(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載の通りである）を有する化合物、前記化合物を含む組成物及び前記化合物を使用する方法を提供する。
2020510621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化２２５】
2020510621.tif 000240
（式中、
Ｘは、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＨ
から選択され；
Ｙは、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１０
から選択され；
Ｚは、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１１
から選択され；
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
vi）Ｃ３−８−シクロアルキル、
vii）ハロゲン、並びに
viii）アミノであって、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、及び
ｃ．Ｃ３−８−シクロアルキル
から独立して選択される１又は２個の置換基によって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル、
iv）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
ｖ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iv）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキル、並びに
xi）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
vi）シアノ、
vii）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
viii）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
xi）ハロゲン、
xii）ヒドロキシ、
xiii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及び
xiv）オキソ
から選択され；
Ｒ１０は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
ｖ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
ｖ）ハロゲン
から選択されるか；
又は、Ｒ５とＲ１０が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成するか；
又は、Ｒ５とＲ１１が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成するか；
又は、Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは、１及び２から選択される）
の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１０
から選択され；
Ｚが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１１
から選択され；
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）ハロゲン、及び
vi）アミノであって、独立して選択される２個のＣ１−６−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され；
Ｒ２が、
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ４が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル、
iv）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）ジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．ヒドロキシ、及び
ｄ．オキソ
から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルが、
ａ．オキセタニル、
ｂ．テトラヒドロフラニル、
ｃ．テトラヒドロピラニル、
ｄ．オキセパニル、
ｅ．オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ｆ．オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｇ．アゼチジニル、
ｈ．テトラヒドロチオフェニル、及び
ｉ．テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル、
ｘ）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているオキセタニル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１０が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択されるか；
又は、Ｒ５とＲ１０が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成するか；
又は、Ｒ５とＲ１１が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成するか；
又は、Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．シアノ、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．ヒドロキシ、及び
ｇ．オキソ
から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルが、
ａ．アゼチジニル、
ｂ．ピロリジニル、
ｃ．ピペリジニル、
ｄ．モルホリニル、
ｅ．チオモルホリニル、
ｆ．オキサアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
ｇ．オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ｈ．アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｉ．オキサアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｊ．チアアザスピロ［３．３］ヘプタニル
から選択され；
ｎが１である、
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｘが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１０
から選択され；
Ｚが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１１
から選択され；
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）ハロゲン、及び
vi）アミノであって、２個の独立して選択されるＣ１−６−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され；
Ｒ２が、
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ４が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル；
iv）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；
ｖ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）ジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．ヒドロキシ、及び
ｄ．オキソ
から選択され；
前記ヘテロシクロアルキルが、
ａ．オキセタニル、
ｂ．テトラヒドロフラニル、
ｃ．テトラヒドロピラニル、
ｄ．オキセパニル、
ｅ．オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ｆ．オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｇ．アゼチジニル、
ｈ．テトラヒドロチオフェニル、及び
ｉ．テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル；
ｘ）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているオキセタニル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１０が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｘが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１０
から選択され；
Ｚが、ＣＲ１１であり；
Ｒ１が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ２が、
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ４が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、及び
ｄ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル；
iii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、及び
ｂ．Ｃ１−６−アルキル
から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルが、
ａ．オキセタニル、
ｂ．テトラヒドロフラニル、
ｃ．テトラヒドロピラニル、
ｄ．オキセパニル、及び
ｅ．オキサスピロ［３．３］ヘプタニル
から選択されるヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ１０が、Ｈであり；
Ｒ１１が、Ｈである、
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、Ｎであり；
Ｚが、ＣＲ１１であり；
Ｒ１が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ１１が、Ｈである、
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、Ｎであり；
Ｚが、ＣＲ１１であり；
Ｒ１が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されているテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ１１が、Ｈである、
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
以下：
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
２−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−tert−ブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
アゼチジン−１−イル（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン；
４−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）メタノン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３−フルオロアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
エチル１−（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド）シクロプロパンカルボキシラート；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
１−（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノブタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−１＃Ｈ！−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
（Ｓ）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ］−６−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（cis）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（cis）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（trans）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロチオピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）（５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）メタノン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ニコチンアミド；
４−メトキシ−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
Ｎ−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
cis−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−３−（（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−３−（（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−（３−エトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（３−エトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセパン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロヘキシル］−６−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）−６−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
以下：
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−tert−ブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセパン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
処置活性物質として用いるための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物及び処置的に不活性である担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱性Ｘ障害を治療又は予防するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱性Ｘ障害を治療又は予防するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱性Ｘ障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱性Ｘ障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、具体的には、GABAAα５受容体関連疾患、並びにGABAAα５受容体活性の調節によって処置することができる疾患又は病態、例えば、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（MCI）、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ASD）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、脆弱性Ｘ障害を治療又は予防するためのGABAAα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020510621.tif 000003
（式中、
Ｘは、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＨ
から選択され；
Ｙは、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１０
から選択され；
Ｚは、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１１
から選択され；
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
vi）Ｃ３−８−シクロアルキル、
vii）ハロゲン、並びに
viii）アミノであって、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、及び
ｃ．Ｃ３−８−シクロアルキル
から独立して選択される１又は２個の置換基によって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル、
iv）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
ｖ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iv）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキル、並びに
xi）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
vi）シアノ、
vii）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
viii）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
xi）ハロゲン、
xii）ヒドロキシ、
xiii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及び
xiv）オキソ
から選択され；
Ｒ１０は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
ｖ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
ｖ）ハロゲン
から選択されるか；
又は、Ｒ５とＲ１０が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成するか；
又は、Ｒ５とＲ１１が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成するか；
又は、Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは、１及び２から選択される）
の新規化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（GABA）の受容体は、２つの主な分類に分けられる：（１）リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるGABAA受容体、及び（２）Ｇタンパク連結型受容体ファミリーのメンバーであるGABAB受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるGABAA受容体複合体は、主にα、β及びγのサブユニットで構成されている。GABAA受容体は、リガンド開口型塩素イオンチャネルであり、そして、ヒトの脳における抑制性神経伝達の主要なメディエータである。
【０００４】
GABAA受容体サブユニット（五量体として構築する）をコードしている１９個の遺伝子が存在し、最も一般的な化学量論は、２個のα、２個のβ及び１個のγのサブユニットである。GABAAサブユニットの組み合わせは、機能、回路及び挙動の特異性を生じさせる（Sieghart, 2006；Vithlani et al., 2011）。α５サブユニットを含有するGABAA受容体（GABAAα５）は、その制限された発現パターン並びに独特の生理学的及び薬理学的な特性から、特に関心を集めている（Sur et al., 1999；Mohler, 2011）。GABAAα５サブユニット含有受容体は、海馬、前頭前皮質、側坐核及び扁桃体に選択的に局在するが、これらは、様々なCNS障害の神経病理及び病態生理に関与すると考えられる重要な領域である。
【０００５】
GABAAα５の発現減少、若しくはGABA性の欠損、又は他の病態の結果としての海馬の過活動は、認知機能低下（記憶及び実行の機能）を特徴とする様々なCNS障害の一般的な特徴である。このような疾患状態では、GABAAα５のネガティブアロステリックモジュレーター（NAM）ではなく、ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）が、このような疾患に関連する認知機能障害の有効な処置剤であり得る。
【０００６】
脳内における主要な抑制性神経伝達物質系であるGABA作動性シグナル伝達系の機能不全から生じる興奮性／抑制性の神経伝達間の不均衡が、様々なCNS障害の病因の根底にあることを、多数の証拠が示唆している。GABAAα５受容体の分布に鑑みて、該受容体は、皮質内阻害のレベル、そして、ひいてはこれら病態における（E/I）回路バランスを回復させるための非常に魅力的な標的である。したがって、本明細書に記載される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルを、急性神経障害、慢性神経障害、認知機能障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、アンジェルマン症候群、プラダー−ウィリー症候群、レット症候群、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、脆弱性Ｘ障害、AIDSによって引き起こされる認知症、加齢性記憶障害、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、軽度認知機能障害（MCI）、認知欠損障害、加齢性認知機能低下、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神症状、精神病、注意欠陥／過活動性障害、神経因性疼痛、てんかん、脳卒中、並びに注意障害を治療又は予防するための疾患修飾剤又は対症療法剤として、単独で、又は他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【０００７】
本発明による最も好ましい適応症は、自閉症スペクトラム障害（ASD）である。ASDは、３つの中核症状：社会的相互作用、繰り返し行動及び認知欠損における障害を特徴とする、複雑で不均質な神経発達障害である。米国におけるASDの推定有病率は、小児６８人に１人であり（CDC, 2014）、そして、世界の人口の１％がASDを有していると推定されている（WHO, 2013）。
【０００８】
ASD自閉症スペクトラム障害の中核である社会的コミュニケーション及び繰り返し障害に対する承認された薬理学的処置は存在せず、そして、この疾患は、高度に医学的ニーズが満たされていない領域であり続けている。ASDの随伴症状のための現在承認されている処置は、ASD症状に関連する過敏性の処置に適応される抗精神病薬（リスペリドン及びアリピプラゾール）に限定される。脳内の主要な抑制性神経伝達物質系であるGABA作動性の系が、ASDの病態生理において重要な役割を果たしていることを、新たな証拠が示唆している（Dhossche et al., 2002；Pizzarelli and Cherubini, 2011；Robertson et al., 2016）。
【０００９】
遺伝学的研究及びイメージング研究（陽電子放出断層撮影法（PET）及び磁気共鳴分光法（MRS）を使用）はいずれも、ASDにおけるGABA作動性シグナル伝達の変化を示唆している。[123I]-イオマゼニルPETを用いて、ASD患者の上及び内側の前頭皮質においてGABAA受容体結合が劇的に減少することが報告されている（Mori et al., 2012）。また、 [11C]-RO154513パイロットPET研究では、ASDにおけるGABAAα５受容体のレベルが低いことを示唆する、このトレーサの結合減少が見出された（Mendez et al., 2012）。MRS研究では、ASDにおけるGABAレベルの変化が見出され（Gaetz et al., 2014；Rojas et al., 2014）、そして、特に、幾つかの最近の研究では、ASD小児におけるGABAの減少及び体性感覚機能の変化が示された（Puts et al., 2016；Robertson et al., 2016）。これらの観察と一致して、GABRB3を含むGABAA受容体サブユニット（DeLorey, 2005；Abrahams and Geschwind, 2008）並びにGABA合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD）６５及び６７の発現の死後減少が、自閉症患者の頭頂葉及び小脳の皮質においてみられた（Fatemi et al., 2002）。重要なことに、GABA作動性阻害活性の低下が、発作の多発及び聴覚−触覚の過敏性を含む、ASDで観察される過剰興奮性を引き起こすことが提唱されている（Rubenstein and Merzenich, 2003; Frye et al., 2016）。GABA作動性機能の変化は、罹患している人々のうちの最大３分の１で生じる、ASDにおけるてんかんの高い同時罹患率によって証明される通り、発作の発現の閾値を低下させ得る。最後に、非選択的BZDによるGABAA受容体活性の強化は、ASDマウスモデルにおいて行動的欠陥を改善することが示されているが、GABAAα１サブタイプによって媒介される鎮静に起因して、処置限界が非常に狭いことが観察された（Han et al., 2012, 2014；Soto et al. 2013）。これら知見は、GABAAα５受容体を介してGABA作動性神経伝達のバランスを取り戻すことによって、非選択的ベンゾジアゼピンの副作用なしにASDの症状を改善できるという考えを支持している。
【００１０】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステル、上述の化合物の調製、それを含有する医薬及びその製造、並びにGABAAα５受容体関連疾患に関連する疾患、並びにGABAAα５受容体活性の調節によって処置することができる疾患又は病態、例えば、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（MCI）、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ASD）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、脆弱性Ｘ障害の治療又は予防における上述の化合物の使用である。本発明の化合物は、選択的GABAAα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）であるが、その理由は、該モジュレーターが、所与のEC20濃度のガンマアミノ酪酸（GABA）においてGABA作動性電流（塩素イオン流入）を増加させることによって、α５含有GABAA受容体の機能を強化するためである。α５サブユニットに対するＫｉ（nM）＜３５の化合物が最も好ましい。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３のサブユニットに比べ、α５サブユニットに対して選択的に結合する。α５サブタイプの脳内分布に対応して、選択的GABAAα５PAMは、非選択的GABAAモジュレーター（例えば、ベンゾジアゼピン）の副作用なしに、重要な脳の領域（例えば、海馬、扁桃体、側坐核及び前頭前皮質）におけるGABA作動性シグナル伝達を回復させる。
【００１１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。具体例は、メトキシ及びエトキシである。Ｒ１の場合、具体例はメトキシである。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基の例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシプロピルを含む。具体的なアルコキシアルキル基は、メトキシエチルである。
【００１３】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルコキシ基である）の基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基の例は、Ｒ’がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、又はtert−ブトキシである基を含む。Ｃ１−６−アルコキシカルボニルの具体例は、Ｒ’がエトキシである基である。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、炭素原子１〜６個の、一価の直鎖又は分枝状飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルを含む。具体的なＣ１−６−アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。Ｒ１の場合、より具体的な例はメチルである。Ｒ３の場合、より具体的な例は、メチル及びエチルである。Ｒ３の場合、更により具体的な例はメチルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−６−アルキルスルホニルの例は、Ｒ’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、又はペンチルである基を含む。
【００１６】
用語「Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルキルスルホニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体的なＣ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキルは、メチルスルホニル（メチル）ブタニルである。
【００１７】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００１８】
用語「二環式環系」とは、共通の単結合又は二重結合を介して（縮環二環式環系）、一連の３個以上の共通原子を介して（架橋二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合している２個の環を意味する。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和、又は芳香族であってよい。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００１９】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２０】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００２１】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がシアノ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。シアノ−Ｃ１−６−アルキルの例は、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル及びシアノブチルを含む。具体例は、シアノエチル及びシアノブチルである。
【００２２】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がシアノ基によって置換されている−Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。
【００２３】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、環炭素原子３〜８個の、一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の１又は２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式Ｃ３−８−シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。具体的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より具体的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。二環式Ｃ３−８−シクロアルキルの例は、スピロ［３．３］ヘプタニルである。Ｒ１及びＲ３の場合、Ｃ３−８−シクロアルキルの具体例はシクロプロピルである。
【００２４】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ３−８−シクロアルキル基によって置換されている−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルを含む。Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルの具体例は、シクロプロピルメチルである。
【００２５】
用語「ジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの２個がヒドロキシ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。ジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルの例は、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシ（メチル）プロピル及びジヒドロキシブチルを含む。具体例は、ジヒドロキシ（メチル）プロピルである。
【００２６】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。具体的なハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキシ及びジフルオロエトキシである。
【００２７】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。用語「ペルハロ−Ｃ１−６−アルキルアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ１−６−アルキルアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。具体的なハロ−Ｃ１−６−アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。更なるハロ−Ｃ１−６−アルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００２８】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。具体的なハロゲンは、フルオロである。Ｒ１の場合、具体的なハロゲンはクロロである。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、環原子４〜９個の、一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。二環式とは、共通の１又は２個の環原子を有する２個の環からなることを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。
【００３０】
二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、又はジヒドロピラニルである。具体的なヘテロシクロアルキルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロチオピラニルである。より具体的なヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。
【００３１】
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に形成するヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロシクロアルキルの具体例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプタニル及びチアアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
【００３２】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体的なヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルは、オキセタニルメチルである。
