(57)【要約】  本発明は、低いホルムアルデヒド含有量を有するククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体、前記ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を製造する方法、並びに、特に消費者用及び工業用製品における、及び工業プロセスにおける、前記ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３００ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドを含む、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体。
【請求項２】
２００ｐｐｍ未満のホルムアルデヒド、１００ｐｐｍ未満のホルムアルデヒド、５０ｐｐｍ未満のホルムアルデヒド、２５ｐｐｍ未満のホルムアルデヒド、１０ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドを含む、又はホルムアルデヒドを含まない、請求項１に記載のククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体。
【請求項３】
ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体の調製のための方法であって、酸の存在下かついかなるホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド前駆体も存在させずに、グリコールウリルをメチレン架橋剤と混合するステップを含み、グリコールウリルが、非置換グリコールウリル、アルコキシメチル化グリコールウリル、これらの他の誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはグリコールウリルが非置換グリコールウリルである、方法。
【請求項４】
グリコールウリル、メチレン架橋剤及び酸が、同時に混合される又は順次に混合される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルコキシメチル化グリコールウリルが、モノアルコキシメチル化、ジアルコキシメチル化、トリアルコキシメチル化又はこれらの混合物から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
メチレン架橋剤が、式（ＩＶ）：
【化１】
2020502239.tif 000009
［式中、各Ｘは、電気陰性原子から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換の、直鎖、分岐鎖又は環状の、飽和又は不飽和の炭化水素ラジカルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒは、水素を表し、
好ましくは、電気陰性原子は、酸素、窒素、硫黄及びリンから選択される］の化合物である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
メチレン架橋剤が、ジアルコキシメタン試薬であり、好ましくはジアルコキシメタン試薬が、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン（１−（プロポキシメトキシ）プロパン）、ジイソプロポキシメタン（２−（イソプロポキシメトキシ）プロパン）、ジブトキシメタン（１−（ブトキシメトキシ）ブタン）、ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メタン（２−メチル−２−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］メトキシ｝プロパン）及びこれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくはジアルコキシメタン試薬が、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン及びジプロポキシメタンからなる群から選択される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
メチレン架橋剤が、アルコキシメチルアルカンスルホネート、例えば、メトキシメタンメタンスルホネート、メトキシメチルベンゼンスルホネート、メトキシメチルｐ−トルエンスルホネート、ベンジルオキシメチルメタンスルホネート及びこれらの混合物である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ククルビットウリルの調製のための方法であって、酸の存在下かついかなるホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド前駆体も存在させずに、完全アルコキシメチル化グリコールウリルを非置換グリコールウリルと反応させるステップを含み、好ましくは完全アルコキシメチル化グリコールウリルがテトラメトキシメチルグリコールウリルである、方法。
【請求項１０】
酸が不均一系酸又は均一系酸であり、酸が不均一系酸である場合、不均一系酸が、酸性樹脂などの固体支持体上にある、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
酸が、鉱酸又は有機酸であり、好ましくは酸が、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、トルエンスルホン酸及びアルカンスルホン酸からなる群から選択される、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
酸がメタンスルホン酸である、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
酸が過剰量で与えられる、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
４０℃を超える温度で行われる、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
グリコールウリル、存在する場合はメチレン架橋剤及び酸を最大１８時間反応させる、請求項３〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項３〜１４のいずれか一項に記載の方法により得られる又は得ることができる、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体。
