(57)【要約】  式Ｉで示される化合物及びヤヌスキナーゼ阻害剤としての使用の方法が、本明細書に記載される。
2020510061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５６】
2020510061.tif 000072
［式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（５〜６−員のヘテロアリール）又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１は、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｃ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｃＲｄにより置換されており、
各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄからなる群より選択され、ここで、Ｒａの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル及び５〜６員のヘテロアリールは、場合によりＲｅにより置換されており、
各Ｒｂは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、場合によりハロゲン又はオキソにより置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄの任意の３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、場合によりハロゲン又はオキソにより置換されており、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは、独立してオキソ、ＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｅの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によりＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、オキソ又はシアノにより置換されており、ここで、Ｒｅの任意の３〜１０員のヘテロシクリルは、場合によりハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、ＮＲｈＲｋ、３〜６員のヘテロシクリル又はＣ１〜Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソ、ＯＲｆもしくはＮＲｈＲｋにより場合により置換されている）により置換されており、
各Ｒｆ及びＲｇは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｆ及びＲｇの任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、場合によりＲｍにより置換されており、
各Ｒｈ及びＲｋは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル（場合によりハロゲン、シアノ、３〜６員のヘテロシクリル又はオキソにより置換されている）からなる群より選択され、又は、Ｒｈ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキル（場合によりハロゲンもしくはオキソにより置換されている）により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｍは、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ及びＮＲｈＲｋからなる群より選択され、ここで、Ｒｍの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、場合によりハロゲン、オキソ、シアノ又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されており、
Ｒ２は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、場合により１〜５個のＲｎにより置換されており、
各Ｒｎは、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＳ（Ｏ）１−２Ｒｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（３〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（５〜６員のヘテロアリール）及び−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）フェニルからなる群より選択され、ここで、各Ｒｎは、独立して、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｒ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｒＲｓにより置換されており、又は、２つのＲｎは一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し、
各Ｒｏは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｒ、−ＮＲｒＳ（Ｏ）１−２Ｒｓ及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｒＲｓからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、場合によりオキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｒ、ＮＲｒＲｓ又はハロゲンにより置換されており、各Ｒｐは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、場合によりハロゲン又はオキソにより置換されており、又は、Ｒｏ及びＲｐは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｒ及びＲｓは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル（場合によりハロゲン又はオキソにより置換されている）からなる群より選択され、又は、Ｒｒ及びＲｓは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２又は３個の原子を含む、９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、９〜１０員の二環式ヘテロアリールは、場合によりＲｕにより置換されており、ただしＸは、場合によりＲｕにより置換されている下記の基：
【化５７】
2020510061.tif 000073
ではなく、
各Ｒｕは、独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、−ＯＲｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖ、−ＮＲｖＳ（Ｏ）１−２Ｒｗ及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｖＲｗからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、場合によりオキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲｖ、−ＮＲｖＲｗ又はハロゲンにより置換されており、
各Ｒｖ及びＲｗは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル（場合によりハロゲン又はオキソにより置換されている）からなる群より選択され、又は、Ｒｖ及びＲｗは、それらが結合している原子と共に、場合によりハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩であって、
ただし、下記のもの：
【化５８】
2020510061.tif 000074
2020510061.tif 000075
2020510061.tif 000076
又はその薬学的に許容し得る塩ではない、化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｒａである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、メチル及び下記のもの：
【化５９】
2020510061.tif 000077
2020510061.tif 000078
2020510061.tif 000079
2020510061.tif 000080
2020510061.tif 000081
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、メチル又は下記のもの：
【化６０】
2020510061.tif 000082
である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ又はメチルである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒｅが、メチル、エチル及び下記のもの：
【化６１】
2020510061.tif 000083
2020510061.tif 000084
2020510061.tif 000085
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒｅが、下記のもの：
【化６２】
2020510061.tif 000086
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、場合により１〜５個のＲｎにより置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、場合により１〜２個のＲｎにより置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、下記のもの：
【化６３】
2020510061.tif 000087
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、下記のもの：
【化６４】
2020510061.tif 000088
である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、下記のもの：
【化６５】
2020510061.tif 000089
である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｘが、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２又は３つの原子を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、９員の二環式ヘテロアリールが、場合によりＲｕにより置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｘが、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２つの原子を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、９員の二環式ヘテロアリールが、場合によりＲｕにより置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｘが、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される３つの原子を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、９員の二環式ヘテロアリールが、場合によりＲｕにより置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｘが、少なくとも２つの窒素原子を含み、場合によりＲｕにより置換されている、９員の二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｘが、少なくとも３つの窒素原子を含み、場合によりより多くのＲｕにより置換されている、９員の二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｘが、下記のもの：
【化６６】
2020510061.tif 000090
からなる群より選択され、かつ場合によりＲｕにより置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｘが、下記のもの：
【化６７】
2020510061.tif 000091
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｘが、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２又は３つの原子を含む１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、１０員の二環式ヘテロアリールが、場合によりＲｕにより置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｘが、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２つの原子を含む１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、１０員の二環式ヘテロアリールが、場合によりＲｕにより置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
Ｘが、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される３つの原子を含む１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、１０員の二環式ヘテロアリールが、場合によりＲｕにより置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
Ｘが、少なくとも２つの窒素原子を含み、場合によりＲｕにより置換されている、１０員の二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
Ｘが、少なくとも３つの窒素原子を含み、場合によりＲｕにより置換されている、１０員の二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
Ｘが、下記のもの：
【化６８】
2020510061.tif 000092
からなる群より選択されない、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
Ｘが、下記のもの：
【化６９】
2020510061.tif 000093
からなる群より選択され、かつ場合によりＲｕにより置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
以下のもの：
【化７０】
2020510061.tif 000094
［式中、
Ｒｕ１は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｕ２は、メチル又はジフルオロメチルであり、
Ｒｕ３は、メチル、メトキシ、ハロ又はＮＨ２である］
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
以下のもの：
【化７１】
2020510061.tif 000095
2020510061.tif 000096
［式中、
Ｒｕ１は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｕ２は、メチル又はジフルオロメチルである］
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
以下のもの：
【化７２】
2020510061.tif 000097
2020510061.tif 000098
2020510061.tif 000099
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
以下のもの：
【化７３】
2020510061.tif 000100
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３４】
治療における、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３５】
炎症性疾患の処置における、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３６】
炎症性疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３７】
炎症性疾患の処置における使用のための、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
炎症性疾患が、喘息である、請求項３５〜３７のいずれか一項記載の使用又は化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患又は状態を予防し、治療し又はこれらの重症度を下げる方法であって、治療上有効な量の請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
疾患又は状態が、喘息である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
ヤヌスキナーゼが、ＪＡＫ１である、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
本明細書で上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年３月１４日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０７６５９８号に対する優先権の利益を主張する。同出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明の分野は、ヤヌスキナーゼ、例えばＪＡＫ１の阻害剤である、式Ｉ及びその部分式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）で示される化合物並びにこれらの化合物を含有する組成物、及びＪＡＫキナーゼの阻害に応答性の状態を患っている患者の診断又は処置を含む使用方法（これらに限定されない）に属する。
【０００３】
発明の背景
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの態様を含む広い範囲の生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカインレセプターと会合し、サイトカインシグナル伝達をレギュレーションする細胞質プロテインキナーゼである。同起源レセプターとのサイトカインの結合により、レセプターに会合しているＪＡＫの活性化がトリガーされ、これにより、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＳ）タンパク質のＪＡＫ媒介性チロシンリン酸化がもたらされ、最終的に、特定の遺伝子セットの転写活性化がもたらされる（Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示す。一方、ＪＡＫ３の発現は、白血球に限定されている。サイトカインレセプターは、典型的には、ヘテロ二量体として機能性であり、その結果として、通常２つ以上の種類のＪＡＫキナーゼが、サイトカインレセプター複合体と会合する。様々なサイトカインレセプター複合体と会合する特定のＪＡＫが、多くの場合遺伝学的研究により決定され、他の実験的証拠により裏付けられてきた。ＪＡＫ酵素阻害の例示的な治療的利益は、例えば、第ＷＯ２０１３／０１４５６７号で検討されている。
【０００４】
ＪＡＫ１は最初、新規なキナーゼについてのスクリーニングにおいて特定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。ＪＡＫ１は、遺伝学的及び生化学的研究により、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮガンマ）並びにＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカインレセプター複合体と機能的かつ物理的に会合することが示されている（Kisseleva et al., 2002,Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦレセプターシグナル伝達の欠損のため、周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131)。ＪＡＫ１ノックマウスから得られた組織の特徴付けにより、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４及びＩＬ−６経路における、このキナーゼについての重要な役割が証明された。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）が、中程度〜重度の関節リウマチの処置について、欧州委員会により認可された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
【０００５】
ＣＤ４  Ｔ細胞は、肺でのＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−９及びＩＬ−１３を含む）の産生を通じて、喘息の病因に重要な役割を果たしている（Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、粘液産生の増大、肺への好酸球のリクルートメント及びＩｇＥ生成の増大を誘発する（Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155）。ＩＬ−９は、マスト細胞の活性化をもたらし、同活性化により、喘息の症状が悪化する（Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、共通ガンマ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖と組み合わされると、ＪＡＫ１を活性化させ、また各々ＩＬ−４又はＩＬ−１３のいずれかに結合する（Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283）。共通ガンマ鎖は、ＩＬ−９Ｒαと組み合わさって、ＩＬ−９に結合することもでき、ＩＬ−９Ｒαも、ＪＡＫ１を活性化させる（Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716）。共通ガンマ鎖はＪＡＫ３を活性化させるものの、ＪＡＫ１がＪＡＫ３に対して優先的であり、ＪＡＫ１の阻害が、ＪＡＫ３活性にも関わらず、共通ガンマ鎖によるシグナル伝達を不活性化するのに十分であることが示されている（Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を遮断することによるＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害により、前臨床肺炎症モデルにおいて、喘息の症状を緩和することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。
【０００６】
生化学的及び遺伝学的研究により、ＪＡＫ２と一本鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３及びインターフェロンガンマサイトカインレセプターファミリーとの間の会合が示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。このことと整合して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは貧血により死亡する（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化変異（例えば、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトにおける骨髄増殖性障害に関連している。
【０００７】
ＪＡＫ３は、排他的にガンマ共通サイトカインレセプター鎖と会合する。同鎖は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカインレセプター複合体に存在する。ＪＡＫ３は、リンパ球の発達及び増殖に重要であり、ＪＡＫ３における変異は、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）をもたらす（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介性経路は、リンパ球をレギュレーションすることにおけるその役割に基づいて、免疫抑制適応症（例えば、移植拒絶及び関節リウマチ）のための標的とされた（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692；Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。
【０００８】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインレセプター複合体と会合する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Watford, W.T. & O’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。このことと整合して、ＴＹＫ２欠損ヒトから得られた初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達を欠損している。ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットを標的とする全長ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、中程度〜重度の尋常性乾癬の処置について、欧州委員会により近年認可された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92；Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。加えて、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体について、クローン病を処置するための臨床試験が行われた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
【０００９】
ＪＡＫキナーゼにより媒介される状態、例えば上記されたものの、更なる処置又は代替的な処置についての必要性が、当該分野に存在する。
【００１０】
発明の概要
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2020510061.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（５〜６−員のヘテロアリール）又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１は、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｃ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｃＲｄにより置換されており、
各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄからなる群より選択され、ここで、Ｒａの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル及び５〜６員のヘテロアリールは、場合によりＲｅにより置換されており、
各Ｒｂは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、場合によりハロゲン又はオキソにより置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄの任意の３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、場合によりハロゲン又はオキソにより置換されており、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは、独立してオキソ、ＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｅの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によりＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、オキソ又はシアノにより置換されており、ここで、Ｒｅの任意の３〜１０員のヘテロシクリルは、場合によりハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、ＮＲｈＲｋ、３〜６員のヘテロシクリル又はＣ１〜Ｃ３アルキル（場合によりハロゲン、オキソ、ＯＲｆもしくはＮＲｈＲｋにより置換されている）により置換されており、
各Ｒｆ及びＲｇは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｆ及びＲｇの任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、場合によりＲｍにより置換されており、
各Ｒｈ及びＲｋは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル（場合によりハロゲン、シアノ、３〜６員のヘテロシクリル又はオキソにより置換されている）からなる群より選択され、又は、Ｒｈ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキル（場合によりハロゲンもしくはオキソにより置換されている）により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｍは、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ及びＮＲｈＲｋからなる群より選択され、ここで、Ｒｍの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、場合によりハロゲン、オキソ、シアノ又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されており、
Ｒ２は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、場合により１〜５個のＲｎにより置換されており、
各Ｒｎは、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＳ（Ｏ）１−２Ｒｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（３〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（５〜６員のヘテロアリール）及び−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）フェニルからなる群より選択され、ここで、各Ｒｎは、独立して、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｒ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｒＲｓにより置換されており、又は、２つのＲｎは一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し、
