(57)【要約】  本発明は、Ｘ及びＬが任意のリンカーであり、ＲＡ又はＲ１の一方がＡｒ１を含み、Ａｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基を含む抗生物質耐性ブレーカー部分であり、細菌感染症に対して化合物が投与された後、この部分によって、排出が減少又は防止される、式（Ａ１）の抗生物質化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せに関する。本発明はまた、式（Ａ１）の化合物を含む医薬組成物、及びそうした化合物の、特に、薬剤耐性細菌感染症などの細菌感染症を治療するための医薬としての使用を開示する。    【化１】2020528399.tif 000269
2020528399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ１）の抗生物質化合物：
【化１】
2020528399.tif 000263
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ［式中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、及びＣ−ＲＢから選択され、
ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、シクロプロピル、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒ１から選択され、
ＲＢは、ハロ及びＯＣＨ３から選択され、
又は、Ｘ１は、Ｃ−ＲＢであり、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成し、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
Ｒ＊は、Ｈ又はＮＨ２から選択され、
Ｚ１は、ＣＨであり、Ｘ＊は、−ＮＲ’−であるか、或いはＺ１は、Ｎであり、Ｘ＊は、存在せず、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ＝ＣＨ−であり、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
各ｋ又はｓは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｈであり、
Ｒ’１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−１２アルケニルであり、
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、前記Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、又はＣ４−１３カルボシクルアルキル基は、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、又はＣ５−１０ヘテロシクリル基で置換されていてもよく、前記Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、オキソ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
各ｔは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ａｒ２は、Ｃ５−９ヘテロアリールから独立に選択され、
各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
但し、ＲＡ又はＲ１の一方は、Ａｒ１を含み、（ｉ）ＲＡがＡｒ１を含むとき、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ２−１２アルケニルであり、（ii）Ｒ１がＡｒ１を含むとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、又はＸ１が、Ｃ−ＲＢであり、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成し、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である］。
【請求項２】
式（Ａ２）の化合物；
【化２】
2020528399.tif 000264
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の式（Ａ１）の抗生物質化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＡｒ１であり、ＲＡが、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、又は、Ｘ１が、Ｃ−ＲＢであり、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって、ＲＡからＲＢまでが６員環を形成し、ここで−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基となっている、請求項１又は２に記載の式（Ａ１）の抗生物質化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ。
【請求項４】
Ａｒ１が、７−アザインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、ナフタレニル、５，６−ジヒドロナフタレニル、７，８−ジヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、ナフタレニル、オキサゾイル、オキサジアゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンリル、ピロリジニル、ピロリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリノニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアザビシクロデセニル、トリアジニル、トリアゾイルから選択される環構造であり、前記環構造が、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、オキソ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ａ１）の抗生物質化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ。
【請求項５】
Ａｒ１が、シクロプロピル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、ナフタレニル、オキサゾイル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾイル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアジニル、トリアゾイルから選択される環構造であり、前記環構造が、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、オキソ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ａ１）の抗生物質化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ。
【請求項６】
フルオロキノロン部分：
【化３】
2020528399.tif 000265
が、
【化４】
2020528399.tif 000266
から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ａ１）の抗生物質化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ。
【請求項７】
【化５−１】
2020528399.tif 000267
【化５−２】
2020528399.tif 000268
から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ａ１）の抗生物質化合物
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ。
【請求項９】
対象における細菌感染症、好ましくは、対象における多剤耐性細菌感染症の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ。
【請求項１０】
細菌感染症が、アシネトバクター、バチルス、ブルセラ、ブルクホルデリア、カンピロバクター、コクシエラ、エンテロコッカス、エンテロバクター、エシェリキア、フランシセラ、クレブシエラ、ナイセリア、シュードモナス、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、及びエルシニア属から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされる、請求項９に記載の使用のための式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ。
【請求項１１】
細菌感染症が、カンピロバクター・ジェジュニ、淋菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター・クロアカエ、及び大腸菌から選択される少なくとも１種の細菌、又は炭疽菌、ブルクホルデリア・マレイ、ブルクホルデリア・シュードマレイ、マルタ熱菌、Ｑ熱リケッチア、野兎病菌、プロテウス・ミラビリス、及びペスト菌から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされる、請求項９又は１０に記載の使用のための式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ。
【請求項１２】
炭疽、気管支炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、副鼻腔炎、皮膚及び皮膚構造感染症、性行為感染症、又は尿路感染症の治療において使用するための、式（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
細菌の膜の透過性を増大させる薬剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ｉ）請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物、
（ｉｉ）細菌の膜の透過性を増大させる薬剤、並びに／又は
（ｉｉｉ）排出ポンプ阻害剤
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質化合物、医薬組成物、及び薬剤耐性細菌感染症などの細菌感染症を治療するためのそのような化合物の使用に関する。本抗生物質化合物は、抗菌薬部分と、リンカーと、細菌感染症に対して化合物が投与された後の排出を減少又は防止する抗生物質耐性ブレーカー部分とを含む。
【背景技術】
【０００２】
抗微生物薬耐性は、将来の健康管理対策のための重要な課題である。抗生物質の適正な使用は、抗微生物薬耐性の襲来を不可避的に助長するが、多剤耐性微生物菌株の出現が抗生物質の乱用及び誤用のせいでもあることに疑いの余地はない（Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations, HM Government, London, 2014）。抗微生物薬耐性は、地球全域で蔓延がとどまることなく広がっており、新規な抗微生物薬を開発して、医学の前ペニシリン時代に逆戻りするはめになるのを回避することが求められている。しかし、ここ５０年間、科学界は、耐性の出現に遅れずについて行くことができておらず、注目すべきは、１９６０年代を後にして、市場に出回る新たなクラスの抗微生物化合物が稀にしかないことである。その間の年には、新規な抗生物質骨格というよりむしろ、毒性、投与計画、及び活性スペクトルを最適化した既知のクラスのバリエーションが主としてもたらされた。このいわゆる「発見の空白」は、科学界の面での革新の欠如ではなく、むしろ新たな抗生物質を市場に出すために使用されるハイスループットパイプラインの「高リスク無報酬」の性質がますます強まっているためである。特に臨床試験による、感染症治療薬のこの高い損耗率は、民間部門資金が減少し、大手製薬会社がこの分野から撤退する原因となっている（L. L. Silver, Clin. Microbiol. Rev., 2011, 24, 71-109）。
【０００３】
この点について主要な脅威とみなされている原核生物としては、他のいくつかの生物も診療所における治療が等しく困難ではあるが、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎桿菌（Klesiella pneumoniae）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、エンテロバクター属の種（Enterobacter spp）、及び大腸菌（Escherichia coli）（一まとめにして、「ＥＳＫＡＰＥＥ」病原体と呼ばれる）が挙げられる（M. A. Fischbach and C. T. Walsh, Science, 2009, 325, 1089-1093、K. Lewis, Nat Rev Drug Discov, 2013, 12, 371-387、K. K. Kumarasamy, M. A. Toleman, T. R. Walsh, J. Bagaria, F. Butt, R. Balakrishnan, U. Chaudhary, M. Doumith, C. G. Giske, S. Irfan, P. Krishnan, A. V. Kumar, S. Maharjan, S. Mushtaq, T. Noorie, D. L. Paterson, A. Pearson, C. Perry, R. Pike, B. Rao, U. Ray, J. B. Sarma, M. Sharma, E. Sheridan, M. a. Thirunarayan, J. Turton, S. Upadhyay, M. Warner, W. Welfare, D. M. Livermore and N. Woodford, Lancet Infect. Dis., 2010, 10, 597-602、M. L. Cristina, A. M. Spagnolo, P. Orlando, F. Perdelli, Rev. Med. Microbiol., 2013, 24, 104-112、L. L. Maragakis and T. M. Perl, Clin. Infect. Dis., 2008, 46, 1254-1263、D. E. Karageorgopoulos and M. E. Falagas, Lancet Infect. Dis., 2008, 8, 751-762）。新たなクラスの抗菌薬を開発するには、かなりの時間と労力がかかるものと思われ、起こり得る「抗生物質の終末」を遅らせることができるように、現用の抗生物質のライフスパンを延ばすことが喫緊である（D. Brown, Nat Rev Drug Discov, 2015, 14, 821-32）。
【０００４】
細菌は、細菌及びその子孫に化合物に対する耐性の増強を付与する細菌ゲノムの自発的な変異である縦の進化によって内因的に、又は耐性細菌から感受性細菌への耐性遺伝子の移動である横の進化によって外因的に、抗生物質化合物に対する耐性を獲得することができる。耐性は、抗生物質の破壊又は変化、抗生物質ターゲットの修飾、ターゲットの間接的な保護、バリア機序、及び排出ポンプを始めとするいくつかの機序によって獲得される場合がある（L. L. Silver, Clin. Microbiol. Rev., 2011, 24, 71-109）。
【０００５】
耐性の４大部類としては、排出介在型、ターゲット介在型、プラスミド介在型、及び染色体介在型の耐性がある。最近になって、排出介在型の耐性が、他の耐性機序の開始因子として働くことが証明されている。言い換えると、いずれの耐性微生物も、排出変異体型を経る。したがって、排出を逆転させる又は無効にすることのできる抗生物質耐性ブレーカーは、耐性が出現する機会を有意に減少させることができる。
【０００６】
排出を逆転させる又は無効にする能力は、多剤耐性（ＭＤＲ，multidrug-resistant）病原体に対処するとき、特に重要である。ＭＤＲ病原体は、公衆衛生上の主要な懸念として出現しており、治療選択肢が次第に減り、開発段階にある化合物がほとんどない、いくつかのグラム陰性病原体については、特に懸念されている。こうした病原体は、異なる抗微生物薬への暴露に反応して、速やかに耐性機序を展開及び／又は獲得する能力を特徴とする。こうした病原体の武器の重要な部分は、多数の抗生物質の細胞内濃度を有効に排除又は減少させ、病原体を有意により耐性にする、一連の排出ポンプである。排出が耐性の重要な介在因子であり、排出変異体株は、最終的に多重ターゲット変異を展開し、多剤耐性につながることが証明されている。
【０００７】
排出介在型耐性：抗生物質耐性の機序としての排出は、１９８０年代初期に、２つのグループの研究者らによって、テトラサイクリンについて、初めて報告された（D. Brown, Nat Rev Drug Discov, 2015, 14, 821-32）。それ以来、キノロンを始めとするいくつかの抗微生物薬に対する排出介在型耐性が様々な細菌種において報告され、いくつかの排出決定基がクローン化及び配列決定されている。キノロン、特に、フルオロキノロンは、最も頻繁に処方される抗微生物薬ファミリーの１つである。細菌の抗微生物薬排出輸送体は、一般に、主としてアミノ酸配列相同性に基づき、４つのスーパーファミリーにグループ分けされている。それらは、主要促進因子スーパーファミリー（ＭＦＳ，major facilitator superfamily）、ＡＴＰ結合カセットファミリー（ＡＢＣ，ATP-binding cassette family）、耐性−結節形成−分裂（ＲＮＤ，resistance-nodulation-division）ファミリー、及び低分子多剤耐性タンパク質（ＳＭＲ，small multidrug-resistance protein）ファミリーを含む。最近になって、多剤及び毒性化合物排出（ＭＡＴＥ，multidrug and toxic compound extrusion）ファミリーと呼ばれる、第５のファミリーが特定されている（M. A. Webber and L. J. V. Piddock, J. Antimicrob. Chemother., 2003, 51, 9-11）。抗生物質排出ポンプは、ＲＮＤ、ＭＦＳ、及びＭＡＴＥグループに入り、ＲＮＤ及びＭＡＴＥファミリーは、これまでのところ、グラム陰性細菌に特有である。したがって、グラム陽性生物における抗微生物薬の排出に関しては、ＭＦＳ型輸送体が優位に立つ。
【０００８】
排出によるフルオロキノロン耐性は、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス属の種（Enterococcus spp.）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、ブルクホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）／セノセパシア（cenocepacia）、大腸菌、肺炎桿菌、及び緑膿菌を始めとする、いくつかのグラム陽性及びグラム陰性生物において報告されている。グラム陽性細菌における排出介在型耐性は、一般に、ＭＦＳ型の排出ポンプによって媒介され、フルオロキノロンに対する臨床上有意な耐性をもたらす。
【０００９】
こうした排出システムに挑む最近の研究には、排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ，efflux pump inhibitor）の開発が関わっている。いくつかのＥＰＩが、天然及び合成両方の供給源から開発されている。天然由来のクラスのＥＰＩには、植物アルカロイド（例えば、レセルピン（A. A. Neyfakh, V. E. Bidnenko and L. B. Chen, Proc. Natl. Acad. Sci., 1991, 88, 4781-4785））、フェノール系代謝産物（フラボリグナン（F. R. Stermitz, P. Lorenz, J. N. Tawara, L. a Zenewicz and K. Lewis, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 1433-1437）、メトキシル化フラボン、及びイソフラボン（M. Stavri, L. J. V Piddock and S. Gibbons, J. Antimicrob. Chemother., 2007, 59, 1247-60）を含むが含まれる。合成クラスのＥＰＩには、ペプチド模倣物（例えば、ＰａβＮ（T. E. Renau, R. Leger, E. M. Flamme, J. Sangalang, M. W. She, and R. Yen, J. Med Chem., 1999, 42, 4928-31））、Ｇ−９１８、ビリコダール（biricodar）及びチムコダール（timcodar）（S. Mullin, N. Mani and T. H. Grossman, Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48, 4171-4176）、フェノチアジン及びチオキサンテン誘導体（例えば、クロルプロマジン（A. M. Bailey, I. T. Paulsen and L. J. V Piddock, Antimicrob. Agents Chemother., 2008, 52, 3604-3611））、並びにキノリン誘導体（A. Mahamoud, J. Chevalier, A. Davin-Regli, J. Barbe and J. M. Pages, Curr. Drug Targets, 2006, 7, 843-847）が含まれる。
【００１０】
輸送プロセスがどのように作動するのかを理解するには、完全な三要素集成体内のサブユニットの組織及び相互作用に関する情報が必要である。実験的な構造解明のために三要素集成体を再構成することは、技術的な難題となっており、成分を単純に混ぜ合わせても、集成された複合体は、分析を可能にするのに十分な収率又は純度で得られない（D. Du, H. W. van Veen, and B. F. Luisi, Trends Microbiol., 2015, 23, 311-319）。
【００１１】
これまで、排出ポンプ阻害剤は、合成化学薬剤又は植物代謝産物のランダムなスクリーニングを使用して開発されてきた（J.-M. M. Pages, L. Amaral, and S. Fanning, Curr. Med. Chem., 2011, 18, 2969-2980）。進歩した３Ｄ構造分解能、分子モデリング、及び分子動態シミュレーションの使用は、研究者らが、排出ポンプの特定の結合部位を認識する推定上の阻害剤のファルマコフォアを特定する助けとなり得る（J.-M. M. Pages, L. Amaral, and S. Fanning, Curr. Med. Chem., 2011, 18, 2969-2980）。
【００１２】
排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ）と抗生物質の組合せを使用して、排出介在型の耐性を逆転させる伝統的な手法は、未修飾抗生物質がポンプに拾い上げられると排出されてしまい、確率を減少させるのに、治療への使用には毒性があり過ぎる、非常に高濃度のＥＰＩが必要となるため、現在まで不成功に終わっている。有効なＥＰＩの設計は、排出ポンプが大きく複雑な性質を有し、輸送体が膜透過性の性質を有するせいで、構造情報及び作用分子機序が不足しているため、阻まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations, HM Government, London, 2014
【非特許文献２】L. L. Silver, Clin. Microbiol. Rev., 2011, 24, 71-109
【非特許文献３】M. A. Fischbach and C. T. Walsh, Science, 2009, 325, 1089-1093
【非特許文献４】K. Lewis, Nat Rev Drug Discov, 2013, 12, 371-387
【非特許文献５】K. K. Kumarasamy, M. A. Toleman, T. R. Walsh, J. Bagaria, F. Butt, R. Balakrishnan, U. Chaudhary, M. Doumith, C. G. Giske, S. Irfan, P. Krishnan, A. V. Kumar, S. Maharjan, S. Mushtaq, T. Noorie, D. L. Paterson, A. Pearson, C. Perry, R. Pike, B. Rao, U. Ray, J. B. Sarma, M. Sharma, E. Sheridan, M. a. Thirunarayan, J. Turton, S. Upadhyay, M. Warner, W. Welfare, D. M. Livermore and N. Woodford, Lancet Infect. Dis., 2010, 10, 597-602
【非特許文献６】M. L. Cristina, A. M. Spagnolo, P. Orlando, F. Perdelli, Rev. Med. Microbiol., 2013, 24, 104-112
【非特許文献７】L. L. Maragakis and T. M. Perl, Clin. Infect. Dis., 2008, 46, 1254-1263
【非特許文献８】D. E. Karageorgopoulos and M. E. Falagas, Lancet Infect. Dis., 2008, 8, 751-762
【非特許文献９】D. Brown, Nat Rev Drug Discov, 2015, 14, 821-32
【非特許文献１０】M. A. Webber and L. J. V. Piddock, J. Antimicrob. Chemother., 2003, 51, 9-11
【非特許文献１１】A. A. Neyfakh, V. E. Bidnenko and L. B. Chen, Proc. Natl. Acad. Sci., 1991, 88, 4781-4785
【非特許文献１２】F. R. Stermitz, P. Lorenz, J. N. Tawara, L. a Zenewicz and K. Lewis, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 1433-1437
【非特許文献１３】M. Stavri, L. J. V Piddock and S. Gibbons, J. Antimicrob. Chemother., 2007, 59, 1247-60
【非特許文献１４】T. E. Renau, R. Leger, E. M. Flamme, J. Sangalang, M. W. She, and R. Yen, J. Med Chem., 1999, 42, 4928-31
【非特許文献１５】S. Mullin, N. Mani and T. H. Grossman, Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48, 4171-4176
【非特許文献１６】A. M. Bailey, I. T. Paulsen and L. J. V Piddock, Antimicrob. Agents Chemother., 2008, 52, 3604-3611
【非特許文献１７】A. Mahamoud, J. Chevalier, A. Davin-Regli, J. Barbe and J. M. Pages, Curr. Drug Targets, 2006, 7, 843-847
【非特許文献１８】D. Du, H. W. van Veen, and B. F. Luisi, Trends Microbiol., 2015, 23, 311-319
【非特許文献１９】J.-M. M. Pages, L. Amaral, and S. Fanning, Curr. Med. Chem., 2011, 18, 2969-2980
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
抗生物質耐性に挑むため、特に、排出介在型耐性を減少又は阻止するための、新しく改良された方法が依然として求められている。本発明者らは、相同性モデリング及び利用可能なＸ線構造の組合せを使用して、排出ポンプの分子モデルを開発し、そうした分子モデルを使用して、抗生物質の排出の分子機序、及びＥＰＩと抗生物質基質の相互作用における相違点を解明した。細菌の排出ポンプに関するこの詳細な構造情報を使用して、本発明者らは、独自の抗生物質耐性ブレーカー技術を開発した。本発明者らは、細菌の排出ポンプの結合ポケットと強力に相互作用する小さい化学的断片の組込みが、抗生物質耐性ブレーカー（ＡＲＢ，antibiotic resistance breaker）として作用し得ることを実証することができた。そうしたＡＲＢを、現存する抗菌性化学骨格（抗菌活性を有する鍵ファルマコフォア又は中間体）に化学的に連結することで、抗生物質のそのターゲットに対する活性を保持しながら、ＭＤＲ細菌をそうしたＡＲＢ修飾された抗菌薬に感作し直すことができる。このＡＲＢ修飾された抗生物質は、基質阻害剤として働き、排出ポンプを封鎖し、結果として、細菌細胞内のＡＲＢ抗生物質の細胞内濃度が高くなる。ＡＲＢ抗生物質の濃度のこの上昇によって、多重ターゲット変異が存在しても、細菌は死に至り、これは、本発明者らによって実証されている。ＡＲＢ抗生物質の作用機序、及びその標準抗生物質との重要な相違について、図１に概略を示す。
【００１５】
適切なＡＲＢ断片を特定し、それをコア抗生物質化学骨格に共有結合によって連結し、ＡＲＢに連結された抗生物質を開発するための実験手法、及び構想の検証を以下に示す。
【００１６】
多剤耐性の原因となる排出ポンプを特定する
↓
結晶構造及び／又は相同性モデリングを使用して、分子モデルを開発する
↓
基質並びにＥＰＩ結合ポケット及び鍵残基を特定する
↓
断片に基づくスクリーニングを使用して、鍵残基と相互作用する鍵断片（ＡＲＢ断片）を特定する
↓
ＡＲＢ断片を組み込むことにより新世代の抗生物質を設計し、ＭＤシミュレーションによって検証する
↓
ＡＲＢ抗生物質を合成し、手法を実験によって検証する。
【００１７】
簡潔に述べると、同類の排出ポンプで構築された利用可能な結晶構造又は相同性モデルを使用して、ターゲット内で抗生物質コア骨格を結合させることにより、新規なＡＲＢ修飾抗生物質を開発するためのターゲットにすることのできる鍵残基が特定される。この後、低分子断片ライブラリーのインシリコスクリーニングを行って、その抗生物質クラスのＡＲＢの開発に適合する利用可能な骨格を推定する。断片に連結されたリード分子で分子動態シミュレーションを実施して、排出ポンプとのその相互作用、及び抗生物質ターゲット（例えば、ギラーゼ、トポイソメラーゼなど）との相互作用を維持する能力を確認する。上位に付けたＡＲＢ断片連結抗生物質を合成し、排出介在型耐性を逆転させるその能力について試験する。
【００１８】
驚いたことに、ピロリジン環などの５員環を使用するＡＲＢ化合物が、（フルオロキノロン抗生物質において一般に使用されるような）６員のピペラジン環を含有する化合物に比べて、細菌負荷を有意に減少させ、排出を減少させることが見出された（例えば、表１２を参照されたい）。
【００１９】
本明細書で開示する抗生物質耐性ブレーカーは、伝統的な同時投与手法とは異なり、排出基質抗生物質の化学修飾によって働く。
【００２０】
本発明は、先行技術に付随するこうした問題を多少とも解決するように努める。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
第１の態様では、式（Ａ１）の抗生物質化合物：
【００２２】
【化１】
2020528399.tif 000003
【００２３】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが提供される。式中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、及びＣ−ＲＢから選択され、
ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、シクロプロピル、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒ１から選択され、
ＲＢは、ハロ及びＯＣＨ３から選択され、
又は、Ｘ１は、Ｃ−ＲＢであり、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成し、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
Ｒ＊は、Ｈ又はＮＨ２から選択され、
Ｚ１は、ＣＨであり、Ｘ＊は、−ＮＲ’−であるか、或いはＺ１は、Ｎであり、Ｘ＊は、存在せず、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ＝ＣＨ−であり、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
各ｋ又はｓは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｈであり、
Ｒ’１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−１２アルケニルであり、
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、又はＣ４−１３カルボシクルアルキル基は、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、又はＣ５−１０ヘテロシクリル基で置換されていてもよく、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、オキソ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
各ｔは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ａｒ２は、Ｃ５−９ヘテロアリールから独立に選択され、
各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
但し、ＲＡ又はＲ１の一方は、Ａｒ１を含み、（ｉ）ＲＡがＡｒ１を含むとき、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ２−１２アルケニルであり、（ii）Ｒ１がＡｒ１を含むとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、又はＸ１が、Ｃ−ＲＢであり、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基となっている。
【００２４】
別の一態様では、式（Ａ１）の抗生物質化合物は、式（II）：
【００２５】
【化２】
2020528399.tif 000004
【００２６】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される。式中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、及びＣ−ＲＢから選択され、
ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、シクロプロピル、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒ１から選択され、
ＲＢは、ハロ及びＯＣＨ３から選択され、
又は、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここで、ＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−であり、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、独立に、１、２、３、又は５であり、
各ｋ又はｓは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｚ’は、０であり、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｈであり、
Ｒ’１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ又はＡｒ１であり、
Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基を含み、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、又はＣ４−１３カルボシクルアルキル基は、置換基−Ｙ６−（Ｙ７）０−１−（Ｙ８）０−１で置換されていてもよく、
各Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、及びＣ４−１３カルボシクルアルキルから独立に選択され、
Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、３、４、５、又は６つの任意の置換基で置換されていてもよく、
各ｔは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ａｒ２は、Ｃ５−１０ヘテロアリールから独立に選択され、
但し、ＲＡ又はＲ１の一方は、Ａｒ１を含み、（ｉ）ＲＡがＡｒ１を含むとき、Ｒ１は、Ｈであり、（ii）Ｒ１がＡｒ１を含むとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、又はＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【００２７】
別の一態様では、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せと、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００２８】
別の一態様では、医薬として使用するための、式（Ｉ）及び／又は式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが提供される。
【００２９】
別の一態様では、対象における細菌感染症の治療において使用するための、式（Ｉ）及び／又は式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが提供される。
【００３０】
別の一態様では、対象における多剤耐性細菌感染症の治療において使用するための、式（Ｉ）及び／又は式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが提供される。
【００３１】
別の一態様では、炭疽、気管支炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、副鼻腔炎、皮膚及び皮膚構造感染症、性行為感染症、又は尿路感染症の治療において使用するための、式（Ｉ）及び／又は式（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物が提供される。
【００３２】
別の一態様では、本発明は、患者において多剤耐性細菌感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）及び／若しくは式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらのせ、又は式（Ｉ）及び／若しくは式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらのせを含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【００３３】
別の一態様では、本発明は、細菌を阻害する方法であって、細菌を、式（Ｉ）及び／若しくは式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらのせ、又は本発明の医薬組成物と接触させるステップを含む方法が提供される。
【００３４】
別の一態様では、式（Ｉ）及び／又は式（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらのせは、単独で、又は他の治療との、治療がなされる状態に応じた別途、同時、若しくは順次の組合せとして投与される場合がある。そのような治療は、他の１又は２以上の抗生物質薬物を含むものでよい。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、１又は２以上（例えば、２種、３種、又は４種）の別の活性薬剤をさらに含む場合がある。そのような活性薬剤は、他の抗菌薬物でよい。
【００３６】
また、式（Ｉ）の抗生物質化合物：
Ｒ−Ｌ−Ａｒ１
（Ｉ）
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組み合わせについても記載し、式中、Ｒが、抗菌薬物部分であり、
Ｌが、任意のリンカーであり、
ｍが、０、１、又は２であり、
Ａｒ１が、抗生物質耐性ブレーカー部分である。
【００３７】
式（Ｉ）の抗生物質化合物：
Ｒ−Ｌ−Ａｒ１
（Ｉ）
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及び組合せについても記載し、式中、Ｒが、抗菌薬物部分であり、
Ｌが、Ｃ５−１０ヘテロシクリレン若しくはＣ３−１０カルボシクリレン基で置換されていてもよい、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｓから選択される任意のリンカーであり、これらのカルボシクリレン又はヘテロシクリレン基は、Ｃ１−６アルキル基から独立に選択される１、２、若しくは３つの基で置換されていてもよく、
ｍ又はｓが、０、１、２、３、４、又は５であり、
Ａｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基を含む抗生物質耐性ブレーカー部分であり、細菌感染症に対して化合物が投与された後、この部分によって、排出が減少又は防止される。
【００３８】
また、式（II）、（III）、（IV）：
【００３９】
【化３】
2020528399.tif 000005
【００４０】
から選択される式（Ｉ）の抗生物質化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せについても記載し、式中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、及びＣ−ＲＢから選択され、
ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、シクロプロピル、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒ１から選択され、
ＲＢは、ハロ及びＯＣＨ３から選択され、
又は、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−であり、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、独立に、１、２、３、又は５であり、
各ｋ又はｓは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｚ’は、０、１、又は２であり、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｈであり、
Ｒ’１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ又はＡｒ１であり、
Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基を含み、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、又はＣ４−１３カルボシクルアルキル基は、置換基−Ｙ６−（Ｙ７）０−１−（Ｙ８）０−１で置換されていてもよく、
各Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、及びＣ４−１３カルボシクルアルキルから独立に選択され、
Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、３、４、５、又は６つの任意の置換基で置換されていてもよく、
各ｔは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ａｒ２は、Ｃ５−１０ヘテロアリールから独立に選択され、
但し、ＲＡ又はＲ１の一方は、Ａｒ１を含み、（ｉ）ＲＡがＡｒ１を含むとき、Ｒ１は、Ｈであり、（ii）Ｒ１がＡｒ１を含むとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、又はＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【００４１】
また、式（II）、（III）、（IV）：
【００４２】
【化４】
2020528399.tif 000006
【００４３】
から選択される式（Ｉ）の抗生物質化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せについても記載し、式中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、及びＣ−ＲＢから選択され、
ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、シクロプロピル、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒ１から選択され、
ＲＢは、ハロ及びＯＣＨ３から選択され、
又は、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−であり、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、独立に、１、２、３、又は５であり、
各ｋ又はｓは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｚ’は、０、１、又は２であり、
Ｚは、Ｎ又はＣ−Ｈであり、
Ｒ’１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ又はＡｒ１であり、
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基から選択され、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、又はＣ４−１３カルボシクルアルキル基は、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、又はＣ５−１０ヘテロシクリル基で置換されていてもよく、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、オキソ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
各ｔは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ａｒ２は、Ｃ５−１０ヘテロアリールから独立に選択され、
但し、ＲＡ又はＲ１の一方は、Ａｒ１を含み、（ｉ）ＲＡがＡｒ１を含むとき、Ｒ１は、Ｈであり、（ii）Ｒ１がＡｒ１を含むとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、又はＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【００４４】
また、式（Ｖ）：
【００４５】
【化５】
2020528399.tif 000007
【００４６】
から選択される式（Ｉ）の抗生物質化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せについても記載し、式中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、及びＣ−ＲＢから選択され、
ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、シクロプロピル、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒ１から選択され、
ＲＢは、Ｈ、ハロ、ＯＣＨ３から選択され、
又は、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｋは、０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＡｒ１であり、
Ａｒ１は、フェニル、ピリミジニル、ナフタレニル、５，６−ジヒドロナフタレニル、７，８−ジヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、及びベンゾチオフェニルから選択されるアリール又はヘテロアリール基を含み、アリール又はヘテロアリール基は、フェニル若しくは５員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、Ａｒ１基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＲＡ又はＲ１の一方は、Ａｒ１を含み、（ｉ）ＲＡがＡｒ１を含むとき、Ｒ１は、Ｈであり、（ii）Ｒ１がＡｒ１を含むとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、又はＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【００４７】
別の詳細で好ましい態様は、付属の独立及び従属請求項において述べる。従属請求項の特色は、独立請求項の特色と適宜組み合わせてもよく、請求項において明確に述べるもの以外の組合せにしてもよい。
【００４８】
定義
本明細書全体を通して、次の略語：Ａｃ  アセチル、Ｂｎ  ベンジル、Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＭ  ジクロロメタン、ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル、Ｍｅ  メチル、ＭＩＣ  最小阻害濃度、Ｐｈ  フェニル、ｒｔ  室温、ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー、及びＴＦＡ  トリフルオロ酢酸を使用する。
【００４９】
Ｃ１−６アルキルとは、１〜６個の炭素原子を一般に有する直鎖状及び分岐状飽和炭化水素基、より適切には、Ｃ１−５アルキル、より適切には、Ｃ１−４アルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられる。
【００５０】
Ｃ２−１２アルケニルとは、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合とを有する炭化水素ラジカルを指し、限定はしないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルなどが挙げられる。より適切には、Ｃ２−１１アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−３アルケニル、又はＣ２アルケニル。
【００５１】
「抗菌薬物部分」とは、抗菌薬物から導かれる部分であって、抗菌薬物中の水素などの置換基が、式（Ｉ）若しくは式（Ａ１）の化合物の残部、すなわち、リンカーへの、又は、リンカーが存在しなければ、抗生物質耐性ブレーカー部分への結合で置き換えられている、部分を指す。この部分は、（置換又は非置換ピペリジニル、ピペラジニル、又はピロリジニル基などの）基を、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物の残部への結合で置き換えることにより導くことができる。ピペリジニル、ピペラジニル、又はピロリジニル基などの基が置き換えられている場合では、抗菌薬物部分を、親抗菌薬物の断片であるとみなすことができる。そのような断片は、テトラサイクリン又はキノロン抗菌薬の主要な縮合環部分などの、親抗菌薬の主要な部分を含む。
【００５２】
「アリール」とは、少なくとも１つの芳香族環を有する、完全不飽和の単環式、二環式、及び多環式芳香族炭化水素を指す。アリール基は、Ｃ６−１０アリールであり、その環員を構成する指定の数の炭素原子（例えば、その環員としての６〜１０個の炭素原子）を有するのが適切である。アリール基は、その少なくとも１つが完全不飽和環である縮合環、例えば、インダニルや５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルを含む場合がある。アリール基は、親基又は基体に、いかなる環原子において結合してもよく、１又は２以上の非水素置換基を含んでもよいが、そうした結合又は置換が原子価要件に反することになってはならない。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、インダニル、インデニル、ナフタレニル、５，６−ジヒドロナフタレニル、７，８−ジヒドロナフタレニル、及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００５３】
「Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、及びＣ４−１３カルボシクルアルキル」は、示された環構造で置換されているアルキル置換基を表す。例えば、アラルキル基は、アリール基で置換されているアルキル基を含む。Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、及びＣ４−１３カルボシクルアルキル基は、それぞれ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、又はＣ３−１０カルボシクリル基で置換されているＣ１−３アルキル基を含むのが適切である。Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、及びＣ４−１３カルボシクルアルキルにおけるアルキル基は、Ｃ１又はＣ２アルキル基、より適切には、Ｃ１アルキル基であるのが適切である。
【００５４】
「細菌感染症」は、１又は２以上の種のグラム陰性、グラム陽性、又は非定型細菌によって引き起こされる感染症を含む。用語「細菌感染症」は、細菌による体組織への侵入、細菌の増殖、並びに細菌及び細菌が産生する毒素に対する体組織の反応に関係する。
【００５５】
「Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル」とは、それ自体で、又は別の用語の一部として、親環系の環原子から１個の水素原子を除去することにより導かれる、置換又は非置換の３、４、５、６、７、８、９、又は１０員飽和又は不飽和単環式又は二環式一価非芳香族炭素環である。代表的なＣ３−Ｃ１０カルボシクリル基としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル、ビシクロ（１．１．１．）ペンタン、及びビシクロ（２．２．２．）オクタンが挙げられる。Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基は、置換されていてもよい場合がある。
【００５６】
「Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリレン」とは、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルから導かれる二価ラジカル、例えば、シクロヘキシレン−Ｃ６Ｈ１０−基を指す。
【００５７】
本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」とは、「少なくとも一部として含む」を意味し、非限定的又は制限なしということになる。本明細書における、用語「含む（comprising）」を含む各記述を解釈するとき、この用語の後にくるもの以外の特色、要素、及び／又はステップも存在し得る。「含む（comprise）」や「含む（comprises）」などの関連用語も、同じ要領で解釈される。
【００５８】
用語「から本質的になる」は、請求項の範囲を、指定された材料又はステップ、及び特許請求される発明の「基本的で新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないもの」に限定する。表現「から本質的になる」が、前提部の直後というより、請求項の本体部の節に出現するとき、この表現は、その節に記載されている要素だけを限定する。
【００５９】
用語「からなる」は、請求項において指定されないいかなる要素、ステップ、又は成分も除外し、「からなる」は、「通常それに伴う不純物を除いて、列挙されたもの以外の材料を請求項に含めないと定義される。表現「からなる」が、前提部の直後というより、請求項の本体部の節に出現するとき、この表現は、その節に記載されている要素だけを限定し、他の要素は、全体としての請求項から除外されない。
【００６０】
本明細書における種々の実施形態は、「含む（comprising）」という言い回しを使用して示されるが、種々の状況で、関連実施形態が、「からなる」又は「から本質的になる」という言い回しも使用して記載されることを理解すべきである。
【００６１】
「薬物」、「原薬」、「活性医薬成分」などは、治療を必要とする対象を治療するのに使用することのできる化合物（例えば、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びに上で詳細に示した化合物）を指す。
【００６２】
「賦形剤」とは、薬物の生物学的利用能に影響を及ぼし得るが、他の点では薬理学的に不活性であるいかなる物質をも指す。
【００６３】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロゲンを指す。適切には、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、及びヨードから選択することができる。
【００６４】
「Ｃ５−１０ヘテロアリール」とは、炭素であろうとヘテロ原子であろうと５〜１０個の環原子を含み、そのうち１〜５個が環ヘテロ原子である単環式又は二環式不飽和芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、炭素であろうとヘテロ原子であろうと５〜１０個の環原子を含み、そのうち１〜５個が環ヘテロ原子である５〜１０員環ヘテロアリールであるのが適切である。単環式ヘテロアリール環は、１〜３個の環ヘテロ原子を含む５〜６個の環原子を有するのが適切である。各環ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるのが適切である。二環式の環には、縮合環系が含まれ、特に、５個の環原子を含む単環式ヘテロ環がベンゼン環に縮合している二環式基が含まれる。ヘテロアリール基は、親基又は基体に、いかなる環原子において結合してもよく、１又は２以上の非水素置換基を含んでもよいが、そうした結合若しくは置換が原子価要件に反する、又は化学的に不安定な化合物を結果として生じることになってはならない。
【００６５】
単環式ヘテロアリール基の例としては、限定はしないが、以下から導かれるものが挙げられる。
Ｎ１：ピロール、ピリジン、
Ｏ１：フラン、
Ｓ１：チオフェン  イソオキサゾール、イソキサジン、
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール、イソオキサゾール、
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（例えば、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル）、
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール、
Ｎ１Ｓ１：チアゾール、イソチアゾール、
Ｎ２Ｓ１：チアジアゾール（例えば、１，３，４−チアジアゾール）、
Ｎ２：イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、
Ｎ３：トリアゾール、トリアジン、及び
Ｎ４：テトラゾール。
【００６６】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、限定はしないが、以下から導かれるものが挙げられる。
Ｏ１：ベンゾフラン、イソベンゾフラン、
Ｎ１：インドール、イソインドール、インドリジン、イソインドリン、
Ｓ１：ベンゾチオフラン、
Ｎ１Ｏ１：ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、
