(57)【要約】  ａ）ベンゾフラン−６−カルボン酸（ＩＩ）と、非塩素化カルボキシル活性化剤とを反応させる工程と、ｂ）工程ａ）で得られた式（ＩＩ）の活性化合物と、化合物（ＩＩＩ）またはその塩とを反応させ、リフィテグラストまたはその塩を提供する工程とを含む、リフィテグラスト（Ｉ）の調製のためのプロセスに関する。また、ｉ）リフィテグラストと、ジシクロヘキシルアミンとを反応させ、リフィテグラスト（Ｉａ）のジシクロヘキシルアミン塩を提供する工程と、ｉｉ）反応媒体から前記塩を単離する工程と、ｉｉｉ）酸で処理することにより、前記単離した塩をリフィテグラストに変換する工程と、ｉｖ）リフィテグラストを反応媒体から単離する工程とによる、リフィテグラスト（Ｉ）の精製のためのプロセスに関する。また、リフィテグラスト（Ｉａ）のジシクロヘキシルアミン塩およびその調製のためのプロセスに関する。（式Ｉ、ＩＩＩ）2020528064.tif 000022
2020528064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020528064.tif 000015
の化合物を調製するためのプロセスであって、  ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2020528064.tif 000016
の化合物を、非塩素化カルボキシル活性化剤と、適切な溶媒の存在下で反応させ、前記式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体を提供する工程と、
ｂ）工程ａ）で得られる前記式（ＩＩ）の化合物の活性化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020528064.tif 000017
の化合物またはその塩と、適切な溶媒の存在下でおよび任意で塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する工程と、
ｃ）任意で、得られたリフィテグラストを単離する工程とを含む、プロセス。
【請求項２】
前記非塩素化カルボキシル活性化剤が、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、およびこれらのうち１つと、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−アミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＡＴＵ）からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記非塩素化カルボキシル活性化剤が、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
工程ａ）およびｂ）が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）およびこれらの混合物から選択される溶媒の存在下で個別に実施される、請求項１〜３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５】
工程ａ）が、２０〜２５℃を含む温度で実施される、請求項１〜４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６】
前記プロセスが、式（ＩＶ）：
【化４】
2020528064.tif 000018
（式中、ＰＧがカルボキシ保護基である）
の化合物またはその塩の保護基を除去して、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生じる先行工程を含む、請求項１〜５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項７】
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩が、単離することなく、次の工程で直接使用される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩が、次の工程で反応させる前に、前記反応媒体から単離される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物を精製することのためのプロセスであって、
【化５】
2020528064.tif 000019
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、ジシクロヘキシルアミンと、適切な溶媒の存在下で反応させ、式（Ｉａ）
【化６】
2020528064.tif 000020
の化合物を提供する工程と、
ｉｉ）前記反応媒体から、前記式（Ｉａ）の化合物を単離する工程と、
ｉｉｉ）前記先行工程で得られた前記式（Ｉａ）の化合物を、適切な溶媒の存在下で酸で処理することにより、式（Ｉ）の化合物へと変換する工程と、
ｉｖ）前記反応媒体から前記式（Ｉ）の化合物を単離する工程と、を含む、プロセス。
【請求項１０】
工程ｉ）の前記溶媒が、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、イソプロピルアセタート（ＩＰｒＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程ｉｉｉ）で使用される前記酸が、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項９〜１０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１２】
工程ｉｖ）が、適切な溶媒中で結晶化または析出することを含む、請求項９〜１１のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに定義される前記プロセスにより、工程ｉ）に先立ち、前記式（Ｉ）の化合物を調製することを含む、請求項９〜１２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１４】
工程ｂ）で得られる前記式（Ｉ）の化合物が、単離されることなく次の工程で直接使用される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（Ｉａ）の化合物
【化７】
2020528064.tif 000021
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リフィテグラストまたはその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセス、および精製するためのプロセスに関する。本発明はまた、リフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
リフィテグラストは、式（Ｉ）の化合物：（Ｓ）−２−（２−（ベンゾフラン−６−カルボニル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−プロパン酸の一般名である。
【化１】
2020528064.tif 000003
【０００３】
リフィテグラストは、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）拮抗薬であり、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により、ドライアイ疾患症候および症状の治療用に点眼薬の形態で承認されている。
【０００４】
リフィテグラストはまず、国際公開第２００６／１２５１１９号を含むパテントファミリーに記載された。しかし、このＰＣＴ出願は、この活性化合物の調製プロセスを一切開示していない。
国際公開第２００９／１３９８１７号は、スキーム１に示す、リフィテグラストの調製プロセスを記載している。この方法は、酸のアシルクロリド１８と、ベンジル保護化合物１２を反応させることにより、中間物質１９を得、その後、Ｐｄ触媒水素化によりベンジル基を除去することで、リフィテグラスト（１）を提供することを含む。
【化２】
2020528064.tif 000004
【０００５】
国際公開第２０１１／０５０１７５号は、国際公開第２００９／１３９８１７号に記載されている中間物質１９を得、その後、酸または塩基加水分解でベンジル基を除去することを含む、リフィテグラストの調製のためのプロセスを記載している。
【０００６】
最後に、国際公開第２０１４／０１８７４８号は、国際公開第２００９／１３９８１７号に記載されている中間物質１９を得、その後、相間移動触媒（両親媒性条件）によりベンジル基を除去することを含む、リフィテグラストの調製のためのプロセスを記載している。国際公開第２０１４／０１８７４８号はまた、１８のアシルクロリドを調製するための代替的条件として、チオニルクロリド（ＳＯＣｌ２）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の使用を開示している。
【０００７】
リフィテグラストの精製に関しては、国際公開第２００９／１３９８１７号はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）またはアセトニトリル中でリフィテグラストをスラリー化し、Ａ型のリフィテグラストを提供する工程を開示する。国際公開第２０１１／０５０１７５号および国際公開第２０１４／０１８７４８号では、９９％純度および９９％ｅｅの種結晶で、ＭＥＫから結晶化を実施することについて明記している。こうした条件下で得られたリフィテグラストに関して報告された光学純度は、９７．９％である。
【０００８】
