(57)【要約】  本開示は、アミン置換複素環化合物及びその誘導体に関する。本開示は、これらの化合物を含有する医薬組成物及び本明細書に開示されるアミン置換複素環化合物又はその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することにより、障害（例えば、癌）を処置する方法にも関する。本開示は、研究又は他の非治療目的のためのこのような化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
【化１】
2020537645.tif 000129
（式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、独立にＮ又はＣＨであり；
Ｘ８は、ＮＲ１３又はＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは、それぞれハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ１は、Ｈ、ハロ、シアノ又はＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、及びＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ３は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ３は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ及びＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択されるか；又は−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；
それぞれのＲｅは、独立にＨ或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立に−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ハロ、ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｒｍ２、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、ここで、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ１、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２及びＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ７−Ｔ７は、オキソであり；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒｈ及びＲｉのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ２は、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ５は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ５は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ及びＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、Ｒｊ及びＲｋのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ５−Ｔ５は、オキソであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び４員〜１２員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、１つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ又はＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；及び
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である）
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＣＨ３であり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ７が
【化２】
2020537645.tif 000130
であり、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、及びＲ１４がＯＣＨ３である場合、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＣＨ３であり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ７が
【化３】
2020537645.tif 000131
からなる群から選択され、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、及びＲ１４がＣｌである場合、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ５がＣＨであり、Ｘ７がＣＨであり、Ｒ７が
【化４】
2020537645.tif 000132
であり、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、Ｒ１０が
【化５】
2020537645.tif 000133
であり、及びＲ１４がＯＣＨ３である場合、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ５がＣＨであり、Ｘ８がＣＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成し、Ｒ７が
【化６】
2020537645.tif 000134
であり、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、及びＲ１４がＯＣＨ３である場合、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、ハロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｆである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｃｌである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｂｒである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１４及びＲ１５の１つは、ハロである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４及びＲ１５の１つは、Ｆである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１４及びＲ１５の１つは、Ｃｌである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４及びＲ１５の１つは、Ｂｒである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１４は、ハロである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１４は、Ｆである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１４は、Ｃｌである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１４は、Ｂｒである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１５は、ハロである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１５は、Ｆである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１５は、Ｃｌである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１５は、Ｂｒである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１４及びＲ１５の両方は、ハロである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１４及びＲ１５の一方は、ハロであり、且つ他方は、Ｈ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１４及びＲ１５の一方は、ハロであり、且つ他方は、Ｈ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、ハロ又はシアノの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１４及びＲ１５の一方は、ハロであり、且つ他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、Ｈである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１５は、ハロであり、且つＲ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１５は、ハロであり、且つＲ１４は、Ｈである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１５は、ハロであり、且つＲ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１５は、ハロであり、且つＲ１４は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１５は、ハロであり、且つＲ１４は、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１４及びＲ１５の一方は、ハロであり、且つ他方は、Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロピル又は−ＯＣＨ３である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）：
【化７】
2020537645.tif 000135
（式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、独立にＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは、それぞれハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ１は、Ｈ、ハロ、シアノ又はＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、及びＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ３は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ３は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ及びＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択されるか；又は−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；
それぞれのＲｅは、独立にＨ或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立に−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ハロ、ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｒｍ２、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、ここで、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ１、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２及びＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ７−Ｔ７は、オキソであり；Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒｈ及びＲｉのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ２は、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ５は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ５は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ及びＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、Ｒｊ及びＲｋのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ５−Ｔ５は、オキソであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び４員〜１２員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、１つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ又はＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル又はハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つは、Ｎである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘ１及びＸ３は、Ｎである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘ１及びＸ３は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ３であり、且つＸ４は、ＣＲ５である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
【化８】
2020537645.tif 000136
は、
【化９】
2020537645.tif 000137
である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
【化１０】
2020537645.tif 000138
は、
【化１１】
2020537645.tif 000139
である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
式（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−２ａ）、（１−１ｂ）、（Ｉ−２ｂ）、（Ｉ−１ｃ）又は（Ｉ−２ｃ）：
【化１２】
2020537645.tif 000140
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３及びＲ５の多くとも１つは、Ｈではない、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈではない、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３は、Ｈ又はハロである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
式（Ｉ−１ｄ）、（Ｉ−２ｄ）、（Ｉ−１ｅ）、（Ｉ−２ｅ）、（Ｉ−１ｆ）又は（Ｉ−２ｆ）：
【化１３】
2020537645.tif 000141
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４及びＲ５の多くとも１つは、Ｈではない、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈではない、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
式（Ｉ−１ｇ）、（Ｉ−２ｇ）、（Ｉ−１ｈ）、（Ｉ−２ｈ）、（Ｉ−１ｉ）又は（Ｉ−２ｉ）：
【化１４】
2020537645.tif 000142
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２及びＲ５の多くとも１つは、Ｈではない、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈではない、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、ＣＨである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の少なくとも１つは、Ｎである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の多くとも１つは、Ｎである、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１０は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された４員〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１０は、炭素−炭素結合を介して式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）の二環式基に結合されている、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１０は、炭素−窒素結合を介して式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）の二環式基に結合されている、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換される、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されるＣ４〜Ｃ８シクロアルキルを形成する、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘ５及びＸ６のそれぞれは、ＣＨである、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘ５及びＸ６のそれぞれは、Ｎである、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ５及びＸ６の一方は、ＣＨであり、且つ他方は、ＣＨである、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ６は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は、結合又は１つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１は、Ｈ、ハロ、シアノ又はＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、及びＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換される、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ６は、−ＣＨ３である、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｑ２は、結合である、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒｅは、Ｈである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒｆは、−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、ここで、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｔ６は、非芳香族環と縮合された５員又は６員アリール又はヘテロアリール環を含む８員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｔ６は、非芳香族環と縮合された５員又は６員アリール又はヘテロアリール環を含む８員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員又は６員アリール又はヘテロアリール環は、Ｑ２に結合されている、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｔ６は、５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｔ６は、それぞれ１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換される、
【化１５】
2020537645.tif 000143
及びその互変異性体から選択され、ここで、Ｘ８は、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２のそれぞれは、独立にＣＨ又はＮであり、及びＸ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２の少なくとも１つは、Ｎであり、及び環Ａは、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、６員ヘテロアリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜８員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｔ６は、それぞれ１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換される、
【化１６】
2020537645.tif 000144
及びその互変異性体から選択される、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ１、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２及びＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ７−Ｔ７は、オキソである、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＮＲｎ１Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ７は、
【化１７】
2020537645.tif 000145
である、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ２は、独立にＨ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ７は、
【化１８】
2020537645.tif 000146
であり、式中、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル又はＮＲｃＲｄの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換される、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ７は、
【化１９】
2020537645.tif 000147
であり、式中、Ｔ２は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル又はＣ１〜Ｃ６アルキルの１つ又は複数で任意選択的に置換された５員〜１０員ヘテロアリール又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ７は、
【化２０】
2020537645.tif 000148
である、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ７は、ＯＲｅである、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ７は、ＯＲｆである、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ７は、−ＣＨ２−Ｔ２であり、ここで、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲ７Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル又はＮＲｃＲｄの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルの１つ又は複数で任意選択的に置換される、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＯＲ８である、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ７は、
【化２１】
2020537645.tif 000149
である、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ７は、
【化２２】
2020537645.tif 000150
である、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ７は、
【化２３】
2020537645.tif 000151
である、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ７は、
【化２４】
2020537645.tif 000152
【化２５】
2020537645.tif 000153
【化２６】
2020537645.tif 000154
である、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ７は、
【化２７】
2020537645.tif 000155
である、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ７は、
【化２８】
2020537645.tif 000156
である、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ８及びＲ９の少なくとも一方は、Ｈである、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、Ｈである、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ８は、Ｈである、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ９は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、及びＴ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ又はＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４員〜７員ヘテロシクロアルキルであり、及びＲＳ２は、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換される、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
それぞれのＱ５は、独立に結合又はＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーである、請求項１〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
それぞれのＴ５は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ及びＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択される、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
式（ＩＡ）又は（ＩＩＡ）：
【化２９】
2020537645.tif 000157
（式中、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；及び
Ｒ７は、５員〜１０員ヘテロアリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員〜１０員ヘテロアリール又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ７Ｓの１つ又は複数で任意選択的に置換され；それぞれのＲ７Ｓは、独立にオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され；Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒にＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する）
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；及び
Ｒ７は、５員〜１０員ヘテロアリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員〜１０員ヘテロアリール又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ７Ｓの１つ又は複数で任意選択的に置換され；それぞれのＲ７Ｓは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され；Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒にＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ８は、メチルである、請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ５は、イソプロピルである、請求項１〜１１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成する、請求項１〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成する、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、ハロゲンである、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｆである、請求項１〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｃｌである、請求項１〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、メトキシである、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ１４及びＲ１５の一方は、Ｆ又はＣｌであり、且つ他方は、メトキシである、請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ７は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員〜１０員ヘテロアリールは、Ｒ７Ｓの１つ又は複数で任意選択的に置換される、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ７は、
【化３０】
2020537645.tif 000158
であり、式中、ｎは、０、１又は２である、請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２５】
式（ＩＡａ）又は（ＩＩＡａ）：
【化３１】
2020537645.tif 000159
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２６】
式（ＩＡｂ）又は（ＩＩＡｂ）：
【化３２】
2020537645.tif 000160
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ７は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ７Ｓの１つ又は複数で任意選択的に置換される、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２８】
少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＣＯＯＨである、請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２９】
少なくとも１つのＲ７Ｓは、オキソである、請求項１〜１２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３０】
少なくとも１つのＲ７Ｓは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３１】
少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＣＦ３である、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３２】
少なくとも１つのＲ７Ｓは、オキソ又はＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
少なくとも１つのＲ７Ｓは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換された４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ７は、
【化３３】
2020537645.tif 000161
【化３４】
2020537645.tif 000162
である、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３５】
表１及び表１Ａに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜１３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
表１に列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３７】
表１Ａに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜１３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３８】
化合物番号Ａ５０である、請求項１〜１３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３９】
化合物番号Ａ５１である、請求項１〜１３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４０】
化合物番号Ａ５２である、請求項１〜１３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４１】
化合物番号Ａ５３である、請求項１〜１４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４２】
化合物番号Ａ５４である、請求項１〜１４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４３】
化合物番号Ａ５５である、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４４】
化合物番号Ａ７０である、請求項１〜１４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４５】
化合物番号Ａ７１である、請求項１〜１４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４６】
化合物番号Ａ７２である、請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４７】
化合物番号Ａ７３である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４８】
化合物番号Ａ７４である、請求項１〜１４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４９】