【００３３】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００３４】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルアルキル」は、Ｃ１−６−アルキルアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基によって置換されているＣ１−６−アルキルアルキル基を意味する。ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシペンチルを含む。具体例は、ヒドロキシペンチルである。
【００３５】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【００３６】
用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００３７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的有効性を保持し、遊離塩基又は遊離酸の特性を保持している、生物学的に若しくは他の理由で望ましくないものではない塩を指す。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）と共に形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してもよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級のアミン、自然界に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の具体的な薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００３８】
「薬学的に許容し得るエステル」とは、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで変換されて親化合物に戻ることができる誘導体を与えることができることを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。更に、代謝的に不安定なエステルと同様に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価物もまた、本発明の範囲内である。
【００３９】
用語「保護基」（PG）とは、合成化学において従来関連する意味において、多官能性化合物のある反応性部位を選択的にブロックし、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に実行することができるようにする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）及びベンジル（Bn）基である。更に具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Boc）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基である。より具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Boc）基である。
【００４０】
略記uMは、マイクロモル濃度を意味し、記号μMと等価である。
【００４１】
略記uLは、マイクロリットルを意味し、記号μLと等価である。
【００４２】
略記ugは、マイクログラムを意味し、記号μgと等価である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００４４】
Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００４５】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物、及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４６】
本発明の具体的な実施態様は、ＸがＣＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００４７】
本発明の具体的な実施態様は、ＹがＮである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００４８】
本発明の具体的な実施態様は、ＺがＣＲ１１である、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００４９】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）ハロゲン、並びに
vi）アミノであって、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、及び
ｃ．Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択される１又は２個の置換基によって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５０】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）ハロゲン、及び
vi）アミノであって、独立して選択される２個のＣ１−６−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５１】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ１がＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５２】
本発明の更により具体的な実施態様は、Ｒ１がメチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５３】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５４】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５５】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５６】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ３がＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５７】
本発明の更により具体的な実施態様は、Ｒ３がメチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５８】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ４が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５９】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ４がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６０】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ６が
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル；
iv）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；
ｖ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．ヒドロキシ、及び
ｄ．オキソ
から選択され；
該ヘテロシクロアルキルが、
ａ．オキセタニル、
ｂ．テトラヒドロフラニル、
ｃ．テトラヒドロピラニル、
ｄ．オキセパニル、
ｅ．オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ｆ．オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｇ．アゼチジニル、
ｈ．テトラヒドロチオフェニル、及び
ｉ．テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル；
xi）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているオキセタニル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、及び
ｂ．ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６１】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ６が
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｄ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル；
iii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、及び
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
から選択され；
該ヘテロシクロアルキルが、
ａ．オキセタニル、
ｂ．テトラヒドロフラニル、
ｃ．テトラヒドロピラニル、及び
ｄ．オキサスピロ［３．３］ヘプタニル
から選択されるヘテロシクロアルキル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６２】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
vi）シアノ、
vii）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
viii）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）ハロゲン、
xi）ヒドロキシ、
xii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及び
xiii）オキソ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６３】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ７が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
vi）シアノ、
vii）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
viii）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）ハロゲン、
xi）ヒドロキシ、
xii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及び
xiii）オキソ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６４】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ７が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシアルキル、及び
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６５】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ８が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）ハロゲン、及び
ｖ）オキソ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６６】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ８がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６７】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ９が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６８】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ９がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００６９】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１０が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００７０】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ１０がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００７１】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１１が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００７２】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ１１がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００７３】
本発明の具体的な実施態様は、ｎが１である、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００７４】
本発明の更に具体的な実施態様は、
Ｘが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１０
から選択され；
Ｚが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１１
から選択され；
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）ハロゲン、及び
vi）アミノであって、２個の独立して選択されるＣ１−６−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され；
Ｒ２が、
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ４が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル；
iv）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）ジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．ヒドロキシ、及び
ｄ．オキソ
から選択され、
該ヘテロシクロアルキルが、
ａ．オキセタニル、
ｂ．テトラヒドロフラニル、
ｃ．テトラヒドロピラニル、
ｄ．オキセパニル、
ｅ．オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ｆ．オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｇ．アゼチジニル、
ｈ．テトラヒドロチオフェニル、及び
ｉ．テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル；並びに
ｘ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているオキセタニル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１０が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択されるか；
又は、Ｒ５とＲ１０が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成するか；
又は、Ｒ５とＲ１１が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成するか；
又は、Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．シアノ、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．ヒドロキシ、及び
ｇ．オキソ
から選択され；
該ヘテロシクロアルキルが、
ａ．アゼチジニル、
ｂ．ピロリジニル、
ｃ．ピペリジニル、
ｄ．モルホリニル、
ｅ．チオモルホリニル、
ｆ．オキサアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
ｇ．オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ｈ．アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｉ．オキサアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｊ．チアアザスピロ［３．３］ヘプタニル
から選択され；
ｎが１である、
本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７５】
本発明の具体的な実施態様は、
Ｘが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１０
から選択され；
Ｚが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１１
から選択され；
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）ハロゲン、及び
vi）アミノであって、２個の独立して選択されるＣ１−６−アルキルによって、窒素原子において置換されているアミノ
から選択され；
Ｒ２が、
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ４が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル；
iv）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｄ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、
ｅ．Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｆ．シアノ、
ｇ．Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｈ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．ハロゲン、
ｋ．ヒドロキシ、及び
ｌ．ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；
ｖ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
vii）ジヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ix）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．ヒドロキシ、及び
ｄ．オキソ
から選択され、
該ヘテロシクロアルキルが、
ａ．オキセタニル、
ｂ．テトラヒドロフラニル、
ｃ．テトラヒドロピラニル、
ｄ．オキセパニル、
ｅ．オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ｆ．オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｇ．アゼチジニル、
ｈ．テトラヒドロチオフェニル、及び
ｉ．テトラヒドロチオピラニル
から選択されるヘテロシクロアルキル、並びに
ｘ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているオキセタニル−Ｃ１−６−アルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．ヒドロキシ
から選択されるオキセタニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１０が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、
本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７６】
本発明の具体的な実施態様は、
Ｘが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＨ
から選択され；
Ｙが、
ｉ）Ｎ、及び
ii）ＣＲ１０
から選択され；
Ｚが、ＣＲ１１であり；
Ｒ１が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ２が、
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン
から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｃ３−８−シクロアルキル、及び
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ４が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているＣ３−８−シクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
ｃ．Ｃ１−６−アルコキシアルキル、及び
ｄ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択されるＣ３−８−シクロアルキル；
iii）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであって、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
ａ．Ｈ、及び
ｂ．Ｃ１−６−アルキル
から選択され、
該ヘテロシクロアルキルが、
ａ．オキセタニル、
ｂ．テトラヒドロフラニル、
ｃ．テトラヒドロピラニル、
ｄ．オキセパニル、及び
ｅ．オキサスピロ［３．３］ヘプタニルから選択されるヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ１０が、Ｈであり；
Ｒ１１が、Ｈである、
本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７７】
本発明の具体的な実施態様は、
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、Ｎであり；
Ｚが、ＣＲ１１であり；
Ｒ１が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ１１が、Ｈである、
本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７８】
本発明の具体的な実施態様は、
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、Ｎであり；
Ｚが、ＣＲ１１であり；
Ｒ１が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｃ１-６−アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されているテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ１１が、Ｈである、
本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７９】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
２−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−tert−ブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
アゼチジン−１−イル（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン；
４−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）メタノン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３−フルオロアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
エチル１−（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド）シクロプロパンカルボキシラート；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
１−（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノブタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−１＃Ｈ！−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
（Ｓ）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ］−６−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（cis）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（cis）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（trans）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロチオピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）（５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）メタノン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ニコチンアミド；
４−メトキシ−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
Ｎ−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン；
cis−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−３−（（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−３−（（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−（３−エトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（３−エトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
cis−Ｎ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセパン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロヘキシル］−６−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）−６−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００８０】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の更なる具体例は、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−tert−ブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセパン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００８１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の更なる具体例は、
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００８２】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造プロセスも、本発明の目的である。
【００８３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束の合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に指定のない限り、先に本明細書に与えられる意味を有する。
【００８４】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に与えられる方法によって、実施例に与えられる方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１〜７に提示するものに限定されず、出発物質及びそのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与えられる方法に類似の方法によって、本明細書若しくは実施例に引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００８５】
本式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、下記プロセス（スキーム１）によって調製することができる。
【化２】
2020510621.tif 000004
スキーム１：ＹはＣＨ又はＮであり；ＺはＣＨ又はＮであり；ただし、Ｙ及びＺのうちの１個以下がＮであり；全ての他の定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
【００８６】
スキーム１によれば、一級（Ｒ５＝Ｈ）又は二級アミンＨＮＲ５Ｒ６と、式（II）のカルボン酸の間の標準的なアミドカップリング反応によって、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。カルボン酸（II）は、対応するメチルエステル（III）を標準的な条件下で加水分解することによって、便利に調製することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、１，４−ジオキサン中Ｍｅ３Ａｌ又はトルエン中ＤＢＵで処理することによって、メチルエステル（III）及び一級アミン（Ｈ２ＮＲ６）から一段階で調製することもできる。
【００８７】
あるいは、スキーム２によれば、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、一級アルコール（IV）とアリールクロリド（Ｖ）の間の求核芳香族置換反応によって、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。
【化３】
2020510621.tif 000005
スキーム２：ＹはＣＨ又はＮであり；ＺはＣＨ又はＮであり；ただし、Ｙ及びＺのうちの１個以下がＮであり；全ての他の定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
【００８８】
本発明の特定の実施態様では、Ｒｚ又はＲｙとＲ５が互いに一緒になって−ＣＨ２−を形成し、それによって、相互接続している原子と共に５員ヘテロシクロアルキルを形成する。このような場合、スキーム３に記載のプロセスによって、式（I-a）の化合物を調製することができる。
【化４】
2020510621.tif 000006
スキーム３：全ての定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
【００８９】
中間体γ−ラクタム（２）は、市販されている６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸と、一級アミン（Ｈ２ＮＲ６）の間の還元的アミノ化と、続く分子内ラクタム形成を含む、ワンポット二段階手順で調製することができる。塩基（Ｃｓ２ＣＯ３）存在下での、パラジウムによって媒介されるプロセスによって、γ−ラクタム（５）とアルコール（IV）の間のエーテル化反応を達成して、式（I-a）の化合物を形成することができる。
【００９０】
対照的に、式（I-b）の位置異性体化合物は、スキーム４に記載のプロセスによって調製することができる。
【化５】
2020510621.tif 000007
スキーム４：全ての定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
【００９１】
中間体γ−ラクタム（５）は、臭化物（４）を形成するためのラジカル臭素化反応によって、市販されているエチル ６−クロロ−２−メチルニコチナートから二段階で調製することができる。その後の一級アミン（Ｈ２ＮＲ６）との反応、それに続く分子内ラクタム形成によって、γ−ラクタム（５）が与えられた。やはり、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３）存在下での、パラジウムによって媒介されるプロセスによって、γ−ラクタム（５）とアルコール（IV）の間の最後のエーテル化を達成して、式（I-b）の化合物を形成することができる。
【化６】
2020510621.tif 000008
スキーム５：ＹはＣＨ又はＮであり；ＺはＣＨ又はＮであり；ただし、Ｙ及びＺのうちの１個以下がＮであり；全ての他の定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
【００９２】
スキーム５に示す通り、塩基（ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３）の存在下における、市販されている塩化又はフッ化ヘテロアリールと式（IV）のアルコールの間の求核芳香族置換反応によって、式（III）のメチルエステルを便利に調製することができる。
【化７】
2020510621.tif 000009
スキーム６：全ての定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
【００９３】
あるいは、スキーム６に従って、二段階手順で式（III）のピリダジンエステルを得ることもできる。まず、塩基（ＮａＨ）の存在下、式（IV）のアルコールを、市販されている３，６−ジクロロピリダジン（７）と反応させる。最後に、得られた式（VI）のアリールクロリドが、パラジウムによって媒介されるカルボニル化反応（ＥｔＯＨ中ＣＯ（ｇ））を受けて、エチルエステル（III）を与える。
【００９４】
式（IV）のビルディングブロック（Ａ〜Ｐ）の合成を、スキーム７において強調する。
【化８】
2020510621.tif 000010
スキーム７：ビルディングブロック（Ａ〜Ｐ）の合成；全ての定義は上記及び特許請求の範囲の通りである。
【００９５】
市販されているアルデヒド（８）を、塩基（ＮａＯＨ）の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって、対応するオキシム（９）に変換する。Ｎ−クロロスクシンイミドによる求電子的塩素化に続いて、中間体クロロ−オキシム（１０）が、塩基（Ｅｔ３Ｎ）の存在下、容易に入手可能なエナミン（１１）又はエノール（１２）との１，３−双極性環状付加反応を受けて、式（VII）のイソキサゾールを与える。制御された温度においてそれをＬｉＡｌＨ４又はＤＩＢＡＬ−Ｈで最後に還元することによって、所望のアルコール（IV）を与える。あるいは、エチルエステル（VII）から二段階合成経路で式（IV）のアルコールを得ることもできる。エチルエステル（VII）の対応するカルボキシラート（VIII）への鹸化反応（ＬｉＯＨ、水）、それに続く、塩基（Ｅｔ３Ｎ）及びＮａＢＨ４の存在下において、クロロギ酸エチルにより処理することによるその還元により、式（IV）のビルディングブロック（Ａ〜Ｐ）を与える。
【００９６】
上に定義した式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させること：
【化９】
2020510621.tif 000011
又は、
ii）式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させること：
【化１０】
2020510621.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書に定義される通りであり、Ｒａは、Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒｂは、ブロモ、クロロ、又はヨードである）
を含むプロセスもまた、本発明の実施態様である。
【００９７】
処置活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物もまた、本発明の目的である。
【００９８】
同様に、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物及び処置的に不活性である担体を含む医薬組成物は、本発明の目的である。
【００９９】
本発明の具体的な実施態様は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（MCI）、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ASD）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、脆弱性Ｘ障害、より具体的には、自閉症スペクトラム障害（ASD）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、並びに心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療又は予防、より具体的には処置のための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１００】
