(57)【要約】  本出願は、次の構造式2020533329.tif 000300で表されるＲＡＤ５１の阻害剤、及び、例えば癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療するための、それらの使用方法に関する。
2020533329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2020533329.tif 000279
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩［ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌで任意選択的に置換され；
Ｃｙは、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、架橋（Ｃ6〜Ｃ12）シクロアルキル、又は４〜１２員複素環であり、このそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
Ｘ5がＣｙの窒素環原子と結合している場合、Ｘ5は存在せず；
Ｘ5がＣｙの炭素環原子と結合している場合、Ｘ5はＮＲa又はＯであり；
Ｘ6は、ＮＲa又はＯであり；
Ｒ1は、−ＯＨで任意選択的に置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、−ＣＨ2−フェニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−ＣＨ2−単環式３〜７員複素環、又は単環式３〜７員複素環であり、ここで、Ｒ3で表されるか又はＲ3で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、又は単環式３〜７員複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＣＮ、及び（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
Ｒ2は、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−フェニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式３〜７員複素環、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式５〜６員複素芳香環、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式５〜６員複素芳香環であり；
ここで、Ｒ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意選択的にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、及び単環式５〜６員複素芳香環からなる群から選択される１つ以上の基で置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＨ3、＝Ｏ、−ＯＲa、及び−ＮＲaＲaからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＣＮ、−ＯＲa、及び−Ｎ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の複素環は、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＲa、−ＣＨ3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、及び−ＮＲaＲaからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；そして
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3である］。
【請求項２】
以下の構造式：
【化２】
2020533329.tif 000280
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩［ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌで任意選択的に置換され；
Ｃｙは、シクロヘキシル又は６員単環式複素環であり；
Ｘ5とＸ6は、それぞれ独立してＮＲa又はＯであり；
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又は単環式３〜７員複素環であり；
Ｒ2は、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−フェニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式３〜７員複素環、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式５〜６員複素芳香環、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式５〜６員複素芳香環であり；
ここで、Ｒ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意選択的にかつ独立して、１つ以上のハロゲン、Ｎ3、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環で置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中のフェニルは、１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、又は−Ｎ3で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の複素環は、１つ以上の＝Ｏ、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、又はハロメトキシで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の複素芳香環は、１つ以上のハロゲン、−ＣＮ、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaで任意選択的に置換され；そして
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3である］。
【請求項３】
Ｃｙが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；
アゼチジニル、アゼパニル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、ジアゼパニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トロパニル、バレロラクタミル；
ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチル、アダマンチル；
アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｃｙが、シクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、バレロラクタミル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
以下の構造式：
【化３】
2020533329.tif 000281
で表される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩［ここで、
Ｘ7は、ＮＨ又はＯであり；
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、又は単環式３〜７員複素環であり；
ここで、Ｒ4で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、ハロゲン、Ｎ3、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、及び単環式５〜６員複素芳香環からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
ここで、Ｒ4で表される（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又は単環式３〜７員複素環、Ｒ4で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又は単環式３〜７員複素環は、ハロゲン、−ＯＲa、＝Ｏ、及び−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ4で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、及び−Ｎ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ4で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン及び−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される］。
【請求項６】
Ｘ7が、ＮＨ又はＯであり；
Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；そして
Ｒ4が、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、ここで、Ｒ4で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、１つ以上のハロゲン、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル（１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、ＯＲa、又はＮ3で任意選択的に置換される）、単環式３〜７員複素環（＝Ｏ、ハロゲン、又は−ＣＨ3で任意選択的に置換される）、又は単環式５〜６員複素芳香環（ハロゲン、又は−ＣＨ3で任意選択的に置換される）で任意選択的に置換される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
以下の構造式：
【化４】
2020533329.tif 000282
で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
以下の構造式：
【化５】
2020533329.tif 000283
で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
以下の構造式：
【化６】
2020533329.tif 000284
で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
以下の構造式：
【化７】
2020533329.tif 000285
で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
以下の構造式：
【化８】
2020533329.tif 000286
で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
以下の構造式：
【化９】
2020533329.tif 000287
で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｃｙが、アゼチジニル又はピロリジニルであり、窒素環原子がチアゾール環と結合している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｃｙが、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，４−ジアゼパニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり、２つの窒素環原子が、それぞれチアゾール環と−Ｘ5Ｃ（Ｏ）Ｘ6Ｒ3部分に結合している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ4が、−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、又は単環式３〜７員複素環式環であり、ここで、−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは、（ｉ）１つ以上のハロゲン又は−ＣＨ3で任意選択的に置換されたフェニル；（ｉｉ）１つ以上のハロゲン又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された単環式５〜６員複素芳香環；又は（ｉｉｉ）ハロゲン及び−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された単環式３〜７員複素環、で任意選択的に置換される、請求項５及び７〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ4が、−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＣＨＲa−フェニル、−ＣＨＲa−５〜６員複素芳香環、又は−ＣＨＲa−３〜７員の単環式複素環であり、ここで、Ｒ4で表される基中のフェニル、５〜６員複素芳香環、又は３〜７員の単環式複素環は、ハロゲン及び−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される、請求項５及び７〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ4が、（ｉ）１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、ＯＲa、又はＮ3で任意選択的に置換されたフェニル；（ｉｉ）１つ以上のハロゲン又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された単環式５〜６員複素芳香環；又は（ｉｉｉ）１つ以上の＝Ｏ又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された単環式３〜７員複素環、で任意選択的に置換された−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項５〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ4が、（ｉ）−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、ＯＲa、又はＮ3で任意選択的に置換された−ＣＨ2−フェニル；（ｉｉｉ）ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、ＯＲa、又はＮ3で任意選択的に置換された−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル；（ｉｖ）ハロゲン又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された−ＣＨ2−５〜６員複素芳香環；又は（ｖ）＝Ｏ又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された−ＣＨ2−３〜７員の単環式複素環、である、請求項１７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−単環式４〜６員複素環、又は単環式４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ3で表されるかＲ3で表される基中のフェニル又は単環式４〜６員複素環は、ハロゲン、−ＯＲa、又は−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される、請求項１、３〜５、及び７〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２０】
以下の構造式：
【化１０】
2020533329.tif 000288
で表される、請求項１〜７及び１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２１】
以下の構造式：
【化１１】
2020533329.tif 000289
で表される、請求項２０に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２２】
以下の構造式：
【化１２】
2020533329.tif 000290
で表される、請求項１〜６、８、及び１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２３】
以下の構造式：
【化１３】
2020533329.tif 000291
で表される、請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２４】
以下の構造式：
【化１４】
2020533329.tif 000292
で表される、請求項１〜６、１０、及び１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２５】
Ｒ3が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又は
【化１５】
2020533329.tif 000293
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２６】
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２７】
Ｒ3がイソプロピル又はオキセタニルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２８】
Ｒ3がイソプロピルである、請求項２７に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２９】
Ｒ4が、
【化１６】
2020533329.tif 000294
である、請求項５〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３０】
Ｒ4が、
【化１７】
2020533329.tif 000295
である、請求項２９に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３１】
Ｒ4が、
【化１８】
2020533329.tif 000296
である、請求項２９に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３２】
Ｒ4が、
【化１９】
2020533329.tif 000297
である、請求項２９に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３３】
Ｒ4が、
【化２０】
2020533329.tif 000298
である、請求項２９に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３４】
Ｒ4が、
【化２１】
2020533329.tif 000299
である、請求項２９に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３５】
医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩とを含む、医薬組成物。
【請求項３６】
癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項３７】
前記方法が癌を治療する方法であり、前記癌がリンパ腫、白血病、及び形質細胞新生物からなる群から選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記癌が、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、そしてＴ細胞リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前述癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、バーキット白血病、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）からなる群から選択される白血病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌が、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞白血病、及び形質細胞腫からなる群から選択される形質細胞新生物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が癌を治療する方法であり、前記癌が癌腫及び肉腫からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が、結腸癌、肝臓癌、胃癌、腸癌、食道癌、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、及び甲状腺癌から成る群から選択される癌である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記方法が癌を治療する方法であり、前記癌が、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膵臓癌、腎臓／尿管癌、肝胆道癌、胃腸癌、前立腺癌、卵巣癌、胆管癌、脳癌、小腸癌、乳癌、皮膚癌からなる群より選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
前記方法が癌を治療する方法であり、前記癌が、ｍｕｔＳホモログ６（ＭＳＨ６）における変異を特徴とする、請求項３６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記方法が、エリテマトーデス、ウィスコット・アルドリッチ症候群、自己免疫リンパ増殖症候群、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、円盤状ループス、亜急性皮膚エリテマトーデス、シルブレインエリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス、慢性関節炎、シェーグレン症候群、炎症性慢性副鼻腔炎、大腸炎、セリアック病、炎症性腸疾患、バレット食道、炎症性胃炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性血管炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心炎、自己免疫性脳炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性糖尿病腎炎、乾癬、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、そして自己免疫介在性の血液疾患からなる群から選択される自己免疫疾患を治療する方法である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、自己免疫リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫多腺症候群１型（ＡＰＳ−１）、ＢＥＮＴＡ病、カスパーゼ８欠損状態（ＣＥＤＳ）、慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）、共通可変免疫不全症（ＣＶＩＤ）、先天性好中球減少症候群、ＣＴＬＡ４欠損症、ＤＯＣＫ８欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、免疫不全症を伴うグリコシル化障害、高免疫グロブリンＥ症候群（ＨＩＥＳ）、高免疫グロブリンＭ（Ｈｙｐｅｒ−ＩｇＭ）症候群、白血球接着不全症（ＬＡＤ）、ＬＲＢＡ欠損症、ＰＩ３キナーゼ病、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫調節不全（ＰＬＡＩＤ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ＳＴＡＴ３機能獲得型疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、ミエロカトキシス症候群（ＷＨＩＭＳ）、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（ＸＬＰ）、及びＸＭＥＮ病からなる群から選択される免疫不全症を治療する方法である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記方法が、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、歯状核髄核球萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳失調１型（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調２型（ＳＣＡ２）、脊髄小脳失調３型（ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６型（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７型（ＳＣＡ７）、脊髄小脳失調８型（ＳＣＡ８）、脊髄小脳失調１２型（ＳＣＡ１２）、脊髄小脳失調１７型（ＳＣＡ１７）、脊髄球性運動失調／ケネディ病（ＳＢＭＡ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、脆弱ＸＥ精神遅滞（ＦＲＡＸＥ）、及び筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ）からなる群から選択される神経変性障害を治療する方法である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
有効量の、ＤＮＡ修復阻害剤、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又は免疫調節剤を、被験体に同時投与する工程をさらに含む、請求項３６〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ＤＮＡ損傷化学物質への曝露、化学療法剤への曝露、放射線化学療法への曝露、及び電離放射線又は紫外線への曝露からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体が、ＤＮＡ損傷プロセス又はＤＮＡ編集酵素のレベル及び／又は活性が上昇していると決定される、請求項３６〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記免疫調節剤が、免疫チェックポイントモジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、細胞ベースの治療法、サイトカイン、及び癌ワクチンから成る群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＤＮＡ編集酵素が、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ又はＡＩＣＤＡ）、ＡＰＯＢＥＣ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈ、ＡＰＯＢＥＣ４、Ｉ型トポイソメラーゼ、ＩＩ型トポイソメラーゼ、組換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）、及び組換え活性化遺伝子２（ＲＡＧ２）からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記被験体から得られる血球が、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有すると決定されている、請求項３６〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記被験体から得られるＢ細胞が、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有すると決定されている、請求項３６〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）の検出可能なレベルが、健康な被験体からの非活性化Ｂ細胞又は正常非免疫細胞で発現されるＡＩＤのレベルより統計的に有意に高い、請求項５３又は５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年９月１１日に提出された米国仮特許出願第６２／５５６，７６３号及び２０１８年７月３０日に提出された米国仮特許出願第６２／７１１，９５９号の利益を主張する。前記出願のすべての教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の分野
本出願は、ＲＡＤ５１の阻害剤、及び、例えば癌、自己免疫疾患、免疫不全症、神経変性疾患を含む状態を治療するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＲＡＤ５１は真核生物の遺伝子である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＤＮＡ２本鎖切断の修復を支援するＲＡＤ５１タンパク質ファミリーのメンバーである。ＲＡＤ５１ファミリーのメンバーは、細菌ＲｅｃＡ、古細菌ＲａｄＡ、酵母ＲＡＤ５１と同族である。このタンパク質は、酵母からヒトまでのほとんどの真核生物で高度に保存されている。ヒトでは、ＲＡＤ５１は３３９アミノ酸のタンパク質であり、２本鎖切断（ＤＳＢ）の修復中のＤＮＡの相同的組換えにおいて重要な役割を果たす。ＲＡＤ５１は、壊れた配列とその損傷を受けていない相同体との間の鎖転移を触媒し、損傷した領域の再合成を可能にする（相同的組換えモデルを参照）。
【０００４】
ＨＲ  ＤＮＡ修復を促進するタンパク質の細胞欠陥に関連する特定のＤＮＡ損傷治療に対する感作が、研究で証明されている。この感作は、ＤＮＡ架橋化学療法剤（３０〜１００倍）と電離放射線（３〜５倍）で特に劇的である（Godthelp et al., Mammalian Rad51C contributes to DNA cross-link resistance, sister chromatid cohesion and genomic stability,” Nucleic Acids Res., 30:2172-2182, 2002; Tebbs et al., “Correction of chromosomal instability and sensitivity to diverse mutagens by a cloned cDNA of the XRCC3 DNA repair gene,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6354-6358, 1995; Takata et al., “Chromosome instability and defective recombinational repair in knockout mutants of the five Rad51 paralogs,” Mol. Cell Biol., 21:2858-2866, 2001; Liu et al., “XRCC2 and XRCC3, new human Rad51-family members, promote chromosome stability and protect against DNA cross-links and other damages,” Mol. Cell, 1:783-793, 1998）。
【０００５】
いくつかのグループは最近、ＨＲを部分的に阻害して、細胞をＤＮＡ損傷治療に感作させる得ることを証明した。別のパラログタンパク質に対応する合成ペプチドを使用して、ＸＲＣＣ３（ＲＡＤ５１パラログタンパク質）の阻害が証明されている。このペプチドはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をシスプラチンに対して感作させ、ＤＮＡ損傷に応答して核内ＲＡＤ５１巣の形成を阻害した（Connell et al., Cancer Res., 64:3002-3005, 2004）。他の研究者は、ＲＡＤ５１タンパク質自体の発現を阻害した（Russell et al., Cancer Res., 63:7377-7383, 2003; Hansen et al., Int. J. Cancer, 105:472-479, 2003; Ohnishi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:319-324, 1998; Ito et al., J. Gene Med., 7(8):1044-1052, 2005; Collins et al., Nucleic Acids Res., 29:1534-1538, 2001）か、又はＢＲＣＡ２由来の優性ネガティブＢＲＣペプチド断片を過剰発現させることによりその機能をブロックした（Chen et al., J. Biol. Chem., 274:32931-32935, 1999）。特定のＤＮＡ損傷治療に対する感受性の上昇とＨＲ  ＤＮＡ修復関連タンパク質の細胞欠陥との関連を考慮すると、ＲＡＤ５１を阻害する追加の化合物が必要である。
【発明の概要】
【０００６】
本出願人は、ＲＡＤ５１の効果的な阻害剤である新規化合物を発見した（実施例１〜７５を参照）。本発明のＲＡＤ５１阻害剤は、ＤＮＡ損傷誘導後のＲＡＤ５１の核細胞質分布を変化させることにより、相同的組換えを阻害する。本発明のＲＡＤ５１阻害剤は、ＡＩＤにより誘発されたＤＮＡ２本鎖切断の修復を減少させ、正常及び悪性Ｂリンパ球の両方においてＡＩＤ依存性細胞毒性をもたらす。これらのＲＡＤ５１阻害剤のいくつかは、Ｃａｃｏ−２細胞で測定した場合に優れた細胞透過性を示す（実施例７６を参照）。優れた細胞透過性を有するＲＡＤ５１阻害剤のなかで、いくつかのものは、優れた代謝安定性（肝臓ミクロソームアッセイで測定、実施例７７を参照）と、経口暴露（実施例７９を参照）を含む暴露とを有する。
【０００７】
本発明は、構造式Ｉ：
【化１】
2020533329.tif 000003
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。各変数の定義を以下に示す。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする被験体に、有効量の、本明細書に開示の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は本明細書に開示の医薬組成物を投与することを含む。
癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療用の医薬の調製のための、本明細書に開示される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は本明細書に開示される医薬組成物の使用も提供される。
癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療に使用するための、本明細書に開示される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は本明細書に開示される医薬組成物も提供される。
【０００９】
本出願人はいかなる機序にも拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、ＭＤＣ１に結合してＲＡＤ５１の活性複合体を形成する能力の低下を引き起こすことにより、ＲＡＤ５１を阻害すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
（原文記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
第１の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ：
【化２】
2020533329.tif 000004
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌで任意選択的に置換され；
【００１２】
Ｃｙは、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、架橋（Ｃ6〜Ｃ12）シクロアルキル、又は４〜１２員複素環であり、このそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
Ｘ5がＣｙの窒素環原子と結合している場合、Ｘ5は存在せず；
Ｘ5がＣｙの炭素環原子と結合している場合、Ｘ5はＮＲa又はＯであり；
Ｘ6は、ＮＲa又はＯであり；
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
【００１３】
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、−ＣＨ2−フェニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−ＣＨ2−単環式３〜７員複素環、又は単環式３〜７員複素環であり、ここで、Ｒ3で表されるか又はＲ3で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、又は単環式３〜７員複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＣＮ、及び（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
【００１４】
Ｒ2は、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−フェニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式３〜７員複素環、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式５〜６員複素芳香環、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式５〜６員複素芳香環であり；
【００１５】
ここで、Ｒ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意選択的にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、及び単環式５〜６員複素芳香環からなる群から選択される１つ以上の基で置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＨ3、＝Ｏ、−ＯＲa、及び−ＮＲaＲaからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
【００１６】
ここで、Ｒ2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＣＮ、−ＯＲa、及び−Ｎ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の複素環は、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＲa、−ＣＨ3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、及び−ＮＲaＲaからなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；そして
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3である。
【００１７】
第２の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩ：
【化３】
2020533329.tif 000005
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌで任意選択的に置換され；
【００１８】
Ｃｙは、シクロヘキシル又は６員の単環式複素環であり；
Ｘ5とＸ6は、それぞれ独立してＮＲa又はＯであり；
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又は単環式３〜７員複素環であり；
Ｒ2は、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−フェニル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式３〜７員複素環、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式５〜６員複素芳香環、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式５〜６員複素芳香環であり；
【００１９】
ここで、Ｒ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意選択的にかつ独立して、１つ以上のハロゲン、Ｎ3、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環で置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中のフェニルは、１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、又は−Ｎ3で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の複素環は、１つ以上の＝Ｏ、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、又はハロメトキシで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ2で表される基中の複素芳香環は、１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaで任意選択的に置換され；そして
各Ｒaは独立して−Ｈ又は−ＣＨ3である。
【００２０】
第３の実施態様において、本発明は、構造式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｃｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；アゼチジニル、アゼパニル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、ジアゼパニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トロパニル、バレロラクタミル；ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチル、アダマンチル；アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり；そして、残りの変数は、第１の実施態様で定義されたとおりである。
【００２１】
第４の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ又はＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｃｙは、シクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、バレロラクタミル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロチオピラニルであり；そして、残りの変数は、第１、第２、及び／又は第３の実施態様で定義されたとおりである。
【００２２】
第５の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩＩ：
【化４】
2020533329.tif 000006
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
Ｘ7は、ＮＨ又はＯであり；
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、又は単環式３〜７員複素環であり；
【００２３】
ここで、Ｒ4で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、ハロゲン、Ｎ3、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、及び単環式５〜６員複素芳香環からなる群から選択される１つ以上の基からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ4で表される（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又は単環式３〜７員複素環、Ｒ4で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又は単環式３〜７員複素環は、ハロゲン、−ＯＲa、＝Ｏ、及び−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ4で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、及び−Ｎ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ4で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン及び−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；残りの変数は、第１、第２、第３、及び／又は第４の実施態様で定義されたとおりである。
【００２４】
第６の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｘ7はＮＨ又はＯであり；Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；及びＲ4は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、ここで、Ｒ4で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、１つ以上のハロゲン、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル（１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、ＯＲa、又はＮ3で任意選択的に置換される）、単環式３〜７員複素環（＝Ｏ、ハロゲン、又は−ＣＨ3で任意選択的に置換される）、又は単環式５〜６員複素芳香環（ハロゲン又は−ＣＨ3で任意選択的に置換される）で任意選択的に置換され；そして、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、及び／又は第５の実施態様で定義されたとおりである。
【００２５】
第７の実施態様において、本発明は、構造式ＩＶ：
【化５】
2020533329.tif 000007
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、及び／又は第６の実施態様で定義されたとおりである。
【００２６】
