(57)【要約】  本実施形態は、一つには、Ｓ１Ｐ１受容体の活性を調節するための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物、およびその使用法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2020523390.tif 000350
［式中：
ＡＡは、
【化２】
2020523390.tif 000351
であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３２であり；
Ｚは、ＣＨＲ４２またはＮＲ４３であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ６であり；
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲ３４であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ａ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２９またはＮであり；
Ｂ１は、場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、炭素環、または
【化３】
2020523390.tif 000352
であり；
Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４は、独立して、ＣＲ３８またはＮであり；
Ｄ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、環、場合により置換されているアリール基、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；またはＲ２とＲ３は、一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３８、およびＲ４３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ３０は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキル；または場合により置換されているハロアルキルであり；
Ｒ４２は、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである］を有する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｄ１およびＢ１は、式：
【化４】
2020523390.tif 000353
［式中：
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮまたはＣＲ３９であり；
Ｚ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２７であり；
Ｒ２７およびＲ３９は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである］を有する、式Ｉを有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚ１およびＺ２のうちの１つはＮである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚ１およびＺ２はどちらもＮである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚ３はＯである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｄ１およびＢ１は、式：
【化５】
2020523390.tif 000354
［式中：
Ｚ４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２８であり；
Ｚ５は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり；またはＲ１９とＲ２０の２つは、一緒になって、Ｂ１の原子のうちの１つまたはそれ以上と結合したアリールもしくは環を形成し、
Ｒ２８は、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである］を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚ５はＮである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚ４はＯである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｄ１は、
【化６】
2020523390.tif 000355
［式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり；またはＲ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの２つは、一緒になって、Ｄ１の原子のうちの１つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する］である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの１つはＨである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの２つはＨである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２３は、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、または（ＣＯ）ＮＨ２である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｄ１は、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｄ１は、
【化７】
2020523390.tif 000356
［式中、
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり；またはＲ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つは、一緒になって、Ｄ１の原子のうちの１つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する］である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの１つはＨである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つはＨである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２６は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＦ３、またはＯＭｅである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＡＡは、
【化８】
2020523390.tif 000357
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
ＷはＯである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＸはＯである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ３はどちらも同じである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３はどちらもＥｔである、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｄ１は、
【化９】
2020523390.tif 000358
である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの１つはＨである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つはＨである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｄ１は、
【化１０】
2020523390.tif 000359
である、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｄ１は、
【化１１】
2020523390.tif 000360
である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２４はＨである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２４はＯＨである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｄ１は、
【化１２】
2020523390.tif 000361
である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２４はＯＭｅである、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｄ１は、
【化１３】
2020523390.tif 000362
である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの１つはＨである、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つはＨである、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｄ１は、
【化１４】
2020523390.tif 000363
である、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｄ１は、
【化１５】
2020523390.tif 000364
である、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｄ１は、
【化１６】
2020523390.tif 000365
である、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ２４はハロゲン化物である、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ２４はＦである、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ２４はＭｅである、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ２４はＯＭｅである、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ２４はＯＨである、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、
【化１７】
2020523390.tif 000366
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
ｎは１である、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
ＡＡは、
【化１８】
2020523390.tif 000367
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｙ１はＮＲ５である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｒ５はＨである、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｙ２はＣ＝ＮＲ６である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ６はＨである、請求項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｙ２はＣ＝Ｏである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ｙ３はＯである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｙ３はＣＨ２である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
ｍは０である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
ｍは１である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
ＡＡは、
【化１９】
2020523390.tif 000368
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ａ１はＯである、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ａ１はＳである、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ａ２はＮである、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ａ３はＮである、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ａ３はＣＲ２９である、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
Ｒ２９はＨである、請求項６１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ａ２はＣＲ２９である、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｒ２９はＨである、請求項６３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
Ａ１はＮＲ７である、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
Ｒ７は、
【化２０】
2020523390.tif 000369
である、請求項６５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
Ｄ１は、
【化２１】
2020523390.tif 000370
であり、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの１つはＨである、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
Ｄ１は、
【化２２】
2020523390.tif 000371
であり、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの２つはＨである、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
Ｄ１は、
【化２３】
2020523390.tif 000372
である、請求項６８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
Ｒ２１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
Ｒ２１はＭｅである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ｄ１は、
【化２４】
2020523390.tif 000373
である、請求項７１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
Ｄ１は、
【化２５】
2020523390.tif 000374
［式中：
Ｚ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４０、またはＣＨＲ３７であり；
Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、およびＺ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４１であり；
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ４０、およびＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり；またはＲ３５とＲ３６は、一緒になって、Ｄ１の原子のうちの１つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する］である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
Ｒ３５およびＲ３６のうちの１つはＨである、請求項７３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
Ｒ３５およびＲ３６はどちらもＨである、請求項７３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
Ｚ６はＮＨである、請求項７５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうちの１つはＮである、請求項７６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
Ｚ７はＮである、請求項７６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
Ｚ８はＣＨである、請求項７８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
Ｚ９はＣＨである、請求項７８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
Ｚ８およびＺ９はどちらもＣＨである、請求項７８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
ＡＡは、
【化２６】
2020523390.tif 000375
である、請求項７３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
ＷはＯである、請求項８２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８４】
ＸはＯである、請求項８３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８５】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである、請求項８４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８６】
Ｒ２およびＲ３はどちらも同じである、請求項８５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８７】
Ｒ２およびＲ３はどちらもＥｔである、請求項８６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８８】
ｎは１である、請求項８７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８９】
Ｄ１はピラゾリルである、請求項８８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９０】
Ｄ１は、
【化２７】
2020523390.tif 000376
である、請求項８９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９１】
式Ｉは、
【化２８】
2020523390.tif 000377
の構造を有する、請求項９０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９２】
Ｚ２はＮである、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９３】
Ｚ１はＮである、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９４】
Ｚ３はＯである、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９５】
式Ｉは、
【化２９】
2020523390.tif 000378
の式を有する、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９６】
Ｄ１およびＢ１は、
【化３０】
2020523390.tif 000379
である、式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９７】
Ｚ３はＯである、請求項９６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９８】
Ｚ１はＮである、請求項９６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９９】
Ｚ２はＮである、請求項９６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１００】
式ＩＩは、
【化３１】
2020523390.tif 000380
である、請求項９９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０１】
Ｒ３０はＣＮである、請求項１００に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０２】
ＶはＮＨである、請求項１００に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０３】
Ｒ３０はＣＮである、請求項１０２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０４】
Ｒ３１はＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１０３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０５】
Ｒ３１は、
【化３２】
2020523390.tif 000381
である、請求項１０４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０６】
Ｒ３１はＣ１−Ｃ５ハロアルキルである、請求項１０３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０７】
Ｒ３１は、
【化３３】
2020523390.tif 000382
である、請求項１０６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０８】
Ｄ１、Ｂ１、およびＡＡは、一緒になって、
【化３４】
2020523390.tif 000383
である、式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０９】
Ｒ３０はＣＦ３である、請求項１０８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１０】
Ｖは、ＯまたはＮＨである、請求項１０８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１１】
Ｒ３０はＣＦ３である、請求項１１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１２】
Ｂ１−Ｄ１は、
【化３５】
2020523390.tif 000384
である、請求項１０８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１３】
Ｄ１は、
【化３６】
2020523390.tif 000385
である、請求項１１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１４】
Ｒ３１は、
【化３７】
2020523390.tif 000386
である、請求項１１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１５】
化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物は、特許請求の範囲に記載のとおりである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１６】
式：
【化３８】
2020523390.tif 000387
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１７】
医薬組成物であって、請求項１〜１１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む前記医薬組成物。
【請求項１１８】
対象において、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、ＨＩＶ関連神経障害もしくはＨＩＶ関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、ＭＳ、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、またはこれらの任意の組み合わせを処置または予防する方法であって、請求項１〜１１６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１１７に記載の医薬組成物を該対象に投与する工程を含む前記方法。
【請求項１１９】
対象において、神経障害、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害または糖尿病性神経障害に関連する疼痛を処置または予防する方法であって、請求項１〜１１６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１１７に記載の医薬組成物を該対象に投与する工程を含む前記方法。
【請求項１２０】
対象においてがんを処置する方法であって、請求項１〜１１６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１１７に記載の医薬組成物を該対象に投与する工程を含む前記方法。
【請求項１２１】
がんは、卵巣がん、乳がん、肺がん、脳がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、すい臓がん、膠芽細胞腫、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、皮膚がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫）、ＣＬＬ、ＣＭＬ、子宮がん、子宮頸がん、ヘアリーセル白血病、メラノーマ、甲状腺がん、直腸がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺癌、または胃がんである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
請求項１１８〜１２１のいずれか１項に記載の方法であって、対象は該方法を必要とする対象である前記方法。
【請求項１２３】
状態は予防される、請求項１１８〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
がん治療薬は、特許請求の範囲に記載のものから選択される、請求項１２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によって内容全体を本明細書に組み入れる、２０１７年６月１４日に出願した米国仮出願第６２／５１９，５７５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本明細書に開示する実施形態は、一つには、Ｓ１Ｐ１受容体活性を調節するための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または神経障害性疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛（ＣＩＮＰ）、化学療法剤誘発末梢神経障害（ＣＩＰＮ）のような疼痛を処置および／もしくは予防し、もしくはがんを処置し、もしくは腫瘍増殖を抑制する方法、ならびに本明細書に記載のようなその他同種の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛、特に神経障害性疼痛は、現在も広い範囲でよく見られる問題であり、その有効な処置または予防的療法はほとんどない。これは、化学療法剤誘発神経障害性疼痛（ＣＩＮＰ）および化学療法剤誘発末梢神経障害（ＣＩＰＮ）のような状態について特に当てはまる。したがって、そのような状態を処置および／または予防するための新規の化合物および組成物が必要とされている。本明細書に記載の化合物および組成物は、これらおよびその他の必要に応えるものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一部の実施形態では、一つには、Ｓ１Ｐ１受容体の活性を調節する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。化合物は、例えば、本明細書に記載の式を有してもよい。一部の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物から選択される。一部の実施形態では、本明細書に記載の状態を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、状態は、ＣＩＰＮ、ＣＩＮＰ、疼痛、神経障害などである。一部の実施形態では、状態は、がんなどである。
【０００５】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2020523390.tif 000002
を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＡＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｖ、Ｒ３０、およびＲ３１は、本明細書に規定されるとおりであり、例えば、本明細書に記載のそれぞれの化学部分群から選択してもよい。また、これらの化合物を製造する方法も提供される。
【０００６】
また、一部の実施形態では、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の化合物を含み、薬学的に許容される担体も含んでもよい、医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のような固体または溶液（例えば、水溶液）など、任意の形態で提供される。本明細書に記載の化合物は、例えば、単独で、または適切な添加剤と一緒に、凍結乾燥形態で取得および使用することができる。
【０００７】
また、神経障害性疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛（ＣＩＮＰ）、化学療法剤誘発末梢神経障害（ＣＩＰＮ）のような疼痛を処置および／もしくは予防する方法、またはがんを処置し、もしくは腫瘍増殖を抑制する方法、ならびに本明細書に記載のその他同種の方法も提供される。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の化合物を対象または対象に投与する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
別段に明記しない限り、技術用語および科学用語はすべて、開示される実施形態が属する技術分野の技術者が一般に理解しているのと同様の意味を有する。
【０００９】
本明細書において使用する際、単数形（「ａ」または「ａｎ」という用語）は、文脈によりそうでないことが明らかに示されない限り、「少なくとも１つ」または「１つまたはそれ以上」を意味する。
【００１０】
本明細書において使用する際、「約」という用語は、その数値がおおよその値であり、小さな変動は、開示される実施形態の実施に著しい影響を与えないことを意味する。数値限定が使用される場合、文脈によりそうでないことが示されない限り、「約」は、その数値が±１０％変動してもよく、依然として開示される実施形態の範囲に含まれることを意味する。
【００１１】
本明細書において使用する際、「アシルアミノ」という用語は、アシル基で置換されたアミノ基（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）を意味する。アシルアミノの一例は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。「低級アシルアミノ」という用語は、低級アシル基で置換されたアミノ基（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）を指す。低級アシルアミノの例は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００１２】
本明細書において使用する際、「アルケニル」という用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合および２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味し、これには、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれる。一部の実施形態では、アルケニル鎖は、２〜１０炭素原子長、２〜８炭素原子長、２〜６炭素原子長、または２〜４炭素原子長である。
【００１３】
「アルコキシ」、「フェニルオキシ（ｐｈｅｎｙｌｏｘｙ）」、「ベンゾキシ」、および「ピリミジニルオキシ（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌｏｘｙ）」という用語は、酸素原子を介して結合し、それぞれ場合により置換されているアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはピリミジニ基をそれぞれ指す。例えば、「アルコキシ」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐−Ｏ−アルキル基を意味し、これには、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。一部の実施形態では、アルコキシ鎖は、１〜１０炭素原子長、１〜８炭素原子長、１〜６炭素原子長、１〜４炭素原子長、２〜１０炭素原子長、２〜８炭素原子長、２〜６炭素原子長、または２〜４炭素原子長である。
【００１４】
本明細書において使用する際、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１〜２０個、２〜２０個、１〜１０個、２〜１０個、１〜８個、２〜８個、１〜６個、２〜６個、１〜４個、２〜４個、１〜３個、または２個もしくは３個の炭素原子を含んでいてもよい。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書において使用する際、「アルキルアミノ」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノの例は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【００１６】
本明細書において使用する際、「アルキレン」または「アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）」という用語は、二価のアルキル連結基を意味する。アルキレン（またはアルキレニル）の一例は、メチレンまたはメチレニル（ｍｅｔｈｙｌｅｎｙｌ）（−ＣＨ２−）である。
【００１７】
本明細書において使用する際、「アルキルチオ」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する−Ｓ−アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。
【００１８】
本明細書において使用する際、「アルキニル」という用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合および２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味し、これには、限定するものではないが、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなどが含まれる。一部の実施形態では、アルキニル鎖は、２〜１０炭素原子長、２〜８炭素原子長、２〜６炭素原子長、または２〜４炭素原子長である。
【００１９】
本明細書において使用する際、「アミジノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
【００２０】
本明細書において使用する際、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を意味する。
【００２１】
本明細書において使用する際、「アミノアルコシキ」という用語は、アミノ基で置換されたアルコキシ基を意味する。アミノアルコシキの一例は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【００２２】
本明細書において使用する際、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルの例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【００２３】
本明細書において使用する際、「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を意味する。
【００２４】
本明細書において使用する際、「アミノアルキルチオ」という用語は、アミノ基で置換されたアルキルチオ基を意味する。アミノアルキルチオの一例は、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【００２５】
本明細書において使用する際、「両親媒性の」という用語は、離散した疎水性領域および親水性領域を有する三次元構造体を意味する。両親媒性化合物は、好適には、疎水性要素および親水性要素の双方の存在を有する。
【００２６】
本明細書において使用する際、「動物」という用語は、限定するものではないが、ヒト、ならびに野生動物、飼育動物、および家畜のようなヒト以外の脊椎動物を含む。
【００２７】
本明細書において使用する際、「拮抗する」または「拮抗すること」という用語は、Ｓ１Ｐ１受容体の活性などの作用を軽減すること、または完全に排除することを意味する。
【００２８】
