(57)【要約】  眼内インプラント用の細胞増殖抑制性ポリマは、少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマと、アクリルモノマ、疎水性アクリルモノマ、親水性アクリルモノマ、シリコーンモノマ、ビニルモノマ、および／またはコラーゲンモノマから選択される少なくとも１種の他のモノマと、を含む。
2020523146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内インプラント用の細胞増殖抑制性ポリマであって、
少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマと、
アクリルモノマ、疎水性アクリルモノマ、親水性アクリルモノマ、シリコーンモノマ、ビニルモノマ、および／またはコラーゲンモノマから選択される少なくとも１種の他のモノマと、
を含む、
ことを特徴とする細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項２】
前記少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマは、第４級アンモニウム系塩モノマである、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項３】
前記第４級アンモニウム系塩モノマは、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロミド（ＭＤＰＢ）、メタクリルオキシエチルセチルアンモニウムクロリド（ＤＭＡＥ−ＣＢ）、２−メタクリルオキシエチルドデシルメチルアンモニウムブロミド（ＭＡＥ−ＤＢ）、２−メタクリルオキシエチルヘキサデシルメチルアンモニウムブロミド（ＭＡＥ−ＨＢ）、および／またはビス（２−メタクリルオキシエチル）ジメチルアンモニウムブロミド（ＩＤＭＡ−１）から選択される、
請求項２記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項４】
前記細胞増殖抑制性モノマは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、または第３級アミノ基を有するモノマから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項５】
前記細胞増殖抑制性モノマは、フェニレンエチニレン、ジメチルアミノメチルスチレン、オクチルスチレン、ジメチルアミノ−エチルアクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、ｎ−ブチルアクリルアミド、および／またはジアリルアンモニウム塩である、
請求項４記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項６】
前記細胞増殖抑制性モノマは、細胞増殖抑制性ペプチドと共有結合する、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項７】
前記細胞増殖抑制性ペプチドは、２つから４つのジスルフィド架橋により安定化されたβシートペプチド（例えば、ヒトα−ディフェンシンおよびヒトβ−ディフェンシン、プレクタシン、またはプロテグリン）、α−ヘリックスペプチド（例えば、ＬＬ−３７、セクロピン、またはマガイニン）、グリシン、プロリン、トリプトファン、アルギニン、またはヒスチジンに富む拡張された構造（例えば、インドリシジン）、および／または１つまたは複数のジスルフィド架橋を有するループペプチド（例えば、バクテリオシン）から選択される、
請求項６記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項８】
前記アクリルモノマは、グリセロールモノメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）、モノメチルエーテルモノメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、イソブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ｎ−オクチルメタクリレート、アリルフェニルエーテル、ベンズヒドリルメタクリレート、ベンジルアクリレート、Ｎ−ベンジルメタクリルアミド、ベンジルメタクリレート、２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチルメタクリレート、４−クロロフェニルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロヘプチルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルメタクリレート、ヘキサフルオロ−イソプロピルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート、ペンタブロモフェニルアクリレート、ペンタブロモフェニルメタクリレート、ペンタフルオロフェニルアクリレート、ペンタフルオロフェニルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−テトラフルオロプロピルメタクリレート、２，４，６−トリブロモフェニルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドモノヒドロクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）モノエチルメタクリレート、メタクリル酸、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロリド、４−（２−アクリルオキシエトキシ）２−ヒドロキシベンゾフェノン、フェニルアクリレート、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−シンナモイルオキシ−エチルアクリレート、シンナミルメタクリレート、グリシジルシンナメート、２−ナフチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、および／または１，４−フェニレンジアクリレート、ならびにポリ（エチレングリコール）ジアクリレートから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項９】
前記疎水性アクリルモノマは、
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、
エチレングリコールジメタクリレートで架橋され、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、エチレングリコールジメタクリレートで架橋される、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのモノマ、
フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとの架橋されたコポリマを形成する、フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとのモノマ、
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、および／または
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、
から選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１０】
前記親水性アクリルモノマは、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのモノマ、および／または
２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
