(57)【要約】  電気パルスを望ましい組織に送達し、望ましい組織に配置された針電極（２０１、２０２）に接続されるように構成されたパルス発生装置（１００）。装置は、第１のパルスの一次電圧振幅および発生する連続するパルスの数を決定するように構成された決定モジュール（１０４）を含む。さらに、装置は、１つ以上の決定された数の連続するパルスを発生させ、その結果、発生した第１のパルスが一次電圧振幅を有し、発生した連続するパルスが、連続するパルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有し、これにより、発生した連続するパルスの電流値が閾値を超えて増加することが回避されるように構成されたパルス発生器（１０５）を備える。さらに、装置は、総吸収エネルギーの値が閾値を超えると、１つ以上のパルスの発生が終了するように構成された終了モジュール（１０６）を備える。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置（１００）であって、前記パルス発生装置（１００）は、前記哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）に接続されるように構成され、前記パルス発生装置（１００）は、
決定モジュール（１０４）であって、前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）間に発生する第１の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成された、決定モジュールと、
パルス発生器（１０５）であって、前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）と電気通信し、１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生するように構成され、その結果、前記発生した第１の電気パルスは前記一次電圧振幅を有し、前記１つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有するので、前記１つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値が閾値を超えて増加することが回避される、パルス発生器と、
終了モジュール（１０６）であって、前記１つ以上の発生した電気パルスによって前記望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、前記１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成された、終了モジュールと
を備える、パルス発生装置。
【請求項２】
前記第１の電気パルスの前記一次電圧振幅は、望ましい電流間隔内にある前記第１の電気パルスの第１の電流に対応する、請求項１に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項３】
前記終了モジュール（１０６）は、前記発生した電気パルスの前記それぞれの電流値の１つが前記望ましい電流間隔外にあるときに、前記１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するようにさらに構成される、請求項２に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項４】
前記パルス発生器（１０５）は、２つの連続する電気パルス間の事前設定された振幅値で減少するそれぞれの電圧振幅を有する前記１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成され、前記事前設定された振幅値は１００〜１２００Ｖ、例えば４００〜１２００Ｖの範囲にある、請求項１から３のいずれか一項に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項５】
前記パルス発生器（１０５）は、２つの連続する電気パルスの間で指数関数的に減少するそれぞれの電圧振幅を有する前記１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成された、請求項１から３のいずれか一項に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項６】
前記それぞれの電圧振幅は、ｅ−ｆｃ・ｔの関数として発生した２つの連続する電気パルス間で指数関数的に減少し、ここでｆｃ＝σ／Ｃ、σは前記望ましい組織の伝導率であり、Ｃは前記パルス発生器（１０５）のコンデンサの容量であり、ｔは前記発生した２つの連続する電気パルス間の時間である、請求項５に記載のパルス発生装置。
【請求項７】
前記決定モジュール１０４は、前記少なくとも２つの針電極（２０１，２０２）間に発生する前記第１の電気パルスの前記一次電圧振幅と、前記望ましい組織の前記伝導率σ、電流制限値および修正因子ＭＦに基づいて発生する前記連続する電気パルスの数とを決定するように構成された、請求項１から６のいずれか一項に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項８】
フィードバックモジュール（１０７）であって、前記１つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの、それぞれの吸収エネルギーを決定し、前記決定されたそれぞれの吸収エネルギーおよび場合によっては前記それぞれの発生した電気パルスに関する情報を前記終了モジュール（１０６）に送信するように構成されるフィードバックモジュールをさらに備え、
前記終了モジュール（１０６）が、前記決定されたそれぞれの吸収エネルギーに関する前記受信情報に基づいて前記総吸収エネルギーを決定し、前記総吸収エネルギーが前記望ましい閾値を超えるか否かを決定するように構成される、請求項１から６のいずれか一項に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項９】
前記フィードバックモジュール（１０７）は、各パルスに対して以下の式によって与えられるそれぞれの比吸収エネルギーとして前記それぞれの吸収エネルギーを決定するように構成され、
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ここで、ｐは適用されたパルスを特定し、σはＳ／ｍで与えられる前記望ましい組織の前記伝導率であり、Ｊは電流密度Ａ／ｍ２であり、ρは１０６０ｋｇ／ｍ３で与えられる組織密度であり、ｔｐは秒で与えられる前記適用されたパルスの長さである、請求項８に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項１０】
前記フィードバックモジュール（１０７）は、前記１つ以上の発生した各電気パルスの、それぞれの電流を取得または受信するように構成され、また前記決定されたそれぞれの電流に関する、および場合によっては前記それぞれの発生した電気パルスに関する情報を、前記終了モジュール（１０６）に送信するように構成された、請求項８または９に記載のパルス発生装置。
【請求項１１】
哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置（１００）によって実行される方法であって、前記パルス発生装置（１００）は、前記哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）に接続されるように構成され、前記方法は、
前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）間に発生する第１の電気パルスの一次電圧振幅と、発生する連続する電気パルスの数とを決定することと、
前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）と電気通信するパルス発生器（１０５）によって、１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させ、その結果、前記発生した第１の電気パルスは前記一次電圧振幅を有し、前記１つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有するので、前記１つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値が閾値を超えて増加することが回避されるようにすることと、
