(57)【要約】  補体Ｄ因子阻害剤、その医薬組成物及び使用、並びにそれらの製造プロセスを提供する。提供される化合物には、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖ、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体が含まれる。本明細書に記載の阻害剤は、Ｄ因子を標的とし、補体カスケードを阻害又は調節する。【選択図】図１９
2020514331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意に薬学的に許容可能な担体中の式：
【化１】
2020514331.tif 000737
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体（式中、
ＡはＡ１及びＡ３から選択され、
ＢはＢ１、Ｂ２及びＢ３から選択され、
Ｃ５は、
【化２】
2020514331.tif 000738
から選択され、
Ｌは、
【化３】
2020514331.tif 000739
であり、
Ｌ３は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ１は、
【化４】
2020514331.tif 000740
から選択され、
Ａ３は、
【化５】
2020514331.tif 000741
から選択され、
Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３は独立してＮ、ＣＲ３１及びＣＲ２０１から選択され、
ここで、Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３の少なくとも１つがＣＲ２０１から選択され、
Ｘ５４、Ｘ５５及びＸ５６は独立してＮ、ＣＲ３１及びＣＲ２０１から選択され、
Ｒ２０１はアミノアルキル−、アルキルアミノアルキル−、ヘテロシクロアルキル−及びヒドロキシアルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）−アルキル、−アルキル−ＮＨ−アルキル、−脂肪族−Ｏ−脂肪族、−脂肪族−Ｓ−脂肪族、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−脂肪族、−脂肪族−ＮＨ−脂肪族、−脂肪族−Ｏ−複素環、−脂肪族−Ｓ−複素環、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−複素環、−脂肪族−ＮＨ−複素環、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ハロアルキル、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、−置換アルキル−Ｎ（Ｒ９）−置換アルキル、アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル−複素環及び−Ｎ（脂肪族）２から選択され、
Ｒ２０２はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリール基はＲ２０１で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、シアノ、アミノ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ８’は水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）及び−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、
Ｘ１１はＮ又はＣＲ１１であり、
Ｘ１２はＮ又はＣＲ１２であり、
Ｘ１３はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ１４はＮ又はＣＲ１４であり、
ここで、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＲ３２であり、他方がＲ３１又はＲ３２であり、
Ｒ１３及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１２はＲ３２であり、
Ｒ１２及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１３はＲ３２であり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ以外のＲ３１はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は４員〜７員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３２はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−複素環、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びＲ２０１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ９）２、−（ＰＯ）（ＯＲ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
Ｂ１はヘテロアリール、アリール、ビフェニル、単環式若しくは二環式の炭素環、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個〜８個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、いずれの場合もＢ１はＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３３はハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ２１、ＳＦ５、ＪＣ（Ｒ９）＝ＮＲ２１及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ３４はニトロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＪＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＪＢ（ＯＨ）２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、−ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、−ＪＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ２２、−ＪＣＨ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２４Ｒ３０、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＣＣＲ２１、−（ＣＨ２）１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２１及び−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３から独立して選択され、いずれの場合もＲ３４は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３５はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個〜８個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの場合もＲ３５はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３６はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、ホウ素、Ｓｉ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もＲ３６はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｊは共有結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン及びＣ２〜Ｃ４アルキニレンから独立して選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから選択され、各Ｒ２１及びＲ２２は任意に置換されてもよく、
又はＲ２１及びＲ２２が共に炭素環若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ２３は、いずれの場合にもＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜８員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ２３は任意に置換されてもよく、
Ｒ２４及びＲ３０は、それらが付着する窒素と共に４員〜７員の単環式複素環、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する６員〜１０員の二環式複素環基を形成し、ここで、各環は任意に置換されてもよく、
Ｂ２は、
ａ．  Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリールに縮合した４員の炭素環（ここで、４−５又は４−６環系は任意に置換されてもよい）、
ｂ．  （任意に置換されたアルキル）−（任意に置換されたシクロアルキル）、（任意に置換されたアルケニル）−（任意に置換されたシクロアルキル）又は（任意に置換されたアルキニル）−（任意に置換されたシクロアルキル）、
ｃ．  ６員のアリール環に縮合した４員の炭素環（ここで、４−６環系は任意に置換されてもよい）、
ｄ．  （シクロアルキル）−（任意に置換されたアリール）、（シクロアルキル）−（任意に置換されたヘテロアリール）、（シクロアルキル）−（任意に置換された複素環）、（アルキル）−アルケニル）、シクロアルキル−アルケニル、
ｅ．  アルキル、アルキル（アルキニル）（いずれの場合も任意に置換されてもよい）、
から選択され、
ここで、Ｂ２はＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される置換基で１回、２回、３回若しくは４回、又はそれ以上更に置換されてもよく、
Ｂ３は、単環式若しくは二環式の炭素環、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個〜８個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ヘテロアリール）又は−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ビフェニル）であり、いずれの場合もＢ３は少なくとも１つのＲ２０１で置換され、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）。
【請求項２】
Ｂ１が、
【化６】
2020514331.tif 000742
から選択され、
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は独立してハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化７】
2020514331.tif 000743
の化合物（式中、
Ｂ４は、
【化８】
2020514331.tif 000744
から選択され、
ＡはＡ１及びＡ３から選択され、
ＣはＣ１及びＣ４から選択され、
Ｃ１は、
【化９】
2020514331.tif 000745
であり、
Ｑ１はＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり、
Ｑ２はＣ（Ｒ２Ｒ２’）であり、
Ｑ３はＣ（Ｒ３Ｒ３’）であり、
Ｘ１はＮ、ＣＨ又はＣＺであり、
Ｘ２はＣＨ又はＣＺであり、
ここで、Ｘ１はＬ３に直接結合し、Ｘ２はＬに直接結合し、
ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２又はＣＤ３であり、
Ｃ４は、
【化１０】
2020514331.tif 000746
から選択され、
ｑは０、１、２又は３であり、
ｒは１、２又は３であり、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は独立して水素、Ｒ２０１、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
又はＲ１及びＲ２が共に３員の炭素環、４員〜６員の炭素環若しくはアリール環、若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
又はＲ２及びＲ３が共に３員〜６員の炭素環若しくはアリール環、若しくは３員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、いずれの場合も縮合したＲ１及びＲ２若しくはＲ２及びＲ３の環、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’若しくはＲ３’はＲ２０１、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ及びＲ’は独立してＨ、Ｒ２０１、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）及び−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、
Ａ１は、
【化１１】
2020514331.tif 000747
から選択され、
Ａ３は、
【化１２】
2020514331.tif 000748
から選択され、
Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３は独立してＮ、ＣＲ３１及びＣＲ２０１から選択され、
ここで、Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３の少なくとも１つがＣＲ２０１から選択され、
Ｘ５４、Ｘ５５及びＸ５６は独立してＮ、ＣＲ３１及びＣＲ２０１から選択され、
Ｒ２０１はアミノアルキル−、アルキルアミノアルキル−、ヘテロシクロアルキル−及びヒドロキシアルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）−アルキル、−アルキル−ＮＨ−アルキル、−脂肪族−Ｏ−脂肪族、−脂肪族−Ｓ−脂肪族、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−脂肪族、−脂肪族−ＮＨ−脂肪族、−脂肪族−Ｏ−複素環、−脂肪族−Ｓ−複素環、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−複素環、−脂肪族−ＮＨ−複素環、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ハロアルキル、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、−置換アルキル−Ｎ（Ｒ９）−置換アルキル、アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル−複素環及び−Ｎ（脂肪族）２から選択され、
Ｒ２０２はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリール基はＲ２０１で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、シアノ、アミノ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ８’は水素であり、
Ｘ１１はＮ又はＣＲ１１であり、
Ｘ１２はＮ又はＣＲ１２であり、
Ｘ１３はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ１４はＮ又はＣＲ１４であり、
ここで、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＲ３２であり、他方がＲ３１又はＲ３２であり、
Ｒ１３及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１２はＲ３２であり、
Ｒ１２及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１３はＲ３２であり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ以外のＲ３１はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は４員〜７員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３２はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−複素環、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びＲ２０１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ９）２、−（ＰＯ）（ＯＲ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
Ｌは、
【化１３】
2020514331.tif 000749
であり、
Ｌ３は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は独立してハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）。
【請求項４】
任意に薬学的に許容可能な担体中の式：
【化１４】
2020514331.tif 000750
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体（式中、
ＡはＡ１及びＡ３から選択され、
ＢはＢ１、Ｂ２及びＢ３から選択され、
ＣはＣ１及びＣ４から選択され、
ここで、ＡがＡ３であるか、又はＣがＣ４であり、
Ｃ１は、
【化１５】
2020514331.tif 000751
であり、
Ｑ１はＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり、
Ｑ２はＣ（Ｒ２Ｒ２’）であり、
Ｑ３はＣ（Ｒ３Ｒ３’）であり、
Ｘ１はＮ、ＣＨ又はＣＺであり、
Ｘ２はＣＨ又はＣＺであり、
ここで、Ｘ１はＬ３に直接結合し、Ｘ２はＬに直接結合し、
ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２又はＣＤ３であり、
Ｃ４は、
【化１６】
2020514331.tif 000752
から選択され、
ｑは０、１、２又は３であり、
ｒは１、２又は３であり、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は独立して水素、Ｒ２０１、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
又はＲ１及びＲ２が共に３員の炭素環、４員〜６員の炭素環若しくはアリール環、若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
又はＲ２及びＲ３が共に３員〜６員の炭素環若しくはアリール環、若しくは３員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、いずれの場合も縮合したＲ１及びＲ２若しくはＲ２及びＲ３の環、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’若しくはＲ３’はＲ２０１、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ及びＲ’は独立してＨ、Ｒ２０１、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）及び−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、
Ａ１は、
【化１７】
2020514331.tif 000753
から選択され、
Ａ３は、
【化１８】
2020514331.tif 000754
から選択され、
Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３は独立してＮ、ＣＲ３１及びＣＲ２０１から選択され、
ここで、Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３の少なくとも１つがＣＲ２０１から選択され、
Ｒ２０１はアミノアルキル−、アルキルアミノアルキル−、ヘテロシクロアルキル−及びヒドロキシアルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）−アルキル、−アルキル−ＮＨ−アルキル、−脂肪族−Ｏ−脂肪族、−脂肪族−Ｓ−脂肪族、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−脂肪族、−脂肪族−ＮＨ−脂肪族、−脂肪族−Ｏ−複素環、−脂肪族−Ｓ−複素環、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−複素環、−脂肪族−ＮＨ−複素環、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ハロアルキル、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、−置換アルキル−Ｎ（Ｒ９）−置換アルキル、アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル−複素環及び−Ｎ（脂肪族）２から選択され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、シアノ、アミノ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ８’は水素であり、
Ｘ１１はＮ又はＣＲ１１であり、
Ｘ１２はＮ又はＣＲ１２であり、
Ｘ１３はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ１４はＮ又はＣＲ１４であり、
ここで、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＲ３２であり、他方がＲ３１又はＲ３２であり、
Ｒ１３及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１２はＲ３２であり、
Ｒ１２及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１３はＲ３２であり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ以外のＲ３１はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は４員〜７員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３２はアリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−複素環、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びＲ２０１から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ９）２、−（ＰＯ）（ＯＲ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
Ｌは、
【化１９】
2020514331.tif 000755
であり、
Ｒ１７は水素であり、
Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、
ｍは０、１、２又は３であり、
Ｌ３は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｂ１はヘテロアリール、アリール、ビフェニル、単環式又は二環式の炭素環、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個〜８個の環原子からなる単環式、二環式又は三環式の複素環基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、いずれの場合もＢ１はＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３３はハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ２１、ＳＦ５、ＪＣ（Ｒ９）＝ＮＲ２１及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ３４はニトロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＪＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＪＢ（ＯＨ）２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、−ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、−ＪＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ２２、−ＪＣＨ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２４Ｒ３０、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＣＣＲ２１、−（ＣＨ２）１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２１及び−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３から独立して選択され、いずれの場合もＲ３４は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３５はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個〜８個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの場合もＲ３５はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３６はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、ホウ素、Ｓｉ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もＲ３６はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｊは共有結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン及びＣ２〜Ｃ４アルキニレンから独立して選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから選択され、各Ｒ２１及びＲ２２は任意に置換されてもよく、
又はＲ２１及びＲ２２が共に炭素環若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ２３は、いずれの場合にもＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜８員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ２３は任意に置換されてもよく、
Ｒ２４及びＲ３０は、それらが付着する窒素と共に４員〜７員の単環式複素環、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する６員〜１０員の二環式複素環基を形成し、ここで、各環は任意に置換されてもよく、
Ｂ２は、
ａ．  Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリールに縮合した４員の炭素環（ここで、４−５又は４−６環系は任意に置換されてもよい）、
ｂ．  （任意に置換されたアルキル）−（任意に置換されたシクロアルキル）、（任意に置換されたアルケニル）−（任意に置換されたシクロアルキル）又は（任意に置換されたアルキニル）−（任意に置換されたシクロアルキル）、
ｃ．  ６員のアリール環に縮合した４員の炭素環（ここで、４−６環系は任意に置換されてもよい）、
ｄ．  （シクロアルキル）−（任意に置換されたアリール）、（シクロアルキル）−（任意に置換されたヘテロアリール）、（シクロアルキル）−（任意に置換された複素環）、（アルキル）−アルケニル）、シクロアルキル−アルケニル、
ｅ．  アルキル、アルキル（アルキニル）（いずれの場合も任意に置換されてもよい）、
から選択され、
ここで、Ｂ２はＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される置換基で１回、２回、３回若しくは４回、又はそれ以上更に置換されてもよく、
Ｂ３は単環式又は二環式の炭素環、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個〜８個の環原子からなる単環式、二環式又は三環式の複素環基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ヘテロアリール）又は−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ビフェニル）であり、いずれの場合もＢ３は少なくとも１つのＲ２０１で置換され、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）。
【請求項５】
Ｂ１又はＢ４が、
【化２０】
2020514331.tif 000756
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ３が、
【化２１】
2020514331.tif 000757
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３２が、
【化２２】
2020514331.tif 000758
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２０１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−複素環、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−複素環及び−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９−複素環から選択され、ここで、ｍは０、１、２又は３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ１及びＣ５が、
【化２３】
2020514331.tif 000759
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ４が、
【化２４】
2020514331.tif 000760
から選択される、請求項３〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
【化２５】
2020514331.tif 000761
から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
補体Ｄ因子媒介障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記被験体がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
補体Ｄ因子媒介障害を治療する治療的使用のための薬剤を製造する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬組成物を製造に使用することを特徴とする、方法。
【請求項１６】
前記被験体がヒトである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
補体Ｄ因子媒介障害の治療のための薬剤の調製への請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬組成物の使用。
【請求項１８】
前記被験体がヒトである、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年３月１日付けで出願された米国特許出願第６２／４６５，７８２号及び２０１７年３月２日付けで出願された米国特許出願第６２／４６６，３０１号の優先権の利益を主張するものである。各出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、補体媒介障害等の医学的障害を治療するためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式薬物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
補体系は宿主の生涯にわたって変化に適合しない自然免疫系の一部であるが、適応免疫系によって動員され、用いられる。例えば、補体系は抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を補助又は補足する。この高度な調節経路は病原生物に対する急速な反応を可能にする一方で、宿主細胞を破壊から保護する。３０を超えるタンパク質及びタンパク質フラグメントが補体系を構成する。これらのタンパク質はオプソニン化（抗原の食作用の増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（異物細胞の膜の破壊）及び凝集（病原体のクラスター化及び結合）を介して作用する。
【０００４】
補体系は古典経路、副経路及びレクチン経路の３つの経路を有する。補体Ｄ因子は補体カスケードの副経路の活性化において初期の中心的役割を果たす。補体副経路の活性化はＣ３におけるチオエステル結合の自然加水分解によって開始され、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）が生成し、これがＢ因子と会合してＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体Ｄ因子はＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体におけるＢ因子を切断するように作用し、Ｂａ及びＢｂを形成する。ＢｂフラグメントはＣ３（Ｈ２Ｏ）と会合したままであり、副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを形成する。さらに、Ｃ３転換酵素のいずれかによって生成するＣ３ｂもＢ因子と会合してＣ３ｂＢを形成し、これをＤ因子が切断して、後期副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３ｂＢｂが生成する。この後者の副経路Ｃ３転換酵素の形態は、規定の補体経路の３つ全てにおける重要な下流の増幅をもたらし、最終的にＣ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の切断を含む補体カスケード経路における更なる因子の動員及び集合を引き起こし得る。Ｃ５ｂは、細胞を溶解させることによって病原性細胞を破壊し得る膜侵襲複合体へのＣ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９因子の集合において作用する。
【０００５】
補体の機能不全又は過剰活性化が或る特定の自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患、並びに虚血再灌流傷害及び癌に関連付けられている。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、どちらも多数の炎症性障害にも関与する強力なアナフィラトキシンであるＣ３ａ及びＣ５ａの生成に寄与する。したがって、補体副経路を含む補体経路の応答を低減することが望ましい場合もある。補体経路によって媒介される障害の幾つかの例としては、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症及び関節リウマチが挙げられる。
【０００６】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、先進工業国における失明の主要原因である。多数の遺伝子研究に基づく補体カスケードと黄斑変性との関連の証拠が存在する。補体Ｈ因子をコードする遺伝子に突然変異を有する個体は５倍増大した黄斑変性のリスクを有し、他の補体因子遺伝子に突然変異を有する個体も増大したＡＭＤのリスクを有する。突然変異Ｈ因子を有する個体も炎症マーカーであるＣ反応性タンパク質のレベルが増大している。Ｈ因子が十分に機能することなく補体カスケードの副経路が過度に活性化し、細胞損傷を引き起こす。
【０００７】
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）は、一部の表面タンパク質が欠損する造血幹細胞及び成熟子孫血液細胞の増加を特徴とする非悪性血液学的障害である。ＰＮＨ赤血球はその表面補体活性化を調節することができず、ＰＮＨの典型的な特質である補体媒介血管内貧血（intravascular anemia）の慢性活性化を引き起こす。現在、抗Ｃ５モノクローナル抗体エクリズマブという唯一の製品が米国においてＰＮＨの治療に認可されている。しかしながら、エクリズマブで治療されている患者の多くが貧血のままであり、多くの患者が依然として輸血を必要とする。加えて、エクリズマブによる治療には生涯にわたる静脈注射が必要とされる。
【０００８】
付加的な補体媒介障害には、Ｃ３腎症（component 3 glomerulopathy；Ｃ３Ｇ）に分類されるものが含まれる。Ｃ３Ｇは、補体副経路及び終末補体経路の活性上昇が、補体Ｃ３のみからなり、免疫グロブリン（Ｉｇ）を含まない糸球体沈着（deposits）を引き起こす慢性腎疾患の集団を包含する、デンスデポジット病（dense deposit disease；ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（C3 glomerulonephritis；Ｃ３ＧＮ）から構成される、最近定義された病型（entity）である。
【０００９】
免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎（Immune-complex membranoproliferative glomerulonephritis；ＩＣ−ＭＰＧＮ）は、Ｃ３Ｇと共通した多くの臨床的、病理学的、遺伝的及び検査上の特徴を有するため、Ｃ３Ｇの姉妹疾患（sister disease）とみなすことができる腎疾患である。ＩＣ−ＭＰＧＮを有する患者の大半において、腎疾患が続発する基礎疾患又は障害、最も一般的には感染、自己免疫疾患又は単クローン性ガンマグロブリン血症が特定される。特発性ＩＣ−ＭＰＧＮを有する患者は、Ｃ３Ｇにおいて観察されるレベルと同様の低いＣ３レベル及び正常なＣ４レベル、並びに異常な副経路活性と関連する同じ遺伝因子又は後天性因子の多くを有し得る。ＩＣ−ＭＰＧＮの大半が古典経路の過剰活性に起因することを示唆する現在の仮説にも関わらず、低いＣ３及び正常なＣ４を有する患者は、副経路の顕著な過剰活性を有する可能性が高い。低いＣ３及び正常なＣ４を有するＩＣ−ＭＰＧＮ患者は、副経路阻害から利益を得る可能性がある。
【００１０】
補体カスケードと関連付けられている他の障害としては、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、重症筋無力症（ＭＧ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【００１１】
Ｄ因子は、その補体副経路における初期の重要な役割並びにその古典補体経路及びレクチン補体経路でのシグナル増幅における潜在的役割のために、補体カスケードの阻害又は調節の魅力的な標的である。Ｄ因子の阻害は経路を効果的に遮断し、膜侵襲複合体の形成を軽減する。
【００１２】
Ｄ因子の阻害剤を開発する最初の試みがなされてはいるが、臨床的に認可された小分子Ｄ因子阻害剤は現在存在しない。Ｄ因子阻害剤化合物の例は以下の開示に記載されている。
【００１３】
Biocryst Pharmaceuticalsの「補体、凝固物及びカリクレイン経路に有用な化合物、並びにその調製方法（Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation）」と題する特許文献１は、Ｄ因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載している。Ｄ因子阻害剤ＢＣＸ１４７０の開発は、化合物の特異性の欠如及び短い半減期のために中止されている。
【００１４】
Novartisの「加齢黄斑変性の治療に有用なインドール化合物又はその類縁体（Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration）」と題する特許文献２は、或る特定のＤ因子阻害剤を記載している。更なるＤ因子阻害剤は、Novartisの特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６及び特許文献１７に記載されている。
【００１５】
「可逆的補体Ｄ因子プロテアーゼ阻害剤の特定のための構造に基づくライブラリー設計及びフラグメントスクリーニング（Structure-Based Library Design and Fragment Screening for the Identification of Reversible Complement Factor D Protease Inhibitors）」と題するNovartisにより発表された論文（非特許文献１）は、Ｄ因子の結晶構造及びＮＭＲベースのスクリーニング（構造に基づく医薬品設計（structure-based drug design；ＳＢＤＤ）並びにフラグメントベースのスクリーニング（fragment-based screening；ＦＢＤ））を用いた、結合エネルギーの大部分に寄与する領域についてのコンピューターによる活性部位のマッピングを記載している。「補体副経路を標的とする小分子Ｄ因子阻害剤（Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway）」と題するNovartisの別の論文（非特許文献２）は、フラグメントベースのスクリーニングと組み合わせた構造に基づく設計アプローチを用いて設計された小分子阻害剤を開示している。
【００１６】
「治療用阻害化合物（Therapeutic Inhibitory Compounds）」と題するLifesci Pharmaceuticalsの特許文献１８は、中心コア環の複素環に変化を有する様々なＤ因子阻害剤を記載している。特許文献１９は、同様に「治療用阻害化合物（Therapeutic Inhibitory Compounds）」と題し、環状中心コアを有しないＤ因子阻害剤を記載している。
【００１７】
Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター（Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function）」と題する特許文献２０は加齢関連疾患、例えばサルコペニア等のアンドロゲン受容体関連病態の治療のための開鎖プロリル尿素及びチオ尿素関連化合物を記載している。
【００１８】
日本たばこ産業株式会社の「アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト（Amide derivatives and nociceptin antagonists）」と題する特許文献２１は、疼痛の治療に有用なプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した芳香族置換基とを有する化合物を記載している。
【００１９】
Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体リガンド（CCK and/or gastrin receptor ligands）」と題する特許文献２２は、例えば胃障害又は疼痛の治療のためのプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した複素環式置換基とを有する化合物を記載している。
【００２０】
Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び組成物（Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases）」と題する特許文献２３は、補体系の異常活性化を伴う糸球体腎炎及び炎症性病態の治療のための補体経路のＣ５に対する抗体を開示している。Alexion Pharmaceuticalsの抗Ｃ５抗体であるエクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（商標））は、現在市販されている唯一の補体特異的抗体であり、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）に対して初めて認可された唯一の治療である。
【００２１】
２０１５年２月２５日に、Achillion Pharmaceuticalsは、「補体媒介障害の治療のためのアルキン化合物（Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２４；「補体媒介障害の治療のためのアミド化合物（Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２５；「補体媒介障害の治療のためのアミノ化合物（Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２６；「補体媒介障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物（Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２７；「補体媒介障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物（Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２８；「補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物（Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２９；「補体媒介障害の治療のためのホスホネート化合物（Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献３０；「補体媒介障害の治療のための化合物（Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献３１及び「感染性障害を治療するのに有用なＤ因子阻害剤（Factor D Inhibitors Useful for Treating Infectious Disorders）」と題する特許文献３２を出願した。
【００２２】
付加的な補体Ｄ因子阻害剤が特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０及び特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、特許文献４４、特許文献４５、特許文献４６、特許文献４７、特許文献４８及び特許文献４９、並びに特許文献５０、特許文献５１、特許文献５２、特許文献５３、特許文献５４、特許文献５５、特許文献５６、特許文献５７、特許文献５８、特許文献５９、特許文献６０、特許文献６１及び特許文献６２（全てAchillion Pharmaceuticals, Inc.によって所有される）に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第６，６５３，３４０号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０９３１０１号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１６４８０２号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１９２３４５号
【特許文献５】国際公開第２０１４／００２０５１号
【特許文献６】国際公開第２０１４／００２０５２号
【特許文献７】国際公開第２０１４／００２０５３号
【特許文献８】国際公開第２０１４／００２０５４号
【特許文献９】国際公開第２０１４／００２０５７号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／００２０５８号
【特許文献１１】国際公開第２０１４／００２０５９号
【特許文献１２】国際公開第２０１４／００５１５０号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／００９８３３号
【特許文献１４】国際公開第２０１４／１４３６３８号
【特許文献１５】国際公開第２０１５／００９６１６号
【特許文献１６】国際公開第２０１５／００９９７７号
【特許文献１７】国際公開第２０１５／０６６２４１号
【特許文献１８】国際公開第２０１７／０９８３２８号
【特許文献１９】国際公開第２０１８／０１５８１８号
【特許文献２０】国際公開第２００４／０４５５１８号
【特許文献２１】国際公開第１９９９／０４８４９２号
【特許文献２２】国際公開第１９９３／０２００９９号
【特許文献２３】国際公開第１９９５／０２９６９７号
【特許文献２４】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５２３号及び米国特許出願第１４／６３１，０９０号
【特許文献２５】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５３８号及び米国特許出願第１４／６３１，２３３号
【特許文献２６】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５５４号及び米国特許出願第１４／６３１，３１２号
【特許文献２７】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５８３号及び米国特許出願第１４／６３１，４４０号
【特許文献２８】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９３号及び米国特許出願第１４／６３１，６２５号
【特許文献２９】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９７号及び米国特許出願第１４／６３１，６８３号
【特許文献３０】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６００号及び米国特許出願第１４／６３１，７８５号
【特許文献３１】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６０９号及び米国特許出願第１４／６３１，８２８号
【特許文献３２】米国特許出願第１４／６３０，９５９号
【特許文献３３】米国特許第９，８２８，３９６号
【特許文献３４】米国特許第９，６９５，２０５号
【特許文献３５】米国特許第９，５９８，４４６号
【特許文献３６】米国特許第９，７３２，１０３号
【特許文献３７】米国特許第９，７９６，７４１号
【特許文献３８】米国特許第９，７３２，１０４号
【特許文献３９】米国特許第９，６６３，５４３号
【特許文献４０】米国特許第９，７５８，５３７号
【特許文献４１】米国特許第９，６４３，９８６号
【特許文献４２】国際公開第２０１５／１３０７８４号
【特許文献４３】国際公開第２０１５／１３０７９５号
【特許文献４４】国際公開第２０１５／１３０８０６号
【特許文献４５】国際公開第２０１５／１３０８３０号
【特許文献４６】国際公開第２０１５／１３０８３８号
【特許文献４７】国際公開第２０１５／１３０８４２号
【特許文献４８】国際公開第２０１５／１３０８４５号
【特許文献４９】国際公開第２０１５／１３０８５４号
【特許文献５０】米国特許出願公開第２０１７−０２９８０８４号
【特許文献５１】米国特許出願公開第２０１６−０３６２３９８号
【特許文献５２】米国特許出願公開第２０１７−０１８９４１０号
【特許文献５３】米国特許出願公開第２０１７−０２９８０８５号
【特許文献５４】米国特許出願公開第２０１８−００３００７５号
【特許文献５５】米国特許出願公開第２０１６−０３６２３９９号
【特許文献５６】米国特許出願公開第２０１８−００２２７６６号
【特許文献５７】米国特許出願公開第２０１６−０３６２４３３号
【特許文献５８】米国特許出願公開第２０１７−０２６０２１９号
【特許文献５９】米国特許出願公開第２０１６−０３６２４３２号
【特許文献６０】米国特許出願公開第２０１８−００２２７６７号
【特許文献６１】米国特許出願公開第２０１６−０３６１３２９号
【特許文献６２】米国特許出願公開第２０１７−０２２６１４２号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Vulpetti et al., J. Med. Chem. 10.1021/acs.jmedchem.6b01684
【非特許文献２】Maibaum et al., Nat. Chem. Bio. 2016;12;1105
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
有害な免疫応答又は炎症応答によって引き起こされる多様な医学的障害を考えると、新たな化合物が医療に必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、Ａ基上のＲ１２又はＲ１３の少なくとも一方が、Ｒ３２であるアリール、ヘテロアリール又は複素環置換基である、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体を含む。一実施の形態では、本明細書に記載される化合物、又はその塩若しくは組成物は、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、補体副経路を含む正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答を治療するために使用される。
【００２７】
本発明の或る特定の態様では、本明細書に提示の化合物は、以下の１つ以上を有する：
ａ．  式：
【化１】
2020514331.tif 000003
のＡ環；
ｂ．  式：
【化２】
2020514331.tif 000004
のＡ環；
ｃ．  式：
【化３】
2020514331.tif 000005
のＡ環；
ｄ．  式：
【化４】
2020514331.tif 000006
のＢ環；
ｅ．
【化５】
2020514331.tif 000007
から選択されるＣ環；
ｆ．  式：
【化６】
2020514331.tif 000008
のＣ環；
ｇ．  プロリンスピロ環（「ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤候補分子の製造プロセスの開発（Development of a Manufacturing Process for an HCV Protease Inhibitor Candidate Molecule）」と題するLitter et al.により発表された論文（Organic Process Research & Development 2015, 19, 10 270-283）に記載されるもの等）から選択されるＣ環；
ｈ．  環状スルホンイミドアミド（「環状スルホンイミドアミドの合成及び官能基化：新規のキラル複素環式カルボン酸バイオスター（Synthesis and Functionalization of Cyclic Sulfonimidamides: A Novel Chiral Heterocyclic Carboxylic Acid Biostere）」と題するPemberton et al.により発表された論文（ACS Med. Chem Letters 2012, 3, 574-578）に記載されるもの等）から選択されるＲ３２；
ｉ．  アミノアルキル−、アルキルアミノアルキル−、ヘテロシクロアルキル−及びヒドロキシアルキル；−ＣＨ２ＯＣＨ３を含む−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）−アルキル、−アルキル−ＮＨ−アルキル、−脂肪族−Ｏ−脂肪族、−脂肪族−Ｓ−脂肪族、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−脂肪族、−脂肪族−ＮＨ−脂肪族、−脂肪族−Ｏ−複素環、−脂肪族−Ｓ−複素環、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−複素環、−脂肪族−ＮＨ−複素環、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ハロアルキル、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、−置換アルキル−Ｎ（Ｒ９）−置換アルキル、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル−複素環、−アルキル−Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ（脂肪族）２から選択される少なくとも１つのＲ２０１置換基を有し、各Ｒ２０１は、下記の専門用語の項に規定されるように任意に置換されてもよく、各Ｒ２０１はＲ３０１で任意に置換されてもよく、Ｒ３０１はＲ２０１に直接連結しても、又は所望及び必要に応じてアミノ、ヒドロキシル、チオ、カルボキシル酸、ホスフェート、ホスホネート若しくはスルホネート連結を介してＲ２０１に連結してもよい、本発明の化合物；
ｊ．  Ａ環上に少なくとも１つのＲ２０１置換基を有する化合物；
ｋ．  Ｂ環上に少なくとも１つのＲ２０１置換基を有する化合物；
ｌ．  Ｃ環上に少なくとも１つのＲ２０１置換基を有する化合物；
ｍ．  下記に更に記載されるようなＲ３０１置換基を含む、本発明の或る特定の安定なアシル化された実施の形態及びアシルプロドラッグ。
【００２８】
これらの化合物は、治療を必要とする宿主、通例ヒトにおける医学的状態の治療に使用することができる。活性化合物は、補体Ｄ因子カスケードの阻害剤として作用し得る。一実施の形態では、下記により詳細に記載されるような任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、かかる障害を治療する方法が提供される。
【００２９】
或る特定の実施の形態では、ＢＳＥＰ（胆汁酸塩排出ポンプタンパク質）に対する影響が最小限である（例えば、約２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７５μＭ若しくは１００μＭを超える、又はそれ以上のＩＣ５０）、又は少なくとも約５０、１００、２００、３００、４００、５００、７５０若しくは１０００、又はそれ以上の補体Ｄ阻害に対するＢＳＥＰの治療指数（例えば、ＢＳＥＰのＩＣ５０阻害／補体Ｄ阻害剤のＩＣ５０阻害）を有する化合物が提供される。ＢＳＥＰ阻害は、胆汁鬱滞性薬物誘発性肝損傷と関連する。ＢＳＥＰ阻害が低い本発明の或る特定の化合物は、少なくとも１つのＲ２０１を有する。
【００３０】
幾つかの実施の形態では、本発明の化合物は、例えばＢ環へと繋がる、プロリン−カルボニル結合に対するシス置換基を有するプロリンを含むことにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＣ環とＢ環との間のアミド結合の最小限の加水分解を示す。或る特定の実施の形態では、シス置換基は、Ｑ３位若しくはＱ２位にあるか、又はＱ３とＱ２とを架橋する基である。
【００３１】
アミドに対してオルト位にＢ環置換基を含むことにより（例えば、２−（Ｌ１）−３−メチル−６−置換ピリジン又は２−（Ｌ１）−３−シクロプロピル−６−置換ピリジン）、反応性代謝産物が形成される可能性が低下し得ることも発見されている。
【００３２】
本発明の一態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏでのアルブミン安定化によって達成され得る、半減期の延長又は他の有利な薬物動態特性を示す、本発明の活性化合物のＲ３０１アシル化された実施の形態が提供される。或る特定の実施の形態では、アシル化類縁体は、幾つかの連結部分を線状、分岐状又は環状に含み得る。或る特定の実施の形態では、１つ又は一連のアミノ酸が末端脂肪酸に対するリンカーとして使用される。非限定的な一例では、下記のもののような非天然アミノ酸、例えば８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（配列中に１つ又は幾つか）がカルボン酸、スルホニル、ヒドロキシル又はアミノ基等の官能基を介して選択される本発明の補体Ｄ阻害剤に共有結合する。概して、Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380を参照されたい。この実施の形態では、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸又は同様の分子がＣ１６、Ｃ１８、Ｃ２０脂肪族酸を含むが、これらに限定されない脂肪族酸、又はＣ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８若しくはＣ２０二酸を含むが、これらに限定されないジカルボン酸に共有結合的に連結される。１つ以上のアミノ酸を、長さ又は官能性を付加するために選択された立体配置で使用することもできる。より一般には、非限定的な実施の形態はジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシアミン、ジヒドロキシ化合物、又は親分子と別の連結部分とを連結することができる少なくとも２つの官能基を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏでアルブミン安定化され得る他の化合物等の二価リンカー部分の使用を含む。幾つかの実施の形態では、２つ、３つ、４つ又は５つの連結部分が配列状、分岐状又は環状に親化合物に共有結合される。幾つかの実施の形態では、Ｒ３０１アシル基は、例えば（ｉ）Ｒ３２基上の置換基、又は（ｉｉ）プロリン等のＣ環上の置換基、若しくは例えばプロリン環上の縮合シクロプロピル等の架橋部分上のものを含むＣ環上の置換基上、例えばＲ１、Ｒ２若しくはＲ３置換基上の置換基のような分子の補体Ｄ阻害に大きな悪影響を及ぼさない活性化合物の位置にある。或る特定の実施の形態では、アシル基はＣ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０、Ｃ２２又はＣ２４の脂肪族又はヘテロ脂肪族炭素範囲を有する。
【００３３】
一実施の形態では、障害は補体副カスケード経路と相関する。また別の実施の形態では、障害は補体古典経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。代替的には、活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは、本明細書に記載の障害を治療するために補体カスケードとは異なる作用機構を介して、又は特に補体Ｄ因子阻害剤として作用し得る。
【００３４】
一実施の形態では、宿主への任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３Ｇ）を治療する方法が提供される。一実施の形態では、宿主への任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、宿主における滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、宿主における関節リウマチを治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、宿主における多発性硬化症を治療する方法が提供される。
【００３５】
他の実施の形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全、皮膚筋炎又は筋萎縮性側索硬化症を治療するために使用することができる。
【００３６】
任意に薬学的に許容可能な組成物中の本明細書に開示される活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくはその単離異性体は、第２の医薬品の副作用の改善又は低減に用いられる、第２の医薬品と組み合わせた（同じ又は異なる投薬形態での）又は交互の投与にも有用である。例えば、一実施の形態では、活性化合物を養子細胞移入療法と組み合わせて使用し、かかる療法に伴う炎症応答、例えばサイトカイン応答症候群（cytokine response syndrome）等のサイトカイン媒介応答を低減することができる。別の実施の形態では、養子細胞移入療法は、血液腫瘍又は固形腫瘍、例えばＢ細胞関連血液癌を治療するために使用されるキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ  Ｔ）又は樹状細胞である。一実施の形態では、血液腫瘍又は固形腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膵癌、膠芽腫、又はＣＤ１９を発現する癌である。別の実施の形態では、関連炎症応答はサイトカイン媒介応答である。
【００３７】
眼障害、肺障害、胃腸障害、又は局所若しくは局部送達から利益を得る可能性がある他の障害を治療するための宿主への任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体の投与を含む別の実施の形態が提供される。
【００３８】
本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖ）はいずれも硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、強膜、角膜周囲及び涙管注射を含む任意の所望の投与形態で、又は粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して、即時又は制御放出方式で眼に投与することができる。或る特定の実施の形態では、活性化合物は親油性アシル基等の親油基を含み、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリグリコリド若しくは他の崩壊性（erodible）ポリマー、若しくはそれらの組合せ等のポリマー薬物送達系、又は眼送達のための別のタイプの親油性材料中で眼に送達される。幾つかの実施の形態では、親油性活性分子は、眼内液よりもポリマー送達系又は他の形態の送達系への溶解性が高い。
