(57)【要約】  本開示は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、およびポリマーを含む、薬学的組成物、この製剤を含む剤形、およびがんを有する対象を治療する方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩が、実質的に無定形である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つのポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸ーグリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ポリ硫酸ペントサン、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記薬学的組成物が、粒子の形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記粒子が、セルロースコアを含む、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記粒子の平均直径が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記粒子の約８０％以上が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記粒子の約２０％以下が、約３００マイクロメートル超の直径を有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および前記少なくとも１つのポリマーが、前記セルロースコア上の少なくとも１つの層をなす、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、前記少なくとも１つのポリマーとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩に前記少なくとも１つのポリマーを加えたものと、前記セルロースコアとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記セルロースコア上の前記少なくとも１つの層が、約５マイクロメートル〜約４０マイクロメートルの厚さを有する、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの前記コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記薬学的組成物が、ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水中で、約６０分以内に、前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約２５％を放出する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記薬学的組成物が、ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水中で、約６０分以内に、前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の約７０％以上を放出する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記薬学的組成物が、ｐＨ２の７５ｍＬの水溶液中で、約１５分以内に、前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約２５％を放出する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩が、前記組成物の総重量の少なくとも約５％を構成する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、約１重量％〜約２５重量％の水を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、約１０，０００百万分率以下の残留溶媒を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩が、前記薬学的組成物を５０℃および７５％の相対湿度で少なくとも７日間保管した後に実質的に無定形である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記粒子のかさ密度が、１立方センチメートル当たり約０．２５ｇ〜１立方センチメートル当たり約１ｇである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記粒子のタップ密度が、１立方センチメートル当たり約０．２５ｇ〜１立方センチメートル当たり約１ｇである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記粒子のカー指数が、約３〜約２１である、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記粒子のｄ５０が、約１００マイクロメートル〜約５００マイクロメートルである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、約１重量％以下の残留溶媒を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記薬学的組成物が、７５ｍＬのリン酸緩衝食塩水を含有するＵＳＰ装置タイプＩＩ（パドル）内で、約３０分後に、前記薬学的組成物を含む、前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約２０％を放出し、前記リン酸緩衝食塩水が、ｐＨ６．５を有し、３７℃の温度であり、２５０ｒｐｍで撹拌されている、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記薬学的組成物が、前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約２０％が、２５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩＩ（パドル）内、ｐＨ６．５および約３７℃の７５ｍＬのリン酸緩衝食塩水中で試験して、約３０分間で前記薬学的組成物から放出されている溶解プロファイルを有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記薬学的組成物が、顆粒、粉末、錠剤、またはカプセルの形態である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記薬学的組成物が、顆粒の形態である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記薬学的組成物が、粉末の形態である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記薬学的組成物が、錠剤の形態である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記薬学的組成物が、カプセルの形態である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つの阻害を必要とする対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを阻害する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することによって、前記対象において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む、方法。
【請求項３６】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象における前記がんを含む１つ以上の細胞が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する前記遺伝子またはその断片を含む少なくとも１つの遺伝子再編成を含むと決定されており、前記対象に治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
対象においてがんを治療する方法であって、（１）前記対象における前記がんを含む１つ以上の細胞を、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）前記１つ以上の細胞がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る場合、前記対象に治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項３９】
対象においてがんを治療する方法であって、前記対象における１つ以上のがん性細胞が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現し、前記方法が、前記対象に有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
がんを有する対象を治療する方法であって、前記対象からの腫瘍が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ陽性であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
対象においてがんを治療する方法であって、（ａ）前記対象における少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることであって、前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、得ることと、（ｂ）請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、前記薬学的組成物が前記少なくとも１つの標的遺伝子の前記少なくとも１つの遺伝子変化を有する前記対象を治療するのに有効であるという認識に基づいて、前記対象のための治療として選択することと、（ｃ）治療有効量の前記薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項４２】
対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記薬学的組成物の前記投与前に、前記対象が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている、方法。
【請求項４３】
対象においてがんを治療する方法であって、前記対象が、少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られており、前記対象に治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、方法。
【請求項４４】
前記がんが、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管がん、胃がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、甲状腺乳頭がん、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんが、甲状腺乳頭がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記がんが、神経芽細胞腫である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんが、膵臓がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記がんが、結腸直腸がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
対象においてがんを治療する方法であって、
（ａ）前記対象からの生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識を得ることであって、前記１つ以上の分子変化が、１つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドにおける１つ以上の突然変異を含み、前記１つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドが、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＡＬＫ、およびＲＯＳ１から選択される、得ることと、
（ｂ）治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項５２】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５に対応する位置にある、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＡｒｇへの置換（Ｇ５９５Ｒ）である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６６７に対応する位置にある、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＣｙｓへの置換（Ｇ６６７Ｃ）である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９に対応する位置にある、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＡｒｇへの置換（Ｇ６３９Ｒ）である、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ７０９に対応する位置にある、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＣｙｓへの置換（Ｇ７０９Ｃ）である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３に対応する位置にある、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＡｒｇへの置換（Ｇ６２３Ｒ）である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６９６に対応する位置にある、請求項５１に記載の方法。
【請求項６３】
前記１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＣｙｓへの置換（Ｇ６９６Ｃ）である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
対象においてがんを治療する方法であって、
（ａ）前記対象からの生物学的試料におけるアミノ酸位置に１つ以上の突然変異を有する対象を同定することであって、前記１つ以上の突然変異が、
（ｉ）配列番号１に記載のＴｒｋＡポリペプチドのＧ５９５およびＧ６６７、
（ｉｉ）配列番号３に記載のＴｒｋＢポリペプチドのＧ６３９およびＧ７０９、
（ｉｉｉ）配列番号５に記載のＴｒｋＣポリペプチドのＧ６２３およびＧ６９６、
（ｉｖ）配列番号７に記載のＡＬＫポリペプチドのＧ１２０２および１２６９、ならびに
（ｖ）配列番号９に記載のＲＯＳ１ポリペプチドのＧ２０３２および２１０１から選択される、同定することと、
（ｂ）治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項６５】
前記生物学的試料が、痰、気管支肺胞洗浄液、胸水、組織、全血、血清、血漿、頬側掻爬物、唾液、脳脊髄液、尿、便、循環腫瘍細胞、循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が、約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を毎日受ける、請求項３４〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記薬学的組成物が、前記対象に１日１回投与される、請求項３４〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を調製する方法であって、
（ａ）前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および前記少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させて、溶液を形成することと、
（ｂ）前記溶液を噴霧乾燥させて、粒子を形成することと、を含む、方法。
【請求項６９】
前記粒子が、剤形に形成される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記剤形が、顆粒、粉末、錠剤、またはカプセルの形態である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記薬学的組成物が、顆粒の形態である、請求項７０に記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
前記薬学的組成物が、粉末の形態である、請求項７０に記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
前記薬学的組成物が、錠剤の形態である、請求項７０に記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
前記薬学的組成物が、カプセルの形態である、請求項７０に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月１７日出願の米国仮特許出願第６２／５７３２７５号の優先日の利益を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、がんを有する対象の治療に有用な薬学的組成物および剤形に関する。本開示は、これらの薬学的組成物および剤形を調製するための方法、ならびに本明細書で提供される薬学的組成物および剤形を利用してがんを有する対象を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
化合物Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびその調製は、米国特許第８，２９９，０５７号に開示されており、その内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、チロシンキナーゼ、ＮＴＲＫ１／２／３変換チロシンキナーゼタンパク質（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）、がん原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼ１（ＲＯＳ１）、および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の強力な阻害剤である。様々なインビトロ研究では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、増殖および生存についてＴｒｋＡキナーゼ活性に依存するＣＲＣ細胞株ＫＭ１２の増殖を阻害した。ＡＬＫ依存性未分化大細胞リンパ腫細胞株の細胞増殖を阻害するのにも有効であった。
【０００４】
少なくとも１つのポリマーを含まない製剤中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのイヌにおける単回用量食物効果研究では、イヌにおけるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの曝露レベルは、絶食条件下で観察されたものと比較して、喫食条件下で約２倍高かった。患者の喫食または絶食条件は、薬物の曝露または生物学的利用能を大きく変動させ得るため、そのような食物効果は、薬物のヒト試験中に困難を引き起こし得る。
【０００５】
ヒトにおける初期臨床研究では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有する様々な形態のがんを有する患者において抗腫瘍効果を有することが示された。小児がん患者などのがん患者に投与することができ、そのようながん患者におけるがんの治療に必要な薬物動態を呈する化合物の剤形の柔軟性を可能にするためには、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの代替製剤が必要である。本開示の目的は、がん患者に投与され、がん患者におけるがんの治療に必要な薬物動態特性を呈する剤形の柔軟性を可能にする、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、薬学的組成物および剤形を提供することである。
【発明の概要】
【０００６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物が提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、実質的に無定形である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つの阻害を必要とする対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを阻害する方法であって、当該対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、対象においてがんを治療する方法が提供され、方法は、（１）当該対象におけるがんを含む１つ以上の細胞を、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）当該１つ以上の細胞がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る場合、対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物を投与することと、を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、（ａ）当該対象における少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることであって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、得ることと、（ｂ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物を、当該薬学的組成物が当該少なくとも１つの標的遺伝子の当該少なくとも１つの遺伝子変化を有する対象を治療するのに有効であるという認識に基づいて、当該対象のための治療として選択することと、（ｃ）治療有効量の当該薬学的組成物を当該対象に投与することと、を含む、方法が提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、顆粒、粉末、液体懸濁液、錠剤、またはカプセルの形態の、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、顆粒、粉末、液体懸濁液、またはカプセルの形態の薬学的組成物が提供される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例２のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む様々な溶液の安定性データを示す。
【図２】実施例４の粒径分析結果を示す。
【図３】実施例４の製剤の溶解性能を示す。
【図４】実施例４の製剤の表面積／体積の関数としての溶解速度を示す。
【図５】コート重量の関数としての実施例４の８０／２０のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド／ＰＶＰ−ＶＡ  ＳＬＤのＧＢ／ＩＢ溶解性能を示す。
【図６】実施例４の製剤の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）結果を示す。
【図７】実施例５の５０％の理論上のコーティング重量の製剤の粒径分布を示す。
【図８】実施例５の５０％の理論上のコーティング重量の製剤の溶解を示す。
【図９】実施例５の５０％の理論上のコーティング重量の製剤の溶解データを示す。
【図１０】胃から腸の（ＧＢ−ＩＢ）非沈降溶解試験における実施例５の５０％の理論上のコーティング重量の製剤の溶解データを示す。
【図１１】非沈降溶解試験における実施例５の５０％の理論上のコーティング重量の製剤の溶解データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「細胞」という用語は、これらの混合物を含む、１つ以上の細胞を含む。本明細書では、「Ａおよび／またはＢ」は、次の代替物：「Ａ」、「Ｂ」、「ＡまたはＢ」、および「ＡおよびＢ」の全てを含むように使用されている。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド」という用語は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号１１０８７４３−６０−７を有し、かつ以下の化学構造を有する化合物を意味する。
【化１】
2020537641.tif 000003
【００１６】
以下、本明細書におけるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドへの全ての言及には、その溶媒和物、複合体、多形形態、立体異性体、および同位体標識バージョンへの言及が含まれる。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの溶媒和物、複合体、多形形態、立体異性体、および同位体標識バージョンを含む薬学的組成物も本明細書で提供される範囲内に含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、提供された値の±１０％以内か、提供された値を含む全ての場合において、最も近い有効数字に丸められることのいずれかを意味する。範囲が指定されている場合、それらは境界値を含む。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「投与」および「投与すること」という用語は、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、投与経路による対象への生物活性組成物または製剤の送達を意味する。いくつかの実施形態では、対象への投与は、経口である。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「混合物」という用語は、組成物中の１つ以上の化合物の混合物を意味する。当業者によって、本明細書に開示される薬学的組成物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、少なくとも１つのポリマーとの混合物を含み得ることが理解される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「ＡＬＫ」という用語は、ヒトにおいてＡＬＫ遺伝子によってコードされ、またＵｎｉＰｒｏｔ同定ＡＬＫ＿ＨＵＭＡＮを有する酵素である、未分化リンパ腫キナーゼ受容体またはＣＤ２４６（分化２４６のクラスター）を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「無定形」という用語は、長距離の三次元並進秩序を有しない固体材料を意味する。当業者は、無定形材料を非結晶性であるものと称する場合がある。この用語は、ある多少の程度の秩序を有するが、その秩序が三次元未満である、かつ／または短距離にしかすぎない材料を含むことを意図している。部分結晶性材料、液晶、および無秩序結晶も含まれる。無定形材料は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または熱技術（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）など）を含むが、これらに限定されない、当業者に知られている技術によって特性を評価することができる。例えば、ＰＸＲＤによって評価される場合、無定形または非結晶性材料は、当業者によって無定形ハローと称される平坦なベースラインからの偏差を呈する場合がある。別の例では、ＤＳＣによって評価される場合、無定形または非結晶性材料は、ガラス転移温度（Ｔｇ）を呈する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「結晶性」という用語は、原子または分子が三次元で規則的に繰り返される明確なパターンで配置されている固体材料を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、他の分子の特定の空間的および極性のある組織に特異的に結合し、それによってそれと相補的であると定義される免疫グロブリンを意味する。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、宿主の免疫化および血清（ポリクローナル）の収集などの当該技術分野において周知の技術によって、または連続ハイブリッド細胞株の調製および分泌タンパク質（モノクローナル）の収集によって、または天然の抗体の特異的結合に必要なアミノ酸配列を少なくともコードするヌクレオチド配列またはその変異型をクローニングおよび発現させることによって調製することができる。抗体は、完全な免疫グロブリンまたはこれらの断片を含み得、その免疫グロブリンは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ３、ＩｇＭなどの様々なクラスおよびアイソタイプを含む。これらの断片は、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびＦ（ａｂ′）２、Ｆａｂ’などを含み得る。さらに、特定の標的に対する結合親和性が維持される限り、適切な場合に、免疫グロブリンまたはこれらの断片の凝集体、ポリマー、およびコンジュゲートを使用することができる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」という用語は、対象の血漿中の化合物の濃度対時間のプロットの曲線下面積を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、診断アッセイまたはモニタリングアッセイにおいて使用され得る生物から得られる試料を意味する。試料は、健康な組織、罹患組織、または罹患組織であると疑われる組織のものであってもよい。試料は、例えば、外科手術中に採取された生検材料であってもよい。試料は、細針吸引、腔の掻き取りまたは洗浄によりそこから細胞または組織を収集するという手段によって収集されてもよい。試料は、例えば、固形および造血器腫瘍などの腫瘍、ならびに隣接する健康な組織のものであってもよい。試料は、対象細胞の塗抹標本または組織切片であってもよい。この用語は、血液および生体由来の他の液体試料、生検標本もしくは組織培養物またはそれらに由来する細胞などの固体組織試料、ならびにそれらの子孫を包含する。この用語は、試薬による処理、可溶化、または特定の成分の濃縮など、調達後に任意の方法で操作された試料を包含する。この用語は、臨床試料を包含し、また、細胞培養物、細胞上清、細胞溶解物、細胞抽出物、細胞ホモジネート中の細胞、および合成タンパク質、血清、血漿、体液、および他の生物学的液体を含む細胞内成分、ならびに組織試料も含む。生物学的試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などの、天然の細胞または組織と自然には混ざらない化合物を含有することができる。いくつかの実施形態では、試料は、凍結試料として、またはホルムアルデヒドもしくはパラホルムアルデヒド固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織調製物として保存される。例えば、試料を、マトリックス、例えばＦＦＰＥブロックまたは凍結試料に埋め込むことができる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、核酸またはタンパク質産物のレベルが、対象の生物学的状態の態様に関して定量的に異なる濃度またはレベルを有する、１つ以上の化合物を意味する。「バイオマーカー」という用語は、本明細書において、「マーカー」という用語と交換可能に使用され得る。バイオマーカーのレベルは、核酸レベルおよびポリペプチドレベルの両方で測定することができる。核酸レベルでは、例えばミトコンドリアゲノムを含む、対象の染色体および染色体外ゲノムの任意の部分から転写される核酸遺伝子または転写物を測定してもよい。好ましくはＲＮＡ転写物、より好ましくは、バイオマーカーの一次転写物、スプライシング転写物、選択的スプライシング転写物、またはｍＲＮＡを含むＲＮＡ転写物を測定する。ポリペプチドレベルでは、バイオマーカーのプレプロペプチド、プロペプチド、成熟ペプチド、または分泌ペプチドを測定してもよい。バイオマーカーを、本明細書で定義される目的の生物学的状態との相関を可能にするように、単独か、１つ以上の他の同定されたバイオマーカーと組み合わせてのいずれかで使用することができる。本開示によって網羅されるバイオマーカーの具体例としては、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣと関連したものが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「Ｃｍａｘ」という用語は、化合物、または化合物を含む薬学的組成物が対象に投与された後に対象の血漿中で化合物が達成するピーク濃度を意味する。いくつかの実施形態では、化合物、または化合物を含む薬学的組成物は、特定のＣｍａｘを達成するために対象に経口投与される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「がん」または「腫瘍」という用語は、互換的に使用されてもよい。これらの用語は、制御されない増殖、不死性、転移能、急速な増殖および増殖速度、ならびに特定の特徴的な形態学的特徴などの、がんを引き起こす細胞に特有の特徴を有する細胞の存在を意味する。がん細胞は、しばしば腫瘍の形態であるが、そのような細胞は動物内に単独で存在でき、または白血病細胞などの非腫瘍形成性がん細胞であってもよい。これらの用語は、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移性病変を含む。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、前悪性のがん、ならびに悪性のがんを含む。特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移性病変である。この用語はまた、固形腫瘍を形成する細胞の種類で命名される固形腫瘍、血液のがん、骨髄がん、またはリンパ系がんを指す。固形腫瘍の例としては、肉腫およびがん腫が挙げられるが、これらに限定されない。血液のがんの例としては、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。この用語には、体内の特定の部位に発生する原発がん、発生した場所から体の他の部分に広がった転移性がん、寛解後の最初の原発がんからの再発、および後者のものとは異なるタイプの以前のがんの病歴を有する人における新たな原発がんである第２の原発がんが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「がん」とは、異常な細胞成長によって引き起こされる任意の悪性および／または浸潤性の成長または腫瘍を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、状態、特にがんを治療するために使用される細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤などの化学物質を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」および「〜と組み合わせて」という用語は、少なくとも１つの追加の薬学的または医学的薬剤（例えば、抗がん剤）と一緒に、順次または同時のいずれかでの、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの投与を意味する。それは、同時に、または互いに数分もしくは数時間以内に、もしくは同日に、もしくは隔日に投与することか、あるいは、例えば、化学療法剤などの別の化合物を、同日にもしくは隔日にもしくは隔週に、またはそれと同時のもしくはそれと付随した時間の間で定期的に、または本明細書で開示される薬学的組成物が投与される間の時間の少なくとも一部で投与しながら、本明細書で提供される薬学的組成物を、毎日、または週に複数日、または毎週投与することを含む。例えば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピぺラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物は、毎日または週に数日投与され得るが、化学療法剤は、隔日もしくは隔週または他の期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日間以上毎に投与される。