(57)【要約】  二環式化合物及びそれらの前駆体を作製するためのプロセス、特に［１．１．１］プロペラン及びビシクロ［１．１．１］ペンタン、並びにそれらの誘導体を作製するためのプロセスは、連続フロー反応の方法及び条件を利用する。［１．１．１］プロペランを作製するための連続プロセスは、連続フロー反応器の詰まりを有利に最小限に抑える反応条件下で行うことができる。連続フロープロセスは、［１．１．１］プロペランの前駆体を作製するために使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
二環式化合物を作製するための連続フロープロセスであって、（ａ）１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて、［１．１．１］プロペラン及び塩を生成し、（ｂ）前記塩による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるために選択される第１の反応条件下で、前記１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと前記有機金属試薬とを、前記連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセス。
【請求項２】
前記有機金属試薬が、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、メチルリチウム臭化リチウム錯体、及びフェニルリチウムからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記塩が、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、又はそれらのどちらも含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記第１の反応条件が、溶媒と前記１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン及び前記有機金属試薬とを、前記連続フロー反応器内で混合することを含み、前記溶媒は、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記連続フロー反応器が、静的ミキサーを備え、前記１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬との前記混合は、前記塩による前記連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるために効果的な混合速度で前記静的ミキサーによって行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記連続フロー反応器が、第１の段階及び第２の段階を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応条件が、前記第１の段階中に約−５０℃〜約０℃の範囲の第１の反応温度を更に含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記反応条件が、前記第２の段階中に約−１０℃〜約２５℃の範囲の第２の反応温度を更に含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記連続フロー反応器が、第３の段階を更に含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記第３の段階が、水性組成物と前記生成された［１．１．１］プロペラン及び前記塩とを前記連続フロー反応器内で混合して、塩含有水相を形成することを含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記水性組成物が、緩衝液を含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記塩含有水相を前記生成された［１．１．１］プロペランから分離し、それにより、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物を生成することを更に含む、請求項１０又は１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記第３の段階が、前記生成された［１．１．１］プロペランを蒸留し、それにより、
実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物を生成することを含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記生成された［１．１．１］プロペランと２，３−ブタンジオンとを反応させて、１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するように選択された第２の反応条件下で、前記実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物と前記２，３−ブタンジオンとを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、前記第２の反応条件が、前記生成された［１．１．１］プロペラン及び前記２，３−ブタンジオンを光源に露光することを含む、請求項１２又は１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記光源が、約３５０ｎｍ〜約３８０ｎｍの範囲の放射線源である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記光源が、発光ダイオードを含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記生成された［１．１．１］プロペランとマグネシウムアミド試薬とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成するように選択された第２の反応条件下で、前記生成された［１．１．１］プロペラン又は前記実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物と前記マグネシウムアミド試薬とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
【化１】
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式中、Ｒ１及びＲ２が各々個別に、水素、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜１０単環式シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換された（Ｃ６〜１０アリール）アルキル、任意に置換されたＣ５〜１０ヘテロアリール、任意に置換された（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）アルキル、フェニル、及びベンジル、からなる群から選択される、又はＲ１、Ｒ２、及びそれらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記マグネシウムアミド試薬が、Ｒ１Ｒ２ＮＭｇＣｌ、Ｒ１Ｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｒ１Ｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、及びＲ１Ｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＢｒから選択される少なくとも１つを含む、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記生成された［１．１．１］プロペランと式Ｒ３−ＭＸ１の試薬及び式Ｒ４−Ｘ２の化合物とを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成するように選択された第２の反応条件下で、前記生成された［１．１．１］プロペランと式Ｒ３−ＭＸ１の前記試薬及び式Ｒ４−Ｘ２の前記化合物とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
【化２】
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式中、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ１及びＸ２は各々個別に、ハロゲン化物及び疑ハロゲン化物からなる群から選択され、
Ｍは、マグネシウム又はリチウムであり、
前記第２の反応条件は、Ｐｄ触媒及びＮｉ触媒からなる群から選択される遷移金属触媒の存在を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記第２の反応条件が、亜鉛塩と、前記生成された［１．１．１］プロペラン、式Ｒ３−ＭＸ１の前記試薬、及び式Ｒ４−Ｘ２の前記化合物とを前記連続フロー反応器内で混合した後、前記遷移金属触媒と混合することを含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記生成された［１．１．１］プロペランと式Ｒ５Ｘ３の化合物及び二酸化炭素とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成するように選択された第２の反応条件下で、前記生成された［１．１．１］プロペランと式Ｒ５−Ｘ３の前記化合物及び前記二酸化炭素とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
【化３】
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式中、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ３は、ハロゲン化リチウム、擬ハロゲン化リチウム、ハロゲン化亜鉛、擬ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、及び擬ハロゲン化マグネシウムからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記生成された［１．１．１］プロペランと式Ｒ５Ｘ３の化合物及び式Ｘ４−ＣＯ２Ｒ６の化合物とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成するように選択された第２の反応条件下で、前記生成された［１．１．１］プロペランと、式Ｒ５−Ｘ３の前記化合物及び式Ｘ４−ＣＯ２Ｒ６の前記化合物とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
【化４】
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式中、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任
意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６が、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル又は任意に置換されたＣ６〜１０アリールであり、
Ｘ３は、ハロゲン化リチウム、擬ハロゲン化リチウム、ハロゲン化マグネシウム、及び擬ハロゲン化マグネシウムからなる群から選択され、
Ｘ４は、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記生成された［１．１．１］プロペランと式Ｒ７−Ｘ５の化合物とを反応させて、式（Ｖ）の化合物を生成するように選択された第２の反応条件下で、前記生成された［１．１．１］プロペランと式Ｒ７−Ｘ５の前記化合物とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
【化５】
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式中、Ｘ５は、ヨウ化物（Ｉ）又は臭化物（Ｂｒ）であり、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記生成された［１．１．１］プロペランと式Ｒ５Ｘ３の化合物及び水とを反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成するように選択された第２の反応条件下で、前記生成された［１．１．１］プロペランと式Ｒ５−Ｘ３の前記化合物及び前記水とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
【化６】
