(57)【要約】  金属酵素をモジュレートする活性を有する化合物、並びにそのような金属酵素により媒介される疾患、障害又はそれらの症状を処置する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2020510693.tif 000192
(式中、
Aは、N又はCR5であり、
Wは、N又はCR6であり、
Xは、N又はCR6であり、
Yは、N又はCR6であり、
Zは、N又はCR6であり、
但し、W、X、Y及びZのうち2つ以下はNであることを条件とし、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf若しくはCReRfOHであり、任意のR1は、1〜3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル若しくはハロアルキルであり、
又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール、ヘテロシクロアルキル若しくはシクロアルキル環を形成し、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHであり、
R4は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヘテロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシクロアルキルであり、
R6は出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はカルボキシルであり、
R7は出現する毎に、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシル、アリール、1〜3個の独立したハロゲンで置換されているアリール、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj又はNRgRhであり、
各nが、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)C1〜6アルキル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、若しくは酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、又は、Ra及びRbは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、又はRe及びRfは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
Rg、Rh、Ri及びRjは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)C1〜6アルキルであり、又は、Rg及びRhは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CORf若しくはCReRfOHであり、又はR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成する、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
R1が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、CH2NHSO2Rd若しくはCReRfOHであり、又はR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成する、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
R1が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、CH2NHSO2Rd又はNRaRbであり、
Ra、Rb及びRdが、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
R1がハロアルキルである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
R2が、水素又はアルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
R1が水素であり、R2がアルキルである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
R4が、アルキル又はシクロアルキルである。請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
R4が、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
各R6が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル又はカルボキシルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１１】
各R6が、独立して、水素、ハロゲン又はシアノである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
AがCR5であり、R5が、水素、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
AがNである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】
W、X、Y及びZのうち1つ以下が、Nである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】
W、X、Y及びZが、それぞれ独立して、CR6である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】
ZがNである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１７】
化合物が、式I-a
【化２】
2020510693.tif 000193
のものである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１８】
AがNである、請求項16に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１９】
化合物が、式I-b
【化３】
2020510693.tif 000194
のものである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２０】
化合物が、式I-c
【化４】
2020510693.tif 000195
のものである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２１】
化合物が、式I-d
【化５】
2020510693.tif 000196
のものである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２２】
化合物が、式I-e
【化６】
2020510693.tif 000197
のものである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２３】
化合物が、式I-f
【化７】
2020510693.tif 000198
のものである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２４】
R1がハロアルキルである、請求項23に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２５】
各R6が、独立してハロゲンである、請求項24に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２６】
化合物が、式I-g
【化８】
2020510693.tif 000199
のものである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２７】
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1);
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(2);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(3);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(4);
メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(5);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6);
1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(7);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロピオンアミド(8);
エチル((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート(9);
4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン(10);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(11);
2-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オール(12);
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(13);
4-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シンノリン(14);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(15);
N-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタンスルホンアミド(16);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(17);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド(18);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(19);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(20);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-メチルピリダジン-3-アミン(21);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(22);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(23);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロポキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(24);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン(25);
1-エチル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(26);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(27);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリダジン-3-アミン(28);
1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(29);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(30);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(31);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-アミン(32);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(33);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(34);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(35);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(36);
1-(4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(37);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(38);
tert-ブチル4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(39);
1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(40);
1-エチル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(41);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(42);
2-(6-シクロブトキシピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(43);
1-シクロプロピル-2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(44);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(45);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(46);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(47);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(48);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(49);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(50);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(51);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(52);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(53);
3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(54);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(55);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(56);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(57);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(58);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(59);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(60);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(61);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(62);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(63);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(64);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(65);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(66);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(67);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(68);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(69);
1-シクロプロピル-2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(71);
2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(72);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(73);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(74);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(75);
3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(76);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(77);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(78);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-2-スルホンアミド(79);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(80);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(81);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(82);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(83);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(84);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(85);
1-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(86);
3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(87);
2-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(88);
3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(89);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(90)
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項２８】
式I
【化９】
2020510693.tif 000200
(式中、
Aは、N又はCR5であり
Wは、N又はCR6であり、
Xは、N又はCR6であり、
Yは、N又はCR6であり、
Zは、N又はCR6であり、
但し、W、X、Y及びZのうち2つ以下はNであることを条件とし、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CReRfNHSO2Rd、ORf、SRf、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf若しくはCReRfOHであり、任意のR1は、1〜3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル若しくはハロアルキルであり、
又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール、ヘテロシクロアルキル若しくはシクロアルキル環を形成し、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHであり、
R4は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヘテロアルキルであり、
R5は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシクロアルキルであり、
R6は出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ORf又はカルボキシルであり、
R7は出現する毎に、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、1〜3個の独立したハロゲンで置換されているアリール、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj又はNRgRhであり、
各nは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)C1〜6アルキル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、若しくは酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、又は、Ra及びRbは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、又はRe及びRfは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
Rg、Rh、Ri及びRjは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)C1〜6アルキル、又はRg及びRhは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２９】
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CReRfNHSO2Rd、SRf、CORf若しくはCReRfOHであり、又はR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール若しくはシクロアルキル環を形成する、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３０】
R1が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、CReRfNHSO2Rd、SRf若しくはCReRfOHであり、又はR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール若しくはシクロアルキル環を形成する、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３１】
R1が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、CReRfNHSO2Rd、SRf又はNRaRbであり、
Ra、Rb、Rd、Re及びRfが、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３２】
R1がハロアルキルである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３３】
R2が、水素又はアルキルである、請求項28から32のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３４】
R1が水素であり、R2がアルキルである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３５】
R4が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項28から34のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３６】
R4が、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルである、請求項28から34のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３７】
各R6が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル又はカルボキシルである、請求項28から36のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３８】
各R6が、独立して、水素、ハロゲン又はシアノである、請求項28から36のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３９】
AがCR5であり、R5が、水素、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルである、請求項28から38のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４０】
AがNである、請求項28から38のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４１】
W、X、Y及びZのうち1つ以下が、Nである、請求項28から40のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４２】
W、X、Y及びZが、それぞれ独立して、CR6である、請求項28から41のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４３】
ZがNである、請求項28から41のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４４】
化合物が、式I-a
【化１０】
2020510693.tif 000201
のものである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４５】
AがNである、請求項44に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４６】
化合物が、式I-b
【化１１】
2020510693.tif 000202
のものである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４７】
化合物が、式I-c
【化１２】
2020510693.tif 000203
のものである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４８】
化合物が、式I-d
【化１３】
2020510693.tif 000204
のものである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４９】
化合物が、式I-e
【化１４】
2020510693.tif 000205
のものである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５０】
化合物が、式I-f
【化１５】
2020510693.tif 000206
のものである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５１】
R1がハロアルキルである、請求項50に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５２】
R6が、独立して、ハロゲンである、請求項50に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５３】
化合物が、式I-g
【化１６】
2020510693.tif 000207
のものである、請求項28に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５４】
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1);
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(2);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(3);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(4);
メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(5);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6);
1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(7);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロピオンアミド(8);
エチル((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート(9);
4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン(10);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(11);
2-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オール(12);
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(13);
4-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シンノリン(14);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(15);
N-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタンスルホンアミド(16);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(17);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド(18);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(19);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(20);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-メチルピリダジン-3-アミン(21);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(22);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(23);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロポキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(24);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン(25);
1-エチル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(26);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(27);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリダジン-3-アミン(28);
1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(29);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(30);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(31);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-アミン(32);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(33);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(34);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(35);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(36);
1-(4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(37);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(38);
tert-ブチル4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(39);
1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(40);
1-エチル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(41);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(42);
2-(6-シクロブトキシピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(43);
1-シクロプロピル-2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(44);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(45);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(46);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(47);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(48);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(49);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(50);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(51);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(52);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(53);
3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(54);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(55);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(56);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(57);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(58);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(59);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(60);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(61);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(62);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(63);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(64);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(65);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(66);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(67);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(68);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(69);
1-シクロプロピル-2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(71);
2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(72);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(73);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(74);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(75);
3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(76);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(77);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(78);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-2-スルホンアミド(79);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(80);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(81);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(82);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(83);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(84);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(85);
1-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(86);
3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(87);
2-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(88);
3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(89);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(90);
N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド(91);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(フルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(92);
1-シクロプロピル-2-(5,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(93);
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(94);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(95);
N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)エタンスルホンアミド(96);
2-(6-ブチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(97);
1-シクロプロピル-6-メチル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(98);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(3-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(99);
1-シクロプロピル-2-(3,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(101);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール(102);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(103);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(104);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(105);
4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン(106);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(実施例107);
1-シクロブチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(108);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール(109);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(110);
1-シクロプロピル-7-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(111);
5-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(112);
4-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(113);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メトキシメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(114);
メチル5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(115);
5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(116);
1-シクロプロピル-2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(117);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(118);
6-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(119);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(120);
4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン(121);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(122);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(123);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(イソプロピルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(124);
1-シクロプロピル-2-(6-((ジフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(125);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-オール(126);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(127);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オール(128);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(129);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((トリフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(130)
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(131);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(132);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(133);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(134);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(135);
1-シクロプロピル-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(136)
からなる群から選択される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項５５】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(42)、
3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(76)、
1-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(86)
からなる群から選択される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項５６】
金属酵素の活性を阻害する方法であって、請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬塩を、金属酵素と接触させる工程を含む、方法。
【請求項５７】
接触させる工程がin vivoである、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
接触させる工程がin vitroである、請求項56に記載の方法。
【請求項５９】
前記金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン又は銅である金属原子を含む、請求項56に記載の方法。
【請求項６０】
前記金属酵素が、シトクロムP450ファミリー、シクロオキシゲナーゼ及び一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスのメンバーである、請求項56に記載の方法。
【請求項６１】
前記金属酵素が、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)である、請求項56に記載の方法。
【請求項６２】
前記金属酵素が、アロマターゼ(CYP19)、シクロオキシゲナーゼファミリーのメンバー、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、一酸化窒素シンターゼファミリーのメンバー、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、17-アルファヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ(CYP17)、シトクロムP4502A6(CYP2A6)、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、ビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)、ステロール27-ヒドロキシラーゼ(CYP27)、シトクロムP4503A5(CYP3A5)、コレステロール24-ヒドロキシラーゼ(CYP46)、シトクロムP4504F2(CYP4F2)、ミエロペルオキシダーゼ及び11-ベータ-ヒドロキシラーゼ(CYP11B1)である、請求項56に記載の方法。
【請求項６３】
化合物をヒト対象に投与する工程を更に含む、請求項56に記載の方法。
【請求項６４】
対象において金属酵素の活性をモジュレートする方法であって、金属酵素の活性をモジュレートするのに十分な量及び条件下で、対象を、請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬塩と接触させる工程を含む、方法。
【請求項６５】
障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、前記対象が、前記障害又は疾患の処置を必要とすると特定されており、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項６６】
金属酵素に関連した障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、前記対象に、有効量の請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項６７】
金属酵素に関連した障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、前記対象が、前記金属酵素に関連した障害又は疾患の処置を必要とすると特定されており、それを必要とする前記対象に、前記対象が前記障害又は疾患を処置されるように、有効量の請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６８】
金属酵素により媒介される障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、前記対象が、前記金属酵素により媒介される障害又は疾患の処置を必要とすると特定されており、それを必要とする前記対象に、前記対象における金属酵素活性がモジュレートされる(例えば、下方調節される、阻害される)ように、有効量の請求項1から54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６９】
前記障害又は疾患が、アロマターゼ(CYP19)、シクロオキシゲナーゼファミリーのメンバー、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、一酸化窒素シンターゼファミリーのメンバー、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、17-アルファヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ(CYP17)、シトクロムP4502A6(CYP2A6)、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、ビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)、ステロール27-ヒドロキシラーゼ(CYP27)、シトクロムP4503A5(CYP3A5)、コレステロール24-ヒドロキシラーゼ(CYP46)、シトクロムP4504F2(CYP4F2)、ミエロペルオキシダーゼ又は11-ベータ-ヒドロキシラーゼ(CYP11B1)により媒介される、請求項65から68のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記障害又は疾患が、癌、心血管疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科疾患、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患又は胃腸疾患である、請求項65から69のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記障害又は疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、原発性若しくは続発性高アルドステロン症及び副腎過形成に伴う病的状態、肺動脈高血圧、心不全、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮機能障害、収縮期心不全、低カリウム血症、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、腎症、心筋梗塞後状態、冠動脈性心疾患、線維症、コラーゲン形成の増加を特徴とする疾患、線維症及び高血圧後の基質リモデリング、線維症及び内皮細胞機能不全後の基質リモデリング、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、心房細動、腎機能不全、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、血管疾患、網膜症、ニューロパチー、異常インスリン症、内皮機能不全、心筋線維症、血管線維症、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、血管壁肥大、内皮肥厚、動脈のフィブリノイド壊死、腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、腎炎症候群、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、筋ジストロフィー、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患、腎障害、糖尿病性腎障害又は卒中である、請求項65から70のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬塩、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７３】
追加の治療剤を更に含む、請求項72に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
抗癌剤、抗真菌剤、心血管作動剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼疾患剤、中枢神経系(CNS)疾患剤、泌尿器疾患剤又は胃腸疾患剤である追加の治療剤を更に含む、請求項72に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記対象が、ヒト以外の動物である、請求項65に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下に、2016年12月29日に出願された米国仮特許出願第62/440,181号の優先権を主張する。その全体は、参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、副腎から分泌されるステロイドホルモンであり、これは、鉱質コルチコイド受容体(MR)に結合し、活性化する。遠位尿細管及び集合管の初代細胞では、腎臓のMRを活性化することで、カリウムの排泄によりナトリウム及び水が保持され、血漿体積が膨張し、血圧(BP)上昇を引き起こす。循環中で測定した過剰なアルドステロンは、原発性アルドステロン症(PA)といわれ、アルドステロンの産生が、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系(RAAS)により調節不全になった場合に発生する。PAは、まず、副腎腺腫を有する患者で特定され、最近の証拠では、有病率は、肥満に関連して上昇することが示唆されている。PAは、二次性高血圧の一般的原因であり、利尿剤を含む異なるクラスの抗高血圧剤3種を同時使用したにもかかわらず、BPが目標値を超えたままであると定義される状態の抵抗性高血圧(RHTN)を有する患者において、PAの有病率は14〜21%に及ぶ。最近の研究では、過剰なアルドステロン、RHTN、及びアルドステロンにより媒介される流体保持で悪化する閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)の間の関連が示されている。
【０００３】
アルドステロンの局所的な過剰産生は、いくつかの重度疾患状態で、著しい血漿増加が観察されない場合でさえも注目されてきた。慢性鬱血性心不全(CHF)を有する患者では、不全心組織におけるアルドステロンレベルは、末梢血漿におけるものより高い。腎疾患の動物モデルでは、腎臓皮質におけるアルドステロンの局所的な産生は、疾患の進展に寄与すると想定される。これらの状態のいずれにおいても、アルドステロンレベルが上昇した局所は、MR依存性及びMR非依存性機構のいずれを経由しても、炎症、並びに細胞成長及び増殖の刺激を引き起こす反応性酸素種の生成及び内皮機能不全を含む有害な効果に寄与し、線維症を引き起こすコラーゲン沈着を上方調節する。
【０００４】
スピロノラクトン及びエプレレノンを含むMRの拮抗薬は、MRに結合するアルドステロンの効果を遮断するのに広範に使用されている。心不全又は心筋梗塞を有する患者における、罹患率及び死亡率の著しい低下は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤及び利尿剤と組み合わせたこれらの作用剤で実証されている(RALES & EPHESUSトライアル)。高カリウム血症を含む副作用は、いずれの作用剤でも見られ、非選択的スピロノラクトンは、プロゲステロン及びアンドロゲン受容体の非選択的モジュレーションにより女性化乳房も導く。更に、レニン及びアルドステロンの上昇は、MR拮抗作用に起因するので、アルドステロンのMR非依存性(非ゲノム)効果は増幅される。
【０００５】
MR拮抗薬と対照的に、アルドステロン生合成における重要な酵素であるCYP11B2(アルドステロンシンターゼ)を阻害すると、MR非依存性炎症状態及び線維化状態の活性化を引き起こすアルドステロンの有害な蓄積なしで、MR拮抗作用の有益な効果が得られるはずである。CYP11B2は、11-デオキシコルチコステロンをアルドステロンに変換するミトコンドリアのシトクロムP450酵素である。CYP11B2の選択的阻害は、アルドステロン関連疾患に有望な処置の代表である。
【０００６】
高度に相同性の金属酵素CYP11B1(11-β-ステロイド-ヒドロキシラーゼ)は、11-デオキシコルチゾールから、一次グルココルチコイドのコルチゾールの形成を触媒する。CYP11B2とCYP11B1(93%)との間の相同性が高度なことを考慮すれば、選択的CYP11B2阻害剤の開発は、重大な課題である。阻害剤オシロドロスタット(LCI-699)は、高血圧を処置するためのCYP11B2阻害剤として開発されたが、CYP11B1を強力に阻害するため、中止された。本明細書では、CYP11B1を経由したコルチゾール産生を阻害することなく、CYP11B2を経由してアルドステロンの産生を遮断する選択的化合物が記載されている。
【０００７】
生物は、金属を特異的に移入し、それを、細胞内の保存部位に運搬し、最終的に使用部位に運搬する、厳密に調節されたプロセスを発達させてきた。生物学系における金属、例えば亜鉛及び鉄の最も有用な機能の1つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位内に組み込み、金属を触媒プロセスの一部として利用する酵素である。特徴付けられた酵素全体の3分の1を超えるものが金属酵素である。
【０００８】
金属酵素の機能は、酵素の活性部位における金属イオンの存在に大きく左右される。活性部位の金属イオンに結合し、それを不活化する作用剤が酵素の活性を劇的に低下させることは十分把握されている。自然は、酵素活性が望ましくない期間中、ある金属酵素の活性を低下させるのにこの同一の方略を用いる。例えば、タンパク質TIMP(メタロプロテアーゼの組織阻害剤)は、様々な基質メタロプロテアーゼ酵素の活性部位における亜鉛イオンに結合し、それにより酵素活性を停止させる。医薬品産業は、治療剤の設計に同一の方略を使用している。例えば、アゾール抗真菌剤であるフルコナゾール及びボリコナゾールは、標的酵素ラノステロールデメチラーゼ活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それにより酵素を不活化する1-(1,2,4-トリアゾール)基を含有する。別の例は、大半の公表されている基質メタロプロテアーゼ及びヒストンデアセチラーゼの阻害剤中に組み込まれている、亜鉛結合ヒドロキサム酸基を含む。別の例は、大半の公表されているアンギオテンシン転換酵素阻害剤中に組み込まれている亜鉛結合カルボン酸基である。
【０００９】
臨床的に安全かつ有効な金属酵素阻害剤の設計において、任意の特定の標的及び臨床的な指示に適切な金属結合基の使用が望ましい。弱く結合する金属結合基が利用される場合、効力は、最適状態に及ばないおそれがある。一方、きわめて緊密に結合する金属結合基が利用される場合、関連した金属酵素に対する標的酵素の選択性は、最適状態に及ばないおそれがある。理想的な選択性がないことは、これらのオフターゲット金属酵素の意図せぬ阻害による臨床的毒性の原因になり得る。そのような臨床的毒性の一例は、現在利用できるアゾール抗真菌剤、例えばフルコナゾール及びボリコナゾールによる、ヒト薬物代謝酵素、例えばCYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4の意図せぬ阻害である。このオフターゲット阻害は、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4の活性部位において、現在利用されている1-(1,2,4-トリアゾール)が鉄に無差別に結合することにより主に引き起こされると考えられている。この別の例は、基質メタロプロテアーゼ阻害剤の多くの臨床トライアルで観察されている関節痛である。この毒性は、オフターゲット金属酵素の阻害に関連していると考えられるが、その理由は、オフターゲット活性部位においてヒドロキサム酸基が亜鉛に無差別に結合するためである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第6,261,547号
【特許文献２】米国特許第6,197,934号
【特許文献３】米国特許第6,056,950号
【特許文献４】米国特許第5,800,807号
【特許文献５】米国特許第5,776,445号
【特許文献６】米国特許第5,698,219号
【特許文献７】米国特許第5,521,222号
【特許文献８】米国特許第5,403,841号
【特許文献９】米国特許第5,077,033号
【特許文献１０】米国特許第4,882,150号
【特許文献１１】米国特許第4,738,851号
【特許文献１２】米国特許第5,407,713号
【特許文献１３】米国特許第5,352,456号
【特許文献１４】米国特許第5,332,213号
【特許文献１５】米国特許第5,336,168号
【特許文献１６】米国特許第5,290,561号
【特許文献１７】米国特許第5,254,346号
【特許文献１８】米国特許第5,164,189号
【特許文献１９】米国特許第5,163,899号
【特許文献２０】米国特許第5,088,977号
【特許文献２１】米国特許第5,087,240号
【特許文献２２】米国特許第5,008,110号
【特許文献２３】米国特許第4,921,475号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Lippard及びBerg「Principles of Bioinorganic Chemistry」、University Science Books(1994年)
【非特許文献２】Basolo及びPearson「Mechanisms of Inorganic Reactions」John Wiley & Sons Inc;第2版(1967年9月)
【非特許文献３】Ivano Bertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentine「Biological Inorganic Chemistry」、University Science Books(2007年)、Xueら、「Nature Chemical Biology」第4巻、第2号、107〜109頁(2008年)
【非特許文献４】Bergeら(1977年)「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66:1〜19頁
【非特許文献５】Design And Optimization in Organic Synthesis、第2版、Carlson R編、2005年、Elsevier Science Ltd.
