(57)【要約】  本発明は、一般に、実質的に純粋なカンナビジオール、安定なカンナビノイド医薬製剤、及びこれらの使用の方法を対象とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラダー−ウィリー症候群を治療する方法であって、
カンナビジオール；並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
カンナビジオールが、９８％より高い純度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ビヒクルが中鎖グリセリドである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
中鎖グリセリドが、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルである、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
アルファ−トコフェロールをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ビヒクルがゴマ油である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ビヒクルが、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及び水の組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
アルファ−トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
製剤が、
約８％〜約３１％ｗ／ｗのカンナビジオール；並びに
約６０％〜約９０％ｗ／ｗの脂質からなるビヒクル、又は約４０％〜約６０％ｗ／ｗのエタノール、約１％〜約５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール、約５％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール及び約２０％〜約４０％ｗ／ｗの水の組合せからなるビヒクル
を含み、ここでｗ／ｗが、製剤の重量に対する重量を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
カンナビジオールが、約１０％ｗ／ｗの濃度であり、ビヒクルが、約８９％ｗ／ｗの濃度のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
カンナビジオールが、約３１％ｗ／ｗの濃度であり、ビヒクルが、約６８％ｗ／ｗの濃度のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
カンナビジオールが、約１１％ｗ／ｗの濃度であり、ビヒクルが、約８０％ｗ／ｗの濃度のゴマ油である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１３】
カンナビジオールが、約８．８％ｗ／ｗの濃度であり、ビヒクルが、約５０％ｗ／ｗの濃度のエタノール、約３％ｗ／ｗの濃度のポリエチレングリコール、約７．５％ｗ／ｗの濃度のプロピレングリコール及び約３０％ｗ／ｗの濃度の水の組合せである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１４】
有効量が、１日当たり１キログラム当たり約０．５〜約１００ミリグラムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
有効量が、１日当たり１キログラム当たり約１０〜約４０ミリグラムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
プラダー−ウィリー症候群の１つ以上の症状を治療する方法であって、
カンナビジオール；並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
プラダー−ウィリー症候群の症状が、過食症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
幼児痙攣を治療する方法であって、
カンナビジオール；並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
経口医薬製剤の投与の前に、ビガバトリン又は副腎皮質刺激ホルモンが患者に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
小児欠神てんかんを治療する方法であって、
実質的に純粋なカンナビジオール；並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
カンナビジオールが、９８％より高い純度を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
カンナビジオールが合成カンナビジオールである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１７年４月２７日に出願された米国特許出願第１５／４９９，１７８号、２０１６年８月３１日に出願された米国特許出願第１５／２５３，０１０号、２０１６年５月２７日に出願された米国特許出願第１５／１６６，４７６号、２０１５年７月３１日に出願された米国特許出願第１４／８１５，９３６号、２０１５年５月２８日に出願された米国特許出願第１４／７２４，３５１号、並びに２０１４年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／００４，４９５号及び２０１５年４月２９日に出願された同第６２／１５４，６６０号に対する優先権を主張する。各出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、実質的に純粋なカンナビジオール、安定なカンナビノイド医薬製剤、及びこれらの使用の方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドは、大麻の花によって生成される化学物質である。カンナビノイドは、ヒトにおいて内因性化合物を模倣する。
【０００４】
カンナビノイドとしては、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−デルタ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アナンダミド（ａｍａｎｄａｍｉｄｅ）、ナビロン、並びにこれらの酸及び類似体が挙げられる。現在、実験室において多くのカンナビノイドを合成することが可能であり、これによって、該化合物の抽出のために大麻を成長させる必要を排除している。
【０００５】
１種のカンナビノイド、カンナビジオール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−ｐ−メンタ−１，８−ジエン−３−イル−５−ペンチルレゾルシノールは、非精神活性であり、多数の疾患及び障害を処置することに有望性を示してきた。合成カンナビジオールは、自然発生型カンナビジオールと同じ構造を有する。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
市販のカンナビジオールは、通常、デルタ９−テトラヒドロカンナビノールが混入している。デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、米国麻薬取締局によって指定薬物Ｉとして規制されているため、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの存在は問題になる可能性がある。指定番号が大きければ大きいほど、患者はより容易なカンナビジオール治療の利用が可能である。さらに、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは幻覚剤であり、カンナビジオールを受けている患者は、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール異物のこの望ましくない副作用を回避したいと願っている。そのため、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有しない実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールが必要である。
【０００８】
カンナビノイドは、カンナビジオールを含めて、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性痙攣、ウエスト症候群、難治性幼児痙攣、幼児痙攣、概要結節性硬化症、脳腫瘍、ニューロパチー性疼痛、大麻使用障害、外傷後ストレス障害、不安、初期精神病、アルツハイマー病、自閉症、並びにオピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン及びニコチンからの禁断症状の治療のような疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の症状の治療に適当であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、新たな安定なカンナビノイド製剤が必要である。その上、実質的に純粋なカンナビジオールが必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、プラダー−ウィリー症候群を治療する方法であって、
カンナビジオール；
脂質からなる又は水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法を対象とする。
【００１１】
別の態様において、カンナビジオールは、９８％より高い純度を有する。
【００１２】
別の態様において、ビヒクルは、中鎖グリセリド、好ましくはトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルである。
【００１３】
別の態様において、ビヒクルは、ゴマ油である。
【００１４】
別の態様において、本発明の経口医薬製剤は、アルファ−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、メチルパラベン、プロピルパラベン及びこれらの組合せからなる群から選択される抗酸化剤又は保存料をさらに含む。
【００１５】
別の態様において、本発明の経口医薬製剤は、
約８％〜約３１％ｗ／ｗのカンナビジオール；並びに
約６０％〜約９０％ｗ／ｗの脂質からなるビヒクル又は約４０％〜約６０％ｗ／ｗのエタノール、約１％〜約５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール、約５％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール及び約２０％〜約４０％ｗ／ｗの水の組合せ
を含む。
【００１６】
別の態様において、本発明の経口医薬製剤は、約１０％ｗ／ｗの濃度のカンナビジオール及び約８９％ｗ／ｗの濃度のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルを含む。
【００１７】
別の態様において、本発明の経口医薬製剤は、約３１％ｗ／ｗの濃度のカンナビジオール及び約６８％ｗ／ｗの濃度のトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルを含む。
【００１８】
別の態様において、本発明の経口医薬製剤は、約１１％ｗ／ｗの濃度のカンナビジオールを含み、ビヒクルは約８０％ｗ／ｗの濃度のゴマ油である。
【００１９】
別の態様において、本発明の経口医薬製剤は、約８．８％ｗ／ｗの濃度のカンナビジオール、並びに約５０％ｗ／ｗの濃度のエタノール、約３％ｗ／ｗの濃度のポリエチレングリコール、約７．５％ｗ／ｗの濃度のプロピレングリコール及び約３０％ｗ／ｗの濃度の水の組合せを含む。
【００２０】
別の態様において、本発明の経口医薬製剤の有効量は、１日当たり１キログラム当たり約０．５〜約１００ミリグラム、又は１日当たり１キログラム当たり約１０〜約４０ミリグラムである。
【００２１】
別の態様において、本発明は、プラダー−ウィリー症候群の１つ以上の症状を治療する方法であって、
カンナビジオール；
脂質からなる又は水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法を対象とする。
【００２２】
好ましい態様において、プラダー−ウィリー症候群の１つ以上の症状は、過食症である。
【００２３】
別の態様において、本発明は、幼児痙攣を治療する方法であって、
カンナビジオール；並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む有効量の経口医薬製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２４】
好ましい態様において、本発明の経口医薬製剤の投与の前に、ビガバトリン又は副腎皮質刺激ホルモンが患者に投与される。
【００２５】
別の態様において、本発明は、小児欠神てんかんを治療する方法であって、
実質的に純粋な、好ましくは９８％より高い純度を有するカンナビジオール及び／又は合成のカンナビジオール；並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例７で詳述した研究からの結果を示し、ニューロパチー性疼痛の治療について、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を例示する図である。
【図２】実施例８で詳述した研究からの結果を示し、ニューロパチー性疼痛の治療についてＴＨＣ製剤を上回る、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を例示する図である。
【図３−１】実施例８で詳述した研究からのさらなる結果を示し、ニューロパチー性疼痛の治療についてＴＨＣ製剤を上回る、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の用量依存の利点を例示する図である。
【図３−２】実施例８で詳述した研究からのさらなる結果を示し、ニューロパチー性疼痛の治療についてＴＨＣ製剤を上回る、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の用量依存の利点を例示する図である。
【図３−３】実施例８で詳述した研究からのさらなる結果を示し、ニューロパチー性疼痛の治療についてＴＨＣ製剤を上回る、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の用量依存の利点を例示する図である。
【図４】実施例８で詳述した研究からのさらなる結果を示し、ニューロパチー性疼痛の治療のための、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオール製剤及びＴＨＣ製剤の投与の相乗的結果を例示する図である。
【図５】実施例９で詳述した研究からの結果を示し、ニューロパチー性疼痛の治療のためのＴＨＣ製剤にとっての、より高い比の実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールの投与の利点を例示する図である。
【図６】実施例１０で詳述した研究からの結果を示し、ニューロパチー性疼痛の治療のための、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を例示する図である。
【図７】実施例１４で詳述した研究からの結果を示し、多形神経膠芽腫の治療のための、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を例示する図である。
【図８】実施例１５で詳述した研究からの結果を示し、多形神経膠芽腫の治療のための、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を例示する図である。
【図９】実施例１７で詳述した研究からの結果を示し、摂食条件における対象への経口カンナビジオール溶液の投与の利点を例示する図である。パネルＡは、時間と対比した平均カンナビジオール濃度を示す。パネルＢは、時間と対比した平均カンナビジオール濃度の自然対数を示す。
【図１０】実施例１７で詳述した研究からの結果を示し、摂食条件における対象への経口カンナビジオール溶液の投与の利点を例示する図である。パネルＡは、時間と対比した平均７−ＯＨ−カンナビジオール濃度を示す。パネルＢは、時間と対比した平均７−ＯＨ−カンナビジオール濃度の自然対数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
上記に示されている通り、出願人は、アルコールの有無における安定な製剤を創出した（実施例１及び３を参照されたい。）。アルコール不含製剤は、小児への投与に殊に適当である。さらに、アルコール不含製剤は、薬物及びアルコール中毒からの回復時の患者に殊に適当である。
【００２８】
加えて、出願人は、安定な脂質製剤を創出した（実施例５を参照されたい。）。これらの製剤は、予想外にも、貯蔵中でも安定であった（実施例６を参照されたい。）。
【００２９】
さらに、出願人は、予想外にも、実質的に純粋なカンナビジオール製剤が、ニューロパチー性疼痛（実施例７〜１０及び図１〜６を参照されたい。）、てんかん（実施例１１〜１３を参照されたい。）、多形神経膠芽腫（実施例１４及び１５並びに図７及び８を参照されたい。）、治療耐性発作障害（実施例１６を参照されたい。）及びプラダー−ウィリー症候群（実施例１９を参照されたい。）の治療に殊に適当であることを見出した。
＜アルコール不含製剤＞
【００３０】
一実施形態において、本発明は、約０．１〜約５０％のカンナビノイド、約０．１〜約４０％のポリエチレングリコール、約０．１〜約５０％のプロピレングリコール、及び約０．１〜約２０％の水を含む、経口投与のための安定な医薬製剤を対象とし、ここで、製剤はアルコールを含有せず、製剤は約５〜約８のｐＨを有する。
【００３１】
好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約４０％のカンナビノイドを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約５〜約３５％、約２０〜約３５％又は約３０〜３５％のカンナビノイドを含有する。
【００３２】
なお別の実施形態において、製剤は、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アナンダミド、ナビロン、これらの酸、類似体及び合成誘導体からなる群から選択されるカンナビノイドを含有する。好ましい実施形態において、カンナビノイドはカンナビジオールである。
【００３３】
好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約４０％のカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約５〜約３５％、約２０〜約３５％又は約３０〜３５％のカンナビジオールを含有する。
【００３４】
なお別の実施形態において、製剤は、９８％より高い純度を有する、実質的に純粋であるとともに合成的に合成されるカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、カンナビジオールは、９９％より高い純度を有する。いっそう好ましい実施形態において、カンナビジオールは、９９．５％より高い純度を有する。最も好ましい実施形態において、カンナビジオール製剤は、０．３％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００３５】
別の実施形態において、製剤は、約０．００１〜約１％の抗酸化剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約０．０１〜約１％の抗酸化剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．０２〜約０．５％の抗酸化剤を含有する。
【００３６】
適当な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシルトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシルアニソール（「ＢＨＡ」）、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロールｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（「ＴＢＨＱ」）及びこれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態において、製剤は、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル又はこれらの組合せを含有する。
【００３７】