従前プロセスによるリフィテグラストの調製は、いくつかの欠点を示す。とりわけ、それ自体不利益である有毒な塩素化試薬が使用される。加えて、当該有毒試薬の使用により生じる、有毒物質および潜在的に遺伝毒性のある塩素化夾雑物は、規制上の理由から生成物中許容可能な最大制限値未満まで最終生成物から除去しなくてはならないが、これは、精製が困難であることを意味する。更に、本発明者らが、先行技術におけるＭＥＫ中でのリフィテグラストの結晶化を再現することを試みたところ、９８％純度の粗生成物を使用した場合に失敗した。事実、９９％の純度および９９％のｅｅを有する、精製工程で使用される種結晶を得る方法については、先行技術文献中には開示されていない。
【０００９】
したがって、再現可能であり、工業化が容易および先行技術の課題を回避する、リフィテグラストの調製のための代替的なプロセスを提供する必要性が存在している。
【発明の概要】
【００１０】
本発明者らは、毒性および腐食性塩素化剤の使用を避けることで、潜在的に遺伝毒性のある、塩素化夾雑物が含まれない最終生成物を有することができるリフィテグラスト、または薬学的に許容可能なその塩の調製のためのプロセスを開発した。加えて、所望の場合、リフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩の形成を通じ精製することで、リフィテグラストの鏡像異性体純度も向上させることができ、その結果、最大９９．８％の鏡像体過剰率を得ることができる。更に本発明のプロセスは、高収率を実現し、かつ工業化しやすいものである。
【００１１】
したがって、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物であるリフィテグラストの調製のためのプロセスであって、
【化３】
2020528064.tif 000005
ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2020528064.tif 000006
を、非塩素化カルボキシル活性化剤と、適切な溶媒の存在下で反応させ、式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体を提供する工程と、
ｂ）工程ａ）で得られた式（ＩＩ）の化合物の活性化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩と、適切な溶媒の存在下でおよび任意で塩基：
【化５】
2020528064.tif 000007
の存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を提供する工程と、
ｃ）得られる式（Ｉ）の化合物を、任意で単離する工程とを含む、プロセスに関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、リフィテグラストの精製のためのプロセスであって、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）と、適切な溶媒の存在下で反応させ、式（Ｉａ）の化合物
【化６】
2020528064.tif 000008
を提供する工程と、
ｉｉ）反応媒体から、式（Ｉａ）の化合物を単離する工程と、
ｉｉｉ）先行工程で得られる式（Ｉａ）の化合物を、適切な溶媒の存在下で酸で処理することにより、式（Ｉ）の化合物へと変換する工程と、
ｉｖ）反応媒体から式（Ｉ）の化合物を単離する工程とを含む、プロセスに関する。
【００１３】
本発明の第３の態様は、上で定義するように、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物を、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）と、適切な溶媒の存在下での反応させることを含む、式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスも、本発明の一部である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の詳細な説明
本出願中の、本明細書で使用される全ての用語は、特に指示のない限り、当技術分野で知られる一般的な意味で理解されるべきである。本出願で使用される、特定用語に対する他の更に特定の定義は以下に規定され、他に明示された定義がより広範な定義を与えない限り、当該定義は、本明細書および請求項を通じて統一的に適用することが意図される。
【００１６】
本発明の目的のためには、室温は２０〜２５℃である。
【００１７】
本明細書で使用される用語「鏡像体過剰率」またはｅｅは、生成物の混合物中に存在する、エナンチオマーの量と他のエナンチオマーの量との差を指すものである。これは、以下の式：
【数１】
2020528064.tif 000009
を使用することで計算され得、式中、ｘおよびｙは、２つのエナンチオマーの相対量であり、これはキラルＨＰＬＣにより測定され得る。これにより、９８％のエナンチオマーおよびもう一方の２％エナンチオマーを有する生成物の混合物は、９６％の鏡像体過剰率を有する。
【００１８】
本明細書で使用される用語「ＨＰＬＣ純度」および「ＨＰＬＣキラル純度」は、ＨＰＬＣ検出を受けるピーク面積および次いで総ピーク面積において得られたクロマトグラフによる、面積百分率（area normalization）を指す。
【００１９】
本発明は、リフィテグラスト（式（Ｉ）の化合物）を調製および精製するためのプロセスに関する。本発明においてまた、任意で、本明細書に開示されるプロセスにおいて得られるリフィテグラストを、適切な溶媒の存在下で塩基で処理することにより、薬学的に許容可能であるその塩に変換することが企図される。
【００２０】
治療目的で使用される際、薬学的に許容可能であるならば、すなわち、想定される投与レベルで所望の活性を有し、かつ無毒であるかまたは許容可能な毒性を有するならば、使用可能である塩の種類に制限はない。用語「薬学的に許容可能である塩」は、遊離酸リフィテグラストの付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む。
【００２１】
リフィテグラスト（Ｉ）の、薬学的に許容可能である塩の調製は、周知の方法で実施され得る。例えば塩は、酸部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により調製され得る。
【００２２】
本発明の第１の態様において、リフィテグラストの調製プロセスは、式（ＩＩ）の化合物を非塩素化カルボキシル活性化剤と反応させる、第１の工程ａ）を含む。非塩素化カルボキシル活性化剤の非限定例としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、およびこれらのうち１つと、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−アミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＡＴＵ）が挙げられる。
【００２３】
特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、非塩素化カルボキシル活性化剤は、ＣＤＩ、ＣＤＴ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣおよびこれらのうち１つと、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵおよびＴＡＴＵからなる群から選択される。とりわけ、非塩素化カルボキシル活性化剤はＣＤＩまたはＣＤＴであり、更にとりわけ、ＣＤＩである。
【００２４】
化合物（ＩＩ）と上で定義するような非塩素化カルボキシル活性化剤との反応の結果として、式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体が得られる。例えば非塩素化カルボキシル活性化剤がＣＤＩまたはＣＤＴである場合、式ＩＩの化合物の活性誘導体は、式（ＩＩａ）：
【化７】
2020528064.tif 000010
を有し、式中、非塩素化カルボキシル活性化剤がＣＤＩである場合、ＸはＣであり、非塩素化カルボキシル活性化剤がＣＤＴである場合、ＸはＮである。
【００２５】
工程ａ）は、適切な溶媒の存在下で実施される。特定の一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）およびそれらの混合物から選択され、とりわけ、溶媒はＤＭＳＯである。
【００２６】
別の特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ａ）は室温と溶媒の沸騰温度との間を含む温度で実施され、とりわけ、２０〜７０℃を含む温度であり、更にとりわけ、５０〜７０℃または２０〜２５℃を含む温度である。
【００２７】
本発明の第１の態様のプロセスは、工程ａ）で得られる活性カルボン酸化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩と反応させ、式（Ｉ）の化合物を提供する、第２の工程ｂ）を含む。
【００２８】
工程ｂ）は、適切な溶媒の存在下で実施される。特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）およびそれらの混合物から選択され、とりわけ、溶媒はＤＭＳＯまたはＤＭＳＯとＤＣＭの混合物である。
【００２９】
工程ｂ）は、任意に、適切な塩基の存在下で実施される。使用可能である塩基の非限定例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００３０】
特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｂ）は塩基の不在下で実施される。
【００３１】