【非特許文献６】Jahnisch, Kら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004年、43:406頁
【非特許文献７】「Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」のFingl & Woodbury「General Principles」、第1章、1〜46頁、最新版、Pagamonon Press
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、効力及び選択性のよりよいバランスを達成し得る金属結合基の調査は、重要な目標であり続け、疾患、障害及びそれらの症状の処置及び防止で現在満たされていない要求に取り組む治療剤及び方法の実現において、重大であり得る。
【００１３】
本発明は、化合物(例えば、本明細書で描かれているもののいずれか、本明細書で描かれている式のいずれか)、金属酵素の活性をモジュレートする方法、並びに疾患、障害又はそれらの症状を処置する方法を対象とする。方法は、本明細書の化合物を含み得る。
【００１４】
好ましい可変物の選択に関して、以下で論じられている本発明の実施形態は、単体で、或いは、本発明の1つ若しくは複数の実施形態、又は好ましい可変物の選択と組み合わせて、各組合せが本明細書で明白に列挙されているように用いられることが理解される。
【００１５】
一態様では、式I
【００１６】
【化１】
2020510693.tif 000002
【００１７】
(式中、
Aは、N又はCR5であり、
Wは、N又はCR6であり、
Xは、N又はCR6であり、
Yは、N又はCR6であり、
Zは、N又はCR6であり、
但し、W、X、Y及びZのうち2つ以下はNであることを条件とし、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf若しくはCReRfOHであり、任意のR1は、1〜3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル若しくはハロアルキルであり、
又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール、ヘテロシクロアルキル若しくはシクロアルキル環を形成し、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHであり、
R4は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヘテロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシクロアルキルであり、
R6は出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はカルボキシルであり、
R7は出現する毎に、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシル、アリール、1〜3個の独立したハロゲンで置換されているアリール、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj又はNRgRhであり、
各nは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)C1〜6アルキル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、若しくは酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、又は、Ra及びRbは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、又はRe及びRfは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
Rg、Rh、Ri及びRjは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)C1〜6アルキルであり、又はRg及びRhは、それらが結合している原子と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成する)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００１８】
ある実施形態では、R1は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、任意のR1は、1〜3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよい。
【００１９】
ある実施形態では、R1は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、任意のR1は、1〜3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよく、各R7は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシル、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj又はNRgRhであり、各Rg及びRhは、独立して、水素、アルキル、C(O)C1〜6アルキルであり、又はRg及びRhは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００２０】
ある実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CORf若しくはCReRfOHであり、又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成する。
【００２１】
ある実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、CH2NHSO2Rd若しくはCReRfOHであり、又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成する。
【００２２】
ある実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、CH2NHSO2Rd又はNRaRbであり、Ra、Rb及びRdは、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルである。
【００２３】
ある実施形態では、R1は、アルキル又はハロアルキルである。
【００２４】
ある実施形態では、R1は、C1〜6アルキル又はC1〜6ハロアルキルである。
【００２５】
ある実施形態では、R1はハロアルキルである。
【００２６】
ある実施形態では、R1は、C1〜6ハロアルキルである。
【００２７】
ある実施形態では、R1は、フルオロアルキルである。ある実施形態では、R1は、C1〜6フルオロアルキルである。ある実施形態では、R1は、C1〜3フルオロアルキルである。ある実施形態では、R1は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。ある実施形態では、R1は、ジフルオロメチルである。ある実施形態では、R1は、トリフルオロメチルである。
【００２８】
ある実施形態では、R2は、水素又はアルキルである。
【００２９】
ある実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルキルである。
【００３０】
ある実施形態では、R2は、水素又はC1〜3アルキルである。
【００３１】
ある実施形態では、R2はアルキルである。ある実施形態では、R2は、C1〜6アルキルである。ある実施形態では、R2は、C1〜3アルキルである。ある実施形態では、R2は水素である。
【００３２】
ある実施形態では、R1は水素であり、R2はアルキルである。ある実施形態では、R1は水素であり、R2は、C1〜6アルキルである。ある実施形態では、R1は水素であり、R2は、C1〜3アルキルである。
【００３３】
ある実施形態では、R4は、アルキル又はシクロアルキルである。
【００３４】
ある実施形態では、R4は、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルである。
【００３５】
ある実施形態では、R4は、C1〜4アルキルである。ある実施形態では、R4は、C3〜5シクロアルキルである。ある実施形態では、R4はシクロペンチルである。ある実施形態では、R4はシクロブチルである。ある実施形態では、R4はシクロプロピルである。
【００３６】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル又はカルボキシルである。
【００３７】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、ハロゲン又はシアノである。
【００３８】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、クロロ、フルオロ又はシアノである。
【００３９】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、フルオロ又はシアノである。
【００４０】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素又はハロゲンである。
【００４１】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、クロロ又はフルオロである。
【００４２】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素又はフルオロである。
【００４３】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素又はシアノである。
【００４４】
ある実施形態では、各R6はハロゲンである。ある実施形態では、各R6は、クロロ又はフルオロである。ある実施形態では、各R6はフルオロである。ある実施形態では、各R6はシアノである。
【００４５】
ある実施形態では、AはCR5であり、R5は、水素、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルである。
【００４６】
ある実施形態では、AはNである。
【００４７】
ある実施形態では、W、X、Y及びZのうち1つ以下は、Nである。
【００４８】
ある実施形態では、W、X、Y及びZは、それぞれCR6である。
【００４９】
ある実施形態では、ZはNである。
【００５０】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-a
【００５１】
【化２】
2020510693.tif 000003
【００５２】
(式中、R1、R2、R4、R6、A、X及びZは、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【００５３】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-b
【００５４】
【化３】
2020510693.tif 000004
【００５５】
(式中、R1、R2、R4、W、X、Y及びZは、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【００５６】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-c
【００５７】
【化４】
2020510693.tif 000005
【００５８】
(式中、R1、R2、R4、R6及びZは、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【００５９】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-d
【００６０】
【化５】
2020510693.tif 000006
【００６１】
(式中、R1、R2、R4、R6及びZは、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【００６２】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-e
【００６３】
【化６】
2020510693.tif 000007
【００６４】
(式中、R1、R4、R6及びZは、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【００６５】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-f
【００６６】
【化７】
2020510693.tif 000008
【００６７】
(式中、R1、R4及びR6は、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【００６８】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6が、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロである化合物である。
【００６９】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6がハロである化合物である。
【００７０】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6が、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロであり、R1が、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHである化合物である。
【００７１】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6が、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロであり、R1が、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルである化合物である。
【００７２】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1が、アルキル又はハロアルキルであり、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6が、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロである化合物である。
【００７３】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1が、アルキル又はハロアルキルであり、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6がハロである化合物である。
【００７４】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-g
【００７５】
【化８】
2020510693.tif 000009
【００７６】
(式中、R1、R4及びR6は、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【００７７】
ある実施形態では、式I-gの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6が、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロである化合物である。
【００７８】
ある実施形態では、式I-gの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6がハロである化合物である。
【００７９】
ある実施形態では、式I-gの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6が、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロであり、R1が、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHである化合物である。
【００８０】
ある実施形態では、式I-gの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、R6が、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロであり、R1が、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルである化合物である。
【００８１】
別の態様では、式I
【００８２】
【化９】
2020510693.tif 000010
【００８３】
(式中、
Aは、N又はCR5であり、
Wは、N又はCR6であり、
Xは、N又はCR6であり、
Yは、N又はCR6であり、
Zは、N又はCR6であり、
但し、W、X、Y及びZのうち2つ以下はNであることを条件とし、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CReRfNHSO2Rd、ORf、SRf、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf若しくはCReRfOHであり、任意のR1は、1〜3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル若しくはハロアルキルであり、
又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール、ヘテロシクロアルキル若しくはシクロアルキル環を形成し、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHであり、
R4は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヘテロアルキルであり、
R5は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシクロアルキルであり、
R6は出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ORf又はカルボキシルであり、
R7は出現する毎に、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、1〜3個の独立したハロゲンで置換されているアリール、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj又はNRgRhであり、
各nは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)C1〜6アルキル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、若しくは酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、又は、Ra及びRbは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、又はRe及びRfは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
Rg、Rh、Ri及びRjは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)C1〜6アルキルであり、又は、Rg及びRhは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００８４】
ある実施形態では、R1は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、任意のR1は、1〜3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよい。
【００８５】
ある実施形態では、R1は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、任意のR1は、1〜3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよく、各R7は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシル、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj又はNRgRhであり、各Rg及びRhは、独立して、水素、アルキル、C(O)C1〜6アルキルであり、又は、Rg及びRhは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００８６】
ある実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CReRfNHSO2Rd、SRf、CORf若しくはCReRfOHであり、又は、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール若しくはシクロアルキル環を形成する。
【００８７】
ある実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、CReRfNHSO2Rd、SRf若しくはCReRfOHであり、又は、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール若しくはシクロアルキル環を形成する。
【００８８】
ある実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、CReRfNHSO2Rd、SRf又はNRaRbであり、Ra、Rb、Rd、Re及びRfは、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルである。
【００８９】
ある実施形態では、R1はSRfである。ある実施形態では、R1はSRfであり、Rfは、水素、アルキル又はハロアルキルである。
【００９０】
ある実施形態では、R1は、アルキル又はハロアルキルである。
【００９１】
ある実施形態では、R1は、C1〜6アルキル又はC1〜6ハロアルキルである。
【００９２】
ある実施形態では、R1はハロアルキルである。
【００９３】
ある実施形態では、R1は、C1〜6ハロアルキルである。
【００９４】
ある実施形態では、R1は、フルオロアルキルである。ある実施形態では、R1は、C1〜6フルオロアルキルである。ある実施形態では、R1は、C1〜3フルオロアルキルである。ある実施形態では、R1は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。ある実施形態では、R1は、ジフルオロメチルである。ある実施形態では、R1は、トリフルオロメチルである。
【００９５】
ある実施形態では、R2は、水素又はアルキルである。
【００９６】
ある実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルキルである。
【００９７】
ある実施形態では、R2は、水素又はC1〜3アルキルである。
【００９８】
ある実施形態では、R2はアルキルである。ある実施形態では、R2は、C1〜6アルキルである。ある実施形態では、R2は、C1〜3アルキルである。ある実施形態では、R2は水素である。
【００９９】
ある実施形態では、R1は水素であり、R2はアルキルである。ある実施形態では、R1は水素であり、R2は、C1〜6アルキルである。ある実施形態では、R1は水素であり、R2は、C1〜3アルキルである。
【０１００】
ある実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール若しくはシクロアルキル環を形成する。ある実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成する。ある実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する。
【０１０１】
ある実施形態では、R4は、アルキル又はシクロアルキルである。
【０１０２】
ある実施形態では、R4は、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルである。
【０１０３】
ある実施形態では、R4は、C1〜4アルキルである。ある実施形態では、R4は、C3〜5シクロアルキルである。ある実施形態では、R4はシクロペンチルである。ある実施形態では、R4はシクロブチルである。ある実施形態では、R4はシクロプロピルである。
【０１０４】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル又はカルボキシルである。
【０１０５】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、ハロゲン又はシアノである。
【０１０６】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、クロロ、フルオロ又はシアノである。
【０１０７】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、フルオロ又はシアノである。
【０１０８】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素又はハロゲンである。
【０１０９】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素、クロロ又はフルオロである。
【０１１０】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素又はフルオロである。
【０１１１】
ある実施形態では、各R6は、独立して、水素又はシアノである。
【０１１２】
ある実施形態では、各R6はハロゲンである。ある実施形態では、各R6は、クロロ又はフルオロである。ある実施形態では、各R6はフルオロである。ある実施形態では、各R6はシアノである。
【０１１３】
ある実施形態では、AはCR5であり、R5は、水素、シアノ、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルである。
【０１１４】
ある実施形態では、AはNである。
【０１１５】
ある実施形態では、W、X、Y及びZのうち1つ以下は、Nである。
【０１１６】
ある実施形態では、W、X、Y及びZは、それぞれ独立して、CR6である。
【０１１７】
ある実施形態では、ZはNである。
【０１１８】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-a
【０１１９】
【化１０】
2020510693.tif 000011
【０１２０】
(式中、R1、R2、R4、R6、A、X及びZは、それぞれ独立して、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【０１２１】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-b
【０１２２】
【化１１】
2020510693.tif 000012
【０１２３】
(式中、R1、R2、R4、W、X、Y及びZは、それぞれ独立して、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【０１２４】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-c
【０１２５】
【化１２】
2020510693.tif 000013
【０１２６】
(式中、R1、R2、R4、R6及びZは、それぞれ独立して、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【０１２７】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-d
【０１２８】
【化１３】
2020510693.tif 000014
【０１２９】
(式中、R1、R2、R4、R6及びZは、それぞれ独立して、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【０１３０】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-e
【０１３１】
【化１４】
2020510693.tif 000015
【０１３２】
(式中、R1、R4、R6及びZは、それぞれ独立して、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【０１３３】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-f
【化１５】
2020510693.tif 000016
【０１３４】
(式中、R1、R4及びR6は、それぞれ独立して、本明細書で定義されている)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【０１３５】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロである化合物である。
【０１３６】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである化合物である。
【０１３７】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１３８】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4は、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１３９】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１４０】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１４１】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである化合物である。
【０１４２】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである化合物である。
【０１４３】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、シアノ又はハロであり、R1が、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHである化合物である。
【０１４４】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロであり、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHである化合物である。
【０１４５】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロであり、R1が、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルである化合物である。
【０１４６】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1が、アルキル又はハロアルキルであり、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロである化合物である。
【０１４７】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1が、アルキル又はハロアルキルであり、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである化合物である。
【０１４８】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1が、アルキル又はハロアルキルであり、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１４９】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１５０】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4が、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１５１】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１５２】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１５３】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである化合物である。
【０１５４】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである化合物である。
【０１５５】
ある実施形態では、式Iの化合物は、式I-g
【０１５６】
【化１６】
2020510693.tif 000017
【０１５７】
(式中、R1、R4及びR6は、それぞれ独立して、本明細書で定義されている通りである)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
【０１５８】
ある実施形態では、式I-gの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロである化合物である。
【０１５９】
ある実施形態では、式I-gの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである化合物である。
【０１６０】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１６１】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１６２】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１６３】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１６４】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はシアノである化合物である。
【０１６５】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はシアノである化合物である。
【０１６６】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである化合物である。
【０１６７】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである化合物である。
【０１６８】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、シアノ又はハロであり、R1が、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHである化合物である。
【０１６９】
ある実施形態では、式I-gの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロであり、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHである化合物である。
【０１７０】
ある実施形態では、式I-gの前述の化合物は、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はハロであり、少なくとも1つのR6がハロであり、R1が、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルである化合物である。
【０１７１】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1が、アルキル又はハロアルキルであり、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１７２】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1が、アルキル又はハロアルキルであり、R4が、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１７３】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4が、アルキル又はシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１７４】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4が、C1〜4アルキル又はC3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１７５】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１７６】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素、ハロ又はシアノである化合物である。
【０１７７】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はシアノである化合物である。
【０１７８】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立して、水素又はシアノである化合物である。
【０１７９】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4がシクロアルキルであり、各R6が、独立して、ハロである化合物である。
【０１８０】
ある実施形態では、式I-fの前述の化合物は、R1がハロアルキルであり、R4が、C3〜5シクロアルキルであり、各R6が、独立してハロである、化合物である。
【０１８１】
ある実施形態では、式Iの化合物は、
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1);
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(2);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(3);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(4);
メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(5);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6);
1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(7);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロピオンアミド(8);
エチル((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート(9);
4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン(10);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(11);
2-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オール(12);
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(13);
4-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シンノリン(14);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(15);
N-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタンスルホンアミド(16);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(17);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド(18);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(19);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(20);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-メチルピリダジン-3-アミン(21);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(22);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(23);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロポキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(24);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン(25);
1-エチル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(26);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(27);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリダジン-3-アミン(28);
1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(29);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(30);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(31);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-アミン(32);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(33);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(34);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(35);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(36);
1-(4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(37);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(38);
tert-ブチル4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(39);
1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(40);
1-エチル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(41);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(42);
2-(6-シクロブトキシピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(43);
1-シクロプロピル-2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(44);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(45);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(46);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(47);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(48);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(49);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(50);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(51);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(52);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(53);
3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(54);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(55);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(56);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(57);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(58);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(59);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(60);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(61);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(62);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(63);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(64);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(65);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(66);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(67);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(68);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(69);
1-シクロプロピル-2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(71);
2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(72);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(73);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(74);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(75);
3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(76);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(77);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(78);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-2-スルホンアミド(79);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(80);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(81);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(82);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(83);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(84);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(85);
1-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(86);
3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(87);
2-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(88);
3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(89);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(90);
N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド(91);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(フルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(92);
1-シクロプロピル-2-(5,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(93);
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(94);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(95);
N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)エタンスルホンアミド(96);
2-(6-ブチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(97);
1-シクロプロピル-6-メチル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(98);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(3-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(99);
1-シクロプロピル-2-(3,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(101);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール(102);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(104);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(105);
4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン(106);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(実施例107);
1-シクロブチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(108);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール(109);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(110);
1-シクロプロピル-7-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(111);
5-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(112);
4-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(113);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メトキシメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(114);
メチル5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(115);
5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(116);
1-シクロプロピル-2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(117);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(118);
6-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(119);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(120);
4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン(121);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(122);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(123);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(イソプロピルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(124);
1-シクロプロピル-2-(6-((ジフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(125);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-オール(126);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(127);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オール(128);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(129);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((トリフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(130)
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(131);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(132);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(133);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(134);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(135);
1-シクロプロピル-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(136)からなる群から選択される化合物、その医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、及びプロドラッグである。
【０１８２】
別の態様では、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(103)、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【０１８３】
一態様では、式Iの化合物は、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)を阻害する(又は、阻害すると特定される)化合物である。
【０１８４】
本明細書の化合物は、以下のタイプの、金属への化学的相互反応又は結合:シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、デルタ結合又は逆結合相互反応の1つ又は複数が形成されることにより、金属酵素に対して少なくとも部分的に親和性を得ると特定される化合物を含む。この化合物は、金属との弱い相互反応、例えばファンデルワールス相互反応、π-カチオン相互反応、π-アニオン相互反応、双極子-双極子相互反応、イオン-双極子相互反応を介して親和性を得ることもできる。一態様では、化合物は、ピリダジン部分を経由して金属との結合相互反応を有すると特定される。
【０１８５】
金属-リガンド結合相互反応を評価する方法は、例えば、Lippard及びBerg「Principles of Bioinorganic Chemistry」、University Science Books(1994年)、Basolo及びPearson「Mechanisms of Inorganic Reactions」John Wiley & Sons Inc;第2版(1967年9月)、Ivano Bertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentine「Biological Inorganic Chemistry」、University Science Books(2007年)、Xueら、「Nature Chemical Biology」第4巻、第2号、107〜109頁(2008年)を含む、参考文献で例証されているように当業界で公知である。
【０１８６】
別の態様では、式Iの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１８７】
別の態様では、対象における金属酵素の活性をモジュレートする方法であって、金属酵素の活性をモジュレートするのに十分な量及び条件下で、対象を式Iの化合物と接触させる工程を含む方法が提供される。
【０１８８】
別の態様では、障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、対象は、障害又は疾患の処置を必要とすると特定されており、それを必要とする前記対象に、前記対象が前記障害を処置されるように、有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む、方法が提供される。
【０１８９】
別の態様では、対象は、ヒト以外の動物である。
【０１９０】
別の態様では、金属酵素に関連した障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、対象に、有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む、方法が提供される。
【０１９１】
別の態様では、金属酵素に関連した障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、対象は、金属酵素に関連した障害又は疾患の処置を必要とすると特定されており、それを必要とする前記対象に、前記対象が前記障害を処置されるように、有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む、方法が提供される。
【０１９２】
別の態様では、金属酵素により媒介される障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、対象は、金属酵素により媒介される障害又は疾患の処置を必要とすると特定されており、それを必要とする前記対象に、前記対象における金属酵素の活性がモジュレートされる(例えば、下方調節される、阻害される)ように、有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む、方法が提供される。
【０１９３】
本明細書の方法は、疾患又は障害が、アロマターゼ(CYP19)、シクロオキシゲナーゼファミリーのメンバー、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、一酸化窒素シンターゼファミリーのメンバー、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、17-アルファヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ(CYP17)、シトクロムP4502A6(CYP2A6)、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、ビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)、ステロール27-ヒドロキシラーゼ(CYP27)、シトクロムP4503A5(CYP3A5)、コレステロール24-ヒドロキシラーゼ(CYP46)、シトクロムP4504F2(CYP4F2)、ミエロペルオキシダーゼ又は11-ベータ-ヒドロキシラーゼ(CYP11B1)のいずれかにより媒介される方法を含む。
【０１９４】
本明細書の方法は、疾患又は障害が、癌、心血管疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患又は胃腸疾患である方法を含む。
【０１９５】
本明細書の方法は、疾患又は障害が、高血圧、抵抗性高血圧、原発性若しくは続発性高アルドステロン症及び副腎過形成に伴う病的状態、肺動脈高血圧、心不全、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮機能障害、収縮期心不全、低カリウム血症、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、腎症、心筋梗塞後状態、冠動脈性心疾患、線維症、コラーゲン形成の増加を特徴とする疾患、線維症及び高血圧後の基質リモデリング、線維症及び内皮細胞機能不全後の基質リモデリング、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、心房細動、腎機能不全、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、血管疾患、網膜症、ニューロパチー、異常インスリン症、内皮機能不全、心筋線維症、血管線維症、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、血管壁肥大、内皮肥厚、動脈のフィブリノイド壊死、腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、腎炎症候群、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、筋ジストロフィー、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患、腎障害、糖尿病性腎障害又は卒中である方法を含む。
【０１９６】
本明細書で描かれている方法は、対象が、特定の定められた処置を必要とすると特定されている方法を含む。そのような処置を必要とする対象の特定は、対象又はヘルスケア専門家の判断であってよく、主観的(例えば意見)であってもよく、客観的(例えば、試験又は診断方法により測定可能)であってもよい。
【課題を解決するための手段】
【０１９７】
定義
本発明をより容易に理解するために、便宜上、まず一部の用語をここで定義する。
【０１９８】
