(57)【要約】Ｓｙｋ阻害薬及びその使用方法を提供する。具体的には、式（Ｉ）に示すキノリノン、又はキナゾリノン誘導体、又はその薬学的に許容される塩、その製造方法、薬物組成物及びＳｙｋ受容体関連疾患の治療薬におけるその使用を提供する。【化１】2020523328.tif 000120
2020523328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2020523328.tif 000100
（式中、
Ｗは、Ｃ（Ｒ７）又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から独立して選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ８によって置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜６員ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ（Ｏ）基、３〜６員ヘテロシクロアルキルＣ（Ｏ）基、フェニルＣ（Ｏ）基、５〜６員ヘテロアリールＣ（Ｏ）基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２基、Ｃ３−６シクロアルキルＳＯ２基、３〜６員ヘテロシクロアルキルＳＯ２基、フェニルＳＯ２基又は５〜６員ヘテロアリールＳＯ２基から選択され、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ（Ｏ）基、３〜６員ヘテロシクロアルキルＣ（Ｏ）基、フェニルＣ（Ｏ）基、５〜６員ヘテロアリールＣ（Ｏ）基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２基、Ｃ３−６シクロアルキルＳＯ２基、３〜６員ヘテロシクロアルキルＳＯ２基、フェニルＳＯ２基又は５〜６員ヘテロアリールＳＯ２基は、任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｘは、任意の２つの位置にＨ原子を失った３〜１２員環から選択され、前記環は、任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｌは、化学結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ又はＮＨＳＯ２ＮＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にＲ１０によって置換され、
Ｒ８、Ｒ９は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又はＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロＣ１−３アルキル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
且つ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、前記６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基は、
任意選択的にＲ８によって置換される）。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン又は５〜１２員ヘテロアリール基から独立して選択され、前記５〜１２員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ８によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から独立して選択され、前記フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基は、任意選択的にＲ８によって置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、
【化２】
2020523328.tif 000101
から選択され、任意選択的にＲ８によって置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、
【化３】
2020523328.tif 000102
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又は
【化４】
2020523328.tif 000103
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８は、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンから選択され、ただし、Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基
、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒから選択され、ただし、Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、
【化５】
2020523328.tif 000104
から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択され、ただし、Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、
【化６】
2020523328.tif 000105
から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンから選択され、Ｒ２は、５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、ただし、Ｒ２は、任意選択的にＲ８によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒから選択され、Ｒ２は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から選択され、ただし、Ｒ２は、任意選択的にＲ８によって置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、Ｈ又はＦから選択され、Ｒ２は、
【化７】
2020523328.tif 000106
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基は、任意選択的にＲ９によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、Ｈ又はハロゲンから独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選択され、ただし、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基は、任意選択的にＲ９によって置換さ
れる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基は、任意選択的にＲ９によって置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘは、任意の２つの位置にＨ原子を失ったベンゼン環又は５〜１０員複素芳香環から選択され、前記Ｘは、任意選択的にＲ９によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘは、任意の２つの位置にＨ原子を失った、ベンゼン環、
【化８】
2020523328.tif 000107
フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、テトラゾール環又はトリアジン環から選択され、前記Ｘは、任意選択的にＲ９によって置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘは、
【化９】
2020523328.tif 000108
から選択され、前記Ｘは、任意選択的にＲ９によって置換される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘは、
【化１０】
2020523328.tif 000109
から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、メチル基又はＯＣＨ３から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌは、化学結合、ＮＨ又はＳＯ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にＲ１０によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、並びに、次の化合物
【化１１】
2020523328.tif 000110
より任意の位置で１つのＨ原子を失った基から選択され、前記アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、並びに、次の化合物
【化１２】
2020523328.tif 000111
より任意の位置で１つのＨ原子を失った基は、任意選択的にＲ１０によって置換される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、メチル基、イソプロピル基、シクロブチル基、
【化１３】
2020523328.tif 000112
から選択され、前記ＮＨ２、メチル基、イソプロピル基、シクロブチル基、
【化１４】
2020523328.tif 000113
は、任意選択的にＲ１０によって置換される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、メチル基、
【化１５】
2020523328.tif 000114
から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ基、ハロＣ１−３アルキル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、並びに、次の化合物
【化１６】
2020523328.tif 000115
より任意の位置で１つのＨ原子を失った基から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１０は、Ｆ、ＯＨ、トリフルオロメチル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、メチル基、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は
【化１７】
2020523328.tif 000116
から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物は、
【化１８】
2020523328.tif 000117
【化１９】
2020523328.tif 000118
【化２０】
2020523328.tif 000119
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と、１種もしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬物組成物。
【請求項３５】
Ｓｙｋ受容体関連疾患の治療薬を製造するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項３４に記載の薬物組成物の使用。
【請求項３６】
治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の投与又は請求項３４に記載
の薬物組成物の投与を含むＳｙｋ受容体関連疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本願は、２０１７年６月１４日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０１７１０４４８４３８．Ｘの中国発明特許出願の優先権を主張し、当該出願の全体内容が参照により本願に援用される。
【０００２】
本願は、医薬技術の分野に関し、Ｓｙｋ阻害薬又はその薬学的に許容される塩、その製造方法及び薬物組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ：ｓｐｌｅｅｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）は、細胞内チロシンプロテインキナーゼであり、ＺＡＰ７０プロテインキナーゼファミリーのメンバーである。ＳｙｋはＢ細胞初期発生、リンパ球の発生、成熟Ｂ細胞の機能発揮において重要な役割を果たす。これらのプロセスで様々なシグナル伝達経路に関与し、Ｓｒｃキナーゼのリン酸化を経なくても機能を発揮できる。Ｓｙｋは造血幹細胞の中で一般的に発現される他に、上皮細胞、肝細胞、線維芽細胞、神経細胞及び乳腺組織などの非造血細胞の中でも発現され、様々な機能を有する。
【０００４】
人類の多くの疾患で、例えば、アレルギー反応、喘息、炎症及び自己免疫疾患で、Ｓｙｋ
ＰＴＫの機能不全が確認されている。多くの関連研究により、Ｓｙｋが急性又は慢性炎症における一つの重要な媒介であることが証明されていた。いくつかの一般的なＢ細胞リンパ腫では、いずれもＳｙｋの活性化が確認されている。例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫及びＢ細胞慢性リンパ性白血病で、いずれも非抗原依存性的にリン酸化されたＳｙｋが検出されている。研究者は濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞におけるＳｙｋを阻害すれば、下流のシグナル伝達分子のリン酸化レベルを低下させ、そして腫瘍細胞の増殖及び生存を阻害できることを見出した。また、骨髄異形成症候群及び末梢Ｔ細胞リンパ腫でＳｙｋ転座が確認されていることから、当該キナーゼは癌原遺伝子として機能することが一層証明されていた。従って、Ｂ細胞リンパ腫及び白血病を含む特定種類の癌の治療において、Ｓｙｋの活性阻害を利用できる。
【発明の概要】
【０００５】
本願は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2020523328.tif 000003
式中、
Ｗは、Ｃ（Ｒ７）又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基
、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から独立して選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ８によって置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜６員ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基Ｃ（Ｏ）、Ｃ３−６シクロアルキル基Ｃ（Ｏ）、３〜６員ヘテロシクロアルキル基Ｃ（Ｏ）、フェニル基Ｃ（Ｏ）、５〜６員ヘテロアリール基Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−６アルキル基ＳＯ２、Ｃ３−６シクロアルキル基ＳＯ２、３〜６員ヘテロシクロアルキル基ＳＯ２、フェニル基ＳＯ２又は５〜６員ヘテロアリール基ＳＯ２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基Ｃ（Ｏ）、Ｃ３−６シクロアルキル基Ｃ（Ｏ）、３〜６員ヘテロシクロアルキル基Ｃ（Ｏ）、フェニル基Ｃ（Ｏ）、５〜６員ヘテロアリール基Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−６アルキル基ＳＯ２、Ｃ３−６シクロアルキル基ＳＯ２、３〜６員ヘテロシクロアルキル基ＳＯ２、フェニル基ＳＯ２又は５〜６員ヘテロアリール基ＳＯ２は、任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｘは、任意の２つの位置にＨ原子を失った３〜１２員環から選択され、前記環は、任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｌは、化学結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ又はＮＨＳＯ２ＮＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にＲ１０によって置換され、
Ｒ８、Ｒ９は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又はＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロＣ１−３アルキル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基ＳＯ２、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
且つ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、前記６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【０００６】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン又は５〜１２員ヘテロアリール基から独立して選択され、前記５〜１２員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【０００７】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から独立して選択され、前記フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【０００８】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基又はピリジル基から独立して選択され、前記チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基又はピリジル基は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【０００９】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ８は、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基から選択される。
【００１０】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ８は、アミノ基又はメチル基から選択される。
【００１１】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、
【化２】
2020523328.tif 000004
から選択され、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００１２】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、
【化３】
2020523328.tif 000005
から選択される。
【００１３】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又は
【化４】
2020523328.tif 000006
から選択される。
【００１４】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンから選択され、ただし、Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００１５】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又は
Ｂｒから選択され、ただし、Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００１６】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基又はピリジル基から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択され、ただし、Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００１７】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、
【化５】
2020523328.tif 000007
から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択され、ただし、Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００１８】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、
【化６】
2020523328.tif 000008
から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択される。
【００１９】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンから選択され、Ｒ２は、５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、ただし、Ｒ２は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００２０】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒから選択され、Ｒ２は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から選択され、ただし、Ｒ２は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００２１】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＦから選択され、Ｒ２は、ピラゾリル基に選択され、ただし、Ｒ２は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００２２】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＦから選択され、Ｒ２は、
【化７】
2020523328.tif 000009
から選択される。
【００２３】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基は、任意選択的にＲ９によって置換される。
【００２４】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、Ｈ又はハロゲンから独立して選択される。
【００２５】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ又はＣｌから独立して選択される。
【００２６】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｗは、Ｃ（Ｒ７）であり、Ｒ７はＨであり、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌから独立して選択される。
【００２７】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｗは、Ｎであり、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌから独立して選択される。
【００２８】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選択され、ただしＣ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基は、任意選択的にＲ９によって置換される。
【００２９】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ５は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基は、任意選択的にＲ９によって置換される。
【００３０】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ５は、メチル基に選択される。
【００３１】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｘは、任意の２つの位置にＨ原子を失ったベンゼン環又は５〜１０員複素芳香環から選択され、前記Ｘは、任意選択的にＲ９によって置換される。
【００３２】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｘは、任意の２つの位置にＨ原子を失ったベンゼン環、
【化８】
2020523328.tif 000010
フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、テトラゾール環又はトリアジン環から選択され、前記Ｘは、
任意選択的にＲ９によって置換される。
【００３３】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｘは、任意の２つの位置にＨ原子を失ったベンゼン環又はピリジン環から選択され、前記Ｘは、任意選択的にＲ９によって置換される。
【００３４】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｘは、
【化９】
2020523328.tif 000011
から選択され、前記Ｘは、任意選択的にＲ９によって置換される。
【００３５】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｘは、
【化１０】
2020523328.tif 000012
から選択される。
【００３６】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
【００３７】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、メチル基又はＯＣＨ３から選択される。
【００３８】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｌは、化学結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ又はＮＨＳＯ２ＮＨから選択される。
【００３９】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｌは、化学結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２から選択される。
【００４０】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｌは、化学結合、ＮＨ又はＳＯ２から選択される。
【００４１】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にＲ１０によって置換される。
【００４２】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、任意の位置
に１つのＨ原子を失った、
【化１１】
2020523328.tif 000013
から選択され、前記アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、任意の位置に１つのＨ原子を失った、
【化１２】
2020523328.tif 000014
は、任意選択的にＲ１０によって置換される。
【００４３】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、メチル基、イソプロピル基、シクロブチル基、
【化１３】
2020523328.tif 000015
から選択され、前記ＮＨ２、メチル基、イソプロピル基、シクロブチル基、
【化１４】
2020523328.tif 000016
は、任意選択的にＲ１０によって置換される。
【００４４】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、メチル基、
【化１５】
2020523328.tif 000017
から選択される。
【００４５】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ基、ハロＣ１−３アルキル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基ＳＯ２又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００４６】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、任意の位置に１つのＨ原子を失った、
【化１６】
2020523328.tif 000018
から選択される。
【００４７】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１０は、Ｆ、ＯＨ、トリフルオロメチル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、メチル基、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、又は
【化１７】
2020523328.tif 000019
から選択される。
【００４８】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）に記載のとおりである。
【化１８】
2020523328.tif 000020
ただし、Ｒ２は、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、前記６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ８によって置換され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＬは、式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【００４９】
本願に係る式（ＩＩ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ２は、ピラゾリル基に選択され、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００５０】
本願に係る式（ＩＩ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ２は、
【化１９】
2020523328.tif 000021
に選択される。
【００５１】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）に記載のとおりである。
【化２０】
2020523328.tif 000022
ただし、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＸは、式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【００５２】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）に記載のとおりである。
【化２１】
2020523328.tif 000023
ただし、Ｒ１は、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びＬは、式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【００５３】
本願に係る式（ＩＶ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００５４】
本願に係る式（ＩＶ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から選択され、前記Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００５５】
本願に係る式（ＩＶ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基又はピリジル基から選択され、前記Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００５６】
本願に係る式（ＩＶ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、
【化２２】
2020523328.tif 000024
から選択され、前記Ｒ１は、任意選択的にＲ８によって置換される。
【００５７】