第８の実施態様において、本発明は、構造式Ｖ：
【化６】
2020533329.tif 000008
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、及び／又は第６の実施態様で定義されたとおりである。
【００２７】
第９の実施態様において、本発明は、構造式ＶＩ：
【化７】
2020533329.tif 000009
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、及び／又は第６の実施態様で定義されたとおりである。
【００２８】
第１０の実施態様において、本発明は、構造式ＶＩＩ：
【化８】
2020533329.tif 000010
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、及び／又は第６の実施態様で定義されたとおりである。
【００２９】
第１１の実施態様において、本発明は、構造式ＶＩＩＩ：
【化９】
2020533329.tif 000011
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、及び／又は第６の実施態様で定義されたとおりである。
【００３０】
第１２の実施態様において、本発明は、構造式ＩＸ：
【化１０】
2020533329.tif 000012
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、及び／又は第６の実施態様で定義されたとおりである。
【００３１】
第１３の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｃｙはアゼチジニル又はピロリジニルであり、窒素環原子はチアゾール環と結合しており；そして、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、及び／又は第６の実施態様で定義されたとおりである。
【００３２】
第１４の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｃｙは、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルで、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，４−ジアゼパニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルであり、及び２つの窒素環原子は、それぞれチアゾール環及び−Ｘ5Ｃ（Ｏ）Ｘ6Ｒ3部分に結合しており；そし残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、及び／又は第６の実施態様で定義されたとおりである。
【００３３】
第１５の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ4は、−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、又は単環式３〜７員複素環であり、ここで、−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは、（ｉ）１つ以上のハロゲン又は−ＣＨ3で任意選択的に置換されたフェニル；（ｉｉ）１つ以上のハロゲン又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された単環式５〜６員複素芳香環；又は（ｉｉｉ）ハロゲン及び−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された単環式３〜７員複素環、で任意選択的に置換され；そして、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、及び／又は第１４の実施態様で定義されたとおりである。
【００３４】
第１６の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ4は、−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＣＨＲa−フェニル、−ＣＨＲa−５〜６員複素芳香環、又は−ＣＨＲa−３〜７員の単環式複素環であり、ここで、Ｒ4で表される基中のフェニル、５〜６員複素芳香環、又は３〜７員の単環式複素環は、ハロゲン及び−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；そして、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、及び／又は第１４の実施態様で定義されたとおりである。
【００３５】
第１７の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ4は、（ｉ）１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、ＯＲa、又はＮ3で任意選択的に置換されたフェニル；（ｉｉ）１つ以上のハロゲン又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された単環式５〜６員複素芳香環；又は（ｉｉｉ）１つ以上の＝Ｏ又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された単環式３〜７員複素環、で任意選択的に置換された−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；そして、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、及び／又は第１４の実施態様で定義されたとおりである。
【００３６】
第１８の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ4は、（ｉ）１つ以上のハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、ＯＲa、又はＮ3で任意選択的に置換されたフェニル；（ｉｉ）１つ以上のハロゲン又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された単環式５〜６員複素芳香環；又は（ｉｉｉ）１つ以上の＝Ｏ又は−ＣＨ3で任意選択的に置換された単環式３〜７員複素環、で任意選択的に置換された−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；そして、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、及び／又は第１７の実施態様で定義されたとおりである。
【００３７】
第１９の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−単環式４〜６員複素環、又は単環式４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ3で表されるフェニル又は単環式４〜６員複素環は、ハロゲン、−ＯＲa、又は−ＣＨ3からなる群から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；そして、残りの変数は、第１、第３、第４、第５、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、及び／又は第１８の実施態様で定義されたとおりである。
【００３８】
第２０の実施態様において、本発明は、構造式Ｘ：
【化１１】
2020533329.tif 000013
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第１５、第１６、第１７、第１８、及び／又は第１９の実施態様で定義されたとおりである。
【００３９】
第２１の実施態様において、本発明は、構造式ＸＩ：
【化１２】
2020533329.tif 000014
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第１５、第１６、第１７、第１８、及び／又は第１９の実施態様で定義されたとおりである。
【００４０】
第２２の実施態様において、本発明は、構造式ＸＩＩ：
【化１３】
2020533329.tif 000015
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第８、第１５、第１６、第１７、第１８、及び／又は第１９の実施態様で定義されたとおりである。
【００４１】
第２３の実施態様において、本発明は、構造式ＸＩＩＩ（ａ）又はＸＩＩＩ（ｂ）：
【化１４】
2020533329.tif 000016
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第８、第１５、第１６、第１７、第１８、及び／又は第１９の実施態様で定義されたとおりである。
【００４２】
第２４の実施態様において、本発明は、構造式ＸＩＶ：
【化１５】
2020533329.tif 000017
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第１０、第１５、第１６、第１７、第１８、及び／又は第１９の実施態様で定義されたとおりである。
【００４３】
第２５の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ（ａ）、ＸＩＩＩ（ｂ）、ＸＩＶの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ3は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又は
【化１６】
2020533329.tif 000018
であり；変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、及び／又は第２４の実施態様で定義されたとおりである。別の実施態様において、Ｒ3はイソプロピル又はオキセタニルである。別の代替実施態様において、Ｒ3はイソプロピルである。
【００４４】
第２６の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ（ａ）、ＸＩＩＩ（ｂ）、ＸＩＶの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ1は、ｔｅｒｔ−ブチルであり；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、及び／又は第２５の実施態様で定義されたとおりである。
【００４５】
第２７の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ（ａ）、ＸＩＩＩ（ｂ）、ＸＩＶの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ4は、
【化１７】
2020533329.tif 000019
であり；そして、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、及び／又は第２６の実施態様で定義されたとおりである。
【００４６】
別の実施態様において、Ｒ4は、
【化１８】
2020533329.tif 000020
である。
【００４７】
別の代替実施態様において、Ｒ4は、
【化１９】
2020533329.tif 000021
である。
【００４８】
別の代替実施態様において、Ｒ4は、
【化２０】
2020533329.tif 000022
である。
【００４９】
さらに別の代替実施態様において、Ｒ4は、
【化２１】
2020533329.tif 000023
である。
【００５０】
さらに別の代替実施態様において、Ｒ4は、
【化２２】
2020533329.tif 000024
である。
【００５１】
本発明は、構造式Ｉ'で表される化合物を提供する。
第１の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ'：
【化２３】
2020533329.tif 000025
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌで任意選択的に置換され；
Ｘ4は、ＮＲa又はＯであり；
Ｘ5とＸ6は、それぞれ独立してＮＲb又はＯであり；
Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
【００５２】
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、又は−（ＣＨ2）qヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、メチルの１つ以上の存在で任意選択的に置換された単環式３〜７員複素環である）、又はベンジル（ここで、ベンジル環は、ハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノの１つ以上の存在で任意選択に置換される）であり；
Ｒa、Ｒb、及びＲcのそれぞれは、独立して水素又はメチルであり；
Ｒdは、独立してハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノであり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
ｑは、０又は１である。
【００５３】
第２の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ'−１：
【化２４】
2020533329.tif 000026
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、そして変数は第１の実施態様で定義されたとおりである。
【００５４】
第３の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ'−２：
【化２５】
2020533329.tif 000027
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、そして変数は第１の実施態様で定義されたとおりである。
【００５５】
第４の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ'−３：
【化２６】
2020533329.tif 000028
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、そして変数は第１の実施態様で定義されたとおりである。
【００５６】
第５の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ'−４：
【化２７】
2020533329.tif 000029
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、そして変数は第１の実施態様で定義されたとおりである。
【００５７】
第６の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ'、Ｉ'−１、Ｉ'−２、Ｉ'−３、又はＩ'−４で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｘ4はＮＨであり、そして、残りの変数は第１の実施態様で定義されたとおりである。
【００５８】
第７の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ'、Ｉ'−１、Ｉ'−２、Ｉ'−３、又はＩ'−４の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）qヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、１つのメチルで任意選択的に置換された単環式４〜６員複素環である）、又はベンジルであり、そして残りの変数は、第１及び／又は第６の実施態様で定義されたとおりである。１つの特定の実施態様において、Ｒ3は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、ベンジル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又は
【化２８】
2020533329.tif 000030
である。別の特定の実施態様において、Ｒ3はイソプロピル又はオキセタニルである。
【００５９】
第８の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ'、Ｉ'−１、Ｉ'−２、Ｉ'−３、又はＩ'−４の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲdはハロゲンであり、ｍは０又は１であり、そして残りの変数は、第１、第６、及び／又は第７の実施態様で定義されたとおりである。１つの特定の実施態様において、
【化２９】
2020533329.tif 000031
は、
【化３０】
2020533329.tif 000032
である。
【００６０】
第９の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ'、Ｉ'−１、Ｉ'−２、Ｉ'−３、又はＩ'−４の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ1はｔｅｒｔ−ブチルであり、そして残りの変数は、第１、第６、第７、及び／又は第８の実施態様で定義されたとおりである。
【００６１】
第１０の実施態様において、本発明は、以下：
【化３１】
2020533329.tif 000033
から成る群から選択される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００６２】
第１１の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩ'
【化３２】
2020533329.tif 000034
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌで任意選択的に置換され；
Ｘ4は、ＮＲa又はＯであり；
Ｘ5とＸ6は、それぞれ独立してＮＲb又はＯであり；
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（ＣＨ（Ｒc））q−ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは、メチルの１つ以上の存在で任意選択的に置換された単環式３〜７員複素環である）、−（ＣＨ（Ｒc））q−フェニル（ここでフェニル環は、ハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノの１つ以上の存在で任意選択的に置換される）、又は−（ＣＨ（Ｒc））q−２−ピリジニル（ここで２−ピリジニル環は、ハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノの１つ以上の存在で任意選択的に置換される）であり；
Ｒa、Ｒb、及びＲcはそれぞれ独立して水素又はメチルであり、
ｎは、０、１、又は２であり；そして
ｑは、０又は１である。
【００６３】
第１２の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩ'−１
【化３３】
2020533329.tif 000035
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、そして変数は、第１１の実施態様で定義されたとおりである。
【００６４】
第１３の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩ'−２
【化３４】
2020533329.tif 000036
で表される化合物、又はそのその医薬的に許容し得る塩を提供し、そして変数は、第１１の実施態様で定義されたとおりである。
【００６５】
第１４の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩ'、ＩＩ'−１、又はＩＩ'−２の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ4は、イソプロピル、オキセタニル、シクロブチル、−ＣＨ2−２−ピロリジニル、−ＣＨ2−Ｎ−メチル−２−ピロリジニル、−ＣＨ2−３−ピペリジニル、−ＣＨ2−２−ピラジニル、−ＣＨ2−２−ピリミジニル、−ＣＨ（Ｒc）−フェニル、又は−ＣＨ（Ｒc）−２−ピリジニルであり、フェニル環及び２−ピリジニル環はそれぞれ、ハロゲンの１つ以上の存在で独立して任意選択的に置換され、そして残りの変数は、第１１の実施態様で定義されているとおりである。１つの特定の実施態様において、Ｒ4は、
【化３５】
2020533329.tif 000037
である。
別の特定の実施態様において、Ｒ4は
【化３６】
2020533329.tif 000038
である。
【００６６】
第１５の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩ'、ＩＩ'−１、又はＩＩ'−２の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｘ4はＮＨであり、そして残りの変数は、第１１及び／又は第１４の実施態様で定義されたとおりである。
【００６７】
第１６の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩ'、ＩＩ'−１、又はＩＩ'−２の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチルであり、そして残りの変数は、第１１、第１４、及び第１５の実施態様で定義されたとおりである。
【００６８】
第１７の実施態様において、本発明は、以下
【化３７】
2020533329.tif 000039
からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００６９】
また本発明には、医薬的に許容し得る塩の形態及び中性形態の両方で実施例に開示された化合物も含まれる。
「医薬的に許容し得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なしでヒト及び下等動物の組織との接触で使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比を有する医薬的な塩である。医薬的に許容し得る塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、S. M. Berge et al. describes pharmacologically acceptable salts in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 。
【００７０】
本教示には、本明細書に開示される化合物の医薬的に許容し得る塩が含まれる。塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容し得る酸とともに医薬的に許容し得る塩を形成することができる。本明細書に記載される化合物の適切な医薬的に許容し得る酸付加塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸）及び有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、及びトリフルオロ酢酸）の塩が含まれる。カルボン酸などの酸性基を有する本教示の化合物は、医薬的に許容し得る塩基とともに医薬的に許容し得る塩を形成することができる。適切な医薬的に許容し得る塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム塩）が含まれる。
【００７１】
定義
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、ハロゲンを意味し、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【００７２】
単独で、又は「アルコキシ」又は「ハロアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、飽和脂肪族直鎖又は分岐鎖１価炭化水素ラジカルを意味する。特に他に明記しない限り、アルキル基は通常１〜５個の炭素原子、すなわち（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを有する。本明細書で使用される「（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル」基は、直鎖又は分枝鎖配置で１〜５個の炭素原子を有するラジカルを意味する。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルなどが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルによって表される、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。
【００７３】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。
「アルキレン基」は、飽和脂肪族分岐鎖又は直鎖２価炭化水素ラジカルである。特に他に明記しない限り、アルキレン基は通常２〜６個の炭素原子を有し、例えば、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンである。
【００７４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの２重結合を含む分岐鎖又は直鎖の１価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルはモノ又はポリ不飽和であり得、Ｅ又はＺ配置で存在し得る。特に他に明記しない限り、アルケニル基は、通常２〜６個の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルである。例えば、「（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖配置で２〜４個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
【００７５】
「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和炭化水素環系を意味する。例えば、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。特に他に明記しない限り、「シクロアルキル」は３〜７個の環炭素原子を有する。
【００７６】
架橋シクロアルキルは、２つの環が少なくとも３つの隣接する環炭素原子を共有する２環式非芳香族炭化水素環系を意味する。架橋シクロアルキルは、通常６〜１２個の環炭素原子を有する。例には、特に限定されるものではないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチル、及びアダマンチルが含まれる。
【００７７】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環基」という用語は、本明細書では互換的に使用され、１〜４個の環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族４〜１０員環ラジカルを意味し、これは同じか又は異なってもよく、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される。これは、単環式、２環式又は３環式（例えば、縮合又は架橋２環式又は３環式環）であり得る。例としては、特に限定されるものではないが、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。複素環は、任意選択に１つ以上の２重結合を含むか、及び／又は任意選択に１つ以上の芳香環（例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカン）と縮合する。
【００７８】
３〜７員の単環式複素環の例には、特に限定されるものではないが、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。
【００７９】
架橋ヘテロシクリルは、２つの環が少なくとも３つの隣接する環原子を共有する１〜４つの環ヘテロ原子を含む２環式非芳香環系を意味する。架橋ヘテロシクリルは、通常６〜１２個の環原子を有する。例には、特に限定されるものではないが、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニル、及びアザビシクロ［３．３．１］ノナニルが含まれる。
【００８０】
「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「複素芳香環」、及び「複素芳香族基」という用語は、本明細書では互換的に使用される。「ヘテロアリール」は、単独で、又は「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」などの大きな部分の一部として使用される場合、炭素及び少なくとも１つ（通常１〜４、より典型的には１又は２）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、又は硫黄）から選択される５〜１０個の環原子を有する芳香環基を指す。「ヘテロアリール」には、単環式環、及び単環式複素芳香環が１つ以上の他の芳香環又は複素芳香環に縮合している多環式環が含まれる。「ヘテロアリール」は、単環式及び２環式環系を含む。
【００８１】
「単環式５〜６員複素芳香環（又はヘテロアリール）」は、炭素及び少なくとも１つ（通常は１〜３、より典型的には１又は２）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、又は硫黄）から選択される５又は６個の環原子を有する単環式複素芳香環を意味する。単環式５〜６員複素芳香環基の例としては、フラニル（例えば、２−フラニル、３−フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、及びチエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）が含まれる。
【００８２】
基が「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基が、置換基の炭素又は窒素上の水素を置き換える。従って、例えば置換アルキルは、少なくとも１つの非水素置換基が、アルキル置換基上の水素置換基の代わりにあるアルキルである。例示すると、モノフルオロアルキルはフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基に２つ以上の置換がある場合、各非水素置換基は、（特に他に明記しない限り）同一でも異なっていてもよいことを認識すべきである。本明細書中で使用される場合、多くの部分（例えば、アルキル、シクロアルキル、又は複素環式環）は、「置換されている」又は「任意選択的に置換されている」と言われる。部分がこれらの用語の１つにより修飾される場合、特に他に明記しない限り、置換に利用可能であるとして当業者に知られている部分の１つ以上の置換基を含む部分を置換できることを示す。複数の置換基が存在する場合、各置換基は独立して選択される。そのような置換手段は、当技術分野でよく知られており、及び／又は本開示によって教示されている。任意選択的な置換基は、部分に結合するのに適した任意の置換基であり得る。当業者は、提供された化合物及び定義が、許容されない置換基パターン（例えば、５つの異なる基で置換されたメチルなど）を含まないことを認識するであろう。そのような許容されない置換パターンは、当業者によって明確に認識されている。基が「１つ以上」の置換基によって任意選択的に置換されると記載されている場合、それは、その基が１、２、３、４、５、又は６個の置換基によって任意選択的に置換されていることを示す。１つの実施態様において、基は１〜３個の置換基で任意選択に置換されている。１つの実施態様において、基は１〜２個の置換基によって任意選択に置換されている。１つの実施態様において、基は１つの置換基で任意選択に置換されている。
【００８３】
適切な置換基は、化合物がＲＡＤ５１を阻害する能力に顕著な悪影響を及ぼさない置換基である。適切な置換基が具体的に列挙されていない場合、例示的な置換基には、特に限定されるものではないが、ハロ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＮＯ2、−ＯＲc’、−ＮＲa’Ｒb’、−Ｓ（Ｏ）iＲa’、−ＮＲaＳ（Ｏ）iＲb’、−Ｓ（Ｏ）iＮＲa’Ｒb’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲa’、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒa’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’Ｃ（＝Ｏ）Ｒb’、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’Ｃ（＝Ｓ）Ｒb’、−ＮＲa’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb’、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’（Ｃ＝Ｓ）ＯＲb’、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’（Ｃ＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’（Ｃ＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒa’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa’、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール及びフェニルが含まれ、ここで、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール、及びフェニル置換基は、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロ、メトキシ、又はハロメトキシで任意選択的にかつ独立して置換される。各Ｒa’及び各Ｒb’は、−Ｈ及び（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒa’又はＲb’で表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基は、ヒドロキシル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシで任意選択的に置換され；Ｒc’は、−Ｈ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり、ここでＲcで表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基は、ヒドロキシル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシで任意選択的に置換され；そして、ｉは、０、１、又は２である。＝Ｏはまた、アルキル、シクロアルキル、及び複素環のための適切な置換基である。
【００８４】
１つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体の形態で存在することができる。立体異性体は、その空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、すべてのジアステレオ異性体、鏡像異性体、及びエピマーの形態、ならびにラセミ体、及びこれらの混合物が含まれる。
【００８５】
「幾何異性体」という用語は、少なくとも２つの置換基を有する環状化合物を指し、ここで、２つの置換基は両方とも環の同じ側にある（シス）か、又は置換基はそれぞれ環の反対側にある（トランス）。開示される化合物が立体化学を示さずに構造によって命名又は記述される場合、その名前又は構造は、可能な立体異性体、又は幾何異性体、又は包含される立体異性体若しくは幾何異性体の混合物の、１つ以上を包含すると理解される。
【００８６】
幾何異性体が名前又は構造で示されている場合、その命名又は記述された異性体は別の異性体よりも多く存在すること、すなわちその命名又は記述された幾何異性体の幾何異性体純度は５０％より大きいこと、例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９重量％の純度であることを理解されたい。幾何異性体純度は、混合物中の命名又は記述された幾何異性体の重量を、混合物中のすべての幾何異性体の総重量で割ることによって決定される。
【００８７】
ラセミ混合物とは、５０％の１つの鏡像異性体と５０％の対応する鏡像異性体を意味する。キラル中心を有する１つの化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名又は記述される場合、その名前又は構造は、化合物の両方の可能な鏡像異性体形態（例えば、鏡像異性体的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、又はラセミ形態）を含むと理解される。２つ以上のキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名又は記述される場合、その名前又は構造は、化合物のすべての可能なジアステレオ異性体形態（例えば、ジアステレオ異性体的に純粋な、ジアステレオ異性体的に濃縮された、及びジアステレオ異性体の等モルの混合物（例えば、ラセミ混合物））を含むと理解される。
【００８８】
鏡像異性体とジアステレオ異性体の混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中の化合物の結晶化などのよく知られた方法で、それらの成分の鏡像異性体又は立体異性体に分割することができる。鏡像異性体及びジアステレオ異性体は、周知の不斉合成法により、ジアステレオ異性体的に又は鏡像異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００８９】
化合物が単一の鏡像異性体を示す名前又は構造で指定されている場合、特に他に明記しない限り、その化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％光学的に純粋（「鏡像異性的に純粋」とも言われる）である。光学純度は、命名又は記述された鏡像異性体の混合物の重量を、両方の鏡像異性体の混合物の総重量で割ったものである。
【００９０】
開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は記述され、命名又は記述された構造が２つ以上の立体異性体（例えば、ジアステレオ異性体のペア中に）を包含する場合、包含される立体異性体の１つ又は包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。さらに、命名又は記述された立体異性体の立体異性純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％であることを理解されたい。この場合の立体異性体の純度は、名前又は構造に含まれる立体異性体の混合物の総重量を、すべての立体異性体の混合物の総重量で割ることによって決定される。
【００９１】
医薬組成物
開示されている化合物は、ＲＡＤ５１阻害剤である。本発明の医薬組成物は、１つ以上のＲＡＤ５１阻害剤、又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体又は希釈剤を含む。
【００９２】
「医薬的に許容し得る担体」及び「医薬的に許容し得る希釈剤」は、活性物質の配合及び／又は投与を助ける、及び／又は被験体による吸収を助ける物質を指し、被験体に対する有害な毒物学的影響を引き起こさない本開示の組成物に含めることができる。医薬的に許容し得る担体及び／又は希釈剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香料、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物（例えば、ラクトース、アミロース、又はデンプン）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが含まれる。そのような調製物は滅菌することができ、必要に応じて、本明細書で提供される化合物と有害に反応しないか又はその活性を妨害しない補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香族物質などと混合することができる。当業者は、他の医薬賦形剤が、開示された化合物での使用に適していることを認識するであろう。
【００９３】
本教示の医薬組成物は、任意選択的に、ラクトース、デンプン、セルロース、及びデキストロースなどの１つ以上の医薬的に許容し得る担体及び／又はそのための希釈剤を含む。他の賦形剤、例えば、香料、甘味料、保存剤、例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルパラベンも含めることができる。適切な賦形剤のより完全なリストは、Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005)) に見いだすことができる。当業者は、様々なタイプの投与経路に適した製剤を調製する方法を知っているであろう。適切な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition) 及び１９９９年に発行された米国薬局方: The National Formulary (USP 24 NF19) に記載されている。希釈剤及び／又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で「許容される」。
【００９４】
治療法
本発明は、有効量の、１つ以上の開示された化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は対応する医薬組成物を被験体に投与することにより、ＲＡＤ５１の阻害により改善できる疾患を有する被験体を治療する方法を提供する。ＲＡＤ５１の阻害により改善できる疾患には、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患が含まれる。
【００９５】
１つの態様において、本明細書に記載されるのは、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法であり、この方法は、治療有効量の本明細書に記載される組成物、例えば、本発明の化合物を含む組成物を、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療を必要とする被験体に投与することを含む。
【００９６】
いくつかの実施態様において、被験体は、参照レベルと比較して、１つ以上の細胞型で発生するＤＮＡ損傷のレベルが上昇していると判定された被験体であり得る。本明細書中で使用される「ＤＮＡ損傷」は、細胞中に存在するＤＮＡの切断、ニック、及び変異を指す。いくつかの実施態様において、ＤＮＡ損傷は、１本鎖切断（例えば、「ニック」）、２本鎖切断（ＤＳＢ）、及び突然変異のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施態様においてＤＮＡ損傷は、１つ以上のＤＳＢであり得る。本明細書で使用される「突然変異」は、参照野生型細胞と比較した場合の細胞の遺伝物質の変化又は差異、例えば、欠失、挿入、ＳＮＰ、遺伝子再構成、及び／又は外因性の遺伝子又は配列の導入を指す。
【００９７】
いくつかの実施態様において、被験体が、ＤＮＡ損傷プロセス又はＤＮＡ編集酵素のレベル及び／又は活性が上昇していると決定された場合、被験体は、ＤＮＡ損傷のレベルが上昇していると決定することができる。本明細書で使用される「ＤＮＡ損傷プロセス」は、１つ以上のタイプのＤＮＡ損傷を発生させる細胞内の任意の活性又はプロセスを指す。
【００９８】
いくつかの実施態様において、ＤＮＡ損傷のレベルの上昇は、例えば、細胞のゲノムの全部又は一部における全体的な突然変異状態を決定することによる、突然変異のレベルの上昇であり得る。参照細胞の全体的な変異状態よりも、全体的な突然変異状態が少なくとも２％、例えば、２％以上、３％以上、５％以上、１０％以上、又は２０％以上多いことは、ＤＮＡ編集酵素活性のレベルの上昇、増加、及び／又は顕著なレベルを示している可能性がある。いくつかの実施態様において、高頻度突然変異のレベルを決定することができる。いくつかの実施態様において、全ゲノム又はその一部における全体的な変異状態は、ＦＩＳＨ、全ゲノム配列決定、ハイスループット配列決定、エクソーム配列決定、ハイブリダイゼーション、及び／又はＰＣＲを使用して決定することができる。いくつかの実施態様において、ＤＮＡ編集酵素の活性は、特に限定されるものではないが、ＩＧＨ、ＢＣＬ６、ＭＹＣ、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＤ９３、ＰＩＭ１、及び／又はＰＡＸ５を含む特定の標的遺伝子における高頻度変異のレベルを決定することによって測定できる。特定の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素はＡＩＤである。いくつかの実施態様において、ＩＧＨ、ＢＣＬ６、ＭＹＣ、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＤ９３、ＰＩＭ１、及び／又はＰＡＸ５を含む特定の標的遺伝子における突然変異のレベルが、参照細胞内のＩＧＨ、ＢＣＬ６、ＭＹＣ、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＤ９３、ＰＩＭ１、及び／又はＰＡＸ５の変異レベルよりも、少なくとも２％大きい、例えば、２％以上、３％以上、５％以上、１０％以上、又は２０％以上大きいことは、ＡＩＤ活性の上昇、増加、及び／又は顕著なレベルを示している可能性がある。
【００９９】
いくつかの実施態様において、ＤＮＡ損傷のレベルの上昇は２本鎖切断（ＤＳＢ）レベルの上昇であり得る。ＤＳＢのレベルは、非限定的な例として核型分析、γ−Η２ＡＸ巣形成、及び／又はＤＮＡ２本鎖切断を検出するＦＩＳＨ分析、例えばＤＮＡ切断検出ｆｉｓｈ（ＤＢＤ−ＦＩＳＨ）を使用してことにより決定することができる（Volpi and Bridger, BioTechniques, Vol. 45, No. 4, October 2008, pp. 385-409）。
【０１００】
いくつかの実施態様において、ＤＮＡ損傷レベルの上昇は、１本鎖切断レベルの上昇であり得る。ＤＮＡ中の１本鎖切断のレベルは、非限定的な例として、ＣＯＭＥＴアッセイ、ＦＩＳＨ、又は１本鎖切断特異的プローブの使用によって決定することができる。１本鎖及び２本鎖の両方のＤＮＡ切断の検出は、当技術分野で公知であり、さらに詳細には、例えば、Kumari et al. EXCLI Journal 2009 7:44-62 及び Motalleb et al. Research Journal of Applied Sciences, Engineering and Technology. 2012 4: 1888-1894（これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、ＤＮＡ損傷プロセスの活性レベルの上昇は、ＤＮＡ編集酵素のレベル及び／又は活性の上昇を含み得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の技術は、活性なＤＮＡ編集酵素を有する細胞を本発明の化合物で処理することを対象とする。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の技術は、ＤＮＡ編集酵素のレベル及び／又は活性が上昇した細胞を本発明の化合物で処理することを対象とする。本明細書で使用される「ＤＮＡ編集酵素」は、通常、ＤＮＡセグメントの突然変異、交換、又は切除を触媒する酵素、特に点突然変異、ＤＮＡ１本鎖切断、ＤＮＡ２本鎖切断、又はタンパク質−ＤＮＡ付加物を生成又はその生成を促進し得る酵素を指す。本明細書で言及されるＤＮＡ編集酵素は、その作用において必ずしも部位特異的ではない。同様に、それは必ずしも細胞特異的ではない。いくつかの実施態様において、細胞は、そのような酵素の検出可能な量を発現するＢ細胞である。
