(57)【要約】  本発明は、ＲＯＲγのモデュレーション及びＲＯＲγのモデュレーションに関連する疾患の治療に適した、式（Ｉ）［式中、変数は、本明細書で定義されている］で示される化合物を包含する。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及びそれを含有する医薬製剤を製造する方法も包含する。2020502098.tif 000062
2020502098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化２７】
2020502098.tif 000056
［式中、
Ｒ２’は、Ｈであり、かつ
Ｒ１及びＲ２は、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリニル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル及び２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリルから独立して選択され、
又は
Ｒ２とＲ２’とは、スピロベンゾフラン−３−オン環を形成しており、かつ
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリニル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル及び２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリルから選択され、
ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及びフェニルから独立して選択される１〜２個の基により場合により置換されており、
Ｒ３は、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、
ここで、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２ＮＨＣ１−３アルキルから選択される基により置換されている］
で示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩。
【請求項２】
Ｒ２’が、Ｈであり、かつ
Ｒ１及びＲ２が、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリン−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル、２−及び３−ピリジル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イル及び２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルから独立して選択され、
又は
Ｒ２とＲ２’とが、スピロベンゾフラン−３−オン環を形成していることができ、かつ
Ｒ１が、イソプロピル、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリン−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル、２−及び３−ピリジル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イル及び２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルから選択され、
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及びフェニルから独立して選択される１〜２個の基により場合により置換されており、
Ｒ３が、フェニル、２−及び３−ピリジル並びに２−ピリミジニルから選択され、
ここで、Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３から選択される基により置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩。
【請求項３】
Ｒ２’が、Ｈであり、かつ
Ｒ１及びＲ２が、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリン−５−イル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル、２−ピリジル並びに１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルから独立して選択され、
又は
Ｒ２とＲ２’とが、スピロベンゾフラン−３−オン環を形成していることができ、かつ
Ｒ１が、イソプロピル、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリン−５−イル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル、２−ピリジル並びに１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルから選択され、
ここで、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から独立して選択される１〜２個の基により場合により置換されており、
Ｒ３が、フェニル及び２−ピリジルから選択され、
ここで、Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３から選択される基により置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩。
【請求項４】
Ｒ２’が、Ｈであり、かつ
Ｒ１及びＲ２が、イソプロピル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル並びに２−ピリジルから独立して選択され、
又は
Ｒ２とＲ２’とが、スピロベンゾフラン−３−オン環を形成していることができ、かつ
Ｒ１が、イソプロピル及びフェニルから選択され、
ここで、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＦ３、Ｃｌ及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２個の基により場合により置換されており、
Ｒ３が、フェニル及び２−ピリジルから選択され、
ここで、Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３から選択される基により置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩。
【請求項５】
以下
【表１６】
2020502098.tif 000057
2020502098.tif 000058
2020502098.tif 000059
2020502098.tif 000060
2020502098.tif 000061
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、そのエナンチオマー及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤又は担体とを含む、
医薬組成物。
【請求項７】
患者における自己免疫疾患又はアレルギー性障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む、
方法。
【請求項８】
自己免疫疾患又はアレルギー性障害が、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーシス、ループス腎炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び非Ｘ線撮影性脊椎関節症から選択される、請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＲＯＲγの活性をモデュレーションする新規な化合物及び医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
背景
ＲＯＲγ（レチノイン酸レセプター関連オーファンレセプターガンマ）（「ＲＯＲγｔ」とも呼ばれる）は、ステロイドホルモンレセプタースーパーファミリーに属する転写因子である（Jetten 2006.  Adv. Dev Biol.  16: 313-355にレビューされている）。ＲＯＲγは、Ｔ細胞の分化及びＴｈ１７細胞と呼ばれるＴ細胞の部分集合からのインターロイキン１７（ＩＬ−１７）の分泌に必要とされる転写因子として特定されている（Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133）。慢性炎症性疾患の処置のためのＲＯＲγターゲット療法の使用の理論的根拠は、Ｔｈ１７細胞及びサイトカインＩＬ−１７が乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、多発性硬化症及びクローン病を含む幾つかの自己免疫疾患の病因の開始及び進行に寄与するという新たな証拠に基づいている（Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776にレビューされており、Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536も参照のこと）。乾癬におけるＩＬ−１７及びそのレセプターＩＬ−１７ＲＡに対する中和抗体による近年の臨床試験のアウトカム（Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199；Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189）から、この疾患の病因におけるＩＬ−１７の役割が強調される。したがって、ＲＯＲγの阻害による活性化Ｔｈ１７  Ｔ細胞からのＩＬ−１７分泌の減弱により、同様の治療的利益を提供することができる。
