(57)【要約】  非経口投与に適し、貯蔵安定性が増強された水性医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンと、（ｉｉ）約０．１ｍＭ〜４００ｍＭの緩衝剤と、（ｉｉｉ）約０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの等張化剤と、を含み、本組成物のｐＨは約３．０〜７．０、例えば約３．５〜７．０である。
2020510619.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与に適した水性医薬組成物であって、
（ｉ）約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンと、
（ｉｉ）約０．１ｍＭ〜約４００ｍＭ、例えば約０．５ｍＭ〜約４００ｍＭの緩衝剤と、
（ｉｉｉ）約０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの等張化剤と、を含み、
前記組成物のｐＨが、約３．０〜約７．０、３．５〜７．０、約３．６〜約６．８、約３．６〜約６．４、約３．８〜約６．２、約４．０〜約６．０、および／または約４．５〜約５．５である、水性医薬組成物。
【請求項２】
前記緩衝剤が、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩、グリシン、ヒスチジン、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
前記等張化剤が、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、グリセリン、リンゲル液、および前述の組み合わせからなる群から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項１または２のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
前記等張化剤がデキストロースである、請求項１または２のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が直ぐに使用できる、請求項１〜５のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭ、例えば、約０．５ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、および／または１０ｍＭ〜１００ｍＭの量の前記緩衝剤を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１ｍｇ／ｍｌの量のミカファンギンを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、約１ｍＭ〜約２０ｍＭ、約５ｍＭ〜約１５ｍＭ、例えば約１０ｍＭの量の前記緩衝剤を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、および／または約４ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌの量の前記等張化剤を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、約５ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌのミカファンギン、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０ｍｇ／ｍｌの量のミカファンギンを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、約２０ｍＭ〜約４００ｍＭ、約２０ｍＭ〜約２００ｍＭ、例えば約２５ｍＭまたは約１００ｍＭの量の前記緩衝剤を含む、請求項１〜７および１１のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、最大５００ｍｇ／ｍｌ、例えば約５ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌまたは約２．５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの量の前記等張化剤を含む、請求項１〜７、１１、および１２のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が凍結乾燥保護剤を実質的に含まない、請求項１〜１３のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物がラクトースを実質的に含まず、かつ任意選択で、マルトースおよび／またはスクロースも実質的に含まない、請求項１〜１４のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が減菌されている、請求項１〜１５のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１７】
前記ミカファンギンがミカファンギンナトリウムである、請求項１〜１６のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、その製剤化および室温で３週間の貯蔵の後に、５％未満の面積総不純物を有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、その製剤化および室温で３週間の貯蔵の後に、２．０％未満の面積総不純物を有し、前記組成物が、時間０で、約３．６〜約６．４のｐＨを有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、その製剤化および室温で３週間の貯蔵の後に、１．５％未満の面積総不純物を有し、前記組成物が、時間０で、約３．８〜約６．２のｐＨを有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、その製剤化および−２０℃で４８週間の貯蔵の後に、０．５％未満の面積総不純物を有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項２２】
前記水性医薬組成物が凍結されている、請求項１〜１７のいずれか記載の水性医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の水性医薬組成物を含む、包装された密封容器。
【請求項２４】
前記密封容器が、バイアルまたはシリンジを含む、請求項２３に記載の容器。
【請求項２５】
前記密封容器が、プラスチック袋または瓶を含み、前記水性医薬組成物が直ぐに使用できる、請求項２３または２４に記載の容器。
【請求項２６】
非経口投与に適した水性医薬組成物の調製方法であって、
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのミカファンギン、約０．１ｍＭ〜４００ｍＭの緩衝剤、約０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの等張化剤を合わせて、非経口投与に適した水性医薬組成物を調製することを含み、前記組成物が、約３．０〜約７．０、３．５〜７．０、約３．６〜約６．８、約３．６〜約６．４、約３．８〜約６．２、約４．０〜約６．０、および／または約４．５〜約５．５のｐＨを有する、方法。
【請求項２７】
前記緩衝剤が、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩、グリシン、ヒスチジン、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記等張化剤が、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、グリセリン、リンゲル液、および前述の組み合わせからなる群から選択される、請求項２６および２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が直ぐに使用できる、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、約５ｍＭ〜約１５ｍＭの量の前記緩衝剤を含む、請求項２６〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