別の特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｂ）は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭおよびＤＭＡＰからなる群から選択され、とりわけ、トリエチルアミンである、塩基の存在下で実施される。
【００３２】
別の特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｂ）は、室温と溶媒の沸騰温度との間を含む温度で実施され、とりわけ、室温で実施される。
【００３３】
別の特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｂ）は、−５℃と溶媒の沸騰温度との間を含む温度で実施され、とりわけ、０〜５℃の間で実施される。
【００３４】
工程ａ）およびｂ）を含む上で記載されるプロセスは、塩素を含まないカルボキシル活性化剤が、遺伝毒性ではあり得る塩素化夾雑物を生成し得ないという利点を有する。このようにして、本発明の調製プロセスにより得られるリフィテグラストは、化合物（ＩＩ）とチオニルクロリドとの反応により塩素化夾雑物を生成する先行技術プロセスとは異なり、塩素化夾雑物を含まない。特定の理論に縛られるものではないが、こうした塩素化夾雑物は、リフィテグラスト分子のベンゾフラン環にＣｌを導入することにより形成されると考えられている。
【００３５】
更に、活性化合物（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応は、式（ＩＩＩ）の化合物中に遊離カルボン酸が存在することにより、考えられる副反応にも関わらず、化合物（Ｉ）に対して予想外な高収率をもたらした。したがって、本発明のプロセスの条件下では、式（ＩＩＩ）の２つの化合物が分子間反応することで生じるアミド誘導体が形成されず、カップリング反応により化合物（Ｉ）が高収率で生じる。
【００３６】
工程ｂ）の反応では、式（ＩＩＩ）の化合物は、中性形態でまたは塩形態で使用され得、これは式（ＩＩＩ）の化合物中に存在するアミンを伴う酸付加塩か、または式（ＩＩＩ）の化合物中に存在するカルボン酸を伴う塩基付加塩であり得る。
【００３７】
本明細書で使用される式（ＩＩＩ）の化合物の「酸付加塩」は、式（ＩＩＩ）の化合物に対し、有機酸または無機酸を付加することにより形成される、任意の塩を指す。好適な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、フタル酸、イソフタル酸、安息香酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される「塩基付加塩」は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、有機塩基または無機塩基の付加によって形成される任意の塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機塩基には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛またはバリウムの水酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機塩基には、メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピコリン、アンモニア、エチレンジアミド、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、イミダゾール、ピリジンおよび塩基性アミノ酸などの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが挙げられる。
【００３９】
特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｂ）で使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の酸付加塩である。とりわけ、工程ｂ）で使用される式（ＩＩＩ）の化合物は塩酸塩の形態である。
【００４０】
別の特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｂ）で使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の塩基付加塩である。とりわけ、工程ｂ）に使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはそのイミダゾール塩の形態であり、更にとりわけ、工程ｂ）に使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、イミダゾール塩またはトリエチルアミン塩の形態である。
【００４１】
工程ｂ）で生じ、得られるリフィテグラストは、任意に工程ｃ）で反応媒体から単離される。例えば、リフィテグラストは溶媒または溶媒の混合物中で結晶化または析出され得、そして、例えば、ろ過または遠心分離により、反応媒体から分離され得る。
【００４２】
本発明で開示される任意の化合物の任意の結晶化プロセスにおいて、使用され得る溶媒の非限定例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、イソプロピルアセタート（ＩＰｒＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せが挙げられる。これに加え、所望の生成物の結晶化プロセスを誘導するため、反応中にこうした反応が起こらない場合でも、いくつかの選択肢が存在している。例えば、溶液は０℃などの低温まで冷却され得、他の溶媒が添加され得、または生成物が入手可能な場合には生成物を成長させて結晶化を促進させ得る。一般的に生成物は、０℃〜３０℃の範囲であり得る温度にて、析出または結晶化され得る。
【００４３】
このようにして、特定の一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｃ）は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中、とりわけ、ＤＭＳＯおよび水の混合物中、アセトンおよびＭＴＢＥの混合物中またはＤＣＭおよびＩＰｒＯＡｃの混合物中、更にとりわけ、ＤＭＳＯおよび水の混合物中での、リフィテグラストの結晶化または析出を含む。
【００４４】
上のプロセスの工程ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、国際公開第２００９／１３９８１７号、国際公開第２０１１／０５０１７５号および国際公開第２０１４／０１８７４８号に記載されるプロセスなどの、周知のプロセスにより調製され得る。式（ＩＩ）の化合物は、市販品であるか、または標準的な合成プロセスにより調製され得る。
【００４５】
例えば、特定の一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物またはこの塩：
【化８】
2020528064.tif 000011
の保護基を除去することにより、得ることが可能であり、式中、ＰＧはカルボキシ保護基である。
【００４６】
このようにして、一実施形態では、本発明は、上で定義されるように、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、これまでに定義したような、次の工程ａ）〜ｃ）を含み、更に、工程ｂ）に先んじて、上で定義したような式（ＩＶ）の化合物またはこれらの塩の保護基を除去して、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供する工程ａ１）を含む、プロセスに関する。
【００４７】
本発明の目的では、「保護基」（ＰＧ）は、分子中の反応基に付着した場合、その反応性を遮り、低減しまたは妨害するような原子群を指す。好適なカルボキシ保護基の例としては、シリル基、アルキル基、アルケニル基、アリール基およびアリールアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。好適なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。好適なアルキル基の例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。好適なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。好適なアリール基の例としては、任意に置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチルが挙げられる。好適なアリールアルキル基の例としては、任意に置換されたベンジル（例えばｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）ならびに２−および４−ピコリルが挙げられる。
【００４８】
カルボキシ保護基は、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ第３版、第５章第３６９〜４５１頁（１９９９）内に記載されるように周知である、標準的な方法により除去可能である。
【００４９】
特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、式（ＩＶ）の化合物において、ＰＧはベンジルである。より特定の一実施形態では、ベンジル基の除去は、酸加水分解、すなわち酸で、および任意に溶媒の存在下にて処理することにより、実施される。代替的には、別のより特定の実施形態では、ベンジル基除去は塩基加水分解、すなわち塩基の存在下で、および任意に溶媒の存在下にて処理することにより、実施される。室温と溶媒の沸騰温度との間を含む温度にて、加水分解（酸条件下または塩基条件下のいずれか）が実施される。