別の実施形態において、製剤は、約１〜約４０％のポリエチレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約３５％、約５〜約３５％、約２０〜約３０％又は約２５〜約３０％のポリエチレングリコールを含有する。
【００３８】
適当なポリエチレングリコールとしては、２００〜１０，０００の間の平均分子量を有する低分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。使用することができる１種の好ましいポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００である。
【００３９】
別の実施形態において、製剤は、約１〜約４０％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約３５％、約５〜約３５％、約２０〜約３０％又は約２５〜約３０％のポリエチレングリコール４００を含有する。
【００４０】
別の実施形態において、製剤は、約１〜約５０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約４０％、約５〜約３５％、約２０〜約３５％又は約３０〜約３５％のプロピレングリコールを含有する。
【００４１】
さらなる実施形態において、製剤は、水を含有する。製剤は、０％の水を含有することができる。製剤が水を含有するならば、これらは、約１〜約１５％の水、約１〜約１０％の水又は約４〜約８％の水を含む。
【００４２】
製剤のｐＨは、任意の薬学的に許容される手段を使用して改変することができる。好ましくは、製剤のｐＨは約５〜約８である。より好ましい実施形態において、製剤のｐＨは約６〜約７である。最も好ましい実施形態において、製剤のｐＨは約６．２〜約６．７である。
【００４３】
本発明の製剤は、甘味料、甘味増強剤、保存料、ｐＨ改変剤及び香味剤を含有することもできる。
【００４４】
適当な甘味料としては、以下に限定されないが、スクラロース、スクロース、アスパルテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、キシリトール及びこれらの組合せが挙げられる。
【００４５】
製剤が甘味料を含有するならば、製剤は、好ましくは、約０．００１〜約１％の甘味料を含有する。
【００４６】
製剤が甘味増強剤を含有するならば、製剤は、好ましくは、約０．００１〜約１％の甘味増強剤を含有する。
【００４７】
適当な甘味増強剤としては、以下に限定されないが、粗製及び精製グリシルリジン酸のアンモニウム塩形態が挙げられる。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔは、Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。）は、粗製及び精製グリシルリジン酸のアンモニウム塩形態を使用する。グリシルリジン酸は、その上、ナトリウム及びカリウム塩形態における純粋な誘導体として利用可能である。
【００４８】
適当なｐＨ改変剤としては、以下に限定されないが、塩酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム及びこれらの組合せが挙げられる。
【００４９】
適当な保存料としては、以下に限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びこれらの組合せが挙げられる。
【００５０】
適当な香味剤としては、以下に限定されないが、ラズベリー、ペパーミント油、ブドウ香味、メンソール、スペアミント油、柑橘類油、シナモン油、イチゴ香味、サクランボ香味、ラズベリー香味、オレンジ油、レモン油、レモンミント香味、フルーツポンチ香味及びこれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態において、製剤はイチゴ香味を含有する。
【００５１】
製剤が香味剤を含有するならば、製剤は、好ましくは、約０．００１〜約１％の香味剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．００５〜約０．５％の香味剤を含有する。
【００５２】
製剤は、経口、頬側、舌下、吸入又は静脈内／筋肉内投与に適当である。好ましくは、製剤は、経口的に投与される液体である。より好ましくは、製剤は、経口的に投与される単純な溶液である。
【００５３】
＜アルコールを含有する製剤＞
別の実施形態において、本発明は、約０．１〜約４０％のカンナビノイド、約０．１〜約２５％のポリエチレングリコール、約０．１〜約４０％のプロピレングリコール、任意選択的に約０．１〜約５０％の水、及び約０．１〜約７０％のアルコールを含む、経口投与のための安定な医薬製剤を対象とし、ここで、製剤は約５〜約８のｐＨを有する。
【００５４】
好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約３５％のカンナビノイドを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約１５％、約５〜約１２％又は約７〜約１１％のカンナビノイドを含有する。代替として、製剤は、約２０〜約３５％又は約３０〜約３５％のカンナビノイドを含有することができる。
【００５５】
なお別の実施形態において、製剤は、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アナンダミド、ナビロン、これらの酸、類似体及び合成誘導体からなる群から選択されるカンナビノイドを含有する。好ましい実施形態において、カンナビノイドは、カンナビジオールである。
【００５６】
好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約３５％のカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約１５％、約５〜約１２％又は約７〜約１１％のカンナビジオールを含有する。代替として、製剤は、約２０〜約３５％又は約３０〜約３５％のカンナビジオールを含有することができる。
【００５７】
なお別の実施形態において、製剤は、９８％より高い純度を有する、実質的に純粋であるとともに合成的に合成されたカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９％より高い純度を有する。いっそう好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９．５％より高い純度を有する。最も好ましい実施形態において、カンナビジオール製剤は、０．３％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００５８】
別の実施形態において、製剤は、約０．００１〜約１％の抗酸化剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約０．０１〜約１％の抗酸化剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．０２〜約０．５％の抗酸化剤を含有する。
【００５９】
適当な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシルトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシルアニソール（「ＢＨＡ」）、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（「ＴＢＨＱ」）及びこれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態において、製剤は、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル又はこれらの組合せを含有する。
【００６０】
別の実施形態において、製剤は、約１〜約２０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約１５％又は約５〜約１０％のプロピレングリコールを含有する。
【００６１】
代替実施形態において、製剤は、約２０〜約５０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約３０〜約４０％又は約３５〜約４０％のプロピレングリコールを含有する。
【００６２】
別の実施形態において、製剤は、約１〜約２０％のポリエチレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約１０％又は約１〜約５％のポリエチレングリコールを含有する。
【００６３】
代替実施形態において、製剤は、約１０〜約３０％のポリエチレングリコールを含有する。好ましい代替実施形態において、製剤は、約１５〜約２５％のポリエチレングリコールを含有する。
【００６４】
適当なポリエチレングリコールとしては、２００〜１０，０００の間の平均分子量を有する低分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。使用することができる１種の好ましいポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００である。
【００６５】
別の実施形態において、製剤は、約１〜約２０％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約１０％又は約１〜約５％のポリエチレングリコール４００を含有する。
【００６６】
代替実施形態において、製剤は、約１〜約５％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい代替実施形態において、製剤は、約１５〜約２５％のポリエチレングリコール４００を含有する。
【００６７】
さらなる実施形態において、製剤は水を含有する。製剤は、０％の水を含有することができる。製剤が水を含有するならば、これらは、約１〜約４０％の水、約５〜約４０％の水、約１０〜約３５％の水、又は約２５〜約３５％の水を含むことができる。
【００６８】
なお別の実施形態において、製剤は、約１〜約６５％のアルコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約１０〜約６５％、約１５〜約６０％、又は約３０〜５５％のアルコールを含有する。
【００６９】
代替実施形態において、製剤は、約１〜約２０％のアルコールを含有する。好ましい代替実施形態において、製剤は、約１〜約１０％又は約３〜約７％のアルコールを含有する。
【００７０】
製剤のｐＨは、任意の薬学的に許容される手段を使用して改変することができる。好ましくは、製剤のｐＨは約６〜約７である。より好ましい実施形態において、製剤のｐＨは約６．２〜約６．７である。
【００７１】
本発明の製剤は、甘味料、甘味増強剤、ｐＨ改変剤、保存料及び香味剤を含有することもできる。
【００７２】
適当な甘味料としては、以下に限定されないが、スクラロース、スクロース、アスパルテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、キシリトール及びこれらの組合せが挙げられる。
【００７３】
製剤が甘味料を含有するならば、製剤は、好ましくは、約０．００１〜約１％の甘味料を含有する。
【００７４】
適当な甘味増強剤は、以下に限定されないが、粗製及び精製グリシルリジン酸のアンモニウム塩形態が挙げられる。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔは、Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。）は、粗製及び精製グリシルリジン酸のアンモニウム塩形態を使用する。グリシルリジン酸は、その上、ナトリウム及びカリウム塩形態における純粋な誘導体として利用可能である。
【００７５】
製剤が甘味増強剤を含有するならば、製剤は、好ましくは、約０．００１〜約１％の甘味増強剤を含有する。
【００７６】
適当なｐＨ改変剤としては、以下に限定されないが、塩酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム及びこれらの組合せが挙げられる。
【００７７】
適当な保存料としては、以下に限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びこれらの組合せが挙げられる。
【００７８】
適当な香味剤としては、以下に限定されないが、ラズベリー、ペパーミント油、ブドウ香味、メンソール、スペアミント油、柑橘類油、シナモン油、イチゴ香味、サクランボ香味、ラズベリー香味、オレンジ油、レモン油、レモンミント香味、フルーツポンチ香味及びこれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態において、製剤は、フルーツポンチ香味、ラズベリー香味、ブドウ香味又はレモンミント香味を含有する。
【００７９】
製剤が香味剤を含有するならば、製剤は、好ましくは、約０．００１〜約１％の香味剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．００５〜約０．５％の香味剤を含有する。
【００８０】
製剤は、経口、頬側、舌下、吸入又は静脈内／筋肉内投与に適当である。好ましくは、製剤は、経口的に投与される液体である。より好ましくは、製剤は、経口的に投与される単純な溶液である。
【００８１】
＜脂質を含有する製剤＞
別の実施形態において、本発明は、約０．１〜約４０％のカンナビノイド及び約１０〜約９５％の脂質を含む、経口投与のための安定な医薬製剤を対象とする。
【００８２】
好ましい実施形態において、脂質は、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ヒマワリ油、ベニバナ油、亜麻仁油、アーモンド油、落花生油、クルミ油、カシュー油、ヒマシ油、ヤシ油、パーム油、大豆油、セイヨウアブラナ油、植物油、米糠油、脂肪酸、例えばカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、リノール酸、アラキン酸及びアラキドン酸など、中鎖グリセリド、デカノイルグリセリド、オクタノイルグリセリド、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸）グリセリル、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリグリセリル−３ジオレエート、モノリノール酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、オレイン酸及びこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、脂質は、脂肪酸が６〜１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有する中鎖トリグリセリドである。最も好ましい実施形態において、脂質はトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルである。
【００８３】
脂質のための適当な市販供給源としては、デカノイル及びオクタノイルグリセリドの専売混合物を含有するＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）（脂肪酸エステル）（ＭｉｇｌｙｏｌはＣｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．から利用可能であり、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．の登録商標である。）、並びにジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールの専売混合物を含有するとともに別段にデカン酸／オクタン酸／プロパン−１，２−ジオールとして知られているＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０（トリ（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸）グリセリル）が挙げられる。
【００８４】
なお別の実施形態において、製剤は、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アナンダミド、ナビロン、これらの酸、類似体及び合成誘導体からなる群から選択されるカンナビノイドを含有する。好ましい実施形態において、カンナビノイドはカンナビジオールである。
【００８５】
なお別の実施形態において、製剤は、９８％より高い純度を有する実質的に純粋であるとともに合成的に合成されるカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９％より高い純度を有する。いっそう好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９．５％より高い純度を有する。最も好ましい実施形態において、カンナビジオール製剤は、０．３％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００８６】
好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約３５％のカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約１０〜約３２％のカンナビジオールを含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、約３１．０９％のカンナビジオールを含有する。
【００８７】
好ましい実施形態において、製剤は、約２０〜約９０％の脂質を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約５０〜約９０％の脂質を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、約５０〜約７４％の脂質を含有する。
【００８８】
なお別の実施形態において、製剤はアルコールを含有する。製剤は、０％のアルコールを含有することができる。製剤がアルコールを含有するならば、これらは、約０．１〜約２０％のアルコールを含むことができる。好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約１５％のアルコールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約１〜約１０％のアルコールを含有する。
【００８９】
別の実施形態において、製剤は抗酸化剤を含有する。製剤は、０％の抗酸化剤を含有することができる。製剤が抗酸化剤を含有するならば、これらは、約０．０１〜約１％の抗酸化剤を含むことができる。好ましい実施形態において、製剤は、約０．０２〜約０．５％の抗酸化剤を含有する。
【００９０】
適当な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、ＴＢＨＱ及びこれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態において、製剤は、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル又はこれらの組合せを含有する。
【００９１】
適当な甘味料としては、以下に限定されないが、スクラロース、スクロース、アスパルテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、キシリトール及びこれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態において、甘味料はサッカリンである。
【００９２】
製剤が甘味料を含有するならば、製剤は、好ましくは、約０．０１〜約２％の甘味料を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．０１〜約０．８％の甘味料を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、約０．０２〜約０．０５％の甘味料を含有する。
【００９３】
適当な甘味増強剤としては、以下に限定されないが、粗製及び精製グリシルリジン酸のアンモニウム塩形態が挙げられる。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔは、Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。）は、粗製及び精製グリシルリジン酸のアンモニウム塩形態を使用する。グリシルリジン酸は、その上、ナトリウム及びカリウム塩形態における純粋な誘導体として利用可能である。
【００９４】
製剤が甘味増強剤を含有するならば、製剤は、好ましくは、約０．００１〜約１％の甘味増強剤を含有する。
【００９５】
適当なｐＨ改変剤としては、以下に限定されないが、塩酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム及びこれらの組合せが挙げられる。
【００９６】