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式中、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ３は、ハロゲン化リチウム、擬ハロゲン化リチウム、ハロゲン化亜鉛、擬ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、及び擬ハロゲン化マグネシウムからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを作製するための連続フロープロセスであって、前記１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを生成するよう選択された反応条件下で、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンとＣＨＢｒ３とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセス。
【請求項２６】
前記反応条件が、水性塩基と前記３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン及び前記ＣＨＢｒ３とを前記連続フロー反応器内で混合することを含む、請求項２５に記
載のプロセス。
【請求項２７】
前記水性塩基が、水性ＮａＯＨ、水性ＫＯＨ、又はこれらの混合物である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記反応条件が、相間移動条件を含む、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記相間移動条件が、ピナコール、クラウンエーテル、又はこれらの混合物から選択される、触媒的に有効量の相間移動触媒を含む、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記クラウンエーテルが、１８−クラウン−６である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記反応条件が、相間移動反応条件下で、有機溶媒、水性塩基、及び相間移動触媒と、前記３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン及び前記ＣＨＢｒ３とを前記連続フロー反応器内で混合することを含む、請求項２５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
本出願は、２０１７年９月１１日出願の米国仮出願第６２／５５６，８９７号に対する優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（背景）
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、二環式化合物を作製するためのプロセス、特に、連続フロー反応の方法及び条件を使用して、［１．１．１］プロペラン及びビシクロ［１．１．１］ペンタン、並びにそれらの誘導体を作製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
合成有機化学者は、有機化合物を作製するための膨大な数のやり方を考案してきた。しかし、広範な範囲及び様々な既知の反応経路にもかかわらず、バッチ又はセミバッチ反応条件下で、ほとんどが開発済みであり、一般に、依然として実践されている。例えば、トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン（［１．１．１］プロペランとしても知られている）を作製するための従来のプロセス（Ｋ．Ｒ．Ｍｏｎｄａｎａｒｏ  ａｎｄ  Ｗ．Ｐ．Ｄａｉｌｅｙ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．７５（１９９８）ｐ．９８を参照）は、以下のような１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウムとのバッチ反応であり、
【化１】
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【０００４】
一般に、化学化合物の連続フロー製造は、商品材料の大量生産に関連してきた。例えば、連続フロープロセスは、主に石油化学製品（例えば、ガソリン）及び消費者製品（例えば、プラスチック包装）の分野において、比較的単純な化学構造を有する特定の化合物を作製するために開発されてきた。ここ最近では、合成有機化学者は、連続フロー反応の方法及び条件を、より複雑な化学構造を有する化合物の生成に適用し始めている。多くの場合、これらのフロープロセスは、より安全であり、より高いスループットを有し、元のバッチプロセスと比較してよりスケーラブルである。例えば、近年、医薬品を作製するためのフローケミストリの使用が見直されている。Ｒ．Ｐｏｒｔａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｆｌｏｗ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」，ＯｒｇＰｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１６，２０，２−２５を参照しており、これは、参照により本明細書に組み込まれ、特に、フローケミストリのための当該技術分野の現況技術の態様を記載する目的のために組み込まれる。
【０００５】
しかし、多くの場合、バッチ又はセミバッチ反応条件下で開発された従来の化学反応経路は、連続フロー反応条件下で異なる挙動を有することが判明している。挙動が変化する理由は、反応の性質に応じて変わるが、多くの場合、特に、バッチ条件が、連続フロー反応が限定された空間内の制御条件下で起こる管状反応器又はマイクロリアクタの条件と比較されるとき、これらの変化は、熱伝達及び物質伝達の大きな差に起因している。したが
って、既知の反応経路に対する最適な連続フロー反応条件が、対応するバッチ反応条件に基づいてうまく予測され得ることは、一般にほとんど予想されない。したがって、複雑な化学化合物の連続フロー製造の当該技術分野における更なる技術的進歩が未だに必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
［１．１．１］プロペラン及びビシクロ［１．１．１］ペンタン（ＢＣＰ）などのかなりのひずみを与えられた二環式化合物を作製するための従来のバッチ反応条件は、そのような化合物を連続フロー反応条件下で作製するために望ましくないということが現在見出されている。例えば、上述のように、［１．１．１］プロペランを作製するための従来のバッチプロセスは、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｎｄａｎａｒｏ  ａｎｄ  Ｗ．Ｐ．Ｄａｉｌｅｙ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．７５（１９９８）ｐ．９８に記載された条件によって例示される、混合、溶媒、温度、及び生成物の単離の条件を使用して、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウムとを反応させることを含む。しかし、反応の過程中に形成される塩化リチウム塩に加えて、不溶性の１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンの量など、従来のバッチ溶媒及び温度の条件下では、多量の不溶性成分が存在する。そのような不溶性成分は、バッチプロセスに対しては許容範囲内である、あるいは収率を高めて、［１．１．１］プロペランのその後のワークアップ及び単離を促進するために望ましいと見なされる。しかし、不溶性成分によって、連続フロープロセスに通常使用される管状反応器又はマイクロリアクタが、問題になるほど詰まる傾向がある。
【０００７】
ここで、連続フロー反応の方法及び条件は、二環式化合物を作製するため、特に［１．１．１］プロペラン及びビシクロ［１．１．１］ペンタン、並びにそれらの誘導体を作製するために開発されている。様々な実施形態では、これらの方法及び条件は、連続フロー反応器の詰まりを低減することを提供する。例えば、一実施形態は、二環式化合物を作製するための連続フロープロセスであって、（ａ）１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて、［１．１．１］プロペラン及び塩を生成し、（ｂ）塩による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるために選択される反応条件下で、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを、連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。
【０００８】
別の実施形態は、１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するための連続フロープロセスであって、［１．１．１］プロペランと２，３−ブタンジオンとを反応させて、１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペラン組成物と２，３−ブタンジオンとを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。一実施形態では、反応条件は、［１．１．１］プロペラン及び２，３−ブタンジオンを、発光ダイオード（light emiting diode、ＬＥＤ）などの光源に露光することを含む。文献の例では、中圧水銀ランプは、１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを形成するために排他的に使用されている。ＬＥＤ技術は、単一波長を生成する能力、並びに高い光子密度、費用、及び長いランプ寿命を含む従来の水銀ランプに優るいくつかの利点を有する。いくつかの実施形態では、［１．１．１］プロペラン組成物は、例えば、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成されるような、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物である。
【０００９】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を作製するための連続フロープロセスであって、［１．１．１］プロペランとマグネシウムアミド試薬とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペランとマグネシウムアミド試薬とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。マグネシウ
ムアミド試薬及び式（Ｉ）の化合物の構造を、以下に記載する。いくつかの実施形態では、［１．１．１］プロペランは、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成される組成物である。例えば、一実施形態では、［１．１．１］プロペラン組成物は、例えば、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成されるような、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物である。
【００１０】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を作製するための連続フロープロセスであって、［１．１．１］プロペランと式Ｒ３−ＭＸ１の試薬及び式Ｒ４−Ｘ２の化合物とを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペランと式Ｒ３−ＭＸ１の試薬及び式Ｒ４−Ｘ２の化合物とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。式Ｒ３−ＭＸ１の試薬、式Ｒ４−Ｘ２の化合物、及び式（ＩＩ）の化合物の構造を、以下に記載する。一実施形態では、反応条件は、Ｐｄ触媒及びＮｉ触媒からなる群から選択される遷移金属触媒の存在を含む。いくつかの実施形態では、［１．１．１］プロペランは、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成される組成物である。例えば、一実施形態では、［１．１．１］プロペラン組成物は、例えば、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成されるような、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物である。