前記１つ以上の発生した電気パルスによって前記望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、前記１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了することと
を含む、方法。
【請求項１２】
コンピュータプログラムであって、少なくとも１つのプロセッサで実行されると、前記少なくとも１つのプロセッサに請求項１１に記載の方法を実行させる命令を含む、コンピュータプログラム。
【請求項１３】
請求項１２に記載のコンピュータプログラムを含むキャリアであって、前記キャリアが電子信号、光信号、無線信号またはコンピュータ可読記憶媒体のうちの１つである、キャリア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書の実施形態は、パルス発生装置およびその方法に関する。特に、本明細書の実施形態は、哺乳動物の望ましい組織への電気パルスの送達に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体細胞および組織に印加されるパルス電界は、細胞膜に横チャネルまたは細孔を作成し、これは、電気透過処理またはエレクトロポレーションと呼ばれる現象である。細孔形成の説明は、パルス印加電界による脂質二重層膜の構造における界面水の再編成である。
【０００３】
エレクトロポレーションは、細胞膜を通る親水性分子の移動の確率を高める。したがって、細胞外の分子は細胞質に移動し、細胞質から細胞内抗原分子を細胞外空間に移動する。膜の再密閉および細胞の回復の速度は、印加電圧の強さと、印加電気パルスの数および長さとに依存する。
【０００４】
実験、臨床およびバイオテクノロジーの用途向けのほとんどのエレクトロポレーションプロトコルは、パルス、例えば少なくとも１００μＳの持続時間を有する約１０００Ｖ／ｃｍの直流（ＤＣ）パルスを使用する。しかし、膜透過処理は、１００ｎｓの範囲のパルス長のより短いパルスでも起こり得るが、電界強度ははるかに高くなる。
【０００５】
電気透過処理の概念は、腫瘍細胞の透過性を高めることにより腫瘍治療に採用され、したがって、投与された細胞毒性剤の固形腫瘍へのアクセスを強化する。一般的に、通常は腫瘍細胞膜に浸透しない高毒性の抗生物質である低用量のブレオマイシンを、電気パルスが腫瘍に印加される前に、静脈内投与（１５０００〜２５０００国際単位（ＩＵ））するか、腫瘍に直接投与（２６０〜１０００ＩＵ／ｃｍ３）する。しかしながら、薬剤の静脈内投与と直接投与の組み合わせが適用されてもよい。電気パルスを印加することにより、化学療法の治療効果を高めることができる。
【０００６】
臨床的に適用されるこの手順は通常、電気化学療法（ＥＣＴ）と呼ばれ、通常８個の矩形パルスのパルス列パッケージが、パルス毎に１００μｓの持続時間で、約１０００Ｖ／ｃｍ（つまり、約４〜１２ｍｍ、例えば８〜１０ｍｍの距離のピン電極間に印加される１０００Ｖの電圧を意味する）の公称電界強度で２秒間以内で送達される。例示的なプロトコルでは、アプリケータ内の複数（例えば、１２個）の対の電極にわたって合計９６個の電気パルスが送達される。一般的な仮説によると、ＥＣＴの効果は印加電圧と電極間の距離によるものである。パルスあたりの吸収エネルギーは約５００Ｊ／ｋｇ、電流は約１６Ａと推定される。ただし、これは、特に頭頸部の治療において、組織に有害であると思われる。高すぎる電界強度および高すぎる電流を使用すると、炎症反応および免疫抑制が生じ、キラーＴ細胞の治療腫瘍への浸潤が制限される。
【０００７】
特許文献１は、電離放射線のための手段と、装置に含まれる電極の電圧印加のための短い電圧パルスを発生させる高電圧発生器とを含む装置を開示している。電極は、人間または動物の制限された領域の組織に固定または導入され、電極間の組織に電界を発生させるように設計されている。治療されるその領域の組織の腫瘍に電離放射線を放出する手段が提供され、一方、電極は腫瘍内または腫瘍に置かれるように配置されて、その結果電界が腫瘍を通過する。
【０００８】
特許文献２は、装置に含まれる電極に電圧を印加するための短い電圧パルスを発生させる電圧発生器と、電極に結合された測定ユニットとを含む装置を開示している。これらは、ヒトまたは動物の制限された領域の組織に固定または挿入され、これらの間の組織に電界を発生させるように設計されている。測定ユニットは、電極間のインピーダンスを決定するために配置され、インピーダンスは、電極の間に位置する組織の電気特性によって実質的に決定される。登録および計算装置は制御ユニットを形成し、これは測定ユニットによって決定されたインピーダンスに基づいて、組織に形成される電界が常に所定の値になるように、電圧発生器の出力電圧を制御する。電界による治療は、組織内の細胞膜の穿孔を実現し、それにより、身体に供給された物質、例えば、細胞増殖抑制または遺伝物質の通過を可能にする。
【０００９】
これまでに知られている装置の欠点は、哺乳動物の治療体積に高すぎる電界強度と高電流が印加される可能性があり、治療反応した腫瘍へのキラーＴ細胞の浸潤を制限する炎症反応と免疫抑制を引き起こすことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９８１４２３８号
【特許文献２】国際公開第９９５２５８９号
【発明の概要】
【００１１】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態の目的は、先行技術の欠点の少なくともいくつかを克服または緩和することである。
【００１２】
したがって、本明細書に開示されるいくつかの実施形態の目的は、電気パルスの発生の制御が改善されたパルス発生装置を提供することである。それにより、開示された実施形態によって、組織の電流密度および比吸収エネルギーが制御され、治療効果を最適に強化し、従来技術に関連する有害な副作用の確率を最小化する。
【００１３】
本明細書の実施形態の一態様によれば、目的は、哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置によって達成され、パルス発生装置は、哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも２つの針電極に接続されるように構成される。
【００１４】
パルス発生装置は、少なくとも２つの針電極間に発生する第１の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成される決定モジュールを備える。発生する一次電圧振幅および連続する電気パルスの数は、望ましい組織における所定の電流密度を超えず、また連続する電気パルスの数が望ましい組織に適用されるとき、所定の出力密度を超えないように決定されてもよい。
【００１５】
さらに、パルス発生装置は、少なくとも２つの針電極と電気通信し、１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生するように構成されたパルス発生器を備え、その結果、発生した第１の電気パルスは一次電圧振幅を有し、１つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有する。それにより、１つ以上の決定された数の電気パルスの電流値が閾値を超えて増加することが回避される。これはまた、閾値を超える１つ以上の発生した連続電気パルスの電流密度が回避されることとして表現されてもよい。
【００１６】
さらに、パルス発生装置は、終了モジュールであって、１つ以上の発生した電気パルスによって望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成される、終了モジュールを含む。
【００１７】
例えば、終了モジュールは、１つ以上の発生した電気パルスによって望ましい組織で引き起こされた総比吸収エネルギーの累積値が望ましい閾値、例えば１０００Ｗｋｇを超えた場合、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了してもよい。代替的または追加的に、終了モジュールは、記録された電流が所定の閾値レベル、例えば、６Ａを超えた場合、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了してもよい。
【００１８】
