(57)【要約】本開示は、導入又は維持相中に対象からの試料中の抗α４β７インテグリン薬の濃度をそれぞれ評価することによって、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が、治療経過中に抗α４β７インテグリンに対する臨床的応答又は寛解を有することを予測するための方法を提供する。本開示は、少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出することによって、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬処置レジメンでの寛解者になるかどうかを予測するための方法も提供する。【選択図】  図６
2020537746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が、治療経過中に抗α４β７インテグリン薬に対する臨床的応答を有するか又は寛解に達することを予測するための方法であって、
（ａ）導入相中に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象に抗α４β７インテグリン薬を投与するステップ；
（ｂ）前記導入相での前記対象からの試料中の前記抗α４β７インテグリン薬の濃度を評価するステップ；及び
（ｃ）前記導入相での前記抗α４β７インテグリン薬の濃度に基づいて、前記対象がその後の時点で臨床的応答を有するか又は寛解に達するかを決定するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗α４β７インテグリン薬がエンティビオ（登録商標）（ベドリズマブ、ＶＤＺ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記導入相が、前記治療経過の０週目から６週目の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記その後の時点が前記治療経過中の８、１０、１２、１４、１６、２０、２２、２４、３０、３２、４０、４８又は５２週目である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
２週目で≧２３．２μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度が、１４、２２、３０及び５２週目での臨床的応答又は寛解に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
６週目で≧１９．８μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度が、１４、２２、３０及び５２週目での臨床的応答又は寛解に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記臨床的応答又は寛解が、ステロイドフリー寛解、臨床的寛解、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）正常化、４週間のステロイド不使用及び内視鏡的寛解からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＶＤＺの濃度が１４及び２２週目でのＣＲＰの濃度と負に相関する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
導入時のＶＤＺの前記濃度が、臨床的応答を有するか又は寛解に達する対象を同定するために使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
抗α４β７インテグリン薬治療を投与された炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が寛解に達することを予測するための方法であって、
（ａ）維持相中の対象からの試料中の抗α４β７インテグリン薬の濃度を評価するステップ；及び
（ｂ）前記維持相中の前記抗α４β７インテグリン薬の濃度に基づいて、その後の時点で前記対象が寛解に達するかどうかを決定するステップ
を含む、方法。
【請求項１２】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗α４β７インテグリン薬が、エンティビオ（登録商標）（ベドリズマブ、ＶＤＺ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
導入相が前記治療経過の０週目から６週目の間であり、前記維持相が６週間の後である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記寛解が、ステロイドフリー寛解、臨床的寛解、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）正常化、４週間のステロイド不使用及び内視鏡的寛解からなる群から選択されるものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
６週目以後の≧１２μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度が、１４、２２、３０及び５２週目又はその後の寛解と関連する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
６週目以後の≧１３μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度が、１４、２２、３０及び５２週目又はその後の寛解と関連する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
６週目以後の≧１４μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度が、１４、２２、３０及び５２週目又はその後の寛解と関連する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
６週目以後の≧１５μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度が、１４、２２、３０及び５２週目又はその後の寛解と関連する、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が、抗α４β７インテグリン薬処置レジメンでの寛解者になるかどうかを予測するための方法であって、
（ａ）対象からの試料中の、ｓ−ＴＮＦα、ｓ−α４β７、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＣＲＰ、ｓ−ＡＡ、ｓ−ＶＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ；及び
（ｂ）対応する基準値と比較して少なくとも１つの前記予測マーカーの高い又は低いレベルに基づく予測マーカープロファイルにより、抗α４β７インテグリン薬処置への寛解者又は非寛解者として前記対象を分類するステップ
を含む、方法。
【請求項２１】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗α４β７インテグリン薬が、エンティビオ（登録商標）（ベドリズマブ、ＶＤＺ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ｓ−α４β７が寛解者において増加している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ｓ−ＴＮＦα、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１及びｓ−ＶＣＡＭ−１からなる群から選択される１つ又は複数の要素が寛解者において低い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
導入の時点中、ｓ−ＴＮＦα濃度が寛解者において低い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
維持の時点中、ｓ−α４β７が寛解者において高く、ｓ−ＶＣＡＭ−１が寛解者において低い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも２個の予測マーカーを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも３個の予測マーカーを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも４個の予測マーカーを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも５個の予測マーカーを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも６個の予測マーカーを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
７個の予測マーカーを含む、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0002]世界中で発生し、数百万人を苦しませている炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、原因不明の３つの胃腸疾患：クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及び分類不能大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）（ＩＣ）を記載するために使用される総称である。ＩＢＤは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と合わせて、ＩＢＤについて２６億ドルを超える、及びＩＢＳについて８０億ドルを超える費用がかかってアメリカ人の半分がその生涯の間に発症する。これらの高い医療費の主な決定要因は、消化器系疾患及びこれらの疾患がどのように進行するかを診断することの困難さである。ＩＢＤ及びＩＢＳの費用は、年間で全国平均より少なくとも８日間を超える労働を失っているこれらの障害を罹患した人々の産生性の減少によって複雑化している。
【０００２】
[0003]ＩＢＤの処置における抗ＴＮＦα治療の成功にも関わらず、一部の患者集団は処置に抵抗性であり、新たな治療に対する未だ対処されていない医学的必要性を強調している。ベドリズマブは、腸特異的、α４β７インテグリン中和モノクローナルＡｂであり、末梢血球数に影響せず、全身性作用を欠くと考えられている。ベドリズマブは、治療抵抗性患者の管理のための新たな抗炎症処置選択肢である。
【０００３】
[0004]当技術分野には、したがって、薬物有効性をモニターし、治療を最適化するための個別化されたアプローチを使用する潰瘍性大腸炎及びクローン病などの疾患の治療管理の方法に対する必要がある。
【０００４】
〔発明の概要〕
[0005]本開示は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が、治療経過中に抗α４β７インテグリン薬に対する臨床的応答を有するか又は寛解に達することを予測するための方法を提供する。方法は、導入相中に、ＩＢＤを有する対象に抗α４β７インテグリン薬を投与するステップ；前記導入相で前記対象からの試料中の前記抗α４β７インテグリン薬の濃度を評価するステップ；及び前記導入相での前記抗α４β７インテグリン薬の濃度に基づいて、前記対象がその後の時点で臨床的応答を有するか又は寛解に達するかを決定するステップを含む。一部の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である。一部の実施形態では、抗α４β７インテグリン薬は、エンティビオ（ＥＮＴＹＶＩＯ）（登録商標）（すなわち、ベドリズマブ、ＶＤＺ）である。
【０００５】
[0006]一部の実施形態では、導入相は、治療経過の０週目から６週目の間である。一部の実施形態では、その後の時点は、治療経過中の８、１０、１２、１４、１６、２０、２２、２４、３０、３２、４０、４８又は５２週目である。一部の実施形態では、２週目で≧２３．２μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目での臨床的応答又は寛解に関連する。一部の実施形態では、６週目で≧１９．８μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目での臨床的応答又は寛解に関連する。一部の実施形態では、前記臨床的応答又は寛解は、ステロイドフリー寛解、臨床的寛解、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）正常化、４週間のステロイド不使用及び内視鏡的寛解の群から選択されるものである。一部の実施形態では、ＶＤＺの濃度は１４及び２２週目でのＣＲＰの濃度と負に相関する。一部の実施形態では、導入時のＶＤＺの前記濃度は、臨床的応答を有するか又は寛解に達する対象を同定するために使用される。
【０００６】
[0007]同様に、本明細書では、抗α４β７インテグリン薬治療を投与された炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が、寛解に達することを予測するための方法を提供する。方法は、維持相中の対象からの試料中の抗α４β７インテグリン薬の濃度を評価するステップ；及び前記維持相中の前記抗α４β７インテグリン薬の濃度に基づいて、前記対象がその後の時点で寛解に達するかどうかを決定するステップを含む。一部の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である。一部の実施形態では、抗α４β７インテグリン薬は、エンティビオ（登録商標）（ベドリズマブ、ＶＤＺ）である。一部の実施形態では、導入相は治療経過の０週目から６週目の間であり、維持相は６週間の後である。
【０００７】
[0008]一部の実施形態では、寛解は、ステロイドフリー寛解、臨床的寛解、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）正常化、４週間のステロイド不使用及び内視鏡的寛解の群から選択されるものである。一部の実施形態では、６週目以後の≧１２μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目又はその後の寛解と関連する。一部の実施形態では、６週目以後の≧１３μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目又はその後の寛解と関連する。一部の実施形態では、６週目以後の≧１４μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目又はその後の寛解と関連する。一部の実施形態では、６週目以後の≧１５μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目又はその後の寛解と関連する。
【０００８】
[0009]同様に本明細書で提供するのは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が、抗α４β７インテグリン薬処置レジメンでの寛解者（ｒｅｍｉｔｔｅｒ）になることを予測するための方法である。方法は、（ａ）対象からの試料中の、ｓ−ＴＮＦα、ｓ−α４β７、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＣＲＰ、ｓ−ＡＡ、ｓ−ＶＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１又はこれらの組合せの群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ；及び（ｂ）対応する基準値と比較して少なくとも１つの前記予測マーカーの高い又は低いレベルに基づく予測マーカープロファイルにより、抗α４β７インテグリン薬処置への寛解者又は非寛解者として前記対象を分類するステップを含む。一部の実施形態では、抗α４β７インテグリン薬は、エンティビオ（登録商標）（すなわち、ベドリズマブ、ＶＤＺ）である。一部の実施形態では、ｓ−α４β７の濃度は寛解者において増加している。一部の実施形態では、ｓ−ＴＮＦ、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１及びｓ−ＶＣＡＭ−１の群から選択される１つ又は複数の要素は寛解者において低い。一部の実施形態では、導入の時点中、ｓ−ＴＮＦ濃度は寛解者において低い。一部の実施形態では、維持の時点中、ｓ−α４β７は寛解者において高く、ｓ−ＶＣＡＭ−１が寛解者において低い。
【０００９】
[0010]これら及び他の目的物、態様及び実施形態は、以下の詳細な記載及び図を理解することでさらに明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】２２週目に寛解を達成しなかった患者と比較した、２２週目に寛解を達成した患者におけるベドリズマブレベル（ｍｇ／ｍＬ）中央値の変化を示すグラフである。グラフは、２週目、６週目及び１４週目でのベドリズマブレベル中央値における変化を示している。
【図２】２週目、６週目及び１４週目でのベドリズマブ治療のみ（単剤療法）を受けた患者と比較した併用ベドリズマブ治療を受けた患者におけるベドリズマブトラフレベル（ｍｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図３】導入終了時（１４週目）で血清ＶＤＺ濃度中央値が非応答者に対して臨床的応答者において高いことを示す図である。
【図４】治療５２週目までに寛解にあった患者及び治療５２週目までに寛解になかった患者での２、６、１４、２２及び３０週目のＶＤＺレベル間の比較を示す図である。内視鏡的寛解は、粘膜治癒、臨床的寛解及び正常なＣ反応性タンパク質として定義された。
【図５】単剤療法での患者と免疫調節剤との併用治療での患者とでの２、６、１４、２２及び３０週目のＶＤＺレベル間の比較を示す図である。
【図６】２週目に≧２３．２ｍｃｇ／ｍｌのＶＤＺレベル中央値を有する患者と２週目に＜２３．２ｍｃｇ／ｍｌのＶＤＺレベル中央値を有する患者との間の５２週間の寛解率の比較を示す図である。
【図７】６週目に≧１９．８ｍｃｇ／ｍｌのＶＤＺレベル中央値を有する患者と６週目に＜１９．８ｍｃｇ／ｍｌのＶＤＺレベル中央値を有する患者との間の５２週間の寛解率の比較を示す図である。
【図８】２週目での血清ＶＤＺ四分位レベルごとの５２週目での寛解率を示す図である。
【図９】６週目での血清ＶＤＺ四分位レベルごとの５２週目での寛解率を示す図である。
【図１０】ＶＤＺ濃度四分位の上昇と維持治療中の副腎皮質ステロイドフリー臨床的及び生化学的寛解（主要転帰）の率の高さとの関連を示す図である。
【図１１】ＶＤＺ濃度四分位の上昇と維持治療中の副腎皮質ステロイドフリー内視鏡的寛解率を示す図である。
【図１２】ＶＤＺ濃度四分位の上昇と維持治療中の副腎皮質ステロイドフリー完全寛解（ｄｅｅｐ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）の率の高さとの関連を示す図である。
【図１３Ａ】ベドリズマブ治療前のベースラインバイオマーカーを有するＵＣ患者におけるＶＤＺ治療２６週間後のバイオマーカーにおける変化を示す図である。（Ａ）０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定した可溶性腫瘍壊死因子（ｓ−ＴＮＦ）濃度。
【図１３Ｂ】ベドリズマブ治療前のベースラインバイオマーカーを有するＵＣ患者におけるＶＤＺ治療２６週間後のバイオマーカーにおける変化を示す図である。（Ｂ）０、２、６、１４及び２６週目に測定したｓ−α４β７及び可溶性粘膜血管アドレシン細胞接着分子（ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１）の濃度。
【図１３Ｃ】ベドリズマブ治療前のベースラインバイオマーカーを有するＵＣ患者におけるＶＤＺ治療２６週間後のバイオマーカーにおける変化を示す図である。（Ｃ）０、２、６、１４及び２６週目に測定した血清アミロイドＡ（ｓ−ＡＡ）濃度。
【図１３Ｄ】ベドリズマブ治療前のベースラインバイオマーカーを有するＵＣ患者におけるＶＤＺ治療２６週間後のバイオマーカーにおける変化を示す図である。（Ｄ）０、２、６、１４及び２６週目に測定した可溶性血管細胞接着分子−１（ｓ−ＶＣＡＭ−１）濃度。
【図１４Ａ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で臨床的寛解にあるＵＣ患者及び臨床的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ａ）臨床的寛解にある、及び臨床的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−ＴＮＦ濃度。
【図１４Ｂ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で臨床的寛解にあるＵＣ患者及び臨床的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｂ）臨床的寛解にある、及び臨床的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−α４β７濃度。
【図１４Ｃ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で臨床的寛解にあるＵＣ患者及び臨床的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｃ）臨床的寛解にある、及び臨床的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１濃度。
【図１４Ｄ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で臨床的寛解にあるＵＣ患者及び臨床的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｄ）臨床的寛解にある、及び臨床的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたＣＲＰ濃度。
【図１４Ｅ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で臨床的寛解にあるＵＣ患者及び臨床的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｅ）臨床的寛解にある、及び臨床的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−ＡＡ濃度。
【図１４Ｆ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で臨床的寛解にあるＵＣ患者及び臨床的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｆ）臨床的寛解にある、及び臨床的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定された可溶性細胞内接着分子−１（ｓ−ＩＣＡＭ−１）濃度。
【図１４Ｇ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で臨床的寛解にあるＵＣ患者及び臨床的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｇ）臨床的寛解にある、及び臨床的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−ＶＣＡＭ−１濃度。
【図１４Ｈ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で臨床的寛解にあるＵＣ患者及び臨床的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｈ）臨床的寛解にある、及び臨床的寛解にないＵＣ患者について２、６、１４及び２６週目に測定されたＶＤＺ濃度。
【図１５Ａ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で内視鏡的寛解にあるＵＣ患者及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ａ）内視鏡的寛解にある、及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−ＴＮＦ濃度。
【図１５Ｂ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で内視鏡的寛解にあるＵＣ患者及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｂ）内視鏡的寛解にある、及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−α４β７濃度。
【図１５Ｃ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で内視鏡的寛解にあるＵＣ患者及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｃ）内視鏡的寛解にある、及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１濃度。
【図１５Ｄ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で内視鏡的寛解にあるＵＣ患者及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｄ）内視鏡的寛解にある、及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたＣＲＰ濃度。
【図１５Ｅ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で内視鏡的寛解にあるＵＣ患者及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｅ）内視鏡的寛解にある、及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−ＡＡ濃度。
【図１５Ｆ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で内視鏡的寛解にあるＵＣ患者及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｆ）内視鏡的寛解にある、及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−ＩＣＡＭ−１濃度。
【図１５Ｇ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で内視鏡的寛解にあるＵＣ患者及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｇ）内視鏡的寛解にある、及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者について０（ベースライン）、２、６、１４及び２６週目に測定されたｓ−ＶＣＡＭ−１濃度。
【図１５Ｈ】線形混合効果モデルを使用した、維持中で内視鏡的寛解にあるＵＣ患者及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者についての２６週間にわたるバイオマーカー傾向を示す図である。（Ｈ）内視鏡的寛解にある、及び内視鏡的寛解にないＵＣ患者について２、６、１４及び２６週目に測定されたＶＤＺ濃度。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
Ｉ．定義
