(57)【要約】抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する可能性がある、がんを有する患者を同定および処置するための方法およびキットが提供される。前記患者から得られたがん試料中に、ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について増加した発現レベルが検出され得る。
2020510608.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを投与することを含む、がんを有する患者を処置するための方法であって、前記患者から得られたがん試料中に、ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について増加した発現レベルが検出されており、
前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートが、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｍ）
［式中：
（Ａ）は、ＣＤ３７と特異的に結合し、かつそれぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片であり；
（Ｌ）は、リンカーであり；
（Ｍ）は、メイタンシノイドである］を有し；
前記リンカー（Ｌ）が、（Ａ）を（Ｍ）と結合する、方法。
【請求項２】
抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを、がんを有する患者に投与することを含む、前記患者を処置するための方法であって、少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルの不在が、前記患者から得られたがん試料中に検出されており、前記少なくとも１つの遺伝子が、ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択され、
前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートが、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｍ）
［式中：
（Ａ）は、ＣＤ３７と特異的に結合し、かつそれぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片であり；
（Ｌ）は、リンカーであり；
（Ｍ）は、メイタンシノイドである］を有し；
前記リンカー（Ｌ）が、（Ａ）を（Ｍ）と結合する、方法。
【請求項３】
抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いてがんを有する患者を処置するための方法であって、
（ａ）前記患者から得られたがん試料中の、ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを検出すること；
（ｂ）前記少なくとも１つの遺伝子の前記発現レベルを決定することであって、前記少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルが、前記患者が前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置に応答する可能性があることを示すこと；ならびに
（ｃ）前記少なくとも１つの遺伝子の前記発現レベルが、前記患者が前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置に応答する可能性があることを示すならば、前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを前記患者に投与することであって、前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートが、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｍ）
［式中：
（Ａ）は、ＣＤ３７に特異的に結合し、かつそれぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片であり；
（Ｌ）は、リンカーであり；
（Ｍ）は、メイタンシノイドである］を有し；
前記リンカー（Ｌ）が、（Ａ）を（Ｍ）と結合すること
を含む、方法。
【請求項４】
抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いてがんを有する患者を処置するための方法であって、
（ａ）前記患者から得られたがん試料中の、ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを検出すること；
（ｂ）前記少なくとも１つの遺伝子の前記発現レベルを決定することであって、前記少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルの不在が、前記患者が前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置に応答する可能性があることを示すこと；ならびに
（ｃ）前記少なくとも１つの遺伝子の前記発現レベルが、前記患者が前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置に応答する可能性があることを示すならば、前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを前記患者に投与することであって、前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートが、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｍ）
［式中：
（Ａ）は、ＣＤ３７に特異的に結合し、かつそれぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片であり；
（Ｌ）は、リンカーであり；
（Ｍ）は、メイタンシノイドである］を有し；
前記リンカー（Ｌ）が、（Ａ）を（Ｍ）と結合すること
を含む、方法。
【請求項５】
ＣＤ３７の増加した発現レベルが、前記患者からのがん試料中にも検出されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも２、３、４、または５つの遺伝子の増加した発現レベルが、前記患者から得られたがん試料中に検出されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、前記患者から得られたがん試料中に検出されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＣＸＣＲ５、ＰＴＰＮ２２、ＬＣＫ、ＣＤ２２、およびＰＤＥ４Ｂからなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、前記患者から得られたがん試料中に検出されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＣＸＣＲ５、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＡＳＰ１、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、およびＣＤＫＮ２Ａからなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、前記患者から得られたがん試料中に検出されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＤＥ４Ｂ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、およびＦＯＸＯ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、前記患者から得られたがん試料中に検出されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記イムノコンジュゲートが、配列番号１２の可変重鎖配列および配列番号１５の可変軽鎖配列を有する、または配列番号２２の可変重鎖配列および配列番号１５の可変軽鎖配列を有する、抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記イムノコンジュゲートが、配列番号１８の全長重鎖アミノ酸配列および配列番号２１の全長軽鎖アミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記メイタンシノイドが、ＤＭ１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記メイタンシノイドが、ＤＭ４である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記イムノコンジュゲート中に含まれる前記リンカーが、ＳＭＣＣである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記イムノコンジュゲートが、配列番号１２の可変重鎖配列および配列番号１５の可変軽鎖配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびにリンカーＳＭＣＣを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記イムノコンジュゲートが、配列番号１８の全長重鎖アミノ酸配列および配列番号２１の全長軽鎖アミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびにリンカーＳＭＣＣを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
さらに、前記イムノコンジュゲートを投与する前に前記患者から得られた前記がん試料中の前記発現レベルを検出することを含む、請求項１、２、または５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記検出方法が、細胞蛍光測定、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、イムノアッセイ、質量分析、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）、ＥＬＩＳＡ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、またはドットブロットである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記検出方法が、ヌクレオチドマイクロアレイ、定量ＰＣＲ、半定量ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護アッセイ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、またはＲＮＡ−Ｓｅｑである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記増加した発現または減少した発現が、前記少なくとも１つの遺伝子の前記発現レベルを、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＧＵＳＢ、ＨＰＲＴ１、および１８Ｓ  ｒＲＮＡからなる群より選択される少なくとも１つの参照遺伝子の発現レベルと比較することにより検出されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記増加した発現が、前記参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも１．５倍大きい増加である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記増加した発現が、前記参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも２倍大きい増加である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記増加した発現が、前記参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも３倍大きい、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記増加した発現が、前記参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも５倍大きい、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記増加した発現が、前記参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも１０倍大きい、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記増加した発現が、前記参照遺伝子の発現レベルの変化よりも２倍〜５００倍大きい、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記増加した発現が、前記参照遺伝子の発現レベルの変化よりも３倍〜４００倍大きい、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記増加した発現が、前記参照遺伝子の発現レベルの変化よりも４倍〜３００倍大きい、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記増加した発現レベルが、増加したｍＲＮＡである、請求項１、３、または５〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記増加した発現レベルが、増加したタンパク質である、請求項１、３、または５〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記がん試料が、組織、血液、血漿、骨髄、またはリンパである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記イムノコンジュゲートが、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記イムノコンジュゲートが、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記イムノコンジュゲートが、約１．４ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記イムノコンジュゲートが、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記イムノコンジュゲートが、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記イムノコンジュゲートが、１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記イムノコンジュゲートが、３週毎に１回投与される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記イムノコンジュゲートが、２１日周期の１日目に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記イムノコンジュゲートが、静脈内投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
さらに副腎皮質ステロイドを前記患者に投与することを含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記副腎皮質ステロイドが、前記イムノコンジュゲートの前記投与前に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記副腎皮質ステロイドが、前記イムノコンジュゲートの投与の約３０〜約６０分前に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記副腎皮質ステロイドが、前記イムノコンジュゲートの前記投与中に投与される、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記副腎皮質ステロイドが、前記イムノコンジュゲートの投与の約１日〜約４日後に少なくとも１回の追加回数、投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記副腎皮質ステロイドが、前記イムノコンジュゲートの投与の約１日〜約３日後に少なくとも１回の追加回数、投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記副腎皮質ステロイドが、少なくとも２回の追加回数、投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記副腎皮質ステロイドがさらに、前記イムノコンジュゲートの投与後２日目および３日目に投与される、請求項４２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記副腎皮質ステロイドが、前記イムノコンジュゲートの前記投与後に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５１】
前記副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびトリアムシノロンからなる群より選択される、請求項４２〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記副腎皮質ステロイドが、デキサメタゾンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記副腎皮質ステロイドが、周囲注入で投与される、請求項４２〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
さらに、前記患者に増殖因子を投与することを含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記増殖因子は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、およびペグフィルグラスチムからなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記増殖因子が、Ｇ−ＣＳＦである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記増殖因子が、周期初期〜周期中期に投与される、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記増殖因子が、前記イムノコンジュゲートの投与後１日目〜１２日目に少なくとも１回投与される、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記増殖因子が、前記イムノコンジュゲートの投与後１５日目〜２１日目の少なくとも１日に投与される、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記がんが、Ｂ細胞悪性疾患である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんが、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含むＢ細胞リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫および成熟Ｂ細胞新生物、例えばＢ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低悪性度、中悪性度、および高悪性度濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を含むＦＬ、皮膚濾胞中心リンパ腫（cutaneous  follicle  center  lymphoma）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴタイプ、結節性タイプおよび脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ））、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、および縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）からなる群より選択される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記がんが、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、または脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記がんが、胚中心Ｂ細胞様びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
ＣＸＣＲ５、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＡＳＰ１、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、およびＣＤＫＮ２Ａからなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、前記患者から得られたがん試料中に検出されている、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記がんが、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
ＰＤＥ４Ｂ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、およびＦＯＸＯ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、前記患者から得られたがん試料中に検出されている、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
がんを有する患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置から利益を受ける場合があるかどうかを判定するためのキットであって、前記キットが、
（ａ）ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチド；
（ｂ）ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定するための、前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの使用説明書；ならびに
（ｃ）前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを前記少なくとも１つの遺伝子の参照発現レベルと比較するための前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの使用説明書であって、参照発現レベルに対する前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの増加は、前記患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置から利益を受ける場合があることを示す、使用説明書
を含み、
前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートが、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｍ）
［式中：
（Ａ）は、ＣＤ３７に特異的に結合し、かつそれぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片であり；
（Ｌ）は、リンカーであり；
（Ｍ）は、メイタンシノイドである］を有し；
前記リンカー（Ｌ）が、（Ａ）を（Ｍ）と結合する、キット。
【請求項６９】
がんを有する患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置から利益を受ける場合があるかどうかを判定するためのキットであって、前記キットが、
（ａ）ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチド；
（ｂ）ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定するための前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの使用説明書；ならびに
（ｃ）前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを前記少なくとも１つの遺伝子の参照発現レベルと比較するための前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの使用説明書であって、参照発現レベルに対する前記少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルの不在は、前記患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置から利益を受ける場合があることを示す、使用説明書
を含み、
前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートが、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｍ）
［式中：
（Ａ）は、ＣＤ３７に特異的に結合し、かつそれぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片であり；
（Ｌ）は、リンカーであり；
（Ｍ）は、メイタンシノイドである］を有し；
前記リンカー（Ｌ）が、（Ａ）を（Ｍ）と結合する、キット。
【請求項７０】
（ａ）ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチド、ポリヌクレオチド、もしくは抗体；またはＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチド、ポリヌクレオチド、もしくは抗体；ならびに
（ｂ）抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート
を含む組合せ診断および医薬キットであって、
前記抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートが、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｍ）
［式中：
（Ａ）は、ＣＤ３７に特異的に結合し、かつそれぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片であり；
（Ｌ）は、リンカーであり；
（Ｍ）は、メイタンシノイドである］を有し；
前記リンカー（Ｌ）が、（Ａ）を（Ｍ）と結合する、組合せ診断および医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明の分野は概して、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する可能性がある患者を同定および処置することに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がんは、先進諸国における主な死亡原因の１つであり、米国だけでも百万人を超える人々が、がんと診断され、１年間に５００，０００人が死亡する。全体で、３人に１人超が生涯の間に、ある形態のがんを発達すると見積もられる。
【０００３】
ＩＭＧＮ５２９（ナラツキシマブ（naratuximab）エムタンシン）は、チオエーテルベースのリンカーを介して細胞毒性抗微小管剤メイタンシノイドＤＭ１にコンジュゲートした、直接抗腫瘍活性を有する抗ＣＤ３７抗体を含有するイムノコンジュゲートである。ＩＭＧＮ５２９は、リンパ腫において臨床活性を示した。
【０００４】
しかしながら、かかる抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置にどの患者が応答する可能性があるかを判定するための手段、およびかかる判断を患者にとって有効な処置レジメンに組み込むことの必要性がある。バイオマーカーの発現レベルを測定することは、療法に応答する可能性がある患者および患者集団を同定する有効な手段である場合があるが、何が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートに応答する可能性がある患者を定義するかは不明である。
【０００５】
ＣＤ３７標的療法からより利益を受けやすい患者を同定および処置するための方法の必要性があることが明らかである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の簡単な概要
抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート療法（例えばＩＭＧＮ５２９）に応答する可能性がある患者を同定する方法、および抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート療法（例えばＩＭＧＮ５２９）の効力を改善する方法が、本明細書で提供される。
