(57)【要約】ＮＡＭＰＴ薬物単位が、四級化を介して、標的化リガンド単位に、リンカー単位によりコンジュゲートされており、このリンカー単位から、ＮＡＭＰＴ阻害剤化合物またはその誘導体が標的とされる作用部位において放出される、化合物および組成物が開示されている。本発明の化合物および組成物を使用して、標的とされる異常細胞、例えば、がんの異常細胞または自己免疫疾患により特徴付けられる疾患を処置するための方法もまた開示される。
2020517599.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化３３９】
2020517599.tif 000356
［式中、
Ｌはリガンド単位であり、
Ｗはペプチド切断可能単位であるか、または
Ｗ−Ｙは、式−Ｙ（Ｗ’）（式中、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子を介した、Ｙへのグリコシド結合を有する炭水化物部分を表す）のグルクロニド単位で置き換えられ、
Ｙは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位であり、
Ｄ＋は、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールの四級化骨格の芳香族窒素原子、または部分不飽和もしくは部分芳香族の、必要に応じて置換されているＣ９〜Ｃ２４ヘテロシクリルの四級化骨格の非芳香族窒素原子を介して、前記式１の組成物の構造の残りに共有結合している四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）である］
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表される、リガンド薬物コンジュゲート組成物であって、
前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のＷ／Ｗ’に対する非酵素的または酵素的作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、以前に四級化された骨格窒素原子を有する必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４またはＣ９〜Ｃ２４ヘテロアリールで構成されるＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始することが可能であり、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１［式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、
ＬＲはＬＯを介して、前記リガンド単位および薬物単位と相互接続する１次リンカーであり、ＬＯは、存在する、必要に応じた２次リンカーであり、
下付き文字ａおよびｂは、独立して、ＡまたはＢの不在または存在をそれぞれ示す、０または１であり、
下付き文字ｎは１、２、３または４であり、
Ａは第１の必要に応じたストレッチャーであり、
下付き文字ｂが１であり、下付き文字ｎが２、３もしくは４の場合、Ｂは分枝単位であり、または下付き文字ｎが１の場合、Ｂは存在せず、よって下付き文字ｂは０であり、
ＡおよびＢのそれぞれは、独立して選択される単一の単位であるか、または２、３もしくは４つの独立して選択されるサブユニットで必要に応じて構成される、もしくはこれらからなり、
下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数であり、下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］
で表される、リガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２】
前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位が、一般的構造：
【化３４０】
2020517599.tif 000357
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
ＨＮ＋は、Ｄ＋の四級化構成成分としての四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位であり、その構成成分の前記必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは部分不飽和もしくは部分芳香族の、必要に応じて置換されているＣ９〜Ｃ２４ヘテロシクリルは、５または６員の窒素含有、部分不飽和またはヘテロ芳香族環系で構成され、その骨格窒素原子は、ＨＮ＋への波線で示されている通り、ＬＯへの四級化部位であり、
ＤＡは、ドナー−受容体単位であり、前記ドナー−受容体単位は、水素結合ドナーまたは受容体官能基であり、またはこれで構成され、前記５員の窒素含有、部分不飽和もしくはヘテロ芳香族環系の２もしくは３位で、または前記６員の窒素含有、部分不飽和もしくはヘテロ芳香族環系の３もしくは４位で炭素骨格原子に結合しており、ＤＡが、導入された、必要に応じて置換されている非芳香族炭素原子または必要に応じて置換されている窒素、酸素もしくは硫黄原子を介して、６員の窒素含有環系の隣接する骨格炭素原子に必要に応じて、形式的に環化し戻されて、部分不飽和、部分芳香族または完全芳香族の６，５−または６，６−縮合環系をもたらし、
ＤＡの前記結合は、前記５または６員の窒素含有、部分不飽和またはヘテロ芳香族環系の骨格窒素原子に対するものであり、前記６員の窒素含有、部分不飽和またはヘテロ芳香族環系の隣接する炭素原子への前記形式的環化は、前記環化の不在下でのＤＡのドナーまたは受容体官能基の水素結合能力を実質的に保持し、
ＩＮは、相互接続単位であり、前記相互接続単位は、−Ｘ１−［Ｃ（＝Ｏ）］０，１−、−Ｘ１−Ｓ（＝Ｏ）１，２−、−Ｘ２−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−［Ｃ（＝Ｏ）］０，１−、−Ｘ２−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−［Ｓ（＝Ｏ）１，２］０，１、−Ｘ２−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｏ−、−Ｘ２−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−［Ｃ（＝Ｏ）０，１］−、−Ｘ２−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−［Ｓ（＝Ｏ）１，２］０，１、−Ｘ２−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｏ−または−Ｘ２−Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクロ−［Ｃ（＝Ｏ）０，１］−であり、またはこれで構成され、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロは必要に応じて置換されており、
Ｘ１は必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ７アルキレンであり、
Ｘ２は存在しないか、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＴＮはＮＡＭＰＴテール単位であり、前記ＮＡＭＰＴテール単位は、必要に応じて置換されているアミノ−アルコール残基もしくはカルボン酸−アルコール残基であり、もしくはこれで構成され、そのアミノ窒素もしくはカルボニル炭素はＩＮに結合しているか、または
ＴＮは、必要に応じて置換されているベンズアミド部分もしくはその生物学的等価体であり、もしくはこれで構成され、そのアミド窒素原子はＩＮに結合しており、その原子はＩＮに、もしくはＴＮの残りに必要に応じて環化し戻されているか、または
ＴＮは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくはその組合せ（ビアリールの形態で独立して選択される）であり、もしくはこれで構成され、その芳香族原子はＩＮに、もしくはＴＮの残りに結合しており、
ＴＮまたはその残りはＩＮに結合し、前記残りは、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ７ヘテロアルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロである］、
前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のＷ／Ｗ’に対する酵素的作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、ＨＮは、前記以前に四級化された骨格窒素原子を有する、５または６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系で構成される、完全芳香族Ｃ５〜Ｃ２４またはＣ９〜Ｃ２４ヘテロアリール（必要に応じて置換されている）であるＮＡＭＰＴヘッド単位であり、他の可変基は以前に定義された通りである）のＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
前記ＮＡＭＰＴｉ化合物のＨＮ−またはＨＮ−ＤＡ−が、そのニコチンアミド結合部位において、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体と相互作用することが可能である、請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項３】
前記ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位がピリジン模倣物であり、ＨＮ＋が、前記ピリジン模倣物の骨格の芳香族窒素原子が四級化されているその単位である、請求項２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項４】
前記ドナー受容体（ＤＡ）単位が、必要に応じて置換されているアミド官能基もしくはその生物学的等価体で構成されるか、またはＨＮ−ＤＡがニコチンアミド模倣物であり、ＨＮ＋−ＤＡが、ＨＮ＋の前記５もしくは６員の窒素含有、部分不飽和もしくはヘテロ芳香族環系の骨格窒素原子が四級化されているその模倣物である、請求項２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項５】
前記ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位の前記６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系が、ピリジンの前記環系であり、ＤＡが、導入された芳香族酸素、硫黄または必要に応じて置換されている窒素原子を介して、ピリジン芳香族環系に必要に応じて環化し戻され、それによりＨＮが、６−５縮合した芳香族環系を含有し、ＨＮ＋が、前記ピリジン芳香族環系が、その骨格窒素原子において四級化されているその単位であり、
特に、前記ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位が、構造：
【化３４１】
2020517599.tif 000358
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し、ＨＮ＋が、構造：
【化３４２】
2020517599.tif 000359
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態を有する［式中、
ポンド記号（＃）は、ＬＯへの共有結合点を示し、
波線は、ＤＡへの共有結合部位を示し、これに隣接する芳香族炭素原子は、ＤＡによるＨＮ／ＨＮ＋への前記必要に応じた形式的環化の部位である］、請求項２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項６】
前記ドナー受容体（ＤＡ）単位が、それが結合しているＨＮ／ＨＮ＋の窒素含有芳香族環系の隣接する骨格炭素原子に必要に応じて環化しているアクリルアミドＤＡ単位であるか、またはアミド生物学的等価体であり、特に、構造：
【化３４３】
2020517599.tif 000360
を有するアクリルアミドＤＡ単位またはアミド生物学的等価体またはその塩、特に薬学的に許容される塩である［式中、各Ｒ４は、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ＤＡは、ＨＮ／ＨＮ＋に必要に応じて環化しており、前記環化は、導入された必要に応じて置換されている非芳香族炭素原子または必要に応じて置換されている芳香族ヘテロ原子を介した、前記カルボニル炭素（示されている通り）に近接する前記アクリルアミドＤＡ単位のｓｐ２炭素原子に対するものであり、
波線は、ＨＮ／ＨＮ＋への共有結合部位を示し、これに隣接する示された炭素原子は、前記アクリルアミドＤＡによる前記必要に応じた環化の部位であり、
ポンド記号（＃）はＩＮへの共有結合部位を示す］、請求項２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項７】
ＨＮ−ＤＡ−が、構造：
【化３４４】
2020517599.tif 000361
を有するニコチンアミド模倣物またはその塩、特に薬学的に許容される塩であり、ＨＮ＋−ＤＡが、構造：
【化３４５】
2020517599.tif 000362
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態を有する［式中、
Ｒ４は、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ポンド記号（＃）はＬＯへの共有結合点を示し、
波線はＩＮへの共有結合部位を示し、
前記カルボニル炭素に近接するｓｐ２炭素原子は、導入された必要に応じて置換されている非芳香族炭素原子または必要に応じて置換されている芳香族ヘテロ原子を介した、ＨＮ／ＨＮ＋への必要に応じた環化の部位（示されている通り）である］、請求項２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項８】
前記ＮＡＭＰＴテール（ＴＮ）単位が、構造：
【化３４６】
2020517599.tif 000363
を有するアミノアルコール部分であるか［式中、
Ｒ４は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
波線はＩＮへの共有結合部位を示す］、
または
前記テール（ＴＮ）単位が、そのアミド窒素原子を介して、ＩＮに、もしくはＴＮの残りに共有結合している、必要に応じて置換されているベンズアミド部分であり、もしくはこれで構成され、特に前記ベンズアミド部分が、構造：
【化３４７】
2020517599.tif 000364
を有し［式中、Ｘｂは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ２（必要に応じて置換されている）であり、
Ｒ４は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
波線はＩＮへの共有結合部位を示し、
前記ベンズアミド部分は、ＩＮに必要に応じて環化しており、前記ベンズアミド部分のアミド窒素は、前記環化の部位であり、よって、Ｒ４は共有結合で置き換えられている］、
より具体的には、前記ベンズアミド部分が、構造：
【化３４８】
2020517599.tif 000365
を有し、前記ＮＡＭＰＴテール（ＴＮ）単位が、必要に応じて置換されている（ヘテロ）アリールまたはビアリール部分であり、またはこれで構成され、特に構造：
【化３４９】
2020517599.tif 000366
をそれぞれ有する［式中、
Ｘｂは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ２（必要に応じて置換されている）であり、
波線は、ＩＮへの共有結合部位を示す］、請求項２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項９】
ＩＮが−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−Ｓ（＝Ｏ）２−もしくは−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−Ｓ（＝Ｏ）−であるか、または、ＩＮが、構造：
【化３５０−１】
2020517599.tif 000367
【化３５０−２】
2020517599.tif 000368
を有する［式中、波線はＤＡへの共有結合部位を示し、ポンド記号（＃）はＴＮへの共有結合部位を示し、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである］、請求項８に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１０】
−ＩＮ−ＴＮが、構造：
【化３５１】
2020517599.tif 000369
を有し［式中、
Ｘｂ’は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＨ２（必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
波線はＤＡへの共有結合部位を示す］、または
−ＩＮ−ＴＮが、構造：
【化３５２】
2020517599.tif 000370
を有する［式中、
Ｘｂ’は、存在する場合、−ＯＨおよびＮＨ２（必要に応じて置換されている）およびハロゲンからなる群から選択され、ただし、下付き文字ｎが２の場合、Ｘｂの一方は−ＯＨまたは−ＮＨ２（必要に応じて置換されている）、またはハロゲンであり、他方はハロゲンであるものとし、
波線はＤＡへの共有結合部位を示す］、請求項８に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１１】
前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位が、構造：
【化３５３】
2020517599.tif 000371
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態を有する（式中、ポンド記号（＃）はＬＯによる四級化の部位を示す）、請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１２】
Ｌ−（ＬＲ−が、構造：
【化３５４】
2020517599.tif 000372
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
Ｌはリガンド単位であり、示された（＃）原子は前記リガンド単位に由来し、波線は、コンジュゲート構造の残りへの共有結合部位を示す］、あるいは
Ｌ−（ＬＲ−が、構造：
【化３５５】
2020517599.tif 000373
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
Ｌはリガンド単位であり、示された（＃）硫黄原子は前記リガンド単位に由来し、
Ｒ６は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＡＯは、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
波線は前記コンジュゲート構造の残りへの共有結合部位を示す］、
特に構造：
【化３５６】
2020517599.tif 000374
を有し、あるいはＬ−（ＬＲ−が、構造：
【化３５７】
2020517599.tif 000375
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
Ｌはリガンド単位および示された（＃）硫黄原子は前記リガンド単位に由来し、
Ｒ６は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＡＯは第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
ＢＵは塩基性単位であり、
Ｒａ２は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、よって、前記環化ＢＵの不在下では、非環式塩基性単位であり、または前記環化ＢＵの存在下では環化した塩基性単位であり、ここで、Ｒａ２およびＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、ＢＵの第２級または第３級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含有する、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを規定し、
前記非環式塩基性単位または環式塩基性単位の塩基性窒素原子は、前記塩基性窒素原子の置換度に応じて、窒素保護基で必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されており、
波線は前記コンジュゲート構造の残りへの共有結合部位を示す］、
特に構造：
【化３５８】
2020517599.tif 000376
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し、あるいは
特に構造：
【化３５９】
2020517599.tif 000377
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、式１ａおよび／もしくは式１ｂの構造、または式１ｃおよび／もしくは式１ｄの構造：
【化３６０】
2020517599.tif 000378
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｌはリガンド単位であり、
Ｓは前記リガンド単位の硫黄原子であり、これは、式１ｂまたは式１ｄにおいて、示されたコハク酸アミド（Ｍ３）部分のカルボン酸官能基に対してαまたはβの炭素原子に結合しており、
Ｒ６は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これは、式１ｂまたは式１ｄにおいて、Ｌ−Ｓ−で置換された炭素に隣接する飽和炭素原子に結合しており、
ＡＯは第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
Ｗはペプチド切断可能単位であり、または
Ｗ−Ｙは、式−Ｙ（Ｗ’）−（式中、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子を介した、Ｙへのグリコシド結合を有する炭水化物部分を表す）のグルクロニド単位で置き換えられ、
Ｙは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位であり、
ＢＵは塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、よって、前記環化ＢＵの不在下では非環式塩基性単位であり、または前記環化ＢＵの存在下では環化した塩基性単位であり、ここで、Ｒａ２およびＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、ＢＵの第２級または第３級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含有する、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを規定し、
前記非環式塩基性単位または環式塩基性単位の塩基性窒素原子は、前記塩基性窒素原子の置換度に応じて、窒素保護基で必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されている］、
前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のＷ／Ｗ’に対する酵素的作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始することが可能であり、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている、式１ａ、式１ｂ、式１ｃまたは式１ｄで表され、
特に、前記組成物が、構造：
【化３６１】
2020517599.tif 000379
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、［ＨＥ］は、ＡＯとして、必要に応じた加水分解促進単位であり、
Ｗはペプチド切断可能単位であり、Ｙは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位である］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内のＷ−Ｊ’結合を切断して、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始することを可能にし、あるいは
Ｗ−Ｙが、構造：
【化３６２】
2020517599.tif 000380
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ［式中、Ｓｕは、炭水化物部分であり、−Ｅ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合の必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、よって、Ｓｕ−Ｅ’はＷ’であり、前記グルクロニド単位構造の残りはＷ’に結合している自己犠牲型スペーサー単位であり、
Ｊ’は、独立して選択されるヘテロ原子（必要に応じて置換されている）であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニル（必要に応じて置換されている）、およびハロゲン、電子求引基、電子供与基、−Ｅ’−Ｓｕ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−からなる群から選択され、
ただし、１つおよび１つのみの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分ならびに１つおよび１つのみの−Ｅ’−Ｓｕ部分が存在するものとし、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つは、Ｒ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の別の１つは、Ｒ２４が−Ｅ’−Ｓｕである＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−および−Ｅ’−Ｓｕ部分は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、もしくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル（必要に応じて置換されている）、もしくはＣ６〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール（必要に応じて置換されている）であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０カルボシクロを規定し、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２、または他の電子求引基または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または他の電子供与基であり、
Ｊ’に隣接する波線は、下付き文字ａが１の場合、前記グルクロニド単位のＡへの、または下付き文字ａが０の場合、示されたＬＳＳもしくはＬＳ１次リンカーへの共有結合部位を示し、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のＤ＋への共有結合部位を示す］、
そのグリコシド結合の切断をもたらす、前記グルクロニド単位に対するグリコシダーゼ作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている、前記組成物に対応する構造のものであり、
あるいは特に、前記組成物が、構造：
【化３６３】
2020517599.tif 000381
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され
［式中、［ＨＥ］は、ＡＯとして、必要に応じた加水分解促進単位であり、
Ｗはペプチド切断可能単位であり、Ｙは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位である］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記Ｗ−Ｊ’結合を切断して、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始することを可能にし、あるいは
Ｗ−Ｙが、構造：
【化３６４】
2020517599.tif 000382
の塩形態、特に薬学的に許容される塩を有する式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ［式中、Ｓｕは炭水化物部分であり、−Ｅ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合の必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、よって、Ｓｕ−Ｅ’はＷ’であり、前記グルクロニド単位構造の残りは、Ｗ’に結合している自己犠牲型スペーサー単位であり、
Ｊ’は、独立して選択されるヘテロ原子（必要に応じて置換されている）であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニル（必要に応じて置換されている）、およびハロゲン、電子求引基、電子供与基、−Ｅ’−Ｓｕ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−からなる群から選択され、
ただし、１つおよび１つのみの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分ならびに１つおよび１つのみの−Ｅ’−Ｓｕ部分が存在するものとし、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つは、Ｒ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の別の１つは、Ｒ２４が−Ｅ’−Ｓｕである＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−および−Ｅ’−Ｓｕ部分は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、もしくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル（必要に応じて置換されている）、もしくはＣ６〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール（必要に応じて置換されている）であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０カルボシクロを規定し、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２、または他の電子求引基または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または他の電子供与基であり、
Ｊ’に隣接する波線は、下付き文字ａが１の場合、前記グルクロニド単位のＡへの、または下付き文字ａが０の場合、示されたＬＳＳもしくはＬＳ１次リンカーへの共有結合部位を示し、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のＤ＋への共有結合部位を示す］、
そのグリコシド結合の切断をもたらす、前記グルクロニド単位に対するグリコシダーゼ作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものである、請求項１２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１４】
Ｗ−Ｙが、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ、この単位に対して−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋が、構造：
【化３６５】
2020517599.tif 000383
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態を有し［式中
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表す］、前記リガンド薬物コンジュゲート組成物の化合物内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分からの放出を開始し、
または
Ｗが、ペプチド切断可能単位であり、この単位に対して−Ｙ−Ｄ＋が、構造：
【化３６６】
2020517599.tif 000384
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態を有し［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｊは、波線で示されている通り、Ｗに結合した、必要に応じて置換されているヘテロ原子である］、プロテアーゼによる、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内のその結合の切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始する、請求項１３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１５】
Ｗ−Ｙが式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ、前記組成物が、構造：
【化３６７】
2020517599.tif 000385
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
下付き文字Ｐは１、２または３であり、
下付き文字Ｑは１〜６の範囲であり、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒａ３は、−Ｈ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒａ３に結合している前記塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されており、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表す］、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物が、構造：
【化３６８】
2020517599.tif 000386
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒａ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＢＵは、構造−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］０〜３−Ｎ（Ｒａ３）（Ｒａ３）を有し、各Ｒａ１は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、もしくは（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（必要に応じて置換されている）であるか、または２つのＲａ１は、これらが結合している炭素および任意の介在する炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒａ３は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａ３は、両方が結合している窒素原子と一緒になって、前記塩基性窒素が骨格原子であるＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを規定し、
Ｒａ３に結合しているＢＵの前記塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されており、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物または化合物が、構造：
【化３６９】
2020517599.tif 000387
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒａ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
式中−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、Ｗがペプチド切断可能単位であり、前記組成物が、構造：
【化３７０】
2020517599.tif 000388
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
下付き文字Ｐは１、２または３であり、
下付き文字Ｑは１〜６の範囲であり、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒａ３に結合している前記塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されている］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物が、構造：
【化３７１】
2020517599.tif 000389
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒａ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＢＵは、構造−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］０〜３−Ｎ（Ｒａ３）（Ｒａ３）を有し、各Ｒａ１は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、もしくは（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（必要に応じて置換されている）であるか、または２つのＲａ１は、これらが結合している炭素および任意の介在する炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、
Ｒａ３に結合しているＢＵの前記塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されている］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物が、構造：
【化３７２】
2020517599.tif 000390
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒａ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
特に、Ｗ−Ｙが式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ、前記組成物が、構造：
【化３７３】
2020517599.tif 000391
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
ＢＵは構造−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］０〜３−Ｎ（Ｒａ３）（Ｒａ３）を有し、各Ｒａ１は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、もしくは（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（必要に応じて置換されている）であるか、または２つのＲａ１は、これらが結合している炭素および任意の介在する炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒａ３は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａ３は、両方が結合している窒素原子と一緒になって、前記塩基性窒素が骨格原子であるＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを規定し、
Ｒａ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（点線の曲線で示されている通り、ＢＵに必要に応じて環化している）であり、Ｒａ２がＣ１〜Ｃ６アルキルの場合、Ｒａ１の１つまたはＲａ３の１つはＲａ２の炭素原子への結合で置き換えられ、
Ｒａ３に結合しているＢＵの前記塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されており、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは特にＷがペプチド切断可能単位であり、前記組成物が、構造：
【化３７４】
2020517599.tif 000392
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
ＢＵは、構造−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］０〜３−Ｎ（Ｒａ３）（Ｒａ３）を有し、各Ｒａ１は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、もしくは（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（必要に応じて置換されている）であるか、または２つのＲａ１は、これらが結合している炭素および任意の介在する炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒａ３は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａ３は、両方が結合している窒素原子と一緒になって、前記塩基性窒素が骨格原子であるＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを規定し、
Ｒａ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（点線の曲線で示されている通り、ＢＵに必要に応じて環化している）であり、Ｒａ２がＣ１〜Ｃ６アルキルの場合、Ｒａ１の１つまたはＲａ３の１つはＲａ２の炭素原子への結合で置き換えられ、
Ｒａ３に結合しているＢＵの前記塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されている］
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物が、構造：
【化３７５】
2020517599.tif 000393
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものである、請求項１３に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、構造：
【化３７６】
2020517599.tif 000394
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒａ３は−Ｈ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒａ３に結合している前記塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されており、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物が、構造：
【化３７７】
2020517599.tif 000395
または薬学的に許容されるその塩で表され［式中、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
ＢＵは−ＣＨ２−ＮＨ２（必要に応じてプロトン化されている）であり、
Ｒａ２は水素であり、
−Ｏ’−はグリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物が、構造：
【化３７８】
2020517599.tif 000396
または薬学的に許容されるその塩で表され［式中、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物が、構造：
【化３７９】
2020517599.tif 000397
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｗはペプチド切断可能単位であり、
Ｒａ３は−Ｈ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒａ３に結合している前記塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されている］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物またはその誘導体としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物が、構造：
【化３８０】
2020517599.tif 000398
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｗはペプチド切断可能単位であり、
ＢＵは−ＣＨ２−ＮＨ２（必要に応じてプロトン化されている）であり、
Ｒａ２は水素である］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものであり、
あるいは、前記組成物が、構造：
【化３８１】
2020517599.tif 000399
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｗはペプチド切断可能単位である］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている組成物に対応する構造のものである、請求項１５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１７】
Ｗが、構造：
【化３８２】
2020517599.tif 000400
を有するジペプチドを含有するペプチド配列で構成されるペプチド切断可能単位［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または構造
【化３８３】
2020517599.tif 000401
を有し（式中、アスタリスクは、前記ジペプチドの骨格への共有結合部位を示す）、
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
前記カルボニル炭素原子に隣接する波線は、Ｙへの共有結合部位を示し、前記窒素原子に隣接する波線は、前記ジペプチドの前記ペプチド配列の残りへの共有結合部位を示す］、
前記共有結合が、アミド結合を介し、前記ジペプチドが、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するための、Ｙへの前記アミド結合のプロテアーゼ切断に対する認識部位を提供し、
特に前記ジペプチドが、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、および−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−からなる群から選択され、Ｃｉｔがシトルリンである、請求項１３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１８】
Ａまたはそのサブユニットが−ＬＰ（ＰＥＧ）−であり、−ＬＰ−またはそのサブユニットが、式ＬＰ−１もしくはＬＰ−２の構造：
【化３８４】
2020517599.tif 000402
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
各ＲＬＰは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つは、これらが結合している炭素原子およびこれらの介在原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、任意の残りのＲＬＰは以前に定義された通りであり、
Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン（必要に応じて置換されている）であり、
各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
またはＲＥおよびＲＦは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定するか、または隣接する炭素原子由来のＲＥおよびＲＦは、これらの原子および任意の介在炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦは以前に定義された通りであり、
一方の波線はＰＥＧ単位の共有結合部位を示し、他方の波線は前記リガンド薬物コンジュゲート組成物を表す構造内の式ＬＰ−１または式ＬＰ−２の共有結合を示す］、
または−ＬＰ（ＰＥＧ）−が、式ＬＰ−３もしくは式ＬＰ−４の構造：
【化３８５】
2020517599.tif 000403
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
下付き文字ｖは１〜４の範囲の整数であり、
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
各ＲＬＰは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つは、これらが結合している炭素原子およびこれらの介在原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、任意の残りのＲＬＰは以前に定義された通りであり、
Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン（必要に応じて置換されている）であり、
各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、
またはＲＥおよびＲＦは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定するか、または隣接する炭素原子由来のＲＥおよびＲＦは、これらの原子および任意の介在炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦは以前に定義された通りであり、または
−［Ｃ（ＲＥ）（ＲＦ）］ｖ−ＸＬＰ−の側鎖は、天然のもしくは非天然アミノ酸側鎖により提供され、
一方の波線はＰＥＧ単位の共有結合部位を示し、他方の波線は前記リガンド薬物コンジュゲート組成物を表す構造内の式ＬＰ−１または式ＬＰ−２の共有結合を示し、
特に上記式のいずれか１つにおいて、ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される］、
ＬＰ−３もしくはＬＰ−４において、ＰＥＧが、
【化３８６】
2020517599.tif 000404
からなる群から選択される構造を有し（式中、波線は、並列接続単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示し、
下付き文字ｎ’は、独立して、１〜７２の範囲であり、
ＲＰＥＧ１は必要に応じたＰＥＧ結合単位であり、
ＲＰＥＧ２はＰＥＧキャッピング単位であり、
ＲＰＥＧ３はＰＥＧカップリング単位である）
または
ＸＬＰ−ＰＥＧが、構造：
【化３８７】
2020517599.tif 000405
を有し（式中、下付き文字ｎ’は８、１２または２４であり、ＲＰＥＧ２はＨまたは−ＣＨ３である）、
あるいは、Ａまたはそのサブユニットが、式（３）または式（４）の構造：
【化３８８】
2020517599.tif 000406
を有し［式中、波線は、前記組成物構造内の共有結合を示し、
ＫおよびＬ’は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＫまたはＬ’がＯまたはＳの場合、ＫへのＲ４１およびＲ４２またはＬ’へのＲ４３およびＲ４４は存在しないものとし、ＫまたはＬ’がＮの場合、ＫへのＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬ’へのＲ４２、Ｒ４３のうちの１つは存在しないものとし、ただし、２つの隣接するＬ’は、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳとして選択されないものとし、
下付き文字ｅおよびｆは、０〜１２の範囲の独立して選択された整数であり、下付き文字ｇは１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲ（式中、ＲＰＲは適切な保護基である）であるか、または
Ｇは、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）（式中、ＲＰＲは独立して保護基であるか、またはＲＰＲは一緒になって適切な保護基を形成する）であるか、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）（式中、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は水素またはＲＰＲであり（ＲＰＲは適切な保護基である）、他方は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、またはＲ４１、Ｒ４２は、Ｋが炭素原子の場合、両方が結合しているＫと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は本明細書で定義された通りであるか、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌ’が炭素原子の場合、両方が結合しているＬ’と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は本明細書で定義された通りであるか、
またはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、両方が結合している炭素原子またはヘテロ原子と、ならびにそれらの炭素原子および／またはヘテロ原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロまたはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残りは本明細書で定義された通りであり、
ただし、ＫがＯまたはＳの場合、Ｒ４１およびＲ４２は存在しないものとし、ＫがＮの場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つは存在しないものとし、Ｌ’がＯまたはＳの場合、Ｒ４３およびＲ４４は存在しないものとし、Ｌ’がＮの場合、Ｒ４３、Ｒ４４のうちの１つは存在しないものとする］、
特に、式：
【化３８９】
2020517599.tif 000407
を有し（式中、下付き文字ｅおよびｆは独立して０または１である）、
あるいはＡ、またはそのサブユニットが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸残基である、請求項１３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１９】
前記リガンド単位が無傷抗体またはその抗原結合断片であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を規定し、前記抗体リガンド単位により標的とされる部分が、前記組成物のＡＤＣ化合物に結合した場合、細胞内在化が可能であり、異常細胞の部位から離れた正常細胞と比較して、前記異常細胞上により多くのコピー数で存在する、前記異常細胞の到達可能な細胞−表面抗原であり、
または前記リガンド単位が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物に結合した場合、細胞内在化が可能な異常細胞上の到達可能な細胞−表面受容体の同族リガンドであり、前記受容体が、正常細胞と比較して、前記異常細胞上により多くのコピー数で存在し、
または前記リガンド単位が抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を規定し、前記抗体リガンド単位により標的とされる部分が、異常細胞の近くの血管系上皮細胞の到達可能な細胞−表面抗原であり、前記抗原が、結合したＡＤＣを細胞内在化することが可能であり、前記異常細胞の部位から離れた正常な上皮細胞と比較して、前記細胞上により多くのコピー数で存在する、請求項１３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２０】
前記リガンド単位が、無傷抗体であり、下付き文字ｐが約２、約４、または約８であり、各コハク酸（Ｍ２）部分もしくはコハク酸アミド（Ｍ３）部分に結合している前記抗体リガンド単位の各硫黄原子が、前記無傷抗体のシステイン残基のものであるか、または各システイン残基が、前記抗体もしくはその抗原結合−断片の重鎖または軽鎖中の、導入されたシステイン残基である、請求項１９に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２１】
構造：
【化３９０】
2020517599.tif 000408
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｌは抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を規定し、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、
下付き文字ａは１であり、Ａはアミノ酸残基であり、
ＢＵは非環式塩基性単位であり、よって、点線の曲線は存在せず、Ｒａ２は水素であるか、または
ＢＵは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしてのＲａ２と、および両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位を規定し、よって、点線の曲線は存在し、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２であり、
Ｘｂは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨ２である］、
または
構造：
【化３９１】
2020517599.tif 000409
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｌは抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を規定し、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、
下付き文字ａは１であり、Ａはアミノ酸残基であり、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２であり、
Ｘｂは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨ２である］、
特に
構造：
【化３９２−１】
2020517599.tif 000410
【化３９２−２】
2020517599.tif 000411
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、下付き文字ｐは約８である］
または特に、
構造：
【化３９３】
2020517599.tif 000412
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、下付き文字ｐは約８である］で表される、請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２２】
構造：
【化３９４】
2020517599.tif 000413
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｌは抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を規定し、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、
下付き文字ａは１であり、Ａはアミノ酸残基であり、
ＢＵは非環式塩基性単位であり、よって、点線の曲線は存在せず、Ｒａ２は水素であるか、または
ＢＵは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしてのＲａ２と、および両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位を規定し、よって、点線の曲線は存在し、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２であり、
Ｘｂは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨ２である］、
または
構造：
【化３９５】
2020517599.tif 000414
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｌは抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を規定し、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、
下付き文字ａは１であり、Ａはアミノ酸残基であり、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２であり、
Ｘｂは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨ２である］、
特に
構造：
【化３９６−１】
2020517599.tif 000415
【化３９６−２】
2020517599.tif 000416
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、下付き文字ｐは約８である］
または特に、
構造：
【化３９７】
2020517599.tif 000417
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、下付き文字ｐは約８である］で表される、請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２３】
構造：
【化３９８】
2020517599.tif 000418
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、下付き文字ｐは約８である］
または、
構造：
【化３９９−１】
2020517599.tif 000419
【化３９９−２】
2020517599.tif 000420
の薬学的に許容される塩形態［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは前記抗体の硫黄原子であり、下付き文字ｐは約８である］で表される、請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２４】
請求項１および２１から２３のいずれか一項に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物と、１、２、３種またはそれよりも多くの賦形剤とを含む製剤であって、特に、
前記製剤が薬学的に許容される製剤またはその前駆体であり、特に、前記薬学的に許容される製剤が対象への静脈内注射に対して適切な液体であり、前記薬学的に許容される製剤前駆体が、対象への静脈内注射用液剤として、再構成に対して適切な固体であり、
前記リガンド薬物コンジュゲート組成物が、前記製剤中に、過剰増殖性疾患または状態の処置に対する有効量で存在し、特に、前記過剰増殖性疾患または状態が、がん、より具体的には、前記がんが白血病またはリンパ腫である、製剤。
【請求項２５】
腫瘍細胞もしくはがん細胞の増殖を阻害する、または腫瘍もしくはがん細胞においてアポトーシスを引き起こす方法であって、前記細胞を、請求項１および２１から２３のいずれか一項に記載のリガンド薬物コンジュゲートの有効量に曝露することにより、腫瘍細胞もしくはがん細胞の増殖を阻害する、または腫瘍もしくはがん細胞においてアポトーシスを引き起こす方法。
【請求項２６】
式Ｉ：
【化４００】
2020517599.tif 000421
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表される薬物リンカー化合物であって［式中、
ＬＯは、示されている通り、存在する、必要に応じたリンカーであり、
Ｗはペプチド切断可能単位であるか、または
Ｗ−Ｙは式−Ｙ（Ｗ’）（式中、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子を介した、Ｙへのグリコシド結合を有する炭水化物部分を表す）のグルクロニド単位で置き換えられ、
Ｙは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位であり、
Ｄ＋は、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールの四級化骨格芳香族窒素原子、または部分不飽和もしくは部分芳香族の、必要に応じて置換されているＣ９〜Ｃ２４ヘテロシクリルの四級化骨格非芳香族窒素原子を介して、前記式１の組成物構造の残りに共有結合している四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）である］、
前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のＷ／Ｗ’に対する非酵素的または酵素的作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、以前に四級化された骨格窒素原子を有する必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４またはＣ９〜Ｃ２４ヘテロアリールで構成されるＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始することが可能であり、
ＬＲ’が、式Ｉのリガンド薬物コンジュゲート化合物のリガンド単位になる標的化部分への共有結合を形成することが可能な官能基を有する１次リンカーである［式中、下付き文字ｐは下付き文字ｐ’で置き換えられ、他の可変基は、その式に対して定義されている通りであり、
下付き文字ａおよびｂは、独立して、ＡまたはＢの不在または存在をそれぞれ示す、０または１であり、
下付き文字ｎは１、２、３または４であり、
Ａは第１の必要に応じたストレッチャーであり、
下付き文字ｂが１であり、下付き文字ｎが２、３もしくは４の場合、Ｂは分枝単位であり、または下付き文字ｎが１の場合、Ｂは存在せず、よって下付き文字ｂは０であり、
ＡおよびＢのそれぞれは、独立して選択される単一の単位であるか、または２、３もしくは４つの独立して選択されるサブユニットで必要に応じて構成される、もしくはこれらからなり、
下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数であり、下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］、薬物リンカー化合物。
【請求項２７】
前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）が、一般的構造：
【化４０１】
2020517599.tif 000422
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
ＨＮ＋は、Ｄ＋の四級化構成成分としての四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位であり、その構成成分の前記必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは部分不飽和もしくは部分芳香族の、必要に応じて置換されているＣ９〜Ｃ２４ヘテロシクリルは、５または６員の窒素含有、部分不飽和またはヘテロ芳香族環系で構成され、その骨格窒素原子は、ＨＮ＋への波線で示されている通り、ＬＯへの四級化部位であり、
ＤＡは、ドナー−受容体単位であり、前記ドナー−受容体単位は、水素結合ドナーまたは受容体官能基であり、またはこれで構成され、前記５員の窒素含有、部分不飽和もしくはヘテロ芳香族環系の２もしくは３位で、または前記６員の窒素含有、部分不飽和もしくはヘテロ芳香族環系の３もしくは４位で炭素骨格原子に結合しており、ＤＡが、導入された、必要に応じて置換されている非芳香族炭素原子または必要に応じて置換されている窒素、酸素もしくは硫黄原子を介して、６員の窒素含有環系の隣接する骨格炭素原子に必要に応じて、形式的に環化し戻されて、部分不飽和、部分芳香族または完全芳香族の６，５−または６，６−縮合環系をもたらし、
ＤＡへの前記結合は、前記５または６員の窒素含有、部分不飽和またはヘテロ芳香族環系の骨格窒素原子に対するものであり、前記６員の窒素含有、部分不飽和またはヘテロ芳香族環系の隣接する炭素原子への前記形式的環化は、前記環化の不在下でのＤＡの前記ドナーまたは受容体官能基の水素結合能力を実質的に保持し、
ＩＮは、相互接続単位であり、前記相互接続単位は、−Ｘ１−［Ｃ（＝Ｏ）］０，１−、−Ｘ１−Ｓ（＝Ｏ）１，２−、−Ｘ２−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−［Ｃ（＝Ｏ）］０，１−、−Ｘ２−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−［Ｓ（＝Ｏ）１，２］０，１、−Ｘ２−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｏ−、−Ｘ２−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−［Ｃ（＝Ｏ）０，１］−、−Ｘ２−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−［Ｓ（＝Ｏ）１，２］０，１、−Ｘ２−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｏ−または−Ｘ２−Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクロ−［Ｃ（＝Ｏ）０，１］−であり、またはこれで構成され、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロは必要に応じて置換されており、
Ｘ１は必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ７アルキレンであり、
Ｘ２は存在しないか、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＴＮはＮＡＭＰＴテール単位であり、前記ＮＡＭＰＴテール単位は、必要に応じて置換されているアミノ−アルコール残基もしくはカルボン酸−アルコール残基であり、もしくはこれで構成され、そのアミノ窒素もしくはカルボニル炭素はＩＮに結合しているか、または
ＴＮは、必要に応じて置換されているベンズアミド部分もしくはその生物学的等価体であり、もしくはこれで構成され、そのアミド窒素原子はＩＮに結合しており、その原子はＩＮに、もしくはＴＮの残りに必要に応じて環化し戻されているか、または
ＴＮは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくはその組合せ（ビアリールの形態で独立して選択される）であり、もしくはこれで構成され、その芳香族原子はＩＮに、もしくはＴＮの残りに結合しており、
ＴＮまたはその残りはＩＮに結合し、前記残りは、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ７ヘテロアルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロである］
前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のＷ／Ｗ’に対する酵素的作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、ＨＮは、前記以前に四級化された骨格窒素原子を有する、５または６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系で構成される、完全芳香族Ｃ５〜Ｃ２４またはＣ９〜Ｃ２４ヘテロアリール（必要に応じて置換されている）であるＮＡＭＰＴヘッド単位であり、他の可変基は以前に定義された通りである）のＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始することが可能であり、
前記ＮＡＭＰＴｉ化合物のＨＮ−またはＨＮ−ＤＡ−が、そのニコチンアミド結合部位において、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体と相互作用することが可能である、請求項２６に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項２８】
前記ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位がピリジン模倣物であり、ＨＮ＋が、前記ピリジン模倣物の骨格芳香族窒素原子が四級化されているその単位である、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項２９】
前記ドナー受容体（ＤＡ）単位が、必要に応じて置換されているアミド官能基もしくはその生物学的等価体で構成されるか、またはＨＮ−ＤＡがニコチンアミド模倣物であり、ＨＮ＋−ＤＡが、ＨＮ＋の前記５もしくは６員の窒素含有、部分不飽和もしくはヘテロ芳香族環系の骨格窒素原子が四級化されているその模倣物である、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３０】
前記ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位の前記６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系が、ピリジンの前記環系であり、ＤＡが、導入された芳香族酸素、硫黄または必要に応じて置換されている窒素原子を介して、ピリジン芳香族環系に必要に応じて環化し戻され、それによりＨＮが、６−５縮合した芳香族環系を含有し、ＨＮ＋が、前記ピリジン芳香族環系が、その骨格窒素原子において四級化されているその単位であり、
特に、前記ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位が、構造：
【化４０２】
2020517599.tif 000423
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し、ＨＮ＋が、構造：
【化４０３】
2020517599.tif 000424
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態を有する［式中、
ポンド記号（＃）は、ＬＯへの共有結合点を示し、
波線は、ＤＡへの共有結合部位を示し、これに隣接する芳香族炭素原子は、ＤＡによるＨＮ／ＨＮ＋への前記必要に応じた形式的環化の部位である］、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３１】
前記ドナー受容体（ＤＡ）単位が、それが結合しているＨＮ／ＨＮ＋の窒素含有芳香族環系の隣接する骨格炭素原子に必要に応じて環化しているアクリルアミドＤＡ単位であるか、またはアミド生物学的等価体であり、特に、構造：
【化４０４】
2020517599.tif 000425
を有するアクリルアミドＤＡ単位またはアミド生物学的等価体またはその塩、特に薬学的に許容される塩である［式中、各Ｒ４は、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ＤＡは、ＨＮ／ＨＮ＋に必要に応じて環化しており、前記環化は、導入された必要に応じて置換されている非芳香族炭素原子または必要に応じて置換されている芳香族ヘテロ原子を介した、前記カルボニル炭素（示されている通り）に近接する前記アクリルアミドＤＡ単位のｓｐ２炭素原子に対するものであり、
波線は、ＨＮ／ＨＮ＋への共有結合部位を示し、これに隣接する示された炭素原子は、前記アクリルアミドＤＡによる前記必要に応じた環化の部位であり、
ポンド記号（＃）はＩＮへの共有結合部位を示す］、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３２】
ＨＮ−ＤＡ−が、構造：
【化４０５】
2020517599.tif 000426
を有するニコチンアミド模倣物またはその塩、特に薬学的に許容される塩であり、ＨＮ＋−ＤＡが、構造：
【化４０６】
2020517599.tif 000427
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態を有する［式中、
Ｒ４は、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ポンド記号（＃）はＬＯへの共有結合点を示し、
波線はＩＮへの共有結合部位を示し、
前記カルボニル炭素に近接するｓｐ２炭素原子は、導入された必要に応じて置換されている非芳香族炭素原子または必要に応じて置換されている芳香族ヘテロ原子を介した、ＨＮ／ＨＮ＋への必要に応じた環化の部位（示されている通り）である］、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３３】
前記ＮＡＭＰＴテール（ＴＮ）単位が、構造：
【化４０７】
2020517599.tif 000428
を有するアミノアルコール部分であるか［式中、
Ｒ４は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
波線はＩＮへの共有結合部位を示す］、
または
前記テール（ＴＮ）単位が、そのアミド窒素原子を介して、ＩＮに、もしくはＴＮの残りに共有結合している、必要に応じて置換されているベンズアミド部分であり、もしくはこれで構成され、特に前記ベンズアミド部分が、構造：
【化４０８】
2020517599.tif 000429
