(57)【要約】ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害、例えば、固形癌、血液癌、良性腫瘍、過剰増殖疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片又は移植拒絶、移植片又は移植組織の生理機能の遅延、神経変性疾患及びウイルス感染症の処置に使用されるＳＴＡＴ３阻害剤としての式（Ｉ）のガリエララクトンのスルホンアミド類似体を開示する。スルホンアミドは環状置換基を含む。【選択図】なし
2020502069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2020502069.tif 000053
式中、
「Ｘ」は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１〜５アルキレン−アリール、ＮＣ１〜５アルキレン−ヘテロアリール、Ｎ−アリール、ＮＣ１〜Ｃ３アルキル及びＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記アリールは非置換であり、又は前記アリールはＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、及びニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、前記ヘテロアリールは非置換であり、又は前記ヘテロアリールはＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、及びニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、及び
【化２】
2020502069.tif 000054
からなる群から選択され、式中、
「Ｂ」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり、
「Ｃ」は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、式中、Ｒ１１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
「Ｄ」は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル及び−ＥＣｙ２からなる群から選択され、ただし、「Ｃ」が−ＯＳＯ２−又は−ＮＨＳＯ２−である場合には「Ｄ」は水素ではなく、
「Ｅ」は直接の結合又はＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、Ｃｙ２はアリール又はヘテロアリールであって、Ｃｙ２は非置換であり、又はＣｙ２はＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２からなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、ここで前記Ｃ１〜５アルキルは同じでも異なってもよく、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５フルオロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４及びＲ４’は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、ハロ及びＧ−Ｃｙ３からなる群から独立に選択され、「Ｇ」は結合又はメチレンであり、Ｃｙ３はアリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであって、Ｃｙ３は非置換であり、又はＣｙ３はＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２からなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、ここで前記Ｃ１〜５アルキルは同じでも異なってもよく、
「Ａ」は、結合、Ｃ１〜５アルキレン、ＮＨ、ＮＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒ１０）Ｃ１〜５アルキレン及びＮ（Ｒ１０）Ｃ１〜３アルキレンからなる群から独立に選択され、Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｃｙ１は、５及び６員単環式ヘテロアリール、フェニル、一方又は両方の環が芳香族である二環式ヘテロアリール、ナフチル、３〜８員非芳香族複素環、並びにＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択され、
「ｍ」は０（ゼロ）、１、２、３、４又は５である整数であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、メチレンシアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜８アルキレンＯＨ、Ｃ１〜８アルキレンＯＣ１〜５アルキル、ＳＨ、ＳＣ１〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ１〜３アルキレンＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２〜Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、及びＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から独立に選択され、
Ｃｙ１が３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環であり、「ｍ」が少なくとも２である場合、前記３〜８員非芳香族複素環又は前記Ｃ３〜８非芳香族炭素環上の同じ炭素原子に結合した２個のＲ５は、互いに連結されて３、４又は５員スピロ環を形成することができ、前記スピロ環は非芳香族炭素環又は非芳香族複素環であり、
Ｃｙ１が３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環であり、「ｍ」が少なくとも２である場合、前記３〜８員非芳香族複素環又は前記Ｃ３〜８非芳香族炭素環中の異なる原子に結合した２個のＲ５は、互いに連結されて結合又はＣ１〜５アルキレン架橋を形成することができ、Ｃｙ１はしたがって二環式残基であり、
Ｃｙ１が単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環である場合、Ｒ５は、前記ヘテロアリール又は環中の炭素又は硫黄原子に結合した二重結合酸素（＝Ｏ）とすることができ、
Ｒ６は、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される、
前記化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、及び
【化３】
2020502069.tif 000055
からなる群から独立に選択され、式中、
「Ｂ」はメチレンであり、
「Ｃ」は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、式中、Ｒ１１はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
「Ｄ」は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル及び−ＥＣｙ２からなる群から選択され、ただし「Ｃ」が−ＮＨＳＯ２−である場合には「Ｄ」は水素ではなく、「Ｅ」は直接の結合又はメチレンであり、Ｃｙ２はアリール又はヘテロアリールであって、Ｃｙ２は非置換であり、又はＣｙ２はメチル、Ｃ１フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜５アルキル及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２からなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、ここで前記Ｃ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’が、Ｈ、Ｆ及びＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ４及びＲ４’が、Ｈ、メチル及びＧ−Ｃｙ３からなる群から独立に選択され、式中、「Ｇ」は結合又はメチレンであり、Ｃｙ３は非置換アリールであり、
Ｒ６が水素又はメチルである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
「Ａ」が結合及びメチレンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙ１が、フェニル、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール及びオキサジアゾールからなる群から選択される５員ヘテロアリール、並びに６員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙ１が、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記整数「ｍ」が１、２、３、４又は５であり、好ましくは前記整数「ｍ」が１、２又は３であり、より好ましくは前記整数「ｍ」が１又は２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、−ＯＭｅ、Ｃ１〜２アルキレンＯＨ、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ２〜Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ここで前記Ｃ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、及びＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、メチル、−ＮＨ２、フッ素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、臭素及び塩素からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’がすべて水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４とＲ４’の両方が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
「Ｘ」がＯ及びＮＣＨ２フェニルからなる群から選択され、前記フェニルが非置換であり、又は前記フェニルがメチル、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＣＭｅ、シアノ、ＮＨ、ＮＨメチル、及びＮ（メチル）２、及びニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、好ましくは「Ｘ」がＯである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化４】
2020502069.tif 000056
【化５】
2020502069.tif 000057
からなる群から選択され、
示された立体配置が相対又は絶対立体配置である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が更に少なくとも１種の追加の治療薬を含み、好ましくは前記追加の治療薬が、Ａｂｒａｘａｎｅ、アビラテロン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アザシチジン、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン  ジフチトクス、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、エルトロンボパグ  オラミン、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、イブリツモマブ  チウキセタン、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド酢酸塩、リポソームシタラビン、メトトレキサート、ネララビン、ニロチニブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、シプロイセル−Ｔ、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、タルク、クエン酸タモキシフェン、タスキニモド、ＴＡＫ７００、テモゾロマイド、テムシロリムス、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ、トラスツヅマブ、ビンクリスチン硫酸塩、ボリノスタット、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、クスチルセン、ＡＴ１０１、シスプラチン、アボザンチニブ、ダサチニブ、ＭＫ２２０６、アキシチニブ、サラカチニブ、チバンチニブ、リンシチニブ、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＫＭ１２０、ボリノスタット、パノビノスタット、アザシチジン、ＩＰＩ−５０４、ＳＴＡ９０９０、レナリドミド、ＯＧＸ−４２７、ゾレドロン酸及びＸｏｆｉｇｏ、ＭＥＤＩ４７３６、トレメリムマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、並びにアテゾリズマブからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
療法に使用される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１５若しくは１６に記載の組成物。
【請求項１８】
固形癌、血液癌、良性腫瘍、過剰増殖疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片又は移植拒絶、移植片又は移植組織の生理機能の遅延、神経変性疾患及びウイルス感染症からなる群から選択される疾患又は障害の処置に使用される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１５若しくは１６に記載の組成物。
【請求項１９】
ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の処置に使用される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１５若しくは１６に記載の組成物。
【請求項２０】
ガリエララクトンよりも高い効力でＳＴＡＴ３転写因子の活性を阻害するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１５若しくは１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガリエララクトンの類似体、こうした化合物を含む医薬組成物、及びこうした化合物の使用によって症状、特に癌を処置又は軽減する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、異質な疾患である。処置は、腫瘍の場所及び遺伝子構造によって決定される所与の癌タイプに対して選ばれなくてはならない。しかし、癌のすべての形態は、抑制されない増殖及び自己複製を含めた幾つかの基本的な類似性を示し、これは、遺伝子発現のパターンによってある程度駆動される。多種多様なシグナルが、原因にかかわらず、転写因子に収束するので、また、転写因子の活性化は遺伝子転写の節点であるので、転写因子は、癌を処置するための収束的な標的であるはずである。
【０００３】
転写因子は、ゲノム中の転写応答配列に結合し、それによって特定の標的遺伝子の転写を開始することによって、発生上及び環境上のものを含めて、種々の細胞外シグナルを媒介する必須細胞成分である。異常な転写因子機能は、しばしば、種々の疾患に関連し、増大した、又は過剰な遺伝子転写をもたらす。多数のシグナル及び活性化機序が単一の転写因子に収束するので、それらは、例えば癌の処置のための、効率的薬物標的になり得る。
【０００４】
潜在細胞質転写因子（ＬＣＴＦｓ：Ｌａｔｅｎｔ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ）は、しばしば細胞表面受容体−リガンド相互作用の形で、外部シグナルによって活性化されるまで、不活性化状態で細胞質中に存在する転写因子である。これらの転写因子の中には、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ：Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）タンパク質のファミリーがある。ＳＴＡＴタンパク質は、細胞質を介してシグナルのトランスデューサーとして作用することができ、核における転写因子としても機能することができるので、二重の役割を有する。
【０００５】
ＳＴＡＴ３は、転写因子のＳＴＡＴファミリーの６つのメンバーの一つである。それは、約７７０アミノ酸長のタンパク質であり、６個のサブユニット又はドメインを有する；Ｎ末端、コイルドコイル、ＤＮＡ結合、リンカー、ＳＨ２及びトランス活性化ドメイン。ＳＴＡＴ３は、サイトカイン、増殖因子及び非受容体媒介シグナル伝達によって活性化される。ＳＴＡＴ３活性化の基準の機序は、ＳＨ２ドメインにおけるチロシン７０５（Ｙ７０５）のキナーゼ媒介リン酸化である。これは、ＳＴＡＴ３単量体の２個のＳＨ２ドメインの相互認識を誘発して、ＳＴＡＴ３二量体の形成をもたらす。この二量体は、インポーチンの助けで核に移動し、ＤＮＡとの結合によって、標的遺伝子の転写が活性化される。核に移動する途中で、ＳＴＡＴ３は、セリンリン酸化、リジンアセチル化又は低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ：Ｓｍａｌｌ  Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒ）タンパク質付着によって更に修飾することができ、これらの修飾は、ＳＴＡＴ３の転写活性を調節するように働く。
【０００６】
リン酸化によるＳＴＡＴ３活性化及び二量体化は、少なくとも３つの反応によって行われ得る。ＳＴＡＴ３は、サイトカイン受容体に恒常的に結合するＪＡＫキナーゼによってリン酸化され得る。リガンド結合すると、受容体は凝集し、ＪＡＫ２タンパク質はリン酸化によって相互活性化を受け、それらは次いでＳＨ２ドメインと結合することによって、ＳＴＡＴ３を動員し、活性化し得る。あるいは、増殖因子受容体がＳＴＡＴ３を直接動員し、ＳＴＡＴ３と結合して、その受容体チロシンキナーゼ活性を通してＳＴＡＴ３活性化をもたらし得る。最後に、非受容体キナーゼ、例えば、Ｓｒｃファミリーキナーゼ及びＡｂｌもＳＴＡＴ３を活性化し得る。さらに、非リン酸化ＳＴＡＴ３は、核に輸送され、恐らくは別のタンパク質に結合して機能的ヘテロマー転写因子を形成することによって、転写に関与し得る。
