(57)【要約】  本発明は、患者において急性又は慢性疼痛を治療するための、ブロムヘキシン又はその塩に関する。特に、本発明は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛の治療において使用するためのブロムヘキシン又はその塩に関する。本発明は更に、ブロムヘキシン又はその塩を含有する局所用医薬組成物、並びに急性又は慢性疼痛を治療するためのブロムヘキシン又はその塩を含有する組成物又は局所用医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における急性又は慢性疼痛の治療において使用するためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項２】
前記疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛である、請求項１記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項３】
前記疼痛が、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛及び／又は慢性機能障害性疼痛である、請求項１又は２記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項４】
前記疼痛が：
（ａ）中枢神経因性疼痛；
（ｂ）末梢神経因性疼痛；
（ｃ）侵害受容性疼痛；
（ｄ）混合型疼痛症候群；
（ｅ）機能障害性疼痛；又は
（ｆ）神経因性、侵害受容性又は混合型の頭痛：である、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項５】
前記疼痛が、慢性中枢神経因性疼痛；慢性末梢神経因性疼痛；又は、慢性侵害受容性疼痛である、請求項４記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項６】
請求項４又は５記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩であって：
（ａ）前記中枢神経因性疼痛が、多発性硬化症疼痛、脊髄損傷痛（ＳＣＩ；対麻痺）、パーキンソン病関連疼痛、有痛性てんかん発作、脳卒中後疼痛、求心路遮断性疼痛、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、視床痛、ボレリオ症疼痛、幻肢痛、及び有痛性脚不穏症候群からなる群から選択されるか；
（ｂ）前記末梢神経因性疼痛が、上腕痛感覚異常、手根管症候群、肢端紅痛症、顔面神経痛、ヘルペス後神経痛、術後神経痛、外傷後神経痛、坐骨神経痛、カウザルギー、単神経炎、神経絞扼症候群、神経損傷、神経炎痛、後頭神経痛、三叉神経ニューロパシー、異痛症及び痛覚過敏、尺骨神経溝症候群、足根管症候群、神経根障害、ファブリー病関連疼痛、多発性ニューロパシー、外傷後ニューロパシー、切断術後疼痛、断端痛及び錯感覚性背痛からなる群から選択されるか；
（ｃ）前記侵害受容性疼痛が、内臓痛；虚血性疼痛；レイノー症候群関連疼痛；骨関節炎痛又は関節炎痛などの変性性関節痛；リウマチ痛；上顆炎、アキレス腱炎、筋膜炎疼痛、足底筋膜炎痛などの、腱炎関連疼痛；有痛性肩拘縮症；関節炎；変形性脊柱痛；変形性頚痛；炎症性疼痛；筋膜性疼痛症候群；筋肉硬結痛及び筋肉痛からなる群から選択されるか；
（ｄ）前記混合型疼痛症候群が、頸部症候群、癌性疼痛、腰痛、腹痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、切断術後疼痛、肛門痛、椎間板ヘルニア及び変性、変形性脊椎痛、脊椎手術後疼痛症候群（ＦＢＳ）並びに急性及び慢性術後疼痛（ＣＰＳＰ）からなる群から選択されるか；又は
（ｅ）前記機能障害性疼痛が、軟組織リウマチ、線維筋痛、慢性骨盤痛症候群（ＣＰＰＳ）、慢性膀胱炎痛、慢性前立腺炎痛、尾骨痛、過敏性腸症候群、消化管の慢性疼痛、口腔顔面痛、肛門周囲痛、外陰部痛、デルカム病関連疼痛、広範囲疼痛及び頭蓋下顎障害からなる群から選択されるか；又は
（ｆ）前記頭痛が、群発性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、ＳＵＮＣＴ症候群、貨幣状頭痛、後頭神経痛及び三叉神経痛及びニューロパシーからなる群から選択される：ブロムヘキシン又はその塩。
【請求項７】
前記ブロムヘキシン又はその塩が、局所的又は全身に投与される、請求項１〜６のいずれか一項記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項８】
前記ブロムヘキシン又はその塩が、局所的、好ましくは経真皮的に投与される、請求項１〜７のいずれか一項記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項９】
前記ブロムヘキシン又はその塩が、局所的に投与され、且つ疼痛が、末梢神経因性疼痛、好ましくは局在化された末梢神経因性疼痛であるか、又は疼痛が、変性性関節痛又は腱炎関連疼痛である、請求項８記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項１０】
前記ブロムヘキシンが、ブロムヘキシン塩酸塩の形状である、請求項１〜９のいずれか一項記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項１１】
前記患者が、哺乳動物、好ましくはヒト、伴侶動物、ウマ、ラクダ又は家畜、より好ましくはヒトである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用のためのブロムヘキシン又はその塩を含有する組成物。
【請求項１３】
前記ブロムヘキシン又はその塩、及び好ましくは経皮使用のための、医薬として許容される賦形剤を含有する、局所用医薬組成物。
【請求項１４】
（ａ）前記ブロムヘキシンが、ブロムヘキシン塩酸塩の形状であり；及び／又は
（ｂ）前記組成物が、クリーム、ローション、医療用ヘアローション、乳液、スプレー、溶液、軟膏、ゲル剤、又は皮膚用貼付剤の形状である：請求項１３記載の局所用医薬組成物。
【請求項１５】
患者において、急性又は慢性疼痛の治療における使用のための、請求項１３又は１４記載の局所用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、患者において急性又は慢性疼痛を治療するための、ブロムヘキシン又はその塩に関する。特に本発明は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛の治療における使用のためのブロムヘキシン又はその塩に関する。本発明は更に、ブロムヘキシン又はその塩を含有する局所用医薬組成物、及び急性又は慢性疼痛の治療のためのブロムヘキシン又はその塩を含有する組成物又は局所用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
疼痛は、数多くの様々な状態に関連し得、且つ典型的には発端は神経因性又は侵害受容性である。疼痛は更に、混合型状態、すなわち神経因性成分又は侵害受容性成分の両方を有し得るか、あるいは、機能障害性、すなわちいかなる検出可能な炎症も神経系への損傷もない、確定し得る有害な刺激を有さないことができる。
【０００３】
機能障害性疼痛は、治癒及び修復を保護も支援もしない体性感覚器官それ自体の機能不全により引き起こされ、且つそれ自体の疾患と考えることができる。機能障害性疼痛症候群は、神経因性疼痛といくつかの特徴を共有する：反復刺激に反応した疼痛の進行性ビルドアップを伴う時間的総和（ワインドアップ(windup)）、空間的拡散性、及び低下した疼痛閾値。機能障害性疼痛の主な特徴は、広範な又は体の特定部位に限定されたかのいずれかの慢性症状；並びに、疼痛の増幅、又は疼痛に対する異常な感受性である。機能障害性疼痛の原因は、大部分は確定されていない。これは、線維筋痛、間質性膀胱炎又は過敏性腸症候群を含む、広い範囲の障害を含む。
【０００４】
侵害受容性疼痛は、刺激が、例えば筋肉、骨、皮膚又は内臓に組織損傷を引き起こす場合に生じる不快さを指す。侵害受容性疼痛は典型的には、有害な強度に近づく又はこれを超える刺激に対してのみ反応する末梢神経線維（侵害受容器）の刺激により引き起こされ、且つ有害な刺激の様式に従い分類することができ；最も一般的な範疇は、「熱」（熱い又は冷たい）、「力学的」（挫滅(crushing)、裂傷など）、及び「化学的」（傷口のヨウ素、眼のチリパウダー）がある。侵害受容性疼痛はまた、内臓痛（内部臓器）、又は深部体性痛及び表在体性痛などの体性痛（体への損傷）に分けることもできる。内臓痛は、特定領域に局在化されない傾向があるので、内臓痛に罹患した患者は、全般的にうずきを感じる傾向がある。癌は、内臓痛の共通の根源である。深部体性痛は、靱帯、腱、骨、血管、筋膜及び筋肉における侵害受容器の刺激により開始され、且つ鈍い、うずくような、余り局在化されない疼痛である。表在痛は、皮膚又は表層組織の侵害受容器の活性化により開始され、且つ鋭く、よく限定され、明らかに局在化される。
【０００５】
神経因性疼痛は、神経損傷又は神経機能不全に発端がある疼痛であり、且つ急性であるか又は慢性となり始めることがある。神経因性疼痛は、身体感覚（体性感覚系）に関連した神経系の中枢又は末梢部分に影響を及ぼす損傷又は疾患により引き起こされ得る。末梢神経因性疼痛は、例えば力学的外傷、代謝性疾患、神経毒性化学物質、感染症又は腫瘍浸潤などにより引き起こされる、末梢神経系（ＰＮＳ）に対する病巣から生じ、ＰＮＳ内及びＣＮＳ中の両方の複数の病態生理学的変化に関与している。中枢神経因性疼痛は最も一般的には、脊髄損傷、脳卒中又は多発性硬化症から生じる。糖尿病性ニューロパシー及び他の代謝性病態を除いて、有痛性末梢ニューロパシーの一般的な原因は、帯状疱疹感染症、ＨＩＶ−関連ニューロパシー、栄養欠乏、毒素、悪性腫瘍の遠隔兆候、遺伝子、及び免疫媒介性障害又は神経幹に対する物理的外傷である。神経因性疼痛は、末梢神経に対する癌の直接的結果（例えば腫瘍による圧迫）として、又は化学療法、放射線傷害もしくは手術の副作用として、癌において一般的である。しかし化学療法が誘発した疼痛は、他の型の神経因性疼痛のものとは、機序が異なる。神経因性疼痛の患者が経験し得る壊滅的症状の一部は、服が皮膚に触れる度に辛い痛み、沸騰水のように感じる自発火傷(spontaneous burning)、歩行時の足の「ピン及び針」で刺す感覚(burst)、まるで幻肢が押しつぶされるような切断術後の連続する挫滅痛、又は脊髄損傷後の全ての感覚が失われたレベルでの体の周りの焼け付くような痛みの帯である。神経因性疼痛への従来のアプローチは、類別されており、且つ基礎となる疾患を基にこれを治療するが、そのような病因学的アプローチは、神経因性疼痛の本質的特徴を捉えておらず、これは神経系の不適切に生じた可塑性の兆候である。
【０００６】
急性及び慢性疼痛の十分な治療は、重篤な副作用がない利用可能な有効な鎮痛薬の数がかなり少ないことにより、依然限定されている。末梢侵害受容性感覚ニューロンの興奮の薬学的阻害は、新規鎮痛薬の開発における好ましい戦略である。侵害受容性感覚ニューロンは、電位依存性ナトリウムチャネルのα−サブユニットの独自の集成体を発現する。電位依存性ナトリウムチャネルは、非選択的ナトリウムチャンネル遮断薬である、局所麻酔薬の堅固な阻害作用により指摘されるように、異所性活性の発生に大きく寄与する。後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンは、テトロドトキシン（ＴＴＸ）に対し感受性又は抵抗性のいずれかである、いくつかのナトリウムチャネルを発現するが、これらのチャネルのいずれかが活動電位の異常な発生に寄与するかは、全てが明らかではない。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる遺伝子ノックダウンを使用する試験は、神経損傷後にＤＲＧニューロンにおいてアップレギュレートされる、Ｎａｖ１．３チャネルの特異的役割を裏付けているが、このチャネルのノックアウトは、神経因性疼痛様挙動又は異所性活性を変更することには失敗している。ＴＴＸ−抵抗性チャネルＮａｖ１．８は、主に侵害受容器により発現されるが、これは全振幅の活動電位の伝播を支援せず、代わりに特にリン酸化された場合に、膜興奮性を変調する。Ｎａｖ１．８アンチセンス及びｓｈＲＮＡノックダウン、並びにコノトキシン及び小型薬アゴニストによる薬学的遮断を使用する実験は、神経因性疼痛の発生におけるこのチャネルの主要な役割を指摘しているが、Ｎａｖ１．８ノックアウトは、神経因性疼痛表現型を減少しない。低−投与量ＴＴＸは、神経因性疼痛の発現及び発達を遮断し、且つＮａｖ１．８は、軸索損傷後顕著にダウンレギュレートされ、ＴＴＸ−Ｒ電流密度の実質的減少を生じる。侵害受容器におけるＮａｖ１．７の条件付き欠失は、神経因性疼痛を減少しないが、そのチャネルの選択的遮断薬は、神経障害治療薬としての有効性を示す。同じく過分極−活性化された環状ヌクレオチド−依存性チャネル（ＨＣＮ）、ニューロンのカリウム電位−依存性チャネルサブファミリーＱ（ＫＣＮＱ）及びカルシウム−活性化カリウムチャネルは、神経因性疼痛に関与することが暗示されている。更にＣａｖ２．２（Ｎ−型カルシウムチャネル）が欠失したマウスは、低下した神経因性疼痛様挙動を示す。従って単一イオンチャネルのみの全般的又は条件付きでのノックアウトは、代償性及び冗長性(compensation and redundancy)のために、鎮痛薬の標的としてのそれらの価値を引き出すための有用な方式を明らかにしない。