本願に係る式（ＩＶ）の化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、
【化２３】
2020523328.tif 000025
から選択される。
【００５８】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）に記載のとおりである。
【化２４】
2020523328.tif 000026
ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びＬは、式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【００５９】
本願に係る式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
【化２５】
2020523328.tif 000027
【化２６】
2020523328.tif 000028
【化２７】
2020523328.tif 000029
から選択される。
【００６０】
本願のもう一つの態様は、本願に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬物組成物に関する。いくつかの実施形態において、本願に係る薬物組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００６１】
本願に係る薬物組成物は本願に係る化合物と、その薬学的に許容される塩と、適切な薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせて製造できる。例えば、固体、半固体、液体又は気体製剤として、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、溶液型製剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアロゾルなどを製造してもよい。
【００６２】
本願に係る化合物、その薬学的に許容される塩又はその薬物組成物の一般的な投与経路は、経口、直腸、経粘膜、経腸、又は局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本願に係る薬物組成物は、本分野で周知の方法、例えば、混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などを採用して製造できる。
【００６４】
経口投与の場合、活性化合物と本分野で周知の薬学的に許容される賦形剤とを混合して当該薬物組成物を製造できる。これらの賦形剤を使用して本願に係る化合物を患者の経口投与用の錠剤、丸剤、タブレット剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤などを製造できる。一般的な混合、充填又は打錠の方法を採用して固体経口組成物を製造できる。例えば、下記方法を採用できる。前記活性化合物と固体賦形剤とを混合し、得た混合物を任意選択的に粉砕し、必要であれば他の適切な賦形剤を加え、次に当該混合物を加工して顆粒を形成させることにより、錠剤又は糖衣錠のコアを得る。適切な賦形剤は、接着剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、甘味剤又は矯正剤などを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
薬物組成物は、適切な単位剤形の無菌溶液製剤、懸濁剤又は凍結乾燥製品などとして、非経口投与にも適用される。充填剤、緩衝剤又は界面活性剤など適切な賦形剤を使用できる。
【００６６】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意の適切な経路及び方法で投与されてもよい。例えば、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与される。式（Ｉ）の化合物の治療有効量は約０．０００１〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であり、例えば０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の用量と投与頻度は、患者の個体状態によって決定される。例えば、１日１回又は２回、又は１日３回以上の投与である。また、間欠的に投与されてもよい。例えば、一定の日数で患者に式（Ｉ）の化合物の１日用量を投与し、続いて同日数又はより長い期間に、患者に式（Ｉ）の化合物の１日用量を投与しない。
【００６８】
本願のもう一つの態様は、Ｓｙｋ受容体関連疾患の治療薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記薬物組成物の使用を提供する。
【００６９】
本願のもう一つの態様は、Ｓｙｋ受容体関連疾患の治療方法を提供し、前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記薬物組成物の投与を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｓｙｋ受容体関連疾患は、癌又は炎症性疾患から選択される。いくつかの実施形態において、Ｓｙｋ受容体関連疾患は、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性リンパ球白血病、急性リンパ球白血病、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー誘発炎症性疾患、多発性硬化症、自己免疫疾患、急性炎症反応、アレルギー性疾患又は多発性嚢胞腎から選択される。
［定義及び説明］
【００７１】
特に説明された場合を除き、本明細書で使用されている下記用語及び表現は、以下記載の意味を有する。特定の用語又は表現は、特に定義された場合を除き、不明確又は不明瞭なものとしてではなく、本分野通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載された場合、対応する製品又はその有効成分を指す。
【００７２】
用語「薬学的に許容される」は、ヒト及び動物の組織と接触して使用されるのに適し、毒性と刺激性を持たず、アレルギー反応や他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【００７３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明により発現された特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性を示さない酸又は塩基で製造される、本発明に係る化合物の塩を指す。本発明に係る化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合、適切な塩基を当該化合物の中性形態と接触させる方法により塩基付加塩を得ることができる。本発明に係る化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合、適切な酸を当該化合物の中性形態と接触させる方法により酸付加塩を得ることができる。本発明のいくつかの特定の化合物に塩基性及び酸性の官能基が含まれるため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転化できる。
【００７４】
本発明に係る化合物の一部は、不斉炭素原子（キラル中心）又は二重結合を有してもよい。ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体及び個別の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。例えば、化合物の構造に含まれる
【化２８】
2020523328.tif 000030
であってもよい。例えば、化合物の構造に含まれる
【化２９】
2020523328.tif 000031
であってもよい。
【００７５】
本明細書に記載の化合物にエチレン二重結合又は他の幾何不斉中心が含まれる場合、特に規定された場合を除き、それはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様のように、全ての互変異性体はいずれも、本願の範囲に含まれる。例えば、
【化３０】
2020523328.tif 000032
は互いに互変異性体である。
【００７６】
本発明に係る化合物には、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明に記載のこのような化合物は、シス異性体とトランス異性体、（−）−エナンチオマーと（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びラセミ混合物と他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーを大量に含有する混合物を含み、これらの混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基には、別の不斉炭素原子が存在してもよい。上記全ての異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００７７】
不斉合成、不斉試薬又は他の通常技術により光学活性を有する（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体及びＤ異性体とＬ異性体を製造できる。本発明に係る特定の化合物の１種のエナンチオマーを得るには、不斉合成、又は不斉助剤の誘導作用を利用して製造できる。ただし、得られたジアステレオマー混合物を分離して、補助的な官能基を脱去させることにより、純粋な所望のエナンチオマーを得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が含まれる場合、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成して、当分野で周知の通常方法によりジアステレオマーの分割を行って回収することにより、純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーにより行われ、当該クロマトグラフィーにはキラルな固定相を使用し、任意選択的に化学誘導法と組み合わせても
よい（例えば、アミンからのカルバメート生成）。
【００７８】
本発明に係る化合物は、当該化合物を構成する１つ以上の原子に、非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、放射性同位体、例えば、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）を使用して化合物を標識できる。本発明に係る化合物の同位体による変形は、放射性の有無にかかわらず、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
用語「薬学的に許容される賦形剤」とは、生体に顕著な刺激を与えず、当該活性化合物の生体活性及び性能を損なわない賦形剤を指す。適切な賦形剤は当業者に周知されるものである。例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性のポリマー、親水性又は疎水性の材料、ゼラチン、オイル、溶剤、水などが挙げられる。
【００８０】
用語「有効量」又は「治療的有効量」とは、所望の効果を得られる薬物又は製剤の十分な用量を指す。有効量は、投与対象の年齢及び一般状況、具体的な有効成分によって個体的に異なるが、場合によっては、適切な有効量は当業者が通常の試験を行って決定できる。
【００８１】
用語「有効成分」、「治療剤」、「有効成分」又は「有効剤」とは、対象とする障害や異常、疾患又は症状を効果的に治療できる実際に存在する化学物質を指す。
【００８２】
用語「任意選択的」又は「任意選択的に」とは、その次に述べられる事項又は状況は生じる又は生じない両方の可能性があり、当該説明には前記事項又は状況が生じる場合又は生じない場合が含まれる。例えば、エチル基が「任意選択的に」ハロゲンによって置換されるとは、エチル基は置換されていない（ＣＨ２ＣＨ３）、単一置換されている（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換されている（例えば、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２など）又は完全置換されている（ＣＦ２ＣＦ３）のいずれかであってもよい。また、当業者が理解できるように、１つ以上の置換基を含む任意の官能基には、空間的に存在及び／又は合成できない特定の置換又は置換形式が適用されない。
【００８３】
本明細書で使用される用語「Ｃｍ−ｎ」とは、当該部分がｍ〜ｎ個の炭素原子を有することを指す。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、当該シクロアルキル基が３〜１０個の炭素原子を有することを指す。「Ｃ０−６アルキレン基」とは、当該アルキレン基が０〜６個の炭素原子を有することを指す。アルキレン基が０個の炭素原子を有する場合、当該官能基は化学結合である。
【００８４】
本明細書に記載の数字範囲は、所定範囲内の各整数を指すものである。例えば、「Ｃ１−１０」は当該官能基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子又は１０個の炭素原子を有してもよいことを指す。
【００８５】
用語「置換された」とは、特定の官能基における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基によって置換されることを指す。ただし特定原子の原子価状態が正常であり、且つ、置換後の化合物が安定的であることが条件である。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）（オキソ基ともいう）である場合、２つの水素原子が置換されることを意味し、ケトン置換はアリール基に生じない。
【００８６】
いずれかの変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造に１回以上出現する場合、それぞれの場合に独立して定義される。そのため、例えば、１つの官能基が０〜２個のＲによって置換された場合、前記官能基は任意選択的に最大２つのＲによって置換され、それぞれの場合にＲは独立して選択される。また、置換基及び／又はその変形形態の組み合わせは
、当該組み合わせにより安定的な化合物が生成される場合のみ認められる。
【００８７】
いずれかの変数が化学結合に選択される場合、それによって接続された２つの官能基は直接的につながることを意味する。例えば、Ａ−Ｌ−Ｚで、Ｌが化学結合である場合、当該構造は実際にＡ−Ｚである。
【００８８】
１つの置換基が埋まらない場合、当該置換基は存在しないことを表す。例えば、Ａ−ＸでＸが埋まらない場合、当該構造は実際にＡであることを表す。１つの置換基の化学結合が交差して同一の環上の２つの原子に接続できる場合、当該置換基は当該環上の任意の原子と結合できる。挙げられた置換基で、どの原子によって化学構造式に含まれるが具体的に提及されていない化合物に接続されることが明記されない場合、当該置換基はその任意の原子によって結合できる。置換基及び／又はその変形形態の組み合わせは、当該組み合わせにより安定的な化合物が生成される場合のみ認められる。例えば、構造単位
【化３１】
2020523328.tif 000033
は、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の１つの位置に置換が生じ得ることを表す。
【００８９】
特に規定された場合を除き、用語「ハロ」又は「ハロゲン」自体、又は別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」は、単一置換のハロアルキル基及び多置換のハロアルキル基を含むことが意図される。例えば、用語「ハロＣ１−３アルキル基」には、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基及び３−ブロモプロピル基などが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
用語「ヒドロキシ基」とは、−ＯＨを指す。
【００９１】
用語「シアノ基」とは、−ＣＮを指す。
【００９２】
用語「アミノ基」とは、−ＮＨ２を指す。
【００９３】
用語「アルキル基」とは、炭素原子と水素原子からなる直鎖状又は分枝状の飽和脂肪族炭化水素官能基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などを指す。当該特定のアルキル基は、その全ての異性体の形態を含む。例えば、プロピル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２を含み、例えばブチル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。用語「Ｃ１−８アルキル基」とは、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。用語「Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。用語「Ｃ１−４アルキル基」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。用語「Ｃ１−３アルキル基」とは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００９４】
用語「アルコキシ基」とは、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００９５】
用語「シクロアルキル基」とは、炭素原子と水素原子のみからなる単環の飽和脂肪族炭化水素官能基を指す。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基などであることが好ましい。
【００９６】
特に規定された場合を除き、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を指す。炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、及びこれらのヘテロ原子を含む原子団を含む。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００９７】
特に規定された場合を除き、「環」は、置換された又は置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を指す。前記環は、単環、連環、スピロ環、縮合環又は二環を含む。環上の原子数は通常、環の員数として定義される。例えば、「５〜７員環」は、環状に配列された５〜７個の原子を指す。特に規定された場合を除き、当該環は任意選択的に１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニル基、ピリジル基及びピペリジニル基を含む。
【００９８】
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、単環、二環又はスピロ環として存在し得る完全飽和の環状官能基を指す。特に説明された場合を除き、当該へテロ環は通常、硫黄、酸素及び／又は窒素から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１つ又は２つのヘテロ原子）を含む３〜１０員環である。３員ヘテロシクロアルキル基の例は、オキシラニル基、チイラニル基、アジリジニル基を含むがこれらに限定されず、４員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基を含むこれらに限定されず、５員ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラゾリル基を含むがこれらに限定されず、６員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、１，４−チオキサニル基、１，４−ジオキソラン基、チオモルホリニル基、１，３−ジチエニル基、１，４−ジチエニル基を含むがこれらに限定されず、７員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼパニル基、オキセパン基、チエパン基を含むがこれらに限定されず、８員ヘテロシクロアルキル基の例は、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基を含むがこれらに限定されず、９員ヘテロシクロアルキル基の例は、２−オキソ−７−アザスピロ［３，５］ノニル基を含むがこれらに限定されない。
【００９９】
用語「アリール基」とは、共役のπ電子系の全炭素単環又は縮合多環を有する芳香環官能基を指す。例えば、アリール基は６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子又は６〜１２個の炭素原子を有してもよい。アリール基の例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどを含むがこれらに限定されない。
【０１００】
用語「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された少なくとも１つの環上原子を含み、好ましくはＮ、Ｏ又はＳから選択された１つ、２つ又は３つの環上原子を含み、残りの環上原子はＣであり、少なくとも１つの芳香環を有する単環又は縮合多環系を指す。好ましくは、ヘテロアリール基は１つの４〜８員環、特に５〜８員環を有するか、又は６〜１４個、特に６〜１０個の環上原子を含む複数の縮合環を含む。ヘテロアリール基の例は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、イン
ドリル基、イソインドリル基などを含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
本願に係る化合物は、以下記載の具体的な実施形態、他の化学的合成方法と組み合わせてなる実施形態及び当業者が熟知する等価な代替形態を含み、好ましい実施形態は本願に係る実施例を含むがこれらに限定されない、当業者が熟知する様々な合成方法によって製造できる。
【０１０２】
本願に係る具体的な実施形態における化学反応は、適切な溶剤において行われるが、当該溶剤は本願に係る化学的変化及びその必要な試薬と原料に使用可能なものでなければならない。場合によっては、本願に係る化合物を得るために、当業者が既存の実施形態を踏まえ合成ステップ又は反応プロセスに修正又は選択を加える必要がある。
【０１０３】
本分野で合成スキームの設定における一つの考慮すべき重要な事項は、反応性官能基（例えば、本願でアミノ基）に対する適切な保護基の選択である。例えば、これに関してＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  Ｅｄ）．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照できる。本願に援用されている全ての参照文献は、その全体内容が本願に組み込まれる。
【０１０４】
合成スキームＡ：
【化３２】
2020523328.tif 000034
ただし、官能基の定義は式ＩＩＩの化合物に記載のとおりである。
【０１０５】
合成スキームＢ：
【化３３】
2020523328.tif 000035
ただし、官能基の定義は式ＩＶ化合物に記載のとおりである。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
以下記載の具体的な実施例は、当業者が本願をよりよく理解し実施できるようにするためのものである。それらは本願の範囲に対する制限としてではなく、本願に対する例示的な説明と代表的な例として見なされるべきである。当業者が理解できるように、他にも本願に係る化合物の合成経路は存在する。以下記載されているのは非限制的な実施例に過ぎない。
【０１０７】
特に説明された場合を除き、温度とは摂氏温度を指す。本願で使用される溶剤は市販品として入手できる。
【０１０８】
本願で下記略号を使用する。ＴＭＳＣＨＮ２は（トリメチルシリル）ジアゾメタンを、Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＤＩＥＡ（ＤＩＰＥＡ）はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムを、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓはジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンを、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を、ＤＴＴはジチオトレイトールを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンを、ＤＡＳＴは三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄を、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析を、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を、ＤＭＥはジメチルエーテルを表す。
【０１０９】
実施例１：１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化３４】
2020523328.tif 000036
【０１１０】
ステップＡ：６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチル−キノリル−２−オン（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（８０５．２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６５２．７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）とを溶解したジオキサン（４．００ｍＬ）と水（１．００ｍＬ）の混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７２．７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で反応液を７時間攪拌する。反応液を水４０ｍＬで希釈して、ジクロロメタン４０ｍＬで２回抽出し、食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水してそのままクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール系）によって分離して表題化合物を得る。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
ステップＢ：［６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］トリフレート
０℃で、６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−キノリル−２（１Ｈ）−オン（３４０．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＤＭＡＰ（１２５．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、Ｔｆ２Ｏ（５８１．２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、０．３３９ｍＬ）とを加え、次にピリジン（２４４．４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）を加える。１５℃で１６時間攪拌して反応させる。反応液を水４０ｍＬで希釈して、ジクロロメタン４０ｍＬで２回抽出し、食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水してそのままクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝５０：５０）によって分離して表題化合物を得る。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
ステップＣ：６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
２０℃で、［６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］トリフレート（１５０ｍｇ、３２３．６７μｍｏｌ）と４−モルホリノアニリン（８６．５３ｍｇ、４８５．５１μｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１５８．１９ｍｇ、４８５．５１μｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３７．４６ｍｇ、６４．７３μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．６４ｍｇ、３２．３７μｍｏｌ）とを加える。窒素ガスで保護して１００℃で７時間攪拌する。反応液を水４０ｍＬで希釈して、ジクロロメタン４０ｍＬで２回抽出し、食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水してそのままクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝１００％〜６０：４０）によって分離して表題化合物を得る。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，７Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０１１６】
ステップＤ：１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン（３０．００ｍｇ、６１．０３μｍｏｌ）のメタノール溶液にＰｄ（ＯＨ）２（３０．００ｍｇ）を加え、５０℃で水素ガス雰囲気（４５ｐｓｉ）において１６時間攪拌する。反応液を濾過してメタノール３０ｍＬ
でケーキを洗浄する。濾液を遠心脱水して分取ＨＰＬＣによって分離（トリフルオロ酢酸系）して表題化合物１を得る。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，７Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例２：１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化３５】
2020523328.tif 000037
【０１１９】
ステップＡ：５−ブロモ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン
窒素ガスで保護して、５−ブロモインドリン−２，３−ジオン（５０．００ｇ、２２１．２１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１４４．１５ｇ、４４２．４２ｍｍｏｌ）とを溶解したアセトニトリル（７００ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル（３９．９３ｇ、２４３．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌する。反応液を２Ｌの水に注入して、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ値を６に調節する。析出した固体を濾過し乾燥させて、表題化合物を得る。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
ステップＢ：６−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチルキノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、５−ブロモ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（４４．００ｇ、１８３．３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３７．１０ｇ、３６６．６０ｍｍｏｌ）とを溶解したエタノール（１Ｌ）溶液に、２５℃でＴＭＳＣＨＮ２（２ｍｏｌ／Ｌ、９１．６５ｍＬ）を滴加し、２５℃で１２時間攪拌する。反応液を半分に濃縮させて、濾過する。酢酸エチル（１００ｍＬ）でケーキを洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
ステップＣ：６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート
窒素ガスで保護して、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３９．１４ｇ、１３
８．７３ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチルキノリル−２（１Ｈ）−オン（２３．５０ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ）とピリジン（２１．９５ｇ、２７７．４７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．１３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）とを溶解したジクロロメタン（４００ｍＬ）に滴加する。２５℃で３時間攪拌する。１Ｎの塩酸で反応をクエンチして、ｐＨを６に調節する。飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し蒸発して表題化合物を得る。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
ステップＤ：６−ブロモ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に、６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート（２８．００ｇ、８１．９５ｍｍｏｌ）と、５−モルホリノピリジル−２−アミノ（１６．１５ｇ、９０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．７４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５３．４０ｇ、１６３．９０ｍｍｏｌ）とを加える。２５℃で６時間攪拌する。反応液を濾過して、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）でケーキを洗浄する。固体を乾燥させて表題化合物を得る。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０，１６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．６７（ｍ，７Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０１２７】
ステップＥ：１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶液に、６−ブロモ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン（１０．００ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８．３２ｇ、６０．２０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．１６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．６１ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）とを加える。１１０℃で１２時間攪拌する。反応液を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でケーキを洗浄する。水相を除去し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、濃縮させ、濾過して、乾燥させて表題化合物２を得る。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．６０−１２．５６（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），８．１３−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，４Ｈ）。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例３：１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（（５−）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2020523328.tif 000038
【０１３０】
ステップＡ：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジル−２−アミン窒素ガスで保護して、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサンシクロペンタボラン（２．２９ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３．７７ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３２．５６ｍｇ、４５４．５０μｍｏｌ）とを、５−ヨードピリジル−２−アミン（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を溶解したジオキサン（３２ｍＬ）と水（８ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素ガスで保護して、８０℃で３時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出する。飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって表題化合物を得る。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１−５．９４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
ステップＢ：５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジル−２−アミン
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジル−２−アミン（１．２９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）と水の混合溶液に、１０％パラジウム炭素（０．１２ｇ）を加え、水素ガスが充填されたバルーンで３回置換して、室温で１６時間攪拌する。珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回リンスし、濾液を遠心脱水して表題化合物を得る。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０１３４】
ステップＣ：１−メチル−３（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジル−２−アミン（６３．７１ｍｇ、３５７．４４μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１４５．５８ｍｇ、４４６．８１μｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４．４７ｍｇ、５９．５７μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．２８ｍｇ、２９．７９μｍｏｌ）とを、１−メチル−２−オキソ−６−（１−
（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート（１５０．００ｍｇ、２９７．８７μｍｏｌ）を溶解したジオキサン（８ｍＬ）溶液に加え、窒素ガスで保護して、１００℃で１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出する。飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって表題化合物を得る。
【０１３５】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
ステップＤ：１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（（５−）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
室温で、１−メチル−３（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン（１００．００ｍｇ、１８８．０７μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解する。９５℃で３時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、遠心脱水し、反応液に水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で２回抽出する。飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸）によって分離して表題化合物３を得る。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，４Ｈ），−０．０１−−０．０１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例４：１−メチル−３−［［５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化３７】
2020523328.tif 000039
【０１３９】
ステップＡ：１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン
窒素ガスで保護して、ピペラジン（２．５５ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）とを溶解したアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．１１ｇ、３６．９５ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（６３６．８３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃で１６時間攪拌する。そのまま濾過し、加熱されたアセトニトリルでケーキを洗浄し、濾液から固体が析出すると、再度濾過して、少量の常温アセトニトリルでケーキを洗浄し、最後にケーキを遠心脱水して、表題化合物を得る。
【０１４０】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４１】
ステップＢ：１−（６−ニトロピリジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
塩化亜鉛（１Ｍ、９．９０ｍＬ）とオキセタン−３−オン（７１２．９２ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）とを溶解したメタノール（２０ｍＬ）溶液に、実施例４のＡの生成物（１．０３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間攪拌して、数回に分けてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２１．７０ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、５０℃に加熱して１４時間反応させる。そのまま濾過し、濾液及びメタノール（５０ｍＬ）でそれぞれケーキを洗浄し、ケーキを遠心脱水して、表題化合物を得る。
【０１４２】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
ステップＣ：５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジル−２−アミン
実施例４のＢの生成物（９９０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１００ｍｇ、１０％純度）とメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を、水素ガス（１５ｐｓｉ）において、５０℃で１６時間反応させる。次に珪藻土で濾過し、メタノール（１００ｍＬ）でケーキを洗浄し、濾液を遠心脱水して、表題化合物を得る。
【０１４４】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０１４５】
ステップＤ：６−クロロ−１−メチル−３−［［５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ］キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例４のＣの生成物（１００ｍｇ、４２６．８０μｍｏｌ）と（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）トリフレート（１４５．８３ｍｇ、４２６．８０μｍｏｌ）と炭酸セシウム（２７８．１２ｍｇ、８５３．６０μｍｏｌ）とを溶解したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４９．３９ｍｇ、８５．３６μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９．０８ｍｇ、４２．６８μｍｏｌ）とを加える。８０℃で１２時間攪拌する。室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し精製して表題化合物を得る。
【０１４６】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２６．１（Ｍ＋１）。
【０１４７】
ステップＥ：１−メチル−３−［［５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例４のＤの生成物（８６ｍｇ、２０１．９２μｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７８．３６ｍｇ、４０３．８４μｍｏｌ）と炭酸セシウム（１９７．３７ｍｇ、６０５．７６μｍｏｌ）とをジオキサン（８ｍＬ）溶液に溶解して、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ−Ｐｄ（３２．２６ｍｇ、４０．３８μｍｏｌ）を加え、１１０℃で１５時間攪拌する。室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸系）によって残留物を分離し精製して表題化合物４を得る。
【０１４８】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，９Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１４９】
実施例５：３−（（５−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピペリジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−
イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化３８】
2020523328.tif 000040
【０１５０】
ステップＡ：ｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジノ−１−ギ酸塩
０℃で、窒素ガスで保護して、ｔ−ブチル４−カルボニルヘキサヒドロピリジン−１−カルボン酸塩（１．２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．８５ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、２５℃で２時間攪拌して、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発して、表題化合物を得る。
【０１５１】
ステップＢ：４−（トリフルオロメチル）ピペリジニル−４−オール
窒素ガスで保護して、実施例５のＡの生成物（１．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とを加えて２５℃で１２時間反応させる。反応混合液を減圧蒸発して表題化合物を得る。
【０１５２】
ステップＣ：１−（６−ニトロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジニル−４−オール
窒素ガスで保護して、実施例５のＢの生成物（１．６７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．３２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４．０８ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５０ｍＬ）に加え、１００℃で混合物を１０時間攪拌して、水（５０ｍＬ）で希釈する。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で水層を抽出する。有機層を合わせて塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０１５４】
ステップＤ：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジニル−４−オール
窒素ガスで保護して、実施例５のＣの生成物（８１０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（２０ｍＬ）溶液に、１０％の湿潤されたパラジウム炭素（８１ｍｇ）を加える。次に、水素ガスで３回置換して、２５℃で、窒素ガス（１５ｐｓｉ）雰囲気において１５時間攪拌し、珪藻土で反応液を濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０１５５】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
ステップＥ：６−クロロ−３−［［５−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例５のＤの生成物（２７５．２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、（６−クロロ−１−メチル−２−オキシ−３−キノリル）トリフレート（３００ｍｇ、８７７．９９μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０．４０ｍｇ、８７．８０μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５７２．１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７６．２０ｍｇ、１３１．７０μｍｏｌ）とをテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）に加え、２５℃で混合物を４時間攪拌する。水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせて塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０１５７】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０１５８】
ステップＦ：３−（（５−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピペリジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例５のＥの生成物（３３０ｍｇ、７２８．７０μｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１２．１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウムと、ビスシクロヘキシル−［３，６−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］リン酸塩（５８．２１ｍｇ、７２．８７μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（７１２．２８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とをジメチルスルホキシド（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に加え、１２０℃で混合物を１０時間攪拌する。水（３０ｍＬ）で希釈して、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせて塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物５を得る。
【０１５９】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４１−１２．８１（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，４Ｈ
）。
【０１６０】
実施例６：７−フルオロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化３９】
2020523328.tif 000041
【０１６１】
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（オキシミド）アセトアミド
４−ブロモ−３−フルオロ−アニリン（５．００ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０．００ｍＬ）に、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（５．６６ｇ、３４．２０ｍｍｏｌ）と、硫酸ナトリウム（８．２２ｇ、５７．８８ｍｍｏｌ）と、塩酸ヒドロキシルアミン（７．３１ｇ、１０５．２４ｍｍｏｌ）と、塩酸（２．５０ｍＬ）とを加える。反応液を１００℃に加熱して１６時間攪拌する。濾過して、水（２００ｍＬ）でケーキを洗浄する。固体を乾燥させて表題化合物を得る。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３０（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６３】
ステップＢ：５−ブロモ−６−フルオロインドリン−２，３−ジオン
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（オキシミド）アセトアミド（２．００ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を硫酸（１０．００ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃に加熱して１時間攪拌する。反応液を水（５０ｍＬ）に注入する。析出した固体を濾過し乾燥させて表題化合物を得る。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．７５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６５】
ステップＣ：５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン
窒素ガスで保護して、０℃で５−ブロモ−６−フルオロインドリン−２，３−ジオン（８００．００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０．００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．１４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）と、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（６４５．５９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）とを加える。０℃で、２時間攪拌する。水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出する。飽和食塩水（１００ｍＬ）で有機相を洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し蒸発して、表題化合物を得る。
【０１６６】
ステップＤ：６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチルキノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、０℃で、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（８００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６２７．４４ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）とを溶解したエタノール（３０ｍＬ）溶液にＴＭＳＣＨＮ２（２ｍｏｌ／Ｌ、１．８６ｍＬ）を滴加し、２５℃で１６時間攪拌する。反応液を濃縮させて表題化合物を得る。
【０１６７】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ステップＥ：６−ブロモ７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート
窒素ガスで保護して、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチルキノリル−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）とピリジン（６９７．７６ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５３８．８５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）とを溶解したジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に滴加する。２５℃で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸で反応をクエンチして、ｐＨを６に調節する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
ステップＦ：６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に、６−ブロモ７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）と、５−モルホリノピリジル−２−アミノ（１４６．３５ｍｇ、８１６．５７μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７．９８ｍｇ、７４．２３μｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８５．９１ｍｇ、１４８．４７μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４８３．７４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とを加える。２５℃で１２時間攪拌する。反応液を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でケーキを洗浄する。乾燥させて表題化合物を得る。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０１７２】
ステップＧ：７−フルオロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に、６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、１１５．４μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３１．９ｍｇ、２３０．８μｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．４４ｍｇ、１１．５４μｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリ
ナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３３．５９ｍｇ、１７３．１μｍｏｌ）とを加える。１００℃で８時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて、分取ＨＰＬＣによって残留物を分離して表題化合物６を得る。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，７Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，４Ｈ）。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）
【０１７４】
実施例７：５−クロロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４０】
2020523328.tif 000042
【０１７５】
ステップＡ：５−ブロモ−４−クロロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン
２５℃で、ＮＢＳ（１８１．５４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を４−クロロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル（７ｍＬ）と水（７ｍＬ）の混合溶液に加える。１２時間攪拌して、反応液を濾過し、ケーキを乾燥させて表題化合物を得る。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
ステップＢ：６−ブロモ−５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチルキノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、５−ブロモ−４−クロロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６８．６３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とを溶解したエタノール（１５ｍＬ）溶液に、２５℃でＴＭＳＣＨＮ２（２ｍｏｌ／Ｌ、１．０９ｍＬ）を滴加して、２５℃で１２時間攪拌する。反応液を濃縮させて表題化合物の粗品を得て、そのまま次のステップの反応に使用する。
【０１７８】
ステップＣ：６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート
窒素ガスで保護して、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチルキノリル−２（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とピリジン（５７６．６４ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２９．６９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）とを溶解したジクロロ
メタン（２０ｍＬ）に滴加する。２５℃で３時間攪拌する。１Ｎの塩酸で反応をクエンチして、ｐＨを６に調節する。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
ステップＤ：６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に、６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート（２５０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）と、５−モルホリノピリジル−２−アミノ（１２７．８３ｍｇ、７１３．２８μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４．４３ｍｇ、５９．４４μｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１．５９ｍｇ、８９．１６μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３８７．３３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とを加える。２５℃で３時間攪拌する。反応液を濃縮させて、酢酸エチル（２０ｍＬ）でパルプ化させる。濾過し、乾燥させて表題化合物を得る。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，７Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０１８２】