[0026]用語「炎症性腸疾患」又は「ＩＢＤ」は、例えば、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及び分類不能大腸炎（ＩＣ）などの胃腸疾患を含む。炎症性腸疾患（例えばＣＤ、ＵＣ及びＩＣ）は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む胃腸管のすべての他の障害、症候群及び異常から識別される。
【００１２】
[0027]本明細書において使用される用語「試料」は、患者から得られた任意の生物学的検体を含む。試料として、非限定的に、全血、血漿、血清、赤血球、白血球（例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞）、管洗浄液（ｄｕｃｔａｌ  ｌａｖａｇｅ  ｆｌｕｉｄ）、乳頭吸引液、リンパ（例えば、リンパ節の播種性腫瘍細胞）、骨髄吸引液、唾液、尿、大便（すなわち、便）、痰、気管支肺胞洗浄液、涙、穿刺吸引液（例えば、無作為乳輪周囲穿刺吸引によって収集）、任意の他の体液、炎症の部位の生検（例えば、針生検）などの組織試料及びその細胞抽出物が挙げられる。一部の実施形態では、試料は、全血又は血漿、血清若しくは細胞沈殿などのその分画成分である。他の実施形態では、試料は、当技術分野において周知の任意の技術を使用してＰＢＭＣ及び／又はＰＭＮ細胞を単離することによって得られる。さらに他の実施形態では、試料は、例えば胃腸管又は滑膜組織の一部などの炎症の部位からの組織生検である。
【００１３】
[0028]用語「マーカー」又は「バイオマーカー」として、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象がベドリズマブ処置に応答するかどうかを予測するために使用できる任意の生化学的マーカー、血清学的マーカー、遺伝子マーカー又は他の臨床的若しくは超音波検査的特徴が挙げられる。マーカーは、ベドリズマブ治療の応答者又は非応答者である対象からの試料を分類するために使用できる。一部の実施形態では、マーカーは、個体におけるＩＢＤの予後を提供するために統計解析と合わせて利用される。
【００１４】
[0029]用語「分類すること」は、試料を疾患状態と「関連付けること」又は疾患状態で「カテゴリー化すること」を含む。ある特定の場合では「分類すること」は、統計的証拠、経験的証拠又は両方に基づく。ある特定の実施形態では、分類する方法及びシステムは、周知の疾患状態を有する試料のいわゆる訓練セットを使用する。確立されると、訓練データセットは、試料の未知の疾患状態を分類するためにそれに対して未知試料の特性が比較される基礎、モデル又は鋳型として役立つ。ある特定の場合では、試料を分類することは、試料の疾患状態を診断することに類する。ある特定の他の場合では、試料を分類することは、別の疾患状態から試料の疾患状態を識別することに類する。
【００１５】
[0030]用語「個体」、「対象」又は「患者」は、典型的にはヒトを指すが、例えば他の霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ブタなどを含む他の動物も指す。
【００１６】
[0031]用語「予後」は、ＵＣ若しくはＣＤの可能性の高い経過及び転帰、又は疾患からの回復の見込みの予測を含む。
【００１７】
[0032]用語「ＵＣ又はＣＤの進行又は後退をモニタリングすること」は、個体の疾患状態（例えば、ＵＣの重症度）を決定するための本開示の方法の使用を含む。一部の態様では、本開示の方法は、例えば、試料中の少なくとも１つのマーカーの存在又はレベルに基づいて個体においてＵＣが急速に又はゆっくりのいずれかで進行する可能性を決定することによって、ＵＣ又はＣＤの進行を予測するためにも使用できる。他の態様では、本開示の方法は、例えば、試料中の少なくとも１つのマーカーの存在又はレベルに基づいて個体においてＵＣが急速に又はゆっくりのいずれかで後退する可能性を決定することによって、ＵＣの後退を予測するためにも使用できる。
【００１８】
[0033]用語「治療経過」は、ＵＣ又はＣＤに伴う１つ又は複数の症状を軽減する又は予防するために取られる任意の治療的アプローチを含む。用語は、ＵＣを有する個体の健康を改善するために有用な任意の化合物、薬物、手順又はレジメンを投与することを包含し、治療剤及び手術のいずれも含む。当業者は、治療経過又は現在の治療経過の用量が、例えば本開示の方法に基づいて変更され得ることを理解する。
【００１９】
[0034]本明細書において使用される、表現「その後の時点で」は、「その後の時点まで」及び「その後の時点内又は「将来の期日」などの表現を含む。例えば、対象が、治療経過中のその後の時点で抗α４β７インテグリン薬に臨床的応答を有するか、又は寛解に達するか、又は抗α４β７インテグリン薬（例えば、ベドリズマブ）に対する自己抗体を生じるかを予測するための方法は、対象が治療経過中のその後の時点までに抗α４β７インテグリン薬に臨床的応答を有するか、又は寛解に達するか、又は抗α４β７インテグリン薬（例えば、ベドリズマブ）に対する自己抗体を生じるかを予測するための方法、及び対象が治療経過中のその後の時点内に抗α４β７インテグリン薬に臨床的応答を有するか、又は寛解に達するか、又は抗α４β７インテグリン薬（例えば、ベドリズマブ）に対する自己抗体を生じるかを予測するための方法を含む。
【００２０】
[0035]「四分位分析」では、データの範囲を４つの等しい部分に分割する３つの数（値）がある。第１四分位（「低四分位」とも称される）は、その下にデータの下部２５パーセントがある数である。第２四分位（「中央値」）は、範囲を中央で分割し、その下にデータの５０パーセントを有する。第３四分位（「上四分位」とも称される）は、その下にデータの７５パーセント、その上にデータの上部２５パーセントを有する。非限定的例として、四分位分析は、第１四分位（＜２５％）のマーカーレベルが値１をアサインされ、第２四分位（２５〜５０％）のマーカーレベルが値２をアサインされ、第３四分位（５１％〜＜７５％）のマーカーレベルが値３をアサインされ、第４四分位（７５％〜１００％）のマーカーレベルが値４をアサインされるように、本明細書に記載の抗体又は他のタンパク質マーカーなどのマーカーの濃度レベルに適用され得る。
【００２１】
[0036]本明細書において使用される、用語「応答」、「患者応答」又は「対象応答」は、抗α４β７インテグリン治療を受けている患者又は対象の転帰を指す。患者の応答は、抗α４β７インテグリン治療中の任意の時点で評価されてもよく、非限定的にＩＢＤ進行の、減速及び完全な停止を含むある程度の抑制；ＩＢＤエピソード及び／若しくは症状の数の低減；病変のサイズの低減；疾患重症度の抑制（すなわち、低減、減速若しくは完全なストップ）；障害に伴う１つ若しくは複数の症状の、ある程度の、緩和；及び／又は処置後の無病提示（ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の長さの増加を含む、患者への利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価できる。用語「応答性」は、臨床的応答、臨床的寛解、内視鏡的応答及び内視鏡的寛解を含む測定可能な応答を指す。抗α４β７インテグリン治療を受けている又は抗α４β７インテグリン治療を受けたことがある臨床的寛解及び／又は内視鏡的寛解にある患者又は対象は、「寛解者」と称される。抗α４β７インテグリン治療を受けた後に臨床的寛解又は内視鏡的寛解にない患者又は対象は「非寛解者」と称される。
【００２２】
[0037]本明細書において使用される、ＵＣ対象に関する用語「臨床的寛解」は、部分的メイヨースコア（ｐａｒｔｉａｌ  Ｍａｙｏ  ｓｃｏｒｅ）２ポイント以下及び／又は医師総合評価（ＰＧＡ）スコア０並びに処置中断及び結腸切除のどちらもないこと、を指す。クローン病「臨床的寛解」は、ハーベイブラッドショー指数（Ｈａｒｖｅｙ  Ｂｒａｄｓｈａｗ  Ｉｎｄｅｘ）（ＨＢＩ）スコア４、３、２、１、０などの５未満を指す。
【００２３】
[0038]本明細書において使用される、ＵＣ対象に関する用語「内視鏡的寛解」は、内視鏡検査でのメイヨー内視鏡スコア（Ｍａｙｏ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  ｓｕｂ−ｓｃｏｒｅ）（ＥＳＳ）＜２（すなわち、０又は１）を指す。クローン病「内視鏡的寛解」は、ＣＤ患者でのクローン病についての内視鏡スコア（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｓｃｏｒｅ）（ＳＥＳ）＜３又は潰瘍形成の非存在を指す。
【００２４】
ＩＩ．実施形態の詳細な記載
[0039]本開示は、
（ａ）導入相中に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象に抗α４β７インテグリン薬（例えば、ＶＤＺ）を投与するステップ；
（ｂ）前記導入相でのＩＢＤ患者対象からの試料中の前記抗α４β７インテグリン薬のレベル（例えば、ＶＤＺ濃度）を評価するステップ；及び
（ｃ）前記導入相での前記抗α４β７インテグリン薬（例えば、ＶＤＺ）のレベルに基づいて、ＩＢＤ患者がその後の時点で臨床的応答を有するか又は寛解に達するかを決定するステップ
を含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が、治療経過（例えば、ＶＤＺ処置）中に抗α４β７インテグリン薬に対する臨床的応答を有するか、又は寛解に達するかを予測するための方法を提供する。
【００２５】
[0040]本開示は、
（ａ）維持相中のＩＢＤ対象からの試料中の抗α４β７インテグリン薬の濃度を評価するステップ；及び
（ｂ）前記維持相中の前記抗α４β７インテグリン薬の濃度に基づいて、前記対象がその後の時点で寛解に達するかどうかを決定するステップ
を含む、抗α４β７インテグリン薬治療（例えば、ＶＤＺ処置）を投与されている内にＩＢＤを有する対象が、寛解に達するかどうかを予測するための方法も提供する。
【００２６】
[0041]追加的に、本開示は、
（ａ）対象からの試料中の少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定するステップ；及び
（ｂ）対応する基準値と比較して少なくとも１つの前記予測マーカーの高い又は低いレベルに基づく予測マーカープロファイルにより、抗α４β７インテグリン薬処置への寛解者又は非寛解者として前記対象を分類するステップ
を含む、ＩＢＤを有する対象が、抗α４β７インテグリン薬処置レジメンでの寛解者になるかどうかを予測するための方法も提供する。
【００２７】
[0042]ある特定の態様では、抗α４β７インテグリン薬、ベドリズマブ（エンティビオ（登録商標））は、中等度から重度の活性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）を有し、臨床的応答を導入する及び維持する、臨床的寛解を導入する及び維持する、粘膜の内視鏡的外観を改善する、及び副腎皮質ステロイドフリー寛解を達成するための腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に不十分な応答を有する、応答を有さない若しくは不耐性である又は副腎皮質ステロイドに不十分な応答を有する、不耐性である若しくは依存を実証した成人患者に適用されている。
【００２８】
[0043]ベドリズマブは、静脈内注入として約３０分間にかけて投与され得る。ＵＣ又はＣＤを有する成人での推奨投薬量は、例えば、導入治療としてゼロ、２及び６週間、次いで維持治療としてその後２〜８週間ごと（すなわち、８週間、１４週間、２２週間、２６週間など）に静脈内注入によって投与される３００ｍｇである。代替的に維持治療は、４週間ごとにベドリズマブを投与することを含んでもよい。治療は、１４週目までに治療的利益の証拠を示さない患者において中止される場合がある。
【００２９】
[0044]一部の実施形態では、導入相中に抗α４β７インテグリン薬（例えば、ＶＤＺ）を投与されたＩＢＤ患者のＶＤＺ濃度は、患者が治療のその後の時点において抗α４β７インテグリン薬（例えば、ＶＤＺ）に臨床的応答を有するか、又は寛解に達するかの予測になる。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、０〜１０週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、１〜９週間、２〜８週間、３〜７週間又は４〜６週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、０〜８週間、０〜７週間、０〜６週間、０〜５週間、０〜４週間、０〜３週間、０〜２週間又は０〜１週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、０〜６週間である。
【００３０】
[0045]一部の実施形態では、導入相中のＩＢＤ患者のＶＤＺ濃度が臨床的応答又は寛解の予測になるＶＤＺ治療のその後の時点は、８〜７２週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療のその後の時点は、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３６、４２、４６、５２、６０、６８及び／又は７２週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療のその後の時点は、８〜６０週間、１０〜５２週間、１４〜４６週間及び／又は２０〜３０週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療のその後の時点は、８、１０、１２、１４、１６、２０、２２、２４、３０、３２、４０及び／又は５２週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療のその後の時点は、８週間、１０週間、１４週間、２２週間、３０週間及び／又は５２週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療のその後の時点は、１４週間、２２週間、３０週間及び５２週間である。
【００３１】
[0046]一部の実施形態では、ＶＤＺ治療を受け、導入相中に１０〜１００μｇ／ｍｌの間又はこれを超えるＶＤＺレベルを有するＩＢＤ患者は、ＶＤＺ治療のその後の時点での臨床的応答又は寛解に関連する。一部の実施形態では、導入相中の１０μｇ／ｍｌ、１５μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、２５μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ又はこれを超えるＶＤＺ濃度は、ＶＤＺ治療のその後の時点での臨床的応答又は寛解に関連する。一部の実施形態では、導入相中の≧１５μｇ／ｍｌ、≧１８μｇ／ｍｌ、≧２０μｇ／ｍｌ、≧２２μｇ／ｍｌ、≧２４μｇ／ｍｌ、≧２６μｇ／ｍｌ、≧２８μｇ／ｍｌ、≧３０μｇ／ｍｌ、≧３５μｇ／ｍｌ又は≧４０μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、ＶＤＺ治療のその後の時点での臨床的応答又は寛解に関連する。一部の実施形態では、０週目から４週目の間での≧２３．２μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目での臨床的応答又は寛解に関連する。一部の実施形態では、４週目から１０週目の間での≧１９．８μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目での臨床的応答又は寛解に関連する。一部の実施形態では、２週目での≧２３．２μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目での臨床的応答又は寛解に関連する。一部の実施形態では、６週目での≧１９．８μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目での臨床的応答又は寛解に関連する。
【００３２】
[0047]一部の実施形態では、抗α４β７インテグリン薬（例えば、ＶＤＺ）治療の維持相中に抗α４β７インテグリン薬（例えば、ＶＤＺ）を投与されたＩＢＤ患者のＶＤＺ濃度は、患者がその後の時点で寛解に達するかどうかの予測になる。抗α４β７インテグリン薬（例えば、ＶＤＺ）治療の維持相は、抗α４β７インテグリン薬（例えば、ＶＤＺ）治療の導入相後に存在する。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、０〜１０週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、１〜９週間、２〜８週間、３〜７週間又は４〜６週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、０〜８週間、０〜７週間、０〜６週間、０〜５週間、０〜４週間、０〜３週間、０〜２週間又は０〜１週間である。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の導入相は、０〜６週間である。
【００３３】
[0048]一部の実施形態では、その際のＩＢＤ患者のＶＤＺ濃度が寛解の予測になるＶＤＺ治療の維持相は、ＶＤＺ治療の１〜３０週間後に始まる。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の維持相は、ＶＤＺ治療の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８又は３０週間後に始まる。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の維持相は、ＶＤＺ治療の１〜２６週間、２〜２４週間、３〜２２週間、４〜２０週間、５〜１８週間、６〜１６週間、７〜１４週間、８〜１２週間又は９〜１０週間後に始まる。一部の実施形態では、ＶＤＺ治療の維持相は、ＶＤＺ治療の２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間又は１２週間後に始まる。一部の実施形態では、その際のＩＢＤ患者のＶＤＺ濃度が寛解の予測になるＶＤＺ治療の維持相は、ＶＤＺ治療の８週間後に始まる。代替的に、その際のＩＢＤ患者のＶＤＺ濃度が寛解の予測になるＶＤＺ治療の維持相は、ＶＤＺ治療の６週間後に始まる。一部の実施形態では、導入相は、治療経過の０週目から６週目の間であり、維持は、６週間の後、例えばその後の２〜８週間ごと（すなわち、８週目、１４週目、２２週目、２６週目など）である。一部の実施形態では、治療の維持相は、４週間ごとにベドリズマブを投与することを含んでもよい。
【００３４】
[0049]一部の実施形態では、維持相ＶＤＺ濃度によって予測されるＩＢＤ患者が寛解に達し得るその後の時点は、８〜７２週間又はそれ以後である。一部の実施形態では、その後の時点は、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３６、４２、４６、５２、６０、６８及び７２週間又はそれ以後である。一部の実施形態では、その後の時点は、８〜７０週間又はそれ以後、９〜６８週間又はそれ以後、１０〜６４週間又はそれ以後、１２〜５６週間又はそれ以後、１４〜５２週間又はそれ以後、１８〜４６週間又はそれ以後、２０〜４２週間又はそれ以後及び２２〜３０週間又はそれ以後である。一部の実施形態では、維持相ＶＤＺ濃度によって予測されるＩＢＤ患者が寛解に達し得るその後の時点は、８、１０、１２、１４、１６、２０、２２、２４、３０、３２、４０及び５２週間又はそれ以後である。一部の実施形態では、維持相ＶＤＺ濃度によって予測されるＩＢＤ患者が寛解に達し得るその後の時点は、８週間、１０週間、１４週間、２２週間、３０週間及び５２週間又はそれ以後である。一部の実施形態では、維持相ＶＤＺ濃度によって予測されるＩＢＤ患者が寛解に達し得るその後の時点は、１４週間、２２週間、３０週間及び５２週間又はそれ以後である。
【００３５】
[0050]一部の実施形態では、抗α４β７インテグリン薬（例えば、ＶＤＺ）治療を受け、維持相中に５〜１００μｇ／ｍｌの間又はこれを超えるＶＤＺレベルを有するＩＢＤ患者は、その後の時点での寛解に関連する。一部の実施形態では、維持相中の５μｇ／ｍｌ、６μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、１１μｇ／ｍｌ、１２μｇ／ｍｌ、１３μｇ／ｍｌ、１４μｇ／ｍｌ、１５μｇ／ｍｌ、１６μｇ／ｍｌ、１７μｇ／ｍｌ、１８μｇ／ｍｌ、１９μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、２２μｇ／ｍｌ、２５μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、３５μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、９０μｇ／ｍｌ又はこれを超えるＶＤＺ濃度は、その後の時点での寛解に関連する。一部の実施形態では、維持相中の≧１０μｇ／ｍｌ、≧１１μｇ／ｍｌ、≧１２μｇ／ｍｌ、≧１３μｇ／ｍｌ、≧１４μｇ／ｍｌ、≧１５μｇ／ｍｌ、≧１６μｇ／ｍｌ、≧１７μｇ／ｍｌ、≧１８μｇ／ｍｌ、≧２０μｇ／ｍｌ、≧２２μｇ／ｍｌ、≧２４μｇ／ｍｌ、≧２８μｇ／ｍｌ、≧３２μｇ／ｍｌ、≧３５又は≧４０μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、その後の時点での寛解に関連する。
【００３６】
[0051]一部の実施形態では、４週間又はそれ以後の≧１２μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、その後の時点での寛解に関連する。一部の実施形態では、４週間又はそれ以後の≧１３μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、その後の時点での寛解に関連する。一部の実施形態では、４週間又はそれ以後の≧１４μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、その後の時点での寛解に関連する。一部の実施形態では、４週間又はそれ以後の≧１５μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、その後の時点での寛解に関連する。一部の実施形態では、６週目以後の≧１２μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目又はその後での寛解に関連する。一部の実施形態では、６週目以後の≧１３μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目又はその後での寛解に関連する。一部の実施形態では、６週目以後の≧１４μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目又はその後での寛解に関連する。一部の実施形態では、６週目以後の≧１５μｇ／ｍｌのＶＤＺ濃度は、１４、２２、３０及び５２週目又はその後での寛解に関連する。
【００３７】
Ａ．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）
[0052]炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、大腸及び小腸の炎症性状態の群である。ＩＢＤの主な形態は、クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。ＩＢＤの他の稀な形態として、例えば分類不能大腸炎（ＩＣ）、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、ベチェット症候群、感染性大腸炎などが挙げられる。米国特許出願公開第２００８／０１３１４３９号、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ」は、すべての目的について参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
１．クローン病
[0053]クローン病（ＣＤ）は、胃腸管の任意の部分に生じ得る慢性炎症の疾患である。一般に小腸の遠位部、すなわち回腸、及び盲腸が冒される。他の場合では、疾患は、小腸、結腸又は肛門結腸領域に限局される。ＣＤは、時に十二指腸及び胃に、及びさらに稀には食道及び口腔に生じる。
【００３９】
[0054]ＣＤの不定の臨床所見は、一部は疾患の解剖学的局所性の変化の結果である。ＣＤの最も頻度が高い症状は、腹部痛、下痢及び反復性の発熱である。ＣＤは、一般に腸閉塞又は瘻孔、腸の罹患したループ間の異常な経路を伴う。ＣＤは、眼、関節及び皮膚の炎症、肝疾患、腎結石並びにアミロイドーシスなどの合併症も含む。付加的に、ＣＤは、腸がんのリスクの増加と関連する。
【００４０】
[0055]いくつかの特性は、ＣＤの病態に特徴的である。貫壁性炎症として周知のＣＤに伴う炎症は、腸壁のすべての層を巻き込む。例えば肥厚部及び浮腫も、疾患の長期にわたる形態で生じる線維症を伴って、典型的には腸壁全体に出現する。ＣＤの特徴的な炎症は、炎症組織のセグメントにおいて不連続的であり、「非連続性病変（ｓｋｉｐ  ｌｅｓｉｏｎｓ）」として周知であり、外観的に正常な腸によって分離されている。さらに線状潰瘍形成、浮腫及び介在組織の炎症は、ＣＤに特有である腸粘膜の「敷石状（ｃｏｂｂｌｅｓｔｏｎｅ）」外観を生じる。
【００４１】
[0056]ＣＤの特質は、一般に粘膜下層において見出される肉芽腫として周知の炎症性細胞の分散した凝集の存在である。一部のＣＤ症例は、典型的な分散した凝集を示すが、他は散在性の肉芽腫性反応又は非特異的な貫壁性炎症を示す。結果として、肉芽腫の非存在も疾患と一致するが、分散した肉芽腫の存在はＣＤを示している。したがって、肉芽腫の存在よりもむしろ貫壁性又は非連続的な炎症が、ＣＤの好ましい診断指標である（Ｒｕｂｉｎ  ａｎｄ  Ｆａｒｂｅｒ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９４））。
【００４２】
[0057]クローン病は、進行した場合の疾患の挙動によってカテゴリー化され得る。このことは、クローン病のウィーン分類において形式を整えられた。Ｇａｓｃｈｅら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，６：８〜１５（２０００）を参照されたい。クローン病には３つの疾患提示のカテゴリーがある：（１）狭窄、（２）穿通及び（３）炎症。狭窄疾患は、腸閉塞（ｂｏｗｅｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）又は便の径の変化を生じる場合がある腸の狭小化を生じる。穿通疾患は、腸と皮膚などの他の構造との間に異常な経路（瘻孔）を作る。炎症性疾患（非狭窄非穿通疾患としても周知）は、狭窄又は瘻孔を生じることなく炎症を生じる。
【００４３】
[0058]このようにクローン病は、胃腸管を冒し、類似の症状を生じる場合がある多数の不均一な疾患サブタイプを表す。ＣＤを参照して本明細書において使用される用語「臨床サブタイプ」は、ＣＤの１つの分類を他から区別する一連の臨床基準によって定義されるＣＤの分類を含む。非限定的例として、ＣＤを有する対象は、本明細書に記載の狭窄（例えば、内部狭窄）、穿通（例えば、内部穿通）若しくは炎症性疾患を有するとして分類され得る又は、これらの対象は追加的に若しくは代替的に線維狭窄（ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｔｉｃ）疾患、小腸疾患、内部穿孔性疾患、肛門周囲瘻孔形成疾患、ＵＣ様疾患、小腸手術の必要、ＵＣの特性の欠如又はこれらの組合せを有するとして分類され得る。
【００４４】