【０００７】
一例では、がんを有する患者を処置するための方法、またはがん療法の効力を改善する方法は、患者に抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を投与することを含み、ここで、患者から得られたがん試料中に、ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について増加した発現レベルが検出されている。
【０００８】
一例では、がんを有する患者を処置するための方法、またはがん療法の効力を改善する方法は、患者に抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を投与することを含み、ここで、少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルの不在が、患者から得られたがん試料中に検出されており、少なくとも１つの遺伝子が、ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される。
【０００９】
一例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いてがんを有する患者を処置する方法は、（ａ）患者から得られたがん試料中の、ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを検出すること；（ｂ）少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することであって、少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルが、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する可能性があることを示すこと；ならびに（ｃ）少なくとも１つの遺伝子の発現レベルが、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する可能性があることを示すならば、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を患者に投与することを含む。
【００１０】
一例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いてがんを有する患者を処置するための方法は、（ａ）患者から得られたがん試料中の、ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを検出すること；（ｂ）少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することであって、少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルの不在が、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する可能性があることを示すこと；ならびに（ｃ）少なくとも１つの遺伝子の発現レベルが、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する可能性があることを示すならば、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを患者に投与することを含む。
【００１１】
一部の場合、ＣＤ３７（例えばＣＤ３７核酸またはタンパク質）の発現レベルの増加も、患者からのがん試料中に検出されている。一部の場合、ＣＤ３７タンパク質は、免疫組織化学を使用して検出される。
【００１２】
一部の場合、ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも２、３、４、または５つの遺伝子の増加した発現レベルが、患者から得られたがん試料中に検出されている。別の例では、ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、患者から得られたがん試料中に検出されている。
【００１３】
一部の場合、ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＣＸＣＲ５、ＰＴＰＮ２２、ＬＣＫ、ＣＤ２２、およびＰＤＥ４Ｂからなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、患者から得られたがん試料中に検出されている。一部の場合、ＣＸＣＲ５、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＡＳＰ１、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、およびＣＤＫＮ２Ａからなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、患者から得られたがん試料中に検出されている。一部の場合、ＰＤＥ４Ｂ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、およびＦＯＸＯ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、患者から得られたがん試料中に検出されている。
【００１４】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１２および１５の配列を有する抗体の、ＣＤ３７への結合を競合的に阻害する抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１２および１５の配列を有する抗体と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１２および１５の配列を有する抗体と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性断片を含み、配列番号１２および１５の配列を有する抗体の、ＣＤ３７への結合を競合的に阻害する。
【００１５】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１２の可変重鎖配列を有する抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１５の可変軽鎖配列を有する抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１２の可変重鎖配列および配列番号１５の可変軽鎖配列を有する抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１８の全長重鎖アミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号２１の全長軽鎖アミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１８の全長重鎖アミノ酸配列および配列番号２１の全長軽鎖アミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【００１６】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、メイタンシノイドＤＭ１を含む。別の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＳＭＣＣであるリンカーを含む。
【００１７】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１２の可変重鎖配列および配列番号１５の可変軽鎖配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、ならびにメイタンシノイドを含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１２の可変重鎖配列および配列番号１５の可変軽鎖配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに細胞毒性剤ＤＭ１を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１２の可変重鎖配列および配列番号１５の可変軽鎖配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびに非切断可能リンカー（non-cleavable  linker）を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１２の可変重鎖配列および配列番号１５の可変軽鎖配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびにリンカーＳＭＣＣを含む。
【００１８】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１８の全長重鎖アミノ酸配列および配列番号２１の全長軽鎖アミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、ならびにメイタンシノイドを含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１８の全長重鎖アミノ酸配列および配列番号２１の全長軽鎖アミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに細胞毒性剤ＤＭ１を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１８の全長重鎖アミノ酸配列および配列番号２１の全長軽鎖アミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびに非切断可能リンカーを含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、配列番号１８の全長重鎖アミノ酸配列および配列番号２１の全長軽鎖アミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびにリンカーＳＭＣＣを含む。
【００１９】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、それぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片、ならびにメイタンシノイドを含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、それぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片、ならびに細胞毒性剤ＤＭ１を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、それぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびに非切断可能リンカーを含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、それぞれ配列番号４〜６および配列番号７〜９の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびにリンカーＳＭＣＣを含む。
【００２０】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、２０１０年２月１８日にＡＴＣＣに寄託されたＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖の可変領域配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖の可変領域配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片、ならびにメイタンシノイドを含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖の可変領域配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに細胞毒性剤ＤＭ１を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖の可変領域配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびに非切断可能リンカーを含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖の可変領域配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびにリンカーＳＭＣＣを含む。
【００２１】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片、ならびにメイタンシノイドを含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに細胞毒性剤ＤＭ１を含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびに非切断可能リンカーを含む。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体の同じ重鎖および軽鎖配列を含有する抗体またはその抗原結合性断片、細胞毒性剤ＤＭ１、ならびにリンカーＳＭＣＣを含む。
【００２２】
一部の場合、イムノコンジュゲートはＩＭＧＮ５２９である。
【００２３】
一部の場合、方法は、さらに、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを投与する前に患者から得られたがん試料中の発現レベルを検出することを含む。
【００２４】
一部の場合、少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを検出するために用いられる検出方法は、細胞蛍光測定、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、イムノアッセイ、質量分析、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）、ＥＬＩＳＡ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、またはドットブロットである。一部の場合、少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを検出するために用いられる検出方法は、ヌクレオチドマイクロアレイ、定量ＰＣＲ、半定量ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護アッセイ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、またはＲＮＡ−Ｓｅｑである。
【００２５】
一部の場合、増加した発現または減少した発現は、少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＧＵＳＢ、ＨＰＲＴ１、および１８Ｓ  ｒＲＮＡからなる群より選択される少なくとも１つの参照遺伝子の発現レベルと比較することにより検出されている。一部の場合、増加した発現は、参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも１．５倍大きい増加である。一部の場合、増加した発現は、参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも２倍大きい増加である。一部の場合、増加した発現は、参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも３倍大きい。一部の場合、増加した発現は、参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも５倍大きい。一部の場合、増加した発現は、参照遺伝子の発現レベルの変化よりも少なくとも１０倍大きい。一部の場合、増加した発現は、参照遺伝子の発現レベルの変化よりも２倍〜５００倍大きい。一部の場合、増加した発現が、参照遺伝子の発現レベルの変化よりも３倍〜４００倍大きい。一部の場合、増加した発現は、参照遺伝子の発現レベルの変化よりも４倍〜３００倍大きい。
【００２６】
一部の場合、増加した発現レベルは、増加したｍＲＮＡである。一部の場合、増加した発現レベルは、増加したタンパク質である。
【００２７】
一部の場合、がん試料は、組織、血液、血漿、骨髄、またはリンパである。
【００２８】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）〜約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約１．４ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約１．４ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約１．４ｍｇ／ｋｇ〜約２．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される（例えば３週毎に１回）。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される（例えば３週毎に１回）。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される（例えば３週毎に１回、その際、Ｇ−ＣＳＦも投与される）。
【００２９】
本明細書で説明する方法に従って、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、３週毎に約１回投与することができる。一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、２１日周期の１日目に投与される。
【００３０】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、静脈内投与される。
【００３１】
一部の場合、本方法はさらに、副腎皮質ステロイドを（例えば副作用を低減または防止するために）投与することを含む。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、例えば好中球減少症および発熱性好中球減少症を含む、血液有害事象を低減するために投与される。したがって、一部の場合、副腎皮質ステロイドは、好中球減少症または発熱性好中球減少症を減少、短縮、または防止するために投与される。一部の場合、好中球減少症は、投薬周期の初期に現れる。一部の場合、好中球減少症は、発熱性好中球減少症である。
【００３２】
一部の場合、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の投与前に投与される。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の投与の約３０〜約６０分前に投与される。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の投与中に投与される。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、イムノコンジュゲートの投与の約１日〜約４日後に少なくとも１回の追加回数、投与される。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、イムノコンジュゲートの投与の約１日〜約３日後に少なくとも１回の追加回数、投与される。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、少なくとも２回の追加回数、投与される。一部の場合、副腎皮質ステロイドはさらに、イムノコンジュゲートの投与後２日目および３日目に投与される。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、イムノコンジュゲートの投与後に投与される。
【００３３】
一部の場合、副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびトリアムシノロンからなる群より選択される。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾンである。ある例では、副腎皮質ステロイドは、周囲注入で（peri-infusionally）投与される。
【００３４】
一部の場合、本方法はさらに、増殖因子を投与することを含む。
【００３５】
一部の場合、増殖因子は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、およびペグフィルグラスチムからなる群より選択される。一部の場合、増殖因子は、Ｇ−ＣＳＦである。
【００３６】
一部の場合、増殖因子は、（例えば、２１日周期の）周期初期〜周期中期に投与される。一部の場合、増殖因子は、イムノコンジュゲートの投与後１日目〜１２日目に少なくとも１回投与される。一部の場合、増殖因子は、イムノコンジュゲートの投与後１５日目〜２１日目の少なくとも１日に投与される。
【００３７】
一部の場合、投薬プロトコールへの副腎皮質ステロイドおよび／またはＧ−ＣＳＦの投与は、より高い用量が投与されること、より長い処置持続時間、より少ない好中球減少症、および／またはより大きい臨床的な利益を可能にする。
【００３８】
本明細書中に記載の方法は、がんを処置するために使用され得る。ある特定の場合、がんは、Ｂ細胞悪性疾患である。ある特定の場合、がんは、白血病またはリンパ腫である。一部の場合、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含むＢ細胞リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫および成熟Ｂ細胞新生物、例えばＢ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低悪性度、中悪性度、および高悪性度濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を含むＦＬ、皮膚濾胞中心リンパ腫（cutaneous  follicle  center  lymphoma）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴタイプ、結節性タイプおよび脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ））、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、および縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）からなる群より選択される。
【００３９】
一部の場合、がんは、胚中心Ｂ細胞様びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）である。一部の場合、ＣＸＣＲ５、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＡＳＰ１、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、およびＣＤＫＮ２Ａからなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、患者から得られたがん試料中に検出されている。
【００４０】
一部の場合、がんは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。一部の場合、ＰＤＥ４Ｂ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、およびＦＯＸＯ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子について、増加した発現レベルが、患者から得られたがん試料中に検出されている。
【００４１】
がんを有する患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置から利益を受ける場合があるかどうかを判定するためのキットが本明細書中に提供される。一例では、このキットは、（ａ）ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチド；（ｂ）ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定するための、前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの使用説明書；ならびに（ｃ）前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを前記少なくとも１つの遺伝子の参照発現レベルと比較するための前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの使用説明書であって、参照発現レベルに対する前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの増加は、前記患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置から利益を受ける場合があることを示す、使用説明書を含む。
【００４２】
組合せ診断および医薬キットもまた本明細書中に提供される。一例では、この組合せ診断および医薬キットは、（ａ）ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、およびＳＧＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチド、ポリヌクレオチド、もしくは抗体；ならびに（ｂ）抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、様々な非ホジキンリンパ腫細胞株におけるＩＭＧＮ５２９および非コンジュゲート細胞毒性ペイロードＤＭ１の抗増殖活性を示す。
【００４４】
【図２Ａ】図２Ａは、アンフォールディングしたタンパク質の応答、解糖、ＭＹＣ標的、およびＤＮＡ修復に関与する遺伝子の転写物が抵抗性（「Ｒ」）ＤＬＢＣＬ細胞株（ＩＣ５０≧３ｎＭ；またはＧＣＢ細胞株についてＩＣ５０＞１０ｎＭ）においてエンリッチされていることを示す。
【００４５】
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、低酸素、ＩＮＦ−ガンマ応答、およびＮＦＫＢ経路を経由したＴＮＦＡシグナル伝達に関与する遺伝子の転写物が、感受性（「Ｓ」）ＤＬＢＣＬ細胞株（ＩＣ５０＜８００ｐＭまたは≦８００ｐＭ）においてエンリッチされていることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
発明の詳細な説明
本発明は、がんが、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に感受性または応答性の患者を同定および処置することを提供する。
【００４７】
Ｉ．定義
本発明の理解を促進するために、いくつかの用語および句を以下に定義する。
【００４８】
「ＣＤ３７」という用語は、本明細書で使用されるとき、別に示されない限り、任意の天然ＣＤ３７を指す。また、ＣＤ３７は、ＧＰ５２−４０、白血球抗原ＣＤ３７、およびテトラスパニン−２６とも呼ばれる。「ＣＤ３７」という用語は、「全長の」プロセシングされていないＣＤ３７、および細胞内でのプロセシングから生じるＣＤ３７の任意の形態を包含する。また、この用語は、ＣＤ３７の天然に存在する改変体、例えばスプライス改変体、対立遺伝子改変体およびアイソフォームを包含する。本明細書で説明するＣＤ３７ポリペプチドは、様々な供給源から、例えばヒト組織の種類から、もしくは別の供給源から単離するか、または組換えもしくは合成法により調製することができる。具体的に示される場合、「ＣＤ３７」は、ＣＤ３７ポリペプチドをコードする核酸を指すために使用することができる。本明細書で使用されるとき、「ヒトＣＤ３７」という用語は、配列番号１のアミノ酸配列を有するタンパク質を指す。
【００４９】
「抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート」という用語は、ＣＤ３７と特異的に結合するイムノコンジュゲートを指す。
【００５０】
