(57)【要約】  本開示は、ＨＩＶに感染した対象を、ダルナビル（又はその水和物若しくは溶媒和物）、コビシスタット、エムトリシタビン、及びテノホビルプロドラッグ又はその塩を含む単一単位剤形で、１日１回処置する方法を対象とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶウイルスに感染した対象を処置する方法であって、
前記対象に、単一単位剤形を１日１回経口投与することを含み、前記単一単位剤形が、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩と、を含み、
前記対象が、処置経験があり、第１の抗レトロウイルスレジメンが施されていたが、中止されており、
前記対象が、前記単一単位剤形の前記１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、方法。
【請求項２】
前記単一単位剤形が、ダルナビルエタノール付加物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記単一単位剤形が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記単一単位剤形が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の抗レトロウイルスレジメンが、
・ブーストしたプロテアーゼ阻害剤と、
・エムトリシタビンと、
・テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、又はテノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩、特に、テノホビルジソプロキシル又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と、を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ブーストしたプロテアーゼ阻害剤が、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物、及びリトナビル、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物、及びコビシスタット、
・アタザナビル又はその薬学的に許容される塩、及びリトナビル、
・アタザナビル又はその薬学的に許容される塩、及びコビシスタット、あるいは
・ロピナビル及びリトナビルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の抗レトロウイルスレジメンが、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記単一単位剤形が、食品と共に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、ＨＩＶ−１に感染している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、ＨＩＶ−１プロテアーゼにおけるいかなるダルナビル耐性関連変異も、ＨＩＶ−１逆転写酵素におけるＫ６５Ｒ変異も保有しない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、ＨＩＶ−１プロテアーゼにおけるダルナビル耐性関連変異、又はＨＩＶ−１逆転写酵素におけるＫ６５Ｒ変異を保有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象の肝障害が、チャイルド・ピュー分類Ａ又はチャイルド・ピュー分類Ｂである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、検出可能な量のＢ型肝炎ウイルスを呈しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、検出可能な量のＢ型肝炎ウイルスを示す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記単一単位剤形が、約８００ｍｇのダルナビルを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記単一単位剤形が、約１５０ｍｇのコビシスタットを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記単一単位剤形が、約２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記単一単位剤形が、約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記単一単位剤形が、約１１．２ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、前記第２の抗レトロウイルスレジメンの１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、前記投与前の前記対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同一の又は改善されたＣＤ４＋細胞数を示す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、ＨＩＶウイルスにおける発現した耐性関連変異を呈しない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
単一単位剤形であって、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩と、
・薬学的に許容される担体と、を含む、単一単位剤形。
【請求項２６】
前記単一単位剤形が、約８００ｍｇのダルナビルを含む、請求項２５に記載の単一単位剤形。
【請求項２７】
前記単一単位剤形が、約１５０ｍｇのコビシスタットを含む、請求項２５又は２６に記載の単一単位剤形。
【請求項２８】
前記単一単位剤形が、約２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項２９】
前記単一単位剤形が、約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含む、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項３０】
錠剤の形態である、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項３１】
ＨＩＶ−１に感染した対象を処置する方法であって、前記対象に、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の単一単位剤形を１日１回投与することを含み、
前記対象が、固定用量の前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、方法。
【請求項３２】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、処置未経験である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以上（≧５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり１０００コピー以上（≧１０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり１００，０００コピー以上（≧１００，０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、前記投与前の前記対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同一の又は改善されたＣＤ４＋細胞数を示す、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、ＨＩＶウイルスにおける発現した耐性関連変異を呈しない、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
集団におけるＨＩＶ−１の伝染速度を低下させる方法であって、前記集団の対象に、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の単一単位剤形を１日１回投与することを含み、前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり１０００コピー以上（≧１０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、方法。
【請求項４１】
請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の単一単位剤形を作製する方法であって、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物、
・コビシスタット、
・エムトリシタビン、及び
・テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、又はテノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩、並びに
・微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを、
十分な時間、混合して第１の混合物を形成することと、
・前記第１の混合物を第１の潤滑剤と、十分な時間、混合して第２の混合物を形成することと、
・前記第２の混合物を圧密して、圧密混合物を形成することと、
・前記圧密混合物を粉砕して、顆粒を形成することと、
・前記顆粒を第２の潤滑剤と、十分な時間、混合して顆粒混合物を生成することと、
・前記顆粒混合物を１つ又は２つ以上の錠剤に圧縮することと、
・所望により、前記１つ又は２つ以上の錠剤をコーティング層でコーティングすることと、を含む、方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法に従って生成される、錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６２／５３４，８８５号（２０１７年７月２０日出願）、同第６２／５７１，３８４号（２０１７年１０月１２日出願）、同第６２／６２３，１７４号（２０１８年１月２９日出願）、及び同第６２／６６５，３３９号（２０１８年５月１日出願）の利益を主張するものであり、それらの全体が、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本開示は、ＨＩＶ、例えば、ＨＩＶ−１に感染した対象を、ダルナビル（又はその水和物若しくは溶媒和物）、コビシスタット、エムトリシタビン、及びテノホビルプロドラッグ又はその塩を含む単一単位剤形で、１日１回処置する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因として知られる、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置は、依然として主要な医学的課題である。ＨＩＶは、免疫学的抑圧を逃れ、様々な細胞型及び成長条件に適応し、現在利用可能な薬物療法に対する耐性を発達させることができる。後者としては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合阻害剤、及びより最近のインテグラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０００４】
ＨＩＶを抑制するのに有効ではあるが、これらの薬物の各々は、単独で使用される場合、耐性変異体の発現に直面する。これは、各々が通常異なる活性プロファイルを有する、３つ以上の抗ＨＩＶ剤の併用療法の導入をもたらす。特に、「ＨＡＡＲＴ」（高活性抗レトロウイルス療法）の導入は、抗ＨＩＶ療法の顕著な改善をもたらし、ＨＩＶ関連の罹患率及び死亡率の大幅な低減につながった。抗レトロウイルス療法のための現在のガイドラインは、初期処置ですら、そのような三重併用療法レジメンを推奨している。しかしながら、現在利用可能な薬物療法のいずれも、ＨＩＶを完全に根絶することはできない。ＨＡＡＲＴですら、多くの場合抗レトロウイルス療法に対する非アドヒアランスが原因の耐性の発現に直面し得る。これらの場合、ＨＡＡＲＴは、その構成成分のうちの１つを別のクラスものによって置き換えることによって、再度有効にすることができる。正確に適用される場合、ＨＡＡＲＴ併用による処置は、ウイルスを長年、最大数十年間、もはやＨＩＶの伝染を引き起こさないレベルまで抑制することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それらの薬物動態特性、及び血漿レベルが最小レベルを上回るように維持する必要性のために、現在使用されている抗ＨＩＶ薬は、比較的高い用量の頻繁な投与を必要とする。投与される必要がある剤形の数及び／又は体積は一般に、「ピル負荷」と称される。高ピル負荷は、多くの場合大きな剤形を嚥下しなくてはならない不便と組み合わされた服用頻度、並びに多数又は大量のピルを貯蔵及び輸送する必要性などの多くの理由のために、望ましくない。高ピル負荷は、患者が彼らの全用量を服用せず、それにより処方された投薬レジメンを遵守しないリスクを増加させる。処置の有効性を低減するだけでなく、これはまた、ウイルス耐性の発現にもつながる。高ピル負荷に関連する問題は、患者が、薬物動態特性を改善するためのいわゆるブースターと組み合わせて、異なる抗ＨＩＶ剤（複数可）の併用を服用しなければならない場合に増加する。
【０００６】
単一単位剤形の提供は、服用の利便性に寄与し、したがってピル負荷の問題の克服にも役立つ。したがって、ピル負荷を軽減する効果的なＨＩＶ阻害療法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、とりわけ、ＨＩＶ、具体的にはＨＩＶ−１に感染した対象を処置する方法であって、対象に、単一単位剤形を１日１回経口投与することを含み、単一単位剤形が、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩と、を含み、
対象が、処置経験があり、第１の抗レトロウイルスレジメンが施されていたが、中止されており、対象が、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下、好ましくは５０コピー未満のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、方法を対象とする。
【０００８】
本開示はまた、ＨＩＶ−１に感染した対象を処置する方法であって、対象に、本開示の単一単位剤形を１日１回経口投与することを含み、対象が、固定用量の単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下、好ましくは５０コピー未満のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、方法も対象とする。
【０００９】
単一単位剤形及びそれらを製造する方法もまた、記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】食品影響生物学的利用能研究：給餌（標準的な高脂肪朝食）条件及び絶食条件下での、ダルナビル（Ｄ又はＤＲＶ）、及びその後のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド）（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の単一経口用量の投与の、平均（標準偏差）血漿濃度−時間プロファイル。
【図１Ｂ】食品影響生物学的利用能研究：給餌（標準的な高脂肪朝食）条件及び絶食条件下での、コビシスタット（Ｃ又はＣＯＢＩ）、及びその後のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の単一経口用量の投与の、平均（標準偏差）血漿濃度−時間プロファイル。
【図１Ｃ】食品影響生物学的利用能研究：給餌（標準的な高脂肪朝食）条件及び絶食条件下での、エムトリシタビン（Ｆ又はＦＴＣ）、及びその後のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の単一経口用量の投与の、平均（標準偏差）血漿濃度−時間プロファイル。
【図１Ｄ】食品影響生物学的利用能研究：給餌（標準的な高脂肪朝食）条件及び絶食条件下での、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、及びその後のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の単一経口用量の投与の、平均（標準偏差）血漿濃度−時間プロファイル。
【図２Ａ】生物学的同等性研究：給餌（標準的な高脂肪朝食）条件下での、ＤＲＶ、及びその後のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の単一経口固定用量併用（ＦＤＣ）の投与、又は別個の錠剤としての別個の薬剤ＤＲＶ（８００ｍｇ）、ＦＴＣ／ＴＡＦ（２００／１０ｍｇ）のＦＤＣ、及びＣＯＢＩ（１５０ｍｇ）の経口用量の、平均（標準偏差）血漿濃度−時間プロファイル。
【図２Ｂ】生物学的同等性研究：給餌（標準的な高脂肪朝食）条件下での、ＣＯＢＩ、及びその後のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の単一経口ＦＤＣの投与、又は別個の錠剤としての別個の薬剤ＤＲＶ（８００ｍｇ）、ＦＴＣ／ＴＡＦ（２００／１０ｍｇ）のＦＤＣ、及びＣＯＢＩ（１５０ｍｇ）の経口用量の、平均（標準偏差）血漿濃度−時間プロファイル。
【図２Ｃ】生物学的同等性研究：給餌（標準的な通常の朝食）条件下での、ＦＴＣ、及びその後のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の単一経口ＦＤＣの投与、又は別個の錠剤としての別個の薬剤ＤＲＶ（８００ｍｇ）、ＦＴＣ／ＴＡＦ（２００／１０ｍｇ）のＦＤＣ、及びＣＯＢＩ（１５０ｍｇ）の経口用量の、平均（標準偏差）血漿濃度−時間プロファイル。
【図２Ｄ】生物学的同等性研究：給餌（標準的な通常の朝食）条件下での、ＴＡＦ、及びその後のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の単一経口ＦＤＣの投与、又は別個の錠剤としての別個の薬剤ＤＲＶ（８００ｍｇ）、ＦＴＣ／ＴＡＦ（２００／１０ｍｇ）のＦＤＣ、及びＣＯＢＩ（１５０ｍｇ）の経口用量の、平均（標準偏差）血漿濃度−時間プロファイル。
【図３】ＦＤＡスナップショット分析における４８週目のウイルス学的結果。ＣＩ、信頼区間；Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ＝ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド、対照レジメン＝ダルナビル／コビシスタット＋エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、１日１回。
【図４】４８週目の奏功率の亜群分析（１ｍＬ当たり５０コピー未満、ＦＤＡスナップショット分析）。ＣＩ、信頼区間；Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ＝ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド、対照レジメン＝ダルナビル／コビシスタット＋エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、１日１回。
【図５】腎臓及び骨のパラメータの、ベースラインから４８週目までの平均変化。バーは、標準誤差を示す。（Ａ）ｅＧＦＲｃｙｓｔ及び（Ｂ）ｅＧＦＲｃｒの平均変化は、血清濃度及び腎臓疾患疫学共同研究式に基づくものであった。（Ｃ）股関節及び（Ｄ）腰椎のＢＭＤを、二重エネルギーＸ線吸収測定法で分析した。ＢＭＤ＝骨密度、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ＝ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド、対照レジメン＝ダルナビル／コビシスタット＋エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、１日１回、ｅＧＦＲｃｒ＝血清クレアチニンに基づく推定糸球体濾過量。ｅＧＦＲｃｙｓｔ＝血清シスタチンＣに基づく推定糸球体濾過量。
【図６】（Ａ）総コレステロール、（Ｂ）低密度リポタンパク質コレステロール、（Ｃ）高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、（Ｄ）総コレステロール／ＨＤＬ−Ｃ比、（Ｅ）トリグリセリドの、ベースライン及び４８週目における空腹時脂質レベル中央値。
【図７】骨バイオマーカー（Ａ）アルカリホスファターゼ（骨形成）、（Ｂ）プロコラーゲン型Ｎ末端プロペプチド（骨形成）、（Ｃ）Ｃ型コラーゲン配列（骨吸収）、Ｄ）副甲状腺ホルモン、Ｅ）２５−ヒドロキシビタミンの、４８週目におけるベースラインからの平均変化。
【図８】ｌｏｇ１０  ＨＩＶ−１  ＲＮＡにおける、経時的なベースラインからの平均（標準誤差）変化。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示は、本開示の一部を形成する、添付図面及び実施例に関連して取られる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、本明細書に記載する及び／又は示す特定のデバイス、方法、用途、条件、又はパラメータに限定されるものではなく、本明細書で使用される専門用語は、例として特定の実施形態を記載する目的のためだけのものであり、特許請求される発明を制限することを意図するものではないことを理解すべきである。また、添付の請求項を含む明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含み、特定の数値への言及は、文脈により明確に別様に指示されない限り、少なくともこの特定の値を含む。
【００１２】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、用語「含む」は、「からなる」及び「から本質的になる」実施形態を含むことができる。用語「含む」、「挙げられる」、「有している」、「有する」、「できる」、「含有する」、及びこれらの変形は、本明細書において使用される場合、指定された成分／ステップの存在を必要とし、他の成分／ステップの存在を許可する、制限のない暫定的な語句、用語、又は単語であることを意図する。しかしながら、そのような説明は、組成物又はプロセスが、列挙された化合物「からなる」及び「から本質的になる」ものとしても記載すると解釈されるべきであり、これは、任意の薬学的に許容される担体と共に、指定された化合物のみの存在を可能にし、かつ他の化合物を排除する。
【００１３】
本明細書に開示される全ての範囲は、列挙されたエンドポイントを含み、かつ独立的に組み合わせることができる（例えば、「２ｍｇ〜１０ｍｇ」の範囲は、２ｍｇ及び１０ｍｇのエンドポイント、並びに全ての中間値を含む）。本明細書に開示される範囲のエンドポイント及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含むほど十分不正確である。
【００１４】
