(57)【要約】  本発明は、新規の式Ｉのイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体、およびその医薬的に許容される塩を提供する（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書中で定義された通りである）。2020510046.tif 000104本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、およびＬＲＲＫ２に関連する疾患、例えばパーキンソン病もしくはアルツハイマー病などの神経変性疾患、がん、クローン病またはハンセン病の処置における化合物の使用にも向けられる。
2020510046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020510046.tif 000094
（式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、シクロブチル、シクロペンチル、
【化２】
2020510046.tif 000095
【化３】
2020510046.tif 000096
からなる群から選択され、
Ｒ２は、２，２−ジフルオロプロピル、
【化４】
2020510046.tif 000097
からなる群から選択され、
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ１；
［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ２；
８−（ジフルオロメチル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−（ジフルオロメチル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール、ＤＩＡＳＴ１；
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール、ＤＩＡＳＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−フルオロ−２−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−シクロペンチル−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
［シス−４−（８−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−２−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［シス−２−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
３−｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
８−フルオロ−１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
３−｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝プロパンニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−（ジフルオロメチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−（ジフルオロメチル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−２−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メチル）ピラジン−２−イル］メタノール
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
８−（ジフルオロメチル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
８−フルオロ−２−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；および
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
８−（ジフルオロメチル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；および
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
化合物８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
化合物８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
化合物２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
化合物８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
化合物１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２；
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、エチル、
【化５】
2020510046.tif 000098
であり、
Ｒ２が、
【化６】
2020510046.tif 000099
であり、
Ｒ３が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化７】
2020510046.tif 000100
であり、
Ｒ２が、
【化８】
2020510046.tif 000101
であり、
Ｒ３が、クロロまたはシアノである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化９】
2020510046.tif 000102
であり、
Ｒ２が、
【化１０】
2020510046.tif 000103
であり、
Ｒ３が、クロロである、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メチル）ピラジン−２−イル］メタノール；
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
化合物８−クロロ−２−｛［５−（２Ｈ３）メチルピラジン−２−イル］メチル｝−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１７】
患者におけるクローン病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー疾患およびアルファシヌクレイノパチーからなる群から選択される疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、その処置が必要な患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項１８】
クローン病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー疾患およびアルファシヌクレイノパチーからなる群から選択される疾患または障害の処置での使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）の小分子阻害剤に関する。本発明はまた、小分子ＬＲＲＫ２阻害剤の投与によって、ヒトなどの哺乳動物においてＬＲＲＫ２を阻害する方法にも関する。また本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるパーキンソン病（ＰＤ）および他の神経変性および／または神経障害の、ＬＲＲＫ２阻害剤を用いた処置にも関する。より特定には、本発明は、神経変性および／または神経障害、例えばＰＤ、アルツハイマー病（ＡＤ）および他のＬＲＲＫ２関連障害の処置に有用な新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＲＲＫ２は、複雑なマルチドメイン構造を有するＲＯＣＯタンパク質ファミリーの２８６ｋＤａのタンパク質である。ＬＲＲＫ２に関して確立されたタンパク質モチーフとしては、アルマジロ様（ＡＲＭ）ドメイン、アンキリン様（ＡＮＫ）ドメイン、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、複合体（ＲＯＣ）ドメインのＲａｓ（レニン−アンジオテンシン系）、ＲＯＣ（ＣＯＲ）ドメインのＣ末端、キナーゼドメイン、およびＣ末端ＷＤ４０ドメインが挙げられる。ＲＯＣドメインは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）に結合し、ＣＯＲドメインは、ＲＯＣドメインのＧＴＰアーゼ活性の調節因子である可能性がある。キナーゼドメインは、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）に構造的な相同性を有し、インビトロで多数の細胞タンパク質をリン酸化することが示されているが、内因性基質はまだ決定されていない。ＬＲＲＫ２は、脳の様々な領域に加えて、心臓、肺、脾臓、および腎臓などの多数の末梢組織で見出されている。
【０００３】
ＬＲＲＫ２は、推定のタンパク質間相互作用、グアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰアーゼ）活性、およびキナーゼ活性にそれぞれ関連するそのマルチドメインコンストラクトの結果として、複数の細胞プロセスで複雑な役割を果たす可能性がある。例えば、ＬＲＲＫ２は、免疫系においてＮＦＡＴ阻害と関連し、さらに、小胞のトラフィッキング、シナプス前部のホメオスタシス、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）シグナル伝達、乳頭状腎および甲状腺癌における受容体チロシンキナーゼＭＥＴを介したシグナル伝達、細胞骨格の動態、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）経路、Ｗｎｔ経路および自食作用との関係が示されている。近年のゲノムワイド関連（ＧＷＡ）遺伝学的研究は、ＰＤ、炎症性腸疾患（クローン病）、がんおよびハンセン病などの様々なヒト疾患の病因におけるＬＲＲＫ２の関連を示唆している（Lewis, P.A.およびManzoni, C. Science Signaling 2012、5（207）、pe2）。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、ドーパミンを生産するニューロンの進行性消失に起因する比較的一般的な加齢性神経変性障害であり、８０歳を超える人口の４％もの人々に影響を及ぼしている。ＰＤは、静止時振戦、硬直、無動症および姿勢の不安定などの運動症状と、認知、睡眠および嗅覚の障害などの非運動症状の両方を特徴とする。ＧＷＡ研究により、ＬＲＲＫ２はＰＤとの関連が示されており、ＬＲＲＫ２にお点突然変異を有する多くの患者は、特発性ＰＤの患者と区別できない症状を呈する。２０種を超えるＬＲＲＫ２突然変異は、常染色体優性パーキンソン症候群と関連しており、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０ＴおよびＮ１４３７Ｈミスセンス変異は、病原性であるとみなされる。ＬＲＲＫ２のＲ１４４１Ｇ突然変異は、トランスジェニックマウスからの小グリア細胞において炎症促進性サイトカインの放出を増加させること（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２のレベルが高く、ＩＬ−１０のレベルが低い）が示されており、したがって、ニューロンに対する直接の毒性を生じる可能性がある（Gillardon, F.ら、Neuroscience 2012、208、41〜48）。神経炎症のマウスモデルにおいて、小グリア細胞におけるＬＲＲＫ２の誘導が観察され、小分子ＬＲＲＫ２阻害剤（ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１またはスニチニブ）またはＬＲＲＫ２ノックアウトによるＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害は、ＴＮＦ−α分泌および一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）誘導の減衰をもたらした（Moehle, M.ら、J. Neurosci. 2012、32（5）、1602〜1611）。ＬＲＲＫ２突然変異のなかでも最も一般的なものであるＧ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２突然変異を有するＰＤ患者の８５％より多くに存在する。この突然変異は、ＬＲＲＫ２キナーゼドメイン中に存在し、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の強化をもたらす。ヒト脳において、ＬＲＲＫ２発現は、ＰＤの影響を受けている脳の同じ領域で最も高く、ＬＲＲＫ２は、ＰＤの特徴であるレヴィ小体に見出される。近年の研究では、ＬＲＲＫ２に関する有力で選択的な脳浸透性キナーゼ阻害剤がＰＤの治療的処置であり得ることが示されている。
【０００５】
認知症は、多種多様の示差的な病理学的過程に起因する。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的過程は、ＡＤ、脳アミロイド血管症（ＣＭ）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Haanら、Clin. Neurol. Neurosurg. 1990、92（4）：305-310；Glennerら、J. Neurol. Sci. 1989、94：1〜28を参照）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害を特徴とする進行性の神経変性障害である。ＡＤは、８５歳を過ぎた全ての人口のほぼ半分に影響を与えており、これは、米国人口のなかでも最も迅速に増加している部分である。そのため米国のＡＤ患者数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加すると予想される。ＬＲＲＫ２突然変異は、ＡＤ様の病理学に関連しており、これは、ＡＤとＰＤの両方における神経変性経路間に部分的なオーバーラップが存在する可能性があるを示唆している（Zimprach, A.ら、Neuron 2004、44、601〜607）。加えて、ＬＲＲＫ２のＲ１６２８Ｐバリアント（ＣＯＲドメイン）は、特定の集団におけるＡＤの発生率の増加に関連しており、おそらくこれは、アポトーシスおよび細胞死の増加に起因する(Zhao, Y.ら；Neurobiology of Aging 2011、32、1990〜1993）。
【０００６】
ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者において、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび前立腺がんなどの特定の非皮膚がん、加えて急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発生率の増加が報告されている（Saunders-Pullman, R.ら；Movement Disorders、2010、25（15）、2536〜2541）。Ｇ２０１９Ｓ突然変異はＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増加に関連することから、この活性の阻害は、例えば腎臓がん、乳がん、肺がん、前立腺がんなどのがん、および血液のがんの処置において有用な可能性がある。
【０００７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはクローン病（ＣＤ）は複雑な疾患であり、腸管中の微生物叢に対する不適切な免疫応答に起因すると考えられている。ＧＷＡの研究により、近年、ＬＲＲＫ２が、クローン病の主要な感受性遺伝子、特にＷＤ４０ドメインにおけるＭ２３９７Ｔ多型として同定された（Liu, Z.ら、Nat. Immunol. 2011、12、1063〜1070）。近年の研究では、ＬＲＲＫ２欠損マウスは、その野生型対応マウスより、デキストラン硫酸ナトリウムによって誘発された大腸炎の影響を受けやすいことが見出され、これは、ＬＲＲＫ２が、ＩＢＤの病因において役割を果たす可能性があることを示す（Liu, Z.およびLenardo, M.；Cell Research 2012、1〜3）。
【０００８】
ＬＲＲＫ２阻害活性を有する非選択的および選択的な小分子化合物の両方、例えば、スタウロスポリン、スニチニブ、ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１、ＣＺＣ−２５１４６、ＴＡＥ６８４、ならびにＷＯ２０１１／１４１７５６、ＷＯ２０１２／０２８６２９およびＷＯ２０１２／０５８１９３に記載のものがこれまでに記載されている。ＬＲＲＫ２の有力で選択的な阻害剤であり、好都合な薬物動態プロファイルと血液脳関門を通過する能力を有する化合物を提供することが望ましい。したがって、本発明は、ＬＲＲＫ２阻害活性を有する新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン化合物、およびＬＲＲＫ２に関連する疾患、例えばＰＤなどの神経変性疾患の処置におけるこれらの化合物の使用を対象とする。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
2020510046.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、シクロブチル、シクロペンチル、
【００１２】
【化２】
2020510046.tif 000004
【００１３】
【化３】
2020510046.tif 000005
【００１４】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、２，２−ジフルオロプロピル、
【００１５】
【化４】
2020510046.tif 000006
【００１６】
からなる群から選択され、
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
【００１７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および治療有効量で存在する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物にも向けられる。
本発明はまた、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、パーキンソン病（これには、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；脳損傷；卒中；脳血管障害（例えば、脳動脈硬化症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、および脳低酸素虚血などであり得る他の神経疾患も含まれる）；認知障害（例えば、健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レヴィ小体認知症、脳血管性認知症、薬物関連の認知症、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、譫妄、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジルドラトゥーレット症候群、てんかん、筋痙縮および振戦などの筋痙直または衰弱に関連する障害、ならびに軽度認知機能障害など）；精神薄弱（例えば、痙直、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群など）；睡眠障害（例えば、過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および断眠など）、ならびに不安（例えば、急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害など）；虚偽性障害（例えば、急性幻覚性躁病など）；衝動調節障害（例えば、強迫性賭博および間欠性爆発性障害など）；気分障害（例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病など）；精神運動障害；精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、および妄想性障害など）；薬物依存性（例えば、麻酔薬依存性、アルコール中毒、アンフェタミン依存性、コカイン嗜癖、ニコチン依存性、および薬物離脱症候群など）；摂食障害（例えば、食欲低下、過食症、無茶食い障害、多食症、肥満症、強迫性摂食障害および氷摂取症など）；性機能障害障害；失禁症；神経傷害による障害（例えば、目の傷害、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚の障害および損失、ならびに脳水腫など）ならびに小児の精神障害（例えば、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、行動障害、および自閉症など）などの精神障害から選択される障害または状態の処置のための方法にも向けられる。
【００１８】
前述の一般的な説明とそれに続く詳細な説明はいずれも、単に例示的で説明的なものであり、特許請求される発明を限定しないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、以下の本発明の例示的な実施態様の詳細な説明とそこに含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
本発明は、それを作製する具体的な合成方法に限定されず、当然ながら様々であってもよいことを理解されたい。また、本明細書において使用される用語は、単に特定の実施態様を説明する目的のためであり、限定することを意図しないことも理解されたい。本明細書とそれに続く特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義される多数の用語が参照される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「１つの（a）」または「１つの（an）」は、１つまたはそれより多くを意味する場合がある。本明細書の特許請求の範囲で使用されるように、言葉「含む」と共に使用される場合、言葉「１つの（a）」または「１つの（an）」は、１つまたは１つより多くを意味する場合がある。「別の」は、本明細書で使用される場合、少なくとも第２の、またはより多くの、を意味する場合がある。
【００２１】
用語「約」は、その対象となる基準値の±１０％の近似値を意味する相対的な用語を指し、一実施態様において±５％、別の実施態様において±２％を指す。本開示の分野に関して、より厳格な範囲を必要とするように値が具体的に述べられていない限り、このレベルの近似値は適切である。
【００２２】
用語「処置する（治療する、treating）」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、このような用語が適用される障害または状態、またはこのような障害または状態の１つまたはそれより多くの症状を、回復させること、軽減すること、その進行を抑制すること、または予防することを意味する。用語「処置（治療、treatment）」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、直前で「処置する」を定義した通り、治療する動作を指す。用語「処置する」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント療法も含む。
【００２３】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１種またはそれより多くの症状を弱める、改善する、またはなくす、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、または障害の１種またはそれより多くの症状の発病を予防するかまたは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。「医薬的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性を有していなければならないことを意味する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、望ましい生成物の収量に有害作用を与えるようにして出発原料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。
【００２５】
用語「神経学的」は、中枢神経系を指す。神経学的状態の処置は、中枢神経系（「ＣＮＳ」）に影響を与える状態、疾患、不快などの処置を指す。このような疾患は、末梢神経だけでなく中枢神経系における組織にも影響を与える可能性がある。
【００２６】
置換基が、所定の群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は、他の置換基とは独立して選択される。それゆえに各置換基は、同一であってもよいし、または他の置換基と異なっていてもよい。
【００２７】
用語「式Ｉ」、「式Ｉ」、「式（Ｉ）」または「式（Ｉ）」は、本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」と称される場合もある。このような用語はまた、式Ｉの化合物の全ての形態、例えば、それらの水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非晶質形態、同形体、多型体、および代謝産物などを含むようにも定義される。例えば、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、非溶媒和型や溶媒和型で存在していてもよい。溶媒または水が強く結合している場合、複合体は、湿度とは関係なく明確な化学量論を有すると予想される。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒の含量は、湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合、非化学量論が標準になる。
【００２８】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在していてもよい。クラスレート、薬物と宿主が化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−宿主包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれる。また、化学量論量または非化学量論量で存在し得る２種またはそれより多くの有機および／または無機要素を含有する本発明の化合物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化されていてもよいし、部分的にイオン化されていてもよいし、またはイオン化されていなくてもよい。このような複合体の総論に関して、HaleblianによるJ. Pharm. Sci.、64（8）、1269〜1288（1975年8月）を参照されたい。
【００２９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有していてもよい。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（−）、実線のくさび
【００３０】
【化５】
2020510046.tif 000007
【００３１】
または点線のくさび
【００３２】
【化６】
2020510046.tif 000008
【００３３】
を使用して表示される場合がある。不斉炭素原子への結合を表示するのに実線を使用する場合は、その炭素原子におけるあらゆる可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を表示するのに実線または点線のくさびのいずれかを使用する場合は、示された立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式（Ｉ）の化合物が１種より多くの不斉炭素原子を含有し得る場合が起こり得る。そのような化合物において、不斉炭素原子への結合を表示するのに実線を使用する場合は、あらゆる可能な立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、別段の指定がない限り、式（Ｉ）の化合物が、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在する可能性があることが意図される。式（Ｉ）の化合物中の１つまたはそれより多くの不斉炭素原子への結合を表示するのに実線を使用する場合、および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を表示するのに実線または点線のくさびを使用する場合は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことを意味する。
【００３４】
式Ｉの立体異性体としては、本発明の化合物の、シスおよびトランス異性体、光学異性体、例えばＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体例えば１種より多くのタイプの異性を示す化合物など；ならびにそれらの混合物（例えばラセミ化合物およびジアステレオマー対）が挙げられる。さらに、対イオンが光学的に活性な酸付加または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンも挙げられる。
【００３５】
いずれのラセミ化合物が結晶化するときも、２つの異なるタイプの結晶が生じる可能性がある。第１のタイプは、上述したラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、この場合、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均一な形態の結晶が生じる。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、この場合、それぞれ単一の鏡像異性体を含む等モル量の２つの形態の結晶が生じる。
【００３６】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％のイソプロパノール、典型的には２〜２０％、および０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミン（ＤＥＡ）またはイソプロピルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる非対称な固定相および移動相を含む樹脂での、クロマトグラフィー、典型的には高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して、鏡像異性的に高濃度化された形態で得ることができる。溶離剤の濃縮により、高濃度化された混合物が得られる。
【００３７】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的な差に基づき、当業者周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）と反応させ、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換すること（例えば加水分解すること）によって、鏡像異性体の混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。代替として、特定の立体異性体は、光学的に活性な出発原料を使用することによって、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、または非対称な転移により１種の立体異性体を他の立体異性体に変換することによって、合成することができる。本発明は、本発明の化合物の互変異性の形態を含む。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互に変換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が起こる可能性がある。これは、例えばイミノ、ケト、またはオキシム基を含有する本発明の化合物においてプロトン互変異性の形態をとる場合もあり、または芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態をとる場合もある。その結果、単一の化合物が、１種より多くのタイプの異性を示す可能性がある。固体および液体形態での互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基に加えて、化合物を単離するのに使用される特定の結晶化技術によって決まる。
【００３８】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された塩の形態で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、様々な温度および湿度での医薬品安定性の強化、または望ましい水または油への溶解度などの塩の物理的特性の１つまたはそれより多くのために、有利な場合がある。一部の場合において、化合物の塩はまた、化合物の単離、精製、および／または分割の補助としても使用することができる。
【００３９】
塩は、患者に投与することが意図される場合（例えばインビトロの状況で使用されるのとは対照的に）、塩は、好ましくは、医薬的に許容される塩である。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物を、アニオンが一般的にヒトが摂取するのに好適とみなされる酸、またはカチオンが一般的にヒトが摂取するのに好適とみなされる塩基と化合させることによって調製された塩を指す。医薬的に許容される塩は特に、親化合物に比べてより大きい水溶性を有することから、本発明の方法の生成物として有用である。薬で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容される塩」である。用語「医薬的に許容される塩」に含まれる塩は、一般的に遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００４０】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される酸付加塩としては、存在し得る場合、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られたものが挙げられる。一般的に、好適な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸が挙げられる。
【００４１】
好適な有機酸の具体的な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸（sufanilate）、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸（naphthalesulfonate）、シュウ酸、パモ酸（palmoate）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が挙げられる。
【００４２】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機リガンドと共に形成された塩、例えば、第四アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施態様において、塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基、例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩などから形成される。
【００４３】
有機塩は、２級、３級または４級アミン塩、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから作製してもよい。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）のハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他のものなどの物質で四級化されていてもよい。
【００４４】
一実施態様において、酸および塩基の半塩（hemisalt）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成されてもよい。
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグも本発明の範囲内である。したがって、それ自身ほとんど薬理活性を有さない可能性がある本発明の化合物の特定の誘導体を、体内または体上に投与したときに、例えば加水開裂によって望ましい活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、ACS Symposium Series（T. HiguchiおよびV. Stella）および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987（E. B. Roche編、American Pharmaceutical Association）に見出すことができる。本発明に係るプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）のいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H. Bundgaard著の「Design of Prodrugs」（Elsevier、1985）に記載されるような「前駆部分」として当業者公知の特定の部分で置き換えることによって生産することができる。
【００４５】
本発明はまた、１個またはそれより多くの原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて式Ｉで列挙されたものと同一な、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さと検出能のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、より大きい代謝的安定性の結果生じる特定の治療上の利点、例えばインビボにおける半減期の増加または投薬要件の低減を付与することができ、したがって、一部の環境で好ましい場合がある。本発明の同位体標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、全般的に、以下のスキームおよび／または実施例ならびに調製で開示された手順を行うことによって、容易に入手可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬で置換することにより調製することができる。
【００４６】
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載される状態を処置するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、あらゆる好適な経路によって、このような経路に適合した医薬組成物の形態で、さらに、意図した処置に有効な用量で投与される。医学的状態の進行を処置するのに必要な化合物の治療有効用量は、医薬分野でよく知られている前臨床および臨床アプローチを使用して、当業者によって容易に確認される。
【００４７】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む１種またはそれより多くの医薬的に許容される担体を使用する従来の方式で製剤化することができる。適した製剤は、選ばれる投与経路によって決まる。医薬的に許容される賦形剤および担体は、一般的に当業者公知であり、したがって本発明に含まれる。このような賦形剤および担体は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」Mack Pub. Co.、New Jersey（1991）に記載されている。本発明の製剤は、短時間作用型、即時放出、長時間作用型、および持続放出型に設計することができる。したがって医薬製剤はまた、制御放出または遅延放出用に製剤化することもできる。
【００４８】
医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、組成物の、一般的に、約１％から、約７５％、８０％、８５％、９０％の範囲、または９５％（重量）もの範囲、通常、約１％、２％または３％から、約５０％、６０％または７０％の範囲、より高い頻度で、約１％、２％または３％から、５０％未満の範囲、例えば約２５％、３０％または３５％の範囲の量で含む。
【００４９】
本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下を含む場合もあり、または化合物が口から直接血流に入る頬側または舌下投与が採用される場合もある。
【００５０】
別の実施態様において、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与されてもよい。非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、有針（例えば、微細針など）のインジェクター、無針のインジェクターおよび点滴技術が挙げられる。
【００５１】
別の実施態様において、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所で、すなわち皮膚を介して、または経皮で投与されてもよい。別の実施態様において、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与されてもよい。別の実施態様において、本発明の化合物は、直腸または膣に投与されてもよい。別の実施態様において、本発明の化合物はまた、目または耳に直接投与されてもよい。
【００５２】
化合物および／または化合物を含有する組成物のための投薬レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；および採用される特定の化合物の活性などの様々な要因に基づく。したがって投薬レジメンは、広く変更が可能である。体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の規模の投薬レベルが、上述した状態の処置において有用である。一実施態様において、本発明の化合物の１日当たりの総用量（単回または数回に分けた用量で投与される）は、典型的には約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様において、本発明の化合物の１日当たりの総用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施態様において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物のｍｇ）である。一実施態様において、投与は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様において、投与は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位の組成物は、合計で１日用量になるような量またはその約量を含有していてもよい。多くの例において、化合物の投与は、１日複数回（典型的には４回を超えない回数で）繰り返されると予想される。１日当たり複数回の用量は、典型的には、必要に応じて、１日当たりの総用量を増加させるのに使用することができる。
【００５３】
経口投与の場合、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施態様において、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。静脈内の場合、用量は、一定速度の点滴の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。
【００５４】
本発明に係る好適な対象としては、哺乳類対象が挙げられる。本発明に係る哺乳動物としては、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが挙げられ、さらには子宮内の哺乳動物も含む。一実施態様において、好適な対象は、ヒトである。ヒト対象は、どちらの性別でもよいし、あらゆる発達段階であってもよい。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、本明細書で列挙された状態を処置するための医薬の調製のための１つまたはそれより多くの本発明の化合物の使用を含む。
上述した状態の処置のために、本発明の化合物は、化合物そのものとして投与することができる。代替として、医薬的に許容される塩は、親化合物に比べてより大きい水溶性を有することから、医療上の用途に好適である。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、医薬的に許容される担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、またはその両方であってもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有していてもよい単位用量組成物、例えば錠剤として、化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体として好適なポリマーと組み合わせることもできる。他の薬理学的に活性な物質が存在していてもよい。
【００５７】
本発明の化合物は、あらゆる好適な経路によって、好ましくはこのような経路に適した医薬組成物の形態で、さらに、意図した処置に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与されてもよい。
【００５８】