[0059]ある特定の場合では、ＣＤを有する対象は、狭窄又は穿通表現型によって特徴付けられる臨床サブタイプである合併ＣＤを有するとして分類され得る。ある特定の他の場合では、ＣＤを有する対象は、次の合併症：線維狭窄、内部穿通疾患及び小腸手術の必要、の１つ又は複数によって特徴付けられるＣＤの形態を有するとして分類され得る。さらなる場合では、ＣＤを有する対象は、小腸手術を必要とする線維狭窄疾患の高悪性度形態を有するとして分類され得る。これらのサブタイプに関連する基準は、例えばＧａｓｃｈｅら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，６：８〜１５（２０００）；Ａｂｒｅｕら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２３：６７９〜６８８（２００２）；Ｖａｓｉｌｉａｕｓｋａｓら、Ｇｕｔ，４７：４８７〜４９６（２０００）；Ｖａｓｉｌｉａｕｓｋａｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１０：１８１０〜１８１９（１９９６）；及びＧｒｅｅｎｓｔｅｉｎら、Ｇｕｔ，２９：５８８〜５９２（１９８８）に記載されている。
【００４５】
[0060]ＣＤの「線維狭窄サブタイプ」は、線維狭窄性疾患の１つ又は複数の認められた特徴によって特徴付けられるＣＤの分類である。線維狭窄性疾患のそのような特徴として、これだけに限らないが、確認された持続性腸閉塞又は腸閉塞のための腸切除術が挙げられる。ＣＤの線維狭窄サブタイプは、穿孔、膿瘍又は瘻孔などの他の症状を伴う場合があり、悪心、嘔吐、腹部膨満及び固形食品を摂取できないなどの腸の閉塞の持続的な症状によってさらに特徴付けられる場合がある。ＣＤの線維狭窄サブタイプを有する患者の腸管Ｘ線は、例えば妨害物の位置の前の腸の膨満を示す場合がある。
【００４６】
[0061]ＣＤの線維狭窄サブタイプを有する対象における小腸手術の必要は、このサブタイプのさらに高悪性度形態を示している場合がある。ＣＤの追加的サブタイプも当技術分野において周知であり、規定の臨床基準を使用して同定され得る。例えば、内部穿通疾患は、腸−腸（ｅｎｔｅｒｏ−ｅｎｔｅｒｉｃ）の又は腸−嚢胞（ｅｎｔｅｒｏ−ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）瘻孔、腹腔内膿瘍又は小腸穿孔の現在の又は以前の証拠によって定義されるＣＤの臨床サブタイプである。肛門周囲穿通疾患は、肛門周囲瘻孔若しくは膿瘍又は直腸腟瘻のいずれかの現在の又は以前の証拠によって定義されるＣＤの臨床サブタイプである。ＣＤのＵＣ様臨床サブタイプは、左側結腸合併症（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）、出血又は緊急性の症状、及び結腸生検でのクリプト膿瘍の現在の又は以前の証拠によって定義され得る。疾患位置は、１つ又は複数の内視鏡的、放射線学的又は病態的研究に基づいて分類され得る。
【００４７】
[0062]当業者は、ＣＤの臨床サブタイプ間に重複が存在し得ること、及びＣＤを有する対象がＣＤの１つより多い臨床サブタイプを有する場合があることを理解する。例えば、ＣＤを有する対象は、ＣＤの線維狭窄サブタイプを有する場合があり、小腸手術の必要又は内部穿通疾患サブタイプによって特徴付けられる臨床サブタイプについての臨床基準にも合致する場合もある。同様に、本明細書に記載のマーカーは、ＣＤの１つより多い臨床サブタイプと関連する場合がある。
【００４８】
２．潰瘍性大腸炎
[0063]潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、痙攣、腹部痛、直腸出血、血液、膿及び粘液の緩い排出（ｌｏｏｓｅ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）を伴う慢性の下痢によって特徴付けられる大腸の疾患である。ＵＣの所見は、広範に変化する。増悪及び寛解のパターンは、約７０％のＵＣ患者の臨床経過を典型的に表すが、ＵＣを有する一部の患者において寛解を伴わない連続的な症状が存在する。ＵＣの局所及び全身性合併症として、関節炎、ぶどう膜炎などの眼の炎症、皮膚潰瘍及び肝疾患が挙げられる。付加的に、ＵＣ及び疾患の特に長期にわたる広範な形態は、結腸癌のリスクの増加に関連する。
【００４９】
[0064]ＵＣは、直腸の最遠位部分から不定の距離で近位に通常拡がる散在性疾患である。用語「左側大腸炎」は、結腸の遠位部に生じ、脾弯曲部にまで拡がる炎症を記載している。直腸の温存又は結腸の右側（近位部）だけの併発は、ＵＣでは稀である。ＵＣの炎症プロセスは、結腸に限定され、例えば小腸、胃又は食道には生じない。付加的に、ＵＣは、粘膜の表面の炎症によって識別され、一般に腸壁のより深い層を温存する。変性性腸内クリプトが好中球で満たされているクリプト膿瘍も、ＵＣに典型的である（Ｒｕｂｉｎ  ａｎｄ  Ｆａｒｂｅｒ、上記）。
【００５０】
[0065]ＵＣに関して、ある特定の場合では症状の変動性は、疾患の程度（すなわち、炎症性である結腸及び直腸の量）及び炎症の強度における差異を反映している。疾患は、直腸で始まり、さらなる器官を巻き込んで結腸に「上がって」移動する。ＵＣは、罹患した結腸の量によってカテゴリー化され得る。典型的には、直腸及び直腸に隣接する結腸の短いセグメントに限定される炎症を有する患者は、結腸のさらに広汎性の炎症を有する患者よりも穏やかな症状及び良好な予後を有する。
【００５１】
[0066]しばしば直腸が温存される斑状疾患であるＣＤと比較して、ＵＣは、通常近位より遠位でより重症である結腸の連続的な炎症によって特徴付けられる。ＵＣにおける炎症は、表在性であり、通常粘膜層に限定されており、好中球を含む急性炎症性浸潤及びクリプト膿瘍によって特徴付けられる。対照的に、ＣＤは、必ずではないがしばしば肉芽腫が存在して腸壁の厚さ全体を冒す。回盲弁で終結する、又は遠位の結腸にある疾患は、ＵＣを示している一方で、回腸末端の併発、敷石様外観、孤立性潰瘍又は瘻孔は、ＣＤを示唆している。
【００５２】
[0067]潰瘍性大腸炎のさまざまな種類は、炎症の位置及び程度に応じて分類される。ＵＣに関連して本明細書において使用される、用語「臨床サブタイプ」は、ＵＣの１つの分類を別のものから識別する一連の臨床基準によって定義されたＵＣの分類を含む。非限定的例として、ＵＣを有する対象は、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、左側大腸炎、全大腸炎、劇症大腸炎及びこれらの組合せを有するとして分類され得る。これらのサブタイプに関する基準は、例えばＫｏｒｎｂｌｕｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，９９：１３７１〜８５（２００４）に記載されている。
【００５３】
[0068]潰瘍性直腸炎は、直腸に限定される炎症によって定義されるＵＣの臨床サブタイプである。直腸Ｓ状結腸炎は、直腸及びＳ状結腸を冒すＵＣの臨床サブタイプである。左側大腸炎は、結腸の左側全体、直腸から結腸が脾臓の近くで曲がり、上腹部を進み始める位置まで（脾弯曲部）を冒すＵＣの臨床サブタイプである。全大腸炎は、結腸全体を冒すＵＣの臨床サブタイプである。劇症大腸炎は稀だが、全大腸炎の重度形態である。劇症大腸炎を有する患者は、脱水、重度の腹部痛、出血を伴う遅延性の下痢及びさらにショックを伴って病状が極めて重い。
【００５４】
[0069]一部の実施形態では、ＵＣの臨床サブタイプの分類は、有効な処置過程を計画するために重要である。潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎及び左側大腸炎が、ステロイドベース又は他の注腸及びフォーム剤を含んで肛門を通じて導入される局所剤を用いて処置され得る一方で、全大腸炎は、活性成分が結腸の罹患部分全体に達し得るように経口薬物治療を用いて処置されなければならない。
【００５５】
[0070]当業者は、ＵＣの臨床サブタイプ間に重複が存在し得ること、及びＵＣを有する対象がＵＣの１つより多い臨床サブタイプを有する場合があることを理解する。同様に、本明細書に記載の予後マーカーは、ＵＣの１つより多い臨床サブタイプと関連する場合がある。
【００５６】
３．ＣＤ又はＵＣを有する患者
[0071]一部の実施形態では、本明細書に開示の方法の対象は、中等度から重度のＣＤ、又はクローン病活性指数（ＣＤＡＩは０〜約６００の範囲であり、高いスコアは大きな疾患活性を示している、での約２２０〜４５０のスコアを有する患者である。他の実施形態では、対象は、中等度から重度のＵＣ、又は少なくとも２のＳ状結腸鏡検査サブスコア及び肛門縁から１５ｃｍ以上拡がった疾患を有して、約６〜１２の範囲のメイヨー臨床スコア（Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  ｓｃｏｒｅ）を有する（メイヨー臨床スコアは０〜１２の範囲であり、より高いスコアは活性の疾患を示している）。
【００５７】
[0072]一部の実施形態では、対象は、抗α４β７インテグリン薬（例えば、ベドリズマブ）を受けていない。一部の実施形態では、対象は、抗ＴＮＦα治療を受けていない。対象は、抗ＴＮＦα薬に非応答性であると予測されている場合がある。他の実施形態では、対象は、抗ＴＮＦα薬への不耐性を生じた。一部の場合では、対象は、抗ＴＮＦα薬への不十分な応答を有した。他の場合では、対象は、抗ＴＮＦα薬への応答が消失した。
【００５８】
[0073]本開示の一部の態様では、方法は、ベースライン時（例えば、抗α４β７インテグリン薬を受ける前）に実施される。本明細書に記載の１つ又は複数の予測マーカーの存在又はレベルは、単一の時点で検出又は定量化され得る。他の態様では、方法は、導入治療中（例えば、抗α４β７インテグリン薬処置の０週目から６週目）に実施される。一部の実施形態では、１つ又は複数の予測マーカーの存在又はレベルは、導入治療中の１つ又は複数の時点で測定される。さらに他の態様では、方法は、維持治療中（例えば、抗α４β７インテグリン薬処置の８週目以後）に実施される。一部の場合では、１つ又は複数の予測マーカーの存在又はレベルは、維持治療中の１つ又は複数の時点で測定される。
【００５９】
Ｂ．抗α４β７インテグリン薬及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）レベルを測定するためのマーカー
[0074]一部の実施形態では、方法は、複数の時点、例えば治療経過の前、途中及び／又は後で患者試料（例えば、抗α４β７インテグリン薬治療中の患者からの血清試料）中の抗α４β７インテグリン薬（例えば、ベドリズマブなどの遊離抗α４β７インテグリン治療用抗体のレベル）及び／又は抗薬物抗体（ＡＤＡ）（例えば、ＨＡＨＡなどの抗α４β７インテグリン薬に対する自己抗体のレベル）の存在及び／又はレベルを決定することを含む。
【００６０】
[0075]一部の実施形態では、抗α４β７インテグリン薬及び／又はＡＤＡの存在及び／又はレベルは、サイズ排除クロマトグラフィーを使用する均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）を用いて決定される。これらの方法は、その開示はすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５７４，８５５号及び第８，８６５，４１７号並びに米国特許出願公開第２０１４／００５１１８４号及び第２０１４／０１４１９８３号に記載されている。方法は、α４β７インテグリン阻害剤及びそれらに対して生成される自己抗体（例えば、ＨＡＣＡ、ＨＡＨＡなど）の存在又はレベルを測定するために特に有用である。
【００６１】
[0076]他の実施形態では、抗α４β７インテグリン薬及び／又はＡＴＶの存在及び／又はレベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などのイムノアッセイを用いて決定される。さらに他の実施形態では、抗α４β７インテグリン薬及び／又はＡＴＶの存在及び／又はレベルは、ＦＡＣＳなどのフローサイトメトリーアッセイを用いて決定される。
【００６２】
Ｃ．抗α４β７インテグリン薬処置レジメンでの寛解を予測するためのマーカー
[0077]生化学的マーカー、血清学的マーカー、タンパク質マーカー、遺伝子マーカーを含む種々のＩＢＤマーカー及び他の臨床若しくは超音波検査での特徴は、ＩＢＤを有する対象が抗α４β７インテグリン薬処置レジメン（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者になるかどうかを予測するための本開示の方法における使用のために好適である。ある特定の態様では、本明細書に記載の予後予測法（ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ）は、ＩＢＤ患者が抗α４β７インテグリン薬処置レジメン（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者又は非寛解者になるかどうかに関する予測を援助する又は助けるための１つ又は複数のマーカーについて決定された存在又は濃度レベルへのアルゴリズム（例えば、統計解析）の適用を利用する。一部の実施形態では、抗α４β７インテグリン薬処置レジメン（例えば、ＶＤＺ治療）への寛解又は非寛解は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有するＩＢＤ患者において予測的である。
【００６３】
[0078]次のマーカーは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬処置レジメンでの寛解者になるかどうかを予測するために好適である。マーカーは、マーカープロファイルを構成できる。好適なマーカーとして、これだけに限らないが、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、α４β７、粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ−１）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、アミロイドＡ（ＡＡ）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）及びこれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、ＵＣを有する対象が抗α４β７インテグリン薬処置レジメン（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者になるかどうかを予測するために好適なマーカーは、血清バイオマーカーと称されるそれらの遊離可溶型である。例えば、ＵＣ患者において抗α４β７インテグリン薬処置レジメン（例えば、ＶＤＺ治療）への寛解又は非寛解を予測するための血清又は可溶性（複数可）バイオマーカーとして、これだけに限らないが、ｓ−ＴＮＦ−α、ｓ−α４β７、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＣＲＰ、ｓ−ＡＡ、ｓ−ＶＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１及びこれらの組合せが挙げられる。
【００６４】
[0079]一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルを測定及び／又は検出することを含む。一部の実施形態では、ＵＣを有する対象が、抗α４β７インテグリン薬処置レジメン（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者になるかどうかを予測するための方法は、ｓ−ＴＮＦα、ｓ−α４β７、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＣＲＰ、ｓ−ＡＡ、ｓ−ＶＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１又はこれらの組合せの存在又はレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、ｓ−ＴＮＦα、ｓ−α４β７、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＡＡ及びｓ−ＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、ｓ−ＴＮＦα、ｓ−α４β７、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＡＡ及びｓ−ＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、ｓ−α４β７の存在又はレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、ｓ−α４β７の存在又はレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、ｓ−ＴＮＦαの存在又はレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、ｓ−ＣＲＰの存在又はレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、ｓ−ＡＡの存在又はレベルを検出することを含む。他の実施形態では、方法は、ｓ−ＩＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出することを含む。他の実施形態では、方法は、ｓ−ＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、ｓ−ＴＮＦα、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１及びｓ−ＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出することを含む。
【００６５】
[0080]一部の実施形態では、ＵＣを有する対象が抗α４β７インテグリン薬処置レジメン（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者になるかどうかを予測するための方法は、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の存在又はレベルを、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）の時点で測定及び／又は検出することを含む。一部の実施形態では、ＵＣを有する対象が抗α４β７インテグリン薬処置レジメン（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者になるかどうかを予測するための方法は、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の存在又はレベルを、例えば、ベースライン（ＶＤＺの投与前）、薬物処置の０週目後（薬物の初回の投与の直後）、２週目、４週目、６週目、８週目、１０週目、１２週目、１４週目、１６週目、１８週目、２０週目、２２週目、２４週目、２６週目、２８週目、３０週目、３２週目、３４週目、３６週目、３８週目、４０週目、４２週目、４４週目、４６週目、４８週目、５０週目若しくは５２週目又はこれらの組合せで測定及び／又は検出することを含む。一部の実施形態では、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルは、抗α４β７インテグリン薬処置レジメンの経過の途中で１週間に１回又はそれ未満で測定される。
【００６６】
[0081]一部の実施形態では、ＵＣを有する対象が抗α４β７インテグリン薬処置レジメン（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者になるかどうかを予測するため方法は、ベースラインで１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルを測定及び／又は検出することを含む。一部の実施形態では、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルは、２週目に検出される。一部の実施形態では、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルは、４週目に検出される。一部の実施形態では、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルは、６週目に検出される。一部の実施形態では、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルは、１０週目に検出される。一部の実施形態では、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルは、１４週目に検出される。一部の実施形態では、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルは、２６週目に検出される。一部の実施形態では、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）の予測マーカーの存在又はレベルは、２６週以後に検出される。
【００６７】
[0082]ある特定の場合では、特定のバイオマーカーの存在又はレベルは、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイなどのアッセイを用いてｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。ある特定の他の場合では、特定のバイオマーカーの存在又はレベルは、例えば、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学アッセイ又は近接二重アッセイ（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｄｕａｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）を使用してタンパク質発現のレベルで検出される。血清、血漿、唾液又は尿試料などの試料中のバイオマーカーの存在又はレベルを決定するために好適なＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、Ｎｅｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）、Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ、ＮＨ）、Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｉｎｃ．（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＣＨＥＭＩＣＯＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．（Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）、Ａｎｉｔｇｅｎｉｘ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＹ）、ＱＩＡＧＥＮ  Ｉｎｃ．（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）及び／又はＢｅｎｄｅｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）から入手可能である。一部の実施形態では、近接二重アッセイは、ＣＥＥＲ（商標）（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｉｎｎｕｍｏａｓｓａｙ）アッセイであり、抗体−マイクロアレイに基づくプラットフォームは、試料中の利用が限定的な分析物を測定できる固有の「三重抗体−酵素−チャネリング」免疫複合体を形成するために利用される。ＣＥＥＲ（商標）の詳細な記載は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる例えば米国特許第８，１６３，４９９号に見出される。
【００６８】
１．ＴＮＦα
[0083]用語「ＴＮＦα」又は「腫瘍壊死因子α」は、単離された核酸、ポリペプチド及び多形性バリアント、対立遺伝子、変異体並びにその種間相同体、並びに本明細書にさらに記載の（１）約６０％を超えるアミノ酸配列同一性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％以上のアミノ酸配列同一性を、好ましくは、下に示されるヒトＴＮＦα配列の少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２２５、２３０以上のアミノ酸の領域にわたって有するアミノ酸配列を有するもの；（２）下に示されるアミノ酸配列を含む免疫原に対して生じた抗体、例えばポリクローナル抗体に結合するもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（３）ＴＮＦα結合タンパク質に結合するもの；（４）ＴＮＦαリガンド結合タンパク質に結合する天然に存在するＴＮＦαリガンド結合と競合するもの；（５）膜結合ＴＮＦα結合タンパク質を有する細胞においてアポトーシスを誘導するもの；（６）下に示される核酸配列にストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズするもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（７）ヒトＴＮＦα  ｍＲＮＡ配列に対して約９０％を超える、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％を超える若しくはそれより高いヌクレオチド配列同一性を、好ましくは、少なくとも約１００、２００、３００、４００以上のヌクレオチドの領域にわたって有する核酸配列を有するもの；並びに／又は（８）ヒトＴＮＦαポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５若しくは１４３近接アミノ酸残基を有するもの、を指す。ヒトＴＮＦαポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００５８５に記載されている。ヒトＴＮＦα  ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００５９４に記載されている。当業者は、ＴＮＦαのバリアント、アイソフォーム、代替配列も本開示において有用であることを理解する。
【００６９】
[0084]用語「ｓ−ＴＮＦα」又は「血清ＴＮＦα」は、腫瘍壊死因子αの遊離可溶型を指す。一部の実施形態では、サンドイッチアッセイ又はＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイは、ＴＮＦα、より詳細にはｓ−ＴＮＦαを測定するために使用できる。非限定的例として、ヒューマンＴＮＦαハイセンシティビティＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ  ＴＮＦα  Ｈｉｇｈ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ＥＬＩＳＡ）（カタログ番号ＢＭＳ２２３ＨＳ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、エレンナヒューマンＴＮＦαイムノアッセイ（Ｅｒｅｎｎａ  Ｈｕｍａｎ  ＴＮＦα  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）（カタログ番号０３−００２２−ｘｘ、Ｓｉｎｇｕｌｅｘ、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）、ヒューマンＴＮＦαサイトカインアッセイ（Ｈｕｍａｎ  ＴＮＦα  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｓｓａｙ）（カタログ番号Ｋ１５１ＢＨＡ−５、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＭＳＤ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ））及びマルチマーカーイムノアッセイ（ｍｕｌｉ−ｍａｒｋｅｒ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）（例えば、米国特許第８，４５０，０６９号に記載のとおり；Ｓｉｎｇｕｌｅｘ）が挙げられる。
