(57)【要約】  本発明は、生体液の精製方法であって、バイオベースの原料から得られたスルホンポリマー［（ポリマー（ＰＳＩ）］から得られる膜に通す少なくとも１回のろ過工程を含む精製方法に関する。具体的には、このＰＳＩポリマーは、式（Ｅ’−１）〜（Ｅ’−３）：2020533162.tif 000034のものからなる群から選択される糖部分を含む５０モル％超の繰り返し単位（ＲＰＳＩ）を含む。本発明はさらに、少なくとも１種のポリマー（ＰＳＩ）を含み且つ細孔形成剤を含まないポリマー溶液及びポリマー膜に関する。【選択図】なし
2020533162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体液のための精製方法［方法（ＭＰＵＲ）］であって、繰り返し単位を有するスルホンポリマー［ポリマー（ＰＳＩ）］から得られる膜［膜（ＭＥ）］に通す少なくとも１回のろ過工程を含み、ポリマー（ＰＳＩ）の全ての繰り返し単位を基準として５０モル％超が、下記式（ＲＰＳＩ−１）及び（ＲＰＳＩ−２）：
2020533162.tif 000024
のものからなる群から選択される繰り返し単位（ＲＰＳＩ）であり、
式中、
−  各Ｅ’は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、下記式（Ｅ’−１）〜（Ｅ’−３）：
2020533162.tif 000025
のものからなる群から選択され；
−  各Ｒ’は独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、エーテル、チオエーテル、カルボン酸、エステル、アミド、イミド、アルカリ又はアルカリ土類金属スルホネート、アルキルスルホネート、アルカリ又はアルカリ土類金属ホスホネート、アルキルホスホネート、アミン、及び第四級アンモニウムからなる群から選択され；
−  ｊ’は、ゼロ又は１〜４の整数であり；
結合であるか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含んでいてもよい二価基であり；好ましくはＴは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−、及び下記式：
2020533162.tif 000026
の基からなる群から選択される、
方法。
【請求項２】
膜（ＭＥ）が、膜（ＭＥ）の全重量を基準として０．１重量％未満の量の細孔形成剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ポリマー（ＰＳＩ）の繰り返し単位（ＲＰＳＩ）が、下記式（ＲＰＳＩ−１ａ）、（ＲＰＳＩ−１ｂ）、（ＲＰＳＩ−１ｃ）、（ＲＰＳＩ−２ａ）、（ＲＰＳＩ−２ｂ）、及び（ＲＰＳＩ−２ｃ）：
2020533162.tif 000027
の内のいずれかの繰り返し単位であり、
式中、Ｒ’、Ｊ’、及びＴは、請求項１で定義した通りの意味を有する、
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ポリマー（ＰＳＩ）の繰り返し単位（ＲＰＳＩ）が、式（ＲＰＳＩ−１ｂ）、（ＲＰＳＩ−２ｂ）、（ＲＰＳＩ−１ｃ）、及び（ＲＰＳＩ−２ｃ）の繰り返し単位との組み合わせであってもよい、式（ＲＰＳＩ−１ａ）及び（ＲＰＳＩ−２ａ）の繰り返し単位である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ポリマー（ＰＳＩ）の繰り返し単位（ＲＰＳＩ）が、式（ＲＰＳＩ−１ｂ）及び（ＲＰＳＩ−１ｃ）の繰り返し単位との組み合わせであってもよい、式（ＲＰＳＩ−１ａ）の繰り返し単位である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
膜（ＭＥ）が、平らなシート；管状膜であって、直径が３ｍｍ超の管状膜の可能性がある管状膜；直径が０．５〜３ｍｍに含まれるキャピラリー膜；又は直径が０．５ｍｍ未満である中空繊維の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
生体液は血液である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
体外回路により行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
体外回路は血液透析器を含み、血液透析器は、請求項５で定義される中空繊維の円筒状束の形態の膜（ＭＥ）を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
繰り返し単位を有するスルホンポリマー［ポリマー（ＰＳＩ）］から得られる膜［膜（ＭＥ）］であって、ポリマー（ＰＳＩ）の全ての繰り返し単位を基準として５０モル％超が、下記式（ＲＰＳＩ−１）及び（ＲＰＳＩ−２）：
2020533162.tif 000028
のものからなる群から選択される繰り返し単位（ＲＰＳＩ）であり、
式中、
−  各Ｅ’は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、下記式（Ｅ’−１）〜（Ｅ’−３）：
2020533162.tif 000029
のものからなる群から選択され；
−  各Ｒ’は独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、エーテル、チオエーテル、カルボン酸、エステル、アミド、イミド、アルカリ又はアルカリ土類金属スルホネート、アルキルスルホネート、アルカリ又はアルカリ土類金属ホスホネート、アルキルホスホネート、アミン、及び第四級アンモニウムからなる群から選択され；
−  ｊ’は、ゼロ又は１〜４の整数であり；
結合であるか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含んでいてもよい二価基であり；好ましくはＴは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−、及び下記式：
2020533162.tif 000030
の基からなる群から選択され、
前記膜は（ＭＥ）は、膜（ＭＥ）の全重量を基準として０．１重量％未満の量の細孔形成剤を含む、膜。
【請求項１１】
ａ）繰り返し単位を有する少なくとも１種のスルホンポリマー［ポリマー（ＰＳＩ）］であり、ポリマー（ＰＳＩ）の全ての繰り返し単位を基準として５０モル％超が、下記式（ＲＰＳＩ−１）及び（ＲＰＳＩ−２）：
2020533162.tif 000031
のものからなる群から選択される繰り返し単位（ＲＰＳＩ）であり：
式中、
−  各Ｅ’は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、下記式（Ｅ’−１）〜（Ｅ’−３）：
2020533162.tif 000032
のものからなる群から選択され；
−  各Ｒ’は独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、エーテル、チオエーテル、カルボン酸、エステル、アミド、イミド、アルカリ又はアルカリ土類金属スルホネート、アルキルスルホネート、アルカリ又はアルカリ土類金属ホスホネート、アルキルホスホネート、アミン、及び第四級アンモニウムからなる群から選択され；