【００３９】
本発明の他の実施の形態では、本明細書で提供される活性化合物は、補体Ｄ因子又は過剰若しくは有害な量の補体経路の補体Ｃ３増幅ループによって媒介される宿主における障害の治療又は予防に使用することができる。例として、本発明は抗体−抗原相互作用、免疫障害若しくは自己免疫障害の要素又は虚血傷害によって誘導される補体関連障害を治療又は予防する方法を含む。本発明は、Ｄ因子によって媒介又は影響される炎症又は自己免疫応答を含む免疫応答を低減する方法も提供する。
【００４０】
別の実施の形態では、本明細書に記載の化合物の１つを用いた治療中の細菌感染の可能性を低下させるために予防的抗生物質又はワクチンの投与を含む、補体系によって媒介される障害を有する宿主、通例ヒトを治療する方法が提供される。或る特定の実施の形態では、宿主、通例ヒトに本明細書に記載の化合物の１つを用いた治療の前、その最中又はその後に予防的ワクチンを与える。或る特定の実施の形態では、宿主、通例ヒトに本明細書に記載の化合物の１つを用いた治療の前、その最中又はその後に予防的抗生物質を与える。幾つかの実施の形態では、感染は、特に小児における髄膜炎菌感染（例えば、敗血症及び／又は髄膜炎）、アスペルギルス感染、又は被包性生物、例えば肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）若しくはヘモフィルス・インフルエンザＢ型菌（Haemophilus influenza type b；Ｈｉｂ）による感染である。他の実施の形態では、ワクチン又は抗生物質を、補体系の阻害に起因する又は付随する感染にかかった後に患者に投与する。
【００４１】
本開示は、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物：
【化７】
2020514331.tif 000009
又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体を提供する（式中、
ＡはＡ１、Ａ２及びＡ３から選択され、
ＢはＢ１、Ｂ２及びＢ３から選択されるか、
又はＢはＢ４であり、
Ｂ４は下記で別に規定され、
ＣはＣ１、Ｃ２、Ｃ３及びＣ４から選択されるか、
又はＣはＣ５であり、
Ｃ５は下記で別に規定され、
ここで、式Ｉの化合物について、ＡがＡ３である、ＢがＢ３である又はＣがＣ４であるという限定の少なくとも１つが存在し、
Ｃ１は、
【化８】
2020514331.tif 000010
であり、
Ｑ１はＮ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）、Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）、Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）、Ｓ又はＯであり、
Ｑ２はＣ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｎ（Ｒ２）、Ｓ、Ｏ又はＣ（Ｒ２Ｒ２’）Ｏであり、
Ｑ３はＮ（Ｒ３）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）、Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）又はＣ（Ｒ３Ｒ３’）Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）であり、
Ｘ１及びＸ２は独立してＮ、ＣＨ若しくはＣＺであるか、
又はＸ１及びＸ２が共にＣ＝Ｃであり、
ここで、Ｘ１はＬ３に直接結合し、Ｘ２はＬに直接結合し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ１及びＸ２は、安定した化合物が得られるように選択され、
ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２又はＣＤ３であり、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、いずれの場合にも、適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、Ｒ２０１、Ｒ３０１、ハロゲン（具体的にはフルオロ、クロロ、ブロモ）、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオを含むチオアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
又はＲ１及びＲ１’が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成し、
又はＲ３及びＲ３’が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成し、
又はＲ２及びＲ２’が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環若しくは３員〜６員の複素環式スピロ環を形成し、
ここで、上記のスピロ環は各々、Ｒ２０１、ハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（特にメチル）を含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
又は代替的な実施の形態では、上記のスピロ環は各々、アリール環で任意に置換されてもよく、
又はＲ１及びＲ２が共に３員の炭素環、４員〜６員の炭素環若しくはアリール環、若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
又はＲ２及びＲ３が共に３員〜６員の炭素環若しくはアリール環、若しくは３員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、いずれの場合も、縮合したＲ１及びＲ２若しくはＲ２及びＲ３の環、又は概してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’若しくはＲ３’はＲ２０１、ハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（特にメチル）を含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）を含むアルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
又はＲ１及びＲ１’が共にカルボニル基を形成し、
又はＲ２及びＲ２’が共にカルボニル基を形成し、
又はＲ３及びＲ３’が共にカルボニル基を形成し、
又はＲ１及びＲ２が共に炭素間二重結合を形成し、
又はＲ２及びＲ３が共に炭素間二重結合を形成し、
Ｒ及びＲ’は独立してＨ、Ｒ２０１、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
又は代替的な実施の形態では、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は独立してＲ３０１、ヘテロアルキル、Ｈ、Ｒ２０１、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル、及びヘテロ脂肪族から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）及び−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、
Ｃ２は、
【化９】
2020514331.tif 000011
から選択され、
ｑは０、１、２又は３であり、
ｒは１、２又は３であり、
Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、Ｒ４５’は、いずれの場合にも、適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、Ｒ２０１、ハロゲン（具体的にはフルオロ、クロロ、ブロモ）、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオを含むチオアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
又はＲ４４及びＲ４４’若しくはＲ４５及びＲ４５’、若しくは２つのＲ４７基が共にカルボニル基を形成し、
又はＲ４４及びＲ４４’若しくはＲ４５及びＲ４５’が共に任意に置換された３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成し、
ここで、上記のスピロ環は各々、Ｒ２０１、ハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（特にメチル）を含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
又はＲ４４及びＲ４５若しくはＲ４４’及びＲ４５’が共に４員〜６員の炭素環若しくはアリール環、若しくは４員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、いずれの場合も環は１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
いずれの場合も、縮合環又は概してＲ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５若しくはＲ４５’はＲ２０１、ハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（特にメチル）を含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）を含むアルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｃ３は、
【化１０】
2020514331.tif 000012
から選択され、
Ｘ３はＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり、
Ｘ４はＮ又はＣＨであり、
Ｘ４ａはＮ、ＣＨ又はＣＺであり、
Ｘ５及びＸ６はＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり、
又はＸ４及びＸ５若しくはＸ５及びＸ６が共にＣ＝Ｃであり、
Ｘ７はＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｘ８はＣ（Ｒ１Ｒ１’）又はＮ（Ｒ４３）であり、
Ｘ５ａはＣ（Ｒ１Ｒ１’）及びＯから独立して選択され、
Ｑ４はＮ又はＣＨであり、
Ｑ５はＮ（Ｒ４７）又はＣ（Ｒ４６Ｒ４６’）であり、
Ｑ５ａはＣ（Ｒ４７Ｒ４７）、Ｎ（Ｒ４７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択され、
Ｑ６はＮ（Ｒ４７）、Ｃ（Ｒ４６Ｒ４６’）、Ｓ又はＯであり、
Ｑ７はＣ（Ｒ４６Ｒ４６’）、Ｓ又はＮ（Ｒ４７）であり、
Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１及びＱ１２は各々独立してＣ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、Ｂ（Ｒ５０）又はＳｉ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ４０は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
Ｒ４２はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、−ＳＨ又は−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ４３は水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
Ｒ４６及びＲ４６’は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
又はＲ４６及びＲ４６’が共に任意に置換された３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成し、
Ｒ４７は水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
又は２つのＲ４７基が共にカルボニル基を形成し、
Ｒ４９はハロ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
Ｒ５０はヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
又はＸ１及びＱ８若しくはＱ８及びＱ９若しくはＱ９及びＱ１０若しくはＱ１０及びＱ１１若しくはＱ１１及びＱ１２若しくはＱ１２及びＸ２が炭素間二重結合を形成してもよく、
又は２つのＱ５ａ基若しくはＸ４ａ及びＱ５ａ基が炭素間二重結合を形成してもよく、
これらの基のいずれかが、標的効果を達成するために所望される場合、その用語が下記の専門用語の項に規定されるように更に任意に置換されてもよく、当業者が化学的に理解することができる安定した化合物を生じ、その基が冗長でなく（すなわち、当該技術分野で既知のように、アルキルで置換されたアルキルは冗長であるが、例えば、アルコキシで置換されたアルコキシは冗長でない）、
又は中心コア部分Ｃ３は、ベンゾジアゼピン、Ｆｒｉｅｄｉｎｇｅｒラクタム、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシレート又はβ−Ｄ−グルコース骨格等のβターンの小分子模倣体であり（De Marco, R. et al., "In-peptide synthesis of di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs as β-turn inducers", J. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4316-4326、Hirschmann, R.F. et al., The β-D-Glucose Scaffold as a β-Turn Mimetic, Accounts Chem. Res., 2009, 42, 1511-1520及びSmith, A.B, et al., Accounts of Chem. Res., 2011, 44,180-193を参照されたい）、別の実施の形態では、中心コア部分Ｃは、非ペプチド残基、金属キレート化に基づく模倣体又はフォルダマーを含み得るが、これらに限定されない逆ターン模倣体（reverse turn mimetic）を含んでいてもよく（Nair, R.V. et al., "Synthetic turn mimetics and hairpin nucleators: Quo Vadimus?", Chem. Comm., 2014, 50, 13874-13884を参照されたい）、幾つかの実施の形態では、中心コア部分Ｃは、（Ｓ）−又は（Ｒ）−α−トリフルオロメチルピログルタミン酸誘導体を含むが、これらに限定されない立体配座的に制限された環状アミノ酸を含んでいてもよく（Chaume, G. et al., "Concise access to enantiopure (S)- or (R)-α-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines (Fox)", J. Fluor. Chem., 2008, 129, 1104-1109及びAndre, C. et al., "(S)-ABOC: A Rigid Bicyclic β-Amino Acid as Turn Inducer", Org. Lett., 2012, 14, 960-963を参照されたい）、幾つかの実施の形態では、中心コア部分Ｃは、限定されるものではないが、オキサゾリジン−２−オン等のフォルダマーの単量体単位を含んでいてもよく（Tomasii, C., Angelicim G. and Castellucci, N., "Foldamers Based on Oxazolidin-2-ones", Eur. J. Org. Chem., 2011, 3648-3669を参照されたい）、
Ｃ４は、
【化１１】
2020514331.tif 000013
から選択されるか、
又はＣ４は、
【化１２】
2020514331.tif 000014
から選択されるか、
又はＣ４は、
【化１３】
2020514331.tif 000015
から選択され、
【化１４】
2020514331.tif 000016
は、単結合又は二重結合であり、
Ｃ５は、
【化１５】
2020514331.tif 000017
から選択され、
Ａ１は、
【化１６】
2020514331.tif 000018
から選択されるか、
又はＡ１は、
【化１７】
2020514331.tif 000019
から選択され、
Ａ２は、
【化１８】
2020514331.tif 000020
2020514331.tif 000021
2020514331.tif 000022
2020514331.tif 000023
2020514331.tif 000024
から選択され、
Ａ３は、
【化１９】
2020514331.tif 000025
から選択されるか、
又はＡ３は、
【化２０】
2020514331.tif 000026
から選択されるか、
又はＡ３は、
【化２１】
2020514331.tif 000027
から選択されるか、
又はＡ３は、
【化２２】
2020514331.tif 000028
から選択されるか、
又はＡ３は、
【化２３】
2020514331.tif 000029
から選択されるか、
又はＡ３は、
【化２４】
2020514331.tif 000030
から選択されるか、
又はＡ３は、
【化２５】
2020514331.tif 000031
から選択され、
Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３は独立してＮ、ＣＲ３１及びＣＲ２０１から選択され、
ここで、Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３の少なくとも１つがＣＲ２０１から選択され、
Ｘ５４、Ｘ５５及びＸ５６は独立してＮ、ＣＲ３１及びＣＲ２０１から選択され、
Ｒ１０４はＲ２０１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、重水素、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びシアノから選択され、
Ｒ２０１はアミノアルキル−、アルキルアミノアルキル−、ヘテロシクロアルキル−及びヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３を含む−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）−アルキル、−アルキル−ＮＨ−アルキル、−脂肪族−Ｏ−脂肪族、−脂肪族−Ｓ−脂肪族、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−脂肪族、−脂肪族−ＮＨ−脂肪族、−脂肪族−Ｏ−複素環、−脂肪族−Ｓ−複素環、−脂肪族−Ｎ（脂肪族）−複素環、−脂肪族−ＮＨ−複素環、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨハロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ハロアルキル、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ハロアルキル、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ脂肪族、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）脂肪族、−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）脂肪族、−置換アルキル−Ｎ（Ｒ９）−置換アルキル、アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル−複素環、−Ｎ（脂肪族）２から選択され、ここで、各Ｒ２０１は、下記の専門用語の項に規定されるように任意に置換されてもよく、Ｒ２０１はＲ３０１で任意に置換されてもよく、Ｒ３０１はＲ２０１に直接連結しても、又はアミノ、ヒドロキシル、チオ、カルボン酸、ホスフェート、ホスホネート若しくはスルホネート連結を介してＲ２０１に連結してもよく、
代替的な実施の形態では、Ｒ２０１はＲ３０１、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）アルケニル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル及び−アルキル−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９−アルキルから選択され、
代替的な実施の形態では、Ｒ２０１は、オキシム及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルで置換され、
Ｒ２０２はアリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール又は複素環はＲ２０１で置換され、
Ｒ３０１は、以下のものから選択され：
ｉ．  脂肪酸の残基。例は３個、４個若しくは５個の脂肪族炭素を有する短鎖脂肪酸、炭素数６、７、８、９、１０、１１若しくは１２の脂肪族末端を有する中鎖脂肪酸、炭素数１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１若しくは２２の脂肪族末端を有する長鎖脂肪酸、又は２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個若しくは２８個、若しくはそれ以上の脂肪族炭素を有する超長鎖脂肪酸である。脂肪族鎖は飽和、モノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、多価不飽和又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪酸はシス立体配置又はトランス立体配置で使用することができ、オレイン酸、リノール酸等のω６脂肪酸、α−リノレン酸等のω３脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、ネルボン酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸、リノレン酸、ｔ−リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、β−エレオステアリン酸、ミード酸、エイコサトリエン酸、リノール酸、リノエライジン酸（linoelaidic acid）、α−リノレン酸、アラキドン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のプロドラッグを提供するために使用することができる飽和脂肪酸の非限定的な例はカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸及びセロチン酸である；
ｉｉ．  自然発生又は合成であり、例えばα、β、γ又はδアミノ酸を含むアミノ酸の残基。自然発生アミノ酸としては、タンパク質中に見られるもの、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジンが挙げられる。幾つかの実施の形態では、アミノ酸はＬ立体配置である。代替的には、アミノ酸はＤ立体配置、又はＬ立体配置及びＤ立体配置の混合物で使用することができる。代替的には、アミノ酸はアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アルギニニル又はβ−ヒスチジニルの誘導体とすることができる。付加的なアミノ酸としては、セレノシステイン、ピロリシン、Ｎ−ホルミルメチオニン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、δ−アミノレブリン酸、アミノ安息香酸（４−アミノ安息香酸を含む）、アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シスタチオニン、ランチオニン、ジエンコル酸、ジアミノピメリン酸、ノルバリン、アロイソロイシン、t−ロイシン、α−アミノ−ヘプタン酸、ピペコリン酸、α，β−ジアミノプロピオン酸、α，γ−ジアミノ酪酸、オルニチン、グルタミン酸、アロトレオニン、ホモシステイン、β−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、イソバリン、サルコシン、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−プロピルグリシン、Ｎ−イソプロピルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−エチルアラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、イソセリン、ノルロイシン、ホモセリン、Ｏ−メチル−ホモセリン、Ｏ−エチル−ホモセリン、ホモノルロイシン、カルボキシグルタミン酸、ヒドロキシプロリン、ヒプシン、ピログルタミン酸及びα−ヒドロキシ−γ−アミノ酪酸が挙げられる；
ｉｉｉ．  単独で又は別のプロドラッグ部分へのリンカーとして使用することができる、アミノ基とカルボン酸との間の長さが伸長された非自然発生アミノ酸の残基。例としては、アミノ及びカルボン酸が、例えば所望の特性をもたらすために必要に応じて３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個若しくは１２個、又はそれ以上の直鎖、分岐又は環状原子又は部分（例えば、アルキレングリコール部分）を有する脂肪族又はヘテロ脂肪族部分（非限定的な例は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸である）、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、エチレングリコール、プロピレングリコール、アルキレングリコール部分等によって隔てられたアミノ酸が挙げられる。幾つかの実施の形態では、アミノ酸はヘテロ脂肪族鎖中に１つ以上の内部アミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート又はホスホネート部分を有する；
ｉｖ．  末端脂肪酸、又は水素若しくはアルキルのような末端キャップ（endcap）に連結した１つ又は一連のアミノ酸の残基。非限定的な一例では、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（配列中に１つ又は幾つか）がカルボン酸、スルホニル、ヒドロキシル又はアミノ基等の官能基を介して選択される本発明の補体Ｄ阻害剤に共有結合する。概して、Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380を参照されたい。８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸がＣ１６、Ｃ１８、Ｃ２０脂肪族酸を含むが、これらに限定されない脂肪族酸、又はＣ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８若しくはＣ２０二酸を含むが、これらに限定されないジカルボン酸に共有結合的に連結される。１つ以上のアミノ酸を、長さ又は官能性を付加するために選択された立体配置で使用することもできる；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素、−ＪＣＨＯ、−ＪＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＪＣ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＪＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｊ−ＣＯＯＨ、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−ＪＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＪＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＪＳＯ２ＮＨ２、−ＪＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＪＣ（ＣＨ２）２Ｆ、−ＪＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、−ＪＣ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＪＮＲ９（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル）、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＪＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＪＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＪＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＪＳＯ＝ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｊ−ニトロ、−Ｊ−ハロゲン、−Ｊ−ヒドロキシル、−Ｊ−フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、−Ｊ−シアノ、−Ｊ−シアノイミノ、−Ｊ−アミノ、−Ｊ−イミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
【化２６】
2020514331.tif 000032
から選択され、
いずれの場合も水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、シアノイミノ又は−ＣＨＯ以外のＲ４、Ｒ５及びＲ６はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシの１つ以上で任意に置換され、
Ｊは共有結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンを含むアルキレン、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキレンを含むＯ−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンを含むアルケニレン、及びＣ２〜Ｃ４アルキニレンを含むアルキニレンから独立して選択され、
Ｒ６’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
又はＲ６及びＲ６’が共にオキソ、ビニル若しくはイミノ基を形成してもよく、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ８及びＲ８’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択されるか、
又はＲ８及びＲ８’が共にオキソ基を形成するか、
又はＲ８及びＲ８’が、それらが結合する炭素と共に３員の炭素環を形成し、
Ｒ１６は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ１９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（アリール）又はＣ０〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、ここで、水素以外のＲ１９は各々、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｘ１１はＮ又はＣＲ１１であり、
Ｘ１２はＮ又はＣＲ１２であり、
Ｘ１３はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ１４はＮ又はＣＲ１４であり、
ここで、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＲ３２であり、他方がＲ３１又はＲ３２であり、
Ｒ１３及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１２はＲ３２であり、
Ｒ１２及びＲ３２がＡ環上に存在しない場合、Ｒ１３はＲ３２であり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシを含むアルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ以外のＲ３１はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、フェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は４員〜７員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルを含むアルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３２はアリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール又は複素環は任意に置換されてもよく、
一実施の形態では、Ｒ３２はＲ３０１、−ＣＨ２−Ｒ３０１又はＲ２０１で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ９）２、−（ＰＯ）（ＯＲ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから選択され、
Ｘ１５はＮＨ、Ｏ又はＳであり、
Ｘ１６はＣＲ１２であり、
Ｘ１７はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ１８はＣＲ１２であり、
Ｘ１９はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ２０はＮＨ又はＯであり、
Ｘ２１はＮ又はＣＲ１４であり、
Ｘ２２はＮ又はＣＲ１３であり、
Ｘ２３はＣＲ１２であり、
Ｘ２４はＯ又はＳであり、
Ｘ２６はＮ又はＣＲ４１であり、
Ｘ２７はＣＲ１２、ＮＨ又はＯであり、
Ｘ２８はＮ又はＣＨであり、
Ｘ３０はＮ又はＣＲ５であり、
Ｘ３１はＮ、Ｃ（Ｒ５４）２又はＣＲ５４であり、
Ｘ３２はＮＨ、Ｃ（Ｒ５４）２又はＣＲ５４であり、
Ｘ３３は−ＣＯ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｘ３４はＣＨＲ１３、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、
ここで、Ｘ２８のうち２つ以下がＮであり、
Ｒ４１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、又は−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）であり、
Ｒ４８及びＲ４８ａは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、−ＪＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、−ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ２２、−ＪＣＨ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ３０、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＣＣＲ２１、−（ＣＨ２）１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３及びＲ１０３から選択され、いずれの場合もＲ４８はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルを含むアルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ２１、ＳＦ５、ＪＣ（Ｒ９）＝ＮＲ２１、ＳＯ２ＯＲ２１、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０３は独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ５４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル又は（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−であり、ここで、各Ｒ５４は任意に置換され、
ｓは１又は２であり、
ＬはＬ１及びＬ２から選択され、
Ｌ１は結合、
【化２７】
2020514331.tif 000033
2020514331.tif 000034
であり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、
ｍは０、１、２又は３であり、
Ｌ２は、
【化２８】
2020514331.tif 000035
から選択されるか、
又はＬ２は任意に置換された単環式若しくは二環式の炭素環式基、任意に置換された単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個〜７個の環原子からなる任意に置換された単環式若しくは二環式の複素環基、任意に置換された−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（アリール）、任意に置換された−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（５員のヘテロアリール）、任意に置換された−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（６員のヘテロアリール）、任意に置換された−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（８員のヘテロアリール）、任意に置換された−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（９員のヘテロアリール）、並びに−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（１０員のヘテロアリール）から選択され、
ｑは１、２又は３であり、
Ｒ５１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、
Ｒ５３はシアノ、ニトロ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシであり、
Ｘ２９はＯ又はＳであってもよく、
Ｌ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｒ５２）２−であり、
各Ｒ５２はハロ、水素、若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルを含む任意に置換されたアルキルから独立して選択されるか、
又は２つのＲ５２基が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成し、
Ｂ１はヘテロアリール、アリール、ビフェニル、単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個〜８個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニルであり、いずれの場合もＢ１はＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３３はハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ２１、ＳＦ５、及びＪＣ（Ｒ９）＝ＮＲ２１、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ３４はニトロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、−ＪＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＪＢ（ＯＨ）２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、−ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、−ＪＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ２２、−ＪＣＨ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２４Ｒ３０、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＣＣＲ２１、−（ＣＨ２）１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２１及び−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３から独立して選択され、いずれの場合もＲ３４は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３５はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個〜８個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの場合もＲ３５はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３６はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、ホウ素、Ｓｉ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もＲ３６はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
代替的な実施の形態では、Ｒ３６は、９員のヘテロアリール等の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ２１及びＲ２２は独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２１及びＲ２２は各々任意に置換されてもよく、
又はＲ２１及びＲ２２が共に炭素環若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ２３は、いずれの場合にもＣ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜８員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ２３は任意に置換されてもよく、
Ｒ２４及びＲ３０は、それらが付着する窒素と共に４員〜７員の単環式複素環、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する６員〜１０員の二環式複素環基を形成し、ここで、各環は任意に置換されてもよく、
Ｂ２は、
ａ．  Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリールに縮合した４員の炭素環（ここで、４−５又は４−６環系は任意に置換されてもよい）、
ｂ．  （任意に置換されたアルキル）−（任意に置換されたシクロアルキル）、（任意に置換されたアルケニル）−（任意に置換されたシクロアルキル）又は（任意に置換されたアルキニル）−（任意に置換されたシクロアルキル）、
ｃ．  ６員のアリール環に縮合した４員の炭素環（ここで、４−６環系は任意に置換されてもよい）、
ｄ．  （シクロアルキル）−（任意に置換されたアリール）、（シクロアルキル）−（任意に置換されたヘテロアリール）、（シクロアルキル）−（任意に置換された複素環）、（アルキル）−アルケニル）、シクロアルキル−アルケニル、
ｅ．  アルキル、アルキル（アルキニル）（いずれの場合も任意に置換されてもよい）、
から選択され、
ここで、Ｂ２はＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ４８から独立して選択される置換基で１回、２回、３回若しくは４回、又はそれ以上更に置換されてもよく、
Ｂ３は単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、ホウ素、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有し、１つの環当たり４個〜８個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ヘテロアリール）又は−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ビフェニル）であり、いずれの場合もＢ３は少なくとも１つのＲ２０１で置換され、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｂ４はＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８から選択される少なくとも２つの置換基を有する６員のヘテロアリール環であるか、
又はＢ４はＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８から選択される少なくとも３つの置換基を有する６員のヘテロアリール環であるか、
又はＢ４はＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８から選択される少なくとも２つの置換基を有するピリジンであるか、
又はＢ４は、
【化２９】
2020514331.tif 000036
から選択され、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は非置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
又はＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は独立してテトラゾール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は非置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
これらの基のいずれかが、標的効果を達成するために所望される場合、その用語が下記の専門用語の項に規定されるように更に任意に置換されてもよく、当業者が化学的に理解することができる安定した化合物を生じ、その基が冗長でなく（すなわち、当該技術分野で既知のように、アルキルで置換されたアルキルは冗長であるが、例えば、アルコキシで置換されたアルコキシは冗長でない）、
本明細書に示される構造、例えばＡ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｌ、Ｌ３のいずれか、又はＲ部分のいずれかが、独立して適宜、０、１つ、２つ、３つ又は４つのＲ４８置換基で任意に置換されてもよい）。
【００４２】
別の態様では、本発明は、任意に薬学的に許容可能な担体中の式ＩＶ：
【化３０】
2020514331.tif 000037
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体を提供する（式中、
Ａ環上のＲ３２基は、
【化３１】
2020514331.tif 000038
から選択され、
他の全ての可変部は本明細書に規定される通りである）。
【００４３】
別の態様では、本発明は、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｖ：
【化３２】
2020514331.tif 000039
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体を提供する（式中、
Ｂは上記で規定される通りであり、
Ｃは上記で規定される通りであり、
Ｌは上記で規定される通りであり、
Ｌ３は上記で規定される通りであり、
Ａ４は、
【化３３】
2020514331.tif 000040
2020514331.tif 000041
から選択され、
他の全ての可変部は本明細書に規定される通りである）。
【００４４】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物又は塩を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も開示される。
【００４５】
このため、本発明は少なくとも以下の特徴を含む：
ａ．  任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体、
ｂ．  脂肪肝の発症及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変又は肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼科疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない障害の治療又は予防に使用される、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体、
ｃ．  薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくはその単離異性体の薬学的に許容可能な組成物、
ｄ．  補体経路、例えばカスケードＤ因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体、
ｅ．  脂肪肝の発症及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼科疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない障害を治療又は予防するための薬剤の製造における、任意に薬学的に許容可能な組成物中の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体の使用、
ｆ．  式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖから選択される化合物、又は活性化合物の実施の形態を製造に使用することを特徴とする、障害を治療若しくは予防するため、又は概して補体カスケードＤ因子によって媒介される障害を治療若しくは予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス、
ｇ．  実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖから選択される化合物、又はその塩、
ｈ．  炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される、任意に薬学的に許容可能な組成物を形成するための担体中の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体、
ｉ．  上記（ａ）〜（ｉ）の各々及び本明細書の他の部分について、図面中の部分の各々の組合せ及びそれから作製される各々の活性化合物、又はその使用は、かかる描写がスペースの都合上のものでしかなく、かかる表示の属又は更には亜属のみを記載することを意図したものではないため、具体的かつ個別に開示されると考えられ、みなされる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】中間体ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを合成する６工程手順を示す図である。
【図２】中間体２−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルピリジン１−オキシド（図２中の化合物３）の２工程合成を示す図である。
【図３】中間体ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテートを合成する３工程手順を示す図である。
【図４】中間体２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸を合成する７工程手順を示す図である。
【図５】中間体ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテートを合成する２工程手順を示す図である。
【図６】中間体（Ｓ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−アミン塩酸塩を合成する６工程手順を示す図である。
【図７】中間体（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エタン−１−アミン塩酸塩を合成する６工程手順を示す図である。
【図８】スキーム１５３に示される化合物２０８の拡張８工程合成を示す図である。
【図９】（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドを合成する８工程手順を示す図である。
【図１０】（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（２−（７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドを合成する４工程手順を示す図である。
【図１１】（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドを合成する３工程手順を示す図である。
【図１２】化合物１００を合成する７工程手順を示す図である。
【図１３】スキーム４５に示される合成の代替手段である、化合物５０を合成する３工程手順を示す図である。
【図１４】スキーム８０に示される化合物１０７の拡張６工程合成を示す図である。
【図１５Ａ】中間体２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−（３−（（トリメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を合成する８工程手順を示す図である。
【図１５Ｂ】図１８Ａに示される中間体からの（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの合成の最後の２工程を示す図である。
【図１６】（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドを合成する８工程手順を示す図である。
【図１７】Ａ環、Ｂ環、Ｃ環上のＲ３０１官能基、又はヘテロアリールを含有するＲ３２基についての様々な潜在的付着点を示す図である。図１７に使用されるＸ９は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｎアルキル−から選択される。
【図１８Ａ−１８Ｖ】式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩを例示する化合物の例を示す図である。
【図１９】式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４８】
本明細書に記載の式のいずれかの化合物には、他に指示のない限り又は別途文脈により除外されない限り、各々が具体的に記載されるかのように、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体等の他の異性体が含まれる。
【００４９】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５０】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
【００５１】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【００５２】
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも任意に使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α−重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β−重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。
【００５３】
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置の同位体が８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％濃縮される。特に指定のない限り、任意の点での濃縮は天然存在度を超える。また一実施形態では、濃縮はヒトにおける検出可能な薬物の特性を変更するのに十分なものである。
【００５４】
一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＡ１、Ａ１’、Ａ２、Ｂ１、Ｂ１’、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ１、Ｃ１’、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｌ１、Ｌ１’、Ｌ２、Ｌ２’、Ｌ４又はＬ５のいずれかにおいて生じさせることができる。一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換は、任意のＲ基内に生じる。一実施形態では、Ｒ基はＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、Ｒ４５’、Ｒ４６、Ｒ４６’、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４８ａ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ２０１、Ｒ２０２及びＲ３０１のいずれかから選択される。例えば、Ｒ基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態では、Ｒ基は記号「’」又は「ａ」を有し、これを一実施形態では重水素化することができる。或る特定の他の実施形態では、中心コア環の２つの置換基が合わさってシクロプロピル環を形成する場合、非置換のメチレン炭素を重水素化してもよい。
【００５５】
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
【００５６】
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。
【００５７】
「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えず、得られる化合物が安定である限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ以上の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
【００５８】
安定した活性化合物は、単離することができ、少なくとも１ヶ月の保存期間を有する投薬形態へと配合することができる化合物を指す。活性化合物の安定した製造中間体又は前駆体は、反応又は他の使用に必要とされる期間内に分解しない場合に安定している。安定した部分又は置換基は、使用に必要な期間内に分解、反応又は崩壊しないものである。不安定な部分の非限定的な例は、当業者に一般的に知られ、識別可能なように、不安定な配置のヘテロ原子が組み合わされたものである。
【００５９】
任意の好適な基が、安定した分子を形成し、本発明の所望の目的を満たす、「置換された」又は「任意に置換された」位置に存在し、例えばハロゲン（独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えばＣ２〜Ｃ６アルカノイル基）；カルボキサミド；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合を有するものを含むチオアルキル；アルキルスルフィニル；１つ以上のスルホニル結合を有するものを含むアルキルスルホニル基；２つ以上のＮ原子を有する基を含むアミノアルキル基；アリール（例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等、各環は置換又は非置換のいずれか）；例えば１個〜３個の分離若しくは縮合環及び６個〜約１４個若しくは１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルがアリールアルキル基の例である）；例えば１個〜３個の分離若しくは縮合環を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシがアリールアルコキシ基の例である）；又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する１個〜３個の分離若しくは縮合環を有する、飽和若しくは部分的に不飽和の複素環、若しくは１つ以上のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する１個〜３個の分離若しくは縮合環を有するヘテロアリール、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、チラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホニリル、ピペラジニル、及びピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。かかる基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノによって更に置換され得る。或る特定の実施形態において、「任意に置換された」は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル，（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、エステル、カルバメート、尿素、スルホンアミド、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヘテロシクロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｂ（ＯＨ）２、リン酸塩、ホスホン酸塩及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基を含む。
【００６０】
「アルキル」は分岐又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、アルキルは１個〜約１２個の炭素原子、より一般には１個〜約６個の炭素原子又は１個〜約４個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルキルは１個〜約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ５又はＣ１〜Ｃ６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。Ｃ０〜Ｃｎアルキルが本明細書で別の基と併せて、例えば（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）のように使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか（Ｃ０アルキル）、又はアルキル鎖、この場合１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子によって付着する。アルキルは、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、２，３−ジメチルブタン、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、トリメチルシリルをｔ−ブチルの代わりに使用することができる。
【００６１】
「脂肪族」は、飽和した又は不飽和の直鎖、分岐又は環状炭化水素を指す。「脂肪族」は本明細書で、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル部分を含むことが意図され、これらの定義の各々を包含する。一実施形態では、「脂肪族」は、１個〜２０個の炭素原子を有する脂肪族基を示すために使用される。脂肪族鎖は、例えばモノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、多価不飽和又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪族基は、シス配置又はトランス配置であり得る。一実施形態では、脂肪族基は１個〜約１２個の炭素原子、より一般には１個〜約６個の炭素原子又は１個〜約４個の炭素原子を含有する。一実施形態では、脂肪族基は、１個〜約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態では、脂肪族基はＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ５又はＣ１〜Ｃ６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有する脂肪族基を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。一実施形態では、脂肪族基は、安定した部分が形成されるように１つ以上の官能基で置換される。
【００６２】