【００１１】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を作製するための連続フロープロセスであって、［１．１．１］プロペランと式Ｒ５Ｘ３の化合物及び二酸化炭素とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペランと式Ｒ５−Ｘ３の化合物及び二酸化炭素とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。式Ｒ５−Ｘ３の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の構造を、以下に記載する。いくつかの実施形態では、［１．１．１］プロペランは、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成される組成物である。例えば、一実施形態では、［１．１．１］プロペラン組成物は、例えば、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成されるような、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物である。
【００１２】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を作製するための連続フロープロセスであって、［１．１．１］プロペランと式Ｒ５Ｘ３の化合物及び式Ｘ４−ＣＯ２Ｒ６の化合物とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペランと式Ｒ５−Ｘ３の化合物及び式Ｘ４−ＣＯ２Ｒ６の化合物とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。式Ｒ５−Ｘ３の化合物、式Ｘ４−ＣＯ２Ｒ６の化合物、及び式（ＩＶ）の化合物の構造を、以下に記載する。いくつかの実施形態では、［１．１．１］プロペランは、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成される組成物である。例えば、一実施形態では、［１．１．１］プロペラン組成物は、例えば、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成されるような、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物である。
【００１３】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を作製するための連続フロープロセスであって、［１．１．１］プロペランと式Ｒ７−Ｘ５の化合物とを反応させて、式（Ｖ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペランと式Ｒ７−Ｘ５の化合物とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。式Ｒ７−Ｘ５の化合物及び式（Ｖ）の化合物の構造を、以下に記載する。いくつかの実施形態では、［１．１．１］プロペランは、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成される組成物である。例えば、一実施形態では、［１．１．１］プロペラン組成物は、例えば、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成されるような、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物である。
【００１４】
別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物を作製するための連続フロープロセスであって、
［１．１．１］プロペランと式Ｒ５Ｘ３の化合物及び水とを反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペランと式Ｒ５Ｘ３の化合物及び水とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。式Ｒ５Ｘ３の化合物及び式（ＶＩ）の化合物の構造を、以下に記載する。いくつかの実施形態では、［１．１．１］プロペランは、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成される組成物である。例えば、一実施形態では、［１．１．１］プロペラン組成物は、例えば、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成されるような、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物である。
【００１５】
別の実施形態は、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを作製するための連続フロープロセスであって、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを生成するよう選択された反応条件下で、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンとＣＨＢｒ３と混合することを含む、プロセスを提供する。様々な実施形態では、反応条件は、相間移動条件を含む。例えば、一実施形態では、反応条件は、相間移動反応条件下で、有機溶媒、水性塩基、及び相移動触媒と、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン及びＣＨＢｒ３とを連続フロー反応器内で混合することを含む。
【００１６】
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】連続フロー反応条件下で、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンから１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを作製するための反応スキームを示す図である。
【図１Ｂ】連続フロー反応条件下で、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンから［１．１．１］プロペランを作製するための反応スキームを示す図である。
【図１Ｃ】連続フロー反応条件下で、連続フロー反応条件下で、［１．１．１］プロペランから１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタンン（1,3-diacetylbicyclo[1.1.1]pentane、ＤＡＢＰ）並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物を作製するための反応スキームを示す図である。
【図１Ｄ】連続フロー反応条件下で、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン、［１．１．１］プロペラン、１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（ＤＡＢＰ）、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物を作製するための多工程反応スキームを示す図である。
【図２】連続フロー反応条件下で、［１．１．１］プロペランを作製するためのプロセスの一実施形態の概略的なフロー図である。
【図３】管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、［１．１．１］プロペランを作製するためのプロセスの一実施形態を概略的に示す図である。
【図４】管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、［１．１．１］プロペランを作製するためのプロセスの一実施形態を概略的に示す図である。
【図５Ａ】管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、［１．１．１］プロペランを作製するためのプロセスの一実施形態を概略的に示す図である。
【図５Ｂ】管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、［１．１．１］プロペランを作製するためのプロセスの一実施形態を概略的に示す図である。
【図６】管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、［１．１．１］プロペランを作製するためのプロセスの一実施形態を概略的に示す図である。
【図７】管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、［１．１．１］プロペランを作製するためのプロセスの一実施形態を概略的に示す図である。
【図８】管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンから１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを作製するためのプロセスの一実施形態を概略的に示す図である。
【図９】管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、ビシクロ［１．１．１］ペンチルアミン（例えば、実施例３０〜３８に記載するような１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）インドリン）を作製するためのプロセスの実施形態を概略的に示す図である。
【図１０】管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、実施例４２〜４７に記載するような１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するためのプロセスの実施形態を概略的に示す図である。
【図１１】多工程管状反応器を使用した連続フロー反応条件下で、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンから開始して、実施例４８に記載するような１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するためのプロセスの実施形態を概略的に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「連続フロープロセス」という用語及び同様の用語は、フローケミストリ及びフロー技術を利用する化学プロセスを指すために使用される。単一工程及び複数工程の化学反応のどちらも、フローケミストリを使用して行うことができる。当業者であれば、フローケミストリは、反応フラスコなどの従来の容器を使用して、別個のバッチの代わりに連続フローで化学反応（又は一連の化学反応）を行うための溝又は管の使用を伴うことを認識している。また、当業者であれば、管状反応器（回転管状反応器を含む）、マイクロリアクタ、回転ディスク反応器、マルチセルフロー反応器、振動フロー反応器、六角反応器、及びアスピレータ反応器などの、フローケミストリを行うことができる様々な種類の連続フロー反応器を承知している。連続フロープロセスは、規模を拡大する又は縮小することができ、したがって、特定の連続フロー反応器の寸法を必ずしも意味していない。様々な実施形態では、連続フロー反応器の溝又は管は、１．５ｍｍ〜約５１ｍｍ（例えば、約１／１６インチ〜約２インチ）の範囲の断面寸法（例えば、円形断面を有する管の直径）を有する。したがって、溝又は管の断面寸法（例えば、直径）の例としては、約１．５ｍｍ以上（例えば、約１／１６インチ以上）、約３ｍｍ以上（例えば、約１／８インチ以上）、約６ｍｍ以上（例えば、約１／４インチ以上）、約９ｍｍ以上（例えば、約３／８インチ以上）、約１３ｍｍ以上（例えば、約１／２インチ以上）、約２５ｍｍ以上（例えば、約１インチ以上）、約５１ｍｍ以下（例えば、約２インチ以下）、約２５ｍｍ以下（例えば、約１インチ以下）、約２２ｍｍ以下（例えば、約７／８インチ以下）、約１９ｍｍ以下（例えば、約３／４インチ以下）、約１６ｍｍ以下（例えば、約５／８インチ以下）、約１３ｍｍ以下（例えば、約１／２インチ以下）、約９ｍｍ以下（例えば、約３／８インチ以下）、又は約６ｍｍ以下（例えば、約１／４インチ以下）が挙げられる。当業者であれば、溝寸法又は管寸法の前述の記載は、適切な組み合わせ間、例えば、約３ｍｍ（例えば、約１／８インチ）〜約６ｍｍ（例えば、約１／４インチ）の範囲の記載を提供することを理解されよう。連続フロープロセス、フローケミストリ、及びフロー機器に関して本明細書で使用される専門用語は、当業者に既知の従来どおりの意味を有するものとして理解されるべきである。Ｍ．Ｂ．Ｐｌｕｔｓｃｈａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｈｉｔｃｈｈｉｋｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｌｏｗ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（Ｊｕｎｅ  ２０１７）を参照しており、これは、参照とし