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（MCI）、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ASD）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、脆弱性Ｘ障害、より具体的には、自閉症スペクトラム障害（ASD）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、並びに心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療又は予防、より具体的には処置のための医薬を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【０１０１】
アルツハイマー病、軽度認知機能障害（MCI）、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ASD）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー−ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、脆弱性Ｘ障害、より具体的には、自閉症スペクトラム障害（ASD）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、並びに心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療又は予防、より具体的には処置の方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法もまた、本発明の目的である。
【０１０２】
記載される方法のうちのいずれか１つに従って製造した、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の実施態様である。
【０１０３】
アッセイ手順
膜の調製及び結合アッセイ
組成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトされた）又はヒト（一過性でトランスフェクトされた）の受容体を発現しているHEK293細胞への、［3H］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合に対する競合によって、GABAA受容体サブタイプに対する化合物の親和性を測定した。
【０１０４】
細胞ペレットをクレブス−トリスバッファ（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM Ｔｒｉｓ；pH７．５；結合アッセイバッファ）に懸濁させ、ポリトロンによって氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ロータ：SM24＝２００００rpm）。細胞ペレットをクレブス−トリスバッファに再懸濁させ、ポリトロンによって氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（ブラッドフォード法、Bio-Rad）、アリコート １mLを調製し、−８０℃で保存した。
【０１０５】
放射性リガンド結合アッセイを、細胞膜 １００mL、[3H]-フルマゼニル（α１、α２、α３のサブユニットについては濃度１nM、α５サブユニットについては濃度０．５nM）及び１０〜１０−３×１０−６Mの範囲の試験化合物を含有する、体積２００mL（９６ウェルプレート）で実施した。非特異的結合は１０−５M ジアゼパムによって規定され、典型的には、全結合の５％未満に相当した。アッセイを４℃で１時間平衡になるまでインキュベートし、Packardハーベスタを用いて濾過し、氷冷洗浄バッファ（５０mM Ｔｒｉｓ；pH７．５）で洗浄することによって、GF/Cユニフィルタ（Packard）上に収集した。乾燥後、フィルタに保持された放射活性を液体シンチレーション計数によって検出した。Ｋｉ値はExcel-Fit（Microsoft）を用いて計算され、２回の測定の平均である。
【０１０６】
添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験したところ、好ましい化合物は、ヒトGABAA受容体のα５サブユニットからの[3H]-フルマゼニルの置換について、１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。Ｋｉ（nM）＜３５である化合物が最も好ましい。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３のサブユニットに比べ、α５サブユニットに対して選択的に結合する。ヒト（ｈ）受容体を発現しているHEK293細胞に対する結合親和性を測定する上記アッセイによって得られた、代表的な試験結果を以下の表に示す。
【０１０７】
GABAA受容体の機能的発現：
アフリカツメガエル卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ〜VIのアフリカツメガエル（Xenopus laevis）卵母細胞を、GABAA受容体サブユニットをコードしているクローニングされたmRNAの発現に用いた。RNAマイクロインジェクションの準備が整った卵母細胞をEcocyte, Castrop-Rauxel, Germanyから購入し、実験まで、２０℃においてバース変法培地（組成（mM）：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ３ ２．４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ４０．８２、ＣａＮＯ３ ０．３３、ＣａＣｌ２ ０．３３、pH＝７．５）中で保存した。
【０１０８】
アフリカツメガエル卵母細胞のマイクロインジェクション
マイクロインジェクション及び電気生理学的記録用の自動装置（Robo-ocyte, MultiChannelSystems, Reutlingen, Germany）において用いられる９６ウェルプレートに、卵母細胞をプレーティングした。所望のGABAA受容体のサブユニットのRNA転写物を含有する水溶液 約５０nLを、各卵母細胞に注入した。RNA濃度は、０．３〜１６ng/μL/サブユニットの範囲であり、好適な大きさのGABA応答並びに参照モジュレーター（GABAA受容体のベンゾジアゼピン（BZD）結合部位におけるベータカルボリンネガティブアロステリックモジュレーター（NAM）であるBeta-CCM（β-CCM）、又は、GABAA受容体のベンゾジアゼピン（BZD）結合部位におけるベンゾジアゼピンポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）であるミダゾラム）の最大の効果を得るために、パイロット実験で調整した。γ２サブユニットをコードしているRNAの濃度は、通常、他のサブユニットをコードしているRNAよりも５〜１０倍高かった。卵母細胞は、実験まで、バース変法培地（組成（mM）：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ３ ４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ４０．８２、ＣａＮＯ３ ０．３３、ＣａＣｌ２ ０．３３、pH＝７．５）中、２０℃で維持した。
【０１０９】
電気生理学
mRNAをマイクロインジェクションした後３〜５日目に、電気生理学的実験を実施した。実験中、ＮａＣｌ ９０、ＫＣｌ １，ＨＥＰＥＳ ５、ＭｇＣｌ２ １，ＣａＣｌ２ １（pH７．４）（mM）を含有する溶液によって卵母細胞を常に表面灌流した。卵母細胞に、１M ＫＣｌ＋１．５M 酢酸カリウムを含有する溶液で満たした２本のガラス管微小電極（抵抗：０．４MΩ）を突き刺し、電圧を−８０mVに固定した。Roboocyte二電極電圧固定システム（Multichannelsystem）を用いて、室温で記録を実施した。１．５分間の初期平衡期間後、最大電流応答の約２０％を惹起する濃度（EC20）のGABAを、１．５分間にわたって添加した。２．５分間の別の休止間隔後、GABAを再度添加して、同様の規模及び形状の応答を惹起した。この２回目のGABA適用開始の０．５分間後、GABAがまだ存在している間に、試験化合物を、そのＫｉの約３０倍に相当する濃度で添加した。GABA適用中並びに適用の直前及び直後に、１０Hzのデジタル化レートで、電流トレースを記録した。
【０１１０】
少なくとも３個の卵母細胞において、各化合物及び濃度を試験した。様々な化合物濃度に対して異なる卵母細胞を用いた。ネガティブアロステリックモジュレーターであるβ-CCM、又はポジティブアロステリックモジュレーターであるミダゾラムを、陽性対照とするため、最大限有効になるように、各９６ウェルプレートで数個（３〜６個）の卵母細胞に対して試験した。β-CCMは、GABAによって惹起される電流を約５０％阻害した（増加倍数〜０．５）が、ミダゾラムは、GABAによって誘導される電流を約１５０％増強した（増加倍数〜２．５）。
【０１１１】
データ解析
分析に際し、１回目と２回目のGABA応答のデジタル化電流トレースを重ね、必要に応じて、等しい最大振幅にリスケールした。試験化合物適用の時間間隔中の２つの応答間の比を、時点毎に計算した。得られた「比トレース」の極値を化合物の有効性（「増加倍数」）とし、これは「GABA EC20の調節％」（１００×（増加倍数−１））として表される。結果を表１に示す。
【表１】
2020510621.tif 000013
2020510621.tif 000014
2020510621.tif 000015
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2020510621.tif 000018
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2020510621.tif 000020
2020510621.tif 000021
【０１１２】
国際公開公報第２００９／０７１４７６号は、参考化合物RO-159（実施例１５９として）、RO-251（実施例２５１として）、RO-272（実施例２７２として）及びRO-301（実施例３０１として）を開示している。
【０１１３】
国際公開公報第２００９／０７１４７７号は、参考化合物RO-094（実施例９４として）を開示している。
【０１１４】
参考例RE-A及びRE-Bは、本明細書に記載の通り調製された。
【化１１】
2020510621.tif 000022
【０１１５】
また、GABAA受容体α５β３γ２サブタイプに対するその親和性、並びにGABAAα５β３γ２を過剰発現している卵母細胞におけるその有効性についても、参考化合物を試験した。結果を表２に示す。
【表２】
2020510621.tif 000023
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として用いることができる。該医薬製剤は、内服、例えば経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレーの形態）、経直腸（例えば、坐剤の形態）、又は局所経眼（例えば、液剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水溶性ポリマーインサートの形態）で、適用することができる。しかし、投与は、例えば筋肉内、静脈内又は眼球内（例えば、無菌注射液の形態）等の非経口で行ってもよい。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射液、又は局所製剤を製造するために、薬学的に不活性である無機又は有機の補助剤を用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として用いることができる。
【０１１８】
軟質ゼラチンカプセル剤用の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
【０１１９】
液剤及びシロップ剤を製造するための好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１２０】
注射液用の好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１２１】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【０１２２】
眼球用局所製剤に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野において公知である多くの他の担体及び賦形剤である。
【０１２３】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝化剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有していてもよい。また、該医薬製剤は、処置に有用な更に他の物質を含有していてもよい。
【０１２４】
用量は、広い限度範囲で変動してよく、そして無論、具体的な各症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなってよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の１日用量が適切であるはずである。局所投与の場合、該製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有していてよく、０．１〜２５mgであってよい必要用量を、１日当たり若しくは１週間当たり１回の投与によって、又は１日当たり複数回（２〜４）の投与によって、又は１週間当たり複数回の投与によって投与してよい。しかし、適応であることが示されている場合、本明細書で与えられる上限又は下限を超えてもよいことは明らかである。
【０１２５】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤は、常法で製造される：
【表３】
2020510621.tif 000024
【０１２６】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて造粒する。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．該顆粒を好適な粉砕機に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合し；好適なプレス機で圧縮する。
【０１２７】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表４】
2020510621.tif 000025
【０１２８】
製造手順
１．成分１、２及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【０１２９】
式Ｉの化合物、ラクトース及びコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次いで、粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに添加し、おおよそ（thoapproximatively）混合する。該混合物を機械によって好適なカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）に充填する。
【０１３０】
以下の組成の注射液を製造する：
【表５】
2020510621.tif 000026
【０１３１】
本発明を実施例により以下に例証するが、これらは限定性を持たない。
【０１３２】
調製例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等によって、純粋な鏡像異性体を得ることができる。
【０１３３】
実施例
ビルディングブロックＡ
（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１２】
2020510621.tif 000027
ａ）（３Ｅ）−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
６−メチルニコチンアルデヒド（９．８６ｇ、７７．３mmol）のメタノール（３５mL）溶液に、窒素下で、ヒドロキシルアミン（水中５０重量％、５．９３mL、１０１mmol）を添加した。得られた懸濁液を４０℃で３時間、室温で２０時間撹拌した。減圧下で回転蒸発によって濃縮して、オフホワイトの固形物として標題化合物（１０．８９ｇ、９８％）を与えた。MS (ESI): 137.0 ([M+H]+).
【０１３４】
ｂ）エチル  ５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシム（１０．８９ｇ、８０．０mmol）のＤＭＦ（９５mL）溶液に、６℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１．７ｇ、８８．０mmol）を添加した。添加した際、反応混合物の色が黄色から橙色に変化し、反応物を室温まで温まるに任せた。１時間後、混合物を５０℃に２時間加熱した。得られた褐色の懸濁液を６℃に再冷却し、次いで（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアート（１７．６ｇ、９６．０mmol）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水（９５mL）を滴下し、得られた褐色の懸濁液を焼結漏斗で濾過した。残渣を水で洗浄し、次いで高真空で乾燥させて、褐色の固形物として標題化合物（１１．８０ｇ、６０％）を与えた。MS (ESI): 247.1 ([M+H]+).
【０１３５】
ｃ）（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
エチル  ５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート（１１．８ｇ、４７．９mmol）のＴＨＦ（１６０mL）溶液に、２℃で、窒素下で２０分間かけてＬｉＡｌＨ４（２．５５ｇ、６７．１mmol）を添加した。４℃で１．５時間撹拌した後、水（２．６１mL）を慎重に添加し、混合物を更に５０分間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（１５重量％、２．６１mL）を添加することによってクエンチした。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水（７．８mL）を添加した。１時間撹拌した後、得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、残渣をＴＨＦ（２０mL）で洗浄して、橙色の固形物として標題化合物（９．０８ｇ、９３％）を与えた。MS (ESI): 205.1 ([M+H]+).
【０１３６】
ビルディングブロックＢ
（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１３】
2020510621.tif 000028
ａ）エチル  ５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアートの代わりにエチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ペンタ−２−エノアートを用いて、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムを標題化合物（１．８１ｇ、６３％）に変換し、これは黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 261.3 ([M+H]+).
【０１３７】
ｂ）（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
ビルディングブロックＡ  ｃの実験と同様に、エチル  ５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラートの代わりにエチル  ５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラートを標題化合物（１．４４ｇ、９５％）に変換し、これは橙色の固形物として得られた。MS (ESI): 219.2 ([M+H]+).
【０１３８】
ビルディングブロックＣ
（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１４】
2020510621.tif 000029
ａ）エチル  ４−フルオロ−３−オキソ−ブタノアート
アルゴン下、撹拌されている酢酸エチル（９．５９ｇ、１０．７mL、１０９mmol）の無水Ｅｔ２Ｏ（１００mL）溶液に、−７８℃（ＣＯ２−アセトン浴）で、ＬＤＡ（シクロヘキサン／エチルベンゼン／ＴＨＦ中２．０m溶液、５９mL、１１８mmol）を３０分間かけて添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、エチル  ２−フルオロアセタート（１０．５ｇ、９．６２mL、９９mmol）を１５分間かけて添加した。ＣＯ２−アセトン浴を外し、反応物を室温まで温まるに任せ、一晩撹拌した。反応物を冷ＨＣｌ水溶液（１０重量％、１００mL）にゆっくりと注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下（６５０mbar〜２００mbar）で回転蒸発によって３５℃で蒸発させた。得られた無色の液状物を、３０cm Vigreuxカラムを用いて減圧下で蒸留することによって精製した。１３mbar、７１℃（蒸気温度）で回収された画分が、無色の液状物として標題化合物（１２．６７ｇ、８６．４％）を与えた。MS (ESI): 149.1 ([M+H]+).
【０１３９】
ｂ）エチル  ５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
撹拌されている（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシム（１．００ｇ、７．３４mmol）の無水ＴＨＦ（６．７mL）溶液に、６℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．１０ｇ、８．０８mmol）を添加した。３０分間後、混合物を５０℃に１時間加熱し、次いで、全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣（クロロ−オキシム）をＥｔＯＨ（６．７mL）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。セパラブルフラスコ中、エチル  ４−フルオロ−３−オキソブタノアート（１．６５ｇ、７．３４mmol）のＴＨＦ（６．６mL）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０５mL、１４．７mmol）を添加し、得られた懸濁液を室温で撹拌した。３０分間後、懸濁液を０℃に冷却し、予め調製しておいたクロロ−オキシムのＥｔＯＨ懸濁液を、カニューレを介してゆっくり添加した。得られた黄色の懸濁液を、室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１．１ｇ、５７％）を与えた。MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
【０１４０】
ｃ）（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されているエチル  ５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート（４０４mg、１．５３mmol）の無水トルエン（４mL）懸濁液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０m、１．８４mL、１．８４mmol）を滴下した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（０．５mL）を添加することによってクエンチした。１５分間後、反応物を０℃まで温まるに任せ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）を添加した。混合物を２０分間激しく撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１９３mg、５７％）を与えた。MS (ESI): 223.2 ([M+H]+).
【０１４１】
ビルディングブロックＤ
（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１５】
2020510621.tif 000030
ａ）エチル  ５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアートの代わりに（Ｚ）−エチル  ３−シクロプロピル−３−（ピロリジン−１−イル）アクリラートを用いて、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムを標題化合物（０．２１５ｇ、４３％）に変換し、これは黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 273.2 ([M+H]+).
【０１４２】
ｂ）（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
ビルディングブロックＡ  ｃの実験と同様に、エチル５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラートの代わりにエチル５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラートを標題化合物（０．５２ｇ、８３％）に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 231.2 ([M+H]+).
【０１４３】
ビルディングブロックＥ
（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１６】
2020510621.tif 000031
ａ）（３Ｅ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックＡ  ａの実験と同様に、６−メチルニコチンアルデヒドの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサルデヒドを標題化合物（１０．９４ｇ、９６％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
【０１４４】
ｂ）エチル  ５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに（３Ｅ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドオキシムを用いて、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアートを標題化合物（７．９５ｇ、９６％）に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 301.1 ([M+H]+).
【０１４５】
ｃ）５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボン酸
撹拌されている、エチル  ５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート（５．９１ｇ、１９．７mmol）の、ＴＨＦ（２１mL）、ＭｅＯＨ（２１mL）及び水（２１mL）の混合物溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ一水和物（２．０３ｇ、４８．４mmol）を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、次いで、クエン酸水溶液（５重量％）でpH〜５に酸性化した（沈殿物が形成された）。減圧下で回転蒸発によって有機溶媒を除去した。得られた水性懸濁液を０℃に冷却し、次いで、焼結漏斗で濾過した。回収された固形物を氷水（５０mL）ですすぎ、高真空下で乾燥させて、淡黄色の固形物として標題化合物（４．８８ｇ、収率９１％）を与えた。MS (ESI): 273.1 ([M+H]+).
【０１４６】
ｄ）（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
ビルディングブロックＨ  ｃの実験と同様に、３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボン酸を標題化合物（３．８７ｇ、８４％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 259.1 ([M+H]+).
【０１４７】
ビルディングブロックＦ
（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１７】
2020510621.tif 000032
ａ）（Ｅ）−６−クロロニコチンアルデヒドオキシム
６−クロロニコチンアルデヒド（１００mg、０．７０６mmol）のアセトニトリル（１mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７３．６mg、１．０６mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（７５mg、０．３５３mmol）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、水（０．２mL）を添加した。１時間後、得られた懸濁液を水（５mL）で希釈し、焼結漏斗で濾過して固形物を回収し、次いで、真空中で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（５７mg、５１％）を与えた。MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
【０１４８】
ｂ）エチル  ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−６−クロロニコチンアルデヒドオキシムを用いて、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアートを標題化合物（９２mg、７８％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 267.1 ([M+H]+).
【０１４９】
ｃ）（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されている、エチル  ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシラート（７７mg、０．２８９mmol）の無水ＴＨＦ（２mL）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０m、０．９２４mL、０．９２４mmol）を滴下した。得られた淡黄色の溶液を室温まで温まるに任せ、４．５時間撹拌した後、０℃に再冷却（氷浴）し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０重量％、７mL）を添加することによってクエンチした。混合物を室温（氷浴を取り外した）で３０分間激しく撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０重量％、３mL）及びＨＣｌ水溶液（１．０m、１mL）を添加して、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（４８mg、７４％）を与えた。MS (ESI): 225.0 ([M+H]+).
【０１５０】
ビルディングブロックＧ
（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１８】
2020510621.tif 000033
ａ）エチル  ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアートの代わりに（Ｚ）−エチル  ３−シクロプロピル−３−（ピロリジン−１−イル）アクリラートを用いて、（Ｅ）−６−クロロニコチンアルデヒドオキシムを標題化合物（３１７mg、８５％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 293.1 ([M+H]+).
【０１５１】
ｂ）（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
ビルディングブロックＦ  ｃの実験と同様に、エチル  ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシラートの代わりにエチル  ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボキシラートを標題化合物（１７７mg、８２％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 251.1 ([M+H]+).
【０１５２】
ビルディングブロックＨ
（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１９】
2020510621.tif 000034
ａ）エチル  ３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアートの代わりにエチル  （Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノアートを用いて、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムを標題化合物（２．４５ｇ、５７％）に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 233.1 ([M+H]+).
【０１５３】
ｂ）３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボン酸
ビルディングブロックＥ  ｃの実験と同様に、エチル  ５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラートの代わりにエチル  ３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボキシラートを標題化合物（１．４８ｇ、７０％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 205.0 ([M+H]+).
【０１５４】
ｃ）（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されている、３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボン酸（１．４８ｇ、７．２５mmol）の無水ＴＨＦ（２４mL）懸濁液に、トリエチルアミン（１．１mL、７．９mmol）を添加した。得られた溶液を−１５℃に冷却（ＮａＣｌ／氷浴）した後、クロロギ酸エチル（０．７３mL、７．６mmol）のＴＨＦ（４mL）溶液を滴下した。２時間後、得られた白色の沈殿物を焼結漏斗で濾過し、回収した固形物を最小量のＴＨＦですすいだ。濾液を−１５℃に再冷却（ＮａＣｌ／氷浴）し、ＮａＢＨ４（６８６mg、１８．１mmol）の水（１６mL）溶液を滴下した。添加したら、反応混合物を室温まで温まるに任せ、３時間撹拌した。更なる量のＮａＢＨ４（１３７mg、３．６２mmol）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２．０m、３０mL）を添加することによって反応をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１６０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製してオフホワイトの固形物として標題化合物（６０６mg、４４％）を与えた。MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
【０１５５】
ビルディングブロックＩ
（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化２０】
2020510621.tif 000035
ａ）（Ｅ）−６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシム
撹拌されている、６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒド（８８０mg、７．２１mmol）のＥｔＯＨ（１．２５mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５５１mg、７．９３mmol）、続いて、ＮａＯＨ水溶液（２．０m、９．２mL、１８．４mmol）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、pH〜５になるように酢酸で処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、高真空で乾燥させて、オフホワイトの固形物として標題化合物（９４３mg、９５％）を与えた。MS (ESI):138.1 ([M+H]+).
【０１５６】
ｂ）エチル  ５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシムを標題化合物（１．１５ｇ、６７％）に変換し、これは褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 248.1 ([M+H]+).