【００７０】
２．α４β７
[0085]用語「α４β７インテグリン」は、単離された核酸、ポリペプチド及び多形性バリアント、対立遺伝子、変異体並びにその種間相同体、並びに本明細書にさらに記載の（１）約６０％を超えるアミノ酸配列同一性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％以上のアミノ酸配列同一性を、好ましくは、下に示されるヒトα４β７インテグリン配列の少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０若しくは２８１アミノ酸の領域にわたって有するアミノ酸配列を有するもの；（２）下に示されるアミノ酸配列を含む免疫原に対して生じた抗体、例えばポリクローナル抗体に結合するもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（３）α４β７インテグリン結合タンパク質に結合するもの；（４）下に示される核酸配列にストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズするもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（５）ヒトα４β７インテグリンｍＲＮＡ配列に対して約９０％を超える、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％を超える若しくはそれより高いヌクレオチド配列同一性を、好ましくは、少なくとも約１００、２００、３００、４００以上のヌクレオチドの領域にわたって有する核酸配列を有するもの；並びに／又は（６）ヒトα４β７インテグリンポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５若しくは１４３近接アミノ酸残基を有するもの、を指す。ヒトα４β７インテグリンポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００８７６及びＮＰ＿０００８８０に記載されている。ヒトα４β７インテグリンｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００８８５及びＮＭ＿０００８８９に記載されている。当業者は、α４β７インテグリンのバリアント、アイソフォーム、代替配列も本開示において有用であることを理解する。用語「ｓ−α４β７」又は「血清α４β７」は、ヒトα４β７インテグリンの遊離可溶型を指す。
【００７１】
３．ＭＡｄＣＡＭ−１
[0086]用語「粘膜アドレシン細胞接着分子」又は「ＭＡｄＣＡＭ−１」は、単離された核酸、ポリペプチド及び多形性バリアント、対立遺伝子、変異体並びにその種間相同体、並びに本明細書にさらに記載の（１）約６０％を超えるアミノ酸配列同一性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％以上のアミノ酸配列同一性を、好ましくは、下に示されるヒトＭＡｄＣＡＭ−１配列の少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、２８１、２９０以上のアミノ酸の領域にわたって有するアミノ酸配列を有するもの；（２）下に示されるアミノ酸配列を含む免疫原に対して生じた抗体、例えばポリクローナル抗体に結合するもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（３）ＭＡｄＣＡＭ−１結合タンパク質に結合するもの；（４）下に示される核酸配列にストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズするもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（５）ヒトＭＡｄＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ配列に対して約９０％を超える、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％を超える若しくはそれより高いヌクレオチド配列同一性を、好ましくは、少なくとも約１００、２００、３００、４００以上のヌクレオチドの領域にわたって有する核酸配列を有するもの；並びに／又は（６）ヒトＭＡｄＣＡＭ−１ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５若しくは１４３近接アミノ酸残基を有するもの、を指す。
【００７２】
[0087]ＭＡｄＣＡＭ−１は、白血球の慢性的な炎症組織への浸潤を媒介することに必須であり、腸（ｇｕｔ）へのＴ−リンパ球ホーミングにおいて中心的な役割を演じる予測マーカーである。ヒトＭＡｄＣＡＭ−１ポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿５７０１１８に記載されている。ヒトＭＡｄＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１３０７６２に記載されている。当業者は、ＭＡｄＣＡＭ−１のバリアント、アイソフォーム、代替配列も本開示において有用であることを理解する。
【００７３】
[0088]用語「ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１」又は「血清ＭＡｄＣＡＭ−１」は、粘膜アドレシン細胞接着分子の遊離可溶型を指す。ＭＡｄＣＡＭ−１は、腸の内皮によって発現され、その発現は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の状況を含む炎症状態下で増加する。この分子は、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを使用して尿及び血清などの体液中で検出されている；しかし、内皮表面から切断され、可溶性ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１として循環に放出される機序は、十分に明らかでない。
【００７４】
４．急性期タンパク質
[0089]試料中の１つ又は複数の急性期タンパク質の存在又はレベルの決定は、本開示においても有用である。急性期タンパク質は、炎症への応答でその血漿濃度が増加（陽性急性期タンパク質）又は減少（陰性急性期タンパク質）するクラスのタンパク質である。この応答は、急性期反応と呼ばれる（急性期応答とも呼ばれる）。陽性急性期タンパク質の例として、これだけに限らないがＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。
【００７５】
[0090]用語「ＣＲＰ」又は「Ｃ反応性タンパク質」は、単離された核酸、ポリペプチド及び多形性バリアント、対立遺伝子、変異体並びにその種間相同体、並びに本明細書にさらに記載の（１）約６０％を超えるアミノ酸配列同一性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％以上のアミノ酸配列同一性を、好ましくは、下に示されるヒトＣＲＰ配列の少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２１０、２２０以上のアミノ酸の領域にわたって有するアミノ酸配列を有するもの；（２）下に示されるアミノ酸配列を含む免疫原に対して生じた抗体、例えばポリクローナル抗体に結合するもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（３）ＣＲＰ結合タンパク質に結合するもの；（４）下に示される核酸配列にストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズするもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（５）ヒトＣＲＰ  ｍＲＮＡ配列に対して約９０％を超える、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％を超える若しくはそれより高いヌクレオチド配列同一性を、好ましくは、少なくとも約１００、２００、３００、４００以上のヌクレオチドの領域にわたって有する核酸配列を有するもの；並びに／又は（６）ヒトＣＲＰポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５若しくは１４３近接アミノ酸残基を有するもの、を指す。
【００７６】
[0091]ＣＲＰは、炎症への応答で血液中に見出されるタンパク質である（急性期タンパク質）。ＣＲＰは、典型的には肝臓によって、及び脂肪細胞（脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ））によって産生される。それは、タンパク質のペントラキシンファミリーのメンバーである。ヒトＣＲＰポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００５５８に記載されている。ヒトＣＲＰ  ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００５６７に記載されている。当業者は、ＣＲＰがＰＴＸ１、ＭＧＣ８８２４４及びＭＧＣ１４９８９５としても周知であることを理解する。
【００７７】
[0092]用語「ｓ−ＣＲＰ」又は「血清ＣＲＰ」は、Ｃ反応性タンパク質の遊離可溶型を指す。一部の実施形態では、ｓ−ＣＲＰの存在又はレベルは、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイなどのアッセイを用いてｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。一部の実施形態では、ｓ−ＣＲＰの存在又はレベルは、例えば、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイを使用してタンパク質発現のレベルで検出される。例えば、Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ、ＮＨ）から入手可能であるサンドイッチ比色分析ＥＬＩＳＡアッセイは、血清、血漿、尿又は大便試料中のＣＲＰのレベルを決定するために使用できる。同様に、Ｂｉｏｍｅｄａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）から入手できるＥＬＩＳＡキットは、試料中のＣＲＰレベルを検出するために使用できる。試料中のＣＲＰレベルを決定するための他の方法は、例えば、米国特許第６，８３８，２５０号；第６，４０６，８６２号；及び第７，４３９，０１９号；並びに米国特許出願公開第２００６／００１９４１０号に記載されている。ＣＲＰレベルを決定するための追加的方法として、例えば免疫比濁法アッセイ、急速免疫拡散アッセイ、及び目視での凝集アッセイが挙げられる。血清、血漿、唾液、尿又は大便などの試料中のＳＡＡの存在又はレベルを決定するために好適なＥＬＩＳＡキットは、例えばＡｎｔｉｇｅｎｉｘ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＹ）、Ａｂａｚｙｍｅ（Ｎｅｅｄｈａｍ、ＭＡ）、ＵＳＣＮ  Ｌｉｆｅ（Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  Ｃｉｔｙ、ＴＸ）及び／又はＵ．Ｓ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ（Ｓｗａｍｐｓｃｏｔｔ、ＭＡ）から入手可能である。
【００７８】
５．ｓ−ＡＡ
[0093]用語「ｓ−ＡＡ」、「血清ＡＡ」又は「血清アミロイドＡタンパク質」は、単離された核酸、ポリペプチド及び多形性バリアント、対立遺伝子、変異体並びにその種間相同体、並びに本明細書にさらに記載の（１）約６０％を超えるアミノ酸配列同一性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％以上のアミノ酸配列同一性を、好ましくは、少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７２０、７３０以上のアミノ酸の領域にわたって有するアミノ酸配列を有するもの；（２）下に示されるアミノ酸配列を含む免疫原に対して生じた抗体、例えばポリクローナル抗体に結合するもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（３）ｓ−ＡＡ結合タンパク質に結合するもの；（４）下に示される核酸配列にストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズするもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（５）ヒトｓ−ＡＡ  ｍＲＮＡ配列に対して約９０％を超える、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％を超える若しくはそれより高いヌクレオチド配列同一性を、好ましくは、少なくとも約１００、２００、３００、４００以上のヌクレオチドの領域にわたって有する核酸配列を有するもの；並びに／又は（６）ヒトｓ−ＡＡポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５若しくは１４３近接アミノ酸残基を有するもの、を指す。
【００７９】
[0094]ｓ−ＡＡは、炎症マーカー及び急性期反応物質であり、高密度リポタンパク質中のアポリポタンパク質として主に輸送される。ｓ−ＡＡは、炎症誘発性サイトカインへの応答で主に肝臓において肝細胞によって合成される。Ｕｈｌａｒ，Ｃ．Ｍ．ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，４９（４），３９９〜４０４を参照されたい。ヒトｓ−ＡＡポリペプチド配列は、例えばヒト血清アミロイドＡ［ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）］１２２ａａタンパク質受託番号：ＡＡＡ６０２９７．１に記載されている。ヒトｓ−ＡＡ  ｍＲＮＡ（コード）配列は、受託番号：Ｍ１０９０６、３６９ｂｐ；ｍＲＮＡヒト血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）ｍＲＮＡに記載されている。ｓ−ＡＡレベルは、酵素結合免疫吸着アッセイを用いて評価され得る。
【００８０】
６．ＶＣＡＭ−１
[0095]用語「ＶＣＡＭ−１」又は「血管細胞接着分子１」は、単離された核酸、ポリペプチド及び多形性バリアント、対立遺伝子、変異体並びにその種間相同体、並びに本明細書にさらに記載の（１）約６０％を超えるアミノ酸配列同一性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％以上のアミノ酸配列同一性を、好ましくは、下に示されるヒトＶＣＡＭ−１配列の少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７２０、７３０以上のアミノ酸の領域にわたって有するアミノ酸配列を有するもの；（２）下に示されるアミノ酸配列を含む免疫原に対して生じた抗体、例えばポリクローナル抗体に結合するもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（３）ＶＣＡＭ−１結合タンパク質に結合するもの；（４）下に示される核酸配列にストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズするもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（５）ヒトＶＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ配列に対して約９０％を超える、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％を超える若しくはそれより高いヌクレオチド配列同一性を、好ましくは、少なくとも約１００、２００、３００、４００以上のヌクレオチドの領域にわたって有する核酸配列を有するもの；並びに／又は（６）ヒトＶＣＡＭ−１ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５若しくは１４３近接アミノ酸残基を有するもの、を指す。
【００８１】
[0096]ＶＣＡＭ−１は、血管内皮へのリンパ球、単球、好酸球及び好塩基球の接着を媒介する膜貫通細胞接着タンパク質である。サイトカインによる内皮細胞中のＶＣＡＭ−１の上方制御は、遺伝子転写の増加（例えば、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）への応答）の結果として生じる。ＶＣＡＭ−１は、血管細胞接着分子１遺伝子（ＶＣＡＭ１；Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ：７４１２）によってコードされ、転写物（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０７８（バリアント１）又はＮＭ＿０８０６８２（バリアント２））の差次的スプライシング及び、前駆体ポリペプチドスプライスアイソフォーム（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１０６９（アイソフォームａ）又はＮＰ＿５４２４１３（アイソフォームｂ））のプロセシング後に産生される。
【００８２】
[0097]用語「ｓ−ＶＣＡＭ−１」又は「血清ＶＣＡＭ−１」は、血管細胞接着分子１の遊離可溶型を指す。ある特定の場合では、ｓ−ＶＣＡＭ−１の存在又はレベルは、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイなどのアッセイを用いてｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他の特定の場合では、ＶＣＡＭ−１の存在又はレベルは、例えば、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ若しくは免疫電気化学発光アッセイ）又は免疫組織化学アッセイを使用してタンパク質発現のレベルで検出される。組織試料、生検、血清、血漿、唾液、尿又は大便などの試料中のＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを決定するために好適な抗体及び／又はＥＬＩＳＡキットは、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）及び／又はＡｂｃａｍ  Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）から入手可能である。
【００８３】
７．ＩＣＡＭ−１
[0098]用語「ＩＣＡＭ−１」又は「細胞接着分子１」は、単離された核酸、ポリペプチド及び多形性バリアント、対立遺伝子、変異体並びにその種間相同体、並びに本明細書にさらに記載の（１）約６０％を超えるアミノ酸配列同一性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％以上のアミノ酸配列同一性を、好ましくは、下に示されるヒトＩＣＡＭ−１配列の少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、５２５以上のアミノ酸の領域にわたって有するアミノ酸配列を有するもの；（２）下に示されるアミノ酸配列を含む免疫原に対して生じた抗体、例えばポリクローナル抗体に結合するもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（３）ＩＣＡＭ−１結合タンパク質に結合するもの；（４）下に示される核酸配列にストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズするもの、若しくはその保存的に改変されたバリアント；（５）ヒトＩＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ配列に対して約９０％を超える、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％を超える若しくはそれより高いヌクレオチド配列同一性を、好ましくは、少なくとも約１００、２００、３００、４００以上のヌクレオチドの領域にわたって有する核酸配列を有するもの；並びに／又は（６）ヒトＩＣＡＭ−１ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５若しくは１４３近接アミノ酸残基を有するもの、を指す。ヒトＩＣＡＭ−１ポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００１９２に記載されている。ヒトＩＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００２０１に記載されている。当業者は、ＩＣＡＭ−１のバリアント、アイソフォーム、代替配列も本開示において有用であることを理解する。
【００８４】
[0099]ＩＣＡＭ−１は、白血球及び内皮細胞の膜中に低濃度で持続的に存在する膜貫通細胞接着タンパク質である。サイトカイン刺激により、濃度は大きく増加する。ＩＣＡＭ−１は、ＩＬ−１及びＴＮＦαによって誘導される場合があり、血管内皮、マクロファージ及びリンパ球によって発現される。ＩＢＤでは、炎症誘発性サイトカインは、ＩＣＡＭ−１などの接着分子の発現を上方制御することによって炎症を生じる。接着分子の発現の増加は、より多くのリンパ球を感染した組織にリクルートし、組織炎症を生じる（Ｇｏｋｅら、Ｊ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，３２：４８０（１９９７）；及びＲｉｊｃｋｅｎら、Ｇｕｔ，５１：５２９（２００２）を参照されたい）。ＩＣＡＭ−１は、細胞接着分子１遺伝子（ＩＣＡＭ１；Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ：３３８３；Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００２０１）によってコードされ、細胞接着分子１前駆体ポリペプチド（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００１９２）のプロセシング後に産生される。用語「ｓ−ＩＣＡＭ−１」又は「血清ＩＣＡＭ−１」は、ヒトα４β７インテグリンの遊離可溶型を指す。
【００８５】
８．寛解又は非寛解の予測
[0100]一部の実施形態では、ＵＣ患者がベースライン又は２週目にカットオフ値と比較して予測バイオマーカーｓ−ＴＮＦα、ｓ−α４β７、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓＣＲＰ、ｓＡＡ、ｓ−ＶＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１のいずれか１つの高い又は低いレベルを有する場合、患者は、寛解者又は非寛解者のいずれかである。一部の実施形態では、特定の予測マーカーについてのカットオフ値は、対象の基準集団から確立され得る。一部の場合では、基準集団は、ベドリズマブへの臨床的応答又は寛解（例えば、ＣＤについてＣＤＡＩスコアにおける７０ポイント以上減少；ＵＣについて０又は１の直腸内出血スコアでの少なくとも１ポイントの減少を伴って、メイヨー臨床スコアにおける少なくとも３ポイントの低減及び、ベースラインスコアからの少なくとも３０％の減少）を有する対象を含む。
【００８６】
[0101]一部の実施形態では、ＵＣ患者は、ＵＣ患者のｓ−α４β７レベルが増加した場合に、抗α４β７インテグリン薬処置（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者として分類される。一部の実施形態では、ＵＣ患者は、ＵＣ患者のｓ−ＴＮＦレベルが低い場合に、抗α４β７インテグリン薬処置（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者として分類される。一部の実施形態では、ＵＣ患者は、ＵＣ患者のｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１レベルが低い場合に、抗α４β７インテグリン薬処置（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者として分類される。一部の実施形態では、ＵＣ患者は、ＵＣ患者のｓ−ＩＣＡＭ−１レベルが低い場合に、抗α４β７インテグリン薬処置（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者として分類される。一部の実施形態では、ＵＣ患者は、ＵＣ患者のｓ−ＶＣＡＭ−１レベルが低い場合に、抗α４β７インテグリン薬処置（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者として分類される。一部の実施形態では、ＵＣ患者は、ＵＣ患者のｓ−ＴＮＦ、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１、ｓ−ＶＣＡＭ−１レベルの１つ又は複数が低い場合に、抗α４β７インテグリン薬処置（例えば、ＶＤＺ治療）での寛解者として分類される。一部の実施形態では、導入時点でのｓ−ＴＮＦ濃度は、寛解者において低い。一部の実施形態では、維持時点でのｓ−α４β７は寛解者において高く、ｓ−ＶＣＡＭ−１は寛解者において低い。
【００８７】
９．カットオフ値の設定
[0102]ヒト対象由来の試料（複数可）を上に列挙した診断基準についてアッセイした場合、値は、ベドリズマブでの臨床的応答又は寛解（例えば、ＣＤ若しくはＵＣについて医師総合評価、クローン病活性指数、メイヨー臨床スコア又はＩＢＳについての任意の他の標準的評価診断基準若しくはスケールによって定義される）の可能性、又は臨床的寛解（例えば、ＣＤ若しくはＵＣについて医師総合評価、クローン病活性指数、メイヨー臨床スコア又はＩＢＳについての任意の他の標準的評価診断基準若しくはスケールによって定義される）を有する可能性を予測するために作成される。２つ以上の予測マーカー又は他の診断基準が本明細書に記載の方法において使用される場合、各マーカーのレベルは、加重及び併合され得る。したがって、検査値は、（ａ）各マーカーの決定されたレベルを予め定義された係数を用いて加重すること、及び（ｂ）加重されたレベルを検査値を与えるように併合することによって作成され得る。併合するステップは、直接付加（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）若しくは平均化（すなわち、均等な加重（ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｅｑｕａｌｌｙ））によって、又は異なる予め定義された係数によってのいずれかであり得る。
【００８８】