固体用量形態の経口投与は、例えば、それぞれ予め決定された量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する分離した単位の形態で、例えばハードまたはソフトカプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の形態で提供されてもよい。このような固体投与形態において、本発明の化合物または組合せは、少なくとも１種の不活性な添加剤、希釈剤または担体と混合される。好適な賦形剤、希釈剤または担体としては、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの材料、ならびに／または（ａ）１種またはそれより多くのフィラーまたは増量剤（例えば、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標）としてＦＭＣ社から入手可能）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウムなど）；（ｂ）１種またはそれより多くの結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど）；（ｃ）１種またはそれより多くの潤滑剤（例えば、グリセロールなど）；（ｄ）１種またはそれより多くの崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）としてエドワード・メンデル社（Edward Mendell Co.）から入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポラクリリンカリウム（polyacrilin potassium）（イオン交換樹脂）など）；（ｅ）１種またはそれより多くの溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）；（ｆ）１種またはそれより多くの吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物など）；（ｇ）１種またはそれより多くの湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなど）；（ｈ）１種またはそれより多くの吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイトなど）；ならびに／または（ｉ）１種またはそれより多くの潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、ジメチルポリシロキサン、ミクロクリスタリンワックス、黄蝋、白蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）が挙げられる。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
【００５９】
類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、加えて高分子量ポリエチレングリコールなどを使用したソフトまたはハード充填ゼラチンカプセル剤中のフィラーとして使用することができる。
【００６０】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、および顆粒剤などの固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングや他の当業界において周知のものと共に調製することができる。固体剤形はまた、不透明化剤を含有していてもよいし、本発明の化合物および／または追加の医薬物質を遅延型で放出するような組成物の固体剤形であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスである。このような薬物はまた、場合により上述の賦形剤の１種またはそれより多くを含むマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００６１】
錠剤の場合、活性薬剤は、典型的には製剤の５０％（重量％）未満を構成し、例えば約１０重量％未満、例えば５重量％または２．５重量％を構成すると予想される。製剤の優勢な部分は、フィラー、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤および任意選択で矯味矯臭薬剤を含む。これらの賦形剤の組成は当業界において周知である。フィラー／希釈剤は、以下の成分：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（全てのタイプ）、デンプン、およびリン酸二カルシウムの２種またはそれより多くの混合物を含むことが多いと予想される。フィラー／希釈剤の混合物は、典型的には製剤の９８％未満、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を構成する。好ましい崩壊剤としては、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。崩壊剤は、存在する場合、通常は製剤の１０％未満または５％未満、例えば約３％を構成すると予想される。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤は、存在する場合、通常は製剤の５％未満または３％未満、例えば約１％を構成すると予想される。
【００６２】
錠剤は、標準的な錠剤化プロセス、例えば、直接の圧縮または湿式、乾式もしくは溶融造粒法、融解凝結プロセスおよび押出しによって製造することができる。錠剤のコアは、単層または多層であってもよく、当業界において公知の適切なオーバーコートでコーティングされていてもよい。
【００６３】
別の実施態様において、経口投与は、液体投与形態でなされてもよい。経口投与用液体剤形としては、医薬的に許容される乳剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、本発明の化合物または組合せに加えて、当業界において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチル−ホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ（登録商標）（コンデア・ビスタ社（CONDEA Vista Co.）、ニュージャージー州クランフォードより入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有していてもよい。
【００６４】
このような不活性希釈剤の他にも、組成物は、賦形剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物の経口用液剤の形態または組合せは、活性化合物を完全に溶解させている溶液を含む。溶媒の例としては、経口投与に好適な全ての医薬的にこれまでに使用されてきた溶媒、特に本発明の化合物が優れた溶解性を示す溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油およびグリセリルおよびグリセリドベースの系が挙げられる。グリセリルおよびグリセリドベースの系としては、例えば、以下の商標の付いた製品（および対応する総称的な製品）：Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５ＥＰ（トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、アビテック（Abitec）、オハイオ州コロンバスより）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、クローダ（Croda）、英国コウィックホールより）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（中鎖トリグリセリド、ガットフォセ（Gattefosse）より）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（グリセリルトリアセテート、すなわちトリアセチン、アビテックより）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（中鎖モノおよびジグリセリド、アビテックより）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、コンデア、ニュージャージー州クランフォードより）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、コンデアより）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、コンデアより）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルマクロゴール−６グリセリド、ガットフォセより）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、ガットフォセより）およびＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１（モノオレイン酸グリセリル、ガットフォセより）が挙げられる。なかでも特に重要なものは、中鎖（約Ｃ８〜Ｃ１０）トリグリセリド油である。これらの溶媒は組成物の大部分、すなわち約５０％より多くを構成することが多く、通常約８０％より多く、例えば約９５％または９９％を構成する。またアジュバントおよび添加剤が、主に味マスキング剤、おいしさと風味をよくする物質、抗酸化剤、安定剤、性質および粘度調整剤ならびに可溶化剤として溶媒と共に含まれていてもよい。
【００６５】
懸濁液は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカントなどの担体、またはこれらの物質の混合物などをさらに含んでいてもよい。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、非経口投与のための形態を含む。「非経口投与」としては、例えば、皮下注射、静脈注射、腹膜内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および点滴が挙げられる。注射製剤（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液）は、公知の技術に従って、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して製剤化されてもよい。非経口の注射剤に好適な組成物としては、全般的に、医薬的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散体、懸濁液、またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または分散体に再溶解させるための滅菌粉末が挙げられる。好適な水性および非水性担体または希釈剤（例えば、溶媒および媒体など）の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、好適なそれらの混合物、トリグリセリドなどの植物油、例えばオリーブ油、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。好ましい担体は、コンデア・ビスタ社、ニュージャージー州クランフォードより入手可能な、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランドのグリセリンまたはプロピレングリコールとのカプリル酸／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）である。適した流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合、必要な粒度の維持によって、界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００６７】
これらの非経口の注射剤のための組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの賦形剤を含有していてもよい。組成物の微生物汚染の予防は、様々な抗菌剤や抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて達成することができる。また、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射用医薬組成物の持続性吸収は、吸収を遅らせることが可能な薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって実現させることができる。別の実施態様において、本発明は、局所投与のための形態を含む。「局所投与」としては、例えば、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン導入デバイスを介した経皮投与、眼球内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が挙げられる。局所投与のための組成物としてはまた、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の罹患した領域を介した活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含んでいてもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、リザーバおよび多孔質膜タイプのいずれかのパッチ、または固体マトリックスの変形型のパッチを使用して達成されると予想される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、包帯剤、発泡体、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が取り込まれていてもよい；例えば、FinninおよびMorgan著のJ. Pharm. Sci.、88（10）、955〜958（1999年10月）を参照されたい。
【００６８】
目への局所投与に好適な製剤としては、例えば、本発明の化合物が好適な担体中に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。目または耳の投与に好適な典型的な製剤は、等張のｐＨ調整された滅菌塩類溶液中で微小化した懸濁液または溶液の液滴の形態であってもよい。目および耳の投与に好適な他の製剤としては、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞系、例えばニオゾーム（niosome）またはリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーが、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと共に取り込まれていてもよい。このような製剤はまた、イオン導入によって送達することもできる。
【００６９】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者が圧搾またはポンプ注送することによりポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または好適な噴射剤を使用した加圧容器またはネブライザーからのエアロゾルスプレー供給として、うまく送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、混合物として、例えば、ラクトースを含む乾燥ブレンドで、または混合成分の粒子、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された粒子としてのいずれか）の形態で投与されるか、または好適な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用する、または使用しない、加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微細なミストを生産するために電気流体力学を使用するアトマイザー）、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内での使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。
【００７０】
別の実施態様において、本発明は、直腸または膣への投与のための形態を含む。このような直腸の投与のための形態は、例えば坐剤の形態であってもよい。従来の坐剤基剤は、カカオバター、ポリエチレングリコールおよび坐剤用ワックスであるが、様々な代用品を必要に応じて使用してもよい。これらの基材は、通常の室温で固体であるが体温で液体であることから、直腸または膣腔内で融解することにより活性成分を放出する。
【００７１】
本発明の化合物の多くは、水への可溶性が不十分であり、例えば約１μｇ／ｍＬ未満である。それゆえに、これらの化合物にとって、上記で論じられた中鎖トリグリセリド油などの可溶化非水性溶媒中の液体組成物が好ましい剤形である。
【００７２】
非晶質固体分散体も、噴霧乾燥プロセスによって形成された分散体を含め、本発明の可溶性が不十分な化合物にとって好ましい剤形である。「非晶質固体分散体」は、難溶性化合物の少なくとも一部が非晶質の形態であり、水溶性ポリマー中に分散されている固体材料を意味する。「非晶質」は、難溶性化合物が結晶質ではないことを意味する。「結晶質」は、化合物が、各次元で少なくとも１００の繰り返し単位を有する三次元の長距離秩序を示すことを意味する。したがって、非晶質という用語は、本質的に秩序がない物質だけでなく、多少低い程度の秩序を有し得るが三次元より低い次元であるか、および／または短い距離にわたる秩序でしかない材料も含むことが意図される。非晶質材料は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体ＮＭＲ、または熱的な技術、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの当業界において公知の技術によって特徴付けることができる。
【００７３】
好ましくは、非晶質固体分散体の形態の難溶性化合物の少なくとも大部分（すなわち少なくとも約６０ｗｔ％）が、非晶質である。化合物は、相対的に純粋な非晶質の領域または区域中、非晶質固体分散体の形態で存在していてもよいし、ポリマー全体にわたり均一に分配された化合物の固溶体として存在していてもよいし、またはこれらの状態またはそれらの中間にある状態のあらゆる組合せで存在していてもよい。好ましくは、非晶質固体分散体は、非晶質の化合物がポリマー全体にわたりできる限り均一に分散されるように、実質的に均一である。本明細書で使用される場合、「実質的に均一」は、非晶質固体分散体中の相対的に純粋な非晶質の領域または区域に存在する化合物の割合が、薬物総量の２０ｗｔ％未満の規模、好ましくは１０ｗｔ％未満の規模で相対的に小さいことを意味する。
【００７４】
非晶質固体分散体での使用に好適な水溶性ポリマーは、それらが難溶性化合物と有害な方式で化学的に反応しない、医薬的に許容される、さらに、水溶液中、生理的に適切なｐＨ（例えば１〜８）で少なくともある程度の溶解性を有するという意味で不活性であることと予想される。ポリマーは、中性であってもよいし、またはイオン化可能であってもよく、ｐＨ１〜８の範囲の少なくとも一部にわたり少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶性を有すると予想される。
【００７５】
本発明で使用するのに好適な水溶性ポリマーは、セルロース系であってもよいし、または非セルロース系であってもよい。ポリマーは、水溶液中で中性であってもよいし、またはイオン化可能であってもよい。これらのなかでも、イオン化可能なポリマーおよびセルロース系ポリマーが好ましく、イオン化可能なセルロース系ポリマーがより好ましい。
【００７６】
例示的な水溶性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、またポロキサマーとしても公知）、およびそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいポリマーとしては、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物が挙げられる。最も好ましくは、ＨＰＭＣＡＳである。その開示が参照により本明細書に組み入れられる欧州特許出願公報第０９０１７８６号Ａ２を参照されたい。
【００７７】
非晶質固体分散体は、難溶性化合物の少なくとも主要な部分（少なくとも６０％）が非晶質状態である非晶質固体分散体を形成するためのあらゆるプロセスに従って調製してもよい。このようなプロセスとしては、機械的プロセス、熱的プロセスおよび溶媒プロセスが挙げられる。例示的な機械的プロセスとしては、ミリングおよび押出し；融解プロセス、例えば高温融合、溶媒変性融合および融解凝固プロセスなど；ならびに溶媒プロセス、例えば非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよび噴霧乾燥などが挙げられる。例えば、関連する開示が参照により本明細書に組み入れられる以下の米国特許を参照されたい：押出しプロセスによって分散体を形成することを記載する第５，４５６，９２３号および５，９３９，０９９号；ミリングプロセスによって分散体を形成することを記載する第５，３４０，５９１号および４，６７３，５６４号；ならびに融解凝固プロセスによって分散体を形成することを記載する第５，７０７，６４６号および４，８９４，２３５号。好ましいプロセスにおいて、非晶質固体分散体は、欧州公開特許公報第０９０１７８６号Ａ２で開示されるように噴霧乾燥によって形成される。このプロセスでは、化合物およびポリマーをアセトンまたはメタノールなどの溶媒中に溶解させ、次いで噴霧乾燥によって溶媒を溶液から迅速に除去して、非晶質固体分散体を形成する。非晶質固体分散体は、要求に応じて、最大約９９ｗｔ％の化合物、例えば、１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％、または９８ｗｔ％を含有するように調製してもよい。
【００７８】
固体分散体は、そのものを剤形として使用してもよいし、またはカプセル剤、錠剤、液剤または懸濁剤などの他の剤形の調製において製造に使用するための生成物（manufacturing-use-product：ＭＵＰ）として役立つ可能性がある。水性懸濁液の例は、２％ポリソルベート−８０中２．５ｍｇ／ｍＬの化合物を含有する１：１（ｗ／ｗ）の化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ噴霧乾燥分散体の水性懸濁液である。錠剤またはカプセル剤での使用のための固体分散体は、全般的に、このような剤形中に典型的に見出される他の賦形剤またはアジュバントと混合されることになる。例えば、カプセル剤のための例示的なフィラーとしては、２：１（ｗ／ｗ）の化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ噴霧乾燥分散体（６０％）、ラクトース（ファストフロー）（１５％）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ０−１０２）（１５．８％）、ナトリウムデンプン（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）およびステアリン酸マグネシウム（１％）が挙げられる。
【００７９】
ＨＰＭＣＡＳポリマーは、それぞれ信越化学工業株式会社、東京、日本から、Ａｑｏａ（登録商標）−ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）−ＭＦおよびＡｑｏａｔ（登録商標）−ＨＦとして、低、中および高グレードで入手可能である。一般的に、それより高いＭＦおよびＨＦグレードが好ましい。
【００８０】
薬学分野において公知の他の担体材料および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、周知の調剤技術のいずれか、例えば有効な製剤および投与手順によって調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は当業界において周知であり、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Hoover、John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州イーストン、1975年；Libermanら編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、ニューヨーク州ニューヨーク、1980；およびKibbeら編、Handbook of Pharmaceutical Excipients（第3版）、American Pharmaceutical Association、ワシントン、1999年で論じられている。
【００８１】
本発明の化合物は、様々な状態または病態の処置において、単独で使用してもよいし、または他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物および他の治療剤は、同時に投与してもよいし（同じ剤形中または別々の剤形中のいずれかで）または逐次的に投与してもよい。
【００８２】
２種またはそれより多くの化合物は、同時に投与してもよいし、並行してまたは逐次的に投与してもよい。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって行ってもよいし、または同じ時点で、ただし解剖学的に異なる部位に、または異なる投与経路を使用して化合物を投与することによって行ってもよい。
【００８３】
語句「並列して投与する」、「共投与する」、「同時に投与する」、および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。本発明は、式（Ｉ）で提供されるＬＲＲＫ２阻害剤化合物と、１種またはそれより多くの追加の医薬活性薬剤との組合せの使用を含む。活性薬剤の組合せが投与される場合、それらは、別々の剤形で、または単一の剤形中で組み合わせて、逐次的または同時に投与してもよい。したがって、本発明はまた、所定量の（ａ）式Ｉの化合物または本化合物の医薬的に許容される塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性薬剤；および（ｃ）医薬的に許容される担体、媒体または希釈剤を含む医薬組成物も含む。
【００８４】
処置しようとする疾患、障害、または状態に応じて、式（Ｉ）の化合物と共に使用するために様々な医薬活性薬剤を選択することができる。例えば、パーキンソン病の処置で使用するための医薬組成物は、ドーパミン（レボドパ、単独、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤と共にのいずれかで）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤もしくは抗コリン剤、またはそれらのあらゆる組合せなどの別の薬剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含んでいてもよい。パーキンソン病の処置で使用するための式（Ｉ）の化合物と組み合わせるのに特に好ましい薬剤としては、レボドパ、カルビドパ、トルカポン、エンタカポン、セレギリン、ベンズトロピンおよびトリヘキシフェニジル、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。式（Ｉ）の化合物およびその組成物と組み合わせて使用できる医薬活性薬剤としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
（ｉ）レボドパ（またはそのメチルもしくはエチルエステル）単独、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）との組合せ；
（ｉｉ）抗コリン作用薬、例えばアミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒオスシアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）；
（ｉｉｉ）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えばニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロン；
（ｉｖ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えばセレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（ｌ−デプレニール、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサジリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパシンまたはバナステリンとしても公知）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン（memoquin）、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ニューロ−ハイテック（Neuro-Hitech））、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても公知）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはそのフラグメント）、例えば汎ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ（登録商標））にコンジュゲートしたＡβ１〜１５、ＡＣＣ−００１（エラン／ワイス（Elan/Wyeth））、およびアフィトープ（Affitope）；
（ｖｉｉ）アミロイド−βに対する抗体（またはそのフラグメント）、例えばポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても公知）、ＡＡＢ−００２（ワイス／エラン）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；リリー（Lilly））、ならびに国際特許公開ＷＯ０４／０３２８６８号、ＷＯ０５／０２５６１６号、ＷＯ０６／０３６２９１号、ＷＯ０６／０６９０８１号、ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許公報ＵＳ２００３／００７３６５５号、ＵＳ２００４／０１９２８９８号、ＵＳ２００５／００４８０４９号、ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許公報ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号で開示されたもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（例えば、アミロイドの産生、蓄積および線維化を低下させるものなど）、例えばエプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても公知）、ＰＢＴ２（プラナバイオテクノロジー（Prana Biotechnology））、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−鏡像異性体のタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、モトリン（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナミン酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、アレブ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしても公知）、イチョウ抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても公知）、シロイノシトール（シリトールとしても公知）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えばＬＹ４５０１３９（リリー）、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９；ガンマセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えばＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（アバガセスタット）、およびＤＳＰ８６５８（大日本製薬（Dainippon））；およびＲＡＧＥ（終末糖化産物受容体）阻害剤、例えばＴＴＰ４８８（トランステック（Transtech））およびＴＴＰ４０００（トランステック）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号で開示されたもの、例えばＰＴＩ−７７７など；
（ｉｘ）アルファ−アドレナリン作動性受容体作動薬、およびベータ−アドレナリン受容体ブロッキング剤（ベータブロッカー）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病薬；カルシウムチャンネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激薬；コルチコステロイド；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドーパミン再取り込み阻害剤；ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護薬；ニコチン様受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤；キノリン；ならびに栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えばＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許公報ＵＳ２００５−００４３３５４号、ＵＳ２００５−０２６７０９５号、ＵＳ２００５−０２５６１３５号、ＵＳ２００８−００９６９５５号、ＵＳ２００７−１０７９１７５号、およびＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開ＷＯ２００６／１３６９２４号、ＷＯ２００７／０６３３８５号、ＷＯ２００７／０６９０５３号、ＷＯ２００７／０８８４５０号、ＷＯ２００７／０９９４２３号、ＷＯ２００７／１０５０５３号、ＷＯ２００７／１３８４３１号、およびＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号で開示されたもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（himantane）、イダンタドール（idantadol）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（メルク（Merck））、ラニセミン（lancicemine）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メタドン（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても公知）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、およびレマセミド（remacimide）；
（ｘｉｉ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば（ａ）ＰＤＥ１阻害剤；（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤；（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤；（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤；（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤；（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（バイエル社（Bayer AG））および米国特許公報ＵＳ２００３／０１９５２０５号、ＵＳ２００４／０２２０１８６号、ＵＳ２００６／０１１１３７２号、ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２号（２００８年５月９日付けで出願）で開示されたもの）；および（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えばスピペロン、レボ−ピンドロール（levo-pindolol）、レコゾタン；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えばバビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＰＲＸ−０３１４０（エピックス）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えばミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても公知）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（グラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）））、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（ルンドベック社（Lundbeck A/S））、ＳＡＭ−７６０、およびＰＲＸ−０７０３４（エピックス）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えばアラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンおよびテソフェンシン；
（ｘｖｉｉｉ）グリシン輸送体−１阻害剤、例えばパリフルチン（paliflutine）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにｍＧｌｕＲモジュレーター、例えばＡＦＱ−０５９およびアマンタジン（amantidine）；
（ｘｉｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えばペランパネル、ミバムパトル（mibampator）、セルラムパネル（selurampanel）、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘ）Ｐ４５０阻害剤、例えばリトナビル；
（ｘｘｉ）タウ療法の標的、例えばダブネチド；など。
【００８５】
本発明は、上述した処置方法を実行することにおける使用に好適なキットをさらに含む。一実施態様において、キットは、本発明の化合物の１種またはそれより多くを含む第１の剤形および投薬のための容器を、本発明の方法を行うのに十分な量で含有する。
【００８６】
別の実施態様において、本発明のキットは、１種またはそれより多くの本発明の化合物を含む。
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の通りである：
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ１；
［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ２；
８−（ジフルオロメチル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−（ジフルオロメチル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール、ＤＩＡＳＴ１；
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール、ＤＩＡＳＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−フルオロ−２−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−シクロペンチル−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
［シス−４−（８−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ１；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−２−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［シス−２−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
３−｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
８−フルオロ−１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
３−｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝プロパンニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２；
８−（ジフルオロメチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−（ジフルオロメチル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１；
８−クロロ−２−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロン、ＥＮＴ１；もしくは
［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メチル）ピラジン−２−イル］メタノール
またはその医薬的に許容される塩。
【００８７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、以下の通りである：
８−クロロ−２−｛［５−（２Ｈ３）メチルピラジン−２−イル］メチル｝−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−｛［５−（２Ｈ３）メチルピラジン−２−イル］（２Ｈ２）メチル｝−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−｛［５−（２Ｈ２）メチルピラジン−２−イル］メチル｝−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−｛［５−（２Ｈ１）メチルピラジン−２−イル］メチル｝−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メチル）ピラジン−２−イル］（２Ｈ２）メタノール；もしくは
［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メチル）ピラジン−２−イル］（２Ｈ１）メタノール、
またはその医薬的に許容される塩。
【００８８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、エチルまたは
【００８９】
【化７】
2020510046.tif 000009
【００９０】
であり、
Ｒ２が、
【００９１】
【化８】
2020510046.tif 000010
【００９２】
であり、
Ｒ３が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００９３】
別の実施態様は、Ｒ１が、
【００９４】
【化９】
2020510046.tif 000011
【００９５】
であり、
Ｒ２が、
【００９６】
【化１０】
2020510046.tif 000012
【００９７】
であり、
Ｒ３が、クロロまたはシアノである、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００９８】
別の実施態様は、Ｒ１が、
【００９９】
【化１１】
2020510046.tif 000013
【０１００】
であり、
Ｒ２が、
【０１０１】
【化１２】
2020510046.tif 000014
【０１０２】
であり、
Ｒ３が、クロロである、本発明の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０１０３】
さらに別の実施態様は、Ｒ１が、
【０１０４】
【化１３】
2020510046.tif 000015
【０１０５】
であり、
Ｒ２が、
【０１０６】
【化１４】
2020510046.tif 000016
【０１０７】
であり、
Ｒ３が、クロロである、本発明の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０１０８】
別の実施態様において、本発明は、患者におけるクローン病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー疾患およびアルファシヌクレイノパチーからなる群から選択される疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、その処置が必要な患者に投与することを含む、上記方法に向けられる。
【０１０９】
本発明のさらに別の実施態様において、処置される疾患または障害は、クローン病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー疾患およびアルファシヌクレイノパチーからなる群から選択される。
【０１１０】
