(57)【要約】本発明は、糖尿病性網膜症及び黄斑変性を含む網膜症を、それを必要とする対象において治療するための方法、組成物、及びキットを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における網膜症の治療法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含み、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−Ｄ−チロシン（ｔＢｕ）−アリルエステル  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル  ２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｄ−チロシン−メチルエステル  ヒドロクロリド、メチル  Ｄ−チロシネート  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル・ヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート  ヒドロクロリド、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル  ヒドロクロリド、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−チロシン（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−チロシン（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンの内の少なくとも一つである方法。
【請求項２】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸又はそれらの任意の組合せで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、又はドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象にｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ｐ４５０  ３Ａ４プロモーターが５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ｐ４５０  ３Ａ４プロモーターがバルプロ酸又はカルバマゼピンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターが同時に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターが、経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸又はそれらの任意の組合せで投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、又はドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて実施される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤がα−メチル−Ｄ−チロシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤がα−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤がα−メチル−Ｄ−チロシン及びα−メチル−Ｌ−チロシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤がラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象における前記糖尿病性網膜症の進行を評価することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記網膜症が黄斑変性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記黄斑変性が滲出型黄斑変性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記黄斑変性が萎縮型黄斑変性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象における前記黄斑変性の進行を評価することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本願は、２０１７年４月２１日出願の米国仮特許出願第６２／４８８，１６１号に基づく優先権の利益を主張し、その全文を引用によって本明細書に援用する。
【０００２】
技術分野
[0002]本発明は、一般的に、糖尿病性網膜症及び黄斑変性を含む網膜症を治療するための組成物、キット、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]網膜は、眼球内部の後壁を覆う神経細胞の層である。網膜は、水晶体によって形成される光の像を受像し、その像を信号に変換し、その信号が視神経を通って脳に到達する。黄斑は、網膜の中心部にある小領域で、文書などの細かい細部を眼で判別することを可能にする。網膜症は網膜の障害を指す一般用語である。
【０００４】
[0004]一つのタイプの網膜症は糖尿病性網膜症である。糖尿病患者の高血糖値は網膜の血管を損傷する。この損傷は、血管の膨潤と漏出、血管の閉塞による網膜への血流遮断、及び網膜上に異常血管の成長をもたらしうる。糖尿病性網膜症は、一般的に２段階で進行する。非増殖糖尿病網膜症として知られる糖尿病性網膜症の早期段階では、血管は膨潤及び漏出し、黄斑浮腫を引き起こしうる。血管は閉塞して、黄斑虚血も引き起こしうる。糖尿病性網膜症の進行段階は増殖糖尿病網膜症と呼ばれる。この段階で、網膜は新生血管を成長させ、それが漏出や瘢痕組織の形成をもたらしうる。糖尿病性網膜症は視力に悪影響を及ぼし、その範囲はかすみ目から失明にまで及ぶ。
【０００５】
[0005]もう一つのタイプの網膜症は黄斑変性である。黄斑変性は、黄斑への損傷に起因し、細かい細部を見る能力を含む中心視力の喪失をもたらす。黄斑変性は多くの場合、年齢に関連し、自然な加齢過程の一部として発生する。
【０００６】
[0006]黄斑変性には二つのタイプがある。萎縮型（dry）黄斑変性と滲出型（wet）黄斑変性である。最も一般的なタイプの黄斑変性である萎縮型黄斑変性は、黄斑が年齢と共に薄くなり、小タンパク質沈着物が網膜の下に形成されると発生する。滲出型黄斑変性では、新生異常血管が網膜の下で成長し、黄斑の瘢痕化を引き起こす。
【０００７】
[0007]糖尿病性網膜症及び黄斑変性を治療するために現在入手できる薬物は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、及びアフリベルセプトなどである。これらの抗体由来薬物はいずれも、医師が患者の眼に注射することによって投与される。そこで、網膜症のための更なる効果的な治療又は治癒法、特に患者が投与できる治療又は治癒法を求めるニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【０００８】
[0008]本発明は、糖尿病性網膜症及び黄斑変性を含む網膜症の治療を、それを必要とする対象においてするための方法、組成物、及びキットを提供する。一定の態様において、本発明は、それを必要とする対象に、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