【０００７】
核においては、ＳＴＡＴ３は、別の転写因子、例えばＮＦ−κＢを含めて、幾つかの別のタンパク質と相互作用し得る。
【０００８】
ＳＴＡＴ３は、種々のキナーゼによるセリン７２７上のリン酸化によっても活性化され得る。このリン酸化によって転写活性が高くなる。恒常的にリン酸化されたセリン７２７は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ：ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）患者からの細胞に広範に存在する。
【０００９】
正常な状態でのＳＴＡＴ３活性化は一過性であるので、複数の負のフィードバック系が存在する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達は、厳しく調節され、正常組織において恒常的に活性化されない。ＳＴＡＴ３シグナル伝達に対する幾つかの内在する負の調節因子が発見されており、これらには、サイトカインシグナル抑制因子（ＳＯＣＳ：Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＪＡＫに結合し、ＪＡＫを不活性化する）及び活性化ＳＴＡＴ抑制タンパク質（ＰＩＡＳ：ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＳＴＡＴ）が含まれる。ＳＯＣＳは、ＳＴＡＴ３転写の遺伝子産物でもあり、これを負のフィードバックループとして示す。ＰＩＡＳ若しくはＳＯＣＳ機能の喪失、又は発現の低下は、ＳＴＡＴ３活性化を高め、これらの制御因子の変異が、ＳＴＡＴ３シグナル伝達の増加に関連した疾患において見いだされた。
【００１０】
最後に、ＳＴＡＴ３は、種々のホスファターゼによって核内で脱リン酸化され、脱リン酸化されたＳＴＡＴ３単量体は、核から搬出され、そこで再度潜伏する。
【００１１】
ＳＴＡＴ３転写の標的遺伝子は、細胞増殖及び細胞周期制御（例えば、サイクリンＤ１、ｃ−Ｍｙｃ、ｐ２７）、アポトーシス（例えば、ＭＣｌ−１、サバイビン、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬ）、血管新生（ＶＥＧＦ）、転移（例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３）及び免疫に関与する。
【００１２】
ＳＴＡＴ３は、ＩＬ６、ＬＩＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＥＧＦ、ＴＧＦアルファ、ＰＤＧＦ及びＧ−ＣＳＦを含めたサイトカイン及び増殖因子、並びにＪＡＫ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−２、Ｇｒｂ２、ＪＮＫ、Ｐ３８ＭＡＰＫ及びＥＲＫを含めた種々のチロシン及びセリンキナーゼによって活性化され得る。
【００１３】
ＳＴＡＴ３は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、肺癌（非小細胞）、腎細胞癌  肺癌、肝細胞癌、胆管癌、卵巣癌、膵臓腺癌、黒色腫、頭頚部扁平上皮癌を含めた幾つかの癌形態における実験的に有効な標的である（非特許文献１）。ＳＴＡＴ３シグナル伝達は、癌細胞の増殖、生存、転移、薬剤耐性及び移動に関与し、更に炎症と癌を関連付ける。ＳＴＡＴ３は、腫瘍開始と悪性化の両方に重要な役割を果たし得る腫瘍促進微小環境の一因にもなる。
【００１４】
これは、多数の研究において生体外で初代細胞若しくは不死化細胞系を用いて、又は生体内で異種移植モデルを用いて実証され（例えば、非特許文献２及び３参照）、したがって、癌治療の理想的な標的であると考えられる（非特許文献４）。
【００１５】
ＳＴＡＴ３阻害に対する多数の癌細胞系の感受性は、癌遺伝子シグナル伝達依存を示している。
【００１６】
炎症及び免疫も癌の病因の重要な部分である。癌細胞は、腫瘍微小環境における炎症を促進し、自然免疫系を回避することができる。ＳＴＡＴ３シグナル伝達は、このプロセスにおいて重要な二重の役割を果たす。ＳＴＡＴ３は、炎症誘発性サイトカインシグナル伝達によって活性化され、ＳＴＡＴ３活性化は、ヘルパーＴ細胞抗腫瘍反応に対抗する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達の消失は、強力な免疫学的抗腫瘍反応をもたらす。ＳＴＡＴ３は、正常組織よりも腫瘍浸潤免疫細胞において活性化され、ＳＴＡＴ３を標的にすることは、治療学的抗腫瘍免疫を生じる。
【００１７】
要約すると、異常で無秩序なＳＴＡＴ３は、乳房、肺、脳、結腸、前立腺、リンパ腫及び白血病を含めて、固形腫瘍と血液腫瘍の両方において、細胞増殖及び細胞生存を促進する。ＳＴＡＴ３の直接阻害剤又はＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害剤は、したがって、これらの病理状態を軽減又は治癒することができると思われる。
【００１８】
例えば癌のような疾患の防止、取消し又は抑制のための処置は、多くの点で不十分である。したがって、上記ＳＴＡＴ３シグナル伝達を調節又は阻害するのに有効な化合物が望まれる。
【００１９】
ＳＴＡＴ３の直接阻害は、ＳＴＡＴ３二量体化（ＳＴＡＴ３は、２つのタンパク質の二量体である）に関与するタンパク質−タンパク質相互作用を阻害することによって、又は転写開始のためにＤＮＡに結合したＳＴＡＴ３に必要なタンパク質−ＤＮＡ相互作用を遮断することによって、行うことができる。あるいは、ＳＴＡＴ３の産生（生合成）を遮断することができる。
【００２０】
直接ＳＴＡＴ３阻害の別法は、ＳＴＡＴ３活性化の原因であるシグナル伝達カスケードにおける上流分子（例えば、ＪＡＫキナーゼ）を阻害することである。この手法の欠点は、ＳＴＡＴ３を活性化する複数の方法が存在することである。
【００２１】
ＳＴＡＴ３  ＳＨ２は、ＳＴＡＴ３−ＳＴＡＴ３二量体化を遮断するペプチド模倣薬及び非ペプチド小分子（例えば、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１）を用いて標的にされており、ＤＮＡ結合は、オリゴデオキシヌクレオチドデコイを用いて遮断され、一方ＳＴＡＴ３の産生は、アンチセンスによって阻害されている。
【００２２】
癌及び他の疾病において調節不全であるＳＴＡＴ３などの転写因子は、潜在的薬物の重要な標的であるが、正常細胞における別の転写因子によって果たされる多数の役割のために、高度の選択性を有する転写因子遮断薬を開発することが重要になり、多数の転写因子が類似の活性化様式及び構造上の類似性を有するので、これは、達成が困難であり得る。
【００２３】
（−）−ガリエララクトンは、ＩＬ−６／ＳＴＡＴ３シグナル伝達をマイクロモル以下で阻害する、木材に生息する真菌から単離された天然物である。
【００２４】
【化１】
2020502069.tif 000003
【００２５】
特許文献１には、例えば炎症過程の処置用医薬品としてのガリエララクトンの使用が開示されている。
【００２６】
（−）−ガリエララクトンの生物学的効果は、外見的には、ＳＴＡＴ３二量体がそれらの調節エレメントに結合するのを直接阻害することによる（非特許文献５参照）。この提案された作用機序に基づいて、ガリエララクトンが抗癌剤として評価された。Ｈｅｌｌｓｔｅｎらは、非特許文献６において、ガリエララクトンが、ＤＵ１４５前立腺癌細胞を発現するＳＴＡＴ３の増殖を阻害することを報告した。さらに、非特許文献７は、ガリエララクトンがＳＴＡＴ３に直接共有結合し、したがって転写活性を阻害することを示した。ガリエララクトンは、したがって、癌処置のための候補薬物である。また、Ｔｈａｐｅｒら（非特許文献８）は、ガリエララクトンがエンザルタミド耐性細胞においてＳＴＡＴ３活性を遮断し、増殖及びＰＳＡ産生を減少させ得ることを示した。
【００２７】
しかし、ガリエララクトンは、経口投与後に生体内で得ることが困難かもしれない濃度において、抗増殖及びＳＴＡＴ３阻害効果を示す。また、効力が低いと、望ましくない副作用をもたらす用量を必要とする可能性がある。したがって、ＳＴＡＴ３阻害能力が保持され、又は好ましくは改善され、同時に物理的化学的性質を変えて薬物様性質全般を改善することができる、ガリエララクトンに基づいた新しい化合物を開発することが望ましい。
【００２８】
ガリエララクトンの活性及び性質を改変する試みが当該技術分野において報告された。Ｎｕｓｓｂａｕｍらは、非特許文献９において、（−）−ガリエララクトンの個々の官能基の改変について報告した。しかし、得られた類似体の大部分は、完全に不活性であるか、又は（−）−ガリエララクトンよりもはるかに低活性であることが判明した。特に、共役二重結合の改変は不活性化合物を生成することが報告された。特許文献２は、ＳＴＡＴ３及びＮＦ−ｋＢシグナル伝達を阻害するガリエララクトン骨格に基づく三環化合物の調製及び使用を開示している。
【００２９】
さらに、ガリエララクトン及びその類似体の物理的化学的性質が、そのプロドラッグを提供することによって扱われた（特許文献３参照）。さらに、ガリエララクトンのエーテル類似体が特許文献４に報告された。
【００３０】
それでも、ガリエララクトンに基づいたＳＴＡＴ３のより強力な阻害剤が依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】米国特許第６，５１２，００７号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０１０５５５号
【特許文献３】国際公開第２０１５／１３２３９６号
【特許文献４】国際公開第２０１６／１９３３３２号
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｐ．Ａ；Ｇｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ．２０１１  １１（１）：１８〜２６
【非特許文献２】Ｓａｎｓｏｎｅ，Ｐ；Ｂｒｏｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２；３０（９）：１００５〜１４
【非特許文献３】Ｍｉｋｌｏｓｓｙ，Ｇ．；Ｈｉｌｌｉａｒｄ，Ｔ．Ｓ．；Ｔｕｒｋｓｏｎ，Ｊ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３  １２（８）：６１１〜２９
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｈ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ａ．；Ｂｕｅｔｔｎｅｒ，Ｒ．；Ｊｏｖｅ，Ｒ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４  １４（１１）：７３６〜４６、ＳＴＡＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ、Ａｌｉｓｔｅｒ  Ｃ．Ｗａｒｄ編、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、２０１６
【非特許文献５】Ｗｅｉｄｌｅｒら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００、４８４、１〜６
【非特許文献６】Ｈｅｌｌｓｔｅｎら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ６８：２６９〜２８０（２００８）
【非特許文献７】Ｄｏｎ−Ｄｏｎｃｏｗ，Ｎ．；Ｅｓｃｏｂａｒ，Ｚ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｍ．；Ｋｊｅｌｌｓｔｒｏｅｍ，Ｓ．；Ｇａｒｃｉａ，Ｖ．；Ｍｕｎｏｚ，Ｅ．；Ｓｔｅｒｎｅｒ，Ｏ．；Ｂｊａｒｔｅｌｌ，Ａ．；Ｈｅｌｌｓｔｅｎ，Ｒ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１４  ２８９（２３）：１５９６９〜７８
【非特許文献８】「ＧＰＡ５００  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ＳＴＡＴ３  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＥＮＺ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」Ｄａｋｓｈ  Ｔｈａｐｅｒ、Ｓｅｐｉｄｅｈ  Ｖａｈｉｄ、Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｂｉｓｈｏｐ、Ｍａｒｔｉｎ  Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ及びＡｍｉｎａ  Ｚｏｕｂｅｉｄｉ．ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１５、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  ７２８
【非特許文献９】Ｎｕｓｓｂａｕｍら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、２７８３〜２７９０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明は、化合物、一態様によれば、式（Ｉ）の化合物を提供することによって、上記欠陥の１つ以上などの少なくとも１つを緩和、軽減、回避又は除去しようとするものである。
【００３４】
【化２】
2020502069.tif 000004
【００３５】
式中、
「Ｘ」は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１〜５アルキレン−アリール、ＮＣ１〜５アルキレン−ヘテロアリール、Ｎ−アリール、ＮＣ１〜Ｃ３アルキル及びＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記アリールは非置換であり、又は前記アリールはＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル、及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、並びにニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、前記ヘテロアリールは非置換であり、又は前記ヘテロアリールはＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、及びニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、及び
【００３６】
【化３】
2020502069.tif 000005
【００３７】
からなる群から選択され、
式中、
「Ｂ」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり、
「Ｃ」は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、式中、Ｒ１１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
「Ｄ」は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル及び−ＥＣｙ２からなる群から選択され、ただし、「Ｃ」が−ＯＳＯ２−又は−ＮＨＳＯ２−である場合には「Ｄ」は水素ではなく、
「Ｅ」は直接の結合又はＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、Ｃｙ２はアリール又はヘテロアリールであって、Ｃｙ２は非置換であり、又はＣｙ２はＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２からなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよく、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５フルオロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４及びＲ４’は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、ハロ及びＧ−Ｃｙ３からなる群から独立に選択され、「Ｇ」は結合又はメチレンであり、Ｃｙ３はアリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであって、Ｃｙ３は非置換であり、又はＣｙ３はＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２からなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよく、
「Ａ」は、結合、Ｃ１〜５アルキレン、ＮＨ、ＮＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒ１０）Ｃ１〜５アルキレン及びＮ（Ｒ１０）Ｃ１〜３アルキレンからなる群から独立に選択され、Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｃｙ１は、５及び６員単環式ヘテロアリール、フェニル、一方又は両方の環が芳香族である二環式ヘテロアリール、ナフチル、３〜８員非芳香族複素環、並びにＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択され、
「ｍ」は０（ゼロ）、１、２、３、４又は５である整数であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、メチレンシアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜８アルキレンＯＨ、Ｃ１〜８アルキレンＯＣ１〜５アルキル、ＳＨ、ＳＣ１〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ１〜３フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏｒｏａｌｋｙｌ）、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ１〜３アルキレンＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２〜Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ここでＣ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、及びＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から独立に選択され、
Ｃｙ１が３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環であり、「ｍ」が少なくとも２である場合、前記３〜８員非芳香族複素環又は前記Ｃ３〜８非芳香族炭素環上の同じ炭素原子に結合した２個のＲ５は、互いに連結されて３、４又は５員スピロ環を形成することができ、前記スピロ環は非芳香族炭素環又は非芳香族複素環であり、