別の実施態様において、疾患または障害の処置は、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、アルツハイマー病、タウオパチー疾患、アルファシヌクレイノパチー、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、リスク症候群におけるパーキンソン病、アルツハイマー病のレヴィ小体亜型、パーキンソン病とアルツハイマー病との組合せ、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、潰瘍性大腸炎、若年性パーキンソン症候群、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー病、リティコ−ボディグまたはグアム島のパーキンソン症候群−認知症−ＡＬＳ複合、皮質基底核神経節変性症、進行性淡蒼球萎縮症、パーキンソン認知症症候群、淡蒼球錐体疾患、遺伝性若年性ジストニア−パーキンソン症候群、常染色体優性レヴィ小体病、ハンチントン病、ウィルソン病、遺伝性セルロプラスミン欠損症、ハラーフォルデン−シュパッツ病、オリーブ橋小脳および脊髄小脳変性症、マシャド−ジョセフ病、家族性筋萎縮−認知症−パーキンソン症候群、脱抑制−認知症−パーキンソン症候群−筋萎縮複合、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー疾患、家族性進行性皮質下グリオーシス、Ｌｕｂａｇ（Ｘ連鎖ジストニアパーキンソン症候群）、家族性基底核石灰化、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞症、セロイドリポフスチン症、末梢神経障害を伴う家族性パーキンソン症候群、パーキンソン症候群−錐体路症候群、神経有棘赤血球症および遺伝性ヘモクロマトーシスからなる群から選択される。
【０１１１】
本発明のさらに別の実施態様において、疾患または障害の処置は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、神経障害、最も好ましくはパーキンソン病（これには、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；ニーマン−ピックＣ型；脳損傷；卒中；脳血管障害；認知障害；睡眠障害などの他の神経障害も含まれる）または精神障害（例えば不安；虚偽性障害；衝動調節障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存性；摂食障害；および小児精神障害）から選択され、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。加えて、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩もまた、ＬＲＲＫ２に関連する他の障害、例えばクローン病、ハンセン病ならびに特定のがん、例えば腎臓がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、肺がんおよび血液のがんを処置する方法で採用することもできる。
【０１１２】
精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）第４版の改訂版（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）は、本明細書に記載される障害の多くを同定するための診断ツールを提供する。当業者であれば、ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されたものなどの本明細書に記載される障害に関する代替の学術名、疾病分類、および分類体系があること、および用語および分類体系は医学的科学的な進行に伴い発展することを認識していると予想される。
【０１１３】
一般的な合成スキーム
式Ｉの化合物は、後述する方法によって、有機化学分野で公知の合成方法、または当業者によく知られている改変および変換を用いて調製することができる。本明細書において使用される出発原料は、市販のものであるか、または当業界において公知の慣例的な方法［例えば標準的な参考書、例えばCompendium of Organic Synthetic Methods、第I〜XIII巻（Wiley-Interscience出版）で開示された方法など]によって調製することができる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、後述されるものが挙げられる。
【０１１４】
以下の合成順序のいずれかの間、関与する分子のいずれかにおいて感受性基または反応性基を保護することが必要であるか、および／または望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば参照により本明細書に組み入れられるT. W. Greene、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1981；T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1991；およびT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1999に記載されるものなどによって達成することができる。
【０１１５】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩は、本明細書の以下で論じられる反応スキームに従って調製できる。別段の指定がない限り、スキーム中の置換基は、上記で定義した通りである。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者にとって公知の標準的手順によって達成される。
【０１１６】
当業者は、多くの場合において、反応スキーム１〜９における化合物は、ジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の混合物として生成される可能性があることを認識すると予想される。これらは、合成スキームの様々な段階で、従来の技術またはこのような技術の組合せ、例えば、これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーを使用して分離され、本発明の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１１７】
当業者であれば、スキーム、方法および実施例で使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字は、表示の便宜上、および／またはスキームにそれらが導入される順番を反映するために使用され、必ずしも添付の特許請求の範囲におけるその記号、上付き文字または下付き文字に対応することを意図していないことを理解できるものと予想される。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の代表的なものである。これらは決して、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１８】
本発明の化合物を調製するための反応は、好適な溶媒中で行うことができ、このような溶媒は、有機合成分野の当業者によって容易に選択することができる。好適な溶媒は、出発原料（反応物）、中間体、または生成物と、その反応が行われる温度で実質的に非反応性であってもよく、このような温度は、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であってもよい。所与の反応は、１種の溶媒または１種より多くの溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程のための好適な溶媒は、当業者によって選択することができる。
【０１１９】
反応は、当業界において公知のあらゆる好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析によって、またはクロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターすることができる。
【０１２０】
式Ｉの化合物およびその中間体は、以下の反応スキームおよびそれに付随する議論に従って調製してもよい。別段の指定がない限り、反応スキームとそれに続く議論におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上記のそれらと同じ定義である。一般的に、本発明の化合物は、特に本明細書に記載される説明を考慮して、化学分野において公知のものに類似したプロセスを含むプロセスによって作製することができる。本発明の化合物およびその中間体の製造のための特定のプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の反応スキームによって例示される。他のプロセスは、実験の章に記載される場合がある。本明細書で提供されるスキームおよび実施例（対応する説明を含む）は、単に例示のためであり、発明の範囲を限定することは意図されない。
【０１２１】
反応スキーム１
【０１２２】
【化１５】
2020510046.tif 000017
【０１２３】
反応スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製を表示する。スキーム１を参照すると、化合物１．１および１．２は、市販のものであるか、または本明細書に記載される方法または他の当業者周知の方法によって作製することもできる。式１．１の化合物において、ＬＧと名付けられた基は、適切な脱離基、例えば、式１．２のアミンと反応させる場合に求核性置換を受けるのに好適なハロゲン化物（例えば、クロロまたはブロモ）またはトリフレートを表す。式１．２のアミン化合物において、ＰＧと名付けられた基は、適切なアミン保護基、例えば２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）およびｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）から選択される酸不安定性の保護基を表す。式１．１および１．２の化合物を、例えば、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）またはトリエチルアミンの存在下で、好適な溶媒、例えばアセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、式１．３の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、高い温度で、例えば５０〜１００℃で、１〜４８時間の期間行われる。式１．３の化合物からの酸不安定性の保護基（ＰＧ）などの保護基の除去は、典型的には、１．３を適切な酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理して達成でき、それにより式１．４の化合物が得られる。また、特定の場合において、式１．１の化合物を、式Ｒ２−ＮＨ２の保護されていないアミンと反応させて、直接式１．４の化合物になる可能性があることも理解されたい。存在する官能基と合致する条件を使用して式１．４の化合物におけるニトロ基を還元することにより、式１．５の化合物を得る。例えば、式１．４の化合物におけるニトロ基は、１．４をメタノール中の亜鉛末および水酸化アンモニウムで処理することによって、または代替として、適切な溶媒、例えばメタノール、アセトニトリルまたはそれらの混合物中で、酸化白金（ＩＶ）などの適切な触媒を使用して１．４を水素化することによって、式１．５の対応するアミンに還元することができる。次いでジアミン化合物１．５と式１．６のカルボン酸とのカップリングにより、望ましい式Ｉの化合物が得られ、これは１．７とも表示される。式１．５のジアミンと式１．６のカルボン酸とのカップリング反応は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−プロピルアセテート中で、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびカップリング試薬、例えば２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィラン（trioxatriphosphirane）２，４，６−トリオキシドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）の存在下で行うことができる。カップリング反応は、６０℃から１１０℃の間で加熱されることが多い。
【０１２４】
反応スキーム２
【０１２５】
【化１６】
2020510046.tif 000018
【０１２６】
反応スキーム２は、示した通りＲ２がキラル２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル部分である式Ｉの化合物である式１．７’の化合物の調製を表示する。公開された手順を使用して、化合物２．１と化合物２．２とのプリンス反応（Prins reaction）により、ピラン２．３を生成する。酵素ベースの方法を使用して、分離した鏡像異性体を生産するためのキラル分割を行い、分割されたエステル２．４を加水分解した後、式２．５の化合物を得る。２．５を酸化してケトン２．６を得て、これを、還元的アミノ化化学反応を使用して式２．７の化合物と反応させて、式２．８の保護されたアミンを得る。式２．８の保護されたアミンを、スキーム１で前述したものと類似した方式で式１．１の化合物と反応させて、式１．３’の化合物を得てもよい。次いで式１．４’、１．５’および１．７’の化合物は、それぞれ式１．４、１．５および１．７の化合物に関してスキーム１に記載された方法に類似した方式で調製することができる。
【０１２７】
反応スキーム３
【０１２８】
【化１７】
2020510046.tif 000019
【０１２９】
【化１８】
2020510046.tif 000020
【０１３０】
反応スキーム３は、示した通りＲ２がキラル２−シアノメチルテトラヒドロピラン−４−イル部分である式Ｉの化合物である式３．１３の化合物の調製を表示する。公開された手順を使用して、化合物３．１とブタ−３−エン−１−オールとのプリンス反応により、ピラン３．２を生成した。３．２を酸化してケトン３．３を得て、これを、還元的アミノ化化学反応を使用してジメトキシベンジルアミンと反応させて、式３．４の保護されたアミンを得た。式３．４の保護されたアミンを、スキーム１で前述したものと類似した方式で式１．１の化合物と反応させて、式３．５の化合物を得てもよい。酸性条件下で保護基を除去して、３．６を得た。３．６のニトロ基を、接触水素化によって、または亜鉛または鉄などの金属での処理によって還元して、ジアミン３．７を得る。当業者公知の様々なカップリング条件下で３．７を酸３．８でアシル化して、３．９を得る。アミド３．９を加熱条件下で脱水させて、３．１０を得ることができる。ＢＣｌ３、ＴＭＳＩ、ＡｌＣｌ３などのルイス酸で、またはパラジウムによって触媒される水素化分解を介して３．１０を脱保護することにより、アルコール３．１１を得る。アルコール３．１１は、活性化された脱離基、例えば、これらに限定されないが、メシル酸塩３．１２などのスルホン酸塩に変換することができる。次いで式３．１３の化合物は、メシル酸塩のシアニドアニオンでの求核性置換によって調製することができる。
【０１３１】
反応スキーム４
【０１３２】
【化１９】
2020510046.tif 000021
【０１３３】
反応スキーム４は、示した通りＲ２がキラル２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル部分であり、Ｒ３がシアノである式Ｉの化合物である式４．８の化合物の調製を表示する。公知の酸４．１から反応を開始し、これをその場で生じたＮ−ヒドロキシ−２−ニトロエテンアミンと反応させて、４．２を得る。ニトロアミン４．２を、カルボン酸を活性化する物質で処理し、それに続いて縮合して、キノロン４．３を得た。４．３のフェノールは、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルで活性化された塩化物４．４に変換することができる。塩化物４．４は、２．８などの適切なアミンでの求核性置換を受けて、それにより４．５を得ることができる。４．５を脱保護して４．６を得ることができ、順に、還元してジアミン４．７を得ることができる。式４．８の化合物は、前述したものと類似した方式で、適切な酸Ｒ１ＣＯ２Ｈを用いた縮合によって４．７から作製してもよい。
【０１３４】
反応スキーム５
【０１３５】
【化２０】
2020510046.tif 000022
【０１３６】
反応スキーム５は、示した通り、Ｒ２がキラル２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル部分であり、Ｒ３がジフルオロメチル基である式Ｉの化合物である式５．６の化合物の調製を表示する。化合物５．１を、トルエンなどの不活性溶媒中、２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタン−１−オン、およびｃａｔａＣＸｉｕｍ  Ａ  Ｐｄ  Ｇ２などの好適なパラジウム錯体、およびリン酸三カリウムｎ−水和物などの塩基で処理して、化合物５．２を得る。５．２のベンゾイル基は、水中または他の類似の条件下で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で除去することができる。代替として、ベンゾイルは、アルコール溶媒中、ナトリウムメトキシドで除去される。５．３の保護基（例えばＤＭＢ基）は、これまでに記載されたようにして除去することができ、５．４のニトロ基は、還元して、ジアミン５．５を得ることができる。前述したものと類似した方式によって、５．５を適切な酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと縮合させることにより、式５．６の化合物は、５．５から作製することもできる。
【０１３７】
反応スキーム６
【０１３８】
【化２１】
2020510046.tif 000023
【０１３９】
反応スキーム６は、示した通り、Ｒ２がキラル４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル部分であり、Ｒ３がシアノである式Ｉの化合物である式６．９の化合物の調製を表示する。このアミンは、米国特許出願公開第２０１５０１４１４０２号に記載される手順を介して入手可能である。この一連の化合物は、上記の例と同様にして、好適な不活性溶媒中で６．２とオキシ塩化リンまたは塩化チオニルとを反応させて塩化物６．３を形成することにより調製してもよい。塩化物を、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）またはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でアミン６．４で処理して、６．５を得た。保護基を、６．５をトリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することによって除去する。第二アミン６．６は、ホルムアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用する標準的な還元的アミノ化を介してメチル化することができる。化合物６．７のニトロ基は、白金触媒上での水素化を介して還元してもよいし、または代替として、ニトロ基は、鉄または亜鉛などの好適な金属で還元してもよい。特許請求された化合物６．９は、前述された条件下での好適な酸Ｒ１ＣＯ２Ｈとの縮合を介して、６．８から作製することができる。
【０１４０】
反応スキーム７
【０１４１】
【化２２】
2020510046.tif 000024
【０１４２】
反応スキーム７は、示した通り、Ｒ２がキラル３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン部分である式Ｉの化合物である式７．５の化合物の調製を表示する。塩化物７．１を、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でアミン７．２で処理して、７．３を得る。化合物７．３のニトロ基は、白金触媒上での水素化を介して還元してもよいし、または代替としてニトロ基は、鉄または亜鉛などの好適な金属で還元してもよい。次いで化合物７．５は、前述された条件下での好適な酸Ｒ１ＣＯ２Ｈとの縮合を介して７．４から作製することができる。
【０１４３】
反応スキーム８
【０１４４】
【化２３】
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【０１４５】
反応スキーム８は、示した通り、Ｒ２がキラル（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン部分であり、Ｒ３がシアノである式Ｉの化合物である式８．５の化合物の調製を表示する。塩化物を、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でキラルアミン８．２で処理して、８．３を得た。化合物８．３のニトロ基は、白金触媒上での水素化を介して還元してもよいし、または代替としてニトロ基は、鉄または亜鉛などの好適な金属で還元してもよい。化合物８．５は、前述された条件下での好適な酸Ｒ１ＣＯ２Ｈとの縮合を介して８．４から作製することができる。
【０１４６】
反応スキーム９
【０１４７】
【化２４】
2020510046.tif 000026
【０１４８】
反応スキーム９は、示した通り、Ｒ２がキラル２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル部分であり、Ｒ３がトリフルオロメチルである式Ｉの化合物である式９．８の化合物の調製を表示する。塩化物９．３を、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でアミン２．８で処理して、９．５を得た。酸性条件下で保護基を除去して、９．６を得る。化合物９．６のニトロ基は、白金触媒上での水素化を介して還元してもよいし、または代替としてニトロ基は、鉄または亜鉛などの好適な金属で還元してもよい。特許請求された化合物９．８は、前述された条件下での好適な酸Ｒ１ＣＯ２Ｈとの縮合を介して９．７から作製することができる。
【０１４９】
スキーム１〜９に一般的に記載される方法は、限定として解釈されないものとする。式Ｉの化合物を得るために、特定の反応工程の順番や条件を変更できることが、当業者によって理解されるものとする。利用するのに最良なアプローチの選択は、有機合成分野の当業者によってなすことができる。以下の実施例で式Ｉの化合物を調製するのに使用される方法のより具体的な例を示すが、同様に当業者は、これらの方法も限定するように解釈しないものとする。
【０１５０】
実験手順
以下は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例で例示された方法を、単独かまたは一般的に当業界において公知の技術と組み合わせるかのいずれかで使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
【０１５１】
実験は、全般的に、特に酸素または水分に感受性を有する試薬または中間体が採用される場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行われた。市販の溶媒および試薬は、全般的に、それ以上精製しないで使用される。必要に応じて、無水溶媒を採用し、そのようなものとしては、全般的に、アクロス・オーガニクス（Acros Organics）からのＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）からのアルドリッチＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）、またはＥＭＤケミカルズ（EMD Chemicals）からのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品がある。他のケースにおいて、市販の溶媒は、以下の水に関するＱＣ基準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが＜１００ｐｐｍであること；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルアミンが＜１８０ｐｐｍであることが達成されるまで、４Åの分子篩を充填したカラムに通過させた。非常に高い感受性の反応の場合、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子篩でさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は、全般的に、さらなる反応を続行したり、または生物学的試験に提供したりする前に、真空中で乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）機器のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、採用された重水素化溶媒からの残留ピークに対する百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。一部の実施例において、キラル分離を行って、本発明の特定の化合物の鏡像異性体またはジアステレオマーを分離した（一部の実施例において、分離した鏡像異性体は、それらの溶出順に従ってＥＮＴ１およびＥＮＴ２と名付けられ、分離したジアステレオマーは、それらの溶出順に従ってＤＩＡＳＴ１およびＤＩＡＳＴ２と名付けられる）。一部の実施例において、鏡像異性体の光学回転は、旋光計を使用して測定された。その観察された回転データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を有する鏡像異性体を、（＋）−鏡像異性体と名付け、反時計回りの回転を有する鏡像異性体を、（−）−鏡像異性体と名付けた。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在によって示される。その場合、示される立体化学は、化合物の置換基の相対的な（絶対的ではなく）立体配置を表す。
【０１５２】
全般的に、検出可能な中間体を介して進行する反応に続いてＬＣＭＳを行い、それに続く試薬の添加の前に変換が完全になされるようにした。他の実施例または方法における手順を参考にする合成の場合、反応条件（反応時間および温度）は変更することができる。全般的に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析が行われ、適切な場合はワークアップに供される。精製は、実験間で変更することができ、全般的に、溶離剤／勾配に使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間が提供されるように選択した。これらの調製および実施例における全ての出発原料は、市販のものであるか、または当業界において公知の方法によって調製できるか、または本明細書に記載された通りであるかのいずれかである。
【０１５３】
反応は、空気中で、または酸素または水分に感受性を有する試薬または中間体が採用される場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行われた。適切な場合は、反応装置を、ヒートガンを使用する動的な真空下で乾燥させ、無水溶媒（アルドリッチケミカル社、ウィスコンシン州ミルウォーキーからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、またはＥＭＤケミカルズ、ニュージャージー州ギブスタウンからのＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を採用した。市販の溶媒および試薬をそれ以上精製しないで使用した。反応物は、必要があれば、バイオタージ・イニシエーター（Biotage Initiator）またはパーソナル・ケミストリー・エムリス・オプティマイザー（Personal Chemistry Emrys Optimizer）のマイクロ波などを使用して、マイクロ波照射で加熱した。反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を使用してモニターした。ＴＬＣを、プレコーティングしたシリカゲルプレート上で蛍光インジケーター（２５４ｎｍの励起波長）を用いて実行し、紫外線下で、ならびに／またはＩ２、ＫＭｎＯ４、ＣｏＣｌ２、リンモリブデン酸、および／もしくはモリブデン酸アンモニウムセリウム染色を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータを、リープテクノロジー（Leap Technologies）のオートサンプラーを備えたアジレント（Agilent）１１００シリーズの機器、ジェミニ（Gemini）Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水の勾配、およびＴＦＡ、ギ酸、もしくは水酸化アンモニウム調節剤のいずれか、または類似の器具で獲得した。カラム溶離剤を、１００から１２００Ｄａのポジティブおよびネガティブイオンモードの両方でスキャンするウォーターズ（Waters）ＺＱ質量分析計を使用して分析した。他の類似の機器も使用された。ＨＰＬＣデータを、アジレント１１００シリーズの機器で、ジェミニまたはＸブリッジＣ１８（XBridge C18）カラム、ＭｅＣＮ／水の勾配、およびＴＦＡまたは水酸化アンモニウム調節剤のいずれか、および同等の器具を使用して獲得した。イスコ（Isco）のコンビフラッシュコンパリゾン（CombiFlash Companion）、アナロジックス（AnaLogix）のインテリフラッシュ２８０（IntelliFlash 280）、バイオタージのＳＰ１、またはバイオタージのイソレラワン（Isolera One）装置、および予備充填されたイスコのレディセップ（RediSep）またはバイオタージのスナップ（Snap）シリカカートリッジなどを使用する中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって、精製を実行した。キラル精製は、ベルガー（Berger）またはサー（Thar）の機器および類似の機器；キラルＰＡＫ（ChiralPAK）−ＡＤ、−ＡＳ、−ＩＣ、キラルセル（Chiralcel）−ＯＤ、または−ＯＪカラム；および単独で、またはＴＦＡもしくはｉＰｒＮＨ２を使用して変性された、ＣＯ２とＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、またはＭｅＣＮとの混合物を使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって実行された。ＵＶ検出を使用して、画分収集を開始させた。
【０１５４】
質量分析データは、ＬＣＭＳ分析から報告される。質量分析（ＭＳ）を、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）またはエレクトロン散乱（ＥＳ）イオン源によって実行した。プロトン核磁気分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）の化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場の百万分率で示され、３００、４００、５００、または６００ＭＨｚのバリアン（Varian）の分光計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒の残留ピークに対する百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。ピークの形状は、以下のように記載される：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、幅広の一重項；ａｐｐ、見かけ。分析ＳＦＣデータを、上述したようなベルガーの分析機器で獲得した。光学回転データを、１ｄｍのセルを使用するパーキンエルマー（PerkinElmer）のモデル３４３旋光計で獲得した。シリカゲルクロマトグラフィーを、主として、バイオタージやイスコなどの様々な商業的な供給業者によって予備充填されたカラムを使用する中圧バイオタージまたはイスコシステムを使用して実行した。
【０１５５】
別段の規定がない限り、化学反応は、室温（約２３セルシウス度）で実行された。
後述される化合物および中間体は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１２、ファイルバージョンＣ１０Ｈ４１、Ｂｕｉｌｄ  ６９０４５（アドバンスドケミストリーデベロップメント社（Advanced Chemistry Development, Inc.）、カナダ国オンタリオ州トロント）が提供する命名規則を使用して名付けられた。
【０１５６】
以下に記載される実験の章において、略語が使用される場合がある。ＡＣＮは、アセトニトリルであり；Ａｃ２Ｏは、無水酢酸であり；ｂｒは、幅広であり；℃は、セルシウス度であり；ＣＤＣｌ３は、ジュウテロクロロホルムであり；ＣＤ３ＯＤは、ジュウテロメタノールであり；ＣＨ３ＮＯ２は、ニトロメタンであり；ｄは、二重項であり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＥＡは、ジエチルアミンであり；ＤＩＡＳＴは、ジアステレオマーであり；ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＢは、ジメトキシベンジルであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥＮＴは、鏡像異性体であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ＥＳは、エレクトロスプレーであり；ＦＡは、ギ酸であり；ｇは、グラムであり；ｈは、時間であり；ＨＣｌは、塩酸であり；Ｈ２は、水素であり；Ｈ２Ｏは、水であり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；Ｈｚは、ヘルツであり；Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり；Ｌは、リットルであり；ＬＣは、液体クロマトグラフィーであり；ＬＣＭＳは、高速液体クロマトグラフィー質量分析法であり；ｍは、多重項であり；Ｍは、モル濃度であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり；ＭＨｚは、メガヘルツであり；ｍｉｎは、分であり；ｍＬは、ミリリットルであり、ｍＭは、ミリモルであり；μＬは、マイクロリットルであり；μＭは、マイクロモルであり；ＭＳは、質量分析であり；ＭｓＣｌは、メタンスルホニルクロリドであり；ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり；ＮＡＤＰＨは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸であり；Ｎ２は、窒素であり；ＮＥｔ３は、トリエチルアミンであり；ＮａＨＣＯ３は、重炭酸ナトリウムであり；Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり；ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり；ＮＨ４ＨＣＯ３は、炭酸水素アンモニウムであり；ＮＨ４ＯＨは、水酸化アンモニウムであり；ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、ＰＥは、石油エーテルであり；ＰＳＩは、ポンド毎平方インチであり；Ｐｔ／Ｃは、炭素担持白金であり；ＲＴは、文脈に応じて保持時間または室温であり；ｓは、一重項であり；ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり；ｔは、三重項であり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；Ｔ３Ｐは、プロピルホスホン酸無水物である。
【実施例】
【０１５７】
調製例Ｐ１
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ１）
【０１５８】
【化２５】
2020510046.tif 000027
【０１５９】
工程１．シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｃ１）の合成。
ブタ−３−エン−１−オール（３９．０ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（２５．５ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）を、硫酸水溶液（２０％ｗ／ｗ、５６５ｇ）中で合わせ、８０℃で５日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から２５％の酢酸エチル）により、生成物を無色の油として得た。収量：１１．２ｇ、９６．４ｍｍｏｌ、２１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H)。
【０１６０】
工程２．（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルブタノエート（Ｃ２）の合成
ブタン酸エテニル（７８．６ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）およびノボザイム４３５（Novozyme 435）（固定されたカンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ、２５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）中のＣ１（１５０ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そのあとすぐに、それを珪藻土のパッドに通過させてろ過し、次いでジクロロメタンで２回濯いだ。合わせたろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から１０％の酢酸エチル）により精製し、生成物を油状物として得た。収量：５１．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ、４５％。Ｃ２およびそれに続く中間体の絶対配置を、Ｃ３２で行われたＸ線構造決定により確認した（調製例Ｐ１０を参照）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82-4.92 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=11.9, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.28 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０１６１】
工程３．（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｃ３）の合成
メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１、７００ｍＬ）中のＣ２（５１．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の溶液を水（１２０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１９．９ｇ、８３１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下での濃縮により有機溶媒を除去した後、水性残留物をジクロロメタンで４回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。収量：２７．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H)。
【０１６２】
工程４．（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｃ４）の合成
アセトン（９８０ｍＬ）中のＣ３（２７．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液を氷槽中で冷却し、ジョーンズ試薬（２．５Ｍ、１０３ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。反応混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで室温に温め、さらに３０分撹拌し、０℃に冷却した。２−プロパノール（１８ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分続けた。混合物を真空中で濃縮した後、残留物を水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量：２３ｇ、２００ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (ddd, J=11.5, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.70 (dqd, J=12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=12.2, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (dddd, J=14.6, 12.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=14.4, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０１６３】
工程５．（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ１）の合成。
１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２０．３ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中のＣ４（１０．３ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこれを−７８℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、４５．１ｍＬ、９０．２ｍｍｏｌ）を滴加し、２時間で−７８℃撹拌を続けた。一晩かけてゆっくり室温に温めた後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の慎重な添加によりクエンチした。酢酸エチル（２５０ｍＬ）および沈殿を可溶化するのに十分な量の水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から５％のメタノール）により、生成物を無色の油状物として得た（１０．４ｇ）。同様にして混合した画分を精製し、追加の生成物を得た（３．７ｇ）。合わせた収量：１４．１ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、５９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H), 3.99 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.38 (dddd, J=13, 12, 11, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=11, 11, 11 Hz, 1H)。
【０１６４】
調製例Ｐ２
シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ２）
【０１６５】
【化２６】
2020510046.tif 000028
【０１６６】
工程１：２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｃ５）の合成
ジクロロメタン（５５０ｍＬ）中の（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（２５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびブタ−３−エン−１−オール（１２．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５７ｇ、５００ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加した。反応混合物を室温（２０℃）で１８時間撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮した。残留物をメタノール（４５０ｍＬ）中に溶解させた後、それを炭酸カリウム（８０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を採用した類似の反応からの反応混合物を添加し、合わせた混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２０％から２５％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの調査から、この材料をシスおよびトランス異性体の混合物と仮定した。合わせた収量：４２．９ｇ、１９３ｍｍｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.64-4.53 (m, 2H), [4.29-4.25 (m), 4.11-3.76 (m), および3.59-3.40 (m), 合計6H], [1.96-1.83 (m), 1.71-1.48 (m), および1.36-1.24 (m), 合計4H, 推定；水のピークによって部分的に不明瞭］。
【０１６７】
工程２．２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｃ６）の合成
クロロクロム酸ピリジニウム（４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中のＣ５（２２．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温（２０℃）で１８時間撹拌した。次いでこれをＣ５（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を使用して行われた類似の反応物と合わせ、混合物をろ過し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル中の２０％の酢酸エチル）により精製し、生成物を無色の油状物として得た。合わせた収量：３６．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.36 (ddd, J=11.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 3.85 (dddd, J=11, 5, 4, 3 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J=12.3, 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=15, 12, 7.5, 1 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H)。