ステップＥ：５−クロロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に、６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、３３３．５３μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１３８．２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．４ｍｇ、３３．３５μｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９７．０８ｍｇ、５００．３μｍｏｌ）とを加える。１１０℃で８時間攪拌する。反応液を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）でケーキを洗浄する。濾液を濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーによって残留物を分離して表題化合物７を得る。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３９−２．９０（ｍ，４Ｈ）。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例８：５，７−ジフルオロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４１】
2020523328.tif 000043
【０１８５】
実施例８は、実施例６に記載の製造方法を参照して、４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリンで製造できる。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０１８７】
実施例９：５−フルオロ−１−メチル−３−（（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４２】
2020523328.tif 000044
【０１８８】
ステップＡ：４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
窒素ガスで保護して、４−フルオロ−１Ｈ−インドール（５９．００ｇ、４３６．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１９．２４ｇ、４８０．９９ｍｍｏｌ、純度６０％）を加え、３０分間攪拌してトリフルオロメタンスルホン酸メチル（９３．１４ｇ、５６７．５７ｍｍｏｌ、６２．０９ｍＬ）を加える。１５℃で引き続き２時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム（１Ｌ）で反応液をクエンチして、酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出する。飽和食塩水（１Ｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し濃縮させて、カラムクロマトグラフィーによって残留物から表題化合物を得る。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ）
，７．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
ステップＢ：４−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン
窒素ガスで保護して、４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（５５．００ｇ、３６８．７２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（６５．６３ｇ、３６８．７２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間攪拌する。もう一部のＮＢＳ（６５．６３ｇ、３６８．７２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃に加熱して引き続き１０時間攪拌する。反応液を水（６Ｌ）に注入して、濾過する。ケーキをアセトン（２Ｌ）に溶解して、不溶物を濾過し、アセトン（５００ｍＬ）でケーキを洗浄する。濾液を濃縮させて、カラムクロマトグラフィーによって残留物から表題化合物を得る。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
ステップＣ：５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン
窒素ガスで保護して、４−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（３１．０ｇ、１７３．０４ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル（３００ｍＬ）と水（６００ｍＬ）の混合溶液にＮＢＳ（４０．０４ｇ、２２４．９５ｍｍｏｌ）を加える。１５℃で１６時間攪拌する。反応液を濾過し、水（３００ｍＬ）でケーキを洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
ステップＤ：６−ブロモ−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチルキノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、０℃で、５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（３２．００ｇ、１２４．０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２５．１ｇ、２４８．０２ｍｍｏｌ）とを溶解したエタノール（３００ｍＬ）溶液にＴＭＳＣＨＮ２（２ｍｏｌ／Ｌ、６５．１１ｍＬ）を滴加し、０〜１５℃で１時間攪拌する。反応液を濃縮させて、酢酸エチル（５００ｍＬ）で残留物をパルプ化させる。濾過し、ケーキを乾燥させて表題化合物を得る。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
ステップＥ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート
窒素ガスで保護して、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．４８ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチルキノリル−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ）とピリジン（８．７２ｇ、１１０．２７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４４９．０４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）とを溶解したジクロロメタン（２００ｍＬ）に滴加する。１５℃で１時間攪拌する。水（３００ｍＬ）で反応液をクエンチし、１Ｎの塩酸でｐＨを５に調節する。飽和塩化ナトリウム（２５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し蒸発して表題化合物を得る。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
ステップＦ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３−（（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に、６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート（１０．００ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）と、５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジル−２−アミノ（６．３８ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．２７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．１５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１６．１２ｇ、４９．４８ｍｍｏｌ）とを加える。５０℃で１６時間攪拌する。反応液を水（２００ｍＬ）に加え、濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）でケーキをパルプ化させる。濾過し、固体を乾燥させて表題化合物を得る。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０７−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．３９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０２００】
ステップＧ：５−フルオロ−１−メチル−３−（（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶液に、６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３−（（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン（９．００ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（６．３７ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．３６ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）とを加える。１１０℃で１６時間攪拌する。反応液を冷却して固体が析出すると、濾過する。水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）でケーキを洗浄する。ケーキを乾燥させて表題化合物９を得る。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４−４．３７（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０２０２】
実施例１０：５−フルオロ−３−［［５−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４３】
2020523328.tif 000045
【０２０３】
ステップＡ：６−ブロモ−５−フルオロ−３−［［５−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、（６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリル）トリフレート（２２０ｍｇ、５４４．３８μｍｏｌ）と１−（６−アミノ−３−ピリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジニル−４−オール（２１３．３２ｍｇ、５４４．３８μｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（４９．８５ｍｇ、５４．４４μｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（４７．２５ｍｇ、８１．６６μｍｏｌ）と炭酸セシウム（３５４．７４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、２５℃で混合物を２時間反応させ、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０２０４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
【０２０５】
ステップＢ：５−フルオロ−３−［［５−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例１０のＡの生成物（２２０ｍｇ、４２６．９４μｍｏｌ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン（１２４．２７ｍｇ、６４０．４１μｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．２４ｍｇ、４２．６９μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１７７．０２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とをジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解して、１２０℃で混合物を１０時間反応させる。室温に冷却して、水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物１０を得る。
【０２０６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．３８−１３．０４（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８６−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】
実施例１１：５−フルオロ−１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４４】
2020523328.tif 000046
【０２０８】
実施例１１は、実施例１０に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例１２：５−フルオロ−１−メチル−３−［［５−（２−オキサゾリル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６−（１Ｈ−ピラジル−３）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４５】
2020523328.tif 000047
【０２１１】
ステップＡ：７−（６−ニトロ−３−ピリジル）−２−オキサゾリル−７−アザスピロ［３．５］ノナン
２−オキサゾリル−７−アザスピロ［３．５］ノナンオキサラート（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．９１ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）とを溶解したジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（１．１２ｇ、５
．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで保護して、１００℃で１４時間攪拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０２１２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１５−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，４Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，４Ｈ）。
【０２１３】
ステップＢ：５−（２−オキサゾリル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７イル）ピリジル−２−アミン
実施例１２のＡの生成物（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（３４．３５ｍｇ、４０１．００μｍｏｌ）とをメタノール（１１０ｍＬ）に溶解して、水素ガス（１５ｐｓｉ）において、３０℃で混合物を１５時間反応する。次に珪藻土で濾過し、メタノール（２００ｍＬ）でケーキを洗浄し、濾液を遠心脱水して、表題化合物を得る。
【０２１４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．９（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０２１５】
ステップＣ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３−［［５−（２−オキサゾリル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−ピリジル］アミノ］キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例１２のＢの生成物（９７．６７ｍｇ、４４５．４０μｍｏｌ）と（６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリル）トリフレート（１５０．００ｍｇ、３７１．１７μｍｏｌ）と炭酸セシウム（２４１．８７ｍｇ、７４２．３４μｍｏｌ）とがテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した混合物に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４２．９５ｍｇ、７４．２３μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．９９ｍｇ、３７．１２μｍｏｌ）とを加える。８０℃で４時間攪拌して、反応液を濾紙で濾過し、濾液でケーキを３回洗浄し、最後にケーキを乾燥させて表題化合物を得る。
【０２１６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３／４７５（Ｍ／Ｍ＋２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０２１７】
ステップＤ：５−フルオロ−１−メチル−３−［［５−（２−オキサゾリル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６−（１Ｈ−ピラジル−３）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例１２のＣの生成物と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３１．１８ｍｇ、６７６．０４μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１４０．１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とをジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に溶解して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．７３ｍｇ、３３．８０μｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間攪拌する。室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し
、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、残留物にジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）とを加えて、攪拌しながら水（３０ｍＬ）を注入し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）でケーキを洗浄し、最後に５０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）でケーキを再結晶させて、表題化合物１２を得る。
【０２１８】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０８−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．８４−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０２１９】
実施例１３：（Ｒ）５−フルオロ−１−メチル−３−（（５−（−３−メチルモルホリニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４６】
2020523328.tif 000048
【０２２０】
実施例１３は、実施例１２に記載の製造方法を参照して、（３Ｒ）−３−メチルモルホリンを使用して製造できる。
【０２２１】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２２】
実施例１４：（Ｓ）５−フルオロ−１−メチル−３−（（５−（−３−メチルモルホリニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４７】
2020523328.tif 000049
【０２２３】
実施例１４は、実施例１２に記載の製造方法を参照して、（３Ｓ）−３−メチルモルホリンを使用して製造できる。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例１５：５−フルオロ−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジル−２−アミン）−キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４８】
2020523328.tif 000050
【０２２６】
実施例１５は、実施例１２に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例１６：３−（（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化４９】
2020523328.tif 000051
【０２２９】
実施例１６は、実施例１２に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例１７：１−（６−（（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン３−イル）アミン）ピリジン−３−イル）−３−ピペリジニル−３−カルボン酸
【化５０】
2020523328.tif 000052
【０２３２】
実施例１７は、実施例１２に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例１８：（３Ｒ）−１−［６−［［５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］ピペリジニル−３−カルボン酸
【化５１】
2020523328.tif 000053
【０２３５】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジニル−３−ギ酸エチル
（３Ｒ）−ピペリジニル−３−ギ酸エチル（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）とを溶解したジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（１．３２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１４時間攪拌して、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×２
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０２３６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，９．８，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２３７】
ステップＢ：（３Ｒ）−１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジニル−３−ギ酸エチル
実施例１８のＡの生成物（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（３０．６７ｍｇ）とがメタノール（５０ｍＬ）に溶解した混合物を、水素ガス（１５ｐｓｉ）において、２３℃で１５時間反応させる。次に珪藻土で濾過し、メタノール（２００ｍＬ）でケーキを洗浄し、濾液を遠心脱水して、表題化合物を得る。
【０２３８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
ステップＣ：（３Ｒ）−１−［６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］ピペリジニル−３−ギ酸エチル
窒素ガスで保護して、実施例１８のＢの生成物（２００ｍｇ、８０２．２１μｍｏｌ）と（６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリル）トリフレート（３５６．６２ｍｇ、８８２．４３μｍｏｌ）と炭酸セシウム（３９２．０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とがテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した混合物に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６９．６３ｍｇ、１２０．３３μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３．４６ｍｇ、８０．２２μｍｏｌ）とを加え、１５℃で１６時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０２４０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３／５０５．０（Ｍ／Ｍ＋２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
【０２４１】
ステップＤ：（３Ｒ）−１−［６−［［５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−６−（
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］ピペリジニル−３−カルボン酸
窒素ガスで保護して、実施例１のＣの生成物（３５０ｍｇ、６９５．３３μｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４８．４１ｍｇ、７６４．８６μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４５３．１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とをジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に溶解して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０．８８ｍｇ、６９．５３μｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間攪拌する。室温に冷却し、反応液を遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、最後にキラル分割して、表題化合物１８を得る。ｅｅ値は９８．０６％である。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例１９：（３Ｓ）−１−［６−［［５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］アミン］ピリジン−３−イル］ピペリジニル−３−カルボン酸
【化５２】
2020523328.tif 000054
【０２４４】
実施例１８に記載の方法を参照して、（３Ｓ）−ピペリジニル−３−カルボン酸塩を使用して製造する。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例２０：５−フルオロ−３−［［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−６−（１Ｈ−ピリジン−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化５３】
2020523328.tif 000055
【０２４７】
ステップＡ：２−（６−アミノ−３−ピリジル）プロパン−２−オール
０℃で、窒素ガスで保護して、メチル６−アミノピリジル−３−ギ酸メチル（３．２ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液にメチルクロロマグネシウム（７０．１０ｍＬ、３ｍｏｌ）を一滴ずつ加え、２５℃で１５時間攪拌して、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて、表題化合物を得る。
【０２４８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）。
【０２４９】
ステップＢ：６−ブロモ−５−フルオロ−３−［［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−キノリル−２−オン
窒素ガスで保護して、実施例２０のＡの生成物（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と（６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリル）トリフレート（１．１２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２４０．６８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（２２８．１２ｍｇ、０．３９４５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．７１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）とがテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解して、２５℃で混合物を１５時間反応させる。室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈して、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０２５０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。
【０２５１】
ステップＣ：５−フルオロ−３−［［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−６−（１Ｈ−ピリジン−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例２０のＢの生成物（１００ｍｇ、０．２４６１５ｍｍｏｌ）
と３−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２．５４ｍｇ、０．２７０７７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．０１ｍｇ、０．０２４６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０２．０６ｍｇ、０．７３８４５ｍｍｏｌ）とがジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解し、１００℃で混合物を１５時間攪拌して、水（２０ｍＬ）で水層を希釈してジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせて塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸系）によって残留物を精製して表題化合物２０を得る。