から選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１１】
前記シリコーンモノマは、ジメチルシロキサンおよび／またはジメチルジフェニルシロキサンのモノマから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１２】
前記ビニルモノマは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび／またはＮ−ビニルカルバゾールのモノマから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１３】
前記コラーゲンモノマは、天然由来のＩ−ＸＸＶＩＩＩ型コラーゲンモノマ、遺伝子組換えコラーゲンモノマおよびその断片、ならびに／あるいは合成コラーゲンモノマおよびその断片、のモノマから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の他のモノマは、メチルアクリレートとメチルメタクリレートとから選択されるアクリルモノマ、または、式：Ｒ２ＳｉＯを有するシリコーンモノマ（式中、Ｒは、メチル、エチル、またはフェニルである）、あるいはビニルカーボネートとビニルカルバメートとから選択されるビニルモノマである、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１５】
前記細胞増殖抑制性ポリマは、透明、不透明、または半透明である、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１６】
前記細胞増殖抑制性ポリマは、可逆的に変形可能である、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１７】
前記眼内インプラントは、人工角膜または緑内障バルブである、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１８】
眼内インプラント用の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法であって、
細胞増殖抑制性ポリマを提供するために、少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマを、アクリルモノマ、疎水性アクリルモノマ、親水性アクリルモノマ、シリコーンモノマ、ビニルモノマ、および／またはコラーゲンモノマから選択される少なくとも１種の他のモノマと反応させる工程と、
前記細胞増殖抑制性ポリマを眼内インプラントに使用する工程と、
を含む、
ことを特徴とする細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマは、第４級アンモニウム系塩モノマである、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２０】
前記第４級アンモニウム系塩モノマは、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロミド（ＭＤＰＢ）、メタクリルオキシエチルセチルアンモニウムクロリド（ＤＭＡＥ−ＣＢ）、２−メタクリルオキシエチルドデシルメチルアンモニウムブロミド（ＭＡＥ−ＤＢ）、２−メタクリルオキシエチルヘキサデシルメチルアンモニウムブロミド（ＭＡＥ−ＨＢ）、および／またはビス（２−メタクリルオキシエチル）ジメチルアンモニウムブロミド（ＩＤＭＡ−１）から選択される、
請求項１９記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２１】
前記細胞増殖抑制性モノマは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、または第３級アミノ基を有するモノマから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２２】
前記細胞増殖抑制性モノマは、フェニレンエチニレン、ジメチルアミノメチルスチレン、オクチルスチレン、ジメチルアミノエチルアクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、ｎ−ブチルアクリルアミド、および／またはジアリルアンモニウム塩である、
請求項２１記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２３】
前記細胞増殖抑制性モノマは、細胞増殖抑制性ペプチドと共有結合する、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２４】
前記細胞増殖抑制性ペプチドは、２つから４つのジスルフィド架橋により安定化されたβシートペプチド（例えば、ヒトα−ディフェンシンおよびヒトβ−ディフェンシン、プレクタシン、またはプロテグリン）、α−ヘリックスペプチド（例えば、ＬＬ−３７、セクロピン、またはマガイニン）、グリシン、プロリン、トリプトファン、アルギニン、またはヒスチジンに富む拡張された構造（例えば、インドリシジン）、および／または１つまたは複数のジスルフィド架橋を有するループペプチド（例えば、バクテリオシン）から選択される、
請求項２３記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２５】
前記アクリルモノマは、グリセロールモノメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）、モノメチルエーテルモノメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、イソブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ｎ−オクチルメタクリレート、アリルフェニルエーテル、ベンズヒドリルメタクリレート、ベンジルアクリレート、Ｎ−ベンジルメタクリルアミド、ベンジルメタクリレート、２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチルメタクリレート、４−クロロフェニルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロヘプチルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルメタクリレート、ヘキサフルオロ−イソプロピルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート、ペンタブロモフェニルアクリレート、ペンタブロモフェニルメタクリレート、ペンタフルオロフェニルアクリレート、ペンタフルオロフェニルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−テトラフルオロプロピルメタクリレート、２，４，６−トリブロモフェニルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドモノヒドロクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）モノエチルメタクリレート、メタクリル酸、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロリド、４−（２−アクリルオキシエトキシ）２−ヒドロキシベンゾフェノン、フェニルアクリレート、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−シンナモイルオキシ−エチルアクリレート、シンナミルメタクリレート、グリシジルシンナメート、２−ナフチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、および／または１，４−フェニレンジアクリレート、ならびにポリ（エチレングリコール）ジアクリレートから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２６】