密封容器に前記組成物を包装することをさらに含む、請求項２６〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物を容器に無菌充填することと、前記容器を密封することをさらに含む、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記容器を約−２５℃〜約２５℃の温度で貯蔵することをさらに含む、請求項３１および３２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／４３５，６９５号のＵ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれ、本明細書において主張される。
【０００２】
本開示は、一般にミカファンギンを含む組成物に関する。より具体的には、本開示は、貯蔵安定性が増強されたミカファンギンを含む水性組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
真菌感染症、特に免疫無防備状態の患者における全身性真菌感染症は、医療従事者にとって重大な課題を提示する。例えば、臓器移植を受けている患者および化学療法を受けている患者において、十分に確立された真菌感染症がますます観察されている（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，５４：６５７，１９９７）。加えて、実質的に全てのＡＩＤＳ患者は、疾患の経過中に何らかの形の真菌感染症に罹患している（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，５４：６５７，１９９７）。
【０００４】
エキノカンジンは、典型的には環状ヘキサペプチドコアと、アミド結合を介して環状ヘキサペプチドコアに結合している親油性テールとからなる、広範囲な抗真菌剤群である。エキノカンジンは、多くの真菌の細胞壁におけるグルカンの合成において重要な酵素であるβ−１，３−グルカンシンターゼを阻害する。カスポファンギン、アニデュラファンギン、およびミカファンギンは抗真菌治療が承認されているエキノカンジンである。これら３つの薬物は全て、発酵によって得られる天然物から始めて、典型的には半合成的に製造される。これらの化合物の比較的乏しい腸管吸収は、送達が注入によってもたらされることを必要とする。
【０００５】
注射用ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）（ミカファンギンナトリウム）は、真菌感染症の治療のためにＡｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．によって製造されている静脈内注入製品である。ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）は、５０ｍｇおよび１００ｍｇの単回使用バイアルの凍結乾燥粉末として提供される。処方情報によると、各単回使用バイアルは、５０ｍｇのミカファンギンナトリウムまたは１００ｍｇのミカファンギンナトリウムおよび２００ｍｇのラクトースを含む。ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）製品を投与するには、２つの無菌調製工程を厳守しなければならない。第一の無菌調製工程において、凍結乾燥粉末を、等張食塩水（０．９重量％）または等張デキストロース（５重量％）のいずれか中に１０ｍｇ／ｍＬ（５０ｍｇバイアル）または２０ｍｇ／ｍＬ（１００ｍｇバイアル）の濃縮物として再構成する。処方情報によれば、再構成生成物は５〜７のｐＨを有し、２５℃で最大２４時間貯蔵することができる。次いで、注入生成物は、第２の無菌調製工程において再構成された生成物を、典型的には１００ｍＬ容器中で０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬの濃度にさらに希釈することによって調製される。希釈した注入生成物は、２５℃で最大２４時間貯蔵することもできる。したがって、処方情報は、ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）が注入用に調合した後最大２４時間しか貯蔵されるべきではないことを教示している。
【０００６】
米国特許第６，７７４，１０４号（「’１０４特許」）は、ミカファンギンなどのエキノカンジン化合物を含有する凍結乾燥形態の安定化医薬組成物を開示している。’１０４特許は、ミカファンギンおよびそれらの塩などのエキノカンジン化合物が不安定であり、分解を防ぐために凍結乾燥されなければならないことを教示している。具体的には、’１０４特許は、エキノカンジン化合物が湿気に対して「十分に安定して」おらず、したがってエキノカンジン化合物を含む組成物が３．４重量パーセントを超える水を含有できないことを明示的に教示している。’１０４特許の教示と一致して、ミカファンギンの水中での不安定性は、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ’ｓ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ａｇｅｎｃｙ  Ａｐｒｉｌ  ２００８  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  Ｍｙｃａｍｉｎｅ：  「［ｔ］ｈｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｌｅａｒｌｙ  ｉｎｄｉｃａｔｅ  ｔｈａｔ  ｔｈｅ  ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ  ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃｏｕｌｄ  ｎｏｔ  ｂｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ａｓ  ａ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ．」でも強調されている。
【０００７】
’１０４特許はさらに、ミカファンギンを含有する凍結乾燥組成物が、凍結乾燥保護剤、具体的には、多糖類、二糖類（ラクトース、マルトース、およびスクロースなど）、および塩化ナトリウムを使用することによって安定化され得ることを開示している。しかしながら、’１０４特許の表１および２の安定性の結果は、スクロースまたは塩化ナトリウムを含有するミカファンギン含有組成物が比較的不満足な性能を示した一方、ラクトースまたはマルトースを含有する製剤は比較的良好な安定性を示したことを示す。’１０４特許は、単糖類が凍結乾燥保護剤として使用され得ることを開示も示唆もしていない。実際、試験された唯一の単糖含有組成物はグルコースを含み（最も典型的にはグルコースはＤ−グルコースまたはデキストロースとして存在する）、わずか９日後に約９９％の分解が認められたと報告されている。
【発明の概要】
【０００８】
一実施形態では、本発明は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンと、約０．１ｍＭ〜４００ｍＭの緩衝剤、例えば、約０．５ｍＭ〜４００ｍＭの緩衝剤と、約０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの等張化剤と、を含み、本組成物が、約３．０〜約７．０、例えば約３．５〜約７．０のｐＨを有する、非経口投与に適した水性医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、ミカファンギン、緩衝剤、および等張化剤を合わせて非経口投与に適した水性医薬組成物を提供することを含み、本組成物が、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンと、約０．１ｍＭ〜４００ｍＭの緩衝剤、例えば、約０．５ｍＭ〜４００ｍＭの緩衝剤と、約０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの等張化剤と、を含み、本組成物が、約３．０〜約７．０、例えば約３．５〜約７．０のｐＨを有する、非経口投与に適した水性医薬組成物の調製方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）を含む同等の組成物と比較して、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物中に２５℃で２日間にわたって形成された総不純物を示す。
