(57)【要約】  本発明は、新規なアミノベンゾイミダゾール誘導体に関する。本発明はまた、アミベンゾイミダゾール誘導体の１つまたは複数を使用して、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療するまたは細胞のＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法に関する。【選択図】図１
2020533316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020533316.tif 000046
（式中、
ＸはＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
Ａは結合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
ＹはＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
Ｑは−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される）。
【請求項２】
ＸがＨまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱがＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、非置換であるまたは−ハロおよび−３〜１０員複素環の１つもしくは複数で置換された−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【化２】
2020533316.tif 000047
４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号２）
【化３】
2020533316.tif 000048
４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号３）
【化４】
2020533316.tif 000049
４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号４）
【化５】
2020533316.tif 000050
４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号５）
【化６】
2020533316.tif 000051
４−（（１ー（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号６）
【化７】
2020533316.tif 000052
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号７）
【化８】
2020533316.tif 000053
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号８）
【化９】
2020533316.tif 000054
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド（ＩＤ番号９）
【化１０】
2020533316.tif 000055
および
４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１０）
【化１１】
2020533316.tif 000056
からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）、４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号４）、４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号５）、４−（（１ー（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号６）、４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号７）、４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号８）、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド（ＩＤ番号９）および４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１０）からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【化１２】
2020533316.tif 000057
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連障害の治療に使用するための医薬組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームに関連する疾患の治療に使用するための医薬組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連障害を治療するための医薬品の製造における組成物の使用であって、組成物が請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む使用。
【請求項１４】
対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームに関連する疾患を治療するための医薬品の製造における組成物の使用であって、組成物が請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む使用。
【請求項１５】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む、対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連障害の治療に使用するための組成物。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を対象に投与するステップを含む、対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームに関連する疾患の治療に使用するための組成物。
【請求項１７】
細胞のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法であって、細胞を請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含み、化合物が細胞のＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法。
【請求項１８】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームを阻害することによって疾患を有する対象を治療する方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含み、化合物がＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法。
【請求項１９】
対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療する方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームに関連する疾患を治療する方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
化合物が治療上有効量である、請求項１３または１４に記載の使用、請求項１５または１６に記載の組成物、または請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
医薬組成物または組成物が第２の薬剤をさらに含む、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項１３から１４のいずれか一項に記載の使用、または請求項１５から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
第２の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８から２０および２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
細胞を第２の薬剤と接触させるステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
第２の薬剤が化学療法薬である、請求項１０から１２および２２のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項１３から１４および２１から２２のいずれか一項に記載の使用、請求項１５から１６および２１から２２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１７から２１および２３から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
化学療法薬がポマリドミド、デキサメタゾンまたは両方である、請求項２５に記載の医薬組成物、使用、組成物、または方法。
【請求項２７】
ＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０からなる群から選択される、請求項１２、２２および２５から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項１４、２１から２２および２５から２６のいずれか一項に記載の使用、請求項１６、２１から２２および２５から２６のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１７から１８、２０から２１および２３から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が、０．００５〜１０μＭの半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する、請求項１２、２２および２５から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項１４、２１から２２および２５から２７のいずれか一項に記載の使用、請求項１６、２１から２２および２５から２７のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１７から１８、２０から２１および２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が、少なくとも３０％、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する、請求項１２、２２および２５から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項１４、２１から２２および２５から２８のいずれか一項に記載の使用、請求項１６、２１から２２および２５から２８のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１７から１８、２０から２１および２３から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
疾患または障害が、がん、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１から１２、２１から２２および２５から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項１３から１４、２１から２２および２５から２９のいずれか一項に記載の使用、請求項１５から１６、２１から２２および２５から２９のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１５から１６、１８から２１および２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、乳がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がんおよびワルデンシュトレーム骨髄腫からなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物、使用、組成物、または方法。
【請求項３２】
自己免疫障害または炎症性障害が、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物、使用、組成物、または方法。
【請求項３３】
神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）および脊髄性筋萎縮症からなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物、使用、組成物、または方法。
【請求項３４】
組成物が、約４時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間毎に、１０〜４００ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１５から１６、１８から２１および２３から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
対象がヒトである、請求項１５から１６、１８から２１および２３から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
細胞が、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７、２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
がん細胞が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）細胞、乳がん細胞、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞、神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肺がん細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢Ｔ細胞リンパ腫細胞、前立腺がん細胞、子宮がん細胞およびワルデンシュトレーム骨髄腫細胞からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
化合物が細胞増殖を阻害する、細胞死を誘発する、またはその両方である、請求項１７、２４から２８および３６から３７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年９月６日に出願された、米国仮特許出願第６２／５５４７２８号に対する優先権を主張する。
【０００２】
[0002]本開示は、アミノベンゾイミダゾール化合物、医薬組成物、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害し、ＨＤＡＣ関連疾患を治療するための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]がんは米国の死亡原因の第２位である。死亡率減少をもたらしたブレイクスルーにもかかわらず、多くのがんは、治療に難治性のままである。また、多くのがんが、通常時間とともに現在の化学療法に対する抵抗性が生じる。化学療法、放射線療法および外科手術などの典型的な治療はまた、広範囲の望ましくない副作用を引き起こす。よって、がんおよび他のヒストン脱アセチル化酵素関連疾患を治療する新規な化合物および方法が必要とされる。
