(57)【要約】  本開示は一般に、細胞死および／または炎症を予防または抑止するための方法および組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020502089.tif 000141
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物
［式中：
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、重水素、ハロ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１で場合により置換されているか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ３〜１０シクロアルキルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ２で場合により置換されており；
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、−ＯＲ５、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ４、−ＯＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ３で場合により置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの場合において、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ４で場合により置換されているか；または
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；ここで、ヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ５で場合により置換されており；
Ｒ１４は、縮合二環式環のいずれかの環に結合することができ、かつそれぞれの場合において、独立に、ハロ、ハロアルキルであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ１４は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；ここで、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ６で場合により置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれの場合において、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１１で場合により置換されているか；または
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；ここで、ヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１２で場合により置換されており；
Ｚ１１およびＺ１２のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノまたはＣ１〜１２アルキルであり；ここで、Ｃ１〜１２アルキルは、１個、２個もしくは３個のハロ、ヒドロキシル、アミノまたはオキソで場合により置換されている］。
【請求項２】
Ｙは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは、ＣＨである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは、１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは、２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたはＣ１〜１２アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたはＣ１〜１２アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２の一方は、メチルであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、エチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２は、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍは、１、２または３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはＣ１〜１２アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍは、１または２であり、Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはＣ１〜１２アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、ハロまたはシアノである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、フルオロまたはシアノである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍは、０である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
表１もしくは表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体および請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項１７に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、壊死細胞疾患を処置する方法。
【請求項１９】
壊死細胞疾患は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染症、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１７に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性障害を処置する方法。
【請求項２１】
炎症性障害は、炎症性腸疾患である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
炎症性障害は、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
壊死細胞疾患または炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
壊死細胞疾患または炎症性疾患を処置するための医薬の生産のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、式Ｃの化合物：
【化２】
2020502089.tif 000142
と、適切な水素化物試薬とを、式Ｉの化合物を提供する条件下で接触させることを含み、式中、環Ａ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、請求項１に記載されている通りであり、ＬＧは、脱離基である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法１１９（ｅ）の元で２０１６年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／４３２，４１２号および２０１７年６月２９日に出願された同第６２／５２６，９４２号に対する優先権を主張する。これらの出願の全内容は、参照によって本出願に組み入れられる。
【０００２】
本開示は一般に、細胞死および／または炎症を予防または抑止するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ネクロプトーシスとまた称されるプログラムされた壊死性細胞死は、様々な刺激、例えば、ＴＮＦα、ある特定のトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストおよび虚血が細胞壊死を誘発し得る、細胞死の一形態である。ネクロプトーシスは細胞死の高度に炎症性の形態であり、複数の変性および炎症性疾患において病状に対する重要な原因であると考えられる。これらの疾患は、神経変性疾患、脳卒中、冠動脈心疾患および心筋梗塞、網膜変性疾患、炎症性腸疾患、腎臓疾患、肝疾患などを含む。
【０００４】
壊死は、細胞膜および細胞小器官の撹乱、細胞膨潤およびミトコンドリアの機能低下、それに続く細胞溶解によって特性決定される。また、細胞溶解は典型的には、炎症応答を伴う。このプロセスにおける根底にある生化学的事象のいくつかは今や理解されており、受容体共役タンパク質キナーゼ１の活性は、細胞がネクロプトーシスを起こすことにおいて重要であることが示されてきた。さらに、この活性はまた、炎症を誘発し、またさらなるネクロプトーシスを促進し得る、細胞からの炎症メディエーター、例えば、ＴＮＦアルファの放出を促進することが公知である。したがって、これを阻害することによってまたは他の機序によって壊死性細胞死および／または炎症を防止する低分子量分子を同定および製造することは、壊死性細胞死および／または炎症によって特性決定される疾患における治療的介入のために有用な化合物を提供することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４〜５２７頁（１９８４年）
【非特許文献２】Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ
【非特許文献３】「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、編Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年
【非特許文献４】Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年
【非特許文献５】Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）
【非特許文献６】Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙ
【非特許文献７】Ｈａｒａ，Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ、１９９７年、９４（５）：２００７〜１２頁
【非特許文献８】Ｚｈａｎｇ−Ｊｉｅ  Ｓｈｉら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１６年、１８（９）、２０４０〜２０４３頁）
【非特許文献９】Ｂｅｒｇｅｒ  Ｓ．Ｂ．ら（２０１５年）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１：１５００９頁
【非特許文献１０】Ｍａｋｉ  Ｊ．Ｌ．ら（２０１２年）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、４２７（２）：１６４〜１７４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
進歩がなされてきた一方、細胞死および／または炎症に関与している疾患を予防および処置するための改善された化合物が当技術分野で依然として必要とされている。本開示は、これおよび関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書において提供するのは、受容体共役タンパク質キナーゼ１の阻害剤として有用な化合物である。本開示はまた、医薬組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、および化合物を使用（または投与）し、作製する方法を提供する。本開示はさらに、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物またはその組成物を提供する。さらに、本開示は、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される（または少なくとも部分的に媒介される）、疾患、障害または状態の処置のための医薬の生産における化合物またはその組成物の使用を提供する。
【０００８】
ある特定の態様において、提供するのは、式Ｉ〜ＸＸのいずれかもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。ある特定の態様において、提供するのは、表１において示すような化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。ある特定の態様において、提供するのは、表２において示すような化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。また本明細書において提供するのは、本明細書に記載のような化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および添加剤を含む医薬組成物である。
【０００９】
本明細書において提供するのは、医薬において使用するための化合物および組成物である。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害の処置における使用のためである。
【００１０】
本明細書において提供するのは、治療的有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害を処置する方法である。
【００１１】
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、血管炎、骨関節炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫ＩＴＰ、移植による拒絶、実質臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管発作、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、または歯周炎である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染症、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリートライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、または脊髄性筋萎縮症である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、脳傷害、脊髄傷害、認知症、脳卒中、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、またはプリオン障害である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を記載する。しかし、このような記載は、本開示の範囲に対する限定としては意図されず、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されることを認識すべきである。
【００１３】
１．定義
本明細書において使用するように、下記の語、語句および記号は一般に、これらが使用される文脈が別のことを示す限りを除いて、下記で記載するような意味を有することを意図する。
【００１４】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、置換基についての取り付けポイントを示すために使用される。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して取り付けられている。化学基の前または後ろにおけるダッシュは、便宜上のものである；化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つもしくはそれ以上のダッシュを伴ってまたは伴わずに示し得る。式における線を貫いて描かれている波線または破線は、基の特定の取り付けポイントを示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性または立体化学配置は、化学基が記載または指名される順番によって示されないか、または示唆されない。
【００１５】
接頭辞「Ｃｕ〜ｖ」は、下記の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００１６】
本明細書において「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とした実施形態を含み（かつ説明する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は、示した量±１０％を含む。ある特定の実施形態では、用語「約」は、示した量±５％を含む。ある特定の実施形態では、用語「約」は、示した量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照対象を含む。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つもしくはそれ以上のアッセイおよび当業者には公知のその同等物への言及を含む。
【００１７】
「アルキル」は、枝分かれしていないまたは分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書において使用する場合、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルを含む。特定の数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって名前を付けられるか、または分子式によって同定されるとき、その数の炭素を有する全ての位置異性体を包含し得る；このように、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み；「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００１８】
ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用し得る。例えば、二価基、例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などはまた、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル（ａｒｙｌｅｎｙｌ）」基と言及し得る。また、明示的に他に示さない限り、基の組合せが本明細書において１つの部分、例えば、アリールアルキルまたはアラルキルとして言及される場合、最後に記述した基は、それによって部分が分子の残部に取り付けられている原子を含有する。
【００１９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、かつ２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含めた）を含む。
【００２０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、かつ２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有するアルキル基を指す。用語「アルキニル」はまた、１個の三重結合および１個の二重結合を有するそれらの基を含む。
【００２１】
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシを含む。
【００２２】
「アルコキシアルキル」は、基「アルキル−Ｏ−アルキル」を指す。
【００２３】
「アルキルチオ」は、基「アルキル−Ｓ−」を指す。
【００２４】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。アシルの例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル−カルボニルおよびベンゾイルを含む。
【００２５】
「アミド」は、「Ｃ−アミド」基（基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す）および「Ｎ−アミド」基（基−ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指す）の両方を指し、式中、ＲｙおよびＲｚは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００２６】
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚを指し、式中、ＲｙおよびＲｚは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００２７】
「アミジノ」は、−Ｃ（ＮＲ）（ＮＲ２）を指し、式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００２８】
「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）または縮合系を含めた複数の環（例えば、二環式もしくは三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書において使用する場合、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、６〜１８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１８アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１０アリール）を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびアントリルを含む。しかし、アリールは、下記で定義するヘテロアリールを決して包含しないか、これと重ならない。１個もしくはそれ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合している場合、このように得られた環系は、ヘテロアリールである。１個もしくはそれ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合している場合、このように得られた環系は、ヘテロシクリルである。
【００２９】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、基「アリール−アルキル−」を指す。
【００３０】
「カルバモイル」は、「Ｏ−カルバモイル」基（基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す）および「Ｎ−カルバモイル」基（基−ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚを指す）の両方を指し、式中、ＲｙおよびＲｚは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００３１】
「カルボキシルエステル」または「エステル」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲの両方を指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００３２】
「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合、架橋およびスピロ環系を含めた複数の環を有する飽和または部分不飽和の環状アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有する環式基）を含む。本明細書において使用する場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、３〜１５個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１５シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８シクロアルキル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキルはまた、同じ炭素原子上の置換のために２つの位置が存在するとき、「スピロシクロアルキル」を含む。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残部への取り付けに関わらず、アリール環へと縮合し得る任意の非芳香族環を包含することを意図する。
【００３３】
「シクロアルキルアルキル」は、基「シクロアルキル−アルキル−」を指す。
【００３４】
「グアニジノ」は、−ＮＲＣ（ＮＲ）（ＮＲ２）を指し、式中、各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００３５】
「イミノ」は、基−Ｃ（ＮＲ）Ｒを指し、式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００３６】
「イミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００３７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００３８】
「ハロアルキル」は、上記に定義されているような枝分かれしていないまたは分岐状のアルキル基を指し、ここで、１個もしくはそれ以上の水素原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）は、ハロゲンで置き換えられている。例えば、残基が複数個のハロゲンで置換されている場合、これは取り付けられているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及し得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、必ずしもそうではないが、同じハロゲンであり得る２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを含む。
【００３９】
「ハロアルコキシ」は、上記に定義されているようなアルコキシ基を指し、ここで、１個もしくはそれ以上の水素原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）は、ハロゲンで置き換えられている。
【００４０】
「ヒドロキシアルキル」は、上記に定義されているようなアルキル基を指し、ここで、１個もしくはそれ以上の水素原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）は、ヒドロキシ基で置き換えられている。
【００４１】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の結合した水素原子）の１つもしくはそれ以上が、同じまたは異なるヘテロ原子団でそれぞれ独立に置き換えられているアルキル基を指し、ただし、分子の残部への取り付けポイントは、炭素原子を通してである。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する枝分かれしていないまたは分岐状の飽和鎖を含む。例として、１個、２個もしくは３個の炭素原子は、同じまたは異なるヘテロ原子団で独立に置き換えられている。ヘテロ原子団には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように、場合により置換し得る。ヘテロアルキル基の例は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。本明細書において使用する場合、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子；および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個もしくはそれ以上の環ヘテロ原子を伴う、単一の環、複数の環または複数の縮合環を有する芳香族基（例えば、５〜１４員環系）を指す。本明細書において使用する場合、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０ヘテロアリール）、１〜１３個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロアリール）；および窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、１〜６個のヘテロ原子、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル（すなわち、チエニル）を含む。縮合ヘテロアリール環の例には、これらに限定されないが、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルが含まれ、ここで、ヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単一または複数の縮合環を有する任意の芳香族環は、（すなわち、縮合環のいずれか１つを通した）分子の残部への取り付けに関わらず、ヘテロアリールと考えられる。ヘテロアリールは、上記に定義されているようなアリールを包含しないか、これと重ならない。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」は、基「ヘテロアリール−アルキル−」を指す。
【００４４】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個もしくはそれ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環状アルキル基を指す。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環または複数の環であり得、ここで、複数の環は、縮合、架橋またはスピロであり得、かつ１個もしくはそれ以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはＮ−オキシド（Ｎ−Ｏ−）部分を含み得る。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環は、取り付け（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる）に関わらず、ヘテロシクリルと考えられる。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環を包含することを意図し、この環は、分子の残部への取り付けに関わらず、アリールまたはヘテロアリール環に縮合し得る。本明細書において使用する場合、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から独立に選択される、１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を有する、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロシクリル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１０ヘテロシクリル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ヘテロシクリル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロシクリル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロシクリル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６ヘテロシクリル）を有する。ヘテロシクリル基の例は、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。スピロヘテロシクリル環の例は、二環式および三環式環系、例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを含む。縮合ヘテロシクリル環の例には、これらに限定されないが、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニルが含まれ、ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。
【００４５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、基「ヘテロシクリル−アルキル−」を指す。
【００４６】
「オキシム」は、基−ＣＲ（＝ＮＯＨ）を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００４７】
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルである。
【００４８】
「スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニルおよびトルエンスルフィニルである。
【００４９】
「スルホンアミド」は、基−ＳＯ２ＮＲＲおよび−ＮＲＳＯ２Ｒを指し、式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように場合により置換し得る。
【００５０】
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキルである。
【００５１】
「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキルである。
【００５２】
用語「場合による」または「場合により」は、それに続いて記載する事象または状況が起こり得るか、または起こり得ず、かつ記載が前記事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。また、用語「場合により置換されている」は、指定された原子または基上の任意の１個もしくはそれ以上の水素原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）が、水素以外の部分で置き換えられているか、または置き換えられていないことを指す。
【００５３】
本明細書において使用される用語「置換されている」は、上記の基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアルキル）のいずれかを意味し、ここで、少なくとも１個の水素原子は、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアナジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドラジン、ヒドラゾン、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアネート、スルフィン酸、スルホン酸、スルホンアミド、チオール、チオキソ、Ｎ−オキシド、または−Ｓｉ（Ｒ１００）３（式中、各Ｒ１００は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）などの非水素原子への結合で置き換えられている。
【００５４】
本明細書において使用される用語「置換されている」は、上記の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシルアルキルおよび／またはアルコキシアルキル）のいずれかを意味し、ここで、少なくとも１個の水素原子は、これらに限定されないが、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ；アルケニル、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、環式基、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基、基、例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基中の酸素原子；基、例えば、チオール基、チオアルキル基、チオハロアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基中の硫黄原子；基、例えば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミン中の窒素原子；基、例えば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基中のケイ素原子；ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子などの非水素原子への結合で置き換えられている。「置換されている」はまた、１個もしくはそれ以上の水素原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）が、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、ホルミル、カルボキシル、カーボネート、およびエステル基中の酸素；ならびに基、例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリル中の窒素への高次結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。
【００５５】
ある特定の実施形態では、「置換されている」は、１個もしくはそれ以上の水素原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）が、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲｇ、−ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１〜２ＮＲｇＲｈ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、＝ＮＯＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲｇＲｈ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３で独立に置き換えられている、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかを含む。「置換されている」はまた、１個もしくはそれ以上の水素原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。「置換されている」はさらに、１個もしくはそれ以上の水素原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）が、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１〜２ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３で置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。「置換されている」はさらに、１個もしくはそれ以上の水素原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、および／もしくはヘテロアリールアルキル基への結合で置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。上記において、ＲｇおよびＲｈおよびＲｉは、同じまたは異なり、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、および／もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈおよびＲｉの２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで場合により置換されている、オキソ、ハロまたはアルキルで場合により置換されている、ヘテロシクリル環を形成する。一実施形態では、前記水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、および／もしくはヘテロアリールアルキルのそれぞれは、独立に、場合により、１個もしくはそれ以上（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）のオキソ、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシルで置換されている。さらに、上記の置換基のそれぞれはまた、上記の置換基の１個もしくはそれ以上（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）で場合により置換し得る。
【００５６】
無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基（例えば、それ自体が置換アリール基（これは置換ヘテロアルキル基などでさらに置換されている）で置換されている、置換アルキルを有する置換アリール）を定義することによって到達するポリマーまたは同様の不明確な構造は、本明細書において含まれることを意図しない。他に断らない限り、本明細書に記載されている化合物中の連続的置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続的置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチル、または２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しない。このような許容されない置換パターンは、当業者には周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、用語「置換されている」は、本明細書において定義する他の化学基を説明し得る。他に特定しない限り、基が場合により置換されていると記載されている場合、基の任意の置換基はそれら自体が非置換である。例えば、ある特定の実施形態では、用語「置換アルキル」は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アシル、オキソ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含めた、１個もしくはそれ以上の置換基（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）を有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、１個もしくはそれ以上の置換基（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）は、これらのそれぞれが置換されている、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールでさらに置換し得る。ある特定の実施形態では、置換基は、これらのそれぞれが非置換である、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールでさらに置換し得る。