【０００７】
患者における疼痛治療は、緩和はほとんどの患者において単に部分的なものであり、且つ治療への反応者を確定することができないので、大きな挑戦であり続ける。平均して、神経因性疼痛は、より強く且つより治療が困難である。治療失敗のリスクは比較的高く、自殺又はひきこもり(social decent)に繋がることがある。神経因性疼痛は、局在化されることが多く、理論的には局所的に治療されるが、しかしこれは成功しないことが多い。この理由のひとつは、ナトリウム−又はカルシウムチャネル、並びにＮＭＤＡ−又はＴＲＰＶ受容体又はそれらの組合せなどの異なる疼痛を媒介する構造の関与であり得る。他方で神経因性疼痛治療のための全身投与は、重篤なＣＮＳ副作用に繋がり得る。
【０００８】
侵害受容性、神経因性及び機能障害性疼痛は、それらの病因及び臨床特徴に関して区別されるが、これらは機序の一部は共通している。神経因性疼痛の重要な局所治療は、ナトリウムチャネル阻害剤（局所麻酔薬）、及びカプサイシンなどによる、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶ（ＴＲＰＶ）受容体の遮断を含む。全身治療のためには、カルバマゼピン又はラモトリギンなどのナトリウムチャンネル遮断薬が、神経因性疼痛のために有用であるが、プレガバリン及びガバペンチンなどのカルシウムモジュレーターも有用である。侵害受容性疼痛の治療のためにもまた、ジクロフェナク、イブプロフェン、アセチルサリチル酸などの抗炎症薬を使用することができる。オピオイドは、両方のために使用されている。疼痛治療に使用される多種多様な薬物にもかかわらず、依然緩和することができない疼痛を伴う多くの患者が存在し、従って疼痛治療のための更に且つ広範に作用する活性物質の必要性が存在する。ドイツだけで、１５００〜２０００万人の疼痛患者が存在し、そのうちの４００〜６００万人は重篤な慢性疼痛を伴い、約２００万人は現在利用可能な選択肢を使う専門医であっても治療することができない疼痛症状を伴う。メタ解析により確認されるように、物理的疼痛は、依然自殺志願及び行動の一貫した危険因子である。高齢集団による人口動態的発達のために、疼痛に悩まされている患者の数は、更に翌年にかけて増大すると予想される。高齢集団によりまた、治療期間はより長くなり、且つペインキラーの長期使用に関連した問題点、例えば胃、腎臓、心臓血管系及び肝臓への副作用は、今後より関係し始めるであろう。従って、疼痛治療に広範に効果があり且つ副作用がほとんどない新規薬剤の必要性が、依然存在する。
【０００９】
ブロムヘキシン（２，４−ジブロモ−６−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル］アニリン、Ｃ１４Ｈ２０Ｂｒ２Ｎ２、ＭＷ＝３７６．１３６ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ番号：３５７２−４３−８は、様々な呼吸器疾患の治療のために一部の国において使用されるアダトダ・ウァシカ（Ａｄｈａｔｏｄａ  ｖａｓｉｃａ）植物の誘導体である。ブロムヘキシンは、様々な呼吸器疾患の治療のために、多くの国において使用される。去痰薬としての１９６３年の市場への導入時から、ブロムヘキシンは、ヒト及び動物使用での呼吸器疾患のための処方箋の不要な（ＯＴＣ）薬である（例えば、Ｂｉｓｏｌｖｏｎ（登録商標））。ブロムヘキシンは、錠剤又はシロップ剤として、経口投与される。血管−脳関門を通過し、且つ非常に副作用が少ないことはわかっている。ブロムヘキシンは、粘液の物理化学的特徴を変更することにより、様々な粘液成分の分泌を増強することが知られている。これらの変化は次に、粘膜毛様体クリアランスを増大し、咳を鎮める。ブロムヘキシンは、分泌容積を増大し、且つ痰の粘度を減少し、これにより粘膜毛様体クリアランスを増大する。５０年以上にわたるそれの医薬品としての使用にもかかわらず、疼痛治療に関するその効力は、報告されていない。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
患者における急性又は慢性疼痛の治療における使用のための、ブロムヘキシン又はその塩が、本明細書に提供される。一実施態様において、疼痛は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛である。別の実施態様において、疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛及び／又は慢性機能障害性疼痛である。疼痛は、（ａ）中枢神経因性疼痛；（ｂ）末梢神経因性疼痛；（ｃ）侵害受容性疼痛；（ｄ）混合型疼痛症候群；（ｅ）機能障害性疼痛；又は、（ｆ）神経因性、侵害受容性又は混合型の頭痛：である。好ましくは、疼痛は、慢性中枢神経因性疼痛；慢性末梢神経因性疼痛；又は、慢性侵害受容性疼痛である。
【００１１】
更なる別の態様において、ブロムヘキシン又はその塩を患者へ投与することを含む、慢性又は急性疼痛の患者を治療する方法が提供される。一実施態様において、疼痛は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛である。別の実施態様において、疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛及び／又は慢性機能障害性疼痛である。疼痛は、（ａ）中枢神経因性疼痛；（ｂ）末梢神経因性疼痛；（ｃ）侵害受容性疼痛；（ｄ）混合型疼痛症候群；（ｅ）機能障害性疼痛；又は、（ｆ）神経因性、侵害受容性又は混合型の頭痛：である。好ましくは、疼痛は、慢性中枢神経因性疼痛；慢性末梢神経因性疼痛；又は、慢性侵害受容性疼痛である。
【００１２】
本発明の使用及び方法に従う中枢神経因性疼痛は、好ましくは、多発性硬化症疼痛、脊髄損傷痛（ＳＣＩ；対麻痺）、パーキンソン病関連疼痛、有痛性てんかん発作、脳卒中後疼痛、求心路遮断性疼痛、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、視床痛、ボレリオ症疼痛、幻肢痛、及び有痛性脚不穏症候群からなる群から選択される。
【００１３】
本発明の使用及び方法に従う末梢神経因性疼痛は、好ましくは、上腕痛感覚異常、手根管症候群、肢端紅痛症、顔面神経痛、ヘルペス後神経痛、術後神経痛、外傷後神経痛、坐骨神経痛、カウザルギー、単神経炎、神経絞扼症候群、神経損傷、神経炎痛、後頭神経痛、三叉神経ニューロパシー、異痛症及び痛覚過敏、尺骨神経溝症候群、足根管症候群、神経根障害、ファブリー病関連疼痛、多発性ニューロパシー、外傷後ニューロパシー、切断術後疼痛、断端痛及び錯感覚性背痛からなる群から選択される。
【００１４】
本発明の使用及び方法に従う侵害受容性疼痛は、好ましくは、内臓痛；虚血性疼痛；レイノー症候群関連疼痛；骨関節炎痛又は関節炎痛などの変性性関節痛；リウマチ痛；上顆炎、アキレス腱炎、筋膜炎疼痛、足底筋膜炎痛(kneel supur pain)などの、腱炎関連疼痛；有痛性肩拘縮症；関節炎；変形性脊柱痛；変形性頚痛；炎症性疼痛；筋膜性疼痛症候群；筋肉硬結痛及び筋肉痛からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の使用及び方法に従う混合型疼痛症候群は、好ましくは、頸部症候群、癌性疼痛、腰痛、腹痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ、疼痛性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、ズデック萎縮とも称される）、切断術後疼痛、肛門痛、椎間板ヘルニア及び変性、変形性脊椎痛、脊椎手術後疼痛症候群（ＦＢＳ）並びに急性及び慢性術後疼痛（ＣＰＳＰ）からなる群から選択される。
【００１６】
本発明の使用及び方法に従う機能障害性疼痛は、好ましくは、軟組織リウマチ、線維筋痛、慢性骨盤痛症候群（ＣＰＰＳ）、慢性膀胱炎痛、慢性前立腺炎痛、尾骨痛、過敏性腸症候群、消化管の慢性疼痛、口腔顔面痛、肛門周囲痛、外陰部痛、デルカム病関連疼痛、広範囲疼痛及び頭蓋下顎障害からなる群から選択される。
【００１７】
本発明の使用及び方法に従う頭痛は、好ましくは、群発性頭痛、偏頭痛(migraine)、緊張型頭痛、片頭痛(hemicrania)、三叉神経・自律神経性頭痛、ＳＵＮＣＴ症候群、貨幣状頭痛、後頭神経痛及び三叉神経痛及びニューロパシーからなる群から選択される。
【００１８】
一実施態様において、本発明の使用及び方法に従うブロムヘキシン又はその塩は、局所的又は全身に、好ましくは局所的、より好ましくは経真皮的に投与される。好ましい実施態様において、ブロムヘキシン又はその塩は、局所的に投与され、且つ疼痛は、末梢神経因性疼痛、好ましくは局在化された末梢神経因性疼痛であるか、又は疼痛は、変性性関節痛又は腱炎関連疼痛である。
【００１９】
好ましい実施態様において、ブロムヘキシンは、ブロムヘキシン塩酸塩の形状である。
【００２０】
治療される患者は、哺乳動物、好ましくはヒト、伴侶動物、ウマ、ラクダ又は家畜、より好ましくはヒトである。
【００２１】
別の態様において、本発明に従う急性又は慢性疼痛の治療において使用するためのブロムヘキシン又はその塩を含有する組成物が提供される。
【００２２】
更に別の態様において、ブロムヘキシン又はその塩、及び好ましくは皮膚使用のための、医薬として許容し得る賦形剤を含有する、局所用医薬組成物が提供される。従って、本発明はまた、ブロムヘキシン又はその塩及び医薬として許容される賦形剤を含有する真皮の局所用医薬組成物にも関する。好ましい実施態様において、ブロムヘキシンは、ブロムヘキシンが、ブロムヘキシン塩酸塩の形状である。局所用医薬組成物は、好ましくは経真皮的投与のための、クリーム、ローション、医療用ヘアローション、乳液、スプレー、溶液、軟膏、ゲル剤、又は皮膚用貼付剤の形状である。
【００２３】
本発明の更に別の態様において、本発明の局所用医薬組成物は、本発明に従う使用のために提供されるか、又は本発明に従う方法において使用される。
【００２４】
更に別の態様において、患者へブロムヘキシン又はその塩を投与することを含む、慢性又は急性疼痛の患者を治療する方法が、提供される。一実施態様において、疼痛は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛である。別の実施態様において、疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛及び／又は慢性機能障害性疼痛である。疼痛は、（ａ）中枢神経因性疼痛；（ｂ）末梢神経因性疼痛；（ｃ）侵害受容性疼痛；（ｄ）混合型疼痛症候群；（ｅ）機能障害性疼痛；又は、（ｆ）神経因性、侵害受容性又は混合型の頭痛：である。好ましくは、疼痛は、慢性中枢神経因性疼痛；慢性末梢神経因性疼痛；又は、慢性侵害受容性疼痛である。
【００２５】
一実施態様において、ブロムヘキシン又はその塩は、局所的又は全身に、好ましくは局所的、より好ましくは経真皮的に投与される。好ましい実施態様において、ブロムヘキシン又はその塩は、局所投与され、且つ疼痛は、末梢神経因性疼痛、好ましくは局在化された末梢神経因性疼痛であるか、又は疼痛は、変性性関節痛又は腱炎関連疼痛である。
【００２６】
好ましい実施態様において、ブロムヘキシンは、ブロムヘキシン塩酸塩の形状である。
【００２７】
治療される患者は、哺乳動物、好ましくはヒト、伴侶動物、ウマ、ラクダ又は家畜、より好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１（Ａ）】図１。５年に及ぶ原因が不明である手及び腕の両方の慢性の重症の疼痛症候群の患者の手及び肘の写真。症状：痛みを伴う緊張、過熱、発赤及び機能不全。（Ａ、Ｂ）ブロムヘキシンによる局所治療の２０分後、左手（＋ブロムヘキシン）は、上側及び下側パネルに示されるように、発赤の減少（白色矢印）、並びに疼痛並びに腫脹及び緊張の感覚の印象的低下を呈した。
【図１（Ｂ）】図１。５年に及ぶ原因が不明である手及び腕の両方の慢性の重症の疼痛症候群の患者の手及び肘の写真。症状：痛みを伴う緊張、過熱、発赤及び機能不全。（Ａ、Ｂ）ブロムヘキシンによる局所治療の２０分後、左手（＋ブロムヘキシン）は、上側及び下側パネルに示されるように、発赤の減少（白色矢印）、並びに疼痛並びに腫脹及び緊張の感覚の印象的低下を呈した。
