(57)【要約】  本発明は、心血管の障害及び病態を処置するための予防的又は治療的な方法における使用のための、(a)少なくとも1つの親油性ビタミン、又はそのアナログ及び誘導体、(b)少なくとも1つのマグネシウム塩、及び(c)少なくとも1つの鉄(III)の酸化物、錯体又は塩を含む有効量の混合物を含む、又はそれらからなる組成物に関する。
2020528888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
-  (a)K群のビタミン、又はそのアナログ及び誘導体、
(b)無機マグネシウム塩、並びに
(c)鉄(III)の酸化物、錯体又は塩、
を含む、又は代替的にそれらからなる有効量の混合物、
-  医薬品又は食品等級の添加剤、添加物及び/又は共配合剤
を含む、対象の血管石灰化を処置するための予防的又は治療的な方法における使用のための組成物であって、前記使用が、前記対象に前記組成物を投与することを含む、組成物。
【請求項２】
前記(c)鉄(III)の酸化物、錯体又は塩が、ショ糖脂肪酸エステル又はスクロエステル、レシチン、及び任意に、ゼラチン化又はアルファー化デンプンと共に配合された(c)鉄(III)の酸化物、錯体又は塩(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))である、請求項1に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記(a)K群のビタミンが、ビタミンK2、好ましくはメナキノン7(MK7)亜型のビタミンK2である、請求項1又は2に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記(b)無機マグネシウム塩が、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び塩化マグネシウム並びにその混合物、好ましくは炭酸マグネシウムから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記(c)鉄(III)の塩が、ピロリン酸鉄である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記(c)鉄(III)の塩が、ショ糖脂肪酸エステルE473又はスクロエステルE473、レシチンE322、及び任意に、アルファー化デンプンと共に配合されたピロリン酸鉄(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記組成物が、血管石灰化を伴う障害及び病態を処置するための予防的又は治療的な方法における使用のためのものである、請求項2から6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
血管石灰化を伴う前記障害又は病態が、大動脈狭窄症、高血圧、うっ血性心不全、心肥大及び心虚血から選択される、請求項7に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記組成物が、慢性腎疾患、糖尿病、大動脈狭窄症及び/又はアテローム性動脈硬化症を有する対象における、好ましくは慢性腎疾患を有する対象における使用のためのものである、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記投与が、経口経路を介して実施される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
-  (a)K群のビタミン、
(b)無機マグネシウム塩、並びに
(c)ショ糖脂肪酸エステル又はスクロエステル、レシチン、及び任意に、ゼラチン化又はアルファー化デンプンと共に配合された鉄(III)の酸化物、錯体又は塩(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))
を含む、又は代替的にそれらからなる有効量の混合物、並びに
-  医薬品又は食品等級の添加剤、添加物及び/又は共配合剤
を含む、組成物。
【請求項１２】
前記(a)K群のビタミンが、ビタミンK2、好ましくはメナキノン7(MK7)亜型のビタミンK2である、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
前記(b)無機マグネシウム塩が、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び塩化マグネシウム並びにその混合物、好ましくは炭酸マグネシウムから選択される、請求項11又は12に記載の組成物。
【請求項１４】
前記(c)鉄(III)の塩が、ショ糖脂肪酸エステルE473又はスクロエステルE473、レシチンE322、及び任意に、アルファー化デンプンと共に配合されたピロリン酸鉄(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))である、請求項11から13のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記混合物が、
(a)-  ビタミンK2、
(b)-  炭酸マグネシウム、
(c)-  ショ糖脂肪酸エステル又はスクロエステルE473、レシチンE322、及び任意に、ゼラチン化又はアルファー化デンプンと共に配合されたピロリン酸鉄(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))
を含む、又は代替的にそれらからなる、請求項11から14のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心血管器官(cardiovascular apparatus)の病態、疾患又は障害、特に血管石灰化に関連する病態、疾患及び障害の処置の方法における、及び/又は予防における使用のための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
「血管石灰化」(VC)は、血管骨化(VC)であり、すなわち、血管レベルでのカルシウム塩(例えば、リン酸カルシウム等)の沈着であり、これは、骨組織と同様に、組織内への血管の変形の発生を伴う無機化変化に一般的に続発する。VCは、保護的及び骨誘導的の両方で、異なるタンパク質が関与する血管壁の内膜(アテローム性動脈硬化症)及び中膜(中膜石灰化硬化症)に影響を与えることがある。
【０００３】
血管石灰化は、独立した病態の活性プロセスであるが、高い心血管死亡リスクに密接に関連している。臨床的観点から見ると、血管石灰化は内皮壁の硬化につながり、動脈コンプライアンスを低下させ、結果的に左心室肥大を発症し、冠動脈灌流を低下させる。この種の病態は、高齢者に多く見られるが、糖尿病、大動脈狭窄症、アテローム性動脈硬化症、及び慢性腎臓病等の特定の種類の病態においても見出される。
【０００４】
最新の科学的証拠は、血管石灰化が、マトリックスGlaタンパク質(MGP)の発現低下に主に起因するカルシウム塩の過剰沈着後に生じることを示している。MGPタンパク質は、Gla K2依存性タンパク質のファミリーのメンバーである小タンパク質であり、その主な役割は、カルシウムイオンとの高い親和性により、血管石灰化を予防すること及び骨組織の組織化に寄与することである。MGP合成は、骨組織、軟骨組織及び心臓組織等の様々な組織で観察及び確認された。更に、その発現は、血管レベルで形成されうるアテローム性動脈硬化プラークのレベルでも観察されている。血管のカルシウム代謝に関与する様々なタンパク質の中で、MGPは支配的な役割を果たしている。その作用は、まだ完全には解明されていないが、MGPが、動脈石灰化の強力な阻害剤であることが示されている。実際には、Keutel症候群、遺伝性MGP機能不全に罹患した対象は、広範な骨外性石灰化に冒されている。血管石灰化を阻害するための有効な代替メカニズムが今日まで開示されていないという事実によって、血管の健康のためにこのタンパク質が重要であることが実証されている。MGPタンパク質は、ビタミンK2に依存するタンパク質であり、すなわち活性化には、翻訳後修飾特にカルボキシル化が必要である(カルボキシル化反応の補助因子がビタミンK2であることが示されている)。活性化されると、MGPタンパク質は、血管平滑筋組織を含む様々な器官及び組織のレベルで、カルシウムが沈着し、結晶化するのを予防することができる。
【０００５】
患者の生存の危険因子である動脈石灰化の発症の最も高い発症率を有する慢性腎疾患の患者において、血管石灰化を予防又は遅延させることは特に重要である。
【０００６】