[0103]作成されたら、試料からの値は、臨床的応答又は臨床的寛解の可能性を与えるために１つ又は複数のカットオフ又は閾値（複数可）と比較され得る。方法を実施するためのカットオフ値を確立するために、対象の基準集団は使用され得る。一部の実施形態では、ＣＤ又はＵＣを有する患者の集団は、使用され得る。一部の場合では、患者は、ベドリズマブに臨床的応答を有したことがある。他の場合では患者は、ベドリズマブに臨床的応答を有したことがない、又はベドリズマブに対する自己抗体を有する。代替的に患者は、抗α４β７インテグリン薬に対する臨床的応答を有する場合がある。一部の実施形態では患者は、ＣＤからの臨床的寛解にある、又はＵＣからの臨床的寛解にある。
【００８９】
[0104]一部の実施形態では、これらの患者は、該当する場合、本開示の方法を使用したＣＤ又はＵＣのスクリーニング及び／又はモニタリングの目的のための適切なパラメーター内にある。任意選択で患者は、同様の年齢又は同様の民族的バックグラウンドにある。選択された患者の状況は、これだけに限らないが、個体の全般的な身体診察及び彼らの病歴の全般的な再調査を含む十分に確立された、日常的に使用されている方法によって確認され得る。さらに、患者の選択された群は、群から得られた試料における平均値が、特定の指標、例えばＣＤ若しくはＵＣの再発の指標又は処置後一定期間（例えば、２年間）を経ていないことの表現として合理的に考えられ得るように、一般に十分なサイズである。
【００９０】
[0105]選択された群の各対象において見出された個々の値に基づいて平均値が確立されたら、この平均若しくは中央値又は代表的な値若しくはプロファイルは、カットオフ値として使用され得る。例えば、カットオフ値を超える試料値は、使用される予測マーカーに基づいて臨床的応答又は臨床的寛解の平均を超える可能性を示し得る。一部の実施形態では、標準偏差も同じ工程で決定される。一部の場合では、年齢、性別又は民族的バックグラウンドなどの異なる特徴を有する別々に定義された群のために、別々のカットオフ値が確立される場合がある。
【００９１】
[0106]本明細書に記載の方法により、試料は、１つ又は複数の基準又は閾値と比較される。一部の実施形態では、試料値は、基準値対象よりも少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０標準偏差以上大きい場合に「高い」と考えられる。他の実施形態では、試料値は、試料値が基準又は閾値よりも少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０標準偏差以上低い場合に閾値を下回っている。
【００９２】
[0107]一部の実施形態では、コンピュータに基づく分析プログラムは、本明細書に記載の検出方法によって作成された生データ（例えば、所与の１つ又は複数のマーカーの存在、非存在又は量）を臨床医への予測値のスコアに変換するために使用される。
【００９３】
[0108]上の方法により決定された予測マーカープロファイル又はスコアは、患者が臨床的応答又は寛解の平均を超える可能性を有することを予測できる。一部の場合では、患者は、臨床的応答又は寛解の高い可能性を有する。スコアは、患者が臨床的応答又は寛解の平均的又は平均を下回る可能性を有することも予測できる。そのような場合では、患者は、臨床的応答又は寛解の低い又は中程度の可能性を有し得る。
【００９４】
Ｄ．統計解析
[0109]一部の態様では、本開示は、１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２以上の組合せ）の薬力学的及び／又は予測マーカーに１つ又は複数の統計的アルゴリズムを適用することによって、抗α４β７インテグリン薬治療を選択する、抗α４β７インテグリン薬治療を最適化する、抗α４β７インテグリン薬治療に伴う毒性を低減する、及び／又は抗α４β７インテグリン薬処置の有効性をモニタリングするための方法を提供する。詳細な実施形態では、分位分析は、抗α４β７インテグリン薬治療を受けている患者の処置の決定を導くための１つ又は複数のマーカーの存在及び／又はレベルに適用される。他の実施形態では、２個以上の学習統計分類子（ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ）システムの１つ又は組合せは、抗α４β７インテグリン薬治療を受けている患者の処置の決定を導くための１つ又は複数のマーカーの存在及び／又はレベルに適用される。本開示の方法の統計解析は、抗α４β７インテグリン薬の次の用量の調整若しくは変更（例えば、増加又は減少）、抗α４β７インテグリン薬（例えば、増加した、減少させた若しくは同じ用量での）とメトトレキサート（ＭＴＸ）若しくはアザチオプリン（ＡＺＡ）などの１つ若しくは複数の免疫抑制薬との併用、及び／又は現在の治療経過の変更（例えば、異なる抗α４β７インテグリン薬への切り替え）をいつどのように決定するかを有利に支援する。
【００９５】
[0110]用語「統計解析」又は「統計的アルゴリズム」又は「統計的プロセス」は、変数間の関係を決定するために使用される任意の種々の統計的方法及びモデルを含む。本開示では変数は、目的の少なくとも１つのマーカーの存在又はレベルである。任意の数のマーカーが本明細書に記載の統計解析を使用して分析され得る。例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０以上のマーカーの存在又はレベルが、統計解析に含まれ得る。一実施形態では、ロジスティック回帰分析が使用される。別の実施形態では、線形回帰が使用される。さらに別の実施形態では、最小二乗回帰又は無条件ロジスティック回帰が使用される。ある特定の好ましい実施形態では、本開示の統計解析は、変数として１つ又は複数のマーカーの、例えば所与の集団内での、分位値測定（ｑｕａｎｔｉｌｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を含む。分位値（Ｑｕａｎｔｉｌｅｓ）は、（できる限り）等しい数の観測を含有する群にデータ試料を分割する「カットポイント」のセットである。例えば、四分位値は、（できる限り）等しい数の観測を含有する４つの群にデータの試料を分割する値である。下側四分位値は、順序付けられたデータセットを通じて上位四分の一のデータ値であり；上側四分位値は、順序付けられたデータセットを通じて下位四分の一のデータ値である。五分位値は、（できる限り）等しい数の観測を含有する５つの群にデータ試料を分割する値である。本開示は、マーカーレベルのパーセンタイル範囲（例えば、三分位、四分位、五分位など）又はそれらの累積指標（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｉｎｄｉｃｅｓ）（例えば、四分位合計スコア（ｑｕａｒｔｉｌｅ  ｓｕｍ  ｓｃｏｒｅｓ）（ＱＳＳ）を得るためのマーカーレベルの四分位合計、など）の使用も統計解析における変数（連続的変数と同様に）として含み得る。
【００９６】
[0111]ある特定の実施形態では、本開示は、四分位分析を使用して目的の１つ又は複数のマーカーの存在及び／又はレベル（例えば、大きさ）を検出又は決定することを含む。この種類の統計解析では、目的のマーカーのレベルは、試料の基準データベースと関連して第１四分位（＜２５％）、第２四分位（２５〜５０％）、第３四分位（５１％〜＜７５％）又は第４四分位（７５〜１００％）として定義される。これらの四分位は、それぞれ１、２、３及び４の四分位スコアをアサインされ得る。ある特定の場合では、試料中で検出されないマーカーは、０又は１の四分位スコアにアサインされ、一方、試料中に検出される（例えば、存在する）マーカー（例えば、試料はマーカーについて陽性である）は、４の四分位スコアにアサインされる。一部の実施形態では、四分位１は最も低いマーカーレベルを有する試料を表し、一方、四分位４は最も高いマーカーレベルを有する試料を表す。試料の基準データベースは、例えばＩＢＤなどのＴＮＦα−媒介疾患又は障害を有する患者の広いスペクトルを含み得る。そのようなデータベースから、四分位カットオフは、確立され得る。本開示における使用のために好適な四分位分析の非限定的例は、例えば、Ｍｏｗら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２６：４１４〜２４（２００４）に記載されている。
【００９７】
[0112]一部の実施形態では、本開示の統計解析は、１つ又は複数の学習統計分類子システムを含む。本明細書において使用される、用語「学習統計分類子システム」は、複雑なデータセット（例えば、目的のマーカーのパネル）に適合でき、そのようなデータセットに基づいて決定を行うことができる機械学習アルゴリズム技術を含む。一部の実施形態では、決定／分類木（例えば、ランダムフォレスト（ＲＦ）若しくは分類及び回帰木（Ｃ＆ＲＴ））などの単一の学習統計分類子システムが使用される。他の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の組合せの学習統計分類子システムが、好ましくはタンデムで使用される。学習統計分類子システムの例として、これだけに限らないが、帰納的学習を使用するもの（例えば、ランダムフォレストなどの決定／分類木、分類及び回帰木（Ｃ＆ＲＴ）、ブースト木など）、確率的で近似的に正しい（Ｐｒｏｂａｂｌｙ  Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ  Ｃｏｒｒｅｃｔ）（ＰＡＣ）学習、コネクショニスト学習（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｉｓｔ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）（例えば、ニューラルネットワーク（ＮＮ）、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、ニューロファジーネットワーク（ＮＦＮ）、ネットワーク構造、Ｃｏｘ比例ハザードモデル（ＣＰＨＭ）、多層パーセプトロンなどのパーセプトロン、多層フィードフォワードネットワーク、ニューラルネットワークのアプリケーション、信念ネットワークでのベイジアン学習など）、強化学習（例えば、ナイーブ学習などの既知の環境での受動的学習、適応型動的学習及び時間差学習、未知の環境における受動的学習、未知の環境における能動的学習、学習行動価値関数、強化学習のアプリケーションなど）及び遺伝的アルゴリズム並びに進化的プログラミングが挙げられる。他の学習統計分類子システムとして、サポートベクターマシン（例えば、カーネル方法）、多変量適応型回帰スプライン（ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｐｌｉｎｅ）（ＭＡＲＳ）、レーベンバーグ−マーカートアルゴリズム、ガウス−ニュートンアルゴリズム、混合ガウス（ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｇａｕｓｓｉａｎｓ）、勾配降下アルゴリズム及び学習ベクトル量子化（ＬＶＱ）が挙げられる。
【００９８】
[0113]ランダムフォレストは、Ｌｅｏ  Ｂｒｅｉｍａｎ及びＡｄｅｌｅ  Ｃｕｔｌｅｒによって開発されたアルゴリズムを使用して構築された学習統計分類子システムである。ランダムフォレストは、多数の個別の決定木を使用し、個々の木によって決定されるクラスのモード（すなわち、最頻値（ｍｏｓｔ  ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ））を選択することによってクラスを決定する。ランダムフォレスト分析は、例えば、Ｓａｌｆｏｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から入手可能であるランダムフォレストソフトウェアを使用して実施され得る。例えばランダムフォレストの記載について、Ｂｒｅｉｍａｎ，Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ，４５：５〜３２（２００１）；及びｈｔｔｐ：／／ｓｔａｔ−ｗｗｗ．ｂｅｒｋｅｌｅｙ．ｅｄｕ／ｕｓｅｒｓ／ｂｒｅｉｍａｎ／ＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔｓ／ｃｃ＿ｈｏｍｅ．ｈｔｍ、を参照されたい。
【００９９】
[0114]分類及び回帰木は、古典的回帰モデルに適合するコンピュータ集約的な選択肢を表し、１つ又は複数の予測因子に基づいて目的のカテゴリー的又は連続的な応答のための最良のモードを決定するために典型的には使用される。分類及び回帰木分析は、例えばＳａｌｆｏｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能であるＣ＆ＲＴソフトウェア又はＳｔａｔＳｏｆｔ、Ｉｎｃ．（Ｔｕｌｓａ、ＯＫ）から入手可能であるスタチスチカ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ）データ分析ソフトウェアを使用して実施され得る。分類及び回帰木の記載は、例えば、Ｂｒｅｉｍａｎら、“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｒｅｅｓ，”  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；及びＳｔｅｉｎｂｅｒｇら、“ＣＡＲＴ：Ｔｒｅｅ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｎｏｎ−Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，”  Ｓａｌｆｏｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，（１９９５）に見出される。
【０１００】
[0115]ニューラルネットワークは、計算のためのコネクショニストアプローチに基づく情報処理のための数理的又は計算的モデルを使用する人工ニューロンの相互接続されたグループである。典型的には、ニューラルネットワークは、ネットワークを通じて流れる外部的又は内部的情報に基づいてそれらの構造を変更する適応型システムである。ニューラルネットワークの具体的な例として、フィードフォワードニューラルネットワーク、例えばパーセプトロン、単一層パーセプトロン、多層パーセプトロン、バックプロパゲーションネットワーク、アダライン（ＡＤＡＬＩＮＥ）ネットワーク、マダライン（ＭＡＤＡＬＩＮＥ）ネットワーク、ラーンマトリクス（Ｌｅａｒｎｍａｔｒｉｘ）ネットワーク、放射規定関数（ＲＢＦ）ネットワーク及び自己組織化マップ又はコホーネン自己組織化ネットワーク；リカレントニューラルネットワーク、例えばシンプルリカレントネットワーク及びホプフィールドネットワーク；確率的ニューラルネットワーク、例えばボルツマンマシン；モジュラーニューラルネットワーク、例えばコミッティーオブマシンズ（ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｍａｃｈｉｎｅｓ）及び連合的ニューラルネットワーク；並びに他の種類のネットワーク、例えば即時訓練型（ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｔｒａｉｎｅｄ）ニューラルネットワーク、スパイキング（ｓｐｉｋｉｎｇ）ニューラルネットワーク、動的ニューラルネットワーク及びカスケーディングニューラルネットワークが挙げられる。ニューラルネットワーク分析は、例えば、ＳｔａｔＳｏｆｔ，Ｉｎｃ．から入手可能であるスタチスチカデータ分析ソフトウェアを使用して実施され得る。ニューラルネットワークの記載については、例えば、Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｉｎ  “Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ：Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，”Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９１）；Ｚａｄｅｈ，Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，８：３３８〜３５３（１９６５）；Ｚａｄｅｈ，“ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．ｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，”３：２８〜４４（１９７３）；Ｇｅｒｓｈｏら、Ｉｎ  “Ｖｅｃｔｏｒ  Ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ，”  Ｋｌｕｙｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９２）；及びＨａｓｓｏｕｎ，“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，”  ＭＩＴ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９５）を参照されたい。
【０１０１】
[0116]サポートベクターマシンは、分類及び回帰のために使用される関連する教師付学習技術のセットであり、例えばＣｒｉｓｔｉａｎｉｎｉら、“Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｋｅｒｎｅｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，”Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（２０００）に記載されている。サポートベクターマシン分析は、例えば、Ｔｈｏｒｓｔｅｎ  Ｊｏａｃｈｉｍｓ（Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によって開発されたＳＶＭｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して、又はＣｈｉｈ−Ｃｈｕｎｇ  Ｃｈａｎｇ及びＣｈｉｈ−Ｊｅｎ  Ｌｉｎ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｉｗａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によって開発されたＬＩＢＳＶＭソフトウェアを使用して実施され得る。
【０１０２】
[0117]本明細書に記載の種々の統計的方法及びモデルは、健康な個体並びに、例えばＩＢＤ（例えば、ＣＤ及び／若しくはＵＣ）又は関節リウマチなどのＴＮＦα媒介疾患又は障害を有する患者由来の試料（例えば、血清学的及び／又はゲノム試料）のコホートを使用して訓練及び検査され得る。例えば、生検、大腸内視鏡検査又は、例えば米国特許第６，２１８，１２９号に記載されているイムノアッセイを使用して、医師によって、好ましくは胃腸科医によってＩＢＤ又はその臨床サブタイプを有するとして診断された患者由来の試料は、本開示の統計的方法及びモデルを訓練及び検査することにおける使用のために好適である。ＩＢＤを有すると診断された患者からの試料も、例えば米国特許第５，７５０，３５５号及び第５，８３０，６７５号に記載のイムノアッセイを使用してクローン病又は潰瘍性大腸炎に分類され得る。健康な個体からの試料は、ＩＢＤ試料として分類されなかったものを含み得る。当業者は、本開示の統計的方法及びモデルを訓練及び検査するために使用され得る患者試料のコホートを得るための追加的技術及び診断基準を承知している。
【０１０３】
Ｅ．予測モデリング
[0118]ある特定の態様では、本開示は、抗薬物抗体を生じる可能性を予測するための薬物動態モデルを提供する。
【０１０４】
[0119]薬物動態学モデルは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物の運命を数学的に理解する方法である。１コンパートメントモデルでは、薬物濃度時間プロファイルは、単相性応答を示し、単一指数によって記載される。加えて、身体は、薬物の即効性の分布を有する均一なユニットであると仮定される。１コンパートメントモデルは、血漿中のｌｏｇ濃度（Ｃｐ）と時間との間に直線関係を示す。
【０１０５】
[0120]２コンパートメントモデルは、身体を２つのユニット、中央ユニット及び末梢ユニットに分ける。２コンパートメントモデルでは、血漿中のｌｏｇ濃度（Ｃｐ）対時間プロファイルは二相性である。二相性モデルでは、薬物濃度における急速な低下に続く遅い低下がある。Ｄ．Ｔｅｒｎａｎｔら、Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ，３０（４），５２３〜５２９（２００８）は、インフリキシマブ薬物動態が３週間に近い排出半減期を有して２コンパートメントモデルに従うことを示した。
【０１０６】
[0121]他の態様では、本開示は、抗α４β７インテグリン薬への患者応答を予測するアルゴリズムモデルを提供する。モデルは、サイトカイン及びケモカインなどを含む炎症マーカー、シグナル伝達分子、急性期タンパク質、細胞性接着分子及びこれらの組合せなどの１つ又は複数のマーカーを使用する。マーカーとして、ＡＤＡの存在又は非存在、α４β７インテグリンのレベル、ＭＡｄＣＡＭ−１のレベル、抗α４β７インテグリン薬の濃度又はレベルなども挙げられる。
【０１０７】
[0122]アルゴリズムモデルは、変数間の関連を決定するために使用される任意の種々の統計的方法及びモデルを含む。本開示では変数は、目的の少なくとも１つのマーカーの存在又はレベルである。任意の数のマーカーが本明細書に記載の統計解析（「統計解析」セクションを参照されたい）を使用して分析され得る。例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５以上のマーカーの存在又はレベルは、統計解析に含まれてもよい。
【０１０８】
[0123]詳細な実施形態では、分位分析は、抗α４β７インテグリン薬治療を受けている患者のための処置の決定を導くための１つ又は複数のマーカーの存在及び／又はレベルに適用される。他の実施形態では、２つ以上の学習統計分類子システムの１つ又は組合せは、抗α４β７インテグリン薬治療を受けている患者のための処置の決定を導くための１つ又は複数のマーカーの存在及び／又はレベルに適用される。本開示の方法の統計的分析は、抗α４β７インテグリン薬の次の用量の調製若しくは変更（例えば、増加又は減少）、抗α４β７インテグリン薬（例えば、増加した、減少させた若しくは同じ用量での）とメトトレキサート（ＭＴＸ）若しくはアザチオプリン（ＡＺＡ）などの１つ若しくは複数の免疫抑制薬との併用、及び／又は現在の治療経過の変更（例えば、異なる抗α４β７インテグリン薬への切り替え）をいつどのように決定するかを有利に支援する。
【０１０９】
[0124]アルゴリズムモデルは、１つ又は複数のマーカーのレベル又は濃度を学習統計アルゴリズムなどの統計アルゴリズムと併せて含む。ある特定の場合では、モデルは、試料の訓練セットコホートを使用して既知の転帰を用いて訓練される。次にアルゴリズムは、検証コホートを使用して検証される。次に未知の患者試料は、訓練されたアルゴリズムに基づいて予測され得る。
【０１１０】
[0125]一部の態様では、本開示は、抗α４β７インテグリン薬を用いた治療経過中のその後の時点での対象における抗α４β７インテグリン薬のレベルを予測するためのシステムを提供する。他の態様では、本開示は、抗α４β７インテグリン薬を用いた治療経過中のその後の時点で対象が抗α４β７インテグリン薬に対する自己抗体を生じるかどうかを予測するためのシステムを提供する。さらに他の態様では、本開示は、抗α４β７インテグリン薬を用いた治療経過中のその後の時点での対象の臨床的転帰を予測するためのシステムを提供する。
【０１１１】
[0126]ある特定の実施形態では、システムは：治療経過中の早期の時点及び／又は治療経過の開始前に決定された対象についての１つ又は複数の予測因子変数を含むデータセットを作成するために構成されたデータ収集モジュール；抗α４β７インテグリン薬のレベルを予測する又は対象が抗α４β７インテグリン薬に対する自己抗体を生じるかどうかを予測する、又は１つ又は複数の予測因子変数に基づいて抗α４β７インテグリン薬を受けている対象の臨床的転帰を予測する、統計に由来する判断を行うためにデータセットに統計解析を適用することによってデータセットを処理するために構成されたデータ処理モジュール；及び統計に由来する判断を表示するように構成されたディスプレイモジュールを含む。
【０１１２】
[0127]一部の実施形態では、システムは、プロセッサ及びメモリモジュールを有するコンピュータなどのインテリジェンスモジュールを含む。インテリジェンスモジュールは、１つ又は複数の直接接続（例えば、ＵＳＢ、ファイヤーワイヤー又は他のインターフェース）及び１つ又は複数のネットワーク接続（例えば、モデム又は他のネットワークインターフェースデバイスを含む）上の情報を送信及び受信するためのコミュニケーションモジュールも含み得る。メモリモジュールは、内部メモリーデバイス及び１つ又は複数の外部メモリーデバイスを含み得る。インテリジェンスモジュールは、モニター、スクリーン又はプリンタなどのディスプレイモジュールも含む。一態様では、インテリジェンスモジュールは、直接接続を通じて又はネットワーク上のいずれかで、検査システムなどのデータ収集モジュールから患者の検査結果などのデータを受信する。例えば検査システムは、１つ又は複数の患者試料に多分析物検査を実行し、検査結果をインテリジェンスモジュールに自動的に提供するように構成され得る。データは、ユーザによる直接入力を介してインテリジェンスモジュールに提供され得る、又はコンパクトディスク（ＣＤ）又はデジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）などの携帯媒体からダウンロードされ得る。検査システムは、インテリジェンスモジュールに統合され得る、インテリジェンスモジュールに直接連結され得る、又はネットワーク上でインテリジェンスモジュールと遠隔で連結され得る。インテリジェンスモジュールは、周知のとおり、ネットワーク上で１つ又は複数のクライアントシステムに及びそれからデータを通信することができる。例えば、要求する医師又は医療提供者は、クライアントシステムを使用して、研究室又は病院にある場合があるインテリジェンスモジュールからのレポートを得て、見ることができる。
【０１１３】
[0128]ネットワークは、ＬＡＮ（ローカルエリアネットワーク）、ＷＡＮ（広域ネットワーク）、無線ネットワーク、２点間ネットワーク、スター型ネットワーク、トークンリングネットワーク、ハブネットワーク又は他の構成である場合がある。現在使用されている最も一般的な種類のネットワークは、本明細書の多くの例において使用され、しばしば大文字「Ｉ」を用いて「インターネット（Ｉｎｔｅｒｎｅｔ）」と称されるネットワークの世界的なインターネットワークなどのＴＣＰ／ＩＰ（伝送制御プロトコール及びインターネットプロトコール（Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ））ネットワークであり、ＴＣＰ／ＩＰが現在好ましいプロトコールであるが、本開示が使用する場合があるネットワークが限定されないことは理解されるべきである。
【０１１４】