【０１０２】
ＤＮＡ編集酵素の非限定的な例には、特に限定されるものではないが、組換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８９６）、組換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８９７）、胞子形成特異的タンパク質１１（ＳＰ０１１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６２６）、ＡＰＯＢＥＣファミリーメンバーであるＩ型トポイソメラーゼ、ＩＩ型トポイソメラーゼ、及び／又はＡＩＤが含まれる。一部の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素はＡＩＤであり得る。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、ＤＮＡ編集酵素は、ＡＰＯＢＥＣ（アポリポタンパク質Ｂ  ｍＲＮＡ編集酵素、触媒ポリペプチド様）ファミリーのメンバーであり得る。本明細書で使用される「ＡＰＯＢＥＣファミリー」は、Ｎ末端亜鉛依存性シチジンデアミナーゼ触媒ドメイン及びＣ末端擬似触媒ドメインを有するシチジンデアミナーゼ酵素のファミリーを指す。ＡＰＯＢＥＣファミリーメンバーの非限定的な例には、ＡＩＤ、ＡＰＯＢＥＣ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３９）、ＡＰＯＢＥＣ２（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０９３０）、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２００３１５）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７３５０）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｅ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４０５６４）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２００３１６）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０４８９）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６４６６８）、及びＡＰＯＢＥＣ４（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０３３１４）が含まれる。
【０１０４】
一部の実施態様においてＤＮＡ編集酵素は、Ｉ型トポイソメラーゼであり得る。一部の実施態様においてＤＮＡ編集酵素は、ＩＩ型トポイソメラーゼであり得る。トポイソメラーゼはＤＮＡに切断を生じさせ、鎖の巻き戻しや弛緩を助ける。ＩＩ型トポイソメラーゼはＡＴＰを加水分解してＤＳＢカットを生成し、一方、Ｉ型トポイソメラーゼは１本鎖切断を生成する。ＩＩ型トポイソメラーゼの非限定的な例には、トポイソメラーゼＩＩ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１５３及び７１５５）が含まれ得る。Ｉ型トポイソメラーゼの非限定的な例には、トポイソメラーゼＩ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１５０）が含まれ得る。
【０１０５】
本明細書に記載されている技術の実施態様は、本明細書に記載されている化合物が、ＤＮＡ修復機構、例えば相同修復を阻害できるという発見に基づいている。活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ、又はＡＩＣＤＡ、別名ＡＲＰ２、ＣＤＡ２、又はＨＩＧＭ２）、アポリポタンパク質Ｂ  ｍＲＮＡ編集酵素のメンバーであるＤＮＡ編集酵素、触媒ポリペプチド様（ＡＰＯＢＥＣ）は、相同的組換え能力が低下した細胞（例えば、ＤＮＡ２本鎖切断修復能力が低下した細胞）における広範囲のゲノム切断及び細胞死を引き起こす。従って、本明細書で提供されるのは、細胞におけるＤＮＡ編集酵素（例えば、ＡＩＤ）の発現の上昇を検出し、その後、細胞を本発明の化合物と接触させ、それにより細胞死をもたらすことを含む、細胞死を引き起こす方法である。従って、本明細書で提供されるのは、細胞におけるＤＮＡ編集酵素（例えば、ＡＩＤ）の発現を上昇させ、その後、細胞を本発明の化合物と接触させ、それにより細胞死をもたらすことを含む、細胞死を引き起こす方法である。従って、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＤＮＡ編集酵素（例えば、ＡＩＤ）を細胞に投与し、その後、細胞を本発明の化合物と接触させ、それにより細胞死をもたらすことを含む、細胞死を引き起こす方法である。
【０１０６】
ＡＩＣＤＡ遺伝子（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７３７９）によってコード化されたＡＩＤは、適切なＢ細胞機能に必要であり、中心芽細胞Ｂ細胞で最も顕著に発現される。このタンパク質は、免疫グロブリン遺伝子の体細胞超変異、遺伝子変換、及びクラススイッチ組換えに関与している。ＡＩＤは通常、ほとんどすべてが抗原活性化胚中心Ｂ細胞で発現され、免疫グロブリンのアイソタイプクラスの切り替えを開始する（Manis et al. 2002, Trends Immunol, 23, 31-39; Chaudhuri and Alt, Nat Rev Immunol, 2004, 4, 541-552; Longerich et al., Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-174; Chaudhuri et al., Adv Immunol 2007, 94, 157-214）。ＡＩＤは、活性化Ｂ細胞における体細胞超変異と免疫グロブリンクラスの切り替えに必要である。ＡＩＤの発現は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞受容体、ＩＬ４Ｒ、又はＴｏｌｌ様受容体刺激によって調節される（Crouch et al., J Exp Med 2007 204: 1145-1156; Muramatsu et al., J Biol Chem 1999 274: 18470-6）。活性化後、ＡＩＤは一時的にアップレギュレートされ、免疫グロブリン遺伝子内で点突然変異又はＤＮＡ２本鎖切断を配列非特異的に誘導し、その後ダウンレギュレートされる（Longerich et al., Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176; Chaudhuri et al., Adv Immunol 2007, 94, 157-214）。全体として、ＡＩＤは常に正常細胞（抗原活性化Ｂ細胞）のごく一部でのみ活性である。ＡＩＤによって制御されるゲノムの再構成と変異は、機能的適応免疫に必要な抗原認識多様性、受容体編集、及びリンパ系エフェクター機能の出現につながる（Mills, et al. Immunol Rev 2003 194:77-95）。最近、ＡＩＤがオフターゲットの点突然変異活性を持つことが報告された（Liu, M. et al., Nature 2008, 451, 841-845; Liu and Schatz, Trends Immunol. 2009, 30, 173-181; Perez-Duran et al., Carcinogenesis. 2007, 28(12):2427-33）。Robbiani et al. は、Ｂ細胞、特にｃ−ｍｙｃ／ＩｇＨ転座におけるＡＩＤのオフターゲット活性を報告している（Robbiani et al., Mol Cell 2009, 36(4):631-41）。ＡＩＤの発現は、Ｂｃｌ６トランスジェニックマウスの腫瘍発生率を加速させる（Pasqualucci et al., 2008, Nat. Genet. 40, 108-112）。ただし、脱制御されたＡＩＤが必ずしもＢ細胞に、単独で悪性腫瘍や転座関連癌を引き起こすわけではない（Muto et al., 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2752-2757; Okazaki et al., 2003, J. Exp. Med. 197, 1173-1181; Shen et al., 2008, Mol. Immunol. 45, 1883-1892）。さらにｃ−ｍｙｃ／ＩｇＨ転座におけるその必須の役割にもかかわらず、ＡＩＤは、それぞれＩＬ−６トランスジェニックマウス又はプリスタン処理マウスにおける形質細胞症又は形質細胞腫の出現には必要ない（Kovalchuk et al., 2007, J. Exp. Med. 204, 2989-3001; Ramiro et al., 2004, J. Exp. Med. 200, 1103-1110）。しかし、ほとんどのヒトＢ細胞リンパ腫関連転座はｃ−ｍｙｃを含まず、多くはＩｇ遺伝子を含まない（Kuppers, 2005, Oncogene 20, 5580-5594）。
【０１０７】
ＡＩＤの過剰発現は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）で報告されている（Hancer et al. Leuk Lymphoma. 2011 Jan;52(l):79-84; Heintel et al., Leukemia. 2004 Apr; 18(4):756-62）。さらに、ＡＩＤの発現は骨髄性白血病における急性転化Ｂ系統白血病及び治療抵抗性と相関し、慢性Ｂリンパ球性白血病の予後不良と一般的に関連していることが示されている（Mao et al., Br J Dermatol 2001, 145: 117-122; Chaudhuri et al., Nature 2004, 430:992-8）。特に限定されるものではないが、肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、腸癌、肝臓癌、及び胆管癌を含む様々な癌（Greeve et al., Blood 2003, 1010, 3574-3580; Feldhahn et al., J Exp Med 2007, 204, 1157-1166; Kotani et al., PNAS USA 2007, 104, 1616-1620; Engels et al., 2008, Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529; Klemm et al., 2009, Cancer Cell 6, 232-245; Palacios et al., 2010, Blood 115(22), 4488-4496; Leuenberger et al., 2009, Mod Pathol 32, 177-186; Gruber et al., 2010, Cancer Res 70, 7411-7420）、炎症性癌（Marusawa 2008, Int J Biochem Cell Biol.40, 399-402）、濾胞性リンパ腫（Hardianti et al., 2004, Leukemia 18, 826-831; Shikata et al., 2012, Cancer Sci. 103(3):415-21）、甲状腺癌（Qiu et al. 2012, Mod Pathol 25(l),36-45）、乳癌（Borchert et al. 2011, BMC Cancer 11:347; Marusawa, et al., 2011, Adv Immunol 111 : 109-41; Zhang et al. 2012, Hum Pathol 43(3):423-34; Komori et al., 2008, Hepatology 47(3):888-896; Hockley 2010, Leukemia 24(5): 1084-6）、成人Ｔ細胞白血病（Nakamura et al., 2011, Br J Dermatol. 165(2):437-9）の腫瘍細胞において、ＡＩＤのさらなる発現が報告されている。前述の段落のすべての参照は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
関節炎（Xu et al. Scand. J. Immunol. 2009, 296, 2033-6）及びＭＲＬ／Ｆａｓ（ｌｐｒ／ｌｐｒ）マウスループスモデル（White et al. 2011, Autoimmunity 44(8), 585-98）において、ＡＩＤレベルの上昇が報告されている。前述の段落のすべての参照は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
ＤＳＢ修復が阻害されると、ＡＩＤによって生成されるＤＳＢの範囲は以前疑われたものよりもはるかに大きく、ゲノム損傷の範囲は非常に深刻であり、細胞死を引き起こす。従って本明細書に記載の技術の１つの実施態様において、以下を含む治療方法が提供される：（ａ）活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）レベルの上昇を発現する細胞を有する被験体を選択すること；（ｂ）２本鎖切断修復の阻害剤（例えば、本発明の化合物）の治療有効量を被験体に投与すること、ここで、上昇したＡＩＤレベルは、健康な個体からの同じタイプの細胞におけるＡＩＤレベルよりも高いＡＩＤレベルである。いくつかの実施態様において、上昇したレベルのＡＩＤを発現する細胞はＢ細胞である。いくつかの実施態様において、上昇したレベルのＡＩＤを発現するＢ細胞は、癌性Ｂ細胞又は自己免疫疾患に関連するＢ細胞である。一部の実施態様において、被験体はヒト被験体であり得る。
【０１１０】
本明細書で提供される方法は、ＤＮＡ２本鎖切断修復を阻害することにより、癌及び／又は自己免疫障害を治療する。ＡＩＤは広範囲のゲノム切断を生成し、２本鎖切断修復阻害剤による治療は、細胞自体によって生成されているこれらの病変の修復を妨害するため、この阻害はＡＩＤを発現する細胞にとって致命的であることを証明する。これは、ＡＩＤを発現する細胞、例えば、癌性Ｂ細胞及び／又は自己免疫細胞に特異的な、被験体における細胞死をもたらす。従って、本明細書に記載されるように１つの実施態様において、健常組織における意図しない副作用を低減しながら、特定の罹患細胞の自己破壊を選択的に誘発する治療パラダイムが提供される。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、ＤＮＡ編集酵素のレベル及び／又は活性の上昇は、ＤＮＡ編集酵素ｍＲＮＡのレベルの上昇であり得る。ｍＲＮＡレベルは、例えば、ノーザンブロッティング又は他のハイブリダイゼーションアッセイ、ヌクレアーゼ保護アッセイ、逆転写（定量的ＲＴ−ＰＣＲ）技術、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、ハイスループット配列決定などの生化学的及び分子生物学的技術を使用して評価することができる。そのようなアッセイは当業者に公知である。１つの実施態様において、核の「ランオン（fun-on）」（又は「ランオフ（fun-off）」）転写アッセイが使用される（例えば、Methods in Molecular Biology, Volume: 49, Sep-27-1995, Page Range: 229-238を参照）。アレイも使用することができる；アレイ、及びそのようなアレイを使用してｍＲＮＡを分析する方法は、例えば、ＥＰ０８３４５７５、ＥＰ０８３４５７６、国際公開第９６／３１６２２号、米国特許第５，８３７，８３２号、又は国際公開第９８／３０８８３号に記載されている。国際公開第９７／１０３６５号は、高密度オリゴヌクレオチドアレイを使用して多数の遺伝子の発現レベルを追跡する方法を提供する。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、そのようなＤＮＡ損傷を引き起こすことが知られている薬剤に被験体が曝された場合、被験体は、１つ以上の細胞型で生じるＤＮＡ損傷のレベルが、参照レベルと比較して上昇していると判定することができる。そのような薬剤の非限定的な例には、ＤＮＡ組み込みウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヒトＴリンパ球指向性ウイルス、ＨＩＶ−１、オンコウイルス、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス）；ＤＮＡ損傷化学物質（例えば、アセトアルデヒド、多環式芳香族炭化水素、ベンゼン、ニトロソアミン、タバコの煙、アフラトキシンなど）；ＤＮＡ損傷化学療法剤（例えば、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、及びセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、及びストレプトゾトシン）、テトラジン（例えば、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド）、アジリジン（例えば、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジクオン（ＡＺＱ））、シスプラチン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン）、プロカルビン、及びヘキサメチルメラミン）；及び電離放射線又は紫外線、によるウイルス感染が含まれる。そのような薬剤への曝露は、事故、感染、及び／又は環境曝露の結果、又はそのような薬剤の治療的投与の結果であり得る。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、ＤＮＡ損傷のレベルの上昇は、癌、自己免疫疾患、及び／又は神経変性疾患に罹患した細胞型で起こり得る。いくつかの実施態様において、被験体は、癌細胞、免疫系細胞、又は神経系細胞からなる群から選択される細胞で生じるＤＮＡ損傷のレベルが上昇していると決定される。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、ＤＮＡ編集酵素はＡＩＤであり得る。いくつかの実施態様において、ＡＩＤのレベルは血球中のＡＩＤのレベルであり得る。いくつかの実施態様において、ＡＩＤのレベルはＢ細胞におけるＡＩＤのレベルであり得る。
いくつかの実施態様において、ＡＩＤのレベルの上昇は、例えば、本明細書で以下に記載されるように、ＡＩＤの検出可能なレベルであり得る。
一部の実施態様において、被験体はヒト被験体であり得る。
【０１１５】
本明細書で提供される方法は、ＤＮＡ２本鎖切断修復を阻害することにより、癌及び／又は自己免疫障害を治療する。ＡＩＤは広範囲のゲノム切断を生成し、２本鎖切断修復阻害剤による治療は、細胞自体によって生成されているこれらの病変の修復を妨害するため、この阻害はＡＩＤを発現する細胞にとって致命的である。これは、ＡＩＤを発現する細胞、例えば癌性Ｂ細胞及び／又は自己免疫細胞に特異的な、被験体における細胞死をもたらす。従って、本明細書に記載されるように１つの実施態様において、健常組織における意図しない副作用を低減しながら、特定の罹患細胞の自己破壊を選択的に誘発する治療パラダイムが提供される。
【０１１６】
ＤＮＡ損傷のレベルの上昇又はＤＮＡ編集酵素のレベルの上昇を伴う患者の癌を取り除く方法は、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１６／０９４８９７号に開示されている。
特定の実施態様において、治療される癌は、ＤＮＡ編集酵素の高発現を有するタイプである。特定の実施態様において、治療される癌はＢ細胞新生物である。
【０１１７】
別の実施態様は、有効量の、１つ以上の開示された化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は対応する医薬組成物を被験体に投与することにより、癌を治療する方法である。１つの態様において、癌は、リンパ腫、白血病、及び形質細胞新生物からなる群から選択される。別の態様において、癌は、癌腫及び肉腫からなる群から選択される。
【０１１８】
特定の実施態様において、治療される癌はリンパ腫である。開示された方法で治療できるリンパ腫には、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、そしてＴ細胞リンパ腫が含まれる。
【０１１９】
リンパ腫は、免疫系のリンパ系細胞（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）の悪性腫瘍である。リンパ腫はしばしばリンパ節に発生し、固形腫瘍として現れる。これらは脳、骨、皮膚などの他の器官に転移し得る。腹部にはしばしば節外部位が存在する。リンパ腫はリンパ性白血病と密接に関連しており、場合によっては特定の形態の癌がリンパ腫と白血病の両方に分類される。
【０１２０】
開示された方法によって治療することができる白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；バーキット白血病；Ｂ細胞白血病；Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）が含まれる。
【０１２１】
特定の実施態様において、治療される癌は、Ｂ細胞新生物、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、バーキット白血病、急性骨髄性白血病、及び／又はＴ−ＡＬＬである。Ｂ細胞の成熟は、外来抗原が中和されると最も典型的には停止するか、又は実質的に低下する。ただし、特定のＢ細胞の増殖が衰えることなく続くこともある。そのような増殖は、「Ｂ細胞リンパ腫」又は「Ｂ細胞白血病」と呼ばれる癌をもたらすことがある。特定の実施態様において、治療される癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０１２２】
特定の実施態様において、治療される癌は形質細胞新生物である。形質細胞新生物の例には、多発性骨髄腫；形質細胞骨髄腫；形質細胞白血病、及び形質細胞腫が含まれる。
開示された方法により治療することができる癌には結腸癌；肝臓癌；胃癌；腸癌；食道癌；乳癌；卵巣癌；頭頸部癌；肺癌；そして甲状腺癌が含まれる。
開示された方法によって治療することができる肉腫には、軟部組織肉腫及び骨肉腫が含まれる。
【０１２３】
高レベルのＤＮＡ損傷及び／又はＤＮＡ編集酵素の発現を特徴とする癌は、本明細書に記載されるような化合物、例えば、本発明の化合物で治療することができる。例えば、肉腫、上皮細胞癌（癌）、結腸癌、胃癌、腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、乳癌、甲状腺癌、食道癌、肺癌、脳癌、頭頸部癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、血管腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、線維肉腫、及び胆管癌は、高レベルのＤＮＡ編集酵素の発現、例えばＡＩＤによって特徴付けることができる。特定の実施態様において、治療される癌は、結腸癌、肝臓癌、胃癌、腸癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、及び／又は胆管癌である。
【０１２４】
開示された方法により治療できる特定の癌は、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮の癌を含む。さらに、癌は特に次の組織型である可能性があり、特に限定されるものではないが、新生物、悪性；癌；癌、未分化；巨大及び紡錘細胞癌；肉腫；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛様体癌；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；ガストリノーマ、悪性；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌と胆管癌の合併；小柱腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープの腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；分岐肺胞腺癌；乳頭腺癌；嫌色素性癌；好酸球癌；好酸性腺癌；好塩基球癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞腺癌；乳頭状及び濾胞状腺癌；非被包性硬化性癌；副腎皮質癌；子宮内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；精巣腺癌；粘表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性乳管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；パジェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮異形成を伴う腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、悪性；昏睡、悪性；顆粒膜細胞腫瘍、悪性；アンドロブラストーマ、悪性；セルトリ細胞癌；ライディッヒ細胞腫瘍、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；傍神経節腫、悪性；乳房外傍神経節腫、悪性；褐色細胞腫；糸球体肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠損性黒色腫；表在性黒色腫；巨大色素性母斑の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青い母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；肺胞横紋筋肉腫；間質肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；間葉腫、悪性；ブレナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；胚盤腫；胎児性癌；奇形腫、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛癌；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周囲細胞腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；皮質傍骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨の巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル芽細胞性歯肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮性線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣腫；星細胞腫；原形質星状細胞腫；原線維性星細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽腫；乏突起神経膠腫；乏突起膠芽腫；原始的神経外胚葉；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅覚神経性腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫瘍、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン；傍肉芽腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞；菌状息肉腫；その他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞白血病；骨髄性白血病；好塩基性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；有毛細胞白血病が含まれる。
【０１２５】
開示される方法の別の実施態様において、癌は、ｍｕｔＳホモログ（例えば、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、及びＭＳＨ６）、ｍｕｔＬホモログ（例えば、ＭＬＨ１）、又はミスマッチ修復エンドヌクレアーゼＰＭＳ２における変異を特徴とする。突然変異は遺伝暗号の変化である。それらには点突然変異とフレームシフト突然変異が含まれる。点突然変異では、１つのヌクレオチドが別のヌクレオチドに交換される。従って、この突然変異はＤＮＡ鎖内の単一の点又は場所で発生する。フレームシフト変異は、ヌクレオチドの挿入又は削除によるものである。これは、ＤＮＡ鎖全体のサイズの伸長又は縮小を引き起こす。従って、フレームシフト変異は、削除又は挿入後に発生するすべてのコドンを変化させる可能性がある。本明細書で言及される突然変異には、特に限定されるものではないが、挿入、欠失、重複、逆位、又は他の認識された点突然変異が含まれる。ＲＡＤ５１阻害剤は、ＭＳＨ（例えば、ＭＳＨ６）、ＭＬＨ、又はＰＭＳ２に変異のある癌の治療に特に有効であることが判明している。
【０１２６】
ＭｕｔＳホモログ２（ＭＳＨ２）は、ヒトでは染色体２に位置するＭＳＨ２遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＭＳＨ２は腫瘍抑制遺伝子であり、より具体的にはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質ＭＳＨ２をコードする管理遺伝子であり、これはＭＳＨ６とヘテロ二量体を形成して、ヒトＭｕｔＳαミスマッチ修復複合体を作成する。また、ＭＳＨ３と二量体化して、ＭｕｔＳβ  ＤＮＡ修復複合体を形成する。ＭＳＨ２は、転写共役修復、相同的組換え、塩基除去修復などの様々な形式のＤＮＡ修復に関与している。ＭＳＨ２の変異の例には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：
g.47630253_47630254del, g.47702411_47702421del, g.47709913_47709915inv, g.47635629_47635634del, g.47637227_47637236dup, g.47639550_47639561del,  g.(?_47630206)_(47710367_?)del, g.(?_47630206)_(47643569_47656880)del, g.47630263_47643568del, g.(?_47630206)_(47657081_47672686)del, g.47630263_47657080del, g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del, g.47630263_47672796del, g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del, g.(?_47630206)_(47693948_47698103)del, g.47630263_47693947del, g.(?_47630206)_(47698202_47702163)del, g.(?_47630206)_(47630542_47635539)del, g.(?_47630206)_(47708011_47709917)del, g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del, g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del, g.(?_47630206)_(47637512_47639552)del, g.(?_47630206)_(47639700_47641407)del, g.(?_47630206)_(47641558_47643434)del, g.47618487_47650860delins(155), g.47628578_47638433del, g.47595033_47662777del, g.47583175_47667707del, g.47625602_47636880del, g.47554933_47699909del, g.47629508_47649552del, g.47629375_47651274del, 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g.(47639700_47641407)_(47672797_47690169)del, g.(47639700_47641407)_(47641558_47643434)del, g.(47639700_47641407)_(47641558_47643434)del, g.47641410del, g.47641425_47641426del, g.47641426_47641429del, g.47630412del, g.47641451del, g.47641454dup, g.47641455dup, g.47641469del, g.47641478del, g.47641488_47641491del, g.47641496_47641497del, g.47641503del, g.47641513_47641514dup, g.47641530_47641537dup, g.47642509_47655432del, g.(47641558_47643434)_(47643569_47656880)del, g.(47641558_47643434)_(47693948_47698103)del, g.47630424_47630433del, g.47643450dup, g.47643462_47643463del, g.47643462_47643463ins(4), g.47643464_47643465insNC_000022.10:35788169_35788352, g.47643465dup。
【０１２７】
ＭｕｔＳホモログ３（ＭＳＨ３）は、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）システムに関与する細菌のミスマッチ修復タンパク質ＭｕｔＳのヒトホモログである。ＭＳＨ３は、通常ＭＳＨ２とヘテロダイマーＭｕｔＳβを形成して、ＤＮＡ合成中にマイクロサテライトの長い挿入／削除ループと塩基−塩基ミスペアを修正する。ＭＭＲの能力不足は大腸癌の約１５％に見られ、ＭＳＨ３遺伝子の体細胞変異はＭＭＲ欠損大腸癌のほぼ５０％に見られる。ＭＳＨ３の変異の例には、特に限定されるものではないが、g.79970809delが含まれる。
【０１２８】
ＭＳＨ６は、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）に関与するタンパク質のＭｕｔａｔｏｒ  Ｓ（ＭｕｔＳ）ファミリーのメンバーであるＭｕｔＳホモログ６（ＭＳＨ６）をコードする。ＭＳＨ６タンパク質は、ヒトと酵母の両方でＭｕｔＳホモログ２（ＭＳＨ２）とヘテロダイマーを形成する。ヒトのＭＳＨ２／６は、単一の塩基−塩基ミスマッチと短い挿入／削除ループを認識する。ミスマッチを認識すると、ＭＳＨ２／６複合体が結合してＡＤＰをＡＴＰと交換し、塩基対の溶解、塩基の切り出し、及び修復に先行する複合体への構造変化をもたらす。
【０１２９】
ＭＳＨ６変異は、フレームシフト変異及び／又はナンセンス変異を含み、非機能性ＭＳＨ６とタンパク質発現の消失をもたらし得る。例としては、ＭＳＨ６アミノ酸残基２９０でのフレームシフト変異及び複合ミスセンスＴ１１８９Ｉがある。
【０１３０】
ＭＳＨ６変異の不活化は、通常の診断方法によって癌で検出できる。これらの方法には、特に限定されるものではないが、生検や血液検査による、及びリンパ液又は他の体液を得ることによる、癌細胞や他の診断指標、例えば末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ＰＢＭＣ亜集団、循環芽球（ＣＤ３４＋細胞）、循環腫瘍細胞、及び循環エクソソーム、癌細胞の取得が含まれる。次に、これらの癌細胞又は他の診断指標から、癌が不活性化ＭＳＨ６変異を示すかどうかが、当技術分野で既知の方法、例えば、直接ＤＮＡ配列決定、及び多重ライゲーション依存性プローブ増幅、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ−Ｓｅｑ）、マイクロアレイ、定量ＰＣＲ、NanoString（商標）遺伝子発現パネル、又は免疫組織化学によるＭＳＨ６タンパク質、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、ウエスタンブロットにより決定される。不活化ＭＳＨ６変異を同定する方法は、Houlleberghs H, Goverde A, Lusseveld J, Dekker M, Bruno MJ, et al. (2017) Suspected Lynch syndrome associated MSH6 variants: A functional assay to determine their pathogenicity. PLOS Genetics 13(5): e1006765. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765に開示されている。
【０１３１】
ＭＳＨ６の変異の例には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：g.48032846_48032849del, g.48032846_48032849del, g.48032846_48032849del, g.48033337_48033342del, g.48033420_48033422del, g.(?_48010221)_(48034092)del,  g.(?_48010221)_(48018263_48023032)del, g.47998510_48020183del, g.48007276_48020272del, g.48026207del, g.48026223del, g.48026223del, g.48026257_48026261del, g.48026261_48026265del, g.48026312_48026313del, g.48026398del, g.48026543_48026544dup, g.48026693dup, g.48026702del, g.48026712del, g.48026718dup, g.48026736_48026737delinsAG, g.48026736_48026737delinsG, g.48026750_48026751del, g.48026754_48026757del, g.48026756_48026759del, g.48026759_48026760del, g.48026906del, g.48026928_48026931del, g.48026941dup, g.48026991del, g.48027023_48027024del, g.48027079del, g.48027079_48027082dup, g.48027167_48027168del, g.48027172_48027173dup, g.48027178_48027185del, g.48027184_48027185del, g.48027272_48027275del, g.48027470_48027471del, g.48027501_48027502del, g.48027501_48027502delTG, g.48027657dup, g.48027691_48027694del, g.48027733_48027736dup, g.48027794_48027796delinsC, g.48027841_48027842del, g.48027887del, g.48027890dup, g.48027973_48027980del, g.48028067del, g.48028098del, g.48028106del, g.48028175_48028176del, g.48028241_48028242del, g.48028241_48028242delTT, g.48028272_48028284dup, g.48028277_48028278del, g.48030558_48030559del, g.48030126_48032394del, g.48030568del, g.48030581_48030584del, g.48030584_48030585dup, g.48030607del, g.48030645_48030646insT, g.48030647del, g.48030647dup, g.48030649dup, g.48030654_48030660del, g.48030659dup, g.48030697_48030698del, g.48030698del, g.48030706del, g.48030710dup, g.48030727_48030728insC, g.48030765_48030829del, c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428, c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428, g.48032121_48032122del, g.48032123_48032124del, g.48032124dup, g.48032126_48032129del, g.48032129_48032130insA, g.48032129_48032132dup, g.(48032167_48032756)_(48034092_?)del, g.48032809_48032812del, g.48032835dup, g.48032846_48032849del, g.48033374_48033402dup, g.48033395_48033398del, g.48033421_48033433del, g.48033425_48033428dup, g.48033453_48033454insA, g.48033494_48033523del, g.48033495_48033496del, g.48033593dup, g.48033610_48033613dup, g.48033629_48033635del, g.48033636_48033639dup, g.48033676_48033682del, g.48033707dup, g.48033709_48033716dup, g.48033721_48033724dup, g.48033727_48033730dup, g.48033728_48033746dup, g.(48033742_48033743)_(48033742_48033743)ins(32), g.48033746dup, g.48033748_48033751del, g.48033758_48033768del, g.48033773_48033774insATCA, g.48033773_48033776dup, g.48033785_48033789dup, g.48033887_48033910inv, g.(48018263_48023032)_(48032167_48032756)del, g.(48018263_48023032)_(48023203_48025749)del, g.48023097_48023098del, g.48025773dup, g.48025832del, g.48025860_48025861insT, g.48025884_48025885del, g.48025967dup。
【０１３２】
ＭｕｔＬホモログ１、大腸癌、非ポリポーシス２型（大腸菌）は、ヒトでは第３染色体に位置するＭＬＨ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。これは、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌に一般的に関連する遺伝子である。
【０１３３】