Ｎ１Ｓ１：ベンゾチアゾール、
Ｎ２：ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノキサリン、キナゾリン、
Ｏ２：ベンゾジオキソール、
Ｎ２Ｏ１：ベンゾフラザン、
Ｎ２Ｓ１：ベンゾチアジアゾール、
Ｎ３：ベンゾトリアゾール、及び
Ｎ４：プリン（例えば、アデニン、グアニン）。
【００６７】
「Ｃ３−１０ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」とは、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと３〜１０個の環原子で構成され、そのうち１〜１０個が環ヘテロ原子である環原子を有する、飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は多環式基を指す。各環は、３〜７個の環原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有するのが適切である（例えば、Ｃ３−５ヘテロシクリルは、３〜５個の環原子及び１〜４個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリル基を指すのが適切である）。環ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される。
【００６８】
二環式シクロアルキル基でのように、二環式ヘテロシクリル基には、分離した環、スピロ環、縮合環、及び架橋環が含まれ得る。ヘテロシクリル基は、親基又は基体に、いかなる環原子において結合してもよく、１又は２以上の非水素置換基を含んでもよいが、そうした結合若しくは置換が原子価要件に反する、又は化学的に不安定な化合物を結果として生じることになってはならない。
【００６９】
単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定はしないが、以下から導かれるものが挙げられる。
Ｎ１：アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼピン、
Ｏ１：オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピラン、オキセピン、
Ｓ１：チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、
Ｏ２：ジオキソラン、ジオキサン、及びジオキセパン、
Ｏ３：トリオキサン、
Ｎ２：イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピペラジン、
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、オキサジン、
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン、
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール及びオキサチアン（チオキサン）、並びに
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン。
【００７０】
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状型の糖、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、キシロフラノースなどのフラノース、及びアリオピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、タロピラノースなどのピラノースから導かれるものが挙げられる。
【００７１】
「Ｃ３−１０ヘテロシクリレン」とは、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル基から導かれる二価ラジカル、例えば、ピエリジニレン−Ｃ５Ｈ９Ｎ−基を指す。
【００７２】
「独立に選択される」は、例えば、「各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される」という記述の文脈において使用され、官能基の各例、例えば、Ｒ’が、列挙された選択肢から、Ｒの他のいかなる例、すなわち化合物中のＲ’’とは無関係に選択されることを意味する。したがって、例えば、基Ｒ’の１番目の例は、ＣＨ３として選択される場合がある一方、Ｒ’の２番目の例は、Ｈとして選択される場合があり、Ｒ’’の１番目の例は、ＣＨ２ＣＨ３として選択される場合がある。
【００７３】
用語「増殖を阻害する」は、特定の細菌の個体群の数が増加する速度が減少することを示す。したがって、この用語は、細菌個体群が増加する状況であるが、減少した速度では、個体群の増殖が停止される状況、並びに個体群における細菌の数が減少する、又は個体群が除去さえされる状況を含む。酵素活性アッセイを使用して阻害剤のスクリーニングを行う場合、酵素阻害を増殖阻害と相互に関連させるために、化合物に対して取込み／排出、溶解度、半減期などの改変を行うことができる。
【００７４】
「薬学的に許容される」物質とは、賢明な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、対象の組織と接触して使用するのに適切で、妥当な利益対リスク比に適い、その対象となる使用に有効である物質を指す。
【００７５】
「その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せ」とは、化合物が、これらの選択肢の組合せになる、例えば、互変異性体と薬学的に許容される塩の両方になる場合があることを意味する。
【００７６】
「医薬組成物」とは、１又は２以上の原薬と１又は２以上の賦形剤の組合せを指す。
【００７７】
「置換されている」とは、化学置換基又は部分（例えば、アルキル基）に関連して使用されるとき、原子価要件が満たされ、置換の結果として化学的に安定した化合物が生じるという前提で、置換基又は部分の１又は２以上の水素原子が、１若しくは２以上の非水素原子又は基で置き換えられていることを意味する。
【００７８】
「置換されていてもよい」とは、置換されていなくても、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい親基を指す。「アリール又はヘテロアリール基が置換されていてもよい」という記述は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかが、任意の置換基で置換されていてもよい場合がある、例えば、フェニル基が選択される場合があり、それが置換されていてもよい場合があることを示す。親基がヘテロ原子を含有しており、置換されていてもよい場合において、親基は、原子価要件が満たされるという前提で、炭素原子又はヘテロ原子のどちらかにおいて、置換されていてもよい場合がある。別段指定しない限り、任意の置換基が存在するとき、置換されていてもよい親基は、１〜３つの任意の置換基を含む、すなわち、０、１、２、又は３つの任意の置換基が存在し得るのが適切である。別段指定されない場合、任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択され得るのが適切である。一部の実施形態では、任意の置換基は、−Ｙ６−（Ｙ７）０−１−（Ｙ８）０−１置換基を含む場合がある。
【００７９】
薬物の「治療有効量」とは、対象を治療すること、すなわち、所望の治療、改善、阻害、又は予防効果をもたらすことにおいて有効である、薬物又は組成物の量を指す。治療有効量は、特に、対象の体重及び年齢並びに投与経路次第となり得る。「有効量」は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、細菌感染症に関連した酵素若しくはタンパク質活性の減少又は阻害、細菌感染症の症状の改善、或いは細菌感染症の進行の緩徐化又は遅延を誘発する、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物の量を含む。一部の実施形態では、「有効量」という言い回しは、対象に投与されたとき、対象において、細菌感染症を少なくとも部分的に緩和、阻害、及び／若しくは改善する、並びに／或いは細菌の細菌増殖、複製、若しくは細菌負荷を減少又は阻害するのに有効である、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物の量を含む。
【００８０】
「治療する」とは、このような用語が適用される障害、疾患、若しくは状態を逆転させる、緩和する、その進行を阻害する、又は予防すること、或いはそのような障害、疾患、若しくは状態の１若しくは２以上の症状を逆転させる、緩和する、その進行を阻害する、又は予防することを指す。
【００８１】
「治療」とは、直前で定義したとおりの「治療する」という行為を指す。
【００８２】
抗菌薬物部分Ｒ
抗菌薬物部分Ｒは、キノロン抗菌薬物部分又はテトラサイクリン抗菌薬物部分であるのが適切である。
【００８３】
キノロン及びテトラサイクリン細菌薬物の代表的な例は、以下に示すシプロフロキサシン及びテトラサイクリンである。抗菌薬物部分は、基（例えば、Ｈ、又はピペラジニル基など）を、式（Ｉ）の化合物の残部への結合で置き換えることにより導くことができる。抗菌薬物部分は、キノロン又はテトラサイクリン薬物の主要な縮合環部（すなわち、二環式又は四環式の環構造）を含むことになる。
【００８４】
【化６】
2020528399.tif 000008
【００８５】
抗菌薬物部分Ｒは、ＤＮＡ合成阻害剤抗菌薬物部分であるのが適切である。
【００８６】
抗菌薬物部分Ｒは、フルオロキノロン抗菌薬物部分であるのが適切である。
【００８７】
抗菌薬物部分Ｒは、バロフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリニン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オマダサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、サレサイクリン、テトラサイクリン、及びチゲサイクリン薬物部分から選択されるのが適切である。
【００８８】
抗菌薬物部分Ｒは、バロフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリニン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、及びトスフロキサシン薬物部分から選択されるキノロン抗菌薬物部分であるのがより適切である。
【００８９】
こうした抗菌薬物は、以下の構造を有する。
【００９０】
【化７−１】
2020528399.tif 000009
【００９１】
【化７−２】
2020528399.tif 000010
【００９２】
抗菌薬物部分Ｒは、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、及びトスフロキサシン薬物部分から選択されるフルオロキノロン抗生物質薬物部分であるのが適切である。
【００９３】
抗菌薬物部分Ｒは、シプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、及びノルフロキサシン薬物部分から選択されるフルオロキノロン抗菌薬物部分であるのがより適切である。
【００９４】
抗菌薬物部分は、水素、メチル、ハロ、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換ピペラジニル、又は置換若しくは非置換ピロリジニル基が式（Ｉ）の化合物の残部への結合で置き換えられている抗菌薬物を含むのが適切である。
【００９５】
抗菌薬物部分は、水素、メチル、ハロ、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換ピロリジニル基、又はキノロンのＮ−１窒素上の置換基が、式（Ｉ）の化合物の残部への結合で置き換えられているキノロン抗菌薬物を含むのが適切である。
【００９６】
したがって、例えば、薬物ノルフロキサシン（以下を参照されたい）について、Ｎ−１窒素は、エチル基を有し、式（Ｉ）の化合物では、これを、−Ｌ−Ａｒ１への結合で置き換えることができる。
【００９７】
【化８】
2020528399.tif 000011
【００９８】
抗菌薬物部分は、アミン基の水素、メチル、ハロ、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換ピロリジニル基、又はキノロンのＮ−１窒素上の置換基が、式（Ｉ）の化合物の残部への結合で置き換えられているキノロン抗菌薬物を含むのが適切である。
【００９９】
抗菌薬物部分は、アミン基の水素又はメチルが式（Ｉ）の化合物の残部への結合で置き換えられているキノロン抗菌薬物を含むのがより適切である。
【０１００】
抗菌薬物部分Ｒは、構造（XI）を有するのが適切である。
【０１０１】
【化９】
2020528399.tif 000012
【０１０２】
式中、Ｙ１は、Ｎ又はＣ−Ｈであり、
ＲＡは、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、２，４−ジフルオロフェニル、アリル、ビニル、シクロプロピル、及びフルオロシクロプロピルから選択されるか、又は−Ｌ−Ａｒ１への結合であり、
Ｘ１は、Ｎ及びＣ−ＲＢから選択され、
ＲＢは、Ｈ、ハロ、ＯＣＨ３、又は−Ｌ−Ａｒ１への結合であり、
Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、
或いは、ＲＡ及びＲＢのどちらかが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−連結基となっているか、
又はＲＡからＹ１が、これらが結合している窒素と一緒になって４員環を形成しており、ここでＲＡからＹ１までは−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ２−となっており、
ＲＣは、メチル、
【０１０３】
【化１０】
2020528399.tif 000013
【０１０４】
から選択され、
Ｙ２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、及びＣ−Ｆから選択され、
ＲＤは、Ｈ若しくはＮＨ２であり、
又は、ＲＣからＹ２が、これらが結合している炭素と一緒になって５員環を形成しており、ここでＲＣからＹ２までは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３であるか、又は−Ｌ−Ａｒ１への結合であり、
Ｒ８は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
但し、構造（XI）は、−Ｌ−Ａｒ１への結合を１つしか含まない。
【０１０５】
ジグザグの線は、ＲＣ断片を式（ＸＩ）の化合物の残部に結合させる結合を示す。
【０１０６】
抗菌薬物部分Ｒは、構造（XII）を有するのが適切である。
【０１０７】
【化１１】
2020528399.tif 000014
【０１０８】
ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、シクロプロピル、及び−Ｌ−Ａｒ１への結合から選択され、
ＲＢは、Ｈ、ハロ、ＯＣＨ３から選択され、
又は、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、又は−Ｌ−Ａｒ１への結合であり、
但し、ＲＡ又はＲ７の一方は、−Ｌ−Ａｒ１への結合を含み、ＲＡが−Ｌ−Ａｒ１への結合であるとき、Ｒ７は、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｒ１が−Ｌ−Ａｒ１への結合であるとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択される。
【０１０９】
（XII）について、Ｒ７は、−Ｌ−Ａｒ１への結合を含み、Ｒ１が−Ｌ−Ａｒ１への結合であるとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択されるのが適切である。
【０１１０】
抗菌薬物部分Ｒは、
【０１１１】
【化１２】
2020528399.tif 000015
【０１１２】
から選択されるのがより適切である。
【０１１３】
ジグザグの線は、Ｒ基を、式（Ｉ）の化合物中の−Ｌ−Ａｒ１に結合させた結合を表す。
【０１１４】
フルオロキノロン部分
式（Ａ１）の抗生物質化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せは、フルオロキノロン部分：
【０１１５】
【化１３】
2020528399.tif 000016
【０１１６】
を含む。
【０１１７】
適切には、フルオロキノロン部分は、
【０１１８】
【化１４】
2020528399.tif 000017
【０１１９】
から選択される。
【０１２０】
より適切には、フルオロキノロン部分は、
【０１２１】
【化１５】
2020528399.tif 000018
【０１２２】
から選択される。
【０１２３】
Ｌ
Ｌは、任意のリンカーであり、一部の実施形態では、存在しない。
【０１２４】
リンカーＬは、非対称である場合、どちらかの方向で結合され得る。すなわち、リンカー−ＮＲ’−ＣＨ２−は、Ｒ−ＮＲ’−ＣＨ２−Ａｒ１又はＲ−ＣＨ２−ＮＲ’−Ａｒ１として結合される場合がある。
【０１２５】
Ｌは、Ｃ５−１０ヘテロシクリレン若しくはＣ３−１０カルボシクリレン基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｓから選択される任意のリンカーであり、こうしたカルボシクリレン又はヘテロシクリレン基は、Ｃ１−６アルキル基から独立に選択される１、２、又は３つの基で置換されていてもよい。すなわち、Ｌを、例えば、Ｃ６ピペリジニレン基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−として選択すると、−ピペリジニレン−（ＣＨ２）ｍ−を得ることができる。この基について、ｍが１より大きい、例えば２である場合では、ピペリジニレンは、アルキレン基の一方の末端又はアルキレン基内で置換される、すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピペリジニレン−又は−ＣＨ２−ピペリジニル−ＣＨ２−になる場合がある。加えて、−（ＣＨ２）ｍ−が、Ｃ５−１０ヘテロシクリレン又はＣ３−１０カルボシクリレン基、例えば、Ｃ７ジアゼパニレン基で置換され、ｍが０として選択される場合では、Ｌは、Ｃ５−１０ヘテロシクリレン又はＣ３−１０カルボシクリレン基だけからなり、例えば、Ｌは、−ジアゼパニレン−である。
【０１２６】
適切には、Ｌは、Ｃ５−７ヘテロシクリル若しくはＣ３−１０カルボシクリル基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｓであり、こうしたカルボシクリル又はヘテロシクリル基は、Ｃ１−６アルキル基から独立に選択される１、２、又は３つの基で置換されていてもよい。
【０１２７】
適切には、Ｌは、Ｃ１−６アルキル基から独立に選択される１、２、若しくは３つの基で置換されていてもよいピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、モルホリニレン、又はダゼパニレン基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、或いは−Ｏ−（ＣＨ２）ｓである。
【０１２８】
適切には、Ｌは、Ｃ１−６アルキル基から独立に選択される１、２、若しくは３つの基で置換されていてもよいピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、モルホリニレン、又はダゼパニレン基で置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ’−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ’−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ’−ＣＨ２−、−ＮＲ’−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、或いは−Ｏ−である。
【０１２９】
適切には、Ｌは、−（Ｌ１）ｎ−である。
【０１３０】
適切には、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−であり、ｎは、０又は１であり、ｍは、独立に、１、２、３、又は５であり、ｓは、０、１、２、３、４、又は５である。
【０１３１】
より適切には、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−リンカーであり、ｍは、０、１、又は２である。すなわち、Ｌは、ＲをＡｒ１に結合させる結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される。
【０１３２】
より適切には、Ｌは、結合又は−ＣＨ２−である。最も適切には、Ｌは、−ＣＨ２−である。
【０１３３】
Ｌ１
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１３４】
適切には、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１３５】
より適切には、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１３６】
より適切には、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１３７】
ｍ
適切には、ｍは、１、２、３、又は５である。
【０１３８】
適切には、ｍは、０、１、２、又は３である。
【０１３９】
より適切には、ｍは、０又は１である。最も適切には、ｍは、１である。
【０１４０】
ｎ
一部の実施形態では、ｎは、０である。代替の実施形態では、ｎは、１である。
【０１４１】
ｎ’
一部の実施形態では、ｎ’は、０である。代替の実施形態では、ｎ’は、１である。
【０１４２】
ｋ及びｓ
適切には、各ｋ又はｓは、０、１、２、又は３から独立に選択される。
【０１４３】
適切には、各ｋ又はｓは、０又は１から独立に選択される。
【０１４４】
ｔ
適切には、各ｔは、０、１、２、又は３から独立に選択される。
【０１４５】
適切には、各ｔは、０又は１から独立に選択される。
【０１４６】
抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１
抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基であり、これは、列挙された基、すなわち、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールなどがいずれも、置換されていてもよいことを意味する。
【０１４７】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基を含み、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、又はＣ４−１３カルボシクルアルキルは、置換基−Ｙ６−（Ｙ７）０−１−（Ｙ８）０−１で置換されていてもよく、
各Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、及びＣ４−１３カルボシクルアルキルから独立に選択され、
Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、３、４、５、又は６つの任意の置換基で置換されていてもよく、
各ｔは、独立に、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ａｒ２は、Ｃ５−９ヘテロアリールから独立に選択され、
各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【０１４８】
すなわち、置換基−Ｙ６−（Ｙ７）０−１−（Ｙ８）０−１は、Ｙ７及び／又はＹ８が、（Ｙ７）０−１及び−（Ｙ８）０−１について整数０又は１のどちらが選択されるかに応じて存在する場合も存在しない場合もあるため、１、２、又は３つの含環単位を含む場合がある。適切には、置換基は、−Ｙ６−（Ｙ７）０−１である。
【０１４９】
適切には、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基を含む抗生物質耐性ブレーカー部分であり、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、又はＣ４−１３カルボシクルアルキルは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、又はＣ４−１３カルボシクルアルキル基で置換されていてもよく、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０１５０】
適切には、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１３カルボシクルアルキル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を含む抗生物質耐性ブレーカー部分であり、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、又はＣ４−１３カルボシクルアルキルは、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、又はＣ５−１０ヘテロシクリル基で置換されていてもよく、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０１５１】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、環構造、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基から選択され、環構造は、７−アザインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、ナフタレニル、５，６−ジヒドロナフタレニル、７，８−ジヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、ナフタレニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンリル、ピロリジニル、ピロリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリノニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアザビシクロデセニル、トリアジニル、トリアゾイルから選択され、環構造は、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、又はＣ５−１０ヘテロシクリル基で置換されていてもよく、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０１５２】
置換基７−アザインドリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンリル、及びトリアザビシクロデセニルは、それぞれ、以下の構造を有する。
【０１５３】
【化１６】
2020528399.tif 000019
【０１５４】
表現「フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、又はＣ５−１０ヘテロシクリル基で置換されていてもよい」は、前述の列挙における選択肢のすべてに適用される。すなわち、７−アザインドリル基が選択される場合、この基は、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、又はＣ５−１０ヘテロシクリル基で置換されていてもよい。加えて、「Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、３、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい」という特色は、Ａｒ１基のいかなる部分も、これらの任意の置換基で置換されていてもよいことを意味する。例えば、Ａｒ１が、Ｃ５ヘテロアリールのピロリル基で置換されているフェニルを含む場合、フェニル及び／又はピロリルは、列挙された任意の置換基の１、２、又は３つで置換されていてもよい。すなわち、例えば、フェニル及びピロリルの両方に、任意の置換基が存在する場合もある。
【０１５５】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ナフタレニル、オキサゾイル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、トリアゾイル、又はトリアジニルで置換されていてもよい７−アザインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、ジアゼパニル、フラニル、インドリル、モルホリニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ナフタレニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンリル、ピロリジニル、ピロリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリノニル、チオモルホリニル、トリアザビシクロデセニル、トリアジニル、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基から選択され、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０１５６】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、又はＣ５−１０ヘテロシクリル基で置換されていてもよい７−アザインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、ナフタレニル、５，６−ジヒドロナフタレニル、７，８−ジヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、ナフタレニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンリル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノリノニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアザビシクロデセニル、及びトリアジニル基から選択され、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０１５７】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、又はＣ５−１０ヘテロシクリル基で置換されていてもよい７−アザインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、ナフタレニル、５，６−ジヒドロナフタレニル、７，８−ジヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、ナフタレニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンリル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノリノニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアザビシクロデセニル、及びトリアジニル基から選択され、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０１５８】
より適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、又はチオモルホリニルで置換されていてもよいジアゼパニル、ナフタレニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ピロリジニル、キノリニル、及びキノリノニル基から選択され、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０１５９】
一部の実施形態では、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、シクロプロピル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、ナフタレニル、オキサゾイル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾイル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアジニル、トリアゾイルから選択される環構造であるのがより適切であり、環構造は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２、及びオキソから選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０１６０】
一部の実施形態では、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、シクロプロピル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、ナフタレニル、オキサゾイル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾイル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアゾイルから選択される環構造であるのがより適切であり、環構造は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、オキソ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０１６１】
一部の実施形態では、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含むのが適切である。
【０１６２】
適切には、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが細菌感染症に対して投与された後、抗生物質耐性ブレーカー部分によって、排出が減少又は防止される。すなわち、抗生物質耐性ブレーカー部分によって、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物の排出が、抗菌薬物部分として使用されている親抗菌薬物に比べて減少又は防止される。
【０１６３】
抗菌薬物部分に直接又は間接的に共有結合連結されると、排出ポンプの分子機構と相互に作用して、耐性細菌からの排出を減少又は防止し、病原体を抗生物質に対し感受性にする、抗生物質耐性ブレーカー部分が特定された。
【０１６４】
適切には、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが細菌感染症に対して投与された後、抗生物質耐性ブレーカー部分は、細菌の排出ポンプの残基と相互に作用して、排出を減少又は防止する。
【０１６５】
適切には、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが細菌感染症に対して投与された後、抗生物質耐性ブレーカー部分は、細菌の排出ポンプの排出ポンプ阻害剤ドメインと相互に作用して、排出を減少又は防止する。
【０１６６】
適切には、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが細菌感染症に対して投与された後、抗生物質耐性ブレーカー部分は、主要促進因子スーパーファミリー（ＭＦＳ）細菌排出ポンプの残基又は耐性−結節形成−分裂（ＲＮＤ）スーパーファミリー細菌排出ポンプの残基と相互に作用して、排出を減少又は防止する。
【０１６７】
適切には、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが細菌感染症に対して投与された後、抗生物質耐性ブレーカー部分は、主要促進因子スーパーファミリー（ＭＦＳ）細菌排出ポンプの排出ポンプ阻害剤ドメイン又は耐性−結節形成−分裂（ＲＮＤ）スーパーファミリー細菌排出ポンプの排出ポンプ阻害剤ドメインと相互に作用して、排出を減少又は防止する。
【０１６８】
適切には、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せが細菌感染症に対して投与された後、抗生物質耐性ブレーカー部分は、ＮｏｒＡ、ＡｄｅＢ、及びＭｅｘＢ排出ポンプから選択される細菌排出ポンプの排出ポンプ阻害剤ドメインと相互に作用して、排出を減少又は防止する。
【０１６９】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、２００以下の分子量を有する。
【０１７０】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、７５〜２００の分子量を有する。適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、７５〜１９０の分子量を有する、７５〜１８０の分子量を有する、７５〜１７０の分子量を有する、７５〜１６５の分子量を有する。
【０１７１】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、疎水性部分である。
【０１７２】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、非毒性である。
【０１７３】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含む。
【０１７４】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又はＣ５−１０環ヘテロアリール基を含む。
【０１７５】
一部の実施形態では、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、フェニル、ピリミジニル、ナフタレニル、５，６−ジヒドロナフタレニル、７，８−ジヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、及びベンゾチオフェニルから選択されるのが適切であり、これらの基は、フェニル又はＣ５ヘテロアリール基で置換されていてもよく、Ａｒ１基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【０１７６】
適切には、Ｃ５ヘテロアリール基は、置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、１，２，３−チアゾリル、及び１，２，４−オキサゾリルから選択することができる。より適切には、Ｃ５ヘテロアリール基は、置換されていてもよいピロリル及び１，２，３−チアゾリルから選択することができる。
【０１７７】
一部の実施形態では、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、フェニル、ピリミジニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、及びベンゾチオフェニルから選択されるのが適切であり、これらの基は、フェニル又はＣ５ヘテロアリール基で置換されていてもよく、Ａｒ１基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、及び−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【０１７８】
一部の実施形態では、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、ピリミジニル、ナフタレニル、及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルであるのが適切であり、Ａｒ１基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【０１７９】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、オキソ、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び
【０１８０】
【化１７】
2020528399.tif 000020
【０１８１】
から選択される０、１、２、又は３つの任意の置換基を含む。
【０１８２】
適切には、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−ＮＯ２、及び−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’から選択される０、１、又は２つの任意の置換基を含む。
【０１８３】
一実施形態では、抗生物質耐性ブレーカー部分Ａｒ１は、任意の置換基のないものからなるのがより適切である。
【０１８４】
より適切には、Ａｒ１は、
【０１８５】
【化１８】
2020528399.tif 000021
【０１８６】
から選択される。
【０１８７】
一部の態様では、Ａｒ１は、
【０１８８】
【化１９】
2020528399.tif 000022
【０１８９】
から選択されるのがより適切である。
【０１９０】
一部の態様では、Ａｒ１は、
【０１９１】
【化２０】
2020528399.tif 000023
【０１９２】
から選択されるのがより適切である。
【０１９３】
一部の態様では、Ａｒ１は、
【０１９４】
【化２１】
2020528399.tif 000024
【０１９５】
から選択されるのがより適切である。
【０１９６】
−Ｌ−Ａｒ１
適切には、−Ｌ−Ａｒ１基は、
【０１９７】
【化２２】
2020528399.tif 000025
【０１９８】
から選択される。
【０１９９】
適切な構造
式（Ａ１）の抗生物質化合物についての一部の態様では、Ｚ１はＮでＸ＊は存在せず、Ｒ＊は、Ｈであり、Ｚ１はＮでＸ＊は存在せず、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｓ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−であり、Ｒ’１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ａｒ１基は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、オキソ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０２００】
適切には、式（Ａ１）の抗生物質化合物は、式（Ａ２）の化合物：
【０２０１】
【化２３】
2020528399.tif 000026
【０２０２】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される。
【０２０３】
適切には、式（Ａ１）の抗生物質化合物は、式（Ａ３）の化合物：
【０２０４】
【化２４】
2020528399.tif 000027
【０２０５】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される。
【０２０６】
より適切には、式（Ａ１）の抗生物質化合物は、式（Ａ４）の化合物：
【０２０７】
【化２５】
2020528399.tif 000028
【０２０８】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される。
【０２０９】
式（Ａ４）の化合物は、式（II）の化合物
【０２１０】
【化２６】
2020528399.tif 000029
【０２１１】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せとして描かれる場合もあり、式中、Ｚ’が０であり、Ｒ＊がＨである。
【０２１２】
より適切には、式（Ａ１）の抗生物質化合物は、式（Ａ５）又は式（Ａ６）の化合物：
【０２１３】
【化２７】
2020528399.tif 000030
【０２１４】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される。
【０２１５】
適切には、式（Ａ１）の抗生物質化合物は、式（Ａ７）の化合物：
【０２１６】
【化２８】
2020528399.tif 000031
【０２１７】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される。
【０２１８】
より適切には、式（Ａ１）の抗生物質化合物は、
【０２１９】
【化２９−１】
2020528399.tif 000032
【０２２０】
【化２９−２】
2020528399.tif 000033
【０２２１】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される。
【０２２２】
適切には、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せは、式（Ｖ）の抗生物質化合物：
【０２２３】
【化３０】
2020528399.tif 000034
【０２２４】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せであり、式中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、及びＣ−ＲＢから選択され、
ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、シクロプロピル、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒ１から選択され、
ＲＢは、Ｈであり、
又は、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｋは、０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＡｒ１であり、
Ａｒ１は、フェニル、ピリミジニル、ナフタレニル、５，６−ジヒドロナフタレニル、７，８−ジヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、及びベンゾチオフェニルから選択されるアリール又はヘテロアリール基を含み、アリール又はヘテロアリール基は、フェニル又は５員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、Ａｒ１基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、又は３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＲＡ又はＲ１の一方は、Ａｒ１を含み、ＲＡがＡｒ１を含むとき、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ１がＡｒ１を含むとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、
各Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【０２２５】
式（Ｖ）の抗生物質化合物の一部の実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基であり、構造（VI）：
【０２２６】
【化３１】
2020528399.tif 000035
【０２２７】
を有するのが適切である。
【０２２８】
より適切には、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である式（Ｖ）の抗生物質化合物の実施形態において、化合物は、構造（VI）：
【０２２９】
【化３２】
2020528399.tif 000036
【０２３０】
の明確な立体化学を有する。
【０２３１】
適切には、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せは、式（ＶＩＩＩ）：
【０２３２】
【化３３】
2020528399.tif 000037
【０２３３】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せを有しており、式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択され、
Ｘ３は、Ｎ若しくはＣ−Ｒ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＮＲ’Ｒ’’、フェニル、５員ヘテロアリール基から選択され、フェニル若しくは５員ヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４の一方は、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ−Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【０２３４】
式（VIII）の抗生物質化合物の一部の実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である、構造（IX）：
【０２３５】
【化３４】
2020528399.tif 000038
【０２３６】
を有するのが適切である。
【０２３７】
より適切には、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である式（VIII）の抗生物質化合物の実施形態において、化合物は、構造（IX）：
【０２３８】
【化３５】
2020528399.tif 000039
【０２３９】
の明確な立体化学を有する。
【０２４０】
適切には、式（Ｉ）の化合物は、
【０２４１】
【化３６−１】
2020528399.tif 000040
【０２４２】
【化３６−２】
2020528399.tif 000041
【０２４３】
【化３６−３】
2020528399.tif 000042
【０２４４】
【化３６−４】
2020528399.tif 000043
【０２４５】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択され、式中、各Ｙ３は、独立に、Ｃ又はＮであり、各Ｙ４は、独立に、Ｃ又はＮであり、各Ｙ５は、独立に、Ｏ、Ｎ、又はＳであり、各ｎ’は、独立に、０又は１である。
【０２４６】
適切には、式（Ｉ）の化合物は、
【０２４７】
【化３７−１】
2020528399.tif 000044
【０２４８】
【化３７−２】
2020528399.tif 000045
【０２４９】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される。
【０２５０】
より適切には、式（Ｉ）の化合物は、
【０２５１】
【化３８】
2020528399.tif 000046
【０２５２】
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せから選択される。
【０２５３】
Ｙ１
一態様では、Ｙ１は、Ｎである。より適切な態様では、Ｙ１は、Ｃ−Ｈである。
【０２５４】
Ｙ２
適切には、Ｙ２は、Ｃ−Ｈ及びＣ−Ｆから選択される。より適切には、Ｙ２は、Ｃ−Ｆである。
【０２５５】
Ｙ３
一部の実施形態では、各Ｙ３は、Ｃである。他の実施形態では、各Ｙ３は、Ｎである。
【０２５６】
Ｙ４
一部の実施形態では、各Ｙ４は、Ｃである。他の実施形態では、各Ｙ４は、Ｎである。
【０２５７】
Ｙ５
一部の実施形態では、各Ｙ５は、Ｏである。他の実施形態では、各Ｙ３は、Ｎである。他の実施形態では、各Ｙ５は、Ｓである。
【０２５８】
Ｙ６
適切には、Ｙ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される。
【０２５９】
適切には、Ｙ６は、フェニル、ナフタレニル、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される。
【０２６０】
適切には、Ｙ６は、７−アザインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンリル、ピロリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリニル、キノリノニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアザビシクロデセニル、及びトリアジニルから選択される。
【０２６１】
Ｙ７
適切には、Ｙ７は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される。
【０２６２】
適切には、Ｙ７は、フェニル、ナフタレニル、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される。
【０２６３】
適切には、Ｙ７は、７−アザインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンリル、ピロリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリニル、キノリノニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアザビシクロデセニル、及びトリアジニルから選択される。
【０２６４】
Ｙ８
適切には、Ｙ８は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される。
【０２６５】
適切には、Ｙ８は、フェニル、ナフタレニル、Ｃ７−１３アラルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１３ヘテロアラルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１３ヘテロシクルアルキル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される。
【０２６６】
適切には、Ｙ８は、７−アザインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンリル、ピロリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリニル、キノリノニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、トリアザビシクロデセニル、及びトリアジニルから選択される。
【０２６７】
Ｘ１
一態様では、Ｘ１は、Ｎである。より適切な態様では、Ｘ１は、ＣＨ又はＣ−ＲＢである。
【０２６８】
Ｘ２
一態様では、Ｘ２は、Ｎである。より適切な態様では、Ｘ２は、Ｃ−Ｒ６である。
【０２６９】
Ｘ３
一態様では、Ｘ３は、Ｎである。より適切な態様では、Ｘ２は、Ｃ−Ｒ４である。
【０２７０】
Ｒ’
適切には、各Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、及びプロピルから独立に選択される。
【０２７１】
一態様では、各Ｒ’は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるのがより適切である。より適切には、各Ｒ’は、メチル及びエチルから選択される。最も適切には、各Ｒ’は、メチルである。
【０２７２】
Ｒ’’
適切には、各Ｒ’’は、Ｈ、メチル、エチル、及びプロピルから独立に選択される。
【０２７３】
一態様では、各Ｒ’’は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるのがより適切である。より適切には、各Ｒ’’は、メチル及びエチルから選択される。最も適切には、各Ｒ’’は、メチルである。
【０２７４】
ＲＡ及びＲ１
ＲＡ又はＲ１の一方は、Ａｒ１を含み、（ｉ）ＲＡがＡｒ１を含むとき、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−１２アルケニルであり、（ii）Ｒ１がＡｒ１を含むとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、又はＸ１が、Ｃ−ＲＢであり、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である。
【０２７５】
適切には、ＲＡ又はＲ１の一方は、Ａｒ１を含み、ＲＡがＡｒ１を含むとき、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ１がＡｒ１を含むとき、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択される。
【０２７６】
一部の態様では、（ｉ）ＲＡがＡｒ１を含み、Ｒ１は、Ｈである。
【０２７７】
より適切には、（ii）Ｒ１がＡｒ１であり、ＲＡは、メチル、エチル、アリル、ビニル、及びシクロプロピルから選択され、又は、Ｘ１が、Ｃ−ＲＢであり、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である。
【０２７８】
より適切には、（ii）Ｒ１がＡｒ１であり、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である。
【０２７９】
ＲＡ
適切には、ＲＡは、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択されるか、若しくは−Ｌ−Ａｒ１への結合であり、
又は、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である。
【０２８０】
適切には、ＲＡは、エチル及びシクロプロピルから選択されるか、若しくは−Ｌ−Ａｒ１への結合であり、
又は、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは
【０２８１】
【化３９】
2020528399.tif 000047
【０２８２】
連結基である。
【０２８３】
ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでが
【０２８４】
【化４０】
2020528399.tif 000048
【０２８５】
連結基であるとき、Ｘ１は、Ｃ−ＲＢであり、化合物のフルオロキノロン部分は、
【０２８６】
【化４１】
2020528399.tif 000049
【０２８７】
として示すことができる。
【０２８８】
より適切には、ＲＡは、エチル及びシクロプロピルから選択され、
又は、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは
【０２８９】
【化４２】
2020528399.tif 000050
【０２９０】
連結基である６員環を形成している。
【０２９１】
ＲＢ
適切には、ＲＢは、ハロ及びＯＣＨ３から選択され、
又は、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である。
【０２９２】
より適切には、ＲＢは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＣＨ３であり、
又は、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−連結基である。
【０２９３】
より適切には、ＲＢは、Ｈであり、
又は、ＲＡ及びＲＢが、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、ここでＲＡからＲＢまでは
【０２９４】
【化４３】
2020528399.tif 000051
【０２９５】
連結基である。
【０２９６】
ＲＣ
適切には、ＲＣは、メチル、
【０２９７】
【化４４】
2020528399.tif 000052
【０２９８】
から選択される。
【０２９９】
より適切には、ＲＣは、
【０３００】
【化４５】
2020528399.tif 000053
【０３０１】
から選択される。
【０３０２】
より適切には、ＲＣは、
【０３０３】
【化４６】
2020528399.tif 000054
【０３０４】
である。
【０３０５】
ＲＤ
一態様では、ＲＤは、ＮＨ２である。より適切な態様では、ＲＤは、Ｈである。
【０３０６】
Ｒ＃、Ｒ＃１、及びＲ＃２
Ｒ＃、Ｒ＃１、及びＲ＃２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から独立に選択される。
【０３０７】
より適切には、Ｒ＃、Ｒ＃１、及びＲ＃２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮから独立に選択される。
【０３０８】
適切には、Ｒ＃、Ｒ＃１、及びＲ＃２の少なくとも１つがＨであり、適切には、Ｒ＃、Ｒ＃１、及びＲ＃２の少なくとも２つがＨであり、適切には、Ｒ＃、Ｒ＃１、及びＲ＃２がＨである。
【０３０９】
適切には、Ｒ＃１がＨである。
【０３１０】
適切には、Ｒ＃及びＲ＃２がＨである。
【０３１１】
一部の態様では、Ｒ＃１がＨであり、Ｒ＃及びＲ＃２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択されるのが適切である。
