(57)【要約】  本出願は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用に関し、ならびに動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の、特にアトピー性皮膚炎および／またはノミアレルギー皮膚炎の、特に家庭用動物における、特にイヌにおける治療および／または予防法のための医薬品の製造のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、一般式（I）
【化１】
2020537678.tif 000011
（式中、
Gは、NおよびC（R5）から選択され；
L1およびL2は、−NH−および結合からそれぞれ独立して選択され；
R1およびR2は、水素、ハロゲン、C1−3−アルキル、および1個から5個のハロゲン原子を有するC1−3−ハロゲノアルキルからそれぞれ独立して選択され、または
R1およびR2は、これらが結合している原子と共にC3−6−シクロアルキルを形成し；
R3は、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC2−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C2−5−ヘテロシクリルおよびC1−9−ヘテロアリールから選択され；
R4は、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC3−8−シクロアルキル、C2−5−ヘテロシクリル、C6−14−アリールおよびC1−9−ヘテロアリールから選択され；
R5は、水素、ハロゲン、−CN、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、C2−4−アルキニル、C2−5−ヘテロシクリル、C1−5−ヘテロアリールおよびR10から選択され、前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、ハロゲン、−CN、オキソおよびR10から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリル部分は、3個から6個の環原子を有し、前記ヘテロアリール部分は、5個または6個の環原子を有し、前記ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、C2−4−アルキニル、1個から5個のハロゲン原子を有するC1−4−ハロゲノアルキルおよびR10から独立して選択された1個から4個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており；
各R6は、−OR8、−N（R8）R9、−NR8C（O）R9、−C（O）R8、−C（O）OR8、−C（O）N（R8）R9、−C（O）N（R8）OR9、−C（O）N（R8）S（O）2R9、−N（R8）S（O）2R9、−S（O）nR8および−S（O）2N（R8）R9から独立して選択され；
各R7は、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、C1−6−アルキル、1個から5個のハロゲン原子を有するC1−6−ハロゲノアルキルおよびR10から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル−（CH2）m−、C6−14−アリール−（CH2）m−、C2−5−ヘテロシクリル−（CH2）m−およびC1−9−ヘテロアリール−（CH2）m−から独立して選択され；
各R8およびR9は、水素からまたはハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、C1−6−アルキル、1個から5個のハロゲン原子を有するC1−6−ハロゲノアルキルおよびR10から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル−（CH2）m−、C6−14−アリール−（CH2）m−、C2−5−ヘテロシクリル−（CH2）m−およびC1−9−ヘテロアリール−（CH2）m−から独立して選択され；
各R10は、−OR11、−N（R11）R12、−N（R11）C（O）R12、−C（O）R11、−C（O）OR11、−C（O）N（R11）R12、−C（O）N（R11）OR12、−C（O）N（R11）S（O）2R12、−NR11S（O）2R12、−S（O）nR11および−S（O）2N（R11）R12から独立して選択され；
各R11およびR12は、水素およびC1−6−アルキルから独立して選択され；
各nは、0、1および2から独立して選択され；かつ
各mは、0、1、2、3および4から独立して選択され；
前述のヘテロアリール部分のそれぞれは、N、OおよびSから独立して選択された1個から4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロシクリル部分のそれぞれは、飽和または部分不飽和であり、かつN、OおよびSから独立して選択された1個または2個のヘテロ原子を有する。）の化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項２】
Gが、請求項1に定義されるR5を有するC（R5）でありかつ／またはL1が−NH−でありかつ／またはL2が結合である請求項1に記載の使用のための化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項３】
一般式（II）
【化２】
2020537678.tif 000012
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は独立して請求項1に定義されている通りである。）による、請求項1または2に記載の使用のための化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項４】
R1およびR2がいずれも水素である、請求項1、2または3に記載の使用のための化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項５】
R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から4個の置換基で任意選択で置換された2−アミノ−C3−8−シクロアルキ−1−イル、好ましくは2−アミノシクロヘキサ−1−イルである、請求項1、2、3または4に記載の使用のための化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項６】
R4が、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から4個の置換基で任意選択で置換された単環式C2−4−ヘテロアリール、好ましくはピラゾール−4−イルである、請求項1、2、3、4または5に記載の使用のための化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項７】
R4が、メチル、エチル、シクロプロピル、または1個から5個のハロゲン原子を有するC1−2−ハロゲノアルキルで、好ましくはメチルで置換されている、請求項1、2、3、4、5または6に記載の使用のための化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項８】
R5が、水素およびハロゲンから、好ましくはハロゲンから、より好ましくは塩素およびフッ素から選択される、請求項1、2、3、4、5、6または7に記載の使用のための化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項９】
一般式（III）または（IIIa）
【化３】
2020537678.tif 000013
による、請求項1、2、3、4、5、6、7または8に記載の使用のための化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（IV）または（IVa）
【化４】
2020537678.tif 000014
による、請求項1、2、3、4、5、6、7または8に記載の使用のための化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または前記塩の溶媒和物。
【請求項１１】
家庭用動物におけるかつ／または農場用動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１２】
動物におけるアトピー性皮膚炎、ノミアレルギー皮膚炎、炎症性腸疾患、骨関節炎および炎症性疼痛、非感染性再発性気道疾患、昆虫過敏症、喘息、呼吸器疾患、乳腺炎および子宮内膜炎の治療および／または予防法における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１３】
イヌまたはネコにおける、特にイヌにおけるアトピー性皮膚炎およびノミアレルギー皮膚炎の治療および／または予防法における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１４】
動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の前記治療および／または予防法における使用のための、好ましくは動物におけるアトピー性皮膚炎、ノミアレルギー皮膚炎、炎症性腸疾患、骨関節炎および炎症性疼痛、非感染性再発性気道疾患、昆虫過敏症、喘息、呼吸器疾患、乳腺炎および子宮内膜炎の前記治療および／または予防法における前記使用のための、より好ましくはイヌまたはネコにおける、特にイヌにおけるアトピー性皮膚炎およびノミアレルギー皮膚炎の前記治療および／または予防法における前記使用のための、不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と組み合わせた請求項1から10のいずれか一項に定義される化合物を含む組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項1から10のいずれか一項に定義される少なくとも1つの化合物を、それを必要とする動物に投与することによる、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項１６】
動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の、特にイヌアトピー性皮膚炎などの症状の治療および／または予防法における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に定義される化合物であって、前記症状が、掻痒、過剰な引っ掻き、カーペットへの擦り付け、脱毛（脱毛症）、悪臭を伴う脂性皮膚または薄片状皮膚、足ならびに鼠径および腋窩などの領域を過剰に噛むことからなる群から選択された1つまたは複数である、化合物。
【請求項１７】
動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防のための、好ましくはイヌアトピー性皮膚炎の治療または予防のための、二重SYKおよびJAK、SYKおよびIRAK4、またはJAKおよびIRAK4阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、動物における炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防法のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用に関し、ならびに動物における炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の、特にアトピー性皮膚炎および／またはノミアレルギー皮膚炎（FAD）の、特に家庭用動物における、特にイヌおよびネコにおける治療および／または予防法のための医薬品の製造のためのその使用に関する。
【０００２】
本発明は、脾臓チロシンキナーゼ（Syk）、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）および／またはヤヌスキナーゼ（JAK）を阻害する、動物における一般式（I）の縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
脾臓チロシンキナーゼ（SYK）は、B細胞受容体（BCR）からの活性化シグナルの伝達において必須の72kDaの非受容体細胞質チロシンキナーゼである。SYKは、ゼータ関連タンパク質−70（ZAP−70）のものに似た一次アミノ酸配列を有し、受容体媒介シグナル伝達に関与する。SYKのN末端ドメインは、2つのSrc相同2（SH2）ドメインを含み、これらは、多くの免疫受容体複合体の細胞質シグナル伝達ドメインに見出すことができる二リン酸化免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）に結合する。C末端は触媒ドメインを含み、受容体誘導性SYK活性化およびその後の下流シグナル伝播を担ういくつかの触媒ループ自己リン酸化部位を含む。SYKは、リンパ球（B細胞、T細胞およびNK細胞）、顆粒球（好塩基球、好中球および好酸球）、単球、マクロファージ、樹状細胞およびマスト細胞を含む、適応免疫および先天免疫に関与する多くの細胞型において発現する。Sykは、造血細胞内で主に発現し、B細胞内で特に重要であるように見受けられる。多くの細胞型におけるITAM依存性シグナル伝達におけるSYKの役割およびその発現は、SYK活性を阻害する化合物が、免疫系および炎症に関係する障害の治療に有用であり得ることを示唆する。このような障害には、I型過敏症反応（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬および免疫性血小板減少性紫斑病）；ならびに肺の炎症（慢性閉塞性肺疾患）が含まれる。例えば、Brian R．Wongら、Expert Opin．Investig．Drugs（2004）13（7）：743−62；Sandersonら（2009）；Jane Denyer＆Vipul Patel，Drug News Perspective（2009）22（3）：146−50；Esteban S．Masuda＆Jochen Schmitz，Pulmonary Pharmacology＆Therapeutics（2008）21：461−67；Malini Bajpaiら、Expert Opin．Investig．Drugs（2008）17（5）：64I−59；およびAnna Podolanczukら、Blood（2009）113：3 1  54−60を参照されたい。Sykの阻害剤は、喘息、白血病およびリンパ腫の治療において潜在的に有用である。
【０００４】
SYK阻害剤に関する公開特許出願の総説を提供しているExpert Opin．Ther．Patents（2014）24（5）：573−595に様々なSYK阻害剤が記載されている。SYK阻害剤に関する特許出願の例には、例えば、欧州特許出願公開第1184376（A1）号明細書、国際公開第01／83485（A1）号パンフレット、国際公開第03／057695（A1）号パンフレット、国際公開第2006／129100（A1）号パンフレット、国際公開第01／09134（A1）号パンフレット、国際公開第03／063794（A1）号パンフレット、国際公開第2005／012294（A1）号パンフレット、国際公開第2004／087699（A2）号パンフレット、国際公開第2009／026107（A1）号パンフレット、国際公開第2009136995（A2）号パンフレット、国際公開第2009／145856（A1）号パンフレット、国際公開第2010／068257（A1）号パンフレット、国際公開第2015／100217（A1）号パンフレット、国際公開第2011／075515（A1）号パンフレット、国際公開第2012／123311（A1）号パンフレット、国際公開第2011／079051（A1）号パンフレットおよび国際公開第2016／097862（A2）号パンフレットが含まれる。
【０００５】
それらから、特に国際公開第2011／079051（A1）号パンフレットおよび国際公開第2016／097862（A2）号パンフレットには、ヒトにおけるSYK阻害に関連する障害または状態を治療するための本発明の式（I）に定義される縮合ヘテロ芳香族ピロリジノンおよびSYK阻害剤としてのその活性が記載されている。とりわけ、国際公開第2011／079051（A1）号パンフレットおよび国際公開第2016／097862（A2）号パンフレットはいずれも、ヒトにおける、関節リウマチを含む免疫系および炎症に関係する障害および状態の治療ならびに血液悪性腫瘍および上皮がんから選択される疾患または状態の治療に焦点を合わせている。国際公開第2011／079051（A1）号パンフレットの1つの特定の例の化合物は、式
【化１】
2020537678.tif 000002
