(57)【要約】  本開示は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）タンパク質に結合する抗体薬を提供する。特定の免疫グロブリン重鎖ポリペプチドおよび免疫グロブリン軽鎖ポリペプチド配列が明示される。また、関連の核酸、ベクター、組成物、および例えば癌または感染性疾患などのＬＡＧ−３阻害に応答する障害または疾患を治療するために抗ＬＡＧ−３抗体薬を使用する方法も提供される。
2020517695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項２】
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ２、および（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含んでなる重鎖可変領域を含有するポリペプチド。
【請求項３】
配列番号５と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；および／または
配列番号６と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；および／または
配列番号７と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ３
を含んでなる重鎖可変領域を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項４】
配列番号５と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；
配列番号６と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；および
配列番号７と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ３
を含んでなる、請求項３に記載のポリペプチド。
【請求項５】
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項６】
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ２、および（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含んでなる軽鎖可変領域を含有するポリペプチド。
【請求項７】
配列番号８と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；および／または
配列番号９と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および／または
配列番号１０と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ３
を含んでなる軽鎖可変領域を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項８】
配列番号８と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；
配列番号９と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および
配列番号１０と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ３
を含んでなる、請求項７に記載のポリペプチド。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１つのアミノ酸配列または請求項２〜４のいずれか一項に記載の重鎖可変領域、および
請求項５に記載の少なくとも１つのアミノ酸配列または請求項６〜８のいずれか一項に記載の軽鎖可変領域
を含んでなるＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチド。
【請求項１０】
配列番号５により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；
配列番号６により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；
配列番号７により定義されるＣＤＲ−Ｈ３；
配列番号８により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；
配列番号９により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および
配列番号１０により定義されるＣＤＲ−Ｌ３
を含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項１２】
配列番号３により定義される重鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、請求項１１に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得る、ポリペプチド。
【請求項１４】
配列番号４により定義される軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
請求項１１または１２に記載の重鎖可変領域；および
請求項１３または１４に記載の軽鎖可変領域
を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項１６】
配列番号１または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項１７】
配列番号１により定義される重鎖ポリペプチド配列を含んでなる、請求項１６に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
配列番号２１により定義される重鎖ポリペプチド配列を含んでなる、請求項１６に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
配列番号２または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項２０】
配列番号２により定義される軽鎖ポリペプチド配列を含んでなる、請求項１９に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
配列番号２２により定義される軽鎖ポリペプチド配列を含んでなる、請求項１９に記載のポリペプチド。
【請求項２２】
請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の重鎖ポリペプチド配列；および
請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の軽鎖ポリペプチド配列
を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項２３】
配列番号１、配列番号３、または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項２４】
配列番号１、配列番号３、または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖ポリペプチド。
【請求項２５】
配列番号２、配列番号４、または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項２６】
配列番号２、配列番号４、または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖ポリペプチド。
【請求項２７】
ｉ）配列番号１、配列番号３、または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸；および
ｉｉ）配列番号２、配列番号４、または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸
を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項２８】
ｉ）以下から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列：
（ａ）配列番号５と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列、
（ｂ）配列番号６と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列、および
（ｃ）配列番号７と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列；ならびに
ｉｉ）以下から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列：
（ａ）配列番号８と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列、
（ｂ）配列番号９と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列、および
（ｃ）配列番号１０と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列
を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項２９】
ｉ）（ａ）配列番号５のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列；ならびに
ｉｉ）（ａ）配列番号８のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列
を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項３０】
第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり；
ｉ）第１のシステインが配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインが配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択されるか；
ｉｉ）第１のシステインが配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインが配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択されるか；または
ｉｉｉ）第１のシステインが配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択され、かつ、第２のシステインが配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される、
請求項１〜２９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３１】
第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり；
ｉ）第１の残基が配列番号２の残基４５であり、かつ、第２の残基が配列番号２の残基１１５であるか；
ｉｉ）第１の残基が配列番号２の残基１６１であり、かつ、第２の残基が配列番号２の残基２２１であるか；
ｉｉｉ）第１の残基が配列番号１の残基１４７であるか、かつ、第２の残基が配列番号２の残基２４１であるか；
ｉｖ）第１の残基が配列番号１の残基４１であるか、かつ、第２の残基が配列番号１の残基１１５であるか；
ｖ）第１の残基が配列番号１の残基１６０であるか、かつ、第２の残基が配列番号１の残基２１６であるか；
ｖｉ）第１の残基が配列番号１の残基２３９であり、かつ、第２の残基が配列番号１の残基２４２であるか；
ｖｉｉ）第１の残基が配列番号１の残基２７４であり、かつ、第２の残基が配列番号１の残基３３４であるか；または
ｖｉｉｉ）第１の残基が配列番号１の残基３８０であり、かつ、第２の残基が配列番号１の残基４３８である、
請求項１〜３０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３２】
グリコシル化された少なくとも１つのアスパラギンを含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３３】
ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号６のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖可変領域；ならびに
ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号９のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖可変領域
を含む、グリコシル化された少なくとも１つのアスパラギンを含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。
【請求項３４】
第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含み、
ｉ）第１のシステインが配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインが配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択されるか；
ｉｉ）第１のシステインが配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインが配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択されるか；または
ｉｉｉ）第１のシステインが配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択され、かつ、第２のシステインが配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される、
請求項３３に記載のポリペプチド。
【請求項３５】
配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９８％の配列同一性を有する重鎖および／または配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９８％の配列同一性を有する軽鎖を含んでなる、請求項３３または３４に記載のポリペプチド。
【請求項３６】
配列番号１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９８％の配列同一性を有する重鎖および／または配列番号２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９８％の配列同一性を有する軽鎖を含んでなる、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３７】
重鎖上にグリコシル化されたアスパラギンを含んでなる、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３８】
グリコシル化されたアスパラギンが重鎖のＮ２９１である、請求項３７に記載のポリペプチド。
【請求項３９】
全Ｎ結合型糖鎖がＧ０Ｆを含んでなる、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４０】
全Ｎ結合型糖鎖がＧ１Ｆを含んでなる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４１】
全Ｎ結合型糖鎖がＧ２Ｆを含んでなる、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４２】
全Ｎ結合型糖鎖がＭａｎ−５を含んでなる、請求項１〜４１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４３】
全Ｎ結合型糖鎖がＧ０ＦおよびＧ１Ｆを含んでなる、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４４】
全Ｎ結合型糖鎖がＧ０Ｆ、Ｇ１Ｆ、Ｇ２Ｆ、およびＭａｎ−５を含んでなる、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４５】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し、かつ／またはＬＡＧ−３とＭＨＣ  ＩＩの間の相互作用を阻害する、請求項１〜４４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４６】
Ｔ細胞を活性化する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４７】
Ｔ細胞の活性化がＩＬ−２の産生の増加により評価される、請求項４６に記載のポリペプチド。
【請求項４８】
ヒト型またはヒト化型である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする単離された核酸配列。
【請求項５０】
配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号２１、または配列番号２２の核酸を含んでなる、請求項４９に記載の単離された核酸。
【請求項５１】
（ａ）配列番号１５の核酸配列、（ｂ）配列番号１６の核酸配列、および（ｃ）配列番号１７の核酸配列から選択される、１つ、２つまたは３つの核酸配列を含んでなる、単離された核酸配列。
【請求項５２】
（ａ）配列番号１８の核酸配列、（ｂ）配列番号１９の核酸配列、および（ｃ）配列番号２０の核酸配列から選択される１つ、２つまたは３つの核酸配列を含んでなる単離された核酸配列。
【請求項５３】
請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸配列を含んでなる、ベクター。
【請求項５４】
請求項５３に記載のベクターを含んでなる単離された細胞。
【請求項５５】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、または請求項５４に記載の単離された細胞を含んでなる組成物。
【請求項５６】
薬学上許容可能な担体をさらに含んでなる、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチドを含んでなる抗体薬。
【請求項５８】
約１ピコモル（ｐＭ）〜約１００マイクロモル（μＭ）のＫＤでＬＡＧ−３に結合する、請求項５７に記載の抗体薬。
【請求項５９】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を有する哺乳動物において免疫応答を誘導する方法であって、前記哺乳動物にＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量を投与することを含んでなり、その結果、前記哺乳動物において免疫応答が誘導され、場合により、前記ＬＡＧ−３剤は、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８に記載の抗体薬からなる群から選択される、方法。
【請求項６０】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を有する哺乳動物において免疫応答を誘導する方法であって、前記哺乳動物にＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＰＤ−１剤）の有効量の、およびＴ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＴＩＭ−３剤）の有効量を投与することを含んでなり、その結果、前記哺乳動物において免疫応答が誘導され、場合により、前記ＬＡＧ−３剤は、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８に記載の抗体薬からなる群から選択される、方法。
【請求項６１】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を有する哺乳動物において免疫応答を増強するまたは免疫細胞の活性を増大させる方法であって、前記哺乳動物にＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量を投与することを含んでなり、その結果、前記哺乳動物において免疫応答が誘導され、場合により、前記ＬＡＧ−３剤は、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８に記載の抗体薬からなる群から選択される、方法。
【請求項６２】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を有する哺乳動物において免疫応答を増強するまたは免疫細胞の活性を増大させる方法であって、前記哺乳動物にＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＰＤ−１剤）の有効量の、およびＴ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＴＩＭ−３剤）の有効量を投与することを含んでなり、その結果、前記哺乳動物において免疫応答が誘導され、場合により、前記ＬＡＧ−３剤は、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８に記載の抗体薬からなる群から選択される、方法。
【請求項６３】
前記免疫応答が体液性または細胞媒介性免疫応答である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記免疫応答がＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞応答である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記免疫応答がＢ細胞応答である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
哺乳動物においてリンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を治療する方法であって、ＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量を、ＬＡＧ−３阻害に応答する障害を有する哺乳動物に投与することを含んでなり、その結果、前記哺乳動物において前記障害が治療され、場合により、前記ＬＡＧ−３剤は、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項の４９〜５２いずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８に記載の抗体薬からなる群から選択される、方法。
【請求項６７】
哺乳動物においてリンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を治療する方法であって、ＬＡＧ−３シグナル伝達（ＬＡＧ−３剤）を阻害し得る薬剤の有効量の、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＰＤ−１剤）の有効量、およびＴ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＴＩＭ−３剤）の有効量をＬＡＧ−３阻害に応答する障害を有する哺乳動物に投与することを含んでなり、その結果、前記哺乳動物において前記障害が治療され、場合により、前記ＬＡＧ−３剤は、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８に記載の抗体薬からなる群から選択される、方法。
【請求項６８】
前記障害が癌である、請求項５９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記癌が、
ｉ）高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を伴う癌、
ｉｉ）マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）である癌、
ｉｉｉ）マイクロサテライト不安定性を特徴とする癌、
ｉｖ）高いマイクロサテライト不安定状態（ＭＳＩ−Ｈ）を有する 癌、
ｖ）低いマイクロサテライト不安定状態（ＭＳＩ−Ｌ）を有する癌、
ｖｉ）高いＴＭＢおよびＭＳＩ−Ｈを伴う癌、
ｖｉｉ）高いＴＭＢおよびＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳ を伴う癌、
ｖｉｉｉ）欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復系を有する癌、
ｉｘ）ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有する癌、
ｘ）高頻度変異癌、
ｘｉ）ポリメラーゼδ（ＰＯＬＤ）に突然変異を含んでなる癌、
ｘｉｉ）ポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）に突然変異を含んでなる癌、
ｘｉｉｉ）相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を有するまたは相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする癌；
ｘｉｖ）腺癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、肛門扁平上皮癌、陰茎扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、膣扁平上皮癌、外陰扁平上皮癌、軟組織肉腫、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、膠芽腫、血液癌、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫、ＣＮＳ腫瘍、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、ユーイング肉腫、胎児型横紋筋肉腫、骨肉腫、またはウィルムス腫瘍；あるいは
ｘｖ）ＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、マイクロサテライト不安定性を特徴とするか、ＭＳＩ−Ｈであるか、高いＴＭＢを有するか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＩ−Ｈであるか、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復系を有するか、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有するか、高頻度変異癌であるか、ＨＲＤもしくはＨＲＲ癌であるか、ポリメラーゼδ（ＰＯＬＤ）に突然変異を含んでなるか、またはポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）に突然変異を含んでなる、ｘｉｖ）の癌
である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記癌が黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、またはメルケル細胞癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記癌が非小細胞肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、子宮頸癌、胃癌、結腸直腸癌、またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記癌が相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を有するかまたは相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記癌が子宮内膜癌、場合により、ＭＳＩ−ＨまたはＭＳＳ／ＭＳＩ−Ｌ子宮内膜癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記癌がＰＯＬＥまたはＰＯＬＤに突然変異を含んでなるＭＳＩ−Ｈ癌、場合により、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤに突然変異を含んでなるＭＳＩ−Ｈ非子宮内膜癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記癌が乳癌、場合により、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
前記癌が卵巣癌、場合により、上皮性卵巣癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
前記癌が肺癌、場合により、非小細胞肺癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７８】
前記癌が黒色腫である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７９】
前記癌が結腸直腸癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
前記癌が肛門扁平上皮癌、陰茎扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、膣扁平上皮癌、または外陰扁平上皮癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８１】
前記癌が急性骨髄性白血病である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８２】
前記癌が急性リンパ芽球性白血病である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８３】
前記癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８４】
前記癌がホジキンリンパ腫である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８５】
前記癌が神経芽腫である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８６】
前記癌がＣＮＳ腫瘍である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８７】
前記癌がびまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８８】
前記癌がユーイング肉腫である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８９】
前記癌が胎児型横紋筋肉腫である、請求項６９に記載の方法。
【請求項９０】
前記癌が骨肉腫である、請求項６９に記載の方法。
【請求項９１】
前記癌がウィルムス腫瘍である、請求項６９に記載の方法。
【請求項９２】
前記癌が軟組織肉腫である、請求項６９に記載の方法。
【請求項９３】
前記癌が平滑筋肉腫である、請求項６９に記載の方法。
【請求項９４】
前記癌が大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胸腺腫、急性骨髄性白血病、精巣腫瘍、肺腺癌、非小細胞肺癌、腎明細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非トリプルネガティブ乳癌（非ＴＮＢＣ）、胃癌、肺扁平上皮細胞癌、中皮腫、膵臓癌、子宮頸癌、頭頸部癌、黒色腫、肝細胞癌、鼻咽頭癌、食道癌、結腸腺癌、結腸直腸癌、直腸癌、胆管癌、子宮内膜癌、肉腫、膀胱癌、甲状腺癌、腎乳頭状癌、多形性膠芽腫、肝臓癌、子宮癌肉腫、褐色細胞腫、低悪性度神経膠腫、腎色素嫌性癌、副腎皮質癌、またはブドウ膜黒色腫である、請求項６０、６２〜６５、および６７〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記障害が感染性疾患である、請求項５９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記感染性疾患がウイルスまたは細菌により引き起こされる、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記ウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザウイルス、デング熱ウイルス、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）であり、場合により、前記癌はウイルス感染性の頭頸部癌、子宮頸癌、肝細胞癌、または鼻咽頭癌である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記障害が自己免疫疾患である、請求項５９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症、１型糖尿病、関節リウマチ、硬皮症、クローン病、乾癬、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、または潰瘍性大腸炎である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
別の治療薬または治療を投与することをさらに含んでなる、請求項５９〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生薬、または抗炎症薬のうち１以上を投与することをさらに含んでなる、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記哺乳動物がＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤および免疫チェックポイント阻害剤を受容するように、前記対象に免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されている、または投与される、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
１、２、または３種類の免疫チェックポイント阻害剤をさらに投与することを含んでなる、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ、またはＣＳＦ１Ｒの阻害剤である、請求項１０２または１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達、Ｔ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、Ｔ細胞免疫グロブリン・ＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、またはコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を阻害する薬剤である、請求項１０３または１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＭ−３を阻害する薬剤である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
ＴＩＭ−３を阻害する薬剤が小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素またはＴＩＭ−３結合剤である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ＴＩＭ−３を阻害する薬剤がＴＩＭ−３結合剤である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＴＩＭ−３結合剤が抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ＴＩＭ−３結合剤がＴＳＲ−０２２である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１を阻害する薬剤である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＰＤ−１を阻害する薬剤が小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＰＤ−１結合剤である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ＰＤ−１を阻害する薬剤がＰＤ−１結合剤である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ＰＤ−１結合剤が抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ＰＤ−１結合剤がＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＰＤ−１結合剤がＴＳＲ−０４２である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記ＰＤ−１を阻害する薬剤が抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２剤である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬がアテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ＣＴＬＡ−４阻害剤が小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素またはＣＴＬＡ−４結合剤である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ＣＴＬＡ−４結合剤が抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＧＩＴ阻害剤である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ＴＩＧＩＴ阻害剤が小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＴＩＧＩＴ結合剤である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ＴＩＧＩＴ結合剤が抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＩＤＯ阻害剤である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ＩＤＯ阻害剤が小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＩＤＯ結合剤である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ＩＤＯ結合剤が抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＳＦ１Ｒ阻害剤である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＣＳＦ１Ｒ結合剤である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＣＳＦ１Ｒ結合剤が抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記哺乳動物が３種類総てを受容するように、前記哺乳動物にＴＩＭ−３を阻害する薬剤およびＰＤ−１を阻害する薬剤が投与されている、または投与される、請求項５９〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
ＰＤ−１薬剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤がＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である、請求項５９〜１０５、１１１〜１１７、および１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
ＴＩＭ−３剤およびＴＩＭ−３を阻害する薬剤がＭＢＧ４５３、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、ＴＳＲ−０２２またはそれらの誘導体である、請求項５９〜１１０、１３２、および１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記哺乳動物にＴＩＭ−３を阻害する薬剤、すなわち、ＴＳＲ−０２２およびＰＤ−１を阻害する薬剤、すなわち、ＴＳＲ−０４２が投与されている、または投与される、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３６】
ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が約５００ｍｇ／患者〜約１０００ｍｇ／患者の用量で投与される、請求項５９〜１０５、１１１〜１１９および１３２〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が約５００ｍｇ／患者の用量で投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が約１０００ｍｇ／患者の用量で投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が３週間に１回、前記患者に投与される、請求項１３６〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が複数のサイクルで投与される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が２、３、４、５、６、またはそれを超えるサイクルで投与される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が３、４、または５サイクルで投与される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が４サイクルで投与される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
３回目、４回目、または５回目のサイクルの後、前記ＰＤ−１を阻害する薬剤が６週間またはそれを超える期間に１回、より高用量で投与される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４５】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が６週間に１回より高用量で投与される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が約５００ｍｇ／患者の第１用量で投与される、請求項１４４または１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が約１０００ｍｇより高用量で投与される、請求項１４４〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が３週間に１回、３、４、または５サイクルで、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される、請求項１４４〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が３サイクルで３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される、請求項１４４〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が４サイクルで３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される、請求項１４４〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤が５サイクルで３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される、請求項１４４〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
１０００ｍｇの第２用量が６週間に１回投与される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記ＴＩＭ−３剤またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤が約１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項５９〜１１０および１３２〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記ＴＩＭ−３剤またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤が約１００〜１５００ｍｇの用量で投与される、請求項５９〜１１０および１３２〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記ＴＩＭ−３剤またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤が一定用量約１００ｍｇ；一定用量約２００ｍｇ；一定用量約３００ｍｇ；一定用量約４００ｍｇ；一定用量約５００ｍｇ；一定用量約６００ｍｇ；一定用量約７００ｍｇ；一定用量約８００ｍｇ；一定用量約９００ｍｇ；一定用量約１０００ｍｇ；一定用量約１１００ｍｇ；一定用量約１２００ｍｇ；一定用量約１３００ｍｇ；一定用量約１４００ｍｇ；または一定用量約１５００ｍｇで投与される、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記用量が約１２００ｍｇ以下の一定用量である、請求項１５４または１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記用量が約９００ｍｇ以下の一定用量である、請求項１５４または１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
前記用量が約１００〜５００ｍｇの一定用量である、請求項１５４または１５５に記載の方法。
【請求項１５９】
前記用量が約１０００〜１５００ｍｇの一定用量である、請求項１５４または１５５に記載の方法。
【請求項１６０】
前記ＴＩＭ−３剤またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤が１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回の投与間隔で投与される、請求項１５３〜１５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記ＴＩＭ−３剤またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤が２週間に１回の投与間隔で投与される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記ＴＩＭ−３剤またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤が３週間に１回の投与間隔で投与される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ＴＩＭ−３剤またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤が少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０週間の期間投与される、請求項１５３〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤がＴＳＲ−０４２であり、３週間毎に約５００ｍｇの量で投与され；かつ、前記ＴＩＭ−３剤またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤がＴＳＲ−０２２であり、３週間毎に約１２００ｍｇ以下の量で投与される、請求項１３２〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
ＴＳＲ−０２２が３週間毎に約９００ｍｇ以下の量で投与される、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記ＰＤ−１剤またはＰＤ−１を阻害する薬剤および／または前記ＴＩＭ−３剤またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤が静脈内投与される、請求項１３２〜１６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記ＬＡＧ−３を阻害する薬剤、ＰＤ−１を阻害する薬剤および／またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤が低減用量で投与される、請求項１３２〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記哺乳動物がＰＤ−１を阻害する薬剤による処置に耐性がある、請求項５９〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記哺乳動物がＰＤ−１を阻害する薬剤による処置に不応である、請求項５９〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記哺乳動物を、ＰＤ−１を阻害する薬剤による処置に感受性とする、請求項５９〜１６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記哺乳動物が両方を受容するように、前記哺乳動物にＰＡＲＰを阻害する薬剤が投与されている、または投与される、請求項５９〜１７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
ＰＡＲＰを阻害する薬剤が低減用量で投与される、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記ＰＡＲＰを阻害する薬剤が小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項１７１または１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記ＰＡＲＰを阻害する薬剤が、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０複合体、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項１７１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記ＰＡＲＰを阻害する薬剤がニラパリブである、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記ＬＡＧ−３剤を約１〜約５０００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、または約５０００ｍｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７７】
前記ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇの用量で投与することを含んでなる、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記ＬＡＧ−３剤を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
前記ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇ、約２４０〜７２０ｍｇ、約２４０〜１０００ｍｇ、または約１０００ｍｇ以下の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８３】
前記ＬＡＧ−３剤を毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に投与することを含んでなる、請求項５９〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間毎に投与することを含んでなる、請求項５９〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間毎に約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または２週間毎に約２４０〜７２０ｍｇもしくは約２４０〜１５００ｍｇの用量で投与することを含んでなる、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間毎に投与することを含んでなる、請求項５９〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間毎に約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇの用量で、または３週間毎に約２４０〜７２０ｍｇもしくは約２４０〜２５００ｍｇで投与することを含んでなる、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
前記ＬＡＧ−３剤を約２４０〜７２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記ＬＡＧ−３剤を約８０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９１】
前記ＬＡＧ−３剤を約２４０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９２】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間に１回投与することを含んでなる、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
前記ＬＡＧ−３剤を約５００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９４】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間に１回投与することを含んでなる、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９６】
前記ＬＡＧ−３剤を約７２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９７】
前記ＬＡＧ−３剤が２週間に１回投与することを含んでなる、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９９】
前記ＬＡＧ−３剤を約９００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載方法。
【請求項２００】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間に１回投与することを含んでなる、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０２】
前記ＬＡＧ−３剤を約１０００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０３】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間に１回投与することを含んでなる、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０５】
前記ＬＡＧ−３剤を約１０００ｍｇ／患者以下の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０６】
前記ＬＡＧ−３剤を約１５００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０７】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間に１回投与することを含んでなる、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０９】
前記ＬＡＧ−３剤を約１８００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１０】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２０９に記載の方法。
【請求項２１１】
前記ＬＡＧ−３剤を約２１００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１２】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記ＬＡＧ−３剤を約２２００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１４】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１５】
前記ＬＡＧ−３剤を約２５００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１６】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２１５に記載の方法。
【請求項２１７】
前記ＬＡＧ−３剤を約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１８】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間に１回投与することを含んでなる、請求項２１７に記載の
方法。
【請求項２１９】
前記ＬＡＧ−３剤を約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２０】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間に１回投与することを含んでなる、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２１】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２２】
前記ＬＡＧ−３剤を約１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２３】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間に１回投与することを含んでなる、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２５】
前記ＬＡＧ−３剤を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２６】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間に１回投与することを含んでなる、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２７】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２８】
前記ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２９】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
前記ＬＡＧ−３剤を約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３１】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間に１回投与することを含んでなる、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
前記ＬＡＧ−３剤を２週間毎に約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３３】
前記ＬＡＧ−３剤を３週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる、請求項５９〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３４】
前記ＬＡＧ−３剤が眼内、経口、非経口、局所、気管支、口内、皮内、皮内、経皮、経腸、動脈内、皮内、胃内、髄腔内(intramedullarily)、筋肉内、鼻腔内、腹膜内、くも膜下腔内、静脈内、脳室内、特定の器官内（例えば、肝内）、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管、膣、硝子体に、またはそれらの任意の組合せで投与される、請求項５９〜２３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３５】
前記ＬＡＧ−３剤が静脈内投与される、請求項５９〜２３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５９〜２３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３７】
前記哺乳動物が１以上の異なる癌治療法で従前に処置されている、請求項５９〜２３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３８】
前記哺乳動物が手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上で従前に処置されている、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２３９】
前記哺乳動物が１、２、３、４、または５系統の前療法で処置されている、請求項２３７または２３８に記載の方法。
【請求項２４０】
前療法が細胞傷害性療法である、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４１】
前記ＬＡＧ−３剤が小分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項５９〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４２】
前記ＬＡＧ−３剤がＬＡＧ−３結合剤である、請求項２４１に記載の方法。
【請求項２４３】
前記ＬＡＧ−３結合剤が抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項２４２に記載の方法。
【請求項２４４】
前記ＬＡＧ−３剤がＩＭＰ３２１、レラトリマブ（ＢＭＳ−９８６０１６）、ＢＩ  ７５４１１１、ＧＳＫ２８３１７８１（ＩＭＰ−７３１）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＫ−４２８０、ＭＧＤ−０１３、ＧＳＫ−２８３１７８１、ＦＳ−１１８、ＸｍＡｂ２２８４１、ＩＮＣＡＧＮ−２３８５、ＦＳ−１８、ＥＮＵＭ−００６、ＡＶＡ−０１７、ＡＭ−０００３、Ａｖａｃｔａ  ＰＤ−Ｌ１／ＬＡＧ−３二重特異性アファマー、ｉＯｎｃｔｕｒａ抗ＬＡＧ−３抗体、Ａｒｃｕｓ抗ＬＡＧ−３抗体、またはＳｙｍ０２２である、請求項５９〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４５】
前記ＬＡＧ−３剤が請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８に記載の抗体薬からなる群から選択される、請求項５９〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４６】
前記ＬＡＧ−３剤が、
配列番号５により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；
配列番号６により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；
配列番号７により定義されるＣＤＲ−Ｈ３；
配列番号８により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；
配列番号９により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および
配列番号１０により定義されるＣＤＲ−Ｌ３
を含んでなるポリペプチドである、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４７】
前記ＬＡＧ−３剤が、
配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列；および
配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含んでなるポリペプチドである、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４８】
前記ＬＡＧ−３剤が、
配列番号１または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列；および
配列番号２または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列
を含んでなるポリペプチドである、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４９】
宿主細胞培養においてそのポリペプチドをコードする核酸を発現させることによる、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチドを製造する方法。
【請求項２５０】
そのポリペプチドを薬学上許容可能な担体と合わせ、対象に投与するために調剤することによる、請求項５５または５６に記載の組成物を製造する方法。
【請求項２５１】
投与のために調剤する工程が非経口送達のための調剤を含んでなる、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５２】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を有する哺乳動物において免疫応答を誘導する方法であって、前記哺乳動物に、ＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る（ＬＡＧ−３剤）の有効量、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＰＤ−１剤）の有効量、およびＴ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＴＩＭ−３剤）の有効量を投与することを含んでなり、その結果、哺乳動物において免疫応答が誘導され、前記ＬＡＧ−３剤は、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８抗体薬からなる群から選択され、前記ＰＤ−１剤はＴＳＲ−０４２であり、かつ、前記ＴＩＭ−３剤はＴＳＲ−０３３である、方法。
【請求項２５３】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を有する哺乳動物において免疫応答を増強するまたは免疫細胞の活性を増大させる方法であって、前記哺乳動物にＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＰＤ−１剤）の有効量、およびＴ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＴＩＭ−３剤）の有効量を投与することを含んでなり、その結果、哺乳動物において免疫応答が誘導され、前記ＬＡＧ−３剤は、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８の抗体薬からなる群から選択され、前記ＰＤ−１剤はＴＳＲ−０４２であり、かつ、前記ＴＩＭ−３剤はＴＳＲ−０３３である、方法。
【請求項２５４】
哺乳動物においてリンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を治療する方法であって、ＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＰＤ−１剤）の有効量、およびＴ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＴＩＭ−３剤）の有効量をＬＡＧ−３阻害に応答する障害を有する哺乳動物に投与することを含んでなり、その結果、前記哺乳動物において前記障害が治療され、前記ＬＡＧ−３剤は、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項５３に記載のベクター、請求項５４に記載の単離された細胞、請求項５５もしくは５６に記載の組成物、または請求項５７もしくは５８に記載の抗体薬からなる群から選択され、前記ＰＤ−１剤はＴＳＲ−０４２であり、かつ、前記ＴＩＭ−３剤はＴＳＲ−０３３である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年４月２７日出願の米国仮出願第６２／４９１，２２１号；２０１７年１０月２７日出願の米国仮出願第６２／５７８，２１５号；２０１８年１月８日出願の米国仮出願第６２／６１４，９９８号；２０１８年２月１日出願の米国仮出願第６２／６２５，２７６号；および２０１８年４月１３日出願の米国仮出願第６２／６５７，３８４号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれその全内容が引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００２】
配列表
本明細書は、２０１８年４月２３日作成の３９，９６４バイトのＡＳＣＩＩ．ｔｘｔファイル名「TSR-007WO_ST25.txt」として電子形式で提出された配列表を参照する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、リンパ球活性化遺伝子−(Lymphocyte Activation Gene-3)（ＬＡＧ−３）ポリペプチドに結合する抗体薬に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
癌は重大な公衆衛生問題であり、米国がん協会、Cancer Facts & Figures 2017 (https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html)によれば、２０１７年だけで米国で癌の死者は約６００，９２０人にのぼると思われる。従って、癌患者を治療する有効な治療法の必要が継続してある。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本開示は、とりわけ、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）ポリペプチドのエピトープに結合する抗体薬、ならびに例えば、ポリペプチド、核酸、細胞、および様々な方法などを含むそれに関連する様々な組成物および方法を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列を含んでなる。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ２、および（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含んでなる重鎖可変ドメインであるか、またはそれを含んでなる。
【０００８】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、配列番号５と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ１、および／または配列番号６と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；および／または配列番号７と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖可変領域を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、配列番号５と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；配列番号６と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；および配列番号７と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖可変領域を含んでなる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列を含んでなる。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ２、および（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含んでなる軽鎖可変領域であるか、またはそれを含んでなる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、配列番号８と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；および／または配列番号９と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および／または配列番号１０と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、配列番号８と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；配列番号９と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および配列番号１０と少なくとも８０％、８５％もしくは９０％同一のアミノ酸配列により定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる。
【００１２】
本開示は、とりわけ、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドを提供し、前記ポリペプチドは、配列番号１、配列番号３、または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１、配列番号３、または配列番号２１で示されるようなアミノ酸配列を含んでなる重鎖ポリペプチドであるか、またはそれを含んでなる。
【００１３】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド（例えば、抗体薬）は、配列番号２、配列番号４、または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、配列番号２、配列番号４、または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖ポリペプチドであるか、またはそれを含んでなる。
【００１４】
実施形態において、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる。実施形態において、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、配列番号３により定義される重鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる。
【００１５】
実施形態において、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる。実施形態において、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、配列番号４により定義される軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる。
【００１６】
実施形態において、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、配列番号１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列を含んでなる。実施形態において、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、配列番号１により定義される重鎖ポリペプチド配列を含んでなる。
【００１７】
実施形態において、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列を含んでなる。実施形態において、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、配列番号２１により定義される重鎖ポリペプチド配列を含んでなる。
【００１８】
実施形態において、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、配列番号２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列を含んでなる。実施形態において、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、配列番号２により定義される軽鎖ポリペプチド配列を含んでなる。
【００１９】
実施形態において、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列を含んでなる。実施形態において、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、配列番号２２により定義される軽鎖ポリペプチド配列を含んでなる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、（ｉ）配列番号１、配列番号３、または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸；および（ｉｉ）配列番号２、配列番号４、または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸を含んでなる。
