(57)【要約】  経鼻投与装置及び医薬組成物は、容器と；少なくともポンプ、分配チャネル及び分配開口部を有するディスペンサーヘッドと；浸漬管と；モメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及びオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含む医薬組成物と；を含む。前記容器は、中心に向かって下向きに角度をつけて曲げられた円錐形状の内部底と、中心に位置する更に角度がついて深くなった凹みと、前記凹み内に延在する前記浸漬管と、を有することができる。前記ディスペンサーヘッドの側壁の周囲と封止締りで連通する封止スリーブを含む、任意のキャップが提供される。
2020526233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトへの経鼻投与のための投与装置及び医薬組成物であって、前記投与装置及び前記医薬組成物が、
円錐形状の内部底を有する容器であって、そこで前記内部底が前記容器の側面から中心に向かって下向きに角度をつけて曲げられおり、前記中心が前記容器の長手方向軸に沿って位置し、前記内部底が前記長手方向軸の周囲に中心に位置する更に角度がついて深くなった凹みを含み、ここで前記中心が前記容器の前記内部底の底点である、前記容器と；
前記医薬組成物を前記容器から分配するためのディスペンサーヘッドであって、前記ディスペンサーヘッドが少なくともポンプ、分配チャネル及び分配開口部を含む、前記ディスペンサーヘッドと；
前記容器の前記長手方向軸に沿って延在する浸漬管であって、前記浸漬管が前記ディスペンサーヘッドと連通する近位端及び前記凹み内に延在する開口遠端部を有する前記浸漬管と；
前記容器中の水性医薬組成物であって、前記組成物が、
粒子形態の約０．００１重量／重量％〜約０．０７５重量／重量％のモメタゾン、そのエステルまたはその塩；
溶解状態の約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩；ならびに
２５±２℃及び相対湿度６０％±５％で保存したとき、少なくとも２４時間、相分離を阻害するのに十分な量の親水コロイド；を含む、前記組成物と；を含む前記投与装置及び前記医薬組成物。
【請求項２】
前記容器の前記内部底の少なくとも１つの前記凹みがその内部に溝を更に含み、前記溝が前記凹みの内部底を更に深くし、前記溝が前記容器の前記長手方向軸にわたって延在し、それによって前記凹みの前記内部底が中心で、前記容器の前記内部底の底点である、請求項１に記載の装置及び組成物。
【請求項３】
前記浸漬管の前記開口遠端部が前記溝の上端まで延在する、請求項２に記載の装置及び組成物。
【請求項４】
寸法が前記凹みの前記底の壁厚内にあるので、前記凹みの前記内部底を更に深くする前記溝の前記寸法が、前記凹みの外部底に影響を及ぼさない、請求項２に記載の装置及び組成物。
【請求項５】
前記容器の前記内部底の少なくとも１つの前記凹みがその内部に溝を更に含み、前記溝が、前記凹みの前記底の壁厚より大きい寸法で前記凹みの内部底を更に深くし、それによって少なくとも前記凹みの外部底の変形を必要とし、そこでその内部に前記溝を備える支持ビードが少なくとも前記凹みの前記外部底から延在し、前記支持ビードが更に、前記容器の前記長手方向軸にわたって延在する、請求項１に記載の装置及び組成物。
【請求項６】
前記浸漬管の前記開口遠端部が前記溝内に延在する、または前記溝の上端に位置する、請求項５に記載の装置及び組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、最大１２か月間保管の場合、１％以下の全不純物を含む、請求項１に記載の装置及び組成物。
【請求項８】
前記投与装置が、１作動当たり約１００μｌの前記組成物を分配し、そこで１回の作動が約６６５ｍｃｇのオロパタジン及び約２５ｍｃｇまたは約５０ｍｃｇのモメタゾンを分配する、請求項１に記載の装置及び組成物。
【請求項９】
前記ディスペンサーヘッドが、少なくとも端壁及び側壁によって外部から画定されており、前記端壁が前記分配開口部を含み、前記投与装置が更に、少なくとも前記分配開口部を覆うために、前記ディスペンサーヘッドに取り外し可能に取り付けられるキャップを含み、前記キャップが、前記キャップの内側表面から延在し、前記ディスペンサーヘッドの前記側壁の周囲と封止締りで連通する、封止スリーブを含む、請求項１に記載の装置及び組成物。
【請求項１０】
前記封止スリーブと前記側壁との接続点で、前記キャップが閉鎖位置にあるとき前記封止締り作成するために、前記封止スリーブの遠位端の内径が前記ディスペンサーヘッドの前記側壁の外径より小さく、それによって前記封止スリーブの前記遠位端が放射状に変形する、請求項９に記載の装置及び組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、前記投与装置からアレルギー性鼻炎を患っている患者へ送達されるとき、アレルギー性鼻炎の症状の軽減を提供する、請求項１に記載の装置及び組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、約０．０２５重量／重量％のフランカルボン酸モメタゾン：約０．６６５重量／重量％のオロパタジン塩酸塩；約０．５重量／重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム；約１．２重量／重量％の微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物；約０．０２重量／重量％の塩化ベンザルコニウム；約０．４重量／重量％の塩化ナトリウム；約０．０１重量／重量％のエデト酸二ナトリウム；約０．９４重量／重量％のリン酸ナトリウム七水和物；及び約０．０１重量／重量％のポリソルベート８０を含む、請求項１に記載の装置及び組成物。
【請求項１３】
ヒトへの経鼻投与のための投与装置及び医薬組成物であって、前記投与装置及び前記医薬組成物が、
容器と；
前記医薬組成物を前記容器から分配するためのディスペンサーヘッドであって、前記ディスペンサーヘッドが少なくともポンプ、分配チャネル及び分配開口部を含み、前記ディスペンサーヘッドが少なくとも端壁及び側壁によって外部から画定されており、前記端壁が前記分配開口部を含む、前記ディスペンサーヘッドと；
少なくとも前記分配開口部を覆うために、前記ディスペンサーヘッドに取り外し可能に取り付けられるキャップであって、前記キャップが、前記キャップの内側表面から延在し、前記ディスペンサーヘッドの前記側壁の周囲と封止締りで連通する、封止スリーブを含む、前記キャップと；
前記容器中の単相懸濁液の水性医薬組成物であって、前記組成物が、
粒子形態の約０．００１重量／重量％〜約０．０７５重量／重量％のモメタゾン、そのエステルまたはその塩；
溶解状態の約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩；ならびに
２５±２℃及び相対湿度６０％±５％で保存したとき、少なくとも２４時間、相分離を阻害するのに十分な量の親水コロイド系；を含む、前記組成物と；を含む前記投与装置及び前記医薬組成物。
【請求項１４】
前記封止スリーブが前記キャップの壁の内側の上面から延在する、請求項１３に記載の装置及び組成物。
【請求項１５】
前記封止スリーブと前記側壁との接続点で、前記キャップが閉鎖位置にあるとき前記封止締り作成するために、前記封止スリーブの遠位端の内径が前記ディスペンサーヘッドの前記側壁の外径より小さく、それによって前記封止スリーブの前記遠位端が放射状に変形する、請求項１４に記載の装置及び組成物。
【請求項１６】
前記封止スリーブが、前記キャップの壁の内側の上面から離れる方向に延在する際に減少する壁厚を有する、請求項１４に記載の装置及び組成物。
【請求項１７】
前記キャップがその内部に、前記ディスペンサーヘッドの前記側壁にスナップ嵌めする１つ以上の隆起したタブを含み、前記キャップを前記閉鎖位置で前記ディスペンサーヘッドにしっかり保持する、請求項１３に記載の装置及び組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、約３．３〜４．１のｐＨ及び約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のモル浸透圧濃度を有する、請求項１３に記載の装置及び組成物。
【請求項１９】
前記投与装置が、１作動当たり約１００μｌの前記組成物を分配し、そこで１回の作動は、約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩及び約２５ｍｃｇまたは約５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾンを分配する、請求項１３に記載の装置及び組成物。
【請求項２０】
前記容器が円錐形状の内部底を有し、前記内部底が前記容器の側面から中心に向かって下向きに角度をつけて曲げられており、前記中心が前記容器の長手方向軸に沿って位置し、前記内部底が前記長手方向軸の周囲に中心に位置する更に角度がついて深くなった凹みを含み、ここで前記中心が前記容器の前記内部底の底点であり、前記投与装置が、前記容器の前記長手方向軸に沿って延在する浸漬管であって、前記浸漬管が前記ディスペンサーヘッドと連通する近位端及び前記凹み内に延在する開口遠端部を有する前記浸漬管を更に含む、請求項１３に記載の装置及び組成物。
【請求項２１】
前記容器の前記内部底の少なくとも１つの前記凹みがその内部に溝を更に含み、前記溝が前記凹みの内部底を更に深くし、前記溝が前記容器の前記長手方向軸にわたって延在し、それによって前記凹みの前記内部底が中心で、前記容器の前記内部底の底点である、請求項２０に記載の装置及び組成物。
【請求項２２】
前記浸漬管の前記開口遠端部が前記溝の上端まで延在する、請求項２１に記載の装置及び組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年４月１６日出願の印国特許出願第２０１８２１０１４４２６号、ならびに２０１８年２月２３日出願の米国特許出願第１５／９０３，５９７号、２０１７年１２月１４日出願の同第１５／８４２，０６３号、２０１７年９月２７日出願の同第１５／７１６，６６１号、２０１７年８月３０日出願の同第１５／６９１，５００号、及び２０１７年６月２８日出願の同第１５／６３６，１２０号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、鼻炎治療のためにヒトへの経鼻投与のための投与装置及び医薬組成物を目的として、特に具体的には、モメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及びオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含む医薬組成物を備える投与装置を目的とする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】“Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＣＤＥＲ），  Ａｐｒｉｌ  ２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
鼻炎は、鼻の内側の粘膜の刺激及び炎症の医学用語である。鼻炎によって、くしゃみ、鼻のかゆみ、咳、頭痛、疲労、倦怠及び認知障害などの更なる症状が生ずる場合があり得る。鼻炎の治療で優れた有効性を有する医薬組成物を備える、使いやすく効率的信頼性が高い投与装置が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、モメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及びオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含有する医薬組成物の経鼻投与のための投与装置を目的とする。投与装置及び医薬組成物は、ヒト対象のアレルギー性鼻炎の治療に特に好適である。投与装置及び医薬組成物の組み合わせにより、モメタゾン及びオロパタジン成分の一貫した投与が得られる。一実施形態にて、組成物はフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩を含む。
【０００６】
一実施形態にて、ヒト対象への経鼻投与のための投与装置及び医薬組成物は、（ａ）医薬組成物のための容器、（ｂ）医薬組成物を容器から分配するためのディスペンサーヘッドであって、前記ディスペンサーヘッドが少なくともポンプまたはバルブ機構、分配チャネル及び分配開口部を含む、前記ディスペンサーヘッド、（ｃ）容器の長手方向軸に沿って延在する浸漬管であって、前記浸漬管がディスペンサーヘッドと連通する近位端及び容器内に延在する開口遠端部を有する前記浸漬管、（ｄ）容器内及び浸漬管の遠位端に連通した医薬組成物、を含み、そこで医薬組成物はモメタゾン、そのエステルまたはその塩、及びオロパタジンまたはその塩を含む。一実施形態にて、医薬組成物は親水コロイドを含有する水性懸濁液であり、ここでモメタゾンは粒子形態で存在し、オロパタジンは溶解形態である。好ましい実施態様にて、医薬組成物は適切な量の親水コロイドを含み、その結果、医薬組成物は１０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓまたは約２０ｃｐｓ〜約１５０ｃｐｓの粘度を有する。医薬組成物は、粒子形態の約０．００１重量／重量％〜約０．０７５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及び溶解形態の約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含んでよい。分配ヘッドの先端を覆うキャップも含んでよい。
【０００７】
一態様では、容器は円錐形状の内部底を有し、そこで内部底は容器の側面から中心に向かって下向きに角度をつけて曲げられている。中心は、容器の長手方向軸に沿って位置する。内部底は長手方向軸の周囲に中心に位置する更に角度がついて深くなった凹みを含むことができ、ここで中心は容器の内部底の底点である。この態様で、浸漬管の遠位端は凹み内に延在できる、または凹みの上端に位置できる。
【０００８】
別の態様で、容器の内部底の凹みは、更にその内部に溝を含むことができる。この溝は凹みの内部底を更に深くして、容器の長手方向軸にわたって延在する。したがって凹みの内部底は中心で、容器の内部底の底点である。この態様で、浸漬管の開口遠位端は溝内に延在できる、または溝の上端に位置できる。また、この態様で、溝の深くなっている寸法が凹みの底の壁厚内にあるので、凹みの内部底を更に深くする溝の寸法は、凹みの外部底に影響を及ぼさない。
【０００９】
更に別の態様にて、少なくとも容器の内部底の凹みは、その内部に溝を更に含む。この溝は、凹みの底の壁厚より大きい寸法で凹みの内部底を更に深くし、それによって少なくとも凹みの外部底の変形を必要とする。この態様で、その内部に溝を備える支持ビードは、少なくとも凹みの外部底から延在する。支持ビードは更に、容器の長手方向軸にわたって延在する。この態様で、浸漬管の開口遠位端は溝内に延在できる、または溝の上端に位置できる。
【００１０】
更なる態様にて、ディスペンサーヘッドは、少なくとも端壁または先端壁及び側壁によって外部から確定される。端壁は、その内部に包含される分配開口部を有する。この態様で、キャップは、少なくとも分配開口部を覆うために、ディスペンサーヘッドに取り外し可能に取り付けられる。キャップは、キャップの内面から延在でき、ディスペンサーヘッドの側壁の周囲と漏れないようにまたはしっかり封止して連通できる、封止スリーブを含む。
【００１１】
他の更なる態様で、封止スリーブと側壁との接続点で、封止スリーブの遠位端の内径は、ディスペンサーヘッドの側壁の外径より小さい。この関係は、キャップ及びディスペンサーヘッドが閉鎖位置に係合する封止締り様式を作成するのを補助する。この係合で、封止スリーブの遠位端は、放射状に変形する。
【００１２】
この態様または別の態様で、封止スリーブがキャップの内部から離れて延在するので、封止スリーブは減少する壁厚を有することができる。キャップはその内部に、ディスペンサーヘッドの側壁にスナップ嵌めする１つ以上の隆起したタブを更に含み、キャップを閉鎖位置でディスペンサーヘッドにしっかり保持することができる。
【００１３】
投与装置の種々の要素の上及び下に列挙した特徴は、種々の並べ替えで選択的に組み込まれることができ、それぞれは本明細書で企図される。更に医薬組成物の下に列挙した特徴は、投与装置と共に使用するために選択的に選択されることができる。
【００１４】
一態様では、医薬組成物は、粒子形態の約０．００１重量／重量％〜約０．０７５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及び溶解形態の約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含む。この態様で、組成物は、例えば２５±２℃及び相対湿度６０％±５％で保存したとき、少なくとも２４時間、相分離を阻害するのに十分な量で親水コロイド系を更に含む。一実施形態にて、２５±２℃及び相対湿度６０％±５％で最高１２か月間保存したとき、投与装置が含有する組成物は、以下の特性、
（ｉ）組成物は１％以下の全不純物を含む（保管後）、
（ｉｉ）組成物は１％以下のＤＭＣを含む（保管後）、
（ｉｉｉ）組成物は１％以下のＤＭＣＦを含む（保管後）、
（ｉｖ）組成物は１％以下のα−ヒドロキシオロパタジンを含む（保管後）、
（ｖ）組成物は１％以下のオロパタジンＥ異性体を含む（保管後）、
（ｖｉ）組成物は１％以下のオロパタジン関連化合物Ｂを含む（保管後）、
（ｖｉｉ）組成物は０．４２％以下のオロパタジンの他の不純物を含む（記憶の後）、のうちの１つ以上を有する。
【００１５】
別の態様にて、医薬組成物は、粒子形態の約０．０２５重量／重量％〜約０．０５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及び約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含む。更に別の態様にて、医薬組成物は、粒子形態の約０．０２５重量／重量％〜約０．０５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及び約０．６重量／重量％〜約０．７重量／重量％のオロパタジンまたはその塩を含む。医薬組成物は、上述のように親水コロイドを更に含んでもよい。
【００１６】
更に別の態様にて、投与装置は１作動当たり約１００μｌの医薬組成物を分配し、そこで１回の作動は、約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩、及び約２５ｍｃｇまたは約５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン（好ましくは２５ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン）を分配する。
【００１７】
更に一般的には、投与装置は、容器と、キャップと、ポンプと、ならびに浸漬管、バルブ、アクチュエーター、分配チャネル及び分配開口部を含むことができるディスペンサーヘッドと、を含むことができる。ポンプは、分配開口部を取り付けたアクチュエーターによって、浸漬管を通過してバルブ内に医薬組成物を分配するように設計されている。医薬組成物は、均一の噴霧形態で放出される。弁は、連続スプレー弁及び／または計量弁であることができる。弁の簡単な開閉を可能にし、所望のスプレー特性を提供するアクチュエーターと連携して、弁は作動できる。アクチュエーターは、噴霧アクチュエーター、泡アクチュエーター、固体流アクチュエーター及び特殊アクチュエーターを含むが、これらに限定されない。投与装置は、例えばモメタゾン（例えば、フランカルボン酸モメタゾンとして）及びオロパタジン（例えば、オロパタジン塩酸塩として）の均一用量の点鼻スプレーを送達し、ここで投与量は、投与装置がユーザーによって作動されるたびに分配される。
【００１８】
投与装置は、組成物を一貫して分配するために、約２〜６回の作動のプライミングを必要とし得る。点鼻スプレーの液滴径は、容器の分配開口部のサイズによって制御されることができる。分配開口部のサイズも、噴霧状態の特性に影響する。
【００１９】
一態様では、医薬組成物は、投与装置によって点鼻スプレーとして送達されるとき、約１５〜７５ｍｍの最長軸、約１０〜６５ｍｍの最短軸及び約１〜２の楕円率の噴霧パターンを有する。
【００２０】
本発明は、図面と組み合わせてとる以下の説明に関して、よりよく理解される。例示のために、本発明の特定の実施形態の図面を示す。図で、類似の数字は全体をとおして類似の要素を示す。しかし、本発明が、示される正確な配置、寸法及び器具に限定されないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の投与装置及び医薬組成物の容器の一実施形態を示し、容器は平底を有する。
【図２】本発明の投与装置及び医薬組成物の容器の別の実施形態の断面図を示し、容器は円錐形状の底を有する。
【図３】本発明の投与装置及び医薬組成物の容器の更に別の実施形態の断面図を示し、容器は角度がついて深くなった凹みを備える円錐形状の底を有する。
【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、本発明の投与装置及び医薬組成物の容器の更なる実施形態の断面図及び底面斜視図をそれぞれ示し、容器は、図４Ａで凹みの底の下方に延在する溝、及び図４Ｂで凹みの下方で外部に示す支持ビードを含む、角度がついて深くなった凹みを備える円錐形状の底を有する。