「ヘテロ脂肪族」という用語は、鎖中に炭素原子の代わりに少なくとも１個のヘテロ原子、例えばアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、ケイ素又はホウ素原子を含有する脂肪族部分を指す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。「ヘテロ脂肪族」は本明細書で、限定されるものではないが、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキニル部分を含むことが意図される。一実施形態では、「ヘテロ脂肪族」は、１個〜２０個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基（環状、非環状、置換、非置換、分岐又は非分岐）を示すために使用される。一実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、安定した部分が形成されるように任意に置換される。ヘテロ脂肪族部分の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル−複素環−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−ハロアルキル等である。
【００６３】
一実施形態では、「ａｌｋ」を含む用語が使用される場合、「シクロアルキル」又は「炭素環式」が文脈により明らかに除外されない限り、その定義の一部と考えることができることを理解すべきである。例えば、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルケニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等の用語は全て、文脈により明らかに除外されない限り、環状形態のアルキルを含むと考えることができる。
【００６４】
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。非限定的な例はＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルケニル基は上記のように任意に置換される。
【００６５】
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基、例えばＣ２〜Ｃ８アルキニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキニル基は上記のように任意に置換される。
【００６６】
「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは例えば炭素部分１、２、３、４、５、６、７〜８、炭素部分１〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ１〜Ｃ２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり得る。
【００６７】
「アルケニレン」は少なくとも１つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり得る。
【００６８】
「アルキニレン」は少なくとも１つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり得る。
【００６９】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。一実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。
【００７０】
「アルケニルオキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換する基に共有結合した規定のアルケニル基である。
【００７１】
「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）架橋によって共有結合した上で規定のアルキル基である。カルボニル炭素は炭素数に含まれ、すなわちＣ２アルカノイルはＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−基である。代替的な実施形態では、アルカノイル基は上記のように任意に置換される。
【００７２】
「アルキルエステル」は、エステル結合によって共有結合した本明細書で規定のアルキル基である。エステル結合はいずれかの配向にあり、例えば式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基又は式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基であり得る。
【００７３】
「アミド」又は「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立して水素、アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、アルケニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（アリール）及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは結合する窒素とともにＣ３〜Ｃ７複素環式環を形成していてもよい）である。一実施形態では、Ｒａ及びＲｂ基は各々独立して本明細書で記載のように任意に置換される。
【００７４】
「炭素環式基」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、全てが炭素環原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。炭素環式基は、典型的には３個〜７個の炭素原子の１つの環又は各々が３個〜７個の炭素原子を含有する２つの縮合環を含有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭素原子からのペンダント基であってもよく、又は２つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。炭素環の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロブチル及びシクロプロピル環が挙げられる。一実施形態では、炭素環は上記のように任意に置換される。一実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。別の実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する飽和基である。
【００７５】
「炭素環式オキシ基」は、置換する基に酸素（−Ｏ−）リンカーを介して付着した上で規定の単環式炭素環又は単環式若しくは二環式の炭素環式基である。
【００７６】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
【００７９】
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
【００８０】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのいずれかを示す。
【００８１】
「アリール」は、芳香環（単数又は複数）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は１つ〜３つの単独の又は縮合した環を含有し、環原子が６〜約１４又は１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるアリール基は炭素又は非炭素原子若しくは基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成するＮ、Ｏ、Ｂ、Ｐ、Ｓｉ及び／又はＳから独立して選ばれる任意に１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員又は５員〜７員の飽和した又は部分的に不飽和の環状基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。
【００８２】
「複素環（"heterocycle," or "heterocyclic ring"）」という用語は本明細書で使用される場合、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、１つ以上の環原子が独立して上記の１つ以上の置換基で任意に置換された３個〜約１２個、より典型的には３個、４個、５個、６個、７個、８個〜１０個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族性なしに環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式部分を指す。複素環は３〜７の環員（２個〜６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ及びＢから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環、又は６〜１０の環員（４個〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ及びＢから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（bicycle）、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であり得る。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄、ホウ素又はケイ素のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に１章、３章、４章、６章、７章及び９章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻及び２８巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。複素環の例としては、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、Ｎ−ピリジル尿素及びピロロピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。１個又は２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、例えば１個、２個又は３個の置換基で独立して任意に置換される。
【００８３】
「複素環式オキシ基」は、置換する基に酸素（−Ｏ−）リンカーを介して連結した、先に記載の単環式複素環又は二環式複素環式基である。
【００８４】
「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ若しくはＰから選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である安定した単環式、二環式若しくは多環式芳香環、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ若しくはＰから選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員、６員若しくは７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を指す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個、６個又は７個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は８員〜１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員、６員又は７員芳香環が第２の芳香環又は非芳香環に縮合した８個又は１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換される。「ヘテロアリールオキシ」は、置換する基に酸素（−Ｏ−）リンカーを介して結合した記載のヘテロアリール基である。
【００８５】
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書に規定される完全に飽和した複素環である。ヘテロシクロアルキルは、例えばＮ、Ｓ、Ｏ、Ｓｉ及びＢから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有することができ、残りの環原子は炭素である。典型的な実施形態では、窒素がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基は通例、３個〜約８個の環原子又は４個〜６個の環原子を有する。
【００８６】
「モノ−及び／又はジ−アルキルアミノ」という用語は、第二級又は第三級アルキルアミノ基を示し、ここでアルキル基は独立して本明細書で規定のように選択される。アルキルアミノ基の付着点は窒素上にある。モノ−及びジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びメチル−プロピル−アミノが挙げられる。
【００８７】
「投薬形態」は活性薬剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
【００８８】
「医薬組成物」は少なくとも１つの活性薬剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性薬剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。
【００８９】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、薬学的に許容可能な酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
【００９０】
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば無機酸又は有機酸から形成される親化合物のヒトが摂取可能な塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
【００９１】
本発明の医薬組成物／合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
【００９２】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、ヒトが摂取可能であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態では、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
【００９３】
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、補体Ｄ因子経路の調節（を含むが、これに限定されない）による、本明細書に具体的に記載される障害又は本明細書に記載の化合物の１つで治療可能な病態のいずれかの治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。典型的には、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は例えば、哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、トリ等も指す。
【００９４】
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書中の本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の向上を含む任意の所望の効果を達成するため、又はｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物の半減期の増大を含む親薬物の薬学的特性若しくは薬物動態特性を改善するために使用することができる。プロドラッグ戦略は、親薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ生成の条件を変化させる選択肢をもたらす。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。或る特定の実施形態では、プロドラッグは親化合物をより親油性にする。或る特定の実施形態では、幾つかのプロドラッグ部分を線状、分岐状又は環状に有するプロドラッグを提供することができる。例えば、非限定的な実施形態はジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシアミン、ジヒドロキシ化合物、又は親分子と別のプロドラッグ部分とを連結することができ、通例ｉｎ  ｖｉｖｏで生分解性である少なくとも２つの官能基を有する他の化合物等の二価リンカー部分の使用を含む。幾つかの実施形態では、２つ、３つ、４つ又は５つのプロドラッグ生分解性部分が配列状、分岐状又は環状に親化合物に共有結合される。本発明によるプロドラッグの非限定的な例は、以下のものにより形成される：
ｉ．  エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｉｉ．  アミドを形成する親薬物上のカルボン酸及びアミンプロドラッグ；
ｉｉｉ．  アミドを形成する親薬物上のアミノ及びカルボン酸プロドラッグ部分、
ｉｖ．  スルホンアミドを形成する親薬物上のアミノ及びスルホン酸；
ｖ．  スルホンアミドを形成する親薬物上のスルホン酸及びプロドラッグ部分上のアミノ；
ｖｉ．  エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル基及びプロドラッグ部分上のカルボン酸；
ｖｉｉ．  エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｖｉｉｉ．  ホスホン酸エステルを形成する親薬物上のホスホネート及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｉｘ．  リン酸エステルを形成する親薬物上のリン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｘ．  ホスホン酸エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びプロドラッグ上のホスホネート；
ｘｉ．  リン酸エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びリン酸プロドラッグ部分；
ｘｉｉ．  エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２〜２４脂肪族基）、例えばＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２〜２４アルキル基）のプロドラッグ；
ｘｉｉｉ．  チオエステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２〜２４脂肪族基）、例えばＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２〜２４アルキル基）のプロドラッグ；
ｘｉｖ．  エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及び構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２〜２４脂肪族基）、例えばＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２〜２４アルキル基）のプロドラッグ；
ｘｖ．  チオエーテルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２〜２４脂肪族基）、例えばＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２〜２４アルキル基）のプロドラッグ；並びに、
ｘｖｉ．  親化合物上のカルボン酸、オキシム、ヒドラジド、ヒドラゾン、アミン又はヒドロキシル及びポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリグリコリド、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリエステル、ポリアミド又はペプチドを含むが、これらに限定されない生分解性のポリマー又はオリゴマーであるプロドラッグ部分。オキシム連結の例示的な合成は、「オキシム連結：ｐＨ感受性ポリマー薬物担体の設計のためのロバストなツール（Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers）」と題するJin et. al.により発表された論文（BioMacromolecules, 2011, 12(10), 3460-3468）に提示されている。
【００９５】
一実施形態では、プロドラッグは、天然又は非天然アミノ酸を親化合物上の適切な官能部分、例えば酸素、窒素又は硫黄、通例酸素又は窒素に、通常はアミノ酸がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて親薬物をもたらすことができるように付着させることによって提供される。アミノ酸は単独で、又は半減期の増加、親油性、若しくは他の薬物送達若しくは薬物動態特性等の所望の性能が達成されるように親薬物を修飾する１つ以上の他のプロドラッグ部分に共有結合的に連結（直鎖、分岐又は環状）して使用することができる。アミノ酸は、脂肪族アミノ酸、アルキルアミノ酸、芳香族アミノ酸、ヘテロ脂肪族アミノ酸、ヘテロアルキルアミノ酸、又は複素環式アミノ酸若しくはヘテロアリールアミノ酸を含むアミノ基とカルボン酸とを有する任意の化合物であり得る。
【００９６】
「化合物を少なくとも１つの更なる活性薬剤とともに与える」とは、例えば１つの実施形態において、化合物及び更なる活性薬剤（複数の場合もある）を単一の投薬形態中で同時に与える、別個の投薬形態で併用して与える、又は投与のための別個の投薬形態で与えることを意味することができる。一実施形態では、化合物の投与は、化合物及び少なくとも１つの更なる活性薬剤の両方が患者の血流中にある時間内で一定の時間を空けられる。或る特定の実施形態では、化合物及び更なる活性薬剤は同じ医療従事者が患者に処方する必要はない。或る特定の実施形態では、更なる活性薬剤（単数又は複数）は処方箋を必要としない。化合物又は少なくとも１つの付加的な活性薬剤の投与は任意の適切な経路、例えば経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤、非経口投与、舌下投与、口腔投与、静脈内投与、大動脈内投与、経皮投与、ポリマー性制御送達、非ポリマー性制御送達、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、リポソーム、及び／又は局所接触によって行われ得る。一実施形態では、併用療法の形態での投与についての指示を医薬品表示に加える。
【００９７】
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。一実施形態では、治療有効量は顕著な増大を予防するのに十分であるか、又は患者の血液、血清若しくは組織中の補体Ｄ因子の検出可能レベルを顕著に低減する量である。
【００９８】
活性化合物の詳細な説明
Ｎ−オキシド
或る特定の実施形態では、活性化合物はいずれも、そのＮ−オキシド形態でそれを必要とする患者に与えることができる。一実施形態では、活性化合物の１つのＮ−オキシド又は活性化合物の前駆体が製造スキームに使用される。また別の実施形態では、Ｎ−オキシドは本明細書の活性化合物の１つの投与代謝産物であり、独立した活性を有し得る。Ｎ−オキシドは、対象の化合物を酸化剤、例えば好適なペルオキシ酸又は過酸化物で処理して、Ｎ−オキシド化合物を生成することによって形成することができる。例えば、ヘテロアリール基、例えばピリジル基をレニウム系触媒の存在下、穏和な反応条件下で過炭酸ナトリウム等の酸化剤により処理し、Ｎ−オキシド化合物を生成することができる。この化学反応を行うには、適切な保護基が必要な場合があることが当業者には理解される。Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006を参照されたい。
【００９９】
一実施形態では、Ｎ−オキシドはＡ環中にある。一実施形態では、Ｎ−オキシドはＢ環中にある。一実施形態では、Ｎ−オキシドはＲ３２基上にある。
【０１００】
他の実施形態では、硫黄を有する活性化合物はいずれも、スルホキシド又はスルホンの形態でそれを必要とする患者に与えることができる。異なる実施形態では、活性化合物又は活性化合物の前駆体の１つのスルホキシド又はスルホンが製造スキームに使用される。本明細書に記載の選択化合物中の硫黄原子を既知の方法を用いて酸化し、スルホキシド
【化３４】
2020514331.tif 000042
又はスルホン
【化３５】
2020514331.tif 000043
を形成することができる。例えば、化合物１，３，５−トリアゾ−２，４，６−トリホスホリン−２，２，４，４，６，６−テトラクロリド（ＴＡＰＣ）が、スルフィドからスルホキシドへの酸化の効率的な促進剤である。Bahrami, M. et al., "TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010)を参照されたい。炭化タンタルによって触媒される３０％過酸化水素によるスルフィドの酸化は、スルホキシドを高収率でもたらす。Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)を参照されたい。スルフィドは、例えば炭化ニオビウムを触媒として用いてスルホンへと酸化することができる。Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)を参照されたい。尿素−過酸化水素付加物は、スルフィドからスルホンへの酸化の安定した安価かつ取扱いが容易な試薬である。Varma, R.S. and Naicker, K.P., "The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999)を参照されたい。窒素等の他のヘテロ原子を、所望の化合物を作製するために硫黄原子の酸化を行う際に保護し、次いで脱保護する必要がある場合があることが当業者には認められる。
【０１０１】
「アルキル」の実施形態
一実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【０１０２】
一実施形態において、「アルキル」は１つの炭素を有する。
【０１０３】
一実施形態において、「アルキル」は２つの炭素を有する。
【０１０４】
一実施形態において、「アルキル」は３つの炭素を有する。
【０１０５】
一実施形態において、「アルキル」は４つの炭素を有する。
【０１０６】
一実施形態において、「アルキル」は５つの炭素を有する。
【０１０７】
一実施形態において、「アルキル」は６つの炭素を有する。
【０１０８】
「アルキル」の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
【０１０９】
「アルキル」の更なる非限定的な例として、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、及びイソヘキシルが挙げられる。
【０１１０】
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、及びｓｅｃ−ヘキシルが挙げられる。
【０１１１】
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、及びｔｅｒｔ−ヘキシルが挙げられる。
【０１１２】
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ネオペンチル、３−ペンチル、及び活性ペンチルが挙げられる。
【０１１３】
一実施形態において、「アルキル」は「置換アルキル」である。
【０１１４】
一実施形態において、「アルケニル」は「置換アルケニル」である。
【０１１５】
一実施形態において、「アルキニル」は「置換アルキニル」である。
【０１１６】
「ハロアルキル」の実施形態
一実施形態において、「ハロアルキル」はＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
【０１１７】
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素を有する。
【０１１８】
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素及び１つのハロゲンを有する。
【０１１９】
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素及び２つのハロゲンを有する。
【０１２０】
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素及び３つのハロゲンを有する。
【０１２１】
一実施形態において、「ハロアルキル」は２つの炭素を有する。
【０１２２】
一実施形態において、「ハロアルキル」は３つの炭素を有する。
【０１２３】
一実施形態において、「ハロアルキル」は４つの炭素を有する。
【０１２４】
一実施形態において、「ハロアルキル」は５つの炭素を有する。
【０１２５】
一実施形態において、「ハロアルキル」は６つの炭素を有する。
【０１２６】
「ハロアルキル」の非限定的な例として、
【化３６】
2020514331.tif 000044
が挙げられる。
【０１２７】
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として、
【化３７】
2020514331.tif 000045
が挙げられる。
【０１２８】
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として、
【化３８】
2020514331.tif 000046
が挙げられる。
【０１２９】
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として、
【化３９】
2020514331.tif 000047
が挙げられる。
【０１３０】
「アリール」の実施形態
一実施形態において、「アリール」は６炭素の芳香族基（フェニル）である。
【０１３１】
一実施形態において、「アリール」は１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
【０１３２】
一実施形態において、「アリール」は「置換アリール」である。
【０１３３】
「ヘテロアリール」の実施形態
一実施形態において、「ヘテロアリール」は１つ、２つ、又は３つの窒素原子を含む５員芳香族基である。
【０１３４】
５員「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、及びチアトリアゾールが挙げられる。
【０１３５】
５員「ヘテロアリール」の更なる非限定的な例として、
【化４０】
2020514331.tif 000048
が挙げられる。
【０１３６】
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１つ、２つ、又は３つの窒素原子を含む６員芳香族（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、及びピラジニル）である。
【０１３７】
１つ又は２つの窒素原子を含む６員「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、
【化４１】
2020514331.tif 000049
が挙げられる。
【０１３８】
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は２つの原子を含む９員二環式芳香族基である。
【０１３９】
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールが挙げられる。
【０１４０】
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
【化４２】
2020514331.tif 000050
が挙げられる。
【０１４１】
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
【化４３】
2020514331.tif 000051
が挙げられる。
【０１４２】
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
【化４４】
2020514331.tif 000052
が挙げられる。
【０１４３】
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ又は２つの原子を含む１０員二環式芳香族基である。
【０１４４】
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、及びナフチリジンが挙げられる。
【０１４５】
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
【化４５】
2020514331.tif 000053
が挙げられる。
【０１４６】
一実施形態において、「ヘテロアリール」は「置換ヘテロアリール」である。
【０１４７】
代替的な実施形態において、ヘテロアリールはテトラゾールである。
【０１４８】
「シクロアルキル」の実施形態
一実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ６〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１４９】
一実施形態において、「シクロアルキル」は３つの炭素を有する。
【０１５０】
一実施形態において、「シクロアルキル」は４つの炭素を有する。
【０１５１】
一実施形態において、「シクロアルキル」は５つの炭素を有する。
【０１５２】
一実施形態において、「シクロアルキル」は６つの炭素を有する。
【０１５３】
一実施形態において、「シクロアルキル」は７つの炭素を有する。
【０１５４】
一実施形態において、「シクロアルキル」は８つの炭素を有する。
【０１５５】
一実施形態において、「シクロアルキル」は９つの炭素を有する。
【０１５６】
一実施形態において、「シクロアルキル」は１０個の炭素を有する。
【０１５７】
「シクロアルキル」の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロデシルが挙げられる。
【０１５８】
一実施形態において、「シクロアルキル」は「置換シクロアルキル」である。
【０１５９】
「複素環」の実施形態
一実施形態において、「複素環」は、１つの窒素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
【０１６０】
一実施形態において、「複素環」は、１つの窒素及び１つの酸素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
【０１６１】
一実施形態において、「複素環」は２つの窒素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
【０１６２】
一実施形態において、「複素環」は、１つの酸素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
【０１６３】
一実施形態において、「複素環」は、１つの硫黄及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素を有する環を指す。
【０１６４】
「複素環」の非限定的な例として、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３−ジアゼチジン、オキセタン、及びチエタンが挙げられる。
【０１６５】
「複素環」の更なる非限定的な例として、ピロリジン、３−ピロリン、２−ピロリン、ピラゾリジン、及びイミダゾリジンが挙げられる。
【０１６６】
「複素環」の更なる非限定的な例として、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２−オキサチオラン、及び１，３−オキサチオランが挙げられる。
【０１６７】
「複素環」の更なる非限定的な例として、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、チアン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
【０１６８】
「複素環」の非限定的な例として、
【化４６】
2020514331.tif 000054
も挙げられる。
【０１６９】
「複素環」の更なる非限定的な例として、
【化４７】
2020514331.tif 000055
が挙げられる。
【０１７０】
「複素環」の更なる非限定的な例として、
【化４８】
2020514331.tif 000056
が挙げられる。
【０１７１】
「複素環」の非限定的な例として、
【化４９】
2020514331.tif 000057
も挙げられる。
【０１７２】
「複素環」の非限定的な例として、
【化５０】
2020514331.tif 000058
も挙げられる。
【０１７３】
「複素環」の更なる非限定的な例として、
【化５１】
2020514331.tif 000059
が挙げられる。
【０１７４】
「複素環」の更なる非限定的な例として、
【化５２】
2020514331.tif 000060
が挙げられる。
【０１７５】
一実施形態において、「複素環」は「置換複素環」である。
【０１７６】
Ｒ２０１の実施形態
一実施形態において、Ｒ２０１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−複素環、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−複素環、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９−複素環から選択される。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ２０１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ９、又は−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される。
【０１７８】
一実施形態において、Ｒ２０１は、−ＣＨ２−Ｏ−複素環、−ＣＨ２−ＮＨ−複素環、又は−ＣＨ２−ＮＲ９−複素環から選択される。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ２０１は、−ＣＨ２−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２−ＯＲ９、又は−ＣＨ２−複素環から選択される。
【０１８０】
一実施形態において、Ｒ２０１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１８１】
一実施形態において、ｍは１、２、又は３である。
【０１８２】
一実施形態において、ｍは１である。
【０１８３】
一実施形態において、ｍは２である。
【０１８４】
一実施形態において、ｍは３である。
【０１８５】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化５３】
2020514331.tif 000061
から選択される。
【０１８６】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化５４】
2020514331.tif 000062
から選択される。
【０１８７】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化５５】
2020514331.tif 000063
から選択される。
【０１８８】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化５６】
2020514331.tif 000064
から選択される。
【０１８９】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化５７】
2020514331.tif 000065
から選択される。
【０１９０】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化５８】
2020514331.tif 000066
から選択される。
【０１９１】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化５９】
2020514331.tif 000067
から選択される。
【０１９２】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化６０】
2020514331.tif 000068
から選択される。
【０１９３】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化６１】
2020514331.tif 000069
から選択される。
【０１９４】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化６２】
2020514331.tif 000070
から選択される。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ２０１は、
【化６３】
2020514331.tif 000071
から選択される。
【０１９６】
Ｃの実施形態
一実施形態において、Ｃ５は、
【化６４】
2020514331.tif 000072
である。
【０１９７】
一実施形態において、Ｃ５は、
【化６５】
2020514331.tif 000073
である。
【０１９８】
一実施形態において、Ｃ５は、
【化６６】
2020514331.tif 000074
である。
【０１９９】
一実施形態において、Ｃ５は、
【化６７】
2020514331.tif 000075
である。
【０２００】
一実施形態において、Ｃ１は、
【化６８】
2020514331.tif 000076
から選択される。
【０２０１】
一実施形態において、Ｃ１は、
【化６９】
2020514331.tif 000077
から選択される。
【０２０２】
一実施形態では、上記に示される構造中のメチル基を、本明細書に規定されるように異なるアルキル基に置き換えることができる。別の実施形態では、上記に示される構造中のフルオロ原子を任意の他のハロゲンに置き換えることができる。上記又は他の部分に示される構造はいずれも適宜、また独立して０、１つ、２つ、３つ又は４つのＲ４８置換基で任意に置換されてもよい。
【０２０３】
βターン、βターンインデューサー（beta turn inducers）、逆ターン模倣体及びフォルダマーモノマーの中心コア小分子模倣体の例としては、
【化７０】
2020514331.tif 000078
が挙げられる。
【０２０４】
一実施形態において、Ｃは、
【化７１】
2020514331.tif 000079
2020514331.tif 000080
から選択され、ここで、
Ｒ１０１はＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１０２はＣ１〜Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、又は臭素である。
【０２０５】
一実施形態において、Ｃ４は、
【化７２】
2020514331.tif 000081
から選択される。
【０２０６】
一実施形態において、Ｃ４は、
【化７３】
2020514331.tif 000082
から選択される。
【０２０７】
一実施形態において、Ｃ４は、
【化７４】
2020514331.tif 000083
から選択される。
【０２０８】
一実施形態において、Ｃ４は、
【化７５】
2020514331.tif 000084
から選択される。
【０２０９】
一実施形態において、Ｃは、
【化７６】
2020514331.tif 000085
2020514331.tif 000086
2020514331.tif 000087
から選択される。
【０２１０】
一実施形態において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０２１１】
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、及びＣ１〜Ｃ６チオアルキルから選択される。
【０２１３】
一実施形態において、Ｒ１はアミノＣ１〜Ｃ６アルキル及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０から選択される。
【０２１４】
代替的な実施形態において、Ｃは、
【化７７】
2020514331.tif 000088
から選択される。
【０２１５】
Ａの実施形態
Ａ１の非限定的な例として、
【化７８】
2020514331.tif 000089
が挙げられる。
【０２１６】
一実施形態において、Ａ１は、
【化７９】
2020514331.tif 000090
から選択される。
【０２１７】
一実施形態において、Ａ３は、
【化８０】
2020514331.tif 000091
から選択される。
【０２１８】
一実施形態において、Ａ３は、
【化８１】
2020514331.tif 000092
から選択される。
【０２１９】
一実施形態において、Ａ３は、
【化８２】
2020514331.tif 000093
から選択される。
【０２２０】
一実施形態において、Ａ３は、
【化８３】
2020514331.tif 000094
2020514331.tif 000095
から選択される。
【０２２１】
一実施形態において、Ａ３は、
【化８４】
2020514331.tif 000096
から選択される。
【０２２２】
一実施形態において、Ａ３は、
【化８５】
2020514331.tif 000097
から選択される。
【０２２３】
一実施形態において、Ａ３は、
【化８６】
2020514331.tif 000098
から選択される。
【０２２４】
一実施形態において、Ａ１は、
【化８７】
2020514331.tif 000099
から選択される。
【０２２５】
一実施形態において、Ａ１は、
【化８８】
2020514331.tif 000100
から選択される。
【０２２６】
一実施形態において、Ａ１は、
【化８９】
2020514331.tif 000101
から選択される。
【０２２７】
一実施形態において、Ａ１は、
【化９０】
2020514331.tif 000102
から選択される。
【０２２８】
一実施形態において、Ａ１は、
【化９１】
2020514331.tif 000103
から選択される。
【０２２９】
一実施形態において、Ａ１は、
【化９２】
2020514331.tif 000104
から選択される。
【０２３０】
上記の実施形態及び本明細書を通じて、Ｒ１０１はＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【０２３１】
別の実施形態において、Ａ１は、
【化９３】
2020514331.tif 000105
2020514331.tif 000106
2020514331.tif 000107
2020514331.tif 000108
2020514331.tif 000109
2020514331.tif 000110
2020514331.tif 000111
2020514331.tif 000112
2020514331.tif 000113
から選択される。
【０２３２】
別の実施形態において、Ａは、
【化９４】
2020514331.tif 000114
2020514331.tif 000115
から選択される。
【０２３３】
一実施形態において、Ａ４は、
【化９５】
2020514331.tif 000116
から選択される。
【０２３４】
一実施形態において、Ａ４は、
【化９６】
2020514331.tif 000117
である。
【０２３５】
一実施形態において、Ａ４は、
【化９７】
2020514331.tif 000118
から選択される。
【０２３６】
一実施形態において、Ａ４は、
【化９８】
2020514331.tif 000119
から選択される。
【０２３７】
一実施形態において、Ａ４は、
【化９９】
2020514331.tif 000120
及び
から選択される。
【０２３８】
一実施形態において、Ａ４は、
【化１００】
2020514331.tif 000121
である。
【０２３９】
Ｌの実施形態
一実施形態において、Ｌ１は、
【化１０１】
2020514331.tif 000122
から選択される。
【０２４０】
一実施形態において、Ｌ１は、
【化１０２】
2020514331.tif 000123
から選択される。
【０２４１】
一実施形態において、Ｌ１は、
【化１０３】
2020514331.tif 000124
から選択される。
【０２４２】
一実施形態において、Ｌ１は、
【化１０４】
2020514331.tif 000125
から選択される。
【０２４３】
一実施形態において、Ｌ１は、
【化１０５】
2020514331.tif 000126
2020514331.tif 000127
から選択される。
【０２４４】
一実施形態では、上記に示される構造中のメチル基を本明細書に規定されるように別のアルキル基に置き換えることができる。
【０２４５】
一実施形態において、Ｌ２は、
【化１０６】
2020514331.tif 000128
から選択される。
【０２４６】
Ｌ２の非限定的な例として、
【化１０７】
2020514331.tif 000129
が挙げられる。
【０２４７】
Ｌ２の非限定的な例として、
【化１０８】
2020514331.tif 000130
が挙げられる。
【０２４８】
Ｌ２の非限定的な例として、
【化１０９】
2020514331.tif 000131
が挙げられる。
【０２４９】
Ｌ２の非限定的な例として、
【化１１０】
2020514331.tif 000132
が挙げられる。
【０２５０】
Ｌ２の非限定的な例として、
【化１１１】
2020514331.tif 000133
が挙げられる。
【０２５１】
一実施形態では、上記に示される構造中のメチル基を本明細書に規定されるように別のアルキル又はアシルに置き換えることができる。別の実施形態では、炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環は任意に置換されてもよい。上述のように、上記又は下記に示される構造はいずれも適宜、また独立して０、１つ、２つ、３つ又は４つのＲ４８置換基で任意に置換されてもよい。
【０２５２】
或る特定の実施形態では、Ｌ２は結合である。或る特定の実施形態では、Ｌ２が複素環式基又はヘテロアリールである場合、Ｂは水素であり得る。
【０２５３】
Ｂの実施形態
更なる代替的な実施形態において、Ｂは、
【化１１２】
2020514331.tif 000134
から選択される。
【０２５４】
別の実施形態において、Ｂ１は、
【化１１３】
2020514331.tif 000135
から選択される。
【０２５５】
更なる代替的な実施形態において、Ｒ３６は、
【化１１４】
2020514331.tif 000136
から選択される。
【０２５６】
一実施形態では、Ｂは、
【化１１５】
2020514331.tif 000137
から選択され、
ここで、Ｒ２７は水素、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２８は水素又はハロゲンであり、Ｒ２９は水素、メチル、トリフルオロメチル又は−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０２５７】
一実施形態において、Ｂは、
【化１１６】
2020514331.tif 000138
から選択される。
【０２５８】
Ｂ部分の例として、
【化１１７】
2020514331.tif 000139
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１１８】
2020514331.tif 000140
である。
【０２６０】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１１９】
2020514331.tif 000141
である。
【０２６１】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２０】
2020514331.tif 000142
である。
【０２６２】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２１】
2020514331.tif 000143
である。
【０２６３】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２２】
2020514331.tif 000144
である。
【０２６４】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２３】
2020514331.tif 000145
から選択される。
【０２６５】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２４】
2020514331.tif 000146
から選択される。
【０２６６】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２５】
2020514331.tif 000147
2020514331.tif 000148
から選択される。
【０２６７】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２６】
2020514331.tif 000149
から選択される。
【０２６８】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２７】
2020514331.tif 000150
2020514331.tif 000151
から選択される。
【０２６９】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２８】
2020514331.tif 000152
2020514331.tif 000153
から選択される。
【０２７０】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１２９】
2020514331.tif 000154
から選択される。
【０２７１】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３０】
2020514331.tif 000155
から選択される。
【０２７２】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３１】
2020514331.tif 000156
から選択される。
【０２７３】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３２】
2020514331.tif 000157
から選択される。
【０２７４】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３３】
2020514331.tif 000158
から選択される。
【０２７５】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３４】
2020514331.tif 000159
から選択される。
【０２７６】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３５】
2020514331.tif 000160
から選択される。
【０２７７】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３６】
2020514331.tif 000161
から選択される。
【０２７８】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３７】
2020514331.tif 000162
から選択される。
【０２７９】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３８】
2020514331.tif 000163
から選択される。
【０２８０】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１３９】
2020514331.tif 000164
から選択される。
【０２８１】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４０】
2020514331.tif 000165
から選択される。
【０２８２】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４１】
2020514331.tif 000166
から選択される。
【０２８３】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４２】
2020514331.tif 000167
2020514331.tif 000168
から選択される。
【０２８４】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４３】
2020514331.tif 000169
から選択される。
【０２８５】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４４】
2020514331.tif 000170
から選択される。
【０２８６】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４５】
2020514331.tif 000171
から選択される。
【０２８７】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４６】
2020514331.tif 000172
2020514331.tif 000173
2020514331.tif 000174
から選択される。
【０２８８】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４７】
2020514331.tif 000175
2020514331.tif 000176
から選択される。
【０２８９】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４８】
2020514331.tif 000177
から選択される。
【０２９０】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１４９】
2020514331.tif 000178
から選択される。
【０２９１】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１５０】
2020514331.tif 000179
から選択される。
【０２９２】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１５１】
2020514331.tif 000180
から選択される。
【０２９３】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１５２】
2020514331.tif 000181
から選択される。
【０２９４】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１５３】
2020514331.tif 000182
2020514331.tif 000183
2020514331.tif 000184
から選択される。
【０２９５】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１５４】
2020514331.tif 000185
2020514331.tif 000186
から選択される。
【０２９６】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１５５】
2020514331.tif 000187
2020514331.tif 000188
から選択される。
【０２９７】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１５６】
2020514331.tif 000189
から選択される。
【０２９８】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１５７】
2020514331.tif 000190
から選択される。
【０２９９】
一実施形態において、Ｂ４は、
【化１５８】
2020514331.tif 000191
2020514331.tif 000192
2020514331.tif 000193
から選択される。
【０３００】
一実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０３０１】
別の実施形態において、Ｂ４は、
【化１５９】
2020514331.tif 000194
から選択される。
【０３０２】
別の実施形態において、Ｂ４は、
【化１６０】
2020514331.tif 000195
から選択される。
【０３０３】
別の実施形態において、Ｂ４は、
【化１６１】
2020514331.tif 000196
から選択される。
【０３０４】
別の実施形態において、Ｂ４は、
【化１６２】
2020514331.tif 000197
から選択される。
【０３０５】
別の実施形態において、Ｂ４は、
【化１６３】
2020514331.tif 000198
から選択される。
【０３０６】
別の実施形態において、Ｂ４は、
【化１６４】
2020514331.tif 000199
から選択される。
【０３０７】
代替的な実施形態において、Ｂ４は、
【化１６５】
2020514331.tif 000200
から選択される。
【０３０８】
別の代替的な実施形態において、Ｂ４は、
【化１６６】
2020514331.tif 000201
から選択される。
【０３０９】
別の代替的な実施形態において、Ｂ４は、−アルキル−Ｓｉ（アルキル）３又は−アルキル−ＳＦ５である。
【０３１０】
別の代替的な実施形態では、Ｂ４はオキソで置換されたＢ環である。この実施形態では、Ｂ環が窒素を含有するヘテロアリール基である場合、窒素もまた本明細書に規定されるように置換されてもよい。例えば、オキソで置換された、
【化１６７】
2020514331.tif 000202
は、以下の化合物：
【化１６８】
2020514331.tif 000203
から選択され得る。また、
【化１６９】
2020514331.tif 000204
の例としては、
【化１７０】
2020514331.tif 000205
が挙げられる。
【０３１１】
別の代替的な実施形態において、Ｂ４は、
【化１７１】
2020514331.tif 000206
から選択される。
【０３１２】
別の代替的な実施形態では、Ｒ３２は、原子価が許す限りにおいてオキソで置換されたヘテロアリール環である。この実施形態では、Ｒ３２環が窒素を含有するヘテロアリール基である場合、窒素もまた本明細書に規定されるように置換されてもよい。例えば、オキソで置換された、
【化１７２】
2020514331.tif 000207
は、以下の化合物：
【化１７３】
2020514331.tif 000208
から選択され得る。また、
【化１７４】
2020514331.tif 000209
の例としては、
【化１７５】
2020514331.tif 000210
が挙げられる。
【０３１３】
別の代替的な実施形態において、Ｒ３２は、
【化１７６】
2020514331.tif 000211
から選択される。
【０３１４】
別の代替的な実施形態において、Ｂ４はアルキル基である。
【０３１５】
別の代替的な実施形態において、Ｂ４はアルケニル基である。
【０３１６】
別の実施形態において、Ｃ４は、
【化１７７】
2020514331.tif 000212
から選択される。
【０３１７】
一実施形態では、Ｌ２は、得られる式Ｉの化合物が、
【化１７８】
2020514331.tif 000213
となるようにＣ環に付着したスピロ環リンカーである。
【０３１８】
一実施形態では、Ｌ２は、得られる式ＩＩの化合物が、
【化１７９】
2020514331.tif 000214
となるようにＣ環に付着したスピロ環リンカーである。
【０３１９】
一実施形態では、Ｌ２は、得られる式ＩＩＩの化合物が、
【化１８０】
2020514331.tif 000215
となるようにＣ環に付着したスピロ環リンカーである。
【０３２０】
一実施形態において、式
【化１８１】
2020514331.tif 000216
の化合物が提供される。
【０３２１】
一実施形態において、Ｒ３２は、
【化１８２】
2020514331.tif 000217
から選択される。
【０３２２】
一実施形態において、Ｒ３２は、
【化１８３】
2020514331.tif 000218
から選択される。
【０３２３】
代替的な実施形態において、Ｒ３２は、
【化１８４】
2020514331.tif 000219
から選択される。
【０３２４】
代替的な実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、又はＲ１５は、−アルキル−Ｒ３２又は−Ｏ−アルキル−Ｒ３２である。
【０３２５】
代替的な実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、又はＲ１５は、
【化１８５】
2020514331.tif 000220
である。
【０３２６】
一実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、又はＲ１５は、
【化１８６】
2020514331.tif 000221
である。
【０３２７】
一実施形態では、Ｘ３１はＮ及びＣＲ５４から選択される。
【０３２８】
別の実施形態では、Ｘ３１はＣ（Ｒ５４）２である。
【０３２９】
一実施形態では、Ｘ２５はＯ又はＳである。
【０３３０】
一実施形態では、Ｒ４’は−ＪＣＨＯ、−ＪＣＯＮＨ２、−ＪＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＪＣ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＪＳＯ２ＮＨ２、−ＪＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＣ（ＣＨ２）２Ｆ、−ＪＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、−Ｊ−ハロアルキル−ＮＨ２、−Ｊ−ハロアルキル−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＪＣ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＪＮＲ９（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル）、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