【０２５２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
【０２５３】
実施例２１：５−フルオロ−３−［［５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化５４】
2020523328.tif 000056
【０２５４】
ステップＡ：１−（６−クロロ−３−ピリジル）シクロブタノール
−１０℃で、窒素ガスで保護して、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（１０ｇ、５１．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（１．３Ｍ、５９．９５ｍＬ）を徐々に滴加し、当該温度で１時間攪拌して、−１０〜０℃でシクロブタノン（４．０１ｇ、５７．１６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、当該温度区間で２時間攪拌し、最後に０℃で引き続き２時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０２５５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．０（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】
ステップＢ：１−（６（（ジフェニルメチレン）アミン）ピリジン−３−イル）シクロブタノール
窒素ガスで保護して、実施例２１のＡの生成物（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンイミン（１．４８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．５５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）とを溶解したジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、ＢＩＮＡＰ（３３９．３６ｍｇ、５４５μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４９．５３ｍｇ、２７２．５μｍｏｌ）とを加え、１００℃で１２時間攪拌する。室温に冷却して、水（５０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し精製して、表題化合物を得る。
【０２５７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０２５８】
ステップＣ：１−（６−アミン−３−ピリジル）シクロブタノール
実施例２１のＢの生成物（８２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（４９０．７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）とを溶解したメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３４７．４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、１７℃で１時間攪拌して、濾過し、メタノール（５ｍＬ）でケーキを洗浄し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し精製して、表題化合物を得る。
【０２５９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４．９（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２６０】
ステップＤ：６−ブロモ−５−フルオロ−３−（（５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル）アミン）−１−メチルキノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例２１のＣの生成物（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（９９０．４９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）とを溶解したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３１．９３ｍｇ、２２８μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３９．１９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）とを加え、１５℃で１２時間攪拌して、濾過し、メタノール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）でそれぞれケーキを洗浄し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し精製して、表題化合物を得る。
【０２６１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．３，８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６２】
ステップＥ：５−フルオロ−３−［［５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例２１のＤの生成物（３４０ｍｇ、８１２．８９μｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３９４．３３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３３７．０４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）とをジオキサン（１０ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の混合溶液に溶解して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９．４８ｍｇ、８１．２９μｍｏｌ）を加え、１１０℃で１５時間攪拌する。室温に冷却して、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３９４．３３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９．４８ｍｇ、８１．２９μｍｏｌ）とを追加し、引き続き窒素ガスで保護して、１１０℃で１５時間攪拌する。室温に冷却して、反応液を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）でケーキを洗浄し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸系）によって残留物を分離して、表題化合物２１を得る。
【０２６３】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．７，２０．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０２６４】
実施例２２：５−フルオロ−３−［［５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化５５】
2020523328.tif 000057
【０２６５】
実施例２２は、実施例２１に記載の製造方法を参照して、オキセタノンを原料として製造できる。
【０２６６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．８Ｈｚ，
２Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
実施例２３：５−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化５６】
2020523328.tif 000058
【０２６８】
ステップＡ：６−ブロモ−５−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−キノリル−２（１Ｈ）−オン
−１０℃で、窒素ガスで保護して、６−ブロモ−５−フルオロ−３−［［５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−２−ピリジル］アミノ］−１−メチル−キノリル−２−オン（１５０ｍｇ、３５６．９５μｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（５ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（１０３．５６ｍｇ、６４２．５０μｍｏｌ）を滴加して、−５０℃で混合物を１時間反応させ、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物２３Ａを得る。
【０２６９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
ステップＢ：５−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例２３のＡの生成物（１３０ｍｇ、３０７．８９μｍｏｌ）と３−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン（８９．６１ｍｇ、４６１．８４μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．５３ｍｇ、３０．７９μｍｏｌ）とフッ化カリウム（５３．６６ｍｇ、９２６．６８μｍｏｌ）とをジオキサン（４ｍＬ）に溶解して、１００℃で混合物を１５時間反応させる。室温に冷却して、水（２０ｍＬ）でクエンチして、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して表題化合物２３を得る。
【０２７１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３０−９．１０（ｍ，２Ｈ），８．５９−８．４７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０８−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
実施例２４、２５：５−フルオロ−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
2020523328.tif 000059
【０２７３】
ステップＡ：２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメチル−プロパン−２−オール
０℃で、２−（６−クロロ−３−ピリジル）−１，１，１−トリフルオロメチル−プロパン−２−オール（５ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１２．５７ｇ、３８．５６ｍｍｏｌ）とを溶解したＤＭＦ（８０ｍＬ）に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（２０．５６ｇ、１４４．６２ｍｍｏｌ）を滴加して、１６℃で混合物を２時間反応させ、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で（１００ｍＬ×２）洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
ステップＢ：２−［６−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル］−１，１，１−トリフルオロメチル−プロパン−２−オール
窒素ガスで保護して、実施例２４のＡの生成物（５．５ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンイミン（６．６３ｇ、３６．５７ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２．２３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（２．２８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１５．８９ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）とをジオキサン（１００ｍＬ）に溶解して、１００℃で混合物を１６時間反応させる。室温に冷却して、水（１００ｍＬ）で希釈して、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０２７６】
ステップＣ：２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメチル−プロパン−２−オール
窒素ガスで保護して、実施例２４のＢの生成物（８ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）と、酢酸カ
リウム（４．２４ｇ、４３．２０ｍｍｏｌ）と、塩酸ヒドロキシルアミン（３ｇ、４３．２０ｍｍｏｌ）とをメタノール（１００ｍＬ）に溶解して、１６℃で混合物を２時間反応させ、反応液を濾過し、メタノール（１００ｍＬ）でケーキを洗浄し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０２７７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
ステップＤ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３−（（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に、６−ブロモ−５フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−トリフレート（３．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）と、２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１．５３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７９．７７ｍｇ、７４２．３３μｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６４４．２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４．８４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）とを加える。３０℃で１６時間攪拌する。水（２００ｍＬ）で反応液をクエンチして、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出する。食塩水（２００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し濃縮させて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で残留物をパルプ化させる。濾過し乾燥させて表題化合物を得る。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
ステップＥ：５−フルオロ−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に、６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３−（（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン（１．８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８６．１８ｍｇ、３９１μｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）とを加える。１００℃で１６時間攪拌する。水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）で反応液をクエンチする。有機相を分離して、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で水相を抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し濃縮させて、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で残留物をパルプ化させる。濾過し乾燥させて表題化合物を得る。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
ステップＦ：５−フルオロ−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン
５−フルオロ−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリル−２（１Ｈ）−オン（０．９５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をキラル分割して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３μｍ  移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエタノールアミン）  二酸化炭素中の流速：４ｍＬ／分、カラム温度：４０℃）、ピーク１（０．９９０分、９９％ｅｅ）を得て化合物２４とし、ピーク２（１．６０１分、９７％ｅｅ）を得て化合物２５とする。
【０２８３】
化合物２４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．５６−１２．８８（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．化合物２５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋１）。
【０２８４】
実施例２６：１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化５８】
2020523328.tif 000060
【０２８５】
ステップＡ：５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
窒素ガスで保護して、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロアニリン（１５．０ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１．３１ｇ、８１．８２ｍｍｏｌ）とを溶解したＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、２５℃でメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、６８．１８ｍＬ）を滴加し、２５℃で１８時間攪拌する。反応液を水５００ｍＬに注入し、１０分間攪拌する。析出した固体を濾過して乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，
２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８７】
ステップＢ：５−ブロモ−Ｎ１−メチルフェニル−１，２−ジアミン
窒素ガスで保護して、５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（９．０ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（１．６７ｇ）を加える。水素ガスで反応液を複数回置換して、５０ｐｓｉにおいて、２５℃で５時間反応させる。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて表題化合物を得る。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
ステップＣ：７−ブロモ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
窒素ガスで保護して、０℃で、５−ブロモ−Ｎ−１−メチルフェニル−１，２−ジアミン（７．７ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．６９ｇ、９５．７５ｍｍｏｌ）とを溶解した１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）に、クロログリオキシル酸エチル（６．２７ｇ、４５．９６ｍｍｏｌ）を加える。２５℃で２時間攪拌する。６０℃に加熱して、３時間攪拌する。反応液を濾過し、水（２０ｍＬ）でケーキを２回洗浄する。ケーキを乾燥させて表題化合物を得る。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
ステップＤ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
窒素ガスで保護して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に、７−ブロモ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）と、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピラゾール（１．２３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８６．８６ｍｇ、３９２．０５μｍｏｌ）とを加える。１００℃で５時間攪拌する。水（１００ｍＬ）で反応液をクエンチして、析出した固体を濾過する。カラムクロマトグラフィーによってケーキから表題化合物を得る。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
ステップＥ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ブロモ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、０℃で、７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５２．２３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とを溶解した１，２−ジクロロエタンに、ホスホリルトリブロミド（１．２９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で５時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で反応液をクエンチして、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって濃縮後の残留物から表題化合物を得る。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．０８（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
ステップＦ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ブロモ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン（２２０．０ｍｇ、５５６．６１μｍｏｌ）と、４−モルホリノアニリン（１２８．９７ｍｇ、７２３．５９μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３６２．７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、［２−（２−アミンエチル）フェニル］−クロロ−パラジウムと、ジｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］リン酸塩（３８．２２ｍｇ、５５．６６μｍｏｌ）とを加える。７０℃で３時間攪拌する。水（４０ｍＬ）で反応液をクエンチして、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、高速液体クロマトグラフによって濃縮後の残留物を分離して表題化合物を得る。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０２９７】
ステップＧ：１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ、８１．２１μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（６３．７９ｍｇ、５６８．４５μｍｏｌ）を加える。２５℃で１８時間攪拌する。そのまま高速液体クロマトグラフによって反応液を分離（トリフルオロ酢酸を添加）して表題化合物２６を得る。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０２９９】
実施例２７：１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化５９】
2020523328.tif 000061
【０３００】
ステップＡ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
窒素ガスで保護して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に、７−ブロモ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）と、１−ベンジル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピラゾール（１．４５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８６．８６ｍｇ、３９２．０μｍｏｌ）とを加える。１００℃で５時間攪拌する。水（１００ｍＬ）で反応液をクエンチして、析出した固体を濾過する。カラムクロマトグラフィーによってケーキから表題化合物を得る。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
ステップＢ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ブロモ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、０℃で７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１３．５１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とを溶解した１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に、ホスホリルトリブロミド（１．８１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で５時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で反応液をクエンチして、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって濃縮後の残留物から表題化合物を得る。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
ステップＣ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ブロモ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン（３００．０ｍｇ、７５９．０１μｍｏｌ）と、４−モルホリノアニリン（１７５．８６ｍｇ、９８６．７１μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４９４．６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と、
［２−（２−アミンエチル）フェニル］−クロロ−パラジウムと、ジｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］リン酸塩（５２．１２ｍｇ、７５．９μｍｏｌ）とを加える。７０℃で３時間攪拌する。水（４０ｍＬ）で反応液をクエンチして、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって濃縮後の残留物から表題化合物を得る。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，７Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０３０６】
ステップＤ：１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、２０３．０２μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１５９．４７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加える。２５℃で１８時間攪拌する。反応液を濃縮させて、高速液体クロマトグラフによって残留物を分離（トリフルオロ酢酸を添加）して表題化合物２７を得る。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４８−３．６４（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），９．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３０８】
実施例２８：１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（ピリジル−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６０】
2020523328.tif 000062
【０３０９】
実施例２８は、実施例２７に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例２９：１−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６１】
2020523328.tif 000063
【０３１２】
ステップＡ：１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、７−ブロモ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（２．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（３０ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム（１．１９ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５２．６８ｍｇ、４８２μｍｏｌ）とを加える。１００℃で５時間攪拌する。水（１００ｍＬ）で反応液をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出する。有機相を合わせて、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。濾過し、濃縮させてカラムクロマトグラフィーによって残留物から表題化合物を得る。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，１２Ｈ）。
【０３１４】
ステップＢ：１−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オンに、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４１．７９ｍｇ、２５９．５５μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８９．６８ｍｇ、６４８．８７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．８３ｍｇ、２１．６３μｍｏｌ）とを加える。８０℃で５時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて高速液体クロマトグラフィーによって残留物を分離して表題化合物２９を得る。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９０−３．６３（ｍ，７Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０３１６】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例３０〜３２は、実施例２９に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０３１８】