【０３１２】
一部の態様では、Ｒ＃及びＲ＃２がＨであり、Ｒ＃１が、−Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであるのが適切である。
【０３１３】
Ｒｘ、Ｒｘ１、及びＲｘ２
Ｒｘ、Ｒｘ１、及びＲｘ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から独立に選択される。
【０３１４】
より適切には、Ｒｘ、Ｒｘ１、及びＲｘ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮから独立に選択される。
【０３１５】
適切には、Ｒｘ、Ｒｘ１、及びＲｘ２の少なくとも１つがＨであり、適切には、Ｒｘ、Ｒｘ１、及びＲｘ２の少なくとも２つがＨであり、適切には、Ｒｘ、Ｒｘ１、及びＲｘ２がＨである。
【０３１６】
Ｒｙ、Ｒｙ１、及びＲｙ２
Ｒｙ、Ｒｙ１、及びＲｙ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ハロ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＳＯ２ＮＲ’−（ＣＨ２）ｔ−Ａｒ２から独立に選択される。
【０３１７】
より適切には、Ｒｙ、Ｒｙ１、及びＲｙ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’−（シクロプロピル）、−（シクロプロピル）、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−６アルキル）、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮから独立に選択される。
【０３１８】
適切には、Ｒｙ、Ｒｙ１、及びＲｙ２の少なくとも１つがＨであり、適切には、Ｒｙ、Ｒｙ１、及びＲｙ２の少なくとも２つがＨであり、適切には、Ｒｙ、Ｒｙ１、及びＲｙ２がＨである。
【０３１９】
Ｒ１
一態様では、Ｒ１は、Ｈである。より適切な態様では、Ｒ１は、Ａｒ１である。
【０３２０】
Ｒ２
適切には、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択され、
又は、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０３２１】
適切には、Ｒ２は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｉ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
又は、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０３２２】
より適切には、Ｒ２は、Ｈであり、
又は、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０３２３】
Ｒ３
適切には、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択され、
又は、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０３２４】
適切には、Ｒ３は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｉ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
又は、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０３２５】
より適切には、Ｒ３は、Ｈであり、
又は、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０３２６】
Ｒ４
適切には、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、フェニル、５員ヘテロアリール基から選択され、フェニル若しくは５員ヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０３２７】
適切には、Ｒ４は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｉ、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，３−チアゾリル、及び１，２，４−オキサゾリルから選択され、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，３−チアゾリル、及び１，２，４−オキサゾリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０３２８】
適切には、Ｒ４は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｉ、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピロリル、及び１，２，３−チアゾリルから選択され、フェニル、ピロリル、及び１，２，３−チアゾリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよく、
又は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、６員アリール環、６員炭素環、若しくはチオフェニル環を形成しており、これらの環は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２、若しくは３つの任意の置換基で置換されていてもよい。
【０３２９】
適切には、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択される０、１、又は２つの任意の置換基を含む。より適切には、Ｒ４は、メチル、Ｆ、Ｉ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択される０又は１つの任意の置換基を含む。Ｒ４は、任意の置換基を含まないことが最も適切である。
【０３３０】
Ｒ５
適切には、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【０３３１】
より適切には、Ｒ５は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｉ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【０３３２】
Ｒ５は、Ｈであるのが最も適切である。
【０３３３】
Ｒ６
適切には、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、及びＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【０３３４】
より適切には、Ｒ３は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｉ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【０３３５】
Ｒ６は、Ｈであるのが最も適切である。
【０３３６】
Ｒ７
適切には、Ｒ７は、Ｈ、又は−Ｌ−Ａｒ１への結合である。
【０３３７】
より適切には、Ｒ７は、−Ｌ−Ａｒ１への結合である。
【０３３８】
Ｒ８
一態様では、Ｒ８は、ＣＨ３である。より適切な態様では、Ｒ８は、Ｈである。
【０３３９】
Ａｒ２
適切には、各Ａｒ２は、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びチアゾリルから独立に選択される。
【０３４０】
より適切には、各Ａｒ２は、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、及びインドリルから独立に選択される。
【０３４１】
適用
本発明は、対象における細菌感染症の治療において適用される。
【０３４２】
一態様では、本発明は、対象における細菌感染症の治療において使用するための、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を提供する。
【０３４３】
別の態様では、本発明は、対象における細菌感染症の治療において使用するための、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０３４４】
適切には、細菌感染症は、対象における多剤耐性細菌感染症である場合もあるが、細菌感染症は、必ずしも多剤耐性細菌感染症に限定されない。
【０３４５】
一部の態様では、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、及びそれらの組合せは、グラム陽性細菌及び／又はグラム陰性細菌及び／又は非定型細菌によって引き起こされる細菌感染症を治療することのできる広域スペクトル薬剤である。
【０３４６】
細菌感染症は、アシネトバクター（Acinetobacter）、バチルス（Bacillus）、ブルセラ（Brucella）、ブルクホルデリア（Burkholderia）、カンピロバクター（Campylobacter）、コクシエラ（Coxiella）、エンテロコッカス（Enterococcus）、エンテロバクター（Enterobacter）、エシェリキア（Escherichia）、フランシセラ（Francisella）、クレブシエラ（Klebsiella）、ナイセリア（Neisseria）、シュードモナス（Pseudomonas）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、及びエルシニア（Yersina）属から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされているのが適切である。
【０３４７】
細菌感染症は、エンテロコッカス、スタフィロコッカス、クレブシエラ、アシネトバクター、シュードモナス、エンテロバクター、及びエシェリキア属から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされているのが適切である。
【０３４８】
細菌感染症は、エンテロコッカス、スタフィロコッカス、及びアシネトバクター属から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされているのがより適切である。
【０３４９】
細菌感染症は、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、セレウス菌（Bacillus cereus）、枯草菌（Bacillus subtilis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス（Acinetobacter calcoaceticus）、アシネトバクター・ルオフィイ（Acinetobacter lwoffii）、アシネトバクター・ジョンソニイ（Acinetobacter johnsonii）、ブルクホルデリア・マルチボランス（Burkholderia multivorans）、ブルクホルデリア・セノセパシア、ブルクホルデリア・セパシア、ブルクホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）、ブルクホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia pseudomallei）、Ｑ熱リケッチア（Coxiella burnetii）、マルタ熱菌（Brucella melitensis）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）、大腸菌、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、肺炎桿菌、セラチア・マルセセンス（Serratia marcesens）、チフス菌（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィムルム（Salmonella typhimurum）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、緑膿菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、レジオネラ・ニューモフィリア（Legionella pneumophilia）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、及び淋菌（Neisseria gonorrhoeae）から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされているのが適切である。
【０３５０】
細菌感染症は、カンピロバクター・ジェジュニ、淋菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター・クロアカエ、及び大腸菌から選択される少なくとも１種の細菌、又は炭疽菌、ブルクホルデリア・マレイ、ブルクホルデリア・シュードマレイ、マルタ熱菌、Ｑ熱リケッチア、野兎病菌、プロテウス・ミラビリス、及びペスト菌から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされているのが適切である。
【０３５１】
細菌感染症は、カンピロバクター・ジェジュニ、淋菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター・クロアカエ、及び大腸菌から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされているのが適切である。
【０３５２】
細菌感染症は、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、大腸菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、及びアシネトバクター・バウマンニから選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされているのがより適切である。
【０３５３】
細菌感染症は、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、及びアシネトバクター・バウマンニから選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされているのがより適切である。
【０３５４】
一部の実施形態では、細菌感染症は、細胞内病原体によって引き起こされている。
【０３５５】
一部の実施形態では、細菌感染症は、炭疽菌、ブルクホルデリア・マレイ、ブルクホルデリア・シュードマレイ、マルタ熱菌、Ｑ熱リケッチア、野兎病菌、プロテウス・ミラビリス、及びペスト菌から選択される少なくとも１種の細菌によって引き起こされている。
【０３５６】
一部の実施形態では、細菌感染症は、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、炭疽菌、セレウス菌、及び枯草菌から選択されるグラム陽性細菌によって引き起こされている。
【０３５７】
一部の実施形態では、感染症は、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ルオフィイ、アシネトバクター・ジョンソニイ、ブルクホルデリア・マルチボランス、ブルクホルデリア・セノセパシア、ブルクホルデリア・セパシア、ブルクホルデリア・マレイ、ブルクホルデリア・シュードマレイ、Ｑ熱リケッチア、シトロバクター・フロインディ、大腸菌、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス、野兎病菌、ペスト菌、肺炎桿菌、緑膿菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、プロテウス・ミラビリス、カンピロバクター・ジェジュニ、クラミジア・トラコマチス、及び淋菌などのグラム陰性細菌によって引き起こされている。
【０３５８】
一部の実施形態では、細菌感染症は、薬剤耐性細菌によって引き起こされている。そのような薬剤耐性細菌は、本明細書に記載の式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物以外の１若しくは２以上の抗菌薬に耐性がある細菌である。「耐性」及び「抗菌薬耐性」「薬剤耐性」という言い回しは、１又は２以上の抗菌薬物への暴露にもかかわらず生存し得る細菌を指す。一部の実施形態では、薬剤耐性細菌としては、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、肺炎連鎖球菌（ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌を含む）、黄色ブドウ球菌（バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）を含む）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）（院内ＭＲＳＡ、市中ＭＲＳＡ、及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む）、アシネトバクター・バウマンニ、ブルクホルデリア・マルチボランス、ブルクホルデリア・セノセパシア、ブルクホルデリア・セパシア、肺炎桿菌、緑膿菌、大腸菌、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス、及び淋菌（ペニシリン耐性淋菌を含む）が挙げられる。
【０３５９】
一部の実施形態では、薬剤耐性細菌は、多剤耐性細菌（multidrug-resistant bacteria又はmultiple drug-resistant bacteria）である。「多剤耐性細菌」という言い回しは、このような細菌感染症の治療に通常使用される種々の抗生物質部門、例えば、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン（例えば、セフトリアゾンやセフィキシム）、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン）、キノロン（例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン）、コトリモキサゾール、スルホンアミド、アミノグリコシド（例えば、カナマイシンやゲンタマイシン）、及びマクロライド（例えば、アジスロマイシン）からの２又は３以上の抗生物質に耐性のある細菌を指す。
【０３６０】
一態様では、本発明は、それを必要とする対象において、炭疽、気管支炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、副鼻腔炎、皮膚及び皮膚構造感染症、性行為感染症、又は尿路感染症を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０３６１】
適切には、本発明は、それを必要とする対象において、炭疽［適切には、吸入炭疽（暴露後）］、気管支炎（適切には、慢性気管支炎の急性細菌性増悪）、肺炎（適切には、院内肺炎及び／若しくは市中感染性肺炎）、前立腺炎（適切には、慢性細菌性前立腺炎）、腎盂腎炎［適切には、急性腎盂腎炎（軽度〜中程度）］、副鼻腔炎（適切には、急性細菌性副鼻腔炎）、皮膚及び皮膚構造感染症（適切には、単純性皮膚及び皮膚構造感染症（軽度〜中程度）若しくは複雑性皮膚及び皮膚構造感染症）、性行為感染症、又は尿路感染症［適切には、単純性尿路感染症（軽度〜中程度）若しくは複雑性尿路感染症（軽度〜中程度）］を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０３６２】
一態様では、本発明は、炭疽、気管支炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、副鼻腔炎、皮膚及び皮膚構造感染症、性行為感染症、又は尿路感染症の治療において使用するための、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を提供する。
【０３６３】
適切には、本発明は、炭疽［適切には、吸入炭疽（暴露後）］、気管支炎（適切には、慢性気管支炎の急性細菌性増悪）、肺炎（適切には、院内肺炎及び／若しくは市中感染性肺炎）、前立腺炎（適切には、慢性細菌性前立腺炎）、腎盂腎炎［適切には、急性腎盂腎炎（軽度〜中程度）］、副鼻腔炎（適切には、急性細菌性副鼻腔炎）、皮膚及び皮膚構造感染症（適切には、単純性皮膚及び皮膚構造感染症（軽度〜中程度）若しくは複雑性皮膚及び皮膚構造感染症）、性行為感染症、又は尿路感染症［適切には、単純性尿路感染症（軽度〜中程度）若しくは複雑性尿路感染症（軽度〜中程度）］の治療において使用するための、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を提供する。
【０３６４】
一態様では、本発明は、炭疽、気管支炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、副鼻腔炎、皮膚及び皮膚構造感染症、性行為感染症、又は尿路感染症の治療において使用するための、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０３６５】
適切には、本発明は、炭疽［適切には、吸入炭疽（暴露後）］、気管支炎（適切には、慢性気管支炎の急性細菌性増悪）、肺炎（適切には、院内肺炎及び／若しくは市中感染性肺炎）、前立腺炎（適切には、慢性細菌性前立腺炎）、腎盂腎炎［適切には、急性腎盂腎炎（軽度〜中程度）］、副鼻腔炎（適切には、急性細菌性副鼻腔炎）、皮膚及び皮膚構造感染症（適切には、単純性皮膚及び皮膚構造感染症（軽度〜中程度）若しくは複雑性皮膚及び皮膚構造感染症）、性行為感染症、又は尿路感染症［適切には、単純性尿路感染症（軽度〜中程度）若しくは複雑性尿路感染症（軽度〜中程度）］の治療において使用するための、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０３６６】
当業者は、例えば、特定の化合物の活性を判断するのに使用することのできる（実施例に記載するものなどの）アッセイによって、候補化合物によって細菌感染症が治療されるか否かを難なく判断することができる。
【０３６７】
適切には、対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物である。非ヒト哺乳動物の例としては、ヒツジ、ウマ、乳牛、ブタ、ヤギ、ウサギ、シカなどの家畜動物、及びネコ、イヌ、げっ歯動物、ウマなどの伴侶動物が挙げられる。
【０３６８】
対象は、ヒトであるのがより適切である。
【０３６９】
製剤及び組成物
一部の態様では、本発明は、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０３７０】
適切には、医薬組成物は、細菌細胞が本発明の治療用化合物を細胞の外へ送り出す能力を減少させる排出ポンプ阻害剤をさらに含む。一部の態様では、医薬組成物は、排出ポンプ阻害剤、及び細菌の膜の透過性を増大させる薬剤をさらに含む。
【０３７１】
一態様では、医薬組成物は、細菌の膜の透過性を増大させる薬剤をさらに含むのが適切である。
【０３７２】
一態様では、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）及び／若しくは（Ａ１）の化合物並びにその塩及び溶媒和物、（ii）細菌の膜の透過性を増大させる薬剤、並びに／又は（iii）排出ポンプ阻害剤を含むキットを提供する。すなわち、このキットは、成分（ｉ）及び（ii）、成分（ｉ）及び（iii）、又は成分（ｉ）、（ii）、及び（iii）を含む場合がある。キットの成分は、別途、同時、又はいずれかの順序で順次投与することができる。
【０３７３】
適切には、医薬組成物又はキットの中の排出ポンプ阻害剤は、１又は２以上の排出ポンプタイプ、すなわち、主要促進因子スーパーファミリー（ＭＦＳ）、低分子多剤耐性（ＳＭＲ）、耐性結節形成分裂（ＲＮＤ）、多剤及び毒性薬剤排出（ＭＡＴＥ，multidrug and toxic agents extrusion）、及びＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）ファミリーの活動を阻害する一群の化合物から選択される。より適切には、排出ポンプ阻害剤は、３−クロロフェニルヒドラゾン、クロルプロマジン、１−（１−ナフチルメチル）−ピペラジン、ピリドピリミジノン類似体、ピラノピリジン、フェニルアラニン−アルギニンβ−ナフチルアミド、及びこれらの組合せから選択される。
【０３７４】
適切には、医薬組成物又はキットの中の、細菌の膜の透過性を増大させる薬剤は、ポリミキシン、リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、抗微生物ペプチド（例えば、モリアン（morian）やメリチン）、ポリカチオン性化合物（例えば、ビスグアニジン［例えば、ジグルコン酸クロルヘキシジン］）、第四級アンモニウム化合物（［例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、塩化セチルピリジニウム、セトリモニウム、セトリミド、塩化ドファニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、臭化ドミフェン］、及びポリヘキサニド）、ゼアミン（３８）（例えば、ゼアミン、ゼアミンＩ、及びゼアミンII）、及びファージエンドリシン（３９〜４２）から選択される。
【０３７５】
より適切には、医薬組成物又はキットの中の、細菌の膜の透過性を増大させる薬剤は、ポリミキシンである。より適切には、ポリミキシンは、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＣ、及びバシトラシンから選択される。より適切には、ポリミキシンは、ポリミキシンＢノナペプチドである。
【０３７６】
投与及び用量
式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物は、単独で、或いは互いに、又は式（Ｉ）及び／若しくは（Ａ１）の化合物とは異なる１若しくは２以上の薬理活性化合物と組み合わせて投与することができる。
【０３７７】
適切には、本発明の化合物を種々の成分と組み合わせて、本発明の組成物を産生することができる。適切には、組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わされて、（ヒト又は動物用途向きになり得る）薬学的組成物が産生される。適切な担体及び希釈剤としては、等張性食塩水、例えば、リン酸緩衝食塩水が挙げられる。有用な医薬組成物及びその調製方法は、標準の製薬学教本において見ることができる。例えば、参照により本明細書に援用されるHandbook for Pharmaceutical Additives, 3rd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2007 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)及びRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (ed. D. B. Troy) 2006 (Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, USA)を参照されたい。
【０３７８】
本発明の化合物は、適切ないずれかの経路で投与することができる。適切には、本発明の化合物は、非毒性の有機若しくは無機の酸又は塩基付加塩の形態でもよい活性成分を薬学的に許容される剤形中に含む医薬調製物の形態で、経口的に、又はいずれかの非経口的経路によって投与されるのが普通である。
【０３７９】
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される溶媒和物は、単独で投与することができるが、一般に、対象となる投与経路及び標準の製薬業務を考慮して選択される適切な医薬用賦形剤、希釈剤、又は担体が混合されて投与されることになる。
【０３８０】
例えば、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、即時型、遅延型、改変型、持続型、制御型放出、又は拍動性送達を適用するために、着香又は着色剤を含有する場合もある錠剤、カプセル剤（ソフトゲルカプセル剤を含む）、腔坐剤、エリキシル、溶液、又は懸濁液の形態で、経口、頬側、又は舌下投与することができる。本発明の化合物は、急速分散又は急速溶解剤形として投与してもよい。
【０３８１】
そのような錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、グリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくは、ドウモロコシ、バレイショ、又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ある特定の複合シリケートなどの崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、アカシアなどの造粒結合剤を含有する場合がある。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルクなどの滑沢剤が含まれる場合もある。
【０３８２】
同様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。これに関しての好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液及び／又はエリキシルについては、本発明の化合物が、種々の甘味剤又は着香剤、着色物質又は色素、乳化剤及び／又は懸濁化剤、水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリンなどの希釈剤、並びにこれらの組合せと組み合わされる場合がある。
【０３８３】
改変型放出及び拍動性放出剤形は、即時型放出剤形について詳述したものなどの賦形剤、並びに、放出速度改変剤として働き、デバイスの本体をコーティングする、及び／又はその中に含まれる、追加の賦形剤を含有する場合がある。放出速度改変剤としては、専ら限定はしないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素添加ヒマシ油、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、及びこれらの組合せが挙げられる。改変型放出及び拍動性放出剤形は、放出速度を変更する賦形剤の１種又は組合せを含有する場合がある。放出速度を変更する賦形剤は、剤形内、すなわち、マトリックス内、及び／又は剤形上、すなわち、表面又はコーティング上の両方に存在してもよい。
【０３８４】
急速分散又は溶解剤形製剤（ＦＤＤＦ，fast dispersing or dissolving dosage formulation）は、次の成分、すなわち、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント着香剤、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有する場合がある。
【０３８５】
本発明の化合物は、非経口、例えば、静脈内、動脈内投与することもでき、又は注入技術によって投与される場合もある。そのような非経口投与では、本発明の化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするのに十分な塩又はグルコースを含有することもある滅菌水溶液の形で最も好適に使用される。水溶液は、必要なら、（好ましくは、３〜９のｐＨに）適切に緩衝処理すべきである。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術によって容易に実現される。
【０３８６】
適切には、本発明の製剤は、投与経路、例えば、経口、静脈内などに合わせて最適化される。
【０３８７】
投与は、治療の過程において、１用量、継続的、又は断続的（例えば、適切な間隔を挟んだ分割用量にする）でよい。最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者によく知られており、治療法に使用される製剤、治療法の目的、治療がなされるターゲット細胞、及び治療を受ける対象によって様々となる。治療を行う医師、獣医師、又は臨床医によって選択される用量レベル及び用量投与計画に沿って、単回又は多回投与を実施することができる。
【０３８８】
治療対象の障害及び患者、並びに投与経路に応じて、組成物は、様々な用量で投与される場合がある。例えば、成人の典型的な投与量は、対象の体重１ｋｇ当たり１日１００ｎｇ〜２５ｍｇ（適切には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）となり得る。
【０３８９】
適切には、ヒト対象のための初回量を推定するとき、被検動物における研究から手引きを得ることができる。例えば、マウスについて特定の用量が突き止められているとき、ヒトのための初回被検用量は、マウスに与えられたｍｇ／Ｋｇ値のおよそ０．５倍〜２倍となり得ることが適切である。
【０３９０】
式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物は、１日１回、２回、３回、又は医学的に必要なだけの２４時間中の回数で投与される場合がある。当業者なら、対象に基づいた個々の各用量の量を容易に決定することができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物は、１種の剤形で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物は、いくつもの剤形で投与される。
【０３９１】
用量は、ヒトについては、別段明記しない限り、ｍｇ／Ｋｇ／日である。
【０３９２】
単一剤形を産生するために１又は２以上の賦形剤と組み合わせられる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路に応じて、必然的に様々となる。製剤、投与経路、及び投薬計画についてのさらなる情報は、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990の第５巻における２５．２章及び２５．３章において見ることができる。
【０３９３】
他の形態
別段指定しない限り、上記に含まれるのは、これらの置換基のよく知られているイオン、塩、溶媒和物、及び保護形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及は、アニオン（カルボン酸イオン）形態（−ＣＯＯ−）、その塩又は溶媒和物、及び従来の保護形態も包含する。同様に、アミノ基への言及は、プロトン付加形態（−Ｎ＋ＨＲ’Ｒ’’）、アミノ基の塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、及びアミノ基の従来の保護形態を包含する。同様に、ヒドロキシル基への言及は、アニオン形態（−Ｏ−）、その塩又は溶媒和物、及び従来の保護形態も包含する。
【０３９４】
異性体、塩、及び溶媒和物
ある特定の化合物は、限定はしないが、以下では一括して「異性体」（又は「異性体型」）と呼ぶ、シス及びトランス型；Ｅ及びＺ型；ｃ、ｔ、及びｒ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ、及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール、及びエノラート型；シン及びアンチ型；シンクリナル及びアンチクリナル型；アルファ及びベータ型；アキシアル及びエクアトリアル型；舟、椅子、ねじれ、封筒、及び半椅子型；並びにこれらの組合せを含む、１若しくは２以上の特定の幾何、光学、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座、又はアノマー型で存在する場合がある。
【０３９５】
互変異性体型について以下で論じる場合を除き、構造（structural又はconstitutional）異性体（すなわち、単に空間における原子の位置によるというよりむしろ原子同士の結び付きが異なる異性体）は、本明細書で使用する用語「異性体」から特に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、すなわち−ＯＣＨ３への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、すなわち−ＣＨ２ＯＨへの言及であるとは解釈されない。
【０３９６】
一部類の構造への言及は、その部類の範囲内にある構造異性体型を明確に含み得る（例えば、Ｃ１−７アルキルは、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルを含み、ブチルは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルは、ｏｒｔｈｏ−、ｍｅｔａ−、及びｐａｒａ−メトキシフェニルを含む）。
【０３９７】
上記除外は、互変異性体型、例えば、ケト、エノール、及びエノラート型には当てはまらず、例えば、ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシニトロの互変異性体ペアにおいても同様である。
【０３９８】
式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物のいくつかは、例えば、化合物２．１４の合成において調製されるような化合物ＭＬ−７７−０５８のケト−エノール互変異性体などの互変異性体型の平衡状態で存在する。互変異性体型は、次のように示すことができる。
【０３９９】
【化４７】
2020528399.tif 000055
【０４００】
便宜上、本明細書では、この化合物を単一のケト型で示している。しかし、このような化合物を網羅する請求項は、こうした化合物についてのすべての互変異性体型を網羅する。
【０４０１】
用語「異性体」には、１又は２以上の同位体置換を有する化合物が特に含まれることに留意されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含むいずれの同位体型の形態であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいずれの同位体型の形態であってもよく、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれの同位体型の形態であってもよく、他も同様である。
【０４０２】
別段指定しない限り、特定の化合物への言及は、（完全又は部分的な）そのラセミ及び他の組合せを含めて、このような異性体型をすべて包含する。
【０４０３】
このような異性体型の調製（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段）方法は、当業界で知られており、又は本明細書で教示する方法若しくは既知の方法を既知の要領で適合させることにより容易に実現される。
【０４０４】
別段指定しない限り、特定の化合物への言及は、例えば、以下で論じるような、そのイオン、塩、溶媒和物、及び保護形態も包含する。
【０４０５】
上で詳細に示した化合物を含む式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物は、薬学的に許容される錯体、塩、溶媒和物、及び水和物を形成する場合がある。そうした塩には、非毒性の酸付加塩（二酸を含む）及び塩基塩が含まれる。
【０４０６】
化合物がカチオン性である、又はカチオン性になり得る（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋になり得る）官能基を有する場合、適切なアニオンとの酸付加塩が形成される場合がある。適切な無機アニオンの例としては、限定はしないが、次の無機酸、すなわち、塩酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、硫酸、亜硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸、及び亜リン酸から導かれるものが挙げられる。適切な有機アニオンの例としては、限定はしないが、次の有機酸、すなわち、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から導かれるものが挙げられる。適切な高分子有機アニオンの例としては、限定はしないが、次の高分子酸、すなわち、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから導かれるものが挙げられる。そのような塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩（xinofoate）が挙げられる。
【０４０７】
例えば、化合物がアニオン性である、又はアニオン性になり得る（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）官能基を有する場合、適切なカチオンとの塩基塩が形成される場合がある。適切な無機カチオンの例としては、限定はしないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、アンモニウム及び置換アンモニウムカチオン、並びにアミンが挙げられる。適切な金属カチオンの例としては、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、亜鉛（Ｚｎ２＋）、及びアルミニウム（Ａｌ３＋）が挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定はしないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミノ、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリシンやアルギニンなどのアミノ酸から導かれるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。適切なアミンの例としては、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン、オールアミン（olamine）、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩及び塩基塩の考察については、S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19を、またStahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use (2011)も参照されたい。
【０４０８】
薬学的に許容される塩は、様々な方法を使用して調製することができる。例えば、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物を適切な酸又は塩基と反応させて、所望の塩を得ることができる。また、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物の前駆体を酸又は塩基と反応させて、酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去し、又は前駆体のラクトン若しくはラクタム基を開環することもできる。加えて、式（Ｉ）及び／又は（Ａ１）の化合物の塩を、適切な酸若しくは塩基で処理する、又はイオン交換樹脂と接触させることにより、別の塩に変換することができる。反応させた後、次いで、塩を、溶液から沈殿していれば濾過によって、又は蒸発によって単離して、塩を回収することができる。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
【０４０９】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は運用することが、好都合となり、又は望ましい場合もある。用語「溶媒和物」とは、化合物と薬学的に許容される１又は２以上の溶媒分子（例えば、ＥｔＯＨ）とを含む分子錯体のことである。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容される溶媒和物としては、溶媒が同位体置換されている（例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）場合のある溶媒和物が挙げられる。
【０４１０】
有機化合物の溶媒和物及び水和物について現在受け入れられている分類体系は、隔離部位、チャネル、及び金属イオン配位溶媒和物及び水和物を区別するものである。例えば、K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)を参照されたい。隔離部位溶媒和物及び水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、有機化合物の介在分子によって、互いとの直接の接触から隔離されているものである。チャネル溶媒和物では、溶媒分子は、格子チャネル内に存在し、そこで、他の溶媒分子と隣り合っている。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンに結合している。
【０４１１】
溶媒又は水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物でのように、溶媒又は水の結合が弱いとき、水又は溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に左右されることになる。このような場合では、通常は非化学量論性が認められる。
【０４１２】
こうした化合物は、例えば凍結乾燥によって、固体形態で単離することができる。
【０４１３】
別の詳細で好ましい態様は、付属の独立及び従属請求項において述べる。従属請求項の特色は、独立請求項の特色と適宜組み合わせてもよく、特許請求の範囲において明確に述べるもの以外の組合せで組み合わせてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０４１４】
次に、本発明の実施形態を、添付の図面を参照してさらに説明する。
【図１】次世代ＡＲＢ抗生物質アプローチがポンプ媒介性薬物排出を低減させ、標的に対する抗菌効力を増加させることを示す図である。
【図２】ＡＲＢシプロフロキサシン（ＭＬ−７７−０５）とＤＮＡジャイレースとの重要な相互作用を示す分子モデルを示す図である。
【図３】ＡＲＢシプロフロキサシン（ＭＬ−７７−０５）とＮｏｒＡ排出ポンプとの重要な相互作用を示す分子モデルを示す図である。
【図４】アシネトバクター・バウマンニ（Acientobacter baumanii）におけるＡｄｅＢ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図５】アシネトバクター・バウマンニ（Acientobacter baumanii）におけるＮｏｒＭ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図６】大腸菌におけるＭｄｔＫ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図７】大腸菌におけるＡｃｒＢ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図８】エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）におけるＥｆｍＥ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図９】エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）におけるＥｆｍＥ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図１０】肺炎桿菌におけるＡｃｒＢ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図１１】肺炎桿菌におけるＭｄｔＫ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図１２】緑膿菌におけるＭｅｘＦ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図１３】緑膿菌におけるＰｍｐＭ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図１４】緑膿菌におけるＭｅｘＢ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図１５】黄色ブドウ球菌におけるＭｅｐＡ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図１６】黄色ブドウ球菌におけるＮｏｒＡ排出ポンプの分子モデルを示す図である。
【図１７】シプロフロキサシン（ＣＩＰ）が多剤耐性ＭＳＳＡ９１４４株により排出されることを示す、シプロフロキサシン（ＣＩＰ）を使用するレセルピンアッセイの結果を示す図である。
【図１８】ナフチル（napthyl）連結シプロフロキサシン（ＭＬ００５と称されるＭＬ−７７−００５）が多剤耐性ＭＳＳＡ９１４４株により排出されないことを示す、ナフチル連結シプロフロキサシン（ＭＬ００５と称されるＭＬ−７７−００５）を使用するレセルピンアッセイの結果を示す図である。
【図１９】ノルフロキサシン（Ｎｏｒｆ）が多剤耐性ＭＳＳＡ９１４４株により排出されることを示す、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｆ）を使用するレセルピンアッセイの結果を示す図である。
【図２０】ナフチル連結ノルフロキサシン（図においてＭＬ０２１と称されるＭＬ−７７−０２１）が多剤耐性ＭＳＳＡ９１４４株により排出されないことを示す、ナフチル連結ノルフロキサシン（図においてＭＬ０２１と称されるＭＬ−７７−０２１）を使用するレセルピンアッセイの結果を示す図である。
【図２１】シプロフロキサシン（ＣＩＰ）が多剤耐性ＥＭＲＳＡ１５株により排出されることを示す、シプロフロキサシン（ＣＩＰ）を使用するレセルピンアッセイの結果を示す図である。
【図２２】ナフチル連結シプロフロキサシンＭＬ−７７−００５（図においてＭＬ００５とラベルされる）が多剤耐性ＥＭＲＳＡ１５株により排出されないことを示す、ナフチル連結シプロフロキサシンＭＬ−７７−００５（図においてＭＬ００５とラベルされる）を使用するレセルピンアッセイの結果を示す図である。
【図２３】ノルフロキサシン（Ｎｏｒｆ）が多剤耐性ＥＭＲＳＡ１５株により排出されることを示す、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｆ）を使用するレセルピンアッセイの結果を示す図である。
【図２４】ナフチル連結ノルフロキサシンが多剤耐性ＥＭＲＳＡ１５株により排出されないことを示す、ナフチル連結ノルフロキサシンを使用するレセルピンアッセイの結果を示す図である。
【図２５Ａ】ハチミツガ幼生を黄色ブドウ球菌株ＵＳＡ３００で攻撃した場合のハチミツガ攻撃モデルの結果を示す図である。
【図２５Ｂ】ハチミツガ幼生を黄色ブドウ球菌株ＳＨ１０００で攻撃した場合のハチミツガ攻撃モデルの結果を示す図である。
【図２６Ａ−２６Ｄ】Ａ：ＮｏｒＡにおける重要な残基と相互作用する化合物（ＫＳＮ−Ｌ２２）、Ｂ：環外（excocyclic）アミン基を有する５員ピロリジンが追加の柔軟性及び湾曲をもたらすこと、Ｃ：及びＤ：ＭＬ−８３−００９を含有する６員ピペラジン環の比較的直鎖状の構造が重要な残基と効率的に相互作用しないことを示す図である。
【図２７Ａ−２７Ｇ】ＡＲＢ断片化合物を含有する環外アミンを有する様々な５員ピロリジン環についての（図２７Ｃ、２７Ｄ、２７Ｆ及び２７Ｇ）、並びに化合物ＭＬ−８３−００９（図２７Ａ）及びレボフロキサシン（図２７Ｂ及び２７Ｅ）を含有する６員ピペリジン（piperizine）環についての、いくつかの多剤耐性株におけるレセルピン増殖アッセイを示す図である。
【図２８】ＮｏｒＡ結合部位内に取り入れられた４対の化合物の柔軟性及び湾曲の並列比較を示す図である。左側のパネルは、環外アミン基を有する５員ピロリジン環を示し、右側のパネルは、化合物を含有する６員ピペラジン環を示す。
【図２９Ａ】ＭＬ−８３−００９についてのインビボでの大腿感染効力データを示す図である。
【図２９Ｂ】ＫＳＮ−８２−Ｌ２２についてのインビボでの大腿感染効力データを示す図である。
【図３０】雄ＣＤ１マウスに５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｖ．投与後のＫＳＮ−８２−Ｌ２２及びレボフロキサシンの平均総血中濃度を示す図である。
【図３１】雄ＣＤ１マウスに５ｍｇ／ｋｇでＰＯ投与後のＫＳＮ−８２−Ｌ２２及びレボフロキサシンの平均総血中濃度を示す図である。
【図３２】研究設計を示す図である。
【図３３】感染日の重量と比較した群の平均体重を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０４１５】
［実施例］
実験
方法及び材料
試薬供給元
合成用構成単位及び試薬は、Sigma-Aldrich社（Merck KGaA社、米国）、Thermo Fisher Scientific社（英国、Acros Organics社、Maybridge社、及びAlfa Aesar社を含む）、Fluorochem社（米国）、Insight Biotechnology社（英国）、Activate Scientific社（英国）、Enamine社（ウクライナ）、VWR International社（米国）、Oxchem社（米国）、Apollo Scientific社（英国）、Combi-Blocks社（米国）、及びArk Pharm Inc（米国）を始めとする、いくつかの供給業者から購入した。溶媒は、Sigma-Aldrich社及びThermo Fisher Scientific社から購入した。ＳＣＸ−２固相抽出カートリッジは、Biotage社（スウェーデン）から購入した。
【０４１６】
マイクロ波反応
マイクロ波反応は、冷却用の加圧空気供給が整えられたBiotage Initiator+マイクロ波合成装置において実施した。反応を終える前に、槽を６００ＲＰＭで撹拌し、４０℃未満に冷却した。
【０４１７】
細菌株
生物学的試験において使用する細菌株は、細胞系統保存機関、特に、ＡＴＣＣ、National Collection of Culture Types（ＮＣＴＣ）、及びBelgium Co-ordinated Collection of Microorganismsから入手した。一部の場合では、菌株は、以前に記載されている（J. F.Turton, et al. J. Clin Microbiol, 2005, 43, 3074-3082、J. F.Turton. et al. Clin Microbiol Infect, 2007, 13, 807-815、K. Smith, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54, 380-387）。
【０４１８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ，Thin Layer Chromatography）
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、シリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F254プレート）を使用して実施し、紫外（ＵＶ，ultraviolet）線（波長２５４ｎｍ）を使用及び／又は過マンガン酸カリウム溶液で染色して可視化した。
【０４１９】
フラッシュカラムクロマトグラフィー
手動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck 9385、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ、４０〜６３μＭ）を固定相として使用して実施した。ＴＬＣを用いて適切な分離プロファイルを有する溶媒系（移動相）を見分けており、ヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、及びメタノールで構成された。含第三級アミン化合物の精製は、最初の非極性溶媒洗液、すなわち、カラムに流す前の非極性移動相成分に３％トリエチルアミンを加えて、固定相を予め中和することによって迅速化した。
【０４２０】
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＵＶ及びＥＬＳＤ検出に基づく急速な分離用に最適化された、空気圧を駆動力とする、中圧及びショートカラムクロマトグラフィーのハイブリッドである。これを、Reveleris（登録商標）X2フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して実施した。順相分離は、Grace（商標）Reveleris（商標）シリカフラッシュカートリッジで行った。逆相分離は、Biotage（登録商標）SNAP Ultra C18カートリッジで行った。この技術は、Ｒｆ値が似通っている化合物からなる、特に困難な混合物の分離に用いた。この技術は、Ｒｆ値が似通っている、含第三級アミン化合物などの化合物からなる、特に困難な混合物の分離に用いた。
【０４２１】
質量指示（Mass-Directed）逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ，High Performance Liquid Chromatography）
質量指示逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、次のサブユニット、すなわち、1290 MS Flow Modulator、1290 Prep Fraction Collector、1290 Prep Column Compartment、1290 Prep Bin Pump、1260 Prep Autosampler、1260 DAD WR、1260 Quat Pump、及びInfinityLab LC/MSDを備え付けた、Agilent 1290 Infinity II Preparative LC/MSDシステムにおいて実施した。使用するカラムは、Phenomenex Luna（登録商標）５μｍ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＬＣカラム、１００×２１．２ｍｍとした。移動相は、水（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）とし、異なる流路からギ酸（０．１％）を加えて、精製法の間終始酸性条件を確保した。以下の方法を化合物精製に用いた。
【０４２２】
方法１（１０分）：流量２０ｍＬ／分。
ｉ）９５％のＡ／５％のＢを１分間、
ii）９５％のＡ／５％のＢから、さらに１分かけて７０％のＡ／３０％のＢへ、
iii）７０％のＡ／３０％のＢから、３．５分かけて５０％のＡ／５０％のＢへ、
iv）５０％のＡ／５０％のＢから、１．５分かけて１０％のＡ／９０％のＢへ、
ｖ）１０％のＡ／９０％のＢから、３０秒かけて８０％のＡ／２０％のＢへ、
vi）８０％のＡ／２０％のＢでさらに１分間一定に保つ。
【０４２３】
再結晶による精製
再結晶による化合物の精製は、粗化合物を最小体積の選択した熱溶媒に溶解させ、次いで、容器を覆い、結晶の生成が観察されるまで、それを放置して徐々に室温に冷ますことにより実現した。冷やす前に熱濾過ステップを用いることにより、いかなる不溶性の混入物又は副生物も除去した。緩徐な結晶化を、室温から−２０℃にさらに冷却して、結晶生成を迅速化した。
【０４２４】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ，Liquid Chromatography-Mass Spectrometry）
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）は、反応進行及び化合物同定をモニターするために用いた。すべてのＬＣ−ＭＳ分析を、Waters Alliance 2695において、移動相を構成する水（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）を用いて実施した。アセトニトリルと水の両方にギ酸（０．１％）を加えて、分析の間終始酸性条件を確保した。機能タイプ：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラムタイプ：Monolithic  Ｃ１８  ５０×４．６０ｍｍ。Waters 2695ＨＰＬＣに連結されたWaters Micromass ZQ機器を、Waters 2996 PDAと共に使用して、質量分析データ（ＥＳＩ＋及びＥＳＩ−両モード）を集めた。使用したWaters Micromass ZQパラメーターは、キャピラリー（ｋＶ），３．３８、コーン（Ｖ），３５、抽出器（Ｖ），３．０、ソース温度（℃），１００、脱溶媒温度（℃），２００、コーン流量（Ｌ／ｈ），５０、脱溶媒流量（Ｌ／ｈ），２５０とした。ＬＣ−ＭＳ勾配条件は、次のとおりに記載される。
【０４２５】