Ｃｙ１が３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環であり、「ｍ」が少なくとも２である場合、前記３〜８員非芳香族複素環又は前記Ｃ３〜８非芳香族炭素環中の異なる原子に結合した２個のＲ５は、互いに連結されて結合又はＣ１〜５アルキレン架橋を形成することができ、Ｃｙ１はしたがって二環式残基であり、
Ｃｙ１が単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環である場合、Ｒ５は、前記ヘテロアリール又は環中の炭素又は硫黄原子に結合した二重結合酸素（＝Ｏ）とすることができ、
Ｒ６は、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される。
【００３８】
別の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。こうした化合物及び組成物は、療法に有用である。
【００３９】
別の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物、及びこうした化合物を含む組成物は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の処置において、特に、固形癌、血液癌、良性腫瘍、過剰増殖疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片又は移植拒絶、移植片又は移植組織の生理機能の遅延、神経変性疾患、並びに固形癌及び血液癌由来などのウイルス感染症からなる群から選択される疾患及び障害の処置において、有用である。
【００４０】
さらに、本発明の様々な実施形態の有利な特徴は、従属請求項及び以下の詳細な説明に明示されている。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】ＬＮＣａＰ−ＩＬ６及びＬＮＣａＰ前立腺癌細胞系におけるｐ−ＳＴＡＴ３（ｔｙｒ７０５）及び全ＳＴＡＴ３のウエスタンブロット分析の画像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義：
別段の記載がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。
【００４３】
本願及び本発明の状況においては、以下の定義を適用する。
【００４４】
「付加塩」という用語は、有機酸若しくは無機酸などの薬学的に許容される酸、又は薬学的に許容される塩基の添加によって形成される塩を意味するものとする。有機酸は、酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸又はマレイン酸であり得るが、それらに限定されない。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸であり得るが、それらに限定されない。塩基は、アンモニア、及びアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物であり得るが、それらに限定されない。「付加塩」という用語は、水和物及びアルコラートなどの水和物及び溶媒付加体も含む。
【００４５】
本明細書では「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００４６】
本明細書では、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する分枝及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図され、又は指定数の炭素原子が与えられる場合、その特定の数が意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書では、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキレニル」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図され、又は指定数の炭素原子が与えられる場合、その特定の数が意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキレニル」又は「Ｃ１〜６アルキレン」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキレニル又はアルキレンを表す。本明細書では、アルキレン又はアルキレニル基によって結合される基は、好ましくは、アルキレン又はアルキレニル基の最初及び最後の炭素に結合することが意図される。メチレンの場合、最初と最後の炭素は同じである。例えば、「Ｈ２Ｎ（Ｃ２アルキレン）ＮＨ２」、「Ｈ２Ｎ（Ｃ３アルキレン）ＮＨ２」、「Ｎ（Ｃ４アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ５アルキレン）」及び「Ｎ（Ｃ２アルキレン）２ＮＨ」は、それぞれ１，２−ジアミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルと同じである。組合せ「Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）」とは、ピロリジニルとピペリジニルを指す。アルキレン又はアルキレニルの例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４８】
本明細書では「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子を有する上記アルキル基を意味するものとする。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した指定数の炭素原子を有する上記アルキル基を表す。
【００４９】
本明細書では、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」及び「フルオロアルコキシ」とは、対応するアルキル、アルキレン及びアルコキシ基の炭素のいずれかに結合した１、２又は３個の水素がフルオロで置換された基を指す。
【００５０】
フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル及び３−フルオロプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５１】
フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレン及び２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５２】
フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ及び２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５３】
本明細書では「非芳香族炭素環」は、単独であろうと、接尾辞又は接頭辞としてであろうと、シクロプロパニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどの３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族飽和及び不飽和炭素単環を意味するものとする。Ｃ３〜Ｃ６などの接頭辞が与えられる場合、前記炭素環が指定数の炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子を含むとき。したがって、「Ｃ６非芳香族炭素環」としては、例えば、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが挙げられる。非芳香族不飽和炭素環は、アリールと区別される。アリールとは、少なくとも１個の芳香環を含む芳香環構造を指す。
【００５４】
本明細書では「シクロアルキル」は、単独であろうと、接尾辞又は接頭辞としてであろうと、シクロプロパニル、シクロペンタニル及びシクロヘキサニルなどの３〜８個の環炭素原子を有する飽和炭素単環を意味するものとする。Ｃ３〜Ｃ６などの接頭辞が与えられる場合、前記シクロアルキルが指定数の炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子を含むとき。したがって、Ｃ６シクロアルキルはシクロヘキシルに対応する。
【００５５】
本明細書では「シクロアルケニル」は、単独であろうと、接尾辞又は接頭辞としてであろうと、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどの４〜８個の環炭素原子を有する一不飽和炭素単環を意味するものとする。Ｃ３〜Ｃ６などの接頭辞が与えられる場合、前記シクロアルケニルが指定数の炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子を含むとき。したがって、Ｃ６シクロアルケニルはシクロヘキセニルに対応する。
【００５６】
本明細書では「置換可能」という用語は、水素が共有結合し得る原子、及び別の置換基が水素の代わりに存在し得る原子を指す。置換可能な原子の非限定的例としては、ピリジンの炭素原子が挙げられる。ピリジンの窒素原子は、この定義によれば置換可能ではない。さらに、同じ定義によれば、イミダゾール中の３位のイミン窒素は置換可能ではなく、一方１位のアミン窒素は置換可能である。
【００５７】
本明細書では「アリール」という用語は、５〜１４個の炭素原子で構成された、少なくとも１個の芳香環を含む環構造を指す。５、６又は７個の炭素原子を含む環構造は、単環芳香族基、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素原子を含む環構造は、多環、例えばナフチルである。芳香環は、１個以上の環位置において置換され得る。「アリール」という用語は、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通である２個以上の環式環を有する多環式環構造であって（環は「縮合環」である）、環の少なくとも１個が芳香族であり、例えば、その他の環式環（単数又は複数）がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであり得る、多環式環構造も含む。
【００５８】
オルト、メタ及びパラという用語は、それぞれ１，２−、１，３−及び１，４−二置換ベンゼンに適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義である。
【００５９】
本明細書では「ヘテロアリール」又は「ヘタリール」とは、芳香族特性（例えば、６個の非局在電子）を有する少なくとも１個の環又は芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在電子、「ｎ」は整数である）を有する少なくとも２個の共役環を有し、最高約１４個の炭素原子を含み、芳香族特性を有する環中に硫黄、酸素又は窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環メンバーを有する、芳香族複素環を指す。ヘテロアリール又はヘタリール基としては、単環系及び（例えば、２個の縮合環を有する）二環系が挙げられる。ヘテロアリール又はヘタリール基は、１個以上の環位置において置換され得る。
【００６０】
ヘテロアリール又はヘタリール基の例としては、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわち、フラニル）、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
本明細書では「非芳香族複素環」とは、硫黄、酸素又は窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環メンバーを含む単環を指す。こうした単環式環は、飽和でも不飽和でもよい。不飽和の場合、非芳香族複素環は、１、２若しくは３個の二重結合又は１若しくは２個の三重結合を含むことができる。しかし、非芳香族複素環は、ヘテロアリール基から区別されるべきものである。
【００６２】
非芳香族複素環基の例としては、アゼピニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、３Ｈ−ジアジリン−３−イル、オキシラニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、チアモルホリニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６３】
「オキソ」基とは「＝Ｏ」基を指す。
【００６４】
本明細書では、例えば構造の図面を例えば参照するときなどの「相対立体配置」という用語は、例えば構造の置換基又は基の相対空間配置に関係している。例えば、相対立体配置が、分子の置換基又は基をある方向に描くことによって示される場合、その分子の対応する鏡像は同じ相対立体配置を有する。一方、「絶対立体配置」が、分子の置換基又は基をある方向に描くことによって示される場合、その分子の特定の鏡像異性体が意図される。
【００６５】
化合物
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６６】
【化４】
2020502069.tif 000006
【００６７】
式中、
「Ｘ」は、Ｏ（酸素）、ＮＨ、ＮＣ１〜５アルキレン−アリール、ＮＣ１〜５アルキレン−ヘテロアリール、Ｎ−アリール、ＮＣ１〜Ｃ３アルキル及びＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記アリールは非置換であり、又は前記アリールはＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル、及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、並びにシアノ及びニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、前記ヘテロアリールは非置換であり、又は前記ヘテロアリールはＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、及びニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、及び
【００６８】
【化５】
2020502069.tif 000007
【００６９】
からなる群から選択され、
式中、
「Ｂ」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり、
「Ｃ」は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、式中、Ｒ１１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
「Ｄ」は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル及び−ＥＣｙ２からなる群から選択され、ただし、「Ｃ」が−ＯＳＯ２−又は−ＮＨＳＯ２−である場合には「Ｄ」は水素ではなく、
「Ｅ」は直接の結合又はＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、Ｃｙ２はアリール又はヘテロアリールであって、Ｃｙ２は非置換であり、又はＣｙ２はＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２からなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよく、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５フルオロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４及びＲ４’は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、ハロ及びＧ−Ｃｙ３からなる群から独立に選択され、「Ｇ」は結合又はＣ１〜３アルキレン、例えばメチレンであり、Ｃｙ３はアリール、例えばフェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであって、Ｃｙ３は非置換であり、又はＣｙ３はＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２からなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよく、
「Ａ」は、結合、Ｃ１〜５アルキレン、ＮＨ、ＮＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒ１０）Ｃ１〜５アルキレン及びＮ（Ｒ１０）Ｃ１〜３アルキレンからなる群から独立に選択され、Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｃｙ１は、５及び６員単環式ヘテロアリール、フェニル、一方又は両方の環が芳香族である二環式ヘテロアリール、ナフチル、３〜８員非芳香族複素環、並びにＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択され、
「ｍ」は０（ゼロ）、１、２、３、４又は５である整数であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、メチレンシアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜８アルキレンＯＨ、Ｃ１〜８アルキレンＯＣ１〜５アルキル、ＳＨ、ＳＣ１〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ１〜３フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏｒｏａｌｋｙｌ）、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ１〜３アルキレンＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２〜Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ここでＣ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、及びＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から独立に選択され、
Ｃｙ１が３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環であり、「ｍ」が少なくとも２である場合、前記３〜８員非芳香族複素環又は前記Ｃ３〜８非芳香族炭素環上の同じ炭素原子に結合した２個のＲ５は、互いに連結されて３、４又は５員スピロ環を形成することができ、前記スピロ環は非芳香族炭素環又は非芳香族複素環であり、
Ｃｙ１が３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環であり、「ｍ」が少なくとも２である場合、前記３〜８員非芳香族複素環又は前記Ｃ３〜８非芳香族炭素環中の異なる原子に結合した２個のＲ５は、互いに連結されて結合又はＣ１〜５アルキレン架橋を形成することができ、Ｃｙ１はしたがって二環式残基であり、