【図１（Ｃ）】図１。５年に及ぶ原因が不明である手及び腕の両方の慢性の重症の疼痛症候群の患者の手及び肘の写真。（Ｃ）上側パネル：未治療の右手（−ブロムヘキシン）と比較したブロムヘキシン治療した左手（＋ブロムヘキシン）の可能な指の広がりの程度。下側パネル：未治療の右手（−ブロムヘキシン）と比較したブロムヘキシン治療した左手（＋ブロムヘキシン）の「痛みで限定された」指の広がりの程度であり、ここでは最初の動きと共にすぐ痛みが始まった。写真は、局所ブロムヘキシン治療の２０分後に撮影した。（Ｄ）下側パネル：治療した左肘（治療した領域に印を付けた）のブロムヘキシンの２０分後の痛みのない可能な肘の回転の程度。腫脹の減少も治療領域で認められた。上側パネル：疼痛を伴わない運動は、未治療の右手肘においては不可能であった。（Ｅ）患者は、ブロムヘキシン（＋ブロムヘキシン）の約３０分後に、左手及び腕の痛みのない多様な可能性のある運動を示した一方で、疼痛を伴わない運動は、未治療の右腕（−ブロムヘキシン）においては不可能であった。
【図１（Ｄ）】図１。５年に及ぶ原因が不明である手及び腕の両方の慢性の重症の疼痛症候群の患者の手及び肘の写真。（Ｄ）下側パネル：治療した左肘（治療した領域に印を付けた）のブロムヘキシンの２０分後の痛みのない可能な肘の回転の程度。腫脹の減少も治療領域で認められた。上側パネル：疼痛を伴わない運動は、未治療の右手肘においては不可能であった。
【図１（Ｅ）】図１。５年に及ぶ原因が不明である手及び腕の両方の慢性の重症の疼痛症候群の患者の手及び肘の写真。（Ｅ）患者は、ブロムヘキシン（＋ブロムヘキシン）の約３０分後に、左手及び腕の痛みのない多様な可能性のある運動を示した一方で、疼痛を伴わない運動は、未治療の右腕（−ブロムヘキシン）においては不可能であった。
【図２】図２：線維筋痛と合併した２０年に及ぶ関節リウマチにより引き起こされた慢性疼痛の患者の手の写真。手及び指の全ての運動は、痛みを伴った。局所ブロムヘキシン治療の５分後、最初の閉じる動き（下側パネル）は、モーションシーケンスにおいて著しく改善され、且つ手の「軽快で柔らかい感覚(a light and tender feeling)」のために、痛みの軽減が果たされた。
【図３】図３：何年にも及ぶ指の骨関節炎により引き起こされた慢性疼痛の患者の拳を形成する右手の写真。上側パネル（−ブロムヘキシン）：拳を閉じる動きは、痛みを伴い、且つ治療前に、最大の可能性のある指の運動（既に痛みを伴う）は、完全には可能ではなかった。下側パネル（＋ブロムヘキシン）：局所ブロムヘキシンの１５分後、拳を閉じる動きは、完全に行うことができ、且つ疼痛が軽減した。
【図４（Ａ）−（Ｂ）】図４：痛みを伴う手／指の運動及び腫脹が増悪している重症線維筋痛の患者の手の写真。局所ブロムヘキシンの２５分後、（Ａ）腫脹は、強力に減少し（印を付けた領域を参照）、及び（Ｂ）拳を閉じる動きは、モーションシーケンスにおいて著しく改善され、且つ右手の「軽快で柔らかい感覚」のために、痛みの軽減が果たされた。患者は、減少した腫脹、拳を閉じる動きの可能性及び運動時の機能障害の減少に驚き且つこれを実演した。
【図４（Ｃ）】図４：痛みを伴う手／指の運動及び腫脹が増悪している重症線維筋痛の患者の手の写真。（Ｃ）上側パネル（−ブロムヘキシン）：拳を閉じる動きは、治療前には示した半分閉じた位置まではほぼ無痛であったが、痛みを伴わずに更に閉じることはできなかった。中央パネル（＋ブロムヘキシン）：局所ブロムヘキシン治療の２５分後、拳は、完全に閉じることができ、且つ痛みを伴わなかった。下側パネル（＋ブロムヘキシン）：親指の運動は、以前のように痛みによりそれ以上制限されることはなかった。示された親指の位置（小指の根元で掌にタッチする）は、２５分前には不可能であった。
【図５】図５：局所適用後の様々な時点での、侵害受容性疼痛症候群におけるブロムヘキシン後の疼痛軽減（ＮＲＳ＝科学的評価基準としての数値化した等級スケール０−１０）。
【図６】図６：局所適用後の様々な時点での、神経因性疼痛症候群におけるブロムヘキシン後の疼痛軽減（ＮＲＳ＝科学的評価基準としての数値化した等級スケール０−１０）。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
詳細な説明
用語「含んでいる」又は「含まれた」は、より詳細な実施態様「からなる」を包含している。更に、単数形及び複数形は、限定的な意味では使用されない。本明細書において使用される単数形「“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”」は、単数のみ示すことを別に明確に言及しない限り、単数及び複数の両方を示している。
【００３０】
本明細書において使用される用語「ブロムヘキシン」は、（２，４−ジブロモ−６−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル］アニリン、Ｃ１４Ｈ２０Ｂｒ２Ｎ２、ＭＷ＝３７６．１３６ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ番号：３５７２−４３−８である。ブロムヘキシンは、アダトダ・ウァシカ植物の誘導体である。これは、粘稠且つ過剰な粘液により特徴付けられる呼吸器障害のために使用される粘液溶解剤及び去痰薬として、ヒト及び動物での使用が認められており、且つ例えば、Ｂｉｓｏｌｖｏｎ（登録商標）として経口投与のために市販されている。
【００３１】
用語「動物」は、全ての哺乳動物、鳥類及び魚類を含むように本明細書において使用される。哺乳動物は、哺乳綱内の任意の脊椎動物である。全ての哺乳動物種の雌は、乳腺から分泌される乳をその仔に授乳する。哺乳動物は、ヒト：類人猿、サル、伴侶動物（イヌ、ネコ、ハムスター、モルモットなど）、齧歯類、ウマ、ラクダ、並びに畜牛及びブタなどの家畜を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書に使用される「医薬として許容される賦形剤」とは、一般に安全で、無毒で且つ生物学的にもその他の点でも望ましくない点はない、医薬組成物、好ましくは医薬局所用組成物の調製において有用である物質を指す。そのような物質は、獣医学又は医薬品用途に適合可能である賦形剤、希釈剤又は担体を含んでよい。そのような物質は、非天然であるか、又は天然であってよい。
【００３３】
本明細書において使用される用語「治療する」又は「治療」は、疼痛の感覚を緩和又は軽減することを指す。疼痛の強度の感覚は、患者は、その疼痛を‘０＝無痛’と‘１０＝耐えがたい疼痛’の間で等級化する、ＮＲＳスコア（ＮＲＳ＝数値化した等級スケール）を用いて評価され得る。ＮＲＳスコアは、国際刊行物における疼痛評価の標準であり、且つその文献に従い、ＮＲＳ  ３以下の強度は、通常慢性疼痛患者により‘耐えられる’ものと感じられる。好ましくは、本発明により治療される疼痛は、化学療法が誘導した疼痛（すなわち、化学療法の結果として発症した疼痛）ではない。
【００３４】
本明細書において使用される用語「急性疼痛」は、進行を治癒するにつれ衰退する侵害刺激により引き起こされる疼痛、又は原因刺激が除去された疼痛、及び最低の痛みから無痛が検出されるまで低減する疼痛感覚に関する。
【００３５】
本明細書において使用される用語「慢性疼痛」は、通常の治癒期間を超えて持続する疼痛に関する。実践において、これは、１ヶ月未満であるか、又はより頻繁には６ヶ月よりも長くてよい。非悪性の疼痛では、３ヶ月が、急性と慢性の疼痛の間を決定する最も便利な時点であり、悪性疼痛に関しては、これは典型的には３ヶ月未満である。これは、典型的には痛みを伴う体性又は非体性の最初の傷害(insult)により引き起こされ、長く持続する疼痛知覚を相乗的に憎悪する末梢及び／又は中枢の増感に繋がる。より詳細には、国際疼痛学会（ＩＳＰ）の分類に関する専門委員会により準備された、「慢性疼痛分類、慢性疼痛症候群の説明及び疼痛用語の定義(Classification of Chronic Pain, Description of Chronic Pain Syndoromes and Definition of Pain Terms)」第２版（編集者：Harold Merskey及びNikolai Bogduk、IASP Press社、シアトル）から引用される。
【００３６】
本明細書において使用される用語「侵害受容性疼痛」は、刺激が、例えば筋肉、骨、皮膚又は内臓などへの組織損傷を引き起こす場合に生じる不快さを指す。侵害受容性疼痛は典型的には、有害な強度に近づく又はこれを超える刺激に対してのみ反応する末梢神経線維（侵害受容器）の刺激により引き起こされ、且つ有害な刺激の様式に従い分類することができ；最も一般的な範疇は、「熱」（熱い又は冷たい）、「力学的」（挫滅、裂傷など）、及び「化学的」（傷口のヨウ素、眼のチリパウダー）がある。侵害受容性疼痛はまた、内臓痛（内部臓器）又は深部体性痛及び表在体性痛などの体性痛（体への損傷）に分けることもできる。内臓痛に罹患した患者は、全般的にうずきを感じる傾向があり、この疼痛は、特定領域に局在化されない傾向があるからである。癌は、内臓痛の共通の根源である。深部体性痛は、靱帯、腱、骨、血管、筋膜及び筋肉における侵害受容器の刺激により開始され、且つ鈍い、うずくような、余り局在化されない疼痛である。表在痛は、皮膚又は表層組織の侵害受容器の活性化により開始され、且つ鋭く、よく限定され且つ明らかに局在化される。
【００３７】
本明細書において使用される用語「神経因性疼痛」は、神経損傷又は神経機能不全に発端がある疼痛を指し、且つ急性であるか又は慢性となり始めることがある。神経因性疼痛は、身体感覚（体性感覚系）に関連した神経系の中枢部分（中枢神経因性疼痛）又は末梢部分（末梢神経因性疼痛）に影響を及ぼす損傷又は疾患により引き起こされ得る。末梢神経因性疼痛は、力学的外傷、代謝性疾患、神経毒性化学物質、感染症又は腫瘍浸潤などにより引き起こされる、末梢神経系（ＰＮＳ）に対する病巣から生じ、ＰＮＳ内及びＣＮＳ中の両方の複数の病態生理学的変化に関与している。中枢神経因性疼痛は最も一般的には、脊髄損傷、脳卒中又は多発性硬化症から生じる。糖尿病性ニューロパシー及び他の代謝性病態を除いて、有痛性末梢ニューロパシーの一般的な原因は、帯状疱疹感染症、ＨＩＶ−関連ニューロパシー、栄養欠乏、毒素、悪性腫瘍の遠隔兆候、遺伝子、及び免疫媒介性障害又は神経幹に対する物理的外傷である。神経因性疼痛は、末梢神経に対する癌の直接的結果（例えば腫瘍による圧迫）として、又は放射線傷害もしくは手術の副作用として、癌において一般的である。神経因性疼痛の患者が経験し得る壊滅的症状の一部は、服が皮膚に触れる度に辛い痛み、沸騰水のように感じる自発火傷、歩行時の足の「ピン及び針」で刺す感覚、まるで幻肢が押しつぶされるような切断術後の連続する挫滅痛、又は脊髄損傷後の全ての感覚が失われたレベルでの体の周りの焼け付くような痛みの帯である。
【００３８】
本明細書において使用される用語「混合型疼痛症候群」は、神経因性又は侵害受容性成分の両方を有する状態に関する。
【００３９】
本明細書において使用される用語「機能障害性疼痛」は、神経系への確定し難い侵害刺激も検出可能な炎症若しくは損傷も有さない疼痛を指す。これは、治癒及び修復を保護も支援もしない体性感覚器官それ自身の機能不全により引き起こされるように見え、且つそれ自体の疾患と考えることができる。機能障害性疼痛症候群は、神経因性疼痛といくつかの特徴を共有する：反復刺激に反応した疼痛の進行性ビルドアップを伴う時間的総和（ワインドアップ）、空間的拡散性、及び低下した疼痛閾値。機能障害性疼痛の主な特徴は、広範な又は体の特定部位に限定されたかのいずれかの慢性症状；並びに、疼痛の増幅、又は疼痛に対する異常な感受性である。機能障害性疼痛の原因は、大部分は確定されていない。これは、線維筋痛、間質性膀胱炎又は過敏性腸症候群を含む、広い範囲の障害を含む。
【００４０】
本明細書において使用される用語「局所投与」は、体の表面への投与を指す。これは、特に体の真皮表面を意味し、従って、皮膚への投与を意味する。局所投与のための物質は、典型的には局所用医薬組成物として製剤化される。
【００４１】
本明細書において使用される用語「皮膚の局所投与」又は「経真皮的投与」は、体の外側表面への、すなわち皮膚上への適用を指し、従って粘膜、腸内及び眼球投与を明確に排除する、経皮送達などの、上皮投与を専ら意味する。局所投与のための物質は、典型的には真皮の局所用医薬組成物として製剤化される。
【００４２】
ブロムヘキシン