本明細書で使用されている、障害を「処置すること」という用語は、障害、及び/又は、障害を引き起こし得る状態を防止すること、寛解すること、和らげること、及び/又はそれに対応することを包含する。「処置すること」及び「処置」という用語は、疾患及び/又はその付随する症状を軽減する、又は弱める方法を指す。本開示によれば、「処置すること」は、障害の効果、例えば、有害な効果を防止すること、遮断すること、阻害すること、衰えさせること、それから保護すること、それをモジュレートすること、無効にすること、並びに、発生を減少させることを含む。
【０１９９】
本明細書で使用されている「阻害すること」は、進展を防止すること、抑制させること、及び中断することを包含する。「酵素阻害」(例えば、金属酵素阻害)は、区別され、以下に記載されていることに留意されたい。
【０２００】
「モジュレートする」という用語は、本開示の化合物への曝露に応答して、酵素の活性を上昇又は低下させることを指す。
【０２０１】
「単離した」「精製した」又は「生物学的に純粋」という用語は、天然状態で見出されるような通常伴う成分を実質的に、又は本質的に含まない材料を指す。純度及び均一性は、典型的には、分析化学技術、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動、又は高速液体クロマトグラフィーを使用して判定される。特に、実施形態では、化合物は、少なくとも85%純粋、より好ましくは少なくとも90%純粋、より好ましくは少なくとも95%純粋であり、最も好ましくは少なくとも99%純粋である。
【０２０２】
「投与」又は「投与すること」という用語は、化合物を対象に導入して、意図されている機能を果たす経路を含む。使用され得る投与経路の例は、注入(皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内)、局所、経口、吸入、直腸及び経皮を含む。
【０２０３】
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するのに必須の投与量及び時間での有効な量を含む。化合物の有効量は、要因、例えば対象の疾患状態、年齢及び体重、並びに、対象において、化合物が所望の応答を導く能力に従って変化させてよい。投与計画は、調整して、最適な治療応答を得ることができる。有効量は、阻害剤化合物の毒性又は有害作用(例えば、副作用)のいずれも、治療的に有益な効果が上回る量でもある。
【０２０４】
本明細書で使用されている「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物又は他の材料を投与し、その結果、それが患者の全身に入り、したがって代謝及び他の同様のプロセスを受けることを意味する。
【０２０５】
「治療有効量」という用語は、処置される状態又は障害の発症を防止する、又は、1つ若しくは複数の症状をある程度緩和するのに十分なほど投与される化合物の量を指す。
【０２０６】
治療有効量の化合物(すなわち、有効な投与量)は、約0.005μg/kgから200mg/kg、好ましくは約0.01mg/kgから約200mg/kg、より好ましくは約0.015mg/kgから約30mg/kg体重の範囲になり得る。他の実施形態では、治療有効量は、約1.0pMから約10μMの範囲になり得る。当業者は、疾患又は障害の重症度、以前の処置、対象の一般的健康及び/又は年齢、並びに存在する他の疾患を含むが、それらに限定されないある要因が、対象を効率的に処置するのに必要とされる投与量に影響を与え得ることを認識している。更に、治療有効量の化合物を用いた対象の処置は、単一の処置を含み得る、又は、好ましくは、一連の処置を含み得る。一例では、対象は、約0.005μg/kgから約200mg/kg体重の範囲の化合物で、1日につき1回、約1から10週間、好ましくは2から8週間、より好ましくは約3から7週間、より一層好ましくは約4、5又は6週間にわたり処置される。別の例では、対象は、慢性的状態又は病気という状況では、数年間毎日処置してよい。処置に使用される有効な投与量の化合物は、特定の処置の間に、増減させてよいことも認識される。
【０２０７】
「キラル」という用語は、鏡像相手を重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができる分子を指す。
【０２０８】
「ジアステレオ異性体」という用語は、2つ以上の非対称中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。
【０２０９】
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体の化合物を指す。2つの鏡像異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」と呼ばれる。
【０２１０】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【０２１１】
「プロドラッグ」という用語は、in vivoで代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼ又は他の機構によりin vivoで実薬に代謝される。プロドラッグ及びその使用の例は、当業界で周知である(例えば、Bergeら(1977年)「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66:1〜19頁を参照されたい)。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製中にin situで、又は、精製化合物の遊離酸形態又はヒドロキシルと適切なエステル化剤を別々に反応させることにより調製され得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸を用いた処置によりエステルに変換され得る。プロドラッグ部分の例は、置換及び非置換分岐又は非分岐低級アルキルエステル部分(例えば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ-低級アルキル-アミノ低級-アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えば、アセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール-低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、置換(例えば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基で)アリール及びアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級-アルキルアミド、ジ-低級アルキルアミド及びヒドロキシアミドを含む。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。他の機構によりin vivoで活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。態様では、本開示の化合物は、本明細書の式のいずれかのプロドラッグである。
【０２１２】
「対象」という用語は、動物、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むが、それらに限定されない哺乳動物を指す。ある実施形態では、対象はヒトである。
【０２１３】
「ある(a)」「ある(an)」及び「その(the)」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「1つ又は複数の」を指す。したがって、例えば、「ある試料」という言及は、文脈によりそうでないことが明らか(例えば、複数の試料等)でない限り、複数の試料を含む。
【０２１４】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、「含む(comprise)」「含む(comprises)」及び「含むこと(comprising)」という語は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、限定されない意味で使用される。
【０２１５】
本明細書で使用されている、「約」という用語は、値を指す場合、変化が、開示されている方法を行う、又は、開示されている組成物を用いるのに適切なように、特定の量から、いくつかの実施形態では±20%、いくつかの実施形態では±10%、いくつかの実施形態では±5%、いくつかの実施形態では±1%、いくつかの実施形態では±0.5%、及びいくつかの実施形態では±0.1%のそのような変化を包含することを意味する。
【０２１６】
本明細書の「阻害剤」という語の使用は、金属酵素を阻害する活性を呈する分子を意味するよう意図されている。本明細書の「阻害する」は、阻害剤を伴わない金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性を低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」という用語は、金属酵素の活性を少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、又は少なくとも約95%低下させることを意味する。他の実施形態では、阻害は、金属酵素の活性を、約5%から約25%、約25%から約50%、約50%から約75%、又は約75%から100%低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、金属酵素の活性を約95%から100%低下させること、例えば、活性を95%、96%、97%、98%、99%又は100%低下させることを意味する。そのような低下は、当業者が認識できる多彩な技術を使用して測定できる。個体の活性を測定する特定のアッセイは、以下に記載されている。
【０２１７】
更に、本開示の化合物は、配置を有するオレフィンを含み、「Z」は、「cis」(同じ側)配置と呼ばれるものを指す一方、「E」は、「trans」(反対側)配置と呼ばれるものを指す。キラル中心の命名法に関して、「d」及び「l」配置という用語は、IUPAC勧告により定義されている通りである。ジアステレオ異性体、ラセミ化合物、エピマー及び鏡像異性体という用語の使用に関して、これらは、調製物の立体化学について記載するために通常の文脈に使用される。
【０２１８】
本明細書で使用されている、「アルキル」という用語は、1から12個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、C1〜C6アルキル鎖を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル及びn-ペンチルを含む。アルキル基は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。
【０２１９】
「ハロアルキル」という用語は、1個又は複数のハロ置換基により置換されているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチル及び2,2,2-トリフルオロエチルを含む。
【０２２０】
「アルケニル」という用語は、2から12個の炭素原子、及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖であっても分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。
【０２２１】
「アリールアルケニル」という用語は、2から12個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有し、アルケニル単位の1個又は複数のsp2混成炭素がアリール部分に結合している、直鎖であっても分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。
【０２２２】
「アルキニル」という用語は、2から12個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する、直鎖であっても分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。
【０２２３】
「アリールアルキニル」という用語は、2から12個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有し、アルキニル単位の1個又は複数のsp混成炭素が、アリール部分に結合している、直鎖であっても分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。
【０２２４】
アルケニル基及びアルキニル基のsp2又はsp炭素はそれぞれ、任意選択で、アルケニル又はアルキニル基の結合点であり得る。
【０２２５】
「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル置換基を指す。
【０２２６】
本明細書で使用されている、「ハロゲン」、「ハル」又は「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Br又は-Iを意味する。
【０２２７】
「アルキルチオ」という用語は、-S-アルキル置換基を指す。
【０２２８】
「アルコキシアルキル」という用語は、-アルキル-O-アルキル置換基を指す。
【０２２９】
「ハロアルコキシ」という用語は、1個又は複数のハロ置換基により置換されている-O-アルキルを指す。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ及び2,2,2-トリフルオロエトキシを含む。
【０２３０】
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、-アルキル-O-アルキル'を指し、アルキル'は、1個又は複数のハロ置換基により置換されている。
【０２３１】
「ハロアルキルアミノカルボニル」という用語は、-C(O)-アミノ-アルキルを指し、アルキルは、1個又は複数のハロ置換基により置換されている。
【０２３２】
「ハロアルキルチオ」という用語は、1個又は複数のハロ置換基により置換されている-S-アルキルを指す。ハロアルキルチオ基の例は、トリフルオロメチルチオ、及び2,2,2-トリフルオロエチルチオを含む。
【０２３３】
「ハロアルキルカルボニル」という用語は、1個又は複数のハロ置換基により置換されている-C(O)-アルキルを指す。ハロアルキルカルボニル基の例は、トリフルオロアセチルを含む。
【０２３４】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも1つの飽和環を有する、又は少なくとも1つの非芳香族環を有する、炭化水素3〜8員環単環式又は7〜14員環二環式環系を指し、非芳香族環は、ある程度の不飽和度を有し得る。シクロアルキル基は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の0、1、2、3又は4個の原子は、置換基により置換され得る。シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等を含む。
【０２３５】
「シクロアルコキシ」という用語は、-O-シクロアルキル置換基を指す。
【０２３６】
「シクロアルコキシアルキル」という用語は、-アルキル-O-シクロアルキル置換基を指す。
【０２３７】
「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、-O-アルキル-シクロアルキル置換基を指す。
【０２３８】
「シクロアルキルアミノカルボニル」という用語は、-C(O)-NH-シクロアルキル置換基を指す。
【０２３９】
「アリール」という用語は、炭化水素単環式、二環式又は三環式芳香族環系を指す。アリール基は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。一実施形態では、アリール基の各環の0、1、2、3、4、5又は6個の原子は、置換基により置換されていてよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等を含む。
【０２４０】
「アリールオキシ」という用語は、-O-アリール置換基を指す。
【０２４１】
「アリールアルコキシ」という用語は、-O-アルキル-アリール置換基を指す。
【０２４２】
「アリールアルキルチオ」という用語は、-S-アルキル-アリール置換基を指す。
【０２４３】
「アリールチオアルキル」という用語は、-アルキル-S-アリール置換基を指す。
【０２４４】
「アリールアルキルアミノカルボニル」という用語は、-C(O)-アミノ-アルキル-アリール置換基を指す。
【０２４５】
「アリールアルキルスルホニル」という用語は、-S(O)2-アルキル-アリール置換基を指す。
【０２４６】
「アリールアルキルスルフィニル」という用語は、-S(O)-アルキル-アリール置換基を指す。
【０２４７】
「アリールオキシアルキル」という用語は、-アルキル-O-アリール置換基を指す。
【０２４８】
「アルキルアリール」という用語は、-アリール-アルキル置換基を指す。
【０２４９】
「アリールアルキル」という用語は、-アルキル-アリール置換基を指す。
【０２５０】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式であれば1〜4個の環ヘテロ原子、二環式であれば1〜6個のヘテロ原子、又は三環式であれば1〜9個のヘテロ原子を有する、芳香族5〜8員環単環式、8〜12員環二環式又は11〜14員環三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、残りの環原子は、炭素(別段指示がない限り適切な水素原子を伴う)である。ヘテロアリール基は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の0、1、2、3又は4個の原子は、置換基により置換され得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリルチアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリル等を含む。
【０２５１】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、-アルキル-ヘテロアリール置換基を指す。
【０２５２】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、-O-ヘテロアリール置換基を指す。
【０２５３】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、-O-アルキル-ヘテロアリール置換基を指す。
【０２５４】
「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、-アルキル-O-ヘテロアリール置換基を指す。
【０２５５】
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式であれば1〜4個の環窒素ヘテロ原子、二環式であれば1〜6個の環窒素ヘテロ原子、又は三環式であれば1〜9個の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
【０２５６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式であれば1〜3個のヘテロ原子、二環式であれば1〜6個のヘテロ原子、又は三環式であれば1〜9個のヘテロ原子を含む非芳香族3〜8員環単環式、7〜12員環二環式、又は10〜14員環三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、O、N、S、B、P又はSiから選択され、非芳香族環系は完全に飽和している。ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の0、1、2、3又は4個の原子は、置換基により置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル(thiirenyl)等を含む。
【０２５７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、-アルキル-ヘテロシクロアルキル置換基を指す。
【０２５８】
「アルキルアミノ」という用語は、1又は2個のアルキル基で更に置換されているアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、1個又は複数のアミノ基で更に置換されているアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、1個又は複数のヒドロキシル基で更に置換されているアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル又はアリール部は、任意選択で、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。
【０２５９】
本明細書の方法に有用な酸及び塩基は、当業界で公知である。酸触媒は、事実上無機(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム)であっても有機(例えば、カンファースルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフル酸イッテルビウム)であってもよい任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を促進するのに触媒量又は化学量論量で有用である。塩基は、事実上無機(例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム)又は有機(例えば、トリエチルアミン、ピリジン)であってよい任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を促進するのに触媒量又は化学量論量で有用である。
【０２６０】
アルキル化剤は、目的の官能基(例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子)のアルキル化に影響を与えることが可能である任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書の引用文献を含めて当業界で公知であり、ハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル、臭化又は塩化ベンジル)、硫酸アルキル(例えば、硫酸メチル)、又は当業界で公知の他のアルキル基-脱離基の組合せを含む。脱離基は、反応(例えば、脱離反応、置換反応)中に分子から離れ得る任意の安定な化学種であり、本明細書の引用文献を含めて当業界で公知であり、ハロゲン化物(例えば、I-、Cl-、Br-、F-)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、-OMe、-O-t-Bu)、アシルオキシアニオン(例えば、-OAc、-OC(O)CF3)、スルホネート(例えば、メシル、トシル)、アセトアミド(例えば、-NHC(O)Me)、カルバメート(例えば、N(Me)C(O)Ot-Bu)、ホスホネート(例えば、-OP(O)(OEt)2)、水又はアルコール(プロトン状態)等を含む。
【０２６１】
ある実施形態では、任意の基上の置換基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル)は、その基の任意の原子にあってよく、置換されていてよい任意の基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル)は、1個又は複数の置換基(同一であっても異なっていてもよい)で、任意選択で置換されていてよく、それぞれ、水素原子に置き換わる。適切な置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ(すなわち、カルボニル)、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル若しくはアリールアミノ置換アリール、アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルボキシアミド、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアネート、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、N-ヒドロキシアミジニル又はN'-アリール、N''-ヒドロキシアミジニルを含むが、それらに限定されない。
【０２６２】
本開示の化合物は、当業界で公知の有機合成手段により作られ得る。反応条件を最適化し、必要な場合に競合する副生成物を最小限に抑えるための方法は、当業界で公知である。反応の最適化及び拡張は、高速パラレル合成設備及びコンピュータ制御マイクロリアクターを利用すると有利なことがある(例えばDesign And Optimization in Organic Synthesis、第2版、Carlson R編、2005年、Elsevier Science Ltd.、Jahnisch, Kら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004年、43:406頁及びそれらの中の参考文献)。追加の反応スキーム及びプロトコールは、構造を検索可能な市販のデータベースソフトウェア、例えばSciFinder(登録商標)(American Chemical SocietyのCAS部門)及びCrossFire Beilstein(登録商標)(Elsevier MDL社)を使用することにより、又は、インターネット検索エンジン、例えばGoogle(登録商標)を使用したキーワード検索、若しくはキーワードデータベース、例えば米国特許及び特許商標局のテキストデータベースにより、当業者が決定できる。
【０２６３】
当業者には認識され得るように、本明細書のスキーム及び実施例を含む、本明細書の式の化合物を合成する方法は、当業者に明白である。更に、様々な合成工程は、別の配列又は順序で行って、所望の化合物を得ることができる。更に、本明細書で描かれている溶媒、温度、反応持続時間等は、例示の目的に過ぎず、反応条件の変化を把握する当業者は、本開示の所望の化合物を生成できる。
【０２６４】
本明細書の化合物は、連結(例えば、炭素-炭素結合)も含有し得、結合回転は、その特定の連結に制限され、制限は、例えば環又は二重結合の存在から生じる。したがって、すべてのcis/trans及びE/Z異性体は、本開示に明確に含まれる。本明細書の化合物は、複数の互変異性型で表すこともでき、そのような例では、本開示は、単一の互変異性型でしか表されていないことがあるにしても、本明細書に記載されている化合物のすべての互変異性型を明確に含む。本明細書のそのような化合物の、そのような異性体形態すべては、本開示に明確に含まれる。本明細書に記載されている化合物の結晶形態及び多形体すべては、本開示に明確に含まれる。本開示の化合物を含む抽出物及び分画も具体化される。異性体という用語は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を含むよう意図されている。1つ又は複数の立体中心を含有する化合物、例えば、キラル化合物に関しては、本開示の方法は、鏡像異性的に富化された化合物、ラセミ化合物又はジアステレオ異性体の混合物で実行され得る。
【０２６５】
好ましい鏡像異性的に富化された化合物は、50%以上の鏡像異性体過剰率を有し、より好ましくは、化合物は、60%、70%、80%、90%、95%、98%又は99%以上の鏡像異性体過剰率を有する。好ましい実施形態では、本開示のキラル化合物の鏡像異性体又はジアステレオ異性体1つのみが、細胞又は対象に投与される。
【０２６６】
処置方法
一態様では、障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、対象に、有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０２６７】
他の態様では、障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、対象は、金属酵素により媒介される障害又は疾患の処置を必要とすると特定されており、それを必要とする前記対象に、前記対象が前記障害を処置されるように、有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む、方法が提供される。
【０２６８】
一態様では、対象における細胞の金属酵素の活性をモジュレートする方法であって、金属酵素の活性をモジュレートするのに十分な量及び条件下で、対象を式Iの化合物と接触させる工程を含む方法が提供される。
【０２６９】
一実施形態では、モジュレーションは阻害である。
【０２７０】
別の態様では、金属酵素により媒介される障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、対象に、有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０２７１】
他の態様では、金属酵素により媒介される障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、対象は、金属酵素により媒介される障害又は疾患の処置を必要とすると特定されており、それを必要とする前記対象に、前記対象が前記障害を処置されるように、有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む、方法が提供される。
【０２７２】
ある実施形態では、疾患、障害又はそれらの症状を処置する方法であって、障害は、癌、心血管疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科疾患、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患又は胃腸疾患である方法が提供される。ある実施形態では、疾患は、高血圧、抵抗性高血圧、原発性若しくは続発性高アルドステロン症及び副腎過形成に伴う病的状態、肺動脈高血圧、心不全、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮機能障害、収縮期心不全、低カリウム血症、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、腎症、心筋梗塞後状態、冠動脈性心疾患、線維症、コラーゲン形成の増加を特徴とする疾患、線維症及び高血圧後の基質リモデリング、線維症及び内皮細胞機能不全後の基質リモデリング、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、心房細動、腎機能不全、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、血管疾患、網膜症、ニューロパチー、異常インスリン症、内皮機能不全、心筋線維症、血管線維症、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、血管壁肥大、内皮肥厚、動脈のフィブリノイド壊死、腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、腎炎症候群、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、筋ジストロフィー、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患、腎障害、糖尿病性腎障害又は卒中である。
【０２７３】
ある実施形態では、対象は、哺乳動物、好ましくは霊長類又はヒトである。
【０２７４】
別の実施形態では、上に記載した方法が提供され、式Iの化合物の有効量は、上に記載されている。
【０２７５】
別の実施形態では、上に記載した方法が提供され、式Iの化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口的又は局所的に投与される。
【０２７６】
別の実施形態では、本明細書に記載されている方法が提供され、式Iの化合物は、標的酵素に対する活性範囲の選択性(例えば、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)のIC50<1.0μM)を実証する。
【０２７７】
他の実施形態では、上に記載した方法が提供され、式Iの化合物は、単体で、又は、1つ若しくは複数の他の治療薬と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、追加の治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管作動剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼疾患剤、中枢神経系(CNS)疾患剤、泌尿器疾患剤又は胃腸疾患剤である。
【０２７８】
ある実施形態では、追加の治療剤は、高血圧を処置する作用剤、原発性アルドステロン症を処置する作用剤、腎疾患を処置する作用剤、鬱血性心不全を処置する作用剤、アテローム性動脈硬化状態を処置する作用剤、糖尿病を処置する作用剤、肥満を処置する作用剤、又は代謝疾患を処置する作用剤である。
【０２７９】
例示的な追加の治療剤は、レニン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)及び中性エンドペプチダーゼ(NEP)の二重阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(MRA)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤(NEP)、ネプリライシン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ-アドレナリン遮断薬、ベータ-アドレナリン遮断薬、利尿剤(ループ利尿剤を含む)、カリウムチャネル活性化物質、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン1受容体作動薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、血管拡張剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ナイアシン及びナイアシン受容体作動薬、ニーマン-ピックC1-様1(NPC1L1)阻害剤、インスリン又はインスリン類似体、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤-活性化受容体(PPAR)作動薬、並びにPPARγ作動薬及び他のPPARリガンドを含む部分的作動薬、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP4)阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、GLP-1受容体作動薬及びナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤を含むが、それらに限定されない。
【０２８０】
本開示の別の目的は、金属酵素により媒介される障害又は疾患の処置に使用する医薬の製造における、本明細書に記載されている化合物(例えば、式Iの化合物)の使用である。本開示の別の目的は、金属酵素により媒介される障害又は疾患の処置に使用する、本明細書に記載されている化合物(例えば、式Iの化合物)の使用である。本開示の別の目的は、農業又は農地状況において、金属酵素により媒介される障害又は疾患の処置又は防止に使用する農薬組成物の製造における、本明細書に記載されている化合物(例えば、式Iの化合物)の使用である。
【０２８１】
医薬組成物
一態様では、式Iの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【０２８２】
別の実施形態では、追加の治療剤を更に含む医薬組成物が提供される。さらなる実施形態では、追加の治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管作動剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼疾患剤、中枢神経系(CNS)疾患剤、泌尿器疾患剤又は胃腸疾患剤である。
【０２８３】
ある実施形態では、追加の治療剤は、高血圧を処置する作用剤、原発性アルドステロン症を処置する作用剤、腎疾患を処置する作用剤、鬱血性心不全を処置する作用剤、アテローム性動脈硬化状態を処置する作用剤、糖尿病を処置する作用剤、肥満を処置する作用剤又は代謝疾患を処置する作用剤である。
【０２８４】
例示的な追加の治療剤は、レニン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)及び中性エンドペプチダーゼ(NEP)の二重阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(MRA)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤(NEP)、ネプリライシン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ-アドレナリン遮断薬、ベータ-アドレナリン遮断薬、利尿剤(ループ利尿剤を含む)、カリウムチャネル活性化物質、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン1受容体作動薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、血管拡張剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ナイアシン及びナイアシン受容体作動薬、ニーマン-ピックC1-様1(NPC1L1)阻害剤、インスリン又はインスリン類似体、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤-活性化受容体(PPAR)作動薬、並びにPPARγ作動薬及び他のPPARリガンドを含む部分的作動薬、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP4)阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、GLP-1受容体作動薬と、ナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤を含むが、それらに限定されない。
【０２８５】
一態様では、癌、心血管疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科疾患、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患又は胃腸疾患を含む、金属酵素により媒介される疾患又は障害に罹患した、又はそれに感受性がある対象に化合物を投与するための、説明書と一緒になって、有効量の式Iの化合物を単位剤形で含むキットが提供される。他の実施形態では、疾患、障害又はそれらの症状は、高血圧、抵抗性高血圧、原発性若しくは続発性高アルドステロン症及び副腎過形成に伴う病的状態、肺動脈高血圧、心不全、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮機能障害、収縮期心不全、低カリウム血症、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、腎症、心筋梗塞後状態、冠動脈性心疾患、線維症、コラーゲン形成の増加を特徴とする疾患、線維症及び高血圧後の基質リモデリング、線維症及び内皮細胞機能不全後の基質リモデリング、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、心房細動、腎機能不全、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、血管疾患、網膜症、ニューロパチー、異常インスリン症、内皮機能不全、心筋線維症、血管線維症、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、血管壁肥大、内皮肥厚、動脈のフィブリノイド壊死、腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、腎炎症候群、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、筋ジストロフィー、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患、腎障害、糖尿病性腎障害又は卒中である。
【０２８６】
「医薬として許容される塩」又は「医薬として許容される担体」という用語は、本明細書に記載されている化合物で見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むよう意図されている。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性型を、十分な量の所望の塩基と、ニートで、又は適切な不活化溶媒中で接触させることにより得られる。医薬として許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩、又は類似した塩を含む。本開示の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性型を、十分な量の所望の酸と、ニートで、又は適切な不活化溶媒中で接触させることにより得られる。医薬として許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸又は亜リン酸のような無機酸に由来する塩、並びに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸のような比較的非毒性の有機酸に由来する塩を含む。アミノ酸の塩、例えばアルギニン酸塩、及び、グルクロン酸又はガラクツロン酸のような有機酸の塩も含まれる(例えば、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Science 66:1〜19頁(1977年)を参照されたい)。ある特定の本開示の化合物は、化合物を塩基又は酸付加塩に変換する塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の医薬として許容される担体は、本開示に適している。
【０２８７】
化合物の中性型は、塩を塩基又は酸と接触させること、及び従来の手段で親化合物を分けることにより再生できる。化合物の親形態は、ある物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度に関して、様々な塩の形態と異なるが、それ以外は、塩は、本開示の目的のための化合物の親形態に等しい。
【０２８８】
塩の形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、本開示の化合物を得るために、生理学的条件下で化学的変化が容易に施される化合物である。更に、プロドラッグは、化学的又は生化学的方法により、ex vivo環境で、本開示の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と経皮パッチリザーバー中に入れられる場合、本開示の化合物にゆっくり変換できる。
【０２８９】
本開示のある化合物は、非溶媒和形態、並びに、水和物形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に等しく、本開示の範囲内に、包含されることが意図されている。本開示のある化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在してよい。一般に、すべての物理的形態は、本開示により想定される使用に等しく、本開示の範囲内にあることを意図されている。
【０２９０】
本開示は、本明細書に記載されている有効量の化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物も提供する。ある実施形態では、式Iの化合物は、医薬として許容される製剤、例えば、医薬として許容される製剤が対象に投与された後で、化合物を、対象に少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間又は4週間持続的に送達させる医薬として許容される製剤を使用して、対象に投与される。
【０２９１】
本開示の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベル、及び投与の経過は、特定の患者、組成物及び投与様式に対して、患者に毒性(又は許容されない毒性)になることなく、所望の治療応答を達成するのに有効な量の活性成分が得られるように変化させてよい。
【０２９２】
使用する際には、本開示による少なくとも1つの化合物は、医薬としての有効量で、医薬担体中にて、静脈内、筋肉内、皮下若しくは脳室内注入により、又は経口投与、又は局所塗布により、それを必要とする対象に投与される。本開示によれば、本開示の化合物は、単体で、又は第2の異なる治療薬と共に投与され得る。「と共に」は、一緒に、実質的に同時に、又は連続して、を意味する。一実施形態では、本開示の化合物は、短時間で投与される。したがって、本開示の化合物は、例えば約1日から約1週間の短期処置で投与され得る。別の実施形態では、本開示の化合物は、処置される状態に応じて、より長い時間、例えば、約1週間から数ヶ月をかけて投与して、慢性障害を寛解できる。
【０２９３】
本明細書で使用されている「医薬としての有効量」は、医学的良識の範囲内で、処置される状態を著しく良い方向に変化させるのに十分に多いが、重篤な副作用を避ける(妥当な利益/リスク比で)のに十分に少ない本開示の化合物を意味する。本開示の化合物の医薬としての有効量は、達成される具体的な目標、処置される患者の年齢及び身体状態、基礎疾患の重症度、処置の持続時間、同時治療の性質及び用いられる特定の化合物によって異なる。例えば、小児又は新生児に投与される治療有効量の本開示の化合物は、医学的良識に従って、比例的に低下される。したがって、有効量の本開示の化合物は、所望の効果を得られる最小量である。
【０２９４】
本開示の実用面での明らかなメリットは、化合物が都合のよい手段で、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口若しくは脳室内注入経路により、又は、例えばクリーム剤若しくはゲル剤としての局所塗布により投与され得ることである。投与経路に応じて、本開示の化合物を含む活性成分は、化合物を酵素、酸、及び、化合物を不活化し得る他の自然状態の作用から保護する材料でコーティングされることが必要になり得る。本開示の化合物を非経口投与以外で投与するために、化合物は、不活化を防止する材料によりコーティングしてよく、又は、それと共に投与してよい。
【０２９５】
化合物は、非経口又は腹腔内投与されてよい。分散体も、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中、並びに油中で調製してよい。
【０２９６】
医薬担体としての役割を果たせる物質の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びテオブロマ油;ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;寒天;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張生理食塩水;並びにリン酸塩緩衝液;スキムミルク粉末;並びに医薬製剤に使用される他の非毒性の相溶性物質、例えばビタミンC、エストロゲン及びエキナセアである。湿潤剤及び滑沢剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウム、並びに着色剤、香味剤、滑沢剤、賦形剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤及び保存剤も存在してよい。例えば、クレマフォア(cremaphore)及びベータ-シクロデキストリンを含む可溶化剤は、本明細書の医薬組成物で使用してもよい。
【０２９７】
本開示の活性化合物(又はそのプロドラッグ)を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、取込又は凍結乾燥プロセスによって、製造できる。組成物は、活性化合物の、医薬として使用することができる調製物への加工を促進する1つ又は複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は助剤を使用して、従来の手段で製剤化することができる。
【０２９８】
本開示の主題の医薬組成物は、実質的に、例えば局所、眼内、経口、バッカル、全身、経鼻、注入、経皮、直腸、経膣等を含むあらゆる様式の投与に適している形態、又は、吸入若しくは吹込による投与に適している形態をとり得る。
【０２９９】
局所投与に関しては、活性化合物又はプロドラッグは、溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤等として製剤化することができる。
【０３００】
全身製剤は、注入、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内注入による投与のために設計されたもの、並びに、経皮、経粘膜、経口又は経肺投与のために設計されたものを含む。
【０３０１】
有用な、注入可能な調製物は、水性若しくは油性ビヒクル中の活性化合物の無菌懸濁液剤、溶液剤又は乳濁液剤を含む。組成物は、製剤化剤、例えば懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散化剤も含有し得る。注入のための製剤は、単位剤形(例えば、アンプル又は多回容器中で)として提示され得、追加の保存剤を含有し得る。
【０３０２】
或いは、注入可能な製剤は、使用する前に、無菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液等を含むが、それらに限定されない適切なビヒクルで再構成するための粉末形態で得られる。この目的に向けて、活性化合物は、当業界で公知の任意の技術、例えば凍結乾燥により乾燥させ、使用する前に再構成できる。
【０３０３】
経粘膜投与に関しては、透過するバリアに対して適切な浸透剤が、製剤中に使用される。そのような浸透剤は、当業界で公知である。
【０３０４】
経口投与に関しては、医薬組成物は、例えば、医薬として許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸デンプンナトリウム)、又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて、従来の手段により調製されるロゼンジ剤、錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当業界で周知の方法により、例えば糖コーティング又は腸溶コーティングで、コーティングできる。
【０３０５】
経口投与のための液体調製物は、例えば、エリキシル剤、溶液剤、シロップ剤若しくは懸濁液剤の形態をとり得、又は、これらは、使用する前に、水又は他の適切なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提示され得る。そのような液体調製物は、医薬として許容される添加剤、例えば懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水添食用脂)、乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画植物油)、及び保存剤(例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)を用いた従来の手段により調製され得る。調製物は、必要に応じて緩衝塩、保存剤、香味剤、着色剤及び甘味剤も含有し得る。
【０３０６】
経口投与のための調製物は、適切に製剤化して、周知のように活性化合物又はプロドラッグの制御放出を達成できる。
【０３０７】
バッカル投与に関しては、組成物は、従来の手段で製剤化される錠剤又はロゼンジ剤の形態をとり得る。
【０３０８】
直腸及び膣経路の投与に関しては、活性化合物は、溶液剤(停留浣腸用)、従来の坐剤ベース、例えばココアバター又は他のグリセリドを含有する坐剤又は軟膏剤として製剤化され得る。
【０３０９】
経鼻投与、又は、吸入若しくは吹込による投与に関しては、活性化合物又はプロドラッグは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用して、加圧パック又はネブライザーから、エアロゾルスプレーの形態で都合よく送達できる。加圧エアロゾルのケースでは、投与量単位は、計った量を送達するバルブを設けることにより決定できる。吸入器又は吹込器中に使用するカプセル及びカートリッジ(例えば、ゼラチンで構成されるカプセル及びカートリッジ)が製剤化され得、これは、化合物及び適切な粉末ベース、例えばラクトース又はデンプンの粉末混合を含有する。
【０３１０】
市販の経鼻スプレーデバイスを使用した経鼻投与に適している水性懸濁液製剤の具体的な例は、以下の原料:活性化合物又はプロドラッグ(0.5〜20mg/ml)、塩化ベンザルコニウム(0.1〜0.2mg/mL)、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80、0.5〜5mg/ml)、カルボキシメチルセルロースナトリウム又は微結晶セルロース(1〜15mg/ml)、フェニルエタノール(1〜4mg/ml)及びデキストロース(20〜50mg/ml)を含む。最終懸濁液剤のpHは、約pH5からpH7の範囲に調整でき、pHは、約pH5.5が典型的である。
【０３１１】
眼内投与に関しては、活性化合物又はプロドラッグは、眼への投与に適している溶液剤、乳濁液剤、懸濁液剤等として製剤化することができる。化合物の眼への投与に適している多彩なビヒクルは、当業界で公知である。非限定的な具体例は、米国特許第6,261,547号、米国特許第6,197,934号、米国特許第6,056,950号、米国特許第5,800,807号、米国特許第5,776,445号、米国特許第5,698,219号、米国特許第5,521,222号、米国特許第5,403,841号、米国特許第5,077,033号、米国特許第4,882,150号及び米国特許第4,738,851号に記載されており、そのそれぞれは、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【０３１２】
長期送達に関しては、活性化合物又はプロドラッグは、インプラント又は筋肉内注射により投与するための、埋め込み製剤調製物として製剤化することができる。活性成分は、適切なポリマー性又は疎水性材料(例えば、許容される油中の乳濁液として)、又はイオン交換樹脂と、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。或いは、経皮吸収用の活性化合物をゆっくり放出する接着ディスク又はパッチとして製造した経皮送達系が使用され得る。この目的に向けて、浸透向上剤を使用して、活性化合物の経皮透過を促進できる。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第5,407,713号、米国特許第5,352,456号、米国特許第5,332,213号、米国特許第5,336,168号、米国特許第5,290,561号、米国特許第5,254,346号、米国特許第5,164,189号、米国特許第5,163,899号、米国特許第5,088,977号、米国特許第5,087,240号、米国特許第5,008,110号及び米国特許第4,921,475号に記載されており、そのそれぞれは、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【０３１３】
或いは、他の医薬送達系を用いてもよい。リポソーム及び乳濁液は、活性化合物又はプロドラッグを送達するために使用することができる送達ビヒクルの周知の例である。ある有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)も用いてもよい。
【０３１４】
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有し得るパック又はディスペンサーデバイス中で提示できる。パックは、例えば、ブリスターパックのように金属又はプラスチックホイルを含み得る。パック又はディスペンサーデバイスは、投与のための説明書を伴い得る。
【０３１５】
本開示の活性化合物又はプロドラッグ、又はそれらの組成物は、意図されている結果を達成するのに有効な量で、例えば、処置される特定の疾患を処置又は防止するのに有効な量で使用するのが一般的である。化合物は、治療利益を達成するために治療的に、又は、予防利益を達成するために予防的に、投与され得る。治療利益は、患者が依然として基礎障害に苛まれることがあるにもかかわらず、患者が感覚的な改善、又は状態の改善を報告するような、処置される基礎障害の根絶若しくは寛解、及び/又は、基礎障害に伴う症状の1つ又は複数の根絶若しくは寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患した患者へと化合物を投与することにより、基礎アレルギー応答を根絶又は寛解する場合だけでなく、患者が、アレルゲンへの曝露後に、アレルギーに伴う症状の重症度又は持続時間の抑制を報告する場合に、治療利益が得られる。別の例として、喘息に関する治療利益は、喘息発作開始後の呼吸における改善、又は、喘息エピソードの頻度若しくは重症度抑制を含む。治療利益は、改善が実現するか否かに関係なく、疾患の進展を中断すること、又は遅くすることも含む。
【０３１６】
予防的投与に関しては、化合物は、以前に記載されている疾患の1つを発症するリスクがある患者に投与され得る。疾患を発症するリスクがある患者は、適切な医療専門家又はグループにより定義されている指定されたリスク患者群に患者を分類する特性を有する患者であり得る。リスク患者は、一般的に、又は日常的に、本開示による金属酵素阻害剤の投与により処置できる基礎疾患の発症が発生し得る状況にある患者でもあり得る。言い換えれば、リスク患者は、一般的に、又は日常的に、疾患又は病気を引き起こす状態に曝露している、又は限定された時間にわたり短時間曝露し得る患者である。或いは、予防的投与は、基礎障害と診断された患者において、症状の開始を避けるために適用され得る。
【０３１７】
投与される化合物の量は、例えば、処置される特定の適応症、投与様式、所望の利益が予防的であるか治療的であるか、処置される適応症の重症度、並びに患者の年齢及び体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティ等を含む多彩な要因によって決まる。有効な投与量の判定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０３１８】
有効な投与量は、まずin vitroアッセイから評価できる。例えば、動物に使用する初期投与量は、in vitroアッセイ、例えばin vitro真菌MIC若しくはMFC、実施例セクションに記載されている他のin vitroアッセイで測定した特定の化合物のIC50における、又はそれを超えた活性化合物の血液循環、或いは、血清中濃度を達成するために製剤化することができる。特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮に入れながらの、そのような血液循環又は血清中濃度を達成する投与量の計算は、十分に当業者の能力の範囲内である。手引きとして、「Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」のFingl & Woodbury「General Principles」、第1章、1〜46頁、最新版、Pagamonon Press及びその中の引用文献を参照されたく、これらは、参照により本明細書に組み込む。
【０３１９】
初期投与量は、in vivoデータ、例えば動物モデルからも評価できる。上記の様々な疾患を処置又は防止する化合物の効能の試験に有用な動物モデルは、当業界で周知である。
【０３２０】
投与量は、典型的には、約0.0001又は0.001又は0.01mg/kg/日から約100mg/kg/日の範囲であるが、他の要因のうち、化合物の活性、バイオアベイラビリティ、投与様式、及び上で論じられている様々な要因に応じて、それより高くても低くてもよい。投与量及び間隔は、個々に調整して、治療的又は予防的効果を維持するのに十分な化合物の血漿レベルを得ることができる。局所投与又は選択的吸収、例えば局部局所投与(local topical administration)のケースでは、活性化合物の有効な局所濃度は、血漿中濃度に関連し得ない。当業者は、過度の実験なしで有効な局所投与量を最適化できる。
【０３２１】
化合物は、とりわけ、処置される適応症及び処方する医師の判断に応じて、1日つき1回、1日につき2、3回若しくは数回(a few or several times)、又は1日につき複数回(multiple times)投与さえしてよい。
【０３２２】
好ましくは、化合物により、実質的に毒性を引き起こすことなく、治療的又は予防的利益が得られる。化合物の毒性は、標準的な医薬手順を使用して判定できる。毒性と治療的(又は予防的)効果の間の用量比は、治療指数である。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。
【０３２３】
本明細書の可変物のいずれかの定義における化学基を列挙する記述は、単一の基又は列挙されている基の組合せのいずれかとしての、その可変物の定義を含む。本明細書の可変物についてのある実施形態の記述は、単一の実施形態、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部の組合せとしての、その実施形態を含む。本明細書の実施形態の記述は、単一の実施形態のいずれか、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部の組合せとしての、その実施形態を含む。
【実施例】
【０３２４】
本明細書に記載した発明をより完全に理解され得るために、以下の実施例を記載する。本出願に記載した実施例は、本明細書に提供された本化合物、医薬組成物及び方法を説明するために提示されるものであり、これらの範囲を限定する如何なる方法としても解釈すべきではない。
【０３２５】
一般的実験手順
本明細書のスキーム中の構造における可変基の定義は、本明細書に記述される式における対応する位置の定義と同等である。表2に示した実施例化合物は、表1に記載したHPLC及びLCMS方法により特性評価した。
【０３２６】
【表１】
2020510693.tif 000018
【０３２７】
共通の略語:
ACN        アセトニトリル
br           幅広
d            二重項
dd           二重項の二重項
dba          ジベンジリデンアセトン
DIPEA       ジイソプロピルエチルアミン
dppf         1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)
h            時間
HRMS       高分解能質量分析
HPLC       高速液体クロマトグラフィー
LCMS       液体クロマトグラフィー及び質量分析
MS          質量分析
MW         マイクロ波
m           多重項
min         分
mL          ミリリットル
m/z          質量電荷比
NMR        核磁気共鳴
ppm         百万分率
rt又はRT    室温
s            一重項
t            三重項
TLC         薄層クロマトグラフィー
【０３２８】
中間体-1の調製
スキーム:
【０３２９】
【化１７】
2020510693.tif 000019
【０３３０】
N-シクロプロピル-5-フルオロ-2-ニトロアニリン
2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(25g、157.23mmol)のフッ化カリウム(9.12g、157.23mmol)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(21.7g、157.23mmol)を、続いてシクロプロパンアミン(10.75g、188.68mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物が薄層クロマトグラフィー(TLC)により消費されたことが示された後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(EtOAc)(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-5-フルオロ-2-ニトロアニリン(26g、132.65mmol、84%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.20 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H).