本明細書の実施形態の別の態様によれば、目的は、哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置によって実行される方法によって達成され、パルス発生装置は、哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも２つの針電極に接続されるように構成される。
【００１９】
パルス発生装置は、少なくとも２つの針電極間に発生する第１の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定する。
【００２０】
さらに、パルス発生装置は、１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生し、その結果、発生した第１の電気パルスは一次電圧振幅を有し、１つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有する。それにより、閾値を超える１つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値の増加が回避される。
【００２１】
さらに、パルス発生装置は、１つ以上の発生した電気パルスによって望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの電流値が望ましい閾値を超えたときに、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了する。
【００２２】
本明細書の実施形態の別の態様によれば、目的は、コンピュータプログラムであって、少なくとも１つのプロセッサ上で実行されると、少なくとも１つのプロセッサにパルス発生装置によって実行される方法を実行させる命令を含む、コンピュータプログラムによって達成される。
【００２３】
本明細書の実施形態の別の態様によれば、目的は、コンピュータプログラムを含むキャリアによって達成され、キャリアは、電子信号、光信号、無線周波数信号またはコンピュータ可読記憶媒体のうちの１つである。
【００２４】
パルス発生器は１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生するように構成され、その結果、発生した第１の電気パルスは一次電圧振幅を有し、１つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有するので、１つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値が閾値を超えて増加することが回避される。さらに、終了モジュールは、総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えると、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成されているため、免疫抑制を強化する場合もある高すぎる総吸収エネルギーによる有害な炎症作用を回避しながら、最適な治療効果が達成される。
【００２５】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態の利点は、有害な副作用を回避しながら最適化された治療効果の向上である。
【００２６】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態のさらなる利点は、線量測定量としての比吸収エネルギー（Ｊ／ｋｇ）の使用が、放射線療法における吸収線量（Ｇｙ＝Ｊ／ｋｇ）などの他の物理ベースの治療法と調和することである。
【００２７】
本明細書の実施形態の例は、添付の図面を参照してより詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】治療によって達成される効果の程度と可逆的効果の程度を視覚化するために、治療前の値に対するコンダクタンス比を概略的に示す。
【図２】電極装置に接続されたパルス発生装置の実施形態を概略的に示す。
【図３】電気的に強化された化学療法後に撮影されたラットのガンマカメラ画像を概略的に示しており、治療された標的における投与された医薬品の取り込みの向上を示している。
【図４】擬似指数関数的に減少する電圧を有する事前にプログラムされたパルスシーケンスを概略的に示す。
【図５】上の図に各パルス中に記録された相対伝導率を、下の図にそれぞれの連続するパルスによって引き起こされる伝導率の変化を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書の実施形態によって対処される目的は、哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置の性能を改善する方法である。
【００３０】
本開示では、動的電気強化化学療法（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｄ−ＥＥＣＴ（商標）））と呼ばれる新しい概念について説明する。Ｄ−ＥＥＣＴプロトコルでは、徐々に電圧が低下する電気パルスのパルス列、例えば擬似指数関数的に減少する電圧が印加され、各パルスの電流が上限電流閾値、例えば６〜１４Ａのオーダー、例えば６〜１０Ａのオーダーの事前設定された電流閾値を超えないように制御される。各パルスの電流を制御する理由は、各パルスで生成される電流の大きさが治療の臨床結果に影響を与えるため、制御する必要があるためである。
【００３１】
パルスの電流は、治療する臓器または組織の伝導率に依存する。さらに、伝導率は様々な組織や臓器の間で大きく異なる。
【００３２】
例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏのヒト組織の伝導率値は、１ｋＨｚ未満の低周波数で０．０２〜１．５Ｓ／ｍの間で変化する。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と電気インピーダンストモグラフィを組み合わせて検査した組織ファントム（生理食塩水、フィルム）では、伝導率は約０．０９Ｓ／ｍである。さらに、前立腺組織では、高電圧パルス、例えば１１００Ｖ／ｃｍのパルスの露出により、電気伝導率が０．３から０．９Ｓ／ｍに増加する。
【００３３】
したがって、電流が約６〜１４Ａ、例えば６〜１０Ａに制限されるように、Ｄ−ＥＥＣＴプロトコルのパラメータを選択するために、治療前および治療中の組織コンダクタンスを知ることが重要である。メモリ、例えばデータベースは、事前治療値をプロトコルに提供できる。
【００３４】
治療中に、電流および電圧が各パルスで記録され、治療中のコンダクタンスは電流対電圧比を評価することで評価できる。例えば、電流対電圧比が１％増加すると、コンダクタンスは１％増加し、電流対電圧比が１％減少すると、コンダクタンスは１％減少する。
【００３５】
図１は、各パルス後に記録されたコンダクタンスと治療前の値との比を概略的に示しており、治療によって達成される効果の程度と治療後の可逆的効果の程度、すなわち測定番号１４の後の弛緩を視覚化している。コンダクタンスは１／抵抗＝電流/電圧で与えられる。
【００３６】
以下において、本明細書の実施形態は、例示的な実施形態によって例示される。これらの実施形態は相互に排他的ではないことに留意されたい。一実施形態からの構成要素は、別の実施形態に存在することを暗黙のうちに想定することができ、それらの構成要素が他の例示的な実施形態でどのように使用できるかは当業者には明らかであろう。
【００３７】
さらに、当業者は、主に同等の機能を備えた以下の実施形態のいくつかの実現があることに留意されたい。
【００３８】
図２は、電気パルスを哺乳動物の望ましい組織に送達するためのパルス発生装置１００の実施形態を概略的に示している。
【００３９】
パルス発生装置１００は、電極装置２００に接続されるように構成されている。電極装置２００は、哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成された少なくとも２つの針電極２０１、２０２を含む。例えば、少なくとも２つの針電極２０１、２０２は、哺乳動物の望ましい組織に挿入されるように構成されてもよい。図２では、２つの針電極２０１、２０２のみが示されているが、針電極の数は３つ以上、例えば４つであってもよいことを理解されたい。さらに、パルス発生装置１００は、電気配線またはケーブル２０３を介して電極装置２００に接続されてもよい。
【００４０】
パルス発生装置１００は、パルス発生装置１００のオペレータなどのユーザとの通信を容易にするために、入力／出力インタフェース１０１を備えてもよい。インタフェースは、例えば、モニタ、例えばディスプレイ装置などの出力装置、キーボード、キーパッド、マウスなどの入力装置、またはタッチスクリーンなどの入装置と出力装置の組み合わせとを備えてもよい。入力および出力インタフェース１０１は、追加または代替として、別の装置（図示せず）との有線または無線通信のための手段を備えてもよい。
