(57)【要約】  【解決手段】    対象の眼の水晶体嚢から後区への活性剤の送達のためのデバイス、システム、及び方法は、生分解性活性剤マトリクス内に分散された活性剤を含む眼内活性剤送達デバイスを含むことができる。活性剤は、デキサメタゾンを含み、送達デバイスは、眼の水晶体嚢又は毛様溝内に収まるように適合される。送達デバイスは、白内障手術中に、又はブドウ膜炎の治療のために、眼の水晶体嚢又は毛様溝に挿入され得る。  【選択図】      図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の眼の後区に活性剤を送達する方法であって、
生分解性活性剤マトリクスを前記対象の水晶体嚢内に配置して、前記活性剤を前記眼の後区に送達することを含み、前記配置する工程が、前記生分解性活性剤マトリクスを前記水晶体嚢の前記下方周辺又は環状周辺内に配置することを更に含み、前記生分解性活性剤マトリクスが、治療有効用量の前記活性剤を前記水晶体嚢から前記眼の前記後区に送達する量の活性剤を含む、方法。
【請求項２】
前記生分解性活性剤マトリクスを前記水晶体嚢内に配置することが、前記対象の前記眼の白内障手術中に実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
配置することが、前記生分解性活性剤マトリクスを前記下方周辺の嚢内に配置することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記眼の前記後区が、硝子体液、脈絡膜、及び網膜のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記生分解性活性剤マトリクスが、ポリ（乳酸−コ−グリコリド）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸ブロックコポリマー（ＰＬＧＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルメチルセルロース、ポリグリコリド−ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリグリコール酸−ポリビニルアルコールブロックコポリマー（ＰＧＡ／ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びポリカプロラクトン−ポリエチレングリコールブロックコポリマーのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記生分解性活性剤マトリクスが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、カプリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される低融点脂肪酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記生分解性活性剤マトリクスが、５２／４８〜９０／１０のコポリマー比を有するポリ（乳酸−コ−グリコリド）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記生分解性活性剤マトリクスが、約５０／５０のコポリマー比を有するポリ（乳酸−コ−グリコリド）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記生分解性活性剤マトリクスが、崩壊剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、クロスカルメロース又はその塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記生分解性活性剤マトリクスが、ディスク、ロッド、又はペレットとして成形される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ディスク又はペレットが、約０．４ｍｍ〜約３ｍｍの範囲の直径、及び約０．２ｍｍ〜約２ｍｍの範囲の厚さを有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記生分解性活性剤マトリクスが、ロッドとして成形される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ロッドが、約０．０５ｍｍ〜約２ｍｍの範囲の直径、及び約０．５ｍｍ〜約５ｍｍの範囲の長さを有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記活性剤が、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベバシズマブ、ラニビズマブ、スニチニブ、ペガプタニブ、モキシフロキサシン、ガチフロキシシン、ベシフロキサシン、チモロール、ラタノプロスト、ブリモニジン、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、トリアムシノロン、ジフルプレドナート、フルオシノリド、アフリベルセプト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される要素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性剤が、デキサメタゾン、モキシフロキサシン、ケトロラク、又はブロムフェナクのうちの１つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記活性剤が、２５０，０００ダルトン（Ｄａ）以下の分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記活性剤が、５００Ｄａ以下の分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性剤が、約１００ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇの量で前記生分解性活性剤マトリクス中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記活性剤が、約５重量％〜約２５重量％の量で前記生分解性活性剤マトリクス中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記活性剤が、約２週間〜約６週間の範囲の送達持続時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記活性剤が、２ヶ月〜１２ヶ月の範囲の送達持続時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
治療有効用量の活性剤が前記眼の前区にも送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記前区が、房水及び虹彩のうちの少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療有効用量が、治療なしの網膜肥厚と比較して、眼の状態に関連する網膜肥厚を低減する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象の眼への薬学的活性剤の持続的かつ標的化（局所的）送達のためのシステム、方法、及びデバイスに関する。したがって、本発明は、ポリマー化学、材料科学、ポリマー科学、薬物送達、製剤科学、薬科学、及び医学、特に眼科学の分野を包含する。
【背景技術】
【０００２】
加齢黄斑変性（Age-related macular degeneration、ＡＭＤ）及び緑内障は、米国及び世界中の失明の主な原因のうちの２つである。現在の緑内障療法は一般に、対象が、異なる頻度で、場合によっては１日最大３又は４回、眼に適用されなければならないいくつかの局所剤を処方される場合が多い、多剤投与を必要とする。これらの投与計画は、多くの場合、対象が一貫して従うことが困難であり、多くの個人は、重大な付随する合併症を有する眼内シャント又は線維柱帯切除術などの外科治療を必要とするようになる。
【０００３】
黄斑変性を有する対象は、多くの場合、硝子体内注射を毎月受けるよう求められる。そのような注射は痛みを伴い、網膜剥離、眼内炎、及び他の合併症をもたらす可能性がある。更に、これらの注射は一般に、眼科コミュニティのごく一部である網膜外科医によってのみ実施され、アイケア送達における障壁及び費用の増加を引き起こす。
【０００４】