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を通して、標的、例えばタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または上記のものの組合せを認識し、特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用されるとき、「抗体」という用語は、抗体が所望の生物学的活性を示す限り、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、多特異性抗体、例えば少なくとも２つの無傷の抗体から生産した二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、および任意の他の改変した免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれるそれらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、免疫グロブリンの５つの主要なクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ、またはそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）のいずれかのものである場合がある。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる、周知のサブユニット構造および三次元配置を有する。抗体は、そのままであってもよく、毒素、放射性同位体等の他の分子にコンジュゲートしてもよい。「ブロッキング」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原、例えばＣＤ３７の生物学的活性を阻害または低減する抗体である。一部の実施形態では、ブロッキング抗体またはアンタゴニスト抗体は、実質的にまたは完全に、抗原の生物学的活性を阻害する。生物学的活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはさらに１００％低減することができる。
【００５１】
「抗ＣＤ３７抗体」または「ＣＤ３７に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ３７を標的化することにおける診断および／または療法剤として有用であるのに十分なアフィニティでＣＤ３７に結合することができる抗体を指す。無関係の非ＣＤ３７タンパク質への抗ＣＤ３７抗体の結合度は、例えば放射免疫測定法（ＲＩＡ）により測定すると、ＣＤ３７への抗体の結合の約１０％未満である場合がある。ある特定の場合には、ＣＤ３７に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。
【００５２】
「抗体断片」という用語は、無傷の抗体の一部を指す。「抗原結合性断片」は、抗原に結合する無傷の抗体の一部を指す。抗原結合性断片は、無傷の抗体の抗原決定可変領域を含有する場合がある。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、直鎖抗体、単鎖抗体、ならびに抗体断片から形成された多特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「モノクローナル抗体」は、単一の抗原決定基またはエピトープの高度に特異的な認識および結合に関連する均質な抗体集団を指す。これは、典型的に様々な抗原決定基を対象とする様々な抗体を含むポリクローナル抗体と対照的である。「モノクローナル」という用語は、無傷のモノクローナル抗体および全長モノクローナル抗体の両方、ならびに抗体断片（例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む任意の他の改変免疫グロブリン分子を指し得る。さらに、「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、およびトランスジェニック動物による様式を含むが、これらに限定されない、任意の数の様式で作製されたかかる抗体を指す。
【００５４】
「ヒト化抗体」という用語は、最小限の非ヒト（例えばマウス）配列を含有する、特異的免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはその断片である、非ヒト（例えばマウス）抗体の形態を指す。典型的に、ヒト化抗体は、相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、アフィニティ、および能力を有する非ヒト種（例えばマウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲからの残基により置き換えられているヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓら、１９８６年、Ｎａｔｕｒｅ、３２１巻：５２２〜５２５頁；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ、３３２巻：３２３〜３２７頁；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、１９８８年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９巻：１５３４〜１５３６頁）。一部の場合、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、アフィニティ、および能力を有する非ヒト種からの抗体の対応する残基で置き換えられる。ヒト化抗体はさらに、抗体の特異性、アフィニティ、および／または能力を改良し、最適化するために、Ｆｖフレームワーク領域内、および／または置き換えられた非ヒト残基内のいずれかの追加の残基の置換により改変することができる。一般的に、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てを含有する、少なくとも１つ、および典型的には２つまたは３つの可変ドメインの実質的に全てを含み、一方で、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の領域である。また、ヒト化抗体は、典型的にヒト免疫グロブリンの定常領域またはドメインである免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部を含む場合がある。ヒト化抗体を生産するために使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｒｏｇｕｓｋａら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ＵＳＡ、９１巻（３号）：９６９〜９７３頁（１９９４年）；およびＲｏｇｕｓｋａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．、９巻（１０号）：８９５〜９０４頁（１９９６年）で説明されている。一部の場合には、「ヒト化抗体」は、再表面化抗体である。
【００５５】
抗体の「可変領域」は、単独または組合せいずれかの、抗体軽鎖の可変領域、または抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖および軽鎖の可変領域の各々は、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなり、超可変領域としても公知の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により接続されている。各鎖内のＣＤＲは、ＦＲにより極めて接近して保持されており、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技術：（１）交差種配列可変性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、（第５版、１９９１年、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ  Ｍｄ．））；および（２）抗原抗体複合体の結晶学的研究に基づいたアプローチ（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、（１９９７年）、Ｊ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．、２７３巻：９２７〜９４８頁）がある。加えて、これらの２つのアプローチの組合せは、ときにはＣＤＲを決定するために本分野で使用される。
【００５６】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは一般的に、可変ドメインの残基（およそ軽鎖の残基１〜１０７および重鎖の残基１〜１１３）を言及するときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．（１９９１年））。
【００５７】
Ｋａｂａｔのアミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．（１９９１年）における、収集された抗体の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインについて使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮またはこれらへの挿入に対応する、より少ないまたは追加のアミノ酸を含有することができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸インサート（Ｋａｂａｔに従って残基５２ａ）、および重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（Ｋａｂａｔに従って例えば残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃ等）を含むことができる。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体について、抗体配列と「標準」Ｋａｂａｔ番号付け配列とのホモロジー領域での整列により、決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、その代わりに、構造ループの位置を指す（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１〜９１７頁（１９８７年））。Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ１ループの末端は、Ｋａｂａｔ番号付けの慣例を使用して番号付けすると、ループの長さによってＨ３２〜Ｈ３４の間で変動する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームが、Ｈ３５ＡおよびＨ３５Ｂに挿入を置くためであり；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し；３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し；３５Ａおよび３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の折衷案であり、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ  ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用される。
【表８】
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【００５８】
「ヒト」という用語は、抗体を指す場合、ヒトにより生成される抗体、または本分野で公知の任意の技術を使用して作製されるヒトにより生成される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体を意味する。この「ヒト」抗体またはその抗原結合断片の定義は、無傷もしくは全長の抗体、その断片、ならびに／または少なくとも１つのヒト重鎖および／もしくは軽鎖ポリペプチドを含む抗体、例えばマウス軽鎖およびヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体を含む。
【００５９】
「キメラ」抗体という用語は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つまたはそれ超の種に由来する抗体を指す。典型的に、軽鎖および重鎖両方の可変領域は、所望の特異性、アフィニティ、および能力を有する哺乳動物の１つの種（例えばマウス、ラット、ウサギ等）に由来する抗体の可変領域に対応し、一方で、定常領域は、別の種での免疫応答を誘発することを避けるためにその種（通常ヒト）に由来する抗体の配列に相同である。
【００６０】
「エピトープ」または「抗原決定基」という用語は、本明細書で相互交換可能に使用され、特定の抗体が認識し、特異的に結合することができる抗原の部分を指す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、隣接するアミノ酸、およびタンパク質の三次フォールディングにより並置される非隣接アミノ酸の両方から形成される場合がある。隣接するアミノ酸から形成されたエピトープは典型的に、タンパク質変性に際して保持されるが、一方で、三次フォールディングにより形成されたエピトープは典型的に、タンパク質変性に際して失われる。エピトープは典型的に、独特の空間的コンフォメーションに少なくとも３個の、より通常には少なくとも５個または８〜１０個のアミノ酸を含む。
【００６１】
「結合アフィニティ」は一般的に、分子（例えば抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば抗原）との間の非共有結合相互作用の総計の強さを指す。別に示されない限り、本明細書で使用されるとき、「結合アフィニティ」は、結合ペアのメンバー（例えば抗体および抗原）の間の１：１の相互作用を反映する本質的な結合アフィニティを指す。分子Ｘの、そのパートナーＹについてのアフィニティは一般的に、解離定数（Ｋｄ）により表すことができる。アフィニティは、本明細書で説明する方法を含む、本分野で公知の通常の方法により測定することができる。低アフィニティ抗体は一般的に、抗原にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があり、一方で、高アフィニティ抗体は一般的に、抗原により速く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合アフィニティを測定する様々な方法は、本分野で公知であり、そのうちのいずれかを本発明の目的のために使用することができる。特定の例示的な場合を以下に説明する。
【００６２】
「またはそれより優れた」は、結合アフィニティについて言及するために本明細書で使用されるとき、分子とその結合パートナーとの間のより強い結合を指す。「またはそれより優れた」は、本明細書で使用されるとき、より小さい数のＫｄ値により表される、より強い結合を指す。例えば、「０．６ｎＭまたはそれより優れた」抗原についてのアフィニティを有する抗体で、抗原についての抗体のアフィニティは、＜０．６ｎＭ、すなわち、０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭ等、または０．６ｎＭ未満の任意の値である。
【００６３】
「特異的に結合する」により、一般的に、抗体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、およびその結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間のいくらかの相補性を必要とすることを意味する。この定義に従って、抗体は、それがランダムな無関係のエピトープに結合するより容易に、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合するとき、そのエピトープに「特異的に結合する」と言われる。「特異性」という用語は、ある特定の抗体がある特定のエピトープに結合する相対的アフィニティを認定するために本明細書で使用される。例えば、抗体「Ａ」は、所与のエピトープについて抗体「Ｂ」より高い特異性を有すると見なすことができるか、または抗体「Ａ」は、それが関連エピトープ「Ｄ」について有するより高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると言うことができる。
【００６４】
「優先的に結合する」により、抗体が関連する同様の相同な、または類似のエピトープに結合するより容易に、エピトープに特異的に結合することを意味する。したがって、所与のエピトープに「優先的に結合する」抗体は、かかる抗体が関連するエピトープと交差反応し得るとしても、関連するエピトープよりそのエピトープにより結合しやすいであろう。
【００６５】
抗体は、それがエピトープへの参照抗体の結合をある程度までブロックするほど、そのエピトープの少なくとも一部に優先的に結合する場合、所与のエピトープへの参照抗体の結合を「競合的に阻害する」と言われる。競合阻害は、本分野で公知の任意の方法、例えば競合ＥＬＩＳＡアッセイにより決定することができる。抗体は、所与のエピトープへの参照抗体の結合を少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または少なくとも５０％競合的に阻害すると言うことができる。
【００６６】
「実質的に同様」または「実質的に同じ」という句は、本明細書で使用されるとき、当業者が２つの数値（一般的に、本発明の抗体と関連付けられる１つおよび参照／比較抗体と関連付けられる他方）の間の差が、前記値（例えばＫｄ値）により測定される生物学的特徴に関して生物学的および／または統計的有意性がほとんどまたは全くないものと考え得るほど十分に高い程度の、２つの数値の間の類似性を示す。前記２つの値の間の差は、参照／比較抗体についての値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満である場合がある。
【００６７】
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、天然で見られない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、もはやそれらが天然で見られる形態ではない程度まで精製されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物である。一部の場合には、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（すなわち、汚染物質を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋な物質を指す。
【００６９】
「イムノコンジュゲート」または「コンジュゲート」という用語は、本明細書で使用されるとき、細胞結合剤（すなわち、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合断片）に結合される化合物またはその誘導体を指し、一般式：Ｃ−Ｌ−Ａにより定義され、ここでＣ＝細胞毒、Ｌ＝リンカー、およびＡ＝抗ＣＤ３７抗体または抗体断片である。また、イムノコンジュゲートは、逆の順序の一般式：Ａ−Ｌ−Ｃにより定義することができる。
【００７０】
「ＩＭＧＮ５２９」という用語は、ｈｕＣＤ３７−３抗体（すなわち、配列番号４〜９により表されるＣＤＲ、配列番号１２のＶＨおよび配列番号１５のＶＬを含む、ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４のハイブリドーマにより生成される抗体のアミノ酸配列を有する抗体）と、ＳＭＣＣリンカーと、ＤＭ１メイタンシノイドとを含有する、本明細書で説明するイムノコンジュゲートを指す。ＩＭＧＮ５２９は、ナラツキシマブエムタンシンとも呼ばれる。
【００７１】
「リンカー」は、化合物、通常は薬物、例えばメイタンシノイドを、細胞結合剤、例えば抗ＣＤ３７抗体またはその断片に、安定な共有結合様式で、結合することができる任意の化学部分である。リンカーは、化合物または抗体が活性なままである条件で、酸誘導切断、光誘導切断、ペプチダーゼ誘導切断、エステラーゼ誘導切断、およびジスルフィド結合切断に感受性である、またはそれに対して実質的に抵抗性である場合がある。好適なリンカーは、本分野で周知であり、例えばジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基およびエステラーゼ不安定基を含む。リンカーは、本明細書で説明され、本分野で公知の荷電リンカーおよびその親水性形態も含む。
【００７２】
「がん」および「がん性」という用語は、細胞の集団が制御されていない細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。がんの例として、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。「腫瘍」および「新生物」は、前がん病変を含む、良性（非がん性）または悪性（がん性）いずれかの、過剰な細胞増殖または増殖から生ずる１つまたは複数の細胞を指す。処置および／または予防され得る「がん」および「腫瘍形成性」疾患の例としては、ＮＨＬを含むＢ細胞リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫および成熟Ｂ細胞新生物、例えばＢ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低悪性度、中悪性度、および高悪性度濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を含むＦＬ、皮膚濾胞中心リンパ腫（cutaneous  follicle  center  lymphoma）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴタイプ、結節性タイプおよび脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ））、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、および縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）が挙げられる。
【００７３】
「がん細胞」、「腫瘍細胞」という用語、および文法的等価物は、腫瘍または前がん性病変に由来する全細胞集団を指し、バルクの腫瘍細胞集団を含む非腫瘍形成性細胞および腫瘍形成性幹細胞（がん幹細胞）の両方を含む。本明細書で使用されるとき、「腫瘍細胞」という用語は、単に、再生し、分化してがん幹細胞からそれらの腫瘍細胞を区別する能力を欠く腫瘍細胞を指す場合、「非腫瘍形成性」という用語により修飾される。
【００７４】
「対象」という用語は、任意の動物（例えば哺乳動物）を指し、特定の処置の受容者になるヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類等を含むが、これらに限定されない。典型的に、「対象」および「患者」という用語は、ヒト対象に関連して本明細書で相互交換可能に使用される。
【００７５】
１つまたは複数のさらなる療法剤「との組合せの」投与は、同時の（併用の）投与および任意の順序の連続した投与を含む。
【００７６】
「医薬製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、かつその製剤が投与されるであろう対象にとって許容できない毒性を有する追加の成分を含有しない調製物を指す。製剤は、無菌である場合がある。
【００７７】
本明細書で開示される抗体またはイムノコンジュゲートの「有効量」は、具体的に示される目的を行うのに十分な量である。「有効量」は、示される目的に関連して、経験的に、かつ慣例的な様式で決定することができる。
【００７８】
「治療有効量」という用語は、対象または哺乳動物において疾患または障害を「処置する」ために有効な抗体または他の薬物の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減し；腫瘍サイズもしくは負荷を低減し；周辺器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅延させ、ある特定の実施形態では停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅延させ、ある特定の実施形態では停止させ）；腫瘍増殖をある程度阻害し；がんと関連付けられる症状の１つもしくは複数をある程度軽減し；および／または有利な応答、例えば無増悪生存（ＰＦＳ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）、無病生存（ＤＦＳ：ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）、もしくは全生存（ＯＳ：ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）の増大、完全応答（ＣＲ：ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、部分応答（ＰＲ：ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、もしくは一部の場合安定病態（ＳＤ：ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、進行性疾患（ＰＤ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の減少、進行までの時間（ＴＴＰ：ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）の低減、もしくはこれらの任意の組合せをもたらすことができる。「処置すること」の本明細書の定義を参照のこと。薬物が存在するがん細胞の増殖を妨げ、および／または殺滅することができる限り、薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性である場合がある。「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するために、必要な投与量でかつ必要な期間の間の、有効な量を指す。必ずではないが、典型的に、予防的用量は、疾患の初期段階前または初期段階に対象において使用されるので、予防的有効量は、治療有効量より少ないであろう。
【００７９】
「有利に応答する」という用語は一般的に、対象において有益な状態をもたらすことを指す。がん処置について、この用語は、対象に療法的効果を提供することを指す。がんにおける陽性の療法的効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．  Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．、５０巻：１Ｓ〜１０Ｓ（２００９年）を参照のこと）。例えば、腫瘍増殖阻害、分子マーカー発現、血清マーカー発現、および分子イメージング技術は、全て抗がん療法剤の療法的効力を評価するために使用することができる。腫瘍増殖阻害について、ＮＣＩ標準に従って、Ｔ／Ｃ≦４２％が、抗腫瘍活性の最低レベルである。腫瘍を移植された動物のモデルにおいて、Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置される腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。有利な応答は、診療所においてまた、例えば無増悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）、もしくは全生存（ＯＳ）の増大、完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、もしくは一部の場合安定病態（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、進行までの時間（ＴＴＰ）の低減、またはこれらの任意の組合せによっても評価することができる。
【００８０】
ＰＦＳ、ＤＦＳ、およびＯＳは、新規薬物の承認について国立がん研究所および米国食品医薬品局により定められた標準により測定することができる。Ｊｏｈｎｓｏｎら、（２００３年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、２１巻（７号）：１４０４〜１４１１頁を参照のこと。
【００８１】
「無増悪生存」（ＰＦＳ）は、登録から疾患進行または死亡までの時間を指す。ＰＦＳは一般的に、カプラン・マイヤー法および固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）１．１標準を使用して測定される。一般的に、無増悪生存は、患者が、がんが悪化せず生存している状況を指す。
【００８２】
「腫瘍進行までの時間」（ＴＴＰ）は、登録から疾患進行までの時間として定義される。ＴＴＰは一般的に、ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準を使用して測定される。
【００８３】
「完全応答」または「完全寛解」または「ＣＲ」は、処置に応答した、腫瘍またはがんの全ての徴候の消失を示す。これは必ずしも、がんが治ったことを意味しない。
【００８４】
「部分応答」または「ＰＲ」は、処置に応答した、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズもしくは体積の減少、または体内のがんの程度の減少を指す。
【００８５】
「安定病態」は、進行も再発も伴わない疾患を指す。安定病態では、部分応答に認定するのに十分な腫瘍収縮も、進行性疾患として認定するのに十分な腫瘍増大もない。
【００８６】
「進行性疾患」は、もう１つの新しい病変もしくは腫瘍の出現、および／または存在する非標的病変の明白な進行を指す。また、進行性疾患は、腫瘍のかさの増大または腫瘍の広がりの増大いずれかのための、処置を開始して以来の２０パーセント超の腫瘍増殖を指す場合がある。
【００８７】
「無病生存」（ＤＦＳ）は、患者が疾患を有しないままである処置中および処置後の時間の長さを指す。
【００８８】
「全生存」（ＯＳ）は、患者の登録から死亡または最後に生存していたことが知られる日で打ち切ったときまでの時間を指す。ＯＳは、未処置または処置していない個体または患者と比較した、平均余命の延長を含む。全生存は、患者が、例えば診断または処置の時間から、規定された期間の間、例えば１年、５年等、生存したままである状況を指す。