【０３３１】
N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-1)
N-シクロプロピル-5-フルオロ-2-ニトロアニリン(24g、122.45mmol)のメタノール(MeOH)(300mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、2.4g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(18g、108.43mmol、88%)を茶褐色シロップとして得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.52 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.18 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間1.64でm/z 166.8 [M+H]+(72.46%純度).
【０３３２】
中間体-2の調製
スキーム:
【０３３３】
【化１８】
2020510693.tif 000020
【０３３４】
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール
メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(250mg、0.8mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(THF)の混合物(2:1、15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(152mg、4.01mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(130mg、0.46mmol、57%)を茶褐色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.94でm/z 284.9[M+H]+(純度72.20%)。
【０３３５】
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(中間体-2)
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(130mg、0.46mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でデス-マーチンペルヨージナン(DMP)(291mg、0.69mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(50mg、0.18mmol、39%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 10.50 (s, 1H), 10.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間1.85でm/z 282.9 [M+H]+(90.42%純度).
【０３３６】
中間体-3の調製
スキーム:
【０３３７】
【化１９】
2020510693.tif 000021
【０３３８】
(E)-5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(100mg、0.35mmol)のエタノール(EtOH)(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(49mg、0.71mmol)及び炭酸カリウム(98mg、0.71mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(40mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、真空乾固して、(E)-5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(70mg、0.23mmol、67%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間1.95でm/z 297.9 [M+H]+(99.11%純度).
【０３３９】
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン(中間体-3)
(E)-5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(70mg、0.23mmol)のエタノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、25mg)を加えた。反応混合物を排気し、水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOH/CH2Cl2(10:1、20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-3(50mg、粗製物)を灰白色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.62でm/z 283.9[M+H]+(純度64.40%)。
【０３４０】
中間体-4の調製
スキーム:
【０３４１】
【化２０】
2020510693.tif 000022
【０３４２】
3-(エチルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル
3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(2g、12.05mmol)のCH2Cl2(250mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(3.32g、24.09mmol)及びエチルアミン(70%水溶液、2.17g、48.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(60mL)でクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、3-(エチルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(1.9g、粗製物)を黄色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.10 (m, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.00 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 1.21 (br t, J = 6.9 Hz, 3H).
LC-MS: 保持時間4.10でm/z 192.1 [M+H]+(98.96%純度).
【０３４３】
4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾニトリル(中間体-4)
3-(エチルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(1.9g、粗製物)のエタノール(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、190mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール(50mL)及びEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾニトリル中間体-4(1.5g、粗製物)を灰白色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.11でm/z 161.9[M+H]+(純度60.88%)。
【０３４４】
中間体-5の調製
スキーム:
【０３４５】
【化２１】
2020510693.tif 000023
【０３４６】
N-シクロプロピル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン
フッ化カリウム(164mg、2.82mmol)中の1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(500mg、2.82mmol)に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(390mg、2.82mmol)及びシクロプロパンアミン(0.23mL、3.39mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-シクロプロピル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン2(320mg、粗製物)を淡黄色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間4.43でm/z 215.4[M+H]+(純度69.03%)。
【０３４７】
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-5)
N-シクロプロピル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(300mg、1.4mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、30mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール(15mL)及びEtOAc(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(100mg、粗製物)を茶褐色粘稠性シロップとして得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.12でm/z 184.9[M+H]+(純度83.53%)。
【０３４８】
中間体-6及び中間体-7の調製
スキーム:
【０３４９】
【化２２】
2020510693.tif 000024
【０３５０】
3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル
3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(1g、6.02mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.66g、12.05mmol)及びシクロプロパンアミン(3.33mL、48.19mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(900mg、粗製物)を黄色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間3.25でm/z 201.9 [M-H]+(99.61%純度).
【０３５１】
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル(中間体-6)
3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(900mg、4.43mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、500mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol、65%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).
【０３５２】
1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(中間体-7)
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol)のギ酸(5mL)中溶液を、不活性雰囲気下還流温度に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で中和し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル中間体-7(250mg、1.37mmol、56%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 4H).
LC-MS: 保持時間2.46でm/z 184.0 [M+H]+(87.33%純度).
【０３５３】
中間体-8の調製
スキーム:
【０３５４】
【化２３】
2020510693.tif 000025
【０３５５】
6-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン
2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(5g、26.04mmol)のトルエン(25mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でシクロプロピルアミン(3.7mL、52.08mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン(4g、18.77mmol、72%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H)
【０３５６】
6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン(中間体-8)
6-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン(1g、4.69mmol)のEtOH:水(1:1、10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で鉄(1.3g、23.47mmol)及び塩化アンモニウム(1.2g、23.47mmol)を加えた。反応混合物を80℃に1時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(700mg、粗製物)を淡黄色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.07でm/z 183.9[M+H]+(純度58.13%)。
【０３５７】
中間体-9の調製
スキーム:
【０３５８】
【化２４】
2020510693.tif 000026
【０３５９】
N-シクロプロピル-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン
2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(5g、26.5mmol)のトルエン(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でシクロプロピルアミン(3.69mL、53mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に加温し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタンで摩砕して、N-シクロプロピル-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(800mg、3.82mmol、83%)を黄色固体として得た。
【０３６０】
N2-シクロプロピル-6-メトキシピリジン-2,3-ジアミン(中間体-9)
N-シクロプロピル-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(1g、4.78mmol)のエタノール/水(1:1、10mL)中撹拌溶液に、室温で鉄粉(1.3g、24mmol)及び塩化アンモニウム(1.29g、23.9mmol)を加えた。反応混合物を80℃に1時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N2-シクロプロピル-6-メトキシピリジン-2,3-ジアミン中間体-9(150mg)を黒色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.11でm/z 180.1 [M+H]+(75.36%純度)
【０３６１】
中間体-10の調製
スキーム:
【０３６２】
【化２５】
2020510693.tif 000027
【０３６３】
N-エチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(2g、11.29mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム(3.1g、22.59mmol)及びエタンアミン(559mg、12.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-エチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(800mg、3.96mmol、35%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 8.19 (brs, 1H), 8.13 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.53でm/z 203.1 [M+H]+(98.40%純度)
【０３６４】
N1-エチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-10)
N-エチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(800mg、3.96mmol)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、500mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-エチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-10(500mg、2.90mmol、73%)を黒色液体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.47 (dd, J = 12.8, 8.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.16でm/z 173.2 [M+H]+(64.65%純度)
【０３６５】
中間体-11の調製
スキーム:
【０３６６】
【化２６】
2020510693.tif 000028
【０３６７】
6-クロロ-N-エチル-3-ニトロピリジン-2-アミン
2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(2g、10.40mmol)のトルエン(8.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でエチルアミン(1.35mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-エチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(800mg、3.98mmol、38%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.63でm/z 202 [M+H]+(99.85%純度)
【０３６８】
6-クロロ-N2-エチルピリジン-2,3-ジアミン(中間体-11)
6-クロロ-N-エチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(550mg、2.73mmol)のエタノール/水(1:1、20mL)中撹拌溶液に、室温で鉄粉(763.4g、13.68mmol)及び塩化アンモニウム(738.7mg、13.68mmol)を加えた。反応混合物を80℃に1時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-N2-エチルピリジン-2,3-ジアミン中間体-11(452mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (brs, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.72でm/z 172 [M+H]+(85.88%純度)
【０３６９】
中間体-12の調製
スキーム:
【０３７０】
【化２７】
2020510693.tif 000029
【０３７１】
4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(5g、28.24mmol)のメタノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でメタノール性アンモニア(15mL)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、密封管中2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(800mg、4.59mmol、16%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 8.00 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 6.09 (brs, 2H)
LC-MS: 保持時間2.49でm/z 172.8 [M-H]-(88.25%純度)
【０３７２】
4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-12)
4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(800mg、4.59mmol)のメタノール(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、200mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール(15mL)及びCH2Cl2(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン(15mL)で洗浄して、4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-12(500mg、3.47mmol、80%)を黒色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 6.47-6.41 (m, 2H), 4.55 (brs, 4H)
LC-MS: 保持時間1.59でm/z 145 [M+H]+(75.16%純度)
【０３７３】
中間体-13の調製
スキーム:
【０３７４】
【化２８】
2020510693.tif 000030
【０３７５】
5-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン
2,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(1g、5.23mmol)のトルエン(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でシクロプロピルアミン(0.73mL、10.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン(700mg、3.28mmol、63%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.03でm/z 214 [M+H]+(98.66%純度)
【０３７６】
5-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン(中間体-13)
5-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン(200mg、0.938mmol)のエタノール/水(1:1、20mL)中撹拌溶液に、室温で鉄粉(262mg、4.69mmol)及び塩化アンモニウム(253mg、4.69mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-13(120mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.02 (br s, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.87でm/z 183.9 [M+H]+(88.05%純度)
【０３７７】
中間体-14の調製
スキーム:
【０３７８】
【化２９】
2020510693.tif 000031
【０３７９】
N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロアニリン
1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン(200mg、1.26mmol)のエタノール(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(0.13mL、1.89mmol)を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロアニリン(200mg、1.02mmol、81%)を黄色粘稠性シロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (dt, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.28でm/z 197.0 [M+H]+(99.89%純度)
【０３８０】
N1-シクロプロピル-6-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-14)
N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロアニリン(200mg、1.02mmol)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、30mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-6-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-14(160mg)を無色粘稠性シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.61-6.51 (m, 1H), 6.40-6.24 (m, 3H), 4.89 (br s, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 0.49-0.38 (m, 4H)
【０３８１】
中間体-15の調製
スキーム:
【０３８２】
【化３０】
2020510693.tif 000032
【０３８３】
4,5-ジフルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(5g、28.25mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下-20℃でメタンアミン(THF中2M、28.25mL、56.5mmol)を滴下添加し、同一温度で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をブライン(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4,5-ジフルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(1.1g、5.85mmol、20%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H)
【０３８４】
4,5-ジフルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-15)
4,5-ジフルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(1g、5.32mmol)の酢酸エチル(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、250mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4,5-ジフルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-15(700mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.48 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.66 (d, J = 5.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.20でm/z 158.8 [M+H]+(99.55%純度)
【０３８５】
中間体-16の調製
スキーム:
【０３８６】
【化３１】
2020510693.tif 000033
【０３８７】
4,5-ジフルオロ-2-ニトロ-N-プロピルアニリン
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(5g、28.25mmol)のTHF(150mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(5.07g、36.72mmol)及びプロパン-1-アミン(3.48mL、42.37mmol)を滴下添加し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4,5-ジフルオロ-2-ニトロ-N-プロピルアニリン(600mg、2.77mmol、10%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (br s, 1H), 8.14 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０３８８】
4,5-ジフルオロ-N1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-16)
4,5-ジフルオロ-2-ニトロ-N-プロピルアニリン(500mg、2.31mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、150mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4,5-ジフルオロ-N1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-16(350mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.48 (dd, J = 12.8, 8.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (br t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.88でm/z 186.9 [M+H]+(89.94%純度)
【０３８９】
中間体-17の調製
スキーム:
【０３９０】
【化３２】
2020510693.tif 000034
【０３９１】
3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロフェノール
3-フルオロ-4-ニトロフェノール(1g、6.37mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(726mg、12.74mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロフェノール(1.2g、6.18mmol、75%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 2H), 0.67-0.57 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.51でm/z 194.9 [M+H]+(99.35%純度)
【０３９２】
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)フェノール(中間体-17)
3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロフェノール(1g、5.15mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、250mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)フェノール中間体-17(600mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (brs, 1H), 6.37-6.29 (m, 2H), 5.86 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.81 (brs, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.09でm/z 164.8 [M+H]+(74.22%純度)
【０３９３】
中間体-18の調製
スキーム:
【０３９４】
【化３３】
2020510693.tif 000035
【０３９５】
N-シクロプロピル-5-メチル-2-ニトロアニリン
2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロベンゼン(500mg、3.22mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(1.35mL、9.68mmol)を、続いてシクロプロパンアミン(919mg、16.13mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-5-メチル-2-ニトロアニリン(500mg、2.6mmol、80%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.10 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間3.35でm/z 192.9 [M+H]+(99.53%純度).
【０３９６】
N1-シクロプロピル-5-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-18)
N-シクロプロピル-5-メチル-2-ニトロアニリン(150mg、0.78mmol)の酢酸エチル(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、50mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-5-メチルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-18(120mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.60 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.71-0.64 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.49でm/z 162.9 [M+H]+(81.92%純度)
【０３９７】
中間体-19の調製
スキーム:
【０３９８】
【化３４】
2020510693.tif 000036
【０３９９】
N-シクロプロピル-2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン
2-フルオロ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g、4.78mmol)のCH2Cl2(40mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(1.32g、9.57mmol)及びシクロプロパンアミン(1.09g、19.14mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(1g、4.06mmol、85%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間4.33でm/z 245.0 [M-H]-(78.90%純度)
【０４００】
N1-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-19)
N-シクロプロピル-2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(1g、4.06mmol)のメタノール(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、100mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン中間体-19(700mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
【０４０１】
中間体-20の調製
スキーム:
【０４０２】
【化３５】
2020510693.tif 000037
【０４０３】
N-シクロプロピル-2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン
1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン(1g、28.25mmol)のエタノール(100mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(1.61g、28.25mmol)を加え、反応物を48時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(3g、14.0mmol、50%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.95-7.91 (m, 1H), 7.75 (brs, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.67-0.65 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間4.06でm/z 213.4 [M-H]+(99.81%純度)
【０４０４】
N1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-20)
N-シクロプロピル-2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(1g、4.67mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、100mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-20(700mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.55-6.47 (m, 1H), 6.33-6.27 (m, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.54 (br s, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.60でm/z 185.0 [M+H]+(67.33%純度)
【０４０５】
中間体-21の調製
スキーム:
【０４０６】
【化３６】
2020510693.tif 000038
【０４０７】
N-シクロブチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(1g、5.65mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(1.17g、8.47mmol)を、続いてシクロブタンアミン(0.58mL、6.78mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロブチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(450mg、1.97mmol、35%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18-8.08 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.90でm/z 229.0 [M+H]+(97.77%純度)
【０４０８】
N1-シクロブチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-21)
N-シクロブチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(450mg、1.97mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、45mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロブチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-21(350mg)を黒色固体として得た。この粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.52 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.40-3.18 (m, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.92でm/z 199.0 [M+H]+(83.44%純度)
【０４０９】
中間体-22の調製
スキーム:
【０４１０】
【化３７】
2020510693.tif 000039
【０４１１】
4-(シクロプロピルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル
4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(1g、6.02mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(1.66g、12.05mmol)を、続いてシクロプロパンアミン(3.33mL、48.19mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、4-(シクロプロピルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル(1.1g)を黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (brs, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.88でm/z 202.0 [M-H]-(99.48%純度)
【０４１２】
3-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル(中間体-22)
4-(シクロプロピルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル(1.1g、粗製物)のエタノール(40mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、350mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、3-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-22(900mg)を黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.24 (br s, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.40でm/z 173.9 [M+H]+(84.82%純度)
【０４１３】
中間体-23の調製
スキーム:
【０４１４】
【化３８】
2020510693.tif 000040
【０４１５】
1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン
1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(500mg、2.59mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(715mg、5.18mmol)及びシクロプロパンアミン(305mg、5.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(400mg、1.73mmol、67%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.71-0.59 (m, 2H)
【０４１６】
5-クロロ-N1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-23)
1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(400mg、1.74mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、100mg)を加えた。反応混合物を排気し、水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(40mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、5-クロロ-N1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-23(280mg、1.40mmol、81%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 2H), 0.42-0.28 (m, 2H)
【０４１７】
中間体-24の調製
スキーム:
【０４１８】
【化３９】
2020510693.tif 000041
【０４１９】
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン
4-クロロ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2g、11.43mmol)に、不活性雰囲気下10℃でシクロプロパンアミン(2.6g、45.71mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3〜5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(2.08g、0.98mmol、83%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.85でm/z 213.1 [M+H]+(99.81%純度)
【０４２０】
4-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-24)
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(1g、4.72mmol)のメタノール性アンモニア(2M、50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でラネーニッケル(500mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-24(700mg)を茶褐色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55-6.45 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.77 (br s, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.41-0.34 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.15でm/z 183.1 [M+H]+(87.51%純度)
【０４２１】
中間体-25の調製
スキーム:
【０４２２】
【化４０】
2020510693.tif 000042
【０４２３】
3-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン
1-クロロ-3-フルオロ-2-ニトロベンゼン(500mg、2.85mmol)に、不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(0.78mL、11.4mmol)を滴下添加し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、3-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(500mg)を黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.22 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.01 (br s, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.74でm/z 213.1 [M+H]+(98.57%純度)
【０４２４】
3-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン(中間体-25)
3-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(200mg、粗製物)の酢酸(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で鉄粉(157mg、2.83mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、3-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-25(200mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.47でm/z 183.0[M+H]+(純度43.71%)
【０４２５】
中間体-26の調製
スキーム:
【０４２６】
【化４１】
2020510693.tif 000043
【０４２７】
4-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)オキサゾール-5(2H)-オン
DL-バリン(30g、256.41mmol)に、室温でトリフルオロ酢酸無水物(72mL)を滴下添加した。反応混合物を加熱還流し、8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、4-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)オキサゾール-5(2H)-オン2(45g)を淡黄色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 6.11-6.05 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 1.34 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 3.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.94でm/z 193.9 [M-H]-(75.69%純度)
【０４２８】
ジエチル2-((4-イソプロピル-5-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート
4-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)オキサゾール-5(2H)-オン(45g、粗製物)のCH2Cl2(450mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でジエチル2-メチレンマロネート(47.63g、粗製物)及びトリエチルアミン(48.2mL、346.14mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(150mL)で希釈し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、ジエチル2-((4-イソプロピル-5-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート(50g、粗製物)を淡黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間3.70でm/z 368.1[M+H]+(純度82.98%)
【０４２９】
エチル3-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート
ジエチル2-((4-イソプロピル-5-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート(25g、粗製物)の酢酸(200mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドラジン塩酸塩(23.16g、340.59mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(15g、63.55mmol)を淡黄色液体として得た。
LC-MS:保持時間2.19でm/z 237.0[M-H]-(純度87.20%)
【０４３０】
エチル3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート
エチル3-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(7.5g、31.51mmol)の酢酸(40mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で臭素(5.03g、31.51mmol)の酢酸(35mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(2.5g、10.59mmol、34%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 14.16 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.03でm/z 235.0 [M-H]-(98.67%純度)
【０４３１】
エチル3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート
エチル3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(5.0g、21.19mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で三塩化ホスホリル(19.6mL、211.86mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で塩基性化し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(3g、11.81mmol、55%)を淡黄色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.61でm/z 255.4 [M+H]+(98.51%純度)
【０４３２】
エチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート
エチル3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(500mg、1.96mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.5mL)及び10% Pd/C(50%含水、100mg)を加えた。反応の上部空間を短時間真空にし、水素で素早く再充填した。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.36mmol、69%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.09でm/z 221.1 [M+H]+(92.69%純度)
【０４３３】
6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(中間体-26)
エチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.36mmol)のTHF:水の混合物(4:1、5mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム(171.6g、4.09mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を濃HCl(pH3〜4)を使用して酸性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた固体をn-ペンタン(10mL)で洗浄し、真空乾固して、6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-26(210mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 14.08 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H)
LC-MS: 保持時間3.79でm/z 191.0 [M-H]-(94.51%純度)
【０４３４】
中間体-27の調製
スキーム:
【０４３５】
【化４２】
2020510693.tif 000044
【０４３６】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(150mg、0.50mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でビニルボロン酸ピナコールエステル(76mg、0.50mmol)及び炭酸カリウム(203mg、1.47mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(4mg、0.005mmol)を室温で加え、混合物をアルゴンで10分間脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70mg、0.23mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.53 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.82-0.60 (m, 2H)
【０４３７】
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(中間体-27)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(300mg、1.00mmol)のアセトン:tBuOH:水(1:1:1、18mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(430mg、2.01mmol)及び四酸化オスミウム(1M溶液、6mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(100mL)で洗浄した。有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(200mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.81-0.72 (m, 2H)
【０４３８】
中間体-28の調製
スキーム:
【０４３９】
【化４３】
2020510693.tif 000045
【０４４０】
(E)-5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(600mg、2mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(276mg、4mmol)及び炭酸カリウム(552mg、4mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(70mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン(20mL)で洗浄し、真空乾固して、(E)-5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(500mg、1.58mmol、79%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.26 (s, 1H), 9.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 315.9 [M+H]+(97.99%純度)
【０４４１】
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン(中間体-28)
(E)-5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(500mg、1.58mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(190mg、4.76mmol)及び10% Pd/C(50%含水、150mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(80mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イルメタンアミン中間体-28(400mg、1.32mmol、84%)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 2.13 (brs, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H), 0.79-0.66 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.91でm/z 301.9 [M+H]+(95.51%純度)
【０４４２】
中間体-29の調製
スキーム:
【０４４３】
【化４４】
2020510693.tif 000046
【０４４４】
アラニン及びジフルオロ酢酸無水物(DFAA)を出発物とし中間体-26と同様の方法で、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(中間体-29)を調製した。
【０４４５】
中間体-30の調製
スキーム:
【０４４６】
【化４５】
2020510693.tif 000047
【０４４７】
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オンオキシム
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン実施例64(170mg、0.54mmol)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でヒドロキシルアミン塩酸塩(75mg、1.08mmol)及び炭酸カリウム(149mg、1.08mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オンオキシム(100mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (s, 1H), 9.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 329.9 [M+H]+(86.46%純度)
【０４４８】
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-アミン(中間体-30)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オンオキシム(100mg、粗製物)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(37mg、0.91mmol)及び10% Pd/C(50%含水、80mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをMeOH(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-アミン中間体-30(80mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに使用した。
LC-MS:保持時間1.71でm/z 315.9[M+H]+(純度85.70%)
【０４４９】
(実施例1)
スキーム:
【０４５０】
【化４６】
2020510693.tif 000048
【０４５１】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(300mg、1.81mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でピリダジン-4-カルボン酸(224mg、1.81mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU)(824mg、2.17mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.26mL、7.23mmol)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(220mg、0.81mmol、44%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 9.66 (dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 9.47 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 6.43 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.66でm/z 272.9 [M+H]+(89.14%純度).
