(57)【要約】とりわけ、本開示は、ベータ−カテニンの機能を調節するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンと相互作用するステープル化ペプチドを提供する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンのアキシン結合部位でベータ−カテニンと相互作用する。一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンに関連する病態、障害、及び疾患を予防する及び／または治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含むペプチドであって、
［Ｘ１］ｐ１［Ｘ２］ｐ２−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０−［Ｘ１１］ｐ１１［Ｘ１２］ｐ１２［Ｘ１３］ｐ１３、
ここで、
ｐ１、ｐ２、ｐ１１、ｐ１２、及びｐ１３の各々が独立して、０または１であり、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３の各々が独立して、アミノ酸残基であり、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３のうちの少なくとも２つが、任意選択で一緒に連結してステープルを形成する側鎖を含む、前記ペプチド。
【請求項２】
Ｘ１〜Ｘ１３のうちの前記少なくとも２つの側鎖が接続して、ステープルを形成する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
Ｘ３が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である、請求項２に記載のペプチド。
【請求項４】
Ｘ１０が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である、請求項３に記載のペプチド。
【請求項５】
Ｘ１が、Ｐ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びα−メチルプロリンから選択されるアミノ酸の残基である、請求項２に記載のペプチド。
【請求項６】
Ｘ２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である、請求項５に記載のペプチド。
【請求項７】
Ｘ４が、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｖ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、請求項６に記載のペプチド。
【請求項８】
Ｘ５が、Ｌ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｖ、アルファ−メチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、請求項７に記載のペプチド。
【請求項９】
Ｘ６が、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、メチオニンスルホン、２−アミノアジピン酸、アスパラギン酸ベータ−メチルエステル、アスパラギン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸ベータ−ベンジルエステル、グルタミン酸ベータ−メチルエステル、グルタミン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、及びグルタミン酸ベータ−ベンジルエステルから選択されるアミノ酸の残基である、請求項８に記載のペプチド。
【請求項１０】
Ｘ６が、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である、請求項９に記載のペプチド。
【請求項１１】
Ｘ７が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びアルファ−メチルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、請求項１０に記載のペプチド。
【請求項１２】
Ｘ８が、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｖ、１−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジン、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ベータ−２−フリルアラニン、ベータ−２−チエニルアラニン、３−（２−テトラゾリル）アラニン）、及びベータ−４−チアゾリルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、請求項１１に記載のペプチド。
【請求項１３】
Ｘ９が、Ｉ、Ｖ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、請求項１２に記載のペプチド。
【請求項１４】
Ｘ１１が、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、３−（１−ナフチルアラニン）、２−アミノアジピン酸、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、ホモアルギニン、Ｎ−イプシロン−メチルリジン、Ｎ−イプシロン−ジメチルリジン、及びＮ−イプシロン−トリメチルリジンから選択されるアミノ酸の残基である、請求項１３に記載のペプチド。
【請求項１５】
Ｘ１２が、Ｖ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、アルファ−メチルバリン、アルファメチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１６】
Ｘ１３が、Ｗ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、ｄ−トリプトファン、アルファ−メチルトリプトファン、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、４−クロロトリプトファン、５−クロロトリプトファン、６−クロロトリプトファン、７−クロロトリプトファン、４−ブロモトリプトファン、５−ブロモトリプトファン、６−ブロモトリプトファン、７−ブロモトリプトファン、４−フルオロトリプトファン、５−フルオロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−フルオロトリプトファン、１−メチルトリプトファン、２−メチルトリプトファン、４−メチルトリプトファン、５−メチルトリプトファン、６−メチルトリプトファン、７−メチルトリプトファン、２−ヒドロキシトリプトファン、４−ヒドロキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、６−ヒドロキシトリプトファン、７−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、７−アザトリプトファン、３−ベンゾチエニルアラニン、及び４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、請求項１５に記載のペプチド。
【請求項１７】
ステープルがＬｓであり、ここで、Ｌｓが、任意選択で置換される二価のＣ１−５０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、
各−Ｃｙ−が独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基であり、
各Ｒ’が独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する、請求項１６に記載のペプチド。
【請求項１８】
下記の構造を有するペプチド、
【化２２】
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またはその塩であって、ここで、
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々が独立して、Ｒ’であり、
Ｒｂが、Ｒ’、−ＯＲ’、または−Ｎ（Ｒ’）２であり、
Ｘの各々が独立して、アミノ酸残基であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｓ、及びｄの各々が独立して、１〜２０であり、
Ｃ１及びＣ２の各々が独立して、炭素原子であり、
各Ｌｓが独立して、−Ｌｓ１−Ｌｓ２−Ｌｓ３−であり、ここで、Ｌｓ１が、Ｃ１に結合しており、Ｌｓ３が、Ｃ２に結合しており、
Ｌｓ１、Ｌｓ２、及びＬｓ３の各々が独立して、Ｌであり、
各Ｌが独立して、共有結合、または任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、
各−Ｃｙ−が独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基であり、
各Ｒ’が独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する、前記ペプチドまたはその塩。
【請求項１９】
Ｌｓの構造を有するステープルを含むステープル化ペプチドであって、ここで、
Ｌｓが、−Ｌｓ１−Ｌｓ２−Ｌｓ３−であり、
Ｌｓ１、Ｌｓ２、及びＬｓ３の各々が独立して、Ｌであり、
各Ｌが独立して、共有結合、または任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、
各−Ｃｙ−が独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基であり、
各Ｒ’が独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する、前記ステープル化ペプチド。
【請求項２０】
Ｌｓの一端が、前記ペプチド骨格の原子Ａｎ１に接続しており、Ａｎ１が、Ｒ１に結合しており、
Ｌｓの一端が、前記ペプチド骨格の原子Ａｎ２に接続しており、ここで、Ａｎ２が、Ｒ２に結合しており、
Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、Ｒ’であり、
Ａｎ１を含むアミノ酸残基とＡｎ２を含むアミノ酸残基との間に、Ａｎ１を含む前記アミノ酸残基及びＡｎ２を含む前記アミノ酸残基を含めずに、ｍ個のアミノ酸残基が存在し、
ｍが、１〜１２の整数である、請求項１７、１８、または１９に記載のペプチド。
【請求項２１】
Ａｎ１及びＡｎ２の各々が独立して、炭素原子である、請求項２０に記載のペプチド。
【請求項２２】
Ｌｓが、−Ｎ（Ｒ’）−または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−を含む、請求項２１に記載のペプチド。
【請求項２３】
ステープルが炭化水素ステープルである、請求項２１に記載のペプチド。
【請求項２４】
前記ペプチドが表１のペプチドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２５】
前記ペプチドがヘリックス構造を形成し得る、請求項２１に記載のペプチド。
【請求項２６】
前記ペプチドが、ＤＰＢＳ（１リットル当たり、塩化ナトリウム８ｇ、第一リン酸カリウム０．２ｇ、第二リン酸ナトリウム１．１５ｇ、及び塩化カリウム０．２ｇ）中で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、または２５０ｕＭの溶解度を有する、請求項２１に記載のペプチド。
【請求項２７】
前記ペプチドがベータ−カテニンに結合する、請求項２６に記載のペプチド。
【請求項２８】
前記ペプチドが、ベータ−カテニンに対して１、２、３、４、５、または１０ｕＭ以下のＫｄを有する、請求項２７に記載のペプチド。
【請求項２９】
前記ペプチドが、ＬＤＨ放出アッセイによって測定するとき、理解する（ａｐｐｒｅｃｉａｔｅ）陽性参照と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｕＭ以上の濃度で１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％未満の非特異的な細胞毒性を有する、請求項２８に記載のペプチド。
【請求項３０】
前記ペプチドが、ＢＣＬ９と相互作用する部位よりもアキシンと相互作用する部位で選択的にベータ−カテニンに結合する、請求項２９に記載のペプチド。
【請求項３１】
前記ペプチドが、第２の実体とコンジュゲートされる、請求項３０に記載のペプチド。
【請求項３２】
先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項３３】
ベータ−カテニンの機能の調節方法であって、ベータ−カテニンを含む系を、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドと接触させることを含む、前記方法。
【請求項３４】
Ｗｎｔシグナル伝達経路の機能の調節方法であって、前記経路を含む系を、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドと接触させることを含む、前記方法。
【請求項３５】
ベータ−カテニンとアキシンとの相互作用の調節方法であって、ベータ−カテニンを含む系を、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドと接触させることを含む、前記方法。
【請求項３６】
系における核酸配列の発現の調節方法であって、ベータ−カテニンを含む系に、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドを接触させることを含み、
前記核酸配列の発現が、ベータ−カテニンに関連する、前記方法。
【請求項３７】
系における核酸配列によってコードされる産物のレベルの調節方法であって、ベータ−カテニンを含む系に、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドを接触させることを含み、
核酸配列によってコードされる産物のレベルが、ベータ−カテニンに関連する、前記方法。
【請求項３８】
ベータ−カテニンに関連する病態、障害、または疾患の予防方法または治療方法であって、それに罹患しやすいか、またはそれを患う対象に、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドまたは組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
前記病態、障害、または疾患が、がんである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記がんが、結腸直腸癌、肝細胞癌、前立腺癌、または黒色腫である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ペプチドまたは組成物が、追加の薬剤に先行して、それと同時に、またはそれに後続して投与される、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記追加の薬剤が、抗がん薬、化学療法剤、がん免疫療法薬、またはチェックポイント阻害剤である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記追加の薬剤が、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記病態、障害、または疾患が、心臓の病態、障害、または疾患である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
例となる実施形態１〜２０６に記載のペプチド、組成物、または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年９月７日に出願された米国仮出願第６２／５５５，５１９号の優先権を主張するものであり、この仮出願の全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ベータ−カテニンは、多機能性タンパク質であり、多くの生物学的経路及びプロセスに関与する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ベータ−カテニンは、多くの機能を有し、多くのプロセス、例えば、遺伝子転写、細胞間接着、胚形成、細胞増殖、再生等を制御し、調整する。とりわけ、ベータ−カテニンは、Ｗｎｔ／ベータ−カテニン経路において重要な役割を果たす。いくつかのがん（例えば、肝細胞癌、結腸直腸癌、肺癌、悪性乳腺腫瘍、卵巣癌及び子宮内膜癌等）、種々の形態の心疾患等を含めた、多くの病態、障害、及び疾患は、ベータ−カテニン（例えば、その異常なレベル、活性、局在等）に関連する。
【０００４】
とりわけ、本開示は、ベータ−カテニンの機能を調節するための技術（例えば、化合物、組成物、方法等）を提供する。一部の実施形態では、かかる技術は、例えば、ベータ−カテニンに関連する病態、障害、または疾患を予防するか、または治療するのに有用である。
【０００５】
一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンの１つまたは複数のある特定の機能、例えば、ベータ−カテニンのアキシン結合部位が関与する機能を選択的または特異的に調節することが有益であり得るという認識を包含する。一部の実施形態では、かかる機能には、アキシンとベータ−カテニンとの相互作用が関与する。一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンの機能を選択的または特異的に調節するための技術を提供する。一部の実施形態では、提供される技術は、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位が関与するベータ−カテニンの機能を選択的または特異的に調節する。一部の実施形態では、提供される技術は、ベータ−カテニンとアキシンとの間の相互作用が関与するベータカテニン機能を選択的または特異的に調節する。
【０００６】
とりわけ、本開示は、ベータ−カテニンと物理的に相互作用する薬剤、例えば、ステープル化ペプチドを提供する。一部の実施形態では、提供される薬剤は、アキシンがベータ−カテニンに結合する部位で（例えば、アキシンが結合する部位と重複するか、またはそれと同一である部位で；代替または追加として、一部の実施形態では、提供される薬剤がベータ−カテニンへの結合に関してアキシンと競合するのに十分に、かかるアキシン結合部位に近接する部位で）、ベータ−カテニンに結合する。一部の実施形態では、提供される薬剤は、アキシンがベータ−カテニンに結合する際にアキシンと相互作用する、ベータ−カテニンの一部または全てのアミノ酸残基と相互作用する。一部の実施形態では、提供される薬剤は、ベータ−カテニンへの結合に関してアキシンと競合する。
【０００７】
一部の実施形態では、提供される薬剤は、ステープル化ペプチドである。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、いくつかの天然または非天然アミノ酸残基（例えば、７〜５０、１０〜２５、１０〜２０、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個等）、及び１つまたは複数のステープルを含み、これらの各々は独立して、１つのアミノ酸残基を別のアミノ酸残基に連結することができ、かつ、当業者には理解されようが、ペプチド骨格の一部ではないリンカーである。
【０００８】
一部の実施形態では、本開示は、ステープルの構造的要素（例えば、化学構造［例えば、炭化水素、非炭化水素（例えば、１個または複数のヘテロ原子またはアミノ、カルバメート等といったヘテロ原子含有部分を含む）］、立体化学構造［例えば、ステープルが接続している骨格原子の立体化学構造（例えば、ステープルがアミノ酸残基のアルファ−炭素原子に接続している場合、かかる炭素原子はキラル（Ｒ／Ｓ）またはアキラルである）］、位置付け（ステープルがどのアミノ酸残基／骨格原子に接続されているか）、サイズ（ステープルの長さ）等）、ペプチドの配列、長さ、及び／または他の修飾（例えば、非天然アミノ酸、標識、標的化部分［炭水化物、タンパク質リガンド等］の組み込み等）が、特性及び／または活性に顕著に影響を及ぼし得、顕著に改善された特性及び／または活性（例えば、増加した溶解度、増加した細胞透過性、増加した安定性、増加した選択性、低下した毒性、増加した活性等）を有するステープル化ペプチドを設計するために採用され得るという洞察を提供する。
【０００９】
とりわけ、本開示は、種々の構造的要素を有するステープル、及びそれらを含有するペプチドを提供する。一部の実施形態では、ステープルは、炭化水素ステープルである。一部の実施形態では、ステープルは、それが１個または複数のヘテロ原子を含むという点で非炭化水素ステープルである。一部の実施形態では、ステープルは、アミノ部分（例えば、−Ｎ（Ｒ’）−（ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである））を含む。一部の実施形態では、ステープルは、カルバメート部分（例えば、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである））を含む。一部の実施形態では、ステープルは、ステープルの末端がプロリン残基に接続しているという点でＰｒｏ−ステープルである。一部の実施形態では、ステープルは、本開示に記載されるような−Ｌｓ−である。
【００１０】
一部の実施形態では、アミノ部分またはカルバメート部分を含むステープルを含む、提供されるステープル化ペプチドは、適切な参照ペプチド（例えば、一部の実施形態では、その他の点では同一であるが、いずれのステープルも含有しないか、またはアミノもしくはカルバメート部分を含むステープルの代わりに炭化水素ステープルを含有するペプチド）と比較して改善された溶解度を有する。一部の実施形態では、アミノ部分またはカルバメート部分を含むステープルを含む、提供されるペプチドは、適切な参照ペプチドと比較して増加した細胞透過性を有する。一部の実施形態では、アミノ部分またはカルバメート部分を含むステープルを含む、提供されるペプチドは、増加した活性、例えば、遺伝子発現、細胞増殖等の増加した阻害を有する。
【００１１】
一部の実施形態では、ステープルは、アミノ酸残基ｉ及びｉ＋ｍ（ここで、ｉ及びｍの各々は独立して、本開示に記載されるようなものである）を接続し、アミノ酸残基ｉにおける接続原子（Ｃｉ）、及びアミノ酸残基ｉ＋ｍにおける接続原子（Ｃｉ＋ｍ）は独立して、キラル及びアキラルであり、キラルの場合、それらは独立して、ラセミ、ＲまたはＳである。一部の実施形態では、Ｃｉ及びＣｉ＋ｍの両方が炭素原子である。一部の実施形態では、Ｃｉはアキラルであり、Ｃｉ＋ｍはキラルである。一部の実施形態では、Ｃｉはキラルであり、Ｃｉ＋ｍはＲである。一部の実施形態では、Ｃｉはキラルであり、Ｃｉ＋ｍはＳである。一部の実施形態では、Ｃｉはキラルであり、Ｃｉ＋ｍはアキラルである。一部の実施形態では、ＣｉはＲであり、Ｃｉ＋ｍはアキラルである。一部の実施形態では、ＣｉはＳであり、Ｃｉ＋ｍはアキラルである。一部の実施形態では、ＣｉはＲであり、Ｃｉ＋ｍはＲである。一部の実施形態では、ＣｉはＲであり、Ｃｉ＋ｍはＳである。一部の実施形態では、ＣｉはＳであり、Ｃｉ＋ｍはＲである。一部の実施形態では、ＣｉはＳであり、Ｃｉ＋ｍはＳである。一部の実施形態では、化学構造及び／または立体化学構造を制御することにより、調製されるステープル化ペプチドの収率及び／または純度、及び／または提供されるステープル化ペプチドの特性及び活性が顕著に改善される。
【００１２】
一部の実施形態では、本開示は、下記を含むペプチドであって、
［Ｘ１］ｐ１［Ｘ２］ｐ２−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０−［Ｘ１１］ｐ１１［Ｘ１２］ｐ１２［Ｘ１３］ｐ１３、
ここで、
ｐ１、ｐ２、ｐ１１、ｐ１２、及びｐ１３の各々が独立して、０または１であり、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３の各々が独立して、アミノ酸残基であり、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３のうちの少なくとも２つが、任意選択で一緒に連結してステープルを形成する側鎖を含む、該ペプチドを提供する。
【００１３】
一部の実施形態では、ｐ１は０である。一部の実施形態では、ｐ１は１である。一部の実施形態では、ｐ２は０である。一部の実施形態では、ｐ２は１である。
【００１４】
一部の実施形態では、ｐ１１は０である。一部の実施形態では、ｐ１１は１である。一部の実施形態では、ｐ１２は０である。一部の実施形態では、ｐ１２は１である。一部の実施形態では、ｐ１３は０である。一部の実施形態では、ｐ１３は１である。
【００１５】
一部の実施形態では、本開示は、ステープルＬｓを含むペプチドであって、ここで、Ｌｓが、任意選択で置換される二価のＣ１−５０脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、
各−Ｃｙ−が独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基であり、
各Ｒ’が独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する、該ペプチドを提供する。
【００１６】
一部の実施形態では、本開示は、下記の構造を有するペプチド、
【化１】
2020533413.tif 000003
またはその塩であって、ここで、
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々が独立して、Ｒ’であり、
Ｒｂが、Ｒ’、−ＯＲ’、または−Ｎ（Ｒ’）２であり、
Ｘの各々が独立して、アミノ酸残基であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｓ、及びｄの各々が独立して、１〜２０であり、
Ｃ１及びＣ２の各々が独立して、炭素原子であり、
各Ｌｓが独立して、−Ｌｓ１−Ｌｓ２−Ｌｓ３−であり、ここで、Ｌｓ１が、Ｃ１に結合しており、Ｌｓ３が、Ｃ２に結合しており、
Ｌｓ１、Ｌｓ２、及びＬｓ３の各々が独立して、Ｌであり、
各Ｌが独立して、共有結合、または任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、
各−Ｃｙ−が独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基であり、
各Ｒ’が独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する、該ペプチドまたはその塩を提供する。
【００１７】
一部の実施形態では、ＲａはＲ’であり、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒａは−Ｈである。一部の実施形態では、ＲａはＲ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｘは、式Ａ−Ｉのアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘは、式Ａ−ＩＩのアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘは、式Ａ−ＩＩＩのアミノ酸の残基である。
【００１９】
一部の実施形態では、ａは１である。一部の実施形態では、ａは２である。一部の実施形態では、ａは３である。一部の実施形態では、ａは４である。一部の実施形態では、ａは５である。一部の実施形態では、ａは６である。一部の実施形態では、ａは７である。一部の実施形態では、ａは８である。一部の実施形態では、ａは９である。一部の実施形態では、ａは１０である。一部の実施形態では、ａは１１である。一部の実施形態では、ａは１２である。一部の実施形態では、ａは１３である。一部の実施形態では、ａは１４である。一部の実施形態では、ａは１５である。一部の実施形態では、ａは１６である。一部の実施形態では、ａは１７である。一部の実施形態では、ａは１８である。一部の実施形態では、ａは１９である。一部の実施形態では、ａは２０である。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、本開示に記載されるようなＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ１は、本開示に記載されるようなＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１はＨではない。一部の実施形態では、Ｒ１、及びＬｓまたはＬｓ１の−Ｎ（Ｒ’）−または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−部分のＲ’は、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成する。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、本開示に記載されるようなＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２は、本開示に記載されるようなＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２はＨではない。一部の実施形態では、Ｒ１、及びＬｓまたはＬｓ３の−Ｎ（Ｒ’）−または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−部分のＲ’は、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成する。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、本開示に記載されるようなＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３は、本開示に記載されるようなＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨではない。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｒ４は、本開示に記載されるようなＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４は、本開示に記載されるようなＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ４はＨではない。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｃ１はアキラルである。一部の実施形態では、Ｃ１はキラルである。一部の実施形態では、Ｃ１はＲである。一部の実施形態では、Ｃ１はＳである。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｃ２はアキラルである。一部の実施形態では、Ｃ２はキラルである。一部の実施形態では、Ｃ２はＲである。一部の実施形態では、Ｃ２はＳである。
【００２６】
一部の実施形態では、ｂは２〜１１である。一部の実施形態では、ｂは２である。一部の実施形態では、ｂは３である。一部の実施形態では、ｂは４である。一部の実施形態では、ｂは５である。一部の実施形態では、ｂは６である。一部の実施形態では、ｂは７である。一部の実施形態では、ｂは８である。一部の実施形態では、ｂは９である。一部の実施形態では、ｂは１０である。一部の実施形態では、ｂは１１である。
【００２７】
一部の実施形態では、ｃは１である。一部の実施形態では、ｃは２である。一部の実施形態では、ｃは３である。一部の実施形態では、ｃは４である。一部の実施形態では、ｃは５である。一部の実施形態では、ｃは６である。一部の実施形態では、ｃは７である。一部の実施形態では、ｃは８である。一部の実施形態では、ｃは９である。一部の実施形態では、ｃは１０である。一部の実施形態では、ｃは１１である。一部の実施形態では、ｃは１２である。一部の実施形態では、ｃは１３である。一部の実施形態では、ｃは１４である。一部の実施形態では、ｃは１５である。一部の実施形態では、ｃは１６である。一部の実施形態では、ｃは１７である。一部の実施形態では、ｃは１８である。一部の実施形態では、ｃは１９である。一部の実施形態では、ｃは２０である。
【００２８】
一部の実施形態では、ｓは１〜５である。一部の実施形態では、ｓは１である。一部の実施形態では、ｓは２である。一部の実施形態では、ｓは３である。一部の実施形態では、ｓは４である。一部の実施形態では、ｓは５である。
【００２９】
一部の実施形態では、ｄは１である。一部の実施形態では、ｄは２である。一部の実施形態では、ｄは３である。一部の実施形態では、ｄは４である。一部の実施形態では、ｄは５である。一部の実施形態では、ｄは６である。一部の実施形態では、ｄは７である。一部の実施形態では、ｄは８である。一部の実施形態では、ｄは９である。一部の実施形態では、ｄは１０である。一部の実施形態では、ｄは１１である。一部の実施形態では、ｄは１２である。一部の実施形態では、ｄは１３である。一部の実施形態では、ｄは１４である。一部の実施形態では、ｄは１５である。一部の実施形態では、ｄは１６である。一部の実施形態では、ｄは１７である。一部の実施形態では、ｄは１８である。一部の実施形態では、ｄは１９である。一部の実施形態では、ｄは２０である。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｒｂは、本開示に記載されるようなＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｂは、本開示に記載されるようなＲである。一部の実施形態では、Ｒｂは−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒｂは−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒｂは−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒｂは−Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、各Ｒ’は独立して、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒｂは−ＮＨ（Ｒ’）であり、ここで、Ｒ’は独立して、本開示に記載されるようなものである。
【００３１】
一部の実施形態では、本開示は、Ｌｓの構造を有するステープルを含むステープル化ペプチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ｌｓの構造を有するステープルを含むステープル化ペプチドであって、ここで、
Ｌｓが、−Ｌｓ１−Ｌｓ２−Ｌｓ３−であり、
Ｌｓの一端が、該ペプチド骨格の原子Ａｎ１に接続しており、ここで、Ａｎ１が、Ｒ１に結合しており、
Ｌｓの一端が、該ペプチド骨格の原子Ａｎ２に接続しており、ここで、Ａｎ２が、Ｒ２に結合しており、
Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、Ｒ’であり、
Ａｎ１を含むアミノ酸残基とＡｎ２を含むアミノ酸残基との間に、Ａｎ１を含む該アミノ酸残基及びＡｎ２を含む該アミノ酸残基を含めずに、ｍ個のアミノ酸残基が存在し、
ｍが、１〜１２の整数であり、
他の各可変要素が独立して、本開示に記載されるようなものである、該ステープル化ペプチドを提供する。
【００３２】
一部の実施形態では、Ａｎ１は炭素原子である。一部の実施形態では、Ａｎ１に結合したＲ１、及びＬｓの−Ｎ（Ｒ’）−または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−部分のＲ’は、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成する。一部の実施形態では、Ａｎ１はアキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ１はキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＲである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＳである。
【００３３】
一部の実施形態では、Ａｎ２は炭素原子である。一部の実施形態では、Ａｎ１に結合したＲ２、及びＬｓの−Ｎ（Ｒ’）−または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−部分のＲ’は、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成する。一部の実施形態では、Ａｎ２はアキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ２はキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ２はＲである。一部の実施形態では、Ａｎ２はＳである。
【００３４】
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。一部の実施形態では、ｍは５である。一部の実施形態では、ｍは６である。一部の実施形態では、ｍは７である。一部の実施形態では、ｍは８である。一部の実施形態では、ｍは９である。一部の実施形態では、ｍは１０である。一部の実施形態では、ｍは１１である。一部の実施形態では、ｍは１２である。
【００３５】
一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、任意選択で、第２の実体、例えば、標的化部分（例えば、炭水化物、受容体のリガンド等）、第２のペプチド等とコンジュゲートされる。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、当該リガンドが結合する受容体を発現する細胞への標的を定めた送達のために１つまたは複数のリガンドにコンジュゲートされる。一部の実施形態では、提供される薬剤は、酵素活性を有する１つもしくは複数の第２の実体、または酵素活性を有するタンパク質（例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼ）に対するリガンドにコンジュゲートされる。
【００３６】
一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、適切な参照ペプチド（例えば、同じ配列を有するが、ステープルを欠いたペプチド、または１つもしくは複数の特長（例えば、化学構造［例えば、ヘテロ原子の存否、及び／またはその数及び／または種類、飽和度等］、立体化学構造、長さ等）が異なるステープルを有するペプチド）と比較して、より低い毒性を有する。とりわけ、本開示で実証されるように、一部の実施形態では、提供されるペプチドは、適切な参照ペプチド（例えば、ある特定の実施形態では、炭化水素ステープルを有する、その他の点では同一のステープル化ペプチド）と比較したときに、低い細胞毒性、特に、低い非特異的な細胞毒性を有する。
【００３７】
一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、他の１つまたは複数の同等の参照薬剤と比較して、ベータ−カテニンの機能及び／またはＷｎｔ経路を調節することに関して予想外の選択性及び／または特異性を有する。
【００３８】
一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンのアキシン相互作用部位と選択的に相互作用し、かかるアキシン相互作用部位で他の実体（例えば、タンパク質、小分子等）とのベータ−カテニンの相互作用を調節する。本開示で実証されるように、一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンのＢＣＬ９相互作用部位における相互作用に顕著に影響を及ぼすことなく、アキシン部位でベータ−カテニンの相互作用を選択的に妨害し得る。選択性を評定するための技術が当該技術分野で周知であり、本開示に従って利用することができる（例えば、本開示に記載されるある特定の蛍光アッセイ）。
【００３９】
一部の実施形態では、本開示は、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００４０】
一部の実施形態では、本開示は、１つまたは複数のベータ−カテニンの機能を調節するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンの機能を調節するための、薬剤、例えば、ステープル化ペプチド、及びその組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、異常なベータ−カテニンの活性を阻害するための技術を提供する。当業者には理解されようが、ベータ−カテニンは、Ｗｎｔシグナル伝達経路及び他の生物学的経路において重要な役割を果たす。一部の実施形態では、本開示は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を調節するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、異常なＷｎｔシグナル伝達を阻害するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンを含む系に、提供されるステープル化ペプチドを接触させることを含む、系における核酸配列の発現を調節するための技術を提供し、ここで、核酸配列の発現は、ベータ−カテニンに関連する。一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンを含む系に、提供されるペプチドを接触させることを含む、系における核酸配列によってコードされる産物のレベルを調節するための技術を提供し、ここで、核酸配列によってコードされる産物のレベルは、ベータ−カテニンに関連する。
【００４１】
一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンに関連する病態、障害、または疾患の予防方法及び／または治療方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ｗｎｔシグナル伝達に関連する病態、障害、または疾患の予防方法及び／または治療方法を提供する。一部の実施形態では、提供される方法は、ベータ−カテニン及び／またはＷｎｔシグナル伝達に関連する病態、障害、または疾患に罹患しやすいか、またはそれを患う対象への投与を含む。一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、がんである。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】提供される薬剤は、ベータ−カテニンに結合することができる。図１は、競合蛍光偏光アッセイからの代表的なベータ−カテニン結合データを図示する。ペプチド溶液を、５μＭからの３倍段階希釈を用いて緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２％グリセロール、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム）中で調製した。プローブ溶液（緩衝液中１５ｎＭの完全長β−カテニン、２０ｎＭのＦＩＴＣ標識ペプチド（ＦＩＴＣ−ＰＥＧ１−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）））を調製し、５分間インキュベートし、次いで、ウェル当たり４０μＬで黒色のポリスチレン製３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレートした。等体積の用量設定したペプチドをプレートに加え、読み取りの前に光から保護しながら１５分間インキュベートした。読み取りは、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において二連で行った。
【図２】提供される薬剤は、細胞において活性である。図２は、ＴＣＦ／ＬＥＦレポーターアッセイからの代表的なデータを図示する。Ｙ軸は発光を示し、Ｘ軸はペプチドの濃度を示す。ＦＰ００２５ｃ及びＦＰ０２１７ｃ異性体２によるＴＣＦ／ＬＥＦレポーター活性の阻害。ＴＣＦ／ＬＥＦルシフェラーゼレポーターＨＥＫ２９３細胞株（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を、ＦＰ００２５ｃ及びＦＰ００２１７ｃ異性体２の希釈系列で１８時間処理した。３００ｎｇ／ｍＬのＷｎｔ３ａ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を細胞に加えて、最終的に６時間インキュベートした。製造業者のプロトコルに従ってＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
【図３】提供される薬剤は、細胞において遺伝子発現を調節する。図３は、代表的なステープル化ペプチドによる遺伝子発現の調節を例示する。ＤＬＤ−１細胞をＦＰ０２１７ｃ異性体２の希釈系列で１８時間処理した。製造業者のプロトコルに従ってＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを抽出し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｖｉｌｏ  ＩＶマスターミックス（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてｃＤＮＡに逆転写した。遺伝子発現レベルを、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）においてＴａｑｍａｎプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＴａｑｍａｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｆａｓｔ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ｑＰＣＲによって決定した。相対発現量を、デルタＣｔ法を用いて定量した。各群について、左から右に、アキシン２、ＬＥＦ１、サイクリンＤ、ＬＲＰ６、及びｃ−ｍｙｃ。
【図４】提供される薬剤は、細胞において遺伝子発現を調節する。図４は、代表的なステープル化ペプチドによる遺伝子発現の調節を例示する。ＨＣＴ−１１６細胞をＦＰ０２１７ｃ異性体２の希釈系列で１８時間処理した。製造業者のプロトコルに従ってＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを抽出し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｖｉｌｏ  ＩＶマスターミックス（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてｃＤＮＡに逆転写した。遺伝子発現レベルを、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）においてＴａｑｍａｎプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＴａｑｍａｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｆａｓｔ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ｑＰＣＲによって決定した。相対発現量を、デルタＣｔ法を用いて定量した。各群について、左から右に、アキシン２、ＶＥＧＦ、サイクリンＤ、ＬＲＰ６、及びｃ−ｍｙｃ。
【図５】提供される薬剤は、遺伝子発現を選択的に調節することができる。ＤＬＤ−１細胞を３ｕＭまたは１０ｕＭのいずれかの各化合物で１８時間処理した。製造業者のプロトコルに従ってＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを抽出し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｖｉｌｏ  ＩＶマスターミックス（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてｃＤＮＡに逆転写した。遺伝子発現レベルを、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）においてＴａｑｍａｎプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＴａｑｍａｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｆａｓｔ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ｑＰＣＲによって決定した。相対発現量を、デルタＣｔ法を用いて定量した。各群について、左から右に、アキシン２、ＬＥＦ１、及びサイクリンＤ。
【図６】代表的な薬物動態特性。ペプチドを１０％ＤＭＳＯ：９０％食塩水中で製剤化し、化合物当たり０．５ｍｇ／ｋｇで、３匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに静脈内投与した。連続採血の時点を２分、６分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、及び２４時間でとり、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｆｏｃｕｓ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量ＬＣ／ＭＳによって分析した。試料をＭｅＯＨによるタンパク質沈殿によって調製した。データを２コンパートメントモデルに適合させた。
【図７】提供される薬剤は、アキシンとの相互作用を選択的に妨害する。一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、ＢＣＬ９と相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位における相互作用よりも、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位における相互作用を選択的に妨害する。パネルＡに例示されるように、ＦＰ０２１７ｃ異性体２及びＦＰ０５９７ｃは、標識されたアキシン部位のプローブを置き換えた。それらは、パネルＢに示されるように、標識されたＢＣＬ９部位のプローブを置き換えなかったが、ＦＰ０６５０ｃ（ＢＣＬ９と相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位と相互作用するように設計されたステープル化ペプチド）は置き換えた。ＢＣＬ９競合ＦＰアッセイ：ペプチド溶液を、１０μＭからの３倍段階希釈を用いて緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２％グリセロール、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム）中で調製した。プローブ溶液（緩衝液中２５０ｎＭの完全長ベータ−カテニン、２０ｎＭの５ＦＡＭ標識ペプチド）を調製し、ウェル当たり４０μＬで黒色のポリスチレン製３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレートした。等体積の用量設定したペプチドをプレートに加え、読み取りの前に光から保護しながら１５分間インキュベートした。読み取りは、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において二連で行った。プローブ：Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ｎＬｅｕ−Ｌｅｕ−２ＮａｐＡ−ｂａｌａ−ｂａｌａ−Ｌｙｓ５ＦＡＭ−ＮＨ２（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４８（４０），ｐｐ  ９５３４−９５４１から）。アキシン競合ＦＰアッセイ：ペプチド溶液を、５μＭからの３倍段階希釈を用いて緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２％グリセロール、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム）中で調製した。プローブ溶液（緩衝液中１５ｎＭの完全長ベータ−カテニン、２０ｎＭのＦＩＴＣ標識ペプチド）を調製し、５分間インキュベートし、次いで、ウェル当たり４０μＬで黒色のポリスチレン製３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレートした。等体積の用量設定したペプチドをプレートに加え、読み取りの前に光から保護しながら１５分間インキュベートした。読み取りは、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において二連で行った。プローブ：Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １０９  １７９４２−１７９４７からのＦＩＴＣ−ＳｔＡｘ−３３。
