶＬＹ−６８６として知られていた強力かつ選択的なニューロキニン１受容体アンタゴニストであり、化学名は２−［ｌ−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−ｙｌ］−３−ピリジニル］（２−クロロフェニル）−メタノン及び｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−ｌＨ−［ｌ，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンであり、以下の化学構造式を有する。
【０００９】
【化１】
2020533381.tif 000003
【００１０】
トラジピタントは、米国特許第７，３２０，９９４号に開示され、６つの主要な構造コンポーネント（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル部分、２つのピリジン環、トリアゾール環、クロロフェニル環、及びメタノン）を含む。トラジピタントの結晶型ＩＶ及びＶは、米国特許第７，３８１，８２６号に開示されている。トラジピタントを合成するプロセスは、米国特許第８，７７２，４９６号、第９，７０８，２９１号、及び第１０，０３５，７８７号に開示されている。
【発明の概要】
【００１１】
本明細書に開示される本発明の様々な態様は、そのような治療に有効な量でトラジピタントを投与することにより、それを必要とする個体における掻痒症又はアトピー性皮膚炎を治療する改善された方法に関する。１つのそのような改善によれば、患者の遺伝子型が、高ＩｇＥレベルあるいはそれ以外の点でポジティブなトラジピタント治療応答に関連する遺伝子型を含むという判定に基づいて、前記患者を治療対象に選択し得ることが提供される。具体的には、掻痒症又はアトピー性皮膚炎を有する患者を治療するために有効な量のトラジピタントを投与することからなる方法において、本発明の１つの態様は、前記患者の遺伝子型が、高ＩｇＥレベル又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連する遺伝子型を含むという判定に基づいて、前記患者を治療対象に選択すること、を含む改善である。
【００１２】
これについて、高ＩｇＥレベルと関連する前記遺伝子型は、ｒｓ４５７５６６０  ＴＴ、ｒｓ２７６５５５  ＣＣ、ｒｓ７４４１６５４８  ＡＴＡＴ、ｒｓ２７６５５６  ＧＧ、ｒｓ２７６５６０  ＣＣ、ｒｓ２７６５６１  ＴＴ、ｒｓ２７６５６２  ＧＧ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５７１  ＧＧ、ｒｓ１４０７９６  ＴＡＴＴＧＴＡＴＴＧ、ｒｓ２７６５７３  ＴＴ、ｒｓ２７６５７４  ＧＧ、ｒｓ４８９５４７４  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７５  ＧＧ、ｒｓ９４８３９８９  ＴＴ、ｒｓ９３７３１７８  ＣＣ、ｒｓ４８９６２３４  ＣＣ、ｒｓ２３２７７９８  ＧＧ、ｒｓ６２４２０８２３  ＧＧ、ｒｓ１７２５２９６７  ＣＣ、ｒｓ９４９４６５７  ＡＡ、ｒｓ９４０２８７１  ＧＧ、ｒｓ９４０２８７２  ＣＣ、ｒｓ９３９９２０１  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３５  ＡＡ、ｒｓ７１９６４０  ＡＡ、ｒｓ９３７３１７９  ＡＡ、ｒｓ９３８５７８４  ＴＴ、ｒｓ２１４６２７５  ＡＡ、ｒｓ６９４１４４０  ＴＴ、ｒｓ４８９６２３７  ＴＴ、ｒｓ６９２９５８０  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３９  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７９  ＣＣ、ｒｓ４８９５４８０  ＴＴ、ｒｓ４２８０９７５  ＧＧ、ｒｓ６９１１５２３  ＡＡ、ｒｓ６９１２３１９  ＧＧ、ｒｓ２２８００９０  非ＧＧ、及びｒｓ５７９３０８３７  非ＡＡからなる群から選択されてもよい。
【００１３】
さらに、ポジティブなトラジピタント治療応答と関連する前記遺伝子型は、ｒｓ１６８４７１２０  ＧＧ、ｒｓ２４９１２２  ＡＡ、ｒｓ６８６２７９６  ＣＣ、ｒｓ２４９１３７  ＴＴ、ｒｓ２４９１３８  ＴＴ、ｒｓ１４４７１３６８８  ＧＡＧＡＡ、ｒｓ７３２５８４８６  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ６４８０２５１  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ６４８０２５２  ＴＴ／ＴＣ、ｒｓ１０８２２９７８  ＴＴ／ＴＡ、ｒｓ１０９９７５２５  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ１０９９７５２７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ７０７４３２５  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ５７９３０８３７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ１１４５３６６０  ＣＡＣＡ／ＣＡＣ、ｒｓ２１９９７９２  ＡＡ／ＡＧ、ｒｓ４９６３２４５  非ＣＣ、ｒｓ１２９９０４４９  非ＴＴ、ｒｓ７２７１６２  非ＣＣ、ｒｓ５８１６１６３７  非ＧＧ、ｒｓ６２６２２８４７  非ＣＣ、ｒｓ３２１３７５５  非ＡＡ、ｒｓ４１５２１９４６  非ＴＴ、ｒｓ２８３６２６７８  非ＡＡ、ｒｓ３５６２４３４３  非ＡＡ、ｒｓ２８３６２６７７  非ＴＴ、ｒｓ１１２０７８３２  非ＣＣ、ｒｓ１９５４４３６  非ＣＣ、ｒｓ１１２０７８３４  非ＣＣ、ｒｓ３７０５３０５３０  非ＣＴＣＴ、ｒｓ１１２０７８３８  非ＴＴ、ｒｓ１５０９８０５５４  非ＡＡ、ｒｓ７５５１８８６  非ＣＣ、ｒｓ６６６４９７９  非ＣＣ、ｒｓ１２０４３６６５  非ＡＡ、ｒｓ１２０３０７８４  非ＴＴ、ｒｓ７９０３７３８５  非ＧＧ、ｒｓ７４５６８３１７  非ＣＣ、ｒｓ３７９０５７５  非ＣＣ、及びｒｓ７７９３９４０６  非ＧＧからなる群から選択されてもよい。
【００１４】
掻痒症又はアトピー性皮膚炎を有する患者を治療するために有効な量のトラジピタントを投与することからなる方法における本発明の別の態様は、前記患者のＩｇＥレベルが５０ｋＵ／Ｌ以上であるという判定に基づいて、前記患者を前記の治療の対象に選択すること、を含む改善を含む。
【００１５】
あるいは、前記患者が７５ｋＵ／Ｌ以上、１００ｋＵ／Ｌ以上、１５０ｋＵ／Ｌ以上、２００ｋＵ／Ｌ以上、又は３００ｋＵ／Ｌ以上のＩｇＥレベルを有する場合に、当該改善がなされる。いずれにしても、上記のような改善された方法は、前記患者にトラジピタントを１００〜４００ｍｇ／日、１００〜３００ｍｇ／日、又は１００〜２００ｍｇ／日の用量で内服投与することによって実施されてもよい。具体的には、前記一日当たり用量は、前記患者にトラジピタントを８５ｍｇの用量で１日２回（ｂｉｄ）内服投与することを含んでいてもよい。
【００１６】
本発明は、以下を含む、掻痒症又はアトピー性皮膚炎に罹患している患者をトラジピタントで治療する改善された方法をさらに提供する：
最初に、ＩｇＥレベル又はトラジピタント治療効果に関連する１又は複数の一塩基多型（ＳＮＰ）における前記患者の遺伝子型の同定に基づいて、前記患者を治療するのに有効な投与量を選択すること、
その後、前記患者が高いＩｇＥレベル又はトラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連する遺伝子型を有する場合は、前記患者の遺伝子型の同定が無い場合に選択されるはずの、前記患者における掻痒症又はアトピー性皮膚炎を治療するために有効な投与量で前記患者にトラジピタントを内服投与すること、及び、
前記患者が高いＩｇＥレベル又はトラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連しない遺伝子型を有する場合は、前記患者の遺伝子型の同定が無い場合に前記患者のために選択されるはずの前記投与量よりも高い投与量でトラジピタントを前記患者に内服投与すること。
【００１７】
前述の方法は、高ＩｇＥレベルに関連するＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型を同定することにより実施してもよく、前記ＳＮＰは、ｒｓ４５７５６６０、ｒｓ２７６５５５、ｒｓ７４４１６５４８、ｒｓ２７６５５６、ｒｓ２７６５６０、ｒｓ２７６５６１、ｒｓ２７６５６２、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５７１、ｒｓ１４０７９６、ｒｓ２７６５７３、ｒｓ２７６５７４、ｒｓ４８９５４７４、ｒｓ４８９５４７５、ｒｓ９４８３９８９、ｒｓ９３７３１７８、ｒｓ４８９６２３４、ｒｓ２３２７７９８、ｒｓ６２４２０８２３、ｒｓ１７２５２９６７、ｒｓ９４９４６５７、ｒｓ９４０２８７１、ｒｓ９４０２８７２、ｒｓ９３９９２０１、ｒｓ４８９６２３５、ｒｓ７１９６４０、ｒｓ９３７３１７９、ｒｓ９３８５７８４、ｒｓ２１４６２７５、ｒｓ６９４１４４０、ｒｓ４８９６２３７、ｒｓ６９２９５８０、ｒｓ４８９６２３９、ｒｓ４８９５４７９、ｒｓ４８９５４８０、ｒｓ４２８０９７５、ｒｓ６９１１５２３、ｒｓ６９１２３１９、ｒｓ２２８００９０、及びｒｓ５７９３０８３７からなる群から選択される。
【００１８】
例えば、この方法は、高ＩｇＥレベルと関連する前記遺伝子型が、ｒｓ４５７５６６０  ＴＴ、ｒｓ２７６５５５  ＣＣ、ｒｓ７４４１６５４８  ＡＴＡＴ、ｒｓ２７６５５６  ＧＧ、ｒｓ２７６５６０  ＣＣ、ｒｓ２７６５６１  ＴＴ、ｒｓ２７６５６２  ＧＧ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５７１  ＧＧ、ｒｓ１４０７９６  ＴＡＴＴＧＴＡＴＴＧ、ｒｓ２７６５７３  ＴＴ、ｒｓ２７６５７４  ＧＧ、ｒｓ４８９５４７４  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７５  ＧＧ、ｒｓ９４８３９８９  ＴＴ、ｒｓ９３７３１７８  ＣＣ、ｒｓ４８９６２３４  ＣＣ、ｒｓ２３２７７９８  ＧＧ、ｒｓ６２４２０８２３  ＧＧ、ｒｓ１７２５２９６７  ＣＣ、ｒｓ９４９４６５７  ＡＡ、ｒｓ９４０２８７１  ＧＧ、ｒｓ９４０２８７２  ＣＣ、ｒｓ９３９９２０１  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３５  ＡＡ、ｒｓ７１９６４０  ＡＡ、ｒｓ９３７３１７９  ＡＡ、ｒｓ９３８５７８４  ＴＴ、ｒｓ２１４６２７５  ＡＡ、ｒｓ６９４１４４０  ＴＴ、ｒｓ４８９６２３７  ＴＴ、ｒｓ６９２９５８０  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３９  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７９  ＣＣ、ｒｓ４８９５４８０  ＴＴ、ｒｓ４２８０９７５  ＧＧ、ｒｓ６９１１５２３  ＡＡ、ｒｓ６９１２３１９  ＧＧ、ｒｓ２２８００９０  非ＧＧ、及びｒｓ５７９３０８３７  非ＡＡからなる群から選択されるものであるとして実施してもよい。
