(57)【要約】  てんかん発作は、診断するのが難しく、多くの場合、いくつかの症状と同様の症状を区別することも難しく、したがって、発作の診断は、多くの場合、長期で費用のかかる、不確実なプロセスである。本発明は、発作およびてんかんを同定するためのバイオマーカー、バイオマーカー濃度を測定し、評価するためのアッセイ、全ての臨床的環境および健康管理的環境においてバイオマーカーならびに発作およびてんかんに関連する相動性変化および緊張性変化を検出し、評価し、診断するためのコンピュータシステムに基づく予測モデルを提供する。本明細書で提供される診断および治療の方法、システム、キットおよび予測システムは、患者が診断および／または治療プロトコルに直ちに進むことが可能となり、治療処置の有効性を評価するために、定量性および／または定性性評価を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のてんかんを治療するための方法であって、
（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、ＩＬ−１６を標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｂ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を測定するステップ、
（ｃ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を、対照でのＩＬ−１６の濃度と比較するステップであって、
（ｄ）ＩＬ−１６の濃度が対照に対して前記サンプルで変化している場合、前記患者がてんかんを有する、ステップ、および
（ｅ）てんかんに対して前記患者を治療するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
患者のてんかんを治療するための方法であって、
（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、ＴＡＲＣを標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｂ）前記サンプルを、ＩＬ１６を標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｃ）前記サンプルでのＴＡＲＣの濃度を測定するステップ、
（ｄ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を測定するステップ、
（ｅ）前記サンプルでのＴＡＲＣの濃度を、対照でのＴＡＲＣの濃度と比較するステップ、
（ｆ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を、対照でのＩＬ−１６の濃度と比較するステップであって、
（ｇ）ＴＡＲＣおよびＩＬ−１６の濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者がてんかんを有する、ステップ、ならびに
（ｈ）てんかんに対して前記患者を治療するステップ
を含む、方法。
【請求項３】
患者のてんかんを治療するための方法であって、表２から選択される２つのバイオマーカーを標的とするステップ、
（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、バイオマーカー１を標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｂ）前記サンプルを、バイオマーカー２を標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｃ）前記サンプルでのバイオマーカー１の濃度を測定するステップ、
（ｄ）前記サンプルでのバイオマーカー２の濃度を測定するステップ、
（ｅ）前記サンプルでのバイオマーカー１の濃度を、対照でのバイオマーカー１の濃度と比較するステップ、
（ｆ）前記サンプルでのバイオマーカー２の濃度を、対照でのバイオマーカー２の濃度と比較するステップであって、
（ｇ）バイオマーカー１およびバイオマーカー２の濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者がてんかんを有する、ステップ、ならびに
（ｈ）てんかんに対して前記患者を治療するステップ
を含む、方法。
【請求項４】
患者のてんかんを治療するための方法であって、表２から選択される３つのバイオマーカーを標的とするステップ、
（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、バイオマーカー１を標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｂ）前記サンプルを、バイオマーカー２を標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｃ）前記サンプルを、バイオマーカー３を標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｄ）前記サンプルでのバイオマーカー１の濃度を測定するステップ、
（ｅ）前記サンプルでのバイオマーカー２の濃度を測定するステップ、
（ｆ）前記サンプルでのバイオマーカー３の濃度を測定するステップ、
（ｇ）前記サンプルでのバイオマーカー１の濃度を、対照でのバイオマーカー１の濃度と比較するステップ、
（ｈ）前記サンプルでのバイオマーカー２の濃度を、対照でのバイオマーカー２の濃度と比較するステップ、
（ｉ）前記サンプルでのバイオマーカー３の濃度を、対照でのバイオマーカー３の濃度と比較するステップであって、
（ｊ）バイオマーカー１、バイオマーカー２、およびバイオマーカー３の濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者がてんかんを有する、ステップ、ならびに
（ｋ）てんかんに対して前記患者を治療するステップ
を含む、方法。
【請求項５】
患者のてんかんを治療するための方法であって、表２から選択される３つ以上のバイオマーカーを標的とするステップ、
（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、バイオマーカーを標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｂ）前記サンプルでのバイオマーカーの濃度を測定するステップ、
（ｃ）前記サンプルでのバイオマーカーの濃度を、対照でのバイオマーカーの濃度と比較するステップであって、
（ｄ）バイオマーカーの濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者がてんかんを有する、ステップ、
（ｅ）てんかんに対して前記患者を治療するステップ
を含む、方法。
【請求項６】
患者のてんかんを治療するための方法であって、表２から選択される３つのバイオマーカーを標的とするステップ、
（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、ＴＡＲＣを標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｂ）前記サンプルを、ＩＬ−１６を標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｃ）前記サンプルを、バイオマーカーＴＮＦ−アルファを標的とする抗体に接触させるステップ、
（ｄ）前記サンプルでのＴＡＲＣの濃度を測定するステップ、
（ｅ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を測定するステップ、
（ｆ）前記サンプルでのＴＮＦ−アルファの濃度を測定するステップ、
（ｇ）前記サンプルでのＴＡＲＣの濃度を、対照でのＴＡＲＣの濃度と比較するステップ、
（ｈ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を、対照でのＩＬ−１６の濃度と比較するステップ、
（ｉ）前記サンプルでのＴＮＦ−アルファの濃度を、対照でのＴＮＦ−アルファの濃度と比較するステップであって、
（ｊ）ＴＡＲＣ、ＩＬ−１６、およびＴＮＦ−アルファの濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者がてんかんを有する、ステップ、ならびに
（ｋ）てんかんに対して前記患者を治療するステップ
を含む、方法。
【請求項７】
てんかん治療を必要とする患者のてんかんを治療する方法であって、
患者から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、
１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、
１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ、および
てんかんに対して患者を治療するステップ
を含み、
１つまたは複数のバイオマーカーの濃度が１つまたは複数の対照に対して１つまたは複数の血液サンプルで上昇している場合、患者がてんかん治療を必要とする、
上記方法。
【請求項８】
１つまたは複数のバイオマーカーが、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１つまたは複数のバイオマーカーが、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
１つのバイオマーカーがＩＬ−１６である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
１つのバイオマーカーがＴＡＲＣである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
１つのバイオマーカーがＴＮＦ−アルファである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＡＲＣである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
２つのバイオマーカーがＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
３つのバイオマーカーがＩＬ−１６、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
てんかんの患者を治療するステップが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される１つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
てんかん治療から恩恵を受ける可能性が高い患者のてんかんを治療する方法であって、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される１つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１９】
有益なてんかん治療の可能性が、
患者から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、
１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、および
１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含む、血清に基づく分析方法であって、
１つまたは複数のバイオマーカーの濃度が１つまたは複数の対照に対して１つまたは複数の血液サンプルで上昇している場合、患者がてんかん治療から恩恵を受ける可能性が高い、分析方法により決定される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
１つまたは複数のバイオマーカーが、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
１つまたは複数のバイオマーカーが、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
１つのバイオマーカーがＩＬ−１６である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
１つのバイオマーカーがＴＡＲＣである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
１つのバイオマーカーがＴＮＦ−アルファである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＡＲＣである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
２つのバイオマーカーがＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
３つのバイオマーカーがＩＬ−１６、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した血液レベルを有する患者のてんかんを治療する方法であって、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される１つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３０】
１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した血液レベルが、
患者から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、
１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、および
１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含む、血清に基づく分析方法により決定される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
１つまたは複数のバイオマーカーが、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
１つまたは複数のバイオマーカーが、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３３】
１つのバイオマーカーがＩＬ−１６である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
１つのバイオマーカーがＴＡＲＣである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
１つのバイオマーカーがＴＮＦ−アルファである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＡＲＣである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
２つのバイオマーカーがＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
３つのバイオマーカーがＩＬ−１６、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
患者が、１つまたは複数の発作を患っている、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
患者が、１つの発作を患っている、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
患者が、２つの発作を患っている、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
患者が、てんかん治療剤を対象に投与するステップを含む治療レジメンに応答する可能性を決定するためのシステムであって、
メモリ、
１つまたは複数のプロセッサ、および
メモリに記憶され、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される１つまたは複数のモジュールであって、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法を実行するための指示を含む、モジュール
を含む、上記システム。
【請求項４４】
患者が、てんかん治療剤を対象に投与するステップを含む治療レジメンに応答する可能性を決定するための非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、非一時的コンピュータ可読記憶媒体が、コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサにより実行するための１つまたは複数のプログラムを記憶し、１つまたは複数のコンピュータプログラムが、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法を実行するための指示を含む、上記非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項４５】
１つまたは複数の発作で苦しむヒト対象が、てんかん治療剤を対象に投与するステップを含む治療レジメンに応答する可能性を決定するためのシステムであって、
メモリ、
１つまたは複数のプロセッサ、および
メモリに記憶され、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される１つまたは複数のモジュールであって、
（ａ）血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させることにより、対象から得られる血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得ること、
（ｂ）１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較すること、および
（ｃ）てんかんに対して対象を治療するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供すること
のための指示を含む、モジュール
を含む、上記システム。
【請求項４６】
１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した濃度が、１つまたは複数の発作で苦しむヒト対象が治療レジメンに応答する正の可能性を示す、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
１つまたは複数のバイオマーカーが、表２から選択される、請求項４５又は４６に記載のシステム。
【請求項４８】
１つまたは複数のバイオマーカーが、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項４９】
１つまたは複数のバイオマーカーが、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５０】
１つのバイオマーカーがＩＬ−１６である、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５１】
１つのバイオマーカーがＴＡＲＣである、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５２】
１つのバイオマーカーがＴＮＦ−アルファである、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５３】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＡＲＣである、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５４】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５５】
２つのバイオマーカーがＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５６】
３つのバイオマーカーがＩＬ−１６、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５７】
治療レジメンが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む、請求項４５〜５６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５８】
対象が、１つの発作を患っている、請求項４５〜５７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５９】
対象が、２つの発作を患っている、請求項４５〜５７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６０】
１つまたは複数の発作で苦しむヒト対象が、てんかん治療剤を対象に投与するステップを含む治療レジメンに応答する可能性を決定するための非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、非一時的コンピュータ可読記憶媒体が、コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサにより実行するための１つまたは複数のプログラムを記憶し、１つまたは複数のコンピュータプログラムが、
（ａ）血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させることにより、対象から得られる血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得ること、
（ｂ）１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較すること、および
（ｃ）てんかんに対して対象を治療するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供すること
のための指示を含む、上記非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項６１】
１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した濃度が、１つまたは複数の発作で苦しむヒト対象が治療レジメンに応答する正の可能性を示す、請求項６０に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項６２】
１つまたは複数のバイオマーカーが、表２から選択される、請求項６０又は６１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項６３】
１つまたは複数のバイオマーカーが、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項６４】
１つまたは複数のバイオマーカーが、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される、請求項６３に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項６５】
１つのバイオマーカーがＩＬ−１６である、請求項６３に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項６６】
１つのバイオマーカーがＴＡＲＣである、請求項６３に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項６７】
１つのバイオマーカーがＴＮＦ−アルファである、請求項６３に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項６８】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＡＲＣである、請求項６３に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項６９】
２つのバイオマーカーがＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである、請求項６３に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項７０】
２つのバイオマーカーがＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項６３に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項７１】
３つのバイオマーカーがＩＬ−１６、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである、請求項６３に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項７２】
治療レジメンが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む、請求項６０〜７１のいずれか１項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項７３】
対象が、１つの発作を患っている、請求項６０〜７２のいずれか１項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項７４】
対象が、２つの発作を患っている、請求項６０〜７２のいずれか１項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／５０６，８７８号の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、概して、炎症および発作に関係するバイオマーカーに関し、対象のサンプル由来の定量的なデータセットをスコアリングすることによる、生体状態、ならびに、本明細書に記載の様々な他の実施形態を特徴とする方法を示す。
【背景技術】
【０００３】
発作およびてんかんは、著しい罹患率、医療費、さらに死亡率に関係する非常に一般的な神経性障害である。てんかんは、偏頭痛、脳卒中、およびアルツハイマー病に次いで４番目に一般的な神経性障害である。てんかんは、経済的に大きな負担を伴う、米国で２３０万人超の患者に、全世界で６５００万人の患者が罹患する一般的な神経性の苦痛である。てんかんは、世界人口のおよそ１％が罹患していると現在推定される。てんかんを現在治療している全ての有効なケースの有病率は、１７８０万人であり、インド（７５０万人）、中国（４９０万人）、および米国（２３０万人）が他の国をリードしている。てんかん治療の経済的な負担は、適切な診断に必要な検査に寄与する主な出費で重要である。米国でのてんかんおよび発作は、直接費および間接費で年間の推定費用が１７６億米ドルであると推定される。発作の患者に対する治療の提供を主に制限しているのは、一過性虚血発作、失神、睡眠障害、および心因性事象などの他の障害に対して、発作としての臨床事象を同定する診断血液検査の欠如である。
【０００４】
てんかんは、自発性および再発性の発作として定義されるが、高い有症率の公衆衛生問題である。「発作障害」としても公知のてんかんは、患者が既知の病状により引き起こされたのではない２つの発作を起こすまで、診断されない。新規のケースの７０％で、原因は明らかではない。単回の非誘発性発作を有する患者のおよそ３０〜５０％は、再発性発作（てんかん）を発症する。３分の１のてんかん患者は、その患者に利用できる治療がないので、制御されない発作とともに生活する。
【０００５】