本明細書で使用するとき、近似の言語は、関係する基本的な機能の変化を招くことなく、変動することができる、任意の定量的表現に適用されてもよい。したがって、「約」及び「実質的に」などの用語によって修飾される値は、一部の事例では、指定された正確な値に限定されなくてもよい。少なくとも一部の場合、近似の言語は、値を測定するための装置の精度に対応することがある。修飾語「約」は、２つのエンドポイントの絶対値によって定義される範囲を開示するとも見なされなければならない。例えば、「約２〜約４」という表現はまた、「２〜４」の範囲も開示する。用語「約」は、示された数字のプラス又はマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、「９％〜１１％」の範囲を示すことができ、「約１」は、０．９〜１．１を意味することができる。「約」の他の意味は、四捨五入など、文脈から明らかになることがあり、例えば、「約１」は、０．５〜１．４を意味する場合もある。
【００１５】
「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の該当する当局により承認された又は承認可能であること、あるいは動物における、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００１６】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、かかる塩として、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成された、若しくは、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成された、酸付加塩、又は、（２）どちらかの親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換されるときに形成された塩、若しくは、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位された塩が挙げられる。塩には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、化合物が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩のような非毒性の有機又は無機酸の塩が更に挙げられる。例えば、米国食品医薬品局、薬剤品質／ＣＭＣガイダンスを参照されたい。
【００１７】
「薬学的に許容される賦形剤」は、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的組成物に添加されるか、又は薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体、若しくは希釈剤として別様に使用され、かつそれと適合する、非毒性であり、生物学的に許容性があり、かつ別様に対象への投与が生物学的に好適な物質（不活性物質など）を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、タルク、二酸化チタン、酸化第二鉄、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。例えば、米国食品医薬品局、薬剤品質／ＣＭＣガイダンスを参照されたい。
【００１８】
「対象」としては、ヒトが挙げられる。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書において互換可能に使用される。
【００１９】
任意の疾患又は障害を「処置する」又はそれらの「処置」は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患又は少なくとも１つのその臨床症状の進展を阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「処置する」又は「処置」とは、対象によって認識されない場合がある少なくとも１つの身体的パラメータを寛解させることを指す。更に別の実施形態では、「処置する」又は「処置」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「処置する」又は「処置」とは、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
【００２０】
本開示は、ＨＩＶに感染した対象を処置する方法を対象とする。本明細書に記載の方法は、ＨＩＶ−１に感染した対象を処置する上で特に有効である。好ましくは、本明細書に記載の方法に従って処置される対象は、ＨＩＶ−１プロテアーゼにおけるいかなるダルナビル耐性関連変異も保有しない。他の態様では、本明細書に記載の方法に従って処置される対象は、ＨＩＶ−１プロテアーゼにおけるダルナビル耐性関連変異を保有する。また、本明細書に記載の方法に従って処置される対象が、ＨＩＶ−１逆転写酵素におけるＫ６５Ｒ変異を有しないことも好ましい。他の態様では、本開示の方法に従って処置される対象は、記載の単一単位剤形の構成成分の全てに対して完全な感受性を有しない。他の態様では、本明細書に記載の方法に従って処置される対象は、Ｍ１８４Ｖ  ＨＩＶ変異を保有しない。ＨＩＶ、ＨＩＶ−１、及びＨＩＶ−１変異を検出する方法は、当該技術分野において既知の方法を使用して、例えば、ＨＩＶ抗体試験、ＨＩＶ抗原試験、及びＨＩＶ核酸増幅試験を使用して、実施することができる。
【００２１】
いくつかの態様では、本開示は、対象を抗レトロウイルスレジメンで処置して、対象のピル負荷を軽減する方法を対象とする。例えば、いくつかの事前抗レトロウイルス投薬レジメンは、許容されるＨＩＶ−１ウイルス負荷を維持する上で有効である一方で、２つ以上の剤形及び／又は１日当たり２回以上の用量を含む場合があり、これは、対象に望ましくないピル負荷をもたらす。他の態様では、対象の事前抗レトロウイルス投薬レジメンは、許容されるＨＩＶ−１ウイルス負荷を維持する上で有効ではない場合がある。あるいは、対象の事前抗レトロウイルス投薬レジメンは、許容されるＨＩＶ−１ウイルス負荷を維持する上で有効ではない場合があり、対象にとって望ましくないピル負荷を提示する。
【００２２】
本開示のいくつかの態様では、本明細書に記載の単一単位剤形は、ＨＩＶに感染した対象、例えば、ＨＩＶ−１に感染した対象に投与されてもよく、対象には、抗レトロウイルスレジメンが以前に施されていてもよいが、対象のそのような事前レジメンは、中止されている。そのような対象は、「処置経験がある」又は「非処置未経験」と称され得る。これらの対象では、本明細書で「第１の抗レトロウイルスレジメン」とも称される、事前抗レトロウイルスレジメンは、約１２又は２４時間にわたって中止されていてもよい。他の態様では、事前抗レトロウイルスレジメンは、約２、３、４、５、又は６日間にわたって中止されていてもよい。他の態様では、事前抗レトロウイルスレジメンは、約１、２、３、４、５、６、７、又は８週間以上にわたって中止されていてもよい。いくつかの態様では、事前抗レトロウイルスレジメンは、約３、４、５、６、７、８、９、１０、又は約１１ヶ月間にわたって中止されていてもよい。他の態様では、事前抗レトロウイルスレジメンは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は約１０年間にわたって中止されていてもよい。
【００２３】
これらの方法では、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後、好ましくは約４８時間以内に、対象には、１日１回の予定で、本明細書に開示される単一単位剤形が経口投与される。いくつかの態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンが、発疹、ＳＣｒの増加、及び耐性変異などの特定の有害事象に関連していた場合、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後、４８時間を超えていても、単一単位剤形が、１日１回の予定で経口投与されることが必要とされ得る。他の態様では、対象には、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後、約３６時間以内に、１日１回の予定で、本開示の単一単位剤形が経口投与される。他の態様では、対象には、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後、約２４時間以内に、１日１回の予定で、本開示の単一単位剤形が経口投与される。好ましい実施形態では、本開示の単一単位剤形は、食品と共に投与される。
【００２４】
本開示の単一単位剤形は、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、又はテノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩と、を含む。
【００２５】
本開示の「単一単位剤形」は、患者への経口投与に好適である。剤形の例としては、錠剤、カプレット、及びカプセル（軟質弾性ゼラチンカプセルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の単一単位剤形は、好ましい錠剤である。
【００２６】
本開示によると、単一単位剤形は、ダルナビル、ダルナビル水和物、ダルナビル溶媒和物、又はこれらの組み合わせを含む。本開示のいくつかの態様では、単一単位剤形は、ダルナビルを含む。
【００２７】
【化１】
2020528409.tif 000003
【００２８】
本開示の他の態様では、単一単位剤形は、ダルナビル水和物、例えば、ダルナビル一水和物、ダルナビル半水和物、又はダルナビル脱水和物を含む。本開示の更に他の態様では、単一単位剤形は、ダルナビル溶媒和物を含む。好ましいダルナビル溶媒和物としては、ダルナビルエタノール付加物、ダラナビルプロパノール付加物、及びダルナビルイソプロパノール付加物が挙げられる。特に好ましいダルナビル溶媒和物は、ダルナビルエタノール付加物である。
【００２９】
好ましい態様では、単一単位剤形は、約４００〜約１２００ｍｇのダルナビルを含む。例えば、単一単位剤形は、約４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、又は約１２００ｍｇのダルナビルを含む。特に好ましい態様では、単一単位剤形は、約８００ｍｇのダルナビルを含む。本明細書に記載のダルナビルの量は、遊離形態のダルナビル、つまり非水和、非溶媒和形態のダルナビルに基づく。水和物又は溶媒和物が投与される場合、量は、水和物と遊離形態との間、又は溶媒和物と遊離形態との間の分子量比の関数として計算される必要がある。例えば、８６７ｍｇのダルナビルエタノール付加物は、８００ｍｇのダルナビルに相当する。
【００３０】
また、本開示によると、単一単位剤形は、テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩、又はこれらの組み合わせを含む。本開示のいくつかの態様では、単一単位剤形は、テノホビルを含む。
【００３１】
【化２】
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【００３２】
本開示の他の態様では、単一単位剤形は、テノホビルプロドラッグ、例えば、テノホビルジソプロキシル又はテノホビルアラフェナミドを含む。
【００３３】
【化３】
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【００３４】
特に好ましいテノホビルプロドラッグは、テノホビルアラフェナミドである。本開示の他の態様では、単一単位剤形は、テノホビルの薬学的に許容される塩を含む。本開示の他の態様では、単一単位剤形は、テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む。例えば、いくつかの態様では、単一単位剤形は、テノホビルジソプロキシルの薬学的に許容される塩を含む。テノホビルジソプロキシルの好ましい薬学的に許容される塩としては、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩が挙げられる。他の態様では、単一単位剤形は、テノホビルアラフェナミドの薬学的に許容される塩を含む。特に好ましいテノホビルアラフェナミドの薬学的に許容される塩としては、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩が挙げられる。
【００３５】
好ましい態様では、単一単位剤形は、約５〜約１５ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含む。例えば、単一単位剤形は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は約１５ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含み得る。特に好ましいのは、約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含む単一単位剤形である。本明細書に記載のテノホビルアラフェナミドの量は、遊離形態のテノホビルアラフェナミド、つまり非塩形態に基づく。塩が投与される場合、量は、塩と遊離形態との間の分子量比の関数として計算される必要がある。例えば、１１．２ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドに相当する。
【００３６】
他の態様では、単一単位剤形は、約２００〜約３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルを含む。例えば、単一単位剤形は、約２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は約３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルを含み得る。また、好ましいのは、約２４５ｍｇのテノホビルジソプロキシルを含む単一単位剤形である。本明細書に記載のテノホビルジソプロキシルの量は、遊離形態のテノホビルジソプロキシル、つまり非塩形態に基づく。塩が投与される場合、量は、塩と遊離形態との間の分子量比の関数として計算される必要がある。
【００３７】
ダルナビル、ダルナビル水和物、及び／又はダルナビル溶媒和物、並びにテノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビル塩、及び／又はテノホビルプロドラッグ塩を含むことに加えて、本開示の単一単位剤形は、コビシスタット及びエムトリシタビンを含む。
【００３８】
【化４】
2020528409.tif 000006
【００３９】
好ましい態様では、コビシスタットは、二酸化ケイ素担体上のコビシスタットとして提供される。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素上のコビシスタットは、約４７％〜約５６％のコビシスタット、好ましくは約５２％のコビシスタット、及び約４４％〜約５３％の二酸化ケイ素、好ましくは約４８％の二酸化ケイ素である。コビシスタットは、好ましくは無定形形態である。
【００４０】
好ましい態様では、単一単位剤形は、約１００〜約２００ｍｇのコビシスタットを含む。例えば、単一単位剤形は、約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は約２００ｍｇのコビシスタットを含み得る。特に好ましいのは、約１５０ｍｇのコビシスタットを含む単一単位剤形である。コビシスタットが二酸化ケイ素担体上に提供される実施形態では、コビシスタットの量は、コビシスタットの遊離量に基づく。例えば、二酸化ケイ素上の２８８．５ｍｇの５２重量％のコビシスタットは、１５０ｍｇのコビシスタットに相当する。
【００４１】
好ましい態様では、単一単位剤形は、約１００〜約３００ｍｇのエムトリシタビンを含む。例えば、単一単位剤形は、約１００、１３５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、又は約３００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。特に好ましいのは、約２００ｍｇのエムトリシタビンを含む単一単位剤形である。
【００４２】
本開示の好ましい単一単位剤形は、
・ダルナビルエタノール付加物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と、を含む。
【００４３】
本開示の他の好ましい単一単位剤形は、
・ダルナビルエタノール付加物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミドと、を含む。
【００４４】
本開示の他の単一単位剤形は、
・ダルナビルエタノール付加物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルジソプロキシル又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と、を含む。
【００４５】
本開示の特に好ましい単一単位剤形は、
・約８００ｍｇのダルナビルに相当する量のダルナビルエタノール付加物と、
・約１５０ｍｇのコビシスタットに相当する量のコビシスタットと、
・約２００ｍｇのエムトリシタビンに相当する量のエムトリシタビンと、
・約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドに相当する量のテノホビルアラフェナミドフマル酸塩と、を含む。
【００４６】
いくつかの態様では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）に感染していない対象には、単一単位剤形であって、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩、好ましくはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と、を含む、単一単位剤が、
対象のＨＩＶ、特にＨＩＶ−１への曝露前に、１日１回経口投与される。これらの実施形態では、単一単位剤形は、ＨＩＶ、特にＨＩＶ−１に感染している対象に対して予防的である。
【００４７】
本開示の最も好ましい方法では、ＨＩＶ、特にＨＩＶ−１に感染した対象には、単一単位剤形であって、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩、好ましくはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と、を含む、単一単位剤が、１日１回経口投与される。
【００４８】
これらの最も好ましい方法では、対象は、処置経験があり、かつ第１の抗レトロウイルスレジメン（すなわち、事前抗レトロウイルスレジメン）が施されていたが、中止されている。加えて、対象は、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を呈しているだろう。いくつかの態様では、対象は、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を呈しているだろう。これらの最も好ましい方法では、単一単位剤形は、
・約８００ｍｇのダルナビルに相当する量のダルナビルエタノール付加物と、
・約１５０ｍｇのコビシスタットに相当する量のコビシスタットと、
・約２００ｍｇのエムトリシタビンに相当する量のエムトリシタビンと、
・約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドに相当する量のテノホビルアラフェナミドフマル酸塩と、を含む。
【００４９】
他の好ましい方法では、対象は、処置未経験であり、少なくとも１０００コピー／ｍＬのＨＩＶウイルス負荷レベル（例えば、ＨＩＶ−１ウイルス負荷レベル）を有する。他の態様では、対象は、処置未経験であり、ベースライン超であるが１０００コピー／ｍＬ未満であるＨＩＶウイルス負荷レベル（例えば、ＨＩＶ−１ウイルス負荷レベル）を有する。これらの最も好ましい方法では、単一単位剤形は、
・約８００ｍｇのダルナビルに相当する量のダルナビルエタノール付加物と、
・約１５０ｍｇのコビシスタットに相当する量のコビシスタットと、
・約２００ｍｇのエムトリシタビンに相当する量のエムトリシタビンと、
約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドに相当する量のテノホビルアラフェナミドフマル酸塩と、を含む。
【００５０】
本開示によると、対象は、処置経験があってもよく、第１の抗レトロウイルスレジメン（すなわち、事前抗レトロウイルスレジメン）が以前に施されている。第１の抗レトロウイルスレジメンは、対象における研究用途の使用が承認されているか、又は政府機関によって市販が承認されている、任意の抗レトロウイルスレジメンを含むことができる。いくつかの態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンは、本開示の単一単位剤形の中止及び投与前に、少なくとも６ヶ月間連続で対象に施される。
【００５１】
いくつかの態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンは、
・ブーストしたプロテアーゼ阻害剤と、
・エムトリシタビンと、
・テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、又はテノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩と、を含む。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ブーストしたプロテアーゼ阻害剤」は、「ブースター」及びプロテアーゼ阻害剤である。「ブースター」は、例えば、対象におけるプロテアーゼ阻害剤の血漿レベルを増加させる処置薬である。例えば、ブースターは、肝臓酵素を阻害し、特定の腸輸送タンパク質を阻害し、かつ／又はプロテアーゼ阻害剤の吸収を増加させる（機構的効果）ことができる。いくつかの態様では、ブースターはまた、その機構的効果に加えて、プロテアーゼ阻害剤としていくらかの抗ウイルス活性、例えば、リトナビルを有し得る。他の態様では、ブースターの効果は、シトクロムＰ４５０  ３Ａ阻害剤としての機構的なものである。特に好ましいシトクロムＰ４５０  ３Ａ阻害剤は、コビシスタットである。
【００５３】
第１の抗レトロウイルスレジメンのブーストしたプロテアーゼ阻害剤のプロテアーゼ阻害剤は、政府機関によって対象における使用が承認されている任意のプロテアーゼ阻害剤であり得る。好ましいプロテアーゼ阻害剤としては、ダルナビル、ダルナビル水和物、ダルナビル溶媒和物、アタザナビル、アタザナビルの薬学的に許容される塩、及びロピナビルが挙げられる。第１の抗レトロウイルスレジメンの一部であり得る他のプロテアーゼ阻害剤としては、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、及びチプラナビルが挙げられる。
【００５４】