前記疎水性アクリルモノマは、
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、
エチレングリコールジメタクリレートで架橋され、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、エチレングリコールジメタクリレートで架橋される、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのモノマ、
フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとの架橋されたコポリマを形成する、フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとのモノマ、
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、および／または
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、
から選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２７】
前記親水性アクリルモノマは、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのモノマ、および／または
２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
から選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２８】
前記シリコーンモノマは、ジメチルシロキサンおよび／またはジメチルジフェニルシロキサンのモノマから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２９】
前記ビニルモノマは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび／またはＮ−ビニルカルバゾールのモノマから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３０】
前記コラーゲンモノマは、天然由来のＩ−ＸＸＶＩＩＩ型コラーゲンモノマ、遺伝子組換えコラーゲンモノマおよびその断片、ならびに／あるいは合成コラーゲンモノマおよびその断片、のモノマから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の他のモノマは、メチルアクリレートとメチルメタクリレートとから選択されるアクリルモノマ、または、式：Ｒ２ＳｉＯを有するシリコーンモノマ（式中、Ｒは、メチル、エチル、またはフェニルである）、あるいはビニルカーボネートとビニルカルバメートとから選択されるビニルモノマである、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３２】
前記細胞増殖抑制性ポリマは、透明、不透明、または半透明である、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３３】
前記細胞増殖抑制性ポリマは、可逆的に変形可能である、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３４】
前記眼内インプラントは、人工角膜または緑内障バルブである、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、「CELL GROWTH INHIBITING COPOLYMER FOR USE IN OPHTHALMIC IMPLANTS」の名称において２０１８年１月３１日に出願された米国特許仮出願第６２／６２４，２８４号と、「CELL GROWTH INHIBITING COPOLYMER FOR USE IN OPHTHALMIC IMPLANTS」の名称において２０１７年６月１６日に出願された米国特許仮出願第６２／５２０，５９９号と、に対する優先権を主張するものであり、当仮出願のそれぞれの開示は、全ての目的に対して、その全開示内容が本明細書に参照として組み込まれる。
【０００２】
本開示は、少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマと、アクリルモノマ、シリコーンモノマ、ビニルモノマ、および／またはコラーゲンモノマから選択される少なくとも１種の他のモノマと、を共重合させることにより得られる細胞増殖抑制性ポリマを対象とする。本開示のコポリマは、細胞増殖抑制性で、透明、不透明、または半透明で、生体適合性で、可逆的に変形可能である。さらに、本開示によるコポリマは、眼内インプラントデバイスに使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
眼インプラントの周りの細胞増殖は、デバイスの臨床的有効性を減じ得る。眼インプラントの例は、眼内レンズ（ＩＯＬ）と、緑内障バルブと、角膜移植と、人工角膜プロテーゼとしても知られている人工角膜と、を含む。眼内インプラント手術後の非制御の細胞増殖は、多くの場合、結果として視力喪失をもたらす。
【０００４】
ＩＯＬの場合、後房レンズは、典型的には、水晶体の天然の水晶体嚢内に移植される。外科医の最善の努力にもかかわらず、通常、白内障摘出とＩＯＬ移植との完了後に、後嚢膜の上に水晶体上皮細胞が残っている。これらの残留する水晶体上皮細胞は、細胞分裂が可能であり、視軸上でのそれらの増殖は、患者の視力低下をもたらし得る、後嚢混濁として知られる状態を生じ得る。全ての白内障手術患者の約１／３は、ＹＡＧレーザー切嚢術として知られる手順を受ける必要があるだろう。このＹＡＧレーザー手順は、一般的に、安全で有効であるとみなされるが、網膜裂孔や、網膜剥離や、失明などの合併症を生じ得る。
【０００５】
緑内障バルブの場合、これらのデバイスは、前眼房と結膜下腔との間に永久的な連通を作り出すことにより、排水のための代替の経路を提供するように設計されている。これらのデバイスにおける意図される効果は、患者にとって健康な範囲に眼内圧を引き下げることである。しかしながら、結膜下腔内に存する緑内障排出デバイスの一部が、しばしば、瘢痕組織で覆われ、それにより、体液の流出を妨げ、手術を無効にしてしまうことも、当技術分野において周知である。
【０００６】
人工角膜の場合、貫通性設計を有する人工角膜の５０％超において生じる共通の状況は、人工角膜後膜（retroprosthetic membrane）の成長である。これらの線維性血管膜は、インプラントの後方において成長し、視覚路を塞ぎ得る。これが生じる場合、視力を回復するためには、レーザー切除または術中切除のいずれかが必要となり得る。いくつかの事例においては、組織が人工角膜の前部を覆って成長し、それにより視力を妨げる可能性もある。他の発明者らは、眼内インプラントの周りの細胞増殖が眼内インプラント手術の効力を低下させ得ることを認めている。提案されている代替の方策の１つは、細胞増殖抑制性化学物質でインプラントの表面を被覆するか、または細胞増殖抑制性化学物質を同表面に共有結合させることである。この方法の限界は、被覆または共有結合した化学物質が、インプラントの表面から浸食され得ることである。したがって、これらのタイプのインプラントの細胞増殖抑制特性は、時間と共に低下し、患者への手術の結果を悪化させ得ることが予想される。
【０００７】
提案されている別の方策は、眼内インプラントのポリマに細胞増殖抑制性金属イオンを注入することである。金属イオンをポリマに注入した場合、金属イオンは、拡散によりポリマを通ってポリマの外へと自由に移動できる。金属イオンは、ポリマ構造自体とは共有結合しない。ポリマの外への金属イオンの拡散は、有毒となり得る。特に、金属銀と金属銅とは、眼内インプラント用のポリマ中に注入する薬剤として提案されている。遊離金属イオンの使用は、市販のプラスチック製品と、カテーテルなどの短期的使い捨て医療機器と、において広く使用されているが、金属イオンは、眼に対して危険であることが知られている。