各Ｒｏは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｒ、−ＮＲｒＳ（Ｏ）１−２Ｒｓ及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｒＲｓからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、場合によりオキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｒ、ＮＲｒＲｓ又はハロゲンにより置換されており、各Ｒｐは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、場合によりハロゲン又はオキソにより置換されており、又は、Ｒｏ及びＲｐは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｒ及びＲｓは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル（場合によりハロゲン又はオキソにより置換されている）からなる群より選択され、又は、Ｒｒ及びＲｓは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２又は３個の原子を含む、９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、９〜１０員の二環式ヘテロアリールは、場合によりＲｕにより置換されており、ただし、Ｘは、場合によりＲｕにより置換されている下記の基：
【化２】
2020510061.tif 000004
ではなく、
各Ｒｕは、独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、−ＯＲｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖ、−ＮＲｖＳ（Ｏ）１−２Ｒｗ及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｖＲｗからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、場合によりオキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲｖ、−ＮＲｖＲｗ又はハロゲンにより置換されており、
各Ｒｖ及びＲｗは、独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル（場合によりハロゲン又はオキソにより置換されている）からなる群より選択され、又は、Ｒｖ及びＲｗは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物又はその塩を含む。
【００１１】
また、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。
【００１２】
別の態様は、治療、例えば炎症性疾患又はガンの処置における使用のための、本発明の化合物を含む。
【００１３】
別の態様は、患者におけるヤヌスキナーゼ、例えばＪＡＫ１キナーゼの阻害に応答性の疾患又は状態を、予防し、治療し又はこれらの重症度を下げる方法を含む。この方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含むことができる。
【００１４】
別の態様は、ヤヌスキナーゼ、例えばＪＡＫ１キナーゼの阻害に応答性の疾患の処置用の医薬の製造における、本発明の化合物の使用を含む。
【００１５】
別の態様は、ヤヌスキナーゼ、例えばＪＡＫ１キナーゼの阻害に応答性の疾患又は障害を処置するためのキットを含む。このキットは、本発明の化合物を含む第１の医薬組成物と、使用のための説明書とを含むことができる。
【００１６】
本発明の化合物のあるものは、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えばＪＡＫ１）の阻害剤として有益な効力を有する。ある化合物はまた、ａ）１つのヤヌスキナーゼに対し、他のキナーゼに比して選択的であり、ｂ）ＪＡＫ１に対し、他のヤヌスキナーゼに比して選択的であり、及び／又は、ｃ）配合及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度等）を有する。式（Ｉ）で示される化合物のあるものは、喘息等の状態を治療するのに特に有用でありうる。
【００１７】
発明の詳細な説明
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。加えて、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
【００１８】
「アルキル」という用語は、飽和で直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキル基は、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。ある実施態様では、「場合により置換されているアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニル（ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環部分は、場合により置換（例えば、この同じ一覧から選択される置換基のうちの１〜４個の例により）されていてもよい）のうちの１〜４個の例を含む。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖で一価の炭化水素基を指し、アルケニル基は、場合により置換されていてもよく、「cis」及び「trans」配向、又は代替的に、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。一例では、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ３である。例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様では、「場合により置換されているアルケニル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニル（ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環部分は、場合により置換（例えば、この同じ一覧から選択される置換基のうちの１〜４個の例により）されていてもよい）のうちの１〜４個の例を含む。
【００２０】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖で一価の炭化水素基を指し、アルキニル基は、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ３である。例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様では、「場合により置換されているアルキニル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニル（ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環部分は、場合により置換（例えば、この同じ一覧から選択される置換基のうちの１〜４個の例により）されていてもよい）のうちの１〜４個の例を含む。
【００２１】
「アルキレン」は、親アルカンの同じか又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより得られる、２つの一価の基中心を有する飽和で分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。一例では、二価のアルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、二価のアルキレン基は、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ３である。基Ｃ０アルキレンは、結合を指す。アルキレン基の例は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
【００２２】
「ヘテロアルキル」という用語は、記載された数の炭素原子からなるか、又は、記載されていない場合には１８個までの炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる、直鎖又は分岐鎖で一価の炭化水素基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ある実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残り部分に結合している位置（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置しうる。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３を含む。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個までのヘテロ原子が連続していてよい。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。ある実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニル（ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環部分は、場合により置換（例えば、この同じ一覧から選択される置換基のうちの１〜４個の例により）されていてもよい）のうちの１〜４個の例を含む。
【００２３】
「アミノ」は、第一級（すなわち、−ＮＨ２）、第二級（すなわち、−ＮＲＨ）、第三級（すなわち、−ＮＲＲ）及び第四級（すなわち、−Ｎ（＋）ＲＲＲ）アミンを意味し、これらは、場合により置換されており、ここで、各Ｒは、同じか又は異なり、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、本明細書で定義されたとおりである。特定の第二級及び第三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、ここで、アルキル及びアリール部分は、場合により置換されうる。特定の第二級及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。ある実施態様では、第四級アミンのＲ基は、それぞれ独立して、場合により置換されているアルキル基である。
【００２４】
「アリール」は、炭素環式芳香族基を指し、１つ以上の基と縮合しているか否かにかかわらず、指定された数の炭素原子を有するか、又は、数が指定されない場合、１４個までの炭素原子を有する。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと）。特定のアリールは、フェニルである。置換されているフェニル又は置換されているアリールは、１、２、３、４又は５個の置換基（例えば、１〜２個、１〜３個又は１〜４個の置換基）、例えば、本明細書で特定された基（「場合により置換されている」の定義を参照のこと）（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニル（ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環部分は、場合により置換（例えば、この同じ一覧から選択される置換基の１〜４個の例により）されていてもよい））から選択されるものにより置換されている、フェニル基又はアリール基を意味する。「置換されているフェニル」という用語の例は、モノ又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等；モノ又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ又はジ（アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノもしくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノもしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノもしくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル）、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；又はモノもしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、「置換フェニル」という用語は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等；及び置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ；及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノも表わす。ある実施態様では、アリール、例えばフェニルの置換基は、アミドを含む。例えば、アリール（例えば、フェニル）置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか、又は、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わされて、３−、４−、５−、６−又は７−員環を形成していてもよく、ここで、環原子は、場合によりＮ、Ｏ又はＳにより置換されており、ここで、環は、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている）であってよい。
【００２５】
「シクロアルキル」は、非芳香族で飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指し、ここで、シクロアルキル基は場合により、独立して、本明細書に記載された１つ以上の置換基により置換されていてもよい。一例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）である。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０又はＣ５〜Ｃ１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６又はＣ５〜Ｃ６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７〜Ｃ１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５〜Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。ある実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニル（ここで、そのアルキル、アリール及び複素環部分は、場合により置換（例えば、この同じ一覧から選択される置換基のうちの１〜４個の例により）されていてもよい）のうちの１〜４個の例を含む。ある実施態様では、シクロアルキルの置換基は、アミドを含む。例えば、シクロアルキル置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか、又は、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わされて、３−、４−、５−、６−又は７−員環を形成していてもよく、ここで、環原子は、場合によりＮ、Ｏ又はＳにより置換されており、ここで、環は、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている）であってよい。
【００２６】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、互換的に使用され、３〜２０個の環原子を有し、環原子が炭素であり、環又は環系中の少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環式、二環式、三環式又はスピロの、飽和又は不飽和で、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の任意の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残り部分へのその環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、環原子が炭素である単環、二環、三環及びスピロ環系を含み、ここで、環又は環系中の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環、例えば、５〜６員のヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員のヘテロシクロアルキル、例えば、４〜１１員のヘテロシクロアルキルを含む。ある実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イル  Ｎ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えば、オキサゾール−２−イル及びオキサジアゾリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員環複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル及びテトラゾリル、例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンズイミダゾール−２−イルである。６員の複素環の例は、１〜３個の窒素原子及び場合により硫黄又は酸素原子を含有し、例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル並びにピラジニルである。ピリジン  Ｎ−オキシド及びピリダジン  Ｎ−オキシド並びにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニル（ここで、そのアルキル、アリール及び複素環部分は、場合により置換（例えば、この同じ一覧から選択される置換基のうちの１〜４個の例により）されていてもよい）のうちの１〜４個の例を含む。ある実施態様では、複素環基、例えばヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルの置換基は、アミドを含む。例えば、複素環（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか、又は、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わされて、３−、４−、５−、６−又は７−員環を形成していてもよく、ここで、環原子は、場合によりＮ、Ｏ又はＳにより置換されており、ここで、環は、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている）であってよい。
【００２７】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環である、任意の単環式、二環式又は三環式環系を指し、例となる実施態様では、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である。例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環と縮合し、アリール環又はヘテロアリール環が分子の残りの部分に結合している、任意の二環式基が定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。ある実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニル（ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環部分は、場合により置換（例えば、この同じ一覧から選択される置換基のうちの１〜４個の例により）されていてもよい）のうちの１〜４個の例を含む。ある実施態様では、ヘテロアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、ヘテロアリール置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか、又は、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わされて、３−、４−、５−、６−又は７−員環を形成していてもよく、ここで、環原子は、場合によりＮ、Ｏ又はＳにより置換されており、ここで、環は、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている）であってよい。
【００２８】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子において結合している。例として、炭素結合ヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５もしくは６位、ピリダジン環の３、４、５もしくは６位、ピリミジン環の２、４、５もしくは６位、ピラジン環の２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロール環の２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾール環の２、４もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾール環の３、４もしくは５位、アジリジン環の２もしくは３位、アゼチジン環の２、３もしくは４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７もしくは８位又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７もしくは８位の結合配置を含む。
【００２９】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基はＮ結合している。例として、窒素結合ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位の結合配置を含む。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキルである）により表わされる、直鎖又は分枝鎖で一価の基を指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−及びトリ−フルオロメトキシ及びシクロプロポキシを含む。
【００３１】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、本明細書で定義されたとおりである）により表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基は、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）及びヘテロアロイル（例えばピリジノイル）を含む。
【００３２】
「場合により置換されている」は、特に断りない限り、基が置換されていなくても、１つ以上（例えば、０、１、２、３、４もしくは５個以上、又はその中の導出可能な任意の範囲）の、その基について列挙された置換基（前記置換基は、同じでも異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。一実施態様において、場合により置換されている基は、１つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、５つの置換基を有する。
【００３３】
単独の、又は別の置換基（例えば、アルコキシ）の一部としてのアルキル基、並びにこれもそれぞれ単独の、又は別の置換基の一部としての、アルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルについての、任意の置換基は、各種の基、例えば本明細書に記載された基であってよく、また、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；パーフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えばフェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群より選択され得、又は、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、このような基における炭素原子の総数である）までの範囲の数でのそれらの組み合わせでありうる。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、３−、４−、５−、６−又は７−員環を形成していてもよく、ここで、環原子は、場合によりＮ、Ｏ又はＳにより置換されており、ここで、環は、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００３４】
同様に、アリール基及びヘテロアリール基についての任意の置換基は多様である。ある実施態様では、アリール基及びヘテロアリール基についての置換基は、ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；パーフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’ からなる群より選択され得、又は、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、このような基における炭素原子の総数である）までの範囲の数でのそれらの組み合わせでありうる。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非��換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、３−、４−、５−、６−又は７−員環を形成することができ、ここで、環原子は、場合によりＮ、Ｏ又はＳにより置換されており、ここで、環は、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００３５】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２を指す。
【００３６】
本明細書で使用する場合、化学構造中の結合と交差する波線：
【化３】
2020510061.tif 000005
は、化学構造中で波状結合が連結している原子の、分子の残り部分又は分子のフラグメントの残り部分への結合点を示す。ある実施態様では、アスタリスクを伴った矢印が、結合点を示すために、波線の要領で使用される。
【００３７】
特定の実施態様では、二価の基は、結合の配置を特定せず一般的に記載される。特に断りない限り、包括的な説明は、両方の結合の配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載された場合には、特に断りない限り、この基は、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及びＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３の両方として結合することができると理解される。
【００３８】
「薬学的に許容し得る」という語句は、必要に応じて、動物、例えばヒト等に投与された場合に、有害な、アレルギー性の、又は他の好ましくない反応を生じない分子実体及び組成を指す。
【００３９】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩等の塩の形態にあってもよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の形で望ましくないものではない、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等、並びに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の部類から選択されうる有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等と形成される塩を指す。
【００４０】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、無機塩基に由来するもの、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特定の有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインを含む。
【００４１】
ある実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホン酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルミチン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシラート（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオナート（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシラート、マロン酸塩、メシチラート（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシラート（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシラート（カンファー−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシラート（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）及びパモ酸塩（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００４２】
「無菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生きている微生物及びそれらの胞子を含まない。
【００４３】
「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる、化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体等を含む。
【００４４】
「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせができないという特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーとの重ね合わせが可能な分子を指す。
【００４５】
「ジアステレオマー」は、キラリティーの中心を２つ以上有し、その分子同士が鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物学的活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析法、例えば電気泳動及びクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）下で分離することができる。
【００４６】
「エナンチオマー」は、１つの化合物の、互いの重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【００４７】
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は、一般的には、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、分子の絶対配置をそのキラル中心について示すのに使用される。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すのに利用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが相互に鏡像であることを除いて同一である。特定の１つの立体異性体をエナンチオマーと呼ぶこともあり、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、これは光学活性を欠いている。
【００４８】
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等の、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００４９】
本発明の化合物のあるものは、溶媒和されていない形態及び水和された形態を含む溶媒和された形態で存在することができる。「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。本発明の化合物のあるものは、複数の結晶又は非晶質形態で存在することができる。一般的には、全ての物理的形態は、本発明の範囲内にあることが意図される。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５０】