ＭＳＨ６の変異の例には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：g.37089113_37089115del, g.37089175del, g.37090379_37090393del, g.37038201_37038202del, g.37042531_37042542del, g.37053339_37053355del, g.37053354del, g.37053590_37053591insT, g.37034841_37092337del, g.(?_37034841)_(37092337_?)del, g.(?_37034841)_(37061955_37067127)del, g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del, g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del, g.(?_37034841)_(37070424_37081676)del, g.(?_37034841)_(37083823_37089009)del, g.37034841_37083822del, g.(?_37034841)_(37038201_37042445)del, g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del, g.37034841_37042544del, g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del, g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del, g.(?_37034841)_(37045966_37048481)del, g.(?_37034841)_(37050397_37053310)del, g.(?_37034841)_(37059091_37061800)del, g.37034658_37038806del, g.36961079_37138741del, g.37061923del, g.37061927del, g.37061933del, g.37061939del, g.37061942dup, g.37035140_37035141del, g.37070417del, g.37070417_37070418insT, g.37070419dup, g.37070422_37070423insT, g.37080355_37083368del, g.(37070424_37081676)_(37092337_?)del, g.(37070424_37081676)_(37081786_37083758)del, g.(37070424_37081676)_(37083823_37089009)del, g.37038148_37038151del, g.37038149del, g.37038149dup, g.37081690_37081691del, g.37081691_37081692del, g.37081706_37081708del, g.37081710_37081711del, g.37035053_37035066del, g.37038154del, g.37038154_37038157del, g.37081738_37081739del, g.37081740del, g.37081753dup, g.37081757_37081761dup, g.37081782_37081783insAAGT, g.37081787_37081793delinsATTT, g.(37081786_37083758)_(37083823_37089009)del, g.(37081786_37083758)_(37089175_37090007)del, g.37083759del, g.37083780dup, g.37083781_37083784del, g.37083781_37083784delCTCA, g.37083808_37083809del, g.37083816del, g.37086069_37089606del, g.37084092_37089247del, g.37084590_37089786del, g.(37083823_37089009)_(37092337_?)del, g.(37083823_37089009)_(37089175_37090007)del, g.37089010_37089174del, g.(37083823_37089009)_(37090509_37091976)del, g.37089023del, g.37089026_37089027del, g.37089027del, g.37089036del, g.37089036dup, g.37038168dup, g.37089042del, g.37089047del, g.37089050_37089053del, g.37089056_37089057del, g.37089061_37089062del, g.37089078_37089096del, g.37089090dup, g.37089099dup, g.37089107_37089110dup, g.37089109_37089110del, g.37089130_37089132del, g.37089130_37089132delAAG, g.37089131delinsTTCTT, g.37089133del, g.37089133delG, g.37089144del, g.37089155del, g.37089155_37089161del, g.37089158_37089161del, g.37089162_37089166del, g.37089171del, g.(37089175_37090007)_(37090101_37090394)del, g.37035056_37035072del, g.37090013del, g.37090015dup, g.37038183_37038184del, g.37090024_37090037dup, g.37090025_37090053dup, g.37090027dup, g.37038184dup, g.37090031_37090032insT, g.37090041del, g.37090057del, g.37090064_37090067del, g.37038188del, g.37090082del, g.37090086_37090087del, g.37090087_37090088del, g.37090097_37090101delinsC, g.37090099del, g.37038191dup, g.(37090101_37090394)_(37092337_?)del, g.37035057_37035073del, g.37090405dup, g.37090411_37090415del, g.37090414del, g.37038194del, g.37038198del, g.37090472_37090478del, g.37039445_37059613dup, g.37039760_37052440del, g.37090481_37090482del, g.37090483_37090484del, g.37090483_37092045del, g.37040732_37043185delinsACATAGTA, g.37042445_37042446del, g.(37038201_37042445)_(37042545_37045891)del, g.(37038201_37042445)_(37048555_37050304)del, g.(37038201_37042445)_(37050397_37053310)del, g.(37038201_37042445)_(37053591_37055922)del, g.37090497_37090498del, g.37090497_37090498delTC, g.37090504_37090507del, g.(37090509_37091976)_(37092337_?)del, g.(37090509_37091976)_(37092337_?)dup, g.37091977_37091978del, g.37091978_37091987del, g.37042448_37042451del, g.37091984_37091990del, g.37042451_37042453del, g.37092020_37092021del, g.37092022_37092068dup, g.37092027_37092028del, g.37092027_37092028dup, g.37092030dup, g.37092052_37092055del, g.37092054_37092055del, g.37092068_37092071dup, g.37092091dup, g.37092094_37092097delins(30), g.37092096_37092106del, g.37092097del, g.37092125_37092126delAA, g.37092125_37092126del, g.37092139_37092142dup, g.37092142dup, g.37035060dup, g.37042469_37042470del, g.37042470del, g.37042482dup, g.37042485del, g.37042499del, g.37042546dup, g.37044472_37046589del, g.37045648_37049941del, g.37045095_37054651del, g.37045072_37046861del, g.(37042545_37045891)_(37045966_37048481)del, g.(37042545_37045891)_(37092337_?)del, g.(37042545_37045891)_(37048555_37050304)del, g.(37042545_37045891)_(37050397_37053310)del, g.37045892_37050396del, g.37035069del, g.37045926del, g.37045931del, g.37045939_37045940dup, g.37045957_37045958del, g.37045963del, g.37035075del, g.37048067_37049287del, g.(37045966_37048481)_(37048555_37050304)del, g.(37045966_37048481)_(37050397_37053310)del, g.37048483del, g.37048483_37048503delinsT, g.37048486_37048487delinsGTT, g.37048489del, g.37048490del, g.37035076_37035077insCCCA, g.37035077_37035078dup, g.37048505_37048508del, g.37048521del, g.37048529dup, g.37035082dup, g.37049873_37052281del, g.37049839_37052249del, g.37049800_37052209del, g.37049640_37050445del, g.37050305_37050396del, g.(37048555_37050304)_(37050397_37053310)del, g.37050305_37050396del, g.37050319_37050320del, g.37050339del, g.37050348del, g.37050353_37050354del, g.37050354dup, g.37050364del, g.37050375_37050376insGA, g.37035090del, g.37050382_37050383delinsAT, g.37050382_37050383delinsCT, g.37050390_37050396del, g.37052950_37060990del, g.(37050397_37053310)_(37067499_37070274)dup, g.(37050397_37053310)_(37053591_37055922)del, g.(37050397_37053310)_(37056036_37058996)del, g.37053353del, g.37053510_37053511del, g.37035099del, g.37053545_37053546insT, g.37053562del, g.37053578del, g.37053578dup, g.37053585del, g.37053586_37053589del, g.37053591del, g.37053590_37053591delinsAT, g.37055920_37055921del, g.37055914_37055938del, g.(37053591_37055922)_(37070424_37081676)del, g.(37053591_37055922)_(37083823_37089009)del, g.(37053591_37055922)_(37059091_37061800)del, g.37035105del, g.37055928dup, g.37035106_37035116del, g.37055938del, g.37035108del, g.37055972_37055975del, g.37055976_37055979del, g.37035111del, g.37055990dup, g.37035114del, g.37035116del, g.37056036del, g.37056037dup, g.37058993_37059001del, g.(37056036_37058996)_(37070424_37081676)del, g.(37056036_37058996)_(37059091_37061800)del, g.37058997_37059000del, g.37059014_37059017del, g.37059017_37059021del, g.37059027_37059030dup, g.37035122del, g.37059062_37059063insT, g.37059065_37059066del, g.37059066del, g.37059066dup, g.37059072_37059073del, g.37059072_37059073dup, g.37059090_37059093del, g.37061595_37061913del, g.37061308_37066756del, g.37061207_37063077del, g.(37059091_37061800)_(37092337_?)del, g.(37059091_37061800)_(37061955_37067127)del, g.37061801_37061954del, g.(37059091_37061800)_(37083823_37089009)del, g.37061803dup, g.37061804del, g.37061817del, g.37061837_37061838dup, g.37061844del, g.37061851dup, g.37061855dup, g.37061870del, g.37061904_37061906del, g.37061910del, g.37035047del, g.[37049179_37051317delinsTG;37051667_37054327delinsCA]。
【０１３４】
ヒトＰＭＳ２関連遺伝子は、バンド７ｐ１２、７ｐ１３、７ｑ１１、及び７ｑ２２に存在する。これらのホモログのエクソン１〜５は、ヒトＰＭＳ２と高度な同一性を共有している。この遺伝子の産物は、ＤＮＡミスマッチ修復に関与している。このタンパク質はＭＬＨ１とヘテロダイマーを形成し、この複合体は、ミスマッチの塩基に結合したＭＳＨ２と相互作用する。この遺伝子の欠陥は、ターコット症候群を伴う遺伝性非ポリポーシス大腸癌に関連しており、テント始原神経外胚葉性上腫瘍の原因である。
【０１３５】
ＰＭＳ２の変異の例には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる： g.(?_6012870)_(6048737_?)del, g.6012870_6048737del, g.(6027252_6029430)_(6048737_?)del, g.(6045663_6048627)_(6048737_?)del, g.6029554del, g.6029499dup, g.6029495_6029496del, g.6029462_6029463delinsTAAA, g.5992485_6028601del, g.(6018328_6022454)_(6027252_6029430)del, g.(6013174_6017218)_(6027252_6029430)del, g.6027226_6027227ins(20), g.6027175del, g.6027090dup, g.6036705_6044207delinsCG, g.6026666dup, g.6026628del, g.6043671del, g.6026565dup, g.6026565dupT, g.6018315_6018316del, g.6018306_6018310del, g.6018306_6018310delAGTTA, g.6043633_6043634dup, g.6018256_6018259del, g.6015623_6017501del, g.6016429_6017479del, g.6017300_6017303del, g.6045579_6045674delinsATTT, g.(6043690_6045522)_(6045663_6048627)del, g.(?_6012870)_(6042268_6043320)del, g.(6035265_6036956)_(6042268_6043320)del, g.6038283_6039384del, g.6038901del, g.6038851dup, g.(6035265_6036956)_(6037055_6038738)del, g.6037019_6037024delinsCTTCACACACA, g.6036980del, g.6036958dup, g.6035323_6035324insJN866832.1, g.(6022623_6026389)_(6035265_6036956)del, g.(6031689_6035164)_(6035265_6036956)del, g.6035204_6035207del, g.6035205_6035206del, g.(?_6012870)_(6031689_6035164)del, g.(6027252_6029430)_(6031689_6035164)del, g.(6029587_6031603)_(6031689_6035164)del, g.6028725_6029882del, g.(?_6012870)_(6029587_6031603)del。
【０１３６】
本発明は、有効量の、１つ以上の開示された化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は対応する医薬組成物を被験体に投与することにより、リンチ症候群に由来する癌を発症する可能性を低減し、又はこれを治療することにより、リンチ症候群の患者を治療する方法を提供する。
【０１３７】
リンチ症候群は、ミスマッチ修復遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、罹患した個人は、結腸直腸癌、子宮内膜癌、及び他の様々な種類の侵攻性癌を、しばしば若年で、発症（遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）とも呼ばれる）する可能性が通常よりも高い。
【０１３８】
リンチ症候群の原因は、特に限定されるものではないが、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、及びＥＰＣＡＭ−ＴＡＣＳＴＤ１欠失を含む、特定のミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子の変異である。これらの遺伝子は、細胞分裂の準備のためにＤＮＡがコピーされたときに発生した間違いを修復するのに役立つ。遺伝子の欠陥はＤＮＡミスの修復を許さず、細胞が分裂するにつれて、エラーが積み重なって、制御不能な細胞増殖が癌を引き起こす可能性がある。
【０１３９】
リンチ症候群の人は、結腸癌にかかるリスクが最大８５％であるだけでなく、子宮内膜癌、胃癌、膵臓癌、腎臓／尿管癌、肝胆道癌、胃腸癌、前立腺癌、卵巣癌、胆嚢管癌、脳癌、小腸癌、乳癌、皮膚癌のリスクも平均より高い。
【０１４０】
従って、開示された方法の１つの実施態様において、本方法は、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膵臓癌、腎臓／尿管癌、肝胆道癌、胃腸癌、前立腺癌、卵巣癌、胆嚢管癌、脳癌、小腸癌、乳癌、皮膚癌からなる群から選択される、リンチ症候群に由来する癌を治療する方法である。
【０１４１】
さらに別の実施態様において、本方法は自己免疫疾患を治療する方法である。例示的な自己免疫疾患には、エリテマトーデス、ウィスコット・アルドリッチ症候群、自己免疫リンパ増殖症候群、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、円盤状ループス、亜急性皮膚エリテマトーデス、シルブレインエリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス、慢性関節炎、シェーグレン症候群、炎症性慢性副鼻腔炎、大腸炎、セリアック病、炎症性腸疾患、バレット食道、炎症性胃炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性血管炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心炎、自己免疫性脳炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性糖尿病腎炎、乾癬、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、そして自己免疫介在性の血液疾患が含まれる。
【０１４２】
この実施態様の１つの態様において、本方法は、
自己免疫リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫多腺症候群１型（ＡＰＳ−１）、ＢＥＮＴＡ病、カスパーゼ８欠損状態（ＣＥＤＳ）、慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）、共通可変免疫不全症（ＣＶＩＤ）、先天性好中球減少症候群、ＣＴＬＡ４欠損症、ＤＯＣＫ８欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、免疫不全症を伴うグリコシル化障害、高免疫グロブリンＥ症候群（ＨＩＥＳ）、高免疫グロブリンＭ（Ｈｙｐｅｒ−ＩｇＭ）症候群、白血球接着不全症（ＬＡＤ）、ＬＲＢＡ欠損症、ＰＩ３キナーゼ病、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫調節不全（ＰＬＡＩＤ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ＳＴＡＴ３機能獲得型疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、ミエロカトキシス症候群（ＷＨＩＭＳ）、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（ＸＬＰ）、及びＸＭＥＮ病からなる群から選択される免疫不全症を治療する方法である。
【０１４３】
本明細書中で使用される用語「免疫不全症」は、免疫系を構成する細胞成分の一部又はいくつかの部分が欠陥又は機能不全であり、その結果、正常な免疫機構が損傷されている状態をいう。言い換えれば「免疫不全症」とは、先天性免疫及び／又は後天性免疫が抑制及び／又は低下している状態を意味する。いくつかの実施態様において、免疫不全の被験体は免疫無防備状態の被験体である。免疫不全症の非限定的な例には、エイズ、低ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、顆粒球欠損症、慢性肉芽腫性疾患、無脾症、ＳＣＩＤ、補体欠損症、及び／又は鎌形赤血球貧血が含まれ得る。
【０１４４】
この実施態様の別の態様において、本方法は、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、歯状核髄核球萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳失調１型（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調２型（ＳＣＡ２）、脊髄小脳失調３型（ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６型（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７型（ＳＣＡ７）、脊髄小脳失調８型（ＳＣＡ８）、脊髄小脳失調１２型（ＳＣＡ１２）、脊髄小脳失調１７型（ＳＣＡ１７）、脊髄球性運動失調／ケネディ病（ＳＢＭＡ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、脆弱ＸＥ精神遅滞（ＦＲＡＸＥ）、及び筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ）からなる群から選択される神経変性障害を治療する方法である。
【０１４５】
「被験体」は、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医治療を必要とする動物、例えば、ペット動物（例えば、イヌ、ネコ）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット）でもよい。
【０１４６】
特定の実施態様において、本明細書に開示される方法は、開示されているＲＡＤ５１阻害剤の有効量に加えて、ＤＮＡ修復阻害剤、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又は免疫調節剤の有効量を、癌の治療を受ける被験体に同時投与することをさらに含む。
【０１４７】
「ＤＮＡ修復阻害剤」という用語は、細胞がＤＮＡの変異又は変化を修復し、ＤＮＡを元の状態に復元し、そしてＤＮＡの修復を妨害するために使用する構成要素／プロセスを標的とする任意の薬剤を指す。ＤＮＡ修復阻害剤の例には、ＲＰＡ阻害剤、ＡＰＥ１阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｐａｒｐ阻害剤などが含まれる。
【０１４８】
「ＤＮＡ損傷応答阻害剤」という用語は、ＤＮＡ損傷の検出、ＤＮＡ損傷の存在のシグナル伝達、及び／又はＤＮＡ損傷の修復の促進に関与する構成要素／プロセスを標的とする任意の薬剤を指す。ＤＮＡ損傷応答阻害剤の例には、チェックポイント阻害剤、ＡＴＭ及びＡＴＲ阻害剤、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤などが含まれる。
【０１４９】
「ＤＮＡ損傷剤」という用語は、相同的組換えが損傷を修復することができるＤＮＡを直接又は間接的に損傷する任意の薬剤を指す。ＤＮＡ損傷剤は、以下から成る群から選択される；ＤＮＡ損傷化学物質への曝露、化学療法剤への曝露、放射線化学療法への曝露、及び電離放射線又は紫外線への曝露。ＤＮＡ損傷化学療法剤の具体例には、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、植物抽出物、及び放射性同位元素が含まれる。化学療法剤の具体例には、ＤＮＡ損傷薬物、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、Ｓ−１（テガフール、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン、及びオキソン酸）、５−エチニルウラシル、アラビノシルシトシン（ａｒａ−Ｃ）、５−アザシチジン（５−ＡＣ）、２'，２'−ジフルオロ−２'−デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、プリン代謝拮抗薬（メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン）、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、ペントスタチン、アロプリノール、２−フルオロ−アラビノシル−アデニン（２Ｆ−ａｒａ−Ａ）、ヒドロキシ尿素、硫黄マスタード（ビスクロロエチルスルフィド）、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ＡＺＱ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモダシトール、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、４−メチルＣＣＮＵ、又はＡＣＮＵ）、プロカルバジン、デカルバジン、レベッカマイシン、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（アドリアマイシン；ＡＤＲ）、ダウノルビシン（セルビシン）、イダルビシン（イダマイシン）、及びエピルビシン（エレンセ）、アントラサイクリン類似体、例えばミトキサントロン、アクチニマイシンＤ、非挿入型トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン（エトポシド又はＶＰ１６、テニポシド又はＶＭ−２６）、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏ）、ペプレオマイシン、白金誘導体［例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンのトランス類似体、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、及びオキサリプラチン］を含む核酸と付加物を形成する化合物、ならびにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、及びＳＮ−３８が含まれる。核酸損傷治療の具体例には、放射線（例えば、紫外線（ＵＶ）、赤外線（ＩＲ）、又はα−、β−、又はγ−放射線）、ならびに環境ショック（例えば、体温上昇）が含まれる。
【０１５０】
「免疫調節剤」は、抗原に対する免疫応答を調節するが、抗原でも抗原由来でもない薬剤を意味する。本明細書で使用される「調節する」は、免疫応答を誘導、増強、抑制、方向付け、又は方向転換することを指す。そのような薬剤には、抗原に対する免疫応答を刺激（又は強化する）が抗原でも抗原由来でもない補助剤などの免疫刺激剤が含まれる。いくつかの異なるタイプの免疫調節剤があり、これらには、特に限定されるものではないが、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストが含まれる。このような薬剤もまた免疫抑制剤を含む。免疫調節剤は、免疫チェックポイントモジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、細胞ベースの治療法、サイトカイン、癌ワクチンから成る群から選択される。
【０１５１】
特定の実施態様において、被験体は、ＤＮＡ損傷プロセス又はＤＮＡ編集酵素のレベル及び／又は活性が上昇していると判定される。この実施態様の１つの態様において、ＤＮＡ編集酵素は、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ又はＡＩＣＤＡ）、ＡＰＯＢＥＣ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈ、ＡＰＯＢＥＣ４、Ｉ型トポイソメラーゼ、ＩＩ型トポイソメラーゼ、組換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）、及び組換え活性化遺伝子２（ＲＡＧ２）からなる群から選択される。
【０１５２】
特定の実施態様において、被験体から得られる血球は、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有すると決定されている。
特定の実施態様において、被験体から得られるＢ細胞は、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有すると決定されている。
特定の実施態様において、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）の検出可能なレベルは、健康な被験体からの非活性化Ｂ細胞又は正常な非免疫細胞で発現されるＡＩＤのレベルより統計的に有意に高い。
【０１５３】
投与方法及び剤形
被験体に「有効量」を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与方法、疾患の種類及び重症度、ならびに被験体の特徴、例えば全身的健康、年齢、性別、体重、及び薬物への耐性に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。他の治療剤と組み合わせて投与される場合、例えば抗癌剤と組み合わせて投与される場合、任意の追加の治療薬の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。承認された治療薬について適切な投与量は知られており、被験体の状態、治療される状態の種類、及び使用される本発明の化合物の量に従って、例えば文献で報告され、Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)で推奨されている投与量に従って、当業者が調整することができる。
【０１５４】
「有効量」という用語は、被験体に投与したときに、対照と比較して、被験体において治療されている状態の症状を阻害、抑制、又は低減するなどの臨床結果を含む有益な又は望ましい結果をもたらす量を意味する。例えば治療有効量は、単位剤形（例えば、１日あたり０．１ｍｇ〜約５０ｇ、あるいは１日あたり１ｍｇ〜約５ｇ）で与えることができる。
【０１５５】
本明細書で使用される「投与する」、「投与している」、「投与」などの用語は、所望の生物学的作用部位への組成物の送達を可能にするために使用できる方法を指す。これらの方法には、特に限定されるものではないが、関節内（関節中に）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、くも膜下腔内、吸入、経皮、直腸投与などが含まれる。本明細書に記載の薬剤及び方法で使用できる投与技術は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 及びRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.に見いだされる。
【０１５６】
さらに、開示されたＲＡＤ５１阻害剤は、他の治療薬と同時投与することができる。本明細書で使用される「併用投与」、「組み合わせて投与される」という用語、及びそれらの文法上の同等語は、単一の被験体への２つ以上の治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤は、同じか又は異なる投与経路によって、又は同じか又は異なる時に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝産物が同時に被験体に存在するように、被験体への２つ以上の薬剤の投与を包含する。それらには、別々の組成物での同時投与、別々の組成物で異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。従っていくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物及び他の薬剤は単一の組成物中で投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物及び他の薬剤は組成物中で混合される。
【０１５７】
特定の投与様式及び投与計画は、症例の詳細（例えば、被験体、疾患、関与する疾患状態、具体的な治療）を考慮して、担当医師によって選択される。治療は、数日から数か月、さらには数年の期間にわたって、１日１回、又は１日に複数回、又は毎日１回未満（毎週又は毎月など）の用量を含み得る。しかしながら、当業者は、指針のための開示されたＲＡＤ５１阻害剤を使用して、ＲＡＤ５１媒介性疾患の治療用の承認された組成物の投与量を見ることにより、適切な及び／又は同等の投与量を直ちに認識するであろう。
【０１５８】
本明細書で教示される化合物又は対応する医薬組成物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与することができる。本教示の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与により投与され得、それに応じて医薬組成物を処方することができる。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下、直腸、及び局所投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであってもよい。
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように処方される。１つの実施態様において組成物は、日常的な手順に従って、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与に適合した医薬組成物として処方される。好ましい実施態様において、医薬組成物は、静脈内投与用に処方される。
【０１５９】
経口治療投与のために、通常本教示の化合物は賦形剤と共に組み込むことができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用され得る。
非経口投与のための、通常本教示の化合物の溶液は、一般にヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコール有り又は無しのそれらの混合物、ならびに油中で調製することもできる。通常の保管及び使用条件下では、これらの製剤には微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれる。
注射用途には、通常、無菌注射溶液又は分散液の即時調製のために本明細書に記載されている化合物の無菌水溶液又は分散液、及び無菌粉末が適切である。
【実施例】
【０１６０】
略語：
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ       アセトニトリル
ａｑ 水性
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ       ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．       ブロード
ｄ   二重項（１Ｈ  ＮＭＲスペクトル内で使用する場合のみ）
ＤＣＭ       ジクロロメタン
ＤＩＥＡ（ＤＩＰＥＡ）     ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ       ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ       Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ    １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ         当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈｒ 時間
ＨＢＴＵ    Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ  質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー
ｍ   多重項
ＭＳ  ＥＳＩ質量スペクトル、電子噴霧イオン化
ＮＢＳ       Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ       核磁気共鳴
ｐｒｅｐ    分取
Ｐｙ ピリジン
ｓ   一重項
ｓａｔ       飽和
ＳＦＣ       超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ   三重項
ＴＥＡ       トリエチルアミン
ＴＦＡ       トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ       テトラヒドロフラン
ＴＬＣ       薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ       トルエン
【表１】
2020533329.tif 000040
【０１６１】
実施例１
（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４−（２−（４−（（ベンジルカルバモイル）オキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバメートの合成
スキーム１：
【化３８】
2020533329.tif 000041
【０１６２】
スルホンアミド化合物１２の調製のための一般的方法Ｄ
【化３９】
2020533329.tif 000042
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＡｃ2Ｏ（１．９６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）により精製して、Ｎ−［４−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率２７％）を黄色の固体として得た。ESI[M+H]=433.9/431.9。
【０１６３】
スルホンアミド化合物１３の調製のための一般的方法Ａ
【化４０】
2020533329.tif 000043
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［４−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４４８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、２当量）及びピペリジン−４−オール（２４６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次にＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率１３．２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.26 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.30 (ddd, J=3.5, 9.2, 13.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.67 (dtd, J=4.0, 8.7, 13.0 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] = 453.1。
【０１６４】
スルホンアミド化合物１５の調製のための一般的方法Ｆ
【化４１】
2020533329.tif 000044
［１−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］Ｎ−ベンジルカルバメート（３８０ｍｇ、６４９μｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製して、［１−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］Ｎ−ベンジルカルバメート（３００ｍｇ、５５２μｍｏｌ、収率８５％）を黄色の固体として得た。ESI[M+H]=544.2。
【０１６５】
実施例（Ｅｘ．）１の調製のための一般的方法Ｈ
【化４２】
2020533329.tif 000045
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（４２ｍｇ、３６７μｍｏｌ、２当量）とＤＩＥＡ（７１．１１ｍｇ、５５０μｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［１−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］Ｎ−ベンジルカルバメート（１３０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、混合物を１時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４−（２−（４−（（ベンジルカルバモイル）オキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバメート（１９．８７ｍｇ、２８．８μｍｏｌ、収率１５．７％、純度９９．３％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.14 (m, 7H), 6.94 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.16 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.28 (br s, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 5H), 1.12 - 1.03 (m, 9H).  ESI [M+H] = 685.2。
【０１６６】
実施例２
［１−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシカルボニルアミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］Ｎ−ベンジルカルバメートの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１６により合成された。
【化４３】
2020533329.tif 000046
［１−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシカルボニルアミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］Ｎ−ベンジルカルバメート。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 7H), 6.94 (s, 1H), 4.80 (td, J=4.1, 8.0 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.72 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 3H), 1.72 - 1.56 (m, 5H), 1.20 - 1.03 (m, 9H).  ESI [M+H] = 685.2。
【０１６７】
実施例３
［１−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］Ｎ−イソプロピルカルバメートの合成
スキーム２：
【化４４】
2020533329.tif 000047
【０１６８】
化合物２３の調製
【化４５】
2020533329.tif 000048
一般的方法Ａ、１−ベンジル−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）チアゾール−５−イル］フェニル］尿素。ESI [M+H] = 544.1。
【０１６９】
Ｅｘ．（実施例）３の調製
【化４６】
2020533329.tif 000049
トルエン（２ｍＬ）中の１−ベンジル−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）チアゾール−５−イル］フェニル］尿素（５０ｍｇ、９１．９６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（２２．４７ｍｇ、１８３．９２μｍｏｌ、２当量）及び［イソプロピル（メチル）−アザニリデン］メタノン（７８．２６ｍｇ、９１９．６２μｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３）、次に酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、［１−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］Ｎ−イソプロピルカルバメート（２８．３１ｍｇ、純度９９．２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.9 Hz, 5H), 7.27 (dt, J=2.7, 5.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.90 - 3.59 (m, 5H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 629.1。
【０１７０】
実施例４
４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルの合成
スキーム３：
【化４７】
2020533329.tif 000050
【０１７１】
化合物４５の調製