【表１】
2020523328.tif 000064
【０３１９】
実施例３３：１−メチル−３（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６２】
2020523328.tif 000065
【０３２０】
ステップＡ：１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
炭酸カリウム（１０．７７ｇ、７７．９６ｍｍｏｌ）を、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０．００ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液に加え、室温で３０分間を攪拌する。次に反応液に１−メチルピペラジン（７．１７ｇ、７１．５８ｍｍｏｌ）を滴加して、室温で１６時間攪拌する。反応液に水（３００ｍＬ）を加え、固体が析出すると、濾過し、遠心脱水して表題化合物を得る。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２２】
ステップＢ：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（５．００ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、水素ガスが充填されたバルーンで３回置換して、室温で１６時間攪拌する。珪藻土で濾過し、ジクロロメタンとメタノール（２００ｍＬ）で５回リンスし、遠心脱水して表題化合物を得る。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３２４】
ステップＣ：７−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アミン（４８．３９ｍｇ、２５３．００μｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（９８．０９ｍｇ、７５９．００μｍｏｌ）とを７−（１−フェニルピラゾール−４−イル）−３−ブロモ−１−メチル−キノキサリル−２−オン（１００．００ｍｇ、２５３．００μｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液に加え、窒素ガスで保護して、１１５℃で１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、固体が析出すると、濾過し、エタノール（５ｍＬ）でケーキをリンスし、遠心脱水して表題化合物を得る。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），
３．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
ステップＤ：１−メチル−３（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
室温で、カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、７１．０２ｍｇ、６３２．８８μｍｏｌ）を７−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（４０．００ｍｇ、７９．１１μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に加える。室温で、酸素ガスが充填されたバルーンで３回置換して、１６時間攪拌する。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出する。飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、分離して（トリフルオロ酢酸）表題化合物３３を得る。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例３４：１−メチル−３−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６３】
2020523328.tif 000066
【０３２９】
ステップＡ：１−メチル−４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン
０℃で、１−メチルピペラジン（４．５２ｇ、４５．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０．００ｇ、４５．１２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）を加える。０〜２０℃で反応液を２時間攪拌する。水（２００ｍＬ）でクエンチし、析出した固体を濾過する。ジクロロメタン／メタノール（２２ｍＬ、１０：１）でケーキを再結晶させて表題化合物を得る。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３１】
ステップＢ：４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）アニリン
１−メチル−４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン（３．７０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加える。水素ガスが充填されたバルーン（１５ｐｓｉ）において、１５℃で反応液を２時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて表題化合物を得る。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３３】
ステップＣ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
実施例３４のステップＣは、実施例３３のステップＣに記載の製造方法を参照して実施できる。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３５】
ステップＤ：１−メチル−３−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
実施例３４のステップＤは、実施例３３のステップＤに記載の製造方法を参照して実施できる。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．４５−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，５Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例３５：３−（（４−（１，１−ジオキソチオモルホリニル）フェニル）アミノ）−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６４】
2020523328.tif 000067
【０３３８】
実施例３５は、実施例３３に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，
７Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。
【０３４０】
実施例３６：３−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６５】
2020523328.tif 000068
【０３４１】
実施例３６は、実施例３３に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１０〜３．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２〜１．２６（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．１（Ｍ＋１）。
【０３４３】
実施例３７：１−メチル−３−（（４−（４−メチル−１，４−ジアザヘプタン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2020523328.tif 000069
【０３４４】
実施例３７は、実施例３３に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ，５Ｈ），３．５２〜３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３２〜３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例３８：１−メチル−３−（（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６７】
2020523328.tif 000070
【０３４７】
実施例３８は、実施例３４に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９３（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４−７．５３（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３４９】
実施例３９：１−メチル−３−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６８】
2020523328.tif 000071
【０３５０】
実施例３９は、実施例３３に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋１）。
【０３５２】
実施例４０：１−メチル−３−（（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化６９】
2020523328.tif 000072
【０３５３】
実施例４０は、実施例３３に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７
．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，８Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
実施例４１：５−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化７０】
2020523328.tif 000073
【０３５６】
ステップＡ：５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−ニトロベンゼン
２０℃で、４−ブロモ−２，６−ジクロロ−アニリン（１０ｇ、４１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液に、数回に分けて８０％ｍ−クロロ過安息香酸（３５．８２ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌して７０℃に加熱して８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示されると、冷却して、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を徐々に加えてクエンチして、ジクロロメタン２８０ｍＬを加えて抽出する。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−ニトロベンゼンを得る。
【０３５７】
ステップＢ：５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼン
０℃で、５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−ニトロベンゼン（６ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２２．１５ｍｍｏｌ）と、メチルアミン溶液（２Ｍ、２２．１５ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）とを加え、室温で１時間攪拌後５０℃に加熱して６時間反応させる。ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示されると、冷却して、反応液に水（１００ｍＬ）と、酢酸エチル（１５０ｍＬ）とを加えて抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンを得る。
【０３５８】
ステップＣ：５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ１−トルエン−１，２−ジアミン
５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼン（２．５ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）を溶解したエタノール（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶液に、数回に分けて鉄粉（３．１６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．５６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）とを加え、室温で１時間攪拌後６０℃に加熱して４時間反応させる。ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示されると、冷却して、濾過し、濾液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を
加えて３回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ１−トルエン−１，２−ジアミンを得る。
【０３５９】
ステップＤ：７−ブロモ−５−クロロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
０℃で、５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ１−トルエン−１，２−ジアミン（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１３０．００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と、エチル−２−クロロ−２−オキソアセタート（１．０４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）とを加える。１５℃で１２時間攪拌して、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させて酢酸エチル２０ｍＬで２回洗浄して７−ブロモ−５−クロロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得る。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：ｄ＝１１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
【０３６１】
ステップＥ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
７−ブロモ−５−クロロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３．５０ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（３．７８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とを溶解したＤＭＦ（２０ｍＬ）とジオキサン（２０．００ｍＬ）と水（１０．００ｍＬ）の混合溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５．０１ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ）とを加える。１００℃で２時間攪拌して、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させてジクロロメタン（１００ｍＬ）と、水（５０ｍＬ）とを加える。ジクロロメタン１００ｍＬで水相を３回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得る。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：ｄ＝９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．７１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
【０３６３】
ステップＦ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジクロロ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン
０℃で、７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３５．００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）と、塩化ホスホリル（１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）とを加える。１００℃で３時間攪拌して、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示されると、０℃に冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を徐々に加えてクエンチし、ジクロロメタン１２０ｍＬを加えて抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジクロロ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オンを得る。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：ｄ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．７９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
【０３６５】
ステップＧ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
２０℃で、７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジクロロ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン（７００．００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と４−モルホリノアニリン（６４７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）とを溶解したアセトニトリル（５．００ｍＬ）溶液を攪拌する。１００℃で反応液を４時間攪拌する。反応液を濃縮させて１Ｍの塩酸（５０ｍＬ）と、ジクロロメタンＤＣＭ（５０ｍＬ）とを加えて３回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オンを得る。
【０３６６】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
ステップＨ：５−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
２０℃で、７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（１００．００ｍｇ、１８９．７５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１２７．７５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気において１時間攪拌する。ＬＣＭＳによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させて水１０ｍＬに注入して、酢酸エチル１５ｍＬで３回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、遠心脱水して分離（トリフルオロ酢酸系）して５−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（化合物４１）を得る。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：ｄ＝９．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４８ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例４２：６−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化７１】
2020523328.tif 000074
【０３７０】
ステップＡ：５−ブロモ−Ｎ−メチル２−ニトロアニリン
０℃で、窒素ガスで保護して、５−ブロモ−Ｎ−メチル２−ニトロアニリン（３０ｇ、１３６．３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２８．２７ｇ、２０４．５４ｍｍｏｌ）とを溶解したＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、８１．８２ｍＬ）を滴加する。２５℃で２時間攪拌して、反応液を氷水（１０００ｍＬ）に注入して、１０分間攪拌し、濾過し、ケーキを水（５０ｍＬ×２）で洗浄して、表題化合物を得る。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７２】
ステップＢ：５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
２５℃で、実施例４２のＡの生成物（２０ｇ、８６．５６ｍｍｏｌ）と、ＮＣＳ（１１．７９ｇ、８８．２９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解して４０℃で１８時間反応させ、水（５００ｍＬ）で水層を希釈して酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合わせて塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７４】
ステップＣ：５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ１−メチルフェニル−１，２−ヒドラジン
２５℃窒素ガスで保護して、実施例４２のＢの生成物（４ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉（４．９３ｇ、７５．３３ｍｍｏｌ）と、ギ酸アンモニウム（４．７５ｇ、７５．３３ｍｍｏｌ）とを加え、５０℃で２時間攪拌して、反応液を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）でケーキを洗浄して、水（５０ｍＬ）で濾液を洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で有機層を洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて、表題化合物を得る。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．７８（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
ステップＤ：７−ブロモ−６−クロロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
０℃で、実施例４２のＣの生成物（３．４ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．６５ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）とを溶解した１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）に、エチル２−クロロ−２−オキソ−アセテート（２．３７ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を滴加して、２５℃で２時間反応させ、白色固体が形成されると、６０℃で３時間反応させて、反応液を濾過し、ケーキを水（５０×２ｍＬ）で洗浄し、ケーキを減圧蒸発して表題化合物を得る。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０３７８】
ステップＥ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６クロロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
窒素ガスで保護して、実施例４２のＤの生成物（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピラゾール（１．０８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８２．０８ｍｇ、３４５．４１μｍｏｌ）と炭酸カリウム（９５４．７９ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１５．００ｍＬ）ジオキサン（１５．００ｍＬ）と水（５．００ｍＬ）の混合溶液に溶解して、１００℃で混合物を５時間攪拌する。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈して、濾過する。カラムクロマトグラフィーによってケーキを精製して表題化合物を得る。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０３８０】
ステップＦ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジクロロ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン
０℃で、窒素ガスで保護して、実施例４２のＥの生成物（９００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２６５．９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とを溶解したトルエン（９ｍＬ）溶液に、塩化ホスホリル（５８９．７８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌して、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に徐々に注入して、１０分間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で有機層を洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得る。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
ステップＧ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例４２のＦの生成物（１００ｍｇ、２５９．５７μｍｏｌ）と、４−モルホリノアニリン（９２．５３ｍｇ、５１９．１４μｍｏｌ）とをアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解して、８０℃で当該混合物を１８時間反応させ、反応液を減圧蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４１（
ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，７Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０３８４】
ステップＨ：６−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
酸素ガスで保護して、実施例４２のＧの生成物（８０ｍｇ、１５１．８０μｍｏｌ）と、ｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ、１．０６ｍＬ）と、ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）とを混合して、２５℃で混合物を４時間攪拌する。反応液に氷水（１０ｍＬ）を注入して希釈し、１０分間攪拌して、１Ｍの塩酸でｐＨを８に調節する。ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機層を洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して表題化合物４２を得る。
【０３８５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０３８６】
実施例４３：８−クロロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化７２】
2020523328.tif 000075
【０３８７】
実施例４３は、実施例４２に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋１）。
【０３８９】
実施例４４：５−フルオロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリル−２（１Ｈ）−オン
【化７３】
2020523328.tif 000076
【０３９０】
ステップＡ：５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼン
０℃で、メチルアミン（２１．０１ｍＬ、２．０ｍｏｌ／Ｌ）を５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．００ｇ、４２．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００．００ｍＬ）溶液に加える。０℃〜室温で反応液を１６時間攪拌する。反応液を水（５００．００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５００．００ｍＬ）で２回抽出する。飽和食塩水（５００ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下遠心脱水して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９２】
ステップＢ：５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ１−メチルフェニル−１，２−ヒドラジン
鉄粉（１１．１７ｇ、１９９．９８ｍｍｏｌ）と、酢酸（２．００ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）とを、５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼン（８．３０ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を溶解したエタノール（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の混合溶液に加え、６０℃で３時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて、酢酸エチル（８０．００ｍＬ）で３回抽出する。飽和食塩水（８０ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、固体が析出すると、濾過し、固体を遠心脱水して表題化合物を得る。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６９−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，３Ｈ）。