新規の抗てんかん薬（ＡＥＤ）の開発に向けて多くの調査が行われる間、「黄金の基準」の診断プロトコルは、多くの場合ＥＥＧに依存するが、一定で不十分なままである。患者が発作の疑いを呈する場合、その事象がてんかんが原因であったか、または別の障害が原因であったかを診断するプロセスは、非常に多くの場合、長期で費用がかかる。患者は、通常、利用できる血液検査、撮像検査、ＥＥＧ、および映像ＥＥＧを含む、長期的な精密検査を経験する。多くの場合、診断は、他の症状が「除外される」除外の診断であり、典型的に、起こっている間、通常、入院てんかん監視ユニットにおける長期で費用のかかる入院の間、ＥＥＧがてんかん発作「事象」を記録する場合に、てんかんの確定診断が行われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医療制度と長期にわたって関わることに関連する高い費用に加えて、てんかん診断の現在の状態は、別の重要な問題を呈する。初期の診断のための良好なトリアージの手段がないので、他の基礎疾患による発作の疑いを経験する患者は、基礎疾患が治療されないままの期間、患者は不要な薬からの望ましくない副作用を経験すると同時に、誤ってＡＥＤで過剰治療されるか、または過少治療されるかのいずれかであり得る。ゆえに、患者の症状の適時な診断（てんかんであるかそうでないか）には、著しく未解決な医薬的必要性が残る。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施形態において、本発明「ＥｖｏＳｃｏｒｅ（商標）」は、血液に基づく診断検査を含み、これは、発作に続いて選択したタンパク質において、測定可能な変化を同定するために、患者からの血漿を効果的にスクリーニングする。炎症プロセスに関連がある複数のタンパク質を使用して、発作に対する診断検査に変換することができる付随するスコアを伴う予測アルゴリズム（ＥｖｏＳｃｏｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｍｏｄｅｌｓ（商標））を作成する。タンパク質レベルを組み合わせるこれらのアルゴリズムは、患者を除外すること、ならびに発作患者およびてんかん患者を含めることの両方で、発作患者およびてんかん患者における相動性変化および緊張性変化（急性および慢性）の両方の予測を、経時的に治療過程にわたって患者をモニタリングする能力をもって、高い診断性能で示している。ＥｖｏＳｃｏｒｅは、患者による直接使用を含む、全ての臨床的環境および健康管理的環境において使用され得る。検査およびバイオマーカーは、限定されないが、発作の前、発作の後、発作の間、発作が起こっていない期間、複数の発作の期間、薬物制御される発作の期間、および薬物抵抗性発作の期間を含む、任意の時間で実施され得る。検査は任意の患者または個人に対して、任意の時間で実施され得、患者には、限定されないが、てんかん患者、薬物制御されるてんかん患者、および薬物抵抗性患者の診断を行おうとしている患者が含まれる。検査スコアおよびバイオマーカーは、患者、患者群、他の兆候、および正常対照にわたって、ならびに、個別化された薬に対して経時的に個々の患者にわたって分析され、比較することができる。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物の対象における、てんかんおよび／または発作を診断するための方法を含む。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる血漿または血清のサンプルを、１つのバイオマーカーの発現を測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、１つのバイオマーカーの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップ、ならびに、診断アルゴリズムを開発するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる血漿または血清のサンプルを、２つのバイオマーカーの発現を測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、２つのバイオマーカーの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップ、ならびに、診断アルゴリズムを開発するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる血漿または血清のサンプルを、３つのバイオマーカーの発現を測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、３つのバイオマーカーの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップ、ならびに、診断アルゴリズムを開発するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる血漿または血清のサンプルを、３つ以上のバイオマーカーの発現を測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、３つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップ、ならびに、診断アルゴリズムを開発するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、患者のてんかんを治療するための方法であって、（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、ＩＬ−１６を標的とする抗体に接触させるステップ、（ｂ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を測定するステップ、（ｃ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を、対照でのＩＬ−１６の濃度と比較するステップであって、（ｄ）ＩＬ−１６の濃度が対照に対して前記サンプルで変化している場合、前記患者はてんかんを有する、ステップ、および、（ｅ）てんかんに対して前記患者を治療するステップを含む方法を含む。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、患者のてんかんを治療するための方法であって、（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、ＴＡＲＣを標的とする抗体に接触させるステップ、（ｂ）前記サンプルを、ＩＬ−１６を標的とする抗体に接触させるステップ、（ｃ）前記サンプルでのＴＡＲＣの濃度を測定するステップ、（ｄ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を測定するステップ、（ｅ）前記サンプルでのＴＡＲＣの濃度を、対照でのＴＡＲＣの濃度と比較するステップ、（ｆ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を、対照でのＩＬ−１６の濃度と比較するステップであって、（ｇ）ＴＡＲＣおよびＩＬ−１６の濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者はてんかんを有する、ステップ、ならびに、（ｈ）てんかんに対して前記患者を治療するステップを含む方法を含む。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、表２から選択される２つのバイオマーカーを標的とするステップを含む、患者のてんかんを治療するための方法であって、（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、バイオマーカー１を標的とする抗体に接触させるステップ、（ｂ）前記サンプルを、バイオマーカー２を標的とする抗体に接触させるステップ、（ｃ）前記サンプルでのバイオマーカー１の濃度を測定するステップ、（ｄ）前記サンプルでのバイオマーカー２の濃度を測定するステップ、（ｅ）前記サンプルでのバイオマーカー１の濃度を、対照でのバイオマーカー１の濃度と比較するステップ、（ｆ）前記サンプルでのバイオマーカー２の濃度を、対照でのバイオマーカー２の濃度と比較するステップであって、（ｇ）バイオマーカー１およびバイオマーカー２の濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者はてんかんを有する、ステップ、ならびに、（ｈ）てんかんに対して前記患者を治療するステップを含む、方法を含む。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、表２から選択される３つのバイオマーカーを標的とするステップを含む、患者のてんかんを治療するための方法であって、（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、バイオマーカー１を標的とする抗体に接触させるステップ、（ｂ）前記サンプルを、バイオマーカー２を標的とする抗体に接触させるステップ、（ｃ）前記サンプルを、バイオマーカー３を標的とする抗体に接触させるステップ、（ｄ）前記サンプルでのバイオマーカー１の濃度を測定するステップ、（ｅ）前記サンプルでのバイオマーカー２の濃度を測定するステップ、（ｆ）前記サンプルでのバイオマーカー３の濃度を測定するステップ、（ｇ）前記サンプルでのバイオマーカー１の濃度を、対照でのバイオマーカー１の濃度と比較するステップ、（ｈ）前記サンプルでのバイオマーカー２の濃度を、対照でのバイオマーカー２の濃度と比較するステップ、（ｉ）前記サンプルでのバイオマーカー３の濃度を、対照でのバイオマーカー３の濃度と比較するステップであって、（ｊ）バイオマーカー１、バイオマーカー２およびバイオマーカー３の濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者はてんかんを有する、ステップ、ならびに、（ｋ）てんかんに対して前記患者を治療するステップを含む方法を含む。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、表２から選択される３つ以上のバイオマーカーを標的とするステップを含む、患者のてんかんを治療するための方法であって、（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、バイオマーカーを標的とする抗体に接触させるステップ、（ｂ）前記サンプルでのバイオマーカーの濃度を測定するステップ、（ｃ）前記サンプルでのバイオマーカーの濃度を、対照でのバイオマーカーの濃度と比較するステップであって、（ｄ）バイオマーカーの濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者はてんかんを有する、ステップ、および、（ｅ）てんかんに対して前記患者を治療するステップを含む、方法を含む。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、表２から選択される３つのバイオマーカーを標的とするステップを含む、患者のてんかんを治療するための方法であって、（ａ）前記患者から得られる血液サンプルを、ＴＡＲＣを標的とする抗体に接触させるステップ、（ｂ）前記サンプルを、ＩＬ−１６を標的とする抗体に接触させるステップ、（ｃ）前記サンプルを、バイオマーカーＴＮＦ−アルファを標的とする抗体に接触させるステップ、（ｄ）前記サンプルでのＴＡＲＣの濃度を測定するステップ、（ｅ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を測定するステップ、（ｆ）前記サンプルでのＴＮＦ−アルファの濃度を測定するステップ、（ｇ）前記サンプルでのＴＡＲＣの濃度を、対照でのＴＡＲＣの濃度と比較するステップ、（ｈ）前記サンプルでのＩＬ−１６の濃度を、対照でのＩＬ−１６の濃度と比較するステップ、（ｉ）前記サンプルでのＴＮＦ−アルファの濃度を、対照でのＴＮＦ−アルファの濃度と比較するステップであって、（ｊ）ＴＡＲＣ、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファの濃度が対照に対して前記サンプルで上昇している場合、前記患者はてんかんを有する、ステップ、ならびに、（ｋ）てんかんに対して前記患者を治療するステップを含む、方法を含む。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、てんかん治療を必要とする患者のてんかんを治療する方法であって、患者から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ、および、てんかんに対して患者を治療するステップを含み、１つまたは複数のバイオマーカーの濃度が１つまたは複数の対照に対して１つまたは複数の血液サンプルで上昇している場合、患者はてんかんの治療を必要とする、方法を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、対象が発作を有するかどうかを予測する方法であって、対象から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、および、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップを含み、１つまたは複数のバイオマーカーの濃度が１つまたは複数の対照に対して１つまたは複数の血液サンプルで上昇している場合、患者は発作を有すると予測される、方法を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、対象は、すでに１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、すでに１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、すでに２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、対象が、発作を治療するために有効な治療剤を含む治療を必要とするかどうかを予測する方法であって、対象から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、および、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップを含み、１つまたは複数のバイオマーカーの濃度が１つまたは複数の対照に対して１つまたは複数の血液サンプルで上昇している場合、患者はてんかん発作を治療するために有効な治療剤を含む治療を必要とすると予測される、方法を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。いくつかの実施形態において、てんかん発作を治療するために有効な治療剤として、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル（ｐｅｒａｍｅｐａｎｅｌ）、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド（ｅｔｈｏｓｕｘｅｍｉｄｅ）、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤が挙げられる。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、対象のてんかん発作を治療するために有効な治療剤を選択する方法であって、対象から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、および、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップを含み、１つまたは複数の対照に対して１つまたは複数の血液サンプルからの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度の比は、特定の治療剤の有効性の予測である、方法を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。いくつかの実施形態において、てんかん発作を治療するために有効な治療剤として、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤が挙げられる。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、対象のてんかん発作を治療するために有効な治療剤の用量を調節する方法であって、対象から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、および、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップを含み、１つまたは複数の対照に対して１つまたは複数の血液サンプルからの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度の比は、治療剤の用量を調節する必要性の予測である、方法を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。いくつかの実施形態において、てんかん発作を治療するために有効な治療剤として、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤が挙げられる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、患者のてんかんを治療する方法は、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、てんかん治療から恩恵を受ける可能性が高い患者のてんかんを治療する方法であって、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、方法を含む。いくつかの実施形態において、有益なてんかん治療の可能性は、患者から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、および、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップを含む、血清に基づく分析方法であって、１つまたは複数のバイオマーカーの濃度が１つまたは複数の対照に対して１つまたは複数の血液サンプルで上昇している場合、患者はてんかん治療から恩恵を受ける可能性が高い、分析方法により決定される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、表２から選択される１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した血液レベルを有する患者のてんかんを治療する方法であって、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、方法を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した血液レベルは、患者から得られる１つまたは複数の血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させるステップ、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ、および、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップを含む、血清に基づく分析方法により決定される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、１つのバイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、患者は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、対象が、てんかん治療剤を対象に投与するステップを含む治療レジメンに応答する可能性を決定するためのシステムであって、メモリ、１つまたは複数のプロセッサ、ならびに、メモリに記憶され、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される１つまたは複数のモジュールであって、（ａ）血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させることにより、対象から得られる血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得ること、（ｂ）１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較すること、および、（ｃ）てんかんに対して対象を治療するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供することのための指示を含む、モジュールを含む、システムを含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した濃度は、対象が治療レジメンに応答する正の可能性を示す。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、表２から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、対象が発作を有する可能性を予測するためのシステムであって、メモリ、１つまたは複数のプロセッサ、ならびに、メモリに記憶され、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される１つまたは複数のモジュールであって、（ａ）血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させることにより、対象から得られる血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得ること、（ｂ）１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較すること、および、（ｃ）対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に、対象が発作を有する可能性が高いという指示を提供することのための指示を含む、モジュールを含む、システムを含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した濃度は、対象が発作を有することを示す。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、表２から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、対象が、てんかん治療剤を対象に投与するステップを含む、治療レジメンを必要とする可能性を決定するためのシステムであって、メモリ、１つまたは複数のプロセッサ、ならびに、メモリに記憶され、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される１つまたは複数のモジュールであって、（ａ）血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させることにより、対象から得られる血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得ること、（ｂ）１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較すること、および、（ｃ）てんかんに対して対象を治療するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供することのための指示を含む、モジュールを含む、システムを含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した濃度は、対象が治療レジメンを必要とすることを示す。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、表２から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、対象の治療レジメンに対する特定の治療剤を選択するためのシステムであって、メモリ、１つまたは複数のプロセッサ、ならびに、メモリに記憶され、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される１つまたは複数のモジュールであって、（ａ）血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させることにより、対象から得られる血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得ること、（ｂ）１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較すること、および、（ｃ）特定の治療剤を選択するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供することのための指示を含む、モジュールを含む、システムを含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した濃度は、対象が特定の治療剤を必要とすることを示す。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、表２から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、対象の治療レジメンに対する治療剤の投与量を調節するためのシステムであって、メモリ、１つまたは複数のプロセッサ、ならびに、メモリに記憶され、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される１つまたは複数のモジュールであって、（ａ）血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させることにより、対象から得られる血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得ること、（ｂ）１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較すること、および、（ｃ）治療剤の投与量を調節するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供することのための指示を含む、モジュールを含む、システムを含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した濃度は、治療剤の投与量が調節される必要があることを示す。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、表２から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、対象が、てんかん治療剤を対象に投与するステップを含む、治療レジメンに応答する可能性を決定するための非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、非一時的コンピュータ可読記憶媒体が、コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサにより実行するための１つまたは複数のプログラムを記憶し、１つまたは複数のコンピュータプログラムが、（ａ）血液サンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする１つまたは複数の抗体に接触させることにより、対象から得られる血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得ること、（ｂ）１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較すること、および、（ｃ）てんかんに対して対象を治療するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供することのための指示を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の対照での１つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、１つまたは複数の血液サンプルでの１つまたは複数のバイオマーカーの上昇した濃度は、対象が治療レジメンに応答する正の可能性を示す。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、表２から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。本発明はまた、任意の数の方法、すなわち、ｉ）将来、対象が発作を有する可能性を決定するために、対象をスクリーニングする方法、ｉｉ）対象が治療レジメンを開始する必要がある可能性をスクリーニングする方法、ｉｉｉ）対象が、治療レジメンもしくは治療剤投与量での、調節、例えば増加を必要とする可能性をスクリーニングする方法、および／または、ｉｖ）てんかん発作のための治療レジメンにおいて他の治療剤より効果的である特定の治療剤を選択するための方法の一部として、本明細書に記載の可能性を決定するための非一時的コンピュータ可読記憶媒体を含む。本明細書に記載する通り、方法は、過去に一度も発作を有したことがない対象、過去に１つまたは複数の発作を有した対象、過去にてんかん発作のための治療を受けた対象、および、過去にてんかん発作のための治療を一度も受けなかった対象にも等しく適用可能である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＩＬ−１６の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＩＬ−１６の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含む。