本明細書において使用する際、化合物の「抗受容体有効量」という表現は、化合物の抗受容体有効性によって測定することができる。一部の実施形態では、抗受容体有効量は、受容体の活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害する。一部の実施形態では、「抗受容体有効量」はまた、化合物がＳ１Ｐ１受容体の少なくとも１つの作用を軽減または排除する「治療有効量」である。一部の実施形態では、この作用は、βアレスチン作用である。一部の実施形態では、この作用は、Ｇタンパク質媒介作用である。
【００２９】
本明細書において使用する際、「アリール」という用語は、単環式、二環式、または多環式（例えば、２個、３個、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素を意味する。一部の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。アリール基の例としては、限定するものではないが：
【化２】
2020523390.tif 000003
【化３】
2020523390.tif 000004
が挙げられる。
【００３０】
本明細書において使用する際、「アリールアルキル」という用語は、アリールで置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００３１】
本明細書において使用する際、「アリールアミノ」という用語は、アリール基で置換されたアミノ基を意味する。アリールアミノの一例は、−ＮＨ（フェニル）である。
【００３２】
本明細書において使用する際、「アリーレン」という用語は、アリール連結基、すなわち、分子中の１つの基を別の基に連結させるアリール基を意味する。
【００３３】
本明細書において使用する際、「がん」という用語は、悪性腫瘍の発生または進行、ならびに転移に関連する一連の病理学的症状を意味する。
【００３４】
本明細書において使用する際、「カルバモイル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００３５】
本明細書において使用する際、「炭素環」という用語は、環の一部としてＯ原子、Ｓ原子、もしくはＮ原子を場合により含有する、５員もしくは６員の飽和または不飽和環を意味する。炭素環の例としては、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ−１，３−ジエン、フェニル、および上記に挙げた任意の複素環がある。
【００３６】
本明細書において使用する際、「担体」という用語は、化合物と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、または賦形剤を意味する。医薬担体は、液体、例えば、水、および石油、動物、植物、または合成由来のものを含めた油、例えば、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などであってもよい。医薬担体はまた、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってもよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤も使用してよい。
【００３７】
本明細書において使用する際、「化合物」という用語は、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体、互変異性体、および同位体を意味する。
【００３８】
本明細書において使用する際、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」のような、含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）のあらゆる語形）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」のような、有すること（ｈａｖｉｎｇ）のあらゆる語形）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」のような、含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）のあらゆる語形）、または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」のような、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）のあらゆる語形）という用語は、包括的または非限定的であり、付加的な挙げられていない要素または方法工程を除外するものではない。
【００３９】
本明細書において使用する際、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系で２つの要素を一緒にすることを意味する。例えば、Ｓ１Ｐ１受容体を含むＳ１Ｐ１受容体化合物を個体または患者または細胞に「接触させる」ことには、その化合物を個体または患者、例えばヒトに投与することだけでなく、例えば、Ｓ１Ｐ１受容体を含有する細胞調製物または精製調製物を含むサンプルに化合物を導入することも含まれる。
【００４０】
本明細書において使用する際、「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味する。
【００４１】
本明細書において使用する際、「シクロアルキル」という用語は、最大２０個の環形成炭素原子を含む環化されたアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含めた、非芳香族環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基には、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系のような単環式または多環式環系が含まれていてもよい。一部の実施形態では、多環式環系は、２個、３個、または４個の縮合環を含む。シクロアルキル基は、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、３〜６個、４〜６個、３〜５個、または５個もしくは６個の環形成炭素原子を含有してもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、場合により、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル（ｎｏｒｐｉｎｙｌ）、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、アダマンチルなどがある。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環と縮合した（シクロアルキル環との共有結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）も含まれる。
【００４２】
本明細書において使用する際、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００４３】
本明細書において使用する際、「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキル基２個で置換されたアミノ基を意味する。
【００４４】
本明細書において使用する際、「ジアザミノ（ｄｉａｚａｍｉｎｏ）」という用語は、−Ｎ（ＮＨ２）２を意味する。
【００４５】
本明細書において使用する際、「表面的に両親媒性の」または「表面両親媒性」という用語は、極性（親水性）側鎖および非極性（疎水性）側鎖を有し、極性側鎖と非極性側鎖とを構造または分子の反対面または別々の領域に隔離するような構造をとる化合物を意味する。
【００４６】
本明細書において使用する際、「グアニジノ」という用語は、−ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
【００４７】
本明細書において使用する際、「ハロ」という用語は、ハロゲン基を意味し、これには、限定するものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【００４８】
本明細書において使用する際、「ハロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の一例は、ＯＣＦ３である。
【００４９】
本明細書において使用する際、「ハロアルキル」という用語は、１つまたはそれ以上のハロゲン置換基を有するＣ１−６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＦ３などがある。
【００５０】
本明細書において使用する際、「ヘテロアリール」という用語は、最大２０個の環形成原子（例えば、Ｃ）を有し、かつ少なくとも１個のヘテロ原子環員（環形成原子）、例えば、硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環式を意味する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１つまたはそれ以上のヘテロ原子環形成原子を有し、それぞれのヘテロ原子環形成原子は、独立して、硫黄、酸素、または窒素である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、３〜２０個の環形成原子、３〜１０個の環形成原子、３〜６個の環形成原子、または３〜５個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、２〜１４個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、または５個もしくは６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基は、単環式および多環式（例えば、２個、３個、または４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、インドリル（例えば、インドール−３−イル）基、ピロイル（ｐｙｒｒｏｙｌ）基、オキサゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンズチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インダゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチエニル基、プリニル基、カルバゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリニル基、ピラニル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、チアントレニル基、ピラゾリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、キサンテニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、３Ｈ−インドリル基、４Ｈ−キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソオキサゾリル基、フラニル基、フェノキサジニル基などがある。適切なヘテロアリール基には、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン、および２−アミノピリジンが含まれる。
【００５１】
本明細書において使用する際、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書において使用する際、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアミノ基を意味する。ヘテロアリールアミノの一例は、−ＮＨ−（２−ピリジル）である。
【００５３】
本明細書において使用する際、「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール連結基、すなわち、分子中の１つの基を別の基に連結させるヘテロアリール基を意味する。
【００５４】
本明細書において使用する際、「複素環式」または「複素環」という用語は、５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員二環式複素環系を意味し、そのいずれの環も飽和していても不飽和であってもよく、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子からなり、ＮおよびＳヘテロ原子は、場合により酸化されており、Ｎヘテロ原子は、場合により四級化されており、これには、上記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環式基が含まれる。特に有用なのは、酸素原子もしくは硫黄原子１個、窒素原子１〜３個、または酸素原子もしくは硫黄原子１個を窒素原子１個もしくは２個と共に含有する環である。複素環は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。複素環基の例としては、限定するものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル（４−ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同一である。
【００５５】
本明細書において使用する際、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、最大２０個の環形成原子を有する非芳香族複素環、例えば、環化されたアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基であって、環形成炭素原子のうちの１つまたはそれ以上が、Ｏ原子、Ｎ原子、またはＳ原子のようなヘテロ原子に置き換えられているものを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単環式であっても多環式（例えば、縮合系、架橋系、またはスピロ系）であってもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、または３〜２０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１４個の環形成原子、３〜７個の環形成原子、または５個もしくは６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン−２−オン−３−イルなどが挙げられる。さらに、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。例えば、環形成Ｓ原子は、１個または２個のオキソで置換可能である（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を形成する）。別の例として、環形成Ｃ原子は、オキソで置換可能である（カルボニルを形成する）。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環と縮合した（非芳香族複素環との共有結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香環を有する部分も含まれ、これには、限定するものではないが、インドレン基、イソインドレン基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル基、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル基、イソインドリン−１−オン−３−イル基、および３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３イル基のような複素環のピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、およびベンゾ誘導体が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。
【００５６】
本明細書において使用する際、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルを指す。
【００５７】
本明細書において使用する際、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００５８】
本明細書において使用する際、「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例としては、限定するものではないが、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨがある。
【００５９】
本明細書において使用する際、「個体」または「患者」という用語は、同義で使用され、任意の動物を意味するが、これには、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、またはヒトなどの霊長類が含まれる。
【００６０】
本明細書において使用する際、酵素活性または受容体活性などの「活性を阻害する」という表現は、酵素またはＳ１Ｐ１受容体などの受容体の活性を測定可能な量だけ低下させることを意味する。
【００６１】
本明細書において使用する際、「その必要がある」という表現は、その動物または哺乳動物が特定の方法または処置を必要とすることが確認されていることを意味する。一部の実施形態では、この確認は、任意の診断によって行うことができる。本明細書に記載の方法および処置のいずれにおいても、動物または哺乳動物にその必要があってもよい。一部の実施形態では、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害、または状態がまん延している環境にあり、またはそのような環境に移動する予定である。
【００６２】
本明細書において使用する際、「ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化可能な」という用語は、目または目の外部にある涙液との接触時にゲルを形成する低粘度の液体だけでなく、目への投与時に粘度またはゲル硬さが実質的に増加する、半流動体およびチキソトロピーゲルのような、より高粘度の液体も包含することを意味する。
【００６３】
本明細書において使用する際、「Ｘ〜Ｙの整数」という表現は、両端の値を含む任意の整数を意味する。例えば、「１〜５の整数」という表現は、１、２、３、４、または５を意味する。
【００６４】
本明細書において使用する際、「単離された」という用語は、本明細書に記載の化合物が、（ａ）植物もしくは細胞のような天然起源、または（ｂ）従来の技法によるものなどの合成有機化学反応混合物、のいずれの他の要素からも分離されていることを意味する。
【００６５】
本明細書において使用する際、「哺乳動物」という用語は、げっ歯類（すなわち、マウス、ラット、またはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、またはヒトを意味する。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００６６】
本明細書において使用する際、「Ｎ−アルキル」という用語は、アミン基で置換されたアルキル鎖を指す。非限定的例には、
【化４】
2020523390.tif 000005
などが含まれるが、これに限定されない。アルキル鎖は、直鎖状、分岐状、環式、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１０個、１〜９個、１〜８個、１〜７個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、または１〜２個の炭素を含む。
【００６７】
本明細書において使用する際、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味する。
【００６８】
本明細書において使用する際、「ｎ員」（ｎは整数である）という用語は、典型的には、部分中の環形成原子の数を表し、環形成原子の数はｎ個である。例えば、ピリジンは、６員ヘテロアリール環の一例であり、チオフェンは、５員ヘテロアリール環の一例である。
【００６９】
本明細書において使用する際、「眼科的に許容される」という表現は、処置を受ける目もしくはその機能に対して、または処置を受ける対象の全体的な健康に対して、持続的な有害作用を有さないことを意味する。しかしながら、軽度の炎症または「しみる」感覚のような一過性の作用は、薬物の局所点眼ではよく見られるものであり、そのような一過性の作用が存在することは、問題の組成物、製剤、または成分（例えば、賦形剤）が本明細書において定義する「眼科的に許容される」ということと矛盾しないことは理解されたい。
【００７０】
本明細書において使用する際、「場合により置換されている」という表現は、置換が任意であり、したがって、非置換の原子および部分ならびに置換された原子および部分の双方を含むことを意味する。「置換された」原子または部分とは、指定される原子または部分上のいずれの水素も、指定される原子または部分の通常の結合価を超えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、示される置換基群から選択された基で置き換え可能であることを示す。例えば、メチル基が場合により置換されている場合、炭素原子上の３個の水素原子が置換基で置き換え可能である。
【００７１】
本明細書において使用する際、「薬学的に許容される」という表現は、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、および／または投与形態を意味する。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」とは、連邦もしくは州政府の規制当局に承認されている、または米国薬局方もしくはその他の一般に認められている薬局方において、動物用、より具体的にはヒト用として収載されていることを意味する。
【００７２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の塩は、その薬学的に許容される塩である。本明細書において使用する際、「薬学的に許容される塩」という表現には、限定するものではないが、酸性基または塩基性基の塩が含まれる。本質的に塩基性の化合物は、さまざまな無機酸および有機酸と種々の塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、限定するものではないが、硫酸塩（ｓｕｌｆｕｒｉｃ）、チオ硫酸塩（ｔｈｉｏｓｕｌｆｕｒｉｃ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒｉｃ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅｉｃ）、酢酸塩（ａｃｅｔｉｃ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌｉｃ）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重炭酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ナプシジシレート（ｎａｐｓｙｄｉｓｙｌａｔｅ）、トシル酸塩、ベシル酸塩、オルトリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を形成するものである。アミノ部分を含む化合物は、上述の酸に加え、さまざまなアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本質的に酸性の化合物は、さまざまな薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例としては、限定するものではないが、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が挙げられる。本実施形態はまた、化合物が１つまたはそれ以上の第三級アミン部分を有する、本明細書に記載の化合物の第四級アンモニウム塩も含む。
【００７３】
本明細書において使用する際、「フェニル」という用語は、−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、非置換であってもよく、または１個、２個、もしくは３個の適切な置換基で置換可能である。
【００７４】
本明細書において使用する際、「プロドラッグ」という用語は、既知の直接作用薬の誘導体であって、その直接作用薬と比較して改善された送達特性および治療的価値を有し、酵素的過程または化学的過程によって活性薬に変換される誘導体を意味する。
【００７５】
本明細書において使用する際、「精製された」という用語は、単離されたときに、その単離体が、本明細書に記載の化合物をその単離体の少なくとも９０質量％、少なくとも９５質量％、少なくとも９８質量％、または少なくとも９９質量％含有することを意味する。
【００７６】
本明細書において使用する際、「第四級アンモニウム塩」という表現は、１つまたはそれ以上の第三級アミン部分を含む開示化合物の誘導体であって、親化合物中の第三級アミン部分のうちの少なくとも１つは、アルキル化（カチオンは、Ｃｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、およびＣＦ３ＣＯＯ−のようなアニオンで平衡化する）、例えば、メチル化またはエチル化によってその第三級アミン部分を第四級アンモニウムカチオンに変換することにより修飾されている誘導体を意味する。
【００７７】
本明細書において使用する際、「セミカルバゾン」という用語は、＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【００７８】
本明細書において使用する際、「可溶化剤」という表現は、薬物のミセル溶液または真正溶液の形成をもたらす薬剤を意味する。
【００７９】
本明細書において使用する際、「溶液／懸濁液」という用語は、活性薬の第一の部分が溶液として存在し、活性薬の第二の部分が液体マトリクス中の懸濁液中に微粒子の形態で存在する、液体組成物を意味する。
【００８０】
本明細書において使用する際、「実質的に単離された」という表現は、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。
【００８１】
本明細書において使用する際、「適切な置換基」または「置換基」という表現は、本明細書に記載の化合物またはそれらの製造において有用な中間体の合成上または製薬上の有用性を無効にしないような基を意味する。適切な置換基の例としては、限定するものではないが：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリールオキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ６アリール）、−Ｎ（Ｃ５−Ｃ６アリール）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ５−Ｃ６）アリール）、−ＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、および−ＣＯ２（（Ｃ５−Ｃ６）アリール）が挙げられる。当業者は、本明細書に記載の化合物の安定性ならびに薬理活性および合成活性に基づき、適切な置換基を容易に選択することができる。
【００８２】
本明細書において使用する際、「治療有効量」という表現は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医が、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて得ようとしている生体反応または薬物反応を引き出すような、活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、処置を受けている障害または所望の生物学的効果により異なる。したがって、治療効果は、その障害に関連する症状の重症度の軽減および／もしくはその障害の進行の（部分的または完全な）抑制であってもよく、または障害もしくは副作用の処置、治癒、予防、もしくは排除における改善であってもよい。治療反応を引き出すのに必要な量は、対象の年齢、健康、体格、および性別に基づいて決定することができる。最適量はまた、対象の処置に対する反応をモニターすることによっても決定することができる。
【００８３】
本明細書において使用する際、「処置する」、「処置される」、または「処置すること」という用語は、望ましくない生理的状態、障害、もしくは疾患を抑制（軽減）すること、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることを目的とする、治療的処置および予防的措置の双方を意味する。有益なもしくは所望の臨床結果には、限定するものではないが、症状の緩和；状態、障害、もしくは疾患の程度の軽減；状態、障害、もしくは疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状況；発症の遅延、または状態、障害、もしくは疾患の進行の遅延；検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、状態、障害、もしくは疾患の状況の改善または寛解（部分寛解または完全寛解にかかわらない）；必ずしも患者が認識できなくてもよい、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの改善；または状態、障害、もしくは疾患の向上もしくは改善が含まれる。処置には、過剰なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に有意な反応を引き出すことが含まれる。処置にはまた、処置を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することも含まれる。したがって、「疼痛の処置」もしくは「疼痛を処置すること」とは、疼痛または本明細書に記載のその他の状態に関連する一次的事象もしくは二次的症状のうちのいずれかを緩和もしくは改善する行為を意味する。
【００８４】
本明細書において使用する際、「ウレイド」という用語は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００８５】
本明細書の各所に、群または範囲として、化合物の置換基が開示される。実施形態は、そのような群または範囲のメンバーのあらゆるサブコンビネーションを個別に含むよう具体的に意図されている。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個別に開示するよう具体的に意図されている。
【００８６】
変数が複数回出現する化合物の場合、それぞれの変数は、その変数を定義しているマーカッシュ群から選択された異なる部分であってもよい。例えば、同じ化合物中に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載されている場合、それら２つのＲ基は、Ｒについて定義されたマーカッシュ群から選択された異なる部分を表してもよい。別の例では、場合により複数の置換基が、例えば、
【化５】
2020523390.tif 000006
の形態で指定されている場合、置換基Ｒがその環上にｓ回出現してもよいこと、およびＲが出現ごとに異なる部分であってもよいことが理解される。上記の例では、変数Ｔ１が水素を含むよう定義される場合、例えば、Ｔ１がＣＨ２、ＮＨなどである場合、いずれのＨも置換基で置換可能である。
【００８７】
さらに、明確にする目的で、別々の実施形態の文脈において説明されている本明細書に記載の一定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供してよいことも理解される。反対に、簡潔にする目的で、単一の実施形態の文脈において説明されているさまざまな特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【００８８】
本実施形態は、該当する場合は、化合物の立体異性体、ジアステレオマー、および光学立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用を包含することが理解される。さらに、化合物の立体異性体、ジアステレオマー、および光学立体異性体、ならびにそれらの混合物が、本実施形態の範囲に含まれることも理解される。非限定的例として、混合物は、ラセミ体であってもよく、または混合物は、１つの特定の立体異性体を他の立体異性体を上回る不均等な割合で含んでもよい。さらに、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、および光学立体異性体（エピマーなど）として提供してもよい。
【００８９】
本明細書に記載の化合物は、不斉化合物であってもよい（例えば、１つまたはそれ以上の立体中心を有する）。エナンチオマーおよびジアステレオマーのような立体異性体はすべて、特別の定めのない限り、本実施形態の範囲に含まれるよう意図される。不斉置換炭素原子を含有する化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学活性出発物質から光学活性体を製造する方法は、ラセミ混合物の分割によるもの、または立体選択合成によるものなど、当該技術分野で既知である。また、本明細書に記載の化合物中には、オレフィンやＣ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も存在してもよく、そのような安定な異性体はすべて、本明細書において提供される。化合物のシスおよびトランス幾何異性体もまた、本実施形態に含まれ、異性体の混合物として、または別々の異性体として単離することができる。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、特定のＲ／Ｓまたはシス／トランス立体配置に言及することなく、その構造または名称中に指定されている場合には、そのような異性体がすべて企図されるよう意図される。
【００９０】
一部の実施形態では、組成物は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％、または１００％エナンチオマー的に純粋な化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。つまり、組成物中の１つのエナンチオマーのその他のエナンチオマーに対する比が、少なくとも９０：１、少なくとも９５：１、少なくとも９８：１、もしくは少なくとも９９：１であるか、または１つのエナンチオマーがその他のものに完全に優先する形態である。
【００９１】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多数の方法のいずれによって実施してもよく、これには、例えば、キラルＨＰＬＣ、光学活性塩形成性有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が含まれる。分別再結晶法における適切な分割剤としては、限定するものではないが、光学活性酸、例えば、Ｄ型およびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、およびβ−カンファースルホン酸などのさまざまな光学活性カンファースルホン酸が挙げられる。分別結晶化法に適したその他の分割剤としては、限定するものではないが、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型およびＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムで溶出することによっても実施することができる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者が決定することができる。
【００９２】
化合物はまた、互変異性体を含んでもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合との交換と、それに伴うプロトンの移動の結果として生じる。互変異性体には、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）が含まれる。プロトトロピー互変異性の例としては、限定するものではないが、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、限定するものではないが、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあってもよく、または適切な置換によって、１つの形態に立体的に固定されていてもよい。
【００９３】
化合物はまた、水和物および溶媒和物、ならびに無水物形態および非溶媒和形態も含み得る。
【００９４】
化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する原子すべての同位体も含み得る。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体としては、三重水素および重水素が挙げられる。
【００９５】
一部の実施形態では、化合物またはその塩は、実質的に単離されている。部分分離には、例えば、化合物が富化された組成物が含まれる。実質的な分離には、化合物またはその塩を少なくとも約５０質量％、少なくとも約６０質量％、少なくとも約７０質量％、少なくとも約８０質量％、少なくとも約９０質量％、少なくとも約９５質量％、少なくとも約９７質量％、または少なくとも約９９質量％含有する組成物が含まれてもよい。化合物およびその塩を単離する方法は、当該技術分野で常用されている。
【００９６】
開示化合物は適切であるが、その他の官能基を化合物に組み込んでも、類似の結果が期待される。具体的には、チオアミドおよびチオエステルは、非常に類似する特性を有すると予想される。芳香環の間の距離は、化合物の幾何学的パターンに影響を与える可能性があり、この距離は、さまざまな長さの脂肪族鎖を組み込むことによって変更することができるが、この脂肪族鎖は、場合により置換されていても、またはアミノ酸、ジカルボン酸、もしくはジアミンを含んでもよい。化合物中のモノマー間の距離および化合物中のモノマーの相対配向も、アミド結合を追加の原子を有する代用物に置き換えることによって変更することができる。したがって、カルボニル基をジカルボニルに置き換えることにより、モノマー間の距離およびジカルボニル単位の性質が変更され、２つのカルボニル部分の対向配置が取られ、化合物の周期性が変更される。ピロメリット酸無水物は、化合物の立体構造および物理的特性を変更することができる、単純なアミド結合のまた別の代替物である。固相有機化学の最新の方法（Ｅ．ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＲ．Ｃ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８９）により、今では、５，０００ダルトン近い分子量の均一分散（ｈｏｍｏｄｉｓｐｅｒｓｅ）化合物の合成が可能である。その他の置換パターンも同様に有効である。
【００９７】