化合物番号Ａ７５である、請求項１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５０】
約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上又は１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１〜１４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５１】
約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１〜１５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５２】
１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上又は１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ及びＳｒｃの１つ又は複数である、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５３】
請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１５４】
ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の一方又は両方を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１５５】
前記対象は、ＥＨＭＴに媒介される障害を有する、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記対象は、血液障害を有する、請求項１５４又は１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記対象は、癌を有する、請求項１５４〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
ＥＨＭＴに媒介される障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１５９】
血液障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１６０】
癌を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１６１】
前記血液障害は、鎌状赤血球貧血又はβ−サラセミアである、請求項１５４〜１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記血液障害は、血液癌である、請求項１５４〜１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍又は血液癌である、請求項１５４〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１５４〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、請求項１５４〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病、又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１５４〜１６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記化合物は、ＥＨＭＴ１の選択的阻害剤である、請求項１５４〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である、請求項１５４〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記化合物は、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の阻害剤である、請求項１５４〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７１】
ＥＨＭＴに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７２】
血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７３】
癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７４】
ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７５】
ＥＨＭＴに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７６】
血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７７】
癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／５７３，４４２号明細書、２０１８年６月７日に出願された同第６２／６８１，８０４号明細書、２０１８年１０月１６日に出願された同第６２／７４６，２５２号明細書及び２０１８年１０月１６日に出願された同第６２／７４６，４９５号明細書の利益及びそれらに対する優先権を主張し、そのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質リジン残基のメチル化は、真核細胞内の重要なシグナル伝達機構であり、ヒストンリジンのメチル化状態は、エピジェネティックな遺伝子調節に関して多くのタンパク質及びタンパク質複合体によって認識されるシグナルをコードする。
【０００３】
ヒストンのメチル化は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）によって触媒され、ＨＭＴは、様々なヒトの疾患に関与している。ＨＭＴは、遺伝子発現を活性化又は抑制する役割を担うことができ、特定のＨＭＴ（例えば、真正染色質ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ２又はＥＨＭＴ２、Ｇ９ａとも呼ばれる）は、腫瘍抑制タンパク質などの多くの非ヒストンタンパク質をメチル化し得る（例えば、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：８９３１−８９４２，２０１３及びＫｒｉｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（５）：６６５−６７２，２０１５を参照されたい）。
【０００４】
２つの関連するＨＭＴ、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２は、過剰発現されるか、又は鎌状赤血球貧血（例えば、Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（１６）：１９３０−１９３９、２０１５を参照されたい）及び増殖性疾患（例えば、癌）及び他の血液疾患などの疾患及び障害に役割を担う。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本開示は、特に、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
【化１】
2020537645.tif 000002
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、独立にＮ又はＣＨであり；
Ｘ８は、ＮＲ１３又はＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは、それぞれハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ１は、Ｈ、ハロ、シアノ又はＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、及びＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ３は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ３は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ及びＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択されるか；又は−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；
それぞれのＲｅは、独立にＨ或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立に−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ハロ、ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｒｍ２、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、ここで、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＲＳ３であり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ１、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２及びＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ７−Ｔ７は、オキソであり；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒｈ及びＲｉのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ２は、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ５は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ５は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ及びＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、Ｒｊ及びＲｋのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ５−Ｔ５は、オキソであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び４員〜１２員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、１つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ又はＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；及び
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【０００６】
一態様において、本開示は、特に、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
【化２】
2020537645.tif 000003
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、独立にＮ又はＣＨであり；
Ｘ８は、ＮＲ１３又はＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは、それぞれハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ１は、Ｈ、ハロ、シアノ又はＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、及びＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ３は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ３は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ及びＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択されるか；又は−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；
それぞれのＲｅは、独立にＨ或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立に−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ハロ、ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｒｍ２、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、ここで、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ１、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２及びＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ７−Ｔ７は、オキソであり；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒｈ及びＲｉのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ２は、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ５は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ５は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ及びＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、Ｒｊ及びＲｋのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ５−Ｔ５は、オキソであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び４員〜１２員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、１つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ又はＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；及び
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【０００７】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物のサブセットは、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）及び（ＩＩＩ−２）：
【化３】
2020537645.tif 000004
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０００８】
式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）の化合物のサブセットは、式（Ｉ−１ｄ）、（Ｉ−２ｄ）、（Ｉ−１ｅ）、（Ｉ−２ｅ）、（Ｉ−１ｆ）及び（Ｉ−２ｆ）：
【化４】
2020537645.tif 000005
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０００９】
式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）の化合物のサブセットは、式（Ｉ−１ｇ）、（Ｉ−２ｇ）、（Ｉ−１ｈ）、（Ｉ−２ｈ）、（Ｉ−１ｉ）及び（Ｉ−２ｉ）：
【化５】
2020537645.tif 000006
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の１つ又は複数は、１つ又は複数のＨＭＴ（例えば、ＥＨＭＴ１及び／又はＥＨＭＴ２）の阻害剤である。いくつかの実施形態において、化合物の１つ又は複数は、約１μＭ以下、約５００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下又は約５０ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値を有する１つ又は複数のＨＭＴ（例えば、ＥＨＭＴ１及び／又はＥＨＭＴ２）の阻害剤である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の１つ又は複数は、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上又は１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の１つ又は複数は、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の１つ又は複数は、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上又は１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、ここで、このキナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ及びＳｒｃの１つ又は複数である。
【００１４】
本明細書では、１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び本開示の化合物の１つ又は複数を含む医薬組成物も提供される。
【００１５】
本開示の別の態様は、１つ又は複数のＨＭＴ（例えば、ＥＨＭＴ１及び／又はＥＨＭＴ２）を阻害する方法を特徴とする。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体又はこの化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１つ又は複数のＨＭＴ（例えば、ＥＨＭＴ１及び／又はＥＨＭＴ２）の活性に関連する１つ又は複数の障害を有し、それにより１つ又は複数のＨＭＴ（例えば、ＥＨＭＴ１及び／又はＥＨＭＴ２）の阻害から恩恵を受ける。いくつかの実施形態において、対象は、ＥＨＭＴに媒介される障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の一方又は両方の活性によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害又は状態を有する。
【００１６】
本開示の別の態様は、ＥＨＭＴに媒介される障害を予防又は処置する方法を特徴とする。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体又はこの化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む。ＥＨＭＴに媒介される障害は、ＥＨＭＴ１又はＥＨＭＴ２又はその両方の活性によって少なくとも部分的に媒介される疾病、障害又は状態である。いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、血液疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、増殖性疾患（例えば、白血病、肝細胞癌、前立腺癌及び肺癌などの癌）、依存症（例えば、コカイン依存症）及び精神遅滞から選択される。
【００１７】
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置又は予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用並びにこのような状態を処置又は予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。この処置は、ヒト又はげっ歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。本明細書に記載の方法は、ＥＨＭＴに媒介される障害を処置又は予防するための好適な候補を特定するのに使用され得る。例えば、本開示は、ＥＨＭＴ１又はＥＨＭＴ２又はその両方の阻害剤を特定する方法も提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ＥＨＭＴに媒介される疾患又は障害は、１つ又は複数のＨＭＴ（例えば、ＥＨＭＴ１及び／又はＥＨＭＴ２）による遺伝子サイレンシングに関連する障害を含む。いくつかの実施形態において、ＥＨＭＴに媒介される疾患又は障害は、ＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシングに関連する血液疾患又は血液障害である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、方法は、１つ又は複数のＨＭＴ（例えば、ＥＨＭＴ１及び／又はＥＨＭＴ２）による遺伝子サイレンシングに関連する疾患又は障害を有する対象に治療有効量の本開示の１つ又は複数の化合物を投与する工程を含み、化合物は、１つ又は複数のＨＭＴ（例えば、ＥＨＭＴ１及び／又はＥＨＭＴ２）のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それにより疾患又は障害を処置する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、血液疾患又は障害は、鎌状赤血球貧血及びβ−サラセミアからなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、血液疾患又は障害は、血液癌である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象からの血液細胞を含むサンプル中の１つ以上のＨＭＴ（例えば、ＥＨＭＴ１及び／又はＥＨＭＴ２）によるヒストンメチル化の程度を検出するためのアッセイを行う工程をさらに含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ９のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、標識されたメチル基の組み込みを測定することを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ９のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、ヒストン基質を、ジメチル化Ｈ３−Ｋ９に特異的に結合する抗体と接触させることを含む。
【００２７】
本開示のさらに別の態様は、Ｈ３−Ｋ９の、ジメチル化Ｈ３−Ｋ９への転化を阻害する方法を特徴とする。この方法は、変異型ＥＨＭＴ、野生型ＥＨＭＴ又はその両方を、Ｈ３−Ｋ９を含むヒストン基質及び有効量の本開示の化合物と接触させる工程を含み、ここで、この化合物は、ＥＨＭＴのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによりＨ３−Ｋ９のジメチル化Ｈ３−Ｋ９への転化を阻害する。
【００２８】
さらに別の態様において、本開示は、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、本明細書に開示される化合物を特徴とする。
【００２９】
さらに別の態様において、本開示は、ＥＨＭＴに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、本明細書に開示される化合物を特徴とする。
【００３０】
さらに別の態様において、本開示は、血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、本明細書に開示される化合物を特徴とする。
【００３１】
さらに別の態様において、本開示は、癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、本明細書に開示される化合物を特徴とする。
【００３２】
さらに別の態様において、本開示は、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、本開示の化合物の使用を特徴とする。
【００３３】
さらに別の態様において、本開示は、ＥＨＭＴに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、本開示の化合物の使用を特徴とする。
【００３４】
さらに別の態様において、本開示は、血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、本開示の化合物の使用を特徴とする。
【００３５】
さらに別の態様において、本開示は、癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、本開示の化合物の使用を特徴とする。
【００３６】
さらに、本明細書に記載の化合物又は方法は、研究目的（例えば、エピジェネティックな酵素の研究）及び他の非治療目的に使用され得る。
【００３７】
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、すべて本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本開示の実施又は試験において、本明細書に記載されたものと類似又は同等の方法及び材料を使用し得るが、好適な方法及び材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法及び例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
【００３８】
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本開示は、新規なアミン置換複素環化合物、この化合物を作製するための合成方法、それらを含有する医薬組成物及びこの化合物の様々な使用を提供する。
【００４０】
一態様において、本開示は、特に、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
【化６】
2020537645.tif 000007
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、独立にＮ又はＣＨであり；
Ｘ８は、ＮＲ１３又はＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは、それぞれハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ１は、Ｈ、ハロ、シアノ又はＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、及びＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ３は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ３は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ及びＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択されるか；又は−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；
それぞれのＲｅは、独立にＨ或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立に−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ハロ、ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｒｍ２、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、ここで、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＲＳ３であり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ１、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２及びＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ７−Ｔ７は、オキソであり；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒｈ及びＲｉのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ２は、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ５は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ５は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ及びＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、Ｒｊ及びＲｋのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ５−Ｔ５は、オキソであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び４員〜１２員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、１つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ又はＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；及び
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００４１】
一態様において、本開示は、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
【化７】
2020537645.tif 000008
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、独立にＮ又はＣＨであり；
Ｘ８は、ＮＲ１３又はＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは、それぞれハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ１は、Ｈ、ハロ、シアノ又はＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、及びＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ３は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ３は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ及びＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択されるか；又は−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；
それぞれのＲｅは、独立にＨ或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立に−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ハロ、ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｒｍ２、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、ここで、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ１、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２及びＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ７−Ｔ７は、オキソであり；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒｈ及びＲｉのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ２は、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ５は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ５は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ及びＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、Ｒｊ及びＲｋのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ５−Ｔ５は、オキソであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び４員〜１２員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、１つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ又はＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；及び
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの及びその互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＣＨ３であり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ７が
【化８】
2020537645.tif 000009
であり、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、及びＲ１４がＯＣＨ３である場合、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＣＨ３であり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ７が
【化９】
2020537645.tif 000010
であり、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、及びＲ１４がＯＣＨ３である場合、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＣＨ３であり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ７が
【化１０】
2020537645.tif 000011
からなる群から選択され、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、及びＲ１４がＣｌである場合、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＣＨ３であり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ７が
【化１１】
2020537645.tif 000012
からなる群から選択され、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、及びＲ１４がＣｌである場合、Ｒ１５は、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の化合物：
【化１２】
2020537645.tif 000013
の１つ又は複数ではない。
【００４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）のもの及びその互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ７がＣＨであり、Ｒ７が
【化１３】
2020537645.tif 000014
であり、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、Ｒ１０が
【化１４】
2020537645.tif 000015
であり、及びＲ１４がＯＣＨ３である場合、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ７がＣＨであり、Ｒ７が
【化１５】
2020537645.tif 000016