【図２】ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）を含む同等の組成物と比較して、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物中に２５℃で２日間にわたって形成された個々の不純物を示す。
【図３ａ】様々なｐＨ値で本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物の総不純物を示す。
【図３ｂ】図３ａに示す実際のデータに基づいて、約３．０〜７．０のｐＨ範囲にわたって予想される総不純物を示す適合曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物を提供する。本組成物は、非経口投与用に製剤化され、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンと、約０．１ｍＭ〜４００ｍＭの緩衝剤、例えば、約０．５ｍＭ〜４００ｍＭの緩衝剤と、約０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの等張化剤と、を含む。本組成物のｐＨは、約３．０〜約７．０、例えば約３．５〜約７．０である。一態様では、ミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物は、任意のさらなる調合または処理なしに非経口投与できるように「直ぐに使用でき」、それによって投与前の組成物の任意の追加無菌調合または処理を有利に回避する。したがって、非経口投与に適した水性医薬組成物は、例えば静脈内注入剤として直ぐに使用できるように、密封容器に製剤化し包装することができる。本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した医薬組成物は、凍結することができ、それでもなお投与前にさらなる配合または処理が必要でない限り、直ぐに使用できると見なすことができる。
【００１２】
別の態様において、ミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物は、典型的には非経口投与される前に希釈される「濃縮」組成物として提供される。
【００１３】
実施例に示されるように、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物は、特にラベルの指示に従って再構成されるＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）を含む組成物と比較して驚くほど増強された貯蔵安定性を有する。さらに、これらの組成物の安定性は、ミカファンギンが上述のように水溶液中で不安定であるという先行技術の教示に鑑みて驚くべきかつ予想外のものである。それらの増強された貯蔵安定性のために、本発明による組成物は、特にＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）が注入用に調合した後最大２４時間しか貯蔵されるべきではないという教示と比較して、比較的長期間有利に貯蔵することができる。そのような増強された貯蔵安定性は、本発明による直ぐに使用できる組成物および濃縮組成物の両方を貯蔵するのに有用であり、組成物の追加調合／処理の必要性を最小限に抑えるかさらには排除し、それによって投与前の組成物の無菌処理の要件を最小限に抑えるかさらには排除することができる。
【００１４】
上記背景技術の項で述べたように、ミカファンギンはエキノカンジン化合物である。エキノカンジン化合物は、環状ヘキサペプチドと、アミド結合を介して環状ヘキサペプチドコアに結合している親油性テールとを含むという点で構造的に関連している。クラスとしては、エキノカンジン化合物は典型的には抗真菌活性を示す。しかしながら、これらの共通の構造的および機能的特徴にもかかわらず、実施例に示されるように、全てのエキノカンジン化合物含有組成物は驚くべきことに本発明によるミカファンギンを含む組成物の増強された貯蔵安定性を示さない。具体的には、実施例に示されるように、本発明によるミカファンギンを含む水性組成物は増強された貯蔵安定性を示す一方で、カスポファンギン（ミカファンギンと同様、エキノカンジン化合物である）を含む同等の水性組成物はカスポファンギン活性剤の許容できない分解を示す。
【００１５】
さらに、実施例に示されるように、本発明者らは、本発明によるミカファンギンを含む水性医薬組成物のｐＨが、組成物中に含有されるミカファンギンの安定性に大きく影響を及ぼし得ることを見出した。具体的には、低すぎるまたは高すぎるｐＨ値は、ミカファンギン含有組成物の安定性に著しく影響を及ぼし得る。水性医薬組成物のｐＨは、約３．０〜約７．０、約３．５〜約７．０、約３．６〜約６．８、約３．６〜約６．４、約３．８〜約６．２、好ましくは約４．０〜約６．０、より好ましくは約４．５〜約５．５であるべきである。ｐＨは、当技術分野で知られているように、例えば水酸化ナトリウムまたは塩酸の添加によって調整することができる。
【００１６】
本明細書に開示される非経口投与に適した水性医薬組成物は、好ましくは安定な組成物である。本明細書で使用されるとき、用語「安定な」は、所与の期間にわたって、典型的には生成物の貯蔵寿命にわたって、患者への非経口投与に適した状態を維持する水性医薬組成物を指す。この点に関して、本明細書に開示される非経口投与に適した水性医薬組成物は、その中に含有されるミカファンギンの著しい分解なしに、長期間、例えば６ヶ月を超えて有利に凍結して貯蔵され、かつ任意選択で低温またはさらには室温で相当な期間貯蔵することができる。
【００１７】
例えば、一態様では、ＨＰＬＣ分析によって決定されるように、本発明による水性医薬組成物は、組成物中に存在するミカファンギンの初期量に基づいて、少なくとも２４週間、またはより好ましくは少なくとも４８週間（本発明による水性医薬組成物の製剤化から測定される期間）凍結（−２０℃）された後、組成物が１．０面積％未満の不純物、例えば０．５０面積％未満の不純物を含む場合、安定であると考えられ得る。あるいは、ＨＰＬＣ分析によって決定されるように、本発明による水性医薬組成物は、組成物中に存在するミカファンギンの初期量に基づいて、少なくとも２４週間、またはより好ましくは少なくとも４８週間（本発明による水性医薬組成物の製剤化から測定される期間）凍結（−２０℃）された後、組成物が少なくとも９９．０面積％のミカファンギン、例えば少なくとも９９．５面積％のミカファンギンを含む場合、安定であると考えられ得る。本明細書で使用されるとき、「本発明による水性医薬組成物の製剤化」は、非経口投与に適した水性医薬組成物を調製するために、ミカファンギン、緩衝剤、等張化剤、および任意の添加水性希釈剤を合わせるプロセスを指す。非経口投与に適した水性医薬組成物が調製される時点を「時間０」とみなし、組成物が安定であると言及される任意の期間をそれに対して測定する。
【００１８】
別の態様では、ＨＰＬＣ分析によって決定されるように、本発明による水性医薬組成物は、組成物中に存在するミカファンギンの初期量に基づいて、室温で３週間のその貯蔵の後、組成物が約５％未満の面積総不純物、または少なくとも４週間（本発明による水性医薬組成物の製剤化から測定される期間）室温（２５℃）で維持された後、２．５面積％未満の不純物、例えば１．５面積％未満の不純物を含むとき、安定であると考えられ得る。あるいは、ＨＰＬＣ分析によって決定されるように、本発明による水性医薬組成物は、組成物中に存在するミカファンギンの初期量に基づいて、少なくとも４週間（本発明による水性医薬組成物の製剤化から測定される期間）室温（２５℃）で維持された後、組成物が少なくとも９７．５面積％のミカファンギン、例えば少なくとも９８．５面積％のミカファンギンを含む場合、安定であると考えられ得る。