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「接触」という用語は、特異性または特異的結合に関して使用される場合、ファンデルワールス力、水素結合、疎水性相互作用などの短距離非共有化学相互作用が分子の相互作用を支配するほど、２つの分子が十分に近いことを意味する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「細胞株」という用語は、クローン細胞に由来する１世代以上の細胞を意味する。「クローン」または「クローン細胞」という用語は、表現型が類似した細胞の単離された集団（すなわち、「クローン細胞集団」）を産生するように増殖される単一細胞を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、パラメータＤｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、およびＤｖ９９は、数または体積の積算篩下粒径分布の１０％、５０％、９０％、および９９％の点での粒径を表す。したがって、ある材料についての「Ｄｖ１０」は、その材料の数または体積の１０％がＤｖ１０値以下に等しい粒径を有する粒子からなる粒径を表す。ある材料についての「Ｄｖ５０」は、その材料の体積の数の５０％がＤｖ５０値以下に等しい粒径を有する粒子からなる粒径を表す。ある材料についての「Ｄｖ９０」は、その材料の数または体積の９０％がＤｖ９０値以下に等しい粒径を有する粒子からなる粒径を表す。ある材料についての「Ｄｖ９９」は、その材料の数または体積の９９％がＤｖ９９値以下に等しい粒径を有する粒子からなる粒径を表す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「食物効果」という用語は、化合物が絶食条件下で対象に投与される場合の化合物の吸収の速度および／または程度と比較した、化合物が食事直後（喫食条件）で対象に投与される場合の対象における化合物の吸収の速度および／または程度の変化を意味する。本明細書で使用される場合、「食物効果なし」という用語は、絶食条件と比較して、化合物が喫食条件で対象に投与される場合、対象における化合物の吸収の速度および／または程度に有意な差がないことを意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「免疫組織化学」という用語は、抗原に特異的に結合する抗体の原理を利用して、生物学的試料、細胞、および／または組織切片の細胞中の抗原（例えば、タンパク質）を局在化するプロセスを意味する。免疫組織化学的染色は、がん性腫瘍に見られるものなどの異常細胞の診断に広く使用されている。特異的分子マーカーは、細胞増殖または細胞死などの特定の細胞事象の特徴である。抗体−抗原相互作用を可視化することは、いくつかの方法で達成することができる。最も一般的な例では、抗体は、発色反応を触媒することができる、ペルオキシダーゼなどの酵素にコンジュゲートされる。あるいは、抗体を蛍光色素分子にタグ付けして、免疫蛍光の原理を利用することもできる。免疫組織化学はまた、ｑＰＣＲが行われる試料における腫瘍含有量を評価して、ｑＰＣＲの結果が、存在する腫瘍組織の量によって影響されるという事実を説明するために使用することもできる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」、「ｍＡｂ」、および「ＭＡＢ」という用語は、抗原上の単一のエピトープのみを認識する、リンパ球の単一クローンによって産生される免疫グロブリンである抗体を意味する。例えば、本明細書で提供される方法に有用なモノクローナル抗体は、１つ以上のチロシンキナーゼの特定のエピトープについて単一の結合特異性および親和性を示す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「多重化アッセイ」という用語は、複数のアッセイ反応、例えば、複数の標的バイオマーカーの同時アッセイが単一の反応チャンバーで実施され、ならびに／または単一の分離および検出形式で分析されるアッセイを意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「多重同定」という用語は、単一混合物中の１つ以上の標的バイオマーカーの同時同定を意味する。例えば、二重アッセイは、２つの異なる標的バイオマーカーの、単一反応混合物における、同時同定を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「１つ以上の分子変化」という用語は、対応する野生型遺伝子またはタンパク質と比較した、対象の１つ以上の細胞における遺伝子配列またはタンパク質配列の任意の変動を意味する。１つ以上の分子変化としては、遺伝子変異、遺伝子増幅、スプライシングバリアント、欠失、挿入／欠失、遺伝子再編成、一塩基多様性（ＳＮＶ）、挿入、および異常なＲＮＡ／タンパク質の発現が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「粒径分布」という用語は、所定の粒径を有する化合物の粒子の相対的割合を意味する。球形物体の粒径はその直径によって明確かつ定量的に定義することができるが、活性薬学的成分または賦形剤を含む粒子は非球形および不規則な形状であり得る。レーザー回折法を使用してそのような粒子のサイズを測定し、所定の粒子を粒子の多くの特性のうちの１つを有する仮想球で置換することに基づいてそのような粒子のサイズを表現するなど、当業者が非球形および不規則な粒子のサイズを測定および表現するいくつかの方法がある。そのような特性は、例えば、測定される粒子と同じ体積を有する仮想球の直径（体積ベースの粒径）、測定される粒子と同じ重量を有する仮想球の直径（重量ベースの粒径）、および測定される粒子と同じ表面積を有する仮想球の直径（面積ベースの粒径）から選択することができるが、これらに限定されない。当業者は、そのような方法、およびそのような方法の結果が表現される様式に精通しており、そのような方法は、過度の実験なしに本明細書に開示される実施形態に適用することができる。粒径分布は、例えば、プロットとして図で表されてもよい。一般的な種類のプロットは、述べられた粒径よりも小さい粒子の分率（例えば、数、表面積、体積、または質量による）を表す積算篩下プロットである。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、本明細書に開示される組成物中に存在するか、または形成される、結晶性Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量を予防、遅延、または低減させることができるポリマー化合物を意味する。本明細書に開示される組成物は、無定形のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含んでも、実質的に無定形のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。本明細書に開示される組成物では、ポリマー、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、混合物中にあってもよい。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ポリクローナル抗体」という用語は、同じまたは異なる抗原上のいくつかの異なる特異的抗原決定基と結合または反応することができる異なる抗体分子の組成物を意味する。ポリクローナル抗体の抗原特異性のばらつきは、ポリクローナル抗体を構成する対象抗体の可変領域、特に相補性決定領域（ＣＤＲ）に位置する。好ましくは、ポリクローナル抗体は、標的チロシンキナーゼまたはその一部で動物を免疫化することによって調製される。あるいは、ポリクローナル抗体は、標的チロシンキナーゼに対して所望の特異性を有する複数のモノクローナル抗体を混合することによって調製されてもよい。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ＲＯＳ１」は、ＵｎｉＰｒｏｔ名称ＲＯＳ１＿ＨＵＭＡＮを有するＲＯＳ１受容体チロシンタンパク質キナーゼを意味する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「選択的に結合する」という用語は、特定の種内または種間結合対の一方のメンバーが、その特定の種内または種間結合パートナー以外の分子に対していかなる有意な結合（例えば、約１００倍未満の親和性）も示さない状況を意味し、これは、最小の交差反応性しか生じないことを意味する。
【００４５】
２つの分子または１つ以上の化合物および分子の複合体の結合に関して、本明細書で使用される場合、「特異的」という用語は、他方に対する一方の特異的な認識で、安定な複合体を形成するのに対して、他の分子の認識がかなり低く、そのような他の分子と安定な複合体を形成することができないことを意味する。好ましくは、結合に関して「特異的」とは、１つ以上の化合物が他の分子または複合体と複合体を形成する限り、それが特異性を有する分子または複合体と少なくとも５０パーセントの複合体を形成することを意味する。一般に、分子または複合体は、それらの表面上または空洞内に、２つの結合部分間の特異的な認識を生じさせる領域を有する。特異的結合の例は、抗体−抗原相互作用、酵素−基質相互作用、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、および／または二重鎖の形成、細胞受容体−リガンド相互作用などである。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分を含み、一方の成分が他方の成分（複数可）中に分散している、固体の系を意味する。固体分散体には、一方の成分が他方の成分（複数可）中に均一または不均一に分散している系が含まれる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト、イヌ、またはネコを含むが、これらに限定されない、哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、イヌである。いくつかの実施形態では、対象は、ネコである。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「実質的に無定形」という用語は、本明細書に開示される組成物を構成するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の５０％超が、結晶形態ではないことを意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物を構成するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の約４５％未満、または約４０％未満、または約３５％未満、または約３０％未満、または約２５％未満、または約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満が、結晶形態である。本明細書に開示される組成物中に結晶形態で存在するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）およびラマン分光法を含むが、これらに限定されない、当業者に知られている方法または技術に従って決定することができる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「Ｔｍａｘ」という用語は、対象への化合物、または化合物を含む薬学的組成物の投与後に対象の血漿中の化合物のピーク濃度に達する時間を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、治療される障害の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するであろう、対象に投与される化合物（複数可）、またはそれらの薬学的に許容される塩の量を意味する。がんの治療に関して、治療有効量とは、（１）がん腫瘍の大きさを縮小する、（２）がん腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させる）、（３）がん腫瘍の増殖をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させる）、ならびに／または（４）がんに関連する１つ以上の症状をある程度緩和する（または、好ましくは取り除く）という効果を有する量を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「トロポミオシン受容体キナーゼ」、「Ｔｒｋｓ」、および「Ｔｒｋ」という用語は、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンによって活性化されるトロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋｓ）のファミリーを意味し、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＡ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ１＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡを意味する。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＢ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ２＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＢを意味する。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＣ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ３＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＣを意味する。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣは、当業者によって、それぞれＴｒｋ１、Ｔｒｋ２、およびＴｒｋ３とも呼ばれる。ＴｒｋＡへの参照は、Ｔｒｋ１への参照である。ＴｒｋＢへの参照は、Ｔｒｋ２への参照である。ＴｒｋＣへの参照は、Ｔｒｋ３への参照である。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ＵＳＰ装置タイプＩ」という用語は、装置１（バスケット装置またはバスケット方法）および米国薬局方（ＵＳＰ）一般章＜７１１＞に記載される装置を使用するための手順を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「ＵＳＰ装置タイプＩＩ」という用語は、装置２（パドル装置またはパドル方法）および米国薬局方（ＵＳＰ）一般章＜７１１＞に記載される装置を使用するための手順を意味する。
【００５４】
一態様では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供される。
【００５５】
一態様では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物が提供される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、実質的に無定形である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物が提供され、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約５１％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９７．５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９８．５％、または少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％は、無定形または非結晶性である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載される薬学的組成物が提供され、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約５１％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９７．５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９８．５％、または少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％は、当該薬学的組成物を５０℃および７５％の相対湿度で少なくとも７日間保管した後に無定形または非結晶性である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載される薬学的組成物が提供され、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約５１％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９７．５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９８．５％、または少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％は、当該薬学的組成物を、４０℃および７５％の相対湿度または５０℃および７５％の相対湿度で、少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、または少なくとも１ヶ月間、または少なくとも２ヶ月間、または少なくとも３ヶ月間、または少なくとも４ヶ月間、または少なくとも５ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間、または少なくとも７ヶ月間、または少なくとも８ヶ月間、または少なくとも９ヶ月間、または少なくとも１０ヶ月間、または少なくとも１１ヶ月間、または少なくとも１年間保管した後に無定形または非結晶性である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該少なくとも１つのポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸ーグリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ポリ硫酸ペントサン、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、少なくとも１つのポリマーは、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの少なくとも１つのコポリマーから選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比は、約１：１０〜約１０：１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比は、約１：１０、または約１：９、または約１：８、または約１：７、または約１：６、または約１：５、または約１：４、または約１：３、または約１：２、または約１：１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比は、約１０：１、または約９：１、または約８：１、または約７：１、または約６：１、または約３：２、または約５：１、または約４：１、または約３：１、または約２：１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比は、約３：２または約６：４である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該粒子の平均直径は、約１００マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約２７５マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約２２５マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約２００マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約１７５マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約１５０マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約１２５マイクロメートル、または約１２５マイクロメートル〜３００マイクロメートル、または約１５０マイクロメートル〜３００マイクロメートル、または約１７５マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約２００マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約２２５マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約２５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約２７５マイクロメートル〜約３００マイクロメートルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子の約５０％以上が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有するか、または当該粒子の約６０％以上が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有するか、または当該粒子の約７０％以上が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有するか、または当該粒子の約８０％以上が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有するか、または当該粒子の約９０％以上が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有するか、または当該粒子の約９５％以上が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子、例えば、顆粒の形態であり、当該粒子の約５０％以上は、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約２７５マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約２２５マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約２００マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約１７５マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約１５０マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約１２５マイクロメートル、または約１２５マイクロメートル〜３００マイクロメートル、または約１５０マイクロメートル〜３００マイクロメートル、または約１７５マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約２００マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約２２５マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約２５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約２７５マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子の約２０％以下は、約２ｍｍ、または約１．７５ｍｍ、または約１．５ｍｍ、または約１．２５ｍｍ、または約１ｍｍ、または約７５０マイクロメートル、または約５００マイクロメートル、または約３００マイクロメートル、または約２７５マイクロメートル、または約２５０マイクロメートル、または約２２５マイクロメートル、または約２００マイクロメートル、または約１７５マイクロメートル、または約１５０マイクロメートル、または約１２５マイクロメートル、または約１００マイクロメートル超の直径を有する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子は、セルロースコアを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーは、当該セルロースコア上の少なくとも１つの層をなす。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子のかさ密度は、１立方センチメートル当たり約０．２５ｇ〜１立方センチメートル当たり約１ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．５ｇ〜１立方センチメートル当たり約１ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．７５ｇ〜１立方センチメートル当たり約１ｇである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子のかさ密度は、１立方センチメートル当たり約０．２５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．６ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．６５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．７ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．７５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．７６ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．８ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．８５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．９ｇ、または１立方センチメートル当たり約１ｇである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子のタップ密度は、１立方センチメートル当たり約０．２５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．６ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．６５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．７ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．７５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．７６ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．８ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．８５ｇ、または１立方センチメートル当たり約０．９ｇ、または１立方センチメートル当たり約１ｇである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子のカー指数は、約１〜約２１、または約２〜約２１、または約３〜約２１、または約４〜約２１、または約５〜約２１、または３〜約２０、または約３〜約１９、または約３〜約１８、または約３〜約１７、または約３〜約１６、または約４〜約１８、または約４〜約１７、または約５〜約１５である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子のｄ５０は、約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートル、または約５０マイクロメートル〜４５０マイクロメートル、または約５０マイクロメートル〜４００マイクロメートル、または約５０マイクロメートル〜約３５０マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約５００マイクロメートル、および約１００マイクロメートル〜約４５０マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜約４００マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜３５０マイクロメートル、または約１００マイクロメートル〜３００マイクロメートル、または約１２５マイクロメートル〜約３５０マイクロメートル、または約１５０マイクロメートル〜３５０マイクロメートル、または約１２５マイクロメートル〜約３００マイクロメートル、または約１５０マイクロメートル〜約２５０マイクロメートル、または約１５０マイクロメートル〜約２２５マイクロメートル、または約１５０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子は、セルロースコアを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーは、当該セルロースコア上の少なくとも１つの層をなす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩に当該少なくとも１つのポリマーを加えたものと、当該セルロースコアとの重量対重量比は、約１：１０〜約１０：１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩に当該少なくとも１つのポリマーを加えたものと、当該セルロースコアとの重量対重量比は、約１〜９、または約１〜８、または約１〜７、または約１〜６、または約１〜５、または約１〜４、または約１〜３、または約１〜２、または約１〜１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩に当該少なくとも１つのポリマーを加えたものと、当該セルロースコアとの重量対重量比は、約１０〜１、または約９〜１、または約８〜１、または約７〜１、または約６〜１、または約５〜１、または約４〜１、または約３〜１、または約２〜１である。いくつかの実施形態では、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ポリマーと、コアとの重量比は、約４：１：５である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子は、セルロースコアを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーは、当該セルロースコア上の少なくとも１つの層をなし、当該セルロースコア上の当該少なくとも１つの層は、約５マイクロメートル〜約４０マイクロメートルの厚さを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該セルロースコア上の当該少なくとも１つの層は、約５マイクロメートル〜約３５マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約３０マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約２０マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１９マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１８マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１７マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１６マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１５マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１４マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１３マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１２マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１１マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約１０マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約９マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約８マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約７マイクロメートル、または約５マイクロメートル〜約６マイクロメートル、または約６マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約７マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約７マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約８マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約８マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約９マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約８マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約９マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約７マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約８マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約９マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１０マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１１マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１２マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１３マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１４マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１５マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１６マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１７マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１８マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約１９マイクロメートル〜約２５マイクロメートル、または約２０マイクロメートル〜約２５マイクロメートルの厚さを有する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粒子の形態であり、当該粒子は、セルロースコアを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーは、当該セルロースコア上の少なくとも１つの層をなし、当該セルロースコア上の当該少なくとも１つの層は、約５マイクロメートル、または約６マイクロメートル、または約７マイクロメートル、または約８マイクロメートル、または約９マイクロメートル、または約１０マイクロメートル、または約１１マイクロメートル、または約１２マイクロメートル、または約１３マイクロメートル、または約１４マイクロメートル、または約１５マイクロメートル、約１６マイクロメートル、または約１７マイクロメートル、または約１８マイクロメートル、または約１９マイクロメートル、または約２０マイクロメートル、約２１マイクロメートル、または約２２マイクロメートル、または約２３マイクロメートル、または約２４マイクロメートル、または約２５マイクロメートル、または約２６マイクロメートル、または約２７マイクロメートル、または約２７マイクロメートル、または約２８マイクロメートル、または約２９マイクロメートル、または約３０マイクロメートルの厚さを有する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、当該少なくとも１つのポリマーとの重量対重量比は、約１：１０〜約１０：１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、当該少なくとも１つのポリマーとの重量対重量比は、約１〜１０、または約１〜９、または約１〜８、または約１〜７、または約１〜６、または約１〜５、または約１〜４、または約１〜３、または約１〜２である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、当該少なくとも１つのポリマーとの重量対重量比は、約１０〜１、または約９〜１、または約８〜１、または約７〜１、または約６〜１、または約５〜１、または約４〜１、または約３〜１、または約２〜１である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水中で、約６０分以内に、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約２５％を放出する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水中で、約６０分以内に、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水中で、約６０分以内に、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の約９５％以上を放出する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水中で、約６０分以内に、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の約９０％以上、または約８５％以上、または約８０％以上、または約７５％以上、または約７０％以上、または約６５％以上、または約６０％以上、または約５５％以上、または約５０％以上、または約４５％以上、または約４０％以上、または約３５％以上、または約３０％以上、または約２５％以上、または約２０％以上、または約１５％以上、または約１０％以上、または約５％以上を放出する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、ｐＨ２の７５ｍＬの水溶液中で、約１５分以内に、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約１０％を放出する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、ｐＨ２の７５ｍＬの水溶液中で、約１５分以内に、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、当該組成物の総重量の少なくとも約５％を構成する。