−  ｊ’は、ゼロ又は１〜４の整数であり、
結合であるか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を含んでいてもよい二価基であり；好ましくはＴは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−、及び下記式：
2020533162.tif 000033
の基からなる群から選択される、
少なくとも１種のスルホンポリマーと、
ｂ）極性溶媒（Ｓ）と
を含むポリマー溶液［溶液（ＳＰ）］であって、
溶液（Ｓ）の全重量を基準として０．１重量％未満の量の細孔形成剤を含む溶液（ＳＰ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年９月１１日出願の米国仮特許出願第６２／５５６，６３６号及び２０１７年１０月３日出願の欧州特許出願第１７１９４５４９．６号に対する優先権を主張するものであり、これらの出願のそれぞれの全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、バイオベースの原料に由来する特定のポリアリーレンエーテルスルホンから得られる膜の使用を含む精製方法に関し、具体的には、生体液を精製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
芳香族スルホンポリマーは、高い機械的強度と高い熱安定性とを備えた高性能ポリマーであり、様々な産業及び商業の用途（例えば、生物医学分野で使用されるもの等の精密ろ過膜及び限外ろ過膜の製造）で使用されている。例えば２０１１年１月１３日に公開された米国特許出願公開第２０１１／００９７９９Ａ号明細書（ＩＮＴＥＲＦＡＣＥ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＳ，ＩＮＣ．）で開示されているように、例えば、ポリマー、溶媒、細孔形成剤、及び表面改質巨大分子を含むドープ溶液（別途「紡糸溶液」とも称される）からフィラメントを紡ぐことにより、血液透析装置の製造で使用される微多孔質膜を得ることができる。
【０００４】
具体的には、骨格繰り返し単位の一部としてパラ−結合ジフェニレンスルホン基を有する芳香族スルホンポリマーは、高いガラス転移温度、良好な機械的強度及び剛性、並びに傑出した耐熱性及び耐酸化性を特徴とするクラスの熱可塑性ポリマーである。同様に、このポリマーは、特にコーティング及び膜の製造等の、ますます幅広く且つ多様な商業用途に適している。
【０００５】
芳香族スルホンポリマーの中でも、バイオベースの原料に由来するポリアリーレンエーテルスルホンは、化学工業において消費される石油の量の削減を目指し、さらには新しい高付加価値の市場を農業へ開放することを目指した試みの一部として当分野で説明されており、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールは、バイオベースの原料として使用されるそのような化学品の例であり、このことは、その二環式の拘束された形状、及びその酸素を含む環が、ポリアリーレンエーテルスルホンに組み込まれた際に有利な特徴をもたらし得るからである。
【０００６】
キラリティーに応じて、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール糖ジオールには、３種の異性体（即ち、下記のイソソルビド（１）、イソマンニド（２）、及びイソイジド（３）：
2020533162.tif 000003
が存在する。１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールは、ほぼ平面であり且つ環の間が１２０°の角度のＶ字形をした２つのｃｉｓ−縮合テトラヒドロフラン環からなる。ヒドロキシル基は２位及び５位の炭素に位置しており、且つＶ字形の分子の内側又は外側のいずれかに位置する。これらはそれぞれ、エンド又はエキソと呼ばれる。イソイジド（１）は２つのエキソヒドロキシル基を有するが、イソマンニド（２）ではこれらは両方ともエンドであり、イソソルビド（３）では１つのエキソヒドロキシル基及び１つのエンドヒドロキシル基が存在する。エキソ置換基の存在により、このエキソ置換基が結合している環の安定性が増加することが一般に理解されている。さらに、エキソ基及びエンド基は異なる反応性を示しており、なぜならば、これらの基は、調べられる反応の立体的要件に応じてアクセスし易いか又はし難いからである。この反応性はまた、分子内水素結合の存在にも左右される。
【０００７】
この枠組みの中で、Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆらは、１９９５年（Ｈ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｍ．Ａｌ  Ｍａｓｒｉ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．，Ｐｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，３３，２６６７−２６７１）に、限られた分子量及び複雑な合成ルートを経るものの、イソソルビド部位を含むポリ（エーテルスルホン）の調製及び特性評価を最初に報告した。より最近の開発により、より単純で且つより効率的な合成方法によって、イソソルビド基を含む利用可能なポリエーテルスルホンが作られており、その結果、工業レベルにスケールアップ可能な手法によって、より高分子量の材料が生み出されている。結果として、国際公開第２０１４／０７２４７３号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ  ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ  ＰＯＬＹＭＥＲＳ  ＵＳＡ，ＬＬＣ）１５／０５／２０１４は、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールと、分子量が増加したポリマーを得ることが可能なある種のジハロアリール化合物とからのポリ（アリールエーテルスルホン）ポリマーの改善された製造方法を提供する。このパンフレットで説明されているポリスルホンイソソルビド材料は、特に膜の製造のために有用であると教示されているものの、膜の（より詳しくは中空繊維膜の）実際の製造の具体例は示されていない。
【０００８】
膜の工業的製造のための製造技術は通常、場合により特定の細孔形成剤との組み合わせでの、好適な溶媒中でのポリアリールエーテルスルホンポリマーの溶液の調製を含む。これらの技術によれば、透明なポリマー溶液（多くの場合は「ドープ」又は「ドープ溶液」と称される）は、２つの相（膜のマトリックスを形成するポリマーが豊富な相である固体、及び膜細孔を形成するポリマーが乏しい相である液体）へと析出する。溶液からのポリマーの析出は通常、ドープ溶液を非溶媒と接触させ、その結果ポリマーの凝固が生じることにより誘発される。細孔形成剤として、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が概して使用される。ＰＶＰを使用する場合には、高分子量ＰＶＰ（例えば、Ｂａｓｆから入手可能なもの等のＫ３０、Ｋ８５、及びＫ９０）を使用することが好ましい。膜は通常、最終洗浄工程にかけられるが、この膜には一定量の細孔径製剤が残存する。しかしながら、体外回路を介した（即ち血液透析器を介した）血液のろ過で使用される膜の場合には、細孔形成剤の量（特にＰＶＰの量）を可能な限り減らすことが望ましいであろう。なぜならば、細孔形成剤は患者にアレルギー反応を引き起こす場合があり、膜の滅菌中に分解する場合もあるからである。