【０１５７】
ｃ）（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されている、塩化カルシウム（１．８ｇ、１６．２mmol）の、無水ＴＨＦ（５０mL）及びＥｔＯＨ（３３mL）の混合物懸濁液に、０℃で、エチル  ５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート（１．０ｇ、４．０４mmol）、続いて、ＮａＢＨ４（１．２２ｇ、３２．４mmol、少しずつ添加）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温まるに任せ、更に１時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。減圧下で回転蒸発によって有機溶媒を除去し、得られた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（４０７mg、４９％）を与えた。MS (ESI): 206.1 ([M+H]+).
【０１５８】
ビルディングブロックＪ
（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化２１】
2020510621.tif 000036
ａ）（Ｚ）−４，４−ジフルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エノアート
撹拌されている、エチル  ４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノアート（１．６mL、１５．５mmol）のシクロヘキサン（１１mL）溶液に、ピロリジン（１．４mL、１６．９mmol）を添加した。ディーン−スタークトラップを用いて、反応物を１１０℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をそのままＮａ２ＳＯ４のパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、褐色の油状物として標題化合物（２．４９ｇ、６２％）を与えた。MS (ESI): 220.2 ([M+H]+).
【０１５９】
ｂ）エチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアートの代わりにエチル  （Ｚ）−４，４−ジフルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エノアートを用いて、（３Ｅ）−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドオキシムを標題化合物（３６２mg、５８％）に変換し、これは橙色の油状物として得られた。MS (ESI): 283.2 ([M+H]+).
【０１６０】
ｃ）（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されている、エチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート（０．４９０ｇ、１．５６mmol）の無水トルエン（１６mL）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０m、３．２mL、３．２mmol）を滴下した。反応物を−７８℃で３．５時間撹拌した後、更なる量のＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０m、０．７８mL、０．７８mmol）を添加した。１．５時間後、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０重量％、１０mL）を添加することによって、反応混合物を慎重にクエンチした。二相混合物を室温まで温まるに任せ、１時間激しく撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色の固形物として標題化合物（１６５mg、４４％）を与えた。MS (ESI): 241.1 ([M+H]+).
【０１６１】
ビルディングブロックＫ
（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化２２】
2020510621.tif 000037
ａ）（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチリデン）ヒドロキシルアミン
撹拌されている、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．０ｇ、１６１mmol）のＥｔＯＨ（３００mL)溶液に、トリエチルアミン（３３．０mL、２４２mmol）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した後、６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１５．０ｇ、８０．６mmol）を添加した。反応混合物を還流しながら１時間加熱し、次いで、減圧下で回転蒸発によって揮発物を全て除去した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１２．５ｇ、７７％）を与えた。MS (ESI): 201.3 ([M+H]+).
【０１６２】
ｂ）エチル  ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチリデン）ヒドロキシルアミンを標題化合物（１６ｇ、８６％）に変換し、これは褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 311.0 ([M+H]+).
【０１６３】
ｃ）エチル  ３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート
丸底フラスコに、エチル  ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート（８．００ｇ、２５．７mmol）、シクロプロピルボロン酸（８．８０ｇ、１０２mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１９．０ｇ、９０mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８９ｇ、１０．２mmol）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．１６ｇ、５．１４mmol）を仕込んだ。排気及びアルゴンのバックフィリングを交互に行うことによってフラスコを脱気した。予め脱気しておいたトルエン／水の１０：１溶液（２６４mL）を添加し、得られた混合物を１５分間アルゴンでフラッシュした。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し、そのままセライトのプラグで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（５．５ｇ、７８％）を与えた。MS (ESI): 272.7 ([M+H]+).
【０１６４】
ｄ）（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されている、エチル  ３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート（２．７ｇ、１１．４mmol）の無水ＴＨＦ（２０mL）溶液に、−１０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０m、１３．７mL、１３．７mmol）を滴下した。３０分間後、反応混合物を０℃まで温まるに任せた後、硫酸ナトリウム十水和物を添加することによってクエンチした。反応物を、そのままセライトのプラグで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空中で濃縮して、オフホワイトの固形物として標題化合物（１．８ｇ、８１％）を与えた。MS (ESI): 236.1 ([M+H]+).
【０１６５】
ビルディングブロックＬ
（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化２３】
2020510621.tif 000038
エチル５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアートの代わりにエチル  ３−シクロプロピル−３−（ピロリジン−１−イル）アクリラートを用いて、６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシムを標題化合物（３５２mg、４２％）に変換し、これは橙色の油状物として得られた。MS (ESI): 274.1 ([M+H]+).
【０１６６】
５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
ビルディングブロックＥ  ｃの実験と同様に、エチル  ５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラートの代わりにエチル  ５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラートを標題化合物（２６０mg、９５％）に変換し、これは橙色の固形物として得られた。MS (ESI): 246.1 ([M+H]+).
【０１６７】
（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
ビルディングブロックＨ  ｃの実験と同様に、３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸を標題化合物（８５mg、４７％）に変換し、これは橙色の固形物として得られた。MS (ESI): 232.1 ([M+H]+).
【０１６８】
ビルディングブロックＭ
（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化２４】
2020510621.tif 000039
ａ）（３Ｅ）−６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
撹拌されている、６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド（１．５０ｇ、１０．９mmol）のエタノール（２mL）懸濁液に、アルゴン下で、氷水（１１mL）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８３６mg、１２mmol）を添加した。１０分間後、ＮａＯＨ水溶液（２．０m、１３．９mL、２７．９mmol）を滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた無色の溶液を、pH〜５になるように酢酸で処理した（白色の沈殿物が形成された）。得られた沈殿物を濾過によって回収し、高真空で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（１．４７ｇ、８８％）を与えた。MS (ESI):153.1 ([M+H]+).
【０１６９】
ｂ）エチル  ３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート
撹拌されている、（３Ｅ）−６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（１．４５ｇ、９．５３mmol）のＤＭＦ（２０mL）溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４ｇ、１０．５mmol）を添加した。反応物を室温で３．５時間撹拌した後、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアート（２．１ｇ、１１．４mmol）を添加した。混合物を５０℃に一晩加熱して、透明な褐色の溶液を得、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５mL）で希釈し、水（７５mL）及びブライン（７５mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡褐色の固形物として標題化合物（２．３１ｇ、９２％）を与えた。MS (ESI): 263.1 ([M+H]+).
【０１７０】
ｃ）（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されている、エチル  ３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート（２．３ｇ、８．７７mmol）の無水ＴＨＦ（３０mL）溶液に、０℃で、アルゴン下、ＬｉＡｌＨ４（４６６mg、１２．３mmol）を少しずつ添加した。反応混合物を２時間かけて室温まで温まるに任せた後、０℃に再冷却し、水（０．５mL）を添加することによって慎重にクエンチした。ガスの発生が止まった後、ＮａＯＨ水溶液（４．０m、０．５mL）、続いて水（１．５mL）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた淡黄色の懸濁液を焼結漏斗で濾過し、残渣をＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（１．４４ｇ、７５％）を与えた。MS (ESI): 221.2 ([M+H]+).
【０１７１】
ビルディングブロックＮ
（３−（６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化２５】
2020510621.tif 000040
ａ）（３Ｅ）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
撹拌されている、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒド（１．７１ｇ、１１．４mmol）のエタノール（２mL）懸濁液に、アルゴン下で、氷水（１１mL）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８７１mg、１２．５mmol）を添加した。１０分間後、ＮａＯＨ水溶液（２．０m、１４．５mL、２９．１mmol）を滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた無色の溶液を、pH〜５になるように酢酸で処理し（白色の沈殿物が形成された）、次いで水（１５mL）で希釈した。１５分間撹拌した後、焼結漏斗で濾過することによって沈殿物を回収し、水で洗浄し、高真空で乾燥させた。得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２及びトルエンの１：１混合物（３０mL）中でトリチュレートし、次いで濾過し、乾燥させて、オフホワイトの固形物として標題化合物（１．５４ｇ、８２％）を得た。MS (ESI):166.2 ([M+H]+).
【０１７２】
ｂ）エチル  ３−（６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート
撹拌されている、（３Ｅ）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（１．０９ｇ、６．５８mmol）のＤＭＦ（１５mL）溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．９６７ｇ、７．２４mmol）を添加した。反応物を５０℃に３時間加熱した後、室温に再冷却し、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアート（１．４５ｇ、７．９mmol）を一度に添加した。混合物を再度５０℃に一晩加熱して、透明な褐色の溶液を得た。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（０．６３２ｇ、３３％）を与えた。MS (ESI): 276.2 ([M+H]+).
【０１７３】
ｃ）（３−（６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されている、エチル  ３−（６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート（２２０mg、０．７９９mmol）の無水ＴＨＦ（５mL）溶液に、０℃で、アルゴン下、ＬｉＡｌＨ４（４２．５mg、１．１２mmol）を慎重に添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、水（０．０５mL）を添加することによって慎重にクエンチした。ガスの発生が止まった後、ＮａＯＨ水溶液（４．０m、０．０５mL）、続いて、水（０．１５０mL）を添加し、混合物を室温まで温まるに任せ、１時間撹拌した。得られた淡黄色のスラリーを濾取し、ケーキをＴＨＦですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（１４０mg、７５％）を与えた。MS (ESI): 234.2 ([M+H]+).
【０１７４】
ビルディングブロックＯ
（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メタノール
【化２６】
2020510621.tif 000041
ａ）（３Ｅ）−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
撹拌されている、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（４５０mg、３．２３mmol）のエタノール（０．７mL）懸濁液に、アルゴン下で、氷水（４．３mL）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２４７mg、３．５６mmol）を添加した。１０分間後、ＮａＯＨ水溶液（２．０m、４．１２mL、８．２５mmol）を滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた無色の溶液を、pH〜５になるように酢酸で処理した（白色の沈殿物が形成された）。１５分間撹拌した後、焼結漏斗で濾過することによって沈殿物を回収し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（３８３mg、７７％）を与えた。MS (ESI):155.1 ([M+H]+).
【０１７５】
ｂ）エチル  ３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート
撹拌されている、（３Ｅ）−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（３８０mg、２．４７mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２９mg、２．４７mmol）を添加した。反応物を室温で３．５時間撹拌した後、（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアート（４５２mg、２．４７mmol）を添加した。混合物を５０℃に一晩加熱して、透明な褐色の溶液を得た。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡褐色の固形物として標題化合物（４７５mg、７３％）を与えた。MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
【０１７６】
ｃ）（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されている、エチル  ３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート（４７０mg、１．７８mmol）の無水ＴＨＦ（１０mL）溶液に、０℃で、アルゴン下、ＬｉＡｌＨ４（９４．５mg、２．４９mmol）を慎重に添加した。反応混合物を２時間かけて室温まで温まるに任せた後、０℃に再冷却し、水（０．１mL）を添加することによって慎重にクエンチした。ガスの発生が止まった後、ＮａＯＨ水溶液（４．０m、０．１mL）、続いて、水（０．３５mL）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた淡黄色の懸濁液を濾取し、ケーキをＴＨＦですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（２２１mg、５６％）を与えた。MS (ESI): 223.2 ([M+H]+).
【０１７７】
ビルディングブロックＰ
（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化２７】
2020510621.tif 000042
ａ）エチル  （Ｅ）−４−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エノアート
撹拌されている、エチル  ４−フルオロ−３−オキソ−ブタノアート（１．０ｇ、６．７５mmol）のシクロヘキサン（１０mL）溶液に、ピロリジン（０．６０mL、７．２２mmol）、続いて触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６４．２mg、０．３３８mmol）を滴下した（注意：発熱性）。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで底フラスコ（bottom flask）にディーン−スタークトラップを取り付け、還流しながら一晩加熱した。
【０１７８】
反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で回転蒸発によって揮発物を全て除去した。得られた粗残渣（橙色の油状物）を、更に精製することなくそのまま以下の工程で使用した。
【０１７９】
ｂ）エチル  ５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
撹拌されている、（Ｅ）−６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシム（３５０mg、２．５５mmol）のＤＭＦ（５mL）懸濁液に、６℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（３７５mg、２．８１mmol）を添加した。添加した際、反応混合物の色が黄色から橙色に変化し、反応物を室温まで温まるに任せた。１時間後、混合物を５０℃に２時間加熱した。得られた褐色の懸濁液を６℃に再冷却し、次いで、エチル  （Ｅ）−４−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エノアート（６８５mg、３．０６mmol、純度９０％）のＤＭＦ（１．０mL）溶液を滴下し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、橙色の油状物として標題化合物（４９８mg、７４％）を与えた。MS (ESI): 266.1 ([M+H]+).
【０１８０】
ｃ）（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
撹拌されている、エチル  ５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシラート（４９８mg、１．８８mmol）の無水トルエン（１６mL）懸濁液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０m、５．６３mL、５．６３mmol）を滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで温まるに任せ、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＮａＯＨ水溶液（１．０m、１５mL）、続いて、ＥｔＯＡｃ（２０mL）を添加することによってクエンチした。混合物を水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色の粉末として標題化合物（１０５mg、２５％）を与えた。MS (ESI): 224.2 ([M+H]+).
【０１８１】
実施例１
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化２８】
2020510621.tif 000043
ａ）メチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
撹拌されている、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ、１．３９ｇ、６．８１mmol）の無水ＴＨＦ（３０mL）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％鉱油懸濁液、２８６mg、７．１５mmol）を添加した。反応混合物を室温まで温まるに任せ、３０分間撹拌した後、０℃に再冷却した。メチル  ６−クロロニコチナート（１．２８ｇ、７．４９mmol）を５分間かけて添加し、反応混合物を５時間撹拌した。反応物を、クエン酸水溶液（５重量％、３０mL）と氷の混合物に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中３０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色の固形物として標題化合物（２．０７ｇ、９０％）を与えた。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
【０１８２】
ｂ）６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
撹拌されている、テトラヒドロピラン−４−アミン（１１９mg、１．１８mmol）の無水１，４−ジオキサン（１０mL）溶液に、室温で、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２．０m溶液、０．６０mL、１．２mmol）を滴下した。１時間後、メチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．２９５mmol）の無水１，４−ジオキサン（５mL）溶液を滴下した。反応混合物を９０℃に２時間加熱した後、室温に冷却し、氷と酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０重量％、２０mL）の混合物に注いだ。２０分間激しく撹拌した後、混合物をジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜３％ ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（８９mg、７４％）を与えた。MS (ESI): 409.4 ([M+H]+).
【０１８３】
実施例２
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９】
2020510621.tif 000044
実施例１ｂの実験と同様に、テトラヒドロピラン−４−アミンの代わりにシクロプロピルメタンアミンを用いて、メチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（６０mg、５４％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 379.4 ([M+H]+).
【０１８４】
実施例３
Ｎ−エチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化３０】
2020510621.tif 000045
実施例１ｂの実験と同様に、テトラヒドロピラン−４−アミンの代わりにエチルアミンを用いて、メチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（６２mg、６０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 353.3 ([M+H]+).
【０１８５】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド
【化３１】
2020510621.tif 000046
ａ）６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
撹拌されている、メチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート（１．４３ｇ、３．４９mmol、純度８３％）の、ＴＨＦ（１０mL）、ＭｅＯＨ（１０mL）及び水（１０mL）の混合物溶液に、ＬｉＯＨ（３３５mg、１４．０mmol）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、クエン酸水溶液（５重量％、２０mL）を添加することによってクエンチした。混合物を水（２０mL）で希釈し、０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、回収された固形物を氷水（２×１０mL）ですすぎ、高真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（１．０８ｇ、９５％）を与えた。MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
【０１８６】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸（９２mg、０．２８４mmol）及び（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（４４mg、０．４２６mmol）の無水ＤＭＦ（３mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４８mL、１．４２mmol）、続いてＴＢＴＵ（１０９mg、０．３４１mmol）を添加した。得られた淡黄色の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗残渣物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中９５％〜１００％ ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（６７mg、５７％）を与えた。MS (ESI): 411.3 ([M+H]+).
【０１８７】
実施例５
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化３２】
2020510621.tif 000047
ａ）メチル  ６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１ａの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）を標題化合物（６３２mg、７１％）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
【０１８８】
ｂ）６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
実施例４ａの実験と同様に、メチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル  ６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（６３２mg、７１％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 352.2 ([M+H]+).
【０１８９】
ｃ）６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例４ｂの実験と同様に、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（９６mg、９６％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 437.2 ([M+H]+).
【０１９０】
実施例６
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化３３】
2020510621.tif 000048
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（６４mg、６３％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 435.3 ([M+H]+).
【０１９１】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化３４】
2020510621.tif 000049
ａ）メチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート
（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ、１７０mg、０．８３２mmol）の無水ＴＨＦ（６mL）溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中５５％、４０．０mg、０．９９９mmol）を添加した。反応混合物を室温まで温まるに任せ、４時間撹拌した。０℃に冷却した後、メチル  ６−クロロピリダジン−３−カルボキシラート（１８７mg、１．０８mmol）を添加し、融解している氷浴を用いて、反応物を０℃で一晩維持した。更なる量のメチル  ６−クロロピリダジン−３−カルボキシラート（１８７mg、１．０８mmol）及びＮａＨ（鉱油中５５％、４０．０mg、０．９９９mmol）を添加して、反応混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に再冷却し、次いで氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗残渣物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中５％〜１００％ ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（１３２mg、４７％）を与えた。MS (ESI): 341.1 ([M+H]+).