【０１６８】
工程３．シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ２）の合成
１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２７５ｍＬ）中のＣ６（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温（２０℃）で２４時間撹拌し、その後すぐにそれを−７８℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液；４６．０ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物をそのままゆっくり室温に温め、次いで室温で一晩撹拌した。これをＣ６（１６．１８ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を採用した類似の反応混合物と合わせ、真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から９％のメタノール）により精製し、生成物を淡黄色の油状物として得た。合わせた収量：５２．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 371.9[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.25 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB四重項の半分, J=2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, ABXパターンの半分, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (AB四重項, JAB=12.0 Hz, ΔνAB=23.2 Hz, 2H), 4.07 (ddd, J=11.5, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.59-3.39 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 1H)。
【０１６９】
調製例Ｐ３
Ｎ４−｛シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−クロロキノリン−３，４−ジアミン（Ｐ３）
【０１７０】
【化２７】
2020510046.tif 000029
【０１７１】
工程１．４，６−ジクロロ−３−ニトロキノリン（Ｃ７）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（９７％、６．９ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（１５．３８ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を還流しながら加熱した。５時間後、それを室温に冷却し、追加のジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）中に流し込んだ。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、次いで珪藻土のプラグに通過させ、これをその後ジクロロメタン（５０ｍＬ）で濯いだ。合わせた有機層および有機性のろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を薄い黄褐色の固体として得た。収量：１６．８ｇ、定量可能な量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H)。
【０１７２】
工程２．Ｎ−｛シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ８）の合成
化合物Ｃ７（１７．２ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）中のＰ２（２０．８ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し（２５℃）、その時点でＬＣＭＳ分析が生成物への変換を示した：LCMS m/z 578.0（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。反応混合物をその元の体積の半分に濃縮し、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％から２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：２６．１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、８１％収量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.82 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22-6.18 (m, 2H), 4.57 (AB四重項, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=9.1 Hz, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.40 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H)。
【０１７３】
工程３．Ｎ−｛シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ９）の合成。
トリフルオロ酢酸（１１．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ８（６．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の２０℃溶液にゆっくり滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後すぐにＬＣＭＳ分析が生成物への変換を示した：LCMS m/z 427.9（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。次いでこれをＣ８（１．９５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の類似の変換からの反応混合物と合わせ、真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、生成物を黄色の固体として得た（６．４０ｇ）。これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によれば、多少の酢酸エチルを含有していた。合わせた収量、溶媒に対して補正：５．６９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.07 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.59 (AB四重項, JAB=12.0 Hz, ΔνAB=7.2 Hz, 2H), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.18 (ddd, J=12.0, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.49 (dd, ABCパターンの構成要素, J=10.3, 4.3 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H)。
【０１７４】
工程４．Ｎ４−｛シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−クロロキノリン−３，４−ジアミン（Ｐ３）の合成
炭素担持白金（５％；１．３７ｇ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＣ９（６．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の２０℃の溶液の撹拌溶液に一部ずつ添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで水素で飽和させ、５０ｐｓｉの水素下、２０℃で３時間撹拌した。ろ液を真空中でろ過および濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：５．７５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、定量可能な量。LCMS m/z 397.8(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 4.56 (AB四重項, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=9.9 Hz, 2H), 4.09 (ddd, J=12, 4.5, 1 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.57-3.40 (m, 5H), 3.39-3.31 (br m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H)。
【０１７５】
調製例Ｐ４
３−アミノ−４−［（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］キノリン−６−カルボニトリル（Ｐ４）
【０１７６】
【化２８】
2020510046.tif 000030
【０１７７】
工程１．４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ１０）の合成
この反応は、２つの同一なバッチで行われた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（２５．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム（ＩＩ）三水和物（１３．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．１５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２つのバッチを合わせ、珪藻土に通過させてろ過した。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３．０Ｌ）で、ろ液を撹拌しながらゆっくり濯いだ。撹拌中にろ液から暗い色の固体が沈殿し、得られた混合物を２０℃で１５分撹拌し、次いでろ過した。この第２のろ液を真空中でおよそ４０ｍＬの体積に濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約２００ｍＬ）で希釈し、得られた黄色の沈殿をろ過によって収集し、次いで酢酸エチル（約２００ｍＬ）で粉砕した。生成物を濃い黄色の固体として得た。合わせた収量：２０ｇ、９３ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 216.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H)。
【０１７８】
工程２．４−クロロ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ１１）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のＣ１０（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液に、オキシ塩化リン（９．８５ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。次いでこれを氷水（１００ｍＬ）中に流し込み、得られた懸濁液をろ過した。収集した固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲルのパッドに通過させてろ過した。真空中でろ液を濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：３．１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、収量５７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H)。
【０１７９】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−シアノ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（米国特許出願第２０１５０１４１４０２号Ａ１、２０１５年５月２１日でD.C.Behennaらによって説明される方法を使用して調製された；２．３０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＣ１１（３．０４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１４時間撹拌した。真空中で揮発物質を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の９％から１７％のテトラヒドロフラン）により精製し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：３．２０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.21-9.04 (br m, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.23 (br dd, J=9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.05-3.89 (br m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.60 (ddd, J=11.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)。
【０１８０】
工程４．４−［（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）アミノ］−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ１３）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ１２の１５℃（１．１０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した後、その時点でＬＣＭＳ分析が生成物への変換を示した：LCMS m/z 320.1[M+H]+。これを真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）の添加により中和した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：８１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68-8.57 (br m, 1H), 8.13 (br AB四重項, JAB=8.5 Hz, ΔνAB=48.4 Hz, 2H), 4.61-4.43 (m, 1H), 3.58 (dd, J=12.0, 7.5 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 3.12 (dd, J=11.8, 7.3 Hz, 1H)。
【０１８１】
工程５．４−［（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ１４）の合成
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ１３（８１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に添加した。ホルムアルデヒドの水溶液（３７％、８２４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、０℃の反応混合物に２０分かけて添加し、次いで撹拌を室温で１時間続け、その時点でＬＣＭＳ分析が生成物への変換を示した：LCMS m/z 334.1[M+H]+。真空中での濃縮により溶媒を除去した後、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって残留物をｐＨ８に塩基性にし、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を赤色の固体として得た。収量：７８０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴なピーク:δ 9.59 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 3.29-3.03 (m, 3H), 2.86 (ddd, J=9.9, 5.1, 2.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。
【０１８２】
工程６．３−アミノ−４−［（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］キノリン−６−カルボニトリル（Ｐ４）の合成
炭素担持パラジウム（１０％；１ｇ）を、メタノール（３０ｍＬ）中のＣ１４（３．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を水素のバルーン下で２５℃で２時間水素化した。次いでこれを珪藻土に通過させてろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１７％から３３％のテトラヒドロフラン）により精製して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：１．３０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.64 (ddd, J=9.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。
【０１８３】
調製例Ｐ５
６−クロロ−Ｎ４−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ５）
【０１８４】
【化２９】
2020510046.tif 000031
【０１８５】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ｃ１５）の合成
酢酸エチル（３４５ｍＬ）中のトランス−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（M. Chiniら、Tetrahedron 1994、50、1261〜1274を参照）（１４．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウム（１０％、１．５ｇ）に添加した反応混合物を、５０ｐｓｉの水素下で、２０℃〜２５℃で２２時間撹拌した。次いでこれを珪藻土に通過させてろ過し、フィルターパッドを酢酸エチルとメタノールで濯いだ。合わせたろ液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および［９：１の石油エーテル／テトラヒドロフラン］（６０ｍＬ）の混合物で一度粉砕し、生成物を白色の固体として得た。収量：１５．８ｇ。７２．７ｍｍｏｌ、７１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71-4.62 (br s, 1H), 4.01 (dd, J=11, 4 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12, 12, 2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.47 (s, 9H)。
【０１８６】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ｃ１６）の合成
ジクロロメタン（５４０ｍＬ）中のＣ１５（３５．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン］（デス−マーチンペルヨージナン；８１．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で処理し、３０分撹拌した後、層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１０％から３０％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た（２７．９５ｇ）。これは、酸化試薬から生じた多少の芳香族系物質を含有していた。この材料を直接それに続く工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 5.49-5.38 (br s, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.08 (AB四重項, JAB=14.8 Hz, ΔνAB=40.3 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.89 (ddd, J=12.0, 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
【０１８７】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ｃ１７）の合成
ジクロロメタン（１２４ｍＬ）中のＣ１６（前の工程より；２７．９５ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（３８４ｍＬ）中のジフルオロ−４−モルホリニルスルホニウムテトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（登録商標）；３９．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２８．６ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液にゆっくり添加し、反応混合物をそのままゆっくり２５℃に温めた。３日後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル中の１０％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：２工程にわたり８．９３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、２３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91-4.75 (br m, 1H), 4.18-3.94 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.46 (dd, J=30.4, 12.8 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０１８８】
工程４．３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、塩酸塩（Ｃ１８）の合成
メタノール中の塩化水素（４Ｍ、１６．８ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３５ｍＬ）中のＣ１７（３．１８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液に添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌した後、それを真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．３２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03-8.89 (br s, 3H), 4.06-3.57 (m, 4H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H)。
【０１８９】
工程５．６−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ１９）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＣ７（３．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＣ１８（２．３２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液に添加し、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。次いでこれをＣ７（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌおよび９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して行われた２つの追加の反応物と合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％から２０％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量：４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 344.0（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.59 (br ddd, J=12, 12, 1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=29.0, 12.8 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H)。
【０１９０】
工程６．６−クロロ−Ｎ４−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ５）の合成
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ１９（４．４０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および炭素担持白金（５％；２５０ｍｇ）の混合物を、２０℃で、窒素で脱気し、次いで水素化に、５０ｐｓｉおよび２０℃で２時間供した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを、テトラヒドロフラン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮し、Ｃ１９（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して行われた類似の反応からの未精製の生成物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から２０％のメタノール）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量：３．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 314.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.99-3.93 (br s, 2H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.44 (dd, J=31.3, 12.7 Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H)。
【０１９１】
調製例Ｐ６
６−クロロ−Ｎ４−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ６）
【０１９２】
【化３０】
2020510046.tif 000032
【０１９３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート（Ｃ２０）の合成
ジクロロメタン（３３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（２０１６年１月２１日に公開されたM. A .Brodneyら、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２０１６００９２９７号Ａ１を参照）（３８３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で濃縮することにより、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：７０７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69-4.56 (br s, 1H), 4.02 (br dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12.1, 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=11.3, 9.4 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.47 (s, 9H)。
【０１９４】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート（Ｃ２１）の合成
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＣ２０（７０７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン］（９５％；１．７４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、３０分撹拌した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２０％から８０％の酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：５４６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、７８％。ＧＣＭＳｍ／ｚ２１５．１［Ｍ＋］。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49-5.36 (br s, 1H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.05 (AB四重項, JAB=14.6 Hz, ΔνAB=38.1 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.85 (ddd, J=12.1, 11.3, 3.1 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
【０１９５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート（Ｃ２２）の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ２１（５４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジフルオロ−４−モルホリニルスルホニウムテトラフルオロボレート（１．２２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液にゆっくり添加した。氷槽を取り外し、反応混合物を室温で一晩、次いで４０℃で９０分撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を慎重に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した｛注意：ガス発生｝。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１５％から４５％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の固体として得て、これをそれに続く工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ分析によれば、この材料は多少の不純物を含んでいた。ＧＣＭＳｍ／ｚ１３８．１｛［Ｍ-（２−メチルプロパ−１−エンおよび二酸化炭素）］＋Ｈ｝＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 4.93-4.81 (m, 1H), 4.16-3.93 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.45 (dd, J=30.4, 12.9 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０１９６】
工程４：（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、塩酸塩（Ｃ２３）の合成
濃塩酸（２ｍＬ）を、エタノール（１０ｍＬ）中のＣ２２（前の工程より；≦２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去して、生成物を茶色の固体として得た。収量：２工程にわたり１５５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、３６％。ＧＣＭＳｍ／ｚ１３７．１［Ｍ＋］。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.09-3.86 (m, 3H), 3.65 (dd, J=31.2, 12.9 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H)。
【０１９７】
工程５：６−クロロ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ２４）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ７（１９０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）およびＣ２３（１３６ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して水層をｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５％から３５％の酢酸エチル）により精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た。収量：１６４ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 344.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.61 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.59 (br ddd, J=12, 12, 1.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=29.1, 12.7 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H)。
【０１９８】
工程６：６−クロロ−Ｎ４−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ６）の合成
亜鉛粉末（９７．５％、３１２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム溶液（３ｍＬ）中のＣ２４（１６０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後すぐにそれを珪藻土に通過させてろ過した。フィルターパッドをジクロロメタンとメタノールで濯ぎ、合わせたろ液を真空中で濃縮した。残留物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から１００％の酢酸エチル）により精製して、生成物を薄い黄褐色の油状物として得た。収量：７８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 314.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.42 (dd, J=31.4, 12.7 Hz, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H)。
【０１９９】
調製例Ｐ７
Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ７）
【０２００】
【化３１】
2020510046.tif 000033
【０２０１】
工程１．３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（Ｃ２５）の合成
濃硝酸（１０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１４時間撹拌し、その後すぐにそれを水（５０ｍＬ）中に流し込んだ。得られた固体をろ過により単離し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：１．８０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H)。
【０２０２】
工程２．４−クロロ−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｃ２６）の合成
オキシ塩化リン（３．２５ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物Ｃ２５（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液に添加し、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。次いでこれを水（８０ｍＬ）中に流し込んだ。ろ過により沈殿を収集し、生成物を固体として得た（２．４０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によれば、この材料は不純物を含んでいたが、直接それに続く工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物のピークのみ: δ 9.22 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.03 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H)。
【０２０３】
工程３．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（Ｃ２７）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＰ１（２．４３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＣ２６（前の工程より；２．４０ｇ、≦８．６８ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液にゆっくり添加し、反応混合物を８０℃で３０分撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の９％から２５％の酢酸エチル）により精製し、生成物を黄色の固体として得た。収量：２工程にわたり３．４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０２０４】
工程４．Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（Ｃ２８）の合成
トリフルオロ酢酸（７．６７ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物Ｃ２７（３．４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液に添加し、反応混合物を１５℃で３０分撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た（２．５０ｇ）。その一部を直接それに続く工程に使用した。LCMS m/z 355.8[M+H]+。
【０２０５】
工程５．Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ７）の合成
鉄粉末（３１４ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３０１ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＣ２８（前の工程より、２００ｍｇ、≦０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いでこれを珪藻土に通過させてろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の９％から３３％の酢酸エチル）により、生成物を薄い灰色の固体として得た。収量：２工程にわたり１４０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 325.9[M+H]+。
【０２０６】
調製例Ｐ８
３−アミノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（Ｐ８）
【０２０７】
【化３２】
2020510046.tif 000034
【０２０８】
工程１．４−｛（２，４−ジメトキシベンジル）［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ２９）の合成
アセトニトリル（８０ｍＬ）中のＣ１１（８．８１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ１（１１．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、それに続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後すぐにこれを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：４：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を、ゆっくり固化した粘性のオレンジ色の油状物として得た。収量：１５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 313.0[M-(2,4-ジメトキシベンジル)+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.55 (br dd, J=1.3, 1 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 4.33 (br AB四重項, JAB=14.5 Hz, ΔνAB=12 Hz, 2H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H, 推定;水のピークによって大部分が不明瞭), 1.83-2.00 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０２０９】
工程２．４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ３０）の合成
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＣ２９（１５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１８．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分撹拌し、その後すぐにそれを２０ｍＬの体積に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：５．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 313.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06-9.09 (m, 2H), 8.30 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, AB四重項の半分, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H, 推定;水のピークによって大部分が不明瞭), 1.87-2.03 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０２１０】
工程３．３−アミノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（Ｐ８）の合成