【００１９】
あるいは、この方法は、トラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連するＳＮＰにおける患者の遺伝子型を同定することにより実施してもよく、前記ＳＮＰは、ｒｓ１６８４７１２０、ｒｓ２４９１２２、ｒｓ６８６２７９６、ｒｓ２４９１３７、ｒｓ２４９１３８、ｒｓ１４４７１３６８８、ｒｓ７３２５８４８６、ｒｓ６４８０２５１、ｒｓ６４８０２５２、ｒｓ１０８２２９７８、ｒｓ１０９９７５２５、ｒｓ１０９９７５２７、ｒｓ７０７４３２５、ｒｓ５７９３０８３７、ｒｓ１１４５３６６０、ｒｓ２１９９７９２、ｒｓ４９６３２４５、ｒｓ１２９９０４４９、ｒｓ７２７１６２、ｒｓ５８１６１６３７、ｒｓ６２６２２８４７、ｒｓ３２１３７５５、ｒｓ４１５２１９４６、ｒｓ２８３６２６７８、ｒｓ３５６２４３４３、ｒｓ２８３６２６７７、ｒｓ１１２０７８３２、ｒｓ１９５４４３６、ｒｓ１１２０７８３４、ｒｓ３７０５３０５３０、ｒｓ１１２０７８３８、ｒｓ１５０９８０５５４、ｒｓ７５５１８８６、ｒｓ６６６４９７９、ｒｓ１２０４３６６５、ｒｓ１２０３０７８４、ｒｓ７９０３７３８５、ｒｓ７４５６８３１７、ｒｓ３７９０５７５、及びｒｓ７７９３９４０６からなる群から選択される。
【００２０】
あるいは、前述の方法は、トラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連する前記遺伝子型は、ｒｓ１６８４７１２０  ＧＧ、ｒｓ２４９１２２  ＡＡ、ｒｓ６８６２７９６  ＣＣ、ｒｓ２４９１３７  ＴＴ、ｒｓ２４９１３８  ＴＴ、ｒｓ１４４７１３６８８  ＧＡＧＡＡ、ｒｓ７３２５８４８６  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ６４８０２５１  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ６４８０２５２  ＴＴ／ＴＣ、ｒｓ１０８２２９７８  ＴＴ／ＴＡ、ｒｓ１０９９７５２５  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ１０９９７５２７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ７０７４３２５  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ５７９３０８３７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ１１４５３６６０  ＣＡＣＡ／ＣＡＣ、ｒｓ２１９９７９２  ＡＡ／ＡＧ、ｒｓ４９６３２４５  非ＣＣ、ｒｓ１２９９０４４９  非ＴＴ、ｒｓ７２７１６２  非ＣＣ、ｒｓ５８１６１６３７  非ＧＧ、ｒｓ６２６２２８４７  非ＣＣ、ｒｓ３２１３７５５  非ＡＡ、ｒｓ４１５２１９４６  非ＴＴ、ｒｓ２８３６２６７８  非ＡＡ、ｒｓ３５６２４３４３  非ＡＡ、ｒｓ２８３６２６７７  非ＴＴ、ｒｓ１１２０７８３２  非ＣＣ、ｒｓ１９５４４３６  非ＣＣ、ｒｓ１１２０７８３４  非ＣＣ、ｒｓ３７０５３０５３０  非ＣＴＣＴ、ｒｓ１１２０７８３８  非ＴＴ、ｒｓ１５０９８０５５４  非ＡＡ、ｒｓ７５５１８８６  非ＣＣ、ｒｓ６６６４９７９  非ＣＣ、ｒｓ１２０４３６６５  非ＡＡ、ｒｓ１２０３０７８４  非ＴＴ、ｒｓ７９０３７３８５  非ＧＧ、ｒｓ７４５６８３１７  非ＣＣ、ｒｓ３７９０５７５  非ＣＣ、及びｒｓ７７９３９４０６  非ＧＧからなる群から選択されるものとして実施してもよい。
【００２１】
本発明の別の態様は、以下を含む、掻痒症又はアトピー性皮膚炎を有する患者を治療に有効な量のトラジピタントを投与することにより治療する方法に関する：
前記患者のベースラインＩｇＥレベルを同定することに基づいて、前記患者を治療するのに有効な投与量を選択すること；並びに、
前記患者が約１００ｋＵ／Ｌを超えるベースラインＩｇＥレベルを有する場合は、前記患者のベースラインＩｇＥレベルの同定が無い場合に選択されたはずの、前記患者における掻痒症又はアトピー性皮膚炎を治療するために有効な投与量で、前記患者にトラジピタントを内服投与すること、及び
前記患者が約１００ｋＵ／Ｌを超えるベースラインＩｇＥレベルを有さない場合は、前記患者のベースラインＩｇＥの同定が無い場合に前記患者のために選択されたはずの前記投与量よりも高い投与量でトラジピタントを前記患者に内服投与すること。
【００２２】
前述の方法は、前記患者からの生体サンプルを試験して前記生体サンプル中のＩｇＥの量を決定することにより前記患者のベースラインＩｇＥレベルを同定することをさらに含んでいてもよい。さらに、前記方法によれば、遺伝子型に基づいて差示的な投与量となり、これには、より高い用量のトラジピタントの投与を受ける患者に、１７０ｍｇ／日超〜３４０ｍｇ／日の量が内服投与されるよう、より具体的には１７０ｍｇ／日超〜２５５ｍｇ／日の量が内服投与されるよう、投薬することが含まれる。より具体的には、１７０ｍｇ／日超の量は、例えば、１７０ｍｇ／日よりも約２５％高い値であってもよい。投与量選択の一例では、約１００ｋＵ／Ｌを超えるベースラインＩｇＥレベルを有するとして特定された患者について、１７０ｍｇ／日の投与量が選択される（例えば、８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回））。
【００２３】
本発明のさらに別の態様では、以下を含む、アトピー性皮膚炎に罹患している患者を治療するのに有効なトラジピタントの投与量を選択する方法が提供される：
（１）ｒｓ４５７５６６０、ｒｓ２７６５５５、ｒｓ７４４１６５４８、ｒｓ２７６５５６、ｒｓ２７６５６０、ｒｓ２７６５６１、ｒｓ２７６５６２、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５７１、ｒｓ１４０７９６、ｒｓ２７６５７３、ｒｓ２７６５７４、ｒｓ４８９５４７４、ｒｓ４８９５４７５、ｒｓ９４８３９８９、ｒｓ９３７３１７８、ｒｓ４８９６２３４、ｒｓ２３２７７９８、ｒｓ６２４２０８２３、ｒｓ１７２５２９６７、ｒｓ９４９４６５７、ｒｓ９４０２８７１、ｒｓ９４０２８７２、ｒｓ９３９９２０１、ｒｓ４８９６２３５、ｒｓ７１９６４０、ｒｓ９３７３１７９、ｒｓ９３８５７８４、ｒｓ２１４６２７５、ｒｓ６９４１４４０、ｒｓ４８９６２３７、ｒｓ６９２９５８０、ｒｓ４８９６２３９、ｒｓ４８９５４７９、ｒｓ４８９５４８０、ｒｓ４２８０９７５、ｒｓ６９１１５２３、ｒｓ６９１２３１９、ｒｓ２２８００９０、ｒｓ５７９３０８３７、ｒｓ４９６３２４５、ｒｓ１２９９０４４９、ｒｓ７２７１６２、ｒｓ５８１６１６３７、ｒｓ６２６２２８４７、ｒｓ３２１３７５５、ｒｓ４１５２１９４６、ｒｓ２８３６２６７８、ｒｓ３５６２４３４３、ｒｓ２８３６２６７７、及びｒｓ１１２０７８３４からなる群から選択される１又は複数のＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型を同定すること、及び
（２）約１７０ｍｇ／日の投与量を以下の場合に選択すること：
（Ａ）前記患者の遺伝子型が、ｒｓ４５７５６６０  ＴＴ、ｒｓ２７６５５５  ＣＣ、ｒｓ７４４１６５４８  ＡＴＡＴ、ｒｓ２７６５５６  ＧＧ、ｒｓ２７６５６０  ＣＣ、ｒｓ２７６５６１  ＴＴ、ｒｓ２７６５６２  ＧＧ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５７１  ＧＧ、ｒｓ１４０７９６  ＴＡＴＴＧＴＡＴＴＧ、ｒｓ２７６５７３  ＴＴ、ｒｓ２７６５７４  ＧＧ、ｒｓ４８９５４７４  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７５  ＧＧ、ｒｓ９４８３９８９  ＴＴ、ｒｓ９３７３１７８  ＣＣ、ｒｓ４８９６２３４  ＣＣ、ｒｓ２３２７７９８  ＧＧ、ｒｓ６２４２０８２３  ＧＧ、ｒｓ１７２５２９６７  ＣＣ、ｒｓ９４９４６５７  ＡＡ、ｒｓ９４０２８７１  ＧＧ、ｒｓ９４０２８７２  ＣＣ、ｒｓ９３９９２０１  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３５  ＡＡ、ｒｓ７１９６４０  ＡＡ、ｒｓ９３７３１７９  ＡＡ、ｒｓ９３８５７８４  ＴＴ、ｒｓ２１４６２７５  ＡＡ、ｒｓ６９４１４４０  ＴＴ、ｒｓ４８９６２３７  ＴＴ、ｒｓ６９２９５８０  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３９  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７９  ＣＣ、ｒｓ４８９５４８０  ＴＴ、ｒｓ４２８０９７５  ＧＧ、ｒｓ６９１１５２３  ＡＡ、ｒｓ６９１２３１９  ＧＧ、ｒｓ２２８００９０  非ＧＧ、及びｒｓ５７９３０８３７  非ＡＡからなる群から選択される、高ＩｇＥに関連する１又は複数のバリアントを含む場合、若しくは、