であり、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、Ｒ１０が
【化１６】
2020537645.tif 000017
であり、及びＲ１４がＯＣＨ３である場合、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化１７】
2020537645.tif 000018
ではない。
【００５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）のもの及びその互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ８がＣＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成し、Ｒ７が
【化１８】
2020537645.tif 000019
であり、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、及びＲ１４がＯＣＨ３である場合、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ８がＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成し、Ｒ７が
【化１９】
2020537645.tif 000020
であり、Ｒ８及びＲ９の一方がＨであり、且つ他方がＣＨ３であり、及びＲ１４がＯＣＨ３である場合、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化２０】
2020537645.tif 000021
ではない。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の１つは、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の１つは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の１つは、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の１つは、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の両方は、ハロである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の一方は、ハロであり、且つ他方は、Ｈ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の一方は、ハロであり、且つ他方は、Ｈ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、ハロ又はシアノの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の一方は、ハロであり、且つ他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロであり、且つＲ１５は、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロであり、Ｒ１４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロであり、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロであり、Ｒ１４は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロであり、Ｒ１４は、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の一方は、ハロであり、且つ他方は、Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロピル又は−ＯＣＨ３である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）及び（ＩＩＩ−２）：
【化２１】
2020537645.tif 000022
【化２２】
2020537645.tif 000023
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、独立にＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは、それぞれハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ１は、Ｈ、ハロ、シアノ又はＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、及びＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ３は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ３は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ及びＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択されるか；又は−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；
それぞれのＲｅは、独立にＨ或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立に−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ハロ、ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｒｍ２、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＮＲｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍ１Ｒｍ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、ここで、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ１、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２及びＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ７−Ｔ７は、オキソであり；Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ又はＲＳ２であり、ここで、Ｒｈ及びＲｉのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ２は、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのＱ５は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ５は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ及びＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、Ｒｊ及びＲｋのそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ５−Ｔ５は、オキソであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び４員〜１２員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、１つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ又はＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され、及び
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換され、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル又はハロ若しくはシアノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ３であり、且つＸ４は、ＣＲ５である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、
【化２３】
2020537645.tif 000024
は、
【化２４】
2020537645.tif 000025
である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、
【化２５】
2020537645.tif 000026
は、
【化２６】
2020537645.tif 000027
である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−２ａ）、（１−１ｂ）、（Ｉ−２ｂ）、（Ｉ−１ｃ）及び（Ｉ−２ｃ）：
【化２７】
2020537645.tif 000028
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ５の多くとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ又はハロである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−１ｄ）、（Ｉ−２ｄ）、（Ｉ−１ｅ）、（Ｉ−２ｅ）、（Ｉ−１ｆ）及び（Ｉ−２ｆ）：
【化２８】
2020537645.tif 000029
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５の多くとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−１ｇ）、（Ｉ−２ｇ）、（Ｉ−１ｈ）、（Ｉ−２ｈ）、（Ｉ−１ｉ）及び（Ｉ−２ｉ）：
【化２９】
2020537645.tif 000030
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ５の多くとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のそれぞれは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の多くとも１つは、Ｎである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された４員〜７員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、炭素−炭素結合を介して式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）の二環式基に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、炭素−窒素結合を介して式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）の二環式基に結合されている。
【００７４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−１）及び（ＩＩＩ−２）のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ４〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｘ５及びＸ６のそれぞれは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ５及びＸ６のそれぞれは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ５及びＸ６の一方はＣＨであり、他方はＣＨである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合又は１つ又は複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ又はＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ３である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノの１つ若しくは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｑ２は、結合である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒｆは、−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、ここで、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＲＳ３であり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒｆは、−Ｑ６−Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びＴ６は、Ｈ、ＮＲｍ１Ｒｍ２又はＲＳ３であり、Ｒｍ１及びＲｍ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及びＲＳ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、及びＲＳ３は、１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｔ６は、非芳香族環と縮合された５員又は６員アリール又はヘテロアリール環を含む８員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｔ６は、非芳香族環と縮合された５員又は６員アリール又はヘテロアリール環を含む８員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員又は６員アリール又はヘテロアリール環は、Ｑ２に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｔ６は、５員〜１０員ヘテロアリールである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｔ６は、それぞれ１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換される、
【化３０】
2020537645.tif 000031
及びその互変異性体から選択され、ここで、Ｘ８は、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２のそれぞれは、独立にＣＨ又はＮであり、及びＸ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２の少なくとも１つは、Ｎであり、及び環Ａは、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、６員ヘテロアリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｔ６は、それぞれ１つ又は複数の−Ｑ７−Ｔ７で任意選択的に置換される、
【化３１】
2020537645.tif 000032
及びその互変異性体から選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ１、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２及びＮＲｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は−Ｑ７−Ｔ７は、オキソである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、それぞれのＱ７は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ７は、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＮＲｎ１Ｒｎ２からなる群から選択され、Ｒｎ１及びＲｎ２のそれぞれは、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化３２】
2020537645.tif 000033
である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は、結合或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、及びそれぞれのＴ２は、独立にＨ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化３３】
2020537645.tif 000034
であり、式中、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル又はＮＲｃＲｄの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルの１つ又は複数で任意選択的に置換される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化３４】
2020537645.tif 000035
であり、式中、Ｔ２は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル又はＣ１〜Ｃ６アルキルの１つ又は複数で任意選択的に置換された５員〜１０員ヘテロアリール又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化３５】
2020537645.tif 000036
である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＯＲｅである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＯＲｆである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｏ−Ｑ６−ＮＲｍ１Ｒｍ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｏ−Ｑ６−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＲＳ３である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２−Ｔ２であり、ここで、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲｅ、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲ７Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル又はＮＲｃＲｄの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルの１つ又は複数で任意選択的に置換される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２−ＯＲ８である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化３６】
2020537645.tif 000037
である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化３７】
2020537645.tif 000038
である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化３８】
2020537645.tif 000039
である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化３９】
2020537645.tif 000040
【化４０】
2020537645.tif 000041
【化４１】
2020537645.tif 000042
である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化４２】
2020537645.tif 000043
である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化４３】
2020537645.tif 000044
である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化４４】
2020537645.tif 000045
である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一方は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、及びＴ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ又はＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４員〜７員ヘテロシクロアルキルであり、及びＲＳ２は、１つ又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｑ５のそれぞれは、独立に結合又はＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｔ５のそれぞれは、独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ及びＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
いくつかの態様において、本開示は、式（ＩＡ）又は（ＩＩＡ）：
【化４５】
2020537645.tif 000046
の化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；及び
Ｒ７は、５員〜１０員ヘテロアリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリール又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ７Ｓの１つ又は複数で任意選択的に置換され；それぞれのＲ７Ｓは、独立にＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され；Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒にＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＡ）又は（ＩＩＡ）のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；及び
Ｒ７は、５員〜１０員ヘテロアリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリール又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ７Ｓの１つ又は複数で任意選択的に置換され；それぞれのＲ７Ｓは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換され；Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒にＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、イソプロピルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも１つは、Ｃｌである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｃｌである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の一方は、ハロゲンであり、且つ他方は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも一方は、Ｆ又はＣｌであり、且つ他方は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも一方は、Ｆ又はＣｌであり、且つ他方は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の少なくとも一方は、Ｆ又はＣｌであり、且つ他方はメトキシである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲンであり、且つＲ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｆ又はＣｌであり、且つＲ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｆ又はＣｌであり、且つＲ１５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｆ又はＣｌであり、且つＲ１５は、メトキシである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲンであり、且つＲ１４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｆ又はＣｌであり、且つＲ１４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｆ又はＣｌであり、且つＲ１４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｆ又はＣｌであり、且つＲ１４は、メトキシである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の両方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にＦ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の両方は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｆであり、且つＲ１５は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｆであり、且つＲ１４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５の両方は、Ｃｌである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリールは、Ｒ７Ｓの１つ又は複数で任意選択的に置換される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、３個のＮを含む５員ヘテロアリールであり、ここで、５員ヘテロアリールは、Ｒ７Ｓの１つ又は複数で任意選択的に置換される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化４６】
2020537645.tif 000047
であり、式中、ｎは、０、１又は２である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化４７】
2020537645.tif 000048
であり、式中、ｎは、０、１又は２である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＡａ）又は（ＩＩＡａ）：
【化４８】
2020537645.tif 000049
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＡｂ）又は（ＩＩＡｂ）：
【化４９】
2020537645.tif 000050
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ｎは、０又は１である。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ７Ｓの１つ又は複数で任意選択的に置換される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＣＯＯＨである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、オキソである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、少なくとも１つのＨがハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンタル（ｐｅｎｔａｌ）又はヘキシル））である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＣＦ３である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、オキソ又はＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、１つのオキソ及び１つのＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、
【化５０】
2020537645.tif 000051
である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、
【化５１】
2020537645.tif 000052
である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換された４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの１つ又は複数で任意選択的に置換された４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換された４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換された５員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、ＮＲ７ＳａＲ７Ｓｂの１つ又は複数で任意選択的に置換されたピロリジニルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓはピロリジニルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、
【化５２】
2020537645.tif 000053
である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、
【化５３】
2020537645.tif 000054
である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ７Ｓは、
【化５４】
2020537645.tif 000055
である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂの両方は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂの一方は、Ｈであり、且つ他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂの一方は、Ｈであり、且つ他方はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂの両方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂの両方は、メチルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒にＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒にＣ４ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｓａ及びＲ７Ｓｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒に、
【化５５】
2020537645.tif 000056
を形成する。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化５６】
2020537645.tif 000057
【化５７】
2020537645.tif 000058
である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、化合物は、表１及び表１Ａに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、化合物は、表１に列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、表１Ａに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、化合物の１つ又は複数は、約１００ｎＭ以上、約１μＭ以上、約１０μＭ以上、約１００μＭ以上又は約１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、化合物の１つ又は複数は、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の化合物は、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上又は１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、このキナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ及びＳｒｃの１つ又は複数である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の１つ又は複数は、ＥＨＭＴ１の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の１つ又は複数は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の１つ又は複数は、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の阻害剤である。
【０１５２】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
さらに別の態様において、本開示は、１つ又は複数のＨＭＴを阻害する（例えば、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の一方又は両方を阻害する）方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、対象は、ＥＨＭＴに媒介される障害（例えば、ＥＨＭＴ１に媒介される障害、ＥＨＭＴ２に媒介される障害又はＥＨＭＴ１／２に媒介される障害）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、血液障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、癌を有する。
【０１５５】
さらに別の態様において、本開示は、血液障害を（例えば、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって）予防又は処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、血液障害は、鎌状赤血球貧血又はβサラセミアである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、血液障害は、血液癌である。
【０１５８】
さらに別の態様において、本開示は、癌を（例えば、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって）処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍又は血液癌である。いくつかの実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態において、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病、又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、投与される化合物は、ＥＨＭＴ１の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、投与される化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、投与される化合物は、ＥＨＭＴ１及びＥＨＭＴ２の阻害剤である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表１及び表１Ａに列挙される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表１に列挙される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１６３】