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＴＡＲＣの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＴＡＲＣの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＴＲＡＩＬの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＴＲＡＩＬの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＭＣＰ−４の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＭＣＰ−４の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＩＬ−７の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＩＬ−７の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、Ｐ−Ｃａｄｈｅｒｉｎの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、Ｐ−Ｃａｄｈｅｒｉｎの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、オステオアクチビンの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、オステオアクチビンの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＩＣＡＭ−１の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＩＣＡＭ−１の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＭＭＰ−３の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＭＭＰ−３の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、Ｍ−ＣＳＦの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、Ｍ−ＣＳＦの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＭＣＰ−２の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＭＣＰ−２の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＧＭ−ＣＳＦの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＧＭ−ＣＳＦの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＭＣＰ−１の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＭＣＰ−１の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＶＣＡＭ−１の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＶＣＡＭ−１の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＭＩＰ−１βの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＭＩＰ−１βの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＴＮＦ−αの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＴＮＦ−αの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＩＬ−８の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＩＬ−８の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＳＡＡの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＳＡＡの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、本明細書で定義される他のマーカーの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書で定義される他のマーカーの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＣＲＰの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＣＲＰの濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、これは、本明細書で定義される１つまたは複数のバイオマーカーと組み合わせてもよく、診断アルゴリズムに組み込んでもよい。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物の対象から得られる血漿または血清のサンプルを、ＴＡＲＣの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る、哺乳動物の対象の、てんかんおよび／または発作を診断するための方法を含む。いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の対象から得られる前記血漿または血清のサンプルを、ＩＬ−１６の発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＴＡＲＣおよびＩＬ−１６の濃度を、正常対照濃度と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＴＡＲＣおよびＩＬ−１６の濃度比を、正常対照濃度比と比較するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得るが、これは、哺乳動物の対象のてんかんを診断するステップを含み得る。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物の対象は、ヒト対象である。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、患者に対する定量的なデータを作成するためのキットを含む。いくつかの実施形態において、キットは、患者から採取された血漿または血清のサンプル中のＩＬ−１６の発現レベルを測定することができる診断試薬を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、患者から採取された血漿または血清のサンプル中のＴＡＲＣの発現レベルを測定することができる診断試薬を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、患者から採取された血漿または血清のサンプル中のＴＮＦ−αの発現レベルを測定することができる診断試薬を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−αの発現レベルを正常対照の発現レベルと比較するための分析ユニットを含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−α、ならびに、限定されないが、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＩＬ−１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、ＩＬ−１５、ＩＬ−１α、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＴＮＦ−β、ＶＥＧＦ−Ａ、ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２、エオタキシン、エオタキシン−３、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−４、ＭＤＣ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ｓＩＣＡＭ１、ｓＶＣＡＭ１、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−３、カルビンジン、エオタキシン−２、ＭＩＰ−５、ＭＭＰ−１、オステオアクチビン、Ｐ型カドヘリン、ＴＮＦ−ＲＩ、ＴＮＦ−ＲＩＩ、ＭＩＦ、サイトケラチン−８、ＭＣＰ−２、Ｍ−ＣＳＦ、ネクチン−４、オステオネクチン、ＳＣＦ、およびＴＲＡＩＬを含む、本明細書で含有し、定義される１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを、例えば正常対照の発現レベルと比較するための分析ユニットを含み得る。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、サンプルをスコアリングするためのシステムであって、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを比較して、正常対照からてんかんを決定する、システムを含む。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、ソフトウェアを有するコンピュータであって、前記ソフトウェアは、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを比較して、正常対照からてんかんを決定する、コンピュータを含む。方法はまた、患者に対して発作およびまたはてんかんのための療法を施すステップを含み得る。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト対象である。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、患者の発作障害を、正常対照に対して、１つまたは複数のバイオマーカーの変化させた血漿もしくは血清の発現レベル、生成物、または、それらの組合せの比で、治療する方法であって、てんかんの療法を患者に施すステップを含む、方法を含む。測定は、限定されないが、患者により直接的に、治療の時点で、診察室を含む、複数の場所で実施され得るか、または、実験室において実施され得る。
【００５４】
本発明の上述の概要ならびに以下の詳述は、添付される図面と組み合わせて読む場合、よりよく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】異なる種類の発作に対する基準を示す。
【図２】アルゴリズムの目的および最終的に利用できる結果を示す。
【図３】ＩＬ−１６に対するアルゴリズムのために１バイオマーカーを使用する例を示す。
【図４】ＭＭＰ−３およびＴＮＦａに対するアルゴリズムのためにバイオマーカー生成物を使用する例を示す。
【図５】ＴＡＲＣおよびＩＬ−１６に対するアルゴリズムのために２バイオマーカーを使用する例を示す。
【図６】ＴＡＲＣ、ＩＬ−１６、およびＳＡＡに対するアルゴリズムのために３バイオマーカーを使用する例を示す。
【図７】ＴＡＲＣ、ＩＬ−１６、ＳＡＡ、Ｍ−ＣＳＦ、およびＭＣＰ−４を含むアルゴリズムのために５バイオマーカー使用する例を示す。
【図８】ＴＡＲＣ、ＴＮＦａ、ネクチン−４、ＩＬ−１６、およびＳＡＡを含む、５バイオマーカーを使用する例を示す。
【図９】発作、すなわちバイオマーカー濃度を予測する分類木を使用する例を示す。
【図１０】スケール調整されたバイオマーカーの生成物を使用する、発作を予測する分類木を使用する例を示す。
【図１１】ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、ＴＮＦ−ａ、ＭＩＰ−１Β、ＴＲＡＩＬ、ＭＭＰ−３、Ｐ型カドヘリンを含む、アルゴリズムのために７バイオマーカーを使用する例を示す。
【図１２】本開示の実施形態に従って、対象がてんかん治療剤を対象に投与するステップを含む、治療レジメンに応答する可能性を決定するために、対象をスクリーニングするためのシステムに対する、例示的なシステムトポロジーを示す。
【図１３】本開示の実施形態に従って、対象がてんかん治療剤を対象に投与するステップを含む、治療レジメンに応答する可能性を決定するために、対象をスクリーニングするための例示的なシステムを示す。
【図１４】本開示の実施形態に従って、例示的なデータ構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
てんかん発作は、診断するのが難しく、多くの場合、同様の症状を伴ういくつかの状態と区別することも難しく、したがって、発作の診断は、多くの場合、長期で費用のかかる、不確実なプロセスである。予測モデル（ＥｖｏＳｃｏｒｅ（商標））は、臨床医に、てんかんを除外することにより患者を迅速にトリアージする能力を付与する。予測モデルは、患者は効果的な治療をもたらす可能性が最も高い診断プロトコルに直ちに進むことが可能となり、著しく時間と費用を節約し、患者は不必要な検査が抑えられる。
【００５７】
本出願は、全ての臨床環境での発作およびてんかんの診断および病因分類に対する血液検査を目的としている。いくつかの実施形態において、発作または発作を有する傾向を示す個々のバイオマーカーおよびバイオマーカーのパネル／アレイが提供され、それは、発作を検出するための方法、発作の治療、発作を有する傾向、または、発作をもたらす任意の基礎障害の治療の有効性を評価するための方法、および診断キットを含む。他の実施形態において、予測モデルが提供され、発作およびてんかんに関連する相動性変化および緊張性変化を予測する定量的スコアおよび定性的スコアの両方を提供する。スコアは、数字的な「定量性」、または高い、中程度の、もしくは低い「定性性」、または陽性もしくは陰性「定性性」を提供することにより、相動性変化および緊張性変化を評価および／または測定する、事象を含めるまたは除外する、患者の生活の質および治療有効性を評価するために使用され得る。
てんかん診断法
正確にてんかんを診断することは、臨床医が実際の発作を観察することが稀であることに加え、異なる症状を伴う多くの異なる種類の発作およびてんかん症候群が存在することにより、非常に困難であり、時間を消耗する。さらに、他の神経障害は、誤診断、著しく潜在的な有害事象を伴う不適切な治療、不正確な予後、および健康管理資源の著しい浪費をもたらす、発作のミミックであり得る。運動障害、例えば振戦、チック、ジスキネジー、失神発作／意識消失、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、睡眠障害／睡眠時異常行動、身体表現性精神障害などの臨床事象は、経験豊富な臨床医でさえ、発作と誤診し得る。発作の確定診断を行うということは、早めの治療、続く追跡検査および監視、相談ならびに支援をもたらす長期的な患者の健康および転帰にとって重要である。現在、発作およびてんかんの確定診断を得ることは、入院の評価および一連の高価な検査を必要とし得る患者に対して、高価で不便である。てんかんの診断は、長年にわたり、広く高価で、多くの場合扱いにくい医学的神経学的評価に依存し、その評価は、以下を含む。
・「黄金の基準」検査は、脳波検査法（ＥＥＧ）である。発作が記録の間、確認される場合、発作活性は、ＥＥＧ上の急激にスパイクする波として現れる。脳病変、すなわち、腫瘍、脳卒中は、正常な脳の電位リズムが緩慢になることを導き得る。ＥＥＧの困難さは、典型的には事後アッセイとして、すなわち、臨床事象が終了した後に実施されることであり、実際には正常となり得る。連続ＥＥＧは、病院で行われる２４時間ＥＥＧで、延長されたパターンを得て、起こっている場合に発作を「捕獲」しようとする。これには、高価な入院を必要とし、臨床事象が入院中に起こることを確実に分かる方法はない。明らかに、これは、多くの患者が、事象が終了した後にＥＤに来院し、病歴情報のみが収集されるので、外来および救急部（ＥＤ）の環境での看護者に対して、著しくロジスティックな課題を提供し、単回発作の確定診断は、本質的に不可能であり、よくて経験的である。ＥＥＧは、高々約３０〜５０％の感度（正確に同定される陽性の割合を測定）である。
・最初の発作様事象、事象の期間および頻度、ならびに発症の年齢を取り巻く環境を決定する病歴。多くの場合、患者または看護者は、正確な診断が必要なレベルの詳細を得ることができない。欠落した情報は、たびたび、看護者が正確な記録を保持し続けられないか、または保持できないかのいずれかの事実により、発症の時期および事象の期間を含む。発作様事象は、最初の反応は、患者を世話すること、タイミングの追跡または診断に必要な他の情報を保持しないことである、患者、看護者、および応答者の外傷性の事象である。
・総血球数（ＣＢＣ）、化学代謝パネル（ＣＭＰ）、および毒性スクリーニング検査を含む、実験研究。これらは、「発作」そのものを診断しないが、その代わりに神経機能障害を説明する手掛かりを提供し得る。プロラクチンレベルの測定は、不確実である。ＥＥＧは、いくつかの種類の脳障害を評価するために使用される。
・ＭＲＩは、脳の画像またはスキャンを創出するために使用される技術である。ＭＲＩスキャンは、ヒトの脳構造を試験するために使用され得る。ＭＲＩスキャンは、それ自体、人がてんかんかどうかを決定することはできないが、他の情報を考慮する場合、てんかんが発作様事象の、可能性が高い原因かを臨床医が決定する助けとなり得る。
・ＰＥＴスキャンは、臨床医に体内の細胞がどのように機能するかについての追加の情報を示すことで、発作様事象の原因である脳の部分を突き止めるために使用され得る。ＰＥＴスキャンがいくつかのケースで役に立つと同時に、てんかんとは関連のない異常を示すことも多く、診断プロセスの一部とならないことが多い。
・腰椎穿刺は、脊髄周囲の液体が針吸引を通して取り出され、実験室で分析される手順である。これは、発作様事象の原因である髄膜炎または脳炎などの感染症を除外するために実施される。
適時診断：未解決の必要性
診断プロセスは、臨床事象がてんかん発作として正確に示される前に数か月を要し、多くの場合、臨床医療は、裏付けに基づくが確たる証拠には基づかない、主に経験的であり、多くは、過少なまたは過剰な診断および治療のいずれかの結果となる。ゆえに、適時で正確な発作診断は、未解決の医学的必要性のままである。診断プロセスが長いだけでなく、てんかん診断法に対して米国単独で年度間に総計１５０億ドル超の健康管理システムでの大きな負担が存在する。ゆえに、実質的な臨床環境それぞれにおいて発作の臨床的評価でのクリティカルギャップは、単回または再発性事象のいずれに対しても使用して、脳活動での相動性変化および緊張性変化の両方を同定することができる、発作に対する正確な診断血液検査である。多くの臨床シナリオは、発作に対する臨床診断検査が患者の臨床状態を説明するのに非常に貴重であるように考えられ得る。１）個人は、自宅で倒れた後、ＥＤに搬送される、２）個人は、街路で混乱し、徘徊しているところを発見される、３）入院患者は、無反応の短いエピソードまたは精神状態の変化を有する、４）ＥＥＧ、ＣＴ、およびＭＲＩが容易に入手できない第３世界の国々での患者。利用できる結果で臨床事象を即時的かつ確定的に説明する簡易血液検査は、診断の大変な進歩となり、さらなる試験を、てんかんに向かう（「含める」）またはてんかんから離れる（「除外する」）方向に導き、資源、時間および費用を節約することができる。要するに、発作に対する簡易血液検査は、大きな革新であろう。
【００５８】
正確にてんかんを診断することは、臨床医が発作を観察することが稀であり、異なる症状を伴う多くの異なる種類の発作およびてんかん症候群が存在することにより、非常に困難であり、時間を消耗する。てんかんの診断は、患者の病歴（総血球数および化学代謝プロファイルを含む）、ならびに脳波計（ＥＥＧ）を含む「黄金の基準」に長年にわたり依存している。いったんこれらが分析されると、臨床医はまた、利用できる場合は、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）および連続映像ＥＥＧ（ｖＥＥＧ）を実施し得る。追加の診断技術は、陽電子放射断層撮像（ＰＥＴ）スキャン、および腰椎穿刺（脊髄穿刺）を含み得る。黄金の基準ＥＥＧを使用するてんかんの診断における主な課題は、ＥＥＧがてんかんに対して低い感度を有し、２５〜５６％の範囲であるという事実である。特異度は、より良好であるが、７８〜９８％で可変でもあり、特異度はＥＥＧを読む医師の技量に依存する。加えて、多くの場合、発作障害の適切な診断に適切である間、ＥＥＧは、てんかん患者で持続的に正常に見える。実際には、本発明らの研究において、ＥＥＧは、感度が３７〜５５％、特異度が９８〜９９％、ＰＰＶが９８％、およびＮＰＶが６４〜６６％であることが示されたが、これは、発作を診断する場合に感度を最大にする検査に対する必要性を確認する。
【００５９】
重要なことに、患者が、上述の通り、数か月のてんかんに対する精密診断を経験する間、典型的には、薬が発作を制御することがあるなら、どの薬がそうなのかを決定する目的で、ＡＥＤ薬の試行錯誤を期間を経る。とりわけ、副作用で苦しみ、いくつかの場合では催奇形性である、ＡＥＤの結果を考慮する場合、この不要な医療費は多大で、長期の診断プロセスと組み合わせる場合、てんかん診断法に対して米国単独で年度間に総計１５０億ドル超の健康管理システムでの大きな負担が存在する。
【００６０】
ストリームラインのてんかん診断への取組みにおいて、プロラクチンレベルが発作に続いて上昇したことを観察している。発作診断に対してプロラクチン適用のさらなる臨床的評価は、プロラクチンが、サンプルが発作の１０分以内および２０分以内に収集される場合にのみ、発作に対して実用可能なバイオマーカーであることを示した。加えて、プロラクチンは、一時的または二次的に、全身性強直間代性発作、および側頭葉が原因の部分的複合発作を含む、発作のサブセットに対してのみ、適用可能である。したがって、実用可能性のウィンドウは短く（数分後）、診断性の感度、特異度、および正確度が不十分なことも合わさって、プロラクチンが実用的な発作バイオマーカーとなることが妨げられており、臨床環境で今日、プロラクチンが使用されることがあったとしても稀である。
炎症および発作の関連
発作は、発作が始まる脳組織において、炎症反応を誘導する。例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）などの重大な炎症促進性サイトカインおよびケモカインの発現を含む、難治性のてんかん患者の切除された脳標本での強い炎症反応であり得る。ＴＮＦα、ＩＬ−８、ＩＬ−６、およびＩＦＮγの上昇したレベルはまた、脳の炎症プロセスが、発作の病原、および慢性てんかん焦点の確立に寄与するとする考えを強調する、マウス発作モデルにおいて検出されている。これらのサイトカインの多くは、発作直後でも発作患者の脳脊髄液において検出されている。いくつかのサイトカイン受容体サブタイプの発現はまた、ニューロンおよび星状細胞で上方制御され、これは、活性化された細胞内シグナル伝達の機構があることを示唆し、脳内のサイトカインのオートクリンおよびパラクリン作用を強調する。サイトカイン、ならびに、グルタミン酸およびＧＡＢＡなどの古典的な神経伝達物質の間の機能的な相互作用は、これらの相互作用がニューロンの興奮性状態における確立されたサイトカイン媒介の変化の基礎となり、したがって発作を促進する可能性を示唆する。急性発作が、血液脳関門透過性の増加を誘導できる明らかな証拠もある。効果は、活性化Ｔ細胞およびマクロファージの脳組織への通過を促進し、脳内の炎症反応を促進し、脳特異的炎症性サイトカインおよびケモカインの末梢血管への漏出を助長することが示されている。
【００６１】
ＴＡＲＣ（胸腺および活性化制御ケモカイン、ＣＣＬ１７）は、胸腺および血単核細胞で主として発現したケモカイン（すなわち、アレルギー症状および他の炎症性症状において、ＴおよびＢリンパ球、単球、好中球、好酸球、および好塩基球の移動に応答するサイトカイン）である。ＴＡＲＣは、Ｔ細胞でのＣＣＲ４受容体に特に結合し、Ｔ細胞株に走化性を誘導する、炎症促進性サイトカインおよびリンパ球ケモアトラクターとして機能する。ＴＡＲＣがＣＣＲ４と結合するので、Ｔｈ２型ケモカインとみなされる。ＴＡＲＣは、樹状細胞、内皮細胞、ケラチノサイト、および線維芽細胞を含む、多数の細胞種により生成される。血清ＴＡＲＣレベルは、小児および成人が罹患するアトピー性皮膚炎、皮膚の炎症性障害での疾患活性に対する有用なアッセイであることが示されている。実際には、ＴＡＲＣは、炎症に対する確立した全身性レオスタットである。ＴＡＲＣは、脳の脈絡叢において低レベルの発現を呈するが、ニューロンまたは星状細胞による最小限の発現を有する。しかし、発作の結果である、血漿ＴＡＲＣ発現での変化について、ほとんど知られていない。
【００６２】
ＴＮＦ−αは、脳卒中、アルツハイマー病、がん、および自閉症を含む、様々な神経障害に関与している分泌されたサイトカインである。多くの研究は、実験的てんかんモデル系ならびにＣＳＦおよび血清を含むヒトサンプルの両方でのＴＮＦαレベルを試験している。ラットにおけるカイネートで誘導された発作は、海馬においてＴＮＦ−α発現を誘導する。自発性発作のイヌにおいて、ＴＮＦ−αレベルは、ＣＳＦにおいて上昇し、マウス発作モデルでのＴＮＦ−αのシグナル伝達カスケードの操作は、発作を減らすことができる。ＴＮＦ−αレベルは、側頭葉てんかんの患者において強固に上昇し、脳における、とりわけ発作の環境における炎症の広範なマーカーであることを示唆する。
【００６３】
インターロイキン（ＩＬ）−１６は、リンパ球化学誘引因子としても公知であるが、様々な免疫細胞（Ｔ細胞、好酸球、および樹状細胞）ならびに非免疫細胞（線維芽細胞、上皮細胞、および神経細胞）により生成される炎症促進性サイトカインである。ＩＬ−１６は、カスパーゼ−３により切断される前駆体（プロ）の形態において生成され、次いで、ＩＬ−１６として分泌され、その受容体、ＣＤ４と相互作用することができる。ＩＬ−１６は、免疫調整剤として作用し、炎症の部位でＣＤ４＋細胞の動員および活性化に寄与する。ＩＬ−１６は、喘息、炎症性腸疾患、がん、および、多発性硬化症を含む自己免疫疾患に関連付けられている。脳において、ＩＬ−１６は、異なるプロ型、ＮＩＬ−１６としてニューロンにおいて、またはミクログリアにより生成され得、ニューロンまたはミクログリアで発現されるＣＤ４と相互作用することができる。ＩＬ−１６レベルは、うつ病に対する電気ショック療法の間、発作時間と相関することが報告されており、ＩＬ−１６陽性ミクログリアはまた、焦点性脳梗塞の後、脳に蓄積することが示されている。今回の研究の前に、ＩＬ−１６は、てんかんとの関係を直接調査されることはなかった。
【００６４】
血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）は、急性炎症に応答し、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と結合する相同性アポリポタンパク質のファミリーである。ＳＡＡは、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインに応じて、肝臓で主に生成される。ＳＡＡは、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、およびがんを含む、いくつかの病理学的状態に関与している。ＳＡＡレベルの上昇は、脳傷害およびてんかんの後に、以前記されている。
【００６５】
腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）は、Ａｐｏ２ＬおよびＴＮＦＳＦ１０（腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリー１０）としても公知であるが、死受容体と結合し、カスパーゼ−８、ＮＦ−κＢ、およびＢＩＤを活性化することによって、アポトーシス性細胞死を生じるサイトカインである。主に公知であるＴＲＡＩＬの機能は、腫瘍防御、および、悪性腫瘍に対する保護である。ＴＲＡＩＬはまた、様々な他の細胞腫における細胞死を媒介することができ、アルツハイマー病および多発性硬化症に関連する細胞死に関与している。ＴＲＡＩＬ発現の上昇は、てんかん患者の脳組織において同定されている。
【００６６】
単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）−４は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド（ＣＣＬ）−１３としても公知であるが、好酸球、単球、リンパ球、および好塩基球に対する強力な化学誘引物質である。ＭＣＰ−４は、ケモカイン受容体に結合し、これにより、白血球を炎症組織に動員する。ＭＣＰ−４は、喘息、関節リウマチ、および慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患に主に関与している。てんかんまたは神経細胞傷害への関連は、以前に同定されていない。
【００６７】
細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）−１は、免疫グロブリンと構造的に関連する細胞表面糖タンパク質である。ＩＣＡＭ−１発現は、炎症に応じて上方制御し、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン放出をもたらす。ＩＣＡＭ−１はまた、血管新生、創傷治癒、および骨代謝にも関与する。ＩＣＡＭ−１の可溶性形態（ｓＩＣＡＭ−１）は、タンパク質分解性切断によって作成され得る。ｓＩＣＡＭ−１の上昇したレベルは、心血管疾患、２型糖尿病、関節リウマチ、およびある特定のがんと関連する。ｓＩＣＡＭ−１の減少は、統合失調症患者で以前に観察されている。別の研究において、ｓＩＣＡＭレベルは、神経性対照よりてんかん患者で高くなることが示された。
【００６８】
マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−３は、細胞外マトリクスの再形成に関与するタンパク質分解酵素である。ＭＭＰ−３の主な機能は、組織の傷害および修復である。ＭＭＰ−３は、関節炎、関節硬化症、線維症、神経変性、およびがんに関与している。先の研究は、対照に対しててんかん患者で低下したＭＭＰ−３レベルを見出した。
【００６９】