血管石灰化は心血管疾患の主要な危険因子であるが、効果的な処置は未だ発見されていない。このことにより、慢性腎疾患患者の動脈石灰化を予防又は遅延するために、MGP活性を刺激することができる組成物又は栄養複合体を、特に長期的な投与のために、使用できることの必要性が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2014/009806(A1)号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の一目的は、糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び慢性腎臓病等の病態を有する患者のために長期処置を通して有効であり、基本的に副作用のない、容易に忍容できる、血管石灰化を処置する及び/又は予防する方法における使用のための組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記の必要性に応じ、本発明は添付の特許請求の範囲に記載の使用のための組成物を提供する。
【００１０】
本発明の目的は、
-  (a)K群のビタミン、(b)無機マグネシウム塩、及び(c)鉄(III)の酸化物、錯体又は塩を含む、又はそれらからなる有効量の混合物、並びに
-  医薬品又は食品等級の添加剤(excipients)、添加物(additives)及び/又は共配合剤(co-formulant)
を含む組成物(医薬品組成物、栄養補助食品又は医療デバイスのための組成物、簡潔には本発明の組成物)である。
【００１１】
本発明の目的は、
-  (a)少なくとも1つのK群のビタミン、(b)少なくとも1つの無機マグネシウム塩、及び(c)少なくとも1つの鉄(III)の酸化物、錯体又は塩を含む、又はそれらからなる、ヒト対象における血管石灰化並びに血管石灰化を伴う障害、疾患及び病態を処置するための予防的又は治療的な方法における使用のための有効量の混合物であって、前記使用が組成物を前記対象に投与することを含む、有効量の混合物、並びに
-  医薬品又は食品等級の添加剤、添加物及び/又は共配合剤、
を含む、又はそれらからなる組成物(本発明の組成物)である。
【００１２】
本発明の文脈において、用語「組成物」は、医薬品組成物、栄養補助食品のための組成物、食品のための組成物又は医療デバイスのための組成物を含むことを意味する。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態は、以下及び添付の特許請求の範囲に示される詳細な記載から明らかになる。
【００１４】
大規模な実験の後に、本発明者らは、以下の物質からなる栄養複合体を考案した:
-  塩、錯体又は酸化鉄(ferrous oxide)(Fe(III))、好ましくはピロリン酸鉄、なお更に好ましくは、Pharmanutra S.p.A社製のスクロソミアル(Sucrosomial)鉄の形態(PHARMANUTRA S.P.A及びALESCO S.R.L.の氏名で商標登録されたSucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))、
-  マグネシウム塩、好ましくは塩化マグネシウム又は炭酸マグネシウム及びビタミンK2等のK群のビタミン(MK-7、ビタミンK2亜型メナキノン-7)。
【００１５】
これらの要素は、MGPの活性化を誘導すること、及び同時に、血管平滑筋組織レベルでカルシウムの沈殿及び結晶化を予防することに相乗的に作用する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】高レベルの無機リン酸(Pi)により誘導される血管石灰化の進行を遅延させることにおける本発明による組成物の有効性を試験するためのインビトロ実験モデルを示す図である。
【図２】Piによって誘導される細胞マトリックスにおけるカルシウム沈着物に対するMgCl2の保護効果を示すグラフである。
【図３】MgCl2での処置後に定性法(アリザリンレッド染色によるカルシウム沈着物の染色)によって得られる細胞培養物の画像を示す画像であり、血管平滑筋細胞(VSMC)におけるPiによって誘導される石灰化に対するMgCl2の保護効果を実証する。
【図４】Piによって誘導される細胞外カルシウム沈着物に対するピロリン酸鉄Fe4(P2O7)3の保護効果を示すグラフである。
【図５】ピロリン酸鉄での処置後の定性法(アリザリンレッド染色によるカルシウム沈着物の染色)によって得られる細胞培養物を示す画像である。
【図６】Piによって誘導される細胞外沈着物(石灰化の7日目)に対するMgCl2及びピロリン酸鉄の組み合わせの効果を示すグラフである。
【図７】Piによって誘導される細胞外沈着物(石灰化の7日目)に対するMgCl2及びピロリン酸鉄の組み合わせの効果を示すグラフである。
【図８】Piによって誘導される細胞外沈着物(石灰化の7日目)に対するMgCl2及びピロリン酸鉄の組み合わせの効果を示すグラフである。
【図９】VSMCにおける無機リン酸によって誘導される石灰化に対するMK-7の保護効果を示すグラフである。
【図１０】組成物の単一成分の効果について、VSMC培養物において無機リン酸により誘導される石灰化に対するスクロソミアル鉄/MK-7/MgCO3(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))の組み合わせの効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の範囲内で、「カルシウム」とは、リン酸カルシウム等の生理的レベルで産生される少なくとも1つのカルシウム塩を意味する。
【００１８】
本発明の範囲内で、病態又は障害の「処置の方法」とは、対象の健康の状態を回復すること、現在の健康の状態を維持すること、及び/又は前記健康の状態の悪化を予防することを目的とする療法を意味する。
【００１９】
本発明の範囲内で、病態又は障害の「予防」とは、対象におけるこのような病態又は障害の発病を予防すること、またそれだけでなく、病態学的状態又は以前から存在する障害の合併症又は影響等の発病を予防することを目的とする療法を意味する。
【００２０】
本発明による組成物は、ヒト対象又は獣医学的用途、例えば、限定されないが、イヌ、ネコ又は他の哺乳動物等のペットにおける使用のためであることが可能である。本発明による組成物は、ヒトにおける使用のためであることが好ましい。
【００２１】
特に断らない限り、本発明の範囲内で混合物における成分の割合及び量は、混合物の総質量に対するその成分の質量を指すことが意図される。
【００２２】
本発明の範囲内で、ビタミンKは、2-メチル-1,4-ナフトキノン誘導体である一連の化合物を意味する。
【００２３】
ビタミンKファミリーは、以下の3つの群に分かれる:
-  植物由来のビタミンK1又はフィロキノン(2-メチル-3-フィチル-1,4-ナフトキノン)であり、食品における最も一般的な形態である。
-  細菌由来のビタミンK2又はメナキノンであり、ヒトの腸管細菌叢、例えば、エシェリヒア属(大腸菌等)に属するもの等に通常見られる共生細菌によって合成される。メナキノンは、側鎖にあるイソプレノイド単位の数が異なる。
-  ビタミンK3又はメナジオン(脂溶性であり、合成由来である)並びにその水溶性亜硫酸水素誘導体である。
【００２４】
好ましい一実施形態では、本発明による組成物は、9つの亜型、その誘導体又はアナログのビタミンK2群のK群のビタミンを含む。
【００２５】
ビタミンK2(動物の主な保存形態)は、イソプレノイド鎖の長さが異なるいくつかの亜型を有する。これらのビタミンK2のホモログはメナキノン(MK)と呼ばれ、その側鎖のイソプレノイド残基の数によって特徴付けられる。メナキノンは、Mがメナキノンを表し、KがビタミンKを表し、nがイソプレノイド側鎖残基の数を表し、MK-nと略記される。例えば、メナキノン-4(略記MK-4)は、その側鎖に4つのイソプレン残基を有する。メナキノン-4(また、その4つのイソプレン残基からメナテトレノンとしても知られる)は、通常、4つのイソプレン単位を含有する不飽和ゲラニルゲラニル尾部でフィチル尾部を置換することでメナキノン-4を産生する、特定の動物組織(動脈壁、膵臓、及び精巣)においてビタミンK1からMK-4が合成されるため、動物生成物における最も一般的な種類のビタミンK2である。ビタミンK2のこのホモログは、ビタミンK1とは異なる酵素機能を有しうる。
【００２６】
メナキノン-7(MK-7)は、ヒト組織によって生成されないという点で、MK-4と異なる。MK-7は、大腸菌細菌によって結腸内のフィロキノン(K1)から変換されることが可能である。しかし、細菌によって合成されるメナキノン(MK-7)は、あらゆるビタミンKの状態に最低限度に寄与するようである。MK-4及びMK-7は、両方とも、骨の健康のための栄養補助食品における使用のために米国で承認されている。
【００２７】
特に好ましい一実施形態では、本発明による組成物は、ビタミンK2である、MK7ホモログを含む。