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、当該組成物の総重量の少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を構成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、当該組成物の総重量の少なくとも約４０％を構成する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、セルロースコアを含む粒子を含み、当該薬学的組成物を含む、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総重量は、セルロースコアの重量を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約１重量％〜約２５重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約１重量％〜約２０重量％、または約１重量％〜約１９重量％、または約１重量％〜約１８重量％、または約１重量％〜約１７重量％、または約１重量％〜約１６重量％、または約１重量％〜約１５重量％、または約１重量％〜約１４重量％、または約１重量％〜約１３重量％、または約１重量％〜約１２重量％、または約１重量％〜約１１重量％、または約１重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約９重量％、または約１重量％〜約８重量％、または約１重量％〜約７重量％、または約１重量％〜約６重量％、または約１重量％〜約５重量％、または約１重量％〜約４重量％、または約１重量％〜約３重量％、または約１重量％〜約２重量％の水を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約１重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約２重量％、または約３重量％、または約４重量％、または約５重量％、または約６重量％、または約７重量％、または約８重量％、または約９重量％、または約１０重量％、または約１１重量％、または約１２重量％、または約１３重量％、または約１４重量％、または約１５重量％、または約１６重量％、または約１７重量％、または約１８重量％、または約１９重量％、または約２０重量％の水を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約１０，０００百万分率（ｐｐｍ）以下の残留溶媒を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約９５００ｐｐｍ、または９０００ｐｐｍ、または８５００ｐｐｍ、または８０００ｐｐｍ、または７５００ｐｐｍ、または７０００ｐｐｍ、または６５００ｐｐｍ、または６０００ｐｐｍ、または５５００ｐｐｍ、または５０００ｐｐｍ、または４５００ｐｐｍ、または４０００ｐｐｍ、または３５００ｐｐｍ、または３０００ｐｐｍ、または２５００ｐｐｍ、または２０００ｐｐｍ、または１５００ｐｐｍ、または１０００、または７５０ｐｐｍ、または５００ｐｐｍ、または４００ｐｐｍ、または３５０ｐｐｍ、または３２５ｐｐｍ、または３００ｐｐｍ、または２７５ｐｐｍ、または２５０ｐｐｍ、または２２５ｐｐｍ、または２００ｐｐｍ、または１７５ｐｐｍ、または１５０ｐｐｍ、または１２５ｐｐｍ、または１００ｐｐｍ、または７５ｐｐｍ、または５０ｐｐｍ、または２５ｐｐｍ、または２０ｐｐｍ、または１８ｐｐｍ、または１７ｐｐｍ、または１６ｐｐｍ、または１５ｐｐｍ、または１４ｐｐｍ、または１３ｐｐｍ、または１２ｐｐｍ、または１１ｐｐｍ、または１０ｐｐｍ、または９ｐｐｍ、または８ｐｐｍ、または７ｐｐｍ、または６ｐｐｍ、または５ｐｐｍ、または４ｐｐｍ、または３ｐｐｍ、または２ｐｐｍ、または１ｐｐｍ以下を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約１ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍの残留溶媒を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約１ｐｐｍ〜約９，５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約９０００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約８５００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約８０００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約７５００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約７０００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約６５００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約６０００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約５５００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約５０００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約４５００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約４０００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍの残留溶媒、または約１ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍの残留溶媒、または約２００ｐｐｍ〜約９０００ｐｐｍの残留溶媒、または約３００ｐｐｍ〜約９０００ｐｐｍの残留溶媒、または約４００ｐｐｍ〜約９０００ｐｐｍの残留溶媒、または約５００ｐｐｍ〜約７５００ｐｐｍの残留溶媒、または約５００ｐｐｍ〜約６５００ｐｐｍの残留溶媒、または約５００ｐｐｍ〜約６０００ｐｐｍの残留溶媒、または約５００ｐｐｍ〜約５５００ｐｐｍの残留溶媒、または約７５０ｐｐｍ〜約７５００ｐｐｍの残留溶媒、または約７５０ｐｐｍ〜約７０００ｐｐｍの残留溶媒、または約７５０ｐｐｍ〜約６５００ｐｐｍの残留溶媒、または約１０ｐｐｍ〜約５０００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約４０００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約７５０ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍ、または１ｐｐｍ未満を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、当該薬学的組成物を５０℃および７５％の相対湿度で少なくとも７日間保管した後に実質的に無定形である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、当該薬学的組成物を、５０℃および７５％の相対湿度で、少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、または少なくとも１ヶ月間、または少なくとも２ヶ月間、または少なくとも３ヶ月間、または少なくとも４ヶ月間、または少なくとも５ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間、または少なくとも７ヶ月間、または少なくとも８ヶ月間、または少なくとも９ヶ月間、または少なくとも１０ヶ月間、または少なくとも１１ヶ月間、または少なくとも１年間保管した後に実質的に無定形である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約１重量％以下、または約０．８重量％以下、または約０．７５重量％以下、または約０．７重量％以下、または約０．６５重量％以下、または約０．６重量％以下、または約０．５５重量％以下、または約０．５重量％以下、または約０．４５重量％以下、または約０．４重量％以下、または約０．３５重量％以下、または約０．３重量％以下、または約０．２５重量％以下、または約０．２重量％以下、または約０．１５重量％以下、または約０．１重量％以下、または約０．０５重量％以下、または約０．０１重量％以下の残留溶媒を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、７５ｍＬのリン酸緩衝食塩水を含有するＵＳＰ装置タイプＩＩ（パドル）内で、約３０分後に、当該薬学的組成物を含む、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７．５％を放出し、当該リン酸緩衝食塩水は、ｐＨ６．５を有し、３７℃の温度であり、２５０ｒｐｍで撹拌されている。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７．５％が、２５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩＩ（パドル）内、ｐＨ６．５および約３７℃の７５ｍＬのリン酸緩衝食塩水中で試験して、約３０分間で当該薬学的組成物から放出されている溶解プロファイルを有する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、顆粒、粉末、錠剤、またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、顆粒の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、粉末の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーは、混合物中にある。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーは、混合物中にあり、固体分散体を形成する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つの阻害を必要とする対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを阻害する方法であって、当該対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、顆粒、粉末、錠剤、またはカプセルの形態のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、顆粒、粉末、またはカプセルの形態の薬学的組成物が提供される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の約２％未満が、当該薬学的組成物を、開いた容器内、４０℃および７５％の相対湿度で３ヶ月間保管した後に当該薬学的組成物中で分解する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の約９８％超が、当該薬学的組成物を、開いた容器内、４０℃および７５％の相対湿度で３ヶ月間保管した後に当該薬学的組成物中に存在する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の約２％未満が、当該薬学的組成物を、開いた容器内、６０℃および７５％の相対湿度で３ヶ月間保管した後に当該薬学的組成物中で分解する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、非吸湿性である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約３０％が、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩバスケット法で、ｐＨ４．５および約３７℃の５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中で試験して、約６０分間で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約４０％、または約５０％、または約６０％、または約７０％、または約８０％、または約９０％、または約９５％が、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩバスケット法で、ｐＨ４．５および約３７℃の５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中で試験して、約６０分間で当該薬学的組成物から放出されている、薬学的製剤が提供される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的製剤が提供され、当該薬学的組成物は、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約２０％が、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩバスケット法で、ｐＨ４．５および約３７℃の５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中で試験して、約４５分間で当該薬学的組成物から放出されている溶解プロファイルを有する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的製剤が提供され、当該薬学的組成物は、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約１５％が、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩバスケット法で、ｐＨ４．５および約３７℃の５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中で試験して、約３０分間で当該薬学的組成物から放出されている溶解プロファイルを有する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＴｍａｘが、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与の約２時間〜６時間後である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での絶食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘが、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に約２０８０ｎＭ〜約２１１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での喫食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘが、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に、９０パーセント信頼区間に基づいて、２５６０ｎＭの８０％〜１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での絶食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）が、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に約２８，９００ｎＭ＊時〜約３０，８００ｎＭ＊時である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）絶食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、約２０８０ｎＭ〜約２１００ｎＭの対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）絶食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、約２８，９００ｎＭ＊時〜約３０，８００ｎＭ＊時の対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）絶食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、約２時間〜約６時間の対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＴｍａｘを送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を、食物効果を呈さない対象に送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を、有意な食物効果を呈さない対象に送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象への投与時に食物効果を呈さない。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象への投与時に食物効果を呈さず、当該対象には、１つ以上のプロトンポンプ阻害剤化合物も投与される。
【０１１２】
一態様では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤との混合物を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約３００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約３５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約４００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約４５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約５００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１４】
本明細書で提供される薬学的組成物の実施形態は、顆粒、粉末、錠剤もしくはカプセル、徐放性製剤、溶液懸濁液、懸濁液、またはエマルジョンなどの経口投与に好適な形態である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、錠剤は、多層錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、多層錠剤であり、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む１つ以上の層は、少なくとも１つのポリマーを含む１つ以上の層とは別々である。いくつかの実施形態では、錠剤は、二層錠剤であり、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む層は、少なくとも１つのポリマーを含む層とは別々である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多層錠剤のいずれかは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態であり、当該錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態であり、当該錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの混合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤のいずれかは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態であり、当該錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの充填剤と、を含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの流動促進剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの孔形成剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの結合剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つのゲル形成剤をさらに含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、カプセルは、多層カプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは、多層カプセルであり、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む１つ以上の層は、少なくとも１つのポリマーを含む１つ以上の層とは別々である。いくつかの実施形態では、カプセルは、多層カプセルであり、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む層は、少なくとも１つのポリマーを含む層とは別々である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多層カプセルのいずれかは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態であり、当該カプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態であり、当該カプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの混合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるカプセルのいずれかは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態であり、当該カプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの充填剤と、を含む。別の実施形態では、カプセルは、少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む。別の実施形態では、カプセルは、少なくとも１つの流動促進剤をさらに含む。別の実施形態では、カプセルは、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で当該薬学的組成物中に存在する。さらに、本明細書で提供される薬学的組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量でＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含有してもよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％の量で当該薬学的組成物中に存在する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーと、マンニトールと、アルファ化デンプンと、コロイド状二酸化ケイ素と、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、製剤は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の約２％未満が、当該薬学的組成物を、開いた容器内、４０℃および７５％の相対湿度で３ヶ月間保管した後に当該薬学的組成物中で分解する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の約９８％超が、当該薬学的組成物を、開いた容器内、４０℃および７５％の相対湿度で３ヶ月間保管した後に当該薬学的組成物中に存在する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の約２％未満が、当該薬学的組成物を、開いた容器内、６０℃および７５％の相対湿度で３ヶ月間保管した後に当該薬学的組成物中で分解する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の約９８％超が、当該薬学的組成物を、開いた容器内、６０℃および７５％の相対湿度で３ヶ月間保管した後に当該薬学的組成物中に存在する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形態であり、当該錠剤またはカプセルは、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％が、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩバスケット法で、ｐＨ４．５および約３７℃の５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中で試験して、約６０分間で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１つのポリマーをさらに含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％が、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩバスケット法で、ｐＨ４．５および約３７℃の５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中で試験して、約４５分間で当該薬学的組成物から放出されている溶解プロファイルを有する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的製剤が提供され、当該薬学的組成物は、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％が、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩバスケット法で、ｐＨ４．５および約３７℃の５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中で試験して、約３０分間で当該薬学的組成物から放出されている溶解プロファイルを有する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的製剤が提供され、当該薬学的組成物は、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％が、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩバスケット法で、ｐＨ４．５および約３７℃の５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中で試験して、約１５分間で当該薬学的組成物から放出されている溶解プロファイルを有する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、発泡混合物、染料、甘味料、および湿潤剤から選択される、薬学的組成物が提供される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＴｍａｘが、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与の約２時間〜６時間後である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＴｍａｘは、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与の約５時間後である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＴｍａｘが、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後の約５時間〜１２時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＴｍａｘは、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与の約８時間後である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での絶食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘが、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に約２０８０ｎＭ〜約２１１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での絶食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘが、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に約２０８０ｎＭ〜約２５６０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での絶食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘが、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に、９０パーセント信頼区間に基づいて、２０８０ｎＭの８０％〜１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での喫食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘが、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に、９０パーセント信頼区間に基づいて、２５６０ｎＭの８０％〜１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での絶食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）が、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に約２８，９００ｎＭ＊時〜約３０，８００ｎＭ＊時である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での喫食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）が、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に約４０，４００ｎＭ＊時である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での絶食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）が、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に９０％信頼区間で３０，８００ｎＭ＊時の約８０％〜約１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量での喫食条件下の対象への投与時に、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）が、当該対象への当該薬学的組成物の当該投与後に９０％信頼区間で約４０，４００ｎＭ＊時の約８０％〜約１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、ならびに（ｂ）絶食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、約２０８０ｎＭ〜約２１００ｎＭの対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量を含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）喫食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、約２５６０ｎＭの対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）絶食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、約２８，９００ｎＭ＊時〜約３０，８００ｎＭ＊時の対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量を含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）喫食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、約４０，４００ｎＭ＊時の対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量を含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）絶食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、約２時間〜約６時間の対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＴｍａｘを送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）喫食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、約５時間〜約１２時間の対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＴｍａｘを送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）絶食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、９０パーセント信頼区間に基づいて、２０８０ｎＭの８０％〜１２５％である、対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）喫食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、９０パーセント信頼区間に基づいて、２５６０ｎＭの８０％〜１２５％である、対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）絶食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、９０パーセント信頼区間に基づいて、３０，８００ｎＭ＊時の８０％〜１２５％である、対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）喫食条件下の当該対象への当該薬学的組成物の投与後に、９０パーセント信頼区間に基づいて、４０，４００ｎＭ＊時の８０％〜１２５％である、対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総用量を含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物であって、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマー、ならびに（ｂ）当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を、食物効果を呈さない対象に送達するための手段を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象への投与時に食物効果を呈さない。