【０００３】
発明の簡単な概要
本発明は、新規な分類のヘテロ芳香族化合物並びにそれ製造するための方法及びそれを使用するための方法を含み、前記化合物は、式（Ｉ）ので示される一般構造を有し、ここで、置換基は、本明細書で定義されたとおりである。
【化１】
2020502098.tif 000003
【０００４】
これらの化合物は、ＲＯＲγに対して強力な阻害活性を示すという点で、自己免疫障害及びアレルギー性障害の処置に有用である。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明の一実施態様では、式Ｉ
【化２】
2020502098.tif 000004
［式中、
Ｒ２’は、Ｈであり、
Ｒ１及びＲ２は、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリニル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル及び２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリルから独立して選択され、
又は
Ｒ２とＲ２’とは、スピロベンゾフラン−３−オン環を形成しており、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリニル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル及び２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリルから選択され、
ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及びフェニルから独立して選択される１〜２個の基により場合により置換されており、
Ｒ３は、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、
ここで、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２ＮＨＣ１−３アルキルから選択される基により置換されている］
で示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩が提供される。
【０００６】
別の実施態様では、
Ｒ２’が、Ｈであり、
Ｒ１及びＲ２が、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリン−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル、２−及び３−ピリジル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イル及び２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルから独立して選択され、
又は
Ｒ２とＲ２’とが、スピロベンゾフラン−３−オン環を形成していることができ、
Ｒ１が、イソプロピル、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリン−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル、２−及び３−ピリジル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イル及び２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルから選択され、
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及びフェニルから独立して選択される１〜２個の基により場合により置換されており、
Ｒ３が、フェニル、２−及び３−ピリジル並びに２−ピリミジニルから選択され、
ここで、Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３から選択される基により置換されている、上記実施態様に記載された式Ｉで示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩が提供される。
【０００７】
別の実施態様では、
Ｒ２’が、Ｈであり、
Ｒ１及びＲ２が、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリン−５−イル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル、２−ピリジル並びに１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルから独立して選択され、
又は
Ｒ２とＲ２’とが、スピロベンゾフラン−３−オン環を形成していることができ、
Ｒ１が、イソプロピル、ベンゾチオフェン−３−イル、イソキノリン−５−イル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル、２−ピリジル並びに１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルから選択され、
ここで、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から独立して選択される１〜２個の基により場合により置換されており、
Ｒ３が、フェニル及び２−ピリジルから選択され、
ここで、Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３から選択される基により置換されている、上記実施態様に記載された式Ｉで示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩が提供される。
【０００８】
別の実施態様では、
Ｒ２’が、Ｈであり、
Ｒ１及びＲ２が、イソプロピル、フェニル、４−及び５−ピラゾリル並びに２−ピリジルから独立して選択され、
又は
Ｒ２とＲ２’とが、スピロベンゾフラン−３−オン環を形成していることができ、
Ｒ１が、イソプロピル及びフェニルから選択され、
ここで、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＦ３、Ｃｌ及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２個の基により場合により置換されており、
Ｒ３が、フェニル及び２−ピリジルから選択され、
ここで、Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３から選択される基により置換されている、上記実施態様に記載された式Ｉで示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩が提供される。
【０００９】
本発明の別の態様では、前述及び以下に記載された治療方法における使用のための、上記実施態様のいずれかに記載の一般式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１０】
表１に、一般的な合成スキーム、実施例及び当技術分野において公知の方法において記載された方法により調製することができる、本発明の代表的な化合物を示す。
【００１１】
【表１】
2020502098.tif 000005
2020502098.tif 000006
2020502098.tif 000007
2020502098.tif 000008
2020502098.tif 000009
【００１２】
一実施態様では、本発明は、上記表１に示された化合物１〜５７、そのエナンチオマー及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１３】