[0129]システム中のいくつかの要素は、本明細書において詳細に説明する必要がない、従来の周知の要素を含む場合がある。例えばインテリジェンスモジュールは、デスクトップパーソナルコンピュータ、ワークステーション、メインフレーム、ラップトップなどとして実装され得る。各クライアントシステムは、デスクトップパーソナルコンピュータ、ワークステーション、ラップトップ、携帯電話、タブレット、ＰＤＡ又はインターネット若しくは他のネットワーク接続に直接若しくは間接に接続できる任意のＷＡＰ対応デバイス又は任意の他のコンピュータデバイスを含み得る。クライアントシステムは、典型的には、クライアントシステムのユーザがネットワーク上のインテリジェンスモジュールから入手可能な情報及びページにアクセスする、それを処理する及び見ることを可能にする、ＨＴＴＰクライアント、例えばマクロソフトのインターネットエクスプローラ（Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）（商標）ブラウザ、グーグルのクローム（Ｃｈｒｏｍｅ）（商標）ブラウザ若しくはＷＡＰ対応ブラウザ又は、携帯電話、タブレット、ＰＤＡ若しくは他の無線デバイスなどの場合はモバイルアプリケーションなどのブラウジングプログラムを実行する。各クライアントシステムは、典型的には、インテリジェンスモジュールによって提供されるページ、フォーム及び他の情報と共にディスプレイ（例えば、モニタースクリーン、携帯電話又はタブレットスクリーン、ＬＣＤディスプレイなど）上でブラウザによって提供されるグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）と相互作用するためのキーボード、マウス、タッチスクリーン、ペンなどの１つ又は複数のユーザインターフェースデバイスも含む。上に考察したとおり本開示は、ネットワークの具体的なグローバルインタネットワークを指すインターネットを用いた使用のために好適である。しかし、イントラネット、エクストラネット、バーチャルプライベートネットワーク（ＶＰＮ）、ＴＣＰ／ＩＰに基づかないネットワーク、任意のＬＡＮ又はＷＡＮなどの他のネットワークがインターネットの代わりに使用され得ることは理解されるべきである。
【０１１５】
[0130]一実施形態により、各クライアントシステム及びその構成要素のすべては、インテル（Ｉｎｔｅｌ）（登録商標）ペンティアム（Ｐｅｎｔｉｕｍ）（登録商標）プロセッサなどの中央演算ユニットを使用するコンピュータコード実行を含むブラウザなどのアプリケーションを使用して操作者が設定可能である。同様に、インテリジェンスモジュール及びその構成要素のすべては、インテル（登録商標）ペンティアム（登録商標）プロセッサなどの中央演算ユニット又はマルチプロセッサユニットを使用するコンピュータコード実行を含むアプリケーション（複数可）を使用して操作者が設定可能である。本明細書に記載のデータ及び検査結果を処理するためのインテリジェンスモジュールを操作及び設定するためのコンピュータコードは、好ましくはハードディスクにダウンロード及び保存されるが、プログラムコード全体又はその一部は、周知である任意の他の揮発性若しくは非揮発性記憶媒体若しくはデバイス、例えばＲＯＭ若しくはＲＡＭに保存されてもよい、又は、コンパクトディスク（ＣＤ）媒体、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）媒体、フロッピーディスク、ＲＯＭ、ＲＡＭなどのプログラムコードを保存できる任意の他のコンピュータ可読媒体に提供されてもよい。
【０１１６】
[0131]本開示の種々の態様及び実施形態を実装するためのコンピュータコードは、例えばＣ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、ＨＴＭＬ、Ｊａｖａ、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔ又はＶＢＳｃｒｉｐｔなどの任意の他のスクリプト言語などのコンピュータシステムで実行され得る任意のプログラミング言語で実装され得る。加えて、プログラムコード全体又はその一部は、周知である任意の通信媒体及びプロトコール（例えば、ＴＣＰ／ＩＰ、ＨＴＴＰ、ＨＴＴＰＳ、イーサーネットなど）を使用してインターネット上で、又は周知である任意の他の従来のネットワーク接続（例えば、エクストラネット、ＶＰＮ、ＬＡＮなど）上でソフトウェアソース（例えば、サーバ）から送信及びダウンロードされ得る、キャリア信号として具体化され得る。
【実施例】
【０１１７】
ＩＩＩ．実施例
実施例１：炎症性腸疾患を有する患者におけるベドリズマブレベルを時間の関数としてモニタリングし、その患者における寛解を評価するための方法
[0132]本実施例の目的は、導入中の血清ベドリズマブトラフレベル（ＶＴＬ）と、治療２２週間後の疾患寛解との間の関連を決定することであった。ベドリズマブに対する抗体（ＡＴＶ）もモニターした。
【０１１８】
[0133]試料は、ベドリズマブを開始している活性疾患を伴うＩＢＤを有する患者４５名から得た。横断研究は、クローン病（ＣＤ）を有する患者及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者を含んだ。ベドリズマブ及びＡＴＶの濃度を均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）によって測定した。全般に、２、６及び１４週目のＶＴＬは、２２週目に寛解に達しなかった患者と比較して２２週目までに寛解に達した患者において、２及び６週目に２群間に有意な統計的差異を有して高かった（図１）。
【０１１９】
[0134]２週目にＶＴＬ≧２４ｕｇ／ｍＬ及び≧１０．６を有する患者は、２２週目に寛解にある可能性が高かった（それぞれＯＲ：５［９５％ＣＩ：１．４〜１７．８］、ｐ：０．００１及びＯＲ：１３．５［９５％ＣＩ：１．５〜１１８．７］、ｐ＝０．００５）。患者３名は、導入中にＡＴＶを生じた。抗体は、１４週目まですべての患者において検出不能であった。レベル及び他の変数と寛解との間の関連を下の表１に示す。
【０１２０】
【表１】
2020537746.tif 000003
【０１２１】
[0135]２２週目までに、完全寛解を達成した患者は、正常なＣ反応性タンパク質レベルを示した。ＣＤから寛解にあるこれらの患者は≦２のクローン病についての内視鏡スコアを達成し、ＵＣから寛解にある患者はメイヨー内視鏡スコア≦１を達成した。２２週間ベドリズマブ処置を受けたＩＢＤ患者の別の主要転帰は、ＣＤについてのハーベイブラッドショー指数スコアは＜５であり、ＵＣについてのメイヨー臨床スコアは＜３である臨床的寛解である。２２週目までのステロイドフリー寛解は、患者は、３ヵ月間オフステロイドで完全寛解を達成した二次転帰である。図２に示すとおり、ＶＴＬは、併用治療を受けた患者において高かった。しかし、２週目についてのデータだけが統計的に有意と考えられる。
【０１２２】
[0136]導入中の高いベドリズマブレベルは、２２週目での治療への良好な応答と関連している。治療薬モニタリング（ＴＤＭ）は、ベドリズマブを受けているＣＤ又はＵＣを有する患者において役割を有する場合があり、早期の最適化は、これらの患者において有益である可能性がある。
【０１２３】
実施例２：アンサー（ＡＮＳＥＲ）（登録商標）ＶＤＺ移動度シフトアッセイを使用するベドリズマブ濃度と臨床診療におけるＩＢＤ患者での臨床的応答との関連
[0137]ベドリズマブ（ＶＤＺ）、α４β７インテグリンアンタゴニストは、中等度から重度の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）の処置のために承認された新規治療剤である。血清ＶＤＺレベル及びＶＤＺに対する抗体（ＡＴＶ）力価を測定する薬物耐性アッセイの有効性は、臨床診療におけるこの薬物の有効な使用のために重要である。この研究の目的は、アンサーＶＤＺ移動度シフトアッセイを使用して血清中のＶＤＺ及びＡＴＶ濃度を測定すること、及びアッセイの臨床的有用性を評価することであった。
【０１２４】
[0138]これは、大部分の患者がＴＮＦα阻害剤不成功であり、ほとんどの患者がステロイド依存性であった三次ＩＢＤセンターでベドリズマブを用いて処置されたＩＢＤ患者の実臨床のコホートであった。中央値経過観察は４８週間であった。血清ＶＤＺレベル中央値は、２、６、１４及び２６〜３２週目にそれぞれ２０．４、１８、１１．３及び１０．１μｇ／ｍｌと決定した。
【０１２５】
[0139]図３に示すとおり、１４週目、導入終了時での血清ＶＤＺ濃度は、最後の経過観察時の非応答者に対して臨床的応答者において高かった（表２を参照されたい）。炎症マーカー（ＳＡＡ−１及びＴＮＦα）の濃度中央値は、非応答者に対してＶＤＺへの臨床的応答者において低かった；しかし、ＣＲＰは有意に異ならなかった。患者およそ１１％（４／３５名）はＡＴＶ（ＵＣ  ３名及びＣＤ  １名）を生じた。ＡＴＶ形成は、導入相中の処置早期に検出された。ＡＴＶは、２６ｍｇ／ｍｌの高い同時のＶＤＺレベルの存在にも関わらず検出された。
【０１２６】
【表２】
2020537746.tif 000004
【０１２７】
実施例３：ＩＢＤ患者における、導入中のベドリズマブ濃度と長期臨床的及び内視鏡的寛解との関連
[0140]次の実施例は、治療５２週間後の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者における、導入中の血清ベドリズマブ（ＶＤＺ）濃度と長期内視鏡的転帰及び疾患寛解との関係を実証する。本実施例は、ＶＤＺに対する検出可能な抗体（ＡＴＶ）形成の発生率、保有率及び臨床的重要性も評価した。処置の最初の３０週間を通じた血清ＶＤＺ濃度に関連する変数は同定され、血清ＶＤＺ濃度と疾患活性に伴う血清学的マーカーとの間の相関も評価した。
【０１２８】
方法
対象及び状況
[0141]前向きコホート研究を中等度から重度の活性の内視鏡的疾患を伴うＣＤ又はＵＣを有し、ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／Ｆｒｏｅｄｔｅｒｔ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）においてＶＤＺ治療を開始した患者において実施した。研究は、現地の施設内審査委員会によって承認され、すべての患者はインフォームドコンセントに署名した。患者は、活性の内視鏡的疾患を有し、ＶＤＺを用いて治療を開始した場合に含まれた。活性内視鏡的疾患は、クローン病についての内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）＞２（ＣＤ患者において）又はメイヨースコア＞１（ＵＣ患者において）として定義した。Ｄａｐｅｒｎｏ  Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｅｎｄｏｓｃ．２００４，６０，５０５〜５１２；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  Ｋ．Ｗ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８７，３１７，１６２５〜１６２９を参照されたい。
【０１２９】
[0142]すべての患者は、０、２及び６週目にＶＤＺ、３００ｍｇ、続いて８週間ごとに３００ｍｇを用いた導入を受けた。患者を登録した時点で、完全な病歴及び疾患の評価は完了した。オストミーを有する患者、ＶＤＺに以前曝露された患者及びベースライン活性内視鏡的疾患の証拠を有さない患者は、研究から除外した。有効性の欠如以外の理由（不耐性又は保険保証の欠如など）で経過観察されなかった又はＶＤＺを中止した患者も研究から除外した。
【０１３０】
評価及び入力変数
[0143]考慮される独立変数は、人口統計学的属性（ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ）、ＩＢＤ表現型、喫煙状況、体重、ＩＢＤの処置のために使用される生物製剤及び同時の薬物療法への事前の曝露であった。内視鏡的疾患活性の評価は、ベースライン（ＶＤＺを開始する前）及び主要転帰時（５２週目［＋／−８週間］）に検討した。内視鏡的評価は、５２週目（＋／−８週間）にも記録した。大腸内視鏡検査を実施した内視鏡専門医及び各患者を治療している臨床医は、各患者についての薬物濃度及び抗体に盲検であった。
【０１３１】
[0144]臨床的疾患活性は、ベースライン及び各血清試料を採った時にも記録した（各注入の直前）。ハーベイブラッドショー指数（ＨＢＩ）をＣＤを有する患者において臨床的疾患活性を評価するために使用した。Ｈａｒｖｅｙ  ＲＦ，Ｂｒａｄｓｈａｗ  ＪＭ．Ｌａｎｃｅｔ  １９８０，１，５１４を参照されたい。スコア＜５を寛解とした。部分的メイヨースコアをＵＣを有する患者において疾患を評価するために使用した。Ｌｅｗｉｓ  Ｊ．Ｄ．ら、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  ２００８，１４，１６６０〜１６６６を参照されたい。スコア＜２を寛解とした。
【０１３２】
[0145]血清試料を血清ベドリズマブレベル（ＳＶＬ）及びＡＴＶの測定のために（薬物が中止される又は患者が経過観察されなくならない限り）２、６、１４、２２及び３０週目にＶＤＺ注入の直前に採った。Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及びアルブミンレベルも０、１４、３０及び５２週目に測定した。便中カルプロテクチンレベルをベースラインで記録した。使用したアッセイごとに定められた正常血清ＣＲＰ及びアルブミンレベルは、それぞれ≦０．５ｍｇ／ｄＬ及び≧３．５ｍｇ／ｄＬであった。
【０１３３】
[0146]疾患表現型をモントリオール分類により分類した。Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  Ｍ．Ｓ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００５，１９，Ｓｕｐｐｌ  Ａ：５〜３６を参照されたい。ＣＤを上部胃腸管の併発及び狭窄又は瘻孔形成疾患を伴う又は伴わない回腸性、結腸性又は回腸−結腸性にカテゴリー化した。ＵＣを直腸炎、左側疾患又は広範囲の併発（全大腸炎）として分類した。
【０１３４】
[0147]ＩＢＤ薬物療法の使用を記録した。５−アミノサリチル酸は、ＶＤＺ開始前に連続して３０日間以上処方された場合に考慮した。ブデソニドを含む副腎皮質ステロイド（ＣＳ）を、ＶＤＺを開始した時及び各経過観察時に記録した。直腸内投与局所ステロイド（例えば、注腸又は座薬）は、分析において考慮しなかった。免疫調節薬（アザチオプリン、６−メルカプトプリン及びメトトレキサート）も、ＶＤＺと同時に開始した場合又は患者が開始前に受けていた場合に考慮した。生物製剤への以前の曝露及び治療への応答は、すべての患者についてベースラインで記録した。薬物療法（副腎皮質ステロイドを含む）における変化も評価した。処置提供者による標準治療として実施されたＶＤＺ用量漸増も記録した。ＶＤＺ用量漸増は、薬物投与の間隔を４週間ごとに短縮することとして定義された。各患者を管理する臨床医は、薬物レベルについて盲検であり、用量漸増又は薬物中止は、薬物動態学データによる影響を受けなかった。
【０１３５】
ＶＤＺレベル及び抗ＶＤＺ抗体の測定
[0148]ＶＤＺ及びＡＴＶの血清レベルを、均一移動性シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）法を利用するＶＤＺに対して特異的な検証された薬物耐性アッセイを使用して測定した。Ｗａｎｇ，Ｓ−Ｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１２，３８２，１７７〜１８８を参照されたい。簡潔には、ＶＤＺレベルをＨＰＬＣによるサイズ排除カラム上での抗原結合ＶＤＺ複合体でのシフトを算出することによって測定した。蛍光検出を備えたＨＰＬＣシステムにおいて実行したサイズ排除クロマトグラフィーに基づく移動度シフトアッセイを使用してＡＴＶレベルを定量した。ＶＤＺ及びＡＴＶについての定量の下限はそれぞれ１．６μｇ／ｍＬ及び１．６Ｕ／ｍＬであった。ＶＤＺ及びＡＴＶについての定量の上限は、それぞれ４０μｇ／ｍＬ及び７５Ｕ／ｍＬであった。測定を実施した調査者は、患者の人口統計学的属性、臨床及び病歴データに盲検であった。
【０１３６】
転帰
[0149]主要転帰は、ＶＤＺの標準用量中の５２週目（＋／−８週間）でのステロイドフリー内視鏡的寛解であった。内視鏡的寛解は、オフ副腎皮質ステロイドで、ＣＤを有する患者ではＳＥＳ−ＣＤ＜２、ＵＣ患者では内視鏡的メイヨースコア（ＥＭＳ）＜２と定義した。有効性の欠如のため薬物を中止した、及び／又は用量漸増を必要とした患者は、主要転帰に失敗したとした。
【０１３７】
[0150]二次転帰は、１４、２２、３０及び５２週目でのステロイドフリー臨床的寛解、薬物中止（早期［薬物開始の６ヵ月以内］及び後期［薬物開始の６ヵ月後］として層別化した）並びに薬物用量漸増の必要であった。臨床的寛解は、ＣＤにおいてＨＢＩ＜５及び、ＵＣにおいて部分的メイヨースコア（ｐＭＳ）＜２と定義した。応答の消失は、２２週目で臨床的寛解の達成を有し、次いで５２週間を通じた任意の時点で疾患再発を経験することと定義した（ＨＢＩ≧５／ｐＭＳ≧２、疾患増悪によるステロイドの新規過程の必要、及び／又は無効力による薬物の中止）。
【０１３８】
統計解析
[0151]記述統計学を研究集団のベースライン特徴を検討するために使用した。連続型変数をスチューデントｔ検定又はマン・ホイットニーのＵ検定（ノンパラメトリック変数について）を使用して比較した。χ２検定をカテゴリー変数の分布を評価するために使用した。血清ＶＤＺ濃度と他の連続型変数との相関をスピアマンの順位相関検定を使用して実施した。受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）を転帰とＶＤＺレベルとの関連を求めるために作成した。ｐ値＜０．０５を統計的に有意とした。
【０１３９】
結果
患者特徴及び転帰
[0152]患者５５名が組み入れ基準に合致し、中央値４４週間（８〜５４週間の範囲）について経過観察した。これらの患者５５名について試料合計２４４個を分析した（患者１名あたり試料平均４．４個）。ＶＤＺ開始時の研究群のベースライン特徴を表３に示す。患者２６名（４７％）は、治療の５２週目にステロイドフリー内視鏡的寛解の主要転帰を達成した（ＣＤを有する者の５６％、及びＵＣを有する者の４０％）。患者３０名（５４．６％）、３２名（５８．２％）及び２７名（４９％）は、それぞれ１４、２２及び３０週目に臨床的寛解にあった。２３名（４２％）は、経過観察の終了時（５２週目）までに薬物を中止した。ＶＤＺを中止したこれらの患者の内の８名（３５％）は、治療の３０週目より早くした。患者１０名（１８％）は、経過観察中のある時点（１４から５２週目の間）でＶＤＺ  ３００ｍｇ、４週間ごとに用量を漸増させた。
【０１４０】
【表３】
2020537746.tif 000005
【０１４１】
ＶＤＺレベル、抗薬物抗体及び転帰
[0153]血清ＶＤＺ濃度中央値は、２週目に２３．１ｍｃｇ／ｍｌ（ＩＱＲ：１９．４〜２５．８）、６週目に１９．８ｍｃｇ／ｍｌ（ＩＱＲ：１２．４〜２６．４）、１４週目に９．２ｍｃｇ／ｍｌ（ＩＱＲ：６〜１６）、２２週目に６．９ｍｃｇ／ｍｌ（ＩＱＲ：３．６〜１２）及び３０週目に５．８ｍｃｇ／ｍｌ（ＩＱＲ：４．１〜１１）であった。５２週目までにステロイドフリー内視鏡的寛解に達した患者は、２、６、１４、２２及び３０週目に高い血清ＶＤＺ濃度を有したが、２及び６週目でだけ統計的有意性を達成した（図４；表４）。５２週目に臨床的寛解にある患者は、２週目に有意に高い血清ＶＤＺ濃度中央値をそうでない者と比較した場合に有した（２３．８［ＩＱＲ：１９〜３２］対１９．８［ＩＱＲ：１５〜２３］ｍｃｇ／ｍｌ、ｐ＜０．０１）。
【０１４２】
【表４】
2020537746.tif 000006
【０１４３】
[0154]３０週目に臨床的寛解を達成した者は、２及び６週目にだけ統計的有意性（表４、それぞれｐ＝０．００５及びｐ＝０．０１６）に達して、２、６及び１４週目に高い血清ＶＤＺ濃度を実証した。維持中に漸増した又は漸増しなかった患者の間で導入中を通じて血清ＶＤＺ濃度において有意差はなかった。ＵＣとＣＤとを有する患者間で血清ＶＤＺ濃度を比較した場合、差異は２週目においてだけ統計的有意性に達して、ＣＤを有する患者において血清ＶＤＺ濃度が全般的に高い傾向がＵＣを有する者に対してあった（表５、ＣＤ：２４．２［ＩＱＲ：２１．７〜２９．３］；ＵＣ：２２．５［ＩＱＲ：１７．６〜２５．３］；ｐ＝０．０４）。
【０１４４】
【表５】
2020537746.tif 000007
【０１４５】
[0155]曲線下面積測定値は、２及び６週目の血清ＶＤＺ濃度と、５２週目の内視鏡的寛解との間に良好な相関を示した（ＲＯＣ：０．７２［ｐ＝０．０２］及びＲＯＣ：０．６９［ｐ＝０．０２３］）。６週目の血清ＶＤＺ濃度と１４週目の臨床的寛解との間の良好な相関（ＲＯＣ：０．７［ｐ＝０．０２］）も実証された。さらに、２週目の血清ＶＤＺ濃度と、３０週目及び５２週目での臨床的寛解との間に有意な関連があった（ＲＯＣ：０．７３［ｐ＝０．０１５］及びＲＯＣ：０．７２［ｐ＝０．０１４］）。研究対象５５名の内３名（５．５％）は、経過観察中のある時点で検出可能な抗ベドリズマブ抗体を有した。１名は、２週目に検出可能な抗体を有し、６週目に検出不能になり、１４週目に再発を有さなかった（ＶＤＺは、２０週目に応答を有さなかったために中止された）。他の患者２名は、２週目に検出可能な抗体を有し、６週目に検出不能になった。これらの患者のいずれも５２週目に寛解になかった。
【０１４６】
ＶＤＺ薬物濃度及び応答の消失
[0156]患者５名は、経過観察中に臨床的応答が消失した。これらの患者の内の１名だけは、症状の存在にも関わらず内視鏡的寛解にあった。２２週目に臨床的寛解に達したが５２週目までに臨床的応答が消失したこれらの患者は、１４週目に有意に低いＶＤＺ濃度中央値を、応答を消失しなかった者と比較して有した（それぞれ６［ＩＱＲ：３〜８．８］及び１１．２［ＩＱＲ：５．７〜１６．７］、ｐ＝０．０２）。他の時点でのＶＤＺ濃度における差異は、統計的に有意でなかった。しかし、応答を消失したこれらの患者は、治療の維持相を通じて数値的に低い濃度レベルを有した（表６）。
【０１４７】
【表６】
2020537746.tif 000008
【０１４８】
バイオマーカー、体重及びＶＤＺ薬物動態
[0157]全体として、１４週目のレベルだけが統計的有意性を達成したが、研究期間を通じてベースライン（０週目）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）と血清ＶＤＺ濃度との間に負の相関があった（表７）。２週目を除くすべての時点でベースライン血清アルブミンと血清ＶＤＺ濃度との間に正の相関があった（表７）。２週目（ｒｈｏ：−０．４３、ｐ＝０．００２）及び６週目（ｒｈｏ：−０．３１、ｐ＝０．０３）でだけ統計的有意性に達して、ベースライン便中カルプロテクチン（ＦＣ）レベルと血清ＶＤＺ濃度との間にも逆相関があった。
【０１４９】
【表７】
2020537746.tif 000009
【０１５０】
[0158]２週目に統計的有意性に達して、２週目（ｒｈｏ：−０．３４、ｐ＝０．０１）、６週目（ｒｈｏ：−０．２４、ｐ＝０．０８）、１４週目（ｒｈｏ：−０．１２、ｐ＝０．３９）、２２週目（ｒｈｏ：−０．１６、ｐ＝０．３１）及び３０週目（ｒｈｏ：−０．２５、ｐ＝０．２１）の体重と血清ＶＤＺ濃度との間に逆相関があった。さらに、いずれの時点でも年齢と血清ＶＤＺ濃度との間には相関は観察されなかった（すべてについてｐ＞０．０５）。さらに、ベースラインアルブミンとＣＲＰレベルとの組合せは、５２週目の内視鏡的寛解と関連した（ＲＯＣ：０．７２、ｐ＝０．０１３９）。この関連は、２週目のＶＤＺ濃度を予測モデルに加えた場合にＲＯＣ、０．７９（ｐ＝０．００２）に増大した。モデルへの他の変数（例えば、便中カルプロテクチン及び体重）の算入は性能を向上させなかった。
【０１５１】
併用治療、チオプリン代謝物及びＶＤＺレベル
[0159]生物製剤薬物療法への事前の曝露及び現在の免疫調節剤使用は、血清ＶＤＺ濃度に影響しなかった。患者２０名は、併用治療にあった（メトトレキサート３名及びチオプリン１７名）。免疫調節剤を用いた併用治療にある患者は、２、６、１４、２２又は３０週目の血清ＶＤＺ濃度に注目すべき差異を有さなかった（図５）。分析はアザチオプリン又はメルカプトプリンにある少数の患者に限定されていたが、２週目（ｒｈｏ：−０．０５［ｐ＝０．８４３］）、６週目（ｒｈｏ：−０．０２４［ｐ＝０．９２］）、１４週目（ｒｈｏ：０．３２［ｐ＝０．１９］）、２２週目（ｒｈｏ：０．５［ｐ＝０．１４］）又は３０週目（ｒｈｏ：０．３７［ｐ＝０．３］）のチオプリン薬用量と血清ＶＤＺ濃度との間に有意な相関はなかった。さらに、１４から３０週目の間に測定された６−チオグアニンレベルと任意の時点での血清ＶＤＺ濃度との間に相関はなかった（すべてについてｐ＞０．０５）。
【０１５２】
導入中のＶＤＺ四分位間閾値及び５２週目での疾患寛解
[0160]疾患寛解と２及び６週目の血清ＶＤＺ濃度との間の関連を同定した後、これらの時点で疾患寛解を最良に予測した閾値レベルを次に調査した。２週目の血清ＶＤＺ濃度についての四分位間値は、１９．４、２３．１及び２５．８ｍｃｇ／ｍｌであった（図８）。２週目の血清ＶＤＺ濃度≧２３．２ｍｃｇ／ｍｌ（四分位２と３との間の四分位間値）が５２週目の内視鏡的寛解（ＯＲ：８．８［９５％ＣＩ：２．６〜２９．７］、ｐ＜０．００１−図６）並びに１４週目（ＯＲ：３．１［９５％ＣＩ：１．０１〜９．３］、ｐ＝０．０４４）、２２週目（ＯＲ：６．３［９５％ＣＩ：１．９〜２０．７］、ｐ＝０．００２）及び３０週目（ＯＲ：５．０［９５％ＣＩ：１．６〜１５．８］、ｐ＜０．０１）の臨床的寛解と関連したことが決定された。
【０１５３】
[0161]６週目での四分位間血清ＶＤＺ濃度レベル値は、１２．５、１９．８ｍｃｇ／ｍｌであった（図９）。６週目での血清ＶＤＺ濃度≧１９．８ｍｃｇ／ｍｌ（四分位２と３との間の四分位間値）は、２週目の血清ＶＤＺ濃度と比較した場合に関連は異なっていなかったが、５２週目での内視鏡的寛解とも関連していた（ＯＲ：３．１［９５％ＣＩ：１．０２〜９．３］、ｐ＝０．０４）。６週目での血清ＶＤＺ濃度≧１９．８ｍｃｇ／ｍｌも１４週目（ＯＲ：６．０［９５％ＣＩ：１．９〜１９．４］、ｐ＝０．００２）、２２週目（ＯＲ：４．４［９５％ＣＩ：１．４〜１３．８］、ｐ＝０．０１）及び３０週目（ＯＲ：７．１［９５％ＣＩ：２．２〜２３．５］、ｐ＜０．００１）での臨床的寛解と関連していた。しかし生存分析は、群間に差異を示さなかった（図７）。
【０１５４】
維持治療中のＶＤＺレベル、バイオマーカー及び臨床転帰の間の横断的相関（Ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）
[0162]臨床的寛解にある患者と活性疾患を有する者との間に血清ＶＤＺ濃度中央値において１４週目（１１．２［ＩＱＲ：５．８〜１６．８］対８．５［ＩＱＲ：６．２〜１２．１］ｍｃｇ／ｍｌ、ｐ＝０．３２）、２２週目（８．８［ＩＱＲ：３．９〜１１．７］対５．３［ＩＱＲ：３．５〜１２］ｍｃｇ／ｍｌ、ｐ＝０．７）及び３０週目（８．４［ＩＱＲ：５．１〜１０．５］対５．２［ＩＱＲ：３．３〜１５．３］ｍｃｇ／ｍｌ、ｐ＝０．８）に有意差はなかった。統計的に有意な負の相関が血清ＶＤＺ濃度とＣＲＰとの間に１４週目（ｒｈｏ：−０．３４、ｐ＝０．０３９）及び２２週目（ｒｈｏ：−０．３７、ｐ＝０．０３）に見出されたが３０週目（ｒｈｏ：−０．３、ｐ＝０．２１）にはなかった。さらに、血清ＶＤＺ濃度と血清アルブミンとの間の相関は、１４週目（ｒｈｏ：０．５５、ｐ＜０．００１）に同定されたが、２２週目（ｒｈｏ：０．２３、ｐ＝０．２５）及び３０週目（ｒｈｏ：０．５、ｐ＝０．０９）ではされなかった。
【０１５５】
用量漸増患者におけるＶＤＺ薬物動態
[0163]患者１０名を８週間ごと３００ｍｇから４週間ごと３００ｍｇに用量漸増した。この内６名は、用量漸増前後にトラフレベルを測定した（全員ＵＣを有した）。用量漸増前後の血清ＶＤＺ濃度中央値は、それぞれ６．９ｍｃｇ／ｍｌ（ＩＱＲ：３．８〜２０．２）及び１７．２ｍｃｇ／ｍｌ（ＩＱＲ：１２．２〜３４．６）であった。血清ＶＤＺ濃度における中央値の増加は、９．１ｍｃｇ／ｍｌ（ＩＱＲ：７〜１５．７）であった。これらの患者の内の２名（３３％）は、５２週目までに内視鏡的寛解を達成した。
【０１５６】
結果の分析