Ｃｙ１が単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環である場合、Ｒ５は、前記ヘテロアリール又は環中の炭素又は硫黄原子に結合した二重結合酸素（＝Ｏ）とすることができ、
Ｒ６は、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される。
【００７０】
化合物は、プロドラッグ、遊離塩基、非荷電プロトン化形態の酸、薬学的に許容される付加塩、溶媒和化合物、その塩の溶媒和化合物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、２つのヘテロ原子間の水素移動に起因する対応する互変異性体、及び／又はケト−エノール互変異性に起因する対応する互変異性体などの種々の形態で提供することができる。さらに、当業者によって認識されるように、式（Ｉ）の化合物中の１個以上の原子を対応する同位体で置換することができ、例えば、水素を重水素又はトリチウムで置換することができ、炭素１２を炭素１３又は１４で置換することができる。
【００７１】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、本質的に純粋な鏡像異性体として提供される。本質的に純粋な鏡像異性体として提供される場合、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９８％、更には９９％などの少なくとも９５％の鏡像体過剰率とすることができる。
【００７２】
さらに、式（Ｉ）の化合物をプロドラッグとして提供することができる。一例として、国際公開第２０１５／１３２３９６号に開示されたように、チオールを使用して、式（Ｉ）の化合物をプロドラッグに転化することができる。
【００７３】
スルホンアミドが環状置換基を有する場合、ガリエララクトンのメチル基にスルホンアミドを２個導入すると、その効力を維持しながら、又は改善さえしながら、その物理的化学的性質を変えることが見いだされた。
【００７４】
ガリエララクトンでは、メチル基は４位に位置する（Ｒ１参照）。一実施形態によれば、Ｒ１はしたがってメチルである。しかし、好ましい選択によれば、Ｒ１は、水素、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、及び
【００７５】
【化６】
2020502069.tif 000008
【００７６】
からなる群から独立に選択することもできる。
式中、
Ｂは−ＣＨ２−（メチレン）であり、
Ｃは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、式中、Ｒ１１はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、ただし「Ｃ」が−ＮＨＳＯ２−である場合には「Ｄ」は水素ではない、及び−ＥＣｙ２からなる群から選択され、Ｅは直接の結合又はメチレンであり、Ｃｙ２はアリール又はヘテロアリールであって、Ｃｙ２は非置換であり、又はＣｙ２はメチル、Ｃ１フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜５アルキル及びＮ（Ｃ１〜５アルキル）２からなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換され、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい。さらに、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＨ２ＯｎＰｒ又はＣＨ２ＯｉＰｒからなる群から独立に選択することができる。ガリエララクトンのメチル基を改変する合成法については、本明細書の更に後で開示する。
【００７７】
ガリエララクトンにおいては、メチル基及びヒドロキシル基を除いて更なる置換基は三環式骨格上に存在しない。一実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、したがって、すべて水素である。国際公開第２０１２／０１０５５５号に開示されたように、置換基をＲ４及び／又はＲ４’と同様にＲ２、Ｒ２’、Ｒ３及び／又はＲ３’として導入することができる。好ましくはあるが、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は水素であることに限定されず、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５フルオロアルキルからなる群から、好ましくはＨ、Ｆ及びＯＨからなる群から選択することができる。さらに、Ｒ４及びＲ４’もガリエララクトンでは水素である。一実施形態によれば、Ｒ４とＲ４’の両方が水素である。さらに、Ｒ４及びＲ４’は、Ｈ、メチル及びＧ−Ｃｙ３からなる群から独立に選択することができ、式中、「Ｇ」は結合又は−ＣＨ２−（メチレン）であり、Ｃｙ３は非置換アリールである。
【００７８】
ガリエララクトンはラクトンであるが、当業者によって認識されるように、ラクタムは、加水分解性的により安定ではあるが、ラクトンと密接に関連する。式（Ｉ）の化合物は、したがって、「Ｘ」がＯ（酸素）であるラクトンであり、同様に、例えば、「Ｘ」がＮＨ、ＮＣ１〜５アルキレン−アリール、例えば、ＮＣＨ２−アリール、ＮＣ１〜５アルキレン−ヘテロアリール、Ｎ−アリール、又はＮＣ１〜Ｃ３アルキルである、ラクタムであり得る。さらに、ＸはＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルとすることができる。ＮＣ１〜５アルキレン−アリール及びＮ−アリール中のアリールは、それぞれ、非置換とすることができ、又はＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、及びニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換することができる。同様に、ＮＣ１〜５アルキレン−ヘテロアリール中のヘテロアリールは、非置換とすることができ、又はＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、オキソ（すなわち、カルボニル基を含むヘテロアリール）、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルキレンＯＣ１〜５アルキル、シアノ、ＮＨ、ＮＨＣ１〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、及びニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換することができる。ヘテロアリールは、好ましくは、単環式５又は６員ヘテロアリールである。ＮＣ１〜５アルキレン−アリール及びＮＣ１〜５アルキレン−ヘテロアリール中のアルキレンリンカーの長さは、それぞれ変わり得るが、アルキレンリンカーは、好ましくはメチレンである。さらに、ＮＣ１〜５アルキレン−アリール中のアリールは、好ましくはフェニルである。フェニルが置換される場合、フェニルは、好ましくはパラ位が一置換される。
【００７９】
一実施形態によれば、「Ｘ」は、Ｏ及びＮＣＨ２−フェニルからなる群から選択される。ＮＣＨ２−フェニル中のフェニルは、非置換とすることができ、又はメチル、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＣＭｅ、シアノ、ＮＨ、ＮＨメチル、及びＮ（メチル）２、及びニトロからなる群から独立に選択される１個若しくは幾つかの置換基で置換することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物はラクトンとすることができ、「Ｘ」はしたがって「Ｏ」（酸素）である。
【００８０】
式中、「Ａ」はリンカーであり、環状基Ｃｙ１をスルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２−）に連結する。リンカー「Ａ」は、結合、すなわち４位の導入基は−ＮＨＳＯ２−Ｃｙ１−（Ｒ５）ｍである、Ｃ１〜５アルキレン、例えばメチレン、ＮＨ、ＮＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒ１０）Ｃ１〜５アルキレン、及びＮ（Ｒ１０）Ｃ１〜３アルキレンからなる群から独立に選択することができ、式中、Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。好ましくは、リンカー「Ａ」は、結合及び−ＣＨ２−（メチレン）からなる群から選択され、すなわち、４位の導入基は−ＮＨＳＯ２−Ｃｙ１−（Ｒ５）ｍ又は−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｃｙ１−（Ｒ５）ｍである。スルホンアミド自体に関して、窒素の置換が効力に負の影響を及ぼすことが判明した。したがって、スルホンアミド中の窒素は、好ましくは非置換である。
【００８１】
既述したように、スルホンアミドは、環状置換基（Ｃｙ１参照）を有するべきである。環状基は、芳香族でも非芳香族でもよい。さらに、該基は単環に限定されず、別の環、例えば二環も含む。しかし、芳香環、すなわちアリール、例えばフェニル、及びヘテロアリール、例えば５員ヘテロアリールが好ましい。一実施形態によれば、Ｃｙ１は、フェニル、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールからなる群から選択される。５員ヘテロアリールは、好ましくは、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール及びオキサジアゾールからなる群から選択される。６員ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｃｙ１は、フェニル、ピリジニル、チオフェニルなど、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される。
【００８２】
環状置換基Ｃｙ１は、非置換とすることができ、すなわち、整数「ｍ」は０（ゼロ）であり、Ｒ５は存在しない、又は置換することができ、すなわち、整数「ｍ」は１以上であり、Ｒ５が存在する。一実施形態によれば、環状置換基Ｃｙ１は置換され、整数「ｍ」は１、２、３、４又は５である。置換基の数は一般にかなり少なく、したがって整数「ｍ」は１、２又は３、例えば１、２であり得る。
【００８３】
存在する場合、置換基Ｒ５は、「ｍ」が２以上である場合、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、メチレンシアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜８アルキレンＯＨ、Ｃ１〜８アルキレンＯＣ１〜５アルキル、ＳＨ、ＳＣ１〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ１〜３フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏｒｏａｌｋｙｌ）、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ１〜３アルキレンＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２、ここでＣ１〜５アルキルは同じでも異なってもよい、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２〜Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ここでＣ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、及びＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択される。さらに、Ｃｙ１が３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環であり、「ｍ」が少なくとも２である場合、前記３〜８員非芳香族複素環又は前記Ｃ３〜８非芳香族炭素環上の同じ炭素原子に結合した２個のＲ５は、互いに連結されて３、４又は５員スピロ環を形成することができ、スピロ環は非芳香族炭素環又は非芳香族複素環である。さらに、Ｃｙ１が３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環であり、「ｍ」が少なくとも２である場合、前記３〜８員非芳香族複素環又は前記Ｃ３〜８非芳香族炭素環中の異なる原子に結合した２個のＲ５は、互いに連結されて結合又はＣ１〜５アルキレン架橋を形成することができ、Ｃｙ１はしたがって二環式残基である。さらに、Ｃｙ１が単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、３〜８員非芳香族複素環又はＣ３〜８非芳香族炭素環である場合、Ｒ５は、前記ヘテロアリール又は環中の炭素又は硫黄原子に結合した二重結合酸素（＝Ｏ）とすることができる。
【００８４】
好ましくは、Ｒ５は大きくない置換基である。したがって、Ｒ５は、メチル、Ｃ１フルオロアルキル、例えば−ＣＦ３又は−ＣＨＦ２、ハロ、シアノ、ＯＨ、−ＯＭｅ、Ｃ１〜２アルキレンＯＨ、例えばＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏｒｏａｌｋｙｌ）、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ここでＣ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、例えばＮＭｅ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、例えばＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ここでＣ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、例えばＣ（Ｏ）ＮＭｅ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ２〜Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ここでＣ１〜３アルキルは同じでも異なってもよい、及びＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択することができる。より好ましいＲ５は、メチル、−ＮＨ２、フッ素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、臭素及び塩素からなる群から選択される。
【００８５】
ガリエララクトンにおいては、ラクトン又はラクタムの隣の第三級炭素は非置換である（すなわち、Ｒ６は水素である）。しかし、更に以下で概説するように、この第三級炭素は、実際には、適切なグリニャール試薬をガリエララクトンのオキソ誘導体に添加し、続いてラクトン化することによって置換することもできることが判明した。したがって、Ｒ６は、メチルなどのＣ１〜Ｃ５アルキルでもよい。Ｒ６は、好ましくは水素又はメチルであり、より好ましくは水素である。Ｒ６がＣ１〜Ｃ５アルキルである化合物は、水性媒体中の安定性が改善されることが判明した。
【００８６】
好ましい化合物の具体例は、
【００８７】
【化７】
2020502069.tif 000009
【化８】
2020502069.tif 000010
【００８８】
からなる群から選択される化合物を含む。
【００８９】
医薬組成物
本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、又はその好ましい選択物は、従来の医薬組成物、例えば医薬品に処方することができる。一実施形態によれば、したがって、本明細書に開示される化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００９０】
この状況においては、「薬学的に許容される」とは、使用した投与量及び濃度において、投与された患者に望ましくない作用を引き起こさない賦形剤又は担体を意味するものとする。こうした薬学的に許容される担体及び賦形剤は、当該技術分野でよく知られている。さらに、本明細書に記載の医薬組成物は、薬学的に希釈剤、安定剤などを含むこともできる。
【００９１】
薬学的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。
【００９２】
医薬組成物は、一般に、固体又は液体製剤として提供することができる。
【００９３】
固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤などが挙げられるが、それらに限定されない。散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用することができ、一方坐剤は、直腸投与に使用することができる。
【００９４】
固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用し得る１種以上の物質とすることができる。固体担体は、カプセル化材料とすることもできる。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９５】
散剤においては、担体は、通常、微粉固体であり、それは、やはり一般に微粉である本明細書に開示される化合物との混合物である。錠剤においては、有効成分を必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮成形することができる。
【００９６】
坐剤組成物を調製するために、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物などの低融点ワックスをまず溶融させ、次いで本発明の化合物のような活性成分を、例えば撹拌によって、その中に分散させることができる。次いで、溶融均一混合物を好都合なサイズの型に注入し、冷却し、凝固させることができる。
【００９７】
組成物という用語は、カプセルを与える担体としてカプセル化材料を用いた有効成分の処方も含むものとし、（担体と一緒の、又は担体のない）有効成分は、担体で包囲され、したがって担体は有効成分に接している。同様に、カシェ剤も含まれる。
【００９８】
液体製剤としては、溶液剤、懸濁液剤及び乳濁液剤が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、滅菌水又は水とプロピレングリコールの混合物中の本明細書に開示される化合物の溶解又は分散は、非経口投与に適切な液体製剤を与えることができる。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することもできる。
【００９９】