を有し［式中、Ｘｂは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ２（必要に応じて置換されている）であり、
Ｒ４は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
波線はＩＮへの共有結合部位を示し、
前記ベンズアミド部分は、ＩＮに必要に応じて環化しており、前記ベンズアミド部分のアミド窒素は、前記環化の部位であり、よって、Ｒ４は共有結合で置き換えられている］、
より具体的には、前記ベンズアミド部分が、構造：
【化４０９】
2020517599.tif 000430
を有し、または、前記ＮＡＭＰＴテール（ＴＮ）単位が、必要に応じて置換されている（ヘテロ）アリールまたはビアリール部分であり、またはこれで構成され、特に構造：
【化４１０】
2020517599.tif 000431
をそれぞれ有する［式中、
Ｘｂは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ２（必要に応じて置換されている）であり、
波線は、ＩＮへの共有結合部位を示す］、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３４】
ＩＮが−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−Ｓ（＝Ｏ）２−もしくは−ＣＨ２−（ＣＨ２）３〜７−Ｓ（＝Ｏ）−であるか、または、ＩＮが、構造：
【化４１１】
2020517599.tif 000432
を有する［式中、波線がＤＡへの共有結合部位を示し、ポンド記号（＃）はＴＮへの共有結合部位を示し、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである］、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３５】
−ＩＮ−ＴＮが、構造：
【化４１２】
2020517599.tif 000433
を有し［式中、
Ｘｂ’は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＨ２（必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
波線はＤＡへの共有結合部位を示す］、または
−ＩＮ−ＴＮが、構造：
【化４１３】
2020517599.tif 000434
を有する［式中、
Ｘｂ’は、存在する場合、−ＯＨおよびＮＨ２（必要に応じて置換されている）およびハロゲンからなる群から選択され、ただし、下付き文字ｎが２の場合、Ｘｂの一方は−ＯＨまたは−ＮＨ２（必要に応じて置換されている）、またはハロゲンであり、他方はハロゲンであるものとし、
波線はＤＡへの共有結合部位を示す］、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３６】
前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位が、構造：
【化４１４】
2020517599.tif 000435
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態を有する（式中、ポンド記号（＃）はＬＯによる四級化の部位を示す）、請求項２６に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３７】
ＬＲ’−が、構造：
【化４１５】
2020517599.tif 000436
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
ＬＧ１は標的化剤求核剤による求核性置換のための脱離基であり、
ＬＧ２は標的化剤へのアミド結合形成のための脱離基であるか、または標的化剤へのアミド結合形成のために活性化可能なカルボン酸を提供するための−ＯＨであり、
波線は、前記薬物リンカー化合物構造の残りへの共有結合部位を示す］、あるいは
ＬＲ’−が、構造：
【化４１６】
2020517599.tif 000437
を有し［式中、
Ｒ６は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＡＯは第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
波線は、前記薬物リンカー化合物構造の残りへの共有結合部位を示す］、
特に、構造：
【化４１７】
2020517599.tif 000438
を有し、あるいはＬＲ’−が、構造：
【化４１８】
2020517599.tif 000439
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
Ｒ６は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＡＯは第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
ＢＵは塩基性単位であり、
Ｒａ２は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、よって、前記環化の不在下で、ＢＵは非環式塩基性単位であり、または前記環化の存在下で、ＢＵは環化した塩基性単位であり、Ｒａ２およびＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、ＢＵの第２級または第３級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含有する、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを規定し、
前記非環式塩基性単位または環式塩基性単位の塩基性窒素原子は、前記塩基性窒素原子の置換度に応じて、窒素保護基で必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されており、
波線は、前記薬物リンカー化合物構造の残りへの共有結合部位を示す］、
特に、構造：
【化４１９】
2020517599.tif 000440
またはその塩、特に、薬学的に許容される塩を有し、あるいは
特に、構造：
【化４２０】
2020517599.tif 000441
またはその塩、特に、薬学的に許容されるその塩を有する、請求項２６から３６のいずれか一項に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、式Ｉａまたは式Ｉｂの構造：
【化４２１−１】
2020517599.tif 000442
【化４２１−２】
2020517599.tif 000443
の塩形態、特に、薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ６は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＡＯは第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
Ｗはペプチド切断可能単位であるか、または
Ｗ−Ｙは、式−Ｙ（Ｗ’）−（式中、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子を介した、Ｙへのグリコシド結合を有する炭水化物部分を表す）のグルクロニド単位で置き換えられ、
Ｙは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位である］
前記薬物リンカー化合物もしくは前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のＷ／Ｗ’への酵素的作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始することが可能であり、
特に、前記化合物が、構造：
【化４２２】
2020517599.tif 000444
の塩形態、特に、薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
［ＨＥ］はＡＯとして、必要に応じた加水分解促進単位であり、
Ｗはペプチド切断可能単位であり、ＹはＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位である］
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記薬物リンカー化合物もしくは前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内のＷ−Ｊ’結合を切断して、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出を開始することを可能にし、または
Ｗ−Ｙが、構造：
【化４２３】
2020517599.tif 000445
もしくはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ［式中、Ｓｕは炭水化物部分であり、−Ｅ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合の必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、よって、Ｓｕ−Ｅ’はＷ’であり、前記グルクロニド単位構造の残りはＷ’に結合している自己犠牲型スペーサー単位であり、
Ｊ’は、独立して選択されるヘテロ原子（必要に応じて置換されている）であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニル（必要に応じて置換されている）、およびハロゲン、電子求引基、電子供与基、−Ｅ’−Ｓｕ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−からなる群から選択され、
ただし、１つおよび１つのみの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分ならびに１つおよび１つのみの−Ｅ’−Ｓｕ部分が存在するものとし、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つは、Ｒ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の別の１つは、Ｒ２４が−Ｅ’−Ｓｕである＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−および−Ｅ’−Ｓｕ部分は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、もしくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル（必要に応じて置換されている）、もしくはＣ６〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール（必要に応じて置換されている）であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０カルボシクロを規定し、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２、または他の電子求引基または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または他の電子供与基であり、
Ｊ’に隣接する波線は、下付き文字ａが１の場合、前記グルクロニド単位のＡへの、または下付き文字ａが０の場合、示されたＬＳＳもしくはＬＳ１次リンカーへの共有結合部位を示し、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のＤ＋への共有結合部位を示す］
そのグリコシド結合の切断をもたらす、前記グルクロニド単位に対するグリコシダーゼ作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分からの放出を開始し、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている式１の組成物に対応する構造のものであり、
ＢＵの塩基性官能基が必要に応じてプロトン化されているか、またはその塩基性窒素原子が必要に応じて保護されており、
あるいは
前記化合物が、構造：
【化４２４】
2020517599.tif 000446
の塩形態、特に、薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
［ＨＥ］は、ＡＯとして、必要に応じた加水分解促進単位であり、
Ｗはペプチド切断可能単位であり、ＹはＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位である］、
前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記Ｗ−Ｊ’結合の切断をもたらす、前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、または
Ｗ−Ｙが、構造：
【化４２５】
2020517599.tif 000447
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ［式中、Ｓｕは炭水化物部分であり、−Ｅ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合の必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、よって、Ｓｕ−Ｅ’はＷ’であり、前記グルクロニド単位構造の残りは、Ｗ’に結合している自己犠牲型スペーサー単位であり、
Ｊ’は、独立して選択されるヘテロ原子（必要に応じて置換されている）であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニル（必要に応じて置換されている）、およびハロゲン、電子求引基、電子供与基、−Ｅ’−Ｓｕ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−からなる群から選択され、
ただし、１つおよび１つのみの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分ならびに１つおよび１つのみの−Ｅ’−Ｓｕ部分が存在するものとし、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つは、Ｒ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の別の１つは、Ｒ２４が−Ｅ’−Ｓｕである＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−および−Ｅ’−Ｓｕ部分は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、もしくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル（必要に応じて置換されている）、もしくはＣ６〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール（必要に応じて置換されている）であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０カルボシクロを規定し、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２、または他の電子求引基または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または他の電子供与基であり、
Ｊ’に隣接する波線は、下付き文字ａが１の場合、前記グルクロニド単位のＡへの、または下付き文字ａが０の場合、示されたＬＳＳもしくはＬＳ１次リンカーへの共有結合部位を示し、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のＤ＋への共有結合部位を示す］
前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内のそのグリコシド結合の切断がもたらす前記グルクロニド単位に対するグリコシダーゼ作用が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
特にＷ−Ｙが、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ、これに対して、−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋が構造：
【化４２６】
2020517599.tif 000448
の塩形態、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］、
または
特にＷが、ペプチド切断可能単位であり、この単位に対して−Ｙ−Ｄ＋が、構造：
【化４２７】
2020517599.tif 000449
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態を有し［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｊは、波線で示されている通り、Ｗに結合している、必要に応じて置換されているヘテロ原子である］、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内のその結合の切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始する、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３９】
Ｗ−Ｙが、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ、前記化合物が、構造：
【化４２８】
2020517599.tif 000450
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
下付き文字Ｐは１、２または３であり、
下付き文字Ｑは１〜６の範囲であり、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒａ３は−Ｈ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒａ３に結合している塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されているか、またはＲａ３は適切なアミン保護基であり、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表す］、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
あるいは
前記化合物が、構造：
【化４２９】
2020517599.tif 000451
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒａ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＢＵは、構造−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］０〜３−Ｎ（Ｒａ３）（Ｒａ３）を有し、各Ｒａ１は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、もしくは（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（必要に応じて置換されている）であるか、または２つのＲａ１は、これらが結合している炭素および任意の介在する炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒａ３は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａ３は、両方が結合している窒素原子と一緒になって、前記塩基性窒素が骨格原子であるＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを規定し、
ＢＵの塩基性官能基は必要に応じてプロトン化されているか、またはその前記塩基性窒素原子は必要に応じて保護されており、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
あるいは
前記化合物が、構造：
【化４３０】
2020517599.tif 000452
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒａ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
または
Ｗがペプチド切断可能単位であり、前記化合物が、構造：
【化４３１】
2020517599.tif 000453
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
下付き文字Ｐは１、２または３であり、
下付き文字Ｑは１〜６の範囲であり、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒａ３は−Ｈ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒａ３に結合している塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されているか、またはＲａ３は適切なアミン保護基である］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、Ｗ−ＮＨ結合を切断し、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
あるいは
前記化合物が、構造：
【化４３２】
2020517599.tif 000454
の適切な塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒａ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＢＵは、構造−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］０〜３−Ｎ（Ｒａ３）（Ｒａ３）を有し、各Ｒａ１は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、もしくは（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（必要に応じて置換されている）であるか、または２つのＲａ１が、これらが結合している炭素および任意の介在する炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、
ＢＵ結合している塩基性官能基は必要に応じてプロトン化されているか、またはその塩基性窒素原子は必要に応じて保護されている］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断し、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
あるいは
前記化合物が、構造：
【化４３３】
2020517599.tif 000455
の適切な塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒａ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断し、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始する、請求項３８に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項４０】
Ｗ−Ｙが、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ、前記化合物が、構造：
【化４３４】
2020517599.tif 000456
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２または他の電子求引基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
ＢＵは構造−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］０〜３−Ｎ（Ｒａ３）（Ｒａ３）を有し、各Ｒａ１は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、もしくは（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（必要に応じて置換されている）であるか、または２つのＲａ１は、これらが結合している炭素および任意の介在する炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒａ３は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａ３は、両方が結合している窒素原子と一緒になって、前記塩基性窒素が骨格原子であるＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを規定し、
Ｒａ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（点線の曲線で示されている通り、ＢＵに必要に応じて環化している）であり、Ｒａ２がＣ１〜Ｃ６アルキルの場合、Ｒａ１の１つまたはＲａ３の１つはＲａ２の炭素原子への結合で置き換えられ、
ＢＵの塩基性官能基は必要に応じてプロトン化されているか、またはその塩基性窒素原子は必要に応じて保護されており、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
または
Ｗが、ペプチド切断可能単位であり、前記化合物が、構造：
【化４３５】
2020517599.tif 000457
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
ＢＵは、構造−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］０〜３−Ｎ（Ｒａ３）（Ｒａ３）を有し、各Ｒａ１は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、もしくは（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（必要に応じて置換されている）であるか、または２つのＲａ１は、これらが結合している炭素および任意の介在する炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒａ３は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａ３は、両方が結合している窒素原子と一緒になって、前記塩基性窒素が骨格原子であるＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを規定し、
Ｒａ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（点線の曲線で示されている通り、ＢＵに必要に応じて環化している）であり、Ｒａ２がＣ１〜Ｃ６アルキルの場合、Ｒａ１の１つまたはＲａ３の１つはＲａ２の炭素原子への結合で置き換えられ、
ＢＵの塩基性官能基は必要に応じてプロトン化されているか、またはその塩基性窒素原子は必要に応じて保護されている］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
あるいは
前記化合物が、構造：
【化４３６】
2020517599.tif 000458
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ’は水素または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたは他の電子供与基であり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位のＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
特にＷ−Ｙが式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えられ、前記化合物が、構造：
【化４３７】
2020517599.tif 000459
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒａ３は−Ｈ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒａ３に結合している塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されているか、またはＲａ３は適切なアミン保護基であり、
−Ｏ’−はグリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
あるいは
前記化合物が、構造：
【化４３８】
2020517599.tif 000460
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
ＢＵは−ＣＨ２−ＮＨ２（必要に応じてプロトン化されている）であり、またはその塩基性窒素原子は必要に応じて保護されており、
Ｒａ２は水素であり、
−Ｏ’−はグリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
あるいは前記化合物が、構造：
【化４３９】
2020517599.tif 000461
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｏ’−はグリコシダーゼにより切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す］、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、または
Ｗがペプチド切断可能単位であり、前記化合物が、構造：
【化４４０】
2020517599.tif 000462
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
Ｒａ３は−Ｈ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒａ３に結合している塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されている］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
または、構造：
【化４４１】
2020517599.tif 000463
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
ＢＵは−ＣＨ２−ＮＨ２（必要に応じてプロトン化されている）であり、
Ｒａ２は水素である］、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
あるいは
前記化合物が、構造：
【化４４２】
2020517599.tif 000464
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され、
前記ペプチド切断可能単位に対するプロテアーゼ作用が、前記Ｗ−ＮＨ結合を切断することが可能であり、前記薬物リンカー化合物または前記薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内の前記切断が、前記四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始する、請求項３８に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項４１】
Ｗが、構造：
【化４４３】
2020517599.tif 000465
を有するジペプチドを含有するペプチド配列で構成されるペプチド切断可能単位［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または構造
【化４４４】
2020517599.tif 000466
を有し（式中、アスタリスクは、前記ジペプチドの骨格への共有結合部位を示す）、
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
前記カルボニル炭素原子に隣接する波線は、Ｙへの共有結合部位を示し、前記窒素原子に隣接する波線は、前記ジペプチドの前記ペプチド配列の残りへの共有結合部位を示す］、
前記共有結合が、アミド結合を介し、前記ジペプチドが、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するための、Ｙへの前記アミド結合のプロテアーゼ切断に対する認識部位を提供し、
特に前記ジペプチドが、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、および−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−からなる群から選択され、Ｃｉｔがシトルリンである、請求項３８に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項４２】
Ａまたはそのサブユニットが−ＬＰ（ＰＥＧ）−であり、−ＬＰ−またはそのサブユニットが、式ＬＰ−１もしくはＬＰ−２の構造：
【化４４５】
2020517599.tif 000467
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
各ＲＬＰは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つは、これらが結合している炭素原子およびこれらの介在原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、任意の残りのＲＬＰは以前に定義された通りであり、
Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン（必要に応じて置換されている）であり、
各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
またはＲＥおよびＲＦは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定するか、または隣接する炭素原子由来のＲＥおよびＲＦは、これらの原子および任意の介在炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦは以前に定義された通りであり、
一方の波線はＰＥＧ単位の共有結合部位を示し、他方の波線は前記リガンド薬物コンジュゲート組成物を表す構造内の式ＬＰ−１または式ＬＰ−２の共有結合を示す］、
または−ＬＰ（ＰＥＧ）−が、式ＬＰ−３もしくは式ＬＰ−４の構造：
【化４４６】
2020517599.tif 000468
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し［式中、
下付き文字ｖは１〜４の範囲の整数であり、
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−、およびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
各ＲＬＰは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つは、これらが結合している炭素原子およびこれらの介在原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、任意の残りのＲＬＰは以前に定義された通りであり、
Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン（必要に応じて置換されている）であり、
各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、
またはＲＥおよびＲＦは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定するか、または隣接する炭素原子由来のＲＥおよびＲＦは、これらの原子および任意の介在炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦは以前に定義された通りであり、または
−［Ｃ（ＲＥ）（ＲＦ）］ｖ−ＸＬＰ−の側鎖は、天然のもしくは非天然アミノ酸側鎖により提供され、
一方の波線はＰＥＧ単位の共有結合部位を示し、他方の波線は前記リガンド薬物コンジュゲート組成物を表す構造内の式ＬＰ−１または式ＬＰ−２の共有結合を示し、
特に上記式のいずれか１つにおいて、ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される］、
および、ＬＰ−３もしくはＬＰ−４において、ＰＥＧが、
【化４４７】
2020517599.tif 000469
からなる群から選択される構造を有し（式中、波線は、並列接続単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示し、
下付き文字ｎ’は、独立して、１〜７２の範囲であり、
ＲＰＥＧ１は必要に応じたＰＥＧ結合単位であり、
ＲＰＥＧ２はＰＥＧキャッピング単位であり、
ＲＰＥＧ３はＰＥＧカップリング単位である）
または
ＸＬＰ−ＰＥＧが、構造：
【化４４８】
2020517599.tif 000470
を有し（式中、下付き文字ｎ’は８、１２または２４であり、ＲＰＥＧ２はＨまたは−ＣＨ３である）、
あるいは、Ａまたはそのサブユニットが、式（３）または式（４）の構造：
【化４４９】
2020517599.tif 000471
を有し［式中、波線は、前記組成物構造内の共有結合を示し、
ＫおよびＬ’は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＫまたはＬ’がＯまたはＳの場合、ＫへのＲ４１およびＲ４２またはＬ’へのＲ４３およびＲ４４は存在しないものとし、ＫまたはＬ’がＮの場合、ＫへのＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬ’へのＲ４２、Ｒ４３のうちの１つは存在しないものとし、ただし、２つの隣接するＬ’は、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳとして選択されないものとし、
下付き文字ｅおよびｆは、０〜１２の範囲の独立して選択された整数であり、下付き文字ｇは１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲ（式中、ＲＰＲは適切な保護基である）であるか、または
Ｇは、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）（式中、ＲＰＲは独立して保護基であるか、またはＲＰＲは一緒になって適切な保護基を形成する）であるか、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）（式中、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は水素またはＲＰＲであり（ＲＰＲは適切な保護基である）、他方は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、またはＲ４１、Ｒ４２は、Ｋが炭素原子の場合、両方が結合しているＫと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は本明細書で定義された通りであるか、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌ’が炭素原子の場合、両方が結合しているＬ’と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は本明細書で定義された通りであるか、
またはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、両方が結合している炭素原子またはヘテロ原子と、ならびにそれらの炭素原子および／またはヘテロ原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロまたはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残りは本明細書で定義された通りであり、
ただし、ＫがＯまたはＳの場合、Ｒ４１およびＲ４２は存在しないものとし、ＫがＮの場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つは存在しないものとし、Ｌ’がＯまたはＳの場合、Ｒ４３およびＲ４４は存在しないものとし、Ｌ’がＮの場合、Ｒ４３、Ｒ４４のうちの１つは存在しないものとする］、
特に、式：
【化４５０】
2020517599.tif 000472
を有し（式中、下付き文字ｅおよびｆは独立して０または１である）、
あるいはＡ、またはそのサブユニットが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸残基である、請求項３８に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項４３】
前記組成物が、構造：
【化４５１】
2020517599.tif 000473
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
下付き文字ａは１であり、Ａはアミノ酸残基であり、
ＢＵは非環式塩基性単位であり、よって、点線の曲線は存在せず、Ｒａ２は水素であるか、または
ＢＵは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしてのＲａ２と、および両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位を規定し、よって、点線の曲線は存在し、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２であり、
Ｘｂは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨ２である］、
または
前記化合物が、構造：
【化４５２】
2020517599.tif 000474
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
下付き文字ａは１であり、Ａはアミノ酸残基であり、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２であり、
Ｘｂは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨ２である］、
特に
前記化合物が、構造：
【化４５３】
2020517599.tif 000475
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され、
または特に、
前記化合物が、構造：
【化４５４】
2020517599.tif 000476
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表される、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、構造：
【化４５５】
2020517599.tif 000477
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
下付き文字ａは１であり、Ａはアミノ酸残基であり、
ＢＵは非環式塩基性単位であり、よって、点線の曲線は存在せず、Ｒａ２は水素であるか、または
ＢＵは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしてのＲａ２と、および両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位を規定し、よって、点線の曲線が存在し、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２であり、
Ｘｂは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨ２である］、
または
組成物が、構造：
【化４５６】
2020517599.tif 000478
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され［式中、
下付き文字ａは１であり、Ａはアミノ酸残基であり、
Ｒ’は水素または−ＮＯ２であり、
Ｘｂは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨ２である］、
特に
前記化合物が、構造：
【化４５７】
2020517599.tif 000479
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され、
または特に
前記化合物が、構造：
【化４５８】
2020517599.tif 000480
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表される、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項４５】
構造：
【化４５９】
2020517599.tif 000481
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表され、
または
構造：
【化４６０】
2020517599.tif 000482
の塩形態、特に薬学的に許容される塩形態で表される、請求項２７に記載の薬物リンカー化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年４月２７日に出願された米国出願第６２／４９０，７３３号および２０１７年１０月１８日に出願された第６２／５７３，９８７号に対する優先権の利益を主張し、これらいずれも、全体が参照によって援用される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、所与の病態に伴う異常細胞内でのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の細胞内産生を阻害する化合物の標的送達のためのリガンド薬物コンジュゲートに関する。異常細胞（典型的に異常な哺乳動物細胞である）は、これらの持続性または増大した代謝活動により、異常細胞の部位から離れた正常細胞と比較して、エネルギー需要が増加する。それらの需要を満たすためのＡＴＰレベルは、酸化的リン酸化と糖分解経路（これらは両方とも真核細胞におけるＡＴＰ産生に寄与している）において往復する電子に対する同等レベルのＮＡＤ＋に依存する。エネルギー需要の増加を満たすことに加えて、ＮＡＤ＋の連続的産生は、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、モノ（ＡＤＰリボース）トランスフェラーゼ（ＡＲＴ）およびサーチュインを含めた様々な細胞内酵素によるそのコファクターの代謝回転により必要とされる。がん細胞は、異常細胞の１つの種類であるが、がん細胞の部位から離れた正常細胞と比較して、そのコファクターの有意に増加した代謝回転により、これらのエネルギー需要を支持するためのＮＡＤ＋の細胞内濃度の維持の破壊に対して特に感受性があると考えられている。そのより大きな感受性はまた、それらの異常細胞が、ＡＴＰを産生するために、酸化的リン酸化の代わりに糖分解経路により大きく依存するためでもあり得、それらのがん細胞が低酸素条件下にない場合でも、この糖分解経路はその任務において効率が低い。
【０００３】
真核細胞におけるＮＡＤ＋の細胞内濃度は、トリプトファンから出発して新規の経路により、またはより効率的には、ピリジン含有前駆体、例えば、ニコチン酸、ニコチンアミドおよびニコチンアミドリボースなどの食事からの取り込み、もしくはＮＡＤ＋消費酵素の活動後のこれらの化合物の再利用によって、サルベージ経路を介して生じる。ニコチンアミドは、ＮＡＤ＋の細胞内補充のため、哺乳動物細胞においてニコチン酸よりも優先的に復旧し、ニコチンアミドに対する律速酵素はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）である。ＮＡＭＰＴは、ニコチンアミドおよび５−ホスホ−α−Ｄ−リボース１−ジホスフェート（ＰＲＰＰ）からニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を合成し、これに続いて、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼによりＮＭＮがＮＡＤ＋に変換する。サルベージ経路を介したＮＡＤ＋合成の阻害は、それを基質として使用する上述の酵素がそれを消費することから、細胞内のＮＡＤ＋を奪うはずである。よって、がん細胞における十分な程度のＮＡＭＰＴの阻害は、ＡＴＰの細胞内濃度を、これらの異常細胞の継続した代謝活動を持続させるためには、もはや十分でないレベルまで降下させ、次いで、これらの死亡をもたらすはずである。
【０００４】
サルベージ経路におけるその中心的役割およびＮＡＤ＋の細胞内濃度の破壊に対するがん細胞のより大きな感受性により（これは、これらの増大したまたは持続性の代謝活動を支持するのに十分なレベルのＡＴＰを維持するのを妨げる）、ＮＡＭＰＴをニコチンアミドの小分子模倣物の標的にすることががんの処置のために探究されてきた。がん細胞と同様に、炎症性疾患状態、例えば、関節リウマチ、エリテマトーデスおよび炎症性腸疾患などにおいて持続性の活性化を有する多形核細胞（ＰＭＮＣ：polymorphonucleate  cell）および好中球などの炎症細胞はまた、これら異常細胞の継続した代謝活動を支持するのに十分なレベルのＮＡＤを維持するために、上昇したＮＡＭＰＴ  ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルを示す。よって、ＮＡＭＰＴ阻害剤もまた、それらの疾患を処置するのに有用となり得る。しかし、遊離薬物として投与された場合、血小板減少症、貧血、高血糖および電解質機能障害を含めた、正常細胞に対する細胞毒性が生じることから、あらゆる病態を処置するための治療剤としてのＮＡＭＰＴ阻害剤の開発は失敗を繰り返す結果となった。
【０００５】
したがって、ＡＴＰに対する増大するおよび／または連続的な需要（これはＮＡＤ＋の同等の細胞内濃度により支持されなければならない）を有する異常細胞に起因する病態の処置のために、ＮＡＭＰＴ阻害剤（ＮＡＭＰＴｉ）化合物の耐性（これは典型的に、治療指数の増加により反映される）を改善するための、長期にわたる、未だ対処されていない必要性が当技術分野に存在する。四級化薬物単位（Ｄ＋）として、ＮＡＭＰＴｉ化合物に対応するまたはこれを組み込んでいる、本明細書に記載されるリガンド薬物コンジュゲートであって、そのリガンド単位がそのような異常細胞またはこのような細胞の近くを標的とするリガンド薬物コンジュゲートは、その未だ満たされていない必要性に対応する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の原理の実施形態は、式１で表されるリガンド薬物コンジュゲート組成物：
【化１】
2020517599.tif 000003
【０００７】
またはその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｌはリガンド単位であり、Ｗはペプチド切断可能単位であり、Ｙは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位（self-immolative  Spacer  Unit）であるか、またはＷ−Ｙは、式−Ｙ（Ｗ’）のグルクロニド単位（式中、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子を介した、Ｙへのグリコシド結合を有する炭水化物部分を表し、Ｙは以前に定義された通りである）で置き換えられ、Ｄ＋は、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールの四級化骨格の芳香族窒素原子、または部分不飽和もしくは部分芳香族の、必要に応じて置換されているＣ９〜Ｃ２４ヘテロシクリルの四級化骨格の非芳香族窒素原子を介して、式１の組成物の構造の残りに共有結合している四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位であり、
【０００８】
本組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のＷ／Ｗ’に対する非酵素的または酵素的作用は、四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、以前に四級化された骨格窒素原子に対応する骨格の非四級化芳香族窒素原子を有する、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４またはＣ９〜Ｃ２４ヘテロアリールで構成されるＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、このリガンド薬物コンジュゲート化合物は、式１で表され、式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、
【０００９】
リガンド薬物コンジュゲートのＬＲは、ＬОを介してリガンド単位と四級化薬物単位を相互接続する１次リンカーであり、ＬОは、存在する、必要に応じた２次リンカーであり、下付き文字ａおよびｂは、独立して、ＡまたはＢの不在または存在をそれぞれ示す、０または１であり、下付き文字ｎは１、２、３または４であり、Ａは、第１の必要に応じたストレッチャーであり、下付き文字ｂが１であり、下付き文字ｎが２、３もしくは４の場合、Ｂは存在する分枝単位であり、または下付き文字ｎが１の場合、Ｂは存在せず、よって、下付き文字ｂは０であり、ＡおよびＢのそれぞれは、独立して選択される単一の単位であるか、または２、３もしくは４つの独立して選択されるサブユニットで必要に応じて構成され、もしくはこれらからなり、下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数であり、下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である。
【００１０】
一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物のリガンド単位は、抗体のものであり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）組成物または化合物を規定し、その標的化抗体リガンド単位により認識される標的部分は、異常細胞の細胞−表面抗原であり、前記認識によりこうして結合された標的抗原は、組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物を細胞内在化することが可能であり、抗原は典型的に、異常細胞の部位から離れた正常細胞のものと比較してより大きなコピー数で異常細胞上に存在する。
【００１１】
他の態様では、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物の抗体リガンド単位は異常細胞の近くに存在する抗原を認識し、この抗原は典型的に、異常細胞の部位から離れた正常細胞のものと比較してよりたくさんのコピー数で存在し、標的抗原への結合は、異常細胞に近接して四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出し、これに続いて、その放出されたＮＡＭＰＴｉ化合物が異常細胞へと侵入する結果となる。
【００１２】
それらの態様のいずれか１つにおいて、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位は、異常細胞内で、組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物から、ＮＡＭＰＴｉ化合物として放出されるか、またはリガンド薬物コンジュゲートの標的とされた異常細胞の近くに放出されることで、異常細胞内のＮＡＭＰＴの細胞内阻害の治療効果を発揮する。
【００１３】
一部の態様では、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）は、一般的構造：
【化２】
2020517599.tif 000004
【００１４】
の塩形態、好ましくは、薬学的に許容される塩形態で表され、ＨＮ＋は、Ｄ＋の四級化構成成分としての四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位であり、その構成成分の必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは部分不飽和もしくは部分芳香族の、必要に応じて置換されているＣ９〜Ｃ２４ヘテロシクリルは、５または６員の窒素含有、部分不飽和またはヘテロ芳香族環系で構成され、この系の骨格窒素原子は、ＨＮ＋への波線で示されている通り、ＬＯへの四級化部位であり、
【００１５】
ＤＡは、ドナー−受容体単位であり、このドナー−受容体単位は、水素結合ドナーまたは受容体官能基であり、またはこれで構成され、５員の窒素含有、部分不飽和もしくはヘテロ芳香族環系の２もしくは３位で、または６員の窒素含有、部分不飽和もしくはヘテロ芳香族環系の３もしくは４位で炭素骨格原子に結合しており、ＤＡが、導入された、必要に応じて置換されている非芳香族炭素原子または必要に応じて置換されている窒素、酸素もしくは硫黄原子を介して、６員の窒素含有環系の隣接する骨格炭素原子に必要に応じて、形式的に環化し戻されて、部分不飽和、部分芳香族または完全芳香族の６，５−または６，６−縮合環系をもたらし、
【００１６】
ＤＡの前記結合は、５または６員の窒素含有環系の骨格窒素原子に対するものであり、６員の窒素含有環系の隣接する炭素原子への前記形式的環化は、前記形式的環化の不在下でのＤＡのドナーまたは受容体官能基の水素結合能力を実質的に保持し、
【００１７】
ＩＮはＮＡＭＰＴ相互接続単位であり、このＮＡＭＰＴ相互接続単位は、−Ｘ１−［Ｃ（＝Ｏ）］０，１−、−Ｘ１−Ｓ（＝Ｏ）１，２−、−Ｘ２−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−［Ｃ（＝Ｏ）］０，１−、−Ｘ２−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−［Ｓ（＝Ｏ）１，２］０，１、−Ｘ２−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｏ−、−Ｘ２−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−［Ｃ（＝Ｏ）０，１］−、−Ｘ２−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−［Ｓ（＝Ｏ）１，２］０，１、−Ｘ２−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｏ−もしくは−Ｘ２−Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクロ−［Ｃ（＝Ｏ）０，１］−であり、またはこれで構成され、このアリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロは必要に応じて置換されており、Ｘ１は必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ７アルキレンであり、Ｘ２は存在しないか、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
【００１８】
ＴＮはＮＡＭＰＴテール単位であり、このＮＡＭＰＴテール単位は、必要に応じて置換されているアミノ−アルコール残基もしくはカルボン酸−アルコール残基であり、もしくはこれで構成され、そのアミノ窒素またはカルボニル炭素はＩＮに結合しているか、または
【００１９】
ＴＮは、必要に応じて置換されているベンズアミド部分であり、もしくはこれで構成され、そのアミド窒素原子はＩＮに結合しており、その原子は、ＩＮに、もしくはＴＮの残りに必要に応じて環化し戻されているか、または
【００２０】
ＴＮは、必要に応じて置換されているアリールまたはビアリール部分であり、もしくはこれで構成され、その芳香族骨格原子はＩＮに、もしくはＴＮの残りに結合しており、
【００２１】
ＴＮまたはその残りはＩＮに結合し、存在する場合、前記残りは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ７ヘテロアルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロであり、
【００２２】
この組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のＷ／Ｗ’に対する酵素的作用は、四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、ＨＮは、５または６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系で構成される、完全芳香族の必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４またはＣ９〜Ｃ２４ヘテロアリールであるＮＡＭＰＴヘッド単位であり、ＤＡはヘテロアリールの隣接する骨格炭素原子に必要に応じて環化しており、他の可変基は以前に定義された通りである）のＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、
【００２３】
ＮＡＭＰＴｉ化合物のＨＮ−またはＨＮ−ＤＡ−は、そのニコチンアミド結合部位において、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体と相互作用することが可能である。
【００２４】
四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位のこれらおよび他の態様は、本発明の実施形態によりさらに説明される。
【００２５】
本発明の他の原理実施形態は、式Ｉの構造：
【化３】
2020517599.tif 000005
【００２６】
［式中、ＬＲ’は、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’により置き換えられ、他の可変基がその式に対して定義されている通りである式１のリガンド薬物コンジュゲート化合物のリガンド単位になる標的化部分への共有結合を形成することが可能な官能基を有する、薬物リンカー化合物の１次リンカーである］を有する、薬物リンカー化合物と一般的に呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩を含めた、その塩を提供し、薬物リンカー化合物またはこの薬物リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のＷ／Ｗ’に対する非酵素的または酵素的作用は、四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の、以前に四級化された骨格窒素原子を有する必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４またはＣ９〜Ｃ２４ヘテロアリールで構成されるＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、ＤＡは、放出されたＮＡＭＰＴｉ化合物が式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（その可変基は以前に定義された通りである）を有するような事例に対して、ヘテロアリールの隣接する骨格炭素原子に必要に応じて環化している。
【００２７】
式１のリガンド薬物コンジュゲート化合物を提供するための、標的化薬剤へのコンジュゲーションのために四級化することが可能な、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールを有するＮＡＭＰＴｉ化合物またはその中間体の四級化により、化合物上にハンドルが以前から存在する必要性またはその目的のために化合物にハンドルを導入する必要性がなくなる。化合物にハンドルを導入すると、そのように修飾された、放出された親ＮＡＭＰＴ化合物の生物学的活性に負の影響を及ぼしてしまう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、Ｌ５４０ｃｙ異種移植片モデルの未処置のＳＣＩＤマウスの腫瘍インプラント後の時間の経過による（日）腫瘍容積（ｍｍ３）の変動を、１ｍｇ／Ｋｇ（ｉ．ｐ．）の抗体薬物コンジュゲート（８つの四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位／Ａｂ）で処置したマウスと比較して示したもので、この抗体薬物コンジュゲートは、異種移植片モデルの移植腫瘍細胞により発現されるＡｇ２（ＣＤ３０）を標的とするキメラ抗体ｃＡＣ１０から調製し、薬物リンカー化合物５、１２および２６から調製したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
【００３０】
本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、本明細書で使用される用語は以下に定義された意味を有する。例えば、それらの定義において、および本明細書全体にわたり、相互に排他的な要素またはオプションを含めることによって、別段の禁止または示唆がない限り、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を意味し、「または」という用語は、文脈で許容される場合、「および／または」を意味する。よって、本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【００３１】
本開示の様々な場所、例えば、任意の開示された実施形態または特許請求の範囲において、１つまたは複数の特定された構成成分、要素またはステップを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」化合物、組成物、または方法について言及している。発明の実施形態はまた、それらの特定された構成成分、要素またはステップであり、またはこれらからなり、またはこれらから本質的になるような化合物、組成物、組成物または方法を具体的に含む。「で構成される」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と交換可能なように使用されており、同等の用語として解釈される。例えば、構成成分またはステップを「含む」開示された組成物、デバイス、製造物品または方法はオープンであり、これらは、それらの組成物または方法に加えて、追加の構成成分またはステップを含む、またはそのように読み取る。しかし、それらの用語は、その意図した目的のために開示された組成物、デバイス、製造物品または方法の機能性を破壊するおそれのある列挙されていない要素を包含しない。同様に、構成成分またはステップ「からなる」開示された組成物、デバイス、製造物品または方法はクローズドであり、これらは、感知できるほどの量の追加の構成成分または追加のステップを有する組成物もしくは方法を含むことはなく、またはそのように読み取ることもない。さらに、「から本質的になる」という用語は、本明細書でさらに定義されているように、その意図した目的のために開示された組成物、デバイス、製造物品もしくは方法の機能性に対してごくわずかな作用を有する、または重大な作用を有さない、列挙されていない要素の包含を認めるものである。本明細書で使用されているセクションの表題は、組織的目的のためだけのものであり、記載される主題を限定すると解釈されてはならない。他に指摘されていない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学反応、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理の従来の方法が利用される。
【００３２】
本明細書で使用される「約」とは、化合物または組成物の特定の特性を記載するために提供されている数字の値または値の範囲と関連して使用される場合、値または値の範囲が、依然として特定の特性を記載しながらも、当業者にとって妥当であるとみなされる程度を外れ得ることを示す。妥当な偏差とは、特定の特性を測定、判定または誘導するのに使用される装置の精度または正確さの範囲内にあるものを含む。具体的には、「約」という用語は、この文脈において使用された場合、数字の値または値の範囲が、依然として特定の特性を記載しながらも、列挙された値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％、典型的には１０％〜０．５％、より典型的には、５％〜１％変動し得ることを示す。
【００３３】
リガンド薬物コンジュゲート組成物中のリガンド薬物コンジュゲート化合物の分布において、四級化薬物単位または四級化薬物リンカー部分の平均数を示すと本明細書で定義される、リガンド薬物コンジュゲートの式の下付き文字ｐに対する修飾因子として使用される場合、「約」という用語は、これらの組成物の調製に対して当技術分野で典型的に予想される薬剤含有量におけるばらつきを表す。１つの例では、コンジュゲーションが、抗体の還元された鎖間ジスルフィド結合からシステイン残基へのものであり（これはコンジュゲーションが起こり得る８つの場所を提供する）、所望の薬剤含有量４が所望される場合、微量の高含有量および低含有量のコンジュゲート化合物種を有する組成物が多くの場合得られ、時にはこれは後に非コンジュゲート抗体を含むこともある。その場合、３．５〜４．４、または３．６〜４．３、または３．８〜４．２の範囲の下付き文字ｐを特徴とする組成物を得ることができる。別の例では、過剰の薬物リンカー化合物を使用することによって、鎖間ジスルフィド結合還元からのすべての８つのシステイン残基がコンジュゲートされる場合、ほんのごくわずかな量の非コンジュゲート抗体が存在する、微量の低含有量のコンジュゲート化合物種のみを有することができるリガンド薬物コンジュゲート組成物が典型的に得られる。その場合、７．５〜８、７．６〜８、７．７〜８、７．８〜８または７．９〜８の範囲の下付き文字ｐを特徴とするコンジュゲート組成物を得ることができる。
【００３４】
「本質的に保持する」、「本質的に保持している」および類似の用語は、本明細書で使用される場合、検出可能な程度まで変化していない、または関連構造の化合物もしくは組成物もしくは部分の同じ活性、特徴もしくは特性の判定の実験誤差以内にある化合物または組成物またはその部分の特性、特徴、関数または活性を指す。
【００３５】
「実質的に保持する」、「実質的に保持している」および類似の用語は、本明細書で使用される場合、関連構造の別の化合物または組成物または部分の同じ物理的特性であるという判定から統計的には異なり得るが、活性または特性を評価するのに適切な生物学的試験装置において、このような差異が、生物学的活性または薬理学的特性に統計学的に有意なまたは意味ある差異であるとは解釈されない（すなわち、生物学的活性または特性は本質的に保持される）、化合物または組成物またはその部分の物理的特性または特徴の測定値を指す。よって、「実質的に保持する」という表現は、化合物または組成物の物理的特性または特徴が、その物理的特性または特徴と明示的に関連する生理化学的または薬理学的特性または生物学的活性に対して及ぼす作用について言及するものである。
【００３６】
「ごくわずかに」または「ごくわずかな」とは、本明細書で使用される場合、ＨＰＬＣ分析による定量化のレベル未満の不純物の量であり、存在する場合、それが混入する組成物の約０．５％〜約０．１ｗ／ｗ％またはそれ未満を表す。文脈に応じて、それらの用語はまた、測定値または結果との間で統計学的に有意な差異は観察されない、またはこれらの値を得るために使用された装置類の実験誤差内であることを代わりに意味し得る。実験的に決定されたパラメーター値にごくわずかな差異があっても、そのパラメーターにより特徴付けられる不純物がごくわずかな量で存在することを意味するわけではない。同様に、不純物の存在による結果がごくわずかであっても、不純物がごくわずかな量で存在することを意味するわけではない。
【００３７】
「主に含有する」、「主に有する」および類似の用語は、本明細書で使用される場合、混合物の主要構成成分を指す。混合物が２種の構成成分を有する場合、主要構成成分は混合物の５０重量％超を表す。３種またはそれよりも多くの構成成分の混合物では、主な構成成分とは、混合物中に最も多量に存在する構成成分であり、混合物の質量の大部分に表しても、表さなくてもよい。
【００３８】
「電子求引基」とは、この用語が本明細書で使用される場合、誘導的におよび／または共鳴を介して、いずれかより優位な方を介して、それが結合している原子から電子密度を引き出し（すなわち、官能基または原子は、共鳴を介して電子供与性であり得るが、全体的には誘導的に電子求引性であり得る）、アニオンまたは電子が豊富な部分を安定化させる傾向にある官能基または電気的陰性原子を指す。電子求引性効果は典型的には、電子求引基（ＥＷＧ）により電子不足にされた結合原子に結合している他の原子に誘導的に伝達され（ただし、減衰した形態で）、よって、より遠くの反応性中心の求電子性が増加するか、または求核性が低減する。
【００３９】
電子求引基は典型的に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−ＳＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）２、−ＮＯ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３＋、およびその塩からなる群から選択され、ここで、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉであり、Ｒ’は水素またはＲｏｐであり、Ｒｏｐは、必要に応じた置換基に対して他の箇所で記載される群から選択され、一部の態様では、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ２４アリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールからなる群から選択され、他の態様では、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。ＥＷＧは、その置換に応じて、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであることもでき、ある特定の電子不足のヘテロアリール基（例えば、ピリジン）であることもできる。よって、一部の態様では、「電子求引基」は電子不足のＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、およびＣ６〜Ｃ２４アリール（電子求引性置換基でさらに置換されている）をさらに包含する。より典型的には、電子求引基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、および−Ｘからなる群から選択され、ここで、Ｘは典型的に、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から独立して選択されるハロゲンであり、ＲｏｐはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである。その置換基に応じて、必要に応じて置換されているアルキル部分も電子求引基であってよく、よって、このような場合、態様は電子求引基に対する用語により包含される。
【００４０】
「電子供与基」とは、この用語が本明細書で使用される場合、誘導的におよび／または共鳴を介して、いずれがより優位な方を介して、それが結合している原子の電子密度を増加させ（すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子求引性であり得るが、全体的には共鳴を介して電子供与性であり得る）、カチオンまたは電子が不足している系を安定化させる傾向にある官能基または電気的陽性原子を指す。電子供与効果は典型的に、電子供与基（ＥＤＧ）により電子が豊富になった結合原子に結合している他の原子に共鳴を介して伝達され、よって、より遠くの反応性中心の求核性が増加するか、求電子性が低減する。典型的に、電子供与基は、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’およびＮ（Ｒ’）２からなる群から選択され、各Ｒ’は水素またはＲｏｐであり、Ｒｏｐは、独立して選択されるＣ１〜Ｃ１２アルキル、典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキルである。これらの置換基に応じて、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２アルキル部分も電子供与基であってよく、一部の態様ではこのような部分は、電子供与基に対する用語により包含される。
【００４１】
「部分」とは、本明細書で使用される場合、分子または化合物の特定されたセグメント、断片または官能基を意味する。化学部分は、時には分子、化合物または化学式の中に埋め込まれるか、または付加される化学物質（すなわち、その置換基または可変基）として示される。
【００４２】
別段の指示がない限り、所与の範囲の炭素原子により本明細書に記載される任意の置換基または部分に対して、指定された範囲は炭素原子の任意の個々の数が記載されることを意味する。よって、例えば、「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」または「必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル」についての言及は、本明細書で定義されたような、１、２、３もしくは４個の炭素の、必要に応じて置換されているアルキル部分が存在する、または本明細書で定義されたような、２、３、４、５もしくは６個の、必要に応じて置換されている炭素アルケニル部分が存在することを具体的に意味する。すべてのこのような数値的命名は、個々の炭素原子団のすべてを開示することを明示的に意図し、よって、「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」は、置換または非置換に関わらず、これらの位置異性体のすべてを含めた、メチル、エチル、３個の炭素アルキル、および４個の炭素アルキルを含む。よって、アルキル部分が置換されている場合、数値的命名は、非置換のベース部分を指し、そのベース部分の置換基中に存在し得る、ベース部分に直接結合していないアルキル炭素原子を含むことを意図しない。所与の範囲の炭素原子で特定された、本明細書で定義されたようなエステル、カーボネート、カルバメートおよびウレアに対して、指定された範囲は、それぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。よって、Ｃ１エステルはギ酸塩エステルを指し、Ｃ２エステルは酢酸エステルを指す。
【００４３】