【請求項１７】
請求項１、２又は１６のいずれか一項に記載のククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体、並びに適切な担体を含む組成物であって、好ましくはククルビットウリルが、ＣＢ［５］、ＣＢ［６］、ＣＢ［７］、ＣＢ［８］、これらの誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択される、組成物。
【請求項１８】
ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を含む組成物であって、３００ｐｐｍ以下、好ましくは１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ以下、最も好ましくは１０ｐｐｍ以下の、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体由来のホルムアルデヒドをさらに含む、組成物。
【請求項１９】
消費者用又は工業用製品における、請求項１、２又は１６のいずれか一項に記載のククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低いホルムアルデヒド含有量を有するククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体、前記ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を製造する方法、並びに、特に消費者用及び工業用製品における、及び工業プロセスにおける、前記ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ククルビットウリルは、いくつかの物質を結合して、ホスト−ゲスト化合物を形成することが公知であり、このため、いくつかの用途において高い適用可能性を有する。
最新技術によると、ククルビットウリルの生成は、高温の強酸性水性条件下でグリコールウリルとホルムアルデヒドとの重縮合を行う、化学的プロセスである。例えば、９Ｍの硫酸又は５Ｍ〜９Ｍの塩酸が反応媒体として使用され、反応温度は、７５℃を超え、通常７５〜９０℃である。反応時間は、典型的には２４時間のオーダーである。そのような方法は、米国特許第６，７９３，８３９号にも記載されている。
【０００３】
この方法の主な欠点は、生成物における未反応ホルムアルデヒドの存在である。
ホルムアルデヒドに対する規制上の制限は、この物質の発がん可能性によってますます増加している。したがって消費者用製品において残留ホルムアルデヒドのレベルを減少することが、必要であると認識されている。例えば、果実及び野菜などの植物材料において測定される天然ホルムアルデヒドレベルと同じ低さ（６〜３５ｐｐｍ）のものが、極めて望ましい（ＥＦＳＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１４；１２（２）：３５５０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、低い残留ホルムアルデヒドレベルを有するククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体の形成をもたらす方法が、極めて望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様において、３００ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドを含むククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体が提供され、すなわち、３００ｐｐｍ未満の残留ホルムアルデヒドレベルを有するククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体が提供される。ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体は、２００ｐｐｍ未満、１００ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドを含むことができる。好ましくは、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体は、２５ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドを含む。より好ましくは、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体は、１０ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドを含む。低レベルの残留ホルムアルデヒドは、医薬、パーソナルケア、家庭用、工業用及び消費者用製品の用途にとって有利である。
【０００６】
本発明の第２の態様において、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体の調製のための方法であって、グリコールウリル又はその誘導体を、酸の存在下かついかなるホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド前駆体も存在させずにメチレン架橋剤と混合するステップを含む、方法が提供される。特に、メチレン架橋剤はジアルコキシメタン試薬である。
【０００７】
グリコールウリルは、非置換グリコールウリル、アルコキシメチル化グリコールウリル、これらの他の誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択される。
本発明の第３の態様において、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体の調製のための方法であって、酸の存在下かついかなるホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド前駆体も存在させずに、完全アルコキシメチル化グリコールウリルを非置換グリコールウリルと混合するステップを含む、方法が提供される。
【０００８】
一実施形態において、完全アルコキシメチル化グリコールウリルは、テトラメトキシメチルグリコールウリルである。
一実施形態において、第２及び第３の態様において使用される酸は、鉱酸又は有機酸である。酸は、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸から選択され得る。
【０００９】
一実施形態において、酸はメタンスルホン酸である。