【００２１】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、
ｉ）以下から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列：
（ａ）配列番号５と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列、
（ｂ）配列番号６と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列、および
（ｃ）配列番号７と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列；ならびに
ｉｉ）以下から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列：
（ａ）配列番号８と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列、
（ｂ）配列番号９と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列、および
（ｃ）配列番号１０と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むアミノ酸配列
を含んでなる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、（ｉ）以下から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列：（ａ）配列番号５のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列；ならびに（ｉｉ）以下から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸配列：（ａ）配列番号８のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは単離される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、純度９５％または９９％を超えるように精製することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は単離される。いくつかの実施形態では、抗体薬は、純度９５％または９９％を超えるように精製することができる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１のシステインは、配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインは、配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１のシステインは、配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択され、かつ、第２のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１の残基は、配列番号２の残基４５であり、かつ、第２の残基は、配列番号２の残基１１５である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１の残基は、配列番号２の残基１６１であり、かつ、第２の残基は、配列番号２の残基２２１である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１の残基は、配列番号１の残基１４７であり、かつ、第２の残基は、配列番号２の残基２４１である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１の残基は、配列番号１の残基４１であり、かつ、第２の残基は、配列番号１の残基１１５である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１の残基は、配列番号１の残基１６０であり、かつ、第２の残基は、配列番号１の残基２１６である。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１の残基は、配列番号１の残基２３９であり、かつ、第２の残基は、配列番号１の残基２４２である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１の残基は、配列番号１の残基２７４であり、かつ、第２の残基は、配列番号１の残基３３４である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含んでなり、第１の残基は、配列番号１の残基３８０であり、かつ、第２の残基は、配列番号１の残基４３８である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、グリコシル化された少なくとも１つのアスパラギンを含む。いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、グリコシル化された少なくとも１つのアスパラギンを含んでなる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、（ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号６のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖可変領域；ならびに（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号９のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含み、第１のシステインは、配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含み、第１のシステインは、配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含む、第１のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択され、かつ、第２のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列および／または配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、配列番号１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する重鎖および／または配列番号２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有する軽鎖を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含み、第１のシステインは、配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含み、第１のシステインは、配列番号１の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８から選択され、かつ、第２のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、第１のシステインと第２のシステインにより形成された少なくとも１つのジスルフィド結合を含み、第１のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択され。かつ、第２のシステインは、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１から選択される。
【００２９】
実施形態において、ポリペプチドは、重鎖上にグリコシル化されたアスパラギンを含んでなる。実施形態において、グリコシル化されたアスパラギンは、重鎖のＮ２９１である。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０Ｆを含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ１Ｆを含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ２Ｆを含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＭａｎ−５を含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０ＦおよびＧ１Ｆを含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０Ｆ、Ｇ１Ｆ、Ｇ２Ｆ、およびＭａｎ−５を含んでなる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し、かつ／またはＬＡＧ−３とＭＨＣ  ＩＩの間の相互作用を阻害する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドは、ヒト型またはヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、ヒト抗体可変ドメインであるか、またはそれを含んでなる抗体薬である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドは、ヒト化抗体可変ドメインであるか、またはそれ含んでなる抗体薬である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は、参照配列と比較して、配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むという点で参照アミノ酸配列と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、示される参照配列（例えば、配列番号１〜１０および２１〜４０のいずれか）と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、示される参照配列（例えば、配列番号１〜１０および２１〜４０のいずれか）と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、示される参照配列に対して１〜５個のアミノ酸の置換（例えば、配列番号１〜１０および２１〜４０のいずれかに対して１〜５個のアミノ酸置換）を含む。
【００３３】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号１と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号１と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号１に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００３４】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００３５】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００３６】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号４と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号４と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号４に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００３７】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号５と実質的に同一である。実施形態において、配列番号５と同一であるアミノ酸配列である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号５に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００３８】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号６と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号６と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号６に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００３９】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号７と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号７と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号７に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４０】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号８と実質的に同一である。実施形態において、配列番号８と同一であるアミノ酸配列である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号８に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４１】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号９と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号９と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号９に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４２】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号１０と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号１０と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号１０に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４３】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２１と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２１と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２１に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４４】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２２と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２２と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２２に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４５】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２３と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２３と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２３に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４６】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２４と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２４と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２４に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４７】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２５と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２５と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２５に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４８】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２６と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２６と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２６に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００４９】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２７と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２７と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２７に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５０】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２８と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２８と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２８に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５１】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２９と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２９と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号２９に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５２】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３０と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３０と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３０に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５３】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３１と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３１と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３１に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５４】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３２と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３２と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３２に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５５】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３３と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３３と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３３に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５６】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３４と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３４と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３４に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５７】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３５と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３５と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３５に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５８】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３６と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３６と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３６に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００５９】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３７と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３７と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３７に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００６０】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３８と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３８と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３８に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００６１】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３９と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３９と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３９に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００６２】
実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号４０と実質的に同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号４０と同一である。実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号４０に対して１〜５個のアミノ酸の置換を含む。
【００６３】
また、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドをコードする単離された核酸配列も提供される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドをコードする単離された核酸は、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号２１、または配列番号２２の核酸を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドをコードする単離された核酸は、（ａ）配列番号１５の核酸配列、（ｂ）配列番号１６の核酸配列、および（ｃ）配列番号１７の核酸配列から選択される１つ、２つまたは３つの核酸配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドをコードする単離された核酸は、（ａ）配列番号１８の核酸配列、（ｂ）配列番号１９の核酸配列、および（ｃ）配列番号２０の核酸配列から選択される１つ、２つまたは３つの核酸配列を含んでなる。
【００６４】
ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドをコードする単離された核酸配列および前記ベクターを含んでなる単離された細胞を含んでなるベクターが提供される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドを含んでなる組成物が提供される。いくつかの実施形態では、単離された核酸を含んでなる組成物および／またはＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドを含んでなるベクターが提供される。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、ポリペプチド、核酸および／またはベクター剤）は単離される。いくつかの実施形態では、抗体薬（例えば、ポリペプチド、核酸および／またはベクター剤）は、純度９５％または９９％を超えるように精製することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学上許容可能な担体をさらに含んでなる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドをコードする核酸および／またはベクターを含んでなる単離された細胞が提供される。いくつかの実施形態では、前記組成物は、薬学上許容可能な担体をさらに含んでなる。
【００６７】
また、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチドを含んでなる抗体薬も提供される。いくつかの実施形態では、抗体薬は、約１ピコモル（ｐＭ）〜約１００マイクロモル（μＭ）のＫＤでＬＡＧ−３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬は、約５ｐＭ〜約５μＭの範囲のＫＤでＬＡＧ−３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬は、約１０ｐＭ〜約１００ナノモル（ｎＭ）の範囲のＫＤでＬＡＧ−３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬は、約５０ｐＭ〜約５０ナノモル（ｎＭ）の範囲のＫＤでＬＡＧ−３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬は、約１００ｐＭ〜約１０ナノモル（ｎＭ）の範囲のＫＤでＬＡＧ−３に結合する。
【００６８】
また、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を有する哺乳動物において免疫応答を誘導する方法も提供される。いくつかの実施形態では、このような方法は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量、プログラム細胞死−１タンパク質(programmed death-1 protein)（ＰＤ−１）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＰＤ−１剤）の有効量、およびＴ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３(T cell immunoglobulin and mucin protein 3)（ＴＩＭ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＴＩＭ−３剤）の有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドの有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドをコードする単離された核酸の有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドをコードするベクターの有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドをコードする核酸またはベクターを含んでなる単離された細胞の有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、本明細書に記載されるようなポリペプチド、核酸、ベクターまたは細胞を含んでなる組成物の有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチド、核酸、ベクター、細胞または組成物の投与時に哺乳動物において免疫応答が誘導される。実施形態において、ＰＤ−１剤は、ＴＳＲ−０４２である。実施形態において、ＴＩＭ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。実施形態において、ＰＤ−１剤は、ＴＳＲ−０４２であり、かつ、ＴＩＭ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。
【００６９】
また、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を有する哺乳動物において免疫応答を増強するまたは免疫細胞の活性を増大させる方法も提供される。いくつかの実施形態では、このような方法は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＰＤ−１剤）の有効量、およびＴ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＴＩＭ−３剤）の有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチド、またはこのようなポリペプチドをコードする単離された核酸、またはこのような核酸を含んでなるベクター、またはベクターを含んでなる単離された細胞、または上記のいずれかを含んでなる組成物の有効量を投与することを含んでなり、その結果、前記哺乳動物において免疫応答が誘導される。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８  Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。実施形態において、ＰＤ−１剤は、ＴＳＲ−０４２である。実施形態において、ＴＩＭ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。実施形態において、ＰＤ−１剤は、ＴＳＲ−０４２であり、かつ、ＴＩＭ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。
【００７０】
また、哺乳動物において、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害に応答する障害を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、このような方法は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＬＡＧ−３剤）の有効量、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＰＤ−１剤）の有効量、およびＴ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）シグナル伝達を阻害し得る薬剤（ＴＩＭ−３剤）の有効量を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、このような方法は、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチド、またはこのようなポリペプチドをコードする単離された核酸、またはこのような核酸を含んでなるベクター、またはベクターを含んでなる単離された細胞、または上記のいずれかを含んでなる組成物の有効量を、ＬＡＧ−３阻害に応答する障害を有する哺乳動物に投与することを含んでなり、その結果、前記哺乳動物において前記障害が治療される。実施形態において、ＰＤ−１剤は、ＴＳＲ−０４２である。実施形態において、ＴＩＭ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。実施形態において、ＰＤ−１剤は、ＴＳＲ−０４２であり、かつ、ＴＩＭ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。
【００７１】
実施形態において、癌は、腺癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、肛門扁平上皮癌、陰茎扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、膣扁平上皮癌、外陰扁平上皮癌、軟組織肉腫、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、膠芽腫、血液癌、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫、ＣＮＳ腫瘍、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、ユーイング肉腫、胎児型横紋筋肉腫、骨肉腫、またはウィルムス腫瘍である。実施形態において、癌は、ＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、マイクロサテライト不安定性を特徴とするか、ＭＳＩ−Ｈであるか、高いＴＭＢを有するか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＩ−Ｈであるか、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復系を有するか、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有するか、高頻度変異癌であるか、ＨＲＤもしくはＨＲＲ癌であるか、ポリメラーゼδ（ＰＯＬＤ）に突然変異を含んでなるか、またはポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）に突然変異を含んでなる。
【００７２】
実施形態において、癌は、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胸腺腫、急性骨髄性白血病、精巣腫瘍、肺腺癌、非小細胞肺癌、腎明細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非トリプルネガティブ乳癌（非ＴＮＢＣ）、胃癌、肺扁平上皮細胞癌、中皮腫、膵臓癌、子宮頸癌、頭頸部癌、黒色腫、肝細胞癌、鼻咽頭癌、食道癌、結腸腺癌、結腸直腸癌、直腸癌、胆管癌、子宮内膜癌、肉腫、膀胱癌、甲状腺癌、腎乳頭状癌、多形性膠芽腫、肝臓癌、子宮癌肉腫、褐色細胞腫、低悪性度神経膠腫、腎色素嫌性癌、副腎皮質癌、またはブドウ膜黒色腫である。実施形態において、癌は、ＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、マイクロサテライト不安定性を特徴とするか、ＭＳＩ−Ｈであるか、高いＴＭＢを有するか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＩ−Ｈであるか、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復系を有するか、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有するか、高頻度変異癌であるか、ＨＲＤもしくはＨＲＲ癌であるか、ポリメラーゼδ（ＰＯＬＤ）に突然変異を含んでなるか、またはポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）に突然変異を含んでなる。
【００７３】
実施形態において、癌は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、またはメルケル細胞癌である。
【００７４】
実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、子宮頸癌、胃癌、結腸直腸癌、またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。
【００７５】
実施形態において、癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）であるか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異または欠失を特徴とする。実施形態において、癌は、子宮内膜癌、場合により、ＭＳＩ−ＨまたはＭＳＳ／ＭＳＩ−Ｌ子宮内膜癌である。実施形態において、癌は、子宮内膜癌（例えば、ＭＳＩ−ＨまたはＭＳＳ／ＭＳＩ−Ｌ子宮内膜癌）である。実施形態において、癌は、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤに突然変異を含んでなるＭＳＩ−Ｈ癌（例えば、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤに突然変異を含んでなるＭＳＩ−Ｈ非子宮内膜癌）である。
【００７６】
実施形態において、癌は、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）である。実施形態において、癌は、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌）である。実施形態において、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。実施形態において、癌は、黒色腫である。実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病である。実施形態において、癌は、急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、癌は、非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、癌は、ホジキンリンパ腫である。実施形態において、癌は、神経芽腫である。実施形態において、癌は、ＣＮＳ腫瘍である。実施形態において、癌は、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）である。実施形態において、癌は、ユーイング肉腫である。実施形態において、癌は、胎児型横紋筋肉腫である。実施形態において、癌は、骨肉腫である。実施形態において、癌は、ウィルムス腫瘍である。実施形態において、癌は、軟組織肉腫（例えば、平滑筋肉腫）である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、腎臓癌、黒色腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌、頭頸部癌、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌または子宮内膜癌などの癌である。いくつかの実施形態では、患者は、マイクロサテライト不安定性を有する癌を有する。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は高いと見なされ、この場合、不安定性は、対照細胞に見られるもの（例えば、ＭＳＩ−Ｈ状態）よりも有意に高い。いくつかの実施形態では、患者は、固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、患者は、進行期の固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、腎臓癌、黒色腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌、頭頸部癌、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌または子宮内膜癌などの進行期の固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、患者は、マイクロサテライト不安定性を有する進行期の固形腫瘍を有する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、患者は、血液癌を有する。いくつかの実施形態では、患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、ホジキンリンパ腫（「ＨＬ」）、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、または多発性骨髄腫（「ＭＭ」）などの血液癌を有する。いくつかの実施形態では、患者は、マイクロサテライト不安定性を有する血液癌を有する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１発現を特徴とする癌を有する。いくつかの実施形態では、癌は、高いＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１発現（例えば、高いＰＤ−１および／または高いＰＤ−Ｌ１発現による）を有する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１発現を特徴とする癌は、頭頸部癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、腎臓癌、膀胱癌、黒色腫、メルケル細胞癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、卵管癌、乳癌、前立腺癌、唾液腺腫瘍、胸腺腫、副腎皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、虫垂癌、尿路上皮細胞癌、または扁平上皮癌（例えば、肺の；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰を含む肛門性器領域の；または食道の）である。いくつかの特定の実施形態では、ＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１発現を特徴とする癌は、肛門癌、卵管癌、卵巣癌、または肺癌である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、腎臓癌、膀胱癌、黒色腫、メルケル細胞癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、卵管癌、乳癌、前立腺癌、唾液腺腫瘍、胸腺腫、副腎皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、虫垂癌、尿路上皮細胞癌、または扁平上皮癌を有する。
【００８１】
実施形態において、癌は、進行癌である。実施形態において、癌は、転移癌である。実施形態において、癌は、ＭＳＩ−Ｈ癌である。実施形態において、癌は、ＭＳＳ癌である。実施形態において、癌は、ＰＯＬＥ変異癌である。実施形態において、癌は、ＰＯＬＤ変異癌である。実施形態において、癌は、高ＴＭＢ癌である。実施形態において、癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００８２】
実施形態において、癌は、固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、進行性である。実施形態において、固形腫瘍は、転移性固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＭＳＳ固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＰＯＬＥ変異固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＰＯＬＤ変異固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、高ＴＭＢ固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００８３】
実施形態において、癌は、非子宮内膜癌（例えば、非子宮内膜固形腫瘍）である。実施形態において、非子宮内膜癌は、進行癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、転移癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、ＭＳＩ−Ｈ癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、ＭＳＳ癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、ＰＯＬＥ変異癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、固形腫瘍（例えば、ＭＳＳ固形腫瘍、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍、ＰＯＬＤ変異固形腫瘍、またはＰＯＬＥ変異固形腫瘍）である。実施形態において、非子宮内膜癌は、高ＴＭＢ癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００８４】
実施形態において、癌は、子宮内膜癌（例えば、固形腫瘍）である。実施形態において、子宮内膜癌は、進行癌である。実施形態において、子宮内膜癌は、転移癌である。実施形態において、子宮内膜癌は、ＭＳＩ−Ｈ子宮内膜癌である。実施形態において、子宮内膜癌は、ＭＳＳ子宮内膜癌である。実施形態において、子宮内膜癌は、ＰＯＬＥ変異子宮内膜癌である。実施形態において、子宮内膜癌は、ＰＯＬＤ変異子宮内膜癌である。実施形態において、子宮内膜癌は、高ＴＭＢ子宮内膜癌である。実施形態において、子宮内膜癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００８５】
実施形態において、癌は、肺癌（例えば、固形腫瘍）である。実施形態において、肺癌  は、進行肺癌である。実施形態において、肺癌は、転移肺癌である。実施形態において、肺癌は、肺扁平上皮癌である。実施形態において、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。実施形態において、肺癌は、ＡＬＫ転座肺癌（例えば、既知のＡＬＫ転座を有する肺癌）である。実施形態において、肺癌は、ＥＧＦＲ変異肺癌（例えば、既知のＥＧＦＲ突然変異を有する肺癌）である。実施形態において、肺癌は、ＭＳＩ−Ｈ肺癌である。実施形態において、肺癌は、ＭＳＳ肺癌である。実施形態において、肺癌は、ＰＯＬＥ変異肺癌である。実施形態において、肺癌は、ＰＯＬＤ変異肺癌である。実施形態において、肺癌は、高ＴＭＢ肺癌である。実施形態において、肺癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００８６】
実施形態において、癌は、結腸直腸（ＣＲＣ）癌（例えば、固形腫瘍）である。実施形態において、結腸直腸癌は、進行結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、転移結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、ＭＳＳ結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、ＰＯＬＥ変異結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、ＰＯＬＤ変異結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、高ＴＭＢ結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００８７】
実施形態において、癌は、黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、進行黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、転移黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＭＳＩ−Ｈ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＭＳＳ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＥ変異黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＤ変異黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、高ＴＭＢ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００８８】
実施形態において、癌は、肛門性器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰）の扁平上皮癌である。実施形態において、肛門性器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰）の扁平上皮癌は、進行癌である。実施形態において、肛門性器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰）の扁平上皮癌は、転移癌である。実施形態において、肛門性器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰）の扁平上皮癌は、ＭＳＩ−Ｈである。実施形態において、肛門性器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰）の扁平上皮癌は、ＭＳＳである。実施形態において、肺癌は、ＰＯＬＥ変異癌である。実施形態において、扁平上皮癌（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰）の肛門性器領域は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００８９】
実施形態において、癌は、卵巣癌である。実施形態において、卵巣癌は、進行卵巣癌である。実施形態において、卵巣癌は、転移卵巣癌である。実施形態において、卵巣癌は、ＭＳＩ−Ｈ卵巣癌である。実施形態において、卵巣癌は、ＭＳＳ卵巣癌である。実施形態において、卵巣癌は、ＰＯＬＥ変異卵巣癌である。実施形態において、卵巣癌は、ＰＯＬＤ変異卵巣癌である。実施形態において、卵巣癌は、高ＴＭＢ卵巣癌である。実施形態において、卵巣癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態において、卵巣癌は、漿液細胞卵巣癌である。実施形態において、卵巣癌は、明細胞卵巣癌である。
【００９０】
実施形態において、癌は、卵管癌である。実施形態において、卵管癌は、進行卵管癌である。実施形態において、卵管癌は、転移卵管癌である。実施形態において、卵管癌は、ＭＳＩ−Ｈ卵管癌である。実施形態において、卵管癌は、ＭＳＳ卵管癌である。実施形態において、卵管癌は、ＰＯＬＥ変異卵管癌である。実施形態において、卵管癌は、ＰＯＬＤ変異卵管癌である。実施形態において、卵管癌は、高ＴＭＢ卵管癌である。実施形態において、卵管癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態において、卵管癌は、漿液細胞卵管癌である。実施形態において、卵管癌は、明細胞卵管癌である。
【００９１】
実施形態において、癌は、原発性腹膜癌である。実施形態において、原発性腹膜癌は、進行原発性腹膜癌である。実施形態において、原発性腹膜癌は、転移原発性腹膜癌である。実施形態において、原発性腹膜癌は、ＭＳＩ−Ｈ原発性腹膜癌である。実施形態において、原発性腹膜癌は、ＭＳＳ原発性腹膜癌である。実施形態において、原発性腹膜癌は、ＰＯＬＥ変異原発性腹膜癌である。実施形態において、原発性腹膜癌は、ＰＯＬＤ変異原発性腹膜癌である。実施形態において、原発性腹膜癌は、高ＴＭＢ原発性腹膜癌である。実施形態において、原発性腹膜癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態において、原発性腹膜癌は、漿液細胞原発性腹膜癌である。実施形態において、原発性腹膜癌は、明細胞原発性腹膜癌である。
【００９２】
実施形態において、癌は、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、進行急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、転移急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、ＭＳＩ−Ｈ急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、ＭＳＳ急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、ＰＯＬＥ変異急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、ＰＯＬＤ変異急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００９３】
実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、進行急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、転移急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、ＭＳＩ−Ｈ急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、ＭＳＳ急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、ＰＯＬＥ変異急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、ＰＯＬＤ変異急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００９４】
実施形態において、癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、進行性非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、転移非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＭＳＩ−Ｈ非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＭＳＳ非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＰＯＬＥ変異非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＰＯＬＤ変異非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００９５】
実施形態において、癌は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、進行ホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、転移ホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＭＳＩ−Ｈホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＭＳＳホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＰＯＬＥ変異ホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＰＯＬＤ変異ホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００９６】
実施形態において、癌は、神経芽腫（ＮＢ）である。実施形態において、神経芽腫は、進行神経芽腫である。実施形態において、神経芽腫は、転移神経芽腫である。実施形態において、神経芽腫は、ＭＳＩ−Ｈ神経芽腫である。実施形態において、神経芽腫は、ＭＳＳ神経芽腫である。実施形態において、神経芽腫は、ＰＯＬＥ変異神経芽腫である。実施形態において、神経芽腫は、ＰＯＬＤ変異神経芽腫である。実施形態において、神経芽腫は、高ＴＭＢ神経芽腫である。実施形態において、神経芽腫は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００９７】
実施形態において、癌は、ＣＮＳ腫瘍である。実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、進行性である。実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、転移ＣＮＳ腫瘍である。実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、ＭＳＩ−Ｈ  ＣＮＳ腫瘍である。実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、ＭＳＳ  ＣＮＳ腫瘍である。実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、ＰＯＬＥ変異ＣＮＳ腫瘍である。実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、ＰＯＬＤ変異ＣＮＳ腫瘍である。実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、高ＴＭＢ  ＣＮＳ腫瘍である。実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００９８】
実施形態において、癌は、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）である。実施形態において、ＤＩＰＧは、進行ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、転移ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、ＭＳＩ−Ｈ  ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、ＭＳＳ  ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、ＰＯＬＥ変異ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、ＰＯＬＤ変異ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、高ＴＭＢ  ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【００９９】
実施形態において、癌は、ユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、進行ユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、転移ユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、ＭＳＩ−Ｈユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、ＭＳＳユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、ＰＯＬＥ変異ユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、ＰＯＬＤ変異ユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、高ＴＭＢユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【０１００】
実施形態において、癌は、胎児型横紋筋肉腫（ＥＲＳ）である。実施形態において、胎児型横紋筋肉腫は、進行胎児型横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児型横紋筋肉腫  は、転移胎児型横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児型横紋筋肉腫は、ＭＳＩ−Ｈ胎児型横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児型横紋筋肉腫は、ＭＳＳ胎児型横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児型横紋筋肉腫は、ＰＯＬＥ変異胎児型横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児型横紋筋肉腫は、ＰＯＬＤ変異胎児型横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児型横紋筋肉腫は、高ＴＭＢ胎児型横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児型横紋筋肉腫は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【０１０１】
実施形態において、癌は、骨肉腫（ＯＳ）である。実施形態において、骨肉腫は、進行骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、転移骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、ＭＳＩ−Ｈ骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、ＭＳＳ骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、ＰＯＬＥ変異骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、ＰＯＬＤ変異骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、高ＴＭＢ骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【０１０２】
実施形態において、癌は、軟組織肉腫である。実施形態において、軟組織肉腫は、進行軟組織肉腫である。実施形態において、軟組織肉腫は、転移軟組織肉腫である。実施形態において、軟組織肉腫は、ＭＳＩ−Ｈ軟組織肉腫である。実施形態において、軟組織肉腫は、ＭＳＳ軟組織肉腫である。実施形態において、軟組織肉腫は、ＰＯＬＥ変異軟組織肉腫である。実施形態において、軟組織肉腫は、ＰＯＬＤ変異軟組織肉腫である。実施形態において、軟組織肉腫は、高ＴＭＢ軟組織肉腫である。実施形態において、軟組織肉腫は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態において、軟組織肉腫は、平滑筋肉腫である。
【０１０３】
実施形態において、癌は、ウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、進行ウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、転移ウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、ＭＳＩ−Ｈウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、ＭＳＳウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、ＰＯＬＥ変異ウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、ＰＯＬＤ変異ウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、高ＴＭＢウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【０１０４】
実施形態において、対象は、１以上の異なる癌治療法（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上）で従前に処置されている。
【０１０５】
実施形態において、対象は、１つの異なる癌治療法（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上）で従前に処置されている。実施形態において、対象は、２つ以上の異なる癌治療法（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上）で従前に処置されている。実施形態において、対象は、細胞傷害性療法で従前に処置されている。実施形態において、対象は、化学療法で従前に処置されている。実施形態において、対象は、２つの異なる癌治療法（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上）で従前に処置されている。実施形態において、対象は、３つの異なる癌治療法（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上）で従前に処置されている。
【０１０６】
本明細書に記載の方法の実施形態において、方法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生薬、または抗炎症薬のうち１以上をさらに投与することを含んでなる。実施形態において、方法は、化学療法をさらに投与することを含んでなる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、癌患者集団における少なくとも一部の患者は、化学療法（例えば、白金に基づく化学療法）で従前に処置されている。例えば、２系統の癌治療を受けた患者は、２Ｌ癌患者（例えば、２Ｌ  ＮＳＣＬＣ患者）として識別することができる。実施形態において、患者は、２系統以上の癌治療を受けていた（例えば、２Ｌ＋癌患者、例えば、２Ｌ＋子宮内膜癌患者）。実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１療法で従前に処置されていない。実施形態において、患者は、少なくとも１系統の癌治療を従前に受けていた（例えば、患者は、少なくとも１系統または少なくとも２系統の癌治療を従前に受けていた）。実施形態において、患者は、転移癌に対する少なくとも１系統の処置を従前に受けていた（例えば、患者は、転移癌に対する１系統または２系統の処置を従前に受けていた。
【０１０８】
実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤による処置に耐性がある。
【０１０９】
実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤による処置に不応である。
【０１１０】
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象を、ＰＤ−１を阻害する薬剤による処置に対して感受性とする。
【０１１１】
実施形態において、対象は、疲弊免疫細胞（例えば、疲弊Ｔ細胞である疲弊免疫細胞）を含んでなる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本開示の方法により治療される障害は、感染性疾患である。いくつかの実施形態では、感染性疾患は、ウイルスまたは細菌により引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、場合により、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザウイルス、デング熱ウイルス、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）であり、癌は、ウイルス感染性頭頸部癌、子宮頸癌、肝細胞癌、または鼻咽頭癌である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本開示の方法により治療される障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、１型糖尿病、関節リウマチ、硬皮症、クローン病、乾癬、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、または潰瘍性大腸炎である。
【０１１４】
実施形態において、本明細書に記載されるようなＬＡＧ−３剤を投与する方法は、別の治療薬または治療を投与することをさらに含んでなる。実施形態において、方法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生薬、または抗炎症薬のうち１以上を投与することをさらに含んでなる。
【０１１５】
実施形態において、哺乳動物がＬＡＧ−３剤および免疫チェックポイント阻害剤（例えば、さらに１、２、または３種類の免疫チェックポイント阻害剤）を受容するように、対象に免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、または投与される。
【０１１６】
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ、またはＣＳＦ１Ｒの阻害剤である。
【０１１７】
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達、Ｔ細胞免疫グロブリン・ムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)（ＣＴＬＡ−４）、Ｔ細胞免疫グロブリン・ＩＴＩＭドメイン(T cell immunoglobulin and ITIM domain)（ＴＩＧＩＴ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ(indoleamine 2,3-dioxygenase)（ＩＤＯ）、またはコロニー刺激因子１受容体(colony-stimulating factor 1 receptor)（ＣＳＦ１Ｒ）を阻害する薬剤である。
【０１１８】
本開示はまた、とりわけ、本明細書に記載の方法はいずれも、哺乳動物にＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤を投与することをさらに含んでなり得るという認識を包含する。ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤としては、阻害シグナル伝達を誘発せずにＴ細胞上のＰＤ−１受容体に結合しそれを遮断するもの、ＰＤ−１リガンドに結合してＰＤ−１に対するそれらの結合を妨げる薬剤、その両方を行う薬剤、およびＰＤ−１またはＰＤ−１の天然リガンドのいずれかをコードする遺伝子の発現を妨げる薬剤が含まれる。
【０１１９】
実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＰＤ−１結合剤である。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）である。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、およびそれらの誘導体からなる群から選択される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗体薬である。抗ＰＤ−１抗体薬としては、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造要素を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も含み得る。例示的抗体薬としては、限定されるものではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそれらのセット；一本鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド−Ｆｃ融合体；シングルドメイン抗体（例えば、サメシングルドメイン抗体、例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメント）；ラクダ科抗体；マスクド抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨｓ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＤＡＲＴｓ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）；Ｔｒａｎｓ−ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、モノクローナル抗体またはそれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそれらの誘導体である。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＬＹ３３０００５４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＷＯ２０１４／１７９６６４に開示されている抗体のいずれも、およびそれらの誘導体のいずれもが含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、ＴＳＲ−０４２である。いくつかの特定の実施形態では、薬剤には、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する組合せが含まれる。
【０１２１】
実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２薬である。実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である。
【０１２２】
実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約５００ｍｇ／患者〜約１０００ｍｇ／患者の用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約５００ｍｇ／患者の用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約１０００ｍｇ／患者の用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、３週間に１回、患者に投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、複数のサイクルで投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、２、３、４、５、６、またはそれを超えるサイクルで投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、３、４、または５サイクルで投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、４サイクルで投与される。実施形態において、３回目、４回目、または５回目のサイクルの後に、ＰＤ−１を阻害する薬剤が６週間またはそれを超える期間に１回、より高用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、６週間に１回、より高用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約５００ｍｇ／患者の第１用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約１０００ｍｇのより高用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、３、４、または５サイクルで、３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、３サイクルで、３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、４サイクルで、３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、５サイクルで、３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で投与され、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。実施形態において、１０００ｍｇの第２用量が６週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、静脈内投与される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、本明細書に記載されるような）による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。
