(57)【要約】  本発明は、配位子、Ｎｉ（ＩＩ）塩または銅塩、およびＭｇ（ＩＩ）塩の存在下で、アルキルリチウムまたはリチウムリチウムの水酸化物またはアルコキシド塩の存在下で、ビス（ピナコラート）ジボロン−アルキルリチウム錯体で処理することにより、化合物中のカルボン酸基を、レドックス活性エステルを介して、対応するボロン酸エステルに変換する方法に関する。生成物であるピナコラートボロン酸エステルは、ボロン酸を提供するために切断され得る。本発明はまた、ボロン酸基を含む医学的価値のある様々な化合物を調製する方法、およびアトルバスタチンボロン酸類似体、バンコマイシンアグリコンボロン酸類似体、およびエラスターゼ阻害剤ｍＣＢＫ３１９、ｍＣＢＫ３２０、ｍＣＢＫ３２３、およびＲＰＸ−７００９を含むボロン酸を含む医薬価値のある新規ボロン酸含有化合物に関する。【選択図】図１
2020514392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキルカルボン酸化合物ＲＣＯ２Ｈを対応するアルキルボロン酸ピナコラートエステル化合物
【化１】
2020514392.tif 000218
に変換する方法であって、
Ｒが前記ＣＯ２Ｈまたは前記ホウ素原子にそれぞれ結合したｓｐ３混成炭素原子を含むヒドロカルビル基であり、Ｒがアルキルまたはアルケニル基をさらに含んでいてもよく、両方ともヘテロ原子を含んでいてもよく、またはアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基、またはそれらの任意の組み合わせを含んでいてもよく、
前記方法は、
ａ）前記アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル（ＲＡＥ）を形成すること；その後、
ｂ）少なくとも２０モル％のＭｇ（ＩＩ）塩と、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリチウム、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシリチウム、または水酸化リチウムを含む少なくとも１モル当量リチウム化合物と、少なくとも１０モル％のＣｕまたはＮｉ塩との存在下で、
Ｃｕと一緒に式（Ｍ）
【化２】
2020514392.tif 000219
の化合物を形成する１，３−ジカルボニル配位子の存在下で、式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルである、
または式
【化３】
2020514392.tif 000220
のビピリジルを含む式（Ｌ）の配位子、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２である、または式
【化４】
2020514392.tif 000221
の１，１０−フェナントロリン、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフェニルである、の存在下で、
非プロトン性溶媒中の前記アルキルカルボン酸化合物の前記レドックス活性エステル、およびビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）を接触させること
を含み、前記対応するアルキルボロン酸ピンコラートエステル化合物
【化５】
2020514392.tif 000222
を提供する方法。
【請求項２】
ａ）前記アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル（ＲＡＥ）を形成すること；その後、
ｂ）１）非プロトン性溶媒中で前記レドックス活性エステル、ビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）、および有効量のＭｇ（ＩＩ）塩と、水酸化リチウムまたはリチウム（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドの存在下で、１，３−ジカルボニル化合物のＣｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ）錯体または両方の存在下で接触させること、前記錯体は式（Ｍ）
【化６】
2020514392.tif 000223
であり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルである、
またはＣｕ（Ｉ）もしくはＣｕ（ＩＩ）塩またはその両方、および式
【化７】
2020514392.tif 000224
のビピリジルを含む有効量の配位子（Ｌ）の存在下接触させることを含み、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、または式
【化８】
2020514392.tif 000225
の１，１０−フェナントロリンであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフェニルであり、前記対応するアルキルボロン酸エステル化合物の前記ピナコラートエステルを提供すること、
または：２）式
【化９】
2020514392.tif 000226
のビピリジルを含む配位子（Ｌ）の有効量の存在下で、非プロトン性溶液中で前記レドックス活性エステルと有効量のＮｉ（ＩＩ）塩およびＭｇ（ＩＩ）塩を接触させること、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、または式
【化１０】
2020514392.tif 000227
の１，１０−フェナントロリンであり、
式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフェニルである、
次に、有機リチウム化合物と少なくとも１モル当量のビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）を含む予混合溶液を追加すること
を含み、
前記対応するアルキルボロン酸エステル化合物の前記ピナコラートエステルを提供する方法。
【請求項３】
前記アルキルカルボン酸の前記レドックス活性エステルが、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたはテトラクロロ−Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｍ）の１，３−ジカルボニル化合物の前記Ｃｕ（ＩＩ）錯体がＣｕ（ａｃａｃ）２（Ｍ１）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｎｉ（ＩＩ）塩がＮｉＣｌ２である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｍｇ（ＩＩ）塩がＭｇＢｒ２またはＭｇＣｌ２である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
Ｎｉ触媒の場合、有機リチウム化合物はメチルリチウムであり、
Ｃｕ触媒の場合、前記リチウム化合物はＬｉＯＨまたはリチウム（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記非プロトン性溶媒がＴＨＦまたはジオキサン、およびＤＭＦを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
ステップｃ）前記アルキルボロン酸化合物
【化１１】
2020514392.tif 000228
の前記ピナコラートエステルを酸性条件下で切断して、前記アルキルボロン酸化合物ＲＢ（ＯＨ）２を提供するステップをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルキルボルニン酸化合物の前記ピナコラートエステルを切断するステップが、
前記エステルをＢＣｌ３に続いてメタノールと接触させること、または
前記エステルをトリフルオロ酢酸と接触させること、または
前記エステルをＨＣｌ水溶液中のボロン酸と接触させること
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ボロン酸がフェニルボロン酸または２−メチルプロピルボロン酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記配位子（Ｌ）が式Ｌ１〜Ｌ５のものであり、
【化１２】
2020514392.tif 000229
式中
Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ１
Ｒ１＝ｔＢｕ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ２
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ３
Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ４
Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｌ５；
または、前記配位子（Ｌ）は式Ｌ７〜Ｌ９のものであり、
【化１３】
2020514392.tif 000230
式中
Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ７
Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ８
Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ９
である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
アルキルボロン酸化合物ニンラーロ
【化１４】
2020514392.tif 000231
をアルキルカルボン酸化合物
【化１５】
2020514392.tif 000232
から調製する方法であって、
前記アルキルカルボン酸化合物から開始して、請求項９のステップａ）、ｂ）、およびｃ）を実行することによる方法。
【請求項１４】
アトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体を調製する方法であって、
最初に、ａ）アトルバスタチンケタールのＮＨＰＩエステルを形成して前記レドックス活性エステル
【化１６】
2020514392.tif 000233
を提供すること、
次いで、前記レドックス活性化エステルに対して請求項１または２のステップｂ）を実行して、アトルバスタチンケタールの類似体のボロン酸エステル
【化１７】
2020514392.tif 000234
を提供すること
を含む方法。
【請求項１５】
式
【化１８】
2020514392.tif 000235
のアトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体。
【請求項１６】
式
【化１９】
2020514392.tif 000236
のアトルバスタチンケタールのボロン酸類似体。
【請求項１７】
バンコマイシンアグリコンのジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＳ）ヒドロキシル保護ボロン酸類似体
【化２０】
2020514392.tif 000237
を調製する方法であって、
まず、ａ）カルボン酸
【化２１】
2020514392.tif 000238
を、前記対応するＮＨＰＩレドックス活性化エステルに変換すること；
次に、前記レドックス活性化エステルに対して請求項２のステップｂ）を実施して、前記ボロン酸のＯ保護ボロネートピナコラートエステルを提供すること、
その後、前記エステルをＢＣｌ３、続いてメタノールと接触させるか、前記エステルをトリフルオロ酢酸と接触させるか、前記エステルをＨＣｌ水溶液中のボロン酸と接触させることにより、前記ボロン酸エステル基を切断し、式
【化２２】
2020514392.tif 000239
の前記Ｏ保護ボロン酸化合物を提供することを含む、方法。
【請求項１８】
【化２３】
2020514392.tif 000240
式中、ＴＢＳはジメチル−ｔ−ブチルシリルＯ−保護基を意味する、バンコマイシンアグリコンのヒドロキシル保護されたボロン酸類似体。
【請求項１９】
式
【化２４】
2020514392.tif 000241
のバンコマイシンアグリコンのＯＨ脱保護ボロン酸類似体。
【請求項２０】
ボロン酸ｍＣＢＫ３１９エラスターゼ阻害剤化合物
【化２５】
2020514392.tif 000242
を調製する方法であって、
化合物
【化２６】
2020514392.tif 000243
から開始して、請求項９のステップａ）、ｂ）、およびｃ）を実行することを含む方法。
【請求項２１】
式
【化２７】
2020514392.tif 000244
のボロン酸ｍＣＢＫ３１９エラスターゼ阻害剤化合物。
【請求項２２】
式
【化２８】
2020514392.tif 000245
のボロン酸ピナコラートエステル化合物を調製する方法であって、
化合物
【化２９】
2020514392.tif 000246
から開始して、請求項１または２のステップｂ）を実行することを含み、
前記Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物
【化３０】
2020514392.tif 000247
を提供する方法。
【請求項２３】
前記Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物の前記Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸で切断し、続いて前記得られた遊離アミノ基を式
【化３１】
2020514392.tif 000248
の化合物と縮合させ、
その後、ＨＣｌ水溶液中のフェニルボロン酸でピナコラートボロン酸エステル基を切断して、式
【化３２】
2020514392.tif 000249
の前記ボロン酸ｍＣＢＫ３２０エラスターゼ阻害剤化合物を提供することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式
【化３３】
2020514392.tif 000250
のボロン酸ｍＣＢＫ３２０エラスターゼ阻害剤化合物。
【請求項２５】
前記Ｂｏｃ基および前記Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物の前記ボロン酸エステルをトリフルオロ酢酸で切断し、続いて前記得られる遊離アミノ基を式
【化３４】
2020514392.tif 000251
の化合物と縮合させ、
その後、前記ｔ−Ｂｕエステルを開裂させることをさらに含み、
式
【化３５】
2020514392.tif 000252
のボロン酸ｍＣＢＫ３２３エラスターゼ阻害剤化合物を提供する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
式
【化３６】
2020514392.tif 000253
のボロン酸ｍＣＢＫ３２３エラスターゼ阻害剤化合物。
【請求項２７】
アリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸
【化３７】
2020514392.tif 000254
を調製する方法であって、
請求項９に記載の前記変換を実行し、続いて、式
【化３８】
2020514392.tif 000255
のアリーロマイシン側鎖類似体カルボン酸で開始し、酸により前記Ｎ−Ｂｏｃ基を除去すること
を含む、方法。
【請求項２８】
式
【化３９】
2020514392.tif 000256
のアリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸。
【請求項２９】
式
【化４０】
2020514392.tif 000257
の化合物の請求項１または２に記載の調製方法であって、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル保護基を意味し、
最初に、ａ）式
【化４１】
2020514392.tif 000258
のカルボン酸のレドックス活性エステルを形成すること、
次に、請求項１または２のステップｂ）を実行すること
を含み、式
【化４２】
2020514392.tif 000259
の前記化合物を提供する、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法を含む、式
【化４３】
2020514392.tif 000260
の環状ボロン酸β−ラクタマーゼ阻害剤（ＲＰＸ７００９）の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府支援の声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたＧＭ−１１８１７６の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
ボロン酸は、化学のあらゆる面で最も重要である。それらの普及と広範な利用は、鈴木カップリングの信じられないほどの有用性に起因する可能性があるが、（１）これまで、ボロン酸は、材料科学などのクロスカップリング以外の分野で無数の用途を見出してきた、例えば（２）化学センサー、（３）高分子科学、（２）および創薬が挙げられる。（４−５）医学では、現在、２つのアルキルボロン酸：ニンラーロ（１）およびベルケード（４９）が様々な腫瘍の適応症についてＦＤＡによって承認されている。特定の場合に、カルボン酸の代用物として機能する可能性があるため、医薬化学者は、ボロン酸の生体同質性が機能し得ることを指摘している。（６）ボロン酸は、普及しているにもかかわらず、置換しようとしている偏在している安価なカルボン酸とは異なり、合成によってほぼ完全に誘導される。そのような場合に採用されるレトロシンセティック分析は、それ自体が薬物候補への組み込みを抑止する可能性がある。
【０００３】
１（図１Ａ）で示されているように、従来のアプローチでは、１の総分子量の５％未満を表すにもかかわらず、ホウ素原子が組み込まれる手段にすべての戦略的注意が集中している。（７）したがって、人工アミノ酸（ＡＡ）の合成が必要であり、各アナログを個別に作成する必要がある。対照的に、天然ペプチドを含むカルボン酸から後期の対応するボロン酸への直接的な変換は、戦略的観点からはるかに簡単でより論理的である。原料化学物質、天然生成物、および薬物分子に含まれるアルキルカルボン酸の数が非常に多いことを考えると、この変換により、以前は入手が困難だった無数のボロン酸を、多用途のビルディングブロック、機能性材料、および強力な薬物ものとして適切に調達する独特な機会が得られる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、様々な実施形態において、カルボン酸基およびボロン酸エステルまたは酸基がそれぞれアルキル、すなわちｓｐ３混成炭素原子に結合する場合、カルボン酸基をボロン酸エステルまたは酸基に変換する方法を提供する。
【０００５】
本明細書で使用される用語としてのアルキルカルボン酸化合物ＲＣＯ２Ｈは、アルキル炭素原子、すなわちｓｐ３混成炭素原子に結合したカルボン酸−ＣＯ２Ｈ基を有する化合物である。分子の他の部分は、アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ芳香族、不飽和、および他の官能基、ならびに他のアルキル炭素原子を含むことができる。
【０００６】
本明細書で使用する用語としてのアルキルボロン酸化合物ＲＢ（ＯＨ）２は、アルキル炭素原子、すなわちｓｐ３混成炭素原子に結合したボロン酸−Ｂ（ＯＨ）２基を有する化合物である。分子の他の部分は、アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ芳香族、不飽和、および他の官能基、ならびに他のアルキル炭素原子を含むことができる。
【０００７】
アルキルボロン酸のピナコラートエステルは式
【化１】
2020514392.tif 000003
【０００８】
のものであり、エステルおよび酸ボロネート構造の両方は、カルボン酸ＲＣＯ２ＨのＲ基と変わらない同じＲ基を含むことができる。その結果、反応はカルボン酸基質に対して非常に化学選択的であり、分子の他の場所での広範囲の化学的官能性を許容する。ボロン酸基は、カルボン酸基の薬学的に興味深い等配電子置換であるため、この化学選択性により、分子の他の部分の官能基を破壊することなく、カルボン酸基を含む幅広い医薬品を、対応するボロン酸化合物に変換できる。
【０００９】
本発明は、その様々な実施形態において、選択的、温和、および費用効果のある条件下でカルボン酸基をボロン酸基で置換する、記載の変換を実施する際の以下の利点を提供する。本発明の方法を実施する利点の一部に実用性が含まれており、本発明は最小限の注意で安価な試薬を使用する。したがって、検出設定とプロセス設定の両方で容易に採用できる。広い範囲であることも含まれる。市販の化学薬品および医薬品で最も遍在する官能基の１つであるカルボン酸が、この変換に使用される。この反応は高い化学選択性も示すため、幅広い基質の多様化に容易に使用できる。緊急性も含まれる。創薬におけるボロン酸の重要性に対する認識が高まっているが、ボロン酸合成の効果的で一般的な方法が不足している。本発明は、方法論におけるこのギャップを埋める。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、様々な実施形態において、アルキルカルボン酸化合物ＲＣＯ２Ｈを対応するアルキルボロン酸ピナコラートエステル化合物
【化２】
2020514392.tif 000004
【００１１】
に変換する方法であって、ＲがＣＯ２Ｈまたはホウ素原子にそれぞれ結合したｓｐ３混成炭素原子を含むヒドロカルビル基であり、Ｒがアルキルまたはアルケニル基をさらに含んでいてもよく、両方ともヘテロ原子を含んでいてもよく、またはアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基、またはそれらの任意の組み合わせを含んでいてもよく、
ａ）アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル（ＲＡＥ）を形成すること；その後、
ｂ）少なくとも２０モル％のＭｇ（ＩＩ）塩と、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリチウム、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシリチウム、または水酸化リチウムを含む少なくとも１モル当量リチウム化合物と、少なくとも１０モル％のＣｕまたはＮｉ塩との存在下で、
Ｃｕと一緒に式（Ｍ）
【化３】
2020514392.tif 000005
【００１２】
の化合物を形成する１，３−ジカルボニル配位子の存在下で、式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルである、
または式
【化４】
2020514392.tif 000006
【００１３】
のビピリジルを含む式（Ｌ）の配位子、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２である、または式
【化５】
2020514392.tif 000007
【００１４】
の１，１０−フェナントロリン、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフェニルである、の存在下で、
非プロトン性溶媒中のアルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル、およびビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）を接触させること
を含む、対応するアルキルボロン酸ピンコラートエステル化合物を提供すること
を提供する。
【００１５】
より具体的には、本発明は、様々な実施形態において、
ａ）アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル（ＲＡＥ）を形成すること；その後、
ｂ）１）非プロトン性溶媒中でレドックス活性エステル、少なくとも１つのモル当量のビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）、および有効量のＭｇ（ＩＩ）塩とを、水酸化リチウムまたはリチウム（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドの存在下で、
１，３−ジカルボニル化合物のＣｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ）錯体または両方の存在下で接触させること、錯体は式（Ｍ）
【化６】
2020514392.tif 000008
【００１６】
であり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり、
またはＣｕ（Ｉ）もしくはＣｕ（ＩＩ）塩またはその両方、および式
【化７】
2020514392.tif 000009
【００１７】
のビピリジルを含む有効量の配位子（Ｌ）の存在下接触させることを含み、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはフェニルであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、または式
【化８】
2020514392.tif 000010
【００１８】
の１，１０−フェナントロリンであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフェニルである、
または：２）式
【化９】
2020514392.tif 000011
【００１９】
のビピリジルを含む配位子（Ｌ）の有効量の存在下で、非プロトン性溶液中でレドックス活性エステルと有効量のＮｉ（ＩＩ）塩およびＭｇ（ＩＩ）塩を接触させること、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、または式
【化１０】
2020514392.tif 000012
【００２０】
の１，１０−フェナントロリンであり、
式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフェニルである、
次に、少なくとも１モル当量の有機リチウム化合物と少なくとも１モル当量のビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）を含む予混合溶液を追加すること
を含み、
対応するアルキルボロン酸エステル化合物のピナコラートエステルを提供する、アルキルカルボン酸化合物を対応するアルキルボロン酸ピナコラートエステル化合物に変換する方法を提供する。
【００２１】
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、アルキルカルボン酸のレドックス活性エステルは、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ）であり得またはテトラクロロ−Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル（ＴＣＮＨＰＩ）であり得る。
【００２２】
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、Ｃｕ触媒反応の場合、Ｃｕ（ＩＩ）塩はＣｕ（ａｃａｃ）２であり得、Ｎｉ触媒反応の場合、Ｎｉ（ＩＩ）塩はＮｉＣｌ２であり得る。
【００２３】
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、Ｍｇ（ＩＩ）塩はＭｇＢｒ２またはＭｇＣｌ２であり得る。
【００２４】
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、Ｃｕ触媒反応の場合、リチウム化合物はＬｉＯＨまたはリチウム（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドであり得、Ｎｉ触媒反応の場合、有機リチウム化合物はメチルリチウムであり得る。
【００２５】
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、非プロトン性溶媒は、ＴＨＦまたはジオキサン、およびＤＭＦを含むことができる。
【００２６】
本発明は、様々な実施形態において、上記の方法をさらに提供し、ステップｃ）アルキルボロン酸化合物
【化１１】
2020514392.tif 000013
【００２７】
のピナコラートエステルを酸性条件下で切断して、アルキルボロン酸化合物ＲＢ（ＯＨ）２を提供することをさらに含む。例えば、アルキルボルニン酸化合物のピナコラートエステルを切断するステップは、エステルをＢＣｌ３に続いてメタノールと接触させること、またはエステルをトリフルオロ酢酸と接触させること、またはエステルをＨＣｌ水溶液中のボロン酸、例えばフェニルボロン酸または２−メチルプロピルボロン酸と接触させることを含み得る。
【００２８】
本発明の様々な実施形態では、配位子（Ｌ）は、式Ｌ１−Ｌ５のビピリジルであり得る
【化１２】
2020514392.tif 000014
【００２９】
式中
Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ１
Ｒ１＝ｔＢｕ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ２
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ３
Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ４
Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｌ５；
または、配位子（Ｌ）は、式Ｌ７−Ｌ９の１，１０−フェナントロリン
【化１３】
2020514392.tif 000015
【００３０】
式中
Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ７
Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ８
Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ９。
【００３１】
反応の様々な実施形態では、式（Ｍ）のＣｕ配位子は
【化１４】
2020514392.tif 000016
【００３２】
であってよく、式中、各Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルである。
【００３３】
例えば、本発明は、様々な実施形態において、アルキルボロン酸化合物ニンラーロ（１）を、
【化１５】
2020514392.tif 000017
【００３４】
をアルキルカルボン酸化合物
【化１６】
2020514392.tif 000018
【００３５】
から、上記のステップａ）、ｂ）、ｃ）を実行することにより調製する方法
を提供する。
【００３６】
例えば、本発明は、様々な実施形態において、アトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体を調製する方法であって、
最初に、ａ）アトルバスタチンケタールのＮ−ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ）エステルを形成してレドックス活性エステル
【化１７】
2020514392.tif 000019
【００３７】
を提供すること、
次いで、上記ステップｂ）を実行して、アトルバスタチンケタールの類似体のボロン酸エステル
【化１８】
2020514392.tif 000020
【００３８】
を提供すること
を含む方法を提供する。
【００３９】
本発明は、物質の組成物として、式
【化１９】
2020514392.tif 000021
【００４０】
のアトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体
次式のアトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体をさらに提供する。
【００４１】
本発明はさらに、物質の組成物として、式
【化２０】
2020514392.tif 000022
【００４２】
のアトルバスタチンケタールの、ピナコラートエステル基を含まない、ボロン酸類似体ボロン酸類似体を提供する。
【００４３】
例えば、本発明は、様々な実施形態において、バンコマイシンアグリコンのジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＳ）ヒドロキシル保護ボロン酸類似体
【化２１】
2020514392.tif 000023
【００４４】
を調製する方法であって、
まず、ａ）カルボン酸
【化２２】
2020514392.tif 000024
【００４５】
を、対応するＮＨＰＩレドックス活性化エステルに変換すること、次に、上記のステップｂ）を実施して、ボロン酸のＯ保護ボロネートピナコラートエステルを提供すること、その後、上記のステップｃ）を実施して、ボロン酸エステル基を切断し、次式のＯ保護ボロン酸化合物を提供すること
【化２３】
2020514392.tif 000025
【００４６】
を含む方法を提供する。
【００４７】
本発明は、物質の組成物として、
【化２４】
2020514392.tif 000026
【００４８】
式中、ＴＢＳはジメチル−ｔ−ブチルシリルＯ−保護基を意味する、バンコマイシンアグリコンのヒドロキシル保護されたボロン酸類似体をさらに提供する。
【００４９】
本発明はまた、方法として、および物質の組成物として、式
【化２５】
2020514392.tif 000027
【００５０】
のバンコマイシンアグリコンのボロン酸類似体であって、
ＤＭＦ中のトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＴＡＳＦ）などの標準的な合成条件を使用して、２つの保護されたヒドロキシル基のｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）エステルを開裂することにより調製されるバンコマイシンアグリコンのボロン酸類似体を提供する。
【００５１】
例えば、本発明は、様々な実施形態において、ボロン酸ｍＣＢＫ３１９エラスターゼ阻害剤化合物を調製する方法であって、
【化２６】
2020514392.tif 000028
【００５２】
カルボン酸化合物
【化２７】
2020514392.tif 000029
【００５３】
から開始して、上記のステップａ）、ｂ）、およびｃ）を実行することを含む方法。
【００５４】
ボロン酸ｍＣＢＫ３１９エラスターゼ阻害剤化合物を調製する方法を提供する。
【００５５】
本発明は、物質の組成物として、式
【化２８】
2020514392.tif 000030
【００５６】
のボロン酸ｍＣＢＫ３１９（５０）エラスターゼ阻害剤化合物をさらに提供する。
【００５７】
例えば、本発明は、様々な実施形態において、式
【化２９】
2020514392.tif 000031
【００５８】
のボロン酸ピナコラートエステル化合物を調製する方法であって、
化合物
【化３０】
2020514392.tif 000032
【００５９】
に関する上記ステップｂ）を実行することを含み、
Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物
【化３１】
2020514392.tif 000033
【００６０】
を提供する方法を提供する。
【００６１】
追加の実施形態では、Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物
【化３２】
2020514392.tif 000034
【００６２】
は、化合物のＢｏｃ基をトリフルオロ酢酸で切断し、続いて得られた遊離アミノ基を式の化合物と縮合させ、
【化３３】
2020514392.tif 000035
【００６３】
その後、ＨＣｌ水溶液中のフェニルボロン酸でピナコラートボロン酸エステル基を切断して、式
【化３４】
2020514392.tif 000036
【００６４】
のボロン酸ｍＣＢＫ３２０（５１）エラスターゼ阻害剤化合物を提供することをさらに経ることができる。
【００６５】
本発明は、物質の組成物として、式
【化３５】
2020514392.tif 000037
【００６６】
のボロン酸ｍＣＢＫ３２０エラスターゼ阻害剤化合物をさらに提供する。
【００６７】
さらなる実施形態では、上記のＢｏｃ保護ボロン酸ピノールコラトエステル化合物は、Ｂｏｃ基および化合物のボロン酸エステルのトリフルオロ酢酸による開裂を受け、続いて得られる遊離アミノ基を式
【化３６】
2020514392.tif 000038
【００６８】
の化合物と縮合させ、
その後、ｔ−Ｂｕエステルを開裂させることをさらに含み、
式（ｍＣＢＫ３２３エラスターゼ阻害剤、５３）
【化３７】
2020514392.tif 000039
【００６９】
のボロン酸化合物を提供する。
【００７０】
本発明は、物質の組成物として、式（ｍＣＢＫ３２３、エラスターゼ阻害剤）
【化３８】
2020514392.tif 000040
【００７１】
のボロン酸ｍＣＢＫ３２３エラスターゼ阻害剤化合物をさらに提供する。
【００７２】
本発明は、様々な実施形態において、アリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸を調製する方法であって、
【化３９】
2020514392.tif 000041
【００７３】
上記ステップａ）、ｂ）およびｃ）を含む変換を実行し、続いて、式
【化４０】
2020514392.tif 000042
【００７４】
のアリーロマイシン側鎖類似体カルボン酸で開始し、酸によりＮ−Ｂｏｃ基を除去すること
を含む方法をさらに提供する。
【００７５】
本発明はまた、物質の新規組成物として、式
【化４１】
2020514392.tif 000043
【００７６】
のアリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸を提供する。
【００７７】
本発明はさらに、様々な実施形態において、式
【化４２】
2020514392.tif 000044
【００７８】
の環状ボロン酸β−ラクタマーゼ阻害剤（ＲＰＸ７００９）の合成方法、および関連するボロン酸類似体を提供する。“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＲＰＸ７００９）ｗｉｔｈ  Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｖｓ  Ｃｌａｓｓ  Ａ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅｓ”ｂｙ  Ｓｃｏｔｔ  Ｊ．Ｈｅｃｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．５ｂ００１２７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５），５８，３６８２−３６９２を参照されたい。引用論文に記載されているβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＲＰＸ７００９）、Ｈｅｃｋｅｒ−９ｆ、および類似体の合成における重要な中間体は、その中の化合物Ｈｅｃｋｅｒ−１２
【化４３】
2020514392.tif 000045
【００７９】
である。ここでＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル保護基を意味する。この重要な中間体は、本発明の方法に従って、式
【化４４】
2020514392.tif 000046
【００８０】
の化合物から調製することができ、その調製は、出版物Ｍ．Ｇｈｏｓｈ，Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２，４２２５にラセミ体の形で記載されている。本発明のボリル化方法の使用により、このカルボン酸中間体から化合物Ｈｅｃｋｅｒ−１２を得ることができる。β−ケトエステルを立体選択的に還元してキラルアルコールを生成する方法は、当業者にはよく知られている。例えば、キラルな水素化ホウ素試薬、またはルテニウム触媒による不斉水素化反応により、ゴーシュカルボン酸をキラルな形で提供する。例えば、本発明のボリル化反応のためのカルボン酸前駆体の調製は、以下の経路に従って調製することができる：