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝により生成される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂等から生じうる。
【００５１】
代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射性ラベル（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で、動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サル又はヒトに投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を経過させ、その変換生成物を尿、血液又は他の生体サンプルから単離することにより特定される。これらの生成物は、それらがラベルされているため容易に単離される（他のものは、代謝物中の残存するエピトープに結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般的には、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて別の形で見出されない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイに有用である。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「アミノ保護基」は、反応が化合物における他の官能基で行われる間に、アミノ基をブロックし又は保護するのに一般的に利用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、除去して所望のアミン基を再生することができる、カルバマート、アミド、アルキル及びアリール基及びイミン並びに多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。特定のアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に見出される。「保護されているアミノ」という用語は、上記アミノ保護基のうちの１つにより置換されているアミノ基を指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「カルボキシ保護基」は、分子の他の位置での後続の反応の条件に対して安定であり、適切な時点で、分子の残り部分を破壊することなく除去されて、保護されていないカルボキシ基を与えることができる基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、反応が化合物における他の官能基で行われる間に、カルボン酸基をブロックし又は保護するのに利用することができる。このようなエステル基の例は、置換されているアリールアルキル（置換されているベンジル、例えば４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリルを含む）、アルキル又は置換アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、アリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えばｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル及び類似する部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、ヘテロシクリル基、例えば、１，３−オキサゾリニルである。これらの基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に見出される。「保護されているカルボキシ」という用語は、上記カルボキシ保護基のうちの１つにより置換されているカルボキシ基を指す。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ保護基」は、化合物における他の官能基で反応が行われる間に、ヒドロキシ基をブロックし又は保護するのに一般的に利用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基を含む。これらの基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に見出される。「保護されているヒドロキシ」という用語は、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つにより置換されているヒドロキシ基を指す。
【００５５】
「対象」、「個体」又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜（ウシ等）、スポーツ動物、ペット（モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ及びウマ等）、霊長類、マウス及びラット含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。患者に対する、式Ｉで示される化合物又は表１に示される化合物又は実施例１〜１５の化合物の投与を含む実施態様において、患者は、典型的には、同投与を必要とする。
【００５６】
「ヤヌスキナーゼ」という用語は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２タンパク質キナーゼを指す。ある実施態様では、ヤヌスキナーゼは更に、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２のうちの１つと定義することができる。任意の実施態様において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のいずれか１つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外することができる。ある実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。ある実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２との組み合わせである。
【００５７】
「阻害する」及び「減少させる」という用語、又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、約、多くとも約又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上、又はその中の導出可能な任意の範囲の、通常と比較しての活性（例えば、ＪＡＫ１活性）の低下があってよい。
【００５８】
ある実施態様では、式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１の阻害に選択的である。ある実施態様では、式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３もしくはＴＹＫ２、又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３もしくはＴＹＫ２の任意の組み合わせよりもＪＡＫ１の阻害に選択的である。ある実施態様では、式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に選択的である。ある実施態様では、式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１の阻害に選択的である。「阻害に選択的」は、化合物が、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の阻害剤であって、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上、又はその中の導出可能な任意の範囲でより良好であるか、又は、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の阻害剤であって、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性と比較して、少なくとも２、３、４、５、１０、２５、５０、１００、２５０もしくは５００倍良好であることを意味する。
【００５９】
「治療上有効な量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療しもしくは予防し、又は、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状を減弱し、改善しもしくは排除し、及び場合により、（ｉｉｉ）本明細書に記載された特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状の開始を予防しもしくは遅延させる、本発明の化合物、例えば、式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物の量を意味する。ある実施態様では、治療上有効な量は、自己免疫疾患又は炎症性疾患（例えば喘息）の症状を減少させ、又は緩和するのに十分な量である。ある実施態様では、治療上有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減少させるのに十分な、本明細書に記載された化学的実体の量である。ガンの場合、治療上有効な量の薬剤は、ガン細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを小さくし、末梢器官へのガン細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ）、腫瘍成長をある程度阻害し、又は、ガンに関連する１つ以上の症状をある程度軽減することができる。薬剤が既存のガン細胞の増殖を妨げるか又は死滅させることができる程度に、該薬剤は、細胞増殖抑制性又は細胞傷害性であってよい。ガン治療に関して、効力は、例えば、疾患が進行するまでの時間（ＴＴＰ）を評価するか、又は、奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００６０】
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び変形、例えば「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）は、処置される個体又は細胞の自然な経過を変える試みにおける臨床介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過中のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果は、疾患の発生又は再発の予防、症状の緩和、疾患の何らかの直接的又は間接的な病理学的結果の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改善又は緩和、処置を受けない場合に予測される生存と比較した生存期間の延長及び寛解又は予後の改善を含む。ある実施態様では、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、疾患もしくは障害の進展を遅延させ、又は疾患もしくは障害の進行を遅らせるのに使用される。処置を必要とする者は、既に状態もしくは障害を有する者及び状態もしくは障害を有する傾向がある者（例えば、遺伝子変異を介して）、又は状態もしくは障害が予防されるべき者を含む。
【００６１】
「炎症性障害」は、過剰な又はレギュレーションされない炎症性応答が過剰な炎症性症状、ホスト組織傷害又は組織機能の喪失をもたらす任意の疾患、障害又は症候群を指す。「炎症性障害」はまた、白血球の流入又は好中球走化性により媒介される病理学的状態も指す。
【００６２】
「炎症」は、組織の損傷又は破壊により誘発される局所的な保護応答を指し、これは、有害な作用因子及び損傷した組織の両方を破壊し、希釈し又は壁で覆う（隔離する）のに役立つ。炎症は特に、白血球の流入又は好中球走化性に関連する。炎症は、病原性生物及びウイルスによる感染並びに非感染性手段、例えば、外傷又は心筋梗塞もしくは脳卒中後の再潅流、外来抗原に対する免疫応答及び自己免疫応答により生じる場合がある。したがって、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物による処置を受けやすい炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００６３】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を指す。特異的防御系の応答から生じる炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患及びＴ細胞により媒介される遅延型過敏応答を含む。慢性炎症性疾患、固体の移植された組織及び臓器（例えば腎臓及び骨髄移植）の拒絶並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００６４】
「非特異的防御系」という用語は、免疫学的記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）により媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応から生じる炎症の例は、成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群等の状態に関連する炎症；再潅流損傷；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性成分による皮膚炎；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、例えば、脳卒中；熱損傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘引毒性を含む。
【００６５】
「自己免疫疾患」は、組織損傷が身体自体の構成物に対する体液性応答又は細胞媒介性応答に関連する任意の群の障害を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス及び多発性硬化症を含む。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「アレルギー性疾患」は、アレルギーから生じる任意の症状、組織傷害又は組織機能の喪失を指す。本明細書で使用する場合、「関節炎疾患」は、各種の病因に起因し得る関節の炎症性病変により特徴付けられる任意の疾患を指す。本明細書で使用する場合、「皮膚炎」は、各種の病因に起因し得る皮膚の炎症により特徴付けられる皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。本明細書で使用する場合、「移植拒絶」は、移植された組織及び周囲の組織の機能の喪失、疼痛、腫脹、白血球増加及び血小板減少により特徴付けられる、移植された組織、例えば臓器又は細胞（例えば骨髄）に対して指向される任意の免疫反応を指す。本発明の治療方法は、炎症性細胞活性化に関連する障害の処置のための方法を含む。
【００６７】
「炎症性細胞活性化」は、増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原又は自己抗体を含むが、これらに限定されない）、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作用性アミンを含むが、これらに限定されない）の産生又は炎症性細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち多形核白血球、例えば好中球、好塩基球及び好酸球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含むが、これらに限定されない）における新たな又は増加した数のメディエーター（主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むが、これらに限定されない）の細胞表面発現による誘引を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の開始、持続又は悪化に寄与する場合があると、当業者に理解されるであろう。
【００６８】
ある実施態様では、本発明の方法により処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患及び遅延型過敏反応を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
「ガン」及び「ガン性」、「新生物」並びに「腫瘍」という用語並びに関連する用語は、典型的にはレギュレーションされない細胞増殖により特徴付けられる、哺乳類における生理学的状態を指すか、又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のガン性細胞を含む。ガンの例は、ガン腫、芽細胞腫、肉腫、セミノーマ、膠芽腫、黒色腫、白血病及び骨髄性又はリンパ性悪性腫瘍を含む。このようなガンのより具体的な例は、扁平上皮細胞ガン（例えば、上皮扁平上皮細胞ガン）並びに小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺ガン及び肺の扁平上皮ガンを含む肺ガンを含む。他のガンは、皮膚、ケラトアカントーマ、濾胞性ガン、有毛細胞白血病、頬腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口腔、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃部、胃、胃腸、小腸、大腸、膵臓、子宮頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝ガン、乳房、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎臓部、前立腺、精巣、外陰茎、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頚部、ホジキン及び関連転移を含む。新生物障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、例えば、原発性骨髄線維症及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。
【００７０】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えばガン又は炎症性障害の処置に有用な薬剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号公報に開示されているもの等の例を含む。同文献は、参照により本明細書に組み入れられる。加えて、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸又は誘導体、並びにそれらの２つ以上の組み合わせを含む。
【００７１】
「添付文書」は、治療製品の市販包装に慣例的に含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療製品の適応症、用法、用量、投与、禁忌又はその使用に関する警告についての情報を含む。
【００７２】
「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」及び「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」等の用語は、特に断りない限り、式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物及びそれらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）並びにプロドラッグを含む。ある実施態様では、溶媒和物、代謝産物、同位体もしくはプロドラッグ又はそれらの任意の組み合わせは除外される。
【００７３】
特に断りない限り、本明細書に示された構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉのそれぞれを含む。同位体ラベル化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃによりラベルされたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイに有用な場合がある。トリチウム化（すなわち３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さ及び被検出能のために有用であることができる。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）による置換が、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要用量の減少）による特定の治療的利点をもたらすことがある。ある実施態様では、式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物において、１つ以上の水素原子が、２Ｈもしくは３Ｈで置換されるか、又は、１つ以上の炭素原子が、１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素で置換される。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を調べる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体ラベル化合物は、一般的には、本明細書におけるスキーム又は実施例に開示されたものと類似の手順に従って、非同位体ラベル試薬を同位体ラベル試薬で置換することにより調製することができる。
【００７４】
本発明の一実施態様に関して検討された任意の限定を、本発明の任意の他の実施態様に適用しうることが、具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法において使用することができ、本発明の任意の方法は、本発明の任意の化合物又は組成物を製造し又は利用するのに使用することができる。
【００７５】
「又は」という用語の使用は、可能な選択肢だけを指すことが明示的に示されているか、又は、選択肢が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味するのに使用されるが、本開示は、可能な選択肢だけを指す定義及び「及び／又は」を支持する。
【００７６】
本願全体を通して、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するのに利用される装置又は方法についての誤差の標準偏差を含むことを示すのに使用される。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「ａ」又は「ａｎ」は、そうでないことが明確に示されない限り、１つ以上を意味する。本明細書で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２又はそれ以上のものを意味する。
【００７８】
本明細書で使用される見出しは、編成目的のみを意図している。
【００７９】
ヤヌスキナーゼ阻害剤
また、実施例１〜１５から選択される化合物及び表１における化合物、又はそれらの任意の組み合わせも提供される。
【００８０】
【表１】
2020510061.tif 000006
2020510061.tif 000007
2020510061.tif 000008
2020510061.tif 000009
2020510061.tif 000010
【００８１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有していてもよい。したがって該化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在しうる。化合物の合成は、出発物質又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを利用してよい。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー又は結晶化法により分離し、又は１つ以上の特定のジアステレオマーについて富化してもよい。同様に、エナンチオマー混合物は、同じ技術、又は当技術分野において公知の他の技術を使用して分離し、又はエナンチオマー的に富化してもよい。不斉炭素原子又は不斉窒素原子はそれぞれ、Ｒ又はＳ立体配置であってよく、これらの立体配置はいずれも、本発明の範囲内である。
【００８２】
本明細書で示された構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合には、全ての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。特定の立体配置を表わす実線の楔又は破線により立体化学が特定されている場合には、その立体異性体はその通りに特定され、定義される。特に断りない限り、実線の楔又は破線が使用されている場合、相対的な立体化学が意図される。
【００８３】
別の態様は、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物のプロドラッグを含み、これは既知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基（生理的条件下で解除、例えば加水分解されて、本発明の化合物を生成する）を含んでいる。
【００８４】
「プロドラッグ」という用語は、薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態であって、患者に対する有効性が親薬剤に比して低いが、酵素的又は加水分解的に活性化又は変換して、より活性な親形態とすることができるものを指す。例えば、Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」 Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., 「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,」 Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照のこと。プロドラッグは、リン酸エステル含有プロドラッグ、チオリン酸エステル含有プロドラッグ、硫酸エステル含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンプロドラッグを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
プロドラッグの特定の分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基における窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン又はアリールである）又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキル（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じか又は異なり、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はアリールである）を有する基により置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、式Ｉで示される化合物、又はその部分式のアミジノ基の窒素原子のうちの１つである。プロドラッグは、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物を、活性化された基（アシル基等）と反応させて、例えば化合物中の窒素原子を、活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることにより調製してもよい。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合した脱離基を含有するものであり、例えば、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は、一般的には、不活性溶媒中、低温、例えば−７８〜約５０℃で行われる。反応は、無機塩基、例えば炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウム、又は有機塩基、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等を含むアミンの存在下で行うこともできる。
【００８６】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基（これらに限定されない）に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもそうであるように、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。ヒドロキシ基の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（式中、アシル基は、場合によりエーテル、アミン及びカルボン酸官能基（これらに限定されない）を含む基により置換されているアルキルエステルであってよく、又は、アシル基は、上記されたアミノ酸エステルである）としての誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（式中、各アルファ−アミノアシル基は独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（この基は、ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去により生じる）から選択される）等の基により置換することを含む。
【００８７】
「脱離基」は、化学反応における第１の反応物の一部であって、化学反応において第１の反応物から置き換えられるものを指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ及びスルホニルオキシ基を含むが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
一実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂ又はその塩である。
【００８９】
一実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｒａもしくはその塩である。
【００９０】
一実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ又はその塩である。
【００９１】
一実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル及び下記のもの：
【化４】
2020510061.tif 000011
2020510061.tif 000012
2020510061.tif 000013
2020510061.tif 000014
2020510061.tif 000015
からなる群より選択される。
【００９２】
一実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、
【化５】
2020510061.tif 000016
である。
【００９３】
一実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルである。
【００９４】
一実施態様では、Ｒｅは、メチル、エチル及び下記のもの：
【化６】
2020510061.tif 000017
2020510061.tif 000018
からなる群より選択される。
【００９５】
一実施態様では、Ｒｅは下記のもの：
【化７】
2020510061.tif 000019
からなる群より選択される。
【００９６】
一実施態様では、Ｒ２は、場合により１〜５個のＲｎにより置換されているフェニルである。
【００９７】
一実施態様では、Ｒ２は、場合により１〜２個のＲｎにより置換されているフェニルである。
【００９８】
一実施態様では、Ｒ２は下記のもの：
【化８】
2020510061.tif 000020
から選択される。
【００９９】
一実施態様では、Ｒ２は下記のもの：
【化９】
2020510061.tif 000021
である。
【０１００】
一実施態様では、Ｒ２は下記のもの：
【化１０】
2020510061.tif 000022
である。
【０１０１】
一実施態様では、Ｘは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２又は３つの原子を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、９員の二環式ヘテロアリールは、場合によりＲｕにより置換されている。