【図８−１】種々のオレフィンメタセシス法の代表的な結果（Ａ）Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、ＤＣＥ中４０℃で２時間、１回処理。（Ｂ）Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ、ＤＣＥ中４０℃で２時間、１回処理。（Ｃ）Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、ＤＣＥ中４０℃で２時間、１回処理。（Ｄ）Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ、ＤＣＥ中、６０℃で２時間、１回処理。
【図８−２】同上。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
１．定義
本明細書で使用されるとき、別途指定されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的において、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ）に従って特定される。追加として、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載される。
【００４４】
投与：本明細書で使用されるとき、「投与」という用語は典型的に、対象または系への組成物の投与を指す。当業者であれば、適切な状況下で、対象、例えばヒトへの投与に利用され得る、様々な経路について知っているであろう。例えば、一部の実施形態では、投与は、眼、経口、非経口、局所等であってもよい。一部の特定の実施形態では、投与は、気管支（例えば、気管支点滴によって）、頬側、皮膚（これは例えば、真皮、皮内、皮膚間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、経皮等への局所のうちの１つまたは複数であり得るか、またはそれを含み得る）、経腸、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、具体的な臓器内（例えば、肝臓内）、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内点滴によって）、膣、硝子体等であってもよい。一部の実施形態では、投与は、断続的（例えば、時間を置いた複数回用量）及び／または周期的（例えば、共通の一定期間を置いた個々の用量）投薬である投薬を伴ってもよい。一部の実施形態では、投与は、少なくとも選択される一定期間にわたる連続的投薬（例えば、灌流）を伴ってもよい。
【００４５】
薬剤：一般に、本明細書で使用される「薬剤」という用語は、例えば、ポリペプチド、核酸、糖類、脂質、小分子、金属、またはその組み合わせもしくは複合体を含めた、任意の化学クラスの化合物または実体を指して使用されてもよい。当業者には前後関係から明らかとなろうが、適切な状況下で、この用語は、細胞もしくは生物、またはその画分、抽出物、もしくは構成成分であるか、またはそれを含む実体を指して利用されてもよい。代替または追加として、前後関係から明らかとなろうが、この用語は、それが自然界で見出される及び／または自然界から得られるという点で、天然産物を指して使用されてもよい。一部の事例では、同じく前後関係から明らかとなろうが、この用語は、それが人為的作用を通して設計される、操作される、及び／または生産される、及び／または自然界で見出されないという点で人造である、１つまたは複数の実体を指して使用されてもよい。一部の実施形態では、薬剤は、単離された形態または純粋な形態で利用されてもよく、一部の実施形態では、薬剤は、未精製の形態で利用されてもよい。一部の実施形態では、可能性のある薬剤は、例えば、集合体またはライブラリとして提供されてもよく、この集合体またはライブラリが、それらの内部の活性薬剤を特定するか、または特性評価するためにスクリーニングされてもよい。場合によっては、「薬剤」という用語は、ポリマーであるか、またはそれを含む化合物または実体を指してもよく、場合によっては、この用語は、１つまたは複数のポリマー部分を含む化合物または実体を指してもよい。一部の実施形態では、「薬剤」という用語は、ポリマーではない、及び／またはあらゆるポリマー及び／または１つもしくは複数の特定のポリマー部分を実質的に含まない、化合物または実体を指してもよい。一部の実施形態では、この用語は、あらゆるポリマー部分を欠いているか、またはあらゆるポリマー部分を実質的に含まない、化合物または実体を指してもよい。一部の実施形態では、薬剤は化合物である。一部の実施形態では、薬剤はステープル化ペプチドである。
【００４６】
脂肪族：本明細書で使用されるとき、「脂肪族」とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する置換または非置換の単環式、二環式、または多環式炭化水素環、あるいはそれらの組み合わせを意味する。別途明記されない限り、脂肪族基は、１〜１００個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜９個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜７個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。依然として他の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有し、なおも他の実施形態では、脂肪族基は、１、２、３、または４個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基には、直鎖状または分岐状、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
アルケニル：本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書で定義されるような脂肪族基を指す。
【００４８】
アルケニレン：「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。
【００４９】
アルキル：本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、当該技術分野におけるその通常の意味を与えられ、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含めた、飽和脂肪族基を含んでもよい。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１００個の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格（例えば、直鎖の場合Ｃ１〜Ｃ２０、分岐鎖の場合Ｃ２〜Ｃ２０）において約１〜２０個、代替としては、約１〜１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル環は、それらの環構造において約３〜１０個の炭素原子を有し（かかる環は、単環式、二環式、または多環式である）、代替としては、環構造において約５、６、または７個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基とは、１〜４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合Ｃ１〜Ｃ４）を含むものである。
【００５０】
アルキレン：「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。
【００５１】
アミノ酸：本明細書で使用されるその最も広義において、例えば１つまたは複数のペプチド結合の形成を通して、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物及び／または物質を指す。一部の実施形態では、アミノ基とカルボン酸基とを含むアミノ酸。一部の実施形態では、アミノ酸は、ＮＨ（Ｒａ１）−Ｌａ１−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨの構造を有し、ここで、各可変要素は独立して、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、アミノ酸は、一般構造ＮＨ（Ｒ’）−Ｃ（Ｒ’）２−ＣＯＯＨを有し、ここで、各Ｒ’は独立して、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｒ’）２−ＣＯＯＨを有し、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ’）−ＣＯＯＨを有し、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、アミノ酸は、天然型アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、非天然アミノ酸であり、一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸であり、一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸である。「標準アミノ酸」は、天然型ペプチドに一般的に見出される２０個の標準Ｌ−アミノ酸のうちのいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、それが合成的に調製されるか、または天然の供給源から得られるかを問わず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。一部の実施形態では、ポリペプチドにおけるカルボキシ末端及び／またはアミノ末端アミノ酸を含めた、アミノ酸は、上記の一般構造と比較して構造修飾を含有し得る。例えば、一部の実施形態では、アミノ酸は、一般構造と比較して、メチル化、アミド化、アセチル化、ペグ化、グリコシル化、リン酸化、及び／または置換（例えば、アミノ基、カルボン酸基、１つもしくは複数の陽子、１つもしくは複数の水素、及び／またはヒドロキシル基の）によって修飾されてもよい。一部の実施形態では、かかる修飾は、例えば、その他の点では同一の未修飾アミノ酸を含有するポリペプチドと比較して、修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの循環半減期を改変し得る。一部の実施形態では、かかる修飾は、その他の点では同一の未修飾アミノ酸を含有するポリペプチドと比較して、修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの関連性のある活性を顕著に改変しない。前後関係から明らかとなろうが、一部の実施形態では、「アミノ酸」という用語は、遊離アミノ酸を指して使用されてもよく、一部の実施形態では、それは、ポリペプチドのアミノ酸残基を指して使用されてもよい。
【００５２】
類似体：本明細書で使用されるとき、「類似体」という用語は、参照物質と１つまたは複数の特定の構造的特長、要素、構成成分、または部分を共有する物質を指す。典型的には、「類似体」は、例えば、コアまたはコンセンサス構造を共有して、参照物質との顕著な構造的類似性を示すが、同時にある特定の個別的な様式で異なる。一部の実施形態では、類似体は、例えば参照物質の化学的操作によって、参照物質から生成され得る物質である。一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｍｎｔｓ）では、類似体は、参照物質を生成する合成プロセスに実質的に類似した（例えば、それと複数の工程を共有する）合成プロセスの実施を通して生成され得る物質である。一部の実施形態では、類似体は、参照物質を生成するために用いられる合成プロセスとは異なる合成プロセスの実施を通して生成されるか、生成され得る。
【００５３】
動物：本明細書で使用されるとき、動物界の任意の成員を指す。一部の実施形態では、「動物」は、いずれの性別の、任意の発生段階にあるヒトを指す。一部の実施形態では、「動物」は、任意の発生段階にある非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／またはブタ）である。一部の実施形態では、動物には、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、昆虫、及び／または蠕虫が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、及び／またはクローンであってもよい。
【００５４】
およそ：本明細書で使用されるとき、目的とする１つまたは複数の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、定められる参照値に類似した値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別途定められるか、または別途文脈から明らかでない限り、定められる参照値からいずれかの方向で（それ超または未満）２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満以内に該当する様々な値を指す（かかる数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。
【００５５】
アリール：単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」等にあるように、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、総計５〜３０個の環員を有する単環、二環、または多環系であり、この系における少なくとも１個の環が芳香族であるものを指す。一部の実施形態では、アリール基は、総計５〜１４個の環員を有する単環、二環、または多環系であり、この系における少なくとも１個の環が芳香族であり、この系における各環が３〜７個の環員を含有するものである。一部の実施形態では、アリール基は、ビアリール基である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用されてもよい。本開示のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を担持し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシル等を含むが、これらに限定されない芳香環系を指す。一部の実施形態では、本明細書で使用されるとき、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等といった、芳香環が１つまたは複数の非芳香環に縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある基もまた、「アリール」という用語の範囲内に含まれる。
【００５６】
〜に関連する：その用語が本明細書で使用されるとき、２つの事象または実体は、一方の存在、レベル、及び／または形態が他方の存在、レベル、及び／または形態と相関する場合、互いに「関連する」。例えば、特定の実体（例えば、核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ、転写物、ｍＲＮＡ等）、ポリペプチド、遺伝子サイン、代謝産物、微生物等）は、その存在、レベル、及び／または形態が（例えば、関連性のある集団にわたる）特定の疾患、障害、または病態の発生率及び／または易罹患性と相関する場合、その疾患、障害、または病態に関連すると見なされる。
【００５７】
担体：本明細書で使用されるとき、組成物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。一部の代表的な実施形態では、担体には、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等といった、石油、動物、植物、または合成由来の油を含む、例えば、水及び油等の、滅菌液体が含まれ得る。一部の実施形態では、担体は、１つまたは複数の固体構成成分であるか、またはそれを含む。
【００５８】
同等の：本明細書で使用されるとき、「同等の」という用語は、互いに同一でない可能性があるが、それらの間の比較を許容するのに十分に類似しており、これにより、当業者であれば、観察される差異または類似性に基づいて結論が合理的に導かれ得るということを理解しよう、２つ以上の薬剤、実体、状態、条件の組等を指す。一部の実施形態では、同等の条件の組、状態、個体、または集団は、複数の実質的に同一の特長及び１つまたは少数の変化のある特長によって特徴付けられる。当業者であれば、前後関係において、任意の所与の状況で、２つ以上のかかる薬剤、実体、状況、条件の組等が同等と見なされるにはどの程度の同一性が必要とされるかを理解しよう。例えば、当業者であれば、異なる状況の組、個体、もしくは集団の下で、または異なる状況の組、個体、もしくは集団により得られた結果または観察される現象の差異が、変化のある特長における変動によって引き起こされるか、またはその変動を示すものであるという合理的な結論を保証するのに十分な数及び種類の実質的に同一の特長によって特徴付けられる場合、状況の組、個体、または集団が互いに同等であることを理解しよう。
【００５９】
組成物：当業者であれば、「組成物」という用語が、１つまたは複数の明記される構成成分を含む個別的な物理的実体を指して使用されてもよいことを理解しよう。一般に、別途明記されない限り、組成物は、任意の形態、例えば、ガス、ゲル、液体、固体等のものであってもよい。
【００６０】
〜を含む：１つまたは複数の指示される要素または工程「を含む」として本明細書に記載される組成物または方法は、オープンエンドであり、つまり、指定される要素または工程は必須であるが、他の要素または工程が本組成物または方法の範囲内で追加されてもよい。冗長さを回避するために、１つまたは複数の指定される要素または工程「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」として記載される（またはそれ「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）任意の組成物または方法はまた、同じ指定される要素または工程「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」（またはそれ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」）、対応する、より限定された組成物または方法についても記載し、つまり、本組成物または方法は、指定される必須の要素または工程を含み、また、本組成物または方法の基本的で新規の特質（複数可）に著しく影響を及ぼさない追加の要素または工程を含んでもよいこともまた理解される。１つまたは複数の指定される要素または工程「を含む」またはそれ「から本質的になる」として本明細書に記載される任意の組成物または方法はまた、任意の他の指定されていない要素または工程を除外するように、指定される要素または工程「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」（またはそれ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」）、対応する、より限定されたクローズドエンドの組成物または方法についても記載することもまた理解される。本明細書に開示される任意の組成物または方法において、任意の指定される必須の要素または工程に対する既知のまたは開示される均等物が、その要素または工程を置換してもよい。
【００６１】
環状脂肪族：本明細書で使用される「環状脂肪族」という用語は、例えば３〜３０員を有する、飽和または部分的に不飽和の、脂肪族の単環、二環、または多環系を指し、この脂肪族環系は、任意選択で置換される。環状脂肪族基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びシクロオクタジエニルが含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。「環状脂肪族」という用語にはまた、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル等の、１つまたは複数の芳香環または非芳香環に縮合しており、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にある脂肪族環も含まれる。一部の実施形態では、炭素環基は、二環式である。一部の実施形態では、炭素環基は、三環式である。一部の実施形態では、炭素環基は、多環式である。一部の実施形態では、「環状脂肪族」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素、またはＣ８〜Ｃ１０二環式炭化水素、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではないＣ９〜Ｃ１６三環式炭化水素を指す。
【００６２】
誘導体：本明細書で使用されるとき、「誘導体」という用語は、参照物質の構造的類似体を指す。つまり、「誘導体」は、例えば、コアまたはコンセンサス構造を共有して、参照物質との顕著な構造的類似性を示すが、同時にある特定の個別的な様式で異なる物質である。一部の実施形態では、誘導体は、化学的操作によって参照物質から生成され得る物質である。一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｍｎｔｓ）では、誘導体は、参照物質を生成する合成プロセスに実質的に類似した（例えば、それと複数の工程を共有する）合成プロセスの実施を通して生成され得る物質である。
【００６３】
剤形または単位剤形：当業者であれば、「剤形」という用語が、対象への投与のための、活性薬剤（例えば、治療剤または診断剤）の物理的に個別的な単位を指して使用されてもよいことを理解しよう。典型的には、かかる各単位は、既定分量の活性薬剤を含有する。一部の実施形態では、かかる分量は、関連性のある集団に投与されたときに所望の転帰または有益な転帰と相関すると決定された投薬レジメンに（すなわち、治療的投薬レジメンに）従った投与に適切な、単位投薬量（またはその完全な小部分（ｗｈｏｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ））である。当業者は、特定の対象に投与される治療的組成物または治療剤の総量が１名または複数名の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を伴なってもよいことを理解する。
【００６４】
投薬レジメン：当業者であれば、「投薬レジメン」という用語が、典型的には一定期間を置いて、対象に個々に投与される一組の単位用量（典型的には１つよりも多く）を指して使用されてもよいことを理解しよう。一部の実施形態では、所与の治療剤は、推奨される投薬レジメンを有し、この投薬レジメンは、１回または複数回の用量を伴ってもよい。一部の実施形態では、投薬レジメンは、複数回用量を含み、これらの各々は、他の用量から時間を置かれる。一部の実施形態では、個々の用量は、同じ長さの一定期間を互いに置かれ、一部の実施形態では、投薬レジメンは、複数回用量を含み、個々の用量が少なくとも２つの異なる一定期間を置かれる。一部の実施形態では、投薬レジメン内の全ての用量が、同じ単位用量の量のものである。一部の実施形態では、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量のものである。一部の実施形態では、投薬レジメンは、第１の用量の量での第１の用量、続いて第１の用量の量とは異なる第２の用量の量での１つまたは複数の追加用量を含む。一部の実施形態では、投薬レジメンは、第１の用量の量での第１の用量、続いて第１の用量の量と同じ第２の用量の量での１つまたは複数の追加用量を含む。一部の実施形態では、投薬レジメンは、関連性のある集団にわたって投与するときに所望の転帰または有益な転帰と相関する（すなわち、治療的投薬レジメンである）。
【００６５】
ハロゲン：「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００６６】
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という用語は、当該技術分野におけるその通常の意味を与えられ、１個または複数の炭素原子が１個または複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置き換えられる、本明細書に記載されるような脂肪族基を指す。
【００６７】
ヘテロアルキル：「ヘテロアルキル」という用語は、当該技術分野におけるその通常の意味を与えられ、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置き換えられる、本明細書に記載されるようなアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）−、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
ヘテロアリール：単独でまたはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、例えば、総計５〜３０個、例えば、５、６、９、１０、１４個等の環員を有する単環、二環、または多環系であり、この系における少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の芳香環原子がヘテロ原子であるものを指す。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子（すなわち、単環式、二環式、または多環式）、一部の実施形態では５、６、９、または１０個の環原子を有する基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環状のアレイにおいて共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ビピリジル等といったヘテロビアリール基である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語にはまた、ヘテロ芳香環が１つまたは複数のアリール環、環状脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、または多環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用されてもよく、これらの用語のいずれにも、任意選択で置換される環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、このアルキル部分及びヘテロアリール部分は独立して、任意選択で置換される。
【００６９】
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という用語は、炭素ではなく、かつ水素ではない原子を意味する。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または複素環式環の置換可能な窒素（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるようなＮ）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにあるような）等を含む）である。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。
【００７０】
ヘテロシクリル：本明細書で使用されるとき、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、互換的に使用され、飽和または部分的に不飽和であり、１個または複数のヘテロ原子の環原子を有する単環、二環、または多環部分（例えば、３〜３０員）を指す。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１〜４個の、上記に定義されるようなヘテロ原子を有する、安定な５員〜７員の単環式または７員〜１０員の二環式の複素環部分である。複素環の環原子を参照して使用されるとき、「窒素」という用語には、置換される窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにあるような）であってもよい。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合して、これにより安定な構造をもたらすことが可能であり、環原子のうちのいずれかは、任意選択で置換され得る。かかる飽和または部分的に不飽和の複素環ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、及び「複素環ラジカル」という用語は、本明細書で互換的に使用され、これにはまた、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル等の、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環、または環状脂肪族環に縮合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロ脂肪族環上にある基も含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、または多環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、このアルキル部分及びヘテロシクリル部分は独立して、任意選択で置換される。
【００７１】
相同性：本明細書で使用されるとき、「相同性」という用語は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子間（例えば、ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）及び／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。一部の実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一である場合、互いに「相同」であると見なされる。一部の実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％類似している（例えば、対応する位置に、関連する化学特性を有する残基を含有する）場合、互いに「相同」であると見なされる。例えば、当業者には周知であるが、ある特定のアミノ酸は、「疎水性」もしくは「親水性」アミノ酸として、及び／または「極性」もしくは「非極性」側鎖を有するものとして、互いに類似するとして典型的に分類される。１つのアミノ酸による、同じ種類の別のアミノ酸の置換は、多くの場合、「相同」置換と見なされ得る。典型的なアミノ酸のカテゴリー分類を下記に要約する。
【化２−１】
2020533413.tif 000004
【化２−２】
2020533413.tif 000005
【００７２】
当業者には理解されようが、配列の相同性の程度を決定するために配列の比較を許容する様々なアルゴリズムが利用可能であり、これは、様々な配列においてどの残基が互いに「対応する」かを考慮する際に、１つの配列において別の配列と比べて指定の長さのギャップを許容することによるものを含む。例えば、２つの核酸配列間の相同性パーセントの算出は、最適な比較を得る目的で２つの配列をアライメントすることによって行われ得る（例えば、最適なアライメントを得るために第１の核酸配列及び第２の核酸配列の一方または両方においてギャップが導入され得、対応しない配列は比較目的において無視され得る）。ある特定の実施形態では、比較目的でアライメントした配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％である。次いで、対応するヌクレオチド位置でのヌクレオチドが比較される。第１の配列におけるある位置が、第２の配列における対応する位置と同じヌクレオチドによって占有される場合、当該分子は、その位置で同一であり、第１の配列におけるある位置が、第２の配列における対応する位置と類似したヌクレオチドによって占有される場合、当該分子は、その位置で類似している。２つの配列間の相同性パーセントは、２つの配列の最適なアライメントを得るために導入される必要のあるギャップの数、及び各ギャップの長さを考慮した上で、当該配列によって共有される同一の位置及び類似した位置の数の関数である。２つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントを決定する際に有用な、代表的なアルゴリズム及びコンピュータプログラムには、例えば、Ｍｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，１９８９，４：１１−１７）のアルゴリズムが含まれ、これは、ＰＡＭ１２０重み残基表（ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｔａｂｌｅ）、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を用いる、ＡＬＩＧＮプログラム（第２．０版）に組み込まれている。２つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントは、代替として、例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを用いる、ＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるＧＡＰプログラムを用いて決定され得る。
【００７３】
「改善される」、「増加する」、または「低減される」：本明細書で使用されるとき、これらの用語、または文法的に同等の比較用語は、同等の参照測定値と比べたものである値を示す。例えば、一部の実施形態では、目的とする薬剤で達成される評定値は、同等の参照薬剤で得られる値と比べて「改善される」場合がある。代替または追加として、一部の実施形態では、目的とする対象または系において達成される評定値は、異なる条件下（例えば、目的とする薬剤の投与等の事象の前または後）での同じ対象もしくは系において、または異なる同等の対象において（例えば、目的とする特定の疾患、障害、もしくは病態の１つもしくは複数の指標の存在の点で、またはある条件もしくは薬剤への以前の曝露の点で、目的とする対象または系とは異なる、同等の対象または系において等）得られると比べて、「改善される」場合がある。一部の実施形態では、比較用語は、統計的に意義のある差異（例えば、統計的意義を達成するのに十分な普及度及び／または規模のもの）を指す。当業者であれば、所与の文脈において、かかる統計的有意性を達成するのに必要とされる、またはそれを達成するのに十分である、差異の程度及び／または普及度について知っているか、または容易に決定可能であろう。
【００７４】
部分的に不飽和：本明細書で使用されるとき、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和の部位を有する基を包含することを意図するが、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
【００７５】
ペプチド：本明細書で使用される「ペプチド」という用語は、典型的には比較的短い、例えば、約１００アミノ酸未満、約５０アミノ酸未満、約４０アミノ酸未満、約３０アミノ酸未満、約２５アミノ酸未満、約２０アミノ酸未満、約１５アミノ酸未満、または１０アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドを指す。
【００７６】
薬学的組成物：本明細書で使用されるとき、「薬学的組成物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された活性薬剤を指す。一部の実施形態では、活性薬剤は、関連性のある集団に投与したときに既定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適切な、単位用量の量で存在する。一部の実施形態では、薬学的組成物は、以下のために適合されたものを含めて、固体または液体形態での投与用に特別に製剤化されてもよい：経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身性吸収を目的としたもの、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのパスタ剤；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁剤、または徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出性の貼付剤もしくはスプレー剤としての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、または泡沫として、腟内または直腸内に；舌下に；眼に；経皮的に；あるいは鼻腔に、肺に、及び他の粘膜表面に。
【００７７】
薬学的に許容される：本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という語句は、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
【００７８】
薬学的に許容される担体：本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象となる化合物を１つの臓器または身体部分から別の臓器または身体部分に運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒カプセル封入材料（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）等の、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であると共に、患者にとって有害でないという意味で「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤；ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネート、及び／またはポリ無水物；ならびに薬学的製剤に採用される他の無毒の適合性物質が挙げられる。
【００７９】
薬学的に許容される塩：本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学関連で使用するのに適切であるような化合物の塩、すなわち、賢明な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩について詳述している。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸と共に形成される、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸と共に形成される、あるいはイオン交換等の他の既知の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である、無毒の酸付加塩が含まれるが、これに限定されない。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、塩基と共に、提供される化合物の酸性基（例えば、オリゴヌクレオチドのリン酸結合基、オリゴヌクレオチドのホスホロチオエート結合基等）によって形成されるもの等の、無毒の塩基付加塩が含まれるが、これに限定されない。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩が含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩（例えば、−Ｎ（Ｒ）３＋）である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホネート、及びアリールスルホネート等の対イオンを用いて形成される、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
【００８０】
ポリペプチド：本明細書で使用されるとき、アミノ酸の任意のポリマー鎖を指す。一部の実施形態では、ポリペプチドは、自然界に存在するアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、自然界に存在しないアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、それが人為的作用を通して設計される及び／または生産されるという点で操作されている、アミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、または両方を含むか、またはそれからなってもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸のみまたは非天然アミノ酸のみを含むか、またはそれからなってもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは、Ｄ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、または両方を含んでもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは、Ｄ−アミノ酸のみを含んでもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ−アミノ酸のみを含んでもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ポリペプチドのＮ末端で、ポリペプチドのＣ末端で、またはそれらの任意の組み合わせで、例えば、１つまたは複数のアミノ酸側鎖を修飾するか、またはそれに結合した、１つまたは複数のペンダント基または他の修飾を含んでもよい。一部の実施形態では、かかるペンダント基または修飾は、アセチル化、アミド化、脂質化、メチル化、ペグ化等（それらの組み合わせを含む）からなる群から選択され得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは環状であってもよく、及び／または環状部分を含んでもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは環状ではなく、及び／またはいかなる環状部分も含まない。一部の実施形態では、ポリペプチドは直鎖状である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ステープル化ポリペプチドであってもよいか、またはそれを含んでもよい。一部の実施形態では、「ポリペプチド」という用語は、参照ポリペプチド、活性、または構造の名称に付加されてもよく、かかる事例において、それは、関連性のある活性または構造を共有し、故に、ポリペプチドの同じクラスまたはファミリーの成員であると見なされ得るポリペプチドを指して本明細書で使用される。各かかるクラスに関して、本明細書は、アミノ酸配列及び／または機能が知られている当該クラス内の代表的なポリペプチドを提供し、及び／または当業者であれば、それを知っているであろう。一部の実施形態では、かかる代表的なポリペプチドは、当該ポリペプチドクラスまたはファミリーに対する参照ポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドクラスまたはファミリーの成員は、当該クラスの参照ポリペプチドとの（一部の実施形態では当該クラス内の全てのポリペプチドとの）顕著な配列相同性もしくは同一性を示し、それと共通の配列モチーフ（例えば、特有の配列要素）を共有し、及び／またはそれと共通の活性を共有する（一部の実施形態では、同等のレベルでまたは指定範囲内で）。例えば、一部の実施形態では、成員ポリペプチドは、少なくとも約３０〜４０％である、また多くの場合、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％超もしくはそれよりも高い、参照ポリペプチドとの全体的な配列相同性または同一性の程度を示し、及び／または、しばしば９０％超またはさらには９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の非常に高い配列同一性を示す少なくとも１つの領域（例えば、一部の実施形態では特有の配列要素であり得るか、またはそれを含み得る保存された領域）を含む。かかる保存された領域は通常、少なくとも３〜４個、及び多くの場合、最大２０個またはそれよりも多くのアミノ酸を包含し、一部の実施形態では、保存された領域は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個またはそれよりも多くの連続したアミノ酸の少なくとも１つの連なりを包含する。一部の実施形態では、関連性のあるポリペプチドは、親ポリペプチドの断片を含むか、またはそれからなってもよい。一部の実施形態では、有用なポリペプチドは、複数の断片を含むか、またはそれからなってもよく、これらの断片の各々は、目的とするポリペプチドに見出されるものとは異なる互いに対する空間的配置で同じ親ポリペプチドに見出され（例えば、親において直接連結されている断片が、目的とするポリペプチドにおいては空間的に隔てられ得るか、もしくはその逆であり、及び／または断片が、目的とするポリペプチドにおいて、親における順序とは異なる順序で存在し得る）、その結果、目的とするポリペプチドは、その親ポリペプチドの誘導体である。
【００８１】
予防するまたは予防：本明細書で使用されるとき、疾患、障害、及び／または病態の発生に関連して使用される場合、疾患、障害、及び／または病態の発症リスクを低減すること、及び／または疾患、障害、もしくは病態の１つもしくは複数の特徴もしくは症状の発現を遅延させることを指す。予防は、疾患、障害、または病態の発現が所定の一定期間遅延された場合、完全と見なされ得る。
【００８２】
保護基：本明細書で使用される「保護基」という語句は、反応性の可能性がある官能基を望まれない化学的変換から保護する、一時的な置換基を指す。かかる保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、それぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。「Ｓｉ保護基」は、Ｓｉ−トリアルキル（例えば、トリメチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）、Ｓｉ−トリアリール、Ｓｉ−アルキル−ジフェニル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル）、またはＳｉ−アリール−ジアルキル（例えば、Ｓｉ−フェニルジアルキル）等の、Ｓｉ原子を含む保護基である。全般的に、Ｓｉ保護基は、酸素原子に結合している。保護基の化学の分野については概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。かかる保護基（及び関連する保護された部分）については、下記に詳述される。
【００８３】
保護されたヒドロキシル基は当該技術分野で周知であり、これには、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されるものが含まれ、同文献の全体が参照により本明細書に援用される。好適に保護されたヒドロキシル基の例としては、エステル、カーボネート、スルホネート、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルがさらに挙げられるが、これらに限定されない。好適なエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ペンタン酸エステル、クロトン酸エステル、及び安息香酸エステルが挙げられる。好適なエステルの具体的な例としては、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベンジル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルが挙げられる。好適なカーボネートの例としては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ−ニトロベンジルカーボネートが挙げられる。好適なシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。好適なアルキルエーテルの例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、及びアリルエーテル、またはそれらの誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラン−２−イルエーテル等のアセタールが含まれる。好適なアリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−及び４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【００８４】
保護されたアミンは当該技術分野で周知であり、これには、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳述されるものが含まれる。好適なモノ保護（ｍｏｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）アミンには、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミド等がさらに含まれるが、これらに限定されない。好適なモノ保護アミノ部分の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。好適なジ保護（ｄｉ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）アミンには、モノ保護アミンとして上述されるものから独立して選択される２つの置換基で置換されているアミンが含まれ、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド等といった環状イミドがさらに含まれる。好適なジ保護アミンにはまた、ピロール等、２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジン等、及びアジドも含まれる。
【００８５】
保護されたアルデヒドは当該技術分野で周知であり、これには、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳述されるものが含まれる。好適な保護されたアルデヒドには、非環状アセタール、環状アセタール、ヒドラゾン、イミン等がさらに含まれるが、これらに限定されない。かかる基の例としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、セミカルバゾン、及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００８６】
保護されたカルボン酸は当該技術分野で周知であり、これには、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳述されるものが含まれる。好適な保護されたカルボン酸には、任意選択で置換されるＣ１−６脂肪族エステル、任意選択で置換されるアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジド等がさらに含まれるが、これらに限定されない。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、及びフェニルエステルが挙げられ、ここで、各基は、任意選択で置換される。追加の好適な保護されたカルボン酸には、オキサゾリン及びオルトエステルが含まれる。
【００８７】
保護されたチオールは当該技術分野で周知であり、これには、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳述されるものが含まれる。好適な保護されたチオールには、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネート、及びチオカルバメート等がさらに含まれるが、これらに限定されない。かかる基の例としては、ほんの少数を挙げると、アルキルチオエーテル、ベンジル及び置換ベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテル、ならびにトリクロロエトキシカルボニルチオエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
参照：本明細書で使用されるとき、相対して比較が行われる標準または対照を説明する。例えば、一部の実施形態では、目的とする薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値が、参照または対照となる薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。一部の実施形態では、参照または対照は、目的とする試験または決定と実質的に同時に試験され及び／または決定される。一部の実施形態では、参照または対照は、任意選択で有形的媒体において具体化された、歴史的参照または対照である。典型的には、当業者には理解されようが、参照または対照は、評定を受けているものと同等の条件または状況下で決定されるか、または特性評価される。当業者であれば、特定の可能な参照または対照に対する信頼性及び／またはそれとの比較の正当性を示すのに十分な類似性が存在する場合について理解しよう。
【００８９】