本発明は、急性及び慢性疼痛を治療するための、ブロムヘキシン又はその塩に関する。ブロムヘキシンは、様々な呼吸器疾患の治療のための多くの国において使用される。去痰薬としての１９６３年の市場への導入時から、ブロムヘキシンは、ヒト及び動物使用での呼吸器疾患のための処方箋の不要な（ＯＴＣ）薬である（例えば、Ｂｉｓｏｌｖｏｎ（登録商標））。ヒト用途に関して、ブロムヘキシンは、シロップ剤、吸入剤又は錠剤の形状で提供され、これは成人において２４〜４８ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。ブロムヘキシンは、粘液の物理化学的特徴を変更することにより、様々な粘液成分の分泌を増強することがわかっている。これらの変化は次に、粘膜毛様体クリアランスを増大し、咳を鎮める。ブロムヘキシンは、分泌容積を増大し、且つ痰の粘度を減少し、これにより粘膜毛様体クリアランスを増大する。
【００４３】
ブロムヘキシンは、高い肝臓初回通過効果のために（最大８０％）、かなり低い生物学的利用能を有する。ブロムヘキシンは、他の不活性代謝産物に加え、アンブロキソールへ代謝される。アンブロキソールは、β−相での代謝産物の約２５％を占める。しかし、アンブロキソールそれ自身は、更に代謝され、且つ存在する量は、実質的にブロムヘキシン分泌物溶解効果に寄与するには少なすぎると仮定される。初回通過効果は、局所投与について役割を果たさないので、アンブロキソールは、更に真皮投与後にかなりの量で形成されることは期待できない。ブロムヘキシンは、血管−脳関門を通過することがわかっており、従って全身投与後に有益な中枢神経作用も示すことが予想される。理論により結びつけられるものではないが、本発明者らは、ブロムヘキシンは、その分泌物溶解活性に関するよりも、疼痛治療における使用のためのほうが、より高い全身用量が必要とされると考える。このことは、疼痛治療におけるブロムヘキシンの活性が、４０年以上もの間呼吸器疾患の治療後にこれまで認められなかった理由を説明するであろう。
【００４４】
アンブロキソールは、齧歯類における疼痛関連挙動を軽減し、且つヒトにおいて疼痛を緩和することが示された。これは、Ｎａｖ１．８によりコードされたテトロドトキシン−抵抗性（ＴＴＸｒ）Ｎａ＋電流を優先し、感覚ニューロンにおいてＮａ＋電流を遮断することが、更に報告されている。ブロムヘキシンの去痰薬としての長い治療経験にもかかわらず、疼痛治療におけるブロムヘキシンの有益な効果は、報告されていない。従ってブロムヘキシン又はその塩は、侵害受容性、神経因性及び機能障害性疼痛を含む、急性及び慢性疼痛の緩和において活性があることがわかったことは驚くべきことである。この化合物は、局所的に、特に経真皮的に、又は全身に投与されてよい。好ましくは、この化合物は、経真皮的、経口、又は皮下に、より好ましくは経真皮的又は経口に投与される。
【００４５】
局所投与に関して、ブロムヘキシン又はその塩は、好ましくは、末梢神経因性疼痛、変性性関節痛又は腱炎関連疼痛などの、局在化された疼痛に罹患されたか又はそれに隣接する体の一部又は体表の領域（例えば、皮膚の上）へ、局所的に投与されてよい。しかし、局所ブロムヘキシンはまた、侵害受容性内臓痛及び機能障害性疼痛などの状態の患者において疼痛症状を緩和もすることができ、それは両方共、皮膚の過敏症及び／又は疼痛媒介性受容体の病的過剰発現又は疼痛媒介性受容体の過剰興奮性に関連し得るからである。
【００４６】
あるいは、ブロムヘキシン又はその塩は、全身に、例えば錠剤、シロップ剤又はカプセル剤の形状などで、経口で投与されてよい。全身への又は経口の投与は、特に線維筋痛などの広範な疼痛の患者において、助けとなる。線維筋痛は、広範な疼痛であり、且つ広く身体に生じるか又は身体全体に移行する、接触に対する圧痛である。局所投与は、特定の症例又は身体の部分に適しているが、身体全体の治療に関しては、全身投与が必要とされる。ブロムヘキシンは更に、皮下経路を介して投与されてよい。この投与経路は、長期間の持続効果を提供するデポ製剤に特に適している。
【００４７】
ブロムヘキシンは、局所及び全身投与の両方のために、その遊離塩基又は塩として投与されてよい。ブロムヘキシンの塩を形成するのに適した酸は、医薬として許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、及びメタンスルホン酸である。好ましくはブロムヘキシンの塩を形成するための酸は、塩酸である。
【００４８】
ブロムヘキシンの使用
患者の急性又は慢性疼痛を治療する際に使用するためのブロムヘキシン又はその塩が、本明細書に提供される。疼痛は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛であってよい。一実施態様において、疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛及び／又は慢性機能障害性疼痛である。より具体的には、治療される疼痛は、（ａ）中枢神経因性疼痛；（ｂ）末梢神経因性疼痛；（ｃ）侵害受容性疼痛；（ｄ）混合型疼痛症候群；（ｅ）機能障害性疼痛；又は、（ｆ）神経因性、侵害受容性又は混合型の頭痛：である。好ましくは、疼痛は、慢性中枢神経因性疼痛；慢性末梢神経因性疼痛；又は、慢性侵害受容性疼痛である。一実施態様において、疼痛は、化学療法が誘導した疼痛ではなく、特に化学療法が誘導した神経因性疼痛ではない。
【００４９】
中枢神経因性疼痛の例は、多発性硬化症疼痛、脊髄損傷痛（ＳＣＩ；対麻痺）、パーキンソン病関連疼痛、有痛性てんかん発作、脳卒中後疼痛、求心路遮断性疼痛、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、視床痛、ボレリオ症疼痛、幻肢痛、及び有痛性脚不穏症候群であるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、本発明により治療される中枢神経因性疼痛は、多発性硬化症疼痛、脊髄損傷痛（ＳＣＩ；対麻痺）、脳卒中後疼痛、求心路遮断性疼痛、三叉神経痛、視床痛、幻肢痛、又は有痛性脚不穏症候群である。
【００５０】
末梢神経因性疼痛の例は、上腕痛感覚異常、手根管症候群、肢端紅痛症、顔面神経痛、ヘルペス後神経痛、術後神経痛、外傷後神経痛、坐骨神経痛、カウザルギー、単神経炎、神経絞扼症候群、神経損傷、神経炎痛、後頭神経痛、三叉神経ニューロパシー、異痛症及び痛覚過敏、尺骨神経溝症候群、足根管症候群、神経根障害、ファブリー病関連疼痛、多発性ニューロパシー、外傷後ニューロパシー、切断術後疼痛、断端痛及び錯感覚性背痛であるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、本発明により治療される末梢神経因性疼痛は、肢端紅痛症、ヘルペス後神経痛、術後神経痛、外傷後神経痛、カウザルギー、単神経炎、神経絞扼症候群、神経損傷、三叉神経ニューロパシー、異痛症及び痛覚過敏、神経根障害、多発性ニューロパシー、外傷後ニューロパシー、断端痛又は錯感覚性背痛である。
【００５１】
侵害受容性疼痛の例は、内臓痛；虚血性疼痛；レイノー症候群関連疼痛；骨関節炎痛又は関節炎痛などの変性性関節痛；リウマチ痛；上顆炎、アキレス腱炎、筋膜炎疼痛、足底筋膜炎痛などの、腱炎関連疼痛；有痛性肩拘縮症；関節炎；変形性脊柱痛；変形性頚痛；炎症性疼痛；筋膜性疼痛症候群；筋肉硬結痛及び筋肉痛であるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、本発明により治療される侵害受容性疼痛は、虚血性疼痛、レイノー症候群関連疼痛、骨関節炎痛又は関節炎痛などの変性性関節痛、リウマチ痛、上顆炎、アキレス腱炎、有痛性肩拘縮症、関節炎、変形性脊柱痛、変形性頚痛、炎症性疼痛又は筋肉痛である。
【００５２】
混合型疼痛症候群の例は、頸部症候群、癌性疼痛、腰痛、腹痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ、疼痛性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、ズデック萎縮とも称される）、切断術後疼痛、肛門痛、椎間板ヘルニア及び変性、変形性脊椎痛、脊椎手術後疼痛症候群（ＦＢＳ）並びに急性又は慢性術後疼痛（ＣＰＳＰ）であるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、本発明により治療される混合型疼痛症候群は、頸部症候群、癌性疼痛、腰痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、切断術後疼痛、変形性脊椎痛、脊椎手術後疼痛症候群（ＦＢＳ）及び急性又は慢性術後疼痛（ＣＰＳＰ）である。
【００５３】
機能障害性疼痛の例は、軟組織リウマチ、線維筋痛、慢性骨盤痛症候群（ＣＰＰＳ）、慢性膀胱炎痛、慢性前立腺炎痛、尾骨痛、過敏性腸症候群、消化管の慢性疼痛、口腔顔面痛、肛門周囲痛、外陰部痛、デルカム病関連疼痛、広範囲疼痛及び頭蓋下顎障害であるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、本発明により治療される機能障害性疼痛は、軟組織リウマチ、線維筋痛、慢性膀胱炎痛、尾骨痛、口腔顔面痛、肛門周囲痛、外陰部痛、デルカム病関連疼痛、及び広範囲疼痛である。
【００５４】
頭痛の例は、群発性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、ＳＵＮＣＴ症候群、貨幣状頭痛、後頭神経痛及び三叉神経痛及びニューロパシーであるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、頭痛は、偏頭痛、緊張型頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、貨幣状頭痛、後頭神経痛及び三叉神経痛又はニューロパシーである。
【００５５】
ブロムヘキシン又はその塩は、医薬組成物の形状であってよい。ブロムヘキシン又はその塩は、局所的に又は全身に、好ましくは経真皮的、経口、又は皮下に投与されてよい。好ましくは、ブロムヘキシン又はその塩は、局所的に、より好ましくは経真皮的、更により好ましくは表皮へ投与される。一実施態様において、ブロムヘキシン又はその塩は、医薬組成物の、好ましくは局所用医薬組成物、より好ましくは経真皮的局所用医薬組成物の形状である。
【００５６】
一実施態様において、ブロムヘキシン又はその塩は、局所的に投与され、且つ疼痛は、局在化された疼痛である。全ての例証的疼痛又は先に明らかにされた例証的疼痛に関連した少なくとも局部の疼痛は、局所的に治療され得るが、一部の局在化された疼痛は、ブロムヘキシン又はその塩を含有する局所用医薬組成物を使用する治療に特に適している。
【００５７】
非限定的に局所用医薬組成物を使用する治療に特に適している局在化された神経因性疼痛の例は、多発性硬化症疼痛、脊髄損傷痛（ＳＣＩ；対麻痺）、パーキンソン病関連疼痛、脳卒中後疼痛、求心路遮断性疼痛、三叉神経痛、視床痛、ボレリオ症疼痛、幻肢痛、及び有痛性脚不穏症候群である。多発性硬化症疼痛に関して、特に末梢異痛症が言及される。
【００５８】
非限定的に局所用医薬組成物を使用する治療に特に適している局在化された末梢神経因性疼痛の例は、上腕痛感覚異常、手根管症候群、肢端紅痛症、顔面神経痛、ヘルペス後神経痛、術後神経痛、外傷後神経痛、坐骨神経痛、カウザルギー、単神経炎、神経絞扼症候群、神経損傷、神経炎痛、後頭神経痛、三叉神経ニューロパシー、異痛症及び痛覚過敏、尺骨神経溝症候群、足根管症候群、神経根障害、ファブリー病関連疼痛、多発性ニューロパシー、外傷後ニューロパシー、切断術後疼痛、断端痛及び錯感覚性背痛である。
【００５９】
非限定的に局所用医薬組成物を使用する治療に特に適している局在化された侵害受容性疼痛の例は、虚血性疼痛；レイノー症候群関連疼痛；骨関節炎痛又は関節炎痛などの変性性関節痛；リウマチ痛；腱炎関連疼痛（上顆炎、アキレス腱炎、筋膜炎疼痛、足底筋膜炎痛など）；有痛性肩拘縮症；関節炎；変形性脊柱痛；炎症性疼痛；筋膜性疼痛症候群；筋肉硬結痛及び筋肉痛である。好ましくは、本発明の局所用医薬組成物を使用し治療される侵害受容性疼痛は、骨関節炎痛又は関節炎痛などの変性性関節痛、又は上顆炎、アキレス腱炎、筋膜炎疼痛、足底筋膜炎痛などの腱炎関連疼痛である。
【００６０】
非限定的に局所用医薬組成物を使用する治療に特に適している局在化された混合型疼痛症候群の例は、頸部症候群、癌性疼痛、腰痛、腹痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、切断術後疼痛、肛門痛、椎間板ヘルニア及び変性、変形性脊椎痛、脊椎手術後疼痛症候群（ＦＢＳ）並びに急性又は慢性術後疼痛（ＣＰＳＰ）である。
【００６１】
非限定的に局所用医薬組成物を使用する治療に特に適している局在化された機能障害性疼痛の例は、軟組織リウマチ、慢性骨盤痛症候群（ＣＰＰＳ）、慢性前立腺炎痛、口腔顔面痛、肛門周囲痛、デルカム病関連疼痛、広範囲疼痛及び頭蓋下顎障害である。しかし皮膚過敏症など、線維筋痛、慢性膀胱炎痛、尾骨痛、過敏性腸症候群、及び消化管の慢性疼痛に関連した局部の疼痛もまた、局所用医薬組成物を用いて治療することができる。
【００６２】