【００５０】
加水分解反応で使用可能である溶媒の非限定例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン（本明細書ではジオキサンとも称する）、クロロホルム、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、イソプロピルアセタート（ＩＰｒＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水およびこれらの混合物が挙げられる。
【００５１】
酸加水分解で使用可能である酸の非限定例には、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。塩基加水分解で使用可能である塩基の非限定例には、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨが挙げられる。
【００５２】
特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、式（ＩＶ）の化合物において、ＰＧはベンジルであり、ベンジル基除去は、還流温度にて、水性ＨＣｌの存在下で酸加水分解により実施される。
【００５３】
特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、式（ＩＶ）の化合物において、ＰＧはベンジルであり、ベンジル基除去は、室温と還流温度の間を含む温度にて、とりわけ、室温にて、水性ＨＣｌまたはＨＣｌ（気体）の存在下で酸加水分解により実施される。
【００５４】
別の特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、式（ＩＶ）の化合物において、ＰＧはベンジルであり、別の特定の実施形態では、ベンジル基除去は、室温および溶媒または溶媒の混合物の沸点の間の温度で、好ましくは、６０〜８０℃を含む温度で、ＮａＯＨならびに例えばトルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または水およびこれらの混合物といった適切な溶媒の存在下で、塩基加水分解により実施される。
【００５５】
所望の場合、式（ＩＶ）の化合物から得られる、式（ＩＩＩ）の化合物は反応媒体から単離可能である。例えば、（必要に応じて）反応媒体に対して酸または塩基の付加を行うことにより、式（ＩＩＩ）の化合物は塩の形態で単離可能である。
【００５６】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物とアミン、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびイミダゾールから選択されるアミン、更にとりわけ、イミダゾールまたはトリエチルアミンとを、適切な溶媒の存在下で反応させることにより、ならびにこれを反応媒体から単離することにより、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の塩基付加塩の形態で単離され得る。
【００５７】
より特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の付加塩の単離は、溶媒または溶媒の混合物、とりわけ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびこれらの混合物から選択される溶媒において、結晶化または析出により実施され、例えばろ過または遠心分離により、反応媒体から分離される。
【００５８】
式（ＩＩＩａ）の化合物
【化９】
2020528064.tif 000012
も、本発明の一部を形成し、式中、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびイミダゾールから選択されるアミンである。
【００５９】
代替的には、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＩＶ）の化合物に対し保護基を除去した後、反応混合物から単離されることなく直接使用することが可能である。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、上で定義した式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ）上で定義される式（ＩＩ）の化合物と、非塩素化カルボキシル活性化剤、とりわけ、ＣＤＩ、ＣＤＴ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣおよびこれらのうちの１つと、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵおよびＴＡＴＵからなる群から選択され、更にとりわけ、ＣＤＩまたはＣＤＴであり、更にとりわけ、ＣＤＩである、非塩素化カルボキシル活性化剤とを、適切な溶媒の存在下で、特に、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＫ、ＤＣＭ、ＡＣＮおよびこれらの混合物、とりわけＤＭＳＯの存在下で、反応させ、式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体を提供する工程と、
ｂ）工程ａ）で得られる式（ＩＩ）の活性化合物と、上で定義した式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩とを、適切な溶媒の存在下で、特に、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＫ、ＤＣＭ、ＡＣＮおよびこれらの混合物から選択され、とりわけ、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯおよびＤＣＭの混合物から選択される溶媒の存在下で、任意に塩基の存在下で、特に、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ，ＮＭＭおよびＤＭＡＰからなる群から選択される塩基の存在下で、とりわけ、塩基の不在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を提供する工程と、
ｃ）任意に、工程ｂ）で得られるように、式（Ｉ）の得られる化合物を反応媒体から単離し、特に、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒、とりわけ、ＤＭＳＯおよび水の混合物、アセトンおよびＭＴＢＥの混合物またはＤＣＭおよびＩＰｒＯＡｃの混合物、更にとりわけ、ＤＭＳＯおよび水の混合物中で、結晶化また析出により単離する工程とを含む、プロセスに関する。
【００６１】
本発明はまた、本発明の第２の態様について言及されるように、リフィテグラストの精製のためのプロセスにも関する。本プロセスは、工程ｉ）の、適切な溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物をジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）と反応させ、式（Ｉａ）の化合物を提供することを含む。
【化１０】
2020528064.tif 000013
【００６２】
工程ｉ）で使用可能である溶媒の非限定例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、イソプロピルアセタート（ＩＰｒＯＡｃ）、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水およびこれらの組合せが挙げられる。
【００６３】
一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉ）で使用される溶媒は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択され、とりわけ、ＴＨＦもしくはＭＥＫのいずれか、またはアセトンおよびＭＴＢＥの混合物、アセトンおよび水の混合物から選択され、好ましくはアセトンおよび水の混合物から選択される。
【００６４】
別の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉ）で使用される溶媒の量は、４〜１０体積である。
【００６５】
別の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉ）で使用されるＤＣＨＡの量は、０．９〜５当量であり、とりわけ、０．９〜１．５当量である。
【００６６】
別の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉ）で使用されるＤＣＨＡの量は、ｐＨ８．２〜９．５に到達することが求められる量であり、より好ましくは、ｐＨ８．２〜８．３である。
【００６７】
本発明の例に例示されるように、ジシクロヘキシルアミン塩を使用してリフィテグラストを精製することにより、最終生成物において化学純度および鏡像体過剰率を向上することができる。一実施形態では、リフィテグラストの鏡像体過剰率は９６％以上であり、９８％以上であり、９９％以上である。別の実施形態では、リフィテグラストの鏡像体過剰率は９９．５％である。別の実施形態では、リフィテグラストの鏡像体過剰率は９９．８％である。別の実施形態では、リフィテグラストの鏡像体過剰率は９９．９％である。
【００６８】
工程ｉ）は好ましくは、０℃と溶媒の沸騰温度との間を含む温度で、特に、０℃〜室温の温度で実施される。一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉ）は室温で実施される。