【００４１】
パルス発生装置１００は、受信するように構成された受信モジュール１０２によって、情報またはデータを１つ以上の他の装置から受信するように構成されてもよい。受信モジュール１０２は、パルス発生装置１００のプロセッサ１１０によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。プロセッサ１１０については、以下でより詳細に説明する。
【００４２】
パルス発生装置１００は、送信するように構成された送信モジュール１０３によって、情報またはデータを１つ以上の他の装置に送信するように構成されてもよい。送信モジュール１０３は、パルス発生装置１００のプロセッサ１１０によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。
【００４３】
パルス発生装置１００は、例えば、少なくとも２つの針電極間に発生する第１の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成される決定モジュール１０４によって、少なくとも２つの針電極間２０１、２０２に発生する第１の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成される。決定モジュール１０４は、パルス発生装置１００のプロセッサ１１０によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態では、第１の電気パルスの一次電圧振幅は、望ましい電流間隔内にある第１の電気パルスの一次電流を与える。例えば、いくつかの実施形態では、一次電流は、約４Ａより大きく、６〜１０Ａの上限閾値未満、例えば６Ａ未満でなければならない。
【００４５】
パルス発生装置１００は、例えば、決定モジュール１０４によって、発生する電気パルスのパルス形状、および／または休止期間、例えばパルスの発生が一時停止される期間、したがってパルスが発生しない期間、を決定するようにさらに構成されてもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、例えば、決定モジュール１０４によって、少なくとも２つの針電極間に発生する第１の電気パルスの一次電圧振幅と、１ｋＨｚでの望ましい組織の特性周波数ｆｃ＝σ／Ｃに基づいて発生する連続する電気パルスの数とを決定するように構成され、ここでσは望ましい組織の伝導率、Ｃはパルス発生装置１００のコンデンサの容量である。
【００４７】
パルス発生装置１００は、例えば、決定モジュール１０４によって、正電位出力を生成する電極対に含まれる電極２０１、２０２のうちの１つと、ゼロ電位出力を生成する電極対に含まれる電極２０１、２０２のうちの別の１つを決定するように構成することができる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、例えば、決定モジュール１０４によって、メモリ、例えば、以下でより詳細に説明されるメモリ１０９などのデータベースから望ましい組織に特有の伝導率値を取得するように構成される。さらに、決定モジュール１０４は、取得した伝導率値に基づいて、１つ以上の治療パラメータを決定するように構成される。
【００４９】
例えば、決定モジュール１０４は、発生したパルスの電流が下限電流閾値より大きく、上限電流閾値未満になるように、取得した伝導率値に基づいて１つ以上の治療パラメータを判定するように構成され得る。例えば、下限電流閾値は４Ａであってもよく、上限電流閾値は６〜１０Ａの範囲内、例えば６Ａであってもよい。
【００５０】
パルス発生装置１００は、例えば、１つ以上の電気パルスを発生させるように構成されたパルス発生器１０５によって、１つ以上の電気パルスを発生させるように構成される。パルス発生器１０５は、パルス発生装置１００のプロセッサ１１０と通信するように配置されてもよい。
【００５１】
パルス発生装置１００は、例えば、パルス発生器１０５によって、少なくとも２つの針電極２０１、２０２と電気通信するように配置され、１つ以上の決定された、例えば予め決定された、連続する電気パルスの数を発生し、その結果、発生した第１の電気パルスが一次電圧振幅を有し、１つ以上の発生した連続する電気パルスが連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有する、ように構成される。それにより、閾値を超える１つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値の増加が回避される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、例えばパルス発生器１０５によって、２つの連続する電気パルス間の事前設定された振幅値で減少するそれぞれの電圧振幅を有する１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成され、事前設定された振幅値は１００〜１２００Ｖの範囲、例えば４００〜１２００Ｖの範囲にある。
【００５３】
パルス発生装置１００は、例えばパルス発生器１０５によって、２つの連続する電気パルスの間で指数関数的に減少するそれぞれの電圧振幅を有する１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成されてもよい。例えば、それぞれの電圧振幅は、ｅ−ｆｃ・ｔの関数として発生した２つの連続する電気パルス間で指数関数的に減少する場合があり、ここでｆｃ＝σ／Ｃ、σは望ましい組織の伝導率であり、Ｃはパルス発生器１０５のコンデンサの容量であり、ｔは発生した２つの連続する電気パルス間の時間である。この開示では、ｆｃは定数と呼ばれることがある。ｆｃ＝σ／Ｃとして上記で与えられた定数ｆｃは組織伝導率σに依存し、これは組織、発生したパルスおよびパルスの数に応じて変化する可能性があるため、パルス発生器１０５は、代替的に、事前にプログラムされたパルスシーケンスに従って１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生するように構成されてもよく、連続する電気パルスのそれぞれの電圧振幅は、メモリなどのデータベースから取得した伝導率値から得られる時定数を有する擬似指数関数的に減少する電圧である。例えば、定数は装置の伝導率値および容量負荷から導出することができる。
【００５４】
定数ｆｃは、最適な治療を得るために、腫瘍の種類ごとに異なる場合があることを理解されたい。したがって、様々な腫瘍の定数の値は、データベース、例えばメモリ１０９から取得した伝導率値から導出することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、例えば、パルス発生器１０５によって、異なる極性および例えば１００〜１２００Ｖで変化する振幅を有する電気パルスを発生するように構成される。
【００５６】
パルス発生器１０５は、プロセッサ１１０によって与えられたコードを用いて、各別個の電極対間に正電圧パルスを発生するように構成されてもよい。コードは、発生する１つ以上のパルスの１つ以上のパラメータに関連していてもよい。パラメータは、発生する１つ以上のパルスの極性、電圧、電極番号などに関連していてもよい。
【００５７】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、例えば、パルス発生器１０５によって、２つの電極２０１、２０２のうちの第１の電極を正電圧で、２つの電極２０１、２０２のうちの第２の電極をゼロ電圧で最初に励起するように構成される。次に、パルス発生器１０５は、第２の励起において、２つの電極２０１、２０２のうちの第２の電極を正電圧で励起し、２つの電極のうちの第１の電極をゼロ電圧で励起し得る。それにより、標的容積における治療効果の改善された均一性が達成される。第３の励起において、パルス発生器１０５は、２つの電極２０１、２０２の第１の電極を正電圧で、２つの電極２０１、２０２のうちの第２の電極をゼロ電圧で励起してもよく、これは後続の励起ごとに繰り返すことができることを理解されたい。さらに、各励起は、発生した１つのパルスに対応することを理解されたい。