【００２８】
本発明による組成物は、ビタミンK2等のK群のビタミンに加えて、ヒト対象によって摂取されるために、又は獣医学的使用のために適切である、少なくとも1つの無機マグネシウム塩を含む。
【００２９】
非限定的な例として、前記塩は、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム又はそれらの混合物であることが可能である。
【００３０】
好ましくは、本発明による組成物において、無機マグネシウム塩は、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び塩化マグネシウムのいずれか、好ましくは酸化マグネシウム又は炭酸マグネシウムである。
【００３１】
代替的な実施形態では、本発明による組成物は、ビスグリシン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、ピドロ酸マグネシウム、又はこれらの混合物等の塩又は有機マグネシウム錯体を含有する。前記有機マグネシウム塩は、無機マグネシウム塩を置換して、又は無機マグネシウム塩に加えて、本発明の組成物に存在することが可能である。
【００３２】
代替的な実施形態では、本発明による組成物は、スクロソミアルマグネシウム(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))を含み、それは酸化マグネシウム又は無機マグネシウム塩、レシチン、スクロエステル(sucrester)、任意に米デンプン(任意にアルファー化)、及びリン酸三カルシウムからなる。前記スクロソミアルマグネシウム(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))は、無機マグネシウム塩の代わりに若しくは有機マグネシウム塩の代わりに、又は無機マグネシウム塩に加えて若しくは有機マグネシウム塩に加えて、本発明の組成物に存在することが可能である。
【００３３】
本発明による組成物は、K群のビタミン及び無機マグネシウム塩に加えて、少なくとも1つの鉄(Fe(III))の酸化物、錯体又は塩を含み、ヒト対象によって摂取されること又は獣医学的に使用されることに適する。
【００３４】
非限定的な例として、前記塩は、塩化物、硫酸塩、ピロリン酸塩、クエン酸塩、ビスグリシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、ポリマルトース及びそれらの混合物等の有機物又は無機物であることが可能である。本発明の範囲内で、「錯体」とは、少なくとも部分的に、イオン結合又は共有結合を形成せずに、1つ以上の鉄原子及び錯体を囲む1つ以上の原子、イオン又は分子(バインダー又は配位子)によって形成される配位錯体を意味する。
【００３５】
好ましくは、本発明による組成物は、少なくとも1つの鉄(III)塩を含む、より好ましくは、前記塩は、ピロリン酸鉄(III)(Fe4(P2O7)3)である。
【００３６】
好ましい一実施形態では、本発明による組成物において、(鉄(III))の塩、酸化物又は錯体は、対象による搬送及び吸収を容易にする「スクロソミアル」(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))の形態、すなわちスクロエステル及びレシチンによって形成される複合体の形態である。
【００３７】
本発明の文脈における用語「スクロソミアル鉄」(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))は、上記鉄の鉱物が、下記に開示される調製方法によって、処理及び配合される、鉄(III)の塩、酸化物又は錯体等の前記鉄の鉱物の配合物を指す。好ましくは、例えば、ピロリン酸鉄(III)等の鉄(III)の塩は、上記に開示される調製方法によって、他の物質と一緒に処理及び配合される場合、スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))が得られる。
【００３８】
換言すれば、本発明による組成物において、鉄(III)の塩、酸化物又は錯体は、ショ糖脂肪酸エステル又はスクロエステル(E473)、レシチン、及び任意に、ゼラチン化又はアルファー化デンプンと共に配合される。
【００３９】
本発明の文脈において、用語「スクロエステル、レシチンと共に配合された鉄(III)」及び「スクロエステル、レシチンと共の鉄(III)」は、同じ意味を有する。
【００４０】
非限定的な例としては、本明細書の組成物において、鉄の塩、酸化物又は錯体が、「スクロソミアル」(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))の形態にある場合、参照のために本明細書に含まれる、国際公開第2014/009806(A1)号で開示されるいずれかの方法によって調製することができる。具体的には、固体の形態で「スクロソミアル鉄」を調製するための第1の調製方法は、参照のために本出願に含まれる、国際公開第2014/009806(A1)号の7頁1行〜8頁20行に開示され、固体の形態で「スクロソミアル鉄」を調製するための第2の調製方法は、8頁22行〜10頁21行に開示され、参照の目的のために本出願に含まれる。最後に、液体の形態で「スクロソミアル鉄」を調製するための方法は、国際公開第2014/009806(A1)号の12頁21行〜14頁3行に開示され、参照の目的のために本出願に含まれる。
【００４１】
一実施形態では、本発明による組成物は、
-(a)K群のビタミン、好ましくはビタミンK2
(b)無機マグネシウム塩、好ましくは炭酸マグネシウム、及び
(c)(本発明で定義されるとおりの)スクロソミアル(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))の形態の鉄(III)の塩、酸化物又は錯体、すなわち、ショ糖脂肪酸エステル又はスクロエステル、レシチン、及び任意に、植物由来のゼラチン化又はアルファー化デンプンと共に配合された鉄(III)の塩、酸化物又は錯体、及び
-  医薬品又は食品等級の添加剤、添加物及び/又は共配合剤、
を含む、又はそれらからなる混合物、
を含む。
【００４２】
上記組成物は、血管石灰化及びそれを伴う障害、疾患及び病態を処置するための予防的又は治療的な方法における使用のためのものである。
【００４３】
スクロソミアル(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))の形態の鉄(鉄(III))の塩、酸化物又は錯体は、妊娠中の女性等の特に敏感な対象によって、より許容でき、容易に吸収されることがわかっている。
【００４４】
前記スクロソミアル鉄(III)(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))は、前記鉄(III)の塩、酸化物又は錯体と共に、以下に開示されるとおりのレシチンを含む。
【００４５】
レシチンは食品添加物E322である(官報の18.3.95のL61号に掲載された20.2.95の指令95/2/CE)。レシチンは、その化学的/物理的な特性のため、主に乳化機能を果たし、かつ、また天然の抗酸化物質が豊富であり、また二次的酸化防止剤機能も果たす。2008年8月27日の指令2008/84/CE(欧州共同体官報のL253号に掲載された)は、レシチンが食用に適合するとみなすのに必要とされるべき純度要件を規定する(E322):アセトンに不溶性(事実上レシチンの活性部分):最小60%、湿度:最大2%、酸性度:最大35、過酸化物価:最大10、トルエンに不溶性(事実上;不純物):最大0.3%。
【００４６】
化学的観点から、レシチンはリン酸、コリン、脂肪酸、グリセロール、糖脂質、トリグリセリド及びリン脂質の混合物である。リン脂質がその主な成分であり、それらはトリグリセリドの構造から誘導され、そこで分子に陰荷電、つまり極性を与えるリン酸基によって、脂肪酸が置換される。この分子はホスファチドという一般名を有する。より複雑な有機分子、一般的にはセリン、コリン、エタノールアミン、イノシトール又は単一の水素原子は、エステル結合によってリン酸基に結合して、それぞれホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール又はホスファチジン酸として知られるリン脂質を生じる。これらのうち厳密な意味のレシチンとして、ホスファチジルコリンを表すことが多い。リン脂質は、水によく溶ける水溶性極性頭部を特徴とするが、一方2つの飽和脂肪酸は、水溶性ではなく親油性である2つの非極性尾部を構成する。この種の分子は、両親媒性分子と呼ばれ、水及び脂質の存在下で、脂質と水分子との間に分散し、それらを乳化する。レシチンは天然の乳化剤である。
【００４７】