【化４５】
2020514392.tif 000047
【００８１】
合成の残りは、Ｈｅｃｋｅｒに記載されているように行うことができ、化合物Ｈｅｃｋｅｒ−１２のボロン酸エステル交換反応でキラルピナンジオールを使用して、キラルＨｅｃｋｅｒ−１３を生成すること（Ｈｅｃｋｅｒらのスキーム１を参照）が、良好な鏡像異性純度の中間体を提供できる。これらの中間体は、ＲＰＸ７００９、化合物Ｈｅｃｋｅｒ−９ａからＨｅｃｋｅｒ−９ｒなどのすべてのβ−ラクタマーゼ阻害剤の調製に使用できる（表１のＨｅｃｋｅｒらの出版物を参照）。
【００８２】
関連文書も参照されたい。“Ｒｅａｋｔｉｏｎ  ｖｏｎ  ａ−Ｌｉｔｈｉｏｅｓｓｉｇｓａｕｒｅｅｓｔｅｒｎ  ｍｉｔ  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎｓａｕｒｅａｎｈｙｄｒｉｄｅｎ”Ｖｏｎ  Ｆｒａｎｚ−Ｐｅｔｅｒ  Ｍｏｎｔｆｏｒｔｓ  ｕｎｄ  Ｓｉｌｖｉｏ  Ｏｆｎｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（１９７９）９１，ｎｏ．８，ｐ．６５６；“Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−Ｋｅｔｏ  Ｅｓｔｅｒｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｍｉｌｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”Ｍａｒｋ  Ｊ．Ｂｕｒｋ，＊Ｔ．Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｐ．Ｈａｒｐｅｒ，ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｓ．Ｋａｌｂｅｒｇ，（１９９５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７，４４２３−４４２４；ａｎｄ“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  α−Ｋｅｔｏ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ，Ｐｕｒｅｌｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｃｃｅｓｓ  ｔｏ  α−Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｅｓｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ”Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ，＊Ｔ．Ｏｈｋｕｍａ，ａｎｄ  Ｍ．Ｋｉｔａｍｕｒａ（１９８７），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０９，Ｎｏ．１９，５８５６．
本発明は、当業者がそれを作成および使用するのに十分詳細に説明および例示されているが、請求項の精神および範囲から逸脱することなく、様々な代替、修正、および改善が当業者に明らかであろう。
【００８３】
当技術分野で周知であるものとして、化学基の標準的な略語が使用される。例えば、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ＝フェニル、Ｂｎ＝ベンジル、Ａｃ＝アセチル、Ｂｚ＝ベンゾイルなど。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１Ａ】脱炭酸ボリル化反応の開発。カルボン酸からボロン酸への戦略的価値。
【図１Ｂ】脱炭酸ボリル化反応の開発。脱炭酸ボリル化：発明と最適化。
【図２Ａ】レドックス活性エステルのＮｉ触媒脱炭酸ホウ素化反応の範囲。標準反応条件：レドックス活性ＮＨＰＩエステル（１．０当量）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）、Ｌ１（１３ｍｏｌ％）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（１．５当量）、Ｂ２ｐｉｎ２（３．３当量）、ＭｅＬｉ（３．０当量）、ＴＨＦ／ＤＭＦ（２．５：１）、０℃−ＲＴ、２時間。一次および二次ボロネートの例。
【図２Ｂ】レドックス活性エステルのＮｉ触媒脱炭酸ホウ素化反応の範囲。三次ボロネートと天然物の例。
【図３Ａ】脱炭酸型ボリル化反応の応用。脱炭酸型ボリル化により、リピトールの後期の多様化が可能になった。
【図３Ｂ】脱炭酸型ボリル化反応の応用。ボロノバンコマイシン類似体の合成と生物学的評価。
【図３Ｃ】脱炭酸型ボリル化反応の応用。ヒトエラスターゼ阻害剤の合成と生物学的評価。
【図４Ａ】新規ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤の発見、試験化合物。
【図４Ｂ】濃度の関数としてのＨＮＥ阻害剤５０−５８の阻害活性。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
本報告では、一次、二次、三次、ペプチド、さらには天然に存在する基質の範囲全体にわたって、マイルドかつスケーラブルで一般的なニッケル触媒脱炭酸ホウ素化の簡単な方法を提示する。さもなければ長いｄｅ  ｎｏｖｏ合成を必要とするボロネートの多様な配列が、対応するカルボン酸から直接提供された。ネイティブペプチドをα−アミノボロン酸に直接変換するこの方法の能力により、３つの強力な小分子エラスターゼ阻害剤が発見された。
【００８６】
本発明者らの研究室での最近の取り組みにより、ニッケルまたは鉄を触媒とするクロスカップリング反応におけるハロゲン化アルキルの便利な代替物として、アルキルカルボン酸に由来するレドックス活性エステル（ＲＡＥ、例えばＮ−ヒドロキシフタルイミドエステル２）が明らかになった。アミド結合形成反応で最も一般的に使用されるこれらの汎用な中間体により、根岸（２２−２３）、鈴木（２４）、および熊田（２５）の脱炭酸のカップリング、ならびにギース反応（２６）など、様々なモダリティでのＣ−Ｃ結合形成の実用的な手段が可能になった。ＲＡＥはまだ炭素−ヘテロ原子のクロスカップリング反応に使用されていないが、ハロゲン化アルキルの宮浦のニッケル触媒のボリル化（１１−１４）に関するＦｕの先駆的研究（１０）と相まって、本発明者らのさらに早期の発見により、本発明者らは、Ｃ−Ｂ結合形成の利用の可能性を調査するよう促され、そのため、アルキルカルボン酸をボロン酸誘導体へ直接変換することを達成した。
【００８７】
この一見単純な変換を実現するには、かなりの実験が必要であった。図１Ｂは、２−メチル−４−フェニルブタン酸の最適化プロセスの略図とともに、最適な反応パラメーターを示している。単純なＮＨＰＩエステル（２）は、ビス（ピナコラート）ジボロンによるボリル化の最適な基質であることが証明された
【化４６】
2020514392.tif 000048
【００８８】
テトラクロロ−ＮＨＰＩエステルなどの他のＲＡＥは効果が低かった（エントリ１）。ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏとビピリジン配位子Ｌ１の安価な組み合わせは、徹底的なスクリーニングの後、最良の触媒システムとして登場した。代替触媒（ＳＩを参照）または配位子（エントリ３〜５）を使用すると、有害な影響がある。溶媒の選択は重要である。ＴＨＦとＤＭＦの２成分混合物が最適な結果をもたらした。ＤＭＦの非存在下では、より低い収率が観察された（エントリ６）。メチルリチウムとＢ２ｐｉｎ２の事前の混合は、ジボロン種を金属交換に向けて活性化するために必要である。調査された他の多くの有機金属試薬（例、エントリ８〜１０）は効果が低く、ボリレーション生成物があったとしても低収率で得られた。マグネシウム塩も反応に不可欠であった。ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が存在しない場合、実質的に生成物は得られなかった（エントリ１１〜１３）。ボロノエステル生成物３は、アミドカップリングと同様の静脈内でインサイチュでＲＡＥ２が形成されるワンポット手順を使用して、同等の収率でカルボン酸から直接アクセスできる（エントリ１４）。全体として、反応は室温で２時間かけてスムーズに進行する。
【００８９】
最適化された条件を利用して、その後この方法論の範囲を検討した。一次、二次、三次カルボン酸の幅広い選択に由来するＲＡＥは、すべて実行可能な基質であることがわかった（図２）。これらは、対応するＢｐｉｎボロン酸エステルにスムーズに変換された非環式、環式、ケージド、ブリッジヘッド、フルオロアルキル、およびベンジル酸を含む。反応のスケーラビリティは、グラムスケールで２９を調製することで明らかである。さらに、２．５モル％のニッケル触媒（３．３モル％の配位子）のみを使用したとき、１２の生成物（３、４、７、１１、１２、１３、１６、１９、２５、２９、３５、３８）が同等の収率で得られ、プロセス設定におけるこの方法の適応性をさらに証明した。
【００９０】
メチルリチウムがＢ２ｐｉｎ２と事前に混合されてａｔｅ−ｃｏｍｐｌｅｘｅｓを形成したため、強い求核性／塩基性有機金属種が基質から隔離された：エーテル（３０、３１、３５、３７、４１）、エステル（５、８、２１、２２、３９、４１）、カルバメート／アミド（８、１５、２８、３６、３７、１）、ケトン（３４、３８、３９、４０）、オレフィン（３９、４０、４１）、およびヒドロキシル（４０、４１）などの機能性の全範囲は、穏やかな反応条件下では、は無傷のままであった。実際、塩基感受性の高いＦｍｏｃグループでさえ耐性があった（８を参照）。臭化アルキル（７）および塩化物（３３）との適合性は、この反応がハロゲン系の宮浦ボリル化と直交していることを示している。エノキソロン由来のボロネート３９および４０が同様の収率で得られ、遊離ヒドロキシル基が反応に最小限の影響しか及ぼさないことが示唆された。前述のように、ＲＡＥを個別に分離する必要はない。ＲＡＥがインサイチュで生成される場合、第三および第二ボロン酸エステルはカルボン酸から直接調製できる。このワンポット手順は、低収量ではあるが、一次基質にも関係する。
【００９１】
本明細書に提示される生成物の一部（例えば、４、１７、１９、２０、２３）は、宮浦のホウ素化反応を介して類似のハロゲン化物から合成することができるが、出発有機ハロゲン化物は、頻繁に市販されてはおらず、調製するのに無関係の工程を要する（通常、対応するアルコールに由来する）。逆に、容易に入手可能なカルボン酸を使用すると、この問題を大幅に回避できる。図２の生成物の大部分は、市販の酸に直接由来している。例えば、２１はキューバンベースのカルボン酸から簡便に調製されたが、類似のハロゲン化物の報告された合成は同じ酸での厳しいＨｕｎｄｓｄｉｅｃｋｅｒ反応（Ｂｒ２およびＨｇＯ）を必要とした（２９）。さらに、このボリル化プロトコルの範囲をアミノ酸誘導体に拡張して、１５などのα−アミノボロン酸エステルを提供することができる。ハロゲン化物ベースの宮浦ホウ素化による１５の合成は、対応するα−アミノハロゲン化物の出発物質が不安定になるため、単に実行可能ではない。この点で、脱炭酸ホウ素化戦略により、以前はとらえどころのなかった化学空間の探査が可能になる。
【００９２】
アルキルカルボン酸の普及は、４５０を超える承認された薬物分子に存在することで実証されている（３０）。この目的のために、この反応の印象的な化学選択性は、反応性官能基で密に装飾された生物活性分子の後期の段階での修飾を追求する独特な機会を提供する。薬物分子／天然生成物を含む１０を超えるカルボン酸塩は、ピナコールボロン酸エステル（２８〜４１）に正常に変換された。そうでなければ、多段階の官能基相互変換またはｄｅ  ｎｏｖｏ合成によってのみ入手できる。
【００９３】
ボロン酸エステルは、対応するボロン酸（４ａ、３ａ、３３ａ、１など）に便利に加水分解できる（図２）。これにより、生理活性カルボン酸をボロノバイオアイソターに変換して、優れた効力または薬物動態特性を持つ化合物を特定できる。あるいは、ボロン酸エステルは、多様な構造モチーフに多様化される可能性がある（３１〜３３）。実例として、リピトール由来のＢｐｉｎエステル（３６）は、適切な酸化剤（図３Ａ）で処理すると、対応するアルコール（３６ａ）またはカルバメート（３６ｂ）（３４）にうまく合成することができる。Ａｇｇａｒｗａｌによって報告された条件下で、３６ｃおよび３６ｄは、アリールリチウム種との反応を通じて直接入手された（３５）。脱カルボキシル化ボリル化は、クロスカップリングの求電子試薬であるＲＡＥを鈴木の反応で求核試薬として機能するＢｐｉｎエステルに変換することもできる（例えば３６から３６ｅ、３６から３６ｆに）（３６）。この「極限」アプローチは、３６ｅの場合に特に戦略的であり、２−ピリジルボロン酸または有機亜鉛種は、安定性が不足しているため、頻繁に鈴木の基質としては実行不可能である。
【００９４】
さらに、天然ペプチドのＣ末端での選択的な脱カルボキシル化ボリル化により、特権的な薬物の化学モチーフである切望されたα−アミノボロン酸の迅速な入手が可能になった（１８、３７）。例えば、ニンラーロ（１）は、単純なペプチドから３つのステップで得られた（図２）。これにより、ペプチドベースの治療法の研究に明確な次元が開かれる。おそらく最も印象的な例では、４２の脱カルボキシル化ボリル化によりバンコマイシンがボロン酸類似体（４４）に変換された（図３Ｂ）（３８）。このプロセスは、４つのメチル化フェノキシ基、２つのＴＢＳ保護ヒドロキシル、２つの塩化アリール、６つの第二アミド、１つの第一アミド、１つの第二アミン、７つのエピマー化可能な立体中心の存在下で、円滑に進行した。４４は親酸４３と比較して低い活性を示したが、このような顕著な化学選択性は、この反応の潜在的な有用性を依然証明している。
【００９５】
ラジカルプロセスの予測不可能な立体選択性は、薬物リードまたは天然生成物の後期の段階での修飾におけるそれらの広範な採用に対する障害を頻繁に提示する。複雑なα−アミノボロン酸４４は、このラジカルベースの脱カルボキシル化ボリル化反応で単一のジアステレオマーとして得られた。この結果から、本発明者らはいくつかのジペプチドでの脱カルボキシル化ボリル化の立体選択性を調査することになった（図３Ｄ）。Ｎ末端残基の立体バルクが増加すると、ジアステレオ選択性が向上することがわかった。どちらのジアステレオマーも４５についてはほぼ同じ量で供給されたが、４６および４７についてはより高い選択性が観察された。一方、４６はＢｏｃ−ｌ−Ｖａｌ−ｌ−ＶａｌとＢｏｃ−ｌ−Ｖａｌ−ｄ−Ｖａｌから同じジアステレオマー比で得られた。より低い反応温度を使用して、立体選択性を高めることもできる。−１５℃では、４８が５〜１ｄ．ｒ超で供給され、短い連鎖でＶｅｌｃａｄｅ（４９）の立体選択的合成が可能になった。
【００９６】
ボロン酸の豊富な薬効をアルキルカルボン酸の遍在性と結び付けることにより、脱カルボキシル化ボリル化反応は、医薬品の開発の新しい展望を開拓する可能性を秘めている。例えば、脱カルボキシル化ボリル化反応を容易に利用できるジペプチドに適用すると、単一のジアステレオマーとして形成され、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の強力な阻害剤であることが判明した５０〜５２の適切な調製が可能になった（図４Ａおよび図４Ｂ）。特に、５０（５０ｂ）のカルボン酸前駆体にはいずれの阻害活性もないことがわかったが、５０および５１は、トリフルオロケトン同族体（５０ａおよび５１ａ）と比較して実質的に増強された効力を示し、嚢胞性線維症などの肺疾患の臨床試験第ＩＩ相で検討されている（３９〜４５）。高活性セリンプロテアーゼであるＨＮＥは、身体の細胞マトリックスの機械的に重要な構造および外来起源のタンパク質を分解することにより、免疫応答、組織再構築、および炎症の発症／消散に、極めて重要な役割を果たす（４６）第５世代のＨＮＥ阻害剤は、複数の炎症性肺疾患（例えば、嚢胞性線維症、肺気腫、および気管支拡張症）で臨床的に評価されているが、これらの状態で大きな影響を与える、人間に圧倒的に有効なものはなかった（４６）。
【００９７】
この目的のために、５２はＩＣ５０＝１５ｐＭ（Ｋｉ＝３．７ｐＭ）を示し、５１は精製ＨＮＥに対してＩＣ５０＝３０ｐＭ（Ｋｉ＝３４ｐＭ）を示した。ＩＣ５０値は、ＢＡＹ  ８５−８５０１（５４、報告されたＫｉ＝８０ｐＭの主要な臨床候補である）（４７）、５５（４７）を含む、他の前臨床的および臨床的に検証されたＨＮＥ阻害剤（５３−５７）（ＰＯＬ６０１４、嚢胞性線維症のフェーズＩペプチドベースの臨床候補）（４８）および５６および５７（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより報告）（４９）。さらに、５１および５２は、嚢胞性線維症（ＣＦ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者の痰のサンプルでその阻害活性の多くを保持しており、従来の生化学的アッセイよりも病理生理学的に関連する環境の状況での効力を強調している。逆に、アストラゼネカの二量体化合物５８（ＩＣ５０＝１１ｐＭ、Ｋｉ＝２．７ｐＭ）（５０）、およびＢＡＹ  ８５−８５０１（５４）は低いＩＣ５０値を示したが、患者由来の痰ではその効力が大幅に低下した。ＣＯＰＤの痰のＬｉｐＥ値を比較すると、５２の優れた効力は親油性の増加によるものではないことが明らかになった（５７について１０．２対９．４５）（５１）。
【００９８】
さらに、５２のＩＣ５０値は、インキュベーション時間（５〜６０分）の増加とともに変化しないことがわかったが、非共有結合阻害剤の５８のＩＣ５０値は、同じ条件下で効力の５５倍の増加を示した。これらのデータは予想されるプロファイルを保持している。化合物５２は、α−アミノボロン酸のオフレートが潜在的に遅いため、部分的なメカニズムに基づく阻害剤（または共有可逆的阻害剤）のように振る舞う。これは、多くの可逆的エラスターゼ阻害剤（すなわち、５８）とは異なり、他のアミノボロン酸化合物で見られる、より緊密な結合と潜在的に長い滞留時間と相関する（５２）。臨床的には、このメカニズムは２６Ｓプロテアソームの触媒部位を阻害するＶｅｌｃａｄｅ（４９）により成功裏に証明されている。ボロネートと求核酸素との可逆的な共有結合により、解離速度が遅くなっている（５３〜５４）。ほとんどの臨床エラスターゼ阻害剤（５４、ＢＡＹ  ８５−８５０１など、これまでに報告された最も強力な分子の１つ）は非反応性、可逆性、遷移状態阻害剤であり、５２の高い効力とアミノボロン酸の固有のメカニズムが、これらの制限に対処するのを促進することができる。この「ハイブリッド」酵素阻害アプローチ（ＦｉｓｃｈｅｒのＬｏｃｋ  ａｎｄ  Ｋｅｙモデル／Ｅｈｒｌｉｃｈのファーマコフォアモデルに基づく）により、５２などのボロン酸は、急速で強力な結合と遅いオフレートを組み合わせ、効果的にプロテアーゼ対抗臨床環境におけるプロテアーゼバランスを取り戻し得る。したがって、これらは肺特異的な臨床応用に向けて迅速に調整することができる。
【００９９】
５１および５２の治療の可能性をさらに評価するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＡＤＭＥ特性を調べて、ケトンのボロネート置換のいずれかの有害な影響が明らかになるかどうかを判断した（図４Ｃ）。これらのアミノボロン酸は、トリフルオロメチルケトン類似体に匹敵する動的溶解度を示した（５１ａ）。５１および５２のかなりの部分（それぞれ９０％および７９％）は、２時間にわたってＣＤ−１マウスの血漿で無傷であることがわかった。５１および５２は、トリフルオロケトン５１ａと同様の代謝安定性を示した。５１および５１ａは、Ｃａｃｏ−２細胞で同様のレベルの透過性も示した（補足情報の１７６ページを参照）。これらのデータは、新規ボロネートが、ケトン同族体の薬物のような特性を変えることなく、単に効力を改善することを示唆している。
【０１００】
方法の概要
手続き的に、レドックス活性エステルのボロン酸エステルへの変換は、３段階で、つまり触媒混合物の調製、［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉ錯体の調製、およびニッケル触媒脱炭酸ホウ素化反応で達成される。本明細書では、簡略化された実験プロトコルが、グラフィカルなガイドとともに提示される。供給元および化学物質の純度または様々な基質のクラスの実験に関する詳細のバリエーションについての包括的な情報は、補足情報に見出すことができる。
【０１０１】
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／配位子ストック溶液または懸濁液の調製：
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．０当量）および配位子（Ｌ１またはＬ２、１．３当量）を入れたフラスコを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏの濃度は０．０２５Ｍ）またはＤＭＦ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏの濃度は０．０５０Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩（または粒状のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが観察されなくなるまで）撹拌して、緑色の溶液または懸濁液を得た。［注：アルゴン下で保管されているすべての溶液または懸濁液は、反応の収率が大幅に低下することなく数日間使用できる。］
［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉ錯体の調製
ＴＨＦ中のＢ２ｐｉｎ２（１．１当量）の溶液（Ｂ２ｐｉｎ２の濃度は１．１Ｍであった）に、アルゴン下で０℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌して乳白色の懸濁液を得た。
【０１０２】
ニッケル触媒による脱炭酸ホウ素化
レドックス活性エステル（１．０当量）とＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（１．５当量）を入れたフラスコを空にし、アルゴンを３回充填した。触媒溶液または懸濁液（１０ｍｏｌ％のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏと１３ｍｏｌ％の配位子を含む）をシリンジで加えた。ＤＭＦの触媒懸濁液／溶液を使用した場合、ＴＨＦの追加部分（必要なＤＭＦ懸濁液／溶液の容量の２倍）を触媒混合物の追加前に反応容器に追加した［このプロセスは大規模に発熱する可能性があり、また冷却（氷／水に浸す）が必要な場合がある］。得られた混合物を、反応容器の底に目に見える固体が観察されなくなるまで激しく撹拌した［これは超音波処理により加速されることが判明した］。この混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ中の［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液（３当量）を一度に加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析が反応の完了を示したとき、反応をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）または飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。あるいは、図５に示す場合のように、より大きなスケールで、反応混合物を直接Ｅｔ２Ｏに注ぎ、得られた懸濁液をシリカゲルとセライトのパッドでろ過した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、所望のボロン酸エステルが得られた。
【０１０３】
Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドレドックス活性エステルを排他的に使用することにより、有機化学で最も重要な２つの官能基を相互変換する簡単な手段が可能になった。実用性と化学選択性は、薬物分子を含む多数の複雑な基質を通して示されている。広い範囲は、ネイティブペプチドを良好な立体選択性でボロノ同配体に直接変換する能力に代表されるが、ハロゲン化物ベースの宮浦・鈴木プロトコルには非対応である。アルキルボロネートは、合成のどの段階でも導入でき、その調製に向けた戦略的パラダイムを再構築する。ボロン酸の豊富な薬効をアルキルカルボン酸の遍在性と結び付けることにより、この方法は薬剤開発の新しい展望を開く可能性が高い。このことは、がん治療の可能性がある非常に強力なエラスターゼ阻害剤であるｍＣＢＫ  ３２０の発見からすでに明らかである。
【０１０４】
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［実施例］
本発明の方法により調製されたヒト好中球エラスターゼのボロン酸阻害剤
【化４７】
2020514392.tif 000049
【０１０５】
ヒト好中球エラスターゼのボロン酸阻害剤への合成経路
【化４８】
2020514392.tif 000050
2020514392.tif 000051
【０１０６】
３つの化合物（ｍＣＢＫ３１９、ｍＣＢＫ３２０、およびｍＣＢＫ３２３）はすべて、ボロン酸モチーフでの三量体化の傾向が高いことがわかった。これらの三量体の生物活性は、さらなる調査を必要とする場合がある。これらの新規エラスターゼ阻害剤は、がん、嚢胞性線維症、および気管支拡張症の治療薬として潜在的な用途がある。
【０１０７】
これらの化合物は、エラスターゼ阻害剤としてスクリーニングされたリード化合物と比較して増強された効力を示した（類似のトリフルオロケトンリード化合物と比較して１００〜１０００倍増加）。ボロン酸モチーフの独特な物理化学的特性は、好ましい薬物動態特性を惹起する可能性がある。本明細書に開示されている調製プロセスは簡潔であり、スケールアップが容易に受け入れられる。
【０１０８】
一般情報
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）は、以前に脱気した溶媒を活性アルミナカラムに通すことで得られた。他の溶媒および試薬は、特に記載がない限り、最高の商業品質で購入し、さらに精製することなく使用した。収率は、特に明記しない限り、クロマトグラフィーおよび分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）の均質材料を指す。ＧＣ／ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応をモニターした。ＴＬＣは、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカプレート（６０Ｆ−２５４）を使用し、可視化剤として短波ＵＶ光を使用し、現像剤として過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）またはモリブデン酸セリウムアンモニウム（ＣＡＭ）および熱を使用して行った。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−６００、ＤＲＸ−５００またはＤＰＸ−４００機器で記録され、残留重水素化されていない溶媒を使用して較正される（ＣＤＣｌ３の場合は１Ｈ：δ７．２６、ＭｅＯＨ−ｄ４の場合はδ３．３１、ＴＨＦ−ｄ８の場合はδ３．５８、１．７３  ＤＭＳＯ−ｄ６の場合２．５０、アセトン−ｄ６の場合δ２．０５、ＣＤＣｌ３の場合１３Ｃ：δ７７．１６、ＭｅＯＨ−ｄ４の場合δ４９．０、ＴＨＦ−ｄ８の場合δ６７．６、２５．５、ＤＭＳＯ−ｄ６の場合δ３９．５０、アセトン−ｄ６の場合δ２９．８４）。多重度を説明するために次の略語が使用された：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広範囲。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒子サイズ０．０４３〜０．０６３ｍｍ）を使用してカラムクロマトグラフィーを実行し、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカプレート（６０Ｆ−２５４）で分取ＴＬＣを実行した。エレクトロスプレーイオン化飛行時間リフレクトロン実験により、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＴＯＦ質量分析計で高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を記録した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、寸法２００×５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍＣ１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＳＤ−１  ｐｒｅｐｓｔａｒシステムを使用して実施した。融点はＦｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ  １２−１４４融点装置で記録され、修正されていない。すべてのＸ線回折データは、ＵＣＳＤ小分子Ｘ線施設によって収集および分析された。不活性化シリカゲル（３５ｗｔ％Ｈ２Ｏ）は、シリカゲルと脱イオン水を混合し、綿毛のような粉末が観察されるまで激しく振とうすることにより調製した。
【０１０９】
Ｂ２ｐｉｎ２はビス（ピナコラート）ジボロンである。
【化４９】
2020514392.tif 000052
【０１１０】
ＮＨＰＩはＮ−ヒドロキシフタルイミドである。ＴＣＮＨＰＩはテトラクロロ−Ｎ−ヒドロキシフタルイミドである。当技術分野で周知であるような化学基の標準的な略語が使用される。例えば、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ＝フェニル、Ｂｎ＝ベンジル、Ａｃ＝アセチル、Ｂｚ＝ベンゾイル、ＴＢＳ＝ジメチル−ｔ−ブチルシリル、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニルなど。
【０１１１】
寸法２００×５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍＣ１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＳＤ−１  ｐｒｅｐｓｔａｒシステムを使用して、分取ＨＰＬＣを実行した。融点はＦｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ  １２−１４４融点装置で記録され、修正されていない。すべてのＸ線回折データは、ＵＣＳＤ小分子Ｘ線施設によって収集および分析された。不活性化シリカゲル（３５ｗｔ。％Ｈ２Ｏ）は、シリカゲルと脱イオン水を混合し、綿毛のような粉末が観察されるまで激しく振とうすることにより調製した。
【０１１２】
レドックス活性エステル（ＲＡＥ）の合成の一般手順（一般手順Ａ）
丸底フラスコに、カルボン酸（１．０当量）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ、１．０当量）またはテトラクロロ−Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＴＣＮＨＰＩ、１．０当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を入れた。両方とも室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）、続いてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１．１当量）を加えた。すべての酸が消費されるまで、混合物を室温で撹拌させた（ＴＬＣにより示されるものとする）。得られた混合物を迅速にろ過し、固体残渣をさらにＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。ろ液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応するレドックス活性エステルを得て、特に明記しない限り、これをさらに精製することなく使用した。
【０１１３】
最適化の詳細
すべての反応は、０．１ｍｍｏｌ規模に基づいてスクリーニングされた。最適化はＳ１から始まった。初期のスクリーニングではＴＣＮＨＰＩエステルを使用した。これは、初期の条件がＮＨＰＩエステルよりも優れた性能を示したためである（最終的にＮＨＰＩエステルは最適化された条件で使用された）。
【表１】
2020514392.tif 000053
【表２】
2020514392.tif 000054
【表３】
2020514392.tif 000055
【表４】
2020514392.tif 000056
【表５】
2020514392.tif 000057
【表６】
2020514392.tif 000058
【表７】
2020514392.tif 000059
【０１１４】
ただし、Ｓ１の前述の最適化された条件下では、Ｓ２ａの脱炭酸ホウ素化は、Ｓ２のＮＨＰＩエステルよりも低い収率で進行した。
【表８】
2020514392.tif 000060
【０１１５】
より一般的な一連の条件を特定するために、ＮＨＰＩエステルＳ２でさらなる最適化の取り組みが行われた。
【表９】
2020514392.tif 000061
【表１０】
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【０１１６】
この最適化されたＳ２の脱炭酸ボリル化条件（１°ＲＡＥ）はより一般的であり、２（２°ＲＡＥ）にも適していた。
【化５０】
2020514392.tif 000063
【０１１７】
さらにスクリーニングを行った結果、ＴＨＦを唯一の溶媒として使用すると、３次カルボン酸（３°ＲＡＥ）の最高の収率が得られた。
【表１１】
2020514392.tif 000064
【０１１８】
レドックス活性エステルのニッケル触媒によるボリル化の一般手順
第Ｉ部．ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／配位子のストック溶液または懸濁液の調製
（１）懸濁液Ａ：ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ（Ｌ１）（０．０２５Ｍ）。
【０１１９】
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’−ジメトキシ−２，２’−ビピリジン（Ｌ１、２８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩（または粒状のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが観察されなくなるまで）撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
【０１２０】
（２）懸濁液Ｂ：ＤＭＦ中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ（Ｌ１）溶液（０．０５Ｍ）
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’−ジメトキシ−２，２’−ビピリジン（Ｌ１、２８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
【０１２１】
（３）懸濁液Ｃ：ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ（Ｌ２）（０．０２５Ｍ）。
【０１２２】
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（Ｌ２、３４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩（または粒状のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが観察されなくなるまで）撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
【０１２３】
（４）溶液Ｄ：ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ（Ｌ２）
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（Ｌ２、３４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌して、緑色の溶液を得た。
【０１２４】
注：アルゴン下で保管されているすべての溶液または懸濁液は、反応収率が大幅に低下することなく、数日間使用できる。
【０１２５】
第ＩＩ部［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉ懸濁液の調製
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のＢ２ｐｉｎ２（１６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で０℃でＭｅＬｉ（０．３８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌して懸濁液を得た（この複合体を透明な溶液として得ることも経験したことがある）。
【０１２６】
注：得られた混合物は、目立った劣化なしに数時間撹拌しながら保存できる。
【０１２７】
第ＩＩＩ部  ニッケル触媒によるクロスカップリング反応
一般的な手順Ｂ
レドックス活性エステル（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（０．８ｍＬ）を添加し、懸濁液Ｂ（０．４ｍＬ、ＤＭＦ中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ（１３ｍｏｌ％）の前に顆粒状ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が観察されなくなるまで（約１０分）混合物を撹拌した。または、溶液Ｄ（０．４ｍＬ、ＤＭＦ中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ（１３ｍｏｌ％））をシリンジで添加した。得られた混合物を、反応容器の底に目に見える固体が観察されなくなるまで激しく撹拌した（約１０分）。この混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ中の［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液（３当量、１．１ｍＬ）を一度に加えた（注：滴下はしないこと！）。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌した後、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔ２ＯまたはＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。酸に不安定な基質の場合、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を交互に停止した。
【０１２８】
一般的な手順Ｃ
レドックス活性エステル（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。懸濁液Ａ（０．８ｍＬ、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ（１３ｍｏｌ％）、ＴＨＦ中）またはＣ（０．８ｍＬ、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ（１３ｍｏｌ％）、ＴＨＦ中）をシリンジで加えた。混合物を、室温で顆粒状ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が観察されなくなるまで激しく撹拌した（約１５分）。この懸濁液を０℃に冷却した後、［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液を一度に加えた（注：滴下はしないこと！）。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルとセライトの短いパッドでろ過し（上層：セライト、下層：シリカゲル、ｖ／ｖセライト：シリカゲル＝１：１）、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。（５０ｍＬ）。ろ液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２９】