置換：本明細書に記載されるとき、本開示の化合物は、任意選択で置換される及び／または置換された部分を含有してもよい。一般に、「置換される」という用語は、「任意選択で」という用語が前に付くか否かにかかわらず、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別途指定されない限り、「任意選択で置換される」基は、当該基の置換可能な各位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造において１つよりも多くの位置が、明記される群から選択される１つよりも多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての各位置で同じであっても、または異なってもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生産、検出、ならびに、ある特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される目的のうちの１つまたは複数に向けた使用を可能にする条件に供した際に、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、例となる置換基が下記に記載される。
【００９０】
好適な一価置換基は、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−４Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°、−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２、−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ（これはＲ°で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ（これはＲ°で置換されてもよい）、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ°で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル（これはＲ°で置換されてもよい）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ（Ｒ°）３、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ°、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ°）２、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ°）２、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓｉ（Ｒ°）３、−ＯＳｉ（Ｒ°）３、−Ｐ（Ｒ°）２、−Ｐ（ＯＲ°）２、−ＯＰ（Ｒ°）２、−ＯＰ（ＯＲ°）２、−Ｎ（Ｒ°）Ｐ（Ｒ°）２、−Ｂ（Ｒ°）２、−ＯＢ（Ｒ°）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ°）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ°）２、−Ｎ（Ｒ°）Ｐ（Ｏ）（Ｒ°）２、−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２、または−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで、各Ｒ°は、下記に定義されるように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１−２０脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素、及びリンから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１−２０ヘテロ脂肪族、−ＣＨ２−（Ｃ６−１４アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）０−１（Ｃ６−１４アリール）、−ＣＨ２−（５〜１４員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、硫黄、ケイ素、及びリンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員の単環式、二環式、または多環式の飽和環、部分的に不飽和の環、またはアリール環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した出現例が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、ケイ素、及びリンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員の単環式、二環式、または多環式の飽和環、部分的���不飽和の環、またはアリール環を形成し、これは、下記に定義されるように置換されてもよい。
【００９１】
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した出現例がそれらの介在原子と一緒になることによって形成される環）上の好適な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ・、−（ハロＲ・）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ・、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ・）２、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ・、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ・、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ・、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ・２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ・３、−ＯＳｉＲ・３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ・、−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、または−ＳＳＲ・であり、ここで、各Ｒ・は、置換されていないか、または「ハロ」が前に付く場合、１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
【００９２】
好適な二価置換基は、以下である：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−（ここで、Ｒ＊の独立した各出現例は、水素、下記に定義されるように置換されてもよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される）。「任意選択で置換される」基のビシナル位の置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ＊の独立した各出現例は、水素、下記に定義されるように置換されてもよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。
【００９３】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ・、−（ハロＲ・）、−ＯＨ、−ＯＲ・、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−ＮＨ２、−ＮＨＲ・、−ＮＲ・２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ・は、置換されていないか、または「ハロ」が前に付く場合、１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環である。
【００９４】
一部の実施形態では、置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、ここで、各Ｒ†は独立して、水素、下記に定義されるように置換されてもよいＣ１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現例が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの単環または二環を形成する。
【００９５】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、−Ｒ・、−（ハロＲ・）、−ＯＨ、−ＯＲ・、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−ＮＨ２、−ＮＨＲ・、−ＮＲ・２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ・は、置換されていないか、または「ハロ」が前に付く場合、１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環である。
【００９６】
対象：本明細書で使用されるとき、「対象」または「試験対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療目的で、提供される化合物または組成物が本開示に従って投与される任意の生物を指す。典型的な対象には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長動物、及びヒトといった哺乳動物；昆虫；蠕虫等）及び植物が含まれる。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、及び／または病態を患う、及び／またはそれに罹患しやすい可能性がある。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００９７】
〜に罹患しやすい：疾患、障害、及び／または病態「に罹患しやすい」個体は、当該疾患、障害、及び／または病態の発症リスクが一般大衆の成員のそれよりも高い個体である。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または病態に罹患しやすい個体は、当該疾患、障害、及び／または病態を診断されていない場合がある。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または病態に罹患しやすい個体は、当該疾患、障害、及び／または病態の症状を呈する場合がある。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または病態に罹患しやすい個体は、当該疾患、障害、及び／または病態の症状を呈しない場合がある。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または病態に罹患しやすい個体は、当該疾患、障害、及び／または病態を発症することになる。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または病態に罹患しやすい個体は、当該疾患、障害、及び／または病態を発症することはない。
【００９８】
治療剤：本明細書で使用されるとき、「治療剤」という語句は、対象に投与されるとき、治療効果を有する、及び／または所望の生物学的効果及び／または薬理効果を引き出す薬剤を指す。一部の実施形態では、治療剤は、疾患、障害、及び／または病態の１つまたは複数の症状または特徴を緩和する、回復させる、軽減する、阻害する、予防する、その発現を遅延させる、その重症度を低減する、及び／またはその発生率を低減するために使用することができる、任意の物質である。
【００９９】
治療レジメン：「治療レジメン」は、その用語が本明細書で使用されるとき、関連性のある集団にわたるその投与が所望のまたは有益な治療転帰と相関し得る、投薬レジメンを指す。
【０１００】
治療上有効量：本明細書で使用されるとき、「治療上有効量」という用語は、治療レジメンの一環として投与されるときに所望の生物学的応答を引き出す、物質（例えば、治療剤、組成物、及び／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療上有効量は、疾患、障害、及び／または病態を患うか、またはそれに罹患しやすい対象に投与されるときに、当該疾患、障害、及び／または病態を治療する、診断する、予防する、及び／またはその発現を遅延させるのに十分な量である。当業者には理解されようが、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達対象の物質、標的細胞または組織等といった要因に応じて異なり得る。例えば、疾患、障害、及び／または病態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、当該疾患、障害、及び／または病態の１つまたは複数の症状または特徴を緩和する、回復させる、軽減する、阻害する、予防する、その発現を遅延させる、その重症度を低減する、及び／またはその発生率を低減する量である。一部の実施形態では、治療上有効量は単回用量で投与され、一部の実施形態では、治療上有効量を送達するために複数回の単位用量が必要とされる。
【０１０１】
治療する：本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、疾患、障害、及び／または病態の１つまたは複数の症状または特徴を部分的にまたは完全に緩和する、回復させる、軽減する、阻害する、予防する、その発現を遅延させる、その重症度を低減する、及び／またはその発生率を低減するために用いられる任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、及び／または病態の徴候を呈しない対象に施与されてもよい。一部の実施形態では、治療は、例えば、当該疾患、障害、及び／または病態に関連する病状の発症リスクを減少させる目的で、疾患、障害、及び／または病態の早期の徴候のみを呈する対象に施与されてもよい。
【０１０２】
単位用量：本明細書で使用される「単位用量」という表現は、薬学的組成物の単回用量として及び／または薬学的組成物の物理的に個別的な単位で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、既定分量の活性薬剤を含有する。一部の実施形態では、単位用量は、当該薬剤の全単回用量を含有する。一部の実施形態では、総計単回用量を達成するために１回よりも多くの単位用量が投与される。一部の実施形態では、意図する効果を達成するために、複数回の単位用量の投与が必要とされるか、または必要とされることが予想される。単位用量は、例えば、既定分量の１つまたは複数の治療剤を含有するある体積の液体（例えば、許容される担体）、固体形態にある既定量の１つまたは複数の治療剤、既定量の１つまたは複数の治療剤を含有する徐放性製剤または薬物送達デバイス等であり得る。単位用量は、治療剤（複数可）に加えて様々な構成成分のうちのいずれかを含む製剤中に存在してもよいことが理解されよう。例えば、下記に記載されるように、許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）、希釈剤、安定剤、緩衝液、防腐剤等が含まれてもよい。多くの実施形態で、特定の治療剤の適切な総計１日投薬量が単位用量の一部分または複数回の単位用量を含んでもよく、例えば、賢明な医療判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが当業者には理解されよう。一部の実施形態では、任意の特定の対象または生物にとって有効な具体的な用量レベルは、治療されている障害及び障害の重症度；採用される具体的な活性化合物の活性；採用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食生活；採用される具体的な活性化合物の投与時間及び排泄速度；治療の継続期間；採用される具体的な化合物（複数可）と組み合わせてまたはそれと同時に使用される薬物及び／または追加の療法、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含めた、様々な要因に左右され得る。
【０１０３】
不飽和の：本明細書で使用される「不飽和の」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【０１０４】
野生型：本明細書で使用されるとき、「野生型」という用語は、（変異体の、病的な、変化した等と対比して）「正常な」状態または背景にある自然界で見出されるような構造及び／または活性を有する実体を指す、その分野で理解される意味を有する。当業者であれば、野生型遺伝子及びポリペプチドが多くの場合、複数の異なる形態（例えば、対立遺伝子）で存在することを理解しよう。
【０１０５】
別途明記されない限り、提供される化合物の薬学的に許容される酸または塩基付加塩等の塩、立体異性体、及び互変異性体が含まれる。
【０１０６】
文脈から別途明らかでない限り、本開示において、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味することが理解され得、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味することが理解され得、（ｉｉｉ）「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、細別される構成成分または工程を、それら自体で提示されるか、または１つもしくは複数の追加の構成成分もしくは工程と一緒に提示されるかにかかわらず包含することが理解され得、（ｉｖ）「約」及び「およそ」という用語は、当業者には理解されよう標準変動を許容することが理解され得、（ｖ）範囲が提供される場合、端点が含まれる。
【０１０７】
２．ベータ−カテニン
ベータ−カテニンは、多くの生物学的プロセス、例えば、動物における組織の発生に重要なタンパク質である。Ｗｉｎｇｌｅｓｓ及びＩＮＴ−１（Ｗｎｔ）シグナル伝達経路の一部として、ベータ−カテニンは、とりわけ細胞分化、増殖、及び生存に関与する、遺伝子の発現を制御する一助となる。異常なＷｎｔシグナル伝達及び／またはベータ−カテニンレベルの維持は、がん、糖尿病、及び肥満症を含むが、これらに限定されない、いくつかのヒト疾患の基礎となる［Ｃｅｌｌ．２０１２；１４９（６）：１１９２−１２０５］。Ｗｎｔシグナル伝達が不活性であるとき、ベータ−カテニンは、タンパク質アキシン、大腸腺腫症（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｉｓ  ｃｏｌｉ）（ＡＰＣ）、カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）、及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）を含む多構成成分からなる分解複合体中に常在することが報告される。分解複合体中で、ベータ−カテニンは、ＣＫ１α及びＧＳＫ３βによってリン酸化され得る。これは結果として、最終的なユビキチン化及びプロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍａｌ）分解に対してベータ−カテニンをタグ付けし得る。Ｗｎｔシグナル伝達経路がリガンドによって細胞膜で開始されるとき、タンパク質Ｆｒｉｚｚｌｅｄ及び低密度リポタンパク質関連受容体（ＬＲＰ）を伴う複合体が形成されることもまた報告される。報告されるところによれば、このヘテロ二量体タンパク質複合体が今度はアキシンを膜に動員して、分解複合体の解離及びサイトゾル内でのベータ−カテニンの亢進したレベルをもたらす［Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ．２００９；１８（１）：９−２６］。
【０１０８】
サイトゾル内で蓄積したベータ−カテニンはその後、核に移行し得、そこでそれは、転写活性化複合体を通した遺伝子の発現に影響を及ぼし得ることが報告される。一部の報告では、この複合体において、ベータ−カテニンは、異なる転写因子、ヒストン修飾因子、及びＢ細胞ＣＬＬ／リンパ腫９（ＢＣＬ９）を含む転写共活性化因子を含めたいくつかのタンパク質と会合する［Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ．２００９；１８（１）：９−２６］。一部の事例では、ＢＣＬ９は、ベータ−カテニンと別のタンパク質ｐｙｇｏｐｕｓとの間の橋としての役目を果たし、複数の研究において、ＢＣＬ９により媒介されるｐｙｇｏｐｕｓの動員がＷｎｔシグナル伝達に必要であることが実証されてきた［Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００９；１０（４）：２７６−２８６．、Ｃｅｌｌ．２００２；１０９（１）：４７−６０］。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｗｎｔシグナル伝達経路に関連する疾患に対処するための１つの戦略は、このシグナル伝達経路においてβ−カテニンが他の構成成分と相互作用する能力に影響を及ぼすことである。報告されるタンパク質結晶構造により、β−カテニンが、それぞれ分解複合体及び転写複合体においてアキシン及びＢＣＬ９等のタンパク質と相互作用することが明らかとなっている。一部の報告される構造において、アキシン及びＢＣＬ９は、それらのα−ヘリックスアキシン−ＣＢＤドメイン及びＨＤ２ドメインによってそれぞれ媒介される相互作用を通して、β−カテニンに結合する。［Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００３；１７（２２）：２７５３−２７６４、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２００６；２４（２）：２９３−３００］。一部の小分子はβ−カテニンのタンパク質間相互作用を調節することが報告されてきたが［Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２０１２；１９（４０）：６３４−６６４］、本開示は、小分子により、β−カテニンとアキシンまたはＢＣＬ９との間に見られるような拡大した表面積を有する相互作用部位に対処することが全般的に困難であることを認める。
【０１１０】
一部の実施形態では、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位は、Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００３，１７（２２），２７５３−２７６４に報告されるものである。一部の実施形態では、ベータ−カテニンとアキシンとの間の相互作用は、アルマジロリピートによって形成されるベータ−カテニンの溝に適合する連続的なアルファヘリックスを形成する、Ｘｅｎｏｐｕｓアキシン−ＣＢＤドメインの残基４６９〜４８１（これはヒトアキシンに高度に相同である）を含む。アキシン−ＣＢＤは、ベータ−カテニンのアルマジロリピート３及び４の第３のヘリックスと特異的に相互作用することが報告される。報告されるように、ベータ−カテニン／アキシン界面は、やや疎水性である。ベータ−カテニンとＸｅｎｏｐｕｓアキシンとの間の報告される相互作用は、水素結合（例えば、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＨ４７６の側鎖とベータ−カテニンのＨ２６０）、塩橋（例えば、Ｘｅｎｏｐｕｓアキシンにおける側鎖またはＤ４７４とベータ−カテニンのＫ２９２）、及び／または疎水性相互作用（例えば、Ｉ４７２、Ｌ４７３、Ｖ４７７、Ｖ４８０、Ｍ４８１は、ベータ−カテニンの浅い溝に相補的なヘリックス表面上に常在する；ＸｅｎｏｐｕｓアキシンにおけるＬ４７３は、ベータ−カテニンのＦ２５３、Ｆ２９３、及びＹ２５４によって形成される浅い疎水性ポケットに収まる；ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＨ４７６及びＶ４７７は、それぞれベータ−カテニンのＴ２５７及びＩ２９６と相互作用し、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＰ４６９及びＭ４８１は、それぞれベータカテニンのＳ２５０及びＷ３３８と相互作用する）を含む。一部の実施形態では、Ｘｅｎｏｐｕｓアキシンの残基４６９〜４８１は、Ｘｅｎｏｐｕｓアキシンにおける残基４６９〜４８１に対応するヒトアキシン残基である。
【０１１１】
一部の実施形態では、ＢＣＬ９と相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位は、例えば、Ｓａｍｐｉｅｔｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，２４（２），２９３−３００，２００６、Ｋａｗａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，４８，９５３４−９５４１等に報告されるものである。一部の実施形態では、ベータ−カテニンとＢＣＬ９との間の相互作用は、ヒトＢＣＬ９−ＨＤ２の残基３５２〜３７４が、ベータ−カテニンのアルマジロリピート１のヘリックス２とヘリックス３との間で形成される溝に対してパッキングすると共に、ベータ−カテニンの第１のアルマジロリピートの３本のヘリックスとヘリックスバンドルを形成する、連続的なアルファヘリックスを形成することを含む。一部の実施形態では、ベータ−カテニンとＢＣＬ９との間の相互作用は、水素結合、塩橋（例えば、ＢＣＬ９ヘリックスのＮ末端側と、酸性ノブを形成するベータ−カテニンにおける保存された残基とのもの（例えば、ＢＣＬ９のＨ３５８及びＲ３５９がそれぞれベータ−カテニンのＤ１６２及びＤ１６４と水素結合及び塩橋を形成する；ＢＣＬ９のＳ３６２がベータ−カテニンのＨ３５８と潜在的に水素結合を形成する等；Ｓａｍｐｉｅｔｒｏ  ２００６を参照されたい））、及び／または疎水性相互作用（例えば、ＢＣＬ９におけるＬ３６６／Ｌ３６９／Ｉ３７３及びベータ−カテニンの残基Ｌ１５６／Ｌ１５９／Ｌ１７８が関与する、ＢＣＬ９ヘリックスのＣ末端側と、保存されたベータ−カテニン表面とのもの；ベータ−カテニンのＭ１７４が疎水性界面に突出する等；Ｓａｍｐｉｅｔｒｏ  ２００６を参照されたい））を含む。
【０１１２】
とりわけ、本開示は、β−カテニン等の標的に対する別の治療モダリティを提示するステープル化ペプチドを提供する。一部の実施形態では、小分子と比較して、ステープル化ペプチドは、タンパク質間相互作用を標的化することの課題により良く対処し得る。一部の実施形態では、ステープル化ペプチドは、タンパク質間相互作用と競合するために所望される立体構造にあるポリペプチド側鎖官能基を提示する。追加としてまたは代替として、一部の実施形態におけるステープル化ペプチドは、ステープルを有しないペプチドよりも改善された生物活性、タンパク質分解に関する安定性、及び細胞透過性を有し得る。
【０１１３】
３．ペプチド薬剤
一部の実施形態では、提供される薬剤は、ステープル化ペプチドである。一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンと相互作用するステープル化ペプチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、ベータ−カテニンと相互作用すると共に、ベータ−カテニンとの相互作用に関してアキシンと競合する、ステープル化ペプチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、アキシンと物理的に相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンのアミノ酸残基と物理的に相互作用する、ステープル化ペプチドを提供する。
【０１１４】
とりわけ、提供されるステープル化ペプチドは、Ｗｎｔ／ベータ−カテニン経路に関与する機能を含めた、ベータ−カテニンの１つまたは複数の機能を調節することができる。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンに関連する種々の病態、障害、及び／または疾患を治療するのに有用である。提供されるステープル化ペプチドの代表的な構造的要素が本明細書に記載される。
【０１１５】
ａ．アミノ酸配列
一部の実施形態では、本開示は、ステープル化ペプチドについてのアミノ酸配列を提供する。一部の実施形態では、例えば、本開示に記載されるような１つまたは複数の方法によって決定されるように、提供されるアミノ酸配列を含むステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンと相互作用する。一部の実施形態では、例えば、本開示に記載されるような１つまたは複数の方法によって決定されるように、提供されるアミノ酸配列を含むステープル化ペプチドは、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位でベータ−カテニンと相互作用する。
【０１１６】
本開示を閲読する当業者には理解されようが、本開示に例として具体的に示されるアミノ酸配列及びその適切なバリアントを含めた種々のアミノ酸配列が、提供されるステープル化ペプチドに組み込まれ得る。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ヒトアキシン配列に由来する。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、アキシンのベータ−カテニン結合領域に由来する（Ｘｉｎｇらを参照されたい）。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ベータ−カテニンと相互作用するアキシン配列に由来する。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、アキシンの配列またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、アキシンのベータ−カテニン結合領域の配列またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ベータ−カテニンと相互作用するアキシン配列またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、アキシン残基の組、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ベータ−カテニンと相互作用するものである。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＨ４７６、Ｄ４７４、Ｉ４７２、Ｌ４７３、Ｖ４７７、Ｖ４８０、Ｐ４６９、及びＭ４８１を含む。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＬ４７３、Ｄ４７４、及びＨ４７６を含むか、またはＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＬ４７３、Ｄ４７４、及びＨ４７６である。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＨ４７６を含む。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＤ４７４を含む。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＩ４７２を含む。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＬ４７３を含む。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＶ４７７を含む。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＶ４８０を含む。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＰ４６９を含む。一部の実施形態では、アキシン残基の当該組は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＭ４８１を含む。一部の実施形態では、アキシン残基の組のホモログは、当該組の１つまたは複数のアミノ酸が独立して、そのまたはそれらのホモログで置き換えられる、アキシン残基の組である。
【０１１７】
一部の実施形態では、アミノ酸のホモログは、例えば、「疎水性」、「親水性」、「塩基性」、もしくは「酸性」アミノ酸として、及び／または「極性」、「非極性」、「疎水性」、「親水性」、「塩基性」、「酸性」、及び／または「類似したサイズ」の側鎖を有するものとして、互いに類似するとして典型的に分類される、当該アミノ酸に類似した１つまたは複数の特性を有する天然型または非天然型アミノ酸である。例えば、一部の実施形態では、前後関係に応じて、ロイシンのホモログは、イソロイシン、アラニン、ホモロイシン、３−シクロブチルアラニン、アルファ−ネオペンチルグリシン、３−シクロプロピルアラニン、アルファ−メチルロイシン、及び３−シクロヘキシルアラニンから選択される、任意選択で置換される（置換または非置換の）アミノ酸であり得、イソロイシンのホモログは、アラニン、ロイシン、ホモロイシン、３−シクロブチルアラニン、アルファ−ネオペンチルグリシン、３−シクロプロピルアラニン、Ｌ−アロイソロイシン、及びアルファ−メチルロイシンから選択される、任意選択で置換されるアミノ酸であり得、フェニルアラニンのホモログは、トリプトファン、チロシン、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアラニン、Ｏ−メチルチロシン、ホモフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−メチルフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン、５−クロロトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノ−Ｌ−フェニルアラニン、２−キノイル（ｑｕｉｎｏｙｌ）−Ｌ−アラニン、３−シクロブチルアラニン、アルファ−ネオペンチルグリシン、及びＬ−２−アミノアジピン酸から選択される、任意選択で置換されるアミノ酸残基であり得る、等である。
【０１１８】
一部の実施形態では、疎水性アミノ酸のホモログは、別の疎水性アミノ酸である。一部の実施形態では、疎水性側鎖を含むアミノ酸のホモログは、疎水性側鎖を含む別の疎水性アミノ酸である。
【０１１９】
一部の実施形態では、親水性アミノ酸のホモログは、別の親水性アミノ酸である。一部の実施形態では、親水性側鎖を含むアミノ酸のホモログは、親水性側鎖を含む別の親水性アミノ酸である。
【０１２０】
一部の実施形態では、塩基性アミノ酸のホモログは、別の塩基性アミノ酸である。一部の実施形態では、塩基性側鎖を含むアミノ酸のホモログは、塩基性側鎖を含む別の塩基性アミノ酸である。
【０１２１】
一部の実施形態では、酸性アミノ酸のホモログは、別の酸性アミノ酸である。一部の実施形態では、酸性側鎖を含むアミノ酸のホモログは、酸性側鎖を含む別の酸性アミノ酸である。
【０１２２】
一部の実施形態では、芳香族アミノ酸のホモログは、別の芳香族アミノ酸である。一部の実施形態では、芳香族側鎖を含むアミノ酸のホモログは、芳香族側鎖を含む別の芳香族アミノ酸である。
【０１２３】
一部の実施形態では、極性アミノ酸のホモログは、別の極性アミノ酸である。一部の実施形態では、極性側鎖を含むアミノ酸のホモログは、極性側鎖を含む別の極性アミノ酸である。
【０１２４】
一部の実施形態では、非極性アミノ酸のホモログは、別の非極性アミノ酸である。一部の実施形態では、非極性側鎖を含むアミノ酸のホモログは、非極性側鎖を含む別の非極性アミノ酸である。
【０１２５】
一部の実施形態では、アミノ酸のホモログは、当該アミノ酸に立体的に類似する。一部の実施形態では、アミノ酸のホモログは、当該アミノ酸の側鎖に類似したサイズを有する側鎖を含む。
【０１２６】
一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、提供されるステープル化ペプチドにおけるアミノ酸がそのホモログで置き換えられる場合、提供される薬剤の１つまたは複数の特性または活性は、顕著には減少しない。例えば、一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドにおけるアミノ酸がそのホモログで置き換えられる場合、そのステープル化ペプチドとベータ−カテニンとの相互作用は、顕著には減少しない。一部の実施形態では、あるアミノ酸のそのホモログでの置き換え後に、ＦＰ  ＥＣ５０（例えば、本開示に記載される競合蛍光偏光アッセイによって測定される、表２に例示されるようなもの（Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １０９  １７９４２−１７９４７からのＦＩＴＣ−ＳｔＡｘ−３３（ＦＩＴＣ−ＰＥＧ１−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ、オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）またはＦＩＴＣ−ｂＡ−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）との競合）が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００倍を超えては増加しないという点で、相互作用は顕著には減少しない。一部の実施形態では、増加は、１０倍以下である。一部の実施形態では、増加は、２０倍以下である。一部の実施形態では、増加は、３０倍以下である。一部の実施形態では、増加は、４０倍以下である。一部の実施形態では、増加は、５０倍以下である。一部の実施形態では、増加は、６０倍以下である。一部の実施形態では、増加は、７０倍以下である。一部の実施形態では、増加は、８０倍以下である。一部の実施形態では、増加は、９０倍以下である。一部の実施形態では、増加は、１００倍以下である。一部の実施形態では、増加は、２００倍以下である。一部の実施形態では、増加は、５００倍以下である。一部の実施形態では、本開示で実証されるように、あるアミノ酸のホモログでの置き換えは、提供されるステープル化ペプチドの１つまたは複数の特性及び／または活性を改善する。例えば、一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドにおけるアミノ酸がそのホモログで置き換えられる場合、そのステープル化ペプチドとベータ−カテニンとの相互作用が強化される。一部の実施形態では、あるアミノ酸のそのホモログでの置き換え後に、ＦＰ  ＥＣ５０（例えば、本開示に記載される競合蛍光偏光アッセイによって測定される、表２に例示されるようなもの（Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １０９  １７９４２−１７９４７からのＦＩＴＣ−ＳｔＡｘ−３３（ＦＩＴＣ−ＰＥＧ１−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ、オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）またはＦＩＴＣ−ｂＡ−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）との競合）が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００���２００、３００、４００、５００、１０００倍減少するという点で、相互作用は強化される。一部の実施形態では、減少は、少なくとも２倍（元の値の１／２以下）である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも３倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも４倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも５倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも６倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも７倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも８倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも９倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも１０倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも１５倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも２０倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも３０倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも４０倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも５０倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも６０倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも７０倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも８０倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも９０倍である。一部の実施形態では、減少は、少なくとも１００倍である。
【０１２７】
アミノ酸のホモログは、当該技術分野で既知のものを含めて、天然型及び非天然型の両方が、本開示に従ってアミノ酸配列内で利用され得る。
【０１２８】
一部の実施形態では、ロイシンのホモログは、イソロイシン、アラニン、ホモロイシン、３−シクロブチルアラニン、アルファ−ネオペンチルグリシン、及び３−シクロプロピルアラニンから選択される、任意選択で置換されるアミノ酸である。一部の実施形態では、ロイシンのホモログは、イソロイシン、アラニン、ホモロイシン、３−シクロブチルアラニン、アルファ−ネオペンチルグリシン、または３−シクロプロピルアラニンである。一部の実施形態では、ロイシンのホモログは、イソロイシン、アルファ−ネオペンチルグリシン、ホモロイシン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロプロピルアラニンから選択される、任意選択で置換されるアミノ酸である。一部の実施形態では、ロイシンのホモログは、イソロイシン、アルファ−ネオペンチルグリシン、ホモロイシン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロプロピルアラニンから選択されるアミノ酸である。一部の実施形態では、ロイシンのホモログは、イソロイシン、アルファ−ネオペンチルグリシン、ホモロイシン、及び３−シクロブチルアラニンから選択される、任意選択で置換されるアミノ酸である。一部の実施形態では、ロイシンのホモログは、イソロイシン、アルファ−ネオペンチルグリシン、ホモロイシン、及び３−シクロブチルアラニンから選択されるアミノ酸である。一部の実施形態では、ロイシンのホモログは、ホモロイシン及びシクロブチルアラニンから選択される、任意選択で置換されるアミノ酸である。一部の実施形態では、ロイシンのホモログは、ホモロイシン及びシクロブチルアラニンから選択されるアミノ酸である。
【０１２９】
一部の実施形態では、イソロイシンのホモログは、ロイシン、ホモロイシン、３−シクロブチルアラニン、アルファ−ネオペンチルグリシン、３−シクロプロピルアラニン、及びＬ−アロイソロイシンから選択される、任意選択で置換されるアミノ酸である。一部の実施形態では、イソロイシンのホモログは、ロイシン、ホモロイシン、３−シクロブチルアラニン、アルファ−ネオペンチルグリシン、３−シクロプロピルアラニン、及びＬ−アロイソロイシンから選択されるアミノ酸である。一部の実施形態では、イソロイシンのホモログは、ロイシン及びシクロブチルアラニンから選択される、任意選択で置換されるアミノ酸である。一部の実施形態では、イソロイシンのホモログは、ロイシン及びシクロブチルアラニンから選択されるアミノ酸である。
【０１３０】
一部の実施形態では、フェニルアラニンのホモログは、トリプトファン、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアラニン、Ｏ−メチルチロシン、及びホモフェニルアラニンから選択される、任意選択で置換されるアミノ酸から選択される。一部の実施形態では、フェニルアラニンのホモログは、トリプトファン、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアラニン、Ｏ−メチルチロシン、及びホモフェニルアラニンから選択されるアミノ酸から選択される。一部の実施形態では、フェニルアラニンのホモログは、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、及びＯ−メチルチロシンから選択される、任意選択で置換されるアミノ酸である。一部の実施形態では、フェニルアラニンのホモログは、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、及びＯ−メチルチロシンから選択されるアミノ酸である。
【０１３１】
一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、表１から選択されるペプチドのアミノ酸配列またはバリアントであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、Ｓａｍｐｉｅｔｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，２４（２），２９３−３００，２００６、またはＫａｗａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，４８，９５３４−９５４１、またはＷＯ２０１７０６２５１８に記載されるアミノ酸配列またはアミノ酸配列のバリアントであるか、またはそれを含み、これらのアミノ酸配列は参照により本明細書に援用される。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、好ましくは、本開示に記載されるようなアキシン残基の組、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ベータ−カテニンへの親和性結合に必要とされるとして当該技術分野で報告される、１つまたは複数の要素、例えば、Ｘｉｎｇらにおいて報告されるものを含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、本開示に記載されるようなアキシン残基の組、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、アキシン残基の組のホモログは、当該組の１つまたは複数のアミノ酸が独立して、そのまたはそれらのホモログで置き換えられる、アキシン残基の組である。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＨ４７６、Ｄ４７４、Ｉ４７２、Ｌ４７３、Ｖ４７７、Ｖ４８０、Ｐ４６９、及びＭ４８１、またはその１つもしくは複数のホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＬ４７３、Ｄ４７４、及びＨ４７６、またはその１つもしくは複数のホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＨ４７６、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＤ４７４、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＩ４７２、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＬ４７３、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＶ４７７、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＶ４８０、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＰ４６９、またはそのホモログを含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＭ４８１、またはそのホモログを含む。
【０１３３】
一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＨ４７６、Ｄ４７４、Ｉ４７２、Ｌ４７３、Ｖ４７７、Ｖ４８０、Ｐ４６９、及びＭ４８１を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＬ４７３、Ｄ４７４、及びＨ４７６を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＨ４７６を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＤ４７４を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＩ４７２を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＬ４７３を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＶ４７７を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＶ４８０を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＰ４６９を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＭ４８１を含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ステープル化ペプチドに組み込まれるとき、そのステープル化ペプチドがベータ−カテニンと相互作用するようなものである。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ステープル化ペプチドに組み込まれるとき、そのステープル化ペプチドがベータ−カテニンと相互作用すると共に、アキシンとのベータ−カテニンの相互作用と競合するようなものである。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ステープル化ペプチドに組み込まれるとき、そのステープル化ペプチドがベータ−カテニンと相互作用すると共に、Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １０９  １７９４２−１７９４７からのＦＩＴＣ−ＳｔＡｘ−３３、及び／またはＦＩＴＣ−ｂＡ−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）とのベータ−カテニンの相互作用と競合するようなものである。本開示の実施例に記載されるアッセイを含めた、ベータ−カテニンとの相互作用を評定するための種々のアッセイを本開示に従って利用することができる。
【０１３５】
一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、アキシンの配列に相同である。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、アキシンのベータ−カテニン結合領域の配列に相同である。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ベータ−カテニンと相互作用するアキシンの配列に相同である。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、ベータ−カテニンと相互作用するアキシンヘリックスの配列に相同である。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、表１に記載されるペプチドの配列に相同である。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、Ｘｉｎｇらに記載されるペプチドの配列に相同である。
【０１３６】