（Ｂ）ｒｓ１６８４７１２０  ＧＧ、ｒｓ２４９１２２  ＡＡ、ｒｓ６８６２７９６  ＣＣ、ｒｓ２４９１３７  ＴＴ、ｒｓ２４９１３８  ＴＴ、ｒｓ１４４７１３６８８  ＧＡＧＡＡ、ｒｓ７３２５８４８６  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ６４８０２５１  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ６４８０２５２  ＴＴ／ＴＣ、ｒｓ１０８２２９７８  ＴＴ／ＴＡ、ｒｓ１０９９７５２５  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ１０９９７５２７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ７０７４３２５  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ５７９３０８３７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ１１４５３６６０  ＣＡＣＡ／ＣＡＣ、ｒｓ２１９９７９２  ＡＡ／ＡＧ、ｒｓ４９６３２４５  非ＣＣ、ｒｓ１２９９０４４９  非ＴＴ、ｒｓ７２７１６２  非ＣＣ、ｒｓ５８１６１６３７  非ＧＧ、ｒｓ６２６２２８４７  非ＣＣ、ｒｓ３２１３７５５  非ＡＡ、ｒｓ４１５２１９４６  非ＴＴ、ｒｓ２８３６２６７８  非ＡＡ、ｒｓ３５６２４３４３  非ＡＡ、ｒｓ２８３６２６７７  非ＴＴ、ｒｓ１１２０７８３２  非ＣＣ、ｒｓ１９５４４３６  非ＣＣ、ｒｓ１１２０７８３４  非ＣＣ、ｒｓ３７０５３０５３０  非ＣＴＣＴ、ｒｓ１１２０７８３８  非ＴＴ、ｒｓ１５０９８０５５４  非ＡＡ、ｒｓ７５５１８８６  非ＣＣ、ｒｓ６６６４９７９  非ＣＣ、ｒｓ１２０４３６６５  非ＡＡ、ｒｓ１２０３０７８４  非ＴＴ、ｒｓ７９０３７３８５  非ＧＧ、ｒｓ７４５６８３１７  非ＣＣ、ｒｓ３７９０５７５  非ＣＣ、及びｒｓ７７９３９４０６  非ＧＧからなる群から選択されるポジティブなトラジピタント治療応答に関連する１又は複数のバリアントを含む場合、又は
（３）前記患者の遺伝子型が、高ＩｇＥ又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連するバリアントを含まない場合は、約１７０ｍｇ／日超の投与量を選択すること。
【００２４】
本発明には、アトピー性皮膚炎に罹患している患者であってベースラインＩｇＥレベルが同定されている患者を治療するのに有効なトラジピタントの投与量を決定する方法であって、前記患者が約１００ｋＵ／Ｌを超えるベースラインＩｇＥレベルを有する場合に約１７０ｍｇ／日の投与量を選択すること、又は前記患者が約１００ｋＵ／Ｌを超えるベースラインＩｇＥレベルを有さない場合に１７０ｍｇ／日を超える投与量を選択すること、を含む方法も含まれる。同様に、本発明には、以下を含む、患者がトラジピタントによるアトピー性皮膚炎の治療に応答する可能性が高いと判定する方法も含まれる：
（１）ｒｓ４５７５６６０、ｒｓ２７６５５５、ｒｓ７４４１６５４８、ｒｓ２７６５５６、ｒｓ２７６５６０、ｒｓ２７６５６１、ｒｓ２７６５６２、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６３、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５６４、ｒｓ２７６５７１、ｒｓ１４０７９６、ｒｓ２７６５７３、ｒｓ２７６５７４、ｒｓ４８９５４７４、ｒｓ４８９５４７５、ｒｓ９４８３９８９、ｒｓ９３７３１７８、ｒｓ４８９６２３４、ｒｓ２３２７７９８、ｒｓ６２４２０８２３、ｒｓ１７２５２９６７、ｒｓ９４９４６５７、ｒｓ９４０２８７１、ｒｓ９４０２８７２、ｒｓ９３９９２０１、ｒｓ４８９６２３５、ｒｓ７１９６４０、ｒｓ９３７３１７９、ｒｓ９３８５７８４、ｒｓ２１４６２７５、ｒｓ６９４１４４０、ｒｓ４８９６２３７、ｒｓ６９２９５８０、ｒｓ４８９６２３９、ｒｓ４８９５４７９、ｒｓ４８９５４８０、ｒｓ４２８０９７５、ｒｓ６９１１５２３、ｒｓ６９１２３１９、ｒｓ２２８００９０、ｒｓ５７９３０８３７、ｒｓ４９６３２４５、ｒｓ１２９９０４４９、ｒｓ７２７１６２、ｒｓ５８１６１６３７、ｒｓ６２６２２８４７、ｒｓ３２１３７５５、ｒｓ４１５２１９４６、ｒｓ２８３６２６７８、ｒｓ３５６２４３４３、ｒｓ２８３６２６７７、及びｒｓ１１２０７８３４からなる群から選択される１又は複数のＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型を同定すること、及び
（２）前記患者の遺伝子型が、ｒｓ４５７５６６０  ＴＴ、ｒｓ２７６５５５  ＣＣ、ｒｓ７４４１６５４８  ＡＴＡＴ、ｒｓ２７６５５６  ＧＧ、ｒｓ２７６５６０  ＣＣ、ｒｓ２７６５６１  ＴＴ、ｒｓ２７６５６２  ＧＧ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６３  ＣＣ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５６４  ＧＧ、ｒｓ２７６５７１  ＧＧ、ｒｓ１４０７９６  ＴＡＴＴＧＴＡＴＴＧ、ｒｓ２７６５７３  ＴＴ、ｒｓ２７６５７４  ＧＧ、ｒｓ４８９５４７４  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７５  ＧＧ、ｒｓ９４８３９８９  ＴＴ、ｒｓ９３７３１７８  ＣＣ、ｒｓ４８９６２３４  ＣＣ、ｒｓ２３２７７９８  ＧＧ、ｒｓ６２４２０８２３  ＧＧ、ｒｓ１７２５２９６７  ＣＣ、ｒｓ９４９４６５７  ＡＡ、ｒｓ９４０２８７１  ＧＧ、ｒｓ９４０２８７２  ＣＣ、ｒｓ９３９９２０１  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３５  ＡＡ、ｒｓ７１９６４０  ＡＡ、ｒｓ９３７３１７９  ＡＡ、ｒｓ９３８５７８４  ＴＴ、ｒｓ２１４６２７５  ＡＡ、ｒｓ６９４１４４０  ＴＴ、ｒｓ４８９６２３７  ＴＴ、ｒｓ６９２９５８０  ＧＧ、ｒｓ４８９６２３９  ＴＴ、ｒｓ４８９５４７９  ＣＣ、ｒｓ４８９５４８０  ＴＴ、ｒｓ４２８０９７５  ＧＧ、ｒｓ６９１１５２３  ＡＡ、ｒｓ６９１２３１９  ＧＧ、ｒｓ２２８００９０  非ＧＧ、及びｒｓ５７９３０８３７  非ＡＡからなる群から選択される１又は複数のバリアントを含む場合に、又はｒｓ１６８４７１２０  ＧＧ、ｒｓ２４９１２２  ＡＡ、ｒｓ６８６２７９６  ＣＣ、ｒｓ２４９１３７  ＴＴ、ｒｓ２４９１３８  ＴＴ、ｒｓ１４４７１３６８８  ＧＡＧＡＡ、ｒｓ７３２５８４８６  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ６４８０２５１  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ６４８０２５２  ＴＴ／ＴＣ、ｒｓ１０８２２９７８  ＴＴ／ＴＡ、ｒｓ１０９９７５２５  ＧＧ／ＧＡ、ｒｓ１０９９７５２７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ７０７４３２５  ＣＣ／ＣＴ、ｒｓ５７９３０８３７  ＣＣ／ＣＡ、ｒｓ１１４５３６６０  ＣＡＣＡ／ＣＡＣ、ｒｓ２１９９７９２  ＡＡ／ＡＧ、ｒｓ４９６３２４５  非ＣＣ、ｒｓ１２９９０４４９  非ＴＴ、ｒｓ７２７１６２  非ＣＣ、ｒｓ５８１６１６３７  非ＧＧ、ｒｓ６２６２２８４７  非ＣＣ、ｒｓ３２１３７５５  非ＡＡ、ｒｓ４１５２１９４６  非ＴＴ、ｒｓ２８３６２６７８  非ＡＡ、ｒｓ３５６２４３４３  非ＡＡ、ｒｓ２８３６２６７７  非ＴＴ、ｒｓ１１２０７８３２  非ＣＣ、ｒｓ１９５４４３６  非ＣＣ、ｒｓ１１２０７８３４  非ＣＣ、ｒｓ３７０５３０５３０  非ＣＴＣＴ、ｒｓ１１２０７８３８  非ＴＴ、ｒｓ１５０９８０５５４  非ＡＡ、ｒｓ７５５１８８６  非ＣＣ、ｒｓ６６６４９７９  非ＣＣ、ｒｓ１２０４３６６５  非ＡＡ、ｒｓ１２０３０７８４  非ＴＴ、ｒｓ７９０３７３８５  非ＧＧ、ｒｓ７４５６８３１７  非ＣＣ、ｒｓ３７９０５７５  非ＣＣ、及びｒｓ７７９３９４０６  非ＧＧからなる群から選択されるポジティブなトラジピタント治療応答に関連する１又は複数のバリアントを含む場合に、前記患者が前記治療に応答する可能性が高いと判定すること。
【００２５】
同様に、本発明には、ＩｇＥレベルがトラジピタントによるアトピー性皮膚炎の治療に応答する可能性が高いと特定されている患者を同定する方法であって、前記患者のベースラインＩｇＥレベルが約１００ｋＵ／Ｌを超える場合に、前記患者をトラジピタント治療に応答する可能性が高いと判定することを含む方法が含まれる。
【００２６】
上記に基づいて、本発明は、以下のように記載することもできる多数の態様を有する。
本発明の第１の態様において、トラジピタントを内服投与することによる、掻痒症又はアトピー性皮膚炎の治療を必要とする個体における掻痒症又はアトピー性皮膚炎を治療する改善された方法が提供される。
【００２７】
本発明の第２の態様では、掻痒症及び／又はアトピー性皮膚炎の治療を必要とする個体にトラジピタントを内服投与することにより、前記個体における掻痒症及び／又はアトピー性皮膚炎を治療することを含む方法が提供される。前記方法では、前記患者が閾値以上のＩｇＥレベルを有するという判定に基づいて、前記患者を治療対象に選択してもよく、前記閾値は、例えば、５０ｋＵ／Ｌ、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌであってもよい。
【００２８】
前記第１の態様及び第２の態様のいずれにおいても、トラジピタントの用量は、例えば、１００〜４００ｍｇ／日、１００〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日、又は約１７０ｍｇ／日であってもよく、これは８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）として投与してもよい。
【００２９】
本発明の第３の態様では、掻痒症及び／又はアトピー性皮膚炎に罹患している患者をトラジピタントで治療する方法が提供される。前記方法は、以下のステップを含む：
ＩｇＥレベル又はトラジピタント治療効果に関連する１又は複数の一塩基多型（ＳＮＰ）における前記患者の遺伝子型を同定するステップ、及び
前記患者が高いＩｇＥレベル又はトラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連する遺伝子型を有する場合は、前記患者にトラジピタントを第１の投与量で内服投与するステップ、及び
前記患者が高いＩｇＥレベル又はトラジピタントによる治療に対するポジティブな応答に関連しない遺伝子型を有する場合は、前記第１の投与量よりも多い第２の投与量でトラジピタントを前記患者に内服投与するか、又はトラジピタント以外の医薬有効成分を内服投与するステップ。
【００３０】
本発明の第４の態様では、掻痒症及び／又はアトピー性皮膚炎に罹患している患者をトラジピタントで治療する方法が提供される。前記方法は、以下のステップを含む：