本明細書に記載される有機置換基、部分および基、ならび本明細書に記載される任意の他の部分は通常、このような不安定である部分は一過性の種であるので、本明細書に記載される使用のうちの１つまたは複数に対して十分化学的に安定している化合物を生成するために使用できるという場合を除いて、不安定な部分は除外される。操作により、五価の炭素を有するものをもたらす、本明細書に提供された定義の置換基、部分または基は特に除外される。
【００４４】
「アルキル」とは、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、この炭素原子のうちの１個または複数が飽和しており（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成される）、直鎖状、第２級、第３級または環式の配置で、すなわち、直鎖、分枝、環式の配置またはそのいくつかの組合せで、一緒に共有結合により連結した、メチルまたは連続する炭素原子の一群（これらのうちの１個が一価である）を指す。連続する飽和炭素原子が環式配置の場合、このようなアルキル部分は、一部の態様では、本明細書でさらに定義されているようなカルボシクリルと呼ばれる。
【００４５】
アルキル部分をマーカッシュ構造または別の有機部分への置換基と呼ぶ場合、このアルキルはアルキル置換基のｓｐ３炭素を介してそれが付随しているマーカッシュ構造または他の有機部分に個々に結合している。したがって、アルキル置換基は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの飽和した部分を含有し、また、１つまたは複数の不飽和の部分または基も含有し得る。よって、アルキル置換基は、不飽和アルキル置換基を規定するために、１、２、３つまたはそれよりも多くの、典型的には１、２または３つ、より典型的には１または２つの独立して選択される二重結合および／または三重結合をさらに含有してもよく、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルを除く、必要に応じた置換基に対して本明細書で定義されたような他の部分で置換されていてもよい（すなわち、必要に応じて置換されている）。飽和した、非置換のアルキル置換基は、飽和した炭素原子（すなわち、ｓｐ３炭素）を含有し、ｓｐ２もｓｐ炭素原子も含有しない。不飽和アルキル置換基は、マーカッシュ構造へのその結合部位に対して、またはそれが付随する他の有機部分に対して一価である少なくとも１個の飽和ｓｐ３炭素原子および互いにコンジュゲートしている少なくとも２個のｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含有する。
【００４６】
他に指摘されるか、または文脈により暗示されていない限り、「アルキル」という用語は、飽和した、非環式炭化水素ラジカルを示し、この炭化水素ラジカルはメチルであるか、または示された数の共有結合により連結した飽和炭素原子を有し、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１個の飽和炭素原子（すなわち、メチルである）または２、３、４、５もしくは６個の連続する非環式の飽和炭素原子を含有する飽和アルキル部分または基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、１個の飽和炭素原子または２、３、４、５、６、７もしくは８個の連続する飽和した、非環式炭素原子を有する飽和アルキル部分または基を指す。アルキル部分または基の中の飽和炭素原子の数は、特に明記しない限り、１〜５０個、１〜３０個、典型的には１〜２０個、または１〜１２個、より典型的には、１〜８個、１〜６個または１〜４個の範囲である。一部の態様では、アルキルは、飽和したＣ１〜Ｃ８アルキルを指し、他の態様では、飽和したＣ１〜Ｃ６または飽和したＣ１〜Ｃ４アルキル部分であり、後者は時には低級アルキルと呼ばれる。炭素原子の数が示されていない場合、飽和アルキル部分、基または置換基は１〜８個の飽和した炭素原子を有し、不飽和アルキル部分、基または置換基は、合計１〜８個の飽和および不飽和の非芳香族炭素原子であり、この中で少なくとも１個の炭素原子は一価のｓｐ３炭素原子であり、他は完全に飽和している。一部の態様では、アルキル部分は非置換であり、他の態様では、それは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルを除いて、必要に応じた置換基に対して本明細書で定義されたような置換基を含む、１〜４つ、典型的に１〜３つ、または１もしくは２つの、本明細書で定義されたような独立して選択される部分で置換されている。アルキル部分が不飽和の場合、このような部分は、メチル以外の本明細書に記載されるような飽和アルキル部分を包含するが、連続する炭素鎖内に、二重結合および／または三重結合官能基、典型的には１つのこのような官能基を含有し、典型的には、不飽和Ｃ３〜Ｃ１２部分、より典型的には、不飽和Ｃ３〜Ｃ８部分または不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキル部分であり、非置換であっても、または不飽和アルキル部分の飽和のおよび／もしくは不飽和の炭素原子において同様に置換されていてもよい（すなわち、必要に応じて置換されている）。
【００４７】
一部の態様ではアルキル置換基、部分または基が特定されている場合、種は、親アルカンから水素原子を取り除いて誘導されるものであり（すなわち、一価である）、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミルおよびｓｅｃ−アミルで例示され、他の態様では、アルキル置換基、部分または基は、他の直鎖および分枝鎖のアルキル部分であり、またはこれらでさらに例示される。
【００４８】
「アルキレン」とは、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、１〜５０個または１〜３０個、典型的には、１〜２０個または１〜１２個の炭素原子、より典型的には、１〜８個、１もしくは６個、または１〜４個の炭素原子の範囲内の述べられた数の炭素原子を有し、親アルカンの同じまたは２個の異なる飽和（すなわち、ｓｐ３）炭素原子から２個の水素原子を取り除くことよって誘導される２つのラジカル中心を有する（すなわち、二価である）、これらの炭素原子のうちの１個または複数が飽和している（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成される）、飽和した、分枝鎖または直鎖の、置換または非置換の炭化水素ジラジカルを指す。一部の態様では、アルキレン部分は、その飽和炭素のうちの別の１個から、またはアルキルラジカルのラジカル炭素から水素原子が取り除かれてジラジカルを形成する、本明細書に記載されるようなアルキルラジカルである。他の態様では、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子から水素原子を取り除くことにより誘導される二価の部分であり、またはこれでさらに包含されており、制限なしで、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）および類似のジラジカルで例示される。典型的には、アルキレンは、ｓｐ３炭素のみを含有する分枝鎖または直鎖の炭化水素（すなわち、ラジカル炭素原子であるにもかかわらず、完全に飽和している）であり、一部の態様では非置換である。他の態様では、アルキレンは、不飽和アルキレン部分の末端炭素が一価のｓｐ３炭素原子となるように、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合官能基、典型的には、１または２つ、より典型的には１つのこのような官能基の形態で、不飽和の内部部位を含有する。さらに他の態様では、アルキレンは、飽和アルキレン部分の飽和炭素原子または不飽和アルキレン部分の飽和および／もしくは不飽和炭素原子において、必要に応じた置換基に対して本明細書で定義されているような１〜４つ、典型的には１〜３つ、または１または２つの置換基で置換されている。このような必要に応じた置換基は、そのアルキルがＡＯを含むとも、またはベース単位の構成成分として記載されてもいない限り、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルを排除する。
【００４９】
「カルボシクリル」とは、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、単環式、二環式または三環式環系のラジカルを指し、この環系を形成する原子のそれぞれ（すなわち、骨格原子）は炭素原子であり、環式環系の各環中のこれらの炭素原子のうちの１個または複数は飽和している（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成される）。よって、カルボシクリルは飽和炭素の環式の配置であるが、不飽和炭素原子を含有してもよく、したがってその炭素環は飽和していても、もしくは部分不飽和であってもよく、または芳香族環系と縮合していてもよく、炭素環式および芳香族環系への縮合点はこれらの環系のそれぞれの隣接する炭素に対するものである。
【００５０】
カルボシクリルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カルボシクリルはカルボシクリル部分の炭素環系に含まれる炭素原子を介して、それが付随しているマーカッシュ式または別の有機部分に結合しているが、ただし、炭素原子は芳香族ではないものとする。その炭素原子は飽和または不飽和のカルボシクリルの炭素環の一価のｓｐ３炭素原子由来のものであっても、または不飽和のカルボシクリルの不飽和環のｓｐ２炭素由来のものであってもよい。カルボシクリル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素が、それが付随しているマーカッシュ式に結合している場合、そのカルボシクリルは時にはシクロアルケニル置換基と呼ばれる。カルボシクリル部分基または置換基中の炭素原子の数は、その炭素環系の骨格炭素原子の総数により定義される。その数は、他に特定されていない限り、３〜５０個または３〜３０個、典型的には、３〜２０個または３〜１２個、より典型的には、３〜８個または３〜６個の骨格炭素原子の範囲であり、例えば、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルは、３、４、５、６、７または８個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分または基を意味し、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルは、３、４、５または６個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分または基を意味する。一部の態様では、カルボシクリルは非置換であり、他の態様では、親シクロアルカンまたはシクロアルケンの骨格環原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される。代表的Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、およびシクロオクタジエニルである。
【００５１】
したがって、カルボシクリル置換基、部分または基は、典型的にその炭素環系に３、４、５、６、７、８個の炭素原子を有し、エキソまたはエンド環式二重結合もしくはエンド環式三重結合またはこれら両方の組合せを含有してもよく、このエンド環式二重結合もしくは三重結合、またはこれら両方の組合せは４ｎ＋２個の電子の環式コンジュゲート系を形成しない。二環系は、２個の炭素原子を共有してもよく、三環系は合計３または４個の炭素原子を共有してもよい。一部の態様では、カルボシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、およびアルキルアリールに対して本明細書に記載される１つもしくは複数のまたは１〜４つの、典型的には１〜３つ、または１もしくは２つの部分、ならびに／あるいは必要に応じた置換基に対して本明細書で定義されたような置換基を含む、他の部分で置換されていてもよい（すなわち必要に応じて置換されている）、および一部の態様では非置換であるＣ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６カルボシクリルである。他の態様では、シクロアルキル部分、基または置換基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはその基を包含し、これらの環式の環系内に８個以下の炭素原子を有する他の環状部分をさらに包含するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクリル部分、基または置換基はそのカルボキシル（carboxcylic）環系の中に３〜８個の炭素原子を有し、したがって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００５２】
「カルボシクロ」は、それ自体でまたは別の用語の一部として、別段の記述または文脈による示唆がない限り、そのシクロアルキル環系の別の水素原子が取り除かれており（すなわち、それは二価）、特に明記しない限り、Ｃ３〜Ｃ５０またはＣ３〜Ｃ３０カルボシクロであり、典型的には、Ｃ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２カルボシクロであり、より典型的には、Ｃ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６カルボシクロであり、一部の態様では非置換である、上で定義されたような必要に応じて置換されているカルボシクリルを指す。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクロ部分、基または置換基はそのカルボキシル環系の中に３〜８個の炭素原子を有し、したがって、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロである。一部の態様では、その他の水素原子をシクロアルキルの一価の炭素原子から取り除いて、二価の炭素原子を形成する。それらの態様では、カルボシクロ部分、基または置換基は、スピロ環系の形態のＣ３〜Ｃ６カルボシクロであり、シクロプロパ−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンタ−１，１−ジイルおよびシクロヘキサ−１，１−ジイルからなる群から選択されるか、またはその基を包含し、これらの環式環系内に８個以下の炭素原子を有する他の二価の環状部分によりさらに包含されるＣ３〜Ｃ８カルボシクロである。カルボシクロは飽和もしくは不飽和のカルボシクロであってよく、および／または非置換であっても、もしくはカルボシクリル部分に対して記載されるのと同じように非置換であってもよい。不飽和の場合、カルボシクロ部分のうちの１つまたは両方の一価の炭素原子は、同じまたは異なる二重結合官能基からのｓｐ２炭素原子であってもよいし、または両方の一価の炭素原子ともｓｐ３炭素原子であってもよい。
【００５３】
「アルケニル」とは、この用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、１つもしくは複数の二重結合官能基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−部分）または１、２、３、４、５もしくは６つまたはそれよりも多くの、典型的には、１、２もしくは３つのこのような官能基、より典型的には、１つのこのような官能基を含み、一部の態様では、アリール部分もしくは基、例えば、フェニルなどで置換されていてもよく（すなわち、必要に応じて置換されている）、またはアルケニル置換基、部分もしくは基がビニル部分（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２部分）でない限り、ベース部分の一部として、非芳香族連結した直鎖状、第２級、第３級もしくは環式の炭素原子、すなわち、直鎖、分枝、環式もしくはこれらの任意の組合せを含有してもよい、有機部分、置換基または基を指す。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基または置換基は、１個もしくは複数の介在する飽和炭素原子もしくはこれらの組合せと連続して配置された二重結合（すなわち、１，３−ブタジエニル部分）、または隣接しないで配置された二重結合を有してもよいが、ただし、二重結合の環式の、連続する配置が４ｎ＋２個の電子の環式コンジュゲート系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）ものとする。
【００５４】
アルケニル部分、基または置換基は、少なくとも１個のｓｐ２炭素原子を含有し、その炭素原子は二価であり、それが付随する別の有機部分もしくはマーカッシュ構造に二重結合しているか、または互いにコンジュゲートしている少なくとも２個のｓｐ２炭素原子を含有し、これらのｓｐ２炭素原子のうちの１個は一価であり、それが付随する別の有機部分またはマーカッシュ構造に個々に結合している。典型的には、アルケニルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルケニルは、そのアルケン官能基のうちの１つのｓｐ２炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式または別の有機部分に個々に結合している。一部の態様では、アルケニル部分が特定されている場合、種は、１つもしくは複数のエンド二重結合（そのｓｐ２炭素原子は一価である）、および親アルケン化合物のｓｐ２炭素から水素原子を取り除くことにより誘導される一価の部分を有する、本明細書に記載される、必要に応じて置換されているアルキルまたはカルボシクリル基、部分または置換基のいずれかに対応するものを包含する。このような一価の部分は、制限なしで、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、およびシクロヘキセニルで例示される。一部の態様では、アルケニルという用語は、ｓｐ２炭素原子の１個が一価である少なくとも１つの二重結合官能基を含有する、これらのおよび／または他の直鎖、環式および分枝鎖の、全炭素含有部分を包含する。
【００５５】
アルケニル部分の中の炭素原子の数は、それをアルケニル置換基として規定するアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数、ならびにこれらのｓｐ２炭素のそれぞれに付加された連続する非芳香族炭素原子の総数により規定され、アルケニル部分が可変基である他の部分またはマーカッシュ構造の、およびアルケニル部分に対する任意の必要に応じた置換基由来の任意の炭素原子は含まない。二重結合官能基がマーカッシュ構造に二重結合している場合（例えば＝ＣＨ２）、その数は、１〜５０個または１〜３０個、典型的には１〜２０個もしくは１〜１２個、より典型的には、１〜８個、１〜６個もしくは１〜４個の炭素原子の範囲であるか、または二重結合官能基がマーカッシュ構造（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）に個々に結合している場合、２〜５０個、典型的には２〜３０個、２〜２０個もしくは２〜１２個、より典型的には２〜８個、２〜６個もしくは２〜４個の炭素原子の範囲である。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルとは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有し、そのうち少なくとも２個が互いにコンジュゲートしているｓｐ２炭素原子であり、これらの炭素原子のうちの１個が一価であるアルケニル部分を意味し、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルとは、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し、そのうち少なくとも２個が互いにコンジュゲートしているｓｐ２炭素であり、これらの炭素原子のうちの１個が一価であるアルケニル部分を意味する。一部の態様では、アルケニル置換基または基は、互いにコンジュゲートしている２個のｓｐ２炭素を有し、これらの炭素原子のうちの１個が一価であるＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルケニル部分であり、他の態様では、そのアルケニル部分は、非置換であるか、または１〜４つもしくはそれよりも多く、典型的には１〜３つ、より典型的には、１もしくは２つの、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルを除く、必要に応じた置換基に対して本明細書で定義されているような、独立して選択される置換基で置換されている。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニル部分、基または置換基は２〜８個の炭素原子を有する。
【００５６】
「アルケニレン」とは、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、アルケニルに対して以前に記載されるように、述べられた数の炭素原子の１つまたは複数の二重結合部分を含み、アルケン官能基の同じもしくは２個の異なるｓｐ２炭素原子から、または親アルケン内の２つの異なるアルケン官能基由来の２個のｓｐ２炭素原子から、２個の水素原子が取り除かれることにより誘導される２つのラジカル中心を有する有機部分、置換基または基を指す。一部の態様では、アルケニレン部分は、アルケニルラジカルの二重結合官能基の同じまたは異なるｓｐ２炭素原子から、または異なる二重結合した官能基由来のｓｐ２炭素から、水素原子が取り除かれることにより、ジラジカルが得られる、本明細書に記載されるようなアルケニルラジカルの部分である。典型的には、アルケニレン部分は構造−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−Ｘ１−Ｃ＝Ｃ−（式中、Ｘ１は存在しないか、または本明細書で定義されたような、必要に応じて置換されている飽和したアルキレンであり、典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、より典型的には非置換である）を含有するジラジカルを包含する。アルケニレン部分の中の炭素原子の数は、それをアルケニレン部分と規定する、そのアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数、ならびにそのｓｐ２炭素のそれぞれに付加された連続する非芳香族炭素原子の総数により規定され、アルケニル部分が可変基として存在する他の部分またはマーカッシュ構造の任意の炭素原子は含まない。その数は、特に明記しない限り、２〜５０個または２〜３０個、典型的には２〜２０個または２〜１２個、より典型的には２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子の範囲である。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有し、そのうち少なくとも２個が、１個が二価であるかまたは両方とも一価であるｓｐ２炭素であり、これらが互いにコンジュゲートしているアルケニレン部分を意味し、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し、そのうち少なくとも２個がｓｐ２炭素であり、そのうち少なくとも２個が、１個が二価であるかまたは両方とも一価であるｓｐ２炭素であり、これらが互いにコンジュゲートしているアルケニル部分を意味する。一部の態様では、アルケニレン部分は、互いにコンジュゲートしている２個のｓｐ２炭素を有し、そのうち両方のｓｐ２炭素原子とも一価であるＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、一部の態様では非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニレン部分は、２〜８個の炭素原子を有し、非置換であるか、またはアルケニル部分に対して記載されるのと同じように置換されている。
【００５７】
「アリール」とは、この用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、いずれの環ヘテロ原子も有さず、それぞれが独立して必要に応じて置換されている１、２、３または４〜６つの芳香族環を含み、またはこれらからなり、典型的には、それぞれが独立して必要に応じて置換されている、１〜３つの芳香族環、より典型的には１または２つの芳香族環からなる、芳香族または縮合した芳香族環系を有する有機部分、置換基または基を指し、この環は、４ｎ＋２個の電子（Ｈｕｃｋｅｌの法則）、典型的には６、１０または１４個の電子のコンジュゲート系に周期的に参加する炭素原子のみで構成され、これらの炭素原子のいくつかはヘテロ原子との環外コンジュゲーションにさらに参加することができる（架橋コンジュゲート、例えば、キノン）。アリール置換基、部分または基は、典型的に、６、８、１０個またはそれよりも多くから、２４個までの連続する芳香族炭素原子で形成されて、Ｃ６〜Ｃ２４アリールを含み、一部の態様では、Ｃ６〜Ｃ２０またはＣ６〜Ｃ１２アリールである。アリール置換基、部分または基は、必要に応じて置換されており、一部の態様では、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニルまたは本明細書に記載される他の部分に対して本明細書で定義されたような、１、２、３個またはそれよりも多くの、典型的には１または２個の、独立して選択される置換基で置換されており、これは、ビアリールおよび本明細書で定義されたような必要に応じた置換基を形成するための別のアリールまたはヘテロアリール（hetereoaryl）を含む。他の態様では、アリールはＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、フェニルおよびナフタレニルおよびフェナントリルなどである。中性アリール部分の芳香族性は偶数の電子を必要とするため、その部分に対する所与の範囲は奇数の芳香族炭素を有する種を包含しないことを理解されたい。アリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールは、アリール基の芳香族炭素を介して、それが付随しているマーカッシュ式または別の有機の部分に結合している。
【００５８】
「ヘテロシクリル」とは、この用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、炭素環系内にこれらの結合している水素原子を有する骨格炭素原子のうちの１個または複数（ただし、すべてではない）が、制限なしで、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、ＳｉおよびＰを含む、独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分（許容される場合、必要に応じて置換されている）で置き換えられているカルボシクリルを指し、ここで、２個またはそれよりも多くのヘテロ原子またはヘテロ原子部分、典型的には２個は、互いに隣接してもよいし、または同じ環系内の１個もしくは複数の炭素原子、典型的には１〜３個の炭素原子により分離されていてもよい。それらのヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、典型的にはＮ／ＮＨ、ＯおよびＳである。ヘテロシクリルは、典型的には、一価の骨格炭素原子または一価のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を含有し、合計１〜１０個のヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分、典型的には合計１〜５個、またはそれよりも多く、典型的には合計１〜３個、または１もしくは２個を有するが、ただし、ヘテロシクリルの複素環のいずれか１つの中の骨格原子のすべてがヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分であるわけではない（すなわち、少なくとも１個の炭素原子は各環式環の中で置き換えられておらず、少なくとも１個の炭素は環式環の１つの中で置き換えられている）ことを条件とし、環の中の各ヘテロ原子またはヘテロ原子部分（許容される場合、必要に応じて置換されている）は、独立してＮ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択されるが、ただし、いずれの１つの環も２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないものとする。例示的ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは総合的にヘテロ環と呼ばれ、Paquette,  Leo  A.：「Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistry」（W.  A.  Benjamin、New  York、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、および９章；「The  Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds,  A  series  of  Monographs」（John  Wiley  &  Sons、New  York、１９５０年から現在まで）、特に１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにJ.  Am.  Chem.  Soc.、１９６０年、８２巻：５５４５〜５４７３頁、特に５５６６〜５５７３頁）により提供される。
【００５９】
ヘテロシクリルがマーカッシュ群（すなわち、置換基として）として使用される場合、ヘテロシクリルの飽和または部分不飽和の複素環は、その複素環の炭素原子またはヘテロ原子を介して、それが付随しているマーカッシュ構造または他の部分に結合しており、このような結合は、その炭素またはヘテロ原子の不安定なまたは許容されない形式的酸化状態をもたらさない。その文脈でのヘテロシクリルは、それをヘテロシクリルと規定する複素環系の複素環が非芳香族ではある一価の部分であるが、炭素環式、アリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよく、フェニル−（すなわち、ベンゾ）縮合複素環式部分を含む。
【００６０】
一部の態様では、ヘテロシクリルはＣ３〜Ｃ５０またはＣ３〜Ｃ３０カルボシクリルであり、典型的には、Ｃ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２カルボシクリルであり、より典型的にはＣ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６カルボシクリルであり、そのシクロアルキル環系のその炭素のうちの１、２または３個またはそれよりも多く（ただし、すべてではない）が、その結合している水素と共に置き換えられ、典型的には、１、２、３または４個、より典型的には１または２個が置き換えられ、ヘテロ原子またはヘテロ原子部分は独立してＮ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択され、許容される場合、必要に応じて置換されており、よって、Ｃ３〜Ｃ５０またはＣ３〜Ｃ３０ヘテロシクリルであり、典型的にはＣ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルであり、より典型的には、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルであり、下付き文字は、ヘテロシクリルの複素環系の骨格原子（その炭素原子およびヘテロ原子を含めて）の総数を示すが、ただし、いずれか１つの環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないものとする。それらの態様では、ヘテロシクリルは典型的には０〜２個のＮ、０〜２個のＯもしくは０〜１個のＳの骨格ヘテロ原子（必要に応じて置換されている）またはいくつかのこれらの組合せを含有するが、ただし、前記ヘテロ原子の少なくとも１個がヘテロシクリルの複素環系に存在するものとする。ヘテロシクリルは、飽和、もしくは部分不飽和であってもよく、および／または非置換であっても、もしくは、ピロリジン−２−オンのように、骨格炭素原子においてオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよいし、および／または、これらに限定されないが、−Ｎ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−で例示される酸化されたヘテロ原子を含有するよう、骨格のヘテロ原子において、１もしくは２つのオキソ部分で置換されていてもよい。飽和または不飽和のヘテロシクリルは、本明細書で定義されたような必要に応じた置換基または２、３つもしくはそれよりも多くの、典型的には１もしくは２つのこのような置換基の組合せを含めた、アルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたは本明細書に記載されるような他の部分で置換されているか、またはさらに置換されていてもよい。ある特定の態様では、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択される。
【００６１】
「ヘテロアリール」とは、この用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、アリールの芳香族環系の芳香族炭素のうちの１個または複数（ただし、すべてではない）はヘテロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されたようなアリール部分、基または置換基を指す。ヘテロアリールは典型的に、ヘテロアリール環系の環の中に全部で１〜４個の骨格ヘテロ原子を含有するが、ただし、ヘテロアリールの中のいずれか１個の環系の骨格原子のすべてがヘテロ原子（許容される場合、必要に応じて置換されている）であるわけではないものとし、０〜３個のＮ、１〜３個のＮまたは０〜３個のＮの骨格ヘテロ原子、典型的には、０〜１個のＯおよび／または０〜１個のＳの骨格ヘテロ原子を有するが、ただし、少なくとも１個の骨格ヘテロ原子が存在するものとする。ヘテロアリールは単環式、二環式または多環式であってよい。多環式ヘテロアリールは典型的には、Ｃ５〜Ｃ５０またはＣ５〜Ｃ３０ヘテロアリールであり、より典型的にはＣ５〜Ｃ２０またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは典型的にはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは典型的にはＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールであり、下付き文字は、ヘテロアリールの芳香族環系の骨格原子の総数（その炭素原子およびヘテロ原子を含めて）を示す。一部の態様では、ヘテロアリールは、芳香族環の１、２、３、４個もしくはそれよりも多くの、典型的には１、２もしくは３個の炭素原子および親二環式アリール部分のこれらの結合している水素原子が独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分で置き換えられている二環式アリール部分であるか、または芳香族環の１、２、３個もしくはそれよりも多くの、典型的には１もしくは２個の炭素原子、および親単環式アリール部分のこれらの結合水素原子が、独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分で置き換えられている単環式アリール部分であり、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳを含めて、このヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、許容される場合、必要に応じて置き換えられているが、ただし、親アリール部分の中のいずれか１個の芳香族環系の骨格原子のすべてがヘテロ原子で置き換えられているわけではなく、より典型的には、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）窒素（＝Ｎ−）または−ＮＲ−（式中、Ｒは−Ｈ、窒素保護基もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルである）で置き換えられ、よって窒素ヘテロ原子は必要に応じて置換されており、またはヘテロビアリールを形成するための必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールである。他の態様では、芳香族環の１、２または３個の炭素原子および親アリール部分のこれらの結合している水素原子は、環式コンジュゲート系を保持するような方式で、別の有機部分で置換されている窒素で置き換えられる。さらに他の態様では、親アリール部分の芳香族炭素ラジカルは芳香族窒素ラジカルで置き換えられている。これらの態様のいずれかでは、窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子は、環系内の隣接する原子とのｐｉ−結合を介してまたはヘテロ原子上の電子の孤立した対を介してコンジュゲート系に参加する。また他の態様では、ヘテロアリールは、複素環系が芳香化した、本明細書で定義されたようなヘテロシクリルの構造を有する。
【００６２】
典型的には、ヘテロアリールは単環式であり、一部の態様では、５員または６員のヘテロ芳香族環系である。５員のヘテロアリールは１〜４個の芳香族炭素原子および必要数の芳香族ヘテロ原子をそのヘテロ芳香族環系内に含有する、単環式Ｃ５−ヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、１〜５個の芳香族炭素原子および必要数の芳香族ヘテロ原子をそのヘテロ芳香族環系内に含有する、単環式Ｃ６ヘテロアリールである。５員のヘテロアリールは４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子を有し、６員のヘテロアリールは５、４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子を有するヘテロアリールを含む。Ｃ５−ヘテロアリールは、骨格芳香族炭素から水素原子を、または骨格芳香族ヘテロ原子から、許容される場合には、親芳香族ヘテロ環化合物から電子を取り除くことにより誘導される一価の部分であり、一部の態様では、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択される。６員のＣ６ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または芳香族ヘテロ原子から、許容される場合、親芳香族ヘテロ環化合物から電子を取り除くことにより誘導される一価の部分であり、ある特定の態様では、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンからなる群から選択される。ヘテロアリールは、本明細書で定義されたような、必要に応じた置換基または２、３つまたはそれよりも多くの、典型的に１または２つのこのような置換基の組合せを含む、アルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはアリールもしくはヘテロビアリールを形成するための別のヘテロアリール、または本明細書に記載されるような他の部分で置換されているか、またはさらに置換されていてもよい。
【００６３】
「ヘテロシクロ」とは、この用語がそれ自体でもしくは別の用語の一部として本明細書で使用されている場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、水素原子または電子が、許容される場合、異なる炭素原子から、または電子が、すでにラジカル形態であるわけではない窒素環原子から（存在する場合）、取り除かれることによって、二価の部分を提供する、上で定義されたようなヘテロシクリル部分、基または置換基を指す。
【００６４】
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、この用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として、本明細書で使用される場合、アルキル部分に結合したアリールまたはヘテロアリール部分、すなわち、（アリール）−アルキル−を指し、アルキルおよびアリール基は上に記載される通りである。典型的に、アリールアルキルは（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−部分、基または置換基、およびヘテロアリールアルキルは、（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−部分、基または置換基である。（ヘテロ）アリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、（ヘテロ）アリールアルキルのアルキル部分は、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を介してそれが付随しているマーカッシュ式に結合している。一部の態様では、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−であり、典型的には（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−であり、より典型的には（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、制限なしで、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−およびＣ６Ｈ５−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−で例示される。（ヘテロ）アリールアルキルは、非置換であっても、または（ヘテロ）アリールおよびアルキル部分に対して記載されるのと同じように置換されていてもよい。
【００６５】
「アリーレン」または「ヘテロアリーレン」は、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、それに対して結合がオルト、メタ、またはパラ配置にある別の有機部分内に２つの共有結合（すなわち、二価である）を形成する芳香族またはヘテロ芳香族ジラジカル部分である。アリーレンおよびいくつかのヘテロアリーレンは、本明細書で定義されたような親アリールまたはヘテロアリール部分、基または置換基から水素原子を取り除くことによる二価の種を含む。他のヘテロアリーレンは、親芳香族ヘテロ環の２つの異なる芳香族炭素原子から水素原子が取り除かれて、ジラジカル種を形成する、または芳香族炭素原子もしくはヘテロ原子から水素原子を、および親芳香族ヘテロ環からの異なる芳香族ヘテロ原子から別の水素原子または電子が取り除かれて、ジラジカル種を形成する二価の種であり、１個の芳香族炭素原子および１個の芳香族ヘテロ原子が一価であるか、または２個の異なる芳香族ヘテロ原子がそれぞれ一価である。ヘテロアリーレンは、ヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分が、親アリーレンの１個または複数（ただし、すべてではない）の芳香族炭素原子を置き換えているものをさらに含む。
【００６６】
非限定的な例示的アリーレン（残りの位置で、必要に応じて置換されている）は、以下の構造：
【化４】
2020517599.tif 000006
に示されているような、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、およびフェニル−１，４−エンである。
【００６７】
「５員の窒素含有ヘテロアリーレン」は、そのヘテロ芳香族環系の中に少なくとも１個の芳香族窒素原子を含有し、二価であり、上に記載されるような５員の窒素含有ヘテロアリールと構造が類似した関係にある。同様に、「６員の窒素含有ヘテロアリーレン」は二価であり、上に記載されるような６員の窒素ヘテロアリールと構造が類似した関係にある。
【００６８】
「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、完全に飽和しているか、または１〜３の不飽和度を含有し、１〜１２個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ／ＮＨ、ＳｉおよびＳ（許容される場合、必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、１〜６個のヘテロ原子、典型的には１〜５個のヘテロ原子、より典型的には１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を有する、必要に応じて置換されている直鎖または分枝鎖の炭化水素を指し、独立して、Ｎ−オキシド、スルホキシドまたはスルホンに必要に応じて酸化された各窒素および硫黄原子を含み、このヘテロ原子は１もしくは２つのオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されているか、または１個もしくは複数の窒素原子は必要に応じて四級化されている。Ｏ、Ｎ／ＮＨ、Ｓ、および／またはＳｉのヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、ヘテロアルキル基の内部の位置またはヘテロアルキルの必要に応じて置換されているアルキル基の末端位置のいずれかに配置されてもよい。一部の態様では、ヘテロアルキルは完全に飽和しているか、または１度の不飽和を含有し、１〜６個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含有し、他の態様では、そのヘテロアルキルは非置換である。ヘテロアルキルの非限定的例は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３である。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３により例示されるように、２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。
【００６９】
ヘテロアルキルは典型的には、別段のまたは文脈による指示がない限り、その連続するヘテロ原子および非芳香族炭素原子の数により表される。よって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３は、両方ともＣ４−ヘテロアルキルであり、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３は両方ともＣ５ヘテロアルキルである。ヘテロアルキルは、非置換であっても、またはそのヘテロ原子もしくはヘテロ原子構成成分において、本明細書に記載される部分のいずれか１つ（本明細書で定義されたような、必要に応じた置換基を含む）および／またはそのアルキル構成成分において、１〜４つまたはそれよりも多くの、典型的には１〜３つまたは１または２つの、本明細書に記載されるような独立して選択される部分（本明細書で定義されたような、必要に応じた置換基を含む）で置換されていてもよいが（すなわち、必要に応じて置換されている）、アルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルを除く。
【００７０】
「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、二価の部分を得るために親ヘテロアルキルから水素原子またはヘテロ原子電子を取り除くことによって、ヘテロアルキル（上記で論じられた通り）から誘導される二価の基を意味し、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−で例示される。ヘテロアルキレンに対して、そのヘテロ原子は、内部にあってもよいし、またはこれらのヘテロ原子の一方もしくは両方が一価であるように、その必要に応じて置換されているアルキレン鎖のいずれかの末端または両末端を占有してもよい。ヘテロアルキレンがリンカー単位の構成成分の場合、文脈により示されても、または暗示されてもいない限り、リンカー単位内のその構成成分の両方の方向性が許容される。
【００７１】
「アミノアルキル」とは、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、上で定義されたようなアルキレン部分の一方のラジカル末端に結合して第１級アミンを提供する塩基性窒素（この塩基性窒素はさらに置換されていない）、または第２級もしくは第３級アミンを提供する塩基性窒素（この塩基性アミンは、上に記載されるような、１または２つの独立し、選択された、必要に応じた、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル部分でそれぞれさらに置換されている）を有する部分、基または置換基を指す。一部の態様では、必要に応じて置換されているアルキルはＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の態様では、そのアルキルは非置換である。また他の態様では、塩基性窒素は、その置換基と一緒に、典型的には、窒素含有Ｃ３〜Ｃ６またはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリル（必要に応じて置換されている）の形態の、塩基性窒素を骨格の原子として含有する、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルを定義する。
【００７２】
アミノアルキルがマーカッシュ構造に対する可変基として使用される場合、アミノアルキルのアルキレン部分は、その部分の一価のｓｐ３炭素を介して（上述のアルキレンの他方のラジカル末端）、それが付随しているマーカッシュ式に結合している。アミノアルキルが本明細書に記載されるような自己安定化リンカー単位（ＬＳＳ）または自己安定化リンカー単位（ＬＳ）の一部である場合、これは例示的な非環式塩基性単位である。アミノアルキルは典型的には、そのアルキレン部分の連続する炭素原子の数で表される。よって、Ｃ１アミノアルキルは、制限なしで、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で例示され、Ｃ２アミノアルキルは、制限なしで、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で例示される。アミノアルキルがアルキレン部分に対する置換基であるような事例では、そのアルキレン部分およびアミノアルキルのアルキレン部分の炭素原子は、それらのアルキレン部分のそれぞれの炭素カウント数に関して別々に取り扱う。
【００７３】
「必要に応じて置換されているアルキル」、「必要に応じて置換されているアルケニル」、「必要に応じて置換されているアルキニル」、「必要に応じて置換されているアリールアルキル」、「必要に応じて置換されているヘテロ環」、「必要に応じて置換されているアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル」および類似の用語は、その置換基、部分もしくは基の水素原子またはヘテロ原子電子が、異なる部分もしくは基で必要に応じて置き換えられている、またはそれらの置換基、部分もしくは基のうちの１つを含む脂環式炭素鎖が、その鎖の炭素原子が異なる部分もしくは基で置き換えられることによって分断されている、本明細書で定義されているまたは開示されているような、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキルヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または他の置換基、部分もしくは基を指す。一部の態様では、アルケン官能基は、アルキル置換基の２つの連続するｓｐ３炭素原子を置き換えるが、ただし、アルキル部分のラジカル炭素は置き換えられず、よって、必要に応じて置換されているアルキルは不飽和アルキル置換基となる。
【００７４】
前述の置換基、部分または基のいずれか１つにおいて水素またはヘテロ原子電子を置き換えている必要に応じた置換基は、独立して、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２４アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２０フルオロアルコキシ、およびアミノ（−ＮＨ２および一置換、二置換および三置換アミノ基を包含する）、ならびに保護されたその誘導体からなる群から選択されるか、または−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲ’、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＯＰ（ＯＨ）３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、およびその塩からなる群から選択され、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択され、各Ｒｏｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、保護基、およびプロドラッグ部分からなる群から選択されるか、または２つのＲｏｐは、これらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルを規定し、Ｒ’は水素であり、またはＲｏｐであり、Ｒｏｐは、一部の態様では、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、および保護基からなる群から選択される。
【００７５】
一部の態様では、存在する必要に応じた置換基は、−Ｘ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＨ、−ＳＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−ＮＲ’（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＨ、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、およびその塩からなる群から選択され、ここで、各Ｘは、独立して、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から選択され、Ｒｏｐは典型的には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、および保護基からなる群から選択され、Ｒ’は、独立して、典型的には水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、および保護基（Ｒｏｐから独立して選択される）からなる群から選択される。
【００７６】
他の態様では、存在する必要に応じた置換基は、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、保護基およびその塩からなる群から選択され、ここで、各Ｘは−Ｆであり、Ｒｏｐは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールおよび保護基からなる群から選択され、Ｒ’は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび保護基（Ｒｏｐから独立して選択される）からなる群から選択される。
【００７７】
それらの態様のうちのいくつかでは、存在する、必要に応じたアルキル置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、および−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群から選択され、Ｒ’およびＲｏｐは、上記Ｒ’またはＲｏｐ基のいずれか１つに対して定義されている通りである。それらの態様の他の態様では、Ｒ’および／またはＲｏｐ置換基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｏｐが、独立して水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される場合のように、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性官能基を提供する。上に記載されるようなアルキレン、カルボシクリル、カルボシクロ、アリール、アリーレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびヘテロアリーレン基も同様に置換されているかまたは非置換である。
【００７８】
「必要に応じて置換されているヘテロ原子」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、ヘテロ原子がさらに置換されていない、もしくは一価の炭素原子を有する上述の部分（これらに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよび（ヘテロ）アリールアルキル−を含む）のいずれか１つで置換されている、または１もしくは２つのオキソ（＝Ｏ）置換基での置換により酸化されている官能基または他の有機部分内のヘテロ原子を指す。一部の態様では「必要に応じて置換されているヘテロ原子」は、非置換であるか、または水素原子が上述の置換基のいずれか１つで置き換えられている、芳香族もしくは非芳香族−ＮＨ−部分を指す。他の態様では、「必要に応じて置換されているヘテロ原子」は、そのヘテロ原子の電子が、上述の置換基のいずれか１つで置き換えられているヘテロアリールの芳香族骨格窒素原子を指す。それらの態様の両方を包含するため、窒素ヘテロ原子は必要に応じて置換されているＮ／ＮＨと呼ぶこともある。
【００７９】
したがって、それらの態様のいずれか１つに対して、存在する窒素原子の必要に応じた置換基は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−からなる群から選択され、これらの用語は本明細書で定義されている通りである。他の態様では、存在する窒素原子の必要に応じた置換基は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−からなる群から、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−からなる群から、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択される。
【００８０】
一部の態様では、存在する必要に応じた置換基は、アルキルまたはアルキレン部分、基または置換基の非環式炭素鎖内でこれに結合している炭素原子および水素原子を置き換えることで、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアルキレンを提供し、その目的のため、典型的には、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏからなる群から選択され、ここで、−ＮＨ−は、−ＮＨ−の必要に応じた置換基に対して以前に記述された群から独立して選択される置換基での水素原子の置換えから得られる、必要に応じて置換されているヘテロ原子部分である。
【００８１】
他の態様では、本発明の実施形態により説明されているような自己犠牲型スペーサー単位内のＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位の可変基Ｊ／Ｊ’が必要に応じて置換されている−ＮＨ−である場合、窒素原子は、リンカー単位中のＷ−Ｊ結合の切断の際、その窒素孤立電子対の局在化を適切に保持する置換基でその水素原子を置き換えることにより、そのように置換されることによって、必要に応じて置換されている窒素原子で構成される自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の自己犠牲を可能にする。他の態様では、グルクロニド単位のＷ’とＹとの間のグリコシド結合の可変基Ｅ’が、本発明の実施形態で記載されるような、必要に応じて置換されている−ＮＨ−部分である場合、窒素原子は、置換されている場合、グリコシド結合へのその参加においてその窒素孤立電子対の局在化を適切に保持する置換基でその結合水素原子を置き換えることによって、グリコシド結合の切断の際に、そのグルクロニド単位の自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の自己犠牲を可能にし、切断がその結合の自然な加水分解と効果的に競合するように、グリコシダーゼ切断に対する認識部位を提供する。グルクロニド単位において、リンカー単位（ＬＵ）の残りへの結合部位であるＪ’は、−Ｏ−、−Ｓ−または必要に応じて置換されているＮＨであり、ＬＵの残りへの結合は、正常な生理学的条件下で、または標的とする異常細胞内もしくはこの近くで、酵素的または非酵素的切断にさらされることはない。
【００８２】
「Ｏ連結部分」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、Ｏ連結部分の酸素原子を介して、それが直接付随しているマーカッシュ構造または別の有機部分に結合している部分、基または置換基を指す。一価のＯ連結部分は典型的には−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（アシルオキシ）であり、Ｒｂは、−Ｈ、必要に応じて置換されている飽和したＣ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されている不飽和のＣ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０シクロアルキルであり、このシクロアルキル部分は飽和もしくは部分不飽和の、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルであるか、あるいはＲｂは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、または必要に応じて置換されているフェニルであり、一価のＯ連結部分は、エーテル基をさらに包含し、これらは、そのアルキル部分が飽和した、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族エーテル）（必要に応じて置換されている）、またはそのアルキル部分が不飽和のＣ３〜Ｃ１２アルキルオキシ（必要に応じて置換されている）、またはそのアリールまたはヘテロアリール部分が必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールオキシもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシである。
【００８３】
他の態様では、一価のＯ連結部分は、必要に応じて置換されているフェノキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルオキシ（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族エーテル）および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは、典型的に飽和している、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または必要に応じて置換されている、不飽和のＣ３〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される一価の部分である。
【００８４】
また他の態様では、Ｏ連結部分は、−ＯＨ、および飽和したＣ１〜Ｃ６アルキルエーテル、不飽和のＣ３〜Ｃ６アルキルエーテル（必要に応じて置換されている）、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ［式中、Ｒｂは、典型的には、Ｃ１〜Ｃ６飽和したアルキル、Ｃ３〜Ｃ６不飽和のアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニル（必要に応じて置換されている）であるか、または−ＯＨおよび／もしくはフェニルを除くその群から選択されるか、あるいはＲｂは、Ｃ１〜Ｃ６飽和したアルキル、Ｃ３〜Ｃ６不飽和のアルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニル（必要に応じて置換されている）からなる群から選択される一価の部分である］からなる群から選択される一価の部分であるか、または飽和したＣ１〜Ｃ６アルキルエーテル、不飽和のＣ３〜Ｃ６アルキルエーテル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは非置換の飽和したＣ１〜Ｃ６アルキルまたは不飽和のＣ３〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される非置換のＯ連結置換基である。
【００８５】
他の例示的なＯ連結置換基は、本明細書で開示されるようなカルバメートおよびカーボネートに対する定義により提供され、この中で、置換基のカルバメートまたはカーボネート官能基の一価の、個々に結合した酸素原子は、それが付随しているマーカッシュ構造または他の有機部分に結合している。
【００８６】
他の態様では、炭素へのＯ連結部分は二価であり、＝Ｏおよび−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｙ−（式中、ＸおよびＹは独立してＳおよびＯであり、下付き文字ｎ’は２または３である）を包含することで、ＸおよびＹの両方が結合している炭素と共にスピロ環系を形成する。
【００８７】
「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指し、典型的には−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００８８】
「保護基」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、それが結合している原子または官能基の望ましくない反応に参加する能力を防止し、または実質的に減少させる部分を指す。原子または官能基のための典型的な保護基は、Greene（１９９９年）、「Protective  groups  in  organic  synthesis,  3rd  ed.」、Wiley  Interscienceに付与されている。酸素、硫黄および窒素などのヘテロ原子のための保護基は、ある時には、求電子性化合物とのこれらの望ましくない反応を最小化させるまたは回避するために使用される。またある時には、保護基は、非保護ヘテロ原子の求核性および／または塩基性を減少させるまたは排除するために使用される。保護された酸素の非限定的例は、−ＯＲＰＲにより付与され、ここで、ＲＰＲはヒドロキシルのための保護基であり、ヒドロキシルは、典型的にエステル（例えば、アセテート、プロピオン酸エステルまたは安息香酸エステル）として保護される。ヒドロキシルのための他の保護基は、有機金属試薬または他の極めて塩基性の試薬の求核性によりその妨害を回避し、その目的のため、ヒドロキシルは、典型的に、制限なしで、アルキルまたはヘテロシクリルエーテル、（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、必要に応じて置換されているアリールエーテル、およびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））を含めたエーテルとして保護される。窒素保護基は、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２（式中、ＲＰＲの少なくとも１つは窒素原子保護基であるか、またはＲＰＲは両方とも一緒に窒素原子保護基を規定する）などのような第１級または第２級アミンのための保護基を含む。
【００８９】
保護基は、分子内の他の箇所で、および所望する場合、新しく形成された分子の精製中に、所望の化学転換を作用させるのに必要とされる反応条件下で、望ましくない副反応および／または保護基の早期損失を防止するまたは実質的に回避することが可能な場合、保護に対して適切であり、新しく形成された分子の構造または立体化学的完全性に悪影響を及ぼさない条件下で取り除くことができる。一部の態様では、適切な保護基は、官能基を保護するために以前に記述されたものである。他の態様では、適切な保護基は、ペプチドカップリング反応に使用される保護基である。例えば、非環式または環式の塩基性単位の塩基性窒素原子に対して適切な保護基は、酸に不安定なカルバメート保護基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などである。
【００９０】
「エステル」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、その構造のカルボニル炭素原子が、別のヘテロ原子に直接連結しておらず、水素またはそれが付随している有機部分の別の炭素原子に直接連結しており、一価の酸素原子が、異なる炭素原子において、同じ有機部分に結合してラクトンをもたらすか、またはいくつかの他の有機部分に結合しているエステル官能基を規定する構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を有する置換基、部分または基を指す。典型的には、エステル官能基に加えてエステルは、それぞれが独立して１〜５０個の炭素原子、典型的には１〜２０個の炭素原子またはより典型的には１〜８個、１〜６個のまたは１〜４個の炭素原子および０〜１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉであるが、典型的にはＯ、ＳおよびＮ）、典型的に０〜２個のこのようなヘテロ原子を含有する、官能基のいずれかの末端において結合している有機部分を含むまたはこれらからなる。
【００９１】
エステルが、それが付随しているマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基である場合、その置換基は、エステル官能基の一価の酸素原子を介して、時にはアシルオキシと呼ばれる例示的な一価のＯ連結部分として、その構造または他の有機部分に結合している。このような事例では、エステル官能基のカルボニル炭素に結合している有機部分は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、もしくは、例えば、１、２、３もしくは４つの置換基を有する、これらのうちのいずれか１つの置換された誘導体であり、より典型的には、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは、例えば、１、２、もしくは３置換基を有する、これらのうちのいずれか１つの置換された誘導体であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、または、例えば、１もしくは２つの置換基を有する、フェニルもしくはこれらのうちのいずれか１つの置換された誘導体であり、それぞれ独立して選択される置換基は、必要に応じたアルキル置換基に対して本明細書で定義された通りであるか、または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルもしくは非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００９２】
例示的なエステルは、これらに限定されないが、例として、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステルおよび安息香酸エステルであるか、または構造−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは、アシルオキシＯ連結部分に対して定義されている通りであり、典型的には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル、プロパ−２−エン−１−イル、およびビニルからなる群から選択される）を有する。
【００９３】
「エーテル」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、カルボニル部分に結合していない１、２、３、４つまたはそれよりも多くの、典型的には１または２つの−Ｏ−（すなわち、オキシ）部分を含むまたは含有し、２つの−Ｏ−部分が互いに直ちに隣接（すなわち、直接結合）していない、有機部分、基または置換基を指す。典型的には、エーテルは、有機部分がエステル官能基に結合した有機部分に対して記載される通りであるか、または必要に応じて置換されているアルキルもしくは必要に応じて置換されているアルケニル基に対して本明細書に記載される通りである、式−Ｏ−の有機部分を含有する。エーテルが、それが付随しているマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として列挙されている場合、エーテル官能基の酸素は、それが付随しているマーカッシュ式または他の有機部分に結合しており、時には、例示的なＯ連結部分である「アルコキシ」基として指定される。一部の態様では、アルコキシ置換基はＣ１〜Ｃ２０アルコキシまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシ（１、２、３または４つの置換基、典型的に１、２または３つで必要に応じて置換されている）であり、他の態様では、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（１または２つの置換基で必要に応じて置換されている）であり、それぞれ独立して選択される置換基は、必要に応じたアルキル置換基に対して本明細書で定義された通りであり、また他の態様では、エーテルＯ連結置換基は非置換の、飽和したＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは非置換の、不飽和のＣ３〜Ｃ４アルコキシであり、例えば、これらに限定されないが、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシおよびアリルオキシ（すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）がある。
【００９４】
「アミド」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、いかなる他のヘテロ原子もカルボニル炭素に直接結合しておらず、各Ｒｃが、独立して、水素、保護基または有機部分であり、Ｒが水素または有機部分であり、独立して選択される有機部分が、エステル官能基に結合した有機部分に対して本明細書に記載される通りであるか、または必要に応じて置換されているアルキル基もしくは必要に応じて置換されているアルケニル基に対して本明細書に記載される通りである、構造Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２を有する必要に応じて置換されている官能基を有する部分を指す。アミドが、それが付随しているマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として列挙されている場合、アミド官能基のアミド窒素原子またはカルボニル炭素原子はその構造または他の有機部分に結合している。それが付随しているマーカッシュ構造または他の部分にそのアミド窒素原子を介して結合しているアミドは、例示的Ｎ連結部分である。アミドは、典型的には、酸塩化物などの酸ハロゲン化物を、第１級または第２級アミンを含有する分子と縮合させることによって調製する。代わりに、当技術分野で周知の、カルボン酸含有分子の活性化エステルを介して多くの場合進行するペプチド合成のアミドカップリング反応が使用される。ペプチドカップリング法を介したアミド結合の例示的調製は、Benoiton（２００６年）「Chemistry  of  peptide  synthesis」、CRC  Press；Bodansky（１９８８年）「Peptide  synthesis:  A  practical  textbook」Springer-Verlag；Frinkin,  M.ら、「Peptide  Synthesis」Ann.  Rev.  Biochem.（１９７４年）４３巻：４１９〜４４３頁に提供されている。活性化カルボン酸の調製に使用される試薬は、Hanら、「Recent  development  of  peptide  coupling  agents  in  organic  synthesis」Tet.（２００４年）６０巻：２４４７〜２４７６頁で提供されている。
【００９５】
「カーボネート」とは、ここで使用される場合、カーボネート官能基を規定する構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を有する官能基を含有する置換基、部分または基を意味する。典型的に、カーボネート基は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造の１つの末端に結合した有機部分で構成され、この有機部分は、エステル官能基に結合した有機部分に対して本明細書に記載される通りであり、よって、酸素ラジカルが別の独立して選択される有機部分に結合している、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−の式を有する。カーボネートが、それが付随しているマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として列挙されている場合、カーボネート官能基の一価の、個々に結合した酸素原子のうちの１個は、その構造または有機部分に結合しており、その他は、エステル官能基に結合した有機部分に対して以前に記載されるような別の有機部分の炭素原子に結合している、または必要に応じて置換されているアルキルもしくは必要に応じて置換されているアルケニルに対して本明細書に記載される通りである。このような事例では、カーボネートは例示的Ｏ連結部分である。
【００９６】