【００５７】
本明細書において示す任意の化合物または式はまた、化合物の標識されていない形態および同位体的に標識された形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個もしくはそれ以上の原子（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において示す式によって示される構造を有する。開示された化合物中に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを含む。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、それに放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが組み込まれている。このような同位体標識された化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた、代謝研究、反応速度研究、検出もしくはイメージング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射性処置において有用である。
【００５８】
本開示はまた、炭素原子に取り付けられている１〜ｎ個の水素が、重水素で置き換えられている、本明細書に記載されている化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、ｎは分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を示し、したがって、哺乳動物、特に、ヒトに投与したとき、任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個もしくはそれ以上の水素（例えば、１〜５個もしくは１〜３個）が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【００５９】
本開示の重水素標識されたまたは重水素置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、投与必要量の低減および／または治療指数の改善からもたらされるある特定の治療上の利点を提供し得る。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴまたは他のイメージング研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体的標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬で置換することによって、スキームまたは下記の実施例および製造において開示されている手順を行うことによって製造することができる。重水素は、この文脈において、本明細書に記載されている化合物における置換基とみなされると理解される。
【００６０】
このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。他に記述しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と特に指定されているとき、その位置は、その天然存在度同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００６１】
多くの場合において、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在に基づいて、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００６２】
本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、立体異性体およびプロドラッグをまた提供する。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、獣医学またはヒトの製薬学的用途に適した医薬組成物の製造において有用である化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
【００６３】
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」は、例えば、無機酸を有する塩および有機酸を有する塩を含む。さらに、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための通常の手順によって、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理するによって生成し得る。当業者は、無毒性の薬学的に許容される付加塩を製造するために使用し得る様々な合成法論を理解するであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から製造し得る。無機酸に由来する塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸に由来する塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などを含む。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基から製造することができる。無機塩基に由来する塩は、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。有機塩基に由来する塩には、これらに限定されないが、第一級、第二級および第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３）、モノ−、ジ−もしくはトリ−シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ−、ジ−もしくはトリ−アリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）または混合アミンなどが含まれる。適切なアミンの具体例は、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエルチアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む。
【００６４】
用語「水和物」は、本明細書に記載されている化合物および水を合わせることによって形成される複合体を指す。
【００６５】
「溶媒和物」は、１個もしくはそれ以上の溶媒分子および本開示の化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、これらに限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが含まれる。
【００６６】
化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態である。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どのような互変異性体が示されているかに関わらず、および互変異性体の間の平衡状態の性質に関わらず、化合物は、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと当業者は理解する。このように、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【００６７】
本明細書において開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学配置に関して、アミノ酸について、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または、（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本開示は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、もしくは（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して製造し得るか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分離し得る。個々のエナンチオマーの製造／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分離を含む。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン二重結合、または幾何学的な非対称性の他の中心を含有するとき、および他に特定しない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態がまた含まれることが意図される。
【００６８】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合されている同じ原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００６９】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像でない立体異性体である。
【００７０】
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、ｉｎ  ｖｉｖｏで本明細書に記載されている式による活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、親化合物を放出し得るような方法で、本明細書に記載されている化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグは、修飾が通例の操作でまたはｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物へと切断されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造し得る。プロドラッグは、本明細書に記載されている化合物を含み、ここで、本明細書に記載されている化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル基は、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基を再び生じさせ得る任意の基に結合している。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本明細書に記載されている化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが含まれる。プロドラッグの製造、選択および使用は、これらのそれぞれが参照によってその全体が本明細書に組み込まれている、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、編Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において考察されている。
【００７１】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」または「添加剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の通常の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分をまた組成物中に組み込むことができる。
【００７２】
用語「壊死細胞疾患」は、細胞壊死と関連するか、または細胞壊死によってもたらされる疾患を指す。例示的な壊死細胞疾患には、これらに限定されないが、急性疾患、例えば、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、炭疽致死毒素により誘発される敗血症性ショック、敗血症、ＬＰＳにより誘発される細胞死、および免疫不全をもたらすＨＩＶにより誘発されるＴ細胞死が含まれる。用語「壊死細胞疾患」にはまた、これらに限定されないが、慢性神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、感染性脳症、認知症、例えば、ＨＩＶ関連認知症が含まれる。用語「壊死細胞疾患」にはまた、これらに限定されないが、疾患、例えば、炎症性腸疾患、ならびに炎症および細胞死によって特性決定される急性および慢性の腎臓疾患が含まれる。
【００７３】
本明細書において使用される化学名は、ＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈバージョン６．１．６（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１３．０ソフトウェアネーミングプログラムを使用して生成する。
【００７４】
２．化合物
提供するのは、式Ｉの化合物：
【化１】
2020502089.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物であり、式中：
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、重水素、ハロ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１で場合により置換されているか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ３〜１０シクロアルキルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ２で場合により置換されており；
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、−ＯＲ５、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ４、−ＯＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ３で場合により置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの場合において、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ４で場合により置換されているか；または
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；ここで、ヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ５で場合により置換されており；
Ｒ１４は、縮合二環式環のいずれかの環に結合することができ、かつそれぞれの場合において、独立に、ハロ、ハロアルキルであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ１４は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；ここで、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ６で場合により置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれの場合において、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１１で場合により置換されているか；または
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；ここで、ヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１２で場合により置換されており；
Ｚ１１およびＺ１２のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノまたはＣ１〜１２アルキルであり；ここで、Ｃ１〜１２アルキルは、１個、２個もしくは３個のハロ、ヒドロキシル、アミノまたはオキソで場合により置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１で場合により置換されているか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ３〜１０シクロアルキルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ２で場合により置換されている。
【００７５】
ある特定の実施形態では、化合物は、ヘキサヒドロ−６−メチル−３−フェニル−５（１Ｈ）−インドリジノン、６−［（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５（１Ｈ）−インドリジノン、またはその立体異性体ではない。
【００７６】
ある特定の実施形態では、化合物は、ヘキサヒドロ−６−［ヒドロキシ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５（１Ｈ）−インドリジノン、３−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−６−［ヒドロキシ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−５（１Ｈ）−インドリジノン、またはその立体異性体ではない。
【００７７】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化２】
2020502089.tif 000003
またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体ではない。
【００７８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１個、２個もしくは３個のＺ７で場合により置換されており；
Ｚ７は、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書に定義されている通りである。
【００７９】
ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉａの化合物：
【化３】
2020502089.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物であり、式中：
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１個、２個もしくは３個のＺ７で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素、重水素、ハロ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１で場合により置換されているか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃおよびＲ２の任意の２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ２で場合により置換されており；
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、−ＯＲ５、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ４、−ＯＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ３で場合により置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの場合において、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ４で場合により置換されているか；または
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；ここで、ヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ５で場合により置換されており；
Ｒ１４は、縮合二環式環のいずれかの環に結合することができ、かつそれぞれの場合において、独立に、ハロ、ハロアルキルであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ１４は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；ここで、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ６で場合により置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されており；
Ｚ７は、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれの場合において、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１１で場合により置換されているか；または
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；ここで、ヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１２で場合により置換されており；
Ｚ１１およびＺ１２のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノまたはＣ１〜１２アルキルであり；ここで、Ｃ１〜１２アルキルは、１個、２個もしくは３個のハロ、ヒドロキシル、アミノまたはオキソで場合により置換されている。
【００８０】
ある特定の実施形態では、化合物は、ヘキサヒドロ−６−メチル−３−フェニル−５（１Ｈ）−インドリジノン、６−［（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５（１Ｈ）−インドリジノン、またはその立体異性体ではない。
【００８１】
ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｂの化合物：
【化４】
2020502089.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物であり、式中：
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、重水素、ハロ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１で場合により置換されているか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ３〜１０シクロアルキルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ２で場合により置換されており；
Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、−ＯＲ５、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ４、−ＯＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ３で場合により置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの場合において、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ４で場合により置換されているか；または
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；ここで、ヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ５で場合により置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれの場合において、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、Ｃ１〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１１で場合により置換されているか；または
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の２つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；ここで、ヘテロシクリルは、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＺ１２で場合により置換されており；
Ｚ１１およびＺ１２のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノまたはＣ１〜１２アルキルであり；ここで、Ｃ１〜１２アルキルは、１個、２個もしくは３個のハロ、ヒドロキシル、アミノまたはオキソで場合により置換されている。
【００８２】
ある特定の実施形態では、ｎが１であり、ＹがＣＨであり、Ｒ１およびＲ２の１つがヨードであり、Ｒ１およびＲ２の両方が水素であるか、またはＲ１およびＲ２の１つがアルケニルであるとき、Ａは、３，４−ジフルオロフェニルではなく、ｎが１であり、ＹがＣＨであり、Ｒ１およびＲ２の両方が水素であるとき、Ａは、オキソで置換されているヘテロシクリルではない。
【００８３】
ある特定の実施形態では、ｎが２であり、ＹがＣＨであり、Ｒ１またはＲ２の１つがヨードであるか、またはＲ１またはＲ２の両方が水素であるとき、Ａは、４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル、フェニル、または１個、２個もしくは３個のフルオロで置換されているフェニルではなく、化合物は、（３Ｒ，８ａＲ）−６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン；（３Ｒ，６Ｓ，８ａＳ）−６−メチル−３−フェニルヘキサヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン；または（３Ｒ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンではない。
【００８４】
ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉａ’の化合物：
【化５】
2020502089.tif 000006
であり、式中、Ａ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉａ’’の化合物：
【化６】
2020502089.tif 000007
であり、式中、Ａ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｂ’の化合物：
【化７】
2020502089.tif 000008
であり、式中、Ａ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｂ’’の化合物：
【化８】
2020502089.tif 000009
であり、式中、Ａ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。
【００８５】
ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｃの化合物：
【化９】
2020502089.tif 000010
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｄの化合物：
【化１０】
2020502089.tif 000011
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｅの化合物：
【化１１】
2020502089.tif 000012
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｆの化合物：
【化１２】
2020502089.tif 000013
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｇの化合物：
【化１３】
2020502089.tif 000014
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｈの化合物：
【化１４】
2020502089.tif 000015
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｉの化合物：
【化１５】
2020502089.tif 000016
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｊの化合物：
【化１６】
2020502089.tif 000017
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｋの化合物：
【化１７】
2020502089.tif 000018
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉｌの化合物：
【化１８】
2020502089.tif 000019
であり、式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。
【００８６】
ある特定の実施形態では、ｎは、１である。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩａの化合物：
【化１９】
2020502089.tif 000020
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｂの化合物：
【化２０】
2020502089.tif 000021
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。
【００８７】
ある特定の実施形態では、ｎは、２である。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｃの化合物：
【化２１】
2020502089.tif 000022
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｄの化合物：
【化２２】
2020502089.tif 000023
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｅの化合物：
【化２３】
2020502089.tif 000024
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｆの化合物：
【化２４】
2020502089.tif 000025
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。
【００８８】
ある特定の実施形態では、ｎは、２である。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｇの化合物：
【化２５】
2020502089.tif 000026
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｈの化合物：
【化２６】
2020502089.tif 000027
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。
【００８９】
ある特定の実施形態では、ｎは、２である。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｉの化合物：
【化２７】
2020502089.tif 000028
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｊの化合物：
【化２８】
2020502089.tif 000029
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｋの化合物：
【化２９】
2020502089.tif 000030
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩｌの化合物：
【化３０】
2020502089.tif 000031
であり、式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。
【００９０】
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩａの化合物：
【化３１】
2020502089.tif 000032
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｂの化合物：
【化３２】
2020502089.tif 000033
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｃの化合物：
【化３３】
2020502089.tif 000034
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｄの化合物：
【化３４】
2020502089.tif 000035
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｅの化合物：
【化３５】
2020502089.tif 000036
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｆの化合物：
【化３６】
2020502089.tif 000037
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｇの化合物：
【化３７】
2020502089.tif 000038
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｈの化合物：
【化３８】
2020502089.tif 000039
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｉの化合物：
【化３９】
2020502089.tif 000040
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｊの化合物：
【化４０】
2020502089.tif 000041
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｋの化合物：
【化４１】
2020502089.tif 000042
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＩＩｌの化合物：
【化４２】
2020502089.tif 000043
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。
【００９１】
ある特定の実施形態では、Ｙは、ＣＨである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶａの化合物：
【化４３】
2020502089.tif 000044
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｂの化合物：
【化４４】
2020502089.tif 000045
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｃの化合物：
【化４５】
2020502089.tif 000046
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｄの化合物：
【化４６】
2020502089.tif 000047
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｅの化合物：
【化４７】
2020502089.tif 000048
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｆの化合物：
【化４８】
2020502089.tif 000049
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｇの化合物：
【化４９】
2020502089.tif 000050
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｈの化合物：
【化５０】
2020502089.tif 000051
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｉの化合物：
【化５１】
2020502089.tif 000052
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｊの化合物：
【化５２】
2020502089.tif 000053
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｋの化合物：
【化５３】
2020502089.tif 000054
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＶｌの化合物：
【化５４】
2020502089.tif 000055
であり、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。
【００９２】
ある特定の実施形態では、ｍは、０である。ある特定の実施形態では、ｍは、１、２または３である。ある特定の実施形態では、ｍは、１である。ある特定の実施形態では、ｍは、２である。ある特定の実施形態では、ｍは、３である。
【００９３】
ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｖａ、ＶｂまたはＶｃの化合物：
【化５５】
2020502089.tif 000056
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃまたはＶＩｄの化合物：
【化５６】
2020502089.tif 000057
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆの化合物：
【化５７】
2020502089.tif 000058
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ、ＶＩＩＩｄ、ＶＩＩＩｅまたはＶＩＩＩｆの化合物：
【化５８】
2020502089.tif 000059
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＩＸａ、ＩＸｂまたはＩＸｃの化合物：
【化５９】
2020502089.tif 000060
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃまたはＸｄの化合物：
【化６０】
2020502089.tif 000061
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅまたはＸＩｆの化合物：
【化６１】
2020502089.tif 000062
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、ＸＩＩｅまたはＸＩＩｆの化合物：
【化６２】
2020502089.tif 000063
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂまたはＸＩＩＩｃの化合物：
【化６３】
2020502089.tif 000064
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＩＶａ、ＸＩＶｂ、ＸＩＶｃまたはＸＩＶｄの化合物：
【化６４】
2020502089.tif 000065
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＶａ、ＸＶｂ、ＸＶｃ、ＸＶｄまたはＸＶｅの化合物：
【化６５】
2020502089.tif 000066
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶＩｃ、ＸＶＩｄ、ＸＶＩｅまたはＸＶＩｆの化合物：
【化６６】
2020502089.tif 000067
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＶＩＩａ、ＸＶＩＩｂまたはＸＶＩＩｃの化合物：
【化６７】
2020502089.tif 000068
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＶＩＩＩａ、ＸＶＩＩＩｂ、ＸＶＩＩＩｃまたはＸＶＩＩＩｄの化合物：
【化６８】
2020502089.tif 000069
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＩＸａ、ＸＩＸｂ、ＸＩＸｃ、ＸＩＸｄまたはＸＩＸｅの化合物：
【化６９】
2020502089.tif 000070