【０００８】
銀症（argyrosis）は、眼の銀毒性に対する医学用語である。銀症は、結果として、結膜と虹彩とのスレートグレイ変色を生じさせることが報告されている。また、銀症は、結果として白内障（cataract）と網膜の黄斑症（retinal maculopathy）とを生じさせることも分かっており、これらは両方とも、視力を脅かす疾患である。
【０００９】
眼における銅毒性は、結果として、角膜の周りに、カイザー・フライシャー輪と呼ばれる特徴的な緑色の輪を生じさせる。さらに、複数の研究が、銅毒性が、眼内炎（ぶどう膜炎）、出血、硝子体液化、低眼圧（hypotony）、虹彩虚血（iris ischemia）、網膜損傷などの眼の合併症を引き起こし得ることを実証している。
【００１０】
注入したポリマ中には、限られた量の金属イオンしか含まれていない。拡散により金属イオンがポリマから枯渇するため、ポリマの細胞増殖抑制特性は低下し、したがって、移植されたデバイスの効力も低下するであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前述の理由から、先行技術の限界を有さない、眼内インプラント手術後の細胞増殖を減らすための改良された新規の方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマと、アクリルモノマ、シリコーンモノマ、ビニルモノマ、および／またはコラーゲンモノマから選択される少なくとも１種のモノマと、を共重合させることにより得られる細胞増殖抑制性ポリマを提供する。本開示のコポリマは、細胞増殖抑制性で、生体適合性で、可逆的に変形可能である。これらの特徴は、小さな切開部を通じた移植のために設計された眼内インプラントの最適な機能にとって望ましい。さらに、コポリマの表面だけでなく、コポリマの全体が、細胞増殖抑制特性を有するため、このタイプのコポリマから作製された眼内インプラントは、たとえインプラントの表面が、時間と共に浸食されても、それらの細胞増殖抑制特性を失わないであろう。このことは、瞬きがポリマ材料の浸食を引き起こすような、眼の表面に曝される眼内インプラントにとって特に重要である。本開示のポリマの表面が浸食された場合、表面の下の細胞増殖抑制性ポリマは、依然として細胞増殖を抑制し、それにより、インプラントの機能を最適化し続けるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、細胞増殖抑制性で、生体適合性で、可逆的に変形可能なポリマの重合の実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の説明は、当業者が本明細書において説明される実施形態を作製および使用することを可能にするために提示される。単なる例として、特定のデバイスと、技術と、用途と、の説明が提供される。本明細書において説明される実施例に対する様々な改変は、当業者には容易に明らかであり、本明細書において定義される一般原理は、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の実施例と用途とに適用されるであろう。「例示的」という言葉は、「実例例示として提供される」ことを意味するために、本明細書において使用される。「例示的」として本明細書において説明される任意の態様または設計は、必ずしも、他の態様または設計よりも好ましいまたは有利であるとして解釈されるものではない。したがって、本開示は、本明細書において説明され示される実施例に限定されることを意図されないが、特許請求の範囲と一致した範囲に合致するものである。
【００１５】
本明細書において使用される場合、任意の生物学的薬物に対する言及は、生物学的製剤の任意の断片、修飾、または変異体、例えば、任意のペグ化形態、グリコシル化形態、脂質化形態、環化形態、または共役形態の生物学的製剤またはそのような断片、修飾、または変異体、あるいはそれらのいずれかのプロドラッグなど、を包含する。本明細書において使用される場合、任意の小分子薬物に対する言及は、その任意の塩、酸、塩基、水和物、溶媒和物、エステル、異性体、または多形体、あるいはそれらのいずれかの代謝物またはプロドラッグを包含する。本明細書において使用される略語は、化学分野および生物学分野におけるそれらの従来の意味を有する。
【００１６】
本明細書において開示されるプロセスにおける工程の特定の順序または階層構造は、例示的アプローチの例であることは理解されるべきである。設計の優先性に基づいて、プロセスにおける工程の特定の順序または階層構造は、本開示の範囲内に留まりつつ、再編されてもよいことが理解されよう。添付の任意の方法クレームは、サンプル順序において様々な工程の要素を提示するが、提示される特定の順序または階層構造に限定されることは意図されない。
【００１７】
したがって、本開示は、少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマと、アクリルモノマ、シリコーンモノマ、ビニルモノマ、および／またはコラーゲンモノマから選択される少なくとも１種の他のモノマと、を共重合させることにより得られる細胞増殖抑制性ポリマを対象とする。本開示のコポリマは、細胞増殖抑制性で、生体適合性で、可逆的に変形可能なコポリマである。さらに、本開示にかかるコポリマは、眼内インプラント型デバイスに使用され得る。他の態様において、開示されるコポリマ材料は、少なくともいくつかの用途における使用にとって好適な、透明、不透明、または半透明の材料である。
【００１８】
一実施形態において、細胞増殖抑制性モノマは、第４級アンモニウム系モノマから選択される。第４級アンモニウム系モノマの例は、メタクリロイルオキシドデシルピリジニ
ウムブロミド（ＭＤＰＢ）である。ＭＤＰＢは、歯科用接着剤および歯科用樹脂と共重合する場合、虫歯のリスクを減らすために使用されている。さらに、ＭＤＰＢが哺乳動物細胞の増殖を抑制することも分かっている。第４級アンモニウム系モノマの別の例は、モノマのメタクリロイルオキシエチルセチルアンモニウムクロリド（ＤＭＡＥ−ＣＢ）である。
【００１９】
別の実施形態において、ポリマ材料中に組み入れられ得る細胞増殖抑制性モノマの量を増加させ、それにより、２つの重合可能なメタクリル部分を有するように第４級アンモニウムモノマを修飾することによって、細胞増殖抑制活性を高めることも可能である。
【００２０】
別の実施形態において、細胞増殖抑制性モノマは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、または第３級アミノ基を有し得る。これらのタイプの細胞増殖抑制性モノマの例は、次に限定されるわけではないが、フェニレンエチニレンと、ジメチルアミノメチルスチレンと、オクチルスチレンと、ジメチルアミノエチルアクリルアミドと、アミノエチルアクリルアミドと、ｎ−ブチルアクリルアミドと、第２級アミノ基または第３級アミノ基のどちらかを有するジアリルアンモニウム塩と、を含む。
【００２１】
さらなる別の実施形態において、細胞増殖抑制性モノマは、細胞増殖抑制性ペプチドと共有結合する。細胞増殖抑制性ペプチドの例は、２つから４つのジスルフィド架橋により安定化されたβシートペプチド（例えば、ヒトα−ディフェンシンおよびヒトβ−ディフェンシン、プレクタシン、またはプロテグリン）、α−ヘリックスペプチド（例えば、ＬＬ−３７、セクロピン、またはマガイニン）、グリシン、プロリン、トリプトファン、アルギニン、またはヒスチジンに富む拡張された構造（例えば、インドリシジン）、ならびに１つまたは複数のジスルフィド架橋を有するループペプチド（例えば、バクテリオシン）を含む。
【００２２】