「カルバメート」は、ここで使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（必要に応じて置換されているアルキル）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（必要に応じて置換されているアルキル）２で表される必要に応じて置換されているカルバメート官能基構造を含有する置換基、部分または基を意味し、ここで、必要に応じて置換されているアルキルは例示的なカルバメート官能基置換基であり、各Ｒｃおよび必要に応じて置換されているアルキルは独立して選択され、独立して選択されるＲｃは水素、保護基または有機部分であり、この有機部分は、エステル官能基に結合した有機部分に対して本明細書に記載される通りであるか、または必要に応じて置換されているアルキルもしくは必要に応じて置換されているアルケニルに対して本明細書に記載される通りである。カルバメート基が必要に応じて置換されているカルバメート官能基を含有する場合、構造は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−で表され、このようなカルバメート基は、Ｒｃから独立して選択される有機部分でさらに構成され、その他の有機部分はエステル官能基に結合した有機部分に対して本明細書に記載される通りであり、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−構造に結合し、生成した構造は有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−の式または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−の有機部分を有する。カルバメートが、それが付随しているマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として列挙されている場合、カルバメート官能基の一価の、個々に結合した酸素原子（Ｏ連結）または一価の窒素原子（Ｎ連結）は、それが付随しているマーカッシュ式に結合している。カルバメート置換基の連結は、明示的に述べられているか（Ｎ連結またはＯ連結）、またはこの置換基が言及された文脈により暗示されるかのいずれかである。本明細書に記載されるＯ連結カルバメートは、例示的な一価のＯ連結部分であり、本明細書に記載されるＮ連結カルバメートは例示的なＮ連結部分である。
【００９７】
「抗体」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗原結合を有する抗体断片を指すが、ただし、脱グリコシル化されていてもよい、または配列の突然変異および／またはグリコシル化パターンにより少なくとも部分的に互いに異なっていてもよい、このような種の集まりの中の抗体もしくはその断片、または複数の抗体もしくはその断片が、必要数の四級化薬物−リンカー部分への共有結合に対して、抗体またはその断片上に必要数の部位を有するものとする。天然形態の無傷抗体は、テトラマーであり、各対が１本の軽鎖および１本の重鎖を有する、２本の同一の対のイムノグロブリン鎖からなる。各対において、軽鎖および重鎖の可変領域（ＶＬおよびＶＨ）は一緒に抗原への結合に主に関与している。軽鎖および重鎖の可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域により分断されたフレームワーク領域からなる。一定の領域が、免疫系により認識され、これと相互作用し得る（例えば、Janewayら、（２００１年）、「Immunol.  Biology、第５版」、Garland  Publishing、New  Yorkを参照されたい）。抗体は、いかなるタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであることができるが、典型的には、無傷のＩｇＧ１またはその断片である。抗体は任意の適切な種から誘導することができる。一部の態様では、抗体はヒトまたはネズミ起源のもの、またはヒト、ヒト化またはキメラの抗体である。抗原結合が可能な抗体またはその抗体断片は、リガンド単位として本発明のリガンド薬物コンジュゲートに対応するまたはこれに組み込まれる例示的標的化剤であり、これらの場合において、時には抗体リガンド単位と呼ばれる。一部の態様では、抗体またはその抗原結合断片は、薬物リンカー化合物のリンカー単位への結合のための反応性官能基を有し、他の態様では、そのリンカー単位への結合のための反応性官能基を有するように修飾される。それらの態様の両方が抗体の定義に包含される。例示的変化形は、薬物リンカー化合物のリンカー単位内のマレイミド官能基に対して反応性がある遊離システインチオール官能基を有する還元された抗体を提供するための、抗体のヒンジ領域における鎖間のジスルフィド結合の還元である。
【００９８】
一部の態様では、抗体は、過剰増殖性のあるまたは過剰刺激された哺乳動物細胞（これらは異常細胞である）上のエピトープに選択的および特異的に結合し、このエピトープは、標的とされることを意図しない正常細胞とは対照的に、標的とする異常細胞によって優先的に示され、標的とする異常細胞により特徴的であり、もしくは異常細胞の近くで優先的に示され、異常細胞の近くに特有であり、または標的とされることを意図しない正常細胞（これらは典型的には異常細胞に局在しない）とは対照的に、異常細胞の近くの標的とする正常細胞により特徴的である。それらの態様では、哺乳動物細胞は典型的にはヒト細胞である。
【００９９】
「モノクローナル抗体」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、実質的に均質な抗体の集団から得た抗体、すなわち、微量な量で存在し得る起こり得る天然由来の突然変異またはグリコシル化パターンにおける差異を除いて、集団を構成する個々の抗体が同一であるような抗体を指す。単一の抗原部位に対して誘導されるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は極めて特異的である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体集団から得た抗体の性質を示し、任意の特定の方法による抗体の産生が必要であると解釈されるものではない。
【０１００】
「抗体断片」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、無傷抗体の抗原結合部位または可変領域で構成され、無傷抗体の同族抗原に結合することが依然として可能な無傷抗体の一部分を指す。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、線状抗体、一本鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、抗体断片から形成された多特異性抗体断片、Ｆａｂ発現ライブラリーにより生成される断片、または標的抗原（例えば、がん細胞抗原、免疫細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に免疫特異的に結合する、上記のうちのいずれかのエピトープ結合断片が挙げられる。
【０１０１】
「細胞毒性薬物」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、過剰増殖性細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞に対して抗生存作用を発揮する、リガンド薬物コンジュゲートから誘導される化合物または代謝産物を指す。一部の態様では、細胞毒性薬物は、それらの細胞に直接的に作用するか、または過剰増殖性もしくは他の異常細胞の生存および／もしくは成長を支持する異常な血管系に作用することにより間接的に作用するか、または細胞毒性薬物は浸潤性の過剰活性化した免疫細胞の部位内で作用する。典型的には、細胞毒性薬物により作用が及ぶ異常細胞は、哺乳動物細胞、より典型的にはヒト細胞である。細胞毒性薬物の細胞毒性活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞モデル系中のがん細胞の半分が細胞毒性剤への曝露に対して生存する、有効濃度、典型的には１単位体積当たりのモル量である、ＩＣ５０値として表現することができる。よって、ＩＣ５０値はモデル依存性である。典型的には、リガンド薬物コンジュゲートに組み込まれた細胞毒性剤は、過剰増殖性細胞で構成されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞モデルにおいて、１００ｎＭ〜０．１ｐＭの間、またはより典型的には約１０ｎＭ〜１ｐＭの間のＩＣ５０値を有する。極めて有毒性細胞毒性薬物は、典型的にはこのようなモデルにおいて、約１００ｐＭまたはそれよりも低いＩＣ５０値を有する。ＭＤＲ表現型を有する異常細胞において細胞毒性または細胞分裂停止薬物に対する耐性を逆転する化合物は、独立して細胞毒性ではないが、これらは時には細胞死滅に依存しない抗増殖性作用を発揮し、過剰増殖性細胞、過剰刺激免疫細胞または他の異常細胞の細胞分裂の阻害により、その作用が残存する細胞毒性薬物もしくは細胞分裂停止薬物として含まれる。非コンジュゲート遊離薬物として、ＮＡＭＰＴｉ化合物は典型的に、閾値のＮＡＤ＋枯渇が細胞毒性に対して必要であることを示す急な用量反応曲線を示す。さらに、最大細胞毒性に対して、ＮＡＤ＋レベルの回復が許されれば生じるような細胞死から逃げられない量にまで細胞内ＡＴＰを枯渇させるために、ＮＡＭＰＴｉ化合物への持続した曝露が必要となり得る。
【０１０２】
「選択的結合」および「選択的に結合する」は、これらの用語が本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、免疫学的選択的および特異的方式で、その対応する標的抗原と結合することが可能であるが、多数の他の抗原と結合することが可能ではないリガンド薬物コンジュゲート内の標的化部分としての抗体、その断片、または抗体リガンド単位を指す。典型的には、抗体またはその断片は、少なくとも約１×１０−７Ｍ、および好ましくは約１×１０−８Ｍ〜１×１０−９Ｍ、１×１０−１０Ｍ、または１×１０−１１Ｍの親和性でその標的抗原と結合し、その既定の抗原には、密接に関連した抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するその親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性で結合し、前記親和性は抗体リガンド単位としてリガンド薬物コンジュゲートに組み込まれた場合、実質的に保持される。
【０１０３】
「リガンド−薬物コンジュゲート」とは、この用語が本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、標的化剤、四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位（リガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出の際にＮＡＭＰＴｉ化合物を提供する）に対応するまたはこれらを組み込んでいるリガンド（Ｌ）単位で構成される化合物、またはこのような化合物の一群を指し、リガンド薬物コンジュゲートの標的化リガンド単位は、その同族の標的部分およびリンカー単位（ＬＵ）（ＬおよびＤ＋を相互接続する）に選択的に結合する。ある場合には、リガンド薬物コンジュゲート化合物の一群は、個々のリガンド薬物コンジュゲート化合物が、各リガンド単位に結合した四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位もしくは四級化薬物リンカー部分の数および／または四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位もしくは四級化薬物リンカー部分が結合しているリガンド単位上の場所において主に異なる、リガンド薬物コンジュゲート組成物と呼ばれる。他の場合には、リガンド薬物コンジュゲートという用語は、組成物の個々のメンバー（すなわち、リガンド薬物コンジュゲート化合物）に適用される。コンジュゲーションが、モル過剰の薬物リンカー化合物を使用した完全に還元された鎖間の抗体ジスルフィドからシステインチオールへのものである場合、こうして得られた抗体薬物コンジュゲート組成物は典型的には、コンジュゲート化合物の多くが薬物リンカー含有量８を有し、したがって、組成物が微量のまたはごくわずかな量の低含有量の種を含有し得る、抗体薬物コンジュゲート化合物の均一なもしくはほぼ均一な集まりを有する。
【０１０４】
「標的化剤」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、それがリガンド薬物コンジュゲートにリガンド単位として組み込まれた場合、またはリガンド単位がコンジュゲートの標的化部分となるように、リガンド薬物コンジュゲートのリガンド単位が標的化剤の構造に対応するもしくは標的化剤の構造を組み込んでいる場合、標的部分への選択的結合が可能であり、その能力を実質的に保持する薬剤を指す。一部の態様では、標的化剤は、免疫学的に選択的および特異的方式で異常細胞の特徴を示す、または正常細胞と比較してより高いコピー数で存在する、またはこれらの細胞が、等モル量の遊離薬物の投与（所望の治療指数を提供することが予想される）に典型的に伴う有害事象の数および／または重症度をある程度減少させることが判明している、周辺環境に特有の到達可能な抗原である、到達可能な抗原に結合することが可能である抗体もしくはその断片である。他の態様では、標的化剤は、異常細胞もしくは他の望ましくない細胞の特徴を示す、またはこれらの上により大きな存在量で存在する到達可能な受容体に、または異常細胞が見出される周辺環境の細胞に特有の到達可能な受容体に選択的に結合する受容体リガンドである。典型的に、標的化剤は、異常な哺乳動物細胞の標的部分に、より典型的には、異常なヒト細胞の標的部分に、免疫学的に選択的および特異的な方式で結合する、本明細書で定義されたような抗体である。
【０１０５】
「標的部分」とは、本明細書で定義された通り、リガンド薬物コンジュゲートの標的化剤または標的化部分により特異的に認識される部分であり、標的化剤に対応するまたはこれを組み込んでいるそのリガンド単位である。一部の態様では、標的部分は、異常細胞の上、中または近くに存在し、標的とされることを意図しない正常細胞と比較して、または異常細胞が典型的に存在しないような細胞の環境と比較して、より大きな存在量のまたはより多数のコピー数のそれらの細胞が典型的に存在する。標的部分の存在量におけるその差異は、等モルの量の遊離ＮＡＭＰＴ阻害剤化合物の投与（所望の治療指数を提供することが予想される）に典型的に伴う有害事象の数または重症度の減少をもたらすのに十分な程度であるべきである。
【０１０６】
一部の態様では、標的部分は、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物の中の抗体リガンド単位に組み込まれるまたはこれに対応する例示的な標的化剤である抗体により、免疫学的選択的および特異的方式での結合へと到達可能な抗原である。他の態様では、標的化部分は、細胞外で到達可能な細胞膜受容体に対するリガンドのものであり、構造において受容体リガンドを組み込むもしくはこれに対応する、または細胞表面受容体の結合後のリガンド薬物コンジュゲート化合物の受動的もしくは促進的輸送が可能であるリガンド薬物コンジュゲートまたはその化合物のリガンド単位により提供される、同族の標的化部分の結合の際に内在化され得る。一部の態様では、標的部分は、このような異常細胞の環境の特徴を示す異常な哺乳動物細胞または哺乳動物細胞上に存在する。一部の態様では、標的部分は、異常な哺乳動物細胞、より典型的には異常なヒト細胞の標的部分の抗原である。
【０１０７】
「標的細胞」、「標的とされる細胞」などの用語は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、リガンド薬物コンジュゲートがこの細胞と相互作用することによって、その細胞の増殖または他の望ましくない活性を阻害するように作られた、意図された細胞である。一部の態様では、標的とされる細胞は過剰増殖性細胞または過剰活性化免疫細胞であり、これらは例示的異常細胞である。典型的には、それらの異常細胞は哺乳動物細胞であり、より典型的にはヒト細胞である。他の態様では、標的とされる細胞は、リガンド薬物コンジュゲートの付近の細胞への働きが異常細胞上に意図した作用を有するように、異常細胞の近くに存在する。例えば、付近の細胞は、腫瘍の異常な血管系の特徴を示す上皮細胞であってよい。リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物によるそれらの血管系細胞の標的化は、これらの細胞に対して細胞毒性作用または細胞分裂停止作用のいずれかを有することになり、これは、腫瘍の付近の異常細胞への栄養素送達の阻害をもたらすと考えられている。このような阻害は、異常細胞に対して細胞毒性または細胞分裂停止作用を間接的に有し、その四級化細胞毒性薬物の正味重量、例えば、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位を、ＮＡＭＰＴｉ化合物として、これらの細胞の近くに放出することによって、付近の異常細胞に対して直接的な細胞毒性または細胞分裂停止の作用を有する。
【０１０８】
「抗原」とは、この用語が本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、非コンジュゲート抗体またはその抗原結合断片による、または抗体薬物コンジュゲート化合物（非コンジュゲート抗体を組み込むまたは構造においてこれに対応する抗体リガンド単位で構成される）への特異結合が可能な部分である。一部の態様では、抗原は細胞外で到達可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物であり、優先的に、典型的には、異常細胞の部位と離れた正常細胞と比較して、異常細胞により示されるタンパク質または糖タンパク質である。ある場合には、抗原を示す異常細胞は、哺乳動物における過剰増殖性細胞であり、がん細胞を含む。他の場合では、抗原を示す異常細胞は哺乳動物における過剰活性化した免疫細胞である。他の態様では、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位を含む四級化細胞毒性または細胞分裂停止薬物単位を有する抗体薬物コンジュゲート化合物の抗体リガンド単位と特異的に結合することになる抗原は、このような異常細胞の不在下で正常細胞が典型的に経験する環境とは対照的に、哺乳動物における過剰増殖性細胞または過剰活性化免疫細胞の特定の環境に存在する。また他の態様では、細胞−表面抗原は、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位を含めた、四級化細胞毒性または細胞分裂停止薬物単位を有する抗体薬物コンジュゲート組成物のコンジュゲート化合物による選択的結合の際に内在化することが可能である。内在化後、組成物の抗体薬物コンジュゲート化合物のリンカー単位の細胞内プロセシングにより、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位のＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を含めて、その四級化薬物単位が非四級化細胞毒性または細胞分裂停止化合物として放出される。抗体薬物コンジュゲートに到達可能な細胞表面である過剰増殖性細胞に伴う抗原は、これらに限定されないが、例として、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、およびＣＤ３３が挙げられる。
【０１０９】
「抗体薬物コンジュゲート」とは、この用語が本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、コンジュゲートの標的化部分が抗体の標的化部分であり、この抗体が、抗体リガンド単位の形態で、介在するリンカー単位を介して、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）に共有結合により付随しているリガンド薬物コンジュゲートを指す。一部の態様では、この用語は、そのタンパク質配列に関して実質的に同じ抗体リガンド単位を有するが、コンジュゲート化合物のそれぞれに対して、四級化薬物リンカー部分の分布により特徴付けられる可変の含有量、および／または結合した四級化薬物単位の可変の場所を有し（例えば、複数のこのような化合物の中の任意の２つの抗体薬物コンジュゲート化合物における四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の数は同じであるが、リガンド単位の形態での標的化剤へのこれらの結合部位の場所が異なる場合など）、他の点では、リガンド単位に関して実質的に同じ構造を有する（これは、標的化剤がモノクローナル抗体であるような場合、抗体リガンド単位へと運ばれる、標的化剤のペプチド配列におけるグリコシル化のばらつきおよび突然変異による差異を許容し、標的化剤としてのポリクローナル抗体に対して通常予想されるグリコシル化パターンおよびタンパク質配列における他の差異を許容する）コンジュゲート化合物の集まり（すなわち、集団または複数）を指す。それらの態様では、抗体薬物コンジュゲートは、薬物リンカー部分のリンカー単位内の分枝のそれぞれ存在または不在に応じて、抗体薬物コンジュゲート組成物のコンジュゲート化合物の抗体リガンド単位１つ当たりの平均した四級化薬物リンカーまたは四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位含有量により表される。本明細書に記載される方法から得た抗体薬物コンジュゲート組成物は、一般式Ａｂ−（ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋）ｐ（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｄ＋は四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位であり、下付き文字ｐは、そのリンカー単位を介して抗体リガンド単位に連結している四級化薬物リンカー部分または四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の平均数であり、ＬＲ−ＬＯはリンカー単位を規定し、ＬＲは１次リンカー（その構成成分は抗体薬物コンジュゲートのリンカー単位内に存在しなければならないのでそのように命名されている）であり、ＬＯは、存在し、酵素的（例えば、プロテアーゼまたはグリコシダーゼ）作用または非酵素的作用（例えば、低酸素条件下での還元またはより低いｐＨによる加水分解）を受けやすいことで、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を実行する必要に応じた２次リンカーである。一部の態様では、その切断は、異常細胞の環境において増強するか、またはその標的化抗体リガンド単位が異常細胞上に存在するその同族抗原に結合する際、組成物の抗体薬物コンジュゲート化合物が細胞内在化した後で生じる。
【０１１０】
一部の態様では下付き文字ｐは、約２〜約２０、または約２〜約１６、または約２〜約１２、または約２〜約１０の範囲の数であり、一部の態様では、約２、約４、または約８である。組成物の抗体薬物コンジュゲート化合物は、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている同じ一般式で記載され、ここで、ｐ’は２〜２０、２〜１６、２〜１２または２〜１０の範囲の整数であり、一部の態様では、２、４、または８である。コンジュゲーション反応から得た調製物中のリガンド単位１つ当たりの四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位または四級化薬物リンカー部分の平均数は、従来の手段、例えば、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＩＣおよび／またはＨＰＬＣなどにより特徴付けることができる。ある場合には、他の薬剤を充填したリガンド薬物コンジュゲート組成物中のリガンド薬物コンジュゲート化合物の集まりからの、均質なリガンド−薬物コンジュゲート（ここではｐがある特定の値である（すなわち、ｐが本質的にｐ’になる））の分離、精製、および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により達成することができる。
【０１１１】
「リガンド単位」とは、この用語が本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、その同族の標的部分へ選択的に結合することが可能であり、標的化剤の構造を組み込んで、またはこれに対応するリガンド薬物コンジュゲート組成物または化合物の標的化部分を指す。リガンド単位（Ｌ）は、制限なしで、受容体リガンド、抗体から細胞−表面抗原、およびトランスポーター基質までを含む。一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲート組成物のコンジュゲート化合物と結合することになる受容体、抗原またはトランスポーターは、正常細胞とは対照的に、有害事象の数および／または重症度の減少を実行するために（所望の治療指数を達成することが予想される）、異常細胞上により大きな存在量で存在する。他の態様では、組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物と結合することになる受容体、抗原またはトランスポーターは、異常細胞の部位から離れた正常細胞とは対照的に、異常細胞の近くの正常細胞上により大きな存在量で存在することによって、付近の異常細胞を、放出されたＮＡＭＰＴｉ化合物に選択的に曝露させる。抗体リガンド単位を含むリガンド単位の様々な態様が本発明の実施形態によりさらに記載される。
【０１１２】
「リンカー単位」とは、この用語が本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）とリガンド単位（Ｌ）との間に介在し、これらに共有結合しているリガンド薬物コンジュゲート中の有機部分を指し、これらの用語は本明細書で定義されている通りである。リンカー単位（ＬＵ）は、薬物リンカー化合物の１次リンカー（ＬＲ）（その単位の必須の構成成分）、および必要に応じた２次リンカー（ＬＯ）（存在し、リガンド薬物コンジュゲート化合物の四級化薬物リンカー部分内のＬＲとＤ＋の間に、またはＤ＋とＬＲ’との間に介在し、ＬＲ’はＬＲへの変換が可能で、したがって、時にはＬＲの前駆体と記載される）で構成される。一部の態様では、ＬＲは、スクシンイミド（Ｍ２）またはコハク酸アミド（Ｍ３）部分で構成され、時にはリガンド薬物コンジュゲート化合物のリンカー単位内の塩基性単位（非環式または環式）でさらに構成され、他の態様では、１次リンカーは薬物リンカー化合物中のマレイミド（Ｍ１）部分で構成され、それが、リガンド薬物コンジュゲートのＬＲに対する前駆体であることができることを示すＬＲ’として時には表され、保護された形態またはプロトン化した形態のいずれかでの塩基性単位（非環式または環式）でさらに構成される。
【０１１３】
本明細書に記載されるような薬物リンカー化合物は時にはマレイミド（Ｍ１）部分で構成されるため、標的化剤の結合（よって、これはリガンド単位に変換する）は、標的化剤の反応性チオール官能基を介してその反応性のチオール官能基からＭ１のマレイミド環系への硫黄原子のマイケル付加として、このような薬物リンカー化合物に生じる。標的化剤が抗体の場合、一部の態様では反応性チオールは、天然の抗体アミノ酸残基のジスルフィド結合還元および／または他の化学修飾および／または遺伝子操作を介した導入から生じる抗体のシステインチオールにより提供される。その付加の結果、リガンド薬物コンジュゲート化合物のリンカー単位は、チオ置換スクシンイミド環系を有するスクシンイミド（Ｍ２）部分を含有する。自己安定化リンカー（ＬＳＳ）（式中、リガンド薬物コンジュゲート内のＬＲはＬＳＳである）の一部として非環式または環式の塩基性単位が存在することによる、制御条件下での環系のその後の加水分解は、コハク酸−アミド（Ｍ３）部分（本明細書にさらに記載されるような自己安定化リンカー（ＬＳ）の構成成分である）をもたらす。その結果、リガンド薬物コンジュゲート化合物中のＬＳＳが加水分解することによって、ＬＳＳがＬＲとしてＬＳになる。その加水分解は、塩基性単位（ＢＵ）のプロトン付加状態により制御可能であり、これは、本明細書でさらに記載されるように、塩基性単位がスクシンイミド環系に適当に近接しているという状態である。塩基性単位がＬＲに存在しなくても、スクシンイミド部分の加水分解は依然として生じ得るが、無制御な方式で生じ得る。
【０１１４】
「１次リンカー」とは、この用語が本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、リンカー単位（ＬＵ）の必須の構成成分を指し、一部の態様では、本発明のリガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物に対する自己安定化（ＬＳＳ）リンカーであり、またはリガンド薬物コンジュゲートに対する自己安定化（ＬＳ）リンカーであり、これらはさらに本明細書に記載される通りである。薬物リンカー化合物またはリガンド薬物コンジュゲート中のＬＳＳ１次リンカーは、マレイミド（Ｍ１）またはスクシンイミド（Ｍ２）部分でそれぞれ特徴付けられ、その一方でリガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物中のＬＳ１次リンカーはコハク酸アミド（Ｍ３）部分で特徴付けられる。本発明のＬＳＳまたはＬＳ１次リンカーはまた、それぞれ、Ｍ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド環系のイミド窒素に、またはＭ３のアミド窒素に結合したＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分により特徴付けられ、このアルキレン部分は、一部の態様では、非環式塩基性単位で置換されており、必要に応じた置換基でさらに置換されていてもよく、または他の態様では、環式塩基性単位を組み込み、必要に応じて置換されている。ＬＳＳ１次リンカーを有する薬物リンカー化合物は、典型的に、ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋として一般的に表される一方、ＬＳＳ１次リンカーを有するリガンド薬物コンジュゲートは典型的に、Ｌ−（ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋）ｐとして一般的に表され、ＬＳ１次リンカーを有するものは典型的にＬ−（ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋）ｐとして一般的に表され、可変基は本明細書で以前に定義された通りである。
【０１１５】
「２次リンカー」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、リンカー単位（ＬＵ）中の有機部分を指し、この２次リンカー（ＬＯ）はその単位の必要に応じた構成成分であり、存在し、四級化細胞毒性もしくは細胞分裂停止薬物単位、例えば、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位などと、１次リンカー（ＬＲ）とを相互接続し、この１次リンカーは、一部の態様では、ＬＳＳの加水分解により、薬物リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲートの自己安定化（ＬＳＳ）リンカーとなり、またはリガンド薬物コンジュゲートの自己安定化（ＬＳ）リンカーとなる。典型的には、ＬＲは、ＬＯが、ＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分、およびペプチド切断可能単位を有する自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）で構成される２つのリンカー単位構成成分の間で共有されているヘテロ原子または官能基を介してＬＯに結合している。それらの態様ではＷ、ＹおよびＤ＋は、−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋（式中、Ｗはペプチド切断可能単位であり、Ｄ＋に結合したＹはＰＡＢまたはＰＡＢ型の自己犠牲型スペーサー単位である）で表されるような直線的な配置で配置される。他の態様では、ＬＯはグルクロニド単位で構成され、この中で、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型部分を有する自己犠牲型スペーサー単位は、グリコシド切断可能結合を介して炭水化物部分（Ｓｕ）に結合しており、この炭水化物部分およびグリコシドヘテロ原子（Ｅ’）（ＳｕをＹに結合させる）をＷ’と呼び、よって、Ｗ’、ＹおよびＤ＋は、−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋（式中、Ｗ’およびＤ＋に結合しているＹはＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位である）で表されるように、直交する配置で配置されている。
【０１１６】
これらの態様のいずれかでは、２次リンカーは、ＬＵが１つより多くの四級化薬物単位に結合している場合、第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）、および／または分枝単位（Ｂ）でさらに構成されてもよい。存在する場合、第１の必要に応じたストレッチャー単位は、ＬＲ（一部の態様ではＬＳＳまたはＬＳである）を、存在または不在に応じて、必要に応じて、Ｂの仲介を介して、２次リンカーの残りに接続させるか、または必要に応じて、ＬＲの構成成分である第２の必要に応じたストレッチャー単位であるＡＯを通して、２次リンカーの−Ｗ−Ｙ−または−Ｙ（Ｗ’）−（式中、ＷまたはＷ’に共有結合しているＹは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を有する自己犠牲型スペーサー単位である）を介して接続させている。
【０１１７】
ペプチド切断可能単位としてのＷまたはグルクロニド単位であるＷ’は自己犠牲型スペーサー単位に結合しているので、Ｗ／Ｗ’に対する酵素的作用は、自己犠牲スペーサー単位のフラグメント化をもたらし、同時にＤ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出する。自己犠牲型スペーサー単位のそのフラグメント化は、本明細書に記載されるようなスペーサー単位ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分からのＤ＋の１，４−または１，６−脱離により生じる。
【０１１８】
１つの四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位のみがＬＵに結合している場合で例示されているように、リンカー単位においてＤ＋に結合した２次リンカー（ＬＯ）は典型的に、構造ｓ１または構造ｓ２で表される：
【化５】
2020517599.tif 000007
【０１１９】
（式中、可変基は本明細書で定義された通りである）。構造ｓ１では、Ｙは本明細書に記載されるような自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）であり、この中でそのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分はＤ＋に結合しており、Ｗはペプチド切断可能単位である。構造ｓ２では、Ｙは本明細書に記載されるような自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）であり、この中でそのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分は、グルクロニド単位のＷ’およびＤ＋で置換されており、リガンド薬物コンジュゲートにおいて、−ＬＲ−Ａａ−でさらに置換されており（ＬＲはリガンド単位（Ｌ）に結合している）、または薬物リンカー化合物において、ＬＲ’−Ａａ−でさらに置換されている。
【０１２０】
典型的には、下付き文字ａが０または１である構造ｓ１を有する２次リンカーは、
【０１２１】
【化６】
2020517599.tif 000008
で表され、
【０１２２】
下付き文字ａが０または１である構造ｓ２を有する２次リンカーは、
【０１２３】
【化７】
2020517599.tif 000009
【０１２４】
で表され、式中、Ｊ／Ｊ’、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位に対する実施形態で定義されている通りであり、Ｅ’およびＳｕは、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位に対する実施形態で定義されている通りであり、構造ｓ１の２次リンカーの中心の（ヘテロ）アリーレン上の、Ａａ−Ｗ−Ｊ’−および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあり、または構造ｓ２の２次リンカーの中心の（ヘテロ）アリーレン上の−Ｅ’−Ｓｕ（すなわち、Ｗ’）および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにある。
【０１２５】
「マレイミド部分」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、薬物リンカー化合物の１次リンカーの構成成分を指し、時にはＬＲ’として表され、一部の態様では自己安定化リンカーであり、時にはＬＳＳ’として表されて、これがリガンド薬物コンジュゲートのＬＲ／ＬＳＳに対する前駆体であることができることを示す。マレイミド部分（Ｍ１）は、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子によるマイケル付加（すなわち、１，４−共役付加）に参加することによって、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分を提供することが可能であり、このチオ置換基はリガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物において、本明細書に記載されるような標的化剤の構造を組み込んで、またはこれに対応するリガンド単位である。薬物リンカー化合物のＭ１部分は、そのイミド窒素を介して１次リンカーの残りに結合している。イミド窒素以外は、Ｍ１部分は典型的には、非置換であるが、そのマレイミド環系の環式二重結合において非対称的に置換されていてもよい。このような置換は、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子の、マレイミド環系の立体障害の少ないまたは電子がより欠乏している二重結合炭素原子（より優位な寄与に依存する）への位置化学的に好ましい共役付加をもたらすことができる。その共役付加は、スクシンイミド（Ｍ２）部分をもたらし、このスクシンイミド（Ｍ２）部分は標的化剤により提供されるチオール官能基由来の硫黄原子を介してリガンド単位によりチオ置換されている。Ｍ１のイミド窒素の置換基であり、ＬＲをリンカー単位の残りに結合させる、薬物リンカー化合物中のＬＲの構成成分はＡＲであり、ＡＲはさらに本明細書に記載されるような必須のストレッチャー単位である。
【０１２６】
「スクシンイミド部分」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、１つの型の１次リンカーの構成成分、ひいては、リガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位の構成成分を指し、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子の、薬物リンカー化合物中のマレイミド部分（Ｍ１）のマレイミド環系へのマイケル付加から生じる。したがって、スクシンイミド（Ｍ２）部分は、そのイミド窒素原子がその必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を介して、１次リンカーの残りで置換されている、チオ置換スクシンイミド環系で構成される。１次リンカーが自己安定化リンカーである場合、その部分は環式の塩基性単位を組み込むか、または他の箇所で記載されるような非環式の塩基性単位で置換されており、Ｍ１前駆体上に存在していてもよいそのスクシンイミド環系において置換基で必要に応じて置換されている。一部の態様では、スクシンイミド環系上のそれらの必要に応じた置換基は存在せず、他の態様では、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であるＡＯで置換されており、存在する場合、イミド窒素原子へのその結合部位と遠位の位置の１次リンカーの構成成分である。ひいては、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、２次リンカーに直接的に、またはＡＯを介して間接的に共有結合している。
【０１２７】
リガンド薬物コンジュゲート化合物の自己安定化リンカー（ＬＳＳ）中に存在する場合、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分のスクシンイミド環系の加水分解は、非環式または環式の塩基性の単位が付近に存在することからｐＨ制御可能であり、チオ置換基によるその非対称的置換により、自己安定化リンカー（ＬＳ）内のコハク酸−アミド（Ｍ３）部分の位置化学異性体を提供することができる。それらの異性体の相対量は、少なくとも部分的にＭ２の２個のカルボニル炭素の反応性の差異によるものであり、これは、Ｍ１前駆体中に存在した任意の置換基に部分的に起因し得る。加水分解はまた、ＬＲが塩基性単位を含有しないＭ２部分を有する場合でも、ある程度生じることが予想されるが、塩基性単位により提供される制御された加水分解と比較して、極めて変わりやすい。
【０１２８】
「コハク酸−アミド部分」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、リガンド薬物コンジュゲート内のリンカー単位の自己安定化リンカー（ＬＳ）の構成成分を指し、コハク酸アミドヘミ酸の構造（時にはコハク酸アミドと呼ばれる）を有し、そのアミド窒素はＬＳの別の構成成分で置換されており、その構成成分は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分であり、このＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、一部の態様では、環式塩基性単位を組み込む、および／またはＡＯで必要に応じて置換されており、または他の態様では、非環式塩基性単位で置換されており、および／またはＡＯで必要に応じて置換されており、このコハク酸−アミド（Ｍ３）部分はＬ−Ｓ−（式中、Ｌは標的化剤を組み込んでいるリガンド単位であり、Ｓはその標的化部分由来の硫黄原子である）でさらに置換されている。コハク酸−アミド（Ｍ３）部分は、塩基性単位で補助された加水分解によりそのカルボニル−窒素結合のうちの１つが破壊した自己安定化１次リンカー中のスクシンイミド（Ｍ２）部分のチオ置換スクシンイミド環系から生じる。よって、コハク酸−アミド部分は、遊離カルボン酸官能基およびアミド官能基を有し、その窒素ヘテロ原子は１次リンカーの残りに結合しており、そのＭ２前駆体の加水分解の部位に応じて、そのカルボン酸またはアミド官能基に対してアルファにある炭素においてＬ−Ｓ−で置換されている。理論に束縛されることなく、コハク酸−アミド（Ｍ３）部分をもたらす上述の加水分解は、チオ置換基の脱離を介して、その標的化リガンド単位のコンジュゲートからの早期損失を被る可能性が低い、リガンド薬物コンジュゲート内のリンカー単位を提供すると考えられている。
【０１２９】
「自己安定化リンカー」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、リガンド薬物コンジュゲート中のリンカー単位の１次リンカーのＭ２含有構成成分または薬物リンカー化合物内のリンカー単位のＭ１含有構成成分を指し、その構成成分は、ＬＳＳ’と指定することによって、それがリガンド薬物コンジュゲート中のＬＳＳのＭ２含有構成成分に対する前駆体であることを示すことができ、この前駆体は、続いて、制御された加水分解条件下で対応する自己安定化リンカー（ＬＳ）へと変換される。その加水分解は、ＬＳＳの塩基性単位構成成分で促進され、よって、最初にＬＳＳで構成されるリガンド薬物コンジュゲートは、そのリンカー単位（ＬＵ）がこの時点で、ＬＳで構成されることによって、そのリガンド単位の早期損失にさらなる耐性を持つようになる。ＬＳＳ部分は、そのＭ１またはＭ２部分に加えて、ＡＲで構成され、ＡＲはさらに本明細書に記載されるような必須のストレッチャー単位である。
【０１３０】
本発明との関連で、薬物リンカー化合物のＬＳＳ（時にはＬＳＳ’と示されて、これがリガンド薬物コンジュゲート中のＬＳＳの前駆体であり得ることを示す）は、必須のストレッチャー単位ＡＲおよびマレイミド（Ｍ１）部分（標的化剤がこれを介してリガンド単位として結合している）を含有する。一部の態様では、ＡＲのＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、薬物リンカー化合物中のＭ１のマレイミド環系のイミド窒素およびリンカー単位の残りに結合しており、後者の結合はＬＳＳのＡＯを介して必要に応じて生じ、ＡＯはＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分の必要に応じた置換基である。それらの態様のいくつかでは、ＡＯは、必要に応じて置換されている電子求引性ヘテロ原子または官能基（本明細書では加水分解促進（ＨＥ）単位と呼ばれる）からなるまたはこれらで構成され、一部の態様では、ＢＵに加えて、対応するＬＳＳ部分中のＭ２部分の、リガンド薬物コンジュゲート化合物の自己安定化（ＬＳ）部分（さらに本明細書に記載される通り）への加水分解速度を増強し得る。薬物リンカー化合物をリガンド薬物コンジュゲート化合物に組み込んだ後、ＬＳＳはここで、リガンド単位でチオ置換されているスクシンイミド（Ｍ２）部分を含有する（すなわち、リガンド単位結合は、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子の、Ｍ１のマレイミド環系へのマイケル付加を介して生じる）。
【０１３１】
一部の態様では、環化した塩基性単位（ｃＢＵ）は、その単位の塩基性窒素への形式的環化を介して、構造において非環式塩基性単位に対応することによって、環式の塩基性単位構造が、必要に応じて置換されているスピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロとしてＡＲに組み込まれる。このような構造体において、スピロ炭素は、Ｍ１のマレイミドイミド窒素、したがって、Ｍ２中のその窒素に結合し、必要に応じてＡＯを介してリンカー単位の残りにさらに結合しており、ＡＯは、一部の態様では、加水分解促進（ＨＥ）単位であり、またはこれで構成される。その態様では、環式ＢＵは、Ｍ２のスクシンイミド部分のその対応する開環した形態（非環式塩基性単位のものと定性的に類似の方式で、Ｍ３で表される）への加水分解を援助し、これはまたＨＥでも増強させることができる。
【０１３２】
一部の態様では、本発明によると、リガンド薬物コンジュゲートの薬物リンカー化合物中のＬＳＳ部分（時にはＬＳＳ’と示されて、それがＬＳＳに対する前駆体であり得ることを示す）は、一般式Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−または−Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−（式中、ＡＲ（ＢＵ）は、環式塩基性単位を組み込んで、または非環式塩基性単位で置換されている必須のストレッチャー単位（ＡＲ）であり、Ｍ１およびＭ２は、それぞれマレイミドおよびスクシンイミド部分であり、ＡＯは第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、ＡＯは、一部の態様ではＨＥからなるまたはこれで構成される）でそれぞれ表される。
【０１３３】
いくつかのリガンド薬物コンジュゲート化合物に対する例示的であり、非限定的なＬＳＳ構造は、
【化８】
2020517599.tif 000010
【０１３４】
で表され、式中、波線はリガンド単位への共有結合部位を示し、ポンド記号（＃）はＬＯへの共有結合部位を示し、点線の曲線は、必要に応じた環化を示すことで、ＢＵが存在する場合は環式の塩基性単位であり、またはＢＵが存在しない場合には非環式塩基性単位であり、［Ｃ（Ｒｄ１）Ｒｄ１）］ｑ−［ＨＥ］部分はＬＳＳのＡＯであり、ＡＯが存在する場合、ＨＥは必要に応じた加水分解促進単位であり、下付き文字ｑは０または１〜６の範囲の整数であり、各Ｒｄ１は、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｄ１のうちの２つ、これらが結合している炭素原子および任意の介在炭素原子は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロを規定し、残りのＲｄ１は、もしある場合には、独立して水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、このＣ１〜Ｃ１２アルキルは、環式塩基性単位の中で、ＢＵおよびＲａ２が結合している炭素原子と共に、必要に応じて置換されているスピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロ（骨格の第２級または第３級塩基性窒素原子を有する）を規定することで、環式塩基性単位が、示されているスクシンイミド（Ｍ２）部分の加水分解速度を増加させて、対応するコンジュゲート（Ｒａ２は水素であり、ＢＵは水素で置き換えられている）と比較して、適切なｐＨでコハク酸アミド（Ｍ３）部分を提供することを可能にする、および／または上述のコンジュゲート（Ｒａ２は水素であり、ＢＵは水素で置き換えられている）と比べて、対応するコンジュゲート（Ｒａ２は水素でありＢＵは非環式ＢＵである）のより高い加水分解速度を実質的に保持する。
【０１３５】
リガンド薬物コンジュゲート組成物の調製において中間体として典型的に使用されている薬物リンカー化合物中に存在する他の例示的ＬＳＳ’構造は、
【化９】
2020517599.tif 000011
【０１３６】
で表され、式中、ＢＵおよび他の可変基は、リガンド薬物コンジュゲート中のＬＳＳ構造に対して、それおよび他の例示的なＬＳＳ構造に対する実施形態において上で定義された通りである。マレイミド部分で構成される自己安定化リンカー前駆体（ＬＳＳ’）を有する薬物リンカー化合物がリガンド薬物コンジュゲートの調製に使用される場合、そのＬＳＳ’部分は、スクシンイミド部分を有するＬＳＳ部分へと変換される。
【０１３７】
「自己安定化リンカー」とは、自己安定化リンカー（ＬＳ）の対応するＭ３−部分が得られるように制御された条件下で加水分解を受けるリガンド薬物コンジュゲート中で、自己安定化リンカー（ＬＳＳ）のＭ２含有部分から誘導される有機部分であり、そのＬＵ構成成分は、元のＭ２含有ＬＳＳ部分を提供したＭ１含有部分との、標的化部分の縮合反応を逆転させる可能性が低い。自己安定化リンカー（ＬＳ）は、Ｍ３部分に加えて、環式塩基性単位を組み込んで、または非環式塩基性単位で置換されているＡＲで構成され、ＡＲは、Ｍ３およびリンカー単位の残り（ＬＳが構成成分である）に共有結合している。Ｍ３部分は、リガンド薬物コンジュゲート中のＬＳＳのスクシンイミド部分（Ｍ２）の変換から得られ、Ｍ２部分は、標的化部分の反応性チオール官能基の硫黄原子の、薬物リンカー化合物中のＬＳＳ部分のＭ１のマレイミド環系へのマイケル付加から生成したチオ置換スクシンイミド環系を有し、そのＭ２由来の部分は、Ｍ２の中の対応する置換基と比較して、そのチオ置換基の脱離に対してより低い反応性を有する。それらの態様では、Ｍ２由来の部分は、Ｍ２に対応するコハク酸−アミド（Ｍ３）部分の構造を有し、この構造内で、Ｍ２はそのスクシンイミド環系のそのカルボニル−窒素結合のうちの１つの加水分解を受け、この加水分解は、その結合の結果もたらされるその適当な近接性により、ＢＵの塩基性官能基により補助される。したがって、その加水分解の生成物は、そのアミド窒素（ＬＳに対するＭ２含有ＬＳＳ前駆体中のイミド窒素に対応する）において、ＬＵの残りで置換されているカルボン酸官能基およびアミド官能基を有する。一部の態様では、塩基性官能基は、非環式塩基性単位の第１級、第２級もしくは第３級アミンまたは環式塩基性単位の第２級もしくは第３級アミンである。他の態様では、ＢＵの塩基性窒素は、グアニジノ部分の場合のように、必要に応じて置換されている塩基性官能基のヘテロ原子である。いずれの態様でも、塩基触媒される加水分解に対するＢＵの塩基性官能基の反応性は、塩基性窒素のプロトン付加状態を還元することによりｐＨによって制御される（その反応性を増加させる）。
【０１３８】
よって、自己安定化リンカー（ＬＳ）は典型的に、環式塩基性単位を組み込んで、または非環式塩基性単位で置換されているＡＲに共有結合したＭ３部分の構造を有し、ＡＲは、ひいては、必要に応じてＡＯを介して、２次リンカーＬＯに共有結合する。そのＭ３、ＡＲ、ＡＯおよびＢＵ構成成分ならびにＬＯが、このように示された方式で配置されているＬＳは、式Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−ＬＯ−またはＭ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−ＬＯ−（式中、ＢＵはいずれかの型の塩基性単位（環式または非環式）を表す）で表される。
【０１３９】
Ｍ２またはＭ３；ならびにＡＲ（ＢＵ）、ＡＯおよびＬＯが上で示された方式で配置されているＬＳＳおよびＬＳ部分の例示的な非限定的構造（式中、ＢＵは非環式である）は、限定としてではなく、例として
【化１０】
2020517599.tif 000012
【０１４０】
によって示され、式中、示された−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）−部分は−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−であり、ＢＵは非環式塩基性単位であり、ＡＲはＭ２またはＭ３のイミドまたはアミド窒素にそれぞれ共有結合しており、非環式塩基性単位、−ＣＨ２ＮＨ２で置換されており、ＡＯは、ＬＯに結合している［ＨＥ］（［ＨＥ］は−Ｃ（＝Ｏ）−である）からなる。それらの例示的構造は、ＬＳＳのＬＳへの変換において、Ｍ２のスクシンイミド環加水分解から得られるスクシンイミド（Ｍ２）部分またはコハク酸−アミド（Ｍ３）部分を含有する。
【０１４１】
Ｍ２またはＭ３およびＡＲ（ＢＵ）およびＡＯ構成成分が、上で示された方式でＬＯに結合し、ＢＵが環式塩基性単位としてＡＲに組み込まれている、ＬＳＳおよびＬＳ部分の例示的な構造が限定としてではなく、例として、
【化１１】
2020517599.tif 000013
【０１４２】
によって示され、式中、それらのＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ部分の中で、ＢＵはヘテロシクロ環式塩基性単位であり、その構造は、ＡＲ（ＢＵ）部分中の非環式塩基性単位のアミノアルキルに対応し、非環式塩基性単位の塩基性窒素は、Ｒａ２を介して、非環式塩基性単位が結合しているＭ２のスクシンイミド窒素に対してアルファにある炭素原子に、少なくとも部分的に形式的に環化し戻されている。上記ＬＳＳおよびＬＳ構造のそれぞれにおける波線は、対応する薬物リンカー化合物におけるその硫黄原子のＭ１部分のマレイミド環系へのマイケル付加の際に、標的化剤の反応性チオール官能基から誘導されるリガンド単位の硫黄原子の共有結合部位を示す。上記構造のそれぞれにおけるアスタリスク（＊）は、薬物単位の、式−Ｍ２／Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−ＬＯ−（式中、ＢＵは環式または非環式である）の−ＬＳＳ−ＬＯ−および−ＬＳ−ＬＯ−構造への共有結合部位を示す。Ｍ２のスクシンイミド環系は、そのチオ置換基により非対称的に置換されているので、遊離カルボン酸基と比べて位置が異なる、本明細書で定義されたようなコハク酸−アミド（Ｍ３）部分の位置化学異性体はＭ２加水分解をもたらし得る。上記構造では、ＬＯに結合しているカルボニル官能基は、本明細書で定義されたような加水分解促進剤［ＨＥ］（式中、［ＨＥ］は、−ＡＲ（ＢＵ）およびＬＯに共有結合しているＬＳＳまたはＬＳの示されたＡＯ構成成分である）を例証する。
【０１４３】
−Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−部分（式中、ＢＵは非環式または環式の塩基性単位である）は、自己安定化リンカー（ＬＳ）部分の例示的な構造を表し、これらの構造が、式Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）の対応するＬＳＳ部分と比較して、リガンド単位のチオ置換基を排除し、よってその標的化部分の早期損失を引き起こす可能性が低いことからそのように命名されている。理論に束縛されることなく、安定性の増加は、Ｍ２と比較して、Ｍ３におけるより大きな立体配座の柔軟性から生じ、よって、Ｅ２脱離にとって好ましい立体配座においてチオ置換基はもはや抑制を受けないと考えられている。
【０１４４】
「塩基性単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、ＬＳＳを含むＭ２部分内のスクシンイミド環系の塩基触媒された加水分解に参加する（すなわち、スクシンイミドカルボニル−窒素結合のうちの１つへの水分子の付加を触媒する）ＢＵにより対応するＬＳ部分へと運ばれる本明細書に記載されるような自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分内の有機部分を指す。一部の態様では、塩基触媒された加水分解は、ＬＳＳに結合している標的化リガンド単位に耐えられる制御条件下で開始される。他の態様では、塩基触媒された加水分解は、ＬＳＳで構成される薬物リンカー化合物を標的化剤に接触させると開始し、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加は、薬物リンカー化合物のＬＳＳＭ１部分の加水分解と効果的に競合する。理論に束縛されることなく、以下の態様は、適切な塩基性単位の設計のための様々な検討材料について記載している。１つのそのような態様では、非環式塩基性単位の塩基性官能基およびそのＭ２構成成分に関するＬＳＳにおけるその相対的位置は、Ｍ２のカルボニル基へ水素結合するＢＵの能力に対して選択され、よって、その求電子性が効果的に増加し、したがって水の攻撃に対する感受性を増加させる。別のそのような態様では、その求核性がＢＵの塩基性官能基への水素結合により増加する水分子が、Ｍ２カルボニル基に向けられるようにそれらの選択がなされる。第３のそのような態様では、プロトン付加の際に塩基性窒素が、所望しない過剰の薬物リンカー化合物からの埋め合わせを必要とする早期加水分解を促進する程度まで、誘導的電子求引によりスクシンイミドカルボニルの求電子性を増加させないようにそれらの選択がなされる。そのような最終的態様では、それらの機構的効果のいくつかの組合せが、ＬＳＳのＬＳへの制御された加水分解に対する触媒作用に寄与する。
【０１４５】
典型的には、上記機構の態様のいずれかを介して作用することができる非環式塩基性単位は、１個の炭素原子または２〜６個の連続する炭素原子、より典型的には、１個の炭素原子または２または３個の連続する炭素原子で構成され、この炭素原子は、非環式塩基性単位の塩基性アミノ官能基を、それが結合しているＬＳＳ部分の残りに接続する。塩基性アミン窒素が、スクシンイミド（Ｍ２）部分の、その対応する環開コハク酸アミド（Ｍ３）部分への加水分解を援助するために必要な程度まで近接するためには、非環式塩基性単位のアミン保持炭素鎖は典型的に、Ｍ２のスクシンイミド窒素への（したがって、その対応するＭ１−ＡＲ構造のマレイミド窒素への）ＡＲの結合部位に対して、その部分のアルファ炭素にあるＬＳＳのＡＲに結合している。典型的に、非環式塩基性単位中のそのアルファ炭素は、（Ｓ）−立体化学的配置またはＬ−アミノ酸のアルファ炭素の配置に対応する配置を有する。
【０１４６】
以前に記載される通り、非環式形態のＢＵまたは環化形態のＢＵは典型的に、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を介してＬＳＳのＭ１もしくはＭ２またはＬＳのＭ３に連結しており、その部分は、環化塩基性単位を組み込んでいるか、または非環式塩基性単位で置換されており、Ｍ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド窒素にそれぞれ、またはＭ３のアミド窒素に結合している。一部の態様では、環式塩基性単位を組み込んでいるＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分はＬＯに共有結合し、典型的に、エーテル、エステル、カーボネート、ウレア、ジスルフィド、アミドカルバメートまたは他の官能基の仲介を介して、より典型的にはＡＯのエーテル、アミドまたはカルバメート官能基を介して生じる。同様に、非環式形態のＢＵは、典型的に、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分（ＡＯによる必要に応じた置換を含む）を介して、ＬＳＳのＭ１もしくはＭ２またはＬＳのＭ３に連結しており、このアルキレン部分は、Ｍ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド環系のイミノ窒素原子、またはＭ２のスクシンイミド環系の加水分解後、Ｍ３のアミド窒素に結合しているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分の同じ炭素において、非環式塩基性単位で置換されている。
【０１４７】
一部の態様では、非環式塩基性単位を、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル（Ｒａ２）に形式的に環化させ、非環式塩基性単位として同じアルファ炭素に結合し、よってスピロ環式環系を形成することによって、環式塩基性単位は、ＢＵが非環式の場合のＡＲの置換基になるというよりむしろ、ＡＲの構造へと組み込まれることによって、環式塩基性単位は非環式ＢＵの構造を組み込む。それらの態様では、形式的環化は、非環式塩基性単位の塩基性アミン窒素に対するもので、よって、２つのアルファ炭素置換基の中の相対的炭素鎖長および形式的環化のその中の部位に応じて、必要に応じて置換されている対称的もしくは非対称的スピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロとして環式塩基性単位を提供し、この時点で、この中で塩基性窒素は塩基性骨格ヘテロ原子となる。環式塩基性単位中で環化によって、非環式塩基性単位の塩基性特性を実質的に保持させるためには、非環式塩基性単位窒素の塩基性窒素原子は、第１級もしくは第２級アミンであるべきであり、環式塩基性単位のヘテロシクロ中に四級化骨格窒素をもたらすこともあるので、第３級アミンであるべきではない。非環式塩基性単位の環式塩基性単位への形式的環化のその態様では、ＬＳＳのＬＳへの変換において、Ｍ２のＭ３への加水分解を援助する塩基性窒素の能力を実質的に保持するため、これら１次リンカー中の環式塩基性単位の生成された構造は典型的に、３個以下、典型的には１または２個の介在炭素原子が塩基性窒素原子とＡＲ構成成分のスピロアルファ炭素との間に存在するように位置しているその塩基性窒素を有する。ＡＲに組み込まれた環式塩基性単位ならびにこれらを構成成分として有するＬＳＳおよびＬＳ部分は、本発明の実施形態でさらに記載される。
【０１４８】
「加水分解促進単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、ＬＳＳ部分およびその加水分解生成物ＬＳの必要に応じた置換基である電子求引基または部分を指す。加水分解促進［ＨＥ］単位は、存在する場合、ＡＲの置換基であり、よってＬＳＳの別の構成成分である第２の必要に応じたストレッチャー単位（ＡＯ）またはそのサブユニットであり、ＡＲがＭ２部分のイミド窒素に結合していることによって、ＨＥの電子求引性効果が、ＬＳのＭ３部分へのその変換のためのその部分において、スクシンイミドカルボニル基の求電子性を増加させることができる。環式塩基性単位または非環式塩基性単位をそれぞれ組み込んでいる、またはこれにより置換されているＡＲを用いて、いずれかの型のＢＵの誘導および上述の効果により、Ｍ３への加水分解速度を増加させるためのＭ２のカルボニル基に対してＨＥが起こし得る効果は調整され、よって、構造Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−［ＨＥ］−で構成される薬物リンカー化合物からリガンド薬物コンジュゲートを調製する間、Ｍ１の早期加水分解を、感知できる程度まで生じないようにする。代わりに、制御条件下での（塩基性単位のプロトン付加を低減させるためにｐＨを意図的に増加する場合など）、加水分解（すなわち、リガンド薬物コンジュゲート化合物の−Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−［ＨＥ］−部分の、その対応する−Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−［ＨＥ］−部分への変換）を促進するためのＢＵと［ＨＥ］の併用効果によって、そのＭ１部分の加水分解を埋め合わせるための不当なモル過剰の薬物リンカー化合物が必要とされなくなる。したがって、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子の、Ｍ１のマレイミド環系へのマイケル付加は、Ｍ２のスクシンイミド環系に結合した標的化リガンド単位を提供するが、典型的には、Ｍ１加水分解と効果的に競合する速度で生じる。理論に束縛されることなく、低ｐＨにおいて、例えば、ＢＵの塩基性アミンがＴＦＡ塩の形態の場合、適当な緩衝剤を使用して塩基触媒作用に対して適切なｐＨまでｐＨを上昇させた場合よりも、薬物リンカー生成物中でのＭ１の早期加水分解はずっと遅くなり、許容されるモル過剰の薬物リンカー化合物が、早期Ｍ１加水分解（これは、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子の、薬物リンカー化合物のＭ１部分へのマイケル付加の完了またはほぼ完了までの時間過程の間にまさに生じるものである）によるあらゆる損失を十分に埋め合わせることができると考えられている。
【０１４９】
以前に論じたように、いずれかの型の塩基性単位によるカルボニル加水分解の増強は、Ｍ１／Ｍ２カルボニル基に対するその官能基の塩基性およびその塩基性官能基の距離に依存する。典型的に、ＨＥ単位は、Ｍ２、またはそれから誘導されるＭ３に結合し、ＬＳＳまたはＬＳの２次リンカー（ＬＯ）への共有結合も提供する、ＡＲの末端から遠位に位置するカルボニル部分（すなわち、ケトンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−）または他のカルボニル含有官能基である。ケトン以外のカルボニル含有官能基はエステル、カルバメート、カーボネートおよびウレアを含む。ＨＥがケトン以外のカルボニル含有官能基である場合、その官能基のカルボニル部分（そのＡＯは、これで構成されるか、またはこれからなり、ＬＯと共有される）は、典型的に結合されたＡＲである。一部の態様では、ＨＥ単位は、ＡＲ内で、ＡＲも共有結合しているイミド窒素から十分に離れていてもよいので、Ｍ２含有部分のスクシンイミドカルボニル−窒素結合の加水分解感受性に対しては、いかなる識別可能なまたは微量の効果も認められず、代わりに主にＢＵにより駆動される。
【０１５０】
「ストレッチャー単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、薬物単位にさらに近接しているリンカー単位の他の介在する構成成分から、標的化リガンド単位を物理的に分離するリンカー単位の１次または２次リンカー中の有機部分を指す。ＡＲストレッチャー単位は、これが塩基性単位を提供するため、ＬＳＳまたはＬＳの１次リンカーの中の必要とされる構成成分であるが、ただし、ＢＵが結合していないまたはその中に組み込まれていない対応する構造がＡＲと示されることもある。ＬＯの第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）および／またはＬＳＳ／ＬＳの第２の必要に応じたストレッチャー単位（ＡＯ）の存在は、その四級化細胞毒性または細胞分裂停止薬物単位の放出、例えば、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の放出などのための、リガンド薬物コンジュゲートの四級化薬物リンカー部分の中のリンカー単位の効率的プロセシングを可能にするために、それらの必要に応じたストレッチャー単位の一方または両方が存在しないＬＳＳ１次リンカーによりもたらされるリガンド単位からの立体構造の解放が不十分な場合必要とされ得る。立体構造の解放の代わりに、またはこれに加えて、それらの必要に応じた構成成分が、薬物リンカー化合物の調製において合成を容易にするために含まれてもよい。第１または第２の必要に応じたストレッチャー単位（ＡまたはＡＯ）は、それぞれ独立した単一の異なる単位であることもできるし、または複数のサブユニットを含有することもできる。典型的に、ＡまたはＡＯは、１つの異なる単位であるか、または２〜４つの異なるサブユニットを有する。一部の態様ではＡまたはＡＯ、またはいずれか１つのサブユニットは、式−ＬＰ（ＰＥＧ）−（その可変基は他の箇所で定義されている）を有する。
【０１５１】
一部の態様では、薬物リンカー化合物のＭ１またはリガンド薬物コンジュゲート化合物のＭ２／Ｍ３への共有結合に加えて、ＡＲは、必要に応じてＡＯを介して２次リンカーに結合しており、ＡＯは、ＡＲの置換基として、よってＬＳＳ／ＬＳの構成成分として、カルボニル含有官能基で構成され、またはこれからなり、ＡＯは、ＬＳＳのＬＳへの変換速度を改善するための加水分解促進（ＨＥ）単位として機能することができ、この変換は、ＡＲに組み込まれたものとしての環式塩基性単位により、またはＡＲの置換基としての非環式塩基性単位により触媒される。これらの態様の一部では、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａ、または式Ｉｂにおいて、下付き文字ｎが２またはこれよりも大きい場合、よって下付き文字ｂが１でなければならない場合、ＡＲ（ＡＯは存在しない）、またはＡＲ−ＡＯ（ＡＯは存在する）は、ＬＯの分枝している単位を介して２次リンカー（ＬＯ）に結合している。他の態様では、下付き文字ｎが１の場合、よって下付き文字ｂが０でなければならない場合、ＡＲは、必要に応じてＬＳＳもしくはＬＳの第２の必要に応じたストレッチャー単位（ＡＯ）を介して２次リンカー（ＬＯ）に結合しており、または下付き文字ａが１の場合、ＡＲもしくはＡＯは、ＬＯの第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）を介してＬＯに結合しており、または下付き文字ａが０の場合、Ｗを介してＬＯに結合し、構成成分Ｗ、ＹおよびＤ＋は直線的に配置され（すなわち、−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋と配置される）、Ｗはペプチド切断可能単位である。また他の態様では、ＬＳＳもしくはＬＳのＡＲ（ＡＯは存在しない）、またはＡＲ−ＡＯ（ＡＯは存在する）は式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位の中でＹに結合しており、よって、下付き文字ａが０の場合、Ｗ、ＹおよびＤ＋は直交に配置され（すなわち、−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋と配置される）、または下付き文字ａが１の場合、ＬＯのＡに結合している。
【０１５２】
リガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物の中のいくつかのリンカー単位は、式−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｗ−Ｙ−（式中、下付き文字ａは１であり、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａ、または式Ｉｂの中のＡまたはそのサブユニットは−ＬＰ（ＰＥＧ）−であり、Ｗはペプチド切断可能単位である）を含有し、または式−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｙ（Ｗ’）−（式中、下付き文字ａは１であり、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａ、または式Ｉｂの中のＡ、またはそのサブユニットは−ＬＰ（ＰＥＧ）−であり、−Ｙ（Ｗ’）−はグルクロニド単位であり、ＬＰは並列接続単位であり、ＰＥＧはＰＥＧ単位である）を含有する。
【０１５３】
典型的に、下付き文字ａが１の場合、第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）は存在し、１次リンカーのＡＯの不在または存在に応じてそれぞれ、ＡをＡＲに、もしくは第２の必要に応じたストレッチャー単位（ＡＯ）に接続する１個の炭素原子もしくは２〜６個の連続する炭素原子を含有し、または下付き文字ｂが０の場合、Ｂに接続し、下付き文字ｂが１の場合、１つの官能基を介して、ＡをＷに接続し（式中、Ｗはペプチド切断可能単位である）、もしくは別の官能基を介して２次リンカー内のグルクロニド単位のＹに接続する。式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの一部の態様では、下付き文字ａは０であり、よって、第１のストレッチャー単位は存在せず、または下付き文字ａは１であり、Ａはα−アミノ酸、β−アミノ酸もしくは他のアミン含有酸の残基であり、よって、ＡＯが存在しない場合、ＡはＡＲに結合し、またはＡＯが存在する場合、ＡＲ−ＡＯに結合し、またはアミド官能基を介して、ＢおよびＷもしくは−Ｙ（Ｗ’）−のＹに結合している。他の態様では、Ａは、ＡＯが存在する場合、ＡＲのＡＯに結合しており、加水分解促進単位（ＨＥ）からなるまたはこれで構成される。
【０１５４】
「分枝単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、リンカー単位（ＬＵ）の必要に応じた構成成分である三官能性または多官能性有機部分を指す。分枝単位（Ｂ）は、単一の異なる単位であってもよいし、または四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位を含めた１つより多くの、典型的には、２、３もしくは４つの四級化細胞毒性もしくは細胞分裂停止薬物単位が、リガンド薬物コンジュゲート化合物もしくは薬物リンカー化合物中の四級化薬物リンカー部分のリンカー単位（ＬＵ）に結合している場合、複数のサブユニットで構成されることによって、共有結合の必要とされる部位を提供してもよい。式１、式１ａ、式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート、または式Ｉ、式Ｉａもしくは式Ｉｂの薬物リンカー化合物において、Ｂｂの下付き文字ｂが１の場合（これは、これらの構造式のうちのいずれか１つにおいて下付き文字ｎが１より大きい場合に生じる）、分枝単位の存在は示される。分枝単位は、２つの結合している四級化薬物単位を有する２次リンカー単位（ＬＯ）に組み込まれるよう、少なくとも三官能性である。ｎが１である態様では、下付き文字ｂが０の場合に示されている通り、分枝単位は存在しない。ＬＵ１個当たり複数のＤ＋単位が存在することにより、分枝単位を有する薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲート化合物は、式−Ｂ−Ａａ−Ｗ−Ｙ−（式中、下付き文字ａは０または１であり、Ｗはペプチド切断可能単位である）を含有するリンカー単位を有するか、または式−Ｂ−Ａａ−Ｙ（Ｗ’）−（式中、下付き文字ａは０または１であり、その式内の−Ｙ（Ｗ’）はグルクロニド単位である）を含有するリンカー単位を有する。Ａは、式−ＬＰ（ＰＥＧ）−を含有することができるので、そのような場合には、リンカー単位は、下付き文字ｂが０の場合、式−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｗ−Ｙ−もしくは−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｙ（Ｗ’）−を含有することができ、または下付き文字ｂが１の場合、式−Ｂ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｗ−Ｙ−もしくは−Ｂ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｙ（Ｗ’）−を含有することができる。
【０１５５】
一部の態様では、天然もしくは非天然アミノ酸または官能化側鎖を有する他のアミン含有酸化合物は、分枝単位もしくはそのサブユニットとしての機能を果たす。一部の態様ではＢは、Ｌ−またはＤ−立体配置のリシン、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸部分であり、そのエプシロン−アミノ、ガンマ−カルボン酸またはベータ−カルボン酸官能基はそれぞれ、これらのアミノおよびカルボン酸末端と共に、Ｂを、ＬＵの残りの内で、またＤ＋のうちの２つに相互接続させる。
【０１５６】
「切断可能単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、リンカー単位内に反応部位を提供する有機部分を指し、その部位に対する反応性は、過剰増殖性細胞または過剰刺激免疫細胞などの異常細胞内またはこの周辺でより高く、一部の態様では、これらの場所におけるより多量の酵素的または非酵素的活性により、典型的にはその部位に存在しない、または異常細胞の部位から離れている正常細胞と比較して、等モル量の遊離薬物の投与（所望の治療指数を提供すると予想される）に典型的に付随する有害事象の数および／または重症度の減少をもたらすのに十分であることから、リンカー単位の反応部位での作用は、細胞毒性または細胞分裂停止化合物、例えば、そのリンカー単位を有するリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出されるＮＡＭＰＴｉ化合物などへ、異常細胞を優先的に曝露させることになる。ＮＡＭＰＴｉ化合物の放出からの曝露は、切断可能な単位を有するリンカー単位に対する酵素的または非酵素的作用により開始される。本発明の一部の態様では、切断可能な単位は、酵素により切断可能な反応部位を含有し、その活性または存在量は、異常細胞の部位から離れた正常細胞または正常細胞の近くと比較して、過剰増殖性細胞、免疫刺激細胞または他の異常細胞の内で、またはこれらの周辺でより高く、これにより、等モル量の遊離薬物の投与に典型的に伴う有害事象の数および／または重症度の減少をもたらす。本発明のこれらの態様の一部では、切断可能な単位はプロテアーゼに対する基質であり、よって、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａまたは式ＩｂにおいてＷはペプチド切断可能単位であり、これは、一部の態様では、調節性プロテアーゼに対する基質である。他の態様では、切断可能な単位は、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、グルクロニド単位がグリコシダーゼに対する基質である式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂにおいて、Ｗを置き換えている。これらの態様のいずれかでは、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼは、標的とされる細胞（すなわち、切断可能な単位の反応部位は、プロテアーゼまたはグリコシダーゼでそれぞれ、切断可能なペプチド結合またはグリコシド結合である）において時には細胞内に位置し、または切断可能な単位のペプチドもしくはグリコシド結合は、細胞内の調節性プロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより選択的に切断することができる。これらの態様の一部では、反応部位は、血清プロテアーゼ、ヒドロラーゼ、もしくはグリコシダーゼによる酵素作用と比較して、リガンド薬物コンジュゲート化合物が標的異常細胞へと細胞内在化した後、酵素的に作動する可能性が高い。