好ましい態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンのプロテアーゼ阻害剤は、ダルナビルである。好ましくは、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、リトナビルを有するダルナビルである。あるいは、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、コビシスタットを有するダルナビルである。他の態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンのプロテアーゼ阻害剤は、ダルナビル水和物である。好ましくは、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、リトナビルを有するダルナビル水和物である。また好ましいのは、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤が、コビシスタットを有するダルナビル水和物である態様である。他の態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンのプロテアーゼ阻害剤は、ダルナビル溶媒和物、例えば、ダルナビルエタノール付加物又はダラナビルプロパノール付加物である。好ましくは、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、リトナビルを有するダルナビル溶媒和物である。他の態様では、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、コビシスタットを有するダルナビル溶媒和物である。より好ましい態様では、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、リトナビルを有するダルナビルエタノール付加物である。他の好ましい態様では、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、コビシスタットを有するダルナビルエタノール付加物である。
【００５５】
他の好ましい態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンのプロテアーゼ阻害剤は、アタザナビルである。好ましくは、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、リトナビルを有するアタザナビルである。あるいは、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、コビシスタットを有するアタザナビルである。他の態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンのプロテアーゼ阻害剤は、アタザナビルの薬学的に許容される塩、例えば、アタザナビル硫酸塩である。いくつかの態様では、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、コビシスタットを有するアタザナビルの薬学的に許容される塩、例えば、コビシスタットを有するアタザナビル硫酸塩である。
【００５６】
他の好ましい態様では、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビルである。好ましくは、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤は、リトナビルを有するロピナビルである。
【００５７】
本開示によると、第１の抗レトロウイルスレジメンは、テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩、又はこれらの組み合わせを含む。本開示のいくつかの態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンは、テノホビルを含む。本開示の他の態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンは、テノホビルプロドラッグ、例えば、テノホビルジソプロキシル又はテノホビルアラフェナミドを含む。第１の抗レトロウイルスレジメンの特に好ましいテノホビルプロドラッグは、テノホビルジソプロキシルである。本開示の他の態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンは、テノホビルの薬学的に許容される塩を含む。本開示の他の態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンは、テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む。例えば、いくつかの態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンは、テノホビルジソプロキシルの薬学的に許容される塩を含む。テノホビルジソプロキシルの好ましい薬学的に許容される塩としては、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩が挙げられる。
【００５８】
いくつかの態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンは、対象のＨＩＶ感染を処置する上で有効である（例えば、対象のＨＩＶ−１感染を処置する上で有効である）。例えば、好ましい態様では、処置経験がある対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。いくつかの態様では、処置経験がある対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。いくつかの態様では、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり２５コピー以下（≦２５ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。いくつかの態様では、処置経験がある対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり２５コピー未満（＜２５ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。いくつかの態様では、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり２０コピー以下（≦２０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。いくつかの態様では、処置経験がある対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり２０コピー未満（＜２０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。好ましい態様では、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止前に、少なくとも２ヶ月間、例えば、約２〜１２ヶ月間にわたって、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子（又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子）のウイルス負荷を示す。好ましい態様では、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止前に、少なくとも２ヶ月間、例えば、約２〜１２ヶ月間にわたって、１ｍＬの血漿当たり２５コピー以下（≦２５ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子（又は１ｍＬの血漿当たり２５０コピー未満（＜２５ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子）のウイルス負荷を示す。好ましい態様では、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止前に、少なくとも２ヶ月間、例えば、約２〜１２ヶ月間にわたって、１ｍＬの血漿当たり２０コピー以下（≦２０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子（又は１ｍＬの血漿当たり２０コピー未満（＜２０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子）のウイルス負荷を示す。
【００５９】
他の態様では、第１の抗レトロウイルスレジメンは、処置経験がある対象のＨＩＶ感染を処置する上で有効ではない（例えば、対象のＨＩＶ−１感染を処置する上で有効ではない）。例えば、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり１００，０００コピー以上（≧１００，０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を呈し得る。いくつかの態様では、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり１０，０００コピー以上（≧１０，０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。いくつかの態様では、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり１，０００コピー以上（≧１，０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。他の態様では、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり１００コピー以上（≧１００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。他の態様では、対象は、第１の抗レトロウイルスレジメンの投与中、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以上（≧５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す。
【００６０】
開示される方法によると、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、処置経験がある対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。他の好ましい態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。他の好ましい態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。他の好ましい態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、又は９６週間後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。いくつかの態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間超後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。
【００６１】
また、これらの態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、処置経験がある対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同じＣＤ４＋細胞数を示すだろう。ＣＤ４＋細胞数は、免疫学的状態の尺度であり、当該技術分野において既知の方法を使用して測定することができる。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、改善されたＣＤ４＋細胞数を示すだろう。これらの態様のうちの他のものでは、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同じＣＤ４＋細胞数を示すだろう。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、改善されたＣＤ４＋細胞数を示すだろう。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同じＣＤ４＋細胞数を示すだろう。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、改善されたＣＤ４＋細胞数を示すだろう。
【００６２】
他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、処置経験がある対象は、ＨＩＶウイルスにおける発現した耐性関連変異を呈しない。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、ＨＩＶウイルスにおける発現した関連変異を呈しない。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、ＨＩＶウイルスにおける発現した耐性関連変異を呈しない。
【００６３】
他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、処置経験がある対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、同じ脂質プロファイルを示す。本明細書で使用される場合、「脂質プロファイル」は、総コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比を指す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、改善された脂質プロファイルを示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、同じ脂質プロファイルを示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、改善された脂質プロファイルを示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、同じ脂質プロファイルを示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、改善された脂質プロファイルを示す。
【００６４】
他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、処置経験がある対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、同じ腎機能を示す。本明細書で使用される場合、「腎機能」は、当該技術分野において既知の任意の尺度によって評価することができる。例えば、腎機能は、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ、コッククロフト・ゴールトによるもの及び慢性腎疾患疫学協調（ＣＫＤ−ＥＰＩ）法によるもの）、並びにｅＧＦＲｃｙｓｔＣ（ＣＫＤ−ＥＰＩ法によるもの）に基づいて評価することができる。他の腎尺度としては、尿タンパク質：クレアチニン比、尿アルブミン：クレアチニン比、尿レチノール結合タンパク質：クレアチニン比、及び尿ベータ−２−ミクログロブリン：クレアチニン比が挙げられる。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、改善された腎機能を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、同じ腎機能を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、改善された腎機能を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、同じ腎機能を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、改善された腎機能を示す。
【００６５】
他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、第１の抗レトロウイルスレジメンの中止後に、処置経験がある対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、同じ骨密度を示す。本明細書で使用される場合、「骨塩量」とも称される「骨密度」は、当該技術分野において既知の方法を使用して、例えば、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）を使用して、腰椎又は股関節（全股関節、すなわち、大腿骨頸部、転子、及び転子間領域）で測定することができる。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、改善された骨密度を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、同じ骨密度を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、改善された骨密度を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、同じ骨密度を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、改善された骨密度を示す。
【００６６】
本開示のいくつかの態様では、本明細書に記載の単一単位剤形は、ＨＩＶに感染した処置未経験の対象、例えば、ＨＩＶ−１に感染した処置未経験の対象に投与されてもよい。本明細書で使用される場合、「処置未経験の対象」には、ＨＩＶウイルス負荷を低減するためのいかなる事前抗レトロウイルス処置も施されておらず、曝露後予防用又は曝露前予防用のいかなる事前抗レトロウイルス処置も施されていない。いくつかの態様では、処置未経験の対象には、曝露前予防用の事前抗ＨＩＶ薬が投与されているだろう。
【００６７】
いくつかの態様では、処置未経験の対象のウイルス負荷は、正確には知られていない。他の態様では、処置未経験の対象は、単一単位剤形の投与前に、１ｍＬの血漿当たり１０００コピー以上（≧１０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶウイルス粒子（例えば、ＨＩＶ−１ウイルス粒子）のウイルス負荷を呈し得る。例えば、処置未経験の対象は、単一単位剤形の投与前に、１ｍＬの血漿当たり１００，０００コピー以上（≧１００，０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を呈し得る。
【００６８】
いくつかの態様では、処置未経験の対象のベースラインＨＩＶ遺伝子型、例えば、ＨＩＶ−１遺伝子型は、プロテアーゼ変異（国際抗ウイルス協会［ＩＡＳ］−米国の一次プロテアーゼ阻害剤関連変異を含む）並びに逆転写酵素変異（ＩＡＳ−ＵＳＡ  ＮＲＴＩ耐性関連変異及びＩＡＳ−ＵＳＡ  ＮＮＲＴＩ耐性関連変異を含む）について分析される。処置未経験の対象の遺伝子型はまた、試験薬に対する耐性に関連する特定の変異としても分析することができる。遺伝子型／表現型報告に基づく抗レトロウイルス感受性は、本開示のいくつかの実施形態に従って評価することができる。
【００６９】
いくつかの態様では、ＨＩＶ、特にＨＩＶ−１に感染した処置未経験の対象には、本明細書に記載の単一単位剤形が投与される。これらの方法によると、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、処置未経験の対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。他の好ましい態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、処置未経験の対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。他の好ましい態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、処置未経験の対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。他の好ましい態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、又は９６週間後に、処置未経験の対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。いくつかの態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の９６週間超後に、処置未経験の対象は、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子、又は１ｍＬの血漿当たり５０コピー未満（＜５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示すだろう。
【００７０】
他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同じＣＤ４＋細胞数を示すだろう。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、改善されたＣＤ４＋細胞数を示すだろう。また、これらの態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同じＣＤ４＋細胞数を示すだろう。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、改善されたＣＤ４＋細胞数を示すだろう。また、これらの態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同じＣＤ４＋細胞数を示すだろう。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、改善されたＣＤ４＋細胞数を示すだろう。
【００７１】
また、これらの態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、処置未経験の対象は、ＨＩＶウイルスにおける発現した耐性関連変異を呈しない。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、ＨＩＶウイルスにおける発現した関連変異を呈しない。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、ＨＩＶウイルスにおける発現した耐性関連変異を呈しない。
【００７２】
また、これらの態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、同じ脂質プロファイルを示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、改善された脂質プロファイルを示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、同じ脂質プロファイルを示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、改善された脂質プロファイルを示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、同じ脂質プロファイルを示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、対象は、投与前の対象の脂質プロファイルと比較して、改善された脂質プロファイルを示す。
【００７３】
また、これらの態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、同じ腎機能を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、改善された腎機能を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、同じ腎機能を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、改善された腎機能を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、同じ腎機能を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の腎機能と比較して、改善された腎機能を示す。