本発明の第４の態様において、本発明の第２又は第３の態様に記載されている方法により得られる又は得ることができる、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体が提供される。
【００１０】
本発明の第５の態様において、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を含む組成物であって、３００ｐｐｍ未満のホルムアルデヒド及び適切な担体を含む、組成物が提供される。
【００１１】
本発明の第６の態様において、消費者用又は工業用製品における、第１又は第４の態様に記載されているククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明者らは、出発試薬としていずれのホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド前駆体も加えることなく、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を調製するための方法を見出した。この方法によって得られるククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体は、特に透明であり、残留ホルムアルデヒドを含まない。有利なことに、ホルムアルデヒドを含まないククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体は、従来技術の方法に多くの場合必要とされる煩わしい精製ステップを必要とすることなく得られる。
【００１３】
ククルビットウリル
本発明は、ホルムアルデヒドを含まない、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を提供する。
【００１４】
ククルビットウリルはキャヴィタンドファミリーのメンバーであり、ククルビットウリルの一般的な構造は、メチレン架橋によって連結しているグリコールウリルサブユニットの環状配置に基づいている。
【００１５】
例えば、ククルビット［８］ウリル（ＣＢ［８］；ＣＡＳ  ２５９８８６−５１−６）は、８個の反復グリコールウリル単位及び４７９Ａ３の内部空洞容積を有する、樽形容器分子（ｂａｒｒｅｌ  ｓｈａｐｅｄ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）である（下記の構造を参照のこと）。
【００１６】
【化１】
2020502239.tif 000002
【００１７】
一実施形態において、ククルビットウリルは、ＣＢ［５］、ＣＢ［６］、ＣＢ［７］、ＣＢ［８］、ＣＢ［９］、ＣＢ［１０］、ＣＢ［１１］、ＣＢ［１２］、ＣＢ［１３］又はＣＢ［１４］化合物である。
【００１８】
一実施形態において、ククルビットウリルは、ＣＢ［５］、ＣＢ［６］、ＣＢ［７］、ＣＢ［８］、ＣＢ［９］、ＣＢ［１０］、ＣＢ［１１］又はＣＢ［１２］化合物である。
一実施形態において、ククルビットウリルは、ＣＢ［５］、ＣＢ［６］、ＣＢ［７］又はＣＢ［８］化合物である。
【００１９】
一実施形態において、ククルビットウリルは、ＣＢ［６］化合物である。
一実施形態において、ククルビットウリルは、ＣＢ［７］化合物である。
一実施形態において、ククルビットウリルは、ＣＢ［８］化合物である。
【００２０】
本発明のククルビットウリルは、ククルビットウリルの単一の類似体を含むことができる又は代替的には、ＣＢ［５］、ＣＢ［６］、ＣＢ［７］、ＣＢ［８］、ＣＢ［９］、ＣＢ［１０］、ＣＢ［１１］、ＣＢ［１２］、ＣＢ［１３］及びＣＢ［１４］からなる群から選択される２つ以上の異なるサイズのククルビットウリルを含むことができる。２つ以上の異なるククルビットウリルの混合物は、ＣＢ［ｎ］と定義される。
【００２１】
一実施形態において、ククルビットウリルは、ＣＢ［ｎ］混合物である。
本発明のククルビットウリルが、ＣＢ［５］、ＣＢ［６］、ＣＢ［７］及びＣＢ［８］から選択される少なくとも２つの異なるククルビットウリルを含む場合、ＣＢ［５］、ＣＢ［６］、ＣＢ［７］及び／又はＣＢ［８］の総濃度は、ククルビットウリルの総重量の７５重量％を超える、とりわけ約９０重量％を超える、とりわけ約９９重量％を超えることができる。ククルビットウリルの残りの構成成分は、ＣＢ［４］、ＣＢ［９］及び／又は高級ククルビットウリル（すなわち、ＣＢ［１０］〜ＣＢ［２０］）を、単一のサイズのククルビットウリル又はこれらのサイズの混合物として含有することができる。
【００２２】
上記に記載されたククルビットウリルの重量％は、ククルビットウリル（全てのサイズ）の総重量に基づいている。
ククルビットウリル誘導体が、上記に記載された組成物及び用途に提供され、使用が見出される。ククルビットウリルの誘導体は、１、２、３、４個又はそれ以上の置換グリコールウリル単位を有する構造である。置換ククルビットウリル化合物は、下記の構造：
【００２３】
【化２】
2020502239.tif 000003
【００２４】
［式中、
ｎは、４〜２０の整数であり、
各グリコールウリル単位では、
各Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり、
−Ｒ１及び−Ｒ２は、−Ｈ及び以下の任意選択で置換されている基：−Ｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３及び−Ｎ（Ｒ３）２からそれぞれ独立して選択され、ここでＲ３は、Ｃ１〜２０アルキル基、Ｃ６〜２０カルボアリール基及びＣ５〜２０ヘテロアリール基から独立して選択され、又は−Ｒ１及び／若しくは−Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２であり、両方の−Ｒ３は、一緒になってＣ５〜７複素環式環を形成し、又は−Ｒ１及び−Ｒ２は、ウラシル骨格と一緒になってＣ６〜８炭素環式環を形成する、Ｃ４〜６アルキレンである］により表され得る。
【００２５】
一実施形態において、グリコールウリル単位のうちの１個は、置換グリコールウリル単位である。したがって、−Ｒ１及び−Ｒ２は、グリコールウリル単位のうちのｎ−１個において、それぞれ独立して−Ｈである。
【００２６】
一実施形態において、ｎは、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２である。
一実施態様において、ｎは５、６、７又は８である。
一実施態様において、各ＸはＯである。
【００２７】
一実施形態において、各ＸはＳである。
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨである。