ペプチドなどの極性基質については、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）または飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３０】
レドックス活性エステルのグラムスケールＮｉ触媒ボリル化の一般手順（イブプロフェンのボリル化）。
【０１３１】
グラムスケール手順は、一般手順Ｃからわずかに変更された。Ｂ２ｐｉｎ２（２．５７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３．３当量）を充填したフレームドライを施した丸底フラスコを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（９．２ｍＬ）を加え、ＭｅＬｉ（５．８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して透明な溶液を０℃に冷却した。次いで、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。
【０１３２】
イブプロフェンＳ１８のＮＨＰＩレドックス活性エステル（１．０８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（粉末、７９２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を別のフレームドライを施した丸底フラスコに連続して加えた。このフラスコを空にし、アルゴンを３回充填し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、粒状ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が観察されなくなるまで混合物を超音波処理した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ（Ｌ２、８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）懸濁液を加え、フラスコの底に目に見える固体がなくなるまで得られた混合物を再び超音波処理した。次に、混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ中の［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液を一度に加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。
【０１３３】
次に、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、フラスコを追加のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）ですすいだ。得られた混合物をシリカゲルとセライトのプラグを通してろ過し（上層：セライト、下層：シリカゲル、ｖ／ｖセライト：シリカゲル＝１：１）、固体残渣をＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０  Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、生成物（７０９ｍｇ、８０％）を無色の油として得た。
【０１３４】
インサイチュで生成されたＲＡＥを介したアルキルカルボン酸のＮｉ触媒脱炭酸ホウ素化の一般手順（一般手順Ｄ）
【化５１】
2020514392.tif 000065
【０１３５】
撹拌棒付きのスクリューキャップ付き培養チューブに、アルキルカルボン酸（０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたはテトラクロロ−Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた）。次に、チューブを排気し、アルゴンを３回充填した。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、揮発物を真空で除去した。ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。懸濁液Ａ（０．８ｍＬ、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／Ｌ１（ＴＨＦ中１３ｍｏｌ％））または懸濁液Ｃ（０．８ｍＬ、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／Ｌ２（１３ｍｏｌ％））を添加した。混合物を室温で１５分間（または、粒状ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が観察されなくなるまで）激しく撹拌し、その後０℃に冷却した後、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液を一度に加えた（注：滴下はしないこと！）。１時間撹拌した後、反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１３６】
インサイチュで生成されたＲＡＥを介したアルキルカルボン酸のＮｉ触媒脱カルボキシル化ボリル化の例
このインサイチュ手順は、一般手順Ｄに従って６つのアルキルカルボン酸で実証された。
【化５２】
2020514392.tif 000066
【０１３７】
一般的な手順Ｄは、一次カルボン酸に対してはあまり効果的ではない（通常約２０％の収率）。
【０１３８】
２．５ｍｏｌ％のニッケルによるレドックス活性エステルのＮｉ触媒ボリル化の一般手順
第Ｉ部．ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／配位子のストック溶液または懸濁液の調製
（１）懸濁液Ｅ：ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ（Ｌ１）（６．２５ｍＭ）。
【０１３９】
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’−ジメトキシ−２，２’−ビピリジン（Ｌ１、２８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（１６．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩（または粒状ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが観察されなくなるまで）撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
【０１４０】
（２）溶液Ｆ：ＤＭＦ（１２．５ｍｍ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ（Ｌ１）
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’−ジメトキシ−２，２’−ビピリジン（Ｌ１、２８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＤＭＦ（８．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌して、薄緑色の溶液を得た。
【０１４１】
（３）懸濁液Ｇ：ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ（Ｌ２）（６．２５ｍｍ）。
【０１４２】
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（Ｌ２、３４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（１６．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩（または粒状ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが観察されなくなるまで）撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
【０１４３】
注：アルゴン下で保管されているすべての溶液または懸濁液は、反応収率が大幅に低下することなく２週間使用できる。
【０１４４】
第ＩＩ部  ニッケル触媒によるクロスカップリング反応
２．５ｍｏｌ％のニッケルを添加したレドックス活性エステルのボリル化は、懸濁液Ｅ／溶液Ｆ／懸濁液Ｇを使用した一般手順Ｂ／Ｃに従った。
【０１４５】
２．５ｍｏｌ％ニッケルによるレドックス活性エステルのＮｉ触媒によるボリル化の例
【化５３】
2020514392.tif 000067
【０１４６】
標準反応条件：レドックス活性ＮＨＰＩエステル（１．０当量）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２．５ｍｏｌ％）、Ｌ１（３．３ｍｏｌ％）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（１．５当量）、Ｂ２ｐｉｎ２（３．３当量）、ＭｅＬｉ（３．０当量）、ＴＨＦ／ＤＭＦ（２．５：１）、０℃−ＲＴ、２時間。
【０１４７】
レドックス活性エステルの銅触媒によるボリル化
本発明のさらなる実施形態において、アルキルボロン酸を生成するための、アルキルカルボン酸の銅触媒によるボリル化が、本明細書に開示および特許請求される。本発明は、レドックス活性エステルの銅触媒脱カルボキシル化ボリル化を介して、カルボキシレート官能基を対応するボロン酸誘導体に変換することを伴う。様々な実施形態において、この変換は、医薬品またはその類似体の後期段階の改変を可能にする。それは、ＦＤＡ承認薬を含むホウ素含有生物活性分子の適切な合成を可能にする。それは、医薬品成分の合成に広く使用されてきたホウ素含有ビルディングブロックの調製を可能にする。他の方法と比較して、プロセス化学で容易に採用できる簡単な手順と安価な試薬を使用できる。
【０１４８】
式Ｌのビピリジル型配位子（例えば４，４’−ｄｉ−ｔ−Ｂｕ−２，２’−ビピリジル、Ｌ２、上記参照）や、式Ｍの銅イオン（Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ））錯体（例えば、アセトニルアセトネート、Ｍ１）を形成する１，３−ジカルボニル型配位子を含む様々な配位子と錯体を形成した、銅を含むボリル化触媒活性について、Ｃｕ（ＩＩ）塩をスクリーニングした。
【化５４】
2020514392.tif 000068
【０１４９】
Ｍ１−Ｍ７
Ｍ１  Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝Ｍｅ、Ｃｕ（ａｃａｃ）２
Ｍ２  Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝ｔＢｕ
Ｍ３  Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝ｉＰｒ
Ｍ４  Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝Ｐｈ
Ｍ５  Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ＝ｔＢｕ、Ｍｅ
Ｍ６  Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝ＣＦ３
Ｍ７  Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ＝ｔＢｕ、ＣＦ３
以下の表１２は、本発明のボリル化反応を実施する際に、様々な塩基および配位子とともにＣｕ塩（Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ））を使用した初期スクリーニング結果を示している。見て取れるように、ＰＰｈ３やＰＣｙ３などのホスフィン配位子を、ｔＢｕｂｉｐｙ（配位子Ｌ２見て取れるように）と組み合わせて使用しても、生成物がゼロパーセントまたは低収率になるが、ＭｇＢｒ２を含むまたは含まないｔＢｕｂｉｐｙを含むＣｕ（Ｉ）塩がより良い結果をもたらした。
【０１５０】
表１３は、ＭｇＢｒ２の様々な充填と様々なＣｕ塩を使用した結果の研究を示している。見て取れるように、ＭｇＢｒ２は反応を阻害するようである。配位子としてｔＢｕｂｉｐｙを使用し、ＭｇＢｒ２を使用せず、銅源としてＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＣｌ２、６Ｈ２Ｏ、ＣｕＩ、およびＣｕ（ＯＡｃ）２を使用すると、最良の結果が得られた。このシステムでは、Ｃｕ（Ｉ）状態とＣｕ（ＩＩ）状態の両方が触媒的に活性であった。
【０１５１】
表１４は、ｔＢｕｂｉｐｙ配位子Ｌ２の存在下で、リチウムｔ−ブトキシド、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（すなわち、Ｃｕ（ＩＩ）塩）を使用した銅触媒ボリル化反応に対する溶媒の効果を示している。最も有効な溶媒混合物は、ＤＭＦとジオキサン、ＴＨＦ、またはグライム、ジグライムまたはジエチルエーテルなどのエーテルであるように見えるが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、またはトルエンなどの他の溶媒とのＤＭＦ混合物も有効であった。興味深いことに、純粋なＤＭＦの収率は低かった。
【０１５２】
表１５は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２を銅源、ｔＢｕｂｉｐｙ  Ｌ２を配位子として、ＭｇＢｒ２が存在する場合でも、ＬｉＯＨとＬｉＯｔＢｕを使用して得られた収率の大幅な増加を示している。
【０１５３】
表１６は、ＬｉＯＨ／ＭｇＢｒ２−Ｅｔ２Ｏの存在下で、Ｃｕ（ＯＡｃ）２／ｔＢｕｂｉｐｙ触媒錯体を使用した、好ましいジキソキサン／ＤＭＦ溶媒系の変異体を使用した溶媒の収率への影響を示している。ジオキサンの代替として、他のエーテルおよびエステルが最も効果的であるようである。ＤＭＦの代替として、他の双極性非プロトン性溶媒が有効であり、ピリジンおよびアセトンも有効であった。
【０１５４】
表１７に、ジオキサン−ＤＭＦ溶媒系中ＬｉＯＨとＭｇＢｒ２−Ｅｔ２Ｏの存在下で、銅供給源としてＣｕ（ＯＡｃ）２を使用した触媒と銅供給源の収率へ与える影響を示す。有効な配位子は以前に見られたとおりで、ビピリジル配位子Ｌ２はホスフィンタイプの配位子よりも効果的であったが、興味深いことに、１，３−ジカルボニル配位子アセトニルアセトネート（ａｃａｃ）を追加すると、ｔＢｕｂｉｐｙ  Ｌ２が銅錯体で主要な配位子である場合に収率が増加した。
【０１５５】
表１８および１９は、ＬｉＯＨおよびＭｇＢｒ２．Ｅｔ２Ｏの存在下でジオキサン−ＤＭＦ溶媒系において、上記で定義された様々な１，３−ジカルボニル型配位子Ｍ１−Ｍ７を使用した収率への影響を示している。配位子Ｍ１、銅アセトニルアセトネート自体、および他の１，３−ジカルボニル配位子Ｍ２−Ｍ７は広く効果的であったが、Ｃｕ（ａｃａｃ）２が主要な触媒である場合、他のＣｕ塩の存在は、得られる収量に大きな変化をもたらさなかった。
【０１５６】
表２０に、様々なＭｇ源とＬｉＯＨを充填した、ジオキサン−ＤＭＦ溶媒系、ＬｉＯＨ存在下、ビピリジル配位子Ｌ２の非存在下での銅触媒ボリル化反応の収率を示す。収率を損なうことなく、ＭｇＣｌ２をより高価なＭｇＢｒ２の代わりに使用できるが、一方、約１５当量を超えるＬｉＯＨの充填では、大幅な収率の向上を生みださないことがわかった。
【０１５７】
表２１は、ジオキサン／ＤＭＦ中のＬｉＯＨとＭｇＣｌ２の存在下でＣｕ（ａｃａｃ）２Ｍ１を使用した反応の最終的な最適化と、製造コストの推定比較を示している。
【表１２】
2020514392.tif 000069
【表１３】
2020514392.tif 000070
【表１４】
2020514392.tif 000071
【表１５】
2020514392.tif 000072
【表１６】
2020514392.tif 000073
【表１７】
2020514392.tif 000074
【表１８】
2020514392.tif 000075
【表１９】
2020514392.tif 000076
【表２０】
2020514392.tif 000077
【表２１】
2020514392.tif 000078
【０１５８】
銅触媒ボリル化手順：最適化
【化５５】
2020514392.tif 000079
【０１５９】
手順：撹拌子を備えた１５ｍＬの培養管に、レドックス活性エステル（０．２ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（７６ｍｇ、１．５当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、１５当量）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（１０．４ｍｇ、２０ｍｏｌ％）およびＭｇＣｌ２（２８．５ｍｇ、１．５当量）を加えた。管を空にし、アルゴンを３回充填した。脱気したジオキサン／ＤＭＦ（Ａｃｒｏｓ  ｅｘｔｒａ−ｄｒｙボトル、４／１、１．４ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０００ｒｐｍでＲＴで３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１６０】
グラムスケール手順：撹拌子を備えた５０ｍＬフラスコにレドックス活性エステル（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（９５３ｍｇ、１．５当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５８ｇ、１５当量）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（１３０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）およびＭｇＣｌ２（３５６ｍｇ、１．５当量）を加えた。フラスコを空にし、アルゴンを３回充填した。フラスコ内の固体を２分間撹拌した後、脱気したジオキサン／ＤＭＦ（Ａｃｒｏｓ  ｅｘｔｒａ−ｄｒｙボトル、４／１、１７．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０００ｒｐｍでＲＴで３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ボリル化生成物（６２５ｍｇ、６０％）を得た。
【化５６】
2020514392.tif 000080
【０１６１】
上記のアジピン酸基質の場合、０．２ｍｍｏｌ規模で６９％のＧＣ収率が得られ、３．５ｍｍｏｌ規模で５５％の単離収率が得られた。下の図は、この反応システムで得られた追加の基質と収量を示している。
【化５７】
2020514392.tif 000081
【０１６２】
アリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸
実験：出発カルボン酸（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシファルミド（６．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、撹拌子で、固定したオーブン乾燥培養チューブに入れた。これを空にし、アルゴンを３回充填した。これに、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）をシリンジで加え、懸濁液を作成した。撹拌しながら、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（９．５μＬ、７．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．１当量）をシリンジで加えた。ＴＬＣでモニターした出発材料の消費後（約１時間）、溶媒を窒素流下で放出し、２時間高真空に置いた。この後、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（１１．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂ２ｐｉｎ２（８３．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７．５当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５．４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３０当量）および、ＭｇＣｌ２（３１．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７．５当量をすばやく管に加え、再密封した。空にして、アルゴンで３回充填した。ジオキサン／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の６：１混合物を反応管に加えた。次に、得られた混合物を室温で４５分間激しく撹拌した。その後、２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で脱水させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を高速フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２−ＭｅＯＨ中の３％ＤＣＭ）で精製して、３１．２ｍｇの半純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た（収率約５０％）。この物質を０．４ｍＬのジオキサンに溶解した。これに３ｍＬの３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を３ｍＬの１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；０．１％ギ酸を含むＨ２ＯからＭｅＣＮへのグラジエント）により精製し、２．１ｍｇを得た。
【化５８】
2020514392.tif 000082
【０１６３】
レドックス活性エステルの実験手順と特性データ
化合物２
【化５９】
2020514392.tif 000083
【０１６４】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−メチル−４−フェニルブタノエート（２）
８．７５ｍｍｏｌ規模で、２−メチル−４−フェニルブタン酸を用いて一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により２（２．３１ｇ、８２％）が得られた。
【０１６５】
物理的状態：無色のオイル、
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．７，１６２．２，１４１．３，１３４．９，１２９．２，１２８．７，１２８．６，１２６．２，１２４．１，３６．７，３５．７，３３．１，１７．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１２３０；実測値３２４．１２３０
化合物Ｓ１
【化６０】
2020514392.tif 000084
【０１６６】
４，５，６，７−テトラクロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−メチル−４−フェニルブタノエート（Ｓ１）
１３ｍｍｏｌ規模で、２−メチル−４−フェニルブタン酸を用いて一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、黄色の生成物が得られた。次に、この化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶させて、Ｓ１（４．１２ｇ、６９％）を得た。
【０１６７】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝８０〜８１℃；
Ｒｆ＝０．６３（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．３，１５７．８，１４１．１，１４１．０，１３０．６，１２８．６，１２６．３，１２４．９，３６．６，３５．５，３３．１，１７．３ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．９６７１；実測値４５９．９６５９
化合物Ｓ３
【化６１】
2020514392.tif 000085
【０１６８】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル３−（２−ブロモフェニル）プロパノエート（Ｓ３）
５．０ｍｍｏｌ規模で、３−（２−ブロモフェニル）プロパン酸を用いて一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によりＳ３（１．６３ｇ、８７％）が得られた。
【０１６９】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１５８〜１６０℃；
Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８，１６２．０，１３８．５，１３４．９，１３３．１，１３０．１，１２９．０，１２８．７，１２７．９，１２４．４，１２４．１，３１．２，３１．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．００２２；実測値；３７４．００２２
化合物Ｓ４
【化６２】
2020514392.tif 000086
【０１７０】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル６−ブロモヘキサノエート（Ｓ４）
５．０ｍｍｏｌ規模で、６−ブロモヘキサン酸を用いて一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によりＳ４（１．５２ｇ、８９％）が得られた。
【０１７１】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝６０〜６２℃；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．４，１６２．０，１３４．９，１２９．０，１２４．１，３３．３，３２．３，３０．９，２７．５，２４．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．０１７９；実測値；３４０．０１７８
化合物Ｓ５
【化６３】
2020514392.tif 000087
【０１７２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌグルタメート（Ｓ５）
３．０ｍｍｏｌ規模で、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕを用いて一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によりＳ５（１．５３ｇ、８９％）が得られた。
【０１７３】
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４９（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．６，１６９．１，１６２．０，１５６．２，１４３．９，１４１．５，１３４．９，１２９．０，１２７．９，１２７．２，１２５．４，１２５．２，１２４．２，１２０．１，８３．１，６７．２，５３．７，４７．４，２８．１，２８．０，２７．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３０Ｎ２ＮａＯ８計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５９３．１８９４；実測値；５９３．１８９５；
［α］Ｄ２０＝＋５．４（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０１７４】
化合物Ｓ６
【化６４】
2020514392.tif 000088
【０１７５】
４，５，６，７−テトラクロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−（４−ブロモフェニル）アセテート（Ｓ６）
２−（４−ブロモフェニル）酢酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。反応の完了後、反応混合物をシリカゲルの短いパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：８）で洗浄した。ろ液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１．５２ｇ、６１％）で再結晶した後、Ｓ６を得た。
【０１７６】
物理的状態：淡黄色の固体；
ｍ．ｐ．＝２１２〜２１３℃；
Ｒｆ＝０．５７（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６７．７，１５７．５，１３９．３，１３１．７，１３１．６，１３１．６，１２９．０，１２５．２，１２０．９，３５．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌ４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．８３０７；実測値４９５．８３２３
化合物Ｓ７
【化６５】
2020514392.tif 000089
【０１７７】
４，５，６，７−テトラクロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−メチル−３−フェニルプロパノエート（Ｓ７）
２−メチル−３−フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、黄色の生成物が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶化してＳ７（１．４５ｇ、６５％）を得た。
【０１７８】
物理的状態：淡黄色の固体；
ｍ．ｐ．＝１２７〜１２８℃
Ｒｆ＝０．６３（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．９，１５７．７，１４１．２，１３７．８，１３０．６，１２９．２，１２８．８，１２７．０，１２４．９，３９．３，３９．０，１６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．９５１５；実測値４４５．９５１６。
【０１７９】
化合物Ｓ８
【化６６】
2020514392.tif 000090
【０１８０】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−フェニルプロパノエート（Ｓ８）
２−フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ８（１．１９ｇ、８１％）が得られた。
【０１８１】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．９，１６２．０，１３８．５，１３４．９，１２９．１，１２９．１，１２７．９，１２７．７，１２４．１，４３．１，１９．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．０９１７；実測値２９６．０９２０。
【０１８２】
化合物Ｓ９
【化６７】
2020514392.tif 000091
【０１８３】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２，２−ジフェニルアセテート（Ｓ９）
ジフェニル酢酸について、１．５ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ９（０．４６ｇ、８６％）が得られた。
【０１８４】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１３５〜１３７℃；
Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．２，１６２．０，１３６．９，１３４．９，１２９．１，１２９．０，１２８．９，１２８．０，１２４．１，５４．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１６ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．１０７４；実測値３５８．１０７８。
【０１８５】
化合物Ｓ１０
【化６８】
2020514392.tif 000092
【０１８６】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｓ１０）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（エンドとエキソの混合物）について、３．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１９〜１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、エキソ／エンド異性体の混合物としてＳ１０（０．７５ｇ、８８％）が得られた。
【０１８７】
物理的状態：白い固体；
Ｒｆ＝０．４１（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，０．８２Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｓ，０．８２Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．１８Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，０．１８Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．１８Ｈ），２．３５−２．３３（ｂｒ，ｍ，０．８２Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，０．１８Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，０．８２Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，０．８２Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，３．２８Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１．６４Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，１．２６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．５，１６２．３，１３４．８，１２９．２，１２４．０，４３．４，４１．０，４０．５，３７．０，３２．７，２９．０，２４．９ｐｐｍ（ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）；１７２．３，１６２．３，１３４．８，１２９．２，１２４．０，４３．７，４１．７，３６．７，３６．２，３４．６，２９．５，２８．６ｐｐｍ（ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８６．１０７４；実測値２８６．１０７１。
【０１８８】
化合物Ｓ１１
【化６９】
2020514392.tif 000093
【０１８９】
４，５，６，７−テトラクロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルトランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｓ１１）
トランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸について、３．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。出発物質（ＴＬＣ）が完全に消費されたら、反応混合物をセライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｓ１１（９４９ｍｇ、７１％）を得た。
【０１９０】
物理的状態：淡黄色の針；
ｍ．ｐ．＝２０３〜２０５℃；
Ｒｆ＝０．４８（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．４，１５７．７，１４１．２，１３８．３，１３０．６，１２８．８，１２７．４，１２６．５，１２４．８，２８．８，２１．０，１８．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．９３５８；実測値４４３．９３５６。
【０１９１】
化合物Ｓ１２
【化７０】
2020514392.tif 000094
【０１９２】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート（Ｓ１２）
２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ１２（１．３６ｇ、８４％）が得られた。
【０１９３】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝７０〜７２℃；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．７，１６２．２，１３６．５，１３４．８，１３０．６，１２９．１，１２８．３，１２７．０，１２４．０，４５．８，４３．３，２５．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１２３０；実測値３２４．１２３２。
【０１９４】
化合物Ｓ１３
【化７１】
2020514392.tif 000095
【０１９５】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（Ｓ１３）
２−フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ１３（１．６４ｇ、８１％）が得られた。
【０１９６】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１０８〜１０９℃；
Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，７Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．８，１６２．２，１４２．３，１３４．８，１２９．２，１２８．９，１２７．７，１２６．１，１２４．０，５１．３，３５．５，２５．６，２３．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．１３８７計算値；実測値３５０．１３８７。
【０１９７】
化合物Ｓ１４
【化７２】
2020514392.tif 000096
【０１９８】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−メチル−２−フェニルプロパノエート（Ｓ１４）