本発明の組成物は、加水分解レシチン又は酵素による加水分解レシチンを含有しない。
【００４８】
使用されるレシチンは非加水分解粉末レシチンであり、ヒマワリ、トウモロコシ又は大豆レシチンから選択することができる。使用されるレシチンは、1.5〜4.5%の間、好ましくは2〜4%の間、なお更に好ましくは2.5〜3.5%の間に含まれる含水量を有する粉末形態のレシチンである。有利なことに、使用されるレシチンはヒマワリ粉末レシチンである。
【００４９】
一実施形態では、ヒマワリレシチンが、20〜60質量%の間、好ましくは30〜50質量%の間、例えば、制限することなしに、Lecico GmbH社(ドイツ)の製品Lecico Sun(商標)CG450又はAlesco S.r.l.社の製品Lecifis Sun(商標)CG 45M007501におけるような約45質量%に含まれる質量のグルコースを含有する。
【００５０】
本発明の文脈において使用可能なヒマワリレシチンは、以下の質量による組成物(化学的物理的分析)を有することができる:ヒマワリレシチン40〜50質量%、炭水化物40〜50質量%(例えば約42質量%)、タンパク質6〜10質量%、灰分3〜8質量%、湿度2〜5質量%、及び他の流動剤0.5〜1.5質量%。
【００５１】
レシチンは、本発明の固体の組成物中に、0.1〜1.5質量%の間、好ましくは0.4〜1.0質量%の間、なお更に好ましくは0.50〜0.8質量%の間に含まれる質量で存在する。有利なことに、鉄(III)塩は、ピロリン酸鉄であり、レシチンは、ヒマワリ及び/又はトウモロコシレシチンである。
【００５２】
前記スクロソミアル鉄(III)(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))は、前記鉄(III)の塩、酸化物又は錯体をともなって、上記に開示される前記レシチンに加えて、以下に開示されるとおりのスクロエステルを含む。
【００５３】
本発明の固体又は液体の組成物は、上記に開示されるレシチンをともなって、ショ糖エステル又はスクロエステルを更に含む。
【００５４】
スクロエステルは、脂肪酸のエステル化によって、又は一般的にショ糖及び他の多糖類である炭水化物により脂肪酸のメチルエステルをエステル交換することによって得られ、このことにより、これらは脂肪酸ショ糖エステルとしても知られる(或いはショ糖脂肪酸エステル又は炭水化物脂肪酸エステル、簡潔にはショ糖エステルとして知られる)。これらの化合物の物理化学的特性は、エステル化脂肪酸の数及び種類に依存する。コードE473は、スクロエステルが欧州の法律で許可されている食品添加物であり、1996年2月27日のイタリアの省令D.M.209に準拠していることを示す。これらは本質的に乳化剤であり、脂肪酸相で水相のより高い安定性を測定するために添加される。
【００５５】
ショ糖エステルは、スクロエステル(E473)であり、HLB値が約14〜18、有利にはHLB値が約15又は16である非イオン性界面活性剤と共に本発明の組成物において使用され、乳化剤として使用される。
【００５６】
一実施形態では、スクロエステルE473は、植物由来の脂肪酸(ステアリン酸及びパルミチン酸)によるショ糖のエステル化により得られる70%のモノエステルを含有する。
【００５７】
本発明の文脈において使用可能なスクロエステルは、以下の質量による組成を有することができる:総エステル含有量が少なくとも90質量%、遊離脂肪酸含有量(オレイン酸等)が3質量%を超えない、遊離ショ糖含有量が2質量%を超えない、湿度が4質量%を超えない、酸性値が5を上回らない。
【００５８】
ショ糖エステル(ショ糖脂肪酸エステル)又はスクロエステルは、固体の組成物中に、10〜20質量%の間、好ましくは12.5〜18.5%質量%の間、なお更に好ましくは16〜18.0質量%の間に含まれる質量で存在する。
【００５９】
本発明の経口使用のための固体又は液体の組成物は、ジグリセロール脂肪酸エステルを含有しない。
【００６０】
本発明の固体又は液体の組成物は、K群のビタミン及び無機マグネシウム塩に加えて、好ましくは鉄(III)の塩、酸化物又は錯体、レシチンE322(非加水分解化及び非酵素的加水分解化)及びショ糖エステル又はスクロエステルE473を上記に示すとおりの質量で含む(すなわち、スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))。
【００６１】
好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、
(a)K群のビタミン、好ましくはビタミンK2
(b)無機マグネシウム塩、好ましくは炭酸マグネシウム、及び
(c)上記に示すとおりの質量の、レシチンE322(非加水分解化及び非酵素的加水分解化)、好ましくはヒマワリレシチン、及びショ糖脂肪酸エステルE473又はスクロエステルE473と共に配合されたピロリン酸鉄(III)(ピロリン酸鉄のスクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))
を含む、又はそれらからなる有効量の混合物を含む。
【００６２】
前記スクロソミアル鉄(III)(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))は、鉄(III)の塩、酸化物又は錯体と共に、前記スクロエステル及び前記レシチンに加えて、以下に開示されるとおりの植物由来のゼラチン化又はアルファー化デンプンも含むことができる。
【００６３】
好ましい一実施形態では、本発明の固体又は液体組成物は、植物由来のゼラチン化又はアルファー化デンプンを更に含むことができる。
【００６４】
植物由来のデンプンは、米デンプン又はトウモロコシデンプンから選択される。有利なことに、デンプンは米デンプンである。有利なことに、米デンプンは天然のゼラチン化又はアルファー化米デンプンである。
【００６５】
本発明の組成物に使用可能であるアルファー化米デンプンは、下記の化学的/物理的特徴を有することができる:湿度が7%を超えない、タンパク質含有量が1%を上回らない、灰分が1%を上回らない、pH(10%溶液)が5.5〜7.5の間に含まれる、密度が0.40〜0.48g/cm3、最小デンプン含有量が97%、及び脂肪酸含有量が0.1%上回らない。植物由来のゼラチン化又はアルファー化デンプンは、スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))(すなわち、鉄の塩、酸化物又は錯体+レシチン+スクロエステル(E473))が存在する総質量の15〜40質量%の間、好ましくは20〜35質量%の間、なお更に好ましくは25〜30質量%の間に含まれる質量で固体組成物中に存在する。
【００６６】
非限定的な例として、前記植物由来のデンプンを含む組成物は、国際公開第2014/009806(A1)号で開示される方法のいずれかによって調製することができ、これは本明細書にて参照のために含まれる(前記で引用した段落を参照)。
【００６７】
第1の方法は、非限定的な例として、鉄(III)塩、レシチン及び植物由来のゼラチン化又はアルファー化デンプンを含む、又はそれらからなる固体組成物が調製されることを可能にする。
【００６８】
本発明の前記第1の方法は、鉄塩が、前記レシチン及び/又は前記植物デンプンで被覆される、包装される、又はカプセル化される一連の処理工程を含む、又はそれからなる。
【００６９】
鉄(III)のピロリン酸塩は、前記レシチン及び/又は前記植物デンプンに接触して配置される。固体粉末又は顆粒状の塩は、3質量%未満の含水量を有する。
【００７０】
鉄(III)カチオンを含有する鉄塩は、50〜90質量%の間、好ましくは60〜80質量%の間、なお更に好ましくは70〜75質量%の間に含まれる質量で使用される。
【００７１】
有利なことに、塩は鉄(III)塩である。有利なことに、鉄塩(III)は上記の特徴を有するピロリン酸鉄である。
【００７２】
使用されるレシチンは上記の特徴を有する。
【００７３】
様々な成分の処理時間は、1〜60分の間、好ましくは10〜50分の間、なお更に好ましくは20〜40分の間に含まれる。
【００７４】
使用されるレシチンは、ヒマワリレシチン又はトウモロコシレシチン又は大豆レシチンから選択することができる。使用されるレシチンは、1.5〜4.5%の間、好ましくは2〜4%の間、なお更に好ましくは2.5〜3.5%の間に含まれる含水量を有する粉末形態のレシチンである。有利なことに、使用されるレシチンはヒマワリ粉末レシチンである。
【００７５】
本発明の経口使用についての固体組成物の調製のための前記第1の方法では、加水分解レシチンは使用されず、酵素的様式で加水分解されるレシチンも使用されない。
【００７６】
レシチンは、0.1〜1.5質量%の間、好ましくは0.4〜1.0質量%の間、なお更に好ましくは0.50〜0.8質量%の間に含まれる質量で、本発明の固体組成物中に存在する。