【図５Ａ】本発明の投与装置及び医薬組成物の保護キャップの一実施形態の断面図及び部分分解図をそれぞれ示し、キャップをディスペンサーヘッドの閉鎖位置に示す。
【図５Ｂ】本発明の投与装置及び医薬組成物の保護キャップの一実施形態の断面図及び部分分解図をそれぞれ示し、キャップをディスペンサーヘッドの閉鎖位置に示す。
【図６】本発明の投与装置及び医薬組成物の一実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、鼻炎治療のためにヒトへの経鼻投与のための投与装置及び医薬組成物を目的として、特に具体的には、モメタゾン、そのエステルまたはその塩、及びオロパタジンまたはその塩を含む医薬組成物を備える投与装置を目的とする。
【００２３】
一実施形態にて、ヒトへの経鼻投与のための投与装置及び医薬組成物は、（ａ）医薬組成物のための容器、（ｂ）医薬組成物を容器から分配するためのディスペンサーヘッドであって、前記ディスペンサーヘッドが少なくともポンプまたはバルブ機構、分配チャネル及び分配開口部を含む、前記ディスペンサーヘッド、（ｃ）容器の長手方向軸に沿って延在する浸漬管であって、前記浸漬管がディスペンサーヘッドと連通する近位端及び容器内に延在する開口遠端部を有する前記浸漬管、（ｄ）容器内及び浸漬管の遠位端に連通した医薬組成物、を含み、そこで、医薬組成物はモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及びオロパタジンまたはその塩（オロパタジン塩酸塩）を含む。一実施形態にて、医薬組成物は親水コロイドを含有する水性懸濁液であり、ここでモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩は粒子形態で存在し、オロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）は溶解形態である。好ましい実施態様にて、医薬組成物は適切な量の親水コロイドを含み、その結果、医薬組成物は１０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓまたは約２０ｃｐｓ〜約１５０ｃｐｓの粘度を有する。医薬組成物は、粒子形態の約０．００１重量／重量％〜約０．０７５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及び溶解形態の約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含んでよい。分配ヘッドの先端を覆うキャップも含んでよい。
【００２４】
一態様では、容器は円錐形状の内部底を有することができ、そこで内部底は容器の側面から中心に向かって下向きに角度をつけて曲げられている。中心は、容器の長手方向軸に沿って位置する。内部底は長手方向軸の周囲に中心に位置する更に角度がついて深くなった凹みを含むことができ、ここで中心は容器の内部底の底点である。この態様で、浸漬管の遠位端は凹み内に延在できる、または凹みの上端に位置できる。
【００２５】
別の態様で、ディスペンサーヘッドは、少なくとも末端壁または先端壁及び側壁によって外部から確定される。端壁は、その内部に包含される分配開口部を有する。この態様で、キャップは、少なくとも分配開口部を覆うために、ディスペンサーヘッドに取り外し可能に取り付けられる。キャップは、キャップの内面から延在し、ディスペンサーヘッドの側壁の周囲と漏れないようにまたはしっかり封止して連通する、封止スリーブを含む。
【００２６】
更なる態様では、医薬組成物は、粒子形態の約０．００１重量／重量％〜約０．０７５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及び溶解状態の約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含む。この態様で、組成物は、例えば２５±２℃及び相対湿度６０％±５％で保存したとき、少なくとも２４時間、相分離を阻害するのに十分な量で親水コロイド系を更に含む。一実施形態にて、２５±２℃及び相対湿度６０％±５％で最高１２か月間保存したとき、投与装置が含有する組成物は、以下の特性、
（ｉ）組成物は１％以下の全不純物を含む（保管後）、
（ｉｉ）組成物は１％以下のＤＭＣを含む（保管後）、
（ｉｉｉ）組成物は１％以下のＤＭＣＦを含む（保管後）、
（ｉｖ）組成物は１％以下のα−ヒドロキシオロパタジンを含む（保管後）、
（ｖ）組成物は１％以下のオロパタジンＥ異性体を含む（保管後）、
（ｖｉ）組成物は１％以下のオロパタジン関連化合物Ｂを含む（保管後）、
（ｖｉｉ）組成物は０．４２％以下のオロパタジンの他の不純物を含む（記憶の後）、のうちの１つ以上を有する。
【００２７】
他の更なる態様では、医薬組成物は、粒子形態の約０．０２５重量／重量％〜約０．０５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及び約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含む。この態様で、医薬組成物は親水コロイドを更に含む可能性がある。
【００２８】
一般的には、投与装置は、容器と、キャップと、ならびにポンプ、浸漬管、バルブ、アクチュエーター、分配チャネル及び分配開口部を含むことができるディスペンサーヘッドと、を含むことができる。ポンプは、分配開口部を取り付けたアクチュエーターによって、浸漬管を通過してバルブ内に医薬組成物を分配するように設計されている。医薬組成物は、均一の噴霧形態で放出される。弁は、連続スプレー弁及び／または計量弁であることができる。弁の簡単な開閉を可能にし、所望のスプレー特性を提供するアクチュエーターと連携して、弁は作動できる。アクチュエーターは、噴霧アクチュエーター、泡アクチュエーター、固体流アクチュエーター及び特殊アクチュエーターを含むが、これらに限定されない。投与装置は、モメタゾン（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）及びオロパタジン（例えば、オロパタジン塩酸塩）の均一用量の点鼻スプレーを送達し、ここで投与量は、投与装置がユーザーによって作動されるたびに分配される。
【００２９】
一態様では、投与装置は１作動当たり約１００μｌの医薬組成物を分配し、そこで１回の作動は、約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩、及び約２５ｍｃｇまたは約５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン、好ましくは約２５ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾンを分配する。
【００３０】
別の態様にて、投与装置は、組成物を一貫して分配するために、約２〜６回の作動のプライミングを必要とし得る。点鼻スプレーの液滴径は、容器の分配開口部のサイズによって制御されることができる。分配開口部のサイズも、噴霧状態の特性に影響する。
【００３１】
定義
有効成分に関連して使用されるとき「有効量」という用語は、鼻炎を治療するために対象に投与されるとき、意図した治療効果を対象に生じさせる有効成分の量を意味する。「有効成分」という用語（「活性」または「活性物質」または「薬剤」と同義的に使用される）は、本明細書で用いられるように、フランカルボン酸モメタゾンまたはその塩及びオロパタジンまたはその塩を含む。フランカルボン酸モメタゾンまたはその塩の有効量は、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または好ましくは約０．０２ｍｇ〜約５ｍｇの範囲であることができる。オロパタジンまたはその塩の有効量は、約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇ、または好ましくは約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲であることができる。
【００３２】
本発明の一態様では、経鼻による連日投与のために、フランカルボン酸モメタゾンまたはその塩の有効量は、約１０ｍｃｇ〜約５００ｍｃｇ、または好ましくは約２０ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇの範囲であることができ、オロパタジンまたはその塩は、約５０ｍｃｇ〜約７０００ｍｃｇ、または好ましくは約１００ｍｃｇ〜約５４００ｍｃｇの範囲であることができる。
【００３３】
「塩」または「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応なく、ヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、リスク比に対する妥当な利益に相応する、及びその使用目的に有効である、その塩を意味する。代表的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸、リン酸塩、トシラート、メシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、カルシウム、カリウム及びマグネシウム塩が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用する場合「治療する」または「治療」という用語は、哺乳類にて、モメタゾン、そのエステルもしくはその塩、またはオロパタジンもしくはその塩、またはこれら２つの組み合わせによって調節させる疾患の予防、軽減、防止、回復または抑制を含む。
【００３５】
「薬学的に許容される添加剤」とは、規制当局の承認を得ている、または一般にヒトまたは動物への使用に安全と考えられる、有効成分以外の医薬組成物の構成成分のいずれかを意味する。
【００３６】
本明細書で使用する場合「平均粒径（ａｖｅｒａｇｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）」という用語（または同意語として「平均粒径（ｍｅａｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）」）とは粒子の分布を意味し、そこで計測したすべての粒子の約５０体積パーセントが所定の平均粒径値未満のサイズを有し、及び計測したすべての粒子の約５０体積パーセントが所定の平均粒径値より大きい粒径を有する。これは、用語「Ｄ５０」または「ｄ（０．５）」により識別されることができる。平均粒径は、顕微鏡検査、レーザー回折、光子相関分光法（ＰＣＳ）及びコールター原理などの各種技術を使用して測定できる。
【００３７】
「親水コロイド」は、親水性コロイド粒子（例えば、親水性ポリマー）が水中に分散するコロイド系を意味する。親水コロイド系は、ゲル状態またはゾル（液体）状態で存在できる。懸濁組成物で、親水コロイドは増粘剤、安定化剤及び懸濁化剤として機能する。親水コロイドの非限定例としては、キサンタンガム、アラビアガム、グアーゴム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩、デンプン、寒天、カラギナン、ゼラチン、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ５９１（登録商標）（微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物）、及びセルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。好ましくは親水コロイドとしては、キサンタンガムまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用する場合、オロパタジンの「α−ヒドロキシオロパタジン」という用語は、「（Ｚ）−２−｛１１−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−２−ヒドロキシ酢酸」を指す。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「オロパタジンＥ異性体」という用語は、「１１−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸」を指す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「オロパタジン関連化合物Ｂ」という用語は、「（Ｚ）−３−｛２−（カルボキシメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンオキシド」を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、モメタゾンの「８−ＤＭ」という用語は、「（９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）」を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、モメタゾンの「ＤＭＣ」という用語は、「（２１−クロロ−９β，１１β−エポキシ，１７α−ヒドロキシル−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）」を指す。
【００４３】
本明細書において、モメタゾンの「ＤＭＣＦ」という用語は、「（２１−クロロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−１７イルフラン−２−カルボキシレート）」を指す。
【００４４】
「作用発現」とは、患者がそのアレルギー性鼻炎症状の意味のある減少（例えば、回顧的総鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）、即時的総鼻症状スコア（ｉＴＮＳＳ）または回顧的総眼症状スコア（ｒＴＯＳＳ）の意味のある減少）を見るのを合理的に予期し得る時点である。統計学的に、有効性の主要評価項目のベースラインからプラセボ投与より大きい変化を薬物が示すとき、それは治療開始後の最初の時点である。薬物とプラセボの間のこの統計学的に有意差は、この時点以降、一定期間（例えば４時間）維持される。“Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＣＤＥＲ），  Ａｐｒｉｌ  ２０００を参照のこと。
【００４５】
「速い作用発現」という用語は、一実施形態にて、対象のアレルギー性鼻炎の治療に関連する１つ以上のパラメータの統計学的に有意なより速い低減（例えば、対象の回顧的総鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）、即時的総鼻症状スコア（ｉＴＮＳＳ）または回顧的総眼症状スコア（ｒＴＯＳＳ）の統計学的に有意なより速い低減）を指す。
【００４６】
「広告する」という用語は、例えばこれらに限定されないが、新聞、雑誌及びインターネット広告、テレビコマーシャルならびに広告掲示板を含むマスメディアによって、１人以上の個人に情報（例えば、徴候を治療するもしくは低減するための医薬品の作用発現の有効性または時間）を通知する、伝える及び／または知らせることを指す。本明細書で使用する場合「広告する」とは、医薬品に関する表示中の徴候を医薬品が治療または低減できる記載も含む。
【００４７】
「マーケティング」という用語は、これらに限定されないが広告に加えて、製品の販売の任意の申し出または製品の販売を含む、製品を販売する行為または方法を指す。
【００４８】
投与装置
一実施形態にて、ヒトへの経鼻投与のための投与装置は、（ａ）医薬組成物のための容器、（ｂ）医薬組成物を容器から分配するためのディスペンサーヘッドであって、前記ディスペンサーヘッドが少なくともポンプまたはバルブ機構、分配チャネル及び分配開口部を含む、前記ディスペンサーヘッド、（ｃ）容器の長手方向軸に沿って延在する浸漬管であって、前記浸漬管がディスペンサーヘッドと連通する近位端及び容器内に延在する開口遠端部を有する前記浸漬管、を含む。キャップを含んでも、含まなくてもよい。
【００４９】
投与装置の容器は円形または楕円形であることができ、好ましくは容器は円形である。容器は更に、平底、または一般的に円錐形状の底を有することができる。円錐形状の底は、容器の側面から底の中心に向かって下向きに曲げられ、中心は容器の底の最底点である。底の中心は、好ましくは容器の長手方向軸に沿って位置する。
【００５０】
浸漬管は、容器内に位置する。容器の平底の実施形態にて、浸漬管の遠位（開口）端は平底の近くに位置する。容器の円錐形状の実施形態にて、浸漬管の遠位端は、容器の円錐形状部分（底点の下方）に位置する。容器の底の最底点にできるだけ接近するように浸漬管の遠位端を設置することは、複数の作動の間（特に容器が空に近づくとき）、容器のデッドボリュームの残分の回避するのを補助する。
【００５１】
一般的な円錐形状の底は、容器の側面と中心の間で、長手方向軸の周囲に位置する支持ビードまたは角度がついて深くなった凹みを更に有することができ、更に低い底点を容器の内部底に提供する中心をもたらす。したがって凹みは浸漬管の遠位端に適合して、より効果的に任意のデッドボリュームの残分を低減する。
【００５２】
平底、円錐形状の底及び深くなった凹みを備える円錐形状の底は、平坦な閉鎖底を有するベースカップ上にそれぞれ適応かつ載置できる。ベースカップは容器の底にスナップ嵌めでき、ベースカップの開放端は容器のそれぞれの底に適合することができる。
【００５３】
図１は、本発明の投与装置の１つの容器の実施形態を示す。容器１１０は平底１２０を有する。容器１１０の平底１２０は、容易な保管用の容器を固定するために、平坦な外部底を有するベースカップ１４０上に載置する。
【００５４】
図２は、投与装置の別の容器の実施形態を示す。容器２１０は、内部の最底点２３０を有する円錐形状の底２２０を有する。最底点２３０は、医薬組成物２６０の残留量に適合できる。円錐形状の底２２０は、容器を所定位置に固定するために、平坦な底面を有するベースカップ２４０上に載置して示される。
【００５５】
浸漬管２５０は容器２１０内に位置し、容器２１０の最底点２３０に位置する遠位（開口）端を有する。円錐形状の底２２０の最底点２３０にできるだけ接近する浸漬管２５０の遠位端を有する、円錐形状の底２２０のこの特定の構造は、特に容器２１０の含有量が空に近づくとき、医薬組成物２６０の低残留量が投与装置の複数の作動に応じて、投与量を提供するのを可能にする。
【００５６】
図３は投与装置の更なる容器の実施形態を示す。容器３１０は、容器３１０の長手方向軸Ｌの周囲に位置する角度がついて深くなった凹み３２５を有する一般的に円錐形状の底３２０を有する。容器３１０の側面と容器３１０の中心の間で深くなった凹み３２５は、内部容器の底３１０に最底点３３０を提供する中心になる。更に最底点３３０は、医薬組成物３６０の残留量に適合できる。この実施形態は、容器を所定位置に固定するために、平坦な底面を有するベースカップ３４０に載置することを再度示す。
【００５７】
図３に示すように、投与装置の他の更なる容器の実施形態で、凹み３２５の底は、その内部の内側に位置する溝３６５を有する。溝３６５は、凹み３２５の内部底を更に深くする。この実施形態で、溝３６５の寸法は、凹み３２５（または容器３１０）の外部底に影響を及ぼさない。図３に示すように、容器３１０の外部底は凹み３２５の形状及び輪郭になる。溝３６５の高さ（または深くなっている寸法）は、凹み３２５（及び、容器３１０）の底の壁厚内である。凹み３２５内で、溝３６５は容器３１０の長手方向軸Ｌに対して横方向に延在する。
【００５８】
浸漬管３５０は、容器３１０内に位置する。凹み３２５だけ（すなわち、凹み３２５内の溝３６５なし）を有する容器３１０の実施形態にて、浸漬管３５０の遠位（開口）端は、凹み３２５の最底点３３０に位置する。その内部に内側溝３６５を備える凹み３２５を有する容器３１０の実施形態にて、浸漬管３５０の遠位（開口）端は、溝３６５内に延在する、または凹み３２５の内部底（図３に示すように、ちょうど溝３６５の上端）まで延在する。容器３１０の長手方向軸Ｌに位置する溝３６５の底は、容器３１０の組成物３６０のための最底点３３０になる。溝３６５内に延在する、または凹み３２５の内部底（ちょうど溝３６５の上端）まで延在する浸漬管３５０は、特に容器３１０の含有量が空に近づくとき、医薬組成物３６０の低残留量が投与装置の複数の作動に応じて、適切な投与量を提供するのを可能にする。
【００５９】
図４Ａは、投与装置の他の更なる容器の実施形態の断面図を示す。図４Ｂは投与装置の容器の実施形態の外側からの底面斜視図を示し、図４Ｂで外部容器の実施形態は、上述及び下述の内部容器の実施形態のうちの１つ以上と共に使用できる（例えば、図４Ｂの外部容器の実施形態は、図３または図４Ａの内部容器の実施形態と共に使用できる）。
【００６０】
断面図４Ａにて、容器４１０は、容器４１０の長手方向軸Ｌの周囲に位置する角度がついて深くなった凹み４２５を有する円錐形状の底４２０を有する。容器４１０の側面と容器４１０の中心の間で深くなった凹み４２５は、内部容器の底４１０に最底点４３０を提供する中心になる。この実施形態で、溝４６５は凹み４２５の底の下方に延在し（図４Ａに点線で示す）、凹み４２５の底の下方に内部容器の底４１０の最底点４３０を深くする。
【００６１】
この態様で、溝４６５が凹み４２５の底の下方に延在する箇所は、外部容器の底４１０の拡張を必要とする。したがって支持ビード４７０は、図４Ｂに示すように、凹み４２５の底の周囲に外側から位置し、更に凹み４２５の外部底を深くする。この実施形態で、溝４６５は、深くされた凹み４２５の直径より大きい寸法で、容器４１０の長手方向軸Ｌに対して横方向に延在する。図４Ｂに最もよく示されるように、容器４１０の外部底は、（半円形の）凹み４２５の周囲で丸くなる支持ビード４７０の形状及び輪郭になる。
【００６２】