一実施形態において、各単位では、Ｒ１及びＲ２の一方はＨであり、他方は、−Ｈ及び以下の任意選択で置換されている基：−Ｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３及び−Ｎ（Ｒ３）２から独立して選択される。一実施形態において、１個の単位では、Ｒ１及びＲ２の一方はＨであり、他方は、−Ｈ及び以下の任意選択で置換されている基：−Ｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３及び−Ｎ（Ｒ３）２から独立して選択される。この実施形態において、残りのグリコールウリル単位は、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してＨであるようなものである。
【００２８】
好ましくは、−Ｒ３は、Ｃ１〜２０アルキル基、最も好ましくはＣ１〜６アルキル基である。Ｃ１〜２０アルキル基は、線状及び／又は飽和であり得る。各基−Ｒ３は、独立して非置換であっても、置換されていてもよい。好ましい置換基は、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＨ、−ＳＲ４、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４及び−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで−Ｒ４は、Ｃ１〜２０アルキル基、Ｃ６〜２０カルボアリール基及びＣ５〜２０ヘテロアリール基から選択される。置換基は、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ４から独立して選択され得る。
【００２９】
一部の実施形態において、−Ｒ４は−Ｒ３と同一ではない。一部の実施形態において、−Ｒ４は、好ましくは非置換である。
−Ｒ１及び／又は−Ｒ２が−ＯＲ３、−ＮＨＲ３又は−Ｎ（Ｒ３）２である場合、−Ｒ３は、好ましくはＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、−Ｒ３は、置換基−ＯＲ４、−ＮＨＲ４又は−Ｎ（Ｒ４）２で置換されている。各−Ｒ４はＣ１〜６アルキルであり、好ましくはそれ自体が置換されている。
【００３０】
本発明のククルビットウリルは、未修飾形態であり得る、又は溶解性若しくは懸濁性、さらに一般的にこれらの製剤化及び取り扱いを改善するため、上記に記載されたように修飾され得る。
【００３１】
本発明のククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体は、低レベルの残留ホルムアルデヒドによって特徴付けられている。
一実施形態において、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体は、３００ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドを含み、すなわち、ホルムアルデヒドとククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体との重量比は、３００：１，０００，０００又は３：１０，０００であり、とりわけ２００ｐｐｍ未満のホルムアルデヒド、さらにとりわけ１００ｐｐｍ未満のホルムアルデヒド、例えば５０ｐｐｍ未満のホルムアルデヒド、好ましくは２５ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドを含む。
【００３２】
一実施形態において、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体は、ホルムアルデヒドを含まない。本明細書において使用されるとき、用語「ホルムアルデヒドを含まない（ｆｒｅｅ  ｏｆ  ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）」又は「ホルムアルデヒドを含まない（ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ  ｆｒｅｅ）」は、天然に見出されるレベルと同等のレベルのホルムアルデヒドを有する、すなわち、２５ｐｐｍ未満のホルムアルデヒド、とりわけ１０ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドを有するククルビットウリルを意味することが意図される。
【００３３】
ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体におけるホルムアルデヒドのレベルを測定するための適切な方法は、当業者に公知である。試料中の残留ホルムアルデヒドのレベルは、蛍光検出を伴うＨＰＬＣを使用して決定することができる。遊離ホルムアルデヒドのポストカラム誘導体化は、ＨＰＬＣ系の区画において自動ポンプによりＮａｓｈ試薬を使用することによって実行される。誘導体化はインラインで実行され、したがって、カラムから溶出した全ての部分が反応する。次に蛍光を使用して、試料中のホルムアルデヒドの量を測定する。
【００３４】
方法
低いホルムアルデヒド含有量を有するククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体は、非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体を酸の存在下でメチレン架橋剤と混合することによって調製され得る。
【００３５】
用語「メチレン架橋剤」及び「試薬」は、本明細書中では互換的に使用される。
非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体と試薬の反応は、酸の存在下で実施されることが必要である。酸は、実施される反応を触媒するように作用する。酸を使用しないと、非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体と試薬は反応しない。
【００３６】
本明細書に記載されている方法における使用に適切な酸は、強酸を含む。強酸の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、トルエンスルホン酸及びアルカンスルホン酸などの鉱酸及び有機酸を含む。しかし、原則的にはあらゆる酸が使用され得る。
【００３７】
特に、使用される酸はアルカンスルホン酸である。アルカンスルホン酸の例は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、イソブタンスルホン酸、ｓｅｃ−ブタンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブタンスルホン酸及びこれらの混合物を含む。