ＣＣＬ４としても公知であるマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１βは、ナチュラルキラー細胞、単球、および様々な他の免疫細胞に対する化学誘引物質である。ＭＩＰ−１βは、ＣＤ８＋Ｔ細胞により生成される主要なＨＩＶ抑制因子の１つである。ＭＩＰ−１βは、加えて、糖尿病、関節炎、および関節硬化症に関与している。ＭＩＰ−１βの発現の上昇は、てんかんの患者の脳において見出される。
【００７０】
Ｐ型カドヘリンは、古典的な細胞接着分子であり、単離された組織に局在する。記号「Ｐ」は、胎盤を示す表現であるが、Ｐ型カドヘリンは、加えて、毛包、ケラチノサイト、哺乳動物の筋上皮細胞、メラノサイト、前立腺、網膜、血清、および皮膚などの組織において見出される。他のカドヘリンと比較して特徴づけの相対的な欠如により、発現データおよび関数データは限定される。Ｐ型カドヘリンは、乳がんおよび他の悪性腫瘍に関与している。Ｐ型カドヘリンは、まだてんかんに関連付けられていない。
【００７１】
オステオアクチビンは、糖タンパク質非転移性黒色腫タンパク質Ｂ（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｎｏｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂ）（ＧＰＮＭＢ）としても公知であるが、いくつかの細胞腫の細胞外マトリクスの制御に関与する膜貫通糖タンパク質である。機能として、細胞増殖、細胞外マトリクスタンパク質の接着、分化、および合成の制御が挙げられる。オステオアクチビンは、破骨細胞および骨芽細胞の分化および機能に対して重要である。オステオアクチビンの変化した発現は、変形性関節症、乳がん、黒色腫、および膠芽腫において報告されている。オステオアクチビンの神経保護効果は、ＡＬＳおよび虚血性傷害で記されている。オステオアクチビンは、てんかんに直接関連付けられていない。
【００７２】
マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）は、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）−１としても公知であるが、マクロファージの増殖、分化、および生存を刺激するサイトカインである。血清Ｍ−ＣＳＦの上昇は、妊娠中、および免疫性血小板減少性紫斑病の間に記されている。Ｍ−ＣＳＦの異常レベルはまた、神経学的疾患、脳腫瘍、および他の悪性腫瘍に関連付けられている。Ｍ−ＣＳＦは、てんかんに関連付けられていない。
【００７３】
ＩＬ−７は、間質細胞により主に分泌されるサイトカインであるが、ケラチノサイト、樹状細胞、肝細胞、ニューロン、および上皮細胞によっても生成され得る。主な機能は、リンパ球の分化、成長、および生存である。ＩＬ−７は、Ｔ細胞発生、末梢Ｔ細胞恒常性、および免疫寛容において基本的な役割を果たす。ＩＬ−７は、自己免疫疾患、筋肥大、およびがんに関与している。ＩＬ−７発現の上昇は、てんかん患者の脳組織において見出されている。
【００７４】
ＭＣＰ−２は、ＣＣＬ８としても公知であるが、単球、リンパ球、好塩基球、および好酸球を誘引するケモカインであり、Ｔ細胞を炎症の部位に動員する。ＭＣＰ−２での上昇は、結核、関節炎、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、および関節硬化症において記されている。ＭＣＰ−２は、てんかんとの関係を以前に調査されることはなかった。
【００７５】
略語「ＩＰ−１０」は、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０、小さい誘導性サイトカインＢ１０、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、またはそれらの変異体を指す。ＩＰ−１０は、単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および樹状細胞に対する化学誘引物質である。
【００７６】
エオタキシンは、エオタキシン−１としても公知であるが、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１１（ＣＣＬ１１）、またはそれらの変異体を指す。エオタキシンは、好酸球に対する強力な化学誘引物質である。
【００７７】
エオタキシン−２は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２４（ＣＣＬ２４）、またはそれらの変異体を指す。エオタキシン−２は、好酸球に対する化学誘引物質である。
エオタキシン−３は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２６（ＣＣＬ２６）、またはそれらの変異体を指す。
【００７８】
略語「ＶＣＡＭ−１」は、血管細胞接着分子１、または表面抗原分類１０６（ＣＤ１０６）を指す。ＶＣＡＭ−１は、血管内皮へのリンパ球、単球、好酸球、および好塩基球の細胞接着分子を媒介する。ＶＣＡＭ−１は、可溶性形態（ｓＶＣＡＭ１）において検出され得る。
【００７９】
略語「ＶＥＧＦ−Ａ」は、血管内皮成長因子Ａを指す。ＶＥＧＦ−Ａは、内皮細胞に対する成長因子である。
インターロイキン５（ＩＬ５）は、２型ヘルパーＴ細胞および肥満細胞により生成されるインターロイキンである。ＭＩＰ−５は、マクロファージ炎症性タンパク質５を指し、ＣＣＬ１５またはヘモフィルトレートＣＣケモカイン２としても公知である。ＭＩＰ−５は、心臓および骨格筋において主に発現されるケモカインである。
【００８０】
ＴＮＦ−βは、腫瘍壊死因子βを指し、リンホトキシン−アルファとしても公知である。ＴＮＦ−βは、増殖、細胞生存、分化、およびアポトーシスに関与するサイトカインである。
【００８１】
ＭＩＦは、マクロファージ遊走阻害因子を指し、グルコシル化阻害因子（ＧＩＦ）、Ｌ−ドーパクロムイソメラーゼ、またはフェニルピルビン酸トートメラーゼとしても公知である。ＭＩＦは、先天性免疫の重要な調整剤である。
【００８２】
ネクチン−４は、細胞接着分子である。
ＴＮＦ−ＲＩは、腫瘍壊死因子受容体１を指し、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ａ（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ）、またはＣＤ１２０ａとしても公知である。ＴＮＦ−ＲＩは、ＴＮＦ−αと結合するユビキタス受容体である。
【００８３】
ＴＮＦ−ＲＩＩは、腫瘍壊死因子受容体２を指し、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ）、またはＣＤ１２０ｂとしても公知である。ＴＮＦ−ＲＩＩは、ＴＮＦ−αと結合する膜受容体である。
【００８４】
ＩＬ−８は、インターロイキン８を指し、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド８（ＣＸＣＬ８）としても公知である。ＩＬ−８は、マクロファージおよび他の細胞腫により生成されるケモカインである。
【００８５】
ＭＣＰ−１は、単球走化性タンパク質−１を指し、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）および小さい誘導性リガンドＡ２としても公知である。ＭＣＰ−１は、単球、メモリＴ細胞、樹状細胞を炎症部位に動員する。
【００８６】
ＣＲＰは、Ｃ反応性タンパク質、肝臓により生成される急性期炎症性タンパク質を指す。
カルビンジンは、カルシウム結合タンパク質を指す。
【００８７】
ＭＭＰ−１は、マトリクスメタロプロテイナーゼ−１を指し、間質性コラゲナーゼおよび繊維芽細胞コラゲナーゼとしても公知である。ＭＭＰ−１は、細胞外マトリクスの破壊に関与する。
【００８８】
ＭＭＰ−９は、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９を指し、９２ｋＤａのＩＶ型コラゲナーゼ、９２ｋＤａのゼラチナーゼ、またはゼラチナーゼＢとしても公知である。ＭＭＰ−９は、細胞外マトリクスの破壊に関与する。
【００８９】
オステオネクチンは、カルシウムと結合する、骨における糖タンパク質を指し、酸性高システイン分泌タンパク質（ＳＰＡＲＣ）、または基底膜タンパク質４０としても公知である。
【００９０】
ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０は、ｐ４０サブユニットを有するヘテロダイマーである、インターロイキン−１２およびインターロイキン−２３のｐ４０サブユニットを指す。
ＩＬ−１ａは、インターロイキン−１アルファを指し、ヘマトポエチン１としても公知である。ＩＬ−１ａは、炎症を起こし、発熱および敗血症を促進するサイトカインである。
【００９１】
ＳＣＦは、幹細胞因子を指し、ＫＩＴリガンド、またはスチール因子としても公知である。ＳＣＦは、ｃ−ＫＩＴ受容体に結合するサイトカインである。
サイトケラチン−８は、ケラチンＩＩ型細胞骨格８を指し、ケラチン−８としても公知である。
【００９２】
ＩＬ−１７Ａは、インターロイキン−１７Ａ、活性化Ｔ細胞により生成される炎症促進性サイトカインを指す。
ＩＬ−１５は、インターロイキン−１５、ナチュラルキラー細胞の増殖を誘導するサイトカインを指す。
【００９３】
ＭＤＣは、マクロファージ由来ケモカインを指し、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２２（ＣＣＬ２２）としても公知である。ＭＤＣは、樹状細胞およびマクロファージより分泌されるケモカインである。
【００９４】
ＩＬ−１０は、インターロイキン１０を指し、ヒトサイトカイン合成阻害因子（ＣＳＩＦ）としても公知である。ＩＬ−１０は、単球およびリンパ球により生成される抗炎症性サイトカインである。
【００９５】
ＭＩＰ−１アルファまたはＭＩＰ−１αは、マクロファージ炎症性タンパク質−１を指し、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド３としても公知である。ＭＩＰ−１αは、急性炎症反応に関与し、白血球を動員する。
【００９６】
ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を指し、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）としても公知である。ＧＭ−ＣＳＦは、サイトカインとして機能するモノマー性糖タンパク質である。
【００９７】
ＩＦＮ−γは、インターフェロンガンマ、先天性免疫および適応性免疫に重大であるサイトカインを指す。
ＩＬ−１３は、インターロイキン−１３、アレルギー性炎症の媒介物質を指す。
【００９８】
ＩＬ−１Ｂは、インターロイキン−１ベータまたはＩＬ−１βを指し、白血球性発熱物質、白血球性内因性媒介物質、単核細胞因子、および白血球性活性化因子としても公知である。ＩＬ−１Ｂは、炎症反応を媒介する重要なサイトカインである。
【００９９】
ＩＬ−１２ｐ７０は、インターロイキン−１２のヘテロダイマーを指し、ＩＬ−１２、細胞傷害性リンパ球成熟因子、ナチュラルキラー刺激因子としても公知である。ＩＬ−１２ｐ７０は、２つの別の遺伝子、ＩＬ１２ＡおよびＩＬ１２Ｂ由来のたんぱく質生成物からなるサイトカインである。ＩＬ−１２は、Ｔ細胞のＴｈ１細胞への分化に関与する。
【０１００】
ＩＬ−２は、インターロイキン−２、白血球の活性を制御するサイトカインを指す。
ＩＬ−４は、インターロイキン−４、Ｔｈ０細胞のＴｈ２細胞への分化を誘導するサイトカインを指す。
【０１０１】
ＩＬ−６は、インターロイキン−６、炎症促進性機能および抗炎症性機能の両方を有するサイトカインを指す。
いくつかのたんぱく質の説明で示される通り、いくつかのマーカーは、てんかんにおいて以前に調査されることはなく、他のマーカーは、動物モデルにおいて、または切開脳組織か、もしくは死後の脳組織において調査されている。したがって、本研究は、てんかん患者に関連する患者血清において検出することができる、いくつかの新規のバイオマーカーを提供する。加えて、バイオマーカーの組合せは、てんかん患者を同定するための新規の機構を提供する。
【０１０２】
本明細書で示される通り、記載される発明は、当分野における欠陥を改善する。実際には、てんかんの実験モデルおよびヒトの両方における炎症および発作の関連に基づいて、患者血漿における初期のプロテオミクススクリーニングは、本発明らの研究での発作に関して、相動性変化および緊張性変化を呈すると仮定された、炎症性サイトカイン、ケモカイン、酵素、および細胞接着分子に関連する、バイオマーカーのパネルを調べるのに使用された。特定の血漿タンパク質のレベルの測定可能な変化が、発作に対する診断血液検査をもたらすことができたと推測された。
【０１０３】
てんかんにおいて、免疫反応は、発作発症の領域内で発生する。結節性硬化症（ＴＳＣ）および内側側頭葉硬化症（ＭＴＳ）などのいくつかの異なる組織病変型において、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、Ｆａｓ、およびＦａｓ−リガンドなどの炎症促進性サイトカインは活性化される。加えて、補体固定化および沈着、変化させた血液脳関門透過性、ならびに、マクロファージ浸潤が存在する。炎症は、ＩＬ−１β生成の上方制御、ＴＬＲ４、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、およびＭＡＰＫカスケードの活性化、活性化リンパ球、ミクログリア、およびマクロファージの誘引、ならびに、星状細胞の生理学変化を含む、多種多様な下流効果を生成し得る。加えて、抗炎症性サイトカインとの相対バランスはまた、モジュレートされ得、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３などのサイトカインのレベルの変化を示す。理論にとらわれることなく、これらの変化は、発作をもたらす疾患プロセスの結果であり得る、発作が原因であり得る、および／または、発作の結果であり得る（図１を参照）。開発された診断検査およびアルゴリズムは、発作を発作の欠如から区別し、てんかんを正常から区別することができる（図２を参照）。本出願は、発作に関連するマーカーに対する、当技術分野での必要性に対処する。
定義
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、別段の指示がない限り、互換的に使用される。
【０１０４】
用語「原因不明」は、未知の原因の発作またはてんかんを指すために、本明細書において使用される。
用語「相動性」は、即時的なまたは突然の事象または発作に直接関連する血液バイオマーカーにおける変化を指すために、本明細書において使用される。血液中の変化は、短命であり、事象後の特定の期間内に分解する。
【０１０５】
用語「緊張性」は、患者の全身状態に関連する血液バイオマーカーにおける持続的な変化または恒常的な変化を指すために、本明細書において使用される。レベルは、対照対象のものから区別可能であり、患者が患者自身の状態の事象症状を経験しているかどうかに基づいても著しく変動しない。
【０１０６】
用語「急性」は、即時的なまたは突然の事象または発作に直接関連する血液バイオマーカーにおける変化を指すために、本明細書において使用される。血液中の変化は、短命であり、事象後の特定の期間内に分解する。
【０１０７】
用語「慢性」は、患者の全身状態に関連する血液バイオマーカーにおける持続的な変化または恒常的な変化を指すために、本明細書において使用される。レベルは、対照対象のものから区別可能であり、患者が患者自身の状態の事象症状を経験しているかどうかに基づいても著しく変動しない。
【０１０８】
用語「疾患」、「障害」、または「状態」は、発作をもたらす、発作の原因となる、または発作に影響を与えるとして認識されるまたは診断される、任意の兆候、症状、または兆候もしくは症状の組合せを指すために、本明細書において使用される。用語として、限定されないが、外傷、炎症反応および自己免疫反応、生理学的形態異常、ならびに遺伝的欠陥が挙げられる。
【０１０９】
用語「てんかん発作（ｉｃｔａｌ）」は、発作などの生理学的な状態または事象を指す。
用語「示す（ｉｎｄｉｃａｔｉｖｅ）」（または「示す（ｉｎｄｉｃａｔｉｖｅ  ｏｆ）」）は、予測／予報（傾向を含む）および検出（発作の発生に近い）の両方を包含し、別段の指示がない限り、用語を包含する実施形態は、予測に特異的な実施形態、検出に特異的な実施形態、ならびに、過去または今回の事象の予測および検出のための実施形態を定義し、包含することを意図する。用語「傾向」と組み合わせて用語「示す」の使用は、傾向に対する過去の事象の証拠の強調のためだけに意図され、将来の事象に対して予測または予報するが、示すのみの使用は、別段の意図がない限り、傾向を包含することを意図する。
【０１１０】
用語「サンプル」は、別段の指示がない限り、血漿または血清のサンプルを指すために、本明細書で使用される。本明細書に記載の各実施形態において、血漿の使用は、血漿または血清の代替から独立した実施形態として企図される。本明細書に記載の各実施形態において、血清の使用は、血漿または血清の代替から独立した実施形態として企図される。本明細書に記載の各実施形態において、限定されないが、脳脊髄液（ＣＳＦ）、切断により得られる組織サンプル、唾液、および尿を含む、別の生体サンプルの使用は、サンプルを得るため、およびその分析のための当技術分野での従来技術に従って企図される。サンプルは、血液から血漿を調製する、粘性流体を希釈するなど、使用前に処理され得る。処理の方法は、干渉成分のろ過、蒸留、抽出、濃縮、不活性化、試薬の添加などを含み得る。
【０１１１】
用語「発作」および「てんかん」は、互換的に使用され、２つの非誘発性発作は、別段の指示がない限り、てんかんの臨床診断を必要とする。用語てんかんはまた、出願の時点と同様に理解される発作の理解または理論により定義され得る。てんかんは、てんかんの全ての形態を含み、制限されない。
【０１１２】
用語「対象」、「個人」、および「患者」は、別段の指示がない限り、サンプルが得られる哺乳動物を指すために、本明細書で互換的に使用される。用語は、ヒトに特異的な実施形態を包含することを意図する。対象、個人、または患者は、発作または発作が症状的である障害で苦しむか、その危険があるか、または、それを有する傾向を有する疑いがあり得る。用語はまた、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、および動物園の動物を含む、飼料で飼育された家畜、または、ペットを含む。治療のための典型的な対象は、１つまたは複数の発作の影響を受けやすいか、それに罹患しているか、または、それを患っている人を含む。特に、本発明に従って処置に好適な対象は、１つまたは複数の発作の影響を受けやすいか、または、それを患っている人である。
【０１１３】
用語「傾向」、例えば「発作を有する傾向」は、事象、例えば発症する発作または再発する発作の適度な医学的可能性を指すことを意図する。用語はまた、このような事象が、治療の前、治療の後、または治療の進行中に起こり得る頻度を包含する。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、用語「治療」または「治療する」は、任意の臨床環境、例えば発作または発作関連障害において、特定の状態の１つまたは複数の症状または特質を、部分的にもしくは完全に軽減する、改善する、緩和する、阻害する、予防する、発症を遅延する、重症度を軽減する、および／または、発生を軽減するために使用される任意の方法を指す。治療は、状態に関連する病状を発症する危険を軽減する目的で、状態の兆候を呈していない、および／または、状態の初期の兆候を呈する対象に施し得る。ゆえに、対象の状態によって、本発明のいくつかの態様における用語は、状態を予防することを指し得、発症を予防し、状態に関連する症状を予防することを含む。用語はまた、状態および／または症状が重症に進行しないように、状態および／または症状を維持することも含む。治療は、急性的または慢性的のいずれかで行うことができる。用語はまた、状態での疾苦に先立って、このような状態に関連する状態または症状の重症度を軽減することも示す。苦痛に先立って、状態の重症度のこのような予防または軽減は、状態で苦しんでいる投与ではない時に、対象に療法を施すことを指す。予防はまた、状態の再発、その頻度、または、このような状態に関連する１つまたは複数の症状の再発を予防することを含む。用語「治療」および「治療的に」は、治療の行為を指し、「治療する」は上記に定義される。本発明の目的は、状態と闘うことであり、症状もしくは合併症の発症を予防するかもしくは遅延する、または、症状もしくは合併症を軽減する、または、状態を排除する療法を施すことを含む。例えば、治療は、障害に関連する症状またはその頻度（例えば、発作の頻度）を改善するために使用され得る。治療は、発作およびてんかんを制御し、最小限にする助けとなる治療装置、外部装置、または、内部装置もしくは埋込装置であり得る。
【０１１５】
用語「結節性硬化症」、「結節性硬化症複合体」、および、略語／頭字語「ＴＳ」および「ＴＳＣ」は、本明細書で互換的に使用される。
ＩＬ−１６
ＩＬ−１６はまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
【０１１６】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清においてＩＬ−１６と結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、ＩＬ−１６の変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１１７】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
ＭＭＰ−３
ＭＭＰ−３はまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
【０１１８】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清においてＭＭＰ−３と結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、ＭＭＰ−３の変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１１９】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
ＴＲＡＩＬ
ＴＲＡＩＬはまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
【０１２０】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清においてＴＲＡＩＬと結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、ＴＲＡＩＬの変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１２１】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
Ｐ−Ｃａｄｈｅｒｉｎ
Ｐ−Ｃａｄｈｅｒｉｎはまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
【０１２２】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清においてＰ−ｃａｄｈｅｒｉｎと結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、Ｐ−ｃａｄｈｅｒｉｎの変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１２３】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
ＴＡＲＣ
ＴＡＲＣはまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において上昇することが示されている。
【０１２４】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清においてＴＡＲＣと結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、ＴＡＲＣの変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１２５】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
ＴＮＦ−α
ＴＮＦ−αはまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
【０１２６】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清においてＴＮＦ−αと結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、ＴＮＦ−αの変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１２７】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
ＭＩＰ−１β
ＭＩＰ−１βはまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
【０１２８】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清においてＭＩＰ−１βと結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、ＭＩＰ−１βの変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１２９】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
ＭＣＰ−１またはＣＣＬ２
ＭＣＰ−１はまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
【０１３０】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清においてＭＣＰ−１と結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、Ｔ  ＭＣＰ−１の変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１３１】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
ＶＣＡＭ−１またはｓＶＣＡＭ１
ＶＣＡＭ−１はまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
【０１３２】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清においてＶＣＡＭ−１と結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、ＶＣＡＭ−１の変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１３３】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
本明細書に含有される他のマーカー
本明細書に含有される他のマーカーはまた、健康な患者に対して、てんかん患者の血漿または血清において示唆的に分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
【０１３４】
別の実施形態において、ポリペプチド発現パネルまたはアレイは提供され、パネルまたはアレイは、哺乳動物の対象の血漿または血清において本明細書に含有される他のマーカーに結合することが可能なプローブを含み、健康な対照に対して、本明細書に含有される他のマーカーの変化した血漿濃度または血清濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。
【０１３５】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
バイオマーカー比
さらなる実施形態において、哺乳動物の対象の血漿または血清において、１つ、２つまたはそれ以上のバイオマーカーと結合することが可能なプローブを含む、ポリペプチドまたはアレイであって、対照（健康、非てんかん／非発作）に対する、検査した対象の血漿または血清の濃度比の変化は、健康な対照に対して変化し、発作または発作を有する傾向を示す、ポリペプチドまたはアレイ。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、限定されないが、ＴＡＲＣ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１６、ＭＭＰ−３、ＴＲＡＩＬ、およびＰ−ｃａｄｈｅｒｉｎを含む、本明細書に記載のバイオマーカーの任意の組合せであり得る。
【０１３６】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
個人の測定および比の組合せ
さらなる実施形態において、血漿または血清において、１つ、２つまたはそれ以上のバイオマーカーと結合することが可能なプローブを含む、ポリペプチドまたはアレイであって、２つ以上のバイオマーカーの血漿または血清の濃度の変化、および、対照（健康、非てんかん／非発作）に対して、検査した対象の２つ以上のバイオマーカーの比の変化は、健康な対照に対して変化し、発作または発作を有する傾向を示す、ポリペプチドまたはアレイ。個人の濃度および比の任意の組合せは、使用され得る。