【表１】
2020537645.tif 000059
【０１６４】
【表２】
2020537645.tif 000060
【０１６５】
【表３】
2020537645.tif 000061
【０１６６】
【表４】
2020537645.tif 000062
【０１６７】
【表５】
2020537645.tif 000063
【０１６８】
【表６】
2020537645.tif 000064
【０１６９】
【表７】
2020537645.tif 000065
【０１７０】
【表８】
2020537645.tif 000066
【０１７１】
【表９】
2020537645.tif 000067
【０１７２】
【表１０】
2020537645.tif 000068
【０１７３】
【表１１】
2020537645.tif 000069
【０１７４】
【表１２】
2020537645.tif 000070
【０１７５】
【表１３】
2020537645.tif 000071
【０１７６】
【表１４】
2020537645.tif 000072
【０１７７】
【表１５】
2020537645.tif 000073
【０１７８】
【表１６】
2020537645.tif 000074
【０１７９】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表１Ａに列挙される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１８０】
【表１７】
2020537645.tif 000075
【０１８１】
【表１８】
2020537645.tif 000076
【０１８２】
【表１９】
2020537645.tif 000077
【０１８３】
【表２０】
2020537645.tif 000078
【０１８４】
【表２１】
2020537645.tif 000079
【０１８５】
【表２２】
2020537645.tif 000080
【０１８６】
【表２３】
2020537645.tif 000081
【０１８７】
【表２４】
2020537645.tif 000082
【０１８８】
【表２５】
2020537645.tif 000083
【０１８９】
【表２６】
2020537645.tif 000084
【０１９０】
【表２７】
2020537645.tif 000085
【０１９１】
【表２８】
2020537645.tif 000086
【０１９２】
【表２９】
2020537645.tif 000087
【０１９３】
【表３０】
2020537645.tif 000088
【０１９４】
【表３１】
2020537645.tif 000089
【０１９５】
【表３２】
2020537645.tif 000090
【０１９６】
【表３３】
2020537645.tif 000091
【０１９７】
【表３４】
2020537645.tif 000092
【０１９８】
【表３５】
2020537645.tif 000093
【０１９９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号１、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２Ｓである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２Ｒである。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４Ｓである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４Ｒである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７である。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ８、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ８である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ９、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ９である。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１０、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１０である。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１１、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１１である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１２、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１２である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１３、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１３である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１４、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１４である。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１５、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１５である。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１６、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１６である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１７、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１７である。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１８、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１８である。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１９、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ１９である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２０、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２０である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２１、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２１である。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２２、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２２である。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２３、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２３である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２４、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２４である。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２５、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２５である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２６、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２６である。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２７、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２７である。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２７Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２７Ｓである。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２７Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２７Ｒである。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２８、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２８である。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２８Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２８Ｓである。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２８Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２８Ｒである。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２９、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ２９である。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３０、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３０である。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３１、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３１である。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３１Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３１Ｓである。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３１Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３１Ｒである。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３２、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３２である。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３３、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３３である。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３３Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３３Ｓである。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３３Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３３Ｒである。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３４、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３４である。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３５、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３５である。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３５Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３５Ｓである。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３５Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３５Ｒである。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３６、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３６である。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３７、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３００】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３７である。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３８、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３８である。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３９、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３９である。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３９Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３９Ｓである。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３９Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ３９Ｒである。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４０、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４０である。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４０Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４０Ｓである。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４０Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４０Ｒである。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４１、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４１である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４１Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４１Ｓである。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４１Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４１Ｒである。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４２、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４２である。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４３、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４３である。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４３Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４３Ｓである。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４３Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４３Ｒである。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４４、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４４である。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４５、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４５である。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４６、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４６である。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４６Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４６Ｓである。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４６Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４６Ｒである。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４７、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４７である。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４８、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４８である。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４９、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ４９である。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５０、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５０である。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５１、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５１である。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５２、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５２である。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５２Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５２Ｓである。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５２Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５２Ｒである。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５３、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５３である。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５３Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５３Ｓである。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５３Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５３Ｒである。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５４、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５４である。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５５、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５５である。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５６、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５６である。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５７、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５７である。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５８、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５８である。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５９、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５９である。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５９Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５９Ｓである。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５９Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ５９Ｒである。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６０、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６０である。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６１、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６１である。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６２、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６２である。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６３、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６３である。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６４、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６４である。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６５、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６５である。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６６、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６６である。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６７、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６７である。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６８、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６８である。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６９、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ６９である。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７０、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７０である。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７１、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４００】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７１である。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７２、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７２である。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７２Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７２Ｓである。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７２Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７２Ｒである。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７３、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７３である。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７３Ｓ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７３Ｓである。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７３Ｒ、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７３Ｒである。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７４、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７４である。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７５、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７５である。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７６、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号Ａ７６である。
【０４１９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基及びＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル又はｎ−ヘキシルなど１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０４２０】
ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖のＣ１〜Ｃ６、分岐鎖のＣ３〜Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【０４２１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ１０又はＣ３〜Ｃ８）を有する飽和又は不飽和の、非芳香族炭化水素単環又は多環（例えば、縮合環、架橋環又はスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル及びアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０４２２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される、１つ又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ又はＳｅなど）、例えば１又は１〜２又は１〜３又は１〜４又は１〜５又は１〜６個のヘテロ原子又は例えば１、２、３、４、５又は６個のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は不飽和の非芳香族の、３〜８員単環系、７〜１２員二環系（縮合環、架橋環又はスピロ環）又は１１〜１４員三環系（縮合環、架橋環又はスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。多環式非芳香環の場合、環の１つのみが非芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又は２，３−ジヒドロインドール）である必要がある。ヘテロシクロアルキル基の例として、以下に限定されるものではないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピニル及び５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オンがさらに挙げられる。
【０４２３】
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル又は炭化水素骨格の１つ若しくは複数の炭素上の１つ若しくは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０４２４】
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」又は「アルキレンリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンリンカーは、Ｃ１アルキレンリンカー基、Ｃ２アルキレンリンカー基、Ｃ３アルキレンリンカー基、Ｃ４アルキレンリンカー基、Ｃ５アルキレンリンカー基及びＣ６アルキレンリンカー基を含むことを意図している。アルキレンリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）又はｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０４２５】
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）及び分岐アルケニル基を含む。
【０４２６】
ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０４２７】
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル又は１つ若しくは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ又は複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０４２８】
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）及び分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用する場合、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンリンカー」又は「Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６鎖（直鎖又は分岐）二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
【０４２９】
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル又は１つ若しくは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ若しくは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０４３０】
他の任意選択的に置換された部分（例えば任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）は、非置換部分及び１つ又は複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルとして、１つ又は複数のアルキル基で置換されているもの、例えば２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル及び２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０４３１】
「アリール」は、１つ又は複数の芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系又は多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ナフタレニルなどが挙げられる。
【０４３２】
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」又は「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される１つ又は複数のヘテロ原子、例えば１個若しくは１〜２個若しくは１〜３個若しくは１〜４個若しくは１〜５個若しくは１〜６個のヘテロ原子又は例えば１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５員、６員若しくは７員単環式又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、或いは置換されていなくてもよい（すなわちＮ又はＲがＨ若しくは定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る（すなわちＮ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１又は２）。芳香族複素環のＳ原子及びＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
【０４３３】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及び同種のものが挙げられる。
【０４３４】