を有する6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン（実施例の化合物28）であり、これは、国際公開第2016／097862（A2）号パンフレットの対象（化合物I）でもある。前記化合物は、ヒトにおけるその抗腫瘍活性に関して、特に、進行固形腫瘍およびリンパ腫悪性腫瘍、例えば、慢性リンパ性白血病（CLL）、末梢T細胞リンパ腫（PTCL）、急性骨髄性白血病（AML）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対するその活性について、第II相試験において臨床評価中である（B．Lamら；Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，26（2016）；J．Yuら、Journal of Clinical Oncology 34，no．15 Suppl．（2016））。
【０００６】
国際公開第2011／079051（A1）号パンフレットの別の例の化合物は、式
【化２】
2020537678.tif 000003
を有する6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−クロロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン（実施例の化合物29）である。
【０００７】
IRAK4（インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4）は、免疫系の活性化において重要な役割を果たす。したがって、このキナーゼは、炎症抑制物質の開発にとって重要な治療標的分子である。IRAK4は多数の細胞によって発現され、Toll様受容体（TLR）（TLR3を除く。）、ならびにIL−1R（受容体）、IL−18R、IL−33RおよびIL−36Rからなるインターロイキン（IL）−1βファミリーの受容体のシグナル伝達を媒介する（JanewayおよびMedzhitov，Annu．Rev．Immunol．，2002；Dinarello，Annu．Rev．Immunol．，2009；FlanneryおよびBowie，Biochemical Pharmacology，2010）。TLRリガンドまたはIL−1βファミリーのリガンドのそれぞれの受容体への結合は、MyD88［骨髄分化一次応答遺伝子（88）］の動員および受容体への結合をもたらす。その結果、MyD88はIRAK4と相互作用し、キナーゼIRAK1またはIRAK2と相互作用してこれらを活性化する活性複合体が形成される（Kollewe，Mackensenら、Journal of Biological Chemistry，2004；Preciousら、J．Biol．Chem．，2009）。この結果、NF（核因子）−κBシグナル伝達経路およびMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナル経路が活性化される（Wang，Dengら、Nature，2001）。NF−κBシグナル経路およびMAPKシグナル経路の両方の活性化は、異なる免疫過程に関連する過程をもたらす。例えば、サイトカイン、ケモカインおよびCOX−2（シクロオキシゲナーゼ−2）などの様々な炎症性シグナル分子および酵素の発現が増加し、炎症関連遺伝子、例えば、COX−2、IL−6（インターロイキン−6）、IL−8のmRNA安定性が増す（Holtmann，Enningaら、Journal of Biological Chemistry，2001；Datta，Novotnyら、The Journal of Immunology，2004）。さらに、これらの過程は、特定の細胞型、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、T細胞およびB細胞の増殖分化に関連することもある（Wan，Chiら、Nat Immunol，2006；McGettrickおよびJ．O’Neill，British Journal of Haematology，2007）。様々な炎症性障害の病態におけるIRAK4の中心的役割は、野生型（WT）マウスと、IRAK4のキナーゼ不活化形態（IRAK4 KDKI）を有する遺伝子改変動物との直接比較によって既に示されていた。IRAK4 KDKI動物は、多発性硬化症、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞およびアルツハイマー病の動物モデルにおいて、臨床像が改善されている（Rekhter，Staschkeら、Biochemical and Biophysical Research Communication，2008；Maekawa，Mizueら、Circulation，2009；Staschke，Dongら、The Journal of Immunology，2009；Kim，Febbraioら、The Journal of Immunology，2011；Cameron，Tseら、The Journal of Neuroscience，2012）。加えて、全身性紅斑性狼瘡（SLE）の病因における重要な過程である、形質細胞様樹状細胞による免疫複合体媒介性のIFNα（インターフェロンアルファ）産生に対するIRAK4の高い関連性が示されている（Chiangら、The Journal of Immunology，2010）。さらに、シグナル伝達経路は肥満症に関連している（Ahmad，R．，P．Shihabら、Diabetology＆Metabolic Syndrome，2015）。先天性免疫におけるIRAK4の極めて重要な役割と同様に、適応免疫の構成要素であるTh17 T細胞の分化にIRAK4が影響することも示唆されている。IRAK4キナーゼ活性が存在しないとき、WTマウスと比べてより少ないIL−17産生T細胞（Th17 T細胞）が産生される。
【０００８】
先行技術には、多数のIRAK4阻害剤が開示されている（例えば、Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014），49，117−133を参照）。米国特許第8293923号明細書および米国特許第20130274241号明細書には、3−置換インダゾール構造を有するIRAK4阻害剤が開示されている。現在までのところ未公開の出願PCT／EP2017／062876には、IRAK4阻害剤としての置換インダゾールの活性ならびに動物における疾患、特にイヌアトピー性皮膚炎（CAD）およびFADの治療および予防のためのその使用が記載されている。
【０００９】
ヤヌスキナーゼ（JAK）は、非受容体チロシンキナーゼの10種の認識されているファミリーのうちのもう1つである。これは、JAK−STAT経路を介してサイトカイン媒介シグナルを伝達する。JAK経路において、サイトカインは、特有の細胞膜受容体に結合し、特異的細胞内JAK経路をトリガーし、これは、皮膚における掻痒および炎症を促す。アレルギー性皮膚疾患に関係するサイトカイン、例えば、IL−31、IL−13およびIL−4は、細胞膜上のそれらの受容体に結合し、JAK経路を活性化する。JAKは、遺伝子転写および生物学的応答を誘導する。例えば、IL−31は、感覚ニューロンを活性化して痒みを誘発し得る。JAKは、ほぼ同一の2つのリン酸転移ドメインを持つ。一方のドメインがキナーゼ活性を示す一方、他方は第1のドメインのキナーゼ活性を負に制御する。JAKは、シグナル伝達性転写因子、すなわちSTATと呼ばれるタンパク質の群をリン酸化するキナーゼである。リン酸化されると、STATは二量体化し、核に移動し、遺伝子の発現を活性化し、これは、とりわけ、細胞増殖につながる。いくつかの重要な細胞型の増殖および末端機能の両方のサイトカイン依存性調節においてタンパク質チロシンキナーゼのJAKファミリーが果たす中心的役割は、JAKキナーゼを阻害することができる薬剤が、これらの酵素に依存する疾患状態の予防および化学療法治療において有用であることを示す。
【００１０】
哺乳動物は、このファミリーの4つのメンバー、JAK1、JAK2、JAK3およびチロシンキナーゼ2（TYK2）を有する。現在既知の4つのJAKファミリーメンバーのそれぞれの強力かつ特異的な阻害剤は、免疫学的疾患および炎症性疾患を促すサイトカインの作用を阻害する手段を提供すると予想される。したがって、JAK阻害剤は、乾癬、関節リウマチ、真性赤血球増加症、脱毛症、本態性血小板血症、潰瘍性大腸炎、骨髄線維症を伴う骨髄化生、および白斑の治療のために開発中である。JAK阻害剤の例は、例えば、国際公開第2008／109943（A1）号パンフレットに記載されている。本明細書において使用される「（1つまたは複数の）JAK」という用語には、特に明示的に記載されていない限り、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2のすべておよびこれらのうちの1つまたは複数の任意の組合せが含まれるものとする。
【００１１】
一部の化合物が二重SYK／JAK阻害剤として作用することも記載されており、これらは、炎症性疾患の治療において潜在的に有用であると考えられている。二重SYK／JAK阻害剤はより良い治療有効性を提供する可能性があると推測されるが、このような仮説を検証するデータはまだ報告されていない。SYKおよびJAK阻害剤としていずれも二重活性を有する化合物に関する例は、例えば、国際公開第2008／079907（A1）号パンフレット、国際公開第2009／136995（A2）号パンフレットおよび国際公開第2009／145856（A1）号パンフレットに記載されている。
【００１２】
SYK、JAKおよびIRAK4はすべて、CADのようなアレルギー性皮膚疾患の病因において重要な役割を果たすアレルギー性過程のシグナル伝達に関与する。
【００１３】
CADは、患者によって異なる様々な発現および根底にある潜在的原因を有する臨床症候群であるとますます考えられている（DeBoer，Veterinary Allergy，2014）。この複雑さの理由のうちの1つは、急性期には（IL−4、IL−5、IL−13としてサイトカインを含む）Th2応答が優勢であり、慢性期には異なるサイトカインプロファイルを含むTh1応答が優勢である根底にある二相的免疫応答である（Marsella，Veterinary Allergy，2014）。これに加えて、皮膚炎症および痒みの病態生理は、相関しているときでさえも、異なる免疫および神経学的経路に依存するようである。CADなどのアレルギー性炎症性疾患は、獣医師によって一般に診断される。動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患、例えばアレルギー性皮膚疾患に対する現在の治療選択肢には、典型的には、ステロイドおよびシクロスポリンの使用が含まれ、いずれも副作用を伴う。
【００１４】
最近、あるJAK阻害剤がCADにおける使用を承認され、これは痒みを臨床的に緩和するが、投与レジメンは、やはり副作用によって制限され得る。したがって、治療に関連する副作用を伴わずに疾患進行を遅延させることができる一方、同時に痒みを大幅に減少させる疾患修飾剤を使用するCADの治療は、現在までのところ依然として満たされていない医学的必要である長期治療を可能にするであろう。
【００１５】
CADは、イヌの最も一般的な疾患のうちの1つである。CADは、若年齢の患者に発症し、その生涯を通じて再発し得、FAD後のイヌの痒みの2番目に多い原因である。CADは、チリダニおよび花粉のような「環境アレルゲンに最も一般に向けられる、IgEに関連する特徴的な臨床的特徴を有する、遺伝的素因がある炎症性および痒み性アレルギー性皮膚疾患」（Halliwell，Veterinary Immunology and Immunopathology，2006）と定義することができて、チリダニは実質的にあらゆる場所におり、花粉は屋外で空気を透過するので、ペットが回避することは非常に困難である。CADは、免疫調節不全、アレルギー感作、皮膚バリア障害、微生物コロニー形成および環境因子に関係する複雑かつ多因子性の疾患である。IgEは、すべての症例における臨床徴候の発生の前提条件ではなく、アトピー性様皮膚炎として既知の別個の臨床実体は、「環境アレルゲンまたは他のアレルゲンに対するIgE応答を記述することができない、イヌアトピー性皮膚炎において見られるものと同一の臨床的特徴を有する炎症性および痒み性皮膚疾患」と定義された（Nuttallら、Vet．Record，2013）。CADの最も一般的な臨床徴候には、掻痒、過剰な引っ掻き、カーペットへの擦り付け、脱毛（脱毛症）、悪臭を伴う脂性皮膚または薄片状皮膚、足ならびに鼠径および腋窩などの領域を過剰に噛むことが含まれる。経時的に、引っ掻いた皮膚が、感染する恐れのあるホットスポット−皮膚が剥離した炎症領域−を発生させる可能性がある。
【００１６】
現在、アトピー性皮膚炎の急性発赤の治療は、発赤の原因の探索、次いでその除去、穏やかなシャンプーによる入浴、ならびに局所および／もしくは経口グルココルチコイドまたはオクラシチニブを含む介入による痒みおよび皮膚病変の制御を伴う。慢性CADの場合、管理の第1のステップは、発赤因子の識別および回避、ならびに十分な皮膚および外被の衛生およびケアがあるようにすることであり、これには、より頻繁な入浴、場合によっては必須脂肪酸摂取の増加が含まれ得る。慢性の痒みおよび皮膚病変の減少に現在最も有効な投薬は、局所および経口グルココルチコイド、経口シクロスポリン、経口オクラシチニブ、ならびに、利用可能な場合、注射可能な組換えインターフェロンである。アレルゲン特異的免疫療法（ASIT）および積極的断続的局所グルココルチコイド適用が、アトピー性皮膚炎の発赤の再発を予防または遅延させる可能性のある唯一の介入である（Olivryら、BMC Veterinary Research，2015）。
【００１７】
FADまたはノミ刺咬過敏症は、イヌおよびネコにおいて群を抜いて蔓延しているノミであるネコノミ（Ctenocephalides felis）（Beresford−Jones，J Small Animal Practice，1981；Chesney，Veterinary Record，1995）によって引き起こされる、家庭犬の最も一般的な皮膚科疾患である（Scottら、In：Muller and Kirk’s Small Animal Dermatology，2001）。ネコもFADを発症し、これは、ネコ粟粒性皮膚炎の主原因のうちの1つである。FADは、夏に最も流行するが、温暖な気候では、ノミ寄生が年間を通じて持続し得る。北温帯地方では、ペットおよびそのノミとヒトの住居との密接な関連が、通年の問題を可能にする条件を生み出す。極端な温度および低い湿度は、ノミの発生を抑制する傾向がある。摂食時、ノミは、広範囲のサイズ（40〜60kD）に及ぶ様々なヒスタミン様化合物、酵素、ポリペプチドおよびアミノ酸を含み、I型、IV型および好塩基球過敏症を誘発する唾液を注入する。ノミ刺咬に断続的に曝露されたノミナイーブイヌは、即時型（15分）反応もしくは遅延型（24〜48時間）反応またはその両方、ならびに検出可能なレベルの循環IgE抗ノミ抗体およびIgG抗ノミ抗体の両方を発生させる。ノミ刺咬に連続的に曝露されたイヌは、低レベルのこれらの循環抗体を有し、皮膚反応を発生させないか、または皮膚反応を後に、著しく低い程度で発生させる。これは、ノミ刺咬に連続して曝露されたイヌにおいて免疫寛容が自然に生じ得ることを示している可能性がある。ネコにおけるFADの病態生理は十分に理解されていないが、同様の機序が存在する可能性がある。
【００１８】
ネコノミは、動物および人々において激しい刺激を引き起こし、FADの原因となる。典型的な臨床徴候は、痒み、皮膚の炎症および皮膚病変（紅斑、鱗屑、丘疹、痂皮および苔癬化）である。これらの病変は、背中に沿って、および尾の付け根において最も一般に見られる。この状態が進行するにつれて、脱毛、切毛、滲出性または痂皮性のただれ、面皰様隆起ならびに皮膚の一般的な赤みおよび炎症が存在する可能性がある。ただれは非常に痛い場合がある。重度の症例では、皮膚が、主に尾の付け根のイヌの背中の領域内で肥厚し、濃い色になる。イヌ自身が、激しい掻痒のために自傷によって損傷を引き起こす。一般に、ノミ寄生の予防および治療が治療選択肢である。最も一般には、イミダクロプリドのようなネオニコチノイド、またはフィプロニルのようなガンマ−アミノ酪酸（GABA）作動性クロライドチャネル遮断薬が使用される。皮膚アレルギー性皮膚炎の症状が回復しない症例では、局所および経口グルココルチコイド、経口シクロスポリン、経口オクラシチニブのような、CADにおいて述べた現在の治療が使用される。
【００１９】
サイトカインは、掻痒、引っ掻きおよび炎症の臨床徴候を誘発および永続させ得る。皮膚疾患における起痒性および炎症誘発性のサイトカインは、IL−2、IL−4、IL−6、IL−13、IL−18、IL−31、IL−33である。現在までのところ、標準的なキナーゼ阻害剤は、痒みを速く減少させられるだけであるが、皮膚炎症の減少は、主にその作用機序のために最長1週間遅延する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】欧州特許出願公開第1184376（A1）号明細書
【特許文献２】国際公開第01／83485（A1）号パンフレット
【特許文献３】国際公開第03／057695（A1）号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2006／129100（A1）号パンフレット
【特許文献５】国際公開第01／09134（A1）号パンフレット