【０１９２】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
撹拌されている、メチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート（７０mg、０．２０６mmol）のトルエン（０．５mL）溶液に、アルゴン下で、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（２５．５mg、０．２４７mmol）及び１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（１７．２mg、０．１２３mmol）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、更なる量の（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（２５．５mg、０．２４７mmol）を添加した。１６時間後、得られた溶液を真空中で濃縮して褐色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（４５mg、４３％）を与えた。MS (ESI): 412.3 ([M+H]+).
【０１９３】
実施例８
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化３５】
2020510621.tif 000050
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりにメチル６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートを標題化合物（６mg、８％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０１９４】
実施例９
２−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化３６】
2020510621.tif 000051
ａ）６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸（５２０mg、２．８mmol）の酢酸（１．１２mL、１９．６mmol）懸濁液に、窒素下で、イソブチルアミン（０．３２３mL、３．２２mmol）、塩酸（４．０m １，４−ジオキサン溶液、０．７７１mL、３．０８mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム（８９１mg、４．２mmol）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで６０℃に５時間加熱した。この時間後、第２の部分のイソブチルアミン（０．２２５mL、２．２４mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム（４７５mg、２．２４mmol）を添加し、反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液（１．０m溶液、３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、真空中で濃縮して、白色の固形物（４３８mg、７０％）として標題化合物を与えた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０１９５】
ｂ）２−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
丸底フラスコに、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ、１０７mg、０．５２４mmol）、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１７７mg、０．７８６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３３mg、１．０２mmol）、rac−２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０．９mg、５２．４μmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９．４１mg、４１．９μmol）を仕込んだ。排気及びアルゴンのバックフィリングを交互に行うことによってフラスコを脱気した後、無水トルエン（２．０mL）を添加した。混合物を１５分間アルゴンでフラッシュし、次いで９０℃で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮した。得られた褐色の油状粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中３０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１６６mg、８１％）を与えた。MS (ESI): 393.2 ([M+H]+).
【０１９６】
実施例１０
２−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化３７】
2020510621.tif 000052
ａ）６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
実施例９ａの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて、６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸を標題化合物（４０８mg、６９％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 183.0 ([M+H]+).
【０１９７】
ｂ）２−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノールを標題化合物（８９mg、７８％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 351.2 ([M+H]+).
【０１９８】
実施例１１
Ｎ−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド
【化３８】
2020510621.tif 000053
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにイソブチルアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（６７mg、７４％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 381.2 ([M+H]+).
【０１９９】
実施例１２
２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化３９】
2020510621.tif 000054
ａ）６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
実施例９ａの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに２−アミノエタノールを用いて、６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸を標題化合物（４６６mg、８１％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 213.1 ([M+H]+).
【０２００】
ｂ）２−（６−クロロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エチルアセタート
撹拌されている、６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（２７０mg、１．２８mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液に、室温で、無水酢酸（０．３６０mL、３．８１mmol）を添加した。反応混合物を６０℃に２時間加熱した後、真空中で濃縮して、白色の固形物として標題化合物（３６９mg、１００％、純度８７％）を与えた。MS (ESI): 255.0 ([M+H]+).
【０２０１】
ｃ）２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに２−（６−クロロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を標題化合物（１２mg、１２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 381.2 ([M+H]+).
【０２０２】
実施例１３
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化４０】
2020510621.tif 000055
ａ）６−クロロ−２−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
実施例９ａの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールを用いて、６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸を標題化合物（６９３mg、１００％、純度５０％）に変換し、これは淡褐色の泡状物として得られた。MS (ESI): 253.1 ([M+H]+).
【０２０３】
ｂ）（（２Ｓ）−２−（６−クロロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ペンチル）アセタート
実施例１２ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに６−クロロ−２−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを標題化合物（５６０mg、７０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 297.1 ([M+H]+).
【０２０４】
ｃ）（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに（（２Ｓ）−２−（６−クロロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ペンチル）アセタートを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を標題化合物（１４０mg、７３％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 423.2 ([M+H]+).
【０２０５】
実施例１４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化４１】
2020510621.tif 000056
ａ）メチル  ５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキシラート
撹拌されている、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ、１５４mg、０．７５４mmol）のアセトニトリル（３mL）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４９１mg、１．５１mmol）、続いてメチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１９５mg、１．１３mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０m、１５mL）、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ １５mLで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１９９mg、７８％）を与えた。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+)
【０２０６】
ｂ）５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ］ピラジン−２−カルボン酸
撹拌されている、メチル  ５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキシラート（２．０９ｇ、６．１４mmol）のＴＨＦ（１７mL）、ＭｅＯＨ（１７mL）及び水（１７mL）の混合物溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ一水和物（７７３mg、１８．４mmol）を添加した。反応物を室温まで温まるに任せ、３０分間撹拌した後、クエン酸水溶液（５重量％、２０mL）を添加することによってクエンチした。混合物を水（２０mL）で希釈し、０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、回収された固形物を氷水（２×１０mL）ですすぎ、高真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（１．４７ｇ、７４％）を与えた。MS (ESI): 327.1 ([M+H]+).
【０２０７】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
撹拌されている、５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（５１mg、０．１６mmol）及び（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（２４mg、０．２３mmol）のＤＭＦ（１mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３６μL、０．７８mmol）、続いてＴＢＴＵ（６０mg、０．１９mmol）を添加した。得られた淡黄色の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗残渣物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中８０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（６０mg、９３％）を与えた。MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
【０２０８】
実施例１５
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2020510621.tif 000057
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（５２mg、９２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０２０９】
実施例１６
Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化４３】
2020510621.tif 000058
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりに１，１−ジオキソチオラン−３−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（６６mg、８０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 443.2 ([M+H]+).
【０２１０】
実施例１７
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド
【化４４】
2020510621.tif 000059
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸（８６．８mg、０．２６７mmol）の無水ＤＭＦ（２mL）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５６．２mg、０．３４７mmol）を添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱した後、室温に再冷却した。１５分間後、水酸化アンモニウム（２５重量％、０．４１６mL、２．６７mmol）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１時間後、isolute（登録商標）を添加し、得られた固形物懸濁液を真空中で乾燥させ、次いでそのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（７０mg、８１％）を与えた。MS (ESI): 325.1 ([M+H]+).
【０２１１】
実施例１８
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４５】
2020510621.tif 000060
（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ、５４mg、０．２２６mmol）及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル（４４．３mg、０．３１７mmol）のＴＨＦ（２mL）懸濁液に、窒素下、室温で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１２．７mg、０．３１７mmol）を添加した。１時間後、ＤＭＦ（１mL）を添加し、反応混合物を更に２時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１．０m、０．５２９mL、０．５２９mmol）を添加し、反応混合物を５０℃に１８時間加熱した。クエン酸水溶液（５重量％、２mL）を添加することによって反応物をクエンチし、続いて１．０m ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、pHを〜７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＥｔＯＡｃ中０％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（１７mg、２０％）を与えた。MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
【０２１２】
実施例１９
Ｎ−（（３Ｓ）−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化４６】
2020510621.tif 000061
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりに１，１−ジオキソチオラン−３−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸をラセミの標題化合物（６６mg、８０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 443.2 ([M+H]+). キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralcel OD）によって鏡像異性体を分離して、（＋）−標題化合物（１６mg）を与え、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 443.2 ([M+H]+).
【０２１３】
実施例２０
Ｎ−（（３Ｒ）−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2020510621.tif 000062
実施例１９の実験と同様に、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralcel OD）によって鏡像異性体を分離して、（−）−標題化合物（１６mg）を与え、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 443.2 ([M+H]+).
【０２１４】
実施例２１
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化４８】
2020510621.tif 000063
ａ）６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロチオピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにテトラヒドロチオピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（１３６mg、９１％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 425.2 ([M+H]+).
【０２１５】
ｂ）Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロチオピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（１２２mg、０．２８７mmol）のＭｅＯＨ（３mL）及び水（３mL）の混合物懸濁液に、室温で、oxone（登録商標）（３５３mg、０．５７５mmol）を添加した。３時間後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５m、４mL）を添加することによって懸濁液を塩基性化し、混合物を室温で１時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗で濾過し、回収した固形物を水（５mL）及びＴＢＭＥ（２mL）で洗浄し、次いで高真空で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（１１８mg、９０％）を与えた。MS (ESI): 457.2 ([M+H]+).
【０２１６】
実施例２２
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化４９】
2020510621.tif 000064
ａ）６−クロロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
実施例９ａの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸を標題化合物（５４４mg、７５％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 253.1 ([M+H]+).
【０２１７】
ｂ）６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに６−クロロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を標題化合物（９９mg、８３％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 421.2 ([M+H]+).
【０２１８】
実施例２３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５０】
2020510621.tif 000065
ａ）４−（（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール
（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ、１５．９ｇ、７７．８mmol）の無水ＴＨＦ（５００mL）溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、４．０５ｇ、１０１mmol）を添加した。得られた溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。３，６−ジクロロピリダジン（１３．９ｇ、９３．４mmol）を５分間かけて添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（１８．７ｇ、７６％収率）を与えた。MS (ESI): 317.1 ([M+H]+).
【０２１９】
ｂ）エチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート
４−（（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール（１８．７ｇ、５６．０mmol）のＥｔＯＨ（２８０mL）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６．２５ｇ、５９．０mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３．２７ｇ、５．９mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．３３ｇ、５．９４mmol）を添加した。得られた黒色の懸濁液を排気、次いでＣＯ（ｇ）流（バルーン、１．３Ｌ）バックフィリングすることによって３回パージした後、ＣＯ（ｇ）雰囲気下で５０℃に一晩加熱した。反応混合物をそのままダイカライトのプラグで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２００mL）、次いでＥｔＯＡｃ（２００mL）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色の固形物として標題化合物（１４．８ｇ、７５％）を与えた。MS (ESI): 355.2 ([M+H]+).
【０２２０】
ｃ）６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸
撹拌されている、エチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート（２．２０ｇ、６．２１mmol）のＴＨＦ（７mL）及びＭｅＯＨ（７mL）及び水（７mL）の混合物溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７８２mg、１８．６mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クエン酸水溶液（５重量％）を添加することによってpHを〜５に調整し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（〜２０mL）及びブライン（〜２０mL）で洗浄し、後処理中に沈殿した得られた固形物を、焼結漏斗で濾過することによって回収した。該固形物を有機層と合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、次いで濾過し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固形物として標題化合物（１．５１ｇ、７５％）を与えた。MS (ESI): 327.1 ([M+H]+).
【０２２１】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸（３５mg、０．１０７mmol）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３０mg、０．１９８mmol）のＤＭＦ（０．６mL）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５μL、０．５４４mmol）、続いてＴＢＴＵ（３８mg、０．１１８mmol）を添加した。得られた淡黄色の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水（３mL）に注ぎ、ＴＢＭＥ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×３mL）、ブライン（〜３mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた沈殿物をＴＢＭＥ及びＥｔＯＡｃでトリチュレートし、次いで濾過し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固形物として標題化合物（３９mg、８６％）を与えた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
【０２２２】
実施例２４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５１】
2020510621.tif 000066
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２９mg、６４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
【０２２３】
実施例２５
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５２】
2020510621.tif 000067
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３７mg、８２％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
【０２２４】
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５３】
2020510621.tif 000068
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５１mg、８０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
【０２２５】
実施例２７
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５４】
2020510621.tif 000069
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３１mg、６８％）に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
【０２２６】
実施例２８
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５５】
2020510621.tif 000070
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１９mg、４２％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 426.2 ([M+H]+).
【０２２７】
実施例２９
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５６】
2020510621.tif 000071
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸（３５mg、０．１０７mmol）のＤＭＦ（０．７５mL）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３mg、０．１４２mmol）を添加し、反応混合物を６０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、エタノールアミン（６５μL、０．１０７mmol）を添加し、混合物を更に２時間撹拌した。反応混合物を水（〜３mL）に注ぎ、ＴＢＭＥ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×３mL）、ブライン（３×３mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。合わせた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（２５mg、６３%）を与えた。MS (ESI): 370.2 ([M+H]+).
【０２２８】
実施例３０
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５７】
2020510621.tif 000072
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸（４０mg、０．１２３mmol）及び（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩（３７mg、０．１９９mmol）のＥｔＯＡｃ（２．２mL）懸濁液に、トリエチルアミン（１００μL、０．７１７mmol）、続いて１−プロピルホスホン酸環状無水物のＥｔＯＡｃ溶液（５０重量％、１６０mg、１５０μL、０．２５２mmol）を添加した。反応混合物を５０℃に一晩加熱した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜５０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（〜５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（〜５mL）及びブライン（〜５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（４０mg、６８％）を与えた。MS (ESI): 458.2 ([M+H]+).
【０２２９】
実施例３１
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５８】
2020510621.tif 000073
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに（アミノメチル）−シクロプロパンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３９mg、８０％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
【０２３０】
実施例３２
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化５９】
2020510621.tif 000074
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３５mg、８２％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 398.2 ([M+H]+).
【０２３１】
実施例３３
Ｎ−（２−シアノエチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６０】
2020510621.tif 000075
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに３−アミノプロピオニトリルを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３４mg、８４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 379.2 ([M+H]+).
【０２３２】
実施例３４
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６１】
2020510621.tif 000076
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに（ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１９mg、４２％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
【０２３３】
実施例３５
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６２】
2020510621.tif 000077
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにオキセタン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３６mg、５７％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
【０２３４】
実施例３６
（ＲＳ）−Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６３】
2020510621.tif 000078
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（ＲＳ）−１，１−ジオキソチオラン−３−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（８９mg、８２％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 444.2 ([M+H]+).
【０２３５】
実施例３７
Ｎ−エチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６４】
2020510621.tif 000079
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにエチルアミン(ＴＨＦ中２．０m)を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４２mg、８６％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 354.2 ([M+H]+).
【０２３６】
実施例３８
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６５】
2020510621.tif 000080
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４４mg、８７％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
【０２３７】
実施例３９
Ｎ−イソブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６６】
2020510621.tif 000081
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにイソブチルアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４６mg、８３％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
【０２３８】
実施例４０
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６７】
2020510621.tif 000082
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３４mg、６１％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
【０２３９】
実施例４１
Ｎ−tert−ブチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６８】
2020510621.tif 000083
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにtert−ブチルアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４６mg、８３％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
【０２４０】
実施例４２
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６９】
2020510621.tif 000084
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３６mg、６３％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
【０２４１】
実施例４３
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７０】
2020510621.tif 000085
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５１mg、７９％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 444.2 ([M+H]+).
【０２４２】
実施例４４
６−（（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化７１】
2020510621.tif 000086
ａ）メチル６−（（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１ａの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＨ）を標題化合物（８２１mg、４８％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
【０２４３】
ｂ）６−（（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
実施例４ａの実験と同様に、メチル６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル６−（（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（８３７mg、８８％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 312.1 ([M+H]+).
【０２４４】
ｃ）６−（（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（６５mg、８０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 395.2 ([M+H]+).
【０２４５】
実施例４５
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７２】
2020510621.tif 000087
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３３mg、５８％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
【０２４６】
実施例４６
Ｎ−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７３】
2020510621.tif 000088
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにメチルアミン(ＴＨＦ中２．０m溶液）を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３８mg、７３％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
【０２４７】
実施例４７
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化７４】
2020510621.tif 000089
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５３mg、８２％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 402.2 ([M+H]+).
【０２４８】
実施例４８
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化７５】
2020510621.tif 000090
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４６mg、８０％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
【０２４９】
実施例４９
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７６】
2020510621.tif 000091
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４０mg、７１％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
【０２５０】
実施例５０
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７７】
2020510621.tif 000092
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３−アミノメチルオキセタンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３３mg、５８％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
【０２５１】
実施例５１
Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７８】
2020510621.tif 000093
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３−（アミノメチル）オキセタン−３−オールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４４mg、７４％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
【０２５２】
実施例５２
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７９】
2020510621.tif 000094
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４４mg、７５％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
【０２５３】
実施例５３
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化８０】
2020510621.tif 000095
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４１mg、５９％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 430.2 ([M+H]+).
【０２５４】
実施例５４
Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化８１】
2020510621.tif 000096
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに１−（メトキシメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４１mg、５９％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０２５５】
実施例５５
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化８２】
2020510621.tif 000097
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４５mg、７４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
【０２５６】
実施例５６
（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化８３】
2020510621.tif 000098
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２７mg、４５％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
【０２５７】
実施例５７
アゼチジン−１−イル（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化８４】
2020510621.tif 000099
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにアゼチジンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２６mg、４４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
【０２５８】
実施例５８
（ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化８５】
2020510621.tif 000100
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（ＲＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５２mg、７８％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
【０２５９】
実施例５９
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化８６】
2020510621.tif 000101
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４６mg、６９％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 434.2 ([M+H]+).