【００５８】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、例えば、パルス発生器１０５によって、望ましい組織の正方形のそれぞれの角に位置する４つの針電極にパルスを発生するように構成される。電極のそのような位置決めにより、治療体積は容易に変更され得る。４つの電極を備えた治療体積内の均一な電界分布を促進するために、水平、垂直および対角線を含む正および負のパルス適用の１２個の可能な組み合わせすべてが適用され、各電極対の第１の励起では、電極のうちの１つの電圧は正で、対応する電極は負またはゼロの電圧であり、第２の励起では、電極の電圧が反転する。このパターンは、すべての電極の組み合わせに対してパルス発生装置１００により実行されて、標的容積における電気強化化学療法効果の均一性を促進することができる。
【００５９】
１つ以上のドライバユニット１０５ａは、パルス発生器１０５に含まれるか、またはパルス発生器１０５に接続され得る。１つ以上のドライバユニット１０５ａの各々は、一対の電極２０１、２０２間に電気パルスを発生させるように構成されてもよい。したがって、数対の電極２０１、２０２の場合、パルス発生器１０５は、電極の各対に対してドライバユニット１０５ａを備えてもよく、したがって、ドライバユニット１０５ａの数は、電極の対の数に対応する。しかしながら、ドライバユニット１０５ａの数は、電極対の数より少なくても多くてもよいことを理解されたい。
【００６０】
１つ以上のコンデンサ１０５ｂは、パルス発生器１０５に含まれるか、またはパルス発生器１０５に接続され得る。１つ以上のコンデンサ１０５ｂのそれぞれは、望ましい電圧値、例えば、事前設定された電圧値まで充電されてもよく、放電して１つ以上の電気パルスを発生させるように構成されてもよい。例えば、コンデンサ１０５ｂは、パルス列を発生させるために段階的に放電されるように構成されてもよい。
【００６１】
パルス発生装置１００は、例えば、１つ以上の電気パルスの発生を終了するように構成された終了モジュール１０６によって、１つ以上の電気パルスの発生を終了するように構成される。終了モジュール１０６は、パルス発生装置１００のプロセッサ１１０によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。
【００６２】
パルス発生装置１００は、例えば終了モジュール１０６によって、１つ以上の発生した電気パルスによって望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成されてもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態では、吸収エネルギーは、比吸収エネルギー、例えば、キログラムあたりの与えられた吸収エネルギーである。
【００６４】
パルス発生装置１００は、例えば終了モジュール１０６によって、発生した電気パルスのそれぞれの電流値の１つが望ましい電流間隔外にあるときに、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するようにさらに構成され得る。
【００６５】
以下で説明するように、パルス発生装置１００は、１つ以上の発生した電気パルスに関するフィードバックを終了モジュール１０６に与えるフィードバックモジュール１０７を備えてもよい。そのような実施形態では、終了モジュール１０６は、決定されたそれぞれの吸収エネルギーに関する受信情報に基づいて総吸収エネルギーを決定し、総吸収エネルギーが望ましい閾値を超えるか否かを決定するように構成される。
【００６６】
パルス発生装置１００は、例えば、１つ以上の発生した電気パルスに関連するフィードバックを与えるように構成されたフィードバックモジュール１０７によって、１つ以上の発生した電気パルスに関連するフィードバックを与えるように構成される。フィードバックモジュール１０７は、パルス発生装置１００のプロセッサ１１０によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。
【００６７】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、例えばフィードバックモジュール１０７によって、１つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの、それぞれの吸収エネルギーを決定し、決定されたそれぞれの吸収エネルギーおよび場合によってはそれぞれの発生した電気パルスに関する情報を終了モジュール１０６に送信するように構成される。
【００６８】
パルス発生装置１００は、例えばフィードバックモジュール１０７によって、各パルスに対して以下の式によって与えられる比吸収エネルギーＳＥとしてそれぞれの吸収エネルギーを決定するように構成されてもよく、
2020528802.tif 000003
ここで、ｐはパルスを特定し、σはＳ／ｍで与えられる望ましい組織の伝導率であり、Ｊは針間、例えば針電極２０１、２０２間のＡ／ｍ２で与えられる電流密度であり、これは記録された電流Ｊ（Ａ．ｃｍ−２）≒１，２×ｌ（Ａ）に比例し、ｐは１０６０ｋｇ／ｍ３で与えられる組織密度、ｔｐはｓで与えられる適用されるパルスの長さである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、例えばフィードバックモジュール１０７によって、１つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの、それぞれの電流に関する情報を受信または取得するように構成され、またそれぞれの電流に関する、および場合によってはそれぞれの発生した電気パルスに関する情報を、終了モジュール１０６に送信するように構成される。装置１００は、例えばフィードバックモジュール１０７によって、電流測定モジュール１０８からパルスの電流に関する情報を受信または取得するように構成することができ、これについては以下で説明する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、例えば、フィードバックモジュール１０７によって、１つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの、それぞれの電圧値を決定するように構成される。フィードバックモジュール１０７は、それぞれの電圧値ＶをＶ＝ＭＦ・ＩＬ／σとして決定するように構成されてもよく、ここで、ＩＬは電流制限値、例えば６Ａであり、σは標的組織の伝導率（Ｓ／ｍ）であり、ＭＦは電極構成および臨床経験によって決定される修正係数である。例えば、パラメータの値は、単なるいくつかの例として以下の値を有してもよく、σ＝１Ｓ／ｍ、ＩＬ＝６Ａ、ＭＦ≒１００、またはσ＝０．０１Ｓ／ｍ、ＩＬ＝６Ａ、ＭＦ≒２である。
【００７１】
フィードバックモジュール１０７は、決定されたそれぞれの電圧、および場合によってはそれぞれの発生した電気パルスに関する情報を終了モジュール１０６に送信するように構成され得る。
【００７２】
パルス発生装置１００は、例えばフィードバックモジュール１０７によって、それぞれの発生した電気パルスに関する決定されたそれぞれの電流値、決定されたそれぞれの電圧値および情報のうちの１つ以上を、メモリ、例えばメモリ１０９などのデータベースに格納するようにさらに構成されてもよく、これは以下でより詳細に説明する。
【００７３】
パルス発生装置１００は、例えば、パルスの電流、例えば発生したパルスの電流を測定するように構成された電流測定モジュール１０８によって、パルスの電流、例えば発生したパルスの電流を測定するように構成される。電流測定モジュール１０８は、パルス発生装置１００のプロセッサ１１０によって実施されるか、またはプロセッサと通信するように構成されてもよい。
【００７４】
パルス発生装置１００はまた、データを記憶する手段を含むか、またはデータを記憶する手段に接続することができる。いくつかの実施形態では、パルス発生装置１００は、電気パルスの哺乳動物の望ましい組織への送達に関するデータを記憶するように構成されたメモリ１０９をさらに含むか、またはメモリ１０９に接続することができる。データは、処理済みまたは未処理のデータおよび/またはそれに関連する情報であり得る。メモリ１０９は、１つ以上のメモリユニットを備えてもよい。さらに、メモリ１０９は、コンピュータデータ記憶装置、またはコンピュータメモリ、読み取り専用メモリ、揮発性メモリまたは不揮発性メモリなどの半導体メモリであってもよい。メモリ１０９は、取得された情報、データ、構成およびアプリケーションを格納して、パルス発生装置１００で実行されるときに本明細書の方法を実行するために使用されるように構成される。
【００７５】