【０１５７】
切断可能な結合を提供する官能基は、例として、ただしこれらに限定することなく、異常細胞の部位から離れた正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に産生または排泄されるプロテアーゼにより、または標的とされる細胞内の調節性プロテアーゼにより、酵素的切断の影響を受けやすいペプチド結合に見られるようなアミド結合を形成するカルボン酸またはアミノ基が挙げられる。切断可能な結合を提供する他の官能基は、正常細胞と比較して、異常細胞により時には優先的に生成され得るグリコシドに対する基質である、グリコシド連結を有する糖または炭水化物において見出される。代わりに、ＮＡＭＰＴｉ化合物として四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位を放出するためのリンカー単位のプロセシングに必要とされるプロテアーゼまたはグリコシダーゼ酵素は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に産生される必要はないが、ただし、ＮＡＭＰＴｉ化合物としてのＤ＋の早期放出によりプロセシング酵素が、所望しない副作用を引き起こす可能性があるので、正常細胞による排泄はそのような範囲を超えていないものとする。他の場合には、必要とされるプロテアーゼまたはグリコシダーゼ酵素は、排泄されてもよいが、薬物の所望しない早期放出を回避するために、本発明の一部の態様は、典型的に、プロセシング酵素が、異常細胞により産生されるかどうか、または異常細胞により引き起こされた異常環境に応答して付近の正常細胞により産生されるかどうかに関わらず、異常細胞の近くで排泄されること、およびその環境に依然として局在することを必要とする。その観点から、ペプチド切断可能単位としてのＷまたはグルクロニド単位のＷ’は、自由に循環している酵素とは対照的に、異常細胞の中または異常細胞の環境内で、それぞれプロテアーゼまたはグリコシダーゼにより優先的に作用されるように選択される。そのような場合、リガンド薬物コンジュゲート化合物が、意図されない正常細胞の近くにＤ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出する可能性は低く、内在化するリガンド薬物コンジュゲート化合物により作用を引き起こすように意図された酵素を、細胞内で産生はするが排出はしない正常細胞に、感知できるほどの程度まで内在化することもない。これは、このような細胞が、その化合物による侵入に対して必要とされる標的部分を示す可能性が低く、またはその標的部分の十分なコピー数を有する可能性も低いからである。
【０１５８】
一部の態様では、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂのペプチド切断可能単位（Ｗ）は、異常細胞内に存在するプロテアーゼ、またはこれらの異常細胞の環境に局在しているプロテアーゼに対する基質を提供するアミノ酸で構成されるか、またはそのアミノ酸のうちの１つもしくは複数の非連続的配列で構成され、またはこれからなる。よって、Ｗはジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド部分で構成されても、またはこれらからなってもよく、これらの部分は、ペプチド部分がそのプロテアーゼのための認識配列を提供する自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分へのアミド結合を介してリンカー単位に組み込まれている。他の態様では、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａまたは式ＩｂのＷは、時にはグルクロニド単位と呼ばれる−Ｙ（Ｗ’）−で置き換えられ、ここで、Ｗ’は、異常細胞により優先的に産生される、またはそのような細胞において見出されるグリコシダーゼにより切断可能な、必要に応じて置換されているヘテロ原子（Ｅ’）を介して、グルクロニド単位の自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分に、グリコシド結合で結合している炭水化物部分（Ｓｕ）であり、そのスペーサー単位および炭水化物部分を有するリガンド薬物コンジュゲート化合物は異常細胞上の標的部分の存在により、異常細胞に選択的に侵入する。
【０１５９】
「スペーサー単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）に共有結合しているリガンド薬物コンジュゲートもしくは薬物リンカー化合物のリンカー単位内の２次リンカー（ＬＯ）中の構成成分を指し、一部の態様では、これはまた、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａもしくは式Ｉｂにおいて下付き文字ｂが０の場合、第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）に、またはこれらの式のうちのいずれか１つにおいて下付き文字ｂが１の場合、分枝単位（Ｂ）に、またはＡおよびＢが存在しない（すなわち、下付き文字ａおよびｂが両方とも０である）場合、第２の必要に応じたストレッチャー単位（ＡＯ）に、またはこれらの他のリンカー単位構成成分のいずれも存在しない場合、ＡＲに、共有結合している。一部の態様では、Ｙは、ＷおよびＤ＋に共有結合しており、ここで、Ｗはペプチド切断可能単位であり、Ｙは可能な自己犠牲であることによって、Ｙは自己犠牲型スペーサー単位となる。他の態様では、Ｙは、式−Ｙ（Ｗ’）（式中、Ｗ’に結合しているＹは自己犠牲型スペーサー単位であることによって、Ｄ＋がＷ’とＹの間のグリコシド結合の切断後、ＮＡＭＰＴｉ化合物として放出される）のグルクロニド単位の構成成分である。
【０１６０】
典型的に、ある立体配置において、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの中で、Ｗ、Ｙ、およびＤ＋は、直線的に配置されており、Ｄ＋がＹに結合しており、ここで、Ｗはペプチド切断可能単位であることによって、プロテアーゼ作用によりＷはＤ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始する。典型的に、リガンド薬物コンジュゲートが式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位を含有する別の立体配置では、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの２次リンカー（ＬＯ）内のＷは、その単位で置き換えられ、グルクロニド単位のＷ’およびＤ＋はＹに共有結合しており、Ｙは自己犠牲型スペーサー単位であり、ひいてはＹはまた、Ａ、Ｂおよび／またはＡＯが存在または不在に応じてＡ、Ｂ、ＡＯまたはＬＲに結合しており、よって、Ｗ’はＬＯの残りに対して直角となる。以前のように、グリコシダーゼ作用に続いて、Ｙの自己犠牲により、Ｄ＋を遊離細胞毒性または細胞分裂停止薬物、例えば、骨格の窒素がもはや四級化していない窒素含有ヘテロアリールで構成されるＮＡＭＰＴｉ化合物などとして放出する。いずれかの立体配置において、Ｙはまた、ペプチド切断可能単位またはグルクロニドの切断部位を、Ｄ＋から分離するように機能して、Ｗ／Ｗ’の切断を妨げる恐れのあるその単位からの立体相互作用を回避することができる。
【０１６１】
典型的に、自己犠牲型スペーサー単位は、本明細書で定義されたようなＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）に結合したＰＡＢまたはＰＡＢ型部分で構成されるまたはこれからなることによって、ペプチド切断可能単位またはグルクロニドの酵素的プロセシングが、自己破壊のために自己犠牲型ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を活性化し、よって四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始する。一部の態様では、自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分は、プロテアーゼにより切断可能なアミド（またはアニリド）官能基を介して、ペプチド切断可能単位としてＤ＋およびＷに共有結合しているのに対して、他の態様では、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分は、グリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して、グルクロニド単位のＤ＋およびＷ’に共有結合している。
【０１６２】
それらの態様のいずれかでは、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位は、その単位の窒素含有、部分不飽和のヘテロ環式またはヘテロ芳香族構成成分の四級化骨格窒素原子を介して自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分に直接結合しており、その構成成分は、ニコチンアミドのピリジニル部分の生物学的等価体に対応する、または生物学的等価体であり、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位が組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からＮＡＭＰＴ阻害剤（ＮＡＭＰＴｉ）化合物として放出された場合、そのニコチンアミド結合部位において酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体と相互作用することが依然として可能である。典型的に、その窒素原子が四級化されている、窒素含有、部分不飽和のヘテロ環式またはヘテロ芳香族構成成分は、ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位のものであり、その単位は、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位がリガンド薬物コンジュゲート化合物からＮＡＭＰＴｉ化合物として放出された場合、ニコチンアミドのピリジンヘテロ環により占有された結合部位において、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体と相互作用することが可能である。それらの態様のいくつかでは、四級化窒素は、一般的構造ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物の中にＨＮを含む、５または６員の部分不飽和のヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系のものである。
【０１６３】
Ｗがペプチド切断可能単位である上記態様のいずれか１つでは、自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分は、アミドまたはアニリド官能基および酵素的作用により四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）およびＷに結合しており、この作用の際に、ＹのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の自然な自己破壊により、官能基はＤ＋の放出を生じることで、ＮＡＭＰＴｉ化合物を提供し、ＮＡＭＰＴｉ化合物は時には、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、ＴＮ、ＩＮ、ＤＡおよびＨＮは、ＮＡＭＰＴｉ化合物または四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に対して本明細書で定義された通りである）を有する。他の態様では、自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分は、グリコシド結合を介し、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）およびグルクロニド単位のＷ’に結合していることによって、その結合の酵素的切断は、ＹのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の自然な自己破壊によりＤ＋の放出を開始して、ＮＡＭＰＴｉ化合物を提供し、ＮＡＭＰＴｉ化合物は、時には、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、ＨＮ、ＤＡ、ＩＮおよびＴＮは本明細書で定義された通りである）を有する。それらの場合、四級化の部位が５または６員の部分不飽和の複素環系の骨格窒素原子の場合、Ｄ＋の放出は、その環系の芳香化をもたらすことによって、その放出からのＮＡＭＰＴｉ化合物はその骨格窒素原子がもはや四級化されていない５または６員の芳香族環系を有するＮＡＭＰＴｉヘッド単位を有することになる。
【０１６４】
「自己犠牲部分」は、本明細書で使用される場合、その四級化薬物単位の部分不飽和の窒素含有ヘテロ環式またはヘテロ芳香族構成成分の四級化骨格窒素を介して、自己犠牲型部分がＤ＋に共有結合しており、その構成成分は、ニコチンアミドのピリジニル部分に対応し、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位が組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からＮＡＭＰＴ阻害剤（ＮＡＭＰＴｉ）化合物として放出された場合、そのニコチンアミド結合部位において、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体と相互作用することが可能であり、また、必要に応じて置換されているヘテロ原子（Ｊ）を介して、Ｗ（Ｗはペプチド切断可能単位である）のアミノ酸残基に、または式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位のＷ’の炭水化物部分（Ｓｕ）に結合した、必要に応じて置換されているヘテロ原子グリコシドのヘテロ原子（Ｅ’）に共有結合している、スペーサー単位（Ｙ）内の二官能性部分を指し、よって、自己犠牲型部分は、活性化されない限り、これらの四級化薬物リンカー構成成分を、通常安定した三部分子に組み込み、このようなＪまたはＥ’の置換は許容されるが、ただしこのような置換は、活性化の際、本明細書で記載されるような自己犠牲に必要とされる電子供与性特性と一致するものとする。
【０１６５】
活性化されると、Ｗへの共有結合（Ｗはペプチド切断可能単位である）またはＷが置き換えられている式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位の中のＷ’のグリコシド結合は切断され、よって、Ｄ＋は、自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の自己破壊により三部分子から自然に分離し、もはや四級化窒素を有さないＮＡＭＰＴｉ化合物の放出が生じる。それらの態様のいずれかでは、Ｙの自己破壊は、ある場合には、そのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分が結合したＤ＋である自己犠牲型スペーサー単位を有する四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）およびリンカー単位で構成されるリガンド薬物コンジュゲート化合物の細胞内在化後に生じる。
【０１６６】
一部の態様では、Ｄ＋と必要に応じて置換されているＹのヘテロ原子Ｊ（式中、Ｊはペプチド切断可能単位としてＷに結合している）との間に介在する自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の構成成分は、式−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−または−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−を有し、この（ヘテロ）アリーレンは必要に応じて置換されており、Ｒ８およびＲ９は本発明の実施形態に記載されており、典型的にはＣ６〜Ｃ１０アリーレン−ＣＨ２−またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン−ＣＨ２−であり、この（ヘテロ）アリーレンは電子供与基で必要に応じて置換されている。
【０１６７】
他の態様では、Ｗが置き換えられ、Ｄ＋と、Ｗ’の中の必要に応じて置換されているヘテロ原子Ｅ’との間に介在する、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位の自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の構成成分は、式−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−または−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−を有し、この（ヘテロ）アリーレンは必要に応じて置換されており、典型的には、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン−ＣＨ２−またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン−ＣＨ２−であり、この（ヘテロ）アリーレンは電子求引基で必要に応じて置換されており、Ｒ８およびＲ９は本発明の実施形態で記載される通りであり、介在する構成成分の中心の（ヘテロ）アリーレンはまた、薬物リンカー化合物の中の−Ａａ−ＬＲ、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物の中の−Ａａ−ＬＲ−で置換されており（グルクロニドベースのリンカー単位を有し、別途必要に応じて置換されている）、ここで、Ａは第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａは０または１であり、ＬＲは１次リンカーである。それらの態様では、−Ａａ−ＬＲ−は、必要に応じて置換されているヘテロ原子（Ｊ’）またはＪ’で構成される官能基（Ｅ’から独立して選択される）を介して、中心の（ヘテロ）アリーレンに結合している。
【０１６８】
いずれかの態様では、自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の介在する構成成分は、フラグメント化を受けて、１，４または１，６−脱離により、イミノ−キノンメチドまたは関連構造を形成することが可能であり、ＪとＷとの間のプロテアーゼにより切断可能な結合の切断時、またはＷ’のグリコシダーゼにより切断可能な結合の切断時と同時にＤ＋を放出する。一部の態様では、Ｊ、またはＷ’および−Ａａ−ＬＲ−に結合した上述の中心の（ヘテロ）アリーレン構成成分を有する自己犠牲型スペーサー単位は、必要に応じて置換されているｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分、オルトまたはパラ−アミノベンジルアセタール部分、またはＰＡＢ基に電子的に類似した（すなわち、ＰＡＢ型）の他の芳香族化合物の残基、例えば、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体など（例えば、Hayら、１９９９年、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.、９巻：２２３７頁を参照されたい）またはｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分のフェニル基がヘテロアリーレンで置き換えられているものなどにより例示される。
【０１６９】
グルクロニド単位の中で、Ｗ’および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋または−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−Ｄ＋が結合している中心の（ヘテロ）アリーレンは、時には電子求引基で置換されており、よって、時にはグリコシド切断速度を増加させることができるが、これは、そのフラグメント化の必須副産物として産生されるキノン−メチド中間体の不安定化により、自己犠牲型部分スペーサー単位がＤ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出するフラグメント化速度を低減し得る。
【０１７０】
理論に束縛されることなく、ペプチド切断可能ベースのリンカー単位中の自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の中心のアリーレンまたはヘテロアリーレン基の芳香族炭素は、Ｊで置換されており、Ｊの電子供与性ヘテロ原子は、ペプチド切断可能ベースのリンカー単位中のＷの切断部位に結合しており、よって、そのヘテロ原子の電子供与能力は減衰される（すなわち、ＥＤＧ能力は、自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分をペプチド切断可能ベースのリンカー単位に組み込むことによって遮蔽される）。ヘテロ（アリーレン）の他の必要とされる置換基は、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）に結合している、必要に応じて置換されているベンジル位炭素であり、このベンジル位炭素は、中心の（ヘテロ）アリーレンの別の芳香族炭素原子に結合しており、減衰した電子供与性ヘテロ原子を保持する芳香族炭素は、他の芳香族炭素原子に隣接しているか（すなわち、１，２−関係）、または他の芳香族炭素原子からさらに２つ離れた位置にある（すなわち、１，４−関係）。
【０１７１】
同様に、グルクロニドベースのリンカー単位の中で、その自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の中心の（ヘテロ）アリーレン基は、グリコシドの結合を介して、Ｗ’で置換されており、その結合の必要に応じて置換されているヘテロ原子（Ｅ’）の電子供与性能力は減衰される（すなわち、ＥＤＧ能力は、自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分をグルクロニドベースのリンカー単位に組み込むことによって遮蔽される）。ヘテロ（アリーレン）の他の必要とされる置換基は、（１）薬物リンカー化合物または−Ａａ−ＬＲ−リガンド薬物コンジュゲート化合物中の式−Ａａ−ＬＲのリンカー単位の残りであって、このリンカー単位の残りは、中心の（ヘテロ）アリーレンの第２の芳香族炭素原子に結合している、および（２）四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）に結合しているベンジル位炭素であって、このベンジル位炭素は、中心の（ヘテロ）アリーレンの第３の芳香族炭素原子に結合しており、減衰した電子供与性ヘテロ原子を保持するこの芳香族炭素は、その第３の芳香族炭素原子に隣接しているか（すなわち、１，２−関係）、またはさらに２つ離れた位置にある（すなわち、１，４−関係）。
【０１７２】
リンカー単位のいずれかの型において、ペプチド切断可能単位としてのＷの切断部位のプロセシング、またはＷを置き換えているグルクロニド単位のＷ’のプロセシングの際に、遮蔽したヘテロ原子の電子供与能力が回復し、よって１，４−または１，６−脱離が−Ｄ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物としてベンジル位置換基から排出させるようにＥＤＧヘテロ原子が選択される。例示的であるが、非限定的な、それらの自己犠牲型部分を有する自己犠牲型部分および自己犠牲型スペーサー単位は、本発明の実施形態で例示される。
【０１７３】
「ＮＡＭＰＴｉ化合物」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、ホモ二量体として酵素活性のある形態で存在する、細胞内ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の阻害により治療効果を発揮することが可能な化合物を指す。ＮＡＭＰＴｉ化合物またはその誘導体は典型的に、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴダイマーの２つのモノマー間の境界面において、狭いトンネル（１５×６オングストローム）に結合しており、モノマーのアミノ酸配列は互いに反平行して配置され、時には以下に付与された順序で配置されている４つの構成成分に分割される：ＮＡＭＰＴヘッド単位（ＨＮ）、ドナー−受容体単位（ＤＡ）、相互接続単位（ＩＮ）およびテール単位（ＴＮ）。典型的に、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物は、窒素含有部分不飽和のヘテロ環式またはＨＮ＋を含むヘテロ芳香族環系の四級化骨格窒素原子を有することにより、式ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮの四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に組み込まれるか、または構造においてこれに対応する。
【０１７４】
本発明を実施するのに有用なＮＡＭＰＴｉ化合物として、Roulston,  A.およびShore,  G.C.（２０１６年）「New  Strategies  to  maximize  therapeutic  opportunities  for  NAMPT  inhibitors  in  oncology」Mol.  Cell.  Oncol.、３巻（１号）：ｅ１０５２１８０頁；Sampath,  D.ら、（２０１５年）「Inhibition  of  nicotinamide  phosphoribosyl-transferase  (NAMPT)  as  a  therapeutic  strategy」Pharmacol  Ther.、１５１巻：１６〜３１頁；Zak,  M.ら（２０１５年）「Identification  of  nicotinamide  phosphoribosyltransferase  (NAMPT)  transferase  inhibitors  with  no  evidence  of  CYP3A4  time-dependent  inhibition  and  improved  aqueous  solubility」Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.、２５巻：５２９〜５４１頁；Giannetti,  A.M.ら（２０１４年）「Fragment-based  identification  of  amides  derived  from  trans-2-(pyridin-3-yl)cyclopropane  carboxylic  acid  as  potent  inhibitors  of  human  nicotinamide  phosphoribosyltransferase  (NAMPT)」J.  Med.  Chem.、５７巻：７７０〜７９２頁；Christensen,  M.K.ら（２０１３年）「Nicotinamide  phosphoribosyltransferase  inhibitors,  design,  preparation,  and  structure-activity  relationships」J.  Med.  Chem.、５６巻：９０７１〜９０８８頁；Dragovich,  P.S.ら「Fragment-based  design  of  3-aminopyridine-derived  amides  as  potent  inhibitors  of  human  nicotinamide  phosphoribosyltransferase  (NAMPT)」Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.、２４巻：９５４〜９６２頁；Zheng,  X.（２０１３年）「Structure-based  discovery  of  novel  amide-containing  nicotinamide  phosphoribosyltransferase  (NAMPT)  inhibitors」J.  Med.  Chem.、５６巻：６４１３〜６４３３頁；Galli,  U.ら、（２０１３年）「Medicinal  chemistry  of  nicotinamide  phosphoribosyltransferase  (NAMPT)  inhibitors」、J.  Med.  Chem.、５６巻：６２７９〜６２９６頁；Gunzner-Toste,  J.ら（２０１３年）「Discovery  of  potent  and  efficacious  urea-containing  nicotinamide  phosphoribosyltransferase  (NAMPT)  inhibitors  with  reduced  CYP2C9  inhibition  properties」Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.、２３巻：３５３１〜３５３８頁；You,  H.ら（２０１１年）「Design,  synthesis  and  X-ray  crystallographic  study  of  NAmPRTase  inhibitors  as  anti-cancer  agents」Eur.  J.  Med.  Chem.、４６巻：１１５３〜１１６４頁；Lockman,  J.W.ら（２０１０年）「Analogues  of  4-[(7-bromo-2-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-6-yl)methylprop-2-ynylamino]-N-(3-pyridylmethyl)benzamide  (CB-30865)  as  potent  inhibitors  of  nicotinamide  phosphoribosyltransferase  (NAMPT)」J.  Med.  Chem.、５３巻：８７３４〜８７４６頁；Colombano,  G.ら「A  novel  potent  nicotinamide  phosphoribosyltransferase  inhibitor  synthesized  by  click  chemistry」J.  Med.  Chem.、５３巻：６１６〜６２３頁；Galli,  U.ら（２００８年）「Synthesis  and  biological  evaluation  of  isosteric  analogues  of  FK866,  an  inhibitor  of  NAD  salvage」ChemMedChem、３巻：７７１〜７７９頁に記載されるものが挙げられ、これらの構造は本明細書に具体的に参照により組み込まれている。
【０１７５】
「四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）の第四級窒素原子を介して、リガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物のリンカー単位に共有結合しており、その自己犠牲型スペーサー単位の活性化のために、リンカー単位に対する必要な酵素的または非酵素的作用の後で、ＮＡＭＰＴｉ化合物として、リガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物から放出され、よって窒素原子がもはや四級化されていない、リガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物の構成成分を指す。
【０１７６】
「ＮＡＭＰＴヘッド単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、その化合物のドナー受容体単位に、少なくとも部分的に共有結合しているまたは組み込まれており、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）へのその酵素的変換前に、ニコチンアミドにより通常占有されている酵素としての能力があるＮＡＭＰＴの結合部位と相互作用することが可能なＮＡＭＰＴｉ化合物の構成成分を指し、これは、典型的には、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは部分不飽和または部分芳香族のＣ８〜Ｃ２４ヘテロシクリル（必要に応じて置換されている）であり、これら両方とも、必要に応じて置換されている５または６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系で構成され、この骨格窒素原子は、一部の態様では、ＮＡＭＰＴｉ化合物を組み込んで、またはこれに対応する四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に対する四級化の部位である。
【０１７７】
ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位が、ドナー受容体（ＤＡ）単位の少なくとも一部を組み込んでいるそれらの態様では、このような組込みは典型的には、ＨＮの必要に応じて置換されている、５または６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系（式中、ＤＡ単位は、その環系の隣接する骨格炭素原子に少なくとも部分的に形式的に環化し戻されることによって、ＨＮ−ＤＡ単位を規定する）に縮合した５または６員のヘテロ芳香族または部分的に芳香族または部分不飽和の環外の環系の形態をとる。典型的に、ＨＮが必要に応じて置換されている６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系であるような場合には、ＤＡがその環系に環化し戻されることにより、部分的にまたは完全芳香族の６，５−または６，６−縮合環系の形態でＨＮ−ＤＡ部分が得られる。
【０１７８】
一部の態様では、ＨＮ単位は、これらのモノマーが酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体を形成し、各ＮＡＭＰＴモノマーがＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５７３７．１のアミノ酸配列を有する場合、ＮＡＭＰＴの一方のモノマーおよび／または他方のモノマーのＴｙｒ１８’上のＰｈｅ１９３と相互作用することが可能である。その相互作用は典型的に、それら２つのアミノ酸残基の一方または両方の芳香族側鎖とのπ−πオフセットスタッキング相互作用により生じる。窒素含有Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは部分不飽和のＣ９〜Ｃ２４ヘテロシクリルは典型的に、通常の生理学的条件下で弱塩基性であるか、または帯電していないままである。したがって、ＨＮ単位は典型的に約−２〜約７の範囲のｐＫａを有し、本明細書に記載されるようなピリジン模倣物を含む。それらのおよび他のＨＮ単位が、本発明の実施形態によりさらに記載される。
【０１７９】
「四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、その化合物のドナー受容体単位と共有結合している、またはこれを少なくとも部分的に組み込んでおり、薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲート化合物からの放出の際に、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体の結合部位（ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）へのその酵素的変換前は、ニコチンアミドで通常占有されている）と相互作用することが可能なＮＡＭＰＴｉ化合物のＮＡＭＰＴヘッド単位へと変換される四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の構成成分を指す。一部の態様では、ＨＮまたはＨＮ−ＤＡ−の５または６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系の骨格窒素原子の四級化は、ＨＮ＋またはＨＮ＋−ＤＡ−をもたらし、そのヘテロ芳香族環系の芳香族性は保持される。他の態様では、四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位（ＨＮ＋）をもたらすその四級化は、ＨＮの芳香族性を破壊して、部分不飽和の複素環系を形成するが、薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出されると、その芳香族性が回復する。また他の態様では、ピリジン模倣物のピリジン部分の弱塩基性骨格窒素原子は、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の四級化の部位である。
【０１８０】
「ピリジン模倣物」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、その単位の必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは部分的に芳香族または不飽和のＣ８〜Ｃ２４ヘテロシクリルが、約−２〜約７の間のｐＫａを有する骨格芳香族窒素原子を有し、７より大きいｐＫａを有する他の窒素原子はなく、したがって弱塩基性であり、ニコチンアミドのピリジン部分で行われるものを含む相互作用により、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体のニコチンアミド結合部位と相互作用することが可能なＮＡＭＰＴヘッド単位（ＨＮ）を指す。ピリジン模倣物はＨＮ単位として、必要に応じて置換されている、および／または適切な場合には、必要に応じて置換されているＣ５ヘテロアリールまたはＣ６ヘテロ（アリール）に必要に応じて縮合しているピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを含み、このピリジニルは、その部分の骨格芳香族炭素原子のドナー受容体（ＤＡ）単位に結合しており、隣接する骨格芳香族炭素原子に必要に応じて環化し戻されている。それらのおよび他のピリジン模倣物およびこれらの関連した四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位が、本発明の実施形態によりさらに記載される。
【０１８１】
一部の態様では、ＤＡは、その環系の隣接する骨格炭素原子において、ＤＡのヘテロ原子を介して、またはＨＮとＤＡとの間に導入された酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子（必要に応じて置換されている）を介して、典型的に芳香族６員の窒素含有環系で構成されるピリジン模倣物に、形式的に、必要に応じて環化し戻されている。いずれの場合でも、その形式的環化の結果、ドナー受容体（ＤＡ）単位の少なくとも一部は、典型的に必要に応じて置換されている５員のヘテロ芳香族環系もしくは必要に応じて置換されている６員の非芳香族環系の形態でＨＮに組み込まれることによって、完全芳香族の６，５−縮合環系もしくは部分的に芳香族の６，６−縮合環系（必要に応じて置換されている）を典型的に有するＨＮ−ＤＡを規定する。そのような場合、その形式的環化のために導入される必要に応じて置換されているヘテロ原子は、−Ｏ−、Ｓ（＝Ｏ）０〜２および式−Ｎ（Ｒ）−のもの（式中、Ｒは水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリールおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールである）を含む。他の態様では、その単位は、その環系の隣接する骨格炭素原子において、ＨＮとＤＡとの間に導入された必要に応じて置換されているメチレンを介して、必要に応じて置換されている６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系で典型的に構成されるピリジン模倣物に、形式的に、必要に応じて環化し戻されている。その形式的環化はまた、ドナー受容体（ＤＡ）単位のＨＮへの部分的組込みをもたらすが、これは、必要に応じて置換されている非芳香族の５員の環系の形態で典型的に行われることによって、必要に応じて置換されている、部分的に芳香族６，５縮合環系を典型的に有するＨＮ−ＤＡ部分を規定する。
【０１８２】
「ＮＡＭＰＴドナー−受容体単位」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、その化合物のＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位またはＤ＋の四級化ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ＋）単位に結合しており、または少なくとも部分的に組み込まれ、また相互接続単位（ＩＮ）にも結合している、ＮＡＭＰＴｉ化合物の構成成分または四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位を指す。形式的環化による前記組込みを有する、または有さない、ＨＮ／ＨＮ＋とＤＡの組合せは、式ＨＮ−ＤＡまたはＨＮ＋−ＤＡで表される。ドナー−受容体（ＤＡ）単位は、必要に応じて置換されている水素結合ドナーまたは受容体官能基で構成され、その官能基のヘテロ原子はＨＮ／ＨＮ＋に結合しているか、またはＤＡはその官能基で構成される有機部分であり、その有機部分の炭素原子はＨＮ／ＨＮ＋に共有結合しており、一部の態様では、これは水素結合ドナーまたは受容体官能基が結合している炭素原子である。それらの態様では、ＤＡのヘテロ原子または炭素原子の結合は、ＨＮ／ＨＮ＋を含む５員の窒素含有ヘテロ芳香族環系の２位もしくは３位において、またはＨＮで構成される６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系の３位もしくは４位において、またはＨＮ＋で構成される６員の四級化窒素含有ヘテロ芳香族環系の３位もしくは４位において、骨格の芳香族炭素原子に対してなされている。
【０１８３】
一部の態様では、ＨＮで構成されるヘテロ芳香族環系の芳香化は、四級化により保持され、ドナー−受容体（ＤＡ）単位はＨＮ／ＨＮ＋で構成されるいずれかの窒素含有ヘテロ芳香族環系の隣接する骨格炭素原子に、ＤＡのヘテロ原子を介して、または必要に応じて置換されている非芳香族炭素原子もしくは導入された必要に応じて置換されている窒素、酸素もしくは硫黄原子を介して、またはＨＮ＋で構成される６員の四級化窒素含有、部分不飽和の複素環系の３位もしくは４位において、必要に応じて形式的環化し戻される。ドナー−受容体（ＤＡ）単位の形式的環化が存在する他の態様では、ＨＮのヘテロ芳香族環系の芳香化は、四級化により破壊される。
【０１８４】
いずれの態様でも、前記形式的環化は、典型的には、ＨＮ／ＨＮ＋で構成される必要に応じて置換されている６員の窒素含有環系に対してなされることによって、必要に応じて置換されている、部分的に芳香族のまたは完全芳香族の縮合された６，５−または６，６−環系を典型的に有するＨＮ−ＤＡまたはＨＮ＋−ＤＡ部分を規定する。それらの態様では、ＤＡのＨＮ−ＤＡに対する前記結合は、５または６員の窒素含有芳香族環系の骨格窒素原子に対するものであり、ＤＡのＨＮ−ＤＡに対する前記必要に応じた環化は、典型的に、６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系の隣接する炭素原子に対するものである。ＤＡのＨＮ−ＤＡへの形式的環化の上記態様のいずれかにおいて、前記形式的環化は、その環化前に存在するＤＡのドナーまたは受容体官能基の水素結合能力を実質的に保持するために生じる。
【０１８５】
一部の態様では、水素結合ドナーまたは受容体官能基は、必要に応じて置換されているアミド官能基であり、またはこれで構成され、よって、ＤＡはニコチンアミド結合部位において、ニコチンアミドのアミド官能基と同じ相互作用の１つまたは複数を用いて相互作用することが可能であり、よって、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体のＮＡＭＰＴモノマーのＳｅｒ２７５と相互作用することが可能である（各ＮＡＭＰＴモノマーはＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５７３７．１のアミノ酸配列を有する）。その相互作用は典型的に、水素結合を介してそのアミノ酸残基のヒドロキシル側鎖と共に生じ、ならびに／または水素結合で直接的に、もしくは水分子の仲介を伴う水素結合ネットワークを介して間接的に、Ａｓｐ２１９、Ｓｅｒ２４１、およびＶａｌ２４２からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸残基と相互作用することが可能である。それらおよび他のＤＡ単位が、本発明の実施形態によりさらに記載される。
【０１８６】
「アクリルアミドドナー−受容体」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、ＮＡＭＰＴｉ化合物内のドナー受容体（ＤＡ）単位のサブセット、またはＮＡＭＰＴｉ化合物を組み込んでいる、もしくはこれに対応する四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位を指し、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニレンを有し、このＣ２〜Ｃ２０アルケニレン中で、それをアルケニレン部分と定義するｓｐ２炭素のうちの１つは、必要に応じて置換されているアミド官能基のカルボニル炭素に結合しており、その窒素原子は、ＮＡＭＰＴ相互接続（ＩＮ）単位への結合部位であり、アミド官能基から遠位にある、アルケニレン部分の別のｓｐ２炭素は、そのＤＡ単位の、必要に応じて置換されている５もしくは６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系（ＨＮ／ＨＮ＋で構成され、ＨＮの芳香族性は四級化により保持されている）への、または必要に応じて置換されている６員の四級化窒素含有、部分不飽和または芳香族の環系（ＨＮ＋で構成され、ＨＮの芳香族性は四級化により破壊される）への共有結合部位である。
【０１８７】
アクリルアミドＤＡ単位が、ＨＮの必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロ芳香族環系の隣接する骨格炭素原子に少なくとも部分的に形式的に環化し戻されている場合、これは、典型的に、近接したｓｐ２炭素原子と隣接する炭素原子との間に導入された、必要に応じて置換されている酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子を介して、アミド官能基に近接したアルケニレン部分のｓｐ２炭素原子を介して、ＨＮで構成される６員のヘテロ芳香族環系に対してなされることによって、ＨＮの６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系に縮合した５員のヘテロ芳香族環系を規定する。このようなドナー受容体単位の生物学的等価体は、アクリルアミドドナー−受容体単位の定義に含まれており、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体の境界面内の親構造のアミド官能基に起因する複数の相互作用を保持しつつ、ＨＮ／ＨＮ＋およびＩＮ単位を一緒に連結することによって、その型のＤＡ単位と立体的におよび機能的に同等である有機部分である。
【０１８８】
「ニコチンアミド模倣物」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、ＮＡＭＰＴｉ化合物のＨＮ−ＤＡ−、またはその化合物を組み込んでいる、もしくはこれに対応する四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位のＨＮ＋−ＤＡ−を指し、ＤＡはその化合物の相互接続単位に結合しており、ＨＮはピリジン模倣物であり、ＨＮ＋はその四級化バージョンであり、ＤＡは、ピリジン模倣物の弱塩基性骨格窒素原子に対して３位に結合しており、一部の態様では、これは四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位中の四級化部位であり、ＨＮのピリジン模倣物と、放出されたＮＡＭＰＴｉ化合物中のＤＡの水素結合ドナーまたは受容体官能基とは、Ｄ＋がＮＡＭＰＴｉ化合物として放出された場合に以前に記載されるような、ニコチンアミドのピリジンおよびアミド官能基と同じ相互作用の１つまたは複数を用いて、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体のニコチンアミド結合部位において相互作用することが可能である。
【０１８９】
「ＮＡＭＰＴテール単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、ＮＡＭＰＴｉ化合物の構成成分またはその化合物の相互接続（ＩＮ）単位に結合した、その化合物を組み込んでいる、もしくはこれに対応する四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位を指す。一部の態様では、ＴＮは、必要に応じて置換されているアミノ−アルコール残基または必要に応じて置換されているカルボン酸−アルコール残基であり、またはこれで構成され、そのアミノ窒素もしくはカルボニル炭素原子は、ＩＮまたはＩＮに結合しているＴＮの残りに結合している。他の態様では、ＴＮは、必要に応じて置換されているベンズアミド部分であり、またはこれで構成され、そのアミド窒素原子は、ＩＮに、またはＩＮに結合しているＴＮの残りに結合しており、その原子は、ＩＮに、またはＴＮの残りに必要に応じて環化し戻され、いずれの必要に応じた環化も式ＩＮ−ＴＮ内に含まれる。また他の態様では、ＴＮは、アリールまたはビアリール部分であり、またはこれで構成される。ＴＮアリール部分は、Ｃ６〜Ｃ２４アリーレンまたはＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレンのいずれかを有するものを含み、ＴＮビアリール部分は、独立して選択されたＣ６〜Ｃ２４アリーレンまたはＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレンまたはその組合せを有するものを含む。ＴＮの残りがＩＮに結合している上記態様のいずれかにおいて、その残りは、典型的に、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロまたはその組合せであり、より典型的にはＣ２〜Ｃ７ヘテロアルキレンまたはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロまたはその組合せである。それらの態様では、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクロまたはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロは典型的に飽和したまたは部分不飽和である。一部の態様では、ＴＮは、溶媒が到達可能な空間に向けて突出し、一部の場合、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体の結合ポケット内で水素結合に関与し得る極性官能基、例えば、−ＯＨまたは−ＮＨ２などで置換されている。
【０１９０】
一部の態様では、ＴＮまたは−ＩＮ−ＴＮは、Ｉｌｅ３０９、Ｐｒｏ３０７、Ｖａｌ３５０、Ｉｌｅ３７８およびＡｌａ３７９で形成され、１つまたは複数の相互作用に関与することが可能であり、および／または酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体のＮＡＭＰＴモノマーのＴｙｒ１８８、Ｌｙｓ１８９、Ａｌａ３７９、Ａｓｎ３７７、Ｇｌｕ３７６、Ｖａｌ３５０、Ａｒｇ３４９およびＰｒｏ３０７からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基と相互作用することが可能である疎水性の切断された領域であり、各ＮＡＭＰＴモノマーはＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５７３７．１のアミノ酸配列を有する。それらおよび他のＴＮ単位が、本発明の実施形態でさらに記載される。
【０１９１】
「ＮＡＭＰＴ相互接続単位」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、そのドナー受容体（ＤＡ）およびテール（ＴＮ）単位を相互接続する、ＮＡＭＰＴｉ化合物もしくはその誘導体の構成成分、またはその化合物もしくは誘導体の四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の構成成分を指す。一部の態様では、ＩＮは、典型的に、疎水性の側のアミノ酸側鎖とのファンデルワールス相互作用に関与し、ＤＡとテール単位との間の領域中でトンネルを通し、テール単位が上述の相互作用の１つまたは複数に関与することを可能にして、ＮＡＭＰＴｉ化合物をダイマー境界面に固着させる。典型的に、相互接続単位の長さはまた、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体のＮＡＭＰＴｉ化合物への結合において、溶媒到達可能な空間に向けてＴＮを突出させることが可能なように選択される。その目的のため、ＩＮは典型的に、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、Ｃ６〜Ｃ２４アリーレンまたはその組合せからなる群から選択される疎水性残基を有するか、またはこれで構成され、ＨＮ−ＤＡへの結合部位に対して遠位にある疎水性残基の末端は、ＴＮ単位への結合のために必要に応じて官能化されている。それらの官能基は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）１，２、および−Ｃ（＝Ｏ）−を含む。他の態様では、ＩＮは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロシクロでさらに構成され、一部の態様では、ＴＮへの共有結合のために必要に応じて官能化されている。ＩＮの疎水性残基は、２つのＮＡＭＰＴモノマー間の酵素としての能力があるダイマーの境界面で疎水性相互作用することが可能であってもよいが、それらの相互作用はＮＡＭＰＴｉ化合物の酵素への結合に有意義に寄与することができず、したがって、一部の態様では、それらの相互作用のための、放出された四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位中のＩＮの能力は必要に応じたものと考えられる。ＩＮ単位が、本発明の実施形態によりさらに記載される。
【０１９２】
「血液悪性腫瘍」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、リンパ系または骨髄起源の細胞から生じる血液細胞腫瘍を指し、「液体腫瘍」という用語と同じ意味である。血液悪性腫瘍は、緩慢性、適度に侵攻性または極めて侵攻性であると分類することができる。
【０１９３】
「リンパ腫」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、リンパ系起源の過剰増殖性細胞から通常発症する血液悪性腫瘍を指す。リンパ腫は、時には２つの主要な種類に分類される：ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）。リンパ腫はまた、表現型、分子または細胞発生マーカーに従い、がん細胞に最も類似している正常細胞型により分類することもできる。その分類下でのリンパ腫サブタイプとして、制限なしで、成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫および免疫不全に伴うリンパ増殖性障害が挙げられる。リンパ腫サブタイプとして、前駆体Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球は骨髄で産生されるので、時にはリンパ芽球性白血病と呼ばれる）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与により時には白血病と呼ばれる）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびそのさらに侵襲性の変異型セザリー疾患、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（別途特定されていないもの）、ホジキンリンパ腫の結節型硬化症、および混合細胞サブタイプのホジキンリンパ腫が挙げられる。
【０１９４】
「白血病」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、骨髄性起源の過剰増殖性細胞から通常発症する血液悪性腫瘍を指し、制限なしで、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）が挙げられる。他の白血病として、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病および成人Ｔ細胞白血病が挙げられる。
【０１９５】
「過剰増殖性細胞」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、周辺の正常組織のものと関係しないまたは協調しない、望ましくない細胞増殖、または細胞分裂もしくは他の細胞活性の異常に高い速度もしくは持続状態により特徴付けられる異常細胞を指す。一部の態様では、過剰増殖性細胞は過剰増殖性の哺乳動物細胞である。他の態様では、過剰増殖性細胞は、本明細書で定義されたような過剰刺激された免疫細胞であり、それらの細胞分裂または活性化の持続状態は、それらの持続性の細胞分裂または活性化に対する変化を最初に誘起し得る刺激の停止後に生じる。他の態様では、過剰増殖性細胞は、形質転換した正常細胞またはがん細胞であり、これらの無制御な、進行性の細胞増殖状態は、良性、潜在的に悪性（前悪性）または明確な悪性である腫瘍をもたらし得る。形質転換した正常細胞またはがん細胞から生じる過剰増殖状態として、これらに限定されないが、前がん、過形成、異形成、腺腫、肉腫、芽細胞腫、癌、リンパ腫、白血病または乳頭腫として特徴付けられるものが挙げられる。前がんは通常、がん発生の危険性の増加に関連し、時にはがんを特徴付ける分子および表現型の特性のすべてではないが、いくつかを有する組織学的変化を示す病変と定義される。ホルモンに関連するまたはホルモン感受性の前がんとして、制限なしで、前立腺上皮内新生物（ＰＩＮ）、特に高品質のＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ）、非定型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）、子宮頸部異形成および非浸潤性乳管癌が挙げられる。過形成は、一般的に、器官の全体的拡大、または良性腫瘍の形成もしくは成長をもたらし得る、日常見られるものを超えた器官または組織内の細胞増殖を指す。過形成として、これらに限定されないが、子宮内膜形成不全（子宮内膜症）、良性の前立腺肥大および腺管過形成が挙げられる。
【０１９６】
「正常細胞」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、正常組織の細胞完全性の維持、または調節された細胞代謝回転により必要とされる循環リンパ性もしくは血液細胞の補充、または損傷により必要とされる組織修復、または病原体への曝露もしくは他の細胞の侵襲から生じる、調節された免疫もしくは炎症性応答に関係した、協調した細胞分裂を受ける細胞を指し、ここで、誘発された細胞分裂または免疫応答は、必要な維持、補充または病原体クリアランスの完了時に終結する。正常細胞として、正常に増殖する細胞、正常な静止細胞および正常に活性化した免疫細胞が挙げられる。
【０１９７】
「正常な静止細胞」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、これらの安静時Ｇｏ状態の非がん細胞を指し、ストレスもしくはマイトジェンにより刺激されておらず、または通常不活性であるか、もしくは炎症誘発性サイトカイン曝露により活性化されない免疫細胞である。
【０１９８】
「過剰刺激された免疫細胞」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、増殖もしくは刺激の変化を最初に誘起し得る刺激の停止後に生じる、または任意の外部の侵襲の不在下で生じる異常な持続性増殖または不適当な刺激状態により特徴付けられる、先天性または適応性免疫に関与している細胞を指す。多くの場合、持続性増殖または不適当な刺激状態は、病態または状態に特徴的な慢性炎症状態をもたらす。ある場合には、増殖または刺激の変化を最初に誘起し得る刺激は外部の侵襲に起因せず、自己免疫疾患の場合のように内部で誘導される。一部の態様では、過剰刺激された免疫細胞は、慢性炎症誘発性サイトカインへの曝露を介して過剰活性化された炎症誘発性免疫細胞である。
【０１９９】
本発明の一部の態様では、ＬＤＣ組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物は、異常に増殖するか、または不適切にもしくは持続性的に活性化される炎症誘発性免疫細胞により優先的に示される抗原に結合する。それらの免疫細胞として、古典的活性化マクロファージまたは１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）細胞が挙げられ、これらはインターフェロン−ガンマ（ＩＮＦ−γ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を産生し、マクロファージおよびＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に関与しているサイトカインである。
【０２００】
「グリコシダーゼ」は本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、グリコシド結合を酵素的に切断することが可能なタンパク質を指す。典型的に、切断されるグリコシド結合は、グルクロニド単位内に、リガンド薬物コンジュゲートもしくは薬物リンカー化合物の切断可能単位として存在する。時には、リガンド薬物コンジュゲートに作用するグリコシダーゼは、リガンド薬物コンジュゲートが、そのリガンド単位の標的化能力に起因する、正常細胞と比較して優先的に到達する過剰増殖性細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞の細胞内に存在する。時には、グリコシダーゼは、異常なもしくは望ましくない細胞にさらに特異的であるか、または正常細胞と比較して異常なもしくは望ましくない細胞により優先的に排泄されるか、またはリガンド薬物コンジュゲートが投与される意図した対象の血清中に典型的に見出されるグリコシダーゼの量と比較して、異常細胞の近くにより多量に存在する。典型的に、式−Ｗ’（Ｙ）−を有するグルクロニド単位内のグリコシド結合は、炭水化物部分（Ｓｕ）のアノマー炭素を、α−またはβ−立体配置で、必要に応じて置換されているヘテロ原子（Ｅ’）を介して、自己犠牲型ストレッチャー単位（Ｙ）に接続し、よって、Ｗ’はＳｕ−Ｅ’−となり、これはグリコシダーゼにより作用する。一部の態様では、炭水化物部分（Ｓｕ）へのグリコシド結合を形成するＥ’は、自己犠牲型ストレッチャー単位（Ｙ）中の自己犠牲部分のフェノール系酸素原子であり、よって、その結合のグリコシド切断は、ＮＡＭＰＴｉ化合物としてのＤ＋の１，４−または１，６−脱離を引き起こす。
【０２０１】
「グルクロニド単位」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、グリコシダーゼによる作用の際に、これに結合した四級化薬物単位（Ｄ＋）を、遊離ＮＡＭＰＴｉ化合物として放出するリガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物のグルクロニドベースのリンカー単位の構成成分を指し、一般式−Ｙ（Ｗ’）（式中、Ｙは、Ｄ＋が結合している自己犠牲型スペーサー単位であり、Ｗ’はグリコシド結合を介してＹに共有結合している炭水化物部分であり、グリコシダーゼの切断部位である）で表される。
【０２０２】
一部の態様では、グルクロニド単位を含有する薬物リンカー化合物は、式ＬＳＳ−Ｂｂ−（Ａａ−Ｙｙ（Ｗ’）−Ｄ＋）ｎ（式中、ＬＳＳはＭ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−である）で表され、リガンド薬物コンジュゲートは、Ｌ−（ＬＳＳ−Ｂｂ−（Ａａ−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋）ｎ）ｐまたはＬ−（ＬＳ−Ｂｂ−（Ａａ−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋）ｎ）ｐで表され、ここでＬＳＳはＭ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯであり、ＬＳはＭ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−であり、ＡＯは、一部の態様では、加水分解促進（ＨＥ）単位として少なくとも部分的に働く、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、一部の態様では、Ａまたはそのサブユニットは、式−ＬＰ（ＰＥＧ）−を有し、ここで、−ＬＰおよびＰＥＧは、並列接続単位およびＰＥＧ単位について、それぞれ本明細書で定義された通りであり、ＢＵは非環式または環式塩基性単位を表し、下付き文字ａおよびｂは、独立して、０または１であり、下付き文字ｎは、１、２、３または４であり、Ｂは分枝単位であり、下付き文字ｎが２、３または４の場合存在し、よって、下付き文字ｂが１となり、Ａは、下付き文字ａが１の場合、第１のストレッチャー単位である。
【０２０３】
それらの態様のうちの一部では、−Ｙ（Ｗ’）−は式（Ｓｕ−Ｏ’）−Ｙ−であり、ここで、Ｓｕは炭水化物部分であり、Ｙは、Ｓｕへのグリコシド結合を有するＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型部分を有する自己犠牲型スペーサー単位であり、Ｏ’はＥ’として、グリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合の酸素原子を表し、四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位は、その第４級アミン窒素を介してＹの自己犠牲型部分に直接結合しており、Ｓｕ−Ｏ’−は、Ｙの自己犠牲型部分の必要に応じて置換されている（ヘテロ）アリーレンに結合しており、Ｄ＋は、必要に応じて置換されているベンジル位炭素を介してその（ヘテロ）アリーレンに結合し、よって、Ｄ＋の放出のための自己犠牲作用が開始し、よって、遊離ＮＡＭＰＴｉ化合物が提供される。このような−Ｙ（Ｗ’）−部分はグルクロニド単位と呼ばれるが、Ｗ’のＳｕはグルクロン酸残基に限定されない。
【０２０４】
典型的に、式（Ｓｕ−Ｏ’−Ｙ）−（式中、−Ｏ’−は、グリコシドの結合の酸素を表し、Ｓｕは炭水化物部分である）を有するグルクロニド単位は、自己犠牲スペーサー単位（Ｙ）に対して本明細書に記載される構造で表され、ＹのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の中心の（ヘテロ）アリーレン部分に結合しているＥ’は、その部分のアノマー炭素原子を介して炭水化物部分（Ｓｕ）に結合しているそのヘテロ原子を有する酸素原子である。
【０２０５】
一部の態様では、Ｄ＋に結合しているこのような部分は、
【化１２】
2020517599.tif 000014
【０２０６】
の構造を有する式−（Ｓｕ−Ｏ’）−Ｙ−Ｄ＋の部分が含まれ、式中、Ｒ２４Ａ、Ｒ２４ＢおよびＲ２４Ｃは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、他の電子供与基（ＥＤＧ）、およびハロゲン、ニトロおよび他の電子求引基（ＥＷＧ）からなる群から選択されるか、または左側の構造のＲ２ＡおよびＲ’もしくは右側の構造のＲ２４ＣおよびＲ’は、これらが結合している芳香族炭素と一緒になって、ベンゾ縮合Ｃ５〜Ｃ６炭素環を規定し、グリコシダーゼの酵素的作用によりグリコシド結合から放出されるフェノール系−ＯＨの電子供与能力、グリコシダーゼによる選択的切断への感受性、および１，４−または１，６−脱離によるフラグメント化から生じるイミノ−キノンメチド中間体の安定性が、Ｄ＋の脱離能力と均等となることで、ＮＡＭＰＴｉ化合物または誘導体の適切に効率的な放出を生じるように選択される。上記構造中の（Ｓｕ−Ｏ’）−Ｙ−部分は式−Ｙ（Ｗ’）−の代表的なグルクロニド単位である。グリコシド結合がグルクロン酸に対するものである場合、そのグリコシド結合を酵素的に切断することが可能なグリコシダーゼはグルクロニダーゼである。
【０２０７】
それらの態様の一部では、−（Ｓｕ−Ｏ’）−Ｙ−Ｄ＋は、
【化１３】
2020517599.tif 000015
【０２０８】
の構造を有し、式中、ＨＮ＋は四級化部位であり、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮの対応するもしくは組み込まれたＮＡＭＰＴｉ化合物のＨＮに対応し、またはこれを組み込んでおり、Ｒ４５は−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、残りの可変基はＮＡＭＰＴｉ化合物および四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に対して定義されている通りである。それらおよび他のグルクロニド単位についてのさらなる記載は、本発明の実施形態で提供される。
【０２０９】
「炭水化物部分」とは、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、そのヘミアセタール形態またはその誘導体中にアルデヒド部分を含有する、実験式Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎ（式中、ｎはｍに等しい）を有する単糖の一価ラジカルを指し、ここで、その式内のＣＨ２ＯＨ部分は、カルボン酸に酸化されている（例えば、グルコース中のＣＨ２ＯＨ基の酸化に由来するグルクロン酸）。典型的に、炭水化物部分（Ｓｕ）は、ピラノースなどの環式ヘキソース、またはフラノースなどの環式ペントースの一価のラジカルである。通常、ピラノースはβ−Ｄ立体配座の中のグルクロニドまたはヘキソースである。ある場合には、ピラノースはβ−Ｄ−グルクロニド部分（すなわち、β−グルクロニダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して自己犠牲型スペーサー単位の自己犠牲型部分に連結しているβ−Ｄ−グルクロン酸）である。時には、炭水化物部分は非置換である（例えば、自然発生の環式ヘキソースまたは環式ペントース）。またある時には、炭水化物部分は、β−Ｄ−グルクロニド誘導体、例えば、そのヒドロキシル部分のうちの１つまたは複数、典型的には、１または２つが独立して、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される部分で置き換えられているグルクロン酸であることができる。
【０２１０】
「プロテアーゼ」は、本明細書で使用される場合、別段の記述または文脈による示唆がない限り、カルボニル−窒素結合、例えば、ペプチドに典型的に見出されるアミド結合などを酵素的に切断することが可能なタンパク質を指す。プロテアーゼは、６つの主要なクラスに分類される：セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼ。これらは、その基質のカルボニル−窒素結合の切断に主に関与する活性部位中の触媒作用残基にちなんで命名されている。プロテアーゼは、カルボニル−窒素結合のＮ末端および／またはＣ末端側にある残基のアイデンティティに依存する様々な特異性により特徴付けられる。
【０２１１】
Ｗが、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂにおいて、プロテアーゼにより切断可能なアミドまたは他のカルボニル−窒素含有官能基を介して、自己犠牲型スペーサー（Ｙ）に結合しているペプチド切断可能単位である場合、切断部位は、多くの場合、過剰増殖性細胞および過剰刺激免疫細胞を含む異常細胞の中に、またはこれらの異常細胞が存在する環境に特定される細胞内に見出されるプロテアーゼにより認識されるものに限定される。それらの場合、プロテアーゼは、そのリガンド単位が向かう標的部分を有さない細胞、またはコンジュゲートの免疫学的に特異的な取り込みにより、有害作用を有するには標的部分のコピー数が不十分である細胞には到達しにくいので、そのペプチド切断可能単位を有するリガンド薬物コンジュゲートにより標的とされる細胞内に優先的に存在してもしなくてもよいし、またはより大きな存在量で見出されもよいし、見出されなくてもよい。またある時には、プロテアーゼは、正常細胞と比較して、またはそれら正常細胞が異常細胞の不在下で見出される典型的な環境と比較して、異常細胞により、またはそれら異常細胞が見出される環境の中の細胞により、優先的に排出される。よって、プロテアーゼが排出されるような場合、プロテアーゼは、典型的に、異常細胞の部位から離れた正常細胞のものと比較して、リガンド薬物コンジュゲートにより標的とされる細胞の近くに優先的に存在するか、またはより大きな存在量で見出されなければならない。
【０２１２】
Ｗをペプチド切断可能単位として含み、炭素−窒素結合を介してＹに結合しているペプチドは、リガンド薬物コンジュゲート組成物に組み込まれた場合、その結合を切断するプロテアーゼに認識配列を提示し、リンカー単位のフラグメント化をもたらし、よって、組成物のコンジュゲート化合物からのＮＡＭＰＴｉ化合物の放出が生じる。時には、認識配列は、ＮＡＭＰＴｉ化合物を所望の作用部位に適切に送達するという目的のために、リガンド薬物コンジュゲートが、正常細胞と比較して、そのリガンド単位によって異常細胞を標的とすることにより、優先的に到達する異常細胞に存在する細胞内プロテアーゼにより選択的に認識されるか、または正常細胞と比較して、異常細胞の近くから離れている異常細胞により優先的に産生される。一部の態様では、ペプチドは、Ｄ＋のＮＡＭＰＴｉ化合物としての早期放出を最小化し、よって、こうして放出された化合物への望ましくない全身曝露を軽減するため、循環プロテアーゼに対して耐性がある。それらの態様の一部では、ペプチドは、その耐性を有するために、その配列順序に１つまたは複数の非天然または非古典的なアミノ酸を有する。そのおよび他の態様では、プロテアーゼにより特異的に切断されるアミド結合は、異常細胞により産生されるか、または異常細胞内に存在し、時にはアニリド結合となり、そのアニリドの窒素は、このような部分について以前に定義された構造を有する自己犠牲型部分の新生電子供与性ヘテロ原子（すなわち、Ｊ）となる。よって、ペプチド切断可能単位中のこのようなペプチド配列に対するプロテアーゼ作用は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位の中心の（ヘテロ）アリーレン部分を介した１，４−または１，６−脱離により生じるリンカー単位のフラグメント化からの四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出をもたらす。
【０２１３】
調節性プロテアーゼは、典型的に細胞内に位置し、細胞の維持、増殖または他の細胞内活性を含めた、細胞活性の調節に必要とされ、これらの細胞活性は、時には、異常細胞の中で異常または調節不全となる。ある場合には、Ｗがその細胞外での存在と比較して、細胞内に優先的に存在するプロテアーゼに向けられる場合、そのプロテアーゼは典型的には調節性プロテアーゼである。ある場合には、それらのプロテアーゼはカテプシンを含む。カテプシンは、セリンプロテアーゼ、カテプシンＡ、カテプシンＧ、アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ、カテプシンＥおよびシステインプロテアーゼ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ１、カテプシンＬ２、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＷおよびカテプシンＺを含む。
【０２１４】
他の場合には、Ｗが、異常細胞から離れた正常細胞と比較して、過剰増殖性または過剰刺激免疫細胞などの異常細胞の近くで、細胞外で優先的に分配されたプロテアーゼに向けられるペプチド切断可能単位である場合、その分布は、異常細胞により、またはプロテアーゼの排出が過剰増殖性もしくは過剰刺激免疫細胞の環境に特有の隣接細胞により、優先的に排出されることに起因する。それらの場合のいくつかでは、プロテアーゼはメタロプロテアーゼである。典型的に、それらのプロテアーゼは組織リモデリングに関与しており、この組織リモデリングは、過剰増殖性細胞の侵襲性または過剰活性化免疫細胞の所望しない蓄積を補助し、多くの場合これがこのような細胞のさらなる動員をもたらす。
【０２１５】
本明細書で使用される「細胞内切断された」「細胞内切断」および類似の用語は、リガンド薬物コンジュゲートなどの上で生じる、標的とされる細胞内の代謝プロセスまたは反応を指し、よって、コンジュゲートの四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位とコンジュゲートリガンド単位との間のそのリンカー単位を介した共有結合が破壊されて、標的とされる細胞内でのＤ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出をもたらす。
【０２１６】
「バイオアベイラビリティー」とは、別段の記述または文脈による示唆がない限り、患者に投与される所与の量の薬物の全身利用可能性（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティーは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）および総量（程度）の両方の測定を示す絶対的用語である。
【０２１７】
「対象」とは、別段の記述または文脈による示唆がない限り、有効量のリガンド薬物コンジュゲートの投与から恩恵を受けることになる、過剰増殖、炎症性もしくは免疫障害または異常細胞に起因する他の障害を有するか、あるいはこのような障害になりやすい、ヒト、ヒト以外の霊長類または哺乳動物を指す。対象の非限定的例として、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよび家禽が挙げられる。典型的に、対象はヒト、ヒト以外の霊長類、ラット、マウスまたはイヌである。
【０２１８】