図４Ａに示すように、浸漬管４５０は容器４１０内に位置して、溝４６５内に延在する、または凹み４２５の底（図４Ａに示すように、溝４６５の上端）まで延在する遠位（開口）端を有する。容器４１０の長手方向軸Ｌに位置する溝４６５の内部底は、容器４１０の組成物４６０のための最底点４３０になる。溝４６５内に延在する、または凹み４２５の底（ちょうど溝４６５の上端）まで延在する浸漬管４５０は、特に容器４１０の含有量が空に近づくとき、医薬組成物４６０の低残留量が投与装置の複数の作動に応じて、適切な投与量を提供するのを可能にする。
【００６３】
上述したとおり、図４Ｂに示す容器４１０の外部の実施形態は、図４Ａに示す容器４１０の内部の実施形態を含むことができる、または図３に示す容器３１０の内部の実施形態を含むことができる。支持ビード４７０を含む、図４Ｂの外部の実施形態は、使用される内部容器の実施形態を問わず、構造支持体を容器の底に提供する。例えば図３で、支持ビード４７０は容器３１０の外部底に構造支持体を提供し、そこで凹み３２５の底の壁厚は溝３６５のために少なくなる。図４Ａで、溝４６５が凹み４２５の通常の底の下方で深くなるので、支持ビード４７０は必要である。この態様で、本発明は、それぞれの容器の内部底の特徴を問わず、容器の外部底への支持ビードの追加を企図する。
【００６４】
容器は、任意のポリマー物質で製造することができる。このような実施形態で、好適なポリマーの非限定例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ナイロン（Ｎｙ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリサルホン（ＰＳＦ）、ポリエーテルサルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリラート（ＰＡＲ）、及びポリアミド（ＰＡ）が挙げられる。特定の実施形態では、ポリマーは、ポリエチレン、特に中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）（もしくは分枝状ポリエチレン）または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）（もしくは直鎖状ポリエチレン）である。一実施形態では、容器は高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製である。
【００６５】
容器はその内側表面上の不活性コーティングを有して、容器要素と本発明の医薬組成物とのいかなる相互作用も回避し得る。
【００６６】
本発明の投与装置は、投与装置の分配ヘッドを覆う能力があるキャップを更に含む。キャップは、上述のようにポリマー物質製である。好ましくは、キャップは、Ａｎｔｉｌｏｐキャップ（別名、Ａｎｔｉ−Ｌｏｓｓ  Ｏｎ  Ｐｒｉｍｉｎｇキャップ）である。キャップはその上面壁の内部から延在する封止要素を有し、封止要素は、キャップと分配ヘッドの分配開口部の間に封止を提供する。分配ヘッドの遠位先端の周囲及び分配ヘッドの分配開口部の周囲の封止要素の配置は、分配ヘッドの遠位先端が乾燥するのを防ぎ、偶発的な作動の際の分配ヘッドからの医薬組成物の不良放出を防ぐ。
【００６７】
図５Ａ及び図５Ｂは、ディスペンサーヘッド５１５の本発明の保護キャップ５１０の断面図及び部分分解図を、それぞれ示す。図５Ｂの分解図は、図５Ａの一部である。図５Ａ及び図５Ｂは、ディスペンサーヘッド５１５の閉じた封止または漏れ止め位置のキャップを示す。ディスペンサーヘッド５１５は円錐台形状であることができるが、一般的に典型的な点鼻スプレーアクチュエーターの形状を有する。
【００６８】
ディスペンサーヘッド５１５の遠位端は、ディスペンサーヘッド５１５の先端壁または末端壁５１９の分配開口部５１７を含み、分配開口部５１７は分配チャネル５２１の端に位置する。ディスペンサーヘッド５１５をポンプまたは弁（図示せず）に接続するためのコネクタ５２５と共に、投与装置を作動させるための作動面５２３は、ディスペンサーヘッド５１５の近位端にある。ディスペンサーヘッド５１５の側壁５２７は、ディスペンサーヘッド５１５の先端壁または末端壁５１９に隣接し、それらの間に丸みのある縁がある。
【００６９】
キャップ５１０は、キャップ５１０の上端壁５３２の内部から突出する封止要素またはスリーブ５３０を含む。封止要素５３０は、環状封止フランジまたはスリーブであることができる。キャップ５１０が閉鎖位置にあるとき、封止要素５３０は、ディスペンサーヘッド５１５の側壁５２７と漏れ止めまたは封止締りの方法で接続する。封止要素５３０は、キャップと一体であることができる。
【００７０】
封止要素またはスリーブ５３０は、図５Ｂで容易に示すように、封止要素がキャップ５１０の上端壁５３２の内部から離れる方向に延在する際、減少する厚みを有し得て、そこで封止要素５３０は、遠位端５３６より近位端５３４（キャップ５１０の上端壁５３２の内部と接続する地点で）で厚くなる。ディスペンサーヘッド５１５の側壁５２７との封止または漏れ止めした連通のために、封止要素５３０は可撓性を提供する。キャップ５１０の閉鎖の際、封止要素５３０の遠位端５３６は、封止または漏れ止め嵌合を作成するために、摩擦嵌合によって側壁５２７と連通する。一実施形態で、封止要素５３０の遠位端５３６の内径は、ディスペンサーヘッド５１５の側壁５２７の外径より小さい。封止要素５３０とディスペンサーヘッド５１５との連通箇所で、封止要素５３０とディスペンサーヘッド５１５の間の封止締り嵌合を確実にする。この場合、封止要素５３０の遠位端５３６の可撓性に起因して、キャップ５１０が閉鎖位置にあるとき、封止要素５３０の遠位端５３６は放射状に変形する。
【００７１】
キャップ５１０の内側及び／またはディスペンサーヘッド５１５の側壁５２７の外側は、キャップ５１０が閉鎖位置にあるとき、ディスペンサーヘッド５１５上にキャップ５１０を確実に保持するために、係合戻り止めに対してスナップ嵌めする１つ以上のタブ５３８を更に含むことができる。ディスペンサーヘッド５１５のしっかり嵌った閉鎖位置のキャップ５１０で、キャップ５１０の上端壁５３２の内側は、ディスペンサーヘッド５１５の先端壁５１９に接触しない。封止要素５３０だけが、漏れ止めまたは封止締りの方法で、ディスペンサーヘッド５１５の側壁５２７に接触する。
【００７２】
したがって閉鎖位置のキャップ５１０で、ほんの少量の空気が、ディスペンサーヘッド５１５の先端壁５１９、キャップ５１０の上端壁５３２の内側と封止要素５３０の間に含まれる。この空気の量は、分配開口部５１７内部で任意の液体が蒸発する及び／または乾燥するのを防ぐ。
【００７３】
図６は、本発明の投与装置６０５の一実施形態を示す。図６に示す投与装置６０５は、任意のキャップ６１１、容器６１０、ディスペンサーヘッド６１５、ポンプ６１９及び浸漬管６５０（図６に示さず）を含む。容器６１０から浸漬管６５０（図６に示さず）を通過してディスペンサーヘッド６１５内にそして分配開口部の外へ、本発明の安定した一定用量の医薬組成物を分配するのに、ポンプ６１９は適切である。噴霧の形態でディスペンサーヘッドの分配開口部から組成物を放出するために、弁を含むことができる。ポンプ６１９は、予圧縮ポンプ（例えば、Ｖａｌｏｉｓ  ＳＡ製のＶＰ３もしくはＶＰ７モデル、またはその変形型）を含んでよい。例えば投与装置６０５は、モメタゾン（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）及びオロパタジン（例えば、オロパタジン塩酸塩）の均一用量の点鼻スプレーを、投与装置がユーザーによって作動されるたびに、分配するのに適切である。
【００７４】
投与装置６０５は、分配開口部から安定した一定用量の組成物のスプレーを放出するための弁を含むことができる。弁は連続スプレー弁及び計量弁を含むことができるが、これらに限定されない。弁の開閉は、ディスペンサーヘッドの作動によって促進される。様々な種類のアクチュエーターは、噴霧アクチュエーター、泡アクチュエーター、固体流アクチュエーター及び特殊アクチュエーターを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
下に更に詳述されるように、特定の実施形態で、投与装置は１作動当たり約１００μｌの医薬組成物を分配するのに適切であり、そこで１回の作動は、約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩、及び約２５ｍｃｇまたは約５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン（好ましくは２５ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン）を分配する。
【００７６】
医薬組成物
ヒトへの経鼻投与のための医薬組成物は、約０．００１重量／重量％〜約０．０７５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及び約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含むことができる。医薬組成物は安定的であり、通常は、モメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及びオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）の一定用量を含有する。
【００７７】
医薬組成物は、液体または懸濁液の形態でもよい。好ましい一実施形態で、医薬組成物は懸濁液の形態であり（例えば、単相懸濁液）、ここでモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩は粒子形態で存在し、オロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）は溶解形態で存在する。モメタゾン、そのエステル（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）またはその塩及びオロパタジンまたはその塩（例えば、オロパタジン塩酸塩）は、約１：３〜約１：１０６、または約１：５〜約１：５３、または好ましくは約１：５〜約１：３６の重量比で存在してもよい。
【００７８】
組成物は好ましくは、親水コロイドも含む。一実施形態では、組成物は懸濁物であり、２５±２℃及び相対湿度（ＲＨ）６０％±５％または４０±２℃及びＲＨ７５％±５％で、保管３か月または６か月後に、相分離（すなわち、粒子及び水溶液の分離）を防ぐのに十分な量の親水コロイドを含む。一実施形態にて、水性医薬組成物は、２５±２℃及びＲＨ６０％±５％または４±２℃及びＲＨ７５％±５％で、保管３か月または６か月後であっても、単相懸濁液のままである単相懸濁液である。
【００７９】
水性懸濁物と関連して使用する場合「安定した」という用語は、組成物が、振盪した後、それから少なくとも２４時間周囲条件で保存したとき、目視検査で相分離を示さないことを指す。好ましくは、このような安定した組成物は、少なくとも３日間、または少なくとも５日間、または少なくとも７日間相分離を示さない。一態様で「安定した」組成物は、振盪（例えば１分間）及び目視検査の際、周囲条件（約２５℃及び相対湿度約６０％）での保管後、少なくとも６か月間、塊形成がなく、総不純物含有量が１．０％以下であることを示す。
【００８０】
薬剤含有量及び不純物は、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣなどの各種解析技術によって測定できる。
【００８１】
モメタゾン、そのエステルまたはその塩及びオロパタジンまたはその塩を含む経鼻投与のための種々の医薬組成物が調製されたとき、組成物は一般的に、懸濁組成物中で物理的分離を示すことが観察された。この物理不安定性は更に、投与量均一性の欠如を引き起こす。驚くべきことに、懸濁組成物中に特定の濃度（例えば少なくとも約０．１重量／重量％の濃度）で親水コロイドを添加することにより、（分離のない）経鼻投与に好適な物理的に安定した組成物を得られることがわかった。
【００８２】
別の実施形態では、医薬組成物は、ヒトへの経鼻投与のための安定した一定用量の水性医薬懸濁組成物であり、ここで医薬組成物は、約０．０２５重量／重量％〜約０．０５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、ならびに約０．６重量／重量％〜約０．７重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）及び親水コロイドを含むことができる。
【００８３】
更に別の実施形態では、医薬組成物は、ヒトへの経鼻投与のための安定した一定用量の水性医薬懸濁組成物であり、ここで医薬組成物は、約０．０２５重量／重量％〜約０．０５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、ならびに約０．６重量／重量％〜約０．７重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム及びキサンタンガムを含む親水コロイドを含むことができる。親水コロイドは、組成物の少なくとも約０．１重量／重量％の濃度で存在してもよい。
【００８４】
更に別の実施形態では、医薬組成物は、ヒトへの経鼻投与のための安定した一定用量の水性医薬懸濁組成物であり、約０．０２５重量／重量％〜約０．０５重量／重量％のフランカルボン酸モメタゾン、ならびに約０．６重量／重量％〜約０．７重量／重量％のオロパタジン塩酸塩及びキサンタンガムを含む親水コロイドを含む。キサンタンガムは、組成物の少なくとも約０．１重量／重量％、または好ましくは約０．３重量／重量％〜約３重量／重量％の間の濃度で存在してよい。
【００８５】
更に別の実施形態では、医薬組成物は、ヒトへの経鼻投与のための安定した一定用量の水性医薬懸濁組成物であり、約０．０２５重量／重量％〜約０．０５重量／重量％のフランカルボン酸モメタゾン、ならびに約０．６重量／重量％〜約０．７重量／重量％のオロパタジン塩酸塩及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む親水コロイドを含む。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、組成物の少なくとも約０．１重量／重量％、または好ましくは約０．１重量／重量％〜約３重量／重量％の間の濃度で存在してよい。
【００８６】
更に別の実施形態では、医薬組成物は、ヒトへの経鼻投与のための懸濁液形態の安定した一定用量の水性医薬組成物であり、モメタゾン、そのエステルまたはその薬学的に許容される塩（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）、オロパタジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オロパタジン塩酸塩）、親水コロイド（例えば、組成物の少なくとも約０．１重量／重量％の濃度で）及び薬学的に許容される添加剤を含む。
【００８７】
本発明の組成物の物理的特性、外観または臭いを改善するために、所望により、１つ以上の薬学的に許容される添加剤が更に追加されてもよいことも、当業者には認識されるであろう。好適な薬学的に許容される添加剤は、キレート剤、保存剤、緩衝剤、界面活性剤、等張化剤、味覚マスキング剤、抗酸化剤、保湿剤、ｐＨ調整剤及び前述のいずれかの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
水性点鼻スプレー組成物を調製するために使用できる好適な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性または双性イオン界面活性剤のうちの１つ以上を含んでよい。水性の点鼻スプレー懸濁液で使用できる好適な界面活性剤の例は、ソルビタンエステルとエチレンオキシドとの反応により生成されるポリソルベートなどのポリエトキシ化ソルビタン誘導体、そのエーテルエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリオキシエチレン植物性油脂、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、脂肪酸と樹脂酸の混合物のポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、脂肪酸と樹脂酸の混合物のポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンモノステアリン酸塩、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコール、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレングリコールモノパルミチン酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸塩、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオキシプロピレンステアリン酸塩、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、オレイン酸ナトリウム、四級アンモニウム誘導体、オレイン酸カリウム、Ｎ−セチルＮ−エチルモルホリニウムエトサルフェート、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物から非限定的に選択されてもよい。好適な界面活性剤は、ポリエトキシ化ソルビタン誘導体（例えばポリソルベート８０）である。界面活性剤の量は、組成物の総重量に対して約０．００１重量／重量％〜約１重量／重量％の範囲でもよい。
【００８９】
鼻粘膜への投与で忍容性であるように水性点鼻スプレー懸濁液の能力を改善するために、等張性として配合することが有利である。モル浸透圧濃度は、モメタゾン、オロパタジン及び存在する任意の更なる物質に加えて水性点鼻スプレー懸濁液中に存在する物質の様々な量により、及び／または等張化剤、好ましくは生理学的に忍容性を示す塩、例えば塩化ナトリウムもしくは塩化カリウム、または生理学的に忍容性を示すポリオール、例えば糖アルコール、特にソルビトールもしくはグリセロールなどを、等張性を与えるのに必要な濃度で添加することにより、設定することができる。
【００９０】
水性点鼻スプレー懸濁液に使用できる好適な保存剤の例は、ベンジルアルコール、ハロゲン化四級アンモニウム、フェニルカルビノール、チメロサール及びエデト酸二ナトリウムを含むが、これらに限定されない。ハロゲン化四級アンモニウム保存剤が好適である。好適なハロゲン化四級アンモニウム保存剤は、ポリクオタニウム−１及びハロゲン化ベンザルコニウムを含む。好適なハロゲン化ベンザルコニウムとしては、塩化ベンザルコニウム及び臭化ベンザルコニウムが挙げられる。水性点鼻スプレー懸濁液中に存在する保存剤の量は、組成物の総重量に対して約０．００５〜約０．２重量／重量％の範囲でもよい。好ましくは、保存剤は組成物の総重量に対して約０．０２重量／重量％の濃度で存在する。
【００９１】
水性点鼻スプレー懸濁液に使用できる好適なキレート剤の例は、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム及びジエチレンアミンペンタアセテート、好ましくはＥＤＴＡであるが、これらに限定されない。本発明の水性点鼻スプレー懸濁液中に存在するキレート剤の量は、組成物の総全重量に対して約０．０００２重量／重量％〜約０．５重量／重量％の範囲でもよい。
【００９２】
水性点鼻スプレー懸濁液に使用できる好適な緩衝剤の例としては、クエン酸、酢酸、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、リン酸塩（例えば、リン酸水素ナトリウム七水和物などの二塩基性リン酸ナトリウム）またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の懸濁液は、組成物のｐＨを約３〜約６に維持するに十分な量の緩衝剤を含んでもよい。好ましくは緩衝剤の量は、組成物の総重量に対して約０．００５重量／重量％〜約１重量／重量％の範囲でもよい。
【００９３】
水性点鼻スプレー懸濁液に使用できる好適な甘味料／味覚マスキング剤の例は、スクラロース、タウマチン、スクロース、サッカリン（ナトリウム及びカルシウム塩などの塩の形態を含む）、フルクトース、グルコース、デキストロース、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファムＫ、キシリトール、ソルビトール、エリトリトール、アンモニウムグリチルリジン酸塩、ネオテーム、マンニトール、ユーカリ油、カンファー、及び天然もしくは人工香味料、もしくは香味剤（例えばメントール、ミント、バニラ、オレンジなど）、またはこれらの化学薬剤のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい味覚マスキング剤は、スクラロースである。水性点鼻スプレー懸濁液中に存在する甘味料／味覚マスキング剤の量は、組成物の全重量に対して約０．０１重量／重量％〜約１重量／重量％の範囲でもよい。
【００９４】
水性点鼻スプレー懸濁液に使用できる好適な抗酸化剤な例としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ブチル化ヒドロキシアニゾール、ブチル化ヒドロキシトルエン、グルタチオン及び前述のいずれかの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。水性点鼻スプレー懸濁液に存在する抗酸化剤の量は、組成物の総重量に対して約０．０００２重量／重量％〜約０．５重量／重量％の範囲でもよい。
【００９５】
水性点鼻スプレー懸濁液に使用できる好適な保湿剤の例としてはこれらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物が挙げられ、これらは水などの好適な保湿剤溶媒と混合される。水性点鼻スプレー懸濁液中に存在する保湿剤の量は、組成物の総重量に対して約０．０００２重量／重量％〜約０．５重量／重量％の範囲でもよい。