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。ある特定の実施形態では、提供するのは、式ＸＸａ、ＸＸｂ、ＸＸｃ、ＸＸｄ、ＸＸｅまたはＸＸｆの化合物：
【化７０】
2020502089.tif 000071
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されている通りである。
【００９４】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、重水素、ハロ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール基は、１個、２個、３個もしくは４個のＺ１で場合により置換されている。
【００９５】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、重水素またはＣ１〜１２アルキルであり、ここで、Ｃ１〜１２アルキルは、１個、２個、３個もしくは４個のＺ１で場合により置換されている。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたはＣ１〜１２アルキルである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、重水素またはＣ１〜１２アルキルである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素または重水素以外である。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたはＣ１〜１２アルキルである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜１２アルキルである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチルであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、エチルである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２は、メチルである。
【００９６】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；ここで、各Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１個、２個もしくは３個のＺ７で場合により置換されており；
Ｚ７は、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書に定義されている通りである。
【００９７】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、ｍは、１または３である。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、ｍは、１または２である。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはＣ１〜１２アルキルであり、ここで、Ｃ１〜１２アルキルは、１個、２個、３個もしくは４個のＺ３で場合により置換されている。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、ｍは、１または２であり、Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはＣ１〜１２アルキルである。
【００９８】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、ハロ、ヒドロキシまたはシアノである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、ハロまたはシアノである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、フルオロまたはシアノである。
【００９９】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、重水素またはＣ１〜１２アルキルであり、ここで、Ｃ１〜１２アルキルは、１個、２個、３個もしくは４個のＺ１で場合により置換されており；Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、ハロまたはシアノである。
【０１００】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜１２アルキルであり；Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、ハロまたはシアノである。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチルであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、エチルであり；Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、ハロまたはシアノである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチルであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、エチルであり；Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、フルオロまたはシアノである。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２は、メチルであり；Ｒ３は、それぞれの場合において、独立に、ハロまたはシアノである。ある特定の実施形態では、本明細書において記載する式のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２は、メチルであり；Ｒ３は、どの場合にも、独立に、フルオロまたはシアノである。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、化合物は、表１から選択される。また本開示内に含まれるのは、その立体異性体および立体異性体の混合物である。
【０１０４】
【表１】
2020502089.tif 000072
【０１０５】
【表２】
2020502089.tif 000073
【０１０６】
【表３】
2020502089.tif 000074
【０１０７】
ある特定の実施形態では、化合物は、表２から選択される化合物である。
【０１０８】
【表４】
2020502089.tif 000075
【０１０９】
【表５】
2020502089.tif 000076
【０１１０】
【表６】
2020502089.tif 000077
【０１１１】
【表７】
2020502089.tif 000078
【０１１２】
【表８】
2020502089.tif 000079
【０１１３】
【表９】
2020502089.tif 000080
【０１１４】
【表１０】
2020502089.tif 000081
【０１１５】
【表１１】
2020502089.tif 000082
【０１１６】
【表１２】
2020502089.tif 000083
【０１１７】
【表１３】
2020502089.tif 000084
【０１１８】
【表１４】
2020502089.tif 000085
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供する任意の式の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供する。この目的のための例示的な塩は、本明細書に記載されている。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書において提供する任意の式の化合物へとｉｎ  ｖｉｖｏで変換するプロドラッグを提供する。この目的のための例示的なプロドラッグは、当技術分野において公知であり、本明細書に記載されている。
【０１２１】
本明細書において開示されている化合物の鏡像異性的に濃縮された組成物をまた提供する。ある特定の実施形態では、組成物の鏡像異性体比は、５０：５０超である。ある特定の実施形態では、鏡像異性体比は、分子上に存在し得る他の立体中心を考慮せずに、単一の立体中心（例えば、場合により置換されているフェニル部分）のみに関して計算する。ある特定の実施形態では、組成物は、化合物の単一のエナンチオマーを含み、他のエナンチオマー（またはジアステレオマー）を実質的に非含有である（すなわち、約４０％もしくはこれ未満、約３０％もしくはこれ未満、約２５％もしくはこれ未満、約２０％もしくはこれ未満、約１５％もしくはこれ未満、約１０％もしくはこれ未満、約５％もしくはこれ未満、約１％もしくはこれ未満、約０．０５％もしくはこれ未満、または約０．０１％もしくはこれ未満を有する）。
【０１２２】
３．一般的な合成
また本明細書において提供するのは、式Ｉ〜ＸＸのいずれかもしくはその部分式の化合物を製造する方法である。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Ｉの化合物を製造する方法であって、式Ｃの化合物と：
【化７１】
2020502089.tif 000086
適切な水素化物試薬とを、式Ｉの化合物を提供する条件下で接触させることを含み、式中、Ａ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、本明細書に定義されている通りであり、ＬＧは、脱離基である。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、式Ｃの化合物は、式Ｃ−１：
【化７２】
2020502089.tif 000087
によって表される。
【０１２４】
下記の一般反応スキームＩは、式Ｉの化合物を作製する方法をさらに例示する。式Ｉの化合物および関連する中間体を製造する他の方法は、実施例において提供し、かつ／または当技術分野において公知である。当業者は、同様の方法によって、または当業者に公知の他の方法を合わせることによって、これらの化合物を作製し得ることが理解される。一般に、出発構成要素および試薬は、ソース、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどから得るか、または当業者には公知のソースによって合成するか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照されたい）、または本開示において記載するように製造し得る。
【０１２５】
【化７３】
2020502089.tif 000088
【０１２６】
スキームＩに関して、式Ｉの化合物（式中、Ａ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、本明細書に定義されている通りであり、ＬＧは、脱離基（例えば、ハロ）である）は、化合物Ｃと適切な水素化物試薬（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウムなど）とを接触させることによって製造し得る。化合物Ｃは、最初に、化合物Ａを塩化オキサリルと反応させ、次いで、このように得られた溶液を化合物Ｂに加えることによって製造することができる。
【０１２７】
適正な化合物ＡまたはＢは、下記の実施例において記載されるより特定の方法によって、または当業者には公知の方法によって製造することができる。
【０１２８】
鏡像異性的に純粋または濃縮された化合物が望ましいとき、キラルクロマトグラフィーおよび／または鏡像異性的に純粋なもしくは濃縮された出発材料（例えば、化合物Ｂ）を実施例において記載された通りに使用し得る。本明細書に記載されているプロセスにおいて、中間化合物の官能基は、適切な保護基によって保護する必要があり得ることを当業者はまた認識する。このような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシのための適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノのための適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトのための適切な保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸のための適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。保護基は、当業者には公知の標準的な技術によって、および本明細書に記載のように、加えるかまたは除去し得る。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙにおいて詳細に記載されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂、例えば、ワング樹脂、リンク樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂であり得る。
【０１２９】
本開示の化合物のこのような保護された誘導体は、それ自体として薬理活性を有し得ないが、これらは哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝され、薬理学的に活性である本開示の化合物を形成し得ることをまた当業者は認識する。したがって、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記載し得る。本開示の化合物の全てのプロドラッグは、本開示の範囲内に含まれる。さらに、上記の一般スキームは、本明細書に記載のような任意の他の式または化合物に適応することができる。
【０１３０】
さらに、遊離塩基または酸の形態で存在する、式Ｉもしくは任意の他の式の全ての化合物、または本明細書に記載のような化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＸのいずれかもしくはその部分式）は、当業者に公知の方法による適正な無機または有機の塩基または酸による処置によって薬学的に許容されるその塩に変換することができる。本開示の化合物の塩は、それらの遊離塩基または酸の形態へと標準的な技術によって変換することができる。
【０１３１】
４．処置の方法
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果は、下記の１つもしくはそれ以上を含み得る：ａ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態からもたらされる１つもしくはそれ以上の症状を減少させること、および／または疾患もしくは状態の程度を縮小させること）；ｂ）疾患もしくは状態と関連する１つもしくはそれ以上の臨床症状の発生を遅延または抑止すること（例えば、疾患もしくは状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防または遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を予防もしくは遅延させること）；ならびに／またはｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすこと（例えば、病態を回復させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全寛解を実現すること、別の医薬品の効果を増進すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増加させること、および／または生存を延長すること）。
【０１３２】
「予防」または「予防すること」は、疾患もしくは状態の臨床症状が発生しないことをもたらす、疾患もしくは状態の任意の処置を意味する。化合物は、ある特定の実施形態では、疾患もしくは状態の危険性があるか、または疾患もしくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含めた）に投与し得る。
【０１３３】
「対象」は、処置、観察または実験の目的であったか、またはこれからそうなる、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含めた）を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学用途において有用であり得る。ある特定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１３４】
本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物の、用語「治療的有効量」または「有効量」は、対象に投与したときに処置を成し遂げ、治療上の利点、例えば、症状の回復または疾患の進行の遅延を実現するのに十分な量を意味する。例えば、治療的有効量は、本明細書に記載のような疾患もしくは状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療的有効量は、対象、ならびに処置される疾患もしくは状態、対象の体重および年齢、疾患もしくは状態の重症度、ならびに投与の様式によって変化し得、これを当業者は容易に決定することができる。
【０１３５】
用語「外傷」は、本明細書において使用する場合、暴力、事故、骨折などによってもたらされる体への任意の身体的損傷を指す。用語「虚血」は、組織における低酸素をもたらす動脈血供給の閉塞または不適切な血流量が通常原因である、低酸素状態によって特性決定される心血管障害を指す。用語「脳卒中」は、血管を遮断する血餅からのように、脳内の血液の流れにおける中断によって最も一般にもたらされる脳内の血餅または出血によってもたらされる心血管障害を指し、本開示のある特定の実施形態では、脳卒中という用語は、虚血性脳卒中または出血性脳卒中を指す。用語「心筋梗塞」は、血液供給の閉塞に起因する限局性壊死によって特性決定される心血管障害を指す。
【０１３６】
本明細書に記載の方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで細胞集団に適用し得る。「Ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のような、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に記載の方法は、個体において治療的に使用し得る。「Ｅｘ  ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外を意味する。ｅｘ  ｖｉｖｏでの細胞集団の例は、個体から得た液体または組織サンプルを含めた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞培養物および生体サンプルを含む。このようなサンプルは、当技術分野で周知の方法によって得られる。例示的な体液サンプルは、血液、脳脊髄液、尿および唾液を含む。この文脈において、本明細書に記載されている化合物および組成物は、治療および実験目的を含めた種々の目的のために使用し得る。例えば、本明細書に記載されている化合物および組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏで使用して、所与の適応症、細胞型、個体および他のパラメーターのための本開示の化合物の投与の最適なスケジュールおよび／または投薬を決定し得る。このような使用から収集した情報を実験目的のためにまたはクリニックにおいて使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏでの処置のためのプロトコルを設定し得る。本明細書に記載されている化合物および組成物が適している他のｅｘ  ｖｉｖｏでの使用は、下記で記載するか、または当業者には明らかである。選択した化合物は、ヒトまたはヒトではない対象における安全性または耐量を調査するために、さらに特性決定し得る。このような特性は、当業者には一般に公知の方法を使用して調査し得る。
【０１３７】
ノックアウト動物モデルおよびネクロスタチン１、受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤による実験は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、乾癬、網膜剥離により誘発される光受容体壊死、網膜色素変性症、セルレインにより誘発される急性膵炎および敗血症／全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から組織を保護し、かつ虚血性脳傷害、網膜虚血／再灌流傷害、ハンチントン病、腎臓虚血再灌流傷害、シスプラチン誘発腎臓傷害、外傷性脳傷害、血液系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染症（例えば、結核およびインフルエンザ）ならびにリソソーム蓄積症を軽減することにおいて、受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害の有効性を示してきた。
【０１３８】
したがって、本開示の受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、これらに限定されないが、炎症性疾患または障害、壊死細胞疾患、神経変性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、眼疾患、感染症および悪性腫瘍を含めた、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患および状態を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、処方された疾患もしくは状態のいずれかを患っている患者において、炎症を阻害し、組織または細胞を損傷または望まれない細胞死（例えば、壊死もしくはアポトーシス）から保護し、症状を回復させ、免疫応答を改善させることができる。さらに、化合物は、これらに限定されないが、アレルギー性疾患、自己免疫疾患などの免疫介在性疾患の処置、および移植による拒絶の予防に適し得る。
【０１３９】
壊死細胞疾患
本明細書に記載されている化合物は、細胞壊死で引き起こされるか、またはその他の点で関連する疾患／障害の処置のために使用し得る。特に、本開示は、前記哺乳動物に治療的有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与するステップを含む、哺乳動物における細胞壊死と関連する障害を予防または処置する方法を提供する。用語「壊死細胞疾患」は、細胞壊死と関連するか、または細胞壊死に起因する疾患、例えば、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染症、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患を指す。
【０１４０】
壊死細胞疾患は、急性疾患、例えば、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、炭疽致死毒素により誘発される敗血症性ショック、敗血症、ＬＰＳにより誘発される細胞死、および免疫不全をもたらすＨＩＶにより誘発されるＴ細胞死であり得る。ある特定の実施形態では、障害は、これらに限定されないが、脳、心臓、腎臓および肝臓を含めた臓器の虚血性疾患である。
【０１４１】
壊死細胞疾患はまた、慢性神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、感染性脳症、認知症、例えば、ＨＩＶ関連認知症を含む。
【０１４２】
いくつかの異なる実施形態では、障害は、目の障害、例えば、網膜変性疾患、緑内障または加齢黄斑変性症である。いくつかの異なる実施形態では、障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である。
【０１４３】
炎症性疾患または障害
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、炎症性疾患および障害を処置し得る。炎症性疾患および障害は典型的には、結合組織における高レベルの炎症またはこれらの組織の変性を示す。
【０１４４】
炎症性疾患および障害の非限定的例には、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、骨関節炎を含めた関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、パーキンソン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、自己免疫障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、脳炎、同種異系移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病および橋本甲状腺炎）、自己免疫性網膜ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および末端回腸炎を含めた）、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、サルコイドーシス、強皮症、ならびに全身性エリテマトーデスを処置するために有用である。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、自己免疫性脳炎を処置するのに有用である。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置のために有用である。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、潰瘍性大腸炎の処置のために有用である。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、乾癬の処置のために有用である。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、障害は、腸の炎症性疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎である（両方とも一般に、一緒に炎症性腸疾患として公知である）。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、霊長類、イヌまたはネコ対象である。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒト対象である。理論に束縛されるものではないが、現在開示されている化合物による受容体共役タンパク質キナーゼ１の阻害は、少なくとも部分的に、それらの抗炎症活性に関与していると考えられる。したがって、本開示の実施形態はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでまたはそれを必要とする対象において、受容体共役タンパク質キナーゼ１を阻害する方法を含み、方法は、受容体共役タンパク質キナーゼ１と本明細書において開示されている化合物とを接触させることを含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、受容体共役タンパク質キナーゼ１を阻害することは、炎症メディエーター、例えば、ＴＮＦおよび／またはＩＬ６の放出を（部分的にまたは完全に）ブロックするのに有効である。
【０１４７】
目の状態
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤をまた使用して、目の状態を処置し、例えば、光受容体および／または網膜色素上皮細胞生存度の喪失を低減または予防することができる。
【０１４８】
一態様において、本開示は、目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、目の状態の症状は、状態を有する目の網膜における光受容体細胞生存度の喪失である。方法は、対象の目に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存することを含む。投与後に、目の視覚機能（例えば、視力）は、投与前の目の視覚機能に対して保存または改善し得る。
【０１４９】
目の状態は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜色素変性症（ＲＰ）、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ベスト病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、近視性変性症、中心性漿液性網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、中毒性網膜炎および光誘発性毒性からなる群から選択される状態であり得る。ＡＭＤは、ＡＭＤの血管新生形態または乾燥形態であり得る。網膜剥離は、裂孔原性、漿液性または牽引性網膜剥離であり得る。
【０１５０】
別の態様において、本開示は、目の状態を有する対象の網膜内の網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞の生存度を保存する方法を提供し、目の状態の症状は、状態を有する目の網膜における網膜色素上皮細胞の喪失である。この方法は、対象の目に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、網膜色素上皮細胞の生存度を保存することを含む。目の状態は、ＡＭＤ、ベスト病、近視性変性症、シュタルガルト病、ブドウ膜炎、成人中心窩黄斑ジストロフィー、黄色斑眼底、多発性一過性白点症候群、蛇行性脈絡膜症、急性多発性後部斑状網膜色素上皮症（ＡＭＰＰＥ）および他のブドウ膜炎障害からなる群から選択し得る。
【０１５１】
目の状態は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜色素変性症（ＲＰ）、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ベスト病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、近視性変性症、中心性漿液性網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、中毒性網膜炎および光誘発性毒性からなる群から選択される状態であり得る。したがって、ある特定の実施形態では、方法は、目に、有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、状態を有する対象の網膜内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存することを含む。
【０１５２】
別の態様において、本開示は、網膜剥離の後に、哺乳動物の目の網膜内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載されている化合物または組成物を、網膜の領域が剥離している目に、剥離した網膜の領域内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存するのに十分な量で投与することを含む。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、網膜剥離は、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離または漿液性網膜剥離であり得る。ある特定の実施形態では、網膜剥離は、網膜裂孔、網膜芽細胞腫、黒色腫または他のがん、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、脈絡膜血管新生、網膜虚血、病的近視または外傷の結果として起こり得る。
【０１５４】
別の態様において、本開示は、ＡＭＤ、ＲＰ、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、網膜剥離、糖尿病性網膜症、ベスト病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、近視性変性症、中心性漿液性網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、中毒性網膜炎および光誘発性毒性からなる群から選択される目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、目の状態の症状は、目の網膜における光受容体細胞生存度の喪失であり、この方法は、対象への本明細書に記載されている化合物または組成物で対象を処置することを含む。
【０１５５】
別の態様において、本開示は、目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、目の状態の症状は、目の網膜における光受容体細胞生存度および／またはＲＰＥ生存度の喪失であり、この方法は、対象への本明細書に記載されている化合物または組成物で対象を処置することを含む。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、ここで、目の状態の症状は、状態を有する目の網膜における網膜神経節細胞生存度の喪失である。この方法は、対象の目に有効量の化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内に配置されている網膜神経節細胞の生存度を保存することを含む。化合物または組成物の投与の後で、目の視覚機能は、投与の前の目の視覚機能に対して、保存または改善し得る。さらに、投与の後で、保存された網膜神経節細胞は、軸索再生を支えることができる。
【０１５７】
上記の方法のそれぞれにおいて、状態の症状が目の網膜における網膜神経節細胞生存度の喪失である目の状態には、これらに限定されないが、緑内障、視神経傷害、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心静脈閉塞症が含まれる。前述の方法は、視神経症、例えば、虚血性視神経症（例えば、動脈炎性または非動脈炎性の前部虚血性ニューロパシーおよび後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、中毒性視神経症および遺伝性視神経症（例えば、レーバー視神経症、優性視神経萎縮症、ベール症候群）の処置のために使用し得ることが意図されている。
【０１５８】
また開示されているのは、緑内障、視神経傷害、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心静脈閉塞症からなる群から選択される目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法である。この方法は、対象の目に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内に配置されている網膜神経節細胞の生存度および目の視覚機能を保存することを含む。
【０１５９】
別の態様において、本明細書において開示されているのは、例えば、緑内障、視神経傷害、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心静脈閉塞症によって影響を受けている、哺乳動物の目の網膜内に配置されている網膜神経節細胞の生存度を保存する方法である。この方法は、本明細書に記載されている化合物または組成物を、影響を受けている網膜の領域内に配置されている網膜神経節細胞の生存度を保存するのに十分な量で、網膜の領域が影響を受けている目に投与することを含む。保存された網膜神経節細胞は、軸索再生を支えることができる。
【０１６０】
また開示されているのは、目の状態を有する対象の目において軸索再生を促進する方法であり、ここで、目の状態の症状は、状態を有する目の網膜における網膜神経節細胞生存度の喪失である。この方法は、対象の目に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内の網膜神経節細胞の軸索再生を促進することを含む。
【０１６１】
上記の実施形態のそれぞれにおいて、本明細書に記載されている方法および組成物を使用して、これらに限定されないが、緑内障、視神経傷害、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心静脈閉塞症を含めた根底にある状態の処置の間に、網膜神経節細胞の生存度を保存し、かつ／または軸索再生を促進することができることが理解される。
【０１６２】
神経変性のおよびＣＮＳ疾患
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤をまた使用して、神経変性疾患を処置し得る。神経変性疾患は、体の活動、例えば、バランス、動作、会話、呼吸および心臓機能の多くに影響を与えることができる。神経変性疾患は、遺伝的であるか、または医学的状態、例えば、アルコール依存、腫瘍、脳卒中、毒素、化学物質およびウイルスによってもたらし得る。
【０１６３】
神経変性疾患およびＣＮＳ疾患の非限定的例は、ニーマンピック病Ｃ１型（ＮＰＣ１）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリートライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病および脊髄性筋萎縮症を含む。
【０１６４】
一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、ニューロンの喪失をもたらすネクロプトーシスを阻害することによってＮＰＣ１を処置し得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、アルツハイマー病を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、パーキンソン病を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するのに有用である。
【０１６５】
より一般に、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、ニューロン生存度を保存し、中枢神経系（ＣＮＳ）内の軸索成長および神経機能を促進することができる。したがって、化合物を使用して、ニューロン生存度を保存し、かつ／または軸索再生および／もしくは神経機能を促進することによって、ＣＮＳ疾患または障害と関連する認知機能、運動機能および感覚機能の喪失を低減させるか、またはそれどころか反転し得る。
【０１６６】
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、ＣＮＳニューロン、例えば、ＣＮＳ感覚ニューロン、運動ニューロン、皮質ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロンおよび中脳ニューロンにおける軸索再生を促進する方法において使用することができる。ＣＮＳニューロンへの傷害に続いて、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、神経機能を促進するか、または生存度を保存する方法において使用することができる。ある特定の実施形態では、これらの化合物を使用して、ＣＮＳ疾患または障害において変性しているＣＮＳニューロンにおける軸索の再生を促進することができる。受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、任意の通常の手段によって、例えば、局所的にニューロンへと投与されるか、またはｅｘ  ｖｉｖｏで再埋込の前に適用し得る。
【０１６７】
したがって、一態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＣＮＳ障害を処置する方法を提供し、ＣＮＳ障害の症状は、ＣＮＳニューロン内の軸索の変性または傷害である。この方法は、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物または組成物を投与し、それによって、ＣＮＳ障害によって影響を受けるＣＮＳニューロンにおける軸索の再生を促進することを含む。投与に続いて、神経機能を、例えば、軸索再生の表れとして測定し得る。化合物または組成物の投与に続いて、ＣＮＳニューロンのニューロン機能は、投与の前のニューロン機能に対して保存または改善されることがまた意図される。
【０１６８】
ＣＮＳ障害には、これらに限定されないが、脳傷害、脊髄傷害、認知症、脳卒中、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血およびプリオン障害が含まれる。例示的な実施形態では、ＣＮＳ障害は、脳傷害または脊髄傷害である。
【０１６９】
本明細書においてまた提供するのは、ＣＮＳにおけるニューロン生存および軸索再生を促進する方法である。損なわれたもしくは衰えつつある軸索成長または軸索変性によって特性決定されるＣＮＳ障害は、ＣＮＳニューロン傷害（例えば、外傷、手術、神経圧迫、神経挫傷、神経切断、神経毒性、または脳もしくは脊髄への他の身体的傷害）、または神経変性ＣＮＳ疾患から生じ得、障害の症状は、軸索変性（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、プリオン障害（例えば、クロイツフェルトヤコブ病）である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害は、脳傷害（例えば、外傷性脳傷害）または脊髄傷害（例えば、慢性、急性もしくは外傷性脊髄傷害）である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、脳幹への傷害または脳幹における動脈瘤は、対象の基本的な極めて重要な生命機能、例えば、呼吸、心拍動および血圧に影響を与える。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、大脳皮質への脳傷害、または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体を伴う認知症、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺およびプリオン障害は、対象の認識能力に影響を与える。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、脳もしくは脊髄への傷害、または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体を伴う認知症、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症および遺伝性痙性不全麻痺は、対象の動作および／または強度に影響を与える。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、小脳への脳傷害または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症およびプリオン障害は、対象の協調に影響を与える。