[0009]他の態様において、本発明は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを含む医薬組成物を提供する。また、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターをそれらの包装と共に含むキットも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
[0010]本主題は、本開示の一部を形成する以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解できるであろう。本発明は、本明細書中に記載及び／又は示された特定の製品（生成物）、方法、条件又はパラメーターに限定されないこと、そして本明細書中で使用されている用語は、単なる例として特定の態様を説明するためのものであり、特許請求された発明を制限することを意図していないことは理解されるはずである。
【００１１】
[0011]本明細書において別途定義されない限り、本願に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって一般的に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数形の用語は複数形を、複数形の用語は単数形を含むものとする。
【００１２】
[0012]上記及び本開示全体を通じて使用されている下記の用語及び略語は、別途記載のない限り、下記の意味を有すると理解される。
[0013]本開示において、文脈上明白に他の意味を示していない限り、単数形の“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”はその複数形の指示対象も含み、特定の数値への言及は少なくともその特定の値を含む。従って、例えば、“ある一つの化合物”への言及は、一つ又は複数のそのような化合物及び当業者に公知のその等価物への言及でもあるといったことなどである。“複数”という用語は、本明細書においては、一つより多いことを意味する。値の範囲が表現されている場合、別の態様は、一つの特定値から及び／又は他の特定値までを含む。同様に、値が“約”という先行詞の使用によって近似値として表されている場合、その特定の値は別の態様を形成することは理解されるであろう。全ての範囲は包括的であり且つ結合可能である。
【００１３】
[0014]本明細書中で使用されている“成分”、“組成物”、“化合物の組成物”、“化合物”、“薬物”、“薬理学的に活性な薬剤（薬理活性物質）”、“活性薬”、“治療薬(therapeutic)”、“療法”、“治療”、又は“医薬(medicament)”という用語は、本明細書においては、対象（ヒト又は動物）に投与した場合に、局所及び／又は全身作用により所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を誘導する化合物（一つ又は複数）又は組成物のことを言うのに互換的に使用される。
【００１４】
[0015]本明細書中で使用されている“治療”又は“療法”という用語（ならびにそれらの異なる語形）は、予防的(preventative, prophylactic)、治癒的、又は緩和的治療を含む。本明細書中で使用されている“治療する”という用語は、状態、疾患又は障害の少なくとも一つの有害作用又は悪影響又は症状を緩和又は軽減することを含む。この状態、疾患又は障害は網膜症でありうる。
【００１５】
[0016]上記及び本開示全体を通じて使用されている“有効量”という用語は、関係する障害、状態、又は副作用の治療に関して所望の結果を達成するために有効な量（用量及び必要な期間）のことを言う。当然のことながら、本発明の成分の有効量は、選択される特定の化合物、成分又は組成物、投与経路、及び各人に所望の結果を引き出す成分の能力に関してのみならず、緩和される病状又は状態の重症度、個人のホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の状態、及び治療される病的状態の重症度、特定の患者がその後従う併用薬物療法又は特別食などの要因、及び当業者が認識するであろうその他の要因などに関しても患者ごとに変動し、適切な投与量は主治医の判断となるであろうことは理解されるはずである。投与計画は、改良された治療応答が提供されるように調整することができる。有効量は、治療上の有益効果が、成分の何らかの有毒又は有害作用を上回る量でもある。
【００１６】
[0017]“薬学的に許容可能な”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触するのに適切な、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形のことを言う。
【００１７】
[0018]“高い血中グルコース濃度”は、本明細書においては“高血糖”と互換的に使用され、２回の別個の機会における空腹時の血漿中血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上と定義される。
【００１８】
[0019]本発明の範囲内で、開示された化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で製造できる。“薬学的に許容可能な塩”とは、開示化合物の誘導体のことを言い、親化合物がその酸塩又塩基塩の製造により改変されている。薬学的に許容可能な塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などであるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来型の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩などである。例えば、そのような従来型の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などである。これらの生理学的に許容可能な塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、遊離アミン塩基を過剰の酸と共に水性アルコール中に溶解することにより、又は遊離カルボン酸を水酸化物などのアルカリ金属の塩基又はアミンで中和することにより製造される。
【００１９】
[0020]本明細書中に記載の化合物は代替の形態で製造されてもよい。例えば、多くのアミノ含有化合物は酸付加塩として使用又は製造できる。多くの場合、そのような塩は化合物の単離及び取扱い特性を改良する。例えば、試薬、反応条件などに応じて、本明細書中に記載の化合物は、例えば、それらの塩酸塩又はトシル酸塩として使用又は製造できる。同形の結晶形、全てのキラル形及びラセミ体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及び酸塩水和物も本発明の範囲内に含まれると想定される。
【００２０】
[0021]本発明の一定の酸性又は塩基性化合物は双性イオンとして存在しうる。遊離酸、遊離塩基及び双性イオンを含む全ての形態の化合物が本発明の範囲内に含まれると想定される。アミノ基とカルボキシ基の両方を含有する化合物は、しばしばそれらの双性イオン形と平衡状態で存在することは当該技術分野では周知である。従って、例えばアミノ基及びカルボキシ基の両方を含有する本明細書中に記載のいずれの化合物も、それらの対応する双性イオンへの参照も含む。
【００２１】
[0022]“立体異性体”という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物のことを言う。“エナンチオマー”という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体のことを言う。