【０１５４】
当業者によって、「本明細書で提供される薬学的組成物」などへの言及は、本明細書において実施形態として記載される薬学的組成物を意味することが理解される。例としてのみ、当該対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法は、当該対象にＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載される組成物のいずれかを投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法を意味する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、医薬品としての使用のための本明細書で提供される薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物における異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣのうちの１つ以上によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣのうちの１つ以上における少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＡＬＫにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＲＯＳ１における少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＴｒｋＡにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＴｒｋＢにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＴｒｋＣにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかのそのような実施形態では、分子変化は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、分子変化は、少なくとも１つの突然変異を有するＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｌ１１９６Ｍである。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｃ１１５６Ｙである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、哺乳動物に治療有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための方法が提供される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣのうちの１つ以上における少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＡＬＫにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＲＯＳ１における少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＴｒｋＡにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＴｒｋＢにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＴｒｋＣにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかのそのような実施形態では、分子変化は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、分子変化は、少なくとも１つの突然変異を有するＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｌ１１９６Ｍである。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｃ１１５６Ｙである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、哺乳動物に、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための方法が提供され、その量は一緒に当該異常な細胞成長を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、抗腫瘍剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、哺乳動物における異常な細胞成長の治療における使用のための、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物が提供される。さらなる態様では、哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための、本明細書に記載される１つ以上の薬学的組成物の使用が開示される。
【０１５９】
さらに別の態様では、異常な細胞成長の治療のための医薬品の調製のための、本明細書に記載される１つ以上の薬学的組成物の使用が開示される。
【０１６０】
本明細書に記載される方法および使用の頻出する実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管のがん、子宮内膜のがん、子宮頸部のがん、膣のがん、外陰のがん、ホジキン病、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎細胞がん、腎盂のがん、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮がん、ホルモン不応性前立腺がん、乳頭状腎細胞がん、結腸直腸腺がん、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、および胃がんからなる群から選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、哺乳動物に、ある量の抗がん治療剤または緩和剤を投与することをさらに含み、その量は一緒に当該異常な細胞成長を治療するのに有効である。いくつかのそのような実施形態では、１つ以上の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択され、その量は一緒に当該異常な細胞成長を治療するのに有効である。
【０１６３】
他の実施形態では、本明細書に記載される使用は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１つ以上の物質と組み合わせた、本明細書に提供される１つ以上の薬学的組成物の使用を含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１つ以上の物質と組み合わせた使用に適している。
【０１６５】
本明細書で提供される薬学的組成物の実施形態の各々は、それが組み合わされる実施形態（複数可）と矛盾しない、本明細書に記載される薬学的組成物の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができる。
【０１６６】
加えて、本明細書で提供される実施形態のそれぞれは、その範囲内で、記載される薬学的組成物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの薬学的に許容される塩を含み得ることを想定している。
【０１６７】
一実施形態では、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つの阻害を必要とする対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを阻害する方法であって、当該対象に治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを投与することを含む、方法が提供される。
【０１６８】
一実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法が提供され、方法は、当該対象に治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを投与することによって、当該対象において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む。
【０１６９】
一実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、当該対象に治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを投与することを含む、方法が提供される。
【０１７０】
一実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法が提供され、当該対象における当該がんを含む１つ以上の細胞は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子またはその断片を含む少なくとも１つの遺伝子再編成を含むと決定されており、方法は、当該対象に治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを投与することを含む。
【０１７１】
一実施形態では、対象においてがんを治療する方法が提供され、方法は、（１）当該対象におけるがんを含む１つ以上の細胞を、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）当該１つ以上の細胞がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る場合、当該対象に治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを投与することと、を含む。
【０１７２】
一実施形態では、対象においてがんを治療する方法が提供され、当該対象における１つ以上のがん性細胞は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現し、方法は、対象に有効量の本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを投与することを含む。
【０１７３】
一実施形態では、がんを有する対象を治療する方法が提供され、当該対象からの腫瘍は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ陽性であり、方法は、対象に治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを投与することを含む。
【０１７４】
一実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、（ａ）当該対象における少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることであって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、得ることと、（ｂ）本明細書に開示される薬学的組成物を、当該薬学的組成物が当該少なくとも１つの標的遺伝子の当該少なくとも１つの遺伝子変化を有する当該対象を治療するのに有効であるという認識に基づいて、当該対象のための治療として選択することと、（ｃ）治療有効量の当該薬学的組成物を当該対象に投与することと、を含む、方法が提供される。
【０１７５】
一実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、当該対象に治療有効量の本明細書に開示される任意の薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供され、当該薬学的組成物の当該投与前に、当該対象は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている。
【０１７６】
一実施形態では、対象においてがんを治療する方法が提供され、当該対象は、少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られており、方法は、当該対象に治療有効量の本明細書に開示される任意の薬学的組成物を投与することを含み、当該標的遺伝子は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される。
【０１７７】
一実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかが提供され、当該がんは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管がん、胃がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、甲状腺乳頭がん、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。一実施形態では、当該がんが非小細胞肺がんである方法が提供される。一実施形態では、当該がんが甲状腺乳頭がんである方法が提供される。一実施形態では、当該がんが神経芽細胞腫である方法が提供される。一実施形態では、当該がんが膵臓がんである方法が提供される。一実施形態では、当該がんが結腸直腸がんである方法が提供される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかが提供され、当該組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１７９】
一実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、
（ａ）当該対象からの生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識を得ることであって、当該１つ以上の分子変化が、１つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドにおける１つ以上の突然変異を含み、１つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドが、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＡＬＫ、およびＲＯＳ１から選択される、得ることと、
（ｂ）治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを投与することと、を含む、方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５に対応する位置にある方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＧｌｕからＡｒｇへの置換（Ｇ５９５Ｒ）である方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６６７に対応する位置にある方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＧｌｕからＣｙｓへの置換（Ｇ６６７Ｃ）である方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９に対応する位置にある方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＧｌｕからＡｒｇへの置換（Ｇ６３９Ｒ）である方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ７０９に対応する位置にある方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＧｌｕからＣｙｓへの置換（Ｇ７０９Ｃ）である方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３に対応する位置にある方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＧｌｕからＡｒｇへの置換（Ｇ６２３Ｒ）である方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６９６に対応する位置にある方法が提供される。一実施形態では、当該１つ以上のアミノ酸置換がＧｌｕからＣｙｓへの置換（Ｇ６９６Ｃ）である方法が提供される。
【０１８０】
一実施形態では、対象においてがんを治療する方法であって、
（ａ）当該対象からの生物学的試料におけるアミノ酸位置に１つ以上の突然変異を有する対象を同定することであって、当該１つ以上の突然変異が、
（ｉ）配列番号１に記載のＴｒｋＡポリペプチドのＧ５９５およびＧ６６７、
（ｉｉ）配列番号３に記載のＴｒｋＢポリペプチドのＧ６３９およびＧ７０９、
（ｉｉｉ）配列番号５に記載のＴｒｋＣポリペプチドのＧ６２３およびＧ６９６、
（ｉｖ）配列番号７に記載のＡＬＫポリペプチドのＧ１２０２および１２６９、ならびに
（ｖ）配列番号９に記載のＲＯＳ１ポリペプチドのＧ２０３２および２１０１から選択される、同定することと、
（ｂ）治療有効量の本明細書に開示される任意の薬学的組成物を当該対象に投与することと、を含む、方法が提供される。
【０１８１】
一実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかが提供され、当該生物学的試料は、痰、気管支肺胞洗浄液、胸水、組織、全血、血清、血漿、頬側掻爬物、唾液、脳脊髄液、尿、便、循環腫瘍細胞、循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１８２】
一実施形態では、本明細書に開示される治療方法のいずれかが提供され、当該対象は、約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を、毎日、または１日おき、または３日おき、または４日おき、または５日おき、または６日おき、または毎週受ける。
【０１８３】
一実施形態では、本明細書に開示される治療方法のいずれかが提供され、本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかが、その薬学的組成物を必要とする対象に１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日４回、または１日５回投与される。
【０１８４】
一実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを調製する方法であって、
（ａ）当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させて、溶液を形成することと、
（ｂ）当該溶液を噴霧して、粒子を形成することと、を含む、方法が提供される。一実施形態では、当該粒子が剤形に形成される方法が提供される。一実施形態では、当該剤形が顆粒、粉末、錠剤、またはカプセルの形態である方法が提供される。一実施形態では、当該薬学的組成物が顆粒の形態である方法が提供される。一実施形態では、当該薬学的組成物が粉末の形態である方法が提供される。一実施形態では、当該薬学的組成物が錠剤の形態である方法が提供される。一実施形態では、当該薬学的組成物がカプセルの形態である方法が提供される。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つのポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸ーグリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ポリ硫酸ペントサン、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群から選択される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの少なくとも１つのコポリマーから選択される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、方法が提供される。いくつかの実施形態において、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比が、約１：１０、または約１：９、または約１：８、または約１：７、または約１：６、または約１：５、または約１：４、または約１：３、または約１：２、または約１：１である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比が、約１０：１、または約９：１、または約８：１、または約７：１、または約６：１、または約３：２、または約５：１、または約４：１、または約３：１、または約２：１である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比が、約３：２または約６：４である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が１つ以上のケトンを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が１つ以上のケトンおよび水を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が約１０：１〜約１：１０の比で１つ以上のケトンおよび水を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が、約１０：１、または約９．５：１、または約９：１、または約８．５：１、または約８：１、または約７．５：１、または約７：１、または約６．５：１、または約６：１、または約５．５：１、または約５：１、または約４．５：１、または約４：１、または約３．５：１、または約３：１、または約２．５：１、または約２：１、または約１．５：１、または約１：１の比で１つ以上のケトンおよび水を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が、約１：１０、または約１：９．５、または約１：９、または約１：８．５、または約１：８、または約１：７．５、または約１：７、または約１：６．５、または約１：６、または約１：５．５、または約１：５、または約１：４．５、または約１：４、または約１：３．５、または約１：３、または約１：２、または約１：１．５で比の１つ以上のケトンおよび水を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のケトンは、アセトンまたはメチルエチルケトンを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のケトンは、アセトンを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のケトンは、メチルエチルケトンを含む。
【０１８５】
一実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物のいずれかを調製する方法であって、
（ａ）当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させて、溶液を形成することと、
（ｂ）当該溶液をコア上に噴霧して、粒子を形成することと、を含む、方法が提供される。一実施形態では、コアは、セルロースコアを含む。一実施形態では、粒子をさらに乾燥させて、残留溶媒を除去する。一実施形態では、当該粒子が剤形に形成される方法が提供される。一実施形態では、当該剤形が顆粒、粉末、錠剤、またはカプセルの形態である方法が提供される。一実施形態では、当該薬学的組成物が顆粒の形態である方法が提供される。一実施形態では、当該薬学的組成物が粉末の形態である方法が提供される。一実施形態では、当該薬学的組成物が錠剤の形態である方法が提供される。一実施形態では、当該薬学的組成物がカプセルの形態である方法が提供される。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つのポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸ーグリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ポリ硫酸ペントサン、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群から選択される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの少なくとも１つのコポリマーから選択される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、方法が提供される。いくつかの実施形態において、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比は、約１：１０、または約１：９、または約１：８、または約１：７、または約１：６、または約１：５、または約１：４、または約１：３、または約１：２、または約１：１である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比が、約１０：１、または約９：１、または約８：１、または約７：１、または約６：１、または約３：２、または約５：１、または約４：１、または約３：１、または約２：１である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比が、約３：２または約６：４である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が、１つ以上のケトンを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が、１つ以上のケトンおよび水を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が、約１０：１〜約１：１０の比で１つ以上のケトンおよび水を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が、約１０：１、または約９．５：１、または約９：１、または約８．５：１、または約８：１、または約７．５：１、または約７：１、または約６．５：１、または約６：１、または約５．５：１、または約５：１、または約４．５：１、または約４：１、または約３．５：１、または約３：１、または約２．５：１、または約２：１、または約１．５：１、または約１：１の比で１つ以上のケトンおよび水を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶媒が、約１：１０、または約１：９．５、または約１：９、または約１：８．５、または約１：８、または約１：７．５、または約１：７、または約１：６．５、または約１：６、または約１：５．５、または約１：５、または約１：４．５、または約１：４、または約１：３．５、または約１：３、または約１：２、または約１：１．５で比の１つ以上のケトンおよび水を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のケトンは、アセトンまたはメチルエチルケトンを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のケトンは、アセトンを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のケトンは、メチルエチルケトンを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、調節解除されたプロテインキナーゼ活性、詳細にはＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ−Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より詳細にはＡｕｒｏｒａ  ２、ＩＧＦ−１Ｒ、およびＡＬＫ活性、ならびにＲＯＳ１活性、ならびにさらにより詳細にはＡＬＫ活性および／またはＲＯＳ１活性によって引き起こされる、および／またはこれらと関連する疾患を治療するための方法が提供され、これは、それを必要とする哺乳動物に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、がんおよび細胞増殖性障害からなる群から選択される調節不全プロテインキナーゼ活性によって引き起こされる、および／またはこれと関連する疾患を治療する方法が提供される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、がん腫、扁平上皮がん、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉系由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形がん腫、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、神経膠芽腫、胆管がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、類上皮血管内皮腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫、ならびに膵臓がんを含む特定の種類のがんを治療する方法が提供される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、明細胞腎細胞がん、浸潤性乳管（乳）がん、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、神経芽細胞腫、および髄芽腫などであるが、これらに限定されない、特定の種類のがんを治療する方法が提供される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）およびおそらくＡＬＫ活性が役割を果たし得る他の適応症、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、ならびにある種の黒色腫、乳がん、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などを治療する方法が提供される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調節の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調節の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性についてアッセイすることを含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、対象における膵臓がん、およびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、対象に本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することによって役割を果たし得るそのような対象における他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した、対象における膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される対象における状態、ならびにおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、対象に本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される対象における状態、ならびにおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、対象に本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される対象における状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される対象における状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、および血管形成術または手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖または新生内膜形成が関与する状態、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、糖尿病網膜症および未熟児網膜症を含む網膜症、ならびに加齢黄斑変性症、血管または臓器移植後に発生し得るような移植片血管疾患、先端巨大症および先端巨大症に続発する障害、ならびに線維性肺疾患、慢性もしくは急性酸化ストレスまたは高酸素誘発性組織損傷に関連する病状などのＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が関係する他の肥大性状態、ならびに肥満症などの高ＩＧＦレベルまたはＩＧＦ−１Ｒ活性が関係する代謝障害などであるが、これらに限定されない、細胞増殖性障害を治療する方法が提供される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、腫瘍の血管新生および転移の阻害をもたらす方法が提供される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、それを必要とする哺乳動物を、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせて放射線療法または化学療法レジメンに供することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＡＬＫタンパク質の活性を阻害することをさらに含み、これは、当該タンパク質を有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物と接触させることを含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを阻害するための本明細書で提供される方法は、当該細胞を有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物と接触させることを含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０２１０】
いくつかの実施形態は、当該対象において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害する方法であって、対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２１１】
いくつかの実施形態は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、当該対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、当該対象において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態は、対象における非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんを治療する方法であって、当該対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２１３】
いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態は、腫瘍が、対象における非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんの存在によって引き起こされる、方法を提供する。いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子の存在について試験で陽性反応が出るか、または当該対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを示す、方法を提供する。