【０００９】
さらに重要な要件は、血液ろ過膜の製造に使用される材料が血液凝固を誘発してはならないということである。実際には、常習的に血液透析を受けている患者（即ち、長時間にわたるより多くの血液透析セッション）では、血液凝固及び膜の目詰まりを避けるためにヘパリンを投与する。しかしながら、ヘパリンはアレルギー反応を引き起こす場合があり、患者が受けている可能性がある他の医学的処置を妨げる場合もある。ヘパリンの長期にわたる使用により、出血及び高トリグリセリド血症が引き起こされる場合もある。
【発明の概要】
【００１０】
そのため、本発明は、生体液の精製方法［方法（ＭＰＵＲ）］であって、少なくとも１種のスルホンポリマー［ポリマー（ＰＳＩ）］であり、繰り返し単位を有するポリマー（ＰＳＩ）から得られる膜［膜（ＭＥ）］に通す少なくとも１回のろ過工程を含み、ポリマー（ＰＳＩ）の全ての繰り返し単位を基準として５０モル％超が、下記式（ＲＰＳＩ−１）及び（ＲＰＳＩ−２）：
2020533162.tif 000004
のものからなる群から選択される繰り返し単位（ＲＰＳＩ）であり、
式中、
−  各Ｅ’は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、下記式（Ｅ’−１）〜（Ｅ’−３）：
2020533162.tif 000005
のものからなる群から選択され；
−  各Ｒ’は独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、エーテル、チオエーテル、カルボン酸、エステル、アミド、イミド、アルカリ又はアルカリ土類金属スルホネート、アルキルスルホネート、アルカリ又はアルカリ土類金属ホスホネート、アルキルホスホネート、アミン、及び第四級アンモニウムからなる群から選択され；
−  ｊ’は、ゼロ又は１〜４の整数であり、
結合であるか又は１つ若しくは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む二価基であり；好ましくはＴは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−、及び下記式：
2020533162.tif 000006
の基からなる群から選択される、
方法に関する。
【００１１】
好ましい実施形態によれば、この膜（ＭＥ）は、膜（ＭＥ）の全重量を基準として０．１重量％未満の量の細孔形成剤を含み、例えば、０．０９重量％未満又は０．０５重量％未満の量の細孔形成剤を含む。
【００１２】
本出願人は、驚くべきことに、ろ過膜の製造において、ポリマー（ＰＳＩ）が、非バイオベースの芳香族スルホンポリマーを超える顕著な利点を備えていることを発見した。具体的には、本出願人は、ポリマー（ＰＳＩ）から得られた膜（ＭＥ）が、非バイオベースの芳香族スルホンポリマーから得られた膜と比べてより親水性であり且つより抗血栓性であることを観察しており、本明細書で使用される場合、用語「抗血栓性」は、全血が膜（Ｍ）と接触した際に血栓症が発生する割合が、全血が、少なくとも１種のポリマーを含まない組成物（Ｆ−ＰＳ）から出発して調製された膜と接触する際の割合と比べて低いことを意味する。加えて、本出願人は、ポリマー（ＰＳＩ）を含み且つ細孔形成剤を含まない膜（ＭＥ）が、非バイオベースの芳香族スルホンポリマーから得られた膜と比べて水に対してより透過性であることを観察した。
【００１３】
本発明のこの及び他の目的、利点、並びに特徴は、本発明の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され、且つ正しく評価されるであろう。
【００１４】
定義
本明細書の目的のために：
−  化合物、化学式又は式の一部を特定する記号又は数字の前後の括弧の使用は、それらの記号又は数字を本文の残りから区別し易くする目的を有しているに過ぎず、そのため前記括弧は省略される場合もあり得；
−  別途指示がない限り、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が含まれ、「ハロゲン化」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子の内の１つ又は複数を含むことを意味し；
−  形容詞「芳香族」は、４ｎ°＋２（式中、ｎ°は０又は任意の正の整数である）に等しい数のπ電子を有する任意の単核の又は多核の環基（又は環状部分）を意味し、芳香族基（又は芳香族部分）は、アリール又はアリーレン基（又はアリール若しくはアリーレン部分）であり得、
−  「アリール基」は、１つのベンゼン環からなるか又は２つ以上の隣接環炭素原子を共有することにより互いに縮合した複数のベンゼン環からなる１つのコアと、１つの末端とからなる一価の炭化水素基である。アリール基の末端は、このアリール基のベンゼン環に含まれる炭素原子の自由電子であり、前記炭素原子に結合していた水素原子は除去されている。アリール基の末端は、別の化学基と結合を形成し得、
−  「アリーレン基」は、１つのベンゼン環からなるか又は２つ以上の隣接環炭素原子を共有することにより互いに縮合した複数のベンゼン環からなる１つのコアと、２つの末端とからなる二価の炭化水素基である。アリーレン基の末端は、このアリーレン基のベンゼン環に含まれる炭素原子の自由電子であり、前記炭素原子に結合していた水素原子は除去されている。アリーレン基の各末端は、別の化学基と結合を形成し得；
−  数値範囲が示されている場合には、範囲の端が含まれ、
−  「生体液」とは、生物（特にヒト）により産生されるあらゆる液体のことであり、例えば、血液産物（例えば、全血、血漿、又は分画血液成分）、尿、唾液、及び間質液である。
【００１５】
ポリマー（ＰＳＩ）
ポリマー（ＰＳＩ）では、好ましい実施形態の上記繰り返し単位（ＲＰＳＩ−１）及び（ＲＰＳＩ−２）はそれぞれ、単独で存在し得るか、又は混合で存在し得る。
【００１６】
より具体的には、ポリマー（ＰＳＩ）の繰り返し単位（ＲＰＳＩ）は、下記式（ＲＰＳＩ−１ａ）、（ＲＰＳＩ−１ｂ）、（ＲＰＳＩ−１ｃ）、（ＲＰＳＩ−２ａ）、（ＲＰＳＩ−２ｂ）、及び（ＲＰＳＩ−２ｃ）：
2020533162.tif 000007
2020533162.tif 000008
の内のいずれかの繰り返し単位であり、
式中、
−  Ｒ’、Ｊ’、及びＴは、上記で定義した通りの意味を有する。
【００１７】
好ましい実施形態の上記繰り返し単位（ＲＰＳＩ−１ａ）、（ＲＰＳＩ−１ｂ）、（ＲＰＳＩ−１ｃ）、（ＲＰＳＩ−２ａ）、（ＲＰＳＩ−２ｂ）、及び（ＲＰＳＩ−２ｃ）はそれぞれ、単独で存在し得るか、又は混合で存在し得る。
【００１８】
より好ましい繰り返し単位（ＲＰＳＩ）は、任意選択により式（ＲＰＳＩ−１ｂ）、（ＲＰＳＩ−２ｂ）、（ＲＰＳＩ−１ｃ）、及び（ＲＰＳＩ−２ｃ）の繰り返し単位との組み合わせでの、式（ＲＰＳＩ−１ａ）及び（ＲＰＳＩ−２ａ）のものである。
【００１９】