[0164]これらの結果は、処置の経過の早期に（導入中に）ＶＤＺ治療への良好な長期間の応答を有する可能性が高い患者の群を同定する助けになり得る。これらの発見は、導入中にＶＤＺレベルを最適化することが１年以内の疾患寛解に良い影響を与え得ることを示している。５２週目に内視鏡的寛解に達した患者において維持治療中のトラフ血清ＶＤＺ濃度が高い傾向があるが、統計的有意性には達しなかった。このことについて可能性がある説明は、維持中の差異を評価するための検定力の欠如である。臨床的及び内視鏡的転帰を調査する他の研究は、同様の結果を観察した。Ｙａｃｏｕｂらは、６週目の血清ＶＤＺ濃度が１年後の応答者において顕著に高いことを見出した（Ｙａｃｏｕｂら、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１８，３６９，６９９〜７）。研究間の差異は、粘膜治癒を評価するための標準化された内視鏡的スコアの使用、及び／又は使用したアッセイの種類に起因する可能性がある。Ｕｎｇａｒらは、血清ＶＤＺ濃度と６週目の臨床的疾患活性との間の関連を報告した（Ｕｎｇａｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１８，１６，６９７〜７０５）。ＧＥＭＩＮＩ  Ｉ及びＩＩピボタル試験（ｐｉｖｏｔａｌ  ｓｔｕｄｙ）からの分析も治療への応答及び寛解が、より高い血清ＶＤＺ濃度を有する患者においてより早い速度で達成されたことを示した。Ｆｅａｇａｎ  Ｂ．Ｇ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９，６９９〜７１０；Ｓａｎｄｂｏｒｎ  Ｗ．Ｊ．ら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９，７１１〜７２１を参照されたい。
【０１５７】
[0165]患者研究群によって達成されたＶＤＺレベルにおける不均一性及び用量漸増後の患者における血清ＶＤＺ濃度変化の広範なスペクトル（４．８から１６．１ｍｃｇ／ｍｌ）は、薬物動態学プロファイルにおける顕著な不均一性を示唆している。高い薬物曝露がＶＤＺ治療への応答を改善する可能性がある一方で、別の可能性は、高い疾患負荷を有するこれらの患者が高い薬物クリアランスを有し、低い薬物レベルを示す可能性があることである。例えば、低い応答率を有するこれらの患者は、他の生物製剤において見られるとおり、全身性炎症の高い負荷及び／又は胃腸管を通る薬物の高いロスにより薬物の高いクリアランスを有する可能性がある。Ｂｒａｎｄｓｅ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１５，１４９，３５０〜３５５を参照されたい。
【０１５８】
[0166]患者３名だけが検出可能なＡＴＶを生じ、その全員で一過性であった。免疫原性は、抗ＴＮＦを受けた患者における非応答を説明するための重要な要因である。Ａｆｉｆ，Ｗ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１０，１０５，１１３３〜１１３９を参照されたい。この低い発生率は、この研究ではすべての患者が薬物を開始し、経過観察されなかった又は処置を中断した者が除外されたという事実のためである可能性がある。この研究で使用される均一移動度シフトアッセイは、薬物耐性であり、薬物の存在下でＡＴＶを検出でき、そのため低率の免疫原性を説明する限界を表していない。
【０１５９】
[0167]ベースラインアルブミンが経過観察期間を通じた薬物レベルと顕著な相関を有し、アルブミンがモノクローナル抗体と同様に代謝される事実に起因する可能性があることが決定された。Ｙａｒｕｒ，Ａ．Ｊ．ら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２０１５，２１，１７０９〜１７１８を参照されたい。アルブミンは、ＶＤＺの薬物動態を調査した以前の研究においても相関を見出された。Ｒｏｓａｒｉｏ，Ｍ．ら、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１５，４２，１８８〜２０２；Ｕｎｇａｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１８，１６，６９７〜７０５；Ｙａｃｏｕｂら、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１８，３６９，６９９〜７を参照されたい。ＶＤＺの薬物動態についての以前の報告と合致する別の発見は、ベースラインＣＲＰと薬物レベルとの間の強い関連の欠如である。さらに、ベースライン（０週目）での便中カルプロテクチンは、導入を通じて血清ＶＤＺ濃度と負に相関した。この関連は、胃腸管を通じたタンパク質のロスによって、特に顕著な炎症がある場合に説明できる。Ｂｒａｎｄｓｅ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１５，１４９，３５０〜３５５を参照されたい。
【０１６０】
[0168]２２週目までに臨床的寛解に達した後、５２週目までに応答を消失した患者が、維持中に低いＶＤＺ濃度を示したが、導入中は示さなかったことを観察した。これは、患者が寛解になった後、疾患増悪を発症した場合に応答を取り戻すためのＴＤＭの使用及び用量漸増を支持する可能性がある。ＧＥＭＩＮＩ治験では、Ｑ８週目でＶＤＺへの応答を消失した患者の５０％超が、Ｑ４週間への投薬頻度の増加後に臨床的応答に達した。Ｓａｎｄｓ，Ｂ．Ｅ．ら、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１４，２，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １を参照されたい。
【０１６１】
[0169]表現型の特徴が通常スペクトルである一方で、回腸ＣＤを有する患者は、全大腸炎を有するＵＣ患者と比較した場合に異なる薬物動態学プロファイルを理論的に有し得る。サブグループ分析は実施しなかったが、ＣＤを有する患者が研究期間を通じて高い薬物レベルを達成したことが決定された。
【０１６２】
[0170]結論として、この研究では導入時の血清ＶＤＺ濃度と５２週目の内視鏡的寛解との間に関連が見出された。この相関は、２週目に最も強かった。さらに、患者３名が検出可能な抗薬物抗体を生じて、薬物に対する非常に低い発生率での免疫原性を観察した（全員が１４週目までに検出不能になった）。抗ＴＮＦ薬と同様に、血清ＶＤＺ濃度とアルブミンとの間に全般的に正の相関が観察された。
【０１６３】
実施例４：ＩＢＤにおける維持治療中の高いトラフベドリズマブ濃度と副腎皮質ステロイドフリー寛解との関連
[0171]次の実施例は、ＩＢＤ患者における維持ＶＤＺレベルと寛解との関連を実証する。さらに詳細には、本研究の目的は、維持治療中のトラフ血清ＶＤＺ濃度及びＶＤＺへの抗体（ＡＴＶ）と臨床的、生化学的及び内視鏡的疾患活性との間の関連を商業的に入手できる薬物耐性アッセイを使用して多施設コホートにおいて評価したことであった。
【０１６４】
方法
研究集団及び設計
[0172]前向き横断的研究を、ｔｈｅ  Ｍｏｕｎｔ  Ｓｉｎａｉ  Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＩＢＤ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）又はｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／Ｆｒｏｅｄｔｅｒｔ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）でＶＤＺを用いた維持療法を受けている、ＣＤ又はＵＣを有する小児及び成人患者において実施した。研究は、各施設でｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄｓによって承認され、すべての患者（又は彼らの親）は、インフォームドコンセントに署名した。組み入れ基準は、年齢６歳以上、ＵＣ又はＣＤの確定診断及び臨床症状から定義された活性疾患であるＶＤＺの徴候（患者報告及び診療記録審査を通じて）及びＣＲＰの上昇であった。オストミー又は回腸嚢肛門吻合術を有する患者は除外した。すべての患者は、ベドリズマブ（３００ｍｇ、０、２及び６週目）を用いた導入を受け、処置の維持相（１４週目以後）にあった。すべての患者は、処置医師の判断に応じて８又は４週間ごとに３００ｍｇを受けた。登録時に、完全な病歴及び臨床疾患活性の評価を完了した。臨床的特徴、臨床検査及び内視鏡データは、電子的医療記録から引き出した。ＣＲＰは、研究施設で注入の前に日常的に採った。患者によって報告された病歴及び薬歴は、電子的医療記録の概要を通じて確認した。すべての血清試料は、ＶＤＺ維持用量の投与直前に採った。次いでコード化した試料を分析のためにＰｒｏｍｅｔｈｅｕｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に送った。一次データは、研究支援者と無関係に分析した。
【０１６５】
ＶＤＺ濃度及びＡＴＶの測定
[0173]ＶＤＺ及びＡＴＶの血清レベルを検証した均一移動度シフト薬物耐性アッセイ（ＨＭＳＡ、アンサー（登録商標）ＶＤＺ、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して測定した。簡潔には、ＶＤＺレベルをＨＰＬＣによるサイズ排除カラムでＶＤＺ複合体に結合した抗原でのシフトを算出することによって測定した。蛍光検出を備えたＨＰＬＣシステムで実行した移動度シフトアッセイに基づいてサイズ排除クロマトグラフィーを使用してＡＴＶレベルを定量した。ベドリズマブ及びＡＴＶについての定量の下限は、それぞれ１．６μｇ／ｍＬ及び１．６Ｕ／ｍＬであった。ベドリズマブ及びＡＴＶについての定量の上限は、それぞれ４０μｇ／ｍＬ及び７５Ｕ／ｍＬであった。測定を実施した施設は、すべての患者臨床データについて盲検であった。
【０１６６】
転帰及び変数
[0174]主要転帰は、臨床的寛解、ＣＲＰの正常化及び先行する４週間でのステロイド不使用の複合として定義されるステロイドフリー臨床的及び生化学的寛解であった。臨床的寛解は、ＣＤについて５未満のハーベイブラッドショー指数（ＨＢＩ）又はＵＣについて１以下の部分的メイヨースコア（ｐＭＳ）として定義される。Ｈａｒｖｅｙ  ＲＦ，Ｂｒａｄｓｈａｗ  ＪＭ．Ｌａｎｃｅｔ  １９８０，１，５１４１２；Ｌｅｗｉｓ  Ｊ．Ｄ．ら、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  ２００８，１４，１６６０〜１６６６を参照されたい。正常血清ＣＲＰレベルは、アッセイ箇所ごとに定義した（Ｍｏｕｎｔ  Ｓｉｎａｉでは≦５．０ｍｇ／Ｌ又はＭｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎでは≦０．５ｍｇ／Ｌ）。二次転帰として、ステロイドフリー臨床的寛解、ステロイドフリーＣＲＰ寛解、ステロイドフリー内視鏡的寛解及び完全寛解が挙げられる。内視鏡的寛解は、注入の８週間以内に実施された内視鏡での、クローン病について＜３の内視鏡スコア又はＣＤ患者における潰瘍形成の非存在又はＵＣ患者における内視鏡メイヨースコア＜２として定義される。完全寛解は、正常ＣＲＰを有するステロイドフリー臨床的寛解及び内視鏡的寛解として定義される。
【０１６７】
[0175]独立変数として、年齢、性別、人種、喫煙状況、事前の生物製剤曝露、事前のＩＢＤ手術、同時の免疫調節剤（メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン）使用、アルブミンレベル、ＶＤＺ注入数及び疾患位置が挙げられる。疾患位置は、ＣＤは回腸（Ｌ１）、結腸（Ｌ２）又は回腸−結腸（Ｌ３）としてカテゴリー化され、ＵＣは直腸炎（Ｅ１）、左側疾患（Ｅ２）又は全大腸炎（Ｅ３）としてカテゴリー化されるモントリオール分類に従って分類した。Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  Ｍ．Ｓ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００５，１９，Ｓｕｐｐｌ  Ａ：５〜３６を参照されたい。
【０１６８】
統計解析
[0176]記述統計学をカテゴリー変数及び連続型変数についてそれぞれ割合又は平均として報告された研究集団のベースライン特徴を記載するために実施した。平均ＶＤＺ濃度は、それらがノンパラメトリックであることから、四分位間範囲（ＩＱＲ）内の中央値として報告した。寛解にある又は寛解にない患者におけるＶＤＺ濃度間の比較をウィルコクソン順位和検定を使用して実施した。ＶＤＺ濃度及び独立変数と予め定義された寛解転帰との間の関連を探す単変量分析をロジスティック回帰分析を使用して実施した。曲線下面積（ＡＵＣ）の決定を含む受信者動作特性（ＲＯＣ）分析も寛解とＶＤＺ濃度との関連を評価するために実施した。次に多変量ロジスティック回帰分析を、潜在的交絡要因について調整してＶＤＺ濃度と寛解の各定義との関連を評価するために実施した。ｐ≦０．１レベルで有意であった予め定義された寛解転帰と関連する独立変数を多変量モデルに組み込んだ。すべての分析は、Ｓｔａｔａ  １４．１ソフトウェア（ＳｔａｔａＣｏｒｐ、Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＴＸ）を使用して実施した。両側ｐ値＜０．０５を統計的に有意とした。
【０１６９】
結果
研究コホート特徴
[0177]ＶＤＺ維持治療にある患者合計２５８名、ＣＤを有する１４２名（５５％）及びＵＣを有する１１６名（４５％）を研究に登録した。患者特徴は、表８に記載する。５５％はＣＤを有し、大部分が白人であり、６６％は事前の生物製剤曝露を有し、平均疾患持続期間は１０．８年間であった。事前のＶＤＺ注入平均数は７．２であり、およそ３８週間の薬物使用に対応する。研究コホートのＶＤＺ濃度中央値は、０〜４３．３ｕｇ／ｍＬの範囲で１０．７ｕｇ／ｍＬ（ＩＱＲ  ６．７〜１７）であった。ＡＴＶが患者４名（１．６％）において検出された。これらの患者の３名はＵＣを有し、１名はＣＤを有した一方で、免疫調節剤を受けている者はいなかった。ＡＴＶの存在にも関わらず、全員が検出可能なＶＤＺ濃度を有した。免疫調節剤を受けている患者のＶＤＺ濃度中央値は、単剤療法を受けている者より有意に高くはなかった（１１．１ｕｇ／ｍＬ、ＩＱＲ  ５．８〜１７．２対１０．６ｕｇ／ｍＬ、ＩＱＲ  ６．９〜１６．８、ｐ＝０．６８）。４週間ごとにＶＤＺを受けている患者は、８週間ごとに投薬されているものよりも有意に高い濃度中央値を有した（１５．０ｕｇ／ｍＬ、ＩＱＲ  ８．５〜２４．１対１０．２ｕｇ／ｍＬ、ＩＱＲ  ６．３〜１５．２、ｐ＝０．００３）。
【０１７０】
【表８】
2020537746.tif 000010
2020537746.tif 000011
【０１７１】
臨床的及び生化学的寛解
[0178]合計８３名（３４％）の患者が副腎皮質ステロイドフリー臨床的及び生化学的寛解の主要転帰に合致した一方で、１６１名（６６％）はしなかった。トラフＶＤＺ濃度時にＣＲＰを有さなかった患者１０名は除外した。表９に示すとおり、ＶＤＺ濃度中央値は、主要転帰に合致しているＩＢＤ患者において、寛解にない者と比較して有意に高かった（１２．７ｕｇ／ｍＬ対１０．１ｕｇ／ｍＬ、ｐ＝０．００２）。ＶＤＺ濃度におけるこの差異は、ＵＣ患者においてＣＤ患者と比較してさらに明白及び顕著であった（表９）。
【０１７２】
【表９】
2020537746.tif 000012
【０１７３】
[0179]主要転帰の個々の構成要素を検討する場合、結果は、ＶＤＺ濃度が副腎皮質ステロイドフリー臨床的寛解にあるＩＢＤ患者において顕著に異ならなかったことから、副腎皮質ステロイドフリー生化学的寛解によって主に駆動されると考えられる（表１０）。ＶＤＺ濃度は、ＣＤにおいて臨床的寛解によって層別化した場合にほとんど同一であった；しかし、トラフＶＤＺ濃度は、臨床的寛解にあるＵＣ患者においてわずかに有意に高かった（１３．１ｕｇ／ｍＬ対ｕｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０５）。四分位によってトラフＶＤＺ濃度を層別化するＩＢＤ患者における主要転帰寛解率を次に分析した。寛解率は、第３及び第４四分位が臨床的及び生化学的寛解の複合転帰を有するＩＢＤ患者が同様の割合で、ＶＤＺ四分位が増加するほど顕著に高かった（図１０）。同様の発見が生化学的寛解で見られたが、臨床的寛解では見られなかった（データ未記載）。
【０１７４】
【表１０】
2020537746.tif 000013
【０１７５】
内視鏡的及び完全寛解
[0180]患者のサブセットは、副腎皮質ステロイドフリー内視鏡的寛解及び完全寛解を評価するために十分なデータを有した。合計患者８３名は内視鏡的データを有した（３０名は寛解にあり、５３名は活性疾患を有した）一方で、完全寛解は患者２９名が到達していた。表１１は、ＶＤＺ濃度中央値が内視鏡的寛解にあるＩＢＤ患者において有意に高かったことを示している（１３．１ｕｇ／ｍＬ対８．５ｕｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０１）。ＶＤＺ濃度は、内視鏡的寛解にあるＵＣ患者において数値的に高かったがこれは統計的に有意でなかった。対照的に、内視鏡的寛解にあるＣＤ患者は、寛解にないものよりも有意に高い濃度を有した（１５．０ｕｇ／ｍＬ対７．５ｕｇ／ｍＬ、ｐ＝０．００８）。四分位分析において、高いＶＤＺ濃度四分位は、内視鏡的寛解の有意に高い率と関連した（図１１）。
【０１７６】
【表１１】
2020537746.tif 000014
【０１７７】
[0181]表１２に示すとおり、ＶＤＺ濃度中央値増加との同様の関連が副腎皮質ステロイドフリー完全寛解（１４．８ｕｇ／ｍＬ対９．４ｕｇ／ｍＬ、ｐ＝０．００５）にある患者において観察された。完全寛解にあるＵＣ患者は、有意ではないが数値的に高いＶＤＺトラフを有した一方で、ＶＤＺは完全寛解にあるＣＤ患者において、活性疾患を有する者と比較して優位に高かった（１１．１ｕｇ／ｍＬ対１０．７ｕｇ／ｍｌ、ｐ＝０．４及び１５．０ｕｇ／ｍＬ対８．８ｕｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０１）。四分位分析では、より高いＶＤＺ濃度四分位は完全寛解の有意に高い率とも関連していた（図１２）。
【０１７８】
【表１２】
2020537746.tif 000015
【０１７９】
寛解の多変量分析
[0182]トラフＶＤＺ濃度が寛解の測定と独立に関連するかどうかを理解するために、単変量ロジスティック回帰分析において寛解率に影響する可能性を有する他の臨床的変数を検討した。主要転帰、内視鏡的寛解及び完全寛解に関するこれらの変数についての結果を表１３に示す。
【０１８０】
【表１３】
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2020537746.tif 000017
【０１８１】
[0183]単変量分析において０．１０以下のｐ値を有する各共変動（表１３）を次に調整した。すべてのＩＢＤ患者が含まれ、すべてのエンドポイントが副腎皮質ステロイドフリーであった。次に予め設定したｐ値で有意なそのような変量を目的の各転帰について多変量モデルにおいてトラフＶＤＺ濃度を用いて分析した。すべてのＩＢＤ患者が含まれ、すべてのエンドポイントが副腎皮質ステロイドフリーであった。四分位分析が第３及び第４四分位について同様の寛解率を実証し、両方の上の四分位の率が下の２つの四分位より高かったことから、トラフＶＤＺ濃度を中央値（１０．７ｕｇ／ｍＬ）より上又は下で二分した。可能性がある交絡変数について調節した後、中央値を超えるトラフＶＤＺ濃度は、検討した転帰定義のそれぞれにおいて寛解を達成する機会の増加にいまだ有意に関連した（表１４）。
【０１８２】
【表１４】
2020537746.tif 000018
【０１８３】
ＲＯＣ分析
[0184]ＲＯＣ分析を寛解のさまざまな定義を用いてＶＤＺ濃度の能力をさらに特徴付けるために実施した。主要転帰について、ＶＤＺ濃度は、０．６２のＡＵＣを有した。二次転帰について、ＶＤＺ濃度は、内視鏡的寛解について０．７０のＡＵＣ及び完全寛解について０．６４のＡＵＣを有した。
【０１８４】
結果の分析
[0185]ＩＢＤ患者の大きな多施設コホートでは、薬物耐性アッセイを使用して測定されたトラフＶＤＺ濃度は、ＶＤＺ処置の維持中の寛解と有意に関連した。免疫原性は、１．６％の患者だけがＡＴＶを有して非常に低かった。１０．７ｕｇ／ｍＬを超えるＶＤＺ濃度を有する患者は、潜在的交絡要因について調整後に、臨床的及び生化学的、内視鏡的並びに完全寛解に２〜４倍なりやすかった。本分野において容易に利用可能な資源に基づいて、これは今日までに最も広く報告されたＶＤＺ濃度についての実臨床コホートである。
【０１８５】
[0186]結果は、薬物濃度を調べることがｎａｔｉｏｎａｌ  ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ｓｏｃｉｅｔｉｅｓによって提唱される場合に、維持治療中、特にＶＤＺへの応答の消失時に臨床判断決定を導くことを助けるデータを与える。Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１７，１５３，８２７〜８３４を参照されたい。患者が維持中にＶＤＺに応答しない場合、上に記載した結果は、用量漸増が少なくとも１１ｕｇ／ｍＬの濃度に達するために考慮されるべきであることを示唆している。データは、より高い濃度でさえ、内視鏡的及び完全寛解を特にＣＤ患者において達成するために必要がある可能性も示唆している。内視鏡的及び完全寛解にあるＣＤ患者でのＶＤＺ濃度中央値が１５ｕｇ／ｍＬであった一方で、ＵＣでは中央値は１１ｕｇ／ｍＬで低く、ＣＤ患者が維持中に高いトラフＶＤＺ濃度を必要とする可能性があることを示唆している。
【０１８６】
[0187]薬物耐性アッセイを使用して非常に低い率のＶＤＺへの免疫原性を観察した。薬物耐性アッセイを用いたこれらの結果は、免疫原性の率がＶＤＺでは非常に低いことを示唆している。潜在的意義は、免疫調節剤との組合せがＶＤＺへの免疫原性を予防するために必要でない可能性があることである。同時の免疫調節剤治療が、ＶＤＺ濃度にいかなる影響も有することも明らかにしなかった。このことへの１つの可能性がある説明は、生物製剤との併用における免疫調節剤治療の主な影響は、作用の代替的機序を通じた相乗効果を促進することよりむしろ、生物製剤への免疫原性を制限している可能性があることである。Ｃｏｌｏｍｂｅｌ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１７，１５２（５），Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １：Ｓ３７〜Ｓ３８を参照されたい。本研究からの結果は、３ｕｇ／ｍＬを十分に超えるＶＤＺ濃度の上昇が応答の改善及び寛解率と関連することも示唆する。したがって、ＶＤＺの機序は、末梢α４β７発現Ｔ細胞の完全な遮断だけに依存していない可能性がある。
【０１８７】
[0188]結論として、本研究の結果は、大きな実臨床コホートのＩＢＤ患者において維持ＶＤＺ濃度が寛解と有意に関連していることを示した。ＶＤＺは、低い免疫原性を有すると考えられる。潜在的交絡因子を調節する場合、薬物耐性ＨＭＳＡアッセイを用いて決定したとおり１１ｕｇ／ｍＬ以上のトラフＶＤＺ濃度は、ＣＲＰ及び内視鏡を含む客観的測定によって定義された寛解と有意に関連した。
【０１８８】
実施例５：潰瘍性大腸炎における臨床的及び内視鏡的転帰とベドリズマブ処置の関連
[0189]以下の実施例は、ベドリズマブ処置ＵＣ患者における血清バイオマーカー（すなわち、ｓ−ＴＮＦ、ｓ−α４β７、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ＣＲＰ、ｓ−ＡＡ、ｓ−ＩＣＡＭ−１、ｓ−ＶＣＡＭ−１）と転帰との関連を実証する。血清バイオマーカー、ベドリズマブ（ＶＤＺ）濃度及び抗ＶＤＺ抗体（ＡＴＶ）をＵＣ患者におけるＶＤＺ治療を通じて分析した。ＶＤＺ及びバイオマーカー濃度を臨床的及び内視鏡的転帰と比較した。
【０１８９】
方法
患者選択、倫理及び試料回収
[0190]適格な対象は、ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＩＢＤ  ＣｅｎｔｅｒでＶＤＺ処置を受けているＵＣの確定診断を有する成人であった。患者は、静脈内にＶＤＺ  ３００ｍｇを導入中の０、２、６週目、次いで維持注入を８週間ごとに受けた。４週間ごとへの用量漸増は、導入後の提供者評価に基づいた。手順は、現地の施設内審査委員会によって承認され、患者は登録前にインフォームドコンセントを提示した。血清を、２０１４年１月から２０１６年１０月の間で、導入中０（ベースライン）、２、６週目のＶＤＺ注入の直前及び維持中１４及び≧２６週目に前向きに得た。バイオマーカー分析は、１時点ごとに１つの患者試料を含んだ。
【０１９０】
エンドポイント及び定義
[0191]臨床的及び内視鏡的スコア化を前向きに実施した。疾患の程度をモントリオール分類を使用して定義した。Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  Ｍ．Ｓ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００５，１９，Ｓｕｐｐｌ  Ａ：５〜３６を参照されたい。転帰は：臨床的寛解（医師総合評価（ＰＧＡ）＝０及び処置中断及び結腸切除のいずれもない）並びに内視鏡的寛解（０又は１のメイヨー内視鏡スコア（ＥＳＳ））を含んだ。ベースライン（０週目）、２、６、１４及び≧２６週目でのバイオマーカー濃度を維持中に評価された臨床的及び内視鏡的転帰について寛解者と非寛解者との間で比較した。ベドリズマブと個々のバイオマーカー濃度との間、及びｓ−ＴＮＦとｓ−ＩＣＡＭ−１と、ｓ−ＶＣＡＭ−１とｓ−α４β７との間の相関を調査した。これは、導入中と維持中で別々に、各相において入手可能な最新の試料回収物を使用して実施した。バイオマーカー濃度への副腎皮質ステロイドの影響を評価した。ベースラインバイオマーカー濃度をベースライン全身性副腎皮質ステロイドの必要に基づいて比較した。これを≧２６週目での副腎皮質ステロイドの必要について繰り返した。
【０１９１】
バイオマーカーアッセイ
[0192]ベドリズマブ及びＡＴＶ測定は、均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）、アンサー（登録商標）ＶＤＺ（Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用した。血清ＴＮＦ測定は、エレナ（登録商標）ＳＭＣ（商標）ヒトＴＮＦαイムノアッセイキット（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ、ＭＯ）を使用した。ＣＲＰ、ｓ−ＡＡ、ｓ−ＩＣＡＭ−１及びｓ−ＶＣＡＭ−１測定は、Ｖ−プレックスバスキュラーインジャリーパネル−２（ヒューマン）キット（Ｖ−Ｐｌｅｘ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｐａｎｅｌ−２（ｈｕｍａｎ）Ｋｉｔｓ）（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用した。ｓＭＡｄＣＡＭ−１及びｓ−α４β７測定は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）を使用した。
【０１９２】
統計解析