【００８９】
特定の腫瘍、組織、または細胞試料におけるＣＤ３７の「過剰発現」という用語は、同じ種類または起源の非疾患組織または細胞に存在するより高いレベルで存在するＣＤ３７（ＣＤ３７ポリペプチドまたはかかるポリペプチドをコードする核酸）を指す。かかる過剰発現は、例えば突然変異、遺伝子増幅、転写の増大、または翻訳の増大により引き起こされる場合がある。
【００９０】
「処置すること」もしくは「処置」もしくは「処置するため」または「緩和すること」もしくは「緩和するため」等の用語は、診断された病理的状態または障害を治す、減速させる、その症状を減らす、および／またはその進行を止める療法的手段を指す。したがって、処置の必要な者は、既に障害と診断されたか、または障害を有する疑いがある者を含む。ある特定の場合には、患者が以下の：がん細胞の数の低減もしくはがん細胞が完全にないこと；腫瘍負荷の低減；例えば軟組織および骨へのがんの広がりを含む、周辺器官へのがん細胞浸潤の阻害もしくはその浸潤がないこと；腫瘍転移の阻害もしくは腫瘍転移がないこと；腫瘍増殖の阻害もしくは腫瘍増殖がないこと；特定のがんと関連付けられる１つもしくは複数の症状の軽減；罹患率および死亡率の低減；クオリティ・オブ・ライフの改善；腫瘍の腫瘍形成能、腫瘍形成頻度、もしくは腫瘍形成能力の低減；腫瘍におけるがん幹細胞の数もしくは頻度の低減；腫瘍形成性細胞の非腫瘍形成状態への分化；無増悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）、もしくは全生存（ＯＳ）の増大、完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、安定病態（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、進行までの時間（ＴＴＰ）の低減、またはこれらの任意の組合せの１つまたは複数を示す場合、対象は、本発明の方法に従ってがんをうまく「処置される」。
【００９１】
予防的または防止的手段は、標的化された病態または障害の発達を防止する、および／または遅延させる手段を指す。したがって、予防的または防止的手段の必要な者は、障害を有する傾向がある者、および障害が防止されるべき者を含む。
【００９２】
「事前処置する」および「事前処置」という用語は、抗ＣＤ３７療法剤の投与前に起こる療法的手段を指す。例えば、本明細書でより詳細に説明するように、予防剤、例えばステロイド（例えば副腎皮質ステロイド）は、抗ＣＤ３７療法剤の投与前の約１週間、約５日、約３日、約２日、または約１日もしくは２４時間以内に投与することができる。また、予防剤は、抗ＣＤ３７療法剤と同じ日に抗ＣＤ３７療法剤の前に投与することができる。
【００９３】
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、本明細書で相互交換可能に使用されて、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖であっても、分岐鎖であってもよく、改変されたアミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸により中断されてもよい。また、この用語は、天然に、または介入、例えばジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、もしくは任意の他の操作もしくは改変、例えば標識化成分とのコンジュゲートにより改変されたアミノ酸ポリマーを包含する。また、例えばアミノ酸の１つまたは複数のアナログ（例えば非天然アミノ酸等を含む）および本分野で公知の他の改変を含有するポリペプチドがこの定義に含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に基づいているので、ある特定の場合には、ポリペプチドは単鎖または会合鎖として生じる場合があることが理解される。
【００９４】
２つまたはそれ超の核酸またはポリペプチドに関する「同一の」またはパーセント「同一性」という用語は、配列同一性の部分として任意の保存的アミノ酸置換を考慮せず、最大一致で（必要に応じてギャップを導入して）比較および整列した場合、同じであるか、または同じであるヌクレオチドもしくはアミノ酸残基の特定の割合を有する２つまたはそれ超の配列またはサブ配列を指す。パーセント同一性は、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズムを使用して、または目視検査により測定することができる。アミノ酸またはヌクレオチド配列の整列を得るために使用され得る様々なアルゴリズムおよびソフトウェアは、本分野で公知である。かかる配列整列アルゴリズムの１つの非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎら、１９９０年、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、８７巻：２２６４〜２２６８頁で説明され、Ｋａｒｌｉｎら、１９９３年、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、９０巻：５８７３〜５８７７頁で改変され、かつＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９１年、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９〜３４０２頁）に組み込まれるアルゴリズムである。ある特定の場合には、ギャップＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９７年、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９〜３４０２頁で説明されるように使用することができる。ＢＬＡＳＴ−２、ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９６年、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２６６巻：４６０〜４８０頁）、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ社）は、配列を整列させるために使用され得る追加の公に入手可能なソフトウェアプログラムである。ある特定の場合には、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアのＧＡＰプログラムを使用して決定される（例えばＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス、ならびに４０、５０、６０、７０、または９０のギャップ重みおよび１、２、３、４、５、または６の長さ重みを使用して）。ある特定の代替の場合には、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムは、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．（４８巻）：４４４〜４５３頁（１９７０年））を組み込んでおり、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を決定するために使用することができる（例えばＢｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、ならびに１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ重みおよび１、２、３、４、５の長さ重みを使用して）。あるいは、ある特定の場合には、ヌクレオチドまたはアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ、４巻：１１〜１７頁（１９８９年））を使用して決定される。例えば、パーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を使用して、かつ残基表を有するＰＡＭ１２０、１２のギャップ長ペナルティ、および４のギャップペナルテ���を使用して決定することができる。特定の整列ソフトウェアによる最大整列に適切なパラメータは、当業者が決定することができる。ある特定の場合には、整列ソフトウェアのデフォルトパラメータを使用する。ある特定の場合には、第１のアミノ酸配列の第２の配列アミノ酸に対する同一性割合「Ｘ」は、１００×（Ｙ／Ｚ）として計算され、ここでＹは（目視検査または特定の配列整列プログラムにより整列される）第１および第２の配列の整列内の同一マッチとしてスコア付けされるアミノ酸残基の数であり、Ｚは第２の配列内の残基の総数である。第１の配列の長さが第２の配列より長い場合、第１の配列の第２の配列に対するパーセント同一性は、第２の配列の第１の配列に対するパーセント同一性より長いであろう。
【００９５】
非限定的な例として、任意の特定のポリヌクレオチドが、参照配列に対してある特定の配列同一性割合を有する（例えば少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、および一部の場合には、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である）かどうかは、ある特定の場合には、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐａｃｋａｇｅ、Ｕｎｉｘ（登録商標）用バージョン８、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ、５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｉｖｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ  ５３７１１）を使用して決定することができる。Ｂｅｓｔｆｉｔは、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ、２巻：４８２〜４８９頁（１９８１年）の局所ホモロジーアルゴリズムを使用して、２つの配列間の最も良いホモロジーの区分を見つける。特定の配列が、例えば本発明に従う参照配列に対して９５％同一であるかどうかを決定するためにＢｅｓｔｆｉｔまたは任意の他の配列整列プログラムを使用する場合、パラメータは、同一性の割合が参照ヌクレオチド配列の全長にわたり計算され、参照配列のヌクレオチドの総数の最大５％のホモロジーにおけるギャップが許容されるように設定される。
【００９６】
一部の場合には、本発明の２つの核酸またはポリペプチドは、実質的に同一であり、このことは、それらは、最大一致について比較および整列した場合、配列比較アルゴリズムを使用してまたは目視検査により測定すると、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、および一部の場合には、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基同一性を有することを意味する。同一性は、長さが少なくとも約１０、約２０、約４０〜６０残基、またはその間の任意の整数値の配列の領域にわたり存在することができ、６０〜８０残基より長い領域、例えば少なくとも約９０〜１００残基にわたり存在することができ、一部の場合には、配列は、比較される配列、例えばヌクレオチド配列のコード領域の全長にわたり実質的に同一である。
【００９７】
「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸残基が、同様の側鎖を有する別のアミノ酸残基で置き換えられる置換である。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、本分野で定義されており、塩基性側鎖（例えばリシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えばスレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。例えば、チロシンのフェニルアラニンでの置換は、保存的置換である。一部の場合には、本発明のポリペプチドおよび抗体の配列内の保存的置換は、アミノ酸配列を含有するポリペプチドまたは抗体の、抗原（複数可）、すなわち、ポリペプチドまたは抗体が結合するＣＤ３７への結合を抑止しない。抗原結合を除去しないヌクレオチドおよびアミノ酸の保存的置換を特定する方法は、本分野で周知である（例えばＢｒｕｍｍｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３２巻：１１８０〜１１８７頁（１９９３年）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．、１２巻（１０号）：８７９〜８８４頁（１９９９年）；およびＢｕｒｋｓら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９４巻：４１２〜４１７頁（１９９７年）を参照のこと）。
【００９８】
「遺伝子の」増加した発現レベル、増加した発現レベルの不在、または減少した発現レベルは、本明細書で使用されるとき、対象または患者の試料中の発現または存在が標準方法（または本明細書で開示される方法）により検出でき、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対する対象の応答性または感受性をモニターするために有用な、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質を指す場合がある。このような遺伝子としては、ＣＤ７９Ａ、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、ＳＧＰＰ１、ＳＬＣ６Ａ１６、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、ＲＰＬ１３、ＣＡＤＭ１、ＴＵＢＢ２ＡおよびＴＵＢＧ１が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９９】
「増加した発現レベル」は、対照試料よりもがん試料中の方が大きい発現レベルを指し、ここで、がん試料と対照試料との間の発現レベルの変化は、がん試料と対照試料との間の参照遺伝子の発現レベルの変化よりも広い。一部の場合、増加した発現レベルは、参照遺伝子の発現レベルの変化より少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍大きい、発現レベルの増加を指す。一部の場合、増加した発現レベルは、参照遺伝子の発現レベルの変化より１．５倍〜５００倍、２倍〜５００倍、３倍〜４００倍、４倍〜３００倍、１．５倍〜２５０倍、２倍〜２５０倍、１．５倍〜１００倍、または２倍〜１００倍大きい、発現レベルの増加を指す。「増加した発現レベルの不在」は、対照試料よりがん試料中の方が大きくない発現レベル、すなわち、対照試料中の発現レベルと比較して等しいまたは減少した発現レベルを指す。「減少した発現レベル」は、対照試料よりもがん試料中の方が小さい発現レベルを指し、ここで、がん試料と対照試料との間の発現レベルの変化は、がん試料と対照試料との間の参照遺伝子の発現レベルの変化よりも広い。一部の場合、減少した発現レベルは、参照遺伝子の発現レベルの変化の、１．５分の１以下、２分の１以下、３分の１以下、５分の１以下、または１０分の１以下である発現レベルを指す。一部の場合、減少した発現レベルは、参照遺伝子の発現レベルの変化の１．５分の１〜５００分の１、２分の１〜５００分の１、３分の１〜４００分の１、４分の１〜３００分の１、１．５分の１〜２５０分の１、２分の１〜２５０分の１、１．５分の１〜１００分の１、または２分の１〜１００分の１である発現レベルの減少を指す。一部の場合、増加した発現レベルは、内部参照遺伝子または外部参照標準（例えば細胞株中の人工ＤＮＡまたはＲＮＡ構築物）の発現よりも高い発現レベルを指す。
【０１００】
「対照試料」という用語は、非がん性試料を指す。
【０１０１】
「参照遺伝子」という用語は、本明細書で使用されるとき、正常および／または病的な状況で細胞中に構成的に発現する任意の１つまたは複数の遺伝子を指す。かかる遺伝子は、その発現が異なる生理状態にわたり一貫した量で検出可能であるので、参照として使用することができる。一部の場合、平均３つまたはときに５つの参照遺伝子を使用することができる。一部の場合、参照遺伝子はハウスキーピング遺伝子である。一部の場合、ハウスキーピング遺伝子は、基礎細胞機能および／または維持に必要なタンパク質をコードする。かかる参照遺伝子の例として、ベータアクチン（ＡＣＴＢ）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ベータグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ１）、およびリボソーム小サブユニット（１８Ｓ）リボソームＲＮＡ（１８Ｓ  ｒＲＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。別の例では、参照遺伝子は、Eli  EisenbergおよびErez  Lavanon（２０１３年）（Human  housekeeping  genes、改訂版、Trends  Genet．２９巻（１０号）：５６９〜７４頁に開示される任意の遺伝子である場合がある。
【０１０２】
「試料」および「生物学的試料」という用語は、体液、体組織（例えば腫瘍組織）、細胞、または他の起源を含む、個体から得られる任意の生物学的試料を指すために互換的に使用される。任意のかかる試料は、新鮮であるまたは凍結されている場合があり、関連性があるならば、固定されている場合もある（例えばＦＦＰＥ）。体液は、例えばリンパ、血清、新鮮全血、末梢血単核細胞、凍結全血、血漿（新鮮または凍結を含む）、尿、唾液、精液、滑液および髄液である。試料は、初代または培養された細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精漿、羊水、乳汁、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙液、汗、粘液、腫瘍溶解物、および組織培養培地、組織抽出物、例えば均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、およびその組合せを含むが、これらに限定されない。試料は、乳房組織、腎組織、結腸組織、脳組織、筋組織、滑膜組織、皮膚、毛包、骨髄、および腫瘍組織も含む。哺乳動物から組織生検および体液を得るための方法は、本分野で周知である。生物学的試料は、「がん試料」である場合がある。「がん試料」という用語は、個体中のがんから得られる試料を指す。
【０１０３】
「組織試料」または「細胞試料」という用語は、対象の組織から得られる同様の細胞の収集物を指す。組織または細胞試料の起源は、新鮮な、凍結したおよび／または保存した器官、組織試料、生検、および／または吸引物からのような固形組織；血液または任意の血液構成成分、例えば血漿；体液、例えば脳脊髄液、羊水、腹水、または間質液；対象の妊娠または発達における任意の時間からの細胞である場合がある。組織試料は、初代または培養された細胞または細胞株である場合もある。任意選択で、組織または細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。組織試料は、自然界で組織と自然に混ざっていない化合物、例えば保存剤、抗凝固薬、緩衝剤、固定剤、栄養剤、抗生物質などを含有する場合がある。
【０１０４】
本明細書で使用されるとき、組織試料の「切片」により、組織試料の単一の部分または小片、例えば組織試料から切り出された組織または細胞の薄片を意味する。本発明が、組織試料の同じ切片が形態的レベルおよび分子レベルの両方で分析される、またはタンパク質もしくは核酸に関して分析される方法を含むことが理解されるという条件で、組織試料の複数の切片が取得され、本発明に従って分析に供される場合があることが理解される。
【０１０５】
遺伝子の「発現レベルを検出すること」により、形はどうあれ、遺伝子と関連付けられるＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質の量を決定することを意味する。第２のプロトコール、例えば抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の投与を実施するのに検出アッセイの結果を使用する場合があり、かつ／またはＣＤ３７結合剤（例えばＩＭＧＮ５２９）を投与すべきかどうか判定するために検出アッセイの結果を使用する場合がある。
【０１０６】
抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」もしくは「感受性」は、疾患または障害、例えばがんのリスクがあるまたはそれを患う患者に与えられる臨床的または処置的利益を指す。かかる利益は、アンタゴニストを用いる処置からの、またはその結果としての、患者の細胞的もしくは生物学的応答、客観的応答（完全応答または部分応答を含む）、安定疾患（進行もしくは再発なし）、または延長した生存（全生存および無増悪生存を含む）を含む。かかる利益は、がんの徴候または症状を改善することも含む。例えば、有効な応答は、本明細書で説明する遺伝子の特定の発現レベルを示していない患者と比べた、本明細書で説明する遺伝子の特定の発現レベルを示している腫瘍試料を有する患者における低減した腫瘍サイズまたは無増悪生存である場合がある。本明細書で提供される遺伝子または遺伝子の組合せの発現は、有効な応答を効果的に予測する、または高い感度で予測することができる。
【０１０７】
「個別の応答」または「応答」は、（１）遅延および完全静止を含む、疾患進行（例えばがんの進行）のある程度の阻害；（２）腫瘍サイズの低減；（３）隣接末梢器官および／もしくは組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、遅延もしくは完全停止）；（４）転移の阻害（すなわち、低減、遅延もしくは完全停止）；（５）疾患もしくは障害（例えばがん）と関連付けられる１つもしくは複数の症状のある程度の軽減；（６）全生存および無増悪生存を含む、生存の長さの増加もしくは延長；ならびに／または（９）処置後の所与の時点での減少した死亡率を含むが、これらに限定されない、個体への利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。
【０１０８】
「検出」という用語は、直接および間接検出を含む、任意の検出手段を含む。
【０１０９】
個体への増加した臨床的利益と関連付けられる遺伝子の「量」または「レベル」は、生物学的試料またはがん試料中の検出可能なレベルである。これらは、当業者に公知で、本明細書にも開示される方法により測定することができる。評価される遺伝子の発現レベルまたは量を使用して、処置に対する応答を決定することができる。
【０１１０】
「参照試料」という用語は、同一の個体または異なる個体から採取された正常な組織または細胞に対応する試料を指す。例えば、参照試料は、目的の対象におけるがん含有組織の無疾患領域から採取される場合がある、または、参照試料は、罹患組織に対応しない目的の対象の無疾患組織から採取される場合がある。別の例では、参照試料は、目的の対象の罹患組織に対応する組織または無疾患対象の他の正常組織のいずれかの、無疾患対象の組織から採取される場合がある。参照試料は、細胞（例えば細胞株、細胞ペレット）または組織である場合がある。「参照試料」中のバイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの絶対もしくは相対量、量の範囲、最小および／もしくは最大量、平均量、ならびに／または量の中央値である場合がある。本発明の方法は、試験試料中のバイオマーカーの発現レベルと「参照値」との間の比較を含む。
【０１１１】
「参照値」という用語は、参照試料中のバイオマーカーの発現レベルである場合がある。参照値は、所定の値である場合があり、試験試料と並行して試験した参照試料（例えば対照生物学的試料）から決定することもできる。参照値は、単一のカットオフ値、例えば中央値または平均または値の範囲、例えば信頼区間である場合がある。参照値は、個体の様々なサブグループ、例えばがんの素因がある個体、初期もしくは晩期がんを有する個体、男性および／もしくは女性個体、またはがん療法を受けている個体について確立することができる。
【０１１２】
本開示および特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別に示さない限り、複数形を含む。
【０１１３】
例が、本明細書で「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言語で説明される場合、そうでなければ「からなること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および／または「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」の用語で説明される類似の例もまた提供されることが理解される。
【０１１４】
本明細書の「Ａおよび／またはＢ」等の句で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」、および「Ｂ」を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」等の句で使用される「および／または」という用語は、以下の場合：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含することが意図される。
【０１１５】
ＩＩ．抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート
本明細書で説明する方法は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを投与する方法を提供する。抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ＣＤ３７に特異的に結合する。ヒト、マカク、およびマウスＣＤ３７についての全長アミノ酸配列は、本分野で公知であり、それぞれ配列番号１〜３により表されるように本明細書にも提供される。
【０１１６】
ヒトＣＤ３７（ＮＰ＿００１７６５．１）：
【化１】
2020510608.tif 000004
【０１１７】
マカクＣＤ３７：
【化２】
2020510608.tif 000005
【０１１８】
マウスＣＤ３７（ＮＰ＿０３１６７１）：
【化３】
2020510608.tif 000006
【０１１９】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、ヒト化抗体を含む。
【０１２０】
ある特定の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、以下の効果：腫瘍細胞の増殖を阻害すること、腫瘍内のがん幹細胞の頻度を低減させることにより腫瘍の腫瘍形成能を低減させること、腫瘍増殖を阻害すること、生存を増大させること、腫瘍細胞の細胞死を誘発すること、腫瘍形成性細胞を非腫瘍形成状態へと分化させること、または腫瘍細胞の転移を防止することの１つまたは複数を有する。ある特定の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、細胞毒性剤を介して細胞死を誘発する。ある特定の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、腫瘍増殖を阻害することができる。ある特定の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば異種移植片マウスモデルで、および／またはがんを有するヒトで）腫瘍増殖を阻害することができる。抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、米国特許公開公報第２０１１／０２５６１５３号で以前に説明される抗体ｈｕＣＤ３７−３あるいはその断片、改変体および誘導体を含むことができ、当該公報は、その全体を参照により本明細書に組み込む。抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、ｈｕＣＤ３７−３と同じＣＤ３７エピトープに特異的に結合する抗ＣＤ３７抗体もしくは断片、および／またはＣＤ３７に結合しているｈｕＣＤ３７−３を競合的に阻害する抗ＣＤ３７抗体もしくは断片を含み得る。
【０１２１】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、ｈｕＣＤ３７−３の重鎖および軽鎖の可変領域ＣＤＲ配列を含む。ｈｕＣＤ３７−３のＣＤＲ配列を、下の表１および２に説明する。
【表１】
2020510608.tif 000007
【表２】
2020510608.tif 000008
【０１２２】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、それぞれ、配列番号４、５、および６を含む可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに配列番号７、８、および９を含む可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。
【０１２３】