【０００４】
[0004]ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、遺伝子転写を調節することが知られているヒストンおよび非ヒストンタンパク質を脱アセチル化する酵素のファミリーである。ＨＤＡＣは、種々の細胞型の増殖および分化、ならびにがん、間質性線維症、自己免疫疾患および炎症性疾患、および代謝障害を含む疾患の発病に関連している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0005]本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化１】
2020533316.tif 000003
【０００７】
に関する。
[0006]いくつかの実施形態では、ＸがＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；Ａが結合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；ＹがＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；Ｑが−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される。
【０００８】
[0007]他の特定の実施形態では、ＸがＨまたはハロであり；Ａが結合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；ＹがＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；ＱがＨである。
【０００９】
[0008]さらに他の実施形態では、ＸがＨまたはハロであり；Ａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ＹがＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；ＱがＨである。
【００１０】
[0009]さらなる実施形態では、ＸがＨまたはハロであり；Ａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｙが、非置換であるまたは−ハロおよび−３〜１０員複素環の１つもしくは複数で置換された−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；ＱがＨである。
【００１１】
[0010]なおさらなる実施形態では、ＸがＨまたはハロであり；Ａが−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；ＹがＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；ＱがＨである。
【００１２】
[0011]一定の実施形態では、ＸがＨまたはハロであり；Ａが−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｙが、非置換であるまたは−ハロおよび−３〜１０員複素環の１つもしくは複数で置換された−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；ＱがＨである。
【００１３】
[0012]式（Ｉ）の化合物の非限定的な例は：
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【００１４】
【化２】
2020533316.tif 000004
【００１５】
４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号２）
【００１６】
【化３】
2020533316.tif 000005
【００１７】
４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号３）
【００１８】
【化４】
2020533316.tif 000006
【００１９】
４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号４）
【００２０】
【化５】
2020533316.tif 000007
【００２１】
４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号５）
【００２２】
【化６】
2020533316.tif 000008
【００２３】
４−（（１ー（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号６）
【００２４】
【化７】
2020533316.tif 000009
【００２５】
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号７）
【００２６】
【化８】
2020533316.tif 000010
【００２７】
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号８）
【００２８】
【化９】
2020533316.tif 000011
【００２９】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド（ＩＤ番号９）
【００３０】
【化１０】
2020533316.tif 000012
【００３１】
および
４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１０）
【００３２】
【化１１】
2020533316.tif 000013
【００３３】
を含む。
[0013]本発明の他のより具体的な態様では、式（Ｉ）の化合物が４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【００３４】
【化１２】
2020533316.tif 000014
【００３５】
である。
[0014]本発明はまた、細胞のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法に関する。本方法は、典型的には細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含み、式（Ｉ）の化合物が、細胞のＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。具体的な実施形態では、本方法が、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームに関連する疾患を治療するために使用される。
【００３６】
[0015]一定の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の種々の細胞、例えば、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞、またはこれらの組み合わせのＨＤＡＣアイソフォームを阻害する方法に関する。がん細胞の非限定的な例は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）細胞、乳がん細胞、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞、神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肺がん細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢Ｔ細胞リンパ腫細胞、前立腺がん細胞、子宮がん細胞、ワルデンシュトレーム骨髄腫細胞、およびこれらの組み合わせを含む。
【００３７】
[0016]ＨＤＡＣアイソフォームの非限定的な例は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、０．００１〜１０μＭ、またはより具体的な実施形態では、０．００５〜４μＭの半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。一態様では、式（Ｉ）の化合物が、少なくとも３０％またはより具体的な態様では、３０〜９０％、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害し、それによって細胞増殖を阻害する、細胞死を誘発する、またはその両方である。
【００３８】
[0017]本発明はさらに、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームを阻害することによって、疾患を有する対象を治療する方法に関する。本方法は、典型的には式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含み、式（Ｉ）の化合物がＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。いくつかの態様では、対象がヒトである。
【００３９】
[0018]疾患の非限定的な例は、細胞増殖性疾患（例えば、がん）、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患、およびこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患が、がん、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、乳がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がんおよびワルデンシュトレーム骨髄腫である。自己免疫障害または炎症性障害の非限定的な例は、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病および潰瘍性大腸炎を含む。神経変性障害の非限定的な例は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）および脊髄性筋萎縮症を含む。
【００４０】
[0019]いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害し、それによって一定の細胞の増殖を阻害する、死を誘発する、またはその両方である。このような細胞の非限定的な例は、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞、またはこれらの組み合わせを含む。がん細胞の非限定的な例は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）細胞、乳がん細胞、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞、神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肺がん細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢Ｔ細胞リンパ腫細胞、前立腺がん細胞、子宮がん細胞、ワルデンシュトレーム骨髄腫細胞、およびこれらの組み合わせを含む。
【００４１】
[0020]いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が薬学的に許容される担体中にある。一実施形態では、組成物が全身投与される。別の実施形態では、組成物が局所投与される。さらに別の実施形態では、組成物が経口または静脈内投与される。一実施形態では、組成物が約６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間または２４時間毎に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が１０〜４００ｍｇ／ｋｇ、またはより具体的な実施形態では、４０〜２５０ｍｇ／ｋｇで投与される。
【００４２】
[0021]ＨＤＡＣアイソフォームの非限定的な例は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、０．００１〜１０μＭ、またはより具体的な実施形態では、０．００５〜４μＭの半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。一態様では、式（Ｉ）の化合物が、少なくとも３０％またはより具体的な態様では、３０〜９０％、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
【００４３】
[0022]いくつかの態様では、対象が化学療法薬をさらに投与される。化学療法薬の非限定的な例は、ポマリドミド、デキサメタゾン、およびこれらの組み合わせを含む。
[0023]本発明はさらに、対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療する方法に関する。本方法は、典型的には式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が治療上有効量投与される。いくつかの態様では、対象がヒトである。
【００４４】
[0024]ＨＤＡＣ関連疾患の非限定的な例は、細胞増殖性疾患（例えば、がん）、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患、およびこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患が、がん、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、乳がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がんおよびワルデンシュトレーム骨髄腫である。自己免疫障害または炎症性障害の非限定的な例は、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病および潰瘍性大腸炎を含む。神経変性障害の非限定的な例は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）および脊髄性筋萎縮症を含む。
【００４５】
[0025]いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が薬学的に許容される担体中にある。一実施形態では、組成物が全身投与される。別の実施形態では、組成物が局所投与される。さらに別の実施形態では、組成物が経口または静脈内投与される。一実施形態では、組成物が約６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間または２４時間毎に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が１０〜４００ｍｇ／ｋｇ、またはより具体的な実施形態では、４０〜２５０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの態様では、対象が化学療法薬をさらに投与される。化学療法薬の非限定的な例は、ポマリドミド、デキサメタゾン、およびこれらの組み合わせを含む。
【００４６】