【化１８７】
2020514331.tif 000222
から選択され、
いずれの場合も−ＣＨＯ以外のＲ４’はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される。
【０３３１】
Ｒ３２の更なる実施形態
一実施形態において、Ｒ３２は、
【化１８８】
2020514331.tif 000223
である。
【０３３２】
Ｂの実施形態
一実施形態において、Ｂは、
【化１８９】
2020514331.tif 000224
から選択される。
【０３３３】
Ｒ３０１の実施形態
Ｒ３０１の例を下記に提示する。本発明の化合物において、Ｒ３０１は、分子に一価的に（monovalently）付着する。下記の二価種は、Ｒ３０１がいずれの点で連結されてもよく、他の点が例えばＨ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環でキャップされ、いずれの場合も本明細書に記載されるように任意に置換されてもよいことを説明するために提示する。一実施形態では、Ｒ３０１は、
【化１９０】
2020514331.tif 000225
2020514331.tif 000226
から選択され、この部分が二価種として示される場合、水素、メチル、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、別の生物活性部分の他のキャッピング部分、又は付加的なプロドラッグ部分でキャップされてもよい。
【０３３４】
一実施形態において、Ｒ３０１は、
【化１９１】
2020514331.tif 000227
から選択される。
【０３３５】
一実施形態では、Ｒ３０１は、
【化１９２】
2020514331.tif 000228
であり、ここで、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７及びＲ３０８は結合、ポリエチレングリコール、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、
【化１９３】
2020514331.tif 000229
から選択され、
Ｒ３０９はアルキル、水素、
【化１９４】
2020514331.tif 000230
から選択され、
ｎ２は、いずれの場合も０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から独立して選択され、
Ｘ３００は結合、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、Ｏ、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−及び−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）から選択される。
【０３３６】
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つのみが、結合されるよう選択される。
【０３３７】
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８のいずれも結合されるよう選択されない。
【０３３８】
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の１つのみが結合されるよう選択される。
【０３３９】
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の２つのみが結合されるよう選択される。
【０３４０】
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の３つのみが結合されるよう選択される。
【０３４１】
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の４つのみが結合されるよう選択される。
【０３４２】
一実施形態において、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８の５つのみが結合されるよう選択される。
【０３４３】
Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化１９５】
2020514331.tif 000231
2020514331.tif 000232
2020514331.tif 000233
2020514331.tif 000234
2020514331.tif 000235
2020514331.tif 000236
2020514331.tif 000237
2020514331.tif 000238
2020514331.tif 000239
2020514331.tif 000240
2020514331.tif 000241
2020514331.tif 000242
2020514331.tif 000243
2020514331.tif 000244
2020514331.tif 000245
2020514331.tif 000246
2020514331.tif 000247
2020514331.tif 000248
2020514331.tif 000249
2020514331.tif 000250
2020514331.tif 000251
2020514331.tif 000252
2020514331.tif 000253
2020514331.tif 000254
2020514331.tif 000255
2020514331.tif 000256
2020514331.tif 000257
2020514331.tif 000258
2020514331.tif 000259
2020514331.tif 000260
2020514331.tif 000261
2020514331.tif 000262
2020514331.tif 000263
2020514331.tif 000264
2020514331.tif 000265
【０３４４】
Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化１９６】
2020514331.tif 000266
【０３４５】
Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化１９７】
2020514331.tif 000267
【０３４６】
Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化１９８】
2020514331.tif 000268
2020514331.tif 000269
【０３４７】
Ｒ３０１基を有する本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化１９９】
2020514331.tif 000270
【０３４８】
一実施形態において、Ｃは、
【化２００】
2020514331.tif 000271
から選択される。
【０３４９】
一実施形態において、Ａは、
【化２０１】
2020514331.tif 000272
から選択される。
【０３５０】
一実施形態において、Ｂは、
【化２０２】
2020514331.tif 000273
から選択される。
【０３５１】
一実施形態において、Ｒ３２は、
【化２０３】
2020514331.tif 000274
である。
【０３５２】
更なる式
一態様では、本開示は、本願に記載される任意の用途及び任意の組成の表１の式の化合物及び塩を含む。
【０３５３】
下記の式の一部においては、便宜上及びスペースの都合上でのみ、Ｒ３２が、
【化２０４】
2020514331.tif 000275
と示されるが、本願において記載又は図示されるＲ３２は各々、これらの式の各々で独立して示されるとみなされる。
【０３５４】
表１．  本発明における付加的な例示的な式
【表１】
2020514331.tif 000276
2020514331.tif 000277
2020514331.tif 000278
2020514331.tif 000279
2020514331.tif 000280
2020514331.tif 000281
2020514331.tif 000282
2020514331.tif 000283
2020514331.tif 000284
2020514331.tif 000285
2020514331.tif 000286
2020514331.tif 000287
2020514331.tif 000288
2020514331.tif 000289
2020514331.tif 000290
2020514331.tif 000291
2020514331.tif 000292
2020514331.tif 000293
2020514331.tif 000294
2020514331.tif 000295
2020514331.tif 000296
2020514331.tif 000297
2020514331.tif 000298
2020514331.tif 000299
2020514331.tif 000300
2020514331.tif 000301
2020514331.tif 000302
2020514331.tif 000303
2020514331.tif 000304
2020514331.tif 000305
2020514331.tif 000306
2020514331.tif 000307
2020514331.tif 000308
2020514331.tif 000309
2020514331.tif 000310
2020514331.tif 000311
2020514331.tif 000312
2020514331.tif 000313
2020514331.tif 000314
2020514331.tif 000315
2020514331.tif 000316
2020514331.tif 000317
2020514331.tif 000318
2020514331.tif 000319
2020514331.tif 000320
2020514331.tif 000321
2020514331.tif 000322
2020514331.tif 000323
2020514331.tif 000324
2020514331.tif 000325
式中、Ｒ１０３はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素又は臭素である。
【０３５５】
表２．  本発明における付加的な例示的な式
【表２】
2020514331.tif 000326
2020514331.tif 000327
2020514331.tif 000328
2020514331.tif 000329
2020514331.tif 000330
2020514331.tif 000331
2020514331.tif 000332
2020514331.tif 000333
2020514331.tif 000334
2020514331.tif 000335
2020514331.tif 000336
2020514331.tif 000337
2020514331.tif 000338
2020514331.tif 000339
2020514331.tif 000340
2020514331.tif 000341
2020514331.tif 000342
2020514331.tif 000343
2020514331.tif 000344
2020514331.tif 000345
2020514331.tif 000346
2020514331.tif 000347
2020514331.tif 000348
式中、Ｒ１０３はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素又は臭素である。
【０３５６】
表３．  本発明における付加的な例示的な式
【表３】
2020514331.tif 000349
2020514331.tif 000350
2020514331.tif 000351
2020514331.tif 000352
2020514331.tif 000353
2020514331.tif 000354
2020514331.tif 000355
式中、Ｒ１０３は独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素又は臭素である。
【０３５７】
表４．  本発明における付加的な例示的な式
【表４】
2020514331.tif 000356
2020514331.tif 000357
2020514331.tif 000358
2020514331.tif 000359
2020514331.tif 000360
2020514331.tif 000361
2020514331.tif 000362
2020514331.tif 000363
2020514331.tif 000364
2020514331.tif 000365
2020514331.tif 000366
2020514331.tif 000367
2020514331.tif 000368
2020514331.tif 000369
2020514331.tif 000370
2020514331.tif 000371
2020514331.tif 000372
2020514331.tif 000373
【０３５８】
表５．  本発明における付加的な例示的な式
【表５】
2020514331.tif 000374
2020514331.tif 000375
2020514331.tif 000376
2020514331.tif 000377
【０３５９】
Ｒ１２及びＲ１３ヘテロアリール及び複素環置換基
本発明は、Ａ基上のＲ１２又はＲ１３の少なくとも一方がヘテロアリール又は複素環、例えばＲ３２である、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド又は単離異性体を含む。
【０３６０】
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＲ３１から選択され、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２から選択される。別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は各々、Ｒ３２から独立して選択することができる。
【０３６１】
Ｒ３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシを含むアルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、及び−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ以外のＲ３１は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、いずれの場合もＲ３１はフェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から選択される１つの置換基で更に任意に置換され、このフェニル又は４員〜７員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３２はヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい。
【０３６２】
非限定的なＲ１２／Ｒ１３の実施形態
一実施形態において、Ｒ１２はＲ３２である。
【０３６３】
一実施形態において、Ｒ１３はＲ３２である。
【０３６４】
一実施形態において、Ｒ１２は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０３６５】
一実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０３６６】
一実施形態において、Ｒ１２はＲ３２である。
【０３６７】
一実施形態では、Ｒ１２はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）であるＲ３２である。
【０３６８】
一実施形態では、本開示は、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＨであり、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２であり、
ここで、Ｒ３２はヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６９】
別の実施形態では、本開示は、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２及びＲ３’が全て水素であり、
Ｒ２がフルオロであり、Ｒ３が水素、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ５が水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が存在する場合に、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、
Ｘ１２がＣＲ１２であり、
Ｒ１２がヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物を提供する。
【０３７０】
一実施形態では、本開示は、
ｍが０又は１であり、
Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ２’が水素又はハロゲンであり、Ｒ３が水素、ハロゲン、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）又は−エチル（シアノイミノ）であり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２であり、
ここで、Ｒ３２はアリール、ヘテロアリール、飽和した又は不飽和の複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、飽和した又は不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７１】
一実施形態では、本開示は、Ｒ１２及びＲ１３の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２であり、
ここで、Ｒ３２はヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物を提供する。
【０３７２】
一実施形態では、Ｒ３２は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０３７３】
一実施形態では、Ｒ３１は水素であり、Ｒ３２はピリミジニルである。
【０３７４】
別の実施形態では、Ｒ３１は水素であり、Ｒ３２はメチル基で置換されたピリミジンである。
【０３７５】
非限定的な中心コアの実施形態
或る特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ１’又はＲ３及びＲ３’が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成してもよく、Ｒ２及びＲ２’が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環を形成してもよく、又はＲ２及びＲ２’が共に３員〜６員の複素環式スピロ環を形成してもよく、いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０３７６】
他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に３員の炭素環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２が共に４員、５員若しくは６員の炭素環若しくはアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員、５員若しくは６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成してもよく、又はＲ２及びＲ３が隣接する炭素原子に結合する場合に、共に３員〜６員の炭素環若しくはアリール環又は３員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成してもよく、
いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０３７７】
一実施形態では、中心コア部分はプロリンである。
【０３７８】
一実施形態では、中心コア部分は４−フルオロプロリンである。
【０３７９】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２はフルオロである。
【０３８０】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）である。
【０３８１】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に３員〜６員のシクロアルキル基を形成し、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素である。一実施形態では、二環（bicycle）はシスで縮合する。一実施形態では、二環式の環はトランスで縮合する。
【０３８２】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に、下記に示されるようなＬ−プロリンのカルボキシル基に対してシスである３員〜６員のシクロアルキル基を形成する：
【化２０５】
2020514331.tif 000378
【０３８３】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に、下記に示されるようなＬ−プロリンのカルボキシル基に対してトランスである３員〜６員のシクロアルキル基を形成する：
【化２０６】
2020514331.tif 000379
【０３８４】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２及びＲ２’が共に１個又は２個の酸素原子を有する５員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０３８５】
一実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフルオロである。
【０３８６】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は接合して３員環を形成する。
【０３８７】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に、下記に示されるようなＬ−プロリンのカルボキシル基に対してシスである３員のシクロアルキル基を形成する：
【化２０７】
2020514331.tif 000380
【０３８８】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２が共に、下記に示されるようなＬ−プロリンのカルボキシル基に対してトランスである３員のシクロアルキル基を形成する：
【化２０８】
2020514331.tif 000381
【０３８９】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に３員〜６員のシクロアルキル基を形成し、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は存在する場合に水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される。
【０３９０】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に、下記に示されるようなＬ−プロリンのカルボキシル基に対してシスである３員〜６員のシクロアルキル基を形成する：
【化２０９】
2020514331.tif 000382
【０３９１】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に、下記に示されるようなＬ−プロリンのカルボキシル基に対してトランスである３員〜６員のシクロアルキル基を形成する：
【化２１０】
2020514331.tif 000383
【０３９２】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に、下記に示されるようなＬ−プロリンのカルボキシル基に対してシスである３員のシクロアルキル基を形成する：
【化２１１】
2020514331.tif 000384
【０３９３】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３が共に、下記に示されるようなＬ−プロリンのカルボキシル基に対してトランスである３員のシクロアルキル基を形成する：
【化２１２】
2020514331.tif 000385
【０３９４】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２及びＲ２’が共に１個又は２個の酸素原子を有する５員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０３９５】
一実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフルオロである。
【０３９６】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は接合して３員環を形成する。
【０３９７】
中心コアＬ−Ｂ置換基
式Ｉ中の例示的なコアのＬ置換基及びＢ置換基を下に記載する：
【化２１３】
2020514331.tif 000386
【０３９８】
Ｌは結合であるか、又は式：
【化２１４】
2020514331.tif 000387
（式中、Ｒ１７は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、ｍは０、１、２又は３である）から選択される。
【０３９９】
非限定的なＬ−Ｂの実施形態
一実施形態では、−Ｌ１−Ｂ１−は、
【化２１５】
2020514331.tif 000388
である（式中、
Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、ｍは０又は１であり、
Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のＲ２６、Ｒ２７及びＲ２８は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ２９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又は−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である）。
【０４００】
一実施形態において、−Ｌ−Ｂ１−部分は、
【化２１６】
2020514331.tif 000389
から選択される。
【０４０１】
一実施形態において、−Ｌ１−Ｂ１−部分は、
【化２１７】
2020514331.tif 000390
から選択される。
【０４０２】
一実施形態において、−Ｌ２−Ｂ１−部分は、
【化２１８】
2020514331.tif 000391
から選択される。
【０４０３】
一実施形態において、−Ｌ２−Ｂ１−部分は、
【化２１９】
2020514331.tif 000392
から選択される。
【０４０４】
一実施形態において、ｍは０である。
【０４０５】
一実施形態では、本開示は、Ｂ１が２−フルオロ−３−クロロフェニルである式Ｉの化合物及び塩を更に含む。別の実施形態では、２−ブロモ−ピリジン−６−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，２−ジクロロシクロプロピルメチル又は２−フルオロ−３−トリメチルシリルフェニル等の別の炭素環式、アリール、複素環式又はヘテロアリール基が使用される。
【０４０６】
別の実施形態では、Ｂ１はフェニル、ピリジル又はインダニルであり、いずれの場合も非置換であるか、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキルを含むチオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外の置換基は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０４０７】
別の実施形態では、Ｂ１はクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル及びトリフルオロメトキシから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、いずれの場合もクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−ＳＣＦ３以外の置換基は、任意に置換されてもよい。
【０４０８】
或る特定の実施形態では、Ｂ１は、２−フルオロ−３−クロロフェニル又は２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシフェニル基である。
【０４０９】
一実施形態では、Ｂ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びトリフルオロメチルで任意に置換されたピリジルである。
【０４１０】
一実施形態では、Ｂ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル及び任意に置換されたフェニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルである。
【０４１１】
一実施形態では、Ｒ２３は、いずれの場合にも（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。
【０４１２】
一実施形態では、Ｌ１−Ｂ３は、
【化２２０】
2020514331.tif 000393
である。
【０４１３】
Ｒ２７’及びＲ２８’は独立して水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６チオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、いずれの場合も水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、ニトロ及びシアノ以外のＲ２７’及びＲ２８’は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０４１４】
中心コア（Ｌ３）−Ａ置換基
式Ｉ中の中心コア（Ｌ３）−Ａ置換基を下記に例示する：
【化２２１】
2020514331.tif 000394
【０４１５】
一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は独立して−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル及び水素から選択される。
【０４１６】
一実施形態では、水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ５及びＲ６は各々非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０４１７】
一実施形態では、Ｒ８及びＲ８’は独立して水素又はメチルである。
【０４１８】
一実施形態では、Ｒ８及びＲ８’は水素である。
【０４１９】
一実施形態では、Ｒ７は水素又はメチルである。
【０４２０】
一実施形態では、Ｒ７は水素である。
【０４２１】
本発明の更なる化合物
一実施形態において、本発明の化合物は、
【化２２２】
2020514331.tif 000395
2020514331.tif 000396
2020514331.tif 000397
から選択される。
【０４２２】
一実施形態において、本発明の化合物は、
【化２２３】
2020514331.tif 000398
2020514331.tif 000399
から選択される。
【０４２３】
一実施形態において、本発明の化合物は、
【化２２４】
2020514331.tif 000400
2020514331.tif 000401
2020514331.tif 000402
2020514331.tif 000403
から選択される。
【０４２４】
一実施形態において、本発明の化合物は、
【化２２５】
2020514331.tif 000404
から選択される。
【０４２５】
医薬調製物
本明細書に記載の活性化合物は、純粋な（neat）化学物質としてそれを必要とする宿主に投与することができるが、より典型的には、かかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量の本明細書に記載の活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくはその単離異性体を含む医薬組成物として投与される。このため、一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、Ｎ−オキシド若しくは単離異性体を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は活性薬剤として化合物若しくは塩のみ、又は代替的な実施形態では、化合物及び少なくとも１つの付加的な活性薬剤を含み得る。
【０４２６】
有効量の本明細書に記載の活性化合物又は本明細書に記載の活性化合物を、別の活性薬剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に、（ａ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、若しくは補体Ｄ因子関連障害を含む補体経路によって媒介される障害の進行を阻害する；（ｂ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、若しくは補体Ｄ因子関連障害の退行をもたらす；（ｃ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、若しくは補体Ｄ因子関連障害の治癒をもたらす；又は炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、若しくは補体Ｄ因子関連障害の発症を阻害若しくは予防するのに十分な量で使用することができる。
【０４２７】
したがって、有効量の本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物は十分な量の活性薬剤を提供し、患者に投与した場合に臨床的利益をもたらす。
【０４２８】
本明細書に記載の活性化合物又は医薬組成物を必要とする宿主、典型的にはヒトへと送達される本明細書に記載の活性化合物又は医薬組成物の正確な量は、所望の臨床的利益を達成するために医療提供者によって決定される。
【０４２９】
或る特定の実施形態では、医薬組成物は単位投薬形態中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物、及び任意に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの更なる活性薬剤を含有する投薬形態である。例は少なくとも約０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は１６００ｍｇの活性化合物又はその塩若しくはプロドラッグを含む投薬形態である。一実施形態では、投薬形態は少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ又は１６００ｍｇの活性化合物又はその塩を有する。投薬形態中の活性化合物の量は塩を考慮せずに算出される。投薬形態は、必要に応じて又は本明細書に記載の障害の治療をもたらす任意の投与計画に応じて、例えば１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、１日おきに（Ｑ２ｄ）、２日おきに（Ｑ３ｄ）投与することができる。
【０４３０】
医薬組成物は例えば、所望の結果を達成するモル比の活性化合物及び付加的な活性薬剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の活性化合物又はその塩と組み合わせて約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１又は約１．５：１〜約４：１のモル比の付加的な活性薬剤を含有し得る（付加的な活性薬剤：活性化合物）。一実施形態では、付加的な活性薬剤は抗炎症剤又は免疫抑制剤である。
【０４３１】
本明細書で開示される又は本明細書に記載のように使用される化合物は経口で、局所的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼剤、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、髄腔内、若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば溶液、懸濁液若しくは他の配合物として硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、脈絡膜、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲若しくは涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイス、注射、若しくは局所投与配合物、例えば点眼剤として与えられる溶液若しくは懸濁液により投与することができる。
【０４３２】
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、ジェルカプセル、丸薬、マイクロ粒子、ナノ粒子、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物、非経口配合物、又は眼科用液剤若しくは懸濁液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
【０４３３】
本明細書で企図される投与に好適な医薬組成物及びかかる組成物を製造する方法は、当該技術分野で既知である。既知の技法の例としては、例えば米国特許第４，９８３，５９３号、同第５，０１３，５５７号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５７６，０２５号、同第５，７２３，２６９号、同第５，８５８，４１１号、同第６，２５４，８８９号、同第６，３０３，１４８号、同第６，３９５，３０２号、同第６，４９７，９０３号、同第７，０６０，２９６号、同第７，０７８，０５７号、同第７，４０４，８２８号、同第８，２０２，９１２号、同第８，２５７，７４１号、同第８，２６３，１２８号、同第８，３３７，８９９号、同第８，４３１，１５９号、同第９，０２８，８７０号、同第９，０６０，９３８号、同第９，２１１，２６１号、同第９，２６５，７３１号、同第９，３５８，４７８号及び同第９，３８７，２５２号（引用することにより本明細書の一部をなす）が挙げられる。
【０４３４】
本明細書で企図される医薬組成物は任意に担体を含んでいてもよい。担体は、それらを治療される患者への投与に好適なものとするのに十分に高純度及び十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はそれ自体が薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たり投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、滑剤、ｐＨ調整剤、保存料、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク及び植物油が挙げられる。他のマトリックス材料、充填剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム及びデンプンが挙げられる。表面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。薬物錯化剤（drug complexing agents）又は可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸及びシクロデキストリンが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。結合剤の例としては、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、並びにグアーガム及びトラガカントガム等のガムが挙げられる。滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。ｐＨ調節剤の例としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸等の酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の塩基、及び概して酸と該酸の塩との混合物を含む緩衝剤が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の他の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
【０４３５】
或る特定の実施形態では、投与用の医薬組成物は式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物又は塩を更に含み、任意にホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール（hexanedecanol）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成及び／又は天然洗剤；デオキシコール酸塩；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤（ion pairing agent）；グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン（glycon）、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン（pustulan）、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール及びラクチトール、プルロニックポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、ポリ（���，３−ジオキサン−２−オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（（β−ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン及びポリアミン、ポリリシン、ポリリシン−ＰＥＧコポリマー及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧコポリマー、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の１つ以上を含む。
【０４３６】
幾つかの実施形態では、医薬調製物はプルロニックポリマー、ポリエステル（例えばポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））；ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えばポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートを含むが、これらに限定されない記載の化合物の制御送達用のポリマーを含み得る。幾つかの実施形態では、ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、及び／又は多糖に由来する非環式ポリアセタールで修飾することができる。例えば、Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
【０４３７】
本発明の化合物は粒子として配合することができる。一実施形態では、粒子はマイクロ粒子であるか、又はマイクロ粒子を含む。代替的な実施形態では、粒子はナノ粒子であるか、又はナノ粒子を含む。
【０４３８】
付加的な代替的な実施形態では、粒子を調製する一般的技法としては、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、位相反転、コアセルベーション及び低温キャスティングが挙げられるが、これらに限定されない。粒子配合の好適な方法は下記に簡潔に記載する。ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存料及び酸化防止剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を、任意に粒子形成時に粒子へと組み込むことができる。
【０４３９】
一実施形態では、粒子は溶媒蒸発法によって得られる。この方法では、本明細書に記載の化合物（又はポリマーマトリックス及び本明細書に記載の１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、本明細書に記載の化合物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られるエマルションを、有機溶媒の大部分が蒸発し、固体ナノ粒子又はマイクロ粒子が残るまで撹拌する。得られるナノ粒子又はマイクロ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器内で一晩乾燥させる。異なるサイズ及び形態のナノ粒子をこの方法によって得ることができる。
【０４４０】
或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含有する医薬組成物は、製作プロセス中に水の存在のために分解する可能性がある。これらのポリマーについては、完全又は実質的に無水の有機溶媒中で行われる方法を用いて粒子を作製することができる。
【０４４１】
溶媒除去を用いて、加水分解に不安定な化合物から粒子を調製することもできる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解する。次いで、この混合物を有機油（シリコーン油等）中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。エマルションから固体粒子が形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外形は、薬物の同一性に大きく依存する。
【０４４２】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物を、それを必要とする患者に溶媒除去によって形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、溶媒除去によって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は、本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の溶媒除去によって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
【０４４３】
一実施形態では、粒子は噴霧乾燥によって得られる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解する。溶液を圧縮ガス流によって駆動される微粉化ノズルを介して圧送し、得られるエアロゾルを加熱空気サイクロン中に懸濁させ、溶媒を微液滴から蒸発させ、粒子を形成する。マイクロ粒子及びナノ粒子を、この方法を用いて得ることができる。
【０４４４】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に噴霧乾燥分散品（ＳＤＤ）として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む噴霧乾燥分散品（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の噴霧乾燥分散品のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、噴霧乾燥分散品を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。粒子は、位相反転法を用いて本明細書に記載の活性化合物から形成することができる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の活性化合物）を好適な溶媒に溶解し、溶液を強い非溶媒中に注ぐことで、化合物から好都合な条件下でマイクロ粒子又はナノ粒子が自然に生じる。この方法を用いて、典型的には狭い粒径分布を有する、例えばナノ粒子からマイクロ粒子を含む広範なサイズのナノ粒子を作製することができる。
【０４４５】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に位相反転によって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、位相反転によって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、位相反転によって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、位相反転によって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の位相反転によって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、位相反転によって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
【０４４６】
コアセルベーションを用いた粒子形成の技法は、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号及び同第４，４６０，５６３号に記載されるように当該技術分野で既知である。コアセルベーションは、２つの非混和性液相への化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）溶液の分離を伴う。一方の相は高濃度の化合物を含有する密なコアセルベート相であり、第２の相は低濃度の化合物を含有する。密なコアセルベート相において化合物はナノスケール又はマイクロスケールの液滴を形成し、これが粒子へと硬化する。コアセルベーションは温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩（micro-salt）の添加（単純コアセルベーション）によって、又はポリマー間複合体を形成する別のポリマーの添加（複合コアセルベーション）によって誘導することができる。
【０４４７】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者にコアセルベーションによって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、コアセルベーションによって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載のコアセルベーションによって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
【０４４８】
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Gombotz et alに対する米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、化合物を溶媒に溶解する。次いで、化合物液滴へと凍結する薬物溶液の凝固点未満の温度で液体非溶媒を含有する容器内に混合物を霧化する。化合物の液滴及び非溶媒を温めると、液滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
【０４４９】
一実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする患者に低温キャスティングによって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、低温キャスティングによって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の低温キャスティングによって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
【０４５０】
本発明の一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物は、例えば送達の利便性及び／又は持続放出送達のためにナノ粒子中に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は溶解性、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特徴及び／又は免疫原性等の基本的な物理的特性を変更する能力をもたらす。多数のナノ粒子ベースの治療薬及び診断薬が癌、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー及び感染の治療のために開発されている。これらのナノスケール薬剤は、より効果的及び／又はより好都合な投与経路、より低い治療毒性をもたらし、製品ライフサイクルを延ばし、最終的に医療費を低減することができる。治療送達系として、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能とすることができる。
【０４５１】
加えて、ナノ粒子ベースの化合物送達を、化合物を持続的な速度で放出させることで投与頻度を低くし、薬物を標的化させて送達して全身性副作用を最小限に抑え、又は２つ以上の薬物を併用療法のために同時に送達して相乗効果を生じさせ、薬物耐性を抑制するために用いることができる。多数のナノテクノロジーに基づく治療用製品が臨床用途に認可されている。これらの製品の中でも、リポソーム薬及びポリマーベースのコンジュゲートが製品の高い割合を占める。Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008を参照されたい。
【０４５２】
ナノ粒子を作製する方法は当該技術分野で既知である。例えば、Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000；Consien et al.に対する米国特許第８，６９１，７５０号；Kanwar.に対する国際公開第２０１２／１４５８０１号；Armes, S. et al.に対する米国特許第８，５８０，３１１号；Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010；米国特許第８，４６５，７７５号；米国特許第８，４４４，８９９号；米国特許第８，４２０，１２４号；米国特許第８，２６３，１２９号；米国特許第８，１５８，７２８号；同第８，２６８，４４６号；Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48；Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545；及びTrindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843（全て引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。付加的な方法は文献中に記載されている（例えば、Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13；Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275；並びにMathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755；米国特許第５，５７８，３２５号及び同第６，００７，８４５号；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010))、Gref et al.に対する米国特許第５，５４３，１５８号、又はVon Andrian et al.による国際公開第２００９／０５１８３７号；Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97；並びにKabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297)、並びにポリ（アミドアミン）デンドリマー（Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897；Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703；並びにHaensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372；Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010；Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250；Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；並びにZhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399を参照されたい）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リシン）（Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010）、ポリ（セリンエステル）（Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；及びLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633）及びポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；並びにLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；米国特許第６，１２３，７２７号；米国特許第５，８０４，１７８号；米国特許第５，７７０，４１７号；米国特許第５，７３６，３７２号；米国特許第５，７１６，４０４号；米国特許第６，０９５，１４８号；米国特許第５，８３７，７５２号；米国特許第５，９０２，５９９号；米国特許第５，６９６，１７５号；米国特許第５，５１４，３７８号；米国特許第５，５１２，６００号；米国特許第５，３９９，６６５号；米国特許第５，０１９，３７９号；米国特許第５，０１０，１６７号；米国特許第４，８０６，６２１号；米国特許第４，６３８，０４５号；並びに米国特許第４，９４６，９２９号；Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480；Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460；Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94；Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7；並びにUhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181；Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980；Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004；Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981；Deming et al., 1997, Nature, 390:386；並びに米国特許第６，５０６，５７７号、同第６，６３２，９２２号、同第６，６８６，４４６号及び同第６，８１８，７３２号；C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)；K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)；C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)；Ungerに対する米国特許第６，６３２，６７１号（２００３年１０月１４日）（全て引用することにより本明細書の一部をなす））が挙げられる。
【０４５３】
一実施形態では、ポリマー粒子は約０．１ｎｍ〜約１００００ｎｍ、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、約１ｎｍ〜１００ｎｍ、約１ｎｍ〜１０ｎｍ、約１ｎｍ〜５０ｎｍ、約１００ｎｍ〜８００ｎｍ、約４００ｎｍ〜６００ｎｍ、又は約５００ｎｍである。別の実施形態では、マイクロ粒子は約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ又は２０００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物をナノ粒子、例えばポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子又は他のナノ粒子に使用されるポリマーに共有結合することができる。
【０４５４】
医薬組成物は経口投与用に配合することができる。これらの組成物は所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％〜９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、通常は少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、少なくとも約１０ｗｔ．％、１５ｗｔ．％、２０ｗｔ．％、２５ｗｔ．％〜約５０ｗｔ．％又は約５ｗｔ．％〜約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
【０４５５】
直腸投与に好適な医薬組成物は、典型的には単位用量坐剤として与えられる。これらは活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
【０４５６】
皮膚への局所適用に好適な医薬組成物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
【０４５７】
経皮投与に好適な医薬組成物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に好適な医薬組成物はイオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、典型的には任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態では、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
【０４５８】
肺への投与に好適な医薬組成物は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその配合物の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
【０４５９】
吸入薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「吸入デバイス（Inhalation device）」と題する米国特許第７，３８３，８３７号（SmithKline Beecham Corporation）；「粉末吸入器（Powder inhaler）」と題する国際公開第２００６／０３３５８４号（Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA）；「乾燥剤を用いた吸入可能医薬配合物及びそれを投与する方法（Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same）」と題する国際公開第２００５／０４４１８６号（Glaxo Group Ltd and SmithKline Beecham Corporation）；「吸入デバイス及び薬剤を分配する方法（Inhalation device and method of dispensing medicament）」と題する米国特許第９，０９５，６７０号、「乾燥粉末吸入器（Dry powder inhaler）」と題する米国特許第８，２０５，６１１号（Astrazeneca AB）；「吸入器（Inhaler）」と題する国際公開第２０１３／０３８１７０号（Astrazeneca AB及びAstrazeneca UK Ltd.）；「フィードバックシステムを有する吸入デバイス（Inhalation Device with Feedback System）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０３５２６９０号、「エアロゾル療法に使用される吸入デバイス（Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy）」と題する米国特許第８，９１０，６２５号及び米国特許出願公開第２０１５／０１６５１３７号（Vectura GmbH）；「吸入器（Inhalers）」と題する米国特許第６，９４８，４９６号、「乾燥粉末吸入器に使用される付着防止材料を含む粉末（Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許出願公開第２００５／０１５２８４９号、「乾燥粉末吸入器に使用される担体粒子（Carrier particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，５８２，６７８号、米国特許第８，１３７，６５７号、米国特許出願公開第２００３／０２０２９４４号及び米国特許出願公開第２０１０／０３３０１８８号、「乾燥粉末吸入器に使用される粒子を作製する方法（Method of producing particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，２２１，３３８号、「粉末（Powders）」と題する米国特許第６，９８９，１５５号、「肺吸入により早漏を治療する医薬組成物（Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation）」と題する米国特許出願公開第２００７／００４３０３０号、「吸入器（Inhaler）」と題する米国特許第７，８４５，３４９号、「吸入器デバイスに使用される配合物（Formulations for Use in Inhaler Devices）」と題する米国特許出願公開第２０１２／０１１４７０９号及び米国特許第８，１０１，１６０号、「組成物及び使用（Compositions and Uses）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０２８７８５４号、「医薬組成物に使用される粒子（Particles for Use in a Pharmaceutical Composition）」と題する米国特許出願公開第２０１４／００３７７３７号及び米国特許第８，５８０，３０６号、「吸入デバイス用の混合流路（Mixing Channel for an Inhalation Device）」と題する米国特許出願公開第２０１５／０１７４３４３号、「医薬組成物に使用される粒子を作製する方法（Method of making particles for use in a pharmaceutical composition）」と題する米国特許第７，７４４，８５５号及び米国特許出願公開第２０１０／０２８５１４２号、「乾燥粉末吸入器用の医薬配合物（Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers）」と題する米国特許第７，５４１，０２２号、米国特許出願公開第２００９／０２６９４１２号及び米国特許出願公開第２０１５／００５０３５０号（Vectura Limited）が挙げられる。