最も好ましい繰り返し単位（ＲＰＳＩ）は、任意選択により式（ＲＰＳＩ−１ｂ）及び（ＲＰＳＩ−１ｃ）の繰り返し単位との組み合わせでの、式（ＲＰＳＩ−１ａ）のものである。
【００２０】
繰り返し単位（ＲＰＳＩ）において、それぞれのフェニレン部分は独立して、この繰り返し単位中においてＲ’と異なる他の部分に対して１，２−、１，４−、又は１，３−結合を有してもよい。好ましくは、前記フェニレン部分は１，３−又は１，４−結合を有し、より好ましくは１，４−結合を有する。更に、繰り返し単位（ＲＰＳＩ）（（ＲＰＳＩ−１）、（ＲＰＳＩ−２）、（ＲＰＳＩ−１ａ）、（ＲＰＳＩ−１ｂ）、（ＲＰＳＩ−１ｃ）、（ＲＰＳＩ−２ａ）、（ＲＰＳＩ−２ｂ）、及び（ＲＰＳＩ−２ｃ）を含む）では、ｊ’は各存在でゼロであり、即ち、フェニレン部分は、ポリマーの主鎖中での結合を可能にするもの以外の置換基を有しない。
【００２１】
ポリマー（ＰＳＩ）は、上記で詳述した繰り返し単位（ＲＰＳＩ）に加えて、Ａｒ−ＳＯ２−Ａｒ’基（Ａｒ及びＡｒ’は、互いに等しいか又は異なり、芳香族基である）を含む繰り返し単位（ＲＳ）を含み得、前記繰り返し単位（Ｒｓ）は通常、下記式（Ｓ１）：
（Ｓ１）：−Ａｒ５−（Ｔ’−Ａｒ６）ｎ−Ｏ−Ａｒ７−ＳＯ２−［Ａｒ８−（Ｔ−Ａｒ９）ｎ−ＳＯ２］ｍ−Ａｒ１０−Ｏ−
を満たし、
式中、
−  Ａｒ５、Ａｒ６、Ａｒ７、Ａｒ８、及びＡｒ９は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、独立して、芳香族の単核基又は多核基であり；
−  Ｔ及びＴ’は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、独立して、結合であるか又は任意選択的に１つ若しくは複数のヘテロ原子を含む二価基であり；好ましくは、Ｔ及びＴ’は、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−、−ＳＯ２−、及び下記式：
2020533162.tif 000009
の基からなる群から選択され、最も好ましくは、Ｔ’は、結合、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｔは結合であり；
−  ｎ及びｍは、互いに等しいか又は異なり、独立して、ゼロ又は１〜５の整数である。
【００２２】
繰り返し単位（ＲＳ）は、下記式（Ｓ−Ａ）〜式（Ｓ−Ｄ）：
2020533162.tif 000010
のものからなる群から特に選択され得、
式中、
−  各Ｒ’は、互いに等しいか又は異なり、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、エーテル、チオエーテル、カルボン酸、エステル、アミド、イミド、アルカリ又はアルカリ土類金属スルホネート、アルキルスルホネート、アルカリ又はアルカリ土類金属ホスホネート、アルキルホスホネート、アミン、及び第四級アンモニウムからなる群から選択され；
−  ｊ’は、ゼロ又は０〜４の整数であり；
−  Ｔ及びＴ’は、互いに等しいか又は異なり、結合であるか又は任意選択的に１つ又は複数のヘテロ原子を含む二価基であり；好ましくは、Ｔ及びＴ’は、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−、−ＳＯ２−、及び下記式：
2020533162.tif 000011
の基からなる群から選択され、最も好ましくは、Ｔ’は、結合、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｔは結合である。繰り返し単位（ＲＳ）において、それぞれのフェニレン部分は独立して、この繰り返し単位中においてＲ’とは異なる他の部分に対して１，２−、１，４−、又は１，３−結合を有してもよい。好ましくは、前記フェニレン部分は１，３−又は１，４−結合を有し、より好ましくは１，４−結合を有する。更に、繰り返し単位（ＲＳ）において、ｊ’は各存在でゼロであり、即ち、フェニレン部分は、ポリマー主鎖中での結合を可能にするもの以外の置換基を有しない。
【００２３】
式（Ｓ−Ｄ）の繰り返し単位（ＲＳ）は好ましくは、下記の繰り返し単位：
2020533162.tif 000012
及びそれらの混合からなる群から選択される。
【００２４】
上記で詳述した式（Ｓ−Ｃ）を満たす繰り返し単位（ＲＳ）は好ましくは、下記単位：
2020533162.tif 000013
及びそれらの混合からなる群から選択される。
【００２５】
ポリマー（ＰＳＩ）は通常、重量平均分子量が少なくとも２００００であり、好ましくは少なくとも３００００であり、より好ましくは少なくとも４００００である。
【００２６】
重量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）は、ポリスチレン標準で較正された、ＡＳＴＭ  Ｄ５２９６を使用するゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により推定され得る。
【００２７】
多分散指数（ＰＤＩ）は、本明細書では数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比率として表現される。
【００２８】
ポリマー（ＰＳＩ）は通常、多分散指数が２．５未満であり、好ましくは２．４未満であり、より好ましくは２．２未満である。この比較的狭い分子量分布は、同様の分子量を有し且つポリマー特性に悪影響を及ぼすおそれがあるオリゴマー画分を実質的に含まない分子鎖の集合体を表す。
【００２９】
ポリマー（ＰＳＩ）は有利には、ガラス転移温度（Ｔｇ）が少なくとも２００℃であり、好ましくは２１０℃であり、より好ましくは少なくとも２２０℃である。そのような高いガラス転移温度は、ポリマー（ＰＳＩ）の使用温度範囲を広げるのに有利である。
【００３０】
ガラス転移温度（Ｔｇ）は通常、ＡＳＴＭ  Ｄ３４１８に従ってＤＳＣにより決定される。
【００３１】
ポリマー（ＰＳＩ）は、上記で詳述した繰り返し単位（ＲＰＳＩ）を、ポリマー（ＰＳＩ）の全ての繰り返し単位を基準として５０モル％超の量で含み、好ましくは６０モル％超の量で含み、より好ましくは７５モル％超の量で含み、更に好ましくは８０モル％超の量で含む。
【００３２】
単位（ＲＰＳＩ）とは異なる繰り返し単位がポリマー（ＰＳＩ）中に存在する場合には、この繰り返し単位は通常、上記で詳述した繰り返し単位（ＲＳ）から選択され、その結果、ポリマー（ＰＳＩ）は、上記で詳述した繰り返し単位（ＲＰＳＩ）と、任意選択的な、上記で詳述した繰り返し単位（ＲＳ）とから本質的になる。
【００３３】
末端鎖と、欠陥と、繰り返し単位（ＲＰＳＩ）及び繰り返し単位（ＲＳ）以外の少量（ポリマー（ＰＳＩ）の全ての繰り返し単位を基準として１モル％未満）の繰り返し単位とが存在していてもよく、但し、この存在はポリマー（ＰＳＩ）の特性に実質的に悪影響を及ぼさない。
【００３４】
実質的に全ての繰り返し単位が上記で詳述した繰り返し単位（ＲＰＳＩ）であるポリマー（ＰＳＩ）を使用すると良好な結果が達成され得ることが一般に理解されている。
【００３５】
列挙されている量の繰り返し単位（ＲＰＳＩ）との組み合わせでの表現「実質的に」は、本明細書では、少量（通常１モル％未満、好ましくは０．５モル％未満）の他の繰り返し単位が、例えば使用されるモノマーのより低い純度の結果として許容され得ることを意味するように意図されている。