【００９６】
好適なｐＨ調整剤は水酸化ナトリウム及び塩酸を含むが、これらに限定されない。
【００９７】
経鼻投与のための医薬組成物は、約３．３〜約４．１の間、または約３．５〜約３．９の間のｐＨを有してよい。本発明者らは、オロパタジン塩酸塩がｐＨ５〜５．５で一定用量の混合水性懸濁液から結晶化するということを発見した。しかしオロパタジン塩酸塩は、ｐＨ約３．３〜約４．１で水性懸濁液中に溶解したままである。
【００９８】
水性医薬組成物は好ましくは、オロパタジン塩酸塩の結晶を実質的に含まない。一実施形態にて、水性医薬組成物は、組成物のオロパタジン塩酸塩の１００％総重量に基づいて、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満または０．１％未満の結晶性オロパタジン塩酸塩を含有する。別の実施形態にて、水性医薬組成物は、２５±２℃及びＲＨ６０％±５％または４０±２℃及びＲＨ７５％±５％で、保管３か月または６か月後に、オロパタジン塩酸塩の結晶を実質的に含まない。更に別の実施形態にて、水性医薬組成物は、２５±２℃及びＲＨ６０％±５％または４０±２℃及びＲＨ７５％±５％で、保管３か月または６か月後に、組成物のオロパタジン塩酸塩の１００％総重量に基づいて、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満または０．１％未満の結晶性オロパタジン塩酸塩を含有する。
【００９９】
組成物のモル浸透圧濃度は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの間の範囲でもよい。組成物の粘度は、約１０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、または好ましくは約２０ｃｐｓ〜約１５０ｃｐｓでもよい。粘度は、動的応力レオメーターまたはブルックフィールド粘度計などの既知の種々の機器で測定できる。好適な実施形態では、粘度は、ブルックフィールド粘度計を用い、スピンドルの回転を使用して試料を介してトルク伝達を計測することによって測定される。
【０１００】
更に別の態様では、医薬組成物は懸濁液の形態であり、平均粒径が約１μｍ〜約２０μｍ、または好ましくは約１μｍ〜約１５μｍの範囲の粒子のモメタゾン、そのエステルまたはその塩、好ましくはフランカルボン酸モメタゾンを含有する。一態様では、懸濁液医薬組成物は、顕微鏡検査技術で測定されるとき、１５μｍ未満の平均粒径である。
【０１０１】
更に別の態様では、医薬組成物は、投与装置中にあって送達されるとき、約１５〜７５ｍｍの最長軸、約１０〜６５ｍｍの最短軸及び約１〜２の楕円率の噴霧パターンを有する。
【０１０２】
別の実施形態で、医薬組成物はヒトへの経鼻投与のための安定した一定用量の水性医薬組成物であり、そこで組成物は、約０．００１重量／重量％〜約０．０７５重量／重量％のフランカルボン酸モメタゾン一水和物と、約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジン塩酸塩とを含む。
【０１０３】
更に別の実施形態で、医薬組成物はヒトへの経鼻投与のための懸濁液の形態の安定した一定用量の医薬組成物であり、フランカルボン酸モメタゾン一水和物と、オロパタジン塩酸塩と、組成物の約０．３重量／重量％の濃度のキサンタンガムを含む親水コロイドとを含み、組成物は約３．５と約３．９の間のｐＨを有する。
【０１０４】
更に別の実施形態で、医薬組成物はヒトへの経鼻投与のための懸濁液の形態の安定した一定用量の医薬組成物であり、フランカルボン酸モメタゾン一水和物と、オロパタジン塩酸塩と、組成物の約０．５重量／重量％の濃度のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む親水コロイドとを含み、組成物は約３．５と約３．９の間のｐＨを有する。
【０１０５】
更に別の実施形態において、医薬組成物はヒトへの経鼻投与のための安定した一定用量の医薬水性懸濁液組成物であり、組成物は（１）約０．０２５重量／重量％のフランカルボン酸モメタゾン一水和物、（２）約０．６６５重量／重量％のオロパタジン塩酸塩、（３）約０．３重量／重量％のキサンタンガム及び約０．５重量／重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される親水コロイド、（４）約０．０２重量／重量％の塩化ベンザルコニウム、（５）約０．４重量／重量％の塩化ナトリウム、（６）約０．０１重量／重量％のエデト酸二ナトリウム、（７）約０．９４重量／重量％のリン酸ナトリウム七水和物、及び（８）約０．０１重量／重量％のポリソルベート８０を含む。
【０１０６】
更に別の実施形態において、医薬組成物はヒトへの経鼻投与のための安定した一定用量の医薬水性懸濁液組成物であり、組成物は（１）約０．０５０重量／重量％のフランカルボン酸モメタゾン一水和物、（２）約０．６６５重量／重量％のオロパタジン塩酸塩、（３）約０．３重量／重量％のキサンタンガム及び約０．５重量／重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される親水コロイド、（４）約０．０２重量／重量％の塩化ベンザルコニウム、（５）約０．４重量／重量％の塩化ナトリウム、（６）約０．０１重量／重量％のエデト酸二ナトリウム、（７）約０．９４重量／重量％のリン酸ナトリウム七水和物、及び（８）約０．０１重量／重量％のポリソルベート８０を含む。
【０１０７】
更に別の実施形態において、医薬組成物はヒトへの経鼻投与のための安定した一定用量の医薬水性懸濁液組成物であり、組成物は（１）約０．０２５重量／重量％のフランカルボン酸モメタゾン一水和物、（２）約０．６６５重量／重量％のオロパタジン塩酸塩、（３）約０．３重量／重量％のキサンタンガム及び約０．５重量／重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される親水コロイド、（４）約１重量／重量％〜約１．２重量／重量％の微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物、（５）約０．０２重量／重量％の塩化ベンザルコニウム、（６）約０．４重量／重量％の塩化ナトリウム、（７）約０．０１重量／重量％のエデト酸二ナトリウム、（８）約０．９４重量／重量％のリン酸ナトリウム七水和物、及び（９）約０．０１重量／重量％のポリソルベート８０を含む。
【０１０８】
更に別の実施形態において、医薬組成物はヒトへの経鼻投与のための安定した一定用量の医薬水性懸濁液組成物であり、組成物は（１）約０．０５０重量／重量％のフランカルボン酸モメタゾン一水和物、（２）約０．６６５重量／重量％のオロパタジン塩酸塩、（３）約０．３重量／重量％のキサンタンガム及び約０．５重量／重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される親水コロイド、（４）約１重量／重量％〜約１．２重量／重量％の微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物、（５）約０．０２重量／重量％の塩化ベンザルコニウム、（６）約０．４重量／重量％の塩化ナトリウム、（７）約０．０１重量／重量％のエデト酸二ナトリウム、（８）約０．９４重量／重量％のリン酸ナトリウム七水和物、及び（９）約０．０１重量／重量％のポリソルベート８０を含む。
【０１０９】
更に別の実施形態において、医薬組成物はヒトへの経鼻投与に好適な安定した懸濁液であり、（ａ）水性溶媒、（ｂ）溶媒中に懸濁されるフランカルボン酸モメタゾンの粒子であって、前記粒子が約１〜約２０μｍの平均粒径を有する前記粒子、（ｃ）溶媒中に溶解されるオロパタジン塩酸塩、及び（ｄ）親水コロイドを含み、懸濁液は約２０ｃｐｓ〜約１５０ｃｐｓの範囲の粘度を有する。好ましい一実施形態で、懸濁液は、約３．５〜３．９のｐＨ、及び約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のモル浸透圧濃度を有する。一実施形態にて、懸濁液は、キレート剤、保存剤、緩衝剤、界面活性剤、等張化剤、及び所望によりｐＨ調整剤を更に含む。
【０１１０】
好ましくは、懸濁液は、単相だけを有する（すなわち、それは好ましくは単相懸濁液である）。
【０１１１】
更なる実施形態にて、医薬組成物を含有する投与装置は、医薬組成物の使用についての指示事項を含有する添付文書を備えるキット中に提供される。
【０１１２】
更なる実施形態で、医薬組成物は、投与装置から分配されるとき、１５〜７５ｍｍの最長軸、１０〜６５ｍｍの最短軸及び１〜２の楕円率の噴霧パターンを提供できる。噴霧パターンは、ＮＳＰＵＡセットアップを備えたＡＤＳＡ（ＩｎｎｏｖａＳｙｓｔｅｍ）などの既知の種々の技術で測定でき、噴霧液滴径分布は、ＮＳＰＵＡセットアップを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ（ＩｎｎｏｖａＳｙｓｔｅｍ）などの種々の既知の技術で測定できる。
【０１１３】
以下は、噴霧液滴径分布の特徴を決めるための典型的手順について説明する。噴霧器には上述のように組成物が投入され、微細霧が噴霧器のノズルから現れるまで、アクチュエーターを介した作動ポンプによって注入される。ノズルがレーザー回折装置のレーザー光線の下方の約３ｃｍまたは６ｃｍになるように、市販のレーザー回折装置は配置される。ポンプは、アクチュエーターで一定の力を用いて作動する。得られた組成物の噴霧は、レーザー光線と交差する。Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、ＳＰＡＮに関するデータが収集される（容積％は１０μｍ未満）。３つの噴霧に対するこれらの各パラメータの平均値が算出される。
【０１１４】
医薬組成物は、鼻炎を治療するための投与装置によって投与されてもよい。一実施形態にて、各噴霧は、（ｉ）約２５ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾンとフランカルボン酸モメタゾン一水和物、及び（ｉｉ）約６００ｍｃｇのオロパタジンと同等のオロパタジン塩酸塩（例えば、約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩）を提供する。好ましい実施形態で、アレルギー性鼻炎を患っているヒト対象は、１日２回投与装置から医薬組成物の２回の噴霧を投与される。別の実施形態で、アレルギー性鼻炎を患っているヒト対象は、投与装置で１日２回１００ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン及び１３３０ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩を経鼻投与される。更に別の実施形態で、アレルギー性鼻炎を患っているヒト対象は、投与装置で１日２回２００ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン及び２６６０ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩を経鼻投与される。鼻炎とは、鼻腔内粘膜及び鼻粘膜の刺激ならびに炎症、ならびにこれに関連する非鼻粘の症状が挙げられるが、これらに限定されない。これには、アレルギー性鼻炎、持続性鼻炎、永続性鼻炎、季節性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、感染性鼻炎、自律神経性鼻炎、ホルモン鼻炎、薬剤誘発鼻炎、萎縮性鼻炎及び味覚性鼻炎が含まれる。好ましくはアレルギー性鼻炎、永続性鼻炎、持続性鼻炎、季節性鼻炎、ならびにこれらに関連した鼻及び非鼻症状を含む。
【０１１５】
アレルギー性鼻炎に関連する鼻及び非鼻症状としては、くしゃみ、鼻のかゆみ、鼻汁（鼻水がでる）、鼻づまり、咳、眼の掻痒感、過剰な流涙、頭痛、疲労、感冒（別名鼻咽腔炎、鼻咽頭炎、急性鼻感冒または悪寒）、倦怠及び認知障害が挙げられる。
【０１１６】
医薬組成物は、非ステロイド性抗炎症剤、うっ血除去薬及び前述のいずれかの任意の組み合わせの薬効分類から選択される、１つ以上の追加の薬物有効成分を含んでもよいが、これらに限定されない。
【０１１７】
一態様では、医薬組成物は、粒子形態の約０．００１重量／重量％〜約０．０７５重量／重量％のモメタゾン、そのエステル（例えばフランカルボン酸モメタゾン）またはその塩、及び溶解形態の約０．５重量／重量％〜約０．８重量／重量％のオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含む。この態様で、組成物は、例えば２５±２℃及び相対湿度６０％±５％で保存したとき、少なくとも２４時間、相分離を阻害するのに十分な量で親水コロイド系を更に含む。一実施形態にて、２５±２℃及び相対湿度６０％±５％で最高１２か月間保存したとき、投与装置が含有する組成物は、以下の特性、
（ｉ）組成物は１％以下の全不純物を含む（保管後）、
（ｉｉ）組成物は１％以下のＤＭＣを含む（保管後）、
（ｉｉｉ）組成物は１％以下のＤＭＣＦを含む（保管後）、
（ｉｖ）組成物は１％以下のα−ヒドロキシオロパタジンを含む（保管後）、
（ｖ）組成物は１％以下のオロパタジンＥ異性体を含む（保管後）、
（ｖｉ）組成物は１％以下のオロパタジン関連化合物Ｂを含む（保管後）、
（ｖｉｉ）組成物は０．４２％以下のオロパタジンの他の不純物を含む（記憶の後）、のうちの１つ以上を有する。
【０１１８】
治療方法
発明者は驚くべきことに、モメタゾン、そのエステルまたはその塩（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）及びオロパタジンまたはその塩（例えば、オロパタジン塩酸塩）の医薬組成物の経鼻投与は、オロパタジン塩酸塩の単剤治療またはフランカルボン酸モメタゾンの単剤治療と比較したとき、アレルギー性鼻炎（例えば季節性アレルギー性鼻炎または永続性アレルギー性鼻炎）に関連する症状の軽減のより速い作用発現を提供することも見いだした。特に医薬組成物は、鼻の症状（例えば鼻づまり、鼻汁、かゆみ及びくしゃみ）のより速い軽減を提供する。医薬組成物は、眼の症状（例えば眼のかゆみ、流涙／涙目及び眼の赤み）のより速い作用発現も提供してよい。作用発現は、３０分未満（例えば約１５分以内、約１０分以内）でもよい。一実施形態は、例えば上述の投与装置から、一定用量の医薬組成物の有効量を対象に経鼻投与することを含む、それを必要とする対象（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎を治療する方法であり、そこで医薬組成物はモメタゾン、そのエステルまたはその塩、及びオロパタジンまたはその塩を含む。好ましくは組成物は、少なくとも１日１回対象の鼻孔当たりの１回または２回の噴霧として経鼻投与される。各噴霧は好ましくは、約１：５〜約１：６０の重量比（例えば約１：１２〜約１：５３、約１：１３．３〜約１：５０、または１：１８〜約１：４０の重量比）（オロパタジン遊離塩基の当量に基づく）のモメタゾン、そのエステルまたはその塩、及びオロパタジンまたはその塩を含む。１つの特定の実施形態にて、一定用量の医薬組成物は水性懸濁液であり、ここでモメタゾン、そのエステルまたはその塩は粒子形態で存在し、オロパタジンまたはその塩は溶解形態で存在する。
【０１１９】
更に別の実施形態は、例えば上述の投与装置から、一定用量の医薬組成物を鼻孔当たり２回の噴霧を１日２回経鼻投与することを含む、それを必要とするヒト対象のアレルギー性鼻炎に関連する症状の軽減のより速い発現を提供する方法であり、そこで医薬組成物はモメタゾン、そのエステルまたはその塩（例えばフランカルボン酸モメタゾン）、及びオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含む。この方法は、モメタゾン、そのエステルもしくはその塩単独、またはオロパタジンもしくはその塩単独の投与と比較して、１つ以上の症状の軽減のより速い発現を提供し得る。各噴霧は、約１：５〜約１：６０の重量比（例えば約１：１２〜約１：５３、約１：１３．３〜約１：５０、または１：１８〜約１：４０の重量比）（オロパタジン遊離塩基の当量に基づく）のモメタゾン、そのエステルまたはその塩、及びオロパタジンまたはその塩を含んでよい（例えば、各噴霧は、約１２．５ｍｃｇ、約２５ｍｃｇ、約３７．５ｍｃｇ、約５０ｍｃｇまたは約６２．５ｍｃｇのモメタゾン、そのエステルまたはその塩（例えば約５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン）及び約３００ｍｃｇ、約４５０ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７５０ｍｃｇまたは約９００ｍｃｇのオロパタジンと同等のオロパタジン塩酸塩（例えば約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩）を含む）。投与は、３０分以内（例えば１５分または１０分以内）に１つ以上の症状の軽減を提供し得る。別の実施形態で、投与は、１５分未満（例えば約１０分以内）の環境曝露チャンバ（ＥＥＣ）（例えば、６時間、３５００±５００粒子／ｍ３の濃度でブタクサ花粉によるもの）に曝露した対象のアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状（例えば鼻の症状）の軽減を提供し得る。
【０１２０】
一実施形態にて、本明細書の方法は、対象の鼻の症状の軽減についてより速い作用発現を提供する。別の実施形態で、本明細書の方法は、対象の眼の症状の軽減についてより速い作用発現を提供する。
【０１２１】
一実施形態にて、医薬組成物は、対象の鼻の症状の軽減についてより速い作用発現を提供する。別の実施形態で、医薬組成物は、対象の眼の症状の軽減についてより速い作用発現を提供する。
【０１２２】
更に別の実施形態は、例えば上述の投与装置から、医薬組成物を鼻孔当たり２回の噴霧を１日２回、対象に経鼻投与する工程を含む、アレルギー性鼻炎を患っているヒト対象を治療する方法であり、そこで（ｉ）医薬組成物はアレルギー性鼻炎の治療について１５分以内の作用発現を提供し、及び（ｉｉ）医薬組成物の各噴霧は２５ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン及び約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩を含む。
【０１２３】
更に別の実施形態は、
（ａ）所望により上述の投与装置と組み合わせて、鼻孔当たり２回の噴霧の１日２回経鼻投与するために対象（例えばヒト対象）へ一定用量の医薬品組成物を処方する工程であって、そこで一定用量の医薬組成物はモメタゾン、そのエステルまたはその塩（例えばフランカルボン酸モメタゾン）、及びオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含み、各噴霧は、約１：５〜約１：６０の重量比（例えば約１：１２〜約１：５３、約１：１３．３〜約１：５０、または１：１８〜約１：４０の重量比）（オロパタジン遊離塩基の当量に基づく）のモメタゾン、そのエステルまたはその塩、及びオロパタジンまたはその塩を含み（例えば、各噴霧は、約１２．５ｍｃｇ、約２５ｍｃｇ、約３７．５ｍｃｇ、約５０ｍｃｇまたは約６２．５ｍｃｇのモメタゾン、そのエステルまたはその塩（例えば約５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン）及び約３００ｍｃｇ、約４５０ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７５０ｍｃｇまたは約９００ｍｃｇのオロパタジンと同等のオロパタジン塩酸塩（例えば約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩）を含む）、
前記処方する工程は、（ｉ）（Ａ）モメタゾン、そのエステルもしくはその塩（例えば２５または５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン）、またはオロパタジンもしくはその塩（例えば６６５ｍｃｇオロパタジン塩酸塩）単独の経鼻投与より、アレルギー性鼻炎の１つ以上の症状（例えば鼻の症状）の軽減について、３０分未満内（例えば約１５分以内、約１０分以内）のより速い作用発現を提供すること、（Ｂ）１５分（または３０分）以内にアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状の軽減を提供すること、（Ｃ）モメタゾン、そのエステルもしくはその塩、またはオロパタジンもしくはその塩単独の経鼻投与より、環境曝露チャンバ（ＥＥＣ）（例えば、６時間、３５００±５００粒子／ｍ３の濃度でブタクサ花粉によるもの）に曝露した対象のアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状（例えば鼻の症状）の軽減についてより速い作用発現（例えば１５分以内（例えば約１０分以内））を提供すること、及び／または（Ｄ）１５分未満（例えば約１０分以内）の環境曝露チャンバ（ＥＥＣ）（例えば、６時間、３５００±５００粒子／ｍ３の濃度でブタクサ花粉によるもの）に曝露した対象のアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状（例えば鼻の症状）の軽減を提供すること、など、所望により上述の投与装置と組み合わせた医薬品組成物のマーケティング、ならびに（ｉｉ）アレルギー性鼻炎を患っている対象の診断に対応して実施される、前記処方する工程と、