【００１９】
また別の一態様では、本発明による水性医薬組成物は、組成物中に存在するミカファンギンの初期量に基づいて、少なくとも２４週間、またはより好ましくは少なくとも６４週間（本発明による水性医薬組成物の製剤化から測定される期間）低温（５℃）維持された後、ＨＰＬＣ分析によって決定されるように、組成物が２．０面積％未満の不純物、例えば１．０面積％未満の不純物を含む場合、安定であると考えられ得る。あるいは、本発明による水性医薬組成物は、組成物中に存在するミカファンギンの初期量に基づいて、少なくとも２４週間、またはより好ましくは少なくとも６４週間（本発明による水性医薬組成物の製剤化から測定される期間）低温（５℃）で維持された後、ＨＰＬＣ分析によって決定されるように、組成物が少なくとも９８．０面積％のミカファンギン、例えば少なくとも９９．０面積％のミカファンギンを含む場合、安定であると考えられ得る。
【００２０】
上記のように、本発明による水性医薬組成物のｐＨは、安定性、そしてそれによってミカファンギン含有組成物の純度に大きな影響を及ぼす可能性がある。したがって、別の態様では、本発明による水性医薬組成物は、室温で少なくとも９日間にわたって（本発明による水性医薬組成物の製剤化から測定される期間）、水性医薬組成物が１ｐＨ単位未満、０．５ｐＨ単位未満、０．１ｐＨ単位未満、またはより好ましくは０．０５ｐＨ単位未満変化したときに安定であると考えられ得る。当技術分野で公知であり、ＵＳＰ７９１に記載されているように、任意の従来の適切に較正された電位差センサーおよび測定システムを使用してｐＨを測定することができる。
【００２１】
図３ａおよび３ｂに関して示されるように、実施形態において、ＨＰＬＣ分析によって決定されるように、本発明による水性医薬組成物は、組成物が時間０で約３．０〜約７．０のｐＨを有する場合、その製剤化および室温で３週間の貯蔵の後に、約５％未満の面積総不純物を有し得る。別の実施形態では、水性医薬組成物は、その製剤化および室温で３週間の貯蔵の後に、２．０％未満の面積総不純物を有し得、ここで組成物は、時間０で約３．６〜約６．４のｐＨを有する。より好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、その製剤化および室温で３週間の貯蔵の後に、１．５％未満の面積総不純物を有し得、ここで組成物は、時間０で約３．８〜約６．２のｐＨを有する。
【００２２】
本明細書に開示される非経口投与に適した水性医薬組成物は、好ましくは減菌組成物である。本明細書で使用されるとき、用語「減菌」は、減菌状態にされ、その後微生物学的汚染に曝されていない組成物を指し、例えば、減菌組成物を保持する容器は、複製微生物を含まず、かつそれが周囲の大気および／または生物学的汚染物質に曝されるように損なわれていない。製薬実務では、組成物が複製微生物で汚染されている可能性が百万分の一に満たない場合、減菌状態が存在する。本発明による減菌組成物は、一般に、米国食品医薬品局の現行の適正製造基準（「ＣＧＭＰ」）規制に従って調製される。
【００２３】
本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物中のミカファンギンは、遊離酸としてまたは薬学的に許容される塩として提供されてもよい。塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩、例えば有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）であり得る。最も典型的には、ミカファンギンはナトリウム塩として、すなわちミカファンギンナトリウムとして提供される。１００ｍｇのミカファンギンは１０１．７３ｍｇのミカファンギンナトリウムに相当する。
【００２４】
本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて、本発明によるミカファンギンを含む組成物は、二糖類および多糖類を含むがこれらに限定されない凍結乾燥保護剤を実質的に含まなくてもよい。例えば、本発明による組成物は、ラクトース、マルトース、および／またはスクロースを実質的に含まなくてもよい。別の例では、本発明による組成物はラクトースを実質的に含まなくてもよい。本明細書で使用されるとき、「凍結乾燥保護剤を実質的に含まない」、「ラクトース、マルトース、および／またはスクロースを実質的に含まない」、および「ラクトースを実質的に含まない」とは、本発明によるミカファンギン含有組成物がわずかな量の二糖類および多糖類を含有するか、またはわずかな量の具体的に列記された凍結乾燥保護剤（複数可）を含有することを意味する。例えば、本開示によるミカファンギン含有組成物は、組成物の全重量に基づいて、０．１０重量％未満、０．０５重量％未満、または０．００１重量％未満の二糖類および多糖類を含有し得る。同様に、本開示によるミカファンギン含有組成物は、組成物の全重量に基づいて、０．１０重量％未満、０．０５重量％未満、または０．００１重量％未満のラクトース、マルトース、および／またはスクロースを含有し得る。なおさらに、本開示によるミカファンギン含有組成物は、組成物の全重量に基づいて、０．１０重量％未満、０．０５重量％未満、または０．００１重量％未満のラクトースを含有し得る。
【００２５】
上記のように、本発明によるミカファンギンを含む組成物は、注入に適した減菌されている直ぐに使用できる組成物として提供することができ、それにより注入前に濃縮組成物を注入希釈剤に希釈する不便さを回避し、無菌取り扱い中の微生物学的汚染および任意の潜在的な計算または希釈のミスのリスクを排除する。追加調合が必要とされないため、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した直ぐに使用できる水性医薬組成物はまた、不適切な調合から生じる投薬ミス（したがって、その後の不適切な投与量）を防ぐこともできる。加えて、本発明によるミカファンギンを含む直ぐに使用できる組成物は、有利に、その製剤化後、その中に含有されるミカファンギンを実質的に分解することなく、長期間、例えば６ヶ月超、１２ヶ月超、および／またはさらには１８ヶ月超冷凍貯蔵することができ、その後、解凍し、任意のさらなる調合なしに投与することができる。本発明による医薬組成物は、特に注入のために調合した後最大２４時間しかＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）を貯蔵すべきでないという教示と比較して驚くほど増強された貯蔵安定性を有するため、本組成物は、解凍の１週間超後、２週間超後、３週間超後、さらには４週間超後に投与でき、これは、病院、診療所、および真菌感染症を治療するその他の医療施設にとって大きな利点である。
【００２６】
あるいは、本発明によるミカファンギンを含む組成物は、投与前に希釈しなければならない濃縮組成物として提供することができる。
【００２７】
ミカファンギンは、本発明による非経口投与に適した水性医薬組成物中に約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌの量で存在する。本発明による直ぐに使用できる水性医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌのミカファンギン、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１ｍｇ／ｍｌを含有し得る。本発明による濃縮水性医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０ｍｇ／ｍｌを含有することができる。
【００２８】