【００７４】
また、これらの態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、同じ骨密度を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、改善された骨密度を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、同じ骨密度を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、改善された骨密度を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、同じ骨密度を示す。他の態様では、単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、処置未経験の対象は、投与前の対象の骨密度と比較して、改善された骨密度を示す。
【００７５】
本開示のいくつかの実施形態は、集団におけるＨＩＶ、特にＨＩＶ−１の伝染速度を低下させるための「試験」及び「処置」介入を対象とする。好ましい態様では、これらの方法は、対象のＨＩＶ感染の早期に抗レトロウイルス処置を開始し、これにより、集団における抗レトロウイルス処置を開始しない対象の割合が低減する。本明細書で使用される場合、「集団」は、少なくとも５００人の対象、好ましくは少なくとも１０００人の対象の地理的領域を指す。いくつかの態様では、集団は、ＨＩＶケアへの不良な連携に関連する。これらの方法によると、１ｍＬの血漿当たり１０００コピー以上（≧１０００ｃ／ｍＬ）以上のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、標的集団の対象には、本明細書に記載の単一単位剤形が、１日１回投与される。これらの方法に従って処置される集団の対象は、処置経験があってもよい。他の態様では、これらの方法に従って処置される集団の対象は、処置未経験であってもよい。
【００７６】
記載の単一単位剤形を使用して、本明細書に記載の方法に従って処置される対象（処置経験がある対象及び処置未経験の対象を含む）は、好ましくは単一単位剤形の投与前に、いかなる肝障害も呈しない。対象の肝障害を診断する方法は、当該技術分野において既知である。いくつかの態様では、記載の単一単位剤形で処置される対象は、本開示の単一単位剤形の投与前に、チャイルド・ピュー分類Ａ（軽度肝障害）として分類される肝障害を示す。他の態様では、記載の単一単位剤形で処置される対象は、本開示の単一単位剤形の投与前に、チャイルド・ピュー分類Ｂ（中程度肝障害）として分類される肝障害を示す。
【００７７】
好ましい態様では、記載の単一単位剤形を使用して、記載の方法に従って処置される対象（処置経験がある対象及び処置未経験の対象を含む）は、記載の単一単位剤形の投与前に、Ｂ型肝炎表面抗原試験を使用して決定される、いかなる検出可能な量のＢ型肝炎ウイルスも呈しない。他の態様では、記載の単一単位剤形を使用して、記載の方法に従って処置される対象（処置経験がある対象及び処置未経験の対象を含む）は、記載の単一単位剤形の投与前に、Ｂ型肝炎表面抗原試験を使用して決定される、検出可能な量のＢ型肝炎ウイルスを示す。
【００７８】
いくつかの態様では、処置経験がある対象又は処置未経験の対象は、記載の単一単位剤形の投与前に、事前のＢ型肝炎ウイルス感染を有していてもよい。これらの態様では、対象が検出可能なレベルのＢ型肝炎表面抗原を示さないように、対象は、Ｂ型肝炎ウイルス感染に対して効果的に処置されていてもよい。そのような対象は、Ｂ型肝炎表面抗体を呈し得る。
【００７９】
他の態様では、処置経験がある対象又は処置未経験の対象は、記載の単一単位剤形の投与前に、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を有していてもよい。
【００８０】
好ましい態様では、記載の単一単位剤形を使用して、記載の方法に従って処置される対象（処置経験がある対象及び処置未経験の対象を含む）は、記載の単一単位剤形の投与前に、Ｃ型肝炎表面抗原試験を使用して決定される、いかなる検出可能な量のＣ型肝炎ウイルスも呈しない。他の態様では、記載の単一単位剤形を使用して、記載の方法に従って処置される対象（処置経験がある対象及び処置未経験の対象を含む）は、記載の単一単位剤形の投与前に、Ｃ型肝炎表面抗原試験を使用して決定される、検出可能な量のＣ型肝炎ウイルスを示す。
【００８１】
いくつかの態様では、処置経験がある対象又は処置未経験の対象は、記載の単一単位剤形の投与前に、事前のＣ型肝炎ウイルス感染を有していてもよい。これらの態様では、対象が検出可能なレベルのＣ型肝炎表面抗原を示さないように、対象は、Ｃ型肝炎ウイルス感染に対して効果的に処置されていてもよい。そのような対象は、Ｃ型肝炎表面抗体を呈し得る。
【００８２】
他の態様では、処置経験がある対象又は処置未経験の対象は、記載の単一単位剤形の投与前に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有していてもよい。
【００８３】
好ましい態様では、記載の単一単位剤形を使用して、記載の方法に従って処置される対象（処置経験がある対象又は処置未経験の対象を含む）は、本開示の単一単位剤形の投与前又は投与中のいずれかに、近位尿細管障害を呈しない。
【００８４】
好ましい態様では、記載の単一単位剤形を使用して、記載の方法に従って処置される対象（処置経験がある対象及び処置未経験の対象を含む）は、ファンコニー症候群を呈しない。
【００８５】
本明細書に記載の方法によると、本開示の１日１回の単一単位剤形の投与中に、有害事象について対象を監視することが好ましい。例えば、対象は、スチーヴンズ−ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、好酸球増加症及び全身症状を有する薬疹、並びに／又は急性汎発性発疹性膿疱症について監視され得る。いくつかの態様では、対象は、スチーヴンズ−ジョンソン症候群について監視される。いくつかの態様では、対象は、中毒性表皮壊死症について監視される。いくつかの態様では、対象は、好酸球増加症及び全身症状を有する薬疹について監視される。いくつかの態様では、対象は、急性汎発性発疹性膿疱症について監視される。
【００８６】
いくつかの態様では、本開示の単一単位剤形は、追加の活性成分と組み合わせて、ＨＩＶ感染の処置において使用され得る。追加の活性成分は、本開示の単一単位剤形とは別個に同時投与されてもよい。この組み合わせは、（例えば、本開示による活性剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることによって）有効性を増大させる、１つ以上の副作用を減少させる、又は本開示による活性剤の必要用量を減少させるのに役立ち得る。
【００８７】
他の好ましい態様では、本開示の単一単位剤形は、対象に施される唯一の抗レトロウイルスレジメンである。
【００８８】
本明細書に記載の方法によると、記載の単一単位剤形は、地域機関によって推奨される場合、特定の他の処置薬と同時投与されるべきではない。例えば、いくつかの地域では、記載の単一単位剤形は、アステミゾール及び／又はテルフェナジンと同時投与されるべきではない。また、本明細書に記載の方法によると、特定の地域では、記載の単一単位剤形は、以下の一覧から選択される化合物又は組成物と同時投与されるべきではない。
【００８９】
【表１】
2020528409.tif 000007
【００９０】
あるいは、本開示の経口錠剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤と混合された本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、マンニトール、並びにソルビトールなどが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤は、例えば、湿潤剤、粘着防止剤、及び／又は着色剤と共に、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールコポリマーに基づいた、美的コーティングでコーティングされてもよい。必要に応じて、錠剤を、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【００９１】
あるいは、本開示の経口錠剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤と混合された本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【００９２】
錠剤に加えて、本開示の単一単位剤形は、カプセル、例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固体、半固体又は液体の希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
【００９３】
多成分の単一単位剤形、特に４つの活性剤を含むものであって、これらの薬剤のうちの少なくとも１つが、大量に、約４００〜約１２００ｍｇ、好ましくは約８００ｍｇの量で単一単位剤形中に存在しなければならない、４つの活性剤を含むものを製造することは、困難である。１つの具体的な課題は、大量の投薬量範囲を収容し、かつ剤形を対象が嚥下するのに十分に小さく維持する多成分製剤を製造することである。本開示の単一単位剤形は、当該技術分野において既知の方法、例えば、ＷＯ２０１３／００４８１６及びＷＯ２０１３００４８１８に記載の方法に従って調製することができ、それらの全体が、参照により本明細書に援用される。
【００９４】
例えば、本開示の単一単位剤形を作製する好ましい方法は、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、又はテノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩と、
・微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムとを、
十分な時間、混合して第１の混合物を形成することを含む。典型的には、約５〜約３０分間、好ましくは約５〜約２０分間（１５分間が最も好ましい）が、第１の混合物を形成するのに十分である。
【００９５】
第１の混合物を、第１の潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩と、十分な時間、混合して第２の混合物を形成する。典型的には、約１〜１５分間、好ましくは約２〜５分間が、第２の混合物を形成するのに十分である。
【００９６】
第２の混合物を圧密して、圧密混合物を形成する。圧密方法は、好ましくは乾燥技術であり、つまり加工助剤として液体が必要とされない。例えば、好ましい方法では、圧密方法は、ローラー圧密である。ローラー圧密は、感湿性であるテノホビルアラフェナミドフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む実施形態での使用に特に好ましい方法である。圧密は、約４〜約１０、又は約６〜約１０、又は約５〜９、好ましくは９ｋＮ／ｃｍのローラー圧力を使用する。圧密は、約１．５〜約３ｍｍ、好ましくは約２．５ｍｍのローラー間隙を使用することが好ましい。
【００９７】
圧密混合物を粉砕して、顆粒を形成する。振動粉砕法が好ましい。また、約１．５ｍｍのスクリーンサイズも好ましい。
【００９８】
顆粒を、第２の潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩と、十分な時間、混合して顆粒混合物を生成する。典型的には、約１〜１０分間、好ましくは約２〜４分間（約３分間が最も好ましい）が、顆粒混合物を生成するのに十分である。
【００９９】
当該技術分野において既知の方法を使用して、顆粒混合物を１つ又は２つ以上の錠剤に圧縮する。所望により、１つ又は２つ以上の錠剤をコーティング層でコーティングしてもよい。
【０１００】
本開示の好ましい錠剤は、約２０〜２５ｍｍ、好ましくは２２ｍｍの長軸を有するだろう。また、約８〜１５ｍｍ、好ましくは１１ｍｍの短軸を有する錠剤も好ましい。他の態様では、錠剤は、２１ｍｍ又は１０ｍｍの長軸及び５又は６ｍｍの短軸を有する。
【０１０１】
好ましい実施形態では、本開示の単一単位剤形は、錠剤の形態である場合、より大きなサイズの錠剤を嚥下するのが困難な対象に対して、好ましくは２つ以上の断片に分割することができる、十分な構造的一体性のものである。剤形の分割を補助するために、割線が実装されてもよい。
【０１０２】
以下の実施例は、単なる例示に過ぎず、本開示をその中に記載の物質、条件、又はプロセスパラメータに限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１０３】
実施例１．ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）の１日１回の単一錠剤レジメンへの切り替えに対する有効性、安全性、及び許容性を評価するための、第３相、無作為化、実対照、非盲検研究。
これは、ウイルス学的に抑制され、ＨＩＶ−１に感染した成人参加者における、無作為化された（参加者に偶然に割り当てられる試験薬）（２：１）、実対照（実験処置又は手順が標準的な処置又は手順と比較される研究）、非盲検（参加者及び研究者が処置について認識している）、多施設共同（２つ以上の病院又は医学校チームが医学研究試験を行う場合）、並行群間、非劣性研究である。この研究は、約３０日間（最大６週間）のスクリーニング期間、４８週間の制御された処置期間、４８週間の延長相を含む。全ての適格な参加者を、現在の処置レジメン、つまりエムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と併用した、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤（ｂＰＩ）（低用量リトナビル［ｒｔｖ］若しくはコビシスタットを有するダルナビル、ｒｔｖ若しくはコビシスタットを有するアタザナビル［ＡＴＶ］、又はｒｔｖを有するロピナビル［ＬＰＶ］に限定）、あるいは実験処置レジメン、つまり１日１回、単一錠剤のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦのいずれかを、４８週間受けるように無作為に割り当てた。４８週目の完了後、実験処置に割り当てられた参加者は、延長相において、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦを最大９６週目まで継続した。彼らの現在のレジメンを継続した参加者は、５２週目に、最大９６週目まで実験処置（全ての基準が満たされた場合）を受ける。９６週目より、全ての参加者には、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦが市販されるようになり、償還されるか、若しくは彼／彼女が生活する国で別の供給源を通してアクセスできるようになるまで、又はスポンサーが臨床開発を終了するまで、彼らがそれを希望し、かつ彼らがそれから利益を得続ける場合、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ処置を継続する選択肢が与えられる。サブ研究へのインフォームドコンセントを提供する約３００人の参加者（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ処置群の２００人対対照群の１００人）において、選択された研究部位で骨研究のサブ研究を実施して、骨バイオマーカー及びエネルギーＸ線吸収測定（ＤＸＡ）スキャンを評価した。
【０１０４】
実験処置研究群（ＳＧ）：参加者は、ダルナビル（ＤＲＶ）８００ミリグラム（ｍｇ）／コビシスタット（ＣＯＢＩ）１５０ｍｇ／エムトリシタビン（ＦＴＣ）２００ｍｇ／テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）１０ｍｇ（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ錠剤）を含有する単一固定用量併用（ＦＤＣ）錠剤を、１日１回、最大４８週目まで経口で受けた。４８週目の後、全ての参加者は、４８週間の延長相（最大９６週目まで）においてＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ錠剤を受け続ける。
【０１０５】
活性比較研究群（ＣＧ）：参加者は、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＦＴＣ／ＴＤＦ（テノホビルジイソプロキシルフマル酸塩（tenofovir diisoproxil fumarate）））と併用した、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤（ｂＰＩ）（低用量リトナビル［ｒｔｖ］若しくはコビシスタットを有するダルナビル、又はｒｔｖを有するロピナビルに限定）を、最大５２週目まで受ける。５２週目の後、全ての参加者は、４４週間の延長相（最大９６週目まで）においてＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ錠剤を受ける。
【０１０６】
組み入れ基準（研究は、１８歳以上の全ての性別に対して開いている）：
・現在、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＦＴＣ／ＴＤＦ）と併用した、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤（低用量リトナビル［ｒｔｖ］若しくはコビシスタットを有するダルナビル、又はｒｔｖを有するロピナビルに限定）からなる安定した抗レトロウイルス（ＡＲＶ）レジメンのみで、スクリーニング訪問に先行する少なくとも６ヶ月間連続で処置されている
・処置中の血漿ヒト免疫不全ウイルス１型のリボ核酸（ＨＩＶ−１  ＲＮＡ）濃度が、１ミリリットル当たり（＜）５０コピー（コピー／ｍＬ）未満であるか、又はスクリーニング訪問の１２〜２ヶ月前の局所ＨＩＶ−１  ＲＮＡ試験によってＨＩＶ−１  ＲＮＡが検出不能であり、かつスクリーニング訪問時に５０コピー／ｍＬ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡを有する
・スクリーニングの１２〜２ヶ月前にウイルス抑制に以前に達した後、（＞＝）５０コピー／ｍＬ以上の単一のウイルス学的上昇は許容されるが、但し、スクリーニング前のその後の試験が５０コピー／ｍＬ未満であることを条件とする
・文書化された歴史的遺伝子型が入手可能である場合、ＤＲＶ処置への反応欠如の履歴の不在、及びＤＲＶ耐性関連変異（ＲＡＭ）の不在
・スクリーニング時の正常な心電図（ＥＣＧ）（又は異常である場合、研究者によって臨床的に有意ではないと決定される）
【０１０７】
除外基準：
・スクリーニング前３０日以内に診断された、新たな後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が定義する病態
・研究エントリー前３０日以内に判明したか又は疑われた急性肝炎
・Ｃ型肝炎抗体陽性、しかしながら、文書化されたウイルス学的応答、つまりＨＣＶ処置の最後の用量の２４週間後に検出不能なＨＣＶ  ＲＮＡを有する、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が以前に治癒した参加者は、参加させた。
・Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性
・地域診療所に基づいて診断される、肝硬変を有する参加者
【０１０８】
また、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２２６９９１７？ｔｅｒｍ＝Ｄ％２ＦＣ％２ＦＦ％２ＦＴＡＦ＆ａｇｅ＝１＆ｐｈａｓｅ＝２＆ｄｒａｗ＝１＆ｒａｎｋ＝１も参照されたく、その開示が、参照により本明細書に援用される。
【０１０９】
２４週間後の結果：
１１４１人の患者を処置した（ＳＧ  Ｎ＝７６３対ＣＧ  Ｎ＝３７８）。ベースライン特性：年齢央値４６歳、１８％の女性、２５％の白色人種（２１％の黒色人種）、１０％のＣＤ４＋＜３５０個の細胞／ｍｍ３、７１％、２２％、及び８％がそれぞれ、ダルナビル、アタザナビル、及びロピナビル（１５％がコビシスタット）。
【０１１０】
累積ウイルス学的リバウンド（ＶＲ）は、１．８％（ＳＧ  ｎ＝１４）対２．１％（ＣＧ  ｎ＝８）であり、このうちそれぞれ１０％及び５％では、再ウイルス学的抑制（ｒｅ−ＶＳ）が２４週目までに得られ、２００ｃ／ｍＬ以上のリバウンドは確認されなかった。２４週目に、ＦＤＡスナップショット分析は、９６．３％のＳＧ及び９５．５％のＣＧについてＶＳが得られたこと、並びにそれぞれ０．５％及び０．８％でウイルス学的応答欠如（ＶＦ）が生じたことを示し、ＶＦの中止はなく、いかなる試験薬に対する耐性も検出されなかった。
【０１１１】
安全性は、２４週間を通して群間で類似しており、等級３〜４の有害事象（ＡＥ）（ＳＧ４．５％対ＣＧ４．５％）、重篤なＡＥ（２．６％対３．２％）、及び処置中止（全体で２．９％対２．９％、ＡＥによるものは１．４％対１．１％）の低い発生率であった。最も一般的なＡＥ（両群の５％以上）は、鼻咽頭炎（７．６％対６．６％）、上気道感染（６．３％対６．３％）、ビタミンＤ欠乏症（５．５％対５％）であった。死亡はなかった。総コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比は、群間で類似しており、ベースラインからの変化が最小限であった。腎安全性パラメータのベースラインからの変化は、個々のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ構成成分の既知のプロファイルと一致していた。平均ΔｅＧＦＲ（ＣＫＤ−ＥＰＩによるシスタチンＣのクリアランス）：ＳＧ＋０．３対ＣＧ−１．０ｍＬ／分／１．７３ｍ２。
【０１１２】
ウイルス学的に抑制された成人では、１日１回のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦへの切り替えは許容性が良く、２４週間を通して低い累積ウイルス学的リバウンド率及び高いウイルス抑制率をもたらした。
【０１１３】
４８週間後の結果：
１１４１人の患者を無作為化し、処置した（Ｎ＝７６３のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ対Ｎ＝３７８の対照）、年齢中央値４６、１８％の女性、２５％の非白色人種、５８％が以前のＡＲＶ経験者であった。４８週目までの累積ウイルス学的リバウンドは、２．５％（ｎ＝１９のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）対２．１％（ｎ＝８の対照）であった（差：０．４％、９５％のＣＩ−１．５％、２．２％、Ｐ非劣性＜０．００１）。ほとんどのリバウンドした者（それぞれ１２／１９人及び４／８人）が、４８週目までに再抑制された。４８週目のウイルス学的抑制（ＶＬ＜５０ｃ／ｍＬ、ＦＤＡスナップショット）は、９４．９％対９３．７％であった。６人（０．８％）対２人（０．５％）の患者は、５０ｃ／ｍＬ以上のＶＬを有し、ウイルス学的応答欠如又はいずれかの試験薬に対する発現した耐性のための中止はなかった。４８週間を通した安全性は、群間で類似しており、有害事象（ＡＥ）（１．４％対１．１％）、等級３〜４のＡＥ（６．７％対７．９％）、及び重篤なＡＥ（４．５％対４．８％）による処置中止の低い発生率であり、死亡はなかった。腎及び骨マーカーのベースラインから４８週目まで変化は、対照に対して、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦについてより有利であり（表１）、総コレステロール／ＨＤＬ−コレステロールの群間の差はなかった。