【化４８】
2020533329.tif 000051
一般的方法Ｄ、（４−ブロモ−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバミン酸４−ニトロフェニル。ESI [M+H] =474.1。
【０１７２】
スルホンアミド化合物４６の調製のための一般的方法Ｅ
【化４９】
2020533329.tif 000052
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−ピリジルメタンアミン（３５２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＩＥＡ（８４ｍｇ、６５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−［４−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸（４−ニトロフェニル）（３０７ｍｇ、６５０μｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、１−［４−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−３−（２−ピリジルメチル）尿素（１８０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] =441.2/443.2。
【０１７３】
化合物４７の調製
【化５０】
2020533329.tif 000053
ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［４−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−３−（２−ピリジルメチル）尿素（１４０ｍｇ、３１７．２１μｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３２２．２１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、４当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１１６．０５ｍｇ、１５８．６１μｍｏｌ、０．５当量）、及びＫＯＡｃ（９３．３９ｍｇ、９５１．６４μｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージした後、混合物を８０℃でＮ２雰囲気下で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１：１）により精製して、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−（２−ピリジルメチル）尿素（５０ｍｇ、８９．３７μｍｏｌ、収率２８．１７％、純度８７．３％）を得た。ESI[M+H]=489.4。
【０１７４】
化合物Ｅｘ.４の調製のための一般的方法Ｋ
【化５１】
2020533329.tif 000054
Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）／トルエン（０．３ｍＬ）中の１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−（２−ピリジルメチル）尿素（２６．３８ｍｇ、５４．０１μｍｏｌ、１．２当量）、４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（１５ｍｇ、４５．０１μｍｏｌ、１当量）、Ｎａ2ＣＯ3（９．５４ｍｇ、９０．０２μｍｏｌ、２当量）、ＫＦ（７．８５ｍｇ、１３５．０４μｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（５．２０ｍｇ、４．５０μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次に混合物をＮ2雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）、次に分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（６．３６ｍｇ、８．２１μｍｏｌ、収率１８．２４％、純度９４．０７％、ＴＦＡ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.75 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 8.53 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (br t, J=6.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.24 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.02 (br s, 2H), 2.15 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.76 (dq, J=4.2, 12.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] = 615.2。
【０１７５】
実施例５
４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルの合成
【化５２】
2020533329.tif 000055
【０１７６】
化合物５６の調製
【化５３】
2020533329.tif 000056
一般的方法Ａ、４−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+H] = 538.2。
【０１７７】
スルホンアミド化合物５７の調製のための一般的方法Ｃ
【化５４】
2020533329.tif 000057
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−ピペラジン−１−イルチアゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド（８０ｍｇ、１８３μｍｏｌ、収率８９．４％）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 438.2。
【０１７８】
化合物５８の調製
【化５５】
2020533329.tif 000058
一般的方法Ｄ、４−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 524.1。
【０１７９】
化合物５９の調製
【化５６】
2020533329.tif 000059
一般的方法Ｆ、４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 482.1。
【０１８０】
化合物Ｅｘ.５の調製
【化５７】
2020533329.tif 000060
一般的方法Ｄ、４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.22 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 8H), 1.20 (dd, J=6.2, 14.5 Hz, 12H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] = 568.3。
【０１８１】
実施例６
４−［５−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルの合成
スキーム５：
【０１８２】
化合物Ｅｘ.６の調製
【化５８】
2020533329.tif 000061
一般的方法Ｄ、４−［５−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 7H), 5.21 (s, 2H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 8H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.19 - 1.11 (m, 9H).  ESI [M+H] = 616.3。
【０１８３】
実施例７
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（シクロペントキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム６：
【化５９】
2020533329.tif 000062
【０１８４】
スルホンアミド化合物８３の調製のための一般的方法Ｂ
【化６０】
2020533329.tif 000063
ジオキサン（１２ｍＬ）とＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の（トランス−４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、２当量）とＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（５７９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、３当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１３３ｍｇ、１８２μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物をＮ2雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜３：１）により精製して、トランス−イソプロピル−Ｎ−［４−［２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバメート（６６０ｍｇ、粗製物）を得て、そのうちの６０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（カラム：Agela Durashell  Ｃ１８  １５０×２５  ５μ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ3Ｈ2Ｏ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により精製して、純粋な化合物８３（４０．９２ｍｇ、純度９９．６４％）を送達のための白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.13 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] =595.3。
【０１８５】
化合物８４の調製
【化６１】
2020533329.tif 000064
一般的方法Ｆ、Ｎ−［４−［２−（４−アミノシクロヘキシル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。ESI [M+H] = 495.2。
【０１８６】
Ｅｘ．７の調製
【化６２】
2020533329.tif 000065
一般的方法Ｄ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（シクロペントキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 2H),7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.87 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.10 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.88 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.75 (br s, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 8H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H).  ESI [M+Na] = 629.3。
【０１８７】
実施例８
Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチルの合成
スキーム７：
【化６３】
2020533329.tif 000066
【０１８８】
化合物８５の調製
【化６４】
2020533329.tif 000067
一般的方法Ｄ、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−（４−ニトロフェニル）。ESI [M+H] = 660.2。
【０１８９】
化合物Ｅｘ.８の調製
【化６５】
2020533329.tif 000068
一般的方法Ｈ、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.48 (br dd, J=3.0, 12.8 Hz, 1H), 4.21 (br dd, J=7.2, 12.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.22 (td, J=8.3, 11.2 Hz, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 3H), 2.43 - 1.99 (m, 8H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.47 (q, J=12.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.20 - 1.12 (m, 9H).  ESI [M+H] = 636.2。
【０１９０】
実施例９
（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体８５により合成された。
【化６６】
2020533329.tif 000069
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ = 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.93-5.04 (m, 1H), 4.46 (dd, J=13.0, 2.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=13.0, 7.1 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.42-3.58 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 3H), 1.97-2.39 (m, 8H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.44 (q, J=12.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] = 636.3。
【０１９１】
実施例１０
Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６７】
2020533329.tif 000070
一般的方法Ｂ、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.39 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.98 (tt, J=3.4, 12.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.04 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.67 (dq, J=2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).  ESI [M+H] = 642.3。
【０１９２】
実施例１１
Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチルの合成
スキーム８：
【化６８】
2020533329.tif 000071
【０１９３】
化合物８６の調製
【化６９】
2020533329.tif 000072
一般的方法Ｆ、トランス−１−［４−［２−（４−アミノシクロヘキシル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−３−ベンジル−尿素。ESI [M+H] = 542.3。
【０１９４】
化合物８７の調製
【化７０】
2020533329.tif 000073
一般的方法Ｄ、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−（４−ニトロフェニル）。
【０１９５】
Ｅｘ．１１の調製
【化７１】
2020533329.tif 000074
一般的方法Ｈ、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (dt, J=2.6, 5.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 3H), 4.21 (dd, J=7.1, 12.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.52 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.42 - 1.98 (m, 8H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).  ESI [M+H] = 683.3。
【０１９６】
実施例１２
（（１ｒ、４Ｓ）−４−（５−（４−（３−ベンジルウレイド）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）））スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体８７により合成された。
【化７２】
2020533329.tif 000075
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 3H), 4.21 (br dd, J=7.1, 12.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 3H), 2.43 - 1.98 (m, 8H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 9H).  ESI [M+H] = 683.3。
【０１９７】
実施例１３
（Ｓ）−（４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸イソプロピルの合成
スキーム９：
【化７３】
2020533329.tif 000076
【０１９８】
化合物８９の調製
【化７４】
2020533329.tif 000077
一般的方法Ｄ、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）
【０１９９】
化合物９０の調製のための一般的方法Ｏ
【化７５】
2020533329.tif 000078
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１０６．７０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、次にＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出した。４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えて水相のｐＨを１〜２に調整し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２７０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.86 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 12H), 1.23 (br d, J=5.9 Hz, 6H)。
【０２００】
化合物９１の調製のための一般的方法Ｎ
【化７６】
2020533329.tif 000079
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（７．７３ｍｇ、１０５．７５μｍｏｌ、０．１当量）及び（ＣＯＣｌ）2（２０１．３４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２６℃で０．２時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（５ｍＬ）中のＮＨ3・Ｈ2Ｏ（７４１．２４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、５当量）に滴加した。次に、混合物を２６℃で０．３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバミン酸イソプロピルを黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 5.43 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H), 1.82 (s, 12H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H).  ESI[M+H]=255.2。
【０２０１】
化合物９２の調製のための一般的方法Ｌ
【化７７】
2020533329.tif 000080
２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバミン酸イソプロピル（６０ｍｇ、２３５．９２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（９５．４２ｍｇ、２３５．９２μｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：３）により精製して、Ｎ−（１−カルバモチオイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバミン酸イソプロピル（３０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ESI [M+H] = 271.1。
【０２０２】
化合物９３の調製のための一般的方法Ｍ
【化７８】
2020533329.tif 000081
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（１−カルバモチオイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバミン酸イソプロピル（８５ｍｇ、３１４．３６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏ（１１９．５９ｍｇ、６２８．７２μｍｏｌ、２当量）及び２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１２３．９０ｍｇ、６２８．７２μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｎ−（１−チアゾール−２−イル−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバミン酸イソプロピル（８０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 295.3。
【０２０３】
化合物９４の調製
【化７９】
2020533329.tif 000082
一般的方法Ｊ、Ｎ−［１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 375.2/373.2。
【０２０４】
化合物９５の調製
【化８０】
2020533329.tif 000083
一般的方法Ｂ、Ｎ−［１−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 521.2。
【０２０５】
化合物９６の調製
【化８１】
2020533329.tif 000084
一般的方法Ｄ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸（４−ニトロフェニル）。ESI [M+H] = 686.4。
【０２０６】
Ｅｘ．１３の調製
【化８２】
2020533329.tif 000085
一般的方法Ｅ、Ｎ−［１−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カルバモイルアミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバミン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 5H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 6H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] = 668.3。
【０２０７】
実施例１４
（Ｒ）−（４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体９６により合成された。
【化８３】
2020533329.tif 000086
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.92 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 6H), 2.04 - 1.95 (m, 6H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H). ESI [M+H] = 668.3。
【０２０８】
実施例１５
（Ｓ）−（４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体９６により合成された。
【化８４】
2020533329.tif 000087
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.13 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 6H), 2.07 - 1.98 (m, 6H), 1.65 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H). ESI [M+H] = 669.2。
【０２０９】
実施例１６
（Ｒ）−（４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体９６により合成された。
【化８５】
2020533329.tif 000088
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.57 (dt, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.15 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 6H), 2.06 - 1.97 (m, 6H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] = 669.2。
【０２１０】
実施例１７
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピルの合成
【０２１１】
スキーム１０：
Ｅｘ．１７の調製
【化８６】
2020533329.tif 000089
一般的方法Ｂ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.78 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 6H), 2.04 - 1.95 (m, 6H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.20 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).   ESI [M+H] =607.3。
【０２１２】
実施例１８
（４−（５−（４−（３−ベンジルウレイド）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体９４により合成された。
【化８７】
2020533329.tif 000090
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.27 (td, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.80 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 6H), 2.06 - 2.00 (m, 6H), 1.25 - 1.20 (m, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =654.1。
【０２１３】
実施例１９
（４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体９４により合成された。
【化８８】
2020533329.tif 000091
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.73 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.51 (dt, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 12H), 1.20 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] =655.3。
【０２１４】
実施例２０
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロピルカルバモイルオキシ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム１１：
【化８９】
2020533329.tif 000092
【０２１５】
化合物１１１の調製
【化９０】
2020533329.tif 000093
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＢＴＵ（２．８９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）とＴＥＡ（２．１１ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ、２．９０ｍＬ、３当量）を、続いてＮＨ4Ｃｌ（７４２．０７ｍｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を２６℃で１時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、乾燥させて、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（１ｇ、粗製物）を、精製せずに使用できる白色の固体として得た。
【０２１６】
化合物１１２の調製
【化９１】
2020533329.tif 000094
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（１２ｇ、８３．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イミダゾール（１１．４１ｇ、１６７．６２ｍｍｏｌ、２当量）とｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニル−シラン（２７．６４ｇ、１００．５７ｍｍｏｌ、２５．８３ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を２６℃で１２時間撹拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を溶液（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、１００ｍＬ）で洗浄し、次に濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、トランス４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロヘキサンカルボキサミド（３１．５ｇ、粗製物）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.49 - 7.36 (m, 6H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.12 - 0.98 (m, 9H)。
【０２１７】
化合物１１３の調製
【化９２】
2020533329.tif 000095
一般的方法Ｌ、トランス−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロヘキサンカルボチオアミド。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.52 - 7.36 (m, 6H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 1.91 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.57 - 1.35 (m, 4H), 1.08 - 1.04 (m, 9H).  ESI [M+H] =398.1。
【０２１８】
化合物１１４の調製
【化９３】
2020533329.tif 000096
一般的方法Ｍ、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−（４−チアゾール−２−イルシクロヘキソキシ）シラン。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.63 - 7.55 (m, 5H), 7.42 - 7.25 (m, 7H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 2.97 (tt, J=3.7, 11.7 Hz, 1H), 2.05 (dq, J=3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 4H), 1.44 (tt, J=2.9, 13.5 Hz, 2H), 1.01 - 0.98 (m, 9H).  ESI [M+H] =422.2。
【０２１９】
化合物１１４Ａの調製
【化９４】
2020533329.tif 000097
一般的方法Ｊ、トランス−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキソキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（１．８ｇ、粗製物）。ESI [M+H] = 502。
【０２２０】
化合物１１５の調製
【化９５】
2020533329.tif 000098
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトランス−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキソキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（１．５ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４．４９ｍＬ、１．５当量）を加え、混合物を２６℃で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１：１）により精製して、トランス−４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキサノール（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率６３．６４％）を黄色の固体として得た。
【０２２１】
化合物１１６の調製
【化９６】
2020533329.tif 000099
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のトランス−４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキサノール（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−イソシアナトプロパン（４８６．９３ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＩＥＡ（７３９．４７ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を１００℃で４０時間撹拌し、次にＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過かつ濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製して、トランス−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキシル］Ｎ−イソプロピルカルバメート（１８０ｍｇ、５１８．３３μｍｏｌ、収率２７．１８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.61 (s, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 6H), 1.73 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.14 - 1.12 (m, 6H). ESI [M+H] =347.1/349.1。
【０２２２】
Ｅｘ．２０の調製
【化９７】
2020533329.tif 000100
一般的方法Ｂ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロピルカルバモイルオキシ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 6H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19 - 1.04 (m, 15H). ESI [M+H] =581.4。
【０２２３】
実施例２１
（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（４−（３−ベンジルウレイド）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシルイソプロピルカルバメートの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１６により合成された。
【化９８】
2020533329.tif 000101
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 15H).  ESI [M+H] = 628.4。
【０２２４】
実施例２２
Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（４−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム１２：
【化９９】
2020533329.tif 000102
【０２２５】
化合物１１７の調製
【化１００】
2020533329.tif 000103
一般的方法Ｋ、Ｎ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.68 - 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.44 (tt, J=3.9, 11.5 Hz, 1H), 2.97 (tt, J=3.6, 12.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.67 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.22 (dd, J=2.5, 6.7 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =495.2。
【０２２６】
化合物１１８の調製
【化１０１】
2020533329.tif 000104
一般的方法Ｄ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−（４−ニトロフェニル）。ESI [M+H] =660.1。
【０２２７】
Ｅｘ．２２の調製
【化１０２】
2020533329.tif 000105
一般的方法Ｅ、Ｎ−［４−［５−［２−［ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（４−ピリジルメチルカルバモイルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.79 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.83 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.47 (tt, J=3.6, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.09 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] =629.2。
【０２２８】
実施例２３
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１０３】
2020533329.tif 000106
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (td, J=2.7, 8.6 Hz, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.05 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H),2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 2.04 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =646.2。
【０２２９】
実施例２４
（（１Ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）−４−（３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１０４】
2020533329.tif 000107
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.81 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 3.44 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.01 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.68 (dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.21 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H] =642.3。
【０２３０】
実施例２５
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニル）チアゾール２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１０５】
2020533329.tif 000108
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.84 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=5.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.44 (tt, J=3.9, 11.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.69 (dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H). ESI [M+H] =629.3。
【０２３１】
実施例２６
（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１０６】
2020533329.tif 000109
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.93 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.22 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).  ESI[M+H] =642.3。
【０２３２】
実施例２７
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（３−フルオロベンジル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１０７】
2020533329.tif 000110
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.02 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.24 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.71 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =646.2。
【０２３３】
実施例２８
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（２−フルオロベンジル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１０８】
2020533329.tif 000111
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (ddt, J=1.8, 5.5, 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dt, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.45 (tt, J=3.7, 11.6 Hz, 1H), 3.00 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.06 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.69 (dq, J=3.1, 12.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =646.2。