他の実施形態において、生体適合性で、可逆的に変形可能なポリマを作製するために使用される好適なアクリルモノマは、以下のモノマ：グリセロールモノメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）、モノメチルエーテルモノメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、イソブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ｎ−オクチルメタクリレート、アリルフェニルエーテル、ベンズヒドリルメタクリレート、ベンジルアクリレート、Ｎ−ベンジルメタクリルアミド、ベンジルメタクリレート、２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチルメタクリレート、４−クロロフェニルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロヘプチルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルメタクリレート、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート、ペンタブロモフェニルアクリレート、ペンタブロモフェニルメタクリレート、ペンタフルオロフェニルアクリレート、ペンタフルオロフェニルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−テトラフルオロプロピルメタクリレート、２，４，６−トリブロモフェニルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドモノヒドロクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）モノエチルメタクリレート、メタクリル酸、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロリド、４−（２−アクリルオキシエトキシ）２−ヒドロキシベンゾフェノン、フェニルアクリレート、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−シンナモイルオキシエチルアクリレート、シンナミルメタクリレート、グリシジルシンナメート、２−ナフチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、１，４−フェニレンジアクリレート、およびポリ（エチレングリコール）ジアクリレートのうちの少なくとも１種を含む。
【００２３】
一実施形態において、少なくとも１種の他のモノマは、疎水性アクリルモノマから選択される。疎水性アクリルモノマの例は、次に限定されるわけではないが、以下のものを含む。
【００２４】
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、（ＡｃｒｙＳｏｆ（登録商標）  ＩＱ）Ａｌｃｏｎ、Ａ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、６２０１  Ｓｏｕｔｈ  Ｆｒｅｅｗａｙ、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ  ７６１３４−２００１から入手可能。
【００２５】
エチレングリコールジメタクリレートで架橋され、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、エチレングリコールジメタクリレートで架橋される、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのモノマ、（Ｔｅｃｎｉｓ（登録商標）  （ＡＭＯ））Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ、１７００  Ｅ  Ｓｔ  Ａｎｄｒｅｗ  Ｐｌ、Ｓａｎｔａ  Ａｎａ、ＣＡ  ９２７０５から入手可能。
【００２６】
フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとの架橋されたコポリマを形成する、フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとのモノマ、（ＡＦ−１（登録商標）  （ＨＯＹＡ））Ｈｏｙａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、７−５、Ｎａｋａ−Ｏｃｈｉａｉ  ２−ｃｈｏｍｅ、Ｓｈｉｎｊｕｋｕ−ｋｕ  Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎから入手可能。
【００２７】
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、（ＨＩ５６）Ｃｏｎｔａｍａｃ（登録商標）  Ｌｔｄ．、Ｃａｒｌｔｏｎ  Ｈｏｕｓｅ、Ｓｈｉｒｅ  Ｈｉｌｌ、Ｓａｆｆｒｏｎ  Ｗａｌｄｅｎ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＢ１１  ３ＡＵから入手可能。
【００２８】
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、（ＢＥＮＺ  ＨＦ−１．２）Ｂｅｎｚ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、６４４７  Ｐａｒｋｌａｎｄ  Ｄｒｉｖｅ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ  ３４２４３から入手可能。
【００２９】
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、（Ｂｅｎｚ  ＨＦ−２）Ｂｅｎｚ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、６４４７  Ｐａｒｋｌａｎｄ  Ｄｒｉｖｅ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ  ３４２４３から入手可能。
【００３０】
一実施形態において、少なくとも１種の他のモノマは、親水性アクリルモノマから選択される。親水性アクリルモノマの例は、次に限定されるわけではないが、以下のものを含む。
【００３１】
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、（ＣＩ２６）Ｃｏｎｔａｍａｃ（登録商標）  Ｌｔｄ．、Ｃａｒｌｔｏｎ  Ｈｏｕｓｅ、Ｓｈｉｒｅ  Ｈｉｌｌ、Ｓａｆｆｒｏｎ  Ｗａｌｄｅｎ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＢ１１  ３ＡＵから入手可能。
【００３２】
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、（ＭＩＣＳ２２）Ｃｏｎｔａｍａｃ（登録商標）Ｌｔｄ．、Ｃａｒｌｔｏｎ  Ｈｏｕｓｅ、Ｓｈｉｒｅ  Ｈｉｌｌ、Ｓａｆｆｒｏｎ  Ｗａｌｄｅｎ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＢ１１  ３ＡＵから入手可能。
【００３３】
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、（ＣＩ１８）  Ｃｏｎｔａｍａｃ（登録商標）Ｌｔｄ．、Ｃａｒｌｔｏｎ  Ｈｏｕｓｅ、Ｓｈｉｒｅ  Ｈｉｌｌ、Ｓａｆｆｒｏｎ  Ｗａｌｄｅｎ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＢ１１  ３ＡＵから入手可能。
【００３４】
２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのモノマ、（Ｂｅｎｚ  ＩＯＬ１２５）Ｂｅｎｚ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、６４４７  Ｐａｒｋｌａｎｄ  Ｄｒｉｖｅ，Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ  ３４２４３から入手可能。