【０１１４】
１日１回のＳＴＲ、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦへの切り替え後のウイルス学的リバウンドのパーセンテージは、４８週間を通して対照に対して非劣性であり、改善された骨及び腎安全性マーカー、並びにｂＰＩに基づくレジメンについて見られる最高水準のウイルス学的抑制率であった。
【０１１５】
【表２】
2020528409.tif 000008
＊ファン・エルターレン試験で評価した処置間比較、スクリーニング時に使用されるブーストしたＰＩの制御、ｅＧＦＲｃｙｓｔ＝ｅＧＦＲシスタチンＣのクリアランス（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）、ＢＭＤ＝骨塩量
ウイルス学的リバウンドは、４８週間を通して累積した。ウイルス学的応答（ＵＳ  ＦＤＡスナップショットアルゴリズムを介して評価）、及びＣＤ４＋細胞数の変化を、４８週目に評価した。ＢＬ値は、中央値である。
【０１１６】
【表３】
2020528409.tif 000009
ＢＧＤグループ間の差、ＢＬベースライン、ｂＰＩブーストしたプロテアーゼ阻害剤、ＣＯＢコビシスタット、ＤＲＶダルナビル、ＦＴＣエムトリシタビン、ｐｔｓ患者、ＴＡＦテノホビルアラフェナミド、ＴＤＦテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＶＬウイルス負荷（すなわち、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡレベル）、→ＢＬでの切り替え
ａ  抗レトロウイルス薬の投薬は、指定される場合、ＤＲＶ／ＣＯＢ／ＦＴＣ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）であった
ｂ  確認されたＶＬ≧５０コピー／ｍＬ、又は最終ＶＬ≧５０コピー／ｍＬでの早期中止として定義される、一次エンドポイント
ｃ  ＢＧＤのＰ値は報告しなかった
ｄ  リトナビル若しくはＣＯＢでブーストした１日１回のＤＲＶ若しくはアタザナビル、又はリトナビルでブーストした１日２回のロピナビル
ｅ  ＢＧＤの９５％のＣＩの上界は４％未満であったため、ＤＲＶ／ＣＯＢ／ＦＴＣ／ＴＡＦへの切り替えは、ｂＰＩ＋ＦＴＣ＋ＴＤＦの継続に対して非劣性であった
１  Ｏｒｋｉｎ  Ｃ，Ｍｏｌｉｎａ  Ｊ−Ｍ，Ｎｅｇｒｅｄｏ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｂｏｏｓｔｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｌｕｓ  ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｔｏ  ｓｉｎｇｌｅ−ｔａｂｌｅｔ  ｄａｒｕｎａｖｉｒ，ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ，ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ，ａｎｄ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ  ａｔ  ４８  ｗｅｅｋｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ＨＩＶ−１（ＥＭＥＲＡＬＤ）：ａ  ｐｈａｓｅ  ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｎｏｎ−ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ＨＩＶ．２０１７。
【０１１７】
９６週間後の結果：
無作為化し、処置した１１４１人の患者（５８％は、スクリーニングのＡＲＶを含む５回以上の以前のＡＲＶを受け、１５％は、以前の非ＤＲＶ  ＶＦを有した）のうち、１０８０人が、延長相へと継続した（Ｎ＝７２８のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ、Ｎ＝３５２後期切り替え）。Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群（３．１％、２４／７６３人）では、数人の患者が、９６週目まで累積したウイルス学的リバウンドを有した。ウイルス学的リバウンドは、４４週間のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ処置にわたって、後期切り替え群の２．３％（８／３５２人）で生じた。多くのリバウンドした者（１４／２４人及び２／８人）が、９６週目までに再抑制された。ウイルス学的リバウンド（ＩＴＴ分析）を有する患者の多くは、９６週目までに再度抑制を達成した（すなわち、彼らは、ＦＤＡスナップショットアプローチによってＶＬ＜５０コピー／ｍＬを有した）（１４／２４人、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群、９６週目まで、２／８人、後期切り替え群、５２〜９６週目まで）。それぞれ、４／７６３人（０．５％）及び２／３５２人（０．６％）のリバウンド（ＶＬ≧２００コピー／ｍＬ）が確認された。９６週目に、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群の患者の高パーセンテージ（９０．７％、６９２／７６３人）が、抑制された（ＶＬ＜５０ｃ／ｍＬ）。後期切り替え群では、９３．８％（３３０／３５２人）が、４４週間後にウイルス学的抑制を維持した。ベースライン後には、ＤＲＶ、一次ＰＩ、ＴＦＶ、又はＦＴＣ  ＲＡＭは見られなかった。いくつかの重篤なＡＥ及びＡＥ関連の中止が、いずれの群でも生じた（表１Ｂ）。腎及び骨パラメータの改善は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群では維持され、後期切り替え群では見られ（５２〜９６週目）、ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比の変化は小さかった（表１Ｂ）。
【０１１８】
Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦへの切り替えは、耐性発達を伴わずに９６週目に高いウイルス抑制率（９０％超）を維持し、既知のＴＡＦ及びコビシスタットプロファイルと一致する骨、腎、及び脂質安全性で、９６週間にわたって許容性が良かった。後期切り替え群の有効性及び安全性の結果は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群の４８週目の結果と一致した。Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦは、非ＤＲＶ  ＶＦの履歴を有する患者であっても、有効性及びＤＲＶの耐性に対する高い遺伝的障壁を、ＴＡＦの安全性利益と組み合わせる。
【０１１９】
【表４】
2020528409.tif 000010
＊４４週間のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ曝露（すなわち、５２週目のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦへの切り替えから）を含む
†処置群内での、９６週目における基準からの変化の比較は、ウィルコクソン符号順位検定（ｅＧＦＲ、腎バイオマーカー及び空腹時脂質）並びに対応のあるｔ検定（ＢＭＤ）によって評価した
‡Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群の基準は、研究ベースラインであり、後期切り替え群の基準は、切り替えの前の最終値である
§３件の死亡は、転移性膵癌及び心筋梗塞の２つの事例が原因であり、そのうち高血圧、冠動脈疾患、及び肥満の病歴を有する喫煙者であった患者における１つの事例は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦに関連すると見なされた。
ｅＧＦＲｃｙｓｔ＝血清シスタチンＣに基づくｅＧＦＲ（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）、ｅＧＦＲｃｒ＝血清クレアチニンに基づくｅＧＦＲ（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）、ＵＰＣＲ＝尿タンパク質：クレアチニン比、ＵＡＣＲ＝尿アルブミン：クレアチニン比、ＲＢＰ：Ｃｒ＝尿レチノール結合タンパク質：クレアチニン比、Ｂ２Ｍ：Ｃｒ＝尿ベータ−２−ミクログロブリン：クレアチニン比、ＴＣ＝総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ＝高密度リポタンパク質コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ＝低密度リポタンパク質コレステロール、ＢＭＤ＝骨塩量、ＮＤ＝決定されず。
【０１２０】
実施例２．抗レトロウイルス処置未経験のヒト免疫不全ウイルス１型に感染した対象における、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの１日１回の固定用量併用レジメンに対する有効性及び安全性を評価するための、第３相、無作為化、実対照、二重盲検研究。
これは、第３相、国際的、多施設共同（２つ以上の病院又は医学校チームが医学研究試験を行う場合）、無作為化（１：１）（偶然に割り当てられる試験薬）、二重盲検（研究者又は参加者のいずれも参加者がどの処置を受けているかを知らない医学研究試験）、並行群間、実対照（実験処置又は手順が標準的な［対照］処置又は手順と比較される研究）研究である。この研究は、５つの期間、つまりスクリーニング期間、二重盲検処置期間、単一群処置期間、延長期間、及び追跡期間からなる。参加者は、ダルナビル（ＤＲＶ）／コビシスタット（ＣＯＢＩ）／エムトリシタビン（ＦＴＣ）／テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）の固定用量併用（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦのＦＤＣ）、又はＦＴＣ／ＴＤＦのＦＤＣと共にＤＲＶ／ＣＯＢＩのＦＤＣのいずれかを受ける。初めに、スナップショット分析によって定義される、１ミリリットル当たり（＜）５０コピー（コピー／ｍｌ）未満のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１のリボ核酸（ＲＮＡ）を有する参加者のパーセンテージが評価される。参加者の安全性は、研究の間終始監視される。
【０１２１】
実験処置研究群（ＳＧ）：対象は、最大４８週目の分析盲検解除の訪問まで（最後の対象が４８週目に達した後）１日１回、ＤＲＶ／ＣＯＢＩのＦＤＣ適合及びＦＴＣ／ＴＤＦのＦＤＣ適合プラシーボ錠剤と共に、ダルナビル（ＤＲＶ）８００ミリグラム（ｍｇ）／コビシスタット（ＣＯＢＩ）１５０ｍｇ／エムトリシタビン（ＦＴＣ）２００ｍｇ／テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）１０ｍｇを含有する単一経口錠剤（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ固定用量併用［ＦＤＣ］）を１日１回受けた。４８週目の分析非盲検解除の訪問後、対象は、最大９６週目まで１日１回、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦのＦＤＣを含有する単一錠剤を受ける。
【０１２２】
活性比較研究群（ＣＧ）：対象は、最大４８週目の分析盲検解除まで（最後の対象が４８週目に達した後）１日１回、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦのＦＤＣ適合プラシーボ錠剤と共に、ＤＲＶ  ８００ｍｇ／ＣＯＢＩ  １５０ｍｇのＦＤＣ及びＦＴＣ  ２００ｍｇ／ＴＤＦ  ３００ｍｇのＦＤＣを受けた。４８週目の分析非盲検解除後、対象は、最大９６週目まで１日１回、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦのＦＤＣを含有する単一錠剤を受ける。
【０１２３】
組み入れ基準（研究は、１８歳以上の全ての性別に対して開いている）：
・対象は、抗レトロウイルス（ＡＲＶ）処置未経験でなければならない（曝露後予防及び曝露前予防を含むＡＲＶで処置されたことがない）、いかなる期間にわたっても、いかなる承認済み又は実験用の抗ヒト免疫不全ウイルス（抗ＨＩＶ）薬も事前に使用したことがない
・１ミリリットル当たり≧１，０００コピー（コピー／ｍＬ）以上の血漿ＨＩＶ−１リボ核酸（ＲＮＡ）レベルのスクリーニング
・５０個超の細胞／マイクロリットル（細胞／ｍｃＬ）の表面抗原分類４＋（ＣＤ４＋）細胞数
・ＨＩＶ−１遺伝子型のスクリーニング報告は、ＤＲＶ、ＴＤＦ、及びＦＴＣに対して完全な感受性を示さなければならない
・クレアチニンクリアランスのコッククロフト・ゴールト式に従って７０ｍＬ／分以上のｅＧＦＲクレアチニンのスクリーニング
【０１２４】
除外基準：
・対象は、スクリーニング前３０日以内に、新たな後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が定義する病態と診断された
・対象は、スクリーニング前３０日以内に判明したか又は疑われた急性肝炎を有する
・対象は、Ｃ型肝炎又はＢ型肝炎陽性である
・対象は、肝硬変の病歴を有する
【０１２５】
手順
この試験は、ベースライン訪問前に約３０日間（最大６週間まで）のスクリーニング期間、４８週間の二重盲検処置期間、及び盲検解除後、全ての患者が最大９６週目までＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦを受け、レジメンが市販されるまで繰り越し延長相にＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの服用を継続する、非盲検、単一群処置相を含んだ。
【０１２６】
研究訪問は、ベースライン、２、４、８、及び１２週目、並びにその後９６週目まで１２週毎に予定し、対照群の患者についてのみ、盲検解除の訪問の３〜７週間後に訪問を予定した。試験薬を早期中止した者もまた、７２時間以内の訪問への参加が必要とされた。最終研究訪問時に進行中の有害事象又は深刻な有害事象を有したいかなる患者も、同意の撤回がない限り、３０日目の追跡訪問への参加が必要とされた。
【０１２７】
各訪問では、薬物管理責任（ピル計数及び患者記録小冊子）による処置アドヒアランス（２週目を除く）、付随する薬物、及び有害事象を監視した。血漿ウイルス負荷、ＣＤ４＋細胞数、生化学、血液学、尿分析及び尿化学、慢性腎疾患疫学協調（ＣＫＤ−ＥＰＩ）式によるｅＧＦＲｃｙｓｔの計算のための血清シスタチンＣ、並びにｅＧＦＲｃｒの計算のための血清クレアチニン（コッククロフト・ゴールト式及びＣＫＤ−ＥＰＩ式）を評価した。腎性タンパク尿バイオマーカー、尿中レチノール結合タンパク質、及びベータ−２−ミクログロブリンを、ベースライン、２、４、１２、２４、及び４８週目に絶食状態で測定した。絶食時の代謝プロファイル評価（総高密度リポタンパク質［ＨＤＬ］−及び低密度リポタンパク質［ＬＤＬ］−コレステロール、トリグリセリド）を、ベースライン、２４週目、及び４８週目に実施した。
【０１２８】
ＣＯＢＡＳ  ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ  ＴａｑＭａｎ  ＨＩＶ−１試験、Ｖ２．０（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、血漿ウイルス負荷を定量化した。プロトコルで定義されたウイルス学的応答欠如は、ウイルス学的非応答（ベースラインからのウイルス負荷の１未満のｌｏｇ１０低減及び８週目に１ｍＬ当たり５０コピー以上、次回の訪問時に確認）、又はウイルス学的リバウンド（１ｍＬ当たり５０コピー未満の確認された連続ウイルス負荷後の１ｍＬ当たり５０コピー以上の確認されたウイルス負荷、若しくは最下点からの確認されたウイルス負荷の１超のｌｏｇ１０増加）、並びに／又は最終時点でのウイルス血症（研究エンドポイント時点の１ｍＬ当たり４００コピー以上のウイルス負荷、若しくは８週目以降の研究中止）として定義された。スクリーニング後耐性試験（ＰｈｅｎｏＳｅｎｓｅ  ＧＴ、遺伝子型／表現型耐性試験の組み合わせ）を、プロトコルで定義されたウイルス学的応答欠如を有し、応答欠如時（（好ましくは確認済み、若しくは別様に未確認の）ウイルス学的応答欠如時点）又はより後の時点で４００コピー／ｍＬ以上のウイルス負荷を有した患者からのサンプルに対して実施した。
【０１２９】
両無作為化群からの同意する患者の選択された研究部位において、骨研究のサブ研究を実施した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）スキャンを実施して、ベースライン、２４週目、及び４８週目の股関節、脊椎、及び大腿骨頸部のＢＭＤを決定した。骨バイオマーカー、副甲状腺ホルモン、及び２５−ヒドロキシビタミンＤのレベルを、ベースライン、２４週目、及び４８週目に絶食状態で測定した。アルカリホスファターゼ、Ｃ型コラーゲン配列（骨吸収マーカー）、及びプロコラーゲン型Ｎ−末端プロペプチド（骨形成マーカー）を、２、４、１２、２４、及び４８週目に測定した。
【０１３０】
ＡＩＤＳ等級付け表の境界を使用して、あらゆる有害事象及び臨床的に有意な検査室異常を等級付けした。医薬品規制用語集（バージョン１９・１）を使用して、有害事象をコード付けした。全ての臨床検査室試験は、中央検査室によって実施された。
【０１３１】
統計分析
４８週目の一次分析を、処置企図集団（無作為化され、１用量以上の試験薬を受けた全ての患者を含む）に対して実施した。有効性に影響を及ぼす可能性がある、主要プロトコル違反患者又は他の既定の基準を有する患者を除外して、パープロトコル分析もまた実施した。ＳＡＳソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）バージョン９・２を使用して、データ分析を実施した。
【０１３２】
各処置群について、４８週目における８０％の奏功率（１ｍＬ当たり５０コピー未満のウイルス負荷、ＦＤＡスナップショット分析）を想定して、９０％の検出力での１０％の非劣性マージン及び２・５％の片側有意レベルをもって、対照に対するＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの非劣性を確立するためには、３３５人の患者が各群に登録が必要とされた。骨研究のサブ研究では、４％の患者間変動性及び２・５％の片側有意レベルを想定して、９０％の検出力で２％以上のＢＭＤの群間の絶対差を検出するためには、１処置群当たり最小８５人の患者が必要とされた。
【０１３３】
４８週間の奏功率における処置群間の層調整した（１ｍＬ当たり１０００００コピー以下又は超のウイルス負荷、及び１ｍｍ３当たり２００個未満又は以上の細胞のＣＤ４＋細胞数）マンテル・ヘンツェル差（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦマイナス対照）の両側９５％のＣＩの下限値が、−１０％超であった場合、対照に対するＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの非劣性が実証される。９５％のＣＩの下限値が０超であった場合、優位性が確立される。
【０１３４】
ＣＤ４＋細胞数及び関連する９５％のＣＩの、４８週目のベースラインからの最小２乗平均変化の群間の差を、連続共変量としてベースライン時のＣＤ４＋細胞数を含むＡＮＣＯＶＡを使用して構築した。中止した患者では、中止後のＣＤ４＋値を、ベースライン値で補完した（未完了者＝応答欠如）。他の（断続的な）欠落値は、繰り越された最終観察を使用して補完した。
【０１３５】
ベースライン及びベースライン後のＨＩＶ−１遺伝子型を、プロテアーゼ変異（国際抗ウイルス協会［ＩＡＳ］−米国の一次プロテアーゼ阻害剤関連変異を含む）及び逆転写酵素変異（ＩＡＳ−ＵＳＡ  ＮＲＴＩ耐性関連変異及びＩＡＳ−ＵＳＡ  ＮＮＲＴＩ耐性関連変異を含む）、並びに試験薬に対する耐性に関連する特定の変異について分析した。遺伝子型／表現型報告に基づく抗レトロウイルス感受性もまた評価した。
【０１３６】
腎及び骨バイオマーカーの、２４週目及び４８週目のベースラインからの平均変化の処置内比較、並びに空腹時脂質を、ウィルコクソン符号順位検定を使用して実施した。ウィルコクソン順位和検定を使用して、処置間比較を評価した。血清クレアチニン、ｅＧＦＲ、及びＢＭＤの、２４週目及び４８週目のベースラインからの変化の処置間差を、因子として処置及び共変量として対応するベースライン値を含むＡＮＣＯＶＡを使用して研究した。
【０１３７】
この研究は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖにより番号ＮＣＴ０２４３１２４７、及びＥｕｄｒａＣＴにより番号２０１５−０００７５４−３８で登録されており、スポンサープロトコル番号は、ＴＭＣ１１４ＦＤ２ＨＴＸ３００１である。また、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４３１２４７？ｔｅｒｍ＝Ｄ％２ＦＣ％２ＦＦ％２ＦＴＡＦ＆ａｇｅ＝１＆ｐｈａｓｅ＝２＆ｄｒａｗ＝１＆ｒａｎｋ＝２も参照されたい。
【０１３８】
４８週間後の結果
７２５人の患者（３６２人のＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ、３６３人の対照）を無作為化し、処置した。年齢中央値３４歳、１２％の女性、８３％の白色人種、７％の２００個の細胞／ｍｍ３未満のＣＤ４数、及び１８％の１００，０００ｃ／ｍＬ以上のＶＬ。ベースラインウイルス負荷中央値は、１ｍＬ当たり４．５２ｌｏｇ１０コピーであった（ＩＱＲ４．１０〜４．８７）。ベースラインＣＤ４＋細胞数中央値は、１ｍｍ３当たり４５３個の細胞であった（ＩＱＲ３３３〜６０１）。以下の図４及び表２を参照されたい。
【０１３９】
【表５】
2020528409.tif 000011
【０１４０】
４８週目に、ウイルス学的奏功率（ＦＤＡスナップショット）は、対照では８８．４％であったのに対して、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦでは９１．４％であった（Δ２．７％、９５％のＣＩ：−１．６％、７．１％、ｐ非劣性＜０．０００１）。図３を参照されたい。ウイルス学的応答欠如（１スナップショット当たり５０ｃ／ｍＬ以上のＶＬ、４．４％対３．３％）のうち、中止はなく、ダルナビル又はＴＡＦに対する処置下で発現した耐性はなかった。
【０１４１】
パープロトコル分析による結果は、処置企図による一次エンドポイントと一致し、対照（９２・２％［３１７／３４４］）（９５％のＣＩ  ８８・８〜９４・８）に対するＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（９４・０％［３２７／３４８］）（９５％のＣＩ  ９０・９〜９６・２）の非劣性を確認した（差１・５％、９５％のＣＩ：−２・３〜５・２、ｐ＜０・００１）。以下の表３及び４を参照されたい。他の感受性分析もまた、一次エンドポイントの発見を実証した。４８週目の奏功率（１ｍＬ当たり５０コピー未満、ＦＤＡスナップショット分析）は、年齢、性別、人種、ベースラインＣＤ４＋細胞数、及びベースラインウイルス負荷を含む、様々な患者亜群にわたって一致していた。図４を参照されたい。
【０１４２】
【表６】
2020528409.tif 000012