【０２１５】
いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子またはその断片を含む少なくとも１つの遺伝子再配列について試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る、そのような方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＲＯＳ１キナーゼについて試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＴｒｋＡキナーゼについて試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＴｒｋＢキナーゼについて試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＴｒｋＣキナーゼについて試験で陽性反応が出る、そのような方法を提供する。
【０２１６】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞をＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することと、を含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞をＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼにおける少なくとも１つの分子変化の存在について試験することと、（２）対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することと、を含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、当該対象における１つ以上のがん性細胞は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現し、方法は、対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０２１９】
いくつかの実施形態は、がんを有する対象を治療するための方法を提供し、当該対象からの腫瘍は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ陽性、それらの組み合わせであり、方法は、対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０２２０】
いくつかの実施形態は、がん対象を治療する方法であって、（ａ）がん対象における少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることであって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、得ることと、（ｂ）本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を、当該薬学的組成物が当該少なくとも１つの標的遺伝子の当該少なくとも１つの遺伝子変化を有するがん対象を治療するのに有効であるという認識に基づいて、がん対象のための治療として選択することと、（ｃ）治療有効量の当該薬学的組成物の１つ以上を当該がん対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
【０２２１】
いくつかの実施形態は、がん対象を治療する方法であって、当該がん対象に治療有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含み、当該１つ以上の薬学的組成物の当該投与前に、当該がん対象が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている、方法を提供する。
【０２２２】
いくつかの実施形態は、がん対象を治療する方法を提供し、治療前に、当該対象は、少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られており、方法は、がん対象に治療有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含み、当該少なくとも１つの標的遺伝子は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される。
【０２２３】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを提供し、対象または対象は、がんに罹患しており、がんは、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんのうちの少なくとも１つから選択される。
【０２２４】
一態様では、本明細書において、対象においてがんを治療するための方法であって、（ａ）がん対象からの生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識を得ることであって、１つ以上の分子変化が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの１つ以上に結合する１つ以上の抗体を含むアッセイによって検出される、得ることと、（ｂ）がん対象のための治療として化学療法剤を選択することであって、アッセイが、分子変化の１つ以上の存在を検出し、選択された化学療法剤が、本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上であるか、当該薬学的に許容される塩である、選択することと、（ｃ）治療有効量の１つ以上の選択された化学療法剤をがん対象に投与することと、を含む、方法が提供される。
【０２２５】
別の態様では、本明細書において、治療レジメンの投与に応答すると予測されるがん対象を選択するための方法であって、（ａ）がん対象からの生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識を得ることであって、１つ以上の分子変化が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの１つ以上に結合する１つ以上の抗体を含むアッセイによって検出される、得ることと、（ｂ）１つ以上の分子変化がバイオマーカーのうちの１つ以上において検出される場合、治療レジメンの投与に応答すると予測される対象を選択すること、または１つ以上の分子変化がバイオマーカーにおいて検出されない場合、治療レジメンの投与に応答しないと予測される対象を選択することと、を含む、方法が提供される。本開示のこの態様による方法では、治療レジメンは、選択された対象に治療有効量の本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することを含む。
【０２２６】
実際の投与量Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、製剤化される特定の組成物、投与の様式、ならびに治療される特定の部位、対象または対象、および疾患に応じて変動することが理解されるであろう。当業者は、従来の投与量決定試験を使用し、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の実験データを考慮して、所与の一連の状態に対する最適な投与量を確認することができる。経口投与について、一般に使用される例示的な１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、体重の約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、治療の経過は適切な間隔で繰り返される。
【０２２７】
この量は、本明細書で提供される薬学的組成物および製剤の特性（その活性、薬物動態、薬力学、および生物学的利用能を含む）、治療される対象または細胞の生理学的状態（年齢、性別、疾患の種類および段階、一般的な体調、所与の投与量に対する応答性、ならびに医薬品の種類を含む）、薬学的に許容される担体ｍｇ／ｋｇまたは製剤中の担体の性質、ならびに投与の経路を含むが、これらに限定されない、様々な因子に応じて変動するであろう。さらに、有効量または治療有効量は、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物が単独で、あるいは他の薬物（複数可）、他の療法（複数可）、または他の治療方法（複数可）もしくは様式（複数可）と組み合わせて投与されるかに応じて変動し得る。臨床および薬理学分野の当業者は、日常的な実験を通して、すなわち本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物および製剤の投与に対する細胞または対象の応答を監視し、それに従って投与量を調節することによって、有効量または治療有効量を決定することができるであろう。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の用量は、上記に言及される因子に応じて、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってもよい。他の代替では、投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。本明細書で提供されるいくつかの代替による、例えば、様々な毛髪状態の治療などの局所適用について、好適な投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇの範囲であってもよい。この点に関するさらなるガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＵＳＩＰ），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５に見出すことができる。
【０２２９】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかは、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量が、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２の範囲であるような量で、対象に投与される。
【０２３０】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかは、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量が、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６００ｍｇ／ｍ２、約１７００ｍｇ／ｍ２、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１９００ｍｇ／ｍ２、または約２０００ｍｇ／ｍ２であるような量で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約６００ｍｇ／ｍ２である。
【０２３１】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかは、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量が、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇであるような量で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約１０００ｍｇである。
【０２３２】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかは、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量が、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇであるような量で、対象に１日１回投与される。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の量は、約１０００ｍｇである。
【０２３３】
当業者は、本明細書で提供されるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関して、そのような治療を必要とする哺乳動物に１日当たりに与えられる特定の薬学的組成物、投与量、および投与の回数は、全て当業者の知識の範囲内の選択であり、過度の実験なしに決定することができることを理解するであろう。
【０２３４】
したがって、特定の用量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本開示の方法を実施する際に対象に提供され得る用量および投与レジメンを決して限定するものではない。
【０２３５】
投与量の値は、緩和される状態の種類および重症度により変動し得、単回投与または複数回投与を含み得ることを認識されたい。任意の特定の対象について、特定の投与量レジメンは、対象の必要性、および管理者の専門的な判断または組成物の投与の監督に従って、経時的に調節されるべきであること、ならびに本明細書に記載される投与量範囲は、単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図していないことをさらに理解されたい。例えば、用量は、薬物動態パラメータまたは薬力学パラメータに基づいて調節されてもよく、これらは、例えば、毒性作用および／または実験室値などの臨床効果を含み得る。本明細書で提供される実施形態は、当業者によって決定される対象内用量漸増を包含することを意図している。化学療法剤の投与に適した投与量およびレジメンを決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書で提供される教示を一度提供された当業者によって包含されると理解されるであろう。
【０２３６】
本開示の方法の実施は、以下の特徴のうちの１つ以上を含むことができる。いくつかの実施形態では、選択された化学療法剤は、本明細書で提供される薬学的組成物のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、アッセイは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの少なくとも２つに結合する１つ以上の抗体を含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料において検出される１つ以上の分子変化は、バイオマーカーの少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つに関与する。いくつかの実施形態では、生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識は、生物学的試料を、バイオマーカーに特異的な１つ以上の抗体またはその断片と接触させることを含むアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、特異的抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、特異的抗体は、Ｄ５Ｆ３（登録商標）、Ｄ４Ｄ５（登録商標）、Ｃ１７Ｆ１（登録商標）、およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料を、１つ以上の特異的抗体と同時に接触させる。いくつかの実施形態では、生物学的試料を、特異的抗体と連続的に接触させる。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの１つ以上の発現の上昇をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識は、（ａ）生物学的試料における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定することと、（ｂ）測定された発現レベルを基準の発現レベルと比較することと、を含む、１つ以上のバイオマーカーの発現が上昇しているかどうかを判断するアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識は、抗体ベースのアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、抗体ベースのアッセイは、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光、および多重検出アッセイからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗体ベースのアッセイは、免疫組織化学分析を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法の実施は、投与ステップの前に、第２の分析アッセイから対象のがんにおける遺伝子変化の認識を得ることをさらに含み、第２の分析アッセイは、キャピラリー電気泳動、核酸配列決定、ポリペプチド配列決定、制限消化、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムＰＣＲ、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、ＨＰＬＣ、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、およびキナーゼ活性アッセイからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管がん、胃がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、および甲状腺乳頭がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識は、複数の生物学的試料に対して同時に行われたアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、複数の生物学的試料は、少なくとも６、１２、２４、４８、９６、２００、３８４、４００、５００、１０００、１５００、または３０００の試料を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化は、遺伝子突然変異、遺伝子増幅、遺伝子再編成、一塩基多様性（ＳＮＶ）、欠失、挿入、ＩｎＤｅｌ突然変異、一塩基点突然変異（ＳＮＰ）、エピジェネティックな変化、スプライシングバリアント、ＲＮＡ／タンパク質過剰発現、異常なＲＮＡ／タンパク質発現、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化は、バイオマーカー遺伝子のコード配列内への異種核酸配列の挿入を含む。いくつかの実施形態では、挿入は、融合ペプチドをコードするキメラ核酸配列を形成する。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識を得ることは、１つ以上の分子変化を含む核酸配列および／またはアミノ酸配列を測定することをさらに含む。
【０２３８】
いくつかの実施形態は、がんを治療、その症状を改善、またはその発症を予防もしくは遅延するために一般に投与される放射線療法などの、１つ以上の化学療法剤または放射線療法と組み合わされた本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を含む、薬学的組成物を提供する。そのような薬剤には、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチナ（ｐｌａｔｉｎ）系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤もしくは挿入剤、抗新生物代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０２３９】
いくつかの実施形態は、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物および１つ以上の化学療法剤を、抗がん療法における同時、別々、または順次の使用のための組み合わされた調製物として含む製品またはキットを提供する。
【０２４０】
いくつかの実施形態は、医薬品としての使用のための本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を提供する。
【０２４１】
いくつかの実施形態は、抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物の使用を提供する。
【０２４２】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかであり、当該がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、甲状腺乳頭がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、結腸直腸がんである。
【０２４３】
薬学的に許容可能な担体は、従来の薬学的担体または賦形剤を含んでもよい。好適な薬学的担体としては、不活性な希釈剤または充填剤、流動促進剤、潤滑剤、水、および様々な有機溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与のために、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に使用してもよい。いくつかの実施形態では、賦形剤は、アルファ化デンプンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を含む。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤は、打錠の目的にしばしば有用である。同様の種類の固体組成物はまた、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセルに使用されてもよい。したがって、材料の非限定的な例としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２４４】
ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ、またはそれらの組み合わせによって媒介される疾患または状態を治療または予防するために、本明細書で提供される薬学的組成物は、治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと少なくとも１つのポリマーとを組み合わせることによって投与される。任意に、そのような薬学的組成物は、例えば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の最終薬学的調製物への加工を促進する希釈剤、賦形剤、および補助剤から選択され得る、１つ以上の薬学的に好適な担体を含み得る。
【０２４５】
使用される薬学的な担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、例えば、単独もしくはワックスを伴うモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどの当該技術分野で知られている遅延型または徐放型物質を含んでもよい。所望の製剤特性を達成するために、さらなる添加剤または賦形剤を添加してもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなどの生物学的利用能増強剤、または例えば、ＣＭＣ（カルボキシ−メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、もしくはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの処方剤を添加してもよい。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、有効成分を光、湿気、および酸化から保護する半固形ビヒクルであり、例えば、カプセル製剤を調製する場合に添加されてもよい。
【０２４６】
固体担体を使用する場合、製剤は、錠剤化されてもよく、粉末もしくはペレット状で硬ゼラチンカプセル内に入れられてもよく、またはトローチもしくはロゼンジに形成されてもよい。固体担体の量は変化し得るが、通常は、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル内の滅菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性懸濁液の形態であってもよい。半固体担体を使用する場合、製剤は、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル製剤の形態であってもよい。本発明の組成物は、投与の様式、例えば、非経口投与または経口投与に適した単位剤形で調製される。
【０２４７】
安定した水溶性の剤形を得るために、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの、有機酸または無機酸の水溶液に溶解されてもよい。可溶性塩形態が利用可能ではない場合、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、好適な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解されてもよい。好適な共溶媒の例としては、総体積の０〜６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。例示的な実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、ＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。薬学的組成物はまた、水または等張食塩水またはデキストロース溶液などの適切な水性ビヒクル中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の塩形態の溶液の形態であってもよい。
【０２４８】
適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。注射については、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中に製剤化されてもよい。経粘膜投与については、浸透されるバリアに対して適切な浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に、当該技術分野において知られている。
【０２４９】
経口投与について、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、それを当該技術分野で知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることによって製剤化されてもよい。そのような担体は、治療される対象による経口摂取のために、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、粉末、顆粒、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、固体賦形剤をＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と混合して使用し、任意に得られた混合物を粉砕し、所望であれば、錠剤または糖衣錠コアを得るのに好適な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工することで得ることができる。好適な賦形剤としては、イソマルト、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む、糖類などの充填剤；およびセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、充填剤は、マンニトール、イソマルト、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、または微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、充填剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態では、充填剤は、イソマルトである。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶セルロースである。所望であれば、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、または例えばアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０２５０】
糖衣錠コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、それらはアラビアガム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒、または溶媒混合物を任意で含有してもよい。染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０２５１】
経口で使用することができる薬学的製剤は、ゼラチンから作製される押し込み型のカプセル、ならびにゼラチン、および例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製される軟密封型カプセルを含む。押し込み型のカプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に安定剤と混合して含有することができる。軟カプセルでは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に好適な投与量でなければならない。口腔内投与については、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
【０２５２】
本明細書に開示される薬学的組成物は、ウルスターコーティングおよびロタコーティング（ｒｏｔａｃｏａｔｉｎｇ）を含む流動床コーティングによってなどの、当業者に知られている様々なコーティング手順およびプロセスによって調製することができる。
【０２５３】
一実施形態では、本明細書に開示される薬学的製剤は、湿式造粒、押出球状化、湿式粉砕、噴霧コーティング、および噴霧乾燥を含むが、これらに限定されない、溶媒ベースのプロセスによって調製することができる。そのような方法では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つのポリマー、および任意の賦形剤は、溶媒に溶解されても、溶媒に懸濁されても、溶媒によって湿潤されても、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。次に、溶媒ベースのプロセスは、薬物、任意の賦形剤、および残留溶媒を含む薬物含有粒子を形成する。溶媒ベースのプロセスは、粒子から溶媒の一部を除去することを伴い得る。
【０２５４】
溶媒処理に好適な溶媒は、好ましくは１５０℃以下の沸点で揮発性である。さらに、溶媒は、比較的低い毒性を有し、薬学的に許容されるものでなければならない。好ましい溶媒には、水；メタノール、エタノール、プロパノールの様々な異性体、ブタノールの様々な異性体、１−ペンタノール、および２−メチル−１−プロパノールなどのアルコール；酢酸およびギ酸などの有機酸；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン；酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、および酢酸ブチルなどのエステル；ジメチルエーテル、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、１，２，ジメトキシエタン、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、およびメチルシクロヘキサンなどのアルカン；ペンテン、ヘキセン、およびシクロヘキセンなどのアルケン；アセトニトリルなどのニトリル；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロエテン、トリクロロエタン、およびトリクロロエチレンなどのハロゲン化アルキル；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、アニソール、クメン、およびクロロベンゼンなどの芳香族；ピリジン；ならびにそれらの混合物が含まれる。揮発性溶媒との混合物では、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの揮発性がより低い溶媒も少量で使用することができる。水との混合物と同様に、５０％のメタノールおよび５０％のアセトンなどの溶媒の混合物も使用することができる。好ましい溶媒には、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノールの様々な異性体、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、およびそれらの混合物が含まれる。最も好ましい溶媒には、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノールの様々な異性体、酢酸エチル、およびそれらの混合物が含まれる。上記のものと水との混合物も使用することができる。
【０２５５】
一実施形態では、本明細書に開示される薬学的製剤は、噴霧乾燥プロセスの使用によって形成することができる。「噴霧乾燥」という用語は、従来的に使用されており、溶媒を液滴から蒸発させるための強い駆動力がある噴霧乾燥装置内で、液体混合物を小さな液滴に分解し（噴霧）、混合物から溶媒を急速に除去することを伴うプロセスを広く指す。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置は、一般に、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋの頁２０−５４〜頁２０−５７（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４）に記載されている。噴霧乾燥プロセスおよび装置についての詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ，”５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ２（１９５４）、およびＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ１９８５）に概説されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５６】
様々な種類のノズルを使用して、噴霧溶液を噴霧し、それにより噴霧溶液を小さな液滴の集まりとして噴霧乾燥装置に導入することができる。形成される液滴が十分小さくあることで、それらが噴霧乾燥装置の壁に付着したり、それをコーティングしたりしないように（溶媒の蒸発のために）十分に乾燥する限り、本質的にあらゆる種類のノズルを使用して、溶液を噴霧することができる。
【０２５７】
最大液滴サイズは、噴霧乾燥機内のサイズ、形状、および流動パターンの関数として大きく変動するが、一般に、液滴は、ノズルを出る時の直径が約５００μｍ未満でなければならない。粒子の形成に使用することができるノズルの種類の例には、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズル、および回転噴霧器が含まれる。
【０２５８】
噴霧乾燥プロセスで形成される粒子は、典型的には、直径約５００μｍ未満の平均サイズを有し、直径約１００μｍ未満、直径約５０μｍ未満、または直径約２５μｍ未満でさえあり得る。粒子はまた、典型的には、少なくとも約１．５ｍＬ／ｇおよび典型的には少なくとも約２ｍＬ／ｇのかさ比体積を有する、低密度のものでもある。
【０２５９】
噴霧乾燥プロセスでは、粒子が噴霧乾燥チャンバーを離れるときの粒子の最終溶媒含有量は、約１０重量％未満、または約５重量％未満、または約４重量％未満、または約３重量％未満、または約２重量％未満、または約１重量％未満、または約０．７５重量％未満、または約０．５重量％未満、または約０．２５重量％未満であり得る。
【０２６０】