２−メチル−２−フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａを実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：８  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ１４（１．３２ｇ、８５％）が得られた。
【０１９９】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝７３〜７４℃；
Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．４，１６２．１，１４２．７，１３４．８，１２９．１，１２８．８，１２７．５，１２５．９，１２４．０  ４６．５，２７．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．１０７４；実測値３１０．１０８２。
【０２００】
化合物Ｓ１５
【化７３】
2020514392.tif 000097
【０２０１】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−（１−（（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アセテート（Ｓ１５）
Ｂｏｃ保護ガバペンチンについて、０．４４ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ１５（１６５ｍｇ、８５％）が得られた。
【０２０２】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝７６〜７９℃；
Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル、１：５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．３，１６２．１，１５６．６，１３５．０，１２９．０，１２４．２，７９．３，４６．９，３９．１，３７．８，３３．９，２８．５，２６．０，２１．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２０２０；実測値４１７．２０２２。
【０２０３】
化合物Ｓ１６
【化７４】
2020514392.tif 000098
【０２０４】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−（４−イソブチルフェニル）プロパノエート（Ｓ１６）
イブプロフェンについて、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ１６（１．４８ｇ、８４％）が得られた。
【０２０５】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４２（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．１，１６２．０，１４１．４，１３５．７，１３４．８，１２９．８，１２９．１，１２７．４，１２４．０，４５．２，４２．７，３０．３，２２．５，１９．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．１５４３；実測値３５２．１５４４。
【０２０６】
化合物Ｓ１７
【化７５】
2020514392.tif 000099
【０２０７】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタノエート（Ｓ１７）
ゲムフィブロジルについて、１．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ１７（０．３３ｇ、８４％）が得られた。
【０２０８】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝６５〜６７℃；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．９，１６２．２，１５７．１，１３６．６，１３４．８，１３０．４，１２９．２，１２４．０，１２３．８，１２０．８，１１２．１，６７．９，４２．１，３７．５，３１．７，２５．３，２５．１，２１．５，１５．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＮＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．１８０５；実測値３９６．１８０３。
【０２０９】
化合物Ｓ１８
【化７６】
2020514392.tif 000100
【０２１０】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノエート（Ｓ１８）
ナプロキセンについて、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ１８（１．６５ｇ、８８％）が得られた。
【０２１１】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１１０〜１１１℃；
Ｒｆ＝０．５３（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．１，１６２．０，１５８．０，１３４．９，１３４．１，１３３．６，１２９．６，１２９．１，１２７．７，１２６．５，１２６．０，１２４．１，１１９．３，１０５．８，５５．５，４３．１，１９．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．１１７９；実測値３７６．１１８３。
【０２１２】
化合物Ｓ１９
【化７７】
2020514392.tif 000101
【０２１３】
ビス（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ノナンジオエート（Ｓ１９）
アゼライン酸（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨＰＩ（１０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＣ（１１ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ、０．２当量）について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、Ｓ１９（１．５２ｇ、６４％）が得られた。
【０２１４】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１０３〜１０５℃；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１，１６１．５，１３４．３，１２８．５，１２３．５，３０．５，２８．１，２８．０，２４．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ８計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．１４４９；実測値４７９．１４５１。
【０２１５】
化合物Ｓ２０
【化７８】
2020514392.tif 000102
【０２１６】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル４−（４−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）ブタノエート（Ｓ２０）
クロラムブシルについて、１．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ２０（４３１ｍｇ、９６％）が得られた。
【０２１７】
物理的状態：黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ＡＢ  ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ＢＡ  ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１６Ｈｚ，４Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．６，１６２．１，１４４．７，１３４．９，１３０．０，１２９．１，１２４．１，１１２．４，５３．８，４０．７，３３．６，３０．３，２６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．１０２９；実測値４４９．１００９。
【０２１８】
化合物Ｓ２１
【化７９】
2020514392.tif 000103
【０２１９】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパノエート（Ｓ２１）
ケトプロフェンについて、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ２１（１．９１ｇ、９６％）が得られた。
【０２２０】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１１８〜１２０℃；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １９６．４，１７０．６，１６１．９，１３８．７，１３８．４，１３７．５，１３４．９，１３２．７，１３１．７，１３０．３，１２９．８，１２９．５，１２９．１，１２９．１，１２８．５，１２４．１，４３．０，１９．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ１８ＮＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４００．１１７９；実測値４００．１１８１。
【０２２１】
化合物Ｓ２２
【化８０】
2020514392.tif 000104
【０２２２】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−（３−フェノキシフェニル）プロパノエート（Ｓ２２）
フェノプロフェンについて、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：８  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ２２（１．８３ｇ、９４％）が得られた。
【０２２３】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．６，１６１．９，１５７．８，１５７．１，１４０．３，１３４．９，１３０．３，１２９．９，１２９．１，１２４．１，１２３．５，１２２．５，１１９．２，１１８．４，１１８．２，４２．９，１９．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ１８ＮＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．１１７９；実測値３８８．１１７８。
【０２２４】
化合物Ｓ２３
【化８１】
2020514392.tif 000105
【０２２５】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（Ｓ２３）
アトルバスタチンのケタールエステルについて、０．５ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ２３（０．３５ｇ、９５％）が得られた。
【０２２６】
物理的状態：黄色の泡；
Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，９Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．９，１６４．９，１６２．４（ｄ，Ｊ＝２４７．８Ｈｚ），１６１．９，１４１．６，１３８．５，１３４．９，１３４．８，１３３．３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１３０．６，１２９．０，１２８．９，１２８．８，１２８．４，１２８．３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２６．７，１２４．１，１２３．６，１２１．９，１１９．７，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），９９．２，６６．４，６５．６，４０．９，３８．４，３８．１，３５．８，２９．９，２６．２，２１．９，２１．７，１９．７ｐｐｍ；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１３．９１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ４３ＦＮ３Ｏ７計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７４４．３０８０；実測値７４４．３０６１。
【０２２７】
［α］Ｄ２０＝＋２５．１（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０２２８】
化合物Ｓ２４
【化８２】
2020514392.tif 000106
【０２２９】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−アセトキシ−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（Ｓ２４）
アセチルエノキソロンについて、１．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ２４（０．４９ｇ、７５％）が得られた。
【０２３０】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝２６４℃；
Ｒｆ＝０．５７（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２００．０，１７２．７，１７１．１，１６８．５，１６２．２，１３４．８，１２９．２，１２９．０，１２４．０，８０．８，６１．９，５５．２，４７．９，４５．５，４４．０，４３．３，４１．３，３８．９，３８．２，３７．４，３７．１，３２．９，３２．０，３１．６，２８．５，２８．２，２８．１，２６．６，２６．６，２３．７，２３．４，２１．５，１８．８，１７．５，１６．８，１６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５２ＮＯ７計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６５８．３７３８；実測値６５８．３７３６。
【０２３１】
［α］Ｄ２０＝＋１９１．０（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０２３２】
化合物Ｓ２５
【化８３】
2020514392.tif 000107
【０２３３】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキサ−４−エノエート（Ｓ２５）
ミコフェノール酸について、１．０ｍｍｏｌのスケールで、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ２５（０．３６ｇ、７８％）が得られた。
【０２３４】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１２６〜１２８℃；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．０，１６９．３，１６３．８，１６２．０，１５３．８，１４４．２，１３４．９，１３３．１，１２９．０，１２４．１，１２３．９，１２２．０，１１６．８，１０６．５，７０．２，６１．２，３４．１，２９．９，２２．８，１６．２，１１．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２４ＮＯ８計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．１４９６；実測値４６６．１４９９。
【０２３５】
次のＲＡＥの調製とスペクトルデータが報告されている２２−２６。
【化８４】
2020514392.tif 000108
【０２３６】
ボリル化生成物の実験手順と特性データ
化合物３
【化８５】
2020514392.tif 000109
【０２３７】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−フェニルブタン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３）
ＮＨＰＩエステル（２）と懸濁液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３５のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、３（３２．７ｍｇ、６３％）が得られた。
【０２３８】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４９（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４３．２，１２８．６，１２８．３，１２５．６，８３．０，３５．５，３５．４，２５．０，２４．９，１５．７ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
【０２３９】
化合物４
【化８６】
2020514392.tif 000110
【０２４０】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−フェニルブチル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、４（３４．０ｍｇ、６５％）が得られた。
【０２４１】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４３．１，１２８．５，１２８．３，１２５．６，８３．０，３５．９，３４．３，２５．０，２３．９ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。３
化合物５
【化８７】
2020514392.tif 000111
【０２４２】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペンタン酸メチル（５）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２６）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１００  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）で精製し、５（２５．２ｍｇ、５２％）を得た。
【０２４３】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：６  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．４，８３．１，５１．６，３４．１，２７．７，２５．０，２３．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２４ＢＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．１７６２；実測値２４３．１７６５。
【０２４４】
化合物６
【化８８】
2020514392.tif 000112
【０２４５】
２−（２−ブロモフェネチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、６（３４．３ｍｇ、５５％）が得られた。
【０２４６】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４３．７，１３２．８，１２９．９，１２７．４，１２７．４，１２４．５，８３．３２，３０．６，２５．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１ＢＢｒＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．０７９８；実測値３１３．０７９９。
【０２４７】
化合物７
【化８９】
2020514392.tif 000113
【０２４８】
２−（５−ブロモペンチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ４）および溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、７（３６．０ｍｇ、６５％）が得られた。
【０２４９】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），０．８０−０．７７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８３．１，３４．２，３２．８，３１．０，２５．０，２３．４ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ２３ＢＢｒＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．０９６９；実測値２７７．０９６８。
【０２５０】
化合物８
【化９０】
2020514392.tif 000114
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタノエート（８）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ５）および溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して１：６  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、８（３７．６ｍｇ、３７％）を得た。
【０２５２】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），０．８９−０．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．８，１５６．２，１４４．２，１４４．１，１４１．４，１２７．８，１２７．２，１２５．３，１２０．１，８３．５，８１．９，６７．０，５６．１，４７．４，２８．２，２７．０，２５．０，２４．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３８ＢＮＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋５３０．２６８４計算値；実測値５３０．２６８５。
【０２５３】
［α］Ｄ２０＝＋２．３（ｃ  ０．３５、ＣＨＣｌ３）。
【０２５４】
化合物９
【化９１】
2020514392.tif 000115
【０２５５】
２−（４−ブロモベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ６）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４０〜１：２０  Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、９（３０．５ｍｇ、５１％）が得られた。
【０２５６】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、１：１９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３７．８，１３１．４，１３０．９，１１８．７，８３．７，２４．９ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。４
化合物１０
【化９２】
2020514392.tif 000116
【０２５７】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ７）と懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３５のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、１０（３３．１ｍｇ、６７％）が得られた。
【０２５８】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５３（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２６−７．１３（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４２．５，１２９．０，１２８．１，１２５．７，８３．１，３９．１，２４．９，１５．３ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。５
化合物１１
【化９３】
2020514392.tif 000117
【０２５９】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−フェニルエチル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ８）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、１１（３３．８ｍｇ、７３％）が得られた。
【０２６０】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、１：１９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２７−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４５．１，１２８．４，１２７．９，１２５．２，８３．４，２４．８，２４．７，１７．２ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
【０２６１】
化合物１２
【化９４】
2020514392.tif 000118
【０２６２】
２−ベンズヒドリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ９）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、１２（４１．０ｍｇ、６９％）が得られた。
【０２６３】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４１（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０−７．２５（ｍ，８Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４２．２，１２９．２，１２８．５，１２５．７，８３．９，２４．７ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。６
化合物１３
【化９５】
2020514392.tif 000119
【０２６４】
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ２７）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：４５のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、１３（２３．０ｍｇ、４７％）が得られた。
【０２６５】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２３．９（ｔ，Ｊ＝２３９．９Ｈｚ），８３．４，３４．５（ｔ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），２４．９，２４．４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：この化合物の高分解能質量分析データは取得できなかった。
【０２６６】
化合物１４
【化９６】
2020514392.tif 000120
【０２６７】
２−（ヘプタン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ２６）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：４０  Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、１４（２５．６ｍｇ、５７％）が得られた。
【０２６８】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４２（シリカゲル、１：１９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５−１．２２（ｍ，２０Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８２．９，３１．７，３０．８，２５．０，２４．４，２３．１，１４．３，１３．９ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。７
化合物１５
【化９７】
2020514392.tif 000121
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５）
０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従ったＮＨＰＩエステル（Ｓ２９）と懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）に従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（最初のフラッシュカラムクロマトグラフィー：不活性化シリカゲル、ヘキサンに対して１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；２番目のフラッシュカラムクロマトグラフィー（不活性化シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２））による精製により、１５（３９．２ｍｇ、６６％）を得た。
【０２７０】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４２−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５５．１，８３．６，７９．１，４６．１，２８．７，２７．９，２７．３  ２５．２，２５．０，２４．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２９ＢＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．２１８４；実測値２９８．２１７９；
［α］Ｄ２０＝０（ｃ  ０．３、ＣＨＣｌ３）。
【０２７１】
化合物１６
【化９８】
2020514392.tif 000122
【０２７２】
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６）
０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従って、ＮＨＰＩエステル（Ｓ１０）および溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）に従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：４０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン、１：２０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、エキソ／エンド異性体の混合物として１６（２４．４ｍｇ、５５％）が得られた。
【０２７３】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル、１：１９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１４Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８２．９，３８．９，３８．３，３６．８，３２．４，３２．３，２９．４，２４．９ｐｐｍ（ｅｘｏ）；８３．０，４１．１，３９．１，３７．２，３２．３，３０．０，２８．０，２５．１，２５．０ｐｐｍ（ｅｎｄｏ）；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。８
化合物１７
【化９９】
2020514392.tif 000123
【０２７４】
２−アダマンタン−２−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７）
０．２ｍｍｏｌ規模で、ＮＨＰＩエステル（Ｓ２８）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、１７（３０．９ｍｇ、５９％）が得られた。
【０２７５】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，１２Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８２．９，３９．５，３７．９，３６．４，２９．５，２８．４，２８．３，２５．０ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
【０２７６】
化合物１８
【化１００】
2020514392.tif 000124
【０２７７】
トランス−４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−フェニルシクロプロピル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１８）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ１１）および溶液Ｄ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、１８（１１．３ｍｇ、２３％、ｄｒ＞２０：１）が得られた。
【０２７８】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４８（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．２９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４３．５，１２８．４，１２５．８，１２５．７，８３．３，２４．９，２４．８，２２．０，１５．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２ＢＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．１７０７；実測値２４５．１７１４。
【０２７９】
化合物１９
【化１０１】
2020514392.tif 000125
【０２８０】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１２）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った、。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、１９（３５．３ｍｇ、６８％）が得られた。
【０２８１】
物理的状態：無色の固体；
ｍ．ｐ．＝３６〜３７℃；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，１２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４０．６，１３０．３，１２７．８，１２５．８，８３．２４，４６．５，２４．９ｐｐｍ．
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
【０２８２】
化合物２０
【化１０２】
2020514392.tif 000126
【０２８３】
２−アダマンタン−１−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３１）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：６０  Ｅｔ２Ｏ：１：４０  Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、２０（２９．２ｍｇ、５６％）が得られた。
【０２８４】
物理的状態：白いアモルファス固体；
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８２．７，３８．１，３７．６，２７．７，２４．８ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
【０２８５】
化合物２１
【化１０３】
2020514392.tif 000127
【０２８６】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クバン−１−カルボン酸メチル（２１）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３２）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１５：１５  Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）による精製により、２１（２６．２ｍｇ、４６％）を得た。
【０２８７】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１５２〜１５５℃；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：６  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３０−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．０３−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．８，８３．４，５５．４，５１．６，４７．０，４５．２，２４．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．１６０６；実測値２８９．１６０７。
【０２８８】
化合物２２
【化１０４】
2020514392.tif 000128
【０２８９】
メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２２）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３４）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：９のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、２２（３１．１ｍｇ、５３％）が得られた。
【０２９０】
物理的状態：無色の固体；
１００℃での昇華；
Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル、１：５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６２（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７９．０，８３．０，５１．７，３８．６，２７．９，２６．７，２４．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２８ＢＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．２０７５；実測値２９５．２０７７。
【０２９１】
化合物２３
【化１０５】