「阻害する」、「〜の阻害」および類似の用語は、別段の記述または文脈による示唆がない限り、所望しない活性または結果を測定可能な量だけ減少させること、または完全に防止することを意味する。一部の態様では、所望しない結果または活性は異常細胞に関係し、これには、病態の根底にある過剰増殖、または過剰刺激または他の調節不全の細胞活性が含まれる。リガンド薬物コンジュゲートによるこのような調節不全の細胞活性の阻害は、典型的に、細胞培養物（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）または異種移植片モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）などの適切な試験系において、未処理細胞（ビヒクルで処理した擬似物）と比べて決定される。典型的には、目的の異常細胞上に存在しないか、もしくはコピー数が少ない抗原を標的とするか、または任意の公知の抗原を認識しないよう遺伝子操作された抗体などのタンパク質−塩基リガンド単位を有するリガンド薬物コンジュゲートが陰性対照として使用される。
【０２１９】
「治療有効量」という用語は、別段の記述または文脈による示唆がない限り、哺乳動物における疾患または障害を処置するのに有効な四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位を有するＮＡＭＰＴｉ化合物またはリガンド薬物コンジュゲートの量を指す。がんの場合、ＮＡＭＰＴｉ化合物またはリガンド薬物コンジュゲートの治療有効量は、がん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを減少させ、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止させる）、腫瘍成長をある程度阻害し、および／またはがんに関連する症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和することができる。ＮＡＭＰＴｉ化合物またはリガンド薬物コンジュゲートが、現存するがん細胞の成長を阻害し、および／または死滅させることができる程度内に限り、それは細胞分裂停止性または細胞毒性であってよい。がん治療に対して、有効性は、例えば、奏効率（ＲＲ）および／または全生存期間（ＯＳ）を決定する疾患進行（ＴＴＰ）までの時間を評価することによって、測定することができる。
【０２２０】
過剰刺激免疫細胞から生じる免疫障害の場合、治療有効量の薬物は、過剰刺激免疫細胞の数、それらの刺激の程度および／または他の正常な組織への浸潤を減少させることができ、および／または過剰刺激免疫細胞による調節不全の免疫系に伴う症状の１つもしくは複数をある程度緩和することができる。過剰刺激免疫細胞による免疫障害に対して、有効性は、例えば、１つもしくは複数のサイトカインレベル、例えば、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＮＦγおよびＭＣＰ−１に対するサイトカインレベルなど、または古典的に活性化したマクロファージの数を含めた１つまたは複数の炎症性代替物を評価することによって、測定することができる。
【０２２１】
本発明の一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲート化合物は、標的とされる細胞（すなわち、異常細胞、例えば、過剰増殖性細胞または過剰刺激免疫細胞など）の表面上で抗原と会合し、次いでコンジュゲート化合物は、受容体媒介性エンドサイトーシスを介して標的とされる細胞内に取り込まれる。細胞内側に取り込まれると、コンジュゲートのリンカー単位内の１つまたは複数の切断単位が切断されて、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出をもたらす。次いで、このように放出された化合物は、サイトゾル内に自由に移動し、細胞毒性または細胞分裂停止活性を誘発するか、または過剰刺激免疫細胞の場合、代わりに炎症誘発性シグナル伝達を阻害することができる。本発明の別の態様では、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）は、標的とされる細胞の外側で、ただし、標的とされる細胞の近くでリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され、よって、その放出から得られたＮＡＭＰＴｉ化合物は、続いて、遠位の部位で時期尚早に放出されるというよりむしろ、細胞に浸透することができる。
【０２２２】
「担体」とは、別段の記述または文脈による示唆がない限り、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を指す。このような薬学的担体は、水および油、例えば、石油、動物、植物または合成起源のものを含めたもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの液体であってよい。担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状のシリカ、尿素であってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、対象に投与される場合、化合物または組成物および薬学的に許容される担体は無菌である。化合物が静脈内投与される場合、水は例示的な担体である。生理食塩水および水性のブドウ糖およびグリセロール溶液もまた、特に注射溶液に対して液体担体として利用することができる。また適切な薬学的担体として、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどが挙げられる。本発明の組成物はまた、所望する場合、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することができる。
【０２２３】
「処置する」、「処置」、および類似の用語は、文脈により他に指摘されていない限り、再発が起こらないように防止するもしくは再発を減少させるための治療的処置もしくは予防的手段を指し、その目的は、所望しない生理学的変化または障害、例えば、がんの発症もしくは拡大、または慢性炎症から生じる組織損傷などを阻害または減速させる（軽減する）ことである。典型的には、このような治療的処置の有益または所望の臨床結果として、検出可能であるか検出可不能であるかに関わらず、これらに限定されないが、症状の軽減、疾患の程度の減退、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、病態の回復または寛解、および緩解（部分的または全体的）が挙げられる。この用語はまた、処置を受けていない対象に対して予想される生存または生活の質と比較して、対象の延命または生活の質を高めることを意味することができる。処置を必要とする対象として、すでに状態または障害を有する対象、ならびに状態または障害を有する傾向がある対象が挙げられる。
【０２２４】
がんまたは慢性炎症に関係した病態との関連で、この用語は、腫瘍細胞、がん細胞、もしくは腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の複製を阻害すること、腫瘍細胞またはがん細胞の伝播を阻害すること、全体的な腫瘍負荷を軽減することもしくはがん性細胞の数を低減させること、炎症誘発性免疫細胞の複製もしくは刺激を阻害すること、調節不全の免疫系の慢性の炎症性状態を阻害するもしくは低減させること、または自己免疫性状態もしくは疾患を有する対象が経験する炎症の頻度および／もしくは強度を低減させること、あるいはがんまたは過剰免疫により刺激される疾患または状態に伴う１つまたは複数の症状を回復させることのいずれかまたはすべてを含む。
【０２２５】
「塩形態」とは、本明細書で使用される場合、文脈により他に指摘されていない限り、全体的に中性の種を形成するために、対カチオンおよび／または対アニオンとイオン結合している帯電した化合物を指す。したがって、塩形態は、対アニオンとイオン結合している化合物のプロトン化形態を含む。このような塩形態は、同じ化合物内の塩基性官能基と酸性官能基の相互作用から生じることができ、または酢酸イオン、コハク酸イオンもしくは他の対アニオンなど負荷電分子の包含を含むことができる。一部の態様では、塩形態の化合物は、親化合物の塩基性または酸性官能基と、外部の酸または塩基との相互作用を介してそれぞれ生じる。他の態様では、対アニオンに関連する化合物の帯電した原子は、四級化薬物単位で例示されているように窒素原子が四級化する場合のように、神経種に対する自然な電離が、親化合物の構造的完全性を改変することなく生じるはずがないという意味で永久である。対イオンは、親化合物上の反対の電荷を安定化する、任意の帯電した有機または無機の部分であってよい。さらに、塩形態の化合物は、その構造中に１個より多くの帯電した原子を有することができる。親化合物の複数の帯電した原子が塩形態の一部である場合、その塩形態の化合物は複数の対イオンを有することができる。したがって、塩形態の化合物は、１個もしくは複数の帯電した原子および／または１個もしくは複数の対イオンを有することができる。
【０２２６】
四級化窒素原子を含まない塩形態の化合物は、典型的に、第１級、第２級のもしくは第３級アミンまたは他の塩基性アミン官能基などの化合物の塩基性官能基が、塩基性官能基のプロトン付加に対して適切なｐＫａの有機酸または無機酸と相互作用する場合、あるいはカルボン酸など、適切なｐＫａを有する化合物の酸性官能基が、ＮａＯＨもしくはＫＯＨなどの水酸化物塩、またはトリエチルアミンなどの、酸性官能基の脱プロトン化に対して適切な強度の有機塩基と相互作用する場合に得られる。一部の態様では、塩形態の化合物は、少なくとも１つの塩基性アミン官能基を含有し、したがって、酸付加塩は、このアミン基を用いて形成することができ、このアミン基は環式または非環式塩基性単位の塩基性アミン官能基を含む。
【０２２７】
「薬学的に許容される塩」とは、本明細書で使用される場合、文脈により他に指摘されていない限り、その対イオンが意図した対象への塩形態の投与に対して許容される塩形態の化合物を指し、無機および有機の対カチオンおよび対アニオンを含む。塩基性アミン官能基に対する例示的な薬学的に許容される対アニオン、例えば、環式または非環式塩基性単位中のものなどとして、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））塩が挙げられる。
【０２２８】
典型的に、薬学的に許容される塩は、P.  H.  StahlおよびC.  G.  Wermuth編、Handbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  Selection  and  Use、Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA、２００２年に記載されるものから選択される。塩の選択は、薬物生成物が示さなければならない特性に依存し、この特性には、意図した投与経路に応じた様々なｐＨ値における十分な水性溶解度、取扱いに適した、流れ特性と結晶化度および低い吸湿性（すなわち、水吸収と相対湿度との対比）、ならびに凍結乾燥させた製剤の場合のように、化学的安定性および固体安定性を、加速条件下（すなわち、４０℃および７５％相対湿度で保存した場合の分解または固体変化を決定するため）で決定することによる、必要とされる貯蔵寿命が含まれる。
【０２２９】
「含有量」、「薬剤含有量」、「正味重量含有量」および類似の用語は、本明細書で使用される場合、文脈で他に指摘されていない限り、リガンド薬物コンジュゲート組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の集団における、正味重量の平均数を指す（「正味重量」および「薬物」は、本明細書で「生物活性のある化合物またはその誘導体」と交換可能なように使用されている）。コンジュゲート薬物を欠いた種もまた含むことができるその組成物の薬剤含有量は、リガンド単位１個当たりの結合しているＤ＋単位または四級化薬物リンカー部分の分布により特徴付けられる。他の種には、リガンド単位１個当たり同数の四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位または四級化薬物リンカー部分を有するが、リンカー単位へのこれらのそれぞれの四級化薬物リンカー部分の結合部位が異なり、ただし、他の点では、リガンド単位に関して実質的に同じ構造を有し、よって、以前に記載したように、抗体リガンド単位に対して、グリコシル化のばらつきおよびペプチド配列の突然変異による差異を可能にするコンジュゲート化合物が含まれ得る。薬剤含有量は、リガンド単位１個当たり、１〜４個のＤ＋を含む、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）または四級化薬物リンカー部分１〜２４個の範囲であってよく、時にはＤＡＲ、または薬物の標的化部分に対する比と呼ばれ、リガンド薬物コンジュゲートの標的化部分はそのリガンド単位である。
【０２３０】
本明細書に記載されるリガンド薬物コンジュゲート組成物は、典型的に、１〜２４の範囲の、一部の態様では１〜約１０、約２〜約８、約２〜約６、約２〜約５または約２〜約４の範囲のＤＡＲ値を有する。典型的には、ＤＡＲ値は約２、約４、約６、約８または約１０である。リガンド薬物コンジュゲート組成物の、リガンド単位１個当たりのコンジュゲート薬物の平均数、またはＤＡＲ値は、従来の手段、例えば、ＵＶ／可視分光法、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどにより特徴付けることができる。定量的ＤＡＲ値もまた決定することができる。ある場合には、特定のＤＡＲ値を有する均質なリガンド薬物コンジュゲート化合物の分離、精製、および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動法を使用する方法で達成することができる。ＤＡＲは、リガンド薬物コンジュゲートにそのリガンド単位として組み込まれるべき標的化剤上の結合部位の数により限定され得る。
【０２３１】
例えば、標的化剤が抗体であり、結合部位がシステインチオール官能基の硫黄原子の場合、抗体は、マイケル付加を受けるために、薬物リンカー化合物などのＭ１−ＡＲ（ＢＵ）−含有部分のマレイミド環系に対して十分に反応性のあるものを１つのみまたはいくつか有することができる。時には、システインチオール官能基は、そのジスルフィド結合の還元前に抗体の鎖間ジスルフィド結合に参加したシステイン残基に由来する。またある時には、システインチオール官能基は、鎖間ジスルフィド結合に参加しなかったが、遺伝子操作を介して導入された、システイン残基の官能基である。時には、これらの単位を有する四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位または四級化薬物リンカー部分の理論的最大値未満が、コンジュゲーション反応中に抗体にコンジュゲートする。
【０２３２】
Ｉ．実施形態
【０２３３】
リガンド薬物コンジュゲート組成物および化合物、およびこれらの薬物リンカー化合物前駆体およびその中間体が本明細書に提供され、組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物は、ＮＡＭＰＴｉ化合物を過剰増殖性細胞、過剰活性化免疫細胞もしくは他の異常細胞に優先的に送達することが可能であり、または正常細胞もしくはこれらの異常細胞と離れた正常細胞の近くと比較して、付近の正常細胞へ優先的に送達することを含めて、その化合物をこのような異常細胞の近くに優先的に送達することが可能であり、よってこれらの異常細胞により特徴付けられる疾患および状態を処置するのに有用である。
【０２３４】
１．１概要：
【０２３５】
リガンド薬物コンジュゲートは３つの主要構成成分を有する：（１）それらの異常細胞が典型的に存在しない正常細胞上、その内、またはその近くに存在する他の部分と比較して、異常細胞上、その内、またはその近くに存在する標的部分、あるいは正常細胞または異常細胞が典型的に存在しない正常細胞の環境と比較して、より大きなコピー数で異常細胞の上、その内、またはその近くに存在する標的部分に選択的に結合する標的化剤を組み込み、またはこれに対応するリガンド単位（２）ＮＡＭＰＴｉ化合物の構造を組み込み、またはこれに対応する、四級化窒素原子の部位として、５または６員の窒素含有、部分不飽和のヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系の中に第四級の骨格窒素原子を有する四級化薬物単位（Ｄ＋）、および（３）Ｄ＋とリガンド単位とを相互接続し、Ｄ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として条件付きで放出することが可能なリンカー単位であって、前記放出が、好ましくは、異常細胞の部位から離れた正常細胞とは対照的に、異常細胞内もしくはその近くで、異常細胞の環境に特有の標的正常細胞内またはその近くで生じることで、所望の治療指数を達成する。
【０２３６】
本発明で使用されていることになるＮＡＭＰＴｉ化合物は、細胞内ＮＡＭＰＴを阻害することにより、哺乳動物細胞上にその生物学的な効果（例えば、細胞毒性もしくは細胞分裂停止効果）を主にまたは選択的に発揮する化合物である。一部の実施形態では、ＮＡＭＰＴ化合物は、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体のその結合部位において、ニコチンアミドと競合的に競合し、これらの場合では、モノヌクレオチドを形成するための、酵素によるホスホ−リボシル化を受けてもよいし、受けなくてもよい。理論に束縛されることなく、こうして形成されたモノヌクレオチド代謝産物はまた、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）よりもＮＡＭＰＴからよりゆっくりと放出され得るので、よって酵素の生成阻害を引き起こし、および／または放出される際に、ＮＭＮのＮＡＤへのその変換においてニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）を阻害し得る。ＮＡＤサルベージ経路のそれらのステップのいずれかにおける阻害は、その５’−リン酸基によるモノヌクレオチド代謝産物の細胞内トラッピングによりさらに長引かせることができ、これはＮＡＭＰＴｉ化合物を組み込んで、またはこれに対応する四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲート化合物により標的とされる細胞からの流出を阻害する。
【０２３７】
一部の態様では、コンジュゲートの標的化リガンド単位により認識される標的部分は、細胞外で示された膜タンパク質のエピトープであり、正常細胞と比較して、異常細胞上に優先的に見出される。異常細胞（すなわち、標的細胞）に対する特異性は、リガンド薬物コンジュゲートのリガンド（Ｌ）単位から生じる。一部の実施形態では、リガンド単位は、抗体のものであり（例示的ではあるが、非限定的な標的化剤）、リガンド単位は、異常な哺乳動物細胞を認識する抗体の能力を実質的に保持している。このようなリガンド単位は時には抗体リガンド単位と呼ばれる。
【０２３８】
一部の実施形態では、リガンド単位により標的とされる膜タンパク質は、そのリガンド単位を介して、細胞毒性、細胞分裂停止、免疫抑制または抗炎症性の効果を発揮するための有効量のＮＡＭＰＴｉ化合物を細胞内送達するために、リガンド薬物コンジュゲート化合物の結合時に十分なコピー数を有し、内在化するのが好ましい。
【０２３９】
四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に組み込まれることになる、またはこれに対応するＮＡＭＰＴｉ化合物は、非コンジュゲート形態で投与される場合、有害な末梢効果を示すことがある。このような化合物は、リガンド薬物コンジュゲート中の四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の形態にある場合の選択的送達により、より耐性が高くなり得る。その目的のため、リガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位は、標的化リガンド単位と四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位との間の架橋としての機能を果たす受動的構造であるばかりでなく、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の早期放出を防止するために、リガンド薬物コンジュゲートの投与部位からそれが標的部位に送達されるまで十分な安定性を有するように慎重に操作されなければならず、次いでそれを遊離のＮＡＭＰＴｉ化合物として効率的に放出すべきである。その任務を遂行するため、チオールまたはチオール含有官能基の反応性硫黄原子を有する標的化剤は、好ましくは、式Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−を有する薬物リンカー化合物のＬＳＳ含有部分と反応させて、式Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−を有するＬＳＳを含有する部分をリガンド薬物コンジュゲート内に形成し、このＬＳＳを含有する部分は、制御された加水分解条件下で、式Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−（式中、ＢＵは環式または非環式塩基性単位であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３はそれぞれマレイミド、スクシンイミドおよびコハク酸アミド部分であり、ＡＲは、必要とされるストレッチャー単位であり、ＡＯは第２の必要に応じたストレッチャー単位である）を有するＬＳ含有部分に変換可能である。よって、好ましいリガンド薬物コンジュゲートは、標的化リガンド単位、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）および介在するリンカー単位（ＬＵ）（ＬＳＳまたはＬＳを１次リンカー（ＬＲ）として有する）で構成され、ここで、ＬＲは、２次リンカー（ＬＯ）を介してリガンド単位およびＤ＋に結合しており、よって、ＬＯの１つの構成成分はＬＲに結合しており、ＬＯの同じまたは異なる構成成分はＤ＋に結合している。
【０２４０】
１．１塩基性単位（ＢＵ）を有する１次リンカー（ＬＲ）：
【０２４１】
１次リンカー（ＬＲ）は、リガンド薬物コンジュゲート、薬物リンカー化合物、または他の中間体のリンカー単位の構成成分であり、好ましくは環式または非環式塩基性単位を有し、よって、ＬＲは自己安定化リンカー（ＬＳＳ）または自己安定化リンカー（ＬＳ）として規定される。このようなリガンド薬物コンジュゲートにおいて、ＬＲは、ＬＲがＬＳＳの場合、スクシンイミド（Ｍ２）部分を介して、またはＬＲがＬＳの場合、コハク酸アミド（Ｍ３）部分を介して、リガンド単位に結合しており、後者の１次リンカーは、その塩基性単位（ＢＵ）により媒介されるＭ２部分の加水分解から得られるか、またはＬＲは、薬物リンカー化合物もしくは他の中間体中で、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子と、ＬＲとしてのＬＳＳのマレイミド（Ｍ１）部分との相互作用を介してその結合を行うことが可能である。
【０２４２】
１．１．１非環式塩基性単位
【０２４３】
一部の実施形態では、ＬＲ−は、式Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−（式中、ＢＵは非環式塩基性単位である）を有する薬物リンカー化合物中のＬＳＳ１次リンカーである。ＡＯが加水分解促進（ＨＥ）単位であるその式の例示的なＬＳＳ１次リンカーは、ＬＲが
【０２４４】
【化１４】
2020517599.tif 000016
のＬＳＳで置き換えられている式Ｉにおける下位構造で表され、
【０２４５】
式中、示されたＭ１部分はマレイミド部分であり、ＢＵは非環式塩基性単位であり、波線は−ＬＯ−Ｄ＋への共有結合を示し、ＲＭは水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＨＥは必要に応じた加水分解促進単位であり、Ｒａ２は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、非環式塩基性単位は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンで構成され、そのラジカル中心の１つはＲａ２と同じ炭素に結合しており、その炭素は、Ｍ１部分のイミド窒素に対してアルファ位にあり、その他のラジカル中心はＢＵの塩基性アミン官能基に結合している。塩基触媒作用によるマレイミド環系の早期加水分解を回避するため、塩基性アミン官能基の塩基性窒素は、典型的に塩形態としてプロトン化されるか、または塩基性アミン官能基の塩基性アミンは、酸に不安定な保護基で保護され、よって、脱保護がプロトン化ＢＵをもたらす。早期加水分解を妨げるための前者の戦略に対して、塩基性官能基の塩基性アミンは、第１級、第２級または第３級アミンであってよく、その一方で後者の戦略に対して、塩基性官能基の塩基性アミンは第１級または第２級アミンであってよい。
【０２４６】
標的化剤の反応性チオール官能基との相互作用の際、薬物リンカー化合物中の式Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−のＬＳＳ１次リンカーは、式１のＬ−（ＬＲ−が、下位構造：
【０２４７】
【化１５】
2020517599.tif 000017
により例示されるＬ−（ＬＳＳ−で置き換えられている式１ａまたは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲートのＬに結合した、四級化薬物リンカー部分中の式Ｌ−Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−のＬ−ＬＳＳ−下位構造に変換され、
【０２４８】
式中、加水分解促進単位中のＡＯおよび示されたＭ２部分としてのＨＥはスクシンイミド部分であり、その部分はＬ−Ｓ−でチオ置換されており、Ｌは標的化剤を組み込んで、またはこれに対応するリガンド単位であり、示された（＃）硫黄原子は標的化剤の反応性チオールまたはチオール含有官能基から誘導され、波線はＬＯへの共有結合部位を示し、ＢＵは非環式塩基性単位であり、残りの可変基は、上記対応するＭ１−ＡＲ（ＢＵ）−下位構造（式中、ＢＵは非環式塩基性単位である）に対して定義されている通りである。
【０２４９】
非環式塩基性単位により媒介されるスクシンイミド環系の制御された加水分解の際に、上記Ｌ−Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−下位構造を有するＬ−ＬＳＳ−部分は、下位構造：
【化１６】
2020517599.tif 000018
で例示されるような四級化薬物リンカー部分に結合しているリガンド単位に対してＬＳ１次リンカーを有する部分へと変換され、
【０２５０】
式中、式１のＬ−（ＬＲ−がＬ−（ＬＳ−で置き換えられている式１ａまたは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート組成物のコンジュゲート化合物の薬物リンカー部分は、Ｌに結合した上記ＬＳ１次リンカーのうちの１つを有するものとして、または総合的にＬ−（Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−と呼ばれる両方の混合物を有するものとして表すことができ、ＢＵは非環式塩基性単位であり、残りの可変基は、これらのＭ２含有前駆体に対して以前に定義された通りである。示されたＭ３ＡおよびＭ３Ｂ部分は、Ｌ−Ｓ−でチオ置換されたコハク酸アミド（Ｍ３）部分であり、上記Ｌ−（Ｍ３Ａ−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−およびＬ−（Ｍ３Ｂ−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−構成物質のコンジュゲート化合物混合物への寄与は、塩基触媒される加水分解に対する、Ｌ−（Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−前駆体のコハク酸（Ｍ２）部分のスクシンイミド環系の２個のカルボニル炭素の相対的反応性に依存する。
【０２５１】
好ましい実施形態では、上記Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−、Ｌ−（Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−およびＬ−（Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−下位構造のうちのいずれか１つにおけるＲａ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の好ましい実施形態では、これらの構造のうちのいずれか１つにおけるＡＯとしての［ＨＥ］は−Ｃ（＝Ｏ）−である。それらの実施形態のうちのいずれか１つでは、ＢＵは、好ましくは、式−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］−［Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ１）］ｘ−Ｎ（Ｒａ３）（Ｒａ３）を有し、ここで、下付き文字ｘは、０、１、２または３であり、各Ｒａ１は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（必要に応じて置換されている）から独立してからなる群から選択されるか、または２つのＲａ１はそれらが結合している炭素および任意の介在する炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒａ３は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルもしくは窒素保護基であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロを規定するか、または両方のＲａ３は一緒になって、窒素保護基を規定する。
【０２５２】
さらに好ましい実施形態では、非環式ＢＵは式−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ３、または−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ３）２を有し、ここで、下付き文字ｘは１〜４の範囲の整数であり、１または２が特に好ましく、Ｒａ３は、各場合において、独立して、水素、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３であるか、または両方のＲａ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニルヘテロシクリルを規定し、そのように規定された塩基性の第１級、第２級または第３級アミンは、必要に応じてプロトン化されているか、または好ましくは薬学的に許容される塩形態としての塩形態である。
【０２５３】
それらのさらに好ましい実施形態の一部では、Ｒａ２は水素であり、この実施形態および上記実施形態のいずれか１つでは、構造−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２を有する非環式ＢＵが特に好ましい。Ｒａ２が水素であり、非環式塩基性単位が−ＣＨ２−ＮＨ２である式１ａまたは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲートは、ＢＵが環式塩基性単位である対応するコンジュゲート（本明細書に記載されるように、その構造は、ＡＲの構造に組み込まれ、Ｒａ２が水素以外である上記ＬＳＳまたはＬＳ構造のいずれか１つの中の非環式ＢＵのＲａ２に対する環化により形式的に誘導される）の比較対照物として使用することができる。それらのさらに好ましい実施形態のいずれか１つでは、ＲＭは好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、より好ましくは水素である。
【０２５４】
特に好ましい実施形態では、式ＩのＬＲが、非環式塩基性単位を有するＬＳＳで置き換えられている式Ｉ、式Ｉａもしくは式Ｉｂ内の薬物リンカー化合物の、または式１のＬ−（ＬＲ−が、非環式塩基性単位を有するＬ−（ＬＳＳで置き換えられている式１ａもしくは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物のリガンド単位に結合した四級化薬物リンカー部分のＬＳＳ１次リンカーが、下位構造：
【０２５５】
【化１７】
2020517599.tif 000019
【０２５６】
でそれぞれ表され、式中、Ｒａ３は、好ましくは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは窒素保護基であり、Ｒａ３が結合している塩基性窒素原子は、Ｒａ３が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルの場合、必要に応じてプロトン化されているか、または薬学的に許容される塩形態である。
【０２５７】
ＬＳ１次リンカーは、それらＬＳＳ１次リンカーの制御条件下での非環式塩基性単位により補助された加水分解から誘導される。リガンド単位が四級化薬物リンカー部分（式１のＬ−（ＬＲ−はＬ−（ＬＳ−で置き換えられている）に結合している、例示的ではあるが、非限定的な、加水分解からの式１ａまたは式１ｂの下位構造は、
【化１８】
2020517599.tif 000020
【０２５８】
で表され、式中、チオ置換基Ｌ−Ｓ−は、カルボン酸官能基またはコハク酸（Ｍ３）アミド部分のアミド官能基に対してアルファの炭素に結合しているか、または２つの位置異性体の混合物であり、Ｒａ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは窒素保護基であり、Ｒａ３が結合している塩基性窒素原子は、Ｒａ３が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルの場合、必要に応じてプロトン化されているか、または薬学的に許容される塩形態である。
【０２５９】
特に好ましい実施形態では、Ｒａ３は水素であり、この場合、Ｒａ３が結合している塩基性窒素原子は、プロトン化されているか、もしくは薬学的に許容される塩形態であり、またはＲａ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ（ＢＯＣ）である。
【０２６０】
１．１．２環式塩基性単位
【０２６１】
上述のように、環式塩基性単位を有するＬＳＳ部分またはＬ−（ＬＳＳ下位構造は、一部の実施形態では、式ＩのＬＲがＬＳＳで置き換えられている式Ｉａの薬物リンカー化合物内で、または式１のＬ−（ＬＲ−がＬ−（ＬＳ−で置き換えられている式１ａまたは式１ｂ内のＬに結合した薬物リンカー部分内で、
【化１９】
2020517599.tif 000021
【０２６２】
の下位構造で例示されるような、上記式Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−、Ｌ−およびＭ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−（式中、Ｒａ２は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）のうちのいずれか１つにそれぞれ対応し、
【化２０】
2020517599.tif 000022
【０２６３】
の下位構造で例示されるような、上記式Ｌ−（Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−（式中、Ｒａ２は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）のいずれか１つに対応し、式中、実線の曲線で示されている通り、ＢＵはＲａ２上に形式的に環化して、環式塩基性単位を提供し、残りの可変基は、ＢＵが非環式である、対応するＬＳＳおよびＬＳ部分において定義されている通りである。
【０２６４】
好ましくは、環式ＢＵの塩基性窒素は、式１のＬ−（ＬＲ−がＬ−（ＬＳＳ−で置き換えられている、式１ａまたは式１ｂのスクシンイミド（Ｍ２）部分の加水分解速度を増加させて、式１ａまたは式１ｂの示されているコハク酸アミド（Ｍ３）部分をそれぞれ提供することが可能であり、Ｒａ２が水素であり、ＢＵが存在しない対応するコンジュゲートと比較して、式１のＬ−（ＬＲ−は、適切なｐＨで、Ｌ−（ＬＳ−で置き換えられる。より好ましくは、ＢＵが非環式塩基性単位である対応するコンジュゲートによりもたらされる加水分解の増強は、その非環式ＢＵから形式的に誘導される、非環式塩基性単位を有するコンジュゲートにより実質的に保持される。
【０２６５】
形式的には、実施形態の１つの群の中の環式塩基性単位は、非環式塩基性単位の第１級または第２級の塩基性アミン官能基の塩基性窒素原子から水素原子を取り除いて、およびＲａ２の必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル炭素鎖の中の炭素から水素原子を取り除いて、アルキレン部分を形成し、次いで、これらのラジカル中心において、塩基性アミノおよびアルキレン部分を組み合わせて、対応するスピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロ（このラジカル窒素原子はヘテロシクロの塩基性骨格ヘテロ原子となり、よって、塩基性の第２級または第３級アミンをもたらす）を形成することによって誘導されたものを含む。
【０２６６】
好ましくは、スピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロの塩基性骨格窒素原子は、Ｍ１／Ｍ２のイミド窒素から取り除いた１または２個の炭素原子であり、よって、好ましくはＭ２の制御された加水分解後に、同数の炭素原子だけＭ３の対応するアミド窒素から取り除かれたものである。
【０２６７】
式Ｉａの薬物リンカー化合物のＬＳＳ１次リンカー、または式ＩのＬＲがＬＳＳ’（式１ａのリガンド薬物コンジュゲートにおいてＬＳＳの前駆体である）で置き換えられている、もしくは式１のＬ−（ＬＲ−がＬ−（ＬＳＳ−で置き換えられている式１ａのリガンド単位に結合した四級化薬物リンカー部分のＬＳＳ１次リンカー（各式において、ＢＵがスピロヘテロシクロを有する環式塩基性単位であり、ＢＵの塩基性アミン官能基の塩基性窒素原子が骨格の原子である）は、
【化２１】
2020517599.tif 000023
【０２６８】
の下位構造でそれぞれ例示され、式１のＬ−（ＬＲ−がＬ−（ＬＳ−で置き換えられ、ＢＵが環式塩基性単位であり（それぞれスピロヘテロシクロを有する）、塩基性アミン官能基の塩基性窒素が骨格原子である、式１ｂのリガンド単位に結合した四級化薬物リンカー部分に対するＬＳ１次リンカーは、
【化２２】
2020517599.tif 000024
【０２６９】
の下位構造で例示され、式中、ＲＭは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、下付き文字Ｐは１または２であり、下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、Ｒａ３は−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンである）であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されているか、もしくは塩形態であり、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、またはＲａ３は、窒素保護基、例えば、適切な酸に不安定な保護基などであり、残りの可変基は対応する非環式塩基性単位を有するＬＳＳおよびＬＳ１次リンカーに対して以前に定義された通りである。好ましい実施形態では、下付き文字Ｐは１であり、下付き文字Ｑは１、２もしくは３であるか、または下付き文字Ｐは２であり、下付き文字Ｑは１もしくは２である。
【０２７０】
第１級または第２級アミンの塩基性アミン窒素に対する適切な酸に不安定な保護基には、アルキルオキシカルボニル基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ（ＢＯＣ）などが含まれる。ＢＵが環式塩基性単位である上記構造のいずれか１つにおいて、［ＨＥ］は好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。それらの好ましい実施形態のいずれか１つでは、ＲＭは好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、より好ましくは水素である。
【０２７１】
さらに好ましい実施形態では、式ＩのＬＲがＬＳＳで置き換えられ、環式塩基性単位を有する式Ｉａの薬物リンカー化合物のＬＳＳ１次リンカー、および式１のＬ−（ＬＲ−がＬ−（ＬＳＳ−で置き換えられ、環式塩基性単位を有する式１ａのリガンド単位に結合した四級化薬物リンカー部分のＬＳＳ１次リンカーは、
【化２３】
2020517599.tif 000025
【０２７２】
の下位構造でそれぞれ例示され、式中、Ｒａ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ（ＢＯＣ）であるか、または水素であり、後者の実施形態では、Ｒａ３に結合した窒素原子は、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態である。
【０２７３】
さらに好ましい実施形態では、式１のＬ−（ＬＲ−がＬ−（ＬＳ−で置き換えられている式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート中のリガンド単位に結合した四級化薬物リンカー部分のＬＳ１次リンカー（リガンド薬物コンジュゲートのための上記ＬＳＳ１次リンカーの環式塩基性単位による制御された加水分解から誘導された）は、
【化２４】
2020517599.tif 000026
【０２７４】
の下位構造で例示され、式中、チオ置換基Ｌ−（Ｓ−チオ−置換基は、コハク酸（Ｍ３）アミド部分のカルボン酸官能基またはアミド官能基に対してアルファの炭素に結合しており、または２つの位置異性体の混合物であり、Ｒａ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ（ＢＯＣ）であるか、または水素であり、後者の実施形態では、Ｒａ３に結合した窒素原子は、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態である。
【０２７５】
１．２  ２次リンカー（ＬＯ）：
【０２７６】
リガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物またはその中間体のリンカー単位の中の２次リンカーは、１次リンカー（ＬＲ）と四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）との間に位置する有機部分である。２次リンカー（ＬＯ）は、Ｄ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出するために酵素的または非酵素的プロセシングにさらされる。それらの実施形態では、切断可能な単位は、そのプロセシングを可能にするためにＬＯに存在する。式１、式１ａもしくは式Ｉａのリガンド薬物コンジュゲート、または式Ｉもしくは式Ｉａの薬物リンカー化合物の一部の実施形態では、Ｗはペプチド切断可能単位であり、よって、ＬＯは、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するためのプロテアーゼによる酵素的プロセシングのための切断部位を提示する。それらの実施形態では、自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）はＷと四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位との間に介在し、ＹのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分はＷおよびＤ＋に結合している。式１、式１ａ式Ｉまたは式Ｉａの実施形態では、ＬＯの酵素的プロセシングは、これらの式においてＷを置き換えている式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で生じ、Ｗ’は、グリコシド結合内の必要に応じて置換されているヘテロ原子（Ｅ’）を介して自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）に結合している炭水化物部分（Ｓｕ）であり、その結合は、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するためのグリコシダーゼによるＬＯの酵素的プロセシングを可能にする。
【０２７７】
一部の実施形態では、ペプチド切断可能単位（Ｗ）は、過剰増殖性細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞内にまたは近くに存在するプロテアーゼに対して基質を提供する。標的異常細胞の部位から離れた正常細胞により排出され得るプロテアーゼにより認識されないまたは十分に認識されないペプチド切断可能単位が好ましい。その四級化薬物単位としてコンジュゲートされたＮＡＭＰＴｉ化合物の所望しない全身曝露をもたらす可能性がある、そのリガンド薬物コンジュゲートからの四級化薬物単位の非標的放出を最小化するために、他の好ましいペプチド切断可能単位は、全身循環を有するプロテアーゼにより認識されないまたは十分に認識されない。調節性プロテアーゼであるか、またはリソソーム（リガンド薬物コンジュゲート化合物のリガンド単位が選択的におよび特異的に結合している膜表面受容体の内在化の際に、リガンド薬物コンジュゲートが時には送達される細胞区画）中に見出されるプロテアーゼである、プロテアーゼにより基質として認識されるようなペプチド切断可能単位がさらに好ましい。調節性およびリソソームプロテアーゼは例示的な細胞内プロテアーゼである。
【０２７８】
一実施形態では、Ｗは、アミノ酸、例えば、グルタミン酸塩など、または
【化２５】
2020517599.tif 000027
の構造を有するジペプチド部分で構成されるまたはこれからなる、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの２次リンカー内のペプチド切断可能単位であり、式中、波線はその２次リンカーで構成されるリンカー単位内の共有結合部位を示し、Ｒ３４はベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【０２７９】
Ｒ３４は
【化２６】
2020517599.tif 000028
の構造を有し、波線はジペプチドの骨格への共有結合部位を示し、Ｒ３５はメチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、ジペプチド部分は、プロテアーゼ、好ましくは調節性またはリソソームプロテアーゼに対する認識部位を提供する。
【０２８０】
好ましい実施形態では、ペプチド切断可能単位は、ジペプチドからなり、またはこれで構成される。別の実施形態では、ペプチド切断可能単位は、ジペプチドバリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔまたはｖｃ）で構成され、またはこれからなる。別の実施形態では、ペプチド切断可能単位は、ジペプチドスレオニン−グルタミン酸（ｔｈｒ−ｇｌｕ）で構成され、またはこれからなる。それらの実施形態のいずれか１つでは、アミノ酸またはジペプチド部分は、アミド結合を介して自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）の自己犠牲型部分に共有結合している。それらの実施形態の一部では、そのアミド結合は、アラニンまたはシトルリンのカルボン酸官能基のカルボニル炭素と、必要に応じて置換されているアミンとの間にあり、その窒素原子はＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型部分の必要に応じて置換されている中心の（ヘテロ）アリーレンに結合しており、時にはアニリド結合と呼ばれる。他の好ましい実施形態では、そのアミド結合は、グルタミン酸塩のα−カルボン酸官能基のカルボニル炭素と、必要に応じて置換されているアミンとの間にあり、その窒素原子は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型部分の中の中心の必要に応じて置換されている（ヘテロ）アリーレンに結合している。よって、それらの実施形態では、自己犠牲型部分は、アミノ酸またはジペプチド部分の上述のカルボン酸官能基が、その（ヘテロ）アリールアミン部分に結合したアミノ窒素と、アニリド結合を介して結合している、自己犠牲型スペーサー単位の必要に応じて置換されているアリールアミンまたはヘテロアリールアミン部分で構成される。
【０２８１】
別の実施形態では、２次リンカー内の式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉまたは式ＩａにおいてＷを置き換えている式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位は、グリコシダーゼに対する認識部位を有するグリコシド結合した炭水化物部分（Ｗ’）で構成される。好ましい実施形態では、グリコシダーゼは、そのグルクロニド単位で構成されるリガンド薬物コンジュゲートにより標的とされている細胞内で、細胞内に位置している。それらの実施形態では、Ｗ’はグリコシドのヘテロ原子（Ｅ’）に結合した炭水化物部分（Ｓｕ）であり、ＳｕとＥ’と間の結合はグリコシド結合であり、Ｓｕ−Ｅ’は、グリコシダーゼによるその結合の切断に対する認識部位を提供する。それらの実施形態では、Ｗ’は、好ましくは
【０２８２】
【化２７】
2020517599.tif 000029
の構造を有し、式中、Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、Ｅ’はヘテロ原子部分、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−などであり、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されており、炭水化物部分（Ｓｕ）および自己犠牲型スペーサー単位Ｙの自己犠牲型部分に結合しており（波線で示されている通り）、炭水化物部分への結合はグリコシダーゼに対する認識部位を提供する。好ましくは、その部位は、リソソームグリコシダーゼにより認識される。一部の実施形態では、グリコシダーゼはグルクロニダーゼであり、よって、Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈである。
【０２８３】
好ましい実施形態では、ペプチド切断可能単位に加えてＬＯもまた第１のストレッチャー単位（Ａ）で構成される。それらの実施形態の一部では、Ａまたはそのサブユニットは−ＬＰ（ＰＥＧ）−である。他の好ましい実施形態では、グルクロニド単位に加えて、ＬＯは、第１のストレッチャー単位（Ａ）で構成される。それらの実施形態のいずれかでは、Ａまたはそのサブユニットは時には−ＬＰ（ＰＥＧ）−（式中、ＬＰは並列接続単位であり、ＰＥＧはＰＥＧ単位である）である。ＬＯがペプチド切断可能単位を含有する場合、Ａ、ＷおよびＹは、ｓ１の−ＬＯ−Ｄ＋構造内に表されているように、Ｄ＋に関して直線的な関係で配置される。ＬＯが式−Ｙ（Ｗ’）−を有するグルクロニド単位を含有する場合、Ａ、Ｗ’およびＹはｓ２の−ＬＯ−Ｄ＋構造内に表されているように、Ｄ＋に関して直交の関係で配置され、
【化２８】
2020517599.tif 000030
【０２８４】
式中、波線は、いずれの構造においても、リガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物中のＬＲに対する共有結合部位を示し、下付き文字ａは０または１であり、両方の式の中で、Ｙは自己犠牲型スペーサー単位である。下付き文字ａが１の場合、Ａの前の波線は式１もしくは式Ｉの１次リンカー（ＬＲ）に対する、好ましくは式１ａもしくは式ＩａのＬＳＳに対する、または式１ｂのＬＳに対するそのＬＯサブユニットの共有結合を示し、式１または式ＩのＬＲを置き換える。下付き文字ａが０の場合、その波線は、式１もしくは式Ｉの中のＬＲ、式１ａもしくは式ＩａのＬＳＳ、または式１ｂのＬＳに対する共有結合を示す。
【０２８５】
好ましい実施形態では、構造ｓ１またはｓ２の中で下付き文字ａは１である。それらの実施形態の一部では、−ＡＯもまた存在し、Ａに共有結合している。それらの好ましい実施形態の一部では、Ａまたはそのサブユニットは−ＬＰ（ＰＥＧ）−である。構造ｓ１または構造ｓ２のそれらの好ましい実施形態のいずれか１つでは、ＷまたはＷ’に結合したスペーサー単位（Ｙ）は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型部分で構成される自己犠牲型スペーサー単位である。
【０２８６】
式１、式１ａもしくは式Ｉｂのリガンド薬物コンジュゲート、または式Ｉもしくは式Ｉａの薬物リンカー化合物の中の構造ｓ１のそれらの実施形態では、Ｄ＋は、そのＮＡＭＰＴヘッド単位を介してリンカー単位に結合しており、よって、Ｗ−Ｙ結合のプロテアーゼ切断から生じたＮＡＭＰＴｉ化合物は式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、可変基ＴＮ、ＩＮ、ＤＡおよびＨＮは、ＮＡＭＰＴｉ化合物または四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の実施形態に対して定義されている通りである）を有する。式Ｉ、式Ｉａもしくは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート、または式Ｉもしくは式Ｉａの薬物リンカー化合物の中の構造ｓ２のそれらの実施形態では、Ｄ＋は、リンカー単位中のグルクロニド単位に結合しており、Ｗは、これらの式のうちのいずれか１つ内で、そのＮＡＭＰＴヘッド単位を介して−Ｙ（Ｗ’）−で置き換えられ、よって、Ｗ’−Ｙ結合のグリコシダーゼ切断から生じたＮＡＭＰＴｉ化合物は、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、可変基ＴＮ、ＩＮ、ＤＡおよびＨＮは、ＮＡＭＰＴｉ化合物または四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の実施形態に対して定義されている通りである）を有する。
【０２８７】
ＬＯにおける一部の例示的なＡ／ＡＯ、ＷおよびＹの部分ならびにこれらの置換基の構造は、ＷＯ２００４／０１０９５７、ＷＯ２００７／０３８６５８、米国特許第６，２１４，３４５号、米国特許第７，４９８，２９８号、米国特許第７，９６８，６８７号および米国特許第８，１６３，８８８号、ならびに米国特許出願第２００９−０１１１７５６号、米国特許出願第２００９−００１８０８６号および米国特許出願第２００９−０２７４７１３号に記載されており、これらの開示は、具体的に参照により本明細書に組み込まれている。
【０２８８】
一部の実施形態ではＡ、またはそのサブユニットは、
【化２９】
2020517599.tif 000031
【０２８９】
の構造を有し、式中、波線は、リンカー単位の残りの内での共有結合を示し、いずれかの構造のカルボニル部分に対する波線は、Ｗを含むジペプチド部分のアミノ末端への共有結合部位を表し、Ｗはペプチド切断可能単位であり、Ａ、ＷおよびＹはＤ＋に関して直線的に配置されるか、またはいずれかの構造のカルボニル部分に対する波線は、本明細書に記載される自己犠牲型スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分への共有結合を表し、−（Ｗ’）Ｙ−は、Ｗを置き換えているグルクロニド単位であり、Ｗ’はＹおよびＡに結合しており、Ｗ’およびＹは、Ｄ＋に関して直交して配置され、いずれかの構造のアミノ部分に対する波線は、Ａが好ましくはＡＯを介した単一の別個の単位の場合、Ａの別のサブユニットのカルボニル含有官能基への、またはリガンド薬物コンジュゲートもしくは薬物リンカー化合物の中のＬＲもしくはＬＳＳへの、またはリガンド薬物コンジュゲートのＬＳへの共有結合部位を表し、
【０２９０】
ＫおよびＬ’は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳ原子であるが、ただし、ＫまたはＬ’がＯまたはＳの場合、ＫへのＲ４１およびＲ４２またはＬ’へのＲ４３およびＲ４４は存在しないものとし、ＫまたはＬがＮの場合、ＫへのＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬ’へのＲ４２、Ｒ４３のうちの１つは存在しないものとし、ただし、２つの隣接するＬ’は、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子として選択されないものとし、
【０２９１】
下付き文字ｅおよびｆは、０〜１２の範囲の独立して選択された整数であり、下付き文字ｇは１〜１２の範囲の整数であり、
【０２９２】
Ｇは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲ（式中、ＲＰＲは適切な保護基である）、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）（式中、ＲＰＲは独立して保護基であるか、またはＲＰＲは一緒になって適切な保護基を形成する）、または−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）（式中、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は水素またはＲＰＲであり、ＲＰＲは適切な保護基であり、他方は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり、
【０２９３】
Ｒ３８は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方はこれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、これらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌ’がＣの場合、これらが結合しているＬ’と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、これらが結合している炭素もしくはヘテロ原子およびそれらの炭素および／またはヘテロ原子の間に介在する原子と一緒になって、５または６員のカルボシクロまたはヘテロシクロを構成するが、ただし、ＫがＯまたはＳ原子の場合、Ｒ４１およびＲ４２は存在しないものとし、ＫがＮの場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つは存在しないものとし、Ｌ’がＯまたはＳ原子の場合、Ｒ４３およびＲ４４は存在しないものとし、Ｌ’がＮの場合、Ｒ４３、Ｒ４４のうちの１つは存在しないものとする。
【０２９４】
一部の実施形態では、式（３）または式（４）のＲ３８は水素である。他の実施形態では、−Ｋ（Ｒ４１）（Ｒ４２）は−（ＣＨ２）−である。他の実施形態では、下付き文字ｅが０ではない場合、Ｒ３９およびＲ４０は出現するたびに水素である。他の実施形態では、下付き文字ｆが０ではない場合、−Ｌ（Ｒ４３）（Ｒ４４）−は出現するたびに−ＣＨ２−である。
【０２９５】
好ましい実施形態では、Ｇは−ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｋおよび／またはＬはＣである。他の好ましい実施形態では、下付き文字ｅまたはｆは０である。また他の好ましい実施形態では、下付き文字ｅ＋ｆは１〜４の範囲の整数である。
【０２９６】
一部の実施形態では、Ａ、またはそのサブユニットは、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン−）−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−）Ｃ（＝Ｏ）の構造を有する。
【０２９７】
他の実施形態では、Ａ、またはそのサブユニットは、
【化３０】
2020517599.tif 000032
の構造を有し、式中、Ｒ１３は−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜１０（−ＣＨ２）１〜３−、または−（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１〜１０（−ＣＨ２）１〜３−である。一部の実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−または−Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキレン−である。一部の実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜１０−（ＣＨ２）１〜３−、または−（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１〜１０−（ＣＨ２）１〜３−である。一部の実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ポリエチレングリコール、または−ポリエチレンイミンである。
【０２９８】
さらに好ましい実施形態では、Ａ、またはそのサブユニットは、アルファ−アミノ酸−、β−アミノ酸部分、または他のアミン含有酸残基と構造において対応する。単一の単位またはサブユニットＡ１〜４を有するものとしてのＡの他の実施形態は、式−ＬＲ−ＬＯ−、−ＬＳＳ−ＬＯ−、ＬＳ−ＬＯを有するリガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位または式ＬＲ−ＬＯ−もしくはＬＳＳ−ＬＯ−を有する薬物リンカー化合物のリンカー単位に対する実施形態に記載される。
【０２９９】
上記実施形態のいずれか１つでは、ＬＯの自己犠牲型スペーサー単位は、Ｗ／Ｗ’と自己犠牲型スペーサー単位ＹのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分との間の結合の切断をもたらす、Ｗ／Ｗ’の酵素的プロセシング後に１，４−または１，６−脱離反応を受けることが可能である。ペプチド切断可能単位を有するそれらの実施形態では、ＷおよびＹは、式１、式１ａもしくは式Ｉｂのリガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位のＬＯ内に、または式Ｉもしくは式Ｉａの薬物リンカー化合物のリンカー単位のＬＯ内に、Ｄ＋に関して直線的に配置され、よって、−Ｙ−Ｄ＋は、好ましくは、
【化３１】
2020517599.tif 000033
【０３００】
の構造を有し、式中、Ｄ＋は、ＮＡＭＰＴｉ化合物に対応し、またはこれを組み込んでいる四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位であり、Ｊは、Ｗへの共有結合によりその電子供与能力が減弱している（この能力はＷ−Ｊ結合の切断の際に回復して、ＹがＤ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出するためのフラグメント化を可能にする）必要に応じて置換されているヘテロ原子であり、
【０３０１】
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２６、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、および−Ｃ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）−Ｒ３１からなる群から選択され、Ｒ２５は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ２６は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであるか、またはＲ２７およびＲ２８の両方は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを規定し、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３１は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２であり、Ｒ３２は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリール、もしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールであり、あるいはＶ、Ｚ２またはＺ２、Ｚ３がそれぞれ−Ｃ（Ｒ２４）−である場合、隣接するＲ２４置換基は、これらが結合している芳香族炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロまたはヘテロシクロ環（必要に応じて置換されており、Ｙの中心の（ヘテロ）アリーレンに縮合している）を規定し、
【０３０２】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはこれらが結合しているベンジル位炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、またはＲ８、Ｒ９の一方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ’は、水素もしくは−ＮＯ２、もしくは他の電子求引基であるか、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基であるか、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルもしくは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
【０３０３】
Ｒ’は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基であるか、またはＺ１もしくはＺ３が＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキルである）である場合、Ｒ’および隣接するＲ２４置換基は、それらが結合している芳香族炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６、カルボシクロもしくはヘテロシクロ環を規定する（必要に応じて置換されている、Ｙの中心の（ヘテロ）アリーレンに縮合している）。
【０３０４】
好ましい実施形態では、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）は、ＨＮ＋を含む、窒素含有５または６員の部分不飽和のヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系の四級化骨格窒素原子を介して、その四級化ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ＋）単位を介してＬＯに結合しており、よって、Ｄ＋の放出が式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物をもたらし、可変基ＴＮ、ＩＮ、ＤＡおよびＨＮ／ＨＮ＋は、ＮＡＭＰＴｉ化合物もしくは四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の実施形態に対して定義されている通りであり、ＨＮは、窒素含有５または６員のヘテロ芳香族環系で構成され、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、−Ｃ（Ｒ２４）＝または−Ｎ＝であり、
【０３０５】
Ｒ２４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ８、Ｒ９の一方は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は水素であり、Ｒ’は水素であるか、または−ＮＯ２もしくは他の電子求引基であるか、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基であり、Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３はＲ３２に対して定義されている通りであり、好ましくは水素またはメチルであり、
【０３０６】
Ｊへの波線は、Ｊの電子供与能力を阻害して、自己犠牲型スペーサー単位の中心の（ヘテロ）アリーレン構成成分を適切に安定化させるための、−Ｎ（Ｒ３３）−の窒素原子の、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉまたは式ＩａのＷへの共有結合を表し、ペプチド切断可能単位としてのＷのプロテアーゼによる酵素的プロセシングは、Ｊがペプチド切断可能単位のカルボニル含有官能基のカルボニル部分に結合した場合のように、その能力の脱阻害をもたらす。そのプロセシングの結果、中心の（ヘテロ）アリーレン構成成分（すなわち、Ｄ＋）の上述のベンジル位置換基の放出が開始されて、ＮＡＭＰＴｉ化合物を提供し、好ましい実施形態では、このＮＡＭＰＴｉ化合物は、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、可変基ＴＮ、ＩＮ、ＤＡおよびＨＮは、ＮＡＭＰＴｉ化合物または四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に対して記載される通りである）を有する。
【０３０７】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２４のうちの２つ以下は水素以外である。他の好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９の一方または両方が水素であるか、Ｊは−ＮＨ−である。また他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ＝ＣＨ−であるか、またはＶ、Ｚ１、Ｚ２の１つまたはＶ、Ｚ１、Ｚ３の１つは＝Ｃ（Ｒ２４）（式中、Ｒ２４は電子求引基であり、残りは＝ＣＨ−である）である。さらに好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２／Ｚ３はそれぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２／Ｚ３はそれぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素であり、Ｊ’は−ＮＨ−である。
【０３０８】
式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉまたは式ＩａのＷがそのグルクロニド単位で置き換えられている式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位を有する実施形態では、Ｗ’およびＹは、リンカー単位のＬＯ内に、−Ｄ＋に関して直交に配置され、Ｙは、グリコシダーゼに対する認識部位を示すために、そのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分が、必要に応じて置換されているヘテロ原子（Ｅ’）を介してグリコシド結合した炭水化物（Ｓｕ）部分に結合している自己犠牲型スペーサー単位である。それらの実施形態では、−Ｄ＋に関するＹおよびＷ’の直交の配置は、
【０３０９】
【化３２】
2020517599.tif 000034
の構造で表され、式中、Ｊ’およびＥ’は、独立して、−Ｏ−、Ｓ−、および必要に応じて置換されているＮＨ（−Ｎ（Ｒ３３）−を含む）からなる群から選択され、Ｒ３３は、Ｒ３２に対して定義されている通りであり、好ましくは水素またはメチルであり、
【０３１０】
Ｖ、Ｚ１およびＺ３は、独立して、−Ｃ（Ｒ２４）＝または−Ｎ＝であり、Ｒ２４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２６、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−Ｃ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）−Ｒ３１からなる群から選択され、Ｗ’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキルであるが、
【０３１１】
ただし、Ｗ’のＥ’は、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−と規定される（すなわち、Ｒ２４の一方は式Ｓｕ−Ｅ’−のＷ’−である）Ｖ、Ｚ１、Ｚ３のうちの１つに結合し、よって、Ｗ’および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分が１，２または１，４の関係となるものとし、他方のＶ、Ｚ１、Ｚ２が、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４はＷ’以外である）で規定され、Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであるものとし、
【０３１２】
Ｒ２５は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ２６は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであるか、またはＲ２７およびＲ２８の両方は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを規定し、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３１は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２であり、Ｒ３２は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、
【０３１３】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または両方が結合しているベンジル位炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定するか、またはＲ８、Ｒ９の一方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
【０３１４】
Ｒ’は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または−ＮＯ２、もしくは他の電子求引基であるか、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基であるか、あるいはＺ１またはＺ３が＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキルである）である場合、Ｒ’および隣接するＲ２４置換基は、これらが結合している芳香族炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６、カルボシクロまたはヘテロシクロ環（必要に応じて置換されている、Ｙの中心の（ヘテロ）アリーレンに縮合している）を規定し、
【０３１５】
Ｊ’に対する波線は、下付き文字ａが１の場合、Ａの官能基への、または下付き文字ａが０であり、ＡＯが存在する場合（例えば、Ｊ’がＬＯのＡまたはＬＲのＡＯのカルボニル含有官能基のカルボニル部分に結合している場合）、ＡＯへの、またはＡおよびＡＯが両方とも存在しない場合、ＡＲへの、Ｊ’の共有結合を表し、
【０３１６】
グリコシダーゼによるＷ’−Ｅ’の酵素的プロセシングは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位Ｙの中心の（ヘテロ）アリーレンからのベンジル位置換基の１，４−または１，６−脱離を引き起こす電子供与基としてのＥ’の能力を脱阻害する。そのプロセシングの放出の結果、ＮＡＭＰＴｉ化合物としてのＤ＋の放出が開始され、好ましい実施形態では、この化合物は式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、可変基ＴＮ、ＩＮ、ＤＡおよびＨＮは、ＮＡＭＰＴｉ化合物または四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に対して記載される通りである）を有する。
【０３１７】
好ましい実施形態では、結合でＷ’に置き換えられないＲ２４のうちの少なくとも１つは、電子求引基、好ましくはハロゲンであり、またはＶ１、Ｚ２、Ｚ３の１つは＝Ｎ−であり、残りは＝Ｃ（Ｒ２４）であり、Ｒ２４置換基の１つは結合でＷ’に置き換えられている。他の好ましい実施形態では、Ｒ’は電子求引基であり、好ましくは−ＮＯ２である。
【０３１８】
他の好ましい実施形態では、Ｗ’およびＤ＋に結合したＹの自己犠牲型部分を含む直交の配置は、
【化３３】
2020517599.tif 000035
【０３１９】
の構造で表され、式中、可変基は以前に記載される通りである。上記直交の配置のさらに好ましい実施形態では、−Ｅ’−は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、グリコシド結合したヘテロ原子としての酸素は、Ｏ’で表され、ＶおよびＺ３／Ｚ１はそれぞれ＝Ｃ（Ｒ２４）（式中、Ｒ２４は、独立して、水素または電子求引基である）である。他の好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素であり、ＶおよびＺ１の一方またはＶおよびＺ３の一方は＝ＣＨ−であり、他方は＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４は電子求引基、好ましくはハロゲンである）である。他の好ましい実施形態では、Ｅ’はＯ’であり、Ｊ’は−ＮＨであり、Ｖ、Ｚ１／Ｚ２はそれぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水素または電子求引基、好ましくは−ＮＯ２である。
【０３２０】
特に好ましい実施形態では、−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋は、
【０３２１】
【化３４】
2020517599.tif 000036
の構造を有する。
【０３２２】
１．３ＬＲ−ＬＯリンカー単位
【０３２３】
これらがリガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位に対する前駆体を示すために、時にはＬＲ’−ＬＯ−またはＬＳＳ’−ＬＯ−と示される、リガンド薬物コンジュゲートの−ＬＲ−ＬＯ−、−ＬＳＳ−ＬＯ−、または−ＬＳ−ＬＯ−リンカー単位または薬物リンカー化合物のＬＲ−ＬＯ−もしくはＬＳＳ−ＬＯ−リンカー単位の実施形態の１つの群では、本明細書に開示されている−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋または−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋構造のうちのいずれかの中の四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）は、ＮＡＭＰＴｉ化合物を表し、そのＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）単位のヘテロアリール窒素原子は、ＨＮ＋として自己犠牲型スペーサー単位に共有結合することによって四級化され、前記結合は、ヘテロアリールの芳香族性を保持するか、または四級化骨格窒素原子を有する部分不飽和の複素環系を形成することにより破壊する。後者の場合、ＮＡＭＰＴｉ化合物としてのＤ＋の放出は、もはや四級化されていない骨格窒素原子を用いてヘテロアリールの芳香族性を回復する。好ましい実施形態では、こうして四級化された窒素原子は、ＨＮまたはＨＮ−ＤＡ−でそれぞれ表されるピリミジン模倣物またはニコチンアミド模倣物を含む、必要に応じて置換されている６員のヘテロ芳香族環系のものであり、よって、ヘテロ芳香族環系の骨格窒素原子の四級化は、ＨＮ＋を四級化ピリミジン模倣物として、またはＨＮ＋−ＤＡ−を、その芳香族性を保持する四級化ニコチンアミド模倣物として提供する。