術後手術炎症は、眼内圧（intraocular pressure、ＩＯＰ）の上昇、並びに嚢胞様黄斑浮腫（cystoid macular edema、ＣＭＥ）、癒着形成、後嚢混濁（posterior capsule opacification、ＰＣＯ）、及び続発緑内障の可能性の増加に関連する。複数の点眼薬を数週間にわたって一定間隔で１日に複数回ささなければならないため、術後炎症の管理において患者コンプライアンスが懸念される。不十分なコンプライアンスは、局所薬物の有効性を損ない、局所薬物は、角膜吸収によって更に制限され、治療経過中に非常に変わりやすい眼内濃度を有する。ブドウ膜炎は、具体的には、「ブドウ膜」と呼ばれる眼の中間層の炎症を指すが、一般的な使用では、眼の内部に関わる任意の炎症プロセスを指し得る。ブドウ膜炎は、米国における失明の約１０％に関与すると推定される。
【０００５】
術後白内障手術炎症は、患者コンプライアンスを改善することによって十分に制御され得る。利用可能な文献及び経験は、局所投与後の薬物の浸透が不十分であり、より高い全身の濃度が頻繁な全身の有害事象を意味することを示す。これらの要因の全ては、炎症を効果的に制御するための薬学的活性剤の持続的な眼内送達の必要性を強調する。
【発明の概要】
【０００６】
対象の眼の後区に活性剤を送達する方法は、対象の水晶体嚢内に生分解性活性剤マトリクスを配置して、活性剤を眼の後区に送達することを含むことができる。生分解性活性剤マトリクスは、治療有効用量の活性剤を水晶体嚢から眼の後区に送達する量で存在する活性剤を含む。
【０００７】
したがって、以降の詳細な説明が一層理解され得るように、かつ、当技術分野へのこの貢献が一層評価され得るように、本発明のより重要な特徴を幾分大まかに略述した。本発明のその他の特徴は、添付の図面及び特許請求の範囲と併せて以下の本発明の詳細な説明により明確となるか、又は本発明の実施により教示され得る。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本開示のいくつかの実施例に従った、生体侵食性デキサメタゾンインプラント（bioerodible dexamethasone implant、ＢＤＩ）を示す写真である。
【図２】本発明の更なる態様に従った、眼内デバイスの埋め込み後の様々な眼組織中に存在する活性剤の量を示す棒グラフである。
【図３】例示的なＢＤＩインプラントのインビトロ放出速度のグラフである。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝３）として提示される。
【図４】ニュージーランド白色（New Zealand White、ＮＺＷ）ウサギの房水及び硝子体液中の１２０〜１６０μｇのデキサメタゾン（dexamethasone、ＤＸＭ）を有する例示的なＢＤＩインプラントの時間対濃度プロファイル。
【図５】ＮＺＷウサギの虹彩／毛様体の及び網膜／脈絡膜中の１２０〜１６０μｇのＤＸＭを有する例示的なＢＤＩインプラントの時間対濃度プロファイル。
【図６】ニュージーランド白色ウサギの房水中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図７】ニュージーランド白色ウサギの硝子体液中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図８】ニュージーランド白色ウサギの網膜／脈絡膜中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図９】ニュージーランド白色ウサギの虹彩／毛様体中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図１０】いくつかの例示的なＢＤＩインプラントに関する薬物放出に対するクロスカルメロース濃度の効果を示すグラフである。
【図１１】例示的なＢＤＩインプラントのインビトロ放出速度のグラフである。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝３）として提示される。
【図１２】別の例示的なＢＤＩインプラントのインビトロ放出速度のグラフである。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝３）として提示される。
【図１３】ニュージーランド白色ウサギの房水中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図１４】ニュージーランド白色ウサギの硝子体液中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図１５】ニュージーランド白色ウサギの網膜／脈絡膜中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図１６】ニュージーランド白色ウサギの虹彩／毛様体中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図１７】正常な対照と比較した、例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の網膜厚対時間プロファイルのグラフである。
【図１８】ニュージーランド白色ウサギの房水中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図１９】ニュージーランド白色ウサギの硝子体液中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図２０】ニュージーランド白色ウサギの網膜／脈絡膜中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図２１】ニュージーランド白色ウサギの虹彩／毛様体中の例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の時間対濃度プロファイルのグラフである。
【図２２】正常な対照と比較した、例示的なＢＤＩインプラント及び局所点眼薬の網膜厚対時間プロファイルのグラフである。これらの図面は、本発明の例示的な実施形態を単に示すものであり、したがって、その範囲を制限するものと見なされるべきではない。本発明の構成要素は、本明細書に概して記載され、図面に示されるように、多種多様な異なる構成で配置、サイズ決定、及び設計され得ることが容易に理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面を参照し、添付の図面は、本明細書の一部をなし、本発明が実施され得る例示的な実施形態が例示として示される。これらの例示的な実施形態は、当業者による本発明の実施を可能にするよう十分詳細に記載されてはいるが、その他の実施形態も実現され得ること、並びに本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明に対する種々の変更をなし得る、と理解すべきである。したがって、本発明の実施形態についての以下のより詳細な記載は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、限定ではなく例示のみを目的として、本発明の特徴及び特性を記載し、本発明の操作の最良の形態を説明し、かつ当業者による本発明の実施を十分に可能にするために、提示される。したがって、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって規定されるものとする。
【００１０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という単数形は、文脈が別途明白に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されなければならない。したがって、例えば、「薬物（a drug）」への言及は、そのような薬物のうちの１つ以上への言及を含み、「賦形剤（an excipient）」は、そのような賦形剤のうちの１つ以上への言及を含み、「充填する（filling）」は、そのような工程のうちの１つ以上をさす。
【００１１】
定義