例えば、メモリ１０９は、患者の腫瘍縮小および記述子変数に関する情報、腫瘍、およびインピーダンスパラメータを含むことができる。情報および記述変数は、応答の値の信頼できる予測と治療の最良の結果を開発するために、潜在変数回帰の予測などの多変量統計法でモデル化される。例えば、主成分分析（ＰＣＡ）などの多変量データ処理方法を使用し、Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｌａｔｅｎｔ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ（ＰＬＳ）、また部分最小自乗回帰（ＰＬＳＲ）とも呼ばれる方法でモデル化された統計的手法が使用されてもよい。
【００７６】
メモリ１０９の実施形態を以下により詳細に説明する。
哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するための本明細書の実施形態は、本明細書の実施形態の機能および／または方法動作を実行するためのコンピュータプログラムコードとともに、図１に示された配置のプロセッサ１１０などの、１つ以上のプロセッサを通じて実施され得る。上述のプログラムコードは、例えば、パルス発生装置１００にロードされたときに、本明細書の実施形態を実行するためのコンピュータプログラムコードを運ぶデータキャリアの形態で、コンピュータプログラム製品として提供されてもよい。そのようなキャリアの１つは、電子信号、光信号、無線信号またはコンピュータ可読記憶媒体の形態であり得る。コンピュータ可読記憶媒体は、ＣＤ−ＲＯＭディスク、ＳＩＭカードまたはメモリスティックであり得る。
【００７７】
コンピュータプログラムコードはさらに、サーバに格納され、パルス発生装置１００にダウンロードされるプログラムコードとして提供されてもよい。
【００７８】
当業者はまた、上記の入力／出力インタフェース１０１、受信モジュール１０２、送信モジュール１０３、決定モジュール１０４、パルス発生器１０５、終了モジュール１０６、フィードバックモジュール１０７および電流測定モジュール１０８は、アナログおよびデジタル回路の組み合わせ、および／またはパルス発生装置１００内のプロセッサなどの１つ以上のプロセッサによって実行されたときに、上記のように実行する、例えばメモリ１０９に格納された、ソフトウェアおよび／またはファームウェアで構成された１つ以上のプロセッサを指してもよいことを理解するであろう。１つ以上のこれらのプロセッサ、ならびにデジタルハードウェアは、単一の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）に含まれていてもよいか、あるいはいくつかのプロセッサおよび様々なデジタルハードウェアは、個別にパッケージ化されているか、またはシステムオンチップ（ＳｏＣ）に組み込まれているかに関係なく、いくつかの個別の構成要素に分散されてもよい。
【００７９】
（治療薬の取り込み）
電気強化（Ｅｌｅｃｔｒｏ−Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）の結果に対する様々な変数の重要性は、ラットの筋肉への放射性トレーサ、例えば、９９Ｔｃｍ−ジエチレン−トリアミン−ペンタ−酢酸（９９Ｔｃｍ−ＤＴＰＡ）の取り込みを研究することにより調査されている。８ｍｍの距離で生きているラットの筋肉組織に挿入されたピン電極、例えば電極２０１、２０２間に印加された電圧は、１００〜１２００Ｖの間で変化し、パルス長は０．１〜２０ｍｓの間で変化し、印加パルス数は２〜１２パルスの間で変化した。図３は、８００Ｖ／ｃｍの電界強度と２５０ｓの長さの１２個のパルスのエレクトロポレーション処理の６時間後に撮影されたラットのガンマカメラ画像を概略的に示す。
【００８０】
さらに、図３は、エレクトロポレーションされた部位での高い活性を示すが、参照部位では低い活性が記録されている。図３では、注入部位、エレクトロポレーション部位および３つの参照部位が示されている。さらに、腎臓はＫで、膀胱はＢで示される。
【００８１】
驚くべきことに、本発明者らは、印加された電界強度が増加すると、投与された薬物の相対的取り込み対印加された電界強度の相関係数が負になることを発見し、これは、高すぎる電界強度が応答に有害であることを裏付ける。これは、電界強度が高すぎると高すぎる電流が発生するためである。したがって、高すぎる電流の有害な影響を回避するために、印加電圧は擬似指数関数的に減少され、電流はシャットオフ回路、例えばパルスの発生を終了する終了モジュール１０６によって、送達される最大電流を、６〜１０Ａの範囲内の電流、例えば６Ａに制限する。
【００８２】
さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏ電気透過処理が行われた後のラット筋肉組織において、ブレオマイシンを模倣する放射性標識された医薬品の９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡの蓄積に関して、１００および５００μｓのパルス長、および２、４、６または１２個のパルスを有する、６００、８００、１０００、１２００Ｖ／ｃｍの印加電気パルスの影響の調査が行われた。前述のように、ガンマカメラ測定を適用して、電気パルスで治療した領域での９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡの蓄積を非侵襲的に定量化する。
【００８３】
主成分分析（ＰＣＡ）などの多変量データ処理方法を使用して実行され、化学量論、生物薬理学および関連分野で一般的に使用される部分最小自乗回帰（ＰＬＳＲ）とも呼ばれるＰｒｏｊｅｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｌａｔｅｎｔ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ（ＰＬＳ）の方法でモデル化されたデータの統計分析およびモデリングにより、発明者らは驚くべきことに、以下の式に従って、６時間後および２４時間後の取り込み比（ＵＲ）と印加された電界の振幅との負の相関関係を発見した。
ＵＲ（６ｈ）＝１，７０９−１．３２・１０−３×Ｅ（Ｖ／ｃｍ）＋７．６７・１０−３×ＰＬ（μｓ）＋０．５７１×Ｎ（パルス）
ＵＲ（２４ｈ）＝１２，３４２−５．８７・１０−３ｘＥ（Ｖ／ｃｍ）−２，０１・１０−３×ＰＬ（μｓ）＋０，４０９×Ｎ（パルス）
【００８４】
（動的電気パルス発生装置、例えばパルス発生装置１００の例示的実施形態）
統合されたコンピュータ、例えば、プロセッサ１１０によって制御されるドライバユニット１０５ａは、高電圧、例えば３００〜１２００Ｖの範囲、および低電圧、例えば０Ｖ、ならびにパルスの持続時間およびパルス列の送達速度を決定するコード化信号によって、矩形パルスを発生させることができる。したがって、２電極出力のうちの１つはパルス中に高い正電位にあり、別の１つはゼロ電位にある。パルス発生器ユニット、例えばパルス発生器１０５は、いくつかのドライバユニット１０５ａを装備することができ、１つは各電極２０１、２０２用であり、統合されたマイクロコンピュータ、例えばプロセッサ１１０によって制御される。パルス発生装置１００は、診断および治療のためのいくつかの任意の電極の組み合わせおよびパルス列パターンに到達するようにプログラムされてもよい。
【００８５】
動的電気強化パルス列は、高電圧電源によってロードされるコンデンサ（Ｃ）放電装置１０５ｂによって生じてもよい。前述のように、コンデンサ１０５ｂはパルス発生器１０５に含まれてもよい。コンデンサ１０５ｂの容量が低い場合、後続のパルスの電圧は、例えばおおよそｅｘｐ（−ｆｃ・ｔｉｍｅ）などの指数関数的に、大きな定数ｆｃで急速に低下する。
【００８６】
特性周波数ｆｃ＝σ／Ｃに等しい定数ｆｃは組織の伝導率σに依存するため、代わりに、パルス発生装置１００によって設定された定数を使用して、事前にプログラムされたパルスシーケンスを適用して、擬似指数関数的に減少する電圧を得ることができる。この定数は、最適な治療を得るために、様々な種類の腫瘍によって異なる場合がある。図４は、擬似指数関数的に減少する電圧を有する事前にプログラムされたパルスシーケンスの例を概略的に示す。
【００８７】
事前設定された電圧に負荷されたコンデンサ（Ｃ）１０５ｂは、処置対象に挿入された電極装置２００に接続され、段階的に放電されて、パルスの電圧が擬似指数関数的に徐々に減少するパルス列を生成する。各パルスの電流は次第に増加するが、例えば６〜１０Ａの事前設定されたレベルを超えることはできない。このレベルに達する場合、パルスは即座に停止する。この動的電気パルスにより、細胞膜の高度に可逆的な透過性と免疫応答の強化が実現する。