【０２３４】
実施例２９
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）フェニル）チアゾール２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１０９】
2020533329.tif 000112
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.79 - 8.73 (m, 1H), 8.56 (dt, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.47 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.05 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.09 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 (dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =629.3。
【０２３５】
実施例３０
（（１Ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル））−４−（３−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１１０】
2020533329.tif 000113
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.73 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.53 (dt, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.13 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.22 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 - 1.02 (m, 9H).  ESI [M+H] =643.3。
【０２３６】
実施例３１
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル））−４−（３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１１１】
2020533329.tif 000114
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 3H), 7.44 (td, J=4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.47 (ddd, J=4.0, 7.7, 11.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.25 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =647.2。
【０２３７】
実施例３２
（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル））−４−（３−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１１２】
2020533329.tif 000115
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.50 (dt, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.12 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.01 (tt, J=3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.13 - 1.00 (m, 9H).  ESI [M+H] =643.3。
【０２３８】
実施例３３
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−４−ピペリジルメチルの合成
スキーム１３：
【化１１３】
2020533329.tif 000116
【０２３９】
化合物１１９の調製
【化１１４】
2020533329.tif 000117
一般的方法Ｈ、４−［［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバモイルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+H] = 736.5。
【０２４０】
Ｅｘ．３３の調製
【化１１５】
2020533329.tif 000118
一般的方法Ｃ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−４−ピペリジルメチル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.11 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 3H), 3.11 - 2.96 (m, 3H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.70 (dq, J=2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.34 (m, 4H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M/2+H] = 318.6。
【０２４１】
実施例３４
（（１Ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（（（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１１６】
2020533329.tif 000119
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J=3.2, 12.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=7.1, 12.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.47 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J=8.1, 11.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 4H), 1.72 (dq, J=3.1, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] = 636.3。
【０２４２】
実施例３５
（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（（（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１１７】
2020533329.tif 000120
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.67 (dd, J=3.2, 13.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 2H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J=8.3, 11.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.72 (dq, J=2.7, 12.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M/2+H] = 318.6。
【０２４３】
実施例３６
（（１Ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（（（（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１１８】
2020533329.tif 000121
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.48 (br dd, J=3.4, 12.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=7.8, 12.5 Hz, 1H), 3.93 (dq, J=3.6, 8.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 3H), 3.00 (ddd, J=3.5, 8.5, 12.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.85 (qd, J=8.5, 12.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M/2+H] = 311.6。
【０２４４】
実施例３７
（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（（（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１１９】
2020533329.tif 000122
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.49 (dd, J=3.4, 12.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=7.9, 12.3 Hz, 1H), 3.94 (dq, J=3.4, 8.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.85 (qd, J=8.5, 13.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).  ESI [M/2+H] = 311.6。
【０２４５】
実施例３８
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１２０】
2020533329.tif 000123
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ = 8.33 (s, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 4.92 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.81-4.83 (m, 1H), 4.64-4.73 (m, 2H), 3.44 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.99 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.30-1.47 (m, 2H), 1.21 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.10 ppm (s, 9H).  ESI [M+H] = 595.1。
【０２４６】
実施例３９
（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸ベンジルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１２１】
2020533329.tif 000124
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.46 - 7.28 (m, 6H), 5.28 - 5.14 (m, 2H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 3.47 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.23 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 1.70 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.40 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] = 629.2。
【０２４７】
実施例４０
（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸２−フルオロベンジルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１２２】
2020533329.tif 000125
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 3.46 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] = 647.2。
【０２４８】
実施例４１
（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（（１ｒ、４Ｓ）−４−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−フェニルエチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１２３】
2020533329.tif 000126
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (br s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 7.31 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.89 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.85 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.24 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.61 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] =643.2。
【０２４９】
実施例４２
（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸ピリジン−２−イルメチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１２４】
2020533329.tif 000127
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.56 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.85 (td, J=5.9, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =630.2。
【０２５０】
実施例４３
（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（（１ｒ、４Ｒ）−４−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニルエチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１１８により合成された。
【化１２５】
2020533329.tif 000128
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.24 (m, 7H), 7.05 - 6.84 (m, 2H), 5.82 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 2.88 (tt, J=3.4, 11.9 Hz, 1H), 2.11 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.89 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 5H), 1.30 (br s, 2H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 9H).  ESI [M+H] = 643.3。
【０２５１】
実施例４４
Ｎ−［４−［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム１４：
【化１２６】
2020533329.tif 000129
一般的方法Ｂ、Ｎ−［４−［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.13 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] =595.1。
【０２５２】
実施例４５
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体８２により合成された。
【化１２７】
2020533329.tif 000130
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.43 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.99 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 11H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =643.3。
【０２５３】
実施例４６
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピルの合成。
スキーム１５：
【化１２８】
2020533329.tif 000131
【０２５４】
化合物１２９の調製
【化１２９】
2020533329.tif 000132
ｔｅｒｔ−アミルアルコール（２ｍＬ）中のＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；塩酸塩（７２．４０ｍｇ、３４６．９４μｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ−［４−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（１００ｍｇ、２３１．２９μｍｏｌ、１当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（６６．６８ｍｇ、６９３．８７μｍｏｌ、３当量）、［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１５．８８ｍｇ、２３．１３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次に混合物をＮ2雰囲気下で１００℃で１２時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［１−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 524.3。
【０２５５】
化合物１３０の調製
【化１３０】
2020533329.tif 000133
一般的方法Ｆ、５−アミノ−２−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）チアゾール−５−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド。ESI [M+H] = 382.0。
【０２５６】
実施例４６の調製
【化１３１】
2020533329.tif 000134
一般的方法Ｄ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.56 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 4.27 (br s, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.27 - 1.19 (m, 15H).  ESI [M+H] =554.2。
【０２５７】
実施例４７
Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−オキセタン−３−イルの合成
スキーム１６：
【化１３２】
2020533329.tif 000135
【０２５８】
化合物１３１の調製
【化１３３】
2020533329.tif 000136
一般的方法Ｆ、トランス−４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン。ESI [M+H] =260.9/262.9。
【０２５９】
化合物１３２の調製
【化１３４】
2020533329.tif 000137
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（１．１５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．３４ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ、５当量）とトリホスゲン（１．５３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２５〜５０℃で１時間撹拌し、次にＤＣＥ（１０ｍＬ）中のトランス−４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン（１．３５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３．３４ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜５：１）により精製して、Ｎ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−オキセタン−３−イル（１．５ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。ESI [M+H] = 363.1/361.1。
【０２６０】
Ｅｘ．４７の調製
【化１３５】
2020533329.tif 000138
一般的方法Ｋ、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−オキセタン−３−イル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.24 (br s, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.45 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H] =642.3。
【０２６１】
実施例４８
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸オキセタン−３−イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１３２により合成された。
【化１３６】
2020533329.tif 000139
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.27 (m, 2H), 4.98 (td, J=6.4, 12.6 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 3.45 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.00 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.42 (q, J=12.7 Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).   ESI [M+H] = 595.3。
【０２６２】
実施例４９
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（オキセタン−３−イルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−オキセタン−３−イルの合成
スキーム１７：
【化１３７】
2020533329.tif 000140
【０２６３】
化合物１３３の調製
【化１３８】
2020533329.tif 000141
一般的方法Ｋ、Ｎ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−オキセタン−３−イル。ESI [M+H] = 509.0。
【０２６４】
化合物１３４の調製
【化１３９】
2020533329.tif 000142
一般的方法Ｄ、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−オキセタン−３−イル。ESI [M+H] = 674.2。
【０２６５】
実施例４９の調製
【化１４０】
2020533329.tif 000143
一般的方法Ｈ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（オキセタン−３−イルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−オキセタン−３−イル。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.39 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 4H), 4.61 - 4.36 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.12 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).  ESI [M+H] =609.2。
【０２６６】
実施例５０
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸オキセタン−３−イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１３４により合成された。
【化１４１】
2020533329.tif 000144
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.44 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.22 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).  ESI [M+H] =643.2。
【０２６７】
実施例５１
（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸オキセタン−３−イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１３４により合成された。
【化１４２】
2020533329.tif 000145
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.35 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.92 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.22 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).   ESI [M+H] =656.3。
【０２６８】
実施例５２
（（１Ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸オキセタン−３−イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１３４により合成された。
【化１４３】
2020533329.tif 000146
1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.42 - 7.18 (m, 6H), 5.35 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 3H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.22 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.35 (m, 5H), 1.10 (s, 9H).   ESI [M+H] =656.2。
【０２６９】
実施例５３
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（２−フルオロベンジル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸オキセタン−３−イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１３４により合成された。
【化１４４】
2020533329.tif 000147
1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.46 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.29 - 1.99 (m, 4H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =660.2。
【０２７０】
実施例５４
（（１Ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸オキセタン−３−イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１３４により合成された。
【化１４５】
2020533329.tif 000148
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 5.37 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 5.20 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] =674.2。
【０２７１】
実施例５５
（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸オキセタン−３−イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１３４により合成された。
【化１４６】
2020533329.tif 000149
1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 5.17 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 3.43 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.99 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 5H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =674.2。
【０２７２】
実施例５６
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−２−ピリジル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸４−ピペリジルメチルの合成
スキーム１８：
【化１４７】
2020533329.tif 000150
【０２７３】
化合物１３６の調製
【化１４８】
2020533329.tif 000151
Ｎａ（８．７５ｇ、３８０．６０ｍｍｏｌ、９．０２ｍＬ、１．５１当量）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に少しずつ加え、Ｎａが溶解した後、混合物を濃縮乾固した。得られた灰色の固体（ＮａＯＭｅ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に加え、そして３−クロロピリジン−２−カルボニトリル（３５ｇ、２５２．６１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次にＨ2Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、濾過した。ケーキを乾燥させて、３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（２５ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。ESI [M+H] = 135.1。
【０２７４】
化合物１３７の調製
【化１４９】
2020533329.tif 000152
ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（２４．５ｇ、１８２．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＢｕ4ＮＮＯ３（８３．３０ｇ、２７３．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）とＴＦＡＡ（５７．５４ｇ、２７３．９８ｍｍｏｌ、３８．１１ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次に０℃で飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１）により精製して、３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２７ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 3H).  ESI [M+H] =180.1。
【０２７５】
化合物１３８の調製のための一般的方法Ｇ
【化１５０】
2020533329.tif 000153
ＴＨＦ（１００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２７ｇ、１５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｆｅ（４ｇ、７５４ｍｍｏｌ、５当量）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中のＮＨ4Ｃｌ（２４．２ｇ、４５２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−アミノ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１４．５ｇ、粗製物）を淡黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 150.1。
【０２７６】
化合物１３９の調製
【化１５１】
2020533329.tif 000154
一般的方法Ｄ、Ｎ−（６−シアノ−５−メトキシ−３−ピリジル）カルバミン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H).  ESI [M+H] =236.1。
【０２７７】
化合物１４０の調製
【化１５２】
2020533329.tif 000155
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮ−（６−シアノ−５−メトキシ−３−ピリジル）カルバミン酸イソプロピル（１６ｇ、６８．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨＳ（１９．０６ｇ、３４０．０８ｍｍｏｌ、５当量）、次にＭｇＣｌ2（１９．４３ｇ、２０４．０５ｍｍｏｌ、８．３７ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次にＨ2Ｏ（５００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を溶液（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で洗浄し、濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、Ｎ−（６−カルバモチオイル−５−メトキシ−３−ピリジル）カルバミン酸イソプロピル（２１ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.92 - 9.84 (m, 2H), 9.38 (br s, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.89 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 6H).  ESI [M+H] =270.0。
【０２７８】
化合物１４１の調製
【化１５３】
2020533329.tif 000156
一般的方法Ｍ、Ｎ−（５−メトキシ−６−チアゾール−２−イル−３−ピリジル）カルバミン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.91 (spt, J=6.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] =294.1。
【０２７９】
化合物１４２の調製
【化１５４】
2020533329.tif 000157
一般的方法Ｊ、Ｎ−［６−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］カルバミン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.17 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.86 (m, 2H), 4.99 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H).  ESI [M+H] =371.8/373.8。
【０２８０】
化合物１４３の調製
【化１５５】
2020533329.tif 000158
一般的方法Ｂ、Ｎ−［６−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−５−メトキシ−３−ピリジル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 562.0。
【０２８１】
化合物１４４の調製
【化１５６】
2020533329.tif 000159
一般的方法Ｆ、Ｎ−［６−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−５−メトキシ−３−ピリジル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 520.2。
【０２８２】
化合物１４５の調製
【化１５７】
2020533329.tif 000160
一般的方法Ｄ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−２−ピリジル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸（４−ニトロフェニル）。ESI [M+H] = 685.1。
【０２８３】
化合物１４６の調製
【化１５８】
2020533329.tif 000161
一般的方法Ｈ、４−［［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−２−ピリジル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバモイルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+H] = 761.4。
【０２８４】
Ｅｘ．５６の調製
【化１５９】
2020533329.tif 000162
一般的方法Ｃ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−２−ピリジル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸４−ピペリジルメチル。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 - 10.10 (m, 2H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.68 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 4.95 (td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.00 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.77 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 1.67 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.16 (br dd, J=3.4, 12.0 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =661.3。
【０２８５】
実施例５７
Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−４−フルオロ−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム１９：
【化１６０】
2020533329.tif 000163
【０２８６】
化合物１４７の調製
【化１６１】
2020533329.tif 000164
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（１．５０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロホウ酸塩（３．０６ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜３：１）により精製して、Ｎ−［４−（５−ブロモ−４−フルオロ−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸トランスイソプロピル（０．２ｇ、５４７．５５μｍｏｌ、収率１２．６８％）を黄色のガムとして得た。ESI [M+H] = 365.1/367.1。
【０２８７】
Ｅｘ．５７の調製
【化１６２】
2020533329.tif 000165
一般的方法Ｂ、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−４−フルオロ−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。１1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.24 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.42 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.87 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.20 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.05 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.21 (br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H).  ESI [M+H] =646.2。
【０２８８】
実施例５８
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４−フルオロチアゾール−２−イルシクロヘキシル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１４７により合成された。
【化１６３】
2020533329.tif 000166
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 7.69 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.1, 12.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.24 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H).  ESI [M+H] =599.2。
【０２８９】
実施例５９
Ｎ−［６−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム２０：
【化１６４】
2020533329.tif 000167
【０２９０】
化合物１４９の調製
【化１６５】
2020533329.tif 000168
トルエン（１．５Ｌ）中の２−オキソ酢酸エチル（２５０ｇ、１．２２ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブタ−１，３−ジエン（９２．７２ｇ、１．７１ｍｏｌ、１４９．５５ｍＬ、１．４当量）及び２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（５．４０ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。混合物を高圧管中１ＭＰａで１７０℃で８時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）により精製して、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチル（２６ｇ、１６６．４８ｍｍｏｌ、収率１３．６０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 5.82 - 5.74 (m, 1H), 5.71 - 5.64 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２９１】
化合物１５０の調製
【化１６６】
2020533329.tif 000169