さらに、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば三環式、二環式アリール基及びヘテロアリール基、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０４３５】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数の環位置（例えば、環形成炭素又はＮなどのヘテロ原子）において上記のような置換基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分で置換され得る。アリール及びヘテロアリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル、例えばベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）を形成するように、芳香族でない脂環式環又は複素環式環と縮合又は架橋し得る。
【０４３６】
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」又は「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和、不飽和又は芳香族であり得る、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式又は三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキル及びアリールを含む。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個又は１４個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル及びテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン及び［４．４．０］ビシクロデカン及び［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架橋環は、１個又は複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一実施形態では、架橋環は、１個又は２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、その環について記載された置換基も架橋上に存在し得る。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）及びスピロ環も含まれる。
【０４３７】
本明細書で使用する場合、「複素環」又は「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４ヘテロ原子）を含む任意の環状構造（飽和、不飽和又は芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン及びテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０４３８】
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
【０４３９】
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、且つ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソ又はケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること及び有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
【０４４０】
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のいずれの原子にも結合し得る。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基はその式のいずれの原子を介しても結合し得る。置換基及び／又は可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０４４１】
任意の可変基（例えば、Ｒ）が、ある化合物の任意の構成要素又は式に２回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２のＲ部分で置換されているように示される場合、その基は、最大２つのＲ部分で任意選択的に置換され得、各存在時のＲは、Ｒの定義から独立に選択される。さらに、置換基及び／又は可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０４４２】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基を含む。
【０４４３】
本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシルをいう。
【０４４４】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物及び部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
【０４４５】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ又はそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０４４６】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）又はカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、１つ又は複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
【０４４７】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリール又は芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０４４８】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、１つ又は複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
【０４４９】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換及び非置換アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分又は芳香族複素環部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
【０４５０】
「エーテル」又は「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物又は部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
【０４５１】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素又はヘテロ原子を含む化合物又は部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
【０４５２】
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物又は部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分などの基で置換され得る。
【０４５３】
「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物及び部分を含む。
【０４５４】
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子又はヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル及びアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
【０４５５】
本明細書で使用する場合、「アミン」又は「アミノ」は、ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が２つのアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ及びジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つ又は２つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」及び「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリール及びアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」又は「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基及び少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
【０４５６】
「アミド」又は「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物又は部分を含む。この用語は、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分又はヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」及び「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分及びアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環などの置換基で置換され得る。アミド基上の置換基はさらに置換され得る。
【０４５７】
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）及び／又は過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換され得る。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価及び構造が許容される場合、図示した化合物及びそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→Ｏ又はＮ＋−Ｏ−と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物又はＮ−アルコキシ化合物に変換され得る。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価及び構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわちＮ−ＯＨ）誘導体及びＮ−アルコキシ（すなわちＮ−ＯＲ（式中、Ｒは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環又は３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
【０４５８】
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、場合によっては特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素をベースとした光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含み、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。さらに、結晶多形が、式によって表される化合物について存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物又はその無水物若しくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
【０４５９】
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序又はその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０４６０】
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【０４６１】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、或いは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０４６２】
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シス及びトランス又はカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側又は反対側にあることを示すＺ及びＥにより、その名称により区別される。
【０４６３】
本開示の化合物は、異なるキラル異性体又は幾何異性体として図示し得ることが理解されるであろう。さらに、化合物がキラル異性体型又は幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきであり、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。
【０４６４】
さらに、こうした構造及び本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含み、すべてのアトロピック異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きい基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０４６５】
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０４６６】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
【０４６７】
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミン及びシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミン及びエナミン−エナミンがある。ラクタム−ラクチム互変異性の例は、以下に示されるとおりである。
【化５８】
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【０４６８】
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。特定の互変異性体が、他のものより高い活性レベルを有し得ることが理解されるであろう。
【０４６９】
「結晶多形」、「多形」又は「結晶形態」という用語は、化合物（又はその塩若しくは溶媒和物）が、すべて同じ元素組成を有する異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性及び溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度及び他の要因が、ある結晶形態を優位にさせ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
【０４７０】
本明細書に記載のいずれかの式の化合物は、化合物自体並びに該当する場合、それらの塩及びそれらの溶媒和物を含む。塩は、例えば、アニオンと、置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン及び酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩は、カチオンと、置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。
【０４７１】
加えて、本開示の化合物、例えば化合物の塩は、水和若しくは非水和（無水）形態で存在しても、或いは他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０４７２】
「溶媒和物」は、化学量論量或いは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つ又は複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
【０４７３】
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、又は特定の官能基の存在、又は別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能及び外観が類似又は同様であるが、構造又は起源が類似又は同様でない化合物である。
【０４７４】
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式（ＩＩ）で表される化合物はすべて、置換複素環化合物であり、共通のコアとして式（ＩＩ）を有する。
【０４７５】
「生物学的等価体」という用語は、ある原子又は原子団と、別の概ね類似した原子又は原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにするか又は位相幾何学をベースにし得る。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート及びホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【０４７６】
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウム及びジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてＣ−１３及びＣ−１４がある。
【０４７７】
本明細書で使用する場合、「Ａ、Ｂ又はＣの１つ又は複数」、「１つ又は複数のＡ、Ｂ又はＣ」、「Ａ、Ｂ及びＣの１つ又は複数」、「１つ又は複数のＡ、Ｂ及びＣ」、「Ａ、Ｂ及びＣからなる群から選択される」、「Ａ、Ｂ及びＣから選択される」などの表現は、同義的に使用され、これらはすべて、特に規定されない限り、Ａ、Ｂ及び／又はＣ、すなわち１つ又は複数のＡ、１つ又は複数のＢ、１つ又は複数のＣ又はそれらの任意の組合せからなる群からの選択を指す。
【０４７８】
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の合成方法を提供する。本開示は、以下のスキーム及び実施例に示されるものに従った本開示の様々な開示化合物の合成の詳細な方法も提供する。
【０４７９】
本明細書全体を通して、組成物は、特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、組成物は、記載されている成分から本質的になるか又はそれからなることも考えられる。同様に、方法又はプロセスが、特定のプロセス工程を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、プロセスはまた、記載されているプロセス工程から本質的になるか又はそれからなる。さらに、本発明が動作可能なままである限り、工程の順序又はいくつかの動作を行う順序は重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程又は動作を同時に行うことができる。
【０４８０】
本開示の合成方法は、幅広い官能基を許容し得るため、様々な置換された出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後に又は終わり近くに所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに転化することが望ましいことがある。
【０４８１】
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、又は本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を用いることにより、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、又は容易に調製される中間体から、様々な方法で調製され得る。有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献から又は当該技術分野における標準的なテキストから得ることができる。いずれか１つ又はいくつかの出典に限定されないが、参照により本明細書に援用するＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成の広く認められている有用な参照テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を、限定せずに例示するように設計されている。
【０４８２】
本開示の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製され得る。本明細書に記載の式のいずれかを有する本開示の化合物は、市販の出発材料又は文献の手順を用いて調製され得る出発材料から、以下のスキーム１〜４に示される手順に従って調製され得る。特に規定されない限り、スキーム１〜４中のある変数（Ｒ６及びＲ７など）は、本明細書に記載の任意の式において定義されるとおりである。
【０４８３】
当業者は、本明細書に記載の反応順序及び合成スキームの間、保護基の導入及び除去などのいくつかの工程の順序が変更され得ることを認識するであろう。
【０４８４】
当業者は、いくつかの基が、保護基の使用による反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基は、分子中の同様の官能基を区別するのにも使用され得る。保護基のリスト並びにこれらの基を導入及び除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に見出され得る。
【０４８５】
好ましい保護基として、以下のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ヒドロキシル部分の場合：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ
カルボン酸の場合：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンの場合：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ
ジオールの場合：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）又は一緒になる場合、アセトニド
チオールの場合：Ａｃ
ベンズイミダゾールの場合：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ
アルデヒドの場合：ジ−アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタール又はジエチルアセチル。
【０４８６】
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されていない場合、反応から生成され得る考えられるすべての立体異性体を意味することが理解される。当業者は、反応が、ある異性体を優先的に得るように最適化され得るか、又は新しいスキームが、単一の異性体を生成するように考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ又は分取ＳＦＣなどの技術が、異性体を分離するのに使用され得る。
【０４８７】
以下の略語が、本明細書全体を通して使用され、以下に定義される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔ−ブトキシド
ｔＢｕＯＮａ又はｔ−ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔ−ブトキシド
ｂｒ：ブロード
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣｓＣＯ３：炭酸セシウム
ＣＨ３ＮＯ３：ニトロメタン
ｄ：二重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｑ：四重項の二重項
ＤＣＥ：１，２ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Δ：熱
δ：化学シフト
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＢ：２，４ジメトキシベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＳ：エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ｅｑｕｉｖ：当量
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩化水素又は塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｊ：ＮＭＲ結合定数
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＨＩ：ヨウ化カリウム
ＫＣＮ：シアン化カリウム
ＬＣＭＳ又はＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量スペクトル
Ｍ：モル濃度
ｍ：多重項
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
［Ｍ＋１］：分子イオン＋１つの質量単位
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ｍｉｎ：分
μｍ：ミクロン
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＭＷ：マイクロ波照射
Ｎ：直鎖
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３：炭酸水素アンモニウム
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｐｐｍ：百万分率
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ｐ−ＴｓＯＨ：パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓ：一重項
ｔ：三重項
ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ：２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ：トリフレート
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＴｓＯＨ：トス酸
ＵＶ：紫外線
【０４８８】
【化５９】
2020537645.tif 000095
スキーム１は、一般的な経路に従った３−アミノベンズアミド化合物Ｃ１の合成を示す。置換された３−アミノ安息香酸は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でジアルキルアミンＢ１及び塩基（例えば、ＤＩＥＡ）及びペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）と混合される。得られた反応混合物を、３−アミノベンズアミド化合物Ｃ１が得られるまで室温で撹拌する。
【０４８９】
【化６０】
2020537645.tif 000096
スキーム２は、一般的な経路に従った３−アミノベンズアミド化合物Ｃ１の合成を示す。ジアルキルアミンＢ２を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で混合し、強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）で処理する。得られたリチウム化アミンＢ２を０℃未満に冷却し、次に有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、酸塩化物Ａ２で処理して所望の３−アミノベンズアミドＣ１を得る。
【０４９０】
【化６１】
2020537645.tif 000097
スキーム３は、一般的な経路に従った３−アミノベンジルアミン化合物Ｃ３の合成を示す。安息香酸メチル誘導体Ａ３を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で混合し、ＬＡＨで処理して対応するメチルアルコールを生成する。得られたアルコールを酸化試薬（例えば、ＭｎＯ２）で処理して、ベンズアルデヒド中間体Ｂ３を得る。中間体Ｂ３を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）に吸収させ、次に還元剤（例えば、ＮａＨ（ＯＡｃ）３）の存在下でジアルキルアミンＣ３で処理して、タイプＤ３のベンジルアミン化合物を得る。
【０４９１】
【化６２】
2020537645.tif 000098
スキーム４は、一般的な経路に従った３−（３−アミノプロプ−１−イン−１−イル）アニリン化合物Ｃ４の合成を示す。プロパルギルアミンＢ４を有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中でヨードベンゼンＡ４と混合し、ＣｕＩ、Ｐｄカップリング試薬（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２）及び塩基（例えば、ＴＥＡ）で処理する。反応完了後、カラムクロマトグラフィーにより、所望の３−（３−アミノプロプ−１−イン−１−イル）アニリン化合物Ｃ４を得る。
【０４９２】
当業者は、上記のスキームにおいて、工程の多くの順序が取り換え可能であることを認識するであろう。
【０４９３】
本開示の化合物は、ＫＭＴ１Ｃ（リジンメチルトランスフェラーゼ１Ｃ）としても知られているＧ９ａ又はＥＨＭＴ２（真正染色質ヒストンメチルトランスフェラーゼ２）又はその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、ＥＨＭＴ２が役割を担う特定の状態、疾患及び障害を処理又は予防するための候補である。本開示は、ヒストン又は他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態及び疾患を処置するための方法を提供し、ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、したがって、メチル化によって活性化される標的遺伝子及び／又はメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することを含む。
【０４９４】
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置又は予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用並びにこのような状態を処置又は予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。処置は、ヒト又はげっ歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。
【０４９５】
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ９）におけるリジン９のジメチル化を触媒するＥＨＭＴ２の活性を調節する方法に関する。例えば、この方法は、変異型ＥＨＭＴ２を発現する癌を有する対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、ＥＨＭＴ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それにより癌を処置する。
【０４９６】
例えば、ＥＨＭＴ２に媒介される癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌及び肺癌からなる群から選択される。
【０４９７】
例えば、本明細書に開示される化合物は、癌を処置するのに使用され得る。例えば、癌は、血液癌である。
【０４９８】
例えば、癌は、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）癌、頭頸部癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳癌及び前立腺癌からなる群から選択される。好ましくは、それを必要とする対象は、脳及びＣＮＳ癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び／又は肉腫を有していたか、有しているか、又はそれに罹患しやすい対象である。例示的な脳及び中枢ＣＮＳ癌としては、髄芽腫、乏突起膠腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫及び松果体芽細胞腫が挙げられる。例示的な卵巣癌としては、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌及び卵巣漿液性腺癌が挙げられる。例示的な膵臓癌としては、膵管腺癌及び膵内分泌腫瘍が挙げられる。例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫及び特定不能（ＮＯＳ）肉腫が挙げられる。或いは、本開示の化合物によって処置される癌は、非ＮＨＬ癌である。
【０４９９】
例えば、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、髄芽腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、卵巣漿液性腺癌、膵管腺癌、膵内分泌腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、脊索腫、性腺外胚細胞腫瘍、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫及び特定不能（ＮＯＳ）肉腫からなる群から選択される。好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、髄芽腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、膵管腺癌、悪性ラブドイド腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、類上皮肉腫、腎髄様癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫及び／又はＮＯＳ肉腫である。
【０５００】
例えば、癌は、リンパ腫、白血病又は黒色腫である。例えば、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及びバーキットリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である。好ましくは、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。或いは、白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病又は混合系統白血病である。
【０５０１】
例えば、ＥＨＭＴ２に媒介される障害は、血液学的疾患である。
【０５０２】
本開示の化合物は、ＥＨＭＴ２又はその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示は、ヒストン又は他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態及び疾患を処置するための方法も提供し、ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される。本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、特定の条件、疾患及び障害を処置又は予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、したがって、メチル化によって活性化される標的遺伝子及び／又はメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
【０５０３】
本明細書で使用する場合、「対象」は、「それを必要とする対象」と同義であり、両方とも、ＥＨＭＴ２に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害を有する対象又は一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い対象を指す。「対象」には、哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒト又は適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタであり得る。対象は、鳥類又は家禽でもあり得る。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。それを必要とする対象は、癌又は前癌性状態を有すると以前に診断又は特定されている対象であり得る。それを必要とする対象は、癌又は前癌性状態を有する（例えば、それに罹患している）対象でもあり得る。或いは、それを必要とする対象は、一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い対象（すなわち一般集団と比較してそうした障害を発症しやすい対象）であり得る。それを必要とする対象は、前癌性状態を有し得る。それを必要とする対象は、難治性又は耐性癌（すなわち処置に反応しないか、又は処置に依然として反応していない癌）を有し得る。対象は、処置の初期に耐性である場合もあり、又は処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、少なくとも１つの従来療法を受けた。好ましい実施形態では、対象は、癌又は癌状態を有する。例えば、癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌及び肺癌である。