【００８８】
事前にプログラムされた様々な治療プロトコルを選択できることを理解されたい。例えば、単なる例として、プロトコルは、電気化学療法の欧州標準操作手順（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、ＥＳＯＰＥ）プロトコル、単極パルスを使用する可逆放電容量プロトコル（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）、擬似指数関数的に減少する電圧の双極パルスを使用する可逆動的事前プログラムプロトコル（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｒｅ−ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）、および擬似指数関数的に減少する電圧の双極パルスを使用する口腔用の可逆動的プロトコル（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）であってもよい。
【００８９】
ＥＳＯＰＥプロトコルとは、振幅が１０００Ｖでパルス長が１００μｓの８つの単極パルスが、１０ｍｍ離間した針電極に５ｋＨｚのレートで送達されるプロトコルを意味する。
【００９０】
単極パルスを使用した可逆放電容量プロトコル（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）とは、それぞれ０．１ｍｓの長さの単極パルスが減少した容量によって送達され、その結果、パルス中の制限された電流および総比吸収電力によって制御されて後続の減少した電圧になるプロトコルを意味する。
【００９１】
擬似指数関数的に減少する電圧の双極パルスを使用する可逆動的事前プログラムプロトコル（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｒｅ−ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）とは、それぞれ０．１ミリ秒の長さの双極パルスが、パルス中の制限された電流および総比吸収電力によって制御されて、事前にプログラムされた連続的な擬似指数関数的な減少電圧によって送達されるプロトコルを意味する。
【００９２】
擬似指数関数的に減少する電圧の双極パルスを使用する口腔用の可逆動的プロトコル（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）とは、それぞれ０．１ミリ秒の長さの双極パルスが、パルス中の制限された電流および総比吸収電力によって制御されて、事前にプログラムされた連続的な擬似指数関数的な減少電圧によって送達されるプロトコルを意味する。
【００９３】
図５では、上の図は各パルス中に記録された相対コンダクタンスを概略的に示し、下の図はそれぞれの連続するパルスによって引き起こされる伝導率の変化を示す。図５の図は、最初の３つのパルスの後に組織コンダクタンスの主な増加が達成され、後続のパルスがわずかなさらなる増加だけを与えることを示すが、吸収された電力は免疫抑制を強化する有害な炎症効果を組織に加える。
【００９４】
前述のように、各パルスによって送達される比吸収エネルギーＳＥｐは、パルスごとの電気線量に相当し、
2020528802.tif 000004
ここで、σはパルス中に記録された伝導率（Ｓ．ｍ−１）、ρは組織密度（１０６０ｋｇ．ｍ−３）、Ｊは電流密度（Ａ．ｍ−２）、ｔρは印加されたパルスの長さ（ｓ）である。
【００９５】
以下の表１は、同じ印加振幅で各パルスによって送達される比吸収エネルギーＳＥがどのように増加するかを示す。図５の上の図に示されているように、伝導率は各パルスの送達後に増加する。比吸収エネルギーＳＥは、本明細書では電気線量と呼ぶこともある。
2020528802.tif 000005
【００９６】
パルスごとの吸収エネルギーの実験値ＳＥρ、および連続累積吸収エネルギー、例えば連続累積電気線量、ＳＥ（Ｊ．ｋｇ−１）
【００９７】
図５に示すように、４つのパルスを超えることによって送達されるパルスあたりの比エネルギーは、エレクトロポレーションにわずかに寄与する。したがって、本明細書の実施形態では、ＤＥＥＣＴプロトコルは第２の制限基準を含み、累積電気線量「ＳＥ」（Ｊ．ｋｇ−１）は、ある特定の制限未満、例えば、総吸収エネルギーの望ましい閾値未満でなければならない。総吸収エネルギーの望ましい閾値は、およそ１０００〜１００００Ｊ．ｋｇ−１の範囲内、例えば１０００〜２０００Ｊ．ｋｇ−１の範囲であってもよい。しかしながら、最適な閾値は、データベースなどのメモリ、例えばメモリ１０９に保存された情報および値に基づいて導出されてもよい。
【００９８】
（データベース、例えばメモリ１０９の例示的な実施形態）
患者のデータと、治療に関するその他の記述子、治療の構成や電極の種類、例えば針電極２０１、２０２など、電極対の電極間の距離、各電極対構成に対する印加電圧、ならびに各パルス中に記録された電圧および電流値などは、パルス発生装置１００のデータベースに治療記述子変数として格納されてもよい。
【００９９】
さらに、データベースには様々な臓器、組織および腫瘍の伝導率値を格納でき、これらの値を使用して、治療する組織の治療前の伝導率と吸収エネルギーの制限値を設定できる。
【０１００】
各フォローアップ時の治療の反応、および副作用は従属変数として記録されてもよい。
データベースは、パルスパラメータ、電流および吸収エネルギー（Ｊ．ｋｇ−１）の制限因子の値を生成および更新するために、第２世代の多変量統計法を使用して定期的にモデル化でき、治療中の最適な治療記述子および電流密度を達成できる。
【０１０１】
例えば、電流Ｉおよび比吸収エネルギーＳＥの閾値は、臨床経験により決定されてもよく、Ｉ＝４〜１０Ａ、ＳＥ＝１０００〜１００００Ｊ／ｋｇ、例えばＳＥ＝１０００〜２０００Ｊ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１０２】
「含む」または「備える」という単語が本開示で使用される場合、非限定的、すなわち「少なくとも〜からなる」という意味として解釈されるものとする。
【０１０３】
前述の説明および関連する図面に提示された教示の利益を有する当業者は、説明された実施形態の修正および他の変形を思いつくであろう。したがって、本明細書の実施形態は、開示された特定の例に限定されず、修正および他の変形が本開示の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。本明細書では特定の用語を使用することがあるが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定の目的ではない。
【図１】
2020528802.tif 000007
【図２】
2020528802.tif 000008
【図３】
2020528802.tif 000009
【図４】
2020528802.tif 000010
【図５】
2020528802.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月28日(2019.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するための装置であって、前記装置がパルス発生装置（１００）と、前記哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）とを含み、
前記パルス発生装置（１００）は、前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）に接続されるように構成され、前記パルス発生装置（１００）は、
決定モジュール（１０４）であって、前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）間に発生する第１の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成された、決定モジュールと、
パルス発生器（１０５）であって、前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）と電気通信し、１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生するように構成され、その結果、前記発生した第１の電気パルスは前記一次電圧振幅を有し、前記１つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有する、パルス発生器と