【００３８】
一実施形態において、酸はメタンスルホン酸である。
一実施形態において、非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体と酸は、同時に一緒に混合される。酸は過剰量で存在してもよく、そのことは非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体が酸に溶解するのを可能にする。次に試薬が、非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体と酸の混合物に少量ずつ又は滴加にて添加される。
【００３９】
代替的な方法は、非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体、酸及び試薬を同時に添加すること含む。別の方法は、非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体、酸及び試薬の順次添加を伴う。例えば、試薬を酸に添加し、続いて非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体を添加することができる。
【００４０】
酸は、酸の相が試薬の相と異なっている不均一系酸であってもよい。或いは、酸は、酸と試薬が同じ相にある均一系酸であってもよい。
一旦全ての構成成分が添加されると、次に反応混合物は、４０℃〜２００℃の温度に加熱される。或いは、非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体、及び酸は、試薬が添加される前に加熱反応容器内で混合され得る。加熱反応容器も４０〜２００℃の温度であり得る。
【００４１】
一実施形態において、方法は、少なくとも４０℃、とりわけ少なくとも８０℃、なおとりわけ少なくとも９０℃の温度で実施される。例えば、方法は、約４０℃〜約２００℃、特に約７０℃〜約１１０℃、とりわけ約７５℃〜１００℃の温度で実施され得る。例えば、方法は、約７５℃、約８５℃又は約１００℃の温度で実施され得る。
【００４２】
方法は、最大２４時間反応させることができる。より詳細には、方法は最大２０時間、例えば最大１８時間反応させる。しかし、より短い反応時間が可能であり、ある特定の場合において、方法は最大１時間、例えば、最大４５分又は最大３０分反応させる。
【００４３】
反応混合物の長時間の加熱の後、混合物は、例えば室温に冷却され得る。
最後に、本明細書に記載されている方法は、精製ステップをさらに含むことができる。一実施形態において、精製ステップは洗浄ステップである。代替的な精製ステップは再結晶化を含む。反応混合物の洗浄は、あらゆる適切な溶媒により実施され得る。そのような溶媒は、当業者に周知であり、例はアセトン及びメタノールを含む。反応混合物の洗浄は、あらゆる残りの試薬及び酸を除去するために多くの場合に必要である。しかし、よりクリーンな反応の結果、本発明の方法における洗浄及び乾燥ステップは、従来技術の方法と比較して煩雑さがはるかに少ない。
【００４４】
β−ジカルボニル化合物、アミド、イミン、アセタール形成剤、硫黄含有化合物、活性炭素、アンモニウム、有機アミン、酸化剤又はこれらの混合物などのホルムアルデヒドスカベンジャーが、従来技術の方法における精製ステップに多くの場合使用されている。そのような方法は、米国特許出願第２００７／０１３８６７１号に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。しかし、ここでもよりクリーンな反応の結果として、本明細書に記載されている方法は、最終生成物におけるスカベンジャーの必要性を、排除するのでなければ最小限にする。
【００４５】
使用されるグリコールウリル誘導体に応じて、酸の存在下での非置換グリコールウリル及び／又はその誘導体の反応がメチレン架橋試薬の非存在下で実施され得る場合がある。例えば、出発グリコールウリルが、完全アルコキシメチル化グリコールウリル及び非置換グリコールウリルの混合物である場合、外部からのメチレン架橋剤（例えば、ジアルコキシメタン試薬）は必要とされない。
【００４６】
したがって、本発明のさらなる態様において、ククルビットウリルの調製のための方法であって、上記に記載された酸の存在下であるが、メチレン架橋剤の非存在下で、完全アルコキシメチル化グリコールウリルを非置換グリコールウリルと反応させるステップを含む、方法が提供される。
【００４７】
一実施形態において、完全アルコキシメチル化グリコールウリルは、１，３，４，６−テトラキス（メトキシメチル）グリコールウリル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１７４６４−８８−９）であり、これは、本明細書中ではテトラメトキシメチルグリコールウリル（ＴＭＭＧ）と呼ばれることもある。
【００４８】
重要なことに、本明細書に記載されている方法は、いかなるホルムアルデヒド又はいかなるホルムアルデヒド生成前駆体も存在させずに実施される。用語「ホルムアルデヒド」は、式ＣＨ２Ｏの化合物を指し、ホルムアルデヒドの水溶液であるホルマリンを含む。用語「ホルムアルデヒド生成前駆体」又は「ホルムアルデヒド前駆体」は、本明細書中では互換的に使用され、水中のホルムアルデヒドと平衡して存在するホルムアルデヒドのポリマー及びオリゴマーを指す。ホルムアルデヒド前駆体の例は、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒドの線状ポリマー）及びトリオキサン（ホルムアルデヒドの環状三量体）を含み、両方ともホルムアルデヒドに類似した化学的な特性を有し、多くの場合に互換的に使用される。他のホルムアルデヒド前駆体は、当業者に公知である。
【００４９】
有利には、本発明のメチレン架橋剤、例えば式（ＩＶ）の化合物は、水中のホルムアルデヒドと平衡して存在しない。
グリコールウリル
グリコールウリルは、ククルビットウリルを構成するモノマー単位である。グリコールウリルは、非置換グリコールウリル、アルコキシメチル化グリコールウリル、これらの他の誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００５０】
一実施形態において、グリコールウリルは式（Ｉ）：
【００５１】
【化３】
2020502239.tif 000004