【０４６０】
眼への薬物送達のための多くの方法及びデバイスが当該技術分野で既知である。非限定的な例は以下の特許及び特許出願（完全に引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。例は、「眼用トロカール組立体（Ocular trocar assembly）」と題する米国特許第８，１９２，４０８号（Psivida Us, Inc.）；「経強膜送達（Transcleral delivery）」と題する米国特許第７，５８５，５１７号（Macusight, Inc.）；「眼科用組成物（Ophthalmic composition）」と題する米国特許第５，７１０，１８２号及び米国特許第５，７９５，９１３号（Santen OY）；「眼疾患及び病態を治療する配合物（Formulations for treating ocular diseases and conditions）」と題する米国特許第８，６６３，６３９号、「血管透過性関連疾患又は病態のための配合物及び方法（Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions）」と題する米国特許第８，４８６，９６０号、「疾患又は病態の治療のための液体配合物（Liquid formulations for treatment of diseases or conditions）」と題する米国特許第８，３６７，０９７号及び米国特許第８，９２７，００５号、「送達物質及びそれを使用する薬物送達系（Delivering substance and drug delivery system using the same）」と題する米国特許第７，４５５，８５５号（Santen Pharmaceutical Co., Ltd.）；「視力及び疼痛のための適合治療用シールド（Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３６５号、及び「疼痛管理及び視力のための治療用デバイス（Therapeutic Device for Pain Management and Vision）」と題する国際公開第２００９／１４５８４２号（Forsight Labs, LLC）；「植え込み型治療用デバイス（Implantable therapeutic device）」と題する米国特許第９，０６６，７７９号及び米国特許第８，６２３，３９５号、「治療用物質を送達する眼科用インプラント（Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances）」と題する国際公開第２０１４／１６０８８４号、「後眼部薬物送達（Posterior segment drug delivery）」と題する米国特許第８，３９９，００６号、米国特許第８，２７７，８３０号、米国特許第８，７９５，７１２号、米国特許第８，８０８，７２７号、米国特許第８，２９８，５７８号及び国際公開第２０１０／０８８５４８号、「ポート送達系インプラントからの低溶解性化合物の持続眼内送達系（Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant）」と題する国際公開第２０１４／１５２９５９号及び米国特許出願公開第２０１４０２７６４８２号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector apparatus and method for drug delivery）」と題する米国特許第８，９０５，９６３号及び米国特許第９，０３３，９１１号、「粘液を増加又は低減する配合物及び方法（Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus）」と題する国際公開第２０１５／０５７５５４号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular insert apparatus and methods）」と題する米国特許第８，７１５，７１２号及び米国特許第８，９３９，９４８号、「治療用デバイスの挿入及び除去方法及び装置（Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices）」と題する国際公開第２０１３／１１６０６１号、「眼への薬物の持続放出のための眼科用システム（Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye）」と題する国際公開第２０１４／０６６７７５号、「植え込み型治���用デバイス（Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１５／０８５２３４号及び国際公開第２０１２／０１９１７６号、「薬物送達のための多孔構造を決定する方法及び装置（Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０６５００６号、「前眼部薬物送達（Anterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１４１７２９号、「眼痛の治療のための角膜脱神経（Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３２７号、「植え込み型治療用デバイスを用いた小分子送達（Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１３／０２２８０１号、「後眼部薬物送達のための結膜下インプラント（Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９０４７号、「埋め込みデバイス用の治療剤配合物（Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices）」と題する国際公開第２０１２／０６８５４９号、「組み合わせ送達方法及び装置（Combined Delivery Methods and Apparatus）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３９号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular Insert Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０４２６号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector Apparatus and Method for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３６号、「流体交換装置及び方法（Fluid Exchange Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０２４７号（ForSight Vision4, Inc.）である。
【０４６１】
活性化合物を送達する方法の付加的な非限定的な例は、「眼病態の治療のための前房内インプラント（Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition）」と題する国際公開第２０１５／０８５２５１号（Envisia Therapeutics, Inc.）；「改変エアロゾル粒子及び関連方法（Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods）」と題する国際公開第２０１１／００８７３７号、「マクロファージ又は免疫応答を調節する幾何学的に改変した粒子及び方法（Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses）」と題する国際公開第２０１３／０８２１１１号、「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法（Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates）」と題する国際公開第２００９／１３２２６５号、「介入薬物送達系及び関連方法（Interventional drug delivery system and associated methods）」と題する国際公開第２０１０／０９９３２１号、「高い忠実度、サイズ及び形状の粒子を有するポリマー粒子複合材（Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles）」と題する国際公開第２００８／１００３０４号、「ナノ粒子製作方法、システム及び材料（Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials）」と題する国際公開第２００７／０２４３２３号（Liquidia Technologies, Inc.及びノースカロライナ大学チャペルヒル校）；「眼内での制御放出配合物のイオン導入送達（Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye）」と題する国際公開第２０１０／００９０８７号（Liquidia Technologies, Inc.及びEyegate Pharmaceuticals, Inc.）及び「カーゴの細胞内送達及び放出のための組成物及び方法（Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo）」と題する国際公開第２００９／１３２２０６号、「化粧品用途のためのナノ粒子（Nano-particles for cosmetic applications）」と題する国際公開第２００７／１３３８０８号、「医療デバイス、材料及び方法（Medical device, materials, and methods）」と題する国際公開第２００７／０５６５６１号、「パターン化材料を作製する方法（Method for producing patterned materials）」と題する国際公開第２０１０／０６５７４８号、「生物医学／生体材料用途のためのナノ構造表面及びそのプロセス（Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof）」と題する国際公開第２００７／０８１８７６号（Liquidia Technologies, Inc.）に提示されている。
【０４６２】
眼への薬物送達の方法及びデバイスの付加的な非限定的な例としては、例えば「眼区画への治療剤の持続送達（Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment）」と題する国際公開第２０１１／１０６７０２号及び米国特許第８，８８９，１９３号、「ＨＩＦ−１阻害剤の送達のための制御放出配合物（Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors）」と題する国際公開第２０１３／１３８３４３号及び米国特許第８，９６２，５７７号、「活性薬剤の送達のための非線形マルチブロックコポリマー−薬物コンジュゲート（Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents）」と題する国際公開第２０１３／１３８３４６号及び米国特許出願公開第２０１３／０２７２９９４号、「粘液障壁を迅速に通過する薬物及び遺伝子担体粒子（Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers）」と題する国際公開第２００５／０７２７１０号及び米国特許第８，９５７，０３４号、「粘膜を通した輸送を向上させる組成物及び方法（Compositions and Methods for Enhancing Transport Through Mucous）」と題する国際公開第２００８／０３０５５７号、米国特許出願公開第２０１０／０２１５５８０号、米国特許出願公開第２０１３／０１６４３４３号、「粘膜接着の低減に関する組成物及び方法（Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion）」と題する国際公開第２０１２／０６１７０３号、米国特許出願公開第２０１２／０１２１７１８号及び米国特許出願公開第２０１３／０２３６５５６号、「哺乳動物の脳における大型ポリマーナノ粒子の急速拡散（Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain）」と題する国際公開第２０１２／０３９９７９号及び米国特許出願公開第２０１３／０１８３２４４号、「粘液透過性遺伝子担体（Mucus Penetrating Gene Carriers）」と題する国際公開第２０１２／１０９３６３号及び米国特許出願公開第２０１３／０３２３３１３号、「粘膜透過を向上させる又は炎症を軽減するナノ粒子（Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation）」と題する国際公開第２０１３／０９０８０４号及び米国特許出願公開第２０１４／０３２９９１３号、「粘膜透過を向上させるナノ粒子配合物（Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration）」と題する国際公開第２０１３／１１００２８号、「粘液内層を介した急速透過のための脂質ベースの薬物担体（Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings）」と題する国際公開第２０１３／１６６４９８号及び米国特許出願公開第２０１５／００８６４８４号（ジョンズ・ホプキンズ大学）；「粘膜輸送の改善を示す医薬ナノ粒子（Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport）」と題する国際公開第２０１３／１６６３８５号、「粘液における粒子輸送を補助するナノ結晶、組成物及び方法（Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle Transport in Mucus）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０３２３１７９号（ジョンズ・ホプキンズ大学及びKala Pharmaceuticals, Inc.）；「眼科用途及び／又は他の用途のための組成物及び方法（Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications）」と題する国際公開第２０１５／０６６４４４号、「粘膜輸送の改善を示す医薬ナノ粒子（Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport）」と題する国際公開第２０１４／０２０２１０号及び国際公開第２０１３／１６６４０８号（Kala Pharmaceuticals, Inc.）；「投与量制御デバイスを含む眼科用注射デバイス（Ophthalmic injection device including dosage control device）」と題する米国特許第９，０２２，９７０号、「ｐｂｏ−ｐｅｏ−ｐｂｏブロックコポリマーを含む眼科用組成物（Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers）」と題する国際公開第２０１１／１５３３４９号、「安定化眼科用ガラクトマンナン配合物（Stabilized ophthalmic galactomannan formulations）」と題する国際公開第２０１１／１４０２０３号、「眼科用エマルション（Ophthalmic emulsion）」と題する国際公開第２０１１／０６８９５５号、「注射用水性眼科用組成物及びその使用方法（Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor）」と題する国際公開第２０１１／０３７９０８号、「眼への受容体チロシンキナーゼ阻害（ＲＴＫｉ）化合物の送達のための医薬配合物（Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye）」と題する米国特許出願公開第２００７／０１４９５９３号、「薬物送達のための不水溶性ポリマーマトリックス（Water insoluble polymer matrix for drug delivery）」と題する米国特許第８，６３２，８０９号（Alcon, Inc.）が挙げられる。
【０４６３】
薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬投薬形態（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達による後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許第２０１４／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）」と題する米国特許第８，９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題する米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women’s Hospital, Inc.）；「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「Ｐｅｇ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号（ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び��分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する米国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」と題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出願公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子（Microparticle containing matrices for drug delivery）」と題する米国特許第８，６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。
【０４６４】
選択される障害の治療のための活性化合物の使用
一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体Ｄ因子関連障害又は代替的な補体経路関連障害を含む補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される。
【０４６５】
一実施形態では、障害は脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全から選択される。本発明の一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって、宿主における脂肪肝疾患を治療する方法が提供される。
【０４６６】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は外科手術又は他の医療処置の前又はその最中に免疫応答を調節するために使用される。非限定的な一例は、同種組織移植の結果として生じる一般的な合併症であり、輸血の結果としても生じ得る急性又は慢性移植片対宿主病に関連した使用である。
【０４６７】
一実施形態では、本発明は、皮膚筋炎の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって皮膚筋炎を治療又は予防する方法を提供する。
【０４６８】
一実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって筋萎縮性側索硬化症を治療又は予防する方法を提供する。
【０４６９】
一実施形態では、本発明は、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析を治療又は予防する方法を提供する。
【０４７０】
別の実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって、宿主における医薬品又は生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を治療又は予防する方法が提供される。様々なタイプのサイトカイン反応又は炎症反応が生物学的製剤の投与等の多数の因子に応答して生じ得る。一実施形態では、サイトカイン反応又は炎症反応はサイトカイン放出症候群である。一実施形態では、サイトカイン反応又は炎症反応は腫瘍崩壊症候群（これもサイトカイン放出をもたらす）である。サイトカイン放出症候群の症状は発熱、頭痛及び皮膚発疹から気管支痙攣、低血圧、更には心停止に及ぶ。重症サイトカイン放出症候群はサイトカインストームと称され、致死的であり得る。
【０４７１】
致死的サイトカインストームは幾つかのモノクローナル抗体治療剤の注入に応答することが観察されている。Abramowicz D, et al. "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8；Chatenoud L, et al. "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702；及びLim LC, Koh LP, and Tan P. "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia" J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3を参照されたい。
【０４７２】
二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を受ける患者において有害免疫応答を調節するための本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物の使用も本明細書で企図される。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、癌細胞の表面上の特異抗原を標的とし、結合するＴ細胞を指向する。例えば、ＢｉＴＥであるブリナツモマブ（Amgen）が近年、フィラデルフィア染色体陰性再発性又は不応性急性リンパ芽球性白血病における二次療法として認可されている。ブリナツモマブは４週間のサイクルで持続静脈内注入によって与えられる。ＢｉＴＥ剤の使用は、サイトカイン放出症候群を含む有害免疫応答と関連付けられている。ＡＣＴと関連したＣＲＳにおいて最も顕著に上昇するサイトカインにはＩＬ−１０、ＩＬ−６及びＩＦＮ−γが含まれる（Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab.  Blood (2012) 119:6226-6233）。
【０４７３】
別の実施形態では、障害は上強膜炎、特発性上強膜炎、前部上強膜炎又は後部上強膜炎である。一実施形態では、障害は特発性前部ブドウ膜炎、ＨＬＡ−Ｂ２７関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜ブドウ膜炎、ポスナーシュロスマン症候群、フックス異色性虹彩毛様体炎又はサイトメガロウイルス前部ブドウ膜炎である。
【０４７４】
一実施形態では、本発明は、Ｃ３腎症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによってＣ３腎症を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、障害はデンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）から選択される。
【０４７５】
一実施形態では、本発明は、ＩＣ−ＭＰＧＮの治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによってＩＣ−ＭＰＧＮを治療又は予防する方法を提供する。
【０４７６】
一実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０４７７】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０４７８】
一実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。
【０４７９】
一実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。
【０４８０】
一実施形態では、本発明は、重症筋無力症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって重症筋無力症を治療又は予防する方法を提供する。
【０４８１】
一実施形態では、本発明は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０４８２】
一実施形態では、本発明は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０４８３】
また別の実施形態では、本発明は、下記の障害の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって障害を治療又は予防する方法を提供する。この障害には、硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核又はライム病；網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒又はトキソプラズマ症；視神経網膜炎、ウイルス性網膜炎又は急性網膜壊死；水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、扁平苔癬又はデング関連疾患（例えば、デング出血熱）；仮面症候群、接触皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫又は座瘡が含まれる。
【０４８４】
付加的な実施形態では、障害は以下のものから選択される：急性心筋梗塞、動脈瘤、心肺バイパス、拡張心筋症、心肺バイパス手術時の補体活性化、冠動脈疾患、ステント留置又は経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄；抗体媒介性移植片拒絶反応、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー、同種移植、液性及び血管性移植片拒絶反応、移植片機能不全、移植片対宿主病、グレーブス病、医薬品副作用又は慢性移植片血管障害；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、Ｘ線撮影造影剤アレルギー、閉塞性細気管支炎又は間質性肺炎；パーキンソン認知症複合、散発性前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、経原線維変化型老年認知症（tangle only dementia）、脳アミロイド血管症、脳血管障害、或る特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、認知症を伴うＰＤ（ＰＤＤ）、嗜銀顆粒性認知症、拳闘家認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）又は多発梗塞性認知症；クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経再生又は石灰化を伴うびまん性神経原線維変化。
【０４８５】
一実施形態では、障害は以下のものから選択される：アトピー性皮膚炎、皮膚炎、皮膚筋炎、水疱性類天疱瘡、強皮症、強皮皮膚筋炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、凍瘡状エリテマトーデス又はエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群；クリオグロブリン血症性血管炎、腸間膜／腸血管障害、末梢血管障害、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、ＩＬ−２誘発性血管漏出症候群又は免疫複合体性血管炎；血管性浮腫、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群、鎌状赤血球病、血小板不応状態、赤血球円柱、又は典型若しくは感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；血尿、出血性ショック、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、高窒素血症、血管炎及び／又はリンパ管炎、回転性粥腫切除術又は遅発性溶血性輸血反応；イギリス型アミロイド血管症、バージャー病、水疱性類天疱瘡、Ｃ１ｑ腎症、癌又は劇症型抗リン脂質抗体症候群。
【０４８６】
別の実施形態では、障害は以下のものから選択される：滲出型（exudative）ＡＭＤ、萎縮型（non-exudative）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能の喪失、失明（視力又は視野の喪失を含む）、ＡＭＤによる失明、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能不全、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児網膜症、病的近視又はＲＰＥ変性；偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、光受容細胞喪失、扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症又は眼ドルーゼンの形成；慢性蕁麻疹、チャーグ−ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管症、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症又は後天性表皮水疱症；本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーフォルデン−シュパッツ病、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫班病性腎炎又は異常尿沈渣；肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、より一般には、例えばフラビウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、カリシウイルス科、レオウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、オルソミクソウイルス科、ラブドウイルス科又はヘパドナウイルス科から選択されるウイルスの感染；髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、連鎖球菌性又は連鎖球菌感染後糸球体腎炎。
【０４８７】
更なる実施形態では、障害は以下のものから選択される：高脂血症、高血圧、低アルブミン血症、血液量減少性ショック、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低フォスファターゼ症（hypophosphastasis）、血液量減少性ショック、特発性肺炎症候群又は特発性肺線維症；封入体筋炎、腸虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性慢性関節炎、川崎病（動脈炎）又は脂質尿症；膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、顕微鏡的多発性血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、進行性皮質下グリオーシス、タンパク尿症、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下又は腎血管障害；多臓器不全、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病Ｃ型、慢性脱髄疾患又は進行性核上性麻痺；脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、Ｉ型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）又はウェゲナー肉芽腫症；フォンヒッペル−リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、硬性ドルーゼン、軟性ドルーゼン、色素クランピング（pigment clumping）、又は光受容体及び／又は網膜色素上皮（ＲＰＥ）の喪失。
【０４８８】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、自己免疫性腸症、セリアック病、橋本脳症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬＳ）（ヒューズ症候群）、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群（カナル−スミス症候群）、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症（ダーカム病）、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ（ヘンチ−ローゼンバーグ症候群）、パリー−ロンバーグ症候群、パーソナージュ−ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎（マイエンブルグ−アルテル−ユーリンガー症候群）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、ニューロミオトニア（アイザックス病（Isaac’s disease））、傍腫瘍性変性症（paraneoplastic degeneration）、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、間質性膀胱炎、自己免疫性膵炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、限局性強皮症、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群（ドレスラー症候群）、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症（retinocochleocerebral vasculopathy）（スザック症候群）、交感性眼炎、トロサ−ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）Ｉ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩＩ型、散在性硬化症（多発性硬化症、パターンＩＩ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、若年性関節リウマチ、付着部炎関連関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、自己免疫性肝炎又はルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）、原発性硬化性胆管炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性ループス（latent lupus）（未分化結合組織病（ＵＣＴＤ））、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体脳炎、バロー同心円性硬化症（シルダー病）、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート−イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群（Oshtoran syndrome）、小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発性筋炎、又は眼の虚血再灌流傷害から選択される障害の治療又は予防に有用である。
【０４８９】
本明細書に開示される組成物及び方法によって治療され得る眼障害の例としては、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性（onchorcercal）角膜炎、細菌性角結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス内皮ジストロフィー、シェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防及び治療、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（トキソプラズマ症を含む）、汎ブドウ膜炎、硝子体又は網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【０４９０】
更なる実施形態では、障害は緑内障、糖尿病性網膜症、水疱形成皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト−小柳−原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞症又は網膜中心静脈閉塞症（ＣＶＲＯ）から選択される。
【０４９１】
幾つかの実施形態では、補体媒介疾患は眼疾患（早期又は新生血管加齢黄斑変性、及び地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心血管疾患を含む。他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満及び他の代謝障害を含む脂肪酸代謝と関連する疾患及び障害の治療への使用に好適である。
【０４９２】
また、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物によって治療又は予防され得る障害としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：遺伝性血管浮腫、毛細血管漏出症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；神経障害、ギランバレー症候群、中枢神経系の疾患及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、又はバラキア−シモンズ症候群；敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切な又は望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ−２療法時のインターロイキン−２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性ループス又はエリテマトーデス；虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、アテローム性動脈硬化症、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心臓病、虚血−再灌流傷害、肥満又は糖尿病；アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば血液透析、インプラントにおける）、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、移植、乾癬、熱傷、火傷又は凍傷を含む熱損傷、又は圧挫損傷；喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性塵及び無機物（例えばケイ素、炭塵、ベリリウム及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質、例えば塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸による）、煙損傷、熱損傷（例えば火傷、凍傷（freeze））、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎又は免疫複合体関連炎症。
【０４９３】
一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における鎌状赤血球を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又は特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主におけるＡＮＣＡ−血管炎を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主におけるＩｇＡ腎症を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主におけるループス腎炎を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における出血性デング熱を治療する方法が提供される。
【０４９４】
付加的な代替的な実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、自己免疫障害の治療に使用される。
【０４９５】
補体経路は、微生物及び損傷細胞を身体から除去する抗体及び食細胞の能力を高める。補体経路は自然免疫系の一部であり、健常個体における不可欠のプロセスである。補体経路を阻害することで身体の免疫系応答が減少する。したがって、本発明の目的は、効果的な用量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、自己免疫障害の治療を必要とする被験体に投与することによって自己免疫障害を治療することである。
【０４９６】
一実施形態では、自己免疫障害は補体系の活性によって引き起こされる。一実施形態では、自己免疫障害は補体副経路の活性によって引き起こされる。一実施形態では、自己免疫障害は古典補体経路の活性によって引き起こされる。別の実施形態では、自己免疫障害は、Ｔリンパ球の過剰増殖又はサイトカインの過剰産生等の補体系とは直接関連しない作用機構によって引き起こされる。
【０４９７】
自己免疫障害の非限定的な例としては、ループス、同種移植片拒絶反応、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病及び橋本甲状腺炎等）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎及び終末回腸炎を含む）、糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス及び強皮症が挙げられる。
【０４９８】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物はループスの治療に使用される。ループスの非限定的な例としては、エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス、又はエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群が挙げられる。
【０４９９】
エリテマトーデスは、全身性障害及び皮膚障害の両方を含む包括的な疾患カテゴリーである。全身形態の疾患が皮膚及び全身の兆候を有し得る。しかしながら、全身病変を伴わずに皮膚病変のみが見られる疾患の形態も存在する。例えば、ＳＬＥは主に女性に生じ、関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、脾腫、並びにＣＮＳ障害及び進行性腎不全を特徴とする原因不明の炎症性障害である。大半の患者（９８％超）の血清が抗ＤＮＡ抗体を含む抗核抗体を含有する。高力価の抗ＤＮＡ抗体が本質的にＳＬＥに特異的である。この疾患に対する従来の治療はコルチコステロイド又は免疫抑制剤の投与であった。
【０５００】
３つの形態の皮膚ループス：慢性皮膚ループス（円板状エリテマトーデス又はＤＬＥとしても知られる）、亜急性皮膚ループス及び急性皮膚ループスが存在する。ＤＬＥは紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張及び萎縮を示す境界の明瞭な斑及びプラークを有する、主として皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害である。この病態は日光曝露によって引き起こされることが多く、初期の病変は、直径が５ｍｍ〜１０ｍｍであり、毛孔性角栓を示す紅斑様、円形の落屑性丘疹である。ＤＬＥ病変は最も一般的には頬、鼻、頭皮及び耳に見られるが、体幹上部、四肢伸側及び口腔粘膜にわたって全身性でもあり得る。無治療で放置した場合、中心病変は萎縮し、傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥには見られない。
【０５０１】
多発性硬化症は、Ｔリンパ球依存性であると考えられている自己免疫性脱髄障害である。ＭＳは概して、再発−寛解型の経過又は慢性進行性の経過を示す。ＭＳの病因は不明であるが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境及び自己免疫の全てがこの障害に寄与するようである。ＭＳ患者における病変は、主にＴリンパ球が媒介する小膠細胞及び浸潤マクロファージの浸潤物を含有する。ＣＤ４＋  Ｔリンパ球がこれらの病変に存在する主要細胞型である。ＭＳ病変の特徴は、ＭＲＩスキャンにおいて見られる通常の白質との境界が極めて明瞭な脱髄の領域であるプラークである。ＭＳプラークの組織学的所見は疾患の段階の違いによって異なる。活動性病変では血液脳関門が損傷を受け、それにより血清タンパク質が細胞外空間へと溢出する。炎症細胞は血管周囲カフ中及び白質全体に見ることができる。ＣＤ４＋  Ｔ細胞、特にＴｈ１はプラークの端の後毛細血管細静脈の周囲に蓄積し、白質中にも散在する。活動性病変では接着分子、並びにリンパ球及び単球の活性化のマーカー、例えばＩＬ２−Ｒ及びＣＤ２６の上方調節も観察されている。活動性病変における脱髄は希突起膠細胞の破壊を伴わない。対照的に、疾患の慢性期には、病変は希突起膠細胞の喪失、ひいては血中のミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）抗体の存在を特徴とする。
【０５０２】
糖尿病は１型又は２型糖尿病のいずれかを指し得る。一実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、１型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。一実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、２型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。
【０５０３】
１型糖尿病は自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と闘う身体の系（免疫系）が身体の一部と敵対する場合に生じる。この場合、膵臓はインスリンを殆ど又は全く産生しない。
【０５０４】
併用療法
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば本明細書に挙げられる障害の治療のために、有効量の少なくとも１つの付加的な治療剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に提供することができる。かかる併用療法のための第２の活性薬剤の非限定的な例を下記に提示する。
【０５０５】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、少なくとも１つの付加的な補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機構を有する第２の活性化合物と組み合わせて又は交互に提供することができる。下記及び本明細書中の説明は概して、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を指す用語のいずれかが使用される場合には、特に明記しない又は本文と矛盾しない限りにおいて、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又は組成物が含まれると考えられることを理解すべきである。
【０５０６】
非限定的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はプロテアーゼ阻害剤、可溶性補体レギュレーター、治療抗体（モノクローナル又はポリクローナル）、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト又はｓｉＲＮＡとともに提供することができる。
【０５０７】
他の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブを含むが、これらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、又はエタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ）等の受容体融合タンパク質と組み合わせて又は交互に投与される。
【０５０８】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）又はイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含むが、これらに限定されない抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０５０９】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）及びシルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）を含むが、これらに限定されない抗ＩＬ６抗体と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０５１０】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）を含むが、これに限定されないＩＬ１７阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０５１１】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）を含むが、これに限定されないｐ４０（ＩＬ１２／ＩＬ２３）阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０５１２】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、リサンキズマブを含むが、これに限定されないＩＬ２３阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０５１３】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は抗インターフェロンα抗体、例えば、限定されるものではないが、シファリムマブと組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０５１４】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はキナーゼ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トファシチニブ（Ｘｅｌｉａｎｚ）と組み合わせて又は交互に投与することができる。代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、例えば、限定されるものではないが、バリシチニブと組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０５１５】
代替的な実施形態では、本明細書に記載される活性化合物は抗ＶＥＧＦ剤、例えば、限定されるものではないが、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標）；Regeneron Pharmaceuticals）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）：Genentech及びNovartis）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）；OSI Pharmaceuticals及びPfizer）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Genentech／Roche）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン及びコルチコステロイドと組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０５１６】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤＬ１抗体、例えばニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ−０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ−１２−１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro）、及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Curis Inc.）、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＫＮ０３５、又は抗ＣＴＬＡ４抗体、例えばイピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられる。
【０５１７】
本明細書に記載の活性化合物と組み合わせて使用することができる活性薬剤の非限定的な例は以下の通りである：
プロテアーゼ阻害剤：血漿由来Ｃ１−ＩＮＨ濃縮物、例えばＣｅｔｏｒ（商標）（Sanquin）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ−Ｐ（商標）（CSL Behring、Lev Pharma）及びＣｉｎｒｙｚｅ（商標）；組み換えヒトＣ１阻害剤、例えばＲｈｕｃｉｎ（商標）；リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（商標）、Abbvie, Inc.）；
可溶性補体調節因子：可溶性補体受容体１（ＴＰ１０）（Avant Immunotherapeutics）、ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ／ＴＰ−２０（Avant Immunotherapeutics）、ＭＬＮ−２２２２／ＣＡＢ−２（Millenium Pharmaceuticals）、Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（Inflazyme Pharmaceuticals）；
治療用抗体：エクリズマブ／Ｓｏｌｉｒｉｓ（Alexion Pharmaceuticals）；パキセリズマブ（Alexion Pharmaceuticals）；オファツムマブ（Genmab A/S）；ＴＮＸ−２３４（Tanox）；ＴＮＸ−５５８（Tanox）；ＴＡ１０６（Taligen Therapeutics）；ニュートラツマブ（G2 Therapies）；抗プロパージン（Novelmed Therapeutics）；ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８（Genmab A/S）；
補体成分阻害剤：Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Amyndas）；
ＰＤＧＦ阻害剤：トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ  １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４  ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ（Telatinib）；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ  ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ  １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；
抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤：抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Amyndas）；
補体Ｃ３又はＣＡＰ  Ｃ３転換酵素標的分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７  Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Celldex）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ；抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ及び抗Ｃ１ｎ分子：Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ（Biothera）；
受容体アゴニスト：ＰＭＸ−５３（Peptech Ltd.）；ＪＰＥ−１３７（Jerini）；ＪＳＭ−７７１７（Jerini）；
その他：組み換えヒトＭＢＬ（ｒｈＭＢＬ；Enzon Pharmaceuticals）；サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド等のイミド及びグルタルイミド誘導体。本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物と組み合わせて又は交互に使用することができる付加的な非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０５１８】
【表６】
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2020514331.tif 000407
【０５１９】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、投与されるプロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害する化合物とともに提供することができる。一実施形態では、化合物又は塩はリトナビルとともに提供することができる。
【０５２０】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、補体Ｃ５阻害剤又はＣ５転換酵素阻害剤と組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体因子Ｃ５に対し、Alexion PharmaceuticalsによってＳｏｌｉｒｉｓという商品名で製造及び販売されているモノクローナル抗体であるエクリズマブと組み合わせて提供することができる。エクリズマブは、米国ＦＤＡによってＰＮＨ及びａＨＵＳの治療に認可されている。
【０５２１】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体Ｄ因子を阻害する化合物とともに提供することができる。本発明の一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、Ｄ因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載しているBiocryst Pharmaceuticalsの「補体、凝固物及びカリクレイン経路に有用な化合物、並びにその調製方法（Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation）」と題する非特許文献１；或る特定のＤ因子阻害剤を記載しているNovartisの「加齢黄斑変性の治療に有用なインドール化合物又はそのアナログ（Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration）」と題する特許文献２；Novartisの特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター（Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function）」と題する特許文献２０；日本たばこ産業株式会社の「アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト（Amide derivatives and nociceptin antagonists）」と題する特許文献２１；Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体リガンド（CCK and/or gastrin receptor ligands）」と題する特許文献２２；Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び組成物（Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases）」と題する特許文献２３；又はAchillion Pharmaceuticalsによって出願された「補体媒介障害の治療のためのアルキン化合物（Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２４；「補体媒介障害の治療のためのアミド化合物（Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２５；「補体媒介障害の治療のためのアミノ化合物（Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２６；「補体媒介障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物（Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２７；「補体媒介障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物（Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２８；「補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物（Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する非特許文献２９；「補体媒介障害の治療のためのホスホネート化合物（Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献３０；及び「補体媒介障害の治療のための化合物（Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献３１に記載される化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる。
【０５２２】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は抗炎症薬、抗菌剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、眼圧降下薬又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。このような薬剤の例としては、アミカシン、酢酸アネコルタブ、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アムホテリシンＢ、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、デサメタゾン（desamethazone）、エコナゾール、セフタジジム、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、白金アナログ、ポリミキシンＢ、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）薬、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメトロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス、抗ＰＤＧＦＲ分子及びそれらの組合せが挙げられる。