【特許文献６】国際公開第03／063794（A1）号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2005／012294（A1）号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2004／087699（A2）号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2009／026107（A1）号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2009136995（A2）号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2009／145856（A1）号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2010／068257（A1）号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2015／100217（A1）号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2011／075515（A1）号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2012／123311（A1）号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第2011／079051（A1）号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第2016／097862（A2）号パンフレット
【特許文献１８】米国特許第8293923号明細書
【特許文献１９】米国特許第20130274241号明細書
【特許文献２０】PCT／EP2017／062876
【特許文献２１】国際公開第2008／109943（A1）号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第2008／079907（A1）号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第2009／136995（A2）号パンフレット
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Brian R．Wongら、Expert Opin．Investig．Drugs（2004）13（7）：743−62
【非特許文献２】Sandersonら（2009）；Jane Denyer＆Vipul Patel，Drug News Perspective（2009）22（3）：146−50
【非特許文献３】Esteban S．Masuda＆Jochen Schmitz，Pulmonary Pharmacology＆Therapeutics（2008）21：461−67
【非特許文献４】Malini Bajpaiら、Expert Opin．Investig．Drugs（2008）17（5）：641−59
【非特許文献５】Anna Podolanczukら、Blood（2009）113：3 1 54−60
【非特許文献６】Expert Opin．Ther．Patents（2014）24（5）：573−595
【非特許文献７】B．Lamら；Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，26（2016）
【非特許文献８】J．Yuら、Journal of Clinical Oncology 34，no． 15 Suppl．（2016）
【非特許文献９】JanewayおよびMedzhitov，Annu．Rev． Immunol．，2002
【非特許文献１０】Dinarello，Annu．Rev． Immunol．，2009
【非特許文献１１】FlanneryおよびBowie，Biochemical Pharmacology，2010
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【非特許文献１３】Preciousら、J．Biol．Chem．，2009
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【非特許文献１５】Holtmann，Enningaら、Journal of Biological Chemistry，2001
【非特許文献１６】Datta，Novotnyら、The Journal of Immunology，2004
【非特許文献１７】Wan，Chiら、Nat Immunol，2006
【非特許文献１８】McGettrickおよびJ．O’Neill，British Journal of Haematology，2007
【非特許文献１９】Rekhter，Staschkeら、Biochemical and Biophysical Research Communication，2008
【非特許文献２０】Maekawa，Mizueら、Circulation，2009
【非特許文献２１】Staschke，Dongら、The Journal of Immunology，2009
【非特許文献２２】Kim，Febbraioら、The Journal of Immunology，2011
【非特許文献２３】Cameron，Tseら、The Journal of Neuroscience，2012
【非特許文献２４】Chiangら、The Journal of Immunology，2010
【非特許文献２５】Ahmad，R．，P．Shihabら、Diabetology＆Metabolic Syndrome，2015
【非特許文献２６】Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014），49，117−133
【非特許文献２７】DeBoer，Veterinary Allergy，2014
【非特許文献２８】Marsella，Veterinary Allergy，2014
【非特許文献２９】Halliwell，Veterinary Immunology and Immunopathology，2006
【非特許文献３０】Nuttallら、Vet．Record，2013
【非特許文献３１】Olivryら、BMC Veterinary Research，2015）
【非特許文献３２】Beresford−Jones，J Small Animal Practice，1981；Chesney，Veterinary Record，1995
【非特許文献３３】Scottら、Muller and Kirk’s Small Animal Dermatology，2001
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
したがって、本発明によって対処される課題は、単一のシグナル伝達経路が網羅することができない、動物における炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患に関する異なる免疫および神経学的経路を網羅するより包括的な治療選択肢を提供することであった。さらなる態様において、本発明によって対処される課題は、CADおよび／またはFADに対する、特に家庭用動物における、特にイヌにおけるより包括的な治療選択肢を提供する課題である。本発明によって対処されるさらなる課題は、標準的なキナーゼ阻害剤の皮膚炎症の減少のための作用機序の遅延であった。
【００２３】
ここで驚いたことに、本発明の化合物は、動物においてSYK、JAKおよび／またはIRAK4のうちの少なくとも1つの阻害剤として作用し、したがって、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法において予想外かつ非常に包括的かつ速い薬理活性スペクトルを有することが明らかになった。本発明のさらなる態様は、SYKおよびJAK（SYK／JAK）阻害剤、SYKおよびIRAK4（SYK／IRAK4）阻害剤またはJAKおよびIRAK4（JAK／IRAK4）阻害剤として本明細書に記載の化合物の二重活性に関する。本発明のさらなる態様は、SYKおよびJAKおよびIRAK4（SYK／JAK／IRAK4）阻害剤として本明細書に記載の化合物の三重活性に関する。そこでは、それぞれの場合において「JAK」は、特に明示的に記載されていない限り、JAKファミリー、すなわち、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2のすべてまたはこれらのうちの1つもしくは複数の任意の組合せに関する。
【００２４】
阻害剤は、過剰反応する免疫系によって特徴づけられる、動物における炎症性障害の治療および予防に特に適している。とりわけ、本明細書において、アトピー性皮膚炎、イヌおよびネコにおけるFAD、イヌおよびネコにおける炎症性腸疾患、イヌ、ネコ、ウマおよびウシにおける骨関節炎および炎症性疼痛、ウマにおける非感染性再発性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患、喘鳴症としても既知。）、ウマにおける昆虫過敏症（皮膚掻痒、夏癬としても既知。）、ネコ喘息、ウシ呼吸器疾患、ウシにおける乳腺炎および子宮内膜炎、ならびにブタ呼吸器疾患を挙げるべきである。例えば、アトピー性皮膚炎は、コンパニオンアニマルにおいて、特にネコおよびイヌにおいて一般的な疾患である。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
第1の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、一般式（I）
【化３】
2020537678.tif 000004
（式中、
Gは、NおよびC（R5）から選択され；
L1およびL2は、−NH−および結合からそれぞれ独立して選択され；
R1およびR2は、水素、ハロゲン、C1−3−アルキル、および1個から5個のハロゲン原子を有するC1−3−ハロゲノアルキルからそれぞれ独立して選択され、または
R1およびR2は、これらが結合している原子と共にC3−6−シクロアルキルを形成し；
R3は、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC2−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C2−5−ヘテロシクリルおよびC1−9−ヘテロアリールから選択され；
R4は、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC3−8−シクロアルキル、C2−5−ヘテロシクリル、C6−14−アリールおよびC1−9−ヘテロアリールから選択され；
R5は、水素、ハロゲン、−CN、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、C2−4−アルキニル、C2−5−ヘテロシクリル、C1−5−ヘテロアリールおよびR10から選択され、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、ハロゲン、−CN、オキソおよびR10から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、ヘテロシクリル部分は、3個から6個の環原子を有し、ヘテロアリール部分は、5個または6個の環原子を有し、ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、C2−4−アルキニル、1個から5個のハロゲン原子を有するC1−4−ハロゲノアルキルおよびR10から独立して選択された1個から4個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており；
各R6は、−OR8、−N（R8）R9、−NR8C（O）R9、−C（O）R8、−C（O）OR8、−C（O）N（R8）R9、−C（O）N（R8）OR9、−C（O）N（R8）S（O）2R9、−N（R8）S（O）2R9、−S（O）nR8および−S（O）2N（R8）R9から独立して選択され；
各R7は、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、C1−6−アルキル、1個から5個のハロゲン原子を有するC1−6−ハロゲノアルキルおよびR10から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル−（CH2）m−、C6−14−アリール−（CH2）m−、C2−5−ヘテロシクリル−（CH2）m−およびC1−9−ヘテロアリール−（CH2）m−から独立して選択され；
各R8およびR9は、水素からまたはハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、C1−6−アルキル、1個から5個のハロゲン原子を有するC1−6−ハロゲノアルキルおよびR10から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル−（CH2）m−、C6−14−アリール−（CH2）m−、C2−5−ヘテロシクリル−（CH2）m−およびC1−9−ヘテロアリール−（CH2）m−から独立して選択され；
各R10は、−OR11、−N（R11）R12、−N（R11）C（O）R12、−C（O）R11、−C（O）OR11、−C（O）N（R11）R12、−C（O）N（R11）OR12、−C（O）N（R11）S（O）2R12、−NR11S（O）2R12、−S（O）nR11および−S（O）2N（R11）R12から独立して選択され；
各R11およびR12は、水素およびC1−6−アルキルから独立して選択され；
各nは、0、1および2から独立して選択され；かつ
各mは、0、1、2、3および4から独立して選択され；
前述のヘテロアリール部分のそれぞれは、N、OおよびSから独立して選択された1個から4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロシクリル部分のそれぞれは、飽和または部分不飽和であり、かつN、OおよびSから独立して選択された1個または2個のヘテロ原子を有する。）の化合物、
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００２６】
本明細書に記載の式（I）による化合物および以下に記載の本発明の作業例の述べられる使用の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるあらゆる化合物は概して、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られたままの未知の厳密な化学量論的組成の塩である。したがって、さらに詳細な指定がない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的な意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩生成成分に関して、記述的性質を有するにすぎないと理解されるべきである。
【００２７】
これは、それに対応して、本明細書に記載の式（I）による化合物または作業例またはその塩が、記載されている調製プロセスおよび／または精製プロセスによって、未知の化学量論的組成（これらが定義されたタイプのものである場合。）の溶媒和物、例えば水和物の形態で得られた場合に適用される。
【００２８】
本化合物は、式（I）により包含され、下で述べる化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（I）により包含され、下で述べる式の化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（I）により包含され、実施形態として下で述べる化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２９】
本発明の文脈において好ましい塩は、本化合物の生理学的に許容される塩である。しかし、本開示は、それ自体は医薬品用途に不適当であるが、例えば、本化合物の単離または精製に使用することができる塩も包含する。
【００３０】
本化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００３１】
本化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例として、かつ好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは1個から16個の炭素原子を有する有機アミン（例として、かつ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン）由来のアンモニウム塩も含まれる。
【００３２】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子を伴う配位により固体または液体状態の錯体を形成する本化合物の形態のものとして記載される。水和物は、配位が水を伴う溶媒和物の特定の形態である。
【００３３】