（ｂ）対象に、所望により上述の投与装置で、処方した医薬組成物を投与する工程と、を含む、アレルギー性鼻炎を患っているヒト対象を治療する方法である。好ましい一実施形態で、一定用量の医薬組成物の各噴霧は、２５ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン及び６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩を提供する。
【０１２４】
更に別の実施形態は、所望により上述の投与装置によって、処方した一定用量の医薬組成物を鼻孔当たり２回の噴霧を１日２回、対象に経鼻投与する工程を含む、アレルギー性鼻炎（例えば季節性アレルギー性鼻炎または永続性アレルギー性鼻炎）を患っているヒト対象を治療する方法であり、そこで一定用量の医薬組成物はモメタゾン、そのエステルまたはその塩（例えばフランカルボン酸モメタゾン）、及びオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含み、各噴霧は、約１：５〜約１：６０の重量比（例えば約１：１２〜約１：５３、約１：１３．３〜約１：５０、または１：１８〜約１：４０の重量比）（オロパタジン遊離塩基の当量に基づく）のモメタゾン、そのエステルまたはその塩、及びオロパタジンまたはその塩を含む（例えば、各噴霧は、約１２．５ｍｃｇ、約２５ｍｃｇ、約３７．５ｍｃｇ、約５０ｍｃｇまたは約６２．５ｍｃｇのモメタゾン、そのエステルまたはその塩（例えば約５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン）及び約３００ｍｃｇ、約４５０ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７５０ｍｃｇまたは約９００ｍｃｇのオロパタジンと同等のオロパタジン塩酸塩（例えば約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩）を含む）。医薬組成物は、（ａ）（Ａ）モメタゾン、そのエステルもしくはその塩（例えば５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン）、もしくはオロパタジンもしくはその塩（例えば６６５ｍｃｇオロパタジン塩酸塩）単独の経鼻投与より、アレルギー性鼻炎の症状（例えば鼻の症状）の軽減について、３０分未満内（例えば約１５分以内、約１０分以内）のより速い作用発現を提供すること、または（Ｂ）１５分（または３０分）以内にアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状の軽減を提供することなど、所望により上述の投与装置による医薬品組成物のマーケティング、及び（ｂ）アレルギー性鼻炎を患っている対象の診断に対応して処方される。好ましい一実施形態で、一定用量の医薬組成物の各噴霧は、２５ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン及び６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩を提供する。
【０１２５】
例えば上述の投与装置による医薬品組成物の投与は、モメタゾン、そのエステルもしくはその塩、またはオロパタジンもしくはその塩単独の経鼻投与より、対象のアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状（例えば鼻の症状または眼の症状）からより速い軽減（例えば、３０分未満（例えば約１５分以内、約１０分以内）の作用発現）を提供し得る。別の実施形態で、投与は、モメタゾン、そのエステルもしくはその塩、またはオロパタジンもしくはその塩単独の経鼻投与より、環境曝露チャンバ（ＥＥＣ）（例えば、６時間、３５００±５００粒子／ｍ３の濃度でブタクサ花粉によるもの）に曝露した対象のアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状（例えば鼻の症状）からのより速い軽減（例えば、３０分未満（例えば約１５分以内、約１０分以内）の作用発現）を提供し得る。
【０１２６】
更に別の実施形態は、例えば上述の投与装置による、一定用量の医薬組成物を鼻孔当たり２回噴霧を１日２回経鼻投与することを含む、それを必要とするヒト対象のアレルギー性鼻炎に関連する症状の軽減のより速い発現を提供する方法であり、そこで医薬組成物はモメタゾン、そのエステルまたはその塩（例えばフランカルボン酸モメタゾン）、及びオロパタジンまたはその塩（例えばオロパタジン塩酸塩）を含む。この方法は、モメタゾン、そのエステルもしくはその塩単独、またはオロパタジンもしくはその塩単独の投与と比較して、１つ以上の症状の軽減のより速い発現を提供し得る。各噴霧は、約１：５〜約１：６０の重量比（例えば約１：１２〜約１：５３、約１：１３．３〜約１：５０、または１：１８〜約１：４０の重量比）（オロパタジン遊離塩基の当量に基づく）のモメタゾン、そのエステルまたはその塩、及びオロパタジンまたはその塩を含んでよい（例えば、各噴霧は、約１２．５ｍｃｇ、約２５ｍｃｇ、約３７．５ｍｃｇ、約５０ｍｃｇまたは約６２．５ｍｃｇのモメタゾン、そのエステルまたはその塩（例えば約５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン）及び約３００ｍｃｇ、約４５０ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７５０ｍｃｇまたは約９００ｍｃｇのオロパタジンと同等のオロパタジン塩酸塩（例えば約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩）を含む）。投与は、３０分以内（例えば１５分以内または１０分以内）に１つ以上の症状の軽減を提供し得る。別の実施形態で、投与は、１５分未満（例えば約１０分以内）の環境曝露チャンバ（ＥＥＣ）（例えば、６時間の３５００±５００粒子／ｍ３の濃度でブタクサ花粉を備えるもの）に曝露した対象のアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状（例えば鼻の症状）の軽減を提供し得る。
【０１２７】
更に別の実施形態は、例えば上述の投与装置による、医薬組成物を鼻孔当たり２回の噴霧を１日２回、対象に経鼻投与する工程を含む、アレルギー性鼻炎を患っているヒト対象を治療する方法であり、そこで（ｉ）医薬組成物はアレルギー性鼻炎の治療について１５分以内の作用発現を提供し、及び（ｉｉ）医薬組成物の各噴霧は２５ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾン及び約６６５ｍｃｇのオロパタジン塩酸塩を含む。
【０１２８】
本明細書に記載の方法のいずれかの一実施形態にて、アレルギー性鼻炎は、永続性アレルギー性鼻炎、持続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、ならびにこれらに関連した鼻及び／または非鼻症状から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかの好ましい一実施形態で、アレルギー性鼻炎は季節性アレルギー性鼻炎である。本明細書に記載の方法のいずれかの別の好ましい実施形態で、アレルギー性鼻炎は永続性アレルギー性鼻炎である。
【０１２９】
本明細書にて開示した実施形態に対して種々の変更がなされ得ることは、理解されるであろう。したがって上述の説明は限定するものとして解釈されてはならず、単に好適な実施形態の例示としてのみ解釈されるべきである。他の構成及び方法が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱せずに、当業者によって実行されてもよい。
【０１３０】
以下の実施例は、当業者が本発明を実行するのを可能にするために提供され、これらは単に本発明を例示するものである。実施例は、本発明の範囲を限定するように解釈されてはならない。
【実施例】
【０１３１】
実施例１及び２
フランカルボン酸モメタゾン、オロパタジンＨＣｌ及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する懸濁液組成物
【０１３２】
【表１】
2020526233.tif 000003
【０１３３】
製造手順：
１．Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１を均質化により注射用水中に添加し、水和させた。
２．カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用水に分散させ、工程１に加えた。
３．リン酸水素ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム及びオロパタジンを、水に溶解させた。塩酸を用いて、ｐＨを２．８〜３．２に調整した。
４．工程３を均質化により工程１に加えた。
５．ポリソルベート８０を、注射用水中に溶解させた。フランカルボン酸モメタゾン一水和物を加えて、撹拌して懸濁液を生成した。
６．工程５を、均質化により工程４に加えた。
７．塩化ベンザルコニウムを、注射用水中に溶解させた。
８．工程７を、均質化により工程６に加えた。
９．ｐＨを確認し、ＨＣｌを用いて３．５〜３．９に調整し、総重量を注射用水で調節した。組成物のモル浸透圧濃度は、約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇであった。異なる条件で組成物の安定性試験を行った。
その結果は、以下のとおりである。
容器の詳細：ポンプが圧着され、アクチュエーター及びキャップを取り付けたＨＤＰＥボトルを含有する噴霧器。
【０１３４】
【表２−１】
2020526233.tif 000004
【表２−２】
2020526233.tif 000005
【０１３５】
実施例３及び４
フランカルボン酸モメタゾン、オロパタジンＨＣｌ及びキサンタンガムを含有する懸濁液組成物
【０１３６】
【表３】
2020526233.tif 000006
【０１３７】
製造手順：
１．Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１を均質化により注射用水中に添加し、水和させた。
２．キサンタンガムを注射用水に分散させ、工程１に加えた。
３．リン酸水素ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム及びオロパタジンを、水に溶解させた。塩酸を用いて、ｐＨを２．８〜３．２に調整した。
４．工程３を、工程１に加えた。
５．ポリソルベート８０を、注射用水中に溶解させた。フランカルボン酸モメタゾン一水和物をこれに加え、撹拌して懸濁液を生成した。
６．工程５を、均質化により工程４に加えた。
７．塩化ベンザルコニウムを、注射用水中に溶解させた。
８．工程７を、均質化により工程６に加えた。
９．ｐＨを確認し、ＨＣｌで３．５〜３．９に調整し、注射用水で重量を調節した。組成物のモル浸透圧濃度は、約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇであった。
異なる条件で組成物の安定性試験を行った。その結果は、以下のとおりである。
容器の詳細：ポンプが圧着され、アクチュエーター及びキャップを取り付けたＨＤＰＥボトルを含有する噴霧器。
【０１３８】
【表４−１】
2020526233.tif 000007
【表４−２】
2020526233.tif 000008
【０１３９】
比較実施例Ａ及びＢ
フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジンＨＣｌを含有する懸濁液組成物
【０１４０】
【表５】
2020526233.tif 000009
【０１４１】
製造手順：
実施例１で述べたとおりの製造手順に従った。
【０１４２】
比較実施例Ｃ及びＤ
フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジンＨＣｌを含有する懸濁液組成物
【０１４３】
【表６】
2020526233.tif 000010
【０１４４】
製造手順：
実施例３で述べたとおりの製造手順に従った。
【０１４５】
実施例５
ヒト患者におけるモメタゾン及びオロパタジンの点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの臨床試験
試験は、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の患者における（ｉ）フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの２つの一定用量の配合剤、（ｉｉ）アゼラスチン塩酸塩及びプロピオン酸フルチカゾンの点鼻スプレー（ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標））の一定用量の組み合わせ、（ｉｉｉ）オロパタジン点鼻スプレー（ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標））、ならびに（ｉｖ）プラセボ点鼻スプレーの有効性、安全性及び忍容性を評価するための、単一施設、二重盲検、ダブルダミー、ランダム化、並行群間、比較の環境曝露チャンバ試験（ＥＥＣ）だった。
【０１４６】
主要な目的
・プラセボ点鼻スプレーと比較した場合、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせ（ＦＤＣ）の２つの強価の有効性を評価すること。
・（ｉ）フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーを含有するＦＤＣ生成物の２つのレジメン、（ｉｉ）アゼラスチン塩酸塩及びプロピオン酸フルチカゾンの点鼻スプレー（ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標））の一定用量の組み合わせ、ならびに（ｉｉｉ）オロパタジン点鼻スプレー（ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標））の比較の有効性を評価すること。
・プラセボ点鼻スプレーと比較した場合、（ｉ）アゼラスチン塩酸塩及びプロピオン酸フルチカゾンの点鼻スプレーならびに（ｉｉ）オロパタジンの点鼻スプレーの有効性を比較すること。
・「この時点から耐久性があることを立証するプラセボ治療と比較して、即時的ＴＮＳＳの大きな低減を薬物が示すとき、治療開始後の最初の時点」と定義される最初の後、積極的治療群の間の作用発現を比較すること。
・１日１回のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の一定用量組み合わせと１日２回のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の一定用量の組み合わせの間の、ＥＥＣ−生活の質調査票（ＱｏＬＱ）及び忍容性及び許容性を比較すること。
・各種の処置群の間の比較の安全性を評価すること。
【０１４７】
症例数
１治療群当たり合計３６人の患者を、試験でランダム化した。５つの治療群全体のランダム化した対象の総数は１８０人だった。
【０１４８】
患者集団
経鼻投与の抗ヒスタミン剤及び／または経鼻投与のステロイドのいずれかによる治療を必要とする、過去２年間季節性アレルギー性鼻炎を患っている対象を、試験は含んだ。
【０１４９】
主要な対象選別基準
１．いずれの性別も含む、１８歳以上６５歳以下の患者。
２．季節性アレルギー性鼻炎（少なくとも２年間）の周知の既往歴を有し、局所アレルゲンの１つに皮膚プリックテスト陽性（生理食塩水対照より少なくとも直径３ｍｍ大きい腫れ）を示した患者。
３．書面による同意書を理解しかつ署名する（スクリーニング前に得なければならない）能力をもつ患者。
４．試験実施計画書の要件を遵守する意思がある患者。
【０１５０】
試験デザイン
患者は、１つの試験施設にて以下の５つの治療群を１：１：１：１：１の比率で治療するためにランダム化した。
１．１日２回（ＢＩＤ）、オロパタジン塩酸塩６６５ｍｃｇ及びフランカルボン酸モメタゾン２５ｍｃｇの一定用量の組み合わせ
２．１日１回（ＱＤ）、オロパタジン塩酸塩６６５ｍｃｇ及びフランカルボン酸モメタゾン５０ｍｃｇの一定用量の組み合わせ
３．１日２回（ＢＩＤ）、ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）点鼻スプレー（アゼラスチン塩酸塩１３７ｍｃｇ＋プロピオン酸フルチカゾン５０ｍｃｇ）スプレー
４．１日２回（ＢＩＤ）、ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）点鼻スプレー（オロパタジン塩酸塩６６５ｍｃｇ）
５．プラセボ点鼻スプレー
４つの遮蔽した点鼻スプレーボトル（夕方の投与用に２つ及び朝の投与用に２つ）を含むダブルダミーデザインを、この試験のために利用した（表Ａを参照）。
【０１５１】
【表７】
2020526233.tif 000011
【０１５２】
この試験は、試験施設への５回の訪問及び１２日の在宅での投与期間（及び、２日の現地での投与−合計１４日の投与）からなった。評価項目の評価は、ＥＥＣ設備で季節外れに実施した。初回スクリーニング訪問（訪問１）の後、すべての試験基準（主要な選択基準：皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）の陽性及びブタクサアレルゲンに対するアレルギー性鼻炎（ＡＲ）の２年の病歴を含む）を満たした患者は、ＥＥＣ（訪問２）で更なるスクリーニング／プライミングを受けた。ＥＥＣセッションの間、患者は、６時間の３５００±５００粒子／ｍ３の濃度でブタクサの花粉に曝露された。患者は電子日記（ｅＰＤＡＴ（商標））を使用して、試験で継続した２日連続の日記記入で鼻つまりに関する少なくとも２つのスコアを含む、６／１２の最低限の適格ＴＮＳＳを満たすＥＥＣ患者の３０分ごとの眼及び鼻の症状を評価する。訪問３で、翌日（１日目）に、最低限の基準を満たした患者は、２回連続のＥＥＣセッションのためＥＥＣに戻った。患者は、この訪問の間、約１０時間のアレルゲンに曝露された。最初の６時間、患者は、電子日記を使用して症状評価を３０分毎に記入し、続行のための最低限の適格症状スコアを満たした。最低限の適格症状スコアを満たした患者は、ＥＥＣの６時間時点後、５つの治験薬のうちの１つを受けるためにランダム化された。投与（ほぼ正午）の後、患者は５分、１０分、１５分、２５分、３０分、４５分、６０分に症状評価を記入するよう依頼され、そうして訪問の残りの３０分ごとのＥＥＣでの治療後の症状評価を使用して、試験治療の作用発現を測定した。それから患者はその治験薬を持って帰宅し、１日目の夕方の投与から開始する在宅用のＢＩＤ投与を続けた。患者は、１２日間在宅投与を続けた。在宅での投与の１２日間（２日目〜１３日目）の後、治療後６時間のプライミングＥＥＣセッションのために、１４日目（訪問４）に患者はＥＥＣに戻った。患者はＥＥＣに入る１時間前に、治験薬の朝投与量を投薬した。患者が同じ日の真夜中に試験治療のその最後の投与量を取ったＥＥＣで３０分ごとに、症状を評価し、６時間のＥＥＣセッションのために次の朝（１５日目、訪問５）に戻った。６時間にわたって、患者は電子日記を使用して、症状評価を３０分ごとに記入した。鼻及び眼の症状の収集に加えて、電子日記は、訪問２、３、４及び５でのＥＥＣ−生活の質調査票（ＱｏＬＱ）ならびに訪問５での許容性及び忍容性を収集するために使用した。訪問５は、試験の最後の訪問だった。
【０１５３】
プライミング
プライミング訪問で、２つの連続日記カードのそれぞれの以下の評価基準：鼻づまりの少なくとも２つのスコアを含む、１２つ中６つの最低限のＴＮＳＳの記入を読み取る。
【０１５４】
ランダム化
・治療訪問（訪問３）に進むために、患者は、３時間のチャンバ期間の両方のプライミング訪問でこれらの同じ評価基準を満たす。
・治療訪問（訪問３）で、１２つ中６つの最低限のＴＮＳＳ（鼻づまりの少なくとも２つのスコアを含む）。
【０１５５】
製剤
本試験で使用した試験製品の処方は、以下のとおりだった。
【０１５６】
試験製品１（ＴＰ−１）
フランカルボン酸モメタゾン一水和物及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレー（２５ｍｃｇ＋６００ｍｃｇ）
各スプレーは、２５ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾンと同等のフランカルボン酸モメタゾン一水和物及び６００ｍｃｇのオロパタジンと同等のオロパタジン塩酸塩を分配した。
【０１５７】
試験製品２（ＴＰ−２）
フランカルボン酸モメタゾン一水和物及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレー（５０ｍｃｇ＋６００ｍｃｇ）
各スプレーは、５０ｍｃｇのフランカルボン酸モメタゾンと同等のフランカルボン酸モメタゾン一水和物及び６００ｍｃｇのオロパタジンと同等のオロパタジン塩酸塩を分配した。
【０１５８】
投薬レジメン：
１．試験製品
・ＴＰ−１：オロパタジン塩酸塩（６６５ｍｃｇ）及びフランカルボン酸モメタゾン（２５ｍｃｇ）の一定用量の組み合わせ：鼻孔当たり２回のスプレーを、１日２回（ＢＩＤ）２週間分配した。
・ＴＰ−２：オロパタジン塩酸塩（６６５ｍｃｇ）及びフランカルボン酸モメタゾン（５０ｍｃｇ）の一定用量の組み合わせ：鼻孔当たり２回のスプレーを、１日１回（ＱＤ）２週間分配した。
２．参照治療
・オロパタジン塩酸塩点鼻スプレー（ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）０．６％）：鼻孔当たり２回のスプレーを、１日２回２週間分配した。
・ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）（アゼラスチン塩酸塩＋プロピオン酸フルチカゾン）１３７ｍｃｇ／５０ｍｃｇ点鼻スプレースプレー：鼻孔当たり１回のスプレーを、１日２回２週間分配した。