2020514392.tif 000129
【０２９２】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２３）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３３）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、２３（２７．８ｍｇ、６２％）が得られた。
【０２９３】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，１４Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８２．９，３７．２，２６．６，２６．０，２５．７，２４．８ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
【０２９４】
化合物２４
【化１０６】
2020514392.tif 000130
【０２９５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−フェニルシクロヘキシル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２４）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１３）と懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、２４（２８．５ｍｇ、５０％）が得られた。
【０２９６】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝８７〜８８℃；
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４７．６，１２８．２，１２６．３，１２５．１，８３．４，３５．０，２６．４，２５．９，２５．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２８ＢＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．２１７７；実測値２８７．２１８４。
【０２９７】
化合物２５
【化１０７】
2020514392.tif 000131
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロポキシ）シラン（２５）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３０）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、２５（４１．２ｍｇ、６６％）が得られた。
【０２９９】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３９（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１２Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８３．０，７２．０，２６．１，２４．９，２１．４，１８．５，−５．３４ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ３６ＢＯ３Ｓｉの計算［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．２５２１；実測値３１５．２５２３。
【０３００】
化合物２６
【化１０８】
2020514392.tif 000132
【０３０１】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２６）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１４）と懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、２６（２３．３ｍｇ、４７％）が得られた。
【０３０２】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５１（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４８．８，１２８．２，１２６．４，１２５．１，８３．４，２５．７，２４．７ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。９
化合物２７
【化１０９】
2020514392.tif 000133
【０３０３】
２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３４）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃを実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、２７（３２．９ｍｇ、５９％）が得られた。
【０３０４】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝８３〜８５℃；
Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、１：１９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｓ，１２Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４３．５，１３１．０，１３０．５，１２８．２，８３．６，２４．７，１３．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１ＢＣｌＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．１３１８；実測値２７９．１３１９。
【０３０５】
化合物２８
【化１１０】
2020514392.tif 000134
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２８）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１５）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．１ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、２８（２２．５ｍｇ、６４％）が得られた。
【０３０７】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝９２〜９６℃；
Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル、１：２０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），０．８１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５６．５，８３．４，７８．７，５０．０，３６．７，３６．３，２８．６，２６．４，２５．０，２１．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３７ＢＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．２８１０；実測値３５４．２８０９。
【０３０８】
化合物２９
【化１１１】
2020514392.tif 000135
【０３０９】
２−（１−（４−イソブチルフェニル）エチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１６）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、２９（４３．０ｍｇ、７５％）が得られた。
【０３１０】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５９（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４２．１，１３８．４，１２９．２，１２７．６，８３．４，４５．２，３０．４，２４．８，２４．７，２２．６，１７．２ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。１０
化合物３０
【化１１２】
2020514392.tif 000136
【０３１１】
２−（５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルペンタン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１７）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、３０（３６．３ｍｇ、５５％）が得られた。
【０３１２】
物理的状態：無色の固体；
ｍ．ｐ．＝５９〜６１℃；
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５７．３，１３６．５，１３０．４，１２３．８，１２０．６，１１２．２，８３．１，６８．８，３７．４，２６．６，２５．０，２４．９，２１．６，１６．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ３４ＢＯ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．２５９５；実測値３３３．２５９８。
【０３１３】
化合物３１
【化１１３】
2020514392.tif 000137
【０３１４】
２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１８）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および懸濁液Ａ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ、ＴＨＦの中）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：２５  Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、３１（５０．０ｍｇ、８０％）が得られた。
【０３１５】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝８２〜８４℃；
Ｒｆ＝０．６２（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５７．１，１４０．３，１３２．８，１２９．５，１２９．１，１２７．８，１２６．７，１２５．３，１１８．５，１０５．８，８３．５，５５．４，２４．８，２４．８，１７．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２６ＢＯ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１９６９；実測値３１３．１９７０。
【０３１６】
化合物３２
【化１１４】
2020514392.tif 000138
【０３１７】
１，７−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘプタン（３２）
０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従って、ＮＨＰＩエステル（Ｓ１９）および溶液Ｂ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２０ｍｏｌ％）／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ（２６％ｍｏｌ％）、ＤＭＦ中（０．８ｍＬ））を加えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：２０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、３２（２６．５ｍｇ、３８％）が得られた。
【０３１８】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：８  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４１−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，２４Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８３．０，３２．５，２９．４，２５．０，２４．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３９Ｂ２Ｏ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．３０２９；実測値３５３．３０３０。
【０３１９】
化合物３３
【化１１５】
2020514392.tif 000139
【０３２０】
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）アニリン３３）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２０）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３３（２０．７ｍｇ、２６％）が得られた。
【０３２１】
物理的状態：黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．５９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５４−２．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４４．２，１３２．２，１２９．９，１１２．２，８３．１，５３．８，４０．７，３７．６，２６．５，２５．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３１ＢＣｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．１８１９計算値；３８６．１８１５実測値。
【０３２２】
化合物３４
【化１１６】
2020514392.tif 000140
【０３２３】
フェニル（３−（１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）フェニル）メタノン（３４）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２１）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）および懸濁液Ａ（ＴＨＦの中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３４（５１．９ｍｇ、７７％）が得られた。
【０３２４】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：６  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １９７．２，１４５．４，１３８．０，１３７．７，１３２．４，１３２．２，１３０．３，１２９．７，１２８．４，１２８．３，１２７．２，８３．６，２４．８，２４．８，１７．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６ＢＯ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．１９６９；実測値３３７．１９７１。
【０３２５】
化合物３５
【化１１７】
2020514392.tif 000141
【０３２６】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−（３−フェノキシフェニル）エチル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３５）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２２）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）および懸濁液Ａ（ＴＨＦの中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、３５（５２．６ｍｇ、８１％）が得られた。
【０３２７】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：１２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５７．７，１５７．２，１４７．３，１２９．７，１２９．６，１２３．０，１２３．０，１１８．８，１１８．７，１１５．９，８３．５，２４．８，２４．７，１７．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２６ＢＯ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．１９６９；３２５．１９７０実測値。
【０３２８】
化合物３６
【化１１８】
2020514392.tif 000142
【０３２９】
１−（２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３６）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２３）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３６（７７．４ｍｇ、５７％）が得られた。
【０３３０】
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．５２（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１−７．１４（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．０，１６２．４（ｄ，Ｊ＝２４７．６Ｈｚ），１４１．７，１３８．６，１３４．８，１３４．５，１３３．３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１３０．７，１２８．９，１２８．８，１２８．５，１２８．４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２６．７，１２３．８，１２３．６，１２１．８，１１９．７，１１５．４（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），９８．６，８３．３，６６．７，６６．７，４１．０，３８．４，３８．３，３０．３，２６．２，２４．９，２４．９，２１．９，２１．７，２０．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５１ＢＦＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．３８７０；６８１．３８７０；実測値
［α］Ｄ２０＝＋４．０（ｃ  ０．６８、ＣＨＣｌ３）。
【０３３１】
化合物３７
【化１１９】
2020514392.tif 000143
【０３３２】
（４−クロロフェニル）（５−メトキシ−２−メチル−３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン（３７）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３７）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．１ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１７のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３７（２２．１ｍｇ、５０％）が得られた。
【０３３３】
物理的状態：黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．３，１５６．０，１３８．８，１３４．７，１３３．２，１３２．０，１３１．２，１３１．１，１２９．１，１１６．７，１１５．０，１１１．３，１０１．７，８３．７，５５．８，２９．９，２５．０，１３．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８ＢＣｌＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．１７９４計算値；実測値４４０．１７９４。
【０３３４】
化合物３８
【化１２０】
2020514392.tif 000144
【０３３５】
（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ブタン−２−イル）ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，７，１２（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（３８）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３８）および溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３８（６３．０ｍｇ、６５％）が得られた。
【０３３６】
物理的状態：白い固体；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
ｍ．ｐ．＝２３０〜２３２℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９２−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．１２（ｍ，１６Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，４Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２１２．１，２０９．２，２０８．９，８３．０，５７．１，５１．９，４９．２，４７．０，４５．８，４５．７，４５．１，４２．９，３８．８，３８．２，３６．６，３６．１，３５．４，２９．４，２７．８，２５．４，２５．０，２４．９，２２．１，１８．６，１２．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ４５ＢＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８５．３４３３；実測値４８５．３４３５。
【０３３７】
［α］Ｄ２０＝＋１６．９（ｃ  ０．６２、ＣＨＣｌ３）。
【０３３８】
化合物３９
【化１２１】
2020514392.tif 000145
【０３３９】
（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＲ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イルアセテート（３９）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２４）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、３９（８２．０ｍｇ、６９％、ｄ．ｒ．＝１１．８：１）が得られた。
【０３４０】
物理的状態：無色のフィルム；
Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、１：５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ  δ  ５．５７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．３８（ｍ，７Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．８１−０．７６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ  δ  ２００．１，１７１．１，１７１．１，１２８．３，８３．０，８０．８，６１．８，５５．２，４５．５，４５．３，４３．６，３８．９，３８．５，３８．２，３７．１，３４．２，３２．９，３２．７，２９．１，２８．２，２７．８，２６．７，２６．６，２４．８，２４．７，２３．７，２３．４，２１．５，１８．９，１７．７，１７．６，１６．８，１６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ６０ＢＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９５．４５２８；実測値５９５．４５２０。
【０３４１】
［α］Ｄ２０＝＋６５．８（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０３４２】
化合物４０
【化１２２】
2020514392.tif 000146
【０３４３】
（２Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−１３（２Ｈ）−オン（４０）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３９）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、最初のフラッシュカラムクロマトグラフィー：１：５．７に対して１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン；２番目のフラッシュカラムクロマトグラフィー、１：６：３に対して２：６：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により４０（７２．１ｍｇ、６５％、ｄ．ｒ．＝１１．３：１）が得られた。
【０３４４】
物理的状態：無色のフィルム；
Ｒｆ＝０．４６（シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ  δ  ５．５９（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ  δ  ２００．３，１７１．１，１２８．３，８３．０，７９．０，６１．９，５５．２，４５．５，４５．３，４３．６，３９．３，３９．３，３８．５，３７．２，３４．２，３３．０，３２．７，２９．１，２８．３，２７．８，２７．５，２６．７，２６．６，２４．８，２４．７，２３．５，１８．９，１７．７，１６．５，１５．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ５８ＢＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５３．４４２２；実測値５５３．４４２３；
［α］Ｄ２０＝＋７３．４（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０３４５】
化合物４０ａ
【化１２３】
2020514392.tif 000147
【０３４６】
（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＲ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル３，５−ジニトロベンゾエート（４０ａ）
培養チューブに、４０（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４．１当量）、およびＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製のためにシリカゲルカラムに直接充填して、４０ａ（３９．０ｍｇ、９６％、ｄ．ｒ．＝１１．３：１）を得た。純粋な生成物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した。
【０３４７】
物理的状態：淡黄色の固体（主要な異性体は白色の固体）；
ｍ．ｐ．２９５℃で分解；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：５．７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ  δ  ９．２２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．０９（ｍ，５Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ  δ  １９９．９，１７１．４，１６２．３，１４８．８，１３４．８，１２９．５，１２８．３，１２２．４，８４．３，８３．１，６１．７，５５．３，４５．６，４５．３，４３．６，３８．９，３８．６，３８．５，３７．１，３４．２，３２．８，３２．７，２９．２，２８．５，２７．８，２６．７，２６．６，２４．８，２４．７，２３．８，２３．４，１８．９，１７．７，１７．６，１７．２，１６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ６０ＢＮ２Ｏ９計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７４７．４３８６；実測値７４７．４３８５；
［α］Ｄ２０＝＋６０．５（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０３４８】
化合物４１
【化１２４】
2020514392.tif 000148
【０３４９】
（Ｅ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−６−（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペンタ−２−エン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４１）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２５）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：６：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、４１（３７．０ｍｇ、４６％）が得られた。
【０３５０】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１２２〜１２４℃；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１８（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，１２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．１，１６３．９，１５３．８，１４３．９，１３７．８，１２２．８，１２０．６，１１６．８，１０６．４，８３．０，７０．１，６１．１，３３．６，２４．９，２２．７，１６．３，１１．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３２ＢＯ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．２２８６；実測値４０３．２２８９。
【０３５１】
ボロン酸の実験手順と特性データ
化合物４ａ
【化１２５】
2020514392.tif 000149
【０３５２】
（４−フェニルブチル）ボロン酸（４ａ）
アルゴン下でピナコールボロン酸エステル４（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、溶液をドライアイス／アセトンに浸して−７８℃に冷却した。ＢＣｌ３（０．８１ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３．０当量）を滴下した後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、揮発物を真空で除去した。無水メタノール（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌し、メタノールを真空で除去した。さらなるメタノール（５ｍＬ）を追加した。混合物を１０分間撹拌した後、真空で濃縮した。このプロセスをさらに３回繰り返した。次いで、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、４ａを白色固体として得た（４１．８ｍｇ、８７％）。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １００／１）：δ  ７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔｔ，Ｊ＝７．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １００／１）：δ  １４２．６０，１２８．３２，１２８．２７，１２５．５８，３５．２６，３４．２１，２３．９８，１５．２７（ｂｒ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ１０Ｈ１６ＢＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．１２３８；１７９．１２３６実測値。
【０３５４】
化合物３ａ
【化１２６】
2020514392.tif 000150
【０３５５】
（４−フェニルブタン−２−イル）ボロン酸（３ａ）
ピナコールボロン酸エステル３（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、溶液をドライアイス／アセトンに浸して−７８℃に冷却した。ＢＣｌ３（０．３６ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３．０当量）を滴下した後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、揮発物を真空で除去した。無水メタノール（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した後、メタノールを真空で除去した。さらなるメタノール（５ｍＬ）を追加した。混合物を１０分間撹拌した後、真空で濃縮した。このプロセスをさらに３回繰り返した。次いで、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、４ａを白色固体として得た（１５．４ｍｇ、７５％）。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １００／１）：δ  ７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，９．９Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １００／１）：δ  １４３．０３，１２８．３４，１２５．６１，３５．６５，３５．０５，２０．３３（ｂｒ），１６．３５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ１０Ｈ１６ＢＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．１２３８；実測値１７９．１２３２。
【０３５７】
化合物３３ａ
【化１２７】
2020514392.tif 000151
【０３５８】
（３−（４−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）プロピル）ボロン酸（３３ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のピナコールボロン酸エステル３４（７６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（０．７９ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温でさらに３０分間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）で反応停止し、真空で濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、続いて真空下で除去した。このプロセスをさらに３回繰り返した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（３０分で２０−８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの両方共、０．１％ＴＦＡを含む）により精製すると、３３ａ（２７ｍｇ、５０％）が無色の油として得られた。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０／１）：δ  ７．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０／１）：δ  １４４．２，１３０．９，１２９．３，１１１．８，５２．３，４１．２，３７．２，２６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ１３Ｈ２１ＢＣｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１０３７計算値；実測値３０４．１０３０。
【０３６０】
スキームＳ１．ニンラーロの合成（イキサゾミブ）
ニンラーロ（イキサゾミブ）の合成
【化１２８】
2020514392.tif 000152
【０３６１】
化合物Ｓ４１
【化１２９】
2020514392.tif 000153
【０３６２】
（２，５−ジクロロベンゾイル）グリシルロイシン（Ｓ４１）
Ｂｏｃの脱保護：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ１１（３．１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を１時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣を次のステップで直接使用した。
【０３６３】
アミド結合形成：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２．５−ジクロロベノン酸（２．９４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を−１５℃で加え、反応混合物を１０分間撹拌その温度で撹拌した。得られた白色懸濁液にクロロギ酸イソブチル（２．０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−１５℃でさらに３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の粗ＴＦＡ塩（脱保護ステップから）を同じ温度でゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、非常に純粋というわけではないが、さらに精製することなく次のステップで使用できる目的のエステルが得られた。
【０３６４】
メチルエステルの加水分解：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前述のエステルの溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ（６５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、それにより水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮した。所望の生成物Ｓ４１が沈殿したときに残渣にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を加え、ろ過により回収した（２．３１ｇ、３ステップで６３％）。