【０１３７】
個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
患者の人口統計特徴
別の実施形態において、血漿または血清で測定される１つまたは複数のバイオマーカーに対する任意のバイオマーカー濃度を組み合わせる場合、患者の人口統計、または、限定されないが、年齢、性別、および／もしくは人種を含む、患者に関連する他の特徴を組み合わせることは、起こった発作、または正常または健康な対照と比較した、発作を有する傾向を示し得る。
【０１３８】
患者の人口統計特徴と組み合わせる場合、個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
他のバイオマーカー
有用である追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて含み、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１α、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＴＮＦ−β、ＶＥＧＦ−Ａ、ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２、エオタキシン、エオタキシン−３、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−４、ＭＤＣ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＴＡＲＣ、ｓＩＣＡＭ１、ｓＶＣＡＭ１、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−３、カルビンジン、エオタキシン−２、ＭＩＰ−５、ＭＭＰ−１、オステオアクチビン、Ｐ型カドヘリン、ＴＮＦ−ＲＩ、ＴＮＦ−ＲＩＩ、ＭＩＦ、サイトケラチン−８、ＭＣＰ−２、Ｍ−ＣＳＦ、ネクチン−４、オステオネクチン、ＳＣＦ、およびＴＲＡＩＬを含む。有用であるさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−３、ＩＬ−９、ＩＬ−２２、ＩＦＮ−アルファ、ＣＣＬ１１、ＣＸ３ＣＬ１、ＨＭＧＢ１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦベータ、Ｆａｓ、Ｆａｓ−リガンド、ＢＤＮＦ、サブスタンスＰおよびプロスタグランジンＥ２、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＣＬ−５（ＲＡＮＴＥＳ）を含む。プローブは、単独でまたは組み合わせて、α１ＡＴ、およびＨＧＦをさらに含み得る。プローブはまた、補体カスケード、例えばＣ１ｑ、Ｃ３ｃおよびＣ３ｄの１つまたは複数の成分を含み得る。本発明で有用であり得、抗炎症反応の情報を提供し得るさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、白血病阻害因子、インターフェロン−アルファ、およびＴＧＦ−βファミリーメンバー（ＴＧＦ−β１からＴＧＦ−β５）を含む。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１３９】
本発明のパネルまたはアレイはまた、本明細書に列挙される１つまたは複数のバイオマーカーと結合することが可能な１つまたは複数のプローブを含み得、健康な対照に対して１つまたは複数の変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作を有する傾向を示す。有用であるさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−３、ＩＬ−９、ＩＬ−２２、ＩＦＮ−アルファ、ＣＣＬ１１、ＣＸ３ＣＬ１、ＨＭＧＢ１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦベータ、Ｆａｓ、Ｆａｓ−リガンド、ＢＤＮＦ、エオタキシン−３、エオタキシン、サブスタンスＰおよびプロスタグランジンＥ２、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＣＬ−５（ＲＡＮＴＥＳ）を含む。プローブは、単独でまたは組み合わせて、α１ＡＴ、およびＨＧＦをさらに含み得る。プローブはまた、補体カスケード、例えばＣ１ｑ、Ｃ３ｃおよびＣ３ｄの１つまたは複数の成分を含み得る。本発明で有用であり得、抗炎症反応の情報を提供し得るさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−４、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、白血病阻害因子、インターフェロン−アルファ、およびＴＧＦ−βファミリーメンバー（ＴＧＦ−β１からＴＧＦ−β５）を含む。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１４０】
別の実施形態において、発作を予測するか、または検出するための方法であって、哺乳動物の対象から得られる血漿または血清のサンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み、健康な対照に対して１つまたは複数のバイオマーカーの血漿または血清の濃度での変化は、起こった発作、または発作を有する傾向を示す、方法が提供される。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１４１】
別の実施形態において、てんかんを予測するか、または検出するための方法であって、哺乳動物の対象から得られる血漿または血清のサンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み、健康な対照に対して１つまたは複数のバイオマーカーの血漿または血清の濃度での変化は、てんかんを示す、方法が提供される。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。方法は、第一の血漿または血清のサンプルおよび第二の血漿および血清のサンプルを、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−３、ＩＬ−９、ＩＬ−２２、ＩＦＮ−アルファ、ＣＣＬ１１、ＣＸ３ＣＬ１、ＨＭＧＢ１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦベータ、Ｆａｓ、Ｆａｓ−リガンド、ＢＤＮＦ、エオタキシン−３、エオタキシン、サブスタンスＰおよびプロスタグランジンＥ２、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＣＬ−５（ＲＡＮＴＥＳ）の発現を測定するか、または検出することができる１つまたは複数の診断試薬に接触させるステップをさらに含み得る。プローブは、単独でまたは組み合わせて、α１ＡＴ、およびＨＧＦをさらに含み得る。プローブはまた、補体カスケード、例えばＣ１ｑ、Ｃ３ｃおよびＣ３ｄの１つまたは複数の成分を含み得る。本発明で有用であり得、抗炎症反応の情報を提供し得るさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−４、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、白血病阻害因子、インターフェロン−アルファ、およびＴＧＦ−βファミリーメンバー（ＴＧＦ−β１からＴＧＦ−β５）を含む。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１４２】
さらに別の実施形態において、発作が症状的である前記発作または障害の治療の有効性を評価するための方法であって、治療前に哺乳動物の対象から得られる第一の血漿または血清のサンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するか、または検出することができる１つまたは複数の診断試薬に接触させるステップ、および、治療に続いて哺乳動物の対象から得られる第二の血漿または血清のサンプルを、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するか、または検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み、第一の血漿または血清のサンプルに対して１つまたは複数のバイオマーカーの変化させた血漿または血清の濃度は、発作または発作が症状的である障害の治療において有効性を示す、方法。方法は、第一の血漿または血清のサンプルおよび第二の血漿または血清のサンプルを、Ｆａｓ、Ｆａｓ−リガンド、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−３、ＩＬ−９、ＩＬ−２２、ＩＦＮ−アルファ、ＣＣＬ１１、ＣＸ３ＣＬ１、ＨＭＧＢ１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦベータ、エオタキシン−３、エオタキシン、サブスタンスＰおよびプロスタグランジンＥ２、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＣＬ−５（ＲＡＮＴＥＳ）の発現を測定するか、または検出することができる１つまたは複数の診断試薬に接触させるステップをさらに含み得る。プローブは、単独でまたは組み合わせて、α１ＡＴ、およびＨＧＦをさらに含み得る。プローブはまた、補体カスケード、例えばＣ１ｑ、Ｃ３ｃおよびＣ３ｄの１つまたは複数の成分を含み得る。本発明で有用であり得、抗炎症反応の情報を提供し得るさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−４、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、白血病阻害因子、インターフェロン−アルファ、およびＴＧＦ−βファミリーメンバー（ＴＧＦ−β１からＴＧＦ−β５）を含む。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１４３】
なおさらなる実施形態において、１つまたは複数の発作が炎症から生じるかどうかを決定するための方法であって、哺乳動物の対象から得られる血漿もしくは血清のサンプルを、１つもしくは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するか、もしくは検出することができる診断試薬に接触させるステップ、および／または、哺乳動物の対象から得られる血漿もしくは血清のサンプルを、１つもしくは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するか、もしくは検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み、健康な対照に対して１つまたは複数のバイオマーカーの変化させた血漿または血清の濃度は、発作の炎症性の根拠または成分を示す、方法。方法は、第一の血漿または血清のサンプルおよび第二の血漿または血清のサンプルを、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−３、ＩＬ−９、ＩＬ−２２、ＩＦＮ−アルファ、ＣＣＬ１１、ＣＸ３ＣＬ１、ＨＭＧＢ１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦベータ、Ｆａｓ、Ｆａｓ−リガンド、ＢＤＮＦ、エオタキシン−３、エオタキシン、サブスタンスＰおよびプロスタグランジンＥ２、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＣＬ−５（ＲＡＮＴＥＳ）の発現を測定するか、または検出することができる１つまたは複数の診断試薬に接触させるステップをさらに含み得る。プローブは、単独でまたは組み合わせて、α１ＡＴ、およびＨＧＦをさらに含み得る。プローブはまた、補体カスケード、例えばＣ１ｑ、Ｃ３ｃおよびＣ３ｄの１つまたは複数の成分を含み得る。本発明で有用であり得、抗炎症反応の情報を提供し得るさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−４、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、白血病阻害因子、インターフェロン−アルファ、およびＴＧＦ−βファミリーメンバー（ＴＧＦ−β１からＴＧＦ−β５）を含む。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１４４】
なお他の実施形態において、発作が対象で起こる可能性が高いかどうかを決定するための方法であって、哺乳動物の対象から得られる血漿もしくは血清のサンプルを、１つもしくは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するか、もしくは検出することができる診断試薬に接触させるステップ、および／または、哺乳動物の対象から得られる血漿もしくは血清のサンプルを、１つもしくは複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するか、もしくは検出することができる診断試薬に接触させるステップを含み、健康な対照に対して１つまたは複数のバイオマーカーの変化させた血漿または血清の濃度は、発作を有する傾向を示す、方法を提供する。方法は、第一の血漿または血清のサンプルおよび第二の血漿または血清のサンプルを、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−３、ＩＬ−９、ＩＬ−２２、ＩＦＮ−アルファ、ＣＣＬ１１、ＣＸ３ＣＬ１、ＨＭＧＢ１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦベータ、Ｆａｓ、Ｆａｓ−リガンド、ＢＤＮＦ、エオタキシン−３、エオタキシン、サブスタンスＰおよびプロスタグランジンＥ２、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＣＬ−５（ＲＡＮＴＥＳ）の発現を測定するか、または検出することができる１つまたは複数の診断試薬に接触させるステップをさらに含み得る。プローブは、単独でまたは組み合わせて、α１ＡＴ、およびＨＧＦをさらに含み得る。プローブはまた、補体カスケード、例えばＣ１ｑ、Ｃ３ｃおよびＣ３ｄの１つまたは複数の成分を含み得る。本発明で有用であり得、抗炎症反応の情報を提供し得るさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−４、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、白血病阻害因子、インターフェロン−アルファ、およびＴＧＦ−βファミリーメンバー（ＴＧＦ−β１からＴＧＦ−β５）を含む。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１４５】
選択される任意のバイオマーカーに対して、個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１４６】
上記のさらなる実施形態において、発作は、側頭葉てんかんに関連し得る。さらなる実施形態において、側頭葉てんかんは、内側側頭葉硬化症（ＭＴＳ）であり得る。他の実施形態において、発作は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）に関連し得る。
【０１４７】
さらなる実施形態において、発作は、Ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｔｙｐｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙに従って分類され得るが、これは以下のウェブアドレス：ｗｗｗ．ｉｌａｅ．ｏｒｇ／ｖｉｓｉｔｏｒｓ／ｃｅｎｔｒｅ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｅｉｚｕｒｅＩＬＡＥ−２０１６．ｐｄｆに記載されている。
【０１４８】
上記のなお他の具体的なさらなる実施形態において、発作は、原因不明であり得る。さらなる実施形態において、発作は、病原体に対する免疫反応と関連しない。
プローブおよびプローブのパネル／アレイを含む、本明細書に記載の実施形態は、発作が起こっているかいないか（または起こっている可能性が高いか）を検出するために使用され得る。これらはまた、さらなる発作の可能性を予測するために使用され得る。加えて、これらは、発作が、脳傷害または頭部外傷の後である可能性が高いかどうかを予測するために使用され得る。これらはまた、発作が、炎症プロセスの結果であるかどうかを同定するのに有用である。さらに、これらは、治療が効果的かどうかを評価するために使用され得る。
【０１４９】
非限定例によって、以下のポリペプチドパネルまたはアレイは、本出願の実施形態である（用語「変化させた」、「上昇した」、および「変化させた」は、健康な対象での発現レベルに対する、てんかん患者での発現レベルを指す）。
・ＴＡＲＣ、
・ＴＮＦ−α、
・ＩＬ−１６、
・ＭＭＰ−３、
・ＴＲＡＩＬ、
・Ｐ型カドヘリン
・ＭＩＰ−１β
・ＭＣＰ−１、
・ＶＣＡＭ−１、
・加えて、ＴＡＲＣ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１６、ＭＭＰ−３、ＴＲＡＩＬ、Ｐ型カドヘリン、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、およびＶＣＡＭ−１の１つまたは複数の任意の組合せ
他のポリペプチドパネルまたはアレイは、本出願の実施形態であり、上述、および追加的に以下のものの１つまたは複数を含み得る。
・ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＩＬ−１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１α、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＴＮＦ−β、ＶＥＧＦ−Ａ、ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２、エオタキシン、エオタキシン−３、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−４、ＭＤＣ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ｓＩＣＡＭ１、ｓＶＣＡＭ１、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＭＭＰ−９、カルビンジン、エオタキシン−２、ＭＩＰ−５、ＭＭＰ−１、オステオアクチビン、ＴＮＦ−ＲＩ、ＴＮＦ−ＲＩＩ、ＭＩＦ、サイトケラチン−８、ＭＣＰ−２、Ｍ−ＣＳＦ、ネクチン−４、オステオネクチン、ＳＣＦ
・ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−３、ＩＬ−９、ＩＬ−２２、ＩＦＮ−アルファ、ＣＣＬ１１、ＣＸ３ＣＬ１、ＨＭＧＢ１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦベータ、Ｆａｓ、Ｆａｓ−リガンド、ＢＤＮＦ、エオタキシン−３、エオタキシン、サブスタンスＰおよびプロスタグランジンＥ２、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＣＬ−５（ＲＡＮＴＥＳ）、α１ＡＴ、およびＨＧＦ
・補体カスケード、例えばＣ１ｑ、Ｃ３ｃおよびＣ３ｄの１つまたは複数の成分。
・本発明で有用であり得、抗炎症反応の情報を提供し得るさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−４、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、白血病阻害因子、インターフェロン−アルファ、およびＴＧＦ−βファミリーメンバー（ＴＧＦ−β１からＴＧＦ−β５）を含む。
【０１５０】
サンプルは、従来の技術により患者から得られ得る。これらの技術は、血液、尿、唾液、およびＣＳＦを含む、治験審査委員会（ＩＲＢ）が承認したプロトコルにより網羅されたものを含み得る。一実施形態において、サンプルは、クエン酸ナトリウムを使用して抗凝固処理される。さらなる実施形態において、血漿は、例えば、５，０００ｇ（ｇ＝重力）、４℃で１５分間、サンプルを遠心分離することにより調製される。対照サンプルはまた、商業的販売業者から購入され得る。
【０１５１】
血漿で定量化されるポリペプチドのレベル（濃度）は、当技術分野で公知のいくつかの方法のいずれかにより得られ得、特定の手順は、本明細書の実施形態で限定されない。例えば、ＥＬＩＳＡ、間接ＥＬＩＳＡ、サンドイッチＥＬＩＳＡ、競合Ｅｌｉｓａ、ならびに、マルチプルおよびポータブル（Ｍ＆Ｐ）ＥＬＩＳＡは、使用され得る。検出される抗原（ポリペプチドまたはマーカー）に特異的なプローブは、市販され得るか、または、当技術分野で知られている技術により設計され得る。様々な捕捉抗体および検出抗体は、当業者によりバイオマーカーを検出するために使用され得る。シングルプローブおよびマルチプローブのキットは、商業的供給業者、例えばＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙから入手可能である。これらのキットは、本明細書の実施例において参照されるキットを含む。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１５２】
哺乳動物の対象または患者において、発作または発作が症状的である障害を治療するか、または予防する方法であって、本明細書に含まれるバイオマーカーの１つまたは複数を標的とする抗炎症性または他の治療剤の送達を含む方法もまた、本明細書に記載される。さらなる実施形態において、哺乳動物はヒトである。発作およびてんかんの患者を、バイオマーカーの１つまたは複数を標的とする抗炎症性または他の治療剤で治療することは、発作またはてんかんの症状を軽減するために、本明細書に含まれた。
【０１５３】
本明細書に含まれるバイオマーカーの１つまたは複数を標的とする抗炎症性または他の治療剤の治療または予防は、当業者に公知の技術による、静脈内、または脳脊髄液内（ＣＳＦ内）を介して行い得る。本明細書に含まれる１つまたは複数のバイオマーカーを標的とする抗炎症性または他の治療剤の治療または予防の送達はまた、任意の他の好適な手段により行い得るが、これは、限定されないが、経口、好適な担体または賦形剤での経口、徐放性または放出制御投与、皮膚貼付剤または他の外用性徐放性機構、皮膚を通した吸収、薬物送達機構、静脈内、標的とする送達システム、血液脳関門を横切るように設計された送達システム、ポンプまたはオンデマンドもしくは自動送達のための同様の機構を介する静脈内、吸入、注入、緊急注入剤（エピペンなど）、ならびに、好適な担体または賦形剤でのＣＳＦへの鼻腔内送達を含む。
【０１５４】
本明細書に含まれるバイオマーカーの１つまたは複数を標的とする抗炎症性の他の治療剤の治療は、本明細書で定義されるバイオマーカーの濃度レベルを決定する装置、正常対照または患者の事前に測定したレベルに対するマーカーの評価を行う装置、ならびに、現在の治療投与量およびまたはプロトコルに対してこれらを増加するか、軽減するか、または保持するかのいずれかの決定を行う装置により投与され得る。
他の投与
本発明のいくつかの実施形態において、ＥｖｏＳｃｏｒｅなどの血液に基づく診断検査を作成する、本明細書に記載のバイオマーカーおよびアルゴリズムは、発作予測、抗てんかん薬（ＡＥＤ）治験の適格性、エンドポイントおよび有効性、ＥＥＧ、ＭＲＩ、ゲノミクス、遺伝学およびプロテオミクスを含む多数の診断の組合せ、比較診断、ならびに、治療および応答に基づく炎症の潜在的同定に対して利用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、事象におけるバイオマーカーレベルの絶対的変化、ならびに、患者におけるバイオマーカーの経時的な相対的変化を決定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、薬で良好に制御されている公知のてんかん患者での本明細書に記載の血液に基づく診断検査におけるバイオマーカーおよびアルゴリズムは、対応するスコアを作成するために使用され得、ユーザは、スコアがＡＥＤ応答性と相関するかを決定し、拡張により、続く発作再発および医学的な困難さを予測し得る。同様に、本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、新たに同定されたてんかん患者において、ＡＥＤ応答を予測して、治療応答を迅速に評価するために使用され得る。てんかんの手術後の医学的に難治性の患者において、手術成功率の予測である本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、いくつかの実施形態において提供され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、例えば頭部外傷または脳卒中に続く発作に対する危険がある患者を評価して、発作の危険性が増すかを決定するために使用され得る。さらに、新規の薬が患者により早く届くことが可能である、より速くより小さい試験をもたらす、より堅固な登録基準を確実にする、ＡＥＤ治験において重要な潜在的な利用法が存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、患者の生活の質を改善し、健康管理システムでの負担を減らすために、療法に対する個々の応答、効果、制御、および将来の事象の予測を確立するために、所定の間隔で、発作およびてんかんの経時的な治療および追跡を可能とする個別化された医学診断として使用され得る。ある特定の実施形態において、本発明の上述の血液に基づく診断検査は、ＥｖｏＳｃｏｒｅである。
試験方法
血液を、ヒトの神経学的患者、または正常対照から、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有するラベンダートップバキュテナー採血管に収集した（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。採血管を８回反転し、次いで遠心分離する前に４℃で１０〜１５分間、湿った氷上に置いた。血液を４℃で１０分間、１０００ＲＣＦで遠心分離した。血漿上清を、無菌の２ｍｌマイクロチューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｉ型）内で等分し、−７０℃〜−８０℃で凍結した。
【０１５５】
ヒト血漿のタンパク質レベルを、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）製の多重アッセイプレートを使用する電気化学発光検出法で、サンドイッチＥＬＩＳＡにより測定し、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ２４００で分析した。以下のアッセイプレートを使用した：炎症促進性パネル１、サイトカインパネル１、ケモカインパネル１、血管損傷パネル２、スクリーンパネルＡ、およびスクリーンパネルＢ。それとともに、パネルは、以下のたんぱく質のレベルを評価した。ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１α、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＴＮＦ−β、ＶＥＧＦ−Ａ、ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２、エオタキシン、エオタキシン−３、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−４、ＭＤＣ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＴＡＲＣ、ｓＩＣＡＭ１、ｓＶＣＡＭ１、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−３、カルビンジン、エオタキシン−２、ＭＩＰ−５、ＭＭＰ−１、オステオアクチビン、Ｐ型カドヘリン、ＴＮＦ−ＲＩ、ＴＮＦ−ＲＩＩ、ＭＩＦ、サイトケラチン−８、ＭＣＰ−２、Ｍ−ＣＳＦ、ネクチン−４、オステオネクチン、ＳＣＦ、およびＴＲＡＩＬ。
【０１５６】
各プレートを、９６ウェル型容器の１ウェル当たり最大１０個の別個のスポットで、特定の捕捉抗体でコーティングした。したがって、ＭＳＤは抗体を提供し、プレートをコーティングした。
【０１５７】
全てのインキュベーションのステップに対して、プレートを接着プレートシールで封止し、インキュベーションを、室温（ＲＴ）で、マイクロタイタープレート振盪機（Ｄｅｎｖｉｌｌｅ２１０Ａ  ＃Ｃ０２１０）上で、回転（７０５ｐｍ）で実施した。全ての洗浄のステップにおいて、ウェルを空にし、次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液、ＭＳＤ）を含む３００μＬのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した。アッセイ中、気泡の生成を回避するためにリバースピペッティングを用いた。