【００３６】
精製方法［方法（ＭＰＵＲ）］及び膜（ＭＥ）
上述したように、本発明に係る精製方法（ＭＰＵＲ）は、膜（ＭＥ）に通す生体液の少なくとも１回のろ過工程であって、前記膜（ＭＥ）はポリマー（ＰＳＩ）から得られる、ろ過工程を含む。
【００３７】
好ましくは、精製方法（ＭＰＵＲ）は、体外回路で実行されるヒト生体液（好ましくは血液産物（例えば、全血、血漿、分画血液成分、又はこれらの混合物））を精製する方法である。方法（ＭＰＵＲ）を実行するための体外回路は、少なくとも１つの膜（ＭＥ）を含む少なくとも１つのろ過装置（又はフィルタ）を含む。
【００３８】
本明細書で意図されているように、体外回路を介した血液浄化方法は、拡散による血液透析（ＦＤ）、血液ろ過（ＨＦ）、血液ろ過透析（ＨＤＦ）、及び血液濃縮を含む。ＨＦでは、血液は限外ろ過によりろ過されるが、ＨＤＦでは、血液はＦＤ及びＨＦの組み合わせによりろ過される。
【００３９】
体外回路を介した血液浄化方法（ＭＰＵＲ）は概して、血液透析器（即ち、ＦＤ、ＨＦ、又はＨＦＤの内のいずれか１つを実行するように設計されている機器）により実行される。そのような方法では、血液は、尿素、カリウム、クレアチニン、及び尿酸のような廃棄溶質及び廃棄液からろ過され、それにより、廃棄溶質及び廃棄液を含まない血液が得られる。
【００４０】
従って、一態様では、本発明は、少なくとも１つの膜（ＭＥ）を含む血液透析器に関する。
【００４１】
典型的には、血液浄化方法（ＭＰＵＲ）を実行するための血液透析器は、膜（ＭＥ）の中空繊維の円筒状束であって、前記束は両端を有し、これらはそれぞれ、いわゆる埋込用樹脂に固定されており、この埋込用樹脂は通常、束の末端を一緒に保持する接着剤としての役割を果たす高分子材料である、円筒状束を含む。埋込用樹脂は当分野で既知であり、特にポリウレタンが挙げられ、埋込用樹脂の好都合な例が米国特許出願公開第２０１１／０００９７９９号明細書で引用されている。埋め込まれた円筒状束は、４つの開口（又は血液ポート）を有する透明プラスチックの円筒シェルに入れられている。そのような開口の内の２つは、この円筒シェルの端部に存在しており、且つ中空繊維の束の各端部と連通しており、それにより透析器の「血液コンパートメント」が形成され、他の２つの開口はシリンダの側面に切り込まれており、且つ透析器のいわゆる「透析液コンパートメント」と連通している。圧力勾配を適用することにより、血液は、血液ポートを介して膜（ＭＥ）の束を通ってポンプ送液され、ろ過生成物（「透析液」）は、フィルタ周囲の空間を通ってポンプ送液される。
【００４２】
用語「膜」は、その通常の意味で本明細書では使用され、即ち、この膜は、この膜と接触する化学種の浸透を緩和する個別の（通常は薄い）界面を意味する。この界面は、分子的に均一であってもよい（即ち、構造が完全に均一（稠密な膜）であってもよい）し、化学的に又は物理的に不均一であってもよく、例えば有限寸法のボイド、孔又は細孔を含んでいてもよい（多孔質膜）。
【００４３】
膜（ＭＥ）は概して、平均細孔径、及び空隙率（即ち、膜全体における多孔質の割合）により通常特徴付けられ得る微多孔質膜である。膜（ＭＥ）は、重量空隙率（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｐｏｒｏｓｉｔｙ）（εｍ）が２０〜９０％であり、且つ細孔を含み、前記細孔の少なくとも９０体積％は平均細孔径が５μｍ未満である。
【００４４】
厚さ全体にわたって一様な構造を有する膜は一般に、対称膜として知られており、厚さ全体にわたって細孔が均一に分布していない膜は一般に、非対称膜として知られている。非対称膜は、薄い選択的な層（厚さ０．１〜１μｍ）と、支持体として働き且つこの膜の分離特性にほとんど影響を及ぼさない高多孔質の厚い層（厚さ１００〜２００μｍ）とで特徴付けられる。
【００４５】
膜（ＭＥ）は、平らなシートの形態であり得るか、又は管状の形態であり得る。管状の膜は、この管状の膜の寸法に基づいて、直径が３ｍｍ超である管状膜；直径が０．５ｍｍ〜３ｍｍに含まれるキャピラリー膜；及び直径が０．５ｍｍ未満である中空繊維に分類される。キャピラリー膜は通常、中空繊維とも称される。
【００４６】
中空繊維は、表面積が大きいコンパクトなモジュールが必要とされる用途で特に有利である。方法（ＭＰＵＲ）が、体外回路を通る（好ましくは血液透析器を通る）血液のろ過方法である場合には、中空繊維膜が好ましい。
【００４７】
膜（ＭＥ）を支持して、この膜（ＭＥ）の機械的抵抗を改善してもよい。支持体材料は、この膜の選択性に対する影響が最小限であるように選択される。
【００４８】
典型的には、本発明の方法（ＭＰＵＲ）の実行に適した膜（ＭＥ）は、非対称構造を有する。
【００４９】
膜（ＭＥ）の重量空隙率は２０〜９０％の範囲であり得、好ましくは３０〜８０％の範囲であり得る。
【００５０】
説明されているように、平均細孔径（「ボイド」とも称される）を、微多孔質膜（ＭＥ）の割断部の表面からＳＥＭ写真を撮影して測定し得る。割断部は、膜を通る流れの意図される方向と平行な方向に、膜（ＭＥ）を液体窒素中で折ることで得られ、前記条件での割断は、形状及び形態の保存を確実にし且つあらゆる延性変形を回避するのに有効である。
【００５１】
適切な倍率／解像度で撮影されたＳＥＭ写真の手動又は自動の分析によって、平均細孔径に関するデータを得ることができる。
【００５２】
表現「平均径」は、非球形の細孔断面の場合には平均径が最も長い軸とこれに垂直な最も短い軸との間の平均とみなして計算され、球形の場合には実際の幾何直径が平均径とみなされることを示すことが意図されている。
【００５３】
細孔は、平均径が少なくとも０．００１μｍであり得、少なくとも０．００５μｍであり得、少なくとも０．０１μｍであり得る。細孔は、平均径が最大５μｍであり得、好ましくは最大４μｍであり得、更により好ましくは最大３μｍであり得る。
【００５４】
本発明の方法（ＭＰＵＲ）を実行するための微多孔質膜（ＭＥ）は通常、１ｂａｒの圧力及び２３℃の温度での水の流束の透過率が少なくとも３００であり、好ましくは少なくとも４００であり、より好ましくは少なくとも５００ｌ／（ｈ×ｍ２）である。
【００５５】
本発明に係る膜（ＭＥ）を、当分野で既知方法に従って製造し得る。好ましくは、膜（ＭＥ）を、液相中で起こる相反転法であって、
（ｉ）上記で説明したスルホンポリマー（ＰＳＩ）及び極性溶媒［溶媒（Ｓ）］を含むポリアリールエーテルスルホンポリマー溶液［溶液（ＳＰ）］を調製する工程と；
（ｉｉ）前記溶液（ＳＰ）を処理してフィルムにする工程と；
（ｉｉｉ）前記フィルムを非溶媒浴に接触させる工程と
を含む方法［方法（ＭＭ−１）］により調製する。
【００５６】
溶媒（Ｓ）は概して、極性有機溶媒である。
【００５７】
用語「溶媒」は、その通常の意味で本明細書では使用され、即ち、別の物質（溶質）を溶解させて分子レベルで一様に分散された混合物を形成し得る物質を示す。高分子溶質の場合には、得られる混合物が透明であり且つ系中で相分離が見られない場合の溶媒中のポリマーの溶液を意味することが一般的である。相分離は、ポリマー凝集体の形成に起因して溶液が濁るか又は曇るようになる、「曇点」としばしば称されるポイントであると解釈される。
【００５８】