[0193]連続型変数を、正規分布した又は正規分布していないデータについて、平均±標準偏差及び四分位間範囲（ＩＱＲ）を用いた中央値によってそれぞれまとめた。百分率をカテゴリー変数について使用した。群間の比較を、フィッシャーの正確確率検定及びマン・ホイットニーのＵ検定をカテゴリー的及び連続的な独立データのために、ウィルコクソン順位和検定を対の連続的データについて使用して実施した。線形混合効果モデルを転帰として各バイオマーカーに適合させ、ベースラインバイオマーカー値、時間（連続的）及び寛解状況を共変数として、長期的傾向における差異を調査するために時間と寛解状況との間の相互作用項と共に含めた。尤度比検定を各モデルについての倹約ランダム効果（ｐａｒｓｉｍｏｎｉｏｕｓ  ｒａｎｄｏｍ  ｅｆｆｅｃｔ）構造を選択するために使用し、独立変量切片（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒａｎｄｏｍ  ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）及び傾きを各場合について示した。Ｐ値≦０．０５を有意とした。スピアマン相関係数をＶＤＺと個々のバイオマーカー濃度との間、及びｓ−ＴＮＦとｓ−ＩＣＡＭ−１との、ｓ−ＶＣＡＭ−１とｓ−α４β７との間で算出した。分析をグラフパッドプリズムバージョン（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ）７．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）又はＲ（ｌｍｅ４  ｐａｃｋａｇｅ、線形混合効果モデル用）を使用して実施した。Ｒ：Ａ  Ｌａｎｇｕａｇｅ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ［ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｐｒｏｇｒａｍ］．Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ：Ｒ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，２０１７；Ｂａｔｅｓ，Ｄ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ａｒｔｉｃｌｅｓ．２０１５，６７，１〜４８を参照されたい。
【０１９３】
結果
患者及び患者転帰
[0194]含まれた患者３２名（ベースライン試料：ｎ＝１８、２週目：ｎ＝１２、６週目：ｎ＝１４、１４週目：ｎ＝１６、≧２６週目：ｎ＝２０）の内、８１％は広範な大腸炎を有し、５６％は重度の内視鏡的ベースライン疾患（ＥＥＳ＝３）を有し、８４．４％は事前のＴＮＦ−アンタゴニスト曝露を有した（表１５）。ベースラインでは、３４％は同時の免疫抑制（すなわち、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキサート又はミコフェノール酸モフェチル）を受けていた。評価のための中央値時期は、臨床的寛解について２６．５週目（ＩＱＲ：１６．３〜３７．０）及び内視鏡について２３．５週目（ＩＱＲ：１６．８〜３５．６）であった。
【０１９４】
【表１５】
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【０１９５】
[0195]評価時に、患者１４名（４６．７％）は臨床的寛解に達し、１９名（５９．４％）は内視鏡的寛解に達し、２０名（７４．１％）は副腎皮質ステロイドフリーであり、１６名（５０．０％）は用量漸増（中央値時：２６週目、ＩＱＲ：１９〜５６）を受けていた。ＴＮＦアンタゴニスト未処置患者の割合は、内視鏡的寛解を達成した患者（１０．５％、ｎ＝１９）と内視鏡的寛解を達成していない患者（２１．４％、ｎ＝１４、ｐ＝０．４０）との間で有意に異ならなかった。
【０１９６】
ＶＤＺ及び抗ＶＤＺ（ＡＴＶ）濃度
[0196]２、６、１４及び２６週目でのＶＤＺ濃度中央値は、それぞれ２０ｍｃｇ／ｍＬ（ＩＱＲ：１６〜２７）、２０ｍｃｇ／ｍＬ（ＩＱＲ：９〜２５）、１２ｍｃｇ／ｍＬ（ＩＱＲ：７〜１７）及び１０ｍｃｇ／ｍＬ（ＩＱＲ：８〜２７）であった。ＡＴＶを患者２名（５．９％）において検出した。両者は、２週目でのＡＴＶ検出を伴ってＶＤＺ単剤療法を受けていた。患者１名では、抗体は持続し、用量漸増は失敗し、結腸切除が必要であった。別の患者は、検出可能なベドリズマブを伴って６週目まで一過的に抗体を生じていた。用量漸増は、さらなるＡＴＶを生じることなくＭＨをもたらした。任意の時点でのベドリズマブ濃度は、２６週目の転帰と有意に関連しなかったが（表１６）、導入濃度は、臨床的及び内視鏡的寛解者において数値的に高かった。ＡＴＶは転帰と関連しなかった。
【０１９７】
【表１６】
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【０１９８】
バイオマーカー
[0197]各バイオマーカーについて、３回分析を実施した。最初に、処置でのバイオマーカー濃度における変化をすべての患者について報告する（図１３、表１７）。ＶＤＺ治療に先立つベースラインバイオマーカーを有する患者において、ｓ−ＴＮＦ濃度は２６週目で減少した（図１３−Ａ）。ｓ−α４β７及びｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１の濃度は、測定したすべての時点で有意に変化した（図１３−Ｂ）。図１３−Ｃに示すとおり、ｓ−ＡＡ濃度は、１４週目で有意に減少し、２６週目に、それ以前の時点より試料サイズが小さくなって、低い濃度に向かう傾向にあった（表１７）。ｓ−ＶＣＡＭ−１濃度は６及び１４週目に変化したが、これらの変化は、その後維持中の２６週目に持続しなかった（図１３−Ｄ）。
【０１９９】
【表１７】
2020537746.tif 000021
【０２００】
[0198]第２に、臨床又は内視鏡的寛解者と非寛解者との間の経時的なバイオマーカートラジェクトリーについての比較を記載する（線形混合効果モデルを使用、図１４及び図１５）。すべての混合モデルフィットについて、ランダム切片だけが最良のランダム効果構造であると決定された。群間の増加又は減少率（勾配）を比較した（本明細書においてさらに急速な増加又は低下と称する）。図１４に示すとおり、時間と臨床的寛解との間の有意な相互作用が、ｓ−α４β７が臨床的寛解を達成した者で早く増加し、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１及びｓ−ＶＣＡＭ−１は臨床的寛解を達成した者において早く減少して、ｓ−α４β７（ｐ＝０．０４４、図１４−Ｂ）、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１（ｐ＝０．００６、図１４−Ｃ）及びｓ−ＶＣＡＭ−１（ｐ＝０．００１、図１４−Ｇ）で観察された。この傾向は、ｓ−ＴＮＦ（ｐ＝０．２２、図１４−Ａ）、ＣＲＰ（ｐ＝０．４４、図１４−Ｄ）、ｓ−ＡＡ（ｐ＝０．０７、図１４−Ｅ）、ｓ−ＩＣＡＭ−１（ｐ＝０．０７、図１４−Ｆ）又はベドリズマブ濃度（ｐ＝０．４９、図１４−Ｈ）では観察されなかった。時間と内視鏡的寛解との間に有意な相互作用が、内視鏡的寛解を達成したものにおいてそれぞれがより早く減少して、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１（ｐ＝０．００５、図１５−Ｃ）、ｓ−ＩＣＡＭ−１（ｐ＝０．０１４、図１５−Ｆ）及びｓ−ＶＣＡＭ−１（ｐ＜０．００１、図１５−Ｇ）について観察された。同様の傾向がｓ−ＴＮＦ濃度（ｐ＝０．０５２、図１５−Ａ）及びｓ−α４β７（ｐ＝０．０７、図１５−Ｂ）で見出されたが、ＣＲＰ（ｐ＝０．０７５、図１５−Ｄ）、ｓ−ＡＡ（ｐ＝０．１４、図１５−Ｅ）又はベドリズマブ（ｐ＝０．４７、図１５−Ｈ）濃度については見出されなかった。
【０２０１】
[0199]最後に、２、６、１４及び２６週目に測定したバイオマーカー濃度の臨床又は内視鏡的寛解者と非寛解者との間での比較を報告した（それぞれ表１８、表１９、表２０及び表２１）。２、６、１４及び≧２６週目で測定したバイオマーカー濃度を維持中の臨床的及び内視鏡的寛解の達成に基づいて層別化した。個々のベースラインバイオマーカー濃度中央値（ｓ−ＴＮＦ、ｓ−α４β７、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ＣＲＰ、ｓ−ＡＡ、ｓ−ＩＣＡＭ−１、ｓ−ＶＣＡＭ−１）は、いずれの転帰についても群間で有意に異ならなかった。
【０２０２】
【表１８】
2020537746.tif 000022
【０２０３】
【表１９】
2020537746.tif 000023
【０２０４】
【表２０】
2020537746.tif 000024
【０２０５】
【表２１】
2020537746.tif 000025
【０２０６】
ＴＮＦ濃度
[0200]ベースラインバイオマーカーを測定したすべての処置患者において、ｓ−ＴＮＦ濃度は、ベースラインでの９．１ｐｇ／ｍＬ（ｎ＝１７）から２６週目での３．８ｐｇ／ｍＬ（ｎ＝８、ｐ＝０．０４）に有意に減少した。ベースライン値と比較して、ｓ−ＴＮＦ濃度は、他の時点で数値的に低かった（ｐ＝ＮＳ）。線形混合効果モデルを使用して、ｓ−ＴＮＦ濃度は、内視鏡的寛解者においてさらに急速に低下することが見出された（ｐ＝０．０５２）。しかし、これは有意には達しなかった。個々の時点での分析は、内視鏡的寛解者において、２週目（６．７ｐｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：２．５〜８．８対１７．８ｐｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：１２．１〜２４．５、ｐ＝０．０３８）及び６週目（３．９ｐｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：２．３〜６．４対１５．６ｐｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：１１．５〜２２．３、ｐ＝０．００５）に有意に低いｓ−ＴＮＦ濃度を実証した。
【０２０７】
ｓ−α４β７濃度
[0201]ベースラインｓ−α４β７を測定したすべての処置患者（１．３ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１８）において、濃度は、２週目（１４．１ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１１、ｐ＜０．００１）、６週目（１１．４ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１３、ｐ＜０．００１）、１４週目（１２．７ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１３、ｐ＜０．００１）及び２６週目（９．９ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝８、ｐ＝０．００２）でベースラインと比較して有意に増加した。（ｓ）−α４β７濃度を分析する場合、時間と臨床的寛解との間に有意な相互作用（ｐ＝０．０４４）が見出された。ｓ−α４β７の濃度は、臨床的寛解者においてさらに急速に増加した。同様の傾向が内視鏡的寛解者について見出された（ｐ＝０．０７）。
【０２０８】
[0202]個々の時点での分析は、臨床的寛解者において１４週目のｓ−α４β７濃度が有意に高かったことを実証した（２０．３ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：１５．４〜２３．５対６．０ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：４．７〜７．９、ｐ＝０．０１３）。さらに、ベースラインから１４週目でのｓ−α４β７濃度におけるより大きな増加中央値は、臨床的寛解と関連した（１７．０ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：１３．９〜２０．８対７．０ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：４．８〜８．８、ｐ＝０．０４５）。≧２６週目では、有意に高いｓ−α４β７濃度を臨床的寛解者において観察した（１４．１ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：１０．９〜１４．９対８．６ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：５．２〜１０．３、ｐ＝０．０５０）。さらに、ベースラインから２６週目でのｓ−α４β７濃度におけるより大きな増加中央値に向かう傾向を臨床的寛解者について及び内視鏡的寛解者について観察した（１３．２ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：１０．４〜１３．９対４．４ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：２．２〜５．５、ｐ＝０．０５３）。
【０２０９】
ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１濃度
[0203]ベースラインｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１を測定したすべての処置患者において、ベースライン（２２．３ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１８）と比較して、濃度は、２週目（６．７ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１１、ｐ＜０．００１）、６週目（３．４ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１３、ｐ＜０．００１）、１４週目（３．６ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１３、ｐ＜０．００１）及び２６週目（７．３ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝７、ｐ＝０．００４）で有意に減少した。ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１濃度を分析する場合、時間と臨床的寛解との間（ｐ＝０．００６）及び時間と内視鏡的寛解との間（ｐ＝０．００５）に有意な相互作用が同定された。ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１は、非寛解者と比較して臨床的及び内視鏡的寛解者の両方においてさらに急速に低下した。しかし、各時点でのｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１濃度は、寛解者対非寛解者で転帰と関連しなかった。
【０２１０】
ｓ−ＡＡ濃度
[0204]ｓ−ＡＡの濃度は、ベースライン（４５．５ｍｃｇ／ｍＬ、ｎ＝１８）から１４週目（３．６ｍｃｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０２５、ｎ＝１３）で有意に減少し、減少傾向は２６週目（２．３ｍｃｇ／ｍＬ、ｐ＝０．１、ｎ＝８）に通じて観察された。ｓ−ＡＡでの時間と臨床的寛解又は内視鏡的寛解との間の有意な相互作用は、見出されなかった。個々の時点での内視鏡的寛解者と非寛解者との間の比較は、１４週目のｓ−ＡＡ濃度が内視鏡的寛解者において有意に低かったことを実証した（６．４ｍｃｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：２．１〜１７．１対２３．９ｍｃｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：２３．１〜２９．７、ｐ＝０．０５）。
【０２１１】
ｓ−ＶＣＡＭ−１濃度
[0205]すべての処置患者において、ｓ−ＶＣＡＭ−１は、ベースライン（７１９．３ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１８）から６週目（６３７．８ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１３、ｐ＝０．００２）及び１４週目（６２２．５ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１３、ｐ＝０．００３）に有意に減少したが、これらの変化は、２６週目（６９５．０ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝８、ｐ＝ＮＳ）に持続しなかった。ｓ−ＶＣＡＭ−１濃度を分析した場合、時間と臨床的寛解（ｐ＝０．００１）及び内視鏡的寛解（ｐ＜０．００１）との間に有意な相互作用があった。ｓ−ＶＣＡＭ−１は、臨床的及び内視鏡的寛解者においてさらに急速に低下した。１４週目のｓ−ＶＣＡＭ−１濃度は、内視鏡的寛解者において有意に低かった（５８９．１ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：４５８．０〜７６０．３対７４６．０ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：７２６．０〜９０９．０、ｐ＝０．０５）。ベースラインと比較した２６週目での変化に関して、ｓ−ＶＣＡＭ−１濃度中央値は、臨床的及び内視鏡的寛解者において減少した（−８４．２ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：−１１８．８から３８．４対１８２．７ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：１７０．６から２１３．４  ｐ＝０．０２５）一方で、ｓ−ＶＣＡＭ−１は非寛解者において増加した。
【０２１２】
ｓ−ＩＣＡＭ−１濃度
[0206]ベースラインバイオマーカーを測定したすべての処置患者において、ｓ−ＩＣＡＭ−１は、ベースラインと比較して有意に変化しなかった。しかし、ｓ−ＩＣＡＭ−１で時間と内視鏡的寛解（ｐ＝０．０１４）との間に有意な相互作用が見出された。個々の時点で、２週目（３８５．９ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：３４７．８〜４３４．４対５０８．６ｎｇ／ｍＬ  ＩＱＲ：４４３〜６９３．９、ｐ＝０．０４２）及び１４週目の低いｓ−ＩＣＡＭ−１濃度は、内視鏡的寛解と関連した（３１６．５ｎｇ／ｍＬ、ＩＱＲ：２９９．３〜３８３．５対５５１．０ｎｇ／ｍＬ  ＩＱＲ：３７２．０〜５６６．０、ｐ＝０．０２０）。
【０２１３】
ＣＲＰ濃度
[0207]ベースラインバイオマーカーを測定したすべての処置患者において、ＣＲＰは、ベースラインから任意の時点で有意に変化しなかった。ＣＲＰで時間と臨床的寛解（ｐ＝０．４４）又は内視鏡的寛解（ｐ＝０．７５）との間に有意な相互作用はなかった。個々の時点で、２週目の低いＣＲＰ中央値は、内視鏡的寛解（ｐ＝０．０１７）と関連していたが、他の時点ではしていなかった。
【０２１４】
バイオマーカーとベドリズマブ濃度との間の相関
[0208]個々のバイオマーカーとＶＤＺ濃度との間に有意な相関は、一貫して観察されなかった（表２２）。
【０２１５】
【表２２】
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【０２１６】
[0209]ＴＮＦ濃度は、ｓ−α４β７、ｓ−ＶＣＡＭ−１及びｓ−ＩＣＡＭ−１と相関しなかった（表２３）。
【０２１７】
【表２３】
2020537746.tif 000027
【０２１８】
副腎皮質ステロイド使用とバイオマーカー濃度との間の関係
[0210]ベースラインｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１濃度中央値は、ベースラインで副腎皮質ステロイドを必要とする患者において高かった。低いベースラインｓ−ＴＮＦ及びｓ−α４β７濃度への傾向がベースラインで副腎皮質ステロイドを必要とする患者において見られた。しかし、バイオマーカー濃度は、２６週目に副腎皮質ステロイドを必要とする者とその時点で副腎皮質ステロイドを必要としない者の間で異ならなかった（表２４）。
【０２１９】
【表２４】
2020537746.tif 000028
【０２２０】
結果の分析
[0211]本実施例は、ＵＣ患者における維持ＶＤＺ治療中の血清バイオマーカーと前向きにスコア化した転帰との間の関連を実証した。ｓ−α４β７濃度におけるプロファイル変化をすべての処置患者においてＶＤＺ治療中に独自に分析し、寛解者と非寛解者との間の差異を記載した。ｓ−α４β７濃度は、２週目までに増加し、上昇したままであり、６、１４及び２６週目に定常に達していた。ｓ−α４β７は、さらに急速に増加し、寛解者において個々の時点で選択的に高かった。特に、副腎皮質ステロイド使用及びｓ−ＴＮＦ濃度は、ｓ−α４β７濃度に影響しなかった。総ｓ−α４β７測定は、ＶＤＺとは異なる結合部位を利用するサンドイッチＥＬＩＳＡを使用した。このことは、両方が結合するがＶＤＺに結合しないα４β７の検出を可能にした。したがってこれは、ベドリズマブ治療を受けている患者のリンパ球でのα４β７発現のための簡便な代替物を示す可能性がある。
【０２２１】
[0212]ｓ−ＶＣＡＭ−１は、６週目以後の個々の時点で一貫して減少し、２６週目では有意差は観察されなかったが、この時点で小さな試料サイズであった。これらの発見と一致して、ｓ−ＶＣＡＭ−１濃度は、非寛解者と比較して寛解者ではさらに急速に低下した。さらに、寛解者は、ベースラインと比較してｓ−ＶＣＡＭ−１維持濃度において一貫してさらに大きな低減を有した。ｓ−ＩＣＡＭ−１は、寛解者におけるある特定の個々の時点では一貫性なく低いが、濃度は、寛解者ではさらに急速に低下した。個々の時点でのデータの不一致は、試料サイズを考慮することにより説明でき、それにより線形混合効果モデルは、各群での経時的なバイオマーカー濃度の変化率を良好に説明した。さらに、ｓ−ＶＣＡＭ−１濃度でのその後の変化は、適応変化が生じるために必要な時間に関連する可能性がある。
【０２２２】
[0213]血清ｓ−ＶＣＡＭ−１及びｓ−ＩＣＡＭ−１は、両方ともＴＮＦによって誘導され、これらの関係は膜貫通腸ＣＡＭと無関係である。Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，  Ｄ．Ｋ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３，９２（１），３７２〜３８０；Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｇｕｔ．１９９５，３６（５），７２４〜７３０；Ｇｏｋｅ，Ｍ．ら、Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９７，  ３２（４），４８０〜４８６；Ｇｉｏｒｅｌｌｉ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ａｄｈｅｓ．２００２，９（５−６），２５９〜２７２；Ｉｗａｏ，Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００４，３１７（３），７２９〜７３５を参照されたい。したがって、ＣＡＭとｓ−ＴＮＦ及び副腎皮質ステロイドとの間の関係を調べた。寛解者における低いｓ−ＶＣＡＭ−１及びｓ−ＩＣＡＭ−１濃度は、ｓ−ＴＮＦ濃度又は副腎皮質ステロイド使用と無関係であった。
【０２２３】
[0214]ｓ−ＴＮＦ及びｓ−ＡＡの両方は、ＶＤＺ処置コホート全体で減少したが、６週目以後に一定して低下傾向なだけであり、維持中に有意に達した。ＴＮＦが炎症性メディエーターでありｓ−ＡＡが急性期反応物であることから、これらのマーカーは、患者の炎症性負荷を表す可能性がある。興味深いことに、内視鏡的寛解者においてｓ−ＴＮＦにおけるさらに急速な低下が観察された一方で、このことはｓ−ＡＡでは見られなかった。これは、ＶＤＺが転帰に基づいて差次的にＣＲＰなどの急性期反応物を変更しないという見解と一致し、ｓ−ＴＮＦなどの代替的炎症性メディエーターが有用な代替バイオマーカーである可能性を意味する。Ｓａｎｄｂｏｒｎ  Ｗ．Ｊ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９，７１１〜７２１；Ｓａｎｄｓ  Ｂ．Ｅ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１４，１４７（３），６１８〜６２７．ｅ３；Ａｍｉｏｔ，Ａ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６，１４（１１），１５９３〜１６０１．ｅ２を参照されたい。
【０２２４】
[0215]ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１の濃度は、すべての患者においてＶＤＺ治療の過程で減少し、寛解者ではさらに急速に低下した。特にｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１濃度は、副腎皮質ステロイド使用と一貫しては関連しなかった。ＶＤＺ濃度は、転帰と関連しなかった。さらに、バイオマーカーとＶＤＺ濃度との間の相関の欠如は、バイオマーカーと転帰との関連がＶＤＺの研究された用量についての薬物濃度と無関係であることを示唆している。
【０２２５】
[0216]結論として、本研究は、ＶＤＺ処置ＵＣ患者における血清バイオマーカーと転帰との関連を報告する。ｓ−α４β７、ｓ−ＴＮＦ、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１及びｓ−ＡＡは、ベースラインと比較して２６週目までにＶＤＺ治療で顕著に変化した。ｓ−α４β７は増加した一方で、ｓ−ＴＮＦ、ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１及びｓ−ＶＣＡＭ−１は低下し、寛解者においてさらに急速であった。導入時点でｓ−ＴＮＦ濃度は、寛解者においてさらに低かった。維持時点で寛解者においてｓ−α４β７は、一貫して高く、ｓ−ＶＣＡＭ−１は一貫して低かった。
【０２２６】
[0217]本明細書において引用するすべての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願が具体的且つ個別に参照により組み込まれると示されたのと同様に、本明細書に参照により組み込まれる。前述の開示は、理解の明確さの目的のために例示及び例の方法によって詳細に記載されているが、ある種の変化及び改変が、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることは、本開示の教示に照らして当業者に容易に明らかである。
【０２２７】
〔関連特許の相互参照〕
[0001]本出願は、すべての目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６２／５７０，５３０号、２０１７年１０月１０日出願及び米国仮特許出願第６２／５９３，０５６号、２０１７年１１月３０日出願に優先権を主張する。
【図１】
2020537746.tif 000029
【図２】
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【図３】
2020537746.tif 000031
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2020537746.tif 000035
【図８】
2020537746.tif 000036
【図９】
2020537746.tif 000037
【図１０】
2020537746.tif 000038
【図１１】
2020537746.tif 000039
【図１２】
2020537746.tif 000040
【図１３Ａ】
2020537746.tif 000041
【図１３Ｂ】
2020537746.tif 000042
【図１３Ｃ】
2020537746.tif 000043
【図１３Ｄ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１４Ｇ】
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【図１４Ｈ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１５Ｇ】
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【図１５Ｈ】
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【国際調査報告】
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