一般的方法Ｏ、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 5.88 (qdd, J=2.3, 5.1, 10.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 3H), 2.53 - 2.31 (m, 2H) 。
【０２９２】
化合物１５１の調製
【化１６７】
2020533329.tif 000170
一般的方法Ｎ、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.50 (br s, 1H), 5.89 - 5.76 (m, 1H), 5.67 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.97 (dd, J=3.9, 10.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 1H) 。
【０２９３】
化合物１５２の調製
【化１６８】
2020533329.tif 000171
一般的方法Ｌ、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボチオアミド。ESI [M+H] = 144.1。
【０２９４】
化合物１５３の調製
【化１６９】
2020533329.tif 000172
一般的方法Ｍ、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.69 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 5.70 - 5.63 (m, 1H), 4.86 (dd, J=3.9, 9.8 Hz, 1H), 4.33 (br s, 2H), 2.61 - 2.37 (m, 2H).  ESI [M+H]=168.1。
【０２９５】
化合物１５４の調製
【化１７０】
2020533329.tif 000173
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール（１３ｇ、７７．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ（１０Ｍ、１５．５５ｍＬ、２当量）を０℃で滴加し、混合物を２６℃で２時間撹拌した。次に、混合物を、０℃でＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（６２．１９ｇ、１．５５ｍｏｌ、２０当量）でゆっくりクエンチし、続いてＨ2Ｏ2（２６４．４２ｇ、２．３３ｍｏｌ、２２４．０９ｍＬ、純度３０％、３０当量）を加えた。混合物を２６℃でさらに１２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、６−チアゾール−２−イルテトラヒドロピラン−３−オール（７ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 186.2。
【０２９６】
化合物１５５の調製
【化１７１】
2020533329.tif 000174
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６−チアゾール−２−イルテトラヒドロピラン−３−オール（７ｇ、３７．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７．６５ｇ、７５．５８ｍｍｏｌ、１０．５２ｍＬ、２当量）及び塩化メタンスルホニル（６．４９ｇ、５６．６８ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴加し、混合物を２６℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（６−チアゾール−２−イルテトラヒドロピラン−３−イル）メタンスルホネート（７ｇ、粗製物）を、直接使用できる黄色の油状物として得た。
【０２９７】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（６−チアゾール−２−イルテトラヒドロピラン−３−イル）メタンスルホネート（７ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アジドナトリウム（８．６４ｇ、１３２．９１ｍｍｏｌ、５当量）を加え、混合物を８０℃で１２時間攪拌し、次に、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（５−アジドテトラヒドロピラン−２−イル）チアゾール（５ｇ、粗製物）を、精製することなく使用できる黄色の油状物として得た。
【０２９８】
化合物１５６の調製
【化１７２】
2020533329.tif 000175
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４０ｍＬ）中の２−（５−アジドテトラヒドロピラン−２−イル）チアゾール（５ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ3（９．３６ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次に４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。次に水相をｐＨ＞１２になるまで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液により塩基性化し、溶液（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗６−チアゾール−２−イルテトラヒドロピラン−３−アミン（３ｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。ESI [M+H] = 185.2。
【０２９９】
化合物１５７の調製
【化１７３】
2020533329.tif 000176
一般的方法Ｄ、Ｎ−（６−チアゾール−２−イルテトラヒドロピラン−３−イル）カルバミン酸トランス−イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.74 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 4.64 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J=2.0, 4.6, 10.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 271.2。
注：Ｃｐｄ．１５７は、分取ＴＬＣ、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、他の異性体を分離した。
【０３００】
化合物１５８の調製
【化１７４】
2020533329.tif 000177
一般的方法Ｊ、Ｎ−［６−（５−ブロモチアゾール−２−イル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。ESI [M+H] = 351.1/349.1。
【０３０１】
Ｅｘ．５９の調製
【化１７５】
2020533329.tif 000178
一般的方法Ｂ、Ｎ−［６−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.64 (dd, J=2.0, 11.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.12 (br dd, J=3.2, 10.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.13 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 6H), 1.10 (s, 9H).   ESI [M+H] =630.3。
【０３０２】
Ｅｘ．５９Ａ及びＥｘ．５９Ｂの調製
【化１７６】
2020533329.tif 000179
Ｅｘ．５９はＳＦＣによってさらに分離された（条件：機器：Thar SFC80分取ＳＦＣ；カラム：Chiralpak IC-H、２５０×３０ｍｍ  内径５μ；移動相：ＡはＣＯ２、及びＢはＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）；勾配：Ｂ％＝４２％；流速７０ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：Ｅｘ．５９Ａを得るために１００ｂａｒ。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 2H), 4.67 (dd, J=2.3, 11.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16 (br dd, J=3.0, 10.9 Hz, 1H), 3.67 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.33 (br dd, J=2.6, 13.1 Hz, 1H), 2.16 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.58 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =630.2。
Ｅｘ．５９Ｂ：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.65 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.63 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.31 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =630.3。
【０３０３】
実施例６０
Ｎ−［６−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム２１：
【化１７７】
2020533329.tif 000180
【０３０４】
Ｅｘ．６０の調製
【化１７８】
2020533329.tif 000181
一般的方法Ｂ、Ｎ−［６−［５−［２−［ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.68 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=2.9, 10.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 12H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =583.3。
【０３０５】
Ｅｘ．６０Ａ及びＥｘ．６０Ｂの調製
【化１７９】
2020533329.tif 000182
Ｅｘ．６０はＳＦＣによってさらに分離された（条件：機器：Thar SFC80分取ＳＦＣ；カラム：Chiralpak IC-H、２５０×３０ｍｍ  内径５μ；移動相：ＡはＣＯ２、及びＢはＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）；勾配：Ｂ％＝３８％；流速：６５ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：Ｅｘ．６０Ａを得るために１００ｂａｒ）：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J=2.4, 11.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.16 (br dd, J=2.9, 10.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.33 (br dd, J=2.8, 13.2 Hz, 1H), 2.16 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =583.3。
Ｅｘ．６０Ｂ：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.98 (spt, J=6.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.65 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.13 (br dd, J=3.1, 11.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.30 (br dd, J=2.6, 13.2 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.27 - 1.17 (m, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =583.2。
【０３０６】
実施例６１
［１−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］Ｎ−イソプロピルカルバメートの合成
スキーム２２：
【化１８０】
2020533329.tif 000183
【０３０７】
化合物１６０の調製
【化１８１】
2020533329.tif 000184
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（０．４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（２３．５９ｍｇ、２１７．１２μｍｏｌ、０．１当量）と２−イソシアナトプロパン（５５４．３３ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（イソプロピルカルバモイルオキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（０．４５ｇ、粗製物）を黄色のガムとして得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.34 (br s, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.94 (br d, J=7.7 Hz, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.08 - 1.00 (m, 6H). ESI [M+H] =269.9。
【０３０８】
化合物１６１の調製
【化１８２】
2020533329.tif 000185
一般的方法Ｏ、４−（イソプロピルカルバモイルオキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.32 (br s, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 1.93 (br s, 6H), 1.88 (br d, J=9.3 Hz, 6H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 6H).  ESI [M+H] =256.0。
【０３０９】
化合物１６２の調製
【化１８３】
2020533329.tif 000186
一般的方法Ｎ、（１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）Ｎ−イソプロピルカルバメート。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 5.56 - 5.31 (m, 2H), 4.34 (br s, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 1.96 (br s, 6H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 6H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6H).  ESI [M+H] =255.3。
【０３１０】
化合物１６３の調製
【化１８４】
2020533329.tif 000187
一般的方法Ｌ、（１−カルバモチオイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）Ｎ−イソプロピルカルバメート。ESI [M+H] = 271.3。
【０３１１】
化合物１６４の調製
【化１８５】
2020533329.tif 000188
一般的方法Ｍ、（１−チアゾール−２−イル−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）Ｎ−イソプロピルカルバメート。ESI [M+H] = 295.0。
【０３１２】
化合物１６５の調製
【化１８６】
2020533329.tif 000189
一般的方法Ｊ、［１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］Ｎ−イソプロピルカルバメート。ESI [M+H] = 372.8/374.8。
【０３１３】
Ｅｘ．６１の調製
【化１８７】
2020533329.tif 000190
一般的方法Ｋ、［１−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］Ｎ−イソプロピルカルバメート。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 2.18 (s, 12H), 1.16 - 1.09 (m, 15H). ESI [M+H] =654.3。
【０３１４】
実施例６２
４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルイソプロピルカルバメートの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１６５により合成された。
【化１８８】
2020533329.tif 000191
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.77 (br s, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.96 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 3.67 (br dd, J=6.2, 13.0 Hz, 1H), 2.19 (br s, 12H), 1.17 - 1.09 (m, 15H).  ESI [M/2+H] = 328.2。
【０３１５】
実施例６３
Ｎ−［６−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］−３−ピペリジル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム２３：
【化１８９】
2020533329.tif 000192
【０３１６】
化合物１６７の調製のための一般的方法Ｉ
【化１９０】
2020533329.tif 000193
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）中の５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（６０ｇ、４３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（２ｇ、１０％含有）をＮ2下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ2で数回パージした。混合物をＨ2（５０ｐｓｉ）下で５０℃で１２時間撹拌し、次に濾過し、濃縮して、５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（６２．６１ｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。ESI [M+H] = 146.5。
【０３１７】
化合物１６８の調製
【化１９１】
2020533329.tif 000194
ジオキサン（５００ｍＬ）中の５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（６２ｇ、４２７．１３ｍｍｏｌ、１当量）とＢｏｃ2Ｏ（１０２．５４ｇ、４６９．８４ｍｍｏｌ、１０７．９４ｍＬ、１．１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（３４．１７ｇ、８５４．２５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に混合物を濃縮してジオキサンを除去し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを２〜３に調整した。水相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸（４０ｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。ESI [M+Na] =267.9。
【０３１８】
化合物１６９の調製
【化１９２】
2020533329.tif 000195
一般的方法Ａ、５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸Ｏ2−ベンジルＯ1−ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+Na+] =358.0。
【０３１９】
化合物１７０の調製
【化１９３】
2020533329.tif 000196
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸Ｏ2−ベンジルＯ1−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（３．６２ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ、４．９８ｍＬ、１．２当量）の混合物に、塩化メタンスルホニル（４．１０ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ、１．２当量）を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１〜５：１）により精製して、５−メチルスルホニルオキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸Ｏ2−ベンジルＯ1−ｔｅｒｔ−ブチル（９．５ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、収率６３．６５％、純度８２．６％）を黄色の油状物として得た。
【０３２０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−メチルスルホニルオキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸Ｏ2−ベンジルＯ1−ｔｅｒｔ−ブチル（９．５ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＮ3（８．９６ｇ、１３７．８５ｍｍｏｌ、６当量）の混合物を、１００℃で４時間攪拌した。次に、混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−アジドピペリジン−１，２−ジカルボン酸Ｏ2−ベンジルＯ1−ｔｅｒｔ−ブチル（８．８２ｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。
【０３２１】
化合物１７１の調製
【化１９４】
2020533329.tif 000197
Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−アジドピペリジン−１，２−ジカルボン酸Ｏ2−ベンジルＯ1−ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスファン（８．７３ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物）を４５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを２〜３に調整した。水相をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で抽出し、次に水相をｐＨ９の塩基性に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−アミノピペリジン−１，２−ジカルボン酸Ｏ2−ベンジルＯ1−ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。ESI [M+H] = 335.2。
【０３２２】
化合物１７２の調製
【化１９５】
2020533329.tif 000198
一般的方法Ｄ、５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸Ｏ2−ベンジルＯ1−ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+H] = 421.2。
【０３２３】
化合物１７３の調製
【化１９６】
2020533329.tif 000199
一般的方法Ｏ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−イソプロポキシカルボニルオキシ−ピペリジン−２−カルボン酸。ESI [M+H] = 331.2。
【０３２４】
化合物１７４の調製
【化１９７】
2020533329.tif 000200
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−２−カルボン酸（１．３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ4Ｃｌ（３１５．７３ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１．１９ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、３当量）、及びＨＢＴＵ（１．６４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。次に混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini Ｃ１８  ２５０×５０  １０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、２０分）により精製して、２−カルバモイル−５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率７６．３８％、純度９９％）を白色の固体として得た。ESI [M+H] = 330.2。
【０３２５】
化合物１７５の調製
【化１９８】
2020533329.tif 000201
一般的方法Ｌ、２−カルバモチオイル−５（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+H] = 346.1。
【０３２６】
化合物１７６の調製
【化１９９】
2020533329.tif 000202
トルエン（２０ｍＬ）中の２−カルバモチオイル−５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、緩衝液（７８４．７６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２−クロロアセトアルデヒド（３．６９ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ、３．０３ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）−２−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、２１６．５２μｍｏｌ、収率１１．５１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.75 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.23 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 6H) 。
【０３２７】
化合物１７７の調製
【化２００】
2020533329.tif 000203
一般的方法Ｊ、２−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+H] = 450.2/448.2。
【０３２８】
化合物１７８の調製
【化２０１】
2020533329.tif 000204
一般的方法Ｂ、２−［５−［２−［ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］−５−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+H] = 682.3。
【０３２９】
Ｅｘ．６３の調製
【化２０２】
2020533329.tif 000205
一般的方法Ｃ、Ｎ−［６−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］−３−ピペリジル］カルバミン酸トランス−イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J=2.9, 11.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.60 (br dd, J=3.6, 11.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.48 (br dd, J=3.2, 14.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.24 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H).   ESI [M+H] =582.2。
【０３３０】
実施例６４
（（３Ｒ、６Ｓ）−６−（５−（４−（３−ベンジルウレイド）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体１７８により合成された。
【化２０３】
2020533329.tif 000206
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 6H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.70 (dd, J=3.2, 12.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.62 (br dd, J=3.5, 11.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 6H), 1.18 (s, 9H).  ESI [M+H] =629.2。
【０３３１】
実施例６５
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロブチル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピルの合成
スキーム２４：
【化２０４】
2020533329.tif 000207
【０３３２】
化合物１８０の調製
【化２０５】
2020533329.tif 000208
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトランス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（７５０．５４ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、２．５当量）の溶液に、クロロギ酸エチル（２７７．２９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次にこれをＴＨＦ（１０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中のＮＨ3．Ｈ2Ｏ（１．３０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、純度２５％、４当量）に加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−カルバモイルシクロブチル）カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 2.72 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 2.23 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 2.01 (q, J=9.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H.  ESI [M+Na]=237.1。
【０３３３】
化合物１８１の調製
【化２０６】
2020533329.tif 000209
一般的方法Ｌ、Ｎ−（３−カルバモチオイルシクロブチル）カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.18 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.45 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.15 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 1.37 (br s, 9H)。
【０３３４】
化合物１８２の調製
【化２０７】
2020533329.tif 000210
一般的方法Ｍ、Ｎ−（３−チアゾール−２−イルシクロブチル）カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.62 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=3.3, 8.3 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.81 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J=4.5, 7.9, 12.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).  ESI[M+H]=255.3。
【０３３５】
化合物１８３の調製
【化２０８】
2020533329.tif 000211
一般的方法Ｊ、Ｎ−［３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロブチル］カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+H] = 335.1/333.1。
【０３３６】
化合物１８４の調製
【化２０９】
2020533329.tif 000212
一般的方法Ｋ、Ｎ−［３−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロブチル］カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル。ESI [M+H] = 481.0。
【０３３７】
化合物１８５の調製
【化２１０】
2020533329.tif 000213
一般的方法Ｆ、トランス−５−アミノ−２−［２−（３−アミノシクロブチル）チアゾール−５−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド。ESI [M+H] = 381.2。
【０３３８】
Ｅｘ．６５の調製
【化２１１】
2020533329.tif 000214
一般的方法Ｄ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロブチル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.34 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.82 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 0.5H), 4.13 (br t, J=8.0 Hz, 0.5H), 3.87 - 3.78 (m, 0.5H), 3.58 - 3.48 (m, 0.5H), 2.82 (dq, J=2.6, 7.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =553.4。
【０３３９】
実施例６６Ａ及び６６Ｂ
スキーム２５：
【化２１２】
2020533329.tif 000215
【０３４０】
化合物３１の調製
【化２１３】
2020533329.tif 000216
Ｈ2ＳＯ4（１．０Ｌ）中の２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１００．００ｇ、３９１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ2ＳＯ4（０．５０Ｌ）中のＨＮＯ3（７９．９５ｇ、１．２１ｍｏｌ、５７．１１ｍＬ、純度９５％、３．０８当量）の溶液を０℃で滴加した。混合物を２６℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒf＝０．４０）は、反応が完了したことを示した。混合物を激しく撹拌しながら氷水（５Ｌ）にゆっくりと加え、次に濾過した。フィルターケーキをＨ2Ｏ（１Ｌ×３）で洗浄し、乾燥して、２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０５．００ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
【０３４１】
化合物３２の調製
【化２１４】
2020533329.tif 000217
ＤＣＭ（２Ｌ）中の２−メチルプロパン−２−アミン（２００ｇ、２．７３ｍｏｌ、２８７．３６ｍＬ、３．２９当量）とＤＭＡＰ（１０ｇ、８１．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、２−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２５０ｇ、８３１．９１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を１５℃に温め、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）水溶液及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２４０ｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ESI [M+H] = 336.9/338.9。
【０３４２】
化合物３３の調製
【化２１５】
2020533329.tif 000218
ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（３５ｇ、１０３．８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、チアゾール（２６．５１ｇ、３１１．４０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．３３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＫＯＡｃ（３０．５６ｇ、３１１．４０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物をＮ2下で１４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を水（３Ｌ）に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、次に乾燥させて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−チアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド（２５．１ｇ、粗製物）を黒褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] = 342.0。
【０３４３】
化合物３４の調製
【化２１６】
2020533329.tif 000219
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−チアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド（１５ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（２１．５６ｇ、２１９．６８ｍｍｏｌ、５当量）及びＢｒ2（３５．１１ｇ、２１９．６８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１８ｇ、粗製物）を緑色の固体として得、これを精製することなく使用した。
【０３４４】
化合物３５の調製
【化２１７】
2020533329.tif 000220
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、及びＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（８．５ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｆｅ（３．３９ｇ、６０．６７ｍｍｏｌ、３当量）及びＮＨ4Ｃｌ（３．２５ｇ、６０．６７ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−アミノ−２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（６ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは構造が正しいことを証明した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] = 390.0/392.0。
【０３４５】
化合物３６の調製
【化２１８】
2020533329.tif 000221
一般的方法Ｄ、ＤＣＭ溶液としてＮ−［４−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸（４−ニトロフェニル）。ESI [M+H] = 555.0/557.0。
【０３４６】
化合物３７の調製
【化２１９】
2020533329.tif 000222
一般的方法Ｈ、１−ベンジル−３−［４−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］尿素。ESI [M+H] = 523.0/525.0。
【０３４７】
化合物３８の調製
【化２２０】
2020533329.tif 000223
一般的方法Ｂ（鈴木反応）、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルバメート（化合物３８）。
ジオキサン及びＨ2Ｏ中の化合物１７（１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１当量）、化合物３７（０．９当量）、及びＮａ2ＣＯ3（３当量）を加えた。混合物をＮ2下で８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、生成物３８を得た。ESI [M+H] = 640.5。
【０３４８】
化合物３９の調製
【化２２１】
2020533329.tif 000224
Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＡｃ中の化合物３８（１当量）及びＡｃＯＨ（０．１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（純度１０％、１．００当量）を加えた。混合物をＨ2（１５ｐｓｉ）下で４０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、次に混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）により精製して、化合物３９を得た。ESI [M+H] = 642.5。
【０３４９】
化合物４０の調製
【化２２２】
2020533329.tif 000225
一般的方法Ｆ、１−［４−［２−（４−アミノシクロヘキシル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−３−ベンジル−尿素。ESI [M+H] = 542.5。
【０３５０】
化合物４１の調製
【化２２３】
2020533329.tif 000226
一般的方法Ｄ、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸イソプロピル、ESI [M+H] = 628.3。
【０３５１】
Ｅｘ．６６Ａ及びＥｘ．６６Ｂの調製
【化２２４】
2020533329.tif 000227
化合物４１をＳＦＣで分離し（機器：Thar SFC80分取ＳＦＣ；カラム：Chiralpak AD-H  ２５０×３０ｍｍ  内径５μ；移動相：ＡはＣＯ2、ＩＢはＰＡ（０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ）；勾配：Ｂ％＝４２％；流速：７０ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒ；サイクル時間：２０分；注入量：１回の注入あたり４ｍｇ）、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18  １００×３０、５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜７５％、５分）により精製した。Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル、Ｅｘ．６６Ａ（１１．５４ｍｇ、１８．３８μｍｏｌ、収率５．５３％、純度１００％）及びＮ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸シス−イソプロピル、Ｅｘ．６６Ｂ（９．３８ｍｇ、１４．９４μｍｏｌ、収率４．５０％、純度１００％）が得られた。
【０３５２】
Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル、1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.22 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.41 (dq, J=3.1, 12.7 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] = 628.2。
Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸シス−イソプロピル、1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.82 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] = 628.2。
【０３５３】
実施例６７Ａ及び６７Ｂ
スキーム２６：
【化２２５】
2020533329.tif 000228
【０３５４】
化合物４２の調製
【化２２６】
2020533329.tif 000229
一般的方法Ｄ、Ｎ−［４−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 476.0/478.0。
【０３５５】
化合物４３の調製
【化２２７】
2020533329.tif 000230
一般的方法Ｂ、Ｎ−［４−［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキセン−１−イル］チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 593.3。
【０３５６】
化合物４４の調製
【化２２８】
2020533329.tif 000231
一般的方法Ｉ、Ｎ−［４−［２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 595.3。
【０３５７】
化合物４５の調製
【化２２９】
2020533329.tif 000232
一般的方法Ｆ、Ｎ−［４−［２−（４−（アミノシクロヘキシル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 495.2。
【０３５８】
化合物４６の調製
【化２３０】
2020533329.tif 000233
一般的方法Ｄ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 581.2。
【０３５９】
Ｅｘ．６７Ａ及びＥｘ．６７Ｂの調製
【化２３１】
2020533329.tif 000234
化合物４６をＳＦＣで分離し（機器：Thar SFC80分取ＳＦＣ；カラム：Chiralpak AD-H  ２５０×３０ｍｍ  内径５μ；移動相：ＡはＣＯ2、ＢはＩＰＡ（０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ）；勾配：Ｂ％＝３０％；流速：７０ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒ；サイクル時間：８分；注入量：１回の注入あたり３ｍｇ）、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：Agela Durashell C18  １５０×２５、５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１２分）により精製した。Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−イソプロピル  Ｅｘ．６７Ａ（５．７６ｍｇ、純度１００％）、及びＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸シス−イソプロピル、Ｅｘ．６７Ｂ（３．９５ｍｇ、純度１００％）を淡黄色の固体として得た。
【０３６０】
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（化合物Ｓ１２）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.04 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] = 581.2。
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸シス−イソプロピル（化合物Ｓ１３）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H).  ESI [M+H] = 581.2。
【０３６１】
実施例６８
Ｎ−［１−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］カルバミン酸イソプロピルの合成。
スキーム２７：
【化２３２】
2020533329.tif 000235
【０３６２】
化合物２４の調製
【化２３３】
2020533329.tif 000236
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の１−ベンジル−３−［４−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］尿素（０．０６ｇ、１１４．６２μｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−（４−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、１９９．７２μｍｏｌ、１．７４当量）、キサントホス（６．６３ｍｇ、１１．４６μｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．５７ｍｇ、１１．４６μｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ2ＣＯ3（１１２．０４ｍｇ、３４３．８６μｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ2下で８０℃に１２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、Ｎ−［１−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 643.1。
【０３６３】
化合物２５の調製
【化２３４】
2020533329.tif 000237
Ｎ−［１−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、４６．６７μｍｏｌ、１．０当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を濃縮して、１−［４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−３−ベンジル−尿素（２７ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 543.2。
【０３６４】
Ｅｘ．６８の調製
【化２３５】
2020533329.tif 000238
一般的方法Ｄ、Ｎ−［１−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］カルバミン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 6H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.92 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.43 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H).  ESI [M+H] = 629.2。
【０３６５】
実施例６９
Ｎ−［１−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］カルバミン酸イソプロピルの合成
スキーム２８：
【化２３６】
2020533329.tif 000239
【０３６６】
化合物２６の調製
【化２３７】
2020533329.tif 000240
一般的方法Ｄ、Ｎ−［４−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 478.0/476.0。
【０３６７】
化合物２７の調製
【化２３８】
2020533329.tif 000241
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ−［４−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル（０．０５ｇ、１０４．９５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１０２．５９ｍｇ、３１４．８６μｍｏｌ、３．０当量）、ＫＩ（１７．４２ｍｇ、１０４．９５μｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ−（４−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５．１０ｍｇ、５２４．７６μｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を９５℃で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝４：３）により精製して、Ｎ−［４−［２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバメート（０．０２５ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。ESI [M+H] = 596.2。
【０３６８】
化合物２８の調製
【化２３９】
2020533329.tif 000242
Ｎ−［４−［２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル（０．０２５ｇ、４１．９６μｍｏｌ、１．０当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．５ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を濃縮してＮ−［４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバメート（０．０２ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。ESI [M+H] = 496.2。
【０３６９】
Ｅｘ．６９の調製
【化２４０】
2020533329.tif 000243
一般的方法Ｄ、Ｎ−［１−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］−４−ピペリジル］カルバミン酸イソプロピル。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 7.66 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.98 (td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.93 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.44 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br dd, J=3.1, 13.2 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.23 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H).  ESI [M+H] = 582.2。
【０３７０】
実施例７０
Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシカルボニルアミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム２９：
【化２４１】
2020533329.tif 000244
【０３７１】
化合物２の調製
【化２４２】
2020533329.tif 000245
ＭｅＣＮ（１．３Ｌ）中のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（６５．０ｇ、２６７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ4Ｃｌ（２１．４ｇ、４００．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＴＥＡ（８０１．５ｍｍｏｌ、１１１．６ｍＬ、３当量）の混合物に、ＨＢＴＵ（１１１．５ｇ、２９３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、次にフィルターケーキを石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、Ｎ−（４−カルバモイルシクロヘキシル）カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｇ、粗製、２バッチ）を白色の固体として得た。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz) δ = 3.25-3.34 (m, 1H), 2.14 (tt, J=12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.83-1.99 (m, 4H), 1.52 (qd, J=13.1, 2.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (qd, J=12.7, 3.5 Hz, 2H)。
【０３７２】
化合物３の調製
【化２４３】
2020533329.tif 000246
２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のＮ−（４−カルバモイルシクロヘキシル）カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（９０．０ｇ、３７１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ2ＣＯ3（３９．４ｇ、３７１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びローソン（Lawesson）試薬（８２．６ｇ、２０４．３ｍｍｏｌ、０．５５当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に反応混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−カルバモチオイルシクロヘキシル）カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｇ、粗製、２バッチ）を白色の固体として得た。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz) δ = 3.35-3.46 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.26-1.45 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 9H)。
【０３７３】
化合物４の調製
【化２４４】
2020533329.tif 000247
ＥｔＯＨ（２．０Ｌ）中のＮ−（４−カルバモチオイルシクロヘキシル）カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（１８０．０ｇ、６９６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１３７．３ｇ、６９６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（２６５ｇ、１．４ｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃で６時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液でＰＨ＝９に調整し、Ｂｏｃ2Ｏ（１５２ｇ、６９６．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌し、次に濃縮し、Ｈ2Ｏ（２Ｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（１．５Ｌ）で粉砕して、Ｎ−（４−チアゾール−２−イルシクロヘキシル）カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｇ、２４７．８７ｍｍｏｌ、収率３５．５８％）を白色の固体として得た。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz) δ = 7.67 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.33-3.44 (m, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 9H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.13-1.28 (m, 1H)。 
【０３７４】
化合物５の調製
【化２４５】
2020533329.tif 000248
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮ−（４−チアゾール−２−イルシクロヘキシル）カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｇ、２４０．８ｍｍｏｌ、１当量）とＮＢＳ（４７．１ｇ、２６４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を２５℃で１０時間攪拌し、次にＨ2Ｏ（２Ｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）により精製して、Ｎ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（７８ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 363.0/361.0。
【０３７５】
化合物６の調製
【化２４６】
2020533329.tif 000249
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、７００ｍＬ）中のＮ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、１３８．４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次に濃縮して、トランス−４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン（４５ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 263.0/261.0。
【０３７６】
化合物７の調製
【化２４７】
2020533329.tif 000250
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のトランス−４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキサンアミン（４５ｇ、ＨＣｌ塩、１７２．３ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（６１．５ｍｍｏｌ、６９．５ｍＬ、５当量）、及びＤＭＡＰ（４．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート（２５８．５ｍｍｏｌ、３５．９ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次にＨＣｌ（１Ｎ、１Ｌ）及び飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）により精製して、Ｎ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（３７ｇ、１０６．５５ｍｍｏｌ、収率６１．８４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz) δ = 7.60 (s, 1H), 4.81 (dt, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.41 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.21 (br d, J=6.2 Hz, 6H)。
【０３７７】
化合物８の調製
【化２４８】
2020533329.tif 000251
トルエン（１５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）、及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中のＮ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（１６．２ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１当量）、５−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９．９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＦ（４．１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ2ＣＯ3（１４．９ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．０３当量）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）により精製して、Ｎ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（１３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.20 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。
【０３７８】
化合物９の調製
【化２４９】
2020533329.tif 000252
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（２５０ｍｇ、５０５．４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（６．２ｍｇ、５０．５μｍｏｌ、０．１当量）、ピリジン（１２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）、及び（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１５３ｍｇ、７５８μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次の工程に直接使用した。ESI [M+H] = 660.2。
【０３７９】
Ｅｘ．７０の調製
【化２５０】
2020533329.tif 000253
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（２−フルオロフェニル）メタノール（４５．９ｍｇ、３６３．８μｍｏｌ、３当量）とＤＩＥＡ（４７ｍｇ、３６３．８μｍｏｌ、３当量）の溶液に、上記の溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge  １５０×２５  ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3）−ＡＣＮ］］；Ｂ％：４２％〜７２％、１２分）により精製して、Ｎ−［４−［５−［２−［ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル］−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシカルボニルアミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（１６．３４ｍｇ、２５．２６μｍｏｌ、収率２０．８３％、純度１００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 3.46 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] = 647.2。
【０３８０】
実施例７１
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］の合成
スキーム３０：
【化２５１】
2020533329.tif 000254
【０３８１】
Ｅｘ．７１の調製
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−フェニルエタノール（２９．６ｍｇ、２４２．５μｍｏｌ、２当量）とＤＩＥＡ（４７ｍｇ、３６３．８μｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−（４−ニトロフェニル）（８０ｍｇ、１２１．２５μｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA  １００×２５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）］−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８０％、１１分）により精製して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）］シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］（１２．１９ｍｇ、１８．７７μｍｏｌ、収率１５．４８％、純度９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (br s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 7.31 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.89 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.85 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.24 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.61 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] = 643.2。
【０３８２】
実施例７２
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバメートの合成
スキーム３１：
【化２５２】
2020533329.tif 000255
【０３８３】
Ｅｘ．７２の調製
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２−ピリジルメタノール（２６．５ｍｇ、２４２．５μｍｏｌ、２当量）とＤＩＥＡ（４７ｍｇ、３６３．８μｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−（４−ニトロフェニル）（８０ｍｇ、１２１．３μｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge  １５０×２５  ５μ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ3Ｈ2Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−２−ピリジルメチル（１８．５９ｍｇ、２８．８２μｍｏｌ、収率２３．７７％、純度９７．６５％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.56 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.85 (td, J=5.9, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] = 630.2。
【０３８４】
実施例７３
Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）メチルカルバモイルアミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム３２：
【化２５３】
2020533329.tif 000256
【０３８５】
Ｅｘ．７３の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（アミノメチル）フェノール（７４．７ｍｇ、６０６．５μｍｏｌ、３当量）とＤＩＥＡ（７８．４ｍｇ、６０６．５μｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−（４−ニトロフェニル）（１３３．４ｍｇ、２０２．２μｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４］−［（４−ヒドロキシフェニル）メチルカルバモイルアミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（２３．５６ｍｇ、３５．９９μｍｏｌ、収率１７．８０％、純度９８．３５７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] = 644.2。
【０３８６】
実施例７４
Ｎ−［４−［５−［４−［ベンジル（カルバモイルアミノ）−２−（（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピルの合成
スキーム３３：
【化２５４】
2020533329.tif 000257
【０３８７】
化合物１１の調製
【化２５５】
2020533329.tif 000258
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、５．１当量）とＤＭＡＰ（８０ｍｇ、６５４．８μｍｏｌ、０．９８当量）の混合物に、２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を黄色のガムとして得た。ESI [M+H] = 355.0/353.0。
【０３８８】
化合物１２の調製
【化２５６】
2020533329.tif 000259
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（７．５ｍＬ）／ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（１．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、５．６当量）、及びＮＨ4Ｃｌ（８００ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３．１当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１：１）により精製して、５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ベンゼンスルホンアミドを（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率７０．７％）を淡黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 325.0/323.0。
【０３８９】
化合物１３の調製
【化２５７】
2020533329.tif 000260
ジオキサン（４ｍＬ）中の５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９４２．８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９０．６ｍｇ、１２３．８μｍｏｌ、０．１当量）、及びＫＯＡｃ（３６４．４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物をＮ2雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３：１）により精製して、５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０１ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=6.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.10 (s, 6H)。
【０３９０】
化合物１４の調製
【化２５８】
2020533329.tif 000261
トルエン（１ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４０．７ｍｇ、３８０．１μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（１１０ｍｇ、３１６．７μｍｏｌ、１当量）、Ｎａ2ＣＯ3（１００．７ｍｇ、９５０．３μｍｏｌ、３当量）、ＫＦ（２７．６ｍｇ、４７５．１μｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３６．６ｍｇ、３１．７μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル）により精製して、Ｎ−［４−［５−［４−アミノ−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（１１７ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.21 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (s, 6H), 1.03 (s, 6H)。
【０３９１】
化合物１５の調製
【化２５９】
2020533329.tif 000262
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−アミノ−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（９０ｍｇ、１７６．３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（５３．５ｍｇ、５２８．７μｍｏｌ、３当量）、ＤＭＡＰ（２．２ｍｇ、１７．６μｍｏｌ、０．１当量）、及びＴＢＳＣｌ（６６．４ｍｇ、４４０．６μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、Ｎ−［４−［５−［４−アミノ−２−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１−ジメチル−エチル］スルファモイル］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（１２０ｍｇ、粗製物）を淡黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 625.2。
【０３９２】
化合物１６の調製
【化２６０】
2020533329.tif 000263
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−アミノ−２−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１−ジメチル−エチル］スルファモイル］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（９０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．８ｍｇ、１４．４μｍｏｌ、０．１当量）、ピリジン（３４．２ｍｇ、４３２μｍｏｌ、３当量）、及び（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート（４３．５ｍｇ、２１６μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。ESI [M+H] = 790.3。
【０３９３】
化合物１７の調製
【化２６１】
2020533329.tif 000264
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のフェニルメタンアミン（３６ｍｇ、３３６μｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−［３−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）］オキシ−１，１−ジメチル−エチル］スルファモイル］−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸トランス−（４−ニトロフェニル）（８８．５ｍｇ、１１２μｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）］−２−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１−ジメチル−エチル］スルファモイル］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（９３ｍｇ、粗製物）を黄色のガムとして得た。ESI [M+H] = 758.4。
【０３９４】
Ｅｘ．７４の調製
【化２６２】
2020533329.tif 000265
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１−ジメチル−エチル］スルファモイル］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（８４．９ｍｇ、１１２μｍｏｌ、１当量）の混合物を、８０℃で０．５時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルカルバモイルアミノ）−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］フェニル］チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸トランス−イソプロピル（５．８６ｍｇ、９．１０μｍｏｌ、収率８．１３％、純度１００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.25 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.82 (td, J=6.0, 12.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.45 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.23 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05 (s, 6H).  ESI [M+H] = 644.3。
【０３９５】
実施例７５
化合物の１次スクリーニング
１．背景
１次スクリーニングは、ＡＩＤとＲＡＤ５１の間の合成致死的相互作用を利用して、強力かつ標的上にあった化合物を同定する表現型スクリーニングであった。ＡＩＤ発現細胞は、その生存をＲＡＤ５１に依存しており、ＡＩＤ陽性細胞でＲＡＤ５１を阻害すると、細胞毒性が生じる。このような作用に基づいて、ＡＩＤ陽性細胞で効力があり、ＡＩＤ陰性細胞では効力が顕著に低い化合物が同定された。
【０３９６】
２．材料と用具
この実験に必要なプラスチック製品と消耗品は次のとおりである：細胞培養培地；蒸発緩衝液培地；１００％ＤＭＳＯ；９６ウェルＵ底無菌培養プレート；２５０ｍＬ瓶；１．５ｍＬの不透明な琥珀のエピチューブ；エピチューブラック；３００ｍＬ容器；２５ｍＬ容器；２５ｍＬ血清ピペットチップ；５ｍＬ血清ピペットチップＰ１０００ピペットチップ；及びＰ２００ピペットチップ。
この実験に必要な機器は次のとおりである：Ｖｉａｆｌｏ  ３８４液体ハンドラー；エッペンドルフ血清ピペット；エッペンドルフＰ１０００ピペット；エッペンドルフＰ２００ピペット。
Ｄａｕｄｉ細胞培養物とＷＩ−３８細胞培養物もこの実験に必要であった。
最後に、試験される化合物（例えば本発明の化合物）が必要である。
【０３９７】
３．手順
すべての工程は、生物安全キャビネット内の無菌環境で実行された。
最初の工程は、Ｄａｕｄｉ細胞株（ＡＩＤ陽性）で細胞死滅アッセイを構築することであった。９６ウェルＵ底プレートを、プレートの蓋の右上隅に実験番号、プレート番号、日付、イニシャルを書き込むことにより準備した。無菌の３００ｍｌ容器と２５ｍｌの血清ピペットで、蒸発緩衝液培地を２５ｍｌの増分で容器にピペットで移した。液体ハンドラーを使用して、１５０μｌの蒸発緩衝液培地を、ピペットで容器から９６ウェルＵ底プレートの行ＡとＨ及び列１と１２に移した。細胞培養物をカウントして、１ｍｌあたりの細胞密度及び培養生存率を得た。細胞密度の情報を使用して、５ｍＬ血清ピペットを使用して、培養物から１，０００，０００個の細胞をエピチューブに入れた。培養物からの細胞密度情報を使用して、９６ウェルＵ底プレートの利用可能な培養ウェルあたり１３０μｌの培地に１２５０個の細胞を播種するアッセイに必要な細胞数と培地量を計算した。行Ｂ〜Ｆは細胞に使用され（合計５０ウェル）、行Ｇは空の培地対照用に残した。３００ｍｌ容器内のデッドボリュームを考慮して、計算は１０ｍＬだけ過大評価した。培地の容量を算出後、２５ｍＬ血清ピペットを使用して、適切な容量の培地を２５ｍＬの増分で２５０ｍＬ瓶に移した。２５０ｍｌの瓶にしっかりと蓋をし、３７℃の水浴に２分間入れた。培地が温めている間に、１０ｍＬの新鮮な培地をピペットで５００ｍＬ培地瓶から無菌の２５ｍＬ容器に移した。エッペンドルフマルチチャンネルピペットを使用して、１３０μｌの培地を、２５ｍＬの容器から９６ウェルＵ底プレートの行Ｇに移した。２５０ｍＬ瓶の培地を加温後、必要な培養物液量をピペットで瓶に移し、２５ｍＬ血清ピペットで気泡が出ないように静かに混合し、瓶の内容物をピペットで新しい３００ｍＬ容器に移した。液体ハンドラーを使用して、１３０μｌの培養液を３００ｍＬ容器から９６ウェルＵ底プレートの行ＢからＦにピペットで移した。培養液を添加後、化合物マスタープレートが使用準備ができるまで、プレートを３７℃のインキュベーターに入れた。
【０３９８】
プレートの蓋の右上隅にマスタープレート名を書き込むことにより、２つの９６ウェルＵ底プレートを準備した。１つはＤＭＳＯマスターと表示し、他は培地マスターと表示した。目的の化合物を実験室の冷凍庫から取り出し、蓋付きの２５ウェル保管箱に入れ、箱を脇に置いた。化合物は解凍後、使用前にボルテックスした。自動マルチチャネルピペットを使用して、２０μｌの１００％ＤＭＳＯをＤＭＳＯマスタープレートのウェルＢ３〜Ｂ１１からＧ３〜Ｇ１１にピペットで移した。マスタープレート上の各化合物について、化合物５０μｌを行２の適切なウェルにピペットで移した（適切なウェルを決定するための参照プレートマップ）。行２から２０μｌを吸引して行３と混合し、これを列１１に達するまで繰り返すことで連続希釈物を調製した。液体ハンドラーを使用して、１９４μｌのＤａｕｄｉ培地を培地マスタープレートのウェルＢ２〜Ｂ１１からＧ２〜Ｇ１１まで分注した。液体ハンドラーを使用して、ＤＭＳＯマスタープレートから６μｌを吸引し培地マスタープレートに分配し、１００μｌを２回混合した。
【０３９９】
次に、化合物をマスタープレートから培養プレートに加えた。培養プレートをインキュベーターから取り外し、生物安全キャビネット内に設置した。液体ハンドラーを使用して、マスタープレートのウェルＢ２〜Ｂ１１からＧ２〜Ｇ１１まで２０μｌを吸引し、培養プレートのウェルＢ２〜Ｂ１１〜Ｇ２〜Ｇ１１に分注した。このセットは各培養プレートで続けた。培養プレートに２０μｌの化合物希釈液を添加後、これらを、実験の７日目の読み取りまでインキュベーターに入れた。細胞死は、Cell-Titer GloとPromega プレートリーダーを使用して、実験の７日目に測定した。
【０４００】
化合物で処理されたウェルと処理されていないウェルの細胞生存率を比較することにより、細胞死パーセントとＥＣ50値を計算した。同じ列の各ウェルから培地ウェルの値を差し引き、その値をＤＭＳＯ処理された細胞値で割ることで、標準化されたＲＬＵ値を得た。次に、標準化されたＲＬＵ値を１から減算し１００を掛けて、死滅パーセントを計算した。次に、標準化された平均死滅値と平均の標準誤差を計算した。死滅値を、対応する標準誤差を有するＰｒｉｓｍに入力した。Ｐｒｉｓｍでは、半対数スケールを使用してデータポイントとともに非線形回帰線をプロットし、ＥＣ50値を算出した。Ｄａｕｄｉ細胞株で優れた効力を示した化合物については、ＷＩ−３８細胞（ＡＩＤ陰性）を使用してアッセイを繰り返した。
【０４０１】
スクリーニングデータ
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【０４０２】
実施例７６
双方向のＣａｃｏ−２透過性
双方向のＣａｃｏ−２透過性を測定した。Ｃａｃｏ−２細胞を透過性ポリカーボネート支持体に接種し、約３週間分化させた後、アッセイで使用した。次に、細胞を頂端側又は基底側のいずれかから化合物に曝露し、３７℃で最大９０分間軽く攪拌しながらインキュベートした。次にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を使用して３０、６０、及び９０分に、化合物の輸送を測定した。
【表３】
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【０４０３】
実施例７７
ヒト肝ミクロソームの安定性
本特許請求化合物の安定性を、ヒト肝ミクロソームの存在下で測定した。化合物をミクロソームとともに３７℃で４５分間インキュベートした。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して試料を分析した。データ分析には、異なる種の各化合物の半減期、クリアランス速度、及び肝血流のパーセンテージ（％ＱＨ）が含まれた。以下は代表的な化合物の肝ミクロソームアッセイのデータであり、本特許請求化合物が優れた代謝安定性を有することを示している。
【表４】
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【０４０４】
実施例７８
細胞株スクリーニング
本特許請求化合物の活性を、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＣＤＡ）の発現レベルが異なる様々な細胞株で測定した。リストされたすべての細胞株で効力アッセイを繰り返し、ＥＣ50値を記録した。
【表５】
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【０４０５】
実施例７９
薬物動態（ＰＫ）
マウスでのＰＫ試験を使用して、生体全身の化合物の運命を測定した。ラットを、経口又は静脈内投与のいずれかで、指示された用量の化合物を用いて処理し、最大２４時間追跡した。血漿試料を異なる時点で採取し、ＬＣ−ＭＳで分析した。
【表６】
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【国際調査報告】
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