方法Ａ（１０分）：ｉ）９５％のＡ／５％のＢから、３分かけて５０％のＡ／５０％のＢへ。（ii）次いで、５０％のＡ／５０％のＢから、２分かけて２０％のＡ／８０％のＢへ。（iii）次いで、２０％のＡ／８０％のＢから、１．５分かけて５％のＡ／９５％のＢとし、（iv）５％のＡ／９５％のＢで１．５分間一定に保った。（ｖ）次いでこれを、０．２分かけて５％のＡ／９５％のＢから９５％のＡ／５％のＢに下げ、（iv）１．８分間９５％のＡ／５％のＢを維持した。流量は、０．５ｍＬ／分とし、ゼロ死空間Ｔ継ぎ手によって２００μＬを分割し、これが質量分析計を通過した。ＵＶ検出器の波長範囲は、２２０〜４００ｎｍとした。
【０４２６】
方法Ｂ（５分）：（ｉ）９５％のＡ／５％のＢから、３分かけて１０％のＡ／９０％のＢへ。（ii）次いで、１０％のＡ／９０％のＢから、０．５分かけて５％のＡ／９５％のＢとし、（ii）５％のＡ／９５％のＢで１分間一定に保った。（iv）次いでこれを、０．５分かけて５％のＡ／９５％のＢから９５％のＡ／５％のＢに下げた。流量は、１．０ｍＬ／分とし、ゼロ死空間Ｔ継ぎ手によって１００μＬを分割し、これが質量分析計を通過した。ＵＶ検出器の波長範囲は、２２０〜５００ｎｍとした。
【０４２７】
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ，High Resolution Mass Spectrometry）
高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ，high resolution mass spectra）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ，electrospray ionisation）を使用する液体クロマトグラフィー（ＬＣ，liquid chromatography）及び飛行時間形（ＴＯＦ，time-of-flight）質量分析と連結されたThermo Navigator質量分析計において取得した。
【０４２８】
赤外分光法（ＩＲ，Infrared Spectroscopy）
赤外スペクトル（ＩＲ，infrared spectra）は、Perkin Elmer spectrum 1000機器において記録した。化合物を固体形態で分析した。
【０４２９】
核磁気共鳴（ＮＭＲ，Nuclear Magnetic Resonance）分光法
ＮＭＲスペクトルはすべて、室温で、Bruker DPX400分光計を使用して取得した。化学シフト（δＨ）は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３若しくはクロロホルム−ｄ、残留シグナル１Ｈδ＝７．２６、１３Ｃδ＝７７．２）又は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６、残留シグナル１Ｈδ＝２．５４、１３Ｃδ＝４０．４５）又は重水素化メタノール（メタノール−ｄ４、残留シグナル１Ｈδ＝３．３１、１３Ｃδ＝４９．０）に対する百万分率（ｐｐｍ，parts per million）で表示する。結合定数は、Ｈｚで表示する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｓｐｔ＝七重線、及びｂｒ＝ブロードとして引用される。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるコード（０）は、第四級炭素の存在を示す。
【０４３０】
固相抽出
Biotage社（ウプサラ、スウェーデン）から購入したＳＣＸ−２樹脂カートリッジは、塩基性薬物抽出に主として使用される強力なカチオン交換収着剤である、プロピルスルホン酸で官能基化されたシリカを含有する。カートリッジ（１ｇ、２ｇ、１０ｇ）は、反応規模に基づき選択しており、収着剤質量は、生成物の計算質量の１０倍にすべきである。カートリッジを、２カラム体積のジクロロメタン及び４カラム体積のメタノールでの初期洗浄によってまず活性化した。次いで、反応混合物をカートリッジに注ぎ、重力下でカートリッジに溶媒を通過させた。次いで、カートリッジをジクロロメタン（３回）、ジメチルホルムアミド（３回）、及びメタノール（１回）で洗浄し、このサイクルを真空中で３回繰り返して、不純物を除去した。２Ｍのアンモニアメタノール溶液を使用して生成物を溶出させ、真空濃縮した。
【０４３１】
摩砕による精製
摩砕は、混合物の構成要素の溶解度プロファイルが異なることに基づき、化合物を混合物から精製する過程である。所望の生成物の溶解性が芳しくなく、不必要な副生物の溶解性が高度であった溶媒（極性又は非極性いずれか）を選択した。粗材料を溶媒に懸濁させ、濾過し、再び洗浄すると、精製された生成物は固体の形で、不純物は溶液中に残された。
【０４３２】
凍結乾燥
凍結乾燥（フリーズドライ、極低温乾燥（cryodesiccation））は、Edwards RV真空ポンプに接続したFrozen in Time Lablyoベンチトップ凍結乾燥器において行った。水又は水とアセトニトリルの混合物に溶解させた試料を、ドライアイスのジュワー瓶において固く凍結させた後、凍結乾燥ユニットに接続させた。
【０４３３】
有機合成
ＡＲＢ断片結合のためのレボフロキサシンベースのフルオロキノロンコアの合成
エチル（Ｒ，Ｚ）−３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート（Ａ１．２）の合成
エチル２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルアセテート（Ａ１．１；５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１当量）をオルトギ酸トリエチル（６．３０ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ、２当量）に溶解し、１４０℃で３０分間加熱した。次いで、無水酢酸（５．３７ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を１４０℃でさらに４０時間還流させ、ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン）によりモニターした。完了したら、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、Ｌ−アラニノール（３．０１ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、さらなる２当量のＬ−アラニノールを添加し、反応物をさらに４８時間撹拌した。粗製物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサンから３：１  酢酸エチル／ヘキサンに上昇）により精製して、Ａ１．２（５．７６８ｇ、収率８７．３％）を黄色油状物として得た。
【０４３４】
【化４８】
2020528399.tif 000056
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．９３（ｂｒ．ｓ．，０．７５Ｈ，Ｈ５）、９．５８（ｂｒ．ｓ．，０．２５Ｈ，Ｈ５）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１４．２１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１）、７．１０（ｂｒ．ｓ．，０．２５Ｈ，Ｈ４）、６．９８（ｂｒ．ｓ．，０．７５Ｈ，Ｈ４）、３．９３〜４．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ２）、３．７３〜３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）、３．５６〜３．７２（ｍ，２Ｈ，Ｈ８）、２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｈ９）、１．３１〜１．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ７）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２．２５Ｈ，Ｈ３）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，０．７５Ｈ，Ｈ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１８６．９、１８５．１、１６８．３、１６６．６、１５９．９、１５９．４、１４８．１、１４５．６、１４５．５、１４２．９、１４１．４、１３８．８、１２７．２、１２７．１、１１０．７、１１０．５、１０９．９、１０９．７、１０１．０、６６．１、６０．０、５９．７、５７．９、５７．４、１７．０、１４．０、１３．６；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間３．３５分、純度＝１００％、実測値３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１５Ｆ４ＮＯ４の計算値３５０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ  ０．８１（１００％酢酸エチル）。
【０４３６】
エチル（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシレート（Ａ１．３）の合成
化合物Ａ１．２（５．９３３ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）に溶解し、５分間撹拌して溶解させた。次いで、溶液を、磁気撹拌子を取り付けた容量２０ｍＬのマイクロ波容器２つに均等に分割し、炭酸カリウム（７．０４３ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ、３当量）を均等に分割し、２つの容器に添加した。次いで、各マイクロ波容器を順に１６０℃で２０分間マイクロ波処理した。冷却したら、各容器の内容物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に添加し、蒸留水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、蒸留水（２×１００ｍＬ）でさらに２回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、粗製のＡ１．３（４．６５１ｇ、収率８８．５％）をオフホワイト色の固体として得た。この物質をさらに精製することなくその後の反応において使用した。
【０４３７】
【化４９】
2020528399.tif 000057
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ４）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１０．１８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１）、４．４０〜４．５２（ｍ，３Ｈ，Ｈ５＋６）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７１．１、１６４．２、１４９．７、１４９．４、１４９．３、１４９．１、１４６．６、１３５．４、１３５．２、１２４．４、１２４．４、１２３．７、１２３．７、１０９．８、１０３．８、１０３．６、６８．８、５９．９、５３．８、１７．６、１４．３；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１３６．４（ｄ，Ｊ＝２１．４６Ｈｚ，１Ｆ）、−１５１．３（ｄ，Ｊ＝２１．４５Ｈｚ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間２．８５分、純度＝７５％、実測値３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＮＯ４の計算値３１０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］２５．３Ｄ、−４３ｏ（ｃ＝０．１１７，ＣＨ２Ｃｌ２）
【０４３９】
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．４）の合成
化合物Ａ１．３（２．０１８ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１当量）に、エタノール（２０ｍＬ）及び水酸化ナトリウムの１５％ｗ／ｖ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を、１Ｍ塩酸及び数滴の３７％塩酸を使用してｐＨ３に酸性化し、真空濾過し、蒸留水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。粉末を収集し、シュレンクライン上でさらに１時間乾燥させて、粗製のＡ１．４（１．５９９ｇ、収率８７．２％）をオフホワイト色の固体として得た。この物質をさらに精製することなくその後の反応において使用した。
【０４４０】
【化５０】
2020528399.tif 000058
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２）、９．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１）、５．０２（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．６４〜４．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、４．４４〜４．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．４、１７６．４、１６５．６、１５０．２、１５０．１、１４７．７、１４７．６、１４７．１、１４３．０、１４２．８、１４０．５、１４０．３、１３６．０、１３５．９、１３５．９、１３５．８、１２５．３、１２５．３、１２１．４、１２１．４、１２１．３、１２１．３、１０７．７、１０３．６、１０３．４、６８．９、５５．０、１７．８；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３５．９（ｄ，Ｊ＝２２．４７Ｈｚ，１Ｆ）、−１５１．０（ｄ，Ｊ＝２２．４８Ｈｚ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間３．１１分、純度＝８１％、実測値２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ９Ｆ２ＮＯ４の計算値２８２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ  ０．３０、ストリーク（１００％アセトン）；［α］２５．９Ｄ、−２０ｏ（ｃ＝０．０８８，ＣＨ２Ｃｌ２）
化合物１．４をすべてのＡＲＢ連結フルオロキノロン類の合成において使用した。
【０４４２】
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−８−ニトロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．５）の合成
化合物Ａ１．４（８１８．９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）を９６％硫酸（５ｍＬ）に溶解し、１０分間かけて０℃に冷却した。次いで、硝酸カリウム（５８９ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、２当量）を１５分間かけて撹拌しながら少量ずつ添加した。その後、反応物をさらに１５分間かけてそのまま室温にした。反応物を２００ｍＬの氷／水スラリーでクエンチし、次いでジクロロメタン（３×３０ｍＬの洗液）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製のＡ１．５（７６０．７ｍｇ、収率８０．１％）を桃色固体として得た。この物質をさらに精製することなくその後の反応において使用した。
【０４４３】
【化５１】
2020528399.tif 000059
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｈ１）、９．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ２）、５．０９（ｑ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．３３，１１．４２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０６，１１．４２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．８、１７３．８、１６４．６、１４８．１、１４３．３、１４３．２、１４２．１、１４２．０、１４０．８、１４０．７、１３９．６、１３９．４、１３７．８、１３７．７、１３７．６、１３７．６、１２８．９、１２８．８、１２５．２、１２５．１、１１３．１、１１３．１、１０９．２、６９．１、５５．４、１７．８；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１４８．１（ｄ，Ｊ＝２３．１６Ｈｚ，１Ｆ）、−１４９．７（ｄ，Ｊ＝２２．８２Ｈｚ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間３．２７分、純度＝９７％、実測値３２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ６の計算値３２７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
（Ｓ）−８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．６）の合成
化合物Ａ１．５（７１１．６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、水素化容器に添加した。その後、パラジウム炭素（２３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で容器に添加した。次いで、混合物を３０ｐｓｉで２時間水素化すると、そこで圧力が安定し、反応完了を示した。混合物を、ジクロロメタン（１つのプラグ当たり３×２０ｍＬ）で毎回洗浄しながら、２つの連続するセライトプラグに通して真空濾過した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、粗製のＡ１．６（２５０．９ｍｇ、収率３８．８％）を黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなくその後の反応において使用した。
【０４４６】
【化５２】
2020528399.tif 000060
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｈ２）、８．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）、７．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ，Ｈ１）、４．７９〜４．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８０．４、１８０．３、１６５．６、１４７．２、１４４．２、１４４．１、１４１．７、１４１．６、１３６．３、１３６．１、１３４．２、１３４．２、１３４．１、１３４．１、１３３．９、１３３．８、１２４．５、１２４．５、１２４．５、１２４．５、１２２．７、１２２．６、１２２．５、１０７．０、１０７．０、１０６．９、１０６．３、６７．４、５５．６、１７．８；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１４９．８（ｄ，Ｊ＝２１．８０Ｈｚ，１Ｆ）、−１６２．８（ｄ，Ｊ＝２１．８０Ｈｚ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間３．０８分、純度＝９７％、実測値２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ４の計算値２９７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４８】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．７）の合成
化合物Ａ１．４（１．３７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）を、４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）とともにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、１４０℃で９０時間撹拌した。冷却したら、混合物を５０ｍＬのジクロロメタンに添加し、１００ｍＬのブライン（５０ｍＬのさらなるジクロロメタンで逆抽出した）及び１００ｍＬの蒸留水で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した（１００％ジクロロメタン〜１００％アセトニトリル〜１％水／アセトニトリル；その後、生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した）。純粋な画分を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、濾過し、再度濃縮して、Ａ１．７（２３４．４ｍｇ、収率１８．１％）を橙色固体として得た。
【０４４９】
【化５３】
2020528399.tif 000061
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｈ２）、８．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）、８．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ１３）、８．２４（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１１）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１）、６．５６（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１２）、４．５３〜４．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、３．７５〜３．８９（ｍ，４Ｈ，Ｈ７＋８）、３．３６〜３．５０（ｍ，４Ｈ，Ｈ９＋１０）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１１９．１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間２．７０分、純度＝１００％、実測値４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４の計算値４２６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ  ０．３１（ジクロロメタン中５％メタノール）
【０４５１】
（Ｓ）−９−フルオロ−１０−（４−（２−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．８）の合成
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸（Ａ１．４；１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）及び２−イソプロピル−４−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に添加し、１４０℃で１．５時間撹拌した。混合物をそのまま冷却し、粗製物を真空中で濃縮し、次いで３：１  蒸留水：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に再懸濁させ、熱濾過した。精製を粗固体の自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィーを参照；０％〜５０％〜１００％ＤＣＭ／アセトン）により達成して、Ａ１．８（２２．０ｍｇ、１０．０％）を薄褐色固体として得た。
【０４５２】
【化５４】
2020528399.tif 000062
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｈ２）、８．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１）、６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）、４．４４〜４．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ４＋５）、４．３６〜４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、３．８５（ｍ，４Ｈ，Ｈ７＋８）、３．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．０７，９．７６Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ９＋１０）、３．０４〜３．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）、２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｈ１２）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，６Ｈ，Ｈ１３＋１５）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１１９．２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間３．０７分、純度＝１００％、実測値４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の計算値４８２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５４】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．９）の合成
化合物Ａ１．４（１００．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（１７５．９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３当量）とともにジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、１４０℃で４８時間撹拌した。冷却したら、混合物を真空中で濃縮した後、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィーを参照；水中５％〜９５％アセトニトリル）により精製して、Ａ１．９を橙色固体として得た。
【０４５５】
【化５５】
2020528399.tif 000063
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１４．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｈ２）、８．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１１）、８．０７〜８．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１２）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１３）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１）、４．４４〜４．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ４＋５）、４．３６〜４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、３．６９〜３．８４（ｍ，４Ｈ，Ｈ７＋８）、３．４１〜３．５８（ｍ，４Ｈ，Ｈ９＋１０）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１１９．１０（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間３．２３分、純度＝９５％、実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４の計算値４２６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５７】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．１０）の合成
化合物Ａ１．４（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、２００℃で２０分間マイクロ波処理した。冷却したら、混合物をＭｉｎｉ−ＵｎｉＰｒｅｐ（商標）ポリプロピレンフィルター（孔径０．４５μｍ）に通して濾過した。終夜放置すると再結晶が起こり、結晶を真空濾過し、真空中でさらに濃縮して、Ａ１．１０（３７．２ｍｇ、収率２４．６％）を橙色固体として得た。
【０４５８】
【化５６】
2020528399.tif 000064
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｈ２）、８．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）、８．３９（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１１＋１３）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１）、６．６５（ｔ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１２）、４．９３（ｑ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５６〜４．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、４．３５〜４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、３．８１〜３．９５（ｍ，４Ｈ，Ｈ７＋８）、３．３３〜３．４１（ｍ，４Ｈ，Ｈ９＋１０）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２０．７０（ｓ，１Ｆ）；）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）保持時間７．３０分、純度＝１００％、実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４の計算値４２６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間３．３４分、純度＝１００％、実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４の計算値４２６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６０】
（Ｓ）−９−フルオロ−１０−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．１１）の合成
化合物Ａ１．４（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で５−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。冷却したら、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。粗固体を熱メタノールから再結晶して、Ａ１．１１（６９．６ｍｇ、収率６２．１３％）を橙色固体として得た。
【０４６１】
【化５７】
2020528399.tif 000065
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）、８．４９（ｓ，２Ｈ，Ｈ１１＋１２）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１）、４．８９〜４．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ７＋８）、３．７３〜３．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ７＋８）、３．３４〜３．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ９＋１０）、２．９５〜３．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ９＋１０）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間３．５７分、純度＝９８％、実測値４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４の計算値４４４．４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６３】
（Ｓ）−１０−（４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．１２）の合成
化合物Ａ１．４（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で４，６−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（９１．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。冷却したら、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。粗固体を熱メタノールから再結晶して、Ａ１．１２を黄色固体として得た。
【０４６４】
【化５８】
2020528399.tif 000066
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｈ２）、８．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１）、６．４４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１２）、４．９３（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、３．８３〜３．９０（ｍ，４Ｈ，Ｈ７＋８）、３．２９〜３．３６（ｍ，４Ｈ，Ｈ９＋１０）、２．２５（ｓ，６Ｈ，Ｈ１１＋１３）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）保持時間３．３４分、純度＝８４％、実測値４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の計算値４５４．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
ピリミジン環又は置換ピリミジン環に連結した環外窒素を有する５員ピロリジンを含有するＡＲＢ断片を有するＡＲＢ抗生物質の合成。
（３Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．１３、ＫＳＮ−８２−Ｌ７）の合成
化合物Ａ１．４（８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でＮ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（９３．４３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．１３を得た。
【０４６７】
【化５９】
2020528399.tif 000067
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０４〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．９４６分、実測値４２６．１［Ｍ−Ｈ］＋
【０４６９】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（（Ｓ）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（Ａ１．１４／ＫＳＮ−８２−Ｌ１９）の合成
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波Ａ容器内で（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５８．３９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．１４を得た。
【０４７０】
【化６０】
2020528399.tif 000068
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．６３（ｍ，３Ｈ）、２．２０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ２ＯＦＮ５Ｏ；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．９４５分、実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７２】
（Ｓ）−１０−（（Ｓ）−３−（（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−Ｌ２１／Ａ１．１５）の合成
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に（Ｓ）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ６−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（７７．９８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、２当量）と共に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．１５を得た。
【０４７３】
【化６１】
2020528399.tif 000069
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１７〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６６（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）、０．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；式Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．４５３分、実測値４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７５】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（（Ｒ）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ２２／Ａ１．１６）の合成
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５８．３９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．１６を得た。
【０４７６】
【化６２】
2020528399.tif 000070
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ２ＯＦＮ５Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．９３２分、実測値４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
（３Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ３１／Ａ１．１７）の合成
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に１−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）ピペラジン（６０．１９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、２当量）と共に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．１７を得た。
【０４７９】
【化６３】
2020528399.tif 000071
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．６７（ｍ，８Ｈ）、２．９４〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．０３１分、実測値４３１．１［Ｍ−Ｈ］＋
【０４８１】
（３Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ３３／Ａ１．１８）の合成
化合物１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で４−（ピロリジン−３−イル）モルホリン（５５．５６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．１８を得た。
【０４８２】
【化６４】
2020528399.tif 000072
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６６，７．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．５５（ｍ，５Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．１６〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８６，６．５１Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．０３２分、実測値４１８．２［Ｍ−Ｈ］＋
【０４８４】
（Ｓ）−９−フルオロ−１０−（（Ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ３４／Ａ１．１９）の合成。
化合物Ａ１．４（４８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（６２．２０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．１９を得た。
【０４８５】
【化６５】
2020528399.tif 000073
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．４２（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間３．３３２分、実測値４４４．１［Ｍ−Ｈ］＋
【０４８７】
（Ｓ）−１０−（（Ｒ）−３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ３６／Ａ１．２０）の合成
化合物Ａ１．４（４８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でシクロプロピル−メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（４７．８７ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．２０を得た。
【０４８８】
【化６６】
2020528399.tif 000074
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．４８（ｍ，３Ｈ）、０．２９〜０．５３（ｍ，４Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．１２３分、実測値４０２．２［Ｍ−Ｈ］＋
【０４９０】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（（Ｒ）−３−（３−（ピリジン−２−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ３７／Ａ１．２１）の合成
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）尿素（７３．３４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、２当量）と共に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．２１を得た。
【０４９１】
【化６７】
2020528399.tif 000075
【０４９２】
式Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．２３分、実測値４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９３】
（Ｓ）−８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（（Ｒ）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ４０／Ａ１．２２）の合成
化合物Ａ１．６（３４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（３７．７０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．２２を得た。
【０４９４】
【化６８】
2020528399.tif 000076
【０４９５】
式Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．４７分、実測値４４１．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
（Ｓ）−１０−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ４４−Ｄ／Ａ１．２３）の合成
化合物Ａ１．４（４４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（５８．２８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を結晶化させた。結晶化した生成物をメタノールに溶解し、ジオキサン中２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間放置して、ｂｏｃ保護基を除去した。溶媒を蒸発させ、化合物１．２２を遊離塩基として単離して、化合物Ａ１．２３（ＫＳＮ−８２−Ｌ４４−Ｄ）を得、遊離塩基として単離した。
【０４９７】
【化６９】
2020528399.tif 000077
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝９．７２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間１．９１６分、実測値３４８．１［Ｍ−Ｈ］＋
【０４９９】
（Ｓ）−１０−（（（Ｒ）−１−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ４６／Ａ１．２４）の合成
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（３９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に２−クロロピリミジン−５−アミン（４３．６４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、３当量）と共に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．２４を得た。
【０５００】
【化７０】
2020528399.tif 000078
【０５０１】
式Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．１２分、実測値４４１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０２】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（（Ｒ）−３−（（５−ニトロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ５２／Ａ１．２５）の合成
化合物Ａ１．４（１９０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で（Ｒ）−５−ニトロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２８２．７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．２５を得た。
【０５０３】
【化７１】
2020528399.tif 000079
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６１〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ６；ＬＣ−ＭＣ保持時間３．３６５分、実測値４７１．１［Ｍ−Ｈ］＋
【０５０５】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（（Ｓ）−３−（（５−ニトロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ５６／Ａ１．２６）の合成。
化合物Ａ１．４（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で（Ｓ）−５−ニトロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５９．５２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．２６を得た。
【０５０６】
【化７２】
2020528399.tif 000080
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ６；ＬＣ−ＭＣ保持時間３．３７２分、実測値４７１．１［Ｍ−Ｈ］＋
【０５０８】
（３Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（３−（（５−ニトロピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ５７／Ａ１．２７）の合成。
（３Ｓ）−１０−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で２−クロロ−５−ニトロピリミジン（３６．７４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．２７を得た。
【０５０９】
【化７３】
2020528399.tif 000081
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１５（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．８３〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．５３，１２．７９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５１，１２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ６；ＬＣ−ＭＣ保持時間３．３６２分、実測値４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１１】
（Ｓ）−１０−（（Ｓ）−３−（（５−アミノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ６２／Ａ１．２８）の合成
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で（Ｓ）−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，５−ジアミン（４７．８０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．２８を得た。
【０５１２】
【化７４】
2020528399.tif 000082
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２４〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．７９〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，１Ｈ）、２．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．１９，１２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．３５７分、実測値４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
（Ｓ）−１０−（（Ｒ）−３−（（５−アミノピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＫＳＮ−８２−Ｌ６５／Ａ１．２９）の合成
化合物Ａ１．４（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で（Ｒ）−Ｎ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，５−ジアミン（３８．２４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．５当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．２９を得た。
【０５１５】
【化７５】
2020528399.tif 000083
【０５１６】
式Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．３７分、実測値４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１７】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（（Ｒ）−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＢＬ−１／Ａ１．３０）の合成。
化合物Ａ１．４（１０７．１ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内で（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン（１２６ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、２当量）とともにジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．３０を得た。
【０５１８】
【化７６】
2020528399.tif 000084
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間３．００２分、４２６実測値［Ｍ−Ｈ］＋
【０５２０】
（Ｓ）−１０−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルボキシ−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＢＬ−４／Ａ１．３１）の合成。
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（６８．４３ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、２当量）と共に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．３１を得た。
【０５２１】
【化７７】
2020528399.tif 000085
【０５２２】
式Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３Ｏ６；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．１４８分、実測値４５１．９［Ｍ−Ｈ］＋
【０５２３】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（（Ｒ）−３−（キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＢＬ−５／Ａ１．３２）の合成。
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（７６．３ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、２当量）と共に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．３２を得た。
【０５２４】
【化７８】
2020528399.tif 000086
【０５２５】
式Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．４３９分、実測値４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２６】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（（Ｒ）−３−（（６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＢＬ−６／Ａ１．３３）の合成。
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（６３．４５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、２当量）と共に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．３３を得た。
【０５２７】
【化７９】
2020528399.tif 000087
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８８（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，１１．９２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．２６２分、実測値４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２９】
（Ｓ）−１０−（（Ｒ）−３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（ＢＬ−７／Ａ１．３４）の合成。
化合物Ａ１．４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌子を取り付けた容量５ｍＬのマイクロ波容器内でジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に（Ｒ）−４，６−ジメチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン（６８．５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、２当量）と共に溶解し、１６０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＤＭＳＯを蒸発させ、化合物を、熱エタノールを使用して結晶化させて、化合物Ａ１．３４を得た。
【０５３０】
【化８０】
2020528399.tif 000088