[0026]いくつかの態様では、疾患がＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、またはこれらの組み合わせに関連する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、０．００１〜１０μＭ、またはより具体的な実施形態では、０．００５〜４μＭの半数阻害濃度（ＩＣ５０）で疾患に関連するＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。一態様では、式（Ｉ）の化合物が、少なくとも３０％またはより具体的な態様では、３０〜９０％、疾患に関連するＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】[0027]ヒト骨髄腫異種移植片モデルにおける腫瘍体積に対する化合物ＩＤ番号１、化合物ＩＤ番号２または化合物ＩＤ番号３による治療の効果を示す図である。
【図２】[0028]ヒト骨髄腫異種移植片モデルにおける腫瘍体積に対するデキサメタゾンおよびポマリドミドと組み合わせた化合物ＩＤ番号１、化合物ＩＤ番号２または化合物ＩＤ番号３による治療の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
[0029]以下の説明において、および説明する目的で、本発明の種々の態様の完全な理解を提供するために多数の具体的な詳細が示される。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細なしに実行され得ることが関連分野の当業者によって理解されるだろう。他の例では、本発明を不鮮明にすることを回避するために、既知の構造および装置がより一般的に示されるまたは論じられる。多くの場合、操作の説明は、本発明の種々の形態を実行することを可能にするのに十分である。開示される発明が適用され得る多くの異なるおよび代替の構成、装置、組成物および技術が存在することが留意されるべきである。本発明の完全な範囲は、以下に記載される例に限定されない。
【００４９】
[0030]式（Ｉ）の化合物
[0031]本明細書で、本発明者らは式（Ｉ）の化合物を開示する：
[0032]式（Ｉ）の化合物：
【００５０】
【化１３】
2020533316.tif 000015
【００５１】
（式中、
ＸはＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
Ａは結合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
ＹはＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
Ｑは−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される）。
【００５２】
[0033]いくつかの実施形態では、ＸがＨまたはハロである。他の実施形態では、ＱがＨである。さらに他の実施形態では、Ａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ａが−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。なおさらなる実施形態では、Ｙが、非置換であるまたは−ハロおよび−３〜１０員複素環の１つもしくは複数で置換された−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【００５３】
[0034]いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物中、ＸがＨまたはハロであり；Ａが結合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；ＹがＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；Ｑが−Ｈである。
【００５４】
[0035]他の態様では、式（Ｉ）の化合物中、ＸがＨまたはハロであり；Ａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ＹがＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；Ｑが−Ｈである。
【００５５】
[0036]さらに他の態様では、式（Ｉ）の化合物中、ＸがＨまたはハロであり；Ａが−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；ＹがＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；Ｑが−Ｈである。
【００５６】
[0037]さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物中、ＸがＨまたはハロであり；Ａが結合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；Ｙが−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−ハロおよび−３〜１０員複素環の１つもしくは複数で置換された−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｑが−Ｈである。
【００５７】
[0038]なおさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物中、ＸがＨまたはハロであり；Ａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｙが−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−ハロおよび−３〜１０員複素環の１つもしくは複数で置換された−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｑが−Ｈである。
【００５８】
[0039]一定の態様では、式（Ｉ）の化合物中、ＸがＨまたはハロであり；Ａが−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｙが−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−ハロおよび−３〜１０員複素環の１つもしくは複数で置換された−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｑが−Ｈである。
【００５９】
[0040]式（Ｉ）の化合物の非限定的な例は：
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【００６０】
【化１４】
2020533316.tif 000016
【００６１】
４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号２）
【００６２】
【化１５】
2020533316.tif 000017
【００６３】
４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号３）
【００６４】
【化１６】
2020533316.tif 000018
【００６５】
４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号４）
【００６６】
【化１７】
2020533316.tif 000019
【００６７】
４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号５）
【００６８】
【化１８】
2020533316.tif 000020
【００６９】
４−（（１ー（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号６）
【００７０】
【化１９】
2020533316.tif 000021
【００７１】
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号７）
【００７２】
【化２０】
2020533316.tif 000022
【００７３】
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号８）
【００７４】
【化２１】
2020533316.tif 000023
【００７５】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド（ＩＤ番号９）
【００７６】
【化２２】
2020533316.tif 000024
【００７７】
および
４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１０）
【００７８】
【化２３】
2020533316.tif 000025
【００７９】
を含む。
[0041]いくつかの実施形態では、化合物が４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）、４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号４）、４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号５）、４−（（１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号６）、４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号７）、４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号８）、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド（ＩＤ番号９）、および４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１０）からなる群から選択される。
【００８０】
[0042]他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【００８１】
【化２４】
2020533316.tif 000026
【００８２】
である。
[0043]−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子で構成される任意の直鎖または分岐の、飽和または不飽和の、置換または非置換炭化水素を含む。−Ｃ１〜Ｃ６アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、アセチレニル、ペンチニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、および３−ヘキシニル等を含む。置換基の非限定的な例は、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、およびＮ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）を含む。
【００８３】
[0044]アリールは、任意の非置換もしくは置換フェニルまたはナフチルを含む。置換基の非限定的な例は、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）を含む。
【００８４】
[0045]Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、任意の３員、４員、５員、６員または７員の置換または非置換非芳香族炭素環式環を含む。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプタニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニルおよび１，３，５−シクロヘプタトリエニルを含む。置換基の非限定的な例は、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）を含む。
【００８５】
[0046]ハロは任意のハロゲンを含み、非限定的な例は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを含む。
[0047]複素環は、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環状部分であり、環状部分が酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されている。複素環は単環式または多環式環である。適切な置換基は、（１）ハロゲン、ハロゲン化−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニジノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソおよび尿素；（２）ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ  Ｓ（Ｏ）０〜２ＲおよびＣ（Ｏ）ＯＲ（式中、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは３〜１０員複素環である）；（３）ＯＰ（Ｏ）ＯＲ１ＯＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｒ１）ＮＲ２およびＣ（Ｒ１）ＮＯＲ２（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは３〜１０員複素環である）；および（４）ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよび３〜１０員複素環からなる群から選択される、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員複素環を形成する）からなる群から選択される。
【００８６】
[0048]複素環の置換基の非限定的な例は、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはイソプロピル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５）、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＦ３またはＣＨＦ２）、ハロゲン化Ｃ１〜４アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３またはＯＣ２Ｆ５）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−（例えば、ＣＨ３ＳまたはＣ２Ｈ５Ｓ）、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−（例えば、ＣＦ３ＳまたはＣ２Ｆ５Ｓ）、ベンジルオキシおよびピラゾリルを含む。
【００８７】
[0049]複素環の非限定的な例は、アゼピニル、アジリジニル、アゼチル、アゼチジニル、ジアゼピニル、ジチアジアジニル、ジオキサゼピニル、ジオキソラニル、ジチアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、オキサジアゾリル、オキシラニル、オキサジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、チオピラニル  フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、シクロペンタピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル、およびピリドピリミジニルを含む。