前記患者のベースラインＩｇＥレベルを同定するステップ；並びに、
閾値以上のベースラインＩｇＥレベルを前記患者が有する場合、第１の投与量で、前記患者にトラジピタントを内服投与するステップ、ここで前記閾値は、例えば、５０ｋＵ／Ｌ、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌであってもよい、及び、
前記閾値を超えるベースラインＩｇＥレベルを前記患者が有さない場合、前記第１の投与量よりも多い第２の投与量でトラジピタントを前記患者に内服投与するか、又はトラジピタント以外の医薬有効成分を内服投与するステップ。
様々な実施形態では、前記第１の投与量は、約１７０ｍｇ／日であってもよく、これは８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）として投与してもよく、前記第２の投与量は、例えば、約１７０ｍｇ／日超〜３４０ｍｇ／日、又は約１７０ｍｇ／日超〜２５５ｍｇ／日であってもよい。
【００３１】
本発明の第５の態様では、高ＩｇＥレベル又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連する１又は複数のＳＮＰにおける患者の遺伝子型を同定することを含む、アトピー性皮膚炎に罹患している患者の治療のためのトラジピタントの投与量を選択する方法が提供され、ここで
前記患者の遺伝子型が高ＩｇＥレベルに関連する１又は複数のバリアントを含む場合、前記投与量は約１７０ｍｇ／日であり、
前記患者の遺伝子型が高ＩｇＥ又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連するバリアントを含まない場合、前記投与量は約１７０ｍｇ／日超である。
【００３２】
本発明の第６の態様では、アトピー性皮膚炎に罹患している患者についてベースラインＩｇＥレベルを同定することを含む、アトピー性皮膚炎に罹患している患者の治療のためのトラジピタントの投与量を選択する方法が提供され、
ここで、前記患者のベースラインＩｇＥが閾値レベル以上である場合、前記投与量は約１７０ｍｇ／日であり、ここで前記閾値レベルは、例えば、５０ｋＵ／Ｌ、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌなどであり、
前記患者のベースラインＩｇＥが前記閾値レベル以下である場合、前記投与量は約１７０ｍｇ／日超である。
【００３３】
本発明の第７の態様では、高ＩｇＥ又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連する１又は複数のＳＮＰにおける患者の遺伝子型を同定することを含む、アトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症のトラジピタントによる治療に患者が応答する可能性が高いかどうかを予測する方法が提供され、
ここで、前記患者の遺伝子型が高ＩｇＥに関連する１又は複数のバリアントを含む場合、前記患者は前記トラジピタント治療に応答する可能性が高く、前記患者の遺伝子型が、高ＩｇＥ又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連するバリアントを含まない場合、前記患者は前記治療に応答する可能性が低い。
【００３４】
本発明の第８の態様では、患者についてのベースラインＩｇＥレベルを同定することを含む、アトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症のトラジピタントによる治療に患者が応答する可能性が高いかどうかを予測する方法が提供され、ここで、
前記患者のベースラインＩｇＥが、閾値レベル以上である場合、前記患者は前記トラジピタント治療に応答する可能性が高く、ここで前記閾値レベルは、例えば、５０ｋＵ／Ｌ、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌなどであり、
前記患者のベースラインＩｇＥが前記閾値レベル以下である場合、前記患者は前記治療に応答する可能性が低い。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、実施例１に記載の、ＶＡＳ変化対トラジピタントの濃度−重量（スピアマン（Ｓｐｅａｒｍａｎ）の相関のＰ値＝０．０２０４）の散布図を示す。
【図２】図２は、実施例１に記載の、濃度＊重量対受診時間を示すトラジピタントの血清レベルの散布図を示す。
【図３】図３は、実施例３に記載された試験のデザインを示す。
【図４】図４は、実施例３に記載された試験における時間経過対掻痒のベースライン結果からの変化を示す。
【図５】図５は、実施例３に記載される試験における時間経過対疾患の結果を示す。
【図６】図６は、実施例５に記載の、ＳＮＰ  ｒｓ２７６５７１とＩｇＥのレベルとの関連を示す。
【図７】図７は、実施例５に記載の、ＳＮＰ  ｒｓ２７６５７１とベースラインＳＣＯＲＡＤとの関連を示す。
【図８】図８は、実施例５に記載の、ＳＮＰ  ｒｓ４５７５６６０と対数変換されたＩｇＥレベルとの関連を示す。
【図９】図９は、実施例５に記載の、ＳＮＰ  ｒｓ２２８００９０とＩｇＥのレベルとの関連を示す。
【図１０】図１０は、実施例６に記載の、ＣＴＮＮＡ３  ｒｓ５７９３０８３７マイナーアレルを保有している人々における、アトピー性皮膚炎のトラジピタント治療に対する応答者と非応答者の割合を示す。
【図１１】図１１は、実施例６に記載されるように、ＣＴＮＮＡ３  ｒｓ５７９３０８３７遺伝子型によって分けられたアトピー性皮膚炎のトラジピタント治療に対する応答者及び非応答者の数（ｎ）を示す。
【図１２】図１２は、図６に記載のＣＴＮＮＡ３  ｒｓ５７９３０８３７バリアントとＩｇＥレベルとの関連を示す。
【図１３】図１３は、実施例６に記載されるように、ＩＮＡＤＬ  ｒｓ１１２０７８３４バリアントと最悪痒みの変化との関連を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の様々な実施形態では、本明細書に記載の改良された方法は、トラジピタントを使用して掻痒症及び／又はアトピー性皮膚炎を治療する方法、アトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症に罹患している患者の治療に使用するためのトラジピタントの投与量を選択する方法、及び患者がアトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症に対するトラジピタント治療に応答する可能性が高いと判定する方法を含む。
【００３７】
患者におけるアトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症を治療するためにトラジピタントを使用する方法は、ＩｇＥレベル及びトラジピタント治療効果のうちの一方又は両方に関連する１又は複数のＳＮＰにおける患者の遺伝子型を最初に同定することを含んでいてもよい。以下の実施例に示すように、ベースライン免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）レベルは、トラジピタント治療効果と関連している。このため、ＩｇＥの遺伝的修飾因子は、トラジピタント治療効果のマーカーであると考えることも可能である。さらに、本明細書では、ＩｇＥレベルとは無関係にトラジピタント治療効果に直接関連する多数の遺伝子マーカーが同定される。そのようなＳＮＰの例は、本明細書に記載されており、例えば表８、表１０、表１１、及び表１２に示されている。
【００３８】
同定するステップは、多くの異なる同定方法を含んでいてもよい。一態様では、遺伝子型を同定することは、治療対象の患者から採取された生体サンプルに対して遺伝子型決定アッセイを行うことを含んでいてもよい。生体サンプルは、当技術分野で知られているように、例えば、血液、血清、唾液、尿などを含んでいてもよい。別の態様では、遺伝子型を同定することは、患者の病歴、結果報告、又は以前に実施されたアッセイ又は遺伝子検査の結果を含む他の文書を見返すことを含んでいてもよい。さらなる態様では、前記同定することは、別の個体によりアッセイを実施させるようにすること又はそのように要求すること、又は患者の病歴、結果報告、又は以前に実施されたアッセイ又は遺伝子検査の結果を含む他の文書の見返しが行われるようにすること又はそのように要求することを含んでいてもよい。
【００３９】
示されたＳＮＰの１つにおける患者の遺伝子型が高免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）レベル及び顕著なトラジピタント治療効果のうちの一方又は両方に関連する場合、前記方法は、第１の投与量でトラジピタントを患者に内服投与することをさらに含む。前記第１の投与量は、例えば、１００〜４００ｍｇ／日、１００〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日、又は約８５〜１７０ｍｇ／日であってもよく、例えば、５０〜２００ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）、５０〜１５０ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）、５０〜１００ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）、又は約８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）として投与してもよい。
【００４０】
前記患者の遺伝子型が、前記示されたＳＮＰのどれにおいても、高ＩｇＥレベル又は顕著なトラジピタント治療効果のいずれとも関連していない場合、前記方法は代替的治療を含む。そのような代替的治療は、例えば、前記第１の投与量より多い第２の投与量でのトラジピタントの内服投与を含んでいてもよい。例えば、前記第２の投与量は、前記第１の投与量の１５０％、２００％、２５０％、又は３００％であってもよく、又は１７０ｍｇ／日超〜２５５ｍｇ／日、又は１７０ｍｇ超／日〜３４０ｍｇ／日であってもよい。１７０ｍｇ／日超とは、例えば、１７０ｍｇ／日よりも２５％大きい値を意味してもよい。そのような増加された用量と共に、患者モニタリングを増加させてもよい。他の実施形態では、前記代替的治療は、トラジピタント以外の活性医薬成分を内服投与することを含んでいてもよい。
【００４１】