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ，６Ｈ）、２．１８〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；式Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４；ＬＣ−ＭＣ保持時間２．６８６分、実測値４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
親フルオロキノロン類の合成
【０５３２】
エチル（Ｚ）−３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−アクリレート（１．２）の合成
エチル２，４，５−トリフルオロベンゾイルアセテート（１．１；１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）をオルトギ酸トリエチル（１．１５ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ、１．７当量）に溶解し、１４０℃で３０分間加熱した。Ａｃ２Ｏ（１．１５ｍＬ、１２．１９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を１４０℃でさらに３時間還流させ、ＴＬＣ（９０％Ｈｅｘ／１０％ＥｔＯＡｃ）によりモニターした。完了したら、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、シクロプロピルアミン（７０３μＬ、１０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応物を完了まで室温で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、得られた固体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％Ｈｅｘ／５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１．２（１．１５８ｇ、収率９１．０％）を淡黄色固体として得た。
【０５３３】
【化８１】
2020528399.tif 000089
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８７（ｄ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．２９，９．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．２９，９．５７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｑｔ，Ｊ＝３．２７，６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８〜０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８２〜０．８７（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１６８６、１６２３、１５６９、１５０８、１４２６、１４０６、１３５７、１３３０、１２９４、１２４４、１２２８、１１７４、１１３６、１０８８、１０５８、１０３３、１０１５、８９０、８７７、８０９、７９７、７７３、７５４、７３４、６６０、５８８
【０５３５】
エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１．３）の合成
化合物１．２（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した。その後、ＤＢＵ（５７３μＬ、３．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＬｉＣｌ（２７０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を４５℃で２．５時間、次いで室温で１５時間撹拌した。完了したら、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、水相を、クエン酸の１Ｍ溶液（３ｍＬ）を使用して中和した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物１．３（１．０２２ｇ、９５％を超える粗収率）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく引き続く反応において使用した。
【０５３６】
【化８２】
2020528399.tif 000090
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１０．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．２９，１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１７２３、１６１７、１６０２、１４９０、１４７９、１４５４、１４４６、１４２４、１３９６、１３８６、１３７９、１３３５、１３１４、１２８７、１２２８、１２０９、１２０２、１１６７、１１２１、１０９４、１０５４、１０３３、１０１８、８９９、８５５、８４９、８２６、８０２、７８１、７４８、７２９、７１７、６１９、６０７、５９５、５４８、５４０；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．２８分、実測値２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＮＯ３の計算値２９４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３８】
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．４）の合成
粗化合物１．３（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）を、濃ＨＣｌ（３．５ｍＬ）及び濃ＡｃＯＨ（１３ｍＬ）とともに２．５時間還流させた。混合物をそのまま室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗生成物１．４（５７３ｍｇ、収率９０．４％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく引き続く反応において使用した。
【０５３９】
【化８３】
2020528399.tif 000091
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２〜８．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９９〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１７１９、１６１４、１５５６、１４２１、１３３２、１３０３、１２８９、１２３１、１２０４、１０５６、１０３３、１０２０、８９１、８０６、７７８、７４８、７１９、６０６；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．３７分、実測値２６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ９Ｆ２ＮＯ３の計算値２６６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４１】
７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．５）の合成
化合物１．４（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、３当量）及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中にて１４０℃で１５時間撹拌した。完了したら（ＬＣ−ＭＳによりモニターした通り）、混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して中和した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をＤＭＦ（５ｍＬ）から再結晶して、純粋な化合物１．５（２８５ｍｇ、収率３５．０％）を淡橙色固体として得た。
【０５４２】
【化８４】
2020528399.tif 000092
【０５４３】
ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１７２９、１６８７、１６２７、１５０２、１４６２、１４１７、１３８３、１３４０、１２８６、１２４６、１２１７、１１６８、１１２４、１０８３、１０４５、１０３４、９４０、８９１、８５６、８２８、８０５、７８２、７７０、７４６、７０３、６６７、６２５；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．９５分、実測値４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５の計算値４３２．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４４】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．１）の合成
化合物１．５（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）を室温で乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、次いで混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（７１０μＬ、９．２７ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を２時間かけて撹拌しながらそのまま室温にした。完了したら（ＬＣ−ＭＳによりモニターした）、溶液を減圧下で濃縮し、トルエン（４×３ｍＬ）で洗浄した。粗固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、純粋な化合物２．１（１５０ｍｇ、収率９８．７％）を薄橙色固体として得た。
【０５４５】
【化８５】
2020528399.tif 000093
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１６８５、１６２７、１６１２、１４９０、１４５４、１３４１、１２７２、１２５９、１１８４、１１３８、１１０７、１０５６、１０３４、９４１、８９４、８８６、８２９、８０７、７９３、７８５、７４９、７２３、７０８、６６５、６３７、６０９；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．４８分、実測値３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の計算値３３２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４７】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（１．６）の合成
化合物２．１（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中で５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．２６ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。完了したら、混合物をヘキサン（３×１ｍＬ）で洗浄し、終夜凍結乾燥して、化合物１．６（９５％を超える）を淡褐色固体として得た。
【０５４８】
【化８６】
2020528399.tif 000094
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．２９〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１５〜１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ実測値３３２．１４０４［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値３３２．１４０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１７０１、１６２４、１４９１、１４５８、１３８３、１３４１、１２７２、１１４２、１１０６、１０３４、９４１、９０９、８８９、８５３、８２９、８０４、７７４、７４９、７０３、６６５、６３６、６１９；ＬＣ−ＭＳ保持時間４．７０分、実測値３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の計算値３３２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５０】
エチル（Ｚ）−３−（エチルアミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリレート（１．７）の合成
エチル２，４，５−トリフルオロベンゾイルアセテート（１．１；５ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、１当量）をオルトギ酸トリエチル（５．７４ｍＬ、３４．５３ｍｍｏｌ、１．７当量）に溶解し、１４０℃で３０分間加熱した。次いで、Ａｃ２Ｏ（５．７６ｍＬ、６０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を１４０℃でさらに３時間還流させ、ＴＬＣ（９０％Ｈｅｘ／１０％ＥｔＯＡｃ）によりモニターした。完了したら、反応物を冷却し、ＤＣＭ（８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、エチルアミン（２０．３１ｍＬ、４０．６２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で１５時間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％Ｈｅｘ／５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１．７（４．９１６ｇ、収率８０．３％）を淡黄色固体として得た。
【０５５１】
【化８７】
2020528399.tif 000095
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．３２，１５．６１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１６７８、１６２２、１５６０、１５１０、１４２８、１４１５、１３８０、１３６４、１３３０、１３１０、１２８３、１２４４、１２１９、１１７５、１１５６、１１３６、１０９２、１０５０、１０３６、８８４、１０１５、８６３、８２９、８００、７７４．
【０５５３】
エチル１−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１．８）の合成
化合物１．７（５ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解した。その後、ＤＢＵ（２．９８ｍＬ、１９．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＬｉＣｌ（１．４１ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を４５℃で２．５時間、次いで室温で１５時間撹拌した。完了したら、混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水性物を、クエン酸の１Ｍ溶液（５ｍＬ）を使用して中和した。粗化合物１．８を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体（４．５５ｇ、９５％を超える粗収率）を得、これをさらに精製することなく引き続く反応において使用した。
【０５５４】
【化８８】
2020528399.tif 000096
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，１０．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１７，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１７２０、１６１７、１５６６、１４６６、１４４９、１３７５、１３６９、１３１１、１２８８、１２２８、１２１７、１２０９、１１７３、１１５７、１１３７、１０９４、１０７１、１０４９、１０１６、９０２、８６３、８２９、８１４、８０２；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１８分、実測値２８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２ＮＯ３の計算値２８２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５６】
１−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．９）の合成
粗化合物１．８（４．５ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、１当量）を、２Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ、５当量）中で２時間還流させた。次いで、混合物をそのまま室温まで冷却し、酢酸の１Ｍ溶液（１５ｍＬ）で酸性化した。固体を濾過し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。固体をＤＭＦ（６０ｍＬ）から再結晶して、純粋な化合物１．９（２．９６４ｇ、収率７３．２％）を淡黄色固体として得た。
【０５５７】
【化８９】
2020528399.tif 000097
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．１７，９．９５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１７１９、１６１７、１４８４、１３９６、１３８５、１３６１、１３０６、１２８９、１２３１、１２１３、１０９４、１０４２、９４８、９００、８７４、８０８；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．２８分、実測値２５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１２Ｈ９Ｆ２ＮＯ３の計算値２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５９】
７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．１０）の合成
化合物１．９（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４４２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３当量）及び炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて１４０℃で２０時間撹拌した。完了したら（ＬＣ−ＭＳによりモニターした）、混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相を、クエン酸の１Ｍ溶液（１ｍＬ）を使用して中和した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗固体をＤＭＦ（２ｍＬ）から再結晶して、純粋な化合物１．１０（１６０ｍｇ、収率４８．３％）を淡褐色固体として得た。
【０５６０】
【化９０】
2020528399.tif 000098
【０５６１】
ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１７２７、１６９６、１６８１、１６２９、１６１４、１５１８、１４７８、１４７０、１４４６、１４２４、１３８０、１３６２、１３３２、１２８７、１２６８、１２４５、１１９９、１１６８、１１２６、１１０７、１０９３、１０５５、１０３３、１００５、９２５、９０６、８６０、８３４、８２２、８０３、７６１；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．８８分、実測値４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５の計算値４２０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６２】
１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．１）の合成
化合物１．１０（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２３３μＬ、３．０４ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。混合物を４時間かけて撹拌しながらそのまま室温にした。完了したら（ＬＣ−ＭＳによりモニターした）、混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３×２ｍＬ）で洗浄した。粗固体をＤＭＦ（６００μＬ）から再結晶し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、純粋な化合物３．１（４４ｍｇ、収率６８．９％）を淡橙色固体として得た。
【０５６３】
【化９１】
2020528399.tif 000099
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１６９６、１６２４、１６１０、１５０８、１４７４、１４５３、１４２１、１３９９、１３８２、１３６６、１３１０、１２６５、１２０２、１１２５、１１０４、１０８８、１０５３、１０３３、９９０、９３４、９１６、９００、８２８、８０８、７９７、７４８、７２０；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．３８分、実測値３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の計算値３２０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６５】
１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（１．１１）の合成
化合物３．１（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、最少量のＤＣＭ（３ｍＬ）中で５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６１１μＬ、２．４４ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。完了したら、混合物をヘキサン（３×１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、終夜凍結乾燥して、化合物１．１１（４１ｍｇ、９５％を超える収率）を淡橙色固体として得た。
【０５６６】
【化９２】
2020528399.tif 000100
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ実測値３２０．１４０４［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値３２０．１４０５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｉｒ（νｍａｘ／ｃｍ−１）１７０１、１６９６、１６２６、１５０７、１４５４、１３４５、１３４０、１３３２、１２７３、１１３０、１０５３、１０３３、９３３、８９９、８５９、８２９、８０４、７４６、６６５；ＬＣ−ＭＳ保持時間４．６７分、実測値３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の計算値３２０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６８】
シプロフロキサシン−ＡＲＢハイブリッド化合物の合成
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．２）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（合計５０ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌還流した。次いで、１−（ブロモメチル）ナフタレン（６４７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）を１１５℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に予め溶解し、シリンジにより添加した。その後、炭酸カリウム（１２５１ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌還流した。混合物をそのまま冷却し、次いでクエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成して、化合物２．２（４３３．２７ｍｇ、収率３０．４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５６９】
【化９３】
2020528399.tif 000101
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．７６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．３１〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．０８分、実測値４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３の計算値４７２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７１】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．３）の合成
２．２（７８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（８．３ｍＬ、３３．０８ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．３（７７１．５５ｍｇ、収率９１．８％）を淡黄色固体として得た。
【０５７２】
【化９４】
2020528399.tif 000102
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８３〜３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．３、１６５．８、１５２．８（Ｃ−６，１Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２４９Ｈｚ）、１４８．２、１４３．６（Ｃ−７，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝１２Ｈｚ）、１３９．０、１３３．４、１３２．２、１３１．７、１３０．４、１２８．８、１２７．１、１２６．３、１２５．６、１２５．４、１２４．１、１１９．３、１１１．２（Ｃ−５，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２５Ｈｚ）、１０６．８、６２．８、５５．０、５０．４、４６．２、３５．９、７．６；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３７０、１７１８、１６２８、１５０６、１４３６、１３９９、１３４０、１２６６、１０３８、９３９、７９２；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．００分、実測値４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３の計算値４７２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４７２．２０２３［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４７２．２０３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７４】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．４）の合成
シプロフロキサシン（２．１；２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、２−（ブロモメチル）ナフタレン（１２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物２．４（２１９．６８ｍｇ、収率８１．２％）を淡黄色固体として得た。
【０５７５】
【化９５】
2020528399.tif 000103
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３４〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．７１〜２．７７（ｍ，４Ｈ）、１．３２〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．９５分、実測値４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３の計算値４７２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７７】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．５）の合成
２．４（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）を等分のメタノール及びジオキサン（合計６０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３２μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．５（２２．１８ｍｇ、収率６８．６％）を白色固体として得た。
【０５７８】
【化９６】
2020528399.tif 000104
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．２９〜９．３５（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．６５，１２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．８８〜７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．５９〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．３４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝１１．０８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝１１．８３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３４２８、２９２３、２２８２、１７２８、１６２９、１５００、１４４９、１３８７、１２６７、１１０４、９４１、８０４；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．９３分、実測値４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３の計算値４７２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４７２．２０２０［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４７２．２０３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８０】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．６）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、ブロモメチルベンゼン（４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物２．６（１１２．６９ｍｇ、収率９３．３％）を淡黄色固体として得た。
【０５８１】
【化９７】
2020528399.tif 000105
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｑ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８３分、実測値４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３の計算値４２２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８３】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．７）の合成
２．６（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３６μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．７（３０．６８ｍｇ（収率９１．７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５８４】
【化９８】
2020528399.tif 000106
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７７，６．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１〜３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．４４〜３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１５〜１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）２９２２、２２８６、１７２９、１６２８、１５０２、１４６８、１３３５、１２７０、１１０４、９４１、８０３、７０２；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．３８分、実測値４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３の計算値４２２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４２２．１８６４［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４２２．１８７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８６】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．８）の合成
シプロフロキサシン（２．１；５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物２．８（４７．７８ｍｇ、収率６７．６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５８７】
【化９９】
2020528399.tif 000107
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３３〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．６９〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．１、１６７．１、１５５．０、１５２．５、１４７．４、１４７．３、１４６．３、１４６．１、１４６．０、１３９．１、１２３．５、１２１．４、１１９．８、１１９．７、１１８．６、１１２．５、１１２．３、１０８．１、１０７．８、１０４．７、１００．８、５６．２、５２．５、４９．８、４９．８、３５．３、８．３；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８７分、実測値４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５の計算値４６６．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８９】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．９）の合成
２．８（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．９（３８．２３ｍｇ、収率７０．９％）を淡黄色固体として得た。
【０５９０】
【化１００】
2020528399.tif 000108
【０５９１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．３、１６５．８、１５２．８（Ｃ−６，１Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２５４Ｈｚ）、１４８．３、１４７．５、１４７．３、１４３．６（Ｃ−７，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝１５Ｈｚ）、１３９．０、１２５．１、１２１．９、１１９．３（（Ｃ−Ｆ）＝７Ｈｚ）、１１１．２（Ｃ−５，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝１７Ｈｚ）、１１０．３、１０９．９、１０７．０、１０６．８、１０１．３、５２．７、５０．１、４６．１、３５．９、７．６；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３７８、２９１３、２５７１、２３６２、１７１９、１６２７、１５０７、１４５２、１３９９、１２５３、１０３５、９５２、８０４、７２５；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．４８分、実測値４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５の計算値４６６．４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４６６．１７６２［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４６６．１７７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９２】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．１０）の合成
シプロフロキサシン（２．１；７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、７−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）を使用し、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和する抽出の結果として、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に再懸濁させ、自動カラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー法を参照）により精製して、化合物２．１０（３４．６７ｍｇ、収率３２．９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５９３】
【化１０１】
2020528399.tif 000109
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４８〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．７３〜２．７９（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７〜１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１５分、実測値４７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値４７８．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９５】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．１１）の合成
２．１０（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２１μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．１１（１６．３５ｍｇ、収率７３．３％）を淡黄色固体として得た。
【０５９６】
【化１０２】
2020528399.tif 000110
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜８．０５（ｍ，４Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３８０、１７１５、１６２８、１４５７、１３３９、１２６５、１０４２、９４３、８０３；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．１２分、実測値４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値４７８．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４７８．１５８４［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４７８．１５９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９８】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．１２）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（ブロモメチル）−４−フルオロナフタレン（６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物２．１２（７４．６８ｍｇ、収率５３．２％）を淡黄色固体として得た。
【０５９９】
【化１０３】
2020528399.tif 000111
【０６００】
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１８分、実測値４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値４９０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０１】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．１３）の合成
２．１２（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（４０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（８２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．１３（７５．７６ｍｇ、収率８８．１％）を薄褐色固体として得た。
【０６０２】
【化１０４】
2020528399.tif 000112
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６２〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．３４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３７３、１７１５、１６２８、１４５７、１３９５、１３４０、１２６６、１０４２、９４３、８０４；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．０８分、実測値４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値４９０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４９０．１９２９［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４９０．１９３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０４】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．１４）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計５０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５１ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６８３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を使用し、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和する抽出の結果として、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、蒸留水（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで過剰のＤＭＳＯに再溶解した。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物２．１４（１．０６ｇ、収率７５．７％）を淡黄色固体として得た。
【０６０５】
【化１０５】
2020528399.tif 000113
【０６０６】
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．９２分、実測値４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の計算値４８９．５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０７】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．１５）の合成
２．１４（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．１５（４２．０９ｍｇ、収率７８．３％）を白色固体として得た。
【０６０８】
【化１０６】
2020528399.tif 000114
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．９７〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３４４６、２８２６、２３６２、１７１０、１６６４、１６２５、１５５８、１４７３、１４３９、１３５７、１２５７、１０３８、９５８、８８７、８０５、７４７；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．６７分、実測値４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の計算値４８９．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４８９．１９２４［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４８９．１９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１０】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（キノリン−８−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．１６）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、８−（ブロモメチル）キノリン（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物２．１６を黄褐色固体として得た。
【０６１１】
【化１０７】
2020528399.tif 000115
【０６１２】
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８８分、実測値４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の計算値４７３．５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１３】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（キノリン−８−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．１７）の合成
２．１６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．１７を薄褐色固体として得た。
【０６１４】
【化１０８】
2020528399.tif 000116
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．４２（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９〜８．３６（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．８３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８〜４．２０（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝１０．７０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３９３、２３５５、１７２６、１６２８、１４７３、１３３３、１２５７、９４３、８３２、８０４、７４６；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．６２分、実測値４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の計算値４７３．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４７３．１９７４［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４７３．１９８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１６】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．１８）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、５−（ブロモメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物２．１８（９６．４７ｍｇ、収率７０．８％）を淡褐色固体として得た。
【０６１７】
【化１０９】
2020528399.tif 000117
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．７６〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．３４〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１７分、実測値４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３の計算値４７６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１９】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．１９）の合成
２．１８（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．１９（２５９．０１ｍｇ、収率９８．６％）を黄色固体として得た。
代替方法において、２．１８（２４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．６ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、２時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．１９を黄色固体として得た。
【０６２０】
【化１１０】
2020528399.tif 000118
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．３６〜３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３８２、２９２８、１７１６、１６２８、１４５２、１３８８、１２６５、９４１、８３１、８０４；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．０７分、実測値４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３の計算値４７６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４７６．２３３４［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４７６．２３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２２】
１−シクロプロピル−７−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．２０）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（dimethylanilene）（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物２．２０（６７．２５ｍｇ、収率５０．５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６２３】
【化１１１】
2020528399.tif 000119
【０６２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０〜６．７５（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３４〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．１６〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．４８分、実測値４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の計算値４６５．５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２５】
１−シクロプロピル−７−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．２１）の合成
２．２０（６１．１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６５８μＬ、２．６３ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．２１（６１．７２ｍｇ、収率９３．６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６２６】
【化１１２】
2020528399.tif 000120
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７８〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．０（Ｃ＝Ｏ）、１６９．０（ＣＯ２Ｈ）、１５３．３（Ｃ−６，１Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２５０Ｈｚ）、１４８．４、１４４．４、１４４．０（Ｃ−７，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝１０Ｈｚ）、１３８．９、１３３．４、１２８．９、１２０．７、１２０．４、１１８．９（（Ｃ−Ｆ）＝８Ｈｚ）、１１０．７（Ｃ−５，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２３Ｈｚ）、１０６．８、１０５．７、５９．３、５１．０、４６．３、４５．６、３６．１、７．４；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３５００、３４３８、３３８４、２５５３、２４５９、１７１８、１６３１、１４７８、１３９０、１２６７、１１８４、１１０３、１０２７、９４６、８９４、８０１、５９４；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．５３分、実測値４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の計算値４６５．５４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４６５．２２８５［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４６５．２２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２３）の合成
１−（２−ブロモエチル）ナフタレン（２．２２；１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．２５当量）及び炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、３．８当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加し、室温で７２時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３％〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を使用して、化合物２．２３（１．０９３ｇ、収率７５．５％）を褐色油状物として得た。
【０６２９】
【化１１３】
2020528399.tif 000121
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．１３，８．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．９７分、実測値３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値３４１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３１】
１−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ピペラジン（２．２４）の合成
２．２３（１．０９３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、続いてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１６ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、フラスコを密封し、室温で３時間撹拌した。完了したら、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して水相を中和し、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物２．２４をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく引き続く反応において使用した。