【０４５２】
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例1)
酢酸(3mL)中のN-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.55mmol)に、不活性雰囲気下100℃に加熱し、8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で中和し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例1(68mg、0.27mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 9.45 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.98でm/z 255.0 [M+H]+(97.13%純度).
HPLC: 98.24%.
【０４５３】
(実施例2及び3)
スキーム:
【０４５４】
【化４７】
2020510693.tif 000049
【０４５５】
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(500mg、3.01mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(475mg、3.01mmol)、HATU(1.37g、3.61mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(2.2mL、12.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(550mg、1.79mmol、60%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 2H), 0.46-0.42 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間3.00でm/z 305.0 [M-H]+(83.53%純度).
【０４５６】
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例3)
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(550mg、1.79mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(0.6mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(200mg、0.69mmol、38%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.59でm/z 288.9 [M+H]+(98.16%純度).
HPLC: 98.76%.
【０４５７】
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例2)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例2(100mg、0.35mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でZn(CN)2(24mg、0.21mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下10分間脱気した。Pd2(dba)3(16mg、0.02mmol)及びPd(dppf)Cl2(13mg、0.02mmol)を室温で加え、反応混合物をアルゴン下5分間脱気した。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル実施例2(30mg、0.11mmol、31%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.92でm/z 279.8 [M+H]+(99.44%純度).
HPLC: 99.21%.
【０４５８】
(実施例4)
スキーム:
【０４５９】
【化４８】
2020510693.tif 000050
【０４６０】
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例4)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(300mg、1.04mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)と水(2mL)との混合物中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(431mg、3.12mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(160mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下15分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.5mg、0.01mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例4(150mg、0.53mmol、51%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J =  9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.77-0.72 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.43でm/z 280.9 [M+H]+(93.90%純度).
HPLC: 95.00%.
【０４６１】
(実施例5)
スキーム:
【０４６２】
【化４９】
2020510693.tif 000051
【０４６３】
メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(実施例5)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(200mg、0.69mmol)のMeOH(3mL)中撹拌溶液に、鋼鉄製ボンベ中室温で酢酸ナトリウム(171mg、2.08mmol)、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)(19mg、0.03mmol)及び酢酸パラジウム(II)(7.8mg、0.03mmol)を加えた。鋼鉄製ボンベをCOガス(15bar圧)で充填した。得られた反応混合物を50℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート実施例5(70mg、0.22mmol、32%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.36でm/z 312.9 [M+H]+(95.19%純度).
HPLC: 99.01%.
【０４６４】
(実施例6)
スキーム:
【０４６５】
【化５０】
2020510693.tif 000052
【０４６６】
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例6)
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例4(70mg、0.25mmol)の酢酸エチル(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(触媒)及び10% Pd/C(50%含水、20mg)を加えた。反応混合物を排気し、水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(40mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例6(50mg、0.18mmol、67%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.37でm/z 282.9 [M+H]+(98.84%純度).
HPLC: 98.29%.
【０４６７】
(実施例7)
スキーム:
【０４６８】
【化５１】
2020510693.tif 000053
【０４６９】
1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(実施例7)
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(50mg、0.18mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.05mL、0.35mmol)を加えた。フッ化セシウム(81mg、0.53mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール実施例7(15mg、0.04mmol、24%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 5.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.59でm/z 352.9 [M+H]+(96.11%純度).
HPLC: 93.29%.
【０４７０】
(実施例8)
スキーム:
【０４７１】
【化５２】
2020510693.tif 000054
【０４７２】
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロピオンアミド(実施例8)
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-3(140mg、0.49mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で塩化プロピオニル(0.05mL、0.59mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL、0.1mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロピオンアミド実施例8(40mg、0.12mmol、24%)を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.60 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 2.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 0.77-0.71 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.07でm/z 340.1 [M+H]+(99.22%純度).
HPLC: 99.08%.
【０４７３】
(実施例9)
スキーム:
【０４７４】
【化５３】
2020510693.tif 000055
【０４７５】
エチル((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート(実施例9)
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-3(125mg、0.44mmol)のTHF(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でクロロギ酸エチル(0.05mL、0.53mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.88mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、エチル((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート実施例9(40mg、0.11mmol、26%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 5H), 0.78-0.73 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 356.1 [M+H]+(98.62%純度).
HPLC: 99.15%.
【０４７６】
(実施例10)
スキーム:
【０４７７】
【化５４】
2020510693.tif 000056
【０４７８】
4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン(実施例10)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(150mg、0.52mmol)のエタノール(0.9mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.11mL、0.78mmol)及びモルホリン(0.07mL、0.78mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:100% EtOAc)により精製して、4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン実施例10(40mg、0.12mmol、23%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.53 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.83-3.61 (m, 8H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 340.0 [M+H]+(97.11%純度).
HPLC: 97.09%.
【０４７９】
(実施例11)
スキーム:
【０４８０】
【化５５】
2020510693.tif 000057
【０４８１】
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例11)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(50mg、0.17mmol)のEtOH(0.3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)及び1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(47mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を90℃で7時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例11(40mg、0.09mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.38でm/z 433.1 [M+H]+(99.63%純度).
HPLC: 96.82%.
【０４８２】
(実施例12)
スキーム:
【０４８３】
【化５６】
2020510693.tif 000058
【０４８４】
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(中間体-2)
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例4(600mg、2.14mmol)のアセトン:tert-ブタノール(tBuOH):水(1:1:1、30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(912mg、4.28mmol)及び四酸化オスミウム(トルエン中2.5重量%、3mL)を加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過し、フィルターをEtOAc(2×30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(400mg、1.41mmol、66%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.52 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.94-0.82 (m, 2H)
【０４８５】
1-[5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル]エタン-1-オール
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(200mg、0.70mmol)のTHF(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下-78℃でメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中2M、0.35mL、0.70mmol)を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-[5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル]エタン-1-オール(150mg、0.50mmol、71%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.0  Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 5.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)
【０４８６】
1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン
1-[5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル]エタン-1-オール(100mg、0.33mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でデス-マーチンペルヨージナン(213mg、0.51mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(80mg、0.27mmol、81%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H)
【０４８７】
2-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オール(実施例12)
1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(60mg、0.20mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下-78℃でメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中2M、0.1mL、0.20mmol)を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オール実施例12(15mg、0.05mmol、24%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 1H), 1.71 (s, 6H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.19でm/z 313 [M+H]+(95.83%純度).
HPLC: 95.47%.
【０４８８】
(実施例13)
スキーム:
【０４８９】
【化５７】
2020510693.tif 000059
【０４９０】
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(実施例13)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(150mg、0.52mmol)のEtOH(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.2mL、1.56mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(105mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc)により精製して、5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-3-アミン実施例13(40mg、0.11mmol、22%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.30-1.02 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.74でm/z 354 [M+H]+(97.97%純度).
HPLC: 97.95%.
【０４９１】
(実施例14)
スキーム:
【０４９２】
【化５８】
2020510693.tif 000060
【０４９３】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)シンノリン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(500mg、3.01mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でシンノリン-4-カルボン酸(524mg、3.01mmol)、HATU(1.71g、4.51mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1mL、6.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)シンノリン-4-カルボキサミド(500mg、粗製物)を茶褐色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.71でm/z 322.9[M+H]+(純度38.30%)。
【０４９４】
4-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シンノリン(実施例14)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)シンノリン-4-カルボキサミド(400mg、1.24mmol)のEtOH(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(4mL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、4-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シンノリン実施例14(160mg、0.52mmol、43%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.69 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.65-0.54 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.59でm/z 304.9 [M+H]+(99.51%純度).
HPLC: 99.30%.
【０４９５】
(実施例15)
スキーム:
【０４９６】
【化５９】
2020510693.tif 000061
【０４９７】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(174mg、1.0mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(166mg、1.0mmol)、HATU(570mg、1.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、4mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、粗製物)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間3.53でm/z 287.2[M+H]+(純度54.60%)。
【０４９８】
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例15)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(250g、0.87mmol)のEtOH(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(3.5mL)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例15(80mg、0.29mmol、34%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.19でm/z 268.9 [M+H]+(95.85%純度).
HPLC: 97.59%.
【０４９９】
(実施例16)
スキーム:
【０５００】
【化６０】
2020510693.tif 000062
【０５０１】
N-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタンスルホンアミド(実施例16)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(100mg、0.34mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、エタンスルホンアミド(57mg、0.52mmol)及び炭酸セシウム(283mg、0.86mmol)を加え、混合物をアルゴン下で5分間パージした。次いでPd(OAc)2(7.8mg、0.004mmol)及びキサントホス(30mg、0.05mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を120℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、10% MeOH:CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタンスルホンアミド実施例16(30mg、0.08mmol、24%)を無色シロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.96 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 5H), 1.03-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.04でm/z 362 [M+H]+(95.41%純度).
HPLC: 94.11%.
【０５０２】
(実施例17)
スキーム:
【０５０３】
【化６１】
2020510693.tif 000063
【０５０４】
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾニトリル中間体-4(322mg、2mmol)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(316mg、2mmol)、HATU(1.14g、3mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.38mL、8mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(350mg、粗製物)を灰白色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.07でm/z 300.1[M-H]-(純度18.03%)。
【０５０５】
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例17)
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(350mg、1.16mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(TFA)(1mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例17(25mg、0.08mmol、7.5%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.50でm/z 284.2 [M+H]+(99.67%純度).
HPLC: 99.48%.
【０５０６】
(実施例18)
スキーム:
【０５０７】
【化６２】
2020510693.tif 000064
【０５０８】
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド(実施例18)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(56mg、0.19mmol)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.04mL、0.28mmol)及びN-イソプロピル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-4,5-ピペラジン-1-イル)アセトアミド(60mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド実施例18(12mg、0.02mmol、14%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.73-2.69 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.76でm/z 438.4 [M+H]+(94.38%純度).
HPLC: 94.23%.
【０５０９】
(実施例19)
スキーム:
【０５１０】
【化６３】
2020510693.tif 000065
【０５１１】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(184mg、1.0mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(174mg、1.0mmol)、HATU(570mg、1.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、4.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(220mg、粗製物)を茶褐色シロップとして得た。
LC-MS:保持時間3.78でm/z 305.2[M+H]+(純度44.76%)。
【０５１２】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例19)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(220mg、0.72mmol)のEtOH(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(3.5mL)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例19(60mg、0.20mmol、29%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.32でm/z 286.9 [M+H]+(99.57%純度).
HPLC: 99.70%.
【０５１３】
(実施例20)
スキーム:
【０５１４】
【化６４】
2020510693.tif 000066
【０５１５】
tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2g、10.7mmol)のDMF(14mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(3.71g、26.8mmol)及びエチルブロモアセテート(1.2mL、10.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.8g、10.29mmol、95%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 4.12-4.00 (m, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.45 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０５１６】
2-(4-tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸
tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.8g、10.29mmol)のTHF:MeOH:水の混合物(3:1:1、30mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム(1.29g、30.8mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を5%クエン酸溶液でpHを4〜5に酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(200mg、粗製物)を黄色油状物として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.06でm/z 245.1[M-H]+(純度71.81%)。
【０５１７】
tert-ブチル4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(500mg、2.04mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でピロリジン(0.2mL、2.45mmol)、HATU(1.1g、3.07mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.5mL、8.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、tert-ブチル4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.33mmol、16%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 2.43 (brs, 4H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H)
【０５１８】
4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル2,2,2-トリフルオロアセテート塩
tert-ブチル4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.33mmol)のCH2Cl2(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。粗製物をエーテル(2×5mL)で洗浄して、4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル2,2,2-トリフルオロアセテート塩(TFA塩として120mg)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.72 (brs, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.08 (brs, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H)
【０５１９】
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(実施例20)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(100mg、0.34mmol)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.14mL、1.04mmol)及び4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル2,2,2-トリフルオロアセテート塩(34mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を80℃で32時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン実施例20(20mg、0.041mmol、13%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.83 (brs, 4H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.74でm/z 450.2 [M+H]+(97.66%純度).
HPLC: 97.81%.
【０５２０】
(実施例21及び22)
スキーム:
【０５２１】
【化６５】
2020510693.tif 000067
【０５２２】
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(1g、5.43mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(1.03g、6.52mmol)、HATU(2.48g、6.52mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.9mL、21.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(800mg、2.46mmol、45%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H)
【０５２３】
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例22)
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(700mg、2.16mmol)のEtOH(7mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(10.5mL)を加えた。反応混合物を70℃で30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(280mg、0.91mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 306.9 [M+1]+(99.86%純度).
HPLC: 99.51%.
【０５２４】
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-メチルピリダジン-3-アミン(実施例21)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(600mg、1.96mmol)を2Mメチルアミン溶液(ジエチルエーテル中2M、3mL)に溶解し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-メチルピリダジン-3-アミン実施例21(50mg、0.16mmol、8%)を淡緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.32-1.24 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.76でm/z 301.9 [M+1]+(98.78%純度).
HPLC: 99.48%.
【０５２５】
(実施例23)
スキーム:
【０５２６】
【化６６】
2020510693.tif 000068
【０５２７】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例23)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でナトリウムメトキシド(53mg、0.98mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例23(40mg、0.13mmol、41%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 2H), 0.82-0.70 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.30でm/z 302.9 [M+H]+(99.80%純度).
HPLC: 99.68%.
【０５２８】
(実施例24)
スキーム:
【０５２９】
【化６７】
2020510693.tif 000069
【０５３０】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロポキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例24)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.23mmol)のDMF(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中55%、20mg、0.46mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物に0℃でプロパン-2-オール(27.5mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロポキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例24(30mg、0.09mmol、40%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.86-0.68 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.88でm/z 330.9 [M+H]+(93.72%純度).
HPLC: 95.25%.
【０５３１】
(実施例25)
スキーム:
【０５３２】
【化６８】
2020510693.tif 000070
【０５３３】
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン(実施例25)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(60mg、0.19mmol)を2Mジメチルアミン溶液(THF中2M、3mL)に溶解し、反応混合物を16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン実施例25(16mg、0.05mmol、26%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.28 (s, 6H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.81でm/z 316.1 [M+1]+(98.32%純度).
HPLC: 95.98%.
【０５３４】
(実施例26)
スキーム:
【０５３５】
【化６９】
2020510693.tif 000071
【０５３６】
2-ブロモ-1-エチル-6-フルオロ-1H-インドール
2-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール(250mg、1.16mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(476mg、3.50mmol)を、続いてヨードエタン(364mg、2.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、2-ブロモ-1-エチル-6-フルオロ-1H-インドール(280mg、粗製物)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０５３７】
1-エチル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(実施例26)
2-ブロモ-1-エチル-6-フルオロ-1H-インドール(200mg、0.83mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、(6-メチルピリダジン-4-イル)ボロン酸(214mg、1.24mmol)、炭酸ナトリウム溶液(2M、0.5mL)を加え、アルゴン下で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2(60mg、0.08mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-エチル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール実施例26(50mg、0.19mmol、20%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J =  8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.73でm/z 256 [M+H]+(98.24%純度)
HPLC: 97.70%
【０５３８】
(実施例27)
スキーム:
【０５３９】
【化７０】
2020510693.tif 000072
【０５４０】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例27)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.23mmol)のDMF(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中55%、20mg、0.46mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物に0℃で2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(46mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例27(50mg、0.13mmol、62%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 5.39-5.27 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.82-0.69 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.18でm/z 370.9 [M+1]+(99.73%純度).
HPLC: 98.32%.
【０５４１】
(実施例28)
スキーム:
【０５４２】
【化７１】
2020510693.tif 000073
【０５４３】
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリダジン-3-アミン(実施例28)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)のTHF(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で2-メトキシエタン-1-アミン(0.5mL、75.11mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.5mL)を加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をCH2Cl2:ヘキサン(1:9、10mL)で洗浄して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリダジン-3-アミン実施例28(40mg、0.13mmol、92%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J  = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.21 (brs, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.80でm/z 346 [M+H]+(97.27%純度).
HPLC: 97.05%.
【０５４４】
(実施例29)
スキーム:
【０５４５】
【化７２】
2020510693.tif 000074
【０５４６】
N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メトキシピリダジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(300mg、1.72mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-メトキシピリダジン-4-カルボン酸(281mg、1.72mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.8mL、5.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メトキシピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、粗製物)を黄色液体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
【０５４７】
1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例29)
N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メトキシピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、粗製物)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を滴下添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(5mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例29(40mg、0.13mmol、14%(2工程で))を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01-3.85 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.25でm/z 291.9 [M+H]+(95.84%純度).
HPLC: 97.16%.
【０５４８】
(実施例30)
スキーム:
【０５４９】
【化７３】
2020510693.tif 000075
【０５５０】
1-(2,2-ジブロモビニル)-4-フルオロ-2-ニトロベンゼン
4-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(2g、11.83mmol)のCH2Cl2(100mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で四臭化炭素(5.8g、17.75mmol)及びトリフェニルホスフィン(9.3g、35.50mmol)を加えた。反応混合物を5℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1-(2,2-ジブロモビニル)-4-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.2g、粗製物)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
【０５５１】
2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロアニリン
1-(2,2-ジブロモビニル)-4-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.2g、9.87mmol)のEtOH(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でSnCl2.H2O(11.1g、46.29mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、揮発物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を炭酸カリウム溶液でpH約10に塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロアニリン(2.1g、7.14mmol、72%)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間3.34でm/z 295.6[M+2H]+(純度96.98%)
【０５５２】
N-(2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロアニリン(1g、3.40mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でピリジン(0.54mL、6.80mmol)及び塩化メシル(0.38mL、5.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物をNaHSO4溶液でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(1.1g、2.94mmol、87%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H)
【０５５３】
2-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール
N-(2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(200mg、0.53mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でTHF中1M TBAF(1mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波中100℃で5分間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、2-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール5(100mg、粗製物)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間3.34でm/z 295.6[M+2H]+(純度96.98%)
【０５５４】
2-ブロモ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-インドール
2-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール5(400mg、1.86mmol)の1,2-ジクロロエタン(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でシクロプロピルボロン酸(321mg、3.73mmol)、炭酸ナトリウム(571mg、5.60mmol)、酢酸銅(371mg、1.86mmol)及びビピリジル(291mg、1.86mmol)を加えた。反応混合物を密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-インドール(300mg、1.19mmol、63%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H)
【０５５５】
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(実施例30)
2-ブロモ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-インドール(200mg、0.79mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリダジン(261mg、1.19mmol)、炭酸ナトリウム溶液(2M、0.5mL)を加え、アルゴン下で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2(58mg、0.08mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール実施例30(36mg、0.13mmol、17%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 2.80-2.79 (m, 3H), 1.25-1.09 (m, 2H), 0.78-0.63 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.78でm/z 267.9 [M+H]+(98.96%純度)
HPLC: 97.98%
【０５５６】
(実施例31)
スキーム:
【０５５７】
【化７４】
2020510693.tif 000076
【０５５８】
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(実施例31)
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-3(30mg、0.10mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でエタンスルホニルクロリド(16mg、0.12mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド実施例31(15mg、0.04mmol、38%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 5H), 0.89-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.21でm/z 376 [M+H]+(99.12%純度).
HPLC: 98.34%.
【０５５９】
(実施例32)
スキーム:
【０５６０】
【化７５】
2020510693.tif 000077
【０５６１】
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-アミン(実施例32)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(80mg、0.26mmol)のNMP(1.2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン(1.2mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波中130℃で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-アミン実施例32(15mg、0.04mmol、15%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.21でm/z 370 [M+H]+(97.23%純度).
HPLC: 97.15%.
【０５６２】
(実施例33)
スキーム:
【０５６３】
【化７６】
2020510693.tif 000078
【０５６４】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(150mg、0.50mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でビニルボロン酸ピナコールエステル(76mg、0.50mmol)及び炭酸カリウム(203mg、1.47mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間脱気し、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.005mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで更に10分間脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70mg、0.23mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.53 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.82-0.60 (m, 2H)
【０５６５】
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例33)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70mg、0.23mmol)のEtOAc(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(20mg)及びトリエチルアミン(触媒量)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例33(35mg、0.11mmol、50%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H), 0.79-0.64 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.51でm/z 300.9 [M+H]+(98.98%純度).
HPLC: 97.01%.
【０５６６】
(実施例34)
スキーム:
【０５６７】
【化７７】
2020510693.tif 000079
【０５６８】
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例34)
1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例29(60mg、0.20mmol)の塩化ホスホリル(POCl3)(0.38mL、4.13mmol)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)で塩基性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(10mg、0.03mmol、16%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.94-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.28でm/z 296.2 [M+H]+(96.40%純度).
HPLC: 96.31%.
【０５６９】
(実施例35)
スキーム:
【０５７０】
【化７８】
2020510693.tif 000080
【０５７１】
3-シクロプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(702mg、4.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-シクロプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(200mg、1.00mmol、35%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (brs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H)
【０５７２】
2-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
2-ブロモ-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(200mg、1.0mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で臭化ホスホリル(1.2g、4.02mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、2-ブロモ-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(50mg、0.20mmol、19%)を白色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.52でm/z 261.8[M+]+(純度96.21%)。
【０５７３】
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例35)
2-ブロモ-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(100mg、0.38mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリダジン(126.9mg、0.57mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL、0.64mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下10分間脱気し、Pd(dppf)Cl2(23mg、0.03mmol)を加え、混合物をアルゴン下更に10分間脱気した。反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例35(20mg、0.07mmol、12%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.36-1.25 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.02でm/z 275.9 [M+H]+(99.65%純度).
HPLC: 99.26%.
【０５７４】
(実施例36)
スキーム:
【０５７５】
【化７９】
2020510693.tif 000081
【０５７６】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例36)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)の1-メチルピペラジン(0.5mL)中溶液を、不活性雰囲気下130℃で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例36(25mg、0.06mmol、41%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  9.13 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.71でm/z 371 [M+H]+(98.46%純度).
HPLC: 97.35%.
【０５７７】
(実施例37)
スキーム:
【０５７８】
【化８０】
2020510693.tif 000082
【０５７９】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
tert-ブチル4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート実施例39(200mg、0.43mmol)のCH2Cl2(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.6mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で中和し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をエーテル:n-ペンタン(1:1、2×2mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(90mg、粗製物)を茶褐色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.78でm/z 357[M+H]+(純度98.01%)。
【０５８０】
1-(4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(実施例37)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(50mg、0.14mmol)のCH2Cl2(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.05mL、0.42mmol)及び塩化アセチル(0.01mL、0.14mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-(4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン実施例37(14mg、0.03mmol、25%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.57でm/z 399.1 [M+H]+(93.31%純度).
HPLC: 92.89%.
【０５８１】
(実施例38)
スキーム:
【０５８２】
【化８１】
2020510693.tif 000083
【０５８３】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例38)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(50mg、0.14mmol)のCH2Cl2(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.05mL、0.42mmol)及び塩化メシル(0.01mL、0.14mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例38(14mg、0.03mmol、25%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.09でm/z 435.1 [M+H]+(98.86%純度).
HPLC: 97.10%.
【０５８４】
(実施例39)
スキーム:
【０５８５】
【化８２】
2020510693.tif 000084
【０５８６】
tert-ブチル4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例39)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(200mg、0.65mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO)(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(729mg、3.97mmol)を加えた。反応混合物を130℃で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、実施例39(230mg、0.50mmol、77%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 5H), 1.50 (s, 9H), 1.31-1.26 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 457.1 [M+H]+(97.87%純度).
HPLC: 95.78%.
【０５８７】
(実施例40及び41)
スキーム:
【０５８８】
【化８３】
2020510693.tif 000085
【０５８９】
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(100mg、0.64mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾニトリル中間体-4(104mg、0.64mmol)、HATU(369.9mg、0.97mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.45mL、2.59mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(90mg、粗製物)を黄色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.07でm/z 300.9[M]+(純度36.25%)。
【０５９０】
1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例40)
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.33mmol)のCH2Cl2(1.6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えた。反応混合物を0℃で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をエーテル(2×10mL)及びn-ペンタン(2×10mL)で摩砕して、1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例40(25mg、0.09mmol、26%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.15でm/z 279.8 [M+H]+(98.27%純度).