適切な緩衝剤は当技術分野において周知であり、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物中に存在して、ある期間にわたって、例えば、生成物の寿命にわたって組成物のｐＨを約３．５〜約７．０に維持する。緩衝剤は通常、比較的類似の量の弱酸およびその共役塩基を含み、したがってこれらの成分を組み合わせて提供することによって調製することができる。弱酸および共役塩基の一方のみを提供し、本発明による組成物を約３．０〜約７．０、約３．５〜約７．０、約３．６〜約６．８、約３．６〜約６．４、約３．８〜約６．２、好ましくは約４．０〜約６．０、より好ましくは約４．５〜約５．５のｐＨ値を有するように調整することによって、緩衝液をその場で生成することもできる。本明細書で使用されるとき、用語「緩衝剤」とは、弱酸、弱酸の共役塩基、および前述の組み合わせを指す。典型的には、緩衝剤は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物中に、約０．１ｍＭ〜約４００ｍＭ、または約０．５ｍＭ〜約４００ｍＭの範囲、例えば約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約０．５ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、および／または１０ｍＭ〜１００ｍＭの濃度で存在する。本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した直ぐに使用できる水性医薬組成物は、典型的には、約０．１ｍＭ〜約２０ｍＭ、約０．５ｍＭ〜約２０ｍＭ、約１ｍＭ〜約２０ｍＭ、約５ｍＭ〜約１５ｍＭ、例えば約１０ｍＭの緩衝剤濃度を有する。本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した濃縮水性医薬組成物は、典型的には、約２０ｍＭ〜約４００ｍＭ、約２０ｍＭ〜約２００ｍＭ、例えば約２５ｍＭまたは約１００ｍＭの緩衝剤濃度を有する。意外なことに、アスコルビン酸ベースの（アスコルベート）緩衝剤は避けるのが好ましい。より具体的には、アスコルビン酸ベースの緩衝剤および抗酸化活性を提供することができる他の緩衝剤は避けるべきであると考えられている。例示的な好適な緩衝剤としては、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩、グリシン、ヒスチジン、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい緩衝剤はクエン酸ナトリウムを含む。
【００２９】
適切な等張化剤は当技術分野において周知であり、組成物を生理液と等張にするために、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物中に存在する。典型的には、等張化剤は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物中に約０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する。例示的な等張化剤としては、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、グリセリン、リンゲル液、および前述の組み合わせが挙げられる。塩化ナトリウムおよびデキストロースが好ましい等張化剤である。上記の’１０４特許における教示を考慮すると、デキストロースをさらに含む本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物の増強された安定性は特に驚くべきかつ予想外のことである。
【００３０】
本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した直ぐに使用できる水性医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの等張化剤、例えば約４ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌの等張化剤を含有し得る。一実施形態では、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した直ぐに使用できる水性医薬組成物は、約４〜約１０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムを含有し得る。別の実施形態では、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した直ぐに使用できる水性医薬組成物は、約２５ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌのデキストロースの範囲の量で、塩化ナトリウムを含むまたは含まずにデキストロースを含有し得る。塩化ナトリウムと組み合わせて存在する場合、デキストロースは、好ましくは、約５０ｍｇ／ｍｌ以下のレベルで本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した直ぐに使用できる水性医薬組成物中に存在し、塩化ナトリウムは好ましくは約９ｍｇ／ｍｌ以下のレベルで存在する。
【００３１】
本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した濃縮水性医薬組成物は、最大約５００ｍｇ／ｍｌ、例えば約５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、または約２．５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの等張化剤を含有し得る。
【００３２】
一実施形態では、等張化剤は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した濃縮水性医薬組成物中に存在しない。そのような濃縮組成物は、例えば、食塩水袋またはデキストロース袋に直接混合されて、さらなる調合なしに非経口投与に好適な張度で組成物の非経口投与を容易にすることができる。
【００３３】
本発明によるミカファンギンを含む水性医薬組成物は、患者への非経口投与に適している。例えば、本発明によるミカファンギンを含む水性医薬組成物は、ボーラス注射または静脈内注入の形態で投与することができる。非経口投与に好適な経路には、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、および髄腔内が含まれる。本発明によるミカファンギンを含む直ぐに使用できる水性医薬組成物は、好ましくは静脈内注入によって投与される。
【００３４】
本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物は、バイアル、シリンジ、袋、瓶、およびアンプルの提示を含むがこれらに限定されない、当技術分野において既知の任意の適切な容器に包装され得る。容器はガラスまたはポリマー材料から作製することができる。
【００３５】
剤形は、典型的には１ｍｌ〜５００ｍｌの範囲のサイズの任意の好適な容器に保持することができる。本発明による非経口投与に適した直ぐに使用できる水性医薬組成物は、典型的には、一般に１ｍｌ〜５００ｍｌのサイズの袋、瓶、アンプル、またはバイアル、例えば５０ｍｌまたは１００ｍｌの袋に充填される。さらに、事前充填シリンジを、本発明による非経口投与に適した直ぐに使用できる水性医薬組成物用の容器として使用することができる。本発明による非経口投与に適した濃縮水性医薬組成物は、一般に１ｍｌ〜５０ｍｌのサイズの袋、瓶、アンプル、またはボトル、例えば１０ｍＬのバイアルに入れることができる。
【００３６】
ポリマー容器は、好ましくは可撓性であり、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含有しても含まなくてもよい。好ましい容器は、米国特許第５，８４９，８４３号および第５，９９８，０１９号に開示されているものなど、ＰＶＣを含まない。好適な可撓性ポリマー容器としては、ＧＡＬＡＸＹ  ＩＶ容器（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）およびＩＮＴＲＡＶＩＡ容器（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマー容器には、貯蔵中の水分の損失を防ぐため、光誘発性の分解から保護するため、および／または本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物の安定性をさらに確実にするための二次包装システムとしての障壁がさらに提供され得る。好ましい障壁は段ボール箱である。アルミニウムオーバーポーチ、光吸収ポリマーオーバーポーチ、および同様の障壁構造などの他の障壁も使用することができる。