化合物にはまた、プロドラッグと称される誘導体も含まれる。
【００９８】
また、アミン官能基を含有する化合物は、Ｎ−オキシドを形成することもできる。本明細書において言及するアミン官能基を含有する化合物には、Ｎ−オキシドも含まれる。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１つまたは１つ以上の窒素原子が酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの例としては、第三級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドが挙げられる。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）で処理することによって形成することができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照）。
【００９９】
さまざまな化合物およびその塩の実施形態が提供される。変数が具体的に列挙されていない場合、その変数は、文脈により別段に指摘または指示される場合を除き、本明細書に記載の任意の選択肢であってよい。
【０１００】
一部の実施形態では、化合物は、添付の例示的かつ非限定的な特許請求の範囲に記載されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
一部の実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される：
【化６】
2020523390.tif 000007
［式中：
ＡＡは、
【化７】
2020523390.tif 000008
であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３２であり；
Ｚは、ＣＨＲ４２またはＮＲ４３であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ６であり；
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲ３４であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ａ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２９またはＮであり；
Ｂ１は、場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、炭素環、または
【化８】
2020523390.tif 000009
であり；
Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４は、独立して、ＣＲ３８またはＮであり；
Ｄ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、環、場合により置換されているアリール基、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；またはＲ２とＲ３は、一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３８、およびＲ４３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ３０は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキル；または場合により置換されているハロアルキルであり；
Ｒ４２は、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである。］
【０１０２】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｄ１およびＢ１は：
【化９】
2020523390.tif 000010
［式中：
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮまたはＣＲ３９であり；
Ｚ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２７であり；
Ｒ２７およびＲ３９は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである］である。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２のうちの１つはＮである。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２はどちらもＮである。一部の実施形態では、Ｚ３はＯである。
【０１０４】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｄ１およびＢ１は、式：
【化１０】
2020523390.tif 000011
［式中：
Ｚ４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２８であり；
Ｚ５は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり；またはＲ１９とＲ２０の２つは、一緒になって、Ｂ１の原子のうちの１つまたはそれ以上と結合したアリールもしくは環を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである］を有する。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｚ５はＮである。一部の実施形態では、Ｚ４はＯである。一部の実施形態では、Ｚ５はＮであり、Ｚ４はＯである。
【０１０６】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化１１】
2020523390.tif 000012
［式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり；またはＲ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの２つは、一緒になって、Ｄ１の原子のうちの１つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する］である。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの１つはＨである。一部の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの２つはＨである。一部の実施形態では、Ｒ２３は、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、または（ＣＯ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、Ｒ２３は、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、または（ＣＯ）ＮＨ２である。
【０１０８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｄ１は、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１０９】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化１２】
2020523390.tif 000013
［式中、
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、環（例えば、炭素環または複素環）、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり；またはＲ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つは、一緒になって、Ｄ１の原子のうちの１つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する］である。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの１つはＨである。一部の実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つはＨである。一部の実施形態では、Ｒ２６は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＦ３、またはＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５はＨであり、Ｒ２６は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＦ３、またはＯＭｅである。
【０１１１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、ＡＡは、
【化１３】
2020523390.tif 000014
である。
【０１１２】
一部の実施形態では、ＷはＯである。一部の実施形態では、ＸはＯである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は同じである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はエチルである。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化１４】
2020523390.tif 000015
である。一部の実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの１つはＨである。一部の実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つはＨであり、それ以外のメンバーは、本明細書に定義するとおりである。一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化１５】
2020523390.tif 000016
である。一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化１６】
2020523390.tif 000017
である。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ２４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２４はＯＨである。一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化１７】
2020523390.tif 000018
である。一部の実施形態では、Ｒ２４はＯＭｅである。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化１８】
2020523390.tif 000019
である。一部の実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの１つはＨである。一部の実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つはＨであり、それ以外のメンバーは、本明細書に定義するとおりである。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化１９】
2020523390.tif 000020
である。一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化２０】
2020523390.tif 000021
である。一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化２１】
2020523390.tif 000022
である。一部の実施形態では、Ｒ２４はハロゲン化物である。一部の実施形態では、Ｒ２４はＦである。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ２４はＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ２４はＯＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ２４はＯＨである。
【０１１８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、
【化２２】
2020523390.tif 000023
である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【０１１９】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、ＡＡは、
【化２３】
2020523390.tif 000024
である。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｙ１はＮＲ５である。一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｙ２はＣ＝ＮＲ６である。一部の実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｙ２はＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、Ｙ３はＯである。一部の実施形態では、Ｙ３はＣＨ２である。一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１である。
【０１２３】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、ＡＡは、
【化２４】
2020523390.tif 000025
である。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ａ１はＯである。一部の実施形態では、Ａ１はＳである。一部の実施形態では、Ａ２はＮである。一部の実施形態では、Ａ３はＮである。一部の実施形態では、Ａ３はＣＲ２９である。一部の実施形態では、Ｒ２９はＨである。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ａ２はＣＲ２９である。一部の実施形態では、Ｒ２９はＨである。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ａ１はＮＲ７である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
【化２５】
2020523390.tif 000026
である。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化２６】
2020523390.tif 000027
であり、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの１つはＨである。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化２７】
2020523390.tif 000028
であり、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの２つはＨである。一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化２８】
2020523390.tif 000029
である。一部の実施形態では、Ｒ２１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は、エチルまたはメチルである。一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化２９】
2020523390.tif 000030
である。
【０１２９】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化３０】
2020523390.tif 000031
［式中：
Ｚ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４０、またはＣＨＲ３７であり；
Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、およびＺ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ４１であり；
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ４０、およびＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり；またはＲ３５とＲ３６は、一緒になって、Ｄ１の原子のうちの１つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する］である。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒ３５およびＲ３６のうちの１つはＨである。一部の実施形態では、Ｒ３５およびＲ３６はどちらもＨである。一部の実施形態では、Ｚ６はＮＨである。一部の実施形態では、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうちの１つはＮである。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｚ７はＮである。一部の実施形態では、Ｚ８はＣＨである。一部の実施形態では、Ｚ９はＣＨである。一部の実施形態では、Ｚ８およびＺ９はどちらもＣＨである。
【０１３２】
一部の実施形態では、ＡＡは、
【化３１】
2020523390.tif 000032
である。
【０１３３】
一部の実施形態では、ＷはＯである。一部の実施形態では、ＸはＯである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は同じである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はどちらもメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、Ｄ１は、ピラゾリルである。一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化３２】
2020523390.tif 000033
である。
【０１３４】
一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、式
【化３３】
2020523390.tif 000034
を有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、本明細書および上記に定義するとおりである。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｚ２はＮである。一部の実施形態では、Ｚ１はＮである。一部の実施形態では、Ｚ３はＯである。一部の実施形態では、Ｚ２およびＺ１はＮであり、Ｚ３は本明細書に定義するとおりである。一部の実施形態では、Ｚ２およびＺ１は、Ｎであり、Ｚ３はＯである。一部の実施形態では、化合物は、式
【化３４】
2020523390.tif 000035
を有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｄ１およびＢ１は、
【化３５】
2020523390.tif 000036
である。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｚ３はＯであり、Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮまたはＣＲ３９である。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮまたはＣＲ３９であり、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ２７である。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２はＮであり、Ｚ３はＯである。
【０１３９】
一部の実施形態では、化合物は、式
【化３６】
2020523390.tif 000037
を有する式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、Ｒ３０はＣＮである。一部の実施形態では、ＶはＮＨである。一部の実施形態では、Ｒ３１はＣ１−Ｃ５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３１は、
【化３７】
2020523390.tif 000038
である。一部の実施形態では、Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルである。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ３１は、
【化３８】
2020523390.tif 000039
である。
【０１４１】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｄ１、Ｂ１、およびＡＡは、一緒になって、
【化３９】
2020523390.tif 000040
である。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ３０はＣＦ３である。一部の実施形態では、ＶはＯまたはＮＨである。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ３０はＣＦ３である。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｂ１−Ｄ１は、
【化４０】
2020523390.tif 000041
であり、式中、Ｄ１は、本明細書および上記に記載のとおりである。一部の実施形態では、Ｄ１は、
【化４１】
2020523390.tif 000042
である。一部の実施形態では、Ｒ３１は、
【化４２】
2020523390.tif 000043
である。
【０１４５】
前述の実施形態において、または下記に示すように、または添付の特許請求の範囲に例示するように、変数（置換基）が明確に定義されていない場合、その変数は、上記に定義する通りであり、これは、本実施形態に基づき、容易に理解される。
【０１４６】
一部の実施形態では、化合物は、式：
【化４３】
2020523390.tif 000044
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４７】
一部の実施形態では、本実施形態は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれかなど、本明細書において提供または記載される化合物を１つまたはそれ以上含む医薬組成物を提供する。
【０１４８】
一部の実施形態では、本実施形態は、対象において、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、ＨＩＶ関連神経障害もしくはＨＩＶ関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、多発性硬化症、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、またはこれらの任意の組み合わせを処置もしくは治療する方法であって、１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１４９】
一部の実施形態では、本実施形態は、対象において、神経障害、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害または糖尿病性神経障害に関連する疼痛を処置または予防する方法であって、１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１５０】
一部の実施形態では、本実施形態は、対象においてがんを処置する方法であって、１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１５１】
一部の実施形態では、本実施形態は、対象においてがんを処置する方法であって、がんは、卵巣がん、乳がん、肺がん、脳がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、皮膚がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫）、ＣＬＬ、ＣＭＬ、子宮がん、子宮頸がん、ヘアリーセル白血病、メラノーマ、甲状腺がん、直腸がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺癌、または胃がんである方法を提供する。
【０１５２】
一部の実施形態では、対象は、該方法を必要とする対象である。一部の実施形態では、がん治療薬は、本明細書に記載のものから選択される。
【０１５３】
一部の実施形態では、状態は予防される。
【０１５４】
一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、下記の表に示される化合物、および／または本開示の実施例の項を含め、本明細書中に記載される化合物から選択される。本明細書に規定される化合物はいずれも、薬学的に許容される塩として、および／または本明細書に規定される医薬組成物の一部として製造することができる。そのような塩の例は、本明細書に規定する。本明細書に記載のように、化合物は、本明細書に記載のスキームおよび方法に従って製造することができる。
【０１５５】
【表１】
2020523390.tif 000045
【０１５６】
【表２】
2020523390.tif 000046
【０１５７】
【表３】
2020523390.tif 000047
【０１５８】
【表４】
2020523390.tif 000048
【０１５９】
【表５】
2020523390.tif 000049
【０１６０】
【表６】
2020523390.tif 000050
【０１６１】
【表７】
2020523390.tif 000051
【０１６２】
【表８】
2020523390.tif 000052
【０１６３】
【表９】
2020523390.tif 000053
【０１６４】
【表１０】
2020523390.tif 000054
【０１６５】
【表１１】
2020523390.tif 000055
【０１６６】
【表１２】
2020523390.tif 000056
【０１６７】
【表１３】
2020523390.tif 000057
【０１６８】
【表１４】
2020523390.tif 000058
【０１６９】
【表１５】
2020523390.tif 000059
【０１７０】
【表１６】
2020523390.tif 000060
【０１７１】
【表１７】
2020523390.tif 000061
【０１７２】
【表１８】
2020523390.tif 000062
【０１７３】
【表１９】
2020523390.tif 000063
【０１７４】
【表２０】
2020523390.tif 000064
【０１７５】
【表２１】
2020523390.tif 000065
【０１７６】
【表２２】
2020523390.tif 000066
【０１７７】
【表２３】
2020523390.tif 000067
【０１７８】
【表２４】
2020523390.tif 000068
【０１７９】
【表２５】
2020523390.tif 000069
【０１８０】
【表２６】
2020523390.tif 000070
【０１８１】
【表２７】
2020523390.tif 000071
【０１８２】
【表２８】
2020523390.tif 000072
【０１８３】
【表２９】
2020523390.tif 000073
【０１８４】
【表３０】
2020523390.tif 000074
【０１８５】
【表３１】
2020523390.tif 000075
【０１８６】
【表３２】
2020523390.tif 000076
【０１８７】
【表３３】
2020523390.tif 000077
【０１８８】
【表３４】
2020523390.tif 000078
【０１８９】
【表３５】
2020523390.tif 000079
【０１９０】
【表３６】
2020523390.tif 000080
【０１９１】
【表３７】
2020523390.tif 000081
【０１９２】
【表３８】
2020523390.tif 000082
【０１９３】
【表３９】
2020523390.tif 000083
【０１９４】
【表４０】
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【０１９５】
【表４１】
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【０１９６】
【表４２】
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【０１９７】
【表４３】
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【０１９８】
【表４４】
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【０１９９】
【表４５】
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【０２００】
【表４６】
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【０２０１】
【表４７】
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【０２０２】
【表４８】
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【０２０３】
【表４９】
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【０２０４】
【表５０】
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【０２０５】
【表５１】
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【０２０６】
【表５２】
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【０２０７】
【表５３】
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【０２０８】
【表５４】
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【０２０９】
【表５５】
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【０２１０】
【表５６】
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【０２１１】
【表５７】
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【０２１２】
【表５８】
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【０２１３】
【表５９】
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【０２１４】
【表６０】
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【０２１５】
【表６１】
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【０２１６】
【表６２】
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【０２１７】
【表６３】
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【０２１８】
【表６４】
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【０２１９】
【表６５】
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【０２２０】
【表６６】
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【０２２１】
【表６７】
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【０２２２】
【表６８】
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【０２２３】
【表６９】
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【０２２４】
【表７０】
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【０２２５】
【表７１】
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【０２２６】
【表７２】
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【０２２７】
【表７３】
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【０２２８】
【表７４】
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【０２２９】
【表７５】
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【０２３０】
【表７６】
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【０２３１】
【表７７】
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【０２３２】
【表７８】
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【０２３３】
【表７９】
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【０２３４】
【表８０】
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【０２３５】
【表８１】
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【０２３６】
【表８２】
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【０２３７】
【表８３】
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【０２３８】
【表８４】
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【０２３９】
【表８５】
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【０２４０】
【表８６】
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【０２４１】
【表８７】
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【０２４２】
【表８８】
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【０２４３】
【表８９】
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【０２４４】
【表９０】
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【０２４５】
【表９１】
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【０２４６】
【表９２】
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【０２４７】
【表９３】
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【０２４８】
【表９４】
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【０２４９】
【表９５】
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【０２５０】
【表９６】
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【０２５１】
【表９７】
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【０２５２】
【表９８】
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【０２５３】
【表９９】
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【０２５４】
【表１００】
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【０２５５】
【表１０１】
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【０２５６】
【表１０２】
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【０２５７】
【表１０３】
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【０２５８】
【表１０４】
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【０２５９】
【表１０５】
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【０２６０】
【表１０６】
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【０２６１】
【表１０７】
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【０２６２】
【表１０８】
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【０２６３】
【表１０９】
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【０２６４】
【表１１０】