【０１０２】
一実施態様では、Ｘは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２つの原子を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、９員の二環式ヘテロアリールは、場合によりＲｕにより置換されている。
【０１０３】
一実施態様では、Ｘは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される３つの原子を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、９員の二環式ヘテロアリールは、場合によりＲｕにより置換されている。
【０１０４】
一実施態様では、Ｘは、少なくとも２つの窒素原子を含み、場合によりＲｕにより置換されている、９員の二環式ヘテロアリールである。
【０１０５】
一実施態様では、Ｘは、少なくとも３つの窒素原子を含み、場合によりより多くのＲｕにより置換されている、９員の二環式ヘテロアリールである。
【０１０６】
一実施態様では、Ｘは下記のもの：
【化１１】
2020510061.tif 000023
からなる群より選択され、場合によりＲｕにより置換されている。
【０１０７】
一実施態様では、Ｘは下記のもの：
【化１２】
2020510061.tif 000024
からなる群より選択される。
【０１０８】
一実施態様では、Ｘは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２又は３つの原子を含む１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、１０員の二環式ヘテロアリールは、場合によりＲｕにより置換されている。
【０１０９】
一実施態様では、Ｘは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される２つの原子を含む１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、１０員の二環式ヘテロアリールは、場合によりＲｕにより置換されている。
【０１１０】
一実施態様では、Ｘは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される３つの原子を含む１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、１０員の二環式ヘテロアリールは、場合によりＲｕにより置換されている。
【０１１１】
一実施態様では、Ｘは、少なくとも２つの窒素原子を含み、場合によりＲｕにより置換されている、１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１１２】
一実施態様では、Ｘは、少なくとも３つの窒素原子を含み、場合によりＲｕにより置換されている、１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１１３】
一実施態様では、Ｘは、下記のもの：
【化１３】
2020510061.tif 000025
からなる群より選択されない。
【０１１４】
一実施態様では、Ｘは、下記のもの：
【化１４】
2020510061.tif 000026
からなる群より選択され、場合によりＲｕにより置換されている。
【０１１５】
一実施態様では、本発明は、式：
【化１５】
2020510061.tif 000027
［式中、
Ｒｕ１は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｕ２は、メチル又はジフルオロメチルであり、
Ｒｕ３は、メチル、メトキシ、ハロ又はＮＨ２である］
で示される化合物、又はその塩を提供する。
【０１１６】
一実施態様では、本発明は、式：
【化１６】
2020510061.tif 000028
2020510061.tif 000029
［式中、
Ｒｕ１は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｕ２は、メチル又はジフルオロメチルである］
で示される化合物、又はその塩を提供する。
【０１１７】
一実施態様では、本発明は、式：
【化１７】
2020510061.tif 000030
2020510061.tif 000031
で示される化合物、又はその塩を提供する。
【０１１８】
一実施態様では、本発明は、式：
【化１８】
2020510061.tif 000032
で示される化合物、又はその塩を提供する。
【０１１９】
一実施態様では、本発明は、Ｘが、場合によりＲｕにより置換されている下記のもの：
【化１９】
2020510061.tif 000033
ではない、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１２０】
一実施態様では、本発明は、Ｘが下記のもの：
【化２０】
2020510061.tif 000034
［式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル又は−ＯＲｔであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル又は−ＯＲｔであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル又は−ＯＲｔであり、
各Ｒｔは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）フェニルである］
ではない、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１２１】
一実施態様では、本発明は、下記のもの：
【化２１】
2020510061.tif 000035
2020510061.tif 000036
ではない、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩を提供する。
【０１２２】
下記の本発明の化合物：
【化２２】
2020510061.tif 000037
並びにその塩を、本明細書に見出される手順と同様の様式で、市販の出発物質を使用して調製することができる。
【０１２３】
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書に記載された合成経路により合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる説明に加えて、又はそれを踏まえ、化学分野において周知のプロセスを使用することができる。出発物質は、商業的供給源、例えばAldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）から一般に入手できるか、又は、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.） Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補足を含む（Beilsteinオンラインデータベースからも入手できる））又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法により調製される）。
【０１２４】
化合物を単独で、又は化合物ライブラリ（少なくとも２つ、例えば５〜１，０００個の化合物、もしくは１０〜１００個の化合物を含む）として調製することができる。化合物ライブラリを、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチにより、又は液相もしくは固相化学のいずれかを使用する複数の並列合成により、当業者に公知の手法により調製することができる。このため、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２つの本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１２５】
例証の目的で、以下に示された反応スキーム１〜１６により、本発明の化合物及び重要な中間体を合成するための経路が提供される。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照のこと。当業者であれば、他の合成経路を使用してもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬がスキームにおいて示され、以下で検討されるが、他の出発物質及び試薬に置換して、各種の誘導体又は反応条件を提供することができる。加えて、以下に記載された方法により調製された多くの化合物を、本開示を踏まえて、当業者に周知の従来の化学を使用して更に修飾することができる。
【０１２６】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠位（remote）官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要な場合がある。このような保護についての必要性は、遠位官能基の性質及び調製法の条件に応じて変化するであろう。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。このような保護についての必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【０１２７】
本発明の化合物の合成において一般的に使用され、各種の試薬及び条件を使用して行うことができる他の変換は、下記のものを含む。
（１）カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成すること。このような変換は、当業者に公知の種々の試薬を使用して達成することができるが、包括的なレビューは、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
（２）第一級又は第二級アミンと、アリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物、例えばトリフラートの反応（「Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング」として一般に公知）は、各種の触媒、リガンド及び塩基を使用して達成することができる。これらの方法のレビューは、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供される。
（３）アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロナートエステルとの間でのパラジウムクロスカップリング反応。この変換は、ある種の「鈴木−宮浦クロスカップリング」であり、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分にレビューされている分類の反応である。
（４）エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、条件は、メチル及びエチルエステルについては、水性強塩基、例えば水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、又は水性強鉱酸、例えばＨＣｌの使用を含み；tert−ブチルエステルについては、加水分解は酸、例えばジオキサン中でＨＣｌ、又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して行われるであろう。
【０１２８】
他の例示的な変換は、以下のスキームに従って検討される。
【０１２９】
【化２３】
2020510061.tif 000038
【０１３０】
式７で示される中間体の合成方法を、反応スキーム１に例示する。β−ケトエステル２を、化合物１から、塩化マグネシウムの存在下、マロナートのアニオンと反応させることにより生成させることができる。化合物２をＤＭＦＤＭＡと共に加熱して、化合物３を与えることができる。エタノール中での化合物４のヒドラジンとの環化により、ピラゾール化合物４が提供される。塩基性条件下での５の鹸化、次いでＣｕｒｔｉｕｓ転位を使用して、ｂｏｃ−アミノピラゾール６を与えることができる。エタノール中、水性ＨＣｌによるＢｏｃ保護基の除去により、化合物７が生成される。
【０１３１】
【化２４】
2020510061.tif 000039
【０１３２】
式５で示される中間体の合成方法を、反応スキーム２に例示する。α−ブロモケトンを、化合物１から、臭素等の試薬を使用して生成することができる。ジ−tert−ブチルイミノジカーボナートを、水素化ナトリウム及び種々のα−ブロモケトン２によりアルキル化することにより、化合物３が生成される。化合物３をＤＭＦＤＭＡと共に加熱して、化合物４を与えることができる。エタノール中での化合物４のヒドラジンとの環化により、ピラゾール化合物５が提供される。
【０１３３】
【化２５】
2020510061.tif 000040
【０１３４】
式４で示される化合物の合成のための代替的な方法が、反応スキーム３に記載されている。α−ブロモケトン１によるフタルイミドカリウムのアルキル化により、化合物２が生成される。ＤＭＦＤＭＡとの縮合により、化合物３が生成される。化合物３をヒドラジンと環化させて、化合物４を生成することができる。
【０１３５】
【化２６】
2020510061.tif 000041
【０１３６】
反応スキーム４は、式５で示される化合物の代替的な合成を例示する。反応スキーム５のようにして調製されたニトロ−ＳＥＭピラゾール化合物１を、低温で、リチウムヘキサメチルジシラジドにより位置選択的に脱プロトン化し、ヨウ素でクエンチして、２を生成することができる。化合物２のニトロ基を鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元し、次いでＢｏｃ保護して、化合物３を生成することができる。化合物３を、鈴木条件下でアリールボロン酸又はアリールボロナートとカップリングさせて、化合物４を生成することができる。四塩化スズによるＢｏｃ基の開裂後、式５で示される化合物が得られる。
【０１３７】
【化２７】
2020510061.tif 000042
【０１３８】
式３で示される化合物の合成のための代替的な方法を、反応スキーム５に示す。市販の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを、水素化ナトリウム及び（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランで処理することによって、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）基により保護することができる。得られた化合物１を、パラジウム触媒条件下、臭化アリール又はヨウ化アリールによりアリール化して、式２で示される４−ニトロ−５−アリール−ピラゾールを生成することができる。化合物２のニトロ基を鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミノピラゾール３を生成することができる。
【０１３９】
【化２８】
2020510061.tif 000043
【０１４０】
式３ａ及び３ｂで示される化合物の合成のための代替的な方法を、反応スキーム６に示す。市販の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを、炭酸セシウムの存在下で臭化アルキルと反応させて、化合物１を与えることができる。化合物１を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、炭酸カリウム及びトリメチル酢酸の存在下で臭化アリールと反応させて、化合物２ａ及び２ｂを与えることができる。生成物の比２ａ：２ｂは置換基Ｒ１に応じて変化するが、一般的には、反応は生成物２ｂの形成に有利である。化合物２ａ及び２ｂを、エタノール及び水中、鉄及び塩化アンモニウムの存在下で化合物３ａ及び３ｂに還元することができる。
【０１４１】
【化２９】
2020510061.tif 000044
【０１４２】
反応スキーム７は、式４で示される化合物の合成を例示する。ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下での、市販の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とのアミド結合カップリングにより、化合物３が提供される。エタノール中、水性ＨＣｌによるＳＥＭ保護基の除去により、化合物４が生成される。
【０１４３】
【化３０】
2020510061.tif 000045
【０１４４】
反応スキーム８は、式７で示される化合物の合成を例示する。式１で示されるアルデヒドを、脱水剤の存在下、メチルアミンで処理することにより、式２で示されるイミンに変換することができる。化合物２の環化を溶媒、例えばトルエン中で加熱することにより行い、化合物３を与えることができる。化合物３を、一酸化炭素の雰囲気下、Ｐｄ触媒条件を用いてカルボニル化し、化合物４を与えることができる。化合物５の鹸化を、ＴＨＦと水の混合物中、塩基、例えば水酸化リチウムを使用して達成することができる。ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下での、アミノピラゾール６とのアミド結合カップリングにより、化合物７が提供される。
【０１４５】
【化３１】
2020510061.tif 000046
【０１４６】
反応スキーム９は、式８で示される化合物の合成を例示する。式１で示されるアルデヒドを、脱水剤の存在下、４−メトキシベンジルアミンで処理することにより、式２で示されるＰＭＢ−イミンに変換することができる。化合物２の環化を溶媒、例えばトルエン中で加熱することにより行い、化合物３を与えることができる。化合物３を、一酸化炭素の雰囲気下、Ｐｄ触媒条件を用いてカルボニル化し、化合物４を与えることができる。化合物５の鹸化を、ＴＨＦと水の混合物中、塩基、例えば水酸化リチウムを使用して達成することができる。ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下での、アミノピラゾール６とのアミド結合カップリングにより、化合物７が提供される。ＰＭＢ基の除去を酸、例えばＴＦＡで処理することにより達成して、式８で示される化合物を与えることができる。
【０１４７】
【化３２】
2020510061.tif 000047
【０１４８】
反応スキーム１０は、式６で示される化合物の合成を例示する。式１で示される化合物を、２段階プロセスを使用して式２で示される化合物に変換することができる。化合物１をカリウムエチルキサントゲナート等の試薬で処理することにより、環化を行うことができる。次いでヨウ化メチルによるアルキル化により、式２で示される化合物を与えることができる。化合物２を、一酸化炭素の雰囲気下、Ｐｄ触媒条件を使用してカルボニル化し、化合物４を与えることができる。化合物５の鹸化を、ＥｔＯＨと水の混合物中、塩基、例えば水酸化リチウムを使用して達成することができる。ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下での、化合物４のアミノピラゾール５とのアミド結合カップリングにより、化合物６が提供される。化合物６を封管中、溶媒、例えばイソプロパノール中で、高温下にアンモニアにより処理して、化合物７を与えることができる。亜硝酸アミル等の試薬を使用した化合物７のジアゾ化により、化合物８を与えることができる。化合物８からのＳＥＭ基の除去を、酸、例えばＨＣｌによって処理することにより達成して、式９で示される化合物を与えることができる。
【０１４９】
【化３３】
2020510061.tif 000048
【０１５０】
反応スキーム１１は、式２で示される化合物の合成を例示する。化合物１からのＳＥＭ基の除去を、酸、例えばＨＣｌによって処理することにより達成して、式９で示される化合物を与えることができる。
【０１５１】
【化３４】
2020510061.tif 000049
【０１５２】
反応スキーム１２は、式６で示される化合物の合成を例示する。化合物１を、一酸化炭素の雰囲気下、Ｐｄ触媒条件を用いてカルボニル化し、化合物２を与えることができる。化合物５の鹸化を、ＴＨＦと水の混合物中、塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用して達成することができる。ＰｙＡＯＰ及びＤＩＥＡの存在下での、化合物３のアミノピラゾール４とのアミド結合カップリングにより、化合物５が提供される。化合物５からのＳＥＭ基の除去を、酸、例えばＨＣｌによって処理することにより達成して、式６で示される化合物を与えることができる。
【０１５３】
【化３５】
2020510061.tif 000050
【０１５４】
反応スキーム１３は、式７で示される化合物の合成を例示する。式１で示される化合物を、炭酸セシウム及び（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランで処理することにより、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）基で保護して、化合物２を与えることができる。化合物２を、一酸化炭素の雰囲気下、Ｐｄ触媒条件を用いてカルボニル化し、化合物３を与えることができる。化合物３の鹸化を、ＭｅＯＨと水と混合物中、塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用して達成することができる。ＰｙＡＯＰ及びＤＩＥＡの存在下での、アミノピラゾール５とのアミド結合カップリングにより、化合物６が提供される。ＳＥＭ基の除去を、酸、例えばＴＦＡによって処理することにより達成して、式７で示される化合物を与えることができる。
【０１５５】
【化３６】
2020510061.tif 000051
【０１５６】
反応スキーム１４は、式６で示される化合物の合成を例示する。化合物１を、一酸化炭素の雰囲気下、Ｐｄ触媒条件を用いてカルボニル化し、化合物２を与えることができる。化合物３の鹸化を、ＴＨＦと水の混合物中、塩基、例えば水酸化リチウムを使用して達成することができる。ＰｙＡＯＰ及びＤＩＥＡの存在下での、アミノピラゾール４とのアミド結合カップリングにより、化合物５が提供される。ＳＥＭ基の除去を、酸、例えばＴＦＡによって処理することにより達成して、式６で示される化合物を与えることができる。
【０１５７】
【化３７】
2020510061.tif 000052
【０１５８】
反応スキーム１５は、式６で示される化合物の合成を例示する。化合物１を、一酸化炭素の雰囲気下、Ｐｄ触媒条件を用いてカルボニル化し、化合物２を与えることができる。化合物３の鹸化を、ＴＨＦと水の混合物中、塩基、例えば水酸化リチウムを使用して達成することができる。ＰｙＡＯＰ及びＤＩＥＡの存在下での、アミノピラゾール４とのアミド結合カップリングにより、化合物５が提供される。ＳＥＭ基の除去を、酸、例えばＴＦＡによって処理することにより達成して、式６で示される化合物を与えることができる。
【０１５９】
【化３８】
2020510061.tif 000053
【０１６０】
反応スキーム１６は、式２で示される化合物の合成を例示する。Ｂｏｃ基の除去を、酸、例えばＴＦＡによって処理することにより達成して、式２で示される化合物を与えることができる。
【０１６１】
適切な官能基が存在する場合、種々の式で示される化合物、又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、縮合、置換、酸化、還元又は開裂反応を利用する１つ以上の標準的な合成法により、更に誘導体化されうることが理解されるであろう。特定の置換アプローチは、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング法を含む。
【０１６２】
更なる例において、第一級アミン又は第二級アミン基をアシル化によりアミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）に変換することができる。アシル化を、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、適切な酸塩化物と反応させることにより、又は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切なカップリング剤、例えばＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）の存在下に、適切なカルボン酸と反応させることにより達成することができる。同様に、アミン基は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、適切なスルホニルクロリドと反応させることにより、スルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’）に変換することができる。第一級又は第二級アミン基を、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、適切なイソシアナートと反応させることにより、尿素基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。
【０１６３】
アミン（−ＮＨ２）を、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元により、例えば、触媒的水素化（例えば、溶媒、例えば酢酸エチル又はアルコール（例えばメタノール）中、金属触媒、例えば炭素等の支持体に担持されたパラジウムの存在下に、水素を使用するもの）により得ることができる。代替的に、この変換を、例えば、酸、例えば塩酸の存在下、金属、例えばスズ又は鉄を使用する化学的還元により行うことができる。
【０１６４】
更なる例において、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基を、ニトリル（−ＣＮ）の還元により、例えば、触媒的水素化（例えば、溶媒（例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン）中、金属触媒、例えば炭素等の支持体に担持されたパラジウム、又はラネーニッケルの存在下、適切な温度、例えば約−７８℃〜溶媒の還流温度で、水素を使用するもの）により得ることができる。
【０１６５】
更なる例において、アミン（−ＮＨ２）基を、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルチウス転位及び得られたイソシアナート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解により得ることができる。
【０１６６】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）を、溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はアルコール（例えばエタノール）中、必要に応じて酸、例えば酢酸の存在下、周囲温度付近で、アミン及び水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを利用する還元的アミノ化により、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。
【０１６７】
更なる例において、アルデヒド基は、当業者に公知の標準的な条件下、適切なホスホラン又はホスホナートを使用するＷｉｔｔｉｇ又はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用により、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換することができる。
【０１６８】
アルデヒド基を、適切な溶媒、例えばトルエン中、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用するエステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）の還元により得ることができる。代替的には、アルデヒド基を、当業者に公知の任意の適切な酸化剤を使用するアルコール基の酸化により得ることができる。
【０１６９】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）を、Ｒの性質に応じた酸又は塩基触媒加水分解により、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換することができる。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸触媒加水分解を、例えば、水性溶媒中での有機酸、例えばトリフルオロ酢酸による処理により、又は、水性溶媒中での無機酸、例えば塩酸による処理により達成することができる。
【０１７０】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）を、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切なカップリング剤、例えばＨＡＴＵの存在下、適切なアミンと反応させることにより、アミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。
【０１７１】
更なる例において、カルボン酸を、対応する酸クロリド（−ＣＯＣｌ）への変換、次いでＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成により、炭素１つの差がある同族体とする（homologated by one carbon）（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）ことができる。
【０１７２】
更なる例において、−ＯＨ基を、対応するエステル（例えば−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中、複合金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを、又は溶媒、例えばメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元により生成することができる。代替的に、アルコールを、例えば、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムを使用して、又は溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ボランを使用して、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の還元により調製することができる。
【０１７３】
アルコール基を、当業者に公知の条件を使用して、脱離基、例えばハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えばアルキルスルホニルオキシ（例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ）又はアリールスルホニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）に変換することができる。例えば、アルコールを、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中、塩化チオニル（ｔｈｉｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と反応させて、対応する塩化物を生成することができる。塩基（例えば、トリエチルアミン）も、この反応に使用することができる。
【０１７４】
別の例において、アルコール、フェノール又はアミド基を、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン及び活性化剤、例えばジエチル−、ジイソプロピル又はジメチルアゾジカルボキシラートの存在下、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることにより、アルキル化することができる。代替的に、アルキル化を、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを使用する脱プロトン化、次いでこれに続くアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルの添加により達成することができる。