本発明を説明及び特許請求する際、以下の用語は、以下に記載される定義に従って使用される。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「活性剤」、「生物活性剤」、「薬学的活性剤」、及び「薬物」は、有意量又は有効量で対象に投与されたときに、測定可能な指定又は選択された生理学的活性を有する薬剤又は物質を指すために互換的に使用され得る。これらの専門用語は、薬学及び医学技術分野において周知である。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「製剤」及び「組成物」は、本明細書において互換的に使用されてもよく、２つ以上の要素又は物質の組み合わせを指す。いくつかの実施形態では、組成物は、送達、デポ形成などを増強するための活性剤、賦形剤、又は担体を含むことができる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、組成物中に含まれる場合、意図された組成効果又は生理学的効果を達成するのに十分である成分の量を指す。したがって、「治療有効量」とは、活性剤が有効であることが知られている状態を治療又は予防する治療結果を達成するために、実質的に非毒性であるが十分な量の活性剤を指す。様々な生物学的要因が、その意図されたタスクを実施する物質の能力に影響を及ぼす可能性があることが理解される。したがって、「有効量」又は「治療有効量」は、場合によっては、そのような生物学的要因に依存し得る。更に、治療効果の達成は、当該技術分野において既知の評価を使用して医師又は他の有資格医療関係者によって測定され得るが、治療に対する個々の変動及び応答が、治療効果の達成を主観的判断にし得ることが認識される。しかしながら、有効量の決定は、十分に薬科学及び栄養科学並びに医学の技術分野の通常技術の範囲内である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「対象」とは、本明細書に挙げられる組成物の投与又は方法から利益を得ることができる哺乳動物を指す。対象の例としては、ヒトが挙げられ、ウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、水生哺乳動物などの他の動物も含むことができる。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「眼内レンズ」という用語は、対象の眼の水晶体に取って代わるために利用されるレンズを指す。そのような眼内レンズは、本質的に合成又は生物学的であり得る。更に、いくつかの態様では、「眼内レンズ」という用語はまた、眼に関連する元の天然の水晶体を指すことができる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「毛様溝」という用語は、眼の虹彩の後根と毛様体との間の空間を指す。
【００１８】
本発明で使用する場合、「実質的に」という用語は、行為、特徴、特性、状態、構造、項目、若しくは結果の完全な又はほぼ完全な度合又は程度を指す。例えば、「実質的に」包囲された物体は、その物体が完全に包囲されているか、又はほぼ完全に包囲されていることを意味する。絶対的な完全性からの正確な許容可能な逸脱度は、一部の場合において、具体的な文脈に依存し得る。しかしながら、一般的に言えば、完全に近いことは、絶対的かつ総合的な完全さが得られた場合と同じ全体的な結果を有するためのものである。「実質的に」の使用は、行為、特徴、特性、状態、構造、項目、又は結果の完全な又はほぼ完全な欠如を指すために否定的な意味合いで使用される場合に、等しく適用可能である。例えば、粒子「を実質的に含まない」組成物は、粒子を完全に欠いているか、又は関連効果が、組成物が粒子を完全に欠いている場合と同じであるくらいほぼ完全に粒子を欠いているかのいずれかである。換言すれば、成分又は要素「を実質的に含まない」組成物は、その測定可能な効果が存在しない限り、そのような項目をなおも実際に含有し得る。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の値が端点を「わずかに上回る」又は「わずかに下回る」ことができるということを提供することによって、数値範囲端点に柔軟性を提供するために使用される。
【００２０】
本発明で使用する場合、複数の項目、構造要素、構成要素、及び／又は材料は、便宜上、共通の一覧で示されてよい。しかしながら、これらの一覧は、あたかも一覧の各要素が、別個の独自の要素として個々に認識されるように解釈されるべきである。したがって、そのようなリストの個々の要素は、それとは反対の指示なしで、共通の群の中でのそれらの提示のみに基づき、同じリストの任意のその他の要素の事実上の同等物として解釈されるべきでない。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「のうちの少なくとも１つ」という用語は、「１つ以上の」と同義語であることが意図される。例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つ」は明示的に、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、及びそれぞれの組み合わせを含む。
【００２２】
濃度、量、及びその他の数値データは、本明細書において範囲の形式で表現又は提示されてもよい。そのような範囲の形式は、単に便宜上かつ簡潔にするために使用されると理解されるべきであり、したがって範囲の限定として明示的に列挙される数値を含むだけではなく、あたかも各数値及び部分範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含されている全ての個々の数値又は部分範囲も含むと柔軟に解釈されるべきである。例示として、「約１〜約５」の数値範囲は、約１〜約５の明示的に列挙された値だけではなく、示された範囲内の個々の値及び部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲に含まれるのは、２、３、及び４などの個々の値、並びに１〜３、２〜４、及び３〜５などの部分範囲である。この同じ原理は、１つの数値のみを列挙する範囲に適用される。更に、記載されている範囲の幅又は特性に関係なく、そのような解釈が適用されるべきである。
【００２３】
任意の方法又はプロセスの請求項で列挙される任意の工程は、特に明記しない限り、任意の順序で実行され得、特許請求の範囲に提示される順序に限定されない。ミーンズ・プラス・ファンクション又はステップ・プラス・ファンクションの限定は、特定の請求項の限定に対し、以下の条件の全て、ａ）「〜のための手段（means for）」又は「〜のための工程（step for）」が明示的に列挙され、かつｂ）対応する機能が明示的に列挙される場合にのみ、用いられるであろう。ミーンズ・プラス・ファンクションを支える構造、材料又は動作は、本明細書における説明で明示的に列挙される。したがって、本発明の範囲は、単に本明細書で与えられる説明及び実施例ではなく、添付の特許請求の範囲及びこれらの法的均等物によってのみ決定されるべきである。
【００２４】
眼内薬物送達デバイス
眼内薬物送達デバイスは、後続の手術が多くの場合不要であるように、埋め込み可能であり、かつ生分解する嚢内リザーバを提供することによって、複数回の注射又は複雑な点眼薬計画の必要性を軽減することによって、改善された眼用薬物送達を提供することができる。更に、デバイスは、様々な異なる薬剤、又は異なる薬剤の組み合わせを送達することができる。
【００２５】
長期間にわたる眼活性剤の持続放出を提供するための新規の眼内薬物送達デバイス、システム、及び関連方法が開示及び記載される。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）などの多くの眼疾患に関連する１つの問題は、網膜剥離、硝子体出血、及び眼内炎の重大なリスクを有する、痛みを伴う眼内注射を対象が受ける必要性が絶えずあることである。眼内薬物送達デバイスは、経時的な活性剤の持続放出を可能にし、したがって、頻繁な眼内注射の必要性を排除する。
【００２６】
血管新生は、ＡＭＤ、増殖性糖尿病性網膜症、血管閉塞性疾患、及び放射線網膜症などの様々な眼疾患における重要な病態生物学的プロセスであることに留意されたい。加えて、緑内障の発生率は、世界中で増加している。ＡＭＤにおける重篤なブドウ膜炎及び地図状萎縮を含む多くの他の疾患は、そのような眼内薬物送達デバイスを使用して治療され得る。したがって、眼の前区内に配置するための埋め込み可能で一般的に無縫合の薬物送達デバイスは、対象の生活の質を改善するために大きな潜在力を有する。
【００２７】
薬物送達デバイスは、２週間以上の間、ほぼゼロ次速度でデキサメタゾン又は他の抗炎症剤若しくは治療薬を連続的に送達することができる。ブドウ膜炎の治療は、抗炎症剤の長期（６〜８週間）の持続送達を必要とする。局所点眼薬に関連する最大の欠点は、ごくわずかな濃度の薬物が眼の後区、特に網膜／脈絡膜に到達することである。設計及び開示された薬物送達デバイスは、眼の前区及び後区の両方に、ほぼゼロ次速度でデキサメタゾン及び／又は他の治療薬を連続的に送達し、したがって炎症を効果的に制御することができる。
【００２８】