【００６９】
工程ｉ）において出発リフィテグラストとして使用されるリフィテグラストは、前反応から単離されることなく直接使用可能であるか、または単離され、任意に、例えば、以下で示されるような結晶化またはスラリー化プロセスにより精製される生成物であり得る。
【００７０】
このようにして、特定の一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉ）における出発リフィテグラストは、精製プロセスの実施前に固体として単離されることなく直接使用される。
【００７１】
工程ｉ）の出発リフィテグラストは、事前に記載される本発明の精製プロセスにより得ることができる。このようにして、一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、精製プロセスは、工程ｉ）の前に、
ａ）前記で定義される式（ＩＩ）の化合物を、非塩素化カルボキシル活性化剤と、適切な溶媒の存在下で反応させ、式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体を提供する工程と、
ｂ）工程ａ）で得られる式（ＩＩ）の活性化合物を、前記で定義される式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩と適切な溶媒の存在下で、任意に塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を提供する工程と、
ｃ）任意に、得られるリフィテグラストを単離する工程とを更に含む。
【００７２】
とりわけ、前述の実施形態では、工程ｉ）は、生成物として、工程ｂ）で得られる式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒の存在下で、単離することなくジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）と反応させ、式（Ｉａ）の化合物を提供することを含む。
【００７３】
精製プロセスの工程ａ）、ｂ）およびｃ）に関して上で言及された詳細な条件は、この後の実施形態にも適用される。
【００７４】
工程ｉ）により生じる、得られたリフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩（Ｉａ）を、工程ｉｉ）における反応媒体から単離する。例えば、式（Ｉａ）の化合物は、溶媒または溶媒混合物中で結晶化または析出され得、そして、例えば、ろ過または遠心分離により反応媒体から分離され得る。
【００７５】
このようにして、特定の一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉｉ）は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中において、とりわけ、ＭＥＫ、アセトンおよびＭＴＢＥの混合物中、アセトンおよび水の混合物中またはＴＨＦおよびＭＴＢＥの混合物において、好ましくは、アセトンおよび水の混合物において、結晶化または析出によるジシクロヘキシルアミン塩（Ｉａ）を単離することを含む。とりわけ、アセトンとＭＴＢＥの混合物は、アセトンとＭＴＢＥの比が２：１〜１０：１である混合物であり、アセトンと水の混合物は、アセトンと水の比が２：１〜１０：１である混合物であり、ＴＨＦとＭＴＢＥの混合物は、ＴＨＦとＭＴＢＥの比が２：１〜１０：１である混合物である。
【００７６】
別の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉｉ）で使用される溶媒の量は、４〜１０体積である。
【００７７】
所望の場合、工程ｉｉ）で得られるジシクロヘキシルアミン塩（Ｉａ）はリフィテグラストへと変換する前に精製可能である。例えば、式（Ｉａ）の化合物は、溶媒または溶媒混合物中でスラリー化または再結晶化することができ、そして例えばろ過または遠心分離により反応媒体から分離することができる。このようにして、特定の一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、プロセスは、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せ、とりわけ、ＴＨＦ、エタノールまたはＡＣＮおよびメタノールの混合物、またはＩＰｒＯＡｃおよびメタノールの混合物からなる群から選択される、溶媒もしくは溶媒の混合物でスラリー化または再結晶化することにより、式（Ｉａ）の化合物を精製するという工程ｉｉ１）を含む。とりわけ、ＡＣＮとメタノールの混合物は、ＡＣＮとメタノールの比が１：１〜１０：１である混合物であり、ＩＰｒＯＡｃとメタノールの混合物は、ＩＰｒＯＡｃとメタノールの比が１：１〜１０：１である混合物である。
【００７８】
精製プロセスの工程ｉｉｉ）において、式（Ｉａ）のジシクロヘキシルアミン塩は、溶媒の存在下で、酸を用いて処理することによりリフィテグラストへと変換される。反応で使用可能である溶媒の非限定例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せが挙げられる。
【００７９】
反応で使用可能である酸の非限定例には、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００８０】
一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、式（Ｉａ）の塩は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４の酸性水溶液を用いて、ＤＣＭなどの溶媒の存在下で処理することにより、式（Ｉ）の化合物へと変換される。
【００８１】
別の特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉｉｉ）は、室温と溶媒の沸騰温度との間を含む温度で実施され、とりわけ、室温で実施される。
【００８２】
工程ｉｉｉ）により生じ、得られるリフィテグラストは、工程ｉｖ）で反応媒体から単離される。例えば、式（Ｉ）の化合物は溶媒または溶媒混合物中で結晶化または析出することができ、そして、例えば、ろ過または遠心分離により反応媒体から分離することができる。
結晶リフィテグラストの種は、例えば結晶型Ａといったような好ましい同質異像の結晶化を補助するために、反応媒体に添加することができる。
【００８３】
このようにして、一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、工程ｉｖ）はヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、とりわけ、アセトンとＭＴＢＥの混合物中またはＤＣＭとＩＰｒＯＡｃの混合物中で結晶化または析出することにより、リフィテグラストを反応媒体から単離することを含む。好ましくは、リフィテグラストはＤＣＭ反応媒体から結晶化される。とりわけ、アセトンとＭＴＢＥの混合物は、アセトンとＭＴＢＥの比が１：５〜１：２０である混合物であり、ＤＣＭとＩＰｒＯＡｃの混合物は、ＤＣＭとＩＰｒＯＡｃの比が１：５〜１：２０である混合物である。
【００８４】
所望の場合、工程ｉｖ）で得られる、得られたリフィテグラストは精製可能である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、溶媒または溶媒混合物中でスラリー化または再結晶化され得、そして例えばろ過または遠心分離により反応媒体から分離され得る。このようにして、特定の一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、精製プロセスは、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、とりわけ、ＤＣＭおよびＩＰｒＯＡｃの混合物中で、溶媒もしくは溶媒の混合物でスラリー化または再結晶化することにより、式（Ｉ）の化合物を精製するという工程ｉｖ１）を含む。とりわけ、ＤＣＭおよびＩＰｒＯＡｃの混合物は、ＤＣＭおよびＩＰｒＯＡｃの混合物の比が１：５〜１：２０である、混合物である。
【００８５】
本発明の第２の態様において定義される、リフィテグラストの精製のためのプロセスにおいて、ジシクロヘキシルアミン塩の形成は、複数回、とりわけ１回繰り返すことが可能である。このようにして工程ｉｖ）でリフィテグラストの単離を行う前に、工程ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）を繰り返すことが可能である。
【００８６】
このようにして、一実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、式（Ｉ）のリフィテグラストを精製するためのプロセスは、
ｉ）適切な溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物をジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）と反応させ、式（Ｉａ）の化合物を提供する工程と、
ｉｉ）反応媒体から、式（Ｉａ）の化合物を単離する工程と、
ｉｉｉ）先行工程で得られる式（Ｉａ）の化合物を適切な溶媒の存在下で酸で処理することにより式（Ｉ）の化合物へと変換する工程と、
ｉｉｉ１）任意に、ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）を繰り返す工程と、
ｉｖ）反応媒体から式（Ｉ）の化合物を単離する工程とを含む。
【００８７】
後半の実施形態の特定の一実施形態では、工程ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）が繰り返され、とりわけ、工程ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）は１回繰り返される。