ＣＩ＝信頼区間、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ＝ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド、対照レジメン＝ダルナビル／コビシスタット＋エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、１日１回。
＊ウイルス負荷（１ｍＬ当たり≦又は＞１０００００コピー）及びＣＤ４＋数（１ｍｍ３当たり＜又は≧２００個の細胞）のスクリーニングのために調整するマンテル・ヘンツェル試験により計算、†４８週目における処置企図ＦＤＡスナップショット分析について、４８週目時点のウインドウにおける入手可能な最終ウイルス負荷値を使用して、応答を決定した。‡患者は、研究者の査定により、ウイルス学的エンドポイントに達した。この患者は、３６週目に１ｍＬ当たり１６８コピーのウイルス負荷を有し、研究者によって撤回された。この患者の処置中（３６週間後１６日目の、早期研究処置中止の訪問時）の最終ウイルス負荷は、１ｍＬ当たり３１コピーであった。§追跡不能例（４人対２人の患者）、患者による撤回（１人対１人）、及び他の理由（１人対０人）。¶追跡不能例（０人対３人）、医師決定（２人対０人）、患者による撤回（１人対５人）、及び他の理由（１人対１人）。
【０１４３】
【表７】
2020528409.tif 000013
†共変量としてベースライン値及び処置を含む、ベースラインからの変化のＡＮＣＯＶＡモデル。中止後の値をベースライン値で補完した、未完了者＝応答欠如の分析に基づく。他の（断続的な）欠落値は、繰り越された最終観察を使用して補完する。
ＣＩ＝信頼区間、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ＝ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド、対照レジメン＝ダルナビル／コビシスタット＋エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、１日１回、ＴＬＯＶＲＶ＝ウイルス学的応答の損失までの時間
【０１４４】
２００及び２０コピー／ｍＬの閾値を使用する、４８週目のウイルス学的奏功率（ＦＤＡスナップショット分析）もまた、両群で類似していた。上記の４８週目のウイルス学的及び免疫学的結果、表４を参照されたい。４８週目の、ＣＤ４＋細胞数のベースラインからの最小２乗平均増加（ｐ＜０・０００１）（未完了者＝応答欠如）は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群では１９０・５個の細胞／ｍｍ３、及び対照群では１７２・０個の細胞／ｍｍ３であり、群間の統計的に有意な差はなかった。上記の４８週目のウイルス学的及び免疫学的結果、表４を参照されたい。
【０１４５】
４８週目まで、８人（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）及び６人（対照）の参加者は、プロトコルで定義されたウイルス学的応答欠如を有し、７人対２人の患者について、対応のあるスクリーニング及びベースライン後の処置中の遺伝子型が入手可能であった。いずれの患者にも、ダルナビル、一次ＰＩ、又はＴＤＦ／ＴＡＦ  ＲＡＭは発達しなかった。Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群の１人の患者で、エムトリシタビン及びラミブジンに対する表現型耐性に関連するＭ１８４Ｖ／Ｉ変異が特定された。この患者は、スクリーニング時にＫ１０３Ｎ変異を保有しており、これは、ＮＮＲＴＩ（エファビレンツ及びネビラピン）耐性の伝染を示した。全ての他の患者は、処置レジメンにおける全ての薬物に対して感受性を保った。
【０１４６】
４８週目まで、ピル計数（全ての患者は、研究設計に基づいて１日１回３錠を服用した）によって測定される９５％以上のアドヒアランス率は、対照群では８８・３％（２７１／３０７人）であったのに対して、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群では８８・３％（２６４／２９９人の患者）であった。
【０１４７】
ＣＤ４＋細胞数のベースラインからの平均増加は、１８８．７対１７３．８個の細胞／ｍｍ３であった。各処置群では、平均（標準誤差）ＣＤ４＋細胞数は、４８週目に、それぞれ１８８．７（１０．５７）及び１７３．８（１０．６９）個の細胞／ｍｍ３だけ経時的に増加した。ベースラインＣＤ４＋数について調整した場合、４８週目のＣＤ４＋細胞数及びＣＤ４＋／リンパ球（％）のベースラインからの増加のＬＳ平均推定値は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群では１９０．５個の細胞／ｍｍ３及び７．５６％、並びに対照群では１７２．０個の細胞／ｍｍ３及び７．７８％であった。
【０１４８】
等級３〜４の有害事象（ＡＥ）（５．２％対６．１％）、重篤なＡＥ（４．４％対５．８％）（死亡なし）、及びＡＥによる中止（１．９％対４．４％）の発生率は低かった。安全性プロファイルは、群間で類似していた。表５を参照されたい。因果律に関わらず、ほとんどの有害事象は、等級１又は２であった。４８週目までの最も一般的な（いずれの群でも５％以上）試験薬関連有害事象は、下痢、発疹、及び悪心であった。ほとんどの下痢のエピソードの重症度は、軽度であった。各群で１人の患者のみが、下痢が原因で研究を中止した。薬物関連免疫再構築炎症反応症候群（ＩＲＩＳ）（並びに精神障害、具体的には不眠症（及びうつ状態））の割合は、各群で低かった。
【０１４９】
【表８】
2020528409.tif 000014
【０１５０】
因果律に関わらない腎有害事象は、患者の２％（７／３６２人）対６％（２１／３６３人）で生じた。腎有害事象はいずれも、処置下で発現した近位尿細管障害を示唆するものでも、中止につながるものでもなかった。
【０１５１】
因果律に関わらない等級３及び４の有害事象、重篤な有害事象、並びに有害事象関連中止は、珍しいものであった。２人以上の患者について報告された唯一の等級４の有害事象は、自殺未遂であり、これは、対照群の２人（０．６％）の患者で報告された。両群で、処置相中に死亡はなかった。しかしながら、追跡相において、対照群で１件の死亡があった（最終試験薬服用の１１日後）。この事象は、試験薬に関連するとは見なされなかった。検査室異常の発生率及び種類は、両処置群で類似しており、ほとんどが等級１又は２であった。
【０１５２】
Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦは、有利な腎プロファイル（ＧＦＲの保存及びより少ない尿細管性蛋白尿）を提供した。
【０１５３】
４８週目のｅＧＦＲｃｙｓｔの平均変化（増加）（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）は、対照（＋２・９ｍＬ／分／１・７３ｍ２）［標準偏差１３．３］よりもＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（＋５・３ｍＬ／分／１・７３ｍ２）［標準偏差１０．８］で大きかった（ｐ＜０・０００１、処置内比較のためのＡＮＣＯＶＡ、処置間比較ではｐ＝０．００１）。５Ａを参照されたい。表７もまた参照されたい。血清クレアチニンは、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群でベースラインから４８週目まで増加し（＋４・８μｍｏｌ／Ｌ）［標準偏差８．７］、これは、コビシスタットがクレアチニン尿細管分泌の阻害に与える既知の影響と一致していたが、対照群（＋８・２μｍｏｌ／Ｌ）［標準偏差９．９７］よりも少ない程度であった（ｐ＜０・０００１、処置内比較及び処置間比較のためのＡＮＣＯＶＡ）。したがって、４８週目のｅＧＦＲｃｒの平均減少（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）は、対照群（１・７３ｍ２当たり−９・３ｍＬ／分［標準偏差１０．９］、ｐ＜０・０００１、処置内比較及び処置間比較のためのＡＮＣＯＶＡ）よりもＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群（１・７３ｍ２当たり−５・９ｍＬ／分）［標準偏差９．７］で少なかった（図５Ｂを参照されたい）が、両群とも、平均ｅＧＦＲｃｒは、正常限度内であった。
【０１５４】
４８週目に、総尿タンパク質（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ−２２・４２ｍｇ／ｇ［標準偏差７１・９８］対対照−１０・３４ｍｇ／ｇ［１１８・１８］、ｐ＝０・０３３）、アルブミン（−２・４５ｍｇ／ｇ［２３・８１］対−０・５８ｍｇ／ｇ［６８・９３］、ｐ＝０・００３）、レチノール結合タンパク質（１６・８４μｇ／ｇ［３１７・３１］対４０１・１２μｇ／ｇ［２６８８・９１］、ｐ＜０・０００１）、及びβ２−ミクログロブリン（−１００・５８μｇ／ｇ［７８８・６０］対８３７・６３μｇ／ｇ［６１２２・８７］、ｐ＜０・０００１）の、尿クレアチニンに対する比のベースラインからの平均変化によって決定されるタンパク尿の定量的測定値は、対照群と比較して、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群で改善された。表７を参照されたい。
【０１５５】
Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦは、対照と比較して、有利な骨安全性プロファイルを提供した。図５Ｃ及び５Ｄを参照されたい。ＤＸＡサブ研究におけるベースライン患者特性は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（Ｎ＝１１３）群と対照（Ｎ＝９９）群との間で良好なバランスがとれており、全体的な研究におけるものと同等であった。表６を参照されたい。
【０１５６】
【表９】
2020528409.tif 000015
【０１５７】
ベースラインから４８週目までの股関節、腰椎、及び大腿骨頸部のＢＭＤは、各部位において、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群（平均パーセンテージ変化はそれぞれ、＋０・２１％［標準偏差３・０９］、−０・６８％［４・０８］、及び−０・２６％［４・１１］、ｐ＝０．５８９股関節、ｐ＝０．０９３脊椎、ｐ＝０．５１８大腿骨頸部、処置内（図５Ｃ及び５Ｄを参照されたい）比較のためのＡＮＣＯＶＡ）で安定していたが、それらは、対照群では４８週目に有意に減少した（それぞれ−２・７３％［３・２４］、−２・３８％［３・７５］、及び−２．９７％［３・９８］、ｐ＜０・０００１、各部位における処置内比較のためのＡＮＣＯＶＡ、ｐ＜０・０００１［股関節及び大腿骨頸部］並びにｐ＝０・００４［脊椎］（処置間比較）である）。対照群よりもＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群で、少ない患者が股関節及び腰椎のＢＭＤの３％以上の減少を有し、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群で、より多くの患者が３％以上の増加を有した。図５を参照されたい。大腿骨頸部のＢＭＤの３％以上の減少（２１・９％［２１／９６］対５２・９％［４５／８５］）及び３％以上の増加（１４・６％［１４／９６］対７・１％［６／８５］）について、並びに股関節及び脊椎におけるＢＭＤのベースラインからの５％以上及び７％以上の増加又は減少について、類似した傾向が見られた。図５及び表６を参照されたい。４８週目に、（股関節５・２％［５／９６］対１・２％［１／８５］）、腰椎（３・１％［３／９６］対１・２％［１／８５］）、又は大腿骨頸部（２・１％［２／９６］対２・４％［２／８５］）のいずれも、対照群よりもＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群で、より高い割合の参加者が、骨減少症から正常への、又は骨粗鬆症から正常若しくは骨減少症へのＴスコアの改善を有した。並行して、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群で、より低い割合の参加者が、各部位（股関節：３・１％［３／９６］対１４・１％［１２／８５］、腰椎：８・３％［８／９６］対１５・３％［１３／８５］、大腿骨頸部：５・２％［５／９６］対９・４％［８／８５］）におけるＢＭＤ状態の悪化を有した。骨折は、低い頻度で生じ、各群で異なって生じることはなく（１・１％［４／３６２］対０・６％［２／３６３］、ｐ＝０・４５１）、全てが外傷性であり、骨粗鬆症であることが疑われるものはなかった。スクリーニング相中に抗骨粗鬆症薬（ビスホスホネート、カルシウム、又はビタミンＤを含む）を服用していない、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群の３６２人の患者のうち９人（２・５％）及び対照群の３６３人の患者のうち１６（４・４％）人は、処置相中に新たな抗骨粗鬆症処置を開始した。骨バイオマーカーレベルのベースラインからの変化は、対照群よりもＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群でより少ない骨代謝回転を示唆しており、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ群のアルカリホスファターゼ、プロコラーゲン型Ｎ末端プロペプチド、Ｃ型コラーゲン配列、及び副甲状腺ホルモンの値は安定しており、対照群の全てのマーカーは増加した（処置間比較、アルカリホスファターゼ、プロコラーゲン型Ｎ末端プロペプチド、及びＣ型コラーゲン配列ではｐ＜０・０００１、副甲状腺ホルモンではｐ＝０・００９３）。２５−ヒドロキシビタミンレベルは、両群でベースラインから増加した。図７を参照されたい。
【０１５８】
Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦは、ＴＣ／ＨＤＬ比の臨床的に関連する変化を提供しなかった（表７）。空腹時総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドの、４８週目のベースラインからの変化中央値は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦと比較して対照に有利であり、ＨＤＬ−コレステロールの変化は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦに有利であったが、群間のＨＤＬ−コレステロール比の差は、統計的に有意であるが臨床的に関連しない小さいものであった。図６を参照されたい。６人（１・７％）及び２人（０・６％）の患者が、処置期間中に脂質低下薬を新たに開始した（群間のｐ＝０．１７７０）。
【０１５９】
Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦは、４８週目に、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同時投与されるダルナビル／コビシスタットのレジメンに対して非劣性であり、臨床的に健康な処置未経験のＨＩＶ−１に感染した成人において、ウイルス学的応答は高かった（９１・４％）（ＦＤＡスナップショット分析）。Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦは、対照よりも良好な骨及び尿細管の安全性プロファイルに関連付けられ、中程度、重度、又は重篤な有害事象は少数であった。空腹時脂質プロファイルは、対照群に有利であるが、脂質低下薬を新たに開始した患者の数は限定されていた。Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦは、ＡＲＴ未経験のＨＩＶ−１に感染した患者の処置のための単一錠剤レジメンにおいて、既知の有効性及びダルナビルの耐性に対する高い遺伝的障壁を、テノホビルアラフェナミドの安全性利益と組み合わせる。
【０１６０】
【表１０】
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＊処置間比較は、ＡＮＣＯＶＡ（ｅＧＦＲ、ＢＭＤ）及びウィルコクソン順位和検定（腎バイオマーカー）を使用して評価した、ｅＧＦＲｃｙｓｔ＝ｅＧＦＲシスタチンＣのクリアランス（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）、ｅＧＦＲｃｒ＝ｅＧＦＲクレアチニンクリアランス（ＣＫＤ−ＥＰＩ式）、ＢＭＤ＝骨塩量、ＮＤ＝決定されず、ＴＣ＝総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ＝高密度リポタンパク質コレステロール、
【０１６１】
実施例３：別個の薬剤の併用服用と比較した、ダルナビル、コビシスタット、エムトリシタビン、及びテノホビルアラフェナミド（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）の、１日１回の単一錠剤の完全なＨＩＶ−１レジメンの生物学的同等性、並びに食品が生物学的利用能に与える影響
方法
研究集団
両研究は、類似した組み入れ基準を有し、これらの基準は、１８．５〜３０．０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数を有し、選択前に３ヶ月間以上喫煙者ではなく、かつ身体的検査、病歴、バイタルサイン、１２誘導心電図［ＥＣＧ］、及び臨床検査室試験に基づいて健康な、１８歳以上〜５５歳の年齢の男性又は女性（妊娠の可能性がないか、若しくは非常に有効な避妊法の使用に同意した者）を含んだ。両研究の重要な除外基準は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、及び／又はＣ型肝炎での陽性スクリーニング試験、薬物及び／又はアルコール乱用の履歴又は証拠、薬物吸収／生物学的利用能に影響を及ぼす、有意かつ活性な下痢、悪心、又は便秘、臨床的に有意な疾患（例えば、消化管、心臓血管、神経疾患）、又は腎不全の病歴を含んだ。
【０１６２】
志願者は、パラセタモール（３×５００ｍｇ／日若しくは３ｇ／週以下）又はイブプロフェン（１×４００ｍｇ／日以下）、閉経後の女性におけるホルモン補充療法、及びホルモン系避妊薬を除いて、第１の試験薬投与の１４日以上前には、いかなる薬剤の服用も許可されなかった。
【０１６３】
両研究は、ヘルシンキ宣言、優良臨床試験基準の原理及び適用される規制要件に従って実施した。研究プロトコル及び補正は、独立倫理委員会によって審査及び承認された。全ての志願者は、研究開始前にインフォームドコンセントを書面で提供した。
【０１６４】
研究計画及び処置
これらは、２つの第Ｉ相、単一施設、非盲検、無作為化、２順序、２期間のクロスオーバー研究であった。
【０１６５】
生物学的利用能研究（ＴＭＣ１１４ＦＤ２ＨＴＸ１００２、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０２４７５１３５、ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１５−００１２１３−２７）を、ＳＧＳ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｕｎｉｔ（Ａｎｔｗｅｒｐ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で、２０１５年６月１日〜８月１４日に実施した。生物学的利用能研究は、３つの別個のパネルを含むが、食品がＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ構成成分の単回用量の薬物動態に与える影響を評価するパネルのみが提示される。
【０１６６】
生物学的同等性研究（ＴＭＣ１１４ＦＤ２ＨＴＸ１００１、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０２５７８５５０、ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１５−００１２６４−１８）を、ＱＰＳ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  ＢＶ（Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で、２０１５年１１月２０日〜２２、２０１６年２月２２日に実施した。
【０１６７】
両研究では、志願者を、試験薬の第１の投与前２１日以内にスクリーニングし、１日目の朝に研究場所に入院させ、１０時間以上にわたって一晩絶食させた（水は投薬の２時間前まで許可した）。志願者を、第１の処置セッションの１日目、単回用量の試験薬の服用前に、（コンピュータによって生成した、置換ブロックを使用する無作為化予定を使用して）無作為化した。全ての試験薬の服用は、２４０ｍＬの非炭酸水で行い、ユニット内で観察した。２つの処置セッション間の休薬期間は、７日以上であった。
【０１６８】
食品がＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの構成成分の生物学的利用能に与える影響を評価するために、２４人の志願者を無作為化して、絶食（試験）条件下又は給餌（標準的な高脂肪朝食の開始後３０分以内）（基準）条件下のいずれかで、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの単一経口用量を受けさせた。標準的な高脂肪朝食（９２８ｋＣａｌ、５６ｇの脂肪）は、バターで焼いた２個の卵、２枚のベーコン、バターを塗った２枚の白パン、１枚のチーズを付けた１個のクロワッサン、及び２４０ｍＬ（８ｏｚ）の全乳（又はそれに相当するもの）からなった。
【０１６９】
生物学的同等性研究では、９６人の志願者を無作為化して、給餌条件（標準的な通常の朝食開始後５分以内）下で、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ錠剤の単一経口用量（試験）、又は１×８００ｍｇの錠剤としてのＤＲＶ、１×２００／１０ｍｇのＦＤＣ錠剤としてのＦＴＣ／ＴＡＦ、及び１×１５０ｍｇの錠剤としてのＣＯＢＩの単一経口用量（併用服用として、基準）を受けさせた。標準的な通常の朝食（５３３ｋＣａｌ、２１ｇの脂肪）は、４枚のパン、２枚のハム及び／又はチーズ、バター、果物ジャム、並びに牛乳及び／又は砂糖を入れた２カップ（最大４８０ｍＬ）のカフェイン除去したコーヒー又は茶（又はそれに相当するもの）からなった。
【０１７０】
試験薬の服用後、水及び食品はそれぞれ、２時間及び４時間後から許可した。
【０１７１】
サンプルサイズ
食品がＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの構成成分の生物学的利用能に与える影響
以前の生物学的利用能研究から、対象内変動性（ｌｏｇ変換）は、最大で０．３６であると推定され、これは、曝露を通した最大の変動性であり、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの異なる構成成分の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）であった。０．３６のこの対象内変動性、及び食品影響研究を完了する２２人の志願者の標的サンプルサイズに基づいて、一次薬物動態パラメータの幾何平均比（ＧＭＲ）（基準を超える試験）について、真値のパーセンテージとして表される精度範囲は、９０％の信頼度で８３％及び１２０％境界内にあると予想された。追加の２人の志願者を、早期中止を考慮して募集し、合計サンプルサイズを２４人の参加者にした。
【０１７２】
生物学的同等性研究