したがって、薬学的活性剤（複数可）の持続放出によって白内障手術を受けているＡＭＤ、術後手術炎症、及びブドウ膜炎患者の管理を改善する機会が存在する。したがって、本発明は、対象の眼への活性剤の送達のためのシステム、デバイス、及び関連方法を提供する。いくつかの例では、システム、デバイス、及び関連方法は、対象の眼の後区に活性剤を送達するために、対象の眼の前区内（例えば、水晶体嚢内）に位置付けられ得る。眼の後区内に見られる眼領域の非限定的な例としては、硝子体液、脈絡膜、及び網膜のうちの少なくとも１つが挙げられ得る。眼の後区に活性剤を送達することに加えて、活性薬剤はまた、眼の前区に送達され得る。眼の前区としては、房水、虹彩、及び水晶体嚢のうちの少なくとも１つが挙げられ得る。一態様では、眼内デバイスは、無縫合であり得る。無縫合デバイスは、定位置にデバイス保持するために縫合を必要とすることなく、水晶体嚢内に挿入及び保持され得るデバイス又は構造として定義され得る。
【００２９】
更に詳細には、いくつかの態様では、デバイスは、白内障手術中に水晶体嚢内に埋め込み可能であり、白内障摘出術に本質的に「便乗」し、したがって追加の外科処置の必要性を排除することができる。白内障摘出術に「便乗すること」の１つの利点は、手術後に眼にステロイド、抗生物質、及び／又は様々な非ステロイド剤を直接送達する能力であり、したがって、嚢胞様黄斑浮腫などの合併症を最小限に抑えるのに役立つ。他の態様では、デバイスは、白内障処置とは別個である手術において、例えば、水晶体嚢の再開口を伴う以前の白内障摘出術に続いて、埋め込まれ得る。例えば、デバイスは、黄斑変性、網膜静脈又は動脈閉塞、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（例えば、糖尿病、ブドウ膜炎、眼内手術などからの）、神経保護剤送達が指示される場合の網膜変性などの治療のために、白内障手術後に埋め込まれ得る。
【００３０】
一実施形態では、デバイスは、生分解性又は生体侵食性ポリマーマトリクス内に活性剤を含むインプラントの形態で提供され得る。生分解性活性剤マトリクスは、治療有効量又は治療有効用量の活性剤を水晶体嚢から眼の後区に送達する量の活性剤を含むことができる。治療有効量又は治療有効用量は、生分解性活性剤マトリクス中に用いられている特定の治療薬に応じて変化し得る。更に、治療有効量又は治療有効用量は、治療されている状態の重症度に応じて変化し得る。それでもなお、活性剤は、眼の前区（例えば、水晶体嚢）から眼の後区への活性剤の送達を促進する量で存在し得る。
【００３１】
治療有効量又は治療有効用量は、典型的には、用いられている活性剤及び状態の重症度に応じて、約５０マイクログラム（ｍｃｇ）〜約１０ミリグラム（ｍｇ）の範囲であり得る。いくつかの特定の例では、治療有効量又は治療有効用量は、約５０ｍｃｇ〜約６００ｍｃｇの範囲であり得る。更に他の例では、治療有効量又は治療有効用量は、約１００ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇ、約１００ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇ、又は約２００ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇの範囲であり得る。更に詳細には、活性剤は、典型的には、約５重量％〜約２５重量％、又は約５重量％〜約１５重量％、又は約１０重量％〜約２０重量％の濃度でインプラント中に存在し得る。更になお、投与量要件に応じて、１つ、２つ、又はそれ以上のインプラントが、１つの眼に埋め込まれて、治療有効用量を達成することができる。
【００３２】
生分解性活性剤マトリクスは、生体侵食して、数日、数週間、又は数ヶ月の期間にわたって、治療有効量の制御放出を提供するように構成され得る。いくつかの例では、治療有効量は、約１週間〜約１０週間の範囲の期間にわたって放出され得る。他の例では、治療有効量は、約１週間〜約３週間、約２週間〜約６週間、又は約５週間〜約８週間の範囲の期間にわたって放出され得る。網膜静脈／動脈閉塞、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、又は網膜変性などの場合、期間は、多くの場合、２ヶ月〜１２ヶ月、場合によっては２．５ヶ月〜５ヶ月の範囲であり得る。例えば、生体侵食性脂質ポリマー及び／又は生体侵食性ポリカプロラクトンが、徐放性マトリクス材料として使用され得る。
【００３３】
生分解性活性剤マトリクス中に存在する活性剤の量に加えて、他の追加的な要因が眼の後区への活性剤の送達に影響を及ぼし得ることに留意されたい。例えば、水晶体嚢内のデバイスの嚢内位置付けは、眼の後区への活性剤の送達に影響を及ぼし得る。いくつかの例では、眼内レンズ（ＩＯＬ）の下及び周辺の位置に、又は下方周辺の嚢内にインプラントを位置付けることにより、眼の後区への活性剤の好適な送達を提供することができる。典型的には、インプラントはまた、水晶体嚢内の下部に位置し得る。例えば、インプラントは、視線が遮られない限り、眼内レンズを少なくとも１８０度など包囲する下方周辺、環状周辺内で正しい方向に置かれ得る。
【００３４】
更に、活性剤の分子量及び分子サイズは、眼の後区への活性剤の送達に影響を及ぼし得る。したがって、いくつかの例では、活性剤は、２５０，０００ダルトン（Ｄａ）以下の分子量を有することができる。更に他の例では、活性剤は、１７０，０００Ｄａ以下の分子量を有することができる。更に追加の例では、活性剤は、５００Ｄａ以下の分子量を有することができる。
【００３５】
ＡＭＤ（新生血管型又は萎縮型）、緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ブドウ膜炎、角膜移植拒絶、嚢線維症、後嚢混濁、網膜静脈閉塞、感染などの様々な眼の状態の治療又は予防には数多くの活性剤が知られている。生分解性活性剤マトリクスに組み込むための任意の好適な活性剤、例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、抗ＶＥＧＦ剤、ＰＤＧＦ−Ｂ阻害剤（Ｆｏｖｉｓｔａ（登録商標））、インテグリンアンタゴニスト、補体アンタゴニストなど、又はこれらの組み合わせが使用され得る。好適な活性剤の非限定的な例としては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、スニチニブ、ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、モキシフロキサシン、ガチフロキシシン、ベシフロキサシン、チモロール、ラタノプロスト、ブリモニジン、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、トリアムシノロン、ジフルプレドナート、フルオシノリド、アフリベルセプトなど、又はこれらの組み合わせが挙げられ得る。治療計画は、様々な光線力学的療法などを更に含むことができる。１つの特定の例では、活性剤は、デキサメタゾンを含むことができる。
【００３６】
生体侵食性ポリマーマトリクスは、活性剤送達の持続時間に依存し得る１つ又はいくつかの賦形剤を含むことができる。活性剤マトリクス材料の非限定的な例としては、ポリマー材料及び非ポリマー材料が挙げられ得る。好適なマトリクス材料の具体的な非限定例としては、ＰＬＧＡ（乳酸対グリコリド含量の異なる比、及び酸又はエステル末端などの末端基）、ＰＶＡ、ＰＥＧ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリカプロラクトン、ヒアルロン酸、アルブミン、これらの塩化ナトリウムブロックコポリマーなどの生分解性ポリマーが挙げられる。ポリ乳酸−ポリグリコール酸ブロックコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸−ポリビニルアルコールブロックコポリマー（ＰＧＡ／ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリカプロラクトン−ポリエチレングリコールブロックコポリマー、クロスカルメロースなどの具体的なコポリマーが特に有効であり得る。一態様では、活性剤マトリクスは、約４５〜８０％のＰＬＡ及び５５〜２０％のＰＧＡ、例えば、約６５％のＰＬＡ及び３５％のＰＧＡ、ある場合には約５０％のＰＬＡ及び５０％のＰＧＡを有するＰＬＧＡであってもよい。別の代替実施形態では、ＰＬＧＡ、デキサメタゾン、及びクロカルメロースナトリウムの重量比は、６０〜９０／５〜２５／５〜２５又は５０〜７５／１０〜４０／１０〜４０の比であってもよい。別の態様では、生分解性活性剤マトリクスは、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、カプリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、及びこれらの混合物などの低融点脂肪酸を含む。一態様では、生分解性活性剤マトリクスは、薬学的に許容される崩壊剤を含むことができる。一例では、崩壊剤は、超崩壊剤であってもよい。好適な崩壊剤の非限定的な例としては、架橋セルロース（例えば、クロスカルメロース、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＮＹＭＣＥ  ＺＳＸ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ、ＳＯＬＵＴＡＢ、ＶＩＶＡＳＯＬ）、微結晶セルロース、アルギネート、架橋ＰＶＰ（例えば、ＣＲＯＳＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、架橋デンプン、大豆多糖類、ケイ酸カルシウム、これらの塩などが挙げられる。