【０５２３】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。非限定的な例である免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はそのアナログ、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ  ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスパガリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、リサンキズマブ、シファリムマブ、アスピリン、並びにイブプロフェンであり得る。
【０５２４】
抗炎症剤の例としては、メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルオロメトロン、フルオロメトロンアルコール、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク及び任意のそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナプロキセン／エソメプラゾール（Ｖｉｍｏｖｏ）及びジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、並びにそれらの組合せから選択される１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせられる。
【０５２５】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ω−３脂肪酸又はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストと組み合わせて又は交互に投与される。ω−３脂肪酸はＤＧＡＴを阻害し、ペルオキシソーム及びミトコンドリアのβ酸化を刺激することによって血清トリグリセリドを低減することが知られている。２つのω−３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が、ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γの両方に対して高い親和性を有することが見出されている。海産油（Marine oils）、例えば魚油は、脂質代謝を調節することが見出されているＥＰＡ及びＤＨＡの良好な供給源である。ω−３脂肪酸は心血管疾患、特に軽症高血圧、高トリグリセリド血症のリスク因子、及び凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。ω−３脂肪酸は血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ−コレステロールを増大させ、収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍数を低下させ、血液凝固因子ＶＩＩ−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、ω−３脂肪酸は、何ら重大な副作用を生じることなく良好な耐容性を示すようである。このようなω−３脂肪酸の一形態は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する魚油に由来するω−３長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物であり、Ｏｍａｃｏｒ（商標）という商品名で販売されている。このようなω−３脂肪酸の形態は、例えば米国特許第５，５０２，０７７号、同第５，６５６，６６７号及び同第５，６９８，５９４号（その開示が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。
【０５２６】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）はレチノイド、ステロイド及び甲状腺ホルモン受容体と関連する核ホルモン受容体スーパーファミリーリガンド活性化転写因子の成員である。異なる遺伝子の産物であり、一般にＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β／δ（又は単にδ）及びＰＰＡＲ−γと指定される３つの異なるＰＰＡＲサブタイプが存在する。ペルオキシソーム活性を刺激する一般的な薬理学的物質群はＰＰＡＲアゴニスト、例えばＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−δアゴニストとして知られる。一部の薬理学的物質はα／γアゴニスト等のＰＰＡＲアゴニストの組合せであり、他の幾つかの薬理学的物質は二重アゴニスト／アンタゴニスト活性を有する。フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート及びゲムフィブロジル等のフィブレートはＰＰＡＲ−αアゴニストであり、患者においてトリグリセリドに富んだリポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増大させ、アテローム形成性高密度ＬＤＬを減少させるために使用される。フィブレートは通例、かかる患者に経口投与される。フェノフィブレート、すなわち２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させるその有効性のために医学有効成分として長年知られている。
【０５２７】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。抗ＶＥＧＦ剤の非限定的な例としては、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標）；Regeneron Pharmaceuticals）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）：Genentech及びNovartis）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）；OSI Pharmaceuticals及びPfizer）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Genentech／Roche）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン、及びトリアムシノロンアセトニドを含むが、これに限定されないコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２８】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を補体Ｃ５阻害剤、例えばエクリズマブ；ＬＦＧ３１６（Novartis／Morphosys）；抗Ｃ５  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＡＲＣ１００５（Novo Nordisk）；Ｃｏｖｅｒｓｉｎ（Volution Immuno-Pharmaceuticals）；Ｍｕｂｏｄｉｎｅ（Adienne Pharma）；ＲＡ１０１３４８（Ra Pharma）；ＳＯＢＩ００２（Swedish Orphan Biovitrum）；ＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；Ｅｒｄｉｇｎａ（Adienne Pharma）；ＡＲＣ１９０５（Opthotech）；ＭＥＤＩ７８１４（MedImmune）；ＮＯＸ−Ｄ１９（Noxxon）；ＩＦＸ−１、ＣａＣＰ２９（InflaRx）；ＰＭＸ５３、ＰＭＸ２０５（Cephalon、Teva）；ＣＣＸ１６８（ChemoCentryx）；ＡＤＣ−１００４（Alligator Bioscience）；及び抗Ｃ５ａＲ−１５１、ＮＮ８２０９；抗Ｃ５ａＲ−２１５、ＮＮ８２１０（Novo Nordisk）を含むが、これらに限定されない本明細書、及び併用療法に可能な治療剤の非限定的な例と題する上記の表に記載される補体Ｃ５阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０５２９】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を抗プロパージン剤、例えばＮＭ９４０１（Novelmed）を含むが、これに限定されない、上記のような抗プロパージン剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０５３０】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を補体Ｃ３阻害剤、例えばコンプスタチン又はコンプスタチンアナログ、例えばコンプスタチン／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Amyndas）；補体Ｃ３又はＣＡＰ  Ｃ３転換酵素標的分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７  Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Celldex）；及びＣＲＩｇ／ＣＦＨを含むが、これらに限定されない上記の補体Ｃ３阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０５３１】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Amyndas）から選択される抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０５３２】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ又は抗ＣＲ３分子、例えば、限定されるものではないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ（Biothera）と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０５３３】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、例えばトシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ  １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４  ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ  ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ  １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジルを含むが、これらに限定されない本明細書に記載されるようなＰＤＧＦ阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０５３４】
一実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機構を有する別の活性化合物と組み合わせて投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、エクリズマブと組み合わせて又は交互に投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、ＣＰ４０と組み合わせて又は交互に投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、付加的な薬剤はＰＥＧ化ＣＰ４０である。ＣＰ４０は、Ｃ３ｂに対して強い結合親和性を示し、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）赤血球の溶血を阻害するペプチド阻害剤である。別の実施形態では、付加的な薬剤は補体成分阻害剤、例えば、限定されるものではないが、Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Amyndas）；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ  １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４  ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ  ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ  １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤、例えば抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Amyndas）；補体Ｃ３又はＣＡＰ  Ｃ３転換酵素標的分子、例えば、限定されるものではないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７  Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Celldex）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ又は抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定されるものではないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ（Biothera）である。
【０５３５】
一実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を含む有効量の組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる作用機構によって機能する活性薬剤と組み合わせて又は交互に投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、メトトレキサートと組み合わせて又は交互に投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。或る特定の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は以下のものから選択される少なくとも１つの更なる治療剤と組み合わせて又は交互に投与される：アスピリン（Ａｎａｃｉｎ、Ａｓｃｒｉｐｔｉｎ、Ｂａｙｅｒ  Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｅｃｏｔｒｉｎ）及びサルサレート（Ｍｏｎｏ−Ｇｅｓｉｃ、Ｓａｌｇｅｓｉｃ）を含むサリチル酸塩；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）及びメロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）を含むシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）酵素の非選択的阻害剤；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）を含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｎｅｏｒａｌ）、金塩（Ｒｉｄａｕｒａ、Ｓｏｌｇａｎａｌ、Ａｕｒｏｌａｔｅ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、ペニシラミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）及びスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）を含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）及びアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）を含む生物製剤；ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ  Ｓｏｌｕｓｐａｎ）、コルチゾン（Ｃｏｒｔｏｎｅ）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、メチルプレドニゾロン（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ、ＤｅｐｏＭｅｄｒｏｌ）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｏｒａｓｏｎｅ）及びトリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）を含むコルチコステロイド；オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）を含む金塩；オーロチオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ）；Ａｕｒｏｌａｔｅ；Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ；又はそれらの任意の組合せ。
【０５３６】
一実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる作用機構によって機能する活性薬剤と組み合わせて又は交互に投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、コルチコステロイドと組み合わせて又は交互に投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。コルチコステロイドの例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（テリフルノミド）、Ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ｅｘｔａｖｉａ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（アレムツズマブ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（ペグインターフェロンβ−１ａ）、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（メチルプレドニゾロン）、高用量経口Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（プレドニゾン）、Ｈ．Ｐ．Ａｃｔｈａｒゲル（ＡＣＴＨ）又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの抗多発性硬化症薬と組み合わせる。
【０５３７】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、薬剤の副作用を改善又は低減するために別の医薬品との組合せで有用である。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、かかる療法に伴う関連炎症応答、例えばサイトカイン放出症候群等のサイトカイン媒介応答を低減するために、養子細胞移入療法と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、養子細胞移入療法はキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ  Ｔ）の使用を含む。一実施形態では、養子細胞移入療法は、血液系又は固形腫瘍、例えばＢ細胞関連血液癌を治療するためにキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ  Ｔ）又は樹状細胞の使用を含む。一実施形態では、血液系又は固形腫瘍は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膵臓癌、膠芽腫、又はＣＤ１９を発現する癌である。
【０５３８】
付加的な代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ−血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３腎症、例えばＤＤＤ若しくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎又は移植拒絶の治療のためにエクリズマブと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ−血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３腎症、例えばＤＤＤ若しくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎又は移植拒絶の治療のためにコンプスタチン又はコンプスタチン誘導体と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、付加的な薬剤は補体成分阻害剤、例えば、限定されるものではないが、Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Amyndas）；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ  １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４  ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ  ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ  １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤、例えば抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Amyndas）；補体Ｃ３又はＣＡＰ  Ｃ３転換酵素標的分子、例えば、限定されるものではないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７  Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Celldex）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ又は抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定されるものではないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ（Biothera）である。
【０５３９】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにｒｉｔｕｘａｎと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、補体媒介障害は例えば関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態では、障害はループスである。
【０５４０】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにシクロフォスファミドと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、障害は自己免疫疾患である。一実施形態では、補体媒介障害は例えば関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態では、障害はループスである。
【０５４１】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のために、それを必要とする被験体に従来のＤＬＥ治療と組み合わせて投与される。
【０５４２】
従来のＤＬＥ治療の例としては、局所コルチコステロイド軟膏又はクリーム、例えばトリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノリド、吉草酸ベタメタゾン又はジプロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。耐性プラークには皮内コルチコステロイドを注射することができる。他の可能なＤＬＥ治療としては、ピメクロリムスクリーム又はタクロリムス軟膏等のカルシニューリン阻害剤が挙げられる。特に耐性の症例は、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）等の全身抗マラリア薬で治療することができる。
【０５４３】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにメトトレキサートと組み合わせて提供することができる。
【０５４４】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにアザチオプリンと組み合わせて提供することができる。
【０５４５】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のために非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて提供することができる。
【０５４６】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供することができる。
【０５４７】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）と組み合わせて提供することができる。
【０５４８】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）と組み合わせて提供することができる。
【０５４９】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにシファリムマブと組み合わせて提供することができる。
【０５５０】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにＯＭＳ７２１（Omeros）と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにＯＭＳ９０６（Omeros）と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、補体媒介障害は例えば血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又はａＨＵＳである。
【０５５１】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法等の養子Ｔ細胞療法（ＡＣＴ））に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のために抗炎症剤、免疫抑制剤又は抗サイトカイン剤と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、デキサメサゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロン、及び／又は例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβを標的とする抗サイトカイン化合物と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、プロトピック、エファリズマブ、アレファセプト、アナキンラ、シルツキシマブ、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ及びトシリズマブ、又はそれらの組合せを含むが、これらに限定されない抗サイトカイン阻害剤と組み合わせて提供することができる。本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物と組み合わせて使用することができる付加的な抗炎症剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（複数の場合もある）（ＮＳＡＩＤ）；サイトカイン抑制性抗炎症薬（複数の場合もある）（ＣＳＡＩＤ）；ＣＤＰ−５７１／ＢＡＹ−１０−３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体；Celltech／Bayer）；ｃＡ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα抗体；Centocor）；７５ｋｄ  ＴＮＦＲ−ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Immunex）；５５ｋｄ  ＴＮＦ−ＩｇＧ（５５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Hoffmann-LaRoche）；ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１／ＳＢ  ２１０３９６（非枯渇性霊長類化（primatized）抗ＣＤ４抗体；IDEC／SmithKline）；ＤＡＢ  ４８６−ＩＬ−２及び／又はＤＡＢ  ３８９−ＩＬ−２（ＩＬ−２融合タンパク質；Seragen）；抗Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ−２Ｒα；Protein Design Labs／Roche）；ＩＬ−４（抗炎症性サイトカイン；DNAX／Schering）；ＩＬ−１０（ＳＣＨ  ５２０００；組み換えＩＬ−１０、抗炎症性サイトカイン；DNAX／Schering）；ＩＬ−４；ＩＬ−１０及び／又はＩＬ−４アゴニスト（例えばアゴニスト抗体）；ＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；Synergen／Amgen）；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標）／Amgen）；ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼタイプＩＶ阻害剤）；ＭＫ−９６６（ＣＯＸ−２阻害剤）；イロプロスト、レフルノミド（抗炎症及びサイトカイン阻害）；トラネキサム酸（プラスミノーゲン活性化の阻害剤）；Ｔ−６１４（サイトカイン阻害剤）；プロスタグランジンＥ１；テニダップ（非ステロイド性抗炎症薬）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）；スルファサラジン；アザチオプリン；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイ���ン−１β変換酵素の阻害剤）；ｚａｐ−７０及び／又はｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ−７０又はｌｃｋの阻害剤）；ＴＮＦ−転換酵素阻害剤；抗ＩＬ−１２抗体；抗ＩＬ−１８抗体；インターロイキン−１１；インターロイキン−１３；インターロイキン−１７阻害剤；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロフォスファミド；抗胸腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５−毒素；経口投与ペプチド及びコラーゲン；ロベンザリット二ナトリウム；サイトカイン調節剤（ＣＲＡＢ）ＨＰ２２８及びＨＰ４６６（Houghten Pharmaceuticals, Inc.）；ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ  ２３０２；Isis Pharmaceuticals, Inc.）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；T Cell Sciences, Inc.）；プレドニゾン；オルゴテイン；ポリ硫酸グリコサミノグリカン；ミノサイクリン；抗ＩＬ２Ｒ抗体；海産及び植物性脂質（魚及び植物種子の脂肪酸）；オーラノフィン；フェニルブダゾン；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；静脈内免疫グロブリン；ジレウトン；アザリビン；ミコフェノール酸（ＲＳ−６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ−５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミプリロース（テラフェクチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５５２】
具体的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにエタネルセプトと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにトシリズマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにエタネルセプト及びトシリズマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにインフリキシマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにゴリムマブと組み合わせて提供することができる。
【０５５３】
予防的又は同時の抗菌療法の組合せ
本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。一実施形態では、障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
【０５５４】
本発明の一態様では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与後に、被験体と同時に宿主に投与される。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
【０５５５】
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与と同時に被験体に投与される。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
【０５５６】
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を被験体に投与し、化合物又は塩の投与期間にわたって、細菌感染に対するワクチンを被験体に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
【０５５７】
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、Ｄ因子阻害剤の投与期間にわたって抗生物質化合物と組み合わせて被験体に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
【０５５８】
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、細菌感染に対するワクチンの予防的投与の後に、またＤ因子阻害剤の投与期間にわたって抗生物質化合物と組み合わせて被験体に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を与える前に、被験体を細菌の髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、インフルエンザ菌はインフルエンザ菌血清型Ｂ（Ｈｉｂ）である。一実施形態では、被験体を肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌、又は髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌の１つ以上の組合せによる細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌及び肺炎レンサ球菌による細菌感染に対してワクチン接種する。
【０５５９】
他の実施形態では、被験体をグラム陰性菌から選択される細菌による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体をグラム陽性菌から選択される細菌による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌、又は髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌の１つ以上と、限定されるものではないが、炭疽菌（Bacillus anthracis）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ジフテリア菌、コクシエラ・バーネッティ（Coxiella burnetii）、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、チフス菌（Salmonella typhi）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Anaplasma phagocytophilum）、エーリキア・エウィンギ（Ehrlichia ewingii）、エーリキア・シャフェンシス（Ehrlichia chaffeensis）、エーリキア・カニス（Ehrlichia canis）、ネオリケッチア・センネツ（Neorickettsia sennetsu）、マイコバクテリウム・レプレ（Mycobacterium leprae）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・マヨニイ（Borrelia mayonii）、ボレリア・アフゼリ（Borrelia afzelii）、ボレリア・ガリニ（Borrelia garinii）、ウシ型結核菌（Mycobacterium bovis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）の１つ以上との組合せによる細菌感染に対してワクチン接種する。
【０５６０】
一実施形態では、限定されるものではないが、腸チフスワクチン、生（Ｖｉｖｏｔｉｆ  Ｂｅｒｎａ  Ｖａｃｃｉｎｅ、PaxVax）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン（Ｔｙｐｈｉｍ  Ｖｉ、Sanofi）、肺炎球菌２３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ  ２３、Merck）、肺炎球菌７価ワクチン、ＰＣＶ７（Ｐｒｅｖｎａｒ、Pfizer）、肺炎球菌１３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ  １３、Pfizer）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン（ＡｃｔＨＩＢ、Sanofi；Ｈｉｂｒｉｘ、GSK）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｈｂｏｃ）ワクチン（ＨｉｂＴＩＴＥＲ、Neuron Biotech）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｏｍｐ）ワクチン（ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Merck）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン（ＭｅｎＨｉｂｒｉｘ、GSK）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／Ｂ型肝炎ワクチン（Ｃｏｍｖａｘ、Merck）、髄膜炎菌多糖ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ  Ａ／Ｃ／Ｙ／Ｗ−１３５、Sanofi）、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／ジフテリアＣＲＭ１９７コンジュゲート（Ｍｅｎｖｅｏ、GSK；Ｍｅｎａｃｔｒａ、Sanofi）、髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｂｅｘｓｅｒｏ、GSK；Ｔｒｕｍｅｎｂａ、Pfizer）、吸着炭疽ワクチン（Ｂｉｏｔｈｒａｘ、Emergent Biosolutions）、破傷風トキソイド（Ｔｅ  Ａｎａｔｏｘａｌ  Ｂｅｒｎａ、Hendricks Regional Health）、カルメット・ゲラン桿菌、生、膀胱内（ＴｈｅｒａＣｙｓ、Sanofi；Ｔｉｃｅ  ＢＣＧ、Organon）、コレラワクチン、生、経口（Ｖａｃｈｏｒａ、Sanofi；Ｄｕｋｏｒａｌ、SBL Vaccines；ＳｈａｎＣｈｏｌ、Shantha Biotec；Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ、Truven Health）、吸着破傷風トキソイド及びジフテリア（Ｔｄａｐ；Ｄｅｃａｖａｃ、Sanofi；Ｔｅｎｉｖａｃ、Sanofi；ｔｄ、Massachusetts Biological Labs）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳（ＤＴａｐ；Ｄａｐｔａｃｅｌ、Sanofi；Ｉｎｆａｎｒｉｘ、GSK；Ｔｒｉｐｅｄｉａ、Sanofi）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ（Ｋｉｎｒｉｘ、GSK；Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、Sanofi）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳破傷風／Ｂ型肝炎／ポリオ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ、GSK）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ、ヘモフィルス・インフルエンザＢ型（Ｐｅｎｔａｃｅｌ、Sanofi）、及び／又はジフテリア及び百日咳（Ｔｄａｐ；Ｂｏｏｓｔｒｉｘ、GSK；Ａｄａｃｅｌ、Sanofi）、又はそれらの組合せから選択される１つ以上のワクチンで被験体をワクチン接種する。
【０５６１】
上記のように、障害を治療するために本発明の化合物が与えられる被験体に、本明細書に記載のＤ因子阻害剤に加えて抗生物質化合物を予防的に投与する。一実施形態では、細菌感染の発症を低減するために活性化合物の投与期間にわたって抗生物質化合物を被験体に投与する。本明細書に記載のＤ因子阻害剤と同時投与される抗生物質化合物は、細菌感染の予防又はその影響の低減に有用な任意の抗生物質とすることができる。抗生物質は当該技術分野で既知であり、アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ−Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファロチン（cefalotin/cefalothin）（Ｋｅｆｌｉｎ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セファマンドール（Ｍａｎｄｏｌ）、セフォキシチン（Ｍｅｆｏｘｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）、セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチゾキシム（Ｃｅｆｉｚｏｘ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）、セフタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）、テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、クリンダマイシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）、ダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ）、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、ジリスロマイシン（Ｄｙｎａｂａｃ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）、アズトレオナム（Ａｚａｃｔａｍ）、フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、カルベニシリン（Ｇｅｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン（Ｔｅｇｏｐｅｎ）、���クロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ（Ｐｅｎ−Ｖｅｅ−Ｋ））、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）、アモキシシリン／クラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラン酸（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）、バシトラシン、コリスチン（Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ−Ｓ）、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、Ｃｉｐｒｏｂａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナリジクス酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）、マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ−１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ−Ｓｕｌｆｏｎ）、スルファジアジン銀（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ−Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ  Ｆｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルアミド、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルホンアミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）、デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）、クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、サイクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｉ．Ｎ．Ｈ．）、ピラジナミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸（Ｆｕｃｉｄｉｎ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（Ｔｉｎｄａｍａｘ、Ｆａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）及び／又はテイクソバクチン、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５６２】
一実施形態では、被験体にセファロスポリン、例えばセフトリアキソン若しくはセフォタキシム、アンピシリン−スルバクタム、ペニシリンＧ、アンピシリン、クロラムフェニコール、フルオロキノロン、アズトレオナム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、セファゾリン、アジスロマイシン、メロペネム、セフタロリン、チゲサイクリン、クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セフロキシム、アキセチル、シプロフロキサシン、リファンピン、ミノサイクリン、スピラマイシン及びセフィキシム、又はそれらの２つ以上の組合せから選択される予防的抗生物質を投与する。
【０５６３】
本発明の化合物の調製プロセス
略語
ＡＣＮ                        アセトニトリル
Ａｃ                          アセチル
Ａｃ２Ｏ                      無水酢酸
ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＡｃＯＨ                    酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ                  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｕ                      ブチル
ＣＡＮ                    硝酸アンモニウムセリウム
ＣＢｚ                    カルボキシベンジル
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＯＨ、ＭｅＯＨ      メタノール
ＣｓＦ                    フッ化セシウム
ＣｕＩ                    ヨウ化銅
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２        ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ                    ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ                  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＥＤＱ                  Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
Ｅｔ                      エチル
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ＨＡＴＵ                    １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                      塩酸
ＨＯＢＴ                    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＢｕ、ｉ−Ｂｕ、ｉｓｏＢｕ  イソブチル
ｉＰｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉｓｏＰｒ  イソプロピル
ｉＰｒ２ＮＥｔ              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３                  炭酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３                  炭酸カリウム
ＬｉＯＨ                  水酸化リチウム
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＩ                    ヨウ化メチル
Ｍｓ                      メシル
ＭｓＣｌ                  塩化メシル
ＭＴＢＥ                  メチルｔブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４                硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ                  塩化ナトリウム
ＮａＨ                    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３              炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモコハク酸塩
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロコハク酸塩
ＮＥｔ３                  トリメチルアミン
ＮＭＰ                    Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＣＣ                    クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２          酢酸パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２    ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４          テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ                  パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ                    ４−メトキシベンジルエーテル
ＰＰｈ３                  トリフェニルホスフィン
Ｐｒ                    プロピル
Ｐｙ、ｐｙ              ピリジン
ＲＴ                    室温
Ｔ３Ｐ                  プロパンホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ                テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＴ                テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルケイ酸塩
ｔＢｕ、ｔ−Ｂｕ        ｔｅｒｔブチル
ｔＢｕＯＫ              カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ                  トリメチルアミン
Ｔｆ２Ｏ                トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ                  トリメチルシラン
ＴＭＳＢｒ              ブロモトリメチルシラン
ｔＲ                    保持時間
Ｔｒｏｃ                ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロリド
Ｚｎ（ＣＮ）２          シアン化亜鉛
【０５６４】
一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下において無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法によって確認した。
【０５６５】
ＬＣ法Ａ
機器：WatersのＡｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＦＡ
流量：０．８ｍＬ／分
勾配：１５％のＢで０．２４分間、勾配（１５％→８５％のＢ）で３．２６分間、次いで８５％のＢで０．５分間
検出：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳ及びＭＳ（ＥＩモードでのＳＱ）
【０５６６】
ＬＣ法Ｂ
機器：株式会社島津製作所のＬＣ−２０１０Ａ  ＨＴ
カラム：Ａｔｈｅｎａ、Ｃ１８−ＷＰ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝９０／１０／０．１；溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：３ｍＬ／分
勾配：３０％のＢで０．４分間、勾配（３０％→１００％のＢ）で３．４分間、次いで１００％のＢで０．８分間
検出：ＵＶ（２２０／２５４ｎｍ）
【０５６７】
ＬＣ法Ｃ
機器：ＤＡＤ検出器を備えるAgilentの１１００／１２００シリーズＬＣシステム
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：
【０５６８】
【表７】
2020514331.tif 000408
【０５６９】
検出：（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）
【０５７０】
ＬＣ法Ｄ
機器：ＰＤＡ検出器を備える株式会社島津製作所のＬＣ  ２０ＡＤシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡＣ、移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：
【０５７１】
【表８】
2020514331.tif 000409
【０５７２】
検出：（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）
【実施例】
【０５７３】
実施例１．  一般的な合成経路
本発明の化合物は、例えば中心コアから調製することができる。一実施形態では、例えば中心コア構造１は、Ｘ１が窒素であり、ＰＧが保護基であるＮ−保護アミノ酸である。一実施形態では、中心コアをアミンとカップリングして、構造２のアミドを生成する（ここでＬ−ＢはＣ（Ｏ）Ｎ部分を含む）。次いで、構造２を脱保護して構造３を生成することができる。構造３を構造４（Ａ−ＣＯＯＨ）とカップリングして、第２のアミド結合を生成し、式Ｉ内の化合物を形成する。その化学反応を経路１に示す。
【化２２６】
2020514331.tif 000410
【０５７４】
代替的な実施形態では、中心コア構造５を複素環式又はヘテロアリール化合物と反応させて、構造６の化合物を生成する。一実施形態では、構造６を脱保護して、カルボン酸構造７を生成する。一実施形態では、構造７をアミンとカップリングして、式Ｉの化合物を生成する。この化学反応を経路２に示す。
【化２２７】
2020514331.tif 000411
【０５７５】
代替的な実施形態では、構造８を脱保護して、構造９であるアミンを生成する。次いで、構造９をカップリングして、構造６であるアミドを生成する。次いで、構造６を脱保護して、構造７であるカルボン酸を生成する。次いで、構造７をカップリングして、式Ｉの範囲内のアミドを形成する。その化学反応を経路３に示す。
【化２２８】
2020514331.tif 000412
【０５７６】
代替的な実施形態では、ヘテロアリール部分又はアリール部分４−１を中心コアとカップリングして、４−２を生成する。その保護された酸４−２を脱ブロック化して、カルボン酸４−３を形成する。次いで該カルボン酸をカップリングして、アミド（Ｌ−Ｂ）を形成し、それが４−４である。そのヘテロアリール部分又はアリール部分Ａ’を次いで更に誘導体化して、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の位置に置換基を付加して、式Ｉの化合物を生成することができる。この化学反応を経路４に示す。
【化２２９】
2020514331.tif 000413
【０５７７】
代替的な実施形態では、構造５−１を構造５−２の酸とカップリングして、構造５−３を生成する。その構造５−３のカルボン酸を脱ブロック化して、構造５−４のカルボン酸を生成する。構造５−４のカルボン酸をアミンとカップリングして、式Ｉ内の化合物である生成物のアミド（Ｌ−Ｂ）を形成する。この化学反応を経路５に示す。
【化２３０】
2020514331.tif 000414
【０５７８】
代替的な実施形態では、構造１０のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造１１の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。構造１１を構造１２とカップリングして、構造１３を生成する。幾つかの実施形態では、ＬＧ１は、脱離基である。幾つかの実施形態では、該ＬＧ１は、ハロゲン化物である。構造１３をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造１４を生成する。幾つかの実施形態では、構造１３を、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造１４を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造１５を生成する。構造１５を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路６に示す。
【化２３１】
2020514331.tif 000415
【０５７９】
代替的な実施形態では、構造１７のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造１８の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。化合物１８を、経路６による構造１２の活性化エステル（式中、ＬＧ１はハロゲンであってよい）とカップリングして、構造１９を生成する。
【０５８０】
構造１９をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造２０を生成する。幾つかの実施形態では、構造１９は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造２０を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造２１を生成する。構造２１を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路７に示す。
【化２３２】
2020514331.tif 000416
【０５８１】
代替的な実施形態では、構造８−１のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造８−２の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。構造８−２を構造８−３とカップリングして、構造８−４を生成する。幾つかの実施形態では、ＬＧ１は、脱離基である。幾つかの実施形態では、該ＬＧ１は、ハロゲン化物である。
【０５８２】
構造８−４をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造８−５を生成する。幾つかの実施形態では、構造８−４は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造８−５を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造８−６を生成する。構造８−６を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路８に示す。
【化２３３】
2020514331.tif 000417
【０５８３】
代替的な実施形態では、構造９−１のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造９−２の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。化合物９−２を、構造９−３の活性化エステル（式中、ＬＧ１はハロゲン化物であってよい）とカップリングして、構造９−４を生成する。構造９−４をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造９−５を生成する。幾つかの実施形態では、構造９−４は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造９−５を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造９−６を生成する。構造９−６を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物が生成される。この化学反応を経路９に示す。
【化２３４】
2020514331.tif 000418
【０５８４】
代替的な実施形態では、構造１０−１をアミンとカップリングして、アミド（Ｌ−Ｂ）及び構造１０−２を生成する。構造１０−２をアミンとカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路１０に示す。
【化２３５】
2020514331.tif 000419
【０５８５】
実施例２．  中心シントンの例
【化２３６】
2020514331.tif 000420
ＺＡはハロゲンである。
【０５８６】
一実施形態では、重水素化Ｌ−プロリンシントンを開示する。重水素化シントンとしては、例えば以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【化２３７】
2020514331.tif 000421
【０５８７】