本化合物は、その構造に応じて、様々な立体異性体、すなわち配置異性体の形態で、そうでなければ、適切な場合は、配座異性体（アトロプ異性体の場合のものを含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の形態で存在してもよい。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの混合物それぞれの使用を包含する。立体異性的に均質な構成成分は、既知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができる；クロマトグラフィープロセスが、特にアキラルまたはキラル相上のHPLCクロマトグラフィーが、この目的のために好ましく使用される。
【００３４】
本化合物が互変異性体で存在する可能性がある場合、本発明は、すべての互変異性体の使用を包含する。
【００３５】
本発明は、本化合物のすべての適した同位体の変種の使用も包含する。本化合物の同位体の変種は、本明細書において、本化合物内の少なくとも1個の原子が、同じ原子番号ではあるが原子質量は通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本化合物に取り込むことができる同位体の例は、2H（重水素）、3H（三重水素）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。本化合物の特定の同位体の変種、特に1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変種などは、例えば、体内における作用機序または活性成分の分布を調査するのに有益である可能性があるが、その理由は、調製および検出が比較的容易であるためであり、特に3H同位体または14C同位体で標識された化合物は、この目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の取込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果、特定の治療上の利益、例えば、体内における半減期の延長、または必要とされる有効な用量の低減につながることがあり、したがって、本化合物のこのような変更は、場合により、本発明の使用の好ましい実施形態となることもある。本化合物の同位体の変種は、当業者に既知のプロセスにより、例えば、下でさらに説明する方法および作業例において説明する手順により、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体の変更を利用することによって調製することができる。
【００３６】
本発明はさらに、本化合物のすべての可能な結晶形または多形を提供し、ここで、多形は、単一の多形として、またはすべての濃度範囲の複数の多形の混合物として存在してもよい。
【００３７】
本発明は、加えて、本化合物のプロドラッグの使用も包含する。この文脈における「プロドラッグ」という用語は、それ自体が生物学的に活性または不活性であってもよいが、体内におけるその滞留時間内に本化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物を指す。
【００３８】
本発明の文脈において、別段の指定がない限り、置換基は以下の意味を有する：
【００３９】
本発明の文脈における「アルキル」は、特定の数の指定の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す（例えば、C1−3−アルキルは、1個から3個の炭素原子を有するアルキル基を指し、C1−6−アルキルは、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基を指す、など）。例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2，2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチルおよび2−エチルブチルが含まれる。メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチルおよび2，2−ジメチルプロピルが好ましい。
【００４０】
「アルキ−1−イル」は、上で定義した通り、アルキル基の1位に位置する炭素原子を介して親基または親基質に結合されているアルキル基を指す。
【００４１】
「アルケニル」は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を有し、かつ指定の数の炭素原子を一般に有する直鎖および分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、1−プロペン−1−イル、1−プロペン−2−イル、2−プロペン−1−イル、1−ブテン−1−イル、1−ブテン−2−イル、3−ブテン−1−イル、3−ブテン−2−イル、2−ブテン−1−イル、2−ブテン−2−イル、2−メチル−1−プロペン−1−イル、2−メチル−2−プロペン−1−イル、1，3−ブタジエン−1−イル、1，3−ブタジエン−2−イルなどが含まれる。
【００４２】
「アルキニル」は、1個または複数の三重炭素−炭素結合を有し、かつ指定の数の炭素原子を一般に有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、1−プロピン−1−イル、2−プロピン−1−イル、1−ブチン−1−イル、3−ブチン−1−イル、3−ブチン−2−イル、2−ブチン−1−イルなどが含まれる。
【００４３】
本発明の文脈における「シクロアルキル」は、それぞれの場合において指定の炭素原子の数を有する単環式または二環式飽和アルキル基である（例えば、C3−8−シクロアルキルは、環員として3個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。単環式シクロアルキルの好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。二環式飽和アルキル基は、孤立環（炭素原子を共有しない2つの環。）、スピロ環（1個の炭素原子を共有する2つの環。）、縮合環（2個の炭素原子および2個の共通の炭素原子の間の結合を共有する2つの環。）および架橋環（2個の炭素原子を共有するが、共通の結合を共有しない2つの環。）を含み得る。シクロアルキル基は、このような結合が原子価要件に反しない限り、任意の環原子において親基または基質に結合され得る。加えて、シクロアルキル基は、このような置換が原子価要件に反しない限り、1個または複数の非水素置換基を含み得る。縮合二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［2．1．0］ペンタニル（すなわち、ビシクロ［2．1．0］ペンタン−1−イル、ビシクロ［2．1．0］ペンタン−2−イルおよびビシクロ［2．1．0］ペンタン−5−イル）、ビシクロ［3．1．0］ヘキサニル、ビシクロ［3．2．0］ヘプタニル、ビシクロ［4．1．0］ヘプタニル、ビシクロ［3．3．0］オクタニル、ビシクロ［4．2．0］オクタニル、ビシクロ［4．3．0］ノナニル、ビシクロ［4．4．0］デカニルなどが含まれる。架橋シクロアルキル基の例には、ビシクロ［2．1．1］ヘキサニル、ビシクロ［2．2．1］ヘプタニル、ビシクロ［3．1．1］ヘプタニル、ビシクロ［2．2．2］オクタニル、ビシクロ［3．2．1］オクタニル、ビシクロ［4．1．1］オクタニル、ビシクロ［3．3．1］ノナニル、ビシクロ［4．2．1］ノナニル、ビシクロ［3．3．2］デカニル、ビシクロ［4．2．2］デカニル、ビシクロ［4．3．1］デカニル、ビシクロ［3．3．3］ウンデカニル、ビシクロ［4．3．2］ウンデカニル、ビシクロ［4．3．3］ドデカニルなどが含まれる。スピロシクロアルキル基の例には、スピロ［3．3］ヘプタニル、スピロ［2．4］ヘプタニル、スピロ［3．4］オクタニル、スピロ［2．5］オクタニル、スピロ［3．5］ノナニルなどが
含まれる。孤立二環式シクロアルキル基の例には、ビ（シクロブタン）、シクロブタンシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）などから誘導されたものが含まれる。
【００４４】
「シクロアルキ−1−イル」は、上で定義した通り、シクロアルキル基の1位に位置する炭素原子を介して親基または親基質に結合されているシクロアルキル基を指す。
【００４５】
「シクロアルケニル」は、（1個または複数の）環を含む、指定の数の炭素原子を一般に有する部分不飽和の単環式および二環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基と同じく、二環式シクロアルケニル基は、孤立環、スピロ環、縮合環または架橋環を含み得る。同様に、シクロアルケニル基は、このような結合または置換が原子価要件に反しない限り、任意の環原子において親基または基質に結合され得、かつ1個または複数の非水素置換基を含み得る。シクロアルケニル基の例には、上述のシクロアルキル基の部分不飽和の類似体、例えば、シクロブテニル（すなわち、シクロブテン−1−イルおよびシクロブテン−3−イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−エニルなどが含まれる。
【００４６】
「アリール」は、完全不飽和の単環式芳香族炭化水素および少なくとも1個の芳香族環を有する多環式炭化水素を指し、単環式および多環式のいずれのアリール基も、それらの環員を含む指定の数の炭素原子を一般に有する（例えば、C6−14−アリールは、環員として6個から14個の炭素原子を有するアリール基を指す）。アリール基は、このような結合または置換が原子価要件に反しない限り、任意の環原子において親基または基質に結合され得、かつ1個または複数の非水素置換基を含み得る。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンなどから誘導された基が含まれる。
【００４７】
「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」は、同義で使用され得、かつ炭素原子ならびに窒素（N）、酸素（O）および硫黄（S）から独立して選択された1個から4個のヘテロ原子から構成される環原子を有する飽和または部分不飽和の単環式基または二環式基を指す。単環式基および二環式基はいずれも一般に、それらの（1個または複数の）環内に指定の数の炭素原子を有する（例えば、C2−5−ヘテロシクリルは、環員として2個から5個の炭素原子および1個から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を指す）。二環式シクロアルキル基と同じく、二環式ヘテロシクリル基は、孤立環、スピロ環、縮合環および架橋環を含み得る。ヘテロシクリル基は、このような結合または置換が原子価要件に反したり、化学的に不安定な化合物を生じたりしない限り、任意の環原子において親基または基質に結合され得、かつ1個または複数の非水素置換基を含み得る。単環式ヘテロシクリル基の例には、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル（例えば、アジリジン−1−イルおよびアジリジン−2−イル）、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンイル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1，4−ジオキサニル、1，4−オキサチアニル、モルホリニル、1，4−ジチアニル、ピペラジニル、1，4−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1，4−ジオキセパニル、1，4−オキサチエパニル、1，4−オキサアゼパニル、1，4−ジチエパニル、1，4−チアゼパニル、1，4−ジアゼパニル、3，4−ジヒドロ−2H−ピラニル、5，6−ジヒドロ−2H−ピラニル、2H−ピラニル、1，2，3，4−テトラヒドロピリジニルおよび1，2，5，6−テトラヒドロピリジニルが含まれる。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、不飽和の単環式芳香族基および少なくとも1個の芳香族環を有する多環式基を指し、基のそれぞれは、炭素原子ならびに窒素（N）、酸素（O）および硫黄（S）から独立して選択された1個から4個のヘテロ原子から構成される環原子を有する。単環式基および多環式基はいずれも一般に、環員として指定の数の炭素原子を有し（例えば、C1−9−ヘテロアリールは、環員として1個から9個の炭素原子および1個から4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。）、かつ上に挙げた単環式ヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合されている任意の二環式基を含み得る。ヘテロアリール基は、このような結合または置換が原子価要件に反したり、化学的に不安定な化合物を生じたりしない限り、任意の環原子において親基または基質に結合され得、かつ1個または複数の非水素置換基を含み得る。ヘテロアリール基の例には、単環式基、例えば、ピロリル（例えば、ピロール−1−イル、ピロール−2−イルおよびピロール−3−イル）、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1，2，3−トリアゾリル、1，3，4−トリアゾリル、1−オキサ−2，3−ジアゾリル、1−オキサ−2，4−ジアゾリル、1−オキサ−2，5−ジアゾリル、1−オキサ−3，4−ジアゾリル、1−チア−2，3−ジアゾリル、1−チア−2，4−ジアゾリル、1−チア−2，5−ジアゾリル、1−チア−3，4−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。
【００４９】
ヘテロアリール基の例には、二環式基、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾ［c］チオフェンイル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリル、1H−イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H−ピロロ［2，3−b］ピリジニル、1H−ピロロ［2，3−c］ピリジニル、1H−ピロロ［3，2−c］ピリジニル、1H−ピロロ［3，2−［a］ピリジニル、3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジニル、3H−イミダゾ［4，5−c］ピリジニル、1H−ピラゾロ［4，3−b］ピリジニル、1H−ピラゾロ［4，3−c］ピリジニル、1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジニル、1H−ピラゾロ［3，4−［a］ピリジニル、7H−プリニル、インドリジニル、イミダゾ［1，2−a］ピリジニル、イミダゾ［1，5−a］ピリジニル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジニル、ピロロ［1，2−b］ピリダジニル、イミダゾ［1，2−c］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1，6−ナフチリジニル、1，7−ナフチリジニル、1，8−ナフチリジニル、1，5−ナフチリジニル、2，6−ナフチリジニル、2，7−ナフチリジニル、ピリド［3，2−d］ピリミジニル、ピリド［4，3−d］ピリミジニル、ピリド［3，4−d］ピリミジニル、ピリド［2，3−d］ピリミジニル、ピリド［2，3−b］ピラジニル、ピリド［3，4−b］ピラジニル、ピリミド［5，4−d］ピリミジニル、ピラジノ［2，3−b］ピラジニルおよびピリミド［4，5−d］ピリミジニルも含まれる。
【００５０】
本発明の文脈における「ハロゲン」（「ハロ」および「ハロゲノ」、これらは同義で使用され得る。）は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素である。フッ素が好ましい。
【００５１】
「ハロゲノアルキル」、「ハロゲノアルケニル」および「ハロゲノアルキニル」（「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」と呼ばれることもある。）は、それぞれ、1個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を指し、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは上で定義した通りであり、かつ指定の数の炭素原子を一般に有する。ハロゲノアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルなどが含まれる。
【００５２】
本発明の文脈における「ヒドロキシル」はOHである。
【００５３】
「オキソ」は二重結合酸素（＝0）を指す。
【００５４】
本発明の文脈における「アルコキシ」は、特定の数の指定の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を表す。1個から6個の炭素原子が好ましい。例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、1−エチルプロポキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、3−メチルブトキシおよびn−ヘキソキシが含まれる。1個から4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基が特に好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシおよびイソブトキシである。