一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、参照配列に対して、これら２つの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるという点で、相同である。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、参照配列に対して、これら２つの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％類似している（例えば、対応する位置で関連する化学特性を有する残基を含有する）という点で、相同である。一部の実施形態では、２つの残基は、それらの両方が疎水性、親水性、極性、非極性、酸性、または塩基性である場合、類似していると見なされる。一部の実施形態では、２つの残基は、一方の残基が他方の残基のホモログであるという点で、類似していると見なされる。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも２５％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも３０％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも３５％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも４０％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも４５％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５０％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５５％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも６５％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９１％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９２％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９３％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９４％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９６％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９７％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９８％である。一部の実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９９％である。
【０１３７】
提供されるアミノ酸配列及びステープル化ペプチドは、種々の長さ、例えば、２〜１００、５〜５０、５〜４０、５〜３０アミノ酸残基、２、３、４、５、６、または７アミノ酸残基から（端点値を含む）、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３８、２９、または３０アミノ酸残基まで（端点値を含む）の範囲であり得る。
【０１３８】
一部の実施形態では、長さは、少なくとも５アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも６アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも７アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも８アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも９アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１０アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１１アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１２アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１３アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１４アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１５アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１６アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１７アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１８アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも１９アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも２０アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも２１アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも２２アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも２３アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも２４アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、少なくとも２５アミノ酸残基である。
【０１３９】
一部の実施形態では、長さは、５アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、６アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、７アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、８アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、９アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１０アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１１アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１２アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１３アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１４アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１５アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１６アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１７アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１８アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、１９アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、２０アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、２１アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、２２アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、２３アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、２４アミノ酸残基である。一部の実施形態では、長さは、２５アミノ酸残基である。
【０１４０】
一部の実施形態では、長さは、１７アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、１８アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、１９アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２０アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２１アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２２アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２３アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２４アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２５アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２６アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２７アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２８アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、２９アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、３０アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、３５アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、４０アミノ酸残基以下である。一部の実施形態では、長さは、５０アミノ酸残基以下である。
【０１４１】
天然型アミノ酸及び非天然型アミノ酸の両方を本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、アミノ酸は、カルボキシル基とアミド基を形成することができるアミノ基と、カルボキシル基とを含む化合物である。
【０１４２】
一部の実施形態では、アミノ酸は、式Ａ−Ｉの構造を有する化合物、
ＮＨ（Ｒａ１）−Ｌａ１−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨ、
Ａ−Ｉ
またはその塩であって、ここで、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３の各々が独立して、−Ｌａ−Ｒ’であり、
Ｌａ、Ｌａ１及びＬａ２の各々が独立して、Ｌであり、
各Ｌが独立して、共有結合、または任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、
各−Ｃｙ−が独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基であり、
各Ｒ’が独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する、該化合物またはその塩である。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｌａ１は共有結合である。一部の実施形態では、式Ａ−１の化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨのものである。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｌａ２は共有結合である。一部の実施形態では、式Ａ−１の化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨのものである。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｌａ１は共有結合であり、Ｌａ２は共有結合である。一部の実施形態では、式Ａ−１の化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−ＣＯＯＨのものである。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｌａは共有結合である。一部の実施形態では、Ｒ’はＲである。一部の実施形態では、Ｒａ１はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒａ２はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒａ３はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、及びＲａ３の各々は独立して、Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。
【０１４７】
一部の実施形態では、Ｒａ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒａ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒａ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒａ１は水素であり、Ｒａ２及びＲａ３のうちの少なくとも一方は水素である。一部の実施形態では、Ｒａ１は水素であり、Ｒａ２及びＲａ３のうちの一方が水素であり、他方が水素ではない。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒａ２は、−Ｌａ−Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−Ｌａ−Ｒであり、ここで、Ｒは、Ｃ３−３０環状脂肪族、Ｃ５−３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−Ｌａ−Ｒであり、ここで、Ｒは、Ｃ６−３０アリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリールから選択される、任意選択で置換される基である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、アミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、標準アミノ酸の側鎖である。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒａ３は、−Ｌａ−Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−Ｌａ−Ｒであり、ここで、Ｒは、Ｃ３−３０環状脂肪族、Ｃ５−３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−Ｌａ−Ｒであり、ここで、Ｒは、Ｃ６−３０アリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリールから選択される、任意選択で置換される基である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、アミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、標準アミノ酸の側鎖である。
【０１５０】
一部の実施形態では、例えば、ステープル化に関して本開示に例として示されるある特定のアミノ酸にあるように、アミノ酸において、Ｒａ２及びＲａ３のうちのいずれも水素ではない。一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３のうちの一方または両方が、オレフィン基を含む。アミノ基を含むアミノ酸残基は、例えば、オレフィン基のオレフィンメタセシスを通して、オレフィン基を含む別のアミノ酸残基とステープルを形成してもよい。一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３のうちの一方がオレフィン基を含む。一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３のうちの一方がオレフィン基を含み、他方が、任意選択で置換されるＣ１−４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３のうちの一方がオレフィン基を含み、他方がメチルである。一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３は両方とも、オレフィン基を含む。一部の実施形態では、オレフィン基は、末端オレフィン基である。一部の実施形態では、オレフィン基は、アリル基にあるような末端オレフィン基である。一部の実施形態では、オレフィン基は、アリルオキシカルボニル基にあるような末端オレフィン基である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、末端オレフィンを含むアルケニル基である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、末端オレフィンを含むアルケニル基である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−（ＣＨ２）１−１０−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−（ＣＨ２）５−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−（ＣＨ２）６−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、−（ＣＨ２）８−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−（ＣＨ２）１−１０−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−（ＣＨ２）５−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−（ＣＨ２）６−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、−（ＣＨ２）８−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３は同じである。一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３は異なる。
【０１５２】
一部の実施形態では、ＬａはＬであり、ここで、Ｌは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌａ１はＬであり、ここで、Ｌは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌａ２はＬであり、ここで、Ｌは、本開示に記載されるようなものである。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、または任意選択で置換される二価のＣ１−２０、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、もしくはＣ２０脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは共有結合である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１５脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１０脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。
【０１５４】
一部の実施形態では、少なくとも１つのメチレン基が置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ３〜Ｃ２０脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ３〜Ｃ１５脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ３〜Ｃ１０脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換されるＣ１−２０脂肪族であり、ここで、少なくとも１つのメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換されるＣ２−２０脂肪族であり、ここで、少なくとも１つのメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換されるＣ３−２０脂肪族であり、ここで、少なくとも１つのメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられる。一部の実施形態では、ＬａはＬであり、ここで、Ｌは、任意選択で置換されるＣ３−１０脂肪族であり、ここで、少なくとも１つのメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられる。一部の実施形態では、１つのみのメチレン単位が、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｎ（Ｏ（ＣＯ）ＯＲ）であり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−ＮＡｌｌｏｃ−である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換されるＣ１−６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）３−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）４−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）５−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）６−である。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ３ａのうちの一方は、−Ｌ−Ｒ’であり、ここで、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられ、これらの可変要素の各々は独立して、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−のＲ’、ならびにＲ２ａ及びＲ３ａのうちの他方は両方とも、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成する。一部の実施形態では、形成された環は、その窒素原子以外に追加のヘテロ原子の環原子を何ら有しない。一部の実施形態では、形成された環は、飽和である。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ３ａのうちの一方は、−Ｌ−Ｒ’であり、ここで、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、これらの可変要素の各々は独立して、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−のＲ’、ならびにＲ２ａ及びＲ３ａのうちの他方は両方とも、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成する。一部の実施形態では、形成された環は、その窒素原子以外に追加のヘテロ原子の環原子を何ら有しない。一部の実施形態では、形成された環は、飽和である。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ３ａのうちの一方は、−ＣＨ２Ｎ（Ａｌｌｏｃ）ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ３ａのうちの一方は、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ａｌｌｏｃ）ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ３ａのうちの一方は、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ａｌｌｏｃ）ＣＨ３である。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、及びＲａ３のうちの２つ以上がＲであり、一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成する。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒａ１、ならびにＲａ２及びＲａ３のうちの一方がＲであり、一緒になって、Ｒａ１が結合している窒素原子以外に追加の環ヘテロ原子を何ら有しない任意選択で置換される３〜６員環を形成する。一部の実施形態では、形成された環は、プロリンにあるような５員環である。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３はＲであり、一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される３〜６員環を形成する。一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３はＲであり、一緒になって、１個または複数の窒素の環原子を有する、任意選択で置換される３〜６員環を形成する。一部の実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３はＲであり、一緒になって、窒素原子である１個かつ１個を超えない環ヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜６員環を形成する。一部の実施形態では、環は飽和環である。一部の実施形態では、窒素原子は、アロック（ａｌｌｏｃ）基（−Ｎ（Ａｌｌｏｃ）−）で任意選択で置換される。
【０１６２】
一部の実施形態では、各−Ｃｙ−は独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、例えば、Ｒ及びＣｙＬに関して本開示に記載されるような、任意選択で置換される環であるが、ただし二価である。
【０１６３】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、単環式である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、二環式である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、多環式である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、飽和である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、部分的に不飽和である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、芳香族である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、飽和の環状部分を含む。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、部分的に不飽和の環状部分を含む。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、芳香族の環状部分を含む。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、飽和、部分的に不飽和、及び／または芳香族の環状部分の組み合わせを含む。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、３員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、４員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、５員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、６員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、７員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、８員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、９員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１０員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１１員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１２員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１３員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１４員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１５員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１６員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１７員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１８員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１９員である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、２０員である。
【０１６４】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換される二価のＣ３−２０環状脂肪族環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換される二価、飽和のＣ３−２０環状脂肪族環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換される二価、部分的に不飽和のＣ３−２０環状脂肪族環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−Ｈは、本開示に記載されるような任意選択で置換される環状脂肪族、例えば、Ｒに関する環状脂肪族の実施形態である。
【０１６５】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されるＣ６−２０アリール環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換される１，２−フェニレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換される１，３−フェニレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換される１，４−フェニレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換される二価ナフタレン環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−Ｈは、本開示に記載されるような任意選択で置換されるアリール、例えば、Ｒに関するアリールの実施形態である。
【０１６６】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜２０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜２０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−Ｈは、本開示に記載されるような任意選択で置換されるヘテロアリール、例えば、Ｒに関するヘテロアリールの実施形態である。
【０１６７】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、３〜２０員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、３〜２０員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、３〜６員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜６員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜６員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜６員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価、５〜６員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換される飽和の二価ヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意選択で置換される部分的に不飽和の二価ヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−Ｈは、本開示に記載されるような任意選択で置換されるヘテロシクリル、例えば、Ｒに関するヘテロシクリルの実施形態である。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒ’はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｒ’は水素である。一部の実施形態では、Ｒ’は水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ’はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるような任意選択で置換されるＣ１−２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるような任意選択で置換されるＣ１−２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるような任意選択で置換されるＣ６−２０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ’はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるような任意選択で置換されるＣ６−２０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるような任意選択で置換されるＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるような任意選択で置換される５〜２０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ’はＲであり、ここで、Ｒは、本開示に記載されるような任意選択で置換される３〜２０員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、２つ以上のＲ’がＲであり、任意選択でかつ独立して、一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成する。
【０１６９】
一部の実施形態では、各Ｒは独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する。
【０１７０】
一部の実施形態では、各Ｒは独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成し、
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する。
【０１７１】
一部の実施形態では、各Ｒは独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−２０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜２０員の単環、二環、もしくは多環を形成し、
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜２０員の単環、二環、または多環を形成する。
【０１７２】
一部の実施形態では、各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基である。
【０１７３】
一部の実施形態では、各Ｒは独立して、−Ｈであるか、またはＣ１−２０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基である。
【０１７４】
一部の実施形態では、Ｒは水素である。一部の実施形態では、Ｒは水素ではない。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環から選択される、任意選択で置換される基である。
【０１７５】
一部の実施形態では、Ｒは、水素であるか、あるいはＣ１−２０脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である。
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−１５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、ペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｓｅｃ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、−（ＣＨ２）２ＣＮである。
【０１７７】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ３−３０環状脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ３−２０環状脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ３−１０環状脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
【０１７８】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される３〜３０員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される３員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される４員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される５員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される６員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｒが、環構造、例えば、環状脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール等であるか、またはそれを含む場合、その環構造は、単環式、二環式、または多環式であり得る。一部の実施形態では、Ｒは、単環式構造であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｒは、二環式構造であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｒは、多環式構造であるか、またはそれを含む。
【０１８０】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されるＣ１−３０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されるＣ１−２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン、またはケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有し、任意選択で、窒素、硫黄、リン、またはセレンの１つまたは複数の酸化形態を含む、任意選択で置換されるＣ１−２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、
【化３】
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から独立して選択される１〜１０個の基を含む、任意選択で置換されるＣ１−３０ヘテロ脂肪族である。
【０１８１】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ６−３０アリールである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、置換フェニルである。
【０１８２】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環、またはアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される８〜１０員の二環式の飽和環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される８〜１０員の二環式の部分的に不飽和の環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるナフチルである。
【０１８３】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５〜３０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５〜３０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５〜３０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５〜３０員のヘテロアリール環である。
【０１８４】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１８５】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１８６】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０１８７】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子、及び硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員のヘテロアリール環である。例となるＲ基としては、任意選択で置換されるピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員のヘテロアリール環である。例となるＲ基としては、任意選択で置換されるトリアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員のヘテロアリール環である。例となるＲ基としては、任意選択で置換されるテトラゾリル、オキサトリアゾリル、及びチアトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
一部の実施形態では、Ｒは、１〜４個の窒素原子を有する、任意選択で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する、任意選択で置換される６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する、任意選択で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、４個の窒素原子を有する、任意選択で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、３個の窒素原子を有する、任意選択で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換される６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子を有する、任意選択で置換される６員のヘテロアリール環である。例となるＲ基としては、任意選択で置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるインダゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾフラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾ［ｂ］チエニルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるインダゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるオキサゾロピリジイル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｙｌ）、チアゾロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、またはイミダゾピリダジニルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。
【０１９４】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾリル、またはピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるジヒドロピロロイミダゾリル、１Ｈ−フロイミダゾリル、１Ｈ−チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソオキサゾリル、４Ｈ−ピロロオキサゾリル、４Ｈ−ピロロイソオキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソオキサゾリル、４Ｈ−ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、１Ｈ−イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、またはイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリルである。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるキナゾリンまたはキノキサリンである。
【０１９６】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環である。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５〜７員の部分的に不飽和の単環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５〜６員の部分的に不飽和の単環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の部分的に不飽和の単環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の部分的に不飽和の単環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される７員の部分的に不飽和の単環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３員の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される７員の複素環式環である。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。
【０１９９】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換される４員の部分的に不飽和の複素環式環である。
【０２００】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意選択で置換される５員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換される５員の部分的に不飽和の複素環式環である。
【０２０１】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態では、Ｒは、１個を超えないヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意選択で置換される６員の部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換される６員の部分的に不飽和の複素環式環である。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパネイル（ｏｘｅｐａｎｅｙｌ）、アジリジネイル（ａｚｉｒｉｄｉｎｅｙｌ）、アゼチジネイル（ａｚｅｔｉｄｉｎｅｙｌ）、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５〜６員の部分的に不飽和の単環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはオキサゾリニル基である。
【０２０４】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される７〜１０員の二環式の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０２０５】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０２０６】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾリル、またはピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるジヒドロピロロイミダゾリル、１Ｈ−フロイミダゾリル、１Ｈ−チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソオキサゾリル、４Ｈ−ピロロオキサゾリル、４Ｈ−ピロロイソオキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソオキサゾリル、４Ｈ−ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、１Ｈ−イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、またはイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。
【０２０７】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾフラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾ［ｂ］チエニルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるインダゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるオキサゾロピリジイル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｙｌ）、チアゾロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、またはイミダゾピリダジニルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５，６位で縮合したヘテロアリール環である。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるキナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、またはナフチリジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるピリドピリミジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピラジニル、またはベンゾトリアジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるピリドトリアジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリダジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、またはピリミドピリミジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６，６位で縮合したヘテロアリール環である。
【０２０９】
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ６−３０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ６−２０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるＣ６−１０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６、１０、または１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１０個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール部分は、任意選択で置換されるフェニルである。