【００２２】
[0023]“投与する”という用語は、本発明の化合物又は組成物を直接投与するか、又は体内で等価の量の活性化合物又は物質を形成するプロドラッグ、誘導体又は類似体を投与することを意味する。
【００２３】
[0024]“対象”、“個人”、及び“患者”という用語は、本明細書中では互換的に使用され、本発明による医薬組成物を用いて治療（予防的治療を含む）が提供される動物、例えばヒトのことを言う。本明細書で使用されている“対象”という用語は、ヒト及びヒト以外の動物のことをいう。“ヒト以外の動物”及び“ヒト以外の哺乳動物”という用語は本明細書中では互換的に使用され、全ての脊椎動物、例えばヒト以外の霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、齧歯類（例えばマウス又はラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマなどの哺乳動物、及び、爬虫類、両生類、ニワトリ、及びシチメンチョウなどの非哺乳動物を含む。
【００２４】
[0025]本明細書中で使用されている“阻害剤”という用語は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現又は活性を阻害するが、必ずしも発現及び／又は活性の完全阻害を意味するわけではない化合物を含む。どちらかと言えば、阻害は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現及び／又は活性を、所望の効果を生じるのに足る程度及び期間阻害することを含む。
【００２５】
[0026]本明細書中で使用されている“プロモーター”という用語は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現又は活性を促進するが、必ずしも発現及び／又は活性の完全促進を意味するわけではない化合物を含む。どちらかと言えば、促進は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現及び／又は活性を、所望の効果を生じるのに足る程度及び期間促進することを含む。
【００２６】
[0027]作用の何らかの特定機序に束縛されるつもりはないが、本発明によるチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、副腎系の活性を低下させて血管収縮を低減し、ひいては網膜への血流を増大させることによって機能すると考えられている。
【００２７】
[0028]対象における網膜症の治療法を提供する。当該方法は、それを必要とする対象に、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含みうる。他のそのような方法は、それを必要とする対象に、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを投与することを含む。このチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターは同時に投与できる。
【００２８】
[0029]チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、又はチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターの投与は、経口、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、経膣、直腸又はそれらの任意の組合せを含む様々な経路を通じて実施できる。経皮投与は、例えば、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを用いて実施できる。好適な経皮製剤は、米国特許出願公開第２０１６−０１９９４５３号に記載されており、前記特許は引用によって本明細書に援用する。
【００２９】
[0030]本発明の他の適切な態様において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターは、５〜７日間のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターの投与と、１〜２日間のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターの非投与からなるサイクルで投与される。本発明の一部の適切な態様において、少なくとも６回の前記投与サイクルが実施される。本発明の一部の適切な態様において、２５ｍｇのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が投与される。
【００３０】
[0031]一定の態様において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシン誘導体である。チロシン誘導体は、立体異性体及びエナンチオマーを含む様々な異性体の形態で存在できる。チロシン誘導体は、例えば、Ｌ型又はＤ型の両方で存在できる。チロシン誘導体は、例えば、ラセミ体でも存在できる。代表的なチロシン誘導体は、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−Ｄ−チロシン（ｔＢｕ）−アリルエステル  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル  ２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｄ−チロシン−メチルエステル  ヒドロクロリド、メチル  Ｄ−チロシネート  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル・ヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート  ヒドロクロリド、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル  ヒドロクロリド、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−チロシン（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−チロシン（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンの内の一つ又は複数を含む。本発明の一定の態様において、チロシン誘導体はα−メチル−Ｌ−チロシンである。他の態様において、チロシン誘導体はα−メチル−Ｄ−チロシンである。他の態様において、チロシン誘導体はラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである。
【００３１】
[0032]代表的なｐ４５０  ３Ａ４プロモーターは、５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸及びカルバマゼピンなどである。本発明の適切な態様において、組成物は５ｍｇ〜２５ｍｇの５，５−ジフェニルヒダントインを含む。代表的な対象は哺乳動物などである。一定の態様において、哺乳動物はヒトである。
【００３２】
[0033]本発明の一部の態様において、前記対象における前記網膜症の進行を評価することをさらに含む方法が提供される。この評価段階は、前記投与段階の前又は前記投与段階の後に実施できる。
【００３３】