【０１７３】
上記の方法のそれぞれにおいて、ＣＮＳ障害には、これらに限定されないが、脳傷害、脊髄傷害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、プリオン障害（例えば、クロイツフェルトヤコブ病）、認知症（例えば、前頭側頭型認知症、レビー小体を伴う認知症）、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、遺伝性痙性不全対麻痺および脊髄小脳萎縮症が含まれる。
【０１７４】
組織の傷害もしくは損傷
炎症および細胞死を阻害する本明細書に記載されている化合物の能力によって、これらは組織の傷害もしくは損傷を回復させるのに適したものとなる。組織の傷害もしくは損傷は、上記の疾患もしくは状態のいずれかの結果であり得る。例えば、化合物は、虚血性脳傷害もしくは外傷性脳傷害に続く脳組織の傷害もしくは損傷の回復、または心筋梗塞に続く心臓組織の傷害もしくは損傷の回復、またはハンチントン病、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病と関連する脳組織の傷害もしくは損傷の回復、または非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患もしくは原発性硬化性胆管炎と関連する肝臓組織の傷害もしくは損傷の回復、またはアセトアミノフェンの過量服用と関連する肝臓組織の傷害もしくは損傷の回復、または腎移植もしくは腎毒性薬もしくは物質の投与に続く腎臓組織の傷害もしくは損傷の回復のために使用し得る。
【０１７５】
脳傷害もしくは損傷の非限定的例には、脳卒中（例えば、出血性および非出血性）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳出血、くも膜下出血、大脳動脈奇形に続発する頭蓋内出血、脳梗塞、周産期脳傷害、非外傷性脳傷害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳出血、脳の感染症、脳腫瘍、無症状性脳傷害、脊髄傷害、低酸素性虚血性脳傷害、局所脳虚血、全脳虚血、および低酸素性低酸素症が含まれる。
【０１７６】
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、腹膜組織傷害を処置し得る。腹膜組織傷害の非限定的例は、腹膜の劣化、腹膜硬化症、および腹膜がんを含む。例えば、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、腹膜透析液（ＰＤＦ）およびＰＤに関連する副作用によってもたらされる腹膜損傷を処置し得る。
【０１７７】
肝臓の傷害および疾患
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、肝臓の傷害および疾患を処置し得る。肝臓の傷害もしくは損傷の非限定的例は、ある特定の要因によってもたらされる傷害に起因する肝実質細胞の変性または壊死だけでなく、単独でまたは組み合わせて起こる、傷害に対する生体反応、例えば、クッパー細胞、白血球などの動員、浸潤、活性化、肝臓組織の線維症などによってもたらされる望ましくない現象もまた含む。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、肝細胞の受容体共役タンパク質キナーゼ１活性依存性アポトーシス、および肝臓癌形成を阻害することによって、脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、急性胆汁鬱滞および肝臓傷害を処置し得る。
【０１７８】
腎臓の傷害および疾患
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、腎臓の傷害および疾患を処置し得る。腎臓疾患の非限定的例は、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）（例えば、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、閉塞、多発性嚢胞腎疾患）、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、免疫複合体ネフロパシーまたはループス腎炎を含む。腎臓疾患は、薬物によって誘発される腎傷害または腎移植片拒絶によってもたらし得る。腎臓疾患は、ネフローゼ症候群または腎機能不全として特性決定し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、腎臓疾患における細胞死経路を阻害することによって、腎臓疾患（例えば、ＡＫＩ）を処置し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、腎臓結石を有する患者を処置し、かつ受容体共役タンパク質キナーゼ３−ＭＬＫＬによって媒介されるネクロプトーシスを阻害することによって、結晶誘発性細胞毒性および急性腎臓傷害を予防し得る。
【０１７９】
悪性腫瘍
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、悪性腫瘍／がん、例えば、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫または白血病を処置するのに有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される悪性腫瘍の非限定的例は、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、肝細胞がん、黒色腫、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、外陰がん、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、リンパ腫、および白血病を含む。
【０１８０】
感染症
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、病原性ウイルス、病原菌、真菌、原虫、多細胞寄生虫、およびプリオンとして公知の異常なタンパク質を含めた病原体の存在からもたらされる感染症の処置に有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される感染症の非限定的例は、ウイルス感染症および細菌感染症を含む。ウイルス感染症は特に限定されず、例えば、呼吸器感染性ウイルスによる感染症（例えば、呼吸器感染性ウイルス、例えば、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどによる感染症）、ヘルペスウイルスに起因する帯状疱疹、ロタウイルスに起因する下痢症、ウイルス性肝炎、ＡＩＤＳなどを含む。細菌感染症は、特に限定されず、例えば、バチルス・セレウス、腸炎ビブリオ、腸管出血性大腸菌、スタフィロコッカス・アウレウス、ＭＲＳＡ、サルモネラ、ボツリヌス、カンジダなどに起因する感染症を含む。
【０１８１】
骨疾患
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、それによって骨形成および骨吸収の間のバランスがシフトする、骨リモデリング障害からもたらされる骨疾患を処置するのに有用である。骨リモデリング障害の非限定的例は、骨粗鬆症、パジェット病、骨関節炎、関節リウマチ、軟骨無形成、骨軟骨炎、副甲状腺機能亢進、骨形成不全症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性骨異形成、多発性骨髄腫、異常な骨代謝、溶骨性骨疾患および歯周疾患を含む。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される骨疾患のさらなる例は、骨折、骨外傷、または外傷後骨手術、補綴後の関節手術、整形後の骨手術、ポスト歯科手術、骨化学療法処置もしくは骨放射線療法処置と関連する骨欠損状態を含む。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される骨または関節に影響を与える疾患のさらなる例は、転移性骨がん、リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎および他の炎症性関節症を含む。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、骨細胞ネクロプトーシスおよび骨梁劣化を阻害することによって、閉経後骨粗鬆症を処置し得る。
【０１８２】
心血管疾患
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、脆弱性プラーク障害、閉塞性障害および狭窄症の心血管障害と関連し得る心血管疾患を処置するのに有用である。非限定的な心血管疾患は、他の中でも、アテローム性動脈硬化、動脈閉塞、動脈瘤形成、血栓形成、外傷後の動脈瘤形成、再狭窄、および手術後移植片閉塞を含めた冠動脈障害および末梢動脈障害を含む。アテローム性動脈硬化症は、マクロファージによって主に促進される非適応性炎症からもたらされると考えられる。このように、本開示の化合物および組成物を使用して、マクロファージネクロプトーシスを阻害することを介して、アテローム性動脈硬化症を処置し得る。
【０１８３】
移植術
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、臓器移植患者を処置するのに有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される臓器移植患者の非限定的例は、実質臓器および非実質臓器および組織の移植術および移植体、例えば、肝臓、心臓、腎臓、ならびに異種および自家骨髄の移植術／移植体を有する患者を含む。典型的には、免疫抑制治療を使用して、実質臓器移植体のレシピエントにおける移植片拒絶を回避する。骨髄移植のレシピエントは通常、移植術の前に広範な照射および化学療法に供される。死にかけている細胞における受容体共役タンパク質キナーゼ１およびＮＦ−κＢシグナル伝達は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の交差提示を決定すると考えられる。このように、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、臓器移植患者を処置し、ＣＤ８＋Ｔ細胞の交差提示をモジュレートすることによって移植片拒絶を回避し得る。
【０１８４】
他の疾患および状態
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される疾患および障害のさらなる例は、ゴーシェ病、臓器不全、膵炎、アトピー性皮膚炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、腎臓の損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えば、シスプラチンの投与、急性腎臓傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫ＩＴＰ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アレルギー性疾患（喘息を含めた）、糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ／カスパーゼ−１）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマもしくはＩＫＫＧとしてまた公知である）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしてまた公知である）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖状ユビキチン鎖アセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染症およびウイルス感染症（例えば、結核およびインフルエンザ）ならびにリソソーム蓄積症を含む。
【０１８５】
リソソーム蓄積症の非限定的例は、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、異染性脳白質変性症、ムコ多糖症障害、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマンピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス病およびウォルマン病を含む。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、医薬において使用するための化合物および組成物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害の処理における使用のためである。また提供するのは、治療的有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害を処置する方法である。
【０１８７】
５．組成物
投与の目的のために、本開示の化合物は、未加工化学物質として投与し得るか、または医薬組成物として製剤化し得る。本開示の医薬組成物は、式Ｉ〜ＸＸのいずれかもしくはその部分式の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む。したがって、異なる実施形態は、上記の式Ｉ〜ＸＸのいずれかもしくはその部分式の化合物の任意の１つもしくはそれ以上、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組成物を対象とする。
【０１８８】
本開示の医薬組成物は、下記のために適合させたものを含めた固体または液体形態での投与のために特に製剤化し得る：経口投与、例えば、水薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、口腔内頬側、舌下および全身的吸収を標的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；非経口投与、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外の注射、例えば、無菌溶液剤もしくは懸濁剤もしくは持続放出製剤による；局所適用、例えば、皮膚に塗布されるクリーム剤、軟膏剤もしくは制御放出パッチもしくはスプレー剤；腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくはフォーム剤として；舌下；目；経皮的；または経鼻、肺および他の粘膜表面へ。
【０１８９】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わずに、人間および動物の組織と接触させる使用に適した、合理的な利益／リスク比に見合った、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【０１９０】
語句「薬学的に許容される担体」は、本明細書において使用する場合、１つの器官または体の部分から別の器官または体の部分へと対象化合物を運ぶか、または輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、賦形剤、添加剤または溶媒カプセル化材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者には傷害性ではないという意味で、「許容され」なくてはならない。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例は：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；ならびに医薬製剤中で用いられる他の無毒性の適合性物質を含む。このような製剤の例には、これらに限定されないが、ＤＭＳＯ、１０ｍＭのＤＭＳＯ、ＰＢＳ中の８％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、プロピレングリコールなどが含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、非経口投与のためのＰＢＳ中の８％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン中の４ｍＭ溶液として使用することができる。別のある特定の実施形態では、本開示の化合物は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する、０．５％ＣＭＣ水溶液中の懸濁剤として使用することができる。
【０１９１】
本明細書に示したように、本化合物のある特定の実施形態は、塩基性官能基、例えば、アミノまたはメチルアミノ（ＮＣＨ３）を含有し得、このように、薬学的に許容される酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、この点において、本開示の化合物の相対的に無毒性の無機および有機の酸付加塩を指す。これらの塩は、ｉｎ  ｓｉｔｕで投与ビヒクルにおいて、または剤形生産工程において、またはその遊離塩基の形態の本開示の精製された化合物と適切な有機酸または無機酸とを別々に反応させ、それに続く精製の間にこのように形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチレート（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などを含む。
【０１９２】
対象化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性の有機酸または無機酸からの、化合物の通常の無毒性の塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒性の塩は、無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来するもの；および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから製造される塩を含む。
【０１９３】
他の場合では、本開示の化合物は、１個もしくはそれ以上の酸性官能基を含有し得、このように、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、これらの場合において、本開示の化合物の相対的に無毒性の無機および有機の塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様にｉｎ  ｓｉｔｕで投与ビヒクルにおいて、または剤形生産工程において、またはその遊離酸の形態の精製した化合物と、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンとを別々に反応させることによって製造することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【０１９４】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤はまた、組成物中に存在することができる。
【０１９５】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１９６】
本開示の製剤は、経口、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含めた）、直腸、膣ならびに／または非経口投与に適したものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提示し得、製剤分野で周知の任意の方法によって製造し得る。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、投与の特定のモードによって変化する。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果を生じさせる化合物のその量である。一般に、この量は、活性成分の約１％〜約９９％、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、本開示の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ酸無水物からなる群から選択される添加剤；ならびに本開示の化合物を含む。ある特定の実施形態では、上記の製剤は、本開示の化合物を経口的に生体利用可能なものとする。
【０１９８】
これらの製剤または組成物を製造する方法は、本開示の化合物と、担体、および場合により、１つもしくはそれ以上の補助成分とを混合するステップを含む。一般に、製剤は、本開示の化合物と、液体担体または微粉化した固体担体または両方とを均一および密接に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を形作ることによって製造される。
【０１９９】
経口投与に適した本開示の製剤は、それぞれが活性成分として所定の量の本開示の化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用した）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアを使用した）として、ならびに／または口内洗浄剤などであり得る。本開示の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与し得る。
【０２００】
経口投与のための本開示の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、活性成分を、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／または下記のいずれか：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えば、グリセリン；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよび非イオン性界面活性剤；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟殻および硬殻ゼラチンカプセル中の充填剤として用い得る。
【０２０１】
錠剤は、場合により、１つもしくはそれ以上の補助成分を伴って、圧縮または成形によって作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散化剤を使用して製造し得る。成形錠剤は、その中で粉末状化合物の混合物が不活性な液体賦形剤で湿らされる適切な機械において作製し得る。
【０２０２】
本開示の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、場合により、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤化の技術分野において周知の他のコーティングで、刻み目をつけるか、または製造し得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを実現する変動する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、その中の活性成分の持続放出または制御放出を実現するために製剤化し得る。これらは、急速な放出のために製剤化し、例えば、凍結乾燥し得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用の直前に、滅菌水もしくはいくつかの他の無菌の注射可能な媒体に溶解することができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって無菌化し得る。これらの組成物はまた、場合により、乳白剤を含有し得、活性成分（複数可）のみをもしくは優先的に、胃腸管の特定の部分において、場合により、遅延した様式で放出する組成のものであり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。活性成分はまた、適正な場合、上記の添加剤の１つもしくはそれ以上を伴うマイクロカプセル化形態であり得る。
【０２０３】
本開示の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０２０４】
不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤を含むことができる。
【０２０５】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０２０６】
直腸または膣投与のための本開示の医薬組成物の製剤は、１つもしくはそれ以上の本開示の化合物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、かつ室温にて固体であるが、体温にて液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する１つもしくはそれ以上の適切な非刺激性の添加剤または担体とを混合することによって製造し得る坐剤として提示し得る。
【０２０７】
膣投与に適した本開示の製剤はまた、適正であるとして当技術分野において公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤製剤を含む。
【０２０８】
本開示の化合物の局所または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、無菌状態下にて、薬学的に許容される担体と、および必要とし得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と混合し得る。
【０２０９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本開示の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含有し得る。
【０２１０】
散剤およびスプレー剤は、本開示の化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有することができる。
【０２１１】
経皮パッチは、体への本開示の化合物の制御された送達を実現する付加された利点を有する。適当な媒体に化合物を溶解または分散させることによって、このような剤形を作製することができる。吸収増強剤をまた使用して、皮膚を通る化合物の流れを増加させることができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散することによって、このような流れの速度を制御することができる。
【０２１２】
眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤などはまた、本開示の範囲内であると意図される。
【０２１３】
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、使用の直前に無菌の注射可能な溶液剤もしくは分散物へと再構成し得、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張とする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含有し得る、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される無菌で等張の水溶液もしくは非水溶液、分散物、懸濁剤もしくは乳剤もしくは無菌の散剤と組み合わせた、１つもしくはそれ以上の本開示の化合物を含む。
【０２１４】
本開示の医薬組成物中に用い得る適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
【０２１５】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有し得る。対象化合物による微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェニル、ソルビン酸などを含むことによって確実にし得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含むことがまた望ましい。さらに、注射可能な医薬形態の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらし得る。
【０２１６】
場合によって、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、乏しい水溶解度を有する結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬物の吸収の速度は、その溶解速度によって決まり、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代わりに、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０２１７】
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。薬物とポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって製造される。
【０２１８】
６．投薬
語句「非経口投与」および「非経口的に投与すること」は、本明細書において使用する場合、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
【０２１９】
語句「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」および「末梢的に投与された」は、本明細書において使用する場合、化合物、薬物または他の材料が患者の系に入り、このように、代謝および他の同様のプロセスに供されるような、中枢神経系へ直接以外の、化合物、薬物または他の材料の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０２２０】
これらの化合物は、経口的、経鼻、例えば、スプレーによる、直腸、腟内、非経口的、大槽内、ならびに口腔内頬側および舌下を含めて、局所的、例えば、散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるものを含めた任意の適切な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与し得る。
【０２２１】
選択した投与経路に関わらず、適切な水和形態および／または本開示の医薬組成物中で使用し得る本開示の化合物は、当業者には公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０２２２】
本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることを伴わずに、特定の患者、組成および投与のモードについて、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変化し得る。
【０２２３】
選択した投与量レベルは、用いられる本開示の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄率または代謝、処置の期間、他の薬物、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康および前病歴、ならびに医術において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって決まる。毎日、毎週もしくは毎月の投与量（または他の時間間隔）を使用することができる。
【０２２４】
当技術分野で通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に用いられる本開示の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるものより低いレベルで開始し、次いで、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
【０２２５】
一般に、本開示の化合物の適切な１日用量は、治療効果（例えば、壊死の阻害）を生じさせるのに有効である最も低い用量である化合物のその量である。このような有効用量は一般に、上記の要因によって決まる。一般に、患者のための本開示の化合物の用量は、示された効果のために使用されるとき、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。好ましくは、１日投与量は、体重１ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇの化合物、さらにより好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの化合物の範囲である。
【０２２６】
必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、場合により、単位剤形で、１日を通して適正な間隔で別々に投与される、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくはそれ超の部分用量として投与し得る。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、本開示は、細胞死を阻害するための化合物に関し、化合物は、構造（Ｉ）によって表される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、細胞死の阻害剤である。いずれにしても、本開示の化合物は好ましくは、約５０マイクロモル未満の濃度で、より好ましくは、約１０マイクロモル未満の濃度で、最も好ましくは、１マイクロモル未満の濃度で、細胞死を阻害することに対してこれらの効果を発揮する。
【０２２８】
本開示の化合物は、脳卒中の標準的な動物モデルおよび標準的なプロトコル、例えば、Ｈａｒａ，Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ、１９９７年、９４（５）：２００７〜１２頁によって記載されているものにおいて試験することができる。
【０２２９】
本開示の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与されるとき、これらはそれ自体として、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１％〜９９．５％（より好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０２３０】
本出願の化合物またはその組成物は、上記の任意の適切なモードを使用して、毎日１回、２回、３回または４回投与し得る。また、化合物による投与または処置は、数日間続き得る；例えば、一般に、処置は、１サイクルの処置について少なくとも７日間、１４日間または２８日間続く。処置サイクルは周知であり、サイクルの間の約１〜２８日、一般に、約７日または約１４日の休止期間と頻繁に交代する。処置サイクルはまた、ある特定の実施形態では、連続的であり得る。
【０２３１】
経口的に投与されるとき、ヒト対象のための１日総投与量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約１，０００〜２，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日または約１００〜１５０ｍｇ／日であり得る。
【０２３２】
１日投与量はまた、用量毎または１日毎で投与される、本明細書に記載されている化合物の総量として記載し得る。化合物の１日投与量は、約１ｍｇ〜４，０００ｍｇ、約２，０００〜４，０００ｍｇ／日、約１〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約２０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日または約１５〜１５０ｍｇ／日であり得る。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、方法は、対象に約１〜８００ｍｇの本明細書に記載されている化合物の最初の１日用量を投与し、臨床的効能が達成されるまで用量を一定量ずつ増やすことを含む。約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの増加を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、１日おき、週２回または週１回増加させることができる。
【０２３４】
ある特定の実施形態では、化合物または医薬製造物は、経口的に投与される。ある特定の実施形態では、化合物または医薬製造物は、静脈内に投与される。代替の投与経路は、舌下、筋内および経皮的投与を含む。
【０２３５】
本開示の製造物は、経口的、非経口的、局所的または直腸に与え得る。これらは当然ながら、それぞれの投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカプセル剤形態、注射、吸入による、目薬、軟膏剤、坐剤など、注射、注入または吸入による投与；ローション剤もしくは軟膏剤によって局所；および坐剤によって直腸に投与される。ある特定の実施形態では、投与は、経口である。
【０２３６】
７．組合せ
本開示の別の態様において、化合物は、（これらに限定されないが）アポトーシス阻害剤；ＰＡＲＰポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤；Ｓｒｃ阻害剤；心血管障害の処置のための薬剤；抗炎症剤、抗血栓剤；線維素溶解剤；抗血小板剤、脂質低下剤、直接トロンビン阻害剤；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬；ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤；シクロオキシゲナーゼ（例えば、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）阻害剤；アンジオテンシン系阻害剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤）；レニン阻害剤；ならびに／または細胞接着分子に結合し、白血球がこのような分子に付着する能力を阻害する薬剤（例えば、ポリペプチド、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体）である化合物を含めた、他の薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０２３７】
本開示の実施形態はまた、細胞壊死を阻害する２つもしくはそれ以上の化合物の組合せ（例えば、本明細書に開示されているような化合物、および壊死を阻害するためのさらなる薬剤）を提供する。本開示はまた、１つもしくはそれ以上のさらなる薬剤または化合物（例えば、疾患、状態または感染症を処置するための他の治療化合物、例えば、アポトーシス阻害剤）と合わせた、細胞壊死を阻害する１つもしくはそれ以上の化合物の組合せを提供する。
【０２３８】
８．キット
本明細書において提供するのはまた、本開示の化合物、組合せ、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および適切なパッケージを含むキットである。ある特定の実施形態では、キットはさらに、使用のための説明書を含む。一態様において、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、ならびに本明細書に記載されている疾患もしくは状態を含めた適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび／または説明書を含む。
【０２３９】
本明細書において提供するのはまた、適切な容器中に、本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む生産品である。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填されたシリンジおよび静脈内バッグであり得る。
【０２４０】
キットはまた、本開示によって化合物を使用するための説明書を含有することができる。キットはコンパートメント化して、容器を厳重に閉じ込めて受けることができる。本明細書において使用する場合、キット、例えば、コンパートメント化されたキットは、化合物または薬剤が別々の容器中に含有される任意のキットを含む。このような容器の説明的な例には、これらに限定されないが、小さなガラス製容器、プラスチック製容器、またはプラスチックもしくは紙のストリップが含まれる。特に好ましいタイプの容器は、当業者が試薬を１つのコンパートメントから別のコンパートメントへと効率的に移すことを可能とし、サンプルおよび試薬は相互汚染されておらず、それぞれの容器の薬剤または溶液を１つのコンパートメントから別のコンパートメントへと定量的な様式で加えることができる。このような容器には、これらに限定されないが、本開示の化合物または化合物の組合せおよび／または他の薬剤を受け入れる容器が含まれる。１つもしくはそれ以上の化合物または薬剤は、粉末（例えば、凍結乾燥した粉末）または沈殿物として提供することができる。このような化合物（複数可）は、投与の前に、キットの部分として提供し得るか、または別々に利用可能であり得る、溶液に再懸濁することができる。キットは、本明細書に記載のように、他の形態、例えば、液体、ゲル、固体の化合物または薬剤を含有することができる。異なる化合物および／または薬剤は、単一のキットにおいて異なる形態で提供し得る。
【実施例】
【０２４１】