【０２１０】
一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されるＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されるＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されるＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されるＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されるＣ６−１０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されるＣ６−１０アリールヘテロ脂肪族である。
【０２１１】
一部の実施形態では、２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成する。一部の実施形態では、−Ｃ＝Ｏが形成される。一部の実施形態では、−Ｃ＝Ｃ−が形成される。一部の実施形態では、
【化４】
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が形成される。
【０２１２】
一部の実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する。一部の実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜２０員の単環、二環、または多環を形成する。一部の実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜１０員の単環、二環、または多環を形成する。一部の実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜６員の単環、二環、または多環を形成する。一部の実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、該原子と一緒になって、該原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜５員の単環、二環、または多環を形成する。
【０２１３】
一部の実施形態では、２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する。一部の実施形態では、２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜２０員の単環、二環、または多環を形成する。一部の実施形態では、２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜１０員の単環、二環、または多環を形成する。一部の実施形態では、２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜１０員の単環、二環、または多環を形成する。一部の実施形態では、２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜６員の単環、二環、または多環を形成する。一部の実施形態では、２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、該介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜５員の単環、二環、または多環を形成する。
【０２１４】
一部の実施形態では、Ｒ基における、または２つ以上のＲ基が一緒になることによって形成される構造におけるヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される。一部の実施形態では、形成された環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０員である。一部の実施形態では、形成された環は、飽和である。一部の実施形態では、形成された環は、部分的に飽和である。一部の実施形態では、形成された環は、芳香族である。一部の実施形態では、形成された環は、飽和部分、部分的に飽和の部分、または芳香環部分を含む。一部の実施形態では、形成された環は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の芳香環原子を含む。一部の実施形態では、形成されたものは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個以下の芳香環原子を含有する。一部の実施形態では、芳香環原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。
【０２１５】
一部の実施形態では、２つ以上のＲ基（またはＲ及びＲであり得る可変要素から選択される２つ以上の基）が一緒になることによって形成される環は、Ｃ３−３０環状脂肪族、Ｃ６−３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、または酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルである、Ｒに関して記載されるような環であるが、ただし二価または多価である。
【０２１６】
一部の実施形態では、式Ａ−Ｉのアミノ酸は、式Ａ−ＩＩの構造を有する化合物、
ＮＨ（Ｒａ１）−Ｌａ１−Ｃ（−Ｌａ−ＣＨ＝ＣＨ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨ、
Ａ−ＩＩ
またはその塩であり、式中、各可変要素は独立して、本開示に記載されるようなものである。
【０２１７】
一部の実施形態では、式Ａ−Ｉのアミノ酸は、式Ａ−ＩＩＩの構造を有する化合物、
ＮＨ（Ｒａ１）−Ｃ（−Ｌａ−ＣＨ＝ＣＨ２）（Ｒａ３）−ＣＯＯＨ、
Ａ−ＩＩＩ
またはその塩であり、式中、各可変要素は独立して、本開示に記載されるようなものである。
【０２１８】
一部の実施形態では、Ｌａは、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）−を含み、ここで、Ｒ’は独立して、本開示に記載されるようなものである。
【０２１９】
一部の実施形態では、式Ａ−Ｉのアミノ酸は、標準アミノ酸である。一部の実施形態では、式Ａ−Ｉのアミノ酸は、表Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、及びＡ−ＩＩＩから選択される。
【化５−１】
2020533413.tif 000008
【化５−２】
2020533413.tif 000009
【化５−３】
2020533413.tif 000010
【０２２０】
一部の実施形態では、アミノ酸は、アルファ−アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸のアルファ−炭素は、アキラルである。
【０２２１】
一部の実施形態では、アミノ酸は、ベータ−アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、ベータ−アラニンである。
【０２２２】
一部の実施形態では、アミノ酸は、残基が表１のペプチドに組み込まれるものである。
【０２２３】
一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、２つ以上のアミノ酸残基を含有し、その側鎖が一緒に連結して１つまたは複数のステープルを形成する。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、２つ以上のアミノ酸残基を含有し、これらの各々が独立して、オレフィンを含む側鎖を有する。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、２つ以上のアミノ酸残基を含有し、これらの各々が独立して、末端オレフィンを含む側鎖を有する。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、２つであり２つを超えないアミノ酸残基を含有し、これらの各々が独立して、オレフィンを含む側鎖を有する。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、２つであり２つを超えないアミノ酸残基を含有し、これらの各々が独立して、末端オレフィンを含む側鎖を有する。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、オレフィン及びそのアミノ基の窒素原子以外の窒素原子を含む、アミノ酸の少なくとも１つの残基を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、末端オレフィン及びそのアミノ基の窒素原子以外の窒素原子を含む、アミノ酸の少なくとも１つの残基を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、末端オレフィン及び窒素原子を含む側鎖を有する、アミノ酸の少なくとも１つの残基を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、式Ａ−Ｉのアミノ酸の少なくとも１つの残基を含み、式中、Ｒａ２は、オレフィン及び−Ｎ（Ｒ’）−部分を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである（一部の実施形態では、任意選択でＲａ３及びそれらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成することを含む）。一部の実施形態では、Ｒａ２は、末端オレフィン及び−Ｎ（Ｒ’）−部分を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、表Ａ−Ｉから選択されるアミノ酸の少なくとも１つの残基を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、表Ａ−ＩＩから選択されるアミノ酸の少なくとも１つの残基を含む。一部の実施形態では、提供されるアミノ酸配列は、表Ａ−ＩＩＩから選択されるアミノ酸の少なくとも１つの残基を含む。一部の実施形態では、２つの側鎖からの２つのオレフィンが、オレフィンメタセシスを通して一緒に連結して、ステープルを形成する。一部の実施形態では、ステープルは、好ましくは、ベータ−カテニンと相互作用するアキシン残基の対応する位置にないアミノ酸残基の側鎖によって形成される。一部の実施形態では、形成されたステープルは、当該ペプチドとベータ−カテニンとの間の相互作用を妨害しない。
【０２２４】
一部の実施形態では、本開示は、下記を含むペプチドであって、
［Ｘ１］ｐ１［Ｘ２］ｐ２−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０−［Ｘ１１］ｐ１１［Ｘ１２］ｐ１２［Ｘ１３］ｐ１３、
ここで、
ｐ１、ｐ２、ｐ１１、ｐ１２、及びｐ１３の各々が独立して、０または１であり、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３の各々が独立して、アミノ酸残基であり、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３のうちの少なくとも２つが、任意選択で一緒に連結してステープルを形成する側鎖を含む、該ペプチドを提供する。
【０２２５】
一部の実施形態では、提供されるペプチドは、ステープル化ペプチドであり、Ｘ１〜Ｘ１３のうちの少なくとも２つが、一緒に連結してステープルを形成する側鎖を含む。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、非ステープル化ペプチドであり、ここで、Ｘ１〜Ｘ１３のうちの少なくとも２つが、一緒に連結してステープルを形成し得る側鎖を含む。一部の実施形態では、ステープル化ペプチド、またはひとたびステープル化された非ステープル化ペプチドは、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位でベータ−カテニンと相互作用する。一部の実施形態では、ステープル化ペプチド、またはひとたびステープル化された非ステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンと相互作用すると共に、アキシンまたはアキシンペプチドとのベータ−カテニンの相互作用と競合する。
【０２２６】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ１３の各々は独立して、式Ａ−Ｉの構造を有するアミノ酸のアミノ酸残基である。
【０２２７】
一部の実施形態では、Ｘｉ及びＸｉ＋ｍは、各々独立して、オレフィンを含む側鎖を含み、これら２つの側鎖が、これら２つのオレフィンのオレフィンメタセシスを通して、一緒に連結して、ステープル、例えば、本開示に記載されるようなステープルを形成する。一部の実施形態では、これらのオレフィンの両方が、末端オレフィンである。一部の実施形態では、ｍは、３〜１２の整数であり、ｉは、１〜１８の整数である。一部の実施形態では、ｍは、３〜８の整数であり、ｉは、１〜１３の整数である。一部の実施形態では、Ｘｉ及びＸｉ＋ｍのうちの少なくとも一方は、オレフィン及び窒素原子を含む側鎖を含む。一部の実施形態では、Ｘｉ及びＸｉ＋ｍのうちの少なくとも一方は、−Ｃ（−Ｌａ−Ｒ’）（Ｒ３ａ）である−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）を含み、ここで、Ｌａの少なくとも１つのメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられ、Ｒ’は、オレフィンを含む。一部の実施形態では、Ｘｉ及びＸｉ＋ｍのうちの少なくとも一方は、−Ｃ（−Ｌａ−ＣＨ＝ＣＨ２）（Ｒ３ａ）である−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）を含み、ここで、Ｌａの少なくとも１つのメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられる。
【０２２８】
一部の実施形態では、ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７である。一部の実施形態では、ｉは１である。一部の実施形態では、ｉは２である。一部の実施形態では、ｉは３である。一部の実施形態では、ｉは４である。一部の実施形態では、ｉは５である。一部の実施形態では、ｉは６である。一部の実施形態では、ｉは７である。一部の実施形態では、ｉは８である。一部の実施形態では、ｉは９である。一部の実施形態では、ｉは１０である。一部の実施形態では、ｉは１１である。一部の実施形態では、ｉは１２である。一部の実施形態では、ｉは１３である。一部の実施形態では、ｉは１４である。一部の実施形態では、ｉは１５である。一部の実施形態では、ｉは１６である。一部の実施形態では、ｉは１７である。一部の実施形態では、ｉは１８である。
【０２２９】
一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。一部の実施形態では、ｍは５である。一部の実施形態では、ｍは６である。一部の実施形態では、ｍは７である。一部の実施形態では、ｍは８である。一部の実施形態では、ｍは９である。一部の実施形態では、ｍは１０である。一部の実施形態では、ｍは１１である。一部の実施形態では、ｍは１２である。
【０２３０】
一部の実施形態では、Ｘｉ及びＸｉ＋ｍの各々は独立して、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩから選択される。一部の実施形態では、Ｘｉ及びＸｉ＋ｍのうちの少なくとも一方は独立して、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩから選択される。一部の実施形態では、Ｘｉ及びＸｉ＋ｍの各々は独立して、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩから選択される。
【０２３１】
一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、及びＳ８から選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ３が、Ｒ８のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｘ３が、ＭＧのアミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｘ３が、Ｒ４のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｘ１０は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１０は、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１０は、Ｒの残基またはそのホモログである。一部の実施形態では、Ｘ１０は、Ｒの残基である。
【０２３２】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｐ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びα−メチルプロリンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｐ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｐ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びα−メチルプロリンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１は、アミノ酸Ｐの残基である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、及びＲから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ａの残基である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｖ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、及びＶから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｉ、Ｌ、Ｖ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｉの残基である。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｌ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｖ、アルファ−メチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｌ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、及びＶから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｌ、Ｉ、Ｖ、アルファ−メチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｌの残基である。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、メチオニンスルホン、２−アミノアジピン酸、アスパラギン酸ベータ−メチルエステル、アスパラギン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸ベータ−ベンジルエステル、グルタミン酸ベータ−メチルエステル、グルタミン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、及びグルタミン酸ベータ−ベンジルエステルから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、メチオニンスルホン、２−アミノアジピン酸、アスパ��ギン酸ベータ−メチルエステル、アスパラギン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸ベータ−ベンジルエステル、グルタミン酸ベータ−メチルエステル、グルタミン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、及びグルタミン酸ベータ−ベンジルエステルから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｄ、Ｎ、及びＴから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びアルファ−メチルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びアルファ−メチルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びアルファ−メチルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ａまたはアルファ−メチルアラニン残基である。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｖ、１−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジン、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ベータ−２−フリルアラニン、ベータ−２−チエニルアラニン、３−（２−テトラゾリル）アラニン）、及びベータ−４−チアゾリルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、及びＶから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、１−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジン、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ベータ−２−フリルアラニン、ベータ−２−チエニルアラニン、３−（２−テトラゾリル）アラニン）、及びベータ−４−チアゾリルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ｈ残基である。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｉ、Ｖ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｉ、Ｖ、Ｆ、Ｈ、及びＬから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｉ、Ｖ、Ｌ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから��択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｉ及びＶから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１１は、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、３−（１−ナフチルアラニン）、２−アミノアジピン酸、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、ホモアルギニン、Ｎ−イプシロン−メチルリジン、Ｎ−イプシロン−ジメチルリジン、及びＮ−イプシロン−トリメチルリジンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１１は、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１１は、Ｒ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｙ、３−（１−ナフチルアラニン）、２−アミノアジピン酸、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、ホモアルギニン、Ｎ−イプシロン−メチルリジン、Ｎ−イプシロン−ジメチルリジン、及びＮ−イプシロン−トリメチルリジンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１１は、Ｒ、Ａ、Ｆ、Ｋ、Ｓ、Ｖ、３−（１−ナフチルアラニン）、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、ホモアルギニン、及びＮ−イプシロン−メチルリジンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１２は、Ｖ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、アルファ−メチルバリン、アルファメチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１２は、Ｖ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、及びＬから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１２は、Ｉ、Ａ、Ｌ、Ｖ、アルファ−メチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、アルファ−ネオペンチルグリシン、Ｏ−プロパルギルセリン、Ｌ−オクチルグリシン、及びＬ−アロイソロイシンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１２は、Ｖ、アルファ−メチルバリン、及びアルファメチルロイシンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ｗ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、ｄ−トリプトファン、アルファ−メチルトリプトファン、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、４−クロロトリプトファン、５−クロロトリプトファン、６−クロロトリプトファン、７−クロロトリプトファン、４−ブロモトリプトファン、５−ブロモトリプトファン、６−ブロモトリプトファン、７−ブロモトリプトファン、４−フルオロトリプトファン、５−フルオロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−フルオロトリプトファン、１−メチルトリプトファン、２−メチルトリプトファン、４−メチルトリプトファン、５−メチルトリプトファン、６−メチルトリプトファン、７−メチルトリプトファン、２−ヒドロキシトリプ��ファン、４−ヒドロキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、６−ヒドロキシトリプトファン、７−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、７−アザトリプトファン、３−ベンゾチエニルアラニン、及び４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ｗ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｙ、ｄ−トリプトファン、アルファ−メチルトリプトファン、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、５−クロロトリプトファン、６−クロロトリプトファン、７−クロロトリプトファン、５−ブロモトリプトファン、６−ブロモトリプトファン、７−ブロモトリプトファン、５−フルオロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−フルオロトリプトファン、１−メチルトリプトファン、２−メチルトリプトファン、５−メチルトリプトファン、６−メチルトリプトファン、７−メチルトリプトファン、２−ヒドロキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、６−ヒドロキシトリプトファン、７−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、７−アザトリプトファン、及び３−ベンゾチエニ
ルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ｗ、Ｄ−トリプトファン、及びアルファ−メチルトリプトファンから選択されるアミノ酸の残基である。
【０２３３】
一部の実施形態では、提供されるペプチドは、ＳＩＬＤＡＨＩＱＲＶＷまたはそのホモログを含み、ここで、ＳＩＬＤＡＨＩＱＲＶＷまたはそのホモログの少なくとも２つのアミノ酸残基が独立して、Ｘｉ及びＸｉ＋ｍで置き換えられる。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、ＸｉＩＬＤＡＨＩＸｉ＋ｍＲＶＷまたはそのホモログを含む。一部の実施形態では、Ｘｉ及びＸｉ＋ｍの側鎖が、オレフィンメタセシスを通して一緒に連結して、ステープル、例えば、本開示に記載されるステープルを形成する。一部の実施形態では、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＩ４７２、Ｌ４７３、Ｄ４７４、Ｈ４７６、及びＶ４８０に対応する、Ｉ、Ｌ、Ｄ、Ｈ、及びＶのうちの１つもしくは複数、または半分よりも多く、または全てが置き換えられないか、または類似した特性を有するホモログで（例えば、塩基性残基が塩基性ホモログで、酸残基が酸性ホモログで、疎水性残基が疎水性ホモログで、及び／または芳香族残基が芳香族ホモログで）置き換えられる。一部の実施形態では、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＩ４７２、Ｌ４７３、Ｄ４７４、及びＨ４７６に対応する、Ｉ、Ｌ、Ｄ、及びＨのうちの１つもしくは複数、または半分よりも多く、または全てが置き換えられない。一部の実施形態では、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＩ４７２、Ｌ４７３、Ｄ４７４、及びＨ４７６に対応する、Ｉ、Ｌ、Ｄ、及びＨのうちの１つが置き換えられない。一部の実施形態では、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＩ４７２、Ｌ４７３、Ｄ４７４、及びＨ４７６に対応する、Ｉ、Ｌ、Ｄ、及びＨのうちの２つが置き換えられない。一部の実施形態では、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＩ４７２、Ｌ４７３、Ｄ４７４、及びＨ４７６に対応する、Ｉ、Ｌ、Ｄ、及びＨのうちの３つが置き換えられない。一部の実施形態では、ＸｅｎｏｐｕｓアキシンのＩ４７２、Ｌ４７３、Ｄ４７４、及びＨ４７６に対応する、Ｉ、Ｌ、Ｄ、及びＨのうちの４つが置き換えられない。一部の実施形態では、存在する場合、全ての置き換え例は、各々独立して、類似した特性を有するホモログで（例えば、塩基性残基が塩基性ホモログで、酸残基が酸性ホモログで、疎水性残基が疎水性ホモログで、及び／または芳香族残基が芳香族ホモログで）置き換えられる。一部の実施形態では、存在する場合、全ての置き換え例は、各々独立して、ホモログで置き換えられ、ここで、塩基性残基が置き換えられる場合、それは塩基性ホモログで置き換えられ、酸残基の場合は酸性ホモログで、疎水性残基の場合は疎水性ホモログで、芳香族残基の場合は芳香族ホモログで置き換えられる。
【０２３４】
一部の実施形態では、提供のペプチドは、ＰＡＲ８ＩＬＤＡＨＶＭＢＲＶＷに少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％相同である配列を有する。一部の実施形態では、提供のペプチドは、ＡＲ８ＩＬＤＡＨＩＭＢＲＶＷに少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％相同である配列を有する。一部の実施形態では、提供のペプチドは、ＡＭＧＩＬＤＡＨＩＭＢＲＶＷに少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％相同である配列を有する。一部の実施形態では、相同性は、少なくとも５０％である。一部の実施形態では、相同性は、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、相同性は、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、相同性は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、相同性は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、相同性は、少なくとも９５％である。
【０２３５】
代表的なペプチドが、本開示に、例えば、表、実施例等に広範に記載される。場合によっては、「−」が化合物（例えば、非ステープル化ペプチド、ステープル化ペプチド等）ＩＤ番号において「ＦＰ」の後に含まれ得る。別途明記されない限り、「ＦＰ」の後に「−」が付く番号及び「ＦＰ」の後に「−」が付かない番号は、同じ化合物を指す。例えば、別途明記されない限り、ＦＰ−０９９６（「ＦＰ」の後に「−」が付く）及びＦＰ０９９６（「ＦＰ」の後に「−」が付かない）は、同じ化合物（この場合、同じペプチド）を指す。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、表１のペプチドである。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、表１のペプチドである。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、オレフィンメタセシスを経て表１のペプチドを形成し得るペプチドである。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ＦＰ０２１７ｃである。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ＦＰ０５９７ｃである。
【０２３６】
【表１−１】
2020533413.tif 000011
【表１−２】
2020533413.tif 000012
【表１−３】
2020533413.tif 000013
【表１−４】
2020533413.tif 000014
【表１−５】
2020533413.tif 000015
【表１−６】
2020533413.tif 000016
【表１−７】
2020533413.tif 000017
【表１−８】
2020533413.tif 000018
【表１−９】
2020533413.tif 000019
＊ｕ：非ステープル化。
ａ、ｃ、及びｓ：ステープル化、典型的には（ｉ、ｉ＋４）及び（ｉ、ｉ＋７）。一部のステープル化ペプチドは、２つ以上のステープルを含有してもよい。ｃの場合、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を含むカルバメートステープルを含む。ｓの場合、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−も−Ｎ（Ｒ’）−も含まない炭化水素ステープルを含む。ａの場合、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の部分でない−Ｎ（Ｒ’）−を含む（−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からのＣＯ２の除去によって形成され得る）アミノステープルを含む。当業者には理解されようが、各々独立して−Ｌａ−ＣＨ＝ＣＨ２の構造を有する２つの側鎖によって形成されるステープルは、−Ｌａ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｌａ−の構造を有し、これら２つのＬａは、同じであるか、または異なる。アミノリンカーの場合、対応するカルバメートリンカーのＬａにおける−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられる。
ｒ：メタセシスによって形成されるステープルにおけるオレフィン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が、−ＣＨ２−ＣＨ２−に還元されている（例えば、ｒｃにおける）。
表１における非天然アミノ酸（またはその保護形態）または修飾（または修飾を導入するための試薬）（別途注記のない限り、該当する場合、全てのアミノ酸はＬ−アミノ酸である）：
Ｍｙｒ＝ミリストイル
Ｐａｌ＝パルミトイル
Ａｃ＝アセチル
ｎＬ＝ノルロイシン
ｂＡ＝ベータ−アラニン
Ｂｔｎ＝ビオチン
ＰＥＧ３＝ＣＡＳ番号５５７７５６−８５−１
Ｃ１８ａ＝ＣＡＳ番号８７１−７０−５
ｐｆｆ＝ペンタフルオロフェニルアラニン
ＡＤＭＡ＝非対称性ジメチルアルギニン
ＳＤＭＡ＝対称性ジメチルアルギニン
ｃｐａ＝３−シクロプロピルアラニン
Ｄｏｄｅｃ＝ドデカノイル
Ｄｅｃ＝デカノイル
Ｂｕａ＝ブチリル
Ｏｃｔ＝オクチル
Ｈｅｘ＝ヘキシル
４ＦＦ＝４−フルオロフェニルアラニン
ＭｅＹ＝Ｏ−メチルチロシン
１ＮａｐＡ＝３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン
２ＮａｐＡ＝３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン
Ｃｈａ＝３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン
ｔｈｉ＝ベータ−２−チエニルアラニン
２ｐｙｒ＝３−（２−ピリジル）−Ｌ−アラニン
３ｐｙｒ＝３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン
４ｐｙｒ＝３−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン
ｆｕｒ＝２−フリル−Ｌ−アラニン
ｃｂａ＝３−シクロブチルアラニン
Ｎｖａ＝ノルバリン
ｔＬｅｕ＝ｔｅｒｔ−ロイシン
４ＭｅＦ＝４−メチル−Ｌ−フェニルアラニン
Ａｉｂ＝アミノイソ酪酸
Ｍ２Ｏ＝メチオニンスルホン
ｄＷ＝Ｄ−トリプトファン
ａＭｅＷ＝アルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン
ａＭｅＶ＝アルファ−メチル−Ｌ−バリン
ａＭｅＬ＝アルファ−メチル−Ｌ−ロイシン
ｈＡｒｇ＝ホモアルギニン
１ｍｅＫ＝Ｎ−イプシロン−メチル−Ｌ−リジン
ＦＩＴＣ＝フルオレセインイソチオシアネート
ＮＨＢｕｔ＝アミノ酪酸
ＮＨＨｅｘ＝アミノ      ヘキサン酸
ＮＨＯｃｔ＝アミノオクタン酸
ＡｚＷＴ＝アゼチジン−２−カルボン酸
Ｂｉｐ＝４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン
５ＣｌＷ＝５−クロロ−Ｌ−トリプトファン
ＨＯＷ＝５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン
Ｈ２Ｗ＝２，３−ジヒドロ−Ｌ−トリプトファン
Ｆ３ＭｅＦ＝４−トリフルオロメチル−Ｌ−フェニルアラニン
４ＣｌＦ＝４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン
Ｂｔｎ−ＰＥＧ３＝
【化６】
2020533413.tif 000020
ＦＩＴＣ−ｂＡ＝
【化７】
2020533413.tif 000021
ＰＥＧ１＝
【化８】
2020533413.tif 000022
表１．パートＢ−ＦＰ０２１７と同じアミノ酸配列。
【表１−１０】
2020533413.tif 000023
【表１−１１】
2020533413.tif 000024
【表１−１２】
2020533413.tif 000025
【表１−１３】
2020533413.tif 000026
【表１−１４】
2020533413.tif 000027
【表１−１５】
2020533413.tif 000028
【表１−１６】
2020533413.tif 000029
【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
2020533413.tif 000034
【表１−２２】
2020533413.tif 000035
【表１−２３】
2020533413.tif 000036
【０２３７】
ｂ．ステープル
一部の実施形態では、ステープルは、１つのアミノ酸残基を別のアミノ酸残基に、これらのアミノ酸残基のペプチド骨格原子への結合を通して連結し得るリンカーであり、当業者には理解されようが、連結されるアミノ酸残基間のペプチド骨格を介するものではない。一部の実施形態では、ステープルは、ペプチド骨格原子（例えば、Ｃ、Ｎ等）上の１つまたは複数の水素及び／または置換基（例えば、側鎖、Ｏ等）を置き換えることによって、ペプチド骨格に結合する。
【０２３８】
一部の実施形態では、ステープルは、報告されるところによればステープル化ペプチドによって形成されるアルファ−ヘリックスの安定化を通して、ステープル化ペプチドの１つまたは複数の特性及び／または活性に寄与し得る。種々の種類のステープル、例えば、ＵＳ９６１７３０９、ＵＳ２０１５−０２２５４７１、ＵＳ２０１６−００２４１５３、ＵＳ２０１６−０２１５０３６、ＵＳ２０１６−０２４４４９４、ＷＯ２０１７／０６２５１８、Ａｚｚａｒｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５：１６１−１７３（２０１３）等に記載されるステープルが報告されており、本開示に従って利用されてもよく、これらの各々のステープルは参照により本明細書に援用される。
【０２３９】
一部の実施形態では、本開示は、ステープルの構造的要素（例えば、化学構造［例えば、炭化水素、非炭化水素（例えば、１個または複数のヘテロ原子またはアミノ、カルバメート等といったヘテロ原子含有部分を含む）］、立体化学構造［例えば、ステープルが接続している骨格原子の立体化学構造（例えば、ステープルがアミノ酸残基のアルファ−炭素原子に接続している場合、かかる炭素原子がキラル（Ｒ／Ｓ）であるか、またはアキラルであるか）］、位置付け（ステープルがどのアミノ酸残基／骨格原子に接続されているか）、サイズ（ステープルの長さ）等）が、特性及び／または活性に対して顕著な影響を有し得、顕著に改善された特性及び／または活性（例えば、増加した溶解度、増加した細胞透過性、増加した安定性、増加した選択性、低下した毒性、増加した活性等）を有するステープル化ペプチドを設計及び／または最適化するために採用され得るという洞察を提供する。
【０２４０】
一部の実施形態では、提供されるステープルは、炭化水素ステープルである。一部の実施形態では、炭化水素ステープルは、鎖ヘテロ原子を何ら含まず、ここで、ステープルの鎖は、ステープルの一端からステープルの他端までそのステープル内で最も短い共有結合性の接続である。
【０２４１】
一部の実施形態では、提供されるステープルは、非炭化水素ステープルである。一部の実施形態では、非炭化水素ステープルは、１つまたは複数の鎖ヘテロ原子を含み、ここで、ステープルの鎖は、ステープルの一端からステープルの他端までそのステープル内で最も短い共有結合性の接続である。一部の実施形態では、非炭化水素ステープルは、それがその鎖内に−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−部分を含むという点で、カルバメートステープルである。一部の実施形態では、非炭化水素ステープルは、それがその鎖内に−Ｎ（Ｒ’）−部分を含むという点で、アミノステープルであり、この−Ｎ（Ｒ’）−部分は、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の部分ではない。一部の実施形態では、非炭化水素ステープルは、それがその鎖内に−Ｎ（Ｒ’）−部分を含むという点で、アミノステープルであり、この−Ｎ（Ｒ’）−部分は、ヘテロ原子と二重結合（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ’）等）をさらに形成する炭素原子には結合していない。
【０２４２】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ステープルがＬｓであるステープルを含み、ここで、Ｌｓは、−Ｌｓ１−Ｌｓ２−Ｌｓ３−であり、Ｌｓ１、Ｌｓ２、及びＬｓ３の各々は独立して、Ｌであり、各Ｌは独立して、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、提供されるステープルは、Ｌｓである。
【０２４３】
一部の実施形態では、Ｌｓ１は、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）−を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、２個の炭素原子に結合しており、これら２個の炭素原子のうちのいずれも、ヘテロ原子と二重結合を形成しない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（Ｏ）−に結合していない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（Ｓ）−に結合していない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（＝ＮＲ’）−に結合していない。一部の実施形態では、Ｌｓ１は、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）−であり、ここで、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１９脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌｓ１は、−Ｌ’−Ｎ（ＣＨ３）−であり、ここで、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１９脂肪族である。
【０２４４】
一部の実施形態では、Ｒ’は、任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’は、メチルである。一部の実施形態では、Ｌｓ１が結合しているペプチド骨格原子はまた、Ｒ１にも結合しており、Ｒ’及びＲ１は両方ともＲであり、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるような任意選択で置換される環を形成する。一部の実施形態では、形成された環は、Ｒ’が結合している窒素原子に加えて追加の環ヘテロ原子を何ら有しない。一部の実施形態では、形成された環は、３員である。一部の実施形態では、形成された環は、４員である。一部の実施形態では、形成された環は、５員である。一部の実施形態では、形成された環は、６員である。
【０２４５】
本明細書で定義されるとき、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１９脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ９脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ８脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ７脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換されるアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換されるアルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌ’は、非置換アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ’は、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ’は、−（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態では、Ｌ’は、−（ＣＨ２）３−である。一部の実施形態では、Ｌ’は、−（ＣＨ２）４−である。一部の実施形態では、Ｌ’は、−（ＣＨ２）５−である。一部の実施形態では、Ｌ’は、−（ＣＨ２）６−である。一部の実施形態では、Ｌ’は、−（ＣＨ２）７−である。一部の実施形態では、Ｌ’は、−（ＣＨ２）８−である。一部の実施形態では、Ｌ’は、ペプチド骨格原子に結合している。一部の実施形態では、Ｌ’は、任意選択で置換されるアルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌ’は、非置換アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌ’は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。
【０２４６】
一部の実施形態では、Ｌｓ１は、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌｓ１は、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｌ’及びＲ’の各々は独立して、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌｓ１は、−Ｌ’−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｌ’は独立して、本開示に記載されるようなものである。
【０２４７】
一部の実施形態では、Ｌｓ１は共有結合である。
【０２４８】
一部の実施形態では、Ｌｓ１は、Ｌ’であり、ここで、Ｌ’は、本開示に記載されるようなものである。
【０２４９】
一部の実施形態では、Ｌｓ２はＬであり、ここで、Ｌは、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌｓ２は、Ｌ’であり、ここで、Ｌ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌｓ２は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を含む。一部の実施形態では、Ｌｓ２は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌｓ２は、−（ＣＨ２）４−を含む。一部の実施形態では、Ｌｓ２は、−（ＣＨ２）４−である。
【０２５０】
一部の実施形態では、Ｌｓ３は、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）−を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、２個の炭素原子に結合しており、これら２個の炭素原子のうちのいずれも、ヘテロ原子と二重結合を形成しない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（Ｏ）−に結合していない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（Ｓ）−に結合していない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（＝ＮＲ’）−に結合していない。一部の実施形態では、Ｌｓ３は、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）−であり、ここで、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１９脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌｓ３は、−Ｌ’−Ｎ（ＣＨ３）−であり、ここで、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１９脂肪族である。
【０２５１】
一部の実施形態では、Ｌｓ３は、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌｓ３は、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｌ’及びＲ’の各々は独立して、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌｓ３は、−Ｌ’−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｌ’は独立して、本開示に記載されるようなものである。
【０２５２】
一部の実施形態では、Ｌｓ３は、Ｌ’であり、ここで、Ｌ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌｓ３は、任意選択で置換されるアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌｓ３は、非置換アルキレンである。
【０２５３】