【０１２４】
いくつかの関連の実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬の投与は、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に対する対象の応答を改善する。いくつかの関連の実施形態では、対象は、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に耐性がある。いくつかの関連の実施形態では、対象は、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に対して不応である。いくつかの関連の実施形態では、対象は、抗ＬＡＧ−３抗体薬試薬による処置後にＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に対する耐性を克服する。いくつかの関連の実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬の投与は、対象を、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に対して感受性とする。
【０１２５】
本開示はまた、とりわけ、上記の方法はいずれも、哺乳動物にＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤を投与することをさらに含んでなり得るという認識を包含する。
【０１２６】
実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素またはＴＩＭ−３結合剤である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、ＴＩＭ−３結合剤（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３結合剤は、抗体薬である。抗ＴＩＭ−３抗体薬は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造要素を含む、いずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も含み得る。例示的抗体薬としては、限定されるものではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそれらのセット；一本鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド−Ｆｃ融合体；シングルドメイン抗体（例えば、サメシングルドメイン抗体、例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメント）；ラクダ科抗体；マスクド抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨｓ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＤＡＲＴｓ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）；Ｔｒａｎｓ−ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）が含まれる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する抗体薬は、モノクローナル抗体またはそれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ＴＩＭ−３抗体またはそれらの誘導体である。ＴＩＭ−３抗体としては、例えば、ＭＢＧ４５３、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、ＷＯ２０１６／１６１２７０に開示されている抗体のいずれも、およびそれらの誘導体のいずれもが含まれる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ＴＳＲ−０２２である。いくつかの特定の実施形態では、薬剤は、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤の組合せを含む。
【０１２８】
実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１００〜１５００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１００〜５００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１０００〜１５００ｍｇの用量で投与される。
【０１２９】
実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１００ｍｇ；一定用量約２００ｍｇ；一定用量約３００ｍｇ；一定用量約４００ｍｇ；一定用量約５００ｍｇ；一定用量約６００ｍｇ；一定用量約７００ｍｇ；一定用量約８００ｍｇ；一定用量約９００ｍｇ；一定用量約１０００ｍｇ；一定用量約１１００ｍｇ；一定用量約１２００ｍｇ；一定用量約１３００ｍｇ；一定用量約１４００ｍｇ；または一定用量約１５００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約２００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約３００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約４００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約５００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約６００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約７００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約８００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約９００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１０００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１１００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１２００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１３００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１４００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、約１５００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回の投与間隔で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、２週間に１回の投与間隔で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、３週間に１回の投与間隔で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０週間の期間投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、静脈内に投与される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、本明細書に記載されるような）による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤による処置およびＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗ＬＡＧ−３抗体薬による処置およびＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤による処置および／または抗ＬＡＧ−３抗体薬による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤および／またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、低減用量で投与される。
【０１３２】
いくつかの関連の実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬およびＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤の投与は、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に対する対象の応答を改善する。いくつかの関連の実施形態では、対象は、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に耐性がある。いくつかの関連の実施形態では、対象は、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に不応である。いくつかの関連の実施形態では、対象は、抗ＬＡＧ−３抗体薬およびＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤による処置の後に、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に対する耐性を克服する。いくつかの関連の実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬およびＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤の投与は、対象を、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤に対して感受性とする。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＣＴＬＡ−４結合剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４結合剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＴＩＧＩＴ結合剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＧＩＴ結合剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＩＤＯ結合剤である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯ結合剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＣＳＦ１Ｒ結合剤である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ結合剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０１３７】
本明細書に記載の方法の実施形態において、対象に、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する薬剤がさらに投与されているか、または投与される。実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０複合体、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。
【０１３８】
実施形態において、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ニラパリブである。実施形態において、ニラパリブは、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物などのニラパリブの薬学上許容可能な塩は、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される）。実施形態において、ニラパリブは、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物などのニラパリブの薬学上許容可能な塩は、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される）。実施形態において、ニラパリブは、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物などのニラパリブの薬学上許容可能な塩は、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される）。
【０１３９】
本明細書に記載の方法の実施形態において、哺乳動物が３種類総てを受容するように、対象（例えば、哺乳動物）にＴＩＭ−３を阻害する薬剤およびＰＤ−１を阻害する薬剤が投与されているか、または投与される。
【０１４０】
実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である。
【０１４１】
実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、ＭＢＧ４５３、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、ＴＳＲ−０２２またはそれらの誘導体である。
【０１４２】
実施形態において、対象（例えば、哺乳動物）に、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤、すなわち、ＴＳＲ−０２２およびＰＤ−１を阻害する薬剤、すなわち、ＴＳＲ−０４２が投与されているか、または投与される。
【０１４３】
実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約５００ｍｇ／患者〜約１０００ｍｇ／患者の用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約５００ｍｇ／患者の用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約１０００ｍｇ／患者の用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、３週間に１回、患者に投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、複数のサイクルで投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、２、３、４、５、６、またはそれを超えるサイクルで投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、３、４、または５サイクルで投与される。実施形態において、３回目、４回目、または５回目のサイクルの後に、ＰＤ−１を阻害する薬剤が６週間またはそれを超える期間に１回、より高用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、６週間に１回、より高用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約５００ｍｇ／患者の第１用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、約１０００ｍｇのより高用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、３、４、または５サイクルで、３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、３サイクルで、３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、４サイクルで、３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤は、５サイクルで、３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量で、その後、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。実施形態において、１０００ｍｇの第２用量が６週間に１回投与される。
【０１４４】
実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、約１００〜１５００ｍｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、一定用量約１００ｍｇ；一定用量約２００ｍｇ；一定用量約３００ｍｇ；一定用量約４００ｍｇ；一定用量約５００ｍｇ；一定用量約６００ｍｇ；一定用量約７００ｍｇ；一定用量約８００ｍｇ；一定用量約９００ｍｇ；一定用量約１０００ｍｇ；一定用量約１１００ｍｇ；一定用量約１２００ｍｇ；一定用量約１３００ｍｇ；一定用量約１４００ｍｇ；または一定用量約１５００ｍｇで投与される。実施形態において、用量は、約１２００ｍｇ以下の一定用量である。実施形態において、用量は、約９００ｍｇ以下の一定用量である。実施形態において、用量は、約１００〜５００ｍｇの一定用量である。実施形態において、用量は、約１０００〜１５００ｍｇの一定用量である。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回の投与間隔で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、２週間に１回の投与間隔で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、３週間に１回の投与間隔で投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０週間の期間投与される。
【０１４５】
実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤はＴＳＲ−０４２であり、３週間毎に約５００ｍｇの量で投与され；かつ、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤はＴＳＲ−０２２であり、３週間毎に約１２００ｍｇ以下の量で投与される。実施形態において、ＴＳＲ−０２２は、３週間毎に約９００ｍｇ以下の量で投与される。
【０１４６】
実施形態において、ＰＤ−１を阻害する薬剤および／またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、静脈内に投与される。
【０１４７】
実施形態において、ＬＡＧ−３を阻害する薬剤、ＰＤ−１を阻害する薬剤および／またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤は、低減用量で投与される。
【０１４８】
実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体薬の好適な用量は、約２４０ｍｇ／患者〜約７２０ｍｇ／患者の範囲内である。実施形態において、好適な用量は、約２４０ｍｇ／患者、約３２０ｍｇ／患者、約４００ｍｇ／患者  約４８０ｍｇ／患者、約５６０ｍｇ／患者、約６４０ｍｇ／患者、または約７２０／ｍｇ患者である。実施形態において、好適な用量  は、約２００ｍｇ／患者、約３００ｍｇ／患者、約４００ｍｇ／患者、約５００ｍｇ／患者、約６００ｍｇ／患者、または約７００ｍｇ／患者である。他の実施形態では、好適な  用量は、約２５０ｍｇ／患者、約３００ｍｇ／患者、約３５０ｍｇ／患者、約４００ｍｇ／患者、約４５０ｍｇ／患者、約５００ｍｇ／患者、約５５０ｍｇ／患者、約６００ｍｇ／患者、約６５０ｍｇ／患者、または約７００ｍｇ／患者である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１〜約５０００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、または約５０００ｍｇの用量で投与することを含む。実施形態において、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇの用量で投与することを含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、方法は、ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、方法は、ＬＡＧ−３剤約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇ、約２４０〜７２０ｍｇ、約２４０〜１０００ｍｇ、または約１０００ｍｇ以下の用量で投与することを含んでなる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ／患者、約８０ｍｇ／患者、約２４０ｍｇ／患者、約５００ｍｇ、または約７２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を約８０ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を約２４０ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を約５００ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を約７２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。
【０１５４】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を毎週、２週間毎、３週間毎に、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に投与することを含んでなる。実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を２週間毎に投与することを含んでなる。実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を３週間毎に投与することを含んでなる。
【０１５５】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤（例えば、２週間毎に約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、または約２４０〜７２０ｍｇの用量）を２週間毎に投与することを含んでなる。実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤（例えば、３週間毎に約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、または約２４０〜７２０ｍｇの用量）を３週間毎に投与することを含んでなる。
【０１５６】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を２週間毎に約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、もしくは約１５００ｍｇ、または２週間毎に約２４０〜７２０ｍｇもしくは約２４０〜１５００ｍｇの用量で投与することを含んでなる。
【０１５７】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を２週間毎に約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる。
【０１５８】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を３週間毎に約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約５００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、もしくは約２５００ｍｇ、または３週間毎に約２４０〜７２０ｍｇもしくは約２４０〜２５００ｍｇの用量で投与することを含んでなる。
【０１５９】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を３週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる。
【０１６０】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約２４０〜７２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１６１】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１６２】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約８０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１６３】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約２４０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１６４】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約５００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１６５】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約７２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１６６】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約９００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１６７】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約１０００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１６８】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約１５００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１６９】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約１８００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７０】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約２１００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７１】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約２２００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７２】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約２５００ｍｇ／患者の用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７３】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７４】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７５】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７６】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７７】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７８】
実施形態において、方法は、ＬＡＧ−３剤を約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含んでなる。実施形態において、用量は、２週間に１回投与される。実施形態において、用量は、３週間に１回投与される。
【０１７９】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、眼内、経口、非経口、局所、気管支、口内、皮内(intradermally)、皮内(interdermally)、経皮、経腸、動脈内、皮内(intradermally)、胃内、髄腔内(intramedullarily)、筋肉内、鼻腔内に、腹膜内に、くも膜下腔内、静脈内、脳室内、特定の器官内（例えば、肝内）、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管、膣、硝子体に、またはそれらの任意の組合せで投与される。実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、静脈内投与される（例えば、静注による）。
【０１８０】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、ＩＭＰ３２１、レラトリマブ（ＢＭＳ−９８６０１６）、ＢＩ  ７５４１１１、ＧＳＫ２８３１７８１（ＩＭＰ−７３１）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＫ−４２８０、ＭＧＤ−０１３、ＧＳＫ−２８３１７８１、ＦＳ−１１８、ＸｍＡｂ２２８４１、ＩＮＣＡＧＮ−２３８５、ＦＳ−１８、ＥＮＵＭ−００６、ＡＶＡ−０１７、ＡＭ−０００３、Ａｖａｃｔａ  ＰＤ−Ｌ１／ＬＡＧ−３二重特異性アファマー、ｉＯｎｃｔｕｒａ抗ＬＡＧ−３抗体、Ａｒｃｕｓ抗ＬＡＧ−３抗体、またはＳｙｍ０２２である。
【０１８１】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、本明細書に記載されるようなポリペプチド；本明細書に記載されるような単離された核酸；本明細書に記載されるようなベクター；本明細書に記載されるような単離された細胞；本明細書に記載されるようないずれかの組成物；または本明細書に記載されるようないずれかの抗体薬である。
【０１８２】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、
配列番号５により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；
配列番号６により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；
配列番号７により定義されるＣＤＲ−Ｈ３；
配列番号８により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；
配列番号９により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および
配列番号１０により定義されるＣＤＲ−Ｌ３
を含んでなるポリペプチドである。
【０１８３】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、
配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列；および
配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含んでなるポリペプチドである。
【０１８４】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、
配列番号１または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列；および
配列番号２または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列
を含んでなるポリペプチドである。
【０１８５】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。
【０１８６】
本明細書に記載の方法の実施形態において、対象は、動物（例えば、哺乳動物）である。実施形態において、対象は、ヒトである。実施形態において、対象は、非ヒト哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類）である。従って、本明細書に記載の方法は、ヒト医学およ獣医学の両方の治療に有用であり得る。
【０１８７】
本明細書に記載の方法の実施形態において、対象（例えば、哺乳動物）は、１以上の異なる癌治療法（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうち１以上）で従前に処置されている。実施形態において、哺乳動物は、１、２、３、４、または５系統の前療法で処置されている。実施形態において、１系統の前療法は、細胞傷害性療法である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象に臨床利益を提供する。実施形態において、臨床利益は、完全奏功（「ＣＲ」）、部分奏功（「ＰＲ」）または安定（「ＳＤ」）である。いくつかの実施形態では、臨床利益は、少なくともＳＤは、に相当する。いくつかの実施形態では、臨床利益は、少なくともＰＲに相当する。いくつかの実施形態では、臨床利益は、ＣＲに相当する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％が臨床利益に達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも５％が臨床利益に達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも５％がＳＤに達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも５％が少なくともＰＲに達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも５％がＣＲに達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも２０％が臨床利益に達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも２０％がＳＤに達する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、臨床利益（例えば、ＳＤ、ＰＲおよび／またはＣＲ）は、固形癌効果判定基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)（ＲＥＣＩＳＴ）に従って判定される。いくつかの実施形態では、臨床利益（例えば、ＳＤ、ＰＲおよび／またはＣＲ）は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って判定される。いくつかの実施形態では、臨床利益（例えば、ＳＤ、ＰＲおよび／またはＣＲ）は、ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）に従って判定される。いくつかの実施形態では、臨床利益（例えば、ＳＤ、ＰＲおよび／またはＣＲ）は、免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインに従って判定される。いくつかの実施形態では、腫瘍応答は、ｉｒＲＥＣＩＳＴまたはＲＥＣＩＳＴバージョン１．１のいずれかによって評価することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍応答は、ｉｒＲＥＣＩＳＴおよびＲＥＣＩＳＴバージョン１．１の両方によって評価することができる。本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＣＩＳＴガイドライン」は、互換的に  ＲＥＣＩＳＴ  １．０、ＲＥＣＩＳＴ  １．１またはｉｒ  ＲＥＣＩＳＴを指し得る。
【０１９０】
また、宿主細胞培養において前記ポリペプチドをコードする核酸を発現させることにより、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドを製造する方法も提供される。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、ポリペプチド剤）は単離される。いくつかの実施形態では、抗体薬（例えば、ポリペプチド剤）は、純度９５％または９９％を超えるように精製することができる。いくつかの実施形態では、製造方法は、そのポリペプチド（例えば、単離されたポリペプチド）を薬学上許容可能な担体と合わせ、対象に投与するために調剤することによる、ＬＡＧ−３と結合し得るポリペプチドを含んでなる組成物である。いくつかの実施形態では、投与のために調剤する工程は、非経口送達のために調剤することを含んでなる。
【０１９１】
以下の図から構成される、本明細書に含まれる図面は、単に例示を目的とし、限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】図１は、免疫チェックポイントシグナル伝達およびＴ細胞疲弊の概略図（縮尺は一定でない）を示す。
【図２】図２は、ヒトＰＢＭＣ上の例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬の受容体占有率を表すグラフを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬による受容体−リガンド競合を表すグラフを示す。例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬は、Ｄａｕｄｉ細胞上のＭＨＣクラスＩＩへのＤｙＬｉｇｈｔ  ６５０（ＤｙＬ６５０）標識ＬＡＧ−３融合タンパク質の結合を遮断することができる。菱形はアイソタイプ対照を表し、丸は例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬を表す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＬＡＧ−３リポーター遺伝子アッセイの概略図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬ＴＳＲ−０３３がＬＡＧ−３／ＭＨＣ−ＩＩ結合の強力な拮抗薬であることを示す。
【図４】図４は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを表す。ＣＤ４＋Ｔ細胞と例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬とのインキュベーションはＩＬ−２産生を用量依存的に増加させ、この効果は例示的抗ＰＤ−１抗体薬との組合せによって増強された。白い菱形はアイソタイプ対照を表し、黒丸は例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬による処置を表し、白い四角は例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬と２ｎｇ／ｍＬの抗ＰＤ−１抗体薬の組合せを表し、白い五角形は例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬と２０ｎｇ／ｍＬの抗ＰＤ−１抗体薬の組合せを表す。
【図５】図５は、１００ｎｇ／ｍＬ  ＳＥＢで３日間刺激したヒトＰＢＭＣ（５名のドナー由来）からのＩＬ−２産生を表すグラフを示す。例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＩＬ−２産生を用量依存的に増加させ、この効果は例示的抗ＰＤ−１抗体薬との組合せによって増強された。小さな丸はアイソタイプ対照を表し、四角は抗ＬＡＧ−３抗体薬を表し、大きな丸は抗ＰＤ−１抗体薬を表し、三角は例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬と抗ＰＤ−１抗体薬の組合せを表す。
【図６】図６は、マウス異種移植試験からの例示的腫瘍定量データを示し、ここでは、Ｂａｌｂ／ｃマウスにＡ２０リンパ腫細胞を移植し、アイソタイプ対照、例示的抗ＰＤ−１抗体薬、抗ＬＡＧ−３抗体薬、および抗ＰＤ−１抗体薬と抗ＬＡＧ−３抗体薬の組合せで処置した。抗ＰＤ−１抗体薬と抗ＬＡＧ−３抗体薬の組合せで処置したマウスは、腫瘍成長を強く阻害した。
【図７】図７は、マウス異種移植試験からの例示的脾臓Ｔ細胞の活性化データを示し、ここでは、Ｂａｌｂ／ｃマウスにＡ２０リンパ腫細胞を移植し、アイソタイプ対照、例示的抗ＰＤ−１抗体薬、抗ＬＡＧ−３抗体薬、および抗ＰＤ−１抗体薬と抗ＬＡＧ−３抗体薬の組合せで処置した。抗ＰＤ−１抗体薬と抗ＬＡＧ−３抗体薬の組合せで処置したマウスは、脾臓増殖性Ｔ細胞およびＣＤ８  Ｔ細胞の両方の有意な増加を示した。
【図８】図８は、ナイーブマウスならびに例示的抗ＰＤ−１抗体薬、および抗ＰＤ−１抗体薬と抗ＬＡＧ−３抗体薬の組合せで処置したマウスに関する、Ａ２０リンパ腫細胞を再投与した異種移植マウスからの例示的腫瘍および脾臓Ｔ細胞定量データを示す。左のパネルは、腫瘍体積のグラフを表し、右のパネルは、Ｔ細胞の定量を表す（％ＣＤ４  Ｔ細胞および％ＣＤ８  Ｔ細胞、左の柱は、ナイーブマウスに相当するサンプル；中央の柱は、抗ＰＤ−１処置動物；右の柱は、抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３処置動物）。
【図９Ａ−９Ｂ】図９Ａ〜９Ｂは、例示的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｔ細胞疲弊モデルからの結果を表す。（９Ａ）反応性（前刺激）細胞および疲弊（後刺激）細胞におけるＰＤ−１およびＬＡＧ−３の標的発現。（９Ｂ）抗ＰＤ−１抗体薬と抗ＬＡＧ−３抗体薬の組合せ（黒い棒）およびアイソタイプ対照（灰色の棒）で処置した疲弊（後刺激）細胞におけるＩＦＮγ産生の定量。
【図１０Ａ】図１０Ａは、単剤療法および抗ＰＤ−１との併用療法として抗ＬＡＧ−３を用いる投与模式図を表す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、患者末梢血においてＴ細胞の表面で結合型ＴＳＲ−０３３および総ＬＡＧ−３の両方の検出を可能とする受容体占有率（ＲＯ）アッセイの模式図を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、患者Ｔ細胞を用いて測定した場合の受容体占有率（ＲＯ）を表し、受容体占有率は、２４０ｍｇ用量で飽和に近づき（上のデータセット）、８０ｍｇ用量で５０％に近づく（中央のデータセット）。
【図１１】図１１は、抗ＬＡＧ−３抗体薬の１２の鎖内ジスルフィド結合と４つの鎖間ジスルフィド結合を表す。
【図１２Ａ−１２Ｂ】図１２Ａ〜１２Ｂは、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、およびＬＡＧ−３の顕著な共発現が腫瘍浸潤細胞、特に、ＣＤ８＋  Ｔ細胞−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（図１２Ａ）、子宮内膜癌（図１２Ｂ）で検出されたことを表す。
【図１２Ｃ−１２Ｄ】図１２Ｃ〜１２Ｄは、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、およびＬＡＧ−３の顕著な共発現が腫瘍浸潤細胞、特に、腎臓癌（ＲＣＣ）（図１２Ｃ）、子宮頸癌（図１２Ｄ）で検出されたことを表す。
【図１２Ｅ−１２Ｆ】図１２Ｅ〜１２Ｆは、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、およびＬＡＧ−３の顕著な共発現が腫瘍浸潤細胞、特に、胃癌（図１２Ｅ）、および結腸直腸癌（ＣＲＣ）（図１２Ｆ）で検出されたことを表す。
【図１３Ａ−１３Ｂ】図１３Ａは、ＮＳＣＬＣおよびＲＣＣ患者由来の腫瘍サンプルを用いてフローサイトメトリーで決定した腫瘍浸潤白血球の免疫組成を示す。１２時の位置から時計回りに見て、グラフのセクションは、ＣＤ８＋、Ｔｈ、Ｔｒｅｇ、他のＣＤ３＋／ＮＫＴ、ＮＫ、単球、ＤＣ、顆粒球、および他のＣＤ４５＋細胞の量を表す。図１３Ｂは、ＮＳＣＬＣおよびＲＣＣ患者由来のＴ細胞およびＮＫ細胞の機能的マーカーとしてグランザイムＢを用いた試験を表す。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、原発性ＥＧＦＲ＋  ＮＳＣＬＣ由来のＴＩＬの分析を表し、ＰＤ−１＋ＴＩＭ−３＋ＬＡＧ−３＋細胞傷害性Ｔ細胞は、グランザイムＢの状態（二重または三重チェックポイント発現は機能不全のＣＤ８＋  Ｔ細胞を示す）によって評価した場合に、極めて機能不全であったことが判明した。
【図１４Ａ−１４Ｄ】図１４Ａ〜１４Ｄは、まず、Ａ５４９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を皮下接種し、その後、週２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜内に投与される試験抗体で処置したヒト化ＮＯＧ−ＥＸＬマウスにおける試験を表す。ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照（図１４Ａ）；抗ＰＤ−１抗体ＴＳＲ−０４２（図１４Ｂ）；抗ＴＩＭ−３抗体ＴＳＲ−０２２（図１４Ｃ）；ＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０２２の組合せ（図１４Ｄ）による処置の０〜４０日後に腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した。
【図１４Ｅ−１４Ｇ】図１４Ｅ〜１４Ｇは、まず、Ａ５４９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を皮下接種し、その後、週２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜内に投与される試験抗体で処置したヒト化ＮＯＧ−ＥＸＬマウスにおける試験を表す。抗ＬＡＧ−３抗体ＴＳＲ−０３３（図１４Ｅ）；ＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０３３の組合せ（図１４Ｆ）；およびＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０２２とＴＳＲ−０３３の組合せ（図１４Ｇ）による処置の０〜４０日後に腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した。
【図１５Ａ−１５Ｂ】図１５Ａ〜１５Ｂは、実施例９に記載される試験の終了時に残った動物のＮＳＣＬＣ腫瘍の試験を表す。図１５Ａは、腫瘍浸潤リンパ球（ＣＤ４５）の変化倍率を示す。図１５Ｂは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の変化倍率を示し、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋として識別される。アスタリスクは、抗ＰＤ−１単剤療法と二重または三重いずれかのチェックポイントの組合せを比較する対応のないスチューデントのＴ検定でｐ＜０．０５を特定するために使用される。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、実施例９に記載される試験の終了時に残った動物のＮＳＣＬＣ腫瘍の試験を表す。図１５Ｃは、増殖性Ｔｒｅｇの変化倍率を示し、増殖性細胞のマーカーとしてＫｉ−６７を使用した。アスタリスクは、抗ＰＤ−１単剤療法と二重または三重いずれかのチェックポイントの組合せを比較する対応のないスチューデントのＴ検定でｐ＜０．０５を特定するために使用される。
【図１６Ａ−１６Ｂ】図１６Ａは、二重または三重チェックポイント遮断時の腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の減少をを表し、図１６Ｂは、二重または三重チェックポイント遮断時に見られるＭ１／Ｍ２比の上昇をを表す。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、ヒト化ＮＳＣＬＣ腫瘍マウスモデルにおいて、ＴＳＲ−０３３およびＴＳＲ−０４２を用いたＬＡＧ−３およびＰＤ−１の二重遮断は、治療効力および免疫活性化を改善することを示す。図１６Ｃは、ＴＳＲ−０３３とＴＳＲ−０４２の組合せは、Ａ５４９細胞を接種したＨｕＮＯＧ−ＥＸＬマウスにおける腫瘍成長の制限に相加作用（薬物相互作用係数ＣＤＩ＝１．００１）を有することを示す。マウスを８０〜１２０ｍｍ３の腫瘍体積で無作為化した後、示された投与計画（方法）の投与を行った。各処置アームの終了時の腫瘍成長阻害を括弧内に示す。データは、２つの独立した試験（各処置アームｎ＝１０）を表し、各処置アームに関するアイソタイプ対照に対する変化倍率について正規化した。
【図１６Ｄ】図１６Ｄは、ヒト化ＮＳＣＬＣ腫瘍マウスモデルにおいて、ＴＳＲ−０３３およびＴＳＲ−０４２を用いたＬＡＧ−３およびＰＤ−１の二重遮断は、治療効力および免疫活性化を改善することを示す。図１６Ｄは、ＴＳＲ−０４２単剤療法に比べて、組合せ群は腫瘍浸潤性リンパ球、腫瘍内増殖性Ｔ細胞、ＣＤ８／Ｔｒｅｇ比を増大させ、ＴＡＭを低減したことを示す（対応のないスチューデントのＴ検定）。データは、２つの独立した試験（各処置アームｎ＝１０）を表し、各処置アームに関するアイソタイプ対照に対する変化倍率について正規化した。
【図１６Ｅ−１６Ｆ】図１６Ｅ〜１６Ｆは、ＴＳＲ−０４２単剤と比較した、組合せ群由来のエフェクターメモリーＴ細胞の増加および脾臓Ｔ細胞によるｅｘ  ｖｉｖｏサイトカインの増加を示す。図１６Ｅは、ＴＳＲ−０４２単剤と比較した、組合せ群におけるエフェクターメモリーＣＤ４  Ｔ細胞およびＣＤ８  Ｔ細胞の増加を示す。図１６Ｆは、マウス脾細胞のｅｘ  ｖｉｖｏ刺激時のＴＳＲ−０４２単剤よりも、組合せ群のＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮγおよびＴＮＦα産生の有意な増加を示す。
【図１７Ａ−１７Ｄ】図１７Ａ〜１７Ｄは、まず、第１のＭＤＡ−ＭＢ４３６トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を皮下接種し、その後、週２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜内に投与される試験抗体で処置したヒト化ＮＯＧ−ＥＸＬマウスにおける試験を表す。ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照（図１７Ａ）；抗ＰＤ−１抗体ＴＳＲ−０４２（図１７Ｂ）；抗ＴＩＭ−３抗体ＴＳＲ−０２２（図１７Ｃ）；ＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０２２の組合せ（図１７Ｄ）による処置の０〜４０日後に腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した。
【図１７Ｅ−１７Ｇ】図１７Ｅ〜１７Ｇは、まず、第１のＭＤＡ−ＭＢ４３６トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を皮下接種し、その後、週２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜内に投与される試験抗体で処置したヒト化ＮＯＧ−ＥＸＬマウスにおける試験を表す。抗ＬＡＧ−３抗体ＴＳＲ−０３３（図１７Ｅ）；ＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０３３の組合せ（図１７Ｆ）；およびＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０２２とＴＳＲ−０３３の組合せ（図１７Ｇ）による処置の０〜４０日後に腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した。
【図１８Ａ−１８Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｂは、同系腫瘍マウスモデルにおける試験を表し、ここでは、ＢＡＬＢ／ｃマウスにまず、ＥＭＴ−６乳癌細胞株を皮下接種し、その後、週２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜内に投与される試験抗体で処置した。ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照（図１８Ａ）；抗ＰＤ−１抗体ＴＳＲ−０４２（図１８Ｂ）による処置の０〜２０日後に腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した。
【図１８Ｃ−１８Ｄ】図１８Ｃ〜１８Ｄは、同系腫瘍マウスモデルにおける試験を表し、ここでは、ＢＡＬＢ／ｃマウスにまず、ＥＭＴ−６乳癌細胞株を皮下接種し、その後、週２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜内に投与される試験抗体で処置した。抗ＴＩＭ−３抗体ＴＳＲ−０２２（図１８Ｃ）；抗ＰＤ−１  ＴＳＲ−０４２と抗ＴＩＭ−３  ＴＳＲ−０２２の組合せ（図１８Ｄ）による処置の０〜２０日後に腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した。
【図１８Ｅ−１８Ｆ】図１８Ｅ〜１８Ｆは、同系腫瘍マウスモデルにおける試験を表し、ここでは、ＢＡＬＢ／ｃマウスにまず、ＥＭＴ−６乳癌細胞株を皮下接種し、その後、週２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜内に投与される試験抗体で処置した。抗ＬＡＧ−３抗体ＴＳＲ−０３３（図１８Ｅ）；抗ＰＤ−１  ＴＳＲ−０４２と抗ＬＡＧ−３  ＴＳＲ−０３３の組合せ（図１８Ｆ）による処置の０〜２０日後に腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した。
【図１８Ｇ】図１８Ｇは、同系腫瘍マウスモデルにおける試験を表し、ここでは、ＢＡＬＢ／ｃマウスにまず、ＥＭＴ−６乳癌細胞株を皮下接種し、その後、週２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜内に投与される試験抗体で処置した。抗ＰＤ−１  ＴＳＲ−０４２と抗ＴＩＭ−３抗体ＴＳＲ−０２２と抗ＬＡＧ−３  ＴＳＲ−０３３の組合せ（図１８Ｇ）による処置の０〜２０日後に腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した。
【図１９Ａ】図１９Ａは、三重遮断療法から利益を受け得る癌を識別するために開発されたフレームワークに関し、使用するシグネチャーの概要を表す。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、三重遮断療法から利益を受け得る癌を識別するために開発されたフレームワークに関し、使用するシグネチャーの概要を表す。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、三重遮断療法から利益を受け得る癌を識別するために開発されたフレームワークに関し、使用するシグネチャーの概要を表す。
【図１９Ｄ】図１９Ｄは、三重遮断療法から利益を受け得る癌を識別するために開発されたフレームワークに関し、使用するシグネチャーの概要を表す。
【図１９Ｅ】図１９Ｅは、三重遮断療法から利益を受け得る癌を識別するために開発されたフレームワークに関し、使用するシグネチャーの概要を表す。
【図１９Ｆ】図１９Ｆは、三重遮断療法から利益を受け得る癌を識別するために開発されたフレームワークに関し、使用するシグネチャーの概要を表す。
【発明を実施するための形態】
【０１９３】
特定の定義
特に断りのない限り、本開示に関して使用される科学用語および技術用語は、当業者に共通に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈がそうではないことを必要としない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、およびタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーション、ならびにその技術に関して使用される名称は当技術分野で周知であり、慣用されるものである。組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に関しては標準的な技術が使用される。酵素反応および精製技術は、製造者の仕様書に従って、または当技術分野で一般になされるように、もしくは本明細書に記載されるように実施される。以上の技術および手順は、一般に、当技術分野で周知の、ならびに本明細書中に引用および記述されている種々の一般的およびより具体的な参照に記載されているような従来法に従って実施される。例えば、引用することにより本明細書の一部とされる、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))参照。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、および医学および製薬化学、ならびにその実験法および技術に関して使用される名称は、当技術分野で周知であり、慣用されるものである。化学合成、化学分析、製剤、調剤、および送達、ならびに患者の処置に関しては標準的な技術が使用される。
【０１９４】
約：  用語「約」は、値に関して本明細書で使用される場合、参照値に対して同等である値を意味する。一般に、その文脈に通じている当業者は、その文脈で「約」によって包含される変動の適切な程度を認識するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、用語「約」は、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれより低い範囲の値を包含し得る。
【０１９５】
投与：  本明細書で使用する場合、用語「投与」は一般に、組成物である、または組成物中に含まれる薬剤の送達を達成するための対象または系への組成物の投与を意味する。当業者ならば、適当な状況で対象、例えば、ヒトへの投与に使用され得る様々な経路に想到するであろう。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（すなわち、局所）、経粘膜、および直腸投与が含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、眼内、経口、非経口、局所などであり得る。実施形態において、投与は、非経口（例えば、静脈内投与）である。実施形態において、静脈内投与は、静注である。いくつかの特定の実施形態では、投与は、気管支（例えば、気管支点滴）、口内、皮膚（例えば、真皮への局所、皮内(intradermal)、皮内(interdermal)、経皮などの１以上であり得るか、またはそれを含んでなり得る）、経腸、動脈内、皮膚内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、脳室内、特定の器官内（例えば、肝内）、経粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内点滴による）、膣、硝子体投与などであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、単回用量のみを含み得る。いくつかの実施形態では、投与は、一定数の用量の適用を含み得る。いくつかの実施形態では、投与は、間欠的（例えば、複数の用量の時間があけられている）および／または周期的（例えば、個々の用量が共通の期間によりあけられている）な投与を含み得る。いくつかの実施形態では、投与は、少なくともある選択された期間の持続的投与（例えば、灌流）を含み得る。
【０１９６】
非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：無菌希釈剤、例えば、注射水、生理食塩水、硬化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌薬、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；バッファー、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張力の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含み得る。ｐＨは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口製剤は、アンプル、ディスポーザブルシリンジまたはガラスもしくはプラスチック製の複数用量バイアルに封入することができる。
【０１９７】
吸入による投与では、これらの化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含有する与圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアゾールスプレーの形で送達される。
【０１９８】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によることができる。経粘膜または経皮投与では、浸透されるバリアに適当な浸透剤が調剤に使用される。このような浸透剤は一般に当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与には、洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与では、有効化合物は、一般に当技術分野で公知のように軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに調剤される。
【０１９９】
これらの化合物はまた、坐剤（例えば、従来の坐剤基剤、例えば、カカオ脂および他のグリセリドを伴う）または直腸送達用の保留浣腸の形態で調製することができる。
【０２００】
親和性：  当技術分野で公知のように、「親和性」は、特定のリガンドがその相手と結合する強さの尺度である。親和性は種々の方法で測定することができる。いくつかの実施形態では、親和性は、定量的アッセイによって測定される。いくつかのこのような実施形態では、結合相手の濃度は、生理学的条件を模倣するためにリガンド濃度を超えるように固定することができる。その代わりに、またはそれに加えて、いくつかの実施形態では、結合相手の濃度および／またはリガンド濃度は変更可能である。いくつかのこのような実施形態では、親和性は、比較可能な条件（例えば、濃度）下で参照と比較してもよい。
【０２０１】
抗体：  本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、特定の標的抗原に対する特異的結合を付与するのに十分なカノニカルな免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを意味する。当技術分野で公知のように、天然に生成される無傷抗体は、互いに会合して一般に「Ｙ型」構造と称されるものになる２つの同一の重鎖ポリペプチド（各約５０ｋＤ）と２つの同一の軽鎖ポリペプチド（各約２５ｋＤ）から構成されるおよそ１５０ｋＤの四量体因子である。各重鎖は少なくとも４つのドメイン（各約１１０アミノ酸長）、すなわち、アミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の端部に位置する）とその後の３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、およびカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙのステムの基部に位置する）から構成される。「スイッチ」として知られる短い領域が重鎖可変領域と定常領域をつないでいる。「ヒンジ」はＣＨ２およびＣＨ３ドメインと抗体の残りの部分とをつないでいる。このヒンジ領域の２つジスルフィド結合は、無傷抗体において２つの重鎖ポリペプチドを互いにつないでいる。各軽鎖は、２つのドメイン、すなわち、別の「スイッチ」で互いから分離されている、アミノ末端可変（ＶＬ）ドメインとその後のカルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインから構成される。当業者は抗体構造および配列要素を熟知し、示された配列において「可変」領域と「定常」領域を認識し、このようなドメイン間の「境界」の画定に、同じ抗体鎖配列の異なる表現が例えば同じ抗体鎖配列の異なる表現に比べて１または数残基移動した位置にこのような境界を示すというように、いくらかの柔軟性があり得ることを理解している。無傷抗体四量体は、２つの重鎖−軽鎖二量体から構成され、この重鎖と軽鎖は単一のジスルフィド結合によって互いに連結され、他の２つのジスルフィド結合は重鎖ヒンジ領域を互いにつなぎ、これにより、それらの二量体が互いにつながり、四量体が形成される。天然に産生された抗体はまた、一般にＣＨ２ドメインでグリコシル化されている。天然抗体の各ドメインは、圧縮された逆平行βバレルに互いに対してパッキングされた２つのβシート（例えば、３−、４−、または５−ストランドシート）から形成される「免疫グロブリンフォールド」を特徴とする構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」として知られる３つの超可変ループ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と４つのいくらか不変の「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含む。天然抗体が折り畳まれると、ＦＲ領域はβシートを形成してこれらのドメインに構造的フレームワークを提供し、ＣＤＲループ領域は、重鎖と軽鎖は三次元空間で一緒になって、Ｙ構造の端部に位置する単一の超可変抗原結合部位を作り出す。天然抗体のＦｃ領域は補体系の要素に、また、例えば、細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞を含むエフェクター細胞上の受容体にも結合する。当技術分野で公知のように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性および／またはその他の結合属性は、グリコシル化またはその他の修飾によって調節され得る。いくつかの実施形態では、本発明で産生および／または使用される抗体には、グリコシル化されたＦｃドメインを含み、このようなグリコシル化が修飾���たは操作されたＦｃドメインも含む。本発明の目的で、特定の実施形態において、天然抗体中に見られるような十分な免疫グロブリンドメイン配列を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も、そのようなポリペプチドが天然に産生（例えば、抗原と反応して生物体により生成）されたものであれ、あるいは組換え操作、化学合成、または人工的なシステムもしくは方法によって生産されたものであれ、「抗体」として呼称および／または使用することができる。いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナルであり、いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナルである。いくつかの実施形態では、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体の特徴である定常領域配列を有する。いくつかの実施形態では、抗体配列要素は、当技術分野で公知のように、ヒト化型、霊長類化型、キメラなどである。さらに、用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、適当な実施形態において（そうではないことが述べられない限り、または文脈から明らかでない限り）、技術分野で既知のもしくは開発された構築物または別の表現で抗体の構造的および機能的特徴を利用するための形式のいずれもを意味し得る。例えば、実施形態として、本発明に従って利用される抗体は、限定されるものではないが、無傷のＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそれらのセット；一本鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド−Ｆｃ融合体；シングルドメイン抗体（例えば、サメシングルドメイン抗体、例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメント）；ラクダ科抗体；マスクド抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨｓ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＤＡＲＴｓ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）；Ｔｒａｎｓ−ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式である。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に産生された場合には有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの付着）を欠く場合がある。いくつかの実施形態では、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカン、ペイロード（例えば、検出可能部分、治療用成分、触媒部分など）、またはその他の懸垂基（例えば、ポリエチレングリコールなど）の付着を含み得る。
【０２０２】
抗体は、抗体フラグメントを含む。抗体はまた、限定されるものではないが、ポリクローナルモノクローナル、キメラｄＡｂ（ドメイン抗体）、一本鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖｓ、およびＦａｂ発現ライブラリーを含む。抗体は、完全抗体、または免疫グロブリン、または抗体フラグメントであり得る。
【０２０３】
上記で詳説したように、完全抗体は、２対の「軽鎖」（ＬＣ）および「重鎖」（ＨＣ）（このような軽鎖（ＬＣ）／重鎖対は本明細書ではＬＣ／ＨＣと略される）からなる。このような抗体の軽鎖および重鎖は、いくつかのドメインからなるポリペプチドである。完全抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含んでなる。重鎖定常領域は、重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３（抗体クラスＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧ）および場合により、重鎖定常ドメインＣＨ４（抗体クラスＩｇＥおよびＩｇＭ）を含んでなる。各軽鎖は、軽鎖可変ドメインＶＬおよび軽鎖定常ドメインＣＬを含んでなる。可変ドメインＶＨおよびＶＬは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼称される超可変領域にさらに細分することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼称されるより保存性の高い領域が散在している。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲと４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４(Janeway, C. A., Jr, et al, (2001). Immunobiology., 第5版, Garland Publishing;およびWoof, J., Burton, D., Nat Rev Immunol 4 (2004) 89-99)。２対の重鎖および軽鎖（ＨＣ／ＬＣ）は同じ抗原に特異的に結合することができる。よって、該完全抗体は二価単一特異性抗体である。このような「抗体」には、例えば、マウス抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化  抗体およびそれらの特徴的な特性が保持される限り遺伝子操作抗体（変異体または突然変異抗体）が含まれる。いくつかの実施形態では、抗体または結合剤は、特に組換えヒトまたはヒト化抗体としてのヒト化抗体である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、抗体または結合剤は、「対称」であり得る。「対称」とは、抗体または結合剤が同種のＦｖ領域を有する（例えば、抗体が２つのＦａｂ領域を有する）ことを意味する。いくつかの実施形態では、抗体または結合剤は、「非対称」であり得る。「非対称」とは、抗体または結合剤が少なくとも２つの異なる種のＦｖ領域を有する（例えば、抗体がＦａｂとｓｃＦｖ領域、ＦａｂとｓｃＦｖ２領域、またはＦａｂ−ＶＨＨ領域を有する）ことを意味する。種々の非対称抗体または結合剤の構築物が当技術分野で知られている(Brinkman and Kontermann et al. 2017 Mabs (9)(2):182-212)。
【０２０５】
抗体薬：  本明細書で使用する場合、用語「抗体薬」は、特定の抗原と特異的に結合する薬剤を意味する。いくつかの実施形態では、用語は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造要素を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も包含する。例示的抗体薬としては、限定されるものではないが、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体が含まれる。いくつかの実施形態では、抗体薬は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的な１以上の定常領域配列を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体薬は、当技術分野で公知のように、ヒト化、霊長類化、キメラなどである１以上の配列要素を含み得る。多くの実施形態では、用語「抗体薬」は、技術分野で既知のもしくは開発された構築物または別の表現で抗体の構造的および機能的特徴を利用するための形式の１以上を意味して使用される。例えば、実施形態として、本発明に従って利用される抗体は、限定されるものではないが、無傷のＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそれらのセット；一本鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド−Ｆｃ融合体；シングルドメイン抗体（例えば、サメシングルドメイン抗体、例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメント）；ラクダ科抗体；マスクド抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨｓ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＤＡＲＴｓ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）；Ｔｒａｎｓ−ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式である。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に産生された場合には有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの付着）を欠く場合がある。いくつかの実施形態では、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能部分、治療用成分、触媒部分など］、またはその他の懸垂基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の付着を含み得る。多くの実施形態では、抗体薬は、アミノ酸配列が当業者により相補性決定領域（ＣＤＲ）として認識されている１以上の構造要素を含むポリペプチドであるか、またはそれを含んでなり；いくつかの実施形態では、抗体薬は、アミノ酸配列が、参照抗体に見られるものと実質的に同一である少なくとも１つのＣＤＲ（例えば、少なくとも１つの重鎖ＣＤＲおよび／または少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ）を含むポリペプチドであるか、またはそれを含んでなる。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、それが参照ＣＤＲと少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、それが参照ＣＤＲと少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、それが参照ＣＤＲと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて含まれるＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が欠失、付加、または置換しているが、その含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一のアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて含まれるＣＤＲ内の１〜５個のアミノ酸が欠失、付加、または置換しているが、その含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一のアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて含まれるＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が置換しているが、その含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて含まれるＣＤＲ内の１〜５個のアミノ酸が欠失、付加、または置換しているが、その含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一のアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、抗体薬は、アミノ酸配列が当業者により免疫グロブリン可変ドメインとして認識されている構造要素を含むポリペプチドであるか、またはそれを含んでなる。いくつかの実施形態では、抗体薬は、免疫グロブリン結合ドメインと相同であるか、または概ね相同である結合ドメインを有するポリペプチドタンパク質である。