下記で提供する実施例および製造はさらに、本開示の化合物、およびこのような化合物を試験するための方法を例示および例証する。本開示の範囲は、下記の実施例の範囲によって決して限定されないことを理解すべきである。下記の実施例において、ならびに明細書および特許請求の範囲を通して、キラル中心を有する分子は、他に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマーは、当業者には公知であり、本明細書に記載されている方法によって得られる。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１３．０またはＣｈｅｍＡｘｏｎを使用することによって命名した。
【０２４２】
一般手順
使用した全ての溶媒は市販されており、それ以上精製することなく使用した。反応は典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して実行した。
【０２４３】
分析方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、下記の機器の１つを使用して行った：プローブＤＵＡＬ４００ＭＨｚ  Ｓ１を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００機器、プローブ６Ｓ１、４００ＭＨｚ、５ｍｍ、１Ｈ−１３Ｃ  ＩＤを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００機器、プローブブロードバンドＢＢＦＯ、５ｍｍダイレクトを備えたｎａｎｏｂａｙを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ４００機器、全て４００ＭＨｚで作動するＩＤ  ＡＵＴＯ−Ｘ  ＰＦＧプローブを有する４００ＭＨｚ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｄｒｉｖｅ機器、または５００ＭＨｚで作動する５ｍｍ三重共鳴１Ｈ｛１３Ｃ／１５Ｎ｝クリオプローブを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＶＮＭＲＳ５００Ｄｉｒｅｃｔ  Ｄｒｉｖｅ機器。スペクトルは、他に記述しない限り概ね室温にて記述した溶媒中で得た。全ての場合において、ＮＭＲデータは、提案した構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの指定についての通常の略語を使用した百万分率で示す：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｂｒ、幅広い。
【０２４４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、これは、シリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを使用したシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、化合物が移動した距離を、ＴＬＣプレート上の溶媒が移動した距離で除算したものである。カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ＫＰ−ＳｉｌもしくはＫＰ−ＮＨ）上の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１もしくはＩｓｏｌｅｒａ）システムを使用するか、または逆相クロマトグラフィーの場合は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８カートリッジ（ＫＰ−Ｃ１８）上で行った。
【０２４５】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ａ：総イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースは、ピークと関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒に、ＰＤＡ検出器を備えており、かつ交互のポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計にカップリングしている、ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム上で取得した。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：下記を使用して分析を行なった。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（商標）ＣＳＨ、Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍの粒径）、カラム温度４０℃、移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、流量：１．０ｍＬ／分、実行時間＝２．０分、勾配：ｔ＝０分、３％Ｂ、ｔ＝１．５分、９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分、９９．９％Ｂ、ｔ＝２．０分、３％Ｂ、停止時間２．０分。ポジティブＥＳ１００〜１０００、ネガティブＥＳ１００〜１０００、ＵＶ検出ＤＡＤ２１０〜３５０ｎｍ。
【０２４６】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｂ：総イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースは、ピークと関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒に、ＰＤＡ検出器を備えており、かつ交互のポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計にカップリングしている、ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム上で取得した。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：下記を使用して分析を行なった。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ、Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍの粒径）、カラム温度４０℃、移動相：Ａ−０．１ｖ／ｖ％アンモニア水溶液、ｐＨ１０／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分、実行時間＝２．０分、勾配：ｔ＝０分、３％Ｂ、ｔ＝１．５分、９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分、９９．９％Ｂ、ｔ＝２．０分、３％Ｂ、停止時間２．０分。ポジティブＥＳ１００〜１０００、ネガティブＥＳ１００〜１０００、ＵＶ検出ＤＡＤ２１０〜３５０ｎｍ。
【０２４７】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｃ：総イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースは、ピークと関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒に、ＰＤＡ検出器を備えており、かつ交互のポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計にカップリングしている、ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム上で取得した。使用したカラムは、Ｃｏｒｔｅｃｓ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍであった。２．５分の総実行時間を伴う、２．０分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．１％ギ酸）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、０．８ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２４８】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｄ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。２．６分の総実行時間を伴う、２．２分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ）で開始し、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．０ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２４９】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｅ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。３．６分の総実行時間を伴う、３．２分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ）で開始し、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．０ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２５０】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｆ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、３．０×５０ｍｍであった。２．０分の総実行時間を伴う、１．８分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ）で開始し、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．５ｍＬ／分の流量を伴って４５℃であった。
【０２５１】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｇ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ、２．６μｍ、３．０×５０ｍｍであった。２．０分の総実行時間を伴う、１．７分に亘り９０％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．３ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２５２】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｈ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ、２．６μｍ、３．０×５０ｍｍであった。３．０分の総実行時間を伴う、２．７分に亘り９０％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．３ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２５３】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｉ：使用したカラムは、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８、２．７μｍ、３．０×５０ｍｍであった。２分の総実行時間を伴う、１．８分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．５ｍＬ／分の流量を伴って４５℃であった。
【０２５４】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｊ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×５０ｍｍであった。３．０分の総実行時間を伴う、２．７０分に亘り９０％Ａ（Ａ：水中の０．１０％ギ酸）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．１０％ギ酸）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．０ｍＬ／分の流量を伴って４５℃であった。
【０２５５】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｋ：使用したカラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８、２．７μｍ、３．０×５０ｍｍであった。２．０分の総実行時間を伴う、１．８分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．５ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２５６】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｌ：使用したカラムは、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。５．３分の総実行時間を伴う、４．２分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ）で開始し、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．０ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２５７】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｍ：使用したカラムは、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、３．０×５０ｍｍであった。５．３分の総実行時間を伴う、４．１分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．５ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２５８】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｎ：クロマトグラフィーのために使用したカラムは、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、（３μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）であった。ＭＳモードは、ポジティブエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００〜１０００であった。移動相Ａ：水中の０．０３７％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル中の０．０１８％トリフルオロ酢酸。勾配は、２．００分に亘り５〜１００％Ｂであった。０．００分において５％Ｂ、５〜９５％Ｂ（０．００〜１．００分）、９５〜１００％Ｂ（１．００〜１．８０分）、１００〜５％Ｂ（１．８０〜１．８１分）、０．１９分間５％Ｂでの保持。流量は、１．０ｍＬ／分であった。
【０２５９】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｏ：クロマトグラフィーのために使用したカラムは、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、（３μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）であった。ＭＳモードは、ポジティブエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００〜１０００であった。移動相Ａは、水中の０．０３７％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂは、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル中の０．０１８％トリフルオロ酢酸であった。勾配は、２．００分に亘り５〜１００％Ｂであった。０．００分において５％Ｂ、５〜９５％Ｂ（０．００〜０．９０分）、９５〜１００％Ｂ（０．９０〜１．８０分）、１００〜５％Ｂ（１．８０〜１．８１分）、０．１９分間５％Ｂでの保持。流量は１．０ｍＬ／分であった。
【０２６０】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｐ：クロマトグラフィーのために使用したカラムは、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）であった。ＭＳモードは、ポジティブエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００〜１０００であった。移動相Ａは、水中の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムであり、移動相Ｂは、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルであった。勾配は、２．２０分に亘り０〜６０％Ｂであった。０．００分において０％Ｂ、０〜６０％Ｂ（０．００〜０．７０分）、０．４０分間６０％Ｂでの保持、６０〜０％Ｂ（１．１０〜１．１１分）、１．０９分間０％Ｂでの保持。流量は１．０ｍＬ／分であった。
【０２６１】
高速液体クロマトグラフィー方法Ｑ：ＨＰＬＣ。勾配は、０．４０分間０％Ｂで保持、次いで、４．４０分に亘り０〜３０％Ｂ、０．８分間３０％Ｂでの保持、０．０２分に亘り３０〜０％Ｂ、次いで、０％で０．６８分間保持であった（０．０１〜５．２１分：０．８ｍＬ／分の流量；５．２３〜５．９０分：１．２ｍｌ／分の流量）。移動相Ａは、水中の０．０３７％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂは、アセトニトリル中の０．０１８％トリフルオロ酢酸であった。クロマトグラフィーのために使用したカラムは、２．０×５０ｍｍのＬｕｎａ−Ｃ１８（２）カラム（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）であった。
【０２６２】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｒ：クロマトグラフィーのために使用したカラムは、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）であった。ＭＳモードは、ネガティブエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００〜１０００であった。移動相Ａは、水中の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムであり、移動相Ｂは、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルであった。勾配は、２．２０分に亘り０〜６０％Ｂであった。０．００分において０％Ｂ、０〜６０％Ｂ（０．００〜０．７０分）、０．４０分間６０％Ｂでの保持、６０〜０％Ｂ（１．１０〜１．１１分）、１．０９分間０％Ｂでの保持。流量は、１．０ｍＬ／分であった。
【０２６３】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｓ：クロマトグラフィーのために使用したカラムは、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）であった。ＭＳモードは、ネガティブエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００〜１０００であった。移動相Ａは、水中の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムであり、移動相Ｂは、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルであった。勾配は、２．２０分に亘り０〜６０％Ｂであった。０．００分において０％Ｂ、０〜６０％Ｂ（０．００〜０．７０分）、０．４０分間６０％Ｂでの保持、６０〜０％Ｂ（１．１０〜１．１１分）、１．０９分間０％Ｂでの保持。流量は、１．０ｍＬ／分であった。
【０２６４】
高速液体クロマトグラフィー方法Ｔ：勾配は、４．００分に亘り１０〜８０％Ｂ、０．９分間８０％Ｂでの保持、０．０２分に亘り８０〜１０％Ｂ、次いで、０．５８分間１０％Ｂで保持（０．０１〜４．９０分：０．８ｍＬ／分の流量；４．９３〜５．５０分：１．２ｍＬ／分の流量）であった。移動相Ａは、１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液であり、移動相Ｂは、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルであった。クロマトグラフィーのために使用したカラムは、２．１×５０ｍｍのＸｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰＣ１８カラム（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）であった。
【０２６５】
化合物の製造
出発材料の製造が記載されていない場合、これらは市販であるか、文献において公知であるか、または当業者は標準的な手順を使用して容易に得ることができる。化合物が従前の実施例または中間体と類似して製造されたと記述されている場合、反応時間、試薬の当量数および温度は、それぞれの特定の反応のために修正することができ、かつ異なる後処理または精製技術を用いることが必要または望ましくあり得ることを当業者は認識する。反応がマイクロ波照射を使用して行われる場合、使用されるマイクロ波は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。供給される実際のパワーは、一定温度を維持するために反応過程の間に変化する。
【０２６６】
中間体１
３−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル
４つの異なるマイクロ波バイアルを、下記のように製造した：酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、透明な溶液が形成されるまで、懸濁液を室温にて５分間窒素でパージした。次いで、３−ブロモベンゾニトリル（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＥｔ３Ｎ（２．２３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（０．３８ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却の後、１ＮのＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。４つのバイアル全てからの混合物を一緒にプールし、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機相をブラインで数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、オレンジ色の固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜７０：３０）によって精製し、表題化合物（５１８ｍｇ、４１％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (td, J=1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=16.1, 7.8 Hz, 1H). LC-MS (方法A): m/z = 158.0 [M+H]+, 0.78分.
【０２６７】
中間体２
メチル２−（クロロメチル）−２−メチルブタノエート
Ｚｈａｎｇ−Ｊｉｅ  Ｓｈｉら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１６年、１８（９）、２０４０〜２０４３頁）によって記載された条件に従って製造。撹拌したジイソプロピルアミン（１．６８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、４．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下で添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、再び−７８℃に冷却した。メチル２−メチルブチレート（１．３２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下で添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。クロロヨードメタン（０．７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下で添加した。次いで、このように得られた混合物を一晩撹拌し、温度を室温に達しさせた。混合物を水で０℃にてクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で蒸発させ、表題化合物（１．１５ｇ、粗製物）を茶色の油として得た。この材料を、下記のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.78-3.73 (m, 4H), 3.57 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.82-1.55 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０２６８】
中間体３
２−（クロロメチル）−２−メチルブタン酸
Ｚｈａｎｇ−Ｊｉｅ  Ｓｈｉら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１６年、１８（９）、２０４０〜２０４３頁）によって記載された条件に従って製造した。濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を、０℃にてメチル２−（クロロメチル）−２−メチルブタノエート（１．１５ｇ、粗製物、１００％純粋と考えて７．０ｍｍｏｌ）に注意深く加えた。このように得られた混合物を８０℃にて撹拌した。反応は、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した反応アリコートの１Ｈ  ＮＭＲによってモニターした。５時間後、出発材料、推定される所望の化合物および他の未同定の化合物の混合物が観察された。混合物を８０℃にてさらに２時間撹拌し、次いで、室温にて一晩静置した。この時点で、ＮＭＲチェックは、出発材料への殆ど完全な反転を示した。次いで、混合物を１００℃に加熱した。５時間後のチェックは、表題化合物への殆ど完全な変換を示した。水を熱い混合物に加え、これをＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物およびメチル２−（クロロメチル）−２−メチルブタノエート（６３０ｍｇ）の約１．７５：１混合物を茶色の油として得た。この混合物を、下記のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 標題化合物の報告されたシグナルのみ δ 3.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.86-1.57 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 149.0 [M-H]-, 0.81分.
【０２６９】
中間体４
４−クロロ−２，２−ジメチルブタノイルクロリド
３，３−ジメチルオキソラン−２−オン（１．０ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．５８ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応チューブ中で塩化亜鉛（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に加えた。チューブをキャップし、混合物をＰＬＳ反応ステーションにおいて６５℃にて一晩加熱した［注意−圧力の蓄積が観察された］。チューブを針で注意深くベントした。チューブを新たなキャップで再密封し、６５℃にてさらに６時間加熱した［注意−圧力の蓄積が観察された］。チューブを針で注意深くベントした。混合物を減圧下で室温にて蒸発させ、過剰な塩化チオニルの大部分を除去し、次いで、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置において色の濃い残留物を減圧下で蒸留した。約１５０℃にて８０ミリバールで蒸留させた主要な画分を集め、約９０％純度の表題化合物（１．１２ｇ、７５％）をほぼ無色の液体として得た。この材料を、下記のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.59-3.48 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
【０２７０】
中間体５
４−クロロ−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１−オン
５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（４２３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）溶液に０℃にて、４−クロロ−２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５４０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０）によって精製し、表題化合物（４２５ｍｇ、５３％）を淡いオレンジ油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) o7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.98 (t, J=1.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.34 (ddd, J=18.7, 11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J=18.7, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). LC-MS (方法A): m/z = 279.1 [M+H]+, 1.15分.
【０２７１】
中間体６
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル２−（クロロメチル）−２−エチル−プロパンジオエート
Ｏ３−ｔｅｒｔ−ブチルＯ１−メチルプロパンジオエート（７．９３ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（２．０４ｇ、６０％、５１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、クロロ（ヨード）メタン（９．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、氷冷水３００ｍＬに加えた。混合物を酢酸エチル４００ｍＬで抽出し、水（２００ｍＬ×２）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（８．７ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝２５１．１、２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体７
２−（クロロメチル）−２−メトキシカルボニル−ブタン酸
ＴＦＡ（５０ｍＬ）を、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル２−（クロロメチル）−２−エチル−プロパンジオエート（８．７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮乾燥した。このように得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮乾燥し、表題化合物を茶色の油（６．４ｇ、９４．８％収率）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝１９５．１、１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体８
メチル２−クロロカルボニル−２−（クロロメチル）ブタノエート
２−（クロロメチル）−２−メトキシカルボニル−ブタン酸（６．４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７５℃にて２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、表題化合物を薄茶色の油（６．３ｇ、９０％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.11-3.98 (m, 2H), 3.86-3.85 (m, 3H), 2.25 (qd, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２７４】
中間体９
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル２−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−２−エチル−プロパンジオエート
ＬｉＨＭＤＳ（４９．４ｍＬ、１．０Ｍ、４９．４ｍｍｏｌ）を、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル２−エチルプロパンジオエート（１０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃にてアルゴン下で加えた。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、その後、メチルリチウム（３０．９ｍＬ、１．６Ｍ、４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃にて１０分間撹拌し、その後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３５．２ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、室温にて一晩撹拌した。反応物は水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を無色の油（１２ｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝３２５．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体１０
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−エチル−プロパンジオエート
炭酸カリウム（１２．８ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル２−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−２−エチル−プロパンジオエート（１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を無色の油（７．１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、９１％収率）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝２５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）ブタノエート
リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシルアルミノヒドリド（ｂｕｔｏｘｙｌａｌｕｍｉｎｏｈｙｄｒｉｄｅ）（６４ｍＬ、１．７Ｍ、７０．４ｍｍｏｌ）を、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−エチル−プロパンジオエート（７．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温にて加えた。反応混合物を７５℃にてアルゴン下で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬを加えることによってクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．９ｇ、６１．２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝２２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
中間体１２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタノエート
トリフェニルホスフィン（５．４７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）ブタノエート（３．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（６０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７６℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）をこのように得られた残留物に加え、固体を濾過によって集め、ヘキサン５０ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を無色の油（３．１ｇ、７３％）として得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.12 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 1.87 (dtd, J = 21.8, 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.53-1.48 (m, 9H), 1.03-0.99 (m, 3H).
【０２７８】
中間体１３
２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタン酸
ＴＦＡ（３０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタノエート（５．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.19 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 3H).
【０２７９】
中間体１４
２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタノイルクロリド
２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタン酸（３．９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を６８℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を薄茶色の油として得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.25 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 3H).
【０２８０】
中間体１５
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−１−［３−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピラゾール−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を９０℃にて１８時間撹拌し、その後、濃縮乾燥した。粗材料をヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.10 (ddt, J = 7.6, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.84 (dddd, J = 12.6, 8.
【０２８１】
中間体１６
５−（シクロプロピルメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
ブロモメチルシクロプロパン（５．７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、濃縮乾燥した。このように得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水２×１００ｍＬおよび飽和ブライン溶液１×１５０ｍＬで洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮乾燥した。粗生成物をヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (m, 6H), 1.62 (s, 3H), 0.71-0.64 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.22-0.18 (m, 2H).