特に断りない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所定の化学式又は名称は、互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）並びにそのラセミ体、並びに異なる割合での別々のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物又はこのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びにその薬学的に許容し得る塩を含む塩及びその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む）、例えば、水和物等を包含する。一部の式（Ｉ）で示される化合物は、２つ以上の互変異性体形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような互変異性体を使用するための方法を含む。
【００１４】
また、本発明の化合物は、それらの同位体ラベルされた形態も含む。本発明の組み合わせの活性剤の同位体ラベルされた形態は、前記活性剤と同一であるが、前記活性剤の１つ以上の原子が天然に通常見出される前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１つ以上の原子により置き換えられているという事実のためである。容易に商業的に入手可能であり、十分に確立された手法に従って本発明の組み合わせの活性剤に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌそれぞれを含む。本発明の組み合わせの活性剤、そのプロドラッグ又は上記言及された同位体及び／もしくは他の原子の他の同位体の１つ以上を含有するいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の範囲内であると企図される。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る誘導体を含む。「薬学的に許容し得る誘導体」は、任意の薬学的に許容し得る塩もしくはエステル又は患者への投与時に本発明に有用な化合物を（直接又は間接的に）提供可能な任意の他の化合物又はその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残基を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的又は化学的に代謝されることができる本発明の任意の化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式（Ｉ）で示されるヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を含む。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を構成することにより修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩の例は、塩基性残基、例えば、アミンの無機酸又は有機酸の塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等を含むが、これらに限定されない。例えば、このような塩は、アセタート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ベシラート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、シトラート、エジシラート、エタンジスルホナート、エストラート、エシラート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコラート、グリコリルアルスニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレアート、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオナート、リンゴ酸塩、マレアート、マンデラート、メタンスルホナート、臭化メチル、メチルニトラート、メチルスルファート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、オキサラート、パモアート、パントテナート、フェニルアセタート、ホスファート／ジホスファート、ポリガラクツロナート、プロピオナート、サリチラート、ステアラート、塩基性酢酸塩、スクシナート、スルファミド、スルファート、タンナート、酒石酸塩、テオクラート、トルエンスルホナート、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインを含む。更なる薬学的に許容し得る塩を、金属、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等由来のカチオンと形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと）。
【００１７】
本発明の薬学的に許容し得る塩を、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般的には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を十分な量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機希釈剤、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル又はそれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
【００１８】
また、例えば、本発明の化合物を精製し又は単離するのに有用な上記言及されたもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
【００１９】
加えて、式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内にある。プロドラッグは、単純な化学変換に基づいて、修飾されて本発明の化合物を生成するように修飾されているような化合物を含む。単純な化学変換は、加水分解、酸化及び還元を含む。特に、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは、上記開示された化合物に変換されることにより、所望の薬理学的効果を付与することができる。
【００２０】
本発明の化合物は、当業者により理解されるであろうように、「化学的に安定である」と企図されるもののみである。例えば、「ダングリング原子価」又は「カルバニオン」を有するであろう過酸化物又は化合物は、本明細書に開示された本発明の方法により企図される化合物ではない。
【００２１】
本出願において上記開示された全ての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は、構造により定義されると理解されたい。
【００２２】
この明細書において、本明細書で使用される全ての用語は、特に断りない限り、当技術分野において公知のその通常の意味で理解されたい。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素を含有する飽和脂肪族炭化水素の一価の基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルであり、「Ｃ１−４アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、構造的に可能である場合かつ特に断りない限り、分岐鎖又は非分岐鎖、環状又は非環状であると理解されたい。他のより具体的な定義は、以下のとおりである。
【００２３】
「Ｃ１−ｎ−アルキル」（式中、ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式で飽和、分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。例えば、Ｃ１−５−アルキルという用語は、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−の基を包含する。
【００２４】
「Ｃ１−ｎ−アルキレン」（式中、ｎは、１〜ｎの整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式で直鎖又は分岐鎖の二価のアルキル基を指す。例えば、Ｃ１−４−アルキレンという用語は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００２５】
「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」（式中、ｎは、３〜ｎの整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わせてのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する環状で飽和の分岐していない炭化水素基を指す。例えば、Ｃ３−７−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されたい。