構造Ａを酸化重水素で処理して、構造Ｂを生成することができる。Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491、及び国際公開第２０１４／０３７４８０号（１０３頁）を参照されたい。構造Ｂを還元して構造Ｃを生成することができる。Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491を参照されたい。構造Ｃを光延反応条件で処理して、構造Ｄを生成することができる。構造ＢをＤＡＳＴで処理して、構造Ｅを生成することができる。国際公開第２０１４／０３７４８０号を参照されたい。構造Ａを重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Ｆを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。化合物Ｆを使用して構造Ｋを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Ｂを重水素化還元剤、例えば重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Ｇを生成することができる。構造ＧをＤＡＳＴで処理して、構造Ｈを生成することができる。構造Ｆを使用して構造Ｋを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Ｇを使用して構造Ｉを生成することができる。構造ＪはHruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212に従って調製することができる。構造Ａ〜Ｊを使用して式Ｉの化合物を調製することができる。
【０５８８】
実施例３．  中央Ｌ−Ｂシントンの調製
【化２３８】
2020514331.tif 000422
【０５８９】
経路１ａでは、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，５−ジカルボン酸，５−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（４Ｓ）−、ＣＡＳ  ２０９２６９−０８−９を、Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144に記載のように調製することができる。工程２では、保護アザスピロ［２．４］ヘプタンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
【０５９０】
経路１ｂでは、（４Ｓ）４−オキサゾリジンカルボン酸のヒドロクロリドをアミン保護試薬で処理する。一実施形態では、アミン保護試薬は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、３，４−オキサゾリジンジカルボン酸，３−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（４Ｓ）−はJPM2 Pharmaceuticalsから市販されている。一実施形態では、反応は有機溶媒中、塩基の存在下で行う。一実施形態では、有機溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、塩基は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。工程２では、保護４−オキサゾリジンカルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
【０５９１】
経路１ｃでは、（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸、ＣＡＳ  １１２９６３４−４４−１はArk Pharmから市販されている。工程２では、カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
【０５９２】
【化２３９】
2020514331.tif 000423
【０５９３】
経路２ａでは、市販のＢｏｃ−Ｌ−プロリンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
【０５９４】
経路２ｂでは、Enamineから市販されている（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
【０５９５】
経路２ｃでは、Manchester Organicsから市販されている（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
【０５９６】
経路２ｄでは、Chem-Impexから市販されている（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。この化学反応をスキーム２に示す。
【０５９７】
中心−Ｌ−Ｂ−シントンへと容易に変換することができる更なる出発物質としては、Ark Pharmから入手可能な（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ＣＡＳ  ９０１０４−２１−５；Ark Pharmから購入されるシクロペンタ−１−エン−１，２−ジカルボン酸、ＣＡＳ  ３１２８−１５−２；FCH Groupから市販されているイミダゾール，１Ｈ−イミダゾール−１，２−ジカルボン酸，１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチルエステル、ＣＡＳ  ５５３６５０−００−３；Chem Impexから購入することができるＢｏｃ−Ｌ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；国際公開第２００４／１１１０４１号に開示の手順に従って調製することができる化合物：
【化２４０】
2020514331.tif 000424
；Aldrich Chemical Co.から入手可能な（Ｓ）−Ｂｏｃ−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸；Ark Pharmから入手可能な（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］ヘキサン−２−カルボン酸；Alfa Aesarから入手可能な（Ｓ）−３−Ｂｏｃ−チアゾリジン−２−カルボン酸；Arch Bioscienceから入手可能な（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロピロリジン−２−カルボン酸；Ark Pharmから入手可能な（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸；国際公開第２００４／００７５０１号に開示のように調製することができる１，２−ピロリジンジカルボン酸，３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−，１−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（２Ｓ，３Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃｂｚ基を除去することができ、アミノ基をアルキル化して、本発明の中心コア化合物を生成することができる。
【０５９８】
化合物：
【化２４１】
2020514331.tif 000425
は、Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7によって開示されているように調製することができる。
【０５９９】
化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Novartisの特許文献２に従って混合物として調製することができ、位置異性体をカップリングした後、最終的に分離して、中心コア−Ｌ−Ｂシントンを生成することができる。化合物（Ｓ）−Ｂｏｃ−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸はAldrich Chemical Co.から入手可能である。
【０６００】
実施例４．  Ｌ−Ｂ部分の合成
【化２４２】
2020514331.tif 000426
スキーム４−１：
工程１では、適切に置換されたジブロモ種を当該技術分野で既知のように適切なボロン酸とカップリングして、ビアリール及びトリアリール生成物の混合物を形成し、この混合物から所望のビアリール化合物を単離する。工程２では、適切に置換されたビアリール種を、活性マグネシウムを用いてグリニャール試薬へと変換する。工程３では、適切に置換されたアルデヒドを先に調製されたグリニャール試薬で処理することで、アルコールを形成する。工程４では、適切に置換されたアルコールを、当該技術分野で既知のように四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンを用いて臭化物へと変換する。工程５では、適切に置換された臭化物を、活性マグネシウムを用いてグリニャール試薬へと変換する。
【０６０１】
実施例５．  Ｃ−Ｌ−Ｂ部分の合成
【化２４３】
2020514331.tif 000427
2020514331.tif 000428
１．Ｈｅｒｄｅｉｓ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ（１１）：１１１７−１１２０
スキーム５−１：
工程１では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように適切に置換されたアミンにカップリングすることで、アミドを形成する。工程２では、適切に置換されたＢｏｃ保護種を酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。工程３では、適切に置換されたアミンを当該技術分野で既知のようにＣｂｚ保護することで、保護されたカルボン酸を形成する。工程４では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のようにオルトゴナル保護することで、エステルを形成することができる。工程５では、適切に置換され、保護されたアルケンをカルベンに曝すことで、二環式の環を形成する。工程６では、適切に置換されたエステルを酸で鹸化することで、カルボン酸を遊離させる。工程７では、適切に置換されたＣｂｚ保護種を水素で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
【０６０２】
【化２４４】
2020514331.tif 000429
１．Ｖａｓｉｌ‘ｅｖａ，Ｔ．Ｐ．（２００３）Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．５２（４）：９５８−９６０
スキーム５−２：
工程１では、適切に置換された硫化物を当該技術分野で既知のようにスルホキシドへと酸化する。代替的には、工程２において、適切に置換された硫化物を当該技術分野で既知のようにスルホンへと酸化する。工程３では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように適切に置換されたアミンにカップリングすることで、アミドを形成する。工程４では、適切に置換されたＢｏｃ保護種を酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
【０６０３】
【化２４５】
2020514331.tif 000430
スキーム５−３：
工程１では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように塩化アシルへと変換する。工程２では、適切に置換された塩化アシルを当該技術分野で既知のようにワインレブアミドへと変換する。工程３では、適切に置換されたワインレブアミドをグリニャール試薬と反応させることで、ケトンを得る。錯体グリニャール試薬の合成を実施例４に記載する。工程４では、適切に置換されたカルバメート保護アミンを脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
【０６０４】
【化２４６】
2020514331.tif 000431
スキーム５−４：
工程１では、適切に置換されたアミドを、ローソン試薬を用いてチオアミドへと変換する。工程２では、適切に置換されたＢｏｃ保護アミンを酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
【０６０５】
【化２４７】
2020514331.tif 000432
スキーム５−５：
工程１では、適切に置換されたカルボン酸を、当該技術分野で既知のようにワインレブアミドへと変換する。工程２では、適切に置換されたワインレブアミドを当該技術分野で既知のように還元することで、アルデヒドを得る。工程３では、適切に置換されたアルデヒドをアミンに曝してシッフ塩基を形成し、これを続いて工程４においてクエンチする。工程４では、適切に置換されたシッフ塩基を適切な求核試薬に曝し、アミン錯体を形成する。工程５では、適切に置換されたＢｏｃ保護種を酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
【０６０６】
【化２４８】
2020514331.tif 000433
１．Ｐｒｏｓｓｅｒ，Ａ．Ｒ．ａｎｄ  Ｄ．Ｃ．Ｌｉｏｔｔａ（２０１５）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．５６（２３）：３００５−３００７
スキーム５−６：
工程１では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のようにＴＭＳ−Ｃｌに曝すことで、シリルエーテルを得る。工程２では、適切に置換されたシリルエーテルをシアン化ナトリウムに曝すことで、シアノ種を得る。工程３では、適切に置換されたシアノ種を当該技術分野で既知のように還元することで、アルデヒドを得る。工程４では、適切に置換されたアルデヒドをボランで更に還元することで、アルコールを得る。工程５では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のように酸化することで、カルボン酸を得る。工程６では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように適切に置換されたアミンにカップリングすることで、アミドを形成する。工程７では、適切に置換されたエステルを、その後のメチルグリニャール試薬による攻撃を伴うワインレブアミドのｉｎ  ｓｉｔｕ形成によってメチルケトンへと変換する。工程８では、適切に置換されたメチルケトンを臭素に曝すことで、臭化物を得る。適切な出発物質を選ぶことにより、不斉中心の全ての混合物を記載のように調製することができる。
【０６０７】
実施例６．  Ａ部分の合成
【化２４９】
2020514331.tif 000434
１．Ｂａｂｌｅｒ，Ｊ．Ｈ．（１９８７）Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７（１）：７７−８４
２．Ｍａｓ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）ＡＲＫＩＶＯＣ（Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＦＬ，Ｕ．Ｓ．）（５）：４８−６１
３．Ｌｅｂｅｄｅｖ，Ａ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０（２）：５９６−６０２
スキーム６−１：
工程１では、適切に置換されたニトロ種を当該技術分野で既知のようにパラジウムで還元することで、アミンを得る。工程２では、適切に置換されたアルケン種を当該技術分野で既知のようにエタノールの同時添加により臭素化することで、臭化物種を得る。工程３では、適切に置換された互変異性体の混合物を当該技術分野で既知のように先に調製された臭化物種に曝すことで、２つの異性体を得る。各互変異性体に対応する適切に置換された異性体を分離しても、又は後続の反応に混合物として使用し、その後の工程で分離してもよい。工程４では、適切に置換されたケタール種を当該技術分野で既知のように脱保護し、続いて酸の存在下で環化する。工程５では、適切に置換されたシアノ種を強酸に曝すことで、第一級アミドを得る。工程６では、適切に置換された複素環を適切なリンカーの臭化物種に曝すことで、適切に保護された種を得る。この合成プロトコルの若干の修正によって様々な５−５縮合二環系を適切に調製することができ、別の非限定的な例を、第一級アミドの形成及びリンカーの導入について同じ条件を用いる工程５〜工程１２に提示する。工程７では、適切に置換されたアリール種を当該技術分野で既知のように臭素化する。工程８では、適切に置換されたエーテル種を当該技術分野で既知のようにパラジウムで脱保護することで、アルコールを得る。工程９では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のように酸化することで、アルデヒドを得る。工程１０では、適切に置換されたアルデヒドをヒドラジンに曝して初めにシッフ塩基を形成し、続いて環化して二環系を得る。工程１１では、適切に置換された二環系を当該技術分野で既知のようにヨウ素化する。工程１２では、適切に置換されたヨウ化物をシアン化ナトリウムに曝すことで、シアノ種を得る。
【０６０８】
【化２５０】
2020514331.tif 000435
スキーム６−２：
合成プロトコルのロバスト性を実証するアリール置換基の非限定的な例を提示する。ボロン酸１〜８を適切に置換されたアリールブロミドに曝すことで、ビアリール系を得る。
【０６０９】
【化２５１】
2020514331.tif 000436
スキーム６−３：
工程１では、適切に置換され、保護されたアニリンを当該技術分野で既知のようにスルホンアミドへと変換する。工程２では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のようにトリフルオロスルホンアミドへと変換する。工程３では、先に調製された試薬を水素化ナトリウムに曝すことで、それらの付加物を得る。工程４では、適切に置換されたケタールを強ルイス酸に曝すことで、脱保護及びその後のビアリール種への環化をもたらす。工程５では、適切に置換されたスルホンアミドを塩基の存在下で脱保護することで、遊離アミンを得る。代替的な実施形態では、この合成プロトコルを他のアニリン異性体に適用することで、代替的な位置に置換基を生じさせることができる。
【０６１０】
【化２５２】
2020514331.tif 000437
１．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｌ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４）：５４７−５５０
スキーム６−４：
工程１では、適切に置換されたインドールを当該技術分野で既知のようにアシル化する。工程２では、適切に置換された複素環を適切なリンカーの臭化物種に曝すことで、適切に保護された種を得る。工程３では、適切に置換されたアリールブロミドをボロン酸に曝すことで、アリール種を得る。工程４では、適切に置換されたベンジルアルコールを水素ガス及びパラジウムの存在下で脱保護することで、遊離アルコールを得る。工程５では、適切に置換されたフェノールをスルホン酸無水物に曝すことで、脱離基を得る。工程６では、適切に置換されたアリール種を当該技術分野で既知のようにボロン酸へと変換する。工程７では、適切に置換されたボロン酸を臭化銅に曝すことで、アリールブロミド種を得る。代替的な実施形態では、この合成プロトコルを単に他のインドール異性体に適用することで、代替的な位置に置換基を生じさせることができる。
【０６１１】
【化２５３】
2020514331.tif 000438
スキーム６−５：
合成プロトコルのロバスト性を実証するアリール置換基の非限定的な例を提示する。ボロン酸１〜８を適切に置換されたアリールブロミドに曝すことで、アリール系を得る。
【０６１２】
実施例７．  Ｌ３−Ａ部分の合成
【化２５４】
2020514331.tif 000439
スキーム７−１：
工程１では、適切に置換されたアリール化合物を臭化物に曝すことで、スルホン酸置換種を得る。工程２では、適切に置換されたスルホン酸種を当該技術分野で既知のように塩素化する。
【０６１３】
【化２５５】
2020514331.tif 000440
スキーム７−２：
工程１では、適切に置換されたアリール化合物を塩化物に曝すことで、ホスホン酸置換種を得る。工程２では、適切に置換されたホスホン酸種を当該技術分野で既知のように塩素化する。
【０６１４】
実施例８．  本発明のプロドラッグ化合物の非限定的な合成例
スキーム１．  （（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−ｏ−カルボラン（１）及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−ｎｉｄｏ−ドデカヒドロウンデカボレートのリチウム塩（８）の合成
【化２５６】
2020514331.tif 000441
【０６１５】
工程１：（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−ｏ−カルボラン（１）：
ＤＭＦ（１０容量）中の（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−ｏ−カルボランヒドロクロリド（８−Ｓ１、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（８−Ｓ２、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、５．８６〜５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６１〜５．４７（ｍ，２Ｈ）、４．６８〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜１．３０（ｂｒ，１０Ｈ）。
【０６１６】
工程２：リチウム（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニル）アミノ）メチル）−ｎｉｄｏ−ドデカヒドロウンデカボレート（８）：
ＥｔＯＨ（１０容量）中の化合物１（１当量）の溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（０．９当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ：８．３０（ｓ，２Ｈ）、７．６６〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４７〜４．９９（ｍ，３Ｈ）、４．６７〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６２〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．３０（ｂｒ，１０Ｈ）。
【０６１７】
スキーム２：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（２）の合成
【化２５７】
2020514331.tif 000442
【０６１８】
工程１：（Ｓ）−メチル４−（メチルチオ）−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ブタノエート（２−Ｓ２）：
０℃で２０分間撹拌したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．６ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）、４Å分子篩（３９ｇ）及びＤＭＦ（７０ｍＬ）の混合物に、Ｌ−メチオニンメチルエステルヒドロクロリド（２−Ｓ１、１５．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、この混合物に３−ブロモプロパ−１−イン（１０．６ｇ、９０．１）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１５：１で溶出）によって精製することで、２−Ｓ２（８．８ｇ、収率５８．６％）を薄色の（light）油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
工程２：（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート（２−Ｓ３）：
（Ｓ）−メチル４−（メチルチオ）−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ブタノエート（２−Ｓ２、８．８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．１ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（１１．２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。混合物を、０℃で１０％ＨＣｌ水溶液をｐＨ約３まで添加することによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製することで、２−Ｓ３（１２．９ｇ、収率８７．９％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
工程３：（２Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−（メチルスルフィニル）ブタノエート（２−Ｓ４）：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート（２−Ｓ３、１２．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（８．７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物をこの温度で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることで、Ｓ４（１２ｇ、収率８８．８％）を黄色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
工程４：（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ブタ−３−エノエート（２−Ｓ５）：
キシレン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−（メチルスルフィニル）ブタノエート（２−Ｓ４、２．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で２日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２５：１→２０：１で溶出）によって精製することで、２−Ｓ５（４８０ｍｇ、収率２３．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
工程５：（１Ｓ）−２−ベンジル１−メチル５−オキソ−１，５，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（３Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ６）：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ブタ−３−エノエート（２−Ｓ５、４８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｏ２（ＣＯ）８（８１．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）で加圧し、１００℃で一晩混合した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１→２：１で溶出）によって精製することで、２−Ｓ６（１３０ｍｇ、収率１８．８％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
工程６：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル１−メチル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ７）：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ）−２−ベンジル１−メチル５−オキソ−１，５，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（３Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ６、１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素（バルーン）雰囲気下において０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、２−Ｓ７（１２０ｍｇ、収率９２．６％）を黄色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
工程７：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル１−メチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ８）：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル１−メチル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ７、１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１４．３ｍｇ）を窒素雰囲気下において０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１→２：１で溶出）によって精製することで、２−Ｓ８（９０ｍｇ、収率７４．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２５】
工程８：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル１−メチル５−（（（４−フルオロフェノキシ）カルボノチオイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ９）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル１−メチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ８、１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルチオノクロロホルメート（１２７．７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６４．３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブラインで続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→４：１）によって精製することで、２−Ｓ９（１１０ｍｇ、収率５１．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６２６】
工程９：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル１−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ１０）：
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル１−メチル５−（（（４−フルオロフェノキシ）カルボノチオイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ９、１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（Ｖａｚｏ、１８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（８６．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、２−Ｓ１０（６８ｍｇ、収率９７．５％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
工程１０：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（２−Ｓ１１）：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル１−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２−Ｓ１０、６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、２−Ｓ１１（４０ｍｇ、収率６１．７％）を薄色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
工程１１：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ベンジル１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２−Ｓ１２）：
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（２−Ｓ１１、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（６９．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（５４．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下において９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、２−Ｓ１２（３０ｍｇ、収率４８．４％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
工程１２：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（２−Ｓ１３）：
ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ベンジル１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２−Ｓ１２、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、２−Ｓ１３（２５ｍｇ、粗）を褐色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
工程１３：（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（２−Ｓ１３、２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、２（５ｍｇ、収率１６．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．５８（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
スキーム３：（Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド（３）の合成
【化２５８】
2020514331.tif 000443
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、以下の工程：１）ＥＥＤＱ又はＨＡＴＵ等のカップリング試薬を用いることによるＢ環とＣ環との間のアミド結合の形成、２）酸を用いたＢｏｃ基の除去、及び３）ＨＡＴＵを用いたＣ環（既にＢ環に連結した）とＡ環との間のアミド結合の形成により化合物を合成する非限定的な一方法を示す。Ｃ環及びＢ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。Ａ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。
【０６３２】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（３−Ｓ２）：
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３−Ｓ１（２３０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１６９ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（４４６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、３−Ｓ２（１００ｍｇ、収率２６．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド（３−Ｓ３）：
ジオキサン（２ｍＬ）中の３−Ｓ２（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、３−Ｓ３（１０５ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
工程３：（Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド（３）：
ＤＭＦ中の２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び３−Ｓ３（２１．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、３（２．５ｍｇ、収率６．２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｑ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．７４〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．１６〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ  δ  −１１５．９。
【０６３７】
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、５．９０〜５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３〜５．７８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．０４（ｍ，５Ｈ）、５．９５〜５．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１〜５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、０．９７〜１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８２〜０．８４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
（Ｒ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．１２〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．８７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）インダゾール−１−イル］アセチル｝−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．６５（ｍ，９Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０７〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．８７〜０．８３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７〜４．３５（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４２〜８．４５（ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．１７〜７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．０４〜７．０８（ｔ，１Ｈ）、５．９７〜６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７〜５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．３３（ｍ，３Ｈ）、３．７３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２〜３．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０７〜１．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）インダゾール−１−イル］アセチル｝−Ｎ−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３〜０．７９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５’−アセチル−２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９７〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０６４５】
スキーム４：（３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４）の合成
【化２５９】
2020514331.tif 000444
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Ｃ環上に求核Ｒ２０１基を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。ピペリジンを他の求核試薬に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。当業者がピペリジンの代わりに使用することができる基の非限定的な例としては、アゼチジン、６−アザスピロ［２．５］オクタン及び２−アザスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
【０６４６】
工程１：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（４−Ｓ２）：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の４−Ｓ１（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＮａＩを０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１→３０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（８ｍｇ、収率３３．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
工程２：（３Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４−Ｓ３）：
ジオキサン（１ｍＬ）中の４−Ｓ２（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物（１０ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得た。粗物質を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
工程３：（３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−Ｓ３（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び４−Ｓ４（７．７５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４（２．１ｍｇ、収率１２．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
（３Ｓ）−５−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．５１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０〜１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
（３Ｓ）−５−（３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメチル）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，１Ｈ）、１．１０〜１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（２４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．６１（ｍ，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，４Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．０２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、４．８５〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．３３（ｍ，５Ｈ）、２．６７〜２．９２（ｍ，１７Ｈ）、２．３２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．０３〜１．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４／７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
スキーム５：（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（９）の合成
【化２６０】
2020514331.tif 000445
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、ＨＡＴＵ、又はＴＢＴＵ等の別のペプチドカップリング試薬を用いたＣ環（既にＢ環に連結した）とＡ環との間のアミド結合の形成により化合物を合成する非限定的な一方法を示す。Ｃ環及びＢ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。Ａ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。
【０６５５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９−Ｓ１（４５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び９−Ｓ２（２６．７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５８．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、９（２３ｍｇ、収率４１．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ）、２．４２〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（キュバン−１−イルメチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、５．８２〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．６１〜５．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．５１〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０６５７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−（フルオロメチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．６８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０〜６．０５（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１０〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．０１〜１．０４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０／６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１５〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．００〜０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０６５９】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０６６０】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９７〜０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０６６１】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．４２〜８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．９９〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．００〜０．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０６６２】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：９．０５〜９．０２（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９８〜０．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０６６３】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９５〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．１３〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．９４〜０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．８６〜０．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０６６４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．７７（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９１〜７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０１〜１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８６〜０．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０６６５】
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．００〜０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０６６６】
１−（２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８〜５．４７（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０６６７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、２．４５〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１５〜１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０９〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０４〜０．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０６６８】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９９〜０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０６６９】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．９９〜０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０６７０】
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０３〜１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８９〜０．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０６７１】
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，６Ｈ）、２．００〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．００〜０．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０６７２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（８０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．５０〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．２８（ｓ，５Ｈ）、１．００〜０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０６７４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（８１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．５１〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．３３（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．００〜０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８８〜０．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０６７５】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（８２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．８８〜０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【０６７６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２８〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０６７７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（９８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１０５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．２７〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，９Ｈ）、２．０４〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０１〜０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．８９〜０．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０６７９】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１０６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９０〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．２４（ｍ，５Ｈ）、１．０３〜１．００（ｍ，２Ｈ）。
【０６８０】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１０８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、０．９５〜０．８３（ｍ，３Ｈ）。
【０６８１】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１０９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９７〜０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【０６８２】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−７−（メトキシメチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１１４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８３】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１２１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０１〜０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０６８４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−４−フルオロ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１３０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−シクロプロピル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１３１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０３（Ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．０４〜１．００（ｍ，４Ｈ）、０．９１〜０．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（１４１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７３〜０．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５〜５．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０６８７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１５２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（２，２−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１５９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９３（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．０５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．８８（ｍ，６Ｈ）、１．９４〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．０６〜０．９３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（１７２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７４〜０．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７〜５．８３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０６９０】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１８２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９４〜０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．０２〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５９〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，２Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０６９１】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（１８３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７３〜０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８２〜０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，２Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０６９２】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１８５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９６〜１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，４Ｈ）、２．５３〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０６９３】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１９２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，２Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、４．４４〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．６５（ｍ  １Ｈ）、３．４２〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１８（ｍ，５Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９９〜１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０６９４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１９５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９８〜１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．０７〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０６９５】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１９８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９９〜１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０７〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．５３〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．２９〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０〜９．３３（ｍ，３Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０６９６】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４／６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．９５〜６．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６〜５．８０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０８〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９４〜０．９６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６／６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３１（ｓ，２Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．９３〜５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２〜５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０８〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．００〜１．０２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３／６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）インダゾール−１−イル］アセチル｝−Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．５４〜８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．１０〜１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９９〜０．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２／６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６〜６．２０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）  ５．７５〜５．７９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．９９〜１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．９４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１／６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１７／７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］アセチル｝−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５１（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２８〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．４Ｈｚ，７Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１７／７１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−（フルオロメチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２〜５．９７（ｍ，３Ｈ）、５．６２〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１３〜１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６／７１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−｛２−［３−カルバモイル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］アセチル｝−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３４（ｓ，２Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４／６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］アセチル｝−Ｎ−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３３（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７〜５．７０（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，１Ｈ）、０．８１〜０．６７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８７〜０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