【０２６０】
実施例６０
（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン
【化８７】
2020510621.tif 000102
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりにモルホリンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４１mg、６８％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
【０２６１】
実施例６１
（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン
【化８８】
2020510621.tif 000103
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２０mg、３０％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
【０２６２】
実施例６２
４−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化８９】
2020510621.tif 000104
ａ）４−（（６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール
実施例２３ａの実験と同様に、３，６−ジクロロピリダジンの代わりに３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を、標題化合物と異性体４−（（６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールとの１：１混合物（１．４５ｇ、８９％）に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 331.1 ([M+H]+).
【０２６３】
ｂ）エチル４−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート
実施例２３ｂの実験と同様に、４−（（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾールの代わりに４−（（６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール及び４−（（６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールを淡黄色の油状物として標題化合物（３１０mg、２１％）に変換し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）によって位置異性体を分離した。MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
【０２６４】
ｃ）４−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸
実施例２３ｃの実験と同様に、エチル６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートの代わりにエチル４−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートを標題化合物（２１３mg、７２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 341.1 ([M+H]+).
【０２６５】
ｄ）４−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに４−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４９mg、８９％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
【０２６６】
実施例６３
（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）メタノン
【化９０】
2020510621.tif 000105
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラートを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４３mg、６２％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
【０２６７】
実施例６４
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化９１】
2020510621.tif 000106
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４１mg、６２％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 436.2 ([M+H]+).
【０２６８】
実施例６５
（３−フルオロアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化９２】
2020510621.tif 000107
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３−フルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５２mg、８９％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 384.2 ([M+H]+).
【０２６９】
実施例６６
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化９３】
2020510621.tif 000108
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１９mg、３１％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
【０２７０】
実施例６７
（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化９４】
2020510621.tif 000109
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３−フルオロ−３−メチルアゼチジン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５１mg、８４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 398.2 ([M+H]+).
【０２７１】
実施例６８
エチル１−（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド）シクロプロパンカルボキシラート
【化９５】
2020510621.tif 000110
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシラート塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（９９mg、９２％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
【０２７２】
実施例６９
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2020510621.tif 000111
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４４mg、７４％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 391.2 ([M+H]+).
【０２７３】
実施例７０
５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化９７】
2020510621.tif 000112
ａ）４−（（６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール
実施例２３ａの実験と同様に、３，６−ジクロロピリダジンの代わりに３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を、標題化合物と異性体４−（（６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールとの１：１混合物（１．４５ｇ、８９％）に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 331.1 ([M+H]+).
【０２７４】
ｂ）エチル５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート
実施例２３ｂの実験と同様に、４−（（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾールの代わりに４−（（６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール及び４−（（６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールを白色の固形物として標題化合物（２７１mg、１８％）に変換し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）によって位置異性体を分離した。MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
【０２７５】
ｃ）５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸
実施例２３ｃの実験と同様に、エチル６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートの代わりにエチル５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートを標題化合物（３７２mg、７２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
【０２７６】
ｄ）５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに水酸化アンモニウム溶液（〜２５重量％）を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１５mg、３１％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 340.1 ([M+H]+).
【０２７７】
実施例７１
５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化９８】
2020510621.tif 000113
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４３mg、８６％）に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
【０２７８】
実施例７２
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化９９】
2020510621.tif 000114
実施例３０の実験と同様に、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（４５mg、６４％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 458.2 ([M+H]+).
【０２７９】
実施例７３
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１００】
2020510621.tif 000115
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（５１mg、８４％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 398.3 ([M+H]+).
【０２８０】
実施例７４
Ｎ−シクロプロピル−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１０１】
2020510621.tif 000116
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにシクロプロパンアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりにメチル６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートを標題化合物（５３mg、９５％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 366.2 ([M+H]+).
【０２８１】
実施例７５
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１０２】
2020510621.tif 000117
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（ＲＳ）−３−アミノ−３−メチルオキソランを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５０mg、７６％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０２８２】
実施例７６
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１０３】
2020510621.tif 000118
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５４mg、９３％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
【０２８３】
実施例７７
５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１０４】
2020510621.tif 000119
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにオキセタン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（５０mg、８６％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
【０２８４】
実施例７８
５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１０５】
2020510621.tif 000120
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（５４mg、８７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
【０２８５】
実施例７９
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2020510621.tif 000121
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに３−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４５mg、７１％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
【０２８６】
実施例８０
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１０７】
2020510621.tif 000122
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに２−メチル−４−メチルスルホニル−ブタン−２−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３６mg、４７％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 474.2 ([M+H]+).
【０２８７】
実施例８１
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド又は鏡像異性体
【化１０８】
2020510621.tif 000123
キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、３５mL/分、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン：４０／６０；１８bar；２２０nm）によって（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例７５）の鏡像異性体を分離して、（＋）−標題化合物（２２mg）を与え、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
【０２８８】
実施例８２
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド又は鏡像異性体
【化１０９】
2020510621.tif 000124
キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、３５mL/分、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン：４０／６０；１８bar；２２０nm）によって（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例７５）の鏡像異性体を分離して、（−）−標題化合物（２０mg）を与え、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
【０２８９】
実施例８３
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１０】
2020510621.tif 000125
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに３−メチルオキセタン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（６１mg、８４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
【０２９０】
実施例８４
１−（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル
【化１１１】
2020510621.tif 000126
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４２mg、７０％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 391.2 ([M+H]+).
【０２９１】
実施例８５
Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2020510621.tif 000127
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸（７８mg、０．１９１mmol）の無水ＴＨＦ（１．５mL）懸濁液に、トリエチルアミン（３０μL、０．２１５mmol）を添加した。得られた溶液を−１６℃に冷却（ＮａＣｌ／氷浴）した後、クロロギ酸エチル（２２．６mg、２０μL、０．２０８mmol）のＴＨＦ（０．２mL）溶液を滴下した。３０分間後、得られた白色の沈殿物を焼結漏斗で濾過し、回収した固形物を最小量の無水ＴＨＦですすいだ。濾液を−１６℃に再冷却（ＮａＣｌ／氷浴）し、ＮａＢＨ４（１８mg、０．４７６mmol）の水（０．８mL）溶液を滴下した。添加したら、反応物を２時間かけて０℃まで、次いで１時間かけて室温まで温まるに任せた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）を添加することによって反応物をクエンチし、次いで、水（５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（２１mg、２７％）を与えた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
【０２９２】
実施例８６
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１３】
2020510621.tif 000128
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（４１mg、８８％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 444.3 ([M+H]+).
【０２９３】
実施例８７
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１４】
2020510621.tif 000129
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５２mg、８２％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
【０２９４】
実施例８８
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノブタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１５】
2020510621.tif 000130
実施例２９の実験と同様に、エタノールアミンの代わりに（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（６１mg、９３％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 407.2 ([M+H]+).
【０２９５】
実施例８９
（Ｒ）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１６】
2020510621.tif 000131
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（４０mg、７３％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
【０２９６】
実施例９０
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１７】
2020510621.tif 000132
実施例１４ｃの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにエタノールアミンを用いて、５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（３９mg、７７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 370.2 ([M+H]+).
【０２９７】
実施例９１
２−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
【化１１８】
2020510621.tif 000133
ａ）６−クロロ−２−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
実施例９ａの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩を用いて、６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸を標題化合物（１３７mg、４２％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 301.0 ([M+H]+).
【０２９８】
ｂ）２−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
実施例９ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに６−クロロ−２−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を標題化合物（１５mg、１２％）に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 469.2 ([M+H]+).
【０２９９】
実施例９２
（Ｓ）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2020510621.tif 000134
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（３７mg、７６％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
【０３００】
実施例９３
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ］−６−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１２０】
2020510621.tif 000135
ａ）エチル  ２−（ブロモメチル）−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキシラート
撹拌されている、エチル  ６−クロロ−２−メチルニコチナート（０．８１０ｇ、４．０６mmol）のＣＣｌ４（８mL）溶液に、室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．００ｇ、５．６２mmol）、続いて、ＡＩＢＮ（３３mg、０．２０１mmol）を添加した。反応混合物を還流しながら一晩加熱した後、減圧下で回転蒸発によって揮発物を全て除去した。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色の油状物として標題化合物（１．０４ｇ、５５％、純度約６０％）を与えた。MS (ESI): 278.1 ([M+H]+).
【０３０１】
ｂ）２−クロロ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
撹拌されている、エチル  ２−（ブロモメチル）−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキシラート（０．３８０ｇ、０．８１９mmol、純度約６０％）の無水ＴＨＦ（３．４mL）溶液に、室温で、テトラヒドロピラン−４−アミン（０．３４mL、３．２８mmol）を添加した。反応混合物を５０℃に一晩加熱した後、室温に再冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL）で希釈し、有機層を水（５mL）とブライン（５mL）の混合物で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１９２mg、９３％）を与えた。MS (ESI): 253.1 ([M+H]+).
【０３０２】
ｃ）２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−６−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
実施例９ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに２−クロロ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を標題化合物（７７mg、７５％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 421.3 ([M+H]+).
【０３０３】
実施例９４
Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２１】
2020510621.tif 000136
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに３−アミノテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（４０mg、６５％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 444.4 ([M+H]+).
【０３０４】
実施例９５
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２２】
2020510621.tif 000137
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにシクロプロピルメタンアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（５０mg、８６％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
【０３０５】
実施例９６
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２３】
2020510621.tif 000138
ａ）６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
実施例９ａの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸を標題化合物（２１１mg、４５％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 287.1 ([M+H]+).
【０３０６】
ｂ）２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を標題化合物（９０mg、８１％）に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 455.3 ([M+H]+).
【０３０７】
実施例９７
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１２４】
2020510621.tif 000139
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに４−メチルテトラヒドロピラン−４−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５４mg、７９％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
【０３０８】
実施例９８
（Ｒ）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２５】
2020510621.tif 000140
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（４９mg、８７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０３０９】
実施例９９
（Ｒ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１２６】
2020510621.tif 000141
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５１mg、９０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０３１０】
実施例１００
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１２７】
2020510621.tif 000142
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３８８mg、７０％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
【０３１１】
実施例１０１
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２８】
2020510621.tif 000143
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（３５５mg、７２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.3 ([M+H]+).
【０３１２】
実施例１０２
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（cis−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２９】
2020510621.tif 000144
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（４５mg、３４％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 476.2 ([M+H]+).
【０３１３】
実施例１０３
（Ｓ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１３０】
2020510621.tif 000145
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４３mg、７６％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０３１４】
実施例１０４
Ｎ−（cis−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３１】
2020510621.tif 000146
実施例１４ｃの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにcis−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（１８mg、１３％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 438.2 ([M+H]+).
【０３１５】
実施例１０５
Ｎ−（trans−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３２】
2020510621.tif 000147
実施例１４ｃの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにtrans−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（５０mg、３７％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 438.2 ([M+H]+).
【０３１６】
実施例１０６
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ニコチンアミド
【化１３３】
2020510621.tif 000148
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに４−メチルテトラヒドロピラン−４−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（４８mg、７５％）に変換し、これは無色の油状物として得られた。MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
【０３１７】
実施例１０７
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３４】
2020510621.tif 000149
ａ）６−クロロ−２−テトラヒドロチオピラン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
実施例９ａの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりにテトラヒドロチオピラン−４−アミンを用いて、６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸を標題化合物（５８５mg、４５％）に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 269.1 ([M+H]+).
【０３１８】
ｂ）６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに６−クロロ−２−テトラヒドロチオピラン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を標題化合物（３７９mg、５９％）に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 437.3 ([M+H]+).
【０３１９】
実施例１０８
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３５】
2020510621.tif 000150
メチル６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１ａの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＩ）を標題化合物（７５１mg、６０％）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 341.1 ([M+H]+).
【０３２０】
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
実施例４ａの実験と同様に、メチル６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（４００mg、８３％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 327.0 ([M+H]+).
【０３２１】
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（８５mg、６７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 410.1 ([M+H]+).
【０３２２】
実施例１０９
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３６】
2020510621.tif 000151
実施例４ｂの実験と同様に、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（１５１mg、７９％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 412.1 ([M+H]+).
【０３２３】
実施例１１０
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロチオピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１３７】
2020510621.tif 000152
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに４−メチルテトラヒドロチオピラン−４−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（９４mg、８３％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 440.3 ([M+H]+).
【０３２４】
実施例１１１
Ｎ−（４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１３８】
2020510621.tif 000153
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例６８、６０mg、０．１３０mmol）のＭｅＯＨ（１．４mL）・水（０．１４mL）混合物懸濁液に、oxone（登録商標）（１５９mg、０．２５９mmol）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５m、３mL）を添加することによって懸濁液を塩基性化し、更に２時間撹拌した。反応混合物を水（５mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製してオフホワイトの泡状物として標題化合物（４１mg、６４％）を与えた。MS (ESI): 472.3 ([M+H]+).
【０３２５】
実施例１１２
（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化１３９】
2020510621.tif 000154
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５３mg、９０％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 456.3 ([M+H]+).
【０３２６】
実施例１１３
（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）（５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）メタノン
【化１４０】
2020510621.tif 000155
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（４５mg、８０％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 456.3 ([M+H]+).
【０３２７】
実施例１１４
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４１】
2020510621.tif 000156
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに１−メチルシクロペンタンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４６mg、８８％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 408.3 ([M+H]+).
【０３２８】
実施例１１５
５−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４２】
2020510621.tif 000157
実施例１４ｃの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりに４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンを用いて、５−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を標題化合物（５０mg、９４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 436.2 ([M+H]+).
【０３２９】
実施例１１６
Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４３】
2020510621.tif 000158
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに１−イソプロピルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２５mg、４１％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
【０３３０】
実施例１１７
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４４】
2020510621.tif 000159
ａ）６−クロロ−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９ａの実験と同様に、イソブチルアミンの代わりに２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン塩酸塩を用いて、６−クロロ−４−ホルミルニコチン酸を標題化合物（９６mg、３７％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
【０３３１】
ｂ）６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９ｂの実験と同様に、６−クロロ−２−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの代わりに６−クロロ−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノールを標題化合物（５９mg、５１％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 433.3 ([M+H]+).
【０３３２】
実施例１１８
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４５】
2020510621.tif 000160
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２３mg、４８％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 394.3 ([M+H]+).
【０３３３】
実施例１１９
６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４６】
2020510621.tif 000161
ａ）メチル６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１ａの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＢ）を標題化合物（７４３mg、７７％）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 354.3 ([M+H]+).
【０３３４】
ｂ）６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
実施例４ａの実験と同様に、メチル６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（５９１mg、８７％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
【０３３５】
ｃ）６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（５６mg、９０％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
【０３３６】
実施例１２０
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４７】
2020510621.tif 000162
実施例３０の実験と同様に、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（４４mg、６４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 471.3 ([M+H]+).
【０３３７】
実施例１２１
６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４８】
2020510621.tif 000163
ａ）４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール
実施例２３ａの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＢ）を標題化合物（１．２ｇ、９１％）に変換し、これは黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 331.2 ([M+H]+).
【０３３８】
ｂ）エチル６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート
実施例２３ｂの実験と同様に、４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールを標題化合物（２７２mg、２１％）に変換し、これは淡褐色の油状物として得られた。MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
【０３３９】
ｃ）６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸
実施例２３ｃの実験と同様に、エチル６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートの代わりにエチル６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートを標題化合物（１９２mg、９１％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
【０３４０】
ｄ）６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３８mg、８７％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
【０３４１】
実施例１２２
６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
2020510621.tif 000164
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに３−メチルオキセタン−３−アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４６mg、９６％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０３４２】
実施例１２３
Ｎ−シクロプロピル−６−（（５−エチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１５０】
2020510621.tif 000165
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにシクロプロパンアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−エチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３７mg、９５％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
【０３４３】
実施例１２４
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2020510621.tif 000166
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりに（Ｒ）−２−アミノペンタン−１−オールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（１５６mg、８２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 411.3 ([M+H]+).
【０３４４】
実施例１２５
６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５２】
2020510621.tif 000167
ａ）メチル６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１ａの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＪ）を標題化合物（１４６mg、５８％）に変換し、これは無色の油状物として得られた。MS (ESI): 376.2 ([M+H]+).
【０３４５】
ｂ）６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
実施例４ａの実験と同様に、メチル６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（２３mg、９７％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 362.2 ([M+H]+).
【０３４６】
ｃ）６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例４ｂの実験と同様に、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（１３mg、５０％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 447.3 ([M+H]+).
【０３４７】
実施例１２６
６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５３】
2020510621.tif 000168
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（１７mg、２９％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 445.3 ([M+H]+).
【０３４８】
実施例１２７
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５４】
2020510621.tif 000169
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸（５０mg、０．１５４mmol）の無水ＤＭＦ（２mL）溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩（２８mg、０．１８４mmol）、ＨＡＴＵ（７０mg、０．１８４mmol）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１３１μL、０．７６８mmol）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた透明な黄色の溶液を水（１０mL）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ(2×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（５９mg、９０％）を与えた。MS (ESI): 425.3 ([M+H]+).
【０３４９】
実施例１２８
６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５５】
2020510621.tif 000170
ａ）メチル６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１ａの実験と同様に、メチル６−クロロニコチナートの代わりにメチル６−フルオロピリジン−３−カルボキシラートを用いて、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＫ）を標題化合物（９２０mg、２５％）に変換し、これは無色の油状物として得られた。MS (ESI): 365.8 ([M+H]+).