ＴＡＦのＣｍａｘは、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの構成成分の薬物動態パラメータの中で最も可変的なものであることが見出された。したがって、サンプルサイズ計算には、４８％の変動係数（ＣＶ％）に対応する０．４５６の対象内ｌｏｇ標準偏差を使用した。０．４５６の対象内ｌｏｇ標準偏差に基づき、かつ各々５％の有意水準の２つの片側ｔ検定手順を使用して、処置間の真の差が５％である場合に全体的な８０％の検出力で、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ固定用量併用（ＦＤＣ）と、別個の薬剤として投与されるＤＲＶ、ＦＴＣ／ＴＡＦのＦＤＣ、及びＣＯＢＩの併用投与との間の生物学的同等性を実証するために必要とされる志願者の総数は、９１人の参加者であった。９６人の志願者の募集を、早期中止を考慮して計画した。
【０１７３】
ＴＡＦのＣｍａｘの変動性の不確実性を考慮して、ＴＡＦのＣｍａｘの実際の変動性に基づいてサンプルサイズ及び検出力を再評価するために、全ての志願者への投薬後に、独立した団体によって、盲検（処置用）サンプルサイズ再推定（Ｇｏｌｋｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．２０１４）が実施されたが、追加の志願者は募集しなかった。
【０１７４】
薬物動態評価
食品影響生物学的利用能研究では、各処置セッションでの投与後、それぞれ７２、７２、４８、及び１２時間にわたって、ＤＲＶ、ＣＯＢＩ、ＦＴＣ、及びＴＡＦの全薬物動態プロファイルを決定した。生物学的同等性研究では、これらの薬物の全薬物動態プロファイルを、それぞれ７２、７２、７２、及び８時間にわたって決定した。
【０１７５】
検証済みの特異的かつ高感度の高性能液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して、ＦＴＣ、ＤＲＶ、及びＣＯＢＩでは５．０ｎｇ／ｍＬ、並びにＴＡＦでは１．０ｎｇ／ｍＬの定量下限値（ＬＬＯＱ）を用いて、ＤＲＶ、ＣＯＢＩ、ＦＴＣ、及びＴＡＦ（Ｂｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ，２００７）の血漿濃度を決定した。ＤＲＶ及びＣＯＢＩを、５０μｌの血漿に対してアセトニトリルによるタンパク質沈殿を行い、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ）上で分離させる組み合わせ法で測定し、ＡＢＳｃｉｅｘ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ  ５５００ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）で検出を実施した。
【０１７６】
安全性及び許容性評価
安全性及び許容性評価は、有害事象（ＡＥ）の評価、臨床検査室パラメータ（血清化学、血液学、尿分析）、バイタルサイン、ＥＣＧ、身体的検査、並びに特定の毒性（発疹、急性全身アレルギー反応、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）上昇、臨床肝炎、腎合併症、悪心、及び下痢を含む）に対する追跡を含んだ。有害事象及び付随する薬物を、研究の間終始監視した。食品影響生物学的利用能研究では、スクリーニング時、１日目（試験薬服用前２時間以内）、及び４日目に、ＥＣＧ、バイタルサイン、血清化学及び血液学（絶食の１０時間後）、並びに尿分析を評価した。生物学的同等性研究では、ＥＣＧは、スクリーニング時にのみ測定し、バイタルサインは、スクリーニング時、１日目（試験薬服用前２時間以内）、及び４日目に測定した。臨床検査室評価は、スクリーニング時、並びに−１日目又は１日目、２日目、及び４日目に行った。追跡期間は、試験薬の最終服用後、又は研究中止後、７〜１０日であった。ＡＥの重症度及び検査室異常は、ＤＡＩＤＳ等級付け表（ＮＩＡＩＤ、２０１４）を使用して評価した。ＡＥは、医薬品規制用語集バージョン１８．０（食品影響生物学的利用能研究）又はバージョン１８．１（生物学的同等性研究）に従ってコード付けした。
【０１７７】
データ分析
両研究について、構成成分薬物の各々の以下の重要な薬物動態パラメータを、非コンパートメント分析（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．２．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）：Ｃｍａｘ；Ｃｍａｘまでの時間（ｔｍａｘ）；投与時から測定可能な用量後濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）を有する最終時点までの血漿濃度−時間プロファイル下面積（ＡＵＣ、線形間台形加算によって計算）、無限遠まで外挿したもの（ＡＵＣｉｎｆは、ＡＵＣｌａｓｔプラスＣｌａｓｔ／λＺ（式中、Ｃｌａｓｔは、定量化可能な濃度を有する用量後の最終時点であり、λＺは、見かけの終末消失速度定数である）として計算）；及び終末消失半減期（ｔ１／２ｔｅｒｍ、０．６９３／λＺとして計算）を使用して決定した。
【０１７８】
Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの各構成成分について、自然対数変換Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣｉｎｆの最小２乗（ＬＳ）平均を、線形混合効果モデルを使用して、処置、順序、及び期間を固定効果として、並びに対象を変量効果として制御して、推定した（ＳＡＳバージョン９．３、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）。
【０１７９】
食品影響生物学的利用能研究では、９０％の信頼区間（ＣＩ）を、試験のＬＳ平均と基準のＬＳ平均との間の差の周囲に構築し、指数関数を用いて逆変換し、８０％〜１２５％の無効境界と比較した。生物学的同等性研究では、（９０．００％のＣＩとは対照的に）９０．１４％の調節したＣＩを、試験のＬＳ平均と基準のＬＳ平均との間の差の周囲に構築し、元のスケールに再変換した。調節したＣＩは、名目上の第１種の過誤確率を制御するために、盲検（処置用）サンプルサイズ再推定（ＴＡＦのＣｍａｘ変動性の不確実性を考慮）の結果であった。別個の薬剤の併用服用と比較した、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ錠剤の生物学的同等性は、ＤＲＶ、ＦＴＣ、及びＴＡＦのＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣｉｎｆの９０．１４％のＣＩが、８０％〜１２５％の規定の限度内である場合に満たされた。
【０１８０】
結果
参加者の内訳及びベースライン特性
食品影響生物学的利用能研究では、２４人の参加者を無作為化し、この全てが研究を完了した。生物学的同等性研究では、９６人の志願者を無作為化した。２人の志願者が、同意を撤回したが、安全性追跡訪問を完了し、これらは、研究を完了したと見なされた。食品影響生物学的利用能研究における２４人全ての志願者、及び生物学的同等性研究における９６人全ての志願者を、それぞれの研究の薬物動態及び安全性分析に含めた。
【０１８１】
両研究では、女性及び男性の分布は均等であり、志願者の大部分は白色人種であり、ヒスパニック又はラテンアメリカ系ではなかった（表８）。人口統計データ及びベースライン特性は、処置順序にわたって同等であった（データは示さず）。
【０１８２】
【表１１】
2020528409.tif 000017
【０１８３】
食品がＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの構成成分の生物学的利用能に与える影響
食品影響生物学的利用能研究の結果は、絶食条件（試験）下でＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦを投与した場合に、給餌条件（標準的な高脂肪朝食、基準）と比較して、ＤＲＶのＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣｉｎｆがそれぞれ、４５％、３４％、及び３０％より低いことを示した（表９）。また、給餌条件と比較して、絶食条件で、平均最大ＤＲＶ濃度により早く達した（図１Ａ）。
【０１８４】
【表１２】
2020528409.tif 000018
ａｔｍａｘ＝中央値（範囲）を除く、ＡＵＣｉｎｆ、ｔ１／２ｔｅｒｍについて、ｂｎ＝２０、ｃｎ＝２２、ｄｎ＝１６、ｅｎ＝７、ｆｎ＝２１ｇ参加者の５０％超で正確な決定が不能注意をもって解釈、ｈ試験対基準、ｊ試験及び基準について、ｎ＝２０、ｋ試験について、ｎ＝２２、ｌ試験についてｎ＝２１、及び基準についてｎ＝１６、ＳＤ＝標準偏差、ＣＩ＝信頼区間、
Ｃｍａｘ＝最大血漿濃度、ｔｍａｘ＝Ｃｍａｘまでの時間、ＡＵＣｌａｓｔ＝投与時間から測定可能な用量後濃度を有する最終時点までの血漿濃度−時間プロファイル下面積、ＡＵＣｉｎｆ＝投与時から無限遠までのＡＵＣ、ｔ１／２ｔｅｒｍ＝終末消失半減期
ＣＯＢＩのＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、給餌条件と比較して、絶食条件で、２３％、２９％、及び１６％より低かった（表９）。また、給餌条件よりも、絶食条件で、平均最大ＣＯＢＩ濃度により早く達した（図１Ｂ）。
【０１８５】
ＦＴＣでは、Ｃｍａｘは、給餌条件と比較して、絶食条件で、２６％より高かった一方で、ＡＵＣｌａｓｔは、両条件下で同等であった（８０％〜１２５％の間隔内の、９０％のＣＩのＧＭＲ）（表９）。また、給餌条件と比較して、絶食条件で、平均最大ＦＴＣ濃度（図１Ｃ）により早く達した。
【０１８６】
ＴＡＦでは、給餌条件よりも、絶食条件で、Ｃｍａｘは、８２％高かった一方で、ＡＵＣｉｎｆは、２０％低かった。ＴＡＦのＡＵＣｌａｓｔは、両条件下で同等であった（８０％〜１２５％の無効境界内の、９０％のＣＩのＧＭＲ）（表９）。また、給餌条件と比較して、絶食条件で、平均最大ＴＡＦ濃度（図１Ｄ）により早く達した。
【０１８７】
【表１３】
2020528409.tif 000019
ａｔｍａｘ＝中央値（範囲）を除く、ｂ盲検（処置用）サンプルサイズ再推定の結果、名目上の第１種の過誤確率を制御するために、従来の９０．００％のＣＩとは対照的に、調節した９０．１４％のＣＩを計算した。元々計画した数を超えて追加の参加者は募集しなかった。
ｃｎ＝９３の試験、ｎ＝９５の基準、ｄｎ＝８７の試験、ｎ＝９１の基準、ｅｎ＝９３の試験、ｎ＝９６の基準、ｆｎ＝８５の試験、ｎ＝８７の基準、ｇｎ＝７９の試験、ｎ＝７８の基準、
ＳＤ＝標準偏差、ＣＩ＝信頼区間、Ｃｍａｘ＝最大血漿濃度、ｔｍａｘ＝Ｃｍａｘまでの時間、ＡＵＣｌａｓｔ＝投与時間から測定可能な用量後濃度を有する最終時点までの血漿濃度−時間プロファイル下面積、ＡＵＣｉｎｆ＝投与時から無限遠までのＡＵＣ、ｔ１／２ｔｅｒｍ＝終末消失半減期
【０１８８】
生物学的同等性研究
ＤＲＶ、ＣＯＢＩ、ＦＴＣ、及びＴＡＦの血漿濃度−時間プロファイル（図２Ａ〜２Ｄ）は、給餌条件（標準的な高脂肪朝食）下では、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（試験）及び別個の薬剤の併用投与（基準）について類似していた。全ての主要薬物動態パラメータの９０．１４％のＣＩのＧＭＲは、４つ全ての構成成分について、８０％〜１２５％の生物学的同等性範囲内であった（ＤＲＶ、ＣＯＢＩ、ＦＴＣ、及びＴＡＦ）（表１０、図２Ａ〜図２Ｄ）。
【０１８９】
安全性及び許容性
両研究では、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの投与は一般に、許容性が良かった。最も頻繁に報告されたＡＥは、頭痛及び悪心であった（表１１）。これらのＡＥの発生率は一般に、各研究の各処置群で同等であった（表１１）。新たな安全性の問題、等級３若しくは４のＡＥ、又は重篤なＡＥ若しくは死亡は、生じなかった。ＡＥによる中止は存在しなかった。検査室パラメータ（臨床化学、血液学、又は尿分析）の臨床的に関連するか又は一貫した変化は、存在しなかった。処置下で発現した検査室異常は、重症度が等級１であり、ＡＥとしては報告しなかった。ＥＣＧパラメータ、バイタルサイン、又は身体的検査の関連する変化又は臨床的に有意な変化は、存在しなかった。最も頻繁に観察されたバイタルサイン異常は、低い仰臥位脈拍であった。
【０１９０】
【表１４】
2020528409.tif 000020
【０１９１】
食品影響生物学的利用能研究
等級２のＡＥが、３人の志願者によって報告された。等級２の過敏性腸症候群が、絶食条件下でのＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ後に生じ、研究者によって試験薬には関連しないと見なされた。標準的な高脂肪朝食を有するＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ後に報告された等級２の悪心及び頭痛はそれぞれ、試験薬に関連する可能性がある、及び関連する疑いがあると見なされた。等級３の処置下で発現した低密度リポタンパク質コレステロールの増加は、１人の志願者で生じ、これは、一過性であり、ＡＥとしては報告しなかった。
【０１９２】
全体として、絶食条件の６人の志願者（２５％）及び給餌条件の５人の志願者（２１％）が、研究者によってＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦに関連する可能性が少なくともあると見なされた少なくとも１つのＡＥ（悪心、紅斑、嘔吐、下痢、及びそう痒症を含む）を経験した。
【０１９３】
生物学的同等性研究
全ての報告したＡＥは、重症度が等級１であった。１件の等級３の単離した一過性の処置下で発現したリパーゼの増加（１９５Ｕ／Ｌ）が、別個の薬剤（ＤＲＶプラスＣＯＢＩプラスＦＴＣ／ＴＡＦ）での処置後、４日目に観察されたが、これは、研究者によって臨床的に有意であるとは見なされなかった。この参加者のリパーゼレベルは、ベースライン時（２９Ｕ／Ｌ）、及び別個の薬剤での処置の４日目までの全ての評価時（範囲：２７〜４１Ｕ／Ｌ）、並びに７〜１０日後の追跡時（３１Ｕ／Ｌ）には正常範囲内であった。同時の一過性の等級２の総アミラーゼ（１５６Ｕ／Ｌ）及び膵アミラーゼ（１１３Ｕ／Ｌ）の増加もまた、別個の薬剤での処置後、４日目に生じたが、研究中の全ての他の時点では正常範囲内であった。この志願者について、この検査室異常に関連するＡＥは、報告されなかった。ＡＬＴ及びＡＳＴのレベルは、研究中の全ての時点で正常範囲内であった。
【０１９４】
全体として、２８人の志願者（３０％）が、研究者によってＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦに関連する可能性があると見なされた少なくとも１つのＡＥ、最も頻繁には悪心、頭痛、嘔吐、腹痛、めまい、傾眠、及び下痢を経験した。
【０１９５】
考察
このデータは、別個の薬剤、ＤＲＶ、ＦＴＣ／ＴＡＦのＦＤＣ、及びＣＯＢＩの併用投与に対するＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ錠剤の生物学的同等性を実証した。相対的な生物学的利用能研究は、他のＤＲＶ含有レジメンと類似して、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の完全なＨＩＶ−１レジメンを施した後、ＤＲＶ吸収について食品影響が観察されたことを実証した。
【０１９６】
食品影響生物学的利用能研究からの結果は、ＤＲＶのＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣｉｎｆが、給餌条件と比較して、絶食条件下で減少したことを示した。この観察は、ＤＲＶの以前の食品影響研究の発見と一致している。リトナビルと同時投与したＤＲＶの研究では、ＤＲＶのＡＵＣｌａｓｔの３２％の減少は、給餌条件に対して、絶食条件で見られた（Ｓｅｋａｒ  ｅｔ  ａｌ，２００７）。別の研究では、ＣＯＢＩでブーストしたＤＲＶについて、ＤＲＶの薬物動態パラメータの３９％〜５６％の減少が、給餌条件に対して、絶食条件で見られた（Ｋａｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）。ＤＲＶに対する食品影響は、異なる種類の食品について類似していることが以前に示されている（ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）処方情報）。他のＤＲＶ製剤の処方推奨（ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）処方情報）と一致して、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦが食品と共に服用されることが推奨される。
【０１９７】
Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦとして投与したＣＯＢＩに対する曝露（ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ）は、給餌条件と比較して、絶食条件で１６〜２９％より低かったが、この観察は、臨床的に関連するとは見なされない。以前の研究は、食品がＣＯＢＩの薬物動態に有意な影響を及ぼさないことを示しており（Ｋａｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）、食品と共にＣＯＢＩを投与することは、それが薬物動態をブーストしている薬物の推奨によって推進されることを示している。予想どおり、ＦＴＣ曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）は、食品による影響を受けなかった。ＴＡＦについて、給餌条件と比較して、絶食条件で、ＡＵＣｉｎｆは２０％より低く、ＡＵＣｉｎｆは同等であった。給餌条件に対する絶食状態でのＦＴＣ及びＴＡＦへの曝露の差もまた、臨床的に関連するとは見なされない。現在の食品影響生物学的利用能研究でのＴＡＦの結果もまた、絶食及び給餌条件下での完全なＨＩＶ−１レジメン、エルビテグラビル（１５０ｍｇ）、ＣＯＢＩ（１５０ｍｇ）、ＦＴＣ（２００ｍｇ）、及びＴＡＦ（１０ｍｇ）（ＥＣＦＴＡＦ）の投薬後のＴＡＦの薬物動態を評価した以前の研究（ＧＳ−ＵＳ−２９２−０１１０）と一致しており、食品がＴＡＦ曝露に与える影響が最小限であることを示した。更に、Ｆ／ＴＡＦのＦＤＣ（ＤＥＳＣＯＶＹ  ＰＩ）の処方情報は、それを食品と共に又は食品を伴わずに服用することができることを記載している。Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ構成成分の組み合わせ評価は、食品がＤＲＶ薬物動態に与える影響によって推進される。
【０１９８】
ＴＡＦは、リンパ球及びマクロファージなどの重要な標的細胞中でのより高い細胞内レベルの活性部分テノホビル−二リン酸塩（ＴＦＶ−ＤＰ）、並びにＴＤＦと比較して、かつはるかに低用量で、より低い血漿テノホビルレベルを提供する、テノホビルプロドラッグであり（Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．２００５、Ｂｉｒｋｕｓ，ｅｔ  ａｌ．２００７、Ｂｉｒｋｕｓ，ｅｔ  ａｌ．２００８）、これにより、抗ウイルス力価を最大化し、腎及び骨安全性を改善する（Ｒｕａｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１３、Ｍｉｌｌｓ，ｅｔ  ａｌ．２０１５、Ｓａｘ，ｅｔ  ａｌ．２０１４）。１５３人の処置未経験のＨＩＶ−１に感染した成人の探索第ＩＩ相試験からの、３２人の参加者のサブセットにおける集中的なＰＫ分析は、ＴＡＦの平均血漿曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）が１３０．５ｎｇ・時／ｍＬであり、血漿半減期中央値が０．４５時間であることを示した（Ｍｉｌｌｓ，ｅｔ  ａｌ．２０１５）。これらの値は、給餌条件下での食品影響生物学的利用能研究で見られる値（それぞれ、１１７ｎｇ・時／ｍＬ及び０．５時間）と一致している。血漿テノホビルレベルは、現在の食物影響研究では測定しなかったが、第ＩＩ相研究のＴＡＦ群の参加者は、ＴＤＦ群よりも９０％超低い平均全身テノホビル曝露を有した（それぞれ、３３９対３７３７ｎｇ・時／ｍＬ）。
【０１９９】
食品と共に投与した場合のＤＲＶ曝露の増加、及び給餌条件でのＤＲＶレジメンの推奨される服用量を考慮して、給餌条件下で生物学的同等性研究を実施した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣｉｎｆによって示されるＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（ＤＲＶ、ＣＯＢＩ、ＦＴＣ、ＴＡＦ）の４つ全ての構成成分の全身曝露は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの投与、又は別個の薬剤、ＤＲＶ、ＦＴＣ／ＴＡＦのＦＤＣ、及びＣＯＢＩの併用投与後に同等であった。実際、これらの薬物動態パラメータの９０．１４％のＣＩのＧＭＲは、８０．００〜１２５．００％生物学的同等性限度内であった。単一錠剤Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の完全なＨＩＶ−１レジメンは、ＨＩＶ−１に感染した患者のピル負荷を低減し、そのような単一錠剤レジメンは、多錠剤レジメンと比較して、処置アドヒアランス及びウイルス学的結果を改善することが以前に示されているため、この発見は、注目に値する（Ｄｅｊｅｓｕｓ，ｅｔ  ａｌ．２００９、Ｈｏｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｗｉｌｌｉｇ，ｅｔ  ａｌ．２００８、Ｃｌａｙ，ｅｔ  ａｌ．２０１５）。
【０２００】
これらの研究は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの単回用量について研究したが、両研究はまた、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの投与が一般に、給餌及び絶食条件下の両方で許容性が良いことも示した。新たな安全性の問題は特定されず、等級３／４のＡＥ又は重篤なＡＥ、死亡又は中止は生じなかった。許容性プロファイルは、以前の研究と一致しており、研究中に最も一般的に報告されたＡＥ（頭痛及び悪心）は、ＤＲＶ、ＣＯＢＩ、ＦＴＣ、及びＴＡＦについての研究で以前に報告されていた（Ｃａｈｎ，ｅｔ  ａｌ．２０１１、Ｏｒｔｉｚ，ｅｔ  ａｌ．２００８、Ｍｉｌｌｓ，ｅｔ  ａｌ．２００９、Ｏｒｋｉｎ，ｅｔ  ａｌ．２０１３、Ｆｌｙｎｎ，ｅｔ  ａｌ．２０１４、Ｔａｓｈｉｍａ，ｅｔ  ａｌ．２０１４、Ｍｉｌｌｓ，ｅｔ  ａｌ．２０１５）。
【０２０１】
１日１回の単錠Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の完全なＨＩＶ−１レジメンは、別個の薬剤、ＤＲＶ、ＦＴＣ／ＴＡＦのＦＤＣ、及びＣＯＢＩの併用投与と生物学的に同等であることが示された。Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦとして投与される場合、ＤＲＶ曝露は、給餌条件に対して、絶食条件でより低く、ＤＲＶの他の（同時）製剤と類似していた。
【０２０２】
実施例４：試験即処置ケアモデル（Test and Treat Model of Care)でケアを受ける、新たに診断された抗レトロウイルス処置未経験のヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）に感染した対象における、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの１日１回の固定用量併用（ＦＤＣ）レジメンの有効性及び安全性を評価するための、第３相、単一群、非盲検研究（ＤＩＡＭＯＮＤ）