適当な保存料としては、以下に限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びこれらの組合せが挙げられる。
【００９７】
適当な香味剤としては、以下に限定されないが、ラズベリー、ペパーミント油、ブドウ香味、メンソール、スペアミント油、柑橘類油、シナモン油、イチゴ香味、サクランボ香味、ラズベリー香味、オレンジ油、レモン油、レモンミント香味、フルーツポンチ香味及びこれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態において、香味剤はイチゴ香味である。
【００９８】
製剤が香味剤を含有するならば、製剤は、好ましくは、約０．０１〜約１％の香味剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．００５〜約０．５％の香味剤を含有する。
【００９９】
製剤は、経口、頬側、舌下、吸入又は静脈内／筋肉内投与に適当である。好ましくは、製剤は、経口的に投与される液体である。
【０１００】
＜本発明の製剤（アルコール含有、アルコール不含、及び脂質）及び合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールの例証的使用＞
本発明の製剤は、多くの疾患若しくは障害又は疾患及び障害の症状の治療に殊に適当である。さらに、合成的に合成されるとともに実質的に純粋であるカンナビジオールは、疾患又はこれらの疾患の症状の治療にいっそう有効及び適当である。
【０１０１】
本発明の製剤は、摂食条件における患者に投与することができる。本明細書で使用される場合、「摂食条件」は、本発明の製剤の投与の前に食物を消費するとともに食物が投与の前に胃腸管から除去されている患者を指す。
【０１０２】
本発明の製剤によって治療又は予防することができる疾患及び障害又はこれらの疾患若しくは障害の症状としては、以下に限定されないが、プラダー−ウィリー症候群、肥満、グラフト対宿主病、笑い発作／視床下部過誤腫、新生児発作、ジストニアを含めた動作障害、以下に限定されないが複合性局所疼痛症候群を含めた中枢性疼痛症候群、幻肢痛、多発性硬化症、外傷性脳損傷、放射線治療、急性及び慢性グラフト対宿主病、Ｔ細胞自己免疫障害、大腸炎、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、小児欠神てんかん、統合失調症、若年性痙攣、ウエスト症候群、幼児痙攣、難治性幼児痙攣、概要結節性硬化症、脳腫瘍、ニューロパチー性疼痛、大麻使用障害、外傷後ストレス障害、不安、初期精神病、アルツハイマー病、自閉症、ざ瘡、パーキンソン病、社交不安障害、うつ病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、心臓の虚血性損傷、脳の虚血性損傷、慢性疼痛症候群、関節リウマチが挙げられ、患者は、オピオイド、ヘロイン、コカイン、アンフェタミン依存のような乱用薬物に関連するとともに乱用薬物と関連する依存症並びに再発の急性及び長期治療を含めた有害な情動刺激、吐き気及び中毒障害に遭遇している。
【０１０３】
米国特許出願第６２／００４，４９５号で最初に説明されている通り、出願人は、予想外にも、カンナビジオールを創出するための新たな合成経路を創出した。この新たなプロセスは、カンナビジオールを抽出するために大麻を成長させる必要を排除した。出願人のカンナビジオールは、高純度レベルを有し、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含めて指定薬物Ｉを実質的に含まない。
【０１０４】
出願人は、カンナビジオールを生成するためにトルエン又はジクロロメタン又はヘキサン中のｐ−メンタジエノール及びオリベトールをｐ−トルエンスルホン酸触媒と組み合わせることによってカンナビジオールを化学的に合成した（下記のダイアグラムを参照されたい。）。
【０１０５】
【化２】
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【０１０６】
ある実施形態において、本発明は、プラダー−ウィリー症候群を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、プラダー−ウィリー症候群の１つ以上の症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１０８】
好ましい実施形態において、プラダー−ウィリー症候群の１つ以上の症状は、過食症である。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、プラダー−ウィリー症候群を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、幼児痙攣を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、小児欠神てんかんを治療する方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、肥満を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１３】
ある実施形態において、本発明は、グラフト対宿主病を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、グラフト対宿主病を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１５】
ある実施形態において、本発明は、急性及び慢性グラフト対宿主病を予防又は治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、急性及び慢性グラフト対宿主病を予防又は治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１７】
ある実施形態において、本発明は、笑い発作／視床下部過誤腫を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、笑い発作／視床下部過誤腫を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１１９】
ある実施形態において、本発明は、新生児発作を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、新生児発作を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明は、動作障害を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含み、好ましくは、動作障害はジストニアである、方法を対象とする。
【０１２２】
ある実施形態において、本発明は、動作障害を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含み、好ましくは、動作障害はジストニアである、方法を対象とする。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明は、中枢性疼痛症候群を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含み、好ましくは、中枢性疼痛症候群は複合性局所疼痛症候群である、方法を対象とする。
【０１２４】
ある実施形態において、本発明は、中枢性疼痛症候群を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含み、好ましくは、中枢性疼痛症候群は複合性局所疼痛症候群である、方法を対象とする。
【０１２５】
ある実施形態において、本発明は、幻肢痛を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、幻肢痛を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１２７】
ある実施形態において、本発明は、脳卒中後の神経保護を提供するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明は、脳卒中後の神経保護を提供するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１２９】
ある実施形態において、本発明は、外傷性脳損傷を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、外傷性脳損傷を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３１】
ある実施形態において、本発明は、放射線治療による脳損傷を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、放射線治療による脳損傷を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３３】
ある実施形態において、本発明は、外傷性脳損傷、振盪、脳梗塞、脳照射又は脳脊髄炎に続く神経修復の増強を提供するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、外傷性脳損傷、振盪、脳梗塞、脳照射又は脳脊髄炎に続く神経修復の増強を提供するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３５】
ある実施形態において、本発明は、心筋梗塞からの回復を提供するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、心筋梗塞からの回復を提供するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３７】
ある実施形態において、本発明は、放射線損傷、好ましくは肺、腸、腎臓及び心臓への放射線損傷からの回復を提供するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、放射線損傷、好ましくは肺、腸、腎臓及び心臓への放射線損傷からの回復を提供するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１３９】
ある実施形態において、本発明は、脳腫瘍を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、脳腫瘍を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４１】
ある実施形態において、本発明は、Ｔ細胞自己免疫障害を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、Ｔ細胞自己免疫障害を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明は、大腸炎を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、大腸炎を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４５】
ある実施形態において、本発明は、神経膠腫を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、神経膠腫を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４７】
ある実施形態において、本発明は、多形神経膠芽腫を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明は、多形神経膠芽腫を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４９】
ある実施形態において、本発明は、ドラベ症候群を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、ドラベ症候群を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１５１】
なお別の実施形態において、本発明は、レノックス・ガストー症候群を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、レノックス・ガストー症候群を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１５３】
さらなる実施形態において、本発明は、ミオクローヌス発作を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。より好ましい実施形態において、アルコール不含製剤は、実質的に純粋なカンナビジオールを含有する。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、ミオクローヌス発作を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１５５】
さらなる実施形態において、本発明は、若年性ミオクローヌスてんかんを治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする若い患者に投与される。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、若年性ミオクローヌスてんかんを治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１５７】
ある実施形態において、本発明は、難治性てんかんを治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする若い患者に投与される。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、難治性てんかんを治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１５９】
ある実施形態において、本発明は、若年性痙攣を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする若い患者に投与される。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、若年性痙攣を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１６１】
ある実施形態において、本発明は、ウエスト症候群を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする若い患者に投与される。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明は、ウエスト症候群を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１６３】
ある実施形態において、本発明は、幼児痙攣を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする若い患者に投与される。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、幼児痙攣を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１６５】
ある実施形態において、本発明は、難治性幼児痙攣を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする若い患者に投与される。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、難治性幼児痙攣を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１６７】
ある実施形態において、本発明は、概要結節性硬化症を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする若い患者に投与される。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明は、概要結節性硬化症を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１６９】
さらなる実施形態において、本発明は、ニューロパチー性疼痛を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。さらなる実施形態において、ニューロパチー性疼痛は、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル、イホスファミド、シクロホスファミド、プロカルバジン、エトポシド、カルムスチン及びロムスチンのような神経毒性化学療法剤によって引き起こされる。なお別の実施形態において、ニューロパチー性疼痛はパクリタキセルによって引き起こされ、患者は、乳がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん及び／又は卵巣がんの診断によりパクリタキセルを受けている。さらなる実施形態において、乳がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん及び／又は卵巣がんは、白金耐性である。別の実施形態において、乳がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん及び／又は卵巣がんは、再発性である。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、ニューロパチー性疼痛を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。さらなる実施形態において、ニューロパチー性疼痛は、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル、イホスファミド、シクロホスファミド、プロカルバジン、エトポシド、カルムスチン及びロムスチンのような神経毒性化学療法剤によって引き起こされる。なお別の実施形態において、ニューロパチー性疼痛はパクリタキセルによって引き起こされ、患者は、乳がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん及び／又は卵巣がんの診断によりパクリタキセルを受けている。さらなる実施形態において、乳がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん及び／又は卵巣がんは、白金耐性である。別の実施形態において、乳がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん及び／又は卵巣がんは、再発性である。
【０１７１】
さらなる実施形態において、本発明は、カンナビジオールを鎮痛薬として使用するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、カンナビジオールを鎮痛薬として使用するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１７３】
さらなる実施形態において、本発明は、オピオイド中毒禁断症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする患者に投与される。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、オピオイド中毒禁断症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１７５】
なお別の実施形態において、本発明は、コカイン中毒禁断症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする患者に投与される。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、コカイン中毒禁断症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１７７】
さらなる実施形態において、本発明は、ヘロイン中毒禁断症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする患者に投与される。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、ヘロイン中毒禁断症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１７９】
さらなる実施形態において、本発明は、ニコチン中毒禁断症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする患者に投与される。
【０１８０】
別の実施形態において、本発明は、ニコチン中毒禁断症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１８１】