一部の実施形態では、Ｌｓは、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）−を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、２個の炭素原子に結合しており、これら２個の炭素原子のうちのいずれも、ヘテロ原子と二重結合を形成しない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（Ｏ）−に結合していない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（Ｓ）−に結合していない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（＝ＮＲ’）−に結合していない。一部の実施形態では、Ｌｓは、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。
【０２５４】
一部の実施形態では、Ｌは、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）−を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、２個の炭素原子に結合しており、これら２個の炭素原子のうちのいずれも、ヘテロ原子と二重結合を形成しない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（Ｏ）−に結合していない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（Ｓ）−に結合していない。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（＝ＮＲ’）−に結合していない。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）−であり、ここで、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１９脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ’−Ｎ（ＣＨ３）−であり、ここで、Ｌ’は、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１９脂肪族である。
【０２５５】
一部の実施形態では、Ｌは、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−を含み、ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｌ’及びＲ’の各々は独立して、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ’−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｌ’は独立して、本開示に記載されるようなものである。
【０２５６】
一部の実施形態では、Ｌは、Ｌ’であり、ここで、Ｌ’は、本開示に記載されるようなものである。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換されるアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、非置換アルキレンである。
【０２５７】
一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ９脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ８脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ７脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換されるアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換されるアルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、非置換アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）３−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）４−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）５−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）６−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）７−である。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）８−である。一部の実施形態では、Ｌは、ペプチド骨格原子に結合している。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択で置換されるアルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、非置換アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。
【０２５８】
一部の実施形態では、ステープルの一端は、ペプチド骨格の原子Ａｎ１に接続しており、ここで、Ａｎ１は、Ｒ１で任意選択で置換され、当該ペプチドのＮ末端からのアミノ酸位置ｎ１におけるアミノ酸残基の原子であり、他端は、ペプチド骨格の原子Ａｎ２に接続しており、ここで、Ａｎ２は、Ｒ２（一部の実施形態では、Ｒ１及び／またはＲ２は、水素であり得るＲである）で任意選択で置換され、当該ペプチドのＮ末端からのアミノ酸位置ｎ２におけるアミノ酸残基の原子であり、ここで、ｎ１及びｎ２は独立して、整数であり、ｎ２＝ｎ１＋ｍであり、ｍは、３〜１２である。
【０２５９】
一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。一部の実施形態では、ｍは５である。一部の実施形態では、ｍは６である。一部の実施形態では、ｍは７である。一部の実施形態では、ｍは８である。一部の実施形態では、ｍは９である。一部の実施形態では、ｍは１０である。一部の実施形態では、ｍは１１である。一部の実施形態では、ステープルは、（ｉ、ｉ＋ｍ）ステープルと言及される。
【０２６０】
一部の実施形態では、Ａｎ１は炭素原子である。一部の実施形態では、Ａｎ１はアキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ１はキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＲである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＳである。
【０２６１】
一部の実施形態では、Ａｎ２は炭素原子である。一部の実施形態では、Ａｎ２はアキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ２はキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ２はＲである。一部の実施形態では、Ａｎ２はＳである。
【０２６２】
一部の実施形態では、Ａｎ１はアキラルであり、Ａｎ２はアキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ１はアキラルであり、Ａｎ２はＲである。一部の実施形態では、Ａｎ１はアキラルであり、Ａｎ２はＳである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＲであり、Ａｎ２はアキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＲであり、Ａｎ２はＲである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＲであり、Ａｎ２はＳである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＳであり、Ａｎ２はアキラルである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＳであり、Ａｎ２はＲである。一部の実施形態では、Ａｎ１はＳであり、Ａｎ２はＳである。
【０２６３】
一部の実施形態では、ステープル−骨格接続点において提供される立体化学構造及び／またはそれらの組み合わせは、任意選択で、提供されるペプチドの１つまたは複数の構造的要素、例えば、ステープルの化学構造（炭化水素、非炭化水素）、ステープル長等と一緒に、調製物の改善された収率、純度、及び／または選択性、改善された特性（例えば、改善された溶解度、改善された安定性、低下した毒性、改善された選択性等）、改善された活性等といった種々の有益性を提供し得る。一部の実施形態では、提供される立体化学構造及び／または立体化学構造の組み合わせは、典型的に使用されるもの、例えば、ＵＳ９６１７３０９、ＵＳ２０１５−０２２５４７１、ＵＳ２０１６−００２４１５３、ＵＳ２０１６−０２１５０３６、ＵＳ２０１６−０２４４４９４、ＷＯ２０１７／０６２５１８のものとは異なり、本開示に記載される有益性のうちの１つまたは複数を提供した。
【０２６４】
一部の実施形態では、ステープルは、一部の実施形態でステープルの鎖原子の数によって表されるように、種々の長さであり得る。一部の実施形態では、ステープルの鎖は、ステープルの第１の端（ペプチド骨格との接続点）からステープルの第２の端までそのステープルにおいて最も短い共有結合性の接続であり、これら第１の端及び第２の端は、２つの異なるペプチド骨格原子に接続している。一部の実施形態では、ステープルは、５〜３０個の鎖原子、例えば、５、６、７、８、９、または１０個から、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、５個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、６個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、７個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、８個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、９個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１０個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１１個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１２個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１３個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１４個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１５個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１６個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１７個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１８個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、１９個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、２０個の鎖原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、５個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、６個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、７個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、８個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、９個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１０個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１１個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１２個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１３個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１４個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１５個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１６個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１７個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１８個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、１９個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、２０個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、８〜１５個の鎖原子の長さを有する。一部の実施形態では、ステープルは、８〜１２個の鎖原子を有する。一部の実施形態では、ステープルは、９〜１２個の鎖原子を有する。一部の実施形態では、ステープルは、９〜１０個の鎖原子を有する。一部の実施形態では、ステープルは、８〜１０個の鎖原子を有する。一部の実施形態では、ステープルの長さは、それが接続するアミノ酸残基の距離に従って調整することができ、例えば、（ｉ、ｉ＋７）ステープルの場合、（ｉ、ｉ＋４）ステープルよりも長いステープルが必要とされ得る。ステープル長は、別様に説明され得る。例えば、一部の実施形態では、ステープル長は、鎖原子及び非鎖状環原子の総数として説明され得、この場合、非鎖状環原子は、１個または複数の鎖原子と環を形成するが、それがステープルの第１の端からステープルの第２の端まで最も短い共有結合性の接続内にないという点で鎖原子ではない、ステープルの原子である。一部の実施形態では、モノマーＡ（これはアゼチジン部分を含む）、モノマーＢ（これはピロリジン部分を含む）、及び／またはモノマーＣ（これはピロリジン部分を含む）を用いて形成されるステープルは、代表的なステープル化ペプチドにおいて例示されるように１個または２個の非鎖状環原子を含んでもよい。
【０２６５】
一部の実施形態では、ステープルは、その鎖内にヘテロ原子を何ら有しない。一部の実施形態では、ステープルは、その鎖内に少なくとも１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、ステープルは、その鎖内に少なくとも１個の窒素原子を含む。
【０２６６】
一部の実施形態では、ステープルは、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓは、任意選択で置換される二価のＣ８−１４脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、ステープルは、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓは、任意選択で置換される二価のＣ９−１３脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、ステープルは、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓは、任意選択で置換される二価のＣ１０−１５脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、ステープルは、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓは、任意選択で置換される二価のＣ１１−１４脂肪族基であり、該脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる。一部の実施形態では、ステープルは、ステープルに直接接続した２つのアミノ酸残基を含めずに、ステープルに直接接続した２つのアミノ酸残基の間に３つのアミノ酸残基が存在するという点で、（ｉ、ｉ＋４）ステープルである。一部の実施形態では、ステープルは、ステープルに直接接続した２つのアミノ酸残基を含めずに、ステープルに直接接続した２つのアミノ酸残基の間に６つのアミノ酸残基が存在するという点で、（ｉ、ｉ＋７）ステープルである。
【０２６７】
一部の実施形態では、Ｌｓ、Ｌｓ１、Ｌｓ２、及びＬｓ３の各々に関して、存在する場合、メチレン単位の任意の置き換え例は、−Ｎ（Ｒ’）−または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられる。
【０２６８】
一部の実施形態では、ステープルにおけるオレフィンは、Ｚ−オレフィンである。一部の実施形態では、ステープルにおけるオレフィンは、Ｅ−オレフィンである。一部の実施形態では、提供される組成物は、Ｚ−オレフィンを含有するステープルを含むステープル化ペプチドと、Ｅ−オレフィンを含有するステープルを含むステープル化ペプチドとを含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、Ｚ−オレフィンを含有するステープルを含むステープル化ペプチドを含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、Ｅ−オレフィンを含有するステープルを含むステープル化ペプチドを含む。一部の実施形態では、ステープルオレフィンのＥ／Ｚ配置においてのみ異なる、その他の点では同一のステープル化ペプチドは、本明細書で実証されるように、異なる特性及び／または活性を実証する。一部の実施形態では、ステープルにおいてＥ−オレフィンを有するステープル化ペプチドが、前後関係を考慮してある特定の望ましい特性及び／または活性を提供し得る。一部の実施形態では、ステープルにおいてＺ−オレフィンを有するステープル化ペプチドが、前後関係を考慮してある特定の望ましい特性及び／または活性を提供し得る。
【０２６９】
一部の実施形態では、２つのステープルがペプチド骨格の同じ原子に結合して、「ステッチ」構造を形成してもよい。
【０２７０】
一部の実施形態では、ステープルは、ステープルの一端がプロリン残基のアルファ−炭素に結合しているという点で、Ｐｒｏ−ロック（Ｐｒｏ−ｌｏｃｋ）である。
【０２７１】
一部の実施形態では、代表的なステープルは、下記で表Ｓ−１、Ｓ−２、Ｓ−３、及びＳ−４に例示されるようなステープルである（明確さのために代表的なペプチド骨格が例示され（他のペプチド骨格に適用され得る）、Ｘはアミノ酸残基である）。一部の実施形態では、オレフィンは、Ｚである。一部の実施形態では、オレフィンは、Ｅである。一部の実施形態では、（ｉ、ｉ＋４）ステープルは、表Ｓ−１から選択される。一部の実施形態では、（ｉ、ｉ＋４）ステープルは、表Ｓ−２から選択される。一部の実施形態では、（ｉ、ｉ＋７）ステープルは、表Ｓ−３から選択される。一部の実施形態では、（ｉ、ｉ＋７）ステープルは、表Ｓ−４から選択される。
【０２７２】
表Ｓ−１．代表的なステープル。
【化９−１】
2020533413.tif 000037
【化９−２】
2020533413.tif 000038
【化９−３】
2020533413.tif 000039
【０２７３】
表Ｓ−２．代表的なステープル。
【化１０−１】
2020533413.tif 000040
【化１０−２】
2020533413.tif 000041
【化１０−３】
2020533413.tif 000042
【０２７４】
表Ｓ−３．代表的なステープル。
【化１１−１】
2020533413.tif 000043
【化１１−２】
2020533413.tif 000044
【化１１−３】
2020533413.tif 000045
【化１１−４】
2020533413.tif 000046
【化１１−５】
2020533413.tif 000047
【化１１−６】
2020533413.tif 000048
【０２７５】
表Ｓ−４．代表的なステープル。
【化１２−１】
2020533413.tif 000049
【化１２−２】
2020533413.tif 000050
【０２７６】
ｃ．修飾及びコンジュゲーション
一部の実施形態では、提供されるペプチドは、任意選択で、その骨格、側鎖、Ｎ末端及び／またはＣ末端において修飾され、任意選択で、第２の実体にコンジュゲートされる。種々の修飾及び／またはコンジュゲーションが当該技術分野で既知であり、本開示に従って利用することができる。
【０２７７】
一部の実施形態では、提供されるペプチドは、キャップ付加される。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｎ末端でキャップ付加される。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｎ末端−ＮＨ２をアミドに転換するアミド化反応によってキャップ付加される。一部の実施形態では、キャップ付加は、アセチル化である。
【０２７８】
一部の実施形態では、修飾及び／またはコンジュゲーションは、標的化部分、例えば、ある特定の細胞、臓器、及び／または生物への送達を容易にし得る標的化部分を組み込むためのものである。
【０２７９】
一部の実施形態では、第２の実体は、リガンド、例えば、タンパク質受容体または酵素に対するリガンドである。一部の実施形態では、リガンドは、炭水化物である。一部の実施形態では、修飾は、グリコシル化である。一部の実施形態では、コンジュゲーション用の第２の実体は、炭水化物である。一部の実施形態では、炭水化物は、ＧａｌＮａｃである。一部の実施形態では、第２の実体は、タンパク質リガンドである。
【０２８０】
一部の実施形態では、提供されるペプチドは、例えば、Ｎ末端での脂肪酸とのカップリングを通して、脂質部分にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、脂質部分は、任意選択で置換されるＣ５〜Ｃ１００脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、脂質部分は、非置換のＣ５〜Ｃ１００脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、脂質部分は、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、オクチル、またはパルミトイルである。
【０２８１】
一部の実施形態では、提供されるペプチドは、分解シグナル／実体にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに対するリガンドにコンジュゲートされる。
【０２８２】
一部の実施形態では、提供されるペプチドは、別のペプチドまたはタンパク質にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、該提供のペプチドとは異なる部位でベータ−カテニンと相互作用する、別のステープル化ペプチドにコンジュゲートされる。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、ベータ−カテニンと相互作用するが、ベータ−カテニン結合目的での該提供されるペプチドとは競合しない、別のステープル化ペプチドにコンジュゲートされる。
【０２８３】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、その３次元構造においてヘリックスを含む。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、アルファ−ヘリックスを形成し得る。
【０２８４】
ｄ．特性及び活性
本開示で実証されるように、提供される技術は、ステープル化ペプチドの特性及び／または活性を顕著に改善し得る。
【０２８５】
一部の実施形態では、提供されるペプチドは、ヘリックス構造を形成し得る。
【０２８６】
一部の実施形態では、提供されるペプチドは、ベータ−カテニンに結合する。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、ベータ−カテニンに対して０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、または１０ｕＭ以下のＫｄを有する。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、０．０１ｕＭ以下のＫｄを有する。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、０．０５ｕＭ以下のＫｄを有する。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、０．１ｕＭ以下のＫｄを有する。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、０．２ｕＭ以下のＫｄを有する。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、０．５ｕＭ以下のＫｄを有する。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、１ｕＭ以下のＫｄを有する。Ｋｄを評定するために、例えば、蛍光偏光法、表面プラズモン共鳴法、ＴＲ−ＦＲＥＴ法等の種々の技術を本開示に従って利用することができる。
【０２８７】
一部の実施形態では、提供される技術は、改善された安定性を提供する。ペプチドを治療薬として使用することの１つの課題は、ペプチドが、対象に投与されると容易に分解し得るということである。とりわけ、本開示は、大幅に改善された薬物動態プロファイルを有するステープル化ペプチドを提供する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、顕著に改善された半減期を有する。
【０２８８】
一部の実施形態では、提供される技術は、ステープル化ペプチドの溶解度を大幅に改善した。とりわけ、本開示は、ステープル化ペプチドを使用することの顕著な課題として、ステープル化ペプチド、例えば、炭化水素ステープルを含むステープル化ペプチドが水性溶液中で低い溶解度を有する場合があり、それによって製剤化及び送達が複雑となるということを認識している。一部の実施形態では、本開示は、−Ｎ（Ｒ’）−及び／または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−部分を含むステープルを有するステープル化ペプチドを提供し、このステープル化ペプチドは、その他の点では同一であるが、−Ｎ（Ｒ’）−及び／または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−部分を含むステープルの代わりに炭化水素ステープルを含むステープル化ペプチドと比較して、改善された溶解度を有する。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ’）−及び／または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−部分を含むステープルを含む、提供されるステープル化ペプチドは、ＤＰＢＳ（１リットル当たり、塩化ナトリウム８ｇ、第一リン酸カリウム０．２ｇ、第二リン酸ナトリウム１．１５ｇ、及び塩化カリウム０．２ｇ）中で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、または２５０ｕＭの溶解度を有する。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも１ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも２ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも３ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも４ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも５ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも６ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも７ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも８ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも９ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも１０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも２０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも３０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも４０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも５０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも６０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも７０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも８０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも９０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも１００ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも１２０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも１５０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも１８０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも２００ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも２２０ｕＭである。一部の実施形態では、溶解度は、ＤＰＢＳ中で少なくとも２５０ｕＭである。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、より少数の酸性または塩基性アミノ酸残基を用いて改善された特性及び／または活性を達成することができ、これはとりわけ溶解度を改善するためにしばしば使用される（例えば、ＦＰ０５９７ｃ対ＳｔＡｘ−３５Ｒ、Ｃ末端Ｒの除去）。溶解度を評定するために、実施例に記載される方法を含めた種々の方法を本開示に従って利用することができる。
【０２８９】
とりわけ、本開示は、ステープル化ペプチドの溶解度を改善するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、溶解度を調節するために利用され得るステープルの認識及び位置付けを包含する。一部の実施形態では、本開示は、ステープルの位置付けを調整することによってステープル化ペプチドの溶解度を増加させるか、または減少させるための方法を提供する。本明細書で実証されるように、構造的に類似しているか、さもなければ同一のステープル化ペプチドが、大幅に増加した溶解度を有し得る（例えば、ＦＰ０５９７ｃ（９８ｕＭ）対７  ＦＰ０２１７ｃ（７ｕＭ）を参照されたい）。
【０２９０】
一部の実施形態では、提供される構造的特長、例えば、非炭化水素ステープル（例えば、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ’）−を含む１つまたは複数のステープルを含むもの）、ステープルの位置付け、接続の立体化学構造等を有する、提供されるステープル化ペプチドは、一部の実施形態では同じ配列を有する非ステープル化ペプチドである、または一部の実施形態では、その他の点では同一であるが、異なる種類のステープル、例えば、炭化水素ステープルを有するステープル化ペプチドである、適切な参照ペプチドと比較して、改善された特性及び／または活性、例えば、増加した細胞透過性、増加した細胞活性等を提供する。例えば、Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １０９  １７９４２−１７９４７に報告されるように、炭化水素ステープル化ペプチド、ＳｔＡｘ−３３（Ａｃ−ＰＥＧ１−ＰＱＳ５ＩＬＤＳ５ＨＶＲＲＶＷＲ）は、細胞透過性でなく、細胞ベースの活性を呈しなかった。細胞ベースの活性を有する細胞透過性ステープル化ペプチドを得るために、３つのアミノ酸をペプチドのＮ末端に付加し、他に１つのＱ→Ｒ変異を作製した。しかしながら、これらの修飾は、ペプチドの他の特性に悪影響を及ぼし得る。例えば、結果として生じたペプチド、ＳｔＡｘ−３５Ｒ（Ａｃ−ＰＥＧ１−ＲＲＷＰＲＳ５ＩＬＤＳ５ＨＶＲＲＶＷＲ）は、ＳｔＡｘ−３３と比較して低減された親和性を有した。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、他の実体（ｅｎｔｉｅｓ）、例えば、ＳｔＡｘ−３３及びＳｔＡｘ−３５ＲにあるようなＰＥＧとのコンジュゲーションを用いることなく、改善された特性及び／または活性を達成し得る（例えば、ＦＰ０５９７ｃ対ＳｔＡｘ−３５Ｒ）。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、より短いアミノ酸配列を用いて改善された特性及び／または活性を達成し得る（例えば、ＦＰ０５９７ｃまたはＦＰ００２５ｃ対ＳｔＡｘ−３５Ｒ）。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、より少数の酸性または塩基性アミノ酸残基を用いて、改善された特性及び／または活性を達成することができ、これはとりわけ溶解度を改善するためにしばしば使用される（例えば、ＦＰ０５９７ｃまたはＦＰ００２５ｃ対ＳｔＡｘ−３５Ｒ）。競合蛍光偏光アッセイにおいて、ＦＰ００２５ｃは、ＥＣ５０＜１００ｎＭで、ベータ−カテニンのアキシン部位から標識プローブを置き換え、ベータ−カテニンのルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて１０μＭで５０％よりも良好なシグナル阻害を示した。
【０２９１】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、種々の側面で選択性を提供する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ＢＣＬ９と相互作用するベータ−カテニンの部位よりも、アキシンと相互作用するベータ−カテニンの部位と選択的に相互作用する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンとの相互作用に関して、ＦＩＴＣ−ＰＥＧ１−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープルを有する）と競合するが、Ａｃ−ＬＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＤＩＱＲＭＬ−（２−Ｎａｌ）−βＡ２−Ｋ（ＦＡＭ）−ＮＨ２とは競合しないか、または顕著に低い程度に競合する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンとの相互作用に関して、ＦＩＴＣ−ｂＡ−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープルを有する）と競合するが、Ａｃ−ＬＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＤＩＱＲＭＬ−（２−Ｎａｌ）−βＡ２−Ｋ（ＦＡＭ）−ＮＨ２とは競合しないか、または顕著により低い程度に競合する。一部の実施形態では、アキシンと相互作用する部位でベータ−カテニンと相互作用する参照ステープル化ペプチドは、ＦＩＴＣ−ＰＥＧ１−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）である。一部の実施形態では、アキシンと相互作用する部位でベータ−カテニンと相互作用する参照ステープル化ペプチドは、ＦＩＴＣ−ｂＡ−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）である。一部の実施形態では、ＢＣＬ９と相互作用する部位でベータ−カテニンと相互作用する参照ステープル化ペプチドは、Ａｃ−ＬＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＤＩＱＲＭＬ−（２−Ｎａｌ）−βＡ２−Ｋ（ＦＡＭ）−ＮＨ２である。一部の実施形態では、顕著により低い程度とは、例えば、本開示に記載される競合アッセイによって測定するとき、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、または５００倍高いＥＣ５０である。一部の実施形態では、倍率は、５倍である。一部の実施形態では、倍率は、１０倍である。一部の実施形態では、倍率は、２０倍である。一部の実施形態では、倍率は、５０倍である。一部の実施形態では、倍率は、１００倍である。一部の実施形態では、倍率は、５００倍である。
【０２９２】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、参照となるＷｎｔ経路のモジュレータ（例えば、ＩＷＲ−１、ＩＣＧ−００１等）と比較して、ベータ−カテニン標的遺伝子の発現のより特異的な調節を提供する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、異常なＷｎｔ／ベータ−カテニンのシグナル伝達経路を含む種類の細胞において、１つまたは複数のベータ−カテニン標的遺伝子の発現レベルを減少させる一方で、参照となるＷｎｔ経路のモジュレータは、それを減少させないか、またはより低い程度に減少させる。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、野生型Ｗｎｔ／ベータ−カテニンのシグナル伝達（ｓｉｇｎａｉｌｉｎｇ）経路を含む種類の細胞において、参照薬剤と比較して、１つまたは複数のベータ−カテニン標的遺伝子の発現レベルを減少させないか、またははるかにより低い程度に減少させる。
【０２９３】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、適切な参照ペプチドと比較して、低い毒性（例えば、非特異的毒性）を有する。一部の実施形態では、参照ペプチドは、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位と相互作用し、炭化水素ステープルを含む、ステープル化ペプチドである（例えば、ＷＯ２０１７０６２５１８）。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ＬＤＨ放出アッセイによって測定するとき、理解する（ａｐｐｒｅｃｉａｔｅ）陽性参照と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｕＭ以上の濃度で１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％未満の非特異的な細胞毒性を有する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、−Ｎ（Ｒ’）−または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−部分を含むステープルを含み、同等の条件下でアッセイするときに、炭化水素ステープルを含むが、その他の点では同一の構造のものであるペプチドと比較して、より低い非特異的な細胞毒性を有する。
【０２９４】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンの１つまたは複数の機能を調節する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、アキシン結合に関連するベータ−カテニンの１つまたは複数の機能を調節する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、アキシンと相互作用する１つまたは複数の部位における相互作用に関連する、ベータ−カテニンの１つまたは複数の機能を調節する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ベータ−カテニン標的遺伝子の発現を調節する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、がん細胞増殖を阻害する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、適切な参照薬剤と比較して増加した活性を提供する。一部の実施形態では、参照薬剤は、ステープル化ペプチドである。一部の実施形態では、参照薬剤は、アキシンと相互作用するベータ−カテニンの部位と相互作用する、ステープル化ペプチドである。
【０２９５】
４．ステープル化ペプチドの生産
提供されるステープル化ペプチドを調製するために、本方法に記載される技術を含めた種々の技術が当該技術分野で既知であり、本開示に従って利用することができる。多くの実施形態では、ペプチドは、典型的にはＦｍｏｃ化学作用を用いて、合成装置において固相上で調製される。一部の実施形態では、ステープルは、オレフィンメタセシスによって形成される。一部の実施形態では、メタセシスの生成物の二重結合は、還元される／水素化される。一部の実施形態では、ＣＯ２は、ステープルのカルバメート部分から押し出される。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、さらに修飾され、及び／または他の実体にコンジュゲートされる。これらの反応の条件及び／または試薬は、当該技術分野で周知であり、ステープル化ペプチドを提供するために本開示に従って実施され得る。
【０２９６】
提供されるステープル化ペプチドの特性及び／または活性は、例えば、実施例に記載される１つまたは複数の方法の使用を通して、本開示に従って容易に評定され得る。
【０２９７】
一部の実施形態では、本開示は、ステープルの構造的要素、例えば、サイズ、化学構造、立体化学構造等が、オレフィンメタセシスを通したステープル化の収率及び／または純度に顕著に影響を及ぼし得るという認識を包含する。本開示に提供される代表的なデータによって例示されるように、ある特定の構造的要素、例えば、サイズ、化学構造、立体化学構造等、及び／またはそれらの組み合わせを有するステープルは、より高い収率、純度、及び選択性等を含めて、提供されるステープル化ペプチドの生産を容易にし得る。一部の実施形態では、本開示は、有益な構造的要素、例えば、サイズ、化学構造、立体化学構造等、及び／またはそれらの組み合わせ（例えば、実施例に例として示されるもの）を提供する。
【０２９８】
一部の実施形態では、本開示は、オレフィンメタセシスに関して、Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ以外の触媒がより良好な結果、例えば、収率、純度、選択性等を提供し得るという認識を提供する。一部の実施形態では、本開示は、オレフィンメタセシスに関して、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ触媒がより良好な結果、例えば、収率、純度、選択性等を提供し得ることを実証する。一部の実施形態では、本開示は、オレフィンメタセシス反応においてＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩを供給することを含む、提供されるステープル化ペプチドの調製方法を提供する。
【０２９９】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドを調製する及び／または評定するための技術には、ＵＳ９６１７３０９、ＵＳ２０１５−０２２５４７１、ＵＳ２０１６−００２４１５３、ＵＳ２０１６−０２１５０３６、ＵＳ２０１６−０２４４４９４、ＷＯ２０１７／０６２５１８等に記載されるものが含まれる。
【０３００】
一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、提供されるペプチドは、６０％〜１００％の純度を有する。一部の実施形態では、提供される薬剤は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。一部の実施形態では、純度は、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９１％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９２％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９３％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９４％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９６％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９７％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９８％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９９％である。一部の実施形態では、純度は、少なくとも９９．５％である。
【０３０１】
一部の実施形態では、提供される方法は、高収率を提供する。一部の実施形態では、収率は、５０％〜１００％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも６５％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９１％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９２％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９３％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９４％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９６％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９７％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９８％である。一部の実施形態では、収率は、少なくとも９９％である。
【０３０２】
一部の実施形態では、提供される方法は、オレフィンに関して高いＥ／Ｚ選択性を送達する。一部の実施形態では、提供される選択性は、Ｅ異性体に有利である。一部の実施形態では、提供される選択性は、Ｚ異性体に有利である。一部の実施形態では、Ｅ：Ｚ比は、少なくとも１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、または１００：１である。一部の実施形態では、Ｚ：Ｅ比は、少なくとも１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、８０：１、９０：１、９５：１、９９：１、または１００：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも１：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも１．５：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも２：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも３：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも４：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも５：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも６：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも７：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも８：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも９：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも１０：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも２０：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも３０：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも４０：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも５０：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも８０：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも９０：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも９５：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも９９：１である。一部の実施形態では、比は、少なくとも１００：１である。
【０３０３】
一部の実施形態では、提供の方法は、室温よりも高い温度での一定期間を含む。一部の実施形態では、温度は、約２５〜２００℃である。一部の実施形態では、温度は、約２５℃である。一部の実施形態では、温度は、約３０℃である。一部の実施形態では、温度は、約３５℃である。一部の実施形態では、温度は、約４０℃である。一部の実施形態では、温度は、約４５℃である。一部の実施形態では、温度は、約５０℃である。一部の実施形態では、温度は、約５５℃である。一部の実施形態では、温度は、約６０℃である。一部の実施形態では、温度は、約６５℃である。一部の実施形態では、温度は、約７０℃である。一部の実施形態では、温度は、約７５℃である。一部の実施形態では、温度は、約８０℃である。一部の実施形態では、温度は、約８５℃である。一部の実施形態では、温度は、約９０℃である。一部の実施形態では、温度は、約９５℃である。一部の実施形態では、温度は、約１００℃である。一部の実施形態では、温度は、約１５０℃である。一部の実施形態では、温度は、約１５０℃よりも高い。
【０３０４】
５．使用
とりわけ、提供されるステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンと相互作用する。一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、Ｗｎｔ／ベータ−カテニンのシグナル伝達に関与する１つまたは複数の構成成分に関連する。一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、１つまたは複数のベータ−カテニンの機能に関連する。一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、ベータ−カテニンと、Ｗｎｔ／ベータ−カテニンのシグナル伝達における１つまたは複数のタンパク質と相互作用する、１つまたは複数のベータ−カテニンの部位との間の相互作用に関連する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンとアキシンとの間の結合と競合し、及び／または他の様態でベータ−カテニンとアキシンとの間の結合に干渉するかもしくはそれを低減する。一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、ベータ−カテニンと、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位との間の相互作用に関連する。一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、ベータ−カテニンとの相互作用に関してアキシンと競合する１つまたは複数のタンパク質との相互作用に関連する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、ＴＣＦ等の別のタンパク質とのベータ−カテニンの相互作用に拮抗し、この別のタンパク質の１つまたは複数の結合部位は、アキシンまたは提供されるステープル化ペプチドと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位と重複するか、またはそれに近接する。一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、ベータ−カテニンとアキシンとの間の相互作用に関連する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位でベータ−カテニンと相互作用する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、１つまたは複数のアキシンの活性を阻害する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、１つまたは複数のＷｎｔ／ベータ−カテニン経路の活性を阻害する。