・プラセボ点鼻スプレー（試験製品の溶媒に基づく）：鼻孔当たり２回のスプレーを、１日２回２週間分配した。
【０１５９】
主要な評価基準（臨床評価項目）
・フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の一定用量の組み合わせのためのプラセボに対する、平均治療後総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。平均ＴＮＳＳは、訪問５で治療後についてＥＥＣで６時間にわたって計算され（１４日目の最初の投与後の１８〜２４時間にわたる）、訪問３でのＥＥＣのベースラインＴＮＳＳに一致した（最初の投与前、６時間にわたる）。
・フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩と参照製品：ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）点鼻スプレー及びＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）点鼻スプレーとの一定用量の組み合わせの２つのレジメンに関する、平均治療後ＴＮＳＳのベースラインからの変化。平均ＴＮＳＳは、訪問５で治療後についてＥＥＣで６時間まで計算され（１４日目の最初の投与後の１８〜２４時間まで）、訪問３でのＥＥＣのベースラインＴＮＳＳに一致した（最初の投与前６時間まで）。
・フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の一定用量の組み合わせ、ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）点鼻スプレー及びＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）点鼻スプレーの２つのレジメンに関する、平均治療後ＴＮＳＳのベースラインからの変化。平均治療後ＴＮＳＳは、訪問４で治療後についてＥＥＣで６時間まで計算され（１４日目の最初の投与後の１〜７時間まで）、訪問２でのＥＥＣのベースラインＴＮＳＳに一致した（６時間まで）。
・参照製品：ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）点鼻スプレー及びＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）点鼻スプレーと比較した、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩との一定用量の組み合わせの２つのレジメンに関する、平均治療後ＴＮＳＳのベースラインからの変化。平均ＴＮＳＳは、治療後についてＥＥＣで１２時間まで計算され（１４日目の最初の投与後の訪問４で１〜７時間まで、１４日目の最初の投与後の訪問５１８〜２４時間まで）、訪問３でのＥＥＣのベースラインＴＮＳＳに一致した（最初の投与前６時間まで）。
・フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩との一定用量、ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）及びＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）のそれぞれの治療の作用発現を、最初の治療後の各時点で各積極的治療とプラセボの間の治療後ＴＮＳＳのベースラインからの変化を比較することによって評価した。ＴＮＳＳのベースラインからの変化は、最後の２つの時点の投与前の平均として定義されるベースライン（訪問３）による、訪問３でＥＥＣの試験治療の最初の投与後のあらゆる時点で（すなわち、訪問３のＥＥＣの最後の４時間まで）計算した。
・訪問５のＥＥＣの６時間までの平均治療後総症状スコア（ＴＳＳ）、個々の鼻症状スコア（ＮＳＳ、鼻汁、かゆみ、くしゃみ及び鼻づまりの４つの鼻の症状）及びＴＯＳＳのベースライン、ならびに訪問３（最初の投与前６時間まで）で一致したベースラインからの変化。
・訪問４のＥＥＣの６時間までの平均治療後総症状スコア（ＴＳＳ）、個々の鼻症状スコア（ＮＳＳ、鼻汁、かゆみ、くしゃみ及び鼻づまりの４つの鼻の症状）及びＴＯＳＳのベースライン、ならびに訪問２（ＥＥＣの６時間まで）で一致したベースラインからの変化。
・訪問４及び訪問５のＥＥＣの１２時間までの平均治療後総症状スコア（ＴＳＳ）、個々の鼻症状スコア（ＮＳＳ、鼻汁、かゆみ、くしゃみ及び鼻づまりの４つの鼻の症状）及びＴＯＳＳのベースライン、ならびに訪問２及び訪問３の投与前のＥＥＣの１２時間までで一致したベースラインからの変化。
・１）ベースライン（訪問２）の前ＥＥＣ−ＱｏＬＱと訪問４の前ＥＥＣ、２）ベースライン訪問２の前ＥＥＣと訪問４のＥＥＣ後、３）訪問３のＥＥＣの６時間後（最初の投与前）と訪問５のＥＥＣ後、を比較することによる、すべての治療群のＥＥＣ−ＱｏＬＱ。
・訪問５のプラセボＥＥＣ後と比較した処理群の回顧的忍容性及び許容性。
【０１６０】
結果
表Ｂは、ベースラインからＥＥＣの６時間にわたる治療後のＴＮＳＳの変化の概要を示す（ＩＴＴ集団）。
【０１６１】
【表８】
2020526233.tif 000012
【０１６２】
表Ｃは、ベースラインからＥＥＣの１２時間にわたる治療後のＴＮＳＳの変化の概要を示す（ＩＴＴ集団）。（表ＣのＮＡＳＯＮＥＸに関するデータは、その米国ＦＤＡ承認表示から入手した）。
【０１６３】
【表９】
2020526233.tif 000013
【０１６４】
表Ｄは、ＥＥＣの１２時間までのベースラインから治療後のＴＯＳＳの変化の概要を示す（ＩＴＴ集団）。
【０１６５】
【表１０】
2020526233.tif 000014
【０１６６】
フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせは、ヒト患者に経鼻投与されるとき、季節性アレルギー性鼻炎の有効な治療、及びそれに関連する鼻及び非鼻の両方の症状の臨床的に有意な低減を提供することを、試験結果は示す。ＴＮＳＳに対するこの軽減の大きさは、臨床的に重要である（すなわち、試験製品とプラセボの間の差が２単位より大きい−一般的にそれは臨床的に重要であるとみなされる）。試験製品１は、参照製品（ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）及びＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標））と比較して、全体的に良好な症状の軽減を示した。ｉＴＮＳＳに基づくＴＰ−１の１０分間で生じた作用発現は、訪問３の最初の投与後ベースラインから変化した（−１．２６）。しかし、これらの治療とプラセボ治療の間のベースラインからのｉＴＮＳＳ変化の統計学的に有意な差が任意の２つの連続時点で観察されなかったので、作用発現は、ＴＰ−２、ＤＹＭＩＳＴＡ及びＰＡＴＡＮＡＳＥで明らかにできなかった。
【０１６７】
実施例６
ヒト患者におけるモメタゾン及びオロパタジンの点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの第ＩＩ相臨床試験
試験は、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の対象（年齢１２歳以上）における、プラセボ点鼻スプレーならびにオロパタジン塩酸塩点鼻スプレー及びフランカルボン酸モメタゾン点鼻スプレーの個々の単剤治療製剤と比較した、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの、２つの異なる力価ならびにレジメンの有効性、安全性ならびに忍容性を評価するための、二重盲検、ランダム化、並行群間、比較試験である。
【０１６８】
主要な目的
・同じ溶媒中の同じ用量の、１日１回のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーと、１日２回のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーと、プラセボ点鼻スプレーと、個々の成分の単剤治療と、の有効性を１４日の試験治療にわたって比較すること。
・治験薬の投与の最初の投与後、同じ溶媒中の同じ用量の、１日１回のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーと、１日２回のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーと、プラセボと、個々の成分の単剤治療との間の作用発現を比較すること。
・個々の処理群の安全性及び忍容性を評価すること。
【０１６９】
【表１１】
2020526233.tif 000015
【０１７０】
症例数
合計１，１０６人のランダム化した対象（１治療群当たり１５８人の対象）を、試験に組み入れた。
【０１７１】
主要な対象選別基準
・いずれの性別も含む、１２歳以上。
・憎悪（顕在性症状の臨床所見）を示すＳＡＲ（スクリーニング訪問の前の少なくとも２年間）及びマウンテンシーダアレルゲンに対する記録されたＳＰＴ陽性（対照腫れより直径少なくとも５ｍｍ大きい腫れ）に示す、記録された病歴。
・スクリーニング訪問（訪問１）のＡＭ評価で、１２時間回顧的ＴＮＳＳが可能性のある１２のうちの８以上、及びうっ血スコアが２以上。
【０１７２】
試験デザイン
対象は、複数の試験施設にて以下の７つの治療群を１：１：１：１：１：１：１の比率で治療するためにランダム化した。
２つの同一の点鼻スプレーボトル（１つは朝（ＡＭ）投与用及び１つは夕方（ＰＭ）投与用）を含むダブルダミーデザインを、この試験のために利用した（表Ｆを参照）。ダブルダミーデザインは、比較する治療の投与頻度が変化する（ＱＤと比較したＢＩＤ）ことを考えて、適切な盲検性を確実にされる。
【０１７３】
【表１２】
2020526233.tif 000016
【０１７４】
この試験は試験施設への４回の訪問からなる。初期のスクリーニング訪問（訪問１）の後、すべての試験選択基準を満たした対象は、７〜１０日間の単盲検プラセボ観察期を受ける必要があった。観察期の終了後、ランダム化基準を満たす適格対象は、７つの治療群のうちの１つに組み入れられて、ランダム化された。対象は、ランダム化リストに従って薬物を投与された。ランダム化された対象は、割り当てられた治療の有効性及び安全性を評価するために、試験計画に従って２週間（１４日）の治療期間を受ける必要があった。
【０１７５】
主要な評価基準（臨床評価項目）
主要評価項目
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間のｒＴＮＳＳ（回顧的ＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
【０１７６】
副次的評価項目
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間のｉＴＮＳＳ（即時的ＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間のｒＴＯＳＳ（回顧的ＴＯＳＳ）のベースラインからの変化。
・４時間の最初の試験治療の後、所定の時点（最初の投与の前（投与前）、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分及び２４０分）で各実薬投与とプラセボの間の治療後ｉＴＮＳＳのベースラインからの変化を比較することによって、各治療の作用発現は評価される。
・３．０以上のランダム化訪問（ＲＶ）のＲＱＬＱスコアで定義される損なわれた生活の質を有する対象（ＲＱＬＱ集団）の治療群間の１５日目の鼻結膜炎生活の質調査票（ＲＱＬＱ）のベースラインからの変化。
【０１７７】
三次評価項目
鼻の症状：
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した回顧的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した即時的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・各日の平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
【０１７８】
眼の症状：
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告したｉＴＯＳＳ（即時的ＴＯＳＳ）のベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｒＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｒＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した回顧的個々の眼の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した即時的個々の眼の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・各日のＡＭとＰＭの平均の対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＡＭの対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＰＭの対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
非鼻の症状は、上述の眼の症状と同様に評価する。
【０１７９】
医師が評価した鼻症状スコア（ＰＮＳＳ）及び鼻結膜炎生活の質調査票（ＲＱＬＱ）：
・１５日目（訪問４）の医師が評価した鼻症状スコア（ＰＮＳＳ）及び医師が評価した個々の鼻症状。
・ＲＱＬＱ集団（ベースラインで損なわれた生活の質を備える対象として定義される）の１５日目（訪問４）のＲＱＬＱの個々のドメイン。
・最大の解析対象集団（ＦＡＳ）の１５日目（訪問４）のＲＱＬＱ。
【０１８０】
結果
この第ＩＩ相試験の間、観察される主要臨床評価項目（ｒＴＮＳＳ）、副次的臨床評価項目（ｉＴＮＳＳ、ｒＴＯＳＳ、作用発現及びＲＱＬＱ）の要約を、表Ｇは示す。単剤治療に対する併用療法の比較で、０．０５以下のｐ値は、統計学的に有意であるとみなされる。
【０１８１】
【表１３】
2020526233.tif 000017
【０１８２】
表Ｇからわかるように、１日１回（ＴＰ−２）または１日２回（ＴＰ−１）投与するとき、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせは、主要評価項目に関してプラセボより統計学的に優れており（ｐ＜０．０００１）、ベースラインからｒＴＮＳＳで変化する。１日１回（ＴＰ−２）または１日２回（ＴＰ−１）投与するとき、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせは、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の治療のその有効性を裏づける、治験の副次的臨床評価項目も満たした。１日２回（ＴＰ−１）投与するとき、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせは更に、主要（ｒＴＮＳＳ）及び副次的評価項目（ｉＴＮＳＳ）の両方に関して個々の単剤治療（ＧＯ−２及びＧＭ−２）よりも統計学的に優れていた。
【０１８３】
表Ｇ２は、ＴＰ−１及びＴＰ−２対プラセボの個々の回顧的鼻症状スコアの差の最小二乗平均を示す。
【０１８４】
【表１４】
2020526233.tif 000018
【０１８５】
表Ｈは、この第ＩＩ相試験の間、観察した治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の概要を示す。
【０１８６】
【表１５】
2020526233.tif 000019
【０１８７】
すべてのＴＥＡＥは、軽度から中等度だった。味覚不全（１．３％）及び頭痛（１．９％）は、それぞれ１日２回（ＢＩＤ）及び１日１回（ＱＤ）投与したフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせに関して報告された有害事象（ＡＥ）だった。
【０１８８】
実施例７
春季ＳＡＲのヒト患者におけるモメタゾン及びオロパタジンの点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの第ＩＩＩ相臨床試験
この試験は、春季の季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の対象（年齢１２歳以上）における、プラセボ点鼻スプレーならびにオロパタジン塩酸塩点鼻スプレー及びフランカルボン酸モメタゾン点鼻スプレーの個々の単剤治療製剤と比較した、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの、有効性、安全性ならびに忍容性を評価するための、二重盲検、ランダム化、並行群間、比較試験だった。
【０１８９】
試験の目的
・同じ溶媒中の同じ用量の、１日２回のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーと、プラセボ点鼻スプレーと、個々の成分の単剤治療と、の有効性を１４日の試験治療にわたって比較すること。
・個々の処理群の安全性及び忍容性を評価すること。
・１日２回投与のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の薬物動態（ＰＫ）を調べること。
【０１９０】
【表１６】
2020526233.tif 000020
【０１９１】
症例数
合計１，１８０人のランダム化した対象（１治療群当たり２９５人の対象）を、試験に組み入れた。
【０１９２】
主要な対象選別基準
・いずれの性別も含む、１２歳以上。
・マウンテンシーダの花粉に関して試験期の間、憎悪（顕在性症状の臨床所見）を示すＳＡＲの記録された病歴（スクリーニング訪問の前の少なくとも２年間）及びマウンテンシーダアレルゲンに対する記録されたＳＰＴ陽性（対照腫れより直径少なくとも５ｍｍ大きい腫れ）を示すこと。
・スクリーニング訪問（訪問１）のＡＭ評価で、１２時間回顧的ＴＮＳＳが可能性のある１２のうちの８以上、及びうっ血スコアが２以上。
【０１９３】
試験デザイン
対象は、複数の試験施設にて以下の４つの治療群を１：１：１：１の比率で治療するためにランダム化した。
【０１９４】
【表１７】
2020526233.tif 000021
【０１９５】
この試験は試験施設への４回の訪問からなる。初期のスクリーニング訪問（訪問１）の後、すべての試験選択基準を満たした対象は、７〜１０日間の単盲検プラセボ観察期を受ける必要があった。観察期の終了後、ランダム化基準を満たす適格対象は、４つの治療群のうちの１つに組み入れられて、ランダム化された。対象は、ランダム化リストに従って薬物を投与された。ランダム化された対象は、割り当てられた治療の有効性及び安全性を評価するために、試験計画に従って２週間（１４日）の治療期間を受ける必要があった。対象は、症状評価日誌に症状スコアを記録するように指示された。対象は、治療期間中、ＰＫ評価のため少なくとも２つの血液試料を採取することも計画された。
【０１９６】
主要な評価基準（臨床評価項目）
主要評価項目
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間のｒＴＮＳＳ（回顧的ＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
【０１９７】
副次的評価項目
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間のｉＴＮＳＳ（即時的ＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間のｒＴＯＳＳ（回顧的ＴＯＳＳ）のベースラインからの変化。
・４時間の最初の試験治療の後、所定の時点（最初の投与の前（投与前）、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分及び２４０分）で各実薬投与とプラセボの間の治療後ｉＴＮＳＳのベースラインからの変化を比較することによって、各治療の作用発現は評価される。
・最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に関して１５日目（訪問４）の、全鼻結膜炎生活の質調査票（ＲＱＬＱ）−標準活動（ＲＱＬＱ（Ｓ））スコアのベースラインからの変化。
【０１９８】
薬物動態評価項目
・血漿中ＰＫ：最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘを得るための時間（Ｔｍａｘ）、及び投与間隔にわたる血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｔａｕ）は、薬物動態解析集団（ＰＫＡＳ）に基づき、１日目及び８日目のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジンについて推定される。
【０１９９】
三次評価項目
鼻の症状：
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した回顧的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した即時的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・各日の平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
【０２００】
眼の症状：