【００５５】
結合における記号＊は、分子内の結合部位を表す。
【００５６】
「置換された」は、化学置換基または部分（例えば、アルキル基）と共に使用される場合、原子価要件が満たされており、化学的に安定な化合物が置換によって生じることを条件として、置換基または部分の1個または複数の水素原子が、1個または複数の非水素原子または基で置き換えられていることを意味する。本化合物中の基が置換されている場合、この基は、別段の指定がない限り、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、1回を超えて生じるすべての基は、互いに独立して定義される。1個、2個または3個の同一か異なる置換基による置換が好ましい。
【００５７】
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数と共に使用される場合、変数の表示値、および表示値の実験誤差内または表示値のi10パーセント以内にある変数のすべての値のどちらか大きい方を指す。
【００５８】
第2の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、GがC（R5）である上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００５９】
第3の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、L1が−NH−である上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６０】
第4の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、L2が結合である上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６１】
第5の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、一般式（II）：
【化４】
2020537678.tif 000005
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は独立して、上の本発明の第1から第4の態様のいずれかまたは下の本発明の第6から第15の態様のいずれかによる実施形態に定義される意味を有する。）による、L1が−NH−でありかつL2が結合である上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６２】
第6の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R1およびR2がいずれも水素である上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６３】
第7の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基で任意選択で置換されたC3−8−シクロアルキルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６４】
第8の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から4個の置換基で任意選択で置換された2−アミノ−C3−8−シクロアルキ−1−イルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６５】
第9の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から4個の置換基で任意選択で置換された2−アミノシクロヘキサ−1−イルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６６】
第10の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R4が、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から4個の置換基で任意選択で置換された単環式C2−4−ヘテロアリールである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６７】
第11の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R4が、ハロゲン、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から3個の置換基で任意選択で置換されたピラゾリルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６８】
第12の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R4が、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から3個の置換基で任意選択で置換されたピラゾール−4−イルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００６９】
第13の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R4が、メチル、エチル、シクロプロピル、または1個から5個のハロゲン原子を有するC1−2−ハロゲノアルキルで置換されている上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００７０】
第14の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R5が、水素およびハロゲンから選択される上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００７１】
第15の態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R5が、塩素およびフッ素、好ましくはフッ素から選択される上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００７２】
本発明は特に、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、以下の化合物：
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−a’］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（3−フルオロフェニルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（3−クロロフェニルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
4−（1H−インダゾール−6−イルアミノ）−2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（3−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
cis−2−（2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（3−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（4−エチルピペラジン−1−イル）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（シクロヘキシルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
cis−2−（2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（3−アミノピペリジン−1−イル）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−フェニル−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（ベンゾ［b］チオフェン−3−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
4−（1H−インダゾール−6−イルアミノ）−6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（4−フルオロ−3−メチルフェニルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−クロロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
2−（2−（アミノメチル）ピペリジン−1−イル）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（3−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロペンチルアミノ）−4−（3−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−4−メチル−2−（4−（3−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）ペンタンアミド；
（R）−4−メチル−2−（4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）ペンタンアミド；
2−（（1R，2S）−2−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−（メチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2’−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4’−（m−トリルアミノ）スピロ［シクロプロパン−1，7’−ピロロ［3，4−d］ピリミジン］−5’（6’H）−オン；
2−（2−アミノエチルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（2−アミノ−2−メチルプロピルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（5−オキソ−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イルアミノ）アセトアミド；
2−（（2−アミノエチル）（メチル）アミノ）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（ピロリジン−2−イルメチルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−SH−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（3−アミノピロリジン−1−イル）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1H−インドール−2−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1H−ピラゾール−5−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
2−（3−アミノプロピル）−4−（m−トリルアミノ）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（ベンゾフラン−3−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［34−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（ベンゾ［b］チオフェン−3−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1S，2R）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−
ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−6−（2−アミノ−3−エトキシプロピルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−6−（2−アミノ−3−エトキシプロピルアミノ）−7−フルオロ−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロプロピルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−4−メチル−2−（3−オキソ−4−（m−トリルアミノ）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）ペンタンアミド；
6−（cis−4−アミノテトラヒドロフラン−3−イルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
cis−6−（2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（cis−2−アミノ−4，4−ジフルオロシクロペンチルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（cis−2−アミノ−3，3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（cis−2−アミノ−3，3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−4−（1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（cis−2−アミノ−3，3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−4−（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−2−（7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（4−（1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロ−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（4−（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロ−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（4−（ベンゾフラン−3−イル）−7−フルオロ−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（7−フルオロ−3−オキソ−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−クロロ−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−3−オキソ−4−（m−トリルアミノ）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−7−カルボニトリル；
（R）−6−（2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−6−（2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ）−3−オキソ−4−（m−トリルアミノ）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−7−カルボニトリル；
（R）−6−（2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ）−7−フルオロ−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
7−アクリロイル−6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−ヨード−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−（1H−ピラゾール−4−イル）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（cis−2−アミノ−3，3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ）−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