患者におけるアトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症を治療するためにトラジピタントを使用する別の方法は、最初に、患者のベースラインＩｇＥレベルを同定することを含んでいてもよい。患者のＩｇＥレベルは、例えば、患者から生体サンプルを得て、前記生体サンプル中に存在するＩｇＥの量を定量することにより、同定してもよい。前記生体サンプルは、例えば、血液サンプル、血清サンプル、又は当該分野で知られているような類似物であってもよい。
【００４２】
痒み及び疾患重症度の両方で、高ＩｇＥレベルと低ＩｇＥレベルとを区別するために使用される特定のカットオフに関わらず、低ＩｇＥレベルと比較して高ＩｇＥレベルを有する患者の間で一貫してより強い治療効果が観察される。例えば、この関連は、高ＩｇＥ群が、例えば、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌなどの閾値を上回ることによって定義されているかどうか、並びに低ＩｇＥ群が、例えば、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌなどの閾値未満であることによって定義されているかどうかに関係なく観察される。本発明を実施する上では、高ＩｇＥレベル又は低ＩｇＥレベルについてのこれらの定義のうち任意のものを使用してよい。
【００４３】
患者が高いＩｇＥレベル（例えば、５０ｋＵ／Ｌ、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌの閾値以上のＩｇＥレベル）を有すると判定された場合、患者は顕著なトラジピタント治療効果を示すと予測することができる。そのような患者は、第１の投与量でトラジピタントを内服投与してもよい。ただし、患者が選択された閾値を下回るベースラインＩｇＥレベルを有する場合、例えば、５０ｋＵ／Ｌ未満、７５ｋＵ／Ｌ未満、１００ｋＵ／Ｌ未満、１５０ｋＵ／Ｌ未満、２００未満ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌ未満のＩｇＥレベルを有する場合、患者に、前記第１の投与量を上回る第２の投与量でトラジピタントを内服投与してもよく、又はトラジピタント以外の活性医薬成分を内服投与してもよい。前記第１の投与量及び前記第２の投与量は、実質的に、前述の投与量であってもよい。
【００４４】
アトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症を罹患している患者の治療のためのトラジピタントの投与量を選択する方法も、本明細書に開示されている。このような方法は、ＩｇＥレベル及びトラジピタント治療効果のうちの一方又は両方に関連するとして本明細書に記載される１又は複数のＳＮＰにおける患者の遺伝子型を同定すること、又は、別の選択肢として、患者のＩｇＥレベルを同定することを含んでいてもよい。前記遺伝子型又はＩｇＥレベルを同定する方法は、先に検討された、遺伝子型又はＩｇＥレベルを同定する方法を含んでいてもよい。個体の遺伝子型又はＩｇＥレベルの同定又は判定に基づいて、投与量を当該特定の患者のために選択してもよい。例えば、患者の遺伝子型が、高ＩｇＥ又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連する１又は複数のバリアントを含む場合、又は患者のＩｇＥレベルが閾値（例えば、５０ｋＵ／Ｌ、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌ）を上回ると同定された場合、約１７０ｍｇ／日の投与量を前記患者に選択してもよい。そのような投与量は、より具体的には、例えば、８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）であってよい。患者のＩｇＥレベルが閾値を下回っていると、例えば、５０ｋＵ／Ｌ、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌ未満であると同定された場合、前記患者には約１７０ｍｇ／日を超える投与量を選択してもよい。そのような投与量は、例えば、約１７０ｍｇ／日である前記第１の投与量の１５０％、２００％、２５０％、又は３００％であってもよい。したがって、前記投与量は、例えば、約１７０ｍｇ／日超〜２５５ｍｇ／日、又は約１７０ｍｇ／日超〜３４０ｍｇ／日であってもよい。
【００４５】
本明細書では、患者がトラジピタントによるアトピー性皮膚炎の治療に反応する可能性が高いかどうかを予測する方法がさらに開示される。該方法は、ＩｇＥレベル及びトラジピタント治療効果のうちの一方又は両方に関連するとして本明細書に記載される１又は複数のＳＮＰにおける患者の遺伝子型を同定すること、又は、別の選択肢として、患者のＩｇＥレベルを同定することを含んでいてもよい。前記遺伝子型又はＩｇＥレベルを同定する方法は、先に検討された遺伝子型又はＩｇＥレベルを同定する方法を含んでいてもよい。個体の遺伝子型又はＩｇＥレベルの同定又は判定に基づいて、患者がアトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症のトラジピタントによる治療に好ましく応答する可能性が高いかどうかを予測可能である。例えば、患者の遺伝子型が、高ＩｇＥ又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連する１又は複数のバリアントを含む場合、又は患者のＩｇＥレベルが閾値（例えば、５０ｋＵ／Ｌ、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌ）を上回ると同定された場合、前記患者はトラジピタント治療に応答する可能性が高い。しかしながら、患者の遺伝子型が、高ＩｇＥ又はポジティブなトラジピタント治療応答に関連するいかなるバリアントも含まない場合、又は患者のＩｇＥレベルが閾値（例えば、５０ｋＵ／Ｌ、７５ｋＵ／Ｌ、１００ｋＵ／Ｌ、１５０ｋＵ／Ｌ、２００ｋＵ／Ｌ、又は３００ｋＵ／Ｌ）を下回ると同定された場合、前記患者は、トラジピタント治療に応答しそうにない、若しくは応答する可能性がより低いと、又はトラジピタント治療に顕著な応答を示す可能性がより低いと考えてもよい。そのような情報は、トラジピタントによる治療から特に恩恵を受けることになる患者を予め特定する上での価値のために、及び成功した治療法を特定するための試行錯誤の試みを減らすために患者及び医療専門家にとって有用であり、特に１７０ｍｇ／日の用量でのトラジピタント治療に応答しそうにない個体の場合に、患者及び医療専門家にとって有用である。そのような個体は、例えば、異なる活性医薬成分による治療、又はより大きい用量でのトラジピタントによる治療から利益を得てもよい。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「患者」及び「個体」という用語は、例えば、アトピー性皮膚炎、掻痒症、及びアトピー性皮膚炎に関連する掻痒症など、トラジピタントの投与によって改善される１又は複数の障害を被る哺乳動物を指す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びヒトは、この用語の意味の範囲内の哺乳類の例である。最も好ましい患者はヒトであることが理解されるであろう。
【００４７】
当業者は、有効量のトラジピタントで、前記障害を現在被っている患者を治療することにより、又は前記障害を被る患者を予防的に治療することにより、前記障害に影響を及ぼしてもよいことが認識される。したがって、「治療」及び「治療する」という用語は、本明細書に記載の疾患又は障害の進行の遅延、妨害、停止、制御、又は中断が生じ得る全てのプロセスを指すことが意図されており、そのような障害の予防的治療を含むことを意図しているが、必ずしも全ての障害症状が完全に排除されることを指すものではない。
【００４８】
本明細書で使用する場合、トラジピタントの「有効量」という用語は、本明細書に記載されている障害を治療するのに有効な量を指す。
【００４９】
投与に関して、「ｑｄ」は１日１回の投与を指す。ｂｉｄ投薬とは、典型的には、朝１回及び夕方１回の投薬を意味し、一般的に、約８時間以上約１６時間以下の間隔、例えば、１０〜１４時間間隔、又は１２時間間隔（Ｑ１２Ｈ）である。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「第１の」、「第２の」などの用語は、何らかの順序、数量、又は重要度を示すのではなく、一つの要素を別の要素から区別するために使用され、「ａ」及び「ａｎ」という用語は、本明細書では、数量の制限を示すのではなく、記載対象物が少なくとも１つ存在していることを示す。量に関連して使用される「約」という修飾語は、記載された値を含み、文脈によって決定される意味を持つ（例えば、特定の量の測定値に関連する誤差程度を含む）。本明細書で使用される接尾辞「（ｓ）」は、それが修飾する対象の用語が単数である場合及び複数である場合の両方を含むことを意図しており、それにより当該用語の１つ又は複数を含む（例えば、ｍｅｔａｌ（ｓ）は１つ又は複数のｍｅｔａｌを含む）。本明細書に開示される範囲は、両端値を含むものであって、また、独立して組み合わせることができる（例えば、「最大約２５ｍｇ、又はより具体的には、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ」の範囲は、「約５ｍｇ〜約２５ｍｇ」の範囲の端点及び全ての中間値を含む、等々）。
【００５１】
当業者は、追加の好ましい実施形態を、上記好ましい実施形態を組み合わせることによって、又は本明細書に示される実施例を参照することによって選択してもよいことを理解するであろう。
【実施例】
【００５２】
実施例１：アトピー性皮膚炎を有する患者における慢性掻痒症の治療のためのトラジピタント単独療法
第ＩＩ相プルーフ・オブ・コンセプト臨床試験（試験ＩＤ：ＶＰ−ＶＬＹ−６８６−２１０１、「アトピー性皮膚炎に関連する治療抵抗性掻痒症を有する被験者におけるＶＬＹ−６８６のプルーフ・オブ・コンセプト」）を実施し、アトピー性皮膚炎を有する患者における慢性掻痒症の治療における単独療法としてのトラジピタントの安全性及び有効性について検討する。
【００５３】