[0034]本発明の方法で治療できる代表的な状態は、糖尿病性網膜症、非増殖糖尿病網膜症、増殖糖尿病網膜症、黄斑変性、萎縮型黄斑変性、及び滲出型黄斑変性を含む網膜症などである。
【００３４】
[0035]阻害剤及び／又はプロモーターなどの薬学的活性分子の投与は、経口、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、経膣、直腸又はそれらの任意の組合せを含む様々な経路を通じて実施できる。経皮投与は、例えば、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを用いて実施できる。
【００３５】
[0036]チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、５〜７日間のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の投与と、１〜２日間のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の非投与からなるサイクルで投与することができる。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、少なくとも６回の前記サイクルにわたって投与することができる。本発明の一つの適切な態様において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は毎日投与される。本発明の別の適切な態様において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は１日数回投与される。
【００３６】
[0037]本発明による代表的な治療法は、それを必要とする対象に、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤又はチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを投与することを含み、該方法が提供される。
【００３７】
[0038]適切な態様は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを含む医薬組成物を含みうる。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤はチロシン誘導体でありうる。
【００３８】
[0039]また、本明細書において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターをそれらの包装と共に含むキットも提供する。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤はチロシン誘導体でありうる。チロシン誘導体は、異性体の形態で存在できるチロシン誘導体を含みうる。チロシン誘導体は、そのＬ型又はそのＤ型のチロシン誘導体を含みうる。チロシン誘導体は、例えば、ラセミ体でも存在できる。代表的なチロシン誘導体は、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−Ｄ−チロシン（ｔＢｕ）−アリルエステル  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル  ２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ヒドロクロリド、メチル  Ｄ−チロシネート  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル・ヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル  ヒドロクロリド、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート  ヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート  ヒドロクロリド、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル  ヒドロクロリド、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−チロシン（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−チロシン（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル��Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンの一つ又は複数を含む。本発明の一定の態様において、チロシン誘導体はα−メチル−Ｌ−チロシンである。本発明の他の特定の態様において、チロシン誘導体はα−メチル−Ｄ−チロシンである。他の態様において、チロシン誘導体はラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである。
【００３９】
[0040]以下の実施例は、前述の開示を補足し、本明細書中に記載されている主題をより良く理解するために提供される。これらの実施例は記載された主題を制限するものと見なされるべきではない。本明細書中に記載された実施例及び態様は単に説明を目的としたものであること、それを踏まえて様々な修正又は変更が当業者には明らかであるが、それらも本発明の真の範囲内に含まれ、その範囲から逸脱することなく為されうることは理解されるはずである。
【実施例】
【００４０】
実施例１−糖尿病性網膜症
[0041]１００人の糖尿病性網膜症患者を対照群（ｎ＝５０）と試験群（ｎ＝５０）に分ける。両群のベースライン網膜血流と血管新生をドップラー光コヒーレンス断層法(Doppler Optical Coherence Tomography)と光干渉断層血管造影法(Optical Coherence Tomography Angioagraphy)を用いて評価する。Ｇａｏ  ＳＳら、Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２０１６，５７：ＯＣＴ２７−ＯＣＴ３６参照；また、Ｌｅｉｔｇｅｂ，ＲＡら、Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１４，４１，２６−４３も参照。試験群の患者には日用量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が投与される。３０日後、対照群及び試験群の網膜血流と網膜血管系を再度評価する。試験群は、対照群と比べて網膜血流の改良と異常網膜血管系の低減を示す。
【００４１】
実施例２−黄斑変性
[0042]１００人の黄斑変性患者を対照群（ｎ＝５０）と試験群（ｎ＝５０）に分ける。両群のベースライン網膜血流と血管新生をドップラー光コヒーレンス断層法と光干渉断層血管造影法を用いて評価する。Ｇａｏ  ＳＳら、Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２０１６，５７：ＯＣＴ２７−ＯＣＴ３６参照；また、Ｌｅｉｔｇｅｂ，ＲＡら、Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１４，４１，２６−４３も参照。試験群の患者には日用量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が投与される。３０日後、対照群及び試験群の網膜血流と網膜血管系を再度評価する。試験群は、対照群と比べて網膜血流の改良と異常網膜血管系の低減を示す。
【国際調査報告】
2020517663.tif 000002
2020517663.tif 000003