さらなる実施形態において、本発明は、アンフェタミン中毒禁断症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする患者に投与される。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は、アンフェタミン中毒禁断症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明は、薬物依存を治療するための方法であって、治療は、急性及び長期から選択される、方法を対象とする。
【０１８４】
別の実施形態において、本発明は、薬物乱用と関連する再発を治療するための方法を対象とする。
【０１８５】
ある実施形態において、本発明は、ざ瘡を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、ざ瘡を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１８７】
ある実施形態において、本発明は、パーキンソン病を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１８９】
ある実施形態において、本発明は、統合失調症を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、統合失調症を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９１】
ある実施形態において、本発明は、社交不安障害を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、社交不安障害を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９３】
さらなる実施形態において、本発明は、うつ病を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、うつ病を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９５】
さらなる実施形態において、本発明は、有害な情動刺激に遭遇している患者を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、有害な情動刺激に遭遇している患者を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９７】
ある実施形態において、本発明は、吐き気を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明は、吐き気を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１９９】
ある実施形態において、本発明は、多発性硬化症を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２００】
別の実施形態において、本発明は、多発性硬化症を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２０１】
ある実施形態において、本発明は、大麻使用障害の症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする患者に投与される。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は、大麻使用障害の症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２０３】
別の実施形態において、本発明は、初期精神病の症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、初期精神病の症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２０７】
なお別の実施形態において、本発明は、外傷後ストレス障害（「ＰＴＳＤ」）の症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、外傷後ストレス障害ＰＴＳＤの症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２０９】
ある実施形態において、本発明は、不安の症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２１０】
別の実施形態において、本発明は、不安を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２１１】
さらなる実施形態において、本発明は、自閉症の症状を治療するための方法であって、本発明の製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明のアルコール不含製剤は、治療を必要とする患者に投与される。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明は、自閉症の症状を治療するための方法であって、合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０２１３】
＜定義＞
本明細書で使用される場合、「患者」は、単一の患者を指し、患者集団を指していない。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「合成」は、カンナビジオールの化学合成を指し、大麻植物材料から抽出されるカンナビジオールを指していない。
【０２１５】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」は、９８％より高い、好ましくは９８．５％より高い、より好ましくは９９．０％より高い、最も好ましくは９９．５％より高いカンナビジオールのクロマトグラフィー純度を有する調製物を指す。
【０２１６】
本明細書で使用される場合、「デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを実質的に含まない」は、ＨＰＬＣによって決定される場合に０．３％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを有するカンナビジオールの調製物を指す。好ましくは、調製物は、０．２５％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、より好ましくは０．２％、最も好ましくは０．１％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【０２１７】
本明細書で使用される場合、各々の特定の値が「約」で定義される量及び重量などに関する全ての数値は、プラス又はマイナス１０％である。例えば、「約１０％ｗ／ｗ」という成句は、「９％ｗ／ｗ〜１１％ｗ／ｗ」と理解されるものとする。そのため、請求されている値の１０％内の量は、請求項の範疇によって包含される。
【０２１８】
ここで使用される場合、「液体」は、流動性の流体医薬製剤を指す。この型の製剤は、粉末又は固体でない。
【０２１９】
本明細書における全ての重量は、製剤全体の％ｗ／ｗ又はパーセント重量を指す。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、それを必要とする患者を治療するために必要な量を指す。
【０２２１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、経口剤形において生物学的に又はその他で望ましくないものでない成分を指す。
【０２２２】
本明細書で使用される場合、「ｑｓ」は、所望の体積又は濃度に達するためのその構成成分の十分な量を意味する。
【０２２３】
開示されている実施形態は、本明細書で開示された本発明の概念の単なる例証的な実施形態であり、特許請求の範囲において別段の記述がない限り、限定と考えないものとする。
【０２２４】
以下の実施例は、本発明を例示するとともに本発明の製剤をどのように使用するかを当業者に教示することを意図する。それらは決して限定であると意図されない。
【０２２５】
本発明の全ての請求項、態様及び実施形態、並びにその具体例は、これらの均等物を包含することが意図される。
【実施例】
【０２２６】
［実施例１．アルコール不含製剤］
下記の表１における製剤を以下の通りに調製した。全ての溶媒を窒素でパージした後に、製造に使用する。ビタミンＥ、メチルパラベン、プロピルパラベンをプロピレングリコール中に溶解させた。ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）及び香味剤をこのプロピレングリコール溶液に添加し、徹底的に混合した。スクラロース及びアスコルビン酸ナトリウムを水中に溶解させることによって、水相を調製した。次に、これらの溶液を合わせ、ｐＨ改変剤を使用することによってｐＨを調整した。カンナビノイドをこの賦形剤溶液に添加し、溶解するまで混合した。
【０２２７】
合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイドとして使用した。
【０２２８】
イチゴ香味を香味剤として使用した。
【０２２９】
【表１】
2020517727.tif 000005
【０２３０】
[実施例２．アルコール不含製剤の安定性]
表１に列挙されている製剤を、７５％±５％の相対湿度下にて５５℃±２℃、４０℃±２℃、及び６０％±５％の相対湿度下にて２５℃±２℃で安定性試験にかけた。製剤の安定性を、特定時点で、これらの効力（アッセイ値）及び不純物レベルについて評価することによって分析した。紫外線検出器を用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して、アッセイ及び不純物を検出した。アッセイを２２８ｎｍで行い、初濃度の％として示した。全ての不純物について、分析を２２８ｎｍで行い、％面積として表した。特別な不純物の量は、総不純物の量と一緒に各製剤の面積の百分率として表２〜１３に列挙されている。相対的保持時間（ＲＲＴ）は各不純物について示されている。
【０２３１】
【表２】
2020517727.tif 000006
2020517727.tif 000007
【０２３２】
【表３】
2020517727.tif 000008
【０２３３】
【表４】
2020517727.tif 000009
【０２３４】
【表５】
2020517727.tif 000010
【０２３５】
【表６】
2020517727.tif 000011
【０２３６】
【表７】
2020517727.tif 000012
【０２３７】
【表８】
2020517727.tif 000013
【０２３８】
【表９】
2020517727.tif 000014
【０２３９】
【表１０】
2020517727.tif 000015
【０２４０】
【表１１】
2020517727.tif 000016
【０２４１】
【表１２】
2020517727.tif 000017
【０２４２】
【表１３】
2020517727.tif 000018
【０２４３】
対照製剤（＃ＡＦ１）は、総不純物のレベルにおける有意な増加及びアッセイ値における減少を示した。約６〜約７の範囲に製剤（＃ＡＦ２）のｐＨを調整することで、対照製剤と比較して製剤の安定性を増加した。これは、ｐＨがカンナビノイド製剤の安定性において果たす重要な役割を例示している。出願人は、ｐＨが、最適な安定性のために約６〜約７であるべきであると決定した。抗酸化剤の添加は、ｐＨ調整と一緒に、カンナビノイド製剤の安定性をさらに増加した。例えば、抗酸化剤（単数又は複数）及びｐＨ改変剤を含有する製剤＃ＡＦ３及び＃ＡＦ４は、温度及び湿度条件にかかわらず４週間優れた安定性を示した。
【０２４４】
＜実施例３．アルコール製剤＞
下記の表１４及び１５における製剤を以下の通りに調製した。全ての溶媒を窒素でパージした後に、製造に使用した。ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、メチルパラベン、プロピルパラベン、スクラロースをエタノール中に溶解させた。プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、グリセロール、香味剤及び水をこの溶液に添加し、徹底的に混合した。次いで、適用可能ならば、ｐＨ改変剤を使用して溶液のｐＨを調整した。カンナビノイドをこの賦形剤溶液に添加し、完全に溶解するまで混合した。
【０２４５】
合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイドとして使用した。イチゴ香味を香味剤として使用した。
【０２４６】
【表１４】
2020517727.tif 000019
【０２４７】
【表１５】
2020517727.tif 000020
【０２４８】
＜実施例４．アルコールを用いる製剤の安定性＞
表１４及び表１５に列挙されている製剤を６０％±５％の相対湿度下にて２５℃±２℃、及び７５％±５％の相対湿度下にて４０℃±２℃で安定性試験にかけた。製剤の安定性を、特定の時点で、これらの効力（アッセイ値）及び不純物レベルを評価することによって分析した。紫外線検出器を用いる高速液体クロマトグラフィーを使用して、アッセイ及び不純物を検出した。アッセイを２２８ｎｍで行い、初濃度の％として示した。全ての不純物について、分析を２２８ｎｍで行い、％面積として表した。特別な不純物の量は、総不純物の量と一緒に各製剤の面積の百分率として表１６〜２２に列挙されている。相対的保持時間（ＲＲＴ）は各不純物について示されている。
【０２４９】
【表１６】
2020517727.tif 000021
2020517727.tif 000022
【０２５０】
【表１７】
2020517727.tif 000023
2020517727.tif 000024
【０２５１】
【表１８】
2020517727.tif 000025
【０２５２】
【表１９】
2020517727.tif 000026
【０２５３】
【表２０】
2020517727.tif 000027
2020517727.tif 000028
【０２５４】
【表２１】
2020517727.tif 000029
【０２５５】
【表２２】
2020517727.tif 000030
【０２５６】
【表２３】
2020517727.tif 000031
【０２５７】
対照製剤（＃Ａ５）は、総不純物のレベルにおける有意な増加及びアッセイ値における減少を示した。抗酸化剤、ビタミンＥ及びパルミチン酸アスコルビル（＃Ａ６を参照されたい。）の添加は、製剤の安定性を有意に増加した。これらの結果は、カンナビノイド製剤を安定化することにおいて抗酸化剤の重要な役割を例示している。抗酸化剤ビタミンＥ及びアスコルビン酸（又はこれの塩）は、アスコルビン酸（又はこれの塩）がビタミンＥを再生することによってビタミンＥの欠乏を強く抑制するので、優れた相乗性を示す。抗酸化剤と一緒に、ｐＨを６〜７の範囲に調整するためのｐＨ改変剤の添加は、例外的に安定な製剤（＃Ａ７及び＃Ａ８）をもたらした。安定性試験データは、約６〜約７のｐＨ範囲が重要であることを例示している。製剤＃Ａ９及び＃Ａ１０は、その上、４週後に良好な安定性を示した。
【０２５８】
＜実施例５．脂質製剤＞
全ての固体及び液体賦形剤を脂質中で混合することによって、表２４における製剤を創出した。カンナビジオールを次いで溶解させた。合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイドの供給源として使用した。イチゴを香味付けの供給源として使用した。
【０２５９】
【表２４】
2020517727.tif 000032
【０２６０】
【表２５】
2020517727.tif 000033
2020517727.tif 000034
2020517727.tif 000035
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【０２６１】
＜実施例６．脂質を用いる製剤の安定性＞
製剤＃ＬＦ１を６０％±５％の相対湿度下にて２５℃±２℃、及び７５％±５％の相対湿度下にて４０℃±２℃で安定性試験にかけた。製剤＃ＬＦ１０及び＃ＬＦ１１を７５％±５％の相対湿度下にて５５℃±２℃及び４０℃±２℃で安定性試験にかけた。製剤＃ＬＦ８、＃ＬＦ９及び＃ＬＦ１２〜＃ＬＦ１５を全ての３つの貯蔵条件で安定性試験にかけた。製剤の安定性を、特定の時点で、効力（アッセイ値）及び不純物レベルを評価することによって分析した。紫外線検出器を用いる高速液体クロマトグラフィーを使用して、アッセイ及び不純物を検出した。アッセイを２２８ｎｍで行い、初濃度の％として示した。全ての不純物について、分析を２２８ｎｍで行い、％面積として表した。特別な不純物の量は、総不純物の量と一緒に各製剤の面積の百分率として表２５に列挙されている。相対的保持時間（ＲＲＴ）は各不純物について示されている。
【０２６２】
【表２６】
2020517727.tif 000038
【０２６３】
【表２７】
2020517727.tif 000039
【０２６４】
【表２８】
2020517727.tif 000040
【０２６５】
【表２９】
2020517727.tif 000041
【０２６６】
【表３０】
2020517727.tif 000042
【０２６７】
【表３１】
2020517727.tif 000043
【０２６８】
【表３２】
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【０２６９】
【表３３】
2020517727.tif 000045
【０２７０】
【表３４】
2020517727.tif 000046
【０２７１】
【表３５】
2020517727.tif 000047
【０２７２】
【表３６】
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【０２７３】
【表３７】
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【０２７４】
【表３８】
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【０２７５】
【表３９】
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【０２７６】
【表４０】
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【０２７７】
【表４１】
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【０２７８】
【表４２】
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【０２７９】
【表４３】
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【０２８０】
【表４４】
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【０２８１】
【表４５】
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【０２８２】
【表４６】
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【０２８３】
【表４７】
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【０２８４】
【表４８】
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【０２８５】
上記の表２５に見られる通り、ゴマ油を用いる製剤＃ＬＦ１は、貯蔵条件２５℃±２℃／６０％±５％の相対湿度及び４０℃±２℃／７５％±５％の相対湿度の両方で３カ月後に良好な安定性を示した。その上、オリーブ油を用いる製剤＃ＬＦ８は、貯蔵条件５５℃±２℃で４週後に、２５℃±２℃／６０％±５％の相対湿度及び４０℃±２℃／７５％±５％の相対湿度で３カ月後に良好な安定性を示した。
【０２８６】
製剤＃ＬＦ９〜＃ＬＦ１５は各々、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル及びアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、又はこれらの組合せの１つを抗酸化剤として含有する。製剤＃ＬＦ１３〜＃ＬＦ１５は各々、エタノールを追加として含有する。製剤＃ＬＦ９〜＃ＬＦ１５の各々は、貯蔵条件５５℃±２℃、４０℃±２℃／７５％±５％の相対湿度及び２５℃±２℃／６０％±５％の相対湿度で４週後に良好な安定性を示した。＃ＬＦ９〜＃ＬＦ１２は、驚くべきことに、４０℃±２℃／７５％±５％の相対湿度で４週後に０．５％未満の総不純物を達成するというアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）の能力を実証している。＃ＬＦ１３〜＃ＬＦ１５は、１％〜５％のエタノールを含有する製剤において、驚くべきことに、全ての３つの貯蔵条件で４週後に０．２％未満の総不純物を達成するというパルミチン酸アスコルビルの能力を実証している。＃ＬＦ１４は、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）の添加が、パルミチン酸アスコルビルの使用からの驚くべき安定性を改善しないことを実証している。
【０２８７】