一部の場合、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、本明細書で説明する可変軽鎖または可変重鎖を含むポリペプチドを含む。他の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、可変軽鎖および可変重鎖の両方を含むポリペプチドを含む。マウス、キメラ、およびヒト化ＣＤ３７−３抗体の可変軽鎖および可変重鎖配列は、下の表３および４に提供される。
【表３】
2020510608.tif 000009
【表４−１】
2020510608.tif 000010
【表４−２】
2020510608.tif 000011
【０１２４】
ＣＤ３７と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含む抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）も、本明細書で提供される。ある特定の例では、ＣＤ３７と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片は、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である。ある特定の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番号１０〜１２および２２の１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するＶＨポリペプチド；ならびに／または（ｂ）配列番号１３〜１５の１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するＶＬポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合性断片を含み、例えばここで、ＶＨおよびＶＬポリペプチドは、表１および２におけるＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを含む。ある特定の例では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１０〜１２および２２の１つに対して少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するＶＨポリペプチドならびに（ｂ）配列番号１３〜１５の１つに対して少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するＶＬポリペプチドを含み、例えばここで、ＶＨおよびＶＬポリペプチドは、表１および２におけるＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを含む。ある特定の例では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１０〜１２および２２の１つに対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するＶＨポリペプチド、ならびに（ｂ）配列番号１３〜１５の１つに対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するＶＬポリペプチドを含む。ある特定の例では、抗体または抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１０〜１２および２２の１つのアミノ酸配列を有するＶＨポリペプチド；ならびに（ｂ）配列番号１３〜１５の１つのアミノ酸配列を有するＶＬポリペプチドを含み、例えばここで、ＶＨおよびＶＬポリペプチドは、表１および２におけるＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを含む。ある特定の例では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１０〜１２および２２および１３〜１５に対してある特定の割合の配列同一性を有する、または保存的アミノ酸置換によってのみ配列番号１０〜１２および１３〜１５とは異なる、ポリペプチドを含有し、例えばここで、ＶＨおよびＶＬポリペプチドは、表１および２におけるＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを含む。
【０１２５】
本明細書で提供される抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、全長軽鎖または全長重鎖を含む抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片も含む場合がある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、全長軽鎖および全長重鎖の両方を含む抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片も含む場合がある。マウス、キメラ、およびヒト化ＣＤ３７−３抗体の全長軽鎖および重鎖配列を下の表５および６に提供する。
【表５−１】
2020510608.tif 000012
【表５−２】
2020510608.tif 000013
【表６】
2020510608.tif 000014
【０１２６】
（ａ）配列番号１６〜１８の１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するポリペプチド；および（ｂ）配列番号１９〜２１の１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するポリペプチドを含む抗体およびその抗原結合性断片を含む抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）も、本明細書で提供され、例えばここで、ＶＨおよびＶＬポリペプチドは、表１および２におけるＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを含む。ある特定の例では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１６〜１８の１つに対して少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するポリペプチド、および配列番号１９〜２１の１つに対して少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するポリペプチドを含み、例えばここで、ＶＨおよびＶＬポリペプチドは、表１および２におけるＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを含む。したがって、ある特定の例では、抗体または抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１６〜１８の１つと少なくとも約９５％の配列同一性を有するポリペプチド、および／または（ｂ）配列番号１９〜２１の１つに対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するポリペプチドを含み、例えばここで、ＶＨおよびＶＬポリペプチドは、表１および２におけるＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを含む。ある特定の例では、抗体または抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１６〜１８の１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド；および／または（ｂ）配列番号１９〜２１の１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。ある特定の例では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３７と特異的に結合するマウス、キメラ、またはヒト化抗体または断片である。ある特定の例では、抗体またはその抗原結合性断片は、保存的アミノ酸置換によってのみ配列番号１６〜１８および１９〜２１とは異なるポリペプチドを含み、例えばここで、ＶＨおよびＶＬポリペプチドは、表１および２におけるＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを含む。
【０１２７】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、２０１０年２月１８日にＡＴＣＣに寄託されたＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０６６４からなる群より選択されるハイブリドーマから生成される抗ＣＤ３７抗体を含む。ある特定の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、ＰＴＡ−１０６６４からなる群より選択されるハイブリドーマから生成される抗体のＶＨ−ＣＤＲおよびＶＬ−ＣＤＲと同じアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の例では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＰＴＡ−１０６６４からなる群より選択されるハイブリドーマから生成される抗体のＶＨと同じアミノ酸配列を有するＶＨを含む。ある特定の例では、抗体または抗原結合性断片は、ＰＴＡ−１０６６４からなる群より選択されるハイブリドーマから生成される抗体のＶＬと同じアミノ酸配列を有するＶＬを含む。ある特定の例では、抗体または抗原結合性断片は、ＰＴＡ−１０６６４からなる群より選択されるハイブリドーマから生成される抗体のＶＨおよびＶＬと同じアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬを含む。
【０１２８】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、組換えプラスミドＤＮＡ、ｐｈｕＣＤ３７−３ＬＣ（ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０７２２、２０１０年３月１８日にＡＴＣＣに寄託）によりコードされるアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する軽鎖または軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片を含む場合がある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片は、組換えプラスミドＤＮＡ、ｐｈｕＣＤ３７−３ＨＣｖ．１．０（ＡＴＣＣ寄託名称ＰＴＡ−１０７２３、２０１０年３月１８日にＡＴＣＣに寄託）によりコードされるアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖または重鎖可変領域を含む場合がある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片は、組換えプラスミドＤＮＡ、ｐｈｕＣＤ３７−３ＬＣ（ＰＴＡ−１０７２２）によりコードされるアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖または軽鎖可変領域、および組換えプラスミドＤＮＡ、ｐｈｕＣＤ３７−３ＨＣｖ．１．０（ＰＴＡ−１０７２３）によりコードされるアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖または重鎖可変領域を含む場合がある。ある特定の例では、抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）組換えプラスミドＤＮＡ、ｐｈｕＣＤ３７−３ＬＣ（ＰＴＡ−１０７２２）によりコードされるＶＬ−ＣＤＲと同じアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲおよび（ｉｉ）組換えプラスミドＤＮＡ、ｐｈｕＣＤ３７−３ＨＣｖ．１．０（ＰＴＡ−１０７２３）によりコードされるＶＨ−ＣＤＲと同じアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲを含む場合がある。
【０１２９】
メイタンシノイド薬物に結合した抗ＣＤ３７抗体またはその抗原結合性断片を含有する抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートも、本明細書で提供される。
【０１３０】
本発明は、約２〜約８個の薬物分子（「薬物ロード」）、例えばマイタンシノイドが、抗ＣＤ３７抗体またはその断片に結合され、このコンジュゲートの抗腫瘍効果が、より少ないまたはより多い数の薬物が同じ細胞結合剤に結合された薬物ロードと比較して、はるかにより有効である、態様を含む。「薬物ロード」は、本明細書で使用されるとき、細胞結合剤（例えば抗ＣＤ３７抗体またはその断片）に結合することができる薬物分子（例えばマイタンシノイド）の数を指す。一態様では、細胞結合剤に結合することができる薬物分子の数は、平均すると約２〜約８（例えば１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１）個である場合がある。Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）を使用することができる。
【０１３１】
抗ＣＤ３７抗体またはその断片は、二官能性架橋試薬を抗ＣＤ３７抗体またはその断片と反応させ、これにより抗ＣＤ３７抗体またはその断片へのリンカー分子の共有結合をもたらすことにより改変することができる。本明細書で使用されるとき、「二官能性架橋試薬」は、細胞結合剤を薬物、例えば本明細書で説明する薬物に共有結合する任意の化学部分である。別の方法では、結合部分の一部は、薬物により提供される。この点で、薬物は、細胞結合剤を薬物に接合するために使用される、より大きなリンカー分子の部分である結合部分を含む。例えば、マイタンシノイドＤＭ１を形成するために、マイタンシンのＣ−３ヒドロキシル基の側鎖は、遊離スルフヒドリル基（ＳＨ）を有するように改変される。このマイタンシンのチオール化形態は、改変した細胞結合剤と反応して、コンジュゲートを形成することができる。それゆえ、最終的なリンカーは、２つの構成成分から組み立てられ、そのうちの１つは架橋試薬により提供され、一方で、他方はＤＭ１の側鎖により提供される。
【０１３２】
したがって、一態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり１個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり２個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり３個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり４個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり６個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり７個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり８個のマイタンシノイドを含む。
【０１３３】
一態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり約１〜約８個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり約２〜約７個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり約２〜約６個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり約２〜約５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり約３〜約５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体当たり約３〜約４個のマイタンシノイドを含む。
【０１３４】
一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体当たり平均約２〜約８（例えば１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１）個の結合した薬物分子（例えばマイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体当たり平均約１〜約８個の薬物分子（例えばマイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体当たり平均約２〜約７個の薬物分子（例えばマイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体当たり平均約２〜約６個の薬物分子（例えばマイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体当たり平均約２〜約５個の薬物分子（例えばマイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体当たり平均約３〜約５個の薬物分子（例えばマイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体当たり平均約３〜約４個の薬物分子（例えばマイタンシノイド）を有する。
【０１３５】
一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体当たり平均約２±０．５、約３±０．５、約４±０．５、約５±０．５、約６±０．５、約７±０．５、または約８±０．５個の結合した薬物分子（例えばマイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体当たり平均約３．５±０．５個の薬物分子（例えばマイタンシノイド）を有する。
【０１３６】
また、薬物分子は、中間担体分子（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｒｙ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）、例えば血清アルブミンを通して抗体分子に結合することができる。
【０１３７】
本明細書で使用されるとき、「細胞結合剤に結合した」または「抗ＣＤ３７抗体もしくは断片に結合した」という表現は、好適な結合基を介して細胞結合剤抗ＣＤ３７抗体もしくは断片に結合した少なくとも１つの薬物誘導体を含むコンジュゲート分子、またはその前駆体を指す。１つの結合基は、ＳＭＣＣである。
【０１３８】
ある特定の場合には、本発明において有用な細胞毒性剤は、マイタンシノイドおよびマイタンシノイドアナログである。好適なマイタンシノイドの例として、マイタンシノールのエステルおよびマイタンシノールアナログが挙げられる。微小管形成を阻害し、かつ哺乳動物細胞に対して高い毒性を有する任意の薬物が含まれ、マイタンシノールおよびマイタンシノールアナログも含まれる。
【０１３９】
好適なマイタンシノールエステルの例として、改変した芳香環を有するもの、および他の位置に改変を有するものが挙げられる。かかる好適なマイタンシノイドは、米国特許第４，４２４，２１９号、同第４，２５６，７４６号、同第４，２９４，７５７号、同第４，３０７，０１６号、同第４，３１３，９４６号、同第４，３１５，９２９号、同第４，３３１，５９８号、同第４，３６１，６５０号、同第４，３６２，６６３号、同第４，３６４，８６６号、同第４，４５０，２５４号、同第４，３２２，３４８号、同第４，３７１，５３３号、同第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、同第５，４７５，０９２号、同第５，５８５，４９９号、同第５，８４６，５４５号、同第６，３３３，４１０号、同第７，２７６，４９７号、および同第７，４７３，７９６号で開示されている。
【０１４０】
ある特定の場合には、本発明のイムノコンジュゲートは、細胞毒性剤として、正式にはＮ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシンと呼ばれるチオール含有マイタンシノイド（ＤＭ１）を利用する。ＤＭ１は、以下の構造式（Ｉ）：
【化４】
2020510608.tif 000015
により表される。
【０１４１】
別の場合には、本発明のコンジュゲートは、細胞毒性剤として、チオール含有マイタンシノイドＮ２’−デアセチル−Ｎ２’（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（例えばＤＭ４）を利用する。ＤＭ４は、以下の構造式（ＩＩ）：
【化５】
2020510608.tif 000016
により表される。
【０１４２】
立体障害チオール結合を含有する側鎖を含む別のマイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３と呼ばれる）であり、以下の構造式（ＩＩＩ）：
【化６】
2020510608.tif 000017
により表される。
【０１４３】
いくつかのコンジュゲートの構造描写を以下に示す：
【化７】
2020510608.tif 000018
【化８】
2020510608.tif 000019
【０１４４】
また、上記のいずれかの構造により示される任意の化合物またはコンジュゲートの任意の立体異性体およびその混合物が本発明に含まれる。
【０１４５】
イムノコンジュゲートは、本明細書で説明する一部の場合に従って、細胞内に内部移行することができる。それゆえ、イムノコンジュゲートは、それがＣＤ３７発現細胞により取り込まれまたは内部移行された場合、療法的効果を発揮することができる。一部の特定の場合には、イムノコンジュゲートは、切断可能なリンカーにより細胞毒性剤に結合された抗体、抗体断片、またはポリペプチドを含み、それがＣＤ３７発現細胞により内部移行されると、この細胞毒性剤は、抗体、抗体断片、またはポリペプチドから切断される。
【０１４６】
ＩＩＩ．  抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートに応答性の患者の同定
本発明は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）療法に応答する可能性がある患者を同定および／または処置するための方法を提供する。本方法は、例えば、患者への抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の投与が有効である可能性を増加させるために有用である。本方法は、患者からのがん試料中の１つまたは複数の遺伝子の発現（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質）を検出することを含み、ここで、１つまたは複数のかかる遺伝子の発現は、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対して感受性もしくは応答性、またはその逆で抵抗性であるかどうかを示す。
【０１４７】
より詳細には、患者からの試料中の、（ｉ）ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８およびＳＧＰＰ、または（ｉｉ）ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５およびＲＰＬ１３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することは、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に応答性または感受性であるかどうかをモニターするために有用である。本明細書で説明する任意の方法について、例えば、（ｉ）ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８およびＳＧＰＰからなる群より選択される、ならびに／あるいは（ｉｉ）ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５および  ＲＰＬ１３からなる群より選択される、遺伝子の任意の組合せの発現レベルを決定することができよう。あるいは、本明細書で説明する任意の方法について、すべての遺伝子（例えば、ＳＬＣ６Ａ１６、ＣＤ７９Ａ、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８およびＳＧＰＰならびに／あるいはＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５およびＲＰＬ１３）の発現レベルを決定することができる。
【０１４８】
本発明の方法およびキットは、患者を処置するための適切または有効な療法を評価するのに有用なデータおよび情報を得るための、好都合で、効率的で、潜在的に対費用効果の高い手段を提供する。例えば、患者は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置前に生物学的試料（例えば組織、血液、血漿、骨髄、またはリンパ）を提供することができ、様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにより試料を調べて、患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を含む処置に応答する可能性があるかまたは利益を受けやすいかどうかを判定することができる。
【０１４９】
本発明は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対する患者の感受性または応答性を同定するための方法も提供する。本方法は、遺伝子またはタンパク質発現を検出するアッセイ（例えばＰＣＲおよびイムノアッセイ）ならびに適切な活性を検出する生化学アッセイを含む、多様なアッセイ形式で行うことができる。患者試料中のかかる遺伝子発現レベルの発現または存在の決定は、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の生物学的効果に感受性であるかどうかを予測する。本明細書で本発明は、患者からのがん試料中の、表７に記載された遺伝子または遺伝子の組合せの発現レベル（例えば増加または増加の不在（例えば減少））が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いて処置された、かかる患者の結果と相関関係にあることである。遺伝子の配列（ポリヌクレオチドまたはポリペプチド）についての受託番号を表７に提供する。配列（ポリペプチドまたはポリヌクレオチド）を下の表７に提供する。これらの遺伝子の発現の検出は、下に詳記する、核酸またはタンパク質の検出である場合がある。実施例１は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートに対する応答が、表７に説明される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルと相関関係にあり、したがって、様々な場合で、本明細書で説明する方法におけるかかるレベルの検出は、本発明に含まれる。
【０１５０】
本明細書で提供される、ある特定の遺伝子の発現レベルの増加は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に対する感受性または応答性と関連付けられる。典型的に参照遺伝子の発現レベルと比べた、遺伝子の少なくとも１つの発現の少なくとも１．５倍〜５００倍、２倍〜５００倍、３倍〜４００倍、４倍〜３００倍、１．５倍〜２５０倍、２倍〜２５０倍、１．５倍〜１００倍、または２倍〜１００倍高い増加は、患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する可能性があるかまたは感受性でありやすいことを示す。
【０１５１】
本明細書で提供される、ある特定の遺伝子の発現レベルの増加の不在（例えば発現レベルの減少）は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に対する感受性または応答性と関連付けられる。典型的に、参照遺伝子の発現レベルと比べた、遺伝子の少なくとも１つの発現の無変化、または多くとも１．５分の１〜５００分の１、２分の１〜５００分の１、３分の１〜４００分の１、４分の１〜３００分の１、１．５分の１〜２５０分の１、２分の１〜２５０分の１、１．５分の１〜１００分の１、もしくは２分の１〜１００分の１への減少は、患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する可能性があるかまたは感受性でありやすいことを示す。
【表７−１】
2020510608.tif 000020
【表７−２】
2020510608.tif 000021
【０１５２】
表７に記載される遺伝子のヌクレオチド配列またはこの遺伝子によりコードされるタンパク質の配列を下に提供する。
【０１５３】
ＣＤ４４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ１６０７０、配列番号２３）
【化９】
2020510608.tif 000022
【０１５４】
ＶＩＭ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ０８６７０、配列番号２４）
【化１０】
2020510608.tif 000023
【０１５５】
ＡＮＸＡ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ０７３５５、配列番号２５）
【化１１】