【０２０６】
「相同」がタンパク質またはペプチドに関して使用される場合、同一ではない残基の位置が多くの場合、保存的アミノ酸置換によって異なることが認識される。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の化学的特性（例えば、電荷または疎水性）を有する側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基で置換されるものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的特性を実質的に変化させない。２以上のアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、配列同一性パーセントまたは相同性の程度は、置換の保存的性質に関して補正するために上方補正を行ってよい。この補正を行うための手段は当業者に周知である。例えば、Pearson, 1994, Methods Mol. Biol. 24:307-31 and 25:365-89参照。
【０２０７】
例えば、いくつかの場合では、以下の６つの群はそれぞれ互いに保存的置換となるアミノ酸を含む：１）セリン、トレオニン；２）アスパラギン酸、グルタミン酸；３）アスパラギン、グルタミン；４）アルギニン、リシン；５）イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アラニン、バリン、および６）フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン。本明細書に記載の限定されない例に加え、他の適当な置換も当業者に知られている。
【０２０８】
結合：  用語「結合」は、本明細書で使用する場合、一般に、２以上の実体の間の非共有結合的会合を意味すると理解される。「直接的」結合は、実体または部分の間の物理的接触を含み、間接的結合は、１以上の中間的実体との物理的接触による物理的相互作用を含む。２以上の実体間の結合は一般に、結合的にもしくはそれ以外の方法で会合している場合および／または生物系または細胞における場合）に関して試験される場合を含め、多様な状況のいずれかで評価することができる。いくつかの実施形態では、「結合」は、免疫グロブリン分子とその免疫グロブリンが特異的である抗原の間で起こる種の非共有結合的相互作用を意味する。免疫結合相互作用の強度または親和性は、相互作用の解離定数（Ｋｄ）として表すことができ、Ｋｄが小さいほど大きい親和性を表す。選択されたポリペプチドの免疫結合特性は、当技術分野で周知の方法を用いて定量することができる。１つのこのような方法は、抗原結合部位／抗原複合体の形成および解離の速度の測定を伴い、これらの速度は複合体相手の濃度、相互作用の親和性、および双方向で等しく速度に影響を及ぼす幾何学的パラメーターに依存する。よって、「結合速度定数(on rate constant)」（Ｋｏｎ）および「解離速度定数(off rate constant)」（Ｋｏｆｆ）の両方を、濃度と会合および解離の実際の速度の計算によって決定することができる（Nature 361:186-87 (1993)参照）。Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎ比は、親和性に関連しない総てのパラメーターの消去を可能とし、解離定数Ｋｄに想到する（一般に、Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473参照）。
【０２０９】
結合剤：  一般に、用語「結合剤」は、本明細書に記載されるような対象とする標的に結合するいずれの実体も意味して使用される。多くの実施形態では、対象とする結合剤は、特定の相互作用に関してそれが他の可能性のある結合相手からその標的を識別するという点で、その標的と特異的に結合するものである。一般に、結合剤は、いずれの化学クラス（例えば、ポリマー、非ポリマー、小分子、ポリペプチド、炭水化物、脂質、核酸など）の実体でもあり得、または該実体を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、結合剤は、単一の化学実体である。いくつかの実施形態では、結合剤は、適切な条件下で非共有結合的相互作用によって互いに会合した２つ以上の別個の化学実体の複合体である。例えば、当業者は、いくつかの実施形態で、結合剤が「一般」結合部分（例えば、ビオチン／アビジン／ストレプトアビジンの一方および／またはクラス特異的抗体）と一般結合部分の相手に連結された「特異的」結合部分（例えば、特定の分子標的を有する抗体またはアプタマー）とを含んでなり得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、このようなアプローチは、異なる特異的結合部分と同じ一般結合部分相手の連結を介した複数の結合剤のモジュール組み立てを可能とする。いくつかの実施形態では、結合剤は、ポリペプチド（例えば、抗体または抗体フラグメントを含む）であるか、またはポリペプチドを含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、小分子であるか、または小分子を含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、核酸であるか、または核酸を含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤はアプタマーである。いくつかの実施形態では、結合剤はポリマーであり；いくつかの実施形態では、結合剤はポリマーでない。いくつかの実施形態では、結合剤は、ポリマー部分を欠くという点で非ポリマーである。いくつかの実施形態では、結合剤は、炭水化物であるか、または炭水化物を含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、レクチンであるか、またはレクチンを含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、ペプチド模倣薬であるか、またはペプチド模倣薬を含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、スキャフォールドタンパク質であるか、またはスキャフォールドタンパク質を含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、ミメオトープ(mimeotopes)であるは、またはミメオトープを含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、ＤＮＡまたはＲＮＡなどの核酸であるか、または核酸を含んでなる。実施形態において、結合剤は、本明細書に記載されるような単離されたポリペプチドである。実施形態において、結合剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。実施形態において、結合剤は抗体である。
【０２１０】
癌：  用語「癌」、「悪性」、「新生物」、「腫瘍」、および「癌腫」は、相対的に異常な、制御を欠いた、および／または自律的成長を呈する細胞を意味して本明細書で使用され、従って、それらは細胞増殖の制御の有意な欠如を特徴とする異常な増殖表現型を呈する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、前癌（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、および／または非転移性の細胞であり得るか、またはそれらを含んでなり得る。本開示は、その教示が適切であり得る特定の癌を特定する。いくつかの実施形態では、適切な癌は、固形腫瘍として特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、適切な癌は、血液系腫瘍として特徴付けることができる。実施形態において、癌は、腺癌、肺腺癌、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、副腎皮質癌、肛門癌（例えば、肛門扁平上皮癌）、虫垂癌、Ｂ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、膀胱癌、脳癌(brain cancer)、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵管癌、精巣癌、脳癌(cereblral cancer)、子宮頸癌（例えば、子宮頸部扁平上皮癌）、胆道癌、絨毛癌、慢性骨髄性白血病、ＣＮＳ腫瘍、結腸癌または結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、胎児型横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、ブドウ膜黒色腫）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、膀胱癌、胃癌、消化管癌、神経膠腫、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＨＮＣ））、血液癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、腎臓癌、腎明細胞癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、または肺扁平上皮癌）、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、単球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄腫、神経芽細胞由来ＣＮＳ腫瘍（例えば、神経芽腫（ＮＢ））、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、膵臓癌、腹膜癌、原発性腹膜癌、前立腺癌、再発性または難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、直腸癌、唾液腺癌（例えば、唾液腺腫瘍）、肉腫、皮膚癌、小腸癌、胃癌、扁平上皮癌、陰茎扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来リンパ腫、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫、尿路上皮細胞癌、子宮癌（例えば、子宮内膜癌または子宮肉腫）、膣癌（例えば、膣扁平上皮癌）、外陰癌（例えば、外陰扁平上皮癌）、またはウィルムス腫瘍である。
【０２１１】
担体：  本明細書で使用する場合、組成物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを意味する。いくつかの例示的実施形態では、担体は、石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む無菌液体、例えば、水および油を含み得る。いくつかの実施形態では、担体は、１以上の固体成分であるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態では、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散物の場合には必要な粒径の維持により、また、界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。いくつかの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖類、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含むことが望ましい場合がある。注射組成物の吸収の延長は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【０２１２】
ＣＤＲ：  用語「ＣＤＲ」は、本明細書で使用する場合、抗体可変領域内の相補性決定領域を意味する。重鎖および軽鎖の各可変領域には３つのＣＤＲがあり、それらは各可変領域に関してＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と呼称される。「ＣＤＲのセット」または「ＣＤＲセット」は、抗原と結合し得る単一の可変領域のいずれかに存在する３つもしくは６つのＣＤＲまたは抗原と結合し得る同種の重鎖および軽鎖可変領域のＣＤＲの一群を意味する。ＣＤＲの境界は、システムによって異なった定義がなされており、そのシステムのいくつかは当技術分野で公知である（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａなど）。
【０２１３】
併用療法：  本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、対象が２以上の治療計画（例えば、２以上の治療薬）に同時に曝される臨床介入を意味する。いくつかの実施形態では、２以上の治療計画は、同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、２以上の治療計画は、逐次投与され得る（例えば、第１の計画が、いずれの用量であれ第２の計画の投与の前に投与される）。いくつかの実施形態では、２以上の治療計画が重複する投与計画投与される。いくつかの実施形態では、併用療法の投与は、他の薬剤または療法を受けている対象への１以上の治療薬または療法の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、併用療法は、必ずしも、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に投与される必要はない（またはさらに必ず同時である）。いくつかの実施形態では、併用療法の２以上の治療薬または療法が、対象に別個に、例えば、別個の組成物で、別個の投与経路で（例えば、１つの薬剤は経口で、別の薬剤は静脈内）、および／または異なる時点で投与される。いくつかの実施形態では、２以上の治療薬が一緒に、組合せ組成物で、またはさらには組合せ化合物で（例えば、単一の化学複合体または共有結合的実体の一部として）、同じ投与経路で、および／または同時に投与され得る。
【０２１４】
化合物および薬剤：  用語「化合物」および「薬剤」は、本明細書では互換的に使用される。それらはいずれの天然または非天然（すなわち、合成もしくは組換え）分子、例えば、生体高分子（例えば、核酸、ポリペプチドまたはタンパク質）、有機もしくは無機分子、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）細胞または組織などの生体材料から作製された抽出物も意味する。この化合物は、単一の分子または少なくとも２分子の混合物もしくは複合体であってもよい。
【０２１５】
比較可能：  用語「比較可能」は、本明細書で使用する場合、得られた結果または見られた現象の比較を可能とするために互いに十分に類似した２（またはそれを超える）セットの条件または状況を表すことを意味する。いくつかの実施形態では、比較可能なセットの条件または状況は、複数の実質的に同一の特徴および１または少数の異なる特徴により特徴付けられる。当業者ならば、異なるセットの条件または状況下で得られた結果または見られた現象の差異が変化のあるそれらの特徴の変動によって引き起こされる、またはそれらの指標となるという合理的結論を保証するのに十分な数および種類の実質的に同一の特徴により特徴付けられる場合に、その条件のセットは互いに比較可能であることを認識するであろう。
【０２１６】
対照：  本明細書で使用する場合、用語「対照」は、結果が比較される標準であるという、その技術分野で理解されている意味を有する。一般に、対照は、変数について結論付けるためにそのようなを単離することによって実験の完全性を高めるために使用される。いくつかの実施形態では、対照は、比較対象を得るために試験反応またはアッセイと同時に行われる反応またはアッセイである。１つの実験では、「試験」（すなわち、試験される変数）が適用される。第２の試験「対照」では、試験される変数は適用されない。いくつかの実施形態では、対照は、履歴対照（すなわち、従前に行われた試験もしくはアッセイのもの、または事前に知られている量もしくは結果）である。いくつかの実施形態では、対照は、印刷されたまたはそうでなければ保存された記録であるか、またはそれを含んでなる。対照は陽性対照または陰性対照であり得る。
【０２１７】
エピトープ：  本明細書で使用する場合、用語「エピトープ」は、免疫グロブリン（例えば、抗体または受容体）結合成分によって特異的に認識されるいずれの部分も含む。いくつかの実施形態では、エピトープは、抗原上の複数の化学原子または基から構成される。いくつかの実施形態では、このような化学原子はまたは基は、抗原が適切な三次元立体配座を採った際に表面に露出する。いくつかの実施形態では、このような化学原子または基は、抗原がこのような立体配座を採った際に空間的に互いに物理的に近い。いくつかの実施形態では、少なくともいくつかのこのような化学原子または基は、抗原が別の立体配座を採った（例えば、線状化された）際に互いに物理的に離れる。
【０２１８】
フレームワークまたはフレームワーク領域：  本明細書で使用する場合、可変領域からＣＤＲを除いた配列を意味する。ＣＤＲ配列は異なるシステムによって決定され得るので、同様に、フレームワーク配列も相応に異なる解釈を受ける。６つのＣＤＲが重鎖および軽鎖上のフレームワーク領域を各鎖で４つの部分領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）に分け、ＣＤＲ１はＦＲ１とＦＲ２の間に、ＣＤＲ２はＦＲ２とＦＲ３の間に、およびＣＤＲ３はＦＲ３とＦＲ４の間に位置する。特定の分割領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４として指定しなければ、フレームワーク領域は、他の言い方をされる場合、単一の天然免疫グロブリン鎖の可変領域内の合わさったＦＲに相当する。本明細書で使用する場合、ＦＲは、４つの部分領域のうちの１つ、ＦＲ１を表し、例えば、可変領域のアミノ末端に最も近く、ＣＤＲ１の５’側である第１のフレームワーク領域を表し、ＦＲは、フレームワーク領域を構成する部分領域の２つ以上を表す。
【０２１９】
グリカン：  本明細書で使用する場合、「グリカン」は、糖ポリマー（部分）成分（例えば、糖タンパク質）を意味する。用語「グリカン」は、糖タンパク質から切断またはそうでなければ放出されたグリカンを含む遊離グリカンを包含し得る。本明細書で使用される用語「糖型」は、糖タンパク質の特定の形態を意味し得る。すなわち、糖タンパク質が異なるグリカンまたはグリカンのセットに連結される可能性を有する特定のポリペプチドを含む場合、糖タンパク質のそれぞれ異なる型（すなわち、ポリペプチドが特定のグリカンまたはグリカンのセットに連結される場合）は、「糖型」と呼称することができる。
【０２２０】
相同性：  本明細書で使用する場合、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子および／もしくはＲＮＡ分子）間ならびに／またはポリペプチド分子間の全体的な関係を意味する。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一である場合に互いに「相同」と見なされる。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％類似する（例えば、対応する位置に関連の化学特性を有する残基を含む）場合に互いに「相同」と見なされる。例えば、当業者に周知のように、特定のアミノ酸が一般に、「疎水性」または「親水性」アミノ酸として、および／または「極性」または「非極性」側鎖を有するとして互いに類似すると分類される。あるアミノ酸の同種の別のアミノ酸での置換は多くの場合、「相同」置換と見なすことができる。当業者により理解されているように、異なる配列においてどの残基が互いに「対応する」かを考える場合に、ある配列において示された長さのギャップを別の配列に対して許容することによるなど、それらの相同性の程度を決定するために配列比較を可能とする様々なアルゴリズムが利用可能である。２つの核酸配列間の相同性パーセントの計算は、例えば、最適な比較のために２配列をアラインすることによって行うことができる（例えば、最適なアラインメントのために第１の配列および第２の核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、かつ、比較のために対応しない配列を無視することができる）。特定の実施形態では、比較のためにアラインされた配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％である。次に、対応するヌクレオチド位置のヌクレオチドを比較する。第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と同じヌクレオチドで占められている場合、それらの分子はその位置において同一であり、第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と類似するヌクレオチドで占められている場合、それらの分子はその位置で類似である。２配列間の相同性パーセントは、それらの配列により共有される同一および類似の位置の数の関数であり、２配列の最適アラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮する。２つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントを決定するのに有用な代表的なアルゴリズムおよびコンピュータープログラムとしては、例えば、ＭｅｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ，  １９８９，  ４：  １１−１７）が含まれ、これはＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれており、ＰＡＭ１２０ウエイト・レシジュ・テーブル、ギャップ・レングス・ペナルティー１２およびギャップ・ペナルティー４を用いる。あるいは、���つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントは、例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ  ｍａｔｒｉｘを使用するＧＣＧソフトウエアパッケージのＧＡＰプログラムを用いて決定することができる。
【０２２１】
本明細書で使用する場合、２０種の従来のアミノ酸およびそれらの省略形は従来の用法に従う。引用することにより本明細書の一部とされるImmunology-A Synthesis (第2版, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))参照。２０種の従来のアミノ酸の立体異性体（例えば、Ｄ−アミノ酸）、非天然アミノ酸、例えば、α−，α−二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸、およびその他の非従来型アミノ酸も本発明のポリペプチドに好適な成分であり得る。非従来型アミノ酸の例としては、４−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシン、ε−Ｎ−アセチルリシン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、σ−Ｎ−メチルアルギニン、およびその他の類似のアミノ酸およびイミノ酸（例えば、４−ヒドロキシプロリン）が含まれる。本明細書で使用されるポリペプチド表記法では、標準的な用法および慣例に従って左手方向がアミノ末端方向であり、右手方向がカルボキシ末端方向である。
【０２２２】
ヒト抗体：  本明細書で使用する場合、ヒト免疫グロブリン配列から作製された（組み立てられた）可変領域および定常領域を有する抗体を含むものとする。いくつかの実施形態では、抗体（または抗体成分）は、例えば、１以上のＣＤＲ、特に、ＣＤＲ３において、それらのアミノ酸配列がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によりコードされていない残基または要素を含む（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏランダムもしくは部位特異的突然変異誘発により、またはｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞突然変異により（元々）導入されている可能性のある配列変異を含む）としても、「ヒト」であると見なされ得る。
【０２２３】
ヒト化：  当技術分野で公知のように、用語「ヒト化」は、アミノ酸配列が非ヒト種（例えば、マウス）で生成された参照抗体由来のＶＨおよびＶＬ領域配列を含むが、その配列に、それらをより「ヒト様」とする、すなわち、ヒト生殖細胞系配列により類似させることを意図した参照抗体に対する修飾も含む抗体（または抗体成分）を意味して慣用される。いくつかの実施形態では、「ヒト化」抗体（または抗体成分）は、対象とする抗原と免疫特異的に結合し、かつ、ヒト抗体と実質的に同じアミノ酸配列を有するフレームワーク（ＦＲ）領域および非ヒト抗体と実質的に同じアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を有するものである。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の総てまたは実質的に総てが非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー免疫グロブリン）のそれらに相当し、かつ、フレームワーク領域の総てまたは実質的に総てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のそれらである、少なくとも１つの、一般には２つの、可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的に総てを含んでなる。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、一般には、ヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部を含んでなる。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖ならびに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含む。抗体はまた、重鎖定常領域のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、および場合によりＣＨ４領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化ＶＬ領域のみを含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化ＶＨ領域のみを含む。いくつかの特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化ＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【０２２４】
同一性：  本明細書で使用する場合、用語「同一性」は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子および／もしくはＲＮＡ分子）間ならびに／またはポリペプチド分子間の全体的な関係を意味する。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一、または少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一である場合に互いに「実質的に同一」であると見なされる。いくつかの実施形態では、核酸配列またはアミノ酸配列は、それが参照配列に比べて配列が同一であるか、または１〜５個の置換を含むという点で参照配列と実質的に同一である。例えば、いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は、参照配列に比べて配列が同一であるか、または１〜５個のアミノ酸の置換を含むという点で参照アミノ酸配列と実質的に同一である。２つの核酸またはポリペプチド配列の同一性パーセントの計算は、例えば、最適な比較のために２配列をアラインすることによって行うことができる（例えば、最適なアラインメントのために第１の配列および第２の核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、かつ、比較のために同一で内配列を無視することができる）。特定の実施形態では、比較のためにアラインされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％である。その後、対応する位置のヌクレオチドが比較される。第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と同じ残基（例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸）で占められている場合、それらの分子はその位置で同一である。２配列間の同一性パーセントは、それらの配列により共有される同一の位置の数の関数であり、２配列の最適アラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮する。２配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学アルゴリズムを用いて達成することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＭｅｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ,  １９８９,  ４：  １１−１７）を用いて決定することができ、これはＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。いくつかの例示的実施形態では、ＡＬＩＧＮプログラムで行われる核酸配列比較は、ＰＡＭ１２０ウエイト・レシジュ・テーブル、ギャップ・レングス・ペナルティー１２およびギャップ・ペナルティー４を用いる。あるいは、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ  ｍａｔｒｉｘを使用するＧＣＧソフトウエアパッケージのＧＡＰプログラムを用いて決定することができる。
【０２２５】
改善する、増加させる、または低下させる：  本明細書で使用する場合、用語「改善する」、「増加させる」、もしくは「低下させる」または文法的な等価表現は、本明細書に記載の処置の開始前の同じ個体における測定、または本明細書に記載の処置の不在下での一個体の対照個体（または複数の対照個体）における測定などの、ベースライン測定と比較される値を示す。「対照個体」は、処置される個体を同じ種類およびおよそ同じ重篤度の疾患、障害、または病態二罹患しており、処置される個体とほぼ同じ年齢の個体である（処置個体と対照個体の疾患の段階が比較可能であることを保証するため）。
【０２２６】
単離された：  本明細書で使用する場合、（１）最初に産生された（天然であれおよび／または実験状況であれ）際にそれが会合していた成分の少なくとも一部から分離されている、ならびに／または（２）ヒトの手で設計、産生、調製、および／もしくは製造された物質および／または実体（例えば、核酸またはポリペプチド）を意味する。単離された物質および／または実体は、それらが最初に会合していた他の成分の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％を超えるものから分離することができる。いくつかの実施形態では、単離された薬剤は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％を超える純度である。本明細書で使用する場合、物質は、それが他の成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。いくつかの実施形態では、当業者に理解されているように、物質は、例えば、１以上の担体または賦形剤（例えば、バッファー、溶媒、水など）などの特定の他の成分と合わせた後にもやはり「単離された」またはさらには「純粋」と見なすことができ、このような実施形態では、物質の単離または純度パーセントは、このような担体または賦形剤を含まずに計算される。To give but one example、いくつかの実施形態では、天然に存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチドなどの生体ポリマーは、ａ）派生物のその起源または供給源のために、本来その天然状態でそれを伴う成分の一部または総てと会合していない場合；ｂ）それがそれを天然に産生する種と同じ種の他のポリペプチドまたは核酸実質的に含まない場合；ｃ）それを天然に産生する種とは異なる細胞もしくは他の発現系により発現される、またはそうでなければ前記細胞もしくは他の発現系に由来する成分と会合している場合に「単離された」と見なされる。よって、例えば、いくつかの実施形態では、化学的に合成される、またはそれを天然に産生するものとは異なる細胞系で合成されるポリペプチドは、「単離された」ポリペプチドであると見なされる。その代わりに、またはそれに加えて、いくつかの実施形態では、１以上の精製技術を施されたポリペプチドは、それが天然に会合している；および／またはｂ）最初に産生された際にそれが会合していた他の成分から分離されているという点で、「単離された」ポリペプチドであると見なすことができる。
【０２２７】
ＫＤ：  本明細書で使用する場合、その相手（例えば、抗体またはその結合成分が結合するエピトープ）との複合体からの結合剤（例えば、抗体またはその結合成分）の解離定数を意味する。
【０２２８】
Ｋｏｆｆ：  本明細書で使用する場合、その相手（例えば、抗体またはその結合成分が結合するエピトープ）との複合体からの結合剤（例えば、抗体またはその結合成分）の解離に関する解離速度定数を意味する。
【０２２９】
Ｋｏｎ：  本明細書で使用する場合、結合剤（例えば、抗体またはその結合成分）のその相手（例えば、抗体またはその結合成分が結合するエピトープ）との会合に関する速度定数を意味する。
【０２３０】
キット：  本明細書で使用する場合、用語「キット」は、材料を送達するためのいずれの送達系も意味する。このような送達系は、様々な診断試薬もしくは治療試薬（例えば、適当な容器内のオリゴヌクレオチド、酵素など）および／または補助材料（例えば、バッファー、アッセイを実施するための説明書など）の貯蔵、ある場所から別の場所への輸送、もしくは送達を可能とする系を含み得る。例えば、キットは、適切な反応試薬および／または補助材料を含有する１以上の容器（例えば、ボックス、カートリッジ、ボトル、アンプルなど）を含む。本明細書で使用する場合、用語「フラグメンテッドキット」は、全キット成分の一部をそれぞれ含有する２以上の別個の容器を含んでなる送達系を意味する。これらの容器は、意図されるレシピエントに一緒にまたは個別に送達され得る。例えば、第１の容器は、アッセイで使用するための酵素を含有してよく、第２の容器はオリゴヌクレオチドを含有する。用語「フラグメンテッドキット」は、限定されるものではないが、連邦食品医薬品化粧品法の第５２０（ｅ）節に規定されるＡｎａｌｙｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ（ＡＳＲ’を含有するキットを包含するものとする。実際に、それぞれ全キット成分の一部を含有する２以上の別個の容器を含んでなるいずれの送達系も用語「フラグメンテッドキット」二含まれる。対照的に、「組合せキット」は、単一の容器内（例えば、各所望の成分を収容する単一のボックス内）に成分の総てを含有する送達系を意味する。用語「キット」は、フラグメンテッドキットおよび組合せキットの両方を含む。
【０２３１】
正常：  本明細書で使用する場合、用語「正常」は、用語「個体」または「対象」を修飾するために使用される場合、特定の疾患または病態を持たず、かつ、疾患または病態の保有者でもない個体または個体群を意味する。用語「正常」はまた、正常または野生型個体または対象から単離された生物学的検体またはサンプル、例えば、「正常な生物学的サンプル」を適格とするために本明細書で使用される。
【０２３２】
核酸：  本明細書で使用する場合、用語「核酸」は、少なくとも３つのヌクレオチドのポリマーを意味する。いくつかの実施形態では、核酸は、ＤＮＡを含んでなる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡを含んでなる。いくつかの実施形態では、核酸は一本鎖である。いくつかの実施形態では、核酸は二本鎖である。いくつかの実施形態では、核酸は、非天然または変異ヌクレオチドを含み得る。用語「核酸」および「ポリヌクレオチド」は、本明細書で使用する場合、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかの、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を意味し得る。これらの用語は分子の一次構造を意味するものであり得、よって、二本酸および一本鎖ＤＮＡ、ならびに二本鎖および一本鎖ＲＮＡを含む。これらの用語は、等価物として、限定されるものではないが、メチル化および／またはキャップを有するポリヌクレオチドなどのヌクレオチド類似体および修飾ポリヌクレオチドから形成されるＲＮＡまたはＤＮＡいずれかの類似体を含み得る。核酸は、リン酸結合を介して連結されて核酸配列またはポリヌクレオチドを形成することができるが、多くの他の連結も当技術分野で公知である（例えば、ホスホロチオエート、ボラノホスフェートなど）。
【０２３３】
患者または対象：  本明細書で使用する場合、用語「患者」または「対象」は、提供される本明細書に記載の１または複数の化合物が本明細書に従って、例えば、実験、診断、予防、および／または治療目的で投与されるいずれの生物も意味する。典型的な対象としては、動物が含まれる。用語「動物」は、動物界のいずれのメンバーも意味する。いくつかの実施形態では、「動物」は、いずれの発生段階のヒトも意味する。いくつかの実施形態では、「動物」は、いずれの発生段階の非ヒト動物も意味する。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および／またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物としては、限定されるものではないが、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫、および／または蠕虫が含まれる。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作動物、および／またはクローンであり得る。実施形態において、動物は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物；昆虫；蠕虫などである。実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、および／または病態（例えば、癌）に罹患し、かつ／または感受性があり得る。本明細書で使用する場合、「患者集団」または「対象の集団」は、複数の患者または対象を意味する。
【０２３４】
医薬組成物：  本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、有効薬剤が１以上の薬学上許容可能な担体とともに調剤される組成物を意味する。いくつかの実施形態では、有効薬剤は、適切な集団に投与された場合に所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療計画で投与するのに好適な単位用量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下のために採用されるものを含む固体または液体形態で投与するために特に調剤され得る：経口投与、例えば、水薬（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口内、舌下、および全身吸収を目的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤；例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；例えば、クリーム、軟膏、または制御放出パッチまたは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、膣座剤、クリーム、またはフォームとしての腟内または直腸内投与；舌下投与；眼内投与；経皮投与；または鼻腔、肺、およびその他の粘膜表面への投与。
【０２３５】
薬学上許容可能：  本明細書で使用する場合、本明細書に開示されるような組成物を調剤するために使用される担体、希釈剤、または賦形剤に適用される用語「薬学上許容可能」は、担体、希釈剤、または賦形剤が組成物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント有害であってはならないことを意味する。
【０２３６】
ポリペプチド：  本明細書で使用する場合、アミノ酸のいずれのポリマー鎖も意味する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在しないアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それがヒトの手の働きで設計および／または生産されるという点で操作されたアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、または両方を含んでなり得るか、またはからなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸のみまたは非天然アミノ酸のみを含んでなり得るか、またはからなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｄ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、または両方を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｄ−アミノ酸のみを含んでなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ−アミノ酸のみを含んでなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、１以上の懸垂基または他の修飾、例えば、ポリペプチドのＮ末端、ポリペプチドのＣ末端、またはそれらの任意の組合せにおける１以上のアミノ酸側鎖への修飾または付加を含み得る。いくつかの実施形態では、このような懸垂基または修飾は、アセチル化、アミド化、脂質化、メチル化、ペグ化など（それらの組合せを含む）からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは環状であり得、かつ／または環状部分を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは環状ではなく、かつ／またはいずれの環状部分もを含まない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、直鎖である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ステープルポリペプチドであり得るか、またはそれを含んでなり得る。いくつかの実施形態では、用語「ポリペプチド」は、参照ポリペプチド、活性、または構造の名称に添えられる場合があり；このような場合には、それは関連の活性または構造を共有する、従って、ポリペプチドの同じクラスまたはファミリーのメンバーであると見なすことができるポリペプチドを意味して本明細書で使用される。このような各クラスに関して本明細書は提供し、かつ／または当業者はそのアミノ酸配列および／または機能が既知であるクラス内の例示的ポリペプチドに相当するであろうし；いくつかの実施形態では、このような例示的ポリペプチドは、そのポリペプチドクラスまたはファミリーの参照ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドクラスまたはファミリーのメンバーは、そのクラスの参照ポリペプチドと；いくつかの実施形態では、そのクラス内の総てのポリペプチドと有意な配列相同性または同一性を示し、共通の配列モチーフ（例えば、特徴的な配列要素）を共有し、かつ／または共通の活性を共有する（いくつかの実施形態では、比較可能なレベルで、または示された範囲内で）。例えば、いくつかの実施形態では、メンバーのポリペプチドは、参照ポリペプチドと全体的な配列相同性または同一性の程度を示し、それは少なくとも約３０〜４０％であり、多くの場合、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％���９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超えるパーセントより大きく、かつ／または多くの場合９０％またはさらには９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％より大きい極めて高い配列同一性を示す少なくとも１つの領域（例えば、いくつかの実施形態では特徴的な配列要素であり得るか、またはそれを含んでなり得る保存された領域）を含む。このような保存された領域は通常、少なくとも３〜４、多くの場合最大２０またはそれを超えるアミノ酸を包含し；いくつかの実施形態では、保存された領域は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５またはそれを超える連続するアミノ酸のストレッチを少なくとも１つ包含する。いくつかの実施形態では、有用なポリペプチドは、親ポリペプチドのフラグメントを含んでなり得るか、またはかならり得る。いくつかの実施形態では有用なポリペプチドは複数のフラグメントを含んでなり得るか、またはからなり得、それらはそれぞれ、同じ親ポリペプチドに、互いに対して、対象とするポリペプチドで見られるものとは異なる空間配置で見られ（例えば、親ポリペプチドに直接連結されたフラグメントは対象とするポリペプチド内で空間的に離される場合があり、またはその逆であり、かつ／またはフラグメントは対象とするポリペプチド内では親ポリペプチドとは異なる順序で存在する場合がある）、従って、対象とするポリペプチドはその親ポリペプチドの誘導体である。
【０２３７】
サンプル：  本明細書で使用する場合、用語「サンプル」は、生物学的供給源から得られたいずれのサンプルも包含する。用語「生体サンプル」および「サンプル」は、互換的に使用される。生体サンプルは、限定されない例として、皮膚組織、肝組織、腎組織、肺組織、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、羊水、血清、尿、便、表皮サンプル、皮膚サンプル、頬側スワブ、精液、羊水、培養細胞、骨髄サンプルおよび／または絨毛膜絨毛を含み得る。いずれの生体サンプルの細胞培養物も生体サンプルとして使用可能である。生体サンプルはまた、いずれかの器官または組織から得られる（生検または剖検検体を含む）サンプルであり得、細胞（原発性細胞であれ、または培養細胞であれ）、いずれの細胞、組織または器官、組織培養によって馴化された培地を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、本発明に好適な生体サンプルは、放出させるためにまたはそうでなければ核酸を本明細書に記載されるような検出に利用可能とするために処理されたサンプルである。固定または凍結された組織も使用可能である。
【０２３８】
固形腫瘍：  本明細書で使用する場合、用語「固形腫瘍」は、嚢胞または液体領域を通常含まない異常な組織塊を意味する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は良性であり得；いくつかの実施形態では、固形腫瘍は悪性であり得る。当業者ならば、異なる種類の固形腫瘍は一般に、それらを形成する細胞の種類に関して命名されることを認識するであろう。固形腫瘍の例は、癌腫、リンパ腫、および肉腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、副腎、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、胆嚢、消化管、腎臓、喉頭、肝臓、肺、鼻腔、鼻咽頭、口腔、卵巣、陰茎、下垂体、前立腺、網膜、唾液腺、皮膚、小腸、胃、精巣、胸腺、甲状腺、子宮、膣、および／または外陰腫瘍であり得るか、またはそれらを含んでなり得る。
【０２３９】
罹患している：  疾患、障害、および／または病態（例えば、本明細書に記載のいずれかの癌）に罹患している個体は、その疾患、障害、および／または病態の１以上の症状を有すると診断されているか、またはそれらを呈する。
【０２４０】
感受性がある：  疾患、障害、および／または病態に「感受性がある」個体は、その疾患、障害、および／または病態の症状を有すると診断されているか、またはそれらを呈する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または病態（例えば、癌）に感受性がある個体は、以下の１以上を特徴とし得る：（１）その疾患、障害、および／または病態の発症に関連する遺伝子突然変異；（２）その疾患、障害、および／または病態の発症に関連する遺伝子多型；（３）その疾患、障害、および／または病態に関連するタンパク質の発現および／または活性の増大および／または低下；（４）その疾患、障害、および／または病態の発症に関連する習慣および／または生活様式；（５）その疾患、障害、および／または病態の家族歴；（６）特定の細菌またはウイルスに対する反応；（７）特定の化学物質への曝露。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または病態に感受性がある個体は、その疾患、障害、および／または病態を発症する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または病態に感受性がある個体は、その疾患、障害、および／または病態を発症しない。
【０２４１】
治療上有効な量：  本明細書で使用する場合、「治療上有効な量」または「有効量」は、そのためにそれが投与される所望の効果をもたらす量を意味する。いくつかの実施形態では、この用語は、治療投与計画に従って疾患、障害、および／または病態に罹患しているまたは感受性がある集団に投与した場合に、その疾患、障害、および／または病態を治療するのに十分である量を意味する。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、その疾患、障害、および／もしくは病態の１以上の症状の罹患率および／または重篤度を低減する、かつ／またはその進行を遅延させるものである。当業者ならば、事実上、用語「治療上有効な量」は実際には特定の個体で処置の奏効が達成される必要はないことを認識するであろう。むしろ、治療上有効な量は、そのような処置を必要とする患者に投与した場合に有意な数の患者に特定の望ましい薬理学的応答をもたらす量であり得る。いくつかの実施形態では、治療上有効な量という場合には、１以上の特定の組織（例えば、その疾患、障害または病態に侵されている組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙液、尿など）で測定されるような量を指し得る。当業者ならば、いくつかの実施形態において、特定の薬剤または療法の治療上有効な量は単一の用量で調剤および／または投与され得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、治療上有効な薬剤は、複数の用量で、例えば、投与計画の一部として調剤および／または投与され得る。
【０２４２】
処置：  本明細書で使用する場合、用語「処置」（また、「処置する(“treat” or “treating”)」）は、特定の疾患、障害、および／または病態（例えば、癌）の１以上の症状または特徴を部分的にまたは完全に緩和する、改善する、軽減する、阻害する、その発症を遅延させる、その進行を遅延させる、その重篤度を軽減するおよび／またはその罹患率を低減する治療分子（例えば、本明細書に記載のいずれかの化合物）のいずれの投与も意味する。このような処置は、関連の疾患、障害および／もしくは病態の徴候を呈しない対象ならびに／または疾患、障害、および／もしくは病態の初期徴候のみを呈する対象の処置であり得る。その代わりに、またはそれに加えて、このような処置は、関連の疾患、障害および／または病態の１以上の確立された徴候を呈する対象の処置であり得る。実施形態において、処置は、本明細書に記載されるようなＬＡＧ−３剤の投与を含んでなる。
【０２４３】
特定の実施形態の詳細な説明
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）は、分化抗原群２２３（ＣＤ２２３）としても知られ、免疫グロブリン超遺伝子ファミリーのメンバーであり、ＣＤ４と構造的および遺伝的に関連している。ＬＡＧ−３は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）上で発現される。ＣＤ４と同様に、ＬＡＧ−３エクトドメインは、４つのＩｇ様ドメイン（Ｄ１〜Ｄ４）から構成され、ＬＡＧ−３はＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用することが示されている(Baixeras et al., J. Exp. Med., 176: 327-337 (1992))が、明瞭に異なる部位で結合する(Huard et al., Proc. Nail Acad. Sci. USA, 94(11): 5744-5749 (1997))。例えば、可溶型ＬＡＧ−３免疫グロブリン融合タンパク質（ｓＬＡＧ−３Ｉｇ）は、ＬＡＧ−３を介して、細胞表面のＭＨＣクラスＩＩに直接かつ特異的に結合する(Huard et al., Eur. J. Immunol., 26: 1180-1186 (1996))。
【０２４４】
ＬＡＧ−３は、Ｔ細胞活性化の後に上方調節され、Ｔ細胞機能ならびにＴ細胞ホメオスタシスを調節する(Sierro et al., Expert Opin. Ther. Targets, 15(1): 91-101(2011))。ＬＡＧ−３／ＭＨＣクラスＩＩ相互作用は、抗原特異的Ｔ細胞増殖、ＣＤ２５などの活性化抗原のより高い発現、ならびにインターフェロン−γおよびインターロイキン−４などのサイトカインのより高い濃度のｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究で示されるように(Huard et al., Eur. J. Immunol., 24: 3216-3221 (1994))、ＣＤ４＋Ｔリンパ球の抗原依存性刺激の下方調節に役割を果たす可能性がある。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）もまた、活性化の際にＬＡＧ−３を発現することが示されており、ＬＡＧ−３に対する抗体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、誘導されたＴｒｅｇ細胞による抑制を阻害し、このことは、ＬＡＧ−３がＴｒｅｇ細胞のサプレッサー活性に寄与することを示唆している(Huang et al., Immunity, 21: 503-513 (2004))。さらに、ＬＡＧ−３は、制御性Ｔ細胞依存的および非依存的機序によってＴ細胞のホメオスタシスに負の調節を行うことが示されている(Workman, C. J. and Vignali, D. A., J. Immunol, 174: 688-695 (2005))。
【０２４５】
アネルギー性であるか、または機能不全を呈する通常のＴ細胞のサブセットは、ＬＡＧ−３を発現し、ＬＡＧ−３＋Ｔ細胞は腫瘍部位および慢性ウイルス感染の際に豊富となる。しかしながら、ＬＡＧ−３ノックアウトマウスが正常なウイルス特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８  Ｔ細胞応答を惹起することが示されているが、ＬＡＧ−３遮断と組み合わせたＰＤ−１／ＰＤ−Ｌｌ経路の遮断は、ＰＤ−Ｌｌ遮断単独に比べてウイルスの制御を改善した(Blackburn et al., Nat. Immunol., 10: 29-37 (2009);およびRiehter et al., Int. Immunol., 22: 13-2 (2010))。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてトランスジェニックＣＤ８＋Ｔ細胞が不応答性／アネルギーとされた自己免疫寛容／腫瘍マウスモデルにおいて、腫瘍部位でのＴ細胞増殖、Ｔ細胞動員およびエフェクター機能を増強した(Grosso et al., J. Clin. Invest., 117: 3383-92 (2007))。
【０２４６】
加えて、ＬＡＧ−３とその主要リガンドであるＭＨＣクラスＩＩの間の相互作用は、樹状細胞機能の調節に役割を果たす可能性がある(Andreae et al., J Immunol., 168:3874-3880, 2002)。最近の前臨床試験で、ＣＤ８＋Ｔ細胞疲弊におけるＬＡＧ−３の役割が報告され(Blackburn et al., Nat Immunol., 10: 29-37, 2009)、ＬＡＧ−３Ｉｇ融合タンパク質を用いたＬＡＧ−３／ＭＨＣクラスＩＩの相互作用の遮断は癌治療に有用である可能性がある。
【０２４７】
高い親和性でＬＡＧ−３と結合し、かつ／またはＬＡＧ−３活性を効果的に中和するＬＡＧ−３の拮抗薬（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体薬）の必要がある。本開示は、このようなＬＡＧ−３結合剤を提供する。
【０２４８】
ＬＡＧ−３薬
ＬＡＧ−３抗体薬
本開示は、とりわけ、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）によりコードされるタンパク質のエピトープに結合する抗ＬＡＧ−３抗体薬、ならびにそれに関連する種々の組成物および方法を提供する。例えば、本開示は、抗ＬＡＧ−３抗体薬のアミノ酸配列、このようなアミノ酸配列をコードする対応する核酸配列、ならびにこのような抗ＬＡＧ−３抗体薬の変異体を提供する。本開示はまた、関連のベクター、組成物、および癌または感染性疾患などのＬＡＧ−３阻害に応答する障害または疾患を治療するために抗ＬＡＧ−３抗体薬を使用する方法も提供する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体またはそのフラグメント）は、ＬＡＧ−３のエピトープに結合することができ、これがＬＡＧ−３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合を遮断し、かつ、ＬＡＧ−３介在シグナル伝達を阻害する。例えば、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＬＡＧ−３タンパク質の４つのＩｇ様細胞外ドメイン（Ｄ１〜Ｄ４）のうち１以上に結合することができる（例えば、Triebel et al., J. Exp. Med., 171(5): 1393-1405 (1990);およびBruniquei et al., Immunogenetics, 47: 96-98 (1997)参照）。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＬＡＧ−３タンパク質のドメイン１（Ｄｌ）および／またはドメイン２（Ｄ２）に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＬＡＧ−３のエピトープに結合することができ、これがＬＡＧ−３の、その推定リガンドのいずれか１以上への結合を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＬＡＧ−３のエピトープに結合することができ、これがＬＡＧ−３の、その推定リガンドの２以上への結合を遮断する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＬＡＧ−３の活性を阻害または中和することができる。用語「阻害する」または「中和する」は、抗体薬の活性に関して本明細書で使用する場合、標的、または標的に関連する疾患もしくは病態の進行もしくは重篤度、例えば、生物活性に実質的に拮抗する、それを防止する、回避する、抑制する、緩徐化する、妨害する、変更する、排除する、停止させる、または逆転させる能力を意味し得る。いくつかの実施形態では、標的はＬＡＧ−３である。いくつかの実施形態では、疾患または病態は、ＬＡＧ−３に関連する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＬＡＧ−３の活性を少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％、または以上の値のいずれか２つによって画定される範囲（例えば、２０％〜１００％、４０％〜１００％または６０％〜９５％など）で阻害または中和することができる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は単離される。いくつかの実施形態では、抗体薬は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）により決定される場合に純度９５％または９９％を超えるように精製することができる（例えば、Flatman et al., J. Chromatogr., B 848:79-87 (2007)参照）。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、Ｆｃを含んでなる。Ｆｃドメインは細胞表面受容体と相互作用することができ、これが抗体に免疫系を活性化させることを可能とする。ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の２つの重鎖の第２および第３の定常ドメインに由来する２つの同一のタンパク質フラグメントから構成され；ＩｇＭおよびＩｇＥ  Ｆｃ領域は、各ポリペプチド鎖において３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨドメイン２〜４）を含む。ＩｇＧのＦｃ領域は、保存性の高いＮ−グリコシル化部位（Ｎ２９７）を保持する。Ｆｃフラグメントのグリコシル化は、Ｆｃ受容体介在活性に不可欠であり得る。この部位に結合したＮ−グリカンは、主として複合種のコアフコシル化二分岐構造(core-fucosylated diantennary structures)であり得る。
【０２５３】
軽鎖および重鎖の定常領域は抗体と抗原の結合に直接的には関与しないかもしれないが、定常領域は、可変領域の配向に影響を及ぼし得る。定常領域はまた、エフェクター分子および細胞相互作用を介して、抗体依存性補体媒介溶解または抗体依存性Ｔ細胞毒性における関与などの種々のエフェクター機能を示し得る。
【０２５４】
開示される抗ＬＡＧ−３抗体薬は、アイソタイプＩｇＡ、アイソタイプＩｇＤ、アイソタイプＩｇＥ、アイソタイプＩｇＧ、またはアイソタイプＩｇＭを含むいずれのアイソタイプの抗体であってよい。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＩｇＧ  γ１、γ２、γ３、またはγ４定常ドメインを含む。例示的実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＩｇＧ  γ４定常ドメインを含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、配列番号１のアミノ酸配列を含んでなる免疫グロブリン重鎖を含み得る。いくつかの場合では、抗ＬＡＧ−３抗体は、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する免疫グロブリン重鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、配列番号２のアミノ酸配列を含んでなる免疫グロブリン軽鎖を含み得る。いくつかの場合では、抗ＬＡＧ−３抗体は、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する免疫グロブリン軽鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、シグナルペプチド（配列番号１の下線部）を含む免疫グロブリン重鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、シグナルペプチドを含まない免疫グロブリン重鎖（配列番号２１）を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、シグナルペプチド（配列番号２の下線部）を含む免疫グロブリン軽鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、シグナルペプチドを含まない免疫グロブリン軽鎖（配列番号２２）を含み得る。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）は、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＶＨ配列を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含み得るが、その配列を含んでなる抗ＬＡＧ−３抗体は、ＬＡＧ−３に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号３のアミノ酸配列において合計１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＣＤＲ外（例えば、ＦＲ内）の領域に見られる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号３のアミノ酸配列のＶＨ配列を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ２、および（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含んでなり得る。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）が提供され、この抗体薬は、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含んでなる。いくつかの実施形態では、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含み得るが、その配列を含んでなる抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＬＡＧ−３に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号４のアミノ酸配列のいずれかにおいて、合計１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲ外（例えば、ＦＲ内）の領域に見られる。場合により、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号４のＶＬ配列を含んでなる。実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ２；および（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含んでなる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）が提供され、この抗体薬は、上記に示される実施形態のいずれかと同様のＶＨと上記に示される実施形態のいずれかと同様のＶＬを含んでなる。いくつかの実施形態では、この抗体薬は、配列番号３のアミノ酸配列を含んでなるＶＨとおよび配列番号４のＶＬ配列（これらの配列の翻訳後修飾を含む）を含んでなる。
【０２５９】
加えて、本開示は、以上の免疫グロブリンポリペプチドをコードする単離または精製された核酸配列を提供する。開示される抗ＬＡＧ−３抗体薬は、配列番号１１の核酸配列によりコードされる免疫グロブリン重鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、配列番号１１の核酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する核酸配列によりコードされる免疫グロブリン重鎖を含み得る。開示される抗ＬＡＧ−３抗体薬は、配列番号１２の核酸配列によりコードされる免疫グロブリン軽鎖を含み得る。いくつかの場合では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、配列番号１２の核酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する核酸配列によりコードされる免疫グロブリン軽鎖を含み得る。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）は、配列番号１３の核酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する核酸配列によりコードされるＶＨ配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、配列番号１３の核酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する核酸配列によりコードされるＶＨ配列は、参照配列に対してヌクレオチド置換、挿入、または欠失を含み得るが、その配列によりコードされるＶＨを含んでなる抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）は、ＬＡＧ−３に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号１３の核酸配列において合計１〜１０個のヌクレオチドが置換、挿入および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲ外（例えば、ＦＲ内）の領域に見られる。いくつかの実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号１５の核酸配列によりコードされるＣＤＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１６の核酸配列によりコードされるＣＤＲ−Ｈ２、および（ｃ）配列番号１７の核酸配列によりコードされるＣＤＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含んでなり得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）は、配列番号１の核酸配列４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する核酸配列によりコードされる軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含んでなる。いくつかの実施形態では、配列番号１４の核酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する核酸配列によりコードされるＶＬ配列は、参照配列に対してヌクレオチド置換、挿入、または欠失を含み得るが、その配列によりコードされるＶＬを含んでなる抗ＬＡＧ−３抗体薬（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）は、ＬＡＧ−３に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号１４の核酸配列において合計１〜１０個のヌクレオチドが置換、挿入および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲ外（例えば、ＦＲ内）の領域に見られる。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号１８の核酸配列によりコードされるＣＤＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号１９の核酸配列によりコードされるＣＤＲ−Ｌ２；および（ｃ）配列番号２０の核酸配列によりコードされるＣＤＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含んでなる。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、軽鎖の末端に欠失を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、軽鎖の末端に３個以上のアミノ酸の欠失を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、軽鎖の末端に７個以下のアミノ酸の欠失を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、軽鎖の末端に３、４、５、６、または７個のアミノ酸の欠失を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、軽鎖に挿入を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、軽鎖に１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個、またはそれを超えるアミノ酸の挿入を含んでなり得る。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、提供される抗ＬＡＧ−３抗体薬は、１以上のジスルフィド結合を含む構造を有する。いくつかの実施形態では、１以上のジスルフィド結合は、ＩｇＧ４免疫グロブリンに関して予想される位置のジスルフィド結合であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、ジスルフィド結合は、配列番号の残基４１、１１５、１４７、１６０、２１６、２３９、２４２、２７４、３３４、３８０および４３８（または配列番号２１の残基２２、９６、１２８、１４１、１９７、２２０、２２３、２５５、３１５、３６１および４１９）から選択される位置に相当する１以上の残基に存在する。いくつかの実施形態では、ジスルフィド結合は、配列番号２の残基４５、１１５、１６１、２２１および２４１（または配列番号２２の残基２３、９３、１３９、１９９および２１９）から選択される位置に相当する１以上の残基に存在する。軽鎖可変領域は重鎖の可変領域とアラインすることができ、軽鎖定常領域は重鎖の第１の定常領域とアラインすることができる。重鎖の残りの定常領域は相互にアラインすることができる。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約１マイクロモルよりも大きいＫＤでＬＡＧ−３タンパク質に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約１マイクロモル以下（例えば、約１μＭ、０．９μＭ、０．８μＭ、０．７μＭ、０．６μＭ、０．５μＭ、０．４μＭ、０．３μＭ、０．２μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、０．０２５μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ以下）のＫＤでＬＡＧ−３タンパク質に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約１００ナノモル以下（例えば、約１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２．５ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ以下）のＫＤでＬＡＧ−３タンパク質に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約１０ナノモル以下（例えば、約１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ以下）のＫＤでＬＡＧ−３タンパク質に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約１００ピコモル以下（例えば、約１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭ、２．５ｐＭ、１ｐＭ、０．１ｐＭ以下）のＫＤでＬＡＧ−３タンパク質に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約１０ピコモル以下（例えば、約１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭ、１ｐＭ、０．５ｐＭ、０．２５ｐＭ、０．１ｐＭ、０．０１ｐＭ以下）のＫＤでＬＡＧ−３タンパク質に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約１ナノモル以下（例えば、約１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０２５ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．０１ｎＭ、以下）のＫＤでＬＡＧ−３タンパク質に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、２００ｐＭ以下（例えば、約２００、ｐＭ、１９０ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１１０ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７５ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２５ｐＭ、２０ｐＭ、１５ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭ、１ｐＭ以下）のＫＤでＬＡＧ−３に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、以上の値のいずれか２つによって画定される範囲（例えば、１ｐＭ〜１μＭの範囲）のＫＤでＬＡＧ−３タンパク質に結合することができる。ＫＤは、いずれかの好適なアッセイによって測定することができる。例えば、ＫＤは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定することができる（例えば、Chen et al., J. Mol. Biol., 293:865-881 (1999); Presta et al., Cancer Res., 57:4593-4599 (1997)参照）。例えば、ＫＤは、表面プラズモン共鳴アッセイを使用して（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００を使用して）測定することができる。他の限定されな���例としては、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、分離可能なビーズ（例えば、磁性ビーズ）、液相競合（ＫＩＮＥＸＡ（商標））、抗原パンニング、および／またはＥＬＩＳＡが含まれる（例えば、Janeway et al. (編), Immunobiology, 第5版, Garland Publishing, New York, NY, 2001参照）。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、モノクローナル抗ＬＡＧ−３抗体またはそのフラグメントであるか、またはそれを含んでなる。抗体フラグメントの例としては、限定されるものではないが、（１）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント、（２）ヒンジ領域でジスルフィド橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含んでなる二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント、（３）抗体の単腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント（例えば、ｓｃＦｖ）、（４）温和な還元条件を用いてＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド橋を破断することから生じるＦａｂ’フラグメント、（５）ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント（ｄｓＦｖ）、および（６）抗原と特異的に結合する抗体シングル可変領域ドメイン（ＶＨまたはＶＬ）ポリペプチドであるシングルドメイン抗体（ｓｄＡｂ）が含まれる。