を含み、
フィードバックモジュール（１０７）であって、連続して発生した電気パルス間で連続して減少する前記それぞれの電圧振幅を有する前記１つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの前記望ましい組織において引き起こされる、それぞれの吸収エネルギーを決定し、前記決定されたそれぞれの吸収エネルギーおよび場合によっては前記それぞれの発生した電気パルスに関する情報を、前記パルス発生装置（１００）に含まれる終了モジュール（１０６）に送信するように構成された、フィードバックモジュールと、
前記終了モジュール（１０６）であって、前記決定されたそれぞれの吸収エネルギーに関する前記受信情報に基づいて総吸収エネルギーを決定し、前記総吸収エネルギーが望ましい閾値を超えるか否かを決定し、前記１つ以上の発生した電気パルスによって前記望ましい組織で引き起こされる前記総吸収エネルギーの値が前記望ましい閾値を超えたときに、前記１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成された、終了モジュールと
によって特徴付けられる、装置。
【請求項２】
前記第１の電気パルスの前記一次電圧振幅は、望ましい電流間隔内にある前記第１の電気パルスの第１の電流に対応する、請求項１に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項３】
前記終了モジュール（１０６）は、前記発生した電気パルスの前記それぞれの電流値の１つが前記望ましい電流間隔外にあるときに、前記１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するようにさらに構成される、請求項２に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項４】
前記パルス発生器（１０５）は、２つの連続する電気パルス間の事前設定された振幅値で減少するそれぞれの電圧振幅を有する前記１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成され、前記事前設定された振幅値は１００〜１２００Ｖ、例えば４００〜１２００Ｖの範囲にある、請求項１から３のいずれか一項に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項５】
前記パルス発生器（１０５）は、２つの連続する電気パルスの間で指数関数的に減少するそれぞれの電圧振幅を有する前記１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成された、請求項１から３のいずれか一項に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項６】
前記それぞれの電圧振幅は、ｅ−ｆｃ・ｔの関数として発生した２つの連続する電気パルス間で指数関数的に減少し、ここでｆｃ＝σ／Ｃ、σは前記望ましい組織の伝導率であり、Ｃは前記パルス発生器（１０５）のコンデンサの容量であり、ｔは前記発生した２つの連続する電気パルス間の時間である、請求項５に記載のパルス発生装置。
【請求項７】
前記決定モジュール１０４は、前記少なくとも２つの針電極（２０１，２０２）間に発生する前記第１の電気パルスの前記一次電圧振幅と、前記望ましい組織の前記伝導率σ、電流制限値および修正因子ＭＦに基づいて発生する前記連続する電気パルスの数とを決定するように構成された、請求項１から６のいずれか一項に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項８】
前記フィードバックモジュール（１０７）は、各パルスに対して以下の式によって与えられる比吸収エネルギーとして前記それぞれの吸収エネルギーを決定するように構成され、
2020528802.tif 000012
ここで、ｐは前記適用されたパルスを特定し、σはＳ／ｍで与えられる前記望ましい組織の前記伝導率であり、Ｊは前記電流密度Ａ／ｍ２であり、ρは１０６０ｋｇ／ｍ３で与えられる前記組織密度であり、ｔｐは秒で与えられる前記適用されたパルスの前記長さである、請求項１から７のいずれか一項に記載のパルス発生装置（１００）。
【請求項９】
前記フィードバックモジュール（１０７）は、前記１つ以上の発生した各電気パルスのそれぞれの電流を取得または受信するように構成され、また前記決定されたそれぞれの電流に関する、および場合によっては前記それぞれの発生した電気パルスに関する情報を、前記終了モジュール（１０６）に送信するように構成された、請求項１から８のいずれか一項に記載のパルス発生装置。
【請求項１０】
哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するための装置によって実行される方法であって、前記装置がパルス発生装置（１００）と、前記哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）とを含み、
前記パルス発生装置（１００）は、前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）に接続されるように構成され、前記方法は、
前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）間に発生する第１の電気パルスの一次電圧振幅と、発生する連続する電気パルスの数とを決定することと、
前記パルス発生装置（１００）に含まれ、前記少なくとも２つの針電極（２０１、２０２）と電気通信するパルス発生器（１０５）によって、１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させ、その結果、前記発生した第１の電気パルスは前記一次電圧振幅を有し、前記１つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有するようにすることと、
前記パルス発生装置（１００）に含まれるフィードバックモジュール（１０７）によって、連続して発生した電気パルス間で連続して減少する前記それぞれの電圧振幅を有する前記１つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの前記望ましい組織において引き起こされたそれぞれの吸収エネルギーを決定し、前記決定されたそれぞれの吸収エネルギーおよび場合によっては前記それぞれの発生した電気パルスに関する情報を、前記パルス発生装置（１００）に含まれる終了モジュール（１０６）に送信することと、
前記終了モジュール（１０６）によって、前記決定されたそれぞれの吸収エネルギーに関する前記受信情報に基づいて総吸収エネルギーを決定し、前記総吸収エネルギーが望ましい閾値を超えるか否かを決定し、前記１つ以上の発生した電気パルスによって前記望ましい組織で引き起こされる前記総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、前記１つ以上の決定された数の電気パルスの前記発生を終了することと
を含む、方法。
【請求項１１】
コンピュータプログラムであって、少なくとも１つのプロセッサで実行されると、前記少なくとも１つのプロセッサに請求項１０に記載の方法を実行させる命令を含む、コンピュータプログラム。
【請求項１２】
請求項１１に記載のコンピュータプログラムを含むキャリアであって、前記キャリアが電子信号、光信号、無線信号またはコンピュータ可読記憶媒体のうちの１つである、キャリア。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
例えば、終了モジュールは、１つ以上の発生した電気パルスによって望ましい組織で引き起こされた総比吸収エネルギーの累積値が望ましい閾値、例えば１０００Ｊ／ｋｇを超えた場合、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了してもよい。代替的または追加的に、終了モジュールは、記録された電流が所定の閾値レベル、例えば、６Ａを超えた場合、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了してもよい。
【国際調査報告】
2020528802.tif 000013
2020528802.tif 000014
2020528802.tif 000015