経口投与用水溶液剤は、本発明の化合物のような有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を所望のとおりに添加することによって調製することができる。経口用水性懸濁液剤は、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、医薬製剤技術に公知の別の懸濁化剤などの粘稠性材料と一緒に、微粉有効成分を水に分散させることによって製造することができる。経口用の例示的組成物は、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は防腐剤を含むことができる。
【０１００】
本明細書に開示される実施形態に係る医薬組成物は、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、皮下、舌下、経直腸的、経口的に、また、吸入、吹入など、ただしそれらに限定されない、様々な経路で投与することができる。
【０１０１】
投与方法に応じて、医薬組成物は、約０．０５ｗｔ％（重量パーセント）〜約９９ｗｔ％、例えば約０．１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％〜約３０、又は約１．０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の本明細書に開示される化合物を含むことができ、すべての重量百分率は、組成物の総重量に基づく。
【０１０２】
療法
本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、又はその好ましい選択物、並びにこうした化合物を含む医薬組成物を、療法に使用することができる。
【０１０３】
本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、又はその好ましい選択物、並びにこうした化合物を含む医薬組成物は、ヒト又はイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、別の哺乳動物、特に家畜哺乳動物などの哺乳動物における種々の疾患又は症状の処置に使用することができる。ヒトと同じ疾患及び症状について哺乳動物を処置することができる。
【０１０４】
療法に使用するときには、本明細書の実施形態に係る医薬組成物を患者に薬学的に有効な用量で投与することができる。「薬学的に有効な用量」とは、投与される症状に対して所望の効果を生じるのに十分な用量を意味する。正確な用量は、化合物の活性、投与様式、障害及び／又は疾患の性質及び重症度、並びに患者の年齢及び体重などの一般的条件に依存し得る。
【０１０５】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者が個々の患者の年齢、体重及び反応を含めた公知の基準によって決定することができ、処置又は防止する疾患の状況内で解釈することができる。
【０１０６】
ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の処置、癌細胞増殖の阻害、及び癌に関連した免疫抑制機序の阻害
親化合物ガリエララクトン及び関連化合物（国際公開第２０１２／０１０５５５号及び国際公開第２０１６／１９３３３２号参照）は、ＳＴＡＴ３の共有結合性阻害剤であり、ＳＴＡＴ３に直接結合し、ＤＮＡ結合を防止すると思われる。上述したように、転写因子ＳＴＡＴ３は、種々の癌、例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ：ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）の処置のための極めて有望な標的として出現した。ＣＲＰＣにおいては、ＳＴＡＴ３の恒常的活性化が、薬剤耐性、アンドロゲン非依存性増殖の進行、転移、免疫回避、及び腫瘍増殖に関係する。
【０１０７】
ガリエララクトンは、実際、ＤＵ１４５前立腺癌細胞の増殖を阻害することが見いだされた（Ｈｅｌｌｓｔｅｎら；Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ６８；２６９〜２８０、２００８参照）。いかなる理論にも拘泥するものではないが、ガリエララクトンは、ＳＴＡＴ３関連遺伝子を下方制御することによってアポトーシスを誘導すると考えられる。ガリエララクトンは、癌、例えば前立腺癌である役割を果たす免疫抑制細胞も阻害する。ガリエララクトンは、ＭＤＳＣマーカーを提示する単球集団のＤＵ１４５及びＬＮＣａＰ−ＩＬ６＋前立腺癌細胞系誘導を阻害できることが示された（「Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ｉｎｔｏ  ＭＤＳＣｓ  ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＳＴＡＴ３（「ＧＰＡ５００  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ＳＴＡＴ３  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＥＮＺ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」Ｒｅｂｅｃｋａ  Ｈｅｌｌｓｔｅｎ、Ｋａｒｉｎ  Ｌｅａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ａｎｄｅｒｓ  Ｂｊａｒｔｅｌｌ及びＭａｒｔｉｎ  Ｈ．Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ）。
【０１０８】
本化合物は、ＳＴＡＴ３阻害剤としてガリエララクトンと同等以上の効力のあることが判明した（実験参照）。さらに、それらは、確かに、別の好都合な物理的化学的及び薬物様性質を有する。それらは、したがって、ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の処置又は防止に使用することができる。特に、本化合物は、癌細胞の増殖を阻害し、腫瘍微小環境に存在し得る免疫細胞の免疫抑制機能を遮断するので、癌の処置に使用することができる。
【０１０９】
一実施形態は、したがって、ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の処置又は防止に使用される、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物、例えば式（Ｉ）の化合物、又はその好ましい選択物に関する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の例としては、固形癌及び血液癌などの種々の癌、良性腫瘍、過剰増殖疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片又は移植拒絶、移植片又は移植組織の生理機能の遅延、神経変性疾患、又は固形癌及び血液癌由来などのウイルス感染症が挙げられる。
【０１１０】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい選択物は、ＳＴＡＴ３転写因子の活性を阻害するのにガリエララクトンよりも効力の大きい式（Ｉ）の化合物である。
【０１１１】
ＳＴＡＴ３に対する効果に加えて、ガリエララクトンは、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達を遮断すること（Ｒｕｄｏｌｐｈら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２０１３  Ｊａｎ；６１（１）：２８５〜９６）、及びアレルギー性喘息のインビボマウスモデルにおいて有効であること（Ｈａｕｓｄｉｎｇら、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１  Ｊａｎ；２３（１）：１〜１５）も示された。
【０１１２】
ＳＴＡＴ３シグナル伝達をそれらが妨害するかしないかにかかわらず、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物を、癌の処置又は防止に使用することができる。別の一実施形態は、したがって、固形癌又は血液癌などの癌の防止又は処置に使用される本明細書に開示される化合物及び医薬組成物に関する。
【０１１３】
固形癌の例としては、肉腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、膵癌、子宮頚癌、卵巣癌、黒色腫、胃癌、腎細胞癌、子宮体癌、肉腫及び肝細胞癌が挙げられるが、それらに限定されない。血液癌の例としては、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、未分化大細胞型リンパ腫及びバーキットリンパ腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１４】
さらに、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物によって処置される癌は、一実施形態によれば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、肺癌（非小細胞）、腎細胞癌、肺癌、肝細胞癌、胆管癌、卵巣癌、膵臓腺癌、黒色腫、神経膠芽腫及び頭頚部扁平上皮癌からなる群から選択される。さらに、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物によって処置される癌は、一実施形態によれば、前立腺癌である。
【０１１５】
ＳＴＡＴ３シグナル伝達をそれらが妨害するかしないかにかかわらず、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物を良性腫瘍の処置又は防止に使用することができる。別の一実施形態は、したがって、例えば心臓粘液腫及びキャッスルマン病を含めて、良性腫瘍の防止又は処置に使用される本明細書に開示される化合物及び医薬組成物に関する。
【０１１６】
本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、増殖若しくは血管新生を阻害し、アポトーシスを誘導し、アポトーシスに対して感作させ、又は癌幹細胞、例えば、白血病、前立腺及び乳癌幹細胞を含めて、癌細胞の細胞毒性を生じ得る。好ましくは、癌は、高い若しくは異常なＳＴＡＴ３シグナル伝達若しくは活性、恒常的にリン酸化された若しくは活性なＳＴＡＴ３、又は高いＳＴＡＴ３タンパク質発現を示す。一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、したがって、細胞の増殖又は移動を阻害するのに使用される。これらの細胞は、高い若しくは異常なＳＴＡＴ３シグナル伝達若しくは活性、恒常的にリン酸化された若しくは活性なＳＴＡＴ３、又は高いＳＴＡＴ３タンパク質発現を示し得る。したがって、過剰増殖疾患などの関連疾患及び障害を、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物を使用して処置又は防止することができる。別の一実施形態は、したがって、過剰増殖疾患の防止又は処置に使用される本明細書に開示される化合物及び医薬組成物に関する。
【０１１７】
ＩＬ−６は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達にしばしば関与する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達の効果に関与する、しないとは無関係に、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、急性期タンパク質の産生に関連した疾患及び障害などのＩＬ−６媒介炎症及び／又は自己免疫疾患及び障害の処置又は防止に使用することができる。別の一実施形態は、したがって、ＩＬ−６媒介炎症及び／又は自己免疫疾患及び障害の防止又は処置に使用される本明細書に開示される化合物及び医薬組成物に関する。こうした疾患及び障害としては、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、認知症、骨粗しょう症、高血圧症、冠動脈疾患、肥満が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１８】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー、例えばアトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎及びＣＯＰＤを含めて、ただしそれらに限定されない、炎症性及び／又は自己免疫疾患の防止又は処置に使用される。さらに、本発明の化合物は、移植片及び移植拒絶の抑制に、又は移植後のこうした移植片及び移植組織の生理機能の開始の改善に使用することができる。
【０１１９】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中及び虚血再潅流傷害を含めて、ただしそれらに限定されない、ＣＮＳに影響する炎症性、自己免疫性及び神経変性疾患の防止又は処置に使用される。
【０１２０】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、Ｃ型肝炎、ヘルペス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ：Ｋａｐｏｓｉｓ  Ｓａｒｃｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｕｓ）に起因する感染症、及びエプスタインバーウイルス関連感染症を含めて、ただしそれらに限定されない、慢性ウイルス感染症の防止又は処置に使用される。
【０１２１】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、乾癬を含めて、ただしそれに限定されない、過剰増殖疾患の防止又は処置である。
【０１２２】
療法に使用するときには、本明細書の実施形態に係る医薬組成物を、患者に薬学的に有効な用量で投与することができる。「薬学的に有効な用量」とは、投与される症状に対して所望の効果を生じるのに十分な用量を意味する。特定の疾患又は障害の治療又は予防処置に必要な用量は、処置される宿主、投与経路、及び処置される疾病の重症度に応じて必然的に変わる。さらに、正確な用量は、化合物の活性、投与様式、障害及び／又は疾患の性質及び重症度、並びに患者の年齢及び体重などの一般的条件に依存し得る。
【０１２３】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者が個々の患者の年齢、体重及び反応を含めた公知の基準によって決定することができ、処置又は防止する疾患の状況内で解釈することができる。
【０１２４】
明白なことではあるが、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、本明細書に開示されるこうした処置及び防止に使用される医薬品の製造に使用することができる。
【０１２５】
同様に、本明細書に開示される化合物及び組成物は、本明細書に開示されたこうした疾患及び障害を処置又は防止する方法に使用できることも明らかである。こうした方法は、有効量の化合物又は医薬組成物をこうした処置を必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１２６】
本明細書の文脈において「療法」及び「処置」という用語は、それと反対の具体的表示がない限り、防止又は予防を含む。「治療学的」及び「治療学的に」という用語は、それにしたがって解釈されるべきである。
【０１２７】
一実施形態によれば、処置は、前処置、すなわち予防処置も包含する。
【０１２８】
本明細書で使用するとき、「防止する／防止すること」は、防止するための本明細書に開示される実施形態に係る化合物又は医薬組成物の使用後に、症状及び／又は疾患が決して再度発生しない可能性があることを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、前記症状を防止するこうした使用の後に、症状が少なくともある程度起こらない可能性があることを意味すると解釈されるべきでもない。そうではなく、「防止する／防止すること」とは、防止すべき症状が、こうした使用にもかかわらず発生した場合、こうした使用のない場合よりも重篤ではないことを意味するものとする。
【０１２９】
併用療法
既述のように、本明細書に開示される医薬組成物は、療法に使用することができ、開示される化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、又はその好ましい選択物は、主要な治療薬として作用する。
【０１３０】
しかし、開示される化合物のいずれかに、追加の治療有効薬剤（単数又は複数）を補充することもできる。一実施形態によれば、本医薬組成物は、まさに、１種以上の追加の治療薬（単数又は複数）を含む。好ましくは、１種以上の追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物の作用機序とは異なる作用機序を有する治療薬の中から選択される。その場合、治療薬と本明細書に開示される化合物との有利な相乗効果が生じる可能性があり、こうした治療薬又は本明細書に開示される化合物のみが使用される場合よりも、例えば疾患との戦いをより有効にすることができる。追加の治療薬は、抗癌剤、例えば化学療法剤とすることができる。さらに、本明細書に記載の別の疾患及び症状に有効である、当該技術分野でよく知られている別の治療薬も、例えば相乗効果を得るために、本明細書に開示される化合物と有利に併用することができる。
【０１３１】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物は、化学療法、免疫療法、放射線療法、遺伝子療法、細胞療法及び手術を含めて、別の処置又は療法、特に癌治療と併用される。一例として、本明細書に開示される化合物は、抗腫瘍性免疫介在性細胞毒性を高め、又は抵抗性を逆転させることができる。したがって、本明細書に開示される化合物と別の処置若しくは療法又は免疫介在性反応との相乗効果が都合良く生じ得る。
【０１３２】
一実施形態によれば、本明細書の実施形態に係る医薬組成物は、単独で、又は別の治療薬と組み合わせて、投与することができる。これらの薬剤は、同じ医薬組成物の一部として組み込むことができ、又は別々に投与することができる。同じ医薬品における機構的に無関係な治療薬の組合せが、例えば、異常な免疫調節、異常な血球新生、炎症又は発癌を特徴とする症状又は疾患の処置において有益な効果を有し得ることは、当該技術分野でよく知られている。
【０１３３】