【００２７】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１つ以上の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより場合により置換されていることができる。Ｎが置換されていない場合には、ＮＨであると理解されたい。ヘテロ原子により、分岐又は非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかが置き換えられていることができることも理解されたい。このような基は、本明細書で上記されたように、オキソ等の基により置換されて、明らかに、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）を生じることができる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単独で又は別の基と組み合わせてのいずれかで、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環基を指し、同基は、芳香族で飽和又は不飽和であることができる第２の５員又は６員の炭素環基に更に縮合されている場合がある。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族で５〜６員の単環式ヘテロアリール又は芳香族で７〜１１員の二環式ヘテロアリールを意味し、ここで、環の少なくとも１つは、芳香族であり、ここで、ヘテロアリール環は、１〜４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含有する。５〜６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的な例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル及びプリニルを含む。７〜１１員のヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的な例は、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル及びベンゾチアゾリルを含む。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、安定な非芳香族で４〜８員の単環式複素環基又は安定な非芳香族で６〜１１員の縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式複素環基を意味する。５〜１１員の複素環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和又は部分不飽和のいずれであることもできる。非芳香族で４〜８員の単環式複素環基の非限定的な例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼピニルを含む。非芳香族で６〜１１員の縮合二環式基の非限定的な例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル及びオクタヒドロベンゾチオフェニルを含む。非芳香族で６〜１１員の架橋二環式基の非限定的な例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル及び３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを含む。非芳香族で６〜１１員のスピロ環式複素環基の非限定的な例は、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル及び７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルを含む。「ヘテロシクリル」という用語は、全ての可能な異性体形態を含むことが意図される。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されたい。「ハロゲン化されている」、「部分的に又は完全にハロゲン化されている」、「部分的に又は完全にフッ素化されている」、「１つ以上のハロゲン原子により置換されている」という定義は、例えば、１つ以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについては、非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３等であろう。
【００３２】
本明細書に記載された各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール又はそれらの類似体は、場合により部分的又は完全にハロゲン化されていると理解されたい。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「窒素」又はＮ及び「硫黄」又はＳは、窒素及び硫黄の任意の酸化形態並びに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基については、特に断りない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを含むと理解されたく、同様に、−Ｓ−Ｒａは、Ｒａがフェニルである場合、フェニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは、０、１又は２である）と表わすことができる。
【００３４】
一般的な合成法
本発明の化合物を、以下に提示される方法及び実施例並びに当業者に公知の方法により調製することができる。ここに記載される方法は、その主題の範囲、クレームされた化合物及び実施例を限定することなく、例示として及び本発明を実施可能にすることを意図している。以下に記載される合成法及び実施例において、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＡは、式Ｉで示される化合物の詳細な説明において上記定義された意味を有するものとする。最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて変動させることができる。他に断りない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件を、当業者により容易に選択することができる。具体的な手順を、以下に示す。以下の合成に使用される中間体は、市販されているか又は当業者に公知の方法により容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高速液体クロマトグラフィー−質量分光（ＨＰＬＣ−ＭＳ）等の従来の方法によりモニターすることができる。中間体及び生成物を、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、調製用ＴＬＣ又は再結晶化を含む、当技術分野で公知の方法により精製することができる。別個のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣを使用してラセミ生成物の分離により得ることができる。
【００３５】
合成例に使用される略語のリスト：
【表２】
2020502098.tif 000010
2020502098.tif 000011
【００３６】
合成例
実施例についての一般的な合成経路を以下に概説する。ほとんどの実施例を、主要な中間体として置換ピロリジンを使用して、一般経路１により合成した。大部分のピロリジン中間体は、２種類の３＋２環付加、続けて、ベンジル基又はメチル基それぞれの脱保護を介してオレフィンから調製した。置換ピロリジンは、ほとんどの場合、カルバマートと反応して、最終生成物として尿素を形成するが、一部の例では、この工程の後にさらなる変換が必要となる。一連のトリアゾール類似体については、一般的な合成経路２に示されたように、並行して合成するために、トリアゾール形成を尿素形成後に行った。
【００３７】
一般的な合成経路１
【化３】
2020502098.tif 000012
一般的な合成経路２
【化４】
2020502098.tif 000013
【００３８】
方法１：中間体Ａの合成
【化５】
2020502098.tif 000014
ＤＭＦ １０mL中のＡ−１（７５０mg、４．９３mmol）、Ａ−２（０．４６mL、７．３９mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１９．７１mmol）の混合物を８５℃で３時間加熱する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をヘプタン中の１０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ａ及びＢを１ＨＮＭＲによる１０：１混合物として生成する。
【００３９】
下記中間体を同様の様式で調製する。
【表３】
2020502098.tif 000015
【００４０】
方法２：中間体Ｄの合成
【化６】
2020502098.tif 000016