【０３９４】
ステップＣ：７−ブロモ−５−フルオロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
０℃で、窒素ガスで保護して、クロログリオキシル酸エチル（４．３６ｇ、３１．９６ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ１−メチルフェニル−１，２ヒドラジン（７．００ｇ、３１．９６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．０８ｇ、７９．８９ｍｍｏｌ）とを溶解した１，２−ジクロロエタン（７０．００ｍＬ）溶液に滴加して、室温で２時間反応させ、白色固体が析出すると、６０℃に加熱して３時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、濾過し、水（４０ｍＬ）でケーキを２回洗浄し、ケーキを遠心脱水して残留物を得て、酢酸エチルでパルプ化させて表題化合物を得る。
【０３９５】
ステップＤ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
窒素ガスで保護して、室温で、１−ベンジル−４−ボロン酸ピナコールエステルピラゾール（１．０４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６７．９６ｍｇ、３６６．２２ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）とを、７−ブロモ−５−フルオロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を溶解したジオキサン（３０ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素ガスで保護して、１００℃で４時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出する。飽和食塩水（１００ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水する。酢酸エチルでパルプ化させて表題化合物を得る。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，３Ｈ）。
【０３９７】
ステップＥ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ブロモ−５−フルオロ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン
０℃で、ホスホリルトリブロミド（３６８．２３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３００．００ｍｇ、８５６．２９μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８８．５３ｍｇ、６８５．０３μｍｏｌ）とを溶解したトルエン（８ｍＬ）溶液に滴加し、窒素ガスで保護して、１１０℃で１．５時間攪拌する。反応液を珪藻土で濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出する。飽和食塩水（１５ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して表題化合物を得る。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．４２−５．３３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９９】
ステップＦ：７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
室温で、７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ブロモ−５−フルオロ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、２４１．９９μｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護して、４−モルホリノアニリン（５１．７６ｍｇ、２９０．３９μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２３６．５４ｍｇ、７２５．９７μｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（２３．０７ｍｇ、４８．４０μｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．１６ｍｇ、２４．２０μｍｏｌ）とを加える。窒素ガスで保護して、１００℃で４時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、反応液に水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロエタン（１５ｍＬ）で２回抽出する。飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得てカラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０４０１】
ステップＧ：５−フルオロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
室温で、７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、５８．７６μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護して、カリウムｔ−ブトキシド（２ｍｏｌ、２３５．０４μＬ）を加える。次に、酸素ガスが充填されたバルーンで３回置換する。酸素ガスで保護して、３５℃で３時間攪拌する。反応液を水（１５ｍＬ）に徐々に滴加して、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出する。飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、分離（トリフルオロ酢酸）して表題化合物４４を得る。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例４５：６−フルオロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化７４】
2020523328.tif 000077
【０４０４】
ステップＡ：５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ１−メチル−フェニル−１，２−ヒドラジン０℃で、窒素ガスで保護して、４−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ２−メチル−フェニル−１，２−ヒドラジン（６ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉（７．８８ｇ、１２０．４５ｍｍｏｌ）と、ギ酸アンモニウム（７．６ｇ、１２０．４５ｍｍｏｌ）とを加え、５０℃で２時間攪拌して、反応液を濾過し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）でケーキを洗浄し、水（２００ｍＬ）で濾液を洗浄し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で有機層を洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて、表題化合物を得る。
【０４０５】
ステップＢ：７−ブロモ−６−フルオロ−１−メチルキノキサリル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
０℃で、実施例４５のＡの生成物（４．６５ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）と、トリエチルア
ミン（５．３７ｇ、５３．０８ｍｍｏｌ）とを溶解した１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）に、エチル２−クロロ−２−オキソ−アセテート（３．４８ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）を滴加して、２５℃で２時間反応させ、白色固体が形成されると、６０℃で２時間反応させて、反応液を濾過し、ケーキを水（５０×２ｍＬ）で洗浄し、ケーキを減圧蒸発して表題化合物を得る。
【０４０６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０４０７】
ステップＣ：３，７−ジブロモ−６−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例４５のＢの生成物（２．４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．３３ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）と、ホスホリルトリブロミド（７．５６ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）とを１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、９０℃で混合物を６時間攪拌して、反応液を常温の炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）に徐々に注入して、１０分間攪拌し、混合物を濾過し、ケーキを減圧下遠心脱水して表題化合物を得る。
【０４０８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０４０９】
ステップＤ：７−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例４５のＣの生成物（１．９５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム（１．４３ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）と、４−モルホリノアニリン（１．２４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）とをイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解して、１００℃で混合物を１２時間反応させて、室温に冷却し、濾過して表題化合物を得る。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０４１１】
ステップＥ：６−フルオロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、実施例４５のＤの生成物（２．３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８８．４３ｍｇ、５３０．８５μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２．２ｍｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）とをジオキサン（４０．００ｍＬ）と水（１０．００ｍＬ）の混合溶液に溶解して、１２０℃で混合物を１０時間攪拌する。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で水層を希釈してジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせて塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物４５を得る。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９
．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，７Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）。
【０４１３】
実施例４６：８−フルオロ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化７５】
2020523328.tif 000078
【０４１４】
実施例４６は、実施例４４に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７Ｈ），３．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例４７：３−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化７６】
2020523328.tif 000079
【０４１７】
ステップＡ：４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン
炭酸カリウム（９．８７ｇ、７１．４３ｍｍｏｌ）と、モルホリン（２．４９ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）とを２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（５．００ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えて、８０℃で２．５時間攪拌する。次に、反応液に１−メチルピペラジン（７．１７ｇ、７１．５８ｍｍｏｌ）を滴加して、室温で１６時間攪拌する。酢酸エチル（２００ｍＬ）で反応液を希釈して、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０４１９】
ステップＢ：２−フルオロ−４−モルホリノアニリン
４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５１７．４１ｍｇ、４８６．２０μｍｏｌ）を加え、水素ガスが充填されたバルーンで３回置換して、室温で３時間攪拌する。珪藻土で濾過し、遠心脱水して表題化合物を得る。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．７３−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０４２１】
ステップＣ：７−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、２−フルオロ−４−モルホリニル−アニリン（９９．２９ｍｇ、５０６．００μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２４７．３０ｍｇ、７５９．００μｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４．６４ｍｇ、２５．３０μｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．３６ｍｇ、５０．６０μｍｏｌ）とを７−（１−フェニルピラゾール−４−イル）−３−ブロモ−１−メチル−キノキサリル−２−オン（１００．００ｍｇ、２５３．００μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に加え、窒素ガスで保護して、１１０℃で１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、珪藻土で濾過し、遠心脱水して残留物を得る。カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離して表題化合物を得る。
【０４２２】
ＥＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
ステップＤ：３−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
室温で、カリウムｔ−ブトキシド（１ｍｏｌ、１．６５ｍＬ）を７−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン（１２０．００ｍｇ、２３５．０４μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に加える。３５℃で、酸素ガスが充填されたバルーンで３回置換して、１６時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン／イソプロパノール（１０：１、５０ｍＬ）で４回抽出する。減圧濃縮させて残留物を得て、分離（トリフルオロ酢酸）して表題化合物４７を得る。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
実施例４８：３−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化７７】
2020523328.tif 000080
【０４２６】
実施例４８は、実施例４７に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），２．９４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
実施例４９：１−メチル−３−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化７８】
2020523328.tif 000081
【０４２９】
実施例４９は、実施例４７に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０４３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，７Ｈ），２．８２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例５０：３−（（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化７９】
2020523328.tif 000082
【０４３２】
実施例５０は、実施例４７に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０４３３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７７−９．４２（ｍ，１Ｈ），８．５４−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例５１：３−（（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）オン
【化８０】
2020523328.tif 000083
【０４３５】
実施例５１は、実施例４７に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６−７．４５（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０４−３．６３（ｍ，１０Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
実施例５２：１−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）オン
【化８１】
2020523328.tif 000084
【０４３８】
実施例５２は、実施例４７に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，７Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
実施例５３：１−メチル−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）オン
【化８２】
2020523328.tif 000085
【０４４１】
実施例５３は、実施例４７に記載の製造方法を参照して、別のアミンを使用して製造できる。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．４３−９．３５（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５９−
７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例５４：３−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アニリン］−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化８３】
2020523328.tif 000086
【０４４４】
ステップＡ：ｔ−ブチル−８−（４−ニトロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ギ酸塩
ｔ−ブチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ギ酸塩（３９９．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．００ｍＬ）に炭酸カリウム（７４２．１９ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）と、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２５２．５７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とを加える。８０℃で３６時間攪拌する。反応液を冷却して水２０ｍＬを加え、固体が析出すると濾過して表題化合物を得る。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４４６】
ステップＢ：ｔ−ブチル−８−（４−アミノフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ギ酸塩
ｔ−ブチル−８−（４−ニトロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ギ酸塩（４００．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２００．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加える。水素雰囲気（１５ｐｓｉ）において１時間攪拌する。反応完了後に濾過して触媒を除去し、母液を濃縮させて表題化合物を得る。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．７２−６．６１（ｍ，４Ｈ），４．１４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，９Ｈ）。
【０４４８】
ステップＣ：ｔ−ブチル−８−［４−［［６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］アミノ］フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ギ酸塩
ｔ−ブチル−８−（４−アミノフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ギ酸塩（３４０．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液に、７−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−３−ブロモ−１−メチル−キノキサリル−２−オン（４８６．９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２１７．１２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃で１２時間攪拌する。ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させてシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって分離して表題化合物を得る。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４５０】
ステップＤ：ｔ−ブチル−８−［４−［［４−メチル−３−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリル−２−イル］アミノ］フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ギ酸塩
ｔ−ブチル−８−［４−［［６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリル−２−イル］アミノ］フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ギ酸塩（３８０．００ｍｇ、６１５．１５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（３４５．１３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で酸素ガス雰囲気（１５ｐｓｉ）において反応液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を氷水１０ｍＬに注入して、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮させて表題化合物を得る。
【０４５１】
ステップＥ：３−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アニリン］−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
ｔ−ブチル−８−［４−［［４−メチル−３−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリル−２−イル］アミノ］フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ギ酸塩（３００．００ｍｇ、５６８．５９μｍｏｌ）の４ＭのＨＣｌメタノール溶液（１０．００ｍＬ）を、２０℃で３０分間攪拌する。ＬＣＭＳによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させて、分離（ギ酸系）して表題化合物５４を得る。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例５５：１−（４−（（４−メチル−３−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジニル−３−カルボン酸
【化８４】
2020523328.tif 000087
【０４５４】
ステップＡ：１−（４−ニトロフェニル）ピペリジニル−３−ギ酸エチル
トリエチルアミン（７．１７ｇ、７０．８８ｍｍｏｌ）と、ピペリジニル−３−ギ酸エチル（５．５７ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）とを、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．００ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に加え、８０℃で１６時間攪拌する。反応液を遠心脱水して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５６】
ステップＢ：１−（４−アミノフェニル）ピペリジニル−３−ギ酸エチル
１−（４−ニトロフェニル）ピペリジニル−３−ギ酸エチル（２．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を加え、水素ガスが充填されたバルーンで３回置換して、室温で１６時間攪拌する。珪藻土で濾過し、ジクロロメタンとメタノール（１５ｍＬ）で３回リンスして、濾液を遠心脱水して表題化合物を得る。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５８】
ステップＣ：１−（４−（（６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アミノ）フェニル基）ピペリジニル−３−ギ酸エチル
１−（４−アミノフェニル）ピペリジニル−３−ギ酸エチル（１６９．８９ｍｇ、６８４．１６μｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（２２１．０５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とを７−（１−フェニルピラゾール−４−イル）−３−クロロ−１−メチル−キノキサリル−２−オン（２００．００ｍｇ、５７０．１３μｍｏｌ）のイソプロパノール（６ｍＬ）溶液に加え、１００℃で３２時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、固体が析出すると、濾過し、遠心脱水して表題化合物を得る。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０４６０】
ステップＤ：１−（４−（（４−メチル−３−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジニル−３−カルボン酸
室温で、カリウムｔ−ブトキシド（１５９．５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１−（４−（（６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アミン）フェニル）ピペリジニル−３−ギ酸エチル（１００．００ｍｇ、１７７．７３μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に加える。室温で、酸素ガスが充填されたバルーンで３回置換して、４０℃で３時間攪拌する。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出する。飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、分離（トリフルオロ酢酸）して表題化合物５５を得る。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３０−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０４−１．５７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例５６：１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化８５】
2020523328.tif 000088
【０４６３】
ステップＡ：５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジル−２−アミン
トリエチルアミン（５．１１ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロピラニル−４−アミン（２．５５ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）とを２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（４
．００ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）溶液に加え、８０℃で１６時間攪拌する。反応液を遠心脱水して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．００（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６５】
ステップＢ：Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジル−２，５−ジアミン
５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジル−２−アミン（８００．００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で３時間攪拌する。珪藻土で濾過し、濾液を遠心脱水して表題化合物を得る。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１．５，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６７】