別の治療薬の例としては、Ａｂｒａｘａｎｅ、アビラテロン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アザシチジン、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン  ジフチトクス、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、エルトロンボパグ  オラミン、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、イブリツモマブ  チウキセタン、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド酢酸塩、リポソームシタラビン、メトトレキサート、ネララビン、ニロチニブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセドジナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、シプロイセル−Ｔ、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、タルク、クエン酸タモキシフェン、タスキニモド、ＴＡＫ７００、テモゾロマイド、テムシロリムス、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ、トラスツヅマブ、ビンクリスチン硫酸塩、ボリノスタット、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、クスチルセン、ＡＴ１０１、シスプラチン、アボザンチニブ（ａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ、ＭＫ２２０６、アキシチニブ、サラカチニブ、チバンチニブ、リンシチニブ、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＫＭ１２０、ボリノスタット、パノビノスタット、アザシチジン、ＩＰＩ−５０４、ＳＴＡ９０９０、レナリドミド、ＯＧＸ−４２７、ゾレドロン酸及びＸｏｆｉｇｏ、ＭＥＤＩ４７３６、トレメリムマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブなどの抗癌剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３４】
本明細書に開示される実施形態に係る化合物を、医薬品などの医薬組成物中で抗癌剤などの少なくとも別の治療薬と組み合わせるときには、治療有効量の医薬組成物は、同じ疾患又は症状の防止又は処置に単独で投与されるときの成分、すなわち本発明に係る化合物又は治療薬のそれぞれの確立された治療有効量の１〜１／１０倍を含むことができる。
【０１３５】
したがって、本明細書に開示される実施形態に係る化合物を抗癌剤などの別の治療薬と組み合わせることによって、本発明に係る化合物、又は別の治療薬のみが、単独で投与された場合に比べて、相乗効果を得ることが可能であり得る。
【０１３６】
例えば、本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）の化合物は、薬剤耐性を逆転させ、奏効率を高め、及び／又は抗癌剤の効果を高めるのに使用することができ、したがって副作用を回避するために抗癌剤の用量を減少させる可能性をもたらし、並びに／又は効力及び奏効率を高めることができる。
【０１３７】
調製方法
本発明の別の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する。さらに、更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の合成に有用である合成中間体に関係する。こうした中間体の具体的及び一般的例については後述する。さらに、こうした中間体は、式（Ｉ）の別の化合物を製造するのに使用することができる式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
【０１３８】
こうしたプロセスの以下の記述を通して、適切な場合は、有機合成の当業者によって容易に理解される様式で、適切な保護基が種々の反応物及び中間体に付加され、続いてそれから除去されることを理解されたい。こうした保護基を使用する従来の手順及び適切な保護基の例は、当該技術分野でよく知られている。さらに、こうした手順及び基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク（１９９９）などの文献に記載されている。
【０１３９】
化学操作による基又は置換基の別の基又は置換基への変換は、最終生成物に向かう合成経路上で任意の中間体又は最終生成物に対して行うことができ、可能な変換タイプは、その段階の分子が保有する別の官能基の固有の不適合性によってのみ、変換に使用される条件又は試薬に限定されることも理解されたい。こうした固有の不適合性、並びに適切な変換及び合成ステップを適切な順序で行うことによってそれらを回避する方法は、有機合成の当業者に容易に理解されるであろう。
【０１４０】
変換の例については後述するが、記述された変換は、変換が例示された一般的な基又は置換基のみに限定されないことを理解されたい。
【０１４１】
他の適切な変換についての参考文献及び記述は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２版、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ニューヨーク（１９９９）にある。他の適切な反応の参考文献及び記述は、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００１）又は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、（２００２）などの当業者に周知の有機化学の教科書に記載されている。
【０１４２】
中間体及び最終生成物の精製技術としては、例えば、当業者によって容易に理解される、カラム又は回転プレート上の順相及び逆相クロマトグラフィ、サイズ排除クロマトグラフィ、再結晶化、蒸留、並びに液体−液体又は固体−液体抽出が挙げられる。
【０１４３】
「室温」及び「周囲温度」という用語は、別段の記載がない限り、温度１６〜２５℃を意味するものとする。「還流」という用語は、別段の記載がない限り、指定溶媒の沸点と同じ又はそれよりもわずかに高い温度を用いて使用溶媒に関して意味するものとする。マイクロ波を反応混合物の加熱に使用することができると理解される。
【０１４４】
「フラッシュクロマトグラフィ」又は「フラッシュカラムクロマトグラフィ」という用語は、有機溶媒又はその混合物を移動相として用いたシリカ上の分取クロマトグラフィを意味するものとする。
【０１４５】
以下の種々のスキームにおいては、Ｒ基などの一般的な基は、特に定義しない場合、本明細書で上述したのと同じものを表す。
【０１４６】
ＳＴＡＴ３阻害化合物ガリエララクトンのＣ−４位（すなわち、メチル基で置換された位置）は、イソガリエララクトンから始まりセレン試薬を用いて官能性を持たせることができるが、この変換は立体中心を反転させることが示されている（ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０６２４３７参照）。
【０１４７】
興味深いことに、イソガリエララクトンをアジリジン化試薬、続いて適切な塩基で逐次処理すると、スルホンアミド基がＣ−４位に導入され、メチル基の相対立体配置が保持されることが見いだされた。
【０１４８】
【化９】
2020502069.tif 000011
【０１４９】
この反応は、ガリエララクトンの４位へのスルホンアミド基の立体選択的付加を可能にし、したがって性質が改善された新規ガリエララクトン系ＳＴＡＴ３阻害剤を合成することができる。
【０１５０】
驚くべきことに、イソガリエララクトンをアリル酸化の標準条件下で（ジオキサン又はＴＨＦ中、周囲温度以上で）ＳｅＯ２で処理すると、所望のアリルアルコールもアルデヒドも得られなかった。しかし、イソガリエララクトンの希釈溶液をベンゼン（０．０５Ｍ以下）中でＳｅＯ２と一緒に加熱すると、所望のアルデヒドが生成する。
【０１５１】
【化１０】
2020502069.tif 000012
【０１５２】
したがって、これらの反応条件を使用して酸化中間体を調製し、これを更に誘導体化して、構造ＩのＳＴＡＴ３阻害剤を製造することができる。
【０１５３】
Ｎ−クロロ−スルホンアミド中間体ＩＩＩを用いたＩＩのアジリジン化とそれに続く塩基処理による式Ｉの最終化合物の調製方法（スキーム１）
【０１５４】
【化１１】
2020502069.tif 000013
スキーム１
【０１５５】
式Ｉの化合物の形成は、適切な触媒、例えばＩ２又はＰｈＮ＋Ｍｅ３ＢＲ３−の存在下で、周囲条件下で、中間体Ｎ−クロロスルホンアミドＩＩＩを（塩又は親化合物として）用いてＩＩをアジリジン化し、続いて、単離してもしなくてもよい中間体ＩＶを適切な塩基で処理して、位置選択的アジリジン開環を行うことによって、達成することができる。
【０１５６】
Ｎ−ヨード−スルホンアミド中間体Ｖを用いたＩＩのアジリジン化とそれに続く塩基処理による式Ｉの最終化合物の調製方法（スキーム２）
【０１５７】
【化１２】
2020502069.tif 000014
スキーム２
【０１５８】
式Ｉの化合物の形成は、適切な触媒、例えばＣｕ（ＣＦ３ＳＯ３）２の存在下で、適切な条件下で、中間体Ｎ−ヨードアリールＶを用いてＩＩをアジリジン化し、続いて適切な塩基で処理して、位置選択的アジリジン開環を行うことによって、達成することができる。
【０１５９】
式ＩＩＩの中間体の調製方法（スキーム３）
【０１６０】
【化１３】
2020502069.tif 000015
スキーム３
【０１６１】
式ＩＩＩの中間体は、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で次亜塩素酸ナトリウム又は次亜塩素酸ｔｅｒｔブチルで処理することによって、ＶＩから調製することができ、ナトリウム塩として単離することができる。
【０１６２】
式ＩＩの中間体の調製方法（スキーム４）
【０１６３】
【化１４】
2020502069.tif 000016
スキーム４
【０１６４】
スキーム４に模式的に示したように、イソガリエララクトン及びその誘導体中のメチル基を、様々な方法で官能化することができる。一例として、
【０１６５】
−中間体ＩＩｂ（Ｒ１＝−ＣＨ２Ｂｒ）、ＩＩｆ（Ｒ１＝−Ｃ（Ｏ）Ｈ）及びＩＩｄ（Ｒ１＝−ＣＨ２ＯＨ）は、それぞれ、ＮＢＳを用いたラジカルアリル臭素化、及びＳｅＯ２を用いたアリルヒドロキシル化によって調製することができる。
【０１６６】
−アルコールＩＩｄは、ＩＩｂのヒドロキシル化によっても調製することもできる。
【０１６７】
−アルコールＩＩｄは、適切な酸化試薬を使用して、カルボン酸ＩＩｅ及びアルデヒドＩＩｆに酸化することができる。
【０１６８】
−エステルＩＩｃ及びアミドＩＩｋは、それぞれ、ＩＩｅからアルコール及びアミンのそれへのカップリングによって調製することができる。
【０１６９】
−アルケンＩＩｇ及びアルキンＩＩＨは、アルデヒドＩＩｆから調製することができる。
【０１７０】
−アミンＩＩｊは、ＩＩｂ及びＩＩｄ及びアミンから出発した求核置換反応によって、又はアルデヒドＩＩｆとアミンとの間の還元的アミノ化によって、調製することができる。
【０１７１】
式ＩＩの中間体の調製方法（スキーム５）
【０１７２】
【化１５】
2020502069.tif 000017
スキーム５
【０１７３】
式ＩＩの中間体は、適切な塩基、例えばＤＢＵで処理して、式ＶＩＩの化合物の異性化によって調製することができる。式ＶＩＩの化合物は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２、２２、５１００〜３５１０  ２０１０及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ５５、７、６６３〜６６５  ２００２に記載の合成法によって調製することができる。
【０１７４】
スルホンアミド加水分解とそれに続くスルホニル化による式Ｉの最終化合物の調製方法（スキーム６）
【０１７５】
【化１６】
2020502069.tif 000018
スキーム６
【０１７６】
式ＶＩＩＩの中間体は、Ｒが例えばｔｅｒｔ−ブチル、−４−メチルフェニル、−４−ニトロフェニル、−２，４−ジニトロフェニルである式Ｉの化合物のスルホンアミド加水分解又は開裂によって調製することができる。Ｒがｔｅｒｔ−ブチルであるときには、トリフリック酸及びアニソールを使用することができる。Ｒが−４−メチルフェニルであるときには、ナトリウム／ＮＨ３、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ又はＳｍＩ２を使用することができる。Ｒが−４−ニトロフェニル又は−２，４−ジニトロフェニルであるときには、チオフェノールを使用することができる。構造Ｉの最終化合物は、構造ＩＸの塩化スルホニルを用いた中間体ＶＩＩＩのスルホニル化によって調製することができる。
【０１７７】
ラクトン加水分解とそれに続く逐次酸化／グリニャール付加反応による式Ｉの最終化合物の調製方法（スキーム７）
【０１７８】
【化１７】
2020502069.tif 000019
スキーム７
【０１７９】
式Ｘの中間体は、適切な塩基（例えば、トリメチルアミン）を用いたメタノール中のラクトン加水分解によって調製することができる。次の中間体ＸＩは、第二級ヒドロキシル基からケトンへの酸化によって調製することができる。スワーン酸化条件、ＴＥＭＰＯ酸化を使用することができる。構造Ｉの最終化合物は、Ｒ６がＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである、適切なグリニャール試薬の添加によって調製することができる。
【０１８０】
還元的アミノ化反応による式Ｉの最終化合物の調製方法（スキーム８）
【０１８１】
【化１８】
2020502069.tif 000020
スキーム８
【０１８２】
構造Ｉの最終化合物は、適切なアミン（例えば、ベンジルアミン）を還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）と順次又は同時に添加する還元的アミノ化によって、イミン形成を誘導する薬剤を用いて、又は用いずに、構造ＸＩの中間体から調製することができる。
【０１８３】
化合物例
略語
ＡＩＢＮ        アゾビスイソブチロニトリル
ＡＺＡＤＯ      ２−アザ−アダマンタン−Ｎ−オキシル
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ          デス−マーチンペルヨージナン
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｓａｔ          飽和水溶液
Ｂｏｃ          ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ｈ              時間
ｒ．ｔ．        室温
ｅｑｕｉｖ      当量
ｑｕａｎｔ      定量（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）
ａｑ            水溶液
Ｐｈ            フェニル
ｔｏｌ          トルエン
ｐｙｒ          ピリジン
【０１８４】
一般材料及び方法
分取ＨＰＬＣを、ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムで、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８  ５μｍ  ＯＢＤ、１９ｘ５０ｍｍカラムを用いて行った。分析ＨＰＬＣ−ＭＳを、エレクトロスプレーインターフェース及びＵＶダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフ／質量選択検出器（ＭＳＤ：Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（単一四重極）を用いて行った。ＡＣＥ３Ｃ８（３．０×５０ｍｍ）カラムを用いて０．１％ＴＦＡ水溶液中のアセトニトリルの勾配で３分間及び流量１ｍＬ／ｍｉｎ、又はＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）カラムを用いて１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム中のアセトニトリルの勾配で３分間及び流量１ｍＬ／ｍｉｎの２つの方法で分析を行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ装置を用いて２５℃で記録した。化合物を、ソフトウェアＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ１４．１１．２４．０を用いて命名した。さらに、商品名又は慣用名を、市販出発材料及び試薬に使用した。
【０１８５】
中間体の調製
以下は、式Ｉの化合物の調製に有用な中間体の合成の非限定的例である。
【０１８６】
中間体１
ナトリウムＮ−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０１８７】
【化１９】
2020502069.tif 000021
【０１８８】
水（１．２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９８．９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物に次亜塩素酸ナトリウム（１１〜１４％）（１．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温で６７時間撹拌した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物３６０ｍｇ（５６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２３５［Ｍ−Ｈ］−−Ｎａ。
【０１８９】
ナトリウムＮ−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１）の場合に記述したように中間体２〜１２を調製した。反応時間は一般に４〜４８時間であり、反応をＬＣＭＳで追跡した。
【０１９０】
表１−中間体２〜１３
【表１】
2020502069.tif 000022
【表２】
2020502069.tif 000023
【０１９１】
方法Ｂ
中間体１４
次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９２】
【化２０】
2020502069.tif 000024
【０１９３】
生成物は熱及び光に敏感なので、反応及び後処理を暗所で爆発遮蔽物の後で行った。激しく撹拌したＮａＯＣｌ溶液（１．３９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）（１１〜１４％）に０℃で２−メチルプロパン−２−オール（７）（２５４ｕＬ、２．７０ｍｍｏｌ）と酢酸（１６４ｕＬ、２．８３ｍｍｏｌ）との混合物を一括添加した。反応物を０℃で１５分間激しく撹拌した。反応物を分液漏斗に注いだ。有機相（生成物）を分離し、１０％炭酸カリウム水溶液で連続的に洗浄し、塩化カルシウムを用いて脱水して、生成物約１９０μＬを黄色液体として得た。次のステップに更に精製せずに使用した。
【０１９４】
中間体１５
ナトリウムＮ−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−スルホンアミド
【０１９５】
【化２１】
2020502069.tif 000025
【０１９６】