【０１５８】
サンプルを操作するために、コーティングしたプレートを４℃から除去し、室温に３０〜６０分間、平衡化し、その後、各プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した後、アッセイのためにタンパク質標準液およびサンプルを添加した。
【０１５９】
それぞれのマーカーに対するタンパク質標準液をＭＳＤにより準備し、ＭＳＤアッセイガイドライン毎に調製した。タンパク質標準液およびヒト血漿サンプルを、同じ希釈液で希釈したが、アッセイパネル毎に変えた。サンプルおよび希釈液の以下の希釈を、各アッセイパネルに対して使用した：炎症促進性パネル１では希釈液２で２倍希釈、サイトカインパネル１では希釈液４３で２倍希釈、ケモカインパネル１では希釈液４３で４倍希釈、血管損傷パネル２では希釈液１０１で１０００倍希釈、スクリーンパネルＡでは希釈液７で１０倍希釈、および、スクリーンパネルＢでは希釈液２で２倍希釈。５０μＬのタンパク質標準液または希釈したサンプルを、ＭＳＤアッセイガイドラインに従って、各プレート上に二重にプレーティングした。標準液およびサンプルを、室温で２時間インキュベーションした。
【０１６０】
インキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した。各標的タンパク質に対するＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識された検出抗体を、ＭＳＤにより提供された。希釈液１０１を使用した血管損傷パネル２を除いた全てのアッセイパネルで、抗体を希釈液３中に、ＭＳＤアッセイプロトコルに従って混ぜた。１００μｌの希釈した検出抗体を、（各標的アッセイプレートに対して個別に）多重型の各ウェルに添加した。抗体を、室温で２時間インキュベーションした。
【０１６１】
次いで、プレートを洗浄緩衝液で洗浄した後、アッセイを展開し、読み取った。
４Ｘ  ＭＳＤ  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔを、滅菌した逆浸透Ｈ２Ｏで２回希釈した。プレートを、１５０μＬのＲＴ  ２Ｘ  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔを各ウェルに添加することにより展開し、次いで、ＭＳＤ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ４．０ソフトウェアを備えたＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ２４００で直ちに読み取った。ＭＳＤ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ４．０ソフトウェアを、血漿サンプルのたんぱく質濃度を決定するために使用し、タンパク質値の最終濃度を各アッセイに対する希釈係数を乗算することにより決定した。
患者登録
ＥｖｏＳｃｏｒｅが、発作患者を効果的かつ正確に診断し、診断の閾値を確立するために使用され得るかを決定する治験を実施した。全ての入院対象および外来対象は、１８歳以上であり、インフォームドコンセントを認知的に得ることができた。１８〜２０歳の対象から同意を得て、法的権限をもつ代理人から彼らの代理として同意を得た。これらの研究に対する民族または性別の制限はなく、全ての的確な患者を動員して、選択の偏りがないことを確実にした。
【０１６２】
てんかん監視ユニット（ＥＭＵ）が認められた入院患者を招き、毎朝１５ｍｌの血液の単一サンプルを得て、発作または発作様事象の後に追加的に１５ｍｌの血液サンプルを得た。入院対象のＥｖｏＳｃｏｒｅの結果を、ＥＭＵ入院中の個人の事象診断の全て、および、ＥＭＵ入院の結果での最終的な患者の診断と比較した。
【０１６３】
外来患者は、発作の疑いの評価のために神経科クリニックの外来を初めて受診し、てんかんまたは非てんかんのいずれかとしてそれらの事象をまだ診断されていなかった場合のみ、研究に加入する資格があった。外来対象から、調査のために１５ｍＬの血液の単一サンプルを得て、研究チームが、研究に加入した後のおよそ６か月間、精密診断に関連する全ての利用できる臨床情報を収集した。６か月後、独立した神経科医のチームが、関連する病歴を評価し、対象を「診断し」、この診断をＥｖｏＳｃｏｒｅの結果と比較して、診断の正確性を決定した（２名のてんかん専門医間の一致が十分であった）。
【０１６４】
てんかんセンターの予約に患者に付き添った２１歳以上の対象は、正常対照であるとみなされ、インフォームドコンセントを認知的に提供することができ、てんかんと診断されておらず、どのような理由でもいかなる抗てんかん薬も摂取していなかった場合、研究に加入する資格があった。合計で４０１名の研究対象が、全体で登録された。２４０名の外来患者、１３１名の入院患者、および追加的な３０名の対照が、ＥＭＵ入院および神経科クリニック外来の両方から登録された。入院対象および外来対象に関して、平均年齢は３６．５歳（１８〜８２歳の範囲）であり、５２％は女性であった（ｎ＝２０９）。
個人の事象診断（ＩＥＤ）および患者診断（ＰＤ）の説明
入院患者は、ＥＭＵにおいて入院を開始し、終了した。外来患者は、神経科クリニックの外来から動員されたが、数名はＥＭＵでの入院に戻った。ＥＭＵに入院した全ての患者に対して、ＥＭＵレポートを調べ、時間は、採血直前に観察された任意の神経性事象で記録された。事象の説明はまた記録され、神経科医は、各個人の事象を独立して診断した（個人の事象診断）。事象は、非てんかん事象（ＩＥＤ０）、（ＥＥＧ陽性での）てんかん事象（ＩＥＤ１）、不明な診断事象（ＩＥＤ２）、または、（ＥＭＵ入院中、ＥＭＵレポートにおいていかなる事象も記録されなかった場合の）記録された事象なし（ＩＥＤ３）として特徴づけられた。事象診断での一致がなかった場合、ＥＭＵレポートを参照し、合意に達した。合意に達しなかった場合、事象は、不明な診断（ＩＥＤ２）と格付けされた。個人の事象診断は、相動性変化の評価とみなした。個人の事象診断はまた、事象診断とも呼ばれ得る。
【０１６５】
ＥＭＵレポートの「てんかん診断」項目に記録された最終的な全体の患者の診断は、患者診断（ＰＤ）に対して各患者に使用された。患者は、非てんかん（ＰＤ０）、てんかん（ＰＤ１）、てんかん＋他の非てんかん状態（ＰＤ２）、または不明な診断（ＰＤ３）の診断のいずれかを受けた。患者診断は、緊張性変化の評価とみなした。
予測モデルおよびスコア
本明細書で使用する場合、「予測モデル」は、「多変量モデル」または単に「モデル」と本明細書で同義的に使用され得るが、統計アルゴリズム、またはデータセットを分類するためのアルゴリズムを使用して開発された数学的な構築である。予測モデルは、解釈関数を提供することができ、例えば、予測モデルは、１つもしくは複数の統計アルゴリズム、または、観察されたデータのデータセットを、対象の疾患活性および疾患状態の意味のある測定に変換する方法を利用することにより作製され得る。本明細書で開発されたアルゴリズムは、バイオマーカーの濃度および比に基づいて、およびまたは、患者の人口統計特徴と合わせて、発作事象に関連する相動性変化および緊張性変化（急性および慢性）を同定する。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【０１６６】
予測モデルは、以下の目的の１つまたは複数に対する全ての臨床環境において使用され得る：（ａ）発作に含めるか、または除外すること、（ｃ）発作が起こり続ける場合、および起こり続けるかどうかを予測することにより患者の生活の質を評価すること、ならびに、（ｃ）発作を経時的に制御する治療の能力または治療プロトコル。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「スコア」は、対象の状態の変数もしくは特徴の定量的な測定をもたらす、および／または、対象の状態を判別する、識別する、もしくは特徴づけるように選択される値または値のセットである。スコアを含む値は、例えば、対象から、もしくは臨床パラメータから、もしくは臨床的評価から、またはそれらの任意の組合せから得られる１つまたは複数のサンプル構成要素の測定量に基づくことができる。ある特定の実施形態において、スコアは、単一の構成要素パラメータまたは評価に由来することができると同時に、他の実施形態において、スコアは、複数の構成要素、パラメータ、および／または評価に由来する。スコアは、解釈関数、例えば、当技術分野で公知のカリエス（ｃａｒｉｏｕｓ）統計アルゴリズムのいずれかを使用する特定の予測モデル由来の解釈関数に基づくか、またはそれに由来することができる。「スコアの変化」は、例えば、１つの時点から次の時点へのスコアの絶対的変化、または、スコアの百分率変化、または、単位時間当たりのスコアの変化を指すことができる。例えば、本明細書で述べるスコアは、本発明の血液に基づく診断検査（例えば、ＥｖｏＳｃｏｒｅ）により提供され得る。
【０１６８】
スコアは、数字的な「定量性」、または高い、中程度の、もしくは低い「定性性」、または陽性もしくは陰性「定性性」、発作およびてんかんの同定での相動性変化および／または緊張性変化の結果をもたらす他の形態を提供することにより、相動性変化および緊張性変化を評価および／または測定する、事象を含めるまたは除外する、患者の生活の質および治療有効性を評価するために使用され得る。
【０１６９】
予測モデルおよびスコアは、最終的な患者診断を開発する、ＥＥＧおよびＭＲＩを含む現在標準的な診断技術のいずれかと組み合わせて使用され得る。予測スコアは、他の標準的な診断技術と組み合わせる場合、感度、特異度、正の予測値、および負の予測値に関して、改善した正確性を加える。
アルゴリズムの目的、閾値、および利用できる結果
本明細書に記載の血液に基づく診断検査（例えば、ＥｖｏＳｃｏｒｅ）を含む、アルゴリズムをスコア付けすることは、以下の方法により開発された：（ａ）発作か否かの個人の事象診断のために、分類木、ならびに、分類木分析により定義されるリスク群を含み得る、回帰分析および／または多重ロジスティック回帰、ならびに、（ｂ）てんかんか否かの患者診断のために、分類木分析により定義されるリスク群を含む、ロジスティック回帰および多重ロジスティック回帰。
【０１７０】
発作か否かの個人の事象診断、および、てんかんか否かの患者診断の両方のためのＥｖｏＳｃｏｒｅアルゴリズムおよび方法は、濃度の測定可能な変化の関数、濃度の自然対数規模の変化、バイオマーカーの比、および１つまたは複数のバイオマーカーの調製された濃度の比であることを決定し、年齢、性別および処方箋情報を含む、患者の身体的特徴を含むことができる。
【０１７１】
これらの方法および結果の全ては、診断検査の臨床的および市場的な性能、ならびに正確性の目的を満たすアルゴリズムを得た。アルゴリズムの予測結果は、感度および真陽性を最大限にし、偽陰性を最小限にし、正確性を最大限にするために設計され、正確に分類される。最小の偽陽性で、特異度および真陰性を最大限にすることもできる。
【０１７２】
閾値または定量的な境界は、個人の診断値を最大限にする、およびまたは、診断値の組合せを最適化することの両方に設定され得、感度、特異度、ならびに、陽性および陰性の予測値を含む。アルゴリズムの異なる実施形態は、アルゴリズムの目標に依存して異なる閾値を使用することができる。閾値は、個人の検査スコアが、数字的な「定量性」、または高い、中程度の、もしくは低い「定性性」、または陽性もしくは陰性「定性性」を提供することにより、相動性変化および緊張性変化を評価および／または測定する、事象を含めるまたは除外する、患者の生活の質および治療有効性を評価するために使用され得る場合、スコアがどのように解釈されるかを最終的に決定することができる。閾値の最終的な選択は、性能上望ましい診断正確性の１つまたは複数の特徴を最大限にする、および／または最適化することにより行われる。
【０１７３】
図１は、てんかん発作、非てんかん発作、および非発作の間の診断パラメータを定義する。
図２は、アルゴリズムの目的および最終的に利用できる結果を定義する。
【０１７４】
検査およびバイオマーカーは、限定されないが、発作の前、発作の後、発作の間、発作が起こっていない期間、複数の発作の期間、薬物制御される発作の期間、および薬物抵抗性発作の期間を含む、任意の時間で実施され得る。検査は任意の患者または個人に対して、任意の時間で実施され得、患者には、限定されないが、てんかん患者、薬物制御されるてんかん患者、および薬物抵抗性患者を行おうとしている患者が含まれる。検査スコアおよびバイオマーカーは、患者、患者群、他の兆候、および正常対照にわたって、ならびに、個別化された薬に対して経時的に個々の患者にわたって分析され、比較することができる。
診断および治療の併用アプローチ
個人の対象に対する最大限の治療上の恩恵を達成するために、任意の特定の時間に、対象の疾患負担を特に定量化し、評価する、疾患活性での治療の効果を決定する、および、将来的な転帰を予測することができることが重要である。本教示の実施形態は、急性および慢性疾患の対象において、疾患活性の正確な臨床評価に対する複数の血清バイオマーカーを同定する。
【０１７５】
てんかんに対する現在の治療アプローチは、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される治療有効用量の抗てんかん化合物を含むが、限定されない。新規の治療アプローチは、現在、開発中であり、診断評価に適用可能であり、診断および治療の併用アプローチであり得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本発明の血液に基づく診断検査（例えば、ＥｖｏＳｃｏｒｅ）は、薬で良好に制御されている公知のてんかん患者を評価して、スコアがＡＥＤ応答性と相関するか、ならびに、ＥｖｏＳｃｏｒｅでの変化が拡張により、続く発作再発および医学的な困難さを予測するかを決定することができる。いくつかの実施形態において、本発明の血液に基づく診断検査（例えば、ＥｖｏＳｃｏｒｅ）は、新たに同定されたてんかん患者において、ＡＥＤ応答を予測して、治療応答を迅速に評価することができる。いくつかの実施形態において、本発明の血液に基づく診断検査（例えば、ＥｖｏＳｃｏｒｅ）は、てんかんの手術後の医学的に難治性の患者を評価して、スコアが手術成功率を予測することができるかを決定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の血液に基づく診断検査（例えば、ＥｖｏＳｃｏｒｅ）は、例えば頭部外傷または脳卒中に続く発作に対する危険がある患者を評価して、発作の危険性が増すかを決定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の血液に基づく診断検査（例えば、ＥｖｏＳｃｏｒｅ）は、患者の生活の質を改善し、健康管理システムでの負担を減らすために、療法に対する個々の応答、効果、制御、および将来の事象の予測を確立するため、所定の間隔で、発作およびてんかんの経時的な治療および追跡を可能とする個別化された医学診断として使用され得る。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本発明の血液に基づく診断検査（例えば、ＥｖｏＳｃｏｒｅ）は、ＥＥＧ、ＭＲＩ、および本明細書に記載の他の診断アプローチを組み合わせて使用され得る。
【０１７８】
他の実施形態において、ＥｖｏＳｃｏｒｅは、単独でまたは本明細書に記載の他のバイオマーカーおよび／もしくは他の臨床検査を組み合わせて、偏頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳傷害、脳卒中、病原体に対する感染および免疫反応、自己免疫反応、免疫反応、腫瘍を含む他の神経学的な疾患／兆候、ならびに、炎症成分および／または効果を伴う他の神経学的な疾患／兆候において利用され得る。
キット
一実施形態において、本発明は、ポリペプチド発現パネルまたはアレイを含む、診断キットを提供する。キットはまた、発作または発作の再発の差し迫った危険性の決定、または再発危険性の評価において予測的で有用であり得る。キットはまた、採血するための注射器および／またはバイアル（ｖｉｌｅ）を含有し得る。キットはまた、血液および患者の採血をするためのランセットを保持する、血液カードまたは他の貯蔵庫を含有して、分析するためのカードまたは他の貯蔵庫に血液を１滴または数滴供給し得る。キットは、パネルまたはアレイのポリペプチドマーカーに対応する１つまたは複数のプローブを含有し得る。キットはまた、化学発光、ルミニスト（ｌｕｍｉｎｉｓｔ）または同等の技術に基づくＥＬＩＳＡプレートを含有し得る。マルチプルおよびポータブル（Ｍ＆Ｐ）ＥＬＩＳＡはまた、実施形態のキットの一部として提供され得る。なお他の好適な成分は、当業者に公知であり、これにより包含される。キットは、診断結果を呈示するソフトウェア、コンピュータおよび機器を含み得る。
【０１７９】
本発明の他の態様は、（ａ）アッセイ、（ｂ）命令、（ｃ）本発明の方法を実施するコンピュータまたはコンピュータシステム、または、（ｄ）他の実施形態における、本発明の方法の部分を形成するアルゴリズムを含む、キットのためのキットを提供する。
【０１８０】
他の実施形態は、本教示のアッセイのいずれかを行うためのキットの形態において、一体で包装されるバイオマーカー検出試薬を含む。ある特定の実施形態において、キットは、バイオマーカー核酸との相同性および／または相補性に基づいて、１つまたは複数のバイオマーカー核酸を特に同定する、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチド配列は、バイオマーカー核酸の断片に対応し得る。例えば、オリゴヌクレオチドは、２００超、１５０超、１００超、５０超、２５超、１０超、または、１０未満のヌクレオチド長であり得る。他の実施形態において、キットは、バイオマーカー核酸によりコードされるタンパク質に対する抗体を含む。本教示のキットはまた、アプタマーを含み得る。キットは、別の容器において、核酸または抗体、制御製剤（陽性および／もしくは陰性）、ならびに／または検出可能な標識を含有することができる。アッセイを実行するための命令は、スコアを生成するための命令を任意で含むが、キットに含まれ得る。アッセイは、当技術分野で公知のＥＬＩＳＡの形態であり得る。
【０１８１】
加えて、バイオマーカー濃度は、ＥＬＩＳＡに同等の技術法により利用できる他の手段により決定され得る。バイオマーカーが、評価され、知られており、発生し得る手段に関して、バイオマーカーおよびアルゴリズムは追加的に適用し、本明細書で定義された投与に利用され得る。例えば、瞬間計測は、患者のバイオマーカーレベルを直ちに評価するために行われ得る。
【０１８２】
検査およびバイオマーカーは、限定されないが、発作の前、発作の後、発作の間、発作が起こっていない期間、複数の発作の期間、薬物制御される発作の期間、および薬物抵抗性発作の期間を含む、任意の時間で実施され得る。検査は任意の患者または個人に対して、任意の時間で実施され得、患者は、限定されないが、てんかん患者、薬物制御されるてんかん患者、および薬物抵抗性患者の診断を行おうとしている患者が含まれる。検査スコアおよびバイオマーカーは、患者、患者群、他の兆候、および正常対照にわたって、ならびに、個別化された薬に対して経時的に個々の患者にわたって分析され、比較することができる。
システム、ソフトウェア、機器、およびコンピュータ
予測モデルは、このようなタスクを実行するために作成されたソフトウェアを使用して、手動または自動で実施され得る。選択されるバイオマーカーの濃度の分析は、このようなタスクを実行するために作成されたソフトウェアを使用して実施され得る分析を手動または自動で実施され得る。好ましい実施形態において、本発明の予測方法のアルゴリズム形態の部分は、診断結果またはスコアを呈する選択されるバイオマーカーの濃度を分析する。アルゴリズムは、作成されたソフトウェアを介して手動または自動で実施され得る。作成されたソフトウェアは、選択されるバイオマーカーの濃度を読み取る機器の一部となり得るか、または、外部コンピュータの一部となり得る。他の実施形態において、前述のソフトウェアは、コンピュータにロードされる。コンピュータはまた、手動または自動のいずれかで機器からの直接的な機器入力のデータとインターフェースする。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、患者の人口統計特徴を伴って、および／または伴わずに、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。いくつかの実施形態において、コンピュータは、エンドユーザに属すると同時に、他の実施形態において、コンピュータまたはプロセッサはキットの一部として提供される。好ましい実施形態において、作成されたソフトウェアは、（ａ）機器からのデータを含有するファイルにアクセスする、および（ｂ）本発明のアルゴリズムを使用してこれらのデータを分析するようにコンピュータに指示する。他の実施形態において、作成されたソフトウェアは、診断結果を解釈するためのユーザが扱いやすいフォーマットでの結果を呈示する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明の方法およびシステムは、このような、コンピュータにより実装されたプロセス（複数可）を実行するための、コンピュータにより実装されたプロセス（複数可）として具現され得、コンピュータプログラムまたは他の機械可読命令（本明細書で「コンピュータプログラム」）を含有する有形の記憶媒体（すなわち、非一時的コンピュータ可読媒体）の形態において具現され得、コンピュータプログラムがコンピュータまたは他のプロセッサ（本明細書で「コンピュータ」）にロードされる、および／または、コンピュータにより実行される場合、コンピュータは、プロセス（複数可）を実行するための装置となる。このようなコンピュータプログラムを含有する記憶媒体として、例えば、フロッピーディスクおよびディスケット、コンパクトディスク（ＣＤ）−ＲＯＭ（書き込み可能か否か）、ＤＶＤデジタルディスク、ＲＡＭおよびＲＯＭメモリ、コンピュータハードドライブおよびバックアップドライブ、外部ハードドライブ、ソリッドステートドライブ、「サム」ドライブ、ならびにコンピュータで読み取り可能な任意の他の記憶媒体が挙げられる。プロセス（複数可）はまた、コンピュータプログラムの形態において、例えば、記憶媒体に記憶されるか、導電体、光ファイバもしくは他の光導体などの伝送媒体を通じて、または電磁放射線により伝送されるかを具現され得、コンピュータプログラムがコンピュータにロードされる、および／または、コンピュータにより実行される場合、コンピュータは、プロセス（複数可）を実行するための装置となる。プロセス（複数可）は、汎用マイクロプロセッサ、または、プロセス（複数可）を実行するために特に構成されるデジタルプロセッサで実装され得る。汎用マイクロプロセッサを利用する場合、コンピュータプログラムコードは、特定のロジック回路配置を創出するためのマイクロプロセッサの回路を構成する。コンピュータによる読み取り可能な記憶媒体は、コンピュータそれ自体により、または、その動作を制御するためにコンピュータにその命令を提供するためにコンピュータ命令を読み取る別の機械により読み込み可能である媒体を含む。
【０１８４】
対象をスクリーニングして、対象が、てんかん治療剤を、投与するステップを含む、治療レジメンに応答する可能性を決定するためのシステム４８の詳述は、図１２、図１３、および図１４と組み合わせて記述される。このように、図１２から図１４は、本開示に従ってシステムのトポロジーを集合的に示す。トポロジーにおいて、対象をスクリーニングして、治療に応答する可能性を有するかを決定するための発見システム（「発見システム２５０」）（図１２および図１３）、１つまたは複数のデータ収集装置２００、血液および／または血液由来のサンプルを得るための装置１０２、ならびに、サンプル１０４からのコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャ、例えばバイオマーカー濃度を得るための装置（図１２）が存在する。本開示を通して、データ収集装置２００および発見システム２５０は、明確にするためだけに、別の装置を参照される。すなわち、データ収集装置２００の開示される機能および発見システム２５０の開示される機能は、図１２に示される別の装置に含有される。しかし、実際に、いくつかの実施形態において、１つまたは複数のデータ収集装置２００の開示される機能および発見システム２５０の開示される機能は、単一の装置に含有されることが理解されよう。同様に、いくつかの実施形態において、データ収集装置２００、および血液および／または血液由来のサンプルを得るための装置１０２、ならびに／または、サンプル１０４からのコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャを得るための装置は、同様の装置である。本明細書に記載される通り、開示されるシステムは、ｉ）将来、対象が発作を有する可能性を決定するために、対象をスクリーニングする方法、ｉｉ）対象が治療レジメンを開始する必要がある可能性をスクリーニングする方法、ｉｉｉ）対象が、治療レジメンもしくは治療剤投与量での、調節、例えば増加を必要とする可能性をスクリーニングする方法、および／または、ｉｖ）てんかん発作のための治療レジメンにおいて他の治療剤より効果的である特定の治療剤を選択するための方法に等しく適用可能である。本明細書に記載する通り、方法は、過去に一度も発作を有したことがない対象、過去に１つまたは複数の発作を有した対象、過去にてんかん発作のための治療を受けた対象、および、過去にてんかん発作のための治療を一度も受けなかった対象にも等しく適用可能である。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【０１８５】
図１２を参照して、発見システム２５０は、対象が、てんかん治療剤を、投与するステップを含む、治療レジメンに応答する可能性について対象をスクリーニングする。これを行うために、発見システム２５０と電気的に通信するデータ収集装置２００は、Ａ）対象のサンプル、例えばバイオマーカー濃度からの第一のコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャを取得する、Ｂ）対象の第一のコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャを、対照の訓練されたモデルパネルに入力し、これにより、対象について、第一の訓練されたモデル出力値を得る、および、Ｃ）列挙されたセットの可能性クラスにおける可能性クラスの第一の訓練されたモデル出力値に基づいて、対象を分類する。列挙されたセットの可能性クラスにおける各可能性クラスは、対象が治療レジメンに応答する異なる可能性に関連する。さらに、可能性は、てんかん治療剤を、可能性クラスで分類される対象に提供する識別できる効果を含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、データ収集装置２００は、装置１０２および装置１０４からこのようなデータを直接受け取る。例えば、いくつかの実施形態において、データ収集装置２００は、無線周波数信号を介して無線でこのデータを受け取る。いくつかの実施形態において、このような信号は、８０２．１１（Ｗｉ−Ｆｉ）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＺｉｇＢｅｅ、またはＲＦＩＤ通信に応じる。いくつかの実施形態において、データ収集装置２００は、このようなデータを直接受け取り、データを分析し、分析したデータを発見システム２５０に進める。いくつかの実施形態において、データ収集装置２００および／または発見システム２５０は、装置１０２および／もしくは装置１０４に近くなく、ならびに／もしくは、直接の無線能力を有していないか、または、このような無線能力は、データを取得する目的に使用されない。このような実施形態において、通信ネットワーク１０６は、第一のコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャ（および／または第二のコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャ）の測定を、装置１０２および装置１０４からデータ収集装置２００および／または発見システム２５０に通信するために使用され得る。ネットワーク１０６の例として、限定されないが、ワールドワイドウェブ（ＷＷＷ）、インターネット、ならびに／または、携帯電話ネットワーク、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、および／もしくはメトロポリタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）などの無線ネットワーク、ならびに、無線通信による他の装置が挙げられる。無線通信は、複数の通信規格、プロトコルおよび技術のいずれかを任意で使用し、限定されないが、移動通信用汎用システム（Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）（ＧＳＭ（登録商標））、拡張データＧＳＭ環境（Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄａｔａ  ＧＳＭ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）（ＥＤＧＥ）、高速ダウンリンクパケットアクセス（ｈｉｇｈ−ｓｐｅｅｄ  ｄｏｗｎｌｉｎｋ  ｐａｃｋｅｔ  ａｃｃｅｓｓ）（ＨＳＤＰＡ）、高速アップリンクパケットアクセス（ｈｉｇｈ−ｓｐｅｅｄ  ｕｐｌｉｎｋ  ｐａｃｋｅｔ  ａｃｃｅｓｓ）（ＨＳＵＰＡ）、エボリューションデータオンリー（ＥＶ−ＤＯ）、ＨＳＰＡ、ＨＳＰＡ＋、デュアルセルＨＳＰＡ（ＤＣ−ＨＳＰＤＡ）、ロングタームエボリューション（ＬＴＥ）、近距離無線通信（ｎｅａｒ  ｆｉｅｌｄ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）（ＮＦＣ）、広帯域符号分割多重アクセス（ｗｉｄｅｂａｎｄ  ｃｏｄｅ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｃｃｅｓｓ）（Ｗ−ＣＤＭＡ）、符号分割多重アクセス（ｃｏｄｅ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｃｃｅｓｓ）（ＣＤＭＡ）、時間分割多元アクセス（ｔｉｍｅ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｃｃｅｓｓ）（ＴＤＭＡ）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、無線フィデリティ（Ｗｉ−Ｆｉ）（例えば、ＩＥＥＥ８０２．１１ａ、ＩＥＥＥ８０２．１１ａｃ、ＩＥＥＥ８０２．１１ａｘ、ＩＥＥＥ８０２．１１ｂ、ＩＥＥＥ８０２．１１ｇ、および／もしくはＩＥＥＥ８０２．１１ｎ）、ボイスオーバーインターネットプロトコル（ＶｏＩＰ）、Ｗｉ−ＭＡ���、電子メール用プロトコル（例えば、インターネットメッセージアクセスプロトコル（ＩＭＡＰ）、および／もしくはポストオフィスプロトコル（ＰＯＰ））、インスタントメッセージング（例えば、エクステンシブルメッセージングおよびプレゼンスプロトコル（ｅｘｔｅｎｓｉｂｌｅ  ｍｅｓｓａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）（ＸＭＰＰ）、インスタントメッセージングおよびプレゼンス利用拡張向けセッション開始プロトコル（Ｓｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｆｏｒ  Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｍｅｓｓａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  Ｌｅｖｅｒａｇｉｎｇ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ）（ＳＩＭＰＬＥ）、インスタントメッセージングおよびプレゼンスサービス（Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｍｅｓｓａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）（ＩＭＰＳ））、ならびに／もしくは、ショートメッセージサービス（ＳＭＳ）、または、本開示の出願日までにまだ開発されていない通信プロトコルを含む、任意の他の好適な通信プロトコルが挙げられる。