エタノール（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を、Ｃ３０（５．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、鉄（１０．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（９．７３ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１時間かけて８０℃に加熱し、その後すぐにそれをエタノール（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、得られた固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：４．７３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 282.9[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０２１１】
調製例Ｐ９
３−アミノ−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（Ｐ９）
【０２１２】
【化３３】
2020510046.tif 000035
【０２１３】
工程１．４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ３１）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ１１（２１０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（７７．９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の２０℃の溶液に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配：ジクロロメタン中の０％から１％のメタノール）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：２１０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 297.9[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04-10.15 (br m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, AB四重項の半分, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, ABXパターンの半分, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, ABXパターンの半分, J=9.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.46 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H)。
【０２１４】
工程２．３−アミノ−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（Ｐ９）の合成
エタノール（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物中のＣ３１（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（３６ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）および鉄粉末（７５．１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いでこれをろ過し、ろ過ケークを、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液からの有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から１５％のメタノール）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１１２ｍｇ、定量的な推定。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴なピーク:δ 8.65-8.71 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.56-5.70 (br s, 1H), 5.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.32-4.46 (br m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H)。
【０２１５】
調製例Ｐ１０
６−クロロ−Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ１０）
【０２１６】
【化３４】
2020510046.tif 000036
【０２１７】
工程１．６−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ３２）の合成
化合物Ｃ７（１２．２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のＰ１（１３．３ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５５℃に一晩加熱した。真空中で濃縮した後、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間で分配した（１００ｍＬ）。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）で処理した。｛注意：発熱性｝。２０分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を一部ずつ添加し、混合物をそのまま１０分撹拌した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮し、赤褐色の固体を得た（１７．３ｇ）。これをジエチルエーテル（２３０ｍＬ）で粉砕して、黄色の固体を得た（１４．０ｇ）。この固体の一部（１０ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ルクスアミロース−２（Lux Amylose-2）、５μｍ；移動相：６５：３５の二酸化炭素／メタノール）を介した精製に供し、生成物を結晶質固体として得た。指定された絶対配置を、この材料への単結晶のＸ線構造決定により決定した：以下を参照されたい。収量：７．１ｇ、２２ｍｍｏｌ、６２％（精製により除去された物質に関して補正した収量）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.77 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０２１８】
Ｃ３２の単結晶のＸ線構造決定
単結晶Ｘ線分析
データ収集を、ブルカー（Bruker）のＡＰＥＸ回折計で、室温で実行した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなっていた。
【０２１９】
空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する直接的な方法によって、構造を解析した。その後、全行列最小二乗法によって構造を精密化した。全ての非水素原子を見つけ、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
【０２２０】
フーリエ示差マップから窒素上に配置された水素原子を見つけ、距離を制限することで精密化した。残りの水素原子を計算された位置に配置し、それらのキャリア原子上に載せた。最終的な精密化には、全ての水素原子に対する等方性変位パラメーターなどが含まれた。
【０２２１】
尤度法（Hooft、2008）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Spek、2003）を使用して実行した。結果から、絶対構造が正確に割り当てられたことが示される。この方法は、構造が正しい確率が１００．０であることを計算する。ホーフト（Hooft）のパラメーターは、０．０９のｅｓｄで０．０１７として報告される。
【０２２２】
最終的なＲ指標は、４．８％であった。最終的な示差フーリエから、電子密度の損失または配置の間違いがなかったことが解明された。
表Ａに、関連する結晶、データ収集および精密化情報を要約する。表Ｂ〜Ｅに、原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを列挙する。
【０２２３】
ソフトウェアおよび参考文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON、A. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7〜13.
MERCURY、C. F. Macrae、P. R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G. P. Shields、R. Taylor、M. Towler、およびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 2006、39、453〜457.
OLEX2、O. V. Dolomanov、L. J. Bourhis、R. J. Gildea、J. A. K. Howard、およびH. Puschmann、J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft、L. H. Straver、およびA. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2008、41、96〜103.
H. D. Flack、Acta Cryst. 1983、A39、867〜881。
【０２２４】
【表１】
2020510046.tif 000037
【０２２５】
【表２】
2020510046.tif 000038
【０２２６】
【表３−１】
2020510046.tif 000039
【０２２７】
【表３−２】
2020510046.tif 000040
【０２２８】
【表４】
2020510046.tif 000041
【０２２９】
【表５】
2020510046.tif 000042
【０２３０】
工程２．６−クロロ−Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ１０）の合成
亜鉛末（９７．５％、１２．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）中のＣ３２（７．４０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液の撹拌溶液に一部ずつ添加した。１時間後、反応混合物を珪藻土に通過させてろ過し、フィルターパッドをジクロロメタン（７０ｍＬ）で濯いだ。合わせたろ液を水で希釈し、水層をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の４０％から１００％の酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。収量：３．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、５５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.29-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.56 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０２３１】
調製例Ｐ１１
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ１１）
【０２３２】
【化３５】
2020510046.tif 000043
【０２３３】
工程１．６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ３３）の合成
アセトニトリル（７４ｍＬ）中のＰ１（３．９０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ７（４．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。次いでこれを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、その後すぐに水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から８０％の酢酸エチル）により、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量：６．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 472.5[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 1H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２３４】
工程２．２−（４−｛（２，４−ジメトキシベンジル）［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−イル）−２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン（Ｃ３４）の合成
圧力管（２５０ｍＬ）に、クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ  Ｐｄ  Ｇ２；８５．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｃ３３（３．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム三塩基酸一水和物（５．８６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を入れた。次いでバイアルを排気し、窒素を入れた。この排出サイクルを２回繰り返し、その後すぐにトルエン（３７ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン（１．６８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から１００％の酢酸エチル）により精製して、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量：２．０７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 592.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, AB四重項の半分, J=8.6 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.65 (dd, J=8, 7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8, 7 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.20 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２３５】
工程３．６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ３５）の合成
水酸化カリウム（１．９７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）および水（１．２２ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中のＣ３４（２．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた二相の反応混合物を１００℃で１１時間、力強く撹拌した。反応混合物のアリコートを飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層のＬＣＭＳ分析から、出発原料と生成物の両方の存在が示された。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から１００％の酢酸エチル）に供したが、Ｃ３４からＣ３５を分離できなかった。単離した混合物を再度、反応条件に２４時間暴露し、次いで同様にしてワークアップした。未精製の残留物（ここでもＣ３５およびＣ３４の混合物）を再度、ただしこのときは４８時間、元の反応条件に暴露した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、油性のオレンジ色の残留物（１．８５ｇ）を得て、これは、ＬＣＭＳ分析によれば、Ｃ３５とＣ３４の両方を含有していた。この材料を工程４に直接使用した。LCMS m/z 488.5[M+H]+。
【０２３６】
Ｃ３４から６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ３５）への改善された変換
水酸化カリウム（２６７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４．７ｍＬ）および水（０．２８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中のＣ３４（４７０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２４時間かけて１００℃に加熱し、その後すぐにそれを室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から８０％の酢酸エチル）により、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量：３３７ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.83 (br dd, J=8.6, 1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (t, JHF=56.3 Hz, 1H), 6.23 (dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (d, AB四重項の半分, J=2.4 Hz, 1H), 4.38 (br AB四重項, JAB=14 Hz, ΔνAB=8 Hz, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２３７】
工程４．６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ３６）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ３５およびＣ３４（工程３より；１．８５ｇ、≦３．３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をそのままにして室温に温め、室温で２０分撹拌し、その後すぐにそれを０℃に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によりｐＨ８に塩基性にした。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から１００％の酢酸エチル）により精製し、それに続いてジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、生成物を黄色の固体として得た。２工程にわたる収量：０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 338.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.34 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (t, JHF=56.5 Hz, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２３８】
工程５．６−（ジフルオロメチル）−Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ１１）の合成
パー（Parr）リアクターに、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のＣ３６（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液、続いて炭素担持白金（５％；６００ｍｇ）を入れた。混合物を窒素で３回パージし、水素を充填しなおし、その後すぐにそれを３０ｐｓｉで２時間水素化した。次いで反応混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した。フィルターパッドをテトラヒドロフラン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）フィルターに通過させてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、生成物を暗褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって判断した通り、生成物は多少の不純物を含んでいた。収量：５４７ｍｇ。１．７８ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 308.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴なピーク:δ 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, JHF=56.3 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２３９】
調製例Ｐ１２
Ｎ４−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−３，４−ジアミン（Ｐ１２）
【０２４０】
【化３６】
2020510046.tif 000044
【０２４１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−［（６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３７）の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロキノリン（１０．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（米国特許出願第２０１５０１４１４０２号Ａ１、２０１５年５月２１日でD.C.Behennaらによって説明される方法を使用して調製された；９．８１ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で４８時間撹拌し、その後すぐにこれを真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の９％から１７％のテトラヒドロフラン）により精製して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：１６．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.87-8.69 (br m, 1H), 8.13 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 7.79-7.70 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J=9.0, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.87-4.71 (br m, 1H), 4.31-4.09 (br m, 1H), 4.04-3.84 (br m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.63-3.51 (br m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
【０２４２】
工程２．Ｎ−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ３８）の合成
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ３７（１６．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液に添加し、反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。この時点でのＬＣＭＳ分析により、生成物の形成が示された（LCMS m/z 313.1[M+H]+）。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することにより、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：１２．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.30 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.58 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 1H)。
【０２４３】
工程３．Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ３９）の合成
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のＣ３８（１２．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に添加した。ホルムアルデヒドの水溶液（３７％；１３．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくり添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でのＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された（LCMS m/z 327.1[M+H]+）。反応混合物を乾燥するまで濃縮した後、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって残留物をｐＨ８に塩基性にした。得られた固体をろ過により収集して、生成物を赤色の固体として得た。収量：１１．８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴なピーク:δ 9.35 (s, 1H), 9.22 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=9.2, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.79 (ddd, J=9.9, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)。
【０２４４】
工程４．Ｎ４−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−３，４−ジアミン（Ｐ１２）の合成
炭素担持パラジウム（１０％、３．８５ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のＣ３９（１１．８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を２５℃で１時間水素化した（３０ｐｓｉ）。この反応混合物を、Ｃ３９（３．６０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を採用した類似の反応混合物と合わせ、珪藻土に通過させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の９％から１７％のテトラヒドロフラン）を使用して精製した。生成物を薄黄色の固体として得た。合わせた収量：８．４０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 297.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=9.0, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.05-3.89 (br s, 2H), 3.79 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.23-2.93 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。
【０２４５】
調製例Ｐ１３
６−クロロ−Ｎ４−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ１３）
【０２４６】
【化３７】
2020510046.tif 000045
【０２４７】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ４０）の合成
アセトニトリル（６０ｍＬ）中のＣ７（１３．１ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いてアセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（米国特許出願第２０１５０１４１４０２号Ａ１、２０１５年５月２１日でD.C.Behennaらによって説明される方法を使用して調製された；１２．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で３２時間撹拌した後、それを水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過によって収集し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％から２５％のテトラヒドロフラン）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１２．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 428.7（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.91-8.78 (br m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.72 (br m, 1H), 4.30-4.12 (br m, 1H), 4.03-3.86 (br m, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.64-3.52 (br m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
【０２４８】
工程２．６−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ４１）の合成
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ４０（１１．９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで溶媒を真空中での濃縮により除去し、重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の添加によって残留物を慎重に塩基性にした。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得て（１０．９ｇ）、これを以下の工程に使用した。LCMS m/z 328.5(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.29 (br s, 1H), 7.94 (br AB四重項, JAB=8 Hz, ΔνAB=26 Hz, 2H), 4.45-4.30 (br m, 1H), 3.57-3.46 (br m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 3.21-2.98 (m, 3H)。
【０２４９】
工程３．６−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ４２）の合成
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１１０ｍＬ）中のＣ４１（前の工程より；１０．４ｇ、≦２６．５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加した。ホルムアルデヒドの水溶液（３７％；１０．３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこれをＣ４１（前の工程より；５００ｍｇ、≦１．２７ｍｍｏｌ）から得られた類似の反応混合物と合わせ、真空中で濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって残留物をｐＨ８までの塩基性にし、得られた固体をろ過により収集して、生成物を赤色の固体として得た。合わせた収量：２工程にわたり８．６０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 342.6(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 9.30 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.27 (ddd, J=10.1, 6.2, 0.9 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.81 (ddd, J=9.9, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。
【０２５０】
工程４．６−クロロ−Ｎ４−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｐ１３）の合成
酸化白金（ＩＶ）（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のＣ４２（８．５０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を、水素のバルーンを使用して２５℃で４時間水素化した。反応混合物を、Ｃ４２（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を採用した類似の反応混合物と合わせ、珪藻土に通過させてろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１７％から１００％のテトラヒドロフラン）により、生成物を茶色の油状物として得て、これを一晩静置して固化した。合わせた収量：５．０２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、６４％。LCMS m/z 312.9(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.86 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.19-2.96 (m, 3H), 2.61 (ddd, J=9, 7, 2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。
【０２５１】
実施例１および２
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル（１）  および
［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル（２）
【０２５２】
【化３８】
2020510046.tif 000046
【０２５３】
工程１．１−｛シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ｃ４３）の合成
プロパン酸（１０ｍＬ）および１，１，１−トリエトキシプロパン（１０ｍＬ）中のＰ３（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で２．５時間撹拌し、その後すぐにそれをＰ３（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を使用して行われた類似の反応物と合わせ、水中に流し込んだ。得られた混合物を固体炭酸カリウムで中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から２％のメタノール）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：８７５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 436.1[M+H]+。
【０２５４】
工程２．［シス−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノール（Ｃ４４）の合成
ジクロロメタン（１７ｍＬ）中のＣ４３（８７５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、三塩化ホウ素（１Ｍ溶液；６．０２ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、その後すぐにそれを重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に流し込み、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から２．８％のメタノール）により精製して、生成物をオフホワイト色の泡沫状固体として得た。収量：４９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 346.0[M+H]+。
【０２５５】
工程３．［シス−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタンスルホン酸メチル（Ｃ４５）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ４４（４９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１９５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、その後すぐにそれを水（５０ｍＬ）中に流し込み、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の泡沫状固体（６４０ｍｇ）として得て、これを以下の工程に直接用いた。LCMS m/z 423.8(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。
【０２５６】
工程４．［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル（１）および［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（８−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル（２）の合成
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中のＣ４５（前の工程より；≦１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラエチルアンモニウムシアニド（７０８ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後すぐにそれを冷却し、水中に流し込み、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から２．８％のメタノール）により、１および２のラセミ混合物をオフホワイト色の泡沫状固体として得た。ラセミ生成物の収量：２工程にわたり３４９ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、６９％。
【０２５７】
この材料を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジー（Chiral Technologies）のキラルパック（Chiralpak）ＡＤ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］によってその成分である鏡像異性体に分離した。最初に溶出する鏡像異性体を１と名付け、２番目に溶出する鏡像異性体を２と名付けた；両方を固体として得た。２で行われたＸ線構造決定に基づき、１および２の指定された絶対配置を割り当てた（以下を参照）。
【０２５８】
１に関して、収量：１１８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、分離に関して３４％。LCMS m/z 354.7[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.83-8.63 (v br m, 1H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.37-5.13 (v br m, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=12.0, 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.21 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.94-2.44 (br m, 2H), 2.88 (dd, ABXパターンの半分, J=17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.78 (br dd, ABXパターンの半分, J=17.1, 6.5 Hz, 1H), 2.31-2.14 (br m, 1H), 2.14-1.97 (br m, 1H), 1.52 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０２５９】
２に関して、収量：８８．８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、分離に関して２５％の収量。LCMS m/z 354.7[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.82-8.59 (v br m, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.39-5.12 (v br m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=12, 12, 3 Hz, 1H), 3.20 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.88-2.69 (br m, 1H), 2.88 (dd, ABXパターンの半分, J=17.1, 4.0 Hz, 1H), 2.78 (br dd, ABXパターンの半分, J=17.1, 6.5 Hz, 1H), 2.67-2.46 (br m, 1H), 2.29-2.14 (br m, 1H), 2.14-1.97 (br m, 1H), 1.52 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０２６０】
２のサンプルを、２−メチルテトラヒドロフラン／ヘキサンから蒸気拡散により結晶化し、これを使用して、Ｘ線結晶学により絶対配置を決定した。
２の単結晶のＸ線構造決定
単結晶Ｘ線分析
データ収集を、ブルカーのＡＰＥＸ回折計で、室温で実行した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなっていた。分解能は、およそ０．９オングストロームに対する結晶の回折によって限定される。
【０２６１】
単斜晶系空間群Ｐ２１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する直接的な方法によって、構造を解析した。その後、全行列最小二乗法によって構造を精密化した。全ての非水素原子を見つけ、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
【０２６２】
水素原子を計算された位置に配置し、そのままそれらのキャリア原子上に載せた。最終的な精密化には、全ての水素原子に対する等方性変位パラメーターなどが含まれた。
尤度法（Hooft、2008）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実行した。結果から、絶対構造が正確に割り当てられたことが示される。この方法は、構造が正しい確率が１００．０であることを計算する。ホーフト（Hooft）のパラメーターは、０．００２のＥｓｄで０．０４５として報告される。
【０２６３】
最終的なＲ指標は、５．１％であった。最終的な示差フーリエから、電子密度の損失または配置の間違いがなかったことが解明された。
表Ｆに、関連する結晶、データ収集および精密化情報を要約する。表Ｇ、Ｈ、およびＪに、原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを列挙する。
【０２６４】
ソフトウェアおよび参考文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON、A. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7〜13.