【００５２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］により表される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つが−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である場合、グリコールウリルは、アルコキシメチル化グリコールウリルと呼ばれ得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である場合、グリコールウリルは非置換グリコールウリルと呼ばれ得る。
【００５３】
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、好ましくは非置換である。
モノアルコキシメチル化グリコールウリルでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基の１つは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表すが、残りの基は水素を表す。ジアルコキシメチル化グリコールウリルでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基の２つは、それぞれ独立して−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表すが、残りの基は水素を表す。トリアルコキシメチル化グリコールウリルでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基の３つは、それぞれ独立して−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表すが、残りの基は水素を表す。最後にテトラアルコキシメチル化グリコールウリルでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基の４つは、それぞれ独立して−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す。
【００５４】
一実施形態にておいて、アルコキシメチル化グリコールウリルは、モノアルコキシメチル化、ジアルコキシメチル化、トリアルコキシメチル化及びテトラアルコキシメチル化グリコールウリル又はこれらの混合物から選択される。
【００５５】
一実施形態において、グリコールウリルは、モノメトキシメチルグリコールウリル、ジメトキシメチルグリコールウリル、トリメトキシメチルグリコールウリル、テトラメトキシメチルグリコールウリル又はこれらの混合物である。
【００５６】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素を表し、したがってグリコールウリルは、非置換グリコールウリルであり、式（ＩＩ）により表される。
【００５７】
【化４】
2020502239.tif 000005
【００５８】
非置換又はモノメトキシメチル化、ジメトキシメチル化又はトリメトキシメチル化グリコールウリルは、本明細書において上記に記載された条件下でメチレン架橋試薬と反応する。
【００５９】
一実施形態において、グリコールウリルはテトラメトキシメチルグリコールウリル（ＴＭＭＧ）であり、式（ＩＩＩ）の構造を有する。
【００６０】
【化５】
2020502239.tif 000006
【００６１】
グリコールウリルがＴＭＭＧである場合、酸の存在下でのＴＭＭＧと非置換グリコールウリルとの反応は、上記に記載されたようにメチレン架橋試薬の非存在下で実施され得る。
【００６２】
試薬
本明細書に記載されているある特定の方法は、試薬とグリコールウリルとの反応を伴う。試薬は、グリコールウリル単位間にメチレン架橋を形成することができる化合物でなければならない。試薬は、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド前駆体、例えば、パラホルムアルデヒド若しくはトリオキサンであり得ない。
【００６３】
適切な試薬の１つのクラスは、式（ＩＶ）の化合物：
【００６４】
【化６】
2020502239.tif 000007
【００６５】
［式中、各Ｘは、電気陰性原子から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換の、直鎖、分岐鎖又は環状の、飽和又は不飽和の炭化水素ラジカルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒは、水素を表す］である。
【００６６】
一実施形態において、各Ｘは、酸素、窒素、硫黄及びリンから選択される。
一実施形態において、直鎖、分岐鎖又は環状、飽和又は不飽和の炭化水素ラジカルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ニトロ又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されている。
【００６７】
式（ＩＶ）の化合物の例は、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、ジブトキシメタン、１，３−ジオキサシクロペンタン、メチリジノグリセロール、２，４−ジチアペンタン、ビス（フェニルチオ）メタン、ビス（ジメチルホスフィノ）メタン、メチレンジアセテート及びメタンジオールを含む。
【００６８】
一実施形態において、試薬は、ジアルコキシメタン、ジエトキシメタン及びジプロポキシメタンから選択される。
ジアルコキシメタンは、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン（１−（プロポキシメトキシ）プロパン）、ジイソプロポキシメタン（２−（イソプロポキシメトキシ）プロパン）、ジブトキシメタン（１−（ブトキシメトキシ）ブタン）、ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メタン（２−メチル−２−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］メトキシ｝プロパン）及びこれらの混合物から選択され得る。
【００６９】
一実施形態において、試薬はジメトキシメタンである。
他の適切な試薬は、１，３−シクロケタールを含む。
１，３−シクロケタールは、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、グリセロールホルマール、１，３−ジオキセパン、１，３−ジオキソパン、ポリ（ビニルホルマール）などを含む。
【００７０】
他の適切な試薬は、アルコキシメチルアルカンスルホネート、例えば、メトキシメタンメタンスルホネート、メトキシメチルベンゼンスルホネート、メトキシメチルｐ−トルエンスルホネート、ベンジルオキシメチルメタンスルホネートなどを含む。