＜実施例７．パクリタキセル誘発ニューロパチー性疼痛研究＞
パクリタキセルは、卵巣、乳房、肺及び頭頸部を含めたいくつかの型のがんに対する活性を有する抗新生物剤である。パクリタキセルは、有毒な副作用としてニューロパチーをもたらす微小管集合を促進することによって働く。末梢感覚ニューロパチーは、パクリタキセルの最も共通して報告されている神経毒性副作用であり、単独で又はシスプラチンのような他の神経毒性抗新生物剤との組合せで与えられる場合、パクリタキセルの高い及び累積の用量を用いる治療を制限する。現在では、この型の疼痛のための高度に有効な治療がない。そのため、パクリタキセル誘発ニューロパチーの症状を緩和するための高度に有効な治療が必要である。
【０２８８】
化学療法誘発末梢ニューロパチーによって引き起こされるニューロパチー性疼痛を軽減するためのカンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールプラスデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール組合せの効果を決定するために、マウス研究を行った。マウスに投与されたカンナビジオールは、９８％より高い純度を有する実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールであった。
【０２８９】
図１の詳細な説明は、以下の通りである。Ｙ軸は、ベースライン感受性のパーセントとして表される、機械的刺激に対する閾値感受性を表す。Ｘ軸は、腹腔内（「ＩＰ」）に投与された１キログラム当たりのミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の薬物の用量を表す。点線は、生理食塩水対照の機械的刺激に対する引き込み閾値レベルを表す一方で、破線は、パクリタキセル処置動物を表す。破線に沿ったポイントは、ニューロパチー性疼痛を示し、他方、点線に沿ったポイントは、ニューロパチー性疼痛からの保護を表す。示されているデータは、処置後２１日目に測定された平均＋ＳＥＭ感受性である。＊１元配置ＡＮＯＶＡによって決定された場合の生理食塩水対照からｐ＜０．０５。
【０２９０】
一緒に添加された場合に同様の明白な行動影響を生み出す薬剤の特定の用量は、相加効果レベルを生み出すはずである。
【０２９１】
例：
１）１．２５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが疼痛効果の１００％軽減を生み出し、１．２５ｍｇ／ｋｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが０％効果を生み出すならば、一緒に添加されたこれらの用量は完全に有効であるはずである（２．５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール＋２．５ｍｇ／ｋｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールがそうであるように）。
【０２９２】
２）０．６２５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール及び０．６２５のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが０％効果を生み出すならば、組合せにおけるこれらの用量は非有効であるはずである。
【０２９３】
出願人は、カンナビジオールが単独で投与される場合に、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールと比較して、化学療法誘発ニューロパチー性疼痛を軽減する最も有効なレベルを提供することを見出した（図１に例示されている通り）。デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの存在は、その濃度に依存して、ニューロパチー性疼痛を軽減するというカンナビジオールの能力を抑制し得る。カンナビジオールの疼痛軽減活性を遮断するというデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの能力は、その上、カンナビジオールの濃度に依存する。この試験は、実質的に純粋なカンナビジオール製剤が非常に望ましいことを例示している。
【０２９４】
＜実施例８．追加のパクリタキセル誘発ニューロパチー性疼痛研究＞
方法
ベースラインの機械的感受性に続く１日目、３日目に、５日目及び７日目に、パクリタキセルを投与し、各パクリタキセル注射の１５分前に、カンナビノイドを投与した。機械的感受性を次いで、９日目、１４日目及び２１日目に再判定した。機械的感受性試験のため、マウスを個々の透明なプレキシガラスチャンバーの内側の金網表面に置き、それらの後足の足底表面を、それらが刺激からそれらの足を退避させるまで、厚みが増加するフォンフレイフィラメント（０．１６〜２．０グラムの力）と接触させる。フォンフレイの毛は、マウスの足底表面に対して湾曲「Ｃ」形状に６秒間押し付けられている一連の微細な較正フィラメントである。各処置群について、最終試料サイズは８匹の動物であった。ＣＢＤ及びＴＨＣ処置の有意な効果を決定するため、２元配置ＡＮＯＶＡを使用した。
【０２９５】
単一薬剤用量効果曲線は、データを正規化するためにベースライン時の機械的感受性のパーセントレベルとして示される。用量等価分析を使用することで、単一薬剤用量応答曲線から誘導される予測付加価値と比較したＣＢＤ＋ＴＨＣの有意な相乗効果を決定する。予測及び観察効果レベルを得るため、データを、パクリタキセル誘発機械的感受性を逆転させるためのカンナビノイドのパーセント最大可能効果（ＭＰＥ）に転換した。各動物についてこの値を決定するため、所与の試験日のパクリタキセル対照群の平均感受性スコアをゼロに設定し、処置の前の動物のベースラインスコアを１００に設定する。例えば、動物がベースライン時に１．０の機械的感受性スコア及び９日目に０．７５のスコアを有し、パクリタキセル群が９日目に０．５の平均スコアを示すならば、動物のパーセントＭＰＥスコアは５０％である。０％の％ＭＰＥスコアは、動物が少なくともパクリタキセル対照群と同じ感受性であることを示す。１００％の％ＭＰＥスコアは、動物が試験日に、ベースライン時と同じ感受性又はこれより少ない感受性であることを示す。データのこの転換は、有効用量レベル（ＥＤ５０、ＥＤ２５など）を決定するために必要である。
【０２９６】
結果
ＣＢＤ又はＴＨＣを用いる前処置は、パクリタキセル誘発機械的感受性を有意に減弱させ、各薬剤についてＰ＜０．０００１であった。図２を参照されたい。ＣＢＤは、ＣＢＤについての最小有効用量が１．２５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰであったが、ＴＨＣについての最小有効用量が２．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰであったという点で、より高い効力でこの効果を生み出した。２元配置ＡＮＯＶＡもＣＢＤとＴＨＣ用量応答曲線との間の有意な差異を明らかにし、ＣＢＤの１．２５ｍｇ／ｋｇ用量は、ＴＨＣの１．２５ｍｇ／ｋｇ用量と比較した場合に有意に高い％ベースラインスコアを生み出した。両薬物が効力あるように思われた。
【０２９７】
より広い範囲の用量にわたって、ＣＢＤ及びＴＨＣの両方は単調な用量効果を生み出さないが、代わりに、逆Ｕ又はＮ字型関数に従うことが明らかになった。各時点でのＣＢＤ及びＴＨＣの両方について、曲線は、５．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの間で反転するが、処置は、より高い用量で効力を再び得る。図３、上部中央及び中間中央のパネルを参照されたい。組合せ群において、データはよりＵ字型に見えるが、上昇がより大きい用量組合せで再び出現するかは不確かである。図３、底部中間パネルを参照されたい。
【０２９８】
用量等価分析を使用することで、単独でのこれらの効果に基づく、これらの用量応答曲線の上行脚に対するＣＢＤ及びＴＨＣの組合せ効果を予測した。個々の用量効果式は、ＣＢＤについてＥ＝７８．４７Ｄ２．５／Ｄ２．５＋０．４９７、及びＴＨＣについてＥ＝８０Ｄ３／Ｄ３＋３．４４である。用量等価分析において、各ＣＢＤ用量について、ＴＨＣの効果等価用量を同定する。この用量を各組合せにおける実際のＴＨＣ用量に加えることで、合計が予測組合せの有効用量となる。例えば、０．３１ｍｇ／ｋｇのＣＢＤ及び０．３１ｍｇ／ｋｇのＴＨＣの相加効果を予測するため、ＣＢＤについての決定された用量効果式を使用して、０．３１ｍｇ／ｋｇのＣＢＤと等しく有効であるＴＨＣの用量を同定する。ＣＢＤ  ０．３１ｍｇ／ｋｇは、８．３％の％ＭＰＥを生み出す。これから、ＴＨＣの決定された用量効果式を使用して、８．３の％ＭＰＥを生み出すためのＴＨＣの用量を算出する。％ＭＰＥを達成するために必要とされるＴＨＣの用量は０．７ｍｇ／ｋｇであり、これは、０．３１ｍｇ／ｋｇのＣＢＤに等しく有効である用量を表す。０．７ｍｇ／ｋｇを０．３１ｍｇ／ｋｇに添加することで、効果レベルが０．３１ｍｇ／ｋｇのＣＢＤ＋０．３１ｍｇ／ｋｇのＴＨＣの予測効果レベルと等しい１．０１ｍｇ／ｋｇのＴＨＣにする。この予測効果レベルを１３．６８％ＭＰＥであると決定する。実際の組合せ実験を行った時、０．３１ｍｇ／ｋｇのＣＢＤ＋０．３１ｍｇ／ｋｇのＴＨＣ（グラフで０．６２５ｍｇ／ｋｇの組合せとして標識されている。）は、実際にＥＤ７８であった（７８％の最大可能効果；図２底部パネル）。改変されたｔ試験統計を適用し、予測組合せ用量応答曲線は、観察用量応答曲線と統計的に有意に異なることが決定され、ＣＢＤ＋ＴＨＣ組合せの相乗効果を実証した。図４を参照されたい。
【０２９９】
＜実施例９．追加のパクリタキセル誘発ニューロパチー性疼痛研究＞
方法
１：１用量比から外れるＣＢＤ＋ＴＨＣ組合せの効力を試験するように、研究を設計した。６つの追加の組合せ：４：１、３：１、２：１、１：２、１：３及び１：４を試験した。各処置組合せの４つの用量を、パクリタキセルで処置されたマウス群において試験した。各処置群について、最終試料サイズは８匹の動物であった。
【０３００】
結果
ＣＢＤ対ＴＨＣの４：１組合せは、単独のＣＢＤと同様の効果を生み出し、他方、ＣＢＤ対ＴＨＣの２：１及び３：１比は、単独のＣＢＤよりも強力であった。図５を参照されたい。２元配置ＡＮＯＶＡは、処置及び用量の全体的効果（ｐ＜０．０５）を明らかにしたが、有意な相互作用は明らかにしなかった。ＣＢＤよりもＴＨＣにおけるほうが高い組合せは、単独のＴＨＣと同様の効果を生み出し、用量の有意な効果はあったが（ｐ＜０．０５）、主な処置効果及び有意な相互作用はなかった。
【０３０１】
＜実施例１０．オキサリプラチン又はビンクリスチン誘発ニューロパチー性疼痛研究＞
方法
オキサリプラチン又はビンクリスチン誘発末梢ニューロパチーを予防する際のＣＢＤの効力を試験するように、研究を設計した。ＣＢＤ及びビヒクルの２つの用量を、これらの第一選択の化学療法剤の各々に対して試験した。オキサリプラチンを６ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与した。ＣＢＤを単一のオキサリプラチン注射の１５分前に投与した。ビンクリスチンを０．１ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回７日間投与した。ＣＢＤを各ビンクリスチン注射の１５分前に投与した。各処置群について、最終試料サイズは８匹の動物であった。
【０３０２】
結果
ＣＢＤを用いる前処置は、オキサリプラチン誘発機械的感受性を減弱させたが、ビンクリスチン誘発機械的感受性を減弱させなかった。図６を参照されたい。オキサリプラチンについての２元配置ＡＮＯＶＡは、有意な時間効果及び有意な処置効果を明らかにし（ｐ＜０．０５）、有意な相互作用を明らかにしなかった。ビンクリスチンについての２元配置ＡＮＯＶＡは、有意な時間効果を明らかにしたが（ｐ＜０．０５）、主な処置効果及び相互作用を明らかにしなかった。
【０３０３】
＜実施例１１．抗けいれん薬研究＞
最大電気ショック試験（「ＭＥＳ」）、最小間代性発作（「６Ｈｚ」）試験及び毒性の評価（「ＴＯＸ」）を含めて、抗けいれん薬スクリーニングのための標準的モデルに従って、この研究を以下の通りに行った。データを試験された動物の数（Ｆ）のうちの保護された動物の数（Ｎ）として記録しており、下記の表２６〜２９を参照されたい。試験を１回反復した。マウス及びラットに投与されたカンナビジオールは、９８％より高い純度を有する実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールであった。カンナビジオールを０．５％メチルセルロース、又は１：１：１８比のエタノール：ポリエトキシ化ヒマシ油：リン酸緩衝生理食塩水中に溶解させた（「ＰＢＳ」）。
【０３０４】
最大電気ショック試験は、全身性強直間代性発作のためのモデルであり、脳における全てのニューロン回路が最大活性である場合、発作拡散を防止するための化合物の能力の指標を提供する。これらの発作は、高再現性であり、ヒト発作と電気生理学的に一致する。最大電気ショックけいれんに基づく全ての試験のため、６０Ｈｚの交流電流（マウスで５０ｍＡ、ラットで１５０）を、麻酔剤（０．５％テトラカインＨＣｌ）を含有する電解質溶液でプライミングされた角膜電極によって０．２秒間供給した。０．０１ｍＬ／ｇの体積の腹腔内注射によって与えられたカンナビジオールの１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量に続いて、マウスを様々な間隔で試験した。動物は、発作の後肢強直性伸筋構成成分の消滅で最大電気ショック誘発発作から「保護されている」と考えられた。
【０３０５】
最小運動障害試験を使用することで、化合物の望ましくない副作用又は毒性を決定した。この試験中、障害された神経学的機能又は筋肉機能の明白な兆候について、動物をモニタリングした。ロータロッド手順を使用することで、最小の筋肉障害又は神経学的障害を開示した。対照マウスを６ｒｐｍの速度で回転するロッドに置くと、動物は長い時間期間の間それの平衡を維持することができる。６０秒の期間中この回転するロッドから３回落下したならば、動物を毒性だと考えた。最小運動障害に加えて、動物は、円形又はジグザグ歩行、異常な体位及び開脚、振戦、活動亢進、探索行動の欠如、傾眠、昏迷、カタレプシー、置き直し反応の損失、並びに筋緊張の変化を呈していた可能性がある。
【０３０６】
第３の試験は最小間代性発作（６Ｈｚ）試験であった。最大電気ショック試験のように、最小間代性発作（６Ｈｚ）試験は、電気的に誘発された発作に対して化合物の効力を判定するために使用されるが、より低い周波数（６Ｈｚ）及びより長い持続期間の刺激（３秒）を使用する。腹腔内注射を介して、カンナビジオールをマウスに前投与した。変動する時間で、個々のマウス（１時点当たり４匹）に、角膜電極を介して供給された十分な電流を負荷することで、動物の９７％に精神運動発作を引き出した（３秒間３２ｍＡ）。未処置マウスは、最小間代期、続いて、部分発作を有するヒト患者の前兆と同様であると元々記載されている常同的自動性行動によって特徴付けられる発作を呈する。この行動を呈していない動物は、保護されていると考えられる。
【０３０７】
【表４９】
2020517727.tif 000061
【０３０８】
【表５０】
2020517727.tif 000062
【０３０９】
【表５１】
2020517727.tif 000063
【０３１０】
【表５２】
2020517727.tif 000064
【０３１１】
上記の表４９〜５２に見られる通り、出願人は、カンナビジオールがマウス及びラットをてんかんから保護することを見出した。
【０３１２】
＜実施例１２．６Ｈｚ精神運動発作試験＞
この研究を行うことで、長期周波数（６Ｈｚ）刺激によって誘発された精神運動発作を遮断するという合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールの能力を決定した。これは、治療耐性部分発作のための研究モデルである。
【０３１３】
成体雄性ＣＦ１マウス（体重１８ｇ〜２５ｇ）を１００ｍｇ／ｋｇの用量のカンナビジオールで腹腔内に前処置した。マウスに投与されたカンナビジオールは、９８％より高い純度を有する実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールであった。カンナビジオールを０．５％メチルセルロース、又は１：１：１８比のエタノール：ポリエトキシ化ヒマシ油：ＰＢＳ中に溶解させた。
【０３１４】
各処置群（ｎ＝４匹のマウス／群）を、カンナビジオールを用いる処置に続く５つの時点（１／４時間、１／２時間、１時間、２時間及び４時間）の１つで抗けいれん効果について検査した。前処置に続いて、各マウスは、各眼に適用される０．５％テトラカイン塩酸塩１滴を受けた。マウスに次いで、角膜電極を介して供給される低周波数（６Ｈｚ）刺激を３秒間負荷した。低周波数の長期刺激を当初３２ｍＡ強度で供給した。動物を手で拘束し、刺激に続いて直ちに放し、発作活性について観察した。試験化合物が３２ｍＡスクリーンにおいて有効であったならば、上に記載されているのと同じプロトコールを使用して、刺激電流が４４ｍＡに増加される追加のアッセイを用いる。追加として、用量応答曲線は、特定の刺激強度でピーク効果の時間（ＴＰＥ）に発生され得る。
【０３１５】
典型的に、６Ｈｚ刺激は、感覚毛の単収縮及び挙尾を含めて、常同的自動性行動が後に続く最小間代期によって特徴付けられる発作をもたらす。こうした行動を呈していない動物は保護されていると考えた。データをマン−ホイットニーＵ試験によって分析したところ、統計的に有意であると決定されるｐ＜０．０５であった。
【０３１６】
各時間群について、結果を、時間をかけて試験された動物の数のうち保護された動物の総数として表す（即ち、２／４は、試験された４匹のマウスにうち２匹が保護されたことを表す）。
【０３１７】
【表５３】
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【０３１８】
【表５４】
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【０３１９】
【表５５】
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【０３２０】
【表５６】
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【０３２１】
表５３〜５６に見られる通り、両溶媒中のカンナビジオールは、１００ｍｇ／ｋｇ範囲で動物の５０％（ＥＤ５０）において発作を抑制する同等の中央値有効用量を示した。メチルセルロース溶媒中に溶解させたカンナビジオールは、１０３．７５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（５３．８９ｍｇ／ｋｇ〜１６３．８４ｍｇ／ｋｇの９５％信頼区間）を有していたが、それは、１：１：１８のエタノール：ポリエトキシ化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒中に溶解させた場合に１２１．５２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（８７．８３ｍｇ／ｋｇ〜１５２．９６ｍｇ／ｋｇの９５％信頼区間）を示した。メチルセルロース溶媒中のカンナビジオールについての毒性データに基づき、毒性が動物の５０％に観察される（「ＴＤ５０」）場合の中央値毒性用量は、投与後０．５時間に５００ｍｇ／ｋｇを超えると決定された。２４時間で下痢、及び１匹の死亡が、試験された最も高い用量の５００ｍｇ／ｋｇにて２４時間で報告された。
【０３２２】
ＴＤ５０は、１：１：１８のエタノール：ポリエトキシ化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒中に溶解させたカンナビジオールで２６２．３７ｍｇ／ｋｇ（２３２．６４〜３０１．７８の９５％信頼区間）であると決定された。死亡が、１：１：１８のエタノール：ポリエトキシ化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒を用いて３００ｍｇ／ｋｇにて２４時間で、及び５００ｍｇ／ｋｇにて６時間及び２４時間で報告された。
【０３２３】
これらの結果は、カンナビジオールがヒトにおけるてんかん及び他の状態の治療に有効である可能性が高いことをさらに例示している。さらに、合成的に合成されたカンナビジオールは、植物から誘導されるとともに実質的に純粋でないカンナビジオールよりも毒性が少ない可能性が高い。
【０３２４】
＜実施例１３．最大電気ショック発作及び皮下メトラゾール＞
最大電気ショック発作（「ＭＥＳ」）及び皮下メトラゾール（「ｓｃ  Ｍｅｔ」）試験は、調査用抗発作薬物の初期同定及びハイスループットスクリーンのための２つの最も広く用いられる前臨床発作モデルである。これらの試験は、ヒトの全身性強直間代性発作及び全身性ミオクローヌス性発作の治療に有用であり得る新たな抗発作薬を同定する際に極めて有効である。ＭＥＳ試験は、脳における全てのニューロン回路が最大活性である場合、発作拡散を防止するというＣＢＤの能力の指標を提供する。ｓ．ｃ．Ｍｅｔ試験は、動物の化学的けいれん薬誘発発作閾値を上げ、したがって、間代性前脳発作を呈することからそれを保護するというＣＢＤの能力を検出する。