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【０２６５】
本明細書に記載の化合物は、シスまたはトランスなど、一定の原子を中心とした特定の立体化学で示される場合があるが、それらの化合物はまた、反対の配向で、またはラセミ混合物として作製してもよい。そのような異性体またはラセミ混合物は、本開示に包含される。さらに、化合物は表中に集合的に示されているが、その表から任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を選択し、本明細書に規定する実施形態に使用することができる。
【０２６６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはいずれかの化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０２６７】
本明細書に記載の化合物は、本明細書および例に記載の方法により作製することができる。本明細書に記載の方法は、所望される本明細書に記載の化合物に基づいて適合させることができる。一部の実施形態では、方法は、下記のスキーム（式中、ＱおよびＬは、本明細書に図示および記載される置換基であり、本開示に基づけば、当業者には明らかである）に従って定められる。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の化合物を作製するために使用することができ、本明細書に記載の方法によってどの化合物を作製することができるかは、当業者には明らかである。
【０２６８】
条件および温度は、例えば本明細書に記載の例に示すように、変更することができる。これらのスキームは、非限定的な合成スキームであり、合成経路は、本明細書を読んでいる当業者に明らかなように変更することができる。化合物はまた、実施例に記載のスキームにしたがって製造してもよい。
【０２６９】
化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体を調節するために使用することができる。したがって、一部の実施形態では、化合物をＳ１Ｐ１受容体調節化合物と称する場合がある。
【０２７０】
上記の表中および実施例の項における化合物は、シスまたはトランスなど、一定の原子を中心とした特定の立体化学で示されているが、それらの化合物はまた、反対の配向で、またはラセミ混合物として作製してもよい。
【０２７１】
一部の実施形態では、本実施形態は、本明細書に記載の化合物またはいずれかの化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０２７２】
本明細書に記載の化合物は、本明細書および例に記載の方法により作製することができる。本明細書に記載の方法は、所望される本明細書に記載の化合物に基づいて適合させることができる。一部の実施形態では、方法は、下記のスキーム（式中、ＱおよびＬは、本明細書に図示および記載される置換基であり、本開示に基づけば、当業者には明らかである）に従って定められる。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の化合物を作製するために使用することができ、本明細書に記載の方法によってどの化合物を作製することができるかは、当業者には明らかである。
【０２７３】
一部の実施形態では、化合物は、例に記載のスキームに従って作製される。これらのスキームは、本明細書に記載の化合物および組成物を製造するために使用することができる。条件および温度は、変更してもよく、または、合成は、合成する化合物に基づき容易に明らかとなる修正を加えて、本明細書に記載の例に従って実施してもよい。
【０２７４】
条件および温度は、例えば本明細書に記載の例に示すように、変更することができる。これらのスキームは、非限定的な合成スキームであり、合成経路は、本明細書を読んでいる当業者に明らかなように変更することができる。
【０２７５】
本明細書に記載の化合物は、それらが活性である場合、任意の経路により、任意の従来の方法で投与することができる。投与は、全身投与、局所投与、または経口投与であってよい。例えば、投与は、限定するものではないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、頬側、舌下、もしくは眼経路であってもよく、または膣内、吸入、デポ注射、もしくは埋め込みによるものであってもよい。投与様式は、標的とされる、または処置される状態もしくは疾患によって異なり得る。具体的な投与経路の選択は、所望の臨床反応を得るための臨床医に既知の方法により、臨床医が選択および調整することができる。
【０２７６】
一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩は、処置を必要とする部位に局所的に投与するのが望ましい場合がある。これは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所注入によって、局所適用によって（例えば、手術後の創傷被覆材と併用する）、注射によって、カテーテルを用いて、坐薬を用いて、または埋め込み剤を用いて、達成することができる。なお、埋め込み剤は、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質の材料であり、これにはサイラスティック膜などの膜またはファイバーが含まれる。
【０２７７】
本明細書に記載の化合物は、単独で投与しても、他の医薬品と組み合わせて（同時または連続的に）投与してもよい。例えば、化合物は、他の鎮痛剤、抗うつ剤、抗不安化合物、抗過活動膀胱化合物、がん処置用化合物などと併用して投与してもよい。その他の医薬品または薬剤の例は、当業者に既知であり、例えば、限定するものではないが、本明細書に記載のものがある。
【０２７８】
投与の手段および方法は、当該技術分野で既知であり、当業者は、指針として、さまざまな薬理学の参考文献を参照することができる（例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、ＢａｎｋｅｒおよびＲｈｏｄｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．（１９７９）、およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第６版、ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照）。
【０２７９】
投与する化合物の量は、治療上有効な量である。投与する投薬量は、処置を受ける対象の特徴、例えば、処置を受ける特定の動物、年齢、体重、健康状態、併用処置がある場合その種類、および処置の頻度によって異なり、当業者（例えば、臨床医）により容易に決定することができる。プロタミンの標準用量を利用し、上述の要因によって調整（すなわち、増加または減少）することができる。具体的な用量レジメンの選択は、所望の臨床反応を得るための臨床医に既知の方法により、臨床医が選択、または調整、または用量設定することができる。
【０２８０】
特定の疾患、状態、もしくは障害の処置および／または予防に有効となる本明細書に記載の化合物の量は、その疾患、状態、もしくは障害の性質および程度によって異なり、標準的臨床技法によって決定することができる。さらに、場合により、最適投薬量範囲を特定する助けとして、インビトロまたはインビボアッセイを採用してもよい。また、組成物中に使用する正確な用量は、投与経路および障害の重症度にもより、施術者の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。しかしながら、経口投与の場合の適切な投薬量範囲は、一般に、体重１キログラム当たり約０．００１ミリグラム〜約２００ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約７０ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム〜約５０ミリグラム、体重１キログラム当たり０．５ミリグラム〜約２０ミリグラム、または体重１キログラム当たり約１ミリグラム〜約１０ミリグラムである。一部の実施形態では、経口用量は、体重１キログラム当たり約５ミリグラムである。
【０２８１】
一部の実施形態では、静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合の適切な投薬量範囲は、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、体重１キログラム当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または体重１キログラム当たり約１０ｍｇ〜約３５ｍｇである。その他の投与様式の場合の適切な投薬量範囲は、当業者に既知のように、前述の投薬量に基づいて計算することができる。例えば、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、または吸入による投与の場合の推奨される投薬量は、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または体重１キログラム当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲内である。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導き出される用量反応曲線から推定することができる。そのような動物モデルおよび系は、当該技術分野で周知である。
【０２８２】
本明細書に記載の化合物は、ボーラス注入または持続注入のような注入による非経口投与用に製剤することができる。化合物は、約１５分間〜約２４時間にわたる持続注入により皮下投与してもよい。注入用製剤は、単位投与形態で、例えば、アンプルまたは多回投与容器に入れ、場合により防腐剤を添加して提供することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤助剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。一部の実施形態では、注射剤は、皮下もしくは筋肉内に注入される、短時間作用形態、デポ形態、または埋め込み剤およびペレット剤の形態である。一部の実施形態では、非経口投与形態は、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、またはドライパウダーの形態である。
【０２８３】
経口投与の場合、本明細書に記載の化合物は、化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体を配合することによって製剤することができる。そのような担体により、処置を受ける患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、エマルジョン剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、カシェ剤、ペレット剤、粉末剤、顆粒剤、スラリー剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤などとして、化合物を製剤することが可能になる。経口用医薬品は、例えば、固形賦形剤を添加し、得られた混合物を場合により粉砕し、所望であれば適切な助剤の添加後、その顆粒の混合物を加工して錠剤または糖剤のコアを得ることによって取得することができる。適切な賦形剤としては、限定するものではないが、フィラー、例えば、限定するものではないが、ラクトース、ショ糖、マンニトール、およびソルビトールを含む糖類；セルロース調製物、例えば、限定するものではないが、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望であれば、崩壊剤、例えば、限定するものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。
【０２８４】
経口投与組成物は、医薬として口にしやすい調製物を提供するために、１つまたはそれ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油、またはチェリーなどの香味剤；着色剤；および防腐剤を含有してもよい。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物をコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続的な作用をもたらすこともできる。選択的透過膜で覆った浸透圧活性推進化合物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｄｒｉｖｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）もまた、経口投与化合物に適している。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準的ビヒクルを含んでもよい。そのようなビヒクルは、好適には、医薬品グレードのものである。
【０２８５】
糖剤のコアは、適切なコーティングを施して提供することができる。この目的で、濃縮糖溶液を使用することができるが、これは、場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有してもよい。識別のため、または活性化合物用量のさまざまな組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖剤のコーティングに添加することもできる。
【０２８６】
経口使用が可能な医薬品としては、限定するものではないが、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル剤（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセリンまたはソルビトールで作られた密封軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダー、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合により、安定剤との混合物として、活性成分を含有してもよい。軟カプセル剤で中の活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、またはポリエチレングリコール液のような適切な液体に溶解または懸濁させてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０２８７】
頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはロゼンジ剤などの形態をとってもよい。
【０２８８】
吸入による投与の場合、本明細書に記載の化合物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレを提供する形で送達してもよい。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を送達するための弁を備えることによって決定することができる。インヘラーまたはインサフレーターで使用するためのゼラチンなどでできたカプセル剤およびカートリッジを、化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を入れて製剤してもよい。
【０２８９】
本明細書に記載の化合物はまた、直腸用組成物、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリドのような従来の坐薬基剤を含有するような坐薬または保持注腸剤として製剤することもできる。本明細書に記載の化合物はまた、膣クリーム、坐薬、ペッサリー、膣リング、および子宮内器具のような膣用組成物として製剤してもよい。
【０２９０】
経皮投与では、化合物をパップ剤に適用してもよく、または経皮吸収治療システムに適用し、それによって生体に供給してもよい。一部の実施形態では、化合物は、クリーム剤、溶液剤、粉末剤、乳液剤、懸濁液剤、半固体、軟膏、ペースト剤、ゲル剤、ゼリー剤、および発泡剤中に、または上記のいずれかを含有するパッチ中に存在する。
【０２９１】
本明細書に記載の化合物はまた、デポ調製物として製剤することもできる。そのような長時間作用型の製剤は、埋め込みによって（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射によって投与することができる。デポ注射は、約１か月〜約６か月、またはそれ以上の間隔で投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料と共に（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤してもよい。
【０２９２】
一部の実施形態では、化合物は、放出制御系として送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、１９８７、１４、２０１頁；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９８０、８８、５０７頁、Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８９、３２１、５７４頁を参照）。一部の実施形態では、ポリマー材料を使用してもよい（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、２３、６１頁を参照；また、Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５、２２８、１９０頁；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８９、２５、３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９８９、７１、１０５頁も参照）。また別の実施形態では、放出制御系は、肝臓など、本明細書に記載の化合物を標的の近くに配置してもよく、それにより、全身用量のほんの一部しか必要としなくなる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）を参照）。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０、２４９、１５２７〜１５３３頁の概説に記載されている他の放出制御系を使用してもよい。
【０２９３】
また、化合物を、そのような製剤中に、薬学的に許容される希釈剤、フィラー、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保水剤、湿潤剤、可溶化剤、防腐剤などと一緒に含めてよいことも当該技術分野で既知である。医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含んでよい。そのような担体または賦形剤の例としては、限定するものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、限定するものではないが、局所鎮痛剤（例えば、リドカイン）、バリア手段（例えば、ＧｅｌＣｌａｉｒ）、または洗口剤（例えば、Ｃａｐｈｏｓｏｌ）を含む薬剤と一緒に使用することができる。
【０２９４】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ベシクル、具体的にはリポソームに入れて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０、２４９、１５２７〜１５３３頁；Ｔｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３５３〜３６５頁（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、３１７〜３２７頁を参照；同書を全般的に参照）。
【０２９５】
適切な組成物としては、限定するものではないが、経口非吸収性組成物が挙げられる。適切な組成物としてはまた、限定するものではないが、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、およびｐＨ３〜９の緩衝液が挙げられる。
【０２９６】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、数多くの賦形剤と共に製剤することができ、これには、限定するものではないが、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ  ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンーＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％生理食塩水、および１．２％生理食塩水、ならびにこれらの任意の組み合わせが含まれる。一部の実施形態では、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水、およびグリセリンから選択される。
【０２９７】
一部の実施形態では、製剤は、凍結乾燥して固体にし、使用前に、例えば水で、復元してもよい。
【０２９８】
哺乳動物に投与する場合（例えば、獣医学用途で動物に投与する場合、または臨床用途でヒトに投与する場合）、化合物は、単離された形態で投与することができる。
【０２９９】
ヒトに投与する場合、化合物は、滅菌してもよい。式Ｉの化合物を静脈内投与する場合、水は適切な担体である。生理食塩溶液、ならびにデキストロースおよびグリセリンの水溶液もまた、特に注射液の場合、液体担体として使用することができる。また、適切な医薬担体としては、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂分乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどのような賦形剤も挙げられる。本組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしく乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含んでよい。
【０３００】
本明細書に記載の組成物は、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含むカプセル剤、粉末剤、徐放性製剤、坐薬、エアロゾル、スプレー剤の形態、または使用に適したその他任意の形態をとることができる。適切な医薬担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に記載されている。
【０３０１】
一部の実施形態では、化合物は、常用の手順により、ヒトへの投与用に適合された医薬組成物として製剤される。典型的には、化合物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤も含んでよい。静脈内投与用組成物は、注射部位の疼痛を緩和するために、場合により、リドカインのような局所麻酔薬を含んでもよい。一般に、成分は、別々に、または単位投与形態中に混合されて、例えば、活性剤の量が表示されている、アンプルまたはサシェのような密封容器に入った、凍結乾燥粉末または非含水濃縮物として供給される。化合物が輸液により投与される場合、例えば、滅菌された製薬グレードの水または生理食塩水が入った輸液ボトルを用いて、投与することができる。化合物が注射により投与される場合、投与前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供してもよい。
【０３０２】
医薬組成物は、単位投与形態であってもよい。そのような形態では、組成物を適当な量の活性成分を含有する単位用量に分割することができる。単位投与形態は、個別分量の調製物が入ったパッケージされた調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルもしくはアンプルに入った粉末剤であってもよい。単位投与形態はまた、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤自体であってもよく、または適当な数のそれらのパッケージ形態のいずれかであってもよい。
【０３０３】
一部の実施形態では、組成物は、活性剤（すなわち、本明細書に開示される表面的に両親媒性のポリマーまたはオリゴマーのうちの１つ）が溶液もしくは懸濁液中に存在する、またはエマルジョンもしくは溶液／懸濁液として存在する、液体の形態である。一部の実施形態では、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施形態では、液体組成物は水性である。他の実施形態では、組成物は、軟膏の形態である。
【０３０４】
一部の実施形態では、組成物は、固形物の形態である。例えば、一部の実施形態では、眼科用組成物は、眼内の適切な位置、例えば目と眼瞼との間または結膜嚢内などに挿入することができる固形物であり、この固形物は、この位置で活性剤を放出するが、これについては、例えば、米国特許第３，８６３，６３３号；米国特許第３，８６７，５１９号；米国特許第３，８６８，４４５号；米国特許第３，９６０，１５０号；米国特許第３，９６３，０２５号；米国特許第４，１８６，１８４号；米国特許第４，３０３，６３７号；米国特許第５，４４３，５０５号；および米国特許第５，８６９，０７９号に記載されている。そのような固形物からの放出は、通常は角膜を対象とするが、これは、角膜の表面を潤す涙液を介して、または固形物が通常密着している角膜自体に直接放出される。そのような形での目への埋め込みに適した固形物は、一般に、主にポリマーからなり、生体内分解性であっても非生体内分解性であってもよい。１つまたはそれ以上の化合物を含む眼内埋め込み剤の製造に使用することができる生体内分解性ポリマーとしては、限定するものではないが、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ−（ヒドロキシブチレート）、およびポリ（ヒドロキシバレラート）のポリマーおよびコポリマーのような脂肪族ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、脂肪族ポリカーボネート、ならびにポリエーテルラクトンが挙げられる。適切な非生体内分解性ポリマーとしては、シリコーンエラストマーが挙げられる。
【０３０５】
本明細書に記載の組成物は、防腐剤を含んでもよい。適切な防腐剤としては、限定するものではないが、水銀含有物質、例えば、フェニル水銀塩（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀）およびチメロサール；安定化二酸化塩素；第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウム；イミダゾリジニル尿素；パラベン、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベン、ならびにそれらの塩；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ２ナトリウム；ならびにソルビン酸およびその塩が挙げられる。
【０３０６】
場合により、１つまたはそれ以上の安定剤を組成物中に含めて、必要に応じて化学的安定性を向上させてもよい。適切な安定剤としては、限定するものではないが、キレート剤または錯化剤、例えば、カルシウム錯化剤であるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が挙げられる。例えば、適当な量のＥＤＴＡまたはその塩、例えば、２ナトリウム塩を組成物中に含めて、過剰なカルシウムイオンを錯化し、保管時のゲル形成を防止してもよい。ＥＤＴＡまたはその塩は、好適には、約０．０１％〜約０．５％の量で含めることができる。ＥＤＴＡ以外の防腐剤を含有する実施形態では、ＥＤＴＡまたはその塩、より具体的には、ＥＤＴＡ２ナトリウムは、約０．０２５質量％〜約０．１質量％の量で含めることができる。
【０３０７】
また、１つまたはそれ以上の抗酸化剤も組成物に含めることができる。適切な抗酸化剤としては、限定するものではないが、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ポリクオタニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に既知のその他の薬剤が挙げられる。そのような防腐剤は、典型的には、約０．００１質量％〜約１．０質量％のレベルで使用される。
【０３０８】
一部の実施形態では、化合物は、許容される可溶化剤により、少なくとも部分的に可溶化される。一部の許容される非イオン界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、可溶化剤として有用な場合があり、眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）、およびグリコールエーテルも同様である。
【０３０９】
溶液および溶液／懸濁液組成物に適した可溶化剤は、シクロデキストリンである。適切なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシ−アルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリ（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）などから選択することができる。シクロデキストリンの眼科適用は、Ｒａｊｅｗｓｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９６、８５、１１５５〜１１５９頁に概説されている。
【０３１０】
一部の実施形態では、組成物は、場合により、懸濁化剤を含有する。例えば、組成物が水性懸濁液または溶液／懸濁液である実施形態では、組成物は、懸濁化剤として１つまたはそれ以上のポリマーを含有してもよい。有用なポリマーとしては、限定するものではないが、水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース系ポリマー、および水不溶性ポリマー、例えば、架橋カルボキシル含有ポリマーが挙げられる。
【０３１１】
１つまたはそれ以上の許容されるｐＨ調整剤および／または緩衝剤を組成物中に含めてもよく、これには、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸；塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン；ならびに緩衝剤、例えば、クエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムが含まれる。そのような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容される範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０３１２】
１つまたはそれ以上の許容される塩は、組成物の重量オスモル濃度を許容される範囲内にするのに必要とされる量で、組成物中に含めることができる。そのような塩としては、限定するものではないが、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオンを有するもの、および塩素アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン、または重亜硫酸アニオンを有するものが挙げられる。一部の実施形態では、塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。一部の実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。
【０３１３】
場合により、組成物の成分の溶解性を向上させるため、または物理的安定性を与えるため、またはその他の目的で、１つまたはそれ以上の許容される界面活性剤、好ましくは、非イオン界面活性剤、または共溶媒を組成物中に含めてもよい。適切な非イオン界面活性剤としては、限定するものではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０；ポリソルベート２０、６０、および８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ８４、およびＰ−１０３）；シクロデキストリン；または当業者に既知のその他の薬剤が挙げられる。典型的には、そのような共溶媒または界面活性剤は、約０．０１質量％〜約２質量％のレベルで組成物中に使用される。
【０３１４】
一部の実施形態では、１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物を詰めた１つもしくはそれ以上の容器を含む医薬パックまたはキットが提供される。場合により、そのような容器には、医薬品もしくはバイオ医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が添付され、この通知には、本明細書に記載の状態、疾患、または障害を処置するためのヒトへの投与を目的とした製造、使用、または販売についてのその政府機関による承認が示される。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物を複数含む。一部の実施形態では、キットは、針付きシリンジのような注射用装置内に単一用量を含むなど、単一の注射用投与形態に本明細書に記載の化合物を含む。
【０３１５】
Ｓ１Ｐ１受容体の調節は、一部の障害の処置ターゲットであることがわかっている。本明細書に記載の化合物は、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、ＨＩＶ関連神経障害もしくはＨＩＶ関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、ＭＳ、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、およびこれらの任意の組み合わせを処置および／または予防するための医薬または医薬組成物の製造に使用することができる。
【０３１６】
本明細書において開示される実施形態はまた、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、ＨＩＶ関連神経障害もしくはＨＩＶ関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、ＭＳ、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、およびこれらの任意の組み合わせの処置または予防に使用するための化合物も提供する。
【０３１７】
一部の実施形態では、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、ＨＩＶ関連神経障害もしくはＨＩＶ関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、ＭＳ、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、およびこれらの任意の組み合わせを処置および／または予防する方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、上記の状態を処置または予防するために、１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、状態は、ＣＩＮＰおよびＣＩＰＮ、または他のタイプの神経障害性疼痛もしくは神経障害である。一部の実施形態では、方法は、著しいリンパ球減少または免疫抑制を引き起こさずに実施される。一部の実施形態では、方法は、リンパ球減少または免疫抑制を引き起こさずに実施される。
【０３１８】
一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、著しいリンパ球減少または免疫抑制を引き起こさずに、本明細書に規定されるいずれかの状態または徴候に対して対象に投与される。一部の実施形態では、方法は、リンパ球減少または免疫抑制を引き起こさずに実施される。
【０３１９】
一部の実施形態では、方法は、１つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、対象は、そのような処置を必要とする対象である。本明細書に記載のように、一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、限定するものではないが、ヒトである。
【０３２０】
また、一部の実施形態では、本明細書に記載する対象などの対象において、本明細書に記載の状態を含むがそれらに限定されない疼痛を処置および／または予防する方法の処置のための医薬の製造において使用するための、１つもしくはそれ以上の上述の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または１つもしくはそれ以上の上述の化合物を含む医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、対象は、上記を必要とする対象である。
【０３２１】
本実施形態はまた、細胞表面上の存在など、Ｓ１Ｐ１受容体活性を調節する上での、１つもしくはそれ以上の上述の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または１つもしくはそれ以上の上述の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、Ｓ１Ｐ１受容体のインターナリゼーション、輸送、および／または分解を調節する。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、Ｓ１Ｐ１受容体のＧタンパク質調節経路を調節する。
【０３２２】
本明細書において使用する際、「調節」とは、特定の活性の阻害または促進のいずれかを指し得る。例えば、Ｓ１Ｐ１受容体の調節とは、Ｓ１Ｐ１受容体のＧタンパク質媒介経路の阻害および／または活性化を指すことができる。一部の実施形態では、調節とは、Ｓ１Ｐ１受容体のβアレスチン媒介経路の阻害または活性化を指す。一部の実施形態では、調節とは、Ｓ１Ｐ１受容体のインターナリゼーションの阻害または活性化を指す。Ｓ１Ｐ１受容体の活性は、本明細書に記載の方法を含むがそれらに限定されない任意の方法によって、測定することができる。
【０３２３】
本明細書に記載の化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである。Ｓ１Ｐ１受容体シグナル伝達を刺激または阻害する化合物の能力は、Ｓ１Ｐ１受容体媒介シグナル伝達もしくはＳ１Ｐ１受容体活性、またはそのようなシグナル伝達／活性の不在を検出するために使用される、当該技術分野で既知の任意のアッセイを用いて測定することができる。「Ｓ１Ｐ１受容体活性」とは、シグナルを伝達するＳ１Ｐ１受容体の能力を指す。そのような活性は、例えば、異種細胞において、Ｓ１Ｐ１受容体（またはキメラＳ１Ｐ１受容体）をアデニル酸シクラーゼのような下流エフェクターと共役させることによって測定することができる。