【００７１】
組成物
本発明の一態様において、低レベルの残留ホルムアルデヒドを有する、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を含む組成物が提供される。
【００７２】
別の態様において、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を含む組成物であって、３００ｐｐｍ以下、好ましくは１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ以下、最も好ましくは１０ｐｐｍ以下の、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体由来のホルムアルデヒド、すなわち、ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を調製する方法に由来するホルムアルデヒドをさらに含む、組成物が提供される。ベンチマークとして、リンゴは約３５ｐｐｍのホルムアルデヒドを含む。
【００７３】
組成物は、液体又は粉末などの固体の組成物であり得る。
組成物は、防腐剤、色素、顔料、金属イオン封鎖剤、界面活性剤及び酸化防止剤などの賦形剤をさらに含むことができる。
【００７４】
ククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体の製造工程に由来する残留ホルムアルデヒドを低濃度で含む組成物の一つの利点として、同様にホルムアルデヒドを低濃度で含むその他の賦形剤を製剤工程において配合できる余裕が増え、どのような最終組成物であれそこに含まれるホルムアルデヒドの総量が欠点とみなされるようなことはない。そのような組成物は、消費者用製品となり得る。
【００７５】
本発明は、組成物を調製する方法であって、本明細書に記載されている低レベルの残留ホルムアルデヒドを有するククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を、消費者用及び工業用製品に使用されるものなど、並びに上記に考察された賦形剤などの１つ以上の賦形剤と混合するステップを含む、方法も提供する。
【００７６】
本発明のさらなる態様において、本発明のククルビットウリル及び／又はその１つ以上の誘導体を含む消費者用又は工業用製品が提供される。
本発明の消費者用製品は、洗剤、クレンジング組成物（ｃｌｅａｎｓｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、シャンプー、ソフナー（ｓｏｆｔｅｎｅｒ）、ソフナーシート、コンディショナー、リフレッシャー（ｒｅｆｒｅｓｈｅｒ）、エアーフレッシュナー（ａｉｒ  ｆｒｅｓｈｅｎｅｒ）、脱臭組成物（ｄｅｏｄｏｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、パーソナルデオドラント、触媒用の担体、薬物送達デバイス、医療デバイス、制汗剤、化粧料、ファインフレグランス（ｆｉｎｅ  ｆｒａｇｒａｎｃｅ）、ボディミスト（ｂｏｄｙ  ｍｉｓｔ）、ろうそく、硬質表面クリーナー、クレンジングワイプ又はモップ、石けん、スタイリングゲル、吸湿剤、空気ろ過デバイス（ａｉｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ）、仕上剤、おむつ又は生理用品などであり得る。
【００７７】
他の参照
上記に記載された実施形態の適合性のあるあらゆる組合せは、あらゆる組合せが個別及び明示的に列挙されているかのように、本明細書に明示的に開示されている。
【００７８】
本発明の様々なさらなる態様及び実施形態は、本開示を考慮すると当業者に明白である。
「及び／又は」は、本明細書において使用される場合、２つの特定の特徴又は構成成分のそれぞれの、他方を伴う又は伴わない特定の開示であると考慮されるべきである。例えば、「Ａ及び／又はＢ」は、まさにそれぞれ本明細書に個別に記載されているかのように、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、並びに（ｉｉｉ）Ａ及びＢのそれぞれの特定の開示であると考慮されるべきである。
【００７９】
文脈から特に示されない限り、上記に記載された特徴の記載及び定義は、本発明のあらゆる特定の態様又は実施形態に限定されず、記載されている全ての態様及び実施形態に等しく当てはまる。
【００８０】
ここで本発明のある特定の態様及び実施形態は、実施例５〜８によって例示される。例１〜４は従来技術の方法である。
【実施例】
【００８１】
実験及び結果
ククルビットウリル試料の残留ホルムアルデヒドのレベルを、蛍光検出及びポストカラム誘導体化を伴うＨＰＬＣを使用してＩｎｔｅｒｔｅｋにより決定した。試験方法は、ＥＵ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ８２／４３４／ＥＥＣ修正９０／２０７／ＥＥＣに準じた。
【００８２】
実施例１
パラホルムアルデヒドを使用する塩酸中のククルビット［ｎ］ウリルの合成
非置換グリコールウリル（２０ｇ）及び塩酸（３７％ｗ／ｖ、３０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、９０℃に加熱した。パラホルムアルデヒド（８．８７ｇ）を少量ずつ加え、次に反応混合物を１００℃（内部）に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（１５０ｍＬ）に加えて、ベージュ色の粉末を生じ、これを１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲによるおよその収率（回収生成物の％）、ククルビット［５］ウリル８％、ククルビット［６］ウリル４４％、ククルビット［７］ウリル２８％、ククルビット［８］ウリル１８％、ククルビット［９］ウリル０％、ククルビット［１０］ウリル０％、ククルビット［１１］ウリル０％。
【００８４】
ＨＰＬＣ法による残留ホルムアルデヒドは、６８２ｐｐｍであった。
実施例２  ホルマリンを使用する塩酸中のククルビット［ｎ］ウリルの合成
非置換グリコールウリル（２０ｇ）及び塩酸（３７％ｗ／ｖ、３０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、９０℃に加熱した。ホルマリン（４０％ｖ／ｖ、２１ｍＬ）を滴加し、反応混合物を１００℃（内部）に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（１５０ｍＬ）に加えて、黄色の粉末を生じ、これを１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲによるおよその収率（回収生成物の％）、ククルビット［５］ウリル８％、ククルビット［６］ウリル３８％、ククルビット［７］ウリル３８％、ククルビット［８］ウリル１１％、ククルビット［９］ウリル０％、ククルビット［１０］ウリル０％、ククルビット［１１］ウリル０％。