（２Ｓ）−１−｛２−［３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］アセチル｝−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１／６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
２−｛２−［３−アセチル−７−（フルオロメチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）インダゾール−１−イル］アセチル｝−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．６７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、５．９８〜５．６４（ｍ，４Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜２．６２（ｍ，６Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．１３〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，１Ｈ）、１．４２〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１１】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−（３−シアノ−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．０１〜０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９３〜０．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０７１２】
スキーム６：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１０）
【化２６１】
2020514331.tif 000446
【０７１３】
工程１：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１０−Ｓ２）：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１０−Ｓ１（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（５１７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．２２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．９２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られる混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（１．２５ｇ、収率９６．１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５／５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
工程２：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）−３−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１０−Ｓ３）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１０−Ｓ２（１．２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１ｍＬ、８５％）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１→５：１で溶出）によって精製することで、１０−Ｓ３（５００ｍｇ、収率５２．４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５／４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１５】
工程３：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１０−Ｓ４）：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０−Ｓ３（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び１５％ホルムアルデヒド水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣを行うことで、１０−Ｓ４（９０ｍｇ、収率１６．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３／４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１０−Ｓ５）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１０−Ｓ４（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで、１０−Ｓ５（６５ｍｇ、収率９４．６％）を黄色の固体として得た。粗物質を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１７】
工程５：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１０）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１０−Ｓ５（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製することで、１０（３５ｍｇ、収率２７．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８〜５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６２〜５．６７（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．８６（ｍ，１０Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７９〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８９〜０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５／６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
スキーム７：（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１１）の合成
【化２６２】
2020514331.tif 000447
【０７１９】
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（４−フルオロフェノキシ）カルボノチオイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１１−Ｓ２）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−３ａ−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１１−Ｓ１、３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルチオノクロロホルメート（２１３．５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３４４．６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、１１−Ｓ２（３３８ｍｇ、収率９４．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７２０】
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１１−Ｓ３）：
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（４−フルオロフェノキシ）カルボノチオイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１１−Ｓ２、３３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（Ｖａｚｏ、７３．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（３３０．９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で４０分間、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、１１−Ｓ３（７３ｍｇ、収率３８．８％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
【０７２１】
工程３：（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１１−Ｓ４）：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１１−Ｓ３、７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、１１−Ｓ４（７０ｍｇ、収率１００％）を得た。この粗物質を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
工程４：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１１−Ｓ６）：
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１１−Ｓ４、３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７．４ｍｍｏｌ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ５、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１→１：１）によって精製することで、１１−Ｓ６（３０ｍｇ、収率２８．９％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２３】
工程５：（３Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１１−Ｓ７）：
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１１−Ｓ６、３０ｍｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて１１−Ｓ７（３０ｍｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。
【０７２４】
工程６：（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１１）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１１−Ｓ７、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、１１（１．１ｍｇ、収率３．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、５．８３〜５．７９（ｄ，１Ｈ）、５．６９〜５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．９３〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０〜１．２６（ｍ，１３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
スキーム８：（３Ｓ）−５−（３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメチル）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１２）の合成
【化２６３】
2020514331.tif 000448
【０７２６】
工程１：メチル１−ベンジル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１２−Ｓ２）：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンジルアミン（６ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１２−Ｓ１（４．５５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。塩化アクリロイル（５．５５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（３．５ｇ、収率２５．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
工程２：メチル１−ベンジル−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１２−Ｓ３）：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１２−Ｓ２（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、１５１ｍｇ）を添加した。混合物を窒素でパージし、水素でパージし、水素（バルーン）雰囲気下において室温で１．５時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固させることで、表題化合物（３．２ｇ、収率９０．２％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
工程３：１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン（１２−Ｓ４）：
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１２−Ｓ３（３．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（５６６ｍｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（２．２ｇ、収率７７．３％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
工程４：１−ベンジル−５−（ヨードメチル）ピペリジン−２−オン（１２−Ｓ５）：
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の１２−Ｓ４（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下においてＥｔ３Ｎ（３．４７ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。氷水を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、アセトン（２５ｍＬ）で希釈した。ＮａＩ（４．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を還流で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残りの残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（１．５ｇ、収率４５．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
工程５：３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（１２−Ｓ６）：
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１２−Ｓ５（１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下においてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１３．６８ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において−２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（６００ｍｇ、収率６５．５％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
工程６：３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１２−Ｓ７）：
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１２−Ｓ６（６００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下においてＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、８．９７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨにより０℃でクエンチし、濃縮した。残りの残渣をＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した後、１００℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（３００ｍｇ、収率５３．７％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
工程７：３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンヒドロクロリド（１２−Ｓ８）：
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の化合物１２−Ｓ７（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．２７ｍＬ）の溶液にＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。混合物を窒素でパージし、水素（バルーン）雰囲気下において室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させることで、表題化合物（１８０ｍｇ、収率６５．９％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
工程８：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１２−Ｓ１０）：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の１２−Ｓ９（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、１２−Ｓ８（１８．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮａＩを０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残りの残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって精製することで、表題化合物（２１ｍｇ、収率２１．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
工程９：（３Ｓ）−５−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１２−Ｓ１１）：
ジオキサン（１ｍＬ）中の１２−Ｓ１０（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物（２５ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
工程１０：（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１２）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２−Ｓ１１（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び１２−Ｓ１２（１３．０２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１２（２．１ｍｇ、収率７．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０〜１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
スキーム９．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−イソプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１４）の合成
【化２６４】
2020514331.tif 000449
【０７３７】
工程１：２−ブロモ−５−イソプロピル−１−（オキシダニル）−ピリジン（１４−Ｓ２）：
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン（１４−Ｓ１、３ｇ、１当量）の撹拌溶液に３−クロロベンゾペルオキシ酸（１０ｇ、３当量）を添加した。反応混合物を５０℃に完了するまで加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することで、１４−Ｓ２（２．６ｇ、８０％）を得た。
【０７３８】
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−イソプロピルアニリン（１４−Ｓ３）：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１４−Ｓ２（８１２ｍｇ、１当量）及び２−メチルプロパン−２−アミン（１．９７ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、１．１当量）をアルゴン雰囲気下において０℃〜５℃で滴加した。反応混合物を０℃〜５℃で１時間撹拌し、ＴＦＡＡ溶液（５ｍＬのＤＣＭ中０．７ｍＬ、Ｉ当量）、続いて２−メチルプロパン−２−アミン（０．４ｍＬ、１当量）を添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で中和した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）によって精製することで、１４−Ｓ３（３９７ｍｇ、３９％）を得た。
【０７３９】
工程３：５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−イソプロピルアニリン（１４−Ｓ４）：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を１４−Ｓ３（３９７ｍｇ）に添加し、反応混合物を７０℃で加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、１４−Ｓ４（３１６ｍｇ、定量的収率）を得た
【０７４０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−イソプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１４−Ｓ５）：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（１Ｒ、３Ｓ、５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（９９ｍｇ、１当量）、１４−Ｓ４（８９ｍｇ、１当量）の撹拌溶液にピリジン（０．１７ｍＬ、５当量）を添加した。次いで、ＰＯＣｌ３（０．０４ｍＬ、２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃〜５℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和し、水層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ勾配により溶出）によって精製することで、１４−Ｓ５（１３０ｍｇ、７３％）を得た。
【０７４１】
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−イソプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１４−Ｓ６）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１４−Ｓ５（１３０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られる溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、１４−Ｓ６をＴＦＡ塩（１３５ｍｇ、定量的収率）として得た。
【０７４２】
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−イソプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１４）：
ＤＭＦ（８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、５当量）中の１４−Ｓ６（７２ｍｇ、１当量）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（５０ｍｇ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下において０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出）によって精製することで、１４（８４ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．４１〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．１６〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．１６〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．０３〜１．０９（ｍ，６Ｈ）。
【０７４３】
スキーム１０．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１５）の合成
【化２６５】
2020514331.tif 000450
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、以下の工程：１）初めにＰＯＣｌ３を用いて塩化アシルＢ環を生成することによるＢ環とＣ環との間のアミド結合の形成、２）酸を用いたＢｏｃ基の除去、及び３）ＨＡＴＵを用いたＣ環（既にＢ環に連結した）とＡ環との間のアミド結合の形成により化合物を合成する非限定的な一方法を示す。Ｃ環及びＢ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。Ａ環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。Ｃ環に連結したＢ環をＨＡＴＵカップリングの前に更に官能基化することができることが当業者には更に認識される。付加的な官能基化としては、スティレクロスカップリング及びウルマンクロスカップリングが挙げられる。
【０７４４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１５−Ｓ３）：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１５−Ｓ１、４８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１５−Ｓ２、３７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。反応物を氷浴内で冷却し、乾燥ピリジン（０．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（２００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後に混合物を０℃で４時間撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、１５−Ｓ３（５９５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）  δ  ０．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ。
【０７４５】
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１５−Ｓ４）：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１５−Ｓ３、５９５ｍｇ）を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＨＰＬＣによってモニタリングされる）、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣（１５−Ｓ４）を更に精製することなく繰り越し、次の工程に直接使用した。
【０７４６】
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１５）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１５−Ｓ４、８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（１５−Ｓ５、７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣を１０％炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、１５（１３６．１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）  δ  １．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７〜１．１３（ｍ，１Ｈ  １．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，２Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５．４４。
【０７４７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモイソキノリン−１−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（７３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．９６（ｍ，４Ｈ）、７．７４〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．５１〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．００〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０７４８】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，２Ｈ）。
【０７４９】
（１Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−（（メチルチオ）メチル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９７〜１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０７５０】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−ヨードピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．００〜８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｔ，１Ｈ）、５．８２〜５．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２〜５．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８〜５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．２３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５１】
（２Ｓ，４Ｒ）−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．８２〜５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３〜５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｍ，０．５Ｈ）、５．４９（ｍ，０．５Ｈ）、４．６９〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２３〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）４−フルオロ−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１２（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６〜５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８〜５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９〜５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．６３〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．３３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５／５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５３】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．０４〜６．０８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４〜５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．１０〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．９７〜０．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７／６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−Ｎ−（５−メチル−［２，２’−ビピリジン］−６−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９６（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２〜８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３〜０．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−メチル−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２〜２．６２（ｍ，９Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６〜０．８２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５６】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）インダゾール−１−イル］アセチル｝−５−メチル−Ｎ−｛２−オキソ−［１，２’−ビピリジン］−６’−イル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．０２〜０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１７／７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．００（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１８／７２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５９】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５／６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）インダゾール−１−イル］アセチル｝−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７〜５．５５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）インダゾール−アセチル｝−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３２（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜４．６８（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．３５〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，２Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５６〜８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．２３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２８（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８〜４．７２（ｍ，３Ｈ）、４．３０〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６／７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１８／７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）胣鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼胣銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯閼볯鲀볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼胣겼볯込볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯隼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼볯늼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯醼볯邼볯颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯邼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼胣颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼胣隼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼胣閼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼胣閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼胣鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼胣鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼胣銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯銼볯鲀볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼胣銼볯邼볯鲀볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼胣醼볯钼볯鲀볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼胣醼볯醼볯鲀볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼胣겼볯込볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯隼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼볯늼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯醼볯邼볯颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯邼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼胣馼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼胣隼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼胣閼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼胣钼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯隼볯閼볯銼볯骽볯醼볯覼胣鎼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼胣銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯隼볯颼볯骽볯醼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼胣銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯醼볯鲀볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼胣銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼胣醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼胣醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯ꎼ볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯钼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯醼볯邼볯颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴醼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼胣馼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯颼볯鲀볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼胣鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼胣閼볯隼볯鲀볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼胣钼볯閼볯鲀볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼胣钼볯邼볯鲀볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯颼볯鲀볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼胣醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼胣醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼胣邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖袼볯늼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣뎃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銈볯銈볯隼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢뮼볯钼裢ꢂ菣ꮃ裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼†듎†볯躼볯馼볯鎽볯銼볯覼胣颼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯邼볯颼볯鞼볯馼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼胣閼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼胣鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽볯钼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯鎼볯鞼볯骽볯醼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀볯ꎼ볯릖돦ꆼ볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯邼裥芀볯ꎼ볯궼볯袼볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖袼볯늼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴醼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼胣馼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼胣颼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼胣鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼胣銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯閼볯銼볯骽볯醼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼胣醼볯邼볯袼뷯貼뷯貼볯ꢼ볯芀볯ꎼ볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯邼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢銼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯醼볯邼볯颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼†듎†볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼胣颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯钼볯骽볯銼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼胣钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼胣鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼胣鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯隼볯鲀볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼胣銼볯隼볯鲀볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼胣銼볯钼볯鲀볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼胣銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼胣醼볯銼볯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閼볯銈볯閼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩袼볯閼볯銈볯隼胣醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣ꢼ볯뒼볯袼볯馼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽迥뎁냦ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣讂臣ꢁ臣膀볯閼볯袼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯馼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴醼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼胣馼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯醼볯骽볯銼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼胣钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼胣鎼볯颼볯鲀볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯鞼볯鲀볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯隼볯鲀볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼胣鎼볯邼볯鲀볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼胣銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯銼볯鲀볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼胣醼볯馼볯鲀볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼胣醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼胣醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼胣邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯ꎼ볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯邼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣궂菣ꂃ볯醼볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯醼볯邼볯颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯閼볯覼臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㌴ㄳ琮晩㸢〲〲ㄵ㌴ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣膃菣閼裢袼볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯醼볯邼볯颃苣떂菣銈볯貼볯銈苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼볯銈볯銼볯骼戼㹲 ꒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯궸臣醼볯鞼裢뎼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯膽볯袼볯隼뷯螽胣놉닦궸臣隼볯薼裥ꎕ뛦膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯莄臣뮷諥鞁胣閼裥貾臣銼裢隃菣ꊃ裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂냦뒰迥뎁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣膀볯閼볯銈볯銼볯醼볯邼뷯螽胣躏軧钼볯躼볯薼볯銂믩늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯鞼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯鞼裢뎼볯覼볯㲚牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯趽볯覼룤꺁볯閼볯銈볯銼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼뷯꾼볯袼볯隼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂跥辇臣莿룧鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣銼鯥鞴뗦鞁臣芀럦袐觧銂볯꺼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶臣邽볯钼臣뢅胦隌臣膀볯ꎼ볯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣莿룧뺹鯥閁臣讂臣ꢁ臣膀볯閼볯銈볯鎼볯颼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯鎼볯覼苣ꆄ觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯込볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯鎼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢銼볯鎼裢뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯鞼裢뎼볯覼볯㲚牢ਾ†볯薽볯꺼볯銼뷯겼볯궸臣醼볯鞼裢뎼볯袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯隼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誏臣ꊼ뷯ꊼ뷯袼볯颼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦誂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯醼臣뚺蟥覼臣袂臣ꚁ닧붣臣讂臣ꢁ臣膀볯閼볯銈볯钼볯馼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯邼볯覼苣ꆄ觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯込볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯钼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢銼볯鎼裢뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯鞼裢뎼볯覼볯㲚牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯閼볯銈볯钼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮃볯ꢼ볯袼볯躼볯隼뷯겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯궼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蒂뗦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣궼뷯꾼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀뿦꺸매몛臣鮁臣芀껦誂臣议룦銂볯钽볯ꢼ볯颼뷯겼볯誏臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣랷郥ꦉ苣蒂뗦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂뿦꺸매몛臣鮁胣议苣꺁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼臣뚺蟥覼臣袂臣ꚁ닧붣臣讂臣ꢁ臣膀볯閼볯銈볯閼볯馼볯趽뷯膀迥螎볯鞼볯颼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯醼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯鞼裢뎼볯覼볯㲚牢ਾ†볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸臣醼볯鞼裢뎼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ볯蒽볯ꎼ볯醼볯趽뷯膀볯邼뷯钽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣莿룧뺹鯥閁臣讂臣ꢁ臣膀볯閼볯銈볯隼볯隼볯趽뷯膀迥螎볯钼볯鎼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯銼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯醼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼볯銈볯鞼볯骼戼㹲 ꒼볯궼볯閼뷯겼볯궸臣醼볯鞼裢뎼볯袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯钼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀뛧蒁臣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯銼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦랆냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꎼ볯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸매몛臣鮁臣芀껦誂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯閼볯骼볯ꞁ뫦몇볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꞁ胣醼볯鞼裢뎼볯袼볯邼뷯螽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯込볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽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