【０３２５】
ＭＥＳ試験のため、６０Ｈｚの交流電流を角膜電極によって０．２秒間供給する。閾値強直性伸展発作を起こすのに必要なものの５倍の電流強度、即ち、マウスで５０ｍＡ及びラットで１５０ｍＡにて、超最大発作を引き出す。麻酔溶液、０．５％テトラカイン塩酸塩を１滴、各動物の眼に入れた直後に、角膜電極を眼に適用することで電気刺激を引き出す。動物を手で拘束し、刺激に続いて直ちに放すことで、発作全体の観察を可能にする。後脚強直性伸筋構成成分の抑制をＭＥＳ試験のエンドポイントとする。
【０３２６】
メトラゾールの用量（マウスで８５ｍｇ／ｋｇ）は、マウスの９７％（ＣＤ９７）でけいれんを誘発する。メトラゾールのＣＤ９７用量を頸部の正中線における皮膚の緩いひだに注射する。メトラゾールについてのＣＤ９７用量は、マウスにおいて毎年確認される。それをマウスに０．０１ｍｌ／ｇ体重の体積で投与する。動物を次いで、ストレスを最小化するために隔離ケージに入れ、発作の存在又は非存在について次の３０分間連続的にモニタリングする。前肢及び／若しくは後肢、顎又は感覚毛のおよそ３秒〜５秒の間代性痙攣のエピソードをエンドポイントとする。前肢及び／又は後肢クローヌス、顎の噛む動作、又は感覚毛単収縮を呈していない動物は、保護されていると考えられる。
【０３２７】
全ての定量的インビボ抗発作／行動障害研究は、予め決定されたＴＰＥで典型的に行われる。少なくとも２つのポイントが１００％保護又は最小毒性及び０％保護又は最小毒性の限度の間に確立されるまで、少なくとも８匹のマウス群を様々な用量のカンナビジオールで試験した。各試験、９５％信頼区間、回帰直線の傾斜、及び傾斜の平均（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）の標準誤差において動物の５０％（ＥＤ５０又はＴＤ５０）で所望のエンドポイントを生み出すのに必要とされる薬物の用量を次いでプロビット分析によって算出する。
【０３２８】
マウスに投与されたカンナビジオールは、９８％より高い純度を有する実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールであった。カンナビジオールを０．５％メチルセルロース、又は１：１：１８比のエタノール：ポリエトキシ化ヒマシ油：ＰＢＳ中に溶解させた。最大電気ショック（ＭＥＳ）及び皮下メトラゾール（「ｓｃ  ＭＥＴ」）は、新たな抗てんかん薬の初期同定及びスクリーニングのための最も広く使用される前臨床発作モデルである。
【０３２９】
【表５７】
2020517727.tif 000069
【０３３０】
【表５８】
2020517727.tif 000070
【０３３１】
【表５９】
2020517727.tif 000071
【０３３２】
【表６０】
2020517727.tif 000072
【０３３３】
メチルセルロース溶媒中に溶解させたカンナビジオールのためのＭＥＳモデルにおけるＥＤ５０は、Ｕ字型用量応答により算出することができない（０．５時間で１／４、１時間で１／４、２時間で４／８及び４時間で２／４保護される。）。しかしながら、１：１：１８のエタノール：ポリエトキシ化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒中に溶解させたカンナビジオールについてのＥＤ５０は、９２．２１ｍｇ／ｋｇ（７８．４ｍｇ／ｋｇ〜１０４．６３ｍｇ／ｋｇの９５％信頼区間）である。
【０３３４】
ＭＥＴモデルについて、ＥＤ５０は、メチルセルロース溶媒中に溶解させたカンナビジオールで２４１．０３ｍｇ／ｋｇ（１８２．２３〜３１１．８７の９５％信頼区間）、及び１：１：１８のエタノール：ポリエトキシ化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒中に溶解させたカンナビジオールで１９８．５１ｍｇ／ｋｇ（１６７．７６ｍｇ／ｋｇ〜２３２．５８ｍｇ／ｋｇの９５％信頼区間）であった。メチルセルロース溶媒中に溶解させたカンナビジオールについての毒性データに基づき、ＴＤ５０は、試験された最も高い用量の５００ｍｇ／ｋｇを超えると決定された。
【０３３５】
２００ｍｇ／ｋｇの用量にて１時間及び３６０ｍｇ／ｋｇの用量にて２時間で、ミオクローヌス性筋反射が報告された。ＴＤ５０は、１：１：１８のエタノール：ポリエトキシ化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒中に溶解させたカンナビジオールで２６６．７６ｍｇ／ｋｇ（２２２．２８ｍｇ／ｋｇ〜３１７．４２ｍｇ／ｋｇの９５％信頼区間）であると決定された。
【０３３６】
これらの結果は、カンナビジオールがヒトにおけるてんかん及び他の状態の治療に有効である可能性が高いことをさらに例示している。さらに、合成的に合成されたカンナビジオールは、植物から誘導されるとともに実質的に純粋でないカンナビジオールよりも毒性が少ない可能性が高い。
【０３３７】
＜実施例１４．多形神経膠芽腫研究＞
カンナビジオール又はカンナビジオールプラスデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（カンナビジオール／デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール１：１）の全身投与が、多形神経膠芽腫進行を抑制し、Ｕ８７細胞を利用する多形神経膠芽腫の同所性マウスモデルにおいて、化学療法薬のテモゾロマイドの活性を増強することができる程度を決定するために、研究を行った。カンナビジオールプラスデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの組合せが、Ｕ８７血清誘導多形神経膠芽腫細胞から誘導される腫瘍を標的化するための最も有効な処置であることが予め示唆された。
【０３３８】
研究を以下の通りに行った。１０％ウシ胎児血清を有するＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地中で、ヒトＵ８７ルシフェラーゼ標識化細胞を成長させ、次いで、０．１％トリプシン／エチレンジアミン四酢酸を用いて、培養中のそれらの指数成長期中の間に皿から収集し、血清不含Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地で２回洗浄した。頭蓋内モデルのため、４μｌのＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地において０．３×１０６のＵ８７細胞の頭蓋内注射によって、腫瘍を雌性胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスに発生させた。このモデルを使用して、薬効性（インビボ画像化）、並びに同じ動物群における生存を判定することができる。実験用新生物に関与する国立衛生研究所のガイドライン及び我々の承認された動物実験委員会プロトコールに従って、生存研究を実施した。全ての群における動物は、丸まった背中、全身的活動の持続性減少、又は体重の著しい減少を含めて、著しい腫瘍負荷発達を示す任意の単一の兆候を実証した場合に研究から外す。腫瘍が頭蓋内腔から逃れることができた限られた場合において、外部腫瘍がノギスによって判定された場合に５ｍｍを超えると測定された時に、マウスを安楽死させた。追加として、放射輝度が＞５００×１０６と測定された腫瘍を有するマウスは、発作に関連した自発的死が大きな頭蓋内腫瘍の存在により発生しなかったことを保障するため、症状が観察されなくても研究から外した。
【０３３９】
カンナビノイドを３％エタノール、３％界面活性剤及び９４％生理食塩水の混合物中に溶解させ、テモゾロマイドを３０％ジメチルスルホキシド及び７０％生理食塩水中に溶解させた。この研究に、合成的に合成されるとともに実質的に純粋であるカンナビジオールを使用した。腫瘍細胞の注射の９日後に、処置を開始した。最初の注射前の朝マウスを画像化することで、当初の腫瘍サイズを決定し、次いで、最初の注射の開始前に腫瘍サイズの等しい分布を有するように群を編成した。マウスをテモゾロマイドで１日１回５日間処置した。週末にかけてマウスに注射した研究の第１週を除き、研究の完了まで、マウスを１日１回、週５日（月曜日から金曜日まで）カンナビノイドで処置した。全てのマウスに腹腔内注射を介して処置投与した。１群当たり１２匹のマウスで、合計７２匹のマウスであった。処置割合は以下の通りであった：カンナビジオール（１５ｍｇ／ｋｇ）；カンナビジオール／デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（１：１、１５ｍｇ／ｋｇで一緒）；及びテモゾロマイド（２ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射）。
【０３４０】
１元配置ＡＮＯＶＡを使用して、有意な差異を決定した。適切な場合、ボンフェローニ−ダン事後分析を行った。ログランクマンテル−コックス試験を使用して、群間の生存を比較した。Ｐ値＜０．０５を統計的に有意と定義した。
【０３４１】
図７の詳細な説明は以下の通りである。ｘ軸は処置後の日数を表し、ｙ軸は生存率を表す。
【０３４２】
図７に見られる通り、１５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール単独又はカンナビジオール／デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（１：１）は、多形神経膠芽腫進行を抑制しなかったが、テモゾロマイドの最適以下の用量の抗腫瘍活性を増強し、生存の有意な増加に至った。さらに、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールは、腫瘍の２０％の完全な退縮を生み出した。この効果は、１：１カンナビジオール：デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール処置に続いては観察されなかった。以前に、１：１比のカンナビジオール（大麻から抽出され、実質的に純粋でない）：デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、カンナビジオール単独よりも良好な効果を生み出すと思われていたので、実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールがこれらの効果を有することは予想外であった。しかしながら、この研究は、再び、出願人の実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールの優位性を例示している。
【０３４３】
＜実施例１５．追加の多形神経膠芽腫研究＞
１０％ウシ胎児血清を有するＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地中で、ヒトＵ２５１ルシフェラーゼ標識化細胞を成長させ、次いで、０．１％トリプシン／エチレンジアミン四酢酸を用いて培養中のそれらの指数成長期における間に皿から収集し、血清不含Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地で２回洗浄した。頭蓋内モデルのため、４μｌのＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地において０．３×１０６のＵ２５１細胞の頭蓋内注射によって、腫瘍を雌性胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスに発生させた。このモデルを使用して、薬効性（インビボ画像化）、並びに同じ動物群における生存を判定することができる。実験の新生物に関与する国立衛生研究所のガイドライン及び我々の承認された動物実験委員会プロトコールに従って、生存研究を実施した。全ての群における動物は、丸まった背中、全身的活動の持続性減少、又は体重の著しい減少を含めて、著しい腫瘍負荷発達を示す任意の単一の兆候を実証した場合に研究から外す。腫瘍が頭蓋内腔から逃れることができた限られた場合において、外部腫瘍がノギスによって判定された場合に５ｍｍを超えると測定された時に、マウスを安楽死させた。追加として、放射輝度が＞５００×１０６と測定された腫瘍を有するマウスは、発作に関連した自発的死が大きな頭蓋内腫瘍の存在により発生しなかったことを保障するため、症状が観察されなくても研究から外した。１群当たり１２匹のマウスで、合計７２匹のマウスであった。処置割合は以下の通りであった：カンナビジオール（１５ｍｇ／ｋｇ）；テモゾロマイド（１．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射）；及びカンナビジオール／テモゾロマイド（１０：１、１６．５ｍｇ／ｋｇで一緒）。
【０３４４】
薬物処置研究のため、カンナビノイドを２．５％エタノール、２．５％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、及び９５％生理食塩水の混合物中に溶解させ、テモゾロマイドを３０％ジメチルスルホキシド及び７０％生理食塩水中に溶解させた。腫瘍細胞の注射の９日後に、処置を開始した。最初の注射前の朝マウスを画像化することで、当初の腫瘍サイズを決定し、次いで、最初の注射の開始前に腫瘍サイズの等しい分布を有するように群を編成した。マウスをテモゾロマイドで１日１回５日間処置した。週末にかけてマウスに注射した研究の第１週を除き、研究の完了まで、マウスを１日１回、週５日（月曜日から金曜日まで）カンナビノイドで処置した。全てのマウスに腹腔内に注射した。
【０３４５】
１元配置ＡＮＯＶＡを使用して、有意な差異を決定した。適切な場合、ボンフェローニ−ダン事後分析を行った。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析及びログランクマンテル−コックス試験、又はゲーハン−ブレスロー−ウィルコクソン試験を使用して、群間の生存を比較した。Ｐ値＜０．０５を統計的に有意と定義した。
【０３４６】
図８の詳細な説明は以下の通りである。ｘ軸は処置後の日数を表し、ｙ軸は生存率を表す。
【０３４７】
ビヒクル群における腫瘍の１つは経時的に完全に退縮し、研究における異常値を創出した。ビヒクル処置動物における腫瘍退縮は希な発生であるが、発生し得る。研究の開始中、腫瘍はＩＶＩＳ画像化によって判定されたところ成長の小さい増加を実証したので、データセットから外さなかった。データは、比較のため異常値を用いて（図８Ａ）及び用いないで（図８Ｂ）表されている。ビヒクル異常値が含まれると、テモゾロマイド単独では生存を増加させなかった（ｐ＝０．４８、図８Ａ、ｐ＜０．０５は有意と考えられる。）。カンナビジオール単独でも、生存を増加させなかった。しかしながら、テモゾロマイド＋１５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールの組合せは、ログランクマンテル−コックス試験を使用して生存を増加させることについての有意性（ｐ＝０．０９）にほぼ達しており、ｐ＜０．０５は有意と考えられる。この同じデータセットをゲーハン−ブレスロー−ウィルコクソン試験で分析したところ、テモゾロマイド＋カンナビノイドの処置は、生存の有意な増加を生み出した。ゲーハン−ブレスロー−ウィルコクソン試験は、しかしながら、ログランクマンテル−コックス試験と比較して、あまり厳密な統計試験でない。１１匹のうち２匹のマウスがテモゾロマイド＋カンナビノイド群においてまだ生存しており、マウスの１匹において、腫瘍が腫瘍のインビボ画像化に基づいて完全に退縮していたことは着目されるべきである。
【０３４８】
ビヒクル異常値をデータセットから外したところ、テモゾロマイドを用いる処置は、生存を有意に増加させた（ｐ＜０．５、図８Ｂ）。テモゾロマイド＋１５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールの組合せは、しかしながら、生存を増加させることに非常に有意であった（ｐ＝０．００５）。したがって、カンナビジオールは、テモゾロマイドの抗腫瘍活性を増強した。
【０３４９】
＜実施例１６．処置耐性発作障害を有する小児対象における複数用量のカンナビジオール経口溶液の薬物動態学的研究＞
プロトコール
処置耐性発作を経験している小児対象に対する複数用量のカンナビジオール経口溶液の効果を評価するために、第１／２相非盲検複数漸増用量研究を行う。研究は、逐次様式で投与されるカンナビジオール経口溶液の３つの用量（１日当たり１キログラム当たり１０ミリグラム、２０ミリグラム及び４０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ／日」））の薬物動態、安全性、忍容性及び予備的効力を判定する。具体的には、２０人の対象は、以下の各用量コホートに登録される、Ａ）以下の基準に適合する用量コホート：１．対象及び／又は親（単数又は複数）／介護者（単数又は複数）は、インフォームドコンセント形態（ＩＣＦ）及び承認形態を完全に理解し、全ての研究手順を理解し、調査者及び研究コーディネーターと十分に意思伝達することができる；２．準拠法、規則及び現地要件に従って対象及び／又は親（単数又は複数）／介護者（単数又は複数）のインフォームドコンセント及び／又は承認（適用可能な場合）を提供する；３．コンセント時に１〜１７歳の間（包含的）の男性又は女性；４．ａ．≧３種の抗てんかん薬（「ＡＥＤ」）の適切なトライアル、及びｂ．組合せで（即ち、同時に）≧２種のＡＥＤを用いる≧１回の事前の適切な処置クールにもかかわらず、調査者の見解で及び継続発作として定義されている通りの処置耐性発作障害と診断されている；５．確立されたＡＥＤ（０日目の前の≧３０日間、及び研究の持続期間全体にわたる安定な投薬）に留まる意思、ａ．迷走神経刺激（ＶＮＳ）術もケトン食療法も、この研究の目的ではＡＥＤと考えられない；６．治療期間中にケトン食療法を開始しない又はすでに食療法中ならば、研究中に食療法を変更しない意思；７．女性対象が、ａ．初経前である又はｂ．スクリーニング訪問時に及び０日目に尿妊娠試験陰性で妊娠可能性であるならば、研究参加に適格である。性的に活発ならば、彼女は、以下の要件の１つを満たすことに同意しなければならない：ｉ．調査用生成物の初回用量の投与の≧４週前、処置期間全体にわたって、及び完了後又は調査用生成物からの早期中断後４週の完全な性交禁欲、並びに性的に活発になったならば二重障壁方法を使用するという同意；ｉｉ．研究全体にわたって、及び完了後又は調査用生成物からの早期中断後４週、許容される避妊方法の使用。二重障壁方法（即ち、コンドームプラス殺精子薬又はコンドームプラスペッサリー）は許容される避妊方法である；８．性的に活発な男性対象は、研究全体にわたって、及び研究参加の完了又は調査用生成物からの早期中断後４週間、許容される避妊方法を使用する意思がなければならない。許容される産児制限方法は、禁欲又は二重障壁産児制限（即ち、コンドームプラス殺精子薬又はコンドームプラスペッサリー）である；９．調査者の見解で、親（単数又は複数）／介護者（単数又は複数）は、静脈穿刺、研究センターでの入院患者滞在、研究センターでの投薬（外来患者の間に必要とされる場合に１日２回）、及び追跡調査訪問（適用可能ならば）を含めて、研究手順及び訪問スケジュールに従う意思があるとともに従うことができる；１０．物理的及び神経学的検査、病歴、及びスクリーニング訪問中に完了した臨床検査値（血液学、化学及び検尿）に基づく良好な全身的健康（調査者によって決定される場合の任意の臨床関連異常の非存在として定義されている。）；及び１１．≧９ｋｇの体重；並びにＢ）以下の基準を満たしていない用量コホート：１．対象又は親（単数又は複数）／介護者（単数又は複数）は、研究持続期間中、全ての研究訪問に参加することに干渉するという日常的責任を有する；２．現在、強いシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（「ＣＹＰ３Ａ４」）抑制剤若しくは誘発物又は狭い治療指数を有するＣＹＰ３Ａ４感受性基質である併用薬物療法を行っている；３．現在、任意の他の許可されていない薬物療法を行っている；４．現在、フェルバメートを、スクリーニング訪問前に＜６カ月間受けていなかった場合に服用している；５．調査者の見解で、任意の臨床的に重要な不安定な医学的異常性、慢性疾患、又は心血管系、胃腸系、呼吸系、肝臓系若しくは腎系の臨床的に重要な異常性の履歴；６．薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に干渉し得る状態（例えば、吸収不良又は胃腸手術）の任意の障害又は履歴；７．調査者の見解で臨床的に重要である異常心電図の履歴又は存在（「ＥＣＧ」）；８．適切な対象について、行動する意図が多少あるが特定の計画がない能動的自殺念慮に関する質問への肯定的回答、又はスクリーニング訪問でのＣｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ格付けスケール（「Ｃ−ＳＳＲＳ」）判定で特定の計画及び意図がある能動的自殺念慮、Ｃ−ＳＳＲＳによって判定された場合の自殺念慮について重要な所見を有する対象は、追跡調査評価のために調査者に委ねられなければならない；９．自殺未遂の履歴；１０．血液試料を収集する際に困難の原因となる静脈穿刺の不十分な耐容性又は不十分な静脈アクセスの履歴；１１．現在又はスクリーニング訪問の前の３０日若しくは調査用生成物の５半減期（ｔ１／２）（どちらか長いほう）以内の任意の調査研究の参加；１２．スクリーニング訪問の前３０日内の任意のカンナビノイド（カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール［Δ９−ＴＨＣ］、麻油、レアルム油（Ｒｅａｌｍ  Ｏｉｌ）又はマリファナ）の摂取；１３．調査用生成物製剤に含有されている任意の物質に対するアレルギー反応の履歴又は感受性が知られている若しくは疑われている；１４．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染症が知られている；１５．調査者の見解で、対象は、いかなる他のやり方でも、この研究に参加するのに不適当である；並びに１６．＞９０ｋｇの体重。