痒みについての１００ｍｍユニットの視覚的評価スケール（ＶＡＳ）で測定した、トラジピタントによるベースラインからの高度に顕著で臨床的に有意義な改善（ベースラインから４０．５ｍｍの改善、ｐ＜０．０００１）にもかかわらず、ベースラインからの変化については非常に高いプラセボ効果（ベースラインから３６．５ｍｍの改善、ｐ＜０．０００１）があるため、プラセボからの統計的差異とはならなかった。しかしながら、本試験の全患者にわたる集団ＰＫサンプルのその後の分析により、掻痒症のアセスメント時にトラジピタントへの曝露レベルがより高い個体で評価された複数の転帰を通して、有意で臨床的に有意義な応答が明らかにされる。
【００５４】
第ＩＩ相プルーフ・オブ・コンセプト臨床試験における事前に指定された主要エンドポイントは、痒みについての視覚的評価スケール（ＶＡＳ）におけるベースラインからの変化である。プラセボ効果が高いため、この事前に指定されたエンドポイントにおいてプラセボとの有意な差異は無い。
【００５５】
しかし、その後の分析で、曝露量−反応関係があることが見いだされた。トラジピタントの血漿レベルがより高い個体で評価されたいくつかの掻痒症関連転帰を通して、有意かつ臨床的に有意義な応答が存在することが観察される。本試験を通して調査されたデータに基づくと、より低いトラジピタントの血漿レベルは、患者の掻痒感を軽減する有効性閾値を下回っている可能性がある。
【００５６】
方法
本試験では、試験組み入れ前の２日間のいずれかで視覚的評価スケール（ＶＡＳ）スコアが７０ｍｍを超える患者を、１００ｍｇトラジピタント（ｎ＝３４）又はプラセボ（ｎ＝３５）の１日１回夕方経口投与に無作為に割り振る。本試験のトラジピタントアームでは、トラジピタントは、標準的な賦形剤を含むカプセルで、患者に１００ｍｇの量で夕方に経口投与される。臨床アセスメントは、毎日の処置を３週間又は４週間行った後、又は３週間後及び４週間後の両方で行われ、各アセスメントは、最後の処置の翌日の午前又は最後の処置の翌日の午後に行われる。前記トラジピタントは、カプセル中にトラジピタント及び薬学的に許容される賦形剤を含む即時放出形態で投与される。トラジピタントの粒径は、おおよそＤ１０：＜５μｍ、Ｄ５０：＜１０μｍ、及びＤ９０：＜２５μｍであり、Ｄ１０は、平均粒径が表示された値である粒子が１０％であることを意味し、Ｄ５０は、平均粒径が表示された値である粒子が５０％であることを意味し、Ｄ９０は、平均粒径が表示された値である粒子が９０％であることを意味する。
【００５７】
ベースラインＶＡＳスコアは、トラジピタントアーム及びプラセボアームで、それぞれ７６．１及び７７．２である。有効性は多くの臨床試験機器により評価される。さらに、有効性評価時、トラジピタントの血漿中濃度を測定するために、ＰＫ分析用の血液サンプルが採取される。
【００５８】
結果
図１に示すように、トラジピタント治療アームにおける薬物動態−薬力学分析（ＰＫ−ＰＤ（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）ａｎａｌｙｓｉｓ）は、トラジピタントの血中濃度とベースラインからのＶＡＳの変化との間の有意な相関を示す（ｐ＜０．０５）。有効性評価時にトラジピタントの循環レベルがより高い個体は、大きさがより大きい応答を示す。図２に示す掻痒症アセスメントの時刻についての別個のＰＫ分析では、本試験の患者のおおよそ半分が、掻痒症アセスメントのために午前中の受診（午前（ＡＭ）群、投与後約１２時間以内）に訪れたこと、これらの患者はまた、午後に来訪した患者（午後（ＰＭ）群、投与後約１８時間以内）よりもトラジピタントの血中濃度が高いことが示される。
【００５９】
ＡＭで評価された患者及びＰＭで評価された患者におけるトラジピタントの平均血漿中濃度は、約１２５ｎｇ／ｍＬ〜約２２５ｎｇ／ｍＬである。午後に評価された患者（ＰＭ）（平均＝最終投与の約２０時間後）は、午前に評価された患者（ＡＭ）（平均＝最終投与の約１５時間後）よりも、トラジピタントの血漿中濃度が低い傾向がある。ＰＭ群の平均血漿中濃度は、約１２５ｎｇ／ｍＬであり、ＡＭ群の平均血漿中濃度は、約２２５ｎｇ／ｍＬであり、この違いの多くは投与後の経過時間の長さによるものである。さらに重要なことに、結果は血漿中濃度と有効性との相関関係を示しており、この相関関係によれば、血漿中濃度が１００ｎｇ／ｍＬを超える（例えば、約１２５ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は約２２５ｎｇ／ｍＬ以上の）患者は、血漿中濃度が低い患者よりも有効性が高い傾向がある。
【００６０】
ＡＭ群をさらに分析すると、プラセボと比較して、トラジピタントの有意で臨床的に有意義な効果が明らかとなる。当該分析を表１に示す。本試験では、トラジピタントの濃度がより高いことは、慢性掻痒症の治療効果がより高いことと関連している。ＰＭ群において同様の分析をしても、トラジピタントとプラセボとの間に有意差は示されない。
【００６１】
【表１】
2020533381.tif 000004
【００６２】
これらのデータは、ＮＫ−１Ｒアンタゴニストであるトラジピタントが掻痒症患者の症状を緩和（ＶＡＳ、ＶＲＳ、主観的ＳＣＯＲＡＤ）し得るという仮説と整合する。
【００６３】
基礎疾患に対応するエンドポイントも試験で収集される（ＳＫＩＮＤＥＸ、客観的ＳＣＯＲＡＤ、ＥＡＳＩ、及びＤＬＱＩ）。これらの結果は、短期の４週間の試験では、痒みの症状を対象とした薬剤から期待されるプラセボとの有意な差を示していない。重要なことに、アトピー性皮膚炎に伴う難治性の痒みである掻痒症は患者の主訴であるため、ＣＧＩ−Ｃスケール及びＰＢＩスケールでも見られる効果は、臨床医及び患者の両方の観点から、認識可能で全体的な、臨床的に有意義な効果を示唆する。
【００６４】
結論
これらのデータは、掻痒症（例えば、アトピー性皮膚炎に関連する掻痒症）に罹患している患者において、トラジピタント（例えば、形態ＩＶ（Ｆｏｒｍ  ＩＶ）又は形態Ｖ（Ｆｏｒｍ  Ｖ）のトラジピタント）（又はその薬学的に許容される塩）を、約１００ｎｇ／ｍＬ以上（例えば、１２５ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１７５ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は２２５ｎｇ／ｍＬ以上）の血漿中濃度を達成するために必要な量及び投与頻度で経口投与することにより患者を治療し得るという結論を裏付けるものである。そのような血漿中濃度レベルは、例えば、即時放出固形剤形で１日１回、より高い用量でトラジピタントを経口投与することにより、若しくは改善されたバイオアベイラビリティを有する即時放出剤形でトラジピタントを経口投与することにより、若しくは制御放出剤形でトラジピタントを経口投与することにより、又は即時放出剤形若しくは制御放出剤形で、１日複数回（例えば１日２回、若しくは３回以上）低用量でトラジピタントを経口投与することにより達成し得る。試験データでは、即時放出カプセル中の１００ｍｇ／日の固形のトラジピタントによる処置後約１２〜１８時間（例えば約１５時間）で有効な血漿濃度を達成することができることが示されているが、異なる用量及び／又は異なる製剤を使用して有効な血漿中濃度を達成することも可能であり、異なる製剤としては制御放出製剤が含まれるがこれに限定されない、ことも理解されよう。
【００６５】
結論として、主にプラセボ効果が大きいことにより、本試験では、試験のためにあらかじめ定義された用量のトラジピタントの全体的な効果が示されてはいないが、本試験は、ＰＫ応答の関係並びにトラジピタントの血中濃度がより高い時に評価された患者群における重要な利点を実証している。本試験では、トラジピタント１００ｍｇ  ｑｄ（１日１回）投与は忍容性が高く、有害事象のプロファイルは穏やかであってプラセボと同様である。
【００６６】
患者の治療は、患者における掻痒症の症状が改善又は排除されるまで続けてもよく、例えば、患者が、起床時間中は多かれ少なかれ正常に機能し、睡眠時間中は多かれ少なかれ正常に睡眠できるように前記症状が軽減されるまで、治療を継続してもよい。
【００６７】
上記のように、データは、掻痒症（例えばアトピー性皮膚炎に関連する掻痒症）に罹患している患者では、トラジピタントを経口投与することによって当該患者を治療し得ることを示している。
【００６８】
さらなる研究により、様々な投与レジメンの安全性及び有効性が示されている。
【００６９】
実施例２：トラジピタントの血漿中濃度レベル
健康な参加者である対象に試験３日目に８５ｍｇのトラジピタントを経口投与し、次に試験４日目〜試験１６日目に８５ｍｇのトラジピタントを１２時間間隔で経口投与する試験を実施する。トラジピタントの血漿中濃度レベルは、３日目、７日目、及び１１日目のそれぞれで測定される。
【００７０】
試験は、（３日目における）８５ｍｇトラジピタント  ｑｄ（１日１回）投与により、０〜１２時間での平均血漿中濃度が、実施例１のＰＭ群で観察された血漿中濃度の約５０％になることを示している。７日目及び１１日目においては、８５ｍｇトラジピタントの  ｂｉｄ（１日２回）（具体的には、Ｑ１２Ｈ（１２時間間隔））投与後０〜１２時間での平均血漿中濃度は、実施例１のＰＭ群で観察された血漿中濃度の約１５０％である。各時点における０〜１２時間での平均血漿中濃度は、０〜１２時間のＡＵＣ（（時間）ｘ（ｎｇ／ｍＬ））を１２時間で除算することによって求められる。
【００７１】
これらの結果は、掻痒症（例えば、アトピー性皮膚炎に関連する掻痒症）に罹患している患者において、実施例１のＰＭ群で観察された１２５ｎｇ／ｍＬを超える血漿中濃度を達成するために、例えば、トラジピタント（例えば、形態ＩＶ又は形態Ｖのトラジピタント）（又はその薬学的に許容される塩）を８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）の量で（例えば、８５ｍｇ  Ｑ１２Ｈで）経口投与することにより前記患者を治療し得ることを示す。
【００７２】
実施例３：アトピー性皮膚炎に関連する掻痒症のトラジピタント治療
第ＩＩ相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験（「アトピー性皮膚炎に関連する治療抵抗性掻痒症におけるトラジピタント」、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖにおける試験ＩＤ：ＮＣＴ０２６５１７１４）を実施して、ＶＡＳで測定した慢性掻痒症の軽減におけるプラセボと比較したトラジピタントの有効性を判定する。
【００７３】
方法
試験の選択基準は、患者の病歴によれば治療に不応性の、アトピー性皮膚炎に関連する慢性（６週間以上）の痒み、（１００ｍｍ中）７０ｍｍ以上のＶＡＳによる平均痒みスコア、無作為化の前の過去３日間の少なくとも１日における３以上の口頭応答スコア（ＶＲＳ）、及び８０未満のＳＣＯＲＡＤを含む。試験の人口統計を以下の表２に報告する。