【００８８】
[0050]いくつかの実施形態では、開示される化合物およびその中間体が異なる互変異性形態で存在する。互変異性体は、相互変換への低いエネルギー障壁を有する、異なるエネルギーの任意の構造異性体を含む。一例がプロトン互変異性体（プロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体）である。この例では、相互変換がプロトンの移動を介して起こる。プロトトロピック互変異性体の非限定的な例は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。他の実施形態（以下に図示される）では、プロトンがベンゾイミダゾール環の１位窒素原子と３位窒素原子との間を移動する。結果として、式Ｉａと式Ｉｂは互いの互変異性形態である：
【００８９】
【化２５】
2020533316.tif 000027
【００９０】
[0051]本発明は、開示される化合物が仮定し得る任意の他の生理化学的または立体化学的形態を包含する。このような形態は、ジアステレオマー、ラセミ体、単離されたエナンチオマー、水和形態、溶媒和形態、または任意の他の既知のもしくはまだ開示されていない結晶、多形性結晶もしくは非晶質形態を含む。非晶質形態は識別可能な結晶格子を欠くので、構造単位の規則正しい配列を欠く。多くの医薬化合物が非晶質形態を有する。このような化学的形態を調製する方法は当業者に周知であるだろう。
【００９１】
[0052]本発明のいくつかの態様では、開示される化合物が薬学的に許容される塩の形態である。薬学的に許容される塩は、有機酸または無機酸から誘導される任意の塩を含む。このような塩の非限定的な例は、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸および硫酸の塩を含む。有機酸付加塩の非限定的な例は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、１，２−エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、Ｎ−グリコリルアルサニル酸、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、ｎ−ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸（ｓｕｌｐｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ムチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸（ｐｈｏｓｐｈａｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）（（４−アミノフェニル）ホスホン酸）、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−ウンデセン酸、および現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の酸の塩を含む。このような薬学的に許容される塩が薬理学的組成物の製剤に使用され得ることが当業者によって認識されるだろう。このような塩は、当業者に知られている様式で、開示される化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。
【００９２】
[0053]本発明はさらに、保護基が化合物に付加される態様を包含する。当業者であれば、複合分子の合成中、開示される化合物上の１つの基が、化合物上の第２の基を含む意図した反応をたまたま妨害することがあることを認識するだろう。第１の基を一時的に覆い隠すまたは保護することが所望の反応を促進する。保護は、保護基を、保護される基に導入すること、所望の反応を行うこと、および保護基を除去することを伴う。保護基の除去は、脱保護と呼ばれ得る。いくつかの合成で保護される化合物の例は、ヒドロキシ基、アミン基、カルボニル基、カルボキシル基およびチオールを含む。
【００９３】
[0054]多くの保護基およびこれらを合成プロセスに導入することができる試薬が開発されており、現在開発され続けている。保護基は、分子中の任意の他の化学基に有意な効果を及ぼすことなく、一定の試薬に耐性の基を保護される化学基に選択的に結合させる任意の化学合成から生じ得、合成を通して安定なままであり、保護される基とも分子中の任意の他の化学基とも有害に反応しない条件下で除去され得る。複数の保護基が合成を通して付加され得、当業者であれば、保護される基への保護基の特定の付加および保護される基からの保護基の特定の除去のための戦略を開発することができるだろう。
【００９４】
[0055]保護基、これらの基を付加する試薬、これらの試薬の調製、相互補完的保護基を用いた複合合成を含む種々の条件下での保護および脱保護戦略は全て当技術分野で周知である。これらの全ての非限定的な例は、共に全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第２版、（Ｗｉｌｅｙ  １９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１〜８巻（Ｗｉｌｅｙ、１９７１〜１９９６）に見出され得る。
【００９５】
[0056]開示される化合物のラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、現在知られているまたはまだ開示されていない任意の方法を通して特定の合成または分割によって調製され得る。例えば、開示される化合物は、光学活性酸を使用した塩形成を通してジアステレオマー対の形成によってエナンチオマーに分割され得る。エナンチオマーが分別結晶化され、遊離塩基が再生される。別の例では、エナンチオマーがクロマトグラフィーによって分離され得る。このようなクロマトグラフィーは、キラルカラムでのＨＰＬＣなどの、エナンチオマーを分離するのに適した現在知られているまたはまだ開示されていない任意の適切な方法であり得る。
【００９６】
[0057]式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物
[0058]本発明はさらに、成分として式（Ｉ）の開示される化合物のいずれか１つを含む医薬組成物を包含する。
【００９７】
[0059]このような医薬組成物は、所望の投与方法ならびに開示される化合物または化合物の薬学的に許容される塩がとる物理化学的および立体化学的形態を含むいくつかの因子に応じて、任意の必要な物理的形態をとり得る。このような物理的形態は、固体、液体、ガス、ゾル、ゲル、エアロゾル、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の物理的形態を含む。開示される化合物を含む医薬組成物の概念はまた、任意の他の添加剤を含まない、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を包含する。本発明の物理的形態は投与経路に影響を及ぼし得、当業者であれば、化合物の物理的形態と治療される障害の両方を考慮した投与経路を選択することが分かるだろう。開示される化合物の１つを含む医薬組成物は、薬学分野で周知の方法論を使用して調製され得る。開示される化合物の１つを含む医薬組成物は、開示される化合物とは別個の化学式の第２の有効な化合物を含み得る。この第２の有効な化合物は、標的と同じもしくは類似の分子標的を有し得る、または１つもしくは複数の生化学的経路に関して、開示される化合物の分子標的の上流もしくは下流で作用し得る。
【００９８】
[0060]開示される化合物の１つを含む医薬組成物は、投与単位の物理的形態を修飾することができる材料を含む。１つの非限定的な例では、組成物が、化合物を保持するコーティングを形成する材料を含む。このようなコーティングに使用され得る材料は、例えば、糖、シェラック、ゼラチン、または任意の他の不活性コーティング剤を含む。
【００９９】
[0061]開示される化合物の１つを含む医薬組成物は、ガスまたはエアロゾルとして調製され得る。エアロゾルは、コロイドおよび加圧パッケージを含む種々の系を包含する。この形態の組成物の送達は、液化ガスもしくは他の圧縮ガスの使用を通した、または適切なポンプ系による、開示される化合物を含む医薬組成物の推進を含み得る。エアロゾルは、単相、二相または三相系で送達され得る。
【０１００】
[0062]本発明のいくつかの態様では、開示される化合物の１つを含む医薬組成物が、溶媒和物の形態である。このような溶媒和物は、開示される化合物の薬学的に許容される溶媒への溶解によって生成される。薬学的に許容される溶媒は、２つ以上の溶媒の任意の混合物を含む。このような溶媒は、ピリジン、クロロホルム、プロパン−１−オール、オレイン酸エチル、乳酸エチル、エチレンオキシド、水、エタノール、および患者の大多数で溶媒の使用から生じる深刻な合併症なしに苦痛を治療するのに十分な量の開示される化合物を送達する任意の他の溶媒を含み得る。
【０１０１】
[0063]開示される化合物の１つを含む医薬組成物はまた、薬学的に許容される担体を含み得る。担体は、化合物の投与または他の送達を促進する、支援する、または助ける意図した目的で、開示される化合物と共に投与され得る任意の物質を含む。担体は、その投与を助けるために、開示される化合物と組み合わせられ得る任意の液体、固体、半固体、ゲル、エアロゾルまたは何かを含む。例としては、希釈剤、アジュバント、賦形剤、水、油（石油、動物油、植物油または合成油を含む）を含む。このような担体は、錠剤または散剤などの微粒子、経口シロップまたは注射可能な液体などの液体、および吸入可能なエアロゾルを含む。さらなる例は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカおよび尿素を含む。このような担体は、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロースもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトースもしくはデキストリンなどの賦形剤；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌおよびコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｘなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味剤などの香味剤、または着色剤をさらに含み得る。担体のさらなる例は、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、油、またはカプセル剤に製剤化され得る任意の他の同様の液体担体を含む。担体のなおさらなる例は、注射用水、食塩水溶液、生理食塩水、リンゲル液、等張食塩水などの滅菌希釈剤、合成モノもしくはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒などの不揮発油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度を調整するための薬剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を含む。
【０１０２】
[0064]開示される化合物の１つを含む医薬組成物は、組成物の物理化学的形態および投与型に応じて、いくつかの製剤のいずれかをとり得る。このような形態は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体を含むカプセル剤、散剤、徐放製剤、誘導放出（ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｙｌａｔｅ）、坐剤、乳剤、エアゾール剤、スプレー、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の製剤を含む。適切な医薬担体の追加の例は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載されている。
【０１０３】
[0065]開示される化合物の１つを含む医薬組成物は、局所または経皮投与を促進する形態で調製され得る。このような調製物は、液剤、乳剤、軟膏、ゲル基剤、経皮パッチまたはイオン泳動装置の形態であり得る。このような組成物に使用される基剤の例は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤、例えば水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定剤、増粘剤、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の適切な基剤を含む。
【０１０４】
[0066]ＨＤＡＣおよび関連疾患
[0067]ヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）は、ヒストンの周りのＤＮＡのコイリングおよびアンコイリング（ｕｎｃｏｉｌｉｎｇ）を制御することによって遺伝子発現に影響を及ぼす。ヒストンアセチル基転移酵素は、コアヒストン中のリジン残基をアセチル化して、あまりコンパクトでないより転写活性のクロマチンをもたらすことによってこれを達成する。対照的に、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、リジン残基からアセチル基を除去して、より凝縮した転写的にサイレンシングされたクロマチンをもたらす。コアヒストンの末端尾部の可逆的修飾が、高次クロマチン構造をリモデリングし、遺伝子発現を制御するための主要なエピジェネティックな機構を構成する。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＩ）はこの作用を遮断し、ヒストンの高アセチル化をもたらし、それによって遺伝子発現に影響を及ぼすことができる。Ｔｈａｇａｌｉｎｇａｍ  Ｓ．、Ｃｈｅｎｇ  Ｋ  Ｈ、Ｌｅｅ  Ｈ  Ｊら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８３：８４〜１００、２００３；Ｍａｒｋｓ  Ｐ  Ａ．  Ｒｉｃｈｏｎ  Ｖ  Ｍ、Ｒｉｆｋｉｎｄ  Ｒ  Ａ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２（１５）１２１０〜１６、２０００；Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ  Ｍ、Ｃｌａｒｋｅ  Ｃ．、Ｍａｒｋｓ  Ｐ  Ａ、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５（１０）９８１〜９８９、２００７。
【０１０５】