2020510608.tif 000024
【０１５６】
ＢＣＬ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ１０４１５、配列番号２６）
【化１２】
2020510608.tif 000025
【０１５７】
ＡＮＸＡ２Ｐ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ａ６ＮＭＹ６、配列番号２７）
【化１３】
2020510608.tif 000026
【０１５８】
ＨＳＰ９０Ｂ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ０８２３８、配列番号２８）
【化１４】
2020510608.tif 000027
【化１５】
2020510608.tif 000028
【０１５９】
ＮＦＫＢＩＺ（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ  Ｑ９ＢＹＨ８、配列番号２９）
【化１６】
2020510608.tif 000029
【０１６０】
ＣＤＫ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ００５３４、配列番号３０）
【化１７】
2020510608.tif 000030
【０１６１】
ＢＩＲＣ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｏ１５３９２、配列番号３１）
【化１８】
2020510608.tif 000031
【０１６２】
ＨＳＰＡ１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ０ＤＭＶ９、配列番号３２）
【化１９】
2020510608.tif 000032
【０１６３】
ＨＳＰ９０ＡＡ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ０７９００、配列番号３３）
【化２０】
2020510608.tif 000033
【０１６４】
ＣＡＤＭ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９ＢＹ６７、配列番号３４）
【化２１】
2020510608.tif 000034
【０１６５】
ＣＤ８６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ４２０８１、配列番号３５）
【化２２】
2020510608.tif 000035
【０１６６】
ＴＵＢＢ２Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ１３８８５、配列番号３６）
【化２３】
2020510608.tif 000036
【０１６７】
ＴＵＢＧ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ２３２５８、配列番号３７）  
【化２４】
2020510608.tif 000037
【０１６８】
ＮＯＴＣＨ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ４６５３１、配列番号３８）
【化２５】
2020510608.tif 000038
【化２６】
2020510608.tif 000039
【０１６９】
ＨＥＢＰ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９ＮＲＶ９、配列番号３９）
【化２７】
2020510608.tif 000040
【０１７０】
ＰＨＢ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ３５２３２、配列番号４０）
【化２８】
2020510608.tif 000041
【０１７１】
ＰＳＭＥ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ６１２８９、配列番号４１）
【化２９】
2020510608.tif 000042
【０１７２】
ＲＮＵ６−１５（ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ  ＮＲ＿０２８３７２．１、配列番号４２）
【化３０】
2020510608.tif 000043
【０１７３】
ＲＰＬ１３（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ２６３７３、配列番号４３）
【化３１】
2020510608.tif 000044
【０１７４】
ＢＡＳＰ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ８０７２３、配列番号４４）
【化３２】
2020510608.tif 000045
【０１７５】
ＣＸＣＲ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ３２３０２、配列番号４５）  
【化３３】
2020510608.tif 000046
【化３４】
2020510608.tif 000047
【０１７６】
ＢＩＫ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ１３３２３、配列番号４６）
【化３５】
2020510608.tif 000048
【０１７７】
ＬＹ８６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｏ９５７１１、配列番号４７）
【化３６】
2020510608.tif 000049
【０１７８】
ＴＬＲ１０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９ＢＸＲ５、配列番号４８）
【化３７】
2020510608.tif 000050
【０１７９】
ＬＣＫ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ０６２３９、配列番号４９）
【化３８】
2020510608.tif 000051
【化３９】
2020510608.tif 000052
【０１８０】
ＣＤ２２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ２０２７３、配列番号５０）
【化４０】
2020510608.tif 000053
【０１８１】
ＰＴＰＮ２２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９Ｙ２Ｒ２、配列番号５１）
【化４１】
2020510608.tif 000054
【化４２】
2020510608.tif 000055
【０１８２】
ＢＣＬ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ４１１８２、配列番号５２）
【化４３】
2020510608.tif 000056
【０１８３】
ＰＩＫ３ＩＰ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９６ＦＥ７、配列番号５３）
【化４４】
2020510608.tif 000057
【０１８４】
ＣＤＫＮ２Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ４２７７１、配列番号５４）
【化４５】
2020510608.tif 000058
【０１８５】
ＡＦＦ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ５１８２６、配列番号５５）
【化４６】
2020510608.tif 000059
【化４７】
2020510608.tif 000060
【０１８６】
ＰＩＭ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ１１３０９、配列番号５６）
【化４８】
2020510608.tif 000061
【０１８７】
ＭＧＭＴ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ１６４５５、配列番号５７）
【化４９】
2020510608.tif 000062
【０１８８】
ＰＤＥ４Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ０７３４３、配列番号５８）
【化５０】
2020510608.tif 000063
【化５１】
2020510608.tif 000064
【０１８９】
ＮＦＫＢＩＥ  （ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｏ００２２１、配列番号５９）
【化５２】
2020510608.tif 000065
【０１９０】
ＳＹＫ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ４３４０５、配列番号６０）
【化５３】
2020510608.tif 000066
【０１９１】
ＦＯＸＯ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９Ｒ１Ｅ０、配列番号６１）
【化５４】
2020510608.tif 000067
【化５５】
2020510608.tif 000068
【０１９２】
ＣＤ７９Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｐ１１９１２、配列番号６２）
【化５６】
2020510608.tif 000069
【０１９３】
ＣＨＩ３Ｌ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ１５７８２、配列番号６３）
【化５７】
2020510608.tif 000070
【０１９４】
ＦＡＭ１１７Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ６Ｐ１Ｌ５、配列番号６４）
【化５８】
2020510608.tif 000071
【０１９５】
ＬＰＡＲ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９Ｈ１Ｃ０、配列番号６５）
【化５９】
2020510608.tif 000072
【化６０】
2020510608.tif 000073
【０１９６】
ＮＦＡＴＣ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｏ９５６４４、配列番号６６）
【化６１】
2020510608.tif 000074
【０１９７】
ＲＢＭ３８（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９Ｈ０Ｚ９、配列番号６８）
【化６２】
2020510608.tif 000075
【０１９８】
ＳＧＰＰ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９ＢＸ９５、配列番号６９）
【化６３】
2020510608.tif 000076
【化６４】
2020510608.tif 000077
【０１９９】
ＳＬＣ６Ａ１６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ９ＧＺＮ６、配列番号７０）
【化６５】
2020510608.tif 000078
【０２００】
本明細書で提供される方法に従って、特定の個体（例えば患者）が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する可能性がある可能性は、表７に記載される遺伝子の少なくとも１つの発現レベルを検出することおよび遺伝子の発現レベルを参照発現レベルと比較することにより決定することができる。例えば、上述のように、参照発現レベルは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対する応答性について試験されている患者の群／集団における少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの中央値である場合がある。一部の場合、参照発現レベルは、同じ患者または無関係の個体からの非がん性試料中の少なくとも１つの遺伝子の発現レベルである。一部の場合、参照発現レベルは、事前の時点で個体からあらかじめ得られた試料中の少なくとも１つの遺伝子の発現レベルである。
【０２０１】
対象／患者は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答性である可能性が増加していることを知らされ、かつ／または抗がん療法が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を含むという忠告を提供される場合がある。遺伝子発現レベルは、本明細書で説明する遺伝子の少なくとも１つ、または本明細書で説明する遺伝子の任意の組合せ（例えば平均、加重平均、または中央値）を使用して、本分野で公知の、例えばSokal  R.  R.およびRholf,  F.  J.（１９９５年）「Biometry:  the  principles  and  practice  of  statistics  in  biological  research」、W.H.  Freeman  and  Co.  New  York、N.Yに説明されている方法を使用して決定することができる。
【０２０２】
一部の場合、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤ７９Ａ、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、ＳＧＰＰ１、およびＳＬＣ６Ａ１６からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルは、ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬを有する患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート療法に応答する可能性があることを示す。
【０２０３】
一部の場合、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＤ７９Ａ、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、ＳＧＰＰ１、およびＳＬＣ６Ａ１６からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルは、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬを有する患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート療法に応答する可能性があることを示す。
【０２０４】
一部の場合、ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルの不在（例えば減少した発現レベル）は、ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬを有する患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート療法に応答する可能性があることを示す。
【０２０５】
一部の場合、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の増加した発現レベルの不在は、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬを有する患者が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート療法に応答する可能性があることを示す。
【０２０６】
一例では、本発明は、がんを有する患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答するかどうかを同定する方法であって、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）が患者に投与される前に患者から得られた試料中の、表７に記載される遺伝子の少なくとも１つの発現レベルを評価することを含む方法を提供する。参照レベル（上記参照）に対する遺伝子の少なくとも１つの発現の増加または増加の不在（例えば減少）は、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答するであろうことを示す。患者は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置に応答する増加した可能性を有することを知らされ、かつ／または抗がん療法が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を含むという忠告を提供される場合がある。
【０２０７】
別の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対する患者の感受性または応答性を同定するための、本明細書で提供される方法は、患者から得られたがん試料中の、ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＤ７９Ａ、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、ＳＧＰＰ１、およびＳＬＣ６Ａ１６からなる群より選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８個の遺伝子の遺伝子発現を評価すること、ならびに抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対する患者の感受性または応答性を予測することを含み、ここで、遺伝子の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８個の発現の増加は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた有効な処置に対する患者の感受性または応答性と相関関係にある。
【０２０８】
別の例では、本方法は、がん試料から、ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子の遺伝子発現を評価すること、ならびに抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対する患者の感受性または応答性を予測することを含み、ここで、遺伝子の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の増加した発現レベルの不在（例えば減少した発現レベル）は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた有効な処置に対する患者の感受性または応答性と相関関係にある。
【０２０９】
本発明はさらに、発現レベルが抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対する特定の患者の感受性または応答性を予測する遺伝子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質）を同定する方法であって、（ａ）抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対して一連の感受性を示す細胞のパネルにおける候補遺伝子の発現レベル（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質）を測定すること、および（ｂ）細胞における前記候補遺伝子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質）の発現レベル、血清陽性、または存在と、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に対する細胞の感受性または応答性との間の相関関係を同定することを含む方法を提供し、ここで、相関関係は、前記バイオマーカーの発現レベル、血清陽性、または存在が、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）による処置に対する患者の応答性を予測することを示す。本方法の一例では、細胞のパネルは、患者または実験動物モデルから得られた試料から調製した試料のパネルである。追加的な例では、細胞のパネルは、マウス異種移植片中の細胞株のパネルである。
【０２１０】
一部の場合、遺伝子の発現レベルは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質の量を評価することにより分析される。一部の場合、遺伝子の発現レベルは、遺伝子の活性（例えばタンパク質）を評価することにより分析される。
【０２１１】
がん試料は、がんを有する疑いがある、または有すると診断され、したがって処置が必要な可能性が高い、患者から採取することができる。参照試料は、任意の障害を有する疑いがない正常な個体から採取することができる。マーカーの発現を評価するために、試料、例えば細胞またはこれらの細胞により生成されるタンパク質もしくは核酸を含有する試料を、本発明の方法に使用することができる。本発明の方法では、遺伝子のレベル（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質）は、がん試料中のマーカーの量（例えば絶対量または濃度）を評価することにより決定することができる。がん試料は、凍結、新鮮、固定（例えばホルマリン固定）、遠心分離、および／または包埋（例えばパラフィン包埋）などをされている場合がある。がん試料はもちろん、試料中の遺伝子発現レベルを評価する前に、多様な周知の収集後調製および保存技法（例えば核酸および／またはタンパク質の抽出、固定、保存、凍結、限外濾過、濃縮、蒸発、遠心分離など）に供することができる。同様に、生検も、収集後調製および保存技法、例えば固定に供することができる。
【０２１２】
Ａ．  遺伝子発現レベルの検出
本明細書で説明する遺伝子の発現レベルは、本分野で公知の任意の方法を使用して検出することができる。例えば、哺乳動物からの組織または細胞性がん試料は、ノーザン、ドットブロット、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析、アレイハイブリダイゼーション、ＲＮアーゼ保護アッセイを使用して、またはＤＮＡマイクロアレイスナップショットを含む、市販のＤＮＡ  ＳＮＰチップマイクロアレイを使用して、目的の遺伝子からの例えばｍＲＮＡまたはＤＮＡについて好都合にアッセイすることができる。例えば、定量ＰＣＲアッセイなどのリアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイは、本分野で周知である。本発明の説明のための場合、がん試料中の目的の遺伝子のｍＲＮＡを検出するための方法は、少なくとも１つのプライマーを使用して逆転写により試料からｃＤＮＡを生成させること；そのように生成したｃＤＮＡを増幅させること；および増幅したｃＤＮＡの存在を検出することを含む。加えて、かかる方法は、がん試料中のｍＲＮＡのレベルを（例えば「ハウスキーピング」遺伝子、例えばアクチンファミリーメンバーの比較対照ｍＲＮＡ配列のレベルを同時に調べることにより）決定可能にする、１つまたは複数のステップを含む場合がある。任意選択で、増幅されたｃＤＮＡ配列を決定することができる。
【０２１３】
１．  核酸の検出
別の特定の場合では、本明細書で説明する遺伝子の発現は、ＲＴ−ＰＣＲ技法により行うことができる。ＰＣＲのために使用されるプローブは、例えば放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤、または酵素などの検出可能なマーカーで標識される場合がある。かかるプローブおよびプライマーを使用して、試料中の、表７に示される発現遺伝子の存在を検出することができる。当業者により理解されるように、表７に記載される遺伝子の１つまたは複数を増幅する、クローニングする、ならびに／またはその存在および／もしくは発現レベルを決定するために、非常に多数の異なるプライマーおよびプローブが、調製され、有効に使用される場合がある。
【０２１４】
他の方法は、組織または細胞試料中の、表７に記載される遺伝子の少なくとも１つからマイクロアレイ技法によりｍＲＮＡを調査または検出するプロトコールを含む。核酸マイクロアレイまたはヌクレオチドマイクロアレイを使用して、試験および対照組織試料から試験および対照ｍＲＮＡ試料が逆転写され、標識されて、ｃＤＮＡプローブが生じる。次にプローブは、固体支持体上に固定化された核酸アレイにハイブリダイズされる。アレイは、アレイの各メンバーの配列および位置が分かっているように形成される。例えば、ある特定の病状で発現する潜在性を有する選ばれた遺伝子が、固体支持体上に整列される場合がある。標識プローブが特定のアレイメンバーとハイブリダイゼーションすることは、プローブが得られた試料がその遺伝子を発現することを示す。疾患組織の差次的遺伝子発現分析は、貴重な情報を提供することができる。マイクロアレイ技法は、核酸ハイブリダイゼーション技法およびコンピューティング技法を利用して、単一実験の範囲内で数千個の遺伝子のｍＲＮＡ発現プロファイルを評価する（例えばＷＯ２００１／７５１６６参照）。例えば、アレイ製作の議論については、米国特許第５，７００，６３７号、米国特許第５，４４５，９３４号、および米国特許第５，８０７，５２２号、Lockart、Nature  Biotechnology  １４巻:１６７５〜１６８０頁（１９９６年）；ならびにCheungら、Nature  Genetics  ２１巻（補遺）：１５〜１９頁（１９９９年）を参照のこと。
【０２１５】
加えて、ＥＰ１７５３８７８で説明されるマイクロアレイを利用するＤＮＡプロファイリングおよび検出方法が、採用される場合がある。この方法は、短いタンデム反復（ＳＴＲ）分析およびＤＮＡマイクロアレイを利用して異なるＤＮＡ配列を迅速に同定し、その間を識別する。ある場合では、標識ＳＴＲ標的配列は、相補的プローブを担持するＤＮＡマイクロアレイとハイブリダイズされる。これらのプローブは、可能性のあるＳＴＲの範囲に及ぶように長さが変動する。ハイブリダイゼーション後の酵素消化を利用して、ＤＮＡハイブリッドの標識一本鎖領域がマイクロアレイ表面から選択的に除去される。未知の標的中の反復数は、マイクロアレイとハイブリダイズしたままである標的ＤＮＡのパターンに基づき推定される。
【０２１６】
マイクロアレイプロセッサーの一例は、市販されており、ガラス表面にオリゴヌクレオチドを直接合成することにより製作されたアレイを含む、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）システムである。他のシステムが、当業者に公知のように使用される場合がある。マイクロアレイプロセッサーの別の例は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＢｅａｄＡｒｒａｙ技法であり、これも市販されており、広範囲のＤＮＡおよびＲＮＡ分析応用のためのＩｌｌｕｍｉｎａアレイ製品およびアレイスキャナーに利用されており、例えばＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｕｍａｎＨＴ−１２  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＢｅａｄＣｈｉｐである。ＲＮＡの発現は、ＨＴＧ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒからのＥｄｇｅＳｅｑ技法を使用して評価することもできる。
【０２１７】
遺伝子レベルを決定するための他の方法は、定量ＰＣＲ、半定量ＰＣＲ、またはＲＮアーゼ保護アッセイ、およびがんを患者の応答に基づき分子レベルで処置するために必要な個別化遺伝子プロファイルを含む。本明細書における特殊化マイクロアレイ、例えばオリゴヌクレオチドマイクロアレイまたはｃＤＮＡマイクロアレイは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートに対する感受性または抵抗性のいずれかと相関関係にある発現プロファイルを有する１つまたは複数の遺伝子を含む場合がある。本発明における使用のための核酸を検出するために使用することができる他の方法は、例えばＲＮＡＳｅｑなどのＲＮＡベースのゲノム分析を含む、ハイスループットＲＮＡ配列発現分析を含む。全トランスクリプトームショットガンシーケンシング（ＷＴＳＳ）とも呼ばれるＲＮＡ−Ｓｅｑは、多様な次世代シーケンシング技法を使用してＲＮＡを研究する。ＲＮＡ−Ｓｅｑ技法の総説は、Chu  Y、Corey  DR（２０１２年）、RNA  sequencing:  platform  selection,  experimental  design,  and  data  interpretation．Nucleic  Acid  Ther．２２巻（４号）：２７１〜４頁に提供される。
【０２１８】