非限定的に局所用医薬組成物を使用する治療に特に適している頭痛の例は、緊張型頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、後頭神経痛及び三叉神経痛又はニューロパシーである。
【００６３】
局所治療に特に適しているのは、末梢神経因性疼痛又は侵害受容性変性性関節痛又は腱炎関連疼痛であり、好ましくは末梢神経因性疼痛は、局在化された末梢神経因性疼痛である。
【００６４】
用語局在化された疼痛とは、明確な局在化を有するか、又は境界をひかれた身体の表面上の疼痛を指す。典型的には、これは、最大ほぼ２つの掌サイズまでの表面分布を有するか、又は体の一部に限定される。
【００６５】
本発明によるブロムヘキシン又はその塩は、臨床又は獣医学用途のためである。本発明は、非限定的にヒト；類人猿、サル、伴侶動物（イヌ、ネコ、ハムスター、モルモットなど）、齧歯類、ウマ、ラクダ、並びに畜牛及びブタなどの家畜を含む、哺乳動物、好ましくは、ヒト、伴侶動物、ウマ、ラクダ及び家畜であり、より好ましくは、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、畜牛及びブタ、更により好ましくはヒトを治療する用途について、特に適している。
【００６６】
本発明は更に、本発明の用途によるブロムヘキシン又はその塩を使用することを含む、治療方法を提供する。
【００６７】
組成物
一態様において、ブロムヘキシン又はその塩は、全身又は局所投与のための、好ましくは経真皮的局所投与のための医薬組成物の形状で提供される。ブロムヘキシン又はその塩を含有する医薬組成物は、医薬として許容される賦形剤を更に含んでよい。
【００６８】
ブロムヘキシンは、単独で又は他の医薬活性物質と組合せて使用してよい。好適な調製品は、全身性又は局所性の医薬組成物、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、シロップ剤、乳液、軟膏、クリーム、ローション、ゲル剤、貼付剤、薬用硬膏、皮膚用貼付剤又は分散性粉末を含む。好適な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくは乳糖などの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤、並びに／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルなどの放出を遅延する物質と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、複数の層を含んでよい。本発明による使用に適した錠剤は、Ｂｉｓｏｌｖｏｎ（登録商標）錠である。
【００６９】
コーティング錠は、先に記載した錠剤と同様に作製されたコアを、錠剤コーティングに適した物質、例えばコリドンもしくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、又は糖などによりコーティングすることにより、調製されてよい。遅延放出を達成するか又は配合変化を防止するために、コアは、多数の層からなることもできる。同様に錠剤コーティングは、遅延放出を達成するために、おそらく錠剤について先に言及した賦形剤を用い、多数の層からなることができる。錠剤はまた、ｐＨ依存性放出のために、腸溶性コーティングによりコーティングされてよい。
【００７０】
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、加えて、サッカリン、チクロ、グリセロール又は糖などの甘味料、例えばバニリン又はオレンジエキスなどの香味料のような香味強化剤を含んでよい。これらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁アジュバントもしくは増粘剤、例えば脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤も含んでよい。本発明による使用に適したシロップ剤は、Ｂｉｓｏｌｖｏｎ（登録商標）シロップである。
【００７１】
１種もしくは複数の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を、乳糖又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、且つそれらをゼラチンカプセルへ充填することにより、調製してよい。
【００７２】
急性又は慢性疼痛の治療において使用するためのブロムヘキシン又はその塩の全身投与、特に経口投与に関して治療に有効な１日量は、ヒトにおいて約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、より好ましくは約７５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり、更により好ましくは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。ブロムヘキシン又はその塩は、１日に約１〜３回、典型的には１日に２〜３回投与されてよい。当業者は、投与頻度を、遅延放出製剤を用い減少することができることを理解するであろう。
【００７３】
好ましくは、医薬組成物は、任意に少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を更に含む、ブロムヘキシン又はその塩を含有する局所用医薬組成物である。好ましくは、本局所用医薬組成物は、真皮送達のため、より好ましくは経皮的送達のために適合される。好ましい実施態様において、ブロムヘキシンは、ブロムヘキシン塩酸塩の形状である。本局所用医薬組成物は、クリーム、ローション、医療用ヘアローション、乳液、スプレー、溶液、軟膏、ゲル剤、又は皮膚用貼付剤の形状であってよい。剤形は、治療される体表の位置によって左右されるが（例えば、頭皮は、余り毛がない皮膚とは異なる製剤化が必要である）、しかし皮膚によるより良いその吸収のために、クリーム又はローションが好ましい。
【００７４】
特に好ましいのは、クリーム、ローション、医療用ヘアローション、乳液、スプレー、溶液、軟膏、ゲル剤、又は皮膚用貼付剤からなる群から選択された製剤の形状の局所用医薬組成物である。ブロムヘキシンの含量は、１％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３％〜３０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５％〜２０％である。本局所用医薬組成物は、好ましくは、経真皮的投与、より好ましくは経皮投与される。本局所用医薬組成物は、１日に約１〜３回、典型的には１日に２〜３回投与されてよい。皮膚用貼付剤はまた、５０％（ｗ／ｗ）を超えるブロムヘキシン含量を含み、且つ連続して適用されてよい。
【００７５】
本局所用医薬組成物は更に、天然、半−合成又は合成のポリマー、無機ゲル−形成する化合物（例えば、コロイド状二酸化ケイ素又はベントナイト）、香味料、香料、甘味料、着色剤、保存剤、低級アルコール（例えば、エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノール）、ポリオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及び糖アルコール）、ｐＨ調節剤、透過性促進剤、脂肪酸及び可溶化剤の中から選択された１又は複数の賦形剤を含む。
【００７６】
好適なポリマーは、アラビアゴム、セルロース、セルロース誘導体、好ましくは非イオン性及び粘膜付着性のセルロース誘導体、特に好ましくはメチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はそれらの塩、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はメチルエチル−セルロース（ＭＥＣ）、ポリビニルアルキルエーテル−コ−無水マレイン酸又はその塩、ゼラチン、ペクチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、トラガカント、カラゲナン(carrageenin)、キサンタン、キトサン、キトサンクロリド、アガロース、アガーアガー、アルギネート、ポロキサマー、デンプン、デンプン誘導体、グアーガム、ガラクトマンナン、ポリアクリレート、架橋されたアクリル系ポリマー、ポリ（ヒドロキシエチル）、ポリ（ヒドロキシプロピル）−及びポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレートを含む群から選択される医薬として許容される化合物である。
【００７７】
本発明による軟膏及びクリームは、その中にブロムヘキシン又はその塩が溶解又は分散されている親油性基剤からなる。これらはまた、医薬として許容される香料、甘味料、着色剤、透過性促進剤、抗酸化剤、透過性促進剤、ポリオール、分散剤、増粘剤、着色剤、香味剤、及び／又はｐＨ調節剤も含んでよい。
【００７８】
この親油性基剤は、合成又は天然の炭化水素、例えばパラフィン、ポリエチレン又はワセリンゲル、植物又は動物の油又は脂肪、硬化油、合成グリセリド、ワックス及び液体ポリアルキルシロキサンであってよい。以下の医薬として許容される賦形剤又はその選択された混合物は、親油性基剤として適している：炭化水素、例えば白色ワセリン、黄色ワセリン、薄い及び濃い流動パラフィン、固形パラフィン、微晶質パラフィン、パラフィン油、ポリエチレン、スクアレン、もしくはペルヒドロスクアレンなど、グリセリド、例えば部分グリセリド、ポリグリセリド、モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドなど、脂肪酸、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、もしくはオレイン酸など、植物起源の脂肪油、例えばボリジ種子、アザミ、ラッカセイ、ココナツもしくはメイズ種子油など、（半）合成起源の脂肪油、例えば中鎖トリグリセリド、植物起源の脂肪及び硬化グリセリド、例えば硬化ラッカセイ油、ヒマシ油もしくはカカオバターなど、動物起源の脂肪、例えば豚脂など、又は半合成起源の脂肪、例えば固い脂肪もしくはシアバターなど、天然及び合成起源のワックス、例えば黄色ワックス、晒蜜蝋、微晶質ワックス、蜜蝋、セチルパルミテートもしくはその誘導体、好ましくはアセチル化されたワックス、ポリエチレンワックス、セチルエステルワックスもしくはＴＨＧワックスなど、樹脂、例えばコロフォニーなど、又はシリコーン、例えばシリコーン油、ジメチコーン、シメチコーンもしくはシクロメチコンなど。
【００７９】
以下の医薬として許容される賦形剤は、界面活性物質として使用されてよい：陰イオン性活性乳化剤、例えばステアリン酸アルカリ金属塩、好ましくはステアリン酸カリウム、又はステアリン酸金属塩、好ましくはアルミニウムモノステアレート、アミンソープ、好ましくはトリエタノールアミンもしくはトリエタノールアミンラウリルスルフェート、並びにアルキル硫酸塩、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムなど、陽イオン性活性乳化剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、好ましくは塩化ベンザルコニウムもしくは塩化セチルピリジニウムなど、両性乳化剤、例えば天然もしくは合成のリン脂質、特にレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセリド、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリンもしくはスフィンゴミエリンなど、又はベタイン非イオン性乳化剤、例えば、高級脂肪族アルコール、好ましくはセチルアルコール、ステアリルアルコールもしくはセチルステアリルアルコールなど、多価アルコールの部分エステル、好ましくはエチレン−／プロピレングリコール脂肪酸エステル、特に好ましくはエチレングリコールモノステアレート、ジステアレート、もしくはプロピレングリコールモノステアレートなど、グリセロール脂肪酸エステル、好ましくはグリセロールモノパルミテート、グリセロールジパルミテート、グリセロールトリパルミテート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノイソステアレート、グリセロールジステアレート、グリセロールジイソステアレート、グリセロールトリステアレート、グリセロールトリヒドロキシステアレート、グリセロールモノオレエートもしくはグリセロールジオレレートなど、ソルビトール脂肪酸エステル、好ましくはソルビトランラウレート、ソルビトールパルミテート、ソルビトールステアレート、ソルビトランモノオレエート、ソルビトランセスキオレエート、もしくはソルビトラントリオレエートなど、ポリエチレングリコールのエーテル及びエステル、好ましくはポリエチレングリコール脂肪族アルコールエーテル、好ましくはポリエチレングリコールラウリルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、ポリエチレングリコールセチルステアリルエーテル、もしくはポリエチレングリコールミリスチルセチルステアリルエーテルなど、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、好ましくはポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールステアリルステアレート、もしくはポリエチレングリコールリシノオレエートなど、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはポリソルベートなど、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、好ましくはポリエチレングリコールグリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコールグリセロールジステアレート、ポリエチレングリコールグリセロールヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコールグリセロールトリパルミテート、ポリエチレングリコールグリセロールトリリノレート、ポリエチレングリコールグリセロールトリオレエート、ポリエチレングリコールグリセロールリシンオレエートもしくはポリエチレングリコールグリセロールココエートなど、ステアリン酸アルコール、好ましくはコレステロールもしくは羊毛アルコールなど、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、好ましくはポロキサマー、羊毛脂又は羊毛アルコール、並びに前述の乳化剤の２種以上の混合物。