【００７４】
【表２】
2020533381.tif 000005
【００７５】
患者を、８５ｍｇのトラジピタント又はプラセボ（１：１）をｂｉｄ（１日２回）の投与を受けるよう、無作為に割り振る。無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験の設計を図３に示す。アトピー性皮膚炎に関連する慢性掻痒症を有する個体には、８５ｍｇのトラジピタント  ｂｉｄ（１日２回）又はプラセボを８週間投与する。平均の痒み重症度及び最悪痒み重症度は、ＶＡＳによって評価され、ＶＲＳは２週間ごとに評価される。さらに、治療は、客観的及び主観的両方のＳＣＯＲＡＤインデックス（アトピー性皮膚炎の重症度スコア：Ｔｈｅ  ＳＣＯＲＡＤ  Ｉｎｄｅｘ，  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９３；  １８６：２３−３１）及び湿疹面積と重症度指数（ＥＡＳＩ）（Ｈａｎｉｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｅｃｚｅｍａ  ａｒｅａ  ａｎｄ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １０（１）：１１−１８（２００１））を使用して隔週で評価される。
【００７６】
臨床上の医師による全般的な変化の印象（ＣＧＩ−Ｃ）スケール、痒み及びアトピー性皮膚炎の両方に関する患者による全般的な変化の印象（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ、ＰＧＩＣ）スケール、患者の利益指標（ＰＢＩ）、及びＳＫＩＮＤＥＸ−１６スケールもアセスメントに使用される。１日２回アンケートに回答することで、数値評価スケール（ｎｕｍｅｒｉｃ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ、ＮＲＳ）で最悪痒み及び平均の痒みを報告する。
【００７７】
客観的ＳＣＯＲＡＤアセスメントは、伸展、激しさ、表皮剥離、紅斑、滲出、痂皮、浮腫や丘疹の存在、苔癬化、及び皮膚の乾燥などのパラメーターを含む。主観的ＳＣＯＲＡＤアセスメントは、痒みや不眠症についての患者アセスメントを含む。
【００７８】
結果
記載したように、試験に参加した１６８人の患者は、  トラジピタント８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）（ｎ＝８４）と  プラセボ  ｂｉｄ（１日２回）（ｎ＝８４）とに無作為に割り振られている。試験のトラジピタントアームに無作為に割り振られた８４人の患者のうち、５６人の患者が試験を完了し、２８人が中止している。プラセボに無作為に割り振られた８４人の患者のうち、５９人が試験を完了し、２５人が中止している。
【００７９】
試験の結果を、以下の表３〜表４、及び図４〜図５に示す。上記実施例１で説明した試験のＡＭの結果と同様に、最悪痒み（ｐ＝０．０１９）、ＰＢＩ（ｐ＝０．０３８）、ＣＧＩＣ（ｐ＝０．００７）、及び客観的ＳＣＯＲＡＤスケール（ｐ＝０．００５）について、トラジピタント及びプラセボの間に統計的に有意な差が見られる。さらに、痒み及び疾患の重症度の両方において治療効果は、２週目という早期に明白となっている（図４〜図５）。アトピー性皮膚炎の症状のサブセットは毎日の日記により収集されるが、該日記は２週目より前における差異についても示す。
【００８０】
これらの結果はまた、痒み及びアトピー性皮膚炎の両方についてのＰＧＩ−Ｃアセスメントに関して統計的有意差（それぞれ、ｐ＝０．０２４６及びｐ＝０．００７）を示しており、ＳＣＯＲＡＤアセスメントで５０％以上の改善又はＥＡＳＩアセスメントで７５％以上の改善を経験した患者の割合は、プラセボと比較して、トラジピタントで治療された患者で統計的に高くなっている。
【００８１】
【表３】
2020533381.tif 000006
【００８２】
【表４】
2020533381.tif 000007
【００８３】
結論
上記の結果は、トラジピタントが、患者が経験する最悪痒みの激しさ及びアトピー性皮膚炎の疾患重症度を改善することを示している。トラジピタントは、多くの痒み測定指標において、有意かつ臨床的に有意義な改善を示している。具体的には、最悪痒みの視覚的評価スケール（ＶＡＳ）の測定で大幅な改善が見られる（ｐ＝０．０１９）。トラジピタントはまた、最悪痒みのＶＡＳスコアにおいてベースラインから４０ポイント以上の改善を達成した患者において最悪痒みのresponder分析における有意な効果（ｐ＝０．０３７）を示し、また最悪痒みのＶＡＳスコアにおいてベースラインから３０ポイント以上の改善を達成した患者において最悪痒みのresponder分析における有意な効果（ｐ＝０．０４９）を示している。事前に指定された主要エンドポイントである平均痒みＶＡＳについて、トラジピタントはプラセボと比較して改善を示しているが、高いプラセボ効果及びこの測定に感度が欠けているために、この改善は有意ではない。
【００８４】
最悪痒み（これは、掻破行動に関連する）で観察された改善と整合して、トラジピタントはまた、合計ＳＣＯＲＡＤスケールにおける有意（ｐ＝０．００８）な改善及び客観的ＳＣＯＲＡＤスケールにおける有意な（ｐ＝０．００５）な改善を示すことにより、疾患修飾特性を示している。具体的には、トラジピタントは、表皮剥離、紅斑、滲出、及び乾燥を含む、アトピー性皮膚炎の重症度のいくつかの臨床的特徴において有意な改善を示している。
【００８５】
これらの臨床的に意味のある効果は、臨床上の医師による全般的な変化の印象（ＣＧＩ−Ｃ）スケールにおける有意な改善（ｐ＝０．００７）、患者による全般的な変化の印象スケール（ＰＧＩ−Ｃ）痒みにおける有意な改善（ｐ＝０．０２４）、ＰＧＩ−Ｃアトピー性皮膚炎における有意な改善（ｐ＝０．００７）も伴っている。同様に、トラジピタントは、患者の利益指標（ＰＢＩ）で測定された、直接患者から報告された利益も示している（ｐ＝０．０３７）。これらの改善、及びＥＡＳＩアセスメントによって測定される改善（疾患の範囲（頭及び首、胴体、上肢、並びに下肢という４つの身体領域のそれぞれにおける被覆率）及び重症度（発赤、肥厚、掻破、及び苔癬化のアセスメント））は、掻痒症状に加えて、根底にあるアトピー性皮膚炎疾患の重症度についての測定指標を改善することにおけるトラジピタントの有効性を実証する。
【００８６】
実施例４：免疫グロブリンＥ
上記の実施例３に記載された試験では、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）レベル、並びにアトピー性皮膚炎及び掻痒症に対するトラジピタントによる治療の効果を分析するために探索的分析が行われている。この分析の目的においては、１００ｋＵ／Ｌ以上のＩｇＥレベルを有する試験参加者は高いＩｇＥレベルを有するとみなされ、１００ｋＵ／Ｌ未満のＩｇＥレベルを有する試験参加者は低いＩｇＥレベルを有するとみなされる。全試験集団、高ＩｇＥ群、低ＩｇＥ群のそれぞれにおけるＳＣＯＲＡＤ総計のベースラインの平均及び範囲を以下の表５に示す。
【００８７】
【表５】
2020533381.tif 000008
【００８８】
表５に示されるＳＣＯＲＡＤ総計の平均及び範囲は、試験集団が軽症から重症まで、疾患の重症度が様々な層にまたがっていることを示している。表５は、高ＩｇＥ群と低ＩｇＥ群との間の疾患重症度の類似性も示している。
【００８９】
表６（以下に示す）は、高いベースラインＩｇＥレベル（ＩｇＥ≧１００ｋＵ／Ｌ）を有する個体のアトピー性皮膚炎に関連する治療抵抗性掻痒症におけるトラジピタントの試験結果を示し、表７（以下に示す）は、低いベースラインＩｇＥレベル（ＩｇＥ＜１００ｋＵ／Ｌ）を有する個体のアトピー性皮膚炎に関連する治療抵抗性掻痒症におけるトラジピタントの試験結果を示す。表６〜表７のデータは、上記の表４に示されるデータのＩｇＥレベルによる区分けを表す。
【００９０】
【表６】
2020533381.tif 000009
【００９１】
【表７】
2020533381.tif 000010
【００９２】
表６〜表７のデータは、ベースライン測定値と比較した結果を示している。表６のデータで示されるように、ベースラインＩｇＥが高い患者では、トラジピタントは、例えば、最悪痒みや睡眠など、調査したほとんどのパラメーターで有意な効果（ｐ＜０．０５）を示している。
【００９３】
驚くべきことに、低いＩｇＥレベルを有する個体（表７）と比較すると、高いＩｇＥレベルを有する個体（表６）も、アトピー性皮膚炎の疾患重症度の測定指標において有意な治療効果を示している。８週目における同じ分析では、トラジピタント治療を受けた患者の４７％がＳＣＯＲＡＤについて少なくとも５０％の減少（ＳＣＯＲＡＤ  ５０）を達成しており、一方、プラセボ治療を受けた患者においては達成した患者の割合は１１％であった（ｐ＝０．０００８）。
【００９４】
本分析の目的においては、１００ｋＵ／Ｌ以上のＩｇＥレベルを有する個体は、高ＩｇＥレベルを有するとみなされ、１００ｋＵ／Ｌ未満のＩｇＥレベルを有する個体は、低ＩｇＥレベルを有するとみなされる。高ＩｇＥレベルを有する個体を、５０ｋＵ／Ｌ以上のＩｇＥレベルを有すると定義した〜３００ｋＵ／Ｌ以上のＩｇＥレベルを有すると定義したさらなる分析も行われる。痒み及び疾患重症度の両方で、高ＩｇＥ群が、例えば、ＩｇＥ≧５０ｋＵ／Ｌ、≧１００ｋＵ／Ｌ、又は≧３００ｋＵ／Ｌにより定義されるかどうか、及び低ＩｇＥ群が、例えば、ＩｇＥ＜５０ｋＵ／Ｌ、＜１００ｋＵ／Ｌ、又は＜３００ｋＵ／Ｌによって定義されるかどうかに関わらず、低ＩｇＥ群と比較して高ＩｇＥ群では一貫してより強い治療効果が観察される。１００ｋＵ／Ｌ以上は、参照試験所により成人の正常範囲の上限とみなされる値として、最も詳細な分析（表６〜表７）の高ＩｇＥ群のカットオフに選択される。これらの結果及び小児における正常範囲への外挿に基づき、痒み及びアトピー性皮膚炎の疾患重症度におけるトラジピタント効果について小児集団の高ＩｇＥ群を定義することも可能である。
【００９５】