【０３０５】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、１つまたは複数のベータ−カテニンに関連する病態、障害、及び／または疾患を予防する及び／または治療するのに有用である。一部の実施形態では、本開示は、罹患しやすいか、または患う対象に、提供されるステープル化ペプチドまたはその薬学的組成物を投与することを含む、ベータ−カテニンに関連する病態、障害、または疾患の予防方法または治療方法を提供する。
【０３０６】
一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、がん、心疾患、拡張型心筋症、胎児アルコール症候群、うつ病、及び糖尿病から選択される。
【０３０７】
一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、心臓の病態、障害、または疾患である。
【０３０８】
一部の実施形態では、病態、障害、または疾患は、がんである。一部の実施形態がんは、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、前立腺癌、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）、ウィルムス腫瘍、黒色腫、肝細胞癌、卵巣癌、子宮内膜癌、髄芽細胞腫、毛母腫、原発性肝細胞（ｈｅｔｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ）癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、膠芽腫、石灰化上皮腫（ｐｌｉｏｍａｔｒｉｘｏｍａ）、髄芽細胞腫、甲状腺腫瘍、卵巣新生物から選択される。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、前立腺癌である。一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。
【０３０９】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、追加の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、追加の薬剤に先行して、それと同時に、またはそれに後続して投与される。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、追加の薬剤と同時に投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、治療剤である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、任意選択で、同じ薬学的組成物中で、提供されるステープル化ペプチドと共に製剤化されてもよい。
【０３１０】
一部の実施形態では、追加の薬剤は、チェックポイント阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、キナーゼ阻害剤、または抗がん薬である。
【０３１１】
一部の実施形態では、追加の薬剤は、チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、がん免疫療法剤である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、チェックポイント分子（ｍｏｌｕｃｕｌｅｓ）に対する抗体である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ＰＤ１、ＰＤＬ−１、ＣＴＬＡ４、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−ｓ、Ｃ１０ｏｒｆ５４等に対する抗体である。一部の実施形態では、抗体は、抗ＰＤ１抗体である。一部の実施形態では、抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、抗体は、抗ＣＴＬＡ４である。
【０３１２】
一部の実施形態では、追加の薬剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、セツキシマブ等である。
【０３１３】
一部の実施形態では、追加の薬剤は、ＶＥＧＦ及び／またはＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト等である。
【０３１４】
一部の実施形態では、追加の薬剤は、キナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤である。一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗がん薬、例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ダカルバジン、ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、フォリン酸、アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、クロラムブシル、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、オキサリプラチン等である。
【０３１５】
一部の実施形態では、追加の薬剤は、ステープル化ペプチドである。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ベータ−カテニンとアキシンとの間の結合とは競合しない、ベータ−カテニンと相互作用するステープル化ペプチドである。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ＢＣＬ９と相互作用する１つまたは複数の部位でベータ−カテニンと相互作用するステープル化ペプチドである。
【０３１６】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、追加の療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、追加の療法は、放射線療法である。一部の実施形態では、追加の療法は、外科手術である。
【０３１７】
６．例となる実施形態
とりわけ、本開示は、以下の例となる実施形態を提供する。
１．下記を含むペプチドであって、
［Ｘ１］ｐ１［Ｘ２］ｐ２−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０−［Ｘ１１］ｐ１１［Ｘ１２］ｐ１２［Ｘ１３］ｐ１３、
ここで、
ｐ１、ｐ２、ｐ１１、ｐ１２、及びｐ１３の各々が独立して、０または１であり、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３の各々が独立して、アミノ酸残基であり、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３のうちの少なくとも２つが、任意選択で一緒に連結してステープルを形成する側鎖を含む、前記ペプチド。
【０３１８】
２．Ｘ１〜Ｘ１３のうちの少なくとも２つが、各々独立して、オレフィンを含む側鎖を含み、前記２つのオレフィンがオレフィンメタセシスによって一緒に接続して、ステープルを形成し得る、実施形態１に記載のペプチド。
【０３１９】
３．前記Ｘ１〜Ｘ１３のうちの少なくとも２つの側鎖が接続して、ステープルを形成する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２０】
４．Ｘ１〜Ｘ１３の各々が独立して、式Ａ−Ｉの構造を有するアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２１】
５．Ｘ１〜Ｘ１３の各々が独立して、式Ａ−Ｉの構造を有するアミノ酸の残基であり、アルファアミノ酸である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２２】
６．ｐ１、ｐ２、ｐ１１、ｐ１２、及びｐ１３の各々が独立して、０である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２３】
７．ｐ１、ｐ２、ｐ１１、ｐ１２、及びｐ１３の各々が独立して、１である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２４】
８．ｐ１の各々が０である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２５】
９．Ｘ３が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２６】
１０．Ｘ３が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、及びＳ８から選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２７】
１１．Ｘ３が、Ｒ８のアミノ酸残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２８】
１２．Ｘ３が、ＭＧのアミノ酸残基である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３２９】
１３．Ｘ３が、Ｒ４のアミノ酸残基である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３０】
１４．Ｘ１０が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３１】
１５．Ｘ１０が、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３２】
１６．Ｘ１０が、Ｒの残基またはそのホモログである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３３】
１７．Ｘ１０が、Ｒの残基である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３４】
１８．前記ペプチドが、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、またはＳ８の少なくとも１つの残基を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３５】
１９．前記ペプチドが、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、またはＭＩの少なくとも１つの残基を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３６】
２０．Ｘ３の側鎖及びＸ１０の側鎖が一緒になって、ステープルを形成する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３７】
２１．Ｘ１が、Ｐ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びα−メチルプロリンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３８】
２２．Ｘ１が、Ｐ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３３９】
２３．Ｘ１が、Ｐ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びα−メチルプロリンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態２１に記載のペプチド。
【０３４０】
２４．Ｘ１が、アミノ酸Ｐの残基である、実施形態２１に記載のペプチド。
【０３４１】
２５．Ｘ２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３４２】
２６．Ｘ２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、及びＲから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態２５に記載のペプチド。
【０３４３】
２７．Ｘ２が、Ａの残基である、実施形態２５に記載のペプチド。
【０３４４】
２８．Ｘ４が、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｖ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３４５】
２９．Ｘ４が、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、及びＶから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３４６】
３０．Ｘ４が、Ｉ、Ｌ、Ｖ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態２８に記載のペプチド。
【０３４７】
３１．Ｘ４が、Ｉの残基である、実施形態２８に記載のペプチド。
【０３４８】
３２．Ｘ５が、Ｌ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｖ、アルファ−メチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３４９】
３３．Ｘ５が、Ｌ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、及びＶから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３５０】
３４．Ｘ５が、Ｌ、Ｉ、Ｖ、アルファ−メチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態３２に記載のペプチド。
【０３５１】
３５．Ｘ５が、Ｌの残基である、実施形態３２に記載のペプチド。
【０３５２】
３６．Ｘ６が、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、メチオニンスルホン、２−アミノアジピン酸、アスパラギン酸ベータ−メチルエステル、アスパラギン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸ベータ−ベンジルエステル、グルタミン酸ベータ−メチルエステル、グルタミン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、及びグルタミン酸ベータ−ベンジルエステルから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３５３】
３７．Ｘ６が、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３５４】
３８．Ｘ６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、メチオニンスルホン、２−アミノアジピン酸、アスパラギン酸ベータ−メチルエステル、アスパラギン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸ベータ−ベンジルエステル、グルタミン酸ベータ−メチルエステル、グルタミン酸ベータ−シクロヘキシルエステル、及びグルタミン酸ベータ−ベンジルエステルから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態３６に記載のペプチド。
【０３５５】
３９．Ｘ６が、Ｄ、Ｎ、及びＴから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態３６に記載のペプチド。
【０３５６】
４０．Ｘ７が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びアルファ−メチルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３５７】
４１．Ｘ７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びアルファ−メチルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３５８】
４２．Ｘ７が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態４０に記載のペプチド。
【０３５９】
４３．Ｘ７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態４０に記載のペプチド。
【０３６０】
４４．Ｘ７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びアルファ−メチルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態４０に記載のペプチド。
【０３６１】
４５．Ｘ７が、Ａまたはアルファ−メチルアラニン残基である、実施形態４０に記載のペプチド。
【０３６２】
４６．Ｘ８が、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｖ、１−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジン、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ベータ−２−フリルアラニン、ベータ−２−チエニルアラニン、３−（２−テトラゾリル）アラニン）、及びベータ−４−チアゾリルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３６３】
４７．Ｘ８が、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、及びＶから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３６４】
４８．Ｘ８が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、１−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジン、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ベータ−２−フリルアラニン、ベータ−２−チエニルアラニン、３−（２−テトラゾリル）アラニン）、及びベータ−４−チアゾリルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態４６に記載のペプチド。
【０３６５】
４９．Ｘ８が、Ｈ残基である、実施形態４６に記載のペプチド。
【０３６６】
５０．Ｘ９が、Ｉ、Ｖ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３６７】
５１．Ｘ９が、Ｉ、Ｖ、Ｆ、Ｈ、及びＬから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３６８】
５２．Ｘ９が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態５０に記載のペプチド。
【０３６９】
５３．Ｘ９が、Ｉ及びＶから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態５０に記載のペプチド。
【０３７０】
５４．Ｘ１１が、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、３−（１−ナフチルアラニン）、２−アミノアジピン酸、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、ホモアルギニン、Ｎ−イプシロン−メチルリジン、Ｎ−イプシロン−ジメチルリジン、及びＮ−イプシロン−トリメチルリジンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３７１】
５５．Ｘ１１が、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３７２】
５６．Ｘ１１が、Ｒ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｙ、３−（１−ナフチルアラニン）、２−アミノアジピン酸、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、ホモアルギニン、Ｎ−イプシロン−メチルリジン、Ｎ−イプシロン−ジメチルリジン、及びＮ−イプシロン−トリメチルリジンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態５４に記載のペプチド。
【０３７３】
５７．Ｘ１１が、Ｒ、Ａ、Ｆ、Ｋ、Ｓ、Ｖ、３−（１−ナフチルアラニン）、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、ホモアルギニン、及びＮ−イプシロン−メチルリジンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態５４に記載のペプチド。
【０３７４】
５８．Ｘ１２が、Ｖ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、アルファ−メチルバリン、アルファメチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、及びアルファ−ネオペンチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３７５】
５９．Ｘ１２が、Ｖ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、及びＬから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３７６】
６０．Ｘ１２が、Ｉ、Ａ、Ｌ、Ｖ、アルファ−メチルロイシン、ホモロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−シクロプロピルアラニン、３−シクロブチルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、アルファ−ネオペンチルグリシン、Ｏ−プロパルギルセリン、Ｌ−オクチルグリシン、及びＬ−アロイソロイシンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態５８に記載のペプチド。
【０３７７】
６１．Ｘ１２が、Ｖ、アルファ−メチルバリン、及びアルファメチルロイシンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態５８に記載のペプチド。
【０３７８】
６２．Ｘ１３が、Ｗ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、ｄ−トリプトファン、アルファ−メチルトリプトファン、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、４−クロロトリプトファン、５−クロロトリプトファン、６−クロロトリプトファン、７−クロロトリプトファン、４−ブロモトリプトファン、５−ブロモトリプトファン、６−ブロモトリプトファン、７−ブロモトリプトファン、４−フルオロトリプトファン、５−フルオロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−フルオロトリプトファン、１−メチルトリプトファン、２−メチルトリプトファン、４−メチルトリプトファン、５−メチルトリプトファン、６−メチルトリプトファン、７−メチルトリプトファン、２−ヒドロキシトリプトファン、４−ヒドロキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、６−ヒドロキシトリプトファン、７−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、７−アザトリプトファン、３−ベンゾチエニルアラニン、及び４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３７９】
６３．Ｘ１３が、Ｗ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、及びＹから選択されるアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３８０】
６４．Ｘ１３が、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｙ、ｄ−トリプトファン、アルファ−メチルトリプトファン、３−（１−ナフチルアラニン）、３−（２−ナフチルアラニン）、５−クロロトリプトファン、６−クロロトリプトファン、７−クロロトリプトファン、５−ブロモトリプトファン、６−ブロモトリプトファン、７−ブロモトリプトファン、５−フルオロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−フルオロトリプトファン、１−メチルトリプトファン、２−メチルトリプトファン、５−メチルトリプトファン、６−メチルトリプトファン、７−メチルトリプトファン、２−ヒドロキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、６−ヒドロキシトリプトファン、７−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、７−アザトリプトファン、及び３−ベンゾチエニルアラニンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態６２に記載のペプチド。
【０３８１】
６５．Ｘ１３が、Ｗ、Ｄ−トリプトファン、及びアルファ−メチルトリプトファンから選択されるアミノ酸の残基である、実施形態６２に記載のペプチド。
【０３８２】
６６．前記ペプチドが（ｉ、ｉ＋４）ステープルを含み、ここで、前記ステープルに直接接続した前記２つのアミノ酸残基を含めずに、前記ステープルに直接接続した前記２つのアミノ酸残基の間に３つのアミノ酸残基が存在する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３８３】
６７．前記ペプチドが（ｉ、ｉ＋７）ステープルを含み、ここで、前記ステープルに直接接続した前記２つのアミノ酸残基を含めずに、前記ステープルに直接接続した前記２つのアミノ酸残基の間に６つのアミノ酸残基が存在する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３８４】
６８．前記ステープルが、２つの末端オレフィンのオレフィンメタセシスによって形成され、前記２つの末端オレフィンの各々が独立して、アミノ酸残基の側鎖のものである、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３８５】
６９．前記ステープルが、２つの末端オレフィンのオレフィンメタセシスによって形成され、前記２つの末端オレフィンの各々が独立して、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ、及びＭＩから選択されるアミノ酸残基の側鎖のものである、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３８６】
７０．前記ペプチドが、１つであり１つを超えないステープルを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３８７】
７１．前記ペプチドが、２つ以上のステープルを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３８８】
７２．少なくとも２つのステープルが、同じペプチド骨格原子に結合している、実施形態７１に記載のペプチド。
【０３８９】
７３．前記ステープルのうちのいずれも、同じペプチド骨格原子には結合していない、実施形態７１に記載のペプチド。
【０３９０】
７４．ステープルが、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７のペプチド骨格原子に結合している、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３９１】
７５．ステープルが、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓが、任意選択で置換される二価のＣ１−５０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、
各−Ｃｙ−が独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基であり、
各Ｒ’が独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３９２】
７６．下記の構造を有するペプチド、
【化１３】
2020533413.tif 000051
またはその塩であって、ここで、
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々が独立して、Ｒ’であり、
Ｒｂが、Ｒ’、−ＯＲ’、または−Ｎ（Ｒ’）２であり、
Ｘの各々が独立して、アミノ酸残基であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｓ、及びｄの各々が独立して、１〜２０であり、
Ｃ１及びＣ２の各々が独立して、炭素原子であり、
各Ｌｓが独立して、−Ｌｓ１−Ｌｓ２−Ｌｓ３−であり、ここで、Ｌｓ１が、Ｃ１に結合しており、Ｌｓ３が、Ｃ２に結合しており、
Ｌｓ１、Ｌｓ２、及びＬｓ３の各々が独立して、Ｌであり、
各Ｌが独立して、共有結合、または任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、
各−Ｃｙ−が独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基であり、
各Ｒ’が独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する、前記ペプチドまたはその塩。
【０３９３】
７７．ａ、ｂ、ｃ、及びｄの全ての合計が、５〜７０である、実施形態７６に記載のペプチド。
【０３９４】
７８．ａ、ｂ、ｃ、及びｄの全ての合計が、１０〜２０である、実施形態７７に記載のペプチド。
【０３９５】
７９．ａが１〜２０である、実施形態７６〜７８のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３９６】
８０．ｂが２〜６である、実施形態７６〜７９のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３９７】
８１．ｃが１〜２０である、実施形態７６〜８０のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３９８】
８２．ｄが１〜２０である、実施形態７６〜８１のいずれか１つに記載のペプチド。
【０３９９】
８３．前記ペプチドが、実施形態１〜７４のいずれか１つに記載のペプチドである、実施形態７６〜８２のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４００】
８４．Ｌｓの構造を有するステープルを含むステープル化ペプチドであって、ここで、
Ｌｓが、−Ｌｓ１−Ｌｓ２−Ｌｓ３−であり、
Ｌｓ１、Ｌｓ２、及びＬｓ３の各々が独立して、Ｌであり、
各Ｌが独立して、共有結合、または任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ、
各−Ｃｙ−が独立して、Ｃ３−２０環状脂肪族環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換される二価の基であり、
各Ｒ’が独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換される基であるか、または
２つのＲ基が、任意選択でかつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択でかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３〜３０員の単環、二環、または多環を形成する、前記ステープル化ペプチド。
【０４０１】
８５．Ｌｓの一端が、前記ペプチド骨格の原子Ａｎ１に接続しており、ここで、Ａｎ１が、Ｒ１に結合しており、
Ｌｓの一端が、前記ペプチド骨格の原子Ａｎ２に接続しており、ここで、Ａｎ２が、Ｒ２に結合しており、
Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、Ｒ’であり、
Ａｎ１を含むアミノ酸残基とＡｎ２を含むアミノ酸残基との間に、Ａｎ１を含む前記アミノ酸残基及びＡｎ２を含む前記アミノ酸残基を含めずに、ｍ個のアミノ酸残基が存在し、
ｍが、１〜１２の整数である、実施形態８４に記載のペプチド。
【０４０２】
８６．Ａｎ１及びＡｎ２の各々が独立して、炭素原子である、実施形態８５に記載のペプチド。
【０４０３】
８７．Ａｎ１及びＡｎ２の各々が独立して、アルファ炭素原子である、実施形態８５に記載のペプチド。
【０４０４】
８８．ｍが１である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４０５】
８９．ｍが２である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４０６】
９０．ｍが３である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４０７】
９１．ｍが４である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４０８】
９２．ｍが５である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４０９】
９３．ｍが６である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１０】
９４．ｍが７である、実施形態８５〜８７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１１】
９５．Ｃ１またはＡｎ１がＲ配置を有する、実施形態７６〜９４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１２】
９６．Ｃ１またはＡｎ１がＳ配置を有する、実施形態７６〜９４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１３】
９７．Ｃ１またはＡｎ１がアキラルである、実施形態７６〜９４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１４】
９８．Ｃ２またはＡｎ２がＲ配置を有する、実施形態７６〜９７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１５】
９９．Ｃ２またはＡｎ２がＳ配置を有する、実施形態７６〜９７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１６】
１００．Ｃ２またはＡｎ２がアキラルである、実施形態７６〜９７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１７】
１０１．Ｃ２またはＡｎ２がアキラルである、実施形態７６〜９７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１８】
１０２．ステープルが、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓが、任意選択で置換される二価のＣ８−１４脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４１９】
１０３．ステープルが、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓが、任意選択で置換される二価のＣ９−１３脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４２０】
１０４．ステープルが、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓが、任意選択で置換される二価のＣ１０−１５脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４２１】
１０５．ステープルが、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓが、任意選択で置換される二価のＣ１１−１４脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられる、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４２２】
１０６．前記ステープルが、（ｉ、ｉ＋４）ステープルである、実施形態１０２〜１０５のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４２３】
１０７．前記ステープルが、（ｉ、ｉ＋７）ステープルである、実施形態１０２〜１０５のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４２４】
１０８．Ｌｓ、Ｌｓ１、Ｌｓ２、及びＬｓ３の各々に関して、存在する場合、メチレン単位の任意の置き換え例が、−Ｎ（Ｒ’）−または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられる、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４２５】
１０９．ステープルが炭化水素ステープルである、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４２６】
１１０．前記炭化水素ステープルが、Ｌｓであり、ここで、Ｌｓが、Ｃ５−２０二価脂肪族である、実施形態１０９に記載のペプチド。
【０４２７】
１１１．ステープルが、−Ｎ（Ｒ’）−部分を含む、実施形態１〜１０８のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４２８】
１１２．ステープルが、−Ｎ（Ｒ’）−部分を含み、前記−Ｎ（Ｒ’）−部分が、ヘテロ原子と二重結合をもまた形成する炭素原子には結合していない、実施形態１〜１０８のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４２９】
１１３．ステープルが、−Ｎ（Ｒ’）−部分を含み、前記−Ｎ（Ｒ’）−部分が、−Ｃ（Ｏ）−には結合していない、実施形態１〜１０８のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３０】
１１４．ステープルが、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−部分を含む、実施形態１〜１０８のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３１】
１１５．少なくとも１つのメチレン単位が、−（ＮＲ’）−で置き換えられる、実施形態７５〜１０８のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３２】
１１６．少なくとも１つのメチレン単位が、−（ＮＲ’）−で置き換えられ、前記−Ｎ（Ｒ’）−部分が、−Ｃ（Ｏ）−には結合していない、実施形態７５〜１０８のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３３】
１１７．少なくとも１つのメチレン単位が、−（ＮＲ’）−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられる、実施形態７５〜１０８のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３４】
１１８．前記−Ｎ（Ｒ’）−のＲ’がＲである、実施形態１１１〜１１７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３５】
１１９．前記−Ｎ（Ｒ’）−のＲ’が、任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである、実施形態１１１〜１１７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３６】
１２０．前記−Ｎ（Ｒ’）−のＲ’が、メチルである、実施形態１１１〜１１７のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３７】
１２１．Ｌｓ１が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられた少なくとも１つのメチレン単位を含む、実施形態７５〜１２０のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３８】
１２２．Ｌｓ１が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられた少なくとも１つのメチレン単位を含み、隣接するメチレン単位のうちのいずれも、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられない、実施形態７５〜１２０のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４３９】
１２３．Ｌｓ１が、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含む、実施形態７５〜１２０のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４０】
１２４．Ｌｓ１が、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）−である、実施形態７５〜１２０のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４１】
１２５．Ｌｓ１が、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、実施形態７５〜１２０のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４２】
１２６．Ｌ’が、Ｃ１−６アルキレンである、実施形態１２４〜１２５のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４３】
１２７．Ｌ’が、ペプチド骨格原子に結合している、実施形態１２４〜１２６のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４４】
１２８．Ｌｓ１が、任意選択で置換されるＣ１−１０二価脂肪族である、実施形態７５〜１２０のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４５】
１２９．Ｌｓ１が、任意選択で置換されるＣ１−１０二価アルキレンである、実施形態７５〜１２０のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４６】
１３０．Ｌｓ２が、任意選択で置換される二価のＣ１〜Ｃ６脂肪族である、実施形態７５〜１２６のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４７】
１３１．Ｌｓ２が、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である、実施形態７５〜１２６のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４８】
１３２．Ｌｓ２が、−（Ｅ）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である、実施形態７５〜１２６のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４４９】
１３３．Ｌｓ２が、−（Ｚ）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である、実施形態７５〜１２６のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５０】
１３４．Ｌｓ２が、−（ＣＨ２）４−である、実施形態７５〜１２６のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５１】
１３５．Ｌｓ３が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられた少なくとも１つのメチレン単位を含む、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５２】
１３６．Ｌｓ３が、−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えられた少なくとも１つのメチレン単位を含み、隣接するメチレン単位のうちのいずれも、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられない、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５３】
１３７．Ｌｓ３が、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含む、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５４】
１３８．Ｌｓ３が、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）−である、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５５】
１３９．Ｌｓ３が、−Ｌ’−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５６】
１４０．Ｌ’が、Ｃ１−６アルキレンである、実施形態１３８〜１３９のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５７】
１４１．Ｌ’が、ペプチド骨格原子に結合している、実施形態１３８〜１４０のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５８】
１４２．Ｌｓ３が、任意選択で置換されるＣ１−１０二価脂肪族である、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４５９】
１４３．Ｌｓ３が、任意選択で置換されるＣ１−１０二価アルキレンである、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４６０】
１４４．Ｌｓ３が、任意選択で置換されるＣ１−１０二価アルキレンである、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４６１】
１４５．Ｌｓが、表Ｓ−１のステープルである、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４６２】
１４６．Ｌｓが、表Ｓ−２のステープルである、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４６３】
１４７．Ｌｓが、表Ｓ−３のステープルである、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４６４】
１４８．Ｌｓが、表Ｓ−４のステープルである、実施形態７５〜１３４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４６５】
１４９．ステープルが、５〜２０個のステープル鎖原子を有し、前記ステープルの前記鎖が、ステープルの第１の端から前記ステープルの第２の端まで前記ステープルにおいて最も短い共有結合性の接続であり、前記第１の端及び前記第２の端が、異なるペプチド骨格原子に接続している、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４６６】
１５０．ステープルが、８個のステープル鎖原子を有する、実施形態１４９に記載のペプチド。
【０４６７】
１５１．ステープルが、９個のステープル鎖原子を有する、実施形態１４９に記載のペプチド。
【０４６８】
１５２．ステープルが、１０個のステープル鎖原子を有する、実施形態１４９に記載のペプチド。
【０４６９】
１５３．ステープルが、１１個のステープル鎖原子を有する、実施形態１４９に記載のペプチド。
【０４７０】
１５４．ステープルが、１２個のステープル鎖原子を有する、実施形態１４９に記載のペプチド。
【０４７１】
１５５．ステープルが、１３個のステープル鎖原子を有する、実施形態１４９に記載のペプチド。
【０４７２】
１５６．ステープルが、１４個のステープル鎖原子を有する、実施形態１４９に記載のペプチド。
【０４７３】
１５７．ステープルが、１５個のステープル鎖原子を有する、実施形態１４９に記載のペプチド。
【０４７４】
１５８．ステープルが、１６個のステープル鎖原子を有する、実施形態１４９に記載のペプチド。
【０４７５】
１５９．前記ペプチドが、実施形態７５〜１５８のいずれか１つに記載のペプチドである、実施形態１〜７４のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４７６】
１６０．前記ペプチドが、表１のペプチドに少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％相同性である配列を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４７７】
１６１．前記ペプチドが、表１のペプチドである、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４７８】
１６２．前記ペプチドが、ヘリックス構造を形成し得る、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４７９】
１６３．前記ペプチドが、ＤＰＢＳ（１リットル当たり、塩化ナトリウム８ｇ、第一リン酸カリウム０．２ｇ、第二リン酸ナトリウム１．１５ｇ、及び塩化カリウム０．２ｇ）中で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、または２５０ｕＭの溶解度を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４８０】
１６４．前記溶解度が、少なくとも１ｕＭである、実施形態１６３に記載のペプチド。
【０４８１】
１６５．前記溶解度が、少なくとも５ｕＭである、実施形態１６３に記載のペプチド。
【０４８２】
１６６．前記溶解度が、少なくとも１０ｕＭである、実施形態１６３に記載のペプチド。
【０４８３】
１６７．前記溶解度が、少なくとも５０ｕＭである、実施形態１６３に記載のペプチド。
【０４８４】
１６８．前記溶解度が、少なくとも１００ｕＭである、実施形態１６３に記載のペプチド。
【０４８５】
１６９．前記溶解度が、少なくとも２００ｕＭである、実施形態１６３に記載のペプチド。
【０４８６】
１７０．前記ペプチドが、ベータ−カテニンに結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４８７】
１７１．前記ペプチドが、ベータ−カテニンに対して１、２、３、４、５、または１０ｕＭ以下のＫｄを有する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４８８】
１７２．前記ペプチドが、ベータ−カテニンに対して１ｕＭ以下のＫｄを有する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４８９】
１７３．前記Ｋｄが、蛍光偏光法、表面プラズモン共鳴法、またはＴＲ−ＦＲＥＴ法によって測定される、実施形態１７１〜１７２のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４９０】