【０３２４】
「天然リガンド誘導活性」とは、本明細書において使用する際、Ｓ１Ｐ１受容体の天然リガンドによるＳ１Ｐ１受容体の活性化を指す。活性は、Ｓ１Ｐ１受容体活性を測定するための任意の数の評価項目を使用して評価することができる。
【０３２５】
一般に、Ｓ１Ｐ１受容体媒介シグナル伝達を調節する化合物力をテストするためのアッセイには、Ｓ１Ｐ１受容体の影響、例えば、機能的、物理的、または化学的作用を間接的もしくは直接的に受ける任意のパラメータの測定が含まれる。
【０３２６】
潜在的活性化因子、阻害因子、または調節因子で処理されたＳ１Ｐ１受容体を含むサンプルまたはアッセイは、阻害の程度を調べるために、阻害因子、活性化因子、または調節因子を含まない対照サンプルと比較される。対照サンプル（阻害因子で処理されていない）は、相対Ｓ１Ｐ１受容体活性値１００％が指定される。Ｓ１Ｐ１受容体の阻害は、対照に対するＳ１Ｐ１受容体活性値が約８０％、５０％、または２５％の場合に達成される。Ｓ１Ｐ１受容体の活性化は、対照（活性化因子で処理されていない）に対するＳ１Ｐ１受容体活性値が１１０％、１５０％、もしくは２００〜５００％（すなわち、対照より２〜５倍高い）、または１０００〜３０００％もしくはそれ以上の場合に達成される。
【０３２７】
Ｓ１Ｐ１受容体の機能に対する化合物の作用は、上述のパラメータのいずれかを調べることにより測定することができる。Ｓ１Ｐ１受容体活性に影響を与える任意の適切な生理的変化を利用して、Ｓ１Ｐ１受容体および天然リガンド媒介Ｓ１Ｐ１受容体活性に対する化合物の影響を評価することができる。インタクトな細胞または動物を用いて機能的影響を測定する場合、ｃＡＭＰなどの細胞内二次メッセンジャーの変化のような、さまざまな作用を測定することもできる。
【０３２８】
Ｓ１Ｐ１受容体活性の調節因子は、組換えまたは天然のいずれかの、本明細書に記載のようなＳ１Ｐ１受容体ポリペプチドを用いてテストしてもよい。タンパク質は、単離しても、細胞で発現させても、細胞由来の膜で発現させても、組織で発現させても、または動物中にあってもよい。例えば、神経細胞、免疫系細胞、形質転換細胞、または膜を使用して、本明細書に記載のＳ１Ｐ１受容体ポリペプチドをテストすることができる。調節は、本明細書に記載のインビトロまたはインビボアッセイのうちの１つを用いてテストされる。シグナル伝達および細胞輸送は、異種シグナル伝達ドメインと共有結合した受容体の細胞外ドメイン、または受容体の膜貫通ドメインおよび／もしくは細胞質ドメインと共有結合した異種細胞外ドメインのようなキメラ分子を使用して、可溶状態または固体状態での反応により、インビトロで調べることもできる。さらに、目的のタンパク質のリガンド結合ドメインをインビトロで可溶状態または固体状態での反応に使用して、リガンド結合を検査してもよい。
【０３２９】
Ｓ１Ｐ１受容体、ドメイン、またはキメラタンパク質へのリガンド結合は、複数の形式でテストすることができる。結合は、溶液中、固相に結合させた二分子膜中、脂質単分子層中、またはベシクル中で実施することができる。例えば、アッセイでは、本明細書に記載の化合物などの候補調節因子の存在下で、天然リガンドのその受容体への結合を測定する。代替的に、天然リガンドの存在下で、候補調節因子の結合を測定してもよい。天然リガンドの受容体への結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイがしばしば使用される。結合は、例えば、分光特性の変化（例えば、蛍光、吸光度、屈折率）、流体力学的（例えば、形状）変化、またはクロマトグラフィー特性もしくは溶解特性の変化を測定することによってテストすることができる。
【０３３０】
生細胞におけるＳ１Ｐ１受容体−タンパク質相互作用を評価するために使用することができる別の技術は、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）に関連する。ＢＲＥＴに関する詳細な説明は、Ｋｒｏｅｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６（１６）：１２７３６  ４３（２００１）に記載されている。
【０３３１】
細胞で受容体を発現させた後、それらの細胞は、適切な細胞プレート中の適当な培地で培養される。細胞は、例えば、３８４ウェルプレートに１ウェル当たり５０００〜１００００個で、プレーティングすることができる。一部の実施形態では、細胞は、約１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、または１００００細胞／ウェルでプレーティングされる。プレートは、任意の数のウェルを有してよく、それに応じて、細胞の数を変更してもよい。
【０３３２】
本明細書に記載の適用例において有用な医薬はいずれも、上述の組成物との併用療法、同時投与、または共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に使用することができる。そのような付加的医薬としては、がんの治療薬が挙げられる。がんを処置するために使用される多くの薬剤は、ＣＩＰＮまたはＣＩＮＰを引き起こす。したがって、本明細書に記載の化合物は、そのような治療薬を対象に投与する前、同時、または後のいずれかに投与することができる。そのような治療薬の非限定的例としては、限定するものではないが：白金系薬物、限定するものではないが、例えば、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン、オキサリプラチン；タキサン：パクリタキセル（タキソール）、アルブミン結合型ナノ粒子パクリタキセル（アブラキサン）、ドセタキセル（タキソテール）、およびカバジタキセル（ジェブタナ）；エポチロン、例えば、イクサベピロン（イグゼンプラ）；植物性アルカロイド：ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）、アルカバン−ＡＱ（Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ））、ビンクリスチン（オンコビン、ビンカサールＰＥＳ（Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＥＳ）、ビンクレックス（Ｖｉｎｃｒｅｘ））、ビノレルビン（ナベルビン）、およびエトポシド（トポサール（Ｔｏｐｏｓａｒ）、べプシド、エトポホス）；サリドマイド（サロミド）、レナリドミド（レブラミド）、およびポマリドミド（ポマリスト）、ボルテゾミブ（ベルカド）；カルフィルゾミブ（カイプロリス）、およびエリブリン（ハラヴェン）が挙げられる。本開示化合物と組み合わせることができる治療薬の他の例としては、限定するものではないが、アビトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）（メトトレキサート注射剤）、アブラキサン（パクリタキセル注射剤）、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン注射剤）、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、アドルシル注射剤（５−ＦＵ（フルオロウラシル））、アフィニトール（エベロリムス）、アフィニトールディスパーズ（Ａｆｉｎｉｔｏｒ  Ｄｉｓｐｅｒｚ）（エベロリムス）、アリムタ（ペメトレキセド）、アルケラン注射剤（メルファラン注射剤）、アルケラン錠剤（メルファラン）、アレディア（パミドロネート）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、アーゼラ（オファツムマブ注射剤）、アバスチン（ベバシズマブ）、ベレオダック（ベリノスタット注射剤）、ベキサール（トシツモマブ）、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレノキサン（ブレオマイシン）、ビーリンサイト（ブリナツモマブ注射剤）、ボシュリフ（ボスチニブ）、ブスルフェクス注射剤（ブスルファン注射剤）、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（イリノテカン）、カプレルサ（バンデタニブ）、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、ＣｅｅＮＵ用量パック（ロムスチン）、セルビジン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）（ダウノルビシン）、クロラール（クロファラビン注射剤）、コメトリク（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）（カボザンチニブ）、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ）（コビメチニブ）、サイラムザ（ラムシルマブ注射剤）、シトサー��Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シトキサン）、シトキサン注射剤（シクロホスファミド注射剤）、ダコジェン（デシタビン）、ダウノキソーム（ダウノルビシン脂質複合体注射剤）、デカドロン（デキサメタゾン）、デポサイト（シタラビン脂質複合体注射剤）、デキサメタゾンインテンソール（デキサメタゾン）、デクスパックテーパーパック（Ｄｅｘｐａｋ  Ｔａｐｅｒｐａｋ）（デキサメタゾン）、ドセフレズ（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ）（ドセタキセル）、ドキシル（ドキソルビシン脂質複合体注射剤）、ドロキシア（ヒドロキシウレア）、ＤＴＩＣ（ダカルバジン）、エリガード（ロイプロリド）、エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（エレンス（エピルビシン））、エロキサチン（エロキサチン（オキサリプラチン））、エルスパール（Ｅｌｓｐａｒ）（アスパラギナーゼ）、エムサイト（Ｅｍｃｙｔ）（エストラムスチン）、アービタックス（セツキシマブ）、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルウィナーゼ（黒脚病菌（Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）由来アスパラギナーゼ）、エチオール（アミホスチン）、エトポホス（エトポシド注射剤）、ユーレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ）（フルタミド）、フェアストン（トレミフェン）、ファリーダック（パノビノスタット）、フェソロデックス（フルベストラント）、フェマーラ（レトロゾール）、ファーマゴン（デガレリクス注射剤）、フルダラ（フルダラビン）、ホレックス（メトトレキサート注射剤）、フォロチン（プララトレキサート注射剤）、ＦＵＤＲ（ＦＵＤＲ（フロクスウリジン））、ガザイバ（オビヌツズマブ注射剤）、ジェムザール（ゲムシタビン）、ジオトリフ（アファチニブ）、グリベック（イマチニブメシラート）、脳腫瘍の処置に使用されるギリアデルウェハー（カルムスチンウェハー）、ハラヴェン（エリブリン注射剤）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ヘキサレン（アルトレタミン）、ハイカムチン（トポテカン）、ハイカムチン（トポテカン）、ハイドレア（ヒドロキシウレア）、イブランス（パルボシクリブ）、アイクルシグ（ポナチニブ）、イダマイシンＰＦＳ（イダルビシン）、イフェックス（イホスファミド）、イムブルビカ（イブルチニブ）、インライタ（アキシチニブ）、イントロンＡアルファｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ  ａｌｆａｂ）（インターフェロンα−２ａ）、イレッサ（ゲフィチニブ）、イストダックス（ロミデプシン注射剤）、イグゼンプラ（イクサベピロン注射剤）、ジャカフィ（ルキソリチニブ）、ジェブタナ（カバジタキセル注射剤）、カドサイラ（Ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ注射剤）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、レンビマ（レンバチニブ）、ロイケラン（クロラムブシル）、リューカイン（サルグラモスチム）、ロイスタチン（クラドリビン）、ロンサーフ（トリフルリジンおよびチピラシル）、リュープロン（ロイプロリド）、リュープロンデポ（ロイプロリド）、リュープロンデポＰＥＤ（ロイプロリド）、リムパーザ（オラパリブ）、リソドレン（ミトタン）、マルキボ（Ｍａｒｑｉｂｏ）キット（ビンクリスチン脂質複合体注射剤）、マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（プロカルバジン）、メゲース（メゲストロール）、メキニスト（���ラメチニブ）、メスネックス（メスナ）、メスネックス（メスナ注射剤）、メタストロン（塩化ストロンチウム−８９）、メキサート（Ｍｅｘａｔｅ）（メトトレキサート注射剤）、マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（メクロレタミン）、ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（マイトマイシン）、ミレラン（ブスルファン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガミシン）、ナベルビン（ビノレルビン）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）注射剤（シクロホスファミド注射剤）、ニューラスタ（フィルグラスチム）、ニューラスタ（ペグフィルグラスチム）、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブ）、ニランドロン（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）（ニランドロン（ニルタミド））、ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（ペントスタチン）、ノルバデックス（タモキシフェン）、ノバントロン（ミトキサントロン）、オドムゾ（ソニデギブ）、オンカスパール（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（ペガスパルガーゼ）、オンコビン（ビンクリスチン）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）（デニロイキンジフチトクス）、オンキソール（Ｏｎｘｏｌ）（パクリタキセル注射剤）、オプジーボ（ニボルマブ注射剤）、パラプラチン（カルボプラチン）、パージェタ（ペルツズマブ注射剤）、プラチノール（シスプラチン）、プラチノール（シスプラチン注射剤）、プラチノールＡＱ（シスプラチン）、プラチノールＡＱ（シスプラチン注射剤）、ポマリスト（ポマリドミド）、プレドニゾンインテンソール（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  Ｉｎｔｅｎｓｏｌ）（プレドニゾン）、プロロイキン（アルデスロイキン）、プリントール（メルカプトプリン）、リクラスト（ゾレドロン酸）、レブラミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキサン（リツキシマブ）、ロフェロンＡアルファａ（ＲｏｆｅｒｏｎＡ  ａｌｆａａ）（インターフェロンα−２ａ）、ルベックス（ドキソルビシン）、サンドスタチン（オクトレオチド）、サンドスタチンＬＡＲデポ（オクトレオチド）、ソルタモックス（タモキシフェン）、スプリセル（ダサチニブ）、ステラプレッド（Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ）（プレドニゾン）、ステラプレッドＤＳ（プレドニゾン）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、スプレリンＬＡ（Ｓｕｐｐｒｅｌｉｎ  ＬＡ）（ヒストレリン埋め込み剤）、スーテント（スニチニブ）、シラトロン（Ｓｙｌａｔｒｏｎ）（ペグインターフェロンα−２ｂ注射剤（シラトロン））、シルバント（シルツキシマブ注射剤）、シンリボ（Ｓｙｎｒｉｂｏ）（オマセタキシン注射剤）、タブロイド（チオグアニン）、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タルセバ（エルロチニブ）、タルグレチンカプセル剤（ベキサロテン）、タシグナ（ダカルバジン）、タキソール（パクリタキセル注射剤）、タキソテール（ドセタキセル）、テモダール（テモゾロミド）、テモダール（テモゾロミド注射剤）、テパディナ（Ｔｅｐａｄｉｎａ）（チオテパ）、サロミド（サリドマイド）、テラシスＢＣＧ（ＴｈｅｒａＣｙｓ  ＢＣＧ）（ＢＣＧ）、チオプレックス（チオテパ）、ＴＩＣＥ  ＢＣＧ（ＢＣＧ）、トポサール（エトポシド注射剤）、トーリセル（テムシロリムス）、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トレルスター（トリプトレリン注��剤）、トレキサル（Ｔｒｅｘａｌｌ）（メトトレキサート）、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイケルブ（ラパチニブ）、ユニツキシ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ）（ジヌツキシマブ注射剤）、バルスター（膀胱内バルルビシン）、バンタス（Ｖａｎｔａｓ）（ヒストレリン埋め込み剤）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ベルバン（ビンブラスチン）、ベルカド（ボルテゾミブ）、べプシド（エトポシド）、べプシド（エトポシド注射剤）、ベサノイド（トレチノイン）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンカサールＰＦＳ（ビンクリスチン）、ビンクレックス（ビンクリスチン）、ヴォトリエント（パゾパニブ）、ブモン（テニポシド）、ウェルコボリンＩＶ（ロイコボリン注射剤）、ザーコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、イクスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ注射剤）、ヨンデリス（トラベクテジン注射剤）、ザルトラップ（ジブ−アフリベルセプト（Ｚｉｖ−ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）注射剤）、ザノサー（ストレプトゾシン）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）、ゾラデックス（ゴセレリン）、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ゾルトレス（Ｚｏｒｔｒｅｓｓ）（エベロリムス）、ザイデリグ（イデラリシブ）、ジカディア（セリチニブ）、ザイティガ（アビラテロン）、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。その他の例としては、限定するものではないが、ニボルマブまたはペムブロリズマブのようなＰＤ−１抗体が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に規定する付加的な治療薬と一緒に投与してもよく、これは同時もしくは順次、またはがん処置プロトコルの一環として投与することができる。
【０３３３】
一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、がんを処置するためにも使用することができる。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、腫瘍増殖を抑制するために使用することができる。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、がん、例えば、限定するものではないが、卵巣がん、乳がん、肺がん、脳がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、皮膚がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫）、ＣＬＬ、ＣＭＬ、子宮がん、子宮頸がん、ヘアリーセル白血病、メラノーマ、甲状腺がん、直腸がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺癌、または胃がんを処置するために使用される。一部の実施形態では、がんは乳がんまたは卵巣がんである。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、パクリタキセルなどのタキサンと併用される。
【０３３４】
付加的医薬は、１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物との併用療法（共製剤を含む）において投与することができる。
【０３３５】
一部の実施形態では、処置に対する疾患または障害の反応をモニターし、そのようなモニタリングを踏まえ、必要に応じて治療レジメンが調整される。
【０３３６】
投与頻度は、典型的には、投与間隔が、例えば、起きている間の１用量から次の用量までの時間が約２時間〜約１２時間、約３時間〜約８時間、または約４時間〜約６時間となるような頻度である。当業者には、適当な投与間隔は、選択された組成物が対象および／または標的組織において化合物の濃度（例えば、ＥＣ５０（受容体の活性を５０％調節する、化合物の最低濃度）を超える濃度）を維持することができる時間の長さにある程度依存することが理解される。理想的には、濃度は、投与間隔の少なくとも１００％の間、ＥＣ５０を超えて維持される。これが達成できない場合、濃度が投与間隔の少なくとも約６０％の間ＥＣ５０を超えて維持されるか、または投与間隔の少なくとも約４０％の間ＥＣ５０を超えて維持されるのが望ましい。
【０３３７】
本開示はまた、下記の非限定的実施形態を提供する。
本明細書において開示される実施形態がより効率的に理解されるように、下記に例を示す。これらの例は、例示的目的に過ぎず、本実施形態をいかなる形でも限定するものと解釈すべきではないことを理解されたい。これらの例の各所に、分子クローニング反応およびその他の標準的組み換えＤＮＡ技術が記載されているが、それらは、別段に記載がない限り、Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９）に記載の方法に従って、市販の試薬を使用して実施した。
【実施例】
【０３３８】
下記の例は、本明細書に記載の方法および組成物の一例であるが、限定するものではない。本明細書において開示される治療、合成、およびその他の実施形態で通常遭遇するさまざまな条件およびパラメータのその他適切な修正形態および適合形態は、本実施形態の趣旨および範囲に含まれる。
【実施例１】
【０３３９】
化合物の合成
ここでは、一般的なものと具体的なものを含めたいくつかの合成スキームを提示する。本明細書において開示される化合物をここに記載される方法に従って作製することができ、または本明細書において開示される化合物をもたらす中間体をここに記載される方法に従って作製することができる。置換は、下記の例および当業者に既知のその他の修正形態に基づいて、作製する化合物または中間体によって変更してもよい。
【０３４０】
下記の化合物を下記の例に従って製造し、または、下記の例を当業者により変更して化合物を製造した。
【０３４１】
【表１１１】
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【０３４２】
【表１１２】
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【０３４３】
【表１１３】
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【０３４４】
【表１１４】
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【０３４５】
【表１１５】
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【０３４６】
【表１１６】
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【０３４７】
【表１１７】
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【０３４８】
【表１１８】
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【０３４９】
【表１１９】
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【０３５０】
【表１２０】
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【０３５１】
【表１２１】
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【０３５２】
【表１２２】
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【０３５３】
【表１２３】
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【０３５４】
【表１２４】
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【０３５５】
【表１２５】
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【０３５６】
【表１２６】
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【０３５７】
【表１２７】
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【０３５８】
【表１２８】
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【０３５９】
【表１２９】
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【０３６０】
【表１３０】
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【０３６１】
【表１３１】
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【０３６２】
【表１３２】
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【０３６３】
【表１３３】
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【０３６４】
【表１３４】
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【０３６５】
【表１３５】
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【０３６６】
【表１３６】
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【０３６７】
【表１３７】
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【０３６８】
【表１３８】
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【０３６９】
【表１３９】
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【０３７０】
【表１４０】
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【０３７１】
【表１４１】
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【０３７２】
【表１４２】
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【０３７３】
【表１４３】
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【０３７４】
【表１４４】
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【０３７５】
【表１４５】
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【０３７６】
【表１４６】
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【０３７７】
【表１４７】
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【０３７８】
【表１４８】
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【０３７９】
【表１４９】
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【０３８０】
【表１５０】
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【０３８１】
【表１５１】
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【０３８２】
【表１５２】
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【０３８３】
【表１５３】
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【０３８４】
【表１５４】
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【０３８５】
【表１５５】
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【表１５６】
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【０３８７】
【表１５７】
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【０３８８】
【表１５８】
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【表１５９】
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【０３９０】
【表１６０】
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【表１６１】
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【表１６３】
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【表１６９】
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【表１７０】
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【表１７９】
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【表１８９】
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【０４２０】
【表１９０】
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【０４２１】
【表１９１】
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【０４２２】
【表１９２】
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【０４２３】
【表１９３】
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【０４２４】
【表１９４】
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【表１９５】
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【０４２６】
【表１９６】
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【０４２７】
【表１９７】
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【０４２８】
【表１９８】
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【０４２９】
【表１９９】
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【０４３０】
【表２００】
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【表２０１】
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【０４３２】
【表２０２】
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【０４３３】
【表２０３】
2020523390.tif 000247
【０４３４】
【表２０４】
2020523390.tif 000248
【０４３５】
【表２０５】
2020523390.tif 000249
【０４３６】
【表２０６】
2020523390.tif 000250
【０４３７】
【表２０７】
2020523390.tif 000251
【０４３８】
【表２０８】
2020523390.tif 000252
【０４３９】
【表２０９】
2020523390.tif 000253
【０４４０】
【表２１０】
2020523390.tif 000254
【０４４１】
【表２１１】
2020523390.tif 000255
【０４４２】
【表２１２】
2020523390.tif 000256
【０４４３】
【表２１３】
2020523390.tif 000257
【０４４４】
【表２１４】
2020523390.tif 000258
【０４４５】
【表２１５】
2020523390.tif 000259
【０４４６】
【表２１６】
2020523390.tif 000260
【０４４７】
【表２１７】
2020523390.tif 000261
【０４４８】
【表２１８】
2020523390.tif 000262
【０４４９】
【表２１９】
2020523390.tif 000263
【０４５０】
【表２２０】
2020523390.tif 000264
【０４５１】
一般手順Ａ：
【化４４】
2020523390.tif 000265
【０４５２】
実施例２
【化４５】
2020523390.tif 000266
エタノール（１０ｍＬ）中の２−１（２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル）（２００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミンの塩酸塩（１７４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびジイロプロピルエチルアミン（４３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。次いで、この混合物９０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮してエタノール部分を除去し、得られた混合物を濾過し、その固体を真空下で乾燥させ、これをさらに精製することなく、生成物として次の工程で使用した（１８５ｍｇ、収率６９％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (br, s, 1H), 9.50 (br, s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.3 - 6.30 (m, 3H).
【０４５３】
一般手順Ｂ
中間体３−２の合成：２，２−ジエチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸
【化４６】
2020523390.tif 000267
【０４５４】
中間体４−４の代替合成：２，２−ジエチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸
【化４７】
2020523390.tif 000268
【０４５５】
４−２の合成：６−ブロモ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化４８】
2020523390.tif 000269
メタノール（４００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（２０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピロリジン（７．９４ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびペンタン−３−オン（９．６１ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として所望の生成物４−２を得た（１２ｇ、収率４６％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
【０４５６】
中間体４−３の合成：２，２−ジエチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
【化４９】
2020523390.tif 000270
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２，２−ジエチル−クロマン−４−オン（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シアン化亜鉛（６．２２ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびテトラトリフェニルホスフィンパラジウム（４．０８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この混合物を１３０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１／１）で精製し、所望の生成物４−３を得た（８ｇ、収率９９％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 4H), 0.86 (br, t, J = 7.4 Hz, 6H).