【００３５】
２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、（ＢｅｎｚＦｌｅｘ  ２６）Ｂｅｎｚ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、６４４７  Ｐａｒｋｌａｎｄ  Ｄｒｉｖｅ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ  ３４２４３から入手可能。
【００３６】
他の実施形態において、生体適合性で、可逆的に変形可能なポリマを作製するために使用されるシリコーンモノマは、ジメチルシロキサンおよび／またはジメチルジフェニルシロキサンモノマのモノマのうちの少なくとも１種を含む。
【００３７】
他の実施形態において、生体適合性で、可逆的に変形可能なポリマを作製するために使用されるビニルモノマは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび／またはＮ−ビニルカルバゾールモノマのモノマのうちの少なくとも１種を含む。
【００３８】
他の実施形態において、透明、不透明、または半透明で、生体適合性の、可逆的に変形可能なポリマを作製するために使用されるコラーゲンモノマは、天然由来のＩ−ＸＸＶＩＩＩ型コラーゲンモノマ、遺伝子組換えコラーゲンモノマおよびその断片、ならびに／あるいは合成コラーゲンモノマおよびその断片、のモノマのうちの少なくとも１種を含む。
【００３９】
図１は、細胞増殖抑制性で、可逆的に変形可能なポリマの重合の実施形態を示す。この図において、細胞増殖抑制性ポリマは、少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマを、アクリルモノマ、シリコーンモノマ、ビニルモノマ、および／またはコラーゲンモノマから選択される少なくとも１種のモノマと共重合させることにより得られる。重合後、結果として得られるポリマ性網目構造は、ポリマ網目構造の全体に亘って、間隔をおいて固定された細胞増殖抑制性ポリマを含む。
【００４０】
本発明の特徴を特に示し、その好ましい実施形態を参照しながら説明したが、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、それらに前述の変更および他の変更が為されてもよいことは、当業者により理解されるであろう。同様に、様々な図は、本開示に含まれ得る特徴および機能性の理解に役立つ、本開示の実例の構造または他の構成を表し得る。本開示は、図に示された実例の構造または構成に制限されないが、様々な代替の構造および構成を使用することにより実践され得る。さらに、本開示は、様々な例示的実施形態および実践形態に関連して、上記において説明されるが、１つまたは複数の個々の実施形態において説明される様々な特徴および機能性は、それらが説明される特定の実施形態にそれらの適用が制限されないことは理解されるべきである。その代わりに、それら様々な特徴および機能性は、そのような実施形態が説明されるか否かに関係なく、また、そのような特徴が、説明された実施形態の一部として提示されるか否かに関係なく、単独においてまたはいくつかの組み合わせにおいて、本開示の他の実施形態の１つまたは複数に適用されることができる。すなわち、本開示の広さおよび範囲は、上記において説明される例示的実施形態のいずれにも制限されるべきではない。
【図１】
2020523146.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月6日(2020.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内インプラント用の細胞増殖抑制性ポリマであって、
少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマと、
アクリルモノマ、疎水性アクリルモノマ、親水性アクリルモノマ、シリコーンモノマ、ビニルモノマ、および／またはコラーゲンモノマから選択される少なくとも１種の他のモノマと、
を含む、
ことを特徴とする細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項２】
前記少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマは、第４級アンモニウム系塩モノマである、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項３】
前記第４級アンモニウム系塩モノマは、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロミド（ＭＤＰＢ）、メタクリルオキシエチルセチルアンモニウムクロリド（ＤＭＡＥ−ＣＢ）、２−メタクリルオキシエチルドデシルメチルアンモニウムブロミド（ＭＡＥ−ＤＢ）、２−メタクリルオキシエチルヘキサデシルメチルアンモニウムブロミド（ＭＡＥ−ＨＢ）、および／またはビス（２−メタクリルオキシエチル）ジメチルアンモニウムブロミド（ＩＤＭＡ−１）から選択される、
請求項２記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項４】
前記細胞増殖抑制性モノマは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、または第３級アミノ基を有するモノマから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項５】
前記細胞増殖抑制性モノマは、フェニレンエチニレン、ジメチルアミノメチルスチレン、オクチルスチレン、ジメチルアミノ−エチルアクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、ｎ−ブチルアクリルアミド、および／またはジアリルアンモニウム塩である、
請求項４記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項６】
前記細胞増殖抑制性モノマは、細胞増殖抑制性ペプチドと共有結合する、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項７】
前記細胞増殖抑制性ペプチドは、２つから４つのジスルフィド架橋により安定化されたβシートペプチド（例えば、ヒトα−ディフェンシンおよびヒトβ−ディフェンシン、プレクタシン、またはプロテグリン）、α−ヘリックスペプチド（例えば、ＬＬ−３７、セクロピン、またはマガイニン）、グリシン、プロリン、トリプトファン、アルギニン、またはヒスチジンに富む拡張された構造（例えば、インドリシジン）、および／または１つまたは複数のジスルフィド架橋を有するループペプチド（例えば、バクテリオシン）から選択される、
請求項６記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項８】