tert−ブチル（1S，2R）−2−（3−オキソ−7−フェニル−4−（m−トリルアミノ）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−メチル−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（m−トリルアミノ）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−メチル−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−6−（2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ）−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−4−（1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−4−（ベンゾフラン−3−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（S）−6−（3−アミノピロリジン−1−イル）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（S）−6−（3−アミノピペリジン−1−イル）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
7−フルオロ−4，6−ビス（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−ブロモ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
2−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（1−（4−フルオロフェニル）−1H−ピラゾール−4−イル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5−オン；
（R）−6−（2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（チオフェン−3−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（4−メチルチオフェン−2−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（4−メチルチオフェン−2−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（チオフェン−3−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−2−（7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−N，4−ジメチルペンタンアミド；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（5−メチルチオフェン−2−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−2−（7−フルオロ−4−（4−メチルチオフェン−2−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（7−フルオロ−3−オキソ−4−（チオフェン−3−イル）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（7−フルオロ−4−（5−メチルチオフェン−2−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−4−（2−アミノチアゾール−5−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−2−（7−フルオロ−4−（フラン−2−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（7−フルオロ−4−（フラン−3−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（7−フルオロ−4−（フラン−2−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（4−（5−シアノチオフェン−2−イル）−7−フルオロ−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（4−（4−シアノチオフェン−2−イル）−7−フルオロ−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（7−フルオロ−3−オキソ−4−（チアゾール−5−イル）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
（R）−2−（7−フルオロ−4−（イソチアゾール−5−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−1，1−ジメチル−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（2−メチルチアゾール−5−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（5−メチルチオフェン−2−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−1−メチル−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−2−（7−フルオロ−3−オキソ−4−（チオフェン−2−イル）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（チオフェン−2−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（チアゾール−5−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（チオフェン−2−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（4−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−1−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（3−メチルイソチアゾール−5−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−7−フルオロ−4−（2−メチルチアゾール−5−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
（R）−2−（7−フルオロ−4−（2−メチルチアゾール−5−イル）−3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−6−イルアミノ）−4−メチルペンタンアミド；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−4−（5−クロロチオフェン−2−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
6−（（3R，4R）−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ）−4−（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン；
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００７３】
本発明の非常に特別な態様において、上の式（I）または（II）による化合物は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、式（III）または（IIIa）
【化５】
2020537678.tif 000006
による化合物、すなわち、6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−フルオロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン、
またはそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物である。
【００７４】
本発明の別の非常に特別な態様において、上の式（I）または（II）による化合物は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、式（IV）または（IVa）
【化６】
2020537678.tif 000007
による化合物、すなわち、6−（（1R，2S）−2−アミノシクロヘキシルアミノ）−7−クロロ−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−3（2H）−オン、
またはそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物である。
【００７５】
本発明のさらなる特別な態様は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、二重SYKおよびJAK（SYK／JAK）、SYKおよびIRAK4（SYK／IRAK4）またはJAKおよびIRAK4（JAK／IRAK4）阻害剤として作用する上の一般式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）もしくは（IVa）の化合物、またはそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物を提供する。そこでは、それぞれの場合において「JAK」は、特に明示的に記載されていない限り、JAKファミリー、すなわち、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2のすべてまたはこれらのうちの1つもしくは複数の任意の組合せに関する。
【００７６】
本発明のさらなる特別な態様は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、SYKおよびJAKおよびIRAK4（SYK／JAK／IRAK4阻害剤）の三元阻害剤として作用する上の一般式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）もしくは（IVa）の化合物、またはそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物を提供する。そこでは、それぞれの場合において「JAK」は、特に明示的に記載されていない限り、JAKファミリー、すなわち、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2のすべてまたはこれらのうちの1つもしくは複数の任意の組合せに関する。
【００７７】
以下において、本発明のさらなる態様を説明する：
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、GがNである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００７９】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、L1が結合である上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８０】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、L2が−NH−である上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８１】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基で任意選択で置換されたC2−6−アルキルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から4個の置換基で任意選択で置換された2−アミノ−C2−6−アルキ−1−イルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から4個の置換基で任意選択で置換された2−アミノエタン−1−イルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個または2個の置換基で任意選択で置換された2−アミノ−2−オキソエタン−1−イルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基で任意選択で置換されたC2−5−ヘテロシクリルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８６】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、アミノで置換された、かつハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から4個の別の置換基で任意選択で置換されたC2−5−ヘテロシクリルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から4個の置換基で任意選択で置換された3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R3が、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、R6およびR7からそれぞれ独立して選択された1個から5個または1個から4個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC2−5−ヘテロシクリルまたはアミノ置換C2−5−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル部分のヘテロ原子のうちの1個がL1に直接結合されており、L1が結合である上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００８９】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R4が、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたC6−14−アリールおよびC1−9−ヘテロアリールから選択される上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００９０】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R4が、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基で任意選択で置換されたフェニルである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００９１】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R4が、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から5個の置換基で任意選択で置換されたC1−9−ヘテロアリールである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００９２】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R4が、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から3個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルから選択される上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R4が、ハロゲン、オキソ、−CN、R6およびR7から独立して選択された1個から3個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されたチオフェンイル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルから選択される上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００９４】
さらなる態様において、本発明は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、R5が、ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、C2−4−アルキニル、1個から5個のハロゲン原子を有するC1−4−ハロゲノアルキルおよびR10から独立して選択された1個から4個の置換基で任意選択で置換されたC1−5−ヘテロアリールである上の一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる特別な態様は、家庭用動物におけるかつ／または農場用動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための上の本発明の態様のいずれかに関する。