HPLC: 98.65%.
【０５９１】
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例17)
1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例40(85mg、0.30mmol)の塩化ホスホリル(0.57mL、6.09mmol)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で。反応混合物を100℃に2時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で塩基性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をエーテル(2×5mL)及びn-ペンタン(2×5mL)で摩砕して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例17(100mg、粗製物)を淡黄色シロップとして得、更には精製せずに次の工程に使用した。
【０５９２】
1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例17(130mg、0.46mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でビニルボロン酸ピナコール(70mg、0.46mmol)及び炭酸カリウム(190mg、1.37mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下10分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2(3.7mg、0.005mmol)を加え、混合物をアルゴン下更に10分間脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(110mg、粗製物)を茶褐色シロップとして得た。
LC-MS:保持時間2.18でm/z 275.9[M+H]+(純度78.16%)。
【０５９３】
1-エチル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例41)
1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(110mg、0.40mmol)のEtOAc(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、20mg)及びトリエチルアミン(0.005mL、0.04mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、1-エチル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例41(4mg、14.44mmol、4%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H)
LC-MS: 保持時間2.12でm/z 277.9 [M+H]+(96.23%純度).
HPLC: 96.66%.
【０５９４】
(実施例42)
スキーム:
【０５９５】
【化８４】
2020510693.tif 000086
【０５９６】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例42)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(100mg、0.33mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST)(0.09mL、0.66mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例42(40mg、0.12mmol、37%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.42 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 2H), 0.84-0.72 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.53でm/z 323.3 [M+H]+(98.91%純度).
HPLC: 99.33%.
【０５９７】
(実施例43)
スキーム:
【０５９８】
【化８５】
2020510693.tif 000087
【０５９９】
2-(6-シクロブトキシピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例43)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、16.3mg、0.41mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いでシクロブタノール(141mg、0.20mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2-(6-シクロブトキシピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例43(45mg、0.13mmol、57%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.42 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.61でm/z 343 [M+H]+(95.30%純度).
HPLC: 95.28%.
【０６００】
(実施例44)
スキーム:
【０６０１】
【化８６】
2020510693.tif 000088
【０６０２】
1-シクロプロピル-2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例44)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のDMSO(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で4,4-ジフルオロピペリジン(59mg、0.49mmol)を加えた。反応混合物を120〜130℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例44(40mg、0.10mmol、32%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.98でm/z 392.1 [M+H]+(93.89%純度).
HPLC: 92.05%.
【０６０３】
(実施例45)
スキーム:
【０６０４】
【化８７】
2020510693.tif 000089
【０６０５】
6-メチルピリダジン-4-カルボン酸
3-クロロ-6-メチルピリダジン-4-カルボン酸1(500mg、2.90mmol)のMeOH(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(395mg、9.80mmol)及び10% Pd/C(50%含水、150mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、6N HClをpHが約6になるまで加え、減圧下で濃縮して、6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(410mg、粗製物)を黄色液体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.62 (s, 3H)
【０６０６】
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(400mg、2.18mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で化合物6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(362mg、2.62mmol)、HATU(996mg、2.62mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.6mL、8.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.66mmol、30%)を黒色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.06でm/z 303.9[M+H]+(純度93.73%)。
【０６０７】
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(実施例45)
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.33mmol)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(3mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例45(12mg、0.04mmol、10%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.03でm/z 285.9 [M+H]+(98.73%純度).
HPLC: 95.65%.
【０６０８】
(実施例46)
スキーム:
【０６０９】
【化８８】
2020510693.tif 000090
【０６１０】
1-シクロプロピル-2-(6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例46)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のDMSO(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(70mg、0.50mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.49mmol)を加えた。反応混合物を130℃に加熱し、48時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例46(15mg、0.04mmol、12%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.10 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.90-3.77 (m, 3H), 2.69-2.54 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.80でm/z 378.1 [M+H]+(97.60%純度).
HPLC: 99.55%.
【０６１１】
(実施例47)
スキーム:
【０６１２】
【化８９】
2020510693.tif 000091
【０６１３】
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(実施例47)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(50mg、0.16mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(47mg、0.33mmol)を加えた。フッ化セシウム(76mg、0.50mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃にて1N HCl溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール実施例47(10mg、0.03mmol、16%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 2H), 0.93-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.69でm/z 371 [M+H]+(95.24%純度).
HPLC: 95.69%.
【０６１４】
(実施例48)
スキーム:
【０６１５】
【化９０】
2020510693.tif 000092
【０６１６】
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(実施例48)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(115mg、0.37mmol)のDMSO(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.116mL、0.84mmol)及び1-(3-(ジメチルアミノ)-1,5-ピロリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(120mg、0.56mmol)を加えた。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン実施例48(10mg、0.02mmol、7%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.01 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 3H), 0.87-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.06でm/z 385.1 [M+H]+(97.17%純度).
HPLC: 98.58%.
【０６１７】
(実施例49)
スキーム:
【０６１８】
【化９１】
2020510693.tif 000093
【０６１９】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例49)
1,4-ジメトキシエタン(DME):水(4:1、1.25mL)中のPd(PPh3)2Cl2(11.5mg、0.01mmol)及び炭酸ナトリウム(86.4mg、0.81mmol)を、アルゴン下室温で5分間パージした。2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)及び(4-フルオロフェニル)ボロン酸(25.1mg、0.17mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を密封管中80℃で12時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例49(40mg、0.10mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32-8.18 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.58でm/z 367 [M+H]+(98.75%純度).
HPLC: 98.72%.
【０６２０】
(実施例50)
スキーム:
【０６２１】
【化９２】
2020510693.tif 000094
【０６２２】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例50)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で1-エチニル-4-フルオロベンゼン(40mg、0.32mmol)及び炭酸カリウム(90mg、0.65mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間脱気した。Pd2(dba)3(14.8mg、0.01mmol)及びX-phos(8mg、0.01mmol)を室温で加え、混合物をアルゴンで更に5分間脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例50(50mg、0.13mmol、39%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.85-0.71 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間4.58でm/z 391.3 [M+H]+(97.94%純度).
HPLC: 96.14%.
【０６２３】
(実施例51)
スキーム:
【０６２４】
【化９３】
2020510693.tif 000095
【０６２５】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(120mg、0.40mmol)の1,4-ジオキサン(3.2mL)及び水(0.8mL)中撹拌溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(219mg、1.17mmol)及び炭酸ナトリウム(164.6mg、1.56mmol)を加え、混合物をアルゴンで室温にて10分間パージした。Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を110℃で8時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×5mL)で摩砕して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、粗製物)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.38でm/z 313.1[M+H]+(純度94.08%)。
【０６２６】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例51)
化合物1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、0.32mmol)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.04mL)、水酸化ナトリウム(25mg、0.64mmol)及び10% Pd/C(50%含水、30mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×2mL)及びエーテル(2×2mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例51(55mg、0.17mmol、55%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.49-3.31 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31-1.20 (m, 2H), 0.86-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.31でm/z 315.1 [M+H]+(97.95%純度).
HPLC: 99.16%.
【０６２７】
(実施例52)
スキーム:
【０６２８】
【化９４】
2020510693.tif 000096
【０６２９】
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(実施例52)
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン(140mg、0.46mmol)のCH2Cl2(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.19mL、0.79mmol)及びエタンスルホニルクロリド(65.7mg、0.51mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド実施例52(18mg、0.04mmol、10%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 5H), 0.86-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.32でm/z 394 [M+H]+(99.29%純度).
HPLC: 98.78%.
【０６３０】
(実施例53)
スキーム:
【０６３１】
【化９５】
2020510693.tif 000097
【０６３２】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例53)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(75mg、0.24mmol)のDMF(2.25mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、24.5mg、0.61mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(34mg、0.30mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例53(60mg、0.15mmol、84%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.15-6.04 (m, 1H), 3.69-3.42 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H), 0.92-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.76でm/z 385.1 [M+H]+(97.88%純度).
HPLC: 97.83%.
【０６３３】
(実施例54)
スキーム:
【０６３４】
【化９６】
2020510693.tif 000098
【０６３５】
3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(実施例54)
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例45(75mg、0.26mmol)のDMF(0.8mL)中撹拌溶液に、室温でシアン化亜鉛(61.5mg、0.52mmol)及びPd(PPh3)4(30.3mg、0.02mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間パージし、次いで170℃に4.5時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例54(25mg、0.09mmol、35%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.75 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.06-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.88でm/z 276.9 [M+H]+(98.98%純度).
HPLC: 95.03%.
【０６３６】
(実施例55)
スキーム:
【０６３７】
【化９７】
2020510693.tif 000099
【０６３８】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(300mg、1.63mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でピリダジン-4-カルボン酸(202mg、1.63mmol)、HATU(743mg、1.95mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.1mL、6.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、粗製物)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.34でm/z 291[M+H]+(純度96.97%)。
【０６３９】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例55)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.68mmol)のEtOH(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×5mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例55(120mg、0.44mmol、64%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.81 (s, 1H), 9.41 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.4-7.69 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.88-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.21でm/z 272.9 [M+H]+(99.23%純度).
HPLC: 99.54%.
【０６４０】
(実施例56)
スキーム:
【０６４１】
【化９８】
2020510693.tif 000100
【０６４２】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例56)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例55(100mg、0.36mmol)のDMSO(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛(243mg、0.73mmol)を加えた。これに0℃でTBHP(141mg、1.10mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例56(19mg、0.05mmol、15%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.85 (s, 1H), 9.44 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.75でm/z 340.9 [M+H]+(91.67%純度)
HPLC: 91.79%
【０６４３】
(実施例57)
スキーム:
【０６４４】
【化９９】
2020510693.tif 000101
【０６４５】
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例57)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、16.2mg、0.40mmol)を少しずつ加え、混合物を5分間撹拌した。2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(18.8mg、0.19mmol)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をCH2Cl2:n-ペンタン(5:95、10mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-2-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例57(45mg、0.12mmol、82%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 1.80 (t, J = 18.6 Hz, 3H), 1.39-1.27 (m, 2H), 0.92-0.76 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.08でm/z 367 [M+H]+(96.40%純度)
HPLC: 94.40%
【０６４６】
(実施例58)
スキーム:
【０６４７】
【化１００】
2020510693.tif 000102
【０６４８】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例58)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例55(100mg、0.37mmol)のDMSO(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でイソプロピルスルフィン酸亜鉛(205mg、0.73mmol)を加えた。次いでtert-ブチルヒドロペルオキシド(水中70%、142mg、1.1mmol)を0℃加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、次いで50℃に16時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製し、続いてn-ペンタン(2×4mL)で摩砕し、真空乾固して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例58(15mg、0.05mmol、13%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.70でm/z 315.0 [M+H]+(95.37%純度)
HPLC: 92.84%
【０６４９】
(実施例59)
スキーム:
【０６５０】
【化１０１】
2020510693.tif 000103
【０６５１】
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例59)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.22mmol)のトルエン/水(3:1、2mL)中撹拌溶液に、密封管中シクロプロピルボロン酸(24mg、0.27mmol)及び炭酸セシウム(186mg、0.57mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。Pd(dppf)Cl2(18.6mg、0.02mmol)を反応混合物に加え、5分間更に脱気した。反応物を110℃に16時間加熱し、次いで冷却した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例59(8mg、0.02mmol、11%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 4H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.22でm/z 313.1 [M+H]+(93.72%純度)
HPLC: 96.07%
【０６５２】
(実施例60)
スキーム:
【０６５３】
【化１０２】
2020510693.tif 000104
【０６５４】
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(500mg、3.16mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN2-シクロプロピル-6-メトキシピリジン-2,3-ジアミン中間体-9(566mg、3.16mmol)、HATU(1.8g、4.74mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.19mL、12.64mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド(225mg、0.70mmol、22%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 1H), 0.73-0.64 (m, 2H), 0.52-0.40 (m, 2H)
【０６５５】
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(実施例60)
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.47mmol)のEtOH(3.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60〜70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例60(35mg、0.11mmol、22%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 0.77-0.68 (m, 2H), 0.53-0.47 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.85でm/z 302.1 [M+H]+(95.67%純度)
HPLC: 94.24%
【０６５６】
(実施例61)
スキーム:
【０６５７】
【化１０３】
2020510693.tif 000105
【０６５８】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例61)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.22mmol)のDME/EtOH(2:1、0.9mL)中撹拌溶液に、密封管中(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸(42mg、0.27mmol)及び炭酸ナトリウム(72.5mg、0.68mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。trans-ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)-II(8mg、0.01mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例61(45mg、0.11mmol、51%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.34, 5.83 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.60でm/z 381.1 [M+H]+(97.81%純度)
HPLC: 96.11%
【０６５９】
(実施例62)
スキーム:
【０６６０】
【化１０４】
2020510693.tif 000106
【０６６１】
1-シクロプロピル-2-(6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例62)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.22mmol)のDME:EtOH(2:1、0.9mL)中撹拌溶液に、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(43mg、0.27mmol)及び炭酸ナトリウム(75.5mg、0.68mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。trans-ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)-II(8mg、0.01mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を密封管中80℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例62(45mg、0.11mmol、51%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.61でm/z 385.1 [M+H]+(96.45%純度)
HPLC: 96.95%
【０６６２】
(実施例63)
スキーム:
【０６６３】
【化１０５】
2020510693.tif 000107
【０６６４】
1-シクロプロピル-2-(6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例63)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.22mmol)のDME/EtOH(2:1、0.9mL)中撹拌溶液に、密封管中(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(43mg、0.27mmol)及び炭酸ナトリウム(75.5mg、0.68mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。trans-ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)-II(8mg、0.01mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例63(45mg、0.11mmol、51%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 17.9, 8.7 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.93-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.62でm/z 385 [M+H]+(98.32%純度)
HPLC: 98.68%
【０６６５】
(実施例64及び実施例70)
スキーム:
【０６６６】
【化１０６】
2020510693.tif 000108
【０６６７】
1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(200mg、0.65mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、室温でトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(0.26mL、0.78mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(53mg、0.06mmol)を加え、混合物をアルゴン下10分間脱気した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(180mg、0.52mmol、81%)を淡茶褐色半固体として得た。
LC-MS:保持時間3.10でm/z 343.1[M+H]+(純度81.31%)
【０６６８】
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(実施例64)
1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(180mg、0.52mmol)のアセトン(3mL)中撹拌溶液に、室温で2.5N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2(40mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン実施例64(110mg、0.35mmol、69%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 10.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.65でm/z 315.0 [M+H]+(95.59%純度)
HPLC: 93.77%
【０６６９】
1-シクロプロピル-2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例70)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン実施例70(110mg、0.35mmol)のDAST(3mL)中溶液を、不活性雰囲気下室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例70(45mg、0.13mmol、41%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 2.22 (t, J = 19.4 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.99でm/z 337.0 [M+H]+(99.31%純度)
HPLC: 99.50%
【０６７０】
(実施例65)
スキーム:
【０６７１】
【化１０７】
2020510693.tif 000109
【０６７２】
6-クロロ-N-(2-(エチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-エチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-10(500mg、2.9mmol)のEtOAc(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(505mg、3.19mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.81mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、4.5mL、7.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(70mL)、ブライン(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(2-(エチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(500mg、1.60mmol、55%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.1 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.3 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 12.1, 7.9 Hz, 1H), 5.5 (brs, 1H), 3.12-3.02 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 
LC-MS: 保持時間2.69でm/z 312.9 [M+H]+ (96.47%純度)
【０６７３】
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例65)
6-クロロ-N-(2-(エチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(400mg、1.28mmol)のエタノール(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(6mL)を加えた。反応混合物を50℃で15分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物(100mg)を分取HPLCにより精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例65(30mg、0.10mmol、29%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.58でm/z 294.9 [M+H]+(98.60%純度)
HPLC: 99.85%
【０６７４】
(実施例66)
スキーム:
【０６７５】
【化１０８】
2020510693.tif 000110
【０６７６】
1-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(200mg、0.67mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1.5mL)中撹拌溶液に、密封管中室温でビニルボロン酸ピナコールエステル(313mg、2.03mmol)及び炭酸カリウム(374mg、2.71mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下10分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.3mg、0.006mmol)を加え、混合物をアルゴン下10分間更に脱気した。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(200mg)を茶褐色濃厚シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.27でm/z 288[M+H]+(純度73.7%)
【０６７７】
1-シクロプロピル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
1-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(200mg、粗製物)のtert-ブタノール(0.5mL)、アセトン(0.5mL)及び水(0.5mL)の混合物中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(29.68mg、0.13mmol)を、続いて四酸化オスミウム(トルエン中0.1M、4mL)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-シクロプロピル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(200mg、粗製物)をオレンジ色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.78でm/z 308.1[M+H2O]+(純度8.32%)
【０６７８】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例66)
1-シクロプロピル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(200mg、粗製物)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(223mg、1.38mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例66(15mg、0.05mmol、7%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 51.1 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 312 [M+H]+(98.91%純度)
HPLC: 99.83%
【０６７９】
(実施例67)
スキーム:
【０６８０】
【化１０９】
2020510693.tif 000111
【０６８１】
1-エチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例65(400mg、粗製物)の1,4-ジオキサン(12mL)及び水(4mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でビニルボロン酸ピナコールエステル(419mg、2.72mmol)及び炭酸カリウム(563mg、4.08mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下20分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11mg、0.013mmol)を加え、混合物をアルゴン下10分間更に脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-エチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、粗製物)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =, 18.0, 11.0  Hz, 1H), 6.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.47でm/z 287 [M+H]+(96.16%純度)
【０６８２】
5-(1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド
1-エチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、粗製物)のアセトン:tBuOH:水(1:1:1、6mL)中撹拌溶液に、0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(149mg、0.69mmol)及び四酸化オスミウム(トルエン中1%、2mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-(1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(100mg、粗製物)を茶褐色固体として得た。この粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 10.37 (s, 1H), 9.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.87でm/z 289 [M+H]+(70.81%純度)
【０６８３】
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例67)
5-(1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(100mg、粗製物)のCH2Cl2(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(0.09mL、0.69mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例67(30mg、0.09mmol、28%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.24 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.69でm/z 311.0 [M+H]+(98.69%純度)
HPLC: 98.72%
【０６８４】
(実施例68及び実施例69)
スキーム:
【０６８５】
【化１１０】
2020510693.tif 000112
【０６８６】
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾニトリル中間体-4(200mg、1.24mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(210mg、1.32mmol)、トリエチルアミン(0.34mL、2.48mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.97mL、3.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、0.83mmol、67%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (brs, 1H), 9.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.77 (br s, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【０６８７】
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例68)
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)のCH2Cl2(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例68(35mg、0.12mmol、74%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  9.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.34でm/z 284 [M+H]+(97.52%純度)
HPLC: 97.70%
【０６８８】
1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例68(170mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)と水(2mL)との混合物中撹拌溶液に、不活性雰囲気下ビニルボロン酸ピナコールエステル(185mg、1.20mmol)及び炭酸カリウム(248.69mg、1.80mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下20分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.9mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、0.36mmol、61%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 17.7, 0.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.23でm/z 276.1 [M+H]+(95.18%純度)
【０６８９】
1-エチル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、0.36mmol)のアセトン:tBuOH:水(1:1:1、6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(154.9mg、0.72mmol)及び四酸化オスミウム(トルエン中1%、2mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-エチル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、粗製物)を濃厚シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.65でm/z 278.1[M+H]+(純度43.82%)
【０６９０】
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例69)
1-エチル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、粗製物)のCH2Cl2(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(0.09mL、0.72mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)中に注ぎ入れ、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例69(30mg、0.10mmol)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  9.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J =  1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.41でm/z 300.0 [M+H]+(99.41%純度)
HPLC: 99.68%
【０６９１】
(実施例71)
スキーム:
【０６９２】
【化１１１】
2020510693.tif 000113
【０６９３】
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(400mg、1.33mmol)のDME(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でフッ化セシウム(202.6mg、1.33mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。TMS-CF3(284mg、1.99mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を1N HCl溶液(20mL)でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性化し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(160mg、0.43mmol、32%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD):  δ 9.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 5.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.76でm/z 371.1 [M+H]+(75.32%純度)
【０６９４】
O-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)S-メチルカルボノジチオエート
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(100mg、0.27mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、21.6mg、0.54mmol)を少しずつ加え、混合物を30分間撹拌した。二硫化炭素(41mg、0.54mmol)を0℃で反応混合物に加え、30分間撹拌し、続いて0℃でヨウ化メチル(76mg、0.54mmol)を加え、2時間撹拌を続けた。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、O-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)S-メチルカルボノジチオエート(100mg)を黒色濃厚シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.63でm/z 461.1 [M+H]+(77.86%純度)
【０６９５】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例71)
O-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)S-メチルカルボノジチオエート(100mg、0.21mmol)のトルエン(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でAIBN(5.3mg、0.032mmol)及びトリブチルスタンナン(95mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例71(15mg、0.04mmol、19%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.86でm/z 355.1 [M+H]+(98.85%純度)
HPLC: 99.79%
【０６９６】
(実施例72)
スキーム:
【０６９７】
【化１１２】
2020510693.tif 000114
【０６９８】
2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例72)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例65(150mg、0.51mmol)のトルエン/水(3:1、12mL)中撹拌溶液に、密封管中シクロプロピルボロン酸(52.6mg、0.61mmol)及び炭酸セシウム(416mg、1.27mmol)を加え、アルゴン下で20分間パージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4mg、0.005mmol)を反応混合物に加え、アルゴン下室温で5分間再度パージした。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例72(40mg、0.133mmol、26%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.24 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.58でm/z 301.0 [M+H]+(99.14%純度)
HPLC: 99.64%
【０６９９】
(実施例73及び実施例76)
スキーム:
【０７００】
【化１１３】
2020510693.tif 000115
【０７０１】
メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(1.5g、9.49mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ジエチルエーテル中ジアゾメタン(N-ニトロソメチル尿素(3g)を0℃で50% KOH溶液(25mL)とジエチルエーテル(50mL)との混合物に加えることにより調製したばかりで、室温に加温し、30分間撹拌した)を加えた。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、CH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、8.13mmol、86%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
【０７０２】
メチル6-ビニルピリダジン-4-カルボキシレート
メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、8.13mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(3.36g、24.39mmol)及びビニルボロン酸ピナコールエステル(2.56mL、16.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下5〜10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(66mg、0.08mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下5〜10分間脱気した。反応混合物を80〜90℃に16時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル6-ビニルピリダジン-4-カルボキシレート(1.3g、7.92mmol、97%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)
【０７０３】
6-ビニルピリダジン-4-カルボン酸
メチル6-ビニルピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、8.53mmol)のTHF:水の混合物(1:2、12.75mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム(716mg、17.07mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。残渣を濃HClを使用して酸性化(pH約1〜2)し、室温で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、真空乾固して、6-ビニルピリダジン-4-カルボン酸(500mg、3.33mmol、39%)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.10 (br s, 1H), 9.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 18.0, 11.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H)
【０７０４】
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-ビニルピリダジン-4-カルボキサミド
6-ビニルピリダジン-4-カルボン酸(40mg、0.27mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(50mg、0.27mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(170mg、0.32mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.08mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-ビニルピリダジン-4-カルボキサミド(140mg、粗製物)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 9.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.47 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.36でm/z 316.1 [M+H]+(70.07%純度)
【０７０５】
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-ビニルピリダジン-4-カルボキサミド(140mg、0.44mmol)のtert-ブタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でリン酸三カリウム(222mg、1.1mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60〜70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(125mg、粗製物)を茶褐色シロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H),  9.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.35でm/z 297.9 [M+H]+(77.28%純度)
【０７０６】
5-(5-クロロ-3-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(125mg、0.42mmol)のアセトン:tBuOH:水(1:1:1、7.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(179mg、0.84mmol)及び四酸化オスミウム(トルエン中1%、2.5mL)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをCH2Cl2(30mL)で洗浄した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-(5-クロロ-3-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド8(130mg)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
【０７０７】
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(実施例73)
5-(5-クロロ-3-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(130mg、粗製物)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(0.11mL、0.86mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例73(7.2mg、0.022mmol、5%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.05 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.56でm/z 321.9 [M+H]+(94.15%純度)
HPLC: 92.45%
【０７０８】
3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(実施例76)
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例73(50mg、0.15mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、室温でシアン化亜鉛(36mg、0.31mmol)を加え、混合物をアルゴン下で5分間パージした。Pd(PPh3)4(17.94mg、0.01mmol)を加え、混合物をアルゴン下で5分間パージした。反応混合物をマイクロ波下150℃に1.5時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例76(27mg、0.086mmol、56%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.08 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.11でm/z 312.9 [M+H]+(99.81%純度)
HPLC: 99.53%
【０７０９】
(実施例74)
スキーム:
【０７１０】
【化１１４】
2020510693.tif 000116
【０７１１】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(250mg、1.35mmol)のEtOAc(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で5-メチルピリダジン-4-カルボン酸(206mg、1.49mmol)、トリエチルアミン(0.37mL、2.71mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.1mL、3.39mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、圧力下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50〜70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(210mg、0.69mmol、51%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 9.78 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 12.1, 8.7  Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 0.78-0.71 (m, 2H), 0.46-0.39 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.47でm/z 305.1 [M+H]+(72.24%純度)
【０７１２】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例74)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.49mmol)のエタノール(3mL)中撹拌溶液に、室温で6N HCl(3mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で塩基性化し、CH2Cl2(40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル(5mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例74(65mg、0.21mmol、46%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.63-0.58 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.26でm/z 287.0 [M+H]+(98.32%純度)
HPLC: 99.05%
【０７１３】
(実施例75)
スキーム:
【０７１４】
【化１１５】
2020510693.tif 000117
【０７１５】
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(458mg、2.89mmol)のEtOAc(30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.78mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、4.6mL、7.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(70mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(120mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(650mg、2.07mmol、72%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.57でm/z 312.1 [M-H]- (80.47%純度)
【０７１６】
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(600mg、1.91mmol)のエタノール(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(9mL)を加えた。反応混合物を55〜60℃で10分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(450mg、1.52mmol、80%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 1.45-1.39 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.40でm/z 295.9 [M+H]+(95.15%純度)
【０７１７】
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例75)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、0.33mmol)のトルエン:水(3:1、3.2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でシクロプロピルボロン酸(35mg、0.40mmol)及び炭酸セシウム(275.5mg、0.84mmol)を加え、混合物をアルゴン下で5分間パージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(27.6mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、混合物をアルゴン下5分間脱気した。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(40mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例75(40mg、0.13mmol、39%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  9.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (dd, J =  8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 4H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.06でm/z 302 [M+H]+(96.07%純度)