【００８０】
好適な保存剤は、以下である：アルコール及びフェノール、例えばエタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、フェノール、クロロクレゾール、チモール又はトリクロサンなど、カルボン酸及びその塩、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど、ＰＨＢエステル（４−ヒドロキシ安息香酸エステル）、好ましくはメチル−４−ヒドロキシ安息香酸エステル、エチル−４−ヒドロキシ安息香酸エステル、プロピル−４−ヒドロキシ安息香酸エステルもしくはブチル−４−ヒドロキシ安息香酸エステル及びそれらのナトリウム化合物など、窒素化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコネート、ピリチオン亜鉛、又はシス１−（３−クロルアリル−３，５，７トリアザ  １−アゾニア−アダマンタンクロリド、又は炭酸プロピレンなど、並びに前述の保存剤の２種以上の混合物。
【００８１】
好適な抗酸化剤は、天然の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、サリチル酸又は［アルファ］−トコフェロールなど、半合成抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は没食子酸のエステル、特にパルミトイルアスコルビン酸又はプロピル没食子酸など、合成抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン又はスルファイト、特に亜硫酸水素ナトリウムなど、錯化剤、例えばエデト酸又はナトリウム−ＥＤＴＡなど、並びに前述の抗酸化剤の２種以上の混合物である。
【００８２】
好適なポリオールは、例えば、グリセロール、糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトールもしくはイソマルト、エチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール又はポリエチレングリコールである。好適な分散剤は、例えば、ミリスチルミリステート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルラノエート、ジイソプロピルアジペート、及びジブチルアジペートなどである。好適なｐＨ調節剤は、例えば酸、例えば酢酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、塩酸、硫酸又はリン酸など、塩基、例えばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム又はトロメタモール、並びに塩、例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸一水素アンモニウム又はクエン酸水素二アンモニウムなどである。好適な透過性促進剤は、例えば、尿素、ジメチルスルホキシド、ヒアルロン酸ナトリウム塩、アルカノール、例えばラウリルアルコール又はオレイルアルコールなど、アルカン酸、例えばオレイン酸など、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、エチレングリコール、プロピレングリコール又はメントール、並びに１−アシル配糖体、１−アシル−ポリオキシエチレン、１−アシル−サッカライド、２−ｎ−アシル−シクロヘキサノン、２−ｎ−アシル−１，３−ジオキソラン（ＳＥＰＡ）、１，２，３−トリアシル−グリセロール、１−アルカノール、１−アルカン酸、１−アルキル−アセテート、１−アルキル−アミン、１−アルキル−ｎ−アルキル−ポリオキシエチレン、１−アルキル−アルキレート、ｎ−アルキル−ベータ−Ｄ−チオ配糖体、１−アルキル−グリセリド、１−アルキル−プロピレングリコール、１−アルキル−ポリオキシエチレン、１−アルキル−２−ピロリドン、アルキル−アセトアセテート、アルキレングリコール、アルキルメチルスルホキシド、アルキル−プロピオネート、アルキルスルフェート、ジアシルスクシネート、ジアシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート（ＤＤＡＡ）、ジアシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート（ＤＤＡＩＰ）及びフェニルアルキルアミンの中から選択された他の透過性促進剤である。使用される増粘剤は、ゲル剤及び親水性泥膏の説明において先に言及したような、天然又は半合成ポリマー、合成ポリマー、無機ゲル−形成する化合物であってよい。
【００８３】
基本的にドイツ薬局方外規格／新処方フォーミュラリ（ＤＡＣ／ＮＲＦ）に収載された任意の医師処方の調製品は、本発明において、非限定的に、ベースクリームＤＡＣ（グリセロールモノステアレート、セチルアルコール、中鎖トリグリセリド、白色ワセリン、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、プロピレングリコール、精製水）及びＷｏｌｆｆベースクリームミディアムファット（アクア、オレイン酸デシル、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、ステアリン酸、セテアレス−３、リノール酸、トロメタミン、セラアルバ、香料、メチルパラベン、エチルパラベンナトリウム）を含有する、基剤クリームとして使用することができる。具体的実施態様において、真皮局所用クリームは、均一なクリームを得るために、ブロムヘキシンを、中鎖トリグリセリド及びＬｉｎｏｌａ  Ｃｒｅｍｅなどの基剤クリームと混合することにより、好ましくはブロムヘキシンＨＣｌ（１〜２０％ｗ／ｗ）、約１０％中鎖トリグリセリド及び基剤クリームを混合することにより、調製される。真皮局所用クリームは、皮膚によりより良く吸収されるという、ゲル剤に勝る利点を有する。ブロムヘキシンは、局所用医薬組成物へ、特に均一なクリームへ、迅速且つ容易に製剤化される。このクリームは、皮膚により容易に（すなわち、迅速且つ完全に）吸収され、且つ白色の染みなどの服の汚れに繋がらない。
【００８４】
組合せ
本発明は更に、ブロムヘキシン又はその塩と、１又は複数の更なる活性物質を含む組合せに関する。１又は複数の活性物質及びブロムヘキシン又はその塩は、一緒に、個別に又は長期間にわたり投与されてよい。１又は複数の活性物質及びブロムヘキシン又はその塩は、１種の医薬組成物中に、又は個別の医薬組成物中に製剤化されてよい。これらが、個別の医薬組成物中に製剤化される場合には、これらは更に異なる経路により投与されてよい。
【００８５】
１又は複数の更なる活性物質は、抗痙攣薬、例えばガバペンチン、プレガバリン、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピンもしくはラモトリギンなど；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ドキセピン、デュロキセチンもしくはベンラファキシンなど；神経保護物質、例えばＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばケタミン、デキストロメトルファンもしくはメマンチンなど；不整脈治療薬、好ましくはリドカイン及びメキシレチンなど；又は、アルファアドレナリン作動性アゴニスト、例えばクロニジンなどであってよい。
【００８６】
１又は複数の活性のある更なる物質はまた、疼痛寛解剤(pain reliever)、例えばオピエート、好ましくはモルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、タペンタドール、ブプレノルフィン、フェンタニル、レボメサドン、コデイン、トラマドールもしくはチリジンなど；抗炎症性鎮痛薬、例えば、アセチルサリチル酸、パラセタモル、ジクロフェナク、メロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンリシネート、エトリコキシブ、セレコキシブもしくはＤＭＳＯ（ジメチル−スルホキシド）など；局所麻酔性鎮痛薬、プリロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン及びキシロカインのようなもの、又は他のカプサイシン、アンブロキソールもしくはバクロフェンのようなものであってよい。
【実施例】
【００８７】
実施例
以下の実施例において、別に言及しない限りは、２０％（ｗ／ｗ）ブロムヘキシンＨＣｌ（１０ｇ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ；Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄａ  Ｓａｔｕｒａｔａ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｍｉｇｌｏｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ、ＦＡＧＲＯＮ社、カタログ番号７３３９８−６１−５）（５ｇ）、５０ｇとなるよう添加したＬｉｎｏｌａ  Ｃｒｅｍｅ（Ｄｒ．  Ａｕｇｕｓｔ  Ｗｏｌｆｆ社、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ、ＰＺＮ  ０２４８９６７２；不飽和脂肪酸（Ｃ１８：２）、カルボマー９８０、デシルオレエート(decyloleat)、グリセロールモノステアラート、セテアレス−３、フェノキシエタノール、ステアリン酸、トロメタモール、晒蜜蝋及び精製水を含有するＯ／Ｗ型乳液）を含有する、真皮局所用クリームを使用した。真皮局所用クリームは、ブロムヘキシンを、ＭＣＴと混合し、且つＬｉｎｏｌａ  Ｃｒｅｍｅを添加し、均一なクリームを得ることにより調製した。本発明者らは、クリームは皮膚によりよりよく吸収されるので、ゲル剤よりも真皮局所用クリームを選択した。ブロムヘキシンは、局所用医薬組成物に、特に均一なクリームに、迅速かつ容易に製剤化した。クリームは、皮膚により容易に（すなわち、迅速且つ完全に）吸収され、白色の染みなどの服の汚れに繋がらなかった。
【００８８】
本真皮局所用クリームは、患部の皮膚に（薄く）投与し、且つ有益な効果は、典型的には３０分以内に認められた。この効果は、約４〜１２時間、典型的には６時間持続した。長期治療に関して、このクリームは、１日２〜３回投与した。一部症例において、１日１回の投与で十分であった。
【００８９】
迅速な開始及びブロムヘキシンは局所投与後に作用するという事実は、これは活性代謝産物アンブロキソールを介しては作用しないことを指摘している。更に、ブロムヘキシンは肝臓において初回通過代謝により主に代謝されるので、活性代謝産物アンブロキソールが、局所投与後に観察された効果において役割を果たすことは可能性が低い。
【００９０】