て、特に、様々な連続フロープロセス、フローケミストリ、フロー技法、及びフロー機器について記載する目的で本明細書に組み込まれる。任意の特定の連続フロープロセスについては、規模の拡大又は縮小はそれぞれ、より大きい又はより小さい管直径を有する連続フロー反応器を利用することによって実現することができる。また、規模の拡大又は縮小は、連続フローを実行するために使用される連続フロー反応器の数を増減させることによって達成することができる。混合、圧力、温度、流量、反応速度、反応時間及び／又は反応の程度などの反応器の技法及び条件は、容器、管、ポンプ、バルブ、ミキサー、背圧調整器（back pressure regulators、ＢＰＲ）、冷却器、加熱器、温度センサ、温度調整器、反応モニタ（インラインフロー赤外線（infrared、ＩＲ）モニタなど）、光反応器（例えば、水銀ランプ又は３６５ｎｍ  ＵＶ  ＬＥＤなどのＵＶ源を装備する）、膜分離器、及びコンピュータ、などの既知の技術及び機器を使用して制御される及び／又は監視され得る。当業者は、本明細書で提供される詳細なガイダンス及び実施例によって報知される定型的な実験を使用して反応器条件を制御及び監視することができる。実施形態は、１つ以上の容器を備える連続フロー反応器システムであって、本明細書に記載の［１．１．１］プロペラン、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン、及び／又は図１Ｃ〜Ｄ及び以下の実施例に記載の任意の他の化学試薬などの１種類以上の化学試薬（複数可）を含有する、システムを提供する。
【００２０】
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、単一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々に並びに個別に選択される１つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」（又はＣａ〜ｂ）は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」〜「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」基（又はＣ１〜３アルキル基）は、１〜３個の炭素を有する全てのアルキル基（直鎖及び分枝鎖のどちらも）、つまり、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、及び（ＣＨ３）２ＣＨ−を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。分枝状アルキル基の例としては、イソ−プロピル、ｓ−ブチル、イソ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１〜６」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜６個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、又は６個の炭素原子からなり得る）ことを意味する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル、及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。様々な実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子（Ｃ２〜１０アルケニル）を含有する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、環（複数可）中に３〜７個の原子、環（複数可）中に３〜６個の原子、又は環（複数可）中に３〜５個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。様々な実施形態では、シクロアルケニル基は、３〜１０個の炭素原子（Ｃ３〜１０アルケニル）又は５〜１０個の炭素原子（Ｃ５〜１０アルケニル）を含有する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、少なくとも１つの結合（飽和又は不飽和）を共有する２つの隣接する原子が環に共通である、２つの環の間の接続性を指す。例えば、下記の構造において、環Ａ及びＢは縮合している
【化２】
2020533330.tif 000004
縮合環構造の例としては、デカヒドロナフタレン、１Ｈ−インドール、キノロン、クロマン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「架橋」という用語は、３つ以上の原子が２つの環の間で共有される接続性を指す。以下の構造
【化３】
2020533330.tif 000005
は、示された原子が少なくとも２つの環の間で共有されているため、「架橋」環の例である。架橋環の例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、２−オキサビシクロ［１．１．１］ペンタン、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アダマンタン及びノルボルナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、環が１つの原子のみ共有する、２つの環の間の接続性を指す。例えば、構造
【化４】
2020533330.tif 000006
において、環ＣとＤはスピロ接続により結合されている。スピロ接続環構造の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［４．５］デカン、及び２，６−ジオキサスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個、４個、又は５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４〜１４個の原子、環（複数可）中に５〜１０個の原子、又は環（複数可）中に５〜６個の原子を含有することができる。その上、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１〜５個のヘテロ原子が一緒に上記の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式の環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有してもよいが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素
は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。架橋複素環式化合物の例としては、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ接続複素環式化合物の例としては、２−アザスピロ［３，３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン、及び２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。本明細書で使用される場合、「疑ハロゲン化物」という用語は、対応する擬ハロゲン基のアニオン（又は官能基）を指す。擬ハロゲン化物の例としては、シアナイド、シアネート、イソシアネート、チオシアネートイソチオシアネート、セレノシアノゲン、テルロロダニド、メシレート、トリフレート、トシレート、及びアジドが挙げられる。
【００３３】
本明細書に開示の化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされることを理解されたい。
【００３４】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【００３５】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【００３６】
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含む
が、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「及び」で連結された項目の群は、それらの項目の１つ１つが群に存在することを要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。同様に、接続詞「又は」で連結された項目の群は、その群中の相互排他性を要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。
【００３７】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００３８】
図１Ａ〜Ｄは、連続フロー反応条件下で行うことができる反応スキームを示す。図１Ａは、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを作製するための連続フロープロセスにおける反応スキームであって、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンとＣＨＢｒ３とを反応させて、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを生成するために選択される反応条件下で、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンとＣＨＢｒ３とを連続フロー反応器内で混合することを含む、反応スキームを示す。
【００３９】
図１Ｂは、二環式化合物を作製するための連続フロープロセスにおける反応スキームであって、（ａ）１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて、［１．１．１］プロペラン及び塩を生成し、（ｂ）塩による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるために選択される反応条件下で、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを連続フロー反応器内で混合することを含む、反応スキームを示す。
【００４０】
図１Ｃは、［１．１．１］プロペラン誘導体を作製するための連続フロープロセスにおける様々な反応スキームを示す。図示する実施形態では、［１．１．１］プロペラン誘導体は、１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（ＤＡＢＰ）並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物である。
【００４１】
図１Ａ〜Ｃに示す各反応スキームを実行するための連続フロープロセスは、本明細書の他の箇所で更に詳細に記載する。いくつかの実施形態では、これらの記載には、例えば図１Ｄに示すように、反応を逐次的に行うことが含まれる。しかし、当業者であれば、図１Ａ〜Ｃに示す各反応スキームを実行するための各連続フロープロセスは、個々に実践することができると理解するであろう。また、当業者は、図１Ａ〜Ｃに示す各反応スキームを実行するための各連続フロープロセスは、任意の適切な逐次的又は非逐次的な組み合わせで実践することができることを理解するであろう。例えば、様々な実施形態では、図示する反応スキームは、表１でまとめたように、逐次的又は非逐次的な組み合わせで実行することができる。適切な逐次的又は非逐次的な組み合わせは、前工程の生成物の単離の有無にかかわらず行うことができる。
【００４２】
【表１】
2020533330.tif 000007
【００４３】
［１．１．１］プロペランを作製するための連続フロープロセス
様々な実施形態は、二環式化合物を作製するための、特に［１．１．１］プロペラン及びその誘導体を作製するための連続フロープロセスを提供する。例えば、様々な実施形態では、図１Ｂ、１Ｄ、及び２に示すように、フローケミストリを利用する連続フロープロセスは、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを連続フロー反応器内で反応させて、［１．１．１］プロペランを作製するために使用される。上記のように、この反応を行うための従来のバッチ条件は、かなりの量の不溶性成分（不溶性１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン、Ｌｉ
Ｃｌ塩及び／又はＬｉＢｒ塩など）をもたらし、これらが、連続フロー反応器の管又は溝に問題になるほどの詰まりを生じさせる傾向があることが現在判明している。
【００４４】