HPLC:95.17%
【０７１８】
(実施例77)
スキーム:
【０７１９】
【化１１６】
2020510693.tif 000118
【０７２０】
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(実施例77)
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-28(200mg、粗製物)のCH2Cl2(13mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.18mL、1.32mmol)及び塩化メシル(0.08mL、0.74mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド実施例77(11mg、0.029mmol、全収率4%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.99でm/z 380.1 [M+H]+(96.14%純度)
HPLC: 98.32%
【０７２１】
(実施例78)
スキーム:
【０７２２】
【化１１７】
2020510693.tif 000119
【０７２３】
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(200mg、0.66mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でメチルアミン溶液(THF中2M、0.66mL、1.33mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、15分間撹拌し、次いで0℃に再度冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2(40mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン(180mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.65でm/z 315.9 [M+H]+(90.51%純度)
【０７２４】
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(実施例78)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン(200mg、粗製物)のCH2Cl2(13mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.17mL、1.26mmol)及び塩化メシル(0.08mL、0.95mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(LCMSにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド実施例78(35mg、0.089mmol、14%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 7.3,  Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.43でm/z 394.1 [M+H]+(99.69%純度)
HPLC: 99.74%
【０７２５】
(実施例79)
スキーム:
【０７２６】
【化１１８】
2020510693.tif 000120
【０７２７】
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-2-スルホンアミド(実施例79)
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-28(150mg、0.49)のCH2Cl2(7mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.13mL、0.99mmol)及びプロパン-2-スルホニルクロリド(106mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-2-スルホンアミド実施例79(40mg、0.09mmol、20%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ  9.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 3H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 8H), 0.79-0.74 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.49でm/z 408.0 [M+H]+(98.74%純度)
HPLC: 95.26%
【０７２８】
(実施例80)
スキーム:
【０７２９】
【化１１９】
2020510693.tif 000121
【０７３０】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でナトリウムメタンチオレート(水中15%、23mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLC-MSにより)後、反応混合物をブライン溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(80mg、0.25mmol、77%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79-9.49 (m, 1H), 8.15-7.88 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.32でm/z 318.9 [M+H]+(97.39%純度)
【０７３１】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例80)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(60mg、0.18mmol)のCH2Cl2(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でm-クロロ過安息香酸(81mg、0.47mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLC-MSにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例80(30mg、0.085mmol、45%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  10.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.9, 7.3  Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.64でm/z 351.0 [M+H]+(95.45%純度)
HPLC: 96.64%
【０７３２】
(実施例81及び実施例83)
スキーム:
【０７３３】
【化１２０】
2020510693.tif 000122
【０７３４】
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルチオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(300mg、0.98mmol)のDMF(7mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でナトリウムエタンチオレート(水中15%、90mg、1.07mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-2-(6-(エチルチオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(240mg、0.72mmol、74%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.2, 7.3  Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33-1.29 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)
【０７３５】
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例81)及び1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例83)
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルチオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(260mg、0.78mmol)のCH2Cl2(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でm-クロロ過安息香酸(296mg、1.56mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50〜70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例81(22mg、0.060mmol)を灰白色固体として、1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例83(60mg、0.17mmol)を灰白色固体として得た。
【０７３６】
実施例81の分析データ:
1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  10.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =10.1, 7.1  Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.3, 7.3  Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.69 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.72でm/z 365.0 [M+H]+(99.37%純度)
HPLC: 95.47%
実施例83の分析データ:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ   9.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.1, 7.1  Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.4, 7.3  Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92-0.88 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.09でm/z 348.9 [M+H]+(95.88%純度)
HPLC: 95.47%
【０７３７】
(実施例82)
スキーム:
【０７３８】
【化１２１】
2020510693.tif 000123
【０７３９】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でナトリウムメタンチオレート(水中15%、23mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLC-MSにより)後、反応混合物をブライン溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(80mg、0.25mmol、77%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79-9.49 (m, 1H), 8.15-7.88 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.32でm/z 318.9 [M+H]+(97.39%純度)
【０７４０】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例82)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、0.31mmol)のCH2Cl2(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でm-クロロ過安息香酸(59mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60〜70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例82(15mg、0.04mmol、14%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  9.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.0, 7.3  Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.23でm/z 335 [M+H]+(95.79%純度)
HPLC: 96.90%
【０７４１】
(実施例84)
スキーム:
【０７４２】
【化１２２】
2020510693.tif 000124
【０７４３】
メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(1.5g、9.49mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でジエチルエーテル中ジアゾメタン(N-ニトロソメチル尿素(3g)を0℃で50% KOH溶液(25mL)とジエチルエーテル(50mL)との混合物に加えることにより調製したて)を加えた。反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、CH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、8.13mmol、86%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
【０７４４】
メチル6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキシレート
メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(1g、5.81mmol)のトルエン(60mL)中撹拌溶液に、密封管中シクロプロピルボロン酸(874mg、10.17mmol)及び炭酸セシウム(2.84g、8.72mmol)を加え、混合物をアルゴン下で20分間パージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(237mg、0.290mmol)を加え、混合物をアルゴンで室温にて5分間パージした。反応混合物を100℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(25mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキシレート(600mg、3.37mmol、58%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.70でm/z 178.9 [M+H]+(96.83%純度)
【０７４５】
6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボン酸
メチル6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキシレート(400mg、2.24mmol)のTHF(0.6mL)中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム(283g、6.74mmol)の水(1M、6.7mL)中溶液を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を濃HCl(pH3〜4)を使用して酸性化し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボン酸(300mg、粗製物)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.06 (br s, 1H), 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.83でm/z 165.2 [M+H]+(95.00%純度)
【０７４６】
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキサミド
6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボン酸(300mg、粗製物)のTHF(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でTBTU(1.03g、2.74mmol)及びHOBt(259mg、1.92mmol)を加え、反応物を10分間撹拌した。6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(334mg、1.82mmol)及びトリエチルアミン(0.38mL、2.74mmol)を室温で反応混合物に加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキサミド(400mg、1.21mmol、54%、2工程で)を濃厚シロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ  9.93 (s, 1H), 9.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.54でm/z 329.9 [M+H]+(89.91%純度)
【０７４７】
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(実施例84)
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキサミド(350mg、1.06mmol)のtBuOH(4mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でリン酸カリウム(676mg、3.19mmol)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、36時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例84(65mg、0.20mmol、19%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 9.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.96-0.89 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.44でm/z 311.9 [M+H]+(98.03%純度)
HPLC: 99.62%
【０７４８】
(実施例85)
スキーム:
【０７４９】
【化１２３】
2020510693.tif 000125
【０７５０】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(200mg、1.08mmol)のEtOAc(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-26(208mg、1.08mmol)、トリエチルアミン(0.3mL、2.17mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.72g、2.71mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、0.83mmol、77%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 10.18 (s, 1H), 9.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.17でm/z 357.0 [M-H]-(95.02%純度)
【０７５１】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例85)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.55mmol)のエタノール(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2.3mL)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してpHを8に塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これをn-ペンタン(10mL)で更に洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例85(100mg、0.29mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.12でm/z 340.9 [M+H]+(97.31%純度)
HPLC: 96.06%
【０７５２】
(実施例86)
スキーム:
【０７５３】
【化１２４】
2020510693.tif 000126
【０７５４】
N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(200mg、1.15mmol)のEtOAc(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-26(221mg、1.15mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL、2.31mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物(T3P、EtOAc中50%、1.8mL、2.89mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.94でm/z 346.1[M-H]-(純度67.16%)
【０７５５】
1-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例86)
N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、粗製物)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して残渣を得、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例86(40mg、0.066mmol、21%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 10.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =  8.5, 1.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.80でm/z 329.9 [M+H]+(99.16%純度)
HPLC: 99.42%
【０７５６】
(実施例87)
スキーム:
【０７５７】
【化１２５】
2020510693.tif 000127
【０７５８】
3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(実施例87)
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例84(50mg、0.16mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、密封管中室温でシアン化亜鉛(37mg、0.32mmol)及びPd(PPh3)4(18.5mg、0.01mmol)を加え、混合物をアルゴン下で20分間パージした。反応混合物を170℃に加熱し、9時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例87(40mg、0.13mmol、82%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 6H), 1.00 - 0.94 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.27でm/z 303 [M+H]+(93.10%純度)
HPLC: 96.03%
【０７５９】
(実施例88)
スキーム:
【０７６０】
【化１２６】
2020510693.tif 000128
【０７６１】
3-クロロ-N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-1-スルホンアミド
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-28(300mg、0.99mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0から5℃でトリエチルアミン(0.2mL、1.49mmol)及び3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(170mg、0.99mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をCH2Cl2(60mL)で希釈し、水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-クロロ-N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-1-スルホンアミド(280mg)を無色粘稠性シロップとして得た。粗製物を精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.68でm/z 442.1[M+H]+(純度90.03%)
【０７６２】
2-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(実施例88)
3-クロロ-N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-1-スルホンアミド(200mg、粗製物)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(125mg、0.90mmol)を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド実施例88(80mg、0.20mmol、44%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ  9.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.79-0.74 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.39でm/z 406.0 [M+H]+(99.55%純度)
HPLC: 97.80%
【０７６３】
(実施例90)
スキーム:
【０７６４】
【化１２７】
2020510693.tif 000129
【０７６５】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン中間体-19(300mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(266mg、1.53mmol)の酢酸エチル(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.39mL、2.78mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.21mL、3.47mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.59mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.43-2.41 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.47-0.45 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.36でm/z 337.1 [M+H]+(96.19%純度)
【０７６６】
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例90)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.3mmol)のエタノール(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(1.5mL)を滴下添加した。混合物を予め加熱した油浴中60℃に15分間加温した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をn-ペンタン(2×5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例90(40mg、0.12mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.61でm/z 319.0 [M+H]+(97.98%純度)
HPLC: 97.37%
【０７６７】
(実施例91)
スキーム:
【０７６８】
【化１２８】
2020510693.tif 000130
【０７６９】
N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド(実施例91)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-アミン中間体-30(70mg、粗製物)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.07mL、0.55mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.02mL、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド実施例91(36mg、0.09mmol、17%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.20 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 394.0 [M+H]+(92.93%純度)
HPLC: 97.92%
【０７７０】
(実施例92及び実施例94)
スキーム:
【０７７１】
【化１２９】
2020510693.tif 000131
【０７７２】
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(実施例94)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(100mg、0.33mmol)のメタノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(6.3mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を同一温度で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をブライン溶液(10mL)でクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール実施例94(30mg、0.099mmol、30%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 9.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 5.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.39でm/z 302.9 [M+H]+(95.96%純度)
HPLC: 96.82%
【０７７３】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(フルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例92)
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール実施例94(130mg、0.43mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(0.16mL、210mg、1.29mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(フルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例92(10mg、0.03mmol、8%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 9.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.53でm/z 304.9 [M+H]+(99.54%純度)
HPLC: 99.73%.
【０７７４】
(実施例93)
スキーム:
【０７７５】
【化１３０】
2020510693.tif 000132
【０７７６】
エチル3-ヒドラジニル-3-オキソプロパノエート
ジエチルマロネート(50g、312.5mmol)のエタノール(32mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドラジン水和物(5mL、103.12mmol)を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1% MeOH/CH2Cl2)により精製して、エチル3-ヒドラジニル-3-オキソプロパノエート(6g、41.09mmol、13%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (brs, 1 H), 4.28 (brs, 2 H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.40 (s, 2H), 1.20-1.16 (m, 3H)
LC-MS: 保持時間3.53でm/z 147.2 [M+H]+(89.08%純度)
【０７７７】
エチル(E)-3-オキソ-3-(2-(3-オキソブタン-2-イリデン)ヒドラジニル)プロパノエート
エチル3-ヒドラジニル-3-オキソプロパノエート(6g、41.09mmol)のエタノール(120mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でジアセチル(3.5g、41.09mmol)を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル(E)-3-オキソ-3-(2-(3-オキソブタン-2-イリデン)ヒドラジニル)プロパノエート(6g、28.03mmol、69%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (brs, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.69でm/z 215 [M+H]+(93.82%純度)
【０７７８】
エチル5,6-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキシレート
エチル(E)-3-オキソ-3-(2-(3-オキソブタン-2-イリデン)ヒドラジニル)プロパノエート(3g、14.01mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)(2.08mL、14.01mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(80mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、エチル5,6-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(1.5g、粗製物)を無色粘稠性シロップとして得た。粗製物を精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (brs, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.50でm/z 196.9 [M+H]+(46.75%純度)
【０７７９】
エチル3-クロロ-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート
エチル5,6-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(1.5g、粗製物)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下0℃で三塩化ホスホリル(7.3mL、76.53mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×70mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-クロロ-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート(250mg、1.16mmol、8%、2工程で)を無色粘稠性シロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.19でm/z 214.9 [M+H]+(97.49%純度)
【０７８０】
エチル5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート
エチル3-クロロ-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート(250mg、1.16mmol)のエタノール(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(触媒的)及び10% Pd/C(50%含水、120mg)を加えた。反応物を排気し、水素雰囲気(風船圧)にし、反応物を16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをエタノール(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート(100mg、0.55mmol、48%)を無色シロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.76でm/z 180.9 [M+H]+(98.17%純度
【０７８１】
5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボン酸
エチル5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート(100mg、0.55mmol)のTHF:水の混合物(2:1、2mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(47mg、1.11mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を水(5mL)で希釈し、濃HCl溶液(約pH3〜4)を使用して酸性化した。水性層を凍結乾燥して、5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボン酸(110mg、塩)を白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
LC-MS: 保持時間1.79でm/z 153.2 [M+H]+(99.78%純度)
【０７８２】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド
5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボン酸(67mg、粗製物)のEtOAc(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(80mg、0.43mmol)、トリエチルアミン(0.24mL、1.75mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.7mL、1.09mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド(40mg、0.12mmol、29%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 9.76 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.51 (dd, J =  11.9, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.90でm/z 318.9 [M+H]+(49.24%純度).
【０７８３】
1-シクロプロピル-2-(5,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例93)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド(40mg、0.125mmol)のtBuOH(0.5mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でリン酸三カリウム(66mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(5,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例93(18mg、0.06mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.34でm/z 300.9 [M+H]+(99.49%純度)
HPLC: 99.17%
【０７８４】
(実施例95及び実施例89)
スキーム:
【０７８５】
【化１３１】
2020510693.tif 000133
【０７８６】
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(300mg、1.63mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0から5℃で6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-26(314mg、1.63mmol)、トリエチルアミン(0.43mL、3.27mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.6mL、4.09mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、0.70mmol、43%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.87でm/z 357.9 [M+H]+(96.94%純度)
【０７８７】
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(実施例95)
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.56mmol)のtBuOH(6mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でリン酸三カリウム(400mg)を加えた。反応混合物を130℃で24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例95(150mg、0.44mmol、79%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 10.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.86でm/z 339.9 [M+H]+(97.81%純度)
HPLC: 98.06%
【０７８８】
3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(実施例89)
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例95(90mg、0.26mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、密封管中室温でシアン化亜鉛(62mg、0.53mmol)及びPd(PPh3)4(30mg、0.02mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。反応混合物を170℃に8時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、真空乾固した。得られた固体を分取HPLCにより更に精製して、3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例89(13mg、0.039mmol、15%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.41でm/z 331.2 [M+H]+(99.80%純度)
HPLC: 99.55%
【０７８９】
(実施例96)
スキーム:
【０７９０】
【化１３２】
2020510693.tif 000134
【０７９１】
N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)エタンスルホンアミド(実施例96)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-アミン中間体-30(70mg、0.22mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.07mL、0.55mmol)及びエタンスルホニルクロリド(43mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)エタンスルホンアミド(実施例96)(40mg、0.09mmol、44%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  9.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 4.92 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.11-2.90 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80-0.72 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.42でm/z 408.0 [M+H]+(98.97%純度)
HPLC: 99.61%
【０７９２】
(実施例97)
スキーム:
【０７９３】
【化１３３】
2020510693.tif 000135
【０７９４】
2-(6-ブチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例97)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(300mg、0.98mmol)のトルエン(5mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でX-phos(47mg、0.1mmol)、リン酸三カリウム(623mg、2.94mmol)及びブチルボロン酸(148mg、1.47mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で15分間パージした。Pd2(dba)3(90mg、0.1mmol)を室温で加え、反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して残渣を得、これを順相分取HPLC精製により精製して、2-(6-ブチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例97(20mg、0.06mmol、6%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.85-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.99でm/z 329.0 [M+H]+(99.92%純度)
HPLC: 99.82%
【０７９５】
(実施例98)
スキーム:
【０７９６】
【化１３４】
2020510693.tif 000136
【０７９７】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-メチルフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-5-メチルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-18(120mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(129mg、0.74mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でHATU(310mg、0.81mmol)及びHOBt(110mg、0.81mmol)を、続いてエチルジイソプロピルアミン(0.52mL、2.96mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-メチルフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(120mg、0.42mmol、57%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.02 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 0.72-0.69 (m, 2H), 0.43-0.39 (brs, 2H)
LC-MS: 保持時間2.36でm/z 282.9 [M+H]+(94.69%純度)
【０７９８】
1-シクロプロピル-6-メチル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例98)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-メチルフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(120mg、0.42mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.2mL)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-6-メチル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例98(25mg、0.09mmol、22%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.26でm/z 264.9 [M+H]+(99.85%純度)
HPLC: 99.84%
【０７９９】
(実施例99)
スキーム:
【０８００】
【化１３５】
2020510693.tif 000137
【０８０１】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(100mg、0.72mmol)の酢酸エチル(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で3-メチルピリダジン-4-カルボン酸(132mg、0.72mmol)及びトリエチルアミン(0.2mL、1.45mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.15mL、1.81mmol)を滴下添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.33mmol、45%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 0.80-0.71 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.43でm/z 305.1[M+H]+(96.65%純度)
【０８０２】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(3-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例99)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(80mg、0.26mmol)のエタノール(0.8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.4mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(3-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例99(40mg、0.14mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間3.10でm/z 287.2 [M+H]+(98.57%純度)
HPLC: 98.53%
【０８０３】
(実施例100)
スキーム:
【０８０４】
【化１３６】
2020510693.tif 000138
【０８０５】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(200mg、1.09mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0〜5℃で3,6-ジメチルピリダジン-4-カルボン酸(165mg、1.09mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL、2.17mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.73mL、2.71mmol)を滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。物質を他のロット(100mg、粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/EtOAc)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド(260mg、0.82mmol、51%)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.51でm/z 319.1[M+H]+(純度98.54%)
【０８０６】
1-シクロプロピル-2-(3,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例100)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.63mmol)のエタノール(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(3mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を60℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3で塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。物質を他のロット(50mg、粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して固体を得、これをEtOAc(5mL)で摩砕し、真空乾固して、1-シクロプロピル-2-(3,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例100(110mg、0.37mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.35でm/z 300.9 [M+H]+(98.70%純度)
HPLC: 99.50%
【０８０７】
(実施例101)
スキーム:
【０８０８】
【化１３７】
2020510693.tif 000139
【０８０９】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-20(250mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(260mg、1.49mmol)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.38mL、2.72mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.16mL、3.4mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、0.88mmol、65%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.28 (m, 1H), 6.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.68 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.79でm/z 340.9 [M+H]+(92.05%純度)
【０８１０】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例101)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.44mmol)のエタノール(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2.25mL)を滴下添加した。反応混合物を予め加熱した油浴中60℃で15分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例101(70mg、0.22mmol、49%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.57-7.29 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.83でm/z 323.0 [M+H]+(98.57%純度)
HPLC: 98.76%
【０８１１】
(実施例102)
スキーム:
【０８１２】
【化１３８】
2020510693.tif 000140
【０８１３】
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール(実施例102)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.33mmol)のエタノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でチオ尿素(35mg、0.49mmol)を加えた。反応混合物を還流温度に4時間加熱し、冷却した。飽和水酸化ナトリウム溶液(2mL)を室温で加え、還流温度に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、6N HClを使用してpHを約7に中和した。沈殿した固体を濾過し、固体を水(5mL)、MeOH(5mL)、CH2Cl2(5mL)、EtOAc(5mL)、Et2O(5mL)で順次再度洗浄し、真空乾固して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(50mg、0.16mmol、50%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.94 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.56でm/z 304.9 [M+H]+(94.69%純度)
HPLC: 93.13%
【０８１４】
(実施例103)
スキーム:
【０８１５】
【化１３９】
2020510693.tif 000141
【０８１６】
N-(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-12(199mg、1.37mmol)のEtOAc(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(200mg、1.14mmol)、トリエチルアミン(0.32mL、2.29mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.83mL、2.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLC-MSにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(70mL)及びブライン(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(70mg、0.23mmol、13%)を黄色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.2でm/z 300.9[M+H]+(純度85.12%)
【０８１７】
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例103)
N-(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)のEtOH(0.75mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.5mL)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例103(15mg、0.05mmol、23%)をピンク色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.88 (brs, 1H), 10.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 1H)
LC-MS: 保持時間2.12でm/z 283.1 [M+H]+(97.58%純度)
HPLC: 98.71%
【０８１８】
(実施例104)
スキーム:
【０８１９】
【化１４０】
2020510693.tif 000142
【０８２０】
N-(4,5-ジフルオロ-2-(メチルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
4,5-ジフルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-15(200mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(220mg、1.26mmol)の酢酸エチル(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.36mL、2.53mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2mL、3.16mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(4,5-ジフルオロ-2-(メチルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(210mg、0.67mmol、53%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 9.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 2.69 (d, J = 4.6 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.53でm/z 314.9 [M+H]+(93.02%純度)
【０８２１】
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例104)
N-(4,5-ジフルオロ-2-(メチルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.48mmol)のエタノール(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(1.5mL)を加えた。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中80℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例104(98mg、0.33mmol、69%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.29 (m, 1H), 4.04 (s, 3H)
LC-MS: 保持時間2.46でm/z 296.9 [M+H]+(97.61%純度)
HPLC: 97.08%
【０８２２】
(実施例105)
スキーム:
【０８２３】
【化１４１】
2020510693.tif 000143
【０８２４】
N-(4,5-ジフルオロ-2-(プロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
4,5-ジフルオロ-N1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-16(200mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(187mg、1.07mmol)の酢酸エチル(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.3mL、2.15mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.71mL、2.69mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(4,5-ジフルオロ-2-(プロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.58mmol、55%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (brs, 1H), 9.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.23 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 5.52 (brs, 1H), 3.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.00でm/z 342.9 [M+H]+(95.46%純度)
【０８２５】
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例105)
N-(4,5-ジフルオロ-2-(プロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.44mmol)のエタノール(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(1.5mL)を加えた。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中80℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例105(110mg、0.34mmol、77%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.28 (m, 1H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.90でm/z 324.9 [M+H]+(97.45%純度)
HPLC: 96.79%
【０８２６】
(実施例106)
スキーム:
【０８２７】
【化１４２】
2020510693.tif 000144
【０８２８】
ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロヘキシル)マロネート
ジエチル2-オキソマロネート(500mg、2.87mmol)及びシクロヘキサノン(282mg、2.87mmol)の溶液を、密封管中100℃に加熱し、16時間撹拌し、冷却した。ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロヘキシル)マロネート(500mg)を含む反応混合物(茶褐色シロップ)を、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.83でm/z 273.3[M+H]+(純度82.91%)
【０８２９】
エチル3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート
ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロヘキシル)マロネート(5g、粗製物)の酢酸(35mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドラジン一塩酸塩(6.25g、91.91mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、エチル3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(4g、18.0mmol、98%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.87でm/z 223.0 [M+H]+(83.82%純度)
【０８３０】
エチル3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート
エチル3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(4g、18.0mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で塩化ホスホリル(16.79mL、179.98mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(3.5g、14.54mmol、81%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.57でm/z 241.0 [M+H]+(99.53%純度)
【０８３１】
エチル5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート
エチル3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(500mg、2.08mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、150mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(100mg、0.48mmol、23%)を茶褐色シロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.12でm/z 206.9 [M+H]+(98.29%純度)
【０８３２】
5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボン酸
エチル5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(20mg、0.1mmol)のTHF/水の混合物(4:1、1mL)中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(12mg、0.29mmol)を加え、2時間撹拌した。次いで反応混合物を凍結乾燥して、5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボン酸(25mg、0.14mmol)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H) 
LC-MS: 保持時間2.73でm/z 179.0 [M+H]+(70.16%純度)
【０８３３】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキサミド
5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボン酸(86mg、粗製物)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(88mg、0.48mmol)、トリエチルアミン(0.27mL、1.93mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.77mL、1.21mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキサミド(50mg、0.14mmol、30%)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.74でm/z 343.1[M-H]-(純度66.07%)