１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）中の５−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１０９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｕＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で１．５時間暗所で撹拌した。反応物を乾燥させ、所望の生成物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、粗生成物を得た。次のステップに更に精製せずに使用した。反応は定量的収率を与えたと考えられた。ＬＣＭＳｍ／ｚ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋−Ｎａ。
【０１９７】
ナトリウムＮ−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−スルホンアミド（１５）の場合に記述したように中間体１６〜１８を調製した。反応時間は一般に１〜５時間であり、反応をＬＣＭＳで追跡した。
【０１９８】
表２−中間体１６〜１８
【表３】
2020502069.tif 000026
【０１９９】
中間体１９
ナトリウムＮ−クロロ−４−（４，５−ジヒドロオキサゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２００】
【化２２】
2020502069.tif 000027
【０２０１】
ａ）４−（４，５−ジヒドロオキサゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４、７９、８６６８〜８６７７．
メタノール（２ｍＬ）溶液に２−アミノエタノール（０．８３ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。４−シアノベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２４時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）を添加し、沈殿を濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、粗生成物５５６ｍｇ（９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０２】
ｂ）ナトリウムＮ−クロロ−４−（４，５−ジヒドロオキサゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ナトリウムＮ−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドに従って調製した。４−（４，５−ジヒドロオキサゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物９０ｍｇ（４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋−Ｎａ。
【０２０３】
最終化合物の調製
実施例１
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド
【０２０４】
【化２３】
2020502069.tif 000028
【０２０５】
ａ）（１Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−ヒドロキシ−１０−メチル−９−［（４−スルホンアミド）スルホニル］−５−オキサ−９−アザテトラシクロ［５．４．１．０４，１２．０８，１０］ドデカン−６−オン
参考文献：Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８、６、４２９９〜４３１４．
窒素下でイソガリエララクトン（（４Ｒ，７Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−９−エン−２−オン）（４１４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びクロラミン−Ｔ（６６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、トリメチルフェニルアンモニウム三臭化物（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を撹拌下添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をそのまま次のステップに使用した。
【０２０６】
ｂ）Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド
窒素下で（１Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−ヒドロキシ−１０−メチル−９−［（４−スルホンアミド）スルホニル］−５−オキサ−９−アザテトラシクロ［５．４．１．０４，１２．０８，１０］ドデカン−６−オン（７７４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の濃縮反応混合物にＴＨＦ（５ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．３２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタンを反応混合物に添加した。次いで、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ヘプトラン（Ｈｅｐｔｒａｎｅ）２：１）によって精製した。生成物を含む画分を収集し、濃縮した。しかし、完全に純粋な画分はなく、画分は副生物を含んだ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５、［Ｍ−Ｈ］−＝５３３）。濃縮画分をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル５％〜３５％／ＴＦＡ（ａｑ（０．１％））によって精製した。画分を素早く収集し、室温で減圧濃縮した。ジクロロメタンを添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物２００ｍｇ（収率２６％、純度９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２８（ｓ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１５．４４Ｈｚ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、Ｊ＝２．３０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（、１Ｈ、ＮＨ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０７】
以下は、式Ｉの最終化合物の合成の非限定的例である。
【０２０８】
一般的方法
一般的方法Ａ
下記スキーム７には、実施例２〜２０を提供するのに用いた４−Ｎガリエララクトンスルホンアミドの合成の一般的手順を示す。
【０２０９】
【化２４】
2020502069.tif 000029
スキーム７
【０２１０】
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（実施例１）の場合に記述したように実施例２〜２０を調製した。一般に、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２１１】
イソガリエララクトン（１．０当量）及び対応するＮ−クロロスルホンアミド（１．１当量）をアセトニトリルに懸濁させた。次いで、トリメチルフェニルアンモニウム三臭化物（０．１当量）を撹拌下添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をそのまま次のステップに使用した。
【０２１２】
前のステップからの濃縮粗製反応生成物をＴＨＦに窒素雰囲気で溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタンを反応混合物に添加した。次いで、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ヘプトラン（Ｈｅｐｔｒａｎｅ）２：１）によって精製したか又は分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル５％〜３５％／ＴＦＡ（ａｑ（０．１％））によって精製した。
【０２１３】
（各化合物の収率及び分析データ）。
【０２１４】
表４  実施例２〜２０
【表４】
2020502069.tif 000030
【表５】
2020502069.tif 000031
【表６】
2020502069.tif 000032
【表７】
2020502069.tif 000033
【表８】
2020502069.tif 000034
【表９】
2020502069.tif 000035
【表１０】
2020502069.tif 000036
【表１１】
2020502069.tif 000037
【０２１５】
実施例２１
４−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
【０２１６】
【化２５】
2020502069.tif 000038
【０２１７】
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド（１６．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．０４ｍＬ）中で混合し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１８７．７ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。アセトニトリルを反応混合物に添加し、粗生成物をアセトニトリル（勾配５〜３５％で１２分）：ＴＦＡ（ａｑ（０．１％）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物１５ｍｇ（９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１８】
実施例２２
【０２１９】
【化２６】
2020502069.tif 000039
【０２２０】
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
【０２２１】
【化２７】
2020502069.tif 000040
【０２２２】
ａ）４−（ブロモメチル）−Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
四塩化炭素（３ｍＬ）中のＮ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（３０．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を排気し、窒素を数回充填した。次いで、ＮＢＳ（１６．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で２時間加熱還流させた。約７０％転化（２５４ｎｍ）及び幾らかの二臭素化生成物も形成された（約１５％）。反応を停止し、蒸発させた。アセトニトリルを添加し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ２０〜５０／アセトニトリル、ＡＣＥカラム）によって精製した。収集画分をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。混合有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物１０．５ｍｇ（２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０、４４２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２３】
ｂ）Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
４−（ブロモメチル）−Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド（７．３５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．０４ｍＬ）溶液を、ニトロメタン（０．１ｍＬ）中のＡｇＢＦ４（４．２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に窒素下で添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳに従って終了した。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６［Ｍ−Ｈ］−）。ベンジル型アルコールの幾らかも第１ステップで認められた（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８［Ｍ−Ｈ］−）。混合物をほぼ乾燥状態まで濃縮し、メタノール（０．２ｍＬ）、続いてシュウ酸（８．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で窒素下２．５時間撹拌した。アセトニトリルに溶解し、アセトニトリル（勾配５〜４５％で１２分）：ＴＦＡ（ａｑ（０．１％）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物３．２ｍｇ（５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２４】
実施例２３
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド
【０２２５】
【化２８】
2020502069.tif 000041
【０２２６】
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（１２．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ヨウ化メチル（０．ｍＬ、０．０３００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．７９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物１２ｍｇ（９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝３．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２７】
実施例２４
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］プロパン−２−スルホンアミド
４．０ｍｇ（１２％）、３１４［Ｍ−Ｈ］−
【０２２８】
【化２９】
2020502069.tif 000042
【０２２９】
実施例２５
【０２３０】
【化３０】
2020502069.tif 000043
【０２３１】
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−９−メチル−２−オキソ−３−アザトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド
【０２３２】
【化３１】
2020502069.tif 000044
【０２３３】
ａ）メチル（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−３，３ａ−ジヒドロキシ−６−メチル−６−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシラート
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、４Å分子ふるいを含む無水メタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。残留物を濃縮し、減圧乾燥して（８時間）、粗生成物（ＨＰＬＣ純度６７％）を得た。粗生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋ＯＨ＋Ｈ］＋、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３４】
ｂ）メチル（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−３ａ−ヒドロキシ−６−メチル−６−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−３−オキソ−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシラート
メチル（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−３，３ａ−ジヒドロキシ−６−メチル−６−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とデス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（２１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の粗製反応混合物を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）と混合された水（４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。透明溶液は、添加終了近くで濁った。混合物を室温で４時間撹拌した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍＬに取り、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液１５ｍＬ、続いて水１０ｍＬ及び塩水１０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮した。アセトニトリルに溶解し、アセトニトリル（勾配５〜４５％で１２分）：５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ３  ｐＨ１０を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分をすぐに収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物４１ｍｇ（４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋ＯＨ＋Ｈ］＋、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ３９２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３５】