【０３６５】
ｍ．ｐ．＝１３７〜１３８℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝３７．８Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １７５．８，１７０．９，１６８．７，１３８．４，１３４．０，１３２．６，１３２．３，１３０．６，１３０．２，５２．１，４３．６，４１．９，２６．０，２３．４，２１．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．０７１６；実測値３６１．０７０６。
【０３６６】
［α］Ｄ２０＝−１４．０（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）。
【０３６７】
化合物Ｓ４２
【化１３０】
2020514392.tif 000154
【０３６８】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（２，５−ジクロロベンゾイル）グリシルルシネート（Ｓ４２）
２．０ｍｍｏｌ規模で、Ｓ４１について、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（不活性化シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ４２（９４０ｍｇ、７９％）が得られた。
【０３６９】
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１６４℃；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、３：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）：δ  ８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）：δ  １７０．５，１６９．４，１６６．０，１６２．４，１３９．２，１３５．９，１３３．５，１３２．３，１３１．５，１３０．７，１３０．５，１３０．２，１２４．７，４９．７，４３．６，４２．３，２５．８，２３．４，２２．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．０８８０；実測値５０６．０８７５。
【０３７０】
［α］Ｄ２０＝−１．０（ｃ  １．０、ＴＨＦ）。
【０３７１】
化合物１
【化１３１】
2020514392.tif 000155
【０３７２】
Ｓ４２について、懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）を用いて、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般的な手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して２：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して４：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、ピナコールアミノボロン酸エステルＳ４３が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３７３】
ピナコールアミノボロネートエステルＳ４３をアルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトンに浸して溶液を−７８℃に冷却した。ＢＣｌ３（０．６ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３．０当量）を滴加した後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、揮発物を真空で除去した。無水メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、メタノールを真空で除去した。さらなるメタノール（５ｍＬ）を追加した。混合物を１０分間撹拌した後、真空で濃縮した。このプロセスを３回繰り返した。次に、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（３５分で１０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、ニンラーロ（１、２３．０ｍｇ、２ステップで３２％）を得た。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．６０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１３．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １７５．６，１６８．８，１３８．０，１３４．０，１３２．７，１３２．５，１３０．７，１３０．２，４４．７（ｂｒ，α  ｔｏ  ｂｏｒｏｎ），４０．９，４０．２，２７．１，２３．７，２２．４．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ３計算値［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋３４３．０７８２；実測値３４３．０７７９；
［α］Ｄ２０＝−０．６（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）。
【０３７５】
脱炭酸ホウ素化によるリピトールの後期の多様化の実現
化合物３６ａ
【化１３２】
2020514392.tif 000156
【０３７６】
５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル）−２−イソプロピル−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３６ａ）
空気に開放された室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、０．７３ｍＬ）中の３６（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間激しく撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３６ａ（４０ｍｇ、８６％）が得られた。
【０３７７】
ｍ．ｐ．＝１６６〜１７０℃；
Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１−７．１５（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６４．９，１６２．４（ｄ，Ｊ＝２４７．６Ｈｚ），１４１．７，１３８．５，１３４．８，１３３．３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１３０．６，１２８．９，１２８．８，１２８．５，１２８．４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１２６．７，１２３．６，１２１．９，１１９．７，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），９８．９，６９．４，６６．２，６６．０，４１．０，３８．３，３１．９，３０．０，２６．２，２１．９，２１．７，２０．０；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ−１１４．００ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ２Ｏ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７１．２９６６；実測値５７１．２９６３。
【０３７８】
［α］Ｄ２０＝−４．６（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０３７９】
化合物３６ｂ
【化１３３】
2020514392.tif 000157
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メチル）カルバメート（３６ｂ）
アミノ化は、わずかな修正を加えて文献の手順１２に従って行った。Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの溶液（６３μＬ、ＴＨＦ中２．８Ｍ、６．０当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、ｎ−ＢｕＬｉ（７２μＬ、ヘキサン中２．４５Ｍ、６．０当量）を−７８℃で加え、得られた混合物をその温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のピナコールボロネート３６（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加した。室温まで温めた後、反応混合物を６５℃に加熱し、３６時間撹拌した。室温に冷却したら、Ｂｏｃ２Ｏ（６６ｍｇ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、揮発物を真空で除去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１５：１  ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ）で精製して、３６ｂ（１０．７ｍｇ、５４％）を無色の油として得た。
【０３８１】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４−７．０９（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６４．９，１６２．４（ｄ，Ｊ＝２４７．９Ｈｚ），１５６．２，１４１．６，１３８．５，１３４．８，１３３．３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３０．６，１２８．９，１２８．８，１２８．５，１２８．４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１２６．７，１２３．６，１２１．９，１１９．７，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），９８．８，７９．６，６８．２，６６．３，４５．４，４１．０，３８．３，３３．４，３０．５，３０．０，２８．５，２６．２，２１．９，２１．７，２０．０；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１３．９３ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ４９ＦＮ３Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６７０．３６５１；実測値６７０．３６４６；
［α］Ｄ２０＝−２．０（ｃ  ０．７４、ＣＨＣｌ３）。
【０３８２】
化合物３６ｃ
【化１３４】
2020514392.tif 000158
【０３８３】
１−（２−（（４Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−（チオフェン−２−イルメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３６ｃ）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のチオフェン（２３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、得られた黄色の溶液の一部（０．３３ｍＬ）を反応管に移した。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の３６（１２．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で滴加した。得られた混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のＮＢＳ（１４．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温に温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＰＴＬＣ（シリカゲル、１：６  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３６ｃ（６．５ｍｇ、５６％）が得られた。
【０３８４】
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．６１（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）１．０５−０．９９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  １６６．４，１６３．１（ｄ，Ｊ＝２４５．６Ｈｚ），１４０．９，１４０．６，１３９．４，１３６．１，１３４．５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１３０．８，１２９．９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２９．３，１２８．９，１２８．６，１２７．３，１２６．７，１２６．７，１２４．９，１２３．８，１２２．４，１２０．２，１１８．０，１１６．０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），９９．２，７０．２，６７．３，４１．３，３９．１，３７．３，３６．５，３０．５，２６．９  ２２．４，２２．３，２０．１ｐｐｍ；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ−１１４．９１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ３９Ｈ４２ＦＮ２Ｏ３Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３７．２８９５；実測値６３７．２８９２。
【０３８５】
［α］Ｄ２０＝＋１９．２（ｃ  ０．５、ＣＨＣｌ３）。
【０３８６】
化合物３６ｄ
【化１３５】
2020514392.tif 000159
【０３８７】
１−（２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３６ｄ）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２，３−ベンゾフラン（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めた。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、得られた黄色の溶液の一部（０．３３ｍＬ）を反応管に移した。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の３６（１２．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で滴加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のＮＢＳ（１４．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温に温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）および分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３６ｄ（６．１ｍｇ、５２％）を得た。
【０３８８】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．６４（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，７Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  １６６．４，１６３．１（ｄ，Ｊ＝２４５．７Ｈｚ），１５６．５，１５５．５，１４０．６，１３９．４，１３６．１，１３４．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３０．８，１２９．９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２９．９，１２９．３，１２８．９，１２８．６，１２６．７，１２４．２，１２３．８，１２３．４，１２２．４，１２１．３，１２０．２，１２０．１，１１８．０，１１６．０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１１１．４，１０４．６，９９．３，６８．１，６７．３，４１．３，３９．１，３７．０，３６．２，３０．４，２６．９，２２．４，２２．３，２０．１ｐｐｍ；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ−１１４．９５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ４３Ｈ４４ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６７１．３２８０；実測値６７１．３２７４；
［α］Ｄ２０＝＋２８．５（ｃ  ０．５、ＣＨＣｌ３）。
【０３８９】
化合物３６ｅ
【化１３６】
2020514392.tif 000160
【０３９０】
１−（２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３６ｅ）
スクリューキャップ付き培養チューブに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｐ−アニシルジフェニルホスフィン（３．７ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ、０．６当量）、１−クロロ−４−ニトロベンゼン（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０当量）、およびＫ３ＰＯ４（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０当量）を追加した。次に、この管を空にし、アルゴンを３回充填した。次いで、シリンジを介して１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。３６（１５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）溶液と脱気したＤＩ水（０．５ｍＬ）を連続して加えた。反応混合物を１００℃で１５時間加熱した後、室温まで冷却し、食塩水（４ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６〜３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＰＴＬＣ（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３６ｅ（７．９ｍｇ、５４％）が得られた。
【０３９１】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，７Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  １６６．４，１６３．１（ｄ，Ｊ＝２４５．５Ｈｚ），１５６．２，１４８．３，１４０．６，１３９．３，１３７．６，１３６．２，１３４．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３２．２，１３０．８，１２９．９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２９．３，１２８．９，１２８．６，１２６．７，１２３．８，１２３．８，１２２．４，１２０．２，１１８．０，１１６．０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），９９．２，６８．７，６７．３，４２．３，４１．３，３９．２，３７．０，３０．５，２６．９，２２．４，２２．３，２０．１ｐｐｍ；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ−１１４．９２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ４０Ｈ４２ＣｌＦＮ３Ｏ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．２８９３；実測値６６６．２８８４；
［α］Ｄ２０＝＋２６．２（ｃ  ０．５、ＣＨＣｌ３）。
【０３９２】
化合物３６ｆ
【化１３７】
2020514392.tif 000161
【０３９３】
１−（２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（４−ニトロベンジル）−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３６ｆ）
スクリューキャップ付き培養チューブに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｐ−アニシルジフェニルホスフィン（３．７ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ、０．６当量）、１−クロロ−４−ニトロベンゼン（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０当量）、およびＫ３ＰＯ４（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０当量）を追加した。この管を空にし、アルゴンを３回充填した。シリンジを介して１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。３６（１５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）溶液と脱気したＤＩ水（０．５ｍＬ）を連続して加えた。反応混合物を１００℃に１５時間加熱した後、室温まで冷却し、食塩水（４ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９〜１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＰＴＬＣ（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３６ｆ（１０．５ｍｇ、７２％）が得られた。
【０３９４】
物理的状態：黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  １６６．４，１６３．１（ｄ，Ｊ＝２４５．５Ｈｚ），１４７．６，１４７．５，１４０．５，１３９．４，１３６．１，１３４．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３１．４，１３０．８，１２９．９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２９．３，１２８．９，１２８．７，１２６．７，１２３．９，１２３．８，１２２．４，１２０．２，１１８．０，１１６．０（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），９９．２，６９．８，６７．３，４２．９，４１．２，３９．１，３６．７，３０．４，２６．９，２２．４，２２．３，２０．１ｐｐｍ；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ−１１４．９２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ４１Ｈ４３ＦＮ３Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６７６．３１８１；実測値６７６．３１８２；
［α］Ｄ２０＝＋１０．８（ｃ  ０．５、ＣＨＣｌ３）。
【０３９５】
ボロノバンコマイシン類似体の合成
スキームＳ２．４２、４３、４４の合成
【化１３８】
2020514392.tif 000162
【０３９６】
化合物Ｓ４５
【化１３９】
2020514392.tif 000163
【０３９７】
ＣＨ３ＣＮ（５．１ｍＬ）中のＳ４４［文献報告（３８、６２）に従って合成］（６００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、２．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、２３．７当量）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱した。３０時間後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液（５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ、室温で１２時間激しく撹拌した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）飽和水溶液およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１から４：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）および分取ＴＬＣ（７：９３ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、所望の生成物Ｓ４５（４４０ｍｇ、６３％）が得られた。
【０３９８】
物理的状態：白いフィルム；
Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル、７：９３ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．１７（ｓ，６Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  １７２．３，１７１．７，１７１．３，１７１．３，１７１．１，１７０．８，１６８．９，１６８．０，１６１．１，１５９．９，１５８．１，１５６．９，１５４．５，１５３．０，１５１．５，１５１．５，１４１．５，１４０．０，１３８．４，１３７．０，１３６．９，１３６．２，１３５．７，１３０．０，１２９．３，１２９．３，１２９．０，１２８．３，１２７．９，１２７．６，１２６．１，１２５．４，１２４．７，１２４．１，１２２．１，１１３．８，１０６．５，１０６．１，１０５．４，９９．６，８０．３，７４．６，７４．０，６７．２，６４．３，６１．５，６０．０，５７．５，５６．５，５６．２，５６．１，５５．７，５５．４，５５．２，５２．０，３８．１，３７．２，２８．９，２８．６，２６．５，２６．３，２６．３，２５．７，２３．７，２３．３，２２．８，１９．１，１９．１，−４．４，−４．６，−４．８，−４．８．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ８１Ｈ１０３Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１９Ｓｉ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１６１７．６２４９；実測値１６１７．６２４８。
【０３９９】
化合物４２
【化１４０】
2020514392.tif 000164
【０４００】
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４／１、５０ｍＬ）中のＳ４５（６００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２４０ｍｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿った粉末）を加えた。得られた黒色懸濁液を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４：１、１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（８５％〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで３０分、１００％ＣＨ３ＣＮで３０分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）により精製し、４２（４５０ｍｇ、７９％）をＴＦＡ塩として得た。
【０４０１】
注：Ｂｏｃ基は、精製プロセス中に切断されることがわかった。
【０４０２】
物理的状態：淡黄色のフィルム；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．３５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２４Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １７５．３，１７４．０，１７２．３，１７１．９，１７１．８，１７１．４，１７０．４，１６９．４，１６９．２，１６２．０，１６０．４，１５９．０，１５５．２，１５４．２，１５３．３，１５２．１，１４２．２，１４０．０，１３９．４，１３７．３，１３６．８，１３５．４，１３０．６，１２９．２，１２８．５，１２８．５，１２８．０，１２７．２，１２６．１，１２５．２，１２４．９，１２２．５，１１４．１，１０７．３，１０６．７，１０６．４，９９．４，７４．９，６５．０，６２．５，６２．４，６１．１，５８．２，５６．６，５６．１，５６．０，５５．６，５２．４，４０．８，３７．０，３３．２，２６．８，２６．５，２５．３，２３．７，２２．０，１９．７，１９．５，−４．３，−４．５，−４．７，−４．７ｐｐｍ；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ−７７．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ６９Ｈ８９Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１７Ｓｉ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１４２７．５２５６；実測値１４２７．５２５８。
【０４０３】
化合物４３
【化１４１】
2020514392.tif 000165
【０４０４】
４２（１５．０ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液に、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＴＡＳＦ）のＤＭＦ（１２０μＬ、１．０Ｍ、１２．４当量）中の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で約０．１ｍＬの最終的な体積に濃縮した。この残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（４０％で３０％〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、ＴＦＡ塩として４３（９．３ｍｇ、７３％）を得た。
【０４０５】
物理的状態：白いフィルム；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １７５．８，１７４．６，１７２．８，１７１．７，１７０．０，１６９．９，１６９．４，１６９．０，１６１．９，１６０．４，１５８．７，１５４．２，１５３．０，１５２．３，１５１．１，１４２．７，１４１．７，１３８．１，１３６．８，１３６．７，１３６．６，１３０．２，１２９．０，１２９．０，１２８．９，１２８．５，１２７．６，１２７．３，１２５．３，１２５．３，１２４．８，１２２．４，１１３．８，１０９．８，１０６．７，１０６．３，９９．２，７４．３，７３．４，６３．９，６２．１，６１．９，５９．５，５８．５，５６．６，５６．３，５６．２，５６．０，５５．２，５３．０，５２．９，４０．２，３８．７，３６．４，３３．０，２５．５，２３．２，２２．８ｐｐｍ；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ−７６．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ５７Ｈ６１Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１７計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１１９９．３５２６；実測値１１９９．３５２１。
【０４０６】
化合物Ｓ４６
【化１４２】
2020514392.tif 000166
【０４０７】
４２（４５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５．５当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．４ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、０．１１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（２５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、５．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（１０μＬ）を加えた。得られた混合物をさらに２時間撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに直接かけた（シリカゲル、カラム：ｄ  １．６ｃｍ×ｌ  ７．５ｃｍ、３：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２００ｍＬ）に対して１：１９ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ））。ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した合わせた画分を減圧下で濃縮し、Ｓ４６残渣（３１ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０４０８】
注意：
（１）ＬＣ／ＭＳは、所望のレドックス活性エステル（Ｓ４６）がＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのみ溶出することを示した。１，３−ジイソプロピル尿素などの非極性不純物は、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出することがわかった。
【０４０９】
（２）追加量のＤＭＡＰまたはより長い反応時間は、反応収率に悪影響を及ぼす。
【０４１０】
（３）このレドックス活性エステル（Ｓ４６）はかなり不安定であり、精製後３時間以内に次のステップで使用するべきである。別法として、−２０℃で保存できる。
【０４１１】
化合物Ｓ４７
【化１４３】
2020514392.tif 000167
【０４１２】
Ｓ４６（３１ｍｇ）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２粉末（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンで３回充填した。次に懸濁液Ｃ（０．４ｍＬ、ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）を加え、混合物を室温で１５分間激しく撹拌した（または、粒状ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が観察されなくなるまで超音波処理した）。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（０．５５ｍＬ）中の［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液を一度に加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルとセライトの短いパッドでろ過し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を直接フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル、カラム：ｄ  １．６ｃｍ×ｌ  ７．５ｃｍ、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２００ｍＬ）に対して１：１９ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ））。ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶出液を減圧下で濃縮し、Ｓ４７残渣（１６ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４１３】
注意：
（１）ＬＣ／ＭＳ分析に基づき、反応中にピナコールエステルが加水分解することがわかった。
【０４１４】
（２）ＬＣ／ＭＳは、Ｓ４７がＬＣ／ＭＳ分析に基づいてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのみ溶出することを示した。Ｂ２ｐｉｎ２などの非極性不純物は、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出することがわかった。
【０４１５】
（３）このステップでは、すべての不純物をフラッシュクロマトグラフィーで除去できるわけではない。代わりに、不純な材料は次のステップに持ち越された。
【０４１６】
化合物４４
【化１４４】
2020514392.tif 000168
【０４１７】
Ｓ４７（１６ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１．３ｍＬ）溶液に、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＴＡＳＦ）のＤＭＦ（１２０μＬ、１．０Ｍ）溶液を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で約０．３ｍＬの最終的な体積に濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（３０分、２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、ＴＦＡ塩として４４（４．１ｍｇ、３段階で１１％）を得た。
【０４１８】
注：この化合物は、重合する傾向があるため、無溶媒の状態では安定していなかった。したがって、精製された化合物はすぐに溶解した。ＭｅＯＨの溶液をＨＲＭＳに使用した。ＮＭＲ研究にはＭｅＯＨ−ｄ４溶液を使用した。ＤＭＳＯの溶液は生物学的研究に使用された。
【０４１９】
物理的状態：白いフィルム；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ９．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１１Ｂ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ−０．８７（ｓ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ５６Ｈ６２ＢＣｌ２Ｎ８Ｏ１７計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１１９９．３６９８；実測値１１９９．３６９８。