【０６３２】
【化１１４】
2020528399.tif 000122
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ，４Ｈ）、２．６２〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．２７分、実測値２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２の計算値２４１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３４】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．２５）の合成
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．４；１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ピペラジン（２．２４；２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２．２当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に添加し、両方の化合物の完全な溶解が達成されるまで撹拌した。その後、反応物を１４０℃に１時間半加熱した。完了したら、混合物をそのまま冷却し、次いでジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、いかなる残留ＤＭＳＯも除去した。粗固体を摩砕により精製し、粗製物をメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで残った粉末を収集し、ジクロロメタンを使用して再濾過した。この第２の濾液を真空中で濃縮して、化合物２．２５（４５ｍｇ、収率２４．６％）を薄褐色固体として得た。
【０６３５】
【化１１５】
2020528399.tif 000123
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．０１，８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．３１〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，６Ｈ）、１．３８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．２５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２０．６６；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１５分、実測値４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４８６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３７】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．２６）の合成
２．２５（２５．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（合計５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２６５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．２６を薄褐色固体として得た。
【０６３８】
【化１１６】
2020528399.tif 000124
【０６３９】
ＬＣ−ＭＳ保持時間６．０８分、実測値４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４８６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４０】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．２８）の合成
第一に、１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン二塩酸塩（２．２７；１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して水相を中和し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）による後処理によってその遊離塩基形態に変換した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。第二に、１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン遊離塩基（７４．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）及び１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．４；８３．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．９当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に添加し、両方の化合物の完全な溶解が達成されるまで撹拌した。その後、反応物を１４０℃に１時間半加熱した。完了したら、混合物をそのまま冷却し、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）に添加して、ＤＭＳＯ溶媒を除去した。溶出した粗製物を摩砕により精製し、粗製物をメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで残った粉末を収集し、ジクロロメタンを使用して再濾過した。この第２の濾液を真空中で濃縮して、化合物２．２８（６７．０５ｍｇ、収率４１．８％）を褐色固体として得た。
【０６４１】
【化１１７】
2020528399.tif 000125
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝０．８８，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２０．５０；ＬＣ−ＭＳ保持時間８．７８分、実測値４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３の計算値４５８．５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４３】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．２９）の合成
２．２８（３２．９４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（合計５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３６０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物２．２９（３５．２７ｍｇ、収率９９．２％）を灰色固体として得た。
【０６４４】
【化１１８】
2020528399.tif 000126
【０６４５】
ＬＣ−ＭＳ保持時間８．７７分、実測値４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３の計算値４５８．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４６】
１−シクロプロピル−７−（４−（３，５−ジメチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．３０）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、３，５−ジメチルベンジルブロミド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を４３時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、２．３０をオフホワイト色の固体として得た。
【０６４７】
【化１１９】
2020528399.tif 000127
【０６４８】
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．０３分、実測値４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４５０．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４９】
１−シクロプロピル−７−（４−（３，５−ジメチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．３１）の合成
２．３０（６１．１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６５８μＬ、２．６３ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．３１をオフホワイト色の固体として得た。
【０６５０】
【化１２０】
2020528399.tif 000128
【０６５１】
ＬＣ−ＭＳ保持時間５．９２分、実測値４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４５０．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５２】
７−（４−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．３２）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール（６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を７日間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、２．３２（５６．９０ｍｇ、収率４０．８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６５３】
【化１２１】
2020528399.tif 000129
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３６（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．３４〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１５〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０、１６７．１、１５４．９、１５２．４、１４７．４、１４６．０、１４５．９、１３９．９、１３９．１、１３５．１、１３０．３、１２０．４、１１９．７、１１９．６、１１９．３、１１２．４、１１２．２、１１０．４、１１０．１、１０８．０、１０４．８、６２．３、５２．７、４９．８、３５．３、８．２；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．０５分、実測値４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の計算値４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５５】
７−（４−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．３３）の合成
２．３２（４０．９８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４２１μＬ、１．６８ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．３３をオフホワイト色の固体として得た。
【０６５６】
【化１２２】
2020528399.tif 000130
【０６５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．９７分、実測値４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の計算値４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５８】
７−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．３４）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を９６時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、２．３４（１３１．７０ｍｇ、収率９４．２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６５９】
【化１２３】
2020528399.tif 000131
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．５０，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３３〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．１、１６７．１、１４７．４、１４１．１、１３９．４、１３９．１、１３６．１、１３０．２（２Ｃ）、１２６．７、１１９．８、１１９．２（２Ｃ）、１１２．５、１１２．３、１０８．１、１０７．７、１０４．８、６２．３、５２．７、４９．８、３５．３、８．２；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８３分、実測値４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３の計算値４８８．５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６１】
７−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．３５）の合成
２．３４（７３．７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７５７μＬ、３．０３ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．３５をオフホワイト色の固体として得た。
【０６６２】
【化１２４】
2020528399.tif 000132
【０６６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．１１（ｓ，１Ｈ）、１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．５１，７．４６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．４８分、実測値４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３の計算値４８８．５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６４】
７−（４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．３６）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を１１６時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、２．３６をオフホワイト色の固体として得た。
【０６６５】
【化１２５】
2020528399.tif 000133
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３４〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１６〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０、１６７．０、１５４．９、１５２．６、１５２．４、１４７．４、１４５．９、１４０．９、１３９．１、１３８．２、１３６．２、１３０．４、１２０．１、１１９．８、１１２．５、１１２．２、１０８．０、１０４．８、６２．１、５２．７、４９．８、３５．３、８．２；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．７３分、実測値４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３の計算値４８９．５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６７】
７−（４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．３７）の合成
２．３６（１９．７６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０２μＬ、０．８１ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１８時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．３７をオフホワイト色の固体として得た。
【０６６８】
【化１２６】
2020528399.tif 000134
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０４〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．９１〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．４６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．３０分、実測値４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３の計算値４８９．５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７０】
７−（４−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．３８）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，３−チアジアゾール（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を４２時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、２．３８（１０８．９ｍｇ、収率７５．１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６７１】
【化１２７】
2020528399.tif 000135
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０３〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．７１〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．２３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．１、１６７．１、１６２．７、１４７．４、１４６．０、１４５．９、１３９．３、１３９．１、１２９．９、１２７．５、１１２．６、１１２．３、１０８．１、１０４．８、６２．６、５２．７、４９．９、３５．３、８．３；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８７分、実測値５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値５０６．５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７３】
７−（４−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．３９）の合成
２．３８（３２．４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３２０μＬ、１．２８ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．３９をオフホワイト色の固体として得た。
【０６７４】
【化１２８】
2020528399.tif 000136
【０６７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．２８（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．８８（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８１〜３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．６５〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．５４（ｍ，５Ｈ）、１．２９〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１６〜１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．１２分、実測値５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値５０６．５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７６】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．４０）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を９６時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、（１１３．２１ｍｇ、収率７８．４％）２．４０をオフホワイト色の固体として得た。
【０６７７】
【化１２９】
2020528399.tif 000137
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜８．０６（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．１、１７６．６、１６８．２、１６７．１、１４７．４、１４５．９、１４１．２、１３９．１、１２９．５（２Ｃ）、１２７．４（２Ｃ）、１２５．９、１１９．７、１１２．５、１１２．２、１０８．１、１０４．８、６２．６、５２．８、４９．９、４９．８、３５．３、１２．５、８．２；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８７分、実測値５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の計算値５０４．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７９】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．４１）の合成
２．４０（９３．４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（９２８μＬ、３．７１ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．４１をオフホワイト色の固体として得た。
【０６８０】
【化１３０】
2020528399.tif 000138
【０６８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．６０〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．３６〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．５８分、実測値５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の計算値５０４．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８２】
７−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．４２）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を７日間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、（１０７．１ｍｇ、収率７５．１％）２．４２．をオフホワイト色の固体として得た。
【０６８３】
【化１３１】
2020528399.tif 000139
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔｔ，Ｊ＝３．７５，７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．１、１６７．１、１５５．０、１５２．５、１４７．４、１４６．１、１４６．０、１４０．８、１４０．３、１３９．１、１３６．７、１２９．６、１２８．８、１２７．３、１２７．１、１２７．１、１１９．８、１１９．７、１１２．５、１１２．３、１０８．１、１０４．８、６２．６、５２．７、４９．９、４９．９、３５．３、８．２；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．２３分、実測値４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４９８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８５】
７−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．４３）の合成
２．４２（８５．３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（８５８μＬ、３．４３ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．４３をオフホワイト色の固体として得た。
【０６８６】
【化１３２】
2020528399.tif 000140
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．８２（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．２８〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１５〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．１８分、実測値４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４９８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８８】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．４４）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノール（６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を７日間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、２．４４をオフホワイト色の固体として得た。
【０６８９】
【化１３３】
2020528399.tif 000141
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．３４〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．１６〜１．２２（ｍ，２Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．１、１６７．１、１５５．０、１５２．５、１４７．４、１４６．１、１４６．０、１４０．０、１３９．１、１３７．０、１２９．４、１２８．２、１２７．１、１１９．８、１１９．７、１１２．５、１１２．３、１０８．１、１０４．８、６５．１、６２．６、５３．５、５２．６、４９．９、４９．８、３５．３、８．２；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．０３分、実測値４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４の計算値４５２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９１】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．４５）の合成
２．４４（６１．１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６５８μＬ、２．６３ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、３０分間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．４５をオフホワイト色の固体として得た。
【０６９２】
【化１３４】
2020528399.tif 000142
【０６９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．３９〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２１〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１５〜１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．１０分、実測値４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４の計算値４５２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９４】
（４−（メトキシメチル）フェニル）メタノール（２．４７）の合成
（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノール（２．４６；３０６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）を室温で過剰のメタノール（２０ｍＬ）に添加し、２分間撹拌した。得られた褐色懸濁液に、炭酸カリウム（６３１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、懸濁液を室温でさらに５分間撹拌した。次いで、混合物を加熱還流し、加熱中に蒸留水（５ｍＬ）を添加した。還流で１５分後、２．４６の完全な溶解により、黄色溶液を得た。１５時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示し、生成物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）を使用して抽出し、蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性画分を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を使用して逆抽出した。次いで、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を粗油状物の自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー法を参照；０％〜１０％ＤＣＭ／酢酸エチル）により達成して、純粋な（５６．９５ｍｇ、収率２４．６％）２．４７を黄色油状物として得た。
【０６９５】
【化１３５】
2020528399.tif 000143
【０６９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，４Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．５、１３７．３、１２８．０、１２７．０、７４．５、６４．９、５８．１
【０６９７】
１−（クロロメチル）−４−（メトキシメチル）ベンゼン（２．４８）の合成
（４−（メトキシメチル）フェニル）メタノール（２．４７；５６．９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に添加し、溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化チオニル（３０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いでさらに１時間かけて室温に加温した。３時間後、触媒量のＤＭＦ（３滴）を添加した。２０時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示し、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）の滴下添加によりクエンチし、次いで生成物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を使用して抽出し、蒸留水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ＴＬＣにより反応がスポット・ツー・スポット（spot-to-spot）であることが確認され、無色油状物としての（４３．７６ｍｇ、収率６８．５％）２．４８である２．４８を特性決定し、さらに精製することなくその後の反応において使用した。
【０６９８】
【化１３６】
2020528399.tif 000144
【０６９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３８．６、１３６．９、１２８．７、１２８．０、７４．２、５８．２、４６．１
【０７００】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（４−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．４９）の合成
シプロフロキサシン（２．１；２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計２ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（クロロメチル）−４−（メトキシメチル）ベンゼン（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を１７時間撹拌した。その後、反応物を加熱還流し、２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％ＤＣＭ／アセトン）を用いて、純粋な（３５．０５ｍｇ、収率９０．６％）２．４９をオフホワイト色の固体として得た。
【０７０１】
【化１３７】
2020528399.tif 000145
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．３４〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．１６〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８７分、実測値４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４の計算値４６６．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０３】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（４−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．５０）の合成
２．４９（１１．１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１２０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．５０をオフホワイト色の固体として得た。
【０７０４】
【化１３８】
2020528399.tif 000146
【０７０５】
ＬＣ＿ＭＳ保持時間４．８７分、実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４の計算値４６６．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０６】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（３−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．５１）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（ブロモメチル）−３−（メトキシメチル）ベンゼン（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を８８時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％ＤＣＭ／アセトン、ＤＣＭ洗液中３％トリエチルアミンにより不活性化したシリカ）を用いて、純粋な２．５１をオフホワイト色の固体として得た。
【０７０７】
【化１３９】
2020528399.tif 000147
【０７０８】
ＬＣ−ＭＳ保持時間５．４５分、実測値４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４の計算値４６６．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０９】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（３−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．５２）の合成
２．５１（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１７２μＬ、０．６９ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、４０分間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．５２をオフホワイト色の固体として得た。
【０７１０】
【化１４０】
2020528399.tif 000148
【０７１１】
ＬＣ−ＭＳ保持時間４．８３分、実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４の計算値４６６．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１２】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（３−（メトキシメチル）ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．５３）の合成
シプロフロキサシン（２．１；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（１１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を７日間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、２．５３をオフホワイト色の固体として得た。
【０７１３】
【化１４１】
2020528399.tif 000149
【０７１４】
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１３分、実測値６４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３４Ｈ３４ＦＮ５Ｏ５Ｓの計算値６４４．７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１５】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（３−（メトキシメチル）ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．５４）の合成
２．５３（６１．１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６５８μＬ、２．６３ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、２．５４をオフホワイト色の固体として得た。
【０７１６】
【化１４２】
2020528399.tif 000150
【０７１７】
ＬＣ−ＭＳ保持時間６．０３分、実測値６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３４Ｈ３４ＦＮ５Ｏ５Ｓの計算値６４４．７３［Ｍ＋Ｈ］＋
ノルフロキサシン−ＡＲＢハイブリッド化合物の合成
【０７１８】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．２）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（合計１０ｍＬ）に添加し、１１５℃で１０５分間撹拌した。次いで、１−（ブロモメチル）ナフタレン（６８５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１２５０ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ、２．９当量）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌還流した。混合物をそのまま冷却し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物３．２（１．００ｇ、収率６９．５％）を黄褐色固体として得た。
【０７１９】
【化１４３】
2020528399.tif 000151
【０７２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１３（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．７６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．０５分、実測値４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３の計算値４６０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２１】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．３）の合成
３．２（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（合計１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．３（４２．０６ｍｇ、収率９５．７％）を薄褐色固体として得た。
【０７２２】
【化１４４】
2020528399.tif 000152
【０７２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３８，６．８６，８．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．５９（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．１（Ｃ＝Ｏ）、１６６．０（ＣＯ２Ｈ）、１５２．６（Ｃ−６，１Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２４７Ｈｚ）、１４８．７（Ｃ−２）、１４３．８（Ｃ−７，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝１１Ｈｚ）、１３７．１、１３３．４、１３２．２、１３１．７、１３０．４、１２８．８、１２７．１、１２６．３、１２５．３、１２４．１、１１９．８（Ｃ−４ａ，３Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝８Ｈｚ）、１１１．４（Ｃ−５，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２３Ｈｚ）、１０７．１、１０６．３、５４．９、５０．４、４９．１、４６．３、３０．７、１４．４；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３８９、２９２１、１７００、１６２８、１４５７、１２６７、１１９５、１１０４、９３７、８０２；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．８５分、実測値４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３の計算値４６０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４６０．２０２０［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４６０．２０３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２４】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．４）の合成
ノルフロキサシン（３．１；２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、２−（ブロモメチル）ナフタレン（１３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物３．４（１２６．００ｍｇ、収率４６．１％）を淡黄色固体として得た。
【０７２５】
【化１４５】
2020528399.tif 000153
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．６９〜２．７７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．９５分、実測値４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３の計算値４６０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２７】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．５）の合成
３．４（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１当量）を等分のメタノール及びジオキサン（合計４０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３３μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．５（２３．９５ｍｇ、収率７４．０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０７２８】
【化１４６】
2020528399.tif 000154
【０７２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２７〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．２，１６６．０，１５２．６（Ｃ−６，１Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２４８Ｈｚ）、１４８．７、１３７．１、１３３．１、１３２．５、１３１．３、１２８．４、１２８．２、１２８．０、１２７．７、１２７．１、１２７．０、１２６．７、１１９．９、１１５．６、１１１．４（Ｃ−５，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２４Ｈｚ）、１０７．２、１０６．５、５８．８、５０．２、４９．１、４６．３、１４．４；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）２９２２、２５００、２３９９、１７１８、１６２７、１５１６、１４５６、１４１４、１２７９、１０９９、９６１、８０２、７４６；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．９５分、実測値４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３の計算値４６０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４６０．２０１９［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４６０．２０３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３０】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．６）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、ブロモメチルベンゼン（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物３．６（７７．００ｍｇ、収率６３．２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０７３１】
【化１４７】
2020528399.tif 000155
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．３１〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．９５分、実測値４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３の計算値４１０．４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３３】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．７）の合成
３．６（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．７を黄色固体として得た。
【０７３４】
【化１４８】
2020528399.tif 000156
【０７３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３９０、２３５８、１７００、１６２８、１４５７、１４２０、１２７１、１１０４、９６１、８０４、７４７、６９９；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．３７分、実測値４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３の計算値４１０．４６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４１０．１８６３［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４１０．１８７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３６】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．８）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物３．８（１７８．４８ｍｇ、収率８４．３％）を白色固体として得た。
【０７３７】
【化１４９】
2020528399.tif 000157
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．８７（ｍ，４Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２７〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８７分、実測値４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５の計算値４５４．４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３９】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．９）の合成
３．８（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）を等分のメタノール及びジオキサン（合計６０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２２μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．９（１５．５８ｍｇ、収率７０．４％）を白色固体として得た。
【０７４０】
【化１５０】
2020528399.tif 000158
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．１、１６６．０、１５１．４、１４７．５、１４７．３、１３７．１、１２５．０、１２１．９、１２０．０、１１９．９、１１１．５、１１１．３、１１０．３、１０９．８、１０７．２、１０６．５、１０１．３、５２．５、５０．１、４９．１、４６．３、１４．４；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）２９０６、２３５８、１７００、１６２８、１４６４、１３７８、１２５１、１０５１、９５８、８０７、７２５；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．４８分、実測値４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５の計算値４５４．４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４５４．１７６３［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４５４．１７７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４２】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．１０）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、７−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を使用し、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和する抽出の結果として、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に再懸濁させ、自動カラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー法を参照）により精製して、化合物３．１０（８４．５０ｍｇ、収率３５．１％）を黄色固体として得た。
【０７４３】
【化１５１】
2020528399.tif 000159
【０７４４】
ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１３分、実測値４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値４６６．５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４５】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．１１）の合成
３．１０（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２１μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．１１（１１．１９ｍｇ、収率７６．９％）を淡黄色固体として得た。
【０７４６】
【化１５２】
2020528399.tif 000160
【０７４７】
ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３９４、１７１８、１６２４、１４５７、１２５７、９４３、８０３；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．０３分、実測値４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値４６６．５４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４６６．１５８４［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４６６．１５９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４８】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．１２）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（ブロモメチル）−４−フルオロナフタレン（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物３．１２（６４．９１ｍｇ、収率４５．７％）を白色固体として得た。
【０７４９】
【化１５３】
2020528399.tif 000161
【０７５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３１〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．１２〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．４１，７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１０．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．７１〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ保持時間３．１３分、実測値４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値４７８．５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５１】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．１３）の合成
３．１２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．１３（４３．２２ｍｇ、収率７７．５％）を白色固体として得た。
【０７５２】
【化１５４】
2020528399.tif 000162
【０７５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３８５、２９２８、１７１５、１６２８、１４５７、１３８７、１２６６、１０４４、９４２、８０５；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．０７分、実測値４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値４７８．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