【０３５０】
ｂ）６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
実施例４ａの実験と同様に、メチル６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（７４０mg、８３％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 352.0 ([M+H]+).
【０３５１】
ｃ）６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（１２０mg、７４％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 435.1 ([M+H]+).
【０３５２】
実施例１２９
６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５６】
2020510621.tif 000171
実施例４ｂの実験と同様に、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（１４０mg、５９％）に変換し、これは黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 437.1 ([M+H]+).
【０３５３】
実施例１３０
６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５７】
2020510621.tif 000172
実施例４ｂの実験と同様に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりに（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（１１０mg、８７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 483.1 ([M+H]+).
【０３５４】
実施例１３１
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５８】
2020510621.tif 000173
実施例１２７の実験と同様に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩の代わりに（１Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２，２−ジフルオロシクロヘキサノールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（５０mg、７０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 459.5 ([M+H]+).
【０３５５】
実施例１３２
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５９】
2020510621.tif 000174
実施例１２７の実験と同様に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩の代わりに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（３９mg、６０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 423.4 ([M+H]+).
【０３５６】
実施例１３３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６０】
2020510621.tif 000175
実施例１２７の実験と同様に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩の代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２，２−ジフルオロシクロヘキサノールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（６６mg、９４％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 459.4 ([M+H]+).
【０３５７】
実施例１３４
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６１】
2020510621.tif 000176
実施例１２７の実験と同様に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩の代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（５１mg、７８％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 425.3 ([M+H]+).
【０３５８】
実施例１３５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６２】
2020510621.tif 000177
実施例１２７の実験と同様に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩の代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（３０mg、４６％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 423.4 ([M+H]+).
【０３５９】
実施例１３６
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６３】
2020510621.tif 000178
ａ）メチル２−フルオロ−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−カルボキシラート
撹拌されている、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（０．５ｇ、２．４５mmol）のＴＨＦ（１２mL）溶液に、アルゴン下０℃で、メチル  ２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボキシラート（５５１mg、３．１８mmol）、続いて、ＮａＨ（鉱油中５５％分散液、１３９mg、３．１８mmol）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、第２の部分のＮａＨ（鉱油中５５％分散液、１３９mg、３．１８mmol）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０mL）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、その位置異性体メチル６−フルオロ−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートとの２：５混合物として標題化合物（３２３mg、３７％、白色の固形物）を与えた。MS (ESI): 358.2 ([M+H]+).
【０３６０】
ｂ）２−フルオロ−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
撹拌されている、メチル  ２−フルオロ−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−カルボキシラート及びメチル６−フルオロ−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート（４１８mg、１．１７mmol）のＭｅＯＨ（３mL）・ＴＨＦ（３mL）の混合物溶液に、室温で、水（０．９mL）、続いてＮａＯＨ水溶液（１．０m、１．６４mmol、１．６４mL）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（１．０m、１．６４mL）を添加することによってクエンチした。減圧下で回転蒸発によって混合物を蒸発乾固して、標題化合物（５４６mg、定量的、白色の固形物）を、その位置異性体６−フルオロ−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−カルボン酸との２：５混合物として与えた。MS (ESI): 344.1 ([M+H]+).
【０３６１】
ｃ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１２７の実験と同様に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（３５mg、７％）に変換し、これは、望んでいない位置異性体を分取ＨＰＬＣで除去した後に、白色の固形物として得られた。MS (ESI): 357.1 ([M+H]+).
【０３６２】
実施例１３７
６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６４】
2020510621.tif 000179
ａ）メチル  ６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
撹拌されている、（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＭ、１．４４ｇ、６．５４mmol）の無水ＴＨＦ（３０mL）溶液に、アルゴン下０℃で、メチル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシラート（１．１８ｇ、６．８７mmol）、続いてＮａＨ（鉱油中５５％分散液、３００mg、６．８７mmol）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、水（５０mL）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１．５１ｇ、６５％）を与えた。MS (ESI): 356.1 ([M+H]+).
【０３６３】
ｂ）６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
撹拌されている、メチル６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート（１．５１ｇ、４．２５mmol）のＭｅＯＨ（１１mL）・ＴＨＦ（１１mL）混合物溶液に、室温で、水（３mL）、続いてＮａＯＨ水溶液（１．０m、８．５mL、８．５mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶液が形成されるまで５０℃に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１．０m、８．５mL）を添加することによってクエンチした。得られた懸濁液を水（１０mL）で希釈し、焼結漏斗で濾過した。回収した固形物を水（４０mL）及びヘプタン（２０mL）ですすぎ、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（１．３９ｇ、９６％）を与えた。MS (ESI): 342.1 ([M+H]+).
【０３６４】
ｃ）６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
撹拌されている、６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸（２００mg、５８６μmol）の無水ＤＭＦ（３mL）溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、テトラヒドロピラン−４−アミン（７２．８μL、０．７０３mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５１２μL、２．９３mmol）、及びＨＡＴＵ（２６７mg、０．７０３mmol）を添加した。得られた黄色の溶液を室温で一晩撹拌した後、水（２０mL）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（２３０mg、９２％）を与えた。MS (ESI): 425.2 ([M+H]+).
【０３６５】
実施例１３８
Ｎ−イソプロピル−６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６５】
2020510621.tif 000180
実施例１３７の実験と同様に、テトラヒドロピラン−４−アミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（２１８mg、９７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 383.2 ([M+H]+).
【０３６６】
実施例１３９
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2020510621.tif 000181
実施例１３７の実験と同様に、テトラヒドロピラン−４−アミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールを用いて、６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（１３１mg、５２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 427.3 ([M+H]+).
【０３６７】
実施例１４０
（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン
【化１６７】
2020510621.tif 000182
実施例１３７の実験と同様に、テトラヒドロピラン−４−アミンの代わりにチオモルホリン１，１−ジオキシドを用いて、６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（２４４mg、９１％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 459.2 ([M+H]+).
【０３６８】
実施例１４１
（Ｓ）−６−（（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ニコチンアミド
【化１６８】
2020510621.tif 000183
ａ）メチル６−（（３−（６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１３７ａの実験と同様に、（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＭ）の代わりに（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＮ）を標題化合物（８４３mg、７０％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
【０３６９】
ｂ）６−（（３−（６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
実施例１３７ｂの実験と同様に、メチル６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル６−（（３−（６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（５６３mg、７４％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 355.0 ([M+H]+).
【０３７０】
ｃ）（Ｓ）−６−（（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１３７ｃの実験と同様に、テトラヒドロピラン−４−アミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールを用いて、６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（３−（６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（９３mg、６７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 440.3 ([M+H]+).
【０３７１】
実施例１４２
４−メトキシ−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ニコチンアミド
【化１６９】
2020510621.tif 000184
ａ）メチル４−メトキシ−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１３７ａの実験と同様に、メチル６−クロロピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル６−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−カルボキシラートを用いて、（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＭ）の代わりに（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）を標題化合物（６７mg、２７％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 370.1 ([M+H]+).
【０３７２】
ｂ）４−メトキシ−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
実施例１３７ｂの実験と同様に、メチル６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル４−メトキシ−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（７０mg、９９％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 356.2 ([M+H]+).
【０３７３】
ｃ）（Ｓ）−６−（（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１３７ｃの実験と同様に、６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに４−メトキシ−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（２９mg、４６％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 439.2 ([M+H]+).
【０３７４】
実施例１４３
６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７０】
2020510621.tif 000185
ａ）メチル６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１３７ａの実験と同様に、メチル６−クロロピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル６−フルオロピリジン−３−カルボキシラートを用いて、（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＭ）の代わりに（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＯ）を標題化合物（１１８mg、６２％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 358.2 ([M+H]+).
【０３７５】
ｂ）６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
実施例１３７ｂの実験と同様に、メチル６−（（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを標題化合物（１２０mg、９９％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 344.1 ([M+H]+).
【０３７６】
ｃ）６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１３７ｃの実験と同様に、６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（２８mg、３８％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 427.3 ([M+H]+).
【０３７７】
実施例１４４
６（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７１】
2020510621.tif 000186
実施例１３７ｃの実験と同様に、テトラヒドロピラン−４−アミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（２０mg、５９％）に変換し、これは黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 385.2 ([M+H]+).
【０３７８】
実施例１４５
６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７２】
2020510621.tif 000187
実施例１３７ｃの実験と同様に、テトラヒドロピラン−４−アミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールを用いて、６−（（３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボン酸を標題化合物（２７mg、５４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 429.2 ([M+H]+).
【０３７９】
実施例１４６
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１７３】
2020510621.tif 000188
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにtrans−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１０７mg、９１％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
【０３８０】
実施例１４７
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１７４】
2020510621.tif 000189
撹拌されている、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例８３、３２．５mg、８２．２μmol）の水（１００mL）懸濁液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（１．０m、８２．２μL、８２．２μmol）を添加した。２時間後、第２の部分のＨＣｌ水溶液（１．０m、４１１μL、４１１μmol）を添加し、混合物を更に２時間撹拌した。最後に、第３の部分のＨＣｌ水溶液（１．０m、３．２９mL、３．２９mmol）を添加し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１．０m、９mL）を添加することによって反応物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈した。層を分離し、その後水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中５０％ ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、淡褐色の油状物として標題化合物（９mg、２７％）を与えた。MS (ESI): 414.3 ([M+H]+).
【０３８１】
実施例１４８
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１７５】
2020510621.tif 000190
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにcis−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（６４mg、６４％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
【０３８２】
実施例１４９
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド又は鏡像異性体
【化１７６】
2020510621.tif 000191
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにcis−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロペンタノール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸をラセミ標題化合物（１６１mg、４７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 478.2 ([M+H]+).
【０３８３】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD）によって鏡像異性体を分離して、標題化合物（６５mg）を与え、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 478.4 ([M+H]+).
【０３８４】
実施例１５０
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド又は鏡像異性体
【化１７７】
2020510621.tif 000192
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにcis−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロペンタノール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸をラセミ標題化合物（１６１mg、４７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 478.2 ([M+H]+).
【０３８５】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD）によって鏡像異性体を分離して、標題化合物（８２mg）を与え、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 478.4 ([M+H]+).
【０３８６】
実施例１５１
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化１７８】
2020510621.tif 000193
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２６mg、６９％）に変換し、これは淡褐色の泡状物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
【０３８７】
実施例１５２
Ｎ−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１７９】
2020510621.tif 000194
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにラセミtrans−（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２１mg、５６％）に変換し、これは淡褐色の泡状物として得られた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
【０３８８】
実施例１５３
trans−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１８０】
2020510621.tif 000195
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにtrans−４−アミノシクロヘキサノールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２３mg、５９％）に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
【０３８９】
実施例１５４
trans−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１８１】
2020510621.tif 000196
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにtrans−４−メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２２mg、５５％）に変換し、これは淡褐色の泡状物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
【０３９０】
実施例１５５
（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化１８２】
2020510621.tif 000197
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１２mg、３０％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
【０３９１】
実施例１５６
Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１８３】
2020510621.tif 000198
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに３−アミノシクロヘキサノールを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１６mg、４１％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
【０３９２】
実施例１５７
３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル（６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）メタノン
【化１８４】
2020510621.tif 000199
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２１mg、５６％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
【０３９３】
実施例１５８
cis−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１８５】
2020510621.tif 000200
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにcis−４−メトキシシクロヘキサンアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１８mg、４５％）に変換し、これはオフホワイトの泡状物として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
【０３９４】
実施例１５９
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１８６】
2020510621.tif 000201
実施例１８３の実験と同様に、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＦ）を標題化合物（３２mg、３３％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 430.2 ([M+H]+).
【０３９５】
実施例１６０
（Ｓ）−６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１８７】
2020510621.tif 000202
実施例１８３の実験と同様に、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの代わりに（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドを用いて、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＦ）を標題化合物（１８mg、３２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 438.1 ([M+H]+).
【０３９６】
実施例１６１
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１８８】
2020510621.tif 000203
実施例１８３の実験と同様に、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドを用いて、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＦ）を標題化合物（１８mg、３２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
【０３９７】
実施例１６２
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１８９】
2020510621.tif 000204
実施例１８３の実験と同様に、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドを用いて、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＦ）を標題化合物（１７mg、２９％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
【０３９８】
実施例１６３
trans−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９０】
2020510621.tif 000205
ａ）trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマート
撹拌されている、trans−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（１００mg、０．５３４mmol）の無水ＴＨＦ（２．０mL）溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３２mg、０．８０１mmol）を添加した。３０分間後、ヨードメタン（４３．４μL、０．６９４mmol）を添加し、反応混合物を２．５時間かけて室温まで温まるに任せた。ＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質が残っておらず、モノメチル化及びジメチル化された生成物のみであったことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）を添加することによって反応物をクエンチし、水（１５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の結晶として標題化合物（３２mg、３０％）を与えた。MS (ESI): 146.1 ([M-C4H8+H]+).
【０３９９】
ｂ）trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
撹拌されている、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマート（４２mg、０．２０９mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（２mL）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１３０μL、１．６９mmol）を添加し、得られた黄色の溶液を室温まで温まるに任せた。２時間後、減圧下で回転蒸発によって全ての揮発物を除去して、淡黄色の油状物として標題化合物（６０mg、定量的)を与えた。MS (ESI): 102.2 ([M+H]+).
【０４００】
ｃ）trans−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
撹拌されている、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４５mg、０．２０９mmol）の無水ＤＭＦ（０．８mL）溶液に、アルゴン下、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸（４５mg、０．１３８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μL、１．１５mmol）、及びＴＢＴＵ（６６．４mg、０．２０７mmol）を添加した。得られた黄色の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：C-18、溶離液：０．０５％ ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ及びＣＨ３ＣＮ）によってそのまま精製して、橙色の粉末として標題化合物（１８．２mg、３２．３％）を与えた。MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
【０４０１】
実施例１６４
cis−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９１】
2020510621.tif 000206
ａ）cis−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマート
実施例１６３ａの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（５９mg、５５％）に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 146.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４０２】
ｂ）cis−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（６２mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 102.2 ([M+H]+).
【０４０３】
ｃ）cis−Ｎ−（３−メトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１０．７mg、１７％）に変換し、これは橙色の粉末として得られた。MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
【０４０４】
実施例１６５
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９２】
2020510621.tif 000207
実施例１８３の実験と同様に、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＬ）を標題化合物（１０mg、１９％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 437.3 ([M+H]+).
【０４０５】
実施例１６６
trans−Ｎ−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９３】
2020510621.tif 000208
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにラセミtrans−（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシシクロペンタンアミンビス−２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３３mg、５１％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
【０４０６】
実施例１６７
Ｎ−（６，６−ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９４】
2020510621.tif 000209
実施例２３ｄの実験と同様に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに６，６−ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン−２−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２０mg、４７％）に変換し、これは淡褐色の非晶質として得られた。MS (ESI): 456.5 ([M+H]+).
【０４０７】
実施例１６８
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９５】
2020510621.tif 000210
ａ）エチル６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート
実施例７ａの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＣ）を標題化合物（１２０mg、１９％）に変換し、これは橙色の油状物として得られた。MS (ESI): 359.2 ([M+H]+).
【０４０８】
ｂ）６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸
実施例２３ｃの実験と同様に、エチル６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートの代わりにエチル６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートを標題化合物（６５mg、９４％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 345.2 ([M+H]+).
【０４０９】
ｃ）６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロピラン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（８１mg、５０％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 428.3 ([M+H]+).
【０４１０】
実施例１６９
cis−Ｎ−３−（（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９６】
2020510621.tif 000211
ａ）cis−tert−ブチルＮ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）カルバマート
実施例１６３ａの実験と同様に、ヨードメタンの代わりに２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて、trans−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（１０９mg、８１％）に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 196.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４１１】
ｂ）cis−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）カルバマートを標題化合物（８１mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 152.2 ([M+H]+).
【０４１２】
ｃ）cis−Ｎ−３−（（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（２５mg、４５％）に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 460.3 ([M+H]+).
【０４１３】
実施例１７０
trans−Ｎ−３−（（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９７】
2020510621.tif 000212
ａ）trans−tert−ブチルＮ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）カルバマート
実施例１６３ａの実験と同様に、ヨードメタンの代わりに２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて、trans−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（９５mg、７１％）に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 196.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４１４】
ｂ）trans−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルＮ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）カルバマートを標題化合物（７０mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 152.2 ([M+H]+).
【０４１５】
ｃ）trans−Ｎ−３−（（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３４mg、６０％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 460.2 ([M+H]+).
【０４１６】
実施例１７１
cis−Ｎ−（３−エトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９８】
2020510621.tif 000213
ａ）cis−tert−ブチルＮ−（３−エトキシシクロブチル）カルバマート
実施例１６３ａの実験と同様に、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、trans−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（８３mg、７３％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 216.1 ([M+H]+), 160.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４１７】
ｂ）cis−３−エトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−エトキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（９０mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 116.1 ([M+H]+).