【０１８７】
システム４８の他のトポロジーは、可能である。例えば、通信ネットワーク１０６に依存しないで、１つまたは複数の装置１０２および１つまたは複数の装置１０４は、情報を直接的にデータ収集装置２００および／または発見システム２５０に無線伝送し得る。さらに、データ収集装置２００および／または発見システム２５０は、携帯可能電子装置、サーバコンピュータを構成し得るか、または、実際に、ネットワークで互いにリンクされるいくつかのコンピュータを構成し得るか、または、クラウドコンピューティングコンテキストで仮想マシンであり得る。このように、図１２で示される例示的なトポロジーは、当業者が容易に理解するように、本開示の実施形態の特質を記載する役割を果たすだけである。
【０１８８】
図１３を参照して、典型的な実施形態において、発見システム２５０は、１つまたは複数のコンピュータを含む。図１３での例証を目的として、発見システム２５０は、対象をスクリーニングして治療レジメンに応答する可能性を決定するための機能の全てを含む、単一のコンピュータを表す。しかし、本開示は限定されない。いくつかの実施形態において、対象をスクリーニングして治療に応答する可能性を有するかを決定するための機能、発作を有する可能性、治療を必要とする可能性、特定の治療剤に応答する可能性、または、治療剤の投与量を調節する可能性は、任意の数のネットワーク化されたコンピュータにわたって広がる、および／または、いくつかのネットワーク化されたコンピュータの各々に存在する、および／または、通信ネットワーク１０６にわたってアクセス可能な遠隔地での１つまたは複数の仮想マシン上にホストされる。当業者は、広範囲の異なるコンピュータトポロジーのいずれかは、適用のために使用され、このようなトポロジー全ては、本開示の範囲内であることが理解されよう。
【０１８９】
図１３に関して、上記のことに留意すると、対象をスクリーニングするための例示的な発見システム２５０は、（ＣＰＵの）１つまたは複数の処理ユニット２７４、ネットワークまたは他の通信インターフェース２８４、メモリ１９２（例えば、ランダムアクセスメモリ）、１つまたは複数の磁気ディスク記憶装置、および／または、１つまたは複数のコントローラー２８８により任意でアクセスされる持続性装置２９０、前述のコンポーネントを相互に接続するための１つまたは複数の通信バス２１３、ユーザインターフェース２７８、ディスプレイ２８２および入力２８０を含むユーザインターフェース２７８（例えば、キーボード、キーパッド、タッチスクリーン）、ならびに、前述のコンポーネントを給電するための電源２７６を含む。いくつかの実施形態において、メモリ１９２のデータは、キャッシュなどの公知のコンピューティング技術を使用する不揮発性メモリ２９０とシームレスに共有される。いくつかの実施形態において、メモリ１９２および／またはメモリ２９０は、中央処理装置２７４に対して遠隔に位置される大量記憶装置を含む。すなわち、メモリ１９２および／またはメモリ２９０に記憶されるいくつかのデータは、実際に、発見システム２５０の外部であるが、ネットワークインターフェース２８４を使用するインターネット、イントラネット、またはネットワークの他の形態、もしくは電子ケーブル（図１３の要素１０６として示される）にわたる発見システム２５０により電気的にアクセスされ得るコンピュータ上にホストされ得る。本明細書に記載される通り、スクリーニングは、任意の数の方法、すなわち、ｉ）将来、対象が発作を有する可能性を決定するために、対象をスクリーニングする方法、ｉｉ）対象が治療レジメンを開始する必要がある可能性をスクリーニングする方法、ｉｉｉ）対象が、治療レジメンもしくは治療剤投与量での、調節、例えば増加を必要とする可能性をスクリーニングする方法、および／または、ｉｖ）てんかん発作のための治療レジメンにおいて他の治療剤より効果的である特定の治療剤を選択するための方法の一部として行われ得る。本明細書に記載する通り、方法は、過去に一度も発作を有したことがない対象、過去に１つまたは複数の発作を有した対象、過去にてんかん発作のための治療を受けた対象、および、過去にてんかん発作のための治療を一度も受けたことがない対象にも等しく適用可能である。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、対象をスクリーニングするための発見システム２５０のメモリ１９２は、以下を記憶する：
様々な基本システムサービスを扱うための手順を含む、オペレーティングシステム２０２、
対象をスクリーニングして、てんかん治療に応答する可能性が高いかを決定するための、スクリーニングモジュール２０４、
１つまたは複数の対照２０８を含む対照セットであって、各対照が１つまたは複数の分析用シグネチャ２１０を含み、各分析用シグネチャに対して、（ｉ）訓練対照のエンティティからのサンプルから１つまたは複数のバイオマーカー濃度、および（ｉｉ）訓練対照のエンティティ２０８の可能性クラス２１２を含む、対照セット２０６、
複数の検査対象の中、各検査対象２１４に対する分析用シグネチャ２１６を含む検査セットであって、各分析用シグネチャ２１６に対して、（ｉ）対応する検査対象からのサンプルから得られる１つまたは複数のバイオマーカー濃度２１８、および（ｉｉ）検査対象２１４の可能性クラス２１９を含む、検査セット２１３、
対象をスクリーニングして、てんかん治療に応答する可能性が高いかを決定するための、モデルパネルで訓練された第一階層２１８、
対象をスクリーニングして、てんかん治療に応答する可能性が高いかを決定するための、モデルパネルで訓練された任意の第二階層２２０、
標的対象に対する分析用シグネチャを含む、標的対象のためのデータ２２２。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、スクリーニングモジュール２０４は、任意のブラウザ（電話、タブレット、ラップトップ／デスクトップ）内でアクセス可能である。いくつかの実施形態において、スクリーニングモジュール２０４は、ネイティブ装置のフレームワーク上で動作し、ＡｎｄｒｏｉｄまたはｉＯＳなどのオペレーティングシステム２０２を動作する発見システム２５０上へのダウンロードに利用できる。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、対照セット２０６は、図２において参照される。いくつかの実施形態において、対象検査セット２１３は、図２において参照される。
いくつかの実施形態において、モデルパネルで訓練された第一階層は、単一のサポートベクターマシンからなる。いくつかの実施形態において、モデルパネルで訓練された第一階層は、複数のサポートベクターマシンからなる。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、表２から選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、１つのバイオマーカー、２つのバイオマーカー、および３つのバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＩＬ−１６である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＡＲＣである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、２つのバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、３つのバイオマーカーは、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、およびＴＮＦ−アルファである。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、発作を患ったことがない。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のプログラムは、比較する前に１つまたは複数のモデルを訓練して、それによりモデルで訓練された第一階層を形成するための命令をさらに含む。いくつかの実施形態において、訓練することは、複数の訓練対象を表す訓練セットを得るステップであって、複数の訓練対象でのいくつかの訓練対象が、てんかんを有し、各訓練対象について、訓練セットが、（ｉ）それぞれの訓練対象のサンプルからのコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャ、および、（ｉｉ）てんかんに、てんかん治療剤を提供することが有する効果を含む、ステップし、訓練セットを使用して１つまたは複数のモデルを訓練し、それによりモデルパネルで訓練された第一階層を形成するステップを含む。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）治療に応答する可能性が高い、およびｉｉ）治療に応答する可能性が低い、を含む。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）治療に応答する可能性が高い、およびｉｉ）治療に応答する可能性が低い、からなる。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）発作を有する可能性が高い、およびｉｉ）発作を有する可能性が低い、を含む。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）発作を有する可能性が高い、およびｉｉ）発作を有する可能性が低い、からなる。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）治療を必要とする可能性が高い、およびｉｉ）治療を必要とする可能性が低い、を含む。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）治療を必要とする可能性が高い、およびｉｉ）治療を必要とする可能性が低い、からなる。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）特定の治療剤を必要とする可能性が高い、およびｉｉ）特定の治療剤を必要とする可能性が低い、を含む。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）特定の治療剤を必要とする可能性が高い、およびｉｉ）特定の治療剤を必要とする可能性が低い、からなる。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）治療剤の投与量変化を必要とする可能性が高い、およびｉｉ）治療剤の投与量変化を必要とする可能性が低い、を含む。いくつかの実施形態において、列挙されたセットのクラスは、ｉ）治療剤の投与量変化を必要とする可能性が高い、およびｉｉ）治療剤の投与量変化を必要とする可能性が低い、からなる。いくつかの実施形態において、訓練セットは、列挙されたセットのクラスでの各クラスに対して、異なる複数の訓練対象を含む。いくつかの実施形態において、訓練セットは、てんかん治療を提供され、治療に応答される第一のサブセットの対象、および、てんかん治療を提供され、治療に応答されない第二のサブセットの対象を含む。いくつかの実施形態において、訓練セットは、過去に発作を有した第一のサブセットの対象、および、過去に発作を有していなかった第二のサブセットの対象を含む。いくつかの実施形態において、訓練セットは、過去に治療した第一のサブセットの対象、および、過去に治療しなかった第二のサブセットの対象を含む。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、以下の群、すなわち、限定されないが、フェニトイン、ホスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾラミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンＨＣｌ、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群を含む群から選択される１つまたは複数の治療剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、２つの発作を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【０１９５】
図１４を参照して、いくつかの実施形態において、標的対象２２２は、１つまたは複数のバイオマーカー濃度３０４を含む、第一のコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャ３０２を有する。例えば、いくつかの実施形態において、第一のコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャ３０２は、表２で提供される１つまたは複数のバイオマーカーに対する１つまたは複数のバイオマーカー濃度を含む。いくつかの実施形態において、標的エンティティ２２２は、別のバイオマーカー濃度３０８を含む、第二のコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャ３０６を有する。
【０１９６】
表２を参照して本明細書に記載される通り、いくつかの実施形態において、バイオマーカー濃度は、（平均値−標準偏差）から（平均値＋標準偏差）として定義した範囲内であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、対象（または患者）バイオマーカー濃度として、表２に記載のバイオマーカー濃度は、（発作患者の平均−発作の標準偏差）から（発作患者の平均＋発作の標準偏差）として定義した範囲内であり得る。いくつかの実施形態において、対照のバイオマーカー濃度として、表２に記載のバイオマーカー濃度は、（対照の平均−対照の標準偏差）から（対照の平均＋対照の標準偏差）として定義した範囲内であり得る。
【０１９７】
図１４を参照して、いくつかの実施形態において、可能性クラシファイア３１０は、単一のクラシファイアである。いくつかの代替の実施形態において、可能性クラシファイア３１０は、複数のサブクラシファイア３１２の複合物である。このような実施形態において、各サブクラシファイア３１２は、入力として、選択バイオマーカー濃度３１４（サブセット）を含む。例えば、いくつかの実施形態において、各バイオマーカー濃度３１４は、第一のコンピュータ読み取り可能な分析用シグネチャのサブセット範囲３０４の１つまたは２つに対応する。いくつかの実施形態において、各可能性クラシファイアは、訓練対照のセット２０６の異なるサブセットを使用して訓練される。本明細書に記載される通り、可能性は、治療に応答する可能性が高い、治療に応答する可能性が低い、発作を有する可能性が高い、発作を有する可能性が低い、治療を必要とする可能性が高い、治療を必要とする可能性が低い、特定の治療剤を必要とする可能性が高い、特定の治療剤を必要とする可能性が低い、治療剤の投与量変化を必要とする可能性が高い、治療剤の投与量変化を必要とする可能性が低い、の１つまたは複数を指す。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、各可能性クラシファイア３１０は、対象検査セット２１３に対する最近傍分析である。すなわち、標的対象２２２からの分析用シグネチャでの選択バイオマーカー濃度サブセット範囲は、モデルパネルで訓練された第一階層２１８および／またはモデルパネルで訓練された第二階層２２０への入力として役立ち、最近傍分析は、標的対象２２２に対して、検査セット２１２で最も類似の対象を決定するために使用される。次いで、これらの最も類似の検査対象の可能性クラスは、ポーリングされ、合わせて、標的対象２２２に対してモデルパネルで訓練された第一階層２１８および／またはモデルパネルで訓練された第二階層２２０と呼ばれる可能性クラスを形成する。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、各可能性クラシファイア３１０は、対象検査セット２１３に対する最近傍分析のパネルである。このような実施形態において、パネルでの各最近傍分析は、サブクラシファイア３１２である。このような実施形態において、標的対象２２２からの分析用シグネチャ３０２／３０６での選択バイオマーカー濃度範囲３１４は、各サブクラシファイア３１２への入力として役立ち、最近傍分析は、標的対象２２２に対して、対象検査セット２１３で最も類似のエンティティを決定するために、各サブクラシファイア３１２により使用される。次いで、これらの最も類似の検査対象の可能性クラスは、ポーリングされ、合わせて、標的エンティティ２２２に対する各可能性クラシファイア３１０と呼ばれる可能性クラスを形成する。
【０２００】
いくつかの実施形態において、第一の訓練されたモデルパネル２１８および／または第二の訓練されたモデルパネル２１８は、人工ニューラルネットワークである。いくつかの実施形態において、第一の訓練されたモデルパネル２１８および／または第二の訓練されたモデルパネル２１８は、線形回帰、非線形回帰、ロジスティック回帰、多変量データ解析、回帰木を使用する分類、潜在変数に対する部分的最小二乗投影、ニューラルネットワークの計算、ベイジアンモデルの計算、一般化加法モデルの計算、サポートベクターマシンの使用、または、ブースティングもしくは適応的ブースティングを含むモデリングである。例えば、Ｄｕｄａら、２００１年、Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｓｔｉｅ、２００３年、Ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および、Ａｇｒｅｓｔｉ、１９９６年、Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照し、それぞれは、このような目的のために、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、第一の訓練されたモデルパネル２１８および／または第二の訓練されたモデルパネル２１８は、複数のサブクラシファイア３１２を含み、各サブクラシファイアは、人工ニューラルネットワークである。いくつかの実施形態において、第一の訓練されたモデルパネル２１８および／または第二の訓練されたモデルパネル２１８は、複数のサブクラシファイア３１２を含み、各サブクラシファイアは、線形回帰、非線形回帰、ロジスティック回帰、多変量データ解析、回帰木を使用する分類、潜在変数に対する部分的最小二乗投影、ニューラルネットワークの計算、ベイジアンモデルの計算、一般化加法モデルの計算、サポートベクターマシンの使用、または、ブースティングもしくは適応的ブースティングを含むモデリングである。例えば、Ｄｕｄａら、２００１年、Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｓｔｉｅ、２００３年、Ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および、Ａｇｒｅｓｔｉ、１９９６年、Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照し、それぞれは、このような目的のために、参照により本明細書に組み込まれている。このような実施形態において、サブクラシファイアは、合わせて、第一の訓練されたモデルパネル２１８および／または第二の訓練されたモデルパネル２１８それぞれに対する最終値を形成する。
【０２０２】
いくつかの実装において、標的対象をスクリーニングして、てんかん治療に応答する可能性が高いかを決定するための発見システム２５０の上記のデータ要素またはモジュールの１つまたは複数は、前述のメモリ装置の１つまたは複数に記憶させ、上述の機能を実行するための１セットの命令に対応する。上記のデータ、モジュール、またはプログラム（例えば、命令セット）は、別のソフトウェアプログラム、手順、またはモジュールとして実装される必要はなく、ゆえに、様々なサブセットのこれらのモジュールは、合わせ得るか、または様々な実装で再編成され得る。いくつかの実装において、メモリ１９２および／または２９０は、サブセットのモジュールおよび上記のデータ構造を任意で記憶する。さらに、いくつかの実施形態において、メモリ１９２および／または２９０は、追加的なモジュールおよび上述されないデータ構造を記憶する。本明細書に記載される通り、対象をスクリーニングすることは、任意の数の方法、すなわち、ｉ）将来、対象が発作を有する可能性を決定するために、対象をスクリーニングする方法、ｉｉ）対象が治療レジメンを開始する必要がある可能性をスクリーニングする方法、ｉｉｉ）対象が、治療レジメンもしくは治療剤投与量での、調節、例えば増加を必要とする可能性をスクリーニングする方法、および／または、ｉｖ）てんかん発作のための治療レジメンにおいて他の治療剤より効果的である特定の治療剤を選択するための方法の一部として行われ得る。本明細書に記載する通り、方法は、過去に一度も発作を有したことがない対象、過去に１つまたは複数の発作を有した対象、過去にてんかん発作のための治療を受けた対象、および、過去にてんかん発作のための治療を一度も受けなかった対象にも等しく適用可能である。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、標的対象をスクリーニングして、てんかん治療に応答する可能性が高いかを決定するための発見システム２５０は、スマートフォン（例えば、ｉＰｈｏｎｅ（登録商標））、ラップトップ、タブレットコンピュータ、デスクトップコンピュータ、または、電子装置の他の形態（例えば、ゲームコンソール）である。いくつかの実施形態において、発見システム２５０は、可動性ではない。いくつかの実施形態において、発見システム２５０は、可動性である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、発見システム２５０は、タブレットコンピュータ、デスクトップコンピュータ、または、他の形態、または、有線または無線ネットワーク装置である。いくつかの実施形態において、発見システム２５０は、図１２または図１３に示される発見システム２５０で見られる、回路、ハードウェアコンポーネント、およびソフトウェアコンポーネントのいずれかまたは全てを有する。簡潔さおよび明確さのために、発見システム２５０の少数の可能なコンポーネントのみが、発見システム２５０にインストールされている追加的なソフトウェアモジュールをより強調するために、示されている。
【０２０５】
標的対象をスクリーニングしててんかん治療に応答する可能性を決定するためのシステム４８の詳細は、ここで開示してきたが、標的対象をスクリーニングして、てんかん治療に応答する可能性が高いかを決定するための方法の態様についての詳細は、下記に開示される。本明細書に記載される通り、対象をスクリーニングすることは、任意の数の方法、すなわち、ｉ）将来、対象が発作を有する可能性を決定するために、対象をスクリーニングする方法、ｉｉ）対象が治療レジメンを開始する必要がある可能性をスクリーニングする方法、ｉｉｉ）対象が、治療レジメンもしくは治療剤投与量での、調節、例えば増加を必要とする可能性をスクリーニングする方法、および／または、ｉｖ）てんかん発作のための治療レジメンにおいて他の治療剤より効果的である特定の治療剤を選択するための方法の一部として行われ得る。本明細書に記載する通り、方法は、過去に一度も発作を有したことがない対象、過去に１つまたは複数の発作を有した対象、過去にてんかん発作のための治療を受けた対象、および、過去にてんかん発作のための治療を一度も受けなかった対象にも等しく適用可能である。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、装置１０４は、当技術分野で公知のいくつかの方法のいずれかにより血漿で定量化されるバイオマーカーの存在量、レベル、または濃度を得て、特定の手順は、本明細書の実施形態で限定されない。いくつかの実施形態において、対照２０８の分析用シグネチャ２１０、検査対象２１４の分析用シグネチャ２１６、および／また、標的対象の分析用シグネチャ３０２もしくは３０６は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して得られる。例えば、ＥＬＩＳＡ、間接ＥＬＩＳＡ、サンドイッチＥＬＩＳＡ、競合Ｅｌｉｓａ、ならびに、マルチプルおよびポータブル（Ｍ＆Ｐ）ＥＬＩＳＡは、使用され得る。検出される抗原（ポリペプチドまたはマーカー）に特異的なプローブは、市販され得るか、または、当技術分野で公知の技術により設計され得、様々な捕捉抗体および検出抗体は、当業者によりバイオマーカーを検出するために使用され得る。シングルプローブおよびマルチプローブのキットは、商業的供給業者、例えばＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙから入手可能である。これらのキットは、本明細書の実施例において参照されるキットを含む。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個人の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
【実施例】
【０２０７】
ここで、上述とともに、本発明のある特定の実施形態を制限しない一様式で説明する、以下の実施例を参照する。これらの実施例は、例証だけを目的としたものであり、本明細書に包含される本開示は、これらの例に限定されるものとして決して解釈してはならず、むしろ、本明細書で提供する教示の結果として明白になるあらゆる変更形態が包含されると解釈すべきである。
【０２０８】
実施例１：患者の人口統計およびバイオマーカーデータ：入院患者、外来患者、正常対照
患者の人口統計は、表１に定義される。人口統計は、患者の総数、得られたサンプルの数、および各群の平均年齢を示し、ならびに各カテゴリーの、患者の割合も示す。キット診断パラメータで分析されるバイオマーカーは、表２および表３に示される。これらのバイオマーカーは、発作か否か、および、てんかんか否かの決定に対して、単独でまたは組み合わせて、使用され得る。加えて、これらのバイオマーカーは、アルゴリズム決定用の基礎として役立つ。
【０２０９】
【表１】
2020523283.tif 000003
【０２１０】
【表２】
2020523283.tif 000004
【０２１１】
【表３−１】
2020523283.tif 000005
【０２１２】
【表３−２】
2020523283.tif 000006
【０２１３】
実施例２：バイオマーカーの相互作用の診断能