【０２６５】
さらなるＬＡＧ−３薬
さらに他のＬＡＧ−３剤も本明細書に記載の方法（例えば、治療的使用および投与計画）のいずれかに使用するために好適である。
【０２６６】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、小分子である。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、ＬＡＧ−３結合剤である。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。  実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、ＩＭＰ３２１、レラトリマブ（ＢＭＳ−９８６０１６）、ＢＩ  ７５４１１１、ＧＳＫ２８３１７８１（ＩＭＰ−７３１）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＫ−４２８０、ＭＧＤ−０１３、ＧＳＫ−２８３１７８１、ＦＳ−１１８、ＸｍＡｂ２２８４１、ＩＮＣＡＧＮ−２３８５、ＦＳ−１８、ＥＮＵＭ−００６、ＡＶＡ−０１７、ＡＭ−０００３、Ａｖａｃｔａ  ＰＤ−Ｌ１／ＬＡＧ−３二重特異性アファマー、ｉＯｎｃｔｕｒａ抗ＬＡＧ−３抗体、Ａｒｃｕｓ抗ＬＡＧ−３抗体、もしくはＳｙｍ０２２、またはそれぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１７／０１９８９４、もしくはＷＯ２０１５／１３８９２０に記載されるＬＡＧ−３阻害剤である。
【０２６７】
突然変異頻度
本開示の抗ＬＡＧ−３抗体薬は、生殖細胞系配列からの少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、もしくは２０％、またはそれより高い突然変異頻度を特徴とする重鎖配列を含んでなり得る。本開示の抗体薬は、生殖細胞系配列からの少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、もしくは２０％、またはそれより高い突然変異頻度を有する軽鎖配列であるＣＤＲ３領域を含んでなり得る。本開示の抗体薬は、生殖細胞系配列からの少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、もしくは２０％、またはそれより高い突然変異頻度を有する重鎖および軽鎖配列を含んでなり得る。本開示の抗体薬は、ＶＨファミリー４〜５９のいずれか１つからなる群から選択されるＶＨファミリーに由来するＶＨ領域を含んでなり得る。
【０２６８】
抗体フラグメント
一つの側面において、上記実施形態のいずれかに従う抗ＬＡＧ−３抗体薬は、抗体フラグメントであり得る。抗体フラグメントは、無傷抗体の一部、例えば、無傷抗体の抗原結合または可変領域などを含んでなる。抗体フラグメントとしては、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ダイアボディ、線状抗体、抗体フラグメント抗体から形成される多重特異性およびｓｃＦｖフラグメント、ならびに下記のその他のフラグメントが含まれる。いくつかの実施形態では、抗体は、全長抗体、例えば、無傷ＩｇＧ１抗体または本明細書に記載されるようなその他の抗体クラスもしくはアイソタイプである（例えば、Hudson et al., Nat. Med., 9:129-134 (2003); Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, pp. 269-315 (1994); Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993)；ＷＯ９３／０１１６１；および米国特許第５，５７１，８９４号、同第５，８６９，０４６号、同第６，２４８，５１６号、および同第５，５８７，４５８号参照）。全長抗体、無傷抗体、または完全抗体は、天然抗体構造と実質的に類似する構造を有するか、または本明細書で定義されるようなＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体である。抗体フラグメントは、当技術分野で公知のように、限定されるものではないが、無傷抗体のタンパク質分解消化ならびに組換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による産生を含む種々の技術によって作製することができる。
【０２６９】
Ｆｖは、完全な抗原認識および抗原結合部位を含む最小抗体フラグメントである。このフラグメントは、強固な非共有結合的会合の１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体を含む。これらの折り畳みから、２つのドメインが、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの超可変ループ（それぞれＨ鎖およびＬ鎖に由来する３つのループ）を発散する。しかしながら、単一の可変領域（または抗原に特異的な３つのＣＤＲだけを含んでなるＦｖの半分）でも、全結合部位よりも親和性は低いが、抗原を認識し、抗原と結合する能力を有する。
【０２７０】
単鎖Ｆｖ（ｓＦｖまたはｓｃＦｖ）は、接続されて単一のポリペプチド鎖となったＶＨおよびＶＬ抗体ドメインを含んでなる抗体フラグメントである。ｓＦｖポリペプチドは、  ＶＨドメインとＶＬドメインの間に、ｓＦｖに抗原結合ために望まれる構造を形成させることを可能とするポリペプチドリンカーをさらに含んでなり得る（例えば、Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer- Verlag, New York, pp. 269-315 (1994); Borrebaeck 1995,前掲参照）。
【０２７１】
ダイアボディは、ＶＨドメインとＶＬドメインの間に短いリンカー（例えば、約５〜１０残基）を有するｓＦｖフラグメントを構築することによって作製される小抗体フラグメントであり、これにより、Ｖドメインの鎖間対合は果たされるが鎖内対合は果たされず二価フラグメントを生じる。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメインとＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在する２つのクロスオーバーｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体である（例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびHollinger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)参照）。
【０２７２】
完全ヒト型で産生され得るドメイン抗体（ｄＡｂ）は、約１１ｋＤａ〜約１５ｋＤａの範囲の、抗体の最小の既知の抗原結合フラグメントである。ＤＡｂは、免疫グロブリンの重鎖および軽鎖のロバストな可変領域（それぞれＶＨおよびＶＬ）である。それらは微生物細胞培養で高度に発現され、例えば、限定されるものではないが、溶解度および温度安定性を含む有利な生物物理学的特性を示し、かつ、例えばファージディスプレーなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択系による選択および親和性成熟に良く適合している。ｄＡｂは、単量体として生活性があり、小型であり、固有の安定性があるために、長い血清半減期または他の薬理学的活性を備えた薬物を作出するためにより大きな分子の形式とすることができる（例えば、Ｗ０９４２５５９１およびＵＳ２００３０１３０４９６参照）。
【０２７３】
定常領域を欠く無傷の結合部を有する種はＦｖおよびｓＦｖだけである。よって、それらはｉｎ  ｖｉｖｏ使用の際に非特異的結合を低減するのに好適である。ｓＦｖ融合タンパク質は、ｓＦｖのアミノ末端またはカルボキシ末端のいずれかにエフェクタータンパク質の融合をもたらすように構築することができる。抗体フラグメントはまた、「線状抗体」でもあり得る（例えば、米国特許第５，６４１，８７０号参照）。このような線状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性であり得る。
【０２７４】
キメラおよびヒト化抗体
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、キメラ、ヒト化またはヒト抗体を含むモノクローナル抗体であるか、またはそれを含んでなる。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＬＡＧ−３抗体薬は、キメラ抗体であり得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)参照）。キメラ抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来し、重鎖および／または軽鎖の残りの部分が異なる供給源または種に由来する抗体であり得る。一つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）およびヒト定常領域を含んでなり得る。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体から変更されている「クラススイッチ」抗体であり得る。キメラ抗体としては、その抗原結合フラグメントが含まれる。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体であり得る（例えば、Almagro and Fransson, Front. Biosci.,13:1619-1633 (2008); Riechmann et al., Nature, 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989);米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、および同第７，０８７，４０９号; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005); Padlan, Mol. Immunol., 28:489-498 (1991); Dall'Acqua et al., Methods, 36:43-60 (2005); Osbourn et al., Methods, 36:61-68 (2005);および Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000)参照）。ヒト化抗体は、非ヒト超可変領域由来のアミノ酸残基およびヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含んでなるキメラ抗体である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は少なくとも１つ、および一般には２つの可変ドメインの実質的に総てを含んでなり、超可変領域（例えば、ＣＤＲ）の総てまたは実質的に総ては非ヒト抗体のものに相当し、ＦＲの総てまたは実質的に総てはヒト抗体のものに相当する。ヒト化抗体は場合により、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでなり得る。
【０２７７】
非ヒト抗体は、親非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しつつヒトに対する免疫原性を低減するためにヒト化することができる。ヒト化抗体は、非ヒト抗体に由来する１以上のＣＤＲまたはその一部を含んでなる１以上の可変ドメインを含んでなり得る。ヒト化抗体は、ヒト抗体配列に由来する１以上のＦＲまたはその一部を含んでなる１以上の可変ドメインを含んでなり得る。ヒト化抗体は、場合により、ヒト定常領域の少なくとも一部を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体の１以上のＦＲ残基は、抗体特異性または親和性回復させるまたは改善するために、非ヒト抗体（例えば、それらのＣＤＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０２７８】
ヒト化に使用可能なヒトフレームワーク領域としては、限定されるものではないが、「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域；およびＦＲライブラリーのスクリーニングに由来するフレームワーク領域が含まれる（例えば、Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol.,151:2623 (1993); Baca et al., J. Biol. Chem., 272:10678-10684 (1997);およびRosok et al., J. Biol. Chem., 271:22611-22618 (1996)参照）。
【０２７９】
ヒト抗体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の種々の技術を用いて産生することができる（例えば、van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001);およびLonberg, Curr. Opin. Immunol., 20:450-459 (2008)参照）。ヒト抗体は、ヒトもしくはヒト細胞により産生される、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体をコードする配列を使用する非ヒト供給源に由来する抗体に相当するアミノ酸配列を有するものであり得る。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含んでなるヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、抗原刺激に応答して無傷ヒト抗体またはヒト可変領域を有する無傷抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原（例えば、ＬＡＧ−３タンパク質）を投与することによって作製することができる（例えば、Lonberg, Nat. Biotech., 23:1117-1125 (2005)；米国特許第６，０７５，１８１号、同第６，１５０，５８４号、同第５，７７０，４２９号、および同第７，０４１，８７０号；ならびに米国特許出願公開第２００７／００６１９００号参照）。このような動物により生成された無傷抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに改変することができる。
【０２８０】
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。例えば、ヒト抗体は、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術、およびその他の方法を用いてヒト骨髄腫およびマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株から産生することができる（例えば、Kozbor, J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (1987); Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991); Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006);米国特許第７，１８９，８２６号; Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4): 265-268 (2006); Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3): 927-937 (2005);およびVollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3): 185-91 (2005)参照）。ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレーライブラリーから選択されたＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって作製してもよい。このような可変ドメイン配列を次に所望のヒト定常領域と組み合わせてもよい。
【０２８１】
ライブラリーの誘導
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＬＡＧ−３抗体薬は、所望の１または複数の活性を有する抗体に関してコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる（例えば、Hoogenboom et al., Methods in Molecular Biology 178: 1-37 (2001); McCafferty et al., Nature, 348:552-554; Clackson et al., Nature,  352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, Methods in Molecular Biology, 248: 161-175 (2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol., 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol., 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(34): 12467-12472 (2004);およびLee et al., J. Immunol. Methods, 284(1-2): 119-132 (2004)参照）。ＶＨおよびＶＬ遺伝子のレパートリーを個別にクローニングし（例えば、ＰＣＲによる）、ライブラリー（例えば、ファージライブラリー）内で無作為に組換え、スクリーニングすることができる（例えば、Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)参照）。あるいは、免疫誘導を用いずに広範囲の非自己およびまた自己抗原に対する単一源の抗体を提供するためにナイーブレパートリーをクローニングしてもよい（例えば、ヒトから）（例えば、Griffiths et al., EMBO J., 12: 725-734 (1993)）。あるいは、ナイーブライブラリーは、幹細胞から再構成されていないＶ−遺伝子セグメントをクローニングすること、およびランダムプライマーを用いて、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＶ−遺伝子セグメントを再配列するために、ＣＤＲ３領域をコード化することによって合成的に作製することもできる（例えば、Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)；米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、および同第２００９／０００２３６０号）。ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体または抗体フラグメントは、ヒト抗体またはその中のヒト抗体フラグメントと見なすことができる。
【０２８２】
アミノ酸配列変異体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＬＡＧ−３抗体薬のアミノ酸配列変異体が企図される。変異体は一般に、本明細書に具体的に開示されるポリペプチドとは、１以上の置換、欠失、付加および／または挿入で異なり得る。このような変異体は天然に存在し得るし、または本開示の上記ポリペプチド配列の１以上を改変すること、および本明細書に記載されるようなポリペプチドの１以上の生物活性を評価すること、および／または当技術分野で周知のいくつかの技術のいずれかを使用することによって合成的に作製することもできる。例えば、結合親和性および／または抗体のその他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適当な修飾を導入することにより、またはペプチド合成により作製してもよい。このような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失および／またはそれへの挿入および／またはその置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合を有する限り、最終構築物にいずれの欠失、挿入、および置換の組合せを行ってもよい。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換による突然変異誘発の対象部位としては、ＣＤＲおよびＦＲが含まれる。アミノ酸置換は、対象とする抗体および所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低減、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善に関してスクリーニングされた産物に導入することができる。
【０２８４】
例えば、１以上のアミノ酸を上述の重鎖および軽鎖可変領域から欠失させるか、またはそれに挿入することができる。いずれの数のいずれの好適なアミノ酸を重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列から欠失させてもよいし、またはそれに挿入してもよい。これに関して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、２以上、５以上、または１０以上のアミノ酸）、２０以下のアミノ酸（例えば、１８以下、１５以下、または１２以下のアミノ酸）を本明細書に記載のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のいずれかの抗ＬＡＧ−３、いずれかの抗ＰＤ−１、またはいずれかの抗ＴＩＭ−３抗体薬）の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列から欠失させてもよいし、またはそれに挿入してもよい。いくつかの実施形態では、１〜１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸）を重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域のアミノ酸配列から欠失させるか、またはそれに挿入する。アミノ酸はいずれの好適な位置で、上述の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域のいずれか１つから欠失させてもよいし、またはそれに挿入してもよい。例えば、アミノ酸は、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３）から欠失させてもよいし、またはそれに挿入してもよい。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は１以上のＣＤＲ内に存在してもよく、その置換、挿入、または欠失は、抗原に対する抗体の結合を実質的に低下させない。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的置換がＣＤＲ内になされてよい。このような変更はＣＤＲ「ホットスポット」またはＳＤＲの外であり得る。変異体ＶＨおよびＶＬ配列のいくつかの実施形態では、各ＣＤＲは、不変であるか、または１つ、２つもしくは３つの以下のアミノ酸置換を含む。
【０２８６】
変更（例えば、置換）は、例えば、抗体親和性を改善するためにＣＤＲ内になされてよい。このような変更は、体細胞成熟中に高い突然変異率を伴うコドンをコードするＣＤＲ内になされてよく（例えば、Chowdhury, Methods Mol. Biol., 207:179-196 (2008)参照）、得られた変異体を結合親和性に関して試験することができる。抗体の親和性を改善するために親和性成熟（例えば、エラープローンＰＣＲ、チェーンシャッフリング、ＣＤＲの無作為化、またはオリゴヌクレオチド定方向突然変異誘発を使用）を使用することができる（例えば、Hoogenboom et al., Methods in Molecular Biology, 178:1-37 (2001)参照）。抗原結合に関与するＣＤＲ残基は例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発またはモデリングを用いて特に識別することができる（例えば、Cunningham and Wells, Science, 244: 1081-1085 (1989)参照）。多くの場合、ＣＤＲ−Ｈ３およびＣＤＲ−Ｌ３を標的とすることができる。その代わりに、またはそれに加えて、抗原抗体複合体の結晶構造により、抗体と抗原の間の接触点が特定される。このような接触残基および近傍の残基は、置換の候補として標的化または除去することができる。変異体を、それらが所望の特性を含むかどうかを決定するためにスクリーニングしてもよい。
【０２８７】
アミノ酸配列の挿入および欠失には、１残基から１００以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端および／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入および欠失が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体としては、抗体のＮ末端またはＣ末端と酵素（例えば、向抗体酵素プロドラッグ療法の場合）または抗体の血清半減期を延長するポリペプチドが含まれる。抗体分子の配列内挿入変異体の例としては、軽鎖における３つのアミノ酸の挿入が含まれる。末端欠失の例としては、軽鎖の末端に７以下のアミノ酸の欠失を有する抗体が含まれる。
【０２８８】
Ｆｃ領域変異体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬のＦｃ領域に１以上のアミノ酸修飾が導入されてよく、それにより、Ｆｃ領域変異体が生成する。ここでＦｃ領域は、定常領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域である。Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域と変異体Ｆｃ領域を含む。Ｆｃ領域変異体は、１以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含んでなるヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含んでなり得る。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本開示はエフェクター機能の総てではなく一部を有する抗体変異体を企図し得るが、これらはそれを抗体のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が重要である適用の望ましい候補とするが、それでもなお特定のエフェクター機能（例えば、補体およびＡＤＣＣ）は不必要であるかまたは有害である。ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の低下／疲弊を確認するためにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ細胞傷害性アッセイを行うことができる。例えば、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（ゆえにおそらくＡＤＣＣ活性を欠く）がＦｃＲｎ結合能は保持することを保証するために、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行うことができる。対象とする分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの限定されない例は、米国特許第５，５００，３６２号および同第５，８２１，３３７号に記載されている。あるいは、非放射性アッセイを採用してもよい（例えば、ＡＣＴＩ（商標）およびＣｙｔｏＴｏｘ  ９６（登録商標）非放射性細胞傷害アッセイ）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含み得る。その代わりに、またはそれに加えて、対象とする分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、動物モデルで評価することができる（例えば、Clynes et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 95:652-656 (1998)参照）。また、抗体がＣ１ｑと結合できることまたはできないこと、従って、ＣＤＣ活性を含むことまたは欠くことを確認するためにＣ１ｑ結合アッセイを行うこともできる（例えば、ＷＯ０６／０２９８７９、ＷＯ９９／５１６４２、およびＷＯ０５／１００４０２；米国特許第６，１９４，５５１号；およびIdusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)参照）。補体の活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを行ってもよい（例えば、Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 202:163 (1996); Cragg, M. S. et al., Blood, 101:1045-1052 (2003);およびCragg et al., Blood, 103:2738-2743 (2004)参照）。ＦｃＲｎ結合およびｉｎ  ｖｉｖｏクリアランス／半減期決定もまた、当技術分野で公知の方法を用いて行うことができる（例えば、Petkova, S. B. et al., Int'l. Immunol., 18(12):1759-1769 (2006)参照）。エフェクター機能の低下を伴う抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７および３２９の１以上；またはアミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７および３２７の２以上が置換されたもの、例えば、残基２６５および２９７がアラニンに置換されたＦｃ突然変異体が含まれる（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号および同第７，３３２，５８１号参照）。ＦｃＲへの結合が改善されたまたは低減された抗体変異体もまた含むことができる（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；ＷＯ０４／０５６３１２、およびShields et al., J. Biol. Chem., 9(2): 6591-6604 (2001)参照）。いくつかの実施形態では、抗体変異体は、ＡＤＣＣを改善する１以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、および／または３３４の位置に置換を有するＦｃ領域を含んでなり得る。
【０２９０】
抗体は、半減期の延長、新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する結合の改善を有し得る（例えば、ＵＳ２００５／００１４９３４）。このような抗体は、その中にＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する１以上の置換を有するＦｃ領域を含んでなり得、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４の１以上に置換を有するものが含まれる（例えば、米国特許第７，３７１，８２６号参照）。Ｆｃ領域変異体の他の例も企図される（例えば、Duncan & Winter, Nature, 322:738-40 (1988)；米国特許第５，６４８，２６０号および同第５，６２４，８２１号；およびＷＯ９４／２９３５１参照）。
【０２９１】
グリコシル化変異体
本開示はまた、グリコシル化された抗体変異体も提供する。いくつかの実施形態では、提供される重鎖、軽鎖および／または抗体は、１以上の部位でグリコシル化され得る。いくつかの実施形態では、グリカンは、Ｆｃ領域にＮ結合され得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体は、Ａｓｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）においてグリコシル化されている。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような重鎖、軽鎖、および／または抗体薬の１以上の糖型を含んでなる組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、指定の絶対量および／または相対量で存在する複数の糖型を含んでなる。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような重鎖、軽鎖、および／または抗体の１以上の特定の糖型を実質的に不含であり得る組成物を提供する。いくつかの実施形態では、糖型の量は「パーセント」として表すことができる。いずれの所与のパラメーターについても、「パーセント」は、製剤のグリカンの総モルに対する特定のグリカン（グリカンＸ）のモル数を意味する。いくつかの実施形態では、「パーセント」は、検出されたＰＮＧａｓｅ  Ｆ放出Ｆｃグリカンの総モルに対するＰＮＧａｓｅ  Ｆ放出ＦｃグリカンＸのモル数を意味する。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、抗体は、それらのグリコシル化を増加または減少させるように変更される（例えば、１以上のグリコシル化部位が作出または除去されるようにアミノ酸配列を変更することによる）。抗体のＦｃ領域に結合された炭水化物は変更可能である。哺乳動物細胞に由来する天然抗体は一般に、Ｎ−結合によりＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に結合された分岐型の二分岐オリゴ糖を含んでなる（例えば、Wright et al., TIBTECH, 15:26-32 (1997)参照）。オリゴ糖は、二分岐オリゴ糖構造のステムのＧｌｃＮＡｃと結合した種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、シアル酸、フコースであり得る。抗体のオリゴ糖の修飾は、例えば、特定の改善された特性を有する抗体変異体を作出するために行うことができる。抗体グリコシル化変異体は、改善されたＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ機能を持ち得る。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体変異体は、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を持ち得る。例えば、このような抗体中のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、Ａｓｎ２９７に結合した総ての糖構造の合計に対する、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定することができる（例えば、ＷＯ０８／０７７５４６参照）。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の約２９７番（Ｆｃ領域残基のＥｕナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体の微細な配列変動のために２９７番の約±３アミノ酸上流または下流、すなわち、２９４番と３００番の間に位置し得る。いくつかの実施形態では、Ａｓｎ２９７の等価残基はまた、２９７番の約±７アミノ酸上流または下流に位置し得る。このようなフコシル化変異体は、ＡＤＣＣ機能の改善を示し得る（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００３／０１５７１０８号；ＷＯ００／６１７３９；ＷＯ０１／２９２４６；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；ＷＯ０３／０８５１１９；ＷＯ０３／０８４５７０；ＷＯ０５／０３５５８６；ＷＯ０５／０３５７７８；ＷＯ０５／０５３７４２；ＷＯ０２／０３１１４０；Okazaki et al., J. Mol. Biol., 336:1239-1249 (2004);およびYamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng., 87: 614 (2004)参照）。脱フコシル化抗体、例えば、タンパク質のフコシル化が欠如したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞およびα−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子（ＦＵＴ８）ノックアウトＣＨＯ細胞を作出するために細胞株（例えば、ノックアウト細胞株）が使用できる（例えば、Ripka et al., Arch. Biochem. Biophys., 249:533-545 (1986); Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng., 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；ＷＯ０３／０８５１０７；ＥＰ１１７６１９５Ａ１、ＷＯ０４／０５６３１２；ＷＯ０４／０５７００２；ＷＯ０３／０８４５７０；ＷＯ０３／０８５１１９；ＷＯ０３／０５６９１；４  ＷＯ０４／０２４９２７；および米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；同第２００３／０１１５６１４号、同第２００４／０９３６２１号、同第２００４／１１０２８２号、同第２００４／１１０７０４号、および同第２００４／１３２１４０号参照）。他の抗体グリコシル化変異体もまた含むことができる（例えば、米国特許第６，６０２，６８４号；米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号；ＷＯ０３／０１１８７８；ＷＯ９７／３００８７；ＷＯ９８／５８９６４；およびＷＯ９９／２２７６４参照）。
【０２９５】
よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ＬＡＧ−３抗体薬は、外因性および／または高内因性グリコシルトランスフェラーゼ活性のうち１以上を有する宿主細胞によって産生され得る。グリコシルトランスフェラーゼ活性を伴う遺伝子としては、β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩ）、α−マンノシダーゼＩＩ（ＭａｎＩＩ）、β（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼ（ＧａｌＴ）、β（１，２）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩ（ＧｎＴＩ）、およびβ（１，２）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩ（ＧｎＴＩＩ）が含まれる。グリコトランスフェラーゼは、ゴルジ局在ドメインを含んでなる融合体を含んでなり得る（例えば、Lifely et al., Glycobiology, 318:813-22 (1995); Schachter, Biochem. Cell Biol., 64:163-81 (1986)；米国特許仮出願第６０／４９５，１４２号および同第６０／４４１，３０７号；米国特許仮出願公開第２００３／０１７５８８４号および同第２００４／０２４１８１７号；およびＷＯ０４／０６５５４０参照）。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、破壊または不活化されたグリコシルトランスフェラーゼ遺伝子を含んでなる宿主細胞で発現させることができる。よって、いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）グリコシルトランスフェラーゼ活性を有するポリペプチドをコードする配列を含んでなる単離された核酸；および（ｂ）ヒトＬＡＧ−３と結合する本開示の抗ＬＡＧ−３抗体薬をコードする単離されたポリヌクレオチドを含んでなる宿主細胞を対象とし得る。いくつかの実施形態では、この宿主細胞により産生される修飾型の抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＩｇＧ定常領域またはＦｃ領域を含んでなるそのフラグメントを有する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ヒト化抗体またはＦｃ領域を含んでなるそのフラグメントであり得る。単離された核酸はその天然環境の成分から分離された核酸分子であり得る。単離された核酸は、通常核酸分子を含む細胞に含まれる核酸分子を含み得るが、その核酸分子は、染色体外に存在するか、またはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【０２９６】
一つの側面において、本開示は、改変されたグリコシル化パターンを有する本開示の抗体を生成するための宿主細胞発現系を提供する。特に、本開示は、改善された治療値を有する本開示の抗体の糖型を生成するための宿主細胞系を提供する。よって、本開示は、グリコシルトランスフェラーゼ活性を有するポリペプチドを発現するように選択または操作された宿主細胞発現系を提供する。
【０２９７】
一般に、上記に述べた細胞株を含むいずれの種類の培養細胞系も、本開示の宿主細胞株を操作するためのバックグラウンドとして使用できる。いくつかの実施形態では、ＣＨＯ  細胞、ＢＨＫ細胞、ＮＳ０細胞、ＳＰ２／０細胞、ＹＯ骨髄腫細胞、Ｐ３Ｘ６３マウス骨髄腫細胞、ＰＥＲ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞またはハイブリドーマ細胞、他の哺乳動物細胞、酵母細胞、昆虫細胞、または植物細胞が、本開示の操作型宿主細胞を作製するためのバックグラウンド細胞株として使用される。
【０２９８】
本開示の抗体薬をコードする配列を含む、および生物学的に活性な遺伝子産物を発現する宿主細胞は、少なくとも４つの一般アプローチによって同定することができる；（ａ）ＤＮＡ−ＤＮＡまたはＤＮＡ−ＲＮＡハイブリダイゼーション；（ｂ）「マーカー」遺伝子機能の存在または不在；（ｃ）宿主細胞において個々のｍＲＮＡ転写産物の発現により測定されるような転写レベルの評価；および（ｄ）イムノアッセイまたはその生物活性により測定されるような遺伝子産物の検出。
【０２９９】
存在するグリカン種を同定するためには、例えば、占有されたＮ−グリコシル化部位を有する抗ＬＡＧ−３抗体薬のＮ−グリカンプロファイリングを使用することができる。
【０３００】
実施形態において、グリコシル化部位は、抗ＬＡＧ−３抗体薬の重鎖上にある。実施形態において、グリコシル化部位は、重鎖上のＮ２９１に位置する。
【０３０１】
グリコシル化された抗ＬＡＧ−３抗体薬に存在する例示的オリゴ糖種は、Ｇ０Ｆ、Ｇ１Ｆ、Ｇ２Ｆ、Ｍａｎ−５、Ｇ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、およびＧ１Ｆ＋ＧＮ、ならびに他のオリゴ糖種（例えば、哺乳動物細胞培養で発現されるＩｇＧ上に一般に見られる他のオリゴ糖種）のいずれかを含む。
【０３０２】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０Ｆを含んでなる。
【０３０３】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ１Ｆを含んでなる。
【０３０４】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ２Ｆを含んでなる。
【０３０５】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＭａｎ−５を含んでなる。
【０３０６】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０ＦおよびＧ１Ｆを含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３０７】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０ＦおよびＧ２Ｆを含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３０８】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０ＦおよびＭａｎ−５を含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３０９】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ１ＦおよびＧ２Ｆを含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３１０】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ１ＦおよびＭａｎ−５を含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３１１】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ２ＦおよびＭａｎ−５を含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる
【０３１２】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０Ｆ、Ｇ１Ｆ、およびＧ２Ｆを含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３１３】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０Ｆ、Ｇ１Ｆ、およびＭａｎ−５を含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３１４】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０Ｆ、Ｇ２Ｆ、およびＭａｎ−５を含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３１５】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ１Ｆ、Ｇ２Ｆ、およびＭａｎ−５を含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３１６】
実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０Ｆ、Ｇ１Ｆ、Ｇ２Ｆ、およびＭａｎ−５を含んでなる。実施形態において、全Ｎ結合型糖鎖がＧ０−ＧＮ、Ｇ０Ｆ−ＧＮ、Ｇ０、Ｇ０Ｆ＋ＧＮ、および／もしくはＧ１Ｆ＋ＧＮ、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【０３１７】
システイン操作抗体変異体
いくつかの実施形態では、システイン操作抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作出することが望ましい場合があり、この場合、抗体の１以上の残基をシステイン残基で置換することができる。いくつかの実施形態では、置換残基は、提供される抗体の接近可能な部位に存在し得る。反応性チオール基は、免疫複合体を作出するための薬物部分またはリンカー−薬物部分などの他の部分とのコンジュゲーションのための部位に位置し得る。いくつかの実施形態では、以下の残基のいずれか１以上がシステインで置換可能である：軽鎖のＶ２０５または等価残基（Ｋａｂａｔナンバリング）；重鎖のＡ１１８または等価残基（ＥＵナンバリング）；および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００または等価残基（ＥＵナンバリング）。システイン操作抗体は、記載されているように作製することができる（例えば、米国特許第７，５２１，５４１号参照）。
【０３１８】
抗体誘導体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬は、当技術分野で公知であり容易に入手できる付加的な非タンパク質性部分を含むようにさらに改変してもよい。抗体の誘導体化に好適な部分は、限定されるものではないが、水溶性ポリマーを含み得る。水溶性ポリマーの限定されない例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／マレイン酸無水物コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物を含み得る。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のために製造上の利点を持ち得る。
【０３１９】
ポリマーはいずれの分子量であってもよく、分岐または非分岐であり得る。抗体に結合されるポリマーの数は多様であってよく、２以上のポリマーが結合される場合には、それらは同じ分子でも異なる分子でもよい。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、抗体と放射線に曝すことによって選択的に加熱され得る非タンパク質性部分との複合体が提供される。いくつかの実施形態では、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブであり得る（例えば、Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102: 11600-11605 (2005)参照）。放射線はいずれの波長であってもよく、限定されるものではないが、通常の細胞を傷害しないが、非タンパク質性部分を抗体−非タンパク質性部分の近傍の細胞が死滅する温度に加熱する波長を含み得る。
【０３２１】
組換え法および組成物
抗体薬、抗体およびそのフラグメントは組換え法および組成物を用いて生産することができる（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＧ−３抗体薬をコードする単離された核酸が提供可能である。このような核酸は、抗体のＶＬを含んでなるアミノ酸配列および／またはＶＨを含んでなるアミノ酸配列をコードし得る。さらなる実施形態では、このような核酸を含んでなる１以上のベクターが提供可能である。ベクターは、それが連結されている別の核酸を増幅することができる核酸分子であり得る。この用語には、自己複製する核酸構造としてのベクターならびにそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれるベクターを含み得る。特定のベクターは、それらが作動可能に連結された核酸の発現を指示することができる。
【０３２２】
さらなる実施形態では、このような核酸を含んでなる宿主細胞が提供可能である。宿主細胞は、外因性核酸が導入された細胞であり得、このような細胞の後代も含む。宿主細胞は、「形質転換体」および「形質転換細胞」を含むことができ、これには、初代形質転換細胞および継代回数にかかわらず、それに由来する後代を含み得る。後代は親細胞と核酸内容物が完全に同一でなくてもよく、突然変異を含んでよい。当初に形質転換された細胞でスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物活性を有する突然変異後代が本明細書に含まれる。一つのこのような実施形態では、宿主細胞は、抗体のＶＬを含んでなるアミノ酸配列および抗体のＶＨを含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなるベクターまたは抗体のＶＬを含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなる第１のベクターおよび抗体のＶＨを含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなる第２のベクターを含んでなり得る（例えば、それで形質転換されている）。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体を作製する方法が提供可能であり、この方法は、抗体の発現に好適な条件下で、上記で提供されるような抗体をコードする核酸を含んでなる宿主細胞を培養すること、および場合により該抗体を宿主細胞または宿主細胞培養培地から回収することを含んでなり得る。
【０３２３】
抗ＬＡＧ−３抗体薬の組換え生産に関して、例えば、上記のように、抗体をコードする単離された核酸を、宿主細胞でのさらなるクローニングおよび／または発現のための１以上のベクターに挿入することがきる。このような核酸は、従来の手順を用いて容易に単離し、配列決定を行うことができる。
【０３２４】
抗体コードベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞としては、本明細書に記載の原核細胞または真核細胞を含み得る。例えば、抗体薬は、例えば、グリコシル化およびＦｃエフェクター機能が必要とされなければ、細菌で生産してもよい（例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、および同第５，８４０，５２３号；Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248, pp. 245-254 (2003)参照）。発現後、抗体薬は、細菌細胞ペーストから可溶性画分中に単離可能であり、さらに精製することができる。
【０３２５】
原核生物に加え、糸状真菌または酵母などの真核微生物も抗体コードベクターに好適なクローニングまたは発現宿主であり得る（例えば、Gerngross, Nat. Biotech., 22:1409-1414 (2004)、およびLi et al., Nat. Biotech., 24:210-215 (2006)参照）。グリコシル化された抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、無脊椎動物および脊椎動物を含む多細胞生物に由来してもよい。無脊椎動物の例としては、植物細胞および昆虫細胞を含み得る（例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、および同第６，４１７，４２９号参照）。脊椎動物細胞の例としては、哺乳動物細胞株、ＳＶ４０で形質転換されたサル腎臓ＣＶ１細胞株（ＣＯＳ−７）；ヒト胎児腎臓細胞株（例えばGraham et al., J. Gen Virol., 36:59 (1977)に記載されているような２９３または２９３Ｔ細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２）；ＴＲ１細胞；ＭＲＣ  ５細胞；ＦＳ４細胞；ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびにＹ０、ＮＳ０およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株を含み得る（例えば、Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248, pp. 255-268 (2003) 参照）。
【０３２６】
アッセイ
本明細書で提供される抗ＬＡＧ−３抗体薬は、当技術分野で公知の種々のアッセイによってそれらの物理／化学特性および／または生物活性を同定、スクリーニング、または特性決定することができる。
【０３２７】
一つの側面において、本開示の抗体は、例えばＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットなどによってその抗原結合活性に関して試験することができる。一つの側面において、競合アッセイは、ＬＡＧ−３との結合をめぐって本明細書に記載の抗ＬＡＧ−３抗体薬と競合する抗体を同定するために使用可能である。いくつかの実施形態では、このような競合抗体は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ−３抗体薬が結合するものと同じエピトープ（例えば、線状または立体配座エピトープ）に結合する。例示的なエピトープマッピング法は既知である（例えば、Morris “Epitope Mapping Protocols”, Methods in Molecular Biology, vol. 66 (1996) 参照）。
【０３２８】
例示的競合アッセイでは、固定化ＬＡＧ−３を、ＬＡＧ−３に結合する第１の標識抗体とＬＡＧ−３との結合をめぐって第１の抗体と競合するその能力に関して試験される第２の非標識抗体とを含んでなる溶液中でインキュベートすることができる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定化ＬＡＧ−３を、第１の標識抗体を含んでなるが、第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートすることができる。第１の抗体のＬＡＧ−３への結合を許容する条件下でのインキュベーションの後、余分な非結合抗体を除去し、固定化ＬＡＧ−３と会合した標識の量を測定することができる。固定化ＬＡＧ−３と会合した標識の量が、対照サンプルに比べて試験サンプルで実質的に減少していれば、第２の抗体はｌａｇ−３との結合をめぐって第１の抗体と競合していることを示し得る（例えば、Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, ch. 14 (1996)参照）。
【０３２９】
一つの側面において、生物活性を有するその抗ＬＡＧ−３抗体薬を同定するためのアッセイが提供可能である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３に対して中和活性を有する抗ＬＡＧ−３抗体薬を同定するためのアッセイが提供可能である。また、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてこのような生物活性を有する抗体薬も提供可能である。いくつかの実施形態では、本開示の抗体をこのような生物活性に関して試験することができる。
【０３３０】
抗ＬＡＧ−３抗体またはフラグメントの「生物活性」、例えば、特定のＬＡＧ−３エピトープに対する結合親和性、その受容体に対するＬＡＧ−３の結合の中和または阻害、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＬＡＧ−３活性の中和または阻害（例えば、ＩＣ５０）、薬物動態、および交差反応性（例えば、ＬＡＧ−３タンパク質の非ヒトホモログもしくはオーソログとの、または他のタンパク質もしくは組織との）を意味し得る。当技術分野で認識されている抗原結合剤の他の生物特性または特徴としては、例えば、アビディティー、選択性、溶解度、折り畳み、免疫毒性、発現、および組成を含み得る。上述の特性または特徴は、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ、競合的ＥＬＩＳＡ法、表面プラズモン共鳴分析（ＢＩＡＣＯＲＥ（商標））、またはＫｉｎｅｔｉｃ  Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（ＫＩＮＥＸＡ（商標））、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ中和アッセイ、受容体−リガンド結合アッセイ、サイトカインまたは増殖因子産生および／または分泌アッセイ、ならびにシグナル伝達および免疫組織化学アッセイを含む標準技術を用いて観測、測定、および／または評価することができる。
【０３３１】
免疫複合体
本開示はまた、本明細書で提供される抗ＬＡＧ−３抗体薬を含んでなる免疫複合体も提供する。免疫複合体は、１以上の異種分子にコンジュゲートされた抗体であり得る。例えば、免疫複合体は、化学療法薬または薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性のある毒素もしくはそのフラグメント）、または放射性同位体などの１以上の細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされた抗ＬＡＧ−３抗体を含んでなり得る。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、抗体が限定されるものではないが、メイタンシノイド；アウリスタチン、例えば、モノメチルアウリスタチン薬部分ＤＥおよびＤＦ（ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはその誘導体；アントラサイクリン、例えば、ダウノマイシンまたはドキソルビシン；メトトレキサート；ビンデシン；タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、およびオルタタキセル；トリコテセン；およびＣＣ１０６５を含む１以上の薬物にコンジュゲートされた抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）であり得る（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、同第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、同第７，４９８，２９８号、同第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、同第６，６３０，５７９号、および同第５，８７７，２９６号；ＥＰ０４２５２３５Ｂ１；Hinman et al., Cancer Res., 53:3336-3342 (1993); Lode et al., Cancer Res., 58:2925-2928 (1998); Kratz et al., Current Med. Chem., 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters, 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem., 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 12:1529-1532 (2002);およびKing et al., J. Med. Chem., 45:4336-4343 (2002)参照）。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、限定されるものではないが、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデクシンＡ鎖、α−サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ(Phytolaca americana)タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ）、ニガウリ(momordica charantia)阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ(sapaonaria officinalis)阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセンを含む酵素活性のある毒素またはそのフラグメントにコンジュゲートされた本明細書に記載されるような抗体を含んでなり得る。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、放射性複合体を形成するように放射性原子にコンジュゲートされた本明細書に記載されるような抗体を含んでなり得る。放射性複合体の生産に利用可能な例示的放射性同位体としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位体を含み得る。放射性複合体は、シンチグラフ検出用の放射性原子を含んでなり得る（例えば、ｔｃ９９ｍまたは１１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング用のスピンラベル、例えば、ここでもヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガンまたは鉄）。
【０３３５】
抗体と細胞傷害性薬剤の複合体は、二機能性タンパク質カップリング剤、例えば、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二機能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアナート（例えば、２，６−ジイソシアン酸トルエン）、およびビス−活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）を用いて作製することができる。例えば、リシン免疫毒素を調製することができる（例えば、Vitetta et al., Science, 238:1098 (1987)参照）。炭素−１４標識１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドと抗体のコンジュゲーションのための例示的キレート剤である（例えば、ＷＯ９４／１１０２６参照）。リンカーは切断可能であり、細胞内で細胞傷害薬の放出を促進する。例示的切断可能リンカーとしては、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカーおよびジスルフィド含有リンカーを含み得る（例えば、Chari et al., Cancer Res., 52:127-131 (1992)；米国特許第５，２０８，０２０号参照）。
【０３３６】
本明細書において免疫複合体またはＡＤＣは、架橋試薬を用いて調製される複合体を明示的に企図する。例示的架橋試薬としては、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、およびスルホ−ＳＭＰＢ、およびＳＶＳＢ（スクシンイミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾアート）を含み得る。
【０３３７】
診断および検出方法および組成物
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＬＡＧ−３抗体薬はいずれも、生体サンプル中のＬＡＧ−３の存在を検出するために有用であり得る。検出は、定量的または定性的検出をすることを包含し得る。
【０３３８】
本明細書に開示される抗体薬および組成物は、ＬＡＧ−３阻害に応答する疾患または障害に関して試験される対象においてＬＡＧ−３タンパク質レベルを測定するためなど、種々の目的で使用することができる。これらの方法は、そのような疾患または障害について診断される対象由来のサンプルを本明細書に記載の抗体と接触させること、およびそのサンプルに対する抗体の結合検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、その方法は、ＬＡＧ−３と結合する第２の抗体をサンプルと接触させること、および第２の抗体の結合を検出することをさらに含んでなり得る。いくつかの実施形態では、その方法は、抗ＬＡＧ−３抗体薬を特異的に認識する第２の抗体薬をサンプルと接触させること、および第２の抗体薬の結合を検出することをさらに含んでなり得る。
【０３３９】
別の実施形態によれば、本開示は診断方法を提供する。診断方法は一般に、患者から得られた生体サンプル、例えば、血液、血清、唾液、尿、痰、細胞スワブサンプル、または組織生検を抗ＬＡＧ−３抗体薬と接触させること、および抗体薬が対照サンプルまたは所定のカットオフ値と比較してサンプルに優先的に結合するかどうかを判定することを含み、それにより、ＬＡＧ−３の存在が示される。これに関して、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、障害または疾患を診断する方法で使用することができ、この場合、ＬＡＧ−３の不適当な発現（例えば、過剰発現）または活性の増強がその疾患または障害の病理学的影響を引き起こす、またはそれに寄与する。同様の方法で、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＬＡＧ−３阻害に応答する疾患または障害に関して試験される対象においてＬＡＧ−３タンパク質レベルをモニタリングするためのアッセイで使用可能である。研究適用としては、例えば、サンプル、例えば、血液、血清、唾液、尿、痰、細胞スワブサンプル、または組織生検中のＬＡＧ−３タンパク質を検出するためにＬＡＧ−３結合剤と標識を利用する方法が含まれる。抗ＬＡＧ−３抗体薬は、検出可能な部分での共有結合的または非共有結合的標識などの修飾を伴ってまたは伴わずに使用することができる。例えば、検出可能な部分は、放射性同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ、または１３１Ｉ）、蛍光または化学発光化合物（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、またはルシフェリン）、酵素（例えば、アルカリ性ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはセイヨウワサビペルオキシダーゼ）、または補欠分子族であり得る。抗原結合剤（例えば、抗体）を検出可能な部分に個々にコンジュゲートするための当技術分野で公知のいずれの方法も本開示に関して使用可能である（例えば、Hunter et al., Nature, 194: 495-496 (1962); David et al, Biochemistry, 13: 10144021 (1974); Pain et al, J Immunol. Metk, 40: 219-230 (1981); and Nygren, J, Histochem. and Cytochem., 30: 407-412 (1982)参照）。
【０３４０】
ＬＡＧ−３タンパク質レベルは、開示された抗ＬＡＧ−３抗体薬を用い、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によっても測定できる。このような方法としては、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、およびＦＡＣＳを含み得る。ＬＡＧ−３の正常または標準発現値は、例えば、ＬＡＧ−３を含んでなる、またはＬＡＧ−３を含んでなることが疑われるサンプルを、複合体を形成するのに好適な条件下でＬＡＧ−３−特異的抗体薬と合わせて抗原−抗体薬複合体を形成させることによるなど、いずれの好適な技術を用いて画定してもよい。抗体薬は、結合または非結合抗体の検出を助けるために検出可能な物質で直接または間接的に標識することができる。好適な検出可能物質としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光物質、および放射性物質を含み得る（例えば、Zola. Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, CRC Press, inc. (1987)参照）。次に、サンプルにおいて発現されたＬＡＧ−３ポリペプチドの量を標準値と比較する。
【０３４１】
抗ＬＡＧ−３抗体薬は、キット、すなわち、診断アッセイの実施に関する説明書とともに包装された所定量の試薬の組合せで提供することができる。抗ＬＡＧ−３抗体薬が酵素で標識される場合、キットは望ましくは酵素が必要とする基質および補因子（例えば、検出可能な発色団または蛍光団を提供する基質前駆体）を含み得る。加えて、このキットには安定剤、バッファー（例えば、ブロッキングバッファーまたは溶解バッファー）などの他の添加剤が含まれてもよい。種々の試薬の相対量は、アッセイの感受性を実質的に最適化する試薬の溶液中濃度を提供するために変更可能である。これらの試薬は、溶解時に適当な濃度の試薬溶液を提供し得る賦形剤を含む乾燥粉末（一般に、凍結乾燥品）として提供してよい。
【０３４２】
医薬製剤
本発明はまた、提供される本明細書に記載されるような１以上の抗ＬＡＧ−３抗体薬を含んでなる医薬製剤（例えば、薬学上許容可能な組成物）を提供する。
【０３４３】
実施形態において、本発明は、本明細書に記載のいずれかの薬剤を含んでなる。このような医薬組成物は、場合により、１以上の付加的治療活性物質（例えば、チェックポイント阻害剤またはニラパリブなどの抗癌薬）を含んでなってもよく、かつ／またはそれらと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、医薬において有用である。いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、本明細書に記載されているものなどの疾患および障害の治療または予防の予防薬（すなわち、ワクチン）として有用である。いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、治療適用に、例えば、本明細書に記載されているものなどの疾患および障害に罹患している、または感受性のある個体において有用である。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒトへの投与のために調剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非ヒト哺乳動物への投与のために調剤される（例えば、獣医学的使用に好適である）。
【０３４５】
本明細書に記載されるような抗ＬＡＧ−３抗体薬の医薬製剤は、所望の純度を有するこのような抗体を１以上の任意選択の薬学上許容可能な担体と混合することにより、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製することができる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編 (1980)参照）。
【０３４６】