MERCURY、C. F. Macrae、P. R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G. P. Shields、R. Taylor、M. Towler、およびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 2006、39、453〜457.
OLEX2、O. V. Dolomanov、L. J. Bourhis、R. J. Gildea、J. A. K. Howard、およびH. Puschmann、J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft、L. H. Straver、およびA. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2008、41、96〜103.
H. D. Flack、Acta Cryst. 1983、A39、867〜881。
【０２６５】
【表６】
2020510046.tif 000047
【０２６６】
【表７】
2020510046.tif 000048
【０２６７】
【表８−１】
2020510046.tif 000049
【０２６８】
【表８−２】
2020510046.tif 000050
【０２６９】
【表８−３】
2020510046.tif 000051
【０２７０】
【表９】
2020510046.tif 000052
【０２７１】
実施例３および４
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１（３）  および
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２（４）
【０２７２】
【化３９】
2020510046.tif 000053
【０２７３】
工程１．４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（Ｃ４６）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．５０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した（１５℃）。次いでこれをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体（４．９ｇ）として得て、これをそれに続く工程に直接使用した。
【０２７４】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩（Ｃ４７）の合成
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のＣ４６（前の工程より、４．９ｇ、≦３０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に一部ずつ添加した。反応混合物を室温（２０℃）で１６時間撹拌し、その後すぐにそれを水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％から１５％の酢酸エチル）により、生成物を無色の油状物として得た。収量：２工程にわたり４．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、４８％。
【０２７５】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩（Ｃ４８）、メチル（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩（Ｃ４９）、および（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸（Ｃ５０）の合成
メタノール（３５ｍＬ）中のＣ４７（３．５０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（１０％、５００ｍｇ）の混合物を水素下（４０ｐｓｉ）で室温（１７℃）で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、黄色の油状物を得た（３．００ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲに基づき、生成物を、Ｃ４８（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、Ｃ４９（メチルエステル）、およびＣ５０（カルボン酸）の混合物として割り当てた；この材料を直接、それに続くエステル加水分解のための工程に用いた。1H NMR ピーク(400 MHz, CD3OD) δ [7.50 (s)および7.49 (s), 合計1H], [5.23 (s), 5.17 (s), および5.10 (s), 合計2H], 3.75 (s,メチルエステルより), 2.30 (s, 3H), 1.46 (s, tert-ブチルエステルより)。
【０２７６】
工程４．（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸（Ｃ５０）の合成
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のＣ４８、Ｃ４９、およびＣ５０（前の工程より、３．００ｇ、≦１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温（１７℃）で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温（１７℃）で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。この酸性水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：２工程にわたり１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
【０２７７】
工程５．Ｎ−｛６−シアノ−４−［（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］キノリン−３−イル｝−２−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｃ５１）の合成
この実験は、２つの同一なバッチで行われた。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中のＰ４（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＣ５０（５５．８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、その時点でＬＣＭＳ分析が生成物への変換を示した：LCMS m/z 427.2[M+H]+。２つのバッチを合わせ、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１７％から５０％の酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２１０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、７５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.77 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.10 (dd, J=9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=9.8, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０２７８】
工程６．１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１（３）および１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２（４）の合成
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液；０．９２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および酢酸プロピル（４ｍＬ）中のＣ５１（２１０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌し、その後すぐにそれを冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮し、３および４のラセミ混合物を白色の固体として得た。ラセミ生成物の収量：１８０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、９０％。
【０２７９】
この材料を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：レジス・テクノロジーズ（Regis Technologies）、（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−０（登録商標）１、１０μｍ；移動相：５５：４５の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有する２−プロパノール）］によってその成分である鏡像異性体に分離した。最初に溶出する生成物を３と名付け、これを固体として得た。収量：７６．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、分離に関して４２％。LCMS m/z 409.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.2-9.4 (v br s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.41-6.09 (m, 2H), 5.96 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.75-3.57 (br m, 1H), 3.70 (dd, J=11.7, 11.7 Hz, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.15 (dd, J=11.2, 11.2 Hz, 1H), 2.65 (br s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０２８０】
２番目に溶出する生成物も固体として単離し、これを４と名付けた。収量：６８．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、分離に関して３８％。LCMS m/z 409.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.1-9.5 (v br s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.36-6.10 (m, 2H), 5.96 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.75-3.57 (br m, 1H), 3.70 (dd, J=11.7, 11.2 Hz, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.15 (dd, J=11.7, 11.2 Hz, 1H), 2.65 (br s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０２８１】
実施例５
８−クロロ−１−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５）
【０２８２】
【化４０】
2020510046.tif 000054
【０２８３】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＰ６（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）酢酸（５７．４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液；０．２８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、反応混合物を一晩そのままにして室温に温めた。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をトルエン（５ｍＬ）中に溶解させ、１１０℃で７２時間撹拌し、その後すぐにそれを室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３０％から１００％の酢酸エチル）により、生成物を薄い黄褐色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：７９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 419.5(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [9.27 (s)および9.27 (s), 合計1H], [8.52 (br s)および8.11 (br s), 合計1H], [8.22 (d, J=9.0 Hz)および8.19 (d, J=9.0 Hz), 合計1H], 7.66-7.57 (m, 1H), [6.11 (s)および6.05 (s), 合計1H], 5.69-5.43 (m, 1H), [4.59 (AB四重項, JAB=16.8 Hz, ΔνAB=19.5 Hz)および4.50 (AB四重項, JAB=15.8 Hz, ΔνAB=11.8 Hz), 合計2H], 4.43-4.27 (m, 2H), 3.92-3.63 (m, 2H), [3.30-3.17 (m)および3.17-3.04 (m), 合計1H], [2.40 (s)および2.38 (s), 合計3H], [2.23-2.14 (m)および1.95-1.85 (m), 合計1H]。
【０２８４】
実施例６
２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ギ酸塩（６）
【０２８５】
【化４１】
2020510046.tif 000055
【０２８６】
工程１．リチウム（６−メチルピリミジン−４−イル）酢酸塩（Ｃ５２）の合成
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ；５．００ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４，６−ジメチルピリミジン（１．０８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にゆっくり滴加した。反応混合物を−７８℃で２０分撹拌した後、固体二酸化炭素（ドライアイス、５．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温（１５℃）に温め、１時間撹拌した。次いで水（３．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．５３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), [3.60 (s)および3.59 (br s), 合計2H], 2.43 (s, 3H)。
【０２８７】
工程２．２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ギ酸塩（６）の合成
この合成をライブラリーの様式で行った。Ｐ９（１００μｍｏｌ）、Ｃ５２（１３０μｍｏｌ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液；１００μＬ、１７０μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）で処理し、反応バイアルをキャップし、１１０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）コンセントレーターを使用して溶媒を除去した後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：アゲラ（Agela）のデュラシェル（Durashell）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％から３１％のＢ）により精製し、生成物を得た。収量：１．５ｍｇ、３．５μｍｏｌ、４％。LCMS m/z 384[M+H]+。保持時間：２．３８分（分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．５分にわたり５％のＢ；２．９分にわたり５％から１００％のＢ；０．８分にわたり１００％のＢ；流速：０．８ｍＬ／分）。
【０２８８】
実施例７および８
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１（７）  および
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２（８）
【０２８９】
【化４２】
2020510046.tif 000056
【０２９０】
工程１．Ｎ−｛６−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］キノリン−３−イル｝−２−（５−メチルピラジン−２−イル）アセトアミド（Ｃ５３）の合成
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８３ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．８０ｍＬ）中のＰ５（１５０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および（５−メチルピラジン−２−イル）酢酸（９４．６ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、その後すぐにそれをＰ５（１０．０ｍｇ、３１．９μｍｏｌ）を使用して行われた類似の反応物と合わせ、水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を茶色の油状物として得て、これを直接それに続く工程に使用した。合わせた収量：２１４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 448.2[M+H]+。
【０２９１】
工程２．８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１（７）および８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２（８）の合成
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液；６０８ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を、酢酸プロピル（１ｍＬ）中のＣ５３（２１４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の１１０℃の溶液に添加し、反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。次いでこれを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から３％のメタノール）により精製して、７および８のラセミ混合物を黄色の油状物として得た。ラセミ生成物の収量：１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、７３％。
【０２９２】
鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＤ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して分離した。次いで各鏡像異性体を個々に、逆相ＨＰＬＣ精製（カラム：アゲラのデュラシェル、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３２％から５２％のＢ）に供した。最初に溶出する鏡像異性体を７と名付け、２番目に溶出する鏡像異性体を８と名付けた。７および８の両方を固体として得て、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析から、両方とも回転異性体の混合物として存在すると推測された。
【０２９３】
７に関して、収量：２１．３ｍｇ、４９．６μｍｏｌ、分離に関して１４％。LCMS m/z 429.8(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [9.10 (s)および9.06 (s), 合計1H], 8.72-8.42 (m, 3H), [8.17 (d, J=8.8 Hz)および8.15 (d, J=8.8 Hz), 合計1H], 7.76-7.68 (m, 1H), [6.11-5.96 (m)および5.96-5.80 (m), 合計1H], 4.9-4.66 (m, 2H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 4.39-4.17 (m, 2H), 4.08-3.77 (m, 2H), [3.35-3.21 (m)および3.17-3.04 (m), 合計1H, 推定;溶媒ピークによって部分的に不明瞭], [2.57 (s)および2.54 (s), 合計3H], [2.42-2.33 (m)および2.32-2.21 (m), 合計1H]。
【０２９４】
８に関して、収量：３２．６ｍｇ、７５．８μｍｏｌ、分離に関して２２％。LCMS m/z 429.7（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [9.10 (s)および9.06 (s), 合計1H], 8.71-8.43 (m, 3H), [8.17 (d, J=8.8 Hz)および8.15 (d, J=9 Hz), 合計1H], 7.76-7.69 (m, 1H), [6.10-5.96 (m)および5.96-5.81 (m), 合計1H], 4.9-4.67 (m, 2H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 4.39-4.17 (m, 2H), 4.08-3.77 (m, 2H), [3.35-3.21 (m)および3.17-3.04 (m), 合計1H, 推定;溶媒ピークによって部分的に不明瞭], [2.57 (s)および2.54 (s), 合計3H], [2.42-2.33 (m)および2.32-2.22 (m), 合計1H]。
【０２９５】
実施例９
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９）
【０２９６】
【化４３】
2020510046.tif 000057
【０２９７】
工程１．（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（Ｃ５４）の合成
水素化リチウムアルミニウム（６８５ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１．４０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで水を、さらなるガス発生が観察されなくなるまで０℃で滴加し、その後すぐに硫酸ナトリウムを添加し、混合物を１０分撹拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、生成物を黄色の油状物として得た。収量：７００ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 5.15 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H)。
【０２９８】
工程２．（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンスルホン酸メチル（Ｃ５５）の合成
塩化メタンスルホニル（８５１ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ５４（７００ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後すぐに水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得て、これをそれに続く工程に直接使用した。収量：８００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、６８％。
【０２９９】
工程３．（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アセトニトリル（Ｃ５６）の合成
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ５５（８００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（１．５０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、その後すぐにそれを、水（１５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (br s, 2H)。
【０３００】
工程４．（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）酢酸（Ｃ５７）の合成
濃塩酸（４ｍＬ）中のＣ５６（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで水層を乾燥するまで濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 142.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 2H)。
【０３０１】
工程５．Ｎ−［４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−６−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アセトアミド（Ｃ５８）の合成
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．８ｍＬ）中のＰ７（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＣ５７  （５２．１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液の撹拌溶液に一部ずつ添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いでこれを水（５０ｍＬ）中に流し込み、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を赤色の油状物（１６０ｍｇ）として得て、これを直接それに続く工程に使用した。LCMS m/z 449.2[M+H]+。
【０３０２】
工程６．１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９）の合成
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の１．６Ｍ溶液；０．６６９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および酢酸プロピル（４ｍＬ）中のＣ５８（前の工程より；≦０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、その後すぐにそれを水（４０ｍＬ）中に流し込み、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から１．５％のメタノール）とそれに続く逆相ＨＰＬＣ（カラム：アゲラのデュラシェルＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％から９５％のＢ）により、生成物を固体として得た。収量：２工程にわたり２９．５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 431.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 9.13-8.89 (br s, 1H), 8.38 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64-7.54 (br s, 1H), 5.53-5.38 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 1H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.0-1.59 (m, 2H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
【０３０３】
実施例１０および１１
［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ１（１０）  および
［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ２（１１）
【０３０４】
【化４４】
2020510046.tif 000058
【０３０５】
工程１．Ｎ−［４−（｛シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）−６−クロロキノリン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド（Ｃ５９）の合成
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７１ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中のＰ３（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボン酸（２２１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で４０時間撹拌し、その後すぐにこれを真空中で濃縮し、水（８０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色の泡沫状固体（１．０１ｇ）として得て、これを直接それに続く工程に使用した。LCMS m/z 479.9（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。
【０３０６】
工程２．１−｛シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ｃ６０）の合成
酢酸（２０ｍＬ）中のＣ５９（ｆ前の工程より；≦２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。これをＣ５９（１５４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を使用して行われた類似の反応物と合わせ、真空中で濃縮した。残留物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量：２工程にわたり１．０７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、定量可能な量。LCMS m/z 462.0（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。
【０３０７】
工程３．［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノール（Ｃ６１）の合成
三塩化ホウ素（１Ｍ溶液；６．９５ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ６０（１．０７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液に一部ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後すぐにそれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）中に流し込み、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から２％のメタノール）を使用して精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：６４３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 371.9（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。
【０３０８】
工程４．［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタンスルホン酸メチル（Ｃ６２）の合成
トリエチルアミン（５２５ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１６０ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ６１（６４３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後すぐにそれを水（５０ｍＬ）中に流し込み、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄色の泡沫状固体として得た。収量：７５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 449.8（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。
【０３０９】
工程５．［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ１（１０）および［シス−４−（８−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ２（１１）の合成
テトラエチルアンモニウムシアニド（７８１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中のＣ６２（７５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いでこれをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。合わせた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、その後すぐに合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から２％のメタノール）により、１０および１１のラセミ混合物を淡黄色の泡沫状固体として得た。ラセミ生成物の収量：６１３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、９６％。
【０３１０】
この材料の一部（３００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィーによってその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳとして、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］。最初に溶出する鏡像異性体を１０と名付け、これを固体として得た。収量：９１．１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、分離に関して３０％。LCMS m/z 381.0（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.72-8.55 (br s, 1H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.23-4.97 (v br m, 1H), 4.36 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86 (ddd, J=12.0, 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, ABXパターンの半分, J=17.1, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, ABXパターンの半分, J=17.1, 6.5 Hz, 1H), 2.73-2.42 (m, 6H), 2.33-1.93 (m, 4H)。
【０３１１】
２番目に溶出する鏡像異性体も固体として単離され、これを１１と名付けた。収量：９３．９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、分離に関して３１％。LCMS m/z 381.0（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.72-8.54 (br s, 1H), 8.17 (d, J=9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9 Hz, 1H), 5.25-4.96 (v br m, 1H), 4.36 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86 (br dd, J=12, 12 Hz, 1H), 2.88 (dd, ABXパターンの半分, J=17.1, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, ABXパターンの半分, J=17.1, 6.0 Hz, 1H), 2.73-2.42 (m, 6H), 2.33-1.92 (m, 4H)。
【０３１２】
実施例１２
８−（ジフルオロメチル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１２）
【０３１３】
【化４５】
2020510046.tif 000059
【０３１４】
工程１．エチル（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（Ｃ６３）の合成
ブロモ酢酸エチル（５．４６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（４．００ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．６２ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、室温（３０℃）で一部ずつ添加した。反応混合物を室温（３０℃）で１６時間撹拌し、その後すぐにそれを水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％から３０％の酢酸エチル）により、生成物を無色の油状物として得た。収量：４．４５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、８１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０３１５】
工程２．（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（Ｃ６４）の合成