これらのデータから、高いベースラインＩｇＥレベルを有する患者は、低いＩｇＥレベルを有する患者よりも掻痒症及び疾患重症度の両方について大きな効果量（エフェクトサイズ）を示すと結論付けられる。表６〜表７では、ＩｇＥの高レベルと低レベルとを区別するためのカットオフとして１００ｋＵ／Ｌが使用されているが、例えば７５ｋＵ／Ｌ超、１００ｋＵ／Ｌ超、１５０ｋＵ／Ｌ超、２００ｋＵ／Ｌ超、３０〜７００ｋＵ／Ｌ、５０〜２００ｋＵ／Ｌ、１００〜２００ｋＵ／Ｌ、又は２００〜２，０００ｋＵ／ＬのＩｇＥレベルを有する個体を高ＩｇＥレベルを有する個体とみなしてもよいことに留意すべきである。したがって、７５ｋＵ／Ｌ超、１００ｋＵ／Ｌ超、１５０ｋＵ／Ｌ超、２００ｋＵ／Ｌ超、３０〜７００ｋＵ／Ｌ、５０〜２００ｋＵ／Ｌ、１００〜２００ｋＵ／Ｌ、又は２００〜２，０００ｋＵ／ＬのＩｇＥレベルを有する個体を、例えば、トラジピタントなどのＮＫ−１受容体アンタゴニストによる治療対象に選択してもよい。
【００９６】
さらに、前述のデータは、トラジピタントがアトピー性皮膚炎に対して有意な疾患修飾効果を有することを示している。この効果は、例えば、ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、ＣＧＩＣ、及びＰＧＩＣ、並びにそれらそれぞれのアトピー性皮膚炎兆候及び症状などの測定指標を使用して定量可能である。
【００９７】
実施例５：ＩｇＥの遺伝的修飾因子
ＩｇＥ調節不全を引き起こす遺伝的危険因子を特定するために、１１７の全ゲノム配列決定アトピー性皮膚炎サンプルを使用して、ゲノム全体の関連分析を行う。線形回帰を使用して、１４，３２２，９７９の一塩基多型（ＳＮＰ）及び対数変換されたＩｇＥレベル間で関連を直接試験する。機能的関連性の最も有意な座位には、ＬＲＰＩＢ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ２が含まれる（以下の表８を参照）。
【００９８】
ＬＲＰＩＢ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ２並びにＩｇＥ
ＩｇＥ調節不全に関連するＳＮＰには、インターロイキン２０受容体サブユニットα（ＩＬ２０ＲＡ）やインターロイキン２２受容体サブユニットα（ＩＬ２２ＲＡ２）などの免疫応答遺伝子を含む６ｑ２３領域内の強いシグナルが含まれる。このサイトカインのファミリーは、炎症促進効果を有し、皮膚の炎症に関与している可能性がある。この分析における上位の座位は、サイトカイン受容体活性及びインターロイキン２０結合に富んでいる（Ｇ０：００４２０１８、ＧＯ：００４２０２０）。
【００９９】
【表８−１】
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【０１００】
【表８−２】
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【０１０１】
【表８−３】
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【０１０２】
図６に示すように、ｒｓ２７６５７１  ＳＮＰ（表８）は、ＧＧ  ｒｓ２７６５７１遺伝子型を有する個体が、ＡＧ又はＡＡ  ｒｓ２７６５７１遺伝子型を有する個体よりも高いＩｇＥレベルを有するように、より高いレベルのＩｇＥに関連するＳＮＰの例である。また、図７に示すように、同定されたバリアントはＩｇＥレベルの修飾因子であるだけでなく、ベースラインＳＣＯＲＡＤに大きな影響を与える。具体的には、ＧＧ  ｒｓ２７６５７１遺伝子型は、ＡＡ又はＡＧ  ｒｓ２７６５７１遺伝子型と比べて有意に高い、アトピー性皮膚炎疾患重症度のベースラインＳＣＯＲＡＤ測定値を付与する。前記リスクアレルはまた、ＩＬ２０ＲＡのより高い発現と相関している。ｒｓ２７６５７１座位は、遺伝子型組織発現（ＧＴＥｘ）においてＩＬ２０ＲＡの有意な発現量的形質座位（ｅＱＴＬ）であることが示されている。以下に示す表９は、ｒｓ２７６５７１アレルの集団内頻度を示している。
【０１０３】
【表９】
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【０１０４】
ＬＲＰ１Ｂ遺伝子内に見られる別の着目すべきＳＮＰであるｒｓ４５７５６６０（表８）もＩｇＥレベルと関連している。図８に示すように、ＴＴ  ｒｓ４５７５６６０遺伝子型を有する個体は、ＴＧ又はＧＧ  ｒｓ４５７５６６０遺伝子型を有する個体よりも有意に高いＩｇＥレベルを有する。ｒｓ４５７５６６０座位では、マイナーアレルにより高いＩｇＥレベルが与えられる。以下でさらに説明するように、ＬＲＰ１Ｂにおけるバリアントは、実施例６（下記）において説明されるＶＡＳ及びＳＣＯＲＡＤとの関連性のため、特に興味深いものである。
【０１０５】
ＡＤＡＭ３３とＩｇＥ
さらに、ディスインテグリン・メタロプロテアーゼ３３遺伝子（ＡＤＡＭ３３）内で見られるミスセンスバリアントｒｓ２２８００９０も、ＩｇＥ調節不全と関連している。図９に示すように、ヘテロ接合ＡＧ  ｒｓ２２８００９０遺伝子型を有する個体は、ＧＧ  ｒｓ２２８００９０遺伝子型を有する個体よりも有意に高いＩｇＥレベルを示す。試験参加者の中で、ＡＡ  ｒｓ２２８００９０遺伝子型の個体は、ｎ＝０である。
【０１０６】
結論
上記の実施例４で説明したように、掻痒症及びアトピー性皮膚炎の疾患重症度の両方について、高いベースラインＩｇＥレベルを有する個体は、低いＩｇＥレベルを有する患者よりも大きいトラジピタント治療効果量を示す。よって、表８で高ＩｇＥレベルと関連していると同定された１又は複数のＳＮＰ遺伝子型を遺伝子型に含むアトピー性皮膚炎に罹患している患者は、遺伝子配列に表８で高ＩｇＥと関連していると同定された前記ＳＮＰのいずれも含まない患者よりも、掻痒症及びアトピー性皮膚炎の疾患重症度の両方でより大きなトラジピタント治療効果量を示すことが期待され得る。
【０１０７】
実施例６：トラジピタント治療への応答と相関する遺伝子マーカー
トラジピタント治療に対するポジティブな応答と直接相関する追加の遺伝子マーカーを特定するために、さらなる試験を行う。遺伝子マーカーを同定するために、ロジスティック加法モデルを使用して関連分析を行う。視覚的評価スケール（ＶＡＳ）を、応答結果測定基準として用いる。同定されたバリアントを以下の表１０に示す。
【０１０８】
【表１０−１】
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【０１０９】
【表１０−２】
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【０１１０】
さらに、ＣＴＮＮＡ３におけるバリアントであるｒｓ５７９３０８３７は、アトピー性皮膚炎のトラジピタント治療に対する応答者及び非応答者を有意に区別することが理解される。図１０に示すように、アトピー性皮膚炎のトラジピタント治療への応答を示さなかったマイナーアレル保有者と比べると、マイナーアレル保有者の多くは、アトピー性皮膚炎のトラジピタント治療への応答を示している。図１１は、ｒｓ５７９３０８３７遺伝子型によって分けられたトラジピタント治療に対する応答者及び非応答者の数を示す図である。示されるように、ＣＣ  ｒｓ５７９３０８３７遺伝子型を有するすべての個体は治療に応答し、ＣＡ  ｒｓ５７９３０８３７遺伝子型を有する個体の多くは治療に応答し、ＡＡ  ｒｓ５７９３０８３７の個体の多くは治療に応答しない。ｒｓ５７９３０８３７バリアントは、コントロール（０．０４）と比較して増加したマイナーアレル頻度（ＭＡＦ）（０．４４）を有していることがわかる。応答のマーカーであることに加えて、図１２に示すように、ＣＣ／ＣＡ遺伝子型を持つ個体においては、この座位がＡＡの場合と比較してのＩｇＥレベル分布の有意な差が見られる。この分析では、前記バリアントは最高レベルの有意性（ｒｓ５７９３０８３７、Ｐ＝２．１９×１０７、７％対８３％）に達している。
【０１１１】
非応答者から治療応答者を区別する上位座位の生物学的影響を評価するために、遺伝子セットエンリッチメント解析（ＧＳＥＡ）を行う。他の重要な座位は、低密度リポタンパク質受容体活性（ＧＯ：０００５０４１）及び生理活性脂質受容体活性（ＧＯ：００４５１２５）が豊富なＬＲＰ１Ｂリポタンパク質（非同義バリアント）、ＭＹＯ１０リポタンパク質、及びＮＲＸＮ３リポタンパク質を指し示している。ｒｓ５７９３０８３７  ＳＮＰは、オープンクロマチンの領域にマップされ、ＤＮａｓｅ過敏を特徴とし、Ｆｏｘｐｌ及びその他の調節モチーフの存在のエビデンスを示す。
【０１１２】
ｐ値カットオフによって選択された上位の有意なＳＮＰを使用して、曲線下面積（ＡＵＣ）０．９５（１０分割交差検証）で、個体をトラジピタント治療に対する応答者ステータスで分類する。機能喪失（ＬＯＦ）及びタンパク質コーディングバリアントは、症例のコホートでのＶＡＳアウトカムの観点から検討される。表１１に示すように、ＮＰＳＲ１、ＫＲＴＡＰ１−１、ＣＤ２００Ｒ１Ｌ、ＬＲＰ１Ｂ、及びＢＴＮＬ２の遺伝子内で有意なバリアントが検出される。
【０１１３】
【表１１】
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【０１１４】
加えて、本明細書の実施例４、表６に記載される治療したコホート内で、最悪痒み（ＶＡＳ）の変化を修飾するとして同定される上位座位は、以下の表１２に示すＩＮＡＤＬ遺伝子内に位置するバリアントである。
【０１１５】
【表１２】
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【０１１６】
図１３に示すように、ｒｓ１１２０７８３４のマイナーアレルは、最悪痒み（ＶＡＳ）の変化によって測定される、８５ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回）のトラジピタントによる治療に対する低下した応答と関連している。対照的に、ｒｓ１１２０７８３４遺伝子型がＴＴである、アトピー性皮膚炎に罹患している患者では、痒みスケールの改善への関連が見られ、当該個体は治療後により大きな効果を示すことが期待され得る。
【０１１７】
本明細書では様々な実施形態が説明されているが、それら実施形態において要素の様々な組み合わせ、変形、又は改善が当業者によってなされてもよく、それらも本発明の範囲内であることを明細書から理解されたい。さらに、本発明の本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況又は材料を本発明の教示に適合させるために、多くの改変を行ってもよい。よって、本発明は開示された特定の実施形態に限定されず、本発明は添付の特許請求の範囲内の全ての実施形態を含むことが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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