【００３７】
典型的には、本明細書の送達デバイスは、８週間未満などの比較的短い送達持続時間を目標とすることができる。いくつかの例では、活性剤は、約２週間〜約６週間の送達持続時間を有する。送達持続時間は、マトリクス中で使用されるポリマーのタイプ、コポリマー比、及び他の要因の関数であり得る。すでに列挙されたものなどの他の生分解性ポリマーが好適であり得るが、特に好適なポリマーとしては、ポリ（乳酸−コ−グリコリド）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルメチルセルロース、ポリグリコリド−ポリビニルアルコール、クロスカルメロース、ポリカプロラクトン、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００、ポリ（エチレングリコール）４０００、ポリ（エチレングリコール）８０００、及びポリ（エチレングリコール）２０，０００のうちの少なくとも１つが挙げられ得る。一例では、生分解性活性剤マトリクスは、１０／９０〜９０／１０、別の場合では５２／４８〜９０／１０のコポリマー比を有するポリ（乳酸−コ−グリコリド）を含むことができる。１つの特定の態様では、コポリマー比は、約５０／５０であってもよい。別の特定の例では、コポリマー比は、５２〜７８／４８〜２２、別の特定の例では６０〜９０／４０〜１０であってもよい。分解速度は、そのような割合に依存し得るが、デバイスコーティング、粒子封入などの更なる代替アプローチも有用であり得る。
【００３８】
均質な送達デバイスは、例えば、ポリマー材料を負荷量の活性剤と混合して、マトリクス分散体を形成することによって形成され得る。負荷量は、拡散中の所望の投与量に対応するように選択され得る。負荷量は、ポリマー及び活性剤の拡散特性、残留活性剤、送達時間などを考慮することができる。次いで、マトリクス分散体は、任意の好適な技術を使用してデバイス形状に形成され得る。例えば、マトリクス分散体には、鋳造、噴霧及び乾燥、押出、打ち抜きなどが行われ得る。そのような構成は、ほとんどの場合、生分解性マトリクスを使用して形成されるが、非生分解性材料も使用され得る。１つの代替製剤では、デバイスは、生分解性ポリマーマトリクス前駆体内の活性剤の懸濁液からその場で形成され得る。標的部位に送達されると、生分解性ポリマーマトリクス前駆体は、生分解性活性剤マトリクスをその場で（沈殿及び／又は重合を介して）形成することができる。
【００３９】
上記の均質な送達デバイスでは、ブドウ膜炎及び術後白内障手術炎症の治療のために、特定の有効性が提供され得る。例えば、デキサメタゾンは、生分解性活性剤マトリクス内に分散され得る。デキサメタゾン投与量は異なり得るが、一般に、約１００ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇが、これらの適応症に有効であり得る。より具体的には、年齢、二次合併症、既存の状態などの様々な要因により、低リスクに分類され得る患者がいる一方で、高リスクに分類され得る患者もいる。ほとんどの場合、低リスク患者は、約１００ｍｃｇ〜約１５０ｍｃｇの低投与量から利益を得ることができる。対照的に、高リスク個人は、約２５０ｍｃｇ〜約３５０ｍｃｇの高投与量が投与され得る。いくつかの生分解性インプラントは、術後手術炎症の治療のために具体的に設計及び試験され得、薬学的活性剤を最大約２週間以上送達することができる。更に他の生分解性インプラントは、術後手術炎症及びブドウ膜炎の治療のために設計及び試験され得、活性剤を最大約６〜８週間以上送達することができる。更に、炎症の重症度に応じて、手術中に１つ、２つ、より多くのインプラントが眼に埋め込まれ得る。
【００４０】
活性剤送達デバイスは、任意に、追加の活性剤又は他の所望の治療的に有益な物質を含むことができる。一態様では、例えば、デバイスは、少なくとも１つの二次活性剤を含むことができる。活性剤送達デバイスに複数の活性剤が含まれる場合、活性剤マトリクスは、均質であっても不均質であってもよい。いくつかの例では、活性剤送達デバイスは、複数の活性剤を含むことができ、均質であってもよい。いくつかの例では、活性剤送達デバイスは、複数の活性剤を含むことができ、不均質であってもよい。例えば、１つの活性剤がインプラントの表面上にコーティングされ得る。更に他の例では、インプラントは、異なる活性剤を含む予め指定された領域又は層を有するように製剤化され得る。更に他の例では、インプラントは、同じ活性剤であるが異なる濃度で有する予め指定された領域又は層を有するように製剤化され得る。例えば、場合によっては、インプラントの外側領域又は層は、より高い濃度の活性剤を有して、活性剤のより高い初期用量又はバースト、続いて数日間又は数週間の期間にわたって長期のより低い用量を送達することができる。更に、いくつかの例では、インプラントの異なる領域は、異なる速度で生分解するように適合され得る。更に他の例では、薬剤は、任意に、インプラント上にコーティングされて、嚢線維症の発生を低減することができる。そのような薬剤の非限定的な例としては、抗細胞増殖剤、抗ＴＧＦ−ベータ剤、ａ５ｂ１インテグリンアンタゴニスト、ラパマイシンなどが挙げられる。
【００４１】
眼活性剤送達デバイスは、眼の水晶体嚢又は毛様溝内に収まるように構成され得る。送達デバイスは、水晶体嚢又は毛様溝への挿入を可能にする任意の形状に成形され得る。例えば、インプラントは、円形、正方形、三日月形、又はドーナツ形の形状であり得る。しかしながら、他の好適な形状としては、ディスク、ペレット、ロッドなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。寸法は異なり得るが、典型的な寸法は、約０．５ｍｍ〜約４ｍｍの幅及び約０．２ｍｍ〜約１ｍｍの厚さの範囲であってもよい。送達デバイスの総質量は異なり得るが、ほとんどの場合、総質量は、０．２ｍｇ〜４ｍｇ、又は約１．５ｍｇ〜約２．５ｍｇであってもよい。例えば、約２ｍｇの総質量は、有効な活性剤体積を提供することができると同時に、標的組織領域内に収まるように全体的なサイズのバランスを保つことができる。
【００４２】
いくつかの特定の例では、インプラントは、ディスク又はペレットとして成形され得る。この場合、インプラントは、典型的には、約０．４ミリメートル（ｍｍ）〜約３ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、又は約０．７ｍｍ〜約１．３ｍｍの範囲の直径を有することができる。更に、いくつかの例では、ディスク又はペレット形状のインプラントは、典型的には、約０．２ｍｍ〜約２ｍｍ、約０．８ｍｍ〜約１．５ｍｍ、又は約０．３ｍｍ〜約１．０ｍｍの範囲の厚さを有することができる。ペレット又はディスクの一例は、図１に示され、約２〜２．５ｍｍの直径及び約１．０〜１．５ｍｍの厚さを有する。１つの特定の例では、インプラントは、円形縁部、半球形、又は半円形の形状を有することができる。
【００４３】
更に他の特定の例では、インプラントは、ロッドとして成形され得る。この場合、インプラントは、典型的には、約０．０５ｍｍ〜約２ｍｍ、約０．１ｍｍ〜約１．０ｍｍ、又は約０．２ｍｍ〜約０．８ｍｍの範囲の直径を有することができる。更に、いくつかの例では、ロッド形状のインプラントは、典型的には、約０．５ｍｍ〜約５ｍｍ、約１．０ｍｍ〜約３．０ｍｍ、又は約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍの範囲の長さを有することができる。
【００４４】