；ＨＲＭＳ  実測値４７８．１９２５［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４７８．１９３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５４】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．１４）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計５０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１２９８ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７０８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を使用し、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和する抽出の結果として、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、蒸留水（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで過剰のＤＭＳＯに再溶解した。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物３．１４（１．２６ｇ、収率８８．９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０７５５】
【化１５５】
2020528399.tif 000163
【０７５６】
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８７分、実測値４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の計算値４７７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５７】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．１５）の合成
３．１４（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．１５（９４．５３ｍｇ、収率８７．８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０７５８】
【化１５６】
2020528399.tif 000164
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．８９（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）２９７５、２３６５、１７００、１６６３、１６２８、１５１７、１４７７、１４３７、１３７４、１２７３、９５７、８０５；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．５２分、実測値４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の計算値４７７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４７７．１９２３［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４７７．１９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６０】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（キノリン−８−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．１６）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、８−（ブロモメチル）キノリン（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物３．１６（６７．５２ｍｇ、収率４９．３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０７６１】
【化１５７】
2020528399.tif 000165
【０７６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２６，８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０５，８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．１５，８．１８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．８４〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８５分、実測値４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の計算値４６１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６３】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（キノリン−８−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．１７）の合成
３．１６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．１７を褐色固体として得た。
【０７６４】
【化１５８】
2020528399.tif 000166
【０７６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）δ９．３１（ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１〜９．２７（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．７６〜４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．５８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３９３、２３７７、１７００、１６２４、１４５７、１３８８、１２７０、１１９５、９５３、９３５、８３４、８０５、７５０；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．４８分、実測値４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の計算値４６１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４６１．１９７３［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４６１．１９７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６６】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．１８）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、５−（ブロモメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物３．１８（５９．７０ｍｇ、収率４３．２％）を淡褐色固体として得た。
【０７６７】
【化１５９】
2020528399.tif 000167
【０７６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１８分、実測値４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３の計算値４６４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６９】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．１９）の合成
３．１８（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．１９（３２．５７ｍｇ、収率１００％）を淡褐色固体として得た。
【０７７０】
【化１６０】
2020528399.tif 000168
【０７７１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．１、１６６．０、１４８．８、１３７．９、１３７．４、１３７．１、１３０．６、１２９．７、１２７．８、１２５．３、１０７．２、５５．７、５０．５、４９．１、４６．２、２９．５、２５．８、２２．６、２２．０、１４．４；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）２９２９、２３６３、１７１８、１７００、１６２８、１４７３、１２６１、１０４３、１００７、９４６、８９１、８０４、７５０；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．００分、実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３の計算値４６４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４６４．２３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４６４．２３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７２】
７−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．２０）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（dimethylanilene）（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物３．２０（７５．０４ｍｇ、収率５５．７％）を黄色固体として得た。
【０７７３】
【化１６１】
2020528399.tif 000169
【０７７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、２．６３〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．４３分、実測値４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の計算値４５３．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７５】
７−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．２１）の合成
３．２０（５６．２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６２２μＬ、２．４９ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．２１（５９．９４ｍｇ、収率９８．６％）を黄色固体として得た。
【０７７６】
【化１６２】
2020528399.tif 000170
【０７７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７７（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０６（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４２（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．１，１６６．０，１５２．６（Ｃ−６，１Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２４８Ｈｚ）、１４８．６、１４６．９、１４３．９（Ｃ−７、２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝１０Ｈｚ）、１３７．１、１３２．９、１１９．９（（Ｃ−Ｆ）＝８Ｈｚ）、１１７．８、１１１．４（Ｃ−５，２Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２３Ｈｚ）、１０７．１、１０６．４、６６．３、５７．８、４９．８、４９．１、４６．２、４３．２、１４．４；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３４１１、２５０７、２４３３、１７１８、１６２７、１５１７、１４７２、１４１７、１２７６、１１００、９６１、８９７、８０３、７４６、５９１；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．５０分、実測値４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の計算値４５３．５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４５３．２２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４５３．２２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７８】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．２２）の合成
１−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．９；１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ピペラジン（２．２４；１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に添加し、両方の化合物の完全な溶解が達成されるまで撹拌した。その後、反応物を１４０℃に１時間半加熱した。完了したら、混合物をそのまま１０分間冷却し、沈殿物の形成が観察された。粗沈殿物を摩砕により精製し、粗製物を濾過し、次いでメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで残った粉末を収集し、ジクロロメタンを使用して再濾過した。この第２の濾液を真空中で濃縮して、化合物３．２２（７５ｍｇ、収率４０．１％）を薄褐色固体として得た。
【０７７９】
【化１６３】
2020528399.tif 000171
【０７８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．０５〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．８６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．３１〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，６Ｈ）、１．６１（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２０．４６；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．０５分、実測値４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４７４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８１】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．２３）の合成
３．２２（４０．２８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（合計５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４２５μＬ、１．７０ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．２３を薄褐色固体として得た。
【０７８２】
【化１６４】
2020528399.tif 000172
【０７８３】
ＬＣ−ＭＳ保持時間６．１５分、実測値４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４７４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８４】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．２４）の合成
第一に、１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン二塩酸塩（２．２７；１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して水相を中和し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）による後処理によってその遊離塩基形態に変換した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。第二に、１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン遊離塩基（１１５．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）及び１−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．９；１２４．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．９当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に添加し、両方の化合物の完全な溶解が達成されるまで撹拌した。その後、反応物を１４０℃に１時間半加熱した。完了したら、混合物をそのまま１０分間冷却し、沈殿物の形成が観察された。粗沈殿物を摩砕により精製し、粗製物をメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで残った粉末を収集し、ジクロロメタンを使用して再濾過した。この第２の濾液を真空中で濃縮して、化合物３．２４（１４５．０９ｍｇ、収率６０．０％）を黄色固体として得た。
【０７８５】
【化１６５】
2020528399.tif 000173
【０７８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１３（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．０１，７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２０．３２；ＬＣ−ＭＳ保持時間８．７５分、実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３の計算値４４６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８７】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．２５）の合成
３．２４（６１．１４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（合計５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６８６μＬ、２．７４ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物３．２５（６７．５０ｍｇ、収率９８．０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０７８８】
【化１６６】
2020528399.tif 000174
【０７８９】
ＬＣ−ＭＳ保持時間８．７５分、実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３の計算値４４６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９０】
７−（４−（３，５−ジメチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．２６）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼン（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を４２時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、３．２６をオフホワイト色の固体として得た。
【０７９１】
【化１６７】
2020528399.tif 000175
【０７９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．０５分、実測値４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４３８．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９３】
７−（４−（３，５−ジメチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．２７）の合成
３．２６（６１．１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６５８μＬ、２．６３ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．２７をオフホワイト色の固体として得た。
【０７９４】
【化１６８】
2020528399.tif 000176
【０７９５】
ＬＣ−ＭＳ保持時間５．８８分、実測値４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４３８．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９６】
７−（４−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．２８）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を７日間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、（４７．２０ｍｇ、収率３４．７％）３．２８をオフホワイト色の固体として得た。
【０７９７】
【化１６９】
2020528399.tif 000177
【０７９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｔ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．５９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．９２分、ｕｎｄ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の計算値４７５．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９９】
７−（４−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．２９）の合成
３．２８（４２．９６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４５３μＬ、１．８１ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．２９をオフホワイト色の固体として得た。
【０８００】
【化１７０】
2020528399.tif 000178
【０８０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．９５分、実測値４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の計算値４７５．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０２】
７−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．３０）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を７日間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、３．３０をオフホワイト色の固体として得た。
【０８０３】
【化１７１】
2020528399.tif 000179
【０８０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３１〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０、１６７．３、１５４．８、１５２．３、１４７．１、１４６．２、１４６．１、１４１．１、１３９．４、１３７．１、１３６．０、１３０．２、１２６．８、１２０．５、１２０．４、１１９．２、１１２．８、１１２．６、１０８．３、１０７．７、１０３．８、６２．２、５２．７、４９．９、４９．９、４９．８、１４．５；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８５分、実測値４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３の計算値４７６．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０５】
７−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．３１）の合成
３．３０（３７．２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３９１μＬ、１．５７ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．３１をオフホワイト色の固体として得た。
【０８０６】
【化１７２】
2020528399.tif 000180
【０８０７】
ＬＣ−ＭＳ保持時間５．５３分、実測値４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３の計算値４７６．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０８】
７−（４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．３２）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を１１６時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、３．３２をオフホワイト色の固体として得た。
【０８０９】
【化１７３】
2020528399.tif 000181
【０８１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．６８（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９〜７．５４（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．３１〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０、１６７．２、１５４．８、１５２．６、１５２．３、１４７．１、１４６．２、１４６．１、１４０．９、１３８．２、１３７．１、１３６．１、１３０．４、１２０．５、１２０．４、１２０．１、１１２．８、１１２．６、１０８．３、１０３．８、６２．１、５２．７、４９．９、４９．８、１４．５；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．６８分、実測値４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３の計算値４７７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１１】
７−（４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．３３）の合成
３．３２（２８．０７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２９５μＬ、１．１８ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１７時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．３３をオフホワイト色の固体として得た。
【０８１２】
【化１７４】
2020528399.tif 000182
【０８１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０３〜７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．９３〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．２０分、実測値４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３の計算値４７７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１４】
７−（４−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．３４）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，３−チアジアゾール（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を９６時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、（１１７．８５ｍｇ、収率８０．３％）３．３４をオフホワイト色の固体として得た。
【０８１５】
【化１７５】
2020528399.tif 000183
【０８１６】
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．９２分、実測値４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値４９４．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１７】
７−（４−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．３５）の合成
３．３４（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（９１２μＬ、３．６５ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．３５をオフホワイト色の固体として得た。
【０８１８】
【化１７６】
2020528399.tif 000184
【０８１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．２６（ｓ，１Ｈ）、１１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．３７〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．６２分、実測値４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値４９４．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２０】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．３６）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を７日間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、３．３６をオフホワイト色の固体として得た。
【０８２１】
【化１７７】
2020528399.tif 000185
【０８２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．９、１７６．６、１６８．２、１６７．２、１５２．３、１４７．１、１４６．２、１４６．１、１４１．１、１３７．１、１２９．５（２Ｃ）、１２７．４（２Ｃ）、１２５．９、１２０．４、１２０．３、１１２．７、１１２．５、１０８．２、１０３．８、６２．５、５２．７（２Ｃ）、４９．９、４９．９、４９．８、１４．４、１２．４；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８８分、実測値４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の計算値４９２．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２３】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．３７）の合成
３．３６（１７．３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１７６μＬ、０．７１ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１７時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．３７をオフホワイト色の固体として得た。
【０８２４】
【化１７８】
2020528399.tif 000186
【０８２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１２〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．５８分、実測値４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の計算値４９２．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２６】
７−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．３８）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、４−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、（１２３．７４ｍｇ、収率８５．７％）３．３８をオフホワイト色の固体として得た。
【０８２７】
【化１７９】
2020528399.tif 000187
【０８２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．１８分、実測値４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４８６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２９】
７−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．３９）の合成
３．３８（１２３．７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．２７ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．３９をオフホワイト色の固体として得た。
【０８３０】
【化１８０】
2020528399.tif 000188
【０８３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．６９〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０、１６７．３、１５４．８、１５２．３、１４７．１、１４６．３、１４６．２、１４０．８、１４０．３、１３７．１、１３６．７、１２９．６、１２８．８、１２７．３、１２７．１、１２７．１、１２０．５、１２０．４、１１２．９、１１２．６、１０８．３、１０３．８、６２．６、５２．７、５０．０、４９．９、４９．８、４９．８、１４．５；ＬＣ−ＭＳ保持時間６．１７分、実測値４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３の計算値４８６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３２】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．４０）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノール（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を７日間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、（１３３．７０ｍｇ、収率９７．１％）３．４０をオフホワイト色の固体として得た。
【０８３３】
【化１８１】
2020528399.tif 000189
【０８３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．３０〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．９、１６７．３、１５２．３、１４７．１、１４６．３、１４６．２、１４０．１、１３７．１、１３６．９、１２９．４（２Ｃ）、１２７．１（２Ｃ）、１２０．４、１２０．３、１１２．７、１１２．５、１０８．２、１０３．８、６５．０、６２．６、５３．５、５２．６（２Ｃ）、４９．９、４９．８、１４．４；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．０３分、実測値４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４の計算値４４０．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３５】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．４１）の合成
３．４０（３５．６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４０５μＬ、１．６２ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、３０分間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．４１をオフホワイト色の固体として得た。
【０８３６】
【化１８２】
2020528399.tif 000190
【０８３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．２６（ｓ，１Ｈ）、１１．３２（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．３３〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．１５分、実測値４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４の計算値４４０．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３８】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（４−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．４２）の合成
ノルフロキサシン（３．１；２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計２ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（クロロメチル）−４−（メトキシメチル）ベンゼン（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を加熱還流し、２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％ＤＣＭ／アセトン）を用いて、純粋な３．４２を得た。
【０８３９】
【表１】
2020528399.tif 000191
【０８４０】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（４−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．４３）の合成
３．４２（１２．０１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１３２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．４３を得た。
【０８４１】
【表２】
2020528399.tif 000192
【０８４２】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（３−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．４４）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（ブロモメチル）−３−（メトキシメチル）ベンゼン（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を８８時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、粗固体の自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー法を参照；０％〜３０％ＤＣＭ／アセトン）により達成して、純粋な３．４４を得た。
【０８４３】
【表３】
2020528399.tif 000193
【０８４４】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（３−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．４５）の合成
３．４４（３６．５９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４０３μＬ、１．６１ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、４０分間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．４５を得た。
【０８４５】
【表４】
2020528399.tif 000194
【０８４６】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（３−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．４６）の合成
ノルフロキサシン（３．１；１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（１２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を４２時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（１．１．８固相抽出を参照）を使用して達成して、３．４６を得た。
【０８４７】
【表５】
2020528399.tif 000195
【０８４８】
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−（３−（メトキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３．４７）の合成
３．４６（６１．１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６５８μＬ、２．６３ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、３．４７を得た。
【０８４９】
【表６】
2020528399.tif 000196
【０８５０】
エノキサシン−ＡＲＢハイブリッド化合物の合成
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（４．２）の合成
エノキサシン（４．１；２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に添加し、１２０℃で２０分間撹拌した。次いで、１−（ブロモメチル）ナフタレン（１７３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌還流した。混合物をそのまま冷却し、次いでクエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、化合物４．２（１１３．８６ｍｇ、収率７９．２％）を淡褐色固体として得た。
【０８５１】
【化１８３】
2020528399.tif 000197
【０８５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８４〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．０５分、実測値４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の計算値４６１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５３】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（４．３）の合成
４．２（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物４．３（１８．６４ｍｇ、収率８６．４％）を淡褐色固体として得た。
【０８５４】
【化１８４】
2020528399.tif 000198
【０８５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１（ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ−１）３３８８、１７１５、１６２８、１４５７、１３９６、１３４０、１２６５、１０４２、９４３、８０４；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．８５分、実測値４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の計算値４６１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ実測値４６１．１９７４［Ｍ＋Ｈ］＋；理論値４６１．１９８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５６】
レボフロキサシン−ＡＲＢハイブリッド化合物の合成
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（５．２）の合成
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸（Ａ１．４、５．１；１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン（３２２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、４当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に添加し、両方の化合物の完全な溶解が達成されるまで撹拌した。その後、反応物を１００℃に１時間、次いで１４０℃にさらに１時間加熱した。混合物をそのまま冷却し、次いでジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、いかなる残留ＤＭＳＯも除去した。粗固体を摩砕により精製し、粗製物をメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで残った粉末を収集し、ジクロロメタンを使用して再濾過した。この第２の濾液を真空中で濃縮して、化合物５．２（７５ｍｇ、収率４３．３％）を淡黄色固体として得た。
【０８５７】
【化１８５】
2020528399.tif 000199
【０８５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．７３（ｓ，１Ｈ）、１３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．７４（ｍ，４Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．４８〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０６．９、−１１９．５；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．００分、実測値４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４の計算値４８８．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５９】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩（５．３）の合成
５．２（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物５．３（１８ｍｇ、収率８３．７％）を黄色固体として得た。
【０８６０】
【化１８６】
2020528399.tif 000200
【０８６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．６６，７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、４．９０〜４．９７（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０６．９、−１２０．５；ＬＣ−  ＭＳ保持時間５．９２分、実測値４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４の計算値４８８．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６２】
（Ｓ）−９−フルオロ−１０−（４−（２−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（５．４）の合成
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸（Ａ１．４、５．１；１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）及び２−イソプロピル−４−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に添加し、１４０℃で１．５時間撹拌した。混合物をそのまま冷却し、粗製物を真空中で濃縮し、次いで３：１  蒸留水：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に再懸濁させ、熱濾過した。精製を、粗固体の自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー法を参照）；０％〜５０％〜１００％ＤＣＭ／アセトン）により達成して、化合物５．４（２２ｍｇ、１０．０％）を淡黄色固体として得た。
【０８６３】
【化１８７】
2020528399.tif 000201
【０８６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．０７，９．７６Ｈｚ，４Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０６．９、−１１９．２；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．０７分、実測値４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の計算値４８２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６５】
（Ｓ）−９−フルオロ−１０−（４−（２−イソプロピル−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩（５．５）の合成
５．４（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に添加し、２分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２２８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１５．５時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物５．５を淡黄色固体として得た。
【０８６６】
【化１８８】
2020528399.tif 000202
【０８６７】
ＬＣ−ＭＳ保持時間５．９２分、実測値４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の計算値４８２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６８】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（５．６）の合成
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸（Ａ１．４、５．１；１．３７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）及び４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加し、１４０℃で９０時間撹拌した。混合物をそのまま冷却し、次いで１０ｇのＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用してＤＭＦを除去し、続いてジクロロメタン（２×５０ｍＬ、１００ｍＬの蒸留水、１００ｍＬのブラインで洗浄した）で抽出した。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；０〜１００％ＤＣＭ／アセトニトリル、次いでアセトニトリル中１％水、次いでＭｅＯＨ中１００％ＮＨ３）により達成して、化合物５．６（２３４．４ｍｇ、収率１１．３％）を淡黄色固体として得た。
【０８６９】
【化１８９】
2020528399.tif 000203
【０８７０】
ＬＣ−ＭＳ保持時間２．７２分、実測値４２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４の計算値４２６．４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７１】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩（５．７）の合成
５．６（５．０７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に添加し、２分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物５．７を淡黄色固体として得た。
【０８７２】
【化１９０】
2020528399.tif 000204
【０８７３】
ＬＣ−ＭＳ保持時間５．２５分、実測値４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４の計算値４２６．４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７４】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（５．８）の合成
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸（Ａ１．４、５．１；１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（１０８μＬ、０．７１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に添加し、１４０℃で２時間撹拌した。混合物をそのまま冷却し、次いで１ｇのＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用してＤＭＳＯを除去した。その後、微量の溶媒を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）による抽出及び飽和ブライン（３×１００ｍＬ）での洗浄により除去した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー法を参照；０％〜５％〜１０％〜２０％〜５０％ＤＣＭ／アセトン）により達成して、化合物５．８（６９．１９ｍｇ、収率４５．８％）を黄色固体として得た。
【０８７５】
【化１９１】
2020528399.tif 000205
【０８７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，４．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．０４，６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，１１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．３９，１１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．４３〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０７．０、−１３４．８；ＬＣ−ＭＳ保持時間５．４３分、実測値４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４の計算値４２５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７７】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩（５．９）の合成
５．８（２０．２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に添加し、２分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２３９μＬ、０．９６ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１．５時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、化合物５．９を淡黄色固体として得た。
【０８７８】
【化１９２】
2020528399.tif 000206
【０８７９】
ＬＣ−ＭＳ保持時間５．３３分、実測値４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４の計算値４２５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８０】
（Ｓ）−１０−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（５．１０）の合成