一実施形態において、本明細書に開示される薬学的組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとを含む固体分散体を含み、分散体は、シードコア上にコーティングされる。そのような組成物は、当業者に知られている方法によって調製することができ、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む溶媒含有供給溶液を、シードコア（微結晶セルロースを含むコアなどのセルロースコアなど）上に噴霧することを含む。シードコアは、溶融凝固または噴霧凝固、押出／球状化、造粒、噴霧乾燥などの任意の既知の方法によって、デンプン、微結晶セルロース、糖、またはワックスなどの任意の好適な材料から作製することができる。供給溶液は、パンコーター（例えば、Ｆｒｅｕｎｄ  Ｃｏｒｐ．ｏｆ  Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎから入手可能なＨｉ−Ｃｏａｔｅｒ、Ｍａｎｅｓｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，Ｕ．Ｋ．から入手可能なＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ）、流動床コーター（例えば、Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｏｆ  Ｒａｍｓｅｙ，Ｎ．Ｊ．から、およびＮｉｒｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能なＷｕｒｓｔｅｒコーターまたはトップ噴霧器）、ならびに回転造粒機（Ｆｒｅｕｎｄ  Ｃｏｒｐから入手可能なＣＦ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）などの薬学の当該技術分野で知られているコーティング装置を使用して、そのようなシードコア上に噴霧することができる。このプロセス中に、シードコアを供給溶液でコーティングし、溶媒を蒸発させて、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとを含む固体分散体を含む、コーティングをもたらす。次に、得られた粒子を二次乾燥プロセスで乾燥させてもよい。
【０２６１】
溶媒含有供給溶液をシードコア上に噴霧することによって形成される粒子は、典型的には、直径約１０００μｍ未満のコーティング後の平均サイズを有し、直径約５００μｍ未満、直径約３００μｍ未満、または直径約１００μｍ未満でさえあり得る。粒子は、典型的には、約５ｍＬ／ｇ未満のかさ比体積を有し、約３ｍＬ／ｇ未満、または約２ｍＬ／ｇ未満でさえあり得る。
【０２６２】
本明細書で提供される薬学的組成物は、循環系のがん、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内臓器、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織；気道のがん、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支、ならびに肺、例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性がん（扁平上皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器系のがん、例えば、食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（管状腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路のがん、例えば、腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓のがん、例えば、肝がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍、およびグルカゴノーマなど）；骨のがん、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫瘍；神経系のがん、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系のがん、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜がん）、子宮頸（子宮頸がん、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん［漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん］、顆粒膜卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん）、および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系のがん、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔のがん、例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位；皮膚のがん、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；副腎：神経芽細胞腫；ならびに結合組織および軟部組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または／および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、ならびに他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含むが、これらに限定されない、がんの治療に有用である。
【０２６３】
より具体的には、本明細書で提供される薬学的組成物に関連して本明細書で使用される場合のがんの例としては、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部のがん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂のがん、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、または前述のがんのうちの１つ以上の組み合わせから選択されるがんが挙げられる。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、スピッツ黒色腫、神経周囲浸潤、肺大細胞神経内分泌がん、子宮がん、若年性乳がん、鼻咽頭がん、腺様嚢胞がん、甲状腺髄様がん、唾液腺がん、先天性乳児性線維肉腫、中胚葉性腎腫、食道がん（扁平上皮）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、甲状腺乳頭がん、および乳腺類似体分泌がんを含む、がんの治療に有用である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、調節解除されたプロテインキナーゼ活性、特にＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ−Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より特にＡｕｒｏｒａ  ２、ＩＧＦ−１Ｒ、およびＡＬＫ活性、ならびにＲＯＳ１活性、ならびにさらにより特にＡＬＫ活性および／またはＲＯＳ１活性によって引き起こされる、および／またはこれらと関連する疾患を治療するための方法が提供され、これは、それを必要とする哺乳動物に有効量の本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるものは、がんおよび細胞増殖性障害からなる群から選択される調節不全プロテインキナーゼ活性によって引き起こされる、および／またはこれと関連する疾患を治療することに関する。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、がん腫、扁平上皮がん、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉系由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形がん腫、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、神経膠芽腫、胆管がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、類上皮血管内皮腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫、ならびに膵臓がんを含む特定の種類のがんを治療する方法が提供される。
【０２６８】
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、明細胞腎細胞がん、浸潤性乳管（乳）がん、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、および髄芽腫などであるが、これらに限定されない、特定の種類のがんを治療することに関する。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）およびおそらくＡＬＫ活性が役割を果たし得る他の適応症、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、ならびにある種の黒色腫、乳がん、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などを治療する方法が提供される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＲＯＳ１転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＲＯＳ１転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態、ならびにおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態、ならびにおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態、ならびにおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態、ならびにおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＲＯＳ１転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、細胞内でＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを阻害するための方法であって、当該細胞を有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態は、細胞を有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と接触させることによって、細胞内でＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞内でＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを阻害する方法であって、当該細胞をＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である有効量の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で提供される薬学的組成物の形態で細胞に送達される。
【０２９３】
いくつかの実施形態は、対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを阻害する方法であって、当該対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２９４】
いくつかの実施形態は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、当該対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、当該対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態は、対象において非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんを治療する方法であって、当該対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２９６】
いくつかの実施形態は、対象において腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態は、腫瘍が、対象における非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんの存在によって引き起こされる、方法を提供する。いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子の存在について試験で陽性反応が出るか、または当該対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを示す、方法を提供する。
【０２９８】
いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子またはその断片を含む少なくとも１つの遺伝子再配列について試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る、そのような方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＲＯＳ１キナーゼについて試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＴｒｋＡキナーゼについて試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＴｒｋＢキナーゼについて試験で陽性反応が出る、方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞が、ＴｒｋＣキナーゼについて試験で陽性反応が出る、そのような方法を提供する。
【０２９９】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞を、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）当該１つ以上の細胞がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る場合、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することと、を含む。
【０３００】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞を、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）当該１つ以上の細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る場合、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することと、を含む。
【０３０１】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、当該対象における１つ以上のがん性細胞は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現し、方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０２】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、当該対象における１つ以上のがん性細胞は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現し、方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態は、がんを有する対象を治療するための方法を提供し、当該対象からの腫瘍は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性、またはそれらの組み合わせであり、方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０４】
いくつかの実施形態は、対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせを有する対象を治療するための方法を提供し、方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態は、がん対象を治療する方法であって、（ａ）がん対象における少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることであって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、得ることと、（ｂ）本明細書で提供される薬学的組成物を当該がん対象に投与することであって、当該薬学的組成物が、治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、投与することと、を含む、方法を提供する。
【０３０６】
いくつかの実施形態は、がん対象を治療する方法であって、当該がん対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供し、当該薬学的組成物の当該投与前に、当該がん対象が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている。
【０３０７】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法であって、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている当該がん対象に、治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３０８】
いくつかの実施形態は、がん対象を治療する方法を提供し、当該がん対象は、少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られており、方法は、当該がん対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を投与することを含み、当該標的遺伝子は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される。
【０３０９】
いくつかの実施形態は、がん対象を治療する方法を提供し、当該治療前に、当該対象は、少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られており、方法は、当該がん対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含み、当該標的遺伝子は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される。
【０３１０】
いくつかの実施形態は、がん対象を治療する方法であって、当該がん対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供し、当該薬学的組成物が当該対象に投与される前に、当該対象は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている。
【０３１１】
いくつかの実施形態は、がん対象を治療するための方法であって、（ａ）ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることと、（ｂ）当該対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することと、を含む、方法を提供する。
【０３１２】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを提供し、対象または対象は、がんに罹患しており、がんは、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんのうちの少なくとも１つから選択される。いくつかの実施形態は、対象または対象が、非小細胞肺がんに罹患している、本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象または対象が、甲状腺乳頭がんに罹患している、本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象または対象が、神経芽細胞腫に罹患している、本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象または対象が、膵臓がんに罹患している、本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象または対象が、結腸直腸がんに罹患している、本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、以下に記載される１つ以上の追加の抗がん剤と組み合わせて使用されてもよい。併用療法が使用される場合、１つ以上の追加の抗がん剤は、本明細書で提供される薬学的組成物と順次または同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与後に、哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
【０３１４】
いくつかの実施形態は、抗血管新生剤およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤、ならびに薬学的に許容される担体と組み合わせて、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の水和物、溶媒和物、および多形を含む、本明細書で提供されるある量の１つ以上の薬学的組成物を含む、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための薬学的組成物に関し、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および併用抗がん剤の量は、全体として見たときに、当該異常な細胞成長を治療するのに治療上有効である。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物とともに使用される抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を生じさせるのを停止させる薬剤）である。抗血管新生剤の例としては、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣ−ベータ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤が挙げられる。好ましい抗血管新生剤としては、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（ＡＧ  １３７３６）、ＳＵ  １４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ  １３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０３１６】
追加の抗血管新生剤としては、バタラニブ（ＣＧＰ  ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ペガプタニブオクタソジウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ  ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ  １４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（登録商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（ＡＶＥ  ０００５）、ＣＥＰ  ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ  ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ  ５７−９３５２）、およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０３１７】
他の抗血管新生剤としては、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（登録商標））およびＵＣＮ０１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）が挙げられる。
【０３１８】
本明細書に記載される１つ以上の薬学的組成物とともに使用することができる抗血管新生剤の他の例としては、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（登録商標））、デラコキシブ（ＳＣ  ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（登録商標））、ＩＰ  ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））が挙げられる。
【０３１９】
他の抗血管新生剤としては、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（登録商標））、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））が挙げられる。
【０３２０】
他の抗血管新生剤としては、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ａｐｒａｔａｓｔａｔ）（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（ｉｎｃｙｃｌｉｎｉｄｅ）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。
【０３２１】
他の抗血管新生剤としては、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（登録商標））、プレチデプシン（Ａｐｌｉｄｉｎｅ（登録商標））、シレンギチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））、Ｐａｎｚｅｍ（登録商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ（ＢＭＳ  ２７５２９１）、ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、Ｕｋｒａｉｎ（登録商標）（ＮＳＣ  ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標）（ＭＥＤＩ  ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））が挙げられる。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞増殖、分化、および生存の基本プロセスを支配する調節分子が細胞内で伝達する手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害剤としては、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が挙げられる。シグナル伝達阻害剤としては、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤が挙げられる。より具体的には、シグナル伝達阻害剤としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴｒｋＡ阻害剤、ＴｒｋＢ阻害剤、ＴｒｋＣ阻害剤、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ  ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、およびいわゆる多標的キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０３２３】
好ましいシグナル伝達阻害剤としては、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０３２４】
本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物とともに使用され得るシグナル伝達阻害剤の追加の例としては、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標））、ペリトレキソール（ＡＧ  ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ  ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、パゾパニブ（ＳＢ  ７８６０３４）、ＡＬＴ  １１０（Ａｌｔｅｒｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ  ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（登録商標）（ＴＰ  ３８）が挙げられる。
【０３２５】
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ  １０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ  ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（登録商標））、ＢＭＳ  ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＮｅｕＶａｘ（登録商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ  １）、ムブチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ＥＫＢ  ５６９）、およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））が挙げられる。
【０３２６】
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、ＡＲＲＹ  １４２８８６（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ＡＰ  ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ  ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）が挙げられる。
【０３２７】
さらに、他のシグナル伝達阻害剤としては、ＸＬ  ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅ  Ｉｍｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【０３２８】
他のシグナル伝達阻害剤としては、ＡＢＴ  ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ  ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ  １４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ  ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ  ２００）、ＢＩＯ  １１２（Ｏｎｅ  Ｂｉｏ）、ＢＭＳ  ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ  ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ  ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＯＸＯ−１０１（Ｌｏｘｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、クリゾチニブ、およびセリチニブが挙げられる。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、古典的な抗新生物剤と一緒に使用される。典型的な抗新生物剤としては、ホルモン調節剤、例えば、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオミクス、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、微小チューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬（ＶＴＡ）、およびスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３０】
任意に１つ以上の他の薬剤を有する本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物との併用療法において使用される古典的な抗新生物剤の例としては、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン、例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールアセテート（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタン、およびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ））、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ、例えば、フルベストラント）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ、一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも称される）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、およびオサテロン、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、セレノア・レペンス、ＰＨＬ  ００８０１、アバレリクス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３１】
本明細書で提供される薬学的組成物と組み合わせて使用される古典的な抗新生物剤の他の例としては、スベロラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチルブチレート、およびＰＸＤ−１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ラルトテカン、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、パクリタキセル、アモナフィド、アムルビシン、アナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキサゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、および白金配位アルキル化化合物、例えば、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトラプラチン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（例えば、メトトレキセートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（トリメトレキセート））、プリンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、およびラルチトレキセド）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｔｅｇａｆｕｒ（ＵＦＴ  ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、およびテガフール、ギメスタット、およびオトスタットのＴＳ−１配合物を含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、リン酸ステアレート、徐放性およびリポソーム形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、およびエチニルシチジン）、および他の代謝物、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキセート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＧＰＩ  １８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ）、ならびにこれらの組み合わせと一緒に使用される。
【０３３３】