【０２８２】
中間体１７
２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−プロパン酸
ナトリウムメトキシド（１．０８ｇ、メタノール中３０％、６．０ｍｍｏｌ）を、５−（シクロプロピルメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンのメタノール（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、濃縮乾燥した。このように得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水２×１００ｍＬおよび飽和ブライン溶液１×１５０ｍＬで洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮乾燥した。粗生成物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（３４０ｍｇ、９１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
中間体１８
２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸
２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−プロパン酸（３４３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１６０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を５分割で加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせ、飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾燥した。粗生成物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（１４５ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体１９
２−（クロロメチル）−３−シクロプロピル−２−メチル−プロパノイルクロリド
２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３ｍＬ）溶液を、８０℃にて２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次のステップにおいて精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７７．１、１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（加水分解によって形成されたカルボキシレートに対応する）。
【０２８５】
中間体２０
６−（シクロプロピルメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（５５μＬ）溶液に−７８℃にて、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ／ＰｈＭｅ、０．９４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた黄色の溶液を−７８℃にて３０分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン（８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温へと温め、一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２８６】
中間体２１および２２
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル）−２−メチルマロネートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルマロネート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−メチルマロネート（２０ｇ、１０６．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０６．２６ｍＬ）を−７８℃にてＮ２下で加えた。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＬｉ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０６．２６ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＭＳＣＦ３（７５．５５ｇ、５３１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、２０℃へとゆっくりと温める一方で、１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。有機相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（４０ｇ、粗製物）を無色の液体として得た。
【０２８７】
中間体２３および２４
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチルマロネートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルマロネート
ＫＦ（８．９８ｇ、１５４．６３ｍｍｏｌ）を真空乾燥し、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル）−２−メチルマロネート、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルマロネート（１６ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（２１．９５ｇ、１５４．６３ｍｍｏｌ、９．６３ｍＬ）の混合物に２０℃にてＮ２下で加えた。混合物を８０℃にて加熱し、６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：０〜６：１）によって精製し、表題化合物の混合物（１１．２ｇ、８６％）を無色の液体として得た。
【０２８８】
中間体２５および２６
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブタノエートおよびｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチルマロネートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルマロネート（１１．２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）３（ＴＨＦ中１Ｍ、１１１ｍＬ）を２０℃にてＮ２下で加えた。次いで、混合物を８０℃へと加熱し、１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜６：１）によって精製し、表題化合物の混合物（８．２ｇ、８２％）を無色の油として得た。
【０２８９】
中間体２７および２８
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタノエートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノエート
ＣＣｌ４（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブタノエートおよびｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（７ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰｈ３（１６．３７ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で加えた。次いで、混合物を８０℃へと加熱し、６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ヘキサン（１００ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物の混合物（７．２ｇの粗製物）を無色の油として得た。残留物を次のステップにおいて直接使用した。
【０２９０】
中間体２９および３０
２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタン酸および２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパン酸
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタノエートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノエート（７．２ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を２５℃にてＮ２下で加えた。混合物を２５℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。このように得られた残留物を水（６０ｍＬ）に加え、ｐＨ９〜１０に調節した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＨＣｌ（２Ｎ）を加えることによって水相をｐＨ２〜３へと調節し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物の混合物（４ｇ、７２％）を無色の油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２９１】
中間体３１および３２
２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタノイルクロリドおよび２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノイルクロリド
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタン酸および２−（クロロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパン酸（１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃へと加熱し、２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、表題化合物の混合物（０．９ｇ、８１％）を淡黄色の油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２９２】
中間体３３
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンジオエート
３−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルプロパンジオエート（５０ｇ、２８７．０４ｍｍｏｌ、４８．５４ｍＬ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１４．９２ｇ、３７３．１５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃にてＮ２下で加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、その後、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（７８．３４ｇ、３７３．１５ｍｍｏｌ、３６．６１ｍＬ）を０℃にて加えた。反応混合物を、５０℃にて１２時間加熱した。混合物を氷水（７５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製し、表題化合物（１９．２ｇ、２６％）を黄色の油として得た。
【０２９３】
中間体３４
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンジオエート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンジオエート（１０ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３９．０３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃にてＮ２下にて加えた。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＬｉ（３９．０３ｍＬ、１Ｍ）を−７８℃にてＮ２下で滴下で添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、−７８℃にてＮ２下でＴＭＳＣＦ３（２７．７５ｇ、１９５．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応溶液を２５℃にて１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（９．５ｇ、６４％）を黄色の油として得た。
【０２９４】
中間体３５
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンジオエート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンジオエート（９．５ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＦ（４．３８ｇ、７５．３２ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ）を２５℃にて加えた。混合物を８０℃へと加熱し、２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製し、表題化合物（５．３ｇ、６９％）を黄色の油として得た。
【０２９５】
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメチル）−４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ブタノエート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンジオエート（４．１ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）３（３３．４７ｍＬ、１Ｍ）を２５℃にて加えた。反応混合物を８０℃にて５時間撹拌した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に０℃にて注ぎ、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜４：１）によって精製し、表題化合物（１．４４ｇ、３９％）を黄色の油として得た。
【０２９６】
中間体３７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタノエート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメチル）−４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ブタノエート（１．４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．５８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．１ｇ、７４％）を黄色の油として得た。
【０２９７】
中間体３８
２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタノエート（１．１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１１ｍＬ）を０℃にて加え、混合物を２５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＦＡを除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって残留物をｐＨ＝７〜８に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（０．８５ｇ、９５％）を黄色の油として得た。
【０２９８】
中間体３９
２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタノイルクロリド
２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン酸（０．６５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１３ｍＬ）溶液を、６８℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（５２０ｍｇ、７４％）を黄色の油として得た。
【０２９９】
中間体４０
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（シクロプロピルメチル）マロネート
ＮａＨ（６．８９ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（３０ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ、２９．１３ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン（２７．９ｇ、２０６．６７ｍｍｏｌ、１９．７９ｍＬ）をゆっくり滴下で添加し、１６時間撹拌した。０℃にてＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜４：１）によって精製し、表題化合物（２９．５ｇ、７５％）を白油として得た。
【０３００】
中間体４１
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（シクロプロピルメチル）−２−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］プロパエジオエート（ｐｒｏｐａｅｄｉｏａｔｅ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（シクロプロピルメチル）プロパンジオエート（２０ｇ、８７．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８７．６１ｍＬ、１Ｍ）を−７８℃にて加えた。反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。ＭｅＬｉ（８７．６１ｍＬ、１Ｍ）を−７８℃にて加え、１０分間撹拌し、次いで、ＴＭＳＣＦ３（６２．２９ｇ、４３８．０５ｍｍｏｌ、６４．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃へとゆっくりと温め、１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を０℃にて加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜４：１）によって精製し、表題化合物（２７．３ｇ、８９％）を淡黄色の液体として得た。
【０３０１】
中間体４２
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（シクロプロピルメチル）−２−（ジフルオロメチル）プロパンジオエート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（シクロプロピルメチル）−２−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］プロパンジオエート（２７ｇ、７７．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）溶液に、ＫＦ（１３．４３ｇ、２３１．１２ｍｍｏｌ、５．４１ｍＬ）を２５℃にて加えた。反応混合物を、８０℃にて加熱し、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで、水（３００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（２１ｇ、９８％）を黄色の油として得た。
【０３０２】
中間体４３
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−プロパン酸
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（シクロプロピルメチル）−２−（ジフルオロメチル）プロパンジオエート（２１ｇ、７５．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）３（１８８．６５ｍＬ、１Ｍ）を２５℃にて加えた。反応混合物を８４℃にて５時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜４：１）によって精製し、表題化合物（８．８ｇ、４４％）を黄色の油として得た。
【０３０３】
中間体４４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノエート（８．８ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１１．０７ｇ、４２．１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃にて１２時間撹拌した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、ケークをヘキサン１００ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物（８．７ｇ、９２％）を黄色の油として得た。
【０３０４】
中間体４５
２−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−プロパノエート（３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ、４０５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にて１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（２．３ｇ、９７％）を黄色の油として得た。
【０３０５】
中間体４６
２−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−プロパノイルクロリド
２−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−プロパン酸（１．２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）溶液を、７０℃にて２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．２ｇ、９２％）を黄色の油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３０６】
中間体４７
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−アリルマロネート
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮａＨ（１２．６３ｇ、３１５．７４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（５０ｇ、２８７．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を０℃にてＮ２下で滴下で添加した。混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、３−ブロモプロパ−１−エン（３８．２ｇ、３１５．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、２５℃にてＮ２下で一度に加えた。反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を加えることによって混合物をクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００〜２０：１）によって精製し、表題化合物（２０ｇ、３２％）を無色の油として得た。
【０３０７】
中間体４８
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−アリル−２−（ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル）マロネート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−アリルマロネート（１９ｇ、８８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、８８．６８ｍＬ、８８．６８ｍｍｏｌ）を−７８℃にてＮ２下で滴下で添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで、ＭｅＬｉ（１Ｍ、８８．６８ｍＬ、８８．６８ｍｍｏｌ）を−７８℃にてＮ２下で滴下で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、その後、ＴＭＳＣＦ３（６３．０５ｇ、４４３．３９ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下で添加した。混合物を２５℃へと温め、Ｎ２下で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加えることによって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（３９ｇ、７８％）を茶色の油として得た。
【０３０８】
中間体４９
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−アリル−２−（ジフルオロメチル）マロネート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−アリル−２−（ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル）マロネート（３９ｇ、６９．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ／ＴＨＦ、１３９．１０ｍＬ、１３９．１０ｍｍｏｌ）を２５℃にて一度に加えた。反応混合物を７０℃にてＮ２下で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、表題化合物（１５．７ｇ、８５％）を無色の油として得た。
【０３０９】
中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）ペンタ−４−エノエート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−アリル−２−（ジフルオロメチル）マロネート（１５．７ｇ、５９．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）３（１Ｍ、２９７．０５ｍＬ、２９７．０５ｍｍｏｌ）を２５℃にて一度に加えた。反応混合物を８０℃へと加熱し、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチし、ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１４．３ｇ、９７％）を淡黄色の油として得た。
【０３１０】
中間体５１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ペンタ−４−エノエート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）ペンタ−４−エノエート（１４．３ｇ、６０．５３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３９．６９ｇ、１５１．３２ｍｍｏｌ）を２５℃にて一度に加えた。反応混合物を、８０℃にて２時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、表題化合物（１２．１ｇ、７８％）を黄色の油として得た。
【０３１１】
中間体５２
２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ペンタ−４−エン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ペンタ−４−エノエート（１２．１ｇ、４７．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１６２．５１ｇ、１．４３ｍｏｌ）を２５℃にて一度に加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮し、ＴＦＡを除去した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることによってｐＨを８へと調節し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ（２Ｎ）を加えることによって水層をｐＨ＝３へと調節し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（９．４ｇ、９９％）を薄ピンク色の油として得た。
【０３１２】
中間体５３
２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ペンタ−４−エノイルクロリド
２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ペンタ−４−エン酸（１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）溶液を、７０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１．０６ｇ、９７％）を淡黄色の油として得た。
【０３１３】
製造１
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）プロパ−２−エナール
【化７４】
2020502089.tif 000089
５−フルオロピリジン−３−カルバルデヒド（１０ｇ、７９．９４ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（２４．３３ｇ、７９．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をシリカで処理し、減圧下で蒸発させ、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dddd, J = 8.9, 2.7, 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 1H).
【０３１４】
下記の中間体は、上記のものと類似の方法を使用して製造した。
【化７５】
2020502089.tif 000090
【０３１５】
製造２
５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
【化７６】
2020502089.tif 000091
ヒドラジン水化物（６５％、２ｍＬ）を、（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エナール（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物を８０℃にて１８時間撹拌し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ、１００：０〜５０：５０）によって精製し、表題化合物（３９６ｍｇ、３６％）を無色の油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.23 (m, 5H), 6.87-6.82 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 17.1, 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.2, 8.7, 1.8 Hz, 1H).  LC-MS (方法A): m/z = 147.1 [M+H]+, 0.57分.
【０３１６】
下記の中間体は、上記のものと類似の方法を使用して製造した。
【化７７】
2020502089.tif 000092
【０３１７】
製造３
５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
【化７８】
2020502089.tif 000093
エーテル（５００ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−エナール（２０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に、ヒドラジン水化物（８０％、６６ｇ、１．３３ｍｏｌ）を滴下で添加した。このように得られた混合物を室温にて０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（１５ｇの粗製物）を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (td, J = 7.9, 6.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) 7.20-7.10 (m, 2 H) 7.03-7.10 (m, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 4.62 (td, J = 10.7, 3.8 Hz, 1 H) 3.06 (ddd, J = 16.9, 10.7, 1.8 Hz, 1 H) 2.50-2.41 (m, 1 H). LC-MS (方法A): m/z = 165.0 [M+H]+, 0.68分.
【０３１８】
下記の中間体は、上記のものと類似の方法を使用して製造した。
【化７９】
2020502089.tif 000094
【０３１９】
製造４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−５−ヒドロキシ−ピラゾリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化８０】
2020502089.tif 000095
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）プロパ−２−エナール（５．９ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（２．９２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、それに続いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバメート（１３．６ｇ、５８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（２３ｍＬ）を使用して、反応物を反応フラスコの壁から洗い流し、反応混合物に加えた。反応槽を密封し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲル上へと直接充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（９．６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
下記の中間体は、上記のものと類似の方法を使用して製造した。
【化８１】
2020502089.tif 000096
【０３２１】
製造５
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−ピリジン
【化８２】
2020502089.tif 000097
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−５−ヒドロキシ−ピラゾリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮し、粗生成物（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を得て、これを次のステップにおいて精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
下記の中間体は、上記のものと類似の方法を使用して製造した。
【化８３】
2020502089.tif 000098
【０３２３】
製造６
３−［１−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−フルオロベンゾニトリルの製造
【化８４】
2020502089.tif 000099
ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、０℃にて３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９３：７〜４０：６０）によって精製し、表題化合物（１８７ｍｇ、６７％）を淡黄色の油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 7.8, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 18.9, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.8, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 308.2 [M+H]+, 1.07分.
【０３２４】
下記の中間体は、上記のものと類似の方法を使用して製造した。
【０３２５】
【化８５】
2020502089.tif 000100
【０３２６】
製造７
２−（クロロメチル）−１−［５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−１−オン
【化８６】
2020502089.tif 000101
２−（クロロメチル）−２−メチルブタン酸（３６６ｍｇ、約６４ｍｏｌ％、約１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．１２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、それに続いて１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温にて３．５時間撹拌した。次いで、この混合物を、０℃にて撹拌した５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮＨ４ＣＬ溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮＡ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜６０：４０）によって精製し、黄色の油（７２ＭＧ）を得たが、これはジアステレオ異性体の混合物として表題化合物、および未同定の副生成物を含有した。この混合物を、下記のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１８分。
【０３２７】
下記の中間体は、上記のものと類似の方法を使用して製造した。
【化８７】
2020502089.tif 000102
【０３２８】
〔実施例１〕
手順Ａ
（７Ｓ）−２，２−ジメチル−７−フェニル−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリジン−１−オン
【化８８】
2020502089.tif 000103
３−クロロ−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。ＮａＣＮＢＨ３（３５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、それに続いて２滴の１ＮのＨＣｌ溶液を加え、混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、６０℃へと温め、その温度にて５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０）によって精製し、２，２−ジメチル−７−フェニル−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリジン−１−オン（６２ｍｇ）をエナンチオマーの混合物として白色の固体として得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／（ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１／１）５０／５０ｖ／ｖ％の移動相および１８ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.19 (m, 5H), 5.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (br. d, J=9.5 Hz, 1H), 3.35 (br. s, 1H), 2.86 (dddd, J=12.5, 8.7, 6.6, 2.5 Hz, 1H), 2.75 (br. d, J=9.3 Hz, 1H), 2.51 (br. s, 1H), 2.33 (tdd, J=6.8, 12.5, 10.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 231.3 [M+H]+, 0.69分. e.e. >99% n-ヘキサン/(EtOH/MeOH 1/1) 50/50% v/vの移動相を用いて、Chiralpak IC (25 x 0.46 cm)、5μmカラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 7.9分.
【０３２９】
〔実施例２〕２，２−ジエチル−７−（４−フルオロフェニル）−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリジン−１−オン
【化８９】
2020502089.tif 000104
エチル２−エチル−２−［５−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル］ブタノエート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に−７８℃にて、ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１Ｍ溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃にて１時間、次いで、室温にて２０時間撹拌した。反応物を−７８℃へと再び冷却し、ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１Ｍ溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、撹拌を室温にて５時間続けた。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、メタノール（３ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、さらなるＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１滴の１ＮのＨＣｌ溶液と一緒に加え、混合物を６０℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ、５０：５０）によって精製し、表題化合物をラセミ混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 5.03 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 277.2 [M+H]+, 0.88分.
【０３３０】
〔実施例３〕
７−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリジン−１−オン
【化９０】
2020502089.tif 000105
表題化合物を手順Ａによって製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０）によって精製し、ラセミ化合物を無色の油として得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／（ＥｔＯＨ＋０．１％イソプロピルアミン）７０／３０ｖ／ｖ％の移動相および１８ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.08 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (td, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.03 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (br. d, J=9.0 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.86 (dddd, J=12.6, 8.7, 6.7, 2.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.29 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 249.3 [M+H]+, 0.75分. e.e. >99% n-ヘキサン/(EtOH + 0.1% イソプロピルアミン) 70/30% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μmカラム上で決定。 流量: 1 mL/分, 保持時間: 8.0分.
【０３３１】
〔実施例４〕
３−［６，６−ジメチル−７−オキソ−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化９１】
2020502089.tif 000106
表題化合物を手順Ａによって製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０〜０：１００）によって精製し、ラセミ化合物を得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ６０／４０ｖ／ｖ％の移動相および１７ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (td, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 5.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 256.3 [M+H]+, 0.69分. e.e. >99% n-ヘキサン/EtOH 60/40% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μmカラム上で決定。 流量: 1 mL/分, 保持時間: 9.9分.
【０３３２】
〔実施例５〕
３−［６，６−ジメチル−７−オキソ−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリジン−１−イル］−５−フルオロベンゾニトリル
【化９２】
2020502089.tif 000107
表題化合物を手順Ａによって製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０〜０：１００）によって精製し、ラセミ化合物を得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／（ＥｔＯＨ＋０．１％イソプロピルアミン）５０／５０ｖ／ｖ％の移動相および１８ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.41 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.51 (br. d, J=9.8 Hz, 1H), 3.37 (br. t, J=7.4 Hz, 1H), 2.90 (dddd, J=12.7, 8.7, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 2.79 (br. d, J=9.5 Hz, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.26 (tdd, J=7.1, 12.7, 10.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 274.3 [M+H]+, 0.74分. e.e. >99% n-ヘキサン/(EtOH + 0.1% イソプロピルアミン) 50/50% v/vの移動相を用いて、Chiralpak IC (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 8.3分.