【０８３４】
4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン(実施例106)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキサミド(50mg、0.14mmol)のエタノール(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.2mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン実施例106(20mg、0.06mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.22でm/z 327.2 [M+H]+(95.90%純度)
HPLC: 96.28%
【０８３５】
(実施例107)
スキーム:
【０８３６】
【化１４３】
2020510693.tif 000145
【０８３７】
N-(5-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
3-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-22(198mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(200mg、1.15mmol)の酢酸エチル(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.32mL、2.29mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.82mL、2.86mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(5-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(400mg、1.34mmol、79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 9.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.14でm/z 293.9 [M+H]+(88.98%純度)
【０８３８】
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(実施例107)
N-(5-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.68mmol)のエタノール(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(3mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中70℃で25分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用してpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル実施例107(120mg、0.43mmol、64%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.07でm/z 275.9 [M+H]+(99.17%純度)
HPLC: 99.01%
【０８３９】
(実施例108)
スキーム:
【０８４０】
【化１４４】
2020510693.tif 000146
【０８４１】
N-(2-(シクロブチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロブチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-21(200mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(176mg、1.01mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.56mL、4.04mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.61mL、2.52mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロブチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、0.78mmol、78%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.64でm/z 318.9 [M+H]+(97.50%純度)
【０８４２】
1-シクロブチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例108)
N-(2-(シクロブチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.47mmol)のエタノール(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2.2mL)を滴下添加した。反応混合物を予め加熱した油浴中60℃に15分間加熱し、冷却した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロブチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例108(100mg、0.33mmol、70%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 5.19-5.12 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.51でm/z 300.9 [M+H]+(98.06%純度)
HPLC: 98.42%
【０８４３】
(実施例109)
スキーム:
【０８４４】
【化１４５】
2020510693.tif 000147
【０８４５】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)フェノール中間体-17(50mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(53mg、0.3mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.08mL、0.61mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.48mL、0.76mmol)を滴下添加した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用してpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol、51%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.55-7.26 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.84でm/z 321.2 [M+H]+(99.05%純度)
【０８４６】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール(実施例109)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)のエタノール(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(1mL)を滴下添加した。反応混合物を予め加熱した油浴中70℃に1時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール実施例109(40mg、0.13mmol、85%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.01でm/z 302.9 [M+H]+(99.11%純度)
HPLC: 98.91%
【０８４７】
(実施例110)
スキーム:
【０８４８】
【化１４６】
2020510693.tif 000148
【０８４９】
メチル5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(1g、2.9mmol)のメタノール(50mL)中撹拌溶液に、鋼鉄製ボンベ中室温で酢酸ナトリウム(713mg、8.69mmol)及びdppf(80mg、0.14mmol)を、続いてPd(OAc)2(97mg、0.14mmol)を加えた。鋼鉄製ボンベをCOガス(200psi)で充填し、反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、メチル5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(200mg、0.6mmol、21%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.49でm/z 330.9 [M+H]+(94.38%純度)
【０８５０】
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(実施例110)
メチル5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(100mg、0.3mmol)のTHF/水の混合物(3:1、3mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(38mg、0.91mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をエーテル(10mL)で洗浄し、有機層を分離した。水性層を濃HClを使用して酸性化(pH約2)すると、沈殿物が生成した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、真空乾固して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸実施例110(40mg、0.13mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.15 (brs, 1H), 10.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.55でm/z 316.9 [M+H]+(99.76%純度)
HPLC: 99.88%
【０８５１】
(実施例111)
スキーム:
【０８５２】
【化１４７】
2020510693.tif 000149
【０８５３】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-6-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-14(100mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(83mg、0.6mmol)の酢酸エチル(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.34mL、2.41mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.95mL、1.51mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.7mmol、72%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.73-6.66 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 2.72-2.70 (m, 4H), 0.55-0.42 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.15でm/z 286.9 [M+H]+(91.92%純度)
【０８５４】
1-シクロプロピル-7-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例111)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.7mmol)のエタノール(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2mL)を加えた。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中65℃で15分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製し、続いてn-ペンタン(2×5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-7-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例111(110mg、0.41mmol、59%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.05でm/z 269.2 [M+H]+(98.96%純度)
HPLC: 98.50%
【０８５５】
(実施例112)
スキーム:
【０８５６】
【化１４８】
2020510693.tif 000150
【０８５７】
N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
4-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-24(200mg、粗製物)の酢酸エチル(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(191mg、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.61mL、4.37mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.74mL、2.73mmol)を滴下添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。このロットを他のロット(90mg粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.66mmol、40%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.55でm/z 302.9 [M+H]+(88.67%純度)
【０８５８】
5-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例112)
N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.33mmol)のエタノール(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(1mL)を滴下添加した。反応混合物を予め加熱した油浴で50℃に1時間加熱し、0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。このロットを他のロット(90mg、粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70〜80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例112(100mg、0.35mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.77-0.72 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.42でm/z 284.9 [M+H]+(96.67%純度)
HPLC: 96.19%
【０８５９】
(実施例113)
スキーム:
【０８６０】
【化１４９】
2020510693.tif 000151
【０８６１】
N-(2-クロロ-6-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド
3-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-25(200mg、粗製物)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(191mg、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.31mL、2.2mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.75mL、2.75mmol)を滴下添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-クロロ-6-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol、15%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.38でm/z 302.9 [M+H]+(88.61%純度)
【０８６２】
4-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例113)
N-(2-クロロ-6-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)のエタノール(0.7mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.3mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を60℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70〜80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例113(30mg、0.1mmol、64%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 4.6, 0.8 Hz, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.07でm/z 285.1 [M+H]+(95.04%純度)
HPLC: 95.53%
【０８６３】
(実施例114)
スキーム:
【０８６４】
【化１５０】
2020510693.tif 000152
【０８６５】
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(400mg、粗製物)のメタノール(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.67mmol)を加え、反応物を2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を5% CH2Cl2/n-ペンタン(10mL)で洗浄して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(300mg、1.0mmol、75%)を灰白色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.10でm/z 302.9[M+H]+(純度90.22%)
【０８６６】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メトキシメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例114)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(150mg、0.5mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中55%、32mg、0.74mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。ヨードメタン(0.05mL、0.74mmol)を0℃で加え、反応物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メトキシメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例114(70mg、0.22mmol、49%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.41でm/z 316.9 [M+H]+(96.55%純度)
HPLC: 97.19%
【０８６７】
(実施例115)
スキーム:
【０８６８】
【化１５１】
2020510693.tif 000153
【０８６９】
メチル5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(実施例115)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(200mg、0.68mmol)のメタノール(10mL)中撹拌溶液に、鋼鉄製ボンベ中室温でトリエチルアミン(0.19mL、1.35mmol)及びPd(dppf)Cl2(99mg、0.13mmol)を加えた。鋼鉄製ボンベをCOガス(50psi)で充填し、反応混合物を60℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製し、続いてCH2Cl2(1mL)、Et2O(1mL)及びn-ペンタン(2×5mL)で摩砕し、最後に真空乾固して、メチル5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート実施例115(140mg、0.44mmol、65%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 4H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.98でm/z 320.2 [M+H]+(95.55%純度)
HPLC: 95.69%
【０８７０】
(実施例116)
スキーム:
【０８７１】
【化１５２】
2020510693.tif 000154
【０８７２】
5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(実施例116)
メチル5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート実施例115(80mg、0.25mmol)のTHF/水の混合物(3:1、3mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(31mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物は透明溶液になった。15〜20分後、反応混合物は濁り、0℃で1時間撹拌した。反応混合物をエーテル(10mL)で洗浄し、有機層を分離した。水性層を0℃で6N HClにて酸性化(pH約2)すると固体が沈殿し、これを濾過し、ジエチルエーテル(2×5mL)及びn-ペンタン(2×5mL)で順次洗浄し、真空乾固して、5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸実施例116(29mg、0.09mmol、38%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.18 (br s, 1H), 10.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.75でm/z 306.2 [M+H]+(99.32%純度)
HPLC: 98.53%
【０８７３】
(実施例117)
スキーム:
【０８７４】
【化１５３】
2020510693.tif 000155
【０８７５】
1-シクロプロピル-2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例117)
シクロプロピルメタノール(0.11mL、0.98mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、59mg、1.47mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(300mg、0.98mmol)を0℃で加え、反応物を同一温度で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、続いてn-ペンタン(2×10mL)で摩砕し、真空乾固して、1-シクロプロピル-2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例117(200mg、0.58mmol、60%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.44-0.39 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.07でm/z 343.0 [M+H]+(96.81%純度)
HPLC: 97.26%
【０８７６】
(実施例118)
スキーム:
【０８７７】
【化１５４】
2020510693.tif 000156
【０８７８】
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例118)
2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(66mg、0.68mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、41mg、1.02mmol)を加え、混合物を同一温度で20分間撹拌した。2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(200mg、0.68mmol)のDMF(1mL)中溶液を0℃で加え、反応物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例118(180mg、0.5mmol、74%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.86でm/z 360.0 [M+H]+(95.88%純度)
HPLC: 96.79%
【０８７９】
(実施例119)
スキーム:
【０８８０】
【化１５５】
2020510693.tif 000157
【０８８１】
N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
5-クロロ-N1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-23(400mg、2.0mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(350mg、2.0mmol)、トリエチルアミン(1.11mL、8.0mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、3.18mL、5.0mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。このロットを他のロット(100mg粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、0.84mmol、34%)を黄色固体として得た。
LC-MS:保持時間3.08でm/z 357.0[M+H]+(純度60.71%)
【０８８２】
6-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例119)
N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.56mmol)のエタノール(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を予め加熱した油浴中50℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(30mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、6-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例119(100mg、0.29mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.58-7.28 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.72でm/z 339.2 [M+H]+(94.81%純度)
HPLC: 95.18%
【０８８３】
(実施例120)
スキーム:
【０８８４】
【化１５６】
2020510693.tif 000158
【０８８５】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例120)
6-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例119(150mg、0.44mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、マイクロ波容器中室温でシアン化亜鉛(104mg、0.89mmol)を加え、混合物をアルゴン下で20分間パージした。Pd2(dba)3(41mg、0.04mmol)及びPd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージした。反応混合物を150℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例120(50mg、0.15mmol、34%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60-7.31 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.67でm/z 329.9 [M+H]+(99.00%純度)
HPLC: 98.49%
【０８８６】
(実施例121)
スキーム:
【０８８７】
【化１５７】
2020510693.tif 000159
【０８８８】
ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロペンチル)マロネート
ジエチル2-オキソマロネート(5g、28.73mmol)及びシクロペンタノン(2.54mL、28.73mmol)の溶液を密封管中100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロペンチル)マロネート(5g)を含む反応混合物(茶褐色シロップ)を、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.05でm/z 259.0[M+H]+(純度47.02%)
【０８８９】
エチル3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート
ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロペンチル)マロネート(5g、粗製物)の酢酸(35mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドラジン一塩酸塩(6.59g、96.9mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、エチル3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(800mg、3.84mmol、20%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (brs, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.58でm/z 208.9 [M+H]+(39.74%純度)
【０８９０】
エチル3-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート
エチル3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(800mg、3.85mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で塩化ホスホリル(3.59mL、38.46mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(30mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.32mmol、34%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.25でm/z 227.0 [M+H]+(93.52%純度)
【０８９１】
エチル6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート
エチル3-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.33mmol)の酢酸エチル(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、120mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをメタノール(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、エチル6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(100mg、0.52mmol、39%)を茶褐色シロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.83でm/z 192.9 [M+H]+(92.05%純度)
【０８９２】
6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボン酸
エチル6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(100mg、0.52mmol)のTHF/水の混合物(4:1、2mL)中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(66mg、1.56mmol)を加え、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥して、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボン酸(120mg、0.73mmol)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.03でm/z 165.0 [M+H]+(89.57%純度)
【０８９３】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(111mg、0.61mmol)の酢酸エチル(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボン酸(100mg、粗製物)、トリエチルアミン(0.34mL、2.44mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.97mL、1.52mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.3mmol、50%)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.59でm/z 330.9[M+H]+(純度38.96%)
【０８９４】
4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン(実施例121)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキサミド(75mg、0.23mmol)のエタノール(0.75mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.75mL)を滴下添加した。反応混合物を50℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。このロットを他のロット(20mg、粗製物)と合わせ、分取HPLCにより精製して、4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン実施例121(20mg、0.06mmol、28%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.36 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.47でm/z 313.0 [M+H]+(99.66%純度)
HPLC: 99.76%
【０８９５】
(実施例122)
スキーム:
【０８９６】
【化１５８】
2020510693.tif 000160
【０８９７】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(300mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(314mg、1.81mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.51mL、3.61mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.87mL、4.52mmol)を滴下添加し、反応物を同一温度で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン(2×20mL)で洗浄し、真空乾固して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(320mg、1.0mmol、55%)を黄色固体として得た。物質を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (br s, 1H), 9.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.28 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.80でm/z 322.9 [M+H]+(99.46%純度)
【０８９８】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例122)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド2(320mg、1.0mmol)のエタノール(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(4mL)を加えた。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中70℃で30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールB-680(250mg、0.82mmol、82%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.60-7.28 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.73でm/z 304.9 [M+H]+(99.60%純度)
HPLC: 99.62%
【０８９９】
(実施例123)
スキーム:
【０９００】
【化１５９】
2020510693.tif 000161
【０９０１】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例123)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(100mg、0.33mmol)のアセトニトリル(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.07mL、0.49mmol)を、続いてヨードメタン(0.02mL、0.39mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例123(50mg、0.16mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.75でm/z 318.9 [M+H]+(98.20%純度)
HPLC: 98.82%
【０９０２】
(実施例124)
スキーム:
【０９０３】
【化１６０】
2020510693.tif 000162
【０９０４】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(イソプロピルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例124)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(100mg、0.33mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.14mL、0.98mmol)及び2-ブロモプロパン(61mg、0.49mmol)を加え、反応物を24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により、続いて分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(イソプロピルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例124(40mg、0.11mmol、35%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.24でm/z 346.9 [M+H]+(98.03%純度)
HPLC: 99.28%
【０９０５】
(実施例125)
スキーム:
【０９０６】
【化１６１】
2020510693.tif 000163
【０９０７】
1-シクロプロピル-2-(6-((ジフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例125)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(100mg、0.33mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(130mg、0.66mmol)及び炭酸カリウム(68mg、0.49mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-((ジフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例125(40mg、0.11mmol、34%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32-8.02 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.06でm/z 354.9 [M+H]+(98.26%純度)
HPLC: 99.31%
【０９０８】
(実施例126)
スキーム:
【０９０９】
【化１６２】
2020510693.tif 000164
【０９１０】
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(200mg、1.08mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(172mg、1.08mmol)、HATU(495mg、1.30mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.78mL、4.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.30mmol、28%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H)
【０９１１】
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-オール(実施例126)
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(500mg、1.54mmol)のEtOH(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(7.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-オール実施例126(300mg、1.04mmol、67%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3COOD): δ 8.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.15でm/z 289.9 [M+H]+(91.69%純度)
HPLC: 91.55%
【０９１２】
(実施例127)
スキーム:
【０９１３】
【化１６３】
2020510693.tif 000165
【０９１４】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例127)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-オール実施例126(1g、3.47mmol)のN-メチル-2-ピロリドン(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(972mg、24.3mmol)を、続いて2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(1.06g、6.94mmol)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、24時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLCMSにより)後、混合物を冷却し、2番目のロット(200mg)と合わせた。合わせた反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例127(80mg、0.24mmol、2バッチから6%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16-8.00 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.00でm/z 338.9 [M+H]+(96.39%純度)
HPLC: 96.85%
【０９１５】
(実施例128)
スキーム:
【０９１６】
【化１６４】
2020510693.tif 000166
【０９１７】
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オール(実施例128)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン実施例64(300mg、0.95mmol)のメタノール(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(36mg、0.95mmol)を加え、混合物を同一温度で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オール実施例128(150mg、0.47mmol、50%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 5.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.17でm/z 317.0 [M+H]+(99.24%純度)
HPLC: 98.70%
【０９１８】
(実施例129)
スキーム:
【０９１９】
【化１６５】
2020510693.tif 000167
【０９２０】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例129)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オール実施例128(100mg、0.32mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.06mL、0.47mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を他の粗製のロット(25mg)と合わせ、合わせた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例129(40mg、0.12mmol、2バッチで32%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 6.22-6.02 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 3H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.69でm/z 318.9 [M+H]+(98.49%純度)
HPLC: 97.92%
【０９２１】
(実施例130)
スキーム:
【０９２２】
【化１６６】
2020510693.tif 000168
【０９２３】
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((トリフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例130)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(200mg、0.66mmol)のアセトニトリル/水(1:1、3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(205mg、1.31mmol)、一過硫酸カリウム(355mg、1.31mmol)及び硝酸銀(11mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((トリフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例130(75mg、0.2mmol、31%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.21でm/z 373.0 [M+H]+(98.19%純度)
HPLC: 98.55%
【０９２４】
(実施例131及び実施例132)
スキーム:
【０９２５】
【化１６７】
2020510693.tif 000169
【０９２６】
N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1g、7.09mmol)に、不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(1.47mL、21.28mmol)を滴下添加し、混合物を24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(720mg、4.04mmol、60%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.11でm/z 179.0 [M+H]+(99.64%純度)
【０９２７】
N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン及びN1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン
N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(700mg、3.93mmol)のメタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、300mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをメタノール(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミンとN1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミンとの混合物(400mg)を茶褐色粘稠性シロップとして得た。混合物を更には精製せずに次の工程に使用した。
【０９２８】
N-(2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド及び6-(ジフルオロメチル)-N-(2-(プロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン及びN1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン(400mg、混合物)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(470mg、2.7mmol)及びトリエチルアミン(0.75mL、5.4mmol)を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、3.44mL、5.4mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド5と6-(ジフルオロメチル)-N-(2-(プロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド6との混合物(300mg、37%)を淡黄色固体として得た。混合物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.63でm/z 305.0[M+H]+(純度51.82%)及び保持時間2.74でm/z 306.9[M+H]+(純度41.52%)
【０９２９】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例131)及び2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例132)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミドと6-(ジフルオロメチル)-N-(2-(プロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミドとの混合物(300mg、混合物)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(6mL)を滴下添加した。反応混合物を50℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液でpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を順相分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例131)(60mg、0.21mmol)及び2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例132)(40mg、0.14mmol)をそれぞれ淡黄色固体として得た。
【０９３０】
実施例131の分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 3H), 4.04-3.99 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 286.9 [M+H]+(98.41%純度)
HPLC: 99.92%
実施例132の分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 4.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.61でm/z 288.9 [M+H]+(99.03%純度)
HPLC: 99.86%
【０９３１】
(実施例133)
スキーム:
【０９３２】
【化１６８】
2020510693.tif 000170
【０９３３】
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(458mg、2.89mmol)の酢酸エチル(30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.78mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、4.6mL、7.22mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(70mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(120mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(650mg、2.07mmol、72%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.57でm/z 312.1 [M-H]-(80.47%純度)
【０９３４】
1-シクロプロピル-2-(6-ヒドロキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(1g、3.19mmol)のエタノール(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(22.5mL)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-ヒドロキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(500mg、1.8mmol、56%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.10でm/z 277.9 [M+H]+(91.16%純度)
【０９３５】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例133)
1-シクロプロピル-2-(6-ヒドロキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(350mg、1.26mmol)のDMF(3.5mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(290mg、1.89mmol)及び炭酸カリウム(349mg、2.53mmol)を加えた。容器を密封し、反応混合物を90℃に加熱し、32時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40% EtOAc/ヘキサン)により、続いて分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例133(5mg、0.01mmol、1%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.98-7.77 (m, 3H), 7.64-7.61 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 328.2 [M+H]+(99.76%純度)
HPLC: 99.44%
【０９３６】
(実施例134及び実施例135)
スキーム:
【０９３７】
【化１６９】
2020510693.tif 000171
【０９３８】
N-(2-(シアノメチル)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(1g、5.75mmol)の酢酸エチル(60mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で2-(2-アミノフェニル)アセトニトリル(759mg、5.75mmol)及びトリエチルアミン(1.6mL、11.49mmol)を加えた。これに0℃でプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、9.14mL、14.37mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×25mL)で摩砕し、真空乾固して、N-(2-(シアノメチル)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(1.4g、4.86mmol、85%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 4.02 (s, 2H)
LC-MS: 保持時間2.25でm/z 288.9 [M+H]+(98.33%純度)
【０９３９】
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル
N-(2-(シアノメチル)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(1g、3.47mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、139mg、3.47mmol)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(80mg、0.3mmol、8%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.21 (brs, 1H), 9.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 3H)
LC-MS: 保持時間2.71でm/z 270.9 [M+H]+(90.28%純度)
【０９４０】
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(実施例134)
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.37mmol)及び1,2-ジクロロエタン(15mL)の撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でシクロプロピルボロン酸(64mg、0.74mmol)及び炭酸ナトリウム(78mg、0.74mmol)を加えた。混合物をアルゴン下で5分間パージした。密封した分離管中、酢酸銅(II)(67mg、0.37mmol)及び2,2'-ビピリジン(58mg、0.37mmol)を、不活性雰囲気下室温で1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解し、アルゴン下で5分間パージした。容器を密封し、反応混合物を80℃に加熱し、3分間撹拌した。得られた青色溶液を上記の予め混合したボロン酸に加え、得られた混合物をアルゴン下で5分間パージした。容器を密封し、反応混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を1N HCl溶液(25mL)を使用して酸性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル実施例134(11mg、0.03mmol、9%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.21-6.91 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.08でm/z 310.9 [M+H]+(98.05%純度)
HPLC: 97.84%
【０９４１】
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(実施例135)
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(35mg、0.13mmol)のDMF(0.8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、6mg、0.15mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン(0.01mL、0.15mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル実施例135(10mg、0.03mmol、28%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.23-6.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
LC-MS: 保持時間2.81でm/z 284.9 [M+H]+(98.36%純度)
HPLC: 99.44%
【０９４２】
(実施例136)
スキーム:
【０９４３】
【化１７０】
2020510693.tif 000172
【０９４４】
1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(750mg、2.54mmol)のトルエン(7.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(0.86mL、2.54mmol)及びPd(PPh3)4(294mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で5分間パージし、還流温度に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(425mg、1.28mmol、50%)を淡黄色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.80でm/z 331.9[M+H]+(純度56.84%)
【０９４５】
2-(6-アセチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(425mg、1.28mmol)のアセトン(2.2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で2.5N HCl(0.44mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×10mL)で摩砕して、2-(6-アセチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(380mg、1.25mmol、97%)を灰白色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.35でm/z 304.0[M+H]+(純度53.18%)。
【０９４６】
1-シクロプロピル-2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル
2-(6-アセチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(380mg、1.25mmol)のメタノール(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(48mg、1.25mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(300mg、0.98mmol、78%)を灰白色固体として得た。
LC-MS:保持時間1.92でm/z 305.9[M+H]+(純度56.55%)
【０９４７】
1-シクロプロピル-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(実施例136)
1-シクロプロピル-2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(300mg、0.98mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.19mL、1.47mmol)を加え、反応物を30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望の化合物(35mg)を得た。この物質を他のロット(10mg)と合わせ、分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例136(21mg、0.07mmol、2バッチで6%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.19-6.01 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 3H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.55でm/z 308.0 [M+H]+(99.50%純度)
HPLC: 99.43%
【０９４８】
(実施例137)
金属酵素活性
組換え型アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素を組換え型ヒトCYP11B2又はCYP11B1の何れかで発現するV79-4細胞を、既に記載されている方法(LaSalaら、2009 Anal Bioch 394:56〜61頁)に従って調製した。酵素で富化したミクロソーム分画を細胞溶解物から調製し、その後阻害剤のIC50を決定するための酵素源として使用した。基質のKm値を11-デオキシコルチコステロン(CYP11B2基質)及び11-デオキシコルチゾール(CYP11B1基質)に関して実験的に決定した。阻害剤をスクリーニングするための酵素アッセイをCYP11B2及びCYP11B1酵素で富化したミクロソームに適用し、それぞれの基質のKmで行った。酵素反応の生成物、CYP11B2としてのアルドステロン又はCYP11B1としてのコルチゾールを、LC-MSにより測定した。アッセイは、20%未満の基質回転率の条件下で行った。阻害剤IC50は、阻害剤の非存在下又は存在下に種々の濃度での生成物生成を決定することにより得た。試験化合物の非存在下、各データセットにおいて生成した生成物(Pt)を活性100%として定義した。酵素の非存在下、各データセットにおいて生成した生成物(Pb)を活性0%として定義した。各阻害剤の存在下での活性%は、以下の式に従って算出した:活性%=(P-Pb)/(Pt-Pb)、式中、P=阻害剤の存在下で生成した生成物。IC50値は、阻害剤が無いコントロール反応と比較して活性が50%減少する阻害剤濃度として定義した。
【０９４９】
【表２Ａ】
2020510693.tif 000173
【０９５０】
【表２Ｂ】
2020510693.tif 000174
【０９５１】
【表２Ｃ】
2020510693.tif 000175
【０９５２】
【表２Ｄ】
2020510693.tif 000176
【０９５３】
【表２Ｅ】
2020510693.tif 000177
【０９５４】
【表２Ｆ】
2020510693.tif 000178
【０９５５】
【表２Ｇ】
2020510693.tif 000179
【０９５６】
【表２Ｈ】
2020510693.tif 000180
【０９５７】
【表２Ｉ】
2020510693.tif 000181
【０９５８】
【表２Ｊ】
2020510693.tif 000182
【０９５９】
【表２Ｋ】
2020510693.tif 000183
【０９６０】
【表２Ｌ】
2020510693.tif 000184
【０９６１】
【表２Ｍ】
2020510693.tif 000185
【０９６２】
【表２Ｎ】
2020510693.tif 000186
【０９６３】
【表２Ｏ】
2020510693.tif 000187
【０９６４】
【表２Ｐ】
2020510693.tif 000188
【０９６５】
表2中の結果は、式Iの化合物がCYP11B2に対して強い活性を有し、式Iの多くの化合物がCYP11B1よりもCYP11B2を阻害する著しい選択性を有することを示している。
【０９６６】
比較実施例も調製した。表3及び表4は、式Iの化合物のピリダジンをピリジンで置き換えると、それぞれの比較に対してCYP11B1の阻害が増加する(7-54倍の増加)ことを示す化合物(例えば、実施例137〜140)になることを示している。これらの構造変換体も、CYP11B1に対してCYP11B2に関する選択性がより低い化合物になった。これら両方の特性は、上記したように、CYP11B1活性がコルチゾール生成に不可欠であるため、CYP11B2阻害剤には求められていない。加えて、実施例14及び42は、これらそれぞれの比較実施例と比較して、CYP1A2及びCYP19の阻害が減少することを示した。実施例42及び19も、カニクイザル及びラットの肝ミクロソームに曝した場合、これらのピリジン対応物である実施例139及び140よりも極めて高い代謝安定性を示した。同様に、表5は、実施例141〜143等の公知のCYP11B2阻害剤も、治療薬としてのこれらの有効性を制限する、CYP11B1に対する望まれない活性を有することが示されている。しかしながら、類似体実施例31及び52は、CYP11B1に対して極めて低い強度の阻害剤である。実施例31及び52も、実施例141より高い代謝安定性を有する。総合すれば、これらの結果は、式Iのピリダジン化合物が、部分的にこれらがCYP11B1阻害を減少させること、他の関連する金属酵素に対してCYP11B2阻害の選択性を増加させること及びこれらの代謝安定性のために、公知の化合物よりもヒトにおいてより高い治療的有用性を潜在的に有することを示している。
【０９６７】
【表３】
2020510693.tif 000189
【０９６８】
【表４】
2020510693.tif 000190
【０９６９】
【表５】
2020510693.tif 000191
【０９７０】
参照による組み込み
本出願全体を通して引用される全ての参考文献(参照文献、発行済み特許、公開済み特許出願及び同時係属中特許出願を含む)の記載内容は、参照によりその全体が本明細書中に明確に組み込まれる。
【０９７１】
均等物
当業者は、本明細書中記載されている本発明の特定の実施形態の多数の均等物を、慣例的に過ぎない実験を使用して認識又は確証することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されると意図される。
【国際調査報告】
2020510693.tif 000208
2020510693.tif 000209
2020510693.tif 000210