ＤＭＦ（１０mL）中のＤ−１（５００mg、３．６７mmol）の懸濁液に、Ａ−２（１．１４mL、１８．３６mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．５３８ｇ、１８．３６mmol）を加える。この反応混合物を８０℃で一晩加熱する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｄ及びＥを生成する。
【００４１】
下記中間体を同様の様式で調製する。
【表４】
2020502098.tif 000017
【００４２】
方法３：中間体Ｉの合成
【化７】
2020502098.tif 000018
水浴中でのＴＨＦ（１０mL）中のＩ−１（５００mg、２．８１mmol）及びＩ−２（０．６２mL、２．８１mmol）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１M、６．７３mL、６．７３mmol）を滴加する。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉを生成する。
【００４３】
下記中間体を同様の様式で調製する。
【表５】
2020502098.tif 000019
2020502098.tif 000020
2020502098.tif 000021
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【００４４】
方法４：中間体ＥＥの合成
【化８】
2020502098.tif 000023
水（１００mL）中のＥＥ−１（１０ｇ、１４４．７９mmol）の撹拌溶液に、ＥＥ−２（１３．７３ｇ、１７３．７５mmol）を０℃で滴加し、この反応混合物を０℃で７時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を真空下で濃縮して、ＥＥ−３を生成する。
【００４５】
ＤＭＦ（６０mL）中のＥＥ−３（１０ｇ、４４．０８mmol）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．１５８ｇ、６６．１２mmol）を室温で加え、ついで、この反応混合物を室温で１時間撹拌する。ＥＥ−４（５．４２２ｇ、４４．０８mmol）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、ついで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＥＥ−５を生成する。
【００４６】
ジオキサン（５mL）中のＥＥ−５（２００mg、０．７４mmol）の撹拌溶液に、ＥＥ−６（１１０mg、０．７４mmol）及びＫ２ＣＯ３（１５４mg、１．１２mmol）を加える。この混合物を２０分間脱気し、ついで、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１mg、０．０７４mmol）を加え、この反応混合物を１００℃で１２時間加熱する。この反応混合物を水でクエンチし、ついで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機物を濃縮し、残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＥＥ−７を生成する。
【００４７】
１，４−ジオキサン（７０mL）中のＥＥ−７（１０ｇ、３４．２３mmol）の撹拌溶液に、ＥＥ−８（６．２３ｇ、３４．２３mmol）及びＫ２ＣＯ３（７．１１ｇ、５１．３４mmol）を加える。この混合物を２０分間脱気し、ついで、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７９ｇ、３．４２mmol）を加え、この反応混合物を１００℃で１２時間加熱する。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機物を濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＥＥを生成する。
【００４８】
方法５：中間体ＦＦの合成
【化９】
2020502098.tif 000024
酢酸銅（１３３mg、０．７３mmol）及び２，２’−ジピリジル（１１４mg、０．７３mmol）の溶液を７０℃に温め、ついで、ＤＣＥ（６mL）中のＦＦ−１（１３８mg、０．６１mmol）、ＦＦ−２（１３１mg、１．５２mmol）及び炭酸ナトリウム（１６２mg、１．５２mmol）の懸濁液に室温で滴加する。この反応混合物を７０℃で一晩加熱する。この後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ついで、ＤＣＭで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＦＦを生成する。
【００４９】
下記中間体を同様の様式で調製する。
【表６】
2020502098.tif 000025
【００５０】
方法６：中間体ＨＨの合成
【化１０】
2020502098.tif 000026
ジオキサン（１５mL）中のＨＨ−１（５００mg、１．７６mmol）、ＨＨ−２（０．８１mL、７．０４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（４４７mg、２．２９mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２６mg、０．０９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１mg、０．０９mmol）及び塩化リチウム（２２４mg、５．２８mmol）の混合物をＡｒでフラッシュし、密封し、ついで、７５℃で１．５時間加熱する。この反応混合物を、珪藻土を通してろ過し、ついで、ＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液を濃縮し、ついで、ヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＨＨを生成する。
【００５１】
方法７：中間体ＩＩの合成
【化１１】
2020502098.tif 000027
ＤＣＭ（１２ml）中のＩＩ−１（３２０mg、１．６８mmol）の激しく撹拌した溶液に、ＩＩ−２（０．１９ml、２．１mmol）及び塩基性Ａｌ２Ｏ３（５．１ｇ）を加える。この混合物をマイクロ波反応器中において１００℃で２６分間加熱する。この反応混合物をろ過し、固体残留物をＤＣＭで洗浄する。ろ液を濃縮して、淡黄色の油状物を与える。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＩＩを与える。
【００５２】
方法８：中間体ＪＪの合成
【化１２】
2020502098.tif 000028
エタノール（１０ml）中のＩＩ−１（６００mg、３．１５mmol）の撹拌溶液に、ＪＪ−１（３３５mg、３．１５mmol）及びピペリジン（０．０３１ml、０．３１５mmol）をＲＴで加える。この反応混合物を６５℃で３時間撹拌する。ついで、この反応混合物を冷却する。沈殿物をろ過により回収し、ＥｔＯＨ及びＭＴＢＥで洗浄して、中間体ＪＪを与える。
【００５３】
方法９：中間体ＫＫの合成
【化１３】
2020502098.tif 000029
トルエン（６mL）中のＩ（７５２mg、２．６２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．０１５mL）及びＫＫ−１（１．６１mL、６．２９mmol）を加える。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ついで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＫＫを生成する。
【００５４】
下記中間体を同様の様式で調製する。
【表７】
2020502098.tif 000030
2020502098.tif 000031
2020502098.tif 000032
【００５５】
方法１０：中間体ＢＢＢの合成
【化１４】
2020502098.tif 000033
０℃でのＴＨＦ（１２mL）中のＫ（３６７mg、１．３９mmol）及びＢＢＢ−１（１５６．４mg、２．０８mmol）の懸濁液に、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／エチルベンゼン／ヘプタン中の２M、３．１２mL、６．２５mmol）を加える。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、ついで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＢＢＢを生成する。
【００５６】
下記中間体を同様の様式で調製する。
【表８】
2020502098.tif 000034
2020502098.tif 000035
【００５７】
方法１１：中間体ＬＬＬの合成
【化１５】
2020502098.tif 000036