本発明の更に別の態様は、対象の眼に活性剤を送達する方法を提供する。本明細書に記載される埋め込み可能なデバイス、システム、及び方法の様々な実施例及び実施形態を考察するとき、これらのそれぞれの考察の各々はまた、本発明の他の態様の各々に適用され得ることに留意されたい。したがって、例えば、埋め込み可能なデバイスそれ自体を考察するとき、この考察はまた、本明細書で考察される方法にも関連し、逆もまた同様である。
【００４５】
これを念頭に置いて、いくつかの特定の例では、方法は、対象の水晶体嚢内に本明細書に記載される生分解性活性剤マトリクスを配置して、眼の後区に活性剤を送達することを含むことができる。生分解性活性剤マトリクスは、治療有効用量の活性剤を水晶体嚢から眼の後区に送達する量の活性剤を含むことができる。
【００４６】
いくつかの例では、方法は、対象の眼に対して白内障除去手術を実施することを含むことができ、対象の眼から既存のレンズを除去することと、対象の眼に眼内レンズを挿入することと、水晶体嚢内に生分解性活性剤マトリクスを配置することとを更に含む。いくつかの実施例では、生分解性活性剤マトリクス又はインプラントは、眼内レンズと関連付けられ得る。この場合、送達デバイスは、眼内レンズに取り付けられ得るか、又は眼内レンズから取り外され得る。送達デバイスは、実際の接触又は十分な近接によって関連付けられ得ると同時に、眼の標的領域への活性剤の有効拡散を可能にする。生分解性システムは、患者による点眼薬の使用の必要性を最小限に抑えるか、又は排除しながら、術後の薬剤の短期／期間限定送達を提供するために、日常的な白内障手術において実質的な価値を有することができる。取り外されるレンズは、眼の本来の天然レンズであってもよく、又は前の処置の結果として眼に以前に挿入されたレンズであってもよい。
【００４７】
眼内にデバイスを配置する多くの方法が想到される。例えば、一態様では、眼内に眼内レンズを挿入する前に、インプラントが眼内レンズと関連付けられ得る。そのような場合、外科処置の任意の要件に適合するようにインプラントを構成することが必要であり得る。例えば、白内障手術は、多くの場合、小さい切開を通して実施される。１つの標準的なサイズの切開は、約２．７５ｍｍであるが、このデバイスは、より小さいか又はより大きい切開サイズとも適合可能であり得る。したがって、眼内レンズアセンブリは、この小さい開口部を通した挿入を可能にするように成形され得る。したがって、活性剤送達デバイスはまた、例えば、インプラントの弾力性及び可撓性材料の形状及び／又は選択によって、眼内レンズアセンブリに挿入されるように構成され得る。加えて、活性剤送達デバイスはまた、眼内へのアセンブリの挿入前に、眼内レンズアセンブリに物理的に結合又は分離され得る。別の態様では、眼内へのレンズの挿入後に、インプラントは、水晶体嚢内に位置付けられ、任意に眼内レンズアセンブリと関連付けられ得る。水晶体嚢は、前の白内障手術を有する患者に関して容易に再切開され得る。したがって、送達デバイスの挿入は、眼内レンズの挿入の直前に、又は別個の処置として後に実施され得る。
【実施例】
【００４８】
実施例１：
眼内レンズを用いた標準的な透明角膜水晶体乳化（Ａｃｒｙｓｏｆ  ＳＡ６０ＡＴ；Ａｌｃｏｎ）埋め込みを３５匹のウサギに実施した。各手術の時点で、活性剤を含む眼内デバイスを各ウサギの水晶体嚢に挿入した。ウサギを眼内デバイス内の活性剤に応じて４つの群に分割した。デバイスに５〜１５ｍｇのＡｖａｓｔｉｎ、Ｔｉｍｏｌｏｌ、Ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ、又はＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔのいずれかを装填した。各群を評価して、眼内デバイス及びレンズ安定性、嚢線維症、並びに白内障創傷及び前区の治癒を判定した。眼のサブグループを、炎症に関して４週間にわたって週１回評価し、嚢及びＣＤＲ完全性の組織病理学的評価のために１ヶ月目に採取した。
【００４９】
実施例２：
房水及び硝子体液採取を隔週に実施し、ＨＰＬＣ及び／又はＥＬＩＳＡを用いて薬物濃度についてアッセイした以外は、実施例１に記載された手術及び設定を繰り返した。各薬物群において、両方の眼の半分を１ヶ月目に採取し、もう半分を２ヶ月間目に採取した。これを以下のように達成した：ウサギを屠殺し、眼を摘出した直後、眼を液体窒素中で凍結させて、眼組織内の薬物の摂動及び再分布を防止した。次いで、眼を３つの部分（房水、硝子体、及び網膜／脈絡膜層）に切断し、解剖学的毒性及び組織薬物濃度を評価した。眼内デバイスを回収し、残りの薬物量について評価した。眼内デバイスの分布プロファイルを、異なる送達方法の直接比較のために、２．５ｍｇ／０．１ｃｃ  Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）の従来の硝子体内注射と比較した。
【００５０】
２及び４ヶ月目に、ウサギの残りのサブグループからの眼を摘出し、１０％ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋し、段階的に切開し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ&Ｅ）によって染色し、組織学的変化について検査した。
【００５１】
実施例３：
レンズ摘出後に、３つの眼内デバイスを、全身麻酔下でニュージーランド白色ウサギの眼に埋め込んだ（水晶体乳化技術）。デバイスのうちの２つにＡｖａｓｔｉｎを装填し、１つに対照として造影剤Ｇａｌｂｕｍｉｎを装填した。適切な眼内デバイスの位置を、ＭＲＩ及び臨床検査によって検証した。
【００５２】
ウサギを屠殺し、眼を除去し、埋め込みの１週間後にアッセイした。Ａｖａｓｔｉｎは、ＥＬＩＳＡによって２４〜４８ｍｃｇ／ｍＬの濃度で網膜及び硝子体内で検出され、対照ウサギ眼には存在しなかった。図５は、埋め込みの１週間後に眼領域毎にアッセイしたＡｖａｓｔｉｎの量を示す。
【００５３】
実施例４：
水晶体嚢内にインプラントを配置し、短期間及び長期間にわたって眼の前後の両方に薬物を送達することを確認するために、ＰＬＧＡ［ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、分子量７０００〜１７０００、酸末端］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びデキサメタゾンを使用して、微小粒子を調製した。デキサメタゾンを負荷したＰＬＧＡ微小球を、標準的な水中油型（ｏ／ｗ）エマルション−溶媒抽出法を使用して調製した。１６０ｍｇのＰＬＧＡの量を、４ｍＬの塩化メチレン及び１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。４０ｍｇのデキサメタゾン及び１０ｍｇのＨＰＭＣの量を、５分間ボルテックスすることによってＰＬＧＡ溶液中に分散させた。次いで、この有機相を２０ｍＬの２％（ｗ／ｖ）ＰＶＡ（ＭＷ  ９０ｋＤａ）溶液中に乳化し、均質化した。得られたエマルションを、２００ｍＬの２．０％（ｗ／ｖ）ＰＶＡ（ＭＷ  ９０ｋＤａ）溶液に注入し、氷浴中で６分間撹拌した。内容物を室温で８時間撹拌して、ジクロロメタン及びアセトニトリルを蒸発させて、濁った微小粒子懸濁液を形成した。微小粒子を遠心分離によって分離し、２回洗浄し、脱イオン水中に再懸濁し、凍結乾燥させて凍結乾燥粒子を得た。調製された微小粒子を、２ｍｍのダイセットを備えたベンチトップペレットプレスを使用して特性化及びペレット化して、インプラントを形成した。
【００５４】
これらのインプラントを滅菌し、ウサギの眼の水晶体嚢に埋め込んだ。２つの用量群を使用し（３００及び６００μｇ）、２匹のウサギを１、２、４、６週目に低用量群及び高用量群の各々から屠殺し、様々な組織試料（房水、硝子体液、ＩＯＬ、虹彩／毛様体、及び網膜／脈絡膜）を収集し、有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって試料を分析した。微小球は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒナノ及びＳＥＭ顕微鏡写真によって確認されたように、６±２μＭの範囲内であった。微小粒子中の薬物負荷は、９９％を超え、最終収率は、６０％であった（即ち、封入効率）。薬物負荷を、薬物負荷率＝（負荷された薬物の重量／微小球の重量）×１００として決定した。ほぼゼロ次速度を有する用量関連薬物動態を、ウサギにおいて最大６週間観察した。更に、デキサメタゾン流は、嚢内空間から前房及び後房の両方へと双方向であった。眼の前房及び後房には、細胞もフィブリンの形成もなかった。組織学的検査は、検査された全ての組織が正常であり、炎症の兆候を示さなかったことを明らかにした。
【００５５】