バイオマーカーの相互作用の診断能および全てのバイオマーカーの性能は、表４に示される。
【０２１４】
実施例３：２つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例
２つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例は、表５に示される。
【０２１５】
実施例４：３つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例
５つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例は、表６に示される。
【０２１６】
実施例５：５つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例
５つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例は、表７に示される。
【０２１７】
実施例６：５つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例（ＴＡＲＣを含む）
５つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例（ＴＡＲＣを含む）は、表８に示される。
【０２１８】
実施例７：５つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例（ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−αを含む）
５つのバイオマーカーの全ての組合せに対する診断アルゴリズムの例（ＴＡＲＣおよびＴＮＦ−αを含む）は、表９に示される。
【０２１９】
実施例８：１つまたは複数のバイオマーカーに対する多数のアルゴリズムでの詳細な診断パラメータ
図３は、ＩＬ−１６に対するアルゴリズムのために１バイオマーカーを使用する例を示す。
【０２２０】
図４は、ＭＭＰ−３およびＴＮＦａに対するアルゴリズムのためにバイオマーカー生成物を使用する例を示す。
図５は、ＴＡＲＣおよびＩＬ−１６に対するアルゴリズムのために２バイオマーカーを使用する例を示す。
【０２２１】
図６は、ＴＡＲＣ、ＩＬ−１６、およびＳＡＡに対するアルゴリズムのために３バイオマーカーを使用する例を示す。
図７は、ＴＡＲＣ、ＩＬ−１６、ＳＡＡ、Ｍ−ＣＳＦ、およびＭＣＰ−４を含むアルゴリズムのために５バイオマーカー使用する例を示す。
【０２２２】
図８は、ＴＡＲＣ、ＴＮＦａ、ネクチン−４、ＩＬ−１６、およびＳＡＡを含む、５バイオマーカーを使用する例を示す。
図１１は、ＩＬ−１６、ＴＡＲＣ、ＴＮＦ−ａ、ＭＩＰ−１Β、ＴＲＡＩＬ、ＭＭＰ−３、Ｐ型カドヘリンを含む、アルゴリズムにおける７バイオマーカーを使用する例を示す。
【０２２３】
実施例９：分類木を利用する１つまたは複数のバイオマーカーに対する多数のアルゴリズムでの詳細な診断パラメータ
図９は、発作、すなわちバイオマーカー濃度を予測する分類木を使用する例を示す。
【０２２４】
図１０は、調整されたバイオマーカーの生成物を使用する、発作を予測する分類木を使用する例を示す。
実施例１０：ＥＥＧおよびＥｖｏＳｃｏｒｅ
ＥＥＧは、感度が３７％、特異度が９９％、ＰＰＶが９８％、およびＮＰＶが６６％であることが示された。本発明らは、ＥＥＧは、発作事象を見逃し得ることで、てんかん患者の著しい偽陰性、および、対応する潜在的な過少な治療をもたらし得ることを見出した。本発明らの結果は、本試験の認識される範囲が反映される（２５〜５６％の感度、７８％〜９８％の特異度）。ＥｖｏＳｃｏｒｅは、相動性変化対ＥＥＧを評価した場合、より良好な感度および負の予測値、ならびにほぼ同等の特異度および正の予測値を示した。
【０２２５】
ＥｖｏＳｃｏｒｅは、患者診断に対するＥＥＧおよび治療の組合せで使用され得る。加えて、ＥｖｏＳｃｏｒｅは、他の診断アプローチおよび本明細書で定義される検査アプローチの組合せで使用され得る。
【０２２６】
本発明のある特定の特質はまた、明確にするために、別の実施形態の内容に関して説明されるが、単一の実施形態での組合せで提供され得ることが理解される。逆に、本発明の様々な特質はまた、簡潔にするために、単一の実施形態の内容に関して説明されるが、別々に、または任意の好適な下位の組合せでも提供され得る。
【０２２７】
本明細書で提供される数学的な係数およびアルゴリズムは、例証的および例示的であり、診断の必要性を満たす性能を有する多数の潜在的な診断アルゴリズムで、１つまたは複数のバイオマーカーを利用する効果を示すために、例証だけを目的に提供される。本明細書に包含される本開示は、係数およびアルゴリズムのこれらの例に限定されるものとして決して解釈してはならず、むしろ、本明細書に提供する教示の結果として明らかになるあらゆるバリエーションが包含されると解釈すべきである。特に、代替的な係数およびアルゴリズムは、異なる臨床データの使用の結果として明らかになり得る。
【０２２８】
本発明は、それらの特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、多くの代替形態、変更形態、および変形形態が、当業者に明らかであろうことは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広範な範囲内に含まれる全てのこのような代替形態、変更形態、および変形形態を包含することが意図される。個々の刊行物、特許または特許出願が、具体的におよび個別に、参照により本明細書に組み入れられたのと同じ程度に、本明細書中に言及された全ての刊行物、特許、および特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。加えて、本出願での参照による引用または識別は、このような参照が本発明の先行技術として利用できることを認めたものと解釈すべきではない。
【０２２９】
本明細書に列挙される任意の文献（限定されないが、任意の特許、特許出願、刊行物、およびウェブサイトを含む）は、その全体を参照により本明細書に組み込まれている。これらの開発が特定の実施形態を参照して開示されていると同時に、本発明の他の実施形態および変形形態が、開発の真の精神および範囲から逸脱することなく、他の当業者により考案されることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、このような実施形態およびその変形形態を含む。
【０２３０】
【表４−１】
2020523283.tif 000007
【０２３１】
【表４−２】
2020523283.tif 000008
【０２３２】
【表４−３】
2020523283.tif 000009
【０２３３】
【表４−４】
2020523283.tif 000010
【０２３４】
【表４−５】
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【０２３５】
【表４−６】
2020523283.tif 000012
【０２３６】
【表４−７】
2020523283.tif 000013
【０２３７】
【表４−８】
2020523283.tif 000014
【０２３８】
【表４−９】
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【０２３９】
【表４−１０】
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【０２４０】
【表４−１１】
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【０２４１】
【表４−１２】
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【０２４２】
【表５−１】
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【０２４３】
【表５−２】
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【０２４４】
【表５−３】
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【０２４５】
【表５−４】
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【０２４６】
【表５−５】
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【０２４７】
【表５−６】
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【０２４８】
【表５−７】
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【０２４９】
【表５−８】
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【０２５０】
【表５−９】
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【０２５１】
【表５−１０】
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【０２５２】
【表５−１１】
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【０２５３】
【表５−１２】
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【０２５４】
【表５−１３】
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【０２５５】
【表５−１４】
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【０２５６】
【表５−１５】
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【０２５７】
【表５−１６】
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【０２５８】
【表５−１７】
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【０２５９】
【表６−１】
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【０２６０】
【表６−２】
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【０２６１】
【表６−３】
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【０２６２】
【表６−４】
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【０２６３】
【表６−５】
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【０２６４】
【表６−６】
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【０２６５】
【表６−７】
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【０２６６】
【表６−８】
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【０２６７】
【表６−９】
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【０２６８】
【表６−１０】
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【０２６９】
【表６−１１】
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【０２７０】
【表６−１２】
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【０２７１】
【表６−１３】
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【０２７２】
【表６−１４】
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【０２７３】
【表６−１５】
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【０２７４】
【表６−１６】
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【０２７５】
【表６−１７】
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【０２７６】
【表６−１８】
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【０２７７】
【表６−１９】
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【０２７８】
【表６−２０】
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【０２７９】
【表６−２１】
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【０２８０】
【表６−２２】
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【０２８１】
【表６−２３】
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【０２８２】
【表６−２４】
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【０２８３】
【表６−２５】
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【０２８４】
【表６−２６】
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【０２８５】
【表６−２７】
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【０２８６】
【表６−２８】
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【０２８７】
【表６−２９】
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【０２８８】
【表６−３０】
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【０２８９】
【表６−３１】
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【０２９０】
【表６−３２】
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【０２９１】
【表６−３３】
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【０２９２】
【表６−３４】
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【０２９３】
【表６−３５】
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【０２９４】
【表６−３６】
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【０２９５】
【表６−３７】
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【０２９６】
【表６−３８】
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【０２９７】
【表６−３９】
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【０２９８】
【表６−４０】
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【０２９９】
【表６−４１】
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【０３００】
【表６−４２】
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【０３０１】
【表６−４３】
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【０３０２】
【表６−４４】
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【０３０３】
【表６−４５】
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【０３０４】
【表６−４６】
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【０３０５】
【表６−４７】
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【０３０６】
【表６−４８】
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【０３０７】
【表６−４９】
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【０３０８】
【表６−５０】
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【０３０９】
【表６−５１】
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【０３１０】
【表６−５２】
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【０３１１】
【表６−５３】
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【０３１２】
【表６−５４】
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【０３１３】
【表６−５５】
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【０３１４】
【表６−５６】
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【０３１５】
【表６−５７】
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【０３１６】
【表６−５８】
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【０３１７】
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【０３１８】
【表６−６０】
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【表６−６１】
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【表６−６２】
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【表６−６３】
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【０３２２】
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【０３５６】
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【０３６８】
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【０３７０】
【表６−１１２】
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【表６−１２１】
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【表６−１２３】
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【０３８２】
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【０３８３】
【表６−１２５】
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【０３８４】
【表６−１２６】
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【０３８５】
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【０３８６】
【表６−１２８】
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【０３８７】
【表６−１２９】
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【表６−１３０】
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【０３８９】
【表６−１３１】
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【表６−１３２】
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【０３９１】
【表６−１３３】
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【表６−１３４】
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【０３９３】
【表６−１３５】
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【０３９４】
【表６−１３６】
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【表６−１３７】
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【０３９６】
【表６−１３８】
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【０３９７】
【表６−１３９】
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【０３９８】
【表６−１４０】
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【０３９９】
【表６−１４１】
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【０４００】
【表６−１４２】
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【０４０１】
【表６−１４３】
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【０４０２】
【表６−１４４】
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【０４０３】
【表６−１４５】
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【０４０４】
【表６−１４６】
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【０４０５】
【表６−１４７】
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【０４０６】
【表６−１４８】
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【０４０７】
【表６−１４９】
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【０４０８】
【表６−１５０】
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【０４０９】
【表６−１５１】
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【０４１０】
【表６−１５２】
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【０４１１】
【表６−１５３】
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【０４１２】
【表６−１５４】
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【０４１３】
【表６−１５５】
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【０４１４】
【表６−１５６】
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【０４１５】
【表６−１５７】
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【０４１６】
【表６−１５８】
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【０４１７】
【表６−１５９】
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【０４１８】
【表６−１６０】
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【０４１９】
【表６−１６１】
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【０４２０】
【表６−１６２】
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【０４２１】
【表６−１６３】
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【０４２２】
【表６−１６４】
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【０４２３】
【表７−１】
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【０４２４】
【表７−２】
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【０４２５】
【表７−３】
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【０４２６】
【表８−１】
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【０４２７】
【表８−２】
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【０４２８】
【表８−３】
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【０４２９】
【表９−１】
2020523283.tif 000206
【０４３０】
【表９−２】
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【０４３１】
【表９−３】
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【図１】
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【図２】
2020523283.tif 000210
【図３】
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【図４】
2020523283.tif 000212
【図５】
2020523283.tif 000213
【図６】
2020523283.tif 000214
【図７】
2020523283.tif 000215
【図８】
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【図９】
2020523283.tif 000217
【図１０】
2020523283.tif 000218
【図１１】
2020523283.tif 000219
【図１２】
2020523283.tif 000220
【図１３】
2020523283.tif 000221
【図１４】
2020523283.tif 000222
【国際調査報告】
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2020523283.tif 000224
2020523283.tif 000225
2020523283.tif 000226