[0068]ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤は、細胞周期停止、分化および／またはアポトーシスを誘導することによって、培養物中およびインビボで腫瘍細胞の増殖を阻害する細胞分裂阻害剤の新たなクラスである。アセチル化および脱アセチル化は、クロマチントポロジーの調節および遺伝子転写の制御において重要な役割を果たす。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、クロマチンの多くの領域で高アセチル化ヌクレオソームコアヒストンの蓄積を誘導するが、遺伝子のほんの一部の発現のみに影響を及ぼし、いくつかの遺伝子の転写活性化をもたらすが、等しいまたはより多量の他の遺伝子の抑制をもたらす。転写因子などの非ヒストンタンパク質も、種々の機能的効果を有するアセチル化の標的である。アセチル化は、腫瘍抑制因子ｐ５３および赤血球分化因子ＧＡＴＡ−１などの転写因子の活性を増強するが、Ｔ細胞因子およびコアクチベータＡＣＴＲを含む他の転写活性を抑制し得る。近年の研究は、エストロゲン受容体α（ＥＲα）が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害に応じて高アセチル化され得、これにより、リガンド感受性が抑制され、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤による転写活性化が制御されることを示した。他の核内受容体中のアセチル化ＥＲαモチーフの保存は、アセチル化が多様な核内受容体シグナル伝達機能において重要な制御的役割を果たし得ることを示唆している。いくつかの構造的に多様なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、動物モデルにおいて、インビボでほとんど毒性なしに強力な抗腫瘍有効性を示した。いくつかの化合物は、現在、単独療法として、ならびに細胞傷害剤および分化剤と組み合わせての両方で、固形がんおよび血液がんのための潜在的治療薬として初期臨床開発中である。
【０１０６】
[0069]ＨＤＡＣ酵素ファミリーは、それぞれの酵母オルソログとの相同性に基づいて、４つのサブクラス；クラスＩ〜ＩＶに分類され得る１８種の遺伝子のファミリーを構成する。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶに属するＨＤＡＣは、１１のメンバー、すなわち古典的ＨＤＡＣと一般的に呼ばれるＨＤＡＣアイソフォーム１〜１１を含み、金属依存性加水分解酵素である。サーチュイン、すなわちＳｉｒｔ１〜７として知られる、７つのメンバーを含むクラスＩＩＩのＨＤＡＣは、ＮＡＤ＋依存性加水分解酵素である。クラスＩ  ＨＤＡＣは、遍在的組織発現を有する核タンパク質である。クラスＩＩおよびＩＶ  ＨＤＡＣは、核と細胞質の両方で見られ、組織特異的発現を示す。クラスＩＩ  ＨＤＡＣファミリーは、サブクラスＩＩＡおよびＩＩＢにさらに細分される。クラスＩＩＡはアイソフォームＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７およびＨＤＡＣ９を含み、クラスＩＩＢはアイソフォームＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０を含む。ＨＤＡＣ６は、２つのタンデム脱アセチル化酵素ドメインおよびＣ末端ジンクフィンガードメインを含む。ＨＤＡＣ１０はＨＤＡＣ６に構造的に関連するが、１つの追加の触媒ドメインを有する。表１は、古典的ＨＤＡＣの細胞内位置および組織発現を表す（Ｗｉｔｔ，Ｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．、２７７：８〜２１（２００８）から適合）。
【０１０７】
[0070]
【０１０８】
【表１】
2020533316.tif 000028
【０１０９】
[0071]ＨＤＡＣは、正常および異常の両方の細胞増殖および分化において重要な役割を果たす。ＨＤＡＣは、それだけに限らないが、種々の形態のがんなどの細胞増殖性疾患および状態を含む、増殖を伴ういくつかの疾患状態に関連付けられてきた（Ｗｉｔｔ，Ｏ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．、２７７：８〜２１（２００８）；およびＰｏｒｔｅｌｌａ  Ａ．ら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２８：１０５７〜１０６８（２０１０）に概説される）。クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣは、抗がん療法にとっての魅力的な標的として同定されてきた。特に、中でも卵巣がん（ＨＤＡＣ１〜３）、胃がん（ＨＤＡＣ２）および肺がん（ＨＤＡＣ１および３）を含むいくつかのがんで、別個のクラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣタンパク質が過剰発現されている。また、ＨＤＡＣ８と急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）との間の可能な相関が示唆された。クラスＩＩ  ＨＤＡＣタンパク質に関しては、いくつかの乳がん細胞でＨＤＡＣ６の異常な発現が誘導される。その臨床効果に基づいて、腫瘍細胞増殖を抑制し、細胞分化を誘導し、抗がん効果に関連する重要な遺伝子を上方制御するＨＤＡＣ阻害剤が同定された。ＨＤＡＣはまた、種々の型のがん（Ｂａｌｉ  Ｐら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６  ａｃｅｔｙｌａｔｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｔｈｅ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５  ２８０：２６７２９〜２６７３４；Ｓａｎｔｏ  Ｌ．ら、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＨＤＡＣ６  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＣＹ−１２１５，ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ」、Ｂｌｏｏｄ、２０１２、１１９（１１）：２５７９−８９）、自己免疫疾患または炎症性疾患（Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、１１：１４３０〜１４３８（２０１０））、認知疾患および神経変性疾患（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ａ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、３１：６０５〜６１７（２０１０）；Ｃｈｕａｎｇ，Ｄ．−Ｍ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３２：５９１〜６０１（２００９））、線維性疾患（Ｐａｎｇ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３３５：２６６〜２７２（２０１０））、原生動物疾患（例えば、米国特許第５９２２８３７号参照）、ならびにウイルス疾患（Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＨＩＶ  ＡＩＤＳ、６：２５〜２９（２０１１））にも関係づけられている。
【０１１０】
[0072]近年、がん治療薬および／または補助療法としてのＨＤＡＣ阻害剤を開発するための努力がなされている。Ｍａｒｋ  Ｐ  Ａ．ら  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  １４（１２）：１４９７〜１５１１（２００５）。化合物が作用する正確な機構は不明確であるが、正確な生物学的経路を解明するのを助けるためにエピジェネティック経路が研究されている。Ｃｌａｕｄｅ  Ｍｏｎｎｅｒｅｔ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １８（４）：３６３〜３７０  ２００７。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ５３の腫瘍抑制因子活性の制御因子であるｐ２１（ＷＡＦＩ）発現を誘導することが示されている。Ｒｏｃｈｏｎ  Ｖ  Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７（１８）：１００１４〜１００１９、２０００。ＨＤＡＣは、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）が細胞増殖を抑制する経路に関与している。ｐＲｂタンパク質は、ヒストンを脱アセチル化するようにＨＤＡＣをクロマチンに引き付ける複合体の一部である。Ｂｒｅｈｍ  Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９１（６６６７）：５９７〜６０１、１９９８。ＨＤＡＣ１は、直接的相互作用を通して心血管転写因子クルッペル様転写因子５を負に調節する。Ｍａｔｓｕｍｕｒａ  Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０（１３）：１２１２３〜１２１２９、２００５。エストロゲンは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）への結合を介して乳がんの腫瘍形成および進行に関与する分裂促進因子として十分に確立されている。近年のデータは、ＨＤＡＣおよびＤＮＡメチル化によって媒介されるクロマチン不活性化が、ヒト乳がん細胞をサイレンシングするＥＲαの重要な成分であることを示している。Ｚｈａｎｇ  Ｚ．ら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．９４（１）：１１〜１６、２００５。
【０１１１】
[0073]細胞のＨＤＡＣアイソフォームを阻害する方法
[0074]細胞を有効量の式（Ｉ）の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つと接触させるステップを含む方法。
【０１１２】
[0075]いくつかの実施形態では、細胞が、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、細胞が、がん細胞である。さらに他の実施形態では、細胞が神経細胞である。さらなる実施形態では、細胞が免疫系の細胞である。なおさらなる組み合わせでは、細胞が循環系の細胞である。
【０１１３】
[0076]がん細胞の非限定的な例は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）細胞、乳がん細胞、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞、神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肺がん細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢Ｔ細胞リンパ腫細胞、前立腺がん細胞、子宮がん細胞およびワルデンシュトレーム骨髄腫細胞等を含む。
【０１１４】
[0077]いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、ＨＡＤＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１１５】
[0078]いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が、０．００１〜４μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．００１〜３．５μＭ、０．００２〜３．５μＭ、０．００２〜３μＭ、０．００３〜３μＭ、０．００３〜２．５μＭ、０．００５〜２．５μＭ、０．００５〜２μＭまたは０．０１〜２μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。他の態様では、式（Ｉ）の化合物が、０．００１〜１０μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．００１〜８μＭ、０．００２〜８μＭ、０．００２〜６μＭ、０．００３〜６μＭ、０．００３〜４μＭ、０．００５〜４μＭ、０．００５〜２μＭまたは０．０１〜２μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらに他の態様では、式（Ｉ）の化合物が、０．０２〜１０μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．０５〜１０μＭ、０．０５〜９μＭ、０．１〜９μＭ、０．１〜８μＭ、０．２〜８μＭ、０．２〜７μＭ、０．４〜７μＭまたは０．４〜６μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物が、１０μＭ未満、８μＭ未満、６μＭ未満、４μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームの活性を阻害する。
【０１１６】
[0079]いくつかの実施形態では、化合物が、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％または少なくとも１０％、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。他の実施形態では、化合物が、１０〜１００％、またはその間の任意のパーセント範囲、例えば１０〜９０％、１５〜９０％、３０％〜９０％、１５〜８０％、２０〜８０％、３０％〜８０％、２０〜７０％、２５〜７０％、３０％〜７０％、２５〜６０％、３０〜６０％または３０〜５０％等、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
【０１１７】
[0080]いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害し、それによって細胞増殖を阻害する、細胞死を誘発する、またはその両方である。
【０１１８】
[0081]いくつかの態様では、本方法がインビトロで実施される。非限定的な例は、ＨＤＡＣの阻害における未知の化合物の活性を測定するための陽性対照、標準または両方として式（Ｉ）の化合物を使用するスクリーニングアッセイである。
【０１１９】
[0082]いくつかの態様では、本方法がインビボで実施され、それによって対象のＨＤＡＣアイソフォームを阻害する。接触が、化合物またはその薬学的に許容される塩形態を、ＨＤＡＣアイソフォームを阻害するのに有効な量投与することによって達成される。他の態様では、対象がヒト、例えば患者である。
【０１２０】
[0083]がん細胞は、腫瘍、新生物、がん、前がん、細胞株、または無制限の増加および増殖が潜在的に可能な任意の他の供給源に由来する細胞を含む。いくつかの態様では、がん細胞が、天然に存在する供給源に由来する。他の態様では、がん細胞が、人工的に作製される。いくつかの実施形態では、がん細胞が、動物宿主に入れた場合、組織への侵入および転移が可能である。がん細胞はさらに、他の組織に侵入した、転移したまたはその両方である任意の悪性細胞を包含する。いくつかの態様では、生物の１つまたは複数のがん細胞が、がん、腫瘍、新生物、増殖、悪性腫瘍、またはがん性状態の細胞を記載する当技術分野で使用される別の用語として呼ばれる。
【０１２１】
[0084]がん細胞の増加は、がん細胞に由来する個々の細胞の数の上昇をもたらす任意の過程を含む。がん細胞の増加は、インビトロにせよインビボにせよ、がん細胞の有糸分裂、増殖または任意の他の形態の増加から生じ得る。がん細胞の増加はさらに、侵入および転移を包含する。がん細胞は、同じクローンまたは遺伝的に同一であってもなくてもよい異なるクローンからのがん細胞と物理的に近接し得る。このような凝集は、そのいずれもインビボで起こってもインビトロで起こってもよい、コロニー、腫瘍または転移の形態をとり得る。がん細胞の増加の遅延は、増加を促進する細胞過程を阻害することによって、または増加を阻害する細胞過程をもたらすことによってもたらされ得る。増加を阻害する過程は、有糸分裂を遅延させる過程および細胞老化または細胞死を促進する過程を含む。増加を阻害する特定の過程の例は、カスパーゼ依存性および非依存性経路、オートファジー、壊死、アポトーシス、ならびにミトコンドリア依存性および非依存性過程を含み、さらにまだ開示されていない任意のこのような過程を含