上記技法の適用における手引きを提供するために多くの参考文献が利用可能である（Kohlerら、Hybridoma  Techniques（Cold  Spring  Harbor  Laboratory、New  York、１９８０年）；Tijssen、Practice  and  Theory  of  Enzyme  Inimunoassays（Elsevier、Amsterdam、１９８５年）；Campbell、Monoclonal  Antibody  Technology（Elsevier、Amsterdam、１９８４年）；Hurrell、Monoclonal  Hybridoma  Antibodies:  Techniques  and  Applications（CRC  Press、Boca  Raton、Fla.、１９８２年）；およびZola、Monoclonal  Antibodies:  A  Manual  of  Techniques、１４７〜１５８頁（CRC  Press,  Inc.、１９８７年））。ノーザンブロット分析は、本分野で周知の従来技法であり、例えばMolecular  Cloning、a  Laboratory  Manual、第２版、１９８９年、Sambrook、Fritch、Maniatis、Cold  Spring  Harbor  Press、10  Skyline  Drive、Plainview、N.Y.  １１８０３〜２５００頁に説明されている。遺伝子および遺伝子産物の状況を評価するための典型的なプロトコールは、例えばAusubelら編、１９９５年、Current  Protocols  In  Molecular  Biology、ユニット2（Northern  Blotting）、4（Southern  Blotting）、15（Immunoblotting）および18（PCR  Analysis）に見出される。
【０２１９】
２．  タンパク質の検出
表７に記載される遺伝子の少なくとも１つに対応するタンパク質などのタンパク質の検出に関して、例えば抗体ベースの方法ならびに質量分析および本分野で公知の他の同様の手段を含む、様々なタンパク質アッセイが例えば利用可能である。抗体ベースの方法の場合、例えばがん試料を、抗体−タンパク質複合体が形成するのに十分な条件下で前記遺伝子に特異的な抗体と接触させ、次に前記複合体を検出することができる。タンパク質の存在の検出は、いくつかの方法で、例えば血漿または血清を含む、多種多様な組織および試料をアッセイするための、ウエスタンブロッティング（免疫沈降を行うまたは行わない）、二次元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、免疫沈降、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）、フローサイトメトリー、細胞蛍光測定、タンパク質マイクロアレイ、イムノアッセイ、質量分析、ドットブロット、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、およびＥＬＩＳＡ手順により果たすことができる。かかるアッセイ形式を使用する広範囲のイムノアッセイ技法が利用可能であり、例えば米国特許第４，０１６，０４３号、同第４，４２４，２７９号、および同第４，０１８，６５３号を参照のこと。これらは、非競合タイプの１部位および２部位または「サンドイッチ」アッセイならびに伝統的な競合結合アッセイの両方を含む。これらのアッセイは、標的バイオマーカーへの標識抗体の直接結合も含む。
【０２２０】
サンドイッチアッセイは、最も有用で通常使用されるアッセイに含まれる。サンドイッチアッセイ技法のいくつかの変形が存在し、すべてが、本発明により包含されることが意図される。簡潔には、典型的なフォワードアッセイで、未標識抗体が固体支持体上に固定化され、被験試料が、結合した分子と接触状態にされる。抗体−抗原複合体の形成を可能にするのに十分な期間の、好適なインキュベーション期間の後、検出可能なシグナルを生成することができるレポーター分子で標識された、抗原に特異的な二次抗体が次に添加され、インキュベートされ、抗体−抗原−標識抗体の別の複合体の形成に十分な時間が取られる。任意の未反応材料が洗浄除去され、抗原の存在が、レポーター分子により生成されるシグナルの観察により決定される。結果は、目に見えるシグナルの単純な観察により定性的であるか、または既知量のバイオマーカーを含有する対照試料と比較することにより定量されるかのいずれかの場合がある。
【０２２１】
フォワードアッセイに関する変形は、結合した抗体に試料および標識抗体の両方が同時に添加される同時アッセイを含む。容易に明らかになるであろうが、これらの技法は、任意のより小さい変形を含めて、当業者に周知である。典型的なフォワードサンドイッチアッセイでは、バイオマーカーに対して特異性を有する一次抗体は、固体表面に共有結合的または受動的のいずれかで結合される。固体表面は、典型的にガラスまたはポリマーであり、最も一般に使用されるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンである。固体支持体は、チューブ、ビーズ、マイクロプレートのディスクの形態、またはイムノアッセイを実行するのに好適な任意の他の表面である場合がある。結合プロセスは、本分野で周知であり、一般的に架橋性共有結合または物理吸着からなり、ポリマー−抗体複合体は、試験試料に備えて洗浄される。被験試料のアリコートが次に固相複合体に添加され、抗体中に存在する任意のサブユニットを結合させるために十分な期間（例えば２〜４０分またはより好都合ならば一晩）および好適な条件下（例えば室温〜４０℃、例えば２５℃から３２℃の間（両端の値を含む））でインキュベートされる。インキュベーション期間の後、抗体サブユニットの固相が洗浄および乾燥され、バイオマーカーの一部に特異的な二次抗体と共にインキュベートされる。二次抗体は、分子マーカーへの二次抗体の結合を示すために使用されるレポーター分子に結合している。
【０２２２】
代替的な方法は、がん試料中の標的バイオマーカーを固定化すること、および次にレポーター分子で標識されている場合または標識されていない場合がある特異的抗体に固定化標的を曝露することを含む。標的の量およびレポーター分子シグナルの強度に応じて、結合した標的は、抗体を用いた直接標識により検出可能な場合がある。あるいは、一次抗体に特異的な標識二次抗体は、標的−一次抗体複合体に曝露されて、標的−一次抗体−二次抗体第３複合体を形成する。この複合体は、レポーター分子により発されるシグナルにより検出される。本明細書に使用されるとき、「レポーター分子」により、抗原と結合した抗体の検出を可能にする、分析的に同定可能なシグナルをその化学的性質により提供する分子を意味する。この種のアッセイで最も一般に使用されるレポーター分子は、酵素、フルオロフォアまたは放射性核種含有分子（すなわち放射性同位体）および化学発光分子のいずれかである。
【０２２３】
酵素イムノアッセイの場合、酵素は、一般的にグルタルアルデヒドまたは過ヨウ素酸塩により二次抗体にコンジュゲートされる。しかしながら、容易に認識されるように、当業者に容易に利用可能な多種多様な異なるコンジュゲーション技法が存在する。一般に使用される酵素は、とりわけホースラディッシュペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、およびアルカリホスファターゼを含む。特異的酵素と共に使用されるべき基質は、一般的に対応する酵素により加水分解されると検出可能な変色を生成するために選択される。好適な酵素の例は、アルカリホスファターゼおよびペルオキシダーゼを含む。上記の発色基質よりもむしろ蛍光生成物をもたらす蛍光発生基質を採用することも可能である。すべての場合で、酵素−標識抗体は、一次抗体−分子マーカー複合体に添加され、結合され、次に、過剰の試薬が洗浄除去される。適切な基質を含有する溶液が次に抗体−抗原−抗体複合体に添加される。基質は、二次抗体に結合した酵素と反応し、定性的な目に見えるシグナルを与え、そのシグナルが、通常は分光光学的にさらに定量されて、試料中に存在したバイオマーカーの量の表示を与える場合がある。あるいは、フルオレセインおよびローダミンなどの蛍光化合物が、その結合能を変えずに抗体と化学的に連結される場合がある。特定の波長の光を用いた照明により活性化すると、蛍光色素標識抗体は光エネルギーを吸着し、分子に励起状態を誘導し、続いて、光学顕微鏡を用いて視覚的に検出可能な特徴的な色の光を放射する。ＥＩＡと同様に、蛍光標識抗体を、一次抗体−分子マーカー複合体と結合させる。未結合の試薬を洗浄除去した後、次に残りの第３複合体が適切な波長の光に曝露され、観察された蛍光は、目的の分子マーカーの存在を示す。免疫蛍光技法およびＥＩＡ技法は、両方とも本分野で非常によく確立されている。しかしながら、他のレポーター分子、例えば放射性同位体、化学発光または生物発光分子も採用される場合がある。
【０２２４】
Ｂ．  キット
遺伝子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質）の検出に使用するためのキットまたは製品も本発明により提供される。かかるキットを使用して、がんを有する対象が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）に効果的に応答するかどうかを判定することができる。これらのキットは、１つまたは複数の容器手段、例えばバイアル、チューブなどを厳重に閉じ込めて収容するように区画化された担体手段を含み、容器手段のそれぞれが、本方法に使用されるべき別々の化合物またはエレメントの１つを含む場合がある。例えば、容器手段の１つは、検出可能に標識された、またはそうすることができる、プローブを含む場合がある。かかるプローブは、それぞれタンパク質またはメッセージに特異的なポリペプチド（例えば抗体）またはポリヌクレオチドである場合がある。キットが核酸ハイブリダイゼーションを利用して標的核酸を検出する場合、キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを含有する容器および／またはレポーター手段、例えばレポーター分子、例えば酵素、蛍光、または放射性同位体標識と結合したビオチン結合タンパク質、例えばアビジンもしくはストレプトアビジンを含む容器も有する場合がある。
【０２２５】
かかるキットは、典型的に上記の容器と、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および使用説明書付きの添付文書を含む、商業およびユーザの立場から望ましい材料を含む１つまたは複数の他の容器とを含む。組成物が特定の適用のために使用されることを示すために、ラベルが、容器上に存在する場合があり、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ使用のいずれかのための指示、例えば上記の指示も示す場合がある。
【０２２６】
典型例は、容器、前記容器上のラベル、および前記容器内に含有される組成物を含むキットであり、ここで、組成物は、タンパク質に結合する一次抗体を含み、前記容器上のラベルは、がん試料中のかかるタンパク質の存在を評価するために組成物を使用できることを表示し、ここで、キットは、特定種類の試料中のタンパク質の存在を評価するための抗体を使用するための説明書を含む。キットはさらに、試料を調製し、抗体を試料に適用するための説明書および材料のセットを含む場合がある。キットは、一次抗体および二次抗体の両方を含む場合があり、ここで、二次抗体は、標識、例えば酵素標識にコンジュゲートしている。
【０２２７】
別の例は、容器、前記容器上のラベル、および前記容器内に含有される組成物を含むキットであり、ここで、組成物は、本明細書で説明する遺伝子の相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含み、前記容器上のラベルは、試料中の、本明細書で説明する遺伝子の存在を評価するために組成物を使用できることを表示し、ここで、キットは、特定種類の試料中のＲＮＡまたはＤＮＡの存在を評価するためのポリヌクレオチドを使用するための説明書を含む。
【０２２８】
キットの他の任意選択の構成成分は、１つまたは複数の緩衝液（例えばブロック緩衝液、洗浄緩衝液、基質緩衝液など）、他の試薬、例えば酵素標識により化学的に変更された基質（例えば色素原）、エピトープリトリーバル溶液、対照試料（陽性および／または陰性対照）、対照スライドなどを含む。キットは、キットを使用して得られた結果を解釈するための説明書も含む場合がある。
【０２２９】
さらに特定の例では、抗体ベースのキットについて、キットは、例えば：（１）タンパク質に結合する一次抗体（例えば固体支持体に結合）；および任意選択で、（２）タンパク質または一次抗体のいずれかに結合し、検出可能な標識にコンジュゲートしている、異なる二次抗体を含む場合がある。
【０２３０】
オリゴヌクレオチドベースのキットについて、キットは、例えば：（１）オリゴヌクレオチド、例えばバイオマーカータンパク質をコードする核酸配列にハイブリダイズする、検出可能に標識されたオリゴヌクレオチド、または（２）バイオマーカー核酸分子を増幅するために有用なプライマー対を含む場合がある。キットは、例えば緩衝剤、保存剤、またはタンパク質安定化剤も含む場合がある。キットはさらに、検出可能な標識（例えば酵素または基質）を検出するために必要な構成成分を含む場合がある。キットは、アッセイおよび試験試料との比較ができる対照試料または一連の対照試料も含有する場合がある。キットの各構成成分は、個別の容器内に封入される場合があり、様々な容器のすべてが、キットを使用して行われたアッセイの結果を解釈するための説明書と共に、単一のパッケージ内にある場合がある。
【０２３１】
一部の場合、キットは、（ａ）ＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１、ＣＤ７９Ａ、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、ＳＧＰＰ１、およびＳＬＣ６Ａ１６からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチド、（ｂ）少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定するためにかかるポリペプチドまたはポリヌクレオチドを使用する説明書および（ｃ）少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを少なくとも１つの遺伝子の参照発現レベルと比較するためにポリペプチドまたはポリヌクレオチドを使用するための説明書を含み、ここで、参照発現レベルに対する少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの増加は、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置から利益を受ける場合があることを示す。他の例では、キットは、（ａ）ＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１、ＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、およびＲＰＬ１３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチド、（ｂ）少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを決定するために、かかるポリペプチドまたはポリヌクレオチドを使用するための説明書、および（ｃ）少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを少なくとも１つの遺伝子の参照発現レベルと比較するためにポリペプチドまたはポリヌクレオチドを使用するための説明書を含み、ここで、参照発現レベルに対する少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの増加の不在（例えば発現レベルの減少）は、患者が抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置から利益を受ける場合があることを示す。
【０２３２】
他の例では、本発明のキットは、上述の構成成分および抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）のいずれかまたはすべてを含む組合せ診断および医薬キットである場合がある。
【０２３３】
Ｃ．  統計
本明細書で使用されるとき、予測ルールの一般形式は、応答もしくは非応答を予測するための、またはより一般的には、適切に定義された臨床エンドポイントにより利益または利益の欠如を予測するための、臨床的共変量を潜在的に含む、１つまたは複数の遺伝子の関数の詳細にある。
【０２３４】
予測ルールの最も簡単な形式は、共変量を有しない単変量モデルからなり、ここで、予測は、カットオフまたは閾値により決定される。これは、二成分予測（binary  prediction）ＡまたはＢを行いたいときに、Ｈ（ｘ−ｃ）＝０ならばＡを予測し、Ｈ（ｘ−ｃ）＝１ならばＢを予測する、特異的カットオフｃおよびバイオマーカー測定値ｘについてのヘビサイド関数により表現することができる。
【０２３５】
これは、予測ルールに単変量バイオマーカー測定値を使用する最も簡単な方法である。かかる簡単なルールで十分ならば、これは、効果の方向、すなわち高いまたは低い発現レベルが患者にとって有益であるかどうかの簡単な同定を可能にする。
【０２３６】
臨床共変量を考慮する必要があるならば、および／または複数のバイオマーカーが多変量予測ルールに使用されるならば、状況はより複雑になることがある。下記の２つの仮想例は、この問題を例証するものである。
共変量の調整（仮想例）：
【０２３７】
遺伝子Ｘについて、臨床試験集団中で高い発現レベルがより悪い臨床応答と関連付けられることが見出されている（単変量解析）。より詳細な分析は、集団中に２つのタイプの臨床応答があることを示し、第１の群は、第２の群よりも悪い応答を有し、同時に、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の少なくとも１つの用量の投与後の遺伝子発現は、一般的に第１の群の方が高い。調整共変量解析（adjusted  covariate  analysis）により、各群について臨床的な利益と臨床応答との関係が逆になっている、すなわち群内で、より低い発現レベルがより良好な臨床応答と関連付けられることが明らかになる。この全体的に逆の効果は、共変量のタイプにより隠されていたが、予測ルールの一部としての共変量調整解析が、方向を反転した。
【０２３８】
多変量予測（仮想例）：
遺伝子Ｘについて、臨床試験集団中で高い発現レベルがより悪い臨床応答とわずかに関連付けられることが見出されている（単変量解析）。単変量解析により第２のバイオマーカーＹについて同様の観察がなされていた。ＸおよびＹの組合せにより、両方のバイオマーカーが低い場合に良好な臨床応答が見られることが明らかになった。これにより、両方のバイオマーカーがあるカットオフ未満（ヘビサイド予測関数の論理積による連結（AND-connection  of  a  Heaviside  prediction  function））の場合に、利益を予測するというルールが作られる。組合せルールでは、単変量の意味の単純なルールはもはや当てはまらず、例えばＸに低い発現レベルを有するとしても、自動的に、より良好な臨床応答を予測することにはならない。
【０２３９】
これらの簡単な例は、共変量を用いるおよび用いない予測ルールが、各遺伝子の単変量レベルで判断できないことを示す。複数の遺伝子と共変量による潜在的調整との組合せでは、単一遺伝子に単純な関係を割り当てることはできない。特に血清中で、マーカー遺伝子が、潜在的に他の臨床共変量を含む複数マーカー予測モデルで使用される場合があるので、かかるモデル内の単一のマーカー遺伝子の有益な効果の方向は、簡単な方法で決定することができず、単変量解析、すなわち単一のマーカー遺伝子について説明された状況で見られた方向と矛盾するおそれがある。
【０２４０】
実施例に説明されるものを含むが、これらに限定されるわけではない、本分野で通常使用される統計学的方法も、本明細書に使用された。統計学的方法の例は、遺伝子セットエンリッチメント解析（Gene  Set  Enrichment  Analysis）（ＧＳＥＡ）およびｌｉｍｍａ  ｔ検定を含む。ＧＳＥＡは、事前に定義された遺伝子セットが２つの生物学的状況（例えば表現型）の間で統計的に有意な一致する差を示すかどうかを判定する計算方法である。ＧＳＥＡソフトウェアは、http://software.broadinstitute.org/gsea/index.jsp.で入手可能である。Ｌｉｍｍａは、遺伝子発現実験からのデータを解析するための統合的ソルーションを提供するＲ／Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒソフトウェアパッケージである。ｌｉｍｍａパッケージの原理および特徴は、Ritchie  MEら、（２０１５年）、limma  powers  differential  expression  analyses  for  RNA-Seq  (RNA-sequencing)  and  microarray  studies.  Nucleic  Acids  Res.４３巻（７号）：ｅ４７頁に説明されている。
【０２４１】
ＩＶ．  抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを用いた処置
本明細書で提供される抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）は、処置的処置方法、例えばがん、例えばＣＤ３７発現がん、例えばＢ細胞悪性疾患の処置を含むが、これらに限定されるわけではない多様な適用に有用である。ある特定の例では、薬剤は、腫瘍増殖を阻害する、分化を誘導する、腫瘍体積を低減する、および／または腫瘍の腫瘍形成能を低減するのに有用である。使用方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏ方法である場合がある。
【０２４２】
ある特定の例では、投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１〜３．０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）である。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．４〜０．８ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．８〜１．４ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．８〜１．２ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．０〜３．０ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．０〜２．８ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．０〜約１．４ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．４〜約２．０ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．４〜約３．０ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．４〜約２．８ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．０〜約２．８ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．０〜約３．０ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１である。ある特定の例では、イムノコンジュゲートは、体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．３ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．４ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．６ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．７ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．８ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．９ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．０ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．１ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．２ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．３ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．４ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．５ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．６ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．７ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．８ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約１．９ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．０ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．１ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．２ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．３ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．４ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．５ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．６ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．７ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．８ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約２．９ｍｇである。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、体重１ｋｇ当たり約３．０ｍｇである。
【０２４３】
ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、約０．７ｍｇ／ｋｇであり、イムノコンジュゲートは、３週間毎に投与される。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、約１．０ｍｇ／ｋであり、イムノコンジュゲートは、３週間毎に投与される。ある特定の例では、イムノコンジュゲートの投与量は、約１．４ｍｇ／ｋｇであり、イムノコンジュゲートは、３週間毎に投与される（例えばその際、Ｇ−ＣＳＦも投与される）。
【０２４４】
ある特定の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いて処置される疾患は、がんである。ある特定の例では、がんは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートが結合するＣＤ３７発現細胞により特徴付けられる。
【０２４５】
本発明は、対象（例えば処置の必要な対象）に治療有効量の抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を投与することを含む、がんを処置する方法を提供する。ある特定の例では、がんは、Ｂ細胞悪性疾患である。ある特定の例では、がんは、Ｔ細胞悪性疾患である。ある特定の例では、がんは、白血病またはリンパ腫である。ある特定の例では、がんは、Ｂ細胞リンパ腫、ＮＨＬ、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫および成熟Ｂ細胞新生物、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、小細胞性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低悪性度、中悪性度、および高悪性度（ＦＬ）を含む濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴタイプ辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性タイプ辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される。ある特定の例では、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）および胚中心Ｂ細胞様びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、不特定のＮＨＬ、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を含むが、これらに限定されるわけではない）からなる群より選択される。ある特定の例では、がんは、再発性または難治性ＮＨＬである。ある特定の例では、対象はヒトである。
【０２４６】