０℃でのＤＭＦ（５０mL）中のＬＬＬ−１（４ｇ、１６．９７mmol）の溶液に、ピリジン（５．４９mL、６７．８７mmol）を加え、続けて、ＬＬＬ−２（２．３５mL、１８．６７mmol）を滴加する。この反応混合物を０℃で１時間撹拌する。この後、この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＬＬＬを生成する。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
下記中間体を同様の様式で合成する。
【表９】
2020502098.tif 000037
【００５９】
方法１２：実施例１の合成
【化１６】
2020502098.tif 000038
ＤＭＳＯ １ml中のＱＱＱ（５０mg、０．２２mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．０６mL、０．４５mmol）、続けて、ＬＬＬ（７５mg、０．２４mmol）を加える。この混合物を６０℃で２時間加熱する。この反応混合物を調製用ＨＰＬＣで精製して、実施例１を与える。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
方法１３：実施例４８の合成
【化１７】
2020502098.tif 000039
ＤＣＥ（１０mL）中のＫＫ（９０７mg、２．１６mmol）の溶液に、ＲＲＲ（０．７１mL、６．４８mmol）を加え、この反応混合物を８０℃で３時間加熱する。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、シリカゲル上にロードし、ついで、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（ＮＨ３を含む）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＳＳＳを生成する。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１０２９４０−０４５、１０２９４０−０４７。
【００６１】
ＤＭＳＯ（２．５mL）中のＳＳＳ（１８８mg、０．５７mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．２４mL、１．７１mmol）及びＬＬＬ（２１９mg、０．６９mmol）を加える。この反応混合物を６０℃で１時間加熱する。この後、この反応混合物を水でクエンチし、ついで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例４８を生成する。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
下記実施例を同様の様式で合成する。
実施例４、５、７、８、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２４、３２、４３、４５、４６、４８、４９、５３、５４及び５５。
【００６３】
方法：化合物１６Ａのキラル分離
【化１８】
2020502098.tif 000040
ChiralPak IC、２１×２５０mm、３０％（１：１：１  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ｉＰＡ）：ＣＯ２、９０ml/分、１２０bar、３５℃
【００６４】
化合物１６Ｃの絶対配置を振動円二色性（ＶＣＤ）実験により、１Ｒ，２Ｓ−エナンチオマーと決定した。
【００６５】
全てのＶＣＤ測定をChiralIR分光計（BioTools, FL, USA）で行った。サンプル（実施例１６Ｃ）をＣＤＣｌ３溶液に濃度３０mg/mLで溶解した。スペクトルを経路長２００μmのセルにおいて４時間収集した。最終的なＶＣＤスペクトルを同じ条件で測定された溶媒スペクトル（ＣＤＣｌ３）を差し引くことにより補正した。実験的ＶＣＤから、１Ｒ，２Ｓ−エナンチオマーとよく一致している。
【００６６】
方法１４：実施例２８の合成
【化１９】
2020502098.tif 000041
純粋なＲＲＲ（３mL）中のＢＢＢ（３１５mg、０．９８mmol）の溶液をマイクロ波反応器中において１７０℃で３０分間加熱する。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、シリカゲル上にロードし、ついで、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（ＮＨ３を含む）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＴＴＴを生成する。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１０２９４０−０６４。
【００６７】
実施例２８は、方法１３の工程２と同様の様式で合成する。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
下記実施例を同様の様式で合成する。
実施例６、９、１９、２３、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３８、３９、４１、４２、５６及び５７。
【００６９】
方法１５：実施例５０の合成
【化２０】
2020502098.tif 000042
ジオキサン（１．５mL）中の実施例４８（１００mg、０．１８mmol）、ＦＦ−２（４６．４mg、０．５４mmol）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２M、０．２７mL、０．５４mmol）の溶液に、ＵＵＵ（２５．５mg、０．０３６mmol）を加える。この反応混合物をＡｒでパージし、ついで、密封し、１３０℃で１．５時間加熱する。この後、この反応混合物を水でクエンチし、ついで、ＥＡで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物を予備的ＨＰＬＣにより精製して、実施例５０を生成する。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例５４（下記化合物）を同様の様式で合成した。
【表１０】
2020502098.tif 000043
【００７１】
方法１６：中間体ＶＶＶの合成
【化２１】
2020502098.tif 000044
ジオキサン（２mL）中のＶＶＶ−１（１００mg、０．３１mmol）及びＶＶＶ−３（５４．７mg、０．３４mmol）の混合物を６０℃で１時間加熱し、ついで、ＶＶＶ−２（３１mg、０．３１mmol）を加え、この反応混合物を１１０℃で一晩加熱する。この反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、ＶＶＶ−４を与える。
【００７２】
ＤＣＭ（１．５mL）中のＶＶＶ−４（４４mg、０．１１mmol）の溶液に、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（０．２８mL、１．１mmol）を加える。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮して、ＶＶＶを生成する。
【００７３】
方法１７：中間体ＷＷＷの合成
【化２２】
2020502098.tif 000045
ＤＭＦ（１．５mL）中のＷＷＷ−１（１００mg、０．３１mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４６mg、０．３８mmol）、ＴＥＡ（０．１７mL、１．２３mmol）及びＷＷＷ−２（７３mg、０．９２mmol）を加える。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＷＷＷ−３を生成する。これを精製せずに使用する。
【００７４】
ＴＨＦ（３mL）中のＷＷＷ−３（１００mg、０．３１mmol）の溶液に、ローソン試薬（９３mg、０．２３mmol）を加え、この反応混合物を８０℃で４．５時間加熱する。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、ＷＷＷ−４を与える。
【００７５】
ＷＷＷ−４（４２mg、０．１２mmol）及びＷＷＷ−５（２０mg、０．１２mmol）をＥｔＯＨ（１mL）中で混合し、この混合物を週末にわたって８０℃で加熱する。更に、ＣＫ−５（４０mg、０．２４mmol）を加え、続けて、ピリジン（０．０３mL）を加え、この反応混合物を８０℃で一晩加熱する。この反応混合物を濃縮し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、ＷＷＷ−６を与える。
【００７６】
ＤＣＭ（１mL）中のＷＷＷ−６（１２mg、０．０３mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４N、０．０７４mL、０．３mmol）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物を濃縮して、中間体ＷＷＷを与える。
【００７７】
方法１８：実施例１３の合成
【化２３】
2020502098.tif 000046
実施例１３を方法１３の工程２と同様の様式で合成する。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１５．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【００７８】