溶液（ＳＰ）を調製するために単独で又は組み合わせて使用され得る例示的な溶媒（Ｓ）：
−  芳香族炭化水素、より具体的には、特に、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、アルキルベンゼンの混合物からなる石油留分等の芳香族炭化水素；
−  脂肪族又は芳香族のハロゲン化炭化水素、より具体的には、特に、テトラクロロエチレン、ヘキサクロロエタン等の全塩素化炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、ペンタクロロエタン、トリクロロエチレン、１−クロロブタン、１，２−ジクロロブタン等の部分塩素化炭化水素；モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、又は様々なクロロベンゼン類の混合物；
−  脂肪族、脂環式又は芳香族のエーテルオキシド、より具体的には、ジエチルオキシド、ジプロピルオキシド、ジイソプロピルオキシド、ジブチルオキシド、メチルテルチオブチルエーテル、ジペンチルオキシド、ジイソペンチルオキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテルベンジルオキシド；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；
−  芳香族アミン、特に、ピリジン及びアニリン等；
−  ケトン、例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、イソホロン；
−  直鎖又は環状のエステル、例えば、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルアセトアセテート、ジメチルフタレート、γ−ブチロラクトン；
−  直鎖又は環状のカルボキサミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）；
−  有機カーボネート、例えば、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、ジプロピルカーボネート、ジブチルカーボネート、エチルメチルカーボネート、エチレンカーボネート、ビニレンカーボネート；
−  リン酸エステル、例えば、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル；
−  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；並びに
−  下記式（Ｉｄｅ）のジエステル、下記式（Ｉｅａ）のエステルアミド、又は下記式（Ｉｄａ）のジアミド：
Ｒ１−ＯＯＣ−Ａｄｅ−ＣＯＯ−Ｒ２（Ｉｄｅ）
Ｒ１−ＯＯＣ−Ａｅａ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４（Ｉｅａ）
Ｒ５Ｒ６Ｎ−ＯＣ−Ａｄａ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６（Ｉｄａ）
［式中、
−  Ｒ１及びＲ２は、互いに等しいか又は異なり、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基からなる群から選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ３６炭化水素基からなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子を含む環状部分（前記環状部分は、場合により置換されており、及び／又は場合により１つ若しくは複数の追加のヘテロ原子を含み、並びにそれらの混合である）の一部であってもよいことが理解され；
−  Ａｄｅ、Ａｅａ、及びＡｄａは、互いに等しいか又は異なり、独立して、直鎖の又は分岐した二価アルキレン基である］。
【００５９】
一実施形態では、溶媒（Ｓ）は、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、ピリジン、アニリン、１，１，２−トリクロロエタン、及び１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、及びクロロベンゼンからなる群の内の少なくとも１つである。
【００６０】
溶媒（Ｓ）がＮＭＰ又はＤＭＡｃであった場合に、非常に優れた結果が得られている。
【００６１】
別の実施形態では、溶媒（Ｓ）は、場合により式（Ｉｄａ）のジアミドとの混合物での、式（Ｉｄｅ）のジエステル又は式（Ｉｅａ）のエステルアミドの内の少なくとも１つであり、式（Ｉｄｅ）、（Ｉｅａ）、及び（Ｉｄａ）中のＡは、Ｃ３〜Ｃ１０の分岐した二価アルキレンである。
【００６２】
この実施形態によれば、Ａは好ましくは、下記：
−  式ＭＧａ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−又はＭＧｂ
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−のＡＭＧ基、
−  式ＥＳａ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−又はＥＳｂ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−のＡＥＳ基；及び
−  これらの混合物；
からなる群から選択される。
【００６３】
この実施形態の１つのより好ましい変形形態では、溶媒（Ｓ）は、場合によりＤＭＳＯに加えて、
（ｉ）場合により式（ＩＩｄｅ）の少なくとも１種のジエステルとの組み合わせでの、ジエステル（Ｉ’ｄｅ）及び少なくとも１種のジエステル（Ｉ’’ｄｅ）の内の少なくとも１つ；又は
（ｉｉ）場合により式（ＩＩｅａ）の少なくとも１種のエステルアミドとの組み合わせでの、エステルアミド（Ｉ’ｅａ）及び少なくとも１種のエステルアミド（Ｉ’’ｅａ）の内の少なくとも１つ；
（ｉｉｉ）場合により式（ＩＩｅａ）の少なくとも１種のエステルアミド及び／又は式（ＩＩｄａ）の少なくとも１種のジアミドとの組み合わせでの、エステルアミド（Ｉ’ｅａ）、少なくとも１種のジアミド（Ｉ’ｄａ）、少なくとも１種のエステルアミド（Ｉ’’ｅａ）、及び少なくとも１種のジアミド（Ｉ’’ｄａ）の内の少なくとも１つ；又は
（ｉｖ）（ｉ）と（ｉｉ）及び／又は（ｉｉｉ）との組み合わせ
を含み、
ここで、
−  （Ｉ’ｄｅ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−ＡＭＧ−ＣＯＯ−Ｒ２であり、
−  （Ｉ’ｅａ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−ＡＭＧ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  （Ｉ’ｄａ）は、Ｒ５Ｒ６Ｎ−ＯＣ−ＡＭＧ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、
−  （Ｉ’’ｄｅ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−ＡＥＳ−ＣＯＯ−Ｒ２であり、
−  （Ｉ’’ｅａ）は、Ｒ５Ｒ６Ｎ−ＯＣ−ＡＥＳ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり；