【０３２４】
ＬＯが構造ｓ１であり、非環式または環式塩基性単位を有するそれらの実施形態の一部では、式１ａのリガンド薬物コンジュゲート化合物内の四級化薬物リンカー部分の−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋および下付き文字ｐがｐ’で置き換えられ、好ましい実施形態では、その形成が非環式または環式塩基性単位により触媒される、式１ｂの中のその加水分解生成物、−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋：
【０３２５】
【化３５】
2020517599.tif 000037
および
【０３２６】
【化３６】
2020517599.tif 000038
【０３２７】
の構造をそれぞれ有し、対応する式Ｉａの薬物リンカー化合物は、
【０３２８】
【化３７】
2020517599.tif 000039
【０３２９】
の構造をそれぞれ有し、式中、ペプチド切断可能単位としてのＷに対するプロテアーゼ作用は、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、波線はリガンド単位の共有結合を示し、この共有結合は、ＬＳ中のＭ３部分にとって、その酸官能基またはアミド官能基に隣接する炭素原子に対するものであり、ＲＭは、残りの官能基に隣接する炭素に結合しており、点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、よって、存在しない場合、ＢＵは非環式塩基性単位であり、Ｒａ２は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、存在する場合、ＢＵおよびＲａ２は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位を規定し、Ａは必要に応じた第１のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、Ａの不在または存在をそれぞれ示す０または１であり、［ＨＥ］は必要に応じた加水分解促進単位であり、ＲＭは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｙは２次リンカーに対して本明細書に記載されるようなＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位であり、Ｄ＋は四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位である。
【０３３０】
好ましい実施形態では、−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋および−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋（式中、ＬＯは、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられ、非環式または環式塩基性単位を有する、式１ａまたは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物中の構造ｓ１を有し、Ｙは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位である）は、
【化３８−１】
2020517599.tif 000040
【化３８−２】
2020517599.tif 000041
【０３３１】
の構造をそれぞれ有し、式Ｉａの対応する薬物リンカー化合物は、
【０３３２】
【化３９】
2020517599.tif 000042
【０３３３】
の構造を有し、示されたＭ１残基はマレイミド部分を表し、ペプチド切断可能単位としてのＷに対するプロテアーゼ作用は、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、ＨＮはＮＡＭＰＴヘッド単位であり、ＨＮ＋は四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位である）のＮＡＭＰＴｉ化合物としての、Ｄ＋の放出を開始し、ＨＮ＋を含む、窒素含有５または６員の部分不飽和のヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系の骨格窒素原子は四級化されており、ＤＡはＨＮ＋に必要に応じて環化し戻されているＮＡＭＰＴドナー受容体単位であり、ＩＮは、ＮＡＭＰＴ相互接続単位であり、ＴＮは、それ自体またはＩＮに必要に応じて環化し戻されているＮＡＭＰＴテール単位であり、波線は、リガンド単位の共有結合を示し、ＬＳ中のＭ３部分は、ＲＭが残りの官能基に隣接する炭素に結合している、その酸官能基またはアミド官能基に隣接する炭素原子に対するものであり、点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、よって、存在しない場合、ＢＵは非環式塩基性単位であり、Ｒａ２は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、存在する場合、ＢＵおよびＲａ２は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位を規定し、Ａは必要に応じた第１のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、Ａの不在または存在をそれぞれ示す、０または１であり、［ＨＥ］は必要に応じた加水分解促進単位であり、ＲＭは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、独立して選択される水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、電子供与基または電子求引基であり、Ｒ’は、水素、電子供与基または電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはこれらが結合しているベンジル位炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定するか、またはＲ８、Ｒ９の一方は水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｊは必要に応じて置換されているヘテロ原子、例えば、−Ｏ−または必要に応じて置換されている−ＮＨ−（−Ｎ（Ｒ３３）を含み、Ｒ３３は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。
【０３３４】
好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの２つは＝ＣＨ−であり、残りは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中Ｒ２４は水素、電子供与基または電子求引基であり、Ｒ’は電子供与基または電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの２つは＝ＣＨ−であり、残りは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は電子供与基または電子求引基であり、Ｒ’は水素であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルである。他の好ましい実施形態では、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの２つは＝ＣＨ−であり、残りは＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は電子供与基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、または電子求引基、好ましくは−ＮＯ２であり、Ｒ’は水素であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｊ’は−ＮＨ−であり、Ｒ’は水素である。それらの実施形態では、示されたＭ２およびＭ３残基は、スクシンイミド部分およびコハク酸アミド部分をそれぞれ表す。
【０３３５】
上述の実施形態のうちのいずれか１つでは、好ましくはＶ、Ｚ１、Ｚ２のうち２つは＝ＣＨ−であり、残りは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素、電子供与基または電子求引基であり、Ｒ’は水素、電子供与基または電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの２つは＝ＣＨ−であり、残りは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は電子供与基または電子求引基であり、Ｒ’は水素であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルである。他の好ましい実施形態では、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの２つは＝ＣＨ−であり、残りは＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は電子供与基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または電子求引基であり、Ｒ’は水素であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。また他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｒ’は電子供与基または電子求引基である。
【０３３６】
他の好ましい実施形態では、式Ｉａの薬物リンカー化合物の式ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋または式１ａもしくは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲートの式−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋もしくは−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋の前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて、それぞれ、好ましくはＲ８およびＲ９はそれぞれ水素であり、［ＨＥ］は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ２４）であり、Ｒ２４は電子供与基もしくは電子求引基であり、残りは＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水素であるか、またはＲ８およびＲ９はそれぞれ水素であり、［ＨＥ］は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ’は電子求引基または電子供与基である。さらに好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のそれぞれは＝ＣＨ−であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素であり、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｒ’は水素である。
【０３３７】
他の好ましい実施形態では、式Ｉａのリガンド薬物コンジュゲート化合物内の四級化薬物リンカー部分の−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋および式１ｂの中のその加水分解生成物−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋（これらの両方において、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、ＬＯは構造１ｓを有し、よって、Ａ、ＷおよびＹは、Ｄ＋に関して直線的な立体配置にある）は、
【化４０】
2020517599.tif 000043
【０３３８】
でそれぞれ表され、式Ｉａの対応する薬物リンカー化合物は、
【化４１】
2020517599.tif 000044
【０３３９】
で表され、式中、−Ｄ＋は式−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮを有し、Ｗに対するプロテアーゼ作用は、ペプチド切断可能単位として、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としてのＤ＋の放出を開始し、Ｒ２４は電子供与基または電子求引基であり、Ｒ’は水素であるか、またはＲ２４は水素であり、Ｒ’は電子供与基もしくは電子求引基であり、またはＲ２４およびＲ’は両方とも水素であり、Ｗはペプチド切断可能単位であり、点線の曲線および他の可変基はペプチド切断可能な２次リンカー中に非環式または環式塩基性単位を有するリガンド薬物コンジュゲート中の四級化薬物リンカー部分に対して以前に記載される通りである。
【０３４０】
それらの四級化薬物リンカー部分および薬物リンカー化合物では、好ましくは、Ｊは−ＮＨ−である。ＬＯ中のＡ、ＷおよびＹがＤ＋に関して直線的な立体配置にあるさらに好ましい実施形態では、下付き文字ｐがｐ’で置き換えられている、式１ａのリガンド薬物コンジュゲート化合物内の四級化薬物リンカー部分は式−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋を有するか、または式１ｂ中の式−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋のその加水分解生成物であり（これら両方において、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、Ｄ＋は式−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮを有する）、
【化４２−１】
2020517599.tif 000045
【化４２−２】
2020517599.tif 000046
【０３４１】
の構造をそれぞれ有し、式Ｉａ中の式ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋の対応する薬物リンカー化合物は、
【化４３】
2020517599.tif 000047
【０３４２】
の構造を有し、−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮは−Ｄ＋を表し、示されたＷ−Ｎ結合のプロテアーゼ切断は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、上記−ＬＯ−Ｄ＋下位構造のいずれか１つにおいて、Ｗはアミノ酸またはジペプチドからなるまたはこれで構成されるペプチド切断可能単位であり、このアミノ酸またはジペプチド部分は、Ｗの遠位末端にあり、示された結合は、自由に循環している血清プロテアーゼと比較して、細胞内のプロテアーゼにより特異的に切断可能なアミド結合であり、残りの可変基は、非環式または環式塩基性単位およびペプチド切断可能な２次リンカーを有するリガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物の中の四級化薬物リンカー部分に対して以前に定義された通りである。
【０３４３】
ＬＯが構造ｓ１を有し、塩基性単位を有さない他の実施形態では、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物内の四級化薬物リンカー部分の−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋（下付き文字ｐは式１のｐ’で置き換えられている）は、
【０３４４】
【化４４】
2020517599.tif 000048
【０３４５】
の構造を有し、対応する式Ｉの薬物リンカー化合物は、
【０３４６】
【化４５】
2020517599.tif 000049
【０３４７】
の構造をそれぞれ有し、Ｗに対するペプチド切断可能単位としてのプロテアーゼ作用は、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、波線は、リガンド単位の共有結合を示し、Ａは必要に応じた第１のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、Ａの不在または存在をそれぞれ示す、０または１であり、［ＨＥ］は必要に応じた加水分解促進単位であり、ＲＭは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｙは２次リンカーに対して本明細書に記載されるようなＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位であり、Ｄ＋は四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位である。
【０３４８】
好ましい実施形態では、−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋（式中、ＬＯはリガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物の中の構造ｓ１を有し、下付き文字ｐは式１のｐ’で置き換えられ、塩基性単位を有さず、ＹはＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位である）は、
【化４６】
2020517599.tif 000050
【０３４９】
の構造を有し、式Ｉの対応する薬物リンカー化合物は、
【化４７】
2020517599.tif 000051
【０３５０】
の構造を有し、式中、Ｗに対するペプチド切断可能単位としてのプロテアーゼ作用は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、ＨＮはＮＡＭＰＴヘッド単位であり、ＨＮ＋は四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位であり、ＨＮ＋を含む、窒素含有５または６員の部分不飽和のヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系の骨格窒素原子は四級化されており、ＤＡはＨＮ＋に必要に応じて環化し戻されているＮＡＭＰＴドナー受容体単位であり、ＩＮはＮＡＭＰＴ相互接続単位であり、ＴＮはそれ自体へまたはＩＮへ必要に応じて環化し戻されているＮＡＭＰＴテール単位であり、波線はリガンド単位の共有結合を示し、Ａは必要に応じた第１のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、Ａの不在または存在をそれぞれ示す、０または１であり、［ＨＥ］は必要に応じた加水分解促進単位であり、ＲＭは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、電子供与基または電子求引基であり、Ｒ’は、水素、電子供与基または電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはこれらが結合しているベンジル位炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定するか、またはＲ８、Ｒ９の一方は水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｊは必要に応じて置換されているヘテロ原子、例えば、−Ｏ−など、もしくは必要に応じて置換されている−ＮＨ−であり（Ｗ−Ｎ結合の切断の際に自己犠牲を開始することに対するＪの必要条件に一致する）、この−ＮＨ−は−Ｎ（Ｒ３３）（式中、Ｒ３３は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）を含む。
【０３５１】
好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの２つは＝ＣＨ−であり、残りは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４は水素、電子供与基または電子求引基であり、Ｒ’は電子供与基または電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）である。他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの２つは＝ＣＨ−であり、残りは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４は電子供与基または電子求引基であり、Ｒ’は水素であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルである）である。他の好ましい実施形態では、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの２つは＝ＣＨ−であり、残りは＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は電子供与基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または電子求引基であり、好ましくは−ＮＯ２であり、Ｒ’は水素であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｒ’は水素である。それらの実施形態では、示されたＭ２残基はスクシンイミド部分を表す。
【０３５２】
他の好ましい実施形態では、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物中の四級化薬物リンカー部分の−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋（式中、下付き文字ｐは、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物内に塩基性単位を有さない式１のｐ’で置き換えられ、構造ｓ１のＬＯは、Ａ、ＷおよびＹがＤ＋に関して直線的な立体配置にあるようになっている）は、
【化４８】
2020517599.tif 000052
【０３５３】
で表され、式Ｉの対応する薬物リンカー化合物は
【化４９】
2020517599.tif 000053
【０３５４】
で表され、式中、−Ｄ＋は式−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮを有し、Ｗに対するペプチド切断可能単位としてのプロテアーゼ作用は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、Ｒ２４は電子供与基もしくは電子求引基であり、Ｒ’は水素であるか、またはＲ２４は水素であり、Ｒ’は電子供与基もしくは電子求引基であるか、またはＲ２４およびＲ’は両方とも水素であり、点線の曲線および他の可変基はペプチド−切断可能な２次リンカー中に非環式または環式塩基性単位を有するリガンド薬物コンジュゲート中の四級化薬物リンカー部分に対して以前に記載される通りである。
【０３５５】
それらの四級化薬物リンカー部分および薬物リンカー化合物において、好ましくは、Ｊは−ＮＨ−である。ＬＯ中のＡ、ＷおよびＹがＤ＋に関して直線的な立体配置にあるさらに好ましい実施形態では、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物内の式−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋の四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐは式１のｐ’で置き換えられ、Ｄ＋は式−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮを有する）は、
【化５０】
2020517599.tif 000054
【０３５６】
の構造を有し、式Ｉの式ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋の対応する薬物リンカー化合物は、
【化５１】
2020517599.tif 000055
【０３５７】
の構造を有し、式中、−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮは、−Ｄ＋を表し、示されたＷ−Ｎ結合のプロテアーゼ切断は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、上記−ＬＯ−Ｄ＋下位構造のいずれか１つにおいて、Ｗは、アミノ酸またはジペプチドからなり、またはこれで構成され、このアミノ酸またはジペプチド部分は、Ｗの遠位末端にあり、示された結合は、自由に循環している血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼにより特異的に切断可能なアミド結合であり、残りの可変基は、非環式または環式塩基性単位およびペプチド切断可能な２次リンカーを有するリガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物中の四級化薬物リンカー部分に対して以前に定義された通りである。
【０３５８】
Ｗがジペプチドで構成されるペプチド切断可能単位である上記実施形態のいずれか１つにおいて、そのジペプチドは細胞内のプロテアーゼにより認識される。好ましくは、そのプロテアーゼはカテプシンプロテアーゼであり、カテプシンプロテアーゼにより認識される好ましいジペプチドは、
【化５２】
2020517599.tif 000056
の構造を有し、式中、Ｒ３４はベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化５３】
2020517599.tif 000057
の構造を有し、式中、このポンド記号（＃）は、ジペプチドの骨格への共有結合部位を示し、Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、ジペプチドＮ末端での波線は、Ａおよび／またはＡＯの存在または不在に応じて、ＡもしくはＡＯへの、またはＬＳＳもしくはＬＳへの共有結合部位を示し、ならびにジペプチドＣ末端の波線は、Ｊもしくは−ＮＨ−への共有結合部位をＪとして示す。
【０３５９】
他のＬＲ−ＬＯ実施形態では、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物の式−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋の四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐは式１のｐ’で置き換えられ、ＬＯは式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位を含有し、よって、ＬＯは構造ｓ２を有し、構造ｓ２は、Ａ、Ｗ’およびＹがＤ＋に関して直交の立体配置にある）は、
【化５４】
2020517599.tif 000058
【０３６０】
の構造を有し、式Ｉの対応する薬物リンカー化合物は、
【化５５】
2020517599.tif 000059
【０３６１】
の構造を有し、式中、波線はリガンド単位の共有結合を示し、Ａは必要に応じた第１のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、Ａの不在または存在をそれぞれ示す、０または１であり、［ＨＥ］は必要に応じた加水分解促進剤単位であり、ＲＭは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｗ’はＹに結合した必要に応じて置換されているヘテロ原子（Ｅ’）を介してグリコシド結合した炭水化物（Ｓｕ）部分を表し、よって、グリコシダーゼに対する認識部位を示し、Ｗ’−Ｅ’結合の切断の際にＥ’が自己犠牲を開始するという必要条件に一致し、Ｙは２次リンカーに対して上に記載されるようなＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位であり、Ｄ＋は四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位であり、Ｗ’のグリコシド結合に対するグリコシダーゼ作用は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始する。
【０３６２】
好ましい実施形態では、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物中の−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋（式中、下付き文字ｐは式１のｐ’で置き換えられ、Ｗは式−Ｙ（Ｗ）−のグルクロニド単位で置き換えられ、よって、ＬＯは構造ｓ２を有し、非環式または環式塩基性単位を有さず、ＹはＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位である）は、
【化５６】
2020517599.tif 000060
【０３６３】
の構造を有し、式Ｉの対応する薬物リンカー化合物は、
【化５７】
2020517599.tif 000061
【０３６４】
の構造を有し、式中、示されたグリコシド結合に対するグリコシダーゼ作用は、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物の放出を開始し、ＨＮはＮＡＭＰＴヘッド単位であり、ＨＮ＋は、ヘテロアリールまたは部分不飽和もしくは部分芳香族のヘテロシクリルの骨格窒素原子を有する四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位であり、その単位は四級化の部位として含まれ、ＤＡは、ＨＮ＋に必要に応じて環化し戻されているＮＡＭＰＴドナー受容体単位であり、ＩＮはＮＡＭＰＴ相互接続単位であり、ＴＮは、それ自体またはＩＮに必要に応じて環化し戻されているＮＡＭＰＴテール単位であり、ＶおよびＺ３は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは電子供与または電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または両方が結合しているベンジル位炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定するか、またはＲ８、Ｒ９の一方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｊ’およびＥ’は、独立して選択される必要に応じて置換されているヘテロ原子、例えば、−Ｏ−など、または必要に応じて置換されている−ＮＨ−であり、この−ＮＨ−は、Ｗ’−Ｎ結合の切断の際に自己犠牲を開始するためのＥ’の必要条件に一致し、−Ｎ（Ｒ３３）を含み、各Ｒ３３は、独立して水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、波線は、リガンド単位の共有結合を示し、残りの可変基は以前に上に定義された通りである。
【０３６５】
好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態では、Ｊ’は−ＮＨ−である。さらに好ましい実施形態では、ＶおよびＺ３のうちの１つは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）であり、Ｒ２４は電子求引基であり、他は＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水素または電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｊ’は−ＮＨ−である。他のさらに好ましい実施形態では、ＶおよびＺ３はそれぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水素であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｊ’は−ＮＨ−である。それらの実施形態のうちのいずれか１つでは、示されたＭ２およびＭ３残基は、スクシンイミド部分およびコハク酸アミド部分をそれぞれ表す。
【０３６６】
さらに好ましい実施形態では、−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋（式中、Ｗは、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物中でＷを置き換えている式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、下付き文字ｐは式１のｐ’で置き換えられ、よって、ＬＯは構造ｓ２を有し、Ａ、Ｗ’およびＹは、Ｄ＋に関して直交の立体配置にあり、Ｄ＋は式−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮを有する）は、
【化５８】
2020517599.tif 000062
【０３６７】
で表され、対応する式Ｉの薬物リンカー化合物は、
【化５９】
2020517599.tif 000063
【０３６８】
で表され、式中、Ｏ’は、グリコシド結合した酸素原子を表し、この酸素原子への結合は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するためにグリコシダーゼにより切断可能であり、可変基は、リガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物中のグルクロニドベースの四級化薬物リンカー部分に対して以前に記載される通りである。
【０３６９】
それらの四級化薬物リンカー部分および薬物リンカー化合物において、好ましくはＲ８、Ｒ９の一方は水素であり、他方は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルである。他の態様このような実施形態では、好ましくは、Ｊ’は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、および／またはＲ’は水素または電子求引基である。さらに好ましい実施形態では、Ｊ’は−ＮＨ−であり、Ｒ’は水素である。
【０３７０】
ＬＯ中のＡ、Ｗ’およびＹがＤ＋に関して直交の立体配置にあるさらに好ましい実施形態では、式１ａリガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物中の式−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋の四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、Ｄ＋は式−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮを有する）は、
【化６０】
2020517599.tif 000064
【０３７１】
で表され、式Ｉの対応する薬物リンカー化合物は、
【化６１】
2020517599.tif 000065
【０３７２】
で表され、式中、Ｏ’は、グリコシド結合した酸素原子を表し、この酸素原子への結合は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するために、グリコシダーゼにより切断可能であり、他の可変基は、リガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物中のグルクロニドベースの四級化薬物リンカー部分に対して以前に記載される通りである。
【０３７３】
Ｗがペプチド切断可能単位としてヘテロシクロ環式塩基性単位を有する好ましい実施形態では、式１ａまたは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物の四級化薬物リンカー部分を含有する−ＬＳＳおよび−ＬＳ（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、構造ｓ１のＬＯを有する）は、
【化６２】
2020517599.tif 000066
【０３７４】
でそれぞれ表され、式Ｉａの対応する薬物リンカー化合物は、
【化６３】
2020517599.tif 000067
【０３７５】
で表され、式中、下付き文字Ｐは１または２であり、下付き文字Ｑは１〜６の範囲であり、Ｒａ３は−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２（式中、ＲＰＥＧ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンである）であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されているか、もしくは塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、またはＲａ３は窒素保護基、例えば、適切な酸に不安定な保護基などであり、Ｊ’は−Ｎ（Ｒ３３）−、ＯまたはＳであり、Ｒ３３は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
【０３７６】
式ｓ１のＬＯを有する式１ａまたは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物の−ＬＳＳおよび−ＬＳを含有する四級化薬物リンカー部分（式中、Ｗはペプチド切断可能単位であり、非環式塩基性単位を有する）は、
【化６４】
2020517599.tif 000068
【０３７７】
でそれぞれ表され、式Ｉａの対応する薬物リンカー化合物は、
【化６５】
2020517599.tif 000069
【０３７８】
で表され、式中、ＬＯ内の示されたＷ−Ｊ結合の切断は、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物の放出を開始し、ＨＥは、必要に応じた加水分解促進単位であり、Ａは、必要に応じた第１のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、Ａの不在または存在をそれぞれ示す、０または１であり、下付き文字ｘは１または２であり、Ｒａ２は水素または−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒａ３は、それぞれの場合、独立して、水素、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３であるか、または両方のＲａ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニルヘテロシクリルを規定し、そのように規定された塩基性第１級、第２級または第３級アミンは、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、
【０３７９】
Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位に対して以前に定義された通りであり、残りの可変基は、これらのペプチド切断可能単位で構成される薬物リンカー部分および薬物リンカー化合物に対して以前に定義された通りである。
【０３８０】
さらに好ましい実施形態では、式１ａまたは式１ｂ中に構造ｓ１のＬＯを有するリガンド薬物コンジュゲート化合物の−ＬＳＳまたは−ＬＳを含有する四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、Ｗはペプチド切断可能単位であり、ヘテロシクロ環式塩基性単位を有する）は、
【化６６】
2020517599.tif 000070
【０３８１】
でそれぞれ表され、式Ｉａの対応する薬物リンカー化合物は、
【化６７】
2020517599.tif 000071
【０３８２】
で表され、式１ａまたは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物中の−ＬＳＳおよび−ＬＳを含有する四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、構造ｓ１のＬＯを有し、Ｗはペプチド切断可能単位であり、非環式塩基性単位を有する）は、
【化６８】
2020517599.tif 000072
【０３８３】
でそれぞれ表され、式Ｉａの対応する薬物リンカー化合物は、
【化６９】
2020517599.tif 000073
【０３８４】
で表され、式中、ＬＯ内の示されたアニリド結合のプロテアーゼ切断は、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物または式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮを有するその誘導体としての放出を開始し、ＴＮ、ＩＮ、ＤＡおよびＨＮ／ＨＮ＋は、ＮＡＭＰＴｉ化合物および四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に対して定義されている通りであり、Ｒａ３が結合している塩基性窒素は、Ｒａ３が窒素保護基以外の場合、必要に応じてプロトン化されており、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位に対して以前に定義された通りであり、残りの可変基は四級化薬物リンカー部分およびペプチド切断２次リンカーを有する薬物リンカー化合物に対して以前に定義された通りである。
【０３８５】
他の好ましい実施形態では、式１ａまたは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物中でＷを置き換えているグルクロニド単位を有するＬＳＳ−およびＬＳ−を含有する四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、ＬＯは構造ｓ２を有する）、およびリガンド薬物コンジュゲート化合物内のヘテロシクロ環式塩基性単位は、
【化７０】
2020517599.tif 000074
【０３８６】
の構造をそれぞれ有し、対応する式Ｉａの薬物リンカー化合物は、
【化７１】
2020517599.tif 000075
【０３８７】
で表され、グルクロニド単位を有するＬＳＳ−およびＬＳ−を含有する四級化薬物リンカー部分（式中、ＬＯは構造ｓ２を有する）、および式１ａまたは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物内の非環式塩基性単位（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられている）は、
【化７２】
2020517599.tif 000076
【０３８８】
の構造をそれぞれ有し、式Ｉａの対応する薬物リンカー化合物は、
【化７３】
2020517599.tif 000077
【０３８９】
で表され、式中、Ｄ＋は−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮであり、Ｏ’は、グリコシド結合した酸素原子を表し、この酸素原子への結合は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するために、グリコシダーゼにより切断可能であり、下付き文字ｘは１または２であり、Ｒａ２は水素または−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒａ３は、それぞれの場合、独立して、水素、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３であるか、または両方のＲａ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルヘテロシクリルを規定し、
【０３９０】
そのように規定された塩基性第１級、第２級または第３級アミンは、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、Ｏ’は、グリコシド結合された酸素を表し、この酸素への結合はグリコシダーゼにより切断可能であり、他の可変基は、リガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物中のグルクロニドベースの四級化薬物リンカー部分に対して以前に記載される通りである。
【０３９１】
さらに好ましい実施形態では、式１ａのリガンド薬物コンジュゲート化合物内に−ＬＳＳを含有する四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、これは構造ｓ１のＬＯを有し、Ｗはペプチド切断可能単位であり、ヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有する）は、
【化７４−１】
2020517599.tif 000078
【化７４−２】
2020517599.tif 000079
【０３９２】
で表され、式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物内のさらに好ましいＬＳ−を含有する薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐは、四級化上記薬物リンカー部分の制御された加水分解由来のｐ’で置き換えられている）は、
【化７５】
2020517599.tif 000080
【０３９３】
で表され、式Ｉａの対応するさらに好ましい薬物リンカー化合物は、
【化７６−１】
2020517599.tif 000081
【化７６−２】
2020517599.tif 000082
【０３９４】
で表され、式中、Ｄ＋は−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮであり、示されたアニリド結合のプロテアーゼ切断は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、可変基は、リガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物の中にヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位およびペプチド切断可能な２次リンカーを有する四級化薬物リンカー部分および薬物リンカー化合物に対して以前に記載される通りであり、Ｒａ３が結合している窒素原子は、Ｒａ３が窒素保護基以外である場合、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態である。
【０３９５】
他のさらに好ましい実施形態では、グルクロニド単位を有する、−ＬＳＳを含有する四級化薬物リンカー部分（式中、ＬＯは構造ｓ２を有し、式１ａのリガンド薬物コンジュゲート化合物内にヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有し、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられている）は、
【化７７−１】
2020517599.tif 000083
【化７７−２】
2020517599.tif 000084
【０３９６】
で表され、式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物中の上記ＬＳＳ−を含有する薬物リンカー部分の制御された加水分解由来のＬＳ−を含有する四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられている）は、
【化７８】
2020517599.tif 000085
【０３９７】
の構造を有し、対応する式Ｉａの薬物リンカー化合物は、
【化７９】
2020517599.tif 000086
【０３９８】
で表され、式中、Ｄ＋は−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮであり、Ｏ’はグリコシド結合した酸素原子を表し、この酸素原子への結合は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するために、グリコシダーゼにより切断可能であり、他の可変基は、リガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物中に、ヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位およびグルクロニドベースの２次リンカーを有する薬物リンカー部分および薬物リンカー化合物に対して以前に記載される通りであり、Ｒａ３が結合している窒素原子は、Ｒａ３が窒素保護基以外の場合、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態である。
【０３９９】
上記の好ましいおよびさらに好ましい実施形態では、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物の四級化薬物リンカー部分内のＬＳＳおよびＬＳ構成成分は、一般式Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−およびＭ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−をそれぞれ例証し、式中、ＢＵは環式塩基性単位であり、ＡＯとしての［ＨＥ］は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｍ２はスクシンイミド部分であり、Ｍ３はコハク酸アミド部分であり、薬物リンカー化合物のＬＳＳは、一般式Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−を例証し、式中、ＢＵは環式塩基性単位で構成されるリガンド薬物コンジュゲートの代表的なＬＳＳ部分に対する前駆体である環式塩基性単位であり、式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、ＡＯとしての［ＨＥ］は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０４００】
上記実施形態の一部では、下付き文字ａが１の場合、Ａ、またはそのサブユニットは、上記ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋構造（式中、ＬＲはＬＳＳまたはＬＳのいずれかである）のいずれか１つの中でＡＯに結合しており、好ましくは、独立して選択されるアミン含有酸（例えば、アミノ酸残基）に対応する構造を有し、アミン含有酸のカルボン酸末端は、エステルまたはアミドとして、好ましくはアミドとして、Ｗに結合し、そのＮ末端は式Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−もしくはＭ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−のＬＳＳ、または式Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−のＬＳに結合し、式中、ＢＵはカルボニル含有官能基を介した環式塩基性単位である。それらの実施形態のいくつかでは、ＡＯは［ＨＥ］であるか、または［ＨＥ］で構成され、ＨＥはカルボニル含有官能基であり、よって、そのカルボニル炭素は、下付き文字ａが０の場合、ＷのＮ末端に結合し、または下付き文字ａが１の場合、ＡのＮ末端もしくはそのサブユニットに結合している。
【０４０１】
Ｗがペプチド切断可能単位であり、塩基性単位を有さない好ましい実施形態では、式１のリガンド薬物コンジュゲート化合物のＬＲ−を含有する四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、構造ｓ１のＬＯを有する）は、
【化８０】
2020517599.tif 000087
【０４０２】
で表され、対応する式Ｉの薬物リンカー化合物は、
【化８１】
2020517599.tif 000088
【０４０３】
で表され、式中、Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−、ＯまたはＳであり、Ｒ３３は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＬＯ内の示されたＷ−Ｊ結合の切断は、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物の放出を開始し、ＨＥは必要に応じた加水分解促進単位であり、Ａは必要に応じた第１のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、Ａの不在または存在をそれぞれ示す、０または１であり、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位に対して以前に定義された通りであり、残りの可変基は、これらのペプチド切断可能単位で構成される薬物リンカー部分および薬物リンカー化合物に対して以前に定義された通りである。
【０４０４】
さらに好ましい実施形態では、式１のリガンド薬物コンジュゲート化合物の−ＬＲを含有する四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、構造ｓ１のＬＯを有し、Ｗはペプチド切断可能単位であり、ヘテロシクロ環式塩基性単位を有する）は、
【化８２】
2020517599.tif 000089
【０４０５】
で表され、対応する式Ｉの薬物リンカー化合物は、
【化８３】
2020517599.tif 000090
【０４０６】
で表され、式中、ＬＯ内の示されたアニリド結合のプロテアーゼ切断は、ＮＡＭＰＴｉ化合物または式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮを有するその誘導体の放出を開始し、ＴＮ、ＩＮ、ＤＡおよびＨＮ／ＨＮ＋は、ＮＡＭＰＴｉ化合物および四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に対して定義されている通りであり、Ｒａ３が結合している塩基性窒素は、Ｒａ３が窒素保護基以外の場合、必要に応じてプロトン化され、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位に対して以前に定義された通りであり、残りの可変基は、四級化薬物リンカー部分およびペプチド切断２次リンカーを有する薬物リンカー化合物に対して以前に定義された通りである。
【０４０７】
他の好ましい実施形態では、式１のリガンド薬物コンジュゲートにおいてＷを置き換えている式−Ｙ（Ｗ）−のグルクロニド単位を有する、−ＬＲを含有する四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、ＬＯは構造ｓ２を有し、塩基性単位を有さない）は、
【化８４】
2020517599.tif 000091
【０４０８】
の構造を有し、および対応する式Ｉの薬物リンカー化合物は、
【化８５】
2020517599.tif 000092
【０４０９】
で表され、式中、Ｄ＋は−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮであり、Ｏ’はグリコシドの結合した酸素を表し、この酸素への結合は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するために、グリコシダーゼにより切断可能であり、他の可変基は、リガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物中のグルクロニドベースの四級化薬物リンカー部分に対して以前に記載される通りである。
【０４１０】
さらに好ましい実施形態では、式１ａのリガンド薬物コンジュゲート化合物内の−ＬＲを含有する四級化薬物リンカー部分（式中、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられ、構造ｓ１のＬＯを有し、Ｗはペプチド切断可能単位であり、塩基性単位を有さない）は、
【化８６】
2020517599.tif 000093
【０４１１】
で表され、対応するさらに好ましい式Ｉの薬物リンカー化合物は、
【化８７】
2020517599.tif 000094
【０４１２】
で表され、式中、Ｄ＋は−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮであり、示されたアニリド結合のプロテアーゼ切断は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始し、可変基は、リガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物中のペプチド切断可能な２次リンカーを有する四級化薬物リンカー部分および薬物リンカー化合物に対して以前に記載される通りである。
【０４１３】
他のさらに好ましい実施形態では、グルクロニド単位を有する−ＬＲを含有する四級化薬物リンカー部分（式中、ＬＯは、構造ｓ２を有し、式１のリガンド薬物コンジュゲート化合物内に塩基性単位を有さず、下付き文字ｐはｐ’で置き換えられている）は、
【化８８】
2020517599.tif 000095
【０４１４】
で表され、対応する式Ｉの薬物リンカー化合物は、
【化８９】
2020517599.tif 000096
【０４１５】
で表され、式中、Ｄ＋は−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮであり、Ｏ’は、グリコシド結合した酸素原子を表し、この酸素原子への結合は、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するために、グリコシダーゼにより切断可能であり、他の可変基は、リガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物中にグルクロニドベースの２次リンカーを有する薬物リンカー部分および薬物リンカー化合物に対して以前に記載される通りである。
【０４１６】
上記の好ましいおよびさらに好ましい実施形態では、リガンド薬物コンジュゲートの四級化薬物リンカー部分内に塩基性単位を有さないＬＲ構成成分は、一般式Ｍ２−ＡＲ−ＡＯ−およびＭ３−ＡＲ−ＡＯ−をそれぞれ例証し、式中、ＡＯとしての［ＨＥ］は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｍ２はスクシンイミド部分であり、薬物リンカー化合物のＬＲは、リガンド薬物コンジュゲートの代表的なＬＲ部分に対する前駆体である塩基性単位を有さない、一般式Ｍ１−ＡＲ−ＡＯ−を例証し、式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、ＡＯとしての［ＨＥ］は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０４１７】
上記実施形態の一部では、下付き文字ａが１の場合、Ａは、単一の単位として存在する場合、式１、式１ａもしくは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート組成物またはこれらの式（下付き文字ｐはｐ’で置き換えられている）のうちのいずれかの１つのその化合物中の上記−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋、−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋または−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋構造のいずれか１つの中のＡＯに結合しているか、または式Ｉ、式Ｉａもしくは式Ｉｂの上記ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋もしくはＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋薬物リンカー化合物構造のうちの１つは、好ましくは、独立して選択されるアミン含有酸（例えば、アミノ酸残基）に対応する構造を有し、アミン含有酸のカルボン酸末端は、エステルまたはアミドとして、好ましくはアミドとしてＷに結合し、そのＮ末端は、カルボニル含有官能基を介して、式Ｍ１−ＡＲ−ＡＯ−またはＭ２−ＡＲ−ＡＯ−のＬＲ、式Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−もしくはＭ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−のＬＳＳ、または式Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−のＬＳ（式中、単位およびＢＵは環式塩基性単位である）に結合している。それらの実施形態のいくつかでは、ＡＯは［ＨＥ］であるか、または［ＨＥ］で構成され、ＨＥはカルボニル含有官能基であり、よって、そのカルボニル炭素は、Ｗがペプチド切断可能単位の場合、ＷのＮ末端に、またはＷが式−Ｙ（Ｗ）−のグルクロニド単位の場合、ＡのＮ末端に結合している。
【０４１８】
上記実施形態の他において、下付き文字ａが１の場合、Ａは、独立して選択されるアミン含有酸（例えば、アミノ酸残基）に対応する２つまたはそれよりも多くの異なるサブユニットとして存在し、Ａの近接するサブユニットは、サブユニットのアミン官能基を介してＡＯのカルボニル含有官能基に結合し、Ａの遠位のサブユニットのカルボン酸末端は、エステルまたはアミドとしてＷに結合している。それらの実施形態のいくつかでは、ＡＯは［ＨＥ］であり、または［ＨＥ］で構成され、ＨＥはカルボニル含有官能基であり、よって、そのカルボニル炭素は、Ｗがペプチド切断可能単位の場合、ＷのＮ末端に、またはＷがグルクロニド単位の場合、ＡもしくはそのサブユニットのＮ末端に結合している。
【０４１９】
他の実施形態では、Ａまたはそのサブユニットは、式−ＬＰ（ＰＥＧ）−を有し、ＬＰは並列接続単位であり、ＰＥＧはＰＥＧ単位である。それらの実施形態では、ＰＥＧ単位は合計２〜３６個のエチレンオキシモノマー単位を含有し、ＬＰは、アミン含有酸残基、好ましくは、Ｗに共有結合しているアミノ酸残基で構成される。さらに好ましい実施形態では、リガンド薬物コンジュゲートの薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物のリンカー単位内のＬＰの共有結合はアミド官能基を介して行われる。他のさらに好ましい実施形態では、ＰＥＧ単位は、合計４〜２４個の連続するエチレンオキシモノマー単位を含有する。
【０４２０】
塩基性単位を有さない上記−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋リガンド薬物コンジュゲート下位構造、ヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有する−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋および−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋リガンド薬物コンジュゲート下位構造、塩基性単位を有さないＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋薬物リンカー化合物構造、およびヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有するＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋薬物リンカー化合物構造（これらはプロテアーゼ切断可能なペプチド切断可能単位を有する）のうちのいずれか１つにおいて、好ましくは、Ｒ３４はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｒ３５はメチル、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである。
【０４２１】
上記の、塩基性単位を有さない−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋リガンド薬物コンジュゲート下位構造、ヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有する−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋および−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋リガンド薬物コンジュゲート下位構造、塩基性単位を有さないＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋薬物リンカー化合物構造、およびヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有するＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋薬物リンカー化合物構造（これらはグルコシダーゼ切断可能なグルクロニド単位を有する）のうちのいずれか１つにおいて、好ましくは、Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈである。
【０４２２】
Ａ、Ｗ’、Ｙが、Ｄ＋に関して直交の立体配置にある好ましい実施形態では、第１のストレッチャー単位（Ａ）は、単一の単位で、または２もしくはそれよりも多く、好ましくは２つのサブユニットの単位で存在し、単一の単位または各サブユニットは、独立して、式（３）もしくは式（４）に対して以前に定義された構造を有するか、または式（３ａ）もしくは式（４ａ）の構造：
【化９０】
2020517599.tif 000097
【０４２３】
を有し、式中、下付き文字ｅまたはｆは０または１であり、ＧおよびＲ３９〜Ｒ４４は以前に定義された通りであり、式（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）構造のうちのいずれか１つのカルボニル部分に対する波線は、好ましくはアミド官能基を介した、ＡのＪ’への結合部位を表し、これらの構造のうちのいずれかの１つのアミノ部分への波線は、第２のストレッチャー単位ＡＯのカルボニル含有官能基への、または［ＨＥ］のカルボニル炭素へのＡＯとしての結合部位を表す。式（３）または式（４）の好ましい実施形態では、Ｌ’は存在せず（すなわち、下付き文字ｑは０である）、Ｇは水素、−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２または自然発生のアミノ酸、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸またはリシンなどの側鎖である。他の好ましい実施形態では、Ｌ’およびＫは炭素であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は存在するたびに水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ３８〜Ｒ４４は存在するたびに水素である。他の好ましい実施形態は、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が存在せず、他方が水素である式（３）を有する。他の好ましい実施形態は、下付き文字ｒが１であり、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が存在せず、他方が水素である式（４）を有する。他の好ましい実施形態では、構造（３）の下付き文字ｐおよびｑは両方とも０であるか、または構造（４）の下付き文字ｑおよびｒは両方とも０である。他の好ましい実施形態は、下付き文字ｐおよびｑが両方とも０であり、Ｋが、Ｒ４１およびＲ４２と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、下付き文字ｑが１であり、Ｌ’が、Ｒ４３およびＲ４４と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（４）を有する。
【０４２４】
Ａ、Ｗ、ＹがＤ＋に関して直線的立体配置にある好ましい実施形態では、第１のストレッチャー単位（Ａ）は、存在し、Ｗ’、ＹおよびＤ＋が直交の立体配置にある好ましい実施形態に対して上に記載されるような、同じ可変基の優先度を有する。このような好ましい実施形態では、式（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）構造のうちのいずれか１つのカルボニル部分に対する波線は、Ａが単一の単位の場合、Ａの、またはＡが複数のサブユニットを有する場合にはその遠位のサブユニットの、ＷのＮ末端へのペプチド切断可能単位としての結合部位を表し、これらの構造のうちのいずれかの１つのアミノ部分に対する波線は、Ａが複数のサブユニットを有する場合にはＡの近接するサブユニットのカルボニル含有官能基への、またはＡが単一の別個の単位の場合にはＡＯとしての［ＨＥ］のカルボニル炭素への、結合部位を表す。
【０４２５】
他の好ましい実施形態では、ＡおよびＡＯは両方とも存在し、Ａまたはそのサブユニットは、独立して、式（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ａまたはそのサブユニットはアルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは他のアミン含有酸残基である。さらに好ましい実施形態では、Ａまたはそのサブユニットはアルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは他のアミン含有酸残基である。
【０４２６】
第１の必要に応じたストレッチャー単位が存在する、上記の、塩基性単位を有さない−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋リガンド薬物コンジュゲート下位構造、ヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有する−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋および−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋リガンド薬物コンジュゲート下位構造、塩基性単位を有さないＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋薬物リンカー化合物構造、ならびにヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有するＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋薬物リンカー化合物構造のいずれか１つにおいて、Ａまたはそのサブユニットに対応する好ましいアミン含有酸残基は、構造−ＮＨ−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｘ１は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキレンである）を有する。
【０４２７】
特に好ましいリガンド薬物コンジュゲートは、Ｌ（式中、ＬはＬＲ、ＬＳＳまたはＬＳ部分に結合した抗体リガンド単位である）に結合した上記−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋、−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋および−ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋リガンド薬物コンジュゲート下位構造のうちのいずれか１つで表される。
【０４２８】
１．３．１リガンド単位
【０４２９】
本発明の一部の実施形態では、リガンド単位は存在する。リガンド単位（Ｌ）は、標的部分に特異的に結合するリガンド薬物コンジュゲートの標的化部分である。リガンド単位は、標的部分、または目的の他の標的分子としての機能を果たす細胞構成成分に選択的におよび特異的に結合することができる。リガンド単位は、リガンド薬物コンジュゲートの四級化薬物（Ｄ＋）単位を、特定の標的細胞集団に向かわせ、提示するように作用し、リガンド単位はこの特定の標的細胞集団と相互作用して、Ｄ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として選択的に放出する。リガンド単位を提供する標的化剤として、これらに限定されないが、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドが挙げられる。例示的リガンド単位として、これらに限定されないが、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドにより提供されるもの、例えば、抗体、例えば、全長抗体およびその抗原結合断片など、インターフェロン、リンフォカイン、ホルモン、成長因子ならびにコロニー−刺激因子が挙げられる。他の適切なリガンド単位は、ビタミン、栄養素輸送分子、または任意の他の細胞結合分子または物質由来のものである。一部の実施形態では、リガンド単位は非抗体タンパク質標的化剤由来のものである。他の実施形態では、リガンド単位は、タンパク質標的化剤、例えば、抗体由来のものである。好ましい標的化剤は、例えば、少なくとも約８０Ｋｄの分子量を有する、より大きな分子量のタンパク質である。
【０４３０】
標的化剤は、塩基性単位を有さないＬＲ部分、または薬物リンカー化合物のＬＳＳ部分（環式または非環式塩基性単位を含有する）と反応して、四級化薬物−リンカー部分に共有結合しているリガンド単位を形成し、この四級化薬物−リンカー部分は式−ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋または−ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋を有する。標的化剤は、これらが自然発生であるか、または非自然発生であるか（例えば、技術的に操作された）に関わらず、適当な数の結合部位を有し、または有するように修飾されて、必要な数の薬物−リンカー部分（下付き文字ｐで定義される）を受け入れる。例えば、下付き文字ｐの値を６〜１４にするためには、標的化剤は、６〜１４の薬物−リンカー部分への結合を形成することが可能でなければならない。
【０４３１】
標的化剤は、標的化剤の反応性のまたは活性化可能なヘテロ原子またはヘテロ原子含有官能基を介して薬物リンカー化合物のリンカー単位のＬＲまたはＬＳＳ部分への結合を形成することが可能である。標的化剤上に存在することができる反応性のまたは活性化可能なヘテロ原子またはヘテロ原子含有官能基として、硫黄（一実施形態では、標的化剤のチオール官能基由来）、Ｃ＝Ｏ（一実施形態では、標的化剤のカルボニルまたはカルボキシル基由来）および窒素（一実施形態では、標的化剤の第１級または第２級アミノ基由来）が挙げられる。一部の実施形態では、反応性のまたは活性化可能なヘテロ原子は、標的化剤の天然の状態での標的化剤、例えば、天然由来の抗体内に存在する、または他の実施形態では、化学修飾または遺伝子操作を介して、標的化剤に導入される。
【０４３２】
一実施形態では、標的化剤は、チオール官能基の硫黄原子を介してリガンド薬物コンジュゲート化合物の四級化薬物リンカー部分に結合しているチオール官能基およびそれから誘導されたリガンド単位を有する。
【０４３３】
別の実施形態では、標的化剤は、活性化したエステル（これらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル、およびｐ−ニトロフェニルエステルを含む）と反応する、ＬＲのリシン残基を有し、塩基性単位を有さず、よって、リガンド単位由来の窒素原子と、薬物リンカー化合物のリンカー単位由来のＣ＝Ｏ官能基との間にアミド結合をもたらす。
【０４３４】
さらに別の実施形態では、標的化剤は、化学的に修飾することによって、１つまたは複数のチオール官能基を導入することができる、１つまたは複数のリシン残基を有する。その標的化剤由来のリガンド単位は、導入されたチオール官能基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合している。リシンを修飾するために使用される試薬として、これらに限定されないが、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）および２−イミノチオラン塩酸塩（トラウト試薬）が挙げられる。
【０４３５】
別の実施形態では、標的化剤は、化学的に修飾することによって、１つまたは複数の反応性チオール官能基を有する１つまたは複数の炭水化物基を有する。その標的化剤由来のリガンド単位は、導入されたチオール官能基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合しているか、または標的化剤は、酸化することによって、アルデヒド（−ＣＨＯ）基を提供する１つまたは複数の炭水化物基を有する（例えば、Laguzzaら、１９８９年、J.  Med.  Chem.  ３２巻（３号）：５４８〜５５頁を参照されたい）。よって、対応するアルデヒドは、求核性窒素原子を有する薬物リンカー化合物のＬＲ部分と反応することが可能である。標的化剤上のカルボニル基と反応することが可能なＬＲ上の他の反応部位として、これらに限定されないが、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンが挙げられる。薬物リンカー部分の結合のためのタンパク質の修飾に対する他のプロトコルは、Coliganら、Current  Protocols  in  Protein  Science、２巻、John  Wiley  &  Sons（２００２年）（本明細書に参照により組み込まれている）に記載される。
【０４３６】
好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物のＬＲまたはＬＳＳの反応性基（時にはＬＲ’またはＬＳＳ’として示され、よって、それがそれぞれＬＲまたはＬＳＳに対する前駆体であることを示す）は、マレイミド（Ｍ１）部分であり、Ｌの、薬物リンカー部分のＬＲまたはＬＳＳへの共有結合は、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子を介して達成され、よって、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分はマイケル付加を介して形成される。一部の実施形態では、反応性チオール官能基は、標的化剤の天然の状態での標的化剤上に存在する、例えば、天然由来の残基であるか、または他の実施形態では、化学修飾および／または遺伝子操作を介して標的化剤に導入される。