ある特定の例では、がんを処置する方法は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の処置有効量を対象（例えば処置を必要とする対象）に投与することを含み、ここで、投与は、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズもしくは体積、または体内のがんの程度を少なくとも３０％減少させる。
【０２４７】
ある特定の例では、腫瘍増殖を阻害する方法は、対象に抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の処置有効量を投与することを含む。ある特定の例では、対象はヒトである。ある特定の例では、対象は、腫瘍を有する、または腫瘍を除去されていた。
【０２４８】
加えて、本発明は、対象に治療有効量の抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を投与することを含む、対象において腫瘍の腫瘍形成能を低減させる方法を提供する。ある特定の例では、腫瘍は、がん幹細胞を含む。ある特定の例では、腫瘍内のがん幹細胞の頻度は、薬剤の投与により低減される。
【０２４９】
臨床家は、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）を用いた処置の有効性を測定するために本分野で公知のいくつかの方法のいずれかを使用する場合がある。例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏイメージング（例えばＭＲＩ）を使用して、腫瘍サイズを決定し、任意の転移を同定して、療法に対する相対的有効応答性を決定することができる。
【０２５０】
本発明はさらに、本明細書で説明する抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の１つまたは複数を含む医薬組成物を提供する。ある特定の例では、医薬組成物はさらに、薬学的に許容されるビヒクルを含む。これらの医薬組成物は、ヒト患者における腫瘍増殖の阻害およびがんの処置において使用を見出す。
【０２５１】
ある特定の例では、製剤は、本発明の精製された抗体または薬剤を薬学的に許容されるビヒクル（例えば担体、賦形剤）と組み合わせることにより、保存および使用のために調製される（Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２０版、Mack  Publishing、２０００年）。好適な薬学的に許容されるビヒクルは、無毒の緩衝液、例えばリン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩および他の有機酸；塩、例えば塩化ナトリウム；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウム塩化物；ベンザルコニウム塩化物；ベンゼトニウム塩化物；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量ポリペプチド（例えば約１０個未満のアミノ酸残基）；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン；炭水化物、例えば単糖、二糖、グルコース、マンノース、またはデキストリン；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；ならびに非イオン界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むが、これらに限定されない。
【０２５２】
本明細書で提供される使用のための医薬組成物は、局所処置または全身処置のいずれかのための任意の数の方法で投与することができる。投与は、（例えば、膣送達および直腸送達を含めた粘膜に対する）局所、例えば経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、および粉末；肺（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエーロゾルの吸入またはガス注入による；気管内、鼻内、表皮、および経皮）；経口；または静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋内注射もしくは注入を含む非経口；または頭蓋内（例えば髄腔内または脳室内）投与である場合がある。一部の例では、投与は静脈内である。
【０２５３】
一部の例では、本方法はさらに、患者に副腎皮質ステロイドを投与することを含む。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびトリアムシノロンからなる群より選択され得る。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾンである場合がある。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、事前治療として、すなわち、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与前に、投与することができる。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与中に投与することができる。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与中、および抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約１日後〜約５日後に少なくとも１回の追加回数投与することができる。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与中、および抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約１日後〜約４日後に少なくとも１回の追加回数投与することができる。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与中、および抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約１日後〜約３日後に少なくとも１回の追加回数投与することができる。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与中、および抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約１日後〜約２日後に少なくとも１回の追加回数投与することができる。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与中、および抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約２日後〜約５日後に少なくとも１回の追加回数投与することができる。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与中、および抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約２日後〜約４日後に少なくとも１回の追加回数投与することができる。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与中、および抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約２日後〜約３日後に少なくとも１回の追加回数投与することができる。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の間ならびに抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約２日後および約３日後に投与することができる。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の間ならびに抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約２日後および約３日後に投与することができる。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、周囲注入により投与することができる。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の３０〜６０分前に投与される。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の３０〜６０分前ならびに抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の１〜３日後に少なくとも１回の追加回数で投与される。事前注入静脈内ステロイド投与は、血液有害作用を除去することが分かった。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、注入後２日目および３日目の少なくとも１日に投与される。一部の場合、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の３０〜６０分前にＩＶにより、ならびに注入後２日目および３日目に経口投与される。
【０２５４】
一部の例では、副腎皮質ステロイドは、ＩＶにより投与される。一部の例では、ステロイドは、経口投与される。
【０２５５】
一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の投与の３０〜６０分前に静脈内投与され、副腎皮質ステロイドは、３週の抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）投与周期の２および３日目に経口投与される。
【０２５６】
一部の例では、投与される副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾンである場合がある。一部の例では、投与される副腎皮質ステロイドは、メチルプレドニゾロンである場合がある。一部の例では、投与される副腎皮質ステロイドは、プレドニゾロンである場合がある。
【０２５７】
一部の例では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのデキサメタゾンが投与される。一部の例では、約８ｍｇ〜約１０ｍｇのデキサメタゾンが投与される。一部の例では、約１０ｍｇのデキサメタゾンが投与される。一部の例では、約８ｍｇのデキサメタゾンが投与される。一部の例では、約１０ｍｇのデキサメタゾンが、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の３０〜６０分前にＩＶにより投与される。一部の例では、約１０ｍｇのデキサメタゾンが、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の時間に、および再び抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の約１〜約５日後に、ＩＶにより投与される。一部の例では、副腎皮質ステロイドは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与の３０〜６０分前にＩＶにより投与され、１用量の８ｍｇのデキサメタゾンは、注入後２および３日目に経口送達される。
【０２５８】
一部の例では、１０ｍｇのデキサメタゾンは、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）の投与の３０〜６０分前に静脈内投与され、８ｍｇのデキサメタゾンは、３週の抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート（例えばＩＭＧＮ５２９）投与周期の２および３日目に経口投与される。
【０２５９】
一部の例では、本方法はさらに、患者に増殖因子を投与することを含む。白血球増殖因子を投与する方法は、例えばＳｍｉｔｈら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、２４巻：３１８７〜３２０５頁（２００６年）で概略されており、当該文献はその全体を参照により本明細書に組み込む。増殖因子処置は、好中球減少症の可能性を減少させることができる。一部の例では、増殖因子は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である場合がある。一部の例では、増殖因子は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である場合がある。一部の例では、増殖因子は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）である場合がある。一部の例では、増殖因子は、フィルグラスチムである場合がある。一部の例では、増殖因子は、ペグ化されたもの、例えばペグ化Ｇ−ＣＳＦである場合がある。一部の例では、増殖因子は、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）として市販されているペグフィルグラスチムである場合がある。
【０２６０】
一部の例では、増殖因子は、事前処置として、すなわち、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートの投与前に投与することができる。一部の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、３週（約２１日）周期で投与され、増殖因子は、この３週（約２１日）周期中のいずれの点でも投与することができる。一部の例では、抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートは、３週（約２１日）周期で投与され、増殖因子は、この３週（約２１日）周期の周期初期〜周期中期に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の１日目〜約２１日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の１日目〜約２０日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の１日目〜約１９日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の１日目〜約１８日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の１日目〜約１７日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の１日目〜約１６日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の１日目〜約１４日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の１日目〜約１２日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の約１５日目〜約２１日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の約３日目〜約１０日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の約３日目〜約１０日目の少なくとも２回に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の約３日目〜約１０日目の少なくとも３回に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の約４日目〜約１０日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の約５日目〜約８日目の少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の約５日目、約６日目および約８日目から選択される少なくとも１日に投与することができる。一部の例では、増殖因子は、３週（約２１日）周期の約５日目、約６日目および約８日目に投与することができる。
【０２６１】
一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、増殖因子が投与される日当たり、約１μｇ／体重ｋｇ〜約１５μｇ／体重ｋｇの用量で投与される。一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、約５μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、約１０μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【０２６２】
一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日当たり約２００μｇ〜約６００μｇの用量で投与される。一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日当たり約３００μｇ〜約５００μｇの用量で投与される。一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日当たり約３００μｇ〜約４８０μｇの用量で投与される。一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日当たり約３００μｇの用量で投与される。一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日当たり約４００μｇの用量で投与される。一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日当たり約４８０μｇの用量で投与される。一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日当たり約５００μｇの用量で投与される。
【０２６３】
一部の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、増殖因子が投与される日当たり、約１００μｇ／ｍ２〜約５００μｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、約２５０μｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
【０２６４】
一部の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、１日当たり約２００μｇ〜約６００μｇの用量で投与される。一部の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、１日当たり約３００μｇ〜約５００μｇの用量で投与される。一部の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、１日当たり約３００μｇ〜約４８０μｇの用量で投与される。一部の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、１日当たり約３００μｇの用量で投与される。一部の例では、Ｇ−ＣＳＦは、１日当たり約４００μｇの用量で投与される。一部の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、１日当たり約４８０μｇの用量で投与される。一部の例では、ＧＭ−ＣＳＦは、１日当たり約５００μｇの用量で投与される。
【０２６５】
一部の例では、ペグフィルグラスチムは、１周期当たり約６ｍｇの用量で投与される。一部の例では、ペグフィルグラスチムは、１周期当たり約１０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の例では、ペグフィルグラスチムは、１周期当たり約１０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の例では、ペグフィルグラスチムは、１周期当たり約５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の例では、ペグフィルグラスチムは、１周期当たり約５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の例では、ペグフィルグラスチムは、１周期当たり約５０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の例では、ペグフィルグラスチムは、１周期当たり約１００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２６６】
一部の例では、投薬プロトコールへの副腎皮質ステロイドおよび／またはＧ−ＣＳＦの投与は、より高い用量のＣＤ３７イムノコンジュゲートが投与されることを可能にする。一部の例では、患者は、副腎皮質ステロイドおよび／またはＧ−ＣＳＦの投与のためにより長くその処置にとどまる。一部の例では、副腎皮質ステロイドおよび／またはＧ−ＣＳＦの投与のために、より少ない好中球減少症しか観察されない。一部の例では、副腎皮質ステロイドおよび／またはＧ−ＣＳＦの投与のために、より臨床的な利益が観察される。
【０２６７】
ＣＤ３７に特異的に結合する抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートおよびそれを投与する方法は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１１／０２５６１５３号、米国特許出願公開第２０１２／０２７６１１９号、米国特許出願公開第２０１５／００９３３９７号、および米国特許出願公開第２０１５／０３４３０７７号を含む米国特許出願公開に説明されている。
【０２６８】
本開示の例はさらに、本開示のある特定の抗体の調製および本開示の抗体を使用するための方法を詳細に説明する、以下の非限定的な実施例を参照して画定することができる。材料および方法の両方に対する多くの改変は、本開示の範囲から逸脱することなく実行することができることが、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０２６９】
本明細書に記載された実施例および例は、説明の目的のみのためであり、それに照らした様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲内に含まれるものであることが理解される。
【０２７０】
（実施例１）
ＩＭＧＮ５２９に対する応答の抗リンパ腫バイオマーカーの同定
５４株のリンパ腫細胞株（ＡＬＣＬ、未分化大細胞株（ｎ＝５）；ＣＬＬ、慢性リンパ球性白血病（ｎ＝２）；ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞（ｎ＝７）；ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞（ｎ＝２０）；ＭＣＬ、マントル細胞リンパ腫（ｎ＝１０）；ＭＺＬ、辺縁帯リンパ腫（ｎ＝６）；ＰＭＢＣＬ、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｎ＝１）；ＳＭＺＬ、脾性辺縁帯リンパ腫（ｎ＝３））を漸増する用量のＩＭＧＮ５２９または非コンジュゲート細胞毒性ペイロードＤＭ１に７２時間曝露した。ＭＴＴアッセイを使用して細胞増殖を測定した。アポトーシス誘導を、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＡｐｏＴｏｘ−Ｇｌｏ  Ｔｒｉｐｌｅｘアッセイを使用して対照に対するカスパーゼ３／７シグナル活性化の少なくとも１．５倍の増加と定義した。ＣＤ３７の表面発現を細胞蛍光測定により評価した。未処置細胞株にＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｕｍａｎＨＴ−１２  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＢｅａｄＣｈｉｐを用いて遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）を行い、続いてＧＳＥＡ（ＮＥＳ＞｜２｜、Ｐ＜０．０５、ＦＤＲ＜０．２５）およびｌｉｍｍａ  ｔ検定（ＦＣ＞｜１．２｜；Ｐ＜０．０５；トップ２００アップおよびトップ２００ダウン）を行った。
【０２７１】
５４株の細胞株におけるＩＭＧＮ５２９の中央値ＩＣ５０は、７９０ｐＭであった（９５％  Ｃ．Ｉ．、２５０ｐｍ〜７．９ｎＭ）。Ｔ細胞リンパ腫細胞株（ｎ＝８；中央値ＩＣ５０＝２２．５ｎＭ；９５％Ｃ．Ｉ．、１４〜４０ｎＭ）よりもＢ細胞リンパ腫細胞株（ｎ＝４６；中央値ＩＣ５０＝４５０ｐＭ；９５％Ｃ．Ｉ．、１５０〜７８０ｐＭ）の方が活性が高かった（Ｐ＜０．００１）。ＤＭ１についての中央値ＩＣ５０は、３０ｐＭ（Ｃ．Ｉ．９５％、２０〜４０ｐＭ）であり、Ｂ細胞リンパ腫起源とＴ細胞リンパ腫起源との間に差はなかった（図１）。ＩＭＧＮ５２９は、５４株中３３株（６１％）のリンパ腫細胞株にアポトーシスを誘導した。表面ＣＤ３７発現は、Ｔ細胞よりもＢ細胞由来の細胞株の方が高かった（Ｐ＜０．０００１）。ＤＭ１ではなく、ＩＭＧＮ５２９のＩＣ５０値は、個別のＢ細胞またはＴ細胞サブグループ内ではなく、すべての細胞株にわたり、表面ＣＤ３７発現と負の相関関係にあった（Ｒ＝−０．３６；Ｐ＝０．０１）。
【０２７２】
Ｂ細胞株の中で、ＤＬＢＣＬ細胞起源、ＴＰ５３状況、またはＢＣＬ２転座の存在は、ＩＭＧＮ５２９に対する感受性に影響せず、一方で、ＩＣ５０は、ＭＹＣ転座の存在下でより高かった（Ｐ＝０．０１）。ＩＭＧＮ５２９誘導アポトーシスまたはＤＭ１に対する感受性と、ＤＬＢＣＬ細胞起源、ＴＰ５３状況、またはＢＣＬ２もしくはＭＹＣ転座の存在との間に関連性は見られなかった。
【０２７３】
ＩＭＧＮ５２９に高度に感受性であったＤＬＢＣＬ細胞株（ＩＣ５０＜０．８ｎＭ；「Ｓ」）と、より低い感受性／抵抗性のＤＬＢＣＬ細胞株（ＩＣ５０＞３ｎＭまたは＞１０ｎＭ、「Ｒ」）とのベースライン遺伝子発現プロファイリングを、胚中心Ｂ細胞タイプ（ＧＣＢ）（Ｓ、ｎ＝１１；Ｒ、ｎ＝８）および活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）（Ｓ、ｎ＝４；Ｒ、ｎ＝３）について別々に比較した。遺伝子セットエンリッチメント解析（ＧＳＥＡ）およびｌｉｍｍａ  ｔ検定を、細胞株のｍＲＮＡ発現対応答状況の統計解析に使用した。組み合わせた両方のＤＬＢＣＬ群で、ＭＹＣ標的、アンフォールディングしたタンパク質の応答、解糖およびＤＮＡ修復に関与する遺伝子は、ＳよりもＲ細胞株でより多く発現する転写物においてエンリッチされていた（図２Ａ）。低感受性または抵抗性と関連付けられる転写物は、ＧＣＢにおいてＣＤ４４、ＶＩＭ、ＡＮＸＡ２、ＢＣＬ２、ＡＮＸＡ２Ｐ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＮＦＫＢＩＺ、ＣＤＫ６、ＢＩＲＣ５およびＡＢＣ細胞株においてＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＡＤＭ１、ＣＤ８６、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＧ１、ＮＯＴＣＨ１を含んでいた。ＧＣＢおよびＡＢＣ  Ｒの両方でＨＥＢＰ１、ＰＨＢ、ＰＳＭＥ３、ＲＮＵ６−１５、ＲＰＬ１３がより多く発現した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、低酸素、ＩＮＦ−ガンマ応答、ＮＦＫＢを経由するＴＮＦＡシグナル伝達および補体に関与する遺伝子は、ＲよりもＳ細胞株の方が多く発現した（図２Ｂ）。ＩＭＧＮ５２９に対する感受性と関連付けられる遺伝子は、ＧＣＢおよびＡＢＣ細胞株の両方においてＣＤ３７（ＩＭＧＮ５２９標的）、ＣＤ７９Ａ、ＣＨＩ３Ｌ２、ＦＡＭ１１７Ｂ、ＬＰＡＲ５、ＮＦＡＴＣ１、ＰＴＰＮ２２、ＲＢＭ３８、ＳＧＰＰ１、ＳＬＣ６Ａ１６；ＧＣＢにおいてＢＡＳＰ１、ＣＸＣＲ５、ＢＩＫ、ＬＹ８６、ＴＬＲ１０、ＣＤ８６、ＬＣＫ、ＣＤ２２、ＰＴＰＮ２２、ＢＣＬ６、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＣＤＫＮ２Ａ；ＡＢＣにおいてＡＦＦ３、ＰＩＭ１、ＭＧＭＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＮＦＫＢＩＥ、ＳＹＫ、ＦＯＸＯ１を含んでいた。
【０２７４】
これらの実験からの結果は、ＩＭＧＮ５２９が発症前リンパ腫モデルで非常に強い抗腫瘍活性を有することを示した。ＣＤ３７および主にＢＣＲシグナル伝達に関与する遺伝子の高い発現は、ＩＭＧＮ５２９に対する感受性と関連付けられた。逆に、ＭＹＣ転座の存在、ＭＹＣ標的および薬物耐性に関与する遺伝子（ＢＣＬ２、ＢＩＲＣ５、ＣＤＫ６、熱ショックタンパク質、アネキシン、プロテアソーム、およびチューブリン構成成分）の高い発現は、ＩＭＧＮ５２９に対する応答に負の影響を及ぼすように見えた。これらの結果は、調査されるべき組合せに関する処置標的を表す。
【図１】
2020510608.tif 000079
【図２Ａ】
2020510608.tif 000080
【図２Ｂ】
2020510608.tif 000081
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月28日(2019.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2020510608000001.app
【国際調査報告】
2020510608.tif 000082
2020510608.tif 000083