【０１７５】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基を、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、場合により低温、例えば約−７８℃で、塩基、例えばリチウム塩基（例えばｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウム）による処置によるハロゲン−金属交換に供し、次いで求電子剤でクエンチして、所望の置換基を導入することができる。このため、例えば、求電子剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することにより、ホルミル基を導入することができる。代替的に、芳香族ハロゲン置換基を金属（例えば、パラジウム又は銅）触媒反応に供して、例えば酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）、アルケニル、アルキニル、チオ又はアミノ置換基を導入することができる。利用することができる適切な手法は、Heck、Suzuki、Stille、Buchwald又はHartwigにより記載されたものを含む。
【０１７６】
また、芳香族ハロゲン置換基は、適切な求核剤、例えばアミン又はアルコールとの反応続く求核置換を受けることもある。好ましくは、このような反応をマイクロ波照射の存在下、高温で行うことができる。
【０１７７】
分離法
例示的なスキームそれぞれにおいて、反応生成物を互いに、又は出発物質から分離することが有利な場合がある。各工程、又は一連の工程の所望の生成物を、当技術分野において一般的な技術により、所望の程度の均質性に分離し又は精製する（以下、分離する）。典型的には、このような分離は、溶媒又は溶媒混合物からの多相抽出、結晶化もしくはトリチュレーション、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析；模擬移動床（ＳＭＢ）及び調製用薄層又は厚層クロマトグラフィー並びに小規模薄層クロマトグラフィー及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を含みうる。
【０１７８】
別の分類の分離法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物等に結合するか、又は他の方法で分離可能にするように選択された試薬による混合物の処理を含む。このような試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子ふるい、イオン交換媒体等を含む。代替的に、この試薬は、酸（塩基性材料の場合）、塩基（酸性材料の場合）、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であってよい。
【０１７９】
適切な分離法の選択は、関与する物質の性質により決まる。分離法の例は、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性等を含む。当業者であれば、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１８０】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知な方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化により、それらの物理的、化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモシャー酸クロリド）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことにより、分離することができる。また、本発明の化合物の幾つかはアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）である場合があり、これも本発明の一部とみなされる。またエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によっても分離することができる。
【０１８１】
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体（例えばエナンチオマー）は、光学活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成等の方法を使用する、ラセミ混合物の分割により得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換並びに（３）キラル条件下での、実質的に純粋な、又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法により分離し、単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【０１８２】
ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等と、酸性官能基、例えばカルボン酸及びスルホン酸を有する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１８３】
代替的には、分割すべき基質を、キラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。不斉化合物を、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させて、ジアステレオマー化合物を形成し、次いでジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋な又は富化されたエナンチオマーを生成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル（例えば、塩基の存在下で（−）メンチルクロロホルマート）、又はモシャーエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）を作成すること、及び２つのアトロプ異性体エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について、ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離し、単離することができる（参照により本明細書に組み入れられる第ＷＯ９６／１５１１１号）。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。富化又は精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するのに使用される方法、例えば、旋光度及び円二色性により区別することができる。キラル中心及びエナチオマーの絶対立体化学は、ｘ線結晶学により決定することができる。
【０１８４】
式Ｉで示される化合物及びそれらの合成のための中間体の位置異性体、例えば、Ｅ型及びＺ型は、ＮＭＲ及び分析用ＨＰＬＣ等の特徴決定法により観察することができる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、Ｅ及びＺ異性体を、例えば調製用ＨＰＬＣにより分離することができる。
【０１８５】
医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、例えばＪＡＫ１阻害剤であり、幾つかの疾患、例えば炎症性疾患、例えば喘息の処置に有用である。
【０１８６】
したがって、別の実施態様は、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を使用して、このような組成物及び医薬を製造する方法を提供する。
【０１８７】
一例では、式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与形態に利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の程度の純度で混合することにより、製剤化することができる。製剤のｐＨは主に、特定の用途及び化合物の濃度により決まるが、典型的には、約３〜約８の範囲のどこかである。一例では、式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物を、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化する。別の実施態様では、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、無菌である。化合物は、例えば固体又は非晶質組成として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【０１８８】
組成物は、適正医療規範（good medical practice）と合致する様式で処方され、投薬され、投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング及び医師に知られている他の要素を含む。
【０１８９】
任意の特定の患者についての具体的な用量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ及び処置を受けている特定の疾患の重症度を含む各種の要素により決まるであろうと理解されよう。最適な用量レベル及び投薬の頻度は、医薬分野で必要とされるように、臨床試験により決定されるであろう。一般的には、経口投与のための１日用量範囲は、単回又は分割用量において、ヒトの体重１kgあたり約０．００１mg〜約１００mg、多くの場合、０．０１mg〜約５０mg/kg、例えば、０．１〜１０mg/kgの範囲内にあるであろう。一般的には、吸入投与のための１日用量範囲は、単回又は分割用量において、ヒトの体重１kgあたり約０．１μg〜約１mg、好ましくは、０．１μg〜５０μg/kgの範囲内にあるであろう。一方、場合によっては、これらの範囲外の投与量を使用する必要がある場合がある。
【０１９０】
本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、経口、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、吸入並びに硬膜外及び鼻腔内並びに、局所処置が所望される場合、病変内投与を含む、任意の適切な手段により投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。ある実施態様では、吸入投与が利用される。
【０１９１】
本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、吸入剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ等で投与することができる。このような組成物は、医薬調製物において慣用的な成分、例えば希釈剤（例えばグルコース、ラクトース又はマンニトール）、担体、ｐＨ調整剤、緩衝剤、甘味料、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、香料、香味剤、他の公知の添加剤並びに更なる活性剤を含有していてもよい。
【０１９２】
適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al.Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。例えば、担体は、当業者に公知であろうように、溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤、薬剤安定化剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素等の材料及びそれらの組み合わせを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照のこと）。何らかの従来の担体が有効成分と不適合である場合を除いて、治療組成物又は医薬組成物におけるその使用が企図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム又はそれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、それが固体、液体又はエアロゾル形態で投与されるか否か、及びこのような投与経路のために無菌である必要があるか否かに応じて、異なる種類の担体又は賦形剤を含んでいてよい。
【０１９３】
例えば、経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位用量提供形態であってよく、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニル−ピロリドン；充填材、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、又は許容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従って被覆することができる。経口液体調製物は、例えば水性又は油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ又はエリキシルの形態であってもよく、又は、使用前に水又は他の適切な媒体で再構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体調製物は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素化食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート又はアラビアゴム；非水性媒体（これは、食用油を含むことができる）、例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸及び必要に応じて従来の香味剤又は着色剤を含有していてもよい。
【０１９４】
皮膚への局所適用のために、化合物は、クリーム剤、ローション剤又は軟膏剤に構成してもよい。薬剤に使用することができるクリーム又は軟膏製剤は、例えば、英国薬局方等の医薬品の標準的な教科書に記載されているような、当技術分野において周知の従来の製剤である。
【０１９５】
また、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、吸入用に、例えば鼻スプレー、又は乾燥粉末もしくはエアロゾル吸入剤として製剤化することもできる。吸入による送達のために、化合物は、典型的には微粒子の形態にあり、これは噴霧乾燥、凍結乾燥及び微粉化を含む各種の技術により調製することができる。エアロゾル生成は、例えば圧力駆動ジェットアトマイザー、又は超音波アトマイザーを使用して、例えば噴霧剤駆動計量エアロゾル、又は微粉化化合物の噴霧剤フリー投与（例えば、吸入カプセルもしくは他の「乾燥粉末」送達システムからのもの）を使用して行うことができる。
【０１９６】
例として、本発明の組成物は、ネブライザーからの送達のための懸濁液として、又は液体噴射剤中のエアロゾル（例えば、加圧計量用量吸入器（ＰＭＤＩ）における使用のための）として調製することができる。ＰＭＤＩでの使用に適した噴射剤は、当業者に公知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）及びＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２及びイソブタン）を含む。
【０１９７】
ある実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用する送達のための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。
【０１９８】
投与による送達のための微粒子は、送達及び放出を補助する賦形剤と共に製剤化することができる。例えば、乾燥粉末製剤では、微粒子は、ＤＰＩから肺への流れを補助する大きな担体粒子と共に製剤化することができる。適切な担体粒子は公知であり、ラクトース粒子を含み、それらは例えば、９０μm超の空気動力学的中央粒子径を有していてよい。
【０１９９】
エアロゾル系製剤の場合、例は、以下のとおりである。
本発明の化合物＊      ２４mg/キャニスター
レシチン、ＮＦ  Ｌｉｑ．Ｃｏｎｃ．      １．２mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ      ４．０２５ｇ/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ      １２．１５ｇ/キャニスター
＊例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物
【０２００】
化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、使用される吸入器システムに応じて記載されるように投薬することができる。化合物に加えて、投与形態は、上記された賦形剤又は、例えば噴射剤（例えばFrigen（計量エアロゾルの場合））、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、香味料、充填材（例えばラクトース（粉末吸入器の場合））、又は必要に応じて、更なる活性化合物を更に含有していてもよい。
【０２０１】
吸入の目的で、患者にとって適切な吸入技術を使用して、最適な粒径のエアロゾルを生成し、投与することができる、多数のシステムが利用可能である。計量エアロゾルのためのアダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ形容器（例えば、Nebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））及びパファースプレーを放出する自動装置（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、特に粉末吸入器の場合、多くの技術的解決策が利用可能である（例えば、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）又は、例えば参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，２６３，４７５号に記載された吸入器）。加えて、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、組み合わせ薬剤の送達が可能となるマルチチャンバー装置において送達してもよい。
【０２０２】
また、化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、無菌媒体中において、非経口的に投与することもできる。使用される媒体及び濃度に応じて、化合物は、媒体中に懸濁又は溶解のいずれかをさせることができる。有利には、補助剤、例えば局所麻酔剤、保存剤又は緩衝剤を、媒体に溶解させることができる。
【０２０３】
標的吸入薬剤送達
局所（吸入）投与による肺への送達のための薬剤の最適化は、近年レビューされている（Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473）。送達装置における限界のために、吸入された薬剤の用量は、高度に強力な分子を必要とするヒトにおいて低くなりやすい（約１mg/日未満）。乾燥粉末吸入により送達される予定の化合物については、１〜５μmのサイズに微粉化することができる、化合物の結晶形態を生成できるという要件もある。加えて化合物は、所望の持続期間の薬理学的効果を発揮できるように、所定の期間にわたって肺における十分な濃度が維持され、また全身的阻害が望ましくない薬理学的標的の場合には、全身的暴露が少なくなる必要がある。肺は本質的に、大きな分子（タンパク質、ペプチド）と、肺での短い半減期を伴う低分子の両方に対して高い透過性を有するため、化合物の１つ以上の特徴の修飾（膜透過性の最小化、溶解速度の低下、もしくはリン脂質に富む肺組織への結合を高めるための、化合物へのある程度の塩基性の導入）により、又は酸性細胞内区画、例えばリソソーム（ｐＨ５）での捕捉により、肺吸収速度を減じることが必要である。したがって、ある実施態様では、本発明の化合物は、これらの特徴の１つ以上を示す。
【０２０４】
ヤヌスキナーゼ阻害剤による処置方法及びヤヌスキナーゼ阻害剤の使用
本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、ヤヌスキナーゼ、例えばＪＡＫ１キナーゼの活性を阻害する。例えば、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼによるシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）のリン酸化並びにＳＴＡＴ媒介サイトカイン産生を阻害する。本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、サイトカイン経路、例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ又はＩＦＮガンマ経路を介して、細胞におけるＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するのに有用である。したがって、一実施態様では、細胞を本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物と接触させて、細胞におけるヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）を阻害する方法が提供される。
【０２０５】
本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、異常なＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ又はＩＦＮガンマのサイトカインシグナル伝達により駆動される免疫障害の処置に使用することができる。
【０２０６】
したがって、一実施態様は、治療における使用のための、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物を含む。
【０２０７】
ある実施態様では、炎症性疾患の処置における、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物の使用が提供される。更に、炎症性疾患、例えば喘息の処置用の医薬の製造のための、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物の使用が提供される。また、炎症性疾患、例えば喘息の処置における使用のための、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物も提供される。
【０２０８】
別の実施態様は、患者におけるヤヌスキナーゼ活性、例えばＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に応答性の疾患又は状態、例えば喘息を予防し、治療し、又は同疾患又は状態の重症度を下げる方法を含む。この方法は、治療上有効な量の本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物を、患者に投与する工程を含むことができる。一実施態様では、ヤヌスキナーゼ、例えばＪＡＫ１キナーゼの阻害に応答性の疾患又は状態は、喘息である。
【０２０９】
一実施態様では、疾患又は状態は、ガン、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態（例えば移植拒絶）、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘引性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、ＣＮＳ障害又は骨髄増殖性障害である。
【０２１０】
一実施態様では、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である。一実施態様では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス又は多発性硬化症である。
【０２１１】
一実施態様では、ガンは、乳房、卵巣、子宮頸、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、セミノーマ、食道、喉頭、胃部、胃、胃腸、皮膚、ケラトアカントーマ、濾胞性ガン、メラノーマ、肺、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、肺腺ガン、肺の扁平上皮ガン、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆道、腎臓、骨、骨髄性障害、リンパ系障害、有毛細胞、頬腔及び咽頭（口腔）、口唇、舌、口腔、唾液腺、喉頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓部、前立腺、外陰茎、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜ガン、肝細胞ガン、頭部ガン、頚部ガン、ホジキン又は白血病である。
【０２１２】
一実施態様では、疾患は、骨髄増殖性障害である。一実施態様では、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０２１３】
別の実施態様は、本明細書に記載された疾患（例えば炎症性障害、免疫障害又はガン）の処置用の医薬の製造のための、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物の使用を含む。一実施態様では、本発明は、ＪＡＫキナーゼ、例えばＪＡＫ１の阻害を標的とすることにより、本明細書に記載された疾患又は状態、例えば炎症性障害、免疫障害又はガンを処置する方法を提供する。
【０２１４】
併用療法
本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、単独で、又は処置のための他の薬剤と組み合わせて利用することができる。医薬組成物又は投薬計画の第２の化合物は、典型的には、本発明の化合物に対して補完的な活性を有し、それらが互いに悪影響を及ぼさないようにする。このような薬剤は、適切には、意図した目的に有効な量で、組み合わされて存在する。化合物は、単一の医薬組成物中に共に又は別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、これは同時に、又は連続的に行われうる。このような連続投与は、時間的に近くても、離れていてもよい。
【０２１５】
例えば、炎症性疾患、例えば喘息の予防又は治療のために、他の化合物を、本発明が関係する化合物と組み合わせることができる。このため、本発明はまた、治療上有効な量の本発明の化合物と、１つ以上の他の治療剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物との併用療法に適した治療剤は、アデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニスト；抗感染剤；非ステロイド系グルココルチコイドレセプター（ＧＲレセプター）アゴニスト；酸化防止剤；β２アドレナリンレセプターアゴニスト；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１以外）；コルチコステロイド；ＣＲＴｈ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ホルミルペプチドレセプターアンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼアクチベーター；塩化物チャネルｈＣＬＣＡ１遮断剤；上皮ナトリウムチャネル遮断剤（ＥＮＡＣ遮断剤；細胞間接着分子１遮断剤（ＩＣＡＭ遮断剤）；ＩＫＫ２阻害剤；ＪＮＫ阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤）；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトルエンレセプターアンタゴニスト；二重β２アドレナリンレセプターアゴニスト／Ｍ３レセプターアンタゴニスト（ＭＡＢＡ化合物）；ＭＥＫ−１阻害剤；ミエロペルオキダーゼ阻害剤（ＭＰＯ阻害剤）；ムスカリンアンタゴニスト；ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；ホスファチジルイノシトール  ３−キナーゼδ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼδ阻害剤）；ホスファチジルイノシトール  ３−キナーゼγ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼγ阻害剤）；ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニスト）；プロテアーゼ阻害剤；レチノイン酸レセプターモデュレーター（ＲＡＲγモデュレーター）；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；ＴＬＲ７レセプターアゴニスト；又は血管拡張剤を含むが、これらに限定されない。
【０２１６】