方法１９：実施例２２の合成
【化２４】
2020502098.tif 000047
ＸＸＸ−１（２００mg、０．６８６mmol）、ＸＸＸ−２（１２４．２mg、１．０３０mmol）及びＨＡＴＵ（２８７mg、０．７５５mmol）の混合物に、ＤＭＦ（８mL）及びＤＩＥＡ（０．３６mL、２．０５９mmol）を加える。この反応混合物をｒｔで３時間撹拌する。この溶液に、ＸＸＸ−３（１１３．９mg、１．０３０mmol）及びＡｃＯＨ（３９３．３uL、１０当量）を加える。この反応混合物を８０℃に加熱し、更に３時間撹拌する。この溶液を濃縮し、精製して、ＸＸＸ−４を与える。
【００７９】
ＸＸＸ−４（１５０mg、０．３７８mmol）をＤＣＭ（８mL）中に溶解させ、得られた溶液にジオキサン中の４N ＨＣｌ（０．５mL）を加える。この溶液をｒｔで１時間撹拌する。この溶液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、ＸＸＸ−５を与える。
【００８０】
実施例２２を方法１３の工程２と同様の様式で合成する。
【００８１】
方法２０：実施例２１、３６及び４２の合成
【化２５】
2020502098.tif 000048
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中のＸＸＸ−１（９．３００ｇ、３１．９mmol）の溶液に、鉱油中のＮａＨ（６０％、２．５５３ｇ、６３．８mmol）を加え、この懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、ついで、ＭｅＩ（６mL、９５．８mmol）を加え、１時間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜３０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＹＹＹ−１を与える。
【００８２】
ＤＣＭ（１００ml）中のＹＹＹ−１（９．５ｇ、３１．１mmol）の溶液に、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（３８．９mL、１５５．６mmol）を加え、この反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮して、ＹＹＹ−２を得る。
【００８３】
ジメチルスルホキシド（５０．０００mL）中のＹＹＹ−２（７．５ｇ、３１．０mmol）に、トリエチルアミン（１３mL、９３．１mmol）及びＬＬＬ（９．９ｇ、３１．０mmol）を加える。この反応混合物を加熱し、６０℃で１時間撹拌する。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、水、ついで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物を、１００％ ＥｔＯＡｃ、ついで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜５％）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、ＹＹＹ−３を得る。
【００８４】
ＭｅＯＨ（６０．０００mL）中のＹＹＹ−３（８．５ｇ、１９．７mmol）の溶液に、３N ＮａＯＨ水溶液（２６．３mL、７９mmol）を加え、得られた溶液をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、ついで、水で希釈し、１N ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを約１に調節し、ついで、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＹＹＹ−４を得る。
【００８５】
ＹＹＹ−４（４０mg、０．０９６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１mL）に溶解させる。ＨＡＴＵ（４０．３mg、０．１０６mmol）を加え、この混合物を撹拌して、溶液を得る。得られた溶液に、シクロプロパンカルボキシミド塩酸塩（１７．４mg、１４４μmol）、続けて、ジイソプロピルアミン（５１．８３０μL、０．２８８mmol）を加える。ついで、この混合物をｒｔで３時間振とうする。
【００８６】
ＤＭＡ（０．５mL）中のｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１８mg、１４４μmol）の溶液を加え、続けて、酢酸（５５μL、０．９６０mmol）を加える。この混合物を８０℃で３時間振とうする。この反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例３６を得る。
【００８７】
ＹＹＹ−４（４０mg、０．０９６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）に溶解させる。ＨＡＴＵ（４０．３mg、０．１０６mmol）を加え、この混合物を撹拌して溶液を得る。得られた溶液に、２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（１７．７mg、１４４μmol）、続けて、ジイソプロピルアミン（５１．８３０μL、０．２８８mmol）を加える。ついで、この混合物をｒｔで３時間振とうする。
【００８８】
ＤＭＡ（０．５mL）中のｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１８mg、１４４μmol）の溶液を加え、続けて、酢酸（５５μL、０．９６０mmol）を加える。この混合物を８０℃で３時間振とうする。この反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例４２を得る。
【００８９】
ＹＹＹ−４（４０mg、０．０９６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）に溶解させる。ＨＡＴＵ（４０．３mg、０．１０６mmol）を加え、この混合物を撹拌して、溶液を得る。得られた溶液に、２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（１７．７mg、１４４μmol）、続けて、ジイソプロピルアミン（５１．８３０μl、０．２８８mmol）を加える。ついで、この混合物をｒｔで３時間振とうする。
【００９０】
ＤＭＡ（０．５mL）中のシクロプロピルヒドラジン（１０．４mg、１４４μmol）の溶液を加え、続けて、酢酸（５５μL、０．９６０mmol）を加える。この混合物を８０℃で３時間振とうする。この反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例２１を得る。
【００９１】
方法２１：実施例２の合成
【化２６】
2020502098.tif 000049
ジクロロメタン（３２．５mL）中のＱＱＱ（１．３ｇ、５．８mmol）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（３２．５００ml）、続けて、ホスゲン（トルエン中の２０％）（７．７ml、１４．６mmol）を加えた。この混合物を４０分間撹拌し、その後、水で希釈した。層を分離し、有機物を濃縮して、trans−３，４−ジフェニルピロリジン−１−カルボニルクロリドを与えた。これを更に精製することなく直接使用した。
【００９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．８mL）中のＺＺＺ（４２mg、０．１４７mmol）の溶液に、ＭＭＭ（５２．２mg、２２０μmol）、続けて、ジイソプロピルエチルアミン（１０６μL、０．５８８mmol）を加える。この混合物を室温で一晩振とうし、ついで、逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、実施例２を得る。
【００９３】
実施例３を実施例２について記載されたのと同じ方法で調製する。
【００９４】
生物活性の評価
本発明の化合物は、ＲＯＲγ（レチノイド酸レセプター関連オーファンレセプターγ）のモデュレーターとしての活性を有する。
【００９５】
レポーター遺伝子アッセイ（ＲＧＡ）