【０４５７】
【化５０】
2020523390.tif 000271
酢酸（６０ｍＬ）および濃塩酸溶液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（６０ｍＬ）中の２，２−ジエチル−４−オキソ−クロマン−６−カルボニトリル（６．０５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を１２０℃で１６時間攪拌した。残留物を水（５００ｍＬ）と共に粉砕し、濾過し、減圧化で乾燥させて、表題生成物４−４を得た（５．８ｇ、収率８９％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
【０４５８】
一般手順Ｃ：
【化５１】
2020523390.tif 000272
【０４５９】
化合物９ａ−１の合成：２，２−ジエチル−６−（３−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）クロマン−４−オン
【化５２】
2020523390.tif 000273
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の４−４（２６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（１５９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥＤＣＩ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を２０℃の窒素雰囲気下で加えた。この混合物を３０分間攪拌してから、２−２（１５０ｍｇ、９８０μｍｏｌ、１当量）を加え、次いで、得られた混合物を１２０℃まで加熱し、２時間攪拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ｖ／ｖ水酸化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉａ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ））−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１２分）で精製し、白色の固体として生成物９−１を得た（２０ｍｇ、収率６％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br, s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４６０】
化合物の合成：２，２−ジエチル−６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化５３】
2020523390.tif 000274
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物４−４（１６．４１ｇ、６６．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１５．２０ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＢｔ（８．９３ｇ、６６．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、２０℃で０．５時間攪拌した。次いで、化合物９ｂ−１（１０ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を２０℃で０．５時間攪拌してから、１２０℃まで加熱し、２時間攪拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製し、白色の固体として９ｂ−２を得た（７．２ｇ、収率：３０％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.49 (br. s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.91 (s, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 4 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
【０４６１】
一般手順Ｄ：
【化５４】
2020523390.tif 000275
【０４６２】
１１−１の合成：３−ブロモ−５−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール
【化５５】
2020523390.tif 000276
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）ボロン酸（２４７．２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１９．０６ｍｇ、１６２．７１μｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．０４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、３当量）、および１０−１、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（６４９．０７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を８０℃で０．５時間攪拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、白色の固体として１１−１（３−ブロモ−５−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール）を得た（２００ｍｇ、７３７．６４μｍｏｌ、収率４５％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
【０４６３】
１２−１の合成：２，２−ジエチル−６−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］−３，４−イヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化５６】
2020523390.tif 000277
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、３６８．８２μｍｏｌ、１当量）および２，２−ジエチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン−４−オン（１４６．１５ｍｇ、４４２．５９μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２３４．８７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２．６２ｍｇ、３６．８８μｍｏｌ、０．１当量）を加え、１２０℃で０．２５時間攪拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、１０分）で精製し、黄色の固体として２，２−ジエチル−６−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］クロマン−４−オンを得た（３４．５ｍｇ、８７．４６μｍｏｌ、収率２３．７１％、純度１００％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.76 (五重線, J=7.2, 14.4 Hz, 4H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 6H).
【０４６４】
１０−８の合成：２，２−ジエチル−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化５７】
2020523390.tif 000278
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，２−ジエチル−クロマン−４−オン（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９８６．４８ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＰＰＦ（１９５．７８ｍｇ、３５３．１６μｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５８．４１ｍｇ、３５３．１６μｍｏｌ、０．１当量）、およびＫＯＡｃ（４１５．９２ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この混合物を１００℃で４時間攪拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、白色の固体として２，２−ジエチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン−４−オンを得た（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率８５．７５％）。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 12H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 6H).
【０４６５】
１４−５の合成：１−（プロパン−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化５８】
2020523390.tif 000279
【０４６６】
１４−２の合成：４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン
【化５９】
2020523390.tif 000280
ＴＨＦ（２５０．００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、１．００当量）およびプロパン−２−アミン（２．０２ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、１．５０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．３４ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ、９．９０ｍＬ、２．５０当量）を１０℃で加え、１時間攪拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロ−アニリンを得た（３．２ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、収率５４．３４％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.92 (六重線, J=6.5, 13.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 6H).
【０４６７】
１４−３の合成：４−ブロモ−１−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化６０】
2020523390.tif 000281
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロ−アニリン（２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．２３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ、３当量）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物をＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチしてから、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜１／１）で精製し、黒褐色の固体として４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−ベンゼン−１，２−ジアミン（８５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率４８．０６％）を得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.82 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 6H).
【０４６８】
１４−４の合成：５−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化６１】
2020523390.tif 000282
ＨＣｌ（５ｍＬ、６Ｍ）中の４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−ベンゼン−１，２−ジアミン（７５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２７１．０４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、２１３．４２μＬ、１．２０当量）を５℃で滴加し、０．５時間攪拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１／１）で精製し、黒褐色の固体として５−ブロモ−１−イソプロピル−ベンゾトリアゾールを得た（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率８９．０６％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.60 (m, 1H), 7.67 (dd, J=1.8, 8.9 Hz, 1H), 5.32 - 5.16 (m, 1H), 1.62 (d, J=6.7 Hz, 6H).
【０４６９】
１４−５の合成：１−（プロパン−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化６２】
2020523390.tif 000283
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−ベンゾトリアゾール（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８１４．３８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＰＰＦ（１６１．６３ｍｇ、２９１．５５μｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１３．３３ｍｇ、２９１．５５μｍｏｌ、０．１当量）、およびＫＯＡｃ（３４３．３５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を１００℃で１時間攪拌し、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜１／１）で精製し、黄色の固体として１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾトリアゾールを得た（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率３５．８３％）。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.57 (s, 1H), 7.89 (dd, J=0.7, 8.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 5.11 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.47 - 1.34 (m, 12H).
【０４７０】
一般手順Ｅ：
【化６３】
2020523390.tif 000284
【０４７１】
１９−６および１９−７の合成：２，２−ジエチル−６−｛５−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；２，２−ジエチル−６−｛５−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化６４】
2020523390.tif 000285
【０４７２】
１９−２の合成：メチル１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシレート
【化６５】
2020523390.tif 000286
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４Ｍ）中の１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。この粗生成物メチル１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−カルボキシレート（０．９ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率７６．４４％）をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４７３】
１９−３の合成：１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボヒドラジド
【化６６】
2020523390.tif 000287
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−カルボキシレート（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．１４ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１０当量）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。この混合物を濃縮乾固した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色の固体として１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−カルボヒドラジドを得た（０．３８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率７６．００％）。
【０４７４】
１９−５の合成：２，２−ジエチル−４−オキソ−Ｎ’−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボヒドラジド
【化６７】
2020523390.tif 000288
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２−ジエチル−４−オキソ−クロマン−６−カルボン酸（２７４．０４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）および１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−カルボヒドラジド（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（４１９．７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（１４２．６６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９２．２６μＬ、１．１当量）を加え、この混合物を１５℃で２時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。さらに精製せずに、黄色の固体としてＮ’−（２，２−ジエチル−４−オキソ−クロマン−６−カルボニル）−１−イソプロピル−ベンゾトリアゾール−５−カルボヒドラジドを得た（４２０ｍｇ、９３４．３７μｍｏｌ、収率９３．１２％）。
【０４７５】
１９−７の合成：２，２−ジエチル−６−｛５−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化６８】
2020523390.tif 000289
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ’−（２，２−ジエチル−４−オキソ−クロマン−６−カルボニル）−１−イソプロピル−ベンゾトリアゾール−５−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、４４４．９４μｍｏｌ、１当量）およびローソン試薬（３５９．９３ｍｇ、８８９．８８μｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６２％〜９２％、１３分）で精製し、白色の固体として２，２−ジエチル−６−［５−（１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］クロマン−４−オンを得た（６１ｍｇ、２９．９９μｍｏｌ、収率６．７４％、純度２２％）。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.62 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.82 - 1.80 (m, 6H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 6H).
【０４７６】
１９−７の合成：２，２−ジエチル−６−｛５−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化６９】
2020523390.tif 000290
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ’−（２，２−ジエチル−４−オキソ−クロマン−６−カルボニル）−１−イソプロピル−ベンゾトリアゾール−５−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、４４４．９４μｍｏｌ、１当量）およびバージェス試薬（５３０．１７ｍｇ、２．２２μｍｏｌ、５当量）の混合物を１５℃で２時間攪拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１２分）で精製し、白色の固体として２，２−ジエチル−６−［５−（１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］クロマン−４−オンを得た（５６ｍｇ、１２９．７８μｍｏｌ、収率２９．１７％、純度１００％）。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.35 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.8 Hz, 5H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 6H)
【０４７７】
２５−２の合成：５−［５−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【化７０】
2020523390.tif 000291
オキシ塩化リン（１０ｍＬ、過剰量）中の１（Ｎ’−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル）−３−シアノ−４−フルオロベンゾヒドラジド、５４１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０５℃で３時間加熱した。この混合物を濃縮し、超音波処理／攪拌により、残留物を水に懸濁させた。得られた固体を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄してから、Ｎ２／真空下、フィルター漏斗で乾燥させた。黄褐色の固体をＭｅＣＮに懸濁させ、２回濃縮して残留水分を除去し、高真空下で乾燥させて２５−２を得た（０．５５ｇ、１０７％）。ＭＨ＋＝３０６．１。
【０４７８】
２６−２の合成：６−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化７１】
2020523390.tif 000292
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３（６−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オントリフルオロアセテート、１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（８．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（５．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた白色の懸濁液を１００℃まで４５分間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、濾過し、逆相クロマトグラフィー（２５％〜７５％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を凍結乾燥して２６−２を得た（１．６ｍｇ、１２％）。ＭＨ＋＝３２４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.93 - 7.91 (3H, m), 7.59 - 7.54 (1H, m), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.25 - 7.22 (1H, m), 7.11 - 7.07 (1H, m), 3.88 (3H, s); 3.45 (3H, s)
【０４７９】
２７−３の合成：メチルＮ−（｛６−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル｝スルホニル）カルバメート
【化７２】
2020523390.tif 000293
２７−１（２−メトキシフェニルヒドラジド、１３９ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、２７−２（ベンゾオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸、１５０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）の乾燥混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えて、濁って赤みがかった溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。バージェス試薬（４９９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を１回分加え、反応物を一晩６０℃に加熱した。追加のバージェス試薬４９９ｍｇを加え、加熱を継続した。４時間後、２Ｎ  ＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）を添加し、得られた油性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮してオレンジ色の固体を得、これを逆相クロマトグラフィー（２０％〜６０％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）で精製し、２７−３を得た（６７ｍｇ、１８％）。ＭＨ＋＝４４７．０。1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.02 - 7.97 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.39 (3H, s).
【０４８０】
２８−２の合成：２−［（２−フルロプロピル）アミノ］−５−［５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル
【化７３】
2020523390.tif 000294
窒素パージした小型のＰａｒｒ水素化ボトルに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を入れ、少量のＥｔＯＨで湿潤させた。２８−１（２−［（２−プルオロプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−５−［５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート、７０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）を加えて乳白色の混合物を得、これを水素化ボトルに入れた。この混合物を５０ｐｓｉ  Ｈ２下で２４時間水素化した。乳白色の混合物が透明になるまでＭｅＣＮを加え、次いで、セライトを通して濾過し、濃縮した。この残留物を少量のＤＭＦに加えて加熱し、冷却し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（３０％〜７５％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を凍結乾燥し、ふわふわした白色の固体として２８−２を得た（１２．８ｍｇ、１８％）。ＭＨ＋＝３９２．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.40 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J=2.0, 9.2 Hz), 7.92 - 7.81 (2H, m), 7.22 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04 - 7.00 (1H, m), 5.00 - 4.80 (1H, m), 3.60 - 3.51 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.35 (3H, dd, J=6.2, 24.0 Hz).
【０４８１】
２９−３の合成：５−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾール−３−オン
【化７４】
2020523390.tif 000295
窒素パージした水素化ボトルに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を入れ、これをＥｔＯＨで湿潤させた。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２９−１（メチル５−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロベンゾエート、Ｗｕｘｉの１，３，４−オキサジアゾール実験に従って製造、１１２ｍｇ、０．２８１）の懸濁液を４８ｐｓｉ  Ｈ２で水素化した。３０分後、反応物を濾過し、濃縮して固体２９−２を得（１１３ｍｇ、１０５％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＨ＋＝３４２．１。
【０４８２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２９−２（４７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、次いで水（０．２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で６０時間攪拌した。反応混合物をそのまま逆相クロマトグラフィー（２０％〜６５％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）で精製し、２９−３を得た（８ｍｇ、１４％）。ＭＨ＋＝３１０．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.52 (1H, s), 8.42 - 8.38 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.65 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.17 (1H, t, J=6.9 Hz), 3.96 (3H, s).
【０４８３】
３０−１の合成：５−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾール−３−オン
【化７５】
2020523390.tif 000296
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２９−２（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（４．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃まで１５分間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、濾過し、そのまま逆相クロマトグラフィー（２５％〜７５％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）で精製し、白色の固体として３０−１を得た（５．３ｍｇ、６４％）。ＭＨ＋＝３２４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.40 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.32 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, t, J=7.7 Hz), 3.89 (3H, s), 3.49 (3H, s).
【０４８４】
一般手順Ｆ：
【化７６】
2020523390.tif 000297
【０４８５】
３２−２の合成：Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシイミダミド
【化７７】
2020523390.tif 000298
エタノール（５ｍＬ）中の２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ヒドロキシルアミンの塩酸塩（１７６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジイロプロピルエチルアミン（３２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を２０℃の窒素雰囲気下で添加した。次いで、この混合物を９０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、白色の固体が析出した。この懸濁液を濾過し、白色の固体を真空下で乾燥させて生成物３２−２を得た（２１０ｍｇ、収率８３％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.46 (br, s, 1H), 9.45 (br, s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (br, s, 2H), 3.49 (s, 2H).
【０４８６】
３３−１の合成：２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化７８】
2020523390.tif 000299
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−シアノ−４−（シクロプロピルメチルアミノ）安息香酸（１０７ｍｇ、４９６μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＨＯＢｔ（６７．０ｍｇ、４９６μｍｏｌ、１．２当量）およびＥＤＣＩ（９５．１ｍｇ、４９６μｍｏｌ、１．２当量）を２０℃で加えた。この混合物を３０分間攪拌してから、Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−インドリン−５−カルボキサミジン（７９ｍｇ、４１３μｍｏｌ、１当量）を加え、次いで、得られた混合物を１５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。冷却した反応混合物をそのまま分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７７％、１０分）で精製し、生成物３３−１を得た（２０ｍｇ、収率１２％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.73 (br, s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 - 1.13 (m, 1H), 0.52 - 0.47 (m, 2H), 0.33 - 0.29 (m, 2H).
【０４８７】
一般手順Ｇ：
【化７９】
2020523390.tif 000300
【０４８８】
３５−２の合成：３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸
【化８０】
2020523390.tif 000301
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロプロピルメタンアミン（５．３８ｇ、７５．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、炭酸カリウム（１２．６ｇ、９０．８ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で加えた。次いで、この混合物を１００℃まで加熱し、１６時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸溶液（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝４〜５にした。黄色の固体が析出し、この懸濁液を濾過し、固体を水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。この固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物３５−２を得た（５ｇ、収率７３％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 3.13 (t, J = 6.0, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 0.49 - 0.44 (m, 2H), 0.29 - 0.25 (m, 2H).
【０４８９】
３６−２の合成：５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（プロパ−２−エン−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
【化８１】
2020523390.tif 000302
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［５−［４−（アリルアミノ）−３−シアノ−フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］インドール−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５０当量）を２０℃の窒素雰囲気下で加えた。この混合物を２０℃で１６時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０ｘ２５  ５μ；移動相：［水（０．０５％ｖ／ｖ水酸化アンモニウム）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７７％、１２分）で精製し、白色の固体として生成物３６−２を得た（１５ｍｇ、収率３０％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 2H), 3.97 (s, 1H).
【０４９０】
一般手順Ｈ：
【化８２】
2020523390.tif 000303
【０４９１】
３８−４の合成：１−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシイミダミド
【化８３】
2020523390.tif 000304
【０４９２】
３８−１の合成：４−（シクロペンチルアミノ）−３−ニトロベンゾニトリル
【化８４】
2020523390.tif 000305
１の製造：ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシクロペンタンアミン（７６７ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ、２．５０当量）を加え、この混合物を１０℃で１６時間攪拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。黄色の固体として化合物４−（シクロペンチルアミノ）−３−ニトロベンゾニトリルを得（１．３６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、収率９８．１０％）、これをそのまま次の工程で使用した。
【０４９３】
３８−２の合成：３−アミノ−４−（シクロペンチルアミノ）ベンゾニトリル
【化８５】
2020523390.tif 000306
２の製造：ＭｅＯＨ（１５０．００ｍＬ）中の４−（シクロペンチルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾニトリル（５．００ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、純度１０％、０．２０当量）を加えた。次いで、この混合物を２０℃のＨ２（５０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、黒色の固体として３−アミノ−４−（シクロペンチルアミノ）ベンゾニトリルを得（４．２０ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ、収率９６．５２％）、これをそのまま次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H).
【０４９４】
３８−４の合成：１−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシイミダミド
【化８６】
2020523390.tif 000307
３の製造：エタノール（１５．００ｍＬ）中の１−シクロペンチルベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル（１．５０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７３６．６４ｍｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０１ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を７０℃で４時間攪拌した。この混合物を濾過し、白色の固体として１−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミジンを得た（１．２０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、収率６９．２０％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.34 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H).
【０４９５】
一般手順Ｉ：
【化８７】
2020523390.tif 000308
【０４９６】
４２−２の合成：５−［５−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−シクロペンチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化８８】
2020523390.tif 000309
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３−メチル安息香酸（６６．６１ｍｇ、４８９．２４μｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９３．７９ｍｇ、４８９．２４μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６６．１１ｍｇ、４８９．２４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間攪拌し、１−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミジン（１００．００ｍｇ、４０７．７０μｍｏｌ）をこの混合物に加えた。次いで、この混合物を１２０℃のＮ２下で１２時間攪拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製し、白色の固体としてｔ３−（１−シクロペンチルベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た（９６．００ｍｇ、２７７．９４μｍｏｌ、収率６８．１７％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.93 (s, 1H), 8.30 (dd, J=1.3, 8.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.22 (五重線, J=7.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H).
【０４９７】
４４−２の合成：２−｛５−［５−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル｝酢酸
【化８９】
2020523390.tif 000310
ジオキサン（２．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中のメチル２−［５−［５−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾトリアゾール−１−イル］アセテート（４０．００ｍｇ、９６．５７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１５．４５ｍｇ、３８６．２８μｍｏｌ、４．００当量）を加えた。次いで、この混合物を２０℃で１２時間攪拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝２〜３に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、白色の固体として２−［５−［５−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾトリアゾール−１−イル］酢酸を得た（１７．３０ｍｇ、４３．２３μｍｏｌ、収率４４．７６％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 (s, 1H), 8.26 (m, 3H), 7.93 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 5.24 (br s, 2H)
【０４９８】
４５−１の合成：２−｛５−［５−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル｝エタン−１−オール
【化９０】
2020523390.tif 000311
ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のメチル２−［５−［５−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾトリアゾール−１−イル］アセテート（５０．００ｍｇ、１２０．７１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＢＨ４（５．２６ｍｇ、２４１．４２μｍｏｌ、２．００当量）を加え、１０℃で１６時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製し、白色の固体として２−［５−［５−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾトリアゾール−１−イル］エタノールを得た（１０．００ｍｇ、２５．８９μｍｏｌ、収率２１．４５％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.25 (dd, J=1.1, 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 4.84 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.1 Hz, 2H).
【０４９９】
一般手順Ｊ：
【化９１】
2020523390.tif 000312
【０５００】
４６−１の合成：３−（２−イソプロポキシフェニル）−５−（１−イソプロピルインドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化９２】
2020523390.tif 000313
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−ベンズアミジン（９０．００ｍｇ、３９３．８６μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１−イソプロピルインドール−５−カルボン酸（８０．０５ｍｇ、３９３．８６μｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（６３．８６ｍｇ、４７２．６３μｍｏｌ、１．２０当量）、およびＥＤＣＩ（９０．６０ｍｇ、４７２．６３μｍｏｌ、１．２０当量）を加え、この反応物を１２０℃で１２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色の油として３−（２−イソプロポキシフェニル）−５−（１−イソプロピルインドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た（２６．００ｍｇ、７１．９３μｍｏｌ、収率１８．２６％、純度９８．９％）。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.56 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.10 (dt, J=1.7, 8.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 2H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 7H), 1.46 (d, J=6.1 Hz, 6H).