薬学上許容可能な担体は、使用される用量および濃度ではレシピエントに一般に無毒である。例示的な製薬上許容可能な担体としては、バッファー（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、およびその他の有機酸）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸およびメチオニン）；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム）；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチルまたはプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン）；単糖類、二糖類、およびその他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、またはデキストリン）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。本明細書における例示的薬学上許容可能な担体は、介在性薬物分散剤（例えば、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ））をさらに含み得る（例えば、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号および同第２００６／０１０４９６８号参照）。一つの側面において、ｓＨＡＳＥＧＰは、１以上の付加的グリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせることができる。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、１以上の薬学上許容可能な賦形剤（例えば、保存剤、不活性希釈剤、分散剤、界面活性剤および／または乳化剤、緩衝剤など）を含んでなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１以上の保存剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、保存剤を含まない。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006)は、医薬組成物の調剤に使用される種々の賦形剤およびその調製のための既知の技術を開示している。いずれかの望ましくない生物学的影響を生じるかまたはそうでなければ医薬組成物の他のいずれかの成分と有害な様式で相互作用することによるなど、いずれかの従来の賦形剤媒体が物質またはその誘導体と不適合である場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあると考えられる。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、冷蔵および／または冷凍可能な形態で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、冷蔵および／または冷凍できない形態で提供される。いくつかの実施形態では、抗体薬製剤は凍結乾燥させることができる（例えば、米国特許第６，２６７，９５８号参照）。抗体薬製剤は、水性であり得る（例えば、米国特許第６，１７１，５８６号およびＷＯ０６／０４４９０８参照）。いくつかの実施形態では、再構成された溶液および／または液体投与形は、再構成後に一定の期間保存してもよい（例えば、２時間、１２時間、２４時間、２日、５日、７日、１０日、２週間、１か月、２か月、またはそれより長期間）。いくつかの実施形態では、指定された時間より長い抗体組成物の保存は分子の分解を生じる。
【０３４９】
液体投与形および／または再構成溶液は、投与前に粒状物および／または変色を含むことがある。いくつかの実施形態では、変色したり曇りが出たりした場合、および／または濾過後も粒状物が残留する場合には溶液は使用すべきではない。
【０３５０】
本明細書において製剤はまた、治療される特定の適応症（例えば、癌）に必要とされる場合には２種類以上の有効成分を含有することもできる。
【０３５１】
有効成分は、マイクロカプセル（例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）に封入することができる。有効成分はコロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）中のマイクロカプセルまたはマクロエマルション中に封入することができる。徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性材料を含むことができ、これらのマトリックスは成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態である。ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は一般に無菌であり得る（例えば、無菌濾過膜による濾過）。
【０３５２】
例えば、ここで提供される医薬組成物は、無菌注射形態（例えば、皮下注射または静注に好適な形態）で提供され得る。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射に好適な液体投与形で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は粉末（例えば、凍結乾燥および／または無菌化されたもの）として、場合により真空下で提供され、これらは注射前に水性希釈剤（例えば、水、バッファー、塩溶液など）で再構成される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水、塩化ナトリウム溶液、酢酸ナトリウム溶液、ベンジルアルコール溶液、リン酸緩衝生理食塩水などで希釈および／または再構成される。いくつかの実施形態では、粉末は水性希釈剤と穏やかに混合すべきである（例えば、振盪しない）。
【０３５３】
本明細書に記載の医薬組成物の組成物は、薬理学分野で既知のまたは今後開発されるいずれの方法によって調製されてもよい。いくつかの実施形態では、このような調製方法は、有効成分を１以上の賦形剤および／または１以上の他の補助成分と会合させ、次いで、必要であればおよび／または望ましければ、その生成物を成形および／または包装して所望の一用量または多用量単位とする工程を含む。
【０３５４】
本発明による医薬組成物は、原薬で、単一の単位用量として、および／または複数の単一単位用量として調製、包装、および／または販売することができる。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定量の有効成分を含んでなる医薬組成物の分離された量である。有効成分の量は一般に、対象に投与される用量および／または例えば、そのような用量の２分の１または３分の１などの、そのような用量の便利な分数に相当する。
【０３５５】
本発明による医薬組成物中の有効成分、薬学上許容可能な賦形剤、および／またはいずれかの付加的成分の相対量は、治療される対象の属性、大きさおよび／もしくは状態に応じて、かつ／または組成物が投与される経路に応じて変更可能である。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含んでなり得る。
【０３５６】
医薬組成物は、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、口内、舌下、または坐剤投与を含む標準的な投与技術を用いて哺乳動物に投与することができる。組成物は、非経口投与に好適であり得る。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣、および腹腔内投与を含む。実施形態において、組成物は、静脈内、腹腔内、または皮下注射による末梢全身送達を用いて哺乳動物に投与される。
【０３５７】
治療方法
本開示はまた、ＬＡＧ−３剤（例えば、開示される抗体薬などのＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤）を使用して疾患または障害を治療する方法および組成物も提供する。本開示は、ＬＡＧ−３剤（例えば、ＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害し得る薬剤）の有効量を含んでなる組成物を提供する。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、開示される免疫グロブリン重鎖ポリペプチド、開示される免疫グロブリン軽鎖ポリペプチド、開示される抗ＬＡＧ−３抗体薬、以上のいずれかをコードする開示される核酸配列、または開示される核酸配列を含んでなる開示されるベクターである。
【０３５８】
本明細書に記載されるように、組成物は薬学上許容可能な（例えば、生理学的に許容可能な）組成物であり得、これは担体、例えば、薬学上許容可能な（例えば、生理学的に許容可能な）担体、および開示されるアミノ酸配列、抗原結合剤、またはベクターを含んでなる。いずれの好適な担体も本開示の範囲内で使用可能であり、このような担体は当技術分野で周知である。担体の選択は、一つには、組成物が投与され得る特定の部位および組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定することができる。組成物は、場合により、無菌であり得る。組成物は、保存のために凍結または凍結乾燥させ、使用前に好適な無菌担体で再構成することができる。組成物は、例えば、Remington; The Science and Practice of Pharmacy. 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2001)に記載される従来技術に従って作製することができる。
【０３５９】
実施形態において、本明細書に記載の薬剤の投与は、治療効果（例えば、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果）をもたらす。治療効果は、疾患の部分的または完全な治癒、疾患に帰すことができる１以上の有害な症状の軽減、および／または疾患の進行の遅延を包含し得る。この目的で、本発明の方法は、治療上有効な量の抗ＬＡＧ−３結合剤を投与することを含んでなる。治療上有効な量は、所望の治療結果を達成するために必要な用量および期間、有効な量であり得る。治療上有効な量は、個体の病状、齢、性、および体重、ならびに個体において所望の応答を惹起する結合剤の能力などの因子に従って変更可能である。例えば、本発明の結合剤の治療上有効な量は、ヒトにおいてＬＡＧ−３の生活性を低下させる量である。
【０３６０】
あるいは、薬理学的効果および／または生理学的効果は予防的であってもよく、すなわち、このような効果は、その疾患または症状を完全にまたは部分的に予防する（例えば、その疾患または症状の発症を遅延させるまたは進行を緩徐化する）。これに関して、本発明の方法は、結合剤の「予防上有効な量」を投与することを含んでなる。「予防上有効な量」は、所望の予防結果を達成するために必要な用量および期間、有効な量を意味する。
【０３６１】
よって、本開示は、ＬＡＧ−３阻害に応答する哺乳動物において障害を治療する方法をさらに提供する。その方法は、上述の組成物をＬＡＧ−３阻害に応答する障害を有する哺乳動物に投与することを含んでなり得、その結果、前記哺乳動物において前記障害が治療される。「ＬＡＧ−３阻害に応答する」障害は、ＬＡＧ−３レベルもしくは活性の低下が哺乳動物、例えば、ヒトにおいて治療利益を有するか、またはＬＡＧ−３の不適当な発現（例えば、過剰発現）もしくはその活性の増強がその疾患もしくは障害の病理学的影響を引き起こすもしくはそれに寄与する、いずれの疾患または障害も意味し得る。
【０３６２】
ある実施形態において、本発明は、哺乳動物において免疫応答を増強する、または哺乳動物におけるＬＡＧ−３の阻害または中和に応答する疾患または障害を治療もしくは予防する方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に本明細書に記載の抗ＬＡＧ−３結合剤または医薬組成物を投与することを含んでなり、その結果、該哺乳動物において免疫応答が増強されるか、または該哺乳動物において該疾患もしくは障害が治療される。免疫応答は、例えば、抗原特異的なＴエフェクター機能を増強することによって増強される。抗原は、ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、細菌、寄生虫または腫瘍抗原（例えば、本明細書に記載のいずれかの抗原）であり得る。実施形態において、免疫応答は、自然免疫応答である。自然免疫応答とは、感染の結果である免疫応答を意味する。実施形態において、感染は、慢性感染である。実施形態において、感染は、急性感染である。
【０３６３】
抗原に対する免疫応答の上昇または増強は、当技術分野で公知のいくつかの方法によって測定することができる。例えば、免疫応答は、以下のうちいずれか１つを測定すること  によって測定することができる：Ｔ細胞活性、Ｔ細胞増殖、Ｔ細胞活性化、エフェクターサイトカインの産生、およびＴ細胞転写プロファイル。実施形態において、免疫応答は、ワクチン接種によって誘導される応答である。よって、別の態様では、本発明は、対象に本発明のモノクローナル抗体またはｓｃＦｖ抗体とワクチンを投与することによってワクチン効率を高める方法を提供する。抗体およびワクチンは、逐次または同時に投与される。ワクチンは、腫瘍ワクチン、細菌ワクチンまたはウイルスワクチンである。
【０３６４】
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象においてＴ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増強するために有用である。
【０３６５】
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象において免疫応答を誘導するために有用である。
【０３６６】
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象において免疫応答を増強するまたは免疫細胞の活性を増大させるために有用である。
【０３６７】
実施形態において、本明細書に記載の方法は、Ｔ細胞機能不全障害（例えば、癌）を治療するために有用である。
【０３６８】
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象において腫瘍を減少させるまたは腫瘍細胞の増殖を阻害するために有用である。
【０３６９】
よって、本発明の方法は、いずれの種類の感染性疾患（すなわち、細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫により引き起こされる疾患または障害）を治療するためにも使用することができる。本発明の方法によって治療可能な感染性疾患の例としては、限定されるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザウイルス、デング熱ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ、またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））により引き起こされる疾患が含まれる。本発明の方法が感染性疾患を治療する場合、抗体薬は、少なくとも１つの抗菌薬または少なくとも１つの抗ウイルス薬と組み合わせて投与することができる。これに関して、抗菌薬は、当技術分野で公知のいずれの好適な抗生物質であってもよい。抗ウイルス薬は、特定のウイルスを特異的に標的とするいずれの好適な種類のいずれのワクチンであってもよい（例えば、弱毒生ワクチン、サブユニットワクチン、組換えベクターワクチン、および小分子抗ウイルス療法（例えば、ウイルス複製阻害剤およびヌクレオシド類似体）。
【０３７０】
実施形態において、本発明の方法は、例えば、MacKay I.R. and Rose N.R., eds., The Autoimmune Diseases, 第5版, Academic Press, Waltham, MA (2014)に記載されているものなど、いずれの種類の自己免疫疾患（すなわち、身体が自らの組織を攻撃し、傷害する免疫系の過剰な活性により引き起こされる疾患または障害としての）を治療すためにも使用することができる。本発明の方法により治療することができる自己免疫疾患の例としては、限定されるものではないが、多発性硬化症、１型糖尿病、関節リウマチ、硬皮症、クローン病、乾癬、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、および潰瘍性大腸炎が含まれる。本発明の方法が自己免疫疾患を治療する場合、本明細書に記載の抗体薬は、例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびフルチカゾン）および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセン）を含む抗炎症薬と併用することができる。
【０３７１】
ＬＡＧ−３阻害に応答する他の例示的障害としては、例えば、癌を含み得る。
【０３７２】
よって、一つの側面において、本発明は、対象（例えば、癌もしくは細胞増殖性疾患もしくは障害を有する対象または癌もしくは細胞増殖性疾患もしくは障害のリスクがある対象）において細胞増殖性疾患もしくは障害または該疾患もしくは障害の症状を予防、治療または緩和するための方法を提供する。細胞増殖関連疾患または障害のリスクがある対象としては、癌の家族歴を有する患者または既知のまたは疑いのある発癌因子に曝された対象が含まれる。予防薬の投与は、疾患または障害の顕在化の前に、それを予防するように、あるいはその進行を遅延させるように行うことができる。
【０３７３】
本発明の方法は、当技術分野で公知のいずれの種類の癌を治療するためにも使用することができる。
【０３７４】
実施形態において、癌は進行癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＩの癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＩＩの癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＶの癌である。
【０３７５】
実施形態において、癌は、転移癌である。
【０３７６】
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象において腫瘍を減少させるまたは腫瘍細胞の増殖を阻害するために有用である。
【０３７７】
実施形態において、癌は、再発癌である。
【０３７８】
本明細書に記載の方法で治療可能な癌としてはまた、高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を伴う癌、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）がある癌、マイクロサテライト不安定性を特徴とする癌、高いマイクロサテライト不安定状態（ＭＳＩ−Ｈ）を有する癌、低いマイクロサテライト不安定状態（ＭＳＩ−Ｌ）を有する癌、高いＴＭＢおよびＭＳＩ−Ｈを伴う癌、高いＴＭＢおよびＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳを伴う癌、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復系を有する癌、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有する癌、高頻度変異癌、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を有するまたは相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする癌、ポリメラーゼδ（ＰＯＬＤ）に突然変異を含んでなる癌、およびポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）に突然変異を含んでなる癌が含まれる。実施形態において、癌は、相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路の突然変異、ＢＲＣＡ欠損、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）突然変異、および／または染色体転座を特徴とする癌である。実施形態において、癌は、高頻度変異癌、ＭＳＩ−Ｈ癌、ＭＳＩ−Ｌ癌、またはＭＳＳ癌である。実施形態において、癌は、これらの特徴のうち１以上を特徴とする。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、治療される腫瘍は、マイクロサテライト不安定性を特徴とする。いくつかの実施形態では、腫瘍は、マイクロサテライト不安定性が高い状態（ＭＳＩ−Ｈ）を特徴とする。マイクロサテライト不安定性（「ＭＳＩ」）は、マイクロサテライトの反復（ＤＮＡの短い反復配列）の数が、それが受け継がれたＤＮＡに含まれていた反復の数とは異なるという、特定の細胞（例えば、腫瘍細胞）のＤＮＡにおける変化であるか、またはそれを含んでなる。散発性結腸直腸癌（ＣＲＣ）の約１５％が、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）として知られるマイクロサテライト（ＭＳ）配列の長さの幅広い変化を有している(Boland and Goel, 2010)。散発性ＭＳＩ  ＣＲＣ腫瘍は、２倍体に近い核型、高齢集団および女性で高頻度、およびより良好な予後を含む独特な臨床病理的特徴を示す(de la Chapelle and Hampel, 2010; Popat et al., 2005)。ＭＳＩは、最も多い婦人科悪性腫瘍である子宮内膜癌（ＥＣ）の場合など、他の腫瘍においても存在する(Duggan et al., 1994)。同じ参照文献Bethesda panel originally developed to screen an inherited genetic disorder (Lynch syndrome) (Umar et al., 2004)は、ＭＳＩをＣＲＣおよびＥＣに関して検査するために現在適用されている。しかしながら、ＣＲＣゲノム内でＭＳＩにより頻繁に標的とされる遺伝子がＥＣゲノムにＤＮＡスリページイベント(DNA slippage events)を有することはまれである(Gurin et al., 1999)。
【０３８０】
マイクロサテライト不安定性は、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）系のために複製関連エラーを修復できないことから生じる。この不全はゲノム全体、しなしながら特にマイクロサテライトとして知られる反復で、ＤＮＡの領域のミスマッチ突然変異の持続を可能とし、突然変異荷重の増大に至る。ＭＳＩ−Ｈを特徴とする少なくとも一部の腫瘍は特定のＰＤ−１剤に対する応答が改善されていることが実証されている(Le et al., (2015) N. Engl. J. Med. 372(26):2509-2520; Westdorp et al., (2016) Cancer Immunol. Immunother. 65(10):1249-1259)。いくつかの実施形態では、癌は、高いマイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定性（例えば、ＭＳＩ−Ｈ状態）を有する。いくつかの実施形態では、癌は、低いマイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定状態（例えば、ＭＳＩ−Ｌｏｗ）を有する。いくつかの実施形態では、癌は、マイクロサテライト安定性のマイクロサテライト不安定状態（例えば、ＭＳＳ状態）を有する。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定状態は、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）に基づくアッセイ、免疫組織化学（ＩＨＣ）に基づくアッセイ、および／またはＰＣＲに基づくアッセイによって評価される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、ＮＧＳにより検出される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、ＩＨＣにより検出される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、ＰＣＲにより検出される。
【０３８１】
実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｌ癌を有する。
【０３８２】
実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｈ癌を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍を有する。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈ癌は、ＭＳＩ−Ｈ宮内膜癌である。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈ癌は、固形腫瘍である。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈ癌は、転移腫瘍である。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈ癌は、子宮内膜癌である。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈ癌は、非子宮内膜癌である。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈ  癌は、結腸直腸癌である。
【０３８３】
実施形態において、患者は、ＭＳＳ癌である。実施形態において、ＭＳＳ癌は、ＭＳＳ子宮内膜癌である。
【０３８４】
実施形態において、癌は、ＰＯＬＥ（ＤＮＡポリメラーゼε）突然変異を伴う（すなわち、癌はＰＯＬＥ変異癌である）。実施形態において、ＰＯＬＥ突然変異は、エキソヌクレアーゼドメインにおける突然変異である。実施形態において、ＰＯＬＥ突然変異は、生殖細胞系突然変異である。実施形態において、ＰＯＬＥ突然変異は、散発性突然変異である。実施形態において、ＭＳＩ癌はまた、ＰＯＬＥ突然変異も伴う。実施形態において、ＭＳＳ癌はまた、ＰＯＬＥ突然変異も伴う。実施形態において、ＰＯＬＥ突然変異は、シークエンシングを用いて同定される。実施形態において、ＰＯＬＥ変異癌は、子宮内膜癌である。実施形態において、ＰＯＬＥ変異癌は、結腸癌である。実施形態において、ＰＯＬＥ変異癌は、膵臓癌、卵巣癌、または小腸の癌である。
【０３８５】
実施形態において、癌は、ＰＯＬＤ（ＤＮＡポリメラーゼδ）突然変異を伴う（すなわち、癌はＰＯＬＤ変異癌である）。実施形態において、ＰＯＬＤ突然変異は、エキソヌクレアーゼドメインにおける突然変異である。実施形態において、ＰＯＬＤ突然変異は、体細胞突然変異である。実施形態において、ＰＯＬＤ突然変異は、生殖細胞系突然変異である。実施形態において、ＰＯＬＤ変異癌は、シークエンシングを用いて同定される。実施形態において、ＰＯＬＤ変異癌は、子宮内膜癌である。実施形態において、ＰＯＬＤ変異癌は、結腸直腸癌である。実施形態において、ＰＯＬＤ変異癌は、脳癌である。
【０３８６】
実施形態において、癌は、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復系を有する（例えば、ミスマッチ修復欠陥（ＭＭＲｄ）癌である）。実施形態において、癌は、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ミスマッチ修復欠陥癌を有する。
【０３８７】
実施形態において、ＭＭＲｄ癌は、結腸直腸癌である。
【０３８８】
実施形態において、癌は、高頻度変異癌である。
【０３８９】
実施形態において、癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を有するか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【０３９０】
実施形態において、癌（例えば、ＭＭＲｄ癌）は、高い腫瘍遺伝子変異量を特徴とする  （すなわち、癌は高ＴＭＢ癌である）。いくつかの実施形態では、癌は、高いＴＭＢおよびＭＳＩ−Ｈを伴う。いくつかの実施形態では、癌は、高いＴＭＢおよびＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳを伴う。いくつかの実施形態では、癌は、高いＴＭＢを伴う子宮内膜癌である。いくつかの関連の実施形態では、子宮内膜癌は、高いＴＭＢおよびＭＳＩ−Ｈを伴う。いくつかの関連の実施形態では、子宮内膜癌は、高いＴＭＢおよびＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳを伴う。実施形態において、高ＴＭＢ癌は、結腸直腸癌である。実施形態において、高ＴＭＢ癌は、肺癌（例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）である。実施形態において、高ＴＭＢ癌は、黒色腫である。実施形態において、高ＴＭＢ癌は、尿路上皮癌である。
【０３９１】
実施形態において、患者は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の発現の上昇を伴う癌であり、すなわち、患者は、高ＴＩＬ癌を有する。実施形態において、高ＴＩＬ癌は、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）またはＨＥＲ２陽性乳癌）である。実施形態において、高ＴＩＬ癌は、転移癌（例えば、転移乳癌）である。
【０３９２】
本開示の方法によって治療される癌の限定されない例は、黒色腫（例えば、転移悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺上皮内腫瘍）、膵臓腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、食道癌、頭頸部癌、扁平上皮癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、中皮腫、肉腫およびその他の新生物悪性腫瘍を含み得る。加えて、本発明は、本発明の方法を用いて成長が阻害され得る不応性または再発性悪性腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療される癌としては、例えば、癌腫、扁平上皮癌（例えば、子宮頸管、眼瞼、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、頭頸部、舌、喉頭、および食道）、および腺癌（例えば、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頸管、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳腺、および卵巣）が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療される癌としてはさらに、肉腫（例えば、筋原性肉腫）、白血病、神経腫、黒色腫、およびリンパ腫が含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、またはメルケル細胞癌である（例えば、Bhatia et al, Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011)参照）。
【０３９３】
実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、腺癌、肺腺癌、副腎皮質癌、肛門癌（例えば、肛門扁平上皮癌）、虫垂癌、Ｂ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、膀胱癌、脳癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）または非トリプルネガティブ乳癌）、卵管癌、精巣癌、脳癌、子宮頸癌（例えば、子宮頸部扁平上皮癌）、胆管癌、絨毛癌、慢性骨髄性白血病、ＣＮＳ腫瘍、結腸腺癌、結腸癌または結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、胎児型横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、ブドウ膜黒色腫）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、多形性膠芽腫、神経膠腫（例えば、低悪性度神経膠腫）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＨＮＣ））、血液癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、腎臓癌（例えば、腎明細胞癌、腎乳頭状癌、または腎色素嫌性癌）、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、または肺扁平上皮癌）、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、単球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄腫、神経芽細胞由来ＣＮＳ腫瘍（例えば、神経芽腫（ＮＢ））、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、膵臓癌、腹膜癌、褐色細胞腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、再発性または難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、直腸癌（直腸癌）、唾液腺癌（例えば、唾液腺腫瘍）、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、陰茎扁平上皮癌、軟組織肉腫、食道扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＨＮＣ）、肺扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来リンパ腫、精巣腫瘍、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌（甲状腺癌）、ブドウ膜黒色腫、尿路上皮細胞癌、子宮癌（例えば、子宮内膜癌または子宮肉腫、例えば、子宮癌肉腫）、膣癌（例えば、膣扁平上皮癌）、外陰癌（例えば、外陰扁平上皮癌）、またはウィルムス腫瘍である。
【０３９４】
実施形態において、癌は、腺癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、小腸癌、肛門扁平上皮癌、陰茎扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、膣扁平上皮癌、外陰扁平上皮癌、軟組織肉腫、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、膠芽腫、血液癌、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫、ＣＮＳ腫瘍、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、ユーイング肉腫、胎児型横紋筋肉腫、骨肉腫、またはウィルムス腫瘍である。実施形態において、癌は、ＭＳＳまたはＭＳＩ−Ｌであるか、マイクロサテライト不安定性を特徴とするか、ＭＳＩ−Ｈであるか、高いＴＭＢを有するか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＩ−Ｈであるか、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復系を有するか、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有するか、高頻度変異癌であるか、ＨＲＤもしくはＨＲＲ癌であるか、ポリメラーゼδ（ＰＯＬＤ）に突然変異を含んでなるか、またはポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）に突然変異を含んでなる。
【０３９５】
実施形態において、癌は、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胸腺腫、急性骨髄性白血病、精巣腫瘍、肺腺癌、非小細胞肺癌、腎明細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非トリプルネガティブ乳癌（非ＴＮＢＣ）、胃癌、肺扁平上皮細胞癌、中皮腫、膵臓癌、子宮頸癌、頭頸部癌、黒色腫、肝細胞癌、鼻咽頭癌、食道癌、結腸腺癌、結腸直腸癌、直腸癌、胆管癌、子宮内膜癌、肉腫、膀胱癌、甲状腺癌、腎乳頭状癌、多形性膠芽腫、肝臓癌、子宮癌肉腫、褐色細胞腫、低悪性度神経膠腫、腎色素嫌性癌、副腎皮質癌、またはブドウ膜黒色腫である。
【０３９６】
他の実施形態では、癌は、頭頸部癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、腎臓癌、膀胱癌、黒色腫、メルケル細胞癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、卵管癌、乳癌、前立腺癌、唾液腺腫瘍、胸腺腫、副腎皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、虫垂癌、尿路上皮細胞癌、または扁平上皮癌（例えば、肺の；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰を含む肛門性器領域の；または食道の）である。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、本開示に関する治療のための癌は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、またはメルケル細胞癌である。
【０３９８】
実施形態において、癌は、リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病および真性赤血球増加症である。
【０３９９】
実施形態において、癌は、扁平上皮癌である。実施形態において、癌は、肺扁平上皮癌である。実施形態において、癌は、食道扁平上皮癌である。実施形態において、癌は、肛門性器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰）の扁平上皮癌である。実施形態において、癌は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。
【０４００】
実施形態において、癌は、膀胱癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵管癌、胆道癌、結腸腺癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、腎明細胞癌、肺癌（例えば、肺腺癌または肺扁平上皮細胞癌）、中皮腫、卵巣癌、膵臓癌、腹膜癌、前立腺癌、子宮内膜癌、またはブドウ膜黒色腫である。実施形態において、癌は、卵巣癌、卵管癌、または腹膜癌である。実施形態において、癌は、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）である。実施形態において、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。実施形態において、癌は、前立腺癌である。
【０４０１】
実施形態において、癌は、ＣＮＳまたは脳癌、例えば、神経芽腫（ＮＢ）、神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、多形性膠芽腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、または髄芽細胞腫である。実施形態において、癌は、ＣＮＳ腫瘍である。
【０４０２】
他の実施形態では、癌は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、またはメルケル細胞癌である（例えば、Bhatia et al., Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011)参照）。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、患者または患者集団は血液癌を有する。いくつかの実施形態では、患者は、血液癌、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、ホジキンリンパ腫（「ＨＬ」）、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、または多発性骨髄腫（「ＭＭ」）である。実施形態において、癌は、血液由来癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性  白血病（「ＡＭＬ」）、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化型白血病、慢性骨髄球性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、有毛細胞白血病および多発性骨髄腫；急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、および骨髄球性白血病である。実施形態において、血液癌は、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫（例えば、再発性または難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫）、リンパ上皮癌、または悪性組織球症である。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、患者または患者集団は固形腫瘍を有する。実施形態において、癌は、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液膜腫、中皮腫、Ｅユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫（ＮＢ）、または網膜芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、進行期固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、転移固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍を有する。実施形態において、固形腫瘍は、ＭＳＳ固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＰＯＬＥ変異固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＭＳＳ固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＰＯＬＤ変異固形腫瘍である。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法によって治療される患者または患者集団は、癌、例えば、頭頸部癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、腎臓癌、膀胱癌、黒色腫、メルケル細胞癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、卵管癌、乳癌、前立腺癌、唾液腺腫瘍、胸腺腫、副腎皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、虫垂癌、尿路上皮細胞癌、または扁平上皮癌（例えば、肺の；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰を含む肛門性器領域の；または食道の）を有するか、またはそれに感受性がある。いくつかの実施形態では、本発明の方法によって治療される患者または患者集団は、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、腎臓癌、黒色腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、または子宮内膜癌（例えば、ＭＳＳ子宮内膜癌またはＭＳＩ−Ｈ子宮内膜癌）を有するか、またはそれに感受性がある。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法によって治療される患者または患者集団は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、腎臓癌、黒色腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌（例えば、肛門扁平上皮癌、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰）、頭頸部癌、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌または子宮内膜癌を有するか、またはそれに感受性がある。いくつかの実施形態では、患者は、進行期固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、腎臓癌、黒色腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌（例えば、肛門扁平上皮癌、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰）、頭頸部癌、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌または子宮内膜癌を有する。いくつかの実施形態では、患者は、マイクロサテライト不安定性を有する進行期固形腫瘍を有する。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、癌は、婦人科癌（すなわち、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、または原発性腹膜癌、または乳癌などの女性生殖系の癌）である。いくつかの実施形態では、女性生殖系の癌としては、限定されるものではないが、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、および乳癌が含まれる。
【０４０８】
実施形態において、癌は、卵巣癌（例えば、漿液性または明細胞卵巣癌）である。実施形態において、癌は、卵管癌（例えば、漿液性または明細胞卵管癌）である。実施形態において、癌は、原発性腹膜癌（例えば、漿液性または明細胞原発性腹膜癌）である。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、上皮癌である。上皮癌は、卵巣癌の８５％〜９０％を占める。歴史的には卵巣の表面で始まると見なされているが、新たな証拠は、少なくとも一部の卵巣癌が卵管部分の特定の細胞に始まることを示唆する。卵管は、女性の卵巣と子宮をつなぐ小さな管であり、これらも女性生殖系の一部である。正常な女性生殖系では、２本の卵管があり、子宮の各側に１本が位置する。卵管に始まる癌細胞は、早期に卵巣の表面に移行し得る。用語「卵巣癌」は、多くの場合、卵巣、卵管に、および腹膜と呼ばれる腹腔の内面から始まる上皮癌を表すために用いられる。いくつかの実施形態では、癌は、生殖細胞腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。生殖細胞腫瘍は、卵巣の卵産生細胞に生じる卵巣癌の一種である。いくつかの実施形態では、癌は、間質腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。間質腫瘍は、卵巣を一緒に保持する結合組織の細胞に生じ、この結合組織は時にはエストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを生成する組織である。いくつかの実施形態では、癌は、顆粒膜細胞腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。顆粒膜細胞腫瘍は、エストロゲンを分泌し、診断時に不正膣出血を生じていることがある。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）、相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失、および／またはＢＲＣＡ１／２突然変異を伴う。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、白金感受性である。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、白金に基づく療法に奏効している。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、白金に基づく療法に対して耐性を発達させている。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、白金に基づく療法に一度、部分奏効または完全奏功（例えば、最後の白金に基づく療法または最後から２番目の白金に基づく療法に対する部分奏効または完全奏功）を示している。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、白金に基づく療法に現在耐性がある。
【０４１０】
実施形態において、癌は、乳癌である。通常、乳癌は、小葉として知られる泌乳腺の細胞に、または乳管に始まる。多くはないが、乳癌は間質組織に始まる場合もある。これらには、乳棒の脂肪性および線維性の結合組織が含まれる。乳癌細胞は経時的に、転移として知られるプロセスで、腋窩リンパ節または肺などの近傍組織に浸潤し得る。乳癌のステージ、腫瘍のサイズおよびその増殖速度は総て、提供される治療の種類を決定する因子である。治療選択肢としては、腫瘍を除去するための手術、化学療法およびホルモン療法を含む薬物治療、放射線療法および免疫療法が含まれる。予後および生存率は幅広く異なり、５年相対生存率は存在する乳癌の種類によって９８％から２３％まで異なる。乳癌は、世界で２番目に多い癌であり、２０１２年ではおよそ１７０万の新症例があり、癌による死因の第５位であり、およそ５２１，０００人の死亡例がある。これらの症例のうちおよそ１５％が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体（ＰＲ）またはＨＥＲ２を発現しないトリプルネガティブである。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、プロゲステロン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、およびＨＥＲ２陰性である乳癌細胞として特徴付けられる。
【０４１１】
実施形態において、癌は、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、ＰＲ陽性乳癌、ＰＲ陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌、ＢＲＣＡ１／２陽性乳癌、ＢＲＣＡ１／２陰性癌、またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。実施形態において、癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、乳癌は、転移乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、進行乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶ乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＶ乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態において、乳癌は、転移乳癌である。実施形態において、乳癌は、ＭＳＩ−Ｈ乳癌である。実施形態において、乳癌は、ＭＳＳ乳癌である。実施形態において、乳癌は、ＰＯＬＥ変異乳癌である。実施形態において、乳癌は、ＰＯＬＤ変異乳癌である。実施形態において、乳癌は、高ＴＭＢ乳癌である。実施形態において、乳癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療される患者または患者集団は、子宮内膜癌（「ＥＣ」）を有するか、またはそれに感受性がある。子宮内膜癌は、１００，０００人年に１０〜２０人を占める女性生殖管の最も多い癌である。世界の子宮内膜癌（ＥＣ）の年間新症例数は、約３２万５千人と推計される。さらに、ＥＣは、閉経後の女性に最も多い癌である。子宮内膜癌症例の約５３％が先進国に見られる。２０１５年に、米国ではおよそ５５，０００症例のＥＣが診断され、ＥＣに使用するために現在承認されている標的療法はない。１Ｌおよび２Ｌ状況で、進行ＥＣおよび再発ＥＣの生存率を改善する薬剤および投与計画の必要がある。２０１６年に、米国では、およそ１０，１７０人がＥＣから死に至ると予想される。最も多い組織学的形態は類内膜腺癌であり、診断症例の約７５〜８０％に相当する。他の組織学的形態としては、子宮乳頭状漿液性（１０％未満）、明細胞４％、粘液性１％、扁平上皮１％未満および混合型約１０％が含まれる。
【０４１３】
病因的観点から、ＥＣは２つの異なるタイプ、いわゆる、Ｉ型とＩＩ型に分けられる。Ｉ型腫瘍は、低悪性度であり、エストロゲン関連類内膜癌（ＥＥＣ）であり、ＩＩ型は非類内膜（ＮＥＥＣ）（主として、漿液性および明細胞）癌である。世界保健機関は、ＥＣの病理学的分類を最近更新し、ＥＣには９つの異なるサブタイプを認識しているが、ＥＥＣおよび漿液性癌（ＳＣ）が症例の大部分を占める。ＥＥＣは、周閉経期の患者に見られるエストロゲン関連癌であり、前駆病変（子宮内膜の肥厚／類内膜上皮内新生物）が先行する。顕微鏡的に、低悪性度ＥＥＣ（ＥＥＣ１〜２）は、増殖性の子宮内膜にいく分類似する管状腺を含み、腺と篩状構造の融合を伴った構造的複雑性を有する。高悪性度ＥＥＣは、充実型の増殖パターンを示す。対照的に、ＳＣは、高エストロゲン症が存在しない閉経後の患者に見られる。顕微鏡では、ＳＣは、腫瘍細胞の顕著な重層化を伴う厚い、線維性のまたは水腫状の乳頭突起、細胞の出芽、および大きな好酸性の細胞質を有する未分化細胞を示す。大多数のＥＥＣは、低悪性度腫瘍（グレード１および２）であり、子宮に制限されている場合には良好な予後を伴う。グレード３  ＥＥＣ（ＥＥＣ３）は、高頻度のリンパ節転移を伴う侵襲性腫瘍である。ＳＣは、極めて侵襲性が高く、エストロゲン刺激に無関係で、主として高齢女性に見られる。ＥＥＣ３およびＳＣは、高悪性度腫瘍と見なされる。ＳＣおよびＥＥＣ３は、１９８８〜２００１年のsurveillance, epidemiology and End Results（ＳＥＥＲ）プログラムデータを用いて比較されている。それらはそれぞれＥＣの１０％および１５％に相当し、それぞれ癌の脂肪の３９％および２７％を占める。子宮内膜癌はまた、４つの分子サブグループに分類することができる：（１）超変異／ＰＯＬＥ変異体；（２）高頻度変異ＭＳＩ＋（例えば、ＭＳＩ−ＨまたはＭＳＩ−Ｌ）；（３）低コピー数／マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）；および（４）高コピー数／漿液型様。症例のおよそ２８％がＭＳＩ−ｈｉｇｈである(Murali, Lancet Oncol. (2014)。いくつかの実施形態では、患者は、２Ｌ子宮内膜癌のミスマッチ修復欠陥サブセットを有する。実施形態において、子宮内膜癌は、転移子宮内膜癌である。実施形態において、患者は、ＭＳＳ子宮内膜癌を有する。実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｈ子宮内膜癌を有する。実施形態において、子宮内膜癌は、ＭＳＩ−Ｌ子宮内膜癌である。実施形態において、子宮内膜癌は、ＭＳＳ子宮内膜癌である。実施形態において、子宮内膜癌は、ＰＯＬＥ変異子宮内膜癌（例えば、ＰＯＬＥ突然変異を含んでなるＭＳＩ−Ｈ子宮内膜癌）である。実施形態において、子宮内膜癌は、ＰＯＬＤ変異子宮内膜癌（例えば、ＰＯＬＤ突然変異を含んでなるＭＳＩ−Ｈ子宮内膜癌）である。実施形態において、子宮内膜癌は、高ＴＭＢ子宮内膜癌である。実施形態において、子宮内膜癌相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【０４１４】
実施形態において、癌は、性腺腫瘍である。
【０４１５】
実施形態において、癌は、非子宮内膜癌（例えば、非子宮内膜固形腫瘍）である。実施形態において、非子宮内膜癌は、進行癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、転移癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、ＭＳＩ−Ｈ癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、ＭＳＩ−Ｌ子宮内膜癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、ＭＳＳ癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、ＰＯＬＥ変異癌（例えば、ＰＯＬＥ突然変異を含んでなるＭＳＩ−Ｈ非子宮内膜癌）である。実施形態において、非子宮内膜癌は、ＰＯＬＤ変異癌（例えば、ＰＯＬＤ突然変異を含んでなるＭＳＩ−Ｈ非子宮内膜癌）である。実施形態において、非子宮内膜癌は、固形腫瘍（例えば、ＭＳＳ固形腫瘍、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍、ＰＯＬＤ変異固形腫瘍、またはＰＯＬＥ変異固形腫瘍）である。実施形態において、非子宮内膜癌は、高ＴＭＢ癌である。実施形態において、非子宮内膜癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を伴うか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする。
【０４１６】
実施形態において、癌は、肺癌である。実施形態において、肺癌は、肺扁平上皮癌である。実施形態において、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。実施形態において、肺癌は、扁平上皮ＮＳＣＬＣなどの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。実施形態において、肺癌は、ＡＬＫ転座肺癌（例えば、ＡＬＫ転座ＮＳＣＬＣ）である。実施形態において、癌は、ＡＬＫ転座が同定されたＮＳＣＬＣである。実施形態において、肺癌は、ＥＧＦＲ変異肺癌（例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ）である。実施形態において、癌は、ＥＧＦＲ変異が同定されたＮＳＣＬＣである。
【０４１７】
実施形態において、癌は、結腸直腸（ＣＲＣ）癌（例えば、固形腫瘍）である。実施形態において、結腸直腸癌は、進行結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、転移結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、ＭＳＳ結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、ＰＯＬＥ変異結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、ＰＯＬＤ変異結腸直腸癌である。実施形態において、結腸直腸癌は、高ＴＭＢ結腸直腸癌である。
【０４１８】
実施形態において、癌は、黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、進行黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、転移黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＭＳＩ−Ｈ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＭＳＳ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＥ変異黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＤ変異黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、高ＴＭＢ黒色腫である。
【０４１９】
実施形態において、癌は、再発癌（例えば、再発上皮性卵巣癌、再発卵管癌、再発原発性腹膜癌、または再発子宮内膜癌などの再発婦人科癌）である。
【０４２０】
実施形態において、免疫関連遺伝子発現シグネチャーは、本明細書に記載されるような癌に対する抗ＰＤ−１療法への応答を予測し得る。例えば、ＩＦＮ−γシグナル伝達に関連する遺伝子を含む遺伝子パネルは、抗ＰＤ−１療法から利益を受ける癌患者を識別する上で有用であり得る。例示的遺伝子パネルは、Ayers et al., J. Clin. Invest., 127(8):2930-2940, 2017に記載されている。実施形態において、癌患者は、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）または卵巣癌である癌を有する。実施形態において、癌患者は、膀胱癌、胃癌、胆道癌、食道癌、または頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である癌を有する。実施形態において、癌患者は、肛門癌または結腸直腸癌である癌を有する。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１状態は、患者または患者集団において評価される。いくつかの実施形態では、アーカイブまたは新鮮な前処理生検の突然変異荷重およびベースライン遺伝子発現プロファイルが、抗ＰＤ−１抗体薬による処置の前、処置中、および／または処置後に評価される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３および／またはＬＡＧ−３の状態および／または発現が患者において評価される。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、患者は、１以上の異なる癌治療法で従前に処置されている。いくつかの実施形態では、癌患者集団の少なくとも一部の患者は、手術、放射線療法、化学療法または免疫療法のうち１以上で従前に処置されている。いくつかの実施形態では、癌患者集団の少なくとも一部の患者は、化学療法（例えば、白金に基づく化学療法）で従前に処置されている。例えば、２系統の癌治療を受けた患者は、２Ｌ癌患者（例えば、２Ｌ  ＮＳＣＬＣ患者）として識別することができる。実施形態において、患者は、２系統以上の癌治療を受けていた（例えば、２Ｌ＋癌患者、例えば、２Ｌ＋子宮内膜癌患者）。実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１療法で従前に処置されていない。実施形態において、患者は、少なくとも１系統の癌治療を従前に受けていた（例えば、患者は少なくとも１系統または少なくとも２系統の癌治療を従前に受けていた）。実施形態において、患者は、転移癌に対する少なくとも１系統の処置を従前に受けていた（例えば、患者は、転移癌に対する１系統または２系統の処置を従前に受けていた）。
【０４２３】
実施形態において、患者は、免疫療法で従前に処置されていない（例えば、患者は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＴＩＭ−３、および／または抗ＬＡＧ−３療法で従前に処置されていない）。実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１免疫療法で従前に処置されていない。実施形態において、患者は、抗ＰＤ−Ｌ１免疫療法で従前に処置されていない。実施形態において、患者は、抗ＣＴＬＡ−４免疫療法で従前に処置されていない。実施形態において、患者は、抗ＴＩＭ−３免疫療法で従前に処置されていない。実施形態において、患者は、抗ＬＡＧ−３免疫療法で従前に処置されていない、実施形態において、免疫療法で従前に処置されていない患者は、本明細書に記載されるような少なくとも１つの他系統の処置（ＬＯＴ）を受けていた。実施形態において、免疫療法で従前に処置されていない患者は、１、２、３、４、または５種類の先行ＬＯＴ（例えば、本明細書に記載されるようないずれかのＬＯＴ）を受けていた。
【０４２４】
実施形態において、患者は、少なくとも１つの免疫療法で従前に処置されている（例えば、患者は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＴＩＭ−３、および／または抗ＬＡＧ−３療法で従前に処置されている）。実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１免疫療法で従前に処置されている。実施形態において、患者は、抗ＰＤ−Ｌ１免疫療法で従前に処置されている。実施形態において、患者は、抗ＣＴＬＡ−４免疫療法で従前に処置されている。実施形態において、患者は、抗ＴＩＭ−３免疫療法で従前に処置されている。実施形態において、患者は、抗ＬＡＧ−３免疫療法で従前に処置されている。実施形態において、免疫療法で従前に処置されている患者は、本明細書に記載されるような少なくとも１つの他系統の処置（ＬＯＴ）を受けていた。実施形態において、免疫療法で従前に処置されていない患者は、１、２、３、４、または５種類の他のＬＯＴ（例えば、本明細書に記載されるようないずれかのＬＯＴ）を受けていた。
【０４２５】
実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤による処置に耐性がある。実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤による処置に不応である。実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象を、ＰＤ−１を阻害する薬剤による処置に増感させる。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療される障害は、感染性疾患である。いくつかの実施形態では、感染性疾患は、ウイルスまたは細菌により引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、場合により、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザウイルス、デング熱ウイルス、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）であり、癌は、ウイルス感染性頭頸部癌、子宮頸癌、肝細胞癌、または鼻咽頭癌である。本発明の方法が感染性疾患を治療する場合、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、少なくとも１つの抗菌薬または少なくとも１つの抗ウイルス薬と組み合わせて投与するることができる。これに関して、抗菌薬は、当技術分野で公知のいずれの好適な抗生物質であってもよい。抗ウイルス薬は、特定のウイルスを特異的に標的とするいずれの好適な種類のいずれのワクチンであってもよい（例えば、弱毒生ワクチン、サブユニットワクチン、組換えベクターワクチン、および小分子抗ウイルス療法（例えば、ウイルス複製阻害剤およびヌクレオシド類似体）。
【０４２７】
開示される方法は、例えば、MacKay I.R. and Rose N.R., eds., The Autoimmune Diseases, 第5版, Academic Press, Waltham, MA (2014)に記載されているものなど、いずれの好適な種類の自己免疫疾患（すなわち、身体が自らの組織を攻撃し、傷害する免疫系の過剰な活性により引き起こされる疾患または障害としての）を治療すためにも使用することができる。開示される方法により治療することができる自己免疫疾患の例としては、限定されるものではないが、多発性硬化症、１型糖尿病、関節リウマチ、硬皮症、クローン病、乾癬、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、および潰瘍性大腸炎が含まれる。本発明の方法が自己免疫疾患を治療する場合、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびフルチカゾン）および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセン）を含む抗炎症薬と併用することができる。
【０４２８】
開示される免疫グロブリン重鎖ポリペプチド、開示される免疫グロブリン軽鎖ポリペプチド、開示される抗ＬＡＧ−３抗体薬、以上のいずれかをコードする開示される核酸配列、または開示される核酸配列を含んでなる開示されるベクターを含んでなる組成物の投与により、哺乳動物において癌または感染性疾患に対する免疫応答が誘導される。「免疫応答」は、例えば、抗体産生および／または免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）の活性化を伴い得る。
【０４２９】
ＬＡＧ−３剤の例示的用量および投与計画
本明細書で使用する場合、用語「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味し得る。いくつかの実施形態では、効果は治療的であり得、すなわち、その効果は、疾患および／またはその疾患に属する有害な症状を部分的または完全に治癒させる。この目的で、開示される方法は、「治療上有効な量」のＬＡＧ−３剤を投与することを含んでなり得る。「治療上有効な量」は、所望の治療結果を達成するために有効な量、必要な用量および期間を意味し得る。治療上有効な量は、個体の病状、齢、性、および体重、ならびに個体において所望の応答を惹起する抗ＬＡＧ−３抗体薬の能力などの因子に従って変更可能である。例えば、ＬＡＧ−３剤の治療上有効な量は、ヒトにおいてＬＡＧ−３の生活性を低下させる量であり得る。
【０４３０】
あるいは、薬理学的および／または生理学的効果は予防的であり得、すなわち、その効果は、疾患または症状を完全にまたは部分的に予防する。これに関して、開示される方法は、「予防上有効な量」のＬＡＧ−３剤を投与することを含んでなり得る。「予防上有効な量」は、所望の予防結果（例えば、疾患の発症の予防）を達成するために有効な量、必要な用量および期間を意味し得る。
【０４３１】
典型的な用量は、例えば、１ｐｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ動物またはヒト体重の範囲であり得るが、この例示的範囲を下回るまたは上回る用量も本開示の範囲内であり得る。非経口一日量は、約０．００００１μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ全体重（例えば、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または以上の値のいずれか２つによって画定される範囲）、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ全体重（例えば、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、または以上の値のいずれか２つによって画定される範囲）、約１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ全体重（例えば、約３μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、または以上の値のいずれか２つによって画定される範囲）、または約０．５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、または以上の値のいずれか２つによって画定される範囲）であり得る。治療的または予防的有効性は、治療される患者の周期的評価によってモニタリングすることができる。数日以上の反復投与では、病態に応じて、処置は疾患症状の所望の抑制が生じるまで反復することができ、あるいはまた、処置は、患者の生涯にわたって継続することができる。しかしながら、他の投与計画も有用であり得、本開示の範囲内にあり得る。所望の用量は、組成物の単回のボーラス投与によるか、組成物の複数回のボーラス投与によるか、または組成物の持続的注入投与によって送達することができる。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３剤は、免疫応答を誘導するために単剤療法として対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、癌を有する患者に単剤療法として投与される。患者は、いずれの種類の癌を有してもよい。いくつかの実施形態では、癌は、以下のうちいずれか１以上を含む：上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、ポスト−抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１尿路上皮癌（ＵＣ）、および抗ＰＤ−１／Ｌ１ナイーブＵＣ。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、患者に１用量のＬＡＧ−３剤が投与される。いくつかの実施形態では、好適な用量としては、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、または８００ｍｇ／患者が含まれる。いくつかの実施形態では、用量は、２０、８０、２４０および７２０ｍｇ／患者から選択される。実施形態において、好適な用量は、約２４０ｍｇ／患者〜約７２０ｍｇ／患者の範囲内である。実施形態において、好適な用量は、約２４０ｍｇ／患者、約３２０ｍｇ／患者、約４００ｍｇ／患者  約４８０ｍｇ／患者、約５００ｍｇ、約５６０ｍｇ／患者、約６４０ｍｇ／患者、または約７２０／ｍｇ患者である。実施形態において、好適な用量は、約２００ｍｇ／患者、約３００ｍｇ／患者、約４００ｍｇ／患者、約５００ｍｇ／患者、約６００ｍｇ／患者、または約７００ｍｇ／患者である。他の実施形態では、好適な用量は、約２５０ｍｇ／患者、約３００ｍｇ／患者、約３５０ｍｇ／患者、約４００ｍｇ／患者、約４５０ｍｇ／患者、約５００ｍｇ／患者、約５５０ｍｇ／患者、約６００ｍｇ／患者、約６５０ｍｇ／患者、または約７００ｍｇ／患者である。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を８０ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を２４０ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を７２０ｍｇ／患者の用量で投与することを含む。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、この方法は、ＬＡＧ−３剤を最大約３０００ｍｇまたは最大約２５００ｍｇの用量で投与することを含む。
【０４３６】
実施形態において、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇの用量で投与することを含む。実施形態において、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約５００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇの用量で投与することを含む。実施形態において、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約５００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約９００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１０００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１２００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１５００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１８００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約２１００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約２２００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約２５００ｍｇの用量で投与することを含む。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
【０４３８】
抗ＬＡＧ−３抗体の投与の投与間隔は、いずれの間隔であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与間隔は、１週間に回（Ｑ１Ｗ）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）、９週間に１回（Ｑ９Ｗ）、または１０週間に１回（Ｑ１０Ｗ）である。いくつかの実施形態では、投与間隔は、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）である。
【０４３９】
例えば、いくつかの実施形態では、投与間隔は、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）である。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、約２４０ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、約５００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、約７２０ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、約９００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、約１５００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、約３ｍｇ／ｋｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、約１２ｍｇ／ｋｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量のＬＡＧ−３剤が２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【０４５０】