【００８８】
別の特定の実施形態では、工程ｉｉ１）およびｉｖ１）はまた、精製プロセス内に含まれる。
【００８９】
工程ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）について上で言及された詳細な条件は、この後の実施形態に適用される。
【００９０】
同じ溶媒または異なる溶媒を用いて、ジシクロヘキシルアミン塩（工程ｉ））の形成を繰り返すことができる。例えば第１に、工程ｉ）はアセトンと水の混合物を使用することで実施されることが可能であり、そして次いで、アセトンとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合物を使用することにより繰り返され得る。特に、同じ溶媒が使用され、とりわけ、溶媒はアセトンおよび水である。
【００９１】
本発明のプロセスが実施される下での最も適切な条件は、当業者により考えられる、使用される出発物質、温度、溶媒および同等物の濃度などの異なるパラメータによって変化し得る。これらのパラメータは、慣例の試験を通しておよび本明細書の例にある教示を使用し、当業者によって容易に測定され得る。
【００９２】
一実施形態では、本発明は式（Ｉ）のリフィテグラストを精製するためのプロセスであって、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）と、適切な溶媒、特に、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒の存在下で、とりわけ、ＴＨＦまたはＭＥＫ、またはアセトンとＭＴＢＥの混合物、またはアセトンと水の混合物のいずれかの存在下で反応させ、式（Ｉａ）のリフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩を提供する工程と、
ｉｉ）特に、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、とりわけ、ＭＥＫ中で、またはアセトンとＭＴＢＥの混合物中で、またはアセトンと水の混合物中で、またはＴＨＦとＭＴＢＥの混合物中で、好ましくはアセトンと水の混合物中で、析出または結晶化することにより、ジシクロヘキシルアミン塩（Ｉａ）を反応媒体から単離する工程と、
ｉｉ１）任意に、特に、溶媒もしくは溶媒の混合物中で、とりわけ、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、とりわけ、ＴＨＦ中で、エタノールまたはＡＣＮとメタノールの混合物中で、またはＩＰｒＯＡｃとメタノールの混合物中で、式（Ｉａ）の化合物を精製する工程と、
ｉｉｉ）酸を用いて処理することにより、とりわけ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される酸を用いて処理することにより、適切な溶媒、特に、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水、とりわけＤＣＭからなる群から選択される溶媒の存在下で、先行工程で得られる式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換する工程と、
ｉｖ）特に、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、とりわけ、アセトンとＭＴＢＥの混合物中でまたはＤＣＭとＩＰｒＯＡｃの混合物中で、結晶化または析出することにより、反応媒体から式（Ｉ）の化合物を単離し、好ましくはリフィテグラストをＤＣＭ反応媒体から結晶化する工程と、
ｉｖ１）任意に、特に、溶媒または溶媒の混合物中で、とりわけ、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、更にとりわけ、ＤＣＭとＩＰｒＯＡｃの混合物中で、化合物をスラリー化するかまたは再結晶化することにより式（Ｉ）の化合物を精製する工程とを含む、プロセスに関する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は式（Ｉ）のリフィテグラストの調製および精製のためのプロセスであって、
ａ）上で定義されるような、式（ＩＩ）の化合物と、非塩素化カルボキシル活性化剤とを反応させることであって、とりわけ、ＣＤＩ、ＣＤＴ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣおよび先に挙げたもののうちの１つと、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵおよびＴＡＴＵからなる群から選択され、更にとりわけ、ＣＤＩまたはＣＤＴであり、更にとりわけ、ＣＤＩである、非塩素化カルボキシル活性化剤とを、適切な溶媒の存在下で、特に、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＫ、ＤＣＭ、ＡＣＮおよびこれらの混合物、とりわけＤＭＳＯの存在下で、反応させ、式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体を提供する工程と、
ｂ）工程ａ）で得られる式（ＩＩ）の活性化合物と、上で定義する式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩とを、適切な溶媒、特に、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＫ、ＤＣＭ、ＡＣＮおよびこれらの混合物から選択され、とりわけ、ＤＭＳＯおよびＤＣＭの混合物から選択される溶媒の存在下で、任意に、塩基、特に、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ，ＮＭＭおよびＤＭＡＰからなる群から選択される塩基から選択される塩基の存在下で、とりわけ、塩基の不在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を提供する工程と、
ｉ）適切な溶媒、特に、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒で、とりわけ、ＴＨＦまたはＭＥＫ、またはアセトンとＭＴＢＥの混合物、またはアセトンと水の混合物のいずれかの溶媒の存在下で、化合物を単離することなく、先行工程の式（Ｉ）の化合物とジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）とを反応させ、式（Ｉａ）のリフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩を提供する工程と、
ｉｉ）特に、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ，ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、とりわけ、ＭＥＫ中で、またはアセトンとＭＴＢＥの混合物中で、またはアセトンと水の混合物中で、またはＴＨＦとＭＴＢＥの混合物中で、好ましくはアセトンと水の混合物中で、析出または結晶化することにより、ジシクロヘキシルアミン塩（Ｉａ）を反応媒体から単離する工程と、
ｉｉ１）任意に、特に、溶媒もしくは溶媒の混合物中で、とりわけ、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、とりわけ、ＴＨＦ中で、エタノールまたはＡＣＮとメタノールの混合物中で、またはＩＰｒＯＡｃとメタノールの混合物中で、式（Ｉａ）の化合物を精製する工程と、
ｉｉｉ）酸を用いて処理することにより、とりわけ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される酸を用いて処理することにより、適切な溶媒、特に、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水、とりわけＤＣＭからなる群から選択される溶媒の存在下で、先行工程で得られる式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換する工程と、
ｉｖ）特に、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、とりわけ、アセトンとＭＴＢＥの混合物中でまたはＤＣＭとＩＰｒＯＡｃの混合物中で、結晶化または析出することにより、反応媒体から式（Ｉ）の化合物を単離し、好ましくはリフィテグラストをＤＣＭ反応媒体から結晶化する工程と、
ｉｖ１）任意に、特に、溶媒または溶媒の混合物中で、とりわけ、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰｒＯＡｃ、アセトン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、ｎ−ブタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水またはこれらの組合せからなる群から選択される溶媒中で、更にとりわけ、ＤＣＭとＩＰｒＯＡｃの混合物中で、化合物をスラリー化するかまたは再結晶化することにより式（Ｉ）の化合物を精製する工程とを含むプロセスに関する。
【００９４】
上で言及したように、本発明はまた、既に定義されているように式（Ｉａ）の化合物に関し、そして適切な溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物とジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）とを反応させることを含む、化合物調製のためのプロセスに関する。