ＤＩＡＭＯＮＤは、試験即処置モデルで、ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）（８００／１５０／２００／１０ｍｇ）の有効性／安全性を４８週間にわたって評価する、第３相、単一群、非盲検、前向き、多施設共同研究である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０３２２７８６１）。１４日以内にＨＩＶ−１感染と診断された成人を即時登録し、利用可能なベースライン／スクリーニング検査室情報なしで、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ療法を開始した。研究者は、結果が利用可能となったときに、ベースライン／スクリーニングの検査所見を審査し、既定の安全性又は耐性停止規則を満たさない患者が、処置を継続した。全ての患者を、登録の４週目に安全性／耐性停止規則について評価したときに、計画した中間分析（記述統計学）を実施した。
【０２０３】
この研究の目的は、４８週目に１ミリリットル当たり５０コピー（コピー／ｍＬ）未満の（ＨＩＶ）−１リボ核酸（ＲＮＡ）を有する者と定義されるウイルス学的応答者の割合によって決定される、新たに診断されたヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）に感染した、抗レトロウイルス処置未経験の参加者における、試験即処置ケアモデルでの、ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）の固定用量併用（ＦＤＣ）の有効性を評価することである。別の目的は、研究集団におけるベースラインウイルス耐性を評価することである。別の目的は、４週目及び２４週目でのＨＩＶ処置満足度質問表の病態バージョン（ＨＩＶＴＳＱ）結果を評価することである。
【０２０４】
実験処置研究群（ＳＧ）：対象は、スクリーニング／ベースライン訪問の２４時間以内に１日１回、ダルナビル（８００ミリグラム（ｍｇ））／コビシスタット（１５０ｍｇ）／エムトリシタビン（２００ｍｇ）／テノホビルアラフェナミド（１０ｍｇ）（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）の固定用量併用（ＦＤＣ）を含有する経口錠剤を受ける。
【０２０５】
重要な組み入れ基準（研究は、１８歳以上の全ての性別に対して開いている）：
・スクリーニング／ベースライン訪問の２週間以内に以下のいずれかによって証拠付けられる、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）と新たに診断された成人（１８歳以上）：ａ）ＨＩＶ急速抗体陽性、又はｂ）ＨＩＶ免疫アッセイ陽性、又はｃ）陽性ｐ２４抗原、及び１ミリリットル当たり（≧）５，０００コピー（コピー／ｍＬ）以上のＨＩＶ−１リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルス負荷、又はｄ）非反応性ＨＩＶ−１抗体／抗原アッセイ、及びＨＩＶ−１  ＲＮＡウイルス負荷（≧）５，０００コピー／ｍＬ。ＨＩＶ−１  ＲＮＡウイルス負荷は、初期ＨＩＶ−１  ＲＮＡウイルス負荷試験の１週間以内に一度確認されなければならない
・曝露前予防（ＰｒＥＰ）のためのＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）の使用を除いて、抗レトロウイルス処置未経験
・錠剤全体の嚥下が可能でなければならない
・女性は、研究中、及び試験薬の最後の用量を受けた後９０日間、生殖補助の目的で卵子（卵子、卵母細胞）を提供しないと同意しなければならない。
・女性は、閉経後の場合を除き、スクリーニング時の尿妊娠検査薬が陰性でなければならない。
【０２０６】
重要な除外基準：
・研究者の判断において、罹患率及び死亡率のリスクを増加させる、既知の活性なクリプトコッカス感染、活性なトキソプラズマ性脳炎、ヒト型結核菌感染症、又は別の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が定義する病態
・研究者の判断において、ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦのＦＤＣ）と適合しない、臨床的に関連する肝疾患又は肝炎の既知の病歴
・地域診療所に基づいて診断される、肝硬変の既知の病歴
・腎疾患における食事修正（ＭＤＲＤ）式に従って毎分＜５０ミリリットル（ｍＬ／分）未満の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する者と定義される、慢性（３ヶ月［以上］）腎不全の既知の病歴
・この研究に登録している間、又は試験処置の最後の用量後９０日以内に、妊娠しているか、又は母乳を与えているか、又は妊娠する計画をしている
ベースライン／スクリーニング安全性の検査所見を、以下の停止基準をもって、３日目（±１週間）に評価した（異常なスクリーニング／ベースライン安全性の検査値の再試験は、１回許可した）。
・５０ｍＬ／分未満のｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ式）
・正常値上限（ＵＬＮ）の２．５倍以上のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）
・ＵＬＮの１．５倍以上の血清リパーゼ
・妊娠の可能性がある女性で、陽性妊娠検査薬
・研究者が試験薬の中止をもたらすべきであると考える検査室結果
・研究者の意見において、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦと適合しない薬剤での即時処置を必要とするか、又は研究中に処置を必要とすることが予想される、活性なＣ型肝炎感染
予測される遺伝子型感受性（ＧｅｎｏＳｕｒｅ  Ｐｒｉｍｅ（登録商標）を使用して評価、特定の耐性関連変異［ＲＡＭ］の存在に基づく除外はなかった）に基づいて、４週目（±７日間）に耐性を評価した。全てのＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ構成成分に対する完全な遺伝子型感受性を示さなかった患者は、停止が必要とされ、例外は、Ｍ１８４Ｉ又はＭ１８４Ｖ変異のみに関連するラミブジン／エムトリシタビンに対する耐性であった。
【０２０７】
主要評価項目：食品医薬品局（ＦＤＡ）スナップショットアプローチは、４８週間のウインドウにおいて最後に観察されたウイルス負荷データに基づき、ウイルス学的応答は、５０コピー／ｍＬ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡとして定義され、ＨＩＶ−１  ＲＮＡの欠損は、非応答と見なされる。
【０２０８】
【表１５−１】
2020528409.tif 000021
【０２０９】
【表１５−２】
2020528409.tif 000022
【０２１０】
【表１５−３】
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【０２１１】
結果：
分析は、１用量以上の試験薬を受けた全ての患者（処置企図集団）に対して実施した。観察値を記述統計学に使用し、欠落値は補完しなかった。
【０２１２】
患者（Ｎ＝１０９）は、年齢中央値（範囲）２８．０（１９〜６６）歳、１３％の女性、及び３２％のアフリカ系アメリカ人であり、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ中央値（範囲）は４．５８（１．３〜８．２）ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、２４％の１００，０００コピー／ｍＬ以上、ＣＤ４＋数中央値（範囲）３６９．０（７〜１，０８２）個の細胞／ｍｍ３、及び２１％の２００個未満の細胞／ｍｍ３であった。以下の表１３及び１４を参照されたい。
【０２１３】
【表１６】
2020528409.tif 000024
【０２１４】
【表１７】
2020528409.tif 000025
【０２１５】
診断からスクリーニング／ベースラインまでの時間中央値（範囲）は、５．０（０〜１４）日であり、患者の２９％が、診断の４８時間以内に登録された。３人の患者が、安全性停止規則を満たし、処置を中止し、耐性停止規則を満たした者はいなかった。２人の追加の患者が中止した（有害事象［ＡＥ］、プロトコル違反）。中間分析では、患者の９５．４％（１０４／１０９）がＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦを継続し、５／１０９のみが中止した（３人が安全性停止規則によるもの、１人がプロトコル違反、１人が有害事象［ＡＥ］）。中間分析では、１２週目まで、平均ＨＩＶ−１  ＲＮＡは２．７２  ｌｏｇ１０コピー／ｍＬだけ減少した（図８）。処置中、等級３のＡＥの発生率（６／１０９、５．５％）及び重篤なＡＥ（３／１０９、２．８％）の発生率は低く、等級４のＡＥ又は死亡はなかった。最も一般的なＡＥ（全ての等級、５％以上の患者）は下痢（１６／１０９、１４．７％）、悪心（１５／１０９、１３．８％）、頭痛（８／１０９、７．３％）、嘔吐（８／１０９、７．３％）、及び発熱（６／１０９、５．５％）であった。
【０２１６】
２４週目の中間分析時点で、９９人（９１％）の患者がＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦを継続し、１０人（９％）の患者のみが中止した（３人がプロトコルで定義された安全性停止規則によるもの、１人がプロトコル違反、１人がＡＥ［発疹］、２人が同意撤回、３人が追跡不能例）。５人の患者は、ベースライン／スクリーニング時にＵＬＮの２．５倍以上の確認されたＡＳＴ又はＡＬＴ濃度の証拠を有し、プロトコルで定義された安全性停止規則を満たした。研究者の評価に基づいて、２人の患者は処置を継続させた。
【０２１７】
試験即処置ケアモデルでは、ＨＩＶ−１に感染した患者の９５％超が中間分析時にＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ処置を継続し、規定の安全性／耐性停止規則、有効性の欠如、又は安全性の懸念による中止はなかった。
【０２１８】
試験即処置モデルにおけるＳＴＲの第１の既知の第３相試験において、４週目までのＨＩＶ−１  ＲＮＡの２．００  ｌｏｇ１０以上の低下、及びＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦへの９５％超の患者保持が、中間分析時に達成され、規定の耐性停止規則又は有効性の欠如による中止はなかった。Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦは、この設定におけるその使用を支持する第３相データを有する唯一の薬剤であるため、試験即処置モデルを利用する組織は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦを好ましい処置選択肢として考慮すべきである。
【０２１９】
２４週目に、１０９人の患者のうち８８人（８１％）が、５０コピー／ｍＬ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡを達成し、１０９人の患者のうち９５人（８７％）が、２００コピー／ｍＬ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡを達成した。観察されたアルゴリズムを使用して、２４週目に、９８人の患者のうちの８８人（９０％）が、５０コピー／ｍＬ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡを達成し、９８人の患者のうちの９５人（９７％）が、２００コピー／ｍＬ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡを達成した。平均ＨＩＶ−１  ＲＮＡは、ベースラインから２４週目まで３．０８  ｌｏｇ１０コピー／ｍＬだけ減少した。有効性の欠如のために研究を中止した患者はいなかった。プロトコルで定義されたＶＦを有した患者はいなかった。患者によるＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの迅速な開始及び継続は、高い満足度スコアを実証した。最も一般的なＡＥを以下の表１５及び１６に要約する。
【０２２０】
【表１８】
2020528409.tif 000026
【０２２１】
【表１９】
2020528409.tif 000027
＊アレルギー性皮膚炎、そう痒症、発疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、及びそう痒性皮疹の統合用語
＋等級３であった１件を除いて、全ての発疹のＡＥは等級１又は２であった。
【０２２２】
【表２０】
2020528409.tif 000028
＊アレルギー性皮膚炎、そう痒症、発疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、及びそう痒性皮疹の統合用語
【０２２３】
患者は、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦの迅速な開始後、４週目及び２４週目に高い満足度（ＨＩＶＴＳＱ）スコアを報告した。０〜６０のスコア範囲で、４週目の総処置満足度は５６．５であった（ｎ＝１０３）。０〜３０のスコア範囲で、一般的な満足度（臨床サブスケール）は２８．４であり、生活習慣（安楽サブスケール）は２８．１であった。０〜６０のスコア範囲で、２４週目の総処置満足度は５７．９であった（ｎ＝９８）。０〜３０のスコア範囲で、一般的な満足度（臨床サブスケール）は２９．０であり、生活習慣（安楽サブスケール）は２８．９であった。
【０２２４】
安全性停止規則
５人の患者が安全性停止規則基準を満たし、全ては、スクリーニング／ベースライン訪問時にＵＬＮの２．５倍以上のＡＳＴ又はＡＬＴの上昇の確認された証拠を有した。
・これらの患者のうちの３人は、プロトコルに従って中止し、他の２人の患者は、研究者による臨床評価及びスポンサーの同意に基づいて研究に残った
・アミノ基転移酵素は、５人全ての患者においてスクリーニング／ベースライン後に正規化するように見受けられ、これは、これらの患者にとって処置が有益であり得たことを示した。
耐性停止規則：停止規則を満たした患者はいなかった。
【０２２５】
迅速開始ケアモデルにおけるＳＴＲの第１の既知の第３相試験において、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦを使用する高いパーセンテージの患者が、５０コピー／ｍＬ未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡを達成し、９１％（９９／１０９）の患者が、２４週目の中間分析まで処置を継続した。ベースライン停止報告を受けたことにより処置を中止した患者はおらず、３人のみが安全性停止規則のために中止した。一部の新たに診断された患者は、アミノ基転移酵素の上昇を提示する可能性があり、これは、この研究では、ＡＲＴの開始と共に正規化するように見受けられ、これらの早期発見に基づいて、そのような患者は、将来の迅速開始研究への包含が考慮されるべきである。ＰＤＶＦを有するか又は有効性の欠如により中止した患者はおらず、１人のみがＡＥのために中止した。４週目及び２４週目に、平均総ＨＩＶＴＳＱスコアは、高いレベルの患者満足度を示す６０の最大スコアに接近した。
【０２２６】
これらの発見は、実証された有効性、耐性に対する高い障壁、安全性プロファイル、及びＤ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦのＳＴＲの利便性と共に、Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦが、迅速開始ケアモデルにおける好ましい処置選択肢と見なされるべきであることを示唆している。
【０２２７】
実施例５
ダルナビルエタノール付加物（Ｄ）、二酸化ケイ素上のコビシスタット（Ｃ）、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（ＴＡＦ）、エムトリシタビン（Ｆ）、微結晶セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを組み合わせ、ビンブレンダーを使用して約１２ｒｐｍで５〜２０分間混合した（以下の表を参照されたい）。ステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた組み合わせを、ビンブレンダーを使用して１２ｒｐｍで約２〜４分間混合して、初期ブレンドを形成した。
【０２２８】
初期ブレンドを、ローラー圧密機（６．０〜１０．０ｋＮ／ｃｍ、１．５〜３ｍｍのローラー間隙）を使用して圧密した。得られたリボンを、振動粉砕機及び１．５ｍｍのスクリーンを使用して粉砕した。
【０２２９】
得られた粉砕した顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと組み合わせ、ビンブレンダーを使用して１２ｒｐｍで約２〜４分間混合して、最終ブレンドを形成した。
【０２３０】
最終ブレンドを、回転錠剤プレスを使用して圧縮した。必要とされる量の精製水及びフィルムコーティング粉末を好適な容器に添加することによって、フィルムコーティング懸濁液を調製した。粉末が均一に懸濁するまで、水及びフィルムコーティング粉末を混合した。錠剤をパンコーターに装填し、予熱した。パンの回転と共に、約４４〜５２℃の排気温度を使用して、必要とされる量のフィルムコーティング懸濁液を錠剤に噴霧する。コーティングされた錠剤を、好適なパッケージ構成成分にパッケージ化した。表１７を参照されたい。
【０２３１】
【表２１】
2020528409.tif 000029
（１）薬物因子ｆ＝１．９２３１（二酸化ケイ素上の５２．０重量％のコビシスタット）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１２００２０黄色
（３）この物質は加工助剤であり、加工中に除去される。
【０２３２】
参考文献：
Ｅｒｏｎ  Ｊ，Ｏｒｋｉｎ  Ｃ，Ｇａｌｌａｎｔ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｗｅｅｋ  ４８  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ＡＭＢＥＲ：ａ  ｐｈａｓｅ  ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｔｒｉａｌ  ｉｎ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｎａｉｖｅ  ＨＩＶ−１−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ａｄｕｌｔｓ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ，ｓｉｎｇｌｅ−ｔａｂｌｅｔ  ｒｅｇｉｍｅｎ  ｏｆ  ｄａｒｕｎａｖｒ／ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ／ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ／ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ（Ｄ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）ｖｅｒｓｕｓ  ｄａｒｕｎａｖｉｒ／ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ  ｐｌｕｓ  ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ／ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ［ｏｒａｌ  ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｏ．ＰＳ８／ｓ］．Ｉｎ：１６ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＡＩＤＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．２０１７。
【０２３３】
Ｍｉｌｌｓ  Ａ，Ｃｒｏｆｏｏｔ  Ｇ，Ｊｒ．，ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｂａｓｅｄ  ｓｉｎｇｌｅ−ｔａｂｌｅｔ  ｒｅｇｉｍｅｎ  ｆｏｒ  ｉｎｉｔｉａｌ  ＨＩＶ−１ｔｈｅｒａｐｙ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ２  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ａｃｑｕｉｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ  Ｓｙｎｄｒ．２０１５；６９（４）：４３９−４５。
【０２３４】
Ｏｒｋｉｎ  Ｃ，Ｍｏｌｉｎａ  Ｊ−Ｍ，Ｎｅｇｒｅｄｏ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｂｏｏｓｔｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｌｕｓ  ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｔｏ  ｓｉｎｇｌｅ−ｔａｂｌｅｔ  ｄａｒｕｎａｖｉｒ，ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ，ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ，ａｎｄ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ  ａｔ  ４８  ｗｅｅｋｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ＨＩＶ−１（ＥＭＥＲＡＬＤ）：ａ  ｐｈａｓｅ  ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｎｏｎ−ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ＨＩＶ．２０１７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｓ２３５２−３０１８（１７）３０１７９−０。
【図１Ａ】
2020528409.tif 000030
【図１Ｂ】
2020528409.tif 000031
【図１Ｃ】
2020528409.tif 000032
【図１Ｄ】
2020528409.tif 000033
【図２Ａ】
2020528409.tif 000034
【図２Ｂ】
2020528409.tif 000035
【図２Ｃ】
2020528409.tif 000036
【図２Ｄ】
2020528409.tif 000037
【図３】
2020528409.tif 000038
【図４】
2020528409.tif 000039
【図５】
2020528409.tif 000040
【図６】
2020528409.tif 000041
【図７】
2020528409.tif 000042
【図８】
2020528409.tif 000043
【国際調査報告】
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2020528409.tif 000045
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