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；２４．２ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ６３（４．４５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液の撹拌溶液に室温（２９℃）で一部ずつ添加し、反応混合物を室温（２９℃）で３時間撹拌した。次いでこれを減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を捨て、水層を１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、それらをろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．８０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)。
【０３１６】
工程３．８−（ジフルオロメチル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１２）の合成
トルエン（１．５ｍＬ）中のＰ１１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ６４（２６．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．２μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）、それに続いて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液；０．１０７ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で９０分、次いで１００℃で４時間加熱し、その後すぐにそれを酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から１５％のメタノール）により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 428.5[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.98-8.81 (br s, 1H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (t, JHF=56.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.44-5.29 (br m, 1H), 4.23 (dd, J=11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.76-2.55 (br m, 1H), 2.47-2.24 (br m, 1H), 1.90-1.56 (br m, 2H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０３１７】
実施例１３
８−（ジフルオロメチル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１３）
【０３１８】
【化４６】
2020510046.tif 000060
【０３１９】
Ｐ１１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と（５−メチルピラジン−２−イル）酢酸との反応を、実施例１２においてＰ１１からの１２の合成に関して記載された方法を使用して行った。この場合では、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から１５％のメタノール）を２回行い、生成物を明るいオレンジ色の固体として得た。収量：３９ｍｇ、９２μｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 424.5[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 9.03-8.87 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (t, JHF=56.0 Hz, 1H), 5.51-5.31 (br m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (dd, J=12.1, 5.1 Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 2.84-2.65 (br m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.35 (br m, 1H), 2.13-1.84 (br m, 2H), 1.31 (d, J=5.9 Hz, 3H)。
【０３２０】
実施例１４および１５
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール、ＤＩＡＳＴ１（１４）  および
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール、ＤＩＡＳＴ２（１５）
【０３２１】
【化４７】
2020510046.tif 000061
【０３２２】
工程１．８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン  （Ｃ６５）の合成
ギ酸（３１０ｍＬ）を、２−プロパノール（３１０ｍＬ）中の鉄粉末（３４．７ｇ、６２１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３３．２ｇ、６２１ｍｍｏｌ）、およびＣ３２（２０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の混合物に室温（１４℃）で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後すぐにそれをエタノール（３００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。収集した固体を２−プロパノール（２００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮し、次いでエタノール（２００ｍＬ）と同時に蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の添加によって塩基性にし、次いで珪藻土に通過させてろ過し、フィルターパッドをジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液の水層をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から５％のメタノール）により、固体を得て、これを石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物（３：１、１００ｍＬ）と石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、生成物をベージュ色の固体として得た。収量：１０．０５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 301.8（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J=11.9, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０３２３】
工程２．｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール、ＤＩＡＳＴ１（１４）および｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール、ＤＩＡＳＴ２（１５）の合成
バイアルにＣ６５（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルを排気し、窒素でフラッシングした。この手順を２回繰り返し、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）を添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド、塩化リチウム複合体（テトラヒドロフランおよびトルエン中の１Ｍ溶液；０．４９７ｍＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をそのまま−７８℃で１時間撹拌した。別々のバイアルに、５−メチルピラジン−２−カルバルデヒド（８０．９ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液をドライアイス／アセトン槽中で１０分冷却した。次いでこの溶液を反応混合物に添加し、これをその後、ゆっくり１５℃に温めながら撹拌した。１時間後、これをＣ６５（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から得られた２つの類似の反応混合物と合わせ、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス（Phenomenex）のシナジーマックス−ＲＰ（Synergi Max-RP）、１０μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１５％から４５％のＢ）に供し、１４および１５のジアステレオマー混合物を粘性の赤レンガ色の油状物として得た。ジアステレオマー混合物の合わせた収量：１８０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、５１％。
【０３２４】
この材料を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：レジス・テクノロジーズ、（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−０（登録商標）１、１０μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］によって、その成分であるジアステレオマーに分離した。最初に溶出するジアステレオマーは、淡黄色の固体として得られ、これを１４と名付けた。収量：５８．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、分離に関して３２％。LCMS m/z 423.9（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83-8.74 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 4.29 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.80-3.66 (br m, 1H), 3.66-3.52 (br m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.42-2.27 (br m, 1H), 2.13-2.00 (br m, 1H), 1.77-1.63 (br m, 1H), 1.28 (br d, J=5.5 Hz, 3H)。
【０３２５】
２番目に溶出するジアステレオマーも淡黄色の固体として単離し、これを１５と名付けた。収量：５６．８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、分離に関して３２％。LCMS m/z 423.9（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.82-8.74 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.57-5.46 (m, 1H), 4.21 (dd, J=11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.82-3.70 (br m, 1H), 3.62-3.47 (br m, 1H), 2.71-2.57 (br m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.24-2.13 (br m, 1H), 1.63-1.50 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０３２６】
実施例１６および１７
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１（１６）  および
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２（１７）
【０３２７】
【化４８】
2020510046.tif 000062
【０３２８】
この反応をライブラリーの様式で行った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、３０μｍｏｌ）を、酢酸エチルおよびトルエンの３：２の混合物（０．５ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル酢酸（１００μｍｏｌ）およびＰ１２（２９．６ｍｇ、１００μｍｏｌ）の混合物に添加した。２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液；０．１９ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応バイアルを振盪し、７０℃で１０時間、次いで１１０℃で３時間加熱した。次いでこれを半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配し、ボルテックス混合に供した。有機層を、硫酸ナトリウム（〜１ｇ）を充填した固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を介して溶出させ、この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離剤を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのサンファイア（Sunfire）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、それに続いて７．５分にわたり５．０％から７５％のＢ、それに続いて７５％から１００％のＢ）により精製して、２つの生成物のラセミ混合物を得た。その成分である鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して行った。最初に溶出する鏡像異性体を１６と名付けた。収量：４．９ｍｇ、１３μｍｏｌ、１３％。LCMS m/z 388.5[M+H]+。保持時間：２．９１分［分析条件、カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：８０：２０の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分］。
【０３２９】
２番目に溶出する鏡像異性体を１７と名付けた。収量：２．０ｍｇ、５．２μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 388.3[M+H]+。保持時間：同じ分析条件を使用して３．３１分。
実施例１８および１９
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１（１８）  および
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２（１９）
【０３３０】
【化４９】
2020510046.tif 000063
【０３３１】
（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸およびＰ１２を使用して、１８および１９のラセミ混合物を、実施例１６および１７に記載の方法を使用して生成した。その成分である鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して行った。最初に溶出する鏡像異性体を１８と名付けた。収量：４．０ｍｇ、１０μｍｏｌ、１０％。LCMS m/z 402.8[M+H]+。保持時間：１．６８分［分析条件、カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分］。
【０３３２】
２番目に溶出する鏡像異性体を１９と名付けた。収量：３．７ｍｇ、９．２μｍｏｌ、９％。LCMS m/z 402.6[M+H]+。保持時間：同じ分析条件を使用して４．１分。
実施例２０および２１
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１（２０）  および
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２（２１）
【０３３３】
【化５０】
2020510046.tif 000064
【０３３４】
（５−メチルピラジン−２−イル）酢酸およびＰ１２を使用して、２０および２１のラセミ混合物を、実施例１６および１７に記載の方法を使用して生成した。その成分である鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して行った。最初に溶出する鏡像異性体を２０と名付けた。収量：２．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 413.9[M+H]+。保持時間：２．６６分［分析条件、カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：８０：２０の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：２００ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分］。
【０３３５】
２番目に溶出する鏡像異性体を２１と名付けた。収量：１．８ｍｇ、４．４μｍｏｌ、４％。LCMS m/z 413.9[M+H]+。保持時間：同じ分析条件を使用して３．３分。
実施例２２および２３
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１（２２）  および
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２（２３）
【０３３６】
【化５１】
2020510046.tif 000065
【０３３７】
この反応をライブラリーの様式で行った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、３００μｍｏｌ）を、酢酸エチルとトルエンとの３：２の混合物（０．５ｍＬ）中の、［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸（これは、M.D.Andrewsら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１４０５３９６７号Ａ１、２０１４年４月１０日により記載された方法に従って合成してもよい；１００μｍｏｌ）およびＰ１３（３１．２ｍｇ、１００μｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液；０．１９ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応バイアルを振盪し、７０℃で１０時間加熱し、次いで１１０℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配し、ボルテックス混合に供した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を充填した固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を介して溶出させ、この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離剤を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのサンファイアＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、それに続いて７．５分にわたり５．０％から７５％のＢ、それに続いて７５％から１００％のＢ）により精製して、２つの生成物のラセミ混合物を得た。その成分である鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して行った。最初に溶出する鏡像異性体を２２と名付けた。収量：４．９ｍｇ、１１μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 447.9[M+H]+。保持時間：２．４分［分析条件、カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分］。
【０３３８】
２番目に溶出する鏡像異性体を２３と名付けた。収量：４．８ｍｇ、１１μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 448.2（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。保持時間：同じ分析条件を使用して２．９５分。
【０３３９】
実施例２４および２５
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１（２４）  および
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２（２５）
【０３４０】
【化５２】
2020510046.tif 000066
【０３４１】
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル酢酸およびＰ１３を使用して、２４および２５のラセミ混合物を、実施例２２および２３に記載の方法を使用して生成した。その成分である鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して行った。この場合では、鏡像異性体は、完全には分離されなかったが、記載されたサンプル中の示された鏡像異性体は高濃度化された。最初に溶出する鏡像異性体を２４と名付けた。収量：２．３ｍｇ、５．７μｍｏｌ、６％。LCMS m/z 404.5（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。保持時間：３．７分［分析条件、カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７５：２５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分］。
【０３４２】
２番目に溶出する鏡像異性体を２５と名付けた。収量：１．０ｍｇ、２．５μｍｏｌ、２％。LCMS m/z 403.9[M+H]+。保持時間：同じ分析条件を使用して３．９分。
実施例２６および２７
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１（２６）  および
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２（２７）
【０３４３】
【化５３】
2020510046.tif 000067
【０３４４】
この反応をライブラリーの様式で行った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、３００μｍｏｌ）を、酢酸エチルとトルエンとの３：２の混合物（０．５ｍＬ）中のＣ６４（１００μｍｏｌ）およびＰ５（３１．２ｍｇ、９９μｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液；０．１９ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応バイアルを振盪し、７０℃で２時間加熱し、次いで１１０℃で６時間加熱した。次いで反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配し、ボルテックス混合に供した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を充填した固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を介して溶出させ、この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離剤を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム；勾配：５％から１００％のＢ）により精製して、２つの生成物のラセミ混合物を得た。その成分である鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：９２：８の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して行った。最初に溶出する鏡像異性体を２６と名付けた。収量：１．８ｍｇ、４．１μｍｏｌ、４％。LCMS m/z 434.5（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+。保持時間：１．９８分［分析条件、キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：９０：１０の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分］。
【０３４５】
２番目に溶出する鏡像異性体を２７と名付けた。収量：１．８ｍｇ、４．１μｍｏｌ、４％。LCMS m/z 435.5[M+H]+。保持時間：同じ分析条件を使用して２．２５分。
【０３４６】
【表１０−１】
2020510046.tif 000068
【０３４７】
【表１０−２】
2020510046.tif 000069
【０３４８】
【表１０−３】
2020510046.tif 000070
【０３４９】
【表１０−４】
2020510046.tif 000071
【０３５０】
【表１０−５】
2020510046.tif 000072
【０３５１】
【表１０−６】
2020510046.tif 000073
【０３５２】
【表１０−７】
2020510046.tif 000074
【０３５３】
１：最後の還元を鉄粉末および塩化アンモニウムでの処理ではなく炭素担持白金上での水素化により行ったことを除いて、Ｃ２５からＰ７を合成するための調製例Ｐ７に記載される一般的な方法を使用して、必要な６−フルオロ−Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミンを、６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オールから合成した。
【０３５４】
２：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ；３．４分にわたり５％から１００％のＢ；流速：０．８ｍＬ／分。
【０３５５】
３：この場合では、アミド形成と閉環は別々の工程で行われた：適切なアミンとカルボン酸の縮合は、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシドと、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのいずれかとを用いて行った。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシドおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと共に加熱することによって、中間体アミドを環化した。
【０３５６】
４：Ｐ８とシクロペンタンカルボン酸とのアミド形成を、炭酸ジメチルとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとを使用して行い、Ｎ−（６−シアノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−３−イル）アセトアミドを得た。実施例１０および１１におけるＣ５９からのＣ６０の合成に関して記載された方法を使用して、この材料を実施例３０に変換した。
【０３５７】
５：実施例３１のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［（カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］。最初に溶出する化合物が、実施例３１であった。実施例３１の鏡像異性体である［シス−４−（８−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 341.0（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、１６６０ｎＭ。
【０３５８】
６：実施例３２のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。最初に溶出する化合物が、実施例３２であった。実施例３２の鏡像異性体である１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 409.8[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、４７３ｎＭ。
【０３５９】
７：５−メチル−１Ｈ−テトラゾールとブロモ酢酸メチルとをトリエチルアミンの存在下で反応させ、メチル（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸塩を得て、これを水酸化リチウムを用いて加水分解して、必要な（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸を得た。
【０３６０】
８：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．５分にわたり５％のＢ；２．９分にわたり５％から１００％のＢ；０．８分にわたり１００％のＢ；流速：０．８ｍＬ／分。
【０３６１】
９：メチル（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）酢酸塩を、A.S.K.Hashmiら、Organic Letters 2004、6、4391〜4394により記載された手順を使用して合成した。エステル加水分解を、塩酸を使用して行い、必要な（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）酢酸を得た。
【０３６２】
１０：必要な６−クロロ−Ｎ４−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］キノリン−３，４−ジアミンを、調製例Ｐ９に記載の方法を使用してＣ７から合成した。この場合におけるニトロ基の還元は、酸化白金（ＩＶ）上での水素化により行われた。
【０３６３】
１１：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：ウォーターズのアトランティス（Atlantis）ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１分にわたり５．０％のＢ、次いで３．０分にわたり直線的に５．０％から９５％のＢ、次いで１分にわたり９５％のＢ。流速：２ｍＬ／分。
【０３６４】
１２：必要な［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸は、M.D.Andrewsら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１４０５３９６７号Ａ１、２０１４年４月１０日により記載された方法に従って合成してもよい。
【０３６５】
１３：実施例４６のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＤ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］。最初に溶出する化合物が、実施例４６であった。実施例４６の鏡像異性体である８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 419.1（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、２１．４ｎＭ；ＬＲＲＫ２、Ｇ２０１９Ｓ突然変異体のＩＣ５０、１６．１ｎＭ。
【０３６６】
１４：実施例４７のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：６５：３５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。２番目に溶出する化合物が実施例４７であった。実施例４７の鏡像異性体である８−クロロ−２−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１が最初に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 444.3[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、９７．３ｎＭ。
【０３６７】
１５：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：２００ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３６８】
１６：実施例４８のラセミ化合物（実施例８２）を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。２番目に溶出する化合物が実施例４８であった。実施例４８の鏡像異性体である８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１が最初に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 420.1[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、１４５ｎＭ。
【０３６９】
１７：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３７０】
１８：実施例４９のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。最初に溶出する化合物が、実施例４９であった。実施例４９の鏡像異性体である８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 421.1[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、４６．２ｎＭ；ＬＲＲＫ２。
【０３７１】
１９：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：１：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３７２】
２０：実施例５０のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。最初に溶出する化合物が、実施例５０であった。実施例５０の鏡像異性体である８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 429.2（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、１８１ｎＭ。
【０３７３】
２１：実施例５１および５２のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。最初に溶出する化合物が実施例５１であり、２番目に溶出する鏡像異性体が実施例５２であった。
【０３７４】
２２：実施例５３のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：５５：４５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。２番目に溶出する化合物が実施例５３であった。実施例５３の鏡像異性体である１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１が最初に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 432.7[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、２２９ｎＭ。
【０３７５】
２３：実施例５４のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。２番目に溶出する化合物が実施例５４であった。実施例５４の鏡像異性体である８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１（実施例９３）が最初に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 405.3[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、１１．０ｎＭ；ＬＲＲＫ２。
【０３７６】
２４：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：フェノメネックスルクスアミロース−１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３７７】
２５：実施例５５のラセミ化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。最初に溶出する化合物が、実施例５５であった。実施例５５の鏡像異性体である８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 449.3（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、１５．３ｎＭ。
【０３７８】
２６：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３７９】
【表１１−１】
2020510046.tif 000075
【０３８０】
【表１１−２】
2020510046.tif 000076
【０３８１】
【表１１−３】
2020510046.tif 000077
【０３８２】
【表１１−４】
2020510046.tif 000078
【０３８３】
【表１１−５】
2020510046.tif 000079
【０３８４】
【表１１−６】
2020510046.tif 000080
【０３８５】
【表１１−７】
2020510046.tif 000081
【０３８６】
１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートおよびＣ１１を使用して、調製例Ｐ９におけるＰ９の合成に関して記載された方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（３−アミノ−６−シアノキノリン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この材料を、実施例３および４における３および４の合成に関して記載された方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛８−シアノ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレートに変換した。トリフルオロ酢酸で保護基を除去し、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでアルキル化し、実施例５６を得た。
【０３８７】
２：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ；３．４分にわたり５％から１００％のＢ；流速：０．８ｍＬ／分。
【０３８８】