様々な実施形態では、塩（複数可）による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えながら、許容可能な収率の［１．１．１］プロペランを生成する反応条件が特定されている。例えば、従来の反応条件は、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンとペンタン中のメチルリチウムとを、第１の段階で−７８℃〜−５０℃で混合し、その後、第２の段階で−０℃で撹拌することを含むのに対して、この反応は、かなりの高温を含む反応条件を使用して連続フロープロセスで行うことができることが現在判明している。
【００４５】
例えば、一実施形態では、図２の工程２２０に示すように、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンは、有機金属試薬と連続フロー反応器内で混合される。反応条件は、（ａ）１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて、［１．１．１］プロペラン及び塩を生成し、（ｂ）塩による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるために工程２２０で選択される。
【００４６】
工程２２０で利用される１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンは、市販品から合成される又は得られてもよい。任意で、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンの合成は、図１Ａの反応スキームによって示される反応を連続フロー反応器内で実行することにより、図２に示すような任意の前工程２１０では、連続フロー反応器内で行うことができる。したがって、一実施形態では、工程２１０のプロセスは、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを生成するように選択された反応条件下で、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンとＣＨＢｒ３とを連続フロー反応器内で混合することを含む。一実施形態では、反応条件は、水性塩基（例えば、水性ＮａＯＨ及び／又は水性ＫＯＨ）を混合することを含む。別の実施形態では、反応条件は、ＣＨ２Ｃｌ２又はＣＨＣｌ３などの有機溶媒の存在を含む。別の実施形態では、反応条件は、ピナコール、及び／又は１８−クラウン−６及び／又はベンゾ−１８−クラウン−６などのクラウンエーテルなどの相間移動触媒の触媒的な有効量（例えば、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンに基づいて、約１モル％〜約１０モル％）を含む相間移動条件を含む。別の実施形態では、反応条件は、約０℃〜約８０℃の範囲の反応温度を含む。別の実施形態では、反応条件は、反応速度を向上させる（例えば、相間移動条件を促進することによって）ために効果的な静的ミキサーを装備した連続フロー反応器内で、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンと、ＣＨＢｒ３と、水性塩基とを混合することを含む。本明細書の他の箇所に記載するように（例えば、表１を参照）、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを生成するために選択される条件下で、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンとＣＨＢｒ３とを連続フロー反応器内で混合するプロセスは、逐次的に別のプロセス工程と（例えば、図２の工程２１０及び２２０によって示すように）、又は非逐次的に別のプロセス工程と（例えば、表１でまとめたように）、単独のプロセスとして別個に実行することができる。
【００４７】
工程２２０で選択された反応条件は、約−５０℃〜約０℃、約−５０℃〜約−１０℃、約−４０℃〜約０℃、約−４０℃〜約−１０℃、約３０℃〜約０℃又は約−３０℃〜約−１０℃の範囲の反応温度を含んでもよい。そのような反応温度と組み合わせて使用することができる他の反応条件の例は、本明細書の他の箇所に記載する及び／又は以下の実施例に例示する。
【００４８】
様々な実施形態では、工程２２０で１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを連続フロー反応器内で混合するための反応条件は、単
一段階又は複数段階（例えば、２つ、３つ、４つ以上の段階）を含むことができ、１つ以上の反応条件（上記の反応温度など）を、反応の過程全体にわたって段階的に又は連続的に変化させることができる。例えば、第１の段階では、反応条件は、上記の任意の温度範囲内で第１の反応温度を含むことができる。第２の段階では、第１の反応温度は、約−２０℃〜約２０℃、約−２０℃〜約１０℃、約−２０℃〜約０℃、約−２０℃〜約−１０℃、約−１０℃〜約２５℃、約−１０℃〜約２０℃、約−１０℃〜約１０℃、又は約−１０℃〜約０℃の範囲の第２の反応温度に変更することができる。単一又は複数の反応段階と組み合わせて使用することができる他の反応条件の例は、本明細書の他の箇所に記載する及び／又は以下の実施例に例示する。反応の速度又は生成物に影響を及ぼすフロー反応器条件（流量など）は、反応条件と見なされる。したがって、温度段階に加えて、他の反応段階の例としては、流量段階、混合段階（複数可）、照射段階、希釈段階（複数可）、分離段階（複数可）（例えば、膜分離、蒸留）、精製段階（複数可）（例えば、濾過、洗浄）、及び生成物単離段階（複数可）が挙げられる。本明細書の他の箇所でより詳細に説明するように、例えば、図１Ｃ及び１Ｄに示すように、追加の段階（複数可）は、中間分離工程の有無にかかわらず、生成された［１．１．１］プロペランと他の試薬とを更に反応させて、［１．１．１］プロペラン誘導体を生成することを含んでもよい。
【００４９】
上記のように、［１．１．１］プロペランを生成するための従来のバッチ反応条件は、ペンタン中の１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウムとを混合することを含む。多くの場合、メチルリチウムは、ジエチルエーテル中の溶液として市販されており、したがって従来の反応溶媒混合物は、ペンタンとジエチルエーテルとのどちらも含有している。通常、メチルリチウムの１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンへの添加は、−７８〜−５０℃の範囲の温度で実施される。小さいバッチ反応における問題点はないが、キログラム規模の反応を低温に冷却すると、費用及びスケーラビリティの問題点が増える。連続フロープロセスで反応が行われるとき、反応温度は−２０℃以上に上昇し得ることが現在判明している。加えて、［１．１．１］プロペランのバッチ合成において沈殿生成物を形成する追加の有機金属試薬を、連続フロープロセスで使用することができることが現在判明している。例えば、一実施形態では、工程２２０で選択された有機金属試薬は、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、メチルリチウム臭化リチウム錯体、又はフェニルリチウムである。
【００５０】
１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬との反応は、ペンタンとジエチルエーテルとの混合物以外の溶媒及び溶媒混合物を含む工程２２０で選択された反応条件を使用して、連続フロープロセスで行うことができることが現在判明している。一実施形態では、反応条件は、溶媒と１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン及び有機金属試薬とを、連続フロー反応器内で混合することを含み、ここで、溶媒は、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。溶媒（複数可）は、連続フロー反応器に別個に添加されてよい、又は１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン及び／又は有機金属試薬と共に添加されてよい。例えば、ジブチルエーテル中のフェニルリチウムの溶液を有機金属試薬として使用する実施形態では、反応条件は、ジブチルエーテルの存在を含む。同じように、ジエトキシメタン中のメチルリチウムの溶液を有機金属試薬として使用する実施形態では、反応条件は、ジエトキシメタンの存在を含む。同様に、反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、又はこれらの混合物などの１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを有する連続フロー反応器に導入される溶媒を含んでもよい。様々な実施形態では、反応条件は、ジエチルエーテル、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランとの混合物、ジエチルエーテルと２−メチルテトラヒドロフランとの混合物、ジブチルエーテルとテトラヒドロフランとの混合物、又はジブチルエーテルと２−メチルテトラヒドロフランとの混合物か
ら選択される溶媒を含む。本明細書に記載の溶媒条件と組み合わせて使用することができる他の反応条件の例は、本明細書の他の箇所に記載する及び／又は以下の実施例に例示する。
【００５１】
１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンが、連続フロー反応器内の有機金属試薬と接触するときに工程２２０で発生する混合に加えて、反応器内での追加の混合は、許容可能な収率の［１．１．１］プロペランを生成しながら、塩（複数可）による詰まりを最小限に抑えることが判明している。そのような追加の内部混合は、様々な形で供給することができる。例えば、様々な実施形態では、連続フロー反応器は、１つ以上のインライン静的ミキサーを装備する。当業者であれば、混合要素がミキサーを通って流れるときに成分を分割して再結合する流路内に混合要素を含むことにより、部品を動かさずにインライン混合を提供することを理解する。多種多様なインライン静的ミキサーが、様々な長さ、直径、及び内部構成で市販されている。インライン静的ミキサーを市販する供給元としては、例えば、ＳｔａＭｉｘＣｏ  ＬＬＣ（ニューヨーク）が挙げられる。
【００５２】
様々な実施形態では、連続フロー反応器は、静的ミキサーを備え、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬との混合は、塩による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるために効果的な混合速度で静的ミキサーによって行われる。当業者であれば、連続フロー反応器内の混合速度は、連続フロー反応器及び選択された反応条件（例えば、流量、反応物質の温度及び濃度）に対して、適切な寸法及び内部構成のインライン静的ミキサーを選択することによって制御することができることがわかる。適切な静的ミキサーの選択は、本明細書で提供されるガイダンスによって報知される定型的な実験によって達成することができる。一実施形態では、インライン静的ミキサーは、ミキサーが取り付けられている反応器管の直径とほぼ同じ、又はそれよりも大きい直径、例えば、反応器管の直径とほぼ同じ直径から約２倍の直径を有する。
【００５３】
様々な実施形態では、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンは、本明細書の他の箇所に記載するように、連続フロー反応器内で有機金属試薬と反応して、［１．１．１］プロペラン及び塩を生成する１つ以上の段階の後、連続フロープロセスは、任意の反応後段階２３０を含んでもよい。例えば、一実施形態では、反応後段階２３０は、図２に示すような任意の精製段階である。精製段階２３０の実施形態では、生成された［１．１．１］プロペラン及び塩は、例えば、図２に示すような蒸留２３２によって分離され、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物２４０を生成する。
【００５４】
反応後段階２３０（図２の精製段階２３０として示す）の別の実施形態は、水性組成物と、生成された［１．１．１］プロペラン及び塩とを連続フロー反応器内で混合して、工程２３４で塩含有水相を形成することを含む。水性組成物のｐＨは、適切な量の酸、塩基、又は緩衝液を含むことによって、必要に応じて調整することができる。一般に、反応の過程中に生成される塩は、有機相中よりもはるかに高い水中での溶解度を有するため（溶媒の選択に応じて）、生成された［１．１．１］プロペランから塩含有水相を分離することは、［１．１．１］プロペランの少なくとも部分的な精製法を提供し、次いで、例えば、本明細書の他の箇所に記載するように、連続フロー反応器内で又は反応器を延長することによって、後続の段階で単離される若しくは更に反応させることができる。したがって、様々な実施形態では、水性組成物を、生成された［１．１．１］プロペラン及び塩と連続フロー反応器で混合して塩含有水相を形成した後、このプロセスは、工程２３６で塩含有水相を生成された［１．１．１］プロペランから分離し、それにより、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物２４０を生成することを更に含む。実施例２８及び図７に示すように、分離は、例えば膜分離を使用することによって、様々な形で実行す