【０５０４】
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者又は臨床医が探し求めている細胞、組織、系、動物又はヒトに所望の生物学的又は医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを判定するために、１つ又は複数のインビトロ又はインビボでの生物学的アッセイで既に試験された又はこれから試験される、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物である。生物学的又は医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的又は医学的応答は、細胞増殖性疾患の処置又は予防であり得る。生物学的応答又は効果は、インビトロで又は動物モデルにおいて起こる細胞増殖又は成長の変化並びにインビトロで観察可能な他の生物学的変化も含み得る。インビトロ又はインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ及び本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０５０５】
例えば、使用され得るインビトロでの生物学的アッセイは、（１）ヒストン基質（例えば、ヒトヒストンＨ３残基１〜１５を表す単離ヒストンサンプル又は単離ヒストンペプチド）を組み換えＥＨＭＴ２酵素と混合する工程と；（２）本開示の化合物をこの混合物に加える工程と；（３）非放射性及び３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を加えて、反応を開始させる工程と；（４）過剰な量の非放射性ＳＡＭを加えて、反応を停止させる工程と；（４）組み込まれていない遊離３Ｈ−ＳＡＭを洗い落とす工程と；（５）当該技術分野において公知の任意の方法によって（例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーによって）３Ｈ−標識ヒストン基質の量を検出する工程とを含む。
【０５０６】
例えば、使用され得るインビトロでの試験は、（１）癌細胞（例えば、乳癌細胞）を本開示の化合物で処理する工程と；（２）一定期間にわたって細胞をインキュベートする工程と；（３）細胞を固定する工程と；（４）細胞を、ジメチル化ヒストン基質に結合する一次抗体で処理する工程と；（５）細胞を二次抗体（例えば、赤外色素にコンジュゲートされる抗体）で処理する工程と；（６）当該技術分野において公知の任意の方法によって（例えば、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｅｒによって）結合抗体の量を検出する工程とを含む。
【０５０７】
本明細書で使用する場合、「処置すること」又は「処置する」は、疾患、状態若しくは障害に対応することを目的とする患者の管理及びケアを指し、且つ疾患、状態若しくは障害の症状又は合併症を緩和するため、又は疾患、状態若しくは障害を根絶するための本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物の投与を含む。「処置する」という用語は、インビトロ又は動物モデルにおける細胞の処理も含み得る。
【０５０８】
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物は、関連する疾患、状態若しくは障害を予防するために使用することができるか又は使用し得るか、又はこのような目的のための好適な候補を特定するために使用することができるか又は使用し得る。本明細書で使用する場合、「予防すること」、「予防する」又は「から保護すること」は、このような疾患、状態若しくは障害の症状又は合併症の発症を低減又は根絶することを指す。
【０５０９】
当業者は、本明細書で考察した公知の技術又は均等な技術の詳細な説明に関する一般的な参考テキストを参照し得る。こうしたテキストとして、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。さらに、これらのテキストが本開示の態様の製造又は使用の際に参照し得ることは、言うまでもない。
【０５１０】
本明細書で使用する場合、「併用療法」又は「共同療法」は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物及びこれらの治療剤の共同作用からの有益な効果を与えることを意図された特定の処置計画の一環としての少なくとも第２の薬剤の投与を含む。組合せの有益な効果として、治療剤の組合せから生じる薬物動態学的又は薬力学的共同作用が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０５１１】
本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又はキャリアと組み合わされた、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を含む医薬組成物も提供する。
【０５１２】
「医薬組成物」は、本開示の化合物を対象への投与に好適な形態で含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ又はバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された化合物又はその塩、水和物、溶媒和物又は異性体の製剤）の量は、有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢及び状態によって投薬量を日常的に変える必要があり得ることを理解するであろう。投薬量は、投与経路によっても異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内及び同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤及び吸入薬が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリア及び必要とされる任意の防腐剤、バッファー又は噴霧剤と混合される。
【０５１３】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリア及び／又は剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
【０５１４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、且つ一般に安全で無毒性であり、生物学的にも或いは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途の他、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種及び２種以上の両方を含む。
【０５１５】
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮投与（局所）及び経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途又は皮下用途に使用される溶液又は懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレート又はホスフェート及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラス若しくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジ又はマルチドーズバイアルに封入され得る。
【０５１６】
本発明の化合物又は医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで対象に投与することができる。例えば、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射するか、血流中若しくは体腔に注射するか、又は経口投与するか、又はパッチを用いて経皮適用し得る。選択される用量は、効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況（例えば、癌、前癌及び同種のもの）及び患者の健康について、好ましくは処置中及び処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
【０５１７】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患又は状態を処置、軽減又は予防する、或いは検出可能な治療効果又は阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象の正確な有効量は、対象の体重、大きさ及び健康；その状態の性質及び程度；並びに投与のために選択した治療法又は併用療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能及び判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患又は状態は、癌である。別の態様では、処置対象の疾患又は状態は、細胞増殖性障害である。
【０５１８】
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ又は動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を判定するのにも使用され得る。次いで、こうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量及び経路を判定することができる。治療／予防有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えばＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）及びＬＤ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは、大きい治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性及び投与経路によってこの範囲内で変わり得る。
【０５１９】
投薬量及び投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れ得る因子として、病状の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性並びに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週或いは２週に１回投与され得る。
【０５２０】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法において、例えば従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセス又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤及び／又は助剤を含む１種又は複数の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化され得る。言うまでもなく、適切な製剤は、選択された投与経路によって異なる。
【０５２１】
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液及び必要に応じて調製される無菌注射用溶液又は分散液のための無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール並びに同種のもの）及びこれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合、必要とされる粒度の維持により、且つ界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール及び同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール並びに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることにより行うことができる。
【０５２２】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分又は成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いてろ過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒及び上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及びフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との事前に滅菌ろ過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
【０５２３】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入されるか、又は錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態で使用し得る。経口組成物は、洗口剤として使用される液体キャリアを用いても調製され得、液体キャリア中の化合物は、経口適用し、すすいで吐き出すか又は飲み込む。薬学的に適合する結合剤及び／又は補助剤を組成物の一部として含め得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤及び同種のものは、性質の類似した以下の成分又は化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；又は着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料のいずれかを含み得る。
【０５２４】
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含む加圧容器若しくはディスペンサー又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０５２５】
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によるものでもあり得る。経粘膜又は経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は、一般に当該技術分野において公知であり、例えば経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲル又はクリームに製剤する。
【０５２６】
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用し得る。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０５２７】
投与のしやすさ及び投薬量の均一性のため、経口又は非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の対象に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴及び達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
【０５２８】
治療用途では、本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重及び臨床状態並びに療法を行う臨床医又は開業医の経験及び判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させ、且つ好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与又は連続投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。好ましい態様では、投薬量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。一態様では、用量は、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であり得る（投与は、ｋｇ単位の患者の体重、ｍ２単位の体表面積及び年齢に応じて調整され得る）。医薬剤の有効量は、臨床医又は他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定され得る。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮は、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が対象又は細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
【０５２９】
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パック又はディスペンサーに含められ得る。
【０５３０】
本開示の組成物は、さらに塩を形成することができる。こうした形態のすべても、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲内にあることを意図している。
【０５３１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩及び同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び一般に存在するアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
【０５３２】
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸及び同種のものが挙げられる。本開示は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンに置き換えられている場合、或いは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン及び同種のものと配位している場合に形成される塩も包含する。塩形態において、化合物対塩のカチオン又はアニオンの比は、１：１であり得るか、又は１：１以外の任意の割当量、例えば３：１、２：１、１：２又は１：３であり得ることが理解される。
【０５３３】
薬学的に許容される塩への言及のすべてには、同じ塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
【０５３４】
本開示の化合物は、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして調製することもできる。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えばメチル、エチル又は他のエステルに変換し得る。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えばアセテート、プロピオネート又は他のエステルに変換し得る。
【０５３５】
本化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内及び非経口で投与される。一実施形態では、化合物は、経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０５３６】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに利用される個々の化合物又はその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師又は獣医師であれば、その状態の進行を予防、防止又は停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【０５３７】
開示した本開示の化合物の製剤及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリア又は希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤又は希釈薬及び無菌水溶液又は有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
【０５３８】
本明細書に使用されるパーセンテージ及び比率のすべては、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴及び利点は、様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素及び方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている開示を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の要素及び方法を特定し、利用することができる。
【０５３９】
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡潔にするために１つの特定の立体配置で描かれ得る。このような特定の立体配置は、本開示を１つ又は別の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体の混合物を除外もしないが；所与の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体が別の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体より高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
【０５４０】
上述される方法によって設計、選択及び／又は最適化される化合物は、生成されると、化合物が生物学的活性を有するかどうか決定するために、当業者に公知の様々なアッセイを用いて特性評価され得る。例えば、分子は、以下に限定されるものではないが、それらが、予測される活性、結合活性及び／又は結合特異性を有するかどうか決定するための後述されるアッセイを含む従来のアッセイによって特性評価され得る。
【０５４１】
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイを用いた分析を迅速化することができる。結果として、当該技術分野において公知の技術を用いて、本明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；及び米国特許第５，７６３，２６３号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に限定されるものではないが、後述されるものを含む１つ又は複数の異なるアッセイ技術を用いることができる。
【０５４２】
本明細書に引用する刊行物及び特許文献のすべては、そうした刊行物又は文献を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物及び特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることを認めることを意図するものではなく、その内容又は日付について何ら承認することにならない。これまで、本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができることと、前述の記載及び下記の例が説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないこととを認識するであろう。
【実施例】
【０５４３】
実施例１：化合物１の合成
２−Ｎ−［４−ブロモ−３−（［［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］メチル）フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン：
【化６３】
2020537645.tif 000099
工程１：５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２４ｍＬ）、水（８ｍＬ）、Ｆｅ（１．３ｇ、３．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１．２５ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．７７ｇ（粗製）の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８０６ｍｉｎ；ＬＣＭＳ５３：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋１］。
【０５４４】
工程２：２−ブロモ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（１．７７ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（１．１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１．２０ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、イソプロパノール（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、２．５ｇ（粗製）の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０３９ｍｉｎ；ＬＣＭＳ５３：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋１］。
【０５４５】
工程３：（２−ブロモ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）メタノール）の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチル（１．２８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。続いて、ＬＡＨ（４１７ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０°Ｃで少しずつ加えた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１ｇ（８５％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＥＰＩ−Ｋ−１１２２−３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９５４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ５３：ｍ／ｚ＝３２５［ｍ＋１］＋。
【０５４６】
工程４：２−ブロモ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアルデヒドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２−ブロモ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）メタノール（９６０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｎＯ２（１．１６２ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、５．００当量）、クロロホルム（１０ｍＬ））を入れた。得られた溶液を油浴中で、７０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（４２％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＥＰＩ−Ｋ−１１２２−４：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０３３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ５３：ｍ／ｚ＝３２１［ｍ＋１］＋。
【０５４７】
工程５：２−Ｎ−［４−ブロモ−３−（［［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］メチル）フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩の合成：
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５ｍＬ）、ＤＣＥ（２８５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）、２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン（１．０６ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を、攪拌しながら、２５℃でさらに２時間反応させた。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）及びＡＣＮ（３．０％ＡＣＮから７分で１４．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２３３．４ｍｇ（４１％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０５４８】
実施例２：化合物２の合成
２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド：
【化６４】
2020537645.tif 000100
工程１：２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成：
８ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキセタン−３−イルメタンアミン（３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、４０．０５当量）、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（２：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、５６ｍｇ（４４％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
【０５４９】
実施例３：化合物１１の合成
２−Ｎ−［４−シクロプロピル−３−（［［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］メチル）フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化６５】
2020537645.tif 000101
工程１：２−シクロプロピル−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチルの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された３０ｍＬの密封管に、２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチル（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（４２１ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＣｙ３−ＨＢＦ４（１２１ｍｇ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１２ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で２２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）（１／１）を使用してシリカゲルカラムに通した。これにより、０．６６ｇ（６５％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０６１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３１３［ｍ＋１］＋。
【０５５０】
工程２：（２−シクロプロピル−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）メタノールの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、２−シクロプロピル−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチル（６１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。続いて、ＬＡＨ（２２３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、０．５ｇ（９０％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋１］。
【０５５１】
工程３：２−シクロプロピル−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアルデヒドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２−シクロプロピル−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）メタノール（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｎＯ２（７６５ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）、クロロホルム（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で、７０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（６０％）が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＥＰＩ−Ｋ−１１５４−３：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０３４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ１５：ｍ／ｚ＝２８３［ｍ＋１］＋
【０５５２】
工程４：２−シクロプロピル−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチルの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−シクロプロピル−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（５ｍＬ）、２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン（２４２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０２ｍｇ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を、攪拌しながら、２５℃でさらに１時間反応させた。固体を濾別した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０．０％ＡＣＮから８分で２５．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１３０．１ｍｇ（２５％）の標題化合物が白色の固体のトリフルオロ酢酸として得られた。
【０５５３】
実施例４：化合物１２の合成
２−Ｎ−（４−クロロ−３−［［（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化６６】
2020537645.tif 000102
工程１：２−Ｎ−（４−クロロ−３−［［（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、２−ブロモピラジン（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で、８０℃で８時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（２５．０％ＡＣＮから７分で４５．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１５．２ｍｇ（１２％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