前記アクリルモノマは、グリセロールモノメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）、モノメチルエーテルモノメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、イソブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ｎ−オクチルメタクリレート、アリルフェニルエーテル、ベンズヒドリルメタクリレート、ベンジルアクリレート、Ｎ−ベンジルメタクリルアミド、ベンジルメタクリレート、２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチルメタクリレート、４−クロロフェニルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロヘプチルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルメタクリレート、ヘキサフルオロ−イソプロピルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート、ペンタブロモフェニルアクリレート、ペンタブロモフェニルメタクリレート、ペンタフルオロフェニルアクリレート、ペンタフルオロフェニルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−テトラフルオロプロピルメタクリレート、２，４，６−トリブロモフェニルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドモノヒドロクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）モノエチルメタクリレート、メタクリル酸、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロリド、４−（２−アクリルオキシエトキシ）２−ヒドロキシベンゾフェノン、フェニルアクリレート、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−シンナモイルオキシ−エチルアクリレート、シンナミルメタクリレート、グリシジルシンナメート、２−ナフチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、および／または１，４−フェニレンジアクリレート、ならびにポリ（エチレングリコール）ジアクリレートから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項９】
前記疎水性アクリルモノマは、
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、
エチレングリコールジメタクリレートで架橋され、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、エチレングリコールジメタクリレートで架橋される、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのモノマ、
フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとの架橋されたコポリマを形成する、フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとのモノマ、
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、および／または
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、
から選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１０】
前記親水性アクリルモノマは、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのモノマ、および／または
２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
から選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１１】
前記シリコーンモノマは、ジメチルシロキサンおよび／またはジメチルジフェニルシロキサンのモノマから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１２】
前記ビニルモノマは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび／またはＮ−ビニルカルバゾールのモノマから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１３】
前記コラーゲンモノマは、天然由来のＩ−ＸＸＶＩＩＩ型コラーゲンモノマ、遺伝子組換えコラーゲンモノマおよびその断片、ならびに／あるいは合成コラーゲンモノマおよびその断片、のモノマから選択される、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の他のモノマは、メチルアクリレートとメチルメタクリレートとから選択されるアクリルモノマ、または、式：Ｒ２ＳｉＯを有するシリコーンモノマ（式中、Ｒは、メチル、エチル、またはフェニルである）、あるいはビニルカーボネートとビニルカルバメートとから選択されるビニルモノマである、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１５】
前記細胞増殖抑制性ポリマは、透明、不透明、または半透明である、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１６】
前記細胞増殖抑制性ポリマは、可逆的に変形可能である、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１７】
前記眼内インプラントは、眼内レンズ、緑内障バルブ、角膜移植、または人工角膜である、
請求項１記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【請求項１８】
眼内インプラント用の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法であって、
細胞増殖抑制性ポリマを提供するために、少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマを、アクリルモノマ、疎水性アクリルモノマ、親水性アクリルモノマ、シリコーンモノマ、ビニルモノマ、および／またはコラーゲンモノマから選択される少なくとも１種の他のモノマと反応させる工程と、
前記細胞増殖抑制性ポリマを眼内インプラントに使用する工程と、
を含む、
ことを特徴とする細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の細胞増殖抑制性モノマは、第４級アンモニウム系塩モノマである、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２０】
前記第４級アンモニウム系塩モノマは、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロミド（ＭＤＰＢ）、メタクリルオキシエチルセチルアンモニウムクロリド（ＤＭＡＥ−ＣＢ）、２−メタクリルオキシエチルドデシルメチルアンモニウムブロミド（ＭＡＥ−ＤＢ）、２−メタクリルオキシエチルヘキサデシルメチルアンモニウムブロミド（ＭＡＥ−ＨＢ）、および／またはビス（２−メタクリルオキシエチル）ジメチルアンモニウムブロミド（ＩＤＭＡ−１）から選択される、
請求項１９記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２１】
前記細胞増殖抑制性モノマは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、または第３級アミノ基を有するモノマから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２２】
前記細胞増殖抑制性モノマは、フェニレンエチニレン、ジメチルアミノメチルスチレン、オクチルスチレン、ジメチルアミノエチルアクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、ｎ−ブチルアクリルアミド、および／またはジアリルアンモニウム塩である、
請求項２１記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２３】