加えて、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、（１）コルチコステロイド、例えばアルクロメタゾンジプロピオナート、アメロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオナート、ブデソニド、ブチキソコートプロピオナート、ビクレソニド、ブロベタゾールプロピオナート、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、ジチプレドノール（ｄｔｉｐｒｅｄｎｏｌ）ジクロアセタート、フルオシノロンアセトニド、フルチカゾンフロアート、フルチカゾンプロピオナート、ロテプレドノールエタボナート（局所的）又はモメタゾンフロアート；（２）β２アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばサルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、リモテロール、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール及び長時間作用型β２アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール（ホルモテロールフマラートを含む）、アルホルモテロール、カルモテロール、アベジテロール、ビランテロールトリフェナート、オロダテロール；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト併用製品、例えばサルメテロール／フルチカゾンプロピオナート（Advair（登録商標）、Seretide（登録商標）としても販売されている）、ホルモテロール／ブデソニド（Symbicort（登録商標））、ホルモテロール／フルチカゾンプロピオナート（Flutiform（登録商標））、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／モメタゾンフロアート、インダカテロール／モメタゾンフロアート、ビランテロールトリフェナート／フルチカゾンフロアート又はアルホルモテロール／シクレソニド；（４）抗コリン剤、例えばムスカリン−３（Ｍ３）レセプターアンタゴニスト、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム；（５）Ｍ３−抗コリン剤／β２アドレナリンレセプターアゴニスト併用製品、例えばビランテロール／ウメクリジニウム（Anoro（登録商標）Ellipta（登録商標））、オロダテロール／臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム／インダカテロール（Ultibro（登録商標）、Xoterna（登録商標）としても販売されている）、臭化水素酸フェノテロール／臭化イプラトロピウム（Berodual（登録商標））、硫酸アルブテロール／臭化イプラトロピウム（Combivent（登録商標））、ホルモテロールフマラート／グリコピロラート又は臭化アクリジニウム／ホルモテロール；（６）二重薬理Ｍ３−抗コリン剤／β２アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばバテフェンテロールシクシナート、ＡＺＤ−２１１５又はＬＡＳ−１９０７９２；（７）ロイコトリエンモデュレーター、例えばロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、ザフィルラストもしくはプランルカスト又はロイコトリエン生合成阻害剤、例えばジロイトン、又はＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばアメルバント、又はＦＬＡＰ阻害剤、例えばフィボフラポン、ＧＳＫ−２１９０９１５；（８）ホスホ��エステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口又は吸入）、例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ロリプラム、テトミラスト、ＡＶＥ−８１１２、レバミラスト、ＣＨＦ６００１；（９）抗ヒスタミン剤、例えば選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）レセプターアンタゴニスト、例えばフェキソフェナジン、シチリジン、ロラチジンもしくはアステミゾール又は二重Ｈ１／Ｈ３レセプターアンタゴニスト、例えばＧＳＫ  ８３５７２６もしくはＧＳＫ  １００４７２３；（１０）鎮咳剤、例えばコデイン又はデキストラモルファン；（１１）粘液溶解剤、例えばＮ−アセチルシステイン又はフドステイン；（１２）去痰薬／粘液動態モデュレーター、例えばアンブロキソール、高張液（例えば生理食塩水又はマンニトール）又は界面活性剤；（１３）ペプチド粘液溶解剤、例えば組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ドルナーゼ−アルファ及びｒｈＤＮａｓｅ）又はヘリシジン；（１４）抗生物質、例えばアジスロマイシン、トブラマイシン又はアズトレオナム；（１５）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、例えばイブプロフェン又はケトプロフェン；（１６）ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ及びロフェコキシブ；（１７）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば第ＷＯ９７／０３０９４号及び同第９７／０２２８９号（各文献は、参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているもの；（１８）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体、例えばRemicade（登録商標）及びＣＤＰ−８７０並びにＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子、例えばEnbrel（登録商標）；（１９）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばＭＭＰ−１２；（２０）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えばＢＡＹ−８５−８５０１又は第ＷＯ２００５／０２６１２４号、同第２００３／０５３９３０号及び同第０６／０８２４１２号（各文献は、参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているもの；（２１）Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば第ＷＯ２００２／４２２９８号（同文献は、参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているもの；（２２）ケモカインレセプター機能のモデュレーター、例えばＣＣＲ３及びＣＣＲ８のアンタゴニスト；（２３）他のプロスタノイドレセプターの作用を調節する化合物、例えばトロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト、例えばラロピプラント又はアサピプラント、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、例えばＯＣ０００４５９、フェビピプラント、ＡＤＣ３６８０又はＡＲＲＹ５０２；（２４）ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えばフェノフィブラート）、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン）を含むＰＰＡＲアゴニスト；（２５）メチルキサンチン、例えばテオフィリン又はアミノフィリン及びメチルキサンチン／コルチコステロイド併用品、例えばテオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／フルチカゾンプロピオナート、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／モメンタゾンフロアート及びテオフィリン／ベクロメタゾンジプロピオナート；（２６）Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ第１０５２２６４号及び同第１２４１１７６号に記載されているもの；（２７）ＣＸＣＲ２又はＩＬ−８アンタゴニスト、例えばＡＺＤ−５０６９、ＡＺＤ−４７２１、ダニリキシン；（２８）ＩＬ−Ｒシグナル伝達モデュレーター、例えばキネレット及びＡＣＺ８８５；（２９）ＭＣＰ−１アンタゴニスト、例えばａｂｎ−９１２；（３０）ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、例えばＢＣＴ１９７、ＪＮＪ４９０９５３９７、ロスマピモド又はＰＨ−７９７８０４；（３１）ＴＬＲ７レセプターアゴニスト、例えばＡＺＤ８８４８；（３２）ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、例えばＲＶ１７２９又はＧＳＫ２２６９５５７と組み合わせることができる。
【０２１７】
ある実施態様では、本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、１つ以上の更なる薬剤、例えば抗過剰増殖剤、抗ガン剤、細胞分裂阻害剤、細胞傷害剤、抗炎症剤又は化学療法剤、例えばＵＳ第２０１０／００４８５５７号（同文献は、参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているような薬剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物は、当技術分野で知られているように、放射線療法又は手術と組み合わせて使用することもできる。
【０２１８】
製品
別の実施態様は、ヤヌスキナーゼ、例えばＪＡＫ１キナーゼの阻害に応答性の疾患又は障害を処置するための製品（例えば、キット）を含む。該キットは、
（ａ）本発明の化合物、例えば式Ｉで示される化合物、又は表１に示される化合物、又は実施例１〜１５の化合物を含む第１の医薬組成物と、
（ｂ）使用のための説明書と、
を含むことができる。
【０２１９】
別の実施態様では、該キットは、
（ｃ）第２の医薬組成物、例えば、上記された処置のための薬剤、例えば、炎症性障害の処置のための薬剤又は化学療法剤を含む医薬組成物
を更に含む。
【０２２０】
一実施態様では、説明書には、それを必要とする患者への前記第１及び第２の医薬組成物の同時、連続又は別々の投与が記載されている。
【０２２１】
一実施態様では、第１及び第２の組成物は、別々の容器に収容される。別の実施態様では、第１及び第２の組成物は、同じ容器に収容される。
【０２２２】
使用する容器は、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。容器は、各種の材料、例えばガラスやプラスチックから形成されていてよい。容器は、本発明の化合物、例えば、式Ｉで示される化合物もしくは表１に示される化合物もしくは実施例１〜１５の化合物又はその組成物（これらは状態を処置するのに有効である）を含み、無菌アクセスポートを有することができる（例えば、この容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってよい）。ラベル又は添付文書は、化合物又は組成物が喘息、ガン等の選択された状態を処置するのに使用されることを示す。一実施態様では、ラベル又は添付文書は、化合物又は組成物が障害を処置するのに使用することができることを示す。加えて、ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過活性又は不規則なヤヌスキナーゼ活性、例えば、過活性又は不規則なＪＡＫ１活性を特徴とする障害を有することを示していてよい。ラベル又は添付文書はまた、化合物又は組成物が他の障害を処置するのに使用することができることをも示していてよい。
【０２２３】
代替的に、又は付加的に、該キットは、薬学的に許容し得る緩衝液、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液又はデキストロース溶液を含む、第２の（又は第３の）容器を更に含んでいてよい。商業的観点及び利用者の観点から望まれる他の材料（他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む）を更に含んでいてよい。
【０２２４】
本発明を例証するために、下記実施例を含める。ただし、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味すると理解されたい。当業者であれば、記載される化学反応が本発明の他の化合物を調製するのに容易に適合させることができること及び化合物を調製するための代替法が本発明の範囲内であることを認識するであろう。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾により、例えば干渉基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することにより、又は反応条件のルーチンな修飾を行うことにより、成功裡に行うことができる。代替的に、本明細書に開示されるか又は当技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
【０２２５】
実施例
本発明をある程度詳細に説明し、例示してきたが、本開示は単に例としてなされたものであり、部品の組み合わせ及び配置における多数の変更が、特許請求の範囲により定義された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者により用いられ得ると理解される。
【０２２６】
略称
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｇ              グラム
ＨＡＴＵ        （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）
ＨＣｌ          塩酸
ＨＭ−Ｎ        Isolute ＨＭ−Ｎは、改変型の珪藻土である。
Ｌ              リットル
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
mg              ミリグラム
mL              ミリリットル
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＴ            周囲温度
ＴＨＦ          テトラフルオロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
XantPhos        ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０２２７】
ＮＭＲ分析法：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ATM+Zを有する５mmブロードバンド液体プローブＢＢＦＯを備えるBruker Avance III 300（３００MHz）分光計及びATM+Zを有する5mmブロードバンド液体プローブＢＢＦＯを備えるBruker Avance III HD（４００MHz）分光計を使用して、周囲温度で記録した。化学シフトをテトラメチルシランに対するppmで表現する。下記略称を使用した。ｂｒ＝幅広のシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【０２２８】
ＬＣＭＳ分析法：保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、２２０nm及び２５４nmでモニターするＵＶ検出器、又は蒸発光散乱検出のいずれか、及びＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００amuをスキャンする質量分析で、下記方法のうちの１つを使用して行った。
【０２２９】
ＮＭＲ分析法：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ATM+Zを有する５mmブロードバンド液体プローブＢＢＦＯを備えるBruker Avance III 300（３００MHz）分光計及びATM+Zを有する5mmブロードバンド液体プローブＢＢＦＯを備えるBruker Avance III HD（４００MHz）分光計を使用して、周囲温度で記録した。化学シフトをテトラメチルシランに対するppmで表現する。下記略称を使用した。ｂｒ＝幅広のシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【０２３０】
ＬＣＭＳ分析法：保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、２２０nm及び２５４nmでモニターするＵＶ検出器、又は蒸発光散乱検出のいずれか、及びＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００amuをスキャンする質量分析で、下記方法のうちの１つを使用して行った。
【０２３１】
方法Ａ
Shim-Pack XR-ODSカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出させて、実験を行った。勾配：
勾配−時間      流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０．００          １．０        ９５        ５
２．２０          １．０          ０    １００
３．２０          １．０          ０    １００
３．３０          １．０        ９５        ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２３２】
方法Ｂ
Shim-Pack XR-ODSカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出させて、実験を行った。勾配：
勾配−時間      流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０．００          １．０        ９５        ５
３．５０          １．０        １５      ８５
４．２０          １．０        １５      ８５
４．３０          １．０        ９５        ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２３３】
方法Ｃ
Poroshell HPH-C18カラム（５０×３mm、粒径２．７μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにおいて、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出させて、実験を行った。勾配：
勾配−時間      流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０．００          １．５        ９０      １０
２．００          １．５          ５      ９５
２．７０          １．５          ５      ９５
２．８０          １．５        ９０      １０
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２３４】
方法Ｄ
Shim-Pack XR-ODSカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出させて、実験を行った。勾配：
勾配−時間      流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０．００          １．０        ９５        ５
１．１０          １．０          ０    １００
１．６０          １．０          ０    １００
１．７０          １．０        ９５        ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２３５】
方法Ｅ
Shim-Pack XR-ODSカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出させて、実験を行った。勾配：
勾配−時間      流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０．００          １．０        ９５        ５
４．２０          １．０        ２０      ８０
５．２０          １．０        ２０      ８０
５．３０          １．０        ９５        ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２３６】
方法Ｆ
Shim-Pack XR-ODSカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出させて、実験を行った。勾配：
勾配−時間      流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０．００          １．０        ７０      ３０
４．２０          １．０        １５      ８５
５．２０          １．０        １５      ８５
５．３０          １．０        ９５        ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２３７】
方法Ｇ
Shim-Pack XR-ODSカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出させて、実験を行った。勾配：
勾配−時間      流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０．００          １．２        ９５        ５
３．５０          １．２        ６０      ４０
３．７０          １．２          ０    １００
４．７０          １．２          ０    １００
４．７５          １．２        ９５        ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２３８】
方法Ｈ
Shim-Pack XR-ODSカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出させて、実験を行った。勾配：
勾配−時間      流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０．００          １．２        ９５        ５
２．００          １．２          ５      ９５
２．７０          １．２          ５      ９５
２．７５          １．２        ９５        ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２３９】
方法Ｉ
Acquity UPLC（バイナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋ＺＱ質量分析計において、イオン化源としてＥＳＩを使用して、実験を行った。ＬＣ分離には、流速０．４ml/分で、Acquity UPLC BEH C18  １．７μm、１００×２．１mmカラムを使用した。溶媒Ａは０．１％ ギ酸を含む水であり、溶媒Ｂは０．１％ ギ酸を含むアセトニトリルである。勾配は、５％ 溶媒Ｂで０．４分、次いで６分まで５〜９５％ 溶媒Ｂ、そして６．８分まで９５％ Ｂ保持からなった。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶダイオードアレイ２００〜５００nm及び質量スペクトルフルスキャンを全ての実験に適用した。
【０２４０】
方法Ｊ
正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を備え、Waters 1525 LCシステムに連結されたWaters ZMD単一四重極質量分析計において、実験を行った。検出は、ＵＶダイオードアレイ検出器及びSedex 85蒸発光散乱検出器を使用して達成した。ＬＣカラムは、Phenomenex Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６mmであった。流速は２mL/分であった。最初の溶媒系は、０．１％ ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．１％ ギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％で０．５分であり、次いで、次の４分間かけて５％ 溶媒Ａ及び９５％ 溶媒Ｂまでの勾配とした。最後の溶媒系を更に１分間一定に保持した。
【０２４１】
方法Ｋ
イオン化源としてＥＳＩを使用するAgilent MSD(6140)質量分析計と連結したAgilent 1290 UHPLC（Phenomenex XB-C18、１．７μm、５０×２．１mm、粒径１．７μm）において、溶媒Ａ：水＋０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸で溶出させて、実験を行った。勾配：
勾配−時間（分）    流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０                    ０．４        ９８        ２
１．５                ０．４          ２      ９８
８．５                ０．４          ２      ９８
１０                  ０．４          ２      ９８
１１．５              ０．４        ９８        ２
検出−ＵＶ（２００nm、２５４nm）
【０２４２】
方法Ｌ
イオン化源としてＥＳＩを使用するAgilent MSD(6140)質量分析計と連結したAgilent 1200 HPLC（Agilent ZORBAX SB-C18、粒径１．８μm、２．１×５０mm）において、溶媒Ａ：水＋０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出させて、実験を行った。勾配：
分        流速（ml/分）  ％Ａ      ％Ｂ
０．０      ０．４        ９７        ３
７．０      ０．４          ５      ９５
８．５      ０．４          ５      ９５
８．７      ０．４        ９７        ３
１０        ０．４        ９７        ３
検出−ＵＶ（２００nm、２５４nm）
【０２４３】
中間体１の調製
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化３９】
2020510061.tif 000054
撹拌されている５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．８７ｇ、１０．０mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．６４ｇ、１０．１mmol）を加え、撹拌を２０分間継続して、アシル−イミダゾールを生成した。別に、カリウムエチルマロナート（４．０８ｇ、２３．９９mmol）及び塩化マグネシウム（１．１５ｇ、１２．１０mmol）をテトラヒドロフラン（２０mL）中に懸濁させた。アシル−イミダゾール溶液を塩化マグネシウム混合物に加えた。添加が完了したら、この混合物を５０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、celiteのパッドに通してろ過し、濃縮して、エチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（２．５７ｇ、１０１％）を提供した。これを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．２。
【０２４４】
エチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（１０．０mmol）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．０mL、２２．０mmol）の撹拌されている混合物を、９０℃で２時間加熱した。この混合物をＲＴに放冷し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、エチル  ２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリラート（２．４９ｇ、８０％）を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．２。
【０２４５】
エチル  ２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリラート（２．４９ｇ、８．００mmol）及びヒドラジン（０．４０mL、１３．０mmol）のエタノール（２０mL）溶液を、７０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させて、エチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．２４ｇ、１００％）を提供した。これを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．３。
【０２４６】
エチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．２４ｇ、８．００mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）溶液に、炭酸セシウム（３．４１７ｇ、１０．４９mmol）及びヨードメタン（０．６０mL、９．６０mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間加熱し、次いで追加のヨードメタン（０．２mL、３．２１mmol）を加え、加熱を続けた。更に２．５時間後、反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜３５％の酢酸エチル）により精製して、位置異性生成物であるエチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボキシラートとエチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボキシラート（２．１８ｇ、９２％）の１：１混合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１。
【０２４７】
エタノール（１５mL）中の、エチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボキシラートとエチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボキシラートの混合物（１：１位置異性体混合物、２．１８ｇ、７．４０mmol）及び１．０M 水酸化ナトリウム水溶液（１２mL、２０．０mmol）を５０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、蒸発させた。残留物を水で希釈し、１．０M リン酸水溶液の添加により、ｐＨを２に調整した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、対応するカルボン酸（１．７９ｇ、９１％）を生成した。これを直ちに先に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＝２６７．２。酸のジオキサン（１５mL）溶液に、トリエチルアミン（２．０mL、１４mmol）及びジフェニルホスホンアジド（１．６mL、７．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで９０℃に加熱し、tert−ブチルアルコール（１５mL）を加えた。９０℃で２．５時間撹拌した後、この混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜５０％の酢酸エチル）により精製し、２つの位置異性体を分離して、以下を得た：
tert−ブチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバマート（５４３mg、４８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．３；1H NMR (400MHz, CDCl3): δ: 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.89 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)。
tert−ブチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバマート（７７４mg、６８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．３；1H NMR (400MHz, CDCl3): δ: 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.89 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)。
【０２４８】
撹拌されているtert−ブチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバマート（０．２３ｇ、０．６８mmol）の１，２−ジクロロエタン（５mL）溶液に、塩化水素（４．０Mの１，４−ジオキサン溶液２．０mL、８．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。固体残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。水性部分をジクロロメタンでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６５．９mg、４１％）を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．２；1H NMR (400MHz, CDCl3): δ:7.53 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。
【０２４９】
中間体２の調製
【化４０】
2020510061.tif 000055
５−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
２−ブロモ−４−クロロフェノール（４．９８ｇ、２４．０mmol）のＤＭＦ（２５mL）溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８．４２ｇ、５５．２mmol）、炭酸セシウム（１０．９７ｇ、３３．６７mmol）及び水（２．５mL）を加えた。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（２．９８ｇ、４８％）を透明な無色の油状物として生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚシグナルなし；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.90 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H)。
【０２５０】