【０４１８】
ｃ）cis−Ｎ−（３−エトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−３−エトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（５４mg、６１％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
【０４１９】
実施例１７２
trans−Ｎ−（３−エトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９９】
2020510621.tif 000214
ａ）trans−tert−ブチルＮ−（３−エトキシシクロブチル）カルバマート
実施例１６３ａの実験と同様に、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、trans−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（７２mg、６３％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 160.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４２０】
ｂ）trans−３−エトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルＮ−（３−エトキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（８８mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 116.1 ([M+H]+).
【０４２１】
ｃ）trans−Ｎ−（３−エトキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−３−エトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（７０mg、７７％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
【０４２２】
実施例１７３
cis−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２００】
2020510621.tif 000215
ａ）cis−tert−ブチルＮ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）カルバマート
撹拌されている、cis−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（１００mg、０．５３４mmol）のアセトニトリル（２mL）溶液に、アルゴン下、ＣｕＩ（２０．３mg、０．１０７mmol）を添加した。反応混合物を激しく撹拌し、４５℃に３０分間加熱した後、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（１９０mg、１１０μL、１．０７mmol）のアセトニトリル（２．０mL）溶液を、４０分間かけて滴下した。反応混合物を４５℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、シリカに吸着させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（８２．５mg、６５．１％）を与えた。MS (ESI): 182.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４２３】
ｂ）cis−３−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）カルバマートを標題化合物（４３mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 138.1 ([M+H]+).
【０４２４】
ｃ）cis−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−３−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４１mg、６６％）に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
【０４２５】
実施例１７４
trans−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０１】
2020510621.tif 000216
ａ）trans−tert−ブチルＮ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）カルバマート
実施例１７３ａの実験と同様に、cis−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（９７mg、７７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 182.0 ([M-C4H8+H]+).
【０４２６】
ｂ）trans−３−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルＮ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）カルバマートを標題化合物（４２mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 138.1 ([M+H]+).
【０４２７】
ｃ）trans−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−３−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３７mg、６０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
【０４２８】
実施例１７５
trans−Ｎ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０２】
2020510621.tif 000217
ａ）trans−tert−ブチルＮ−（３−（ビニルオキシ）シクロブチル）カルバマート
丸底フラスコに、trans−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（１５０mg、０．８０１mmol）、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン（２．７０mg、８．１２μmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３mg、１３．４μmol）、トリエチルアミン（１１２μL、０．８０１mmol）、及び１−（ビニルオキシ）ブタン（２．０mL）を仕込んだ。反応媒体を通してアルゴンをバブリングすることによって、得られた混合物を５分間脱気した。反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した後、室温に冷却し、次いで、ダイカライトのパッドで直接濾過した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜７％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の結晶質固形物として標題化合物（１１３mg、６６％）を与えた。MS (ESI): 158.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４２９】
ｂ）trans−tert−ブチルＮ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）カルバマート
撹拌されている、ジエチル亜鉛（ヘプタン中１．０m溶液、１．０４mL、１．０４mmol）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）溶液に、アルゴン下０℃で、２０分間かけて、ＴＦＡ（８０μL、１．０４mmol）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）溶液を添加した。得られた白色の懸濁液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、ジヨードメタン（２７９mg、８４μL、１．０４mmol）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）溶液を滴下して、無色の溶液を形成し、これを更に２０分間撹拌した。最後に、trans−tert−ブチルＮ−（３−（ビニルオキシ）シクロブチル）カルバマート（１１０．５mg、０．５１８mmol）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５０mL）溶液を滴下し、得られた淡赤色の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで温まるに任せ、一晩撹拌した。反応物を０℃に再冷却し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．６mL）を添加することによってクエンチした。５分間後、トリエチルアミン（１４４μL、１．０４mmol）、続いて、ジ−tert−ブチルジカーボナート（２２６mg、１．０４mmol）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜９％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の針状物として標題化合物（９１mg、７７％）を与えた。MS (ESI): 172.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４３０】
ｃ）trans−３−シクロプロポキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルＮ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（４３mg、定量的)に変換し、これはオフホワイトとして得られた。MS (ESI): 128.1 ([M+H]+).
【０４３１】
ｄ）trans−Ｎ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−３−シクロプロポキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４２mg、７０％）に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
【０４３２】
実施例１７６
cis−Ｎ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０３】
2020510621.tif 000218
ａ）cis−tert−ブチルＮ−（３−（ビニルオキシ）シクロブチル）カルバマート
実施例１７５ａの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（１０７mg、６３％）に変換し、これは黄色の結晶質固形物として得られた。MS (ESI): 158.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４３３】
ｂ）cis−tert−ブチルＮ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）カルバマート
実施例１７５ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−（ビニルオキシ）シクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−（ビニルオキシ）シクロブチル）カルバマートを標題化合物（９１mg、８１％）に変換し、これは白色の針状物として得られた。MS (ESI): 172.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４３４】
ｃ）cis−３−シクロプロポキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにcis−tert−ブチルＮ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）カルバマートを標題化合物（４４mg、定量的)に変換し、これはオフホワイトの非晶質として得られた。MS (ESI): 128.1 ([M+H]+).
【０４３５】
ｄ）cis−Ｎ−（３−シクロプロポキシシクロブチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにcis−３−シクロプロポキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（４３mg、７１％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
【０４３６】
実施例１７７
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０４】
2020510621.tif 000219
実施例１８３の実験と同様に、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドを用いて、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＧ）を標題化合物（８．５mg、１６％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
【０４３７】
実施例１７８
６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０５】
2020510621.tif 000220
実施例１８３の実験と同様に、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドを用いて、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＧ）を標題化合物（１３mg、２３％）に変換し、これはピンク色の固形物として得られた。MS (ESI): 468.3 ([M+H]+).
【０４３８】
実施例１７９
（Ｓ）−６−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０６】
2020510621.tif 000221
実施例１８３の実験と同様に、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの代わりに（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドを用いて、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＧ）を標題化合物（１４mg、２７％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 442.2 ([M+H]+).
【０４３９】
実施例１８０
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０７】
2020510621.tif 000222
実施例１８３の実験と同様に、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドを用いて、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）を標題化合物（２７mg、４９％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.3 ([M+H]+).
【０４４０】
実施例１８１
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０８】
2020510621.tif 000223
実施例１８３の実験と同様に、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドを用いて、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）を標題化合物（６．５mg、１１％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 448.3 ([M+H]+).
【０４４１】
実施例１８２
（Ｓ）−６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０９】
2020510621.tif 000224
実施例１８３の実験と同様に、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドを用いて、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）を標題化合物（１０mg、２１％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.3 ([M+H]+).
【０４４２】
実施例１８３
６−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２１０】
2020510621.tif 000225
撹拌されている、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ、３０mg、０．１３０mmol）及び６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド（３５mg、０．１３０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．６０mL）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６．７mg、０．１４３mmol）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣ（カラム：C-18、溶離液：０．０５％ ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ及びＣＨ３ＣＮ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（２３mg、４０％）を与えた。MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
【０４４３】
実施例１８４
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２１１】
2020510621.tif 000226
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１０mg、５１％）に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 452.3 ([M+H]+).
【０４４４】
実施例１８５
６−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２１２】
2020510621.tif 000227
撹拌されている、（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＥ、５６mg、０．２１７mmol）及び６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド（６２．９mg、２６０μmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．６０mL）溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１mg、０．４３４mmol）を添加した。１７時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈し、有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液（１．０m、１０mL）、半飽和ブライン（１５mL）、及びブライン（１５mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中１５％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（３２mg、３２％）を与えた。MS (ESI): 464.2 ([M+H]+).
【０４４５】
実施例１８６
Ｎ−（（２Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２１３】
2020510621.tif 000228
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりに（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸をラセミ標題化合物（４８mg、８０％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
【０４４６】
実施例１８７
（ＲＳ）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（オキセパン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２１４】
2020510621.tif 000229
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにラセミ（ＲＳ）−オキセパン−４−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸をラセミ標題化合物（４８mg、７２％）に変換し、これは白色の泡状物として得られた。MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
【０４４７】
実施例１８８
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド又は鏡像異性体
【化２１５】
2020510621.tif 000230
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにラセミ（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸をラセミ標題化合物（４８mg、８０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
キラルＨＰＬＣ（カラム：Reprosil Chiral-NR）によって鏡像異性体を分離して、エナンチオピュアな（＋）−標題化合物（１７mg）を与え、これは淡褐色のガム状物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
【０４４８】
実施例１８９
６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド又は鏡像異性体
【化２１６】
2020510621.tif 000231
実施例３０の実験と同様に、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩の代わりにラセミ（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸をラセミ標題化合物（４８mg、８０％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
キラルＨＰＬＣ（カラム：Reprosil Chiral-NR）によって鏡像異性体を分離して、エナンチオピュアな（−）−標題化合物（１６mg）を与え、これは淡褐色のガム状物として得られた。MS (ESI): 422.2 ([M+H]+).
【０４４９】
実施例１９０
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２１７】
2020510621.tif 000232
ａ）tert−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）カルバマート
実施例１６３ａの実験と同様に、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、tert−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマートを標題化合物（３５mg、３１％）に変換し、これは無色の油状物として得られた。MS (ESI): 174.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４５０】
ｂ）（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにtert−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）カルバマートを標題化合物（３３mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 130.1 ([M+H]+).
【０４５１】
ｃ）Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりに（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３９mg、８３％）に変換し、これは無色の非晶質として得られた。MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
【０４５２】
実施例１９１
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２１８】
2020510621.tif 000233
ａ）tert−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンチル）カルバマート
実施例１６３ａの実験と同様に、ヨードメタンの代わりに２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて、tert−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマートを標題化合物（８８mg、６７％）に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 210.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４５３】
ｂ）（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにtert−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンチル）カルバマートを標題化合物（３８mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 166.2 ([M+H]+).
【０４５４】
ｃ）Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンチル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりに（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（３７mg、７３％）に変換し、これは無色の非晶質として得られた：474.3 ([M+H]+).
【０４５５】
実施例１９２
６−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２１９】
2020510621.tif 000234
実施例１８３の実験と同様に、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＰ）を標題化合物（１５mg、３１％）に変換し、これは白色の粉末として得られた。MS (ESI): 429.2 ([M+H]+).
【０４５６】
実施例１９３
６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２２０】
2020510621.tif 000235
実施例１８３の実験と同様に、（５−シクロプロピル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＤ）の代わりに（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＩ）を標題化合物（８．８mg、１５％）に変換し、これは淡黄色の粉末として得られた。MS (ESI): 411.2 ([M+H]+).
【０４５７】
実施例１９４
trans−Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２２１】
2020510621.tif 000236
ａ）trans−tert−ブチルＮ−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロヘキシル）カルバマート
実施例１６３ａの実験と同様に、ヨードメタンの代わりに２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて、trans−tert−ブチルＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマートを標題化合物（６９mg、５３％）に変換し、これは白色の結晶として得られた。MS (ESI): 224.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４５８】
ｂ）trans−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロヘキサンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルＮ−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロヘキシル）カルバマートを標題化合物（７２mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 180.1 ([M+H]+).
【０４５９】
ｃ）trans−Ｎ−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロヘキサンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１５mg、１７％）に変換し、これは白色の粉末として得られた。MS (ESI): 488.2 ([M+H]+).
【０４６０】
実施例１９５
Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２２２】
2020510621.tif 000237
ａ）trans−tert−ブチルＮ−（４−エトキシシクロヘキシル）カルバマート
実施例１６３ａの実験と同様に、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、trans−tert−ブチルＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマートを標題化合物（２０mg、１８％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 188.1 ([M-C4H8+H]+).
【０４６１】
ｂ）trans−４−エトキシシクロヘキサンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１６３ｂの実験と同様に、trans−tert−ブチルＮ−（３−メトキシシクロブチル）カルバマートの代わりにtrans−tert−ブチルＮ−（４−エトキシシクロヘキシル）カルバマートを標題化合物（２１mg、定量的）に変換し、これは淡黄色の油状物として得られた。MS (ESI): 144.1 ([M+H]+).
【０４６２】
ｃ）trans−Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）−６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１６３ｃの実験と同様に、trans−３−メトキシシクロブタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の代わりにtrans−４−エトキシシクロヘキサンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を用いて、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（１５mg、５５％）に変換し、これは白色の粉末として得られた。MS (ESI): 452.2 ([M+H]+).
【０４６３】
参考例Ａ
６−（（５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２２３】
2020510621.tif 000238
ａ）（３Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドイルクロリド
撹拌されている、（３Ｅ）−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（２５．０ｇ、２０５mmol）のＤＭＦ（２０５mL）溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（２７．３４ｇ、２０５mmol）を少しずつ添加した（注意：反応が発熱性である）。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、水及び氷（２００mL）に注いだ。得られた淡褐色の沈殿物を焼結漏斗で濾過することによって回収し、次いで、水（５０mL）で洗浄し、高真空で乾燥させて、淡褐色の固形物として標題化合物（１６．５３ｇ、５２％）を与えた。MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
【０４６４】
ｂ）エチル  ５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボキシラート
撹拌されている、（３Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドイルクロリド（１８．６ｇ、１１９mmol）のＥｔ２Ｏ（２０２mL）懸濁液に、０℃で、エチル  ブタ−２−イノアート（１３．９mL、１１９mmol）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１９．９mL、１４３mmol）を添加した。３０分間後、混合物を室温まで温まるに任せ、得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をブライン及び水の１：１混合物（１５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。有機相を焼結漏斗で濾取して、不溶性の褐色の沈殿物を除去し、次いで、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中２０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製してオフホワイトの固形物として標題化合物（８．１１ｇ、２９％）を与えた。MS (ESI): 233.1 ([M+H]+).
【０４６５】
ｃ）（５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
ビルディングブロックＭ  ｃの実験と同様に、エチル３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラートの代わりにエチル５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−カルボキシラートを標題化合物（４．３２mg、６６％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 191.2 ([M+H]+).
【０４６６】
ｄ）４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール
実施例２３ａの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メタノールを標題化合物（２．５３ｇ、８１％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 303.1 ([M+H]+).
【０４６７】
ｅ）エチル６−（（５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート
実施例２３ｂの実験と同様に、４−（（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾールの代わりに４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシメチル）−５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾールを標題化合物（１．９１ｇ、６９％）に変換し、これは淡黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
【０４６８】
ｆ）６−（（５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１ｂの実験と同様に、メチル６−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートの代わりにエチル６−（（５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートを標題化合物（１２２mg、７７％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
【０４６９】
参考例ＲＥ−Ｂ
６−（（３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２２４】
2020510621.tif 000239
ａ）（２Ｅ）−５−クロロピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックＩ  ａの実験と同様に、５−クロロピリジン−２−カルバルデヒドを標題化合物（６．７４ｇ、８９％）に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
【０４７０】
ｂ）エチル３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラート
撹拌されている、（２Ｅ）−５−クロロピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（１．００ｇ、６．４０mmol）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）懸濁液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（８５３mg、６．４０mmol）のＣＨＣｌ３（２０mL）溶液、続いて、触媒量のピリジン（５１mL、０．６４mmol）を添加した。３０分間後、混合物を５０℃に３時間加熱した。得られた褐色の懸濁液を室温まで温まるに任せた後、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノアート（１．１７０ｇ、６．４０mmol）のＣＨＣｌ３（０．８mL）溶液を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、続いて、Et3N（０．８９０mL、６．４mmol）のＣＨＣｌ３（０．８mL）溶液を添加した。反応物を５０℃で３０分間撹拌した後、氷及び水（５０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色の油状物として標題化合物（１．３５ｇ、７９％）を与えた。MS (ESI): 267.1 ([M+H]+).
【０４７１】
ｃ）（３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノール
ビルディングブロックＭ  ｃの実験と同様に、エチル  ３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラートの代わりにエチル  ３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキシラートを標題化合物（７７３mg、７３％）に変換し、これはオフホワイトの固形物として得られた。MS (ESI): 225.0 ([M+H]+).
【０４７２】
ｄ）４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシメチル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール
実施例２３ａの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（ビルディングブロックＡ）の代わりに（３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノールを標題化合物（２．４７ｇ、８３％）に変換し、これは淡褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 337.0 ([M+H]+).
【０４７３】
ｅ）エチル  ６−（（３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラート
実施例２３ｂの実験と同様に、４−（（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾールの代わりに４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシメチル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾールを標題化合物（１．８９ｇ、７２％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 375.1 ([M+H]+).
【０４７４】
ｆ）６−（（３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸
実施例２３ｃの実験と同様に、エチル  ６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートの代わりにエチル  ６−（（３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボキシラートを標題化合物（１．５７ｇ、９３％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 347.1 ([M+H]+).
【０４７５】
ｇ）６−（（３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例２３ｄの実験と同様に、６−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（（３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−カルボン酸を標題化合物（６９mg、６４％）に変換し、これは白色の固形物として得られた。MS (ESI): 430.1 ([M+H]+).
【国際調査報告】
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