任意に１つ以上の他の薬剤を有する本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物との併用療法において使用される古典的な抗新生物細胞毒性剤の他の例としては、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルジノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ＤＨＡ／パクリタキセルコンジュゲートを含む）、シスプラチン、カルボプラチン、Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅアリトレチノイン、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、Ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（登録商標）−放射線療法）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ−細胞毒性剤の有効性を高める）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（登録商標））、モテキサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（登録商標））、Ｃｏｔａｒａ（登録商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート−パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（登録商標））、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３４】
任意に１つ以上の他の薬剤を有する本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物との併用療法において使用される古典的な抗新生物剤のさらなる例としては、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ  ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に応答してＴＮＦアルファを発現する１つ以上の化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）、Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ、Ｎｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブ、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３５】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける乳がんの治療のための方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、当該ヒトに、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、およびアナストロゾールからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態は、１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、そのような治療を必要とする、ヒトなどの哺乳動物における結腸直腸がんを治療する方法を提供する。特定の抗がん剤の例としては、例えば、ＦＯＬＦＯＸ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（エロキサチン）の組み合わせなどの、補助化学療法において典型的に使用されるものが挙げられる。特定の抗がん剤のさらなる例としては、例えば、ＦＯＬＦＯＸまたはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）と組み合わせたＦＯＬＦＯＸ、５−ＦＵまたはカペシタビン、ロイコボリンおよびイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）の組み合わせであるＦＯＬＦＩＲＩなどの、転移性疾患のための化学療法において典型的に使用されるものが挙げられる。さらなる例としては、１７−ＤＭＡＧ、ＡＢＸ−ＥＦＲ、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＴ−２００３、ＡＮＸ−５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン、Ａｐｌｉｄｉｎ）、Ａｒｏｐｌａｔｉｎ、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−０５３０、ＡＺＤ−２１７１、バチルス・カルメット・ゲラン（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ＢＩＯ−１１７、ＢＩＯ−１４５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−５２８６６４、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、Ｃ−１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブ・メルタンシン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ）、ＣＭＤ−１９３、コンブレタスタチン、Ｃｏｔａｒａ、ＣＴ−２１０６、ＣＶ−２４７、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、Ｅ−７０７０、Ｅ−７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ−２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ−３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ−９０６）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、フラボピリドール、ＧＣＡＮ−１０１、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２−ＤＭ４、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、インジスラム、ＩＮＧ−１、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＩＳＩＳ  ２５０３、イクサベピロン、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、ｍａｐｓｕｍｕｍａｂ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＭＢＴ−０２０６、ＭＥＤＩ−５２２（Ａｂｒｅｇｒｉｎ）、マイトマイシン、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ−８０５４、ＮＢ−１０１１、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＶ−１０２０、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ、Ｇ３１３９）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＯＮＹＸ  ０１５（ＣＩ−１０４２）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、ＰＤ−３２５９０１、ＰＦ−０３３７２１０、ＰＦ−２３４１０６６、ＲＡＤ−００１（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＶ−１２、レスベラトロール、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、Ｓ−１（ＴＳ−１）、セリシクリブ、ＳＮ−３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ−１４８１３、スニチニ��（Ｓｕｔｅｎｔ）、テムシロリムス（ＣＣＩ  ７７９）、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トラベクテイン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）、バタリナブ（ＰＴＫ−７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、Ｚｏｌｉｎｚａ）、ＷＸ−ＵＫ１、およびＺＹＣ３００が挙げられ、併用抗がん剤の量とともに活性薬剤の量は、結腸直腸がんの治療に有効である。
【０３３７】
いくつかの実施形態は、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、サリドマイド、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される薬学的組成物をヒトに投与することを含む、そのような治療を必要とするヒトにおける腎細胞がんの治療のための方法を提供し、併用抗がん剤の量とともに活性薬剤の量は、腎細胞がんを治療するのに有効である。
【０３３８】
いくつかの実施形態は、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても知られている）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ−３２５，９０１、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、サリドマイド、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、Ｉｒｅｓｓａ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される薬学的組成物をヒトに投与することを含む、そのような治療を必要とするヒトにおける黒色腫の治療のための方法を提供し、併用抗がん剤の量とともに本明細書で提供される薬学的組成物の量は、黒色腫を治療するのに有効である。
【０３３９】
いくつかの実施形態は、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、プレメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、およびＰａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物をヒトに投与することを含む、そのような治療を必要とするヒトにおける肺がんの治療のための方法を提供し、併用抗がん剤の量とともに活性薬剤の量は、肺がんを治療するのに有効である。
【０３４０】
ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、がん対象の少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化の存在は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、または全てに結合する１つ以上の抗体を含むアッセイの使用によって検出され得る。生物学的試料において検出される１つ以上の分子変化は、バイオマーカーのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つに関与し得る。生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識は、生物学的試料を、バイオマーカーに特異的な１つ以上の抗体またはその断片と接触させることを含むアッセイから得てもよい。いくつかの例では、特異的抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの例では、特異的抗体は、Ｄ５Ｆ３（登録商標）、Ｄ４Ｄ５（登録商標）、Ｃ１７Ｆ１（登録商標）、およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの例では、生物学的試料は、特異的抗体のうちの１つ以上と同時に接触させる。いくつかの例では、生物学的試料は、特異的抗体と順次に接触させる。いくつかの例では、１つ以上の分子変化は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの１つ以上の発現の上昇をもたらす。いくつかの例では、１つ以上の分子変化の認識は、１つ以上のバイオマーカーの発現が上昇しているかを決定することが、（ａ）生物学的試料における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを決定することと、（ｂ）決定された発現レベルを参照発現レベルと比較することと、を含む、アッセイから得られる。
【０３４１】
本明細書で使用される場合、「参照レベル」という用語は、対照者または対象における標的バイオマーカー（複数可）の既知の発現レベルを指す。いくつかの例では、参照発現レベルは、健常者または対象における標的バイオマーカー（複数可）の発現レベルである。いくつかの例では、参照発現レベルは、健康な対照細胞の集団における標的バイオマーカー（複数可）の発現レベルである。いくつかの例では、参照発現レベルは、１つ以上の分子変化を有すると以前に決定された対照者または対象における標的バイオマーカー（複数可）の発現レベルである。いくつかの例では、参照発現レベルは、１つ以上の分子変化を有すると以前に決定された対照の細胞の集団における標的バイオマーカー（複数可）の発現レベルである。
【０３４２】
いくつかの例では、１つ以上の分子変化の認識は、抗体ベースのアッセイから得られる。抗体ベースのアッセイは、一般的には任意の抗体ベースのアッセイであり得、例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光、および多重検出アッセイであり得る。いくつかの例では、抗体ベースのアッセイは、免疫組織化学分析を含む。
【０３４３】
いくつかの例では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性についてアッセイすることを含む。いくつかの例では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの例では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０３４４】
本明細書で使用される「マイクロアレイ」という用語は、他の分子種または抗体を結合することができる固体支持体上に載置されたアレイ要素（例えば、組織試料などの対象からの生物学的試料の小さな試料）の規則正しい配置を意味する。アレイ要素は、好ましくは少なくとも１つ以上の異なるアレイ要素が存在するように配置される。
【０３４５】
本明細書で使用される「固体支持体」という用語は、例えば、タンパク質および核酸などの様々な成分が物理的に付着し、それにより成分を固定化する十分理解された固体材料を意味する。本明細書で使用される「固体支持体」という用語は、非液体物質を意味する。固体支持体は、膜、シート、ゲル、ガラス、プラスチック、または金属であり得るが、これらに限定されない。固定化成分は、例えば、共有結合によって、ならびに／または水素結合相互作用、疎水性引力、およびイオン力などの非共有引力を介して固体支持体と会合され得る。
【０３４６】
いくつかの例では、本明細書で提供される方法に好適なマイクロアレイは、少なくとも１、２、４、６、８、１０スポット／ｃｍ２、好ましくは少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、より好ましくは少なくとも２１０、２２０、２３０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、または９０００スポット／ｃｍ２の密度を有する。
【０３４７】
いくつかの例では、アレイ上のスポットが各々異なる種のバイオマーカーを表し得ること、またはアレイ上の複数のスポットが同じ種のバイオマーカーを表し得ることが企図されている。いくつかの例では、スポットは、各々異なる同一性または特性のアレイ要素を表す。
【０３４８】
いくつかの例では、本開示のこの態様および他の態様による方法の実施は、投与ステップの前に、第２の分析アッセイから対象のがんにおける遺伝的変化の認識を得ることをさらに含む。第２の分析アッセイは、一般に、当業者に知られている任意の分析アッセイであり得、例えば、抗体ベースのアッセイ、ヌクレオチドベースのアッセイ、または酵素活性アッセイであり得る。好適な第２の分析アッセイの非限定的な例には、キャピラリー電気泳動、核酸配列決定、ポリペプチド配列決定、制限消化、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムＰＣＲ、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、ＨＰＬＣ、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、およびキナーゼ活性アッセイが含まれる。好適な第２の分析アッセイの他の例には、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光、および多重検出アッセイが含まれる。
【０３４９】
いくつかの例では、本明細書に記載される融合遺伝子または遺伝子産物などの１つ以上の分子変化をもたらす染色体再編成を同定するために、ＦＩＳＨ分析が使用される。例えば、ＦＩＳＨを行うために、第１の検出可能な標識でタグ付けされた少なくとも１つの第１のプローブは、遺伝子の１つ以上のエクソンにおけるように、融合遺伝子の第１の遺伝子を標的とするように設計することができ、第２の検出可能な標識でタグ付けされた少なくとも１つの第２のプローブは、遺伝子の１つ以上のエクソン（例えば、チロシンキナーゼドメインを含むタンパク質の部分を含むエクソン）におけるように、融合遺伝子の第２の遺伝子を標的とするように設計することができる。少なくとも１つの第１のプローブおよび少なくとも１つの第２のプローブは、融合遺伝子または遺伝子産物を保有しない対象と比較して、融合を保有する対象において互いにより近いであろう。いくつかの例では、本明細書で提供される方法によって選択された対象を評価するために、ＦＩＳＨアッセイの変形、例えば、「Ｂｒｅａｋ−ａｐａｒｔ  ＦＩＳＨ」が使用される。この方法によって、融合ジャンクションを標的とする少なくとも１つのプローブ、ならびに例えば、遺伝子の１つ以上のエクソンおよびまたはイントロンで、融合の対象遺伝子を標的とする少なくとも１つのプローブが利用される。正常細胞では、両方のプローブが観察され（または遺伝子融合の２つの遺伝子の近接による二次色が観察され）、転座が起こる場合、単一遺伝子プローブのみが観察されるか、またはプローブを観察する当業者が関連する遺伝子融合または欠失が試料に存在することを決定することができるように、異なる色を有するプローブが分離されるであろう。一般的に、ＦＩＳＨアッセイは、スライド上に配置されるホルマリン固定、パラフィン包埋組織切片を使用して行われる。組織試料切片からのＤＮＡは、一本鎖形態に変性され、その後、当業者に知られている方法および技法を使用して設計および調製することができる適切なＤＮＡプローブとハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーション後、任意の未結合プローブは、一連の洗浄によって除去してもよく、細胞の核は、青色に蛍光するＤＮＡ特異的染料であるＤＡＰＩ（４’，６ジアミジノ−２−フェニルインドール）で対比染色される。プローブ（複数可）のハイブリダイゼーションは、適切な励起および発光フィルターを備えた蛍光顕微鏡を使用して観察され、蛍光シグナルの可視化を可能にする。
【０３５０】
例えば、ＡＬＫ遺伝子座が関与する複数の種類の再配列を検出するために、Ｂｒｅａｋ−ａｐａｒｔ  ＦＩＳＨアッセイが使用され得る。この方法では、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する一部の対象からの腫瘍細胞は、緑（ＦＩＴＣ）、赤（Ｔｅｘａｓ  ｒｅｄ）、および青（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）を、デュアル（赤／緑）およびトリプル（青、赤、緑）バンドパスフィルターとして含む単一干渉フィルターセットを使用して検出されるＡＬＫ陽性ＦＩＳＨパターンを表示する。ＡＬＫ遺伝子の融合は、分割されたオレンジおよび緑のシグナル、単一のオレンジのシグナル、または単一のオレンジおよび単一の緑のシグナルとして可視化される。
【０３５１】
上記と同じ方法を使用するとがん対象に由来する生物学的試料中のＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣに関する関連分子は変化するが、標的分子変化に適した方法で、および当業者によって容易に決定することができるように、アッセイにおいて使用される試薬、プローブ、および他の材料を変更することができる。
【０３５２】
当該技術分野で知られているＦＩＳＨ方法の他の変形は、本明細書で提供される方法に従って選択された対象を評価するのに適している。
【０３５３】
本明細書で提供される方法のいくつかの例では、がんは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管がん、胃がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、および甲状腺乳頭がんからなる群から選択される。いくつかの例では、１つ以上の分子変化の存在の認識が、複数の生物学的試料に対して同時に行われたアッセイから得られる、そのような方法が提供される。いくつかの例では、複数の生物学的試料は、多重試験プラットフォームにおいてアッセイされ得る。
【０３５４】
本明細書で使用される場合、「多重試験プラットフォーム」という用語は、１つ以上の反応混合物、懸濁液、または検出反応物を含めるための任意の好適な手段を包含することを意図している。そのようなものとして、多くのスクリーニング事象の結果は、１つの表面上にまとめることができ、複数の実験を同時に行うために複数の要素または部分を有するか、またはこれらからなる「多重試験プラットフォーム」をもたらす。「多重試験プラットフォーム」という用語は、タンパク質チップ、マイクロタイタープレート、マルチウェルプレート、マイクロカード、試験管、ペトリプレート、トレイ、スライドなどを包含することを意図している。いくつかの例では、多重化は、複数の別々の生物学的試料の各々において複数のスクリーニング事象を同時に実施することをさらに含むことができる。例えば、分析された生物学的試料の数は、（実施例２でより詳細に記載されるように）スライド上のスポットの数および各スポットにおいて実施された試験の数に基づき得る。別の例では、分析された生物学的試料の数は、マルチウェルプレートにおけるウェルの数および各ウェルにおいて実施された試験の数に基づき得る。例えば、６ウェル、１２ウェル、２４ウェル、４８ウェル、９６ウェル、３８４ウェル、１５３６ウェル、または３４５６ウェルのマイクロタイタープレートは、本開示方法において有用であり得るが、当業者によって、各マイクロタイターウェルが対象生物学的試料を含む必要はないことが理解されるであろう。マイクロタイタープレートのサイズおよび各ウェルにおける対象生物学的試料の数に応じて、非常に多数の試験を同時に実行することができる。マイクロスライドに関する実施例２では多重化が例示されているが、多重化には他のフォーマットを使用することができることが理解されるであろう。
【０３５５】
いくつかの例では、複数の生物学的試料が少なくとも６、１２、２４、４８、９６、２００、３８４、４００、５００、１０００、１２５０、１５００、または３０００個の試料を含む、そのような方法が提供される。
【０３５６】
いくつかの例では、１つ以上の分子変化が、遺伝子突然変異、遺伝子増幅、遺伝子再編成、一塩基多様性（ＳＮＶ）、欠失、挿入、ＩｎＤｅｌ突然変異、一塩基点突然変異（ＳＮＰ）、エピジェネティックな変化、スプライシングバリアント、ＲＮＡ／タンパク質過剰発現、および異常なＲＮＡ／タンパク質発現から選択される、そのような方法が提供される。いくつかの例では、遺伝的変化がバイオマーカー遺伝子のコード配列内の異種核酸配列の挿入を含む、そのような方法が提供される。いくつかの例では、挿入が融合ペプチドをコードするキメラ核酸配列を形成する、そのような方法が提供される。
【０３５７】
いくつかの例では、１つ以上の分子変化の認識を得ることが、１つ以上の分子変化を含む核酸配列および／またはアミノ酸配列を決定することをさらに含む、そのような方法が提供される。いくつかの例では、選択されたがん対象腫瘍からの１つ以上の分子変化を含む核酸配列が配列決定される。いくつかの例では、配列は、次世代シーケンシング方法によって決定される。
【０３５８】
いくつかの実施形態は、がんを治療、その症状を改善、またはその発症を予防もしくは遅延するために一般に投与される放射線療法などの、１つ以上の化学療法剤または放射線療法と組み合わせた、治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのポリマーを含む、薬学的組成物を提供する。そのような薬剤には、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチナ（ｐｌａｔｉｎ）系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤もしくは挿入剤、抗新生物代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０３５９】
いくつかの実施形態は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩および１つ以上の化学療法剤を含む本明細書で提供される薬学的組成物を、抗がん療法における同時、別々、または順次の使用のための組み合わされた調製物として含む、製品またはキットを提供する。
【０３６０】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかであり、当該がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、甲状腺乳頭がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、結腸直腸がんである。
【０３６１】
いくつかの実施形態は、医薬品としての使用のための本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかに関する。いくつかの実施形態は、異常な細胞成長の治療のための医薬品の製造のための、本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかの使用に関する。
【実施例】
【０３６２】
本明細書で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、「約」という用語によって全ての例において修正されているものと理解されるべきである。したがって、反対の指示がない限り、本明細書に記載される数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似である。最低限でも、本出願の優先権を主張する任意の出願における任意の特許請求の範囲と同等の原理の適用を限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効桁の数および通常の丸めアプローチを考慮して解釈されるべきである。
【０３６３】
当業者によって理解されるように、記載された説明を提供することに関してなどのあらゆる全ての目的のために、本明細書で提供される全ての範囲はまた、あらゆる全ての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせを包含する。列挙されたいずれの範囲も、十分に記述されており、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解できると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で説明する各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に分解することができる。当業者には理解されるように、「〜まで（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「より小さい（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」などの全ての言語は、列挙された数字を含み、上述したように、その後、部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各対象部材を含む。したがって、例えば、１〜３個のものを有する群は、１個、２個または３個のものを有する群を指す。同様に、１〜５個のものを有する群は、１、２、３、４、または５個のものなどを有する群を指す。
【０３６４】
以下の例では、以下の略語が使用される場合がある。
「ＰＶＰＶＡ６４」は、６：４の重量対重量比での１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーを意味する。
【０３６５】
実施例１：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの溶解度の研究
【０３６６】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの溶解度を、流動床コーティングプロセスの使用に適していることが当業者に知られているいくつかの溶媒および溶媒の混合物で評価した。溶液は全て、１ｍＬの溶媒当たり約１７０ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドで調製した。溶液は、８０／２０のアセトン／水、９５／５のアセトン／水、９０／１０のアセトン／水、メチルエチルケトン、アセトン、および４０℃のメタノールを含んだ。アセトン／水の溶液は、２４時間でｍｇ／ｍＬ超のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの溶解度を提供した。全てのアセトン／水の溶液は、３０分以内に完全に溶解するようであった。実験室の温度を監視し、それは試験中の時刻とともに変動して１７℃〜２５℃の範囲であった。
【０３６７】
実施例２：噴霧乾燥プロセスにおける使用のためのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの溶液の研究
【０３６８】
重量比８０／２０、９０／１０、および９５／５のアセトン／水の混合物、ならびに１０重量％のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび２．５重量％のＰＶＰ−ＶＡの固形分のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、３つの溶液を調製した。添加の順序は、ポリマーをアセトンと水との混合物に添加し、次に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを添加することであった。全ての溶媒系について、ポリマーは直ちに溶解し、無色透明の溶液が残った。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの添加後、固体を完全に溶解させ、溶液中に濁りまたは可視の沈殿物のない均一な金色をもたらすのに数分間の撹拌が必要であった。次に、これらの溶液をステンレス鋼の容器に移し、溶媒の蒸発を予防するために密封し、２５℃の制御された環境に置いた。標的１２．５重量％のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドでの、８０／２０ｗ／ｗのアセトン／水の混合物の別の溶液を調製し、制御された５℃の環境に置いた。０、１、２、３、および７日目の特定の時間間隔で、各溶液を外観について監視した。２５℃の条件で保管した試料も試料採取し、各時点での純度を試験した。
【０３６９】
７日間を通して、試料のいずれにも外観の観察可能な変化はなかった。全ての試料は均一な金色に留まり、溶液中に濁りまたは可視の沈殿物はなかった。
【０３７０】
結果は、初期試料が最小数および量の不純物を有し、それが２５℃で７日間を通して、ほぼ成長を示さないことを示した。いずれの個々の不純物も、０．１５％の面積は超えず、３つ全ての溶媒系の総不純物は、０．３０％以下の面積に留まった。相対保持時間１．１０での不純物が、研究に使用したＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドにおいて同定され、保管時間の関数として成長したが、７日後に０．１５％未満の面積に留まった。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド対照に対する新たなピークが、相対保持時間１．３５で同定された。このピークは、定量限界（ＬＯＱ）未満で開始ししたが、時間とともに着実に増加し、７日目の時点で定量化可能であるまでになった。最後に、相対保持時間２．７８で同定されたシグナルは、いくつかの試料について定量化可能なレベルで観察されたが、他の試料については観察されず、しかしながら、これが時間に関して上昇する傾向の兆候はなかった。結果の概要を図１に示し、図中、「活性」は、所与の時点での溶液中の−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量を表す。
【０３７１】
相対保持時間１．１０での不純物の成長速度は、３つ全ての溶媒系において一定であったが、不純物のサイズは、８０／２０のアセトン／水の溶液で最小化されるようである。相対保持時間１．３５での不純物は、３〜７日間の安定性までクロマトグラフィーでは可視であるが、ＬＯＱ未満に留まり、この時点で、３つ全ての溶媒系においてＬＯＱをちょうど上回るようである。８０／２０のアセトンおよび水の溶液では、この不純物の成長速度およびサイズの両方が最小化されるようである。
【０３７２】
実施例３：噴霧層状分散体の調製
８０／２０重量対重量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド対ＰＶＰＶＡ６４を含む、噴霧層状分散体を、アセトンと水との混合物（４：１の比）を溶媒系として使用して調製した。組成物を、３．５インチのボウルを有するＧｌａｔｔ製の底部噴霧器を有する流動床コーターを使用して製造した。開始床重量は、１００ｇの開始床重量で１００ｇのＣｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ１０２コアであった。５０％の標的コート重量が満たされ、３０％および４０％での追加の試料を採取した。噴霧層状分散体の調製中に使用した平均プロセス条件は、以下のとおりであった。
【表１】
2020537641.tif 000004
【０３７３】
最終床重量は、試料および損失（試料および損失の合計で２２１．１ｇ）後に１９２．３ｇであった。最終重量は、１１２％の噴霧効率に等しい。１００％超の噴霧効率は、初期床の不正確な秤量のためであると仮定する。初期床は約１２５ｇにより近い可能性が高く、これは約８５％の予想される結果により近い効率をもたらす。
【０３７４】
全ての試料を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を介してコーティング厚さおよび形態について試験し、これは表面または粒子から粒子への凝集のない均一なコーティングを示した。コーティングの平均厚さを、ＳＥＭ測定値から決定した。以下の表は、試料の各々の効力および平均コーティング厚さに基づく実際のコーティング重量を提供する。
【表２】
2020537641.tif 000005
【０３７５】
実施例４：噴霧層状分散体の調製
５５％の最終的な理論上のコート重量を有する、８０／２０重量対重量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド対ＰＶＰＶＡ６４を含む、噴霧層状分散体を、３．５インチのボウルを備えたＧｌａｔｔ製の底部噴霧器を有する流動床コーターを使用して製造した。開始床重量は、１００ｇのＣｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ１０２コアであった。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドをコアに適用するのに使用した溶液は、９０／１０のアセトン／水の混合物中、１２．５重量％の総固形分を有する、８０／２０のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド／ＰＶＰＶＡ６４であった。
【０３７６】
製造観察では、溶液の凝集または噴霧乾燥の兆候は見られなかった。噴霧層状分散体の調製中に使用した平均プロセス条件は、以下のとおりであった。
【表３】
2020537641.tif 000006
【０３７７】
製造中、３つの他の理論上のコート重量、３０％、４０％、および５０％で、試料を引き上げた。製造中の目視観察は、全ての試料点で凝集の兆候を示さなかった。最終床重量は、試料および損失（試料および損失の合計で２１８．５ｇ）後に１９８．６ｇであった。最終重量は、８５％の噴霧効率に等しい。３０％、４０％、５０％、および５５％の理論上のコーティング重量の各々での効力、コーティング効率、および推定コーティング厚さを以下の表に示す。