４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製は第ＷＯ２０１１／００３０６５号に記載されている）（４６．５ｇ、１９１mmol）のＤＭＡ（３５０mL）溶液に、２−ブロモ−４−クロロ−１−ジフルオロメトキシベンゼン（６４．０ｇ、２４８mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１５ｇ、９．６mmol）、ジ−（アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（５．０ｇ、１３．４mmol）、炭酸カリウム（７９．２ｇ、５７３mmol）及びトリメチル酢酸（５．２７ｇ、５１．６mmol）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで１３０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発させた。得られた粗物質をシクロヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６２．４ｇ、７８％）を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ8.24 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 6.39 (t, 1H), 5.29 - 5.30 (m, 2H), 3.63 - 3.64 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。
【０２５１】
５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６２ｇ、１４８mmol）のエタノール（６００mL）溶液に、水（２００mL）、塩化アンモニウム（３２ｇ、５９０mmol）及び鉄粉（４１ｇ、７４０mmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温に放冷した。残留固形物を、celite（登録商標）に通してろ過することにより除去した。ろ液を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、暗色の油状物を与えた。油状物を、ＤＣＭ中０〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、溶媒を真空中で除去して、５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（３０．８ｇ、５４％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.56 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.37 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 0.88 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０２５２】
５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（６０．０ｇ、１５４mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶液を、氷水で冷却したＴＨＦ（３００mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（２７．８ｇ、１５３mmol）及びＤＩＰＥＡ（４９．５ｇ、３８３mmol）の混合物に３０分間かけて滴加した。添加が完了したら、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を０．５N ＨＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をCelite（登録商標）に通して、残留固形物を除去し、ろ液を１M Ｋ２ＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、赤色の固体を与えた。この固体をシクロヘキサン中１０％のジエチルエーテルでトリチュレートした。固体をろ過により集め、シクロヘキサン中１：１のジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド（５９．２ｇ、７３％）をオフホワイト色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.61 (s, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.39-5.41 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 0.87-0.89 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)。
【０２５３】
実施例１
【化４１】
2020510061.tif 000056
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−アジド−５−ブロモニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、２．２mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２M、９．０mL、１８mmol）及び無水硫酸ナトリウムを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除去し、ろ液を蒸発させて、粗１−（４−アジド−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンイミン（０．５７８ｇ、定量的と推定）を与えた。イミンをトルエン（５０mL）に溶解させ、還流下で４時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと希炭酸水素ナトリウムの間で分配した。水相を更にジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１８ｇ、３８％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７；ＤＣＭ／ＥＡ＝１／１。
【０２５４】
７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１７９ｇ、０．８４４mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．１mg、０．０６７mmol）、Xantphos（７８mg、０．１３５mmol）、トリエチルアミン（１．５mL）、メタノール（０．７mL）及びトルエン（３mL）の混合物に一酸化炭素を通じ、その後、一酸化炭素風船下に置き、７０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜１０％の２M アンモニア（メタノール中））により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、メチル  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（３０mg、１９％）を淡黄褐色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 8.99 (s, 1 H), 8.26 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.04 (s, 3H)。
【０２５５】
メチル  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（３０mg、０．１５７mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液に、水酸化リチウム水和物（１３．２mg、０．３１４mmol）の水（０．５mL）溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。１M ＨＣｌ（０．３１４mL）を加え、混合物を蒸発乾固させた。ＤＭＦを加え、得られた溶液を蒸発させて、粗２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸を与えた。この酸をＤＭＦ（２mL）に溶解させ、３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４１mg、０．１７３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８１６mL、０．４７１mmol）を加え、次いでＨＡＴＵ（９０mg、０．２３６mmol）を３分間かけて少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：酢酸エチル中２〜１４％のメタノール）により精製した。ＮＭＲから、不純物メチル  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートが示された。生成物をＴＨＦ（１．５mL）に溶解させ、水酸化リチウム水和物（３mg、０．０７１mmol）の水（０．２mL）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中２〜８％の２M アンモニア（メタノール中））により精製し、次いで酢酸イソプロピルからトリチュレートして、メチル  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（２１．８mg、３５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．８、ＲＴ＝２．９２分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０２５６】
実施例２
【化４２】
2020510061.tif 000057
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−アジド−５−ブロモニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、２．２mmol）のＴＨＦ（１３mL）溶液に、４−メトキシベンジルアミン（０．３４３mL、２．６４mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液を加えた。無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて、粗１−（４−アジド−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンイミンを与えた。このイミンをトルエン（４５mL）に溶解させ、２．５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中５０〜１００％の酢酸エチル）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．４８ｇ、６９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
【０２５７】
７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．４８ｇ、１．５１mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７mg、０．１２mmol）、Xantphos（１３９mg、０．２４mmol）、トリエチルアミン（２．７mL）、メタノール（１．２５mL）及びトルエン（５．５mL）の混合物に一酸化炭素を通じ、その後、一酸化炭素風船下に置き、７０℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：酢酸エチル中０〜１００％の酢酸メチル）により精製して、メチル  ２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（０．３１ｇ、６９％）を淡黄褐色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。
【０２５８】
メチル  ２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．３３６mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液に、水酸化リチウム水和物（２８．３mg、０．６７３mmol）の水（１mL）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１M ＨＣｌ（０．６７mL）を加え、混合物を蒸発乾固させた。ＤＭＦを加え、蒸発させて、粗２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸を与えた。この酸をＤＭＦ（３mL）に溶解させ、３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８７．７mg、０．３６９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５mL、１．０mmol）を加え、次いでＨＡＴＵ（０．１９３ｇ、０．５０８mmol）を５分間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：酢酸エチル中２〜１２％のメタノール）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、得られた残留物をメタノールからトリチュレートして、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（５４．２mg、３２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．９、ＲＴ＝３．６９分。
【０２５９】
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（２９mg、０．０５７６mmol）のトリフルオロ酢酸（０．５mL）溶液を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物にトルエンを加え、蒸発させた。残留物をジクロロメタンと希炭酸水素ナトリウムの間で分配した。水相を更にジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中１〜８％の２M アンモニア（メタノール中））により精製して、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１７．７mg、８０％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．８、ＲＴ＝２．８２分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。
【０２６０】
実施例３
【化４３】
2020510061.tif 000058
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．０mL）中の４−アミノ−３，５−ジブロモピリジン（６４３mg、２．５５mmol、１当量）及びカリウムエチルキサントゲナート（４９５mg、３．０９mmol、１．２１当量）の入った密閉反応容器を、マイクロ波照射により１６０℃で２０分間加熱した。追加のカリウムエチルキサントゲナート（０．４９０ｇ、３．０６mmol、１．２０当量）を混合物に加え、得られた溶液をマイクロ波照射により１６０℃で更に２０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、その後ヨードメタン（３８２μL、６．１３mmol、２．４０当量）を加えた。２０分後、反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：２：１  ヘプタン／酢酸エチル）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、７−ブロモ−２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（５０５mg、７５．７％）を黄褐色の固体として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ: 8.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 2.85 (s, 3H)。
【０２６１】
メタノール（２mL）及びトルエン（６mL）中の、７−ブロモ−２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．２４０ｇ、０．９１９mmol、１当量）、酢酸パラジウム（２３．５mg、０．１０５mmol、０．１１４当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７７mg、０．１３mmol、０．１４当量）及びトリエチルアミン（０．６４mL、４．６mmol、５．０当量）が入った丸底フラスコを減圧（evacuated）し、二酸化炭素でパージした（５×）。反応物を二酸化炭素（１atm）下７０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：１：１  ヘプタン／酢酸エチル）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、メチル  ２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（１６２mg、７３．４％）を黄色の固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 9.11 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。
【０２６２】
１．０M 水酸化カリウム水溶液（０．６３４mL、０．６３４mmol、１．１０当量）を、メチル  ２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（１３９mg、０．５７７mmol、１当量）のエタノール（６．０mL）懸濁液に室温で滴加した。この混合物を５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルから凍結乾燥して、粗カリウム  ２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートを提供した。これを更に精製することなく使用した。
【０２６３】
粗カリウム  ２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（約０．５７７mmol、１当量）、５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．３４０ｇ、０．９６１mmol、１．６６当量、Hanan, E. J., et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 10090）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００μL、１．１５mmol、２．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０mL）溶液に、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（５３７mg、１．０４mmol、１．８０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（７mg、０．０６mmol、０．１当量）を室温で順次加えた。３時間後、反応物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０mL）に溶解させた。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液と水の１：１混合物（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（３１６mg、９７％）を黄色の油状物として与えた。
【０２６４】
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（３２４mg、０．５７７mmol、１当量）及びアンモニア飽和イソプロパノール（５mL、イソプロパノールに０℃で２０分間アンモニアをバブリングすることにより調製）を入れた密封反応チューブを、マイクロ波照射により１００℃で３．５時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１２１mg、３９％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ: 11.11 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.57 (br s, 2H), 5.36 (A of AB, JAB =11.1 Hz, 1H), 5.30 (B of AB, JAB = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。
【０２６５】
２−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（６２mg、０．１２mmol、１当量）及び亜硝酸アミル（１７５mg、１．４９mmol、１２．８当量）の１，４−ジオキサン（４．５mL）懸濁液を、８５℃で加熱した。５０分後、追加の亜硝酸アミル（０．３３０mL、２．４６mmol、２０．５当量）を加え、懸濁液を８５℃で更に４．５時間維持した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（３１mg、５１％）を与えた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６。
【０２６６】
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（４８．３mg、０．０９３６mmol、１当量）の６N 塩酸水溶液（１．５mL）及びエタノール（３mL）溶液を、７０℃で加熱した。１時間後、反応物を室温に放冷し、真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（５mL）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５mL）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（５mL）の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１４．４mg、４０％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法Ｌ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．０、ＲＴ＝３．９７分；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 11.45 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。
【０２６７】
実施例４
【化４４】
2020510061.tif 000059
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２．４０ｇ、６．１５mmol）のＤＭＡ（３０mL）溶液に、２−（メチルスルファニル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（９２０mg、４．０６mmol）、ＰｙＡＯＰ（３．２０ｇ、６．１３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１００mg、０．８１９mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．６０ｇ、１２．３mmol）を加えた。得られた溶液を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：１／２〜３／２  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１．９５ｇ、８０％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．１、ＲＴ＝１．３０分。
【０２６８】
Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１．９０ｇ、３．１７mmol）をＮＨ３／ＥｔＯＨ（３０mL）で処理し、密閉容器中１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：１／１〜３／１  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−アミノ−Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（９５０mg、５３％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２、ＲＴ＝１．４６分。
【０２６９】
２−アミノ−Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１５０mg、０．２６５mmol）の１，４−ジオキサン（１０mL）溶液を、亜硝酸tert−ブチル（１４０mg、１．３５mmol）で処理し、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：１／２〜３／２  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１１０mg、７５％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．２、ＲＴ＝１．５６分。
【０２７０】
Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１１０mg、０．１９９mmol）を濃ＨＣｌ（２．００mL、１２M）及びメタノール（４．００mL）の溶液で処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５．０mL）及びＤＩＰＥＡ（０．５０mL）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：１０／１  ジクロロメタン／メタノール）により精製した。粗生成物を下記条件でのＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより更に精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mmol ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（２０．０％ＭｅＣＮから１１分間で５０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４nm。適切な画分を集め、真空下で濃縮して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（５．４０mg、６％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．０、ＲＴ＝１．６９分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.18 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 73.5 Hz, 1H)。
【０２７１】
実施例５
【化４５】
2020510061.tif 000060
２−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−アミノ−Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１００mg、０．１７６mmol）をＨＣｌ（２．０mL、１２M）及びメタノール（４．０mL）の溶液により室温で一晩処理した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５．０mL）及びＤＩＰＥＡ（０．５０mL）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：１０／１  ジクロロメタン／メタノール）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を下記条件でのＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより更に精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mmol ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（１５．０％ ＭｅＣＮから１２分間で５０．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４nm。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２−アミノ−Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（２７．２mg、３５％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１、ＲＴ＝１．３０分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.14 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 3H), 7.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 73.6 Hz, 1H)。
【０２７２】
実施例６
【化４６】
2020510061.tif 000061
上記実施例２に類似する方法を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．０、ＲＴ＝４．２７分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.63 (s, 1H), 13.30 - 13.04 (m, 1H), 10.44 - 9.98 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 6.86 (m, 2H)。
【０２７３】
実施例７
【化４７】
2020510061.tif 000062
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
市販の３−ブロモ−［１，２］チアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３００mg、１．３９mmol）、ＤＩＰＥＡ（３００mg、２．３２mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１４mg、０．１４０mmol）のメタノール（１５mL）溶液を、加圧槽反応器中、ＣＯ（１０atm）下９５℃で５時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に放冷し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：１／３  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、メチル  ［１，２］チアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２２０mg、８１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．１、ＲＴ＝１．１３分。
【０２７４】
水酸化ナトリウム（２．００ｇ、５０．０mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２０mL）溶液に、メチル  ［１，２］チアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２２０mg、１．１３mmol）を加えた。得られた溶液を油浴中５０℃で一晩撹拌し、室温に放冷した。混合物を真空下で濃縮し、溶液のｐＨ値を１N ＨＣｌで３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、［１，２］チアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１４０mg、６９％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．１、ＲＴ＝０．８５分。