３：Ｐ３を、（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）酢酸、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、１−｛シス−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得て、これを三塩化ホウ素で脱ベンジル化し、デス−マーチンペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン］を使用して酸化した。得られたシス−４−｛８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドを、（ジエチルアミノエチル）硫黄三フッ化物での処理により、ラセミ体の８−クロロ−１−［シス−２−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに変換した。
【０３８９】
４：実施例５９を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／メタノール）により対応するラセミ混合物から単離した。実施例５９は最初に溶出する鏡像異性体であった。実施例５９の鏡像異性体である８−クロロ−１−［シス−２−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 433.0[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、６３１ｎＭ。
【０３９０】
５：実施例６０を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例６０は最初に溶出する鏡像異性体であった。実施例６０の鏡像異性体である８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 419.3[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、４２．２ｎＭ。
【０３９１】
６：１，２，３−チアジアゾール−４−イルメタノールを、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンと反応させ、続いてシアン化カリウムを使用して変位させ、濃塩酸中で加水分解することにより、必要な１，２，３−チアジアゾール−４−イル酢酸を得た。
【０３９２】
７：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：４．０分にわたり１０％から１００％のＢ；流速：０．８ｍＬ／分。
【０３９３】
８：実施例７５を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ、１０μｍ；移動相：５５：４５の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有する２−プロパノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例７５は最初に溶出する鏡像異性体であった。実施例７５の鏡像異性体である８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 420.0（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０は決定されなかった。
【０３９４】
９：３−オキソブタン酸エチルを、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理することにより、エチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ブタ−２−エノエートを得た。これを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でシアン化亜鉛と反応させ、エチル３−シアノブタ−２−エノエートを得て、これを、炭素担持パラジウム上での水素化に供し、続いて水酸化ナトリウムで加水分解して、必要な３−シアノブタン酸を得た。
【０３９５】
１０：実施例７８を、対応するジアステレオマー混合物から、超臨界流体クロマトグラフィーにより単離した［カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−２（Lux Cellulose-2）、１０μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有する２−プロパノール）］。実施例７８は２番目に溶出するジアステレオマーであった。実施例７８のジアステレオマーである３−｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリル、ＤＩＡＳＴ１が最初に溶出するジアステレオマーであり、LCMS m/z 369.0（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、３７．２ｎＭ。
【０３９６】
１１：実施例７９を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＹ、１０μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例７９が２番目に溶出する鏡像異性体であった。実施例７９の鏡像異性体である８−フルオロ−１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１が最初に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 372.0[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、７．５４ｎＭ。
【０３９７】
１２：５−メチル−１Ｈ−テトラゾールとブロモ酢酸メチルとをトリエチルアミンの存在下で反応させ、メチル（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸塩を得て、これを水酸化リチウムを用いて加水分解して、必要な（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸を得た。
【０３９８】
１３：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：ウォーターズのアトランティスｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１分にわたり５．０％のＢ、次いで３．０分にわたり直線的に５．０％から９５％のＢ、次いで１分にわたり９５％のＢ。流速：２ｍＬ／分。
【０３９９】
１４：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７５：２５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：２００ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０４００】
１５：実施例８５を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例８５は、最初に溶出する鏡像異性体であった。実施例８５の鏡像異性体である１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 458.3[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、５５．９ｎＭ。
【０４０１】
１６：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７０：３０の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０４０２】
１７：実施例８３を、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその成分である鏡像異性体に分離した［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］。実施例８６が２番目に溶出する鏡像異性体であった。実施例８６の鏡像異性体である８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１が最初に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 407.1[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、２７１ｎＭ。
【０４０３】
１８：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０４０４】
１９：実施例８７を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例８７は、最初に溶出する鏡像異性体であった。実施例８７の鏡像異性体である８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 420.2[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、３７．８ｎＭ。
【０４０５】
２０：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０４０６】
２１：実施例８８を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例８８は、最初に溶出する鏡像異性体であった。実施例８８の鏡像異性体である８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 420.5[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、２６１ｎＭ。
【０４０７】
２２：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：２００ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０４０８】
２３：実施例８９を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例８９が２番目に溶出する鏡像異性体であった。実施例８９の鏡像異性体である８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ１が最初に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 434.8[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０は決定されなかった。
【０４０９】
２４：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０４１０】
２５：実施例９２を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：９５：５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例９２は、最初に溶出する鏡像異性体であった。実施例９２の鏡像異性体である８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 436.5（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、３３．７ｎＭ。
【０４１１】
２６：分析ＨＰＬＣのための条件。カラム：フェノメネックスのルクスアミロース−１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０４１２】
２７：実施例９３を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例９３は、最初に溶出する鏡像異性体であった。実施例９３の鏡像異性体である８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 405.6[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、１０．３ｎＭ。
【０４１３】
２８：実施例９４を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により対応するラセミ混合物から単離した。実施例９４は、最初に溶出する鏡像異性体であった。実施例９４の鏡像異性体である８−クロロ−２−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ２が２番目に溶出する鏡像異性体であり、LCMS m/z 445.3（観察された塩素同位体パターン）[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：ＬＲＲＫ２、ＷＴ  ＩＣ５０、９．３５ｎＭ。
【０４１４】
実施例９５
［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メチル）ピラジン−２−イル］メタノール（９５）
【０４１５】
【化５４】
2020510046.tif 000082
【０４１６】
工程１．ベンジル２−（５−メチルピラジン−２−イル）酢酸塩の合成
テトラヒドロフラン（２６．３ｍＬ）中の２−（５−メチルピラジン−２−イル）酢酸（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（８５３ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ、０．８２０ｍＬ）を含有する懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７２ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５０％溶液；４．６９ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）で処理した。固体を反応混合物としてゆっくり溶解させ、室温で２０時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から８０％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た。収量：１．２ｇ、７６％。LCMS m/z 243.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)。
【０４１７】
工程２．ベンジル（５−メチル−４−オキシドピラジン−２−イル）酢酸塩の合成
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のベンジル２−（５−メチルピラジン−２−イル）酢酸塩（１．２２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液を真空空間に置き、反応フラスコを窒素で再充填した。この手順を３回行った。溶液を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ；８８６ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、溶液温度を０℃に維持しながら一部ずつ添加した。反応混合物をそのままゆっくり室温に温め、２０時間撹拌し、その後すぐにそれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から８０％の酢酸エチル）により精製して、生成物を無色の油状物として得て、これを静置すると白色の固体になった。２次元ＮＭＲ  ＮＯＥ研究から、この材料が望ましい位置異性体であることが示された。収量：６１６ｍｇ、４７％。LCMS m/z 259.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。
【０４１８】
また位置異性体のＮ−酸化物（２００ｍｇ、１５％）に加えて一部の出発原料（２０５ｍｇ、１７％）も単離した。
工程３．ベンジル｛５−［（アセチルオキシ）メチル］ピラジン−２−イル｝酢酸塩の合成
無水酢酸（９．１５ｍＬ）中のベンジル（５−メチル−４−オキシドピラジン−２−イル）酢酸塩（５９１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて７０℃に加熱し、次いで１００℃で２４時間に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで無水酢酸と酢酸を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から７０％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た。収量：３９２ｍｇ、５７％。LCMS m/z 301.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。
【０４１９】
工程４．｛５−［（アセチルオキシ）メチル］ピラジン−２−イル｝酢酸の合成
酢酸エチル（１３．０ｍＬ）中のベンジル｛５−［（アセチルオキシ）メチル］ピラジン−２−イル｝酢酸塩（３９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（１５０ｍｇ、１０％のＰｄをベースとする）の混合物を、ハステロイ（Hastelloy）のリアクター中に入れ、雰囲気を窒素で３回パージし、次いで水素で３回パージした。反応混合物を、室温、３０ｐｓｉの水素下で２時間撹拌し、その後すぐにそれをろ過した。ろ過ケークを酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：１８６ｍｇ、６８％の物質回収率。スペクトルデータおよび薄層クロマトグラフの分析から、生成物がアセトキシ基の水素化分解の生成物（ＮＭＲにより約３：４のメチル：アセトキシメチル）で汚染されていたことが示された。この混合物を、それ以上精製せずにそれに続く工程に繰り越した。
【０４２０】
工程５．［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メチル）ピラジン−２−イル］メチルアセテートの合成
トルエン（１７．７ｍＬ）中のＰ１０（２４６ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）および｛５−［（アセチルオキシ）メチル］ピラジン−２−イル｝酢酸（１８６ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、前の工程からの混合物として）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液；（１．５１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間かけて７０℃に加熱し、次いで１１０℃で４時間加熱した。反応混合物をそのまま周囲温度に冷却させ、次いでこれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から１０％のメタノール）により、２種の生成物を得た。望ましい生成物を淡褐色の油状物として得た。収量：２０６ｍｇ、５０％。LCMS m/z 466.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.73 (br s, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.85 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3H)。また淡黄色の固体も得られ、これは、デスアセトキシ生成物の８−クロロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９５Ａ）として同定された。収量：１３１ｍｇ、３６％。
【０４２１】
工程６．［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メチル）ピラジン−２−イル］メタノール（９５）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メチル）ピラジン−２−イル］メチルアセテート（２０６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６１．１ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色の懸濁液を室温で３０分撹拌し、その後すぐにそれを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から２０％のメタノール）により、淡黄色の発泡体を得た（１５１ｍｇ）。この材料をジエチルエーテルおよびヘプタンから再結晶させて、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：１３０ｍｇ、６９％。LCMS m/z 424.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.87 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (br s, 2H), 2.91 (br s, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.75 (br s, 1H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０４２２】
実施例９６
８−クロロ−２−｛［５−（２Ｈ３）メチルピラジン−２−イル］メチル｝−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９６）；［５−（｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４ｙｌ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（２Ｈ３）メチル）ピラジン−２−イル］メタノール（９６Ｂ）
【０４２３】
【化５５】
2020510046.tif 000083
【０４２４】
第１の容器中で、１．２ｇの８−クロロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９５Ａ）（黄色の固体）に、５．７ｇの重水素化酢酸（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）を添加した。混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、次いで濃縮した。プロトンＮＭＲから、ピラジンのメチル基において＞９０％のＤ／Ｈ交換が示唆された。
【０４２５】
第２の容器中で、３．０ｇの８−クロロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロンに、５０ｍＬの重水素化酢酸を添加した。混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。
【０４２６】
第１および第２の容器からの濃縮した残留物を合わせ、７５ｍＬの重水素化酢酸中に溶解させた。この溶液を１２０℃で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を５０ｍＬの重水素化酢酸中に溶解させ、１２０℃で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を１２０ｍＬの酢酸エチル中に溶解させ、６０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、４．４ｇの暗い色の固体を得た。
【０４２７】
このサンプルの一部の２．４ｇを１００ｍＬの酢酸中に溶解させ、室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を１００ｍＬの酢酸中に溶解させ、室温で２４時間撹拌し、濃縮した。残留物を１５０ｍＬの酢酸エチル中に溶解させ、８０ｍＬの３：１のブライン／水酸化アンモニウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、２．４ｇの暗い色のものを得て、これを、フェノメネックスのジェミニＮＸ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２１．２ｍｍ  ５ｕｍカラムでの段階的な勾配方法（２０％Ｂを０から１．５分保持し、２０％から７０％のＢを１．５から１０分保持し、最終的に７０から１００％を１０から１２分保持した。移動相は水中の０．０５％ギ酸であり、移動相Ｂはアセトニトリル中の０．０５％ギ酸）を２７ｍＬ／分の流速で使用して精製した。収集された画分を凍結乾燥して、オフホワイト色のふわふわした固体サンプルを得て、合わせた重量は２．１２ｇであった。
【０４２８】
分析データ：［Ｍ＋Ｈ］＋の観察値：４１１．１７８（予測値：４１１．１７８）；ＨＰＬＣ保持時間：Ｃ１８の１００ｍｍ×３．０ｍｍの２．６ｕｍカラムで、４．１２分間、５％Ｂを０から１．５分、５から１００％Ｂを１．５から４．０分、１００％で４．０から５．４分の保持（Ａは水中の０．１％ギ酸であり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％ギ酸である）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
【０４２９】
生物学的アッセイ
ＬＲＲＫ２アッセイ
ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を、インビトロジェン（Invitrogen）からのランザスクリーン（Lantha Screen）技術を使用して測定した。インビトロジェンからのＧＳＴタグを有する短縮化されたＬＲＲＫ２（カタログ番号ＰＶ４８７４）を、ＬＲＲＫｔｉｄｅ（インビトロジェン、カタログ番号ＰＲ８９７６Ａ）としても公知のエズリン／ラジキシン／モエシン（ＥＲＭ）をベースとしたフルオレセイン標識ペプチド基質と共に、応答用量の化合物の存在下でインキュベートした。完了後、アッセイを止め、テルビウム標識抗リン酸−ＥＲＭ抗体（インビトロジェン、カタログ番号ＰＲ８９７５Ａ）を用いて検出した。アッセイを以下のプロトコールに従って行った：化合物を１００％ＤＭＳＯで０．３ｍＭの最大濃度に希釈することによって応答用量の化合物を調製し、ＤＭＳＯで半対数的に連続希釈して、１１ポイントの曲線、１００倍の最終アッセイ濃度を得た。エコー（Echo）音波制御型分配装置を使用して、６０ｎＬの化合物を低容量のコーニング（Corning）の３８４ウェルアッセイプレートに移した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、加えて２ｍＭのＤＴＴおよび０．０１％Ｂｒｉｊ３５が新しく添加された）中で調製された３μＬの基質の使用溶液（２００ｎＭのＬＲＲＫｔｉｄｅ、２ｍＭのＡＴＰ）を、６０ｎＬ化合物アッセイプレートに添加した。３μＬのＬＲＲＫ２酵素の使用溶液を４μｇ／ｍＬの濃度で用いて、キナーゼ反応を開始させた。最終的な反応濃度は、１００ｎＭのＬＲＲＫｔｉｄｅ、１ｍＭのＡＴＰ、２μｇ／ｍＬのＬＲＲＫ２酵素、および最大用量が３μＭの用量応答の化合物であった。反応を、室温で３０分進行させ、次いで６μＬの検出緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．６、０．０１％ＮＰ−４０、６ｍＭのＥＤＴＡ、２ｎＭテルビウム標識抗リン酸−ＥＲＭを含む）の添加で止めた。室温で１時間インキュベートした後、エンヴィジョン（Envision）で、３４０ｎｍの励起波長および５２０ｎｍと４９５ｎｍ両方での読み取りのための放出を用いて、プレートを読んだ。５２０ｎｍおよび４９５ｎｍ放出の比率を使用して、データを分析した。突然変異体Ｇ２０１９Ｓ  ＬＲＲＫ２（インビトロジェン、カタログ番号ＰＶ４８８１）の阻害を、正確に同じ方法で測定した。基質ＡＴＰおよび酵素の全ての最終濃度は同じであった。
【０４３０】
【表１２−１】
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【０４３１】
【表１２−２】
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【０４３２】
【表１２−３】
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【０４３３】
【表１２−４】
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【０４３４】
【表１２−５】
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【０４３５】
ヒト肝ミクロソームにおける固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）
インキュベーション物（２連）は、１μＭの最終濃度での９５Ａもしくは９６、または９５Ａと９６の両方のいずれか、ヒト肝ミクロソーム（ＢＤバイオサイエンス（BD Biosciences）、マサチューセッツ州ベッドフォード）、０．８０１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度に等しい０．２５μＭのＣＹＰタンパク質）、ＮＡＤＰＨ（１．３ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（３．３ｍＭ）およびリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）を含有していた。最終的な反応体積（５００μＬ）は、０．００３％のＤＭＳＯ、０．５％のアセトニトリルを含有していた。インキュベーション物を３７℃で実行し、０、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分でアリコート（５０μＬ）を取り出し、質量分析（ＭＳ）内部標準（２００μＬ）を含有する冷たいアセトニトリルへの添加によってクエンチした。クエンチしたインキュベーション物を１分ボルテックス混合し、続いて３０００ｒｐｍで５分、室温で遠心分離した（アレグラＸ−１２Ｒ（Allegra X-12R）、ベックマン・コールター（Beckman Coulter）、カリフォルニア州フラトン）。次いで上清（１５０μＬ）を取り出し、０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）を含む１５０μＬの水を含有する９６−ディープウェルインジェクションプレートに添加し、プレートをキャップし、１分ボルテックス混合し、その後、後述するようにしてＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。対照インキュベーション物を、ＮＡＤＰＨ補因子を添加せずに同様にして調製して、あらゆる非ＣＹＰ／ＦＭＯ代謝に関してモニターした。別個の標準曲線（０．５〜２０００ｎＭ）を作成し、加工し、上述したように分析した。
【０４３６】
基質（９５Ａまたは９６）および代謝産物（９５または９６Ｂ）の量を測定した。その結果を、表４ａおよび表４ｂに示す。実施例９６は、その対応する重水素化していない形態（９５Ａ）と比較して、減少した固有クリアランス（増加した半減期＝Ｔ１／２）を示し、これは有益な特性を維持しながら有益であり得る（例えば、投薬量を減少させることができる）。加えて実施例９６は、実施例９５Ａから形成された重水素化していない代謝産物（９５）と比較して、より低い速度の代謝産物（９６Ｂ）形成を示す。組み合わせた基質（競合）の実験では、実施例９６は、その対応する重水素化していない形態（９５Ａ）と比較して、減少した固有クリアランス（増加したＴ１／２）を示し、重水素化していない形態（９５Ａ）と比較して、より低い速度の代謝産物の形成を示す。
【０４３７】
【表１３】
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【０４３８】
【表１４】
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【０４３９】
カニクイザル肝ミクロソームにおける固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）
インキュベーション物（２連）は、１μＭの最終濃度での９５Ａもしくは９６、または９５Ａと９６の両方のいずれか、プールしたカニクイザル肝ミクロソーム（キセノテック社（Xenotech, LLC）、カンザス州レネックサ、０．２１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度に等しい０．２５μＭのＣＹＰタンパク質）、ＮＡＤＰＨ（１．３ｍＭ）、塩化マグネシウム（３．３ｍＭ）およびリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）を含有していた。最終的な反応体積（５００μＬ）は、０．００３％のＤＭＳＯ、０．５％のアセトニトリルを含有していた。インキュベーションを３７℃で実行し、０、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分でアリコート（５０μＬ）を取り出し、質量分析（ＭＳ）内部標準（２００μＬ）を含有する冷たいアセトニトリルへの添加によってクエンチした。クエンチしたインキュベーション物を１分ボルテックスで混合し、続いて３０００ｒｐｍで５分、室温で遠心分離した（アレグラＸ−１２Ｒ、ベックマン・コールター、カリフォルニア州フラトン）。次いで上清（１５０μＬ）を取り出し、０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）を含む１５０μＬの水を含有する９６−ディープウェルインジェクションプレートに添加した。プレートをキャップし、１分ボルテックスで混合し、その後、後述するようにしてＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。対照インキュベーション物を、ＮＡＤＰＨ補因子を添加せずに同様にして調製して、あらゆる非ＣＹＰ／ＦＭＯ代謝に関してモニターした。別個の標準曲線（０．５〜２０００ｎＭ）を作成し、加工し、上述したように分析した。
【０４４０】
基質（９５Ａまたは９６）および代謝産物（９５または９６Ｂ）の量を測定した。その結果を、表５ａおよび表５ｂに示す。実施例９６は、その対応する重水素化していない形態（９５Ａ）と比較して、減少した固有クリアランス（増加した半減期＝Ｔ１／２）を示し、これは有益な特性を維持しながら有益であり得る（例えば、投薬量を減少させることができる）。加えて実施例９６は、重水素化していない形態（９５Ａ）と比較して、より低い速度の代謝産物（９６Ｂ）形成を示す。組み合わせた基質（競合）の実験では、実施例９６は、個々の基質のインキュベーション物と比較した場合、類似の傾向を示した。実施例９６は、その対応する重水素化していない形態（９５Ａ）と比較して、減少した固有クリアランス（増加した半減期＝Ｔ１／２）を示し、重水素化していない形態（９５Ａ）と比較して、より低い速度の代謝産物形成を示す。
【０４４１】
【表１５】
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【０４４２】
【表１６】
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【０４４３】
ヒト肝ミクロソーム酵素反応速度論
インキュベーション物（３連）は、９５Ａまたは９６（１〜１０００μＭ、最終濃度）、プールしたヒト肝ミクロソーム（ＢＤバイオサイエンス、マサチューセッツ州ベッドフォード、０．２５タンパク質濃度）、ＮＡＤＰＨ（１．３ｍＭ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）およびリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）を含有していた。最終的な反応体積（１００μＬ）は、１％アセトニトリルを含有していた。インキュベーションを３７℃で実行した。９５Ａに関して１５分、または９６に関して３０分のタイムポイントで、５０μＬのインキュベーション物を、０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）および質量分析（ＭＳ）内部標準を含有する２００μＬの冷たいアセトニトリルの添加によってクエンチした。クエンチしたサンプルを１分ボルテックスで混合し、続いて３０００ｒｐｍで５分、室温で遠心分離した（アレグラＸ−１２Ｒ、ベックマン・コールター、カリフォルニア州フラトン）。上清（１５０μＬ）を清潔なインジェクションサンプルブロックに置き、窒素ガス下で乾燥させ、次いで０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）を含有する１５０μＬの水で再溶解した。プレートをキャップし、１分ボルテックスで混合し、その後、後述するようにしてＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。代謝産物９５（基質９５Ａから）および９６Ｂ（基質９６から）の形成を、基質９５の合成標準を使用して作成した標準曲線（０．５〜５０００ｎＭ）を使用して定量化した。標準曲線サンプルを調製し、加工し、上述したように分析した。
【０４４４】
表６に、ヒト肝ミクロソームで決定した代謝産物９５または９６Ｂ形成の速度論を示す。この実施例においても同様に、実施例９６は、その対応する重水素化していない形態（９５Ａ）と比較して、減少した固有クリアランスを示し、これは有益な特性を維持しながら有益であり得る（例えば、投薬量を減少させることができる）。
【０４４５】
【表１７】
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【０４４６】
表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂおよび６で報告されたデータのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析
エレクトロスプレー源を備えたＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ６５００トリプル四重極型質量分析計（AB Sciex、マサチューセッツ州フラミンガム）およびアジレント・テクノロジーズ（Agilent Technologies）のインフィニティ（Infinity）１２９０（カリフォルニア州サンタクララ）で構成されるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して、基質９５Ａおよび９６の消失と代謝産物９５または９６Ｂの形成を決定した。水性移動相（溶媒Ａ）として水中の０．１％ギ酸および有機相としてアセトニトリル中の０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）を使用して、二成分の勾配を０．５００ｍＬ／分の流速で採用した。ＬＣ勾配プロファイルは、３．００分の総実行時間にわたり、５％の溶媒Ｂから始まり、これを２分かけて一定の割合で９８％のＢに高め、次いで０．２０分保持し、０．５分にわたり最初の条件に戻した（５％のＢ）。使用した分析カラムは、１０μＬのインジェクション体積を有するフェノメネックスのキネテックス（Kinetex）２．６μｍ、２．１×５０ｍｍ（フェノメネックス，カリフォルニア州トーランス）であった。質量分析計を、ポジティブモードで、５００℃に設定されたソース温度、４．５ｋＶに設定されたイオン化電圧で試行した。以下のＭＳ／ＭＳ遷移を利用した：基質９５Ａ（４０８→３１０）、基質９６（４１１→３１３）、代謝産物９５（４２４→３２６）、および代謝産物９６Ｂ（４２６→３２８）。アナリスト（Analyst）ソフトウェア、バージョン１．６．２またはそれより初期のバージョン（AB Sciex、マサチューセッツ州フラミンガム）を使用して、分析物を定量化した。
【０４４７】
本出願全体にわたり、様々な公報が参照される。これらの公報の開示は、あらゆる目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の範囲または本質から逸脱することなく様々な改変およびバリエーションを本発明においてなすことができることが当業者には明らかであると予想される。本明細書で開示された本発明の詳細と実施の考察から、本発明の他の実施態様が当業者には明らかであると予想される。明細書および実施例は単なる例示とみなされ、本発明の真の範囲および本質は以下の特許請求の範囲により示されることが意図される。
【国際調査報告】
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