【００３７】
本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物を容器に充填するための手順、およびそれらの後続の処理は当技術分野において既知である。そのような手順は周知であり、減菌医薬注射用製剤を製造するためにしばしば使用される。本発明による減菌医薬組成物は、無菌処理技術を用いて調製することができる。無菌充填は通常、熱滅菌には耐えられないが全ての成分が減菌されている製剤を調製するために使用される。無菌性は、無菌材料および管理された作業環境を使用して維持される。全ての容器および装置は、充填する前に、好ましくは熱滅菌によって、または過酸化物浴に曝すことによって滅菌される。次いで、容器（例えば、バイアル、アンプル、袋、瓶、またはシリンジ）を無菌条件下で充填する。滅菌は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、および他の既知の技術を使用することによって行うことができる。
【００３８】
本明細書に開示される非経口投与に適した水性医薬組成物を含む容器は、任意の好適な温度で、例えば室温でまたは低温で、例えば約−２５℃〜約２５℃の温度で貯蔵することができる。長期間の貯蔵には、より低い温度、特に凍結温度より低い温度が好ましい。
【００３９】
以下の実施例は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物を図示するために提供されるが、その範囲を限定することを意図しない。
【００４０】
実施例１：ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）との不純物形成比較
様々な試料中の不純物形成を測定することにより、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物およびＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）（ミカファンギンナトリウム）を含む比較組成物について安定性試験を実施した。具体的には、それぞれ０．９％（ｗ／ｖ）の食塩水または５％（ｗ／ｖ）のデキストロース中に１．０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウムを含み、１０ｍＭのクエン酸緩衝液で緩衝した実施例組成物ＡおよびＢにおいて形成した不純物と、１．０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウムの濃度で１００ｍｇのミカファンギンナトリウムを含有する単回使用ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）（ミカファンギンナトリウム）バイアルを用いて調製された比較例組成物ＡおよびＢにおいて形成した不純物とを決定した。緩衝液は、６ｍＭのクエン酸塩と４ｍＭのクエン酸を合わせ、指示されたｐＨに到達するように塩酸または水酸化ナトリウムで調整することによって調製した。実施例組成物ＡおよびＢならびに比較例組成物ＡおよびＢの配合物を以下の表Ｉに提供する。
【表１】
2020510619.tif 000003
【００４１】
実施例組成物ＡおよびＢならびに比較例組成物ＡおよびＢを２５℃で２日間状態調節した。不純物は、Ｚｈｕら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１３，１４，２１２０２−２１２１４に記載される方法に基づいて高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。クロマトグラフィー分離は、アセトニトリルと組み合わせたリン酸（６２：３８ｖ／ｖ）でｐＨ２．９に調整された、過塩素酸ナトリウムを含むリン酸ナトリウムの移動相を使用して、ＳＢカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣで達成された。
【００４２】
図１に示すように、ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）を含有する比較例組成物ＡおよびＢと比較して、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物である実施例ＡおよびＢでは、不純物の形成が著しく少ないことが観察され、それによって、本発明によるミカファンギン含有組成物の驚くほど増強された安定性を示す。図２は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した医薬組成物の個々の不純物形成も、典型的にはＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）を含む同等の組成物と比較して大幅に少ないか、または最低でもほぼ同じであることを示す。以下の表ＩＩは、図１および２を生成するために使用された実験データを示す。
【表２】
2020510619.tif 000004
【００４３】
この実施例は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した医薬組成物が、特にＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）を含む同等の組成物と比較して大幅に少ない不純物形成が観察されるという点で驚くほど安定であることを示す。実際、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した組成物と比較して、同等の組成物中に３倍多い不純物が観察された。
【００４４】
実施例２：ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）との安定性比較
様々な試料中の活性剤濃度を測定することにより、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物およびＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）（酢酸カスポファンギン）を含む比較組成物について安定性試験を実施した。具体的には、それぞれ０．９％（ｗ／ｖ）の食塩水または５％（ｗ／ｖ）のデキストロース中に１．０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウムを含み、１０ｍＭのクエン酸緩衝液で緩衝した実施例組成物ＡおよびＢの活性剤濃度と、それぞれ０．９％（ｗ／ｖ）の食塩水または５％（ｗ／ｖ）のデキストロース中に１．０ｍｇ／ｍＬの酢酸カスポファンギン（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標））を含み、同様に１０ｍＭのクエン酸緩衝液で緩衝した比較例組成物ＣおよびＤの活性剤濃度とをいくつかの時間点で測定した。上述のように、ミカファンギンおよびカスポファンギンは両方とも構造的および機能的特徴を共有するエキノカンジンである。実施例組成物ＡおよびＢならびに比較例組成物ＣおよびＤの配合物を以下の表ＩＩＩに提供する。
【表３】
2020510619.tif 000005
【００４５】
実施例組成物ＡおよびＢならびに比較例組成物ＣおよびＤを２５℃で８日間状態調節し、試料を０、２日目、および８日目に採取した。実施例組成物ＡおよびＢにおける活性剤の濃度は、実施例１に記載の高速液体クロマトグラフィー法を用いて測定した。比較例ＣおよびＤにおける活性剤の濃度は、酢酸カスポファンギンを含有する試料中の不純物を測定するのに適した別の同様のＨＰＬＣ法を用いて測定した。以下の表ＩＶに示すように、濃度値は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物である実施例組成物ＡおよびＢならびにＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）を含む比較例ＣおよびＤにおいて測定された。