例えば、いくつかの実施形態では、投与間隔は３週間に１回（Ｑ３Ｗ）である。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、約５００ｍｇのの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、約７２０ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、約９００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、約１５００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、約１８００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、約２１００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、約２２００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、約２５００ｍｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、約１２ｍｇ／ｋｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、約２０ｍｇ／ｋｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ／ｋｇの用量のＬＡＧ−３剤が３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【０４６５】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、配列番号５により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；配列番号６により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；配列番号７により定義されるＣＤＲ−Ｈ３；配列番号８により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；配列番号９により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および配列番号１０により定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列；および配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、配列番号１または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列；および配列番号２または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、ＬＡＧ−３剤はＴＳＲ−０３３である。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３剤は、本明細書にさらに記載されているような併用療法として（例えば、免疫応答を誘導するために抗ＰＤ−１抗体とともに）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、癌を有する患者に投与される。患者は、いずれの種類の癌を有してもよい。いくつかの実施形態では、癌は、以下のうちいずれか１以上を含む：上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、ポスト−抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１尿路上皮癌（ＵＣ）、および抗ＰＤ−１／Ｌ１ナイーブＵＣ。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬および抗ＰＤ−１抗体薬を受容する患者は、まず、抗ＬＡＧ−３抗体薬、次に、抗ＰＤ−１抗体薬の注入を受ける。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬および抗ＰＤ−１抗体薬を受容する患者は、まず、抗ＰＤ−１抗体薬の注入、次に、抗ＬＡＧ−３抗体薬の注入を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、または８００ｍｇ／患者の抗ＬＡＧ−３抗体注入、次に、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００ｍｇ／患者の抗ＰＤ−１抗体注入を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、２０、８０、２４０、または７２０ｍｇ／患者の抗ＬＡＧ−３抗体注入、次に、５００ｍｇ／患者の抗ＰＤ−１抗体注入を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００ｍｇ／患者の抗ＰＤ−１抗体注入、次に、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、または８００ｍｇ／患者の抗ＬＡＧ−３抗体注入を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、５００ｍｇ／患者の抗ＰＤ−１注入、次に、２０、８０、２４０または７２０ｍｇ／患者を受ける。いくつかの実施形態では、この併用療法の投与間隔は、１週間に１回（Ｑ１Ｗ）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）、９週間に１回（Ｑ９Ｗ）、または１０週間に１回（Ｑ１０Ｗ）である。いくつかの実施形態では、この併用療法の投与間隔は、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）である。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、患者はまず、上記のような単剤療法処置計画、次に、併用療法を受ける。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、１週間に１回（Ｑ１Ｗ）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）、９週間に１回（Ｑ９Ｗ）、または１０週間に１回（Ｑ１０Ｗ）の間隔で２０、８０、２４０または７２０ｍｇ／患者の抗ＬＡＧ−３抗体の単剤療法、次に、上記のような抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体の併用療法を受けることができる。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、併用療法中、患者は、１用量の抗ＬＡＧ−３抗体、次に、ＰＤ−１阻害剤を投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、複数のサイクル、例えば、３、４、または５サイクルで３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量、次に、６週間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、３サイクルで３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量、次に、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、５サイクルで３週間に１回、約５００ｍｇの第１用量、次に、６週間またはそれを超える期間に１回、約１０００ｍｇの第２用量で投与される。いくつかの実施形態では、第２のＰＤ−１阻害剤用量は、６週間に１回投与される。
【０４６９】
開示される免疫グロブリン重鎖ポリペプチド、開示される免疫グロブリン軽鎖ポリペプチド、開示される抗ＬＡＧ−３抗体薬、以上のいずれかをコードする開示される核酸配列、または開示される開示される核酸配列を含んでなるベクターの有効量を含んでなる組成物は、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、口内、舌下、または坐剤投与を含む標準的な投与技術を用いて哺乳動物に投与することができる。この組成物は、非経口投与に好適であり得る。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣、および腹腔内投与を含み得る。組成物は、静脈内、腹腔内、または皮下注射による末梢全身送達を用いて哺乳動物に投与することができる。
【０４７０】
ひと度、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与されれば、抗ＬＡＧ−３抗体薬の生物活性は、当技術分野で公知の好適ないずれかの方法によって測定することができる。例えば、生物活性は、特定の抗ＬＡＧ−３抗体薬の安定性を決定することによって評価することができる。一つの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約３０分〜４５日（例えば、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１０時間、約１２時間、約１日、約５日、約１０日、約１５日、約２５日、約３５日、約４０日、約４５日、または以上の値のいずれか２つによって画定される範囲）のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約２時間〜２０日（例えば、約５時間、約１０時間、約１５時間、約２０時間、約２日、約３日、約７日、約１２日、約１４日、約１７日、約１９日、または以上の値のいずれか２つによって画定される範囲）のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、約１０日〜約４０日（例えば、約１０日、約１３日、約１６日、約１８日、約２０日、約２３日、約２６日、約２９日、約３０日、約３３日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、または以上の値のいずれか２つによって画定される範囲）のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【０４７１】
抗ＬＡＧ−３抗体薬の安定性は、例えば、血清半減期の測定、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サーマルシフトアッセイ、およびパルスチェイスアッセイなどの当技術分野で公知の他の好適ないずれかのアッセイを用いて測定することができる。本開示に関して使用可能なｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏでタンパク質の安定性を測定するその他の方法は、例えば、Protein Stability and Folding, B.A. Shirley (編), Human Press, Totowa, New Jersey (1995); “Protein Structure, Stability, and Interactions”, Methods in Molecular Biology, Shiver J.W. (編), Humana Press, New York, NY (2010);およびIgnatova, Microb. Cell Fact., 4: 23 (2005)に記載されている。
【０４７２】
抗ＬＡＧ−３抗体薬の安定性は、アミノ酸配列の５０％がその天然型であり、あとの５０％が変性される温度である、遷移中点値（Ｔｍ）に関して測定することができる。一般に、Ｔｍが高いほどタンパク質はより安定である。一つの実施形態では、開示される抗ＬＡＧ−３抗体は、約６０〜１００℃のｉｎ  ｖｉｔｒｏ遷移中点値（Ｔｍ）を含んでなり得る。例えば、抗ＬＡＧ−３抗体は、約６５〜８０℃（例えば、６６℃、６８℃、７０℃、７１℃、７５℃、または７９℃）、約８０〜９０℃（例えば、約８１℃、８５℃、または８９℃）、または約９０〜１００℃（例えば、約９１℃、約９５℃、または約９９℃）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｔｍを含んでなり得る。
【０４７３】
腫瘍応答の測定
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象に臨床利益を提供し得る。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、臨床利益は、完全奏功（「ＣＲ」）、部分奏功（「ＰＲ」）または安定（「ＳＤ」）である。いくつかの実施形態では、臨床利益は、少なくともＳＤに相当する。いくつかの実施形態では、臨床利益は、少なくともＰＲに相当する。いくつかの実施形態では、臨床利益は、ＣＲに相当する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％が臨床利益に達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも５％が臨床利益に達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも５％がＳＤに達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも５％が少なくともＰＲに達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも５％がＣＲに達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも２０％が臨床利益に達する。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも２０％がＳＤに達する。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、臨床利益（例えば、ＳＤ、ＰＲおよび／またはＣＲ）は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って判定される。いくつかの実施形態では、臨床利益（例えば、ＳＤ、ＰＲおよび／またはＣＲ）は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って判定される。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、腫瘍応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ  １．１ガイドラインによって測定することができる。このガイドラインは、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる、E.A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)によって提供されている。このガイドラインは、まずベースライン時に全腫瘍量の評価を要し、これがその後の測定に比較対象として使用される。腫瘍は例えばＣＴスキャン、またはＸ線などの当技術分野で公知のいずれかのイメージングシステムの使用によって測定することができる。測定可能な疾患は、少なくとも１つの測定可能な病変の存在により定義される。主要評価項目が腫瘍進行（進行までの時間または定まった日における進行度合い）である試験では、プロトコールは、エントリーが測定可能な疾患を有する者に限られるのか、または測定不能な疾患だけを有する患者も適格であるかを指定しなければならない。
【０４７７】
次に、２つ以上の測定可能な病変がベースライン時に存在する場合、総ての関与器官に代表的な全部で最大５つの病変（各器官につき最大２つの病変）の総てが標的病変として特定されるべきであり、ベースライン時に記録および測定される（これは、患者が１または２つの関与器官部位のみを有する場合に、それぞれ最大２つおよび４つの病変が記録されることを意味する）。
【０４７８】
標的病変は、総ての関与器官に代表的なそれらのサイズ（最長径を有する病変）に基づいて選択されるべきであるが、加えて、それら自体を再現性のある反復想測定とするものであるべきである。
【０４７９】
リンパ節は、腫瘍が関与しないとしてもイメージングによって可視化され得る正常な解剖学的構造であるので特記に値する。測定可能として定義され、かつ、標的病変として識別され得る病的リンパ節は、ＣＴスキャンによって短軸基準Ｐ１５ｍｍを満たさなければならない。これらのリンパ節の短軸だけがベースライン合計に寄与する。リンパ節の短軸は、リンパ節に固形腫瘍が関わっているかどうかを判断するために放射線学によって通常使用される直径である。リンパ節のサイズは通常、画像が得られる平面の２寸法として報告される（ＣＴスキャンの場合には、これはほぼ常に軸平面であり、ＭＲＩの場合には、取得面は、体軸断面、矢状断面または冠状断面であり得る）。これらの測定値が小さいほど、軸は短い。
【０４８０】
例えば、２０ｍｍ・３０ｍｍであると報告された腹部リンパ節は、２０ｍｍの短軸を有し、悪性の測定可能リンパ節と見なされる。この例では、リンパ節測定値として２０ｍｍと記録されるべきである。他の総ての病的リンパ節（短軸Ｐ１０ｍｍであるが＜１５ｍｍのもの）は、非標的病変と見なされるべきである。短軸が＜１０ｍｍのリンパ節は非病的と見なされ、記録または追跡されない。
【０４８１】
総ての標的病変の直径の合計（非リンパ節病変では最長、リンパ節病変では短軸）がベースライン合計直径として計算され報告される。リンパ節が合計に含まれる場合には、上記のように、短軸だけが合計に加算される。ベースライン合計直径は、いずれの対象腫瘍の、疾患の測定可能な寸法における退縮もさらに特徴付けるために参照として使用される。
【０４８２】
病的リンパ節を含む他の総ての病変（または疾患部位）は非標的病変と識別されるべきであり、ベースライン時に記録もされるべきである。測定は必要なく、これらの病変は「存在」、「不在」、またはまれな場合では、「明確な進行」として追跡されるべきである。加えて、症例記録書式の単一項目と同じ器官に関与する複数の非標的病変（例えば、「複数の腫脹骨盤リンパ節」または「複数の肝臓転移」）も記録することができる。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、腫瘍応答は、例えば、免疫関連応答基準(immune related Response Criteria)（ｉｒＲＣ）を含む免疫関連ＲＥＣＩＳＴ(immune-related RECIST)（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインによって測定することができる。ｉｒＲＣでは、非リンパ節病変については最小サイズ１０ｍｍ（ＣＴまたはＭＲＩスキャンによる最長径で）およびリンパ節病変については１５ｍｍ以上、または胸部Ｘ線により少なくとも２０ｍｍである少なくとも１寸法を有する測定可能な病変が測定される。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、免疫関連応答基準には、ＣＲ（総ての病変の完全消失（測定可能もしくは測定不能、および新たな病変無し））；ＰＲ（基準に比べて５０％以上の腫瘍量減）；ＳＤ（ＰＤが存在せず、ＣＲもしくはＰＲの基準を満たさない）；またはＰＤ（最下点に比べて２５％以上の腫瘍量増）が含まれる。ｉｒＲＥＣＩＳＴの詳細な説明は、Bohnsack et al., (2014) ESMO, ABSTRACT 4958 and Nishino et al., (2013) Clin. Cancer Res. 19(14): 3936-43に見出すことができる。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、腫瘍応答は、ｉｒＲＥＣＩＳＴまたはＲＥＣＩＳＴバージョン１．１のいずれかによって評価することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍応答は、ｉｒＲＥＣＩＳＴおよびＲＥＣＩＳＴバージョン１．１の両方によって評価することができる。
【０４８６】
組合せ療法
本明細書では、ＬＡＧ−３剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体薬）を１以上の付加的治療薬と組み合わせて投与することを含んでなる方法が提供される。
【０４８７】
例えば、ＬＡＧ−３剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体薬）は、本明細書に開示される疾患の治療または予防のための他の薬剤、例えば、癌細胞に対して細胞傷害性があるか、癌細胞の免疫原性を調節するか、または癌細胞に対する免疫応答を促進する薬剤と組み合わせて投与することができる。これに関して、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、例えば、当技術分野で公知のいずれもの化学療法薬、イオン化放射線、小分子抗癌薬、癌ワクチン、生物学的療法（例えば、他のモノクローナル抗体、癌死滅化ウイルス、遺伝子療法、および養子Ｔ細胞移入）、および／または手術を含む少なくとも１つの他の抗癌薬ち組み合わせて使用することができる。開示される方法が感染性疾患を治療する場合、ＬＡＧ−３剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体薬）は、少なくとも１つの抗菌薬または少なくとも１つの抗ウイルス薬と組み合わせて投与することができる。これに関して、抗菌薬は、当技術分野で公知のいずれの好適な抗生物質であってもよい。抗ウイルス薬は特定のウイルスを特異的に標的とするいずれの好適なタイプのいずれのワクチンであってもよい（例えば、弱毒生ワクチン、サブユニットワクチン、組換えベクターワクチン、および小分子抗ウイルス療法（例えば、ウイルス複製阻害剤およびヌクレオシド類似体）。開示される方法が自己免疫疾患を治療する場合、抗ＬＡＧ−３抗体は、例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびフルチカゾン）および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセン）を含む抗炎症薬と組み合わせて使用することができる。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、ＬＡＧ−３剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体薬）が癌または感染性疾患を治療するために使用される場合、抗ＬＡＧ−３抗体は、免疫チェックポイント経路を阻害する他の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、図１参照。
【０４８９】
チェックポイント阻害剤
ＬＡＧ−３剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体薬）は、免疫チェックポイント経路を阻害する他の薬剤と組み合わせて投与することができる。これらの免疫チェックポイント経路の２つ以上を同時に標的とする組合せ治療は、改善された、かつ潜在的に相乗作用的抗腫瘍活性を示した（例えば、Sakuishi et al., J. Exp. Med., 207: 2187-2194 (2010); Ngiow et al., Cancer Res., 71: 3540-3551 (2011);およびWoo et al., Cancer Res., 72: 917-927 (2012)参照）。
【０４９０】
実施形態において、チェックポイント阻害剤は、以下のいずれかを阻害し得る薬剤である：ＰＤ−１（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ２療法を介した阻害）、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ（例えば、ＬＡＧ−３）、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ（例えば、ＴＧＦＲβ）、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ、またはＣＳＦ−１Ｒ。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０４９１】
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死−１タンパク質（ＰＤ−１）シグナル伝達、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン・ムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）Ｔ細胞免疫グロブリン、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）、およびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、またはコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、哺乳動物において癌、感染疾患、または自己免疫疾患治療または予防するための方法であって、（ｉ）ＬＡＧ−３タンパク質に結合する抗体薬および（ｉｉ）ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤および／またはＴ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（ＴＩＭ−３）を阻害する薬剤を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０４９２】
ＣＴＬＡ−４を阻害する薬剤
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＣＴＬＡ−４結合剤である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ）、ＡＧＥＮ１８８４、またはトレメリムマブである。
【０４９３】
ＬＡＧ−３を阻害するさらなる薬剤
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、さらなるＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ−３結合剤である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＩＭＰ３２１、レラトリマブ（ＢＭＳ−９８６０１６）、ＢＩ  ７５４１１１、ＧＳＫ２８３１７８１（ＩＭＰ−７３１）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＫ−４２８０、ＭＧＤ−０１３、ＧＳＫ−２８３１７８１、ＦＳ−１１８、ＸｍＡｂ２２８４１、ＩＮＣＡＧＮ−２３８５、ＦＳ−１８、ＥＮＵＭ−００６、ＡＶＡ−０１７、ＡＭ−０００３、Ａｖａｃｔａ  ＰＤ−Ｌ１／ＬＡＧ−３二重特異性アファマー、ｉＯｎｃｔｕｒａ抗ＬＡＧ−３抗体、Ａｒｃｕｓ抗ＬＡＧ−３抗体、もしくはＳｙｍ０２２、またはそれぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１７／０１９８９４、またはＷＯ２０１５／１３８９２０に記載されているＬＡＧ−３阻害剤である。
【０４９４】
ＴＩＧＩＴを阻害する薬剤
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＴＩＧＩＴ結合剤である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＢＭＳ−９８６２０７、またはＯＭＰ−３１Ｍ３２である。
【０４９５】
ＩＤＯを阻害する薬剤
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ結合剤である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０４９６】
ＣＳＦ１Ｒを阻害する薬剤
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ結合剤である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０４９７】
ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤
一つの実施形態では、開示される抗ＬＡＧ−３抗体は、ＬＡＧ−３に結合する抗体および／またはＰＤ−１に結合する抗体と組み合わせて投与することができる。これに関して、哺乳動物においてＬＡＧ−３阻害（例えば、癌または感染性疾患）に応答する障害を治療する方法は、（ｉ）ＬＡＧ−３タンパク質に結合する抗体と（ｉｉ）薬学上許容可能な担体とを含んでなる組成物、または（ｉ）ＰＤ−１タンパク質に結合する抗体と（ｉｉ）薬学上許容可能な担体とを含んでなる組成物を哺乳動物に投与することをさらに含んでなり得る。
【０４９８】
プログラム細胞死１(Programmed Death 1)（ＰＤ−１）（プログラム細胞死１(Programmed Cell Death 1)としても知られる）（遺伝子Ｐｄｃｄ１によりコードされる）は、最初にアポトーシスを受けているマウスＴ細胞株のサブトラクティブハイブリダイゼーションによって同定された２６８アミノ酸のＩ型膜貫通タンパク質である(Ishida et al., Embo J., 11: 3887-95 (1992))。健康な状態で活性化されたＴ細胞の細胞表面に発現されたＰＤ−１の通常の機能は、自己免疫反応を含む望ましくないまたは過度の免疫応答を下方調節することである。
【０４９９】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞レギュレーターのＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーのメンバーであり、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、および骨髄系譜細胞上で発現される(Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol., 23: 515-548 (2005);およびSharpe et al., Nat. Immunol., 8: 239-245 (2007))。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡも含む受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害メンバーである。ＰＤ−１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞、および骨髄細胞上で発現される(Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8)。
【０５００】
ＰＤ−１に対する２つのリガンドＰＤリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびＰＤリガンド２（ＰＤ−Ｌ２）が同定されており、両方ともＢ７タンパク質スーパーファミリーに属す(Greenwald et al, 前掲)。ＰＤ−１は、そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２）の会合時に抗原受容体シグナル伝達に負の調節を行うことが示されている。
【０５０１】
臨床では特定のＰＤ−１／Ｌ１チェックポイント阻害剤で有利な奏効率が見られたが、初回耐性を示す、または適応免疫耐性のために再発を受けた患者における別の治療の、未検討の大きな必要性が依然としてある(Sharma et al., Cell, 2017;168(4):707-723)。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗ＬＡＧ−３抗体薬による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。
【０５０３】
本開示の組合せ療法において使用するためのＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤としては、阻害的シグナル伝達を惹起することなく、Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体に結合してそれを遮断するもの、ＰＤ−１リガンドに結合してそれらのＰＤ−１への結合を妨げる薬剤、その両方を行う薬剤、およびＰＤ−１またはＰＤ−１の天然リガンドいずれかをコードする遺伝子の発現を妨げる薬剤が含まれる。ＰＤ−１の天然リガンドに結合する化合物としては、ＰＤ−１自体だけではなく、ＰＤ−１の活性フラグメント、およびＢ７−Ｈ１リガンドの場合には、Ｂ７．１タンパク質およびフラグメントも含まれる。このような拮抗薬としては、タンパク質、抗体、アンチセンス分子および小有機物質が含まれる。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、ヒトＰＤ−１に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、本開示の療法と併用するためのＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗体薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬はＰＤ−１のエピトープに結合し、これがその推定リガンドのいずれか１以上へのＰＤ−１の結合を遮断する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬はＰＤ−１のエピトープに結合し、これがその推定リガンドの２つ以上へのＰＤ−１の結合を遮断する。好ましい実施形態では、ＰＤ−１抗体薬はＰＤ−１タンパク質のエピトープに結合し、これがＰＤ−Ｌｌおよび／またはＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の結合を遮断する。本開示のＰＤ−１抗体薬は、いずれの好適なクラスの重鎖定常領域（Ｆｃ）を含んでなってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、野生型ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４抗体、またはそれらの変異体に基づく重鎖定常領域を含んでなる。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、モノクローナル抗体、またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントである。ＰＤ−１を標的とするモノクローナル抗体は、臨床試験で試験され、米国で販売承認を受けた。ＰＤ−１シグナル伝達を標的とする抗体薬の例としては、例えば、下表１に上げられている抗体薬のいずれもを含む。
【０５０７】
【表１】
2020517695.tif 000003
2020517695.tif 000004
【０５０８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＷＯ２０１４／１７９６６４に開示されている抗体のいずれも、またはそれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＣＸ−０７２、ＦＡＺ０５３、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＬＹ３３０００５４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、およびＴＳＲ−０４２からなる群から選択されるＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびＴＳＲ−０４２からなる群から選択されるＰＤ−１抗体である。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤は、ＴＳＲ−０４２、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ(tislelizumab)（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ(cemiplimab)（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ(camrelizumab)（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ−０６８０）、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＳＨＲ−１３１６、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ(genolimzumab)（ＣＢＴ−５０１）、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１、ＡＫ  １０４、またはＧＬＳ−０１０、またはＷＯ２０１４／１７９６６４に開示されているＰＤ−１抗体のいずれもである。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）である。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２結合剤であり、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１、ｏｒ、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、その全内容が本明細書の一部とされる国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６６４号に開示されている通りである。実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、その全内容が本明細書の一部とされる国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／１３０２９号に開示されている通りである。実施形態において、ＰＤ−１抗体薬は、その全内容が本明細書の一部とされる国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／５９６１８号に開示されている通りである。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号２３と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％と同一である重鎖可変ドメインを含んでなる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号２４と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメインを含んでなる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号２３と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖可変ドメインおよび配列番号２４と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメインを含んでなる。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、その全内容が本明細書の一部とされる国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６６４号に開示されているような１以上のＣＤＲ配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号２５〜３０と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１以上のＣＤＲ配列を含んでなる。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号２５〜２７のＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの重鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号２８〜３０のＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号２５〜２７のＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの重鎖ＣＤＲ配列、および配列番号２８〜３０のＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体薬は、配列番号２５〜３０の６つのＣＤＲ配列を含んでなる。
【０５１４】
実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＴＳＲ−０４２である。配列番号３９および４０は、足場としてヒトＩＧＨＧ４＊０１重鎖遺伝子、およびヒトＩＧＫＣ＊０１κ軽鎖遺伝子を利用する例示的ヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体（ＴＳＲ−０４２）を表す。ＩｇＧ４重鎖のヒンジ領域にはＳｅｒからＰｒｏへの単一の点突然変異が存在する。この突然変異は、カノニカルなＳ２２８位置にある。特定の理論に縛られることを望むものではないが、この点突然変異は抗体重鎖のヒンジを安定化する働きをすると考えられる。
【０５１５】
抗ＰＤ−１抗体ＴＳＲ−０４２重鎖ポリペプチド配列番号３９
（ＣＤＲ配列）
【化１】
2020517695.tif 000005
【０５１６】
抗ＰＤ−１抗体ＴＳＲ−０４２軽鎖ポリペプチド配列番号４０
（ＣＤＲ配列）
【化２】
2020517695.tif 000006
【０５１７】
表２は、配列番号３９で示されるようなアミノ酸配列を有する例示的抗ＰＤ−１抗体薬重鎖のジスルフィド結合に関与する予想残基を示す。表３は、配列番号４０で示されるようなアミノ酸配列を有する例示的抗ＰＤ−１抗体薬軽鎖のジスルフィド結合に関与する予想残基を示す。
【０５１８】
【表２】
2020517695.tif 000007
【０５１９】
【表３】
2020517695.tif 000008
【０５２０】
この例示的抗ＰＤ−１抗体は、成熟タンパク質配列（配列番号３９）における各重鎖のＣＨ２ドメインのアスパラギン残基２９３での占有Ｎ−グリコシル化部位を示す。発現されたこの部位におけるＮ−グリコシル化は、哺乳動物細胞培養物で発現されるＩｇＧに一般に見られるオリゴ糖種の混合物であり、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で培養されたこの例示的抗ＰＤ−１抗体の調製物からのグリカン種の相対的存在量が以下に示される（表４）。
【０５２１】
【表４】
2020517695.tif 000009
【０５２２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、２週間毎に約１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に約１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に約１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、２週間毎に約５００ｍｇの用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に約５００ｍｇの用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に約５００ｍｇの用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に約１０００ｍｇの用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、最初の２〜６回（例えば、最初の２、３、４、５、または６回）の投与サイクルには、３週間毎に（Ｑ３Ｗ）、約５００ｍｇの第１用量、および処置が中断されるまで（例えば、疾患の進行、有害作用、または医師による判断のため）、６週間毎に（Ｑ６Ｗ）約１０００ｍｇの第２用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などの抗ＰＤ−１抗体）は、最初の４回の投与サイクルには３週間毎に（Ｑ３Ｗ）約５００ｍｇの第１の用量、および処置が中断されるまで（例えば、疾患の進行、有害作用、または医師による判断のため）、６週間毎に（Ｑ６Ｗ）約１０００ｍｇの第２用量を含む投与計画に従って投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、抗ＰＤ−１抗体である。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＴＳＲ−０４２である。
【０５２３】
特定の方法では、抗ＰＤ−１抗体薬は、それを必要とする対象にＬＡＧ−３結合剤の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間前）、投与と同時、または投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間後）に投与することができる。
【０５２４】
シグナル伝達を阻害する薬剤ＴＩＭ−３
ＴＩＭ−３はＴ細胞疲弊および抗腫瘍免疫応答の制限に役割を果たすという提案がなれており、癌、感染性疾患、または自己免疫疾患を治療するために標的とされる。
【０５２５】
ＴＩＭ−３は、３つのドメイン：Ｎ末端Ｉｇ可変（ＩｇＶ）様ドメイン、中央のＳｅｒ／Ｔｈｒに富むムチンドメイン、および短い細胞内テールを有する膜貫通ドメインから構成される６０ｋＤａの１型膜貫通タンパク質である（例えば、Kane, L.P., Journal of Immunology, 184(6): 2743-2749 (2010)参照）。ＴＩＭ−３は、最終分化型のＴｈ１細胞で最初に同定され、Ｔ細胞アポトーシスを誘導することによりＴ細胞応答に負の調節を行う（例えば、Hastings et al., Eur. J. Immunol., 39(9): 2492-2501 (2009)参照）。ＴＩＭ−３はまた、活性化されたＴｈ１７およびＴｃ１細胞で発現され、ＣＤ４＋  Ｔ細胞ｓおよびＣＤ８＋  Ｔ細胞上でのＴｉｍ−３発現の調節不全は、いくつかの自己免疫疾患、ウイルス感染、および癌に関連している（例えば、Liberal et al., Hepatology, 56(2): 677-686 (2012); Wu et al., Eur. J. Immunol., 42(5): 1180-1191 (2012); Anderson, A.C., Curr. Opin. Immunol., 24(2): 213-216 (2012);およびHan et al., Frontiers in Immunology, 4: 449 (2013)参照）。
【０５２６】
ＴＩＭ−３の推定リガンドとしては、ホスファチジルセリン(Nakayama et al., Blood, 113: 3821-3830 (2009))、ガレクチン−９(Zhu et al., Nat. Immunol., 6: 1245-1252 (2005))、高移動度群タンパク質１(high-mobility group protein 1)（ＨＭＧＢ１）(Chiba et al., Nature Immunology, 13: 832-842 (2012))、および癌胎児性抗原細胞接着分子１(carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1)（ＣＥＡＣＡＭ１）(Huang et al., Nature, 517(7534): 386-90 (2015))が含まれる。
【０５２７】
ＴＩＭ−３は、免疫応答の様々な側面を調節する働きをする。ＴＩＭ−３とガレクチン−９（Ｇａｌ−９）の相互作用は細胞死を誘導し、この相互作用のｉｎ  ｖｉｖｏ遮断は自己免疫を増悪させ、試験モデルにおいて免疫寛容を排除し、ＴＩＭ−３が負の調節分子であることを強く示唆する。そのＴ細胞に対する効果とは対照的に、ＴＩＭ−３−Ｇａｌ−９相互作用は、細胞内病原体のマクロファージクリアランスを促進することにより抗微生物効果を発揮する（例えば、Sakuishi et al., Trends in Immunology, 32(8): 345-349 (2011)参照）。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ＴＩＭ−３の抑制は、実験的自己免疫性脳脊髄炎の病理学的重篤度を増長することが示されている(Monney et al., 前掲;およびAnderson, A. C. and Anderson, D. E., Curr. Opin. Immunol., 18: 665-669 (2006))。研究はまた、ＴＩＭ−３−ガレクチン−９経路の調節不全が多発性硬化症などの慢性自己免疫疾患に役割を果たしている可能性があることを示唆している(Anderson and Anderson,前掲)。ＴＩＭ−３は、そのユニークな結合溝を介してホスファチジルセリンと結合することによってアポトーシス細胞のクリアランスを促進する（例えば、DeKruyff et al., J. Immunol., 184(4):1918-1930 (2010)参照）。
【０５２８】
モノクローナル抗体の使用を介したものなどのＴＩＭ−３活性の阻害は、前臨床試験に基づく腫瘍の免疫療法として現在検討中である（例えば、Ngiow et al., Cancer Res., 71(21): 1-5 (2011); Guo et al., Journal of Translational Medicine, 11: 215 (2013);およびNgiow et al., Cancer Res., 71(21): 6567-6571 (2011)参照）。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗ＬＡＧ−３抗体薬による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定の対象に投与される。いくつかの関連の実施形態では、対象は、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤による処置を受けている最中であるか、受けていたか、または受ける予定である。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、本開示の組合せ療法で使用するためのＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗体薬である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬はＴＩＭ−３のエピトープに結合し、これがその推定リガンドのいずれか１以上へのＴＩＭ−３の結合を遮断する。本開示のＴＩＭ−３抗体薬は、いずれの好適なクラスの重鎖定常領域（Ｆｃ）を含んでなってもよい。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、野生型ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４抗体、またはそれらの変異体に基づく重鎖定常領域を含んでなる。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、モノクローナル抗体、またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する抗体薬は、ＴＩＭ−３抗体またはそのフラグメントである。ＴＩＭ−３を標的とするモノクローナル抗体は、臨床試験で試験され、および／または米国で販売承認を受けた。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、ＭＢＧ４５３、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、またはそれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、その全内容が本明細書の一部とされる国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１６１２７０号に開示されている通りである。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３１の可変ドメインと９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖可変ドメインを含んでなる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３２の可変ドメインと９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメインを含んでなる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３１の可変ドメインと９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号３２の可変ドメインと９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメインを含んでなる。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３１と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列であるか、またはその配列を含んでなる重鎖を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３２と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列であるか、またはその配列を含んでなる軽鎖を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３１と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列であるか、またはその配列を含んでなる重鎖、および配列番号３２と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列であるか、またはその配列を含んでなる軽鎖を含んでなる。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３３〜３５のＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの重鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３６〜３８のＣＤＲ配列と９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３３〜３５のＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの重鎖ＣＤＲ配列、および配列番号３６〜３８のＣＤＲ配列と９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である１つ、２つまたは３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体薬は、配列番号３３〜３８の６つのＣＤＲ配列を含んでなる。
【０５３５】
実施形態において、ＴＩＭ−３抗体薬は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１６／１６１２７０に記載されている通りである。実施形態において、ＴＩＭ−３抗体薬は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＰＣＴ／ＵＳ１７／５９６１９に記載されている通りである。実施形態において、ＴＩＭ−３抗体薬は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＰＣＴ／ＵＳ１８／１３０２１に記載されている通りである。
【０５３６】
実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＴＳＲ−０２２である。ＴＳＲ−０２２は、アミノ酸配列が配列番号３１を含んでなる重鎖およびアミノ酸配列が配列番号３２を含んでなる軽鎖を含んでなるヒト化モノクローナル抗ＴＩＭ−３抗体を含んでなる。この抗ＴＩＭ−３抗体は、足場としてヒトＩＧＨＧ４＊０１重鎖遺伝子、およびヒトＩＧＫＣ＊０１κ軽鎖遺伝子を利用する。さらに、ＩｇＧ４重鎖のヒンジ領域におけるカノニカルなＳ２２８番の位置にＳｅｒからＰｒｏへの単一の点突然変異が存在する。特定の理論に縛られることを望むものではないが、この点突然変異は抗体重鎖のヒンジを安定化する働きをすると考えられる。
【０５３７】
観察されたジスルフィド結合およびグリコシル化に関して、この例示的ヒト化モノクローナル抗ＴＩＭ−３抗体のさらなる生物物理学的および生化学的特徴もまた示される。Ｌｙｓ−Ｃおよびトリプシン消化ペプチドが良好に分離され、オンラインＬＣ−ＭＳ分析により検出された。ジスルフィド結合は、非還元（ＮＲ）条件での全イオンクロマトグラムを還元条件の場合と比較することによって確認された。ジスルフィド結合は、ＩｇＧ４分子に関して予想されるジスルフィド結合パターンと一致する。予想される鎖間および鎖内ジスルフィド結合に関与する残基を下表に示す（表５、６、および７）。
【０５３８】
【表５】
2020517695.tif 000010
【０５３９】
【表６】
2020517695.tif 000011
【０５４０】
【表７】
2020517695.tif 000012
【０５４１】
この例示的抗ＴＩＭ−３抗体は、成熟タンパク質配列（配列番号３１）における各重鎖のＣＨ２ドメインのアスパラギン残基２９０での占有Ｎ−グリコシル化部位を示す。発現されたこの部位におけるＮ−グリコシル化は、哺乳動物細胞培養物で発現されるＩｇＧに一般に見られるオリゴ糖種の混合物であり、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で培養されたこの例示的抗ＴＩＭ−３抗体の調製物からのグリカン種の相対的存在量が以下に示される（表８）。
【０５４２】
【表８】
2020517695.tif 000013
【０５４３】
例えば、ＴＩＭ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０２２）は、約１、３もしくは１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ）の用量または約１００〜１５００ｍｇの一定用量（例えば、一定用量約１００ｍｇ；一定用量約２００ｍｇ；一定用量約３００ｍｇ；一定用量約４００ｍｇ；一定用量約５００ｍｇ；一定用量約６００ｍｇ；一定用量約７００ｍｇ；一定用量約８００ｍｇ；一定用量約９００ｍｇ；一定用量約１０００ｍｇ；一定用量約１１００ｍｇ；一定用量約１２００ｍｇ；一定用量約１３００ｍｇ；一定用量約１４００ｍｇ；もしくは一定用量約１５００ｍｇ）で投与することができる。
【０５４４】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬（例えば、抗ＴＩＭ−３抗体）は、０．１、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬は、２週間毎に０．１、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬は、３週間毎に１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量を含む投与計画に従って投与される。
【０５４５】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬は、４週間毎に１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬は、２００ｍｇ〜１，５００ｍｇの範囲内の固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬は、３００ｍｇ〜１，０００ｍｇの範囲内の固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬は、２週間毎に固定用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬は、３週間毎に固定用量を含む投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体薬は、４週間毎に固定用量を含む投与計画に従って投与される。
【０５４６】
特定の方法では、抗ＴＩＭ−３抗体薬は、それを必要とする対象にＬＡＧ−３結合剤の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間前）、投与と同時、または投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。
【０５４７】
ＬＡＧ−３、ＰＤ−１、およびＴＩＭ−３剤を使用する三剤併用療法
実施形態において、併用療法は、対象へのＬＡＧ−３剤、ＰＤ−１剤、およびＴＩＭ−３剤の投与を含んでなる三重遮断療法である。
【０５４８】
免疫チェックポイント分子標的療法での成功にもかかわらず、多くの患者が現在承認されているＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４向性抗体から利益を受けられない。これらの患者では、他の免疫抑制機構も同時に有効な抗腫瘍免疫を妨げ得る。よって、さらなる免疫標的に対するさらなる療法を開発する必要がある。
【０５４９】
Ｔ細胞疲弊と呼ばれるＴ細胞の低反応性は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原−４（ＣＴＬＡ−４）、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、Ｔ細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）およびリンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）を含む、Ｔ細胞により発現される免疫阻害受容体を含む。さらに、ＬＡＧ−３は、疲弊したまたは機能不全のＴ細胞に広く関連しており、ＰＤ−１およびＴＩＭ−３の両方と頻繁に共発現される。
【０５５０】
別の側面では、ＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害する薬剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体薬）は、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤による処置および／またはＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤による処置を受けている最中、受けていたまたは受ける予定の対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗ＬＡＧ−３抗体薬による処置およびＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤による処置を受けている最中、受けていたまたは受ける予定の対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤は、ＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤による処置および抗ＬＡＧ−３抗体薬による処置を受けている最中、受けていたまたは受ける予定の対象に投与される。実施形態において、患者は、本明細書に記載のＬＡＧ−３、ＰＤ−１、およびＴＩＭ−３剤に加えて１以上の付加的治療薬がさらに投与され、ならび／または患者は１以上の付加的治療法を受ける。例えば、ＬＡＧ−３、ＰＤ−１、およびＴＩＭ−３剤による処置は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生薬、もしくは抗炎症薬）、のうち１以上と組み合わせて行うことができ、またはＬＡＧ−３、ＰＤ−１、およびＴＩＭ−３剤による処置は、本明細書に記載されるような１以上の付加的治療薬（例えば、ニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤）と組み合わせて行うことができる。
【０５５１】
特に、本明細書に記載の特定の方法は、三剤併用療法または三重遮断療法に関し、ここでは、ＰＤ−１剤、ＴＩＭ−３剤、およびＬＡＧ−３剤が対象に投与される。このような三剤併用療法は、一部の患者により有効であり、付加的利益を提供し得る（例えば、三剤併用療法は、ＰＤ−１剤、ＴＩＭ−３剤、およびＬＡＧ−３剤を用いた単剤療法に比べて、またはＰＤ−１剤、ＴＩＭ−３剤、およびＬＡＧ−３剤のいずれかの組合せを用いた二剤療法に比べて、患者により有効であるか、または付加的利益を提供し得る）。
【０５５２】
好適なＰＤ−１剤としては、本明細書に記載されるようなＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤のいずれもを含む。実施形態において、ＰＤ−１剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＰＤ−１剤は、ＰＤ−１結合剤である。実施形態において、ＰＤ−１剤は、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）である。実施形態において、ＰＤ−１剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＴＳＲ−０４２、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ−０６８０）、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＳＨＲ−１３１６、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１、ＡＫ  １０４、またはＧＬＳ−０１０、またはＷＯ２０１４／１７９６６４に開示されているＰＤ−１抗体のいずれもである。実施形態において、ＰＤ−１剤は、ＴＳＲ−０４２である。
【０５５３】
好適なＴＩＭ−３剤としては、本明細書に記載されるようなＴＩＭ−３シグナル伝達を阻害する薬剤のいずれもが含まれる。実施形態において、ＴＩＭ−３剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＴＩＭ−３剤は、ＴＩＭ−３結合剤である。実施形態において、ＴＩＭ−３剤は、ＴＩＭ−３結合剤（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）である。実施形態において、ＴＩＭ−３剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３剤は、ＭＢＧ４５３、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、またはそれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３剤は、その全内容が本明細書の一部とされる国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１６１２７０号に開示されている通りである。施形態において、ＴＩＭ−３剤は、ＴＳＲ−０２２である。
【０５５４】
好適なＬＡＧ−３剤としては、本明細書に記載されるようなＬＡＧ−３シグナル伝達を阻害する薬剤のいずれもが含まれる。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、ＬＡＧ−３結合剤である。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、ＬＡＧ−３結合剤（例えば、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメント）である。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、抗体、抗体複合体、またはその抗原結合フラグメントである。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、ＩＭＰ３２１、レラトリマブ（ＢＭＳ−９８６０１６）、ＢＩ  ７５４１１１、ＧＳＫ２８３１７８１（ＩＭＰ−７３１）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＫ−４２８０、ＭＧＤ−０１３、ＧＳＫ−２８３１７８１、ＦＳ−１１８、ＸｍＡｂ２２８４１、ＩＮＣＡＧＮ−２３８５、ＦＳ−１８、ＥＮＵＭ−００６、ＡＶＡ−０１７、ＡＭ−０００３、Ａｖａｃｔａ  ＰＤ−Ｌ１／ＬＡＧ−３二重特異性アファマー、ｉＯｎｃｔｕｒａ抗ＬＡＧ−３抗体、Ａｒｃｕｓ抗ＬＡＧ−３抗体、もしくはＳｙｍ０２２、またはそれぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１７／０１９８９４、もしくはＷＯ２０１５／１３８９２０に記載されているＬＡＧ−３阻害剤である。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、配列番号５により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；配列番号６により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；配列番号７により定義されるＣＤＲ−Ｈ３；配列番号８により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；配列番号９により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および配列番号１０により定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列；および配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、配列番号１または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列；および配列番号２または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。
【０５５５】
実施形態において、方法は、ＴＳＲ−０４２であるＰＤ−１剤およびＴＳＲ−０２２であるＴＩＭ−３剤の投与を含んでなる。実施形態において、方法は、配列番号５により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；配列番号６により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；配列番号７により定義されるＣＤＲ−Ｈ３；配列番号８により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；配列番号９により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および配列番号１０により定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含んでなるポリペプチドであるＬＡＧ−３剤の投与をさらに含んでなる。実施形態において、方法は、配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列；および配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなるポリペプチドであるＬＡＧ−３剤の投与をさらに含んでなる。実施形態において、方法は、配列番号１または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列；および配列番号２または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列を含んでなるポリペプチドであるＬＡＧ−３剤の投与をさらに含んでなる。実施形態において、方法は、ＴＳＲ−０３３であるＬＡＧ−３剤の投与をさらに含んでなる。
【０５５６】
ＰＤ−１剤、ＴＩＭ−３剤、およびＬＡＧ−３剤の用量は、本明細書に記載のいずれかの投与計画に従って独立に投与することができる。
【０５５７】
実施形態において、ＰＤ−１剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１結合剤）は、約５００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＰＤ−１剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１結合剤）は、約１０００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＰＤ−１剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１結合剤）は、１週間に１回（Ｑ１Ｗ）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）対象に投与される。実施形態において、ＰＤ−１剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１結合剤）は、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）対象に投与される。実施形態において、ＰＤ−１剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１結合剤）が６週間に１回（Ｑ６Ｗ）対象に投与される。
【０５５８】
実施形態において、ＴＩＭ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０２２などのＴＩＭ−３結合剤）は、約１２００ｍｇ以下または約９００ｍｇ以下の一定用量として投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０２２などのＴＩＭ−３結合剤）は、約３００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０２２などのＴＩＭ−３結合剤）は、約１００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０２２などのＴＩＭ−３結合剤）は、約９００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０２２などのＴＩＭ−３結合剤）は、約１２００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０２２などのＴＩＭ−３結合剤）は、１週間に１回（Ｑ１Ｗ）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）対象に投与される。実施形態において、ＴＩＭ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０２２などのＴＩＭ−３結合剤）は、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）対象に投与される。
【０５５９】
ＬＡＧ−３剤は、本明細書に記載のいずれかの用量または投与計画で投与することができる。
【０５６０】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、または約１５００ｍｇ以下の一定用量として投与される。実施形態において、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＬＡＧ−３剤を約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
【０５６１】