【００９６】
本発明のさらなる特別な態様は、動物におけるアトピー性皮膚炎、FAD、炎症性腸疾患、骨関節炎および炎症性疼痛、非感染性再発性気道疾患、昆虫過敏症、喘息、呼吸器疾患、乳腺炎および子宮内膜炎の治療および／または予防法における使用のための上の本発明の態様のいずれかに関する。
【００９７】
本発明のさらなる特別な態様は、イヌまたはネコにおける、特にイヌにおけるアトピー性皮膚炎およびノミアレルギー皮膚炎の治療および／または予防法における使用のための上の本発明の態様のいずれかに関する。
【００９８】
本発明のさらなる特別な態様は、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための、例えば、特に動物におけるアトピー性皮膚炎、ノミアレルギー皮膚炎、炎症性腸疾患、骨関節炎および炎症性疼痛、非感染性再発性気道疾患、昆虫過敏症、喘息、呼吸器疾患、乳腺炎および子宮内膜炎の治療および／または予防法における使用のための、とりわけCADおよびFADの治療および／または予防法における使用のための、それぞれの場合において好ましくは家庭用動物および／または農場用動物を治療するための、より好ましくはイヌまたはネコを治療するための、特に非常にイヌを治療するための、不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と組み合わせた上の本発明の態様のいずれかに定義される式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）または（IVa）の化合物のうちの少なくとも1つを含む組成物に関する。
【００９９】
本発明による化合物（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）および（IVa）は、例えば、国際公開第2011／079051（A1）号パンフレットおよび国際公開第2016／097862（A2）号パンフレットに記載されている通り調製することができる。
【０１００】
以前に記載された通り、細胞内酵素インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）ならびに細胞内非受容体チロシンキナーゼ脾臓チロシンキナーゼ（SYK）およびヤヌスキナーゼ（JAK）はそれぞれ、炎症過程に関係するサイトカインおよびTLRリガンドによって活性化される受容体のシグナル伝達経路において不可欠な部分を果たす。特に、IRAK4、SYKおよび／またはJAKは、アレルギー性過程のシグナル伝達に関与する。このようなアレルギー性過程は、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性皮膚疾患の病因において重要な役割を果たす。
【０１０１】
したがって、IRAK4、SYKおよび／またはJAKは、IgEレベルの増加だけでなく、免疫細胞の活性化ならびにいくつかのサイトカインおよびTLRリガンドによって活性化されるシグナル伝達経路の決定的な部分であるため、IRAK4、SYKおよび／またはJAKの阻害は、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性皮膚疾患の治療のための包括的かつ革新的な治療戦略である。さらに、コンパニオンアニマル（特にイヌおよびネコ）において、アトピー性皮膚炎およびFADの両方が、IgE抗体、Th2細胞／サイトカイン、マスト細胞および好酸球が関与するI型過敏症からなるため、いずれの疾患も適切な適応症である。加えて、CADおよびFADは、IL−1およびIL−18としてのTh1細胞／サイトカインが関与するIV型過敏症からなることもある。
【０１０２】
本化合物は、IRAK4キナーゼおよび／またはSYKキナーゼおよび／またはJAKキナーゼの阻害剤として作用し、したがって、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法において予測できない有用な薬理活性スペクトルを有する。そこでは、それぞれの場合において「JAK」は、特に明示的に記載されていない限り、JAKファミリー、すなわち、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2のすべてまたはこれらのうちの1つもしくは複数の任意の組合せに関する。
【０１０３】
本発明の文脈における「（1種または複数種の）動物」という用語には、特に哺乳動物が含まれ、ヒトは、本発明による「（1種または複数種の）動物」または「（1種または複数種の）哺乳動物」という用語によって網羅されないものとする。これは、本発明による使用においてヒトの治療が除外されることを意味する。
【０１０４】
家庭用動物における、特にネコおよびイヌにおける、とりわけイヌにおけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための上の式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）もしくは（IVa）の化合物または特に上述の化合物がさらに好ましい。
【０１０５】
この文脈における「家庭用動物」という用語には、例えば、ハムスター、モルモット、ラット、マウス、チンチラ、フェレットまたは特にイヌ、ネコなどの哺乳動物；カゴのトリ；爬虫類；両生類または観賞魚が含まれる。
【０１０６】
家庭用動物におけるアレルギー性皮膚炎、特にイヌおよびネコアレルギー性皮膚炎、とりわけCADの治療および／または予防法における使用のための上の式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）もしくは（IVa）の化合物または特に上述の化合物がさらに好ましい。農場用動物における、特にヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシおよびブタにおける、とりわけウシおよびブタにおけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法における使用のための上の式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）もしくは（IVa）の化合物または特に上述の化合物がさらに好ましい。
【０１０７】
この文脈における「農場用動物」という用語には、例えば、ウマ、ヒツジ、ヤギ、バッファロー、トナカイ、ダマジカまたは特にウシもしくはブタなどの哺乳動物が含まれる。
【０１０８】
動物におけるアトピー性皮膚炎、FAD、炎症性腸疾患、骨関節炎および炎症性疼痛、非感染性再発性気道疾患、昆虫過敏症、喘息、呼吸器疾患、乳腺炎および子宮内膜炎の、特にCADおよびFADの治療および／または予防法のための方法における使用のための上の式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）もしくは（IVa）の化合物または特に上述の化合物がさらに好ましい。
【０１０９】
アトピー性皮膚炎、イヌまたはネコにおけるFAD、イヌまたはネコにおける炎症性腸疾患、イヌ、ネコ、ウマまたはウシにおける骨関節炎および炎症性疼痛、ウマにおける非感染性再発性気道疾患、ウマにおける昆虫過敏症、ネコ喘息、ウシ呼吸器疾患、ウシにおける乳腺炎、ウシにおける子宮内膜炎、ならびにブタ呼吸器疾患の治療および／または予防法のための方法における使用のための上の式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）もしくは（IVa）の化合物または特に上述の化合物が特に好ましい。
【０１１０】
イヌまたはネコにおける、とりわけイヌにおけるアトピー性皮膚炎およびノミアレルギー皮膚炎の治療および／または予防法のための方法における使用のための上の式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）もしくは（IVa）の化合物または特に上述の化合物が特に非常に好ましい。
【０１１１】
ウシにおける骨関節炎および炎症性疼痛、ウシ呼吸器疾患、ウシにおける乳腺炎、ウシにおける子宮内膜炎、ならびにブタ呼吸器疾患の治療および／または予防法のための方法における使用のための上の式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）もしくは（IVa）の化合物または特に上述の化合物がさらに特に非常に好ましい。
【０１１２】
特に、イヌアレルギー性皮膚炎、特にCADに関連する臨床徴候の治療における上の式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）または（IVa）の化合物の効果をハウスダストダニモデルにおいて確認するために、上の式（IIIa）による化合物が、ある調査においてin vivoで評価された。上の式（IIIa）による化合物は、皮膚浮腫および紅斑のようなCADの臨床徴候を有意に減少させた。この例は、表1および表2ならびに図1および図2により示されている。
【０１１３】
したがって、本化合物は、イヌアレルギー性皮膚炎の特徴的な臨床徴候の減少を示し、したがって、イヌアレルギー性皮膚炎における、特にCADにおけるこのような化合物例の治療上の利益を示す。CADの臨床徴候の治療における活性は、2mg／kgで1日あたり2回投与された場合、70％超の減少率を推定することができる。
【０１１４】
痒みおよび疼痛の、特に動物における急性、慢性、炎症性および神経障害性疼痛の予防法および／または治療も本化合物により提供される。
【０１１５】
加えて、本化合物は、疼痛障害の、特に動物における急性、慢性、炎症性および神経障害性疼痛の治療および／または予防法に適している。これには好ましくは、痛覚過敏、異痛、関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび脊椎関節炎など）からの疼痛、術後疼痛、間質性膀胱炎からの疼痛、脊髄損傷によって引き起こされる疼痛、炎症誘発性疼痛、がん疼痛、火傷誘発性疼痛および慢性疼痛が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物が動物における本明細書に記載の治療および／または予防法において示された有効性を示すことは特に驚くべきと認められなければならない。前記適応症は、先行技術に、例えば、国際公開第2011／079051（A1）号パンフレットおよび国際公開第2016／097862（A2）号パンフレットに既に記載されているが、そこでは、SYK阻害剤としてのその活性のみが述べられており、本発明の特定の適応症が一般的に述べられているだけで、前記特定の適応症における有効性を信頼できるものにするいかなるデータも提供されていない。さらに、国際公開第2011／079051（A1）号パンフレット、国際公開第2016／097862（A2）号パンフレットおよびLamら、Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters 2016はすべてヒトの治療に焦点を合わせおり、根底にある病因、病態生理ならびに代謝および調節の経路および機序はヒトと動物とで異なるため、（ヒトを除く）動物における本明細書に記載の特定の適応症の治療および／または予防法をそこから結論付けることはできない。
【０１１７】
動物における本発明の化合物の有効性は、実施例1および2においてさらに説明する試験において示された。
【０１１８】
本発明はさらに、有効量の提示されている化合物のうちの少なくとも1つを使用する、動物における障害、特に上述の障害の治療および／または予防のための方法も提供する。
【０１１９】
有効量の上で定義した本式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IV）または（IVa）それぞれのうちの少なくとも1つの化合物を、それを必要とする動物に投与することによる、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防のための方法が好ましい。
【０１２０】
本発明の文脈において、「治療」または「を治療する」という用語には、疾患、状態、障害、傷害または健康問題、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発生、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒が含まれる。「治療法」という用語は、本明細書において、「治療」という用語と同義であると理解される。
【０１２１】
「予防」、「予防法」および「防止」という用語は、本発明の文脈において同義で使用され、疾患、状態、障害、損傷または健康問題を罹患したり、経験したり、患ったりまたは有したりするリスク、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発生または進行の回避または低減を指す。
【０１２２】
疾患、状態、障害、損傷または健康問題の治療または予防は、部分的または完全でもよい。
【０１２３】
本化合物は、単独で、または必要ならば他の活性成分と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防のための、本化合物のうちの少なくとも1つおよび1つまたは複数の別の活性成分を含む医薬品を提供する。組合せに適した活性成分の好ましい例には以下が含まれる：
【０１２４】
一般的には、抗菌性（例えば、ペニシリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン）、抗ウイルス性（例えば、アシクロビル、オセルタミビル）および抗真菌性（例えば、ナフチフィン、ナイスタチン）物質およびガンマグロブリンなどの活性成分、シクロスポリンなどの免疫調節および免疫抑制化合物、Methotrexat（登録商標）、TNFアンタゴニスト、IL−1阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、Jak／STAT阻害剤、レフルノミド、シクロホスファミド、リツキシマブ、ベリムマブ、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；パラセタモール、非ステロイド系抗炎症物質（NSAID）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、セレコキシブ、コルヒチン）を挙げることができる。
【０１２５】
上述のものに加えて、本発明のIRAK4阻害剤、SYK阻害剤および／またはJAK阻害剤は、以下の活性成分と組み合わせることもできる：
肺障害の治療のための物質、例えば、ベータ−2−交感神経刺激薬、抗コリン薬、メチルキサンチン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、PDE−4（ホスホジエステラーゼ4型）阻害剤、メトトレキサート、IgE抗体、アザチオプリンおよびシクロホスファミド、コルチゾール含有製剤；非ステロイド系抗炎症物質（NSAID）などの骨関節炎の治療のための物質。述べた2つの治療法に加えて、リウマチ障害、例えば、関節リウマチ、脊椎関節炎および若年性特発性関節炎のために、メトトレキサートならびにB細胞およびT細胞治療法のための生物製剤を挙げるべきである。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO（モノアミノオキシダーゼ）阻害剤、インターフェロンおよび抗痙攣薬などの神経栄養物質；β遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、スタチンなどの、心血管障害の治療のための活性成分；抗糖尿病薬、慢性炎症性腸疾患の治療のための、抗生物質、止痢薬または緩下薬などの活性成分。紅斑性狼瘡の治療のための、グルココルチコイドおよび非ステロイド系抗炎症物質（NSAID）、コルチゾン、クロロキン、シクロスポリン、アザチオプリン、ベリムマブ、リツキシマブ、シクロホスファミドなどの免疫抑制剤。皮膚障害のための、ビタミンD3アナログ、例えば、カルシポトリオール、タカルシトールまたはカルシトリオール、サリチル酸、尿素、シクロスポリン、メトトレキサート、エファリズマブ。
【０１２６】
前述の障害の治療および／または予防のための、本発明の使用のための本化合物のうちの少なくとも1つおよび1つまたは複数の別の活性成分、特にEP4阻害剤（プロスタグランジンE2受容体4阻害剤）、P2X3阻害剤（P2Xプリン受容体3）、PTGES阻害剤（プロスタグランジンEシンターゼ阻害剤）またはAKR1C3阻害剤（アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3阻害剤）を含む医薬品も挙げるべきである。
【０１２７】
本化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、本化合物は適した方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮または結膜の経路、耳経由、あるいは植込またはステントとして投与することができる。