【００７７】
レシチンは、前記鉄塩に接触して用いられ、前記塩に均等に分散する。
【００７８】
植物由来のゼラチン化又はアルファー化デンプンは、米デンプン又はトウモロコシデンプンから選択される。
【００７９】
有利なことに、デンプンは米デンプンである。有利なことに、米デンプンはゼラチン化又はアルファー化された天然の米デンプンである。植物由来のデンプンは、上記に開示される特徴を有する。
【００８０】
デンプンは、15〜40質量%の間、好ましくは20〜35質量%の間、なお更に好ましくは25〜30質量%の間に含まれる質量で、本発明の固体組成物中に存在する。
【００８１】
ゼラチン化又はアルファー化デンプンの形態のデンプンは、より流体的及び流動可能な利点を有し、誤差又は質量変化を生じることなく、正確に投与することができる。更にデンプンは、より一様で均一に分散する。最後に、アルファー化デンプンは、その得られる化合物が15〜30℃の間(1気圧)、好ましくは20〜25℃の間、なお更に好ましくは18〜23℃の間に含まれる温度でより溶解するため、塩の生物学的利用性、つまり前記塩に含有されるカチオンの生物学的利用性を改善する。
【００８２】
前記第1の調製方法の最後には、上記に示す質量で、鉄(III)塩、レシチン(非加水分解化及び非酵素的加水分解化)及び植物由来のアルファー化デンプンを含む、又はそれらからなる本発明の固体組成物が得られる。特に、前記第1の調製方法から、上記に示す質量で、鉄(III)のピロリン酸塩、ヒマワリレシチン(非加水分解化及び非酵素的加水分解化)及びアルファー化米デンプンを含む、又はそれらからなる本発明の固体組成物が得られる。
【００８３】
本出願人は塩の生物学的利用性、つまり前記塩に含有されるカチオンの生物学的利用性を更に改善するために、本発明の固体組成物を調製するための方法において使用されるレシチンの質量は、できるだけ分量を低減することができることを見出した。
【００８４】
更に、本出願人は、塩の生物学的利用性、つまり前記塩に含有されるカチオンの生物学的利用性を更に改善するために、レシチンの質量を低減することにともなって、ショ糖エステル又はスクロエステルのある質量で使用することが好ましいことを見出した。
【００８５】
本発明の組成物を、固体形態の組成物を調製するための第2の方法で、制限されることなく、調製することができる。
【００８６】
本発明の第2の方法は、鉄塩、ショ糖エステル又はスクロエステル、レシチン及びゼラチン化又はアルファー化デンプンを含む、又はそれらからなる固体組成物を調製することに関する。
【００８７】
本発明の前記第2の方法は、カチオンの安定性及び生物学的利用性を改善するように、鉄の周りにコーティング又はカプセル化を作成するために設計された技術を含む、又はそれからなる。
【００８８】
実際には、前記第2の方法は、鉄塩、ショ糖エステル又はスクロエステル、レシチン及びゼラチン化又はアルファー化デンプンを含む凝集体又は顆粒体の形成を提供する。これらのすべての成分は、上記で特定される特徴を有する。
【００８９】
ショ糖エステル又はスクロエステル及びレシチンは、塩、つまり前記塩に含有される鉄カチオンの消費を増加させる機能を有する。レシチン及びデンプンを混合することは、前記塩に含有される鉄カチオンを胃酸から保護及び遮蔽することができる「キメラ」凝集体の形成を生じる。
【００９０】
鉄(III)カチオンを含有する鉄塩は、30〜70質量%の間、好ましくは40〜60質量%の間、なお更に好ましくは50〜55質量%の間に含まれる質量で使用される。
【００９１】
使用される鉄塩は上記の特徴を有する。有利なことに、塩は鉄(III)塩である。有利なことに、鉄(III)塩はピロリン酸鉄である。
【００９２】
処理時間は、1〜60分の間、好ましくは10〜50分の間、なお更に好ましくは20〜40分の間に含まれる。
【００９３】
ショ糖エステル又はスクロエステルは、10〜30質量%、好ましくは15〜25質量%、なお更に好ましくは16〜20質量%に含まれる質量で存在する。
【００９４】
使用されるレシチンは、ヒマワリレシチン又はトウモロコシレシチン又は大豆レシチンである。使用されるレシチンは、1.5〜4.5%の間、好ましくは2〜4%の間、なお更に好ましくは2.5〜3.5%の間に含まれる含水量を有する粉末形態のレシチンである。有利なことに、使用されるレシチンはヒマワリ粉末レシチンである。使用されるレシチンは上記の特徴を有する。
【００９５】
レシチンは、0.1〜1.5質量%の間、好ましくは0.4〜1.0質量%の間、なお更に好ましくは0.5〜0.8質量%の間に含まれる質量で存在する。
【００９６】
レシチンが前記顆粒又は粉末に接触して用いられる場合、レシチンは顆粒又は粉末の外側表面上に分散する。
【００９７】
その後に、米デンプン又はトウモロコシデンプンから選択される植物由来のゼラチン化又はアルファー化デンプンが使用される。有利なことに、デンプンは米デンプンである。有利なことに、米デンプンは天然のゼラチン化又はアルファー化米デンプンである。使用されるデンプンは上記の特徴を有する。
【００９８】
デンプンは、15〜40質量%の間、好ましくは20〜35質量%の間、なお更に好ましくは25〜30質量%の間に含まれる質量で、本発明の固体組成物中に存在する。
【００９９】
ゼラチン化又はアルファー化デンプンは当業者に既知の装置及び技術を用いて調製される。
【０１００】
一実施形態では、本発明の最終固体組成物の質量のうち、レシチンは、0.48〜0.62質量%の間に含まれる質量で使用され、一方ショ糖エステル又はスクロエステルは、16.5〜18.5質量%の間に含まれる質量で使用される。これらの組み合わせにより、対象となる前記塩に含有されるカチオンの生物学的利用性を増加させることが可能となる。
【０１０１】
前記第2の調製方法の最後には、上記に示す質量で、鉄(III)塩、ショ糖エステル又はスクロエステル、レシチン(非加水分解化及び非酵素的加水分解化)及び植物由来のアルファー化デンプンを含む、又はそれらからなる本発明の固体組成物が得られる。
【０１０２】
特に、前記第2の調製方法により、上記に示す質量で、鉄(III)のピロリン酸塩、ショ糖エステル又はスクロエステルE473、ヒマワリレシチン(非加水分解化及び非酵素的加水分解化)及びアルファー化米デンプンを含む、又はそれらからなる本発明の固体組成物が得られる。
【０１０３】
本発明の固体組成物は、8〜16ミクロンの間、好ましくは10〜14ミクロンの間、より更に好ましくは11〜13ミクロンの間に含まれる粒度(利用可能な装置及び技術を用いて測定される平均粒度として定義される)を有する。本発明の固体組成物は、60mg/g〜140mg/gの間、好ましくは80mg/g〜120mg/gの間、なお更に好ましくは90mg/g〜110mg/gの間に含まれる鉄(III)含有量を有する。
【０１０４】
本発明の液体組成物は、水、鉄塩、レシチン、ショ糖エステル又はスクロエステル及びグアーガムを含む、又はそれらからなる。これらのすべての成分は、上記で特定される特徴を有する。
【０１０５】
本発明の液体組成物は、加水分解レシチン又は酵素による加水分解レシチンを含有しない。
【０１０６】
本発明の液体組成物は、ジグリセロール脂肪酸エステルを含有しない。
【０１０７】
本発明の液体組成物は、1.01〜1.12g/mlの間、好ましくは1.02〜1.10g/mlの間、なお更に好ましくは1.03〜1.08g/mlの間に含まれる粘度(標準的な条件で、既知の装置及び技術によって測定)を有する。
【０１０８】
本発明の液体組成物は、上記で記載の特性を有する鉄塩を含む。鉄塩は鉄III塩(鉄塩(III))である。有利なことに、鉄(III)塩はピロリン酸鉄である。
【０１０９】
本発明の液体組成物は、液体組成物の質量のうちの、1〜10質量%の間、好ましくは2〜8質量%の間、なお更に好ましくは4〜6質量%の間に含まれる質量で鉄塩を含有する。
【０１１０】
本発明の液体組成物は、上記に開示される特徴を有する、ショ糖エステル又はスクロエステルを更に含む。
【０１１１】
ショ糖エステル又はスクロエステルE473は、本発明の前記液体組成物に、液体組成物の質量のうちの0.10〜5質量%の間、好ましくは0.5〜4質量%の間、なお更に好ましくは1〜3質量%の間に含まれる質量で存在する。
【０１１２】
本発明の液体組成物は、上記で特定される特徴を有するレシチンを更に含む。
【０１１３】
E322のレシチンは、ヒマワリレシチン又はトウモロコシレシチン又は大豆レシチンから選択することができる。有利なことに、使用されるレシチンはヒマワリレシチンである。
【０１１４】
一実施形態では、ヒマワリレシチンは、20〜60質量%の間、好ましくは30〜50質量%の間、例えば、Lecico GmbH社(ドイツ)の製品Lecico Sun(商標)CG450又はAlesco S.r.l.社の製品Lecifis Sun(商標)CG 45M007501におけるような45質量%に含まれる質量のグルコースを含有する。