ｃ）Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−９−メチル−２−オキソ−３−アザトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド
メチル（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−３ａ−ヒドロキシ−６−メチル−６−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−３−オキソ−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシラート（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０６ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたフラスコ中で室温で９時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に２４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルに溶解し、アセトニトリル（勾配５〜４５％で１２分）：５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ３  ｐＨ１０を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分をすぐに収集し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、減圧乾燥して（２日間）、標記化合物５．５ｍｇ（１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２１〜１．１８（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３６】
実施例２６
【０２３７】
【化３２】
2020502069.tif 000045
【０２３８】
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−９−メチル−２−オキソ−３−アザトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２スルホンアミド
【０２３９】
【化３３】
2020502069.tif 000046
【０２４０】
ａ）メチル（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−３，３ａ−ジヒドロキシ−６−メチル−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド］−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシラート
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、４Å分子ふるいを含む無水メタノール（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２１３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。残留物を濃縮し、減圧乾燥して（８時間）、粗生成物（ＨＰＬＣ純度８３％）を得た。粗生成物を更に精製せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４１】
ｂ）メチル（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−３ａ−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド］−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシラート
ＫＢｒ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（７．４ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．１ｍＬ）中のメチル（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−３，３ａ−ジヒドロキシ−６−メチル−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド］−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシラート（６５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とＡＺＡＤＯ（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、ＮａＯＣｌ水溶液（１２％Ｃｌ）（２．２３ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３．２ｍＬ）との予混合溶液（１：１．４ｖ／ｖ）を、０℃で６分間滴下した。混合物を２０分間０℃で激しく撹拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（４ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をＴＦＡ（ａｑ）０．１％中のＭｅＣＮ（勾配５〜４５％で１２分）を用いて分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ５  Ｃ８  １００ｘ２１．２ｍｍ）によって精製した。生成物を含む画分を（すぐに）収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物を得て、減圧乾燥して、標記化合物を得た（３７１ｍｇ、収率５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ＝８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．６３〜２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ−Ｈ］−
【０２４２】
ｃ）Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−９−メチル−２−オキソ−３−アザトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２スルホンアミド
メチル（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−３ａ−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニルアミノ］−１，２，７，７ａ−テトラヒドロインデン−４−カルボキシラート（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．０１８ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０４０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたフラスコ中で室温で１０時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に２４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルに溶解し、アセトニトリル（勾配５〜４５％で１２分）：５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ３  ｐＨ１０を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分をすぐに収集し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物２０ｍｇ（３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３９〜１．２９（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４３】
実施例２７
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−３−［（４−シアノフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−アザトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０２４４】
【化３４】
2020502069.tif 000047
【０２４５】
１０．４ｍｇ（４４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４０〜１．３１（ｍ、１Ｈ）。
【０２４６】
実施例２８
【０２４７】
【化３５】
2020502069.tif 000048
【０２４８】
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−４，９−ジメチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０２４９】
【化３６】
2020502069.tif 000049
【０２５０】
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ）−１１−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−３−オキサトリシクロ［５．３．１．０４，１１］ウンデカ−１（１０）−エン−９−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び塩化セリウム（ＩＩＩ）（無水）（１７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で窒素下で混合し、生成した混合物を−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）（４５ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下した。反応混合物を、蓋をしたフラスコ中で室温で２４時間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、生成物バンドを単離し、ＭｅＣＮで抽出し、濾過し、減圧濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物（１．０５ｍｇ、収率１１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２０〜１．１６（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ−Ｈ］−
【０２５１】
生物学的実施例
選択された実施例化合物を、ＳＴＡＴ３ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを含む細胞アッセイでインビトロで評価した。
【０２５２】
実施例化合物の抗ＳＴＡＴ３活性
ＳＴＡＴ３ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ
ガリエララクトンと比較した実施例化合物のＳＴＡＴ３シグナル伝達を阻害する能力を、ＳＴＡＴ３ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイによって評価した。
【０２５３】
化合物の用量反応活性を試験して、ＩＣ５０を８つの異なる用量（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０及び１００μＭ）で３つ組でＳＴＡＴ３レポーター系について測定した。
【０２５４】
手短に述べると、ＳＴＡＴ３レポーター／ＨＥＫ２９３細胞系を、９６ウェル白色プレート中で１６時間培養した。細胞を、化合物で１時間前処理した。次いで、細胞をＩＬ−６で処理して、ＳＴＡＴ３活性化を１６時間誘導した。ルシフェラーゼ活性を測定し、分析した。
【０２５５】
結果を下表５にＩＣ５０値として示す。
【０２５６】
表５−ＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害
【表１２】
2020502069.tif 000050
【０２５７】
表５に見られるように、実施例の幾つかは、ガリエララクトンに比べて効力が増加した。また、表５に見られるように、明瞭な構造活性相関が存在し、ある構造改変は、ＳＴＡＴ３レポーターアッセイにおいて活性のかなりの低下又は全損失を招く（実施例２３及び２４）。これは、ＳＴＡＴ３タンパク質との特異的結合を示している。
【０２５８】
Ｃｙ１がフェニル、ピリジル又はチエニルであり、Ｒ５がパラ位のメチル、塩素又はトリフルオロメチルである化合物は、これらの置換基の存在が効力を高めるように見えるので、特に興味深いことが判明した。上の表１に見られるように、実施例１（Ｒ５＝メチル）は、ＩＣ５０値が親化合物ガリエララクトンよりも低い化合物を与える。Ｒ５がパラ位のメチル、塩素又はトリフルオロメチルである化合物は、したがって、幾つかの実施形態によれば好ましい。こうした実施形態においては、Ｒ１は一般にメチルである。さらに、アルキルスルホンアミド（実施例２３化合物参照）及びＮ置換スルホンアミド（実施例２４化合物参照）は、活性がない又は低いことが判明し、環状置換基の重要性及び窒素が非置換であることの重要性を示唆している。
【０２５９】
ガリエララクトンのスルホンアミド類似体の性質を更に評価し、ＳＴＡＴ３阻害効力の増加が、ＳＴＡＴ３シグナル伝達に依存する癌細胞の増殖の阻害を高めることになることを示すために、ＩＬ−６で刺激されたＬＮＣａＰ前立腺癌細胞を実施例１で処理した。
【０２６０】
表６  ＭＴＴアッセイで測定されたＩＬ−６刺激ＬＮＣａＰ細胞増殖の阻害
【表１３】
2020502069.tif 000051
【０２６１】
実施例１（表６参照）は、ガリエララクトンに比べて、ＩＬ−６で刺激されたＬＮＣａＰ前立腺癌細胞の増殖を阻害する能力が高いことが判明した。この知見は、表１のデータと一致し、新規スルホンアミド類似体がガリエララクトンよりもＳＴＡＴ３依存性ＳＴＡＴ３細胞の増殖を阻止する効力が高いことを更に支持するものである。
【０２６２】
したがって、一実施形態は、ガリエララクトンと同等以上の効力でＳＴＡＴ３受容体の活性を阻害するための、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその好ましい選択物に関する。
【０２６３】
前立腺癌細胞におけるｐＳＴＡＴ３のウエスタンブロット分析
試料を、７．５％プレキャストゲル（Ｍｉｎｉ−ＰＲＯＴＥＡＮ  ＴＧＸ；ＢｉｏＲａｄ）又は８％Ｔｒｉｓ  Ｂｉｓセルフキャストゲル上で分離させた。ゲルをＰＶＤＦ膜にブロットし、５％乳又は５％ＢＳＡでブロックした。膜を、５％乳又は５％ＢＳＡで希釈された一次抗体と一緒に１時間室温で、又は終夜４℃で、ＳＴＡＴ３及びｐＳＴＡＴ３  ｔｙｒ−７０５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に対する抗体と一緒にインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗マウス又は抗ウサギ抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と一緒にインキュベーション後、膜を高感度化学発光試薬（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ又はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）で処理し、続いてＸ線フィルムに曝露し、又はＣｈｅｍｉｄｏｃ  ＸＲＳシステム（ＢｉｏＲａｄ）を用いて可視化した。
【０２６４】
図１に示すように、ＬＮＣａＰ−ＩＬ６細胞のみが活性なｐＳＴＡＴ３を発現する。これは、ＬＮＣａＰ−ＩＬ６がＳＴＡＴ３駆動細胞系であるのに対して、ＬＮＣａＰが非ＳＴＡＴ３駆動細胞系であり、ｐＳＴＡＴ３が増殖の駆動体であることを示している。
【０２６５】
インビボ薬物動態学
薬物動態学的（ＰＫ）研究をＣＤ１マウスで実施して、ガリエララクトン（ＧＬ）及び実施例１の単一経口用量の投与後の血漿曝露を確立した。試料分析はＬＣ−ＭＳ／ＭＳによった。用量溶液を５０ｍＭクエン酸緩衝剤（クエン酸／クエン酸ナトリウムｐＨ４．０）中の５％ＤＭＳＯ中の薬物濃度０．５ｍｇ／ｍＬで調製し、２０ｍＬ／ｋｇ経口経管栄養（１０ｍｇ／ｋｇ）として投与した。
【０２６６】
１０ｍｇ／ｋｇで経口投与後、定量化可能濃度を、少なくとも１匹の動物において各時点から最終８時間の試料まで検出した。Ｔｍａｘは、腸からの急速な吸収を示唆するすべての場合における最初の時点であった。
【０２６７】
表７  インビボ薬物動態学的性質
【表１４】
2020502069.tif 000052
【０２６８】
ＧＬよりも高い曝露が実施例１で測定され、この化合物の生物学的利用能が改善されたことを示唆している（表７）。
【０２６９】
これは、４位のスルホンアミド部分の付加がＳＴＡＴ３阻害効力に影響するだけでなく、薬物様性質をかなり改善することもできることを裏づけている。
【０２７０】
化学的安定性
溶液状態の実施例２０及び２８の化学的安定性を、以下に概説するようにリン酸緩衝液（ＰＢＳ：ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中で３７℃で求めた。
【０２７１】
５０％ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００μＭ原液の４μｌ体積を、ＰＢＳ３９６μｌに添加して、１μＭ試験濃度を得た。試験化合物を、ＰＢＳ中で３７℃で６００ｒｐｍで振盪しながらインキュベートした。インキュベーションを、２倍の体積の冷アセトニトリルを用いてクエンチし（３０、６０及び１２０分）、分析した。試料（０、３０、６０及び１２０分）を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｆｏｃｕｓ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ及びＷａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、粒径１．７μｍ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣを使用して分析した。
【０２７２】
実施例２０はｔ１／２が３４９分であるのに対して、実施例２８のｔ１／２は７８９分を超えることがわかった。
【０２７３】
見てわかるように、メチル基（Ｒ６＝Ｍｅ）の付加は、化学的安定性をかなり増加させる。この認められた効果は、加水分解に対するラクトン環の安定性の増加に起因する可能性が高い。
【図１】
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【国際調査報告】
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