【０５０１】
４８−２の合成：５−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化９３】
2020523390.tif 000314
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（１００．００ｍｇ、４８７．３１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＢｔ（７９．０１ｍｇ、５８４．７７μｍｏｌ、１．２０当量）およびＥＤＣＩ（１１２．１０ｍｇ、５８４．７７μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この混合物を１０℃で０．５時間攪拌してから、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン（８０．９８ｍｇ、４８７．３１μｍｏｌ、１．００当量）を加え、１２０℃で１２時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１３分）で精製し、白色の固体として５−（１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た（１１０．００ｍｇ、３２８．０１μｍｏｌ、収率６７．３１％）。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.99 (s, 1H), 8.36 (dd, J=1.2, 8.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 5.16 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.81 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【０５０２】
一般手順Ｋ：
【化９４】
2020523390.tif 000315
【０５０３】
４９−１の合成：１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボチオアミド
【化９５】
2020523390.tif 000316
ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ、４Ｍ）中の１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル（２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１当量）に、チオアセトアミド（１．６１ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１〜１／１）で精製し、黄色の固体として１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−カルボチオアミドを得た（２．１ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、収率８８．７６％）。
【０５０４】
５１−２の合成：５−｛５−［２−（メチル−λ３−オキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化９６】
2020523390.tif 000317
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−カルボチオアミド（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４３．７１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタノン（３１１．９５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間攪拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）で精製し、黄色の固体として２−（１−イソプロピルベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（２−メトキシフェニル）チアゾールを得た（１９０ｍｇ、５０９．６５μｍｏｌ、収率３７．４２％、純度９４％）。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.60 (s, 1H), 8.37 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1.1, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.04 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 6H).
【０５０５】
一般手順Ｌ：
【化９７】
2020523390.tif 000318
【０５０６】
５２−１の合成：１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド：
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の４６−１（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を加え、反応物をＭＷ中、１２０℃で９０分間加熱し、一晩冷ました。反応混合物を氷上に注入し、中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させて、暗色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中アセトン１０〜５０％）により残留物を得、これを少量のアセトンと共に粉砕し、濾過によりオフホワイトの固体を回収し、表題化合物（５２−１）を得た（０．５ｇ、４５％）。
【０５０７】
５２−３の合成：５−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール：５２−１（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と５２−２（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｇＳｂＦ６（８６  ０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃まで約３時間加熱し、その後室温まで冷ました。反応物をＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で後処理した。有機層を分離し、蒸発させて暗色の油を得た。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ０〜５％）にかけて残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。適当な画分を合わせて凍結乾燥し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（７ｍｇ、１０％）。
【０５０８】
一般手順Ｍ
【化９８】
2020523390.tif 000319
【０５０９】
５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン  ５３−２の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の５３−１（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、続いて、塩化オキサリル（１．７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させた。残留物にチオセミカルバジド（１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰＯＣｌ３（２．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱した。約４５分〜１時間後、加熱を停止し、一晩冷ました。氷でクエンチし、Ｋ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および蒸発により黄色の残留物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２と共に粉砕し、ベージュ色の固体として表題化合物を回収した（０．９ｇ、４３％）。この物質をそのまま次の工程で使用した。
【０５１０】
２−ブロモ−５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール  ５３−３の合成：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の亜硝酸ｔ−ブチル（０．９ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間攪拌してから、５３−２（０．９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。約１時間攪拌してから、真空下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、１Ｎ  ＨＣｌ、続いてブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および蒸発により、黄色がかったオレンジ色の固体として表題化合物を得た（１ｇ、８６％）。
【０５１１】
５−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール  ５３−４の合成：ＤＭＦ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中で、５２−３（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１４−５（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を混合した。ＭＷ中、１２０℃まで３０分間加熱した。溶液を蒸発させて残留物を得、これをシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜３０％）にかけた。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。この残留物を逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３０ｍｇ、２０％）。
【０５１２】
２−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝フェノール  ５３−５の合成：５３−４（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＨＲに溶解し、１２０℃まで加熱した。約４８時間後、出発物質は消失した。ＮａＨＣＯ３で中和した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１０ｍｇ、２２％）。［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８．０
【０５１３】
一般手順Ｎ
【化９９】
2020523390.tif 000320
【０５１４】
５４−３の合成：４−アミノ−３−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（７ｍＬ）およびＴＥＡ（２．１８ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ、３ｍＬ、４．２５当量）中の化合物５４−１（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、化合物５４−２（６８３．１５ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、７８３．４３μＬ、１．２当量）、ＣｕＩ（４８．３３ｍｇ、２５３．７７μｍｏｌ、０．０５当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７８．１２ｍｇ、２５３．７７μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を９０℃の窒素雰囲気下で３時間攪拌した。ＴＬＣにより、新しい１つのスポットの形成が示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製し、黄色の油として化合物３を得た（１ｇ、収率：８６％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 2.95 (s, 1 H), 2.88 (s, 1 H), 2.32 (s, 1 H), 1.85 - 1.70 (m, 4 H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
【０５１５】
５４−４の合成：２，２−ジエチル−４−オキソ−１，３−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸
濃塩酸溶液（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中の化合物５４−３（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃で３時間攪拌した。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１０まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、水相を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝３まで酸性にし、濾過し、濾液ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として化合物５４−４を得た（３５ｍｇ、収率：１１％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br. s, 1 H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 1 H), 1.36 - 1.19 (m, 4 H), 0.58 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
【０５１６】
５５−１の合成：２，２−ジエチル−６−［３−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロキノリン−４−オン
【化１００】
2020523390.tif 000321
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物５４−４（１００ｍｇ、４０４．３９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＢｔ（６５．５７ｍｇ、４８５．２６μｍｏｌ、１．２当量）およびＥＤＣＩ（９３．０２ｍｇ、４８５．２６μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、化合物５５−２（６３．２４ｍｇ、４４４．８２μｍｏｌ、１．１当量）を加え、さらに３０分間攪拌した。次いで、この混合物を１２０℃まで加熱し、２時間攪拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と共に粉砕し、濾過し、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１３分）で精製し、オレンジ色の固体として５５−１を得た（４５ｍｇ、収率：２９％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 - 8.27 (m, 2 H), 7.96 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 3.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 2.59 (s, 2 H), 1.67 - 1.48 (m, 4 H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H).
【０５１７】
一般手順Ｏ
【化１０１】
2020523390.tif 000322
【０５１８】
５７−３の合成：５−（４−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化１０２】
2020523390.tif 000323
【０５１９】
５７−２の合成：Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物５７−１（１００ｍｇ、４８７．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＢｔ（６５．８５ｍｇ、４８７．３０μｍｏｌ、１当量）およびＥＤＣＩ（１１２．１０ｍｇ、５８４．７６μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この添加後、この混合物を２０℃で０．５時間攪拌してから化合物５７−４（８１．３７ｍｇ、５８４．７６μｍｏｌ、１．２当量）を加え、この混合物を２０℃でさらに１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、化合物５７−１が消費されたことが示され、所望のＭＳの主要ピークが検出された。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、茶色の油として化合物５７−２を得（１５９ｍｇ、未精製）、これをさらに精製せずに、そのまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：３２７．２［Ｍ＋１］
【０５２０】
５７−３の合成：５−（４−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１，２，３−ベンゾトリアゾール
キシレン（１０ｍＬ）中の化合物５７−２（１５９ｍｇ、未精製）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７０．７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この添加後、混合物を１２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、化合物５７−２が消費されたことが示され、所望のＭＳの主要ピークが検出された。この混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７２％、１０分）で精製し、灰色の固体として５７−３を得た（５３ｍｇ、収率：３５％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.95 (s, 1 H), 8.51 (dd, J = 1.1, 8.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.31 (m, 1 H), 7.28 - 7.27 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.18 - 5.08 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H)
【０５２１】
５８−３の合成：１−イソプロピル−５−（７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化１０３】
2020523390.tif 000324
【０５２２】
５８−２の合成：Ｎ−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド
ピリジン（３ｍＬ）中の化合物５８−１（２００ｍｇ、９８９．８６μｍｏｌ、１当量）、化合物５８−１（２４３．７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＥＤＣＩ（２８４．６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を２０℃で１２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製し、茶色の油として化合物５８−２を得た（１５０ｍｇ、収率：３８％）。ＬＣＭＳ：３９１．１［Ｍ＋１］
【０５２３】
５８−３の合成：１−イソプロピル−５−（７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，２，３−ベンゾトリアゾール
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の化合物５８−２（５０ｍｇ、１２８．４５μｍｏｌ、１当量）、１，１０−フェナントロリン（２．３１ｍｇ、１２．８５μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２．７８ｍｇ、１９２．６８μｍｏｌ、１．５当量）、およびＣｕＩ（１．２２ｍｇ、６．４２μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を８５℃まで加熱し、窒素雰囲気下で１２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１２分）で精製し、灰色の固体として５８−３を得た（８ｍｇ、収率：１９％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (s, 1 H), 8.32 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.44 - 7.28 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.29 (七重線, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
【０５２４】
５９−３の合成：１−イソプロピル−５−（６−メトキシ−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化１０４】
2020523390.tif 000325
【０５２５】
５９−３の合成：１−イソプロピル−５−（６−メトキシ−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，２，３−ベンゾトリアゾール
５８−２の製造手順に従って製造した化合物５９−２（１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド）（５０ｍｇ、１５４．１４μｍｏｌ、１当量）のｏ−キシレン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（１１．１２ｍｇ、３０．８３μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応物を１３０℃の酸素雰囲気下で１６時間攪拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製し、黄色の固体として５９−３を得た（１．１ｍｇ、収率：２％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.80 (s, 1 H), 8.33 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.16 - 4.93 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【実施例２】
【０５２６】
化合物のインビトロ活性
ＥＡ−β−アレスチン２とＣ末端をＰｒｏｌｉｎｋ（商標）で標識したヒトスフィンゴシン−１−リン酸受容体１（ＮＭ＿００１４００、Ｓ１Ｐ１）とを共発現する安定クローンチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞をＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した（カタログ番号：９３−０２０７Ｃ２）。
【０５２７】
細胞培養およびアッセイプレーティング
３７℃および５％ＣＯ２の加湿型ＣＯ２・温度制御式インキュベーター中、細胞株をＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）  Ｍｅｄｉａ  ６（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号：９２００１８ＧＦ２）で培養した。アッセイプレーティングを開始するために、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＣｅｌｌＧｒｏ、カタログ番号：２１−０３１−ＣＶ）で洗浄し、ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒ（Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：２５−０５６−ＣＩ）とのインキュベーション（３７℃、５分）により、培養フラスコから取り出した。取り出した細胞をＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）  Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｔｉｎｇ  １１試薬（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号：９３−０５６３Ｒ１１Ｂ）に１ミリリットル当たり２５０，０００細胞まで再懸濁させ、白色不透明の３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、商品番号：２０−７８４０８０）に、１ウェル当たり５，０００細胞でプレーティングした。プレーティングした細胞を３７℃および５％ＣＯ２の加湿型ＣＯ２・温度制御式インキュベーターで一晩インキュベートした。
【０５２８】
ｃＡＭＰ産生阻害の検出
アゴニスト誘導性Ｇタンパク質反応は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）技術に基づくＨＴＲＦ（登録商標）  ｃＡＭＰ  ＨｉＲａｎｇｅキット（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号：６２ＡＭ６ＰＥＪ）を用いて、細胞内ｃＡＭＰの変化を測定することによって判定した。ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）  Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｔｉｎｇ  １１試薬を除去し、イソブチル−メチル−キサンチン（ＩＢＭＸ；５００μＭ；Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号：２８４５）およびＮＫＨ−４７７（１．５μＭ；Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号：１６０３）を所望の濃度の試験化合物または対照化合物と共に含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２（ＣｅｌｌＧｒｏ、カタログ番号：１０−０８０−ＣＭ）に置き換えた。３７℃および５％ＣＯ２の加湿型ＣＯ２・温度制御式インキュベーターで３０分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、ｃＡＭＰ  ＨｉＲａｎｇｅキットの構成要素を添加した。室温で１時間インキュベートした後、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。６６５ｎｍでの蛍光発光の６２０ｎｍでの蛍光発光に対する比率として、反応を測定した。
【０５２９】
β−アレスチン２リクルートメントアッセイ
β−アレスチンＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出キット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号：９３−０００１）を用いて、スフィンゴシン−１−リン酸１受容体へのアゴニスト誘導性β−アレスチン２リクルートメントを判定した。このシステムでは、β−アレスチン２は、β−ガラクトシダーゼのＮ末端欠失変異体（酵素アクセプターまたはＥＡと称される）に融合され、目的のＧＰＣＲのＣ末端は、ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）と称されるより小さい（４２アミノ酸）、弱い相補性の断片１５に融合される。これらの融合タンパク質を安定的に発現する細胞では、コグネートアゴニストによる刺激により、β−アレスチン２とＰｒｏｌｉｎｋ（商標）標識ＧＰＣＲとの相互作用がもたらされる。これは、２つのβ−ガラクトシダーゼ断片の補完をもたらし、その結果、β−ガラクトシダーゼ活性を有する機能酵素が形成される。ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔ（商標）  Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｔｉｎｇ  １１試薬を除去し、ＩＢＭＸ（５００μＭ）およびＮＫＨ−４７７（１．５μＭ）を所望の濃度の試験化合物または対照化合物と共に含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２に置き換えた。３７℃および５％ＣＯ２の加湿型ＣＯ２・温度制御式インキュベーターで６０分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、β−アレスチンＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出キットの構成要素を添加した。室温で１時間インキュベートした後、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。
【０５３０】
活性表
本明細書に示す化合物は、本明細書に示すように、スフィンゴシン−１−リン酸１受容体の活性を調節することができた（ｃＡＭＰ産生およびのβ−アレスチン２リクルートメントの阻害）。下記の表に、「ＳＰＡＮ」と称する陽性対照と比較した化合物の有効性を示す。これらの値は、スフィンゴシン−１−リン酸１受容体の既知のアゴニストであるフィンゴリモドに対して正規化した。表には、個々の受容体媒介活性の調節（ｃＡＭＰ産生およびのβ−アレスチン２リクルートメントの阻害）についての効力値（ｐＥＣ５０）も示す。この値は、各化合物について観察される最大有効性（またはＳＰＡＮ）の半分をもたらすための推定濃度を表す。
【０５３１】
【表２２１】
2020523390.tif 000326
【０５３２】
【表２２２】
2020523390.tif 000327
【０５３３】
【表２２３】
2020523390.tif 000328
【０５３４】
【表２２４】
2020523390.tif 000329
【０５３５】
【表２２５】
2020523390.tif 000330
【０５３６】
【表２２６】
2020523390.tif 000331
【０５３７】
【表２２７】
2020523390.tif 000332
【０５３８】
【表２２８】
2020523390.tif 000333
【０５３９】