【０３３３】
〔実施例６および７〕
２−エチル−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリジン−１−オン
【化９３】
2020502089.tif 000108
手順Ａによって製造し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８３：１７〜０：１００）によって精製し、４つの立体異性体の混合物を得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ８０／２０ｖ／ｖ％の移動相および１８ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、２つのジアステレオマーの表題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
第３の溶出立体異性体として２−エチル−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリジン−１−オン（実施例６）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.01 (dt, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 5.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.60 (br. d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.33 (br. s, 1 H), 2.83 (dddd, J=12.7, 8.6, 6.6, 2.5 Hz, 1 H), 2.71 (br. d, J=9.8 Hz, 1 H), 2.49 (br. s, 1 H), 2.26 (ddt, J=12.6, 10.5, 7.0 Hz, 1 H), 1.81-1.66 (m, 2 H), 1.23 (s, 3 H), 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3 H). LC-MS (方法A): m/z = 263.8 [M+H]+, 0.83分. e.e. >99% n-ヘキサン/EtOH 80/20% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 8.6分．第４の溶出立体異性体として２−エチル−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリジン−１−オン（実施例７）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.03 (td, J=2.0, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 1H), 1.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 263.8 [M+H]+, 0.83分. e.e. >99% n-ヘキサン/EtOH 80/20% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 9.3分.
【０３３４】
〔実施例８〕
６，６−ジメチル−３−フェニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾリジノ［１，２−ａ］ピリダジン−５−オン
【化９４】
2020502089.tif 000109
水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．９２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を、０℃にて撹拌した４−クロロ−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１−オン（４０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を撹拌し、室温へと一晩温めた。さらなる水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、黄色の油を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＫＨＣＯ３溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０〜０：１００）によって精製し、６，６−ジメチル−３−フェニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾリジノ［１，２−ａ］ピリダジン−５−オンを白色の固体として単離したラセミ混合物として得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ６５／３５ｖ／ｖ％の移動相および１７ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 5H), 5.20 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.60 (dddd, J=12.5, 9.1, 6.7, 4.4 Hz, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.87 (ddd, J=13.8, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 245.3 [M+H]+, 0.78分. e.e. >99% n-ヘキサン/EtOH 65/35% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 7.1分.
【０３３５】
〔実施例９〕
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化９５】
2020502089.tif 000110
手順Ａによって製造し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０／５０〜０／１００）によって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.08 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 4.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.85 (dddd, J=12.6, 8.7, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 267.2 [M+H]+, 0.79分.
【０３３６】
〔実施例１０および１１〕
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化９６】
2020502089.tif 000111
手順Ａによって製造し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０〜０：１００）によって精製し、表題化合物を黄色の油として単離される４つの立体異性体の混合物として得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール６０／４０ｖ／ｖ％の移動相および１８ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、２つのジアステレオマーの表題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
第３の溶出立体異性体として３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例１０）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 5.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.34 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.83 (dddd, J=12.7, 8.6, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.73 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.25 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.5 Hz, 1H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 281.2 [M+H]+, 0.88分. e.e.>99% n-ヘキサン/EtOH 80/20% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 9.7分.
第４の溶出立体異性体として３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例１１）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.28 (tdd, J=7.0, 12.7, 10.3 Hz, 1H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 281.2 [M+H]+, 0.88分. e.e.>99% n-ヘキサン/EtOH 80/20% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 11.8分.
【０３３７】
〔実施例１２〕
３−（３−フルオロフェニル）−３’，３’−ジメチル−スピロ［１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６，１’−シクロブタン］−５−オン
【化９７】
2020502089.tif 000112
１−［１−（クロロメチル）−３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル］−５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、このように得られた溶液を０℃に冷却した。Ｓｕｐｅｒ  ｈｙｄｒｉｄｅ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、次いで、混合物を室温にて４時間撹拌した。さらなる当量のＳｕｐｅｒ  ｈｙｄｒｉｄｅ溶液を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５〜２０：８０）によって精製し、表題化合物をラセミ混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.99-6.88 (m, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.78 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.25-1.17 (m, 6H). LC-MS (方法A): m/z = 289.2 [M+H]+, 1.01分.
【０３３８】
〔実施例１３〕
６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化９８】
2020502089.tif 000113
３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（手順Ｂ）：酢酸（５０ｍＬ）中の３−クロロ−１−（５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン（２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を、９０℃にて加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）を加えることによってｐＨ値を９へと調節し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（メタン／ジクロロメタン、１／１０）によって精製し、表題化合物（１．５ｇ、８７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ｍ／ｚ＝２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５７７分。
【０３３９】
６−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１Ｍ、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に−６０℃にて滴下で添加した。このように得られた混合物を−６０℃にて１時間撹拌し、それに続いて酢酸メチル（１．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。−６０℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／３）によって精製し、表題化合物を黄色の油として単離した第１の溶出ラセミジアステレオマー（１．４０ｇ、３９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）：ｍ／ｚ＝２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０６６分。
【０３４０】
６−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（６００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ヨードメタン（３２５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温にて２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、３／２）によって精製し、表題化合物（１５０ｍｇ、２４％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｍ）：ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３８７分。
【０３４１】
６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の６−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を８０℃にて０．５時間撹拌した。室温に冷却した後に、水（２０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を下記の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｍｍ、３０×１００ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８．５分に亘り２０％Ｂ〜５０％Ｂ；ＵＶ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ  Ｒｔ：８．００分を伴う分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を第１の溶出ラセミジアステレオマーとして得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.33 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.02 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.79 (t, J = 20.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (方法E): m/z = 299.0 [M+H]+, 1.711分.
【０３４２】
〔実施例１４〕
６−アリル−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化９９】
2020502089.tif 000114
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（４３１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃にて、ＤＭＰＵ（２ｍＬ）、それに続いてＫＨＭＤＳ溶液（０．５Ｍ／ＰｈＭｅ、４．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた反応混合物を２０分間撹拌し、その後、臭化アリル（２８５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物は、シリカゲルクロマトグラフィー（２５〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、表題化合物を第２の溶出ラセミジアステレオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.41 (ddt, J = 14.0, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.40 (s, 3H). LCMS (方法C): m/z = 275.59 [M + H]-.
【０３４３】
〔実施例１５〕
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−６−プロピル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１００】
2020502089.tif 000115
６−アリル−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）（第１の溶出ラセミジアステレオマー）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．５ｍｇ、２０重量％）を加えた。溶液を水素雰囲気下にて一晩撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物をラセミ混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.83 (dddd, J = 12.6, 8.7, 6.5, 2.3 Hz, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.27 (ddt, J = 12.6, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 277.50 [M + H]+.
【０３４４】
〔実施例１６〕
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−６−プロピル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１０１】
2020502089.tif 000116
６−アリル−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（３．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）（第２の溶出ラセミジアステレオマー）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｍｇ、２０重量％）を加えた。溶液を水素雰囲気下にて一晩撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物をラセミ混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.30 (ddt, J = 12.6, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 0.98-0.95 (m, 3H).
【０３４５】
〔実施例１７〕
６−（シクロプロピルメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１０２】
2020502089.tif 000117
６−（シクロプロピルメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（１６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（０．４ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＫＨＭＤＳ溶液（０．５Ｍ／ＰｈＭｅ、０．１３ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）で−７８℃にて処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＭｅＩ（６０．０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃へと温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で処理し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、所望の生成物をラセミ混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.95 (tdd, J = 8.5, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.86 (dddd, J = 12.7, 8.6, 6.5, 2.2 Hz, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.30 (ddt, J = 12.6, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 1H), 0.15-0.08 (m, 2H). LCMS (方法C): m/z = 289.1 [M + H]+.
【０３４６】
〔実施例１８〕
３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１０３】
2020502089.tif 000118
１−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタン−１−オン：製造６によって合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物（０．３３ｇ、１３．１９％）を淡黄色の油として得た。
【０３４７】
３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：手順Ｂによって製造した。粗反応混合物は、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物をエナンチオマーの混合物として単離された第１の溶出ジアステレオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.85 (dddd, J = 12.6, 8.7, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.24 (ddt, J = 12.6, 11.2, 7.2 Hz, 1H), 1.90 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 360.1, 362.1 [M + H]+.
【０３４８】
〔実施例１９〕
５−（６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
手順Ｃ
【化１０４】
2020502089.tif 000119
３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（３８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（エナンチオマーの混合物として第１の溶出ジアステレオマー）、およびＺｎ（ＣＮ）２（１２．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加えた。懸濁液にアルゴンを１５分間散布し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた反応混合物を、１００℃にて一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣを用いて粗反応混合物を精製し、表題生成物をエナンチオマーの混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83-8.80 (m, 2H), 7.94-7.93 (m, 1H), 5.97 (dd, J = 56.6, 56.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 8.3, 7.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.91 (dddd, J = 12.6, 8.8, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 307.13 [M + H]+.
【０３４９】
〔実施例２０〕
６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１０５】
2020502089.tif 000120
メチル６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−カルボキシレート：手順Ｂによって製造し、表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：塩化リチウム（２１．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、メチル６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）溶液に０℃にて加えた。反応混合物を０℃にて３時間撹拌した。水１０ｍＬを加えることによって反応物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を無色の油（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３５．２％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−カルバルデヒド：デス−マーチンペルヨージナン（６８．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、チオ硫酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を集め、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の油（５ｍｇ、３０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：デオキシ−フルオル（ｆｌｕｏｒ）（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−カルバルデヒド（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を密封し、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を集め、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物を黄色の油として単離したラセミ混合物として得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／エタノール７５／２５ｖ／ｖ％の移動相および１７ｍＬ／分の流量を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 5.97 (t, J=56.7 Hz, 1H), 5.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=11.8, 2.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.83 (td, J=7.5, 12.6 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.27 (tt, J=11.8, 7.2 Hz, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.76 (qd, J=7.3, 14.2 Hz, 1H), 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 299.5 [M+H]+, 597.4 [2M+H]+, 0.99分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 75/25 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak IA (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 10.3分.
【０３５３】
〔実施例２１および２２〕
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−エチル−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１０６】
2020502089.tif 000121
手順Ａによって製造し、表題化合物を４つの立体異性体の混合物として得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／エタノール８５／１５ｖ／ｖ％の移動相および１７ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、２つのジアステレオマーの表題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
第３の溶出立体異性体として３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−エチル−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例２１）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.81 (m, 2H), 6.70 (tt, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 3.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.84 (dddd, J=12.7, 8.7, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.74 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.25 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.4 Hz, 1H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法B): m/z = 281.2 [M+H]+, 561.4 [2M+H]+, 0.92分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 85/15 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 9.9分.
第４の溶出立体異性体として３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−エチル−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例２２）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.80 (m, 2H), 6.70 (tt, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.27 (tdd, J=6.9, 12.7, 10.4 Hz, 1H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法B): m/z = 281.2 [M+H]+, 561.4 [2M+H]+, 0.91分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 85/15 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μmカラム上で決定。 流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 11.3分.
【０３５４】
〔実施例２３および２４〕
３−フルオロ−５−（６−エチル−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【化１０７】
2020502089.tif 000122
手順Ａによって製造し、表題化合物を４つの立体異性体の混合物として得た。この混合物を、ｎ−ヘキサン／エタノール５５／４５ｖ／ｖ％の移動相および１７ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＨＰＬＣによって分離し、２つのジアステレオマーの表題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
第３の溶出立体異性体として３−フルオロ−５−（６−エチル−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例２３）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 5.06 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.23 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.5 Hz, 1H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 288.2 [M+H]+, 0.86分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 55/45 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 8.5分.
第４の溶出立体異性体として３−フルオロ−５−（６−エチル−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例２４）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 5.07-5.00 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.26 (tdd, J=7.0, 12.7, 10.4 Hz, 1H), 1.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 288.2 [M+H]+, 0.86分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 55/45 % v/vの移動相を用いて, Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 9.9分.
【０３５５】
〔実施例２５および２６〕
６−エチル−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１０８】
2020502089.tif 000123
手順Ａによって製造し、表題化合物を４つの立体異性体の混合物として得た。この混合物を、ＣＯ２中の１２％メタノールの移動相および４５ｍＬ／分の流量を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍカラム上のキラルＳＦＣによって分離し、２つのジアステレオマーの表題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
第３の溶出立体異性体として６−エチル−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例２５）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.41 (m, 1H), 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J=2.1, 9.1 Hz, 1H), 5.11 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.90 (dddd, J=12.7, 8.8, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.29 (tdd, J=7.0, 12.7, 10.4 Hz, 1H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 264.2 [M+H]+, 0.63分. e.e. >99% n-ヘキサン/エタノール 75/25 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 22.6分.
第４の溶出立体異性体として６−エチル−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例２６）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.38 (td, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 3.40 (d, J=10.0 Hz, 2H), 2.92 (dddd, J=12.7, 8.7, 6.6, 2.1 Hz, 1H), 2.84 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.32 (tdd, J=7.0, 12.8, 10.3 Hz, 1H), 1.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 264.2 [M+H]+, 0.63分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 75/25 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 31.3分.
【０３５６】
〔実施例２７〕
６−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１０９】
2020502089.tif 000124
６−アリル−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（９．３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１Ｍ、４２．３ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）溶液を−６０℃にて滴下で添加した。このように得られた混合物を−６０℃にて１時間撹拌し、それに続いて臭化アリル（５．１２ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。−６０℃にて１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／３）によって精製し、表題化合物（２．３ｇ、２１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８８６分。
【０３５７】
６−アリル−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６−アリル−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（２．３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、−６０℃にてカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１Ｍ、８．８５ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）溶液を滴下で添加した。このように得られた混合物を−６０℃にて１時間撹拌し、それに続いてヨードメタン（１．２６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下で添加した。−６０℃にて１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／３）によって精製し、表題化合物（１．６５ｇ、６８％）を黄色の油として単離したラセミ混合物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９５５分。
【０３５８】
２−［３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−イル］アセトアルデヒド：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６−アリル−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（１．７０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、四酸化オスミウム（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２．６６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／４）によって精製し、表題化合物を黄色の油として単離したラセミ混合物として得た（８００ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７６１分。
【０３５９】
６−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−［３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−イル］アセトアルデヒド（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１．５９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて０．５時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物は、下記の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分に亘り２２％Ｂ〜５５％Ｂ；ＵＶ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．７８分を伴う分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物をラセミ混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.32 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.30-5.97 (m, 1H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.33-1.99 (m, 3H), 1.43 (s, 3H). LC-MS (方法J): m/z = 299.0 [M+H]+, 1.238分.
【０３６０】
〔実施例２８〕
２−（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−イル）アセトニトリル
【化１１０】
2020502089.tif 000125
２−［３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−イル］アセトアルデヒドオキシム：ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中の２−［３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−イル］アセトアルデヒド（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。このように得られた混合物を７０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後に、水（２０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（１２５ｍｇの粗製物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：ｍ／ｚ＝２９２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８４２分。
【０３６１】
２−［３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−イル］アセトニトリル：無水トリフルオロ酢酸（４５１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２−（７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−ヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イル）アセトアルデヒドオキシム（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。４０℃にて４時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、２／１）によって精製し、ラセミ化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ＝２７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７２１分。ラセミ化合物を、下記の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ  ＵＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分に亘り５０％Ｂ〜５０％Ｂ；ＵＶ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；Ｒｔ：１７．１４９分を伴う分取キラル−ＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 5.04 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 1H), 1.46 (s, 3H). LC-MS (方法I): m/z =274.1 [M+H]+, 1.129分.
【０３６２】
〔実施例２９〕
６−（クロロメチル）−６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１１１】
2020502089.tif 000126
［６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート：トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５５．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、水２×１０ｍＬおよび飽和ブライン溶液１×１０ｍＬで洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物は、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の固体として単離したラセミ混合物として得た（１５ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
６−（クロロメチル）−６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：ＬｉＣｌ（８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、［６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで、濃縮乾燥した。このように得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、水２×２０ｍＬおよび飽和ブライン溶液１×２５ｍＬで洗浄した。次いで、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮乾燥した。粗材料は、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をラセミ混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.35-7.31 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 3.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 297.1, 299.1 [M+H]+.
【０３６４】
〔実施例３０〕
６−エチル−６−（フルオロメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１１２】
2020502089.tif 000127
ＴＢＡＢＦ（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、［６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−６−イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで、濃縮乾燥した。このように得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、水２×２０ｍＬおよび飽和ブライン溶液１×２５ｍＬで洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮乾燥した。粗生成物は、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をラセミ混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.32 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 47.1, 9.2 Hz, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 3H). LCMS (方法C): m/z = 281.1, [M+H]+.
【０３６５】
〔実施例３１および３２〕
３−フルオロ−５−（６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【化１１３】
2020502089.tif 000128
手順Ｂによって製造し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２つのジアステレオマーの表題化合物を得た。
第１の溶出ジアステレオマーとして３−フルオロ−５−（６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例３１）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.43 (td, J = 1.3, 0.3 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 56.6, 56.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 8.2, 7.9 Hz, 1H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.87 (dddd, J = 12.6, 8.8, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.60 (dddd, J = 11.1, 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 2.21 (ddt, J = 12.5, 11.2, 7.2 Hz, 1H), 1.92 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 13.9, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 324.3 [M+H]+. e.e.=90%.
第２の溶出ジアステレオマーとして３−フルオロ−５−（６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例３２）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.41 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.08-5.80 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.28 (ddt, J = 12.7, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 324.3 [M+H]+. e.e.=90%.
【０３６６】
〔実施例３３および３４〕
６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１１４】
2020502089.tif 000129
手順Ｂによって製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製し、２つのジアステレオマーの表題化合物を得た。
エナンチオマーの混合物として単離された第２の溶出ジアステレオマーとして６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例３３）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.43-8.42 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dddd, J = 9.1, 2.7, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 3.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.88 (dddd, J = 12.6, 8.8, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 14.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 300.1 [M+H]+.
エナンチオマーの混合物として単離された第１の溶出ジアステレオマーとして６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例３４）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.40 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 2H), 7.39 (dddd, J = 9.1, 2.6, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 11.1, 0.5 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.32 (ddt, J = 12.7, 9.8, 6.8 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 300.1 [M+H]+.
【０３６７】
〔実施例３５〕
３−フルオロ−５−（６−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【化１１５】
2020502089.tif 000130
手順Ｂによって製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を第１の溶出ジアステレオマー（単一のジアステレオマーのラセミ混合物）として得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.41 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.20-0.10 (m, 2H). LCMS (方法C): m/z = 314.3 [M+H]+.
【０３６８】
〔実施例３６、３７、３８および３９〕
５−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボニトリルおよび５−［６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１６】
2020502089.tif 000131
３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オンおよび３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：手順Ｂによって製造し、３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（ＬＣ−ＭＳ（方法Ｏ）：ｍ／ｚ＝３６０．１３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１８０分）および３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（ＬＣ−ＭＳ（方法Ｏ）：ｍ／ｚ＝３４６．１、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１３３分）の混合物を淡黄色の油として得た。粗残留物は、次のステップにおいて精製を伴わずに使用した。
【０３６９】
５−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボニトリルおよび５−［６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボニトリル：手順Ｃによって製造し、下記の条件：カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；１０．５分に亘り１０％〜３５％Ｂを伴う分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によってさらに精製し、純粋な生成物を得た。
【０３７０】
第２の溶出生成物（８９％ｅｅ）として５−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボニトリル。この化合物を、下記の条件：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ％＝３０％；流量：６５ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００バールを伴うＳＦＣによってさらに精製し、第１の溶出異性体を単一のエナンチオマーとして得た（実施例３６）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.76 (t, J=19.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 307.3 [M+H]+, 1.235分.
【０３７１】
第４の溶出生成物（８９％ｅｅ）として５−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボニトリル。この化合物を、下記の条件：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ％＝４０％；流量：７０ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００バールを伴うＳＦＣによってさらに精製し、第２の溶出異性体を単一のエナンチオマーとして得た（実施例３７）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.92 (dddd, J=12.7, 8.5, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.27 (tdd, J=12.6, 10.9, 7.2 Hz, 1H), 1.84 (t, J=20.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 307.3 [M+H]+, 1.291分.