前記細胞増殖抑制性モノマは、細胞増殖抑制性ペプチドと共有結合する、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２４】
前記細胞増殖抑制性ペプチドは、２つから４つのジスルフィド架橋により安定化されたβシートペプチド（例えば、ヒトα−ディフェンシンおよびヒトβ−ディフェンシン、プレクタシン、またはプロテグリン）、α−ヘリックスペプチド（例えば、ＬＬ−３７、セクロピン、またはマガイニン）、グリシン、プロリン、トリプトファン、アルギニン、またはヒスチジンに富む拡張された構造（例えば、インドリシジン）、および／または１つまたは複数のジスルフィド架橋を有するループペプチド（例えば、バクテリオシン）から選択される、
請求項２３記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２５】
前記アクリルモノマは、グリセロールモノメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）、モノメチルエーテルモノメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、イソブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ｎ−オクチルメタクリレート、アリルフェニルエーテル、ベンズヒドリルメタクリレート、ベンジルアクリレート、Ｎ−ベンジルメタクリルアミド、ベンジルメタクリレート、２−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチルメタクリレート、４−クロロフェニルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロヘプチルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルメタクリレート、ヘキサフルオロ−イソプロピルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルアクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート、ペンタブロモフェニルアクリレート、ペンタブロモフェニルメタクリレート、ペンタフルオロフェニルアクリレート、ペンタフルオロフェニルメタクリレート、１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−テトラフルオロプロピルメタクリレート、２，４，６−トリブロモフェニルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドモノヒドロクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）モノエチルメタクリレート、メタクリル酸、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロリド、４−（２−アクリルオキシエトキシ）２−ヒドロキシベンゾフェノン、フェニルアクリレート、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−シンナモイルオキシ−エチルアクリレート、シンナミルメタクリレート、グリシジルシンナメート、２−ナフチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、および／または１，４−フェニレンジアクリレート、ならびにポリ（エチレングリコール）ジアクリレートから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２６】
前記疎水性アクリルモノマは、
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、
エチレングリコールジメタクリレートで架橋され、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、エチレングリコールジメタクリレートで架橋される、エチルアクリレートとエチルメタクリレートと２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレートとのモノマ、
フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとの架橋されたコポリマを形成する、フェニルエチルメタクリレートとｎ−ブチルアクリレートとフルオロアルキルメタクリレートとのモノマ、
ブタンジオールジアクリレートで架橋され、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、フェニルエチルアクリレートとフェニルエチルメタクリレートとブタンジオールジアクリレートとのモノマ、
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、および／または
２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−フェニルエチルアクリレートと２−フェニルエチルメタクリレートとのモノマ、
から選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２７】
前記親水性アクリルモノマは、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートと２−エトキシエチルメタクリレートとのモノマ、および／または
２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマを形成する、２−ヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマ、
から選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２８】
前記シリコーンモノマは、ジメチルシロキサンおよび／またはジメチルジフェニルシロキサンのモノマから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項２９】
前記ビニルモノマは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび／またはＮ−ビニルカルバゾールのモノマから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３０】
前記コラーゲンモノマは、天然由来のＩ−ＸＸＶＩＩＩ型コラーゲンモノマ、遺伝子組換えコラーゲンモノマおよびその断片、ならびに／あるいは合成コラーゲンモノマおよびその断片、のモノマから選択される、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の他のモノマは、メチルアクリレートとメチルメタクリレートとから選択されるアクリルモノマ、または、式：Ｒ２ＳｉＯを有するシリコーンモノマ（式中、Ｒは、メチル、エチル、またはフェニルである）、あるいはビニルカーボネートとビニルカルバメートとから選択されるビニルモノマである、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３２】
前記細胞増殖抑制性ポリマは、透明、不透明、または半透明である、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３３】
前記細胞増殖抑制性ポリマは、可逆的に変形可能である、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマの調整方法。
【請求項３４】
前記眼内インプラントは、眼内レンズ、緑内障バルブ、角膜移植、または人工角膜である、
請求項１８記載の細胞増殖抑制性ポリマ。
【国際調査報告】
2020523146.tif 000004
2020523146.tif 000005
2020523146.tif 000006