【０２７５】
５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１８０mg、０．４６２mmol）のＤＭＡ（２０mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４５mg、１．１２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５４０mg、０．００４４３mmol）、［１，２］チアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（８０．０mg、０．４４４mmol）、ＰｙＡＯＰ（２７９mg、０．５３６mmol）を加えた。得られた溶液を、油浴中４５ｏＣで５時間撹拌した。反応物を氷水と酢酸エチルの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／石油エーテル（１／１））により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２］チアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２００mg、７８％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．１、ＲＴ＝１．７９分。
【０２７６】
Ｎ−［５−［４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２］チアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．３６２mmol）をＨＣｌ／ジオキサン（３０ml、４M）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物（１２０mg）を下記条件でのＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより更に精製した：カラム、XBridge C18、１９＊２５０mm、５um；移動相、移動相Ａ：水／０．１％ ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL/分；勾配：１０分間で２８％ Ｂから５３％ Ｂ；２５４nm；検出器、２５４。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［３−［４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２］チアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４６．５mg、３０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．０、ＲＴ＝２．２０分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.27 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 7.70  - 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 73.5 Hz, 1H)。
【０２７７】
実施例８
【化４８】
2020510061.tif 000063
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−カルボキサミド
市販の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．００ｇ、５．０５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５０ｇ、７．６７mmol）及び［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１．２６ｇ、７．５５mmol）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：１／１０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２−ブロモ−５−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．５０ｇ、９０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０、ＲＴ＝１．２３分。
【０２７８】
２−ブロモ−５−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．００ｇ、３．０４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３０mg、０．６１３mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１３mmol）及びＤＭＳＯ（１０mL）の溶液を、ＣＯ（１０atm）雰囲気下、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に放冷し、沈殿した固体をろ過により除去した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：２／３  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、メチル  ５−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキシラート（８５０mg、９１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１、ＲＴ＝１．６４分。
【０２７９】
メチル  ５−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキシラート（８５０mg、２．７６mmol）のメタノール（２０mL）溶液を、水酸化ナトリウム（２００mg、５．００mmol）の水（１０mL）溶液で処理した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶液のｐＨ値を１N ＨＣｌで３に調整した。固体をろ過により集めて、５−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸（７３８mg、９１％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１、ＲＴ＝１．５２分。
【０２８０】
５−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸（１６６mg、０．５６６mmol）のＤＭＡ（３．０mL）溶液に、５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２００mg、０．５１３mmol）、ＤＩＰＥＡ（１９９mg、１．５４mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（６．３０mg、０．０５２０mmol）及びＰｙＡＯＰ（２９４mg、０．５６４mmol）を加えた。得られた溶液を、油浴中４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：１／１  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキサミド（２２０mg、６４％）を赤色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．２、ＲＴ＝１．４２分。
【０２８１】
Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキサミド（２２０mg、０．３３１mmol）を、トリフルオロ酢酸（１５mL）で処理した。得られた溶液を油浴中で一晩加熱還流し、室温に放冷した。得られた混合物を真空下で濃縮し、溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で７に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルの短いパッド（溶媒：２／３  酢酸エチル／石油エーテル）に通してろ過した。粗生成物を下記条件でのＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより更に精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（４０．０％から１０分間で５１．０％へ、１分間で９５．０％へ、９５．０％で１分間保持、２分間で４０．０％に低下）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキサミド（８．９０mg、７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．０、ＲＴ＝２．００分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H)。
【０２８２】
実施例９
【化４９】
2020510061.tif 000064
２−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
tert−ブチル  Ｎ−［３−（［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバマート（１００mg、０．１９２mmol）を、ジクロロメタン（４．０mL）中、トリフルオロ酢酸（４．０mL）で処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５．００mL）及びＤＩＰＥＡ（０．５０mL）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を下記条件でのＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより更に精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mmol ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（１５．０％ ＭｅＣＮから１２分間で５５．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４nm。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２−アミノ−Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４０．３mg、５０％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．０、ＲＴ＝２．７６分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H)。
【０２８３】
実施例１０
【化５０】
2020510061.tif 000065
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン（５００mg、２．５２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６．０mg、０．２４９mmol）、XantPhos（２９０mg、０．５０１mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．６３ｇ、１２．６mmol）のメタノール（２．０mL）及びトルエン（６．０mL）溶液を、ＣＯ（１０atm）雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：１／１  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（２６０mg、５８％）を黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；ＰＥ／ＥＡ＝１／１。
【０２８４】
メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（２５０mg、１．４１mmol）のテトラヒドロフラン（２．０mL）溶液を、水（１．０mL）中のＬｉＯＨ（６８．０mg、２．８３mmol）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を１N ＨＣｌで３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２００mg、８７％）を無色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１。
【０２８５】
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（８３．０mg、０．５０９mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３．００mg、０．０２５０mmol）、ＤＩＰＥＡ（１０１mg、０．７８１mmol）、ＰｙＡＯＰ（２６６mg、０．５１０mmol）及び５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００mg、０．２５６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：９／１  ジクロロメタン／メタノール）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（８０mg、２９％）を褐色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【０２８６】
Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（８０．０mg、０．１５０mmol）を、ジクロロメタン（２．０mL）中、トリフルオロ酢酸（１．０mL）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を下記条件でのＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより更に精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（４０％ＡＣＮから７分間で７０％へ）；検出器、ＵＶ２５４、２２０nm。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（７．２mg、１２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１、ＲＴ＝２．８４分；1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 9.83(s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 73.6 Hz, 1H)。
【０２８７】
実施例１１
【化５１】
2020510061.tif 000066
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
３−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン（７００mg、３．５３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７９．０mg、０．３５２mmol）、Xantphos（４０５mg、０．７００mmol）及びＤＩＰＥＡ（２．２８ｇ、１７．６mmol）のメタノール（１５mL）及びトルエン（４５mL）溶液を、ＣＯ（２０atm）雰囲気下、１００℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：９５／５  ジクロロメタン／メタノール）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、メチル  フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、４８％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、ＥＡ／Ｈｅｘ＝１／１。
【０２８８】
メチル  フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１７０mg、０．９６０mmol）のテトラヒドロフラン（２．００mL）溶液を、水（１．００mL）中のＬｉＯＨ（３５．０mg、１．４６mmol）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を１N ＨＣｌで３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１５０mg、９６％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【０２８９】
フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１２８mg、０．７８５mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（６．００mg、０．０４９０mmol）、ＤＩＰＥＡ（３０３mg、２．３４mmol）、ＰｙＡＯＰ（５３２mg、１．０２mmol）、５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２００mg、０．５１３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０mL）溶液を、６０ｏ℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：９５／５  ジクロロメタン／メタノール）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１９０mg（４５％））を黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１。
【０２９０】
Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１９０mg、０．３５５mmol）を、ジクロロメタン（４．０mL）中、トリフルオロ酢酸（１．０mL）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を下記条件でのＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（４０％ ＡＣＮから７分間で７０％へ）；検出器、ＵＶ２５４、２２０nm。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（３２．７mg、２３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１、ＲＴ＝１．８０分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 73.2 Hz, 1H)。
【０２９１】
実施例１２
【化５２】
2020510061.tif 000067
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（２Ｚ）−３−（ジエチルアミノ）−２−フルオロ−２−プロペナール（３２６mg、２．２５mmol−文献：K. Funabiki, T. Ohtsuki, T. lshihara and. Yamanaka, Chem. Lett., 1994, 1075-78の手順に従って合成）及びエチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（６９８mg、４．５０mmol）の酢酸（６ml）溶液を、還流下で４時間加熱した。混合物を室温に放冷し、真空下で濃縮して、淡黄色の固体を与えた。得られた残留物を２M ＮａＯＨ水溶液（１５ml）で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０〜５０％の酢酸エチル）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、エチル  ６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２４mg、５％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５、ＲＴ＝３．８９分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 3.6, 2.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２９２】
エチル  ６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（５４mg、０．２６mmol）及び１M 水酸化リチウム水溶液（２９０μl、０．２９mmol）のＩＭＳ（１．５mL）懸濁液を、室温で４日間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ（２０ml）で処理し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０mg、６８％）を黄色の粉末として与えた。この粗物質を次の反応にそのまま使用した。
【０２９３】
６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０mg、０．１７mmol）、ＤＩＰＥＡ（８９μl、０．５１mmol）、ＨＡＴＵ（７６mg、０．２０mmol）及び５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７１mg、０．１８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）溶液を、室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中酢酸エチル（０〜５０％））により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０mg、３２％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．０、ＲＴ＝４．２４分；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.42 - 9.39 (m, 1H), 8.78 - 8.73 (m, 2H), 8.57 - 8.56 (m, 1H), 8.34 - 8.33 (m, 1H), 7.65 - 7.64 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 6.43 (t, J = 71.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.33 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 4H)。
【０２９４】
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０mg、０．０５mmol）のＩＭＳ（１０mL）溶液にＨＣｌ（６N、１mL）を加え、反応混合物を７０℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、真空中で濃縮した。固体残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０〜５０％の酢酸エチル）により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７mg、８０％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．９、ＲＴ＝３．８９分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 9.84 - 9.80 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.27 (t, J = 72.8 Hz, 1H)。
【０２９５】
実施例１３
【化５３】
2020510061.tif 000068
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
上記実施例１２に類似する方法を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．０、ＲＴ＝３．８０分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 10.44 - 9.70 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.15 (d, J = Hz, 1H), 7.09 (t, J = 73.4Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。
【０２９６】
実施例１４
【化５４】
2020510061.tif 000069
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
上記実施例１２に類似する方法を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０、ＲＴ＝３．８４分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.08 (t, J = 73.4Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.46 (s, 3H)。
【０２９７】
実施例１５
【化５５】
2020510061.tif 000070
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
上記実施例１２に類似する方法を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１、ＲＴ＝３．７４分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。
【０２９８】
ＪＡＫ酵素アッセイを以下のように行った
単離されたリコンビナントＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼドメインの活性を、Caliper LabChip（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用して、ＪＡＫ３由来のペプチド（５−カルボキシフルオレセインによりＮ末端が蛍光ラベルされたＶａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化をモニタリングすることにより測定した。阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯで系列希釈し、ＤＭＳＯ最終濃度２％で、精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Brij-35、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有するキナーゼ反応物 ５０μLに加えた。３８４ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート中、反応物を２２℃で３０分間インキュベートし、次いでＥＤＴＡ含有溶液（１００mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Brij-35、１５０mM ＥＤＴＡ）２５μLの添加により停止させ、ＥＤＴＡの最終濃度を５０mMにした。キナーゼ反応の終了後、Caliper LabChip（登録商標）3000を製造元の仕様書に従って使用し、リン酸化生成物の割合を、総ペプチド基質の比率として決定した。次いでＫｉ値を、ＡＴＰ競合阻害用に改変されたMorrison tight bindingモデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))［Ｋｉ＝Ｋｉ，ａｐｐ／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ，ａｐｐ）］を使用して決定した。
【０２９９】
細胞株におけるＪＡＫ１経路アッセイを以下のように行った
ＪＡＫ１依存性のＳＴＡＴリン酸化を測定するように設計された細胞系アッセイにおいて、阻害能（ＥＣ５０）を決定した。上記されたように、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路を遮断することによるＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害により、肺炎前臨床モデルにおける喘息症状を緩和することができる（Mathew et al., 2001, J Exp Med 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur J. Pharmacol 582(1-3): 154-161）。
【０３００】
１つのアッセイアプローチにおいて、American Type Culture Collection（ATCC; Manassas, VA）から得たＴＦ−１ヒト赤白血病細胞を使用して、ＩＬ−１３刺激の下流のＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定した。アッセイに使用する前に、ＴＦ−１細胞を、０．５％ 活性炭／デキストラン処理済ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．１mM 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）及び１mM ピルビン酸ナトリウムを添加したOptiMEM培地（Life Technologies, Grand Island, NY）中で一晩、ＧＭ−ＣＳＦ欠乏にした。アッセイは、３８４ウェルプレートにおいて、血清を含まないOptiMEM培地中、ウェル当たり３００，０００個の細胞を使用して行った。第２のアッセイアプローチでは、ATCCから得たＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮細胞を、９６ウェルプレートのウェル当たり１００，０００個で、実験の１日前に播種した。ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイを、完全増殖培地（bulletkitを加えた気管支上皮基礎培地；Lonza；Basel, Switzerland）中で行った。
【０３０１】
試験化合物をＤＭＳＯで１：２系列希釈し、次いで使用直前に培地で１：５０希釈した。希釈した化合物をＤＭＳＯ最終濃度０．２％で細胞に加え、３７℃で３０分間（ＴＦ−１アッセイについて）又は１時間（ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイについて）インキュベートした。次いでヒト組換えサイトカインにより、その各々のＥＣ９０濃度（各ロットについて予め決定）で、細胞を刺激した。細胞をＩＬ−１３（R&D Systems, Minneapolis, MN）により３７℃で１５分間刺激した。ＴＦ−１細胞反応を、１０×溶解緩衝液（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）の直接添加により停止させた。一方、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞インキュベーションを、培地の除去及び１×溶解緩衝液の添加により停止させた。得られたサンプルを、プレート中−８０℃で凍結させた。MesoScale Discovery（MSD）技術（Gaithersburg, MD）を使用して、化合物に媒介される細胞溶解物におけるＳＴＡＴ６リン酸化の阻害を測定した。ＥＣ５０値を、ＳＴＡＴリン酸化の５０％阻害（ＤＭＳＯ対照について測定されたものに対して）に必要とされる化合物濃度として決定した。
【０３０２】
表２は、記載された実施例についてのＪＡＫ１  Ｋｉ、ＪＡＫ２  Ｋｉ及びＩＬ−１３−ｐＳＴＡＴ６  ＩＣ５０の情報を提供する。
【０３０３】
【表２】
2020510061.tif 000071
【国際調査報告】
2020510061.tif 000101
2020510061.tif 000102
2020510061.tif 000103
2020510061.tif 000104