１７４．前記ペプチドが、ＬＤＨ放出アッセイによって測定するとき、理解する（ａｐｐｒｅｃｉａｔｅ）陽性参照と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｕＭ以上の濃度で１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％未満の非特異的な細胞毒性を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４９１】
１７５．前記ペプチドが、−Ｎ（Ｒ’）−または−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−部分を含むステープルを含み、同等の条件下でアッセイするときに、炭化水素ステープルを含むが、その他の点では同一の構造のものであるペプチドと比較して、より低い非特異的な細胞毒性を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４９２】
１７６．前記ペプチドが、ＢＣＬ９と相互作用する部位よりもアキシンと相互作用する部位で選択的にベータ−カテニンに結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４９３】
１７７．前記ペプチドが、適切な競合蛍光偏光アッセイにおいて測定するとき、ＢＣＬ９と相互作用する部位よりもアキシンと相互作用する部位で選択的にベータ−カテニンに結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４９４】
１７８．前記ペプチドが、第２の実体とコンジュゲートされる、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０４９５】
１７９．前記第２の実体が、標識である、実施形態１７８に記載のペプチド。
【０４９６】
１８０．前記第２の実体が、ビオチン及び蛍光標識から選択される標識である、実施形態１７８に記載のペプチド。
【０４９７】
１８１．前記第２の実体が、標的化部分である、実施形態１７８に記載のペプチド。
【０４９８】
１８２．前記第２の実体が、炭水化物部分である、実施形態１７８または１８１に記載のペプチド。
【０４９９】
１８３．前記第２の実体が、ＧａｌＮａｃ部分であるか、またはそれを含む、実施形態１８２に記載のペプチド。
【０５００】
１８４．前記第２の実体が、脂質部分である、実施形態１７８に記載のペプチド。
【０５０１】
１８５．各アミノ酸残基が独立して、式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、またはＡ−ＩＩＩのアミノ酸の残基である、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチド。
【０５０２】
１８６．先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【０５０３】
１８７．ベータ−カテニンの機能の調節方法であって、ベータ−カテニンを含む系を、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチドと接触させることを含む、前記方法。
【０５０４】
１８８．Ｗｎｔシグナル伝達経路の機能の調節方法であって、前記経路を含む系を、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチドと接触させることを含む、前記方法。
【０５０５】
１８９．ベータ−カテニンとアキシンとの相互作用の調節方法であって、ベータ−カテニンを含む系を、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチドと接触させることを含む、前記方法。
【０５０６】
１９０．系における核酸配列の発現の調節方法であって、ベータ−カテニンを含む系に、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチドを接触させることを含み、
前記核酸配列の発現が、ベータ−カテニンに関連する、前記方法。
【０５０７】
１９１．系における核酸配列によってコードされる産物のレベルの調節方法であって、ベータ−カテニンを含む系に、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチドを接触させることを含み、
核酸配列によってコードされる産物のレベルが、ベータ−カテニンに関連する、前記方法。
【０５０８】
１９２．前記産物がタンパク質である、実施形態１９１に記載のペプチド。
【０５０９】
１９３．前記産物がｍＲＮＡである、実施形態１９１に記載のペプチド。
【０５１０】
１９４．ベータ−カテニンに関連する病態、障害、または疾患の予防方法または治療方法であって、それに罹患しやすいか、またはそれを患う対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載のペプチドまたは組成物を投与することを含む、前記方法。
【０５１１】
１９５．前記病態、障害、または疾患が、がんである、実施形態１９４に記載の方法。
【０５１２】
１９６．前記がんが、結腸直腸癌である、実施形態１９５に記載の方法。
【０５１３】
１９７．前記がんが、肝細胞癌である、実施形態１９５に記載の方法。
【０５１４】
１９８．前記がんが、前立腺癌である、実施形態１９５に記載の方法。
【０５１５】
１９９．前記がんが、黒色腫である、実施形態１９５に記載の方法。
【０５１６】
２００．前記ペプチドまたは組成物が、追加の薬剤に先行して、それと同時に、またはそれに後続して投与される、実施形態１９４〜１９９のいずれか１つに記載の方法。
【０５１７】
２０１．前記追加の薬剤が、抗がん薬である、実施形態２００に記載の方法。
【０５１８】
２０２．前記追加の薬剤が、化学療法剤である、実施形態２００に記載の方法。
【０５１９】
２０３．前記追加の薬剤が、がん免疫療法薬である、実施形態２００に記載の方法。
【０５２０】
２０４．前記追加の薬剤が、チェックポイント阻害剤である、実施形態２００に記載の方法。
【０５２１】
２０５．前記追加の薬剤が、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である、実施形態２００に記載の方法。
【０５２２】
２０６．前記病態、障害、または疾患が、心臓の病態、障害、または疾患である、実施形態１９４に記載の方法。
【実施例】
【０５２３】
提供される技術の非限定的な例が下記に記載される。当業者は、本開示に従って化合物、組成物、及び方法を調製し、評定するために、種々の技術が利用され得ることを理解する。
【０５２４】
実施例１．提供される薬剤の代表的な調製。
【０５２５】
提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、本開示に従った種々の技術、例えば、本明細書に記載されるような方法を用いて、調製することができる。当業者には理解されようが、提供される方法のパラメータ、例えば、工程、試薬、溶媒、濃度、温度、時間等は、所望に応じて最適化されてもよい。
【０５２６】
一部の実施形態では、ペプチドは、ペプチド合成装置において調製することができる。例えば、一部の実施形態では、提供されるペプチドは典型的に、Ｉｎｔａｖｉｓ  Ｍｕｌｔｉｐｅｐ  ＲＳｉペプチド合成装置において、Ｆｍｏｃ固相ペプチド化学作用を用いて、ＣＥＭ  ＰｒｏＴｉｄｅ  Ｒｉｎｋアミド樹脂（負荷量０．５５〜０．８ｍｍｏｌ／ｇ）上で合成した。一部の実施形態では、合成用の樹脂を、好適な溶媒、例えば、ＮＭＰ中で、好適な温度で一定期間（例えば、５ｍＬまたは２ｍＬプラスチックフリット反応槽中、４５度で２０分間）膨潤させる。次いで、ペプチド合成手順を用いて（典型的には４５度で；条件は適宜調整することができる）アミノ酸残基を付加する。一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチド、例えば、表１に記載されるものを、下記に記載されるように調製した。
【０５２７】
ペプチドは典型的に、Ｉｎｔａｖｉｓ  Ｍｕｌｔｉｐｅｐ  ＲＳｉペプチド合成装置において、Ｆｍｏｃ固相ペプチド化学作用を用いて、ＣＥＭ  ＰｒｏＴｉｄｅ  Ｒｉｎｋアミド樹脂（負荷量０．５５〜０．８ｍｍｏｌ／ｇ）上で合成した。合成用の樹脂を５ｍＬまたは２ｍＬプラスチックフリット反応槽中、ＮＭＰ中で、４５度で２０分間膨潤させた。以下の手順を用いて（全ての工程は４５度で）アミノ酸残基を付加した。
ａ）ＮＭＰ中の２０％ピペリジン（ｖ／ｖ）、０．１Ｍ  ＨＯＢＴでの５分間の処理を１回、及び１０分間の処理を１回用いて、Ｆｍｏｃ基を除去した。
ｂ）樹脂をＮＭＰで８回洗浄した。
ｃ）５当量の０．５Ｍアミノ酸溶液、５当量の２Ｍ  ＤＩＣ、及び５当量の０．５Ｍ  Ｏｘｙｍａを予備活性化槽に加えて１分間置いた。
ｄ）反応混合物を反応槽に加え、断続的にボルテックスしながら３０分間カップリングさせた。
ｅ）反応槽をＮＭＰで１回洗浄した。
ｆ）工程ｃ）、ｄ）、及びｅ）を繰り返した。一部の実施形態では、困難な位置の場合、工程ｃ）、ｄ）、及びｅ）を２回繰り返した。
ｇ）あらゆる未反応のアミンにＮＭＰ中の５％（ｖ／ｖ）無水酢酸で２分間、キャップ付加した。
ｈ）反応槽を、例えばＮＭＰで８回、洗浄した。
【０５２８】
最終残基に続いて、上記の工程ａ）からの手順を用いてＦｍｏｃ基を除去し、これらのペプチドには典型的に、例えば、Ａｃキャップ付加の場合、ＮＭＰ中の５％（ｖ／ｖ）無水酢酸で、４５度で１５分間、キャップ付加した（場合によっては、５’−アミノ基が、本開示に例として示されるような他の実体と反応し得るように、キャップ付加しなかった）。樹脂をＤＣＭで５回洗浄した。
【０５２９】
ステープルは、本開示に従った種々の技術を用いて形成することができる。一部の実施形態では、ステープルは、オレフィンメタセシスによって形成される。一部の実施形態では、各々独立してオレフィン（一部の実施形態では、末端オレフィン）を含む２つのアミノ酸側鎖を、これら２つの側鎖の間でオレフィンメタセシスが起こり、ステープルが形成されるように、好適なオレフィンメタセシス条件下で互いに反応させる。多くのオレフィンメタセシス条件（例えば、触媒、溶媒、温度等）が当該技術分野で既知であり、本開示に従って利用することができる。
【０５３０】
例えば、提供されるステープル、例えば、表１におけるものを調製するために使用した代表的な手順においては、例えば、上記で調製したようなペプチドを含む樹脂を、Ｉｎｔａｖｉｓ  Ｍｕｌｔｉｐｅｐ  ＲＳｉにおいて、ＤＣＥ中４０度で２０分間膨潤させた。ペプチドを、３０ｍｏｌ％の新たに調製したＤＣＥ中のビス（トリシクロヘキシルホスフィン（ｔｒｉｃｙｌｃｏｈｅｘｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ））ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（Ｇｒｕｂｂ’ｓ  Ｉ）の５ｍＭ溶液で、継続的にボルテックスしながら１時間処理した。この処理を、例えば、変換、純度等に応じて繰り返した。次いで、樹脂をＤＣＭで５回洗浄した。ペプチドを樹脂から切り出し、トリフルオロ酢酸９５％、トリイソプロピルシラン２．５％、及び水２．５％を用いて、室温でボルテックスしながら２時間半、脱保護した。不活性雰囲気、例えば、窒素ガス下でＴＦＡが蒸発した後、ペプチドを好適な溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で沈殿させた。
【０５３１】
一部の実施形態では、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒を用いてもよく、これはより良好な収率、純度、及び／または選択性を提供し得る。
【０５３２】
ペプチドは、所望に応じてさらにプロセスすることができる。例えば、一部の実施形態では、ステープルにおいてオレフィンを含む、提供されるステープル化ペプチドは、ステープルにおけるオレフィン部分が水素化され、アルカン部分に変換されるように、還元（例えば、水素化）条件に供することができる。代表的な手順が下記に記載される。
【０５３３】
ＦＰ０６５０ｒｃを作製するための代表的な手順においては、ペプチド合成樹脂上の１００ｕｍｏｌ  ＦＰ０６５０ｃを、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ａｌｓｔｒａマイクロ波ペプチド合成装置において、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中で、例えば５０℃の温度で、５分間膨潤させた。溶媒を除去し、１．４５ｍＬのＮＭＰ中１．４Ｍピペリジン（２０当量）を、１．４５ｍＬのＮＭＰ中に溶解した２９８ｍｇの２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（２０当量）と合わせ、その後、樹脂に加えた。反応を５０℃で２時間進行させ、次いで、樹脂をＮＭＰで２回及び１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）で２回洗浄した。所望であれば、次いで、樹脂を、（少数の樹脂のビーズを分析用に切り出した後にＬＣ／ＭＳによって監視して）反応が完了するまで、上記の工程に従って新たに調製した反応溶液で処理した（場合によっては、さらに２回以上）。反応が完了した後、ＦＰ０６５０ｒｃを樹脂から切り出し、精製した。
【０５３４】
一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、アミノ部分（例えば、−Ｎ（Ｒ’）−（ここで、Ｒ’は、本開示に記載されるようなものであり、−Ｎ（Ｒ’）−は、−Ｃ（Ｏ）−基に結合していない））を含む１つまたは複数のアミノステープルを含む。一部の実施形態では、アミノ部分を含むステープルは、対応するカルバメート部分を含む適切なステープルからのＣＯ２の引き抜き（例えば、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を−Ｎ（Ｒ’）−に変換すること）により調製される。例えば、ＣＯ２押し出しにより、アミノステープルを含むペプチド（例えば、表１におけるもの）を調製するための代表的な手順が下記に記載される。
【０５３５】
カルバメートステープルを含むステープル化ペプチドを、８０ｍｏｌ％の新たに調製したＤＣＭ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の１０ｍＭ溶液で、継続的にボルテックスしながら９０分間処理した。樹脂をＤＣＭ中で５回洗浄し、標準手順を用いてさらなる修飾、及び／または切り出し及び精製を行った。
【０５３６】
本開示に記載されるように、一部の実施形態では、提供されるペプチドは、さらに修飾、例えば、第２の実体とコンジュゲートされてもよい。一部の実施形態では、修飾、例えば、コンジュゲートは、Ｎ末端におけるか、またはＮ末端を介する。さらなる修飾（例えば、コンジュゲーション）に対してＮ末端を準備するための代表的な手順が下記に記載される。
【０５３７】
最終的なＦｍｏｃ脱保護及び無水酢酸でのキャップ付加に先立って、Ｆｍｏｃ保護されたペプチドを、標準プロトコル、例えば、上述のプロトコルを介してステープル化した。メタセシスに次いで、樹脂をＮＭＰで数回洗浄した。樹脂をＮＭＰ中で２０分間膨潤させ、ＮＭＰ中の２０％ピペリジン及び０．１Ｍ  ＨＯＢＴで、室温で各々５分間、４回処理した。次いで、樹脂をＮＭＰで５回洗浄した。
【０５３８】
一部の実施形態では、ペプチドは、ビオチンとコンジュゲートされる。ビオチン化ペプチド、例えば、表１におけるものを調製するための代表的な手順が下記に記載される。
【０５３９】
ビオチン化ペプチドを調製するために、遊離Ｎ末端を、３当量のビオチン（ＮＭＰ中０．５Ｍ）、３当量のＣＯＭＵ（ＮＭＰ中０．５Ｍ）、及び６当量のＤＩＥＡ（ＮＭＰ中２Ｍ）を用いて、室温で１時間、ビオチンにカップリングさせた（合成装置における標準カップリング条件は、類似した結果を生み出した）。次いで、標準手順を用いて切り出し及び精製を行った。
【０５４０】
一部の実施形態では、ペプチドは、標識、例えば、蛍光標識にコンジュゲートされる。かかるペプチド、例えば、表１におけるものを調製するための代表的な手順が下記に記載される。
【０５４１】
フルオレセインにコンジュゲートしたペプチドを調製するために、遊離Ｎ末端を、ＮＭＰ中に溶解した５当量のＦＩＴＣ（７５ｍＭの最終濃度）及び１０当量のＤＩＥＡ（未希釈）を用いて、継続的にボルテックスしながら１０時間、ＦＩＴＣにカップリングさせた。次いで、標準手順を用いて切り出し及び精製を行った。
【０５４２】
一部の実施形態では、ペプチドは、ＰＥＧを含む実体にコンジュゲートされる。かかるペプチド、例えば、表１におけるものを調製するための代表的な手順が下記に記載される。
【０５４３】
ＰＥＧ部分、例えば、遊離アミンハンドルを含有するＰＥＧを含むペプチドを調製するために、Ｎ末端においてＦｍｏｃ保護されたＰＥＧを、標準カップリング条件を用いて樹脂上のステープル化ペプチドにカップリングさせ、次いで、標準条件を用いてＮ末端のＦｍｏｃを除去した。次いで、標準手順を用いて切り出し及び精製を行った。
【０５４４】
一部の実施形態では、より高い純度が達成されるように、提供される化合物を精製する。種々の精製技術を本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、精製は、ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣを用いた１つまたは複数の工程を含む。一部の実施形態では、提供される化合物、例えば、ステープル化ペプチドを、小体積の溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中に溶解させ、好適なカラム（例えば、Ｒｘ−Ｃ８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ））を用いて、好適な移動相条件で逆相ＨＰＬＣによって精製した。提供される化合物及び組成物は、本開示に従ったいくつかの技術を用いて特性評価することができる。一部の実施形態では、提供される化合物を、好適な条件下（例えば、陽イオンモードでのエレクトロスプレー）で質量分析法によって特性評価した。例えば、一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドを小体積のＤＭＳＯに溶解させ、Ｒｘ−Ｃ８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）ならびに０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル及び０．１％ＴＦＡを含む水の勾配を用いて、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ画分を、エレクトロスプレー（例えば、陽イオンモードで）を用いてＬＣ−ＭＳによって特性評価し、プールし、凍結乾燥させて、正しい特性評価データ（例えば、ＭＳ）を有する生成物を得た。代表的な提供されるステープル化ペプチドを下記、例えば、表３に提示した。
【０５４５】
実施例２．提供される薬剤は、ベータ−カテニンに結合する。
【０５４６】
とりわけ、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、本開示で実証されるように、ベータ−カテニンと相互作用し、その機能を調節する。相互作用を評定するために、種々の技術が当該技術分野で既知であり、本開示に従って利用することができる。
【０５４７】
一部の実施形態では、直接蛍光偏光アッセイを用いて、提供される化合物のベータ−カテニンへの結合を評定する。代表的な手順においては、ベータ−カテニン溶液を、段階希釈を用いて緩衝液中で調製する。例えば、場合によっては、ベータ−カテニン溶液を、５μＭからの３倍段階希釈を用いて緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２％グリセロール、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム）中で調製した。プローブ溶液（緩衝液中２０ｎＭの５ＦＡＭまたはＦＩＴＣ標識ペプチド）を調製し、ウェル当たり４０μＬで黒色のポリスチレン製３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレートした。等体積の段階希釈したベータ−カテニンをプレートに加え、読み取りの前に光から保護しながら１５分間インキュベートした。読み取りは、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において二連で行った。
【０５４８】
一部の実施形態では、競合蛍光偏光アッセイを用いて、提供される化合物のベータ−カテニンへの結合を評定する。代表的な手順においては、提供される化合物、例えば、提供されるステープル化ペプチドの溶液を、５μＭからの３倍段階希釈を用いて緩衝液（例えば、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２％グリセロール、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム）中で調製した。プローブ溶液（緩衝液中１５ｎＭの完全長β−カテニン、２０ｎＭのＦＩＴＣ標識ペプチド）を調製し、一定期間、例えば、５分間インキュベートし、次いで、例えば、ウェル当たり４０μＬの体積で、好適なプレート、例えば、黒色のポリスチレン製３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレートした。等体積の段階希釈したペプチドをプレートに加え、読み取りの前に光から保護しながら１５分間インキュベートした。読み取りは、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において二連で行った。好適なプローブは、ＦＩＴＣ−ＰＥＧ１−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）及び／またはＦＩＴＣ−ｂＡ−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）であった。競合蛍光偏光アッセイにおいて、ＦＰ００２５ｃは、ＥＣ５０＜１００ｎＭで、β−カテニンのアキシン部位から標識プローブを置き換えた。別のペプチド、ＦＰ０２１７ｃ（ＦＰ００２５ｃと比較してＮ末端プロリンを除去し、バリンをイソロイシンで置き換えた、Ａｃ−ＡＲ８ＩＬＤＡＨＩＭＢＲＶＷ）を調製した。ＦＰ０２１７ｃ異性体２は、競合ＦＰアッセイにおいてＦＰ０２１７ｃ異性体１よりも１０倍を超えて良好な効力を呈した。還元ペプチド（ＦＰ０２１７ｒｃ）は、異性体２と同等であった。
【０５４９】
追加としてまたは代替として、ベータ−カテニンへの結合は、表面プラズモン共鳴法によって測定されてもよい。代表的なアッセイにおいては、緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、３００ｍＭのＮａＣｌ、２％グリセロール、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍｇ／ｍＬのＣＭデキストラン、０．０２％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム）中に希釈したおよそ６ｎｍｏｌの乾燥ペプチドを、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｘ１００において、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｂｉｏｔｉｎ  ＣＡＰｔｕｒｅ  Ｋｉｔ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及びビオチン化ベータ−カテニンを用いてアッセイした。Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｘ１００評価ソフトウェアを用いて結果を分析した。測定したとき、ＦＰ００２５ｃは、１５ｎＭのＫｄを呈した。ＦＰ０２１７ｃ（異性体２）は、２ｎＭのＫｄでβ−カテニンのアルマジロドメインに結合した。ＦＰ０５９７ｃは、７ｎｍのＫｄを示した。追加の代表的なデータを図１及び表２に提示した。
【０５５０】
実施例３．提供される薬剤は、細胞において活性である。
【０５５１】
当業者には理解されようが、本開示に従って、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチド、例えば、本開示に記載されるもの、ＷＯ２０１７／０６２５１８に記載されるもの等の活性を評定するために、種々の技術を利用することができる。
【０５５２】
一部の実施形態では、提供されるアッセイは、ＴＣＦ／ＬＥＦレポーターアッセイである。一部の実施形態では、代表的なかかるアッセイにおいて、ＴＣＦ／ＬＥＦルシフェラーゼレポーターＨＥＫ２９３細胞株（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を、提供されるペプチドの希釈系列で１８時間処理した。３００ｎｇ／ｍＬのＷｎｔ３ａ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を細胞に加えて、最終的に６時間インキュベートした。製造業者のプロトコルに従ってＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。代表的なデータを図２及び表２に提示した。ＦＰ０２１７ｃは、０．７４３ｕＭのＩＣ５０を示した。実証されるように、種々の、例えば、配列、長さ、修飾、アミノ酸残基、ステープル等を含む、提供されるステープル化ペプチドが活性であった。出願人は、ＴＣＦ／ＬＥＦレポーターアッセイに関して、本明細書に記載されるある特定のペプチドについて観察された結果を再現するためのその後の取り組みが、同じ結果を生み出さず、一部の試験では、それらの試験の具体的な条件（例えば、試薬の量及び／またはバッチ）下で活性を示さなかったことを認める。かかるペプチドの観察された特性及び／または活性の再現性を評定するために、追加のアッセイが行われている最中である。出願人はまた、本開示の教示が、記載される薬剤の特定の作用機序に制限されないことも認める。例えば、一部の実施形態では、１つまたは複数の薬剤が、ベータ−カテニンまたはその上の任意の特定の部位とのあらゆる相互作用（またはそれとの相互作用の欠如）に特異的でない、関連性のある生物学的効果を有してもよい。
【０５５３】
実施例４．提供される薬剤は、遺伝子発現を調節する。
【０５５４】
当業者には理解されようが、ベータ−カテニンは、多くの遺伝子の発現を制御する。多くの病態、障害、及び／または疾患は、１つまたは複数のベータ−カテニンの機能に関係する（例えば、ベータ−カテニンによって制御される）ものを含めて、異常な遺伝子発現に関連する。一部の実施形態では、本明細書における代表的なデータによって実証されるように、提供される技術は、いくつかの種類のがん細胞を含む種々の細胞株におけるベータ−カテニン標的遺伝子の阻害を含めて、様々な遺伝子の発現を調節することができる。
【０５５５】
遺伝子発現のレベル及び／または変動を評定するために、多くの技術が当該技術分野で既知であり、例えば、ｑＰＣＲを用いることができ、本開示に従って利用することができる。代表的なｑＰＣＲアッセイにおいては、細胞、例えば、ＨＣＴ−１１６、ＤＬＤ−１を、提供されるペプチドの希釈系列で一定期間、例えば、１８時間処理した。製造業者のプロトコルに従って、例えば、ＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓキット（Ｑｉａｇｅｎ）等の市販のキットを用いて、全ＲＮＡを抽出し、例えば、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｖｉｌｏ  ＩＶマスターミックス（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、ｃＤＮＡに逆転写した。遺伝子発現レベルを、例えば、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）においてＴａｑｍａｎプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＴａｑｍａｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｆａｓｔ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ｑＰＣＲによって決定した。相対発現量を、デルタＣｔ法を用いて定量した。代表的なデータを図３、４、及び５に提示した。一部の実施形態では、実施例において以下の試薬をｑＰＣＲに使用した。一部の実施形態では、正規化用の対照は、ベータ−アクチンである。プライマー及びプローブの設計を含めたｑＰＣＲのための方法が周知であり、本開示に従って利用することができる。
【化１４】
2020533413.tif 000052
【０５５６】
実施例５．提供される薬剤は、改善された特性を有する。
【０５５７】
とりわけ、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、溶解度、薬物動態特性等を含めて、改善された特性を有する。
【０５５８】
とりわけ、本開示は、治療薬として使用するためのステープル化ペプチドに関連する課題のうちの１つが溶解度であることを認識している。一部の実施形態では、ある特定のステープル化ペプチド、例えば、炭化水素ステープルを含むものは、比較的低い溶解度を有する。当業者には理解されようが、低い溶解度は、例えば、製剤化、送達、有効性等に悪影響を及ぼし得る。一部の実施形態では、本開示は、改善されたステープル化ペプチドの溶解度を改善するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＤＰＢＳ緩衝液（１リットル当たり、塩化ナトリウム８ｇ、第一リン酸カリウム０．２ｇ、第二リン酸ナトリウム１．１５ｇ、及び塩化カリウム０．２ｇ）中で少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｕＭの溶解度を有する、ステープル化ペプチドを提供する。
【０５５９】
溶解度を評定するための好適なアッセイが当該技術分野で周知であり、本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、代表的なプロトコルにおいて、乾燥ペプチドをＤＰＢＳ（ＤＰＢＳ（１倍）、細胞培養等級、Ｓｉｇｍａ  Ｄ８５３７）中で、３連で再構築し、ボルテックスし、超音波処理し、次いで遠心分離した。上清の吸光度をＡ２８０（Ｎａｎｏｄｒｏｐ  ２０００）で測定し、トリプトファンの消衰係数を用いて濃度を決定した。代表的な溶解度データを、例えば、表２に提示する。
【０５６０】
実施例６．提供される薬剤は、改善された薬理特性を有する。
【０５６１】
とりわけ、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、溶解度、薬物動態特性等を含めて、改善された特性を有する。一部の実施形態では、提供される化合物は、とりわけ、動物において改善された半減期を実証する。
【０５６２】
本開示に従って、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドの特性を評定するために、種々の技術を利用することができる。一部の実施形態では、血漿中ＰＫ法を用いて、薬物動態特性を評定する。代表的なアッセイにおいては、ペプチドを１０％ＤＭＳＯ：９０％食塩水中で製剤化し、３匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて化合物当たり０．５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。連続採血の時点を２分、６分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、及び２４時間でとり、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｆｏｃｕｓ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量ＬＣ／ＭＳによって分析した。試料をＭｅＯＨによるタンパク質沈殿によって調製した。データを２コンパートメントモデルに適合させた。１つのアッセイにおいては、ＦＰ０２１７ｃ（異性体２）は、１時間超の血漿中半減期を示し、ＦＰ０５９７ｃは、より短い血漿中半減期を呈した。代表的なデータを、例えば、図６に提示する。
【０５６３】
実施例７．提供される薬剤は、他の実体よりもアキシンとのベータ−カテニンの相互作用を選択的に調節することができる。
【０５６４】
一部の実施形態では、本開示は、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位に選択的に結合する、薬剤、例えば、ステープル化ペプチドを提供する。一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位との相互作用と選択的に競合する。特に、一部の実施形態では、提供される薬剤は、ＢＣＬ９と相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位における相互作用と比較して、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位におけるアキシンとの相互作用を選択的に調節する。一部の実施形態では、提供される薬剤は、ベータ−カテニンと相互作用する部位が、ＢＣＬ９と相互作用する１つまたは複数の部位と同一であるか、またはそれと重複するタンパク質よりも、ベータ−カテニンと相互作用する部位が、アキシンと相互作用する１つまたは複数の部位と同一であるか、またはそれと重複するタンパク質との、ベータ−カテニンの相互作用を選択的に妨害する。一部の実施形態では、提供される薬剤は、ＢＣＬ９とのベータ−カテニンの相互作用よりも、アキシンとのベータ−カテニンの相互作用を選択的に調節する。一部の実施形態では、提供される薬剤は、ＢＣＬ９とのベータ−カテニンの相互作用よりも、アキシンとのベータ−カテニンの相互作用を選択的に妨害する。一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、例えば、競合蛍光偏光アッセイによって測定するとき、ベータ−カテニンとＢＣＬ９との間の相互作用（またはプローブ、例えば、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ｎＬｅｕ−Ｌｅｕ−２ＮａｐＡ−ｂａｌａ−ｂａｌａ−Ｌｙｓ５ＦＡＭ−ＮＨ２（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４８（４０），ｐｐ  ９５３４−９５４１から））の妨害に関して、ベータ−カテニンとアキシンとの間の相互作用（またはプローブ、例えば、ＦＩＴＣ−ＰＥＧ１−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル）及び／またはＦＩＴＣ−ｂＡ−ＰＱ−Ｓ５−ＩＬＤ−Ｓ５−ＨＶＲＲＶＷＲ（オレフィンメタセシスを介して２つのＳ５によって形成された炭化水素ステープル））の妨害に関するそのＥＣ５０の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００倍、またはそれを超える倍率である、ＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、ベータ−カテニンとＢＣＬ９との間の相互作用を観察できるほどには妨害しない。そのような場合、ＥＣ５０は決定可能でない場合があるが、当業者には理解されるように、検出可能な妨害からの決定可能なＥＣ５０の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０���１００、２００、３００、４００、５００、１０００倍、またはそれを超える倍率として扱われ得る。
【０５６５】
例えばＢＣＬ９またはアキシンと相互作用する部位における、ベータ−カテニンとの相互作用を評定するために、種々の技術を利用することができる。一部の実施形態では、競合蛍光偏光法を利用して、相互作用／調節選択性を評定する。一部の実施形態では、アキシン部位（例えば、アキシンと相互作用するベータ−カテニンの部位）に対する競合蛍光偏光アッセイは、上述した通りであった。一部の実施形態では、例えば、ＢＣＬ９部位とアキシン部位との間で選択性を評定するために、アキシン部位及び／またはＢＣＬ９部位に対する競合蛍光偏光アッセイが採用され得る。一部の実施形態では、代表的なＢＣＬ９競合ＦＰアッセイにおいて、ペプチド溶液を、例えば、１０μＭからの、例えば、３倍段階希釈を用いて、緩衝液（例えば、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２％グリセロール、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム）中で調製した。プローブ溶液（例えば、緩衝液中２５０ｎＭの完全長β−カテニン、２０ｎＭの５ＦＡＭ標識ペプチド）を調製し、例えば、ウェル当たり４０μＬの体積で、好適なマルチウェルプレート、例えば、黒色のポリスチレン製３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレートした。好適な体積、例えば等体積の、段階希釈したペプチドをプレートに加え、読み取りの前に光から保護しながら一定期間、例えば、１５分間、インキュベートした。読み取りは、例えば、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、二連で行った。一部の実施形態では、プローブは、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ｎＬｅｕ−Ｌｅｕ−２ＮａｐＡ−ｂａｌａ−ｂａｌａ−Ｌｙｓ５ＦＡＭ−ＮＨ２（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４８（４０），ｐｐ  ９５３４−９５４１から）である。例えば、図７における代表的なデータによって実証されるように、一部の実施形態では、提供されるステープル化ペプチドは、１つまたは複数のＢＣＬ９部位における相互作用よりも、１つまたは複数のアキシン部位における相互作用を選択的に妨害する。
【０５６６】
実施例８．多様な構造的要素を有するステープル化ペプチドの調製及びそれらの特性の評定。
【０５６７】
とりわけ、本開示は、顕著に改善された特性及び／または活性を有するステープル化ペプチドを設計し、調製するために利用され得る、化学構造（炭化水素リンカー対非炭化水素リンカー）、位置付け（ステープル接続の位置、（ｉ、ｉ＋４）、（ｉ、ｉ＋７）等）、長さ、立体化学構造等、及びそれらの組み合わせといった、ステープルの構造的要素を含めた、種々の構造的要素を提供する。種々の構造的要素はまた、収率、純度、選択性等の点でステープル化ペプチドの調製にも影響を及ぼし得る。本実施例は、異なる反応条件を用いた、多様な構造を有するステープル化ペプチドの調製を例示する。とりわけ、ある特定の構造的特長、例えば、種々の利点（調製物の収率、純度、選択性、結合親和性等）を提供し得るステープルの構造的特長（種類、長さ等）が特定される。一部の実施形態では、代表的なステープル化ペプチドは、Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １０９  １７９４２−１７９４７に報告される、報告されるＳｔＡｘステープル化ペプチドよりも良好な特性、例えば、溶解度、結合親和性、細胞透過性等を有する。一部の実施形態では、例として示されるステープル化ペプチドは、ＧｒｏｓｓｍａｎのＳｔＡｘ３３に高度に相同であるアミノ酸配列を含有する。
【０５６８】
いくつかのステープル化ペプチドを、カルバメートステープルの場合は約１０〜１４、アミノステープル（この場合、これは−Ｃ（Ｏ）−結合していない−Ｎ（Ｒ）−を含む）の場合は８〜１２のステープル長で調製した。一部の実施形態では、一部のステープル化ペプチドは、二重にステープル化される（場合によっては、ステッチされたペプチド化（ｓｔｉｃｈｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｄ））。表４Ａは、２×３０ｍｏｌ％のＧｒｕｂｂｓ  Ｉを４０℃で２時間用いた、ある特定の結果を例示する。表４Ｂは、２×５ｍｏｌ％のＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩを６０℃で２時間用いた、ある特定の結果を例示する。Ａｚは、モノマーＡである。ＰｙｒＳは、モノマーＢである。ＰｙｒＲは、モノマーＣである。ＳｇＮは、モノマーＤである。ＲｇＮは、モノマーＥである。ＳｄＮは、モノマーＦである。ＲｄＮは、モノマーＧである。ＳｅＮは、モノマーＨである。ＲｅＮは、モノマーＩである。
【０５６９】
一部の実施形態では、１１以上のステープル長が、より短いステープル長と比較してより高い収率を送達し得る（例えば、例示されるようなアゼチジン含有ステープル化ペプチドに関して）。一部の実施形態では、好ましいステープル長は、１１以上である。一部の実施形態では、１０〜１４以上のステープル長が、別の長さのステープルと比較してより高い収率を送達し得る（例えば、例示されるようなピロリジン含有ステープル化ペプチドに関して）。一部の実施形態では、好ましいステープル長は、１１以上である。一部の実施形態では、好ましいステープル長は、１０〜１４である。一部の実施形態では、同等の条件下で、ピロリジン含有ステープルは全般的に、アゼチジン含有ステープルと比較して形成がより緩徐である。一部の実施形態では、非環状アミンに関して、Ｎ末端位置の炭化水素側鎖にオレフィンを含むアミノ酸残基は典型的に、より低いオレフィンメタセシス生成物の形成をもたらす。
【０５７０】
ある特定のステープル化ペプチドのＦＰ  ＥＣ５０データを表５に提示した。
【０５７１】
アミノステープル形成反応に関して、複数の生成物及び／または２通りの異性体が観察された少数の例外を除いて、使用した条件下でほとんどの反応が純粋なアミノステープル化ペプチドを産出した。代表的な結果を表６に提示した。一部の実施形態では、ある特定の条件下で、非環状アミノステープルは、環状アミノステープルと比較して形成がより困難であった。
【化１５】
2020533413.tif 000053
【０５７２】
代表的なＦＰ  ＥＣ５０データを表５に提示した。一部の実施形態では、アミノステープルを有するステープル化ペプチドは、他の種類のステープル、例えば、カルバメートステープルを有するステープル化ペプチドよりも低い結合親和性を有する（１つの実例では、ＦＰ−０７３８ｃ（１８００ｎＭ）対ＦＰ−０７３８ａ（２００ｎＭ））。
【０５７３】
一部の実施形態では、以下のステープルがより良好な結果を提供したことから、好ましい可能性がある（括弧内は代表的なステープル化ペプチド）：
カルバメートステープル：
Ａｚ／Ｒ６（ＦＰ−０７２５ｃ）
ＰＲ／Ｒ６（ＦＰ−０７４５ｃ）
Ｓ７／ＰＳ（ＦＰ−０７６３ｃ）
Ｒ４／ＰＲ（ＦＰ−０７６５ｃ）
Ｒ５／ＰＲ（ＦＰ−０７６６ｃ）
Ｒ６／ＰＲ（ＦＰ−０７６７ｃ）
Ｒ７／ＰＲ（ＦＰ−０７６８ｃ）
ステープル長＝１１〜１４原子
アミノステープル：
Ｓ７／Ａｚ（ＦＰ−０７３８ａ）
ＰＲ／Ｒ６（ＦＰ−０７４５ａ）
ステープル長＝１１〜１２原子
【０５７４】
表面プラズモン共鳴法−Ｂｉａｃｏｒｅアッセイにより、Ｒ４／ＰＲ（ＦＰ−０７６５ｃ）は、約１３ｎＭのＫｄ、Ｓ５／Ｓ５（ＦＰ−０７８７ｃ）は、約１４ｎＭのＫｄ、Ｒ５／ＰＲ（ＦＰ−０７６６ｃ）は、約７ｎＭのＫｄ、Ａｚ／Ｒ６（ＦＰ−０７２５ｃ）は、約２２ｎＭのＫｄ、Ｓ７／Ａｚ（ＦＰ−０７３８ａ）は、約４３ｎＭのＫｄ、ＰＲ／Ｒ６（ＦＰ−０７４５ａ）は、約３４ｎＭのＫｄを呈した。
【０５７５】
実施例９．オレフィンメタセシスのための追加の方法。
【０５７６】
一部の実施形態では、本開示は、ステープル化ペプチドの調製方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、オレフィンメタセシスを通してステープルを形成することを含む、ステープル化ペプチドの調製方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、閉環メタセシスを行って、ステープルを形成する方法を提供する。
【０５７７】
種々のメタセシス触媒が本開示に従って利用され得る。一部の実施形態では、触媒は、Ｒｕ−触媒である。一部の実施形態では、Ｒｕ−触媒は、Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、及びＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩである。一部の実施形態では、触媒負荷量は、５ｍｏｌ％である。一部の実施形態では、触媒負荷量は、２０ｍｏｌ％である。一部の実施形態では、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩが、１つまたは複数の他の触媒よりも良好な結果を提供する。
【０５７８】
一部の実施形態では、オレフィンメタセシス用の１１種の基質ペプチドを用いて、種々の条件を評価した。これらの基質ペプチドの各々は、３０ｍｏｌ％のＧｒｕｂｂｓ  Ｉでの単回処理で完全にステープル化することができる。代表的な結果を図８に提示した。
【０５７９】
ＦＰ０７６６−Ｒ５／ＭＣ：
【化１６】
2020533413.tif 000054
【０５８０】
ＦＰ０７２５−ＭＡ／Ｒ６：
【化１７】
2020533413.tif 000055
【０５８１】
Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、ＤＣＥ中４０℃で２時間、１回処理の場合、２０ｍｏｌ％を用いた全ての反応が完全であり、このうち７種では副生成物の産出がなかったか、または微量であった一方で、４種は１７％〜５０％の副生成物を生み出した。５ｍｏｌ％での単回処理は、ペプチドを完全にステープル化するには不十分であり、このうち３種のペプチドはまた副生成物の形成も示した。Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ、ＤＣＥ中４０℃で２時間、１回処理の場合、Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉと比較してより低い効率が観察され、完全な反応は何ら観察されず、副生成物の形成が観察され、全てにわたって出発物質が主な種であった。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  Ｉ、ＤＣＥ中４０℃で２時間、１回処理の場合、完全な反応は何ら観察されず、５ｍｏｌ％で観察されたステープル化生成物は、微量またはなしのいずれかであった。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ、ＤＣＥ中６０℃で２時間、１回処理の場合、５ｍｏｌ％のＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩで全てのペプチドが完全にステープル化され、他の触媒の場合よりも低い副生成物対生成物比であった。
【０５８２】
一部の実施形態では、最適化プロセスは、
【化１８】
2020533413.tif 000056
である。
【０５８３】
一部の実施形態では、前最適化プロセスは、
【化１９】
2020533413.tif 000057
である。
【０５８４】
代表的な結果を下記に提示した。
【化２０−１】
2020533413.tif 000058
【化２０−２】
2020533413.tif 000059
【化２０−３】
2020533413.tif 000060
【０５８５】
一部の実施形態では、「ステッチされた（ｓｔｉｃｈｅｄ）」ステープル化ペプチドは、下記から選択される：
【化２１】
2020533413.tif 000061
【０５８６】
本開示に記載されるように、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドは、一部の実施形態では特に１つまたは複数の適切な参照薬剤と比較したときに、いくつかの顕著に改善された特性及び活性を有する。とりわけ、いくつかの参照薬剤、例えば、非ステープル化ペプチド、小分子Ｗｎｔ経路阻害剤、炭化水素ステープルを含むステープル化ペプチド、アキシンと相互作用する１つまたは複数のベータ−カテニンの部位と相互作用しないステープル化ペプチド（例えば、ＢＣＬ９と相互作用するがアキシンとは相互作用しない１つまたは複数のベータ−カテニンの部位と相互作用するステープル化ペプチド）と比較したときに、改善された安定性、増加した溶解度、増加した細胞透過性、増加活性、増加した選択性、及び／または低下した毒性が観察された。本開示に記載されるアッセイ及びその変形形態を含めた、いくつかのアッセイを利用して、提供される薬剤、例えば、ステープル化ペプチドの１つまたは複数の特性及び活性を評定することができる。
【０５８７】
【表２−１】
2020533413.tif 000062
【表２−２】
2020533413.tif 000063
【表２−３】
2020533413.tif 000064
【表２−４】
2020533413.tif 000065
【表２−５】
2020533413.tif 000066
【表２−６】
2020533413.tif 000067
【表２−７】
2020533413.tif 000068
【表２−８】
2020533413.tif 000069
【表２−９】
2020533413.tif 000070
【表２−１０】
2020533413.tif 000071
【０５８８】
【表３−１】
2020533413.tif 000072
【表３−２】
2020533413.tif 000073
【表３−３】
2020533413.tif 000074
【表３−４】
2020533413.tif 000075
【表３−５】
2020533413.tif 000076
不十分：＜１：２のステープル化：非ステープル化、または２つの異性体を伴う＜１：１のステープル化：非ステープル化
可：２つの異性体を伴う可能性がある、およそ１：２のステープル化：非ステープル化から２：１のステープル化：非ステープル化（また、最大３：１程度のステープル化：非ステープル化をもたらしたが、２つの主な異性体か、またはステープル化でも非ステープル化でもない顕著な量の副生成物のいずれかをもたらした組み合わせもこのカテゴリー内にある）
良好：１つの主な異性体を伴う２：１よりも良好なステープル化：非ステープル化
良好だが２つの異性体：およそ４：１よりも良好なステープル化であるが、２つの主な異性体を伴う
不検出−決定されないか、またはこの表には提示されない。
パートＢ
【表３−６】
2020533413.tif 000077
不検出−決定されないか、またはこの表には提示されない。
【０５８９】
表４．代表的な結果。
Ａ−２×３０ｍｏｌ％のＧｒｕｂｂｓ  Ｉ、４０℃で２時間
【表４−１】
2020533413.tif 000078
【表４−２】
2020533413.tif 000079
Ｂ−２×５ｍｏｌ％のＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ、６０℃で２時間
【表４−３】
2020533413.tif 000080
【０５９０】
表５．代表的なＦＰ  ＥＣ５０データ（ｎＭ）。
【表５−１】
2020533413.tif 000081
【表５−２】
2020533413.tif 000082
【表６−１】
2020533413.tif 000083
【表６−２】
2020533413.tif 000084
【０５９１】
種々の実施形態が本明細書に記載され、例示されたが、当業者であれば、本開示に記載される機能を実施するため、及び／または本開示に記載される結果及び／または利点のうちの１つもしくは複数を得るための、様々な他の手段及び／または構造を容易に想定することとなり、かかる変形形態及び／または変更形態の各々が含まれるものと見なされる。より全般的には、当業者であれば、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、及び立体配置が例であることを意図するものであり、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／または立体配置が、本開示の教示が用いられる具体的な用途（単数または複数）に左右されることを容易に理解しよう。当業者であれば、ほんの日常的な実験を用いて、本開示に記載される本開示の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認可能であろう。したがって、前述の実施形態は単なる例として提示されるにすぎず、特許請求の対象となるものを含めた、提供される技術が、具体的に記載され、特許請求されるものとは異なる様態で実施されてもよいことを理解されたい。加えて、２つ以上の特長、系、物品、材料、キット、及び／または方法の任意の組み合わせが、かかる特長、系、物品、材料、キット、及び／または方法が相互に矛盾しない場合、本開示の範囲内に含まれる。
【図１】
2020533413.tif 000086
【図２】
2020533413.tif 000087
【図３】
2020533413.tif 000088
【図４】
2020533413.tif 000089
【図５】
2020533413.tif 000090
【図６】
2020533413.tif 000091
【図７】
2020533413.tif 000092
【図８−１】
2020533413.tif 000093
【図８−２】
2020533413.tif 000094
【配列表】
2020533413000001.app
【国際調査報告】
2020533413.tif 000095
2020533413.tif 000096
2020533413.tif 000097
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