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告したｉＴＯＳＳ（即時的ＴＯＳＳ）のベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｒＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｒＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した回顧的個々の眼の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した即時的個々の眼の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・各日のＡＭとＰＭの平均の対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＡＭの対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＰＭの対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
非鼻の症状は、上述の眼の症状と同様に評価する。
【０２０１】
医師が評価した鼻症状スコア（ＰＮＳＳ）、鼻結膜炎生活の質調査票標準活動（ＲＱＬＱ（Ｓ））及び鼻炎対照評価試験（ＲＣＡＴ）：
・１５日目（訪問４）のＰＮＳＳ及び医師が評価した個々の鼻症状のベースラインからの変化。
・ＦＡＳに関して１５日目（訪問４）のＲＱＬＱ（Ｓ）の個々のドメインのベースラインからの変化。
・ＲＱＬＱ（Ｓ）解析集団に関して１５日目（訪問４）のＲＱＬＱ（Ｓ）の是全体のＲＱＬＱ（Ｓ）スコア及び個々のドメインのベースラインからの変化。
・１５日目（訪問４）のＲＣＡＴのベースラインからの変化。
・１５日目（訪問４）のＲＣＡＴの個々のドメインのベースラインからの変化。
・ＲＱＬＱ集団（ベースラインで損なわれた生活の質を備える対象として定義される）の１５日目（訪問４）のＲＱＬＱの個々のドメイン。
・最大の解析対象集団（ＦＡＳ）の１５日目（訪問４）のＲＱＬＱ。
【０２０２】
結果
この第ＩＩＩ相試験の間、観察される主要臨床評価項目（ｒＴＮＳＳ）、副次的臨床評価項目（ｉＴＮＳＳ、ｒＴＯＳＳ、作用発現及びＲＱＬＱ）の要約を、表Ｋは示す。単剤治療に対する併用療法の比較で、０．０５以下のｐ値は、統計学的に有意であるとみなされる。
【０２０３】
【表１８】
2020526233.tif 000022
【０２０４】
表Ｋからわかるように、１日２回（ＴＰ−１）投与するとき、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせは、主要評価項目に関してプラセボより統計学的に優れており（ｐ＜０．０００１）、ベースラインからｒＴＮＳＳで変化し、オロパタジン塩酸塩の単剤治療（ＧＯ−２）に対して統計学的に優れている。副次的臨床評価項目も、１日２回（ＴＰ−１）投与するとき、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせについて、統計学的に有意であり、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の治療のその有効性を裏づけた。
【０２０５】
１日２回（ＴＰ−１）投与するとき、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせは、オロパタジン塩酸塩単剤治療またはフランカルボン酸モメタゾン単剤治療と比較するとき、ｉＴＮＳＳで測定した際、より速い（急速な）作用発現（１５分以内の作用発現）も示した。
【０２０６】
すべてのＴＥＡＥは、軽度から中等度だった。味覚不全（３．３％）及び頭痛（０．７％）は、１日２回（ＢＩＤ）投与したフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせに関して有害事象（ＡＥ）として報告された。
【０２０７】
ＴＰ−１の薬物動態（ＰＫ）は、１日目及び８日目（定常状態）の第ＩＩＩ相臨床試験の患者のサブセットに関して測定した。ＴＰ−１を受ける患者のＰＫ結果を、以下に提供する。
【０２０８】
【表１９】
2020526233.tif 000023
【０２０９】
実施例８
秋及びマウンテンシーダシーズンのＳＡＲのヒト患者におけるモメタゾン及びオロパタジンの点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの第ＩＩＩ相臨床試験
この試験は、秋及びマウンテンシーダシーズンの季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の対象（年齢１２歳以上）における、プラセボ点鼻スプレーならびにオロパタジン塩酸塩点鼻スプレー及びフランカルボン酸モメタゾン点鼻スプレーの個々の単剤治療製剤と比較した、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの、有効性、安全性ならびに忍容性を評価するための、二重盲検、ランダム化、並行群間、比較試験だった。
【０２１０】
試験の目的
・同じ溶媒中の同じ用量の、１日２回のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーと、プラセボ点鼻スプレーと、個々の成分の単剤治療と、の有効性を１４日の試験治療にわたって比較すること。
・個々の処理群の安全性及び忍容性を評価すること。
【０２１１】
【表２０】
2020526233.tif 000024
【０２１２】
症例数
合計１，１７６人のランダム化した対象（１治療群当たり約２９４人の対象）を、試験に組み入れた。この試験において、対象集団は、関連する季節性アレルゲン（例えば、ブタクサ）に対して、秋アレルギーシーズン中、ＳＡＲの症状を示すＳＡＲに罹患した成人及び青年期（１２歳以上）の対象である。
【０２１３】
試験デザイン
対象は、複数の試験施設にて以下の４つの治療群を１：１：１：１の比率で治療するためにランダム化した。
【０２１４】
【表２１】
2020526233.tif 000025
【０２１５】
この試験は試験施設への４回の訪問からなる。初期のスクリーニング訪問（訪問１）の後、すべての試験選択基準を満たした対象は、７〜１０日間の単盲検プラセボ観察期を受ける必要があった。観察期の終了後、ランダム化基準を満たす適格対象は、４つの治療群のうちの１つに組み入れられて、ランダム化された。対象は、ランダム化リストに従って薬物を投与された。ランダム化された対象は、割り当てられた治療の有効性及び安全性を評価するために、試験計画に従って２週間（１４日）の治療期間を受ける必要があった。対象は、症状評価日誌に症状スコアを記録するように指示された。
【０２１６】
主要な評価基準（臨床評価項目）
主要評価項目
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間のｒＴＮＳＳ（回顧的ＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
【０２１７】
副次的評価項目
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間のｉＴＮＳＳ（即時的ＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間のｒＴＯＳＳ（回顧的ＴＯＳＳ）のベースラインからの変化。
・４時間の最初の試験治療の後、所定の時点（最初の投与の前（投与前）、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分及び２４０分）で各実薬投与とプラセボの間の治療後ｉＴＮＳＳのベースラインからの変化を比較することによって、各治療の作用発現は評価される。
・最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に関して１５日目（訪問４）の、全鼻結膜炎生活の質調査票（ＲＱＬＱ）−標準活動（ＲＱＬＱ（Ｓ））スコアのベースラインからの変化。
【０２１８】
三次評価項目
鼻の症状：
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した回顧的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した即時的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・各日の平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
【０２１９】
眼の症状：
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告したｉＴＯＳＳ（即時的ＴＯＳＳ）のベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｒＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｒＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した回顧的個々の眼の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した即時的個々の眼の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・各日のＡＭとＰＭの平均の対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＡＭの対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＰＭの対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
非鼻の症状は、上述の眼の症状と同様に評価する。
【０２２０】
医師が評価した鼻症状スコア（ＰＮＳＳ）、鼻結膜炎生活の質調査票標準活動（ＲＱＬＱ（Ｓ））及び鼻炎対照評価試験（ＲＣＡＴ）：
・１５日目（訪問４）のＰＮＳＳ及び医師が評価した個々の鼻症状のベースラインからの変化。
・ＦＡＳに関して１５日目（訪問４）のＲＱＬＱ（Ｓ）の個々のドメインのベースラインからの変化。
・ＲＱＬＱ（Ｓ）解析集団に関して１５日目（訪問４）のＲＱＬＱ（Ｓ）の是全体のＲＱＬＱ（Ｓ）スコア及び個々のドメインのベースラインからの変化。
・１５日目（訪問４）のＲＣＡＴのベースラインからの変化。
・１５日目（訪問４）のＲＣＡＴの個々のドメインのベースラインからの変化。
【０２２１】
結果
この第ＩＩＩ相試験の間、観察される主要臨床評価項目（ｒＴＮＳＳ）、副次的臨床評価項目（ｉＴＮＳＳ、ｒＴＯＳＳ、作用発現及びＲＱＬＱ）の要約を、表Ｎは示す。単剤治療に対する併用療法の比較で、０．０５以下のｐ値は、統計学的に有意であるとみなされる。
【０２２２】
【表２２】
2020526233.tif 000026
【０２２３】
表Ｎからわかるように、１日２回（ＴＰ−１）投与するとき、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせは、主要評価項目に関してプラセボより統計学的に優れており（ｐ＜０．０００１）、ベースラインからｒＴＮＳＳで変化し、オロパタジン塩酸塩の単剤治療（ＧＯ−２）及びフランカルボン酸モメタゾンの単剤治療（ＧＭ−２）に対して統計学的に優れている。副次的臨床評価項目も、１日２回（ＴＰ−１）投与するとき、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせについて、統計学的に有意であり、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の治療のその有効性を裏づけた。
【０２２４】
表Ｎ２は、ＴＰ−１群対プラセボ群の個々の回顧的及び即時的鼻症状スコアの差の最小二乗平均を示す。
【０２２５】
【表２３】
2020526233.tif 000027
【０２２６】
１日２回（ＴＰ−１）投与するとき、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせは、オロパタジン塩酸塩単剤治療またはフランカルボン酸モメタゾン単剤治療と比較するとき、ｉＴＮＳＳで測定した際、より速い（急速な）作用発現（１５分以内の作用発現）も示した。
【０２２７】
すべてのＴＥＡＥは、軽度から中等度だった。味覚不全（３．８％）、鼻の不快感（１％）及び尿路感染症（１％）は、１日２回（ＢＩＤ）投与したフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の組み合わせに関して有害事象（ＡＥ）として報告された。
【０２２８】
実施例９
ヒト患者におけるモメタゾン及びオロパタジンの点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの第ＩＩＩ相臨床試験
試験は、永続性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）の対象（年齢１２歳以上）における、２つのプラセボ点鼻スプレーと比較した、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの有効性、長期的安全性ならびに忍容性を評価するための、二重盲検、ランダム化、並行群間、比較試験である。
【０２２９】
試験の目的
ＰＡＲの対象における、同じ溶媒中の同じ用量の１日２回のフランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーと、２つのプラセボ点鼻スプレーと、の長期的安全性及び忍容性を５２週の試験治療にわたって比較すること。
【０２３０】
副次的目的は、ＰＡＲの対象における、プラセボ点鼻スプレー製剤（ｐＨ＝３．７）と比較した場合、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの長期的有効性を評価することである。
【０２３１】
主要な対象選別基準
・１２歳以上の男性及び妊娠していない女性。
・最低２年のＰＡＲ既往歴及び少なくとも１つの関連するアレルゲンに対する皮膚プリックテスト陽性。
・スクリーニング訪問（訪問１）での朝（ＡＭ）評価で、ＡＭの対象が報告した回顧的総鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）が可能性がある１２のうちの５以上及びうっ血スコアが２以上。
・プラセボ観察期の終了時に、ランダム化に適格であるために、対象は、スクリーニング選択基準を満たさないことになるＡＥを経験したことがない。
・観察期の少なくとも４日中の平均５（可能性がある１２のうちの）の最低限のＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ（３日目のＡＭ評価からランダム化日のＡＭ評価までの最後の４つの連続的ＡＭ評価）。
・観察期の少なくとも４日中の平均２以上のＡＭの対象が報告した回顧的鼻づまりスコアがあった（３日目のＡＭ評価からランダム化日のＡＭ評価までの最後の４つの連続的ＡＭ評価）。
【０２３２】
試験デザイン
合計６０１人のランダム化した対象を、試験に組み入れた。対象は、複数の試験施設にて４：１：１の比率で３つの治療群にランダム化した。治療群を下の表７に提供する。
【０２３３】
【表２４】
2020526233.tif 000028
【０２３４】
この試験は試験施設への１２回の訪問からなる。初期のスクリーニング訪問（訪問１）の後、すべての試験選択基準を満たした対象は、７〜１０日間の単盲検プラセボ観察期を受けた。観察期の終了後、ランダム化基準を満たす適格対象は、３つの治療群のうちの１つに組み入れられて、ランダム化された。ランダム化された対象は、割り当てられた治療の有効性及び安全性を評価するために、試験計画に従って５２週間の治療期間を受けた。
【０２３５】
主要な評価基準（臨床評価項目）
主要評価項目
・治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する対象の比率。
・治療に関連するＴＥＡＥを有する対象の比率。
・３０週の試験治療後のＴＥＡＥの発生率、種類及び重篤度。
・５２週の試験治療後のＴＥＡＥの発生率、種類及び重篤度。
・３０週及び５２週のベースラインでの臨床検査評価（血液学的検査、血清生化学的検査、尿検査）。
・３０週及び５２週のベースラインでのバイタルサイン、理学的検査（ＰＥ）及び特価した耳、鼻及び喉（ＥＮＴ）ならびに眼の検査。
【０２３６】
副次的評価項目
評価項目
・治療の最初の６、３０及び５２週にわたる平均ＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・治療の最初の６、３０及び５２週にわたる平均ＡＭの対象が報告した即時的総鼻症状スコア（ｉＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
・最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に関して６、３０及び５２週の、全鼻結膜炎生活の質調査票−標準活動（ＲＱＬＱ（Ｓ））スコアのベースラインからの変化。
【０２３７】
他の評価項目
他の評価項目は、ベースラインから各治療週の終了時までのＡＭの対象が報告した個々の鼻症状、ＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳ；医師が評価した鼻症状スコア及び医師が評価した個々の鼻症状；ＦＡＳ集団におけるＲＱＬＱの個々のドメイン；ならびに鼻炎対照評価試験のベースラインからの変化及び鼻炎対照評価試験の個々のドメインの他の評価を含んだ。
【０２３８】
解析したデータセット
・最大の解析対象集団（ＦＡＳ）は、ランダム化されて、試験製品の少なくとも１つの用量を受けて、少なくとも１つのベースライン以降の有効性評価を有する、すべての対象からなる。これは、有効性解析の主要な解析集団であった。
・治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）は、ＰＰＳ除外基準を満たさなかったＦＡＳのサブセットからなった。ＰＰＳは、有効性解析の副次的解析集団だった（ＲＱＬＱ（Ｓ）を除く）。
・安全性解析集団（ＳＡＳ）は、ランダム化の後、試験薬の少なくとも１つの用量をとったすべての対象からなり、すべての安全性解析で使用した。
・ＲＱＬＱ（Ｓ）解析集団は、ランダム化訪問（訪問２）で３．０以上のＲＱＬＱ（Ｓ）スコアで定義される損なわれた生活の質を有する、英語を話す１８歳以上のすべての対象からなる。
【０２３９】
有効性解析
有効性解析をＦＡＳ及びＰＰＳで行った。
【０２４０】
治療の最初の６、３０及び５２週にわたる平均ＡＭのｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化は、試験治療群、施設及びベースライン用に調整した共分散（ＡＮＣＯＶＡ）分析モデルを使用して解析した（観察期の少なくとも４日中の、−３日目のＡＭ評価からランダム化日のＡＭ評価までの最後の４つの連続的ＡＭ評価の平均として定義される）。治療間差及び関連する９５％の信頼区間（９５％ＣＩ）及びｐ値の最小二乗平均（ＬＳＭ）を示した。
【０２４１】
治療期間の最初の６、３０及び５２週（ならびに各治療週の終了時）にわたる、治療の終了時のｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化ならびに個々の鼻症状スコアのベースラインからの変化を、上述のように同様の方法で解析した。
【０２４２】
６、３０及び５２週でのＲＱＬＱ（Ｓ）のベースラインからの変化は、ＦＡＳ及びＲＱＬＱ（Ｓ）解析集団について、試験治療群、施設及びベースラインＲＱＬＱ（Ｓ）用に調整した共分散（ＡＮＣＯＶＡ）分析モデルを使用して解析した（線状、連続共変量）。各時点で、各訪問の完了者のみ解析した。
【０２４３】
ＲＣＡＴ結果の解析は、それがＦＡＳにだけ実施されたことを除いて、ＲＱＬＱ（Ｓ）解析と類似していた。
【０２４４】
安全性解析
ランダム化した試験薬の最初の投与の後で発生する有害事象を、ＴＥＡＥとして定義した。
【０２４５】
ＡＥに関連する安全性評価項目は、
・ＴＥＡＥを有する対象の比率。
・治療に関連するＴＥＡＥを有する対象の比率。
・３０週の試験治療後のＴＥＡＥの発生率、種類及び重篤度。
・５２週の試験治療後のＴＥＡＥの発生率、種類及び重篤度。
【０２４６】
結果
安全性解析
下表は、５２週の投与期間にわたる３つの治療群についての安全性解析をまとめる。
【０２４７】
【表２５】
2020526233.tif 000029
【０２４８】
示すように、３つの治療群の間に意味がある差はなかった。大部分のＴＥＡＥは軽度から中程度の重篤度であり、研究者によって「関係していない」とみなされた。個々の単剤治療成分に予想されるものと一致する安全プロファイルについては、ＴＰ−１治療は安全であり、十分に忍容性だった。本試験中、死亡は報告されなかった。
【０２４９】
有効性解析
下表は、評価項目：鼻症状の平均ＡＭの回顧的総鼻症状（ｒＴＮＳＳ、最後の１２時間）の結果をまとめる（解析対象集団、ＦＡＳ）。
【０２５０】
【表２６】
2020526233.tif 000030
【０２５１】
示すように、ＴＰ−１は、試験の最初の６、３０及び５２週にわたる、Ｐｂｏ−１（ｐＨ＝３．７）に対するｒＴＮＳＳの統計学的に有意な及び意味のある改善を示した。
【０２５２】
下表は、評価項目：鼻症状の平均ＡＭの即時的総鼻症状（ｉＴＮＳＳ、最後の１２時間）の結果をまとめる（解析対象集団、ＦＡＳ）。
【０２５３】
【表２７】
2020526233.tif 000031
【０２５４】
示すように、ＴＰ−１は、試験の最初の６、３０及び５２週にわたる、Ｐｂｏ−１（ｐＨ＝３．７）に対するｉＴＮＳＳの統計学的に有意な及び意味のある改善を示した。
【０２５５】
下表は、生活の質評価項目：ＲＱＬＱ（Ｓ）の結果をまとめる（解析対象集団、ＦＡＳ）。
【０２５６】
【表２８】
2020526233.tif 000032