[0085]医薬組成物のがん細胞への添加は、がん細胞に対する医薬組成物の効果が理解される全ての作用を含む。選択される添加の型は、がん細胞がインビボ、エキソビボまたはインビトロであるかどうか、医薬組成物の物理的または化学的特性、および組成物ががん細胞に対して有する効果に依存するだろう。添加の非限定的な例は、医薬組成物を含む溶液の、インビトロがん細胞が増殖している組織培養培地への添加；静脈内、経口もしくは非経口、または任意の他の投与方法を含む、医薬組成物が動物に投与され得る任意の方法；あるいは免疫細胞（例えば、マクロファージおよびＣＤ８＋Ｔ細胞）または血管新生もしくは脈管形成の過程で血管構造に分化し得る内皮細胞などのがん細胞に対する効果を同様に有し得る細胞の活性化または阻害を含む。
【０１２２】
[0086]開示される化合物の有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内にある。特定の目的ならびにその毒性、排出および全体的耐性をもたらすために使用される医薬組成物の有効量は、当業者によって現在知られている製薬および毒性学手順によって、またはまだ開示されていない任意の同様の方法によって、細胞培養物または実験動物で決定され得る。一例は、細胞株または標的分子におけるインビトロでの医薬組成物のＩＣ５０（半数阻害濃度）の決定である。別の例は、実験動物での医薬組成物のＬＤ５０（試験される動物の５０％で死を引き起こす致死用量）の決定である。有効量の決定に使用される正確な技術は、医薬組成物の種類および物理的／化学的特性、試験される特性、ならびに試験がインビトロで実施されるかインビボで実施されるかなどの因子に依存するだろう。医薬組成物の有効量の決定は、その決定の実施で任意の試験から得られるデータを使用する当業者に周知であるだろう。がん細胞に添加するための開示される化合物の有効量の決定はまた、ヒト中を含む、インビボで使用するための有効用量範囲の製剤を含む有効治療量の決定を含む。
【０１２３】
[0087]ＨＤＡＣ関連疾患を治療する方法
[0088]本明細書において、本発明者らはまた、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患、例えばヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームに関連する疾患を治療する方法を開示する。典型的には、本方法は、式（Ｉ）の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩形態のいずれか１つを対象に投与するステップを含む。
【０１２４】
[0089]疾患の非限定的な例は、細胞増殖性疾患（例えば、がん）、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患、およびこれらの組み合わせ等を含む。
[0090]いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患が、がんである。がんの非限定的な例は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、乳がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がん、ワルデンシュトレーム骨髄腫、およびこれらの組み合わせ等を含む。
【０１２５】
[0091]いくつかの実施形態では、がんが、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、膀胱がん、腎がん、乳癌、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、黒色腫、胃がん、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が、がん細胞増殖を阻害する、がん細胞死を誘発する、またはその両方である。
【０１２６】
[0092]自己免疫障害または炎症性障害の非限定的な例は、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、およびこれらの組み合わせ等を含む。
【０１２７】
[0093]神経変性障害の非限定的な例は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、脊髄性筋萎縮症、およびこれらの組み合わせ等を含む。
【０１２８】
[0094]いくつかの態様では、疾患が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、またはこれらの組み合わせに関連する。他の態様では、ＨＤＡＣ関連疾患が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、またはこれらの組み合わせに関連する。
【０１２９】
[0095]本発明の一定のより具体的な態様では、式（Ｉ）の化合物が、０．００１〜４μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．００１〜３．５μＭ、０．００２〜３．５μＭ、０．００２〜３μＭ、０．００３〜３μＭ、０．００３〜２．５μＭ、０．００５〜２．５μＭ、０．００５〜２μＭまたは０．０１〜２μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
【０１３０】
[0096]他の態様では、式（Ｉ）の化合物が、０．００１〜１０μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．００１〜８μＭ、０．００２〜８μＭ、０．００２〜６μＭ、０．００３〜６μＭ、０．００３〜４μＭ、０．００５〜４μＭ、０．００５〜２μＭまたは０．０１〜２μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらに他の態様では、式（Ｉ）の化合物が、０．０２〜１０μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．０５〜１０μＭ、０．０５〜９μＭ、０．１〜９μＭ、０．１〜８μＭ、０．２〜８μＭ、０．２〜７μＭ、０．４〜７μＭまたは０．４〜６μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物が、１０μＭ未満、８μＭ未満、６μＭ未満、４μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームの活性を阻害する。
【０１３１】
[0097]いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％または少なくとも１０％、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。他の実施形態では、化合物が、１０〜１００％、またはその間の任意のパーセント範囲、例えば１０〜９０％、１５〜９０％、３０％〜９０％、１５〜８０％、２０〜８０％、３０％〜８０％、２０〜７０％、２５〜７０％、３０％〜７０％、２５〜６０％、３０〜６０％または３０〜５０％等、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
【０１３２】
[0098]さらに他の態様では、本方法が、化学療法薬を対象に投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬がポマリドミドを含む。他の実施形態では、化学療法薬がデキサメタゾンを含む。さらに他の実施形態では、化学療法薬がポマリドミドとデキサメタゾンの両方を含む。
【０１３３】
[0099]いくつかの態様では、組成物が、１０〜４００ｍｇ／ｋｇ、またはその間の任意の数値、例えば１０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、２０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、２０〜３００ｍｇ／ｋｇ、３０〜３００ｍｇ／ｋｇ、３０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２００ｍｇ／ｋｇ、５０〜２００ｍｇ／ｋｇ、５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、６０〜１５０ｍｇ／ｋｇまたは６０〜１００ｍｇ／ｋｇ等で投与される。
【０１３４】
[00100]他の態様では、組成物が、約４時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間毎に投与される。さらに他の態様では、組成物が、１〜２４時間、またはその間の任意の数値、例えば２〜２４時間、２〜１８時間、３〜１８時間、３〜１６時間、４〜１６時間、４〜１２時間、５〜１２時間、５〜８時間等毎に投与される。
【０１３５】
[00101]投与方法は、それだけに限らないが、経口投与および非経口投与を含む。非経口投与は、それだけに限らないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、粘膜内、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、直腸、吸入により、または耳、鼻、がんもしくは皮膚に局所的にを含む。他の投与方法は、それだけに限らないが、注入またはボーラス注射を含む注入技術、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜などの上皮または粘膜皮膚裏層を通した吸収を含む。非経口投与用の組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料でできたアンプル、使い捨て注射器または複数回投与バイアルに封入され得る。
【０１３６】
[00102]投与は全身または局所であり得る。局所投与は、開示される化合物の、治療を必要とする領域への投与である。例は、外科手術中の局所注入、局所施用、局所注射、またはカテーテル、坐剤もしくはインプラントによる投与を含む。投与は、がん、腫瘍もしくは前がん組織の部位（もしくは前の部位）での直接注射による、または脳室内および髄腔内注射を含む任意の適切な経路による中枢神経系へのものであり得る。脳室内注射は、例えばオンマイヤーレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって促進され得る。肺投与は、当技術分野で知られているいくつかの方法のいずれかによって達成され得る。例は、吸入器もしくはネブライザーの使用、エアロゾル化剤による製剤化、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタントにおける灌流を介することを含む。開示される化合物は、リポソームまたは任意の他の天然もしくは合成小胞などの小胞において送達され得る。
【０１３７】
[00103]注射によって投与するために製剤化された医薬組成物は、溶液を形成するために、開示される化合物を水で溶解することによって調製され得る。さらに、均質な溶液または懸濁液の形成を促進するために界面活性剤が添加され得る。界面活性剤は、化合物の溶解または均質な懸濁を促進するために、開示される化合物との非共有結合的相互作用が可能な任意の複合体を含む。
【０１３８】
[00104]治療は、それだけに限らないが、哺乳動物（特にヒト）ならびに絶滅の危機に瀕した状態のものを含む、経済的または社会的に重要な他の哺乳動物を含む生きている実体で企図される。さらなる例は、ヒトによる消費用に一般的に繁殖される家畜または他の動物および飼いならされた伴侶動物を含む。
【０１３９】
[00105]医薬組成物の毒性および治療有効性は、細胞培養物または動物における標準的な製薬手順によって決定され得る。例は、対象化合物についてのＩＣ５０（半数阻害濃度）およびＬＤ５０（試験される動物の５０％で死を引き起こす致死用量）の決定を含む。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータが、ヒトで使用するための投与量の範囲を製剤化するのに使用され得る。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて変化し得る。
【０１４０】
[00106]がん細胞の増加の遅延をもたらすための開示される化合物の１つの有効量は、好ましくは新生物細胞での細胞増加の遅延に有効であるが、放射線または認識される化学療法的化学剤に曝露される非新生物細胞を含む非新生物細胞に対して最小の効果を有する濃度を、標的組織またはその近くにおいてもたらすはずである。これらの効果をもたらす濃度は、例えばインビトロまたはインビボで、アポトーシス指数（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｉｎｄｅｘ）および／またはカスパーゼ活性などのアポトーシスマーカーを使用して決定され得る。
【０１４１】
[00107]状態の治療は、疾患実体を疾患発症前の状態に戻すまでの、疾患、障害もしくは状態の進行の停止、阻害、遅延もしくは好転、疾患、障害もしくは状態の臨床症状の実質的な改善、または疾患、障害もしくは状態の臨床症状の出現の実質的予防を意図した任意の方法、プロセスまたは手順の実行である。
【０１４２】
[00108]治療上有効量の開示される化合物の１つの添加は、化合物を投与する任意の方法を包含する。開示される化合物の投与は、有効成分として開示される化合物を含むいくつかの医薬組成物のいずれかの単回または複数回投与を含み得る。例は、徐放性組成物の単回投与、定期的もしくは不定期の数回の治療を伴う一連の治療、疾患状態の減少が達成されるまでの期間にわたる複数回投与、症状の誘因前に施用される予防的治療、または当業者が潜在的に有効なレジメンと認識するような当技術分野で知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の投与レジメンを含む。投与の規則性および様式を含む最終的な投与レジメンは、それだけに限らないが、治療される対象；苦痛の重症度；投与様式、疾患発達の段階、妊娠、乳児期などの１つもしくは他の状態の存在、または１つもしくは複数の追加の疾患の存在；または投与様式の選択に影響を及ぼす、現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の因子、投与される用量および用量が投与される期間を含むいくつかの因子のいずれかに依存するだろう。
【０１４３】
[00109]開示される化合物の１つを含む医薬組成物は、化合物を含んでも含まなくてもよい第２の医薬組成物の投与の前、投与と同時または投与後に投与され得る。組成物が同時に投与される場合、これらは互いに１分以内に投与される。同時に投与されない場合、第２の医薬組成物は、化合物を含む医薬組成物の１または複数分、時間、日、週間または月期間の前または後に投与され得る。あるいは、医薬組成物の組み合わせが周期的に投与され得る。サイクリング療法は、組成物の１つもしくは複数に対する耐性の発達を減少させるため、組成物の１つもしくは複数の副作用を回避もしくは減少させるため、および／または治療の有効性を改善するために、一定期間の１つまたは複数の医薬組成物の投与、引き続いて一定期間の１つまたは複数の異なる医薬組成物の投与、およびこの逐次投与の反復を伴う。