【００９５】
精製プロセスの工程ｉ）について、上で言及される詳細な条件はまた、式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスに適用される。
【００９６】
明細書および請求項全体を通し、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびこの用語の変形は、他の技術的特徴、添加、構成要素または工程の除外を意図するものではない。加えて、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」の場合も包含する。本発明の追加の目的、利点および特徴は、明細書の検討時に、当業者に明らかとなるか、または本発明の実践により判明し得る。例示の方法により以下の例が提供されるが、これらの例は本発明を限定しようとする意図を持つものではない。加えて本発明は、本明細書に記載される、考えられる特定のおよび好ましい実施形態の全ての組合せを網羅する。
【００９７】
例
ＨＰＬＣ方法：
クロマトグラフィーカラム：ＨＳＳ  ＰＦＰ  １００ｘ２．１ｍｍｘ１．８μｍ、カラム温度４５℃、移動相：Ａ：トリフルオロ酢酸  ０．１０％、Ｂ：アセトニトリル
グラジエント溶出条件
クロマトグラフは、以下のように設定する：
【表１】
2020528064.tif 000014
メインピーク保持時間：約５．５分、試料体積：１μＬ、検出波長：２１５ｎｍ、運転時間：１２．４３分、テスト溶液：１ｍｇ／ｍＬ、溶媒：アセトニトリル：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水（８：２）、カラム流量：０．６５ｍｌ／分
【００９８】
ベンジル（Ｓ）−２−（５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロパノアート・塩酸塩（化合物ＩＶ−ＨＣｌ）
Ａ）化合物ＩＶ−ＨＣｌの調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）とトリエチルアミン（１０．１ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）の混合物中で溶解した。ＨＡＴＵ（６．９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌した。ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロパノアート・塩酸塩（５．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１８時間攪拌した。イソプロピルアセタート（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。ジオキサン（１００ｍＬ）を添加し、イソプロピルアセタートを蒸留した。ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた固体をろ過し、ジオキサンで洗浄し、４５℃で真空内で乾燥させ、白色固体（ＨＰＬＣ純度：９７％）である８．６９ｇ（９９％収率）の所望の生成物（ＩＶ−ＨＣｌ）を生じた。
【００９９】
Ｂ）化合物ＩＶ−ＨＣｌの精製
先行工程で得られるような化合物ＩＶ−ＨＣｌ（２０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とトリエチルアミン（４．７ｍＬ）の混合物中に溶解した。ＤＣＭ相を水（２００ｍＬ）で洗浄した。ジオキサン（４００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭを留去した。次いで、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。得られた固体をろ過し、ジオキサンで洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させ、白色固体（ＨＰＬＣ純度：９９．４％である１９．５ｇ（９８％率）の所望の生成物（ＩＶ−ＨＣｌ）を生じた。
【０１００】
（Ｓ）−２−（５−（７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）−３−（３−（メチル−スルホニル）フェニル）プロパン酸）塩酸塩（化合物ＩＩＩ−ＨＣｌ）
Ａ）酸加水分解による、化合物ＩＩＩ−ＨＣｌの調製
例１
化合物ＩＶ−ＨＣｌ（１９．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を１８％のＨＣｌ（１９５ｍＬ）で懸濁させた。混合物を加熱して還流し、３０分間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、トルエン（１９５ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をトルエン（１９５ｍＬ）で洗浄し、最後にジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を蒸発乾固し、得られた固体をエタノール（８３ｍＬ）内に懸濁させた。混合物を５℃で１０分間攪拌し、ろ過して４５℃で真空内で乾燥させ、白色固体（ＨＰＬＣ純度：９９％）である１３．２ｇ（８０％収率）の所望の生成物（ＩＩＩ−ＨＣｌ）を生じた。
【０１０１】
例２
化合物ＩＶ−ＨＣｌ（１００ｇ、１６７ｍｍｏｌ）と７００ｍＬの１８％ＨＣｌとの混合物を加熱し、還流した。混合物を１時間攪拌した後、これを２０〜２５℃まで冷却した。２００ｍＬのＤＣＭを添加した。相を分離し、水相を２００ｍＬのＤＣＭで洗浄した。水相をほとんど乾燥するまで蒸留し、次いで２５０ｍＬのＤＭＳＯを添加した。５００ｍＬのトルエンの存在下で蒸留することで、水を完全に除去した。トルエンもまた蒸留し、ＤＭＳＯ内の化合物ＩＩＩ−ＨＣｌの溶液を次の工程で直接使用した。
【０１０２】
Ｂ）塩基加水分解による、化合物ＩＩＩ−ＨＣｌの調製
化合物ＩＶ−ＨＣｌ（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）に懸濁させた。トルエン（１ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱し、２時間この温度で攪拌した。相を分離し、水相を次に、３７％のＨＣｌで酸性のｐＨまで酸性化し、乾燥状態とした。白色固体である、化合物ＩＩＩ−ＨＣｌとＮａＣｌとの混合物を得た（ＨＰＬＣ純度：９５％）。
【０１０３】
Ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物のイミダゾール塩の調製
工程Ａ）で得られるような化合物ＩＩＩ−ＨＣｌ（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）内に溶解した。イミダゾール（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、その後でＤＣＭ（１１ｍＬ）を添加した。得られた固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られたイミダゾール塩（０．８ｇ、７５％収率）は、９９％のＨＰＬＣ純度を示した。
【０１０４】
Ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物のトリエチルアミン塩の調製
工程Ａ）で得られるような化合物ＩＩＩ−ＨＣｌ（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）内に溶解した。トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた固体をろ過し、ＤＭＦで洗浄し、真空下で４５℃のオーブンで乾燥させた。得られたトリエチルアミン塩（１．０１ｇ、９０％収率）は、９９％のＨＰＬＣ純度を示した。
リフィテグラスト（化合物Ｉ）
【０１０５】
Ａ）ベンゾフラン−６−イル（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（化合物ＩＩ−ＣＤＩ）の調製
例１
ベンゾフラン−６−カルボン酸（化合物ＩＩ、３．８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）内で溶解した。ＣＤＩ（４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。更なる精製を行うことなく、得られた溶液を次の工程で直接使用した。
【０１０６】
例２
ベンゾフラン−６−カルボン酸（４３．３ｇ、２６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）内で溶解した。ＣＤＩ（４３．３ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０〜２５℃で１時間攪拌した。更なる精製を行うことなく、ＤＭＳＯ内のＢＦＣＡ−ＣＤＩ溶液を次の工程で直接使用した。
【０１０７】
Ｂ）リフィテグラストであるジシクロヘキシルアミン塩（化合物（Ｉａ））の調製
例１
例１の工程Ａ）で得られるような化合物ＩＩＩ−ＨＣｌ（５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）内に溶解した。セクションＡ）で調製された溶液を、室温で滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。更なるＤＣＭ（５０ｍＬ）で水相を抽出した。有機相を混合し、アセトン（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭを留去した。溶液を０．２μｍフィルタを用いてろ過した。ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）およびジシクロヘキシルアミン（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、２時間攪拌した。固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄し、４５℃で真空内で乾燥させ、５．５ｇの黄色がかった固体（７０％収率）を生じた（９５％のＨＰＬＣ純度、ＨＰＬＣキラル純度：９８％）。