【０４２０】
４３、４４、バンコマイシンおよびバンコマイシンアグリコンの抗生物質の評価のための実験手順。
【０４２１】
抗生物質感受性は、臨床および検査標準協会の微量液体希釈法を使用して決定された（６３）。簡単に説明すると、抗生物質は、陽イオン調整ミューラーヒントンブロス（黄色ブドウ球菌株）または脳心臓注入ブロス（腸球菌株）を含む９６ウェルプレートで２倍の希釈として調製した。抗生物質のストック溶液は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で作成された。５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度に希釈した新鮮なプレートスクレイプからウェルを接種し、３７℃でインキュベートした。２０時間で増殖が視覚的に観察された。すべてのＭＩＣは、少なくとも３つの独立した決定の平均である。
【表２２】
2020514392.tif 000169
【０４２２】
ペプチド基質の立体選択性の調査
化合物Ｓ４８
【化１４５】
2020514392.tif 000170
【０４２３】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリネート（Ｓ４８）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨＰＩ（３５９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液）に−１０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を水で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対してＥｔＯＡｃ）で精製すると、Ｓ４８（５９１ｍｇ、６２％）が得られた。
【０４２４】
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．７９（ｂｒ，１Ｈ），５．０２−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１６８．４，１６１．６，１５５．９，１３５．０，１２９．０，１２４．２，８０．５，５５．６，５０．０，３１．８，２８．４，１８．９，１７．５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ７計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．１９２２；実測値４３４．１９３０。
【０４２５】
化合物４５
【化１４６】
2020514392.tif 000171
【０４２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（４５）
懸濁液Ｃ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ中のｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、４５を分離できないジアステレオマーの混合物として得た（５０ｍｇ、ｄｒ＝１：１、６７％）
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：δ  ６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２５−０．９２（ｍ，４２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：δ  １７４．７，１７４．２，１５６．０，１５５．９，８２．８，８２．６，７９．４，７４．７，４９．１，４９．０，３７．０，３０．３，２８．４，２５．３，２５．３，２５．２，２５．０，２０．７，２０．７，２０．０，１９．９，１７．９，１７．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ３６ＢＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．２７１２；実測値３７１．２７１０。
【化１４７】
2020514392.tif 000172
【０４２７】
スキームＳ３．４６の合成
２．０ｍｍｏｌのスケールで、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（Ｓ４９）について、一般手順Ａに従った。。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ５０ａ（１８７ｍｇ、２０％）およびＳ５０ｂ（３９５ｍｇ、４３％）が得られた。
【０４２８】
化合物Ｓ５０ａ
【化１４８】
2020514392.tif 000173
【０４２９】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリネート（Ｓ５０ａ）
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．９，１６８．４，１６１．６，１５６．１，１３５．０，１２９．０，１２４．２，８０．２，６０．４，５５．６，３１．７，３０．６，２８．４，１９．４，１８．９，１８．２，１７．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ５計算値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋３６２．１７１０；実測値３６２．１７０５。
【０４３０】
［α］Ｄ２０＝−３１．８（ｃ  ０．９６、ＣＨＣｌ３）。
【０４３１】
化合物Ｓ５０ｂ
【化１４９】
2020514392.tif 000174
【０４３２】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリネート（Ｓ５０ｂ）
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．０，１６８．４，１６１．６，１５６．１，１３４．９，１２８．９，１２４．１，８０．１，６０．３，５５．６，３１．６，３０．６，２８．４，１９．４，１８．９，１８．２，１７．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ５計算値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋３６２．１７１０；３６２．１７１４実測値。
【０４３３】
［α］Ｄ２０＝−３１．２（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０４３４】
化合物４６
【化１５０】
2020514392.tif 000175
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４６）
Ｓ５０ａから：
Ｓ５０ａからの懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った（この場合は１．０等量のＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏを使用した）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、分離不可能なジアステレオマーの混合物として４６が得られた（３７．１ｍｇ、ｄ．ｒ．＝１．７：１、４７％）
Ｓ５０ｂから：
Ｓ５０ｂからの懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った（この場合は、ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏの１．０当量を使用した）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、分離不可能なジアステレオマーの混合物として４６が得られた（３６．５ｍｇ、ｄ．ｒ．＝１．７：１、４６％）。
【０４３６】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．７８Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，０．２２Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．４８（ｍｉｎｏｒ），１７２．４６，１５５．９２，８３．３７，７９．９１，５９．５７（ｍｉｎｏｒ），５９．２５，４４．９６（ｂｒ），３１．１０，３１．０２（ｍｉｎｏｒ），３０．０１，２９．９１（ｍｉｎｏｒ），２８．５１，２８．４４，２５．１８，２５．１２，２５．１０（ｍｉｎｏｒ），２５．０３（ｍｉｎｏｒ），２４．９７，２０．４２，２０．３７（ｍｉｎｏｒ），２０．１２，２０．０３，１９．３５，１９．２１（ｍｉｎｏｒ），１８．１３（ｍｉｎｏｒ），１７．９０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ４０ＢＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．３０２５；実測値３９９．３０２８。
【０４３７】
化合物Ｓ５１
【化１５１】
2020514392.tif 000176
【０４３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（Ｓ５１）
１．０ｍｍｏｌ規模（Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨに基づく）では、Ｓ４８の合成と同じ手順を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ５１（３０８ｍｇ、６７％）が得られた。
【０４３９】
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，０．４Ｈ），４．９９−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），２．０３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，９Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，６Ｈ）；（回転異性体の混合により複雑なスペクトルが観察された）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．７，１７２．０，１６８．４，１６１．６，１５６．３，１５４．９，１４０．９，１３７．２，１３４．９，１３０．１，１２９．０，１２４．１，１１５．６，１１０．４，８１．４，８０．７，６１．３，５９．５，５５．７，５５．１，４７．０，３１．５，２８．５，２７．１，２４．８，１９．０，１７．５；（回転異性体の混合により複雑なスペクトルが観察された）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ５計算値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋３６０．１５５４；実測値３６０．１５５４。
【０４４０】
化合物４７
【化１５２】
2020514392.tif 000177
【０４４１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４７）
Ｓ５１と懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２８ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、ジアステレオマーの混合物として４７を得た（７０．５ｍｇ、ｄ．ｒ．＝２．６：１、６３％）。６５℃のＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ  ＮＭＲおよびＮＯＥＳＹにより、ジアステレオマー比を決定した。
【０４４２】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３７（ｓ，０．７２Ｈ），８．２８（ｓ，０．２８Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．２８Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．７２Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，３．３６Ｈ），１．１２（ｓ，８．６４Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７４．９，１５３．０，８０．６（ｍｉｎｏｒ），８０．４，７８．５，５７．５（ｍｉｎｏｒ），５７．３，４６．２，２８．９（ｍｉｎｏｒ），２８．７，２７．８，２７．７，２４．９（ｍｉｎｏｒ），２４．８，２４．７，２０．１，２０．０（ｍｉｎｏｒ），１９．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ３８ＢＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．２８６８；実測値３９７．２８６４。
【０４４３】
ボルテゾミブの立体選択的合成（Ｖｅｌｃａｄｅ）
【化１５３】
2020514392.tif 000178
【０４４４】
スキームＳ４．ボルテゾミブの合成（Ｖｅｌｃａｄｅ）
化合物Ｓ５３
【化１５４】
2020514392.tif 000179
【０４４５】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニルルシネート（Ｓ５３）
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（６４）について、３．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った（Ｓ６２）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（不活性化シリカゲル、１：５．６  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ５３が分離不可能なジアステレオマーの混合物として得られた（１．４２ｇ、ｄ．ｒ．＝３：２、９０％）。ジアステレオマー比は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＮＯＥＳＹにより決定された。
【０４４６】
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：Ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：δ  ７．９４−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：δ  ７．９４−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：Ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：δ  １７４．４，１７０．４，１６３．１，１５７．３，１３８．３，１３６．３，１３５．５，１３０．４，１３０．１，１２９．５，１２７．７，１２４．９，１２４．０，８０．７，５７．４，５０．２，４１．２，３９．６，２８．６，２８．４，２５．７，２５．５，２３．２，２１．７ｐｐｍ；Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：δ  １７４．６，１７０．４，１６３．１，１５７．６，１３８．４，１３６．４，１３５．５，１３０．４，１３０．１，１２９．４，１２７．６，１２４．９，１２４．０，８０．６，５７．１，５０．２，４１．５，３９．１，２８．６，２８．４，２５．７，２５．５，２３．２，２１．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５計算値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋４２４．１８６７；４２４．１８７１実測値。
【０４４７】
化合物４８
【化１５５】
2020514392.tif 000180
【０４４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（（Ｒ）−３−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（４８）
懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）およびＳ５３について、０．６ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。１５℃から反応を開始し、３時間かけて室温まで温めた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により４８が得られ、これをヘキサンに溶解し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮して、分離不可能なジアステレオマーの混合物として４８を得た（１５１ｍｇ、ｄ．ｒ．＝５．１：１、５５％）。
【０４４９】
物理的状態：淡黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：δ  ７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：δ  １７２．６，１５５．５，１３４．４，１２９．６，１２８．８，１２７．１，８３．０，８０．３，５４．８，３９．９，３８．３，２８．４，２５．６，２５．１，２５．０，２３．３，２２．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ４２ＢＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．３１８１；実測値４６１．３１７９。
【０４５０】
化合物４９
【化１５６】
2020514392.tif 000181
【０４５１】
（３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）プロパナミド）ブチル）ボロン酸（４９）
ボルテゾミブ（４９）は、文献の手順（１９）をわずかに変更して４８から合成された。
【０４５２】
Ｂｏｃ脱保護：４８（１５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を充填したスクリューキャップ付き培養チューブに、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（１４ｗｔ％）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３時間、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた固体をヘキサンで洗浄した。所望の生成物が白色固体として得られ、さらに精製することなく次のステップで使用された。
【０４５３】
エステル化：ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ、０．５Ｍ）を、前のステップで得られた塩酸塩が入っているスクリューキャップ付き培養チューブに加えた。混合物を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５分間撹拌した。次に、２−ピラジンカルボン酸（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に溶液に加えた。次に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、０℃で２時間、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、分液漏斗に移した。有機層を脱イオンＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、１％リン酸（２×１０ｍＬ）、２％Ｋ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）、およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続して洗浄した。各水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。得られた淡黄色の泡をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０４５４】
ボロン酸エステル交換：ペンタン（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を、前のステップで得られたボロン酸ピナコールの入ったスクリューキャップ付き培養チューブに加えた。次いで、２−メチルプロパンボロン酸（１２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた二相溶液を１６時間激しく撹拌した。次に、撹拌を停止し、二相混合物を分離させた。水層をペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、真空濃縮した。得られたフィルムをＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。所望の生成物がＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で有機層に抽出されたとき、ｐＨ＝６になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を合わせた水層に加えた。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、続いて溶液を真空で濃縮した。次いで、残渣にヘキサン（２ｍＬ）を加え、懸濁液を真空で濃縮して、生成物４９を得た（６４ｍｇ、ｄ．ｒ．＝５．１：１、３ステップで５１％）。
【０４５５】
物理的状態：白い固体；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ：Ｄ２Ｏ＝４：１）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：δ  ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ：Ｄ２Ｏ＝４：１）：Ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：１７２．４，１６４．５，１４８．７，１４５．０，１４４．７，１４４．４，１３７．７，１３０．４，１２９．５，１２７．８，５４．９，４０．２，４０．２（ｂｒ  ｓ），３８．５，２５．９，２３．６，２２．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢＮ４Ｏ３計算値［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋３６７．１９３６；実測値３６７．１９５０。
【０４５６】
エラスターゼ阻害剤５０の合成
【化１５７】
2020514392.tif 000182
【０４５７】
スキームＳ５．５０および５０ａの合成
化合物５０ａ
【化１５８】
2020514392.tif 000183
【０４５８】
（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリン（５０ａ）
Ｃｂｚ脱保護：撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコにＺ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ（６５）（Ｓ５４、２．５５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２８ｍｇ、５ｗｔ％）、およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を充填した。次に、フラスコを空にし、バルーンからのＨ２を３回充填した。混合物を室温で６時間撹拌し、セライトの短いパッドを通してろ過し、次にそれをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を真空で濃縮して、対応するアミンを無色の油として得た。
【０４５９】
アミド結合の形成：前述のアミンを、Ｓ５５（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１１当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で連続処理した。得られた溶液を０℃に冷却した後、ＤＣＣ（１．４３ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃに再溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液、およびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、Ｓ５６（２．２ｇ）を無色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４６０】
ｔＢｕ脱保護：撹拌棒を備えた２５ｍＬフラスコで、Ｓ５６（４２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。揮発物を真空で除去した後、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、５０ａ（３５９ｍｇ、３ステップで８０％）を得た。
【０４６１】
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．５，１７３．５，１７１．１，１５７．８，６０．６，５８．１，５７．８，５２．５，４８．３，３１．４，３１．２，２７．７，２５．２，１９．４，１９．０，１８．１，１７．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ３０Ｎ３Ｏ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．２１２９；実測値３７２．２１２６。
【０４６２】
［α］Ｄ２０＝−６２．９（ｃ  ０．７９、ＣＨＣｌ３）
化合物Ｓ５７
【化１５９】
2020514392.tif 000184
【０４６３】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリルバリネート（Ｓ５７）
（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリンについて、２．３４ｍｍｏｌのスケールで、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ５７（６４０ｍｇ、５３％）が得られた。
【０４６４】
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７２．５，１７１．２，１６８．４，１６１．７，１５７．３，１３４．９，１２９．０，１２４．１，６０．０，５７．７，５６．０，５２．４，４８．０，３１．６，３１．４，２７．４，２５．３，１９．５，１８．８，１７．８，１７．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ８計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７．２２９３；実測値５１７．２２８９。
【０４６５】
［α］Ｄ２０＝−６１．０（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０４６６】
化合物Ｓ５８
【化１６０】
2020514392.tif 000185
【０４６７】
メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサブ−オロラン−２−イル）プロピル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２イル）−カルバメート（Ｓ５８）
懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．３３ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。この場合、ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（１．０当量）を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）による精製により、Ｓ５８（７２ｍｇ、４８％）がわずかに黄色の油として得られた。
【０４６８】
化合物５０
【化１６１】
2020514392.tif 000186
【０４６９】
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルプロピル）ボロン酸（５０）
アルゴン下でアミノボロン酸エステルＳ５８（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。ＢＣｌ３（０．１６ｍＬ、１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２、３．０当量）を滴下した後、ドライアイス／アセトンに浸して溶液を−７８℃に冷却し、その後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで温め、揮発物を真空で除去した。無水メタノール（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した後、真空で濃縮した。得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）で１０分間処理し、真空濃縮した。このプロセスを３回繰り返した。次に、得られた粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（２５分かけて１０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）により精製し、凍結乾燥して５０を白色のフロッピー粉末として得た（１５．０ｍｇ、７６％）。
【０４７０】
物理的状態：白い粉；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １７９．３，１７３．５，１５９．４，５９．７，５７．９，５２．７，３１．７，３１．０，２９．８，２６．２，２１．４，２１．２，１９．６，１８．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２９ＢＮ３Ｏ５計算値［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋３５４．２１９５；実測値３５４．２１８９；
［α］Ｄ２０＝−８１．１（ｃ  ０．４４、ＭｅＯＨ）。
【０４７１】
エラスターゼ阻害剤ｍＣＢＫ３２０（５１）およびｍＣＢＫ３２３（５２）の合成
【化１６２】
2020514392.tif 000187
【０４７２】
スキームＳ６．５１および５２の合成
化合物Ｓ６０
【化１６３】
2020514392.tif 000188
【０４７３】
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリン（Ｓ６０）
Ｃｂｚ脱保護：撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコにＺ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（６６）（Ｓ５９、１．９５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（９８ｍｇ、５ｗｔ％）、およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を充填した。次に、このフラスコを空にし、バルーンからのＨ２を３回充填した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、セライトの薄いパッドを通してろ過し、次にそれをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を真空で濃縮して、対応するアミンを無色の油として得た。
【０４７４】
アミド結合の形成：上記のアミンを、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１．１７ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．１１当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で順次処理した。得られた溶液を０℃に冷却した後、ＤＣＣ（１．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、０．１ＭＮＨ４ＯＨ水溶液、およびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１．３２ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０４７５】
エステルの加水分解：撹拌棒を備えた２５ｍＬフラスコにＢｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１．３２ｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を入れた。ＬｉＯＨ（４ｍＬ、１Ｍ水溶液）を添加し、得られた溶液を室温で１２時間激しく撹拌させた。ｐＨ＝２〜３になるまで１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、Ｓ６０（１．２４ｇ、３ステップで５３％）を白色泡状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４７６】
化合物Ｓ６１
【化１６４】
2020514392.tif 000189
【０４７７】
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリルバリネート（Ｓ６１）
Ｂｏｃ−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリン（Ｓ６０）について、３．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ６１（９２０ｍｇ、５５％）が得られた。
【０４７８】
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．９，１７１．１，１６８．３，１６１．７，１５６．０，１３４．９，１２９．０，１２４．１，７９．７，６０．０，５７．０，５６．１，４７．９，３１．６，３１．６，２８．５，２７．１，２５．４，１９．７，１８．９，１７．８，１７．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ４Ｏ８計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５９．２７６２；実測値５５９．２７５７。
【０４７９】
［α］Ｄ２０＝−８６．２（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０４８０】
化合物Ｓ６２
【化１６５】
2020514392.tif 000190
【０４８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（Ｓ６２）
１．１ｍｍｏｌ規模で、この場合、Ｓ６１および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ−ｔＢｕｂｉｐｙ）、１．０当量のＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏを使用して、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、Ｓ６２（２５７ｍｇ、４７％）がわずかに黄色い油として得た。
【０４８２】
物理的状態：わずかに黄色の油；
Ｒｆ＝０．６５（シリカゲル、１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．８，１７１．８，１５６．０，８３．３，７９．８，５９．０，５６．９，４７．７，３１．６，２９．８，２８．５，２７．０，２５．３，２５．２，２５．１，２０．６，２０．３，１９．７，１７．５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ４７ＢＮ３Ｏ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．３５５２；実測値４９６．３５５０。
【０４８３】
［α］Ｄ２０＝−７３．６（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０４８４】
化合物５１
【化１６６】
2020514392.tif 000191
【０４８５】
（１−（（Ｓ）−１−（（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）カルバモイル）ベンゾイル）−Ｌ−バリル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルプロピル）ボロン酸（５１）
Ｂｏｃ脱保護：撹拌棒を備えた培養チューブで、Ｓ６２（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーター（水に浸した温度＜２５℃）を使用して真空で除去し、残渣を精製せずに次のステップで使用した。
【０４８６】
エステル化：次に、安息香酸Ｓ６３（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｙＢＯＰ（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（４９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応物を室温で３時間撹拌させた。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、幾分かのトリピロリジノホスフィンオキシドの混入した５１のピナコールボロネート（６９ｍｇ）を得た。この混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４８７】
ボロン酸エステル交換：撹拌棒を備えた培養チューブで、前述の混合物（５３ｍｇ）とＰｈＢ（ＯＨ）２（１４ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、得られた二相混合物を室温で３６時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（２０〜８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、３５分、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、凍結乾燥して５１（１４．０ｍｇ、３ステップで２６％）を得た。
【０４８８】
物理的状態：白い粉；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １７９．２，１７３．０，１６９．１，１６６．９，１４１．３，１３９．５，１３９．４，１３５．９，１３１．２，１３０．３，１２９．５，１２８．９，５９．０，５７．９，３１．８，３１．１，２９．８，２６．３，２１．４，２１．２，１９．５，１９．５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３５ＢＣｌＮ４Ｏ７Ｓ計算値［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋６１７．２００３；実測値６１７．２００２。