【０３５０】
各対象は、１つの用量コホートのみに登録される。２〜１２歳の間の２人以上の対象は、＜２歳の任意の対象への投薬の１０日目前まで投薬しなければならない。３つの計画用量コホートの各々は２０人の対象を含み、研究合計で６０人の対象である：１〜＜２歳：５人の対象；２〜＜１２歳：９人の対象で、６歳未満が少なくとも３人；及び１２〜≦１７歳：６人の対象で、１６歳未満が少なくとも３人の対象。各対象は、最大２８日までのスクリーニング期間及び１０日の治療期間を完了する。対象には、１４日目に追跡調査訪問及び１７日目に追跡調査電話コールがある。調査用生成物は、１日目に、対象の割り当て用量レベルコホートに従って朝１回投与される。調査用生成物の夕方の用量は、１日目に投与されない。したがって、対象は、１日目に、半日用量のみ（合計５ミリグラム、１０ミリグラム又は２０ミリグラム／キログラム「ｍｇ／ｋｇ」）の調査用生成物を受ける。対象は、２日目〜３日目まで用量を受けないが、入院患者設定に留まり、計画判定を完了する。対象は、対象の割り当てコホートに従って、４日目〜１０日目まで１日２回（即ち、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日又は４０ｍｇ／ｋｇ／日の全日用量）投薬される。用量は、およそ１２時間の間隔で投与される。用量は、一連のＰＫ試料が収集される日（即ち、１日目及び１０日目）に、絶食状態の対象に投与される。絶食時間としては、１〜２歳未満については１時間及び２〜１７歳については２時間が挙げられる。
【０３５１】
スクリーニング、治療及び追跡調査期間中、対象は、以下を受けないことになっている：（１）強いＣＹＰ３Ａ４抑制剤若しくは誘発物、又は狭い治療指数を有するＣＹＰ３Ａ４感受性基質である薬物療法（単数又は複数）；（２）任意のカンナビノイド（カンナビジオール、Δ９−ＴＨＣ、麻油、レアルム油又はマリファナ）；コルチコトロピン；全身ステロイド治療（喘息治療のための吸入薬物療法を除く。）；フェルバメート（＜６カ月間使用されるならば）又は（７）任意の他の調査用薬物又は調査用装置。対象は、治療の持続期間及び追跡調査期間の全体にわたって、確立された抗てんかん治療（即ち、投薬が０日目の前の≧３０日、安定であったＡＥＤ）に留まる。
【０３５２】
要するに、１〜＜２歳の対象について、薬物動態学的（「ＰＫ」）分析のための一連の血液試料採取は、１日目用量後２時間、４時間、８時間及び１２時間に発生する。ＰＫ分析のための一連の血液試料採取も、用量前、１０日目の朝用量後２時間、４時間、８時間及び１２時間に発生する。２〜＜６歳の対象について、一連の血液試料採取は、用量前に、並びに１日目の朝用量後１時間、２時間、３時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間（２日目）及び４８時間（３日目）に発生する。カンナビジオール及びこれの７−ヒドロキシ（「ＯＨ」）代謝物についてのＰＫトラフ値のための血液試料を、８日目に評価する。収集は、調査用生成物の朝用量の前に発生し；調査用生成物は１１日目に投与されない。ＰＫ分析のための一連の血液試料採取も、用量前、１０日目の朝用量後１時間、２時間、３時間、４時間、８時間、１２時間及び２４時間（１１日目）に発生する。６〜≦１７歳の対象について、ＰＫ分析のための一連の血液試料採取は、用量前、並びに１日目の朝用量後１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間（２日目）、３６時間（２日目）、４８時間（３日目）及び７２時間（４日目）に発生する。カンナビジオール及びこれの７−ＯＨ代謝物についてのＰＫトラフ値のための血液試料を、６日目（≧１２歳のみ）、８日目及び９日目に評価する。収集は、調査用生成物の朝用量の前に発生し；調査用生成物は１１日目に投与されない。ＰＫ分析のための一連の血液試料採取は、その上、用量前に、並びに１０日目の朝用量後１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間（１１日目）に発生する。カンナビジオール及びこれの７−ＯＨ代謝物の上記測定に加えて、クロバザム及びノルクロバザムのレベルを、≧２歳であるとともに現在クロバザムを服用している対象について、１日目（ベースライン）、８日目及び１０日目（用量前）に用量前に試料から測定する。
【０３５３】
エンドポイント
研究のエンドポイントは以下を含む：（１）治療期間中に発生する有害事象（「ＡＥ」）（即ち、治療下出現性有害事象［「ＴＥＡＥ」］）及び重篤な有害事象（「ＳＡＥ」）の発生率、型及び重症度；（２）バイタルサインにおけるベースラインからの変化；（３）ＥＣＧ所見におけるベースラインからの変化；（４）臨床検査値（血液学、化学及び検尿）におけるベースラインからの変化；（５）適切な場合にカンナビジオール（親化合物）及びこれの７−ＯＨ代謝物についての血漿ＰＫ変数：（ａ）最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び用量正規化Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ／Ｄ）（ｂ）Ｃｍａｘ（ｔｍａｘ）までの時間；（ｃ）半減期（ｔ１／２）；（ｄ）排出速度；（ｅ）経口クリアランス（カンナビジオールのみ）；（ｆ）分布体積（カンナビジオールのみ）；（ｇ）１日目での０時間〜１２時間の血漿濃度−時間曲線下の面積［ＡＵＣ（０〜１２）］及び用量正規化ＡＵＣ（０〜１２）［ＡＵＣ（０〜１２）／Ｄ］；（ｈ）１日目での時間０から最終定量化可能濃度の曲線下の面積［ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）］：（ｉ）≧２歳の研究対象について１日目での０から無限の血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））及び用量正規化ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）／Ｄ］；（ｊ）１日目及び１０日目でのＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣ（０〜１２）についての代謝物対親比；（ｋ）１０日目でのＡＵＣ（０〜１２）及びＡＵＣ（０〜１２）／Ｄ；（ｌ）１０日目での最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）；（ｍ）１０日目での平均血漿濃度（Ｃａｖｇ）；（ｎ）１０日目でのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０〜１２）についての蓄積比；（ｏ）時間直線性；（６）１１日目での臨床全般改善印象（「ＣＧＩ−Ｉ」）判定；並びに（７）スクリーニング訪問から１１日目の臨床全般重症度印象（「ＣＧＩ−Ｓ」）判定におけるベースラインからの変化。
【０３５４】
安全性
対象を、バイタルサイン及び神経学的検査の測定によって毎日判定する。理学的検査を、スクリーニング訪問、並びに０日目、１１日目及び１４日目に完了する。１２誘導ＥＣＧを、スクリーニング訪問、並びに１日目、４日目、８日目、１１日目及び１４日目に（臨床的に指示されるならば）完了する。血液学分析、化学分析及び尿分析は、スクリーニング訪問、並びに１日目、４日目、８日目及び１１日目に行う。血液学分析、化学分析及び尿分析は、臨床的に指示されるならば１４日目にも行う。
【０３５５】
方法
血漿におけるカンナビジオール及びこれの７−ＯＨ代謝物についてのＰＫ濃度及びパラメータを、適切な場合に記述統計学及び図示を使用して研究日、試料採取時間（適切な場合）及び用量によって要約する。これらの結果を、適切な場合、年齢及びｍｇ／ｋｇ用量によって図示する。年齢及び体重との曝露関係を、適切な場合に回帰及び／又は推論分析を使用して評価する。カンナビジオール及びこれの７−ＯＨ代謝物曝露の用量比例を、適切な場合に、図式方法を使用するとともにパワーモデル手法を統計的に使用して調査する。カンナビジオール及びこれの７−ＯＨ代謝物の蓄積を、曝露ＰＫパラメータのための変動モデルの適切な分析を使用して判定する。時間直線性も判定する。予定されている時点で投薬する前に収集されるトラフ濃度試料を、定常状態の達成について図表で判定する。その上、定常状態に達するまでの時間を、段階的直線傾向分析で判定する。クロバザム及びノルクロバザムのレベルを、≧２歳であるとともに現在クロバザムを服用している対象について、１日目（ベースライン）、８日目及び１０日目（用量前）に、用量前に採取された試料から測定し、時点及び治療によって要約する。ＡＥ、臨床検査評価、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、Ｃ−ＳＳＲＳ、並びに物理的及び神経学的検査を含めて、全ての安全性判定を列挙する。適切な場合、これらを、年齢及び用量コホートによって記述統計学を用いて要約する。ＣＧＩ−Ｉ、ＣＧＩ−Ｓ、及び毎日の発作日誌判定の結果を、適切な場合に記述統計学によって要約する。
【０３５６】
結果
予備的結果は、下記の表６１に示されている。コホート＃１に、アルコールベースの製剤５ｍｇ／ｋｇの単回用量及び次いで５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）を７日間投与した。コホート＃２に、脂質ベースの製剤１０ｍｇ／ｋｇの単回用量及び次いで１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ（２０ｍｇ／ｋｇ／日）を７日間投与した。コホート＃１に対して、単回投薬は、５９．０２９ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、３．０時間の平均Ｔｍａｘ及び２７６．９５ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆをもたらした。コホート＃２に対して、単回投薬は、１１０．５２２ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、４．４５時間の平均Ｔｍａｘ及び８７９．２７３ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆをもたらした。実証されている通り、脂質ベースの製剤は２倍の投与量及び単回投薬で、アルコールベースの製剤の最大血漿濃度のほぼ２倍を、ほぼ１時間半超で達成した。
【０３５７】
反復ＢＩＤ投薬で、アルコールベースの経口カンナビノイド製剤の投与は、１１９．６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、２．７５時間の平均Ｔｍａｘ及び５８１．７４４ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕをもたらし、脂質ベースの経口カンナビノイド製剤は、２１４．２８ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、２．５５時間の平均Ｔｍａｘ及び１１３５．３４５ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕをもたらした。実証されている通り、脂質ベースの製剤は２倍の投与量及びＢＩＤの投与７日間で、アルコールベースの製剤の最大血漿濃度の２倍未満を、１２分速く達成した。
【０３５８】
【表６１】
2020517727.tif 000073
【０３５９】
＜実施例１７．健康な対象における単一用量カンナビジオール経口溶液の薬物動態学的食物効果研究＞
非盲検無作為化単一用量２期間２元配置交差食物効果研究を健康な対象に対して行った。研究は、絶食又は摂食条件下で投与された２０ｍｇ／ｋｇ／日のカンナビジオールの単一用量（即ち、上記表２５からの製剤＃ＬＦ１０）の薬物動態及び安全性を判定した。二十四（２４）人の対象を研究に登録し、各々を別々の期間で絶食及び摂食処置アームに、続いて、７日の洗い出し期間にかけた。薬物動態学的分析のため、公称時間及びデフォルトラムダｚ選択を使用した。全ての定量化可能な限界未満値をゼロに設定し、全ての対象を分析に含めた。
【０３６０】
安全性
以下のパラメータを使用して安全性を判定した：包含／除外基準、病歴及び人口統計学、病歴更新、継続している適格性、理学的検査、臨床検査試験、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、尿薬物及びアルコールスクリーン、前の薬歴、併用薬物療法、座位血圧、脈拍、呼吸速度及び口腔温度、並びに有害事象（ＡＥ）判定。
【０３６１】
統計的方法
絶食治療から１３人の対象及び摂食治療から２４人の対象からのデータを、薬物動態学的及び統計的分析に含めた。
【０３６２】
カンナビジオール及び７−ＯＨ−カンナビジオール分析の血液試料（１×６ｍＬ）を、各研究期間において、０時間（用量前）、用量後０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１．０時間、１．５時間、２．０時間、２．５時間、３．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間及び１２０時間（２０の時点）に、保存料としてＫ２−ＥＤＴＡを含有するバキュテナーチューブ中に収集した。以下の薬物動態学的パラメータを算出した：血漿におけるピーク濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、個々の濃度−時間データから直接的に決定された最終の定量化可能濃度（Ｃｌａｓｔ）、最終の定量化可能濃度の時間（Ｔｌａｓｔ）、排出速度定数（λｚ）、終末半減期（Ｔ１／２）、時間ゼロから最終の定量化可能濃度の時間までの濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）、外挿された時間ゼロから無限までの血漿濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）、ＡＵＣｅｘｔｒａｐ＝［（ＡＵＣｉｎｆ−ＡＵＣ０−ｔ）／ＡＵＣｉｎｆ］＊１００として算出された外挿法によって得られたＡＵＣｉｎｆの百分率（ＡＵＣｅｘｔｒａｐ）、ドロナビノールのみについてＣＬ／Ｆ＝用量／ＡＵＣｉｎｆとして算出された見かけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、及びカンナビジオールのみについてＶｄ／Ｆ＝（ＣＬ／Ｆ）／λＺとして算出された末端排出相（Ｖｄ／Ｆ）における分布の体積。
【０３６３】
結果及び結論
本発明の経口カンナビノイド溶液についての薬物動態学的及び統計的分析の結果は、表６２〜６７に示されている。表６２〜６４は、絶食又は摂食条件にある対象への投与を比較した、カンナビジオールの薬物動態学的パラメータを示している。
【０３６４】
【表６２】
2020517727.tif 000074
【０３６５】
【表６３】
2020517727.tif 000075
【０３６６】
ｌｎ（Ｃｍａｘ）、ｌｎ（ＡＵＣ０−ｔ）及びｌｎ（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に基づくカンナビジオール最大曝露及び総曝露における実質的増加は、絶食条件下で投与された２０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール経口溶液と比較して、食物を用いる２０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール経口溶液の投与後に観察された。カンナビジオールＣｍａｘは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ３１倍高かった。カンナビジオールＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後に、それぞれおよそ１４倍及び２９倍高かった。カンナビジオール（Ｔｍａｘ）の最大濃度に達するための中央値時間は、絶食条件下でのそれ（１２時間）と比較して、食物を用いるとおよそ６時間早く発生した（６時間）。対象間変動は、食物を用いると実質的に低減された：Ｃｍａｘについて１３８．１から５５．３％のＣＶ及びＡＵＣ０−ｉｎｆについて５２．０から３６．９％のＣＶ。
【０３６７】
【表６４】
2020517727.tif 000076
【０３６８】
摂食条件下での本発明の経口カンナビノイド溶液の投与は、３０分以内に、絶食条件下での投与を超えるカンナビジオールにおける認識可能なＡＵＣ差異をもたらした。図９を参照されたい。追加として、摂食条件下での本発明の経口カンナビノイド溶液の投与は、６時間で、絶食条件下での投与を超えるカンナビジオールの９０倍大きいＡＵＣをもたらした。
【０３６９】
表６５〜６７は、絶食及び摂食条件下での本発明の経口カンナビノイド溶液を比較した、７−ＯＨ−カンナビジオール、カンナビジオールの一次及び活性代謝物の薬物動態学的パラメータを示している。
【０３７０】
【表６５】
2020517727.tif 000077
【０３７１】
【表６６】
2020517727.tif 000078
【０３７２】
ｌｎ（Ｃｍａｘ）、ｌｎ（ＡＵＣ０−ｔ）及びｌｎ（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に基づく７−ＯＨ−カンナビジオール最大曝露及び総曝露における実質的増加は、絶食条件下で投与された２０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール経口溶液と比較して、食物を用いる２０ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール経口溶液の投与後に観察された。７−ＯＨ−カンナビジオールＣｍａｘは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ１３倍高かった。７−ＯＨ−カンナビジオールＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは両方とも、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ７倍高かった。追加として、Ｔｍａｘは、摂食条件下で２時間早く発生した。
【０３７３】
【表６７】
2020517727.tif 000079
【０３７４】
摂食条件下での本発明の経口カンナビノイド溶液の投与は、４５分以内に絶食条件下での投与を超える７−ＯＨ−カンナビジオールにおける認識可能なＡＵＣ差異をもたらした。図１０を参照されたい。追加として、摂食条件下での本発明の経口カンナビノイド溶液の投与は、６時間で、絶食条件下での投与を超える７−ＯＨ−カンナビジオールの３５倍大きいＡＵＣをもたらした。
【０３７５】
結論として、本発明の経口カンナビノイド溶液は、絶食に続く経口投与と比較した場合に、食物摂取に続く経口投与後に、より短い時間期間でより高いピーク血漿濃度、及びその上、より高い全体的な血漿濃度をもたらす実質的な食物効果を有する。
【０３７６】
＜実施例１８．健康な対象における単一用量カンナビジオール経口溶液の薬物動態学的食物効果研究＞
【０３７７】
方法
複数製剤の非盲検無作為化単一用量４治療４期間、４元配置交差食物効果研究を、健康な対象に行った。研究は、摂食条件下で投与された３種の別々のカンナビジオール製剤（上記の表２６から＃ＬＦ４１及び＃ＬＦ４２、並びに上記の表１５から＃Ａ１１）及び絶食条件下での１種のカンナビジオール製剤（上記の＃ＬＦ４２）の１０ｍｇ／ｋｇの単一用量の薬物動態を判定した。対象を研究に登録し、各々を別々の期間で絶食及び摂食処置アームに、続いて、７日の洗い出し期間にかけた。薬物動態学的分析のため、公称時間及びデフォルトラムダｚ選択を使用した。全ての定量化可能な限界未満値をゼロに設定し、全ての対象を分析に含めた。
【０３７８】
結果
ｉ．摂食対絶食でのカンナビジオール経口溶液ゴマ油製剤＃ＬＦ４２
ｌｎ（Ｃｍａｘ）、ｌｎ（ＡＵＣ０−ｔ）及びｌｎ（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に基づくカンナビジオール及び７−ＯＨ−カンナビジオール最大曝露及び総曝露の両方における実質的増加は、絶食条件下で投与された１０ｍｇ／ｋｇでの製剤＃ＬＦ４２と比較して、食物を用いる１０ｍｇ／ｋｇでの製剤＃ＬＦ４２の投与後に観察された。カンナビジオールＣｍａｘは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ１０．５倍高かった。カンナビジオールＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ７．５倍及び３．３倍高かった。７−ＯＨ−カンナビジオールＣｍａｘは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ４．５倍高かった。７−ＯＨ−カンナビジオールＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ４．３倍及び３．７倍高かった。したがって、本発明の脂質製剤を投与する場合に実質的な食物効果がある。