【０１２８】
本化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１２９】
経口投与に適した投与形態は、先行技術にしたがって作用し、本化合物を迅速にかつ／または変更された方法で放出し、本化合物を結晶質および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングを有するコーティング錠）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム剤／オブラート剤、フィルム剤／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、チュアブル（例えば、ソフトチュアブル）、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１３０】
非経口投与は、再吸収ステップ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内経路による。）を避けて、または再吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内経路による。）を含めて実現することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または無菌散剤の形態で注入および輸注するための製剤が含まれる。
【０１３１】
他の投与経路については、適した例は、吸入可能な医薬品形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む。）、点鼻液、液剤またはスプレー剤、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム剤／オブラート剤またはカプセル剤、坐剤、耳または眼の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪合剤）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム剤、プアオン剤、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳液、ペースト剤、フォーム剤、散布粉剤、植込またはステントである。
【０１３２】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【０１３３】
本化合物は、述べた投与形態に変換することができる。この変換は、それ自体既知の方法で、不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と混合することによって実現することができる。これらの賦形剤には、キャリヤー（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）ならびに矯味薬および／または矯臭薬が含まれる。
【０１３４】
本発明はさらに、動物におけるアレルギー性疾患および／または炎症性疾患の治療および／または予防法のための方法における使用のための、少なくとも1つの本化合物を、典型的には1つまたは複数の不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と共に含む医薬品を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】式（IIIa）による化合物が、紅斑の臨床徴候を有意に減少させた例を示す。
【図２】式（IIIa）による化合物が、皮膚浮腫の臨床徴候を有意に減少させた例を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３６】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明は実施例に限定されない。
【０１３７】
特に記載のない限り、以下の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度のデータは、それぞれの場合において体積に基づく。
【０１３８】
実施例
実施例1：イヌIRAK4キナーゼアッセイ
イヌIRAK4に対する本化合物のIRAK4阻害活性を、以下に記載のIrak4 TR−FRETアッセイ（TR−FRET＝時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）において測定する。
【０１３９】
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Hi5、BTI−TN−5B1−4、Invitrogenから購入した細胞株、カタログ番号B855−02）内で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した、N末端HIS（ポリ−ヒスチジン）およびイヌIRAK4由来の組換え融合タンパク質を酵素として使用する。キナーゼ反応に使用される基質はビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG（アミド型のC末端）であり、これは、例えば、Biosyntan GmbH（Berlin−Buch）から購入することができる。
【０１４０】
アッセイのために、20μMから0．073nMの範囲内の11種の異なる濃度を、DMSO中の試験物質の2mM溶液から調製する。50nlのそれぞれの溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れ、アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、30μM活性化オルトバナジン酸ナトリウム、0．1％（w／v）のウシガンマグロブリン（BGG）0．04％（v／v）ノニデット−P40（Sigma）］中のIRAK4の溶液2μlを加え、混合物を15分間インキュベートして、キナーゼ反応の前に物質を酵素に事前に結合させる。次いで、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、1．67mM＝5μlのアッセイ容積中の最終濃度：1mM）およびペプチド基質（0．83μM＝5μlのアッセイ容積中の最終濃度：0．5μM）の溶液3μlを加えることによりキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃で反応時間45分でインキュベートする。IRAK4の濃度を酵素のそれぞれの活性にあわせて調整し、アッセイが直線範囲内で行われるように設定する。典型的な濃度は約0．1nM程度である。水性EDTA溶液（25mM HEPES pH7．5中の100mM EDTA、0．4％［w／v］ウシ血清アルブミン［BSA］）中のTR−FRET検出試薬［0．1μMストレプトアビジン−XL665（Cisbio Bioassays；フランス、カタログ番号610SAXLG）］および1．5nM抗リン酸化セリン抗体［Merck Millipore、「STK Antibody」、カタログ番号35−002］および0．6nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体（Perkin−Elmer、製品番号AD0077；あるいは、Cisbio Bioassays製テルビウムクリプテート標識抗マウスIgG抗体を使用することが可能である。）の溶液5μlを加えることにより反応を停止する。
【０１４１】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化基質と検出試薬との複合体を形成させる。次いで、ユウロピウムキレート標識抗マウスIgG抗体からストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによりリン酸化基質の量を評価する。この目的のために、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRET測定器、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin Elmer）で測定する。665nmおよび622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを規格化する（試験物質なしの酵素反応＝0％阻害；酵素以外の他のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。典型的には、試験物質は、同じマイクロタイタープレート上で、20μMから0．073nMの範囲内の11種の異なる濃度（20μM、5．7μM、1．6μM、0．47μM、0．13μM、38nM、11nM、3．1nM、0．89nM、0．25nMおよび0．073nM）で試験する。系列希釈により、アッセイ前に希釈系列を調製する（100％DMSO中、2mMから7．3nM）。IC50値を4パラメータフィットにより計算する。
【０１４２】
実施例2  放射測定プロテインキナーゼアッセイ
実施例に記載された本発明の化合物を下で説明するアッセイにより試験し、これらがキナーゼ阻害活性を有することが明らかになった。
【０１４３】
イヌ（Canis lupus familiaris）IRAK4、JAK1、JAK2、SYKキナーゼのキナーゼ活性を測定するために放射測定プロテインキナーゼアッセイを使用した。すべてのキナーゼアッセイを96ウェルFlashPlate（登録商標）内で反応体積50μlで実施した。反応カクテルをピペットで4つのステップで以下の順番で入れた：
・20μlのアッセイ緩衝液（標準緩衝液）
・5mlの試験化合物（10％DMSO中）
・酵素／基質混合物20μl
・μlのATP溶液（H2O中）
【０１４４】
反応カクテルを30℃で60分間インキュベートした。50μlの2％（v／v）H3PO4を使用して反応を停止し、プレートを吸引し、0．9％（w／v）NaCl 200μlで2回洗浄した。33Piの取込みをマイクロプレートシンチレーションカウンターにより決定した。
【０１４５】
IC50計算：以下の式を使用することにより、特定のプレートの各ウェルにおける残留活性（％単位）を計算した：残留活性（％）＝100×［（化合物のcpm−低対照）／（高対照−低対照）］
【０１４６】
各濃度における残留活性および化合物IC50値をQuattro Workflow V3．1．1（Quattro Research GmbH、Munich、ドイツ；www．quattro−research．com）を使用して計算した。IC50決定のためのフィッティングモデルは、パラメータの「最高値」を100％に、「最低値」を0％に固定した「シグモイド応答（傾き可変）」であった。使用したフィッティング法は最小二乗フィットであった。
【０１４７】
材料：イヌ（Canis lupus familiaris）プロテインキナーゼIRAK4、JAK1、JAK2およびSYKをSf9昆虫細胞内で組換え発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した。すべてのプロテインキナーゼアッセイ用標準緩衝液は、70mM HEPES−NaOH pH7．5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μMオルトバナジン酸Na、1．2mM DTT、50μg／ml PEG20000、ATP（可変濃度、ng／50μM単位の表示濃度におけるそれぞれのキナーゼの見掛けATP−Kmに対応（IRAK4：10μM ATP、キナーゼ濃度：20ng／50μl、基質ヒストンH2B 1μg／50μl；JAK1：3μM ATP、キナーゼ濃度：200ng／50μl、基質RBER−IRStide 2μg／50μl；JAK2：0，3μM、キナーゼ濃度：200ng／50μ、基質PolyAEKY 0．125μg／50μl；SYK：1μM ATP、キナーゼ濃度：100ng／50μl、基質PolyEY 0．125μg／50μl）を含んでいた。
【０１４８】
【表１】
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【０１４９】
実施例3：ハウスダストダニ誘発性イヌアレルギー性皮膚炎のin vivoモデル
上の式（I）、（II）、（III）または（IIIa）の化合物の潜在的な抗アレルギー性／抗炎症性有効性を評価するため、ハウスダストダニ（HDM）感作ビーグル犬のモデルを使用した。そこでは、HDM感作は、およそ2週間の時間間隔のHDM抗原（10μg、Greer Laboratories、Lenoir、NC、米国）およびアジュバントとしてのAlhydrogel（登録商標）（0．2mL、InvivoGen、San Diego、CA 921221、米国）の一連の皮下注射からなっていた。感作過程を監視し、皮内皮膚試験により確認した。最後の感作から1カ月置いてイヌがHDM皮膚皮内試験に対して陽性になったら、HDM抗原（135μg）を局所適用し、（2mm長のマイクロニードルを使用して）後脚の内側部分の成ビーグル犬の皮膚に穿刺し、アレルギー性皮膚炎の徴候、例えば、紅斑および浮腫に対する上の式（IIIa）による実施例の化合物およびオクラシチニブ（Apoquel（登録商標）、Zoetis）の効果を調べた。3つの調査を行った。すべての調査において、それぞれ5頭から7頭の動物の2つの群が存在した：1つの未処置対照群および上の式（IIIa）による化合物またはApoquel（登録商標）のいずれかで処置された1つの群。対照群は処置しなかった一方、上の式（IIIa）による化合物で処置された群を、上の式（IIIa）による化合物およびAc−Di−Solを含むゼラチンカプセル剤で経口的に処置した；Apoquel（登録商標）を受ける群は、市販の錠剤を受けた。上の式（IIIa）による化合物またはApoquel（登録商標）の投与を、HDM抗原による負荷の5日前に開始し、負荷の2日後まで継続した。処置頻度は毎日2回であった；上の式（IIIa）による化合物の場合、用量は、第1の調査では0．8mg／kg体重、第2の調査では2mg／kg体重であった；Apoquel（登録商標）の場合、ラベル通りの用量を投与した（0．4〜0．6mg／kg）。負荷の30分後に開始し、48時間の異なる時点で、2つの群においてVAS（視覚的アナログスケール）を使用して紅斑および浮腫を評価した。血漿サンプルを分析して、臨床評価との関係で化合物への曝露を決定した。浮腫および紅斑は、上の式（IIIa）による化合物による処置後に有意に減少した。これは、表1および表2ならびに図1および図2により示されている。
【０１５０】
紅斑および浮腫の臨床徴候の処置におけるApoquel（登録商標）の活性は、（対照群と比べたとき）それぞれ23％および21％の減少率を推定することができる。上の式（IIIa）による化合物の場合、0．8mg／kg BIDでの紅斑および浮腫の臨床徴候の処置における活性は、それぞれ28〜100％および39〜100％の減少率を推定することができる。上の式（IIIa）による化合物を2mg／kg BIDで投与したとき、紅斑および浮腫の臨床徴候の処置における活性は、それぞれ69〜100％および75〜100％の減少率を推定することができる。Apoquel（登録商標）を0．4〜0．6mg／kg BIDで投与したとき、紅斑および浮腫の臨床徴候の処置における活性は、それぞれ19〜48％および−21〜56％の減少率を推定することができる。ラベル通りのApoquel（登録商標）の用量レジメンは、処置が、最初の2週間は0．4〜0．6mg／kgのBIDが与えられる必要があり、次いで、同じ用量範囲で毎日1回（SID）に減らされる必要があることを示す。BIDおよびSIDからのこの変更は、免疫抑制につながる高度に選択的なJAK阻害により促進される化合物の毒性／安全プロファイルに基づいている。上の式（IIIa）による化合物の場合、JAK阻害は、その有効性において重要な構成要素であるが二次的であるようであるため（SYKにより促進される阻害キナーゼパネルを参照。）、これは、CADの処置のための上の式（IIIa）による化合物に競争優位を与え、用量の増加を可能にする。オクラシチニブ（Apoquel（登録商標）の活性成分）と比べて、上の式（IIIa）による化合物のより高い有効性は、オクラシチニブが標的とするJAKの阻害のみではなく、様々なシグナル伝達経路の阻害に依拠するようである。
【０１５１】
【表２】
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【０１５２】
これらの結果は、上の式（IIIa）による化合物が、2mg／kg BIDで投与された場合、処置後の（対照群と比べた％として表された）CADモデルにおいて最大75％超の紅斑のかなりの減少を達成することを示す（図1）。
【０１５３】
【表３】
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【０１５４】
これらの結果は、上の式（IIIa）による化合物が、2mg／kg BIDで投与された場合、処置後の（対照群と比べた％として表された）CADモデルにおいて最大75％超の浮腫のかなりの減少を達成することを示す（図2）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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