【０４８９】
［α］Ｄ２０＝−７２．２（ｃ  ０．３６、ＭｅＯＨ）。
【０４９０】
化合物５２
【化１６７】
2020514392.tif 000192
【０４９１】
（４−（（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（１−ボロノ−２−メチルプロピル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ベンゾイル）グリシン（５２）
Ｂｏｃ脱保護：撹拌棒を備えた培養チューブで、Ｓ６２（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーター（水に浸した温度＜２５℃）を使用して真空で除去し、残渣を精製せずに次のステップで使用した。
【０４９２】
エステル化：次に、安息香酸Ｓ６４（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｙＢＯＰ（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（４９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応物を室温で３時間撹拌させた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、ピナコールボロネート（６３ｍｇ、８６％）を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０４９３】
全体的な脱保護：撹拌棒を備えた培養チューブで、前述のピナコールボロン酸エステル（３２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーター（水に浸した温度＜２５℃）を使用して揮発物を真空で除去し、残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、４０分以上、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏの両方とも０．１％  ＴＦＡを含む）で精製し、凍結乾燥して５２（１３．０ｍｇ、３ステップで５２％）を得た。
【０４９４】
物理的状態：白い粉；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）：δ  ７．９６−７．９０（ｍ，４Ｈ），４．６６−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）：δ  １７９．３，１７３．１，１７３．０，１６９．５０，１６９．４８，１３８．１，１３８．０，１２８．８，１２８．６，５９．０，５８．０，４２．３，３１．８，３１．１，２９．８，２６．３，２１．４，２１．２，１９．６，１９．５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３４ＢＮ４Ｏ７計算値［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋５０１．２５１５；実測値５０１．２５１６；
［α］Ｄ２０＝−９７．３（ｃ  ０．２６、ＭｅＯＨ）。
【０４９５】
ペプチドボロン酸５０、５１、５２の立体化学の割り当て
【化１６８】
2020514392.tif 000193
【０４９６】
スキームＳ８．Ｓ６２ａおよびＳ６２ｂの合成
ピナコールα−アミノボロネートＳ６６ａ／Ｓ６６ｂは、文献の手順（６７）をわずかに修正して使用して調製した。
【０４９７】
化合物Ｓ６６ａ
【化１６９】
2020514392.tif 000194
【０４９８】
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｓ６６ａ）
撹拌棒を備えた培養チューブに、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ％）、トルエン（０．５５ｍＬ）、ＣｕＳＯ４水溶液（１．１ｍＬ、０．０３Ｍ、１．２ｍｏｌ％）およびベンジルアミン（１５．３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を連続して入れた。混合物を室温で１０分間撹拌し、アルジミンＳ６５（４８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を加え、続いてＢ２ｐｉｎ２（１．３９ｇ、５．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１４時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、Ｓ６６ａ（１．０７ｇ、ｄ．ｒ．＞２０：１）を得た。これには、次のステップで除去できるＢ２ｐｉｎ２由来の不純物が混入していた。
【０４９９】
化合物Ｓ６６ｂ
【化１７０】
2020514392.tif 000195
【０５００】
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｓ６６ｂ）
撹拌棒を備えた培養チューブに、Ｐ（ＯＰｈ）３（０．３３ｍＬ、トルエン中０．１Ｍ、１．２ｍｏｌ％）、ＣｕＳＯ４水溶液（１．１ｍＬ、０．０３Ｍ、１．２ｍｏｌ％）、およびベンジルアミン（１５．３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の溶液を連続して加えた。混合物を１０分間撹拌した後、トルエン（５．０ｍＬ）およびＢ２ｐｉｎ２（１．３９ｇ、５．５ｍｍｏｌ、２．０当量）中のアルジミンＳ６５（４８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を連続して加えた。混合物を１４時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルプラグを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、次のステップで除去できるＢ２ｐｉｎ２由来の不純物が混入したＳ６６ｂ（８５７ｍｇ、ｄ．ｒ．＝６．１：１）を得た。
【０５０１】
文献の手順（１９）を使用して、α−ボロン酸アミン塩酸塩Ｓ６７ａ／Ｓ６７ｂを調製した
化合物Ｓ６７ａ
【化１７１】
2020514392.tif 000196
【０５０２】
（Ｒ）−２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｓ６７ａ）
Ｓ６６ａ（１９０ｍｇ、Ｂ２ｐｉｎ２不純物の混入）をアルゴン下で１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（８０μＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を室温で加え、得られた混合物を同じ温度で撹拌した後、揮発物を真空で除去した。得られた固体をヘキサンとＥｔ２Ｏの２：１混合物で粉砕して、Ｓ６７ａを得た（４８ｍｇ、２ステップで４２％）。
【０５０３】
物理的状態：白い固体；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２６（ｐｄ，Ｊ＝６．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８５．２，４４．４（ｂｒ），２９．３，２５．２，２４．８，２０．４，１９．９．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２３ＢＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２００．１８１６計算値；実測値２００．１８１２。
【０５０４】
［α］Ｄ２０＝−３．０（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０５０５】
化合物Ｓ６７ｂ
【化１７２】
2020514392.tif 000197
【０５０６】
（Ｓ）−２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｓ６７ｂ）
Ｓ６６ｂ（３５０ｍｇ、Ｂｐｉｎ不純物が混入）をアルゴン下で１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を室温で加え、得られた混合物を同じ温度で撹拌した後、揮発物を真空で除去した。得られた固体をヘキサンとＥｔ２Ｏの２：１混合物で粉砕して、Ｓ６７ｂを得た（９４ｍｇ、２ステップで３７％）。
【０５０７】
物理的状態：白い固体；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｐｄ，Ｊ＝６．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８５．２，４４．５（ｂｒ），２９．３，２５．２，２４．８，２０．４，１９．９；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２３ＢＮＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２００．１８１６；実測値２００．１８１７。
【０５０８】
［α］Ｄ２０＝＋２．７（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）。
【０５０９】
化合物Ｓ６２ａ
【化１７３】
2020514392.tif 000198
【０５１０】
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｓ６８、３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）を充填した培養チューブへ、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、２．９当量）を加えた。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＳ６７ａ（２１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加完了後、反応物を室温で１時間撹拌し続けた。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して３：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、Ｓ６２ａ（３２．３ｍｇ、７３％）を無色の油として得た。
【０５１１】
Ｓ６２ａのＮＭＲのスペクトルは、脱炭酸ホウ素化によって調製されたＳ６２のスペクトルと一致している。これにより、Ｓ６２のホウ素に対する立体中心αの構成がＲであることが確認される。
【０５１２】
化合物Ｓ６２ｂ
【化１７４】
2020514392.tif 000199
【０５１３】
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｓ６８、２６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．２当量）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．３当量）を充填した培養チューブに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２．９当量）を添加した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＳ６７ｂ（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下した。添加完了後、反応物を室温で１時間撹拌し続けた。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対してＥｔＯＡｃ）で精製してＳ６２ｂ（２２ｍｇ、６５％）を無色のオイルを得た。
【０５１４】
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，６．１Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６．８Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，９．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７２．９，１７１．８，１５６．０，８３．１，７９．８，５９．０，５６．９，４７．７，４５．５，３１．６，２９．８，２８．５，２７．２，２５．２，２５．１２，２５．１０，２０．４，２０．３，１９．９，１７．７ｐｐｍ．
Ｓ６２ｂのＮＭＲスペクトルは、Ｓ６２のＮＭＲスペクトルとは異なる。
【０５１５】
エラスターゼ阻害アッセイ
試験した化合物：
化学構造については、図４Ａを参照されたい。薬物動態プロファイルについては、図４Ｂを参照されたい。
【０５１６】
材料および方法：
化合物５０〜５８、５０ａ、５０ｂ、および５１ａをこのアッセイにかけた。
【０５１７】
エコーディスペンサーにより、ＤＭＳＯで段階希釈した化合物を３８４ウェルの黒色不透明プレートに分注した。０．１μｇ／ｍＬヒト好中球エラスターゼ（ＥＰＣ、カタログ番号ＳＥ５６３、オーエンズビル、ＭＳ）またはアッセイバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で希釈したヒトを３８４ウェルプレートに加え、様々な濃度の様々な化合物と室温で３０分間インキュベートした。反応中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。次に、最終濃度１００μＭのエラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−ＡＡＰＶ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ、カタログ番号Ｉ−１２７０、カリフォルニア州トーランス）を反応システムに添加し、直後に３８０ｎｍの励起および４６０ｎｍの放射で、合計３０分間で３分間隔で、ＰｈｅｒａＳＴＡＲプレートリーダーで酵素反応速度を読み取った。酵素活性のＶｍａｘを表す蛍光強度と時間の勾配をＭＡＲＳソフトウェアで計算した。相対阻害％は次のように計算された：
【数１】
2020514392.tif 000200
【０５１８】
ＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用したｌｏｇ（アゴニスト）対応答（３つのパラメーター）メソッドを使用した％相対阻害曲線に基づいて計算された。すべての実験は、少なくとも３回独立して３回実施された。すべての実験のＩＣ５０結果は、個々の図に示されているように、標準偏差を示すエラーバーとともに３回の平均として示されている。化合物５１、５２、５８については、２．５、２５、５０、１００μＭのエラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−ＡＡＰＶ−ＡＭＣ）で上記のアッセイを繰り返し、混合モデルを使用して、これらの結果に基づいてＫｉ／ｎＭ値を計算した（６８）。
【０５１９】
ヒトの痰のエラスターゼ濃度の定量化：
ヒトの痰は、ディスカバリーライフサイエンス（カリフォルニア州ロスオソス）から購入した。ヒトの痰を、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で１：１０に希釈し、その後激しくボルテックスした。１：１０に希釈したヒトの痰を、さらに１：３０、１：９０、１：２７０、１：８１０、１：２４３０に希釈した。エラスターゼ濃度は、上記のエラスターゼ阻害アッセイにより決定された。具体的には、一連の標準のヒト好中球エラスターゼ（２μｇ／ｍＬから開始し、さらに体積で１：２に希釈）をアッセイ緩衝液で調製した。サンプルと標準液は、３８４ウェルの黒色固体底板に蒔いた。次に、上記のように酵素動態がＰｈｅｒａＳＴＡＲプレートリーダーで読み取られる直前に、最終濃度１００μＭの基質ＭｅＯＳｕｃ−ＡＡＰＶ−ＡＭＣを反応系に加えた。酵素の動力学的測定値の勾配は、ＭＡＲＳソフトウェアによって計算された。ヒトの痰のエラスターゼレベルは、標準曲線に基づいて計算された。
【表２３】
2020514392.tif 000201
【表２４】
2020514392.tif 000202
【０５２０】
エラスターゼ阻害の時間依存性
方法：
エラスターゼ阻害アッセイの手順は、わずかな修正を加えて行われた。０．１μｇ／ｍＬのヒト好中球エラスターゼは、最終濃度１００μＭの基質ＭｅＯＳｕｃ−ＡＡＰＶ−ＡＭＣが添加される前に、５、１５、３０、６０分間、様々な濃度の阻害剤とともにインキュベートされた。酵素動態をＰｈｅｒａＳＴＡＲプレートリーダーで読み取り、上記の方法でＩＣ５０を計算した。
【表２５】
2020514392.tif 000203
【０５２１】
血漿安定性アッセイ
材料：
１）化合物５０、５０ａ、５１、５１ａおよび５２を試験した。このアッセイでは、プロパンテリンを参照化合物として使用した。すべての原液は、使用するまで−４０℃で保管した。
【０５２２】
２）試験システム：最低２０人の雄の個体からのＣＤ−１マウス血漿をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから入手した（カタログ番号：ＭＳＥＰＬＥＤＴＡ２−Ｍ；バッチ番号：ＭＳＥ２４４５１５）。ＥＤＴＡ−Ｋ２を抗凝固剤として使用した。
【０５２３】
手順：
凍結血漿は、実験前に３７℃の水に浸して解凍された。血漿を４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、必要に応じて血餅を除去した。必要に応じてｐＨを７．４±０．１に調整した。中間溶液（１ｍＭ）を調製し、１０μＬの中間溶液を９０μＬの４５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで希釈することにより、１００μＭの投与溶液を調製した。９８μＬのブランク血漿と２μＬの投与溶液（１００μＭ）を混合して最終濃度２μＭを達成することにより、試験サンプルを複製した。サンプルを３７℃でインキュベートした。各時点（０、１０、３０、６０、１２０分）で、４００μＬの停止溶液（２００ｎｇ／ｍＬトルブタミドと２０ｎｇ／ｍＬブスピロンの５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ溶液）を徹底的な混合下で加えてタンパク質を沈殿させた。次に、サンプルプレートを４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清のアリコート（１００μＬ）を各ウェルから移し、２００μＬの超純水と混合した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の前に、サンプルを８００ｒｐｍで約１０分間振盪した。
【０５２４】
データ分析：血漿中でのインキュベーション後の試験化合物の残存％は、以下の式を使用して計算された：
％Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ＝１００×（ＴｎのＰＡＲ／Ｔ０のＰＡＲ）
ここで、ＰＡＲは検体と内部標準（ＩＳ）のピーク面積比であり、指定されたインキュベーション時間ポイントはＴ０（０分）、Ｔｎ（ｎ＝０、１０、３０、６０、１２０分）である。
【０５２５】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件：ＡＣＥ  ５−フェニル５０×２．１ｍｍカラム（部品番号ＡＣＥ−１２５−０５０２）と０．１％ギ酸水溶液および０．１％ギ酸アセトニトリル溶液を移動相として使用して、各化合物をＬＣ／ＭＳで分析した。トブルタミドを内部標準として使用した。収集されたデータは、Ａｎａｌｙｓｔ  １．６．２ソフトウェアとＭｕｌｔｉＱｕａｎｔ  ３．０．２ソフトウェアによって処理された。
【表２６】
2020514392.tif 000204
【０５２６】
マウス肝臓ミクロソーム代謝安定性アッセイ
材料：
１）化合物５０、５０ａ、５１、５１ａ、および５２をこのアッセイで試験した。テストステロン、ジクロフェナク、およびプロパフェノンをコントロールとして使用した。
【０５２７】
２）緩衝液：
１．１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４。
【０５２８】
２．１０ｍＭのＭｇＣｌ２
３）化合物の希釈：
５μＬの化合物またはコントロールストック溶液（ＤＭＳＯで１０ｍｍ）をＤＭＳＯ（４５μＬ）および１：１メタノール／水（４５０μＬ）（濃度＝１００μＭ、４５％ＭｅＯＨ）で希釈することにより、中間溶液を調製した。作業溶液は、５０μＬの中間溶液を４５０μＬの１００ｍｍリン酸カリウムバッファー、ｐＨ＝７．４（濃度＝１０μＭ、４．５％ＭｅＯＨ）で希釈して調製した。
【０５２９】
４）ＮＡＤＰＨ再生システム（最終的なイソシトリックデヒドロゲナーゼ濃度＝インキュベーション時１ユニット／ｍＬ）：
シグマからβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（カタログ番号Ｎ０５０５）、シグマからイソクエン酸（カタログ番号Ｉ１２５２）およびシグマからイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（カタログ＃Ｉ２００２）を入手した。
【０５３０】
５）Ｘｅｎｏｔｅｃｈのマウス肝臓ミクロソーム（カタログ番号Ｍ１０００、ロット番号１３１００２８）を使用して、肝臓ミクロソーム溶液（最終濃度０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）を調製した。
【０５３１】
６）停止溶液：内部標準（ＩＳ）としての１００ｎｇ／ｍＬトルブタミドと１００ｎｇ／ｍＬラベタロールを含む冷アセトニトリル
手順：
マトリックスブランクを除くすべてのプレート（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０）に１０μＬ／ウェルの化合物作動溶液またはコントロールの作動溶液を加えた。８０μＬ／ウェルのミクロソーム溶液をすべてのプレートに加えた。ミクロソーム溶液と化合物の混合物を３７℃で約１０分間インキュベートした。その後、１０μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生システム（３７℃に予熱）をすべてのプレートに追加して、反応を開始した。プレートを示された時間インキュベートした（マトリックスブランク：１時間；Ｔ６０：１時間；Ｔ３０：３１分；Ｔ２０：４０分；Ｔ１０  ５０分；Ｔ５：５５分）。ＮＣＦ６０（補助因子なしの略）の場合、ＮＡＤＰＨ再生システムは追加されなかったが、リン酸カリウムバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）１０μＬ／ウェルで置き換えられた。得られた混合物を３７℃で１時間インキュベートした。
【０５３２】
その後、１００ｎｇ／ｍＬトルブタミドと１００ｎｇ／ｍＬラベタロール（３００μＬ／ウェル）を含む停止溶液（４℃で冷却）で反応を終了した。サンプリングプレートを約１０分間振とうした後、４℃で２０分間、４０００ｒｐｍで遠心分離した。遠心分離しながら、８つの新しい９６ウェルプレートに３００μＬのＨＰＬＣグレードの水を充填した。最後に、１００μＬの上清を３００μＬのＨＰＬＣグレードの水に加え、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に混合した。
【０５３３】
アプリコットピペッティングロボットは、９６ウェルプレート形式で上記のすべての添加、混合、および形質転換に使用された。
【０５３４】
データ分析
Ｔ１／２およびＣｌｉｎｔ（ｍｉｃ）を計算するために、一次反応速度の方程式が使用された。
【数２】
2020514392.tif 000205
2020514392.tif 000206
【表２７】
2020514392.tif 000207
【０５３５】
１）Ｒ２は、運動定数の決定のための線形回帰の相関係数である。
【０５３６】
２）Ｔ１／２は半減期であり、ＣＬｉｎｔ（ｍｉｃ）は固有のクリアランスである。
【０５３７】
３）５種について
【数３】
2020514392.tif 000208
【０５３８】
４）マウスについて
【数４】
2020514392.tif 000209
【０５３９】
５）
【数５】
2020514392.tif 000210
【０５４０】
これにより、Ｑｈ（ｍＬ／ｍｉｎ／Ｋｇ  ｌｉｖｅｒ）＝マウス肝臓の場合９０．０ｍＬ／ｍｉｎ／Ｋｇ
動的溶解度試験
材料：
化合物５０、５０ａ、５１、５１ａ、および５２を試験した。
【０５４１】
手順：
各化合物の原液（１０μＬ；ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をリン酸緩衝液（４９０μＬ；５０ｍＭ、ｐＨ６．８）で希釈した。得られた混合物を２４時間振盪した。次に、サンプルをろ過した。次に、速度論的溶解度をＵＶ分光法で測定した［標準曲線（１、２０、および２００μＭ）で較正］。
【表２８】
2020514392.tif 000211
【０５４２】
Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
材料：
１）Ｃａｃｏ−２の培養：ＡＴＣＣから購入したＣａｃｏ−２細胞を、９６ウェルＢＤインサートプレートのポリエチレンメンブレン（ＰＥＴ）に１×１０５細胞／ｃｍ２で播種し、２１日から２８日目まで集密的な細胞単層形成のため４、５日ごとに培地を新たなものにした。
【０５４３】
２）化合物情報：化合物５１および５１ａをアッセイにかけた。ジゴキシン、フェノテロール、およびプロプラノールがそれぞれ標準として使用された。
【０５４４】
輸送方法：
この研究で使用した輸送バッファーは、ｐＨ７．４０±０．０５の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳである。化合物を２μＭで双方向に二重に試験した。ジゴキシンは二重に１０μＭで双方向に試験し、一方でフェノテロールとプロプラノロールは二重にＡ（尖端）からＢ（底外側）方向に２μＭで試験された。最終ＤＭＳＯ濃度は１％未満に調整された。プレートを３７±１℃のＣＯ２インキュベーターで、振盪せずに飽和湿度で５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。内部標準を含むアセトニトリルと混合した後、すべてのサンプルを４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。その後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、１００μＬの上清溶液を１００μＬの蒸留水で希釈した。出発溶液、ドナー溶液、およびレシーバー溶液中の試験およびコントロール化合物の濃度は、分析物／内部標準のピーク面積比を使用して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法論によって定量化された。輸送アッセイ後、ルシファーイエローリジェクションアッセイを適用して、Ｃａｃｏ−２細胞単層の完全性を判定した。本明細書に示されているすべてのデータは、この試験に合格している。
【０５４５】
データ分析：見かけの透過係数Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓ）は、次の方程式を使用して計算された：
【数６】
2020514392.tif 000212
【０５４６】
式中、
【数７】
2020514392.tif 000213
【０５４７】
は、時間の関数としてレシーバーチャンバー内の化合物の累積濃度（μＭ／ｓ）である。Ｖｒは、レシーバーチャンバー内の溶液量である（頂端側で０．０７５ｍＬ、基底側で０．２５ｍＬ）。Ａは輸送用の表面積、つまり単層の面積では０．０８０４ｃｍ２である。Ｃ０はドナーチャンバーの初期濃度（μＭ）である。
【０５４８】
流出率は、次の方程式を使用して計算された。
【数８】
2020514392.tif 000214
【０５４９】
回復率は、次の方程式を使用して計算された。
【数９】
2020514392.tif 000215
【０５５０】
式中、Ｖｄはドナーチャンバーの容積（頂端側で０．０７５ｍＬ、側底側で０．２５ｍＬ）である。ＣｄおよびＣｒは、それぞれドナーおよびレシーバーチャンバー内の輸送化合物の最終濃度である。
【０５５１】
ＬＣ／ＭＳ条件：各化合物は、移動相として０．１％ギ酸水およびアセトニトリル中０．１％のギ酸のＡＣＥ  ５−フェニル５０×２．１ｍｍカラム（部品番号ＡＣＥ−１２５−０５０２）を使用したＬＣ／ＭＳで分析した。トブルタミドを内部標準として使用した。収集されたデータは、Ａｎａｌｙｓｔ  １．６．２ソフトウェアとＭｕｌｔｉＱｕａｎｔ  ３．０．２ソフトウェアによって処理された。
【表２９】
2020514392.tif 000216
【表３０】
2020514392.tif 000217
【０５５２】
実施例のセクションで引用されている文献
６９．Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５０，６７２２（２０１１）．
７０．Ｗ．Ｌ．Ａ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｂ．Ｓ．Ｓｕｍｅｒｌｉｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１６，１３７５（２０１６）．
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７９．Ｔ．Ｃ．Ａｔａｃｋ，Ｒ．Ｍ．Ｌｅｃｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３６，９５２１（２０１４）．
８０．Ｒ．Ｂ．Ｂｅｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ３３，５９４０（２０１４）．
８１．Ｃ．−Ｔ．Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５１，５２８（２０１２）．
８２．Ｈ．Ｉｔｏ，Ｋ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１４，８９０（２０１２）．
８３．Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ，Ｔ．Ｅ．Ｃｏｌｅ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２，１３１６（１９８３）．
８４．Ｋ．−ｓ．Ｌｅｅ，Ａ．Ｒ．Ｚｈｕｇｒａｌｉｎ，Ａ．Ｈ．Ｈｏｖｅｙｄａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３１，７２５３（２００９）．
８５．Ｊ．Ａ．Ｓｃｈｎｉｆｆｎｅｒ，Ｋ．Ｍｕｔｈｅｒ，Ｍ．Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４９，１１９４（２０１０）．
８６．Ｐ．Ａｎｄｒｅｓ，Ｇ．Ｂａｌｌａｎｏ，Ｍ．Ｉｓａｂｅｌ  Ｃａｌａｚａ，Ｃ．Ｃａｔｉｖｉｅｌａ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．４５，２２９１（２０１６）．
８７．Ｍ．Ａ．Ｂｅｅｎｅｎ，Ｃ．Ａｎ，Ｊ．Ａ．Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３０，６９１０（２００８）．
８８．Ｉ．Ａ．Ｍｋｈａｌｉｄ，Ｊ．Ｈ．Ｂａｒｎａｒｄ，Ｔ．Ｂ．Ｍａｒｄｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１０，８９０（２０１０）．Ｅ．Ｊ．Ｏｌｈａｖａ，Ｍ．Ｄ．Ｄａｎｃａ，ＵＳ７４４２８３０Ｂ１（２００８）．
８９．Ｔ．Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５２，８０１（２０１６）．
９０．Ｊ．Ｃｏｒｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３８，２１７４（２０１６）．
９１．Ｊ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５５，９６７６（２０１６）．
９２．Ｆ．Ｔｏｒｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３８，１１１３２（２０１６）．
９３．Ｔ．Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５５，２６６（２０１６）．
９４．Ｔ．Ｈａｔａｋｅｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３２，１０６７４（２０１０）．
９５．Ｒ．Ｂ．Ｂｅｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０，７９３５（２０１４）．
９６．Ｒ．Ａ．Ｈｕｓｓａｉｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４，３４８０（２０１１）．
９７．Ｐ．Ｌａｓｓａｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５９，３１８３（２０１６）．
９８．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．Ｃｈｏｉ，Ａ．Ｌｉｕ，Ｍ．Ｓｌｕｓａｒｃｚｙｋ，Ｇ．Ｃ．Ｆｕ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５４，１２６５（２０１６）．
９９．Ｙ．Ｘｉ，Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３８，６７０３（２０１６）．
１００．Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｎ．Ｅｌｌｉｓ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４０，２７５（２００７）．
１０１．Ｓ．Ｎ．Ｍｌｙａｎｒｓｋｉ，Ａ．Ｓ．Ｋａｒｎｓ，Ｊ．Ｐ．Ｍｏｒｋｅｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，１６４４９（２０１２）．
１０２．Ａ．Ｂｏｎｅｔ，Ｍ．Ｏｄａｃｈｏｗｓｋｉ，Ｄ．Ｌｅｏｎｏｒｉ，Ｓ．Ｅｓｓａｆｉ．Ｖ．Ｋ．Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．６，５８４（２０１４）．
１０３．Ｓ．Ｌａｕｌｈｅ，Ｊ．Ｍ．Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｊ．Ｌ．Ｒｏｉｚｅｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１８，４４４０（２０１６）．Ｖ．Ｍ．Ｄｅｍｂｉｔｓｋｙ，Ｍ．Ｓｒｅｂｎｉｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５９，５７９（２００３）．Ｊ．Ｊ．ＭｃＡｔｅｅ，Ｓ．Ｌ．Ｃａｓｔｌｅ，Ｑ．Ｊｉｎ，Ｄ．Ｌ．Ｂｏｇｅｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，１３１９（２００２）．
１０４．Ｐ．Ｒ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，１２５９（１９９４）．
１０５．Ｃ．Ａ．Ｖｅａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，３１７３（１９９７）．
１０６．Ｐ．Ｒ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，２１２（１９９５）．
１０７．Ｊ．Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，２２３（１９９５）．
１０８．Ｐ．Ｄ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１８７６（１９９７）．
１０９．Ｋ．Ｈｅｍｍｉ，Ｉ．Ｓｈｉｍａ，Ｋ．Ｉｍａｉ，Ｈ．Ｔａｎａｋａ，ＥＰ０４９４０７１Ａ２（１９９２）．
１１０．Ｔ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｉ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ａ．Ｓａｔｏ，Ｔ．Ｔａｄａ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３，２１（２００３）．
１１１．Ｆ．ｖｏｎ  Ｎｕｓｓｂａｕｍ，Ｖ．Ｍ．−Ｊ．Ｌｉ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２５，４３７０（２０１５）．
１１２．Ｆ．ｖｏｎ  Ｎｕｓｓｂａｕｍ，ｅｔ  ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  １０，１１６３（２０１５）．
１１３．Ｆ．Ｏｔｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２０１５０９６８７３（２０１５）．
１１４．Ｔ．Ｊ．Ｂｌｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２０１３０３７８０９Ａ１（２０１３）．
１１５．Ｌ．Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｍ．Ｌｕｎｄｋｖｉｓｔ，Ｈ．Ｌｏｎｎ，Ｐ．Ｓｊｏ，ＷＯ２００８０３０１５８  Ａ１（２００８）．
１１６．Ｍ．Ｄ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２３，５９９２（２０１３）．
１１７．Ａ．Ｚｅｒｖｏｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３３，１０８３９（２０１１）．
１１８．Ｍ．Ｇｒｏｌｌ，Ｃ．Ｒ．Ｂｅｒｋｅｒｓ，Ｈ．Ｌ．Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｏｖａａ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  １４，４５１（２００６）．
１１９．Ｍ．Ｄ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２３，５９９２（２０１３）．
１２０．Ａ．Ｚｅｒｖｏｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３３，１０８３９（２０１１）．
１２１．Ｍ．Ｇｒｏｌｌ，Ｃ．Ｒ．Ｂｅｒｋｅｒｓ，Ｈ．Ｌ．Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｏｖａａ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  １４，４５１（２００６）．
本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、各々個々の刊行物がその全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
2020514392.tif 000261
【図１Ｂ】
2020514392.tif 000262
【図２Ａ】
2020514392.tif 000263
【図２Ｂ】
2020514392.tif 000264
【図３Ａ】
2020514392.tif 000265
【図３Ｂ】
2020514392.tif 000266
【図３Ｃ】
2020514392.tif 000267
【図４Ａ】
2020514392.tif 000268
【図４Ｂ】
2020514392.tif 000269
【国際調査報告】
2020514392.tif 000270
2020514392.tif 000271