以下に示した全ての症例報告において、疼痛の強度は、患者が自身の疼痛について‘０＝無痛’と‘１０＝耐えがたい痛み’の間で等級化する、ＮＲＳスコア（ＮＲＳ＝数値化した等級スケール）により報告される。ＮＲＳスコアは、国際刊行物における疼痛評価の標準であり、且つその文献に従い、ＮＲＳ３以下の強度を、通常、慢性疼痛の患者は「耐えられる」ものと感じる。
【００９１】
ブロムヘキシンの全ての適用は、重症且つ進行中の疼痛についての、個別の治療の試みとして、ＷＭＡヘルシンキ宣言（医学研究の倫理原則）の３７章を基に実行した。治療した患者で、副作用は報告されなかった。症例１−３、９及び１１は、書面で記録し、症例４−８及び１０は、ビデオで記録した。言及した症例における疼痛の状態は、末梢且つ局在化されるので、治療は局所的であった。線維筋痛などの他の疼痛状態に関しては、全身適用が、より適しているであろう。これは、局所治療は既に成功していることが示されているので、特に有望である（図４及び５参照）。
【００９２】
症例報告１：膝関節全置換術後の侵害受容性及び神経因性疼痛
この女性患者は、両膝の骨関節炎に罹患し、且つ膝関節置換術を受けた後、その一方に術後遷延性疼痛（ＣＰＳＰ）を有した。両膝の試験は、接触により皮膚の、及びちょっとの優しい圧力により既に組織の、局部過敏を示した。抗炎症薬及びオピエートは十分ではなく、局所リドカイン硬膏は役に立たなかった。疼痛レベルはＮＲＳ７から始まり、局所ブロムヘキシンの３０分後にはＮＲＳ６へ、及び２時間以内にＮＲＳ４へ低下した。同様の結果は、関連のある骨関節炎を有する他方の膝においても達成された（図５、左側カラムの「膝骨関節炎」）。別の状況において、両膝の疼痛は、ブロムヘキシン治療前のＮＲＳ６から２時間後のＮＲＳ３まで低下した。
【００９３】
症例報告２：神経因性前足疼痛
この７２歳の男性患者は、両足に神経因性疼痛を呈し、「石炭上を走る(running on coals)」及び「万力で掴む(gripped in a vice)」ように感じ、歩行又は庭仕事はほぼ不可能であった。これは整形外科用語では説明することができず、神経記録検査では、多発性ニューロパシーは検出されなかった。試験は、突出した異痛症を示した。ガバペンチン、オピエート及び局所リドカインは、役に立たなかった。局所ブロムヘキシン後、踵と爪先で回転させる時(heel-to-toe roll)にＮＲＳ５の疼痛及び前足接触感受性は、１５分以内にＮＲＳ１に低下し、３０分後には何時間も消失した（図６、最後のカラムの「神経因性前足痛」）。８時間後、疼痛レベルは依然ＮＲＳ２であり、歩行機能障害は再発しなかった。
【００９４】
症例報告３：手の骨関節炎及び変性膝痛
この高齢女性は、骨関節炎のために、右手及び手首の疼痛に罹患していた。局所ブロムヘキシンクリームは、治療前のＮＲＳ６から、２時間以内でのＮＲＳ０．５への、疼痛軽減に繋がった（図５、右側から二番目のカラムの「多発関節炎指／手」）。従って運動は、痛みなしでほとんど行うことができた。半月板手術後に左膝が痛んだ時の別のブロムヘキシン治療もまた、成功した：ＮＲＳ８の疼痛強度は、ＮＲＳ４．５まで低下することができた（図５、右側カラムの「術後膝痛」）。
【００９５】
症例報告４：疱疹後神経痛
この３５歳の女性患者は、帯状疱疹ウイルス感染症に罹り、それ以降３年前から皮膚発疹が続いている。右胸部の患部に、患者は、動的異痛症、並びに針で刺すような痛覚過敏、並びに輪状から腹部領域へ広がる冷たくエアブラシで吹き付けるような過敏症を発症した。その患部の背面部分のみを、ブロムヘキシンで治療した。ほんの数分後、チクチクする感覚及び自覚的過敏症は軽減され（ＮＲＳ６）、その後完全に消失した。他覚的臨床試験により、１５分後に、チクチクする感覚の他覚的知見は、再現することができず、治療部位の疼痛は、１５分後にＮＲＳ４へ、及び３０分後にＮＲＳ１へ漸減した。しかしチクチクする痛みは、未治療の腹部領域では変化がなかった（図６、左から二番目のカラムの「疱疹後神経痛」参照）。
【００９６】
症例報告５：腰痛（Ｓ１−神経根障害）
この２人の幼児の母親である患者は、最後の出産後の複数回の腹部手術に起因した重症の慢性腰痛に罹患し、損傷した左Ｓ１神経の神経根障害を合併していた。神経圧迫椎間板ヘルニアは、明らかに、１回の長時間の手術時の問題のある体位の結果である。ブロムヘキシン治療前、数種の末梢神経及び中枢神経作用物質による薬物治療の採用にもかかわらず、疼痛レベルはＮＲＳ６であった。ブロムヘキシンは、突き刺すような感覚を軽減し、３０分以内に痛みを約４に下げた（図６、三番目のカラムの「腰部神経根障害」）。患者は、この「新たな感覚」を「はるかにより快適」と表現した。
【００９７】
症例報告６：関節リウマチ及び線維筋痛
この７５歳女性において、長年にわたる関節リウマチ及び線維筋痛は、慢性疼痛疾患を発症した。手は、痛みを伴い変形され、拳を閉じる動きのような運動は、非常にゆっくりとした時だけ可能であり、この運動は痛みを伴い不完全であった。自立(self-supply)は脅かされた。疼痛治療に関する医学的選択肢は、非ステロイド性抗リウマチ薬（ＮＳＡＩＤＳ）又はコキシブによる胃、腎臓、心臓血管系及び肝臓への長期間の副作用のため、並びに鎮静状態及び眩暈としての中枢神経作用により引き起こされる転倒のリスクのために、限定された。ブロムヘキシンクリームは、両手に塗布した。２分後既に患者は、痛みが改善されたので両手を動かし「痛みを探す」ことを開始し、運動はより容易に迅速に完全に行うことができた。局所ブロムヘキシンの５分後、拳を閉じる動きは、モーションシーケンスにおいて著しく改善され、手の「軽快で柔らかい感覚」のために少ない痛みで行うことができた（図２及び図５、左から二番目のカラムの「関節リウマチ＋線維筋痛」参照）。患者は、この状況をはるかにより快適であり、且つ機能障害の減少は非常に有益なものと説明した。これは数時間継続した。
【００９８】
症例報告７：複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）
この中年女性は、来院の数週間前に、手根管症候群の手術後、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）を発症した。右手は腫れ、手首を閉じる動き、及び親指を小指(finger V)に相対するように置く能力が損なわれた。局所ブロムヘキシン前に、焼けるような痛みが、ＮＲＳレベル８に到達し、ナイフで刺すような痛みが、指を動かそうとすると始まった。治療の３０〜４５分後、焼けるような痛みは、ＮＲＳ３に低下し（図６、左側カラムの「複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）」参照）、親指の明らかに改善された可動域のような手の動きは、突き刺すような感覚を伴わずに行うことができた。依然十分理解されず且つ承認された薬物療法が利用できないこの潜在的に長期間の極めて機能を損なう疾患について、長期間の治療が開始された。
【００９９】
症例報告８：慢性の不明確な重症の疼痛症候群
この女性患者は、５年にわたり、原因不明の両手及び腕に慢性の重症の疼痛症候群を有した。患者は、手及び腕の痛みを伴う緊張、過熱、発赤及び機能不全の症状を示した。局所ブロムヘキシン後２０分で、治療された左手は、発赤の減少（図１Ａ及びＢ、白色矢印）、並びに疼痛と腫脹及び緊張の感覚の印象的な減少を呈した。更に、可能な指の広がりの程度は、ブロムヘキシンにより治療された患者の左手において、未治療の患者の右手と比べ、はるかに良かった（図１Ｃ）。特に患者のブロムヘキシンで治療した左手の「痛みで制限された」指の広がりの程度は、未治療の患者の右手と比べ、増大した。未治療の患者の右手において、疼痛は、最初の運動の直後に始まった。更に患者の治療した左肘において、ブロムヘキシン後２０分の痛みのない可能な肘の回転の程度は、増大した（図１Ｄ、下側パネル）。患者の右肘においては、痛みのない運動は不可能であった（図１Ｄ、上側パネル）。同じく腫脹の減少が、治療した領域において認められた。患者は、ブロムヘキシン投与後約３０分で、左手及び腕の痛みのない運動を行うことができたが、未治療の対側の右腕では、痛みのない運動は不可能であった。
【０１００】
症例報告９：骨関節炎により引き起こされた慢性疼痛
長年、指の骨関節炎により引き起こされた慢性疼痛を伴う患者。拳の形成は、不完全で、非常に痛かった。図３の上側パネルに示したような半分閉じた拳であっっても、既に痛みがあった。ブロムヘキシン局所投与の１５分後、拳は完全に閉じ、痛みが軽減した（図３、下側パネル）。
【０１０１】
症例報告１０：重症の線維筋痛
この重症線維筋痛の患者は、痛みを伴う手／指の運動及び腫脹の増悪を示した。局所ブロムヘキシンの２５分後、腫脹は、治療した右手において大きく減少し（図４Ａ）、拳を閉じる動きは、モーションシーケンスにおいて著しく改善され、治療した右手の「軽快で柔らかい感覚」のために、少ない痛みで行うことができた（図４Ｂ）。患者は、減少した腫脹、拳を閉じる動きの可能性及び運動時の機能障害の減少について驚いていた。拳を閉じる動きは、治療前は、痛みなし（またはほぼ無し）ではわずかに半分閉じることが可能であった（図４Ｃ、上側パネル）。局所ブロムヘキシンの２５分後、拳を閉じる動きは、痛みなしで完全に可能であった（図４Ｃ、中央パネル）。親指の掌への動きも、痛みにより不可能であったが、図４Ｃ、下側パネルに示したように、局所ブロムヘキシン投与後わずか２５分で、痛みなしに行うことができた。
【０１０２】
症例報告１１：線維筋痛
この中年女性患者は、長年線維筋痛を罹患し、医師に診てもらった際には、増悪及び悪化を呈していた。患者の両手の痛みは、ＮＲＳレベル５であり、指関節の運動又は接触時に、緊張の感覚、凝り、腫脹及び刺すような痛みの質を伴っていた。手への局所ブロムヘキシン後３０分で、これは、広く消失し、運動はより容易に行うことができた。この組織の感覚は、より優しく柔らかくなり、刺すような痛みは消失した（図５、三番目のカラムの「線維筋痛」）。
【０１０３】
この患者において、局部的治療に適さない患者の体の部位は更に、罹患していた。線維筋痛をより全身的に治療するために、患者は、経口ブロムヘキシンにより、初回量の２〜３×１２ｍｇで治療する。この投与量は、効果及び忍容性に応じて、最大１００ｍｇ／日まで増量する。その結果に応じて、最大３００ｍｇ／日のより高い投与量が、更に考慮される。鎮痛及び抗炎症効果は、定期的来院時にモニタリングする。
【０１０４】
本発明は、以下の項目を包含している：
１．  患者における急性又は慢性疼痛の治療において使用するためのブロムヘキシン又はその塩。
２．  前記疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛である、項目１の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
３．  前記疼痛が、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛及び／又は慢性機能障害性疼痛である、項目１又は２の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
４．  前記疼痛が：
（ａ）中枢神経因性疼痛；
（ｂ）末梢神経因性疼痛；
（ｃ）侵害受容性疼痛；
（ｄ）混合型疼痛症候群；
（ｅ）機能障害性疼痛；又は
（ｆ）神経因性、侵害受容性又は混合型の頭痛：である、項目１〜３のいずれか一項の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
５．  前記疼痛が、慢性中枢神経因性疼痛；慢性末梢神経因性疼痛；又は、慢性侵害受容性疼痛である、項目４の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
６．  前記中枢神経因性疼痛が、多発性硬化症疼痛、脊髄損傷痛（ＳＣＩ；対麻痺）、パーキンソン病関連疼痛、有痛性てんかん発作、脳卒中後疼痛、求心路遮断性疼痛、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、視床痛、ボレリオ症疼痛、幻肢痛、及び有痛性脚不穏症候群からなる群から選択される、項目４又は５の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
７．  前記末梢神経因性疼痛が、上腕痛感覚異常、手根管症候群、肢端紅痛症、顔面神経痛、ヘルペス後神経痛、術後神経痛、外傷後神経痛、坐骨神経痛、カウザルギー、単神経炎、神経絞扼症候群、神経損傷、神経炎痛、後頭神経痛、三叉神経ニューロパシー、異痛症及び痛覚過敏、尺骨神経溝症候群、足根管症候群、神経根障害、ファブリー病関連疼痛、多発性ニューロパシー、外傷後ニューロパシー、切断術後疼痛、断端痛及び錯感覚性背痛からなる群から選択される、項目４又は５の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