【００４６】
この実施例は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した医薬組成物が、特にカスポファンギン活性剤の許容できない分解が観察されたＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）を含む同等の組成物と比較して驚くほど安定であることを示す。
【表４】
2020510619.tif 000006
【００４７】
実施例３：ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）との不純物形成比較
２５℃で１ヶ月間試料を状態調節した後、様々な試料中の不純物形成を測定することにより、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した濃縮水性医薬組成物またはＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）（ミカファンギンナトリウム）を含む濃縮比較組成物のいずれかを入れたバイアルについて安定性試験を実施した。具体的には、活性剤の濃度、およびそれぞれ０．９％（ｗ／ｖ）の食塩水中に１０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウムを含み、２５ｍＭもしくは１００ｍＭのクエン酸緩衝液で緩衝した実施例ＣおよびＤにおいて形成した不純物と、１０．０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウムの濃度で１００ｍｇのミカファンギンナトリウムを含有する単回使用ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）（ミカファンギンナトリウム）バイアルを用いて調製された比較例Ｅにおいて形成した不純物とを決定した。実施例組成物ＣおよびＤならびに比較例Ｅの配合物を以下の表Ｖに提供する。
【表５】
2020510619.tif 000007
【００４８】
実施例組成物ＣおよびＤならびに比較例Ｅを２５℃で１ヶ月間状態調節した。不純物は、実施例１に記載の高速液体クロマトグラフィー法を用いて測定した。以下の表ＶＩに示すように、ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）を含有する比較例Ｅと比較して、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物である実施例ＣおよびＤでは、大幅に少ない不純物形成が観察された。実際、不純物は、本発明によるミカファンギンを含む濃縮組成物と比較して、比較例の配合物において不純物が３倍近くの頻度で形成した。
【表６】
2020510619.tif 000008
【００４９】
この実施例は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した医薬組成物が、特にＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）を含む同等の組成物と比較して大幅に少ない不純物形成が観察されるという点で驚くほど安定であることを示す。
【００５０】
実施例４：ｐＨ試験
本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した水性医薬組成物について非等温速度論試験を実施した。
【００５１】
具体的には、５％（ｗ／ｖ）デキストロース中に１．０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウムを含み、２０ｍＭの緩衝液で緩衝した非経口投与に適した医薬組成物の非等温速度論を、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  Ｍａｄｏｎｎａアルゴリズムを用いて４．０、５．０、および６．０のｐＨ値で調べた。温度サイクルは６時間にわたって４０℃〜８０℃であり、実験は約３０％の分解まで行われた。以下の表ＶＩＩに示すように、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した組成物は、少なくとも４．０および６．０のｐＨ値の同等の組成物と比較して、ｐＨ５．０のデキストロース中で最も安定であった。
【表７】
2020510619.tif 000009
【００５２】
さらなる試験では、組成物のｐＨを異なる値（５．２、５．５、および５．８）に調整して、５％（ｗ／ｖ）デキストロース中に１．０ｍｇ／ｍｌのミカファンギンを含み、１０ｍＭの緩衝液で緩衝した非経口投与に適した水性医薬組成物の不純物プロファイルを決定した。試験前に、試料組成物を凍結（−２０℃）し、８ヶ月以上貯蔵し、次いで、光から保護しながら２５℃で１週間状態調節することにより解凍した。３つ全ての試料組成物は、不純物プロファイルに有意差が観察されないような同様の不純物プロファイルを示した。
【００５３】
この実施例は、本発明によるデキストロース中にミカファンギンを含む非経口投与に適した医薬組成物が、特に６．０のｐＨ値の同等の組成物と比較して、約５．０のｐＨ値で大幅に安定であることを示す。この実施例はさらに、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した医薬組成物が、５．２、５．５、および５．８のｐＨ値で同様に許容される安定性を示すことを示す。
【００５４】
実施例５：緩衝液試験
１．０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウム配合物を調製し、ｐＨ５．０でＧａｌａｘｙ容器（４０ｍＬまで充填）またはバイアル（２．５ｍＬまで充填）に充填した。緩衝液および等張化剤は、以下の表ＶＩＩＩに示すように様々であった。
【表８】
2020510619.tif 000010
【００５５】
実施例組成物Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩを一晩凍結し（−２０℃）、次いで２５℃で１４日間状態調節し、試料を時間０、３日目、７日目、および１４日目に採取した。様々な試料中の不純物を、実施例１に記載のＨＰＬＣ法を用いて監視した。アスコルビン酸を含む緩衝液は、下記の表ＩＸに示されるように他の緩衝液と比較して性能が劣ることが予想外に分かった。実際、１４日目に、試験した他の緩衝液と比較して、アスコルビン酸を含む実施例の配合物中で最大２倍を超える量の不純物が形成された。
【表９】
2020510619.tif 000011
【００５６】
この実施例は、クエン酸塩および／または酢酸塩を含む緩衝液を使用した場合、特にアスコルビン酸緩衝液を含む同等の組成物と比較して、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した医薬組成物が大幅に安定であることを示す。
【００５７】
実施例６：濃縮物および直ぐに使用できる組成物中の不純物形成
実施例１に記載の高速液体クロマトグラフィー法により、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した濃縮および直ぐに使用できる水性医薬組成物の両方における不純物形成を分析した。具体的には、それぞれ０．９％（ｗ／ｖ）の食塩水中に１０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウムを含み、２５ｍＭのクエン酸緩衝液および１００ｍＭのクエン酸緩衝液で緩衝した実施例組成物ＪおよびＫ、ならびに０．９％（ｗ／ｖ）の食塩水中に１．０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウムを含み、１０ｍＭのクエン酸緩衝液で緩衝した実施例組成物Ｌにおいて形成された不純物を測定した。実施例組成物ＪおよびＫをバイアル中で状態調節した。実施例組成物ＬをバイアルおよびＧＡＬＡＸＹ容器の両方で状態調節した（そして別々に試験した）。実施例組成物Ｊ、Ｋ、およびＬの配合物を以下の表Ｘに提供する。