実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇ以下の一定用量として投与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３剤は、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ以下の一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２０ｍｇの一定用量、約８０ｍｇの一定用量、約２４０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２０ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約８０ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２４０ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約７２０ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約９００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約１０００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約１５００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約１８００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２１００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２２００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２５００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇで投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、１週間に１回（Ｑ１Ｗ）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）対象に投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）対象に投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２４０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１５００ｍｇの一定用量として２週間に１回（Ｑ２Ｗ）対象に投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇで２週間に１回（Ｑ２Ｗ）対象に投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３剤は、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇの一定用量として３週間に１回（Ｑ３Ｗ）対象に投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇで３週間に１回（Ｑ３Ｗ）対象に投与される。実施形態において、抗ＬＡＧ−３剤は、配列番号５により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；配列番号６により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；配列番号７により定義されるＣＤＲ−Ｈ３；配列番号８により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；配列番号９により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および配列番号１０により定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、抗ＬＡＧ−３剤は、配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列；および配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、抗ＬＡＧ−３剤は、配列番号１または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列；および配列番号２または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、抗ＬＡＧ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。
【０５６２】
実施形態において、ＰＤ−１剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１結合剤）は、約５００ｍｇの一定用量として投与され、ＴＩＭ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０２２などのＴＩＭ−３結合剤）は、約３００ｍｇの一定用量として投与される。
【０５６３】
実施形態において、方法は、約５００ｍｇの初期一定用量でのＰＤ−１剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１結合剤）の投与を含んでなり；ＴＩＭ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０２２などのＴＩＭ−３結合剤）は、約３００ｍｇの初期一定用量で投与され；およびＬＡＧ−３剤は、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、または約２５００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２０ｍｇの一定用量、約８０ｍｇの一定用量、約２４０ｍｇの一定用量、または約７２０ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＬＡＧ−３剤は、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの一定用量として投与される。実施形態において、ＰＤ−１剤、ＴＩＭ−３剤、およびＬＡＧ−３剤のそれぞれの投与は、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）行われる。実施形態において、抗ＬＡＧ−３剤は、配列番号５により定義されるＣＤＲ−Ｈ１；配列番号６により定義されるＣＤＲ−Ｈ２；配列番号７により定義されるＣＤＲ−Ｈ３；配列番号８により定義されるＣＤＲ−Ｌ１；配列番号９により定義されるＣＤＲ−Ｌ２；および配列番号１０により定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、抗ＬＡＧ−３剤は、配列番号３と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列；および配列番号４と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、抗ＬＡＧ−３剤は、配列番号１または配列番号２１と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する重鎖ポリペプチド配列；および配列番号２または配列番号２２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド配列を含んでなるポリペプチドである。実施形態において、抗ＬＡＧ−３剤は、ＴＳＲ−０３３である。
【０５６４】
このような三剤組合せ療法は、ＬＡＧ−３阻害（例えば、本明細書に記載されるような）に対して反応性のある障害のいずれかを治療するために使用することができる。例えば、これらの三剤組合せ療法は、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胸腺腫、急性骨髄性白血病、精巣腫瘍、肺腺癌、非小細胞肺癌、腎明細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非トリプルネガティブ乳癌（非ＴＮＢＣ）、胃癌、肺扁平上皮細胞癌、中皮腫、膵臓癌、子宮頸癌、頭頸部癌、黒色腫、肝細胞癌、鼻咽頭癌、食道癌、結腸腺癌、結腸直腸癌、直腸癌、胆管癌、子宮内膜癌、肉腫、膀胱癌、甲状腺癌、腎乳頭状癌、多形性膠芽腫、肝臓癌、子宮癌肉腫、褐色細胞腫、低悪性度神経膠腫、腎色素嫌性癌、副腎皮質癌、またはブドウ膜黒色腫などの癌を有する患者を治療するために使用することができる。
【０５６５】
ＰＡＲＰ阻害剤
実施形態において、付加的療法は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。
【０５６６】
実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２を阻害する。いくつかの実施形態では、この薬剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。関連の実施形態では、この薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０複合体、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シムミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体である。いくつかの関連の実施形態では、薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体である。特定の実施形態では、薬剤は、ニラパリブまたはその塩もしくは誘導体である。特定の実施形態では、薬剤は、オラパリブまたはその塩もしくは誘導体である。特定の実施形態では、薬剤は、ルカパリブまたはその塩もしくは誘導体である。特定の実施形態では、薬剤は、タラゾパリブまたはその塩もしくは誘導体である。特定の実施形態では、薬剤は、ベリパリブまたはその塩もしくは誘導体である。
【０５６７】
ニラパリブ、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジンは、経口利用可能な、強力なポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）−１および−２阻害剤である。それぞれの全内容が引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２００８／０８４２６１（２００８年７月１７日公開）、ＷＯ２００９／０８７３８１（２００９年７月１６日公開）、およびＰＣＴ／ＵＳ１７／４００３９（２０１７年６月２９日出願）参照。ニラパリブは、ＷＯ２００８／０８４２６１のスキーム１に従って製造することができる。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、薬学上許容可能な塩として製造することができる。当業者は、このような塩形態が溶媒和物または水和物多形形態として存在し得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、水和物の形態で製造される。
【０５６９】
特定の実施形態では、ニラパリブは、トシル酸塩の形態で製造される。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、トシル酸一水和物の形態で製造される。ニラパリブのトシル酸一水和物塩の分子構造を以下に示す。
【化３】
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【０５７０】
ニラパリブは、強力かつ選択的なＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２阻害剤であり、対照の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）はそれぞれ３．８および２．１ｎＭであり、他のＰＡＲＰ−ファミリーメンバーの少なくとも１００倍の選択性がある。ニラパリブは、種々の細胞株で過酸化水素の添加により生じるＤＮＡ損傷の結果として刺激されたＰＡＲＰ活性を、それぞれ約４および５０ｎＭのＩＣ５０および対照の９０％阻害濃度（ＩＣ９０）で阻害する。
【０５７１】
実施形態において、ニラパリブは、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物などのニラパリブの薬学上許容可能な塩は、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される）。実施形態において、ニラパリブは、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物などのニラパリブの薬学上許容可能な塩は、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される）。実施形態において、ニラパリブは、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物などのニラパリブの薬学上許容可能な塩は、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される）。
【０５７２】
製品
本開示の一つの側面において、上記の障害の治療、予防および／または診断に有用な材料を含有する製品が提供される。この製品は、容器および容器上のまたは容器に添えられたラベルまたは添付文書を含んでなり得る。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどを含み得る。これらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は単独のまたはその病態を治療、予防および／もしくは診断するために有用な別の組成物と組み合わせた組成物を保持することができ、無菌アクセスポートを備え得る（例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能なストッパーを有する静脈用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの有効薬剤が本開示の抗体であり得る。ラベルまたは添付文書は、その組成物が選択される病態を治療するために使用されることを示し得る。さらに、この製品は、（ａ）本開示の抗体を含んでなる組成物が含有される第１の容器；および（ｂ）さらなる細胞傷害剤またはそうでなければ治療薬を含んでなる組成物が含有される第２の容器を含んでなり得る。本開示のこの実施形態の製品は、それらの組成物が特定の病態を治療するために使用可能であることを示す添付文書をさらに含んでなり得る。その代わりに、またはそれに加え、この製品は、薬学上許容可能なバッファー、例えば、静菌注射水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を含んでなる第２（または第３）の容器をさらに含んでもよい。それはさらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、市販および使用者の立場から望ましい他の材料を含んでもよい。
【０５７３】
本開示はまた、抗ＬＡＧ−３抗体薬およびその成分のポリペプチドをコードする単離された核酸配列を提供する。いくつかの実施形態では、核酸は、抗ＬＡＧ−３抗体薬またはその成分をコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、抗ＬＡＧ−３抗体薬の重鎖および／または軽鎖をコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号１または２１の重鎖ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号２または２２の軽鎖ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号３の重鎖可変ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号４の軽鎖可変ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号５〜７から選択される１、２、または３つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号８〜１０から選択される１、２、または３つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変ドメインをコードする。
【０５７４】
配列表
配列番号１−シグナル配列を有する重鎖全長アミノ酸配列。下線の太字でない配列はシグナル配列を識別し、斜体の配列はＩｇＧ  ＨＣ  γ４  定常ドメインを識別し、セリンからプロリンへの安定化突然変異が下線無しの太字で示され、影付きの配列はヒンジ領域を識別し、グリコシル化部位（Ｎ２９１）は太字の下線で示される。
【化４】
2020517695.tif 000015
【０５７５】
配列番号２−シグナル配列を有する軽鎖全長アミノ酸配列。下線、太字でない配列はシグナル配列を識別し、斜体の配列はＩｇＧ  ＬＣ定常ドメインを識別する。
【化５】
2020517695.tif 000016
【０５７６】
配列番号３−重鎖可変領域アミノ酸配列
【化６】
2020517695.tif 000017
【０５７７】
配列番号４−軽鎖可変領域アミノ酸配列
【化７】
2020517695.tif 000018
【０５７８】
配列番号５〜７−それぞれ重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列
【化８】
2020517695.tif 000019
【０５７９】
配列番号８〜１０−それぞれ軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列
【化９】
2020517695.tif 000020
【０５８０】
配列番号１１−シグナル配列を有する重鎖全長コード配列（５’から３’へ）
【化１０】
2020517695.tif 000021
【０５８１】
配列番号１２−シグナル配列を有する軽鎖全長コード配列（５’から３’へ）
【化１１】
2020517695.tif 000022
【０５８２】
配列番号１３−重鎖可変領域コード配列（５’から３’へ）
【化１２】
2020517695.tif 000023
【０５８３】
配列番号１４−軽鎖可変領域コード配列（５’から３’へ）
【化１３】
2020517695.tif 000024
【０５８４】
配列番号１５〜１７−それぞれ重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３コード配列（５’から３’へ）
【化１４】
2020517695.tif 000025
【０５８５】
配列番号１８〜２０−それぞれ軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３コード配列（５’から３’へ
【化１５】
2020517695.tif 000026
【０５８６】
配列番号２１−シグナルペプチドを含まない重鎖配列
【化１６】
2020517695.tif 000027
【０５８７】
配列番号２２−シグナルペプチドを含まない軽鎖配列
【化１７】
2020517695.tif 000028
【０５８８】
配列番号２３−抗ＰＤ−１抗体薬重鎖可変ドメイン
【化１８】
2020517695.tif 000029
【０５８９】
配列番号２４−抗ＰＤ−１抗体薬軽鎖可変ドメイン
【化１９】
2020517695.tif 000030
【０５９０】
【表９】
2020517695.tif 000031
【０５９１】
抗ＴＩＭ−３抗体重鎖ポリペプチド（配列番号３１）
【化２０】
2020517695.tif 000032
【０５９２】
抗ＴＩＭ−３抗体軽鎖ポリペプチド（配列番号３２）
【化２１】
2020517695.tif 000033
【０５９３】
【表１０】
2020517695.tif 000034
【０５９４】
抗ＰＤ−１抗体重鎖ポリペプチド配列番号３９（ＣＤＲ配列）
【化２２】
2020517695.tif 000035
【０５９５】
抗ＰＤ−１抗体軽鎖ポリペプチド配列番号４０（ＣＤＲ配列）
【化２３】
2020517695.tif 000036
【実施例】
【０５９６】
実施例１−ＴＳＲ−０３３のジスルフィド結合解析
本実施例は、配列番号２１の重鎖と配列番号２２の軽鎖を含んでなる例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬ＴＳＲ−０３３のジスルフィド結合解析を記載する。各例に述べられるアミノ酸残基は、配列番号２１および配列番号２２に従って符番される。
【０５９７】
Ｌｙｓ−Ｃおよびトリプシン消化ペプチドは、良好に分離され、オンラインＬＣ−ＭＳ分析により検出された。ジスルフィド結合は、非還元（ＮＲ）条件での全イオンクロマトグラムを還元条件の場合と比較することによって確認した。Ｌｙｓ−Ｃおよびトリプシン  消化は、８種のジスルフィド結合（ＤＳ１〜ＤＳ８）含有ペプチドを生じていた。それらの総てを非還元条件下での正確な質量によって確認し、これはこれらのペプチドを還元で枯渇させることによってさらに確認した。不完全な消化のために、２形態のＤＳ５（ＤＳ５ａおよびＤＳ５ｂ）を有する９つのペプチドが検出され、２つの鎖間ジスルフィド結合（ＤＳ６）を有する独特なヒンジ領域が単一のペプチド内に示された。鎖間および鎖内ジスルフィド結合を識別し、例示的ジスルフィド結合割り当てを表９に示す。
【０５９８】
【表１１】
2020517695.tif 000037
【０５９９】
例示的抗ＬＡＧ−３抗体の１２の鎖内ジスルフィド結合と４つの鎖間ジスルフィド結合を図１１に示す。
【０６００】
実施例２−ＴＳＲ−０３３のＮ−グリカンプロファイリング
本実施例は、配列番号２１の重鎖と配列番号２２の軽鎖を含んでなる例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬ＴＳＲ−０３３の特徴のＮ−グリカンプロファイリングを記載する。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で培養されたこの例示的抗ＬＡＧ−３抗体の調製物からのグリカン種の相対的存在量を決定した。この例示的抗ＬＡＧ−３抗体は、占有されたＮ−グリコシル化部位を示し、この部位において発現されたＮ−グリコシル化は、哺乳動物細胞培養物で発現されるＩｇＧに一般に見られるオリゴ糖種の混合物である。
【０６０１】
例えば、Ｎ−グリカンは、ＰＮＧａｓｅ  Ｆにより放出させ、２−ＡＢにより標識した後にＨＩＬＩＣ分離および蛍光検出（ＦＬＤ）を行った。
【０６０２】
抗ＬＡＧ−３抗体のグリコシル化部位は、重鎖Ｎ２９１上にある。
【０６０３】
抗ＬＡＧ−３抗体薬の２つの例示的ロットに関する例示的Ｎ−グリカン解析を表１０に示す。表３に示されるように、検出されたグリカンは、Ｇ０Ｆ、Ｇ１Ｆ、Ｇ２Ｆ、およびＭａｎ−５、ならびに他のオリゴ糖種を含む。
【０６０４】
【表１２】
2020517695.tif 000038
【０６０５】
実施例３−ＴＳＲ−０３３を用いた結合試験
組換え可溶型または細胞表面発現型ＬＡＧ−３に対するＴＳＲ−０３３の結合
本実施例は、配列番号２１の重鎖と配列番号２２の軽鎖を含んでなる例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬ＴＳＲ−０３３の結合親和性の特徴付けを記載する。
【０６０６】
組換え可溶型または細胞表面発現型いずれかのヒトおよびカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＬＡＧ−３に対する（表１１）およびＳＥＢにより刺激されたヒトドナー末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に対する（図２）例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬の結合を評価するために表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用した。このように、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬は、可溶型ＬＡＧ−３および細胞表面に発現されるＬＡＧ−３の両方に強く結合し得る。
【０６０７】
【表１３】
2020517695.tif 000039
【０６０８】
リガンド競合試験
本実施例は、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬ＴＳＲ−０３３の、リガンド結合をめぐって受容体と競合する能力を記載する。具体的には、本実施例は、高レベルの内因性ＭＨＣクラスＩＩを発現し、ＬＡＧ−３：ＭＨＣクラスＩＩの結合を特徴付けるために幅広く使用されているＤａｕｄｉ細胞を使用する(Huard et al. Proc Natl Acad Sci. 1997;94:5744-5749) 。図３Ａに示されるように、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬は、これらの細胞に対するＤｙＬｉｇｈｔ  ６５０（ＤｙＬ６５０）標識ＬＡＧ−３融合タンパク質の結合を妨害する例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬の能力を測定したフローサイトメトリーアッセイにより判定されるように、この相互作用の強力な拮抗薬である。
【０６０９】
ＴＳＲ−０３３はＬＡＧ−３リポーター遺伝子アッセイにより評価されるようにＬＡＧ−３／ＭＨＣ−ＩＩ結合を遮断する
本実施例は、ＬＡＧ−３リポーター遺伝子アッセイ（図３Ｂ）により評価されるようにＴＳＲ−０３３ＬＡＧ−３／ＭＨＣ−ＩＩ結合を遮断する例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬の能力を記載する。具体的には、本実施例は、高レベルの内因性ＭＨＣクラスＩＩを発現するＲａｊｉ細胞を使用する。図３Ｃに示されるように、上記の実験と一致して、アイソタイプ対照（三角）とは異なり、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬は、ＭＨＣクラスＩＩ発現Ｒａｊｉ細胞に対するＪｕｒｋａｔ細胞上で発現されたＬＡＧ−３の結合を妨害する例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬（丸）の能力をＮＦＡＴリポーター遺伝子の読み取りを用いて測定したリポーター遺伝子アッセイにより判定されるように、この相互作用の強力な拮抗薬である。
【０６１０】
実施例４−ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＴＳＲ−０３３による初代ヒトＴ細胞の活性化
本実施例は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて初代ヒトＴ細胞を活性する例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬の能力を記載する。具体的には、本実施例は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいて例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬ＴＳＲ−０３３を評価した。このＭＬＲアッセイにおいて、初代ヒトＣＤ４＋  Ｔ細胞を異なるドナーからの単球由来樹状細胞と混合した。この試験において、樹状細胞および同種異系ＣＤ４＋  Ｔ細胞を例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬またはアイソタイプ対照の存在下で４８時間インキュベートし、Ｔ細胞の活性化をインターロイキン−２（ＩＬ−２）分泌のレベルを測定することによって決定した。図４に示されるように、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬は用量依存的にＩＬ−２産生を増加させた。さらに、この効果は２または２０ｎｇ／ｍＬ濃度の抗ＰＤ−１抗体と組み合わせることによってさらに増強された。これらのデータは、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬単独または抗ＰＤ−１との組合せによるＬＡＧ−３の遮断がＴ細胞活性化の強力な増強をもたらし得ることを実証する（図４）。
【０６１１】
実施例５−ＴＳＲ−０３３によるサイトカイン放出の調節
本実施例は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＳＥＢ活性化Ｔ細胞からのサイトカイン放出を調節する例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬ＴＳＲ−０３３の能力を記載する。具体的には、ヒトＰＢＭＣ（５名のドナーに由来）を１００ｎｇ／ｍＬ  ＳＥＢで３日間刺激した後、ＩＬ−２誘導を評価した。この試験において、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬による処置は用量依存的にＩＬ−２産生を増加させたことが判明した。さらに、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬および例示的抗ＰＤ−１抗体薬ＴＳＲ−０４２の両方での処置によるＬＡＧ−３およびＰＤ−１の二重遮断は、いずれかの薬剤単独よりもＩＬ−２産生のより大きな誘導をもたらした（図５）。
【０６１２】
実施例６−ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植腫瘍モデルにおける抗ＬＡＧ−３抗体を用いた単剤療法ならびに抗ＰＤ−１抗体および抗ＴＩＭ−３抗体を用いた併用療法
本実施例は、ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植腫瘍モデルにおける、容易に入手可能な例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬Ｃ９Ｂ７Ｗ（抗マウスＬＡＧ−３）単独または容易に入手可能な例示的抗ＰＤ−１抗体薬ＲＭＰ１−１４（抗マウスＰＤ−１）との組合せにおける特徴を記載する。具体的には、Ａ２０リンパ腫細胞（マウスＤＬＢＣＬ株；２００，０００細胞／マウス）をＢａｌｂ／ｃマウスの皮下に移植し、腫瘍を３０〜５０ｍｍに増殖させた後に処置に関して無作為化した（各群ｎ＝１０）。アイソタイプ対照、例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬、例示的抗ＰＤ−１抗体薬、または抗ＬＡＧ−３と抗ＰＤ−１の組合せで処置した。週２回で各用量は１０ｍｇ／ｋｇとした。
【０６１３】
ＰＤ−１およびＬＡＧ−３の二重遮断は、抗ＰＤ−１単剤療法に比べてさらに強化された抗腫瘍活性を示した。図６に示されるように、ＬＡＧ−３遮断は、腫瘍増殖を阻害するために抗ＰＤ−１と強く相乗作用した（薬物相互作用係数ＣＤＩ＝０．２５）。
【０６１４】
これらの異種移植マウスのうち、各群ｎ＝４を３６日目に犠牲にし、脾臓の免疫細胞の薬力学的変化を評価した。免疫刺激の増強と一致して、抗ＰＤ−１に比べて組合せ群の動物の脾臓でＴ細胞の増殖に有意な増加が見られた（＊＊ｐ＜０．０１；ＡＮＯＶＡ）。図７参照。
【０６１５】
各群の生存動物（抗ＰＤ−１ではｎ＝４および抗ＰＤ１＋抗ＬＡＧ−３ではｎ＝６）を４０日間の無腫瘍生存期間にモニタリングした後、Ａ２０リンパ腫細胞（２００，０００／マウス）で再刺激した。免疫記憶の発達と一致して、腫瘍再増殖は抗ＰＤ−１にも組合せ群にも見られなかった（図８参照）が、組合せアームでは有意に高い割合の脾細胞インターフェロンγ陽性（ＩＦＮγ＋）ＣＤ８  Ｔ細胞が見られた。
【０６１６】
よって、これらの試験は、抗ＰＤ−１処置と組み合わせた抗ＬＡＧ−３処置が腫瘍増殖をロバストに阻害し、免疫刺激を誘導し得ることを実証する。さらに、この組合せ処置は、処置される対象に免疫記憶を生じさせる。
【０６１７】
実施例７−ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｔ細胞疲弊モデルにおけるＴＳＲ−０３３を用いた単剤療法ならびに例示的抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体と用いた併用療法
本実施例は、マウスｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｔ細胞疲弊モデルにおける例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬  Ｃ９Ｂ７Ｗ（抗マウスＬＡＧ−３）単独または例示的抗ＰＤ−１抗体薬ＲＭＰ１−１４（抗マウスＰＤ−１）との組合せの特徴を記載する。具体的には、ＣＤ４  Ｔ細胞受容体トランスジェニックＴ細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてスーパーアゴニストにより変更されたペプチドリガンドで刺激した（これは疲弊表現型をもたらす）。この疲弊表現型は、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３の発現の増加を特徴とする（図９Ａ）。
【０６１８】
さらに、いずれかの薬剤単独（データは示されていない）またはアイソタイプ対照とは異なり、ＰＤ−１とＬＡＧ−３遮断の組合せは、この系でＩＦＮγ産生を有意に促進することができた（図９Ｂ）。
【０６１９】
このように本発明の少なくともいくつかの側面および実施形態を記載してきたが、様々な変更、修正、および改良が当業者に容易に明らかとなると認識されるべきである。このような変更、修正、および改良は本開示の一部であることが糸され、本発明の趣旨および範囲内であることが意図される。よって、以上の明細書および図面は単に例であり、本発明は以下の特許請求の範囲によりさらに詳細に説明される。
【０６２０】
実施例８−ＴＳＲ−０３３による抗ＬＡＧ−３療法、ＴＳＲ−０３３およびＴＳＲ−０４２を用いる二重遮断、ならびにＴＳＲ−０３３、ＴＳＲ−０４２、およびＴＳＲ−０２２を用いる三重遮断療法の臨床試験
ＴＳＲ−０３３単剤療法およびＴＳＲ−０３３／ＴＳＲ−０４２併用療法の臨床試験
ヒト患者における臨床試験を、単剤療法としての抗ＬＡＧ−３抗体ＴＳＲ−０３３を用いて、または抗ＬＡＧ−３抗体ＴＳＲ−０３３と抗ＰＤ−１抗体ＴＳＲ−０４２の組合せを用いて行った。
【０６２１】
これらの試験の計画スキームを図１０Ａに示す。以下の腫瘍種のいずれか１以上を有する患者が登録と見なされた：固形腫瘍、進行固形腫瘍、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、ポスト抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１尿路上皮癌（ＵＣ）、および抗ＰＤ−１／Ｌ１ナイーブＵＣ。
【０６２２】
本試験の主要な目的としては、固形腫瘍を有する患者で単剤療法としてのおよび抗ＰＤ−１との併用療法としての抗ＬＡＧ−３の抗腫瘍活性を評価すること、単剤療法および抗ＰＤ−１との併用療法としての抗ＬＡＧ−３の推奨される用量および計画を提議すること、ならびに単剤療法および抗ＰＤ−１との併用療法としての抗ＬＡＧ−３の安全性および忍容性を評価することが含まれる。
【０６２３】
ＴＳＲ−０３３の受容体占有試験
直接的結合アッセイを用いて、患者由来のサンプルにおいて例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬ＴＳＲ−０３３の結合を測定した。受容体占有率（ＲＯ）は、全ＬＡＧ−３に対する結合型のＴＳＲ−０３３の比として表され、各患者でベースライン（投与前）に対して正規化した。
【０６２４】
患者由来の新鮮な全血サンプルからＰＢＭＣを単離し、飽和濃度（両方とも５０μｇ／ｍＬ）のアイソタイプ対照またはＴＳＲ−０３３で処理、次いで、検出抗体のカクテルで処理した：（１）抗ヒトＩｇＧ４二次抗体（結合型ＴＳＲ−０３３の場合）（２）ＴＳＲ−０３３と交差競合しない抗ヒトＬＡＧ−３抗体（全ＬＡＧ−３レベルの場合）および（３）Ｔ細胞の検出のための抗体カクテル。Ｔ細胞上の全ＬＡＧ−３に対するＴＳＲ−０３３の比はフローサイトメトリーで決定した。アッセイ範囲を評価するための対照として飽和結合アリコートを並行して実施した。概略図を図１０Ｂに示す。
【０６２５】
図１０Ｃは、患者Ｔ細胞を用いて測定される受容体占有率（ＲＯ）を表す。このデータから、漸増用量に伴って、見られる標的会合は増加していると思われる。例えば、初期の時点で受容体占有率は、２４０ｍｇ用量で飽和に近づき（上のデータセット）、８０ｍｇ用量でおよそ５０％に近づく（中央のデータセット）。さらに、これまでに収集されたデータでは、ＴＳＲ＿０３３の血清濃度とＬＡＧ−３受容体占有率の間に有意な相関があると見られる。
【０６２６】
投与計画
このヒト臨床試験において、単剤療法としてまたは抗ＰＤ−１との組合せで一連の漸増抗ＬＡＧ−３用量を評価した。単剤療法ヒト臨床試験には、以下の用量漸増が含まれる：２０ｍｇ／患者、８０ｍｇ／患者、２４０ｍｇ／患者、および７２０ｍｇ／患者。また、２４０ｍｇ／患者〜７２０ｍｇ／患者の用量も評価される。例えば、ＴＳＲ−０３３を２０ｍｇ／患者、８０ｍｇ／患者、および２４０ｍｇ／患者の用量で患者に投与した。抗ＬＡＧ−３単剤療法を受容中の患者に、１４日±１日（Ｑ２Ｗ）毎に３０（−５および＋１５）分の静脈内（ＩＶ）注入により抗ＬＡＧ−３用量を投与した。
【０６２７】
抗ＬＡＧ−３および抗ＰＤ−１を含んでなる組合せ療法の場合、抗ＰＤ−１は、２１日±１日（Ｑ３Ｗ）毎に漸増用量の抗ＬＡＧ−３と組み合わせて５００ｍｇ／患者で投与する。本試験における漸増用量としては、２０ｍｇ／患者、８０ｍｇ／患者、２４０ｍｇ／患者、７２０ｍｇ／患者、および２４０〜７２０ｍｇ／患者の用量が含まれる。
【０６２８】
表１２はまた、例示的Ｑ２ＷおよびＱ３Ｗ計画で投与されるＬＡＧ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０３３）の例示的用量を示す。表１２の例示的用量はまた、組合せ療法（例えば、二重または三重遮断療法）でのＬＡＧ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０３３）の用量としても適している。
【０６２９】
【表１４】
2020517695.tif 000040
【０６３０】
例えば、ＬＡＧ−３剤（例えば、ＴＳＲ−０３３）は、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約２４０ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約５００ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約７２０ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約９００ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１０００ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１５００ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約３ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１２ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１５ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約５００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約７２０ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約９００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１０００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１５００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１８００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２１００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２２００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２５００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１２ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１５ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、または３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２５ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量として投与することができる。
【０６３１】
ＴＳＲ−０３３、ＴＳＲ−０４２、およびＴＳＲ−０２２を用いて三重遮断療法の臨床試験
三重遮断療法は、ＬＡＧ−３剤ＴＳＲ−０３３、ＰＤ−１剤ＴＳＲ−０４２、およびＴＩＭ−３剤ＴＳＲ−０２２を対象に投与することによって試験することができる。薬剤の１以上をＱ２ＷまたはＱ３Ｗ計画で投与することができ、他の薬剤はＱ６Ｗ計画で投与される。薬剤の１以上は最初にＱ２ＷまたはＱ３Ｗ計画で（初期用量で）投与し、次に、２、３、４、５、または６サイクルの後にＱ３Ｗ計画（初期用量、より低用量またはより高用量で）投与することができる。例えば、ＰＤ−１剤ＴＳＲ−０４２は、最初にＱ２３Ｗ計画で５００ｍｇ／患者の用量で投与し、次に、２、３、４、５、または６サイクルの後にＱ６Ｗ計画で１０００ｍｇ／患者の用量で投与することができる。三剤はＱ２Ｗ計画で投与することができる。三剤はＱ３Ｗ計画で投与することができる。あるいは、ＰＤ−１剤ＴＳＲ−０４２およびＴＩＭ−３剤ＴＳＲ−０２２はＱ３Ｗ計画で投与することができ、ＬＡＧ−３剤ＴＳＲ−０３３はＱ２Ｗ計画で投与することができる。ＰＤ−１剤ＴＳＲはＱ６Ｗ計画で投与することができ、ＬＡＧ−３剤ＴＳＲ−０３３および０４２およびＴＩＭ−３剤ＴＳＲ−０２２はＱ２ＷまたはＱ３Ｗ計画で投与することができる。
【０６３２】
ＴＳＲ−０２２およびＴＳＲ−０４２は、本明細書のいずれかの投与計画に従って投与することができ、ＴＳＲＯ−０２２およびＴＳＲ−０４２は、Ｑ３ＷまたはＱ６Ｗ計画で投与することができる。
【０６３３】
ＴＳＲ−０３３は、表１２の例示的投与計画を含む本明細書いずれかの投与計画に従って投与することができる。例えば、ＴＳＲ−０３３は、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約２４０ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ２Ｗ）約５００ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約７２０ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約９００ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１０００ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１５００ｍｇの一定用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約３ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１２ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）約１５ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約５００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約７２０ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約９００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１０００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１５００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）の約１８００ｍｇ一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２１００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２２００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２５００ｍｇの一定用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１２ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約１５ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量、または３週間に１回（Ｑ３Ｗ）約２５ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量として投与することができる。
【０６３４】
ＴＳＲ−０３３はまた、２０ｍｇ／患者、８０ｍｇ／患者、２４０ｍｇ／患者、７２０ｍｇ／患者の用量、および２４０〜７２０ｍｇ／患者の中間用量で投与することができる。ＴＳＲ−０３３はまた、最大約１０００ｍｇ／患者の用量（例えば、約２０、８０、２４０、５００、７２０、９００、または１０００ｍｇ／患者の用量）で投与することができる。ＴＳＲ−０３３の用量は、ＴＳＲ−０３３単剤療法で使用される用量未満であり得る。このような用量を２週間に１回（Ｑ２Ｗ）または３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与することができる。
【０６３５】
ＴＳＲ−０２２の用量改変（例えば、用量漸増）も検討することができる。例えば、ＴＳＲ−０２２は、１００ｍｇ、３００ｍｇ、９００ｍｇまたは１２００ｍｇの用量で投与することができる。
【０６３６】
ＴＳＲ−０４２の用量は５００ｍｇまたは１０００ｍｇで固定することができる。
【０６３７】
実施例９−単一、二重および三重遮断療法に関する付加的試験
患者由来腫瘍浸潤白血球（ＴＩＬ）上でのＰＤ−１、ＴＩＭ−３、およびＬＡＧ−３の発現を検討した。ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＰＤ−１、ＴＩＭ−３、およびＬＡＧ−３の二重または三重遮断の機能的役割のさらなる評価を、ヒト化マウス腫瘍モデルを用いて行った。
【０６３８】
フローサイトメトリーを用い、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含むヒト腫瘍サンプルのパネルで免疫細胞集団を計数した。ＮＯＧ−ＥＸＬヒト化マウスに、腫瘍が８０〜１２０ｍｍ３に達した後に試験抗体を投与した。抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で週に２回腹膜内に投与した。終了時にマウス腫瘍および脾臓を回収し、次いで、Ｔ細胞および骨髄細胞に関して免疫表現型解析を行った。
【０６３９】
ヒト腫瘍の複数のＴＩＬサブセット上でのＰＤ−１、ＴＩＭ−３、およびＬＡＧ−３の共発現
異なる癌を有する複数の患者から一次切除腫瘍を採取し、酵素的破壊および機械的破壊の両方を用いて単細胞懸濁液中に解離させた。細胞をすぐにＴ細胞集団および骨髄細胞集団および免疫チェックポイント受容体の細胞系マーカーを含む３つの抗体パネルで染色した。図１２Ａ〜１２Ｆ参照。ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、およびＬＡＧ−３の明確な共発現が腫瘍浸潤細胞、特に、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（図１２Ａ）、子宮内膜癌（図１２Ｂ）、腎臓癌（ＲＣＣ）（図１２Ｃ）、子宮頸癌（図１２Ｄ）、胃癌（図１２Ｅ）、および結腸直腸癌（ＣＲＣ）（図１２Ｆ）で検出された。
【０６４０】
二重または三重チェックポイント発現は機能不全ＣＤ８＋  Ｔ細胞をマークする
一次切除腫瘍を、酵素的破壊および機械的破壊の両方を用いて単細胞懸濁液中に解離させた。細胞をすぐにＴ細胞集団および骨髄細胞集団および免疫チェックポイント受容体の細胞系マーカーを含む３つの抗体パネルで染色した。図１３Ａは、ＮＳＣＬＣおよびＲＣＣ患者由来の腫瘍サンプルを用いてフローサイトメトリーにより決定された腫瘍浸潤白血球の免疫組成物を示す。図１３Ｂは、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の機能的マーカーとしてのグランザイムＢを用いた試験を表す。
【０６４１】
三重チェックポイント発現の機能的結果を理解するために、ＴＩＬを単離し、原発性ＥＧＦＲ＋  ＮＳＣＬＣから分析し、グランザイムＢの状態により評価されるように、ＰＤ−１＋ＴＩＭ−３＋ＬＡＧ−３＋細胞傷害性Ｔ細胞は極めて機能不全であったことが判明した（図１３Ｃ）。ＮＳＣＬＣ患者からの一次切除腫瘍を解離させ、ＣＤ８＋  Ｔ細胞を、グランザイムＢ（ＧｒｚＢ）を用い、チェックポイント発現および機能的状態に関して特徴付けた（Ｎ＝６）。統計学的差異はＨｏｌｍ−Ｓｉｄａｋの多重比較補正を用いた一元配置ＡＮＯＶＡによって検出した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。図１３Ｃに示されるように、二重または三重チェックポイント発現は機能不全ＣＤ８＋  Ｔ細胞をマークする。
【０６４２】
ＮＳＣＬＣ腫瘍
ヒト化ＮＯＧ−ＥＸＬマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）にＡ５４９  非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（図１４Ａ〜１４Ｇ）細胞株を皮下接種し、腫瘍増殖をモニタリングした。腫瘍体積が８０〜１２０ｍｍ３に達した際にマウスを無作為化し、以下の試験抗体で腹膜内処置を行った：ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照またはヒトＰＤ−１（ＴＳＲ−０４２）、ＴＩＭ−３（ＴＳＲ−０２２）、およびＬＡＧ−３（ＴＳＲ−０３３）を標的とするヒト化抗体。免疫チェックポイント抗体は、示されたように単独または組み合わせて１０ｍｇ／ｋｇで投与した（各処置アームｎ＝５〜１０動物）。腫瘍増殖を３０〜３５日間モニタリングした。図１４Ａは、ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照での処置に関し；図１４Ｂは、ＴＳＲ−０４２での処置に関し；図１４Ｃは、ＴＳＲ−０２２での処置に関し；図１４Ｄは、ＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０２２の組合せでの処置に関し；図１４Ｅは、ＴＳＲ−０３３での処置に関し；図１４Ｆは、ＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０３３の組合せでの処置に関し；および図１４Ｇは、ＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０２２とＴＳＲ−０３３の三剤組合せでの処置に関する。
【０６４３】
終了時（無作為化後３７日）に試験に残った総ての動物からＮＳＣＬＣ腫瘍を回収し、すぐに処理した。単細胞懸濁液を調製するために、腫瘍サンプルを消化し、次いで、染色し、Ｔ細胞および骨髄細胞のマーカーを用いるフローサイトメトリーにより免疫表現型解析を行った。細胞のゲートを単一の生存集団に設定した。
【０６４４】
三重チェックポイント遮断によるＴＩＬの増加および腫瘍内Ｔｒｅｇの減少
各処置アームの免疫細胞集団をアイソタイプ対照に対して正規化した。図１５Ａは、腫瘍浸潤リンパ球（ＣＤ４５）の変化倍率を示す。図１５Ｂは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の変化倍率を示し、なお、ＴｒｅｇはＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋として識別される。図１５Ｃは、増殖性Ｔｒｅｇの変化倍率を示し、Ｋｉ−６７は増殖性細胞のマーカーとして使用される。アステリスクは、α−ＰＤ−１単剤療法を二重または三重いずれかのチェックポイント組合せと比較した場合、対応のないスチューデントのＴ検定においてｐ＜０．０５であることを識別するために使用される。
【０６４５】
二重または三重チェックポイント遮断時の腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の減少およびＭ１／Ｍ２比の上昇
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）はＣＤ１１ｂ＋ＣＤ６８＋として、Ｍ２  ＴＡＭはＣＤ１１ｂ＋ＣＤ６８＋ＣＤ２０９＋ＨＬＡ−ＤＲｌｏ／−として、また、Ｍ１  ＴＡＭはＣＤ１１ｂ＋ＣＤ６８＋ＣＤ２０９−ＨＬＡ−ＤＲｈｉとして識別した。α−ＰＤ−１単剤療法を二剤または三剤処置アームと比較するために対応のないスチューデントのＴ検定で＊ｐ＜０．０５を使用した。図１６Ａ（ＴＡＭｓ）および１６Ｂ（Ｍ１／Ｍ２）参照。
【０６４６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性のためのＴＳＲ−０３３とＴＳＲ−０４２の組合せ
本実施例は、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗腫瘍活性を示す例示的抗ＬＡＧ−３抗体薬と例示的ＰＤ−１剤の組合せの能力を記載する。
【０６４７】
ＬＡＧ−３およびＰＤ−１の二重遮断は、ヒト化ＮＳＣＬＣ腫瘍マウスモデルにおいて治療効力および免疫活性化を改善する。図１６Ｃに示されるように、抗ＬＡＧ−３と抗ＰＤ−１の組合せ（両方とも週２回１０ｍｇ／ｋｇで投与される）は、Ａ５４９細胞を接種したＨｕＮＯＧ−ＥＸＬマウスの腫瘍増殖の制限に対して相加作用（薬物相互作用係数ＣＤＩ＝１．００１）を有する。
【０６４８】
マウスを腫瘍体積８０〜１２０ｍｍ３時に無作為化し、次に、免疫治療薬を投与した。各処置アームに関する終了時の腫瘍増殖阻害を括弧内に示す。抗ＰＤ−１単剤療法に比べて、組合せ群は腫瘍浸潤性リンパ球、腫瘍内増殖性Ｔ細胞、ＣＤ８／Ｔｒｅｇ比の増加およびＴＡＭの減少を示した（対応のないスチューデントのＴ検定）（図１６Ｄ）。データは２つの独立する試験を表し（各処置アームｎ＝１０）、各処置アームに関してアイソタイプ対照の変化倍率に対して正規化したものである。
【０６４９】
組合せ処置はまた、脾臓Ｔ細胞増殖の増加をもたらし、抗ＰＤ−１単剤療法に比べた増殖性ＣＤ４ならびにＣＤ４エフェクター−メモリーＴ細胞の有意な増加が見られ、増殖性ＣＤ８およびＣＤ８エフェクター−メモリーＴ細胞もまた組合せ群で増加したが、この傾向は有意に達しなかった（図１６Ｅ）。
【０６５０】
さらに、一般的なＴ細胞刺激剤であるミリスチン酸酢酸ホルボール（ＰＭＡ）／イオノマイシンによる脾細胞のｅｘ  ｖｉｖｏ刺激は、併用療法を投与した動物でより高いパーセンテージのＩＦＮγおよびＴＮＦα産生ＣＤ４  Ｔ細胞をもたらし（図１６Ｆ）、このことは、抗ＰＤ−１単独に比べて組合せ群でＴ細胞の機能的強化の増強を示唆する。
【０６５１】
ＴＮＢＣ腫瘍
ヒト化ＮＯＧ−ＥＸＬマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）に、ＭＤＡ−ＭＢ４３６トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）（図１７Ａ〜１７Ｇ）細胞株を皮下接種し、腫瘍増殖をモニタリングした。腫瘍体積が８０〜１２０ｍｍ３に達した際にマウスを無作為化し、以下の試験抗体を週２回、腹膜内に処置した：ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照またはヒトＰＤ−１（ＴＳＲ−０４２）、ＴＩＭ−３（ＴＳＲ−０２２）、およびＬＡＧ−３（ＴＳＲ−０３３）を標的とするヒト化抗体。これらの免疫チェックポイント抗体を、示されたように１０ｍｇ／ｋｇで、単独でまたは組合せで投与した（各処置アームｎ＝５〜１０個体）。腫瘍増殖を３０〜３５日間モニタリングした。図１７ＡはヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照での処置に関し；図１７ＢはＴＳＲ−０４２での処置に関し；図１７ＣはＴＳＲ−０２２での処置に関し；図１７ＤはＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０２２の組合せでの処置に関し；図１７ＥはＴＳＲ−０３３での処置に関し；図１７ＦはＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０３３の組合せでの処置に関し；および図１７ＧはＴＳＲ−０４２とＴＳＲ−０２２とＴＳＲ−０３３の三剤組合せでの処置に関する。
【０６５２】
ＥＭＴ−６乳癌株
図１８Ａ〜１８Ｇは、同系腫瘍マウスモデルにおける試験を示し、ＢＡＬＢ／ｃマウスにまずＥＭＴ−６乳癌細胞株を皮下接種し、次に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で週２回、腹膜内に投与するサロゲート試験抗体で処置した。下記による処置の０〜２０日後に腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した：アイソタイプ対照（図１８Ａ）；抗ＰＤ−１抗体（図１８Ｂ）；抗ＴＩＭ−３抗体（図１８Ｃ）；抗ＰＤ−１とび抗ＴＩＭ−３の組合せ（図１８Ｄ）；抗ＬＡＧ−３抗体（図１８Ｅ）；抗ＰＤ−１と抗ＬＡＧ−３の組合せ（図１８Ｆ）；および抗ＰＤ−１と抗ＴＩＭ−３抗体と抗ＬＡＧ−３の組合せ（図１８Ｇ）。
【０６５３】
三重遮断療法による処置のための癌を識別するための新規フレームワーク
ＰＤ−１、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３は、癌によって様々な程度で発現される。本実施例では、ＰＤ−１とＴＩＭ−３とＬＡＧ−３の三重遮断から治療利益が有利に導かれ得る癌を識別するためのフレームワークを開発した。
【０６５４】
腫瘍浸潤性リンパ球（リンパ指数）、腫瘍浸潤性骨髄細胞（骨髄指数）、腫瘍インターフェロン（インターフェロン指数）、腫瘍サイトカイン（サイトカイン指数）の存在ならびに腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）および相同組換え欠損(homologous recombination deficiency)（ＨＲＤまたはＨＲＲ遺伝子変異）の尺度を定義するためにシグネチャーを導き出した。次に、これらのシグネチャーを癌ゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）で比較して、上記因子のいくつかの同時存在に基づき有利に応答し得る腫瘍種を特定するだけでなく、マーカープロファイルに基づきサブセットが有利に応答し得る腫瘍種も定義した。
【０６５５】
シグネチャーを導き出すために、合わせた１０，０００サンプルの汎癌データセットに対し、ある範囲の異なるｋ（ｋ＝２０、２１、…、２００）を用いて遺伝子レベルでＫ−平均法クラスタリングを行った。フィッシャーの正確確率検定を用いて、与えられたいずれかのｋに関する各クラスターに関してカノニカル経路と遺伝子オントロジータームの関係のｐ値を得た。各ｋに関して、上位２０のクラスターのｐ値合計を計算した。総てのｋの中の最小合計ｐ値に対して６２の最適ｋを選択した。各クラスター内の総ての遺伝子の平均発現を、そのクラスターの転写状態を表すための指数として用いた。
【０６５６】
ＴＣＧＡのＲＮＡ−ｓｅｑデータに基づき、哺乳動物癌ゲノムは通常、群内転写産物レベルは複数の癌種で協調的に調節される６２のオーバーラッピングのない機能的に関連のある遺伝子群（転写クラスター）により表され得ることが判定された。転写クラスターは教師なしクラスタリング解析によって特定されたが、既知の類似機能を有する遺伝子がともにクラスターを形成したことが見出された。転写クラスターは、事前の知見なく教師なしクラスタリングによりトランスクリプトーム分析用に最適化されたことから、いずれか単一の遺伝子よりもロバストであり、かつ、カノニカル経路(conical pathways)よりも良好であることが判明した。このようなクラスターはカノニカル経路よりも付加的な洞察を提供し得る。
【０６５７】
リンパ系、骨髄系、インターフェロン、およびサイトカインと呼称される最低４つの免疫クラスターが特定された。リンパ系クラスターは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびＮＫ細胞に関連する遺伝子に富み；骨髄系クラスターは、マクロファージ、好中球、単球などに関連する遺伝子に富む。リンパ指数および骨髄指数は両方ともＴＣＧＡ胃データベースで白血球パーセンテージと相関がある。使用したシグネチャーの概要を図１９に示す。
【０６５８】
下記の癌が最高のリンパ指数を有すると特定された：大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胸腺腫、急性骨髄性白血病、精巣腫瘍、肺腺癌、腎臓明細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、胃癌、肺扁平上皮癌および中皮腫。
【０６５９】
次に、高いリンパ指数および骨髄指数を特徴とする癌を特定した。この解析から上位に示されたのは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、腎臓明細胞癌、肺腺癌、胸腺腫、精巣腫瘍、乳房ＴＮＢＣ、中皮腫、膵臓癌および肺扁平上皮細胞であった。
【０６６０】
加えて、高いリンパ指数、骨髄指数、インターフェロン指数、サイトカイン指数および腫瘍遺伝子変異量を特徴とする癌も特定した。この解析から上位に示されたのは、肺腺癌、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、肺扁平上皮細胞癌、乳房ＴＮＢＣ、腎臓明細胞癌、頭頸部癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌および中皮腫であった。
【０６６１】
ＰＤ−Ｌ１に基づくチェックポイント免疫療法の別の患者選択マーカーはＤＮＡ修復経路の欠陥である(Teo et al., 2018, J Clin. Oncology)。ＴＭＢおよびＤＮＡ修復経路の欠陥と重畳して最高レベルのリンパ指数、骨髄指数、インターフェロン／サイトカイン指数を示した腫瘍種を特定するために、ＨＲＤおよびＨＲＲ遺伝子の欠損の測定を開発し、ＴＣＧＡデータベースを評価した。この解析を行った際に上位に示されたのは、肺腺癌、肺扁平上皮細胞癌、ｂ乳房ＴＮＢＣ、胃癌、頭頸部癌、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、膵臓癌、子宮頸癌、腎臓明細胞癌、中皮腫、黒色腫、膀胱癌、結腸腺癌であった。
【０６６２】
これらの解析を合わせると、高レベルの個々のマーカーまたは複数のマーカーの重畳を有する腫瘍は三重ＰＤ−１、ＬＡＧ−３およびＴＩＭ−３チェックポイント遮断に応答する可能性がより高いことを示す。例えば、高リンパ系、骨髄系、インターフェロン／サイトカイン、ＴＭＢまたはＤＮＡ修復欠陥に一般に陽性でない癌であっても、患者のサブセットがこれらのマーカーの単独または組合せに陽性であるかどうかを判定することによって奏効性ある処置の可能性を高めることができる。例としては、子宮内膜癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌および黒色腫のサブセットが挙げられる（図１９）。
【０６６３】
Ｔ細胞疲弊の調節に重要なもう一つの因子が、ＨＰＶ、Ｂ型肝炎／Ｃ、ＥＢＶなどの腫瘍随伴ウイルスの存在である。ウイルス感染と上記のマーカーを重畳すると、上位の腫瘍種は、ウイルス感染性頭頸部癌、子宮頸癌、肝細胞癌、および鼻咽頭癌である。
【０６６４】
ＰＤ−１単剤療法に関するもう一つの患者選択マーカーが、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）またはミスマッチ修復経路（ｄＭＭＲ）における欠陥である。図１２Ｂに示されるように、子宮内膜癌には高レベルのＰＤ−１、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３発現が見られ、その２０％前後がＭＳＩ−Ｈであることが報告されている。これらの腫瘍は、図１９に示されるように、高いＴＭＢを有することも予想される。ＰＤ−１単剤療法（ペンブロリズマブラベル）ならびにＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３の発現に応答する、子宮内膜癌を含むＭＳＩ−Ｈ腫瘍の傾向を考えれば、ＭＳＩ−Ｈ腫瘍を治療するために三剤の組合せを使用することができる。加えて、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３発現の幅を考えれば、非ＭＳＩ−Ｈ子宮内膜腫瘍もまた、二重または三重ＰＤ−１、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３遮断によって治療することができる。
【０６６５】
要約すると、２つの非臨床異種移植モデルで、ＴＳＲ−０４２、ＴＳＲ−０２２およびＴＳＲ−０３３によるＰＤ−１、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３の三重遮断は特に有効であり、効果は三剤組合せで処置した動物におけるＣＤ４５＋  ＴＩＬの増加と関連していた。これらの試験は、ＰＤ−１とα−ＴＩＭ−３またはα−ＬＡＧ−３との二重遮断がヒト化マウス腫瘍モデルにおいて単剤療法よりも有効性の改善をもたらしたことを示す。加えて、３種類総てのチェックポイント阻害剤の三剤組合せはさらなる抗腫瘍活性に関連し、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、およびＬＡＧ−３の三重遮断は、ＰＤ−１単剤療法に対する有意な薬力学的変化、ＴＩＬの増加、腫瘍内Ｔｒｅｇの減少、および腫瘍微小環境によるＴＡＭ集団の影響をもたらした。よって、Ｔ細胞機能不全におけるＰＤ−１、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３の潜在的役割を考えれば、これらの所見は、３つ総てのチェックポイントの同時遮断が単剤または二剤の組合せよりも強く持続性のある抗腫瘍免疫応答を惹起する可能性があること、および特に有効な治療戦略となり得ること示す。
【０６６６】
均等論
冠詞「a」および「an」は、本明細書で使用する場合、本明細書および特許請求の範囲において、特に断りのない限り、複数の指示物を含むと理解されるべきである。２以上のグループメンバーに「または(or)」を含む特許請求の範囲または明細書は、そのグループメンバーの１つ、２以上、または総てが特に断りのない限り、またはそうでなければ文脈から明らかでない限り、示された生成物または工程に存在する、使用されている、またはそうでなければ関連があるならば、満たされると考えられる。本発明は、そのグループの正確に１つのメンバーが、与えられた生成物または工程に存在する、使用されている、またはそうでなければ関連がある実施形態を含む。本発明がまた、２つ以上または総てのグループメンバーが、与えられた生成物または工程に存在する、使用されている、またはそうでなければ関連がある実施形態も含む。さらに、特に断りのない限りまたは矛盾もしくは不一致が生じることが当業者に明らかとならない限り本発明は挙げられているクレームの１以上から１以上の制限、要素、、条項、記述用語が同じ基本クレームに従属する別のクレーム（または、関連があれば、他のいずれかのクレーム）に導入される、総ての変形、組合せ、および順列を包含すると理解されるべきである。要素が一覧として（例えば、マーカッシュ群または類似の形式で）提供される場合、それらの要素の各サブグループも開示され、かつ、その群からいずれの要素の除去も可能であると理解されるべきである。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素、特徴などを含んでなることが言及される場合、本発明の特定の実施形態または本発明の側面はこのような要素、特徴などからなる、またはから本質的になると理解されるべきである。簡素化のために、これらの実施形態は、いずれの場合にも、本明細書ではあまり多くの言葉で具体的に示されていない。また、本発明のいずれの実施形態または側面も、具体的な除外が本明細書に挙げられているかどうかにかかわらず、特許請求の範囲から明示的に除外され得ると理解されるべきである。発明の背景を記載し、また、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書に引用される刊行物、ウェブサイトおよびその他の参照材料は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020517695.tif 000050
【図９Ａ−９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２Ａ−１２Ｂ】
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【図１２Ｃ−１２Ｄ】
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【図１２Ｅ−１２Ｆ】
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【図１３Ａ−１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ−１４Ｄ】
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【図１４Ｅ−１４Ｇ】
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【図１５Ａ−１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６Ａ−１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
2020517695.tif 000067
【図１６Ｅ−１６Ｆ】
2020517695.tif 000068
【図１７Ａ−１７Ｄ】
2020517695.tif 000069
【図１７Ｅ−１７Ｇ】
2020517695.tif 000070
【図１８Ａ−１８Ｂ】
2020517695.tif 000071
【図１８Ｃ−１８Ｄ】
2020517695.tif 000072
【図１８Ｅ−１８Ｆ】
2020517695.tif 000073
【図１８Ｇ】
2020517695.tif 000074
【図１９Ａ】
2020517695.tif 000075
【図１９Ｂ】
2020517695.tif 000076
【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
2020517695.tif 000078
【図１９Ｅ】
2020517695.tif 000079
【図１９Ｆ】
2020517695.tif 000080
【配列表】
2020517695000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月26日(2019.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。 
【請求項２】
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列、（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列、および（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得るポリペプチド。 
【請求項３】
配列番号５と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、
配列番号６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ２、および
配列番号７と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｈ３
を含んでなる重鎖可変領域と、
配列番号８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ１、
配列番号９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ２、および
配列番号１０と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲ−Ｌ３
を含んでなる軽鎖可変領域と
を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得る抗体薬。 
【請求項４】
配列番号１と少なくとも９０％同一の重鎖ポリペプチド配列と、
配列番号２と少なくとも９０％同一の軽鎖ポリペプチド配列と
を含んでなる、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）と結合し得る抗体薬。
【請求項５】
請求項３または４に記載の抗体薬と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
癌の治療が必要なヒトにおいて癌を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が、
ｉ）高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を伴う癌、
ｉｉ）マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）である癌、
ｉｉｉ）マイクロサテライト不安定性を特徴とする癌、
ｉｖ）高いマイクロサテライト不安定状態（ＭＳＩ−Ｈ）を有する癌、
ｖ）低いマイクロサテライト不安定状態（ＭＳＩ−Ｌ）を有する癌、
ｖｉ）高いＴＭＢおよびＭＳＩ−Ｈを伴う癌、
ｖｉｉ）高いＴＭＢおよびＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳを伴う癌、
ｖｉｉｉ）欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復系を有する癌、
ｉｘ）ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有する癌、
ｘ）高頻度変異癌、
ｘｉ）ポリメラーゼδ（ＰＯＬＤ）に突然変異を含んでなる癌、
ｘｉｉ）ポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）に突然変異を含んでなる癌、
ｘｉｉｉ）相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）を有するまたは相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする癌；あるいは
ｘｉｖ）腺癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、肛門扁平上皮癌、陰茎扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、膣扁平上皮癌、外陰扁平上皮癌、軟組織肉腫、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、膠芽腫、血液癌、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫、ＣＮＳ腫瘍、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、ユーイング肉腫、胎児型横紋筋肉腫、骨肉腫、またはウィルムス腫瘍
である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記癌が、ｘｉｖ）の癌であって、ＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、マイクロサテライト不安定性を特徴とするか、ＭＳＩ−Ｈであるか、高いＴＭＢを有するか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、高いＴＭＢを有しかつＭＳＩ−Ｈであるか、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復系を有するか、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有するか、高頻度変異癌であるか、ＨＲＤもしくはＨＲＲ癌であるか、ポリメラーゼδ（ＰＯＬＤ）に突然変異を含んでなるか、またはポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）に突然変異を含んでなる癌である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、別の治療薬または治療と組み合わせられて投与される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生薬、または抗炎症薬のうち１以上と組み合わせられて投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ヒトに免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されている、または投与される、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ、またはＣＳＦ１Ｒの阻害剤である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗体薬が約１〜約５０００ｍｇの用量で投与されるように、前記医薬組成物が投与される、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗体薬が約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、または約５０００ｍｇの用量で投与されるように、前記医薬組成物が投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗体薬が毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に投与されるように、前記医薬組成物が投与される、請求項６〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗体薬が２週間毎に約２４０〜１５００ｍｇの用量で投与されるように、前記医薬組成物が投与される、請求項６〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗体薬が２週間毎に約２４０〜７２０ｍｇの用量で投与されるように、前記医薬組成物が投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗体薬が２週間毎に約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１５００ｍｇの用量で投与されるように、前記医薬組成物が投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が非経口投与、動脈内投与または皮下投与される、請求項６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が静脈内投与され、前記癌が非小細胞肺癌である、請求項６〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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