【表２２９】
2020523390.tif 000334
【０５４０】
【表２３０】
2020523390.tif 000335
【０５４１】
【表２３１】
2020523390.tif 000336
【０５４２】
【表２３２】
2020523390.tif 000337
【０５４３】
【表２３３】
2020523390.tif 000338
【０５４４】
【表２３４】
2020523390.tif 000339
【実施例３】
【０５４５】
Ｓ１Ｐ１受容体は、化学療法誘発末梢神経障害の処置に有効である
化学療法剤誘発末梢神経障害のマウスモデルにおいて、化合物の有効性をテストした。げっ歯類における化学療法剤の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は、感覚障害および疼痛を誘発することが示されているが、これは、そのような感覚が数日のうちに発症し数週間継続するヒトに見られるものと類似している。これらの研究では、ｃ５７ｂｌ／６マウスを試験環境に馴化させ、痛覚感受性のベースライン測定値を評価した。機械反応を判定するために、頻度法（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｍｅｔｈｏｄ）により、点状機械刺激に対する反応（機械痛覚過敏）の閾値をテストした。簡単に述べると、マウスの後肢の足底面を単一のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（０．４ｇ）でおよそ１〜２秒刺激した。逃避反応があった場合、それを陽性反応として記録した。反応は、刺激時に足を上げるまたは振ることとして定義した。これを各マウスにつき１０回ずつ繰り返した。各マウスの最終測定値は、１０回の試行での刺激に対する無反応の割合（％）である。この刺激に対する無反応の割合（％）をＭＰＥ％に変換した。パクリタキセル誘発末梢神経障害については、１日目、３日目、５日目、および７日目の一連のＰＡＣ注射（６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いて、末梢神経障害を誘発した。ＰＡＣ注射の開始からおよそ１４日後、マウスの機械感受性を再評価した。５０％以下の反応率を示したマウスは、試験化合物を用いた試験に含めることができる。試験日に、マウスに化合物を皮下投与または経口投与し、薬物投与の３０分後（ｓ．ｃ．）または６０分後（ｐ．ｏ．）に、頻度法により機械反応をテストした。データをＭＰＥ％として示した。オキサリプラチン誘発末梢神経障害については、１〜５日目の一連のＯＸＡ注射（４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いて、末梢神経障害を誘発した。ＰＡＣ注射の開始からおよそ１４日後、マウスの機械感受性を再評価した。５０％以下の反応率を示したマウスは、試験化合物を用いた試験に含めることができる。試験日に、マウスに化合物を皮下投与し、薬物投与の３０分後、頻度法により機械反応をテストした。データをＭＰＥ％として示した。化合物のうち１つまたはそれ以上は、化学療法誘発末梢神経障害の好転を示した。
【０５４６】
ＯＸＡ誘発末梢神経障害の発生を予防する能力について、化合物をテストした。１〜５日目のＯＸＡ注射と併せて、化合物を毎日１５日間投与した（３ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）。１６日目に、機械的アロディニアについて、マウスをテストした。試験化合物で処置したマウスは、末梢神経障害を示さなかった。例示的化合物のデータを下記に示す。
【０５４７】
マウスにおけるオキサリプラチン誘発アロディニアの好転
【表２３５】
2020523390.tif 000340
【０５４８】
マウスにおけるパクリタキセル誘発アロディニアの好転（ｓ．ｃ．）
【表２３６】
2020523390.tif 000341
【０５４９】
マウスにおけるパクリタキセル誘発アロディニアの好転（ｐ．ｏ．）
【表２３７】
2020523390.tif 000342
【表２３８】
2020523390.tif 000343
【実施例４】
【０５５０】
Ｓ１Ｐ１受容体化合物は、炎症および疼痛の処置に使用できる
ラットにおける、足底内完全フロイントアジュバントにより生じた接触性アロディニアの評価：
ラットは、行動試験の前に、少なくとも４８時間動物施設に馴化させた。完全フロイントアジュバント（ＦＣＡ）０．１０ｍｌの足底内注射（後肢の足底面への皮下注射、ｉ．ｐｌ．）を投与することにより、炎症を誘発した。
【０５５１】
実験は、ＣＦＡ投与の２４時間後に実施した。Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ装置で、機械的アロディニアについてラットをテストした。炎症足を台座にのせ、その足を狙って徐々に強度を増しながら（０〜２５０グラム）力を加えた。ラットがその力から逃避を試みた時点で、試験を中止し、その試みをもたらした力を記録した。データは、逃避を生じる力の平均グラム数、または最大可能効果のパーセンテージとして示した。
【０５５２】
ＣＦＡモデルでの例示的化合物を下記に示す。
【０５５３】
【表２３９】
2020523390.tif 000344
【実施例５】
【０５５４】
Ｓ１Ｐ１受容体に対して選択的な化合物
インビトロ選択性アッセイ
ＥＡ−β−アレスチン２と、Ｃ末端をＰｒｏｌｉｎｋ（商標）で標識した、ヒトスフィンゴシン−１−リン酸受容体２（ＮＭ＿００４２３０．３、Ｓ１Ｐ２）、ヒトスフィンゴシン−１−リン酸受容体３（ＮＭ＿００５２２６、Ｓ１Ｐ３）、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体５（ＮＭ＿００１１６６２１５．１、Ｓ１Ｐ５）とを共発現する安定クローンチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞をＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した（Ｓ１Ｐ２：カタログ番号９３−０２５６Ｃ２、Ｓ１Ｐ３：カタログ番号９３−０２１７Ｃ２、Ｓ１Ｐ５：カタログ番号９３−０５８３Ｃ２）。
【０５５５】
細胞培養およびアッセイプレーティング
３７℃および５％ＣＯ２の加湿型ＣＯ２・温度制御式インキュベーター中、細胞株をＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）  Ｍｅｄｉａ  ６（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号：９２００１８ＧＦ２）で培養した。アッセイプレーティングを開始するために、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＣｅｌｌＧｒｏ、カタログ番号：２１−０３１−ＣＶ）で洗浄し、ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒ（Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：２５−０５６−ＣＩ）とのインキュベーション（３７℃、５分）により、培養フラスコから取り出した。取り出した細胞をＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）  Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｔｉｎｇ  １１試薬（Ｓ１Ｐ５細胞株）（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号：９３−０５６３Ｒ１１Ｂ）またはＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）  Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｔｉｎｇ  ２試薬（Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３細胞株）（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号：９３−０５６３Ｒ２Ｂ）に１ミリリットル当たり２５０，０００細胞まで再懸濁させ、白色不透明の３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、商品番号：２０−７８４０８０）に、１ウェル当たり５，０００細胞（Ｓ１Ｐ３細胞株）または１ウェル当たり７，５００細胞（Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ５細胞株）でプレーティングした。プレーティングした細胞を３７℃および５％ＣＯ２の加湿型ＣＯ２・温度制御式インキュベーターで一晩インキュベートした。
【０５５６】
ｃＡＭＰ産生阻害の検出
Ｓ１Ｐ３およびＳ１Ｐ５アゴニスト誘導性Ｇタンパク質反応は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）技術に基づくＨＴＲＦ（登録商標）  ｃＡＭＰ  ＨｉＲａｎｇｅキット（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号：６２ＡＭ６ＰＥＪ）を用いて、細胞内ｃＡＭＰの変化を測定することによって判定した。ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）  Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｔｉｎｇ  １１試薬を除去し、イソブチル−メチル−キサンチン（ＩＢＭＸ；５００μＭ；Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号：２８４５）およびＮＫＨ−４７７（１．５μＭ；Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号：１６０３）を所望の濃度の試験化合物または対照化合物と共に含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２（ＣｅｌｌＧｒｏ、カタログ番号：１０−０８０−ＣＭ）に置き換えた。室温で３０分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、ｃＡＭＰ  ＨｉＲａｎｇｅキットの構成要素を添加した。室温で１時間インキュベートした後、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。６６５ｎｍでの蛍光発光の６２０ｎｍでの蛍光発光に対するバックグラウンドを超えるシグナルの比率として、反応を測定した。
【０５５７】
イノシトール１リン酸産生の検出
Ｓ１Ｐ２アゴニスト誘導性Ｇタンパク質反応は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）技術に基づくＩＰ−ｏｎｅ  Ｔｂキット（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号：６２ＩＰＡＰＥＪ）を用いて、細胞内イノシトール１リン酸の変化を測定することによって判定した。ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）  Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｔｉｎｇ  ２試薬を除去し、１×ＩＰ−ｏｎｅ刺激緩衝剤（製造者の説明書に従う）と所望の濃度の試験化合物または対照化合物に置き換えた。３７℃および５％ＣＯ２の加湿型ＣＯ２・温度制御式インキュベーターで６０分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、ＩＰ−ｏｎｅ  ＴＢキットの構成要素を添加した。室温で１時間インキュベートした後、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。６６５ｎｍでの蛍光発光の６２０ｎｍでの蛍光発光に対するバックグラウンドを超えるシグナルの比率として、反応を測定した。
【０５５８】
活性表
化合物は、本明細書に示すように、スフィンゴシン−１−リン酸２受容体、スフィンゴシン−１−リン酸３受容体、スフィンゴシン−１−リン酸５受容体の活性を調節することができた（ｃＡＭＰ産生またはイノシトール１リン酸の蓄積の阻害）。下記の表に、「ＳＰＡＮ」と称する陽性対照と比較した化合物の有効性を示す。これらの値は、スフィンゴシン−１−リン酸３および５受容体の既知のアゴニストであるフィンゴリモド、またはスフィンゴシン−１−リン酸２受容体の既知のアゴニストであるＣＹＭ５５２０に対して正規化した。表には、個々の受容体媒介活性の調節（ｃＡＭＰ産生またはイノシトール１リン酸蓄積の阻害）についての効力値（ｐＥＣ５０）も示す。この値は、各化合物について観察される最大有効性（またはＳＰＡＮ）の半分をもたらすための推定濃度を表す。選択的であることが認められた例示的化合物を下記に示す。
【０５５９】
【表２４０】
2020523390.tif 000345
【０５６０】
したがって、これらの化合物は、Ｓ１Ｐ１に対して十分選択的であると認められた。
【実施例６】
【０５６１】
Ｓ１Ｐ１受容体化合物は、糖尿病性神経障害の処置に使用することができる
ストレプトゾトシン誘発（ＳＴＺ）による糖尿病性神経障害のげっ歯類モデルにおける、接触性アロディニアおよび熱痛覚過敏の評価
到着時の体重が２２５〜２５０ｇの雄のスプラーグドーリーラット４８匹のコホートを一定の温度、湿度、および１２時間明暗周期の条件で集団飼育した。この動物コロニーへの馴化後、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．、Ｂａｃｈ，Ｆ．Ｗ．、Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．、Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、およびＹａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５〜６３頁、１９９４；Ｊｏｒｉｓ，Ｊ．Ｌ．、Ｄｕｂｎｅｒ，Ｒ．、およびＨａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｋ．Ｍ．Ｏｐｉｏｉｄ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ａｔ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｓｉｔｅｓ：ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｏｐｉｏｉｄｓ  Ｒｅｌｅａｓｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ？  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ６６（１２）、１２７７〜８１頁、１９８７；ならびにＭｏｒｒｏｗ，Ｔ．Ｊ．Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎｆｕｌ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：Ｔｈｅ  ＳＴＺ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１１月；第９章、第９．１８項、２００４に記載の方法を用いて、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏に対するベースライン逃避反応についてラットをテストした。
【０５６２】
１０ｍＭクエン酸緩衝液に溶解させたばかりのストレプトゾトシンＳＴＺ（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ＩＰ）注射を１日目に単回行うことにより、糖尿病様の状態を誘発した。２日後（３日目）、血糖値測定器で測定した血糖が３５０ｍｇ／ｄＬを超えたことによって高血糖を確認し、ラットの健康状態を１２日間週２回モニターした。
【０５６３】
機械的アロディニアの測定のために、ラットは、ＳＴＺ注射（前処置）後７〜１４日の疼痛閾値が、ＳＴＺ負荷（前誘発）前の個々の足の反応よりも力１０グラム減少していた場合に限り、すなわち、アロディニアが明らかに存在した場合に限り、実験用に事前選択した。投与前の機械的アロディニアスコアに基づいて、ラットを平衡処置群に無作為に割り付けた。試験に含める前、２０日目に手動でｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験（肢の足底面にｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用する、Ｃｈａｐｌａｎのアップダウン法）を実施して、ラットの機械的アロディニアをテストした。この手動でのｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験は、試験物、ビヒクル、および参照化合物を指定の経路で投与してから０．５時間後または１時間後、および手術後２１日目に繰り返し実施した。
【０５６４】
熱痛覚過敏の測定のために、ラットは、ＳＴＺ注射（前処置）後７〜１４日の疼痛閾値が、ＳＴＺ負荷（前誘発）前の個々の足の反応よりも７５％減少していた場合に限り、すなわち、痛覚過敏が明らかに存在した場合に限り、実験用に事前選択した。投与前の熱痛覚過敏スコアに基づいて、ラットを平衡処置群に無作為に割り付けた。ラットを２０日目に事前選択した（熱痛覚過敏が明らかに存在する場合）。熱痛覚過敏は、試験物、ビヒクル、および参照化合物を指定の経路で投与してから１時間後または１．５時間後、および２１日目に測定した。各ラットをガラスの床上のプラスチックの箱に２０〜３０分間入れた。床下から光線を左後肢の足底面に向けた。この熱刺激から肢を離して逃避した時間を自動的に測定した。２３秒のカットオフ潜時を課した。各ラットについて、逃避までの潜時を取得し、熱疼痛閾値として定義した。
【０５６５】
平均閾値および逃避潜時を二元配置分散分析、続いてＳＴＺ＋ＶＥＨ群とのダネットの多重比較検定（ｐ＜０．０５を統計上有意差とする）によって分析した。
【０５６６】
限定するものではないが、この動物モデルにおいて有効であった例示的化合物を下記に示す。例えば、化合物１０３および２９３をテストしたが、これらは、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏の双方で、５０〜１００ｍｇ／ｋｇの活性用量を有することが判明した。
【０５６７】
【表２４１】
2020523390.tif 000346
【実施例７】
【０５６８】
Ｓ１Ｐ１受容体化合物は、末梢性神経障害の処置に使用することができる
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）による末梢神経障害のげっ歯類モデルにおける、接触性アロディニアおよび熱痛覚過敏の評価
到着時の体重が２２５〜２５０ｇの雄のスプラーグドーリーラット４８匹のコホートを一定の温度、湿度、および１２時間明暗周期の条件で集団飼育した。この動物コロニーへの馴化後、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．、Ｂａｃｈ，Ｆ．Ｗ．、Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．、Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、およびＹａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５〜６３頁、１９９４；Ｊｏｒｉｓ，Ｊ．Ｌ．、Ｄｕｂｎｅｒ，Ｒ．、およびＨａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｋ．Ｍ．Ｏｐｉｏｉｄ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ａｔ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｓｉｔｅｓ：ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｏｐｉｏｉｄｓ  Ｒｅｌｅａｓｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ？  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ６６（１２）、１２７７〜８１頁、１９８７；ならびにＫｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ  ５０：３３５〜６３頁、１９９２に記載の方法を用いて、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏に対するベースライン逃避反応についてラットをテストした。
【０５６９】
ラット（ｎ＝４０）をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ＩＰ）注射で麻酔した。脊髄神経結紮（ＳＮＬ）は、まず、左側傍脊柱筋群を棘突起から分離する（Ｌ４〜Ｓ２）ことにより実施した。Ｌ６〜Ｓ１の椎間関節を把持した。Ｌ６の横突起を切除し、Ｌ５およびＬ６の脊髄神経の位置を特定した。左側Ｌ５およびＬ６の脊髄神経を分離し、６．０絹糸できつく結紮した。別のラット８匹には、シャム手術（麻酔、外科的開放術、および皮膚縫合）のみを実施した。
【０５７０】
機械的アロディニアの測定のために、ラットは、ＳＮＬ手術（前処置）後７〜１４日の疼痛閾値が、手術（前誘発）前の個々の足の反応よりも力１０グラム減少していた場合に限り、すなわち、アロディニアが明らかに存在した場合に限り、実験用に事前選択した。投与前の機械的アロディニアスコアに基づいて、ラットを平衡処置群に無作為に割り付けた。試験に含める前、２０日目に手動でｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験（肢の足底面にｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用する、Ｃｈａｐｌａｎのアップダウン法）を実施して、ラットの機械的アロディニアをテストした。この手動でのｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験は、試験物、ビヒクル、および参照化合物を指定の経路で投与してから０．５時間後または１時間後、および手術後２１日目に繰り返し実施した。
【０５７１】
熱痛覚過敏の測定のために、ラットは、脊髄手術（前処置）後７〜１４日の疼痛閾値が手術（前誘発）前の個々の足の反応よりも７５％減少していた場合に限り、すなわち、痛覚過敏が明らかに存在した場合に限り、実験用に事前選択した。投与前の熱痛覚過敏スコアに基づいて、ラットを平衡処置群に無作為に割り付けた。ラットを２０日目に事前選択した（熱痛覚過敏が明らかに存在する場合）。熱痛覚過敏は、試験物、ビヒクル、および参照化合物を指定の経路で投与してから１時間後または１．５時間後、および２１日目に測定した。各ラットをガラスの床上のプラスチックの箱に２０〜３０分間入れた。床下から光線を左後肢の足底面に向けた。この熱刺激から肢を離して逃避した時間を自動的に測定した。２３秒のカットオフ潜時を課した。各ラットについて、逃避までの潜時を取得し、熱疼痛閾値として定義した。
【０５７２】
平均閾値および逃避潜時を二元配置分散分析、続いてＳＮＬ＋ＶＥＨ群とのダネットの多重比較検定（ｐ＜０．０５を統計上有意差とする）によって分析した。
【０５７３】
限定するものではないが、この動物モデルにおいて有効であった例示的化合物を下記に示す。例えば、化合物１０３をテストしたが、これは、５０〜１００ｍｇ／ｋｇの活性用量を有することが判明した。
【０５７４】
【表２４２】
2020523390.tif 000347
【実施例８】
【０５７５】
化合物は、ｈＥＲＧチャネル活性を阻害しない
標準的な自動Ｑｐａｔｃｈパッチクランプアッセイを使用し、選択的ｈＥＲＧ阻害因子Ｅ４０３１を陽性対照とした。
【０５７６】
【表２４３】
2020523390.tif 000348
【実施例９】
【０５７７】
化合物はリンパ球減少を引き起こさない
ｃ５７ｂｌ／６マウスにおける末梢血リンパ球の変化について、化合物をテストした。短期試験では、マウス（ｎ＝５／群）に試験化合物を用量３ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。特定の時点でマウスを屠殺し、ＥＤＴＡ（Ｋ２）  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに、全血５００μｌを採取した。血液を氷上で保管し、分析のために、即座に翌日配達便でＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに発送した。ＣＲＬは、サンプルをＡｄｖｉａ  １２０機器のＷＢＣ／分画パネルにかけた。各血液サンプルの末梢血リンパ球数（１０３細胞／μｌ）を受け取った。統計的有意性について、処置群の平均値をビヒクル処置群と比較した。長期研究では、用量反応パラダイム（最高用量３ｍｇ／ｋｇ）またはスクリーニングパラダイム（６ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで、マウス（ｎ＝６〜８／群）に試験化合物を７日間皮下投与した。７日目の最終投与から４５分後に、マウスを屠殺した。短期試験についての記載と同様に、全血を採取して分析した。短期試験または長期試験において、いずれの化合物も末梢血リンパ球の統計的に有意な減少を示さなかった。非限定的な例示的データを下記に示す。
【０５７８】
リンパ球減少−ｃ５７ｂｌ／６マウス
【表２４４】
2020523390.tif 000349
【実施例１０】
【０５７９】
化合物は、腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖を抑制し、生存期間を延長する
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）にＡ２７８０ヒト卵巣癌細胞を移植して、腫瘍増殖を開始した。
【０５８０】
各マウスに１×１０７細胞（細胞懸濁液０．１ｍＬ）を右側腹部に皮下投与し、腫瘍の体積が標的範囲１００〜１５０ｍｍ３に近づく間、腫瘍をモニターした。１４日後を試験の１日目として指定し、この日に、マウスを各群１０匹の６群に分けた。個々の腫瘍体積は１０８〜１９６ｍｍ３の範囲であり、群平均腫瘍体積は１４８ｍｍ３であった。腫瘍は、試験期間中週２回測定した。
【０５８１】
パクリタキセルの投与溶液は、５％エタノール、５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ中、Ｄ５Ｗ（ビヒクル１）に加えて製造した。オザニモドおよび化合物１０３の投与溶液は、１０％ジメチルアセトアミド、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、８０％滅菌水中、１０％β−シクロデキストリン（ビヒクル２）を加えて製造した。試験の１日目から、確立したＡ２７８０腫瘍を有する雌胸腺欠損ヌードマウス６群（ｎ＝１０）を下記の計画に従って処置した。処置は、静脈内注射（ｉ．ｖ．）または経口経管栄養（ｐ．ｏ．）のいずれかによって実施し、個々のマウスの体重に合わせて調節した。第１群には、ビヒクル１（ｉ．ｖ．）を２日に１回で５回（ｑｏｄ×５）、およびビヒクル２（ｐ．ｏ．）を１日１回で試験終了まで（終了までｑｄ）を投与し、有効性分析のための対照群とした。第２群のパクリタキセル単剤療法群には、パクリタキセル（ｉ．ｖ．）をｑｏｄ×５、およびビヒクル２（ｐ．ｏ．）を終了までｑｄ投与した。第３群のオザニモド単剤療法群には、オザニモド（ｐ．ｏ．）を終了までｑｄ、およびビヒクル１（ｉ．ｖ．）をｑｏｄ×５投与した。併用群の第４群には、オザニモド（ｐ．ｏ．）を終了までｑｄ、およびパクリタキセル（ｉ．ｖ．）をｑｏｄ×５投与した。第５群の化合物１０３単剤療法群には、化合物１０３（ｐ．ｏ．）を終了までｑｄ、およびビヒクル１（ｉ．ｖ．）をｑｏｄ×５投与した。併用群の第６群には、化合物１０３（ｐ．ｏ．）を終了までｑｄ、およびパクリタキセル（ｉ．ｖ．）をｑｏｄ×５投与した。
【０５８２】
マウスを個別にモニターし、各マウスは、その腫瘍がエンドポイント体積２０００ｍｍ３に到達時、または最終日のいずれか早い方の時点で安楽死させた。各マウスのエンドポイント到達時間（ＴＴＥ）を算出した。処置マウスの対照マウスに対するＴＴＥ中央値の増加率として定義される腫瘍増殖遅延率（％ＴＧＤ）から、処置成績を判定した。群間のＴＴＥ値の差は、ログランク生存分析を用い、Ｐ＜０．０５で統計的に有意とみなした。また、マウスは、完全退縮（ＣＲ）および部分退縮（ＰＲ）反応についてもモニターした。試験終了時にＣＲを有したマウスは、無腫瘍生存例（ＴＦＳ）としてさらに分類した。処置忍容性は、体重測定、および処置関連副作用の臨床徴候の頻繁な観察によって評価した。
【０５８３】
すべてのレジメンは、許容される忍容性に基づいていた。対照の腫瘍は、進行性の増殖を示し、中央値９．８日で２０００ｍｍ３のエンドポイントに達し、６０日間の試験で、最大可能ＴＧＤ５０．２日（５１２％）を確立した。単剤療法としてのパクリタキセルは、対照と比較して有意な（Ｐ≦０．００１）延命効果（ＴＧＤ１２８％）をもたらしたが、オザニモドおよび化合物１０３の単剤療法レジメンは、対照と比較して有意でない（Ｐ＞０．０５）ＴＧＤ（それぞれ、３１％および１５％）に関連した。化合物１０３の単剤療法を投与したマウスの１匹は、エンドポイントに満たない腫瘍で試験を生き延びた。パクリタキセルとオザニモドとの併用は、ＴＧＤ１８５％に関連し、対応する単剤療法のいずれと比較しても統計的に有意な延命効果をもたらし、ＣＲ／ＴＦＳ腫瘍退縮反応での試験生存例が一例あった。パクリタキセルと化合物１０３との併用は、ＴＧＤ１９３％をもたらし、パクリタキセル単剤療法と比較して有意な結果であったが、オザニモド単剤療法の結果とは統計的に異ならなかった（Ｐ＞０．０５）。
【０５８４】
概要
本実施例は、試験剤であるオザニモドと化合物１０３をそれぞれパクリタキセルと併用して、雌胸腺欠失マウスのＡ２７８０ヒト卵巣癌モデルにおける有効性を評価した。全てのレジメンは、忍容性が許容された。対照の腫瘍は、進行性の増殖を示し、中央値９．８日で２０００ｍｍ３のエンドポイントに達し、６０日間の試験で、最大可能ＴＧＤ５０．２日（５１２％）を確立した。単剤療法としてのパクリタキセルは、対照と比較して有意な（Ｐ≦０．０５）延命効果（ＴＧＤ１２８％）をもたらしたが、オザニモドおよび化合物１０３の単剤療法レジメンは、対照と比較して、それぞれＴＧＤ３１％および１５％に関連し、非有意であった（Ｐ＞０．０５）。化合物１０３の単剤療法を投与したマウスの１匹は、エンドポイントに満たない腫瘍で試験を生き延びた。パクリタキセルとオザニモドとの併用は、ＴＧＤ１８５％に関連し、対応する単剤療法のいずれと比較しても統計的に有意な延命効果をもたらし、ＣＲ／ＴＦＳ腫瘍退縮反応での試験生存例が一例あった。パクリタキセルと化合物１０３との併用は、ＴＧＤ１９３％をもたらし、パクリタキセル単剤療法と比較して有意な結果であり、対応する単剤療法と比較して相加的を上回った。
【０５８５】
したがって、これらの結果は、本明細書において提供する化合物が、乳がんまたは卵巣がんのようながんを処置するために使用できることを証明している。
【０５８６】
本明細書において提供する例およびデータは、本明細書において提供する化合物および医薬組成物の予想外の特性および利益を証明している。これらの特性は、予測できるものではなかった。
【国際調査報告】
2020523390.tif 000388
2020523390.tif 000389
2020523390.tif 000390