【表４】
2020537641.tif 000007
【０３７８】
５５％の理論上のコート重量材料、この実施例のロット４を、ふるい分析を介して粒径分布について試験した。Ｒｅｔｓｃｈ振動型ふるい振盪機ＡＳ２００を使用して、約８ｇの材料をふるいにかけた。振盪機は、パルスをオンにして、６０％の振幅で６分間実行した。図２は、粒径分析の結果を示す。ふるい分析の結果は、２２３μｍの粒径Ｄｖ５０を示す。
【０３７９】
４つ全てのコーティング重量の性能を、０．５％のＳＩＦ粉末を含有するｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解させることによって評価した。試験は、１ｍＬ当たり１ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドで実行し、これは、この培地中でのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのおよその無定形溶解度であった。４つ全ての製剤は、６０分までに溶解した用量の約８０％に達するようである。初期溶解速度は、減少するコート重量の関数として増加した。これは、コーティング厚さが増加するにつれて表面積が減少することを考慮すると、予想どおりである。結果を図３に示し、「エヌトレクチニブ」は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドである。試験条件は、以下のとおりであった。ＵＳＰ装置ＩＩ、１００ｍＬの体積、３７℃、２５０ＲＰＭのパドル速度、用量：１ｍＬ当たり１ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、培地：０．５％のＳＩＦを有するＰＢＳ、ｐＨ６．５、ｎ＝２。
【０３８０】
４つの製剤の各々の放出速度の計算値対、表面積と体積との比を図４に示し、「Ａ」は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドである。
【０３８１】
４つ全てのコーティング重量に対して２段階溶解試験も実施して、胃への曝露が性能に影響を与えるかどうかを決定した。胃から腸の（ＧＢ／ＩＢ）溶解試験は、７５ｍＬの胃培地（ＧＢ：０．０１ＮのＨＣｌ、ｐＨ２）で開始し、これに製剤を投与した（ＧＢにおける用量＝１ｍＬ当たり１．３３ｍｇのＡ）。１５分および３０分の時点で、各容器から１ｍＬを収集し、遠心分離（１５８００ＲＣＦで１分間）した後、５０μＬの上清を２５０μＬの希釈液（０．０１％のトリフルオロ酢酸を有する７／３の水／アセトニトリル）で希釈した。３０分間の胃への曝露後、２．０重量％の模擬腸液（ＳＩＦ）を有する２５ｍＬの４×濃縮リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ６．４７を添加して、腸の状態へと移行させた（０．５重量％のＳＩＦを有する１×ＰＢＳ、ｐＨ６．５）。試験条件は以下のとおりであった。ＵＳＰ装置ＩＩ、２５０ＲＰＭのパドル速度、培地：ＧＢ：７５ｍＬの０．０１ＮのＨＣｌ、ｐＨ２．１４、３０分後、２．０％のＳＩＦを有する２５ｍＬの４×ＰＢＳを添加することによってＩＢへと移行させた（最終ＩＢ培地：０．５％のＳＩＦを有する１００ｍＬのＰＢＳ、ｐＨ６．５）、３７℃（用量：ＧＢ中＝１ｍＬ当たり１．３３ｍｇのＡ、ＩＢ中＝１ｍＬ当たり１ｍｇのＡ）、培地：０．５％のＳＩＦを有するＰＢＳ、ｐＨ６．５、ｎ＝２。結果を図５に示し、「エヌトレクチニブ」は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドである。４つ全てのコート重量は、１５分間の胃の時点までに、表示値（または理論上の効力）に基づいて、溶解した用量の９０〜１００％に達するようである。４つ全てのコート重量は、ＩＢ（ｐＨ６．５）へと移行させた後でも、沈殿が観察されることなく胃培地中で達成された濃度を維持する。理論上の用量未満の濃度の場合、これは、プロセス効率および製剤の最終含水量に依存し得る、試料の実際の効力の変動によると考えられる。
【０３８２】
４つ全てのコーティング重量の効力を測定し、全ての製剤について予想されるよりも１〜６％低かった。この差は、コーティング効率、または高くかつ可変的な試料の含水量によると仮定される。（ｎ＝３）複製の標準偏差は、５０％のコーティング重量の試料を除き、全ての場合で２％未満であった。この試料の第３の複製は分析誤差である可能性が高く、データから除外した場合、３７６ｍｇ／ｇの効力、または表示値の９４％がもたらされる。
【０３８３】
３０％のコーティング重量の製剤および５５％のコーティング重量の製剤を、５０℃および７５％の相対湿度で１週間保管し、次にＨＰＬＣによって形態（ＳＥＭ）および純度について評価した。結果は、製剤の形態および表面特質が時間が経過していない製剤と同様であることを示し、いかなる識別可能な結晶形成も示さなかった。
【０３８４】
変調示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、コーティングレベルの各々に対して熱分析を行った。以下の表ならびに図６および７に示すように、４つ全てのコーティングレベルについて、約１００℃のガラス転移温度（Ｔｇ）が観察された。４つ全てのコーティングレベルを有する製剤ついて、約１９６℃で低い融点が観察され、これは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの融点と相関する。
【０３８５】
実施例５：噴霧層状分散体の調製
８０／２０のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド／ＰＶＰＶＡを含む製剤を、１．０ｋｇの開始床スケールで、６インチのボウルを備えたＧｌａｔｔ製の底部噴霧器を有する流動床コーターを使用して製造した。８０／２０のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド／ＰＶＰＶＡ混合物を、１２．５重量％の固形分で８０／２０のアセトン／水から噴霧した。得られた材料は、５０％の標的最終コート重量を有した。中間材料の試料を、３０％および４０％のコート重量で採取した。製造全体を通した観察では、極めて最小の凝集および最小の蓄積を認めた。噴霧した溶液の総量は、９３２３ｇであった。２３ｇ／分の平均噴霧速度を４１３分間噴霧した後、５０％の標的コート重量に達した。バッチ溶液は、赤色／バラ色の溶液を有することを認めた。製剤の調製のための平均プロセスパラメータを、以下の表に示す。
【表５】
2020537641.tif 000008
【０３８６】
溶液の標的量を噴霧した後、ポンプを停止し、材料はＧｌａｔｔ内で流動化し続けた。入口加湿器を停止し、加熱器を周囲温度（２０℃）に設定した。次に、出口相対湿度（ＲＨ）が３０〜４０％になるまで、コアを乾燥させた。１２分間の乾燥後、出口ＲＨは３６％になり、流動化空気を停止し、床をダンプした。トレイ乾燥の前に、２１９２．２ｇの最終床重量の材料を収集した。このバッチの推定噴霧効率は、１０５％であった。以前の開発実行のデータに基づいて、製品は噴霧効率を１００％超の値まで上昇させるのに十分な残留水が含有することが知られている。機器内、フィルター内、および製品収集中の目視観察に基づいて、噴霧乾燥は最小であり、噴霧効率は予想どおり８５％超であった。
【０３８７】
次に、バルク材料をトレイ乾燥機に置いて、残留アセトンおよび水を許容されるレベルまで下げた。ＳＬＤは、３５℃および３０％のＲＨで８時間、トレイ乾燥機内に保持した。バルク材料の乾燥曲線を収集し、ＧＣ試料（アセトン用）およびＫＦ試料（水用）を０、１、２、５、８、および２４時間で収集して（少量の試料をトレイ乾燥機内に残して、２４時間での試料を収集した）、アセトン含有量および含水量を許容されるレベルまで下げるのに必要な時間を決定した。残留アセトンは約４０００ｐｐｍで開始し、８時間の二次乾燥後に３０００ｐｐｍまで低減し、２４時間後に２５００ｐｐｍまで低下した。
【０３８８】
トレイ乾燥後、バルク材料をふるいにかけて、１５０μｍ〜３００μｍの直径を有する粒子のバルク収集物を得た。材料を、最初に１２インチの３００μｍふるいを通して手ふるいにかけた。いかなる測定可能な材料も保持されず、材料はふるいを容易に通過した。
【０３８９】
次に、３００μｍ未満の材料を、１２インチの１５０μｍふるいを通して手ふるいにかけた。静電気がふるいプロセス中の重要な問題であったが、極めて最小の材料がふるいを通過することが観察された。２０２５ｇの材料のうちの約２．３ｇが、１５０μｍのふるいを通過した。
【０３９０】
形態およびコーティング厚さを、ＳＥＭを介して決定した。最初に単一粒子を光学顕微鏡で検査し、剃刀の刃を使用して半分に切断した。次に、薄く切った微粒子を、コーティング厚さについてＳＥＭを介して検査した。以下の表は、各標的コート重量のおよそのコーティング厚さを提供する。各推定コーティング厚さの測定値は、１２個の個々の薄く切った粒子の測定値からのものである。
【表６】
2020537641.tif 000009
【０３９１】
バルク材料を、ふるい分析によって、かさ密度およびタップ密度ならびに粒径について特性を評価した。かさ密度およびタップ密度は、ｎ＝２で、１００ｃｃのメスシリンダーで測定した。５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤のデータを、以下の表に示す。５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤の粒径分布を、図８に示す。
【表７】
2020537641.tif 000010
【０３９２】
３つの異なる条件下、１）標準ＵＳＰＩＩ試験における沈降培地（０．１Ｍ  ＨＣｌ）、２）胃から腸の試験、および３）非沈降溶解試験で、５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤に対して溶解分析を行い、これらの条件の各々については、以下により詳細に記載する。
【０３９３】
沈降溶解試験１：５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤を、０．１Ｍ  ＨＣｌ培地中、ならびに１０、２０、３０、４５、および６０分の時点で試験した。図９および１０に示すように、溶解した用量％は、３０分で１００％であった。
【０３９４】
胃から腸の（ＧＢ−ＩＢ）非沈降溶解試験：５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤を、以下の表に記載されるＧＢ−ＩＢ非沈降溶解試験で試験した。
【表８】
2020537641.tif 000011
【０３９５】
図１１は、結晶性Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（ＡＰＩ）と比較した、ロットの性能を示す。製剤およびＡＰＩの両方は、ｐＨ２．０の培地中で全用量に達してから、０．５％のＳＩＦを含有する腸培地中で１ｍＬの用量当たり１ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの８０〜９０％を維持する。
【０３９６】
非沈降溶解試験：以下の表に記載されるように、５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤を、０．５％のＳＩＦを含有するＰＢＳ、ｐＨ６．５培地中、１ｍＬ当たり１ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドで試験した。
【表９】
2020537641.tif 000012
【０３９７】
５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤は、約７５分以内に用量の約８０％を放出した一方で、結晶性Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（ＡＰＩ）は、図１２に示すように、ほぼ同じ時間後に用量の約１５％を放出した。このデータは、製剤が、結晶性Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと比較して、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの放出を改善したことを示唆している。
【０３９８】
変調ＤＳＣによって、５０％の理論上のコーティング重量の製剤に対して熱分析を行った。約１００℃の平均ガラス転移温度（Ｔｇ）が観察された。約１９２℃で低い融点が観察された。
【０３９９】
５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤を、４つの条件、（１）５℃、（２）２５℃および６０％のＲＨ、（３）３０℃および６５％のＲＨ、ならびに（４）４０℃および７５％のＲＨのうちの１つの条件下、乾燥剤ありまたはなしで、ＨＩＳを有する高密度ポリエチレンボトル内に安定するように設定した。
【０４００】
ＨＩＳ閉鎖を有するＨＤＰＥ容器内、２５℃／６０％のＲＨ、３０℃／６５％のＲＨ、および４０℃／７５％のＲＨで１ヶ月間保管した試料を評価した。
【０４０１】
試料の表面形態を、ＳＥＭを介して決定した。いずれの条件でも、１ヶ月間の保管後、粒子の表面の変化は観察されなかった。
【０４０２】
１ヶ月間の安定性試料を、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶解培地中で試験した。３つ全ての条件で保管した試料は、最初の１０分以内に全放出に達した。
【０４０３】
１ヶ月間の安定性試料、および琥珀色ガラス内で冷蔵保管したＳＬＤを、以前の０．５％のＳＩＦを含有するＰＢＳ、ｐＨ６．５培地中、１ｍＬ当たり１ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドで試験した。全ての条件で保管した試料は、６０分以内にほぼ全放出に達した。４つ全ての試料は、２０〜３０分の間に緩徐な速度を示し、３０分後に２番目により緩徐な速度を有した。目視観察は、コーティングがコアから剥がれ、容器内でそれ自体が凝集し始めるのが、約２０分であることを認めた。このＳＬＤの初期試験について同様のプロファイルが観察されたが、緩徐な速度は１０〜２０分の間に始まった。５℃および２５℃で保管した試料は、３０分後の期間中により緩徐な放出を呈した。
【０４０４】
５０％の理論上のコーティング重量の製剤の安定性試料に対して、１ヶ月の時点で関連物質分析を行った。全体の純度は、相対保持時間１．１３でのピークを除き、入ってくるＡＰＩと同様であり、これは、４つ全ての試料についてほぼ同じレベルであった。相対保持時間１．１３での不純物は、噴霧溶液に関連しているようであり、１ヶ月後にいずれの条件でも有意に増加しなかった。
【０４０５】
実施例６：噴霧層状分散体の調製
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド／ＰＶＰＶＡを含む製剤を、以下のように製造した。
【表１０】
2020537641.tif 000013
【０４０６】
アセトン精製水を秤量して処理タンクに入れ、その後、処理タンクを窒素でパージした。タンク内の撹拌機をオンにし、速度を調節して、パージガスを同伴せずに良好な混合ボルテックスを達成し、溶媒を１５分間混合させた。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを撹拌しながら処理タンクに添加し、その後、タンクを窒素でパージし、得られた混合物を、未溶解の材料が存在しなくなるまで少なくとも６０分間撹拌した。
【０４０７】
ＮＩＲＯ  ＭＰ−２流動床処理機は、低減体積（６インチ）ボウル、修正された低減Ｂプレート分配プレート、プレートスクリーンサイズ１２０メッシュ、１．２ｍｍの先端部を有するＳｃｈｌｉｃｋ９７０ノズル、サイズ１６のＣｈｅｍｓｕｒｅチューブ、および排気フィルターバッグを備えた。処理室の温度は約７１℃であると記録され、湿度は約３９．４４％の相対湿度（ＲＨ％）であると記録された。流動床処理機は、以下のパラメータに設定した：噴霧空気（１．７バール〜２．７バール）、流動化空気（１時間当たり７５立方メートル（ＣＭＨ）〜１０５ＣＭＨ）、必要に応じて入口温度を調節、入口空気露点温度（８℃〜１４℃）、および床温度（１９℃〜２５℃）。処理機のポンプを、約１０ｇ／分〜約２６ｇ／分の噴霧速度（約２３ｇ／分の標的速度）を達成するように設定した。処理機に、側面添加ポートから秤量した量のＣｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−１０２／ＮＦを充填し、その後、下側床での良好な混合を維持するように流動化空気を調節した。床が２２℃の温度を達成した後、噴霧コーティングを開始した。その後、ポンプを最初の１０分間は標的速度の５０％〜７５％で開始し、その後、次の３０分間にわたって標的噴霧速度まで増加させた。試料を採取して、製品の凝集がないことを確認した。噴霧する標的コーティング溶液の重量を達成した後、噴霧コーティングプロセスを停止した（噴霧する噴霧コーティング溶液の標的量＝１７４０８．５ｇ、実測値＝１７，４０８．６ｇ）。
【０４０８】
噴霧コーティングの停止後、噴霧空気を０．５バールまで低減し、出口空気流の相対湿度が約３０％〜約４０％の標的範囲内（３５％の相対湿度の標的）になるまで、入口空気温度および空気露点を低減した。次に、流動床の内容物を適切な容器に排出し、可能な限り多くの空気を容器からパージし、容器を密封した。
【０４０９】
次に、材料をトレイ乾燥機でさらに乾燥させ、得られた材料を５０メッシュのふるいを通して手ふるいにかけ、収集した。
【０４１０】
項Ａ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物。
【０４１１】
項Ｂ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩が、実質的に無定形である、項Ａに記載の薬学的組成物。
【０４１２】
項Ｃ．当該少なくとも１つのポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸ーグリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ポリ硫酸ペントサン、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群から選択される、項Ａまたは項Ｂに記載の薬学的組成物。
【０４１３】
項Ｄ．当該薬学的組成物が、粒子の形態である、項Ａ〜Ｃのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４１４】
項Ｅ．当該粒子が、セルロースコアを含む、項Ｄに記載の薬学的組成物。
【０４１５】
項Ｆ．当該粒子の平均直径が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルである、項Ｄまたは項Ｅに記載の薬学的組成物。
【０４１６】
項Ｇ．当該粒子の約８０％以上が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有する、項Ｄ〜Ｆのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４１７】
項Ｈ．当該粒子の約２０％以下が、約３００マイクロメートル超の直径を有する、項Ｄ〜Ｆのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４１８】
項Ｉ．当該−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーが、当該セルロースコア上の少なくとも１つの層をなす、項Ｅに記載の薬学的組成物。
【０４１９】
項Ｊ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、当該少なくとも１つのポリマーとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、項Ａ〜Ｉのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４２０】
項Ｋ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩に当該少なくとも１つのポリマーを加えたものと、当該セルロースコアとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、項Ｅに記載の薬学的組成物。
【０４２１】
項Ｌ．当該セルロースコア上の当該少なくとも１つの層が、約５マイクロメートル〜約４０マイクロメートルの厚さを有する、項Ｉに記載の薬学的組成物。
【０４２２】
項Ｍ．当該少なくとも１つのポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーを含む、項Ａに記載の薬学的組成物。
【０４２３】
項Ｎ．１−ビニル−２−ピロリドンと、１−ビニル−２−ピロリンドンと酢酸ビニルとの当該コポリマーを含む酢酸ビニルとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、項Ｍに記載の薬学的組成物。
【０４２４】
項Ｏ．当該薬学的組成物が、ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水中で、約６０分以内に、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約２５％を放出する、項Ａ〜Ｎのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４２５】
項Ｐ．当該薬学的組成物が、ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水中で、約６０分以内に、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の約７０％以上を放出する、項Ａ〜Ｎのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４２６】
項Ｑ．当該薬学的組成物が、ｐＨ２の７５ｍＬの水溶液中で、約１５分以内に、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約２５％を放出する、項Ａ〜Ｎのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４２７】
項Ｒ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩が、当該組成物の総重量の少なくとも約５％を構成する、項Ａ〜Ｑのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４２８】
項Ｓ．当該組成物が、約１重量％〜約２５重量％の水を含む、項Ａ〜Ｒのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４２９】
項Ｔ．当該組成物が、約１０，０００百万分率以下の残留溶媒を含む、項Ａ〜Ｒのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４３０】
項Ｕ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩が、当該薬学的組成物を５０℃および７５％の相対湿度で少なくとも７日間保管した後に実質的に無定形である、項Ａに記載の薬学的組成物。
【０４３１】
項Ｖ．当該粒子のかさ密度が、１立方センチメートル当たり約０．２５ｇ〜１立方センチメートル当たり約１ｇである、項Ｄに記載の薬学的組成物。
【０４３２】
項Ｗ．当該粒子のタップ密度が、１立方センチメートル当たり約０．２５ｇ〜１立方センチメートル当たり約１ｇである、項Ｄに記載の薬学的組成物。
【０４３３】
項Ｘ．当該粒子のカー指数が、約３〜約２１である、項Ｄに記載の薬学的組成物。
【０４３４】
項Ｙ．当該粒子のｄ５０が、約１００マイクロメートル〜約５００マイクロメートルである、項Ｄに記載の薬学的組成物。
【０４３５】
項Ｚ．当該組成物が、約１重量％以下の残留溶媒を含む、項Ａ〜Ｒのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４３６】
項ＡＡ．当該薬学的組成物が、７５ｍＬのリン酸緩衝食塩水を含有するＵＳＰ装置タイプＩＩ（パドル）内で、約３０分後に、当該薬学的組成物を含む、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の総量の少なくとも約２０％を放出し、当該リン酸緩衝食塩水が、ｐＨ６．５を有し、３７℃の温度であり、２５０ｒｐｍで撹拌されている、項Ａ〜Ｎのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４３７】
項ＡＢ．当該薬学的組成物が、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約２０％が、２５０ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプＩＩ（パドル）内、ｐＨ６．５および約３７℃の７５ｍＬのリン酸緩衝食塩水中で試験して、約３０分間で当該薬学的組成物から放出されている溶解プロファイルを有する、項Ａ〜Ｎのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４３８】
項ＡＣ．当該薬学的組成物が、顆粒、粉末、錠剤、またはカプセルの形態である、項Ａ〜ＡＢのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４３９】
項ＡＤ．当該薬学的組成物が、顆粒の形態である、項ＡＣに記載の薬学的組成物。
【０４４０】
項ＡＥ．当該薬学的組成物が、粉末の形態である、項ＡＣに記載の薬学的組成物。
【０４４１】
項ＡＦ．当該薬学的組成物が、錠剤の形態である、項ＡＣに記載の薬学的組成物。
【０４４２】
項ＡＧ．当該薬学的組成物が、カプセルの形態である、項ＡＣに記載の薬学的組成物。
【０４４３】
項ＡＨ．ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つの阻害を必要とする対象においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを阻害する方法であって、当該対象に治療有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０４４４】
項ＡＩ．がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、当該対象に有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することによって、当該対象において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む、方法。
【０４４５】
項ＡＪ．がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、当該対象に治療有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０４４６】
項ＡＫ．がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、当該対象における当該がんを含む１つ以上の細胞が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子またはその断片を含む少なくとも１つの遺伝子再編成を含むと決定されており、当該対象に治療有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０４４７】
項ＡＬ．対象においてがんを治療する方法であって、（１）当該対象におけるがんを含む１つ以上の細胞を、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）当該１つ以上の細胞がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて試験で陽性反応が出る場合、対象に治療有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することとを含む、方法。
【０４４８】
項ＡＭ．対象においてがんを治療する方法であって、当該対象における１つ以上のがん性細胞が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現し、方法が、対象に有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０４４９】
項ＡＮ．がんを有する対象を治療する方法であって、当該対象からの腫瘍が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ陽性であり、方法が、対象に治療有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０４５０】
項ＡＯ．対象においてがんを治療する方法であって、（ａ）当該対象における少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることであって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、得ることと、（ｂ）項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を、当該薬学的組成物が当該少なくとも１つの標的遺伝子の当該少なくとも１つの遺伝子変化を有する対象を治療するのに有効であるという認識に基づいて、当該対象のための治療として選択することと、（ｃ）治療有効量の当該薬学的組成物を当該対象に投与することと、を含む、方法。
【０４５１】
項ＡＰ．対象においてがんを治療する方法であって、当該対象に治療有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含み、当該薬学的組成物の当該投与前に、当該対象が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている、方法。
【０４５２】
項ＡＱ．対象においてがんを治療する方法であって、当該対象が、少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られており、当該対象に治療有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含み、当該標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、方法。
【０４５３】
項ＡＲ．当該がんが、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管がん、胃がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、甲状腺乳頭がん、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、項ＡＩ〜ＡＱのいずれか１項に記載の方法。
【０４５４】
項ＡＳ．当該がんが、非小細胞肺がんである、項ＡＲに記載の方法。
【０４５５】
項ＡＴ．当該がんが、甲状腺乳頭がんである、項ＡＲに記載の方法。
【０４５６】
項ＡＵ．当該がんが、神経芽細胞腫である、項ＡＲに記載の方法。
【０４５７】
項ＡＶ．当該がんが、膵臓がんである、項ＡＲに記載の方法。
【０４５８】
項ＡＷ．当該がんが、結腸直腸がんである、項ＡＲに記載の方法。
【０４５９】
項ＡＸ．当該組成物が、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【０４６０】
項ＡＹ．対象においてがんを治療する方法であって、
（ａ）当該対象からの生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識を得ることであって、当該１つ以上の分子変化が、１つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドにおける１つ以上の突然変異を含み、１つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドが、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＡＬＫ、およびＲＯＳ１から選択される、得ることと、
（ｂ）治療有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を当該対象に投与することと、を含む、方法。
【０４６１】
項ＡＺ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５に対応する位置にある、項ＡＹに記載の方法。
【０４６２】
項ＢＡ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＡｒｇへの置換（Ｇ５９５Ｒ）である、項ＡＺに記載の方法。
【０４６３】
項ＢＢ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６６７に対応する位置にある、項ＡＹに記載の方法。
【０４６４】
項ＢＣ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＣｙｓへの置換（Ｇ６６７Ｃ）である、項ＢＢに記載の方法。
【０４６５】
項ＢＤ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９に対応する位置にある、項ＡＹに記載の方法。
【０４６６】
項ＢＥ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＡｒｇへの置換（Ｇ６３９Ｒ）である、項ＢＤに記載の方法。
【０４６７】
項ＢＦ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ７０９に対応する位置にある、項ＡＹに記載の方法。
【０４６８】
項ＢＧ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＣｙｓへの置換（Ｇ７０９Ｃ）である、項ＢＦに記載の方法。
【０４６９】
項ＢＨ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３に対応する位置にある、項ＡＹに記載の方法。
【０４７０】
項ＢＩ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＡｒｇへの置換（Ｇ６２３Ｒ）である、項ＢＨに記載の方法。
【０４７１】
項ＢＪ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６９６に対応する位置にある、項ＡＹに記載の方法。
【０４７２】
項ＢＫ．当該１つ以上のアミノ酸置換が、ＧｌｕからＣｙｓへの置換（Ｇ６９６Ｃ）である、項ＢＪに記載の方法。
【０４７３】
項ＢＬ．対象においてがんを治療する方法であって、
（ａ）当該対象からの生物学的試料におけるアミノ酸位置に１つ以上の突然変異を有する対象を同定することであって、当該１つ以上の突然変異が、
（ｉ）配列番号１に記載のＴｒｋＡポリペプチドのＧ５９５およびＧ６６７、
（ｉｉ）配列番号３に記載のＴｒｋＢポリペプチドのＧ６３９およびＧ７０９、
（ｉｉｉ）配列番号５に記載のＴｒｋＣポリペプチドのＧ６２３およびＧ６９６、
（ｉｖ）配列番号７に記載のＡＬＫポリペプチドのＧ１２０２および１２６９、ならびに
（ｖ）配列番号９に記載のＲＯＳ１ポリペプチドのＧ２０３２および２１０１から選択される、同定することと、
（ｂ）治療有効量の項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を当該対象に投与することと、を含む、方法。
【０４７４】
項ＢＭ．当該生物学的試料が、痰、気管支肺胞洗浄液、胸水、組織、全血、血清、血漿、頬側掻爬物、唾液、脳脊髄液、尿、便、循環腫瘍細胞、循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項ＢＬに記載の方法。
【０４７５】
項ＢＮ．当該対象が、約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を毎日受ける、項ＡＨ〜ＢＭのいずれか１項に記載の方法。
【０４７６】
項ＢＯ．当該薬学的組成物が、当該対象に１日１回投与される、項ＡＨ〜ＢＭのいずれか１項に記載の方法。
【０４７７】
項ＢＰ．請求項Ａ〜ＡＧのいずれか１項に記載の薬学的組成物を調製する方法であって、
（ａ）当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および当該少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させて、溶液を形成することと、
（ｂ）当該溶液を噴霧乾燥させて、粒子を形成することと、を含む、方法。
【０４７８】
項ＢＱ．当該粒子が、剤形に形成される、項ＢＰに記載の方法。
【０４７９】
項ＢＲ．当該剤形が、顆粒、粉末、錠剤、またはカプセルの形態である、項ＢＱに記載の方法。
【０４８０】
項ＢＳ．当該薬学的組成物が、顆粒の形態である、項ＢＲに記載の薬学的組成物。
【０４８１】
項ＢＴ．当該薬学的組成物が、粉末の形態である、項ＢＲに記載の薬学的組成物。
【０４８２】
項ＢＵ．当該薬学的組成物が、錠剤の形態である、項ＢＲに記載の薬学的組成物。
【０４８３】
項ＢＶ．当該薬学的組成物が、カプセルの形態である、項ＢＲに記載の薬学的組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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