ることができる。蒸留工程２３２は、精製工程２３４及び２３６に対する代替形態として図２では図示されているが、当業者であれば、工程の順序を変更することができる及び／又は工程を組み合わせることができることがわかるであろう。例えば、一実施形態（図示せず）では、蒸留２３２は、工程２３４及び２３６の各々の前に又は後に、及び／又は工程２４０の後に行うことができる。
【００５５】
［１．１．１］プロペラン誘導体を作製するための連続フロープロセス
様々な実施形態は、［１．１．１］プロペラン誘導体を作製するための連続フロープロセスであって、生成された［１．１．１］プロペランと選択された試薬とを反応させ、所望の１．１．１］プロペラン誘導体を生成するために選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペラン組成物と選択された試薬とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。様々な実施形態では、反応条件は、反応中に形成される不溶性成分による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるように選択される。［１．１．１］プロペラン組成物は、従来のバッチ法又は本明細書に記載の連続フロー法が含まれている様々な方法で生成されてよい。様々な実施形態では、この反応で使用される［１．１．１］プロペラン組成物は、本明細書の他の箇所に記載するような実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物など、少なくとも部分的に精製されたものである。当業者であれば、［１．１．１］プロペラン組成物は、本明細書に記載の連続フロープロセスで調製され、次いで、［１．１．１］プロペラン誘導体の作製に使用する前に単離することができることがわかるであろう。しかし、そのような単離は、必ずしも必要ではない。一実施形態では、本明細書に記載するように生成された［１．１．１］プロペラン組成物は、例えば、図２に示す連続フロープロセスに追加段階を実質的に追加することによって、単離することなく、［１．１．１］プロペラン誘導体を作製するための連続フロープロセスで直接使用することができる。調製することができる［１．１．１］プロペラン誘導体の例を図１Ｃ及び１Ｄに示し、以下により詳細に記載する。
【００５６】
一実施形態は、１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（ＤＡＢＰ）を作製するための連続フロープロセスであって、生成された［１．１．１］プロペランと２，３−ブタンジオンとを反応させて、１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するために選択された反応条件下で、本明細書に記載するように生成された［１．１．１］プロペラン組成物（実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物など）と２，３−ブタンジオンとを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。［１．１．１］プロペラン組成物は、従来のバッチ法又は本明細書に記載の連続フロー法が含まれている様々な方法で生成されてよく、したがって、本明細書に記載するような実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物であってよい。一実施形態では、反応条件は、生成された［１．１．１］プロペラン及び２，３−ブタンジオンを光源に露光することを含む。一実施形態では、光源は、紫外線源、例えば、約３５０ｎｍ〜約３８０ｎｍの範囲の放射線源である。４００Ｗ水銀ランプなどの様々な光源を使用することができる。一実施形態では、光源は、発光ダイオードを含む。好ましくは、連続フロー反応器は、石英管などの紫外線を少なくとも部分的に透過する管を含む。そのような実施形態では、光源へ露光するための生成された［１．１．１］プロペランと２，３−ブタンジオンとの混合物を含有するように構成される十分に長い区分を含有する限り、連続フロー反応器全体がそのような透過管で構築される必要はない。
【００５７】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を作製するための連続フロープロセスを提供する。
【化５】
2020533330.tif 000008
【００５８】
式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は各々個別に、水素、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜１０単環式シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換された（Ｃ６〜１０アリール）アルキル、任意に置換されたＣ５〜１０ヘテロアリール、任意に置換された（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）アルキル、フェニル、及びベンジル、からなる群から選択される、又はＲ１、Ｒ２、及びそれらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物を作製するためのプロセスは、［１．１．１］プロペランとマグネシウムアミド試薬とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペラン組成物とマグネシウムアミド試薬とを連続フロー反応器内で混合することを含む。［１．１．１］プロペラン組成物は、従来のバッチ法又は本明細書に記載の連続フロー法が含まれている様々な方法で生成されてよく、したがって、本明細書に記載するような実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物であってよい。様々な実施形態では、反応条件は、反応中に形成される不溶性成分による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるように選択される。様々な実施形態では、マグネシウムアミド試薬は、Ｒ１Ｒ２ＮＭｇＣｌ、Ｒ１Ｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｒ１Ｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、及びＲ１Ｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＢｒから選択される少なくとも１つを含む。
【００５９】
一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を作製するための連続フロープロセスを提供する。
【化６】
2020533330.tif 000009
【００６０】
式（ＩＩ）中、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００６１】
式（ＩＩ）中、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００６２】
様々な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を作製するためのプロセスは、［１．１．１］プロペランと式Ｒ３−ＭＸ１の試薬及び式Ｒ４−Ｘ２の化合物とを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペラン組成物と式Ｒ３−ＭＸ１の試薬及び式Ｒ４−Ｘ２の化合物とを連続フロー反応器内で混合することを含む。［１．１．１］プロペラン組成物は、従来のバッチ法又は本明細書に記載の連続フロー法が含まれている様々な方法で生成されてよく、したがって、本明細書に記載するような実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物であってよい。様々な実施形態では、反応条件は、反応中に形成される不溶性成分による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるように選択される。式Ｒ３−ＭＸ１及び式Ｒ４−Ｘ２中、Ｘ１及びＸ２は各々個別に、ハロゲン化物及び疑ハロゲン化物からなる群から選択される。式Ｒ３−ＭＸ１中、Ｍは、マグネシウム又はリチウムである。例えば、式Ｒ３−ＭＸ１の試薬は、式Ｒ３−ＭｇＸ１のグリニャール試薬であり得る。様々な実施形態では、反応条件は、
Ｐｄ触媒及びＮｉ触媒からなる群から選択される遷移金属触媒の存在を含む。例えば、様々な実施形態では、反応条件は、連続フロー反応器内の遷移金属触媒と、［１．１．１］プロペラン、式Ｒ３−ＭＸ１の試薬、及び式Ｒ４−Ｘ２の化合物を含む事前に形成された混合物とを混合することを含む。いくつかの実施形態では、反応条件は、ＺｎＣｌ２及び／又はＺｎＢｒ２などの亜鉛塩の存在を含む。例えば、一実施形態では、反応条件は、連続フロー反応器内の亜鉛塩と、［１．１．１］プロペラン、式Ｒ３−ＭＸ１の試薬、及び式Ｒ４−Ｘ２の化合物とを混合することを含む。一実施形態では、亜鉛塩は、［１．１．１］プロペラン及び式Ｒ３−ＭＸ１の試薬を添加した後に混合される。次いで、式Ｒ４−Ｘ２の化合物及び遷移金属触媒を、亜鉛塩を添加した後にその混合物に添加する。
【００６３】
一実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を作製するための連続フロープロセスを提供する。
【化７】
2020533330.tif 000010
【００６４】
式（ＩＩＩ）中、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００６５】
様々な実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物を作製するためのプロセスは、［１．１．１］プロペランと、式Ｒ５Ｘ３の化合物及び二酸化炭素と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペラン組成物と二酸化炭素とを連続フロー反応器内で混合することを含む。［１．１．１］プロペラン組成物は、従来のバッチ法又は本明細書に記載の連続フロー法が含まれている様々な方法で生成されてよく、したがって、本明細書に記載するような実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物であってよい。様々な実施形態では、反応条件は、反応中に形成される不溶性成分による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるように選択される。式Ｒ５Ｘ３中、Ｒ５は、上記で定義したとおりであり、Ｘ３は、ハロゲン化リチウム、擬ハロゲン化リチウム、ハロゲン化亜鉛、擬ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、及び擬ハロゲン化マグネシウムからなる群から選択される。
【００６６】
一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を作製するための連続フロープロセスを提供する。
【化８】
2020533330.tif 000011
【００６７】
式（ＩＶ）中、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、又は任意に置換されたＣ６〜１０アリールである。
【００６８】
様々な実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を作製するためのプロセスは、［１．１．１］プロペランと、式Ｒ５Ｘ３の化合物と、式Ｘ４−ＣＯ２Ｒ６の化合物とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペラン組成物と、式Ｒ５−Ｘ３の化合物及び式Ｘ４−ＣＯ２Ｒ６化合物とを連続フロー反応器内で混合することを含む。［１．１．１］プロペラン組成物は、従来のバッチ法又は本明細書に記載の連続フロー法が含まれている様々な方法で生成されてよく、したがって、本明細書に記載するような実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物であってよい。様々な実施形態では、反応条件は、反応中に形成される不溶性成分による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるように選択される。式Ｒ５Ｘ３中、Ｒ５は、上記で定義したとおりであり、Ｘ３は、ハロゲン化リチウム、擬ハロゲン化リチウム、ハロゲン化マグネシウム、及び擬ハロゲン化マグネシウムからなる群から選択される群から選択される。式Ｘ４−ＣＯ２Ｒ６中、Ｒ６は上記に定義したとおりであり、Ｘ４はハロゲン化物又は擬ハロゲン化物である。