【０１１５】
本発明の文脈において使用可能なヒマワリレシチンは、以下の質量による組成を有することができる(化学的物理的分析):ヒマワリレシチン40〜50質量%、炭水化物40〜50質量%(例えば、炭水化物42質量%)、タンパク質6〜10質量%、灰分3〜8質量%、湿度2〜5質量%、及び他の流動剤0.5〜1.5質量%。
【０１１６】
レシチンは、前記液体組成物に、液体組成物の質量のうちの0.1〜4質量%の間、好ましくは0.5〜3.5質量%の間、なお更に好ましくは1.5〜2.5質量%の間に含まれる質量で存在する。
【０１１７】
本発明の液体組成物は、グアーガムを更に含む。
【０１１８】
グアーガムは、本発明の前記液体組成物に、液体組成物の質量のうちの0.1〜5質量%の間、好ましくは0.2〜4質量%の間、なお更に好ましくは0.4〜2質量%の間に含まれる質量で存在する。
【０１１９】
一実施形態では、グアーガムは、市販されているものから選択され、3000〜4500の間、好ましくは3500〜4000の間に含まれる粘度(cPs、2時間)を有し、デンプンなしであり、例えば7である、5〜9の間、好ましくは6〜8の間に含まれる酸に不溶性の物質を含有し、2.5〜4%の間、好ましくは3〜3.5%の間に含まれるR.U.A.を有し、例えば200である、100〜300の間、好ましくは150〜250の間に含まれる粒度分布を有する。
【０１２０】
一実施形態では、本発明による液体鉄組成物は、水から調製される。水は90質量%、又は92質量%、又は94質量%の質量で存在する。水は、15〜45℃の間(1気圧)、好ましくは20〜35℃の間、なお更に好ましくは25〜30℃の間に含まれる温度で撹拌され続ける。
【０１２１】
その後、ショ糖エステル又はスクロエステル、レシチン、グアーガム及び鉄(III)塩(上記に開示される特徴を有する)が、下記に特定される量で添加される。ショ糖エステル又はスクロエステルは、液体組成物の質量のうちの、0.10〜5質量%の間、好ましくは0.5〜4質量%の間、なお更に好ましくは1〜3質量%の間に含まれる質量で存在する。
【０１２２】
水及びショ糖エステル又はスクロエステルは、15〜45℃の間(1気圧)、好ましくは20〜35℃の間、なお更に好ましくは25〜30℃の間に含まれる温度で透明な溶液/懸濁液を生じる。
【０１２３】
処理時間は、1〜60分の間、好ましくは10〜50分の間、なお更に好ましくは20〜40分の間に含まれる。
【０１２４】
レシチン(上記に開示される特徴を有する)は、液体組成物の質量のうちの、0.1〜4質量%の間、好ましくは0.5〜3.5質量%の間、なお更に好ましくは1.5〜2.5質量%の間に含まれる質量で使用される。
【０１２５】
水、ショ糖エステル又はスクロエステル及びレシチンは、15〜45℃の間(1気圧)、好ましくは20〜35℃の間、なお更に好ましくは25〜30℃の間に含まれる温度で透明な溶液/懸濁液を生じる。
【０１２６】
グアーガム(上記に開示される特徴を有する)は、液体組成物の質量のうちの、0.1〜5質量%の間、好ましくは0.2〜4質量%の間、なお更に好ましくは0.4〜2質量%の間に含まれる質量で使用される。
【０１２７】
水、ショ糖エステル又はスクロエステル、レシチン及びグアーガムは、15〜45℃の間(1気圧)、好ましくは20〜35℃の間、なお更に好ましくは25〜30℃の間に含まれる温度で透明な溶液/懸濁液を生じる。
【０１２８】
液体組成物の質量のうちの、1〜10質量%の間、好ましくは2〜8質量%の間、なお更に好ましくは4〜6質量%の間に含まれる質量の、前記鉄塩(上記に開示される特徴を有する)。
【０１２９】
処理の最後には、乳白色の溶液又は均質な懸濁液が得られる。動作温度は、15〜45℃(1気圧)の間、好ましくは20〜35℃の間、なお更に好ましくは25〜30℃の間に含まれる。処理時間は、1〜60分の間、好ましくは20〜50分の間、なお更に好ましくは30〜40分の間に含まれる。
【０１３０】
その後、液体組成物は、熱処理、例えば低温殺菌が施される。実際には、20〜25℃の間に含まれる温度である液体組成物は、約110℃の温度に加熱され、次いで約25〜30℃の温度に冷却される。熱処理段階は、1〜3分の間継続する。
【０１３１】
前記液体組成物を調製するための前記方法の最後には、上記に示す質量で、水、鉄(III)塩、ショ糖エステル又はスクロエステル、レシチン(非加水分解化及び非酵素的加水分解化)及びグアーガムを含む、又はそれらからなる本発明の液体組成物が得られる。
【０１３２】
特に、前記調製方法から、上記に示す質量で、水、鉄(III)のピロリン酸塩、ショ糖エステル又はスクロエステルE473、ヒマワリレシチン(非加水分解化及び非酵素的加水分解化)及びグアーガムを含む、又はそれらからなる、スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))を含む液体組成物が得られる。
【０１３３】
本発明の経口使用のための固体組成物(前記第1及び第2の方法によって得られる)は、固体状態(顆粒体、凝集体又は粉末)の原料であり、その後、薬学的に許容される添加物及び添加剤と混合され、丸剤、錠剤、カプセル剤、サシェ剤等の経口使用のための医薬品形態を生成する。
【０１３４】
本発明の経口使用のための液体組成物は、薬学的に許容される芳香剤、添加剤及び添加物と混合され、経口使用のための液体シロップ又は懸濁液を生成する。
【０１３５】
一実施形態では、本発明の固体又は液体の組成物は、上記に示す質量で、K群のビタミン及び無機マグネシウム塩に加えて、少なくとも1つの鉄(III)の塩、酸化物又は錯体、レシチンE322(非加水分解化及び非酵素的加水分解化)、ショ糖エステル又はスクロエステルE473及び植物由来のデンプン(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))を含む。
【０１３６】
一実施形態では、本発明の固体又は液体の組成物は、上記に示す質量で、K群のビタミン及び無機マグネシウム塩に加えて、少なくとも1つの鉄(III)のピロリン酸塩又は酸化物、ヒマワリレシチン(非加水分解化及び非酵素性加水分解化)、ショ糖エステル又はスクロエステルE473及びアルファー化米デンプン(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))を含む。
【０１３７】
好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、
(a)K群のビタミン、好ましくはビタミンK2
(b)無機マグネシウム塩、好ましくは炭酸マグネシウム、及び
(c)上記に示すとおりの質量で、レシチンE322(非加水分解化及び非酵素性加水分解化)、好ましくはヒマワリ、ショ糖脂肪酸エステルE473又はスクロエステルE473及び植物由来のゼラチン化又はアルファー化デンプンと共に配合された鉄(III)の塩、酸化物又は錯体、好ましくはピロリン酸鉄(III)(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))
を含む、又はそれらからなる有効量の混合物を含む。
【０１３８】
好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、(a)ビタミンK2、好ましくは亜型メナキノン-7(MK7)
(b)炭酸マグネシウム、及び
(c)ヒマワリレシチンE322、ショ糖脂肪酸エステルE473又はスクロエステルE473及び植物由来のアルファー化デンプンと共に配合されたピロリン酸鉄(III)(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))、
を含む、又はそれらからなる有効量の混合物を含む。
【０１３９】
好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、以下の質量の3つの成分(a)、(b)、(c)の混合物を含む:
(a)組成物の総質量に対して、30mcg〜200マイクログラム(mcg)の間、好ましくは50mcg〜150mcgの間、更に好ましくは80mcg〜120mcgの間の範囲に含まれる質量のビタミンK2亜型メナキノン-7(MK7)、
(b)組成物の総質量に対して、30mg〜200mgの間、好ましくは50mg〜150mgの間、更に好ましくは80mg〜120mgの間の範囲に含まれる質量の炭酸マグネシウム、及び