【０４３７】
薬物コンジュゲーションの部位は、コンジュゲーションの容易さ、薬物−リンカー安定性、生成したバイオコンジュゲートの生物物理特性に対する効果、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性を含めたいくつかのパラメーターに影響を与えることができることがバイオコンジュゲートに対して観察された。四級化薬物−リンカー安定性に関して、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物を提供するための、標的化剤に対する四級化薬物−リンカー部分のコンジュゲーション部位は、脱離反応を受けるコンジュゲート四級化薬物−リンカー部分の能力、および四級化薬物リンカー部分を、リガンド薬物コンジュゲート化合物のリガンド単位から、リガンド薬物コンジュゲートの環境に存在する代替の反応性チオール官能基、例えば、血漿中の場合、アルブミン、遊離システイン、またはグルタチオン中の反応性システインチオールの硫黄原子へと移動させる能力に時には影響を与える。薬物リンカー部分への共有結合のための部位は、例えば、還元した鎖間ジスルフィドから、さらに優良なシステイン操作部位を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるリガンド薬物コンジュゲートは、脱離反応の影響をあまり受けない部位（例えば、Kabatに記載のようなＥＵ指数による位置２３９）でチオール残基にコンジュゲートしており、他の実施形態では、これらの影響をあまり受けない部位が、所望の四級化薬物含有量を達成するために他の部位に加えて使用される。
【０４３８】
さらに別の実施形態では、標的化剤は、抗体を有する標的化剤であり、反応性チオール官能基は、抗体に、例えば、システイン残基の導入により化学的に導入される。したがって、一部の実施形態では、リガンド薬物コンジュゲート化合物のリンカー単位は、導入されたシステイン残基の硫黄原子を介して四級化薬物リンカー部分にコンジュゲートしている。
【０４３９】
よって、さらに好ましい実施形態では、標的化剤は抗体であり、反応性チオール官能基は鎖間ジスルフィドの還元により生成され、よって、リンカー単位は、リガンド単位の還元された鎖間ジスルフィドのシステイン残基へのコンジュゲートである。他のさらに好ましい実施形態では、標的化剤は抗体であり、反応性チオール官能基は、リガンド単位の還元された鎖間ジスルフィドのシステイン残基および遺伝子操作で導入されたシステイン残基から得られる。
【０４４０】
コンジュゲートが、抗体の代わりに、非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドリガンドを含む場合、有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドリガンドとして、これらに限定されないが、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン−放出ペプチド、血小板由来増殖因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）、例えば、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βなど、牛痘成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリンおよびインスリン様成長因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチン、ならびに低密度リポタンパク質由来のアポタンパク質が挙げられる。
【０４４１】
特に好ましい標的化剤は抗体であり、これは無傷の抗体を含む。実際に、本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、リガンド単位は抗体のものであってもよい。有用なポリクローナル抗体は、免疫された動物の血清から誘導された抗体分子の不均一な集団である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原性決定因子（例えば、がん細胞抗原、ウイルス性抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはその断片）に対する均質な抗体の集団である。対象の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、一部の実施形態では、培養中の継続細胞株により抗体分子の産生を提供する、当技術分野で公知の任意の技術を使用することにより調製される。
【０４４２】
有用なモノクローナル抗体として、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはキメラのヒト−マウス（または他の種）モノクローナル抗体が挙げられる。抗体として、全長抗体およびその抗原結合断片が挙げられる。ヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で公知の多くの技術のいずれか１つで作製することができる（例えば、Tengら、１９８３年、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA.、８０巻：７３０８〜７３１２頁；Kozborら、１９８３年、Immunology  Today、４巻：７２〜７９頁；およびOlssonら、１９８２年、Meth.  Enzymol.、９２巻：３〜１６頁）。
【０４４３】
一部の実施形態では、抗体は、標的細胞（例えば、がん細胞抗原、ウイルス性抗原、または微生物抗原）に免疫特異的に結合する、抗体の機能的に活性のある断片、誘導体もしくは類似体であるか、または腫瘍細胞もしくはマトリクスに結合している他の抗体である。この関連で、「機能的に活性のある」とは、断片、誘導体または類似体が標的細胞に免疫特異的に結合することができることを意味する。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを決定するため、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドが、当技術分野で公知の任意の結合アッセイ方法により、抗原との結合アッセイにおいて時には使用される（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）（例えば、Kabatら、１９９１年、Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest、５版、National  Institute  of  Health,  Bethesda,  Md；Kabat  Eら、１９８０年、J.  Immunology、１２５巻（３号）：９６１〜９６９頁を参照されたい）。
【０４４４】
他の有用な抗体として、抗体断片、例えば、これらに限定されないが、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ、単鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶ、または抗体と同じ特異性を有する任意の他の分子などが挙げられる。
【０４４５】
さらに、ヒトとヒト以外の部分との両方を含む、標準的な組換えＤＮＡ技法を使用して作製される、組換え型抗体、例えば、キメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、一部の実施形態では、有用な抗体である。キメラ抗体は、異なる部分が、異なる動物種から誘導される分子であり、例えば、ネズミモノクローナルおよびヒトイムノグロブリンの定常領域から誘導される可変領域を有するものである。（例えば、これら全体が本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第４，８１６，５６７号および米国特許第４，８１６，３９７号を参照されたい）。ヒト化抗体は、ヒト以外の種由来の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒトイムノグロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する、ヒト以外の種由来の抗体分子である。（例えば、その全体が本明細書に参照により組み込まれている米国特許第５，５８５，０８９号を参照されたい）。このようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野で公知の組換えＤＮＡ技法のいずれか１つによって、例えば、国際公開番号ＷＯ８７／０２６７１；欧州特許公開第０１８４１８７号；欧州特許公開第０１７１４９６号；欧州特許公開第０１７３４９４号；国際公開番号ＷＯ８６／０１５３３；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許公開第０１２０２３号；Berterら、Science（１９８８年）２４０巻：１０４１〜１０４３頁；Liuら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.(USA)（１９８７年）８４巻：３４３９〜３４４３頁；Liuら、J.  Immunol.（１９８７年）１３９巻：３５２１〜３５２６頁；Sunら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  (USA)（１９８７年）８４巻：２１４〜２１８頁；Nishimuraら、Cancer.  Res.（１９８７年）４７巻：９９９〜１００５頁；Woodら、Nature（１９８５年）３１４巻：４４６〜４４９頁；Shawら、J.  Natl.  Cancer  Inst.（１９８８年）８０巻：１５５３〜１５５９頁；Morrison、Science（１９８５年）２２９巻：１２０２〜１２０７頁；Oiら、BioTechniques（１９８６年）４巻：２１４頁；米国特許第５，２２５，５３９号；Jonesら、Nature、１９８６年）（３２１巻：５５２〜５２５頁；  Verhoeyanら、Science（１９８８年）２３９巻：１５３４頁；およびBeidlerら、J.  Immunol.（１９８８年）１４１巻：４０５３〜４０６０頁に記載される通り、それぞれ具体的に本明細書に参照により組み込まれている方法を使用することによって、産生することができる。
【０４４６】
完全ヒト抗体が特に好ましく、一部の実施形態では、これは、内因性イムノグロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができないが、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができる遺伝子組換えマウスを使用して産生される。
【０４４７】
抗体には、抗体がその抗原結合の免疫特異性を保持することを共有結合が許容する限り、いずれかで修飾された、すなわち、いずれかの種類の分子の共有結合で修飾された類似体および誘導体が含まれる。例えば、これらに限定されないが、抗体の誘導体および類似体として、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／封鎖基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞抗体単位または他のタンパク質への連結などによりさらに修飾されたものが挙げられる。これらに限定されないが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンなどの存在下での代謝性合成を含めた、公知の技術による多くの化学修飾のどれでも使用することができる。さらに、一部の実施形態では類似体または誘導体は、１種または複数種の非天然アミノ酸を含有する。
【０４４８】
一部の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基における修飾（例えば、置換、欠失または付加）を有する。特に、このような抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関与していると特定されているアミノ酸残基における修飾を有する（例えば、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、国際公開番号ＷＯ９７／３４６３１を参照されたい）。
【０４４９】
一部の好ましい実施形態では、がんの処置のための公知の抗体を使用することができる。別の特定の実施形態では、自己免疫疾患の処置のための抗体は、本発明の組成物および方法に従い使用される。
【０４５０】
ある特定の実施形態では、有用な抗体は、活性化したリンパ球上に発現する受容体または受容体複合体に結合することが可能である。それらの実施形態の一部では、受容体または受容体複合体は、イムノグロブリン遺伝子スーパーファミリーメンバー、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要な組織適合性タンパク質、レクチン、または補体制御タンパク質を含む。
【０４５１】
一部の実施形態では、抗体は、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０またはＬｉｖ−１に特異的に結合する。
【０４５２】
抗体は、ヒト化抗ＣＤ３３抗体（すべての目的のため、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＵＳ２０１３／０３０９２２３）、ヒト化抗β６抗体（例えば、すべての目的のため、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２０１３／１２３１５２を参照されたい）、ヒト化抗Ｌｉｖ−１抗体（例えば、すべての目的のため、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＵＳ２０１３／０２５９８６０を参照されたい）、またはヒト化ＡＣ１０（ｈＡＣ１０）抗体（例えば、すべての目的のため、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＵＳ８，２５７，７０６を参照されたい）であってよい。抗体リガンド単位へのリンカー単位の例示的結合は、チオエーテル連結を介して行われる。チオエーテル連結は、鎖間ジスルフィド結合還元、導入されたシステイン残基、およびこれらの組合せの後で形成される。
【０４５３】
１．３．２並列接続単位
【０４５４】
一部の実施形態ではＡまたはＡＯは、式Ａまたは式Ｂ：
【化９１】
2020517599.tif 000098
【０４５５】
の構造を有する並列接続単位（ＬＰ）であり、式中、下付き文字ｖは１〜４の範囲の整数であり、下付き文字ｖ’は０〜４の範囲の整数であり、ＸＬＰは、天然のもしくは非天然アミノ酸側鎖により提供されるか、または−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−、もしくはヘテロシクロからなる群から選択され、各ＲＬＰは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、好ましくは水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つは、これらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、好ましくは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを規定し、任意の残りのＲＬＰは以前に定義された通りであり、Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリーレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン、好ましくは必要に応じて置換されているフェニレンであり、各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリールおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは水素および必要に応じて置換されているフェニルからなる群から選択されるか、またはＲＥおよびＲＦは、これらが結合している同じ炭素と一緒になって、または隣接する炭素由来のＲＥおよびＲＦは、これらの炭素と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０カルボシクロ、好ましくは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦ置換基は以前に定義された通りであり、波線は、リガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物構造内の式Ａまたは式Ｂ構造の共有結合を示す。
【０４５６】
一部の実施形態では、−ＬＰ（ＰＥＧ）−は、式Ａ１またはＡ２の構造：
【化９２】
2020517599.tif 000099
【０４５７】
を有し、式中、可変基は式Ａで定義されている通りである。
【０４５８】
好ましい実施形態では、ＬＰは、ＸＬＰが天然のまたは非天然アミノ酸側鎖により提供される式Ａ１の構造を有する。
【０４５９】
式Ａ、式Ａ１、式Ａ２または式Ｂの好ましい実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される。式Ａ、式Ａ１または式Ａ２の好ましい実施形態では、ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される。
【０４６０】
一部の実施形態では、ＬＰは、これらのそれぞれがＤ−またはＬ−立体化学的立体配置にある、リシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、ペニシラミン、セリンおよびスレオニンからなる群から選択される。
【０４６１】
他の実施形態では、ＬＰは、これらのそれぞれがＤ−またはＬ−立体化学的立体配置にある、リシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、およびペニシラミンからなる群から選択される。
【０４６２】
他の実施形態では、ＬＰは、Ｄ−またはＬ−立体化学的立体配置にある、チオール含有アミノ酸残基である。チオール含有アミノ酸は好ましくはシステイン、ホモシステイン、またはペニシラミンである。
【０４６３】
他の実施形態では、ＬＰはアミノアルカン二酸残基である。好ましいアミノアルカン二酸は、Ｎ−アルキルアミノアルカン二酸、２−アミノヘキサン二酸、２−アミノヘプタン二酸および２−アミノオクタン二酸（Ｈ−Ａｓｕ−ＯＨ）である。
【０４６４】
他の実施形態では、ＬＰは、ジアミノアルカン酸残基である。好ましいジアミノアルカン酸はＮ−アルキル−ジアミノ−アルカン酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−アルカン酸、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｈ−Ｄａｂ−ＯＨ）、およびα，β−ジアミノプロピオン酸である。
【０４６５】
好ましい実施形態では、ＬＰに対するリシン、システインまたはペニシラミンアミノ酸残基は以下に示され、
【化９３】
2020517599.tif 000100
【０４６６】
式中、波線は、薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物のリンカー単位内のＬＰ（ＰＥＧ）−のＰＥＧとＬＰとの共有結合点を示す。
【０４６７】
リシンをＬＰ単位として有する好ましいリガンド−薬物コンジュゲートは、以下に示されており、式中、Ｌ、ＬＳ、Ａ、ＡＯ、Ｗ、Ｗ’、Ｙ、Ｄ＋、ＰＥＧ、および下付き文字ａおよびｐは本明細書に記載される通りである。示された（＊）位置における（Ｒ）−および（Ｓ）−立体異性体は、本明細書での使用に対して適切である。
【化９４】
2020517599.tif 000101
【０４６８】
１．３．３ＰＥＧ単位
【０４６９】
本明細書で教示されるＰＥＧ単位は、リガンド薬物コンジュゲート内の四級化薬物−リンカー部分の疎水性四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位および他の疎水性構成成分の適切なレベルの疎水性マスキングを付与するように設計されている。その理由により、本明細書で教示されたようなＰＥＧ単位の組込みは、そのリガンド単位に対応し、またはそれに組み込まれている非コンジュゲート標的化剤と比較して、生成したリガンド薬物コンジュゲートの薬物動態に負に影響する疎水性四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に対して特に適切である。それらのより乏しい薬物動態は、リガンド薬物コンジュゲートの四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に組み込まれ、またはこれに対応する疎水性ＮＡＭＰＴｉ化合物またはその誘導体の疎水性に時には起因する、より高い血漿クリアランスを含む。よって、非コンジュゲート標的化剤と比べて、有意により大きな血漿クリアランスを示し、これに対応してより低い血漿曝露を示す疎水性の四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートは、式−ＬＰ（ＰＥＧ）−（式中、ＬＰは並列接続単位であり、ＰＥＧはＰＥＧ単位である）のストレッチャー単位またはそのサブユニットを有するその疎水性四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位が結合しているリンカー単位により恩恵を受けることになる。そのリンカー単位がこのようなストレッチャー単位で構成されるリガンド−薬物コンジュゲートは、疎水性四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の疎水性四級化薬物−リンカー部分およびＬＰに結合しているＰＥＧ単位内の並列方向性により、それらのさらに好ましい薬物動態特性を有することになり、よって、薬物−リンカー部分の他の疎水性構成成分によりさらに悪化され得る、血漿クリアランスに対する疎水性四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の疎水性の負の影響は、十分に減少または本質的に排除される（すなわち、薬物−リンカー部分の疎水性は遮蔽される）。
【０４７０】
ＰＥＧ単位は、並列接続単位においてリガンド−薬物コンジュゲート（またはその中間体）に直接結合することになる。ＰＥＧ単位の他の末端（または複数の末端）は、遊離状態となり、テザーされず、メトキシ、カルボン酸、アルコールまたは他の適切な官能基の形態を取り得る。メトキシ、カルボン酸、アルコールまたは他の適切な官能基は、ＰＥＧ単位のＰＥＧキャッピング単位と呼ばれる末端ＰＥＧサブユニットに対するキャップとして作用する。当業者であれば、ＰＥＧ単位は反復ポリエチレングリコールサブユニットを含むことに加えて、非ＰＥＧ物質もまた含有し得る（例えば、複数のＰＥＧ鎖の互いのカップリングを促進するまたは並列接続単位へのカップリングを促進する）ことを理解している。非ＰＥＧ物質とは、反復−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブユニットの一部ではないＰＥＧ単位中の原子を指す。一部の実施形態では、ＰＥＧ単位は、非ＰＥＧ要素を介して互いに連結している２つのモノマーＰＥＧ鎖を含む。
【０４７１】
よって、一部の実施形態では、ＰＥＧ単位は、ＬＰ’（ＬＰに対する前駆体）の反応性官能基を介して、ＬＰのアミノ酸残基に共有結合している。反応性官能基は、活性化ＰＥＧ分子が結合し得るものである（例えば、遊離のアミノまたはカルボキシル基）。例えば、Ｎ末端アミノ酸残基およびリシン（Ｋ）残基は遊離アミノ基を有し、Ｃ末端アミノ酸残基は遊離カルボキシル基を有する。スルフヒドリル基（例えば、システイン残基上に見出されるように）は、ＰＥＧ単位のＬＰへの結合のために、ＬＰ’の反応性官能基として使用することもできる。加えて、ポリペプチドのＣ−末端に活性化基（例えば、ヒドラジド、アルデヒド、および芳香族−アミノ基）を特異的に導入するための、酵素で補助する方法が記載される（Schwarzら（１９９０年）  Methods  Enzymol.  １８４巻：１６０頁；  Roseら、（１９９１年）  Bioconjugate  Chem.  ２巻：１５４頁；およびGaertnerら（１９９４年）  J.  Biol.  Chem.  ２６９巻：７２２４頁を参照されたい］。
【０４７２】
ＰＥＧ単位の結合は、生成したリガンド−薬物コンジュゲートの薬物動態に２つの潜在的影響を有し得る。所望の影響は、薬物−リンカーの曝露された疎水性要素により誘発される非特異的相互作用の減少から生じるクリアランスの低減（および結果として起こる曝露の増加）である。第２の影響は所望しないものであり得、その四級化薬物リンカー部分のリンカー単位内に−ＬＰ（ＰＥＧ）−部分を有するリガンド薬物コンジュゲート化合物の分子量の増加から生じ得る体積および分布率の低減による。ＰＥＧサブユニットの数が増加すると、コンジュゲートの水力学的半径が増加して、拡散率の低減をもたらす。ひいては、拡散率の低減が、リガンド−薬物コンジュゲートの腫瘍に浸透する能力を減退させ得る（SchmidtおよびWittrup、Mol.  Cancer  Ther.（２００９年）８巻：２８６１〜２８７１頁）。これら２つの競合する薬物動態学的効果のために、投与されるリガンド薬物コンジュゲート組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物のクリアランスを低減し、よって血漿曝露を増加させるのに十分に大きく、ただし、その拡散率を大きく減退させ、意図した標的細胞集団に到達するリガンド−薬物コンジュゲート化合物の能力を減少させ得る程までは大きくはないＰＥＧ単位を有することが望ましい。
【０４７３】
好ましい実施形態では、ＰＥＧ単位は、２〜７２、２〜６０、２〜４８、２〜３６または２〜２４個のサブユニット、または４〜７２、４〜６０、４〜４８、４〜３６または４〜２４個のサブユニットまたは６〜７２、６〜６０、６〜４８、６〜３６または６〜２４個のサブユニット、または８〜７２、８〜６０、８〜４８、８〜３６または８〜２４個のサブユニット、または１２〜７２、１２〜６０、１２〜４８、１２〜３６または１２〜２４個のサブユニット、または８〜３６、８〜２４または８〜１２個のサブユニットを有する、誘導体化された直鎖状の単一のＰＥＧ鎖である。
【０４７４】
本明細書に提供されている実施形態のいずれかで使用するのに好ましい直鎖状ＰＥＧ単位は、以下の通り：
【化９５】
2020517599.tif 000102
【０４７５】
であり、式中、波線はＬＰへの並列接続単位への結合部位を示し、ＲＰＥＧ１はＰＥＧ結合単位であり、ＲＰＥＧ２はＰＥＧキャッピング単位であり、ＲＰＥＧ３はＰＥＧカップリング単位（すなわち、複数のＰＥＧサブユニット鎖を一緒にカップリングするため）であり、下付き文字ｎは、２〜７２、好ましくは４〜７２、より好ましくは６〜７２、８〜７２、１０〜７２、１２〜７２、６〜２４または８〜２４から選択され、８〜１２が特に好ましく、下付き文字ｅは２〜５であり、各下付き文字ｎ’は、独立して１〜７２から選択される。
【０４７６】
さらに好ましい実施形態では、７２個以下または３６個のＰＥＧサブユニットがＰＥＧ単位中に存在する。他のさらに好ましい実施形態では、下付き文字ｎは８または約８、１２または約１２、または２４または約２４である。
【０４７７】
ＰＥＧ結合単位（ＲＰＥＧ１）は、ＰＥＧ単位の一部であり、ＰＥＧ単位の官能基を介して、ＰＥＧ単位を並列接続単位（ＬＰ）に接続するように作用する。ＰＥＧ単位のＬＰへの結合のための官能基として、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成するためのスルフヒドリル基、ヒドラゾン結合を形成するためのアルデヒド、ケトン、またはヒドラジン基、オキシム結合を形成するためのヒドロキシルアミン、ペプチド結合を形成するためのカルボキシルまたはアミノ基、エステル結合を形成するためのカルボキシルまたはヒドロキシ基、スルホンアミド結合を形成するためのスルホン酸、カルバメート結合を形成するためのアルコール、およびスルホンアミド結合またはカルバメート結合またはアミド結合を形成するためのアミンが挙げられる。したがって、一部の実施形態では、ＰＥＧ単位は、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン、オキシム、ペプチド、エステル、スルホンアミド、カルバメート、またはアミド結合を介してＬＰに結合している。
【０４７８】
一部の実施形態では、ＲＰＥＧ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−、＝Ｎ−（ＯまたはＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−、＝Ｎ−（ＯまたはＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ−、＝Ｎ−（ＯまたはＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＣＯ２−、＝Ｎ−（ＯまたはＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ−、
【化９６】
2020517599.tif 000103
であり、式中、どの場合にもＣ１〜Ｃ１０は必要に応じて置換されている。
【０４７９】
好ましい実施形態では、ＲＰＥＧ１は−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、トリアゾール連結基、または−Ｓ−、またはマレイミド連結基、例えば、
【化９７】
2020517599.tif 000104
であり、式中、波線はＬＰへの結合部位を示し、アスタリスクはＰＥＧ単位内の結合部位を示す。
【０４８０】
ＰＥＧキャッピング単位（ＲＰＥＧ２）は、ＰＥＧ単位の一部であり、ＰＥＧ単位のテザーされた末端から遠位にある、そのテザーされない末端でＰＥＧ単位を終端させるように作用する。
【０４８１】
例示的実施形態では、ＲＰＥＧ２は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ２、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であり、各Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ１０およびＣ１〜Ｃ３は必要に応じて置換されている。
【０４８２】
ＲＰＥＧ３は、ＰＥＧ単位内に含有された連続するＰＥＧサブユニットの２つの線状配列が存在する場合、ＰＥＧ単位の一部であり、これらの配列を一緒に連結して単一の直鎖にするように作用する。例示的実施形態では、ＲＰＥＧ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ−、または−Ｃ２〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ−であり、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキルは必要に応じて置換されている。
【０４８３】
本明細書に提供されている実施形態のいずれかにおいて使用することができる好ましい線状ＰＥＧ単位は、以下の通り：
【化９８】
2020517599.tif 000105
【０４８４】
であり、式中、波線は、ＬＰへの共有結合部位を示し、各下付き文字ｎは、独立して、４〜７２、６〜７２、８〜７２、１０〜７２、１２〜７２、６〜２４、または８〜２４から選択される。一部の態様では、下付き文字ｎは約８、約１２、または約２４である。
【０４８５】
ＰＥＧサブユニットについて言及する場合、および文脈に応じて、サブユニットの数は、例えば、リガンド−薬物コンジュゲートまたは中間体化合物（例えば、薬物リンカー化合物）の集団について言及する場合、および／または多分散系ＰＥＧを使用する場合、平均数を表すことができることを認識されたい。
【０４８６】
１．３．４切断可能単位
【０４８７】
切断可能単位は、リガンド薬物コンジュゲートの薬物リンカー部分内の２次リンカーの構成成分であるか、または薬物リンカー化合物のリンカー単位の構成成分であり、この切断可能単位は、酵素的にまたは非酵素的に作用した場合、２次リンカー内の共有結合を破壊して、四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始する反応部位を提供する。一部の実施形態では、その部位に対する反応性は、正常細胞と比較して、過剰増殖性細胞または過剰刺激免疫細胞（例示的異常細胞）内、またはその周辺でより高く、よって、その部位に対する作用は、リガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分からのその化合物としてのＤ＋の放出の際に、ＮＡＭＰＴｉ化合物を異常細胞に対して優先的に曝露する。それらの実施形態の一部では、切断可能単位は、正常細胞またはその活性もしくは存在量が、異常細胞もしくは望ましくない細胞の部位から離れた正常細胞の近くでより高いものと比較して、その活性または存在量が、過剰増殖性細胞、免疫刺激細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞内またはその周辺でより高い、酵素により切断可能な反応部位を含有する。好ましい実施形態では、ＷまたはＷ’は、酵素基質を提供し、ここで、Ｗはペプチド切断可能単位の形態であり、Ｗが式−Ｙ（Ｗ’）のグルクロニド単位（式中、Ｙは自己犠牲型スペーサー単位である）で配置されているような場合、Ｗ’はグリコシド結合した炭水化物部分である。それらの実施形態の一部では、ＷまたはＷ’は、リガンド薬物コンジュゲート化合物の標的異常細胞への細胞内在化後に、酵素的に作動する可能性が高い。標的異常細胞の細胞膜上に、リガンド薬物コンジュゲート化合物の標的化部分（すなわち、リガンド単位）により認識される標的部分がより多く提示されることから、その内在化は、正常細胞と比較して、それらの細胞で生じる可能性が高い。したがって、標的細胞は、その四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の放出の際、リガンド薬物コンジュゲート化合物から遊離したＮＡＭＰＴｉ化合物に、細胞内で曝露される可能性がより高くなる。一部の実施形態では、切断可能単位は、標的部位の条件下または標的細胞内で切断されやすい１つまたは複数の部位を含み、他の実施形態ではこのような部位を１つのみ有する。
【０４８８】
ペプチド切断可能単位は、プロテアーゼ、好ましくは調節性プロテアーゼに対する基質であり、Ｗ’はグリコシダーゼに対する基質であり、このプロテアーゼまたはグリコシダーゼは、標的細胞の細胞内に位置する（すなわち、ＷまたはＷ’の反応部位は、プロテアーゼまたはグリコシダーゼによりそれぞれ切断可能なペプチド結合またはグリコシド結合である）。それらの実施形態では、Ｗ／Ｗ’のペプチド結合またはグリコシド結合は、血清プロテアーゼまたはグリコシダーゼと比較して、細胞内調節性プロテアーゼまたはグリコシダーゼにより選択的に切断可能である。さらに好ましい実施形態では、それらの細胞内調節性プロテアーゼまたはグリコシダーゼは、異常細胞の部位から離れた正常細胞と比較して、標的異常細胞に対してさらに特異的である。他の実施形態では、Ｗ／Ｗ’は、異常細胞の部位から離れた正常細胞と比較して、標的異常細胞により多量に排出されるプロテアーゼまたはグリコシダーゼに対する基質であり、よって、ＷまたはＷ’は、排出されるプロテアーゼまたはグリコシダーゼによりそれぞれ選択的に切断可能である。また他の実施形態では、Ｗ／Ｗ’は、末梢の他の正常細胞と比較して、異常細胞の環境に特有である正常細胞内に存在する、または正常細胞に優先的に排出されるプロテアーゼまたはグリコシダーゼに対する基質である。
【０４８９】
他の実施形態では、リガンド薬物コンジュゲート化合物は、末梢の正常細胞と比較して、異常細胞の環境に特有である標的正常細胞に優先的に内在化し、よって、コンジュゲート化合物のＷ／Ｗ’に対する酵素的作用が、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出し、よって、付近の異常細胞がそのＮＡＭＰＴｉ化合物に優先的に曝露される。
【０４９０】
それらの実施形態のいずれか１つでは、リガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカーまたは四級化薬物リンカー部分の中のＷまたはＷ’は、自己犠牲部分で構成されるまたはこれからなるスペーサー単位（Ｙ）に共有結合しており、よって、ＷまたはＷ’に対する酵素的作用は、その薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲート化合物の四級化薬物リンカー部分の−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋のＹ−Ｄ＋または−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋内のその単位の自己破壊を引き起こして、Ｄ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出し、その四級化ＮＭＡＰＴヘッド単位のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの骨格窒素原子はもはや四級化されておらず、Ｗはペプチド切断可能単位を表し、−Ｙ（Ｗ’）−はＷを置き換えるグルクロニド単位である。
【０４９１】
リンカー単位をプロセシングしてＤ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出させるのに必要とされるプロテアーゼまたはグリコシダーゼ酵素は、正常細胞と比較して、標的異常細胞により優先的に産生される必要はないが、ただし、薬物化合物または部分の早期放出により所望しない副作用が引き起こされる程度まで、プロセシング酵素が正常細胞により排出されてはならない。他の場合には、必要とされるプロテアーゼまたはグリコシダーゼ酵素は排出されてもよいが、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の所望しない早期放出を回避するために、プロセシング酵素は、異常細胞により引き起こされる異常環境に応答して、それが異常細胞により産生されるかまたは付近の正常細胞により産生されるかに関わらず、異常細胞の近くで排出され、その環境に局在したままであることが好ましい。その観点から、ペプチド切断可能単位としてのＷまたはＷが−Ｙ（Ｗ’）−で置き換えられているグルクロニド単位のＷ’は、自由に循環している酵素とは対照的に、異常細胞の環境において、またはこの内でプロテアーゼまたはグリコシダーゼにより優先的に作用されるように選択される。それらの場合には、リガンド薬物コンジュゲート化合物は、意図しない正常細胞の近くにその四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出する可能性が低く、また、リガンド薬物コンジュゲート化合物に作用することを目的とする酵素を、細胞内で産生はするが排出はしない正常細胞へと内在化することもない。これは、このような細胞は、リガンド薬物コンジュゲート化合物による侵入に必要とされる標的部分を示す可能性が低いからである。
【０４９２】
一部の実施形態では、ペプチド切断可能単位としてのＷは、異常細胞内に存在するプロテアーゼまたはこれら異常細胞の環境に局在しているプロテアーゼに対する基質を提供するアミノ酸で構成されるか、またはアミノ酸配列のうちの１つもしくは複数で構成され、もしくはこれからなる。よって、ペプチド切断可能単位は、自己犠牲型Ｙの自己犠牲型部分へのアミド結合を介してリンカー単位に組み込まれた、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド部分で構成されてもまたはこれからなってもよく、その部分はそのプロテアーゼに対する認識配列である。他の態様では、Ｗ’は式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位の中でＷを置き換えており、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子（Ｅ’）へのグリコシド結合を有する炭水化物部分（Ｓｕ）であり、このヘテロ原子は、許容される場合、本明細書に記載されるように必要に応じて置換されていてもよく、グリコシダーゼにより切断可能なグルクロニドの自己犠牲型スペーサー単位（Ｙ）の自己犠牲型部分に結合しており、このグリコシダーゼは、異常細胞もしくは異常細胞の環境に特有である付近の正常細胞により優先的に産生されるか、または意図していない正常細胞と比較して、標的細胞上の標的部分により多く存在することから、その自己犠牲型スペーサー単位および炭水化物部分を有するリガンド薬物コンジュゲートが選択的に侵入するこのような細胞内に見出される。
【０４９３】
１．３．４スペーサー単位
【０４９４】
２次リンカー（ＬＯ）は、１つのこのような薬物単位のみに結合しており、ＰＡＢまたはＰＡＢ関連の自己犠牲型スペーサー単位を有するリンカー単位の中で四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）に結合している場合、構造ｓ１またはｓ２：
【化９９】
2020517599.tif 000106
【０４９５】
で表され、式中、構造ｓ１において、Ｗはペプチド切断可能単位であり、ＹはＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲型スペーサー単位であり、好ましくはＷとＹとの間のペプチド切断可能単位のペプチド結合は、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するためにプロテアーゼにより切断可能であり、構造ｓ２は、Ｗ−Ｙを式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位で置き換えることにより、構造ｓ１に関係しており、式中、ＹはＰＡＢまたはＰＡＢ型スペーサー単位であり、Ｗ’はグリコシド結合した炭水化物であり、Ｗ’とＹの間のグリコシド結合は、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を開始するために、グリコシダーゼにより切断可能であり、いずれの式Ａも必要に応じた第１のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、Ａの不在または存在をそれぞれ示す、０または１である。
【０４９６】
例示的ＰＡＢまたはＰＡＢ関連の自己犠牲型部分は、−Ｄ＋に結合した２次リンカー中に存在する場合、遮蔽された電子供与基（ＥＤＧ）およびＤ＋に直接結合したベンジル位炭素で置換されている中心のアリーレンまたはヘテロアリーレンを有し、この遮蔽されたＥＤＧおよびベンジル位炭素置換基は、互いにオルトまたはパラにある（すなわち、１，２または１，４置換パターン）。Ｄ＋およびペプチド切断可能単位に直接結合した、ＰＡＢまたはＰＡＢ−に関連した自己犠牲型部分を有する、例示的であるが、非限定的な自己犠牲型スペーサー単位の構造（この中で、中心の（ヘテロ）アリーレンは、１，４−または１，６−フラグメント化が、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出を可能にする、必要な１，２または１，４置換パターンを有する）は、
【化１００】
2020517599.tif 000107
【０４９７】
で表され、式中、Ｊに対する波線は、Ｊを介した、またはＪを含む官能基を介した、ペプチド切断可能単位への共有結合部位を示し、Ｊはヘテロ原子であり、許容される場合、本明細書に記載されるように、必要に応じて置換されており（ある特定の必要に応じて置換されている−ＮＨ−部分のように）、Ｄ＋は四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、独立して、＝Ｎまたは＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールおよび（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−（必要に応じて置換されている）、ハロゲンおよび他の電子求引基および電子供与基からなる群から選択され、Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（必要に応じて置換されている）、電子供与基または電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリールおよびＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール（必要に応じて置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９は両方とも、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０カルボシクロを規定する。好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１／Ｚ３、Ｚ２のうちの１つまたは複数は＝ＣＨ−であり、いずれの残りは−Ｎ＝または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素以外である。他の好ましい実施形態では、Ｒ’は水素または電子供与基であり、これには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３などが含まれ、またはＲ８、Ｒ９の一方は水素であり、他方は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、２つまたはそれより多くのＶ、Ｚ１／Ｚ３およびＺ２は＝ＣＨ−であり、いずれの残りは−Ｎ＝または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素以外である。それらの好ましい実施形態のいずれか１つでは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ’がそれぞれ水素である実施形態がさらに好ましい。
【０４９８】
一部の実施形態では、ペプチド切断可能単位で構成されるリンカー単位の中でＤ＋に結合しているＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を有する自己犠牲型スペーサー単位は、
【化１０１】
2020517599.tif 000108
【０４９９】
の構造を有し、式中、窒素原子に隣接する波線は、Ｗへの共有結合部位を示し、Ｗへのその結合はプロテアーゼにより切断可能であり、Ｒ３３は水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、よって、−Ｎ（Ｒ３３）は、例示的な必要に応じて置換されているヘテロ原子であり、このヘテロ原子は、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、より好ましくは水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で適切に置換されている。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３３は水素であり、よって、窒素原子は−ＮＨ−形態の非置換のヘテロ原子であり、Ｖ、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ２４およびＲ’は水素であるか、またはＶ、Ｚ１およびＺ２のうちの１つは＝Ｎ−もしくは＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は電子供与基もしくは電子供与基であるか、またはＶ、Ｚ１およびＺ２のそれぞれは＝ＣＨ−であり、Ｒ２４もしくはＲ’は電子供与基もしくは電子求引基である。好ましいＲ２４およびＲ’電子供与基は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、より好ましくは、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。より好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１およびＺ２のそれぞれは＝ＣＨ−であり、Ｒ２４およびＲ’はそれぞれ水素である。
【０５００】
理論に束縛されることなく、Ｒ３３が−ＨであるＹの自己犠牲の機序は、ペプチド切断可能単位を有するリガンド薬物コンジュゲートおよび薬物リンカー化合物に対して以下のように例示される：
【化１０２】
2020517599.tif 000109
【０５０１】
一部の実施形態では、グルクロニド単位が式−Ｙ（Ｗ’）−を有する構造ｓ２において示されているような−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋は、
【化１０３】
2020517599.tif 000110
【０５０２】
の構造を有し、式中、Ｊ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子であり、このヘテロ原子は、許容される場合、本明細書に記載されるように、Ｏ、Ｓおよび必要に応じて置換されている−ＮＨ−を含み、Ｊ’に対する波線は、安定したＬＲ、（好ましくはＬＳＳまたはＬＳ）への、または前記ヘテロ原子もしくはそのヘテロ原子で構成される官能基を介した２次リンカーの残りへの共有結合部位（すなわち、酵素でプロセスされない、または標的部位において安定している）を示し、Ｊ’から独立して選択されるＥ’は、電子供与部分、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ３３）−などであり、Ｒ３３は上で定義された通りであり、Ｅ’の電子供与能力は、Ｗ’の炭水化物部分（Ｓｕ）へのその結合により減衰し、Ｗ’は、−Ｅ’−Ｓｕであり、Ｅ’に結合したＳｕは、グリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｅ’および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分のベンジル位炭素は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で定義される位置で中心の（ヘテロ）アリーレンに結合し、これは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの少なくとも２つが＝Ｃ（Ｒ２４）−であることを必要とし、一方のＲ２４置換基は−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分であり、他方はＷ’であり、よって、Ｗ’および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分は、切断の際に１，４−または１，６−断片化を可能にして、Ｄ＋をＮＡＭＰＴｉ化合物として放出させるよう、１，２または１，４の関係にあり、残りの可変基は、ペプチド切断可能単位に結合したＰＡＢまたはＰＡＢ−関連した自己犠牲型スペーサー単位に対して以前に定義された通りである。好ましい実施形態では、Ｊ’は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｊ’および四級化薬物リンカー部分の残りへの結合は切断可能であることを意図しない。他の好ましい実施形態では、Ｗ’および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋に結合していない残りのＶ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３可変基の一方または両方は＝ＣＨ−である。また他の好ましい実施形態では、Ｒ’は水素であるか、もしくは−ＮＯ２を含めた電子求引基であり、または、Ｒ８、Ｒ９の一方は水素であり、他方は水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。より好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３からの残りの可変基の両方は＝ＣＨ−である。
【０５０３】
一部の実施形態では、構造ｓ２の２次リンカー−Ｄ＋部分に対して、Ｄ＋に結合しているＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を有する自己犠牲型スペーサー単位は、
【化１０４】
2020517599.tif 000111
【０５０４】
の構造を有し、可変基は以前に定義された通りである。好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ３の両方は＝ＣＨ−である。他の好ましい実施形態では、Ｒ３３は水素である。また他のより好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素であり、Ｒ’は水素である。
【０５０５】
自己犠牲型部分の中心の（ヘテロ）アリーレンは、Ｄ＋の放出をモジュレートし、それが組み込まれているリガンド薬物コンジュゲートの生理化学的特性を改善し（例えば、疎水性を減少させる）、および／またはプロテアーゼまたはグリコシダーゼ切断に対する結合の感受性を増加させるために、１，２−または１，４−脱離の動態に影響を与えるようにさらに置換されていてもよい。例えば、Ｗ’のＥ’が、グリコシダーゼ切断に対する感受性を増加させるため、定義により、グリコシダーゼにより切断可能なグルクロニド単位内のグリコシド結合の酸素原子である場合、Ｒ’は、グリコシダーゼ切断への感受性を増加させることを意図した電子求引基であることができる。
【０５０６】
自己犠牲型構造の例示的なおよび非限定的例は、Alouaneら、「Self-immolative  spacers:  Kinetic  aspects,  structure-property  relationships,  and  applications」、Angew.  Chem.  Int.編（２０１５年）：５４巻：７４９２〜７５０９頁；Blencoweら、「Self-immolative  linkers  in  polymeric  delivery  systems」Polym.  Chem.（２０１１年）２巻：７７３〜７９０頁；Greenwaldら、「Drug  delivery  systems  employing  1,4-  or  1,6-elimination:  poly  (ethylene  glycol)  prodrugs  of  amine-containing  compounds」、J.  Med.  Chem.（１９９９年）４２巻：３６５７〜３６６７頁；および米国特許第７，０９１，１８６号、第７，７５４，６８１号、第７，５５３，８１６号、および第７，９８９，４３４号により提供され、これらすべては、参照により具体的に組み込まれているこれらの中に提供される構造および可変基と共に、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０５０７】
１．４四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位
【０５０８】
四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位（Ｄ＋）は、好ましくはその四級化ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ＋）単位を介して、式１、式１ａもしくは式１ｂのリガンド薬物コンジュゲート化合物（下付き文字ｐはｐ’で置き換えられている）のリンカー単位、または式Ｉもしくは式Ｉａの薬物リンカー化合物のリンカー単位のＬＯに共有結合しており、リガンド薬物コンジュゲート化合物または薬物リンカー化合物からの放出の際、その単位は、そのニコチンアミド結合部位において、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴホモ二量体と相互作用可能なＮＡＭＰＴｉ化合物のＮＡＭＰＴヘッド単位（ＨＮ）となる。その放出は、コンジュゲート化合物または薬物リンカー化合物のリンカー単位の２次リンカー（ＬＯ）における酵素的プロセシングの後で生じる。式１ａおよび式Ｉａの中で、Ｗはペプチド切断可能単位であり、この単位は、好ましくはＹへのペプチド結合の切断によりプロテアーゼによりプロセスされることが可能であり、Ｙは自己犠牲型スペーサー単位であり、式１ｂおよび式Ｉｂでは、Ｗは、グルクロニド単位である−Ｙ（Ｗ’）で置き換えられ、Ｙは自己犠牲型スペーサー単位であり、Ｗ’は、グリコシダーゼにより切断可能であるグリコシド結合を介してそのスペーサー単位に結合している。
【０５０９】
好ましい実施形態では、四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位は、適切な塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態で、一般式：
【０５１０】
【化１０５】
2020517599.tif 000112
【０５１１】
を有し、ポンド記号（＃）は、式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉまたは式Ｉａの中で、ＨＮ＋の四級化窒素を介したＬＯへの共有結合部位を示し、ＨＮ＋は四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位であり、ＤＡはＮＡＭＰＴドナー−受容体単位であり、ＩＮはＮＡＭＰＴ相互接続単位であり、ＴＮはＮＡＭＰＴテール単位である。
【０５１２】
それらの実施形態では、ＨＮ＋は、ＮＡＭＰＴｉ化合物またはその誘導体のＨＮを組み込み、またはこれに対応し、ＨＮを含むヘテロアリールの骨格窒素原子を介した、ＬＯへの結合を介したＨＮの四級化から形式的に誘導され、このヘテロアリールの芳香族性は、ＨＮ＋内で維持されるかまたは破壊される。四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の残りは、−ＨＮ＋または−ＨＮ＋−ＤＡを提供するためのＨＮまたはＨＮ−ＤＡの共有結合の後で構築できることから、このような化合物の調製方式に関してはいかなる推測もされないため、その形式的四級化は、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位の識別情報に制限を課さない。さらに、例えば、ＨＮ＋が、四級化されている骨格窒素原子を有する部分不飽和の複素環系で構成され、次いでこれが完全に芳香化される場合のように、四級化窒素はＨＮ＋に対する前駆体のものでよい。
【０５１３】
一実施形態では、Ｄ＋の、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮ（式中、ＨＮはＮＡＭＰＴヘッド単位であり、他の可変基は、四級化ＮＡＭＰＴ薬物単位に対して記載される通りである）のＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出の開始は、リガンド単位の２次リンカーの中のペプチド切断可能単位のプロテアーゼ切断から生じる。別の実施形態では、Ｄ＋の放出の開始は、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物を提供するための、２次リンカーにおけるグルクロニド単位のグリコシダーゼ切断と共に生じる。好ましい実施形態では、Ｗ−Ｄ＋（式中、Ｗはペプチド切断可能単位である）の共有結合はプロテアーゼにより切断される。別の実施形態では、Ｄ＋の、ＮＡＭＰＴｉ化合物としての放出の開始は、Ｙが自己犠牲型単位である式１、式１ａ、式１ｂ、式Ｉまたは式ＩａにおいてＷを置き換えている式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位のグリコシダーゼ切断から生じる。ＨＮ＋が部分不飽和の複素環系で構成されるそれらの実施形態のいずれかでは、Ｄ＋の放出はＮＡＭＰＴｉ化合物をもたらし、よって、複素環系はＨＮを含むヘテロ芳香族環系に変換される。
【０５１４】
ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ）、ＮＡＭＰＴドナー受容体（ＤＡ）、ＮＡＭＰＴ相互接続単位（ＩＮ）およびＮＡＭＰＴテール（ＴＮ）単位の組合せにより提供される特に好ましいＮＡＭＰＴｉ化合物は、構造：
【化１０６】
2020517599.tif 000113
【０５１５】
およびこれらに限定されないが薬学的に許容される塩を含めたその塩を有する。
【０５１６】
１．４．１四級化ＮＡＭＰＴヘッド単位
【０５１７】
四級化ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ＋）単位は、式−ＨＮ＋−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮの四級化ＮＡＭＰＴ薬物（Ｄ＋）単位の構成成分であり、ＨＮ＋は、Ｄ＋のＮＡＭＰＴドナー受容体（ＤＡ）単位に共有結合し、またはこれを全体的または部分的に組み込んでおり、式ＨＮ−ＤＡ−ＩＮ−ＴＮのＮＡＭＰＴｉ化合物中のＨＮとしての放出の際に、ＮＡＭＰＴの結合部位（ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）へのその酵素的変換前にはニコチンアミドのピリジン部分により通常占有されている）と相互作用することが可能である。一部の実施形態では、四級化ＮＡＭＰＴヘッド（ＨＮ＋）単位、またはＨＮ＋−ＤＡ部分（ＨＮ＋は少なくとも部分的にＤＡ単位を組み込んでいる）は、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは部分不飽和もしくは部分芳香族のＣ８〜Ｃ２４ヘテロシクリル（必要に応じて置換されている）であり、これらのうちのいずれか１つは、必要に応じて置換されている５または６員の、窒素含有、部分不飽和のヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系で構成される。ＨＮ＋単位が少なくとも部分的にＤＡ単位を組み込んでいるそれらの実施形態では、このような組込みは、好ましくは必要に応じて置換されている５または６員の芳香族または非芳香族環系の形態をとり、ＨＮ＋を含む、必要に応じて置換されている６員の窒素ヘテロ芳香族環系の炭素骨格を介してＨＮ＋に結合しているＤＡ単位は、本明細書に記載される方式でその環系に形式的に環化して、部分不飽和、部分芳香族または完全芳香族の６，５−または６，６縮合環系を有するＨＮ＋−ＤＡ部分を規定する。
【０５１８】
好ましい実施形態では、ＨＮ＋は、ピリジン模倣物のものであり、この模倣物の骨格窒素原子はリガンド薬物コンジュゲート化合物または薬物リンカー化合物のＬＯにより四級化されており、ピリジン模倣物の必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールまたは部分的に芳香族Ｃ８〜Ｃ２４ヘテロシクリルは、四級化前には、約−２〜約７の間のｐＫａを有し、他の骨格窒素原子で７より大きいｐＫａを有するものはなく、したがって、弱塩基性であるか、または正常な生理学的条件下で本質的に帯電していないままであり、ＨＮ＋をＨＮへと変換させるようにＤ＋がＮＡＭＰＴｉ化合物として放出された場合、ニコチンアミドのピリジン部分が関与する１つまたは複数の相互作用により、酵素としての能力があるＮＡＭＰＴダイマーのニコチンアミド結合部位と相互作用することが可能である。
【０５１９】
一部の好ましい実施形態では、ピリジン模倣物は、その骨格窒素原子が四級化されて、ＨＮ＋を提供する６員の必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロ芳香族環系で構成され、より好ましくは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル（必要に応じて置換されており、および／または、適切な場合には、必要に応じて置換されているＣ５もしくはＣ６ヘテロ環に必要に応じて縮合している）であり、ピリジニル部分は芳香族炭素原子により、ドナー受容体（ＤＡ）単位に結合している。したがって、四級化ピリジン模倣物由来のより好ましいＨＮ＋は、構造：
【化１０７】
2020517599.tif 000114
【０５２０】
の１つを有するもの、またはその塩、好ましくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、水素、電子供与基または電子求引基、好ましくは水素、−ＮＨ２またはクロロであり、Ｒ２はハロゲン、好ましくはフルオロであり、ポンド記号はリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー化合物または四級化薬物リンカー部分のＬＯ結合部位を示し、波線は、ＤＡへの共有結合部位を示し、これに隣接する芳香族炭素原子は、ＨＮ＋−ＤＡ（式中、ＨＮ＋はＤＡの少なくとも一部を組み込んでいる）を提供するための、ＤＡによる形式的な、必要に応じた環化の部位である。
【０５２１】
他の好ましい実施形態では、ピリジン模倣物は、５，６−縮合した、必要に応じて置換されている、窒素含有ヘテロ芳香族環系で構成され、その骨格窒素原子はＨＮ＋を提供するために四級化されている。
【０５２２】
一部のより好ましい実施形態では、ＤＡは、ＨＮ＋に共有結合しており、その単位は必要に応じて置換されている６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系で構成される四級化ピリジン模倣物であり、その環系の芳香族骨格炭素原子へのその結合は、ＨＮ＋へ環化し戻されることなく生じる。
【０５２３】
他のより好ましい実施形態では、ＤＡは、ＨＮ＋−ＤＡ部分（ＤＡはＨＮ＋に少なくとも部分的に組み込まれている）を形成するために、その環系の隣接する骨格の芳香族炭素において、必要に応じて置換されている６員の窒素含有ヘテロ芳香族環系を有する四級化ピリジン模倣物に少なくとも部分的に形式的に環化し戻されている。それらの好ましい実施形態の一部では、形式的環化は、ＤＡのヘテロ原子を介して、またはＨＮ＋とＤＡとの間に導入された酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子（必要に応じて置換されている）を介して生じ、いずれの場合もドナー受容体（ＤＡ）単位の少なくとも一部を、５員の芳香族環系の形態でＨＮ＋に組み込んで、完全芳香族または部分的に芳香族の６，５−縮合環系を有するＨＮ＋−ＤＡ部分を規定する。
【０５２４】
ＤＡが、隣接する骨格の芳香族炭素において、四級化ピリジン模倣物に少なくとも部分的に形式的に環化し戻されて、ＨＮ<畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貁냥ꪁ臣ꢁ苣ꢃ裥蒚臣꒼볯銂뗧뾁뻨鎂臣蒁苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰裢꒼볯ꢃ裥銂뷥邈臣讂믤꺁ꗥ뺁臣蒁껥붖뷥讅臣꾁胣꒼볯꾁胣麝諨馦韦꺁볯ꆓ鋧꺁뷥讅臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣꒼볯ꢁ臣鎖臣躰藥閁苣龁뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣ꆃ菣것菣銂믤鞁臣膀臣꺁髩ꖎ臣讂ꫩ베苧ꂴ軥邭臣낒賥鞁臣膀菩蚈髧ꮁ諨馦韦꺁볯貼볯銈룧袐鋧뮳苣覜臣讂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵銈볯ꆼ菩蚈苣辦껥馁苣芀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵銈볯ꆼ菩蚈苣辦껥馁苣袂臣ꪁ껥붖뷥讅臣膀駦ꮁ臣辷郥蒚臣鮛듧隌菣뎂菣뎃苣龃菣ꢃ裥ꢁ釥낁苣膀臣꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵銈볯ꆼ菩蚈苣覜臣讂볯㲤畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貁볥ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢裢꒼볯銈볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵銈볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵꺁볯ꆼ볯낼볯覽賥袐觧ꢁ臣ꚁ铦몇臣貂臣뒠郥膀菩蚈룤붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧节臣辁臣貮藥뎊ꛩ辗臣鮛듧隌菣뎂菣뎃苣龃菣ꆨ胥ꦉ苣节臣覂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 誸뿨꺁껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꞁ臣膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣钃菣뢂菣ꆨ胥ꦉ臣鞁臣꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵뺁臣꾁菣뎂菣뎃苣龃菣ꆨ胥ꦉ臣鞁臣꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵銈볯ꆼ臣膀臣貂臣貂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵銈볯ꆼ臣鞁臣膀鯥骴賥꺼볯궼볯뒼雨ꦉ볯꒼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯颍뷤ꮁ꿥鲿臣膀臣龁臣鎁苣ꮁ뗧뾁뻨뺁苣膀臣貂苣ꊃ菣麃菣貁藩ꂴ臣鞁臣꺁菨鮊臣芁苣꺼볯궼볯뒼菣ꊃ뫤辇뷤銂뷥邈臣讂ꃥ袐胣겖觧ꪃ菣ꮂ菣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁菣겂菣覃雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣隌郥ꦉ臣鮛듧隌雨ꦉ菣뎃苣벃菩蚈臣覂臣꒼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣膀볯ꆼ볯낼볯覽賥袐觧ꢁ臣ꚁ臣뺔蟥꺁髩膀볯ꆼ볯낼볯꺁룤릖臣ꊃ菣麃菣誸臣낼뷯薽볯馼볯誁苣��볯뺁臣꾁믤릖臣ꊃ菣麃菣꺁볯馽뷯醼볯馀臣뢛뫤鲽铧馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣膀郥꺼볯궼볯뒼菣躃菣벃臣꺼볯ꊼ볯芏藧超裥꺼볯뾼볯邼볯鞼볯鞼볯醼臣ꊂ菣躃藩超裥銂鳦馁苣芀郧隫臣龝룧閁苣讂臣ꢁ臣辁胣鶁苣覂臣뢛뫤鲽铧꾁胣鶁苣覂볯ꒁ臣ꊂ菣躃藩议鿥꺁룤릖臣龁臣ꆸ雦꺁諨馦韦뒁軩ꢁ藥ꮁ胏裢쾒ꪂ菣뮂菣袃苣뾂菣궂菣낂苣龔臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯躼볯꺼볯궼볯뒼菣誃菣鞏껥鎽跥趽㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 꺼볯궼볯뒼菣誃菣銈迥릮뷤袼볯ꆼ볯颍뷤꾁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢裢꒼볯ꢃ裥ꢁ臣ꚁ볯ꆼ볯낼볯颃菣覃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢볯颍뷤ꮁ胣뺁臣꾁鯥骴賥꺼볯궼볯뒼菣莃菣袼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼跥趽臣醰臣辁臣节菩蚈髧ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣뺁臣꾁뗧뾁뻨뺁苣ꚁ臣讂볯ꆼ볯낼볯覽賥袐觧뺁臣꾁鯥骴賥꺼볯궼볯뒼雨ꦉ臣颍뷤꺁꟦邈裦蚈臣芁苣膀臣覂臣鶁臣隌郥ꦉ苣鞁臣꾁鯥骴賥颍뷤꺁볯ꆼ볯낼볯뢛뫤ꖎ뛧袼볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵覼跥趽臣节뗧袐臣ꚁ臣讂胣覃菣벃裢鞏껥鎽볯꒼볯覼跥趽臣膀냦ꂴ뗧袐菣誃菣뺁臣꾁迥릮뷤颮菨몟臣讧裦閁苣膀臣꺁껥붃鿥꺁菣蚃菣龎귥꾁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂臣膀臣龁臣꒼볯꾁臣꺁껥붃鿥ꞁ꟦邈臣貂苣覜ꧦꢃ裥ꞁ臣誂胣覜ꧦꢃ裥꺁苧ꂴ軥邭臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣邵郥鞁臣誁苣膀臣貂臣膀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀냦ꂴ뗧袐菣誃菣뺁臣꾁迥릮뷤颮菨몟臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧龎귥ꞁ臣誂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꒼볯꺁鳦龩菩蚈臣颮菨몟菣蚃菣龎귥뺁臣꾁苧ꂴ軥邭臣邵郥꾁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣閼鏥꺁ꫧꂴ郥覜菣蚃菣뎊ꛩ辗鋧뮳臣銼臣龁臣鎼뷤ꮁ臣醁苣궂듧ꢪꃦ龎귥ꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†믤꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꒼볯꺁鳦龩菩蚈臣颮菨몟菣蚃菣龎귥뺁臣꾁苧ꂴ軥邭臣邵郥꾁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢臣隼鏥꺁ꫧꂴ郥覜菣蚃菣뎊ꛩ辗鋧뮳臣膀臣龁臣ꢼ猼扵砠汭��樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣隼鏥꺁菩蚈룤붣鋥꺁ꫧꂴ郥覜ꓨꂴ鋧뮳臣鎼臣龁臣钼뷤ꮁ臣醁苣节臣ꞁ臣誂胣꒼볯颍뷤꾁胣꒼볯꺁菣蚃菣龎귥銂믤鞁臣膀臣龁臣躰藥閁苣龁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂鷩뎊ꛩ辗苧ꂴ軥邭苣鞁臣꾁諨馦韦꺁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂ꫧꂴ胣뢅듧뺁臣꾁ꇧ蒻軥邭苣讻臣ꚁ胣ꦁ臣覂臣꺁ꫧꂴ郥覜鋧뮳臣ꎚ軦馁苣ꢪꃦ궂듧龎귥ꮁ뿥膦臣鲿臣ꚁ胣ꊽ볥蒚臣낒賥鞁裦閁苣膀苣ꎁ臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣膀菩蚈髧ꮁ諨馦韦꺁苣鞁臣꾁껥ꢅ諨馦韦꺁룧袐鋧뮳苣覜臣讂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵銈볯ꆼ菩蚈胣뺁臣꾁뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣ꢃ裥趸ꏩ貒胣ꢃ裥뎊ꛩ辗臣节臣辁臣貮藥뎊ꛩ辗臣낒돧銂鳦馁苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰裢꒼볯ꢃ裥貁苣龁苣閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣骁苣꺁껥붖뷥讅臣节胣꒼볯꺁觥風뗧袐臣膀볯꺼臣閼臣龁臣隼鏥꺁ꫧꂴ郥覜諨馦韦낒돧芁苣蒁臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣ꢃ裥趸ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚苣鞁臣꾁껥ꢅ菣蚃菣뎊ꛩ辗鋧뮳臣ꢪꃦ銪듧龎귥ꮁ꿥馁苣节臣ꞁ胣銪듧ꮐ鳦颃菣궃諨馦韦뺁臣꾁ꓨꂴ鋧뮳臣ꎚ軦馁苣ꢪꃦ궂듧龎귥뢁臣趉꣨ꊽ볥蒚뿥膦臣鲿臣龁鋧隌臣膀뷥込髧낒賥ꖻ觥꺁볯ꆼ臣覃菣벃臣龁臣鞏껥鎽껥붃鿥꺁냦ꂴ뗧袐菨鮊苣龮돨蒚臣鶿賦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 붥臣鞁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵꾁菣ꪃ菣뢂菣ꆨ胥ꦉ臣芁苣膀苣ꎁ臣膀볯ꆼ臣钃菣뢂菣ꆨ胥ꦉ臣ꊽ볥蒚臣낒賥鞁裦閁苣ꚁ臣ꚁ苣膀臣ꪁ臣ꚁ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵銈볯ꆼ裢ꢃ裥꾁菣뎂菣뎃苣龃菣ꆨ胥ꦉ臣芁苣芀볯ꆼ臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ꢃ裥蒚臣钃菣뢂菣ꢃ裥ꮁ뷥込髧ꮁ鋧隌臣뮈臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ껥붖뷥讅臣꾁胣鎁臣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ꢃ裥蒚臣꒼볯颍뷤銂뗧뾁뻨鎂臣蒁苣膀菩蚈髧ꮁ諨馦韦뺁臣꾁껥ꢅ諨馦韦꺁볯貼볯銈臣龁臣隼볯隼裢꺸郥낒돧銂뷥邈臣讂胣袂臣ꚁ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袂臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰裢꒼볯銈臣붥臣鞁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꆼ臣ꊽ볥蒚鋧隌苣覜臣ꪁ臣鮛듧隌菣ꪃ苣��臣龁臣讃苣膃菣ꊂ菣覃꣦ꎀ觧꾁胣閼臣龁臣隼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂胣鶁臣ꢪꃦ銪듧龎귥꾁鯥骴賥閁苣膀臣貂臣꒼볯貁뗧袐臣ꚁ臣讂胣꒼볯貁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣ꢃ裥蒚臣ꊽ볥蒚臣낒賥鞁裦閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯扵讼裢꒼볯銈臣膀볯貼볯銈臣龁臣隼볯隼裢꺸郥낒돧銂鳦馁苣ꢃ裥趸ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥뎊ꛩ辗臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣膀臣꺁볯ꆓ臣ꢃ裥趸ꏩ貒臣龁臣뎊ꛩ辗臣낒돧꺁ꫩ베ꫧꂴ軥邭臣鮛듧隌臣貂胣醰臣辁臣节菩蚈髧ꮁ볯ꆼ跥趽苣蒵臣벾苣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鶁臣隼鏥꺁諨馦韦낒돧꺁ꫩ베ꫧꂴ軥邭臣鮛듧隌臣貂胣醰臣辁臣节菩蚈髧ꮁ볯ꆼ跥趽苣蒵臣벾苣ꞁ臣讂볯貼볯銈룧袐臣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†믤꺁ꗥ뺁臣蒁껥붖뷥讅臣꾁胣꒼볯꾁뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣ꊂ菣覃껥붃鿥ꞁ꟦邈臣貂胣鎁臣ꊂ菣覃껥붃鿥꾁냦ꂴ뗧袐菣誃菣뺁臣꾁볯ꆼ臣鞏껥鎽껥붃鿥ꞁ臣誂胣讃苣膃菣ꊂ菣覃臣ꊂ菣覃껥붃鿥ꢁ郥颁鯧銺뷤ꢔ臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕苣覜臣讂菣뎂菣뎃苣龃菣邵郥ꢃ뷤ꮁ臣蒁臣膀鯧銺뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣袂臣ꚁ胣鮛듧隌볯ꆼ볯낼볯겖觧颍뷤궸臣꒼볯꾁胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꪃ苣뎃菣겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃賥袐觧뺁臣꾁雨ꦉ菣뎃苣벃賥袐觧讁苣뺔蟥閁苣龁ꃥ袐胣떅듧ꢁ臣ꚁ臣붃諥貁臣讂볯ꆼ볯낼볯鮃菣貺蟩鎽臣꺼볯궼볯뒼菣躃菣벃臣뎼뷯銽볯鞼볯ꢁ鯧銺뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣誂胣蒐볯ꆼ볯낼볯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