【００６９】
一実施形態は、式（Ｖ）の化合物を作製するための連続フロープロセスを提供する。
【化９】
2020533330.tif 000012
【００７０】
式（Ｖ）中、Ｘ５は、ヨウ化物（Ｉ）又は臭化物（Ｂｒ）であり、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｘ５はヨウ化物であり、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）で表される。
【化１０】
2020533330.tif 000013
【００７１】
様々な実施形態では、式（Ｖ）の化合物を作製するためのプロセスは、［１．１．１］プロペランと式Ｒ７−Ｘ５の化合物とを反応させて、式（Ｖ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペランと式Ｒ７−Ｘ５の化合物とを連続フロー反応器内で混合することを含む。［１．１．１］プロペラン組成物は、従来のバッチ法又は本明細書に記載の連続フロー法が含まれている様々な方法で生成されてよく、したがって、本明細書に記載するような実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物であってよい。様々な実施形態では、反応条件は、反応中に形成される不溶性成分によ
る連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるように選択される。式Ｒ７−Ｘ５及び式（Ｖａ）中、Ｒ７は、式（Ｖ）の化合物に関して上記で定義したとおりである。
【００７２】
一実施形態は、式（ＶＩ）の化合物を作製するための連続フロープロセスを提供する。
【化１１】
2020533330.tif 000014
【００７３】
式（ＶＩ）中、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ５〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００７４】
様々な実施形態では、式（ＶＩ）の化合物を作製するためのプロセスは、［１．１．１］プロペランと式Ｒ５Ｘ３の化合物及び水とを反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成するように選択された反応条件下で、［１．１．１］プロペランと式Ｒ５−Ｘ３の化合物及び水とを連続フロー反応器内で混合することを含む。［１．１．１］プロペラン組成物は、従来のバッチ法又は本明細書に記載の連続フロー法が含まれている様々な方法で生成されてよく、したがって、本明細書に記載するような実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物であってよい。様々な実施形態では、反応条件は、反応中に形成される不溶性成分による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるように選択される。式Ｒ５Ｘ３は、本明細書の他の箇所に定義されるとおりである。
【実施例】
【００７５】
［実施例１〜４］
図３に概略的に示すように、管状反応器３００を、静的ミキサー３０５、Ｔ−ミキサー３１０、及び２つの段階３１５、３２０で構成した。有機金属試薬（メチルリチウム（methyllithium、ＭｅＬｉ）、ジエチルエーテル中、１．６Ｍ）３２５の濾過された流れを予冷却し、管状反応器３００内のミキサー３０５、３１０を使用して、予冷却された１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン（２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）中、１．０Ｍ）の流れと混合して、［１．１．１］プロペラン、ＬｉＣｌ塩、ＬｉＢｒ塩、及び臭化メチルを形成した。メチルリチウムの化学量論は２．２当量であり、４．４ｍＬ／分の総流量を使用した。流量を、シリンジポンプ３３５、３４０を使用して制御し、有機金属試薬及び１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを送り出した。図３に示すように、混合前の予冷却を、第１の段階３１５で別個の０．２ｍＬ冷却ループ３４５、３５０を使用して、有機金属試薬及び１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンの各々に対して達成した。図３に示すように、ミキサー３０５、３１０を、第１の段階３１５に配置し、Ｔ−接合部（Ｔ−ミキサー）３１０及び反応器管の直径とほぼ同じ直径を有する２９要素インライン静的ミキサー３０５を含んだ。静的ミキサー３０５は、層流中の混合を達成するための逆らせん部を含む。第１の段階３１５の滞留時間は０．５分であり、第２の段階３２０の滞留時間は２．０分であった。図３に示すように、生成された［１．１．１］プロペラン３９０を、−７８℃の温度で回収した。
【００７６】
表２に示すように、生成された［１．１．１］プロペラン３９０の収率に対する反応温度の効果を決定した。具体的には、第１の段階３１５の温度を−４０℃〜０℃の範囲にわ
たって変化させ、一方で第２の段階３２０を０℃に維持した。
【００７７】
【表２】
2020533330.tif 000015
【００７８】
表２に示すデータは、例示された反応条件下で、第１の段階の反応温度を上昇させることによって、収率に対して有益な効果がもたらされたことを示す。管状反応器３００内のいくらかの塩沈殿を、−２０℃（実施例２）で観察し、いくらかの塩詰まりの問題点を、０℃（実施例４）で観察した。実施例４では、ステージ３１５、３２０のどちらも０℃であり、したがって、総滞留時間２．５分及び総容量１１ｍＬによる０℃での単一段階の効果を示していることに留意されたい。
【００７９】
［実施例５〜７］
図４に概略的に示すように、［１．１．１］プロペランの収率に対する滞留時間の影響を、静的ミキサー３０５、Ｔ−ミキサー３１０、及び２つの段階３１５、３２０で構成された管状反応器３００内で決定した。様々な量の１／８インチ管を第２の段階の下流部分に付加することによって、第２の段階の滞留時間を変化させた。別途、反応器構成及び反応条件は、実施例３について上述したとおりであった。
【００８０】
【表３】
2020533330.tif 000016
【００８１】
表３に示す結果は、生成された［１．１．１］プロペランの収率が、例示された反応条件下で、第２の段階（０℃）の滞留時間に対して比較的非感受性であることを示す。しかし、沈殿した塩による詰まりのレベルの増加を、より長い滞留時間で観察した。塩詰まりは、最も短い滞留時間ではほとんど存在しなかった（実施例５）。
【００８２】
［実施例８〜９］
図５Ａに概略的に示すように、有機金属試薬としてＭｅＬｉの代わりに、ＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ錯体３２６を使用する効果を、インライン静的ミキサー３０５、Ｔ−ミキサー３１０、及び２つの段階３１５、３２０で構成される管状反応器３００を使用して決定した。使用したＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ錯体３２６は、予濾過を必要としないジエチルエーテル中、１．４３Ｍ溶液であった。
【００８３】
実施例８については、反応器構成及び反応条件は、実施例３に関して別途上述したとおりであった。図５Ａは、例示された条件下で発生した、かなりの反応器詰まり３５５を示
す。
【００８４】
実施例９について、反応器構成及び反応条件は、図５Ｂに示すように、管状反応器３００は、ＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ錯体３２６の予冷却ループを第１の段階３１５では含んでおらず、より大きい直径の静的ミキサー３０６（約２倍の反応管直径）を使用したことを除いては、実施例８に記載のとおりであった。詰まりは発生せず、収率８０％の生成された［１．１．１］プロペラン３９０が得られた。
【００８５】
［実施例１０〜１５］
有機金属試薬としてのＭｅＬｉ又はＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ錯体の代わりに、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ）を使用する効果を決定した。反応器の構成及び反応条件は、ＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ錯体３２６の代わりにジブチルエーテル中の１．９Ｍ溶液としてＰｈＬｉを使用し、表４に示すように、第２の段階３２０を室温で行い、第１の段階３１５の反応温度を変化させたことを除いては、実施例８に記載して図５Ａに概略的に示しているとおりであった。より小さい直径の静的ミキサー３０５（反応器管直径とほぼ同じ）を実施例１０〜１４に使用し、より大きい直径の静的ミキサー３０５（約２倍の反応管直径）をより大きな直径のＴ−ミキサー３１０（約２倍の反応管直径）と共に実施例１５に使用した。滞留時間は、第１の段階では０．５５分であり、第２の段階（室温）では２．２分であった。
【００８６】
【表４】
2020533330.tif 000017
【００８７】
表４に示す結果は、ＭｅＬｉ又はＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ錯体と比較して、ＰｈＬｉの使用によって、実施例１０〜１４の反応器構成及び反応条件下で、反応器が詰まる傾向がより大きくなることを示す。しかし、より大きい直径の静的ミキサー、より大きい直径のＴ−ミキサー、及び−３０℃の第１の段階の温度を使用することにより、実施例１５では詰まりの問題が低減した。
【００８８】
［実施例１６〜２４］
反応器の構成及び反応条件は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン（２−ＭｅＴＨＦの代わりに）の溶媒として使用し、表５に示すように、第１の段階の反応温度、第２の段階の滞留時間、ＰｈＬｉの当量、及び静的ミキサーの寸法を変更したことを除いては、実施例１５に記載のとおりであった。
【００８９】
【表５】
2020533330.tif 000018
【００９０】
表５に示す結果は、実施例１０〜１５を比較して、２−ＭｅＴＨＦの代わりに、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンの溶媒としてＴＨＦを使用することにより、様々な反応器構成及び反応条件下で、より高い収率の生成された［１．１．１］プロペランを得ることができることを示す。実施例２４では、２．１当量のＰｈＬｉを使用したときに最も高い収率の［１．１．１］プロペラン（８１％）を得た。
【００９１】
［実施例２５〜２７］
反応器構成及び反応条件は、表６に示すように、ＰｈＬｉ  ３２７の当量を変化させ、図６に示すように、管状反応器３００を、上記の様々な実施例で使用されるより小さい水平向きインライン静的ミキサーの代わりに、第１の段階（０℃）で、より大きな直径（約２倍の反応器管直径）の垂直向きインライン静的ミキサー３０５で構成したことを除いては、実施例２１に記載のとおりであった。表６に示す結果は、例示された反応器構成及び反応条件下で、より高い収率の生成された［１．１．１］プロペランを得て、詰まりを低減することができることを示す。また、これらの結果は、２．１当量のＰｈＬｉを使用したとき（実施例２７）に最も高い収率の［１．１．１］プロペラン（８６％）が得られ、より大きい直径の垂直向きインライン静的ミキサー３０５を使用することによって、これらの反応条件下での収率が改善された（実施例２４と２７とを比較）ことを示す。
【００９２】
【表６】
2020533330.tif 000019
【００９３】
［実施例２８］
図７に概略的に示すように、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物３９０を、２つの静的ミキサー３０５、３０６及び３つの段階３１５、３２０、３２１で構成される管状反応器３００を使用して調製した。図３及び図４を比較して、第１の段階３１５（−１０℃）では、図７の構成は、より大きい直径（約２倍の反応器管直径）の垂直向きインライン静的ミキサー３０６を利用している。また、図７の構成では、第３の段階３２１（図３及び４の構成に対して）を追加し、ここで、生成された［１．１．１］プロ
ペラン及び塩と添加した水３６０とを混合して、塩含有水相を形成し、次いで、図示した膜分離器３６５を介して、生成された［１．１．１］プロペランから分離し、それによって実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン組成物３９０を生成する。