【００８６】
ＨＰＬＣ法による残留ホルムアルデヒドは、５６７ｐｐｍであった。
実施例３
パラホルムアルデヒドを使用するメタンスルホン酸（ＭＳＡ）中のククルビット［ｎ］ウリルの合成
非置換グリコールウリル（２０ｇ）及びメタンスルホン酸（未希釈、８２ｍＬ）を反応フラスコに入れ、９０℃に加熱した。パラホルムアルデヒド（８．４５ｇ）を少量ずつ加え、次に反応混合物を１００℃（内部）に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（４１０ｍｌ）に加えて、褐色の粉末を生じ、これを１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲによるおよその収率（回収生成物の％）、ククルビット［５］ウリル０％、ククルビット［６］ウリル６３％、ククルビット［７］ウリル３５％、ククルビット［８］ウリル０％、ククルビット［９］ウリル０％、ククルビット［１０］ウリル０％、ククルビット［１１］ウリル０％。
【００８８】
ＨＰＬＣ法による残留ホルムアルデヒドは、１６２１ｐｐｍであった。
実施例４
ホルマリンを使用するメタンスルホン酸中のククルビット［ｎ］ウリルの合成
非置換グリコールウリル（２０ｇ）及びメタンスルホン酸（未希釈、８２ｍＬ）を反応フラスコに入れ、９０℃に加熱した。ホルマリン（４０％、２１ｍＬ）を滴加し、次に反応混合物を１００℃（内部）に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（４１０ｍｌ）に加えて、暗ベージュ色の粉末を生じ、これを１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲによるおよその収率（回収生成物の％）、ククルビット［５］ウリル６％、ククルビット［６］ウリル４８％、ククルビット［７］ウリル３６％、ククルビット［８］ウリル８％、ククルビット［９］ウリル０％、ククルビット［１０］ウリル０％、ククルビット［１１］ウリル０％。
【００９０】
ＨＰＬＣ法による残留ホルムアルデヒドは、８２０ｐｐｍであった。
実施例５
ジメトキシメタン（メチラール）を使用するメタンスルホン酸中のククルビット［ｎ］ウリルの合成
メタンスルホン酸（未希釈、８２ｍｌ）を反応容器に加えた。これに、メチラール（２４．８３ｍｌ）を反応物に加えた。直後に非置換グリコールウリル（１９．９４ｇ）を一度に加え、反応混合物を８５℃（内部）に１８時間加熱した。反応混合物をメタノール（２５０ｍｌ）に加えて、暗褐色のガム状ペーストを生じ、これを１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲによるおよその収率（回収生成物の％）、ククルビット［５］ウリル０％、ククルビット［６］ウリル６５％、ククルビット［７］ウリル３５％、ククルビット［８］ウリル０％、ククルビット［９］ウリル０％、ククルビット［１０］ウリル０％、ククルビット［１１］ウリル０％。
【００９２】
ＨＰＬＣ法による残留ホルムアルデヒドは、２４ｐｐｍであった。
実施例６
ジエトキシメタン（エチラール）を使用するメタンスルホン酸中のククルビット［ｎ］ウリルの合成
非置換グリコールウリル（１９．９４ｇ）及びメタンスルホン酸（未希釈、８２ｍＬ）を反応フラスコに入れ、８０℃に加熱した。エチラール（３５．２１ｍＬ）を滴加し、次に反応混合物を１００℃（内部温度）に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトン（４１０ｍｌ）に加えて、褐色の粉末を生じ、これを１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲによるおよその収率（回収生成物の％）、ククルビット［５］ウリル８％、ククルビット［６］ウリル４２％、ククルビット［７］ウリル４３％、ククルビット［８］ウリル７％、ククルビット［９］ウリル０％、ククルビット［１０］ウリル０％、ククルビット［１１］ウリル０％。
【００９４】
ＨＰＬＣ法による残留ホルムアルデヒドは、３４ｐｐｍであった。
実施例７
ジプロポキシメタン（プロピラール）を使用するメタンスルホン酸中のククルビット［ｎ］ウリルの合成
非置換グリコールウリル（１９．９４ｇ）及びメタンスルホン酸（未希釈、８２ｍＬ）を反応フラスコに入れ、８０℃に加熱した。プロピラール（４５ｍＬ）を滴加し、次に反応混合物を１００℃（内部温度）に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトン（４１０ｍｌ）に加えて、ベージュ色の粉末を生じ、これを１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲによるおよその収率（回収生成物の％）、ククルビット［５］ウリル０％、ククルビット［６］ウリル５８％、ククルビット［７］ウリル４２％、ククルビット［８］ウリル０％、ククルビット［９］ウリル０％、ククルビット［１０］ウリル０％、ククルビット［１１］ウリル０％。
【００９６】
ＨＰＬＣ法による残留ホルムアルデヒドは、５ｐｐｍであった。
実施例８
テトラメトキシメチルグリコールウリル（ＴＭＭＧ）を使用するメタンスルホン酸中のククルビット［ｎ］ウリルの合成
非置換グリコールウリル（１９．９４ｇ）及びメタンスルホン酸（未希釈、８２ｍＬ）を反応フラスコに入れ、８０℃に加熱した。ＴＭＭＧ（４４．６６ｇ）を滴加し、次に反応混合物を１００℃（内部温度）に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（４１０ｍｌ）に加えて、ベージュ色の粉末を生じ、これを１Ｈ  ＮＭＲで分析した。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲによるおよその収率（回収生成物の％）、ククルビット［５］ウリル５％、ククルビット［６］ウリル５８％、ククルビット［７］ウリル２８％、ククルビット［８］ウリル９％、ククルビット［９］ウリル０％、ククルビット［１０］ウリル０％、ククルビット［１１］ウリル０％。
【００９８】
ＨＰＬＣ法による残留ホルムアルデヒドは、２９３ｐｐｍであった。
【００９９】
【表１】
2020502239.tif 000008
【国際調査報告】
2020502239.tif 000010
2020502239.tif 000011