【０２５７】
示すように、ＴＰ−１は、試験の最初の６及び３０週にわたる、Ｐｂｏ−１（ｐＨ＝３．７）に対するＲＱＬＱ（Ｓ）の統計学的に有意な及び意味のある改善を示した。
【０２５８】
実施例１０
フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせ中のオロパタジンの薬物動態
フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせ中のオロパタジンの薬物動態を、臨床試験で評価した。臨床試験は、点鼻スプレーとして投与される３つの治療を評価するための、ランダム化、単一施設、単回投与、非盲検、３期、６連続、クロスオーバー試験だった。３つの治療は、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーの組み合わせ、オロパタジン塩酸塩点鼻スプレー及びＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）点鼻スプレーを含んだ。
【０２５９】
フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーの一定用量の組み合わせ、オロパタジン塩酸塩点鼻スプレー及びＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）点鼻スプレーの単回投与を受けるすべての対象について、対象は、１：１：１：１：１：１の比率で６つの治療順序のうちの１つにランダム化された。試験は、スクリーニング訪問、各治療期間の投与間の７〜１４日の休薬期間を有する３つの単回投与治療期間、適用され場合早期中止訪問、及び第３の治療期間の完了後１〜７日のフォローアップの電話（または訪問）からなる。
【０２６０】
合計３０人の対象は、６つの治療順序のうちの１つにランダム化されて、試験薬の少なくとも１つの投与量を受けた。３０人の全対象は、安全性解析集団及び薬物動態サブセットに含まれた。２人以外の全対象は、実験計画書に従った試験を完了した。安全性解析集団は３０人の対象からなった。安全性解析集団の２９、２９及び３０の対象は、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーの組み合わせ、オロパタジン塩酸塩点鼻スプレー及びＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）点鼻スプレーの単回投与を受けた。薬物動態サブセットは３０人の対象からなった。薬物動態サブセットの２９、２９及び３０の対象は、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーの組み合わせ、オロパタジン塩酸塩点鼻スプレー及びＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）点鼻スプレーの単回投与を受けた。
【０２６１】
オロパタジンの定量可能濃度は、最後の時点（４８時間）まで観察された。３つの全治療は、十分に忍容性だった。死亡または重篤な有害事象は報告されなかった。本試験の治療により発現した有害事象（軽度の口咽頭の痛み）により１人の対象だけ中止された。治療により発現した有害事象及び治療に関連する治療により発現した有害事象は、３つの治療で均一に分布した。すべての治療により発現した有害事象は、軽度だった。臨床検査値、バイタルサイン測定値またはＥＣＧパラメータで治療のいずれかの臨床的に問題となる影響はなかった。
【０２６２】
実施例１１
フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせ中のフランカルボン酸モメタゾンの薬物動態
フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせ中のフランカルボン酸モメタゾンの薬物動態を、臨床試験で評価した。臨床試験は、点鼻スプレーによって投与される３つの治療を評価するための、ランダム化、単一施設、単回投与、非盲検、３期、６連続、クロスオーバー試験だった。３つの治療は、フランカルボン酸モメタゾン及びフランカルボン酸モメタゾン点鼻スプレーの組み合わせ、フランカルボン酸モメタゾン点鼻スプレー及びＮａｓｏｎｅｘ（登録商標）点鼻スプレーを含んだ。
【０２６３】
フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーの一定用量の組み合わせ、フランカルボン酸モメタゾン点鼻スプレー及びＮａｓｏｎｅｘ（登録商標）点鼻スプレーの単回投与を受けるすべての対象について、対象は、１：１：１：１：１：１の比率で６つの治療順序のうちの１つにランダム化された。試験は、スクリーニング訪問、各治療期間の投与間の７〜１４日の休薬期間を有する３つの単回投与治療期間、適用され場合早期中止訪問、及び第３の治療期間の完了後１〜７日のフォローアップの電話（または訪問）からなる。
【０２６４】
合計３０人の対象は、６つの治療順序のうちの１つにランダム化されて、試験薬の少なくとも１つの投与量を受けた。３０人の全対象は、安全性解析集団及び薬物動態サブセットに含まれた。２人以外の全対象は、実験計画書に従った試験を完了した。安全性解析集団は３０人の対象からなった。安全性解析集団の２９、２９及び３０の対象は、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーの組み合わせ、フランカルボン酸モメタゾン点鼻スプレー及びＮａｓｏｎｅｘ（登録商標）点鼻スプレーの単回投与を受けた。薬物動態サブセットは３０人の対象からなった。薬物動態サブセットの２９、２９及び３０の対象は、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーの組み合わせ、フランカルボン酸モメタゾン点鼻スプレー及びＮａｓｏｎｅｘ（登録商標）点鼻スプレーの単回投与を受けた。
【０２６５】
フランカルボン酸モメタゾンの定量可能濃度は、最後の時点（７２時間）まで観察された。３つの全治療は、十分に忍容性だった。死亡または重篤な有害事象は報告されなかった。本試験の治療により発現した有害事象による中止もなかった。治療により発現した有害事象は、３つの治療で均一に分布した。すべての治療により発現した有害事象は、軽度だった。臨床検査値、バイタルサイン測定値またはＥＣＧパラメータで治療のいずれかの臨床的に問題となる影響はなかった。
【０２６６】
【表２９】
2020526233.tif 000033
【０２６７】
実施例１２
小児患者におけるモメタゾン及びオロパタジンの点鼻スプレーの一定用量の第ＩＩＩ相臨床試験
試験は、永続性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）の小児対象（年齢２歳から１２歳未満）における、プラセボ点鼻スプレーと比較した、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの有効性、安全性ならびに忍容性を評価するための、二重盲検、ランダム化、並行群間、１２週試験である。
【０２６８】
試験の目的
ＰＡＲの小児対象（２歳以上１２歳未満）の治療のため、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレー（１日２回鼻孔当たりの１回のスプレーとして投与）の効果をプラセボ点鼻スプレーと比較すること。
【０２６９】
副次的目的は、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーと、プラセボ点鼻スプレーと、の安全性及び忍容性を１２週の試験治療にわたって比較することである。
【０２７０】
主要な対象選別基準
・スクリーニング訪問（訪問１）で、２歳以上１２歳未満の男性または妊娠していない女性。
・憎悪（顕在性症状の臨床所見）を有するＰＡＲの文書化された既往歴（スクリーニング訪問（訪問１）前、６歳以上１２歳未満の対象では１２か月以上、２歳以上６歳未満の対象では６か月以上）。治験責任医師の判断で、ＰＡＲは、治療を必要とする（連続的または一時的のいずれか）ほど十分な重篤度でなければならず、試験期間も治療が必要になると予想される。
・ＰＡＲを誘起させることが公知の少なくとも１つのアレルゲンに対する文書化した皮膚プリックテスト陽性（陰性対照の腫れより少なくとも３ｍｍ大きい直径の腫れ）。スクリーニング訪問（訪問１）より前の１２か月以内の陽性結果の文書は、許容可能である。ＰＡＲの病歴と一致していなければならない対象についてのアレルゲン検査の陽性。そのうえ対象は、対象が試験のすべての期間、皮膚プリックテストを介して陽性を示したＰＡＲアレルゲンに曝露されることが見込まれる。
・スクリーニング訪問（訪問１）のＡＭ評価において、（可能性のある１２のうち）６以上の１２時間ｒＴＮＳＳ値。
【０２７１】
試験デザイン
合計約５４０人の対象（２歳以上１２歳未満）は、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーの一定用量の組み合わせ（対象３６０）対プラセボ点鼻スプレー（対象１８０）について２：１の比率で試験でランダム化される。
【０２７２】
試験は、期間は１２週である。対象の参加は、スクリーニング／プラセボ観察期の７〜１０日間、試験訪問のための許容可能なウィンドウピリオドを有する治療期間の１２週間からなる最高１３〜１４週間まで延長し得る。治療群を下の表に提供する。
【０２７３】
【表３０】
2020526233.tif 000034
【０２７４】
主要評価項目
・６歳以上１２歳未満の対象における、最初の４週間の治療にわたる、平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間の回顧的総鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
【０２７５】
副次的評価項目
・年齢６歳以上１２歳未満の対象における、最初の４週間の治療にわたる、平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間の即時的総鼻症状スコア（ｉＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
・年齢２歳以上１２歳未満の対象における、最初の４週間の治療にわたる、平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間ｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・年齢２歳以上１２歳未満の対象における、最初の４週間の治療にわたる、平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間ｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・治療群間の４週の、全小児鼻結膜炎生活の質調査票（ＰＲＱＬＱ）スコアのベースラインからの変化。
【０２７６】
他の評価項目：
鼻の症状：
ＴＮＳＳ−最初の４週、６歳以上１２歳未満の対象：
・治療の最初の４週にわたるＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・治療の最初の４週にわたるＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・治療の最初の４週にわたるＡＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・治療の最初の４週にわたるＰＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・治療期間の最初の４週にわたる対象が報告した回顧的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・治療期間の最初の４週にわたる対象が報告した即時的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・各日の対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
【０２７７】
ＴＮＳＳ−最初の４週、２歳以上６歳未満の対象：
・２歳以上６歳未満の対象における、最初の４週間の治療にわたる、平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間ｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・２歳以上６歳未満の対象における、最初の４週間の治療にわたる、平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間ｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
【０２７８】
ＴＮＳＳ−最初の４週、２歳以上１２歳未満の対象：
・２歳以上１２歳未満の対象における、最初の４週間の治療にわたる、平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間ｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・２歳以上１２歳未満の対象における、最初の４週間の治療にわたる、平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間ｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
【０２７９】
追加の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）結果は、以下（例えばＡＭ、ＰＭ、個々の症状）について評価される。
・１２週、６歳以上１２歳未満の対象。
・１２週、２歳以上６歳未満の対象。
・１２週、２歳以上１２歳未満の対象。
【０２８０】
医師が評価した鼻症状スコア（ＰＮＳＳ）：
・４週及び１２週のＰＮＳＳ及び医師が評価した個々の鼻症状のベースラインからの変化。
【０２８１】
小児鼻結膜炎生活の質調査票（ＰＲＱＬＱ）：
・４週及び１２週のＰＲＱＬＱの個々のドメイン。
【０２８２】
実施例１３
小児患者におけるモメタゾン及びオロパタジンの点鼻スプレーの一定用量の第ＩＩＩ相臨床試験
試験は、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の小児対象（年齢６歳から１２歳未満）における、プラセボ点鼻スプレーと比較した、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩の点鼻スプレーの一定用量の組み合わせの１４日にわたる有効性、安全性ならびに忍容性を評価するための、二重盲検、ランダム化、並行群間、１４日試験である。
【０２８３】
試験の目的
ＳＡＲの小児対象（６歳以上１２歳未満）の治療のため、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレー（１日２回鼻孔当たりの１回のスプレーとして投与）の効果をプラセボ点鼻スプレーと比較すること。
【０２８４】
副次的目的は、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーと、プラセボ点鼻スプレーと、の安全性及び忍容性を試験期間にわたって比較することである。
【０２８５】
主要な対象選別基準
・スクリーニング訪問（訪問１）で、６歳以上１２歳未満の男性または妊娠していない女性。
・関連する季節性アレルゲン（木／草の花粉）に関して試験期の間、憎悪（顕在性症状の臨床所見）を示すＳＡＲの記録された病歴（スクリーニング訪問（訪問１）の前の少なくとも２年間）。ＳＡＲは、治療を必要とする（連続的または一時的のいずれか）ほど十分な重篤度でなければならず、治験責任医師の判断で、試験期間にわたって治療が必要になると予想される。
・関連する季節性アレルゲンに対する文書化した皮膚プリックテスト陽性（陰性対照より少なくとも５ｍｍ大きい直径の腫れ）による、ＳＡＲを誘起させることが公知の少なくとも１つの季節性アレルゲン（木／草の花粉）に対する文書化した過敏性。スクリーニング訪問（訪問１）より前の１２か月以内の陽性結果の文書は、許容可能である。対象のアレルゲン陽性は、ＳＡＲの病歴と一致していなければならない。そのうえ対象は、対象が試験のすべての期間、陽性を示したＳＡＲアレルゲンに曝露されることが見込まれる。
・スクリーニング訪問（訪問１）の朝（ＡＭ）評価において、（可能性のある１２のうち）６以上の１２時間回顧的総鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）値。
【０２８６】
試験デザイン
合計約４５０人の対象（６歳以上１２歳未満）は、フランカルボン酸モメタゾン及びオロパタジン塩酸塩点鼻スプレーの一定用量の組み合わせ（対象２２５）対プラセボ点鼻スプレー（対象２２５）について１：１の比率で試験でランダム化される。
【０２８７】
治療群を下の表に提供する。
【０２８８】
【表３１】
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【０２８９】
対象の参加は、スクリーニング／観察期の７〜１０日間及び試験訪問のための許容可能なウィンドウピリオドを有する治療期間の１４日間による、２２日間から最高２７日間であり得る。
【０２９０】
主要な評価基準（臨床評価項目）
主要評価項目
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間の回顧的総鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
【０２９１】
副次的評価項目
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間の即時的総鼻症状スコア（ｉＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。
・治療群間の１５日目（訪問４）の、全小児鼻結膜炎生活の質調査票（ＰＲＱＬＱ）スコアのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した１２時間の回顧的総眼症状スコア（ｒＴＯＳＳ）のベースラインからの変化。
【０２９２】
他の評価項目（複数可）：
鼻の症状：
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した回顧的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した即時的個々の鼻の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・各日の平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＡＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＰＭの対象が報告したｒＴＮＳＳ及びｉＴＮＳＳのベースラインからの変化。
【０２９３】
眼の症状：
・１４日の治療期間にわたる平均ＡＭ及びＰＭの対象が報告した即時的総眼症状スコア（ｉＴＯＳＳ）のベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｒＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＡＭの対象が報告したｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｒＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたるＰＭの対象が報告したｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した回顧的個々の眼の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・１４日の治療期間にわたる対象が報告した即時的個々の眼の症状のベースラインからの変化（ＡＭ、ＰＭ、及びＡＭとＰＭの平均）。
・各日のＡＭとＰＭの平均の対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＡＭの対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
・各日のＰＭの対象が報告したｒＴＯＳＳ及びｉＴＯＳＳのベースラインからの変化。
【０２９４】
非鼻の症状は、上述の眼の症状と同様に評価する（統計解析計画書（ＳＡＰ）に記載のとおり）。
【０２９５】
医師が評価した鼻症状スコア（ＰＮＳＳ）：
・１５日目（訪問４）のＰＮＳＳ及び医師が評価した個々の鼻症状のベースラインからの変化。
【０２９６】
小児鼻結膜炎生活の質調査票（ＰＲＱＬＱ）：
・１５日目のＰＲＣＡＴの個々のドメインのベースラインからの変化。
【０２９７】
本明細書で本発明を特定の実施形態を参照して記載してきたが、これらの実施形態は、本発明の原理及び用途を単に例示するものであると理解すべきである。したがって多数の修正が例示的実施形態になされ得て、他の配置が、記載されている本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなしに考案され得ると理解される。
【０２９８】
本出願の中に引用されるすべての出版物、特許及び特許出願は、それは、各個別の出版、特許または特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別的に示されるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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