ルシフェラーゼレポーターのＲＯＲγトランス活性化を阻害する試験化合物の能力を定量するために、核レセプタートランス活性化アッセイを行う。同様のアッセイは、Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536に記載されている。この系では、２つのプラスミド（ｐＧＬ４．３，ｌｕｃ２Ｐ／ＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ及びｐＢＩＮＤ，Ｇａｌ４ＤＢＤ  ｈＲＯＲＣ  ＬＢＤ１−３）で同時トランスフェクションされた、一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ  ２９３細胞を使用する。陽性対照を両方のプラスミドで同時一過性にトランスフェクションし、陰性対照は、ｐＧＬ４．３プロモーター配列を含有する。アッセイを３８４ウェルプレートにおいて構築し、ここで、一過性にトランスフェクションされた細胞及び変動する濃度での試験化合物を２０〜２４時間インキュベーションする。翌日、アッセイプレートを取り出し、ＲＴで２０〜３０分間平衡化する。Bright-Glo（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、ルシフェラーゼ産生を検出する。Bright GLO検出試薬の添加後、プレートをＲＴで２０分間インキュベーションする。このプレートをEnvisionプラレートリーダーで読み取って、ルミネッセンスシグナルを測定する。ＲＬＵシグナルを対照ウェル及びブランクウェルに対してＰＯＣに変換する。
【００９６】
細胞播種培地：
RPMI 1640-Invitrogen #11875135、２．５％ FBS-Invitrogen # 26140、１×ペニシリン−ストレプトマイシン−Gibco # 15140
【００９７】
化合物希釈バッファー：
１×ＨＢＳＳ−Invitrogen #14025126
【００９８】
アッセイプレート：Greiner #781080-020
【００９９】
Bright Glo Luciferaseアッセイシステム：Promega #E2620
キットに提供されている溶解バッファーを解凍し、溶解バッファー １００mLを基質粉末に加える。
【０１００】
表２に、本発明の化合物を上記アッセイで試験した際に得られた結果を示し、この結果から、ＲＯＲγのモデュレーターとしてのそれらの活性が実証されている。
【表１１】
2020502098.tif 000050
【０１０１】
分析法
ＲＰ−ＨＰＬＣ精製法では、０．１％ ギ酸又は０．１％ ＴＦＡを含有する水中の０〜１００％のいずれかのアセトニトリルを使用し、下記カラムのうちの１つを使用した：
ａ）Waters Sunfire OBD  Ｃ１８  ５μM  ３０×１５０mmカラム
ｂ）Waters XBridge OBD  Ｃ１８  ５μM  ３０×１５０mmカラム
ｃ）Waters ODB  Ｃ８  ５μM  １９×１５０mmカラム
ｄ）Waters Atlantis ODB  Ｃ１８  ５μM  １９×５０mmカラム
ｅ）Waters Atlantis T3 OBD  ５μM  ３０×１００mmカラム
ｆ）Phenomenex Gemini Axia  Ｃ１８  ５μM  ３０×１００mmカラム
【０１０２】
ＵＰＬＣ／ＭＳ法：
分析用ＵＰＬＣ／ＭＳ分析法Ａ：
カラム：Waters CSH  ２．１×５０mm  Ｃ１８  １．７umカラム
勾配：
【表１２】
2020502098.tif 000051
【０１０３】
分析用ＬＣ／ＭＳ分析法Ｂ：
カラム：Waters BEH  ２．１×５０mm  Ｃ１８  １．７umカラム
勾配：
【表１３】
2020502098.tif 000052
【０１０４】
分析用ＬＣ／ＭＳ分析法Ｃ：
カラム：Waters BEH  ２．１×５０mm  Ｃ１８  １．７umカラム
勾配：
【表１４】
2020502098.tif 000053
【０１０５】
表３に、保持時間、ｍ／ｚ及び化合物１〜５７に使用されたＬＣ／ＭＳ法を示す。
【表１５】
2020502098.tif 000054
2020502098.tif 000055
【０１０６】
治療的使用方法
それらの生物学的特性に基づいて、本発明の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及び全ての上記形態の塩は、それらがＲＯＲγに対して良好なモデュラトリー効果を示すという点で、自己免疫障害及びアレルギー障害を処置するのに適している。
【０１０７】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩並びに全ての互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物を対象とし、これらは、ＲＯＲγモデュレーターの活性が治療上有益である疾患及び／又は状態（自己免疫障害又はアレルギー障害の処置を含むが、これらに限定されない）の処置に有用である。
【０１０８】
本発明の化合物により処置することができるこのような障害は、例えば、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーシス、ループス腎炎、全身性強皮症、血管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、Ｉ型糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、アテローム硬化症、ブドウ膜炎及び非Ｘ線撮影性脊椎関節症を含む。
【０１０９】
したがって、本明細書に記載された実施態様のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群、限局性分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧症、肺動脈性高血圧症、コンヌ症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室硬直及び線維症、左心室フィリング異常、動脈硬化、アテローム硬化症並びに原発性又は二次性高アルドステロン症、副腎過形成並びに原発性及び二次性高アルドステロン症に関連する心血管疾患を含む。
【０１１０】
治療的使用のために、本発明の化合物を、任意の従来の医薬剤形の医薬組成物により、任意の従来の様式で投与することができる。従来の剤形は、典型的には、選択された特定の剤形に適した薬学的に許容し得る担体を含む。投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入を含む、これらに限定されない。好ましい投与様式は、経口及び静脈内である。
【０１１１】
本発明の化合物を、単独で又は阻害剤の安定性を向上させ、特定の実施態様においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散の向上を提供し、阻害活性を増大させ、補助療法を提供するなど補助剤（他の有効成分を含む）と組み合わせて投与することができる。一実施態様では、例えば、本発明の複数の化合物を投与することができる。有利に、このような併用療法では、より低い用量の従来の治療剤が利用されるため、これらの薬剤が単独療法として使用される場合に生じる可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物を、従来の治療剤又は他の補助剤と物理的に組み合わせて、単一の医薬組成物にすることができる。有利に、ついで、化合物を、単一の剤形で共に投与することができる。一部の実施態様では、このような化合物の組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約２０％（w/w） 式（Ｉ）で示される化合物又はその組み合わせを含有する。本発明の化合物の最適パーセント（w/w）は、変化する場合があり、当業者の範囲内にある。あるいは、本発明の化合物及び従来の治療剤又は他の補助剤を、別々に（連続的に又は平行してのいずれかで）投与することができる。別々の投与は、投薬計画におけるより高い柔軟性を可能にする。
【０１１２】
上記言及されたように、本発明の化合物の剤形は、当業者に公知であり、その剤形に適した、薬学的に許容し得る担体及び補助剤を含むことができる。これらの担体及び補助剤は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、バッファー物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質を含む。好ましい剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液体、溶液、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な散剤、顆粒剤、坐剤及び経皮パッチを含む。このような剤形を調製するための方法は公知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。本発明の化合物についての用量レベル及び必要条件は、特定の患者に適した利用可能な方法及び技術から、当業者により選択することができる。一部の実施態様では、用量レベルは、７０kg 患者について約１〜１０００mg/用量の範囲である。１日１回の用量で十分な場合もあるが、最大１日５回の用量を与える場合がある。経口用量では、最高２０００mg/日を必要とする場合がある。当業者が理解するであろうように、特定の因子に応じて、より低い又はより高い用量を必要とする場合がある。例えば、特定の用量及び処置計画は、患者の健康全般プロファイル、患者の障害の重症度及び経過又はその性質並びに処置する医師の判断等の要因により決まる。
【国際調査報告】
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