【０５５４】
実施例５：化合物１４の合成
２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イル）ベンズアミドの合成：
【化６７】
2020537645.tif 000103
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）カルボニル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イル）カルバメートの合成：
２０ｍＬのバイアルに、２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］塩化ベンゾイル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＨＭＤＳ（０．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１，３−オキサゾール−４−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０３当量）を入れた。得られた溶液を−７８℃で５時間撹拌した。次に、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（８０％）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、７５ｍｇの標題化合物が黄色の固体として得られた。
【０５５５】
工程２：２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）カルボニル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍＣ−００１３；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮを１６．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１２．３ｍｇ（２０％）の標題化合物が白色の固体のフッ化トリフルオロアセチルとして得られた。
【０５５６】
実施例６：化合物１８の合成
２−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドの合成：
【化６８】
2020537645.tif 000104
工程１：２−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド（２１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１０６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．５０当量）、トルエン（４ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、ＰＣｙ３−ＨＢＦ４（９１ｍｇ、０．４０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液をＮ２下で、１１５℃で１．２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（２：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３１．１ｍｇ（１４％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
【０５５７】
実施例７：化合物２８の合成
２−Ｎ−［４−メトキシ−３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル］フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化６９】
2020537645.tif 000105
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬのバイアルに、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．８８当量）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．３９当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１６１ｍｇ）、ＴＥＡ（１４１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３．４４当量）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、９０ｍｇ（４８％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９７５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋１］。
【０５５８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−イン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍＣ−００１３；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから１６．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２７．５ｍｇ（５０％）の標題化合物が黄色の固形物として得られた。
【０５５９】
他の化合物を同様の方法で合成し、特徴付けデータを以下の表２に列挙する。
【０５６０】
【表３６】
2020537645.tif 000106
【０５６１】
【表３７】
2020537645.tif 000107
【０５６２】
【表３８】
2020537645.tif 000108
【０５６３】
実施例８：化合物Ａ２Ｒ及びＡ２Ｓ：（Ｓ）−５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミン及び（Ｒ）−５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
【化７０】
2020537645.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−［５−クロロ−２−メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３−インドール］−６−１］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された４０ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メチルスピロ［シクロブタン−１，３−インドール］−２−アミン（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート（３９３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＮ３（１３１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＮａＡｓｃ（６０ｍｇ、０．３０当量）、炭酸ナトリウム（２０５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で、１１０℃で４８時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：逆相カラム、Ｃ１８；移動相、メタノール：Ｈ２Ｏ＝０からメタノールに増加：３０分以内にＨ２Ｏ＝８０％；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（３３％）の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５７．０７［Ｍ＋１］。
【０５６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（１−（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（１−（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−［５−［クロロ−２−メチルアミノ］スピロ［シクロブタン−１，３−インドール］−６−ｌ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（トリフルオロ酢酸塩、４０ｍｇ）を以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、０．４６×５ｃｍ；３μｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流量：１．０ｍｌ／分；検出器、２５４／２２０ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、２０ｍｇの標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０５６５】
（Ｓ）−５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミン及び（Ｒ）−５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［１−［５−クロロ−２−メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３−インドール］−６−ｌ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート又はｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（１−（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）のいずれかを入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１０．４ｍｇ（８１％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０５６６】
実施例９：化合物Ａ３：Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−［４−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：
【化７１】
2020537645.tif 000110
２−ブロモ−３−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（４ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）、３０％ＭｅＯＮａ（２．３４ｇ、ＭｅＯＨ溶液）を入れた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次に、２００ｍＬの水を加えて反応を停止させた。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１．５７ｇ（３７％）の標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：Ｈ−ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０５６７】
３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシアニリンの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−３−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１．５７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（１．７６ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．７６ｇ、３２．９０ｍｍｏｌ、５．２４当量）、エタノール（５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。次に、１００ｍＬの水を加えて反応を停止させた。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．２ｇ（８７％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８５６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋１］。
【０５６８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシアニリン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．５６当量）、ＮａＮ３（１７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＡｓｃ（８０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）、ＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸ナトリウム（２８８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．９９当量）、水（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で４８時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：逆相カラム、Ｃ１８、移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝１：１；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（４２％）の標題化合物が褐色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋１］。
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成：２０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩＰＡ（８ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１９５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３．０２当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（７４％）の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋１］。
【０５７０】
Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−［４−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：２０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びメタノール（６．０％メタノールから７分で２８．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、７４．７ｍｇ（３６％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
【０５７１】
実施例１０：化合物Ａ８：Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−［４−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル）−Ｎ４−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：
【化７２】
2020537645.tif 000111
２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−オールの合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（４．３ｇ）、塩酸グアニジン（７８９ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．１９当量）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈した。溶液のｐＨ値を６ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ（ａｑ）で５に調整した。固体を濾過により収集した。これにより、５００ｍｇ（８９％）の標題化合物が淡褐色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．４０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋１］。
【０５７２】
４−クロロ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：２０ｍｌの丸底フラスコに、２−アミノ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−オール（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（８９％）の標題化合物が淡褐色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋１］。
【０５７３】
６−イソプロピル−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｓＦ（５００ｍｇ）、ＭｅＮＨ２−ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１３０ｍｇ（６７％）のＮ４−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝１６７［Ｍ＋１］。
【０５７４】
エチル１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−（メチルアミノ）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、エチル１−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（１３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．９９当量）、３ｒｄ−Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３５ｍｇ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（６０％）の標題化合物が淡黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋１］。
【０５７５】
［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−（メチルアミノ）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールの合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、エチル１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−（メチルアミノ）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＡｌＨ４（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０１当量）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、水酸化ナトリウム（ａｑ）を加えて反応を停止させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７０ｍｇ（８６％）の標題化合物が淡黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋１］。
【０５７６】
Ｎ２−［３−［４−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ４−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−（メチルアミノ）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化チオニル（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７５ｍｇの標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋１］。
【０５７７】
Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−［４−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル）−Ｎ４−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：２０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２−［３−［４−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ４−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．１４当量）、ＭｅＮＨ２−ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＡＣＮ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから８分で１７．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、２４．８ｍｇ（２８％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０５７８】
実施例１１：化合物Ａ９：Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］１４２イリジン（１４２ｙｒｉｄｉｎｅ）−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：
【化７３】
2020537645.tif 000112
１−［１−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オンの合成：２０ｍＬのバイアルに、１−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オン（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（３９０ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（３９８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ、６．２２当量）、水（２ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（４１％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋１］。
【０５７９】
１−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オンの合成：２０ｍＬのバイアルに、１−［２−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１６３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．９３当量）、ＩＰＡ（５ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１０５ｍｇ（５０％）の標題化合物が白色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋１］。
【０５８０】
Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−［１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：２０ｍＬのバイアルに、１−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オン（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５．３２当量）、エタノール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８．０％ＡＣＮから１０分で２８．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、次にトリフルオロ酢酸（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１０４．７ｍｇ（８３％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
【０５８１】
実施例１２：化合物Ａ１０：５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
【化７４】
2020537645.tif 000113
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの合成：２０ｍＬの丸底フラスコに、（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）ボロン酸（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４Ｈ、５Ｈ、６Ｈ、７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．４９当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１２当量）、ＢｕＰＡｄ２（８０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、３．１２当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＡＮ＝１００／０が１０分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝３／５に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、２７０ｍｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートが淡黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋１］。
【０５８２】
５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから７分で１９．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５２ｍｇ（２０％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０５８３】
実施例１３：化合物Ａ１１：５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
【化７５】
2020537645.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成：４０ｍＬのバイアルに、ＳＭ（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（４７６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．１１当量）、ＮａＮ３（１８３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．１１当量）、ＮａＡｓｃ（８４ｍｇ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．２１当量）、ＮａＣＯ３（２９８ｍｇ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で、１００℃で１２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから１０分で２３．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、７０ｍｇ（１２％）の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋１］。
【０５８４】
５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＳＭ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４８．５ｍｇ（６７％）の標題化合物が褐色の半固体として得られた。
【０５８５】
実施例１４：化合物Ａ１２：５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］１４５イラジン（１４５ｙｒａｚｉｎｅ）−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：
【化７６】
2020537645.tif 000115
５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］１４５イラジン（１４５ｙｒａｚｉｎｅ）−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：２０ｍＬの丸底フラスコに、５’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．４０当量）、ＨＣＨＯ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから７分で２３．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１８ｍｇ（３３％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０５８６】
実施例１５：化合物Ａ１３：Ｎ２−（２，４−ジクロロ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化７７】
2020537645.tif 000116
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミドの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，６−ジクロロアニリン（２０ｇ、１２３．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（３．０ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を室温で加えた。次に、得られた混合物を０℃まで冷却した。攪拌した混合物に、Ａｃ２Ｏ（３７．８ｇ、３７０．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で１０分かけて少しずつ加えた。次に、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機層を組み合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０）で溶出して標題化合物（１２ｇ、４７．６４％）をオフホワイトの固体として得た。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］
【０５８７】
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ニトロフェニル）アセトアミドの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミド（１２ｇ、５８．８０９ｍｍｏｌ、１当量）及びＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を０℃で加えた。上記の混合物に、ＨＮＯ３（１１．１２ｇ、１７６．４２７ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で３０分かけて滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標題化合物（１２ｇ、８１．９３％）がオフホワイトの固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋１］。
【０５８８】
２，６−ジクロロ−３−ニトロアニリンの合成：２０ｍＬの封管に、Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（６ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０）で溶出して標題化合物（４．８ｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９３９ｍｉｎ
【０５８９】
２−アジド−１，３−ジクロロ−４−ニトロベンゼンの合成：５００ｍＬの三口丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−３−ニトロアニリン（４．３ｇ、２０．７７２ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１：１、６０ｍＬ）を室温で加えた。次に、得られた混合物を−５℃まで冷却した。上記の混合物に、−５℃で１５分かけてＮａＮＯ２（１．７２ｇ、２４．９２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。次に、得られた混合物に、ＮａＮ３（１．６２ｇ、２４．９２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を−５℃で３０分かけて少しずつ加えた。次に、得られた混合物を−５℃で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、水で洗浄した。これにより、（４ｇ、８３％）が淡黄色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０７０ｍｉｎ。
【０５９０】
［［１−（２，６−ジクロロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミンの合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、２−アジド−１，３−ジクロロ−４−ニトロベンゼン（６００ｍｇ、２．５７５ｍｍｏｌ、１当量）、メチル（プロプ−２−イン−１−イル）アミン（２６６．９３ｍｇ、３．８６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．２当量）及びｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、２４ｍＬ）を室温で加えた。次に、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標題化合物（７００ｍｇ、９０％）が赤色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋１］。
【０５９１】
Ｎ−［［１−（２，６−ジクロロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、［［１−（２，６−ジクロロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミン（７００ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（７０３．３６ｍｇ、６．９５１ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を室温で加えた。次に、得られた混合物を０℃に冷却した。上記の混合物に、Ａｃ２Ｏ（４７３．０７ｍｇ、４．６３４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で１５分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を組み合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標題化合物（７７０ｍｇ、９７％）が淡黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋１］。