【０１４４】
[00110]本発明はさらに、開示される化合物の１つの疾患実体への投与を促進するキットを包含する。このようなキットの例は、化合物の単一または複数単位投与量を含む。単位投与量が、好ましくは滅菌容器に封入され、開示される化合物と薬学的に許容される担体とで構成されるだろう。別の態様では、単位投与量が化合物の１つまたは複数の凍結乾燥物を含むだろう。本発明のこの態様では、キットが、別の好ましくは凍結乾燥物を溶解することができる溶液を封入する滅菌容器を含み得る。しかしながら、このような溶液がキットに含まれる必要はなく、凍結乾燥物と別に得られてもよい。別の態様では、キットが、化合物と組み合わせて使用される単位投与量または医薬組成物の投与に使用される１つまたは複数の装置を含み得る。このような装置の例は、それだけに限らないが、注射器、ドリップバッグ、パッチまたは浣腸を含む。本発明のいくつかの態様では、装置が、単位投与量を封入する容器を含む。
【０１４５】
[00111]開示される化合物の１つを含む医薬組成物は、がんを治療する方法に使用され得る。このような方法は、治療量の開示される化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の哺乳動物、好ましくはがんと診断された哺乳動物への投与を伴う。
【０１４６】
[00112]治療量はさらに、がんの新生物、悪性腫瘍または転移状態への進行の予防を含む。このような予防的使用は、特に過形成、化生、またはさらに特に異形成からなる非新生物細胞増殖が生じた場合に、新生物またはがんへの先行する進行が知られているまたは疑われる状態において適応となる（このような異常増殖状態の概説については、ＲｏｂｂｉｎｓおよびＡｎｇｅｌｌ、１９７６、Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、第２版、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、フィラデルフィア、６８〜７９頁を参照されたい）。過形成は、構造または活性の有意な変化を伴わない、組織または器官の細胞数の上昇を伴う制御された細胞増殖の形態である。例えば、子宮内膜増殖症が通常子宮内膜がんに先行し、前がん性結腸ポリープが通常がん性病変に変化する。化生は、ある型の成人または完全に分化した細胞が別の型の成人細胞に取って代わる制御された細胞増殖の形態である。化生は、上皮または結合組織細胞で生じ得る。典型的な化生は、いくぶん無秩序の化生性上皮を伴う。異形成は、頻繁にがんの前兆であり、主に上皮で見られる；これは、非新生物細胞増殖の最も無秩序な形態であり、個々の細胞均一性および細胞の構築的配向の喪失を伴う。異形成細胞は通常、異常に大きな、深く染色された核を有し、多形性を示す。異形成は、特徴として、慢性刺激または炎症が存在する場所で生じ、通常、子宮頸部、気道、口腔および胆嚢に見られる。
【０１４７】
[00113]あるいは、または過形成、化生もしくは異形成として特徴付けられる異常な細胞増殖の存在に加えて、患者に由来する細胞試料によってインビボで示されるまたはインビトロで示される、形質転換表現型または悪性表現型の１つまたは複数の特徴の存在が、化合物を含む医薬組成物の予防的／治療的投与の望ましさを示し得る。形質転換表現型のこのような特徴は、形態変化、緩い基質付着、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖輸送増加、血清要求減少、胎児抗原の発現、２５００００ダルトン細胞表面タンパク質の消失等を含む（形質転換または悪性表現型に関連する特徴について、同上８４〜９０頁も参照されたい）。さらなる例は、予防的介入の望ましさを示す前新生物性病変である、白板症（上皮の良性に見える過形成もしくは異形成病変）またはボーエン病（上皮内癌）を含む。別の例では、嚢胞性過形成を含む線維嚢胞性疾患、乳腺異形成、腺疾患または良性上皮過形成が、予防的介入の望ましさを示す。
【０１４８】
[00114]本発明のいくつかの態様では、開示される化合物の使用が、予後および化合物による治療に対するありうる反応を示す腫瘍サイズおよび悪性度または１つもしくは複数の分子マーカーおよび／または発現サインなどの１つまたは複数の物理的因子によって決定され得る。例えば、エストロゲン（ＥＲ）およびプロゲステロン（ＰＲ）ステロイドホルモン受容体状態の決定が、乳がん患者の評価における日常的手順になってきている。例えば、Ｆｉｔｚｇｉｂｂｏｎｓら、Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１２４：９６６−７８、２０００を参照されたい。ホルモン受容体陽性の腫瘍は、ホルモン療法によりよく反応する見込みがあり、また典型的にはあまり侵攻的に増殖せず、それによってＥＲ＋／ＰＲ＋腫瘍を有する患者のより良い予後をもたらす。さらなる例では、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ−２／ｎｅｕ）、膜貫通チロシンキナーゼ受容体タンパク質の過剰発現が、乳がん予後不良と相関しており（例えば、Ｒｏｓｓら、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ８：３０７−２５、２００３参照）、乳房腫瘍におけるＨｅｒ−２発現レベルが、抗Ｈｅｒ２モノクローナル抗体治療トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）に対する反応を予測するために使用される。
【０１４９】
[00115]本発明の別の態様では、疾患実体が、化合物を含む医薬組成物の投与によって治療され得る悪性腫瘍についての１つまたは複数の素因を示す。このような素因は、それだけに限らないが、慢性骨髄性白血病についてのフィラデルフィア染色体および濾胞性リンパ腫についてのｔ（１４；１８）などの悪性腫瘍に関連する染色体転座；結腸がんを示すポリポーシスもしくはガードナー症候群の発生；多発性骨髄腫を示す良性単クローン性免疫グロブリン血症；がんもしくは前がん性疾患を有していたもしくは現在有する人の血縁；発癌物質への曝露；または現在知られているもしくはまだ開示されていないがん発生率増加を示す任意の他の素因を含む。
【０１５０】
[00116]本発明はさらに、併用療法を含む、がんを治療する方法であって、併用療法が、開示される化合物の１つを含む医薬組成物の投与と別の治療様式を含む方法を包含する。このような治療様式は、それだけに限らないが、放射線療法、化学療法、外科手術、免疫療法、がんワクチン、放射免疫療法、開示される化合物を含むもの以外の医薬組成物による治療、または現在知られているもしくはまだ開示されていない、開示される化合物と組み合わせてがんを有効に治療する任意の他の方法を含む。併用療法は相乗的に作用し得る。すなわち、２つの療法の組み合わせが、単独で投与されるいずれの療法よりも有効である。これは、より低い投与量の両治療様式が有効に使用され得る状況をもたらす。このことが、今度は、もしある場合には、有効性の減少を伴わないでいずれかの投与様式に関連する毒性および副作用を減少させる。
【０１５１】
[00117]本発明の別の態様では、開示される化合物の１つを含む医薬組成物が、治療上有効量の放射線療法と組み合わせて投与される。放射線療法は、化合物を含む医薬組成物の投与と同時、投与の前または投与の後に投与され得る。放射線療法は、化合物を含む医薬組成物と相加的または相乗的に作用し得る。本発明のこの特定の態様が、放射線療法に反応性であることが知られているがんで最も有効となるだろう。放射線療法に反応性であることが知られているがんは、それだけに限らないが、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ユーイング肉腫、精巣がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、喉頭がん、子宮頸がん、上咽頭がん、乳がん、結腸がん、膵がん、頭頚部がん、食道がん、直腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、脳腫瘍、他のＣＮＳ新生物、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他のこのような腫瘍を含む。
【０１５２】
[00118]開示される化合物の１つと組み合わせて使用され得る医薬組成物の例は、シスジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タキソールなどの核酸結合組成物、ならびにエトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤を含む。さらに他の医薬組成物は、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンなどの制吐組成物を含む。
【０１５３】
[00119]開示される化合物の１つを含む医薬組成物と組み合わせて使用され得る医薬組成物のさらに他の例は、造血コロニー刺激因子である。造血コロニー刺激因子の例は、それだけに限らないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチムおよびエポエチンαを含む。あるいは、開示される化合物の１つを含む医薬組成物は、抗不安薬と組み合わせて使用され得る。抗不安薬の例は、それだけに限らないが、ブスピロン、およびベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム（ｏｘａｚａｐａｍ）、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムを含む。
【０１５４】
[00120]開示される化合物の１つを含む医薬組成物と組み合わせて使用され得る医薬組成物は、鎮痛薬を含み得る。このような剤は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬であり得る。オピオイド鎮痛薬の非限定的な例は、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、β−プロジン、ジフェノキシラート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンを含む。適切な非オピオイド鎮痛薬は、それだけに限らないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｉｎａｃ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の鎮痛薬を含む。
【０１５５】
[00121]本発明の他の態様では、開示される化合物の１つを含む医薬組成物が、エキソビボでのがんの治療を伴う方法と組み合わせて使用され得る。このような治療の一例は、自家幹細胞移植である。この方法では、疾患実体の自家造血幹細胞が収集され、全てのがん細胞が一掃される。次いで、患者自身の幹細胞またはドナー幹細胞の添加により実体の骨髄を修復する前に、治療量の開示される化合物の１つを含む医薬組成物が患者に投与され得る。
【０１５６】
[00122]単独でまたは別の治療様式と組み合わせて開示される化合物の１つを含む医薬組成物によって治療され得るがんは、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻がん、咽頭がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭状がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝癌、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱がん、肺がん、上皮がん、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫などの固形腫瘍を含む。
【０１５７】
[00123]開示される化合物を含む医薬組成物によって治療され得る追加のがんは、急性リンパ性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ性Ｂ細胞白血病、急性リンパ性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ球性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病および真性多血症などの血液系がんを含む。
【０１５８】
[00124]本発明の様々な態様を表す例は以下である。このような例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。本発明の範囲内の代替の機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかであるだろう。
【実施例】
【０１５９】
[00125]例の要素および作用は、簡潔さのために本発明を例示することを意図しており、必ずしも特定の順序または実施形態に従って与えられない。例はまた、本発明者らによる本発明の所有を確立することを意図している。
【０１６０】
実施例１
[00126]式（Ｉ）または式（ＩＩ）の実施例化合物
[00127]４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【０１６１】
【化２６】
2020533316.tif 000029
【０１６２】
[00128]４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号２）
【０１６３】
【化２７】
2020533316.tif 000030
【０１６４】
[00129]４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号３）
【０１６５】
【化２８】
2020533316.tif 000031
【０１６６】
[00130]４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号４）
【０１６７】
【化２９】
2020533316.tif 000032
【０１６８】
[00131]４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号５）
【０１６９】
【化３０】
2020533316.tif 000033
【０１７０】
[00132]４−（（１ー（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号６）
【０１７１】
【化３１】
2020533316.tif 000034
【０１７２】
[00133]４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号７）
【０１７３】
【化３２】
2020533316.tif 000035
【０１７４】
[00134]４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号８）
【０１７５】
【化３３】
2020533316.tif 000036
【０１７６】
[00135]Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド（ＩＤ番号９）
【０１７７】
【化３４】
2020533316.tif 000037
【０１７８】
[00136]４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１０）
【０１７９】
【化３５】
2020533316.tif 000038