いったん全ての研究動物の隔離を終え無作為化すると、それらを研究室条件に慣れさせた。全ての陽性対照群及び埋め込み群は、両方の眼における水晶体乳化及び眼内レンズ（ＩＯＬ）の挿入を受けた。群ＩＩＩ及びＩＶは、それぞれ１つの眼につき１つ及び２つのインプラントを受容した。
【００５６】
群Ｉ：正常な対照群；ｎ＝６
群ＩＩ：水晶体乳化及びＩＯＬ挿入；ＤＸＭ点眼薬（漸減で最大４週間）及び抗生物質点眼薬（最大２日間）；陽性対照群；ｎ＝６
群ＩＩＩ：水晶体乳化及びＩＯＬ挿入；ＢＤＩインプラント低用量（１つの眼につき１つのインプラント）及び抗生物質点眼薬、手術後最大２日間（１日２回）；ｎ＝８
群ＩＶ：水晶体乳化及びＩＯＬ挿入；ＢＤＩインプラント高用量（１つの眼につき２つのインプラント）及び抗生物質点眼薬、手術後最大２日間（１日２回）、ｎ＝８
【００５７】
インビトロ放出速度の結果が図１０に示される。全てのバッチは、１日目に初期バースト放出を伴って二相放出パターンを呈し、その後ゆっくりと持続した放出を呈した。バースト効果は、ＨＰＭＣを含むインプラントでわずかに高かった。
【００５８】
合計１６匹の動物（３２個の眼）がインプラントを受容した。デキサメタゾン濃度は、図１１〜図１４に提示される。インプラントは、４週間にわたってゆっくりと分解し、６週目には完全に消失した。ＤＸＭの治療濃度は、最小限の全身曝露で最大６週目まで見出されたが（高用量で４０ｎｇ／ｍＬ未満）、デキサメタゾン点眼薬では、全身曝露はより高かった（１週目の間１５０ｎｇ／ｍＬ超）。房水、硝子体液、網膜／脈絡膜、及び虹彩／毛様体におけるＢＤＩ−２インプラント及び陽性対照群の平均ＰＫパラメータが、表１及び２に示される。
【００５９】
【表１】
2020514404.tif 000003
【００６０】
【表２】
2020514404.tif 000004
【００６１】
眼圧は、全ての群において正常であった。更に、細隙灯生体顕微鏡検査によって評価され、組織学的検査によって確認されるように、前房又は後房の炎症の兆候は存在しなかった。デキサメタゾン点眼薬で処置した動物において網膜厚の増加の傾向があった一方で、インプラントは、網膜厚を維持した。
【００６２】
ＰＬＧＡポリマーは、加水分解を通して乳酸及びグリコール酸に分解し、次いで、身体から除去する前に二酸化炭素及び水に更に分解する。インプラントは、中央に移動して視野を妨害することはなかった。
【００６３】
ＢＤＩ−１インプラントを、部分的溶媒キャスト法に従い、続いて蒸発させ、生成物を高真空下で３日間乾燥させることによって残留溶媒を除去することによって製造した。ＰＬＧＡ［ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、分子量７０００〜１７０００、酸末端］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びデキサメタゾンをいくつかの異なる組成物中で使用して、様々なインプラントを調製した。
【００６４】
乾燥させた粒子を、２ｍｍのダイセットを備えたベンチトップペレットプレスを使用して直接ペレット化して、インプラントを形成した。
【００６５】
選択されたＢＤＩ−１インプラント（インビトロ放出研究からの、図７）を滅菌し、ウサギの眼の水晶体嚢内に埋め込んだ。異なる組成及び用量を有する２つのインプラントを、ＮＺＷウサギにおいてインビボで試験して、薬物動態を確立した。２匹のウサギを２、６、１０、１５日目に屠殺し、様々な組織試料（房水、硝子体液、ＩＯＬ、虹彩／毛様体、及び網膜／脈絡膜）を収集し、有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって試料を分析した。ほぼゼロ次速度を有する薬物動態を、ウサギにおいて最大１５週間観察した。更に、デキサメタゾン流は、嚢内空間から前房及び後房の両方へと双方向であった。眼の前房及び後房には、細胞もフィブリンの形成もなかった。組織学的検査は、検査された全ての組織が正常であり、炎症の兆候を示さなかったことを明らかにした。
【００６６】
インビトロ放出速度の結果が図７に示される。全てのバッチは、１日目に初期バースト放出を伴って滑らかな放出パターンを呈し、その後ゆっくりと持続した放出を呈した。バースト効果は、ＨＰＭＣを含むインプラントでわずかに高かった。
【００６７】
合計８匹の動物（１６個の眼）が１２０μｇのＤＸＭを含むインプラントを受容した。ＤＸＭ濃度は、図８、図９に提示される。インプラントは、１０日間にわたってゆっくりと侵食され、１５日目までにＤＸＭのトラフ濃度に達する。インプラントは、１５日目までにその質量の８０％分解され、２０日目までに完全に分解することが予想される。ＤＸＭの治療濃度は、最小限の全身曝露で最大１５日目まで見出されたが（２３ｎｇ／ｍＬ未満）、デキサメタゾン点眼薬では、全身曝露はより高かった（１週目の間１５０ｎｇ／ｍＬ超、社内データ）。
【００６８】
実施例５：
以下の表３に従って、ＰＬＧＡ、クロスカルメロースナトリウム、及びデキサメタゾンを用いて、多数の生分解性インプラントを調製した。
【００６９】
【表３】
2020514404.tif 000005
【００７０】
列挙された製剤の各々の薬物放出プロファイルを、インビトロ薬物放出モデルを使用して得た。個々の薬物放出プロファイルが図１０に提示される。図１０に示されるように、クロスカルメロースの量が増加すると、ＰＬＧＡのみで調製された生分解性インプラントと比較して、生分解性インプラントからの薬物放出速度を高めることができる。
【００７１】
実施例６：
ＰＬＧＡ、クロスカルメロース、及びデキサメタゾンを含む異なる製剤を使用して、２つの生分解性デキサメタゾンインプラント（ＢＤＩ）を調製した。第１のＢＤＩを、２週間の期間にわたって２００ｍｃｇのデキサメタゾンを送達するように構成した。第２のＢＤＩを、６週間の期間にわたって３００ｍｃｇのデキサメタゾンを送達するように構成した。薬物放出プロファイルを、インビトロ薬物放出モデルを使用して評価した。第１及び第２のＢＤＩの放出プロファイルが図１１及び１２のそれぞれに示される。
【００７２】
更に、これらのインプラントを滅菌し、ウサギの眼の水晶体嚢に埋め込んだ。インプラントは、完全に消失するまで、何週間にもわたってゆっくりと分解した。房水、硝子体液、網膜／脈絡膜、及び虹彩／毛様体における第１のＢＤＩインプラント及び陽性対照群の平均ＰＫパラメータが、表４及び５に示される。
【００７３】
【表４】
2020514404.tif 000006
【００７４】
【表５】
2020514404.tif 000007
【００７５】
眼領域の各々のデキサメタゾン濃度プロファイルが図１３〜図１６に提示される。更に、試験対象の各々の網膜厚を経時的に測定し、局所製剤で処置した試験対象及び正常な網膜厚を有する対照対象の網膜厚と比較した。これらの結果が図１７に示される。図１７に示されるように、治療有効用量は、処置なしの網膜肥厚と比較して、又は局所製剤での処置と比較して、眼の状態に関連する網膜肥厚を低減することができる。
【００７６】
房水、硝子体液、網膜／脈絡膜、及び虹彩／毛様体における第２のＢＤＩインプラント及び陽性対照群の平均ＰＫパラメータが、表６及び７に示される。
【００７７】
【表６】
2020514404.tif 000008
【００７８】
【表７】
2020514404.tif 000009
【００７９】
眼領域の各々のデキサメタゾン濃度プロファイルが図１８〜図２１に提示される。更に、試験対象の各々の網膜厚を経時的に測定し、局所製剤で処置した試験対象及び正常な網膜厚を有する対照対象の網膜厚と比較した。これらの結果が図２２に示される。図２２に示されるように、治療有効用量は、処置なしの網膜肥厚と比較して、又は局所製剤での処置と比較して、眼の状態に関連する網膜肥厚を低減することができる。
【００８０】
上記の構成は、本発明の原理の適用の単なる例示であることが理解されるべきである。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の修正及び代替の構成が当業者によって考案され得る。したがって、本発明は、本発明の最も実用的かつ好ましい実施形態であると現在考えられるものと関連して具体的かつ詳細に上述されてきたが、サイズ、材料、形状、形態、機能、及び動作様式、アセンブリ及び使用が挙げられるが、これらに限定されない多数の修正が、本明細書に記載される原理及び概念から逸脱することなく行われ得ることが、当業者に明らかとなるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年11月28日(2019.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の製造における組成物の使用であって、前記組成物は、前記薬剤の製剤においてその中に分布される活性剤を有する生分解性活性剤マトリクスを有し、前記薬剤の製剤は、前記活性剤を眼の後区に送達するために前記生分解性活性剤マトリクスを前記対象の水晶体嚢内の下方周辺又は環状周辺内に配置することによって対象に投与される際に、嚢胞様黄斑浮腫、白内障手術後の網膜肥厚、網膜症、および／または加齢黄斑変性を治療するために効果的である、使用。