【００９４】
図７は、より大きい直径の垂直向きの静的ミキサー３０６を使用して、第１の段階で混合することを除いて、実施例３で一般的に上述するように、メチルリチウムの流れ３２５と１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン３３０の流れとを混合して、２つの段階３１５、３２０で［１．１．１］プロペランを生成することを示す。図７に示すように、第２の段階３２０（０℃）から出現する生成された［１．１．１］プロペラン及び塩を、第３の段階３２１で水３６０と混合した。水３６０の流れを、２．０ｍＬ／分の流量で管状反応器３００内に注入し、静的ミキサー３０５ａ及びＴ−ミキサー３１０ａを使用して、出現した［１．１．１］プロペラン／塩水の流れと素早く混合した。次いで、有機相（［１．１．１］プロペランを含有する）と水相（塩を含有する）との混合物を、膜分離器３６５を使用してインラインで分離し、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン溶液の流れ３９０を生成した。
【００９５】
［実施例２９］
図８に概略的に示すように、管状反応器を、静的ミキサー３０５、Ｔ−ミキサー３１０、及び高温段階３２２で３００を構成した。３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１当量）、ＣＨＢｒ３（５当量）、１８−クラウン−６（５モル％）、ピナコール（８．５モル％）、及び塩化メチレン（４ｖｏｌ．）を含有する有機物の流れ３２８を、管状反応器３００内のミキサー３０５、３１０を使用して、約７０℃で３３％水性ＮａＯＨの流れ３２９と混合して、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン３３０を形成した。背圧調整器３７０を使用することによって、及びシリンジポンプ３３５、３４０を使用することによって流量を制御し、有機物及び水性の流れを送り込んだ。図８に示すように、ミキサー３３５、３４０を、高温段階３２２に配置し、Ｔ−接合部（Ｔ−ミキサー）３１０及び反応器管の直径とほぼ同じ直径を有する２９要素インライン静的ミキサー３０５を含んだ。静的ミキサー３０５は、層流中での二相の流れの混合を達成するための逆らせん部を含む。高温段階３２２中の滞留時間は、約１時間であった。１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン３３０の収率は、〜９％であった。
【００９６】
［実施例３０〜３８］
図９に概略的に示すように、管状反応器３００を、静的ミキサー３０５、Ｔ−ミキサー３１０、及び高温段階３２３で構成した。インドリン及びイソプロピルＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを含有する一連のマグネシウムアミド溶液３３１（「ターボ」インドリン溶液）を、表７に示す溶媒で調製した。高温段階３２３中に滞留時間及び温度を変化させる効果を評価した。各実施例について、管状反応器３００内のミキサー３０５、３１０を使用して、示したマグネシウムアミド溶液３３１をテトラヒドロフラン中の［１．１．１］プロペラン３３２の濾過溶液と約６５℃で混合し、１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）インドリン３９１を形成した。背圧調整器３７０を使用することによって、及びシリンジポンプ３３５、３４０を使用することによって流量を制御して、２つの試薬の流れを送り込んだ。図９に示すように、ミキサー３０５、３１０を、高温段階３２３に先立って配置し、Ｔ−接合部（Ｔ−ミキサー）３１０及び反応器管の直径とほぼ同じ直径を有する２９要素インライン静的ミキサー３０５を含んだ。静的ミキサー３０５は、層流中で合流した流れの混合を達成するための逆らせん部を含む。表７に示すように、溶媒、並びに高温段階３２３中の滞留時間及び温度を変化させた。
【００９７】
【表７】
2020533330.tif 000020
【００９８】
表７に示す結果は、より短い滞留時間、より高い反応温度、及び溶媒としてのＴＨＦを使用することによって、塩による反応器の詰まりが低減したことを示す（例えば、実施例３０を実施例３７と比較する）。
【００９９】
［実施例３９〜４１］
反応器構成及び反応条件は、表８に示すように、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（１Ｈインドール−３−イル）プロパン−２−アミンをインドリンの代わりに使用して、マグネシウムアミド溶液を作製し、滞留時間を変化させたことを除いては、実施例３７〜３８に記載のとおりであった。
【０１００】
【表８】
2020533330.tif 000021
【０１０１】
表８に示す結果は、実施例３０〜３８のように構成された反応器が、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミンと［１．１．１］プロペランとを「ターボ」アミド反応させて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ−ベンジルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンを形成するために使用することができることを示す。
【０１０２】
［実施例４２〜４４］
図１０に概略的に示すように、管状反応器３００を、背圧調整器３７０、インラインフロー赤外線（ＩＲ）モニタ３７５、及び温度プローブ３８１を装備した３６５ｎｍ  ＬＥＤ（１００Ｗ）３８０で構成した。ペンタン／Ｅｔ２Ｏ中の［１．１．１］プロペランの蒸留溶液（Ｋ．Ｒ．Ｍｏｎｄａｎａｒｏ  ａｎｄ  Ｗ．Ｐ．Ｄａｉｌｅｙ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．７５（１９９８）ｐ．９８に従って調製）を、１．１３モル当量の２，３−ブタンジオンと混合して、様々な滞留時間で反応器３００を通って流れる混合物３３３を形成し、１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン３９２の収率に対する効果を決
定した。表９に示す結果は、定量的ガスクロマトグラフィー（Gas Chromatography、ＧＣ）及び濃度分析に基づいて、反応が、推定収率＞７０％を有する３６５ｎｍ  ＬＥＤライト３８０へ露光してから約２．５分以内に定常状態に達したことを示す。
【０１０３】
【表９】
2020533330.tif 000022
【０１０４】
［実施例４５〜４７］
反応器構成及び反応条件は、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペランを、蒸留又は水性クエンチに続く水相の分離を使用して、実施例１〜４及び２５〜２８に記載のＭｅＬｉ又はＰｈＬｉのプロセスから生成したことを除いては、実施例４２〜４４に記載のとおりであった。表１０の結果は、蒸留した［１．１．１］プロペランが、水性ワークアップによって単離された［１．１．１］プロペランよりも好ましい反応速度を有することを示す。
【０１０５】
【表１０】
2020533330.tif 000023
【０１０６】
［実施例４８］
図１１に概略的に示すように、反応器３００の構成は、ＰｈＬｉ及び１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンの流れ３２７、３３０を予冷却するための２×０．５ｍＬの各ＦＥＰ管（外径１／１６インチ、内径１／３２インチ）３０１、続いてＴ−ミキサー３１０及び１／４インチＫｏｆｌｏ静的ミキサー（２１要素、７インチ）３０５である。これらの部品を第１の段階３１５の０℃の氷／水の恒温槽内に浸漬した。管状反応器３００の第２の段階３２０内の別の１１ｍＬの外径１／８インチＦＥＰ管３０２は、２２〜２３℃の周囲温度の静的ミキサー３０５に続いた。管状反応器３００の第２の段階３２０から出る粗流れの［１．１．１］プロペラン３９０を、ドライアイス冷却したフラスコ内に回収し、次いで、ロータリーエバポレータを介して蒸留し、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペランが得られた。第３の段階３２４で、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペランを２，３−ブタンジオンと混合して、混合物３３３を形成した。次いで、混合物３００を、第４の段階３８５で反応器３００を通して流し、実施例４２〜４４に関して一般的に上述した形で１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン３９２を生成した。更なる実験の詳細を以下に提供する。
【０１０７】
フロー光反応器３８０：１×１００Ｗ  ３６５ｎｍ  ＵＶ  ＬＥＤチップ。ランプからの光を、円形ＦＥＰコイル反応器の上部に集束させた。容量１５ｍＬのＦＥＰ反応器コイルを、光反応器３８０の反射ドーム（直径〜１０ｃｍ）の凹面に位置付けた。露光及び起
こり得る反応発熱から発生した熱を除去するために、空気パージを使用した。３０ｐｓｉの背圧調整器３７０を、反応器３００の端部付近に位置付けた。
【０１０８】
原液Ａ及びＢを、以下のように調製した。
【０１０９】
原液Ａ３３０：１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを溶解して、ＴＨＦ中の１．００Ｍ溶液を作製した。Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ滴定により、溶液が、３９２ｐｐｍの水分濃度であることを決定した。
【０１１０】
原液Ｂ３２７：Ｂｕ２Ｏ中のＰｈＬｉ（１．９Ｍ）溶液。
【０１１１】
段階１〜３  ３１５、３２０、３２４：原液Ａ３３０及び原液Ｂ３２７を、１．８ｍＬ／分（１．８ｍｍｏｌ分、１．００当量）及び２．００ｍＬ／分（３．８ｍｍｏｌ／分、２．１当量）で、それぞれ反応器３００の第１の段階３１５（総量４０７ｍｍｏｌの１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン）に２２６分間注入した。粗生成物３９０をドライアイスペレットで冷却したフラスコに回収した。粗回収スラリー材料３９０を、ドライアイスコンデンサを使用したＢｕｃｈｉダイアフラムポンプ真空下で、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレータを使用した第３の段階３２４で蒸留した。残留スラリーをＴＨＦ（各１００ｍＬ）で２回共沸し、実質的に塩を含まない［１．１．１］プロペラン溶液を得た（総量６３２ｇ又は７０７ｍＬ）。
【０１１２】
段階４  ３８５：第３の段階３２４からの［１．１．１］プロペラン溶液（７０７ｍＬ、０．６Ｍ）を、２，３−ブタンジオン（５０．３ｇ、５８４ｍｍｏｌ、１．４当量）と混合してＴＨＦ（３６４ｍＬ）で希釈し、容量１１２０ｍＬ（〜０．３６Ｍの［１．１．１］プロペラン理論濃度）を有する混合物３３３を作製した。
【０１１３】
混合物３３３を、２．５分の滞留時間で光反応器３８０を通して６ｍＬ／分で注入した。総実行時間は、約３時間１５分であった。ＧＣ分析は、面積によって＞９８％変換を示した。回収した溶液３９２を、５０〜１００ｍＬに濃縮して沈殿させ、室温で生成物を結晶化した。ヘキサン（〜４００ｍＬ）を添加して、結晶化した。生成物２５ｇの第１の成果物を回収した。母液を濃縮し、−７８℃でＴＢＭＥ／ヘキサン（５０／５０）から２回更に結晶化して、別の生成物１１ｇを得た。総量３６ｇの１，３−ジアセチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを得た（２つの工程にわたる単離収率５８％、１００Ｗランプ又は１２０ｇ／ｋＷｈで１２ｇ／ｈの生産性）を得た。
【図１Ａ】
2020533330.tif 000030
【図１Ｂ】
2020533330.tif 000031
【図１Ｃ】
2020533330.tif 000032
【図１Ｄ】
2020533330.tif 000033
【図２】
2020533330.tif 000034
【図３】
2020533330.tif 000035
【図４】
2020533330.tif 000036
【図５Ａ】
2020533330.tif 000037
【図５Ｂ】
2020533330.tif 000038
【図６】
2020533330.tif 000039
【図７】
2020533330.tif 000040
【図８】
2020533330.tif 000041
【図９】
2020533330.tif 000042
【図１０】
2020533330.tif 000043
【図１１】
2020533330.tif 000044
【国際調査報告】
2020533330.tif 000045
2020533330.tif 000046
2020533330.tif 000047