(c)組成物の総質量に対して、1mg〜60mgの間、好ましくは10mg〜50mgの間、より好ましくは20mg〜40mgの間の範囲に含まれるスクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標)の質量での、ヒマワリレシチンE322、ショ糖脂肪酸エステルE473又はスクロエステルE473及び植物由来のアルファー化デンプンと共に配合されたピロリン酸鉄(III)(スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))。
【０１４０】
好ましくは、上記量の3つの成分(a)、(b)及び(c)は、1日の投与量として対象に投与される3つの成分の質量として理解されるべきである。
【０１４１】
本発明による処置は、有効成分(a)〜(c)の前記投与を含み、他の成分が存在する場合は同時に実施することができ、例えば単一の配合物で、又は迅速な連続で、例えば任意の順序で、近く連続した時間(例えば1〜10分内)で2つの異なる組成物において、対象によって2つ以上の配合物を介して摂取される。
【０１４２】
好ましい一実施形態では、組成物(本発明の組成物)は、例えば上記に開示される組成物を含有する、コーティングされうる丸剤又は錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、食料品の形態で、又は当業者に既知の他のいずれかの形態で対象へ経口的に投与される。
【０１４３】
本発明による組成物又は使用のための組成物は、上記で特定される活性成分に加えて、一般的に使用され、当業者に既知なものの中から少なくとも1つの添加剤等の少なくとも1つの不活性成分を含む。
【０１４４】
「不活性成分」とは、医薬品、食物又は栄養補助食品の形態の生産を補助するいずれかの物質、又は物質の組み合わせを意味し、最終生成物中に見出され、それらの安定性、放出性又は他の特徴を修飾することが可能であるが、活性成分ではない。
【０１４５】
医薬品、栄養補助食品又は食品産業における当業者に既知の配合物としてのこのような成分の非限定的な例は、賦形剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤、界面活性剤、酸化防止剤、甘味料、結合剤、脱凝集剤、抗凝集剤、酸性化剤等の添加剤である。
【０１４６】
好ましい一実施形態では、本発明による組成物又は使用のための組成物は、上記に開示される成分に加えて、天然由来又は合成由来の少なくとも1つの更なる活性成分を含む、又は含むことができる。前記活性成分の非制限的な例は、ビタミンB1等のビタミンである。
【０１４７】
本発明の一実施形態では、上記に示すとおりの組成物が、大動脈狭窄症、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大及び心虚血の少なくとも1つである血管石灰化を伴う障害又は病態の処置の方法における使用のためのものである。
【０１４８】
本発明の一実施形態では、上記に示すとおりの組成物が、慢性腎疾患、糖尿病、大動脈狭窄症及び/又はアテローム性動脈硬化症を有する対象における、好ましくは慢性腎疾患を有する対象における使用のためのものである。
【０１４９】
本発明では、「慢性腎疾患」又は慢性腎疾患(CKD)は、経時的な腎機能の進行性の喪失を特徴とする重篤な医学的状態として定義される。慢性腎疾患は、基礎病態に関係なく、特定の研究所、器具又は解剖学的若しくは病態学的な所見によって明らかにされる腎損傷の存在、又は少なくとも3カ月間続いた腎機能の減少としても定義される(腎臓財団の国のガイドライン、米国、2017年)。CKDの2つの主な原因は、高血圧と共に糖尿病であり、この場合の3分の2にあたる。
【０１５０】
更に、本発明の目的は、本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、血管石灰化及び血管石灰化を伴う障害又は病態の処置の方法である。血管石灰化を伴う前記障害又は病態は、大動脈狭窄症、高血圧、うっ血性心不全、心肥大及び心虚血の少なくとも1つである。
【０１５１】
上記に定義されるとおり、本発明の組成物は、医薬品組成物、食料品又は栄養補助食品又は医療デバイスのための組成物でありうる。
【０１５２】
本発明の目的は、(a)少なくとも1つのK群のビタミン、(b)少なくとも1つの無機マグネシウム塩、及び(c)少なくとも1つの鉄(III)の酸化物、錯体又は塩、を含む、又はそれらからなる有効量の混合物を含む組成物(本発明の組成物)を含む、又はそれらからなる医薬品組成物、栄養補助食品又は医療デバイスのための組成物である。
【０１５３】
本発明の文脈において、用語「医療デバイス」は、1997年2月24日のイタリア政令、第46号による意味で使用され、すなわち、医療デバイスは、単独使用であろうと、組み合わせの使用であろうと、疾患の診断、予防、監視、処置又は軽減の目的のためにヒトに使用されるための、製造業者により企図される物質又は別の生成物を指し、それは、薬理学的手段又は免疫学的手段又は代謝手段によって、企図されるその主作用を人体内又は人体上に及ぼさないが、そのような手段によって、その機能を補助することが可能である。
【０１５４】
上記に定義されるとおり、スクロソミアル鉄(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))は、固体又は液体あることが可能であり、好ましくは固体形態である。
【０１５５】
上記に定義されるとおり、本発明の組成物は、固体又は液体又は半固体であることが可能であり、好ましくは固体形態である。
【０１５６】
本発明の医薬品組成物、栄養補助食品又は医療デバイスのための組成物は、例えば懸濁液又はゲル等の固体、液体又は半固体であることが可能であり、食品配合物、医薬品配合物又は栄養補給食品配合物の分野の当業者に公知のいずれかの形態であることが可能であり、非限定的な例としては、口内若しくは水に少なくとも部分的に溶解性であるカプセル、錠剤、又は粉末の形態における、顆粒、ペレット又は微粒子等であり、任意に、サシェ又はカプセル(ミニタブレット)、液体又は半固体の調製剤、ゲル、懸濁液、水溶液、二相液体系及び等価の形態に含有される。
【０１５７】
好ましくは、本発明の医薬品組成物、栄養補助食品又は医療デバイスのための組成物は固体形態である。
【０１５８】
本発明による医薬品組成物、栄養補助食品又は医療デバイスのための組成物は、好ましくは下記の成分を含む:
(a)ビタミンK2、
(b)酸化マグネシウム、
(c)ピロリン酸鉄、及び任意に、
(d)スクロエステルE473、
(e)レシチン。
【０１５９】
非限定的な例として、本発明による組成物は、
ビタミンK2:30〜180マイクログラム(mcg)、
マグネシウム:50mg〜450mg、例えば100mg〜400mg、
鉄:10mg〜105mg、例えば10mg〜30mg、
を含有することができる。
【０１６０】
本発明の目的は、更に、このような非療法的処置を必要とする対象における、血管石灰化の非療法的処置及びそれを伴う障害及び病態の非療法的処置のための(上記で定義のとおり)本発明の組成物の非療法的使用である。
【０１６１】
好ましくは、前記血管石灰化を伴う前記障害及び病態は、大動脈狭窄症、高血圧、うっ血性心不全、心肥大及び心虚血の少なくとも1つである。
【０１６２】
好ましくは、本発明の組成物の前記非療法的使用は、慢性腎疾患、糖尿病、大動脈狭窄症及び/又はアテローム性動脈硬化症を有する対象、好ましくは慢性腎疾患を有する対象に適用される。
【０１６３】
本発明の実施形態は以下に記載される(RP番号)
RP1.-  (a)少なくとも1つのK群のビタミン又はそのアナログ及び誘導体、(b)少なくとも1つの無機マグネシウム塩、及び(c)少なくとも1つの鉄(III)の酸化物、錯体又は塩、を含む有効量の混合物、
-  医薬品又は食品等級の添加剤、添加物及び/又は共配合剤
を含む、又はそれらからなる、対象の血管石灰化及びそれを伴う障害及び病態の予防的又は治療的な処置における使用のための組成物であって、前記使用が前記対象へ組成物を投与することを含む、組成物。
【０１６４】
RP2.少なくとも1つのビタミン群がビタミンK2である、RP1に記載の使用のための組成物。
【０１６５】
RP3.無機マグネシウム塩が、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び塩化マグネシウム並びにその混合物のいずれか1つである、好ましくは酸化マグネシウムである、RP1又はRP2の少なくともいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【０１６６】
RP4.鉄塩が、ピロリン酸鉄である、RP1からRP3の少なくともいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【０１６７】
RP5.ピロリン酸鉄が、ショ糖脂肪酸エステル、すなわちスクロエステル(E473)、レシチン、及び任意に、アルファー化デンプンをともなう、RP4に記載の使用のための組成物。