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸（Ａ１．４、５．１；１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（１０８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に添加し、１４０℃で９５時間撹拌した。混合物をそのまま冷却し、次いで真空中で濃縮した。次いで、粗製物を最少量の１：１  ＤＣＭ／メタノール（３ｍＬ）に溶解し、２００ｍＬの氷水に滴下添加した。１０分間撹拌し、続いて、褐色底部層をピペットで取り出し、真空中で濃縮した。精製を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー法を参照；０％〜１００％ＤＣＭ／アセトン）により達成して、５．１０を得た。
【０８８１】
【表７】
2020528399.tif 000207
【０８８２】
（Ｓ）−１０−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩（５．１１）の合成
５．１０（１３．３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、２分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１６１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、５．１１を得た。
【０８８３】
【表８】
2020528399.tif 000208
【０８８４】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（５．１２）の合成
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸（Ａ１．４、５．１；１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１当量）及びピペラジン（６１３ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に添加し、１２５℃で１６時間撹拌した。混合物をそのまま冷却し、次いで氷冷アセトン（５０ｍＬ）を添加した。得られた褐色沈殿物を濾過し、さらなる冷アセトン（５×１０ｍＬ）で摩砕し、３０分間風乾し、次いで真空下でさらに１時間乾燥させた。次いで、この摩砕及び乾燥のサイクルをもう一度繰り返して、５．１２を得た。
【０８８５】
【表９】
2020528399.tif 000209
【０８８６】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩（５．１３）の合成
５．１２（１４７．４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、２分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．１２ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、５．１３を得た。
【０８８７】
【表１０】
2020528399.tif 000210
【０８８８】
（３Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（５．１４）の合成
【０８８９】
【表１１】
2020528399.tif 000211
【０８９０】
（３Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩（５．１５）の合成
５．１４（６．８１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に添加し、２分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（８０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、５．１５を得た。
【０８９１】
【表１２】
2020528399.tif 000212
【０８９２】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（４−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（５．１６）の合成
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸（５．１；８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン（１０１．４１ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に添加し、１４０℃で１８時間撹拌した。混合物をそのまま冷却し、次いで氷冷水に滴下添加した。得られた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、純粋な５．１６を生成した。
【０８９３】
【表１３】
2020528399.tif 000213
【０８９４】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（４−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩（５．１７）の合成
５．１６（２０．２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に添加し、２分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２３１μＬ、０．９２ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、１時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、５．１７を得た。
【０８９５】
【表１４】
2020528399.tif 000214
【０８９６】
モキシフロキサシン−ＡＲＢハイブリッド化合物の合成
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（６．２）の合成
モキシフロキサシン塩酸塩（６．１；１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計１０ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（ブロモメチル）ナフタレン（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．９５当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を２４時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、ＳＣＸ−２キャッチアンドリリースカートリッジ（固相抽出法を参照）を使用して達成して、６．２を得た。
【０８９７】
【表１５】
2020528399.tif 000215
【０８９８】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（６．３）の合成
６．２（３０．６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、フラスコを密封し、６時間撹拌した。次いで、混合物をヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、２４時間凍結乾燥して、６．３を得た。
【０８９９】
【表１６】
2020528399.tif 000216
【０９００】
７−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−ベンジルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（６．４）の合成
モキシフロキサシン塩酸塩（６．１；８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（８２．６３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、ブロモメチルベンゼン（３０．６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．９０当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を１８時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、純粋な生成物６．４を得た。
【０９０１】
【表１７】
2020528399.tif 000217
【０９０２】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（６．６）の合成
モキシフロキサシン塩酸塩（６．１；８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（８２．６３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、（（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノール（３６．０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．９０当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を１８時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、純粋な生成物６．６を得た。
【０９０３】
【表１８】
2020528399.tif 000218
【０９０４】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（６．８）の合成
モキシフロキサシン塩酸塩（６．１；８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル及び蒸留水の１：１混合物（合計５ｍＬ）に添加した。５分間撹拌した後、炭酸カリウム（８２．６３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。完全に溶解したら、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）ピロリジン（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．９０当量）を１時間かけてゆっくりと添加し、その後、混合物を１８時間撹拌した。完了したら、クエン酸の１Ｍ溶液を使用して水相を中和し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、純粋な生成物６．８を得た。
【０９０５】
【表１９】
2020528399.tif 000219
【０９０６】
生物学的試験
最小阻害濃度プロトコール
最小阻害濃度（ＭＩＣ，minimal inhibitory concentration）は、微量希釈ブロス法を使用して求めた。簡潔に述べると、化合物を９６ウェルプレートの最初の２列に加え、トリプティックソイブロス（ＴＳＢ，tryptic soy broth）でプレートの下手へと２倍希釈した。次いで、細菌を終夜培養したものを、ＴＳＢ中で、１ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬと同等である０．０１の光学濃度（ＯＤ，optical density）に調整し、各ウェルに加えた。未処理対照及びブランクウェルを含めた。化合物は、最初にＤＭＳＯに溶解させてから、水及びブロスに希釈した。等濃度の溶媒は、細菌増殖に影響を及ぼさなかった。ＭＩＣは、３７℃で２０時間インキュベートした後、６００ｎｍの光学濃度で、目に見える増殖を生じなかった、化合物の最低濃度であると定義した。
【０９０７】
レセルピンアッセイ
単純なプレートベースの方法を、Beyer et al.（R. Beyer, E. Pestova, J. J. Millichap, V. Stosor, G. A. Noskin, and L. R. Peterson, Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 798-801）が記載しているとおりに使用した。化合物は、最終濃度を０．２５×ＭＩＣとして加えた（水中に１×ＭＩＣで調製、５０μＬ／ウェル）。レセルピンは、最終濃度を１０μｇ／ｍＬとして加えた（ＴＳＢ中に４０μｇ／ｍＬで調製、ウェル当たり５０μＬ）。細菌は、ＴＳＢ中に０．０１のＯＤで加えた（１００μＬ／ウェル）。プレートは、ＭＩＣに使用したような普通の透明プレートとした。ＯＤは、９時間かけて３０分毎に読んだ（文献には、７時間と記載されているが、それは菌株次第である）。ＴＳＢ及び水のブランクを加えて、感染が存在しなかったことを確実にした。
【０９０８】
Galleriaアッセイ
ハチミツガ幼生（Galleria mellonella）は、Livefood UK Ltd社（英国サマセット州Rooks Bridge）から購入し、使用するまで、１５℃の暗所にて木材チップの上で飼養した。終夜培養したものからの細菌を、ＰＢＳ中で既知の濃度に調整し、ハミルトンシリンジを使用して、この懸濁液の分割量１０μＬをハチミツガ幼生に注射した。注射は、１細菌株当たり１０匹の幼生の血体腔へ、先頭の脚である腹脚から行った。対照幼生には、注入過程による起こり得る致死的影響を測るために１０μＬのＰＢＳを注射するか、又はインキュベート手順の影響を測るために注射しなかった。注射後、幼生をペトリ皿の内面において３７℃で静的にインキュベートし、死滅した幼生の数を定期的に記録した。幼生は、ピペットの先でやさしくつついたのに反応して動きを示さなかったとき、死滅したとみなした。実験はすべて、少なくとも３回実施した。データは、Prismソフトウェアバージョン６  １０９（Graphpad社、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、マンテル−コックス法を用いて分析した。
【０９０９】
計算論モデリング
相同性モデリング
黄色ブドウ球菌ＮｏｒＡ排出ポンプタンパク質の３Ｄ構造を、I-TASSERウェブサーバーを使用することによる、その対応するアミノ酸配列を介した相同性モデリング（ＦＡＳＴＡ型式）によって生成した。ＰＤＢ結晶構造３ＷＤＯをテンプレートとして使用した。生成されたモデルについて、１．２７というＣ−スコア（信頼スコア、I-TASSERによって予測されたモデルの質の推定値）が得られた。Ｃ−スコアは、通常は−５〜２の範囲に及び、高いＣ−スコアほど、高品質のモデルであることを示す。Chem3D 15.0ソフトウェアを使用して化合物構造を生成し、AMBER 12パッケージプログラムとSYBYLソフトウェアの両方を使用して最小化した。
【０９１０】
分子ドッキング
化合物結合部位及び親和性を予測するために、分子ドッキングプロトコールを使用した。研究中の化合物の結合親和性とドッキングスコアとの関係を、ＮｏｒＡのリガンドの結合エネルギー及び親和性を比較するのに使用した。分子ドッキングを行って、各結合モードについて、異なるいくつかの結合配向及び結合親和性を生成した。その後、最も低い結合自由エネルギーを示した結合モードを、各化合物について最も好都合な結合モードであるとみなした。
【０９１１】
最初のステップでは、タンパク質にある有望なすべての結合空隙を探査することにより最良の結合ポケットを見出すため、AutoDock SMINAを使用して、化合物の排出ポンプ構造への分子ドッキングを行った。パラメーターはすべて、そのデフォルト値に設定した。次いで、柔軟な分子ドッキングを行い、より正確かつ評価されたエネルギー及びスコアを求めるために、SMINAによって位置が突き止められた最良の結合部位への化合物のドッキングに、GOLD分子ドッキングを適用した。適応度関数スコア及びリガンド結合位置に基づき、各リガンドについての最良ドッキングポーズ（best-docked pose）を選択したが、適応度関数スコアが最も小さく、ＧＯＬＤ適応度エネルギーが最も高いポーズを、各系についての最良ドッキングポーズとみなした。
【０９１２】
ＧＯＬＤリガンドドッキングでは遺伝的アルゴリズム（ＧＡ，genetic algorithm）を使用して、タンパク質の部分的柔軟性と共に、リガンド配座柔軟性を徹底的に調べる。最大実施回数を各化合物について２０に設定し、デフォルトパラメーターを選択した（集団サイズ１００、島の数については５、演算回数１００，０００、ニッチサイズについては２）。水素結合については２．５Å（ｄＨ−Ｘ）、ファンデルワールス距離については４．０Åのデフォルトカットオフ値を用いた。最高解が１．５Å内でＲＭＳＤ値に達したとき、ＧＡドッキングを終結させた。
【０９１３】
分子疎水性ポテンシャル（ＭＨＰ，Molecular Hydrophobicity Potential）
分子疎水性ポテンシャル（ＭＨＰ）は、Protein-Ligand Attractions Investigation Numerically（ＰＬＡＴＩＮＵＭ）ウェブサーバーを使用することにより、遊離形態及びＮｏｒＡとの錯状態の化合物について行った。ＧＯＬＤのスコア再取得結果のための分子疎水性ポテンシャル（ＭＨＰ）パラメーターは、次のとおりに設定した。ドット密度＝高、ＭＨＰオフセット＝０．０３、ＭＨＰシフト−ｌｉｇ＝０．５、ＭＨＰシフト−ｒｅｃ＝０．５。ドッキング及び疎水的相補性計算の後、最適でない疎水性又は親水性接触の原因であるリガンドの部分を調査し、リガンド疎水性の全体的な分布を分析した。このために、疎水性／親水性特性、及びリガンド分子と受容体分子間でのその相補性の可視化を、Jmolによって行った。
【０９１４】
モデリング実験
２つの標本断片（表１におけるＭＬ−７７−００５及びＭＬ−７７−０７６記載事項を参照されたい）は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス（ＶＲＥ）、及びシプロフロキサシンに耐性を有する多数の病原体の多くの臨床分離株において作動するＭＦＳ型ポンプと相互作用する（H. M. Blumberg, D. Rimland, D. J. Carroll, P. Terry, and I. K. Wachsmuth, J. Infect. Dis., 1991, 163, 1279-1285、A. Dalhoff, Interdiscip. Perspect. Infect. Dis., 2012, 2012, 976273）。ＭＲＳＡ及びＶＲＥにおける耐性には、ＮｏｒＡ排出ポンプの上向き調節が一般に介在し（L. Piddock, Nature Rev. Microbiol., 2006, 4, 629-636、K. Poole, Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2595-2599）、これは、シプロフロキサシンに対する高レベルの耐性を与える後続の変異の一因ともなる（例えば、ｇｙｒＡ、ｐａｒＣ）。
【０９１５】
特定されたＡＲＢ断片をフルオロキノロン（最初は、シプロフロキサシンをモデルフルオロキノロンとして使用した）に連結し、先進のＭＤシミュレーションを実施して、ＡＲＢに連結されたフルオロキノロンが、ＤＮＡギラーゼの同じ結合ドメインを依然として塞いだことを確かにした（図２）。しかし、ＭＬ−７７−０５だけしか、ＮｏｒＡ排出ポンプのＥＰＩ結合ドメインと相互作用することができず、シプロフロキサシンは、この結合ドメインと相互作用することができなかった（図３）。
【０９１６】
ＡＲＢ断片の特定に利用した、ＥＳＫＡＰＥ病原体における鍵排出ポンプ及びリガンドの結合ポケットの分子モデル
グラム陰性種：
アシネトバクター・バウマンニＡＹＥ、ＮＣＴＣ１３４２４
肺炎桿菌ＭＧＨ  ７８５７８、ＮＴＵＨ  Ｋ２０４４
緑膿菌ＰＡＯ１、ＰＡ１４
大腸菌
【０９１７】
グラム陽性種：
エンテロコッカス・フェカリス（ストレプトコッカス・フェカリス（Streptococcus faecalis））
エンテロコッカス・フェシウム（ストレプトコッカス・フェシウム（Streptococcus faecium））
黄色ブドウ球菌
【０９１８】
【表２０】
2020528399.tif 000220
【０９１９】
ＡＲＢ断片の特定に利用した、ＥＳＫＡＰＥ病原体における様々な上記鍵排出ポンプ及びリガンドの結合ポケットの分子モデルを、図４〜１６に示している。
【０９２０】
生物学的データ
ＮｏｒＡをターゲットとするシリーズ
ＭＩＣデータ
表１におけるグラム陽性細菌に関して、ＭＳＳＡ９１４４は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌ＡＴＴＣ９１４４（ＮＣＴＣ６５７１）であり、ＥＭＲＳＡ１５は、英国の病院に固有の菌株（ＮＣＴＣ１３６１６、ＨＯ５０９６  ０４１２）であり、ＥＭＲＳＡ１６は、英国の病院における固有の伝染性ＥＭＲＳＡ１６系列の典型（ＮＣＴＣ１３２７７、ＭＲＳＡ２５２）であり、ＶＳＥ７７５は、Ｅ．フェカリスＶＳＥ  ＮＣＴＣ７７５であり、ＶＲＥ１２２０１は、Ｅ．フェカリスＶＲＥ  ＮＣＴＣ１２２０１であり、ＶＲＥ１２２０４は、Ｅ．フェシウムＶＲＥ  ＮＣＴＣ１２２０４である。
【０９２１】
ＭＩＣ試験
合成された複合体ＭＬ−７７−００５を、ＮｏｒＡ排出ポンプを過剰発現するＭＤＲグラム陽性菌株に対して試験した。ＭＬ−７７−００５は、ＥＭＲＳＡ−１５及びＥＭＲＳＡ−１６において、シプロフロキサシンに比べて１２８〜６４倍ＭＩＣの減少を示した。排出ポンプ阻害剤と抗生物質の組合せを含む組成物は、抗微生物耐性の有意な効果なしに、ＭＩＣが２〜８倍強化される結果となるのが普通であるので、これは非常に意外である。フルオロキノロンに感受性のある菌株（例えば、Ａｂ１７９７８、ＶＳＥ／ＶＲＥ菌株）において活性が保持されたことは、分子が十分に機能し得ることを示唆している。排出ポンプをターゲットとするＡＲＢによって、耐性細菌が抗菌薬に対して再感作されたのは初めてであるので、これは、非常に意義深い観察である（表２におけるＭＩＣデータを参照されたい）。
【０９２２】
一定範囲のさらなるＡＲＢ連結シプロフロキサシン化合物を調製し、試験した。明確なＳＡＲプロファイルを確立することが可能となり、ＡＲＢ連結フルオロキノロンの疎水性は、多剤耐性を逆転させ、細菌を再感作することにおいて重要な役割を果たした（表２を参照されたい）。
【０９２３】
表２に示すシプロフロキサシン誘導体の完全な構造は、シプロフロキサシンにおけるＮＨの水素を、ジグザグの線によって示される、断片構造への結合で置き換えることにより得られる。断片ＭＬ−７７−００５の完全な構造は、例えば、有機合成の部において化合物（２．２）として見ることもでき、ＨＣｌ塩であるＭＬ−７７−０２３の完全な構造は、化合物（２．３）として見ることができる。
【０９２４】
【表２１】
2020528399.tif 000221
2020528399.tif 000222
【０９２５】
ノルフロキサシンが同じ排出介在型耐性を被っているため、ＭＬ−７７−００５と同じＡＲＢ断片を、別の４−フルオロキノロン抗生物質であるノルフロキサシンに共有結合連結した（表３におけるＭＬ−７７−０２１を参照されたい）。この場合も、ＡＲＢ連結ノルフロキサシンは、感受性菌株に対する活性を損なうことなく、耐性ＥＭＲＳＡ−１５及びＥＭＲＳＡ−１６菌株を再感作することができた。一定範囲のさらなるＡＲＢ連結ノルフロキサシン化合物を調製し、試験しており、結果も表３に示す。表３に示すノルフロキサシン誘導体の完全な構造は、ノルフロキサシンにおけるＮＨの水素を、ジグザグの線によって示される、断片構造への結合で置き換えることにより得られる。
【０９２６】
【表２２】
2020528399.tif 000223
2020528399.tif 000224
【０９２７】
（ＭＬ−７７−００５）に使用したのと同じＡＲＢ断片を、排出介在型耐性によって妨げられている別の４−フルオロキノロン抗生物質であるエノキサシンに連結し、同じ細菌パネルに対して試験した。ＡＲＢ連結エノキサシン（ＭＬ−７７−０２５）は、耐性ＥＭＲＳＡ菌株を同様に再感作し、ＭＩＣが６４〜１２８倍強化された（表４を参照されたい）。表３に示すエノキサシン誘導体の完全な構造は、エノキサシンにおけるＮＨの水素を、ジグザグの線によって示される、断片構造への結合で置き換えることにより得られる。
【０９２８】
【表２３】
2020528399.tif 000225
【０９２９】
（ＭＬ−７７−００５）に使用したのと同じＡＲＢ断片を、別の４−フルオロキノロン抗生物質であるレボフロキサシンに連結し、同じ細菌パネルに対して試験した。ＡＲＢ連結レボフロキサシン（ＭＬ−７７−１４０）は、耐性ＥＭＲＳＡ菌株を同様に再感作した（表５を参照されたい）。表３に示すレボフロキサシン誘導体の完全な構造は、レボフロキサシンにおけるＮ−ＣＨ３のメチル基を、ジグザグの線によって示される、断片構造への結合で置き換えることにより得られる。
【０９３０】
【表２４】
2020528399.tif 000226
【０９３１】
引き続いて、ＡＲＢ連結シプロフロキサシン（ＭＬ−７７−０５）及びＡＲＢ連結ノルフロキサシン（ＭＬ−７７−０２１）を、より広い４−フルオロキノロン耐性ストレプトコッカス及びエンテロコッカス菌株パネルに対して試験した。どちらの複合体化合物も、耐性がＤＮＡギラーゼにおける変異による場合を含めて、耐性細菌株を再感作することができた（表６）。これは、意外であり、排出介在型耐性を逆転させることで、高い細胞内濃度のＡＲＢ連結抗生物質の存在により、変異を含む関連する他の耐性機序もが逆転し得ることを示唆している。
【０９３２】
【表２５】
2020528399.tif 000227
【０９３３】
ＡｄｅＢをターゲットとするシリーズ
ＭＩＣデータ
さらなるシプロフロキサシン連結化合物ＭＬ−７７−１４７及びＭＬ−７７−１３８を調製し、より広い細菌パネルに対して試験した。これら２種の化合物についての結果を、以下で表７に示す。
【０９３４】
【表２６】
2020528399.tif 000228
【０９３５】
さらなるノルフロキサシン連結化合物ＭＬ−７７−１４８及びＭＬ−７７−１４６を調製し、より広い細菌パネルに対して試験した。これら２種の化合物についての結果を、以下で表８に示す。
【０９３６】
【表２７】
2020528399.tif 000229
【０９３７】
ＨＣｌ塩のシプロフロキサシン連結化合物ＭＬ−７７−１５８（上記表７に示す構造）は、拡張したＡ．バウマンニ細菌パネルに対しても試験した。このパネルについての結果を、以下で表９に示す。
【０９３８】
【表２８】
2020528399.tif 000230
【０９３９】
ＭｅｘＢをターゲットとするシリーズ
２種のさらなるレボフロキサシン連結化合物を調製し、より広い細菌パネルに対して試験した。このより広い細菌パネルに対するこれらの化合物についての結果を、以下で表１０に示す。
【０９４０】
【表２９】
2020528399.tif 000231
2020528399.tif 000232
【０９４１】
【表３０】
2020528399.tif 000233
【０９４２】
当分野で仕事をする研究者らによって採用又は試験されたことのない、抗生物質耐性ブレーカーという独自の手法を使用した結果、以前には観察されたことのなかった、修飾された抗生物質の、１２８倍にも上る驚くべき強化がもたらされた。排出ポンプ阻害剤を抗生物質と組み合わせる伝統的な手法では、通常は４〜８倍の強化がもたらされるが、これは、排出介在型耐性を逆転するのに十分でない。本発明者らは、フルオロキノロンをモデル抗生物質として用いながら、この独自の手法を使用して、多重ターゲット変異を有するいくつかの多剤耐性病原体において、排出介在型耐性を逆転させることができた（表１１）。こうした分子が排出介在型耐性を逆転させ得ることは、ＭＤＲ病原体に対するＭＩＣ試験を使用して研究しており、細菌がこうした分子を排出できないことは、レセルピン増殖アッセイを使用して試験した。
【０９４３】
【化１９３】
2020528399.tif 000234
【０９４４】
ＡＲＢを開発するために６員ピペラジン環を５員ピロリジン環としたＭＬ−８３−００９の修飾
【０９４５】
特定されたＡＲＢ断片の１つは、ピリミジン環にＮ−Ｃ結合によって直接接続した６員ピペラジン環を含有していた。この第１世代ＡＲＢ修飾ＭＬ−８３−００９は、排出を弱く阻害していた。さらなるＭＤシミュレーションによって、このＡＲＢ断片の鍵残基との接触が、その排出を防止するのに十分に強力でなかったことが明らかになった。分子モデリングによって、分子は、線形の形状をしており、ピペラジン環を含有するＡＲＢが相対的に剛直であるために、結合ポケット内にぴったりとフィットしたり、鍵残基と相互作用することができないことが明らかになった。この情報を使用して、６員ピペラジン環を５員ピロリジン環に変換し、２番目の窒素を環の外側に移した。最後に、ピリミジン環を、環の外側に配置されたアミン基と接続した。これによって、ＡＲＢ断片に付加的な柔軟性がもたらされ、末端ピリミジン環が、回転し、剛直な線形の６員ピペラジン環を介して連結されたＡＲＢ断片では可能でなかった、鍵残基との最適な接触を可能にした屈曲した構造をなすように形をなすことが可能になった。これについて、一例として、黄色ブドウ球菌におけるＮｏｒＡ排出ポンプを以下で図示している（図２６）。ＮｏｒＡは、ＭＲＳＡにおいて過剰発現され、排出介在型耐性の原因である。
【０９４６】
７員ジアゼピン環を有する分子では、分子の相対的に線形で柔軟性を欠く性質のために妥当な接触が実現されなかったため、末端ＡＲＢ断片の鍵残基に対するこの柔軟性は、アミン基が５員環の外側に配置されたときにしか認められなかった。
【０９４７】
【表３１】
2020528399.tif 000235
【０９４８】
異なる屈曲を取り入れることのできるこの柔軟なＡＲＢ断片によって、結合ポケット内での鍵残基との決定的で安定した接触の実現が助けられた（図２６）。得られるＡＲＢ−フルオロキノロンＫＳＮ−Ｌ２２は、ピペラジン環を含有するＭＬ−８３−００９（図２７Ａ）及びレボフロキサシン（図２７Ｂ及び２７Ｅ）に比べて、ＭＤＲ菌株に対して有意に強い効力を示した。レセルピン増殖アッセイでは、ＫＳＮ−Ｌ２２が、ＭＬ−８３−００９又はレボフロキサシンに比べて、細菌からの排出の減少を呈することが示された（図２７Ｃ及び２７Ｆ）。同様に、環外アミンを有する５員ピロリジン環を含有するＡＲＢ断片であるＫＳＮ−ＢＬ７（図２７Ｃ及び２７Ｇ）も、ＭＬ−８３−００９又はレボフロキサシンに比べて、細菌からの排出の減少を示す。
【０９４９】
これは、６員環を含有するＭＬ−８３−００９を、既知の多重ターゲット変異を有する拡張したＭＤＲパネルに対して試験したとき、さらに明白であった（表１３）。化合物は、４〜８倍の強化を示したが、ＡＲＢ断片の優位性により１６〜２６６倍の強化を示したＫＳＮ−Ｌ２２より活性は有意に低かった（表１３）。
【０９５０】
【表３２】
2020528399.tif 000236
【０９５１】
観察を合理化し、ＡＲＢ単位の柔軟性を証明するために、４対の分子を合成しており、各場合において、環外アミンを有する５員ピロリジン環を含有するＡＲＢ−フルオロキノロンは、多重ターゲット変異を有する排出耐性ＭＤＲ菌株に対して、対応する６員又は７員アナログに比べて優れたＭＩＣを示した（以下並びに図２８及び表１３を参照されたい）。化合物は、細菌内で高い細胞内濃度を維持するその能力により、他のＭＤＲ病原体（グラム陽性及びグラム陰性両方の）細菌に対しても、優れたＭＩＣを示した（表１４）。
【０９５２】
【化１９４】
2020528399.tif 000237
【０９５３】
上に示したとおりの４対の化合物を合成して、５員ピロリジン環を環外アミン基と共に有するＡＲＢ断片の、６員ピペラジン環を含有するＡＲＢ断片に対する優位性を示した。
【０９５４】
【表３３】
2020528399.tif 000238
【０９５５】
【表３４】
2020528399.tif 000239
2020528399.tif 000240
2020528399.tif 000241
2020528399.tif 000242
2020528399.tif 000243
2020528399.tif 000244
【０９５６】
排出介在型耐性を逆転させることにおけるＡＲＢ断片の役割を、ＳＡＲ研究を使用してさらに研究し、決定的な接触をもたらす末端ピリミジンの非存在では、ＮｏｒＡ排出ポンプが上向き調節されるＥＭＲＳＡ−１５及びＥＭＲＳＡ−１６に対して、ＫＳＮ−Ｌ４４の強化は示されなかった（表１６）。同様に、完全なＡＲＢ断片を除去しても、ＭＤＲ菌株に対する活性が損なわれる結果となり、ＭＤＲ菌株に対する活性を付与し、排出介在型耐性を逆転させることにおけるＡＲＢ断片の重要性が示された。
【０９５７】
【表３５】
2020528399.tif 000245
【０９５８】
最後に、環外アミン基を有する５員ピロリジン環を含有するＡＲＢの優位性は、ＫＳＮ−Ｌ２２において細菌負荷の統計的に有意な減少が示され、６員ピペラジン環を含有するＭＬ−８３−００９では細菌負荷を有意に減少させることができなかった、インビボ大腿感染モデルにおいてさらに証明された。
【０９５９】
２０又は５０ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＬ−８３−００９による処置では、細菌負荷が、媒体群に比べて、それぞれ、わずかに０．２６及び１．１２ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇだけ低下したが、統計的に有意でなかった（図２９Ａ）。２０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇのＫＳＮ−８２−Ｌ２２では、細菌負荷が、レボフロキサシン処置群と同様に、媒体に比べて、有意に、それぞれ５及び５．１６ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ低下した（図２９Ｂ）。さらに、２つの用量のＫＳＮ−８２−Ｌ２２によって、細菌負荷は、処置前群に比べて、有意に約１．６ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ低下した。
【０９６０】
本特許出願は、この手法又は他のいずれかの合成手法を使用して以前に合成されたことのない、こうした、環外アミンを有する５員ピロリジン環を含有するＡＲＢ断片に連結された抗生物質を網羅する。
【０９６１】
レセルピンアッセイ実験
ナフチルに連結されたシプロフロキサシン（図においてＭＬ００５と称されるＭＬ−７７−００５）及びナフチルに連結されたノルフロキサシン（図においてＭＬ０２１と称されるＭＬ−７７−０２１）が排出を防止する能力を、レセルピン増殖アッセイによって調査した（図１７〜２４を参照されたい）。レセルピンは、Ｂｍｒ（枯草菌）及びＮｏｒＡ（黄色ブドウ球菌）を始めとするグラム陽性種において多数の排出ポンプを阻害することが示されている競合的な排出ポンプ阻害剤である。レセルピンの阻害機序は、薬物／Ｈ＋対向輸送の際に排出ポンプに直接結合し、これを競合的に阻害するものである。このアッセイは、Beyer et al.によって、ブドウ球菌株におけるフルオロキノロンの能動的な排出を試験する方法として検証されている（R. Beyer, E. Pestova, J. J. Millichap, V. Stosor, G. A. Noskin, and L. R. Peterson, Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 798-801）。結果から、シプロフロキサシン（ＣＩＰ）及びノルフロキサシン（Ｎｏｒｆ）は両方とも、多剤耐性ＭＳＳＡ菌株（図１７及び１９を参照されたい）  多剤耐性ＥＭＲＳＡ菌株（図２１及び２３を参照されたい）によって排出されるが、ナフチル連結シプロフロキサシン及びナフチル連結ノルフロキサシンは、多剤耐性ＭＳＳＡ菌株（図１８及び２０を参照されたい）及び多剤耐性ＥＭＲＳＡ菌株（図２２及び２４を参照されたい）によって排出されることができず、これら菌株を、こうしたＡＲＢ連結抗生物質に感受性にすることが示される。
【０９６２】
ハチミツガ攻撃モデル
ハチミツガ幼生を、１０７コロニー形成単位の黄色ブドウ球菌株ＵＳＡ３００（図２５Ａ）又は黄色ブドウ球菌株ＳＨ１０００（図２５Ｂ）のいずれかで攻撃した。３０分後、５０ｍｇ／ｋｇの用量のＭＬ−８３−００９又はレボフロキサシンを注射した。幼生生存を、細菌攻撃後１００時間までモニターした。未処理（ＮＴ，Non-treated）幼生には、最初の黄色ブドウ球菌攻撃後にＰＢＳだけを与えた。ＭＬ−８３−００９は、両方の攻撃モデルにおいて、有意なレベルの保護を示した。この研究において使用した菌株は、両方ともレボフロキサシン耐性であるとして分類され、ＵＳＡ３００は、レボフロキサシンについてのＭＩＣが８μｇ／ｍｌであり、ＳＨ１０００は、レボフロキサシンについてのＭＩＣが２〜４μｇ／ｍｌである。
【０９６３】
データは、それぞれ１０匹の幼生を用いた３回の独立した実験の平均である。
【０９６４】
ＫＳＮ−Ｌ２２の薬物動態研究
マウス系統
ＩＣＲ品種マウス（ＣＤ−１（登録商標）ＩＧＳマウス）が、これらの研究において使用され、Charles River社（英国マーゲート）によって供給された。マウスは、研究を開始する前に少なくとも７日間順化させた。
【０９６５】
動物収容
マウスは、マウスを常にＨＥＰＡフィルター処理された滅菌空気に曝す、滅菌された個別換気ケージに収容した。マウスは、食物及び水（滅菌）に自由に接触することができ、ポプラチップ床敷を得ることになる。
【０９６６】
室内温度は、２２℃＋／−１℃とし、相対湿度を６０％、最大暗雑音を５６ｄＢとした。マウスを、１２時間の明／暗サイクル下に曝した。
【０９６７】
ＷＰ１：単一用量薬物動態研究
以下の表に従って、経口経路又は静脈内経路によって処置を施した。
【０９６８】
ＰＫ研究のために、経口経路について各化合物につき１２匹のマウス、静脈内経路について化合物当たり１２匹のマウスを処置した。
【０９６９】
以下の表に示すとおりの異なる時点で、尾静脈から（合意により抗凝血剤を含有する）２０μＬの毛細管へ、投与後８時間の時点で、心臓穿刺による終末出血から、マウスを順次採血した。毛細管によって集められた試料を９６ウェルに直接移し、２０μＬの水と混合し、次いで凍結させ、生物分析まで−８０℃で保管した。
【０９７０】
採尿用のマウスは、代謝ケージに単独で収容し、投与後０〜１、１〜２、２〜４時間、及び４〜８時間の時点で尿を集めた。代謝ケージの中の収集槽から尿を取り出し、凍結させ、生物分析まで−８０℃で保管した。１２匹のマウスを採尿に使用した。
【０９７１】
【表３６】
2020528399.tif 000246
【０９７２】
ＷＰ２：生物分析及びＰＫパラメーターの決定
試験化合物当たり３９個までの血液試料及び３０個までの尿試料の分析。各試験化合物について化合物専用のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を開発し、マトリックス一致標準物質を使用して、試料を定量化した。試料は、生物分析のためにタンパク質沈殿によって調製した。
【０９７３】
濃度対時間データ及び非コンパートメント解析を利用して、関連ＰＫパラメーター、例えば、ＣＬ、Ｖｓｓ、ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ  ＡＵＣ０−ｔ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、％Ｆ、尿中用量％、及びＣＬＲを求めた。比較する目的で、すべての場合において、レボフロキサシンを対照として使用した。
【０９７４】
【表３７】
2020528399.tif 000247
【０９７５】
雄ＣＤ１マウスに５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与後のＫＳＮ−８２−Ｌ２２及びレボフロキサシンの平均総血中濃度を示すグラフを、図３０に示す。
【０９７６】
【表３８】
2020528399.tif 000248
【０９７７】
雄ＣＤ１マウスに２０ｍｇ／ｋｇで経口投与後のＫＳＮ−８２−Ｌ２２及びレボフロキサシンの平均総血中濃度を示すグラフを、図３１に示す。
【０９７８】
ＫＳＮ−Ｌ２２及びＭＬ−８３−００９のインビボ有効性データ
５員ピロリジン環を含有するＡＲＢ断片を有するＫＳＮ−Ｌ２２は、６員ピペラジン環を含有するＭＬ−８３−００９に比べて著しく優れた活性を示した。
【０９７９】
実施概要
研究の目的は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３による大腿感染のマウスモデルにおいて、２０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇのＭＬ−８３−００９及びＫＳＮ−８２−Ｌ２２の有効性を、同じ用量の基準としてのレボフロキサシンと比較して評価することであった。感染後１８時間の時点、感染後２時間、８時間、及び１４時間の時点の投与後、細菌負荷は、２０及び５０ｍｇ／ｋｇでのＭＬ−８３−００９処置によって変化しなかった。しかし、２０及び５０ｍｇ／ｋｇのＫＳＮ−８２−Ｌ２２によって、細菌負荷は、媒体及び処置前群に比べて有意に低下し、殺菌活性が証明された。この有効性は、レボフロキサシンと同様であった。
【０９８０】
研究目的
研究の目的は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３によるネズミ大腿感染モデルにおいて、感染から２６時間後の２種の被検物質の有効性を評価することであった。第一の目的は、各物質について２つの用量で、２６時間の時点、感染後２時間、８時間、及び１４時間の投与後に、有効性を評価することであった。さらに、その有効性を、同じ用量及び同じ投与計画を用いて、レボフロキサシン有効性と比較した。
【０９８１】
方法
規制
実験は、UK Home Office Licencesのもとで、地域の倫理委員会許可を得て実施した。実験は、Home Office Personal LicenseコースのＡ、Ｂ、及びＣ部を修了し、現用の個人ライセンスを保持する技術者が実施した。実験は、専用のバイオハザード２施設において実施した。
【０９８２】
動物系統及び収容
この研究において使用した４０匹の雄マウスは、Charles River UK社によって供給され、特定病原体を含まなかった。使用したマウスの系統は、十分に特徴付けられた非近交系統であるＨｓｄ：ＩＣＲ（ＣＤ−１（登録商標））とした。マウスは、Evotec社の施設で受領時、１１〜１５ｇであり、感染させる前に最低でも７日間順化させた。研究開始時、マウスは、およそ２８ｇであった。マウスは、動物を常にＨＥＰＡフィルター処理された滅菌空気に曝す、滅菌個別換気ケージに収容した。マウスは、食物及び水（滅菌）に自由に接触し、滅菌ポプラチップ床敷を得た。室内温度は、２２℃＋／−１℃とし、相対湿度を５０〜６０％、最大暗雑音を５６ｄＢとした。マウスを、夜明け／夕暮れ期を伴う１２時間の明／暗サイクル下に曝した。
【０９８３】
免疫抑制
腹腔内注射によって投与される、感染の４日前に１５０ｍｇ／ｋｇ、感染の１日前に１００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドによる免疫抑制によって、すべてのマウスを好中球減少性にした。免疫抑制投与計画によって、１回目の注射の投与から２４時間後に好中球減少が始まり、研究の間終始持続する。免疫抑制薬の２回目の投与からおよそ２４時間後にマウスを感染させた。
【０９８４】
生物の調製及び感染
研究には黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３を使用した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ，phosphate buffered saline）で希釈した凍結ストックから調製して１０５ＣＦＵ／ｍＬとした接種材料でマウスを感染させた。この溶液５０μＬを注射して、大腿当たり５ｘ１０３ＣＦＵを投与した。生物の実際の濃度は、大腿当たり１．３３ｘ１０４ＣＦＵに相当する２．６５ｘ１０５ＣＦＵ／ｍＬであった。
【０９８５】
マウスは、９７．５％の酸素中２．５％のイソフルランを使用する吸入麻酔下で両方の外側大腿筋に５０μＬの接種材料を筋肉内注射することにより感染させた。依然として麻酔下にあったが、マウスに、疼痛緩和のために単一用量のブプレノルフィン（０．０３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。
【０９８６】
被検物質の調製
表２０に記載するとおり、被検物質及び比較物質を保存液に１０倍濃度で調製した。保存液は、分割量（１投与時点当たり１分割量）にして調製し、−２０℃で凍結させた。保存液は、解凍し、次いで、投与直前に水で希釈して、５０ｍｇ／ｋｇまた２０ｍｇ／ｋｇの用量が１０ｍＬ／ｋｇで経口投与されるように、それぞれ５ｍｇ／ｍＬ又は２ｍｇ／ｍＬの適性濃度とした（表２０）。水中１０％のＤＭＳＯを媒体として使用した。
【０９８７】
【表３９】
2020528399.tif 000249
【０９８８】
研究設計及びスケジュール
感染から２時間後、処置前群からの動物を安楽死させ、残りの動物は、感染後２時間、８時間、及び１４時間の時点で処置した。感染から１８時間後、媒体群が倫理的限界を超えた感染の臨床徴候を示し、したがって、実験を止め、残っているすべての動物を安楽死させた。研究スケジュールを、図３２及び表２１に要約する。
【０９８９】
【表４０】
2020528399.tif 000250
【０９９０】
上記群すべてについて、マウスの数は５匹である。
上記群２〜８のすべてについて、用量体積は１０ｍＬ／ｋｇである。処置前群（群１）について、用量体積は該当しない。
【０９９１】
全般的な健康モニタリング
動物の全般的な健康を、特に感染から１４時間後にモニターした。マウスの臨床的な悪化が倫理的に合意された限界を超えた場合では、過量のペントバルビトンを使用してマウスを直ちに安楽死させた。媒体群からの動物が倫理的限界を超えると、実験におけるすべての動物を安楽死させた。
【０９９２】
終点
動物の屠殺後、両方の後部大腿を切除し、秤量し、次いで、Precellysビードビーターを使用して、２ｍＬのＰＢＳ中でホモジナイズし、ホモジネートをＣＬＥＤ寒天上で定量培養して、細菌負荷を求めた。
【０９９３】
統計
培養負荷物からのデータは、StatsDirectソフトウェアｖ．２．７．８．を用いた適切なノンパラメトリック統計法（Conover-Inmanを使用して群間のすべての一対比較を行うKruskal-Wallis）を使用して分析し、処置前及び媒体対照と比較した。
【０９９４】
結果
研究の目的は、依頼主の２種の被検物質の感染から２６時間後の有効性を、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３によるネズミ大腿感染モデルにおいて評価することであった。各物質について２つの用量を、感染から２時間、８時間、及び１４時間後に投与して評価した。さらに、その有効性を、同じ用量及び同じ投与計画を用いて、レボフロキサシンの有効性と比較した。
【０９９５】
体重
研究中の群平均としての動物重量を図３３に示す。動物重量は、感染当日（０日目）の重量を基準として示す。研究中の個々のマウス重量は、表２４に詳述する。
【０９９６】
感染後、媒体及びＭＬ−８３−００９処置動物は、重量が減少した。レボフロキサシンによる処置群の動物の体重は、変化せず、ＫＳＮ−８２−Ｌ２２処置群の動物についてはわずかに増加した。
【０９９７】
臨床所見
実験は、媒体処置動物がモデルの臨床的終点に達するため、感染後１８時間の時点で終結させた。処置群において処置の有害作用は観察されなかった。
【０９９８】
大腿細菌負荷
感染は、十分に定着し、細菌負荷は、感染後２時間〜１８時間の間に約３．５ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ増加した（表２２及び図２９）。媒体群における負荷は、感染から１８時間後に２×１０８ＣＦＵ／ｇに達した。
【０９９９】
２０及び５０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与されたレボフロキサシンによって、大腿細菌負荷は、約５ｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｇ減少した（Ｐ＜０．０００１）。
【１０００】
２０又は５０ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＬ−８３−００９による処置では、細菌負荷が、媒体群に比べて、それぞれ、わずかに０．２６及び１．１２ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ低下したが、統計的に有意でなかった（図２９Ａ）。２０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇのＫＳＮ−８２−Ｌ２２では、細菌負荷が、レボフロキサシン処置群と同様に、媒体に比べて、有意に、それぞれ５及び５．１６ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ低下した（図２９Ｂ）。さらに、２つの用量のＫＳＮ−８２−Ｌ２２によって、細菌負荷は、処置前群に比べて、有意に約１．６ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ低下した。
【１００１】
【表４１】
2020528399.tif 000251
【１００２】
【表４２】
2020528399.tif 000252
【１００３】
概要
ＩＣＲマウスの大腿において黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３の活況な感染が実現され、処置前群と媒体群間で約４．５ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇの組織増加があり、媒体群は、２×１０８ＣＦＵ／ｇの終末負荷に達し、２０及び５０ｍｇ／ｋｇのＭＬ−８３−００９によって、大腿負荷は、媒体処置動物に比べて、それぞれ０．２６及び１．１２ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ減少したが、統計的に有意でなかった。
【１００４】
２０及び５０ｍｇ／ｋｇのＫＳＮ−８２−Ｌ２２によって、細菌負荷は、媒体群レベルに比べて５Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇより大幅に、処理前群に比べて１．６ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇより大幅に有意に低下し、殺菌活性が示唆された。
【１００５】
２０及び５０ｍｇ／ｋｇのＫＳ−８２−Ｌ２２の有効性は、２０及び５０ｍｇ／ｋｇのレボフロキサシンで処置した群と同様であった。
【１００６】
生データ
【１００７】
【表４３】
2020528399.tif 000253
【１００８】
【表４４】
2020528399.tif 000254
【１００９】
【表４５】
2020528399.tif 000255
【１０１０】
【表４６】
2020528399.tif 000256
2020528399.tif 000257
2020528399.tif 000258
【１０１１】
【表４７】
2020528399.tif 000259
2020528399.tif 000260
【１０１２】
ＡＲＢ化合物ＫＳＮ−８２−Ｌ２２を、広範囲の淋菌株に対して試験し、ＭＩＣデータを求めた（表２９を参照されたい）。
【１０１３】
【表４８】
2020528399.tif 000261
2020528399.tif 000262
【１０１４】
上の明細書において述べた刊行物はすべて、参照により本明細書に援用される。本発明の実例となる実施形態について、付属の図面を参照しながら、本明細書において詳細に論じてきたが、本発明は、厳密な実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲及びその均等物によって規定される本発明の範囲から逸脱することなく、当業者によって種々の変更及び改変がその中で行われてもよいと理解される。
【１０１５】
（参考文献）
1. Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations, HM Government, London, 2014
2. L. L. Silver, Clin. Microbiol. Rev., 2011, 24, 71-109
3. M. A. Fischbach and C. T. Walsh, Science, 2009, 325, 1089-1093
4. K. Lewis, Nat Rev Drug Discov, 2013, 12, 371-387
5. K. K. Kumarasamy, M. A. Toleman, T. R. Walsh, J. Bagaria, F. Butt, R. Balakrishnan, U. Chaudhary, M. Doumith, C. G. Giske, S. Irfan, P. Krishnan, A. V. Kumar, S. Maharjan, S. Mushtaq, T. Noorie, D. L. Paterson, A. Pearson, C. Perry, R. Pike, B. Rao, U. Ray, J. B. Sarma, M. Sharma, E. Sheridan, M. a. Thirunarayan, J. Turton, S. Upadhyay, M. Warner, W. Welfare, D. M. Livermore and N. Woodford, Lancet Infect. Dis., 2010, 10, 597-602
6. M. L. Cristina, A. M. Spagnolo, P. Orlando, F. Perdelli, Rev. Med. Microbiol., 2013, 24, 104-112
7. L. L. Maragakis and T. M. Perl, Clin. Infect. Dis., 2008, 46, 1254-1263
8. D. E. Karageorgopoulos and M. E. Falagas, Lancet Infect. Dis., 2008, 8, 751-762
9. D. Brown, Nat Rev Drug Discov, 2015, 14, 821-32
10. M. A. Webber and L. J. V. Piddock, J. Antimicrob. Chemother., 2003, 51, 9-11
11. A. A. Neyfakh, V. E. Bidnenko and L. B. Chen, Proc. Natl. Acad. Sci., 1991, 88, 4781-4785
12. F. R. Stermitz, P. Lorenz, J. N. Tawara, L. a Zenewicz and K. Lewis, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 1433-1437
13. M. Stavri, L. J. V Piddock and S. Gibbons, J. Antimicrob. Chemother., 2007, 59, 1247-60
14. T. E. Renau, R. Leger, E. M. Flamme, J. Sangalang, M. W. She, and R. Yen, J. Med Chem., 1999, 42, 4928-31
15. S. Mullin, N. Mani and T. H. Grossman, Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48, 4171-4176
16. A. M. Bailey, I. T. Paulsen and L. J. V Piddock, Antimicrob. Agents Chemother., 2008, 52, 3604-3611
17. A. Mahamoud, J. Chevalier, A. Davin-Regli, J. Barbe and J. M. Pages, Curr. Drug Targets, 2006, 7, 843-847
18. D. Du, H. W. van Veen, and B. F. Luisi, Trends Microbiol., 2015, 23, 311-319
19. J.-M. M. Pages, L. Amaral, and S. Fanning, Curr. Med. Chem., 2011, 18, 2969-2980
20. H. M. Blumberg, D. Rimland, D. J. Carroll, P. Terry, and I. K. Wachsmuth, J. Infect. Dis., 1991, 163, 1279-1285
21. A. Dalhoff, Interdiscip. Perspect. Infect. Dis., 2012, 2012, 976273
22. L. Piddock, Nature Rev. Microbiol., 2006, 4, 629-636
23. K. Poole, Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2595-2599
24. R. Beyer, E. Pestova, J. J. Millichap, V. Stosor, G. A. Noskin, and L. R. Peterson, Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 798-801
25. J. F.Turton, et al. J. Clin Microbiol, 2005, 43, 3074-3082
26. J. F.Turton. et al. Clin Microbiol Infect, 2007, 13, 807-815
27. K. Smith, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54, 380-387
【図１】
2020528399.tif 000270
【図２】
2020528399.tif 000271
【図３】
2020528399.tif 000272
【図４−１】
2020528399.tif 000273
【図４−２】
2020528399.tif 000274
【図５−１】
2020528399.tif 000275
【図５−２】
2020528399.tif 000276
【図６−１】
2020528399.tif 000277
【図６−２】
2020528399.tif 000278
【図７−１】
2020528399.tif 000279
【図７−２】
2020528399.tif 000280
【図８−１】
2020528399.tif 000281
【図８−２】
2020528399.tif 000282
【図９−１】
2020528399.tif 000283
【図９−２】
2020528399.tif 000284
【図１０−１】
2020528399.tif 000285
【図１０−２】
2020528399.tif 000286
【図１１−１】
2020528399.tif 000287
【図１１−２】
2020528399.tif 000288
【図１２−１】
2020528399.tif 000289
【図１２−２】
2020528399.tif 000290
【図１３−１】
2020528399.tif 000291
【図１３−２】
2020528399.tif 000292
【図１４−１】
2020528399.tif 000293
【図１４−２】
2020528399.tif 000294
【図１５−１】
2020528399.tif 000295
【図１５−２】
2020528399.tif 000296
【図１６−１】
2020528399.tif 000297
【図１６−２】
2020528399.tif 000298
【図１７】
2020528399.tif 000299
【図１８】
2020528399.tif 000300
【図１９】
2020528399.tif 000301
【図２０】
2020528399.tif 000302
【図２１】
2020528399.tif 000303
【図２２】
2020528399.tif 000304
【図２３】
2020528399.tif 000305
【図２４】
2020528399.tif 000306
【図２５Ａ】
2020528399.tif 000307
【図２５Ｂ】
2020528399.tif 000308
【図２６】
2020528399.tif 000309
【図２７Ａ】
2020528399.tif 000310
【図２７Ｂ】
2020528399.tif 000311
【図２７Ｃ】
2020528399.tif 000312
【図２７Ｄ】
2020528399.tif 000313
【図２７Ｅ】
2020528399.tif 000314
【図２７Ｆ】
2020528399.tif 000315
【図２７Ｇ】
2020528399.tif 000316
【図２８】
2020528399.tif 000317
【図２９Ａ】
2020528399.tif 000318
【図２９Ｂ】
2020528399.tif 000319
【図３０】
2020528399.tif 000320
【図３１】
2020528399.tif 000321
【図３２】
2020528399.tif 000322
【図３３】
2020528399.tif 000323
【国際調査報告】
2020528399.tif 000324
2020528399.tif 000325
2020528399.tif 000326
2020528399.tif 000327
2020528399.tif 000328
2020528399.tif 000329