ステップＣ：７−ブロモ−１−メチル−３−（（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジル−２，５−ジアミン（４９４．５９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（９９２．３０ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）とを７−ブロモ−３−クロロ−１−メチルキノキサリル−２（１Ｈ）−オン（７００．００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液に加え、１００℃で２４時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、固体が析出すると、濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）でケーキを３回リンスする。遠心脱水して表題化合物を得る。
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５５−６．２７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６９】
ステップＤ：１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）３−（（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
窒素ガスで保護して、炭酸カリウム（１９２．７２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４６．００ｍｇ、８３６．４６μｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．０１ｍｇ、６９．７２μｍｏｌ）とを７−ブロモ−１−メチル−３−（（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（３００．００ｍｇ、６９７．１９μｍｏｌ）を溶解したジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に加え、１００℃で４時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、濃縮
させ、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、濾過して残留物を得て、分離（トリフルオロ酢酸）して表題化合物５６を得る。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例５７：７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
2020523328.tif 000089
【０４７２】
ステップＡ：７−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（１００．００ｍｇ、２４０．８０μｍｏｌ）とイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５７．８０ｍｇ、２８８．９６μｍｏｌ、臭化水素酸塩）とを溶解したジオキサン（２．００ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１２．６３ｍｇ、４８．１６μｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（５．４１ｍｇ、２４．０８μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２３５．３７ｍｇ、７２２．４０μｍｏｌ）とを加える。窒素ガスで保護して、反応液を加熱しながら１７時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応が完了したことが示されると、珪藻土で反応液を濾過してジクロロメタンでケーキを洗浄する。母液を遠心脱水して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０〜１０％）によって表題化合物を得る。
【０４７３】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
ステップＢ：７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
７−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（４０．００ｍｇ、８８．２０μｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．７８ｇ、５５．５４ｍｍｏｌ）とを溶解したエタノール（３．００ｍＬ）溶液を密閉状態で１６時間加熱する（１０５℃）。ＬＣＭＳによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を遠心脱水して、分離（トリフルオロ酢酸系）して７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−３−（
（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（化合物５７）を得る。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，７Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
実施例５８：７−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化８７】
2020523328.tif 000090
【０４７７】
ステップＡ：１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（５００．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３３５．２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．２４ｍｇ、９６．００μｍｏｌ）と酢酸カリウム（３５３．３０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）とを溶解したジオキサン溶液（５０．００ｍＬ）を脱気させて、窒素ガスで置換し、窒素雰囲気において１１０℃で１．５時間還流させ、冷却してジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮させてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン＝０〜５％）によって表題化合物を得る。
【０４７８】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
ステップＢ：ｔ−ブチル（５−（４−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）チアゾール−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ギ酸塩
ｔ−ブチルＮ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ギ酸塩（１０２．２８ｍｇ、２４９．８１μｍｏｌ）と１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン（１００．００ｍｇ、１６６．５４μｍｏｌ）とを溶解したＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓパラジウム触媒（２６．６１ｍｇ、３３．３１μｍｏｌ）と炭酸セシウム（１０８．
５２ｍｇ、３３３．０８μｍｏｌ）とを加える。窒素雰囲気において９０℃で混合物を加熱して５時間攪拌する。１００℃で１６時間攪拌する。ＬＣＭＳによって原料が完全に反応したことが示されると、混合物を冷却してジクロロメタン１５０ｍＬで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン：ジクロロメタン＝０〜３０％）によって表題化合物を得る。
【０４８０】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
ステップＣ：７−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
ｔ−ブチル（５−（４−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）チアゾール−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ギ酸塩（１３３．３３ｍｇ、１５０．４０μｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６．１２ｇ、５３．６７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で混合物を１時間攪拌し、３５℃で４時間攪拌する。ＬＣＭＳによって原料が完全に反応したことが示されると、ジクロロメタン存在下で遠心脱水して分離（トリフルオロ酢酸系）して表題化合物５８を得る。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例５９：７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−メチル−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キノキサリル−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
2020523328.tif 000091
【０４８４】
実施例５９は、実施例５８に記載の製造方法を参照して製造できる。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，９Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実験例１：実施例化合物のＳＹＫキナーゼ阻害作用に関するインビトロアッセイ
【０４８７】
１．１  実験目的：ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）によって基質と酵素の相互作用を検出し、化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を指標として、化合物のチロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害作用を評価する。
【０４８８】
１．２  実験材料：
チロシンキナーゼ（インビトロジェン社提供、ＰＶ３８５７）
ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（シグマ社提供、＃４３８１５）
アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）（シグマ社提供、＃Ａ７６９９）
塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）（シグマ社提供、＃６３０２０）
塩化マンガン（ＭｎＣｌ２）（シグマ社提供、＃Ｍ１７８７）
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（インビトロジェン社提供、＃１５５７５−０２０）
４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ  Ｂｕｆｆｅｒ）（インビトロジェン社提供、＃１５６３０−０８０）
ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥチロシンキナーゼキット（シスバイオ社提供、＃６２ＴＫ０ＰＥＣ、２００００テスト）
低容量３８４ウェル白色ポリスチレンプレート（グライナー社提供、＃７８４０７５）
３８４マイクロプレート（グライナー社提供、＃７８１９４６）
遠心分離機（エッペンドルフ社提供、＃５８１０Ｒ）
ピペッター（エッペンドルフ社提供）
ピペット（グライナー社提供）
ピペット（エッペンドルフ社提供）
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサー
ＰＯＤ  ８１０  Ｐｌａｔｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｅｒ全自動マイクロプレート前処理システム
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ多機能マイクロプレートリーダー
【０４８９】
１．３  実験手順と方法：
ａ）化合物の希釈とローディング：
１）化合物粉末を秤量し、一定量のジメチルスルホキシドに溶解し、開始濃度は１０ｍＭとする。
２）化合物を０．７４ｍＭの濃度に希釈して、全自動マイクロプレート前処理システムを使用してローディングし、各ウェルに１３５ｎＬを加え、化合物の開始濃度は１０μＭとし、１１の濃度を設定し、３倍に勾配希釈する。
【０４９０】
ｂ）酵素と基質反応段階：
１）実験緩衝液の希釈に備えて準備をし、キットに含めた５×ＨＴＲＦ緩衝液を１×に希釈して、所定量のジチオスレイトールと、塩化マグネシウム溶液とを加える。
２）チロシンキナーゼの最終反応濃度が０．０１５６ｎｇ／μＬになるように、１×ＨＴＲＦ緩衝液でチロシナーゼ反応溶液を調製する。
３）最終基質濃度が０．２μＭになるように、チロシンキナーゼ−基質−ビオチン／アデノシン三リン酸混合液を調製する。アデノシン三リン酸の濃度は２μＭとする。
４）Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサーを使用してローディングし、各ウェルにチロシナーゼ溶液及びチロシンキナーゼ−基質−ビオチン／アデノシン三リン酸混合液をそれぞれ５μｌ加えて、２３℃で１時間インキュベートする。
【０４９１】
ｃ）検出段階：
１）キット検出緩衝液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）にエチレンジアミン四酢酸溶液１３．３３ｍＬを加え、ウラン（Ｅｕ）で標識された所定量の抗体及びストレプトアビジンＸＬ−６６５を加えて、検出液を調製する。
２）Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサーを使用してローディングし、各ウェルに検出液１０μＬを加え、２３℃で１時間インキュベートする。酵素と基質混合液の反応を停止させる。
３）遠心分離して、多機能マイクロプレートリーダーにおいて値を読み取る。
【０４９２】
ｄ）データ分析：ＸＬ−Ｆｉｔでデータを分析して、化合物のＩＣ５０値を算出する。
【０４９３】
実験例２：実施例化合物のＡＫＴリン酸化阻害作用に関するインビトロアッセイ
【０４９４】
２．１  実験目的：酵素結合免疫吸着（ＥＬＩＳＡ）アッセイにより、細胞内におけるプロテインキナーゼＡＫＴのリン酸化作用を検出し、化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を指標として、化合物のプロテインキナーゼＡＫＴのリン酸化阻害作用を評価する。
【０４９５】
２．２  実験材料：
細胞株：Ｒａｍｏｓ細胞株
細胞培地（ＲＰＭＩ１６４０、インビトロジェン社提供、＃２２４００−１０５／／１０％血清Ｇｉｂｃｏ、＃１００９９−１４１／／Ｌ−グルタミン１×、Ｇｉｂｃｏ、＃２５０３０−０８１）
実験培地（血清を含有せず、ＲＰＭＩ１６４０、インビトロジェン社提供、＃２２４００−１０５／／Ｌ−グルタミン１×、Ｇｉｂｃｏ、＃２５０３０）
分解緩衝液（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、インビトロジェン社提供、１５５６７−１０００ｍｌ／／塩化ナトリウム、中国産／／デオキシコール酸ナトリウム、シグマ社提供、３０９７０−２５Ｇ／／ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、シグマ社提供、Ｔ９２８４−１００ｍｌ／／ドデカンスルホン酸ナトリウム、シグマ社提供、Ｌ３７７１／／エチレンジアミン四酢酸、インビトロジェン社提供、１５５７５−０３８−１００ｍｌ／／超純水、ＭｉｌｌｉＱ）
プロテアーゼ阻害薬（Ｒｏｃｈｅ、４６９３１５９００１−３０／ＢＯＸ）
ホスファターゼ阻害薬混合物２（シグマ社提供、Ｐ５７２６−５ＭＬ）
ホスファターゼ阻害薬混合物３（シグマ社提供、Ｐ００４４−５ＭＬ）
ヤギ抗ヒト免疫グロブリンＭ（Ｆ（ａｂ’）２  Ｇｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ  ＩｇＭ）（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ−１０９−００６−１２９）
リン酸化ＡＫＴ検出キット（Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ  １／２／３（ｓｅｒ４７３））（ＴＧＲバイオサイエンス社提供、ＥＫＴ００２）
１０×平衡塩溶液（１０×Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｇｉｂｃｏ、＃１４０６５−０５６）
９６ウェル細胞培養プレート（グライナー社提供、＃６５５０９０）
化合物希釈用Ｖ型マイクロウェルプレート（アキシゲン社提供、＃ＷＩＴＰ０２２８０）ＣＯ２インキュベーター（サーモ社提供、＃３７１）
遠心分離機（エッペンドルフ社提供、＃５８１０Ｒ）
Ｖｉ−ｃｅｌｌセルカウンター（ベックマン・コールター社提供）
ピペッター（エッペンドルフ社提供）
ピペット（グライナー社提供）
ピペット（エッペンドルフ社提供）
多機能マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ）
【０４９６】
２．３  実験手順と方法：
ａ）細胞接種（Ｒａｍｏｓ細胞）：
１）３７℃水浴で培地を予熱する。浮遊細胞とその培養液を吸い取り、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。
２）細胞培地を吸って除去し、予熱された培地１０ｍＬを遠心分離管に加え、細胞を分散して再懸濁させ、細胞再懸濁液を１ｍＬ吸い取り、Ｖｉ−ｃｅｌｌを使用して計数する。３）密度が５×１０６／ｍＬになるように、培地を使用してＲａｍｏｓ細胞を希釈し、マルチチャンネルピペットを使用して、希釈された細胞を９６ウェル細胞培養プレートに加える（１００μＬ／ウェル）。３７℃で細胞培養プレートを静置し、５％ＣＯ２インキュ
ベーターにおいて一晩静置しておく。
【０４９７】
ｂ）細胞栄養飢餓：
１）接種細胞を一晩静置して培養後、翌日に１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、マルチチャンネルピペットで培地を吸って除去し、血清を含有しない実験培地を加え、３７℃で細胞培養プレートを静置し、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて、栄養飢餓状態で一晩静置しておく。
【０４９８】
ｃ）化合物の用意とローディング：
１）開始濃度が５ｍＭになるように、ジメチルスルホキシドで化合物を希釈する。化合物希釈用Ｖ型マイクロウェルプレートで３倍に勾配希釈し、１０の濃度を設定する。
２）別のＶ型化合物希釈用マイクロウェルプレートを使用して、各ウェルに血清を含有しない実験培地１９８μｌを加え、続いて各ウェルに前ステップで希釈した化合物２μｌを加え、マルチチャンネルピペットを用いて均一に混合する。化合物が１００倍に希釈されて、開始濃度は５０μＭである。
３）細胞培養プレートに調製した化合物を加え、各ウェルに２５μＬを加え（細胞培地は１００μＬ）、化合物を５倍に希釈して、最終的に反応開始濃度は１０μＭである。３倍勾配として、１０の濃度を設定する。
４）試料を加えて、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して、３７℃で細胞培養プレートを静置し、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて、化合物を１時間作用させる。
【０４９９】
ｄ）刺激因子による刺激：
１）１×平衡塩溶液を２チューブ調製し、二重蒸留水で１０×平衡塩溶液を１×平衡塩溶液に希釈して、それぞれ３７℃インキュベーターと４℃冷蔵庫に保管しておく。
２）分解混合液を１チューブ調製し、４℃冷蔵庫に保管しておく。配合：プロテアーゼ阻害薬錠剤１錠＋ホスファターゼ阻害薬混合物２  １００μｌ＋ホスファターゼ阻害薬混合物３  １００μｌ＋分解液１０ｍｌ。
３）３７℃に予熱した１×平衡塩溶液で、ヤギ抗ヒト免疫グロブリンＭ（Ｆ（ａｂ’）２（Ｇｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ  ＩｇＭ、１．２ｍｇ／ｍｌ）を６０ｕｇ／ｍｌに希釈する。
４）化合物で細胞を１時間処理して、各ウェルに希釈されたヤギ抗ヒト免疫グロブリンＭ（Ｆ（ａｂ’）２（Ｇｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ  ＩｇＭ）２５μｌを加え、ＩｇＭの作用濃度は１０ｕｇ／ｍｌである。
５）ＩｇＭで細胞を１０分間刺激し、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、浮遊細胞を９６ウェルプレートの底部に堆積させ、９６ウェルプレートから液体をデカントして、ティッシュペーパーで残りの液体を吸って除去する。浮遊細胞が損失しないように注意する。
６）各ウェルに（４℃）予冷された１×平衡塩溶液２５０μｌを加え、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、刺激因子による細胞刺激を停止させる。
【０５００】
ｅ）細胞分解液の調製：
１）９６ウェルプレートから液体をデカントして、ティッシュペーパーで残りの液体を吸って除去する。各ウェルに分解混合液１００μｌを加え、振とう培養機において、４℃で１時間揺動させて、細胞を分解させる。
２）細胞分解が１時間ほど行われると、４℃で、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を吸い取って、細胞分解液を得る。
【０５０１】
ｆ）酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）アッセイ：
１）ＡＫＴリン酸化検出キットから９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを取り出して、室温で平衡させ、各ウェルに細胞分解液５０μｌを加える。
２）キットに含めた抗体捕捉試薬（Ｃａｐｔｕｒｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ）と抗体検出試薬（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ）とを１：１で均一に混合して、各ウェルに５０μｌで９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに加える。振とう培養機において、室温で細胞分解液と抗体混合液を１時間揺動させる。
３）二重蒸留水でキットに含めた洗浄液（１０×）を１×に希釈して、ＥＬＩＳＡプレートから液体をデカントして、吸取紙に置いて軽く叩いて液体を除去し、各ウェルに１×洗浄液２００μｌを加え、プレートを洗浄して叩いて液体を除去し、４回繰り返す。
４）ＡＤＨＰ希釈液で１０−アセチル３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（ＡＤＨＰ）（１００×）基質を１×に希釈して、各ウェルに１００μｌで９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに加えて、振とう培養機において、室温で１０分間揺動させる。
５）各ウェルに停止液１０μｌを加え、瞬間遠心分離する。振とう培養機において、室温で５分間揺動させる。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ多機能マイクロプレートリーダーにおいて値を読み取る。
【０５０２】
ｇ）データ分析：ＸＬ−Ｆｉｔでデータを分析して、化合物のＩＣ５０値を算出する。
【０５０３】
実験例１及び実験例２の結果を表１にまとめる。
【０５０４】
【表２】
2020523328.tif 000092
2020523328.tif 000093
2020523328.tif 000094
2020523328.tif 000095
2020523328.tif 000096
2020523328.tif 000097
2020523328.tif 000098
2020523328.tif 000099
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月21日(2020.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2020523328.tif 000121
（式中、
Ｗは、Ｃ（Ｒ７）又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から独立して選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ８によって置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜６員ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ（Ｏ）基、３〜６員ヘテロシクロアルキルＣ（Ｏ）基、フェニルＣ（Ｏ）基、５〜６員ヘテロアリールＣ（Ｏ）基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２基、Ｃ３−６シクロアルキルＳＯ２基、３〜６員ヘテロシクロアルキルＳＯ２基、フェニルＳＯ２基又は５〜６員ヘテロアリールＳＯ２基から選択され、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアル
キル基、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ（Ｏ）基、３〜６員ヘテロシクロアルキルＣ（Ｏ）基、フェニルＣ（Ｏ）基、５〜６員ヘテロアリールＣ（Ｏ）基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２基、Ｃ３−６シクロアルキルＳＯ２基、３〜６員ヘテロシクロアルキルＳＯ２基、フェニルＳＯ２基又は５〜６員ヘテロアリールＳＯ２基は、任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｘは、任意の２つの位置にＨ原子を失った３〜１２員環から選択され、前記環は、任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｌは、化学結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ又はＮＨＳＯ２ＮＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にＲ１０によって置換され、
Ｒ８、Ｒ９は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又はＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロＣ１−３アルキル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は３〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
且つ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、前記６〜１２員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ８によって置換される）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から独立して選択され、前記フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基は、任意選択的にＲ８によって置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
2020523328.tif 000122
から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
2020523328.tif 000123
から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ８は、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は、
2020523328.tif 000124
から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ又はＦから選択され、Ｒ２は、
2020523328.tif 000125
から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基は、任意選択的にＲ９によって置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基は、任意選択的にＲ９によって置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘは、任意の２つの位置にＨ原子を失った、ベンゼン環、
2020523328.tif 000126
フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、テトラゾール環又はトリアジン環から選択され、前記Ｘは、任意選択的にＲ９によって置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘは、
2020523328.tif 000127
から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｌは、化学結合、ＮＨ又はＳＯ２から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、並びに、次の化合物
2020523328.tif 000128
2020523328.tif 000129
より任意の位置で１つのＨ原子を失った基から選択され、前記アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、並びに、
次の化合物
2020523328.tif 000130
より任意の位置で１つのＨ原子を失った基は、任意選択的にＲ１０によって置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、メチル基、
2020523328.tif 000131
2020523328.tif 000132
から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、並びに、次の化合物
2020523328.tif 000133
より任意の位置で１つのＨ原子を失った基から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１０は、Ｆ、ＯＨ、トリフルオロメチル基、ＣＯＯＨ、＝（Ｏ）、メチル基、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は
2020523328.tif 000134
から選択される、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物は、
2020523328.tif 000135
2020523328.tif 000136
2020523328.tif 000137
から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１乃至請求項１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種もしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬物組成物。
【請求項２０】
Ｓｙｋ受容体関連疾患の治療における使用のための、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2020523328.tif 000138
2020523328.tif 000139
2020523328.tif 000140
2020523328.tif 000141
2020523328.tif 000142
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