【０１６８】
RP6.前記投与が、経口経路を介して実施される、RP1からRP5の少なくともいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【０１６９】
RP7.血管石灰化を伴う障害又は病態が、大動脈狭窄症、高血圧、うっ血性心不全、心肥大及び心虚血の少なくともいずれか1つである、RP1からRP6の少なくともいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【０１７０】
RP8.慢性腎疾患、糖尿病、大動脈狭窄症及び/又はアテローム性動脈硬化症を有する対象における使用、好ましくは慢性腎疾患を有する対象における使用のための、RP1からRP7の少なくともいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【０１７１】
RP9.-  (a)少なくとも1つのK群のビタミン、(b)少なくとも1つの無機マグネシウム塩、及び(c)少なくとも1つの鉄(III)の酸化物、錯体又は塩、を含む有効量の混合物を含む、又はそれらからなる組成物、及び
-  医薬品又は食品等級の添加剤、添加物及び/又は共配合剤、
を含む、医薬品組成物、栄養補助食品又は医療デバイス。
【０１７２】
RP10.以下を含むRP9に記載の医薬品組成物、栄養補助食品又は医療デバイス:
(a)-  ビタミンK2、
(b)-  酸化マグネシウム、
(c)-  ピロリン酸鉄、及び任意に、
(d)スクロエステルE473、
(e)レシチン。
【実施例】
【０１７３】
以下の実験の部は、本発明の範囲を制限することなく、本発明の実用的な実施形態の実施例を提供する。
【０１７４】
実験の部
(I)様々な実験は、本発明による組成物(MgCl2、Fe4(P2O7)3及びMK-7を含む)の有効性を試験するためにインビトロで、リン酸ナトリウム(Pi)の高レベルによって誘導される血管石灰化の進行を遅延させることについて実施された。実験モデルは、ラットの大動脈から除去された血管平滑筋細胞(VSMC)(一次細胞)からなり、それらを石灰化へ誘導するために、5mMのNa3PO4(Pi)で7日間刺激した。
【０１７５】
石灰化モデルは、培養細胞の密集度が80%を超えた時点で(この時点を0日として定義する)、Pi 5mM、並びにMgCl2、Fe4(P2O7)3処置剤及びMK-7の追加を伴う。7日には、細胞外カルシウム沈着物に対する処置の効果を定性的組織学的方法(アリザリンレッド染色によるカルシウム沈着物の染色)及び分光光度法によって細胞内カルシウムの量を測定することによる定量的方法の両方により分析した。それぞれの実験の種類を、少なくとも3回繰り返し、それぞれの状態を1回の実験ごとに少なくとも3回試験した。
【０１７６】
最初に、石灰化に対する個々の化合物の効果、特にMgCl2及びFe4(P2O7)3を、それぞれの用量-応答曲線を分析することにより調査した。どちらの処置剤も強力な石灰化阻害剤であり、用量依存的な保護効果を有した(図2、図3、図4、図5)。
【０１７７】
その後、Pi 5mMにより誘導された石灰化の進行から、細胞外カルシウム沈着を部分的に阻害することができる濃度及びほぼ完全に細胞を保護する濃度の両方を組み合わせて、MgCl2+Fe4(P2O7)3の共投与の石灰化抑制効果の可能性を調査するための実験を実施した。結果は、MgCl2とFe4(P2O7)3の組み合わせが、Fe4(P2O7)3の単一の阻害効果と比較して、VSMC石灰化を遅延させる相乗効果を生成することを示す(図6、図7、図8)。
【０１７８】
その後、MgCl2及びFe4(P2O7)3のための前のとおり使用された同様の実験的アプローチを適用してMK-7を調査した。エタノール(推奨溶媒)への溶解性及び媒体の細胞毒性を含む様々な実験的問題に遭遇したが、石灰化阻害は、同じ溶媒中の5mMのPiを含有する組成物と比較して、酢酸エチル中で15〜30%の範囲、エタノール中で20%の範囲で記録された(図9)。
【０１７９】
(II)インビトロ(I)の調査に述べたものと同様に、スクロソミアルピロリン酸鉄(SRM)(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))、ビタミンK2メナキノン-7(MK-7)及び炭酸マグネシウム(MC)(Table1(表1)及び図10でTRIOと呼ぶ組成物)を含む本発明による組成物の効果を、血管細胞培養物中でリン酸ナトリウム(Pi)の高レベルによって誘導される血管石灰化の進行の遅延について試験し、TRIO組成物の単一成分の有効性と比較した。
【０１８０】
特に、有効性試験を実施するために、ヒト大動脈細胞培養物は、細胞の無機化を誘導するために既知の石灰化剤である無機リン酸(Pi、2mM)で、及び濃度試験0.03%(試験下の化合物/溶液体積の%g)に供した生成物で、続いて試験下の化合物の組成物で7日間処置した。実験的処置の終了時に、カルシウム含有量を比色分析法、すなわちアリザリンレッド染色(ARS)によるカルシウム沈着物の染色によって定量した。
【０１８１】
実験的設計の詳細:未処置の細胞培養物(陰性対照CTR-)、石灰化剤(Pi)のみで処置された細胞培養物(陽性対照CTR+)及び石灰化事象が石灰化剤(Pi)によって実験的に誘導され、続いてTRIO組成物、スクロソミアルピロリン酸鉄(SRM)(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))のみ、ビタミンK2メナキノン-7(MK-7)のみ及び炭酸マグネシウム(MC)のみ等の組成物/試験下の化合物(0.03%濃度)で処置された細胞培養物。
【０１８２】
アリザリンレッド染色S(ARS)は、細胞培養物のカルシウム沈着物を評価するために広く使用されるアントラキノン染色溶液である。アリザリンレッド染色(ARS)は、細胞の着色単層から容易に色素を抽出でき、速やかに投与することができるので、汎用性がある。ARS定量アッセイは、細胞マトリックス中のカルシウムの部分的定量を行うための高感度ツールを提供する。無機化は、低pH石灰化鉱物を抽出し、水酸化アンモニアで中和し、405nmの比色検出によって評価される。
【０１８３】
本調査では、異なる上述の処置剤に供した細胞をARSで固定化し、鉱物の沈着を市販の比色分析キットにより定量した。この目的のために、検量線を既知であり、増加するARS濃度でプロットした。
【０１８４】
結果を、異なる実験的処置剤におけるカルシウム含有量に直接比例するARS量(平均値±標準偏差)及び対照からの平均変化量%としてTable1(表1)及び図10に記載する。異なる実験群から得られたデータを統計的に分析し、T検定で比較した。図10の陽性対照と比較した有意な値(P<0.05)は、アスタリスク(*)でマークされている。
【０１８５】
【表１】
2020528888.tif 000003
【０１８６】
Table1(表1)及び図10に示す結果のとおり、スクロソミアルピロリン酸鉄(SRM)(Sucrosomiale(登録商標)、Sucrosomial(登録商標))、ビタミンK2メナキノン-7(MK-7)及び炭酸マグネシウム(MC)を含むTRIO組成物は、同じ混合物の濃度(0.03%)で試験した混合物の単一成分よりも、血管細胞培養物中でリン酸ナトリウム(Pi)により誘導される血管石灰化を減少させることに、より効果的(-61.6%)であり、前記誘導された無機化工程を有意に阻害する組成物であることを証明する。更に、Table1(表1)及び図10のデータは、TRIO組成物の同じ濃度が、単一成分のそれぞれよりも効果的であり、血管石灰化に対する組成物の単一成分の相乗効果を示す。
【図１】
2020528888.tif 000004
【図２】
2020528888.tif 000005
【図３】
2020528888.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６】
2020528888.tif 000009
【図７】
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【図８】
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【図９】
2020528888.tif 000012
【図１０】
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【国際調査報告】
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2020528888.tif 000015
2020528888.tif 000016
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