−  （ＩＩｄｅ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯ−Ｒ２であり、
−  （ＩＩｅａ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  （ＩＩｄａ）は、Ｒ５Ｒ６Ｎ−ＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、
式中、
−  ＡＭＧは、式ＭＧａ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−又はＭＧｂ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
−  ＡＥＳは、式ＥＳａ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−又はＥＳｂ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに等しいか又は異なり、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０アリール基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキアリール基、Ｃ１〜Ｃ２０アリールアルキル基からなる群から選択され；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０アリール基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキアリール基、Ｃ１〜Ｃ２０アリールアルキル基（前記基の全ては、場合により１つ又は複数の置換基を含み、場合により１つ又は複数のヘテロ原子を有する）、並びに（１）Ｒ３及びＲ４、又はＲ５及びＲ６と（２）それらが結合している窒素原子との両方を含む環状部分（前記環状部分は、場合により１つ又は複数のヘテロ原子を含み、例えば酸素原子又は追加の窒素原子を含む）からなる群から選択される。
【００６４】
上述した式（Ｉ’ｄｅ）、（Ｉ’’ｄｅ）、及び（ＩＩｄｅ）、（Ｉ’ｅａ）、（Ｉ’’ｅａ）、及び（ＩＩｅａ）、（Ｉ’ｄａ）、（Ｉ’’ｄａ）、及び（ＩＩｄａ）において、Ｒ１及びＲ２、は好ましくはメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシエチルからなる群から選択される。
【００６５】
この実施形態のこの好ましい変形形態では、溶媒（Ｓ）は好ましくは、場合によりＤＭＳＯとの組み合わせで、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、又は（ｉｖ）の混合物の内のいずれかから本質的になる。他の少量の成分は、それらが溶媒（Ｓ）の特性を実質的に変えないという条件で、好ましくは溶媒（Ｓ）の全重量の１重量％を超えない量で存在してもよい。
【００６６】
この変形形態によれば、溶媒（Ｓ）は、場合によりＤＭＳＯに加えて、
（ｊ）下記：
−  ７０〜９５重量％の式（Ｉ’ｄｅ）のジエステルと、
−  ５〜３０重量％の式（Ｉ’’ｄｅ）のジエステルと、
−  ０〜１０重量％の、上記で詳述した式（ＩＩｄｅ）のジエステルと
から本質的になるジエステル混合物；又は
（ｊｊ）下記：
−  ７０〜９５重量％の式（Ｉ’ｅａ）のエステルアミドと、
−  ５〜３０重量％の式（Ｉ’’ｅａ）のエステルアミドと、
−  ０〜１０重量％の、上記で詳述した式（ＩＩｅａ）のエステルアミドの内のいずれかと
から本質的になるエステルアミド混合物；又は
（ｊｊｊ）下記：
−  （Ｉ’ｄａ）が（Ｉ’ｅａ）及び（Ｉ’ｄａ）の累積重量の０．０１〜１０重量％を表す状態で、７０〜９５重量％の式（Ｉ’ｅａ）のエステルアミド及び式（Ｉ’ｄａ）のジアミドと、
−  （Ｉ’’ｄａ）が（Ｉ’’ｅａ）及び（Ｉ’’ｄａ）の累積重量の０．０１〜１０重量％を表す状態で、５〜３０重量％の式（Ｉ’’ｅａ）のエステルアミド及び式（Ｉ’’ｄａ）のジアミドと、
−  ０〜１０重量％の、上記で詳述した式（ＩＩｅａ）のエステルアミド及びジアミド（ＩＩｄａ）の内のいずれかと
から本質的になるエステルアミド／ジアミド混合物；又は
上記で詳述した（ｊ）と（ｊｊ）及び／又は（ｊｊｊ）との混合物
を含み得る（又はこれらから本質的になり得る）。
【００６７】
有用なエステルアミドベースの混合物の例は、メチル５−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５−オキソペンタノエートを本質的に含むＲＨＯＤＩＡＳＯＬＶ（登録商標）ＰｏｌａｒＣｌｅａｎである。
【００６８】
ある他の実施形態では、溶媒（Ｓ）は、場合により式（Ｉｄａ）のジアミドとの混合物での、式（Ｉｄｅ）のジエステル又は式（Ｉｅａ）のエステルアミドの内の少なくとも１つであり、式（Ｉｄｅ）、（Ｉｅａ）及び（Ｉｄａ）の中のＡは、式（ＣＨ２）ｒの直鎖二価アルキレン基であり、ｒは２〜４の整数である。
【００６９】
この実施形態の変形形態では、溶媒（Ｓ）は、場合によりＤＭＳＯに加えて、
（ｋ）式（ＩＩＩ４ｄｅ）のジエステル、式（ＩＩＩ３ｄｅ）のジエステル、及び式（ＩＩＩ２ｄｅ）のジエステルの内の少なくとも１つ；又は
（ｋｋ）エステルアミド（ＩＩＩ４ｅａ）、エステルアミド（ＩＩＩ３ｅａ）、及び式（ＩＩＩ２ｅａ）のエステルアミドの内の少なくとも１つ；又は
（ｋｋｋ）式（ＩＩＩ４ｅａ）のエステルアミド、式（ＩＩＩ３ｅａ）のエステルアミド、及び式（ＩＩＩ２ｅａ）のエステルアミドの内の少なくとも１つ、並びに式（ＩＩＩ４ｄａ）のジアミド、式（ＩＩＩ３ｄａ）のジアミド、及び式（ＩＩＩ２ｄａ）のジアミドの内の少なくとも１つ；又は
（ｋｖ）（ｋ）と（ｋｋ）及び／又は（ｋｋｋ）との組み合わせ
を含み、
ここで、
−  （ＩＩＩ４ｄｅ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯ−Ｒ２であり、
−  （ＩＩＩ３ｄｅ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯ−Ｒ２であり、
−  （ＩＩＩ２ｄｅ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ−Ｒ２であり、
−  （ＩＩＩ４ｅａ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  （ＩＩＩ３ｅａ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  （ＩＩＩ２ｅａ）は、Ｒ１−ＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  （ＩＩＩ４ｄａ）は、Ｒ５Ｒ６Ｎ−ＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、
−  （ＩＩＩ３ｄａ）は、Ｒ５Ｒ６Ｎ−ＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、
−  （ＩＩＩ２ｄａ）は、Ｒ５Ｒ６Ｎ−ＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、