【０３７２】
第１の溶出生成物（８８％ｅｅ）として５−［６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例３８）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.91 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.87 (t, J=56 Hz, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.06 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.41 (br s, 1H), 2.97 (dddd, J=12.8, 8.8, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.90 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 1.42 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 293.3 [M+H]+, 1.154分.
【０３７３】
第３の溶出生成物（８５％ｅｅ）として５−［６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例３９）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J=1.9 Hz, 1H), 5.92 (t, J=56 Hz, 1H), 5.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.42-3.57 (m, 2H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.84-2.98 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.25 (tdd, J=12.7, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 293.3 [M+H]+, 1.208分.
【０３７４】
〔実施例４０、４１、４２および４３〕
３−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリルおよび３−［６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル
【化１１７】
2020502089.tif 000132
手順Ｂによって製造し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、それに続いて下記の条件：カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）−Ｂ：ＡＣＮ］；流量：２５ｍＬ／分；勾配：Ｂ％１０．５分に亘り２０％〜５０％を伴う分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０３７５】
第１の溶出生成物（７６％ｅｅ）として３−［６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例４０）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 5.92 (t, J=56.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.87 (dddd, J=12.6, 8.6, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.23 (tdd, J=12.6, 11.1, 7.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 310.3 [M+H]+, 1.420分.
【０３７６】
第２の溶出生成物（７８％ｅｅ）として３−［６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例４１）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.89 (t, J=56 Hz, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.05 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.81-3.00 (m, 2H), 2.56 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 2.20-2.33 (m, 1H), 1.41 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 310.3 [M+H]+, 1.362分.
【０３７７】
第３の溶出生成物として３−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル。この化合物をＳＦＣ（カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ｂ％：１０分に亘り１０％〜１０％）によってさらに精製し、第２の溶出異性体（Ｒｔ＝５．５分）を単一のエナンチオマーとして得た（実施例４２）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.88 (dddd, J=12.7, 8.5, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 2.62 (td, J=10.7, 7.8 Hz, 1H), 2.24 (tdd, J=12.6, 11.0, 7.2 Hz, 1H), 1.85 (t, J=20.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 324.3 [M+H]+, 1.499分.
【０３７８】
第４の溶出生成物として３−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ｂ％：１０分に亘り１５％〜１５％）によるさらなる精製によって、第２の溶出異性体（Ｒｔ＝８分）を単一のエナンチオマーとして得た（実施例４３）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 5.04 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.14 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.79-2.98 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.76 (t, J=19.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 324.3 [M+H]-, 1.422分.
【０３７９】
〔実施例４４〕
５−（６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−７−オキソヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル
【化１１８】
2020502089.tif 000133
１−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタン−１−オン：３−ブロモ−５−［４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン（１．４３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６４ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）、および２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタノイルクロリド（１．３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃にてＮ２下で加えた。反応溶液を２５℃にて２時間撹拌した。混合物を、水（６０ｍＬ）中に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、１−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタン−１−オン（第１の溶出ラセミジアステレオマー）および１−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタン−１−オン（第２の溶出ラセミジアステレオマー）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：ｍ／ｚ＝３９４．１、３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３０８分。
【０３８０】
７−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）−２−エチルテトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン：手順Ｂを使用して１−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ブタン−１−オン（第１の溶出ラセミジアステレオマー）（３３０ｍｇ、８３６．２０μｍｏｌ）から製造し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：ｍ／ｚ＝３６０．１、３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１４５分。
【０３８１】
５−（６−（ジフルオロメチル）−６−エチル−７−オキソヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル：手順Ｃによって製造し、下記の条件：カラム：Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：１０分に亘り２０％〜４５％Ｂを伴う分取ＨＰＬＣによって精製し、それに続いて中和した。下記の条件：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：Ｂ％＝２０％；流量：５５ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００バールを伴うＳＦＣによるさらなる精製によって、表題化合物を単一のエナンチオマー（第２の溶出エナンチオマー）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.81-6.13 (m, 1H), 5.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.90 (dt, J=12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.22 (tt, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.74 (dq, J=14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (方法N): m/z = 307.3 [M+H]+, 1.264分.
【０３８２】
〔実施例４５、４６および４７〕
６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン、および６−（ジフルオロメチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１１９】
2020502089.tif 000134
手順Ｂによって製造し、下記の条件：カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；Ｂ％：１０．５分に亘り１５％〜３５％を伴う分取ＨＰＬＣによって精製し、４つの生成物ピークを得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝１：１）によってさらに精製し、純粋な生成物を得た。
【０３８３】
６−（ジフルオロメチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オンを、第２の溶出生成物として得た（実施例４５）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.46 (m, 2H), 7.38 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (t, J=56 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.36 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.29 (tdd, J=12.6, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 1.50 (m, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 286.3 [M+H]+, 1.195分.
【０３８４】
６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オンを、第３の溶出生成物として得た。ＳＦＣ（カラム：ＩＣ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ．、５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ｂ％：１０分に亘り２０％〜２０％）によるさらなる精製によって、第１の溶出異性体を単一のエナンチオマーとして得た（実施例４６）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.37 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 5.09 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 4.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.78-2.98 (m, 2H), 2.56 (br s, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 1.76 (t, J=19.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.440 (m, 1H). LC-MS (方法N): m/z = 300.3 [M+H]+, 1.182分.
【０３８５】
６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オンを、第４の溶出生成物として得て、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：Ｂ％＝１０分に亘り２０％〜２０％）によってさらに精製し、第１の溶出異性体を単一のエナンチオマーとして得た（実施例４７）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.45 (m, 2H), 7.37 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.36 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 2.89 (dddd, J=12.7, 8.5, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.30 (tdd, J=12.7, 10.9, 7.2 Hz, 1H), 1.85 (t, J=20.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 300.3 [M+H]+, 1.247分.
【０３８６】
〔実施例４８、４９、５０および５１〕
６−（ジフルオロメチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オンおよび３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１２０】
2020502089.tif 000135
手順Ｂによって製造し、下記の条件：カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）移動相Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：１０．５分に亘り２５％〜４５％を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０３８７】
第４の溶出生成物（８２％ｅｅ）として６−（ジフルオロメチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例４８）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.35 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 1H), 5.81-6.19 (t, J= 56 Hz, 1H), 5.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.44 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.39 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H). LCMS (方法N): m/z = 354.3 [M+H]+, 1.371分.
第３の溶出生成物として６−（ジフルオロメチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例４９）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.36 (m, 2H), 7.36 (td, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.16-5.84 (t, J=56 Hz, 1H), 5.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.44 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.20 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H). LCMS (方法N): m/z = 354.3 [M+H]+, 1.351分.
第２の溶出生成物（７９％ｅｅ）として３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例５０）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.35 (td, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.64 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 3.45 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 2.94 (dddd, J=12.7, 8.4, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.86 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 3H). LCMS (方法N): m/z = 318.3 [M+H]+, 1.318分.
第１の溶出生成物として３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン（実施例５１）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.44 (m, 2H), 7.35 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.82-3.01 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.39-2.62 (m, 2H), 2.33 (tdd, J=12.9, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J=0.9 Hz, 3H). LCMS (方法N): m/z = 318.3 [M+H]+, 1.283分.
【０３８８】
〔実施例５２および５３〕
６−（シクロプロピルメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン
【化１２１】
2020502089.tif 000136
製造６によって製造し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、２−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−１−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロピラゾール−２−イル］プロパン−１−オンをより速く溶出する異性体（０．２ｇ、１５％）として黄色の油（ＬＣ−ＭＳ（方法Ｏ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２９９分）としておよび２−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−１−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロピラゾール−２−イル］プロパン−１−オンをより遅く溶出する異性体（０．２７ｇ、２１％）として黄色の油（ＬＣ−ＭＳ（方法Ｏ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２７２分）として得た。
【０３８９】
６−（シクロプロピルメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：手順Ｂによって２−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−１−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロピラゾール−２−イル］プロパン−１−オン（より速く溶出する異性体）から製造し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製し、表題化合物（９７％ｅｅ）を得た（実施例５２）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.35 (m, 2H), 7.40 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.17-5.85 (t, J=56 Hz, 1H), 5.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.7, 2.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.92 (dd, J=14.2, 5.4 Hz, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 1H), 0.63-0.45 (m, 2H), 0.23-0.10 (m, 2H).  LC-MS (方法N): m/z = 326.3 [M+H]+, 1.407分.
【０３９０】
６−（シクロプロピルメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，２，３，７−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン：手順Ｂによって２−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジフルオロ−１−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロピラゾール−２−イル］プロパン−１−オン（より遅く溶出する異性体）から製造し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（９４％ｅｅ）を得た（実施例５３）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.38 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.13-5.80 (t, J=56 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 3.96 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.94 (dddd, J=12.8, 8.9, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 2H), 0.88-0.75 (m, 1H), 0.65-0.48 (m, 2H), 0.28-0.12 (m, 2H). LC-MS (方法N): m/z = 326.3 [M+H]+, 1.353分.
【０３９１】
〔実施例５４〕
５−（６−（ジフルオロメチル）−７−オキソ−６−プロピルヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル
【化１２２】
2020502089.tif 000137
２−アリル−７−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン：手順Ｂを使用して１−［３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロピラゾール−２−イル］−２−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ペンタ−４−エン−１−オン（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）から製造し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物（０．６ｇ、６６％）を黄色の油として得た。
【０３９２】
５−（６−アリル−６−（ジフルオロメチル）−７−オキソヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル：手順Ｃを使用して２−アリル−７−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オンから製造し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜０：１）によって精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０３９３】
５−（６−（ジフルオロメチル）−７−オキソ−６−プロピルヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル：５−（６−アリル−６−（ジフルオロメチル）−７−オキソヘキサヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル（４００ｍｇ、４０２．１１ｕｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ）を２５℃にて一度に加えた。混合物をＨ２下で１５ｐｓｉにて２時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、下記の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：１２分に亘り２０％〜４０％を伴う分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物をエナンチオマーの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 6.08-5.76 (t, J=56 Hz, 1H), 5.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=12.1, 2.0 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.41-1.26 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H). HPLC (方法T): 保持時間: 2.049分, m/z = 321.2 [M+H]+.
【０３９４】
〔実施例５５および５６〕
（８Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３−オン
【化１２３】
2020502089.tif 000138
【０３９５】
（５Ｒ）−５−ブタ−３−エニル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−オン：ＬｉＨＭＤＳ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中１Ｍ）（３９．５１ｍＬ、３９．５１ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ）−５−ブタ−３−エニルピロリジン−２−オン（５ｇ、３５．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−２０℃にて加えた。反応混合物を−２０℃にて３０分間撹拌し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．５３ｇ、３９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を、水２×５０ｍＬ、次いで、飽和ブライン溶液１×５０ｍＬで洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾燥した。次いで、粗製物を、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を、真空中で濃縮乾燥した。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 2H), 5.83 (ddt, J=17.0, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.09-5.03 (m, 2H), 4.46-4.41 (m, 1H), 2.55 (ddd, J=17.7, 11.2, 9.1 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=17.7, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H). LCMS (方法C): m/z = 294.4 [M+H]+, 1.98分.
【０３９６】
（５Ｒ）−５−ブタ−３−エニル−３−エチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−オン：ＬｉＨＭＤＳ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中１Ｍ）（２２．２５ｍＬ、２２．２５ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ）−５−ブタ−３−エニル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−オン（６．１ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＰＵ（２．５３ｍＬ、２０．７９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を−７８℃にて９０分間撹拌し、その後、エチルトリフルオロメタンスルホネート（３．５ｍＬ、２７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、その後、室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、氷水１００ｍＬ中に注意深く注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機物を水２×５０ｍＬおよび飽和ブライン溶液１×１００ｍＬで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾燥した。次いで、粗製物をヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を、真空中で濃縮乾燥した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝３２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９２分。
【０３９７】
（５Ｒ）−５−ブタ−３−エニル−３−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−３−エチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−オン：（５Ｒ）−５−ブタ−３−エニル−３−エチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−オン（２．３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中１Ｍ）（７．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃にて加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ）（４．４７ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃にて１０分間撹拌し、その後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．２９ｍＬ、３５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温へと温め、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注意深く注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）、次いで、飽和ブライン溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮乾燥した。次いで、粗製物を、ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を、真空中で濃縮乾燥した。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．３２分。
【０３９８】
３−［（２Ｒ）−４−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−４−エチル−５−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−イル］プロパナール：薄青色が現れるまで、オゾンを、冷却した（−７８℃）（５Ｒ）−５−ブタ−３−エニル−３−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−３−エチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−オン（２．５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液中で泡立てた。次いで、酸素を溶液に１０分間泡立て、それに続いてアルゴンを３０分間泡立てた。トリフェニルホスフィン（２．２２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．０１分。
【０３９９】
ＴＨＦ溶液（０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）中の（５Ｒ）−３−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−３−エチル−５−［３−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−オン：３−フルオロフェニルマグネシウムクロリドを、３−［（２Ｒ）−４−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−４−エチル−５−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−イル］プロパナール（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、１．０ＮのＨＣｌ５ｍＬを加えることによってクエンチした。反応混合物を酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、３７．７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９５分。
【０４００】
（５Ｒ）−３−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−３−エチル−５−［３−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］ピロリジン−２−オン：（５Ｒ）−３−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−３−エチル−５−［３−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃にて、ＳｍＩ２の溶液（０．１Ｍ、３．６９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて１０分間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２２．５ｍｇ、７８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９２分。
【０４０１】
［３−［（２Ｒ）−４−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−４−エチル−５−オキソ−ピロリジン−２−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］メタンスルホネート：（５Ｒ）−３−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−３−エチル−５−［３−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］ピロリジン−２−オン（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に−１０℃にて、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、それに続いてメタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃にて３０分間撹拌し、濃縮し、次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．１５分。
【０４０２】
（８Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３−オン：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、［３−［（２Ｒ）−４−［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］−４−エチル−５−オキソ−ピロリジン−２−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］メタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波によって加熱して８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、濃縮した。残留物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
混合物として単離した第２および第３の溶出異性体（実施例５５）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.05-5.60 (m, 1H), 4.99-4.65 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H). LC-MS (方法C): m/z = 298.3 [M+H]+, 1.74分.
単一の立体異性体として単離した第４の溶出異性体（実施例５６）：
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.31 (dd, J=8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.90 (dt, J=9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.94 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.42 (dd, J=13.2, 8.9 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 3H), 1.86-1.66 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法C): m/z = 298.3 [M+H]+, 1.73分.
【０４０３】
〔実施例５７および５８〕
（８Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３−オン
【化１２４】
2020502089.tif 000139
【０４０４】
表題化合物は、実施例５５および５６の合成について記載した手順を用いて、（５Ｓ）−５−ブタ−３−エニルピロリジン−２−オンを使用して製造し、それに続いて０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った。
単一の立体異性体として単離した第１の溶出異性体（実施例５７）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (ddt, J=7.7, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.98 (t, J=56.5 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.31 (dd, J=14.0, 5.9 Hz, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.89 (td, J=14.2, 6.8 Hz, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法C): m/z = 298.3 [M+H]+, 1.81分.
混合物として単離したおよび第３の溶出異性体（実施例５８）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.05-5.60 (m, 1H), 4.99-4.65 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H). LC-MS (方法C): m/z = 298.3 [M+H]+, 1.77分.
【０４０５】
表１において上記で示す他の化合物（複数可）は、上記の実施例および／または本明細書に記載されている一般手順によって製造した。
【０４０６】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏでのアッセイ１
式Ｉの化合物による受容体共役タンパク質キナーゼ１の阻害
蛍光偏光結合（ＦＰ結合）アッセイ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｓ．Ｂ．ら（２０１５年）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１：１５００９頁；Ｍａｋｉ  Ｊ．Ｌ．ら（２０１２年）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、４２７（２）：１６４〜１７４頁）は、１０ｎＭのＧＳＴ−ヒト受容体共役タンパク質キナーゼ１融合（８−３２７）酵素および５ｎＭの蛍光標識リガンド（１４−（２−｛［３−（｛２−｛［４−（シアノメチル）フェニル］アミノ｝−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１６，１６，１８，１８−テトラメチル−６，７，７ａ，８ａ，９，１０，１６，１８−オクタヒドロベンゾ［２’’，３’’］インドリジノ［８’’，７’’：５’，６’］ピラノ［３’，２’：３，４］ピリド［１，２−ａ］インドール−５−イウム−２−スルホネート）を使用して、ポリスチレン低容量３８４ウェルブラックプレートにおいて室温（ＲＴ）にて１０．１μＬ／ウェルの最終容量で行った。
【０４０７】
試験化合物は、アッセイ（１％ＤＭＳＯ最終）において１００倍最終濃度でＤＭＳＯに段階希釈した。３８４ウェルプレートの各ウェルにおいて、０．１μＬの化合物溶液（または対照のためにＤＭＳＯ）、それに続いてアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０２％ＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭのＤＴＴおよび０．０１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７）において２倍最終濃度で５μＬのＧＳＴ−ヒト受容体共役タンパク質キナーゼ１融合（８−３２７）酵素を分注した。陰性対照について、酵素添加を、アッセイ緩衝液のみに置き換えた。
【０４０８】
５μＬの蛍光標識リガンドをアッセイ緩衝液において２倍最終濃度で添加した後、プレートを室温にて３０分間インキュベートした。最後に、結合を、励起λ＝５３１ｎｍ  ＦＰおよび発光λ＝５９５ｎｍ  ＦＰのためのフィルターを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）プレートリーダーでＦＰ値として測定した（Ｓ  ＆  Ｐ−ｐｏｌ）。
【０４０９】
試験化合物阻害は、内部アッセイ対照の阻害パーセントとして表した。濃度応答曲線について、正規化データをフィットさせ、ＩＣ５０はＥｘｃｅｌのためのＸＬ−フィット（ＩＤＢＳ）を使用して決定した。最低で２つの独立した実験について、ＩＣ５０を平均化し、平均値を決定した。
【０４１０】
例示的な化合物の受容体共役タンパク質キナーゼ１活性は、上記の一般手順によって決定した。結果を表３において要約する。
【０４１１】
【表１５】
2020502089.tif 000140
【０４１２】
本開示の様々な実施形態を本明細書において開示するが、当業者の一般知識に従って多くの適合および修正を本開示の範囲内で行い得る。このような修正は、実質的に同じ方法で同じ結果を達成するための、本開示の任意の態様についての公知の同等物の置換を含む。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。単語「含むこと」は、語句「これらに限定されないが、下記を含めた」と実質的に同等である、本明細書における開放型用語として使用され、単語「含む」は、対応する意味を有する。本明細書において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照対象を含む。このように、例えば、「ある物事」への言及は、複数のこのような物事を含む。参照の引用は、本明細書において、このような参照が本開示に対する従来技術であることを承認するものではない。本明細書において引用した、これらに限定されないが、特許および特許出願を含めた任意の優先権書類（複数可）および全ての公開資料は、それぞれの個々の公開資料が本明細書において参照によって組み入れられていることが特におよび個々に示されており、かつ全文を記載したかの如く、参照によって本明細書中に組み込まれている。本開示は、実質的に本明細書の上に記載したような、および実施例および図面に関して、全ての実施形態およびバリエーションを含む。
【国際調査報告】
2020502089.tif 000143
2020502089.tif 000144