【０１０８】
例２
化合物ＩＩＩ−ＨＣｌ（３９ｇ、７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１１７ｍＬ）内で溶解した。１５ｇのベンゾフラン−６−カルボン酸から出発し、Ａ）にあるように調製された溶液を、室温で滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。個別に水（３１０ｍＬ）を別の容器に添加し、１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）を添加してｐＨを２にした。この混合物に、ＤＭＳＯ溶液を滴下し、同時に１ＮＨＣｌを添加して、ｐＨを約２に維持した。得られた固体をろ過し、再度アセトン（２２１ｍＬ）と水（１１１ｍＬ）の混合物中に溶解した。ＤＣＨＡ（１８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、温度は０℃のままで２時間攪拌した。得られた固体をろ過し、冷アセトンで洗浄した。これを４５℃で真空内で乾燥させ、２３．６ｇの黄色がかった固体（３９％収率）を生じた（ＨＰＬＣ純度：９８．５％、ＨＰＬＣキラル純度：９９．９％）。
【０１０９】
例３
１００ｍＬのＤＣＭを、例２）の工程Ａで得られるようなＤＭＳＯ中の化合物ＩＩＩ−ＨＣｌ溶液に添加し、混合物を０〜５℃に冷却した。セクションＡで得られるベンゾフラン−６−カルボン酸溶液を、５℃未満の温度を維持しながら滴下した。混合物を０〜５℃で２時間攪拌した。
反応が完了した後、８５０ｍＬの水および８５０ｍＬのＤＣＭを、１０℃未満の温度を維持しながら添加した。相の分離後、水相を４００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機相を混合し、４００ｍＬの水で３回洗浄した。有機相をほとんど乾燥状態まで蒸留し、４７０ｍＬのアセトンを添加し、次いで残りのＤＣＭを蒸留した。溶液は０．２μｍフィルタを用いてろ過した。２４０ｍＬの水を添加し、次いでジシクロヘキシルアミンをｐＨ＝８．３まで添加した。混合物を２０〜２５℃で１６時間攪拌し、次いで０〜１０℃まで冷却し、追加で２５時間攪拌した。生成物をろ過し、次いで２００ｍＬの水で２回洗浄し、５０℃のオーブンで乾燥させた。
収率：６５％
ＨＰＬＣ純度：９９％
キラルＨＰＬＣ純度＞９９．５％
【０１１０】
例４
リフィテグラスト（２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解した。溶液を０．２μｍフィルタを用いてろ過した。ＤＣＨＡ（０．８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。ＭＴＢＥ（４ｍＬ）を添加し、これを室温で１６時間攪拌した。得られた固体をろ過し、調査しながら４５℃で乾燥した。リフィテグラストの得られたジシクロヘキシルアミン塩（１．８ｇ、７０％収率）は、９８．８％のＨＰＬＣ純度を示した。
【０１１１】
例５
リフィテグラスト（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＭＥＫ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＨＡ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は室温で５時間攪拌した。得られた固体をろ過し、ＩＰＡおよびＭＴＢＥで洗浄し、４５℃のオーブンで乾燥させた。得られたリフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩（０．８ｇ、６０％収率）は、９８．３％のＨＰＬＣ純度を示した。
【０１１２】
Ｃ）リフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩（化合物（Ｉａ））の精製
例１：ＴＨＦ中のスラリー
化合物（Ｉａ）（５．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、例１のように得られる）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）中で懸濁させ、室温で１時間攪拌した。固体をろ過し、４５℃で真空下で乾燥させ、４．５ｇの黄色がかった固体（８２％収率）を生じた（ＨＰＬＣ純度：９８％、ＨＰＬＣキラル純度：９９％）。
【０１１３】
例２：ＡＣＮ／ＭｅＯＨからの再結晶化
化合物（Ｉａ）（２００ｍｇ、例１のように得られる）はＡＣＮ（３ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を加熱して還流した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。２ｍＬの溶液を留去した。これを室温まで冷却した。得られた固体をろ過し、ＡＣＮで洗浄し、真空下で４５℃で乾燥させた。得られたリフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩（１５２ｍｇ、７６％収率）は、９９．５％のＨＰＬＣ純度を示した。
【０１１４】
例３：ＩＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨからの再結晶化
化合物（Ｉａ）（２４ｇ、例１のように得られる）をＩＰｒＯＡｃ（３６０ｍＬ）中で懸濁させた。これを加熱して還流した。ＭｅＯＨ（３８４ｍＬ）を添加した。４８７ｍＬの溶液を留去した。これを室温まで冷却し、１６時間攪拌した。得られた固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させた。得られたリフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩（２１ｇ、８８％収率）は、９９．３％のＨＰＬＣ純度を示した。
【０１１５】
例４：化合物Ｉへの変換およびジシクロヘキシルアミン塩の形成（化合物（Ｉａ））
１２５ｇのリフィテグラストのジシクロヘキシルアミン塩（例３のセクションＢにおいて得られるような化合物（Ｉａ））（１５７ｍｍｏｌ）を、１２５０ｍＬのＤＣＭと５８８ｍＬの５％リン酸水溶液との混合物に溶解した。相を分離し、有機相をほとんど乾燥状態まで蒸留し、５８８ｍＬのアセトンを添加し、次いで残りのＤＣＭを蒸留した。３００ｍＬの水を添加し、次いでジシクロヘキシルアミンをｐＨ＝８．３になるまで添加した。混合物を２０〜２５℃で１６時間攪拌し、次いで０〜１０℃まで冷却して、２．５時間より長く攪拌した。生成物をろ過し、次いで２００ｍＬの水で２回洗浄し、５０℃のオーブンで乾燥させた。
収率：８５％
ＨＰＬＣ純度＞９９．５％
キラルＨＰＬＣ純度＞９９．９％
【０１１６】
Ｄ）リフィテグラストの調製
例１
化合物（Ｉａ）（２２．５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．６％）を、ＤＣＭ（１１２ｍＬ）と１％リン酸水溶液（１１２ｍＬ）との混合物に溶解した。相を分離し、有機相を１％のリン酸溶液（１１２ｍＬ）で３回洗浄した。アセトン（９０ｍＬ）を有機相に添加し、ＤＣＭを蒸留した。アセトン中の生成物の溶液を、あらかじめ０℃まで冷却していたＭＴＢＥ（９００ｍＬ）全体にゆっくりと添加し、０℃で１時間攪拌した。固体をろ過し、４５℃で真空下で乾燥させ、１５ｇの黄色がかった固体（８６％収率）を生じた（ＨＰＬＣ純度：９８．２％、ＨＰＬＣキラル純度：９９．９％）。
【０１１７】
例２
例４のセクションＣにおいて得られるような化合物（Ｉａ）（１１４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１４０ｍＬ）との５％リン酸水溶液（７１ｍＬ）との混合物に溶解した。溶液は０．２μｍフィルタを用いてろ過した。５００ｍＬの５％リン酸水溶液を添加した。リフィテグラスト形態Ａを用いて混合物を成長させ、２０〜２５℃で５３時間攪拌した。生成物をろ過した。次いで、固体を１７１０ｍＬの２％リン酸水溶液中に懸濁させ、５０℃で０．５時間攪拌した。固体をろ過し、この処理を４回繰り返した。最後に生成物を１７１０ｍＬの水を用いて洗浄し、５０℃のオーブンで乾燥させた。
収率：９６％
ＨＰＬＣ純度＞９９．５％
キラルＨＰＬＣ純度＞９９．９％
【０１１８】
Ｅ）ＤＣＭ／ＩＰｒＯＡｃ中でのリフィテグラストの再結晶化
リフィテグラスト（２ｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で溶解した。溶液を全体にゆっくりと添加した。
ＩＰｒＯＡｃ（４０ｍＬ）。得られた固体をろ過し、４５℃で真空下で乾燥させた。得られたリフィテグラスト（１．６４ｇ、８２％収率）は、９８％のＨＰＬＣ純度を示した。
【０１１９】
引用リスト
国際公開第２００６／１２５１１９号
国際公開第２００９／１３９８１７号
国際公開第２０１１／０５０１７５号
国際公開第２０１４／０１８７４８号
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ第３版、第５章第３６９〜４５１頁（１９９９）
【国際調査報告】
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