【０５９２】
Ｎ−［［１−（３−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［［１−（２，６−ジクロロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（７７０ｍｇ、２．２３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（６２４．７４ｍｇ、１１．１８７ｍｍｏｌ、５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（４６．６３ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、１０当量）及びＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、２０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標題化合物（７００ｍｇ、１００％）が赤色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．００４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋１］。
【０５９３】
Ｎ−［［１−（２，６−ジクロロ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［［１−（３−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（３６０ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（５４１．７７ｍｇ、３．４３８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４３８ｍｍｏｌ、３当量）、３ｒｄ−Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２０７．７５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を室温で加えた。次に、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機層を組み合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６０：４０）で溶出して標題化合物（４００ｍｇ、８０％）を褐色の固体として得た。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋１］。
【０５９４】
Ｎ２−（２，４−ジクロロ−３−［４−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル）−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（ＨＣｌ塩）の合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［［１−（２，６−ジクロロ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣｌ（５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を１００℃で８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（１７％ＰｈａｓｅＢから７分間で４５％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、３０．０ｍｇ（１５％）の標題化合物が淡褐色の固体として得られた。
【０５９５】
実施例１６：化合物Ａ１４：Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−［５−［（メチルアミノ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：
【化７８】
2020537645.tif 000117
２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、ＭｅＯＮａ−ＭｅＯＨ（１．７ｇ）を入れた。得られた溶液を水／氷浴中で、０℃で３０分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、９２０ｍｇ（４４％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２３０．２１［Ｍ＋１］。
【０５９６】
２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドの合成：窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５ｍＬ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を液体窒素浴中で、−７８℃で１時間撹拌した。次に、３５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を添加して反応を停止させた。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×５００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（４４％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２００．０１［Ｍ＋１］。
【０５９７】
（Ｅ）−Ｎ−［（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミンの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸ナトリウム（３８４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、エタノール（５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン（２５０ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、５００ｍｇ（７７％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２１５．００［Ｍ＋１］。
【０５９８】
（Ｚ）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ニトロベンゼン−１−カルボンイミドイルクロリドの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−Ｎ−［（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＮＣＳ（４０４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で、４０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（５２％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２００．０１［Ｍ＋１］。
【０５９９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成：２０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ニトロベンゼン−１−カルボンイミドイルクロリド（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、重炭酸ナトリウム（３０５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（２０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（２２％）の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８２．１０［Ｍ＋１］。
【０６００】
Ｎ−［［３−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成：２０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（８０ｍｇ、５．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１５７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１０．００当量）、エタノール（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で、８０℃で１０分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４０ｍｇ（５４％）の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５２．２０［Ｍ＋１］。
【０６０１】
Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−［５−［（メチルアミノ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：４０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（３８．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＩＰＡ（２ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．６０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（４０ｍｇ）を以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから７分で１８．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１２．８ｍｇ（２３％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０６０２】
実施例１７：化合物Ａ１５：５’−クロロ−６’−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
【化７９】
2020537645.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２’−アミノ−５’−クロロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成：４０ｍＬのバイアルに、ＳＭ（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（４７６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．０１当量）、ＮａＮ３（１８３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．０１当量）、ＮａＡｓｃ（８４ｍｇ）、ＮａＣＯ３（２９８ｍｇ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で、１００℃で７２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相：メタノール／Ｈ２Ｏ＝１／１を用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、６０ｍｇ（１０％）の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］。
【０６０３】
５’−クロロ−６’−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、ＳＭ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３２．５ｍｇ（５２％）の標題化合物（トリフルオロ酢酸塩）が褐色の油として得られた。
【０６０４】
実施例１８：化合物Ａ１７：６’−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５’−クロロ−Ｎ−メチルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：
【化８０】
2020537645.tif 000119
エチル１−（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：４０ｍＬの丸底フラスコに、ＳＭ（８００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５０７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．３３当量）、ＴＥＡ（９１５ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ＮＭＰ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で、８０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、移動相、メタノール／Ｈ２Ｏ＝１：１を用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（９％）の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］。
【０６０５】
（１−（５’−クロロ−２’−（メチルアミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、ＳＭ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．１ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を液体窒素浴中で、−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨの添加により反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、移動相、メタノール／Ｈ２Ｏ＝１：１を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５０ｍｇ（７１％）の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋１］。
【０６０６】
５’−クロロ−６’−（４−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、ＳＭ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化チオニル（９４ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３０ｍｇ（５７％）の標的化合物が褐色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋１］。
【０６０７】
６’−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５’−クロロ−Ｎ−メチルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、ＳＭ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、アゼチジン（４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５．０５当量）、カリウムメタンペルオキソエートカリウム（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、４．９６当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから１０分で２３．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、２５．９ｍｇ（３７％）の標題化合物が褐色の油として得られた。
【０６０８】
実施例１９：化合物Ａ１９：Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８１】
2020537645.tif 000120
（３Ｅ）−１−アセチル−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ピペリジン−４−オンの合成：４０ｍＬのバイアルに、１−アセチルピペリジン−４−オン２ｇ（１４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．５ｇ）を入れた。得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０％）を含むＣ１８カラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５ｇ（粗）の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋１］。
【０６０９】
１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オンの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（１．１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、（３Ｅ）−１−アセチル−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ピペリジン−４−オン（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、２．９１当量）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０％）を用いてＣ１８カラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（粗）の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋１］。
【０６１０】
１−［２−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オンの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オン（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、硫酸（８ｍＬ）、ＨＮＯ３（１９０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３５０ｍｇ（７９％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋１］。
【０６１１】
１−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オンの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、１−［２−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４、３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オン（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＮａ（１７５ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に氷水でクエンチした。水層をＥｔＯＥｔで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５％）を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１０５ｍｇ（２９％）が黄色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋１］。
【０６１２】
１−［２−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オンの合成：８ｍＬのバイアルに、１−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オン（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（１１０ｍｇ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１３０ｍｇの標題化合物が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋１］。
【０６１３】
１−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オンの合成：８ｍＬのバイアルに、１−［２−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．５３当量）、ＩＰＡ（３ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．３３当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５４ｍｇ（４８％）の標題化合物が白色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋１］。
【０６１４】
Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−［２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）の合成：２０ｍＬのバイアルに、１−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタン−１−オン（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（１１０ｍｇ、２．７５０ｍｍｏｌ、７．８０当量）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．１８当量）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０９当量）を室温で加えた。得られた混合物を空気雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。濾過後に濾液を収集し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８．０％ＡＣＮから１０分で２８．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、トリフルオロ酢酸（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をこの化合物に加えた。１時間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮した。これにより、４７．７ｍｇ（２７．２０％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
【０６１５】
【表３９】
2020537645.tif 000121
【０６１６】
【表４０】
2020537645.tif 000122
【０６１７】
【表４１】
2020537645.tif 000123
【０６１８】
実施例２０：生物活性アッセイ
材料及び機器：
Ｖｉｖａによって合成された組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２  ９１３−１１９３（５５μＭ）をすべての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅによって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された。ストレプトアビジンフラッシュプレート及びシールをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、３８４ウェルＶ底ポリプロピレンプレートをＧｒｅｉｎｅｒから購入した。３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン（３Ｈ−ＳＡＭ）を８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。非標識ＳＡＭ及びＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）をそれぞれＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ及びＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。フラッシュプレートを、０．１％のＴｗｅｅｎを含むＢｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ−４０５中で洗浄した。３８４ウェルフラッシュプレート及び９６ウェルフィルタ結合プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。化合物の連続希釈をＦｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）で行い、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物をＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって加えた。
【０６１９】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱不活性化ウシ胎仔血清及びＤ−ＰＢＳをＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー、８００ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体及びＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ＳｃａｎｎｅｒをＬｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。Ｈ３Ｋ９ｍｅ２マウスモノクローナル抗体（Ｃａｔ  ＃１２２０）をＡｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１６％のパラホルムアルデヒドをＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を完全増殖培地（１０％のｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清が補充されたＲＰＭＩ）中で維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。ＵＮＣ０６３８をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
【０６２０】
ヒストンペプチド基質についてのＥＨＭＴ２酵素アッセイのための一般的な手順。
試験化合物の１０点曲線を、２．５ｍＭから開始して、ＤＭＳＯ中の連続３倍希釈を用いてＦｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）において行った（化合物の最終的な最高濃度は、５０μＭであり、ＤＭＳＯは、２％であった）。阻害剤希釈系列の１μＬのアリコートを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）にスポットした。１００％の阻害対照は、１ｍＭの最終濃度の製品阻害剤Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からなっていた。化合物を、１倍アッセイバッファー（２０ｍＭのビシン［ｐＨ７．５］、０．００２％のＴｗｅｅｎ  ２０、０．００５％のウシ皮膚ゼラチン及び１ｍＭのＴＣＥＰ）中の１ウェル当たり４０μＬの０．０３１ｎＭのＥＨＭＴ２（組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２  ９１３−１１９３、Ｖｉｖａ）と共に３０分間インキュベートした。アッセイバッファー、３Ｈ−ＳＡＭ（３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）、非標識ＳＡＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＣ末端ビオチンを含むヒストンＨ３残基１〜１５を表すペプチド（Ｃ末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅによって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された）を含む、１ウェル当たり１０μＬの基質混合物を加えて、反応を開始させた（両方の基質が、「平衡条件」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれらのそれぞれのＫｍ値で最終反応混合物中に存在していた）。反応物を室温で６０分間インキュベートし、１ウェル当たり１０μＬの４００μＭの非標識ＳＡＭでクエンチし、次に３８４ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、６０分後に０．１％のＴｗｅｅｎでＢｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ−４０５ウェルウォッシャーにおいて洗浄した。３８４ウェルフラッシュプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。
【０６２１】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１  ＨＥＫ９ｍｅ２インセルウェスタンアッセイ（ｉｎ−ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｓｓａｙ）のための一般的な手順。
化合物（１００ｎＬ）を３８４ウェル細胞プレートに直接加えた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＡＴＣＣ）を、１ウェル当たり５０μＬで、ポリ−Ｄ−リジン被覆３８４ウェル細胞培養プレートへの１ウェル当たり３，０００個の細胞の濃度において、アッセイ培地（１０％  ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ）中に播種した。プレートを３７℃、５％のＣＯ２で４８時間にわたってインキュベートした（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３５６６９７）。プレートを室温で３０分間インキュベートし、次に３７℃、５％のＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。インキュベーション後、ＰＢＳ中の１ウェル当たり５０μＬの８％のパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をプレートに加え、室温で２０分間インキュベートした。プレートをＢｉｏｔｅｋ  ４０６プレートウォッシャーに移し、１ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液（０．３％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ｖ／ｖ）を含む１×ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、１ウェル当たり６０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を各プレートに加え、室温で１時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：８００に希釈された２０μＬのモノクローナル一次抗体α−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２（Ａｂｃａｍ）を加え、プレートを４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートを１ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄した。次に、１ウェル当たり２０μＬの二次抗体を加え（１：５００  ８００ＣＷロバ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：１０００  ＤＲＡＱ５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、室温で１時間インキュベートした。プレートを１ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回、次に１ウェル当たり１００μＬの水で２回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に７００ｎｍ及び８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｅｒ（Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で撮像した。Ｂｏｔｈ  ７００及び８００チャネルの両方を走査した。
【０６２２】
阻害率％の計算。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
【数１】
2020537645.tif 000124
【０６２３】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェル及び対照化合物ＵＮＣ０６３８（バックグラウンドウェル）で処理された最大阻害のための１４の対照ウェル（バックグラウンドウェル）を含んでいた。
【０６２４】
各ウェルについての比率値の平均を計算し、それを用いて、プレートにおいて各試験ウェルについての阻害率パーセントを求めた。対照化合物を、１μＭから開始する合計で１０の試験濃度についてＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。阻害率パーセントを以下のとおりに計算した。
【数２】
2020537645.tif 000125
【０６２５】
化合物の１つの濃度について３通りのウェルを用いて、ＩＣ５０曲線を作成した。ＩＣ５０は、測定されたメチル化が、用量反応曲線から内挿した際に５０％阻害される、化合物の濃度である。以下の式により、非線形回帰（可変傾き−４パラメータフィットモデル）を用いてＩＣ５０値を計算した。
【数３】
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式中、トップは、１００％で固定され、ボトムは、０％に固定され、［Ｉ］＝阻害剤の濃度であり、ＩＣ５０＝半数阻害濃度であり、ｎ＝ヒル傾きである。
【０６２６】
ＩＣ５０値は、以下の表３（表中、「Ａ」は、ＩＣ５０＜１００ｎＭを意味し；「Ｂ」は、１００ｎＭ〜１μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｃ」は、１μＭ超〜１０μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｄ」は、ＩＣ５０＞１０μＭを意味する）及び以下の表３Ａ（表中、「Ａ」は、ＩＣ５０＜１０ｎＭを意味し；「Ｂ」は、１０ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｃ」は、１００ｎＭ超〜１μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｄ」は、ＩＣ５０＞１μＭを意味する）に列挙されている。
【０６２７】
【表４２】
2020537645.tif 000127
【０６２８】
【表４３】
2020537645.tif 000128
【０６２９】
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため、本発明の範囲は、本明細書の本文ではなく、添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等な範囲に属するすべての変更形態をその範囲内に包含することを意図している。
【国際調査報告】
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