【請求項２】
前記生分解性活性剤マトリクスを前記水晶体嚢内に配置することが、前記対象の前記眼の白内障手術中に実施される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
配置することが、前記生分解性活性剤マトリクスを前記下方周辺の嚢内に配置することを更に含む、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記眼の前記後区が、硝子体液、脈絡膜、及び網膜のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記生分解性活性剤マトリクスが、ポリ（乳酸−コ−グリコリド）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸ブロックコポリマー（ＰＬＧＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルメチルセルロース、ポリグリコリド−ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリグリコール酸−ポリビニルアルコールブロックコポリマー（ＰＧＡ／ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びポリカプロラクトン−ポリエチレングリコールブロックコポリマーのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記生分解性活性剤マトリクスが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、カプリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される低融点脂肪酸を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記生分解性活性剤マトリクスが、５２／４８〜９０／１０のコポリマー比を有するポリ（乳酸−コ−グリコリド）を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記生分解性活性剤マトリクスが、崩壊剤を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記崩壊剤が、クロスカルメロース又はその塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記生分解性活性剤マトリクスが、ディスク、ロッド、又はペレットとして成形される、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記活性剤が、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベバシズマブ、ラニビズマブ、スニチニブ、ペガプタニブ、モキシフロキサシン、ガチフロキシシン、ベシフロキサシン、チモロール、ラタノプロスト、ブリモニジン、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、トリアムシノロン、ジフルプレドナート、フルオシノリド、アフリベルセプト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される要素である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記活性剤が、２５０，０００ダルトン（Ｄａ）以下の分子量を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記活性剤が、５００Ｄａ以下の分子量を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記活性剤が、約１００ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇの量で前記生分解性活性剤マトリクス中に存在する、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記活性剤が、約５重量％〜約２５重量％の量で前記生分解性活性剤マトリクス中に存在する、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
前記活性剤が、約２週間〜約６週間の範囲の送達持続時間を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記活性剤が、２ヶ月〜１２ヶ月の範囲の送達持続時間を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
治療有効用量の活性剤が、房水及び虹彩のうちの少なくとも１つを含む、前記眼の前区にも送達される、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記治療有効用量が、治療なしの網膜肥厚と比較して、眼の状態に関連する網膜肥厚を低減する、請求項１に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
術後白内障手術炎症は、患者コンプライアンスを改善することによって十分に制御され得る。利用可能な文献及び経験は、局所投与後の薬物の浸透が不十分であり、より高い全身の濃度が頻繁な全身の有害事象を意味することを示す。これらの要因の全ては、炎症を効果的に制御するための薬学的活性剤の持続的な眼内送達の必要性を強調する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２０１１／０２３０９６３号明細書
（特許文献２）  国際公開第１９９５／０１７９００号
（特許文献３）  米国特許出願公開第２０１３／０３０２３９８号明細書
（特許文献４）  米国特許第８，６６３，１９４号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１）  Ｎｏｒｍａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，"Ｎｏｒｍａｌ"，３１ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１６ （３１．０１．２０１６），ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  ２３  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１８  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐｓ：／／ｗｅｂ．ａｒｃｈｉｖｅ．ｏｒｇ／ｗｅｂ／２０１６０１３１１６４１０９／ｈｔｔｐ：／／ｎｏｒｍａｌｐｏｌｙｍｅｒ．ｃｏｍ／ｐｏｌｙ−ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ．ｐｈｐ； ｅｎｔｉｒｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  ｐｇ  １  ｐａｒａ  ２
（非特許文献２）  ＥｙｅＷｉｋｉ，"Ｃｙｓｔｏｉｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｅｄｅｍａ"，  ２６  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１４（２６．０１．２０１４），ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  ２５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１８  ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｅｂ．ａｒｃｈｉｖｅ．ｏｒｇ／ｗｅｂ／２０１４０１２６０７３２２２／ｈｔｔｐ：／／ｅｙｅｗｉｋｉ．ａａｏ．ｏｒｇ／Ｃｙｓｔｏｉｄ＿Ｍａｃｕｌａｒ＿Ｅｄｅｍａ；ｅｎｔｉｒｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  ｐｇ  １  ｐａｒａ  １
【国際調査報告】
2020514404.tif 000032