【表１０】
2020510619.tif 000012
【００５８】
実施例組成物ＪおよびＫを、５℃で６４週間状態調節し、試料は、時間０、１２週目、２４週目、３９週目、および６４週目に採取した。濃縮試料中の不純物を、実施例１に記載のＨＰＬＣ法を用いて決定し、以下の表ＸＩに示す。
【表１１】
2020510619.tif 000013
【００５９】
実施例組成物ＬをＧＡＬＡＸＹ容器およびバイアルの両方に包装し、一晩凍結し（−２０℃）、次いで５℃で４８週間状態調節し、試料を、時間０、１４週目、２４週目、３６週目、および４８週目に採取した。試料中の不純物を、実施例１に記載のＨＰＬＣ法を用いて決定し、以下の表ＸＩＩに示す。
【表１２】
2020510619.tif 000014
【００６０】
上記の表ＸＩおよびＸＩＩから分かるように、濃縮および直ぐに使用できる試料は、それぞれ、５℃で６４週間および４８週間貯蔵した後、１．０％未満の面積総不純物を含有していた。
【００６１】
実施例組成物Ｊ、Ｋ、およびＬも２５℃で４週間状態調節し、試料は時間０および４週目に採取した。試料中の不純物を、実施例１に記載のＨＰＬＣ法を用いて決定し、以下の表ＸＩＩＩに示す。
【表１３】
2020510619.tif 000015
【００６２】
上記の表ＸＩＩＩから分かるように、濃縮および直ぐに使用できる試料の両方は、２５℃で４週間貯蔵した後、約１．０％未満の面積総不純物を含有していた。
【００６３】
実施例組成物Ｌ（ＧＡＬＡＸＹ容器およびガラスバイアルの両方に包装した）も−２０℃で４８時間状態調節し、試料を、時間０、１４週目、２４週目、３６週目、および４８週目に採取した。試料を、解凍される各時点まで−２０℃で貯蔵し、以下の表ＸＩＶに示すように、実施例１に記載のＨＰＬＣ法を用いて不純物を決定した。
【表１４】
2020510619.tif 000016
【００６４】
上記の表ＸＩＶから分かるように、直ぐに使用できる試料は、−２０℃で４８週間貯蔵した後、０．５％未満の面積総不純物を含有していた。
【００６５】
上記の表ＸＩ〜ＸＩＶに提示されたデータから分かるように、濃縮実施例組成物ＪおよびＫの安定性は、バイアルおよびＧＡＬＡＸＹ容器の両方における実施例組成物Ｌの安定性と同等であった。
【００６６】
この実施例は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した濃縮および直ぐに使用できる医薬組成物の両方の増強された安定性を示す。
【００６７】
実施例７：低緩衝液安定性試験
様々であるが低濃度のクエン酸緩衝液を含む組成物について、ｐＨの変化を経時的に測定した。１．０ｍｇ／ｍＬのミカファンギンナトリウムおよび９ｍｇ／ｍＬの食塩水を含む６つの組成物を調製し、４．８０〜４．８４のｐＨ値でガラスバイアル（１０ｍＬまで充填）に充填した。以下の表ＸＶに示すように、これらの組成物中のクエン酸緩衝液濃度は様々であった。
【表１５】
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【００６８】
実施例組成物Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、およびＲを周囲温度で９日間状態調節し、ｐＨ測定を時間０、２日目、および９日目に行った。これらの組成物のｐＨ値を以下の表ＸＶＩに示す。
【表１６】
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【００６９】
表ＸＶＩから分かるように、化合物Ｍを除く全ての組成物は、室温で９日間にわたって組成物のｐＨを１ｐＨ単位以内に維持することができた。さらに、実施例組成物Ｌ（１ｍｇ／ｍｌのミカファンギンナトリウム、１０ｍＭのクエン酸緩衝液、図示せず）は、室温で４週間、４．８３のｐＨを実質的に維持した。
【００７０】
この実施例は、０．１ｍＭ未満のクエン酸緩衝液濃度が本発明による直ぐに使用できるミカファンギン組成物には適していないことを示す。予想外にかつ有利に、約０．１ｍＭ〜０．５ｍＭのクエン酸緩衝液を含む組成物は、少なくとも９日間、非経口投与に適したｐＨを維持することができた。これらの組成物は、ミカファンギンの分解がより低温で最小限に抑えられるため凍結組成物に特に適していると考えられ、上記のデータに基づき、凍結配合物の解凍後に有意な安定性が予想される。加えて、より高濃度の緩衝液を含む組成物（例えば、組成物Ｌおよび５ｍＭ超の緩衝剤、例えば約５ｍＭ〜１５ｍＭの緩衝剤を有する他の組成物）は、驚くべきことに室温で長期間安定であり、直ぐに使用できる配合物の長期室温貯蔵に特に有用であると考えられる。実施例６に示すように、約２０ｍＭ〜約４００ｍＭの緩衝剤を含む濃縮配合物についても同様の結果が示された。
【００７１】
実施例８：ｐＨ範囲試験
本発明による組成物が最も安定であるｐＨ範囲を調べた。最初に、ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）試料を製品ラベルに従って調製し、ラベルの指示に従って室温で２日間貯蔵した。無菌調製工程において、凍結乾燥したミカファンギンナトリウム粉末を、０．９重量％の食塩水溶液中１０ｍｇ／ｍＬ（５０ｍｇバイアル）濃縮物として再構成した。再構成生成物を２５℃で２４時間貯蔵した後、メスフラスコ中で再構成生成物をさらに希釈して１００ｍＬ容器中に１ｍｇ／ｍＬのミカファンギン試料を提供することにより、希釈した直ぐに使用できる配合物を調製した。次いで、すぐに使用できる配合物を２５℃でさらに２４時間貯蔵した。製品ラベルに従い、上記の背景技術の項に記載されるように、２日間（再構成時から開始）が、ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）がこれらの条件下で貯蔵されるのに許容される最大時間である。２日間貯蔵した後、希釈したＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）試料は１．７５％の面積総不純物を含有することがわかった。
【００７２】
本発明による１ｍｇ／ｍｌのミカファンギンナトリウム試料の８つの試料を、ミカファンギンナトリウムおよび１０ｍＭのクエン酸緩衝液を用いて様々なｐＨレベルで調製した。５．０を下回るｐＨで調製された試料は０．９ｍｇ／ｍｌの食塩水等張化剤を使用したが、ｐＨ５．０を超えて調製された試料は５０ｍｇ／ｍｌのデキストロース等張化剤を使用した。室温で３週間状態調節した後、以下の表ＸＶＩＩに示されるように不純物を測定した。
【表１７】
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【００７３】
これらのデータから、総不純物レベルを１．７５％未満に維持したｐＨ範囲、すなわち上述のＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）試験から分かった不純物のレベルは、図３ａに示されるように、約３．８〜約６．２であった。
【００７４】
次に、表ＸＶＩＩのデータを図３ｂに示されるように多項式に当てはめた。この多項式に基づいて、以下の表ＸＶＩＩＩに見られるように、本発明による組成物に好適なｐＨ範囲を決定した。３週間で安定していると見なされるためには、試料は５．０％以下の面積総不純物を有しなければならない。より好ましくは、試料は２．０％未満の面積総不純物、または１．５％未満の面積総不純物を有する。
【表１８】
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【００７５】
この実施例は、本発明によるミカファンギンを含む非経口投与に適した医薬組成物の不純物レベルに対するｐＨの作用を示す。ＩＣＨ限度は、医薬組成物中の不純物の量を明らかに５％以下に制限する。したがって、特に、この実施例は、約３．０〜約７．０の主張されるｐＨ範囲、さらには約３．６〜約６．４および約３．８〜約６．２の主張されるｐＨ範囲の意義を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【国際調査報告】
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