８．  前記侵害受容性疼痛が、内臓痛；虚血性疼痛；レイノー症候群関連疼痛；骨関節炎痛又は関節炎痛などの変性性関節痛；リウマチ痛；上顆炎、アキレス腱炎、筋膜炎疼痛、足底筋膜炎痛などの、腱炎関連疼痛；有痛性肩拘縮症；関節炎；変形性脊柱痛；変形性頚痛；炎症性疼痛；筋膜性疼痛症候群；筋肉硬結痛及び筋肉痛からなる群から選択される、項目４又は５の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
９．  前記混合型疼痛症候群が、頸部症候群、癌性疼痛、腰痛、腹痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、切断術後疼痛、肛門痛、椎間板ヘルニア及び変性、変形性脊椎痛、脊椎手術後疼痛症候群（ＦＢＳ）並びに急性及び慢性術後疼痛（ＣＰＳＰ）からなる群から選択される、項目４の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
１０．  前記機能障害性疼痛が、軟組織リウマチ、線維筋痛、慢性骨盤痛症候群（ＣＰＰＳ）、慢性膀胱炎痛、慢性前立腺炎痛、尾骨痛、過敏性腸症候群、消化管の慢性疼痛、口腔顔面痛、肛門周囲痛、外陰部痛、デルカム病関連疼痛、広範囲疼痛及び頭蓋下顎障害からなる群から選択される、項目４の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
１１．  前記頭痛が、群発性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、ＳＵＮＣＴ症候群、貨幣状頭痛、後頭神経痛及び三叉神経痛及びニューロパシーからなる群から選択される、項目４の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
１２．  前記ブロムヘキシン又はその塩が、局所的又は全身に投与される、項目１〜１１のいずれか一項の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
１３．  前記ブロムヘキシン又はその塩が、局所的、好ましくは経真皮的に投与される、項目１〜１２のいずれか一項の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
１４．  前記ブロムヘキシン又はその塩が、局所的に投与され、且つ疼痛が、末梢神経因性疼痛、好ましくは局在化された末梢神経因性疼痛であるか、又は疼痛が、変性性関節痛又は腱炎関連疼痛である、項目１３の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
１５．  前記ブロムヘキシンが、ブロムヘキシン塩酸塩の形状である、項目１〜１４のいずれか一項の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
１６．  前記患者が、哺乳動物、好ましくはヒト、伴侶動物、ウマ、ラクダ又は家畜、より好ましくはヒトである、項目１〜１５のいずれか一項の使用のためのブロムヘキシン又はその塩。
１７．  項目１〜１６のいずれか一項の使用のためのブロムヘキシン又はその塩を含有する組成物。
１８．  ブロムヘキシン又はその塩及び医薬として許容される賦形剤を含有する、局所用医薬組成物。
１９．  経真皮的使用のための項目１８の局所用医薬組成物。
２０．  ブロムヘキシンが、ブロムヘキシン塩酸塩の形状である、項目１９又は２０の局所用医薬組成物。
２１．  前記組成物が、クリーム、ローション、医療用ヘアローション、乳液、スプレー、溶液、軟膏、ゲル剤、又は皮膚用貼付剤の形状である、項目１８〜２０のいずれか一項の局所用医薬組成物。
２２．  患者において、急性又は慢性疼痛の治療における使用のための、項目１８〜２１のいずれか一項の局所用医薬組成物。
２３．  前記疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛である、項目２２の使用のための局所用医薬組成物。
２４．  前記疼痛が、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛及び／又は慢性機能障害性疼痛である、項目２２又は２３の使用のための局所用医薬組成物。
２５．  前記疼痛が、局在化された：
（ａ）中枢神経因性疼痛；
（ｂ）末梢神経因性疼痛；
（ｃ）侵害受容性疼痛；
（ｄ）混合型疼痛症候群；
（ｅ）機能障害性疼痛；又は
（ｆ）神経因性、侵害受容性又は混合型の頭痛：である、項目２２〜２４のいずれか一項の使用のための局所用医薬組成物。
２６．  前記疼痛が、局在化された慢性中枢神経因性疼痛；慢性末梢神経因性疼痛；又は、慢性侵害受容性疼痛である、項目２５の使用のための局所用医薬組成物。
２７．  前記中枢神経因性疼痛が、多発性硬化症疼痛、脊髄損傷痛（ＳＣＩ；対麻痺）、パーキンソン病関連疼痛、有痛性てんかん発作、脳卒中後疼痛、求心路遮断性疼痛、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、視床痛、ボレリオ症疼痛、幻肢痛、及び有痛性脚不穏症候群からなる群から選択される、項目２５又は２６の使用のための局所用医薬組成物。
２８．  前記末梢神経因性疼痛が、上腕痛感覚異常、手根管症候群、肢端紅痛症、顔面神経痛、ヘルペス後神経痛、術後神経痛、外傷後神経痛、坐骨神経痛、カウザルギー、単神経炎、神経絞扼症候群、神経損傷、神経炎痛、後頭神経痛、三叉神経ニューロパシー、異痛症及び痛覚過敏、尺骨神経溝症候群、足根管症候群、神経根障害、ファブリー病関連疼痛、多発性ニューロパシー、外傷後ニューロパシー、切断術後疼痛、断端痛及び錯感覚性背痛からなる群から選択される、項目２５又は２６の使用のための局所用医薬組成物。
２９．  前記侵害受容性疼痛が、内臓痛；虚血性疼痛；レイノー症候群関連疼痛；骨関節炎痛又は関節炎痛などの変性性関節痛；リウマチ痛；上顆炎、アキレス腱炎、筋膜炎疼痛、足底筋膜炎痛などの、腱炎関連疼痛；有痛性肩拘縮症；関節炎；変形性脊柱痛；変形性頚痛；炎症性疼痛；筋膜性疼痛症候群；筋肉硬結痛及び筋肉痛からなる群から選択される、項目２５又は２６の使用のための局所用医薬組成物。
３０．  前記混合型疼痛症候群が、頸部症候群、癌性疼痛、腰痛、腹痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、切断術後疼痛、肛門痛、椎間板ヘルニア及び変性、変形性脊椎痛、脊椎手術後疼痛症候群（ＦＢＳ）並びに急性及び慢性術後疼痛（ＣＰＳＰ）からなる群から選択される、項目２５の使用のための局所用医薬組成物。
３１．  前記機能障害性疼痛が、軟組織リウマチ、線維筋痛、慢性骨盤痛症候群（ＣＰＰＳ）、慢性膀胱炎痛、慢性前立腺炎痛、尾骨痛、過敏性腸症候群、消化管の慢性疼痛、口腔顔面痛、肛門周囲痛、外陰部痛、デルカム病関連疼痛、広範囲疼痛及び頭蓋下顎障害からなる群から選択される、項目２５の使用のための局所用医薬組成物。
３２．  前記頭痛が、群発性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、ＳＵＮＣＴ症候群、貨幣状頭痛、後頭神経痛及び三叉神経痛及びニューロパシーからなる群から選択される、項目２５の使用のための局所用医薬組成物。
３３．  前記疼痛が、末梢性神経因性疼痛、好ましくは局在化された神経因性疼痛であるか、又は疼痛が、変性性関節痛又は腱炎関連疼痛である、項目２３の使用のための局所用医薬組成物。
３４．  前記患者が、哺乳動物、好ましくはヒト、伴侶動物、ウマ、ラクダ又は家畜、より好ましくはヒトである、項目２２〜３３のいずれか一項の使用のための局所用医薬組成物。
３５．  ブロムヘキシン又はその塩を患者へ投与することを含む、慢性又は急性疼痛の患者を治療する方法。
３６．  ブロムヘキシン又はその塩を含有する組成物を、患者へ投与することを含む、項目３５の方法。
３７．  前記疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛及び／又は機能障害性疼痛である、項目３５又は３６の方法。
３８．  前記疼痛が、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛及び／又は慢性機能障害性疼痛である、項目３７の方法。
３９．  前記疼痛が：
（ｇ）中枢神経因性疼痛；
（ｈ）末梢神経因性疼痛；
（i）侵害受容性疼痛；
（ｊ）混合型疼痛症候群；
（ｋ）機能障害性疼痛；又は
（ｌ）神経因性、侵害受容性又は混合型の頭痛：である、項目３５〜３８のいずれか一項の方法。
４０．  前記疼痛が、慢性中枢神経因性疼痛；慢性末梢神経因性疼痛；又は、慢性侵害受容性疼痛である、項目３９の方法。
４１．  前記中枢神経因性疼痛が、多発性硬化症疼痛、脊髄損傷痛（ＳＣＩ；対麻痺）、パーキンソン病関連疼痛、有痛性てんかん発作、脳卒中後疼痛、求心路遮断性疼痛、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、視床痛、ボレリオ症疼痛、幻肢痛、及び有痛性脚不穏症候群からなる群から選択される、項目３９又は４０の方法。
４２．  前記末梢神経因性疼痛が、上腕痛感覚異常、手根管症候群、肢端紅痛症、顔面神経痛、ヘルペス後神経痛、術後神経痛、外傷後神経痛、坐骨神経痛、カウザルギー、単神経炎、神経絞扼症候群、神経損傷、神経炎痛、後頭神経痛、三叉神経ニューロパシー、異痛症及び痛覚過敏、尺骨神経溝症候群、足根管症候群、神経根障害、ファブリー病関連疼痛、多発性ニューロパシー、外傷後ニューロパシー、切断術後疼痛、断端痛及び錯感覚性背痛からなる群から選択される、項目３９又は４０の方法。
４３．  前記侵害受容性疼痛が、内臓痛；虚血性疼痛；レイノー症候群関連疼痛；骨関節炎痛又は関節炎痛などの変性性関節痛；リウマチ痛；上顆炎、アキレス腱炎、筋膜炎疼痛、足底筋膜炎痛などの、腱炎関連疼痛；有痛性肩拘縮症；関節炎；変形性脊柱痛；変形性頚痛；炎症性疼痛；筋膜性疼痛症候群；筋肉硬結痛及び筋肉痛からなる群から選択される、項目３９又は４０の方法。
４４．  前記混合型疼痛症候群が、頸部症候群、癌性疼痛、腰痛、腹痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、切断術後疼痛、肛門痛、椎間板ヘルニア及び変性、変形性脊椎痛、脊椎手術後疼痛症候群（ＦＢＳ）並びに急性及び慢性術後疼痛（ＣＰＳＰ）からなる群から選択される、項目３９の方法。
４５．  前記機能障害性疼痛が、軟組織リウマチ、線維筋痛、慢性骨盤痛症候群（ＣＰＰＳ）、慢性膀胱炎痛、慢性前立腺炎痛、尾骨痛、過敏性腸症候群、消化管の慢性疼痛、口腔顔面痛、肛門周囲痛、外陰部痛、デルカム病関連疼痛、広範囲疼痛及び頭蓋下顎障害からなる群から選択される、項目３９の方法。
４６．  前記頭痛が、群発性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、ＳＵＮＣＴ症候群、貨幣状頭痛、後頭神経痛及び三叉神経痛及びニューロパシーからなる群から選択される、項目３９の方法。
４７．  前記ブロムヘキシン又はその塩が、局所的又は全身に投与される、項目３５〜４６のいずれか一項の方法。
４８．  前記ブロムヘキシン又はその塩が、局所的、好ましくは経真皮的に投与される、項目４７の方法。
４９．  前記ブロムヘキシン又はその塩が、局所的に投与され、且つ疼痛が、末梢神経因性疼痛、好ましくは局在化された神経因性疼痛であるか、又は疼痛が、変性性関節痛又は腱炎関連疼痛である、項目４８のいずれか一項の方法。
５０．  前記ブロムヘキシンが、ブロムヘキシン塩酸塩の形状である、項目３５〜４９のいずれか一項の方法。
５１．  前記患者が、哺乳動物、好ましくはヒト、伴侶動物、ウマ、ラクダ又は家畜、より好ましくはヒトである、項目３５〜５０のいずれか一項の方法。
【図１（Ａ）】
2020523395.tif 000002
【図１（Ｂ）】
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【図１（Ｃ）】
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【図１（Ｄ）】
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【図１（Ｅ）】
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【図２】
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【図３】
2020523395.tif 000008
【図４（Ａ）−（Ｂ）】
2020523395.tif 000009
【図４（Ｃ）】
2020523395.tif 000010
【図５】
2020523395.tif 000011
【図６】
2020523395.tif 000012
【国際調査報告】
2020523395.tif 000013
2020523395.tif 000014
2020523395.tif 000015