【０３７９】
ｉｉ．カンナビジオール経口溶液中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）製剤＃ＬＦ４１摂食対＃ＬＦ４２絶食
【０３８０】
ｌｎ（Ｃｍａｘ）、ｌｎ（ＡＵＣ０−ｔ）及びｌｎ（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に基づくカンナビジオール及び７−ＯＨ−カンナビジオール最大曝露及び総曝露の両方における実質的増加は、絶食条件下で投与された１０ｍｇ／ｋｇでの製剤＃ＬＦ４２と比較して、食物を用いる１０ｍｇ／ｋｇでの製剤＃ＬＦ４１の投与後に観察された。カンナビジオールＣｍａｘは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ１０．８倍高かった。カンナビジオールＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ６．８倍及び３．３倍高かった。７−ＯＨ−カンナビジオールＣｍａｘは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ４．１倍高かった。７−ＯＨ−カンナビジオールＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ４．０倍及び３．５倍高かった。したがって、本発明の中鎖グリセリド製剤を投与する場合に、実質的な食物効果がある。
【０３８１】
ｉｉｉ．カンナビジオール経口溶液エタノール製剤＃Ａ１１摂食対＃ＬＦ４２絶食
ｌｎ（Ｃｍａｘ）、ｌｎ（ＡＵＣ０−ｔ）及びｌｎ（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に基づくカンナビジオール及び７−ＯＨ−カンナビジオール最大曝露及び総曝露の両方における実質的増加は、絶食条件下で投与された１０ｍｇ／ｋｇでの製剤＃ＬＦ４２と比較して、食物を用いる１０ｍｇ／ｋｇでの製剤＃Ａ１１の投与後に観察された。カンナビジオールＣｍａｘは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ９．５倍高かった。カンナビジオールＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ６．９倍及び４．０倍高かった。７−ＯＨ−カンナビジオールＣｍａｘは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ３．８倍高かった。７−ＯＨ−カンナビジオールＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ４．６倍及び４．０倍高かった。したがって、本発明のヒドロ−アルコール製剤を投与する場合、実質的な食物効果がある。
【０３８２】
＜実施例１９．難治性てんかんを有する小児患者におけるＣＢＤの安全性研究＞
治療耐性発作障害を有する小児対象において複数用量の医薬品カンナビジオール経口溶液（ＭＣＴ製剤、３００ｍｇ／ｍＬ、ＢＩＤで投与）の薬物動態及び安全性を判定するため、第１／２相薬物動態学的研究に以前に参加したことがある難治性てんかんを有する小児患者において、長期安全性研究を行った。これは、難治性てんかんを有する１歳〜１７歳の小児対象についての長期非盲検４８週研究であった。この研究は、上記において実施例１６で詳述されている。
【０３８３】
５２人の対象（９人の幼児、２６人の小児、及び１７人の青年）が登録され、研究におけるカンナビジオール経口溶液の少なくとも１つの用量を受けていた。７人の対象が、治療及び研究参加を早期に中断した。１１人の対象は、研究における治療を完了し、三十四（３４）人の対象は、研究後の治療に留まった。研究は、１〜＜２歳の５人の対象（幼児）；≧３人の対象が６歳未満で、２〜＜１２歳の９人の対象（小児）；≧３人の対象が１６歳未満で、１２〜≦１７歳の６人の対象（青年）を含んでいた。
【０３８４】
結果及び考察
長期安全性研究からのデータの予備的検討は、体重損失を示した。体重における中央値パーセント変化の分析は、２４週目で体重変化における用量依存減少を示した。用量依存性は、研究の過程にわたって（最大４８週目まで）顕著でなくなった。これは、分析に含まれる患者の少ない数及び後期の時間期間中の投薬の頻繁なシフトによるものであり得る。
【０３８５】
平均様式用量（即ち、最も長い持続期間を用いる用量）は２３．４７ｍｇ／ｋｇ／日であり、全ての対象についての研究中の平均日数は２２０．６であった。全体的に、７人の対象（１３．５％）は有害事象（「ＡＥ」）に起因する用量低減があり、３人の対象（５．８％）は他の理由による用量低減があった。用量低減の頻度は、４０ｍｇ／ｋｇ／日を受けていた対象のほうが、１０ｍｇ／ｋｇ／日を受けていた対象と比較して多かった（それぞれ、７人の対象［３５．０％］及び２人の対象［１４．３％］）。ＡＥに起因する用量低減は、４０ｍｇ／ｋｇ／日を受けていた対象の中のほうが、１０ｍｇ／ｋｇ／日を受けていた対象と比較して、より頻繁であった（それぞれ、６人の対象［３０．０％］及び１人の対象［７．１％］）。２０ｍｇ／ｋｇ／日を受けていた対象及び幼児は用量低減がなかった。
【０３８６】
小児の中で、６人の対象（１１．５％）はＡＥに起因する用量低減があり、２人の対象（３．８％）は他の理由による用量低減があった。用量低減の頻度は、４０ｍｇ／ｋｇ／日を受けていた対象のほうが、１０ｍｇ／ｋｇ／日を受けていた対象と比較して多かった（それぞれ、５人の対象［２５．０％］及び２人の対象［１４．３％］）。
【０３８７】
幼児の中で、３人の対象（３３．３％）は２０ｍｇ／ｋｇ／日〜＜４０ｍｇ／ｋｇ／日を服用し、６人の対象（６６．７％）は４０ｍｇ／ｋｇ／日を服用していた。小児の中で、７人の対象（２６．９％）は１０ｍｇ／ｋｇ／日〜＜２０ｍｇ／ｋｇ／日を服用し、１０人の対象（３８．５％）は２０ｍｇ／ｋｇ／日〜＜４０ｍｇ／ｋｇ／日を服用し、８人の対象（３０．８％）は４０ｍｇ／ｋｇ／日を服用していた。青年の中で、３人の対象（１７．６％）は１０ｍｇ／ｋｇ／日〜＜２０ｍｇ／ｋｇ／日を服用し、８人の対象（４７．１％）は２０ｍｇ／ｋｇ／日〜＜４０ｍｇ／ｋｇ／日を服用し、６人の対象（３５．３％）は４０ｍｇ／ｋｇ／日を服用していた。
【０３８８】
青年の中で、１人の対象（１．９％）はＡＥに起因する用量低減があり、１人の対象（１．９％）は他の理由による用量低減があった。両方の用量低減は、４０ｍｇ／ｋｇ／日を受けていた対象に発生した。
【０３８９】
全体的に、１人の対象（１．９％）は＜１０ｍｇ／ｋｇ／日を服用し、１０人の対象（１９．２％）は１０〜＜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間を服用し、２０人の対象（３８．５％）は２０〜＜４０ｍｇ／ｋｇ／日の間を服用し、２０人の対象（３８．５％）は、データカットオフ時に≧４０ｍｇ／ｋｇ／日を服用していた。
【０３９０】
合計２３３のＡＥが４４人の対象に報告され；最も頻繁に報告されたＡＥは、貧血、下痢、便秘、発熱、上気道感染症、発作、傾眠及び攻撃性であった。全体的に、４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で対象の３０．０％が、有害事象（ＡＥ）による用量低減を必要とした。しかしながら、多くの患者は、研究の持続期間にわたってそれらの用量を増加し、２１人の対象（４０．４％）が２０ｍｇ／ｋｇ／日〜＜４０ｍｇ／ｋｇ／日を服用し、２０人の対象（３８．５％）がデータカットオフ時に４０ｍｇ／ｋｇ／日を服用していた。カンナビジオール経口溶液は安全であり、４０ｍｇ／ｋｇ／日もの高用量でさえ忍容性が良好であった。
【０３９１】
【表６８】
2020517727.tif 000080
【０３９２】
ＣＢＤに関連した体重増加及び傾眠が４人の対象（７．７％）に各々報告された。ベースライン時の全ての対象の平均体重（２７．８８ｋｇ）と比較して、平均体重は２４週目で増加した（＋１．１５ｋｇ）。平均体重は研究中増加し続けた（３６週目で＋１．７４ｋｇ、最終来診／中断訪問で＋１．９４ｋｇ、及び追跡調査訪問で＋２．１４ｋｇ）。
【０３９３】
【表６９】
2020517727.tif 000081
2020517727.tif 000082
【０３９４】
体重増加に用量応答減少があり、最大効果は４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で見られた（図１１）。これらのデータは、３００ｍｇ／ｍＬで４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量までのカンナビジオール経口溶液が安全であり、一般に忍容性が良好であることを示しており、長期安全性研究からのデータは、４０ｍｇ／ｋｇ／日が、発作制御並びに体重増加に対する効果の両方に最も効力があり得ることを示している。
【０３９５】
プラダー−ウィリー症候群（「ＰＷＳ」）は、多面的発達障害であり、肥満と関連した最も共通の遺伝子症候群である（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｔｉｎｇｔｏｎ、２０１１；Ｇｕｎａｙ−Ａｙｇｕｎら、１９９７）。それは、１５ｑ１１〜ｑ１３上のＰＷＳ領域における父性遺伝性遺伝子の発現欠如によって引き起こされる（Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒら、１９８１）。それは、幼児期における全身性低圧及び発達遅延とともに現れるが、ＰＷＳは、制御不能な食欲、過食症、及び重度の肥満に至る過度の体重増加とともに顕在化する（Ｇｒｅｃｈｉら、２０１２）。
【０３９６】
臨床的に、ＰＷＳ患者は、物理的欠損、行動欠損、内分泌欠損及び知的欠損の複合パターンを患う。内分泌異常は、性腺機能低下及び低身長に至る。特に、成長ホルモン欠損は、集団の４０％〜１００％に発生することが報告されており（Ｇｒｉｇｇｓら、２０１５）、成長ホルモンで共通して治療される（Ｂｕｔｌｅｒら、２０１５）。行動障害としては、皮膚むしり、溜め込み、やり直し及び反復発話のような強迫性行動が挙げられる（Ｇｒｉｇｇｓら、２０１５）。
【０３９７】
プラダー−ウィリー症候群における最も大きい未対処の医学的必要性は、病的肥満及び糖尿病並びにこれらの結果として得られる心血管合併症に至る、過食症及び関連行動である。カンナビジオール（ＣＢＤ）はＣＢ１の低親和性アンタゴニストであるが、それは、ＣＢ１受容体シグナル伝達を、内因性カンナビノイドであるアナンダミドの代謝のそれの抑制を介してモジュレートすることもできる（Ｉｂｅａｓ  Ｂｉｈら、２０１５）。食欲に関して、ＣＢＤは、ストレス条件下でラットにおける食物摂取を減少させるとともにビヒクル処置対照と比較した場合に高糖摂食の自由摂取を低減することが示されてきた（Ｓｉｌｖｅｉｒａ  Ｆｉｌｈｏ  ａｎｄ  Ｔｕｆｉｋ、１９８１）。加えて、ＣＢＤは、毎日の水摂取に影響することなく毎日の食物消費を軽減する（Ｗｉｅｒｂｕｃｋａ−Ｒｙｂａｃｋ  ａｎｄ  Ｂｏｊａｎｏｗｓｋａ、２０１４）とともにカンナビノイド（ＣＢ１）又は５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ１Ａ）セロトニン受容体アゴニストによって誘発された過食症を抑制してきたことが示され、食物摂取の調節因子としてＣＢＤについての役割を示唆してきた（Ｓｃｏｐｉｎｈｏら、２０１１）。したがって、カンナビジオール（ＣＢＤ）は、プラダー−ウィリー症候群患者と関連した過食症に取り組むという潜在性を有し得る。
【０３９８】
＜実施例２０．当初治療としてのビガバトリン又はＡＣＴＨを用いる幼児痙攣に対するカンナビジオールの効力の研究＞
以下の研究が進行中であり、結果はまだ記録されていない。
【０３９９】
プロトコール
当初治療としてのビガバトリン又は副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）のいずれかを用いる、幼児痙攣患者における補助治療としてのカンナビジオール経口溶液の効力、安全性を判定するために、第２相多施設無作為化プラセボ制御平行群研究が行われる。
【０４００】
研究はパートＡ及びパートＢから構成される。パートＡは、５つの期間：スクリーニング期間（１４日〜２８日）、滴定期間（５日以上）、治療期間（１４日）、非盲検長期安全性研究に登録しないことを選ぶ患者について漸減期間（およそ１４±３日）、及び追跡調査期間（３０±７日）を含む。全体的な最大研究持続期間は、およそ１０１日であると予想される。パートＢは、安全性治療期間（４８週）、漸減（２週）、及び追跡調査期間（３０日）からなる。全体的な研究持続期間は、安全性期間を完了するような患者について６４週であると予想される。
【０４０１】
１２０人の適格な対象は、幼児痙攣の診断を有する６カ月齢〜３６カ月齢までの小児から選択され、６つの治療群の１つに等しく無作為化される：
１）ビガバトリン、２）ビガバトリンプラス１日当たり１キログラム当たり２０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ／日」）のカンナビジオール経口溶液３）ビガバトリンプラス４０ｍｇ／ｋｇ／日のカンナビジオール経口溶液ビガバトリン、４）ＡＣＴＨ、５）ＡＣＴＨプラス１日当たり１キログラム当たり２０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ／日」）のカンナビジオール経口溶液、及び６）ＡＣＴＨプラス４０ｍｇ／ｋｇ／日のカンナビジオール経口溶液。
【０４０２】
具体的に、２０人の対象は、以下の各用量コホートに登録される、Ａ）以下の基準にフィットする各用量コホート：１．親（単数又は複数）／介護者（単数又は複数）はインフォームドコンセント形態を完全に理解するとともに署名し、全ての研究手順を理解し、調査者及び研究コーディネーターと十分に意思伝達することができる；２．準拠法、規則及び現地要件に従って、患者及び／又は親（単数又は複数）／介護者（単数又は複数）のインフォームドコンセントを提供する；３．コンセント時に６カ月齢〜３６カ月齢（包含的）の間の男性又は女性；４．スクリーニング期間中に得られるとともに調査者によって読み取られたビデオ−ＥＥＧ分析（電気臨床的痙攣の少なくとも１つのクラスターを含める［任意の１０分エポックで≧３］。）によって確認された幼児痙攣の臨床診断；５．物理的及び神経学的検査、病歴、並びにスクリーニング訪問（訪問１）中に完了された臨床検査値に基づく一般の良好な健康（調査者によって決定される場合の任意の臨床関連異常の非存在として定義されている。）；及び６．調査者の見解で、親（単数又は複数）／介護者（単数又は複数）は、研究手順及び訪問スケジュールに従う意思があるとともに従うことができる、並びにＢ）以下の基準を満たしていない各用量コホート：１）任意の理由（以下に限定されないが、カンナビジオール経口溶液について調査者の小冊子の現バージョンにおいて注意、警告及び禁忌として記載されているリスクを含める。）で、研究薬物を受けるのに不適当な候補であると調査者によって考えられる；２）カンナビジオール経口溶液にアレルギーと知られている若しくは疑われている；３）研究エントリーの３０日以内における任意のカンナビジオール／大麻製品の使用；４）患者が、結節性硬化症を有すると診断される若しくは疑われる；５）患者が、ビガバトリン、ＡＣＴＨ若しくは高用量ステロイドのいずれかを用いる治療を以前に受けたことがある；６）フェルバメート、クロバザム、若しくはケトン食療法を用いる前の治療；７）ＴＨＣについての陽性薬物スクリーン；又は８）現在、付録２に列挙されている任意の許可されていない薬物療法中である患者（例えば、フェニトイン、フルボキシアミン、カルバマゼピン、及びＳｔ．Ｊｏｈｎｓ  Ｗｏｒｔ）。
【０４０３】
研究は以下のパートで行われる。パートＡ：ビデオ−脳波記録法（「ＥＥＧ」）を、各治療群について、スクリーニング期間中に行い、０日目で及び１４日目で終夜反復する。治療に対する応答を、以下の方法論を使用してスコア化する：１）完全応答−１４日目にビデオ−ＥＥＧによって確認された痙攣及びヒプスアリスミア（ベースライン時に存在するならば）の完全消散；２）部分応答−１４日目に得られたバックグラウンドＥＥＧの実質変化又はビデオ−ＥＥＧ上での痙攣の低減；並びに３）応答なし−改善なし、又は１４日目に痙攣／ヒプスアリスミア負荷の悪化。
【０４０４】
パートＢ：１４日目の後、志願する患者は、長期の安全性相に参加することができる。治療訪問は、３カ月間毎月及び次いでその後年四回予定される。
【０４０５】
エンドポイント
一次効力エンドポイントは、独立セントラルリーダーによって決定される場合にビデオ−ＥＥＧによって確認された痙攣及びヒプスアリスミアの完全消散として定義されている、１４日目に完全応答者であると考えられる対象のパーセントである。
【０４０６】
二次効力エンドポイントは：１）１４日目に幼児痙攣がない対象のパーセント；２）１４日目にヒプスアリスミアが存在しない対象のパーセント；３）スクリーニングでのビデオ−ＥＥＧを１４日目での反復ビデオ−ＥＥＧと比較した、発作負担における中央値低減；並びに４）研究完了／早期中断（訪問３）での研究薬物（ＣＧＩＣ）の効力及び忍容性の親の印象である。
【０４０７】
診査効力エンドポイントは、１）ビガバトリン又はＡＣＴＨ単独と対比して、ＣＢＤを用いるビガバトリン又はＡＣＴＨのいずれかと比較した、１４日目に痙攣がない日のパーセント、及び２）血漿薬物レベルと応答との間相関である。
【０４０８】
安全性エンドポイントは：１）治療下出現性有害事象（「ＡＥ」）の発生率；２）臨床検査判定；３）バイタルサイン（血圧、脈拍数、呼吸速度及び体温）；４）物理的及び神経学的検査判定；５）尿；６）ＴＨＣスクリーン；７）病歴、並びに８）前の及び併用の薬物療法である。
【０４０９】
薬物動態学的エンドポイントは、曝露応答関係を判定するため、投薬の前に、並びに訪問２及び３での用量後２時間目、４時間目及び６時間目に引かれたカンナビジオール及び代謝物７−ヒドロキシ−カンナビジオール（「７ＯＨ−ＣＢＤ」）のトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）である。薬物動態採血に関連して消費される食事の型を記録するため、食物日誌が使用される。
方法
【０４１０】
滴定期間
一旦患者が研究について承認されると、彼らは、医師がビガバトリン又はＡＣＴＨのいずれかを処方する研究クリニックに戻り、患者は、適切な研究アームに無作為化される。以下の活動は完了される：１．包含及び除外基準の審査；２）検尿のための尿試料を得る；３．併用薬物療法及び併用手順を記録する；４．バイタルサイン（血圧、脈拍数、呼吸速度及び体温の測定）を記録する；５．身長及び体重を含めた完全な理学的検査を行う。この訪問中に得られた体重は、用量体積を算出するために使用される。投薬体積は、滴定及び治療期間の全体にわたって一定のままである。；６．血液学及び化学のための血液試料を採取する；７．簡易な神経学検査を行う、並びに８．ＡＥ及び重篤なＡＥ（「ＳＡＥ」）を記録する。
【０４１１】
スクリーニング期間
一旦、処方ＡＣＴＨ又はビガバトリンが分注される準備が整うと、対象を、０日目に入院患者として研究センターに入所させる。以下の手順及び判定は、１日目のＩＰ投与の前に全ての対象について０日目に行われなければならない；１．併用薬物療法及び併用手順を記録する；２．簡易な神経学検査を行う；３．バイタルサイン（血圧、脈拍数、呼吸速度及び体温の測定）を記録する、４．毎日の発作日誌を記録及び審査する；５．ＡＥ及びＳＡＥを記録する、並びに６．２４時間ビデオ−ＥＥＧを行う。
【０４１２】
治療期間
患者は、対象の割り当てコホートに従って１日目〜１４日目まで１日２回（即ち、０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日又は４０ｍｇ／ｋｇ／日の全日用量）投薬される。用量は、およそ１２時間間隔で投与される。患者は、判定後に研究センターから解放され、６時間の薬物動態採血が完了する。調査用生成物の最終用量は、１４日目の夕方に投与される。患者を、２４時間ビデオＥＥＧを含む１４日目の治療訪問の終了のために入所させる。
【０４１３】
パートＢ訪問
以下の活動は、治療期間終了後１カ月、２カ月、３カ月、６カ月及び９カ月で発生する各パートＢ訪問中に完了される：１．併用薬物療法及び併用手順を記録する；２．バイタルサイン（血圧、脈拍数、呼吸速度及び体温の測定）を記録する；４．毎日の発作及び食物日誌を記録及び審査する；５．身長及び体重を含めた理学的検査を行う；６．簡易な神経学検査を行う、並びに７．ＡＥ及びＳＡＥを記録する。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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