式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに等しいか又は異なり、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０アリール基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキアリール基、Ｃ１〜Ｃ２０アリールアルキル基であり；
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに及び各存在において等しいか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０アリール基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキアリール基、Ｃ１〜Ｃ２０アリールアルキル基（前記基の全ては、場合により１つ又は複数の置換基を含み、場合により１つ又は複数のヘテロ原子を有する）、並びに（１）Ｒ３及びＲ４、又はＲ５及びＲ６と（２）それらが結合している窒素原子との両方を含む環状部分（前記環状部分は、場合により１つ又は複数のヘテロ原子を含み、例えば酸素原子又は追加の窒素原子を含む）からなる群から選択される。
【００７０】
上述した式（ＩＩＩ４ｄｅ）、（ＩＩＩ３ｄｅ）、（ＩＩＩ２ｄｅ）、（ＩＩＩ４ｅａ）、（ＩＩＩ３ｅａ）、及び（ＩＩＩ２ｅａ）、（ＩＩＩ４ｄａ）、（ＩＩＩ３ｄａ）、及び（ＩＩＩ２ｄａ）において、Ｒ１及びＲ２は好ましくはメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに等しいか又は異なり、好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシエチルからなる群から選択される。
【００７１】
この実施形態のある種の好ましい変形形態によれば、溶媒（Ｓ）は、場合によりＤＭＳＯに加えて、
（Ｉ）アジピン酸ジメチル（ｒ＝４）、グルタル酸ジメチル（ｒ＝３）、及びコハク酸ジメチル（ｒ＝２）から本質的になるジエステル混合物；又は
（ＩＩ）Ｈ３ＣＯＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｈ３ＣＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、及びＨ３ＣＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２から本質的になるエステルアミド混合物；又は
（ＩＩＩ）アジピン酸ジエチル（ｒ＝４）、グルタル酸ジエチル（ｒ＝３）、及びコハク酸ジエチル（ｒ＝２）のジステル混合物；又は
（Ｉｖ）Ｈ５Ｃ２ＯＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｈ５Ｃ２ＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、及びＨ５Ｃ２ＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２から本質的になるエステルアミド混合物；又は
（ｖ）アジピン酸ジイソブチル（ｒ＝４）、グルタル酸ジイソブチル（ｒ＝３）、及びコハク酸ジイソブチル（ｒ＝２）の混合物；又は
（ｖＩ）Ｈ９Ｃ４ＯＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｈ９Ｃ４ＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、及びＨ９Ｃ４ＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２から本質的になるエステルアミド混合物；又は
（ｖＩＩ）これらの混合物
を含み得る。
【００７２】
セクション（Ｉ）で上記に列挙された変形形態の例示的な実施形態は、
−  ９〜１７重量％のアジピン酸ジメチルと；
−  ５９〜６７重量％のグルタル酸ジメチルと；
−  ２０〜２８重量％のコハク酸ジメチルと
から本質的になるジエステル混合物である。
【００７３】
Ａが直鎖である有用なジエステルベースの混合物の例は、Ｓｏｌｖａｙによって市販されているＲＨＯＤＩＡＳＯＬＶ（登録商標）ＲＰＤＥ溶媒である。
【００７４】
ＲＨＯＤＩＡＳＯＬＶ（登録商標）ＲＰＤＥ溶媒は、グルタル酸ジメチルとコハク酸ジメチルとを本質的に（７０重量％超）含むジエステルの混合物である。
【００７５】
ある他の実施形態によれば、溶媒（Ｓ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、式（Ｉｄｅ）のジエステル及び式（Ｉｅａ）のエステルアミドからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒とを含む。
【００７６】
式（Ｉｄｅ）及び（Ｉｅａ）の溶媒とＤＭＳＯとの間の重量比は、これらの実施形態では、好ましくは１／９９〜９９／１であり、好ましくは２０／８０〜８０／２０であり、より好ましくは７０／３０〜３０／７０である。当業者は、本発明の組成物における溶媒（Ｓ）の特性を適切に調整するために適切な重量比を選択するであろう。
【００７７】
溶液（ＳＰ）中の溶媒（Ｓ）の全濃度は、この溶液の総重量を基準として、少なくとも２０重量％であるべきであり、好ましくは少なくとも３０重量％であるべきである。典型的には、この溶液中の溶媒（Ｓ）の濃度は、この溶液（ＳＰ）の総重量を基準として、７０重量％を超えず、好ましくは６５重量％を超えず、より好ましくは６０重量％を超えない。
【００７８】
溶液（ＳＰ）は、造核剤、賦形剤、及び同類のもの等の追加の成分を含んでもよい。
【００７９】
本発明の一実施形態によれば、膜は細孔形成剤［薬剤（Ａ）］を含まない。
【００８０】
細孔形成剤の例は、特に、分子量が少なくとも２００であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００８１】
別の実施形態によれば、細孔形成剤は、溶液（ＳＰ）に添加されている場合には、典型的には０．１〜４０重量％の範囲の量で存在し、好ましくは０．５〜４０重量％の範囲の量で存在する。
【００８２】
ＰＥＧ細孔形成剤を使用する場合には、このＰＥＧ細孔形成剤の量は通常、溶液（ＳＰ）の総重量を基準として３０〜４０重量％であり；ＰＶＰ細孔形成剤を用いる場合には、このＰＶＰ細孔形成剤の量は通常、溶液（ＳＰ）の総重量を基準として２〜１０重量％である。
【００８３】
薬剤（Ａ）が上記で詳述したポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である溶液（ＳＰ）により、特に良好な結果が得られた。しかしながら、本出願人は、たとえ細孔形成剤が膜（ＭＥ）から全体的に又は部分的に除去されていても、膜の水に対する透過性及び湿潤性は、生物学的資源に基づかない芳香族スルホンポリマーを含む膜のものと比べて高いままであることを観察した。
【００８４】
溶液（ＳＰ）中のポリマー（ＰＳＩ）の全濃度は、この溶液の総重量を基準として、少なくとも８重量％であるべきであり、好ましくは少なくとも１２重量％であるべきである。典型的には、この溶液中のポリマー（ＰＳＩ）の濃度は、この溶液（ＳＰ）の総重量を基準として、