【０１８０】
実施例２
ＭＭ１．Ｓ細胞を用いた細胞生存率アッセイ
[00137]種々の時点での種々の濃度の上に列挙される化合物の存在下での細胞生存率を使用して、化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する効果を評価した。ＭＭ１．Ｓ細胞株における開示される化合物についてのＩＣ５０（または％活性）データが表２に要約される。
【０１８１】
[00138]細胞生存率アッセイ  −  Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって細胞生存率を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する均質法である。処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を処理ウェルに添加し、３７℃でインキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレートリーダーを使用して発光値を測定した。
【０１８２】
[00139]単一薬剤試験  −  細胞を７０％コンフルエントまで増殖し、トリプシン処理し、計数し、最終濃度２．５×１０３〜５×１０３個細胞／ウェル（０日目）で、９６ウェル平底プレートに播種した。細胞を増殖培地で２４時間インキュベートさせた。試験薬剤または標準薬剤による処理を１日目に開始し、７２時間続けた。７２時間時点で、処理含有培地を除去した。上記のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって、生細胞数を定量化する。これらの試験の結果を使用して、各化合物についてのＩＣ５０値（対照の５０％、細胞増殖を阻害する薬物の濃度）を計算した。
【０１８３】
[00140]データ収集  −  単一薬剤および組み合わせ試験について、各実験からのデータを収集し、以下の計算を使用して％細胞増殖として表した：
％細胞増殖＝（ｆ試験／ｆビヒクル）×１００
[00141]式中、ｆ試験は試験される試料の蛍光であり、ｆビヒクルは、薬物が溶解されるビヒクルの蛍光である。用量反応グラフおよびＩＣ５０値を、以下の式を使用して、Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して作成した：
Ｙ＝（頂部−底部）
（１＋１０（（ｌｏｇＩＣ５０−Ｘ）−ヒル勾配））
[00142]式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは反応である。Ｙはシグモイド形の底部で始まり、頂部まで行く。
【０１８４】
[00143]
【０１８５】
【表２】
2020533316.tif 000039
【０１８６】
実施例３
種々の細胞株を用いた細胞生存率アッセイ
[00144]化合物ＩＤ番号１（式（Ｉ）の化合物）および化合物ＩＤ番号３（式（ＩＩ）の化合物）を、がん細胞増殖の阻害について試験した。種々の時点での種々の濃度の化合物ＩＤ番号１および化合物ＩＤ番号３の存在下での細胞生存率を使用して、化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する効果を評価した。化合物についての５０％阻害濃度（ＩＣ５０）データが表３に要約される。データは、化合物ＩＤ番号３と比較した化合物ＩＤ番号１に関連する驚くべき、予想外の増加した抗がん活性を明確に示している。
【０１８７】
[00145]細胞生存率アッセイ  −  Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって細胞生存率を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する均質法である。処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を処理ウェルに添加し、３７℃でインキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレートリーダーを使用して発光値を測定した。
【０１８８】
[00146]単一薬剤試験  −  細胞を７０％コンフルエントまで増殖し、トリプシン処理し、計数し、最終濃度２．５×１０３〜５×１０３個細胞／ウェル（０日目）で、９６ウェル平底プレートに播種した。細胞を増殖培地で２４時間インキュベートさせた。試験薬剤による処理を１日目に開始し、７２時間続けた。７２時間時点で、処理含有培地を除去した。上記のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって、生細胞数を定量化する。実験を３連濃度で実行して、増殖阻害活性を決定した。これらの試験の結果を使用して、各化合物についてのＩＣ５０値（対照の５０％、細胞増殖を阻害する薬物の濃度）を計算した。
【０１８９】
[00147]データ収集  −  単一薬剤および組み合わせ試験について、各実験からのデータを収集し、以下の計算を使用して％細胞増殖として表した：
％細胞増殖＝（ｆ試験／ｆビヒクル）×１００
[00148]式中、ｆ試験は試験される試料の発光であり、ｆビヒクルは、薬物が溶解されるビヒクルの発光である。用量反応グラフおよびＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して作成した。
【０１９０】
【表３−１】
2020533316.tif 000040
【０１９１】
【表３−２】
2020533316.tif 000041
【０１９２】
実施例４
ヒト骨髄腫モデルにおけるインビボスクリーニング
単一薬剤スクリーニング
[00149]図１に示されるように、ヒトＭＭ１．Ｓ異種移植片モデルで、化合物ＩＤ番号１、化合物ＩＤ番号２および化合物ＩＤ番号３のインビボ有効性試験を試験した。雌胸腺欠損ヌードマウスに、総量１００μＬの５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌと５０％組織培養培地の混合物に懸濁した５．０×１０６個ＭＭ１．Ｓヒト骨髄腫細胞を接種した。接種１８日後、マウスをペアマッチさせ（ｐａｉｒ−ｍａｔｃｈｅｄ）て、１群当たり１７１ｍｍ３の平均腫瘍体積で、１群当たり５匹のマウスの４つの群に分けた。１群（Ｇ１）を１日ビヒクル単独で１９日間処置した。２群（Ｇ２）を１日１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ番号１で１９日間処置した。３群（Ｇ３）を１日１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ番号２で１９日間処置した。４群（Ｇ４）を１日１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ番号３で１９日間処置した。ビヒクルならびに化合物ＩＤ番号１、化合物ＩＤ番号２および化合物ＩＤ番号３は、経口経管栄養を介して経口投与した。体重および腫瘍測定値を週２回収集した。腫瘍幅および長さをミリメートルで測定し、以下の式を使用して腫瘍体積（立方ミリメートル）に変換した：
【０１９３】
【数１】
2020533316.tif 000042
【０１９４】
[00150]化合物ＩＤ番号１は、化合物ＩＤ番号２または化合物ＩＤ番号３と比較すると有意に優れた抗がん活性を示した（図１）。
２．組み合わせスクリーニング
[00151]化合物ＩＤ番号１、化合物ＩＤ番号２および化合物ＩＤ番号３を、ＦＤＡに承認された抗がん薬Ｐｏｍａｌｙｓｔ（ポマリドミド）と組み合わせて試験した（図２）。雌胸腺欠損ヌードマウスに、総量１００μＬの５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌと５０％組織培養培地の混合物に懸濁した５．０×１０６個ＭＭ１．Ｓヒト骨髄腫細胞を接種した。接種１８日後、マウスをペアマッチさせて、１群当たり１７１ｍｍ３の平均腫瘍重量で、１群当たり５匹のマウスの４つの群に分けた。１群（Ｇ１）を毎日ビヒクル単独で１９日間処置した。２群（Ｇ２）を、１日１０ｍｇ／ｋｇのポマリドミドで経口的におよび０．３ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンで腹腔内に、１週間当たり４日間、１９日目まで処置した。３群（Ｇ３）を、１日１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ番号１で１９日間処置した。４群（Ｇ４）を、１日１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ番号２で１９日間処置した。５群（Ｇ５）を、１日１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ番号３で１９日間処置した。６群（Ｇ６）を、１日１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ番号１で１９日間＋ポマリドミド／デキサメタゾンで処置した。７群（Ｇ７）を、１日１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ番号２で１９日間＋ポマリドミド／デキサメタゾンで処置した。８群（Ｇ８）を、１日１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＤ番号３で１９日間＋ポマリドミド／デキサメタゾンで処置した。ビヒクルならびに化合物ＩＤ番号１、化合物ＩＤ番号２および化合物ＩＤ番号３は、経口経管栄養を介して経口投与した。体重および腫瘍測定値を週２回収集した。腫瘍幅および長さをミリメートルで測定し、以下の式を使用して腫瘍体積（立方ミリメートル）に変換した：
【０１９５】
【数２】
2020533316.tif 000043
【０１９６】
[00152]化合物ＩＤ番号１は、ポマリドミド／デキサメタゾンと組み合わせた場合の化合物ＩＤ番号２または化合物ＩＤ番号３と比較して、ポマリドミド／デキサメタゾンと組み合わせた場合に有意に優れた抗がん活性を示した（図２）。
【０１９７】
実施例５
インビトロＨＤＡＣ酵素阻害
[00153]精製したヒストン脱アセチル化酵素である酵素１、３、６、１０を、３８４ウェルプレートで、標準化反応混合物中の蛍光標識基質および試験化合物とインキュベートした。反応が終了したら、試料をマイクロ流体チップに導入した。試料はチップのチャネルを通って移動し、その電荷および質量の差に基づいて生成物と基質が分離される（電気泳動移動度シフト）。生成物ピークと基質ピークの蛍光の直接比較によって酵素活性を測定し、結果は表４に提示される。
【０１９８】
【表４】
2020533316.tif 000044
【０１９９】
[00154]化合物ＩＤ番号１は、試験したＨＤＡＣアイソフォームのより強力な阻害を示した。
実施例６
薬物動態試験
[00155]血漿試料を健康なマウスから収集し、化合物ＩＤ番号１、ＩＤ番号２およびＩＤ番号３のレベルについて分析し、表５に報告した。手短に述べれば、化合物を個別におよび正確に量り分けて、濃度２ｍｇ／ｍＬのジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）中ストック溶液を生成し、−２０℃で保管した。ストック溶液から、検量線調製用に２０μｇ／ｍＬでメタノール−水５０：５０（ｖ／ｖ）に希釈することによって使用ストックを調製し、４℃で保管した。定量化に使用する標準および品質管理試料（ＱＣ）を、非処置マウスから得たブランク血漿を使用して同じ試料処理日に調製した。各分析物について、濃度０．１、０．５、１．０、１０、５０、１００、５００および１０００ｎｇ／ｍＬの使用ストックの系列希釈を通して標準を調製した；中間濃度０．７５、７．５、７５および７５０ｎｇ／ｍＬでＱＣを調製した。血漿試料を分析の準備ができるまで−８０℃で保管し、次いで、解凍のために氷上に置いた。試料、標準およびＱＣについて２０μＬのアリコートを予め定義されたレイアウトに従って９６ウェル抽出プレートに移した。内部標準（２５ｎｇ／ｍＬのベラパミル）を含有する適切な体積のメタノール−ギ酸９９．９〜０．１を各ウェルに添加し、試料を真空下で抽出した。次いで、溶離液を、分離およびＭＲＭ検出用の適切なカラムを使用して分析のためのＬＣＭＳプレートに移した。分析物の濃度を、検量線に基づいて計算し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェアを使用した非コンパートメント分析（ＮＣＡ）を使用することによって薬物動態パラメータについて分析した。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、半減期、ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０−∞）、分布容積（Ｖｓｓ）およびクリアランス（Ｃｌ／Ｆ）などのパラメータを報告した。
【０２００】
[00156]静脈内（ＩＶ）経路について１ｍｇ／ｋｇおよび経口（ＰＯ）経路について５ｍｇ／ｋｇの用量で、マウスにおける薬物動態分析のために類似体を試験した。ＩＶ投与は、３つの類似体のうち、化合物ＩＤ番号１が、他の２つの類似体よりも長い半減期を示すことを示した（それぞれ、３．７時間対１．２時間および２．３７時間）。ＩＶ投与後の全曝露量も、ＡＵＣ０〜∞  １４８８．１時間＊ｎｇ／ｍＬで化合物ＩＤ番号１を支持し、化合物ＩＤ番号２および化合物ＩＤ番号３はそれぞれ３２９．１時間＊ｎｇ／ｍＬおよび１１９３．７時間＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０２０１】
[00157]同様に、経口投与後、３つの化合物全てが迅速な吸収（１時間未満）を示し、化合物ＩＤ番号１が７５７．４ｎｇ／ｍＬの最高の最大濃度を示した一方、化合物ＩＤ番号２および化合物ＩＤ番号３がそれぞれ４０７．１ｎｇ／ｍＬおよび３４８．６ｎｇ／ｍＬを達成した。経口投与後の全曝露量も、３９７４．８ｎｇ／ｍＬ＊時間のＡＵＣ０〜∞で化合物ＩＤ番号１を明確に区別し、化合物ＩＤ番号２および化合物ＩＤ番号３はそれぞれ１２７７．３ｎｇ／ｍＬ＊時間および１６４８．６ｎｇ／ｍＬ＊時間を示した。
【０２０２】
【表５】
2020533316.tif 000045
【０２０３】
[00158]特に定義されない限り、本明細書中の全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。引用される全ての刊行物、特許および特許公開は、全ての目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０４】
[00159]開示される発明は、記載される特定の方法論、プロトコルおよび材料が変化し得るので、これらに限定されないことが理解される。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのものにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解される。
【０２０５】
[00160]当業者であれば、単なる日常的な実験を使用して、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態との多くの均等物を認識する、またはこれらを確認することができるだろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図１】
2020533316.tif 000058
【図２】
2020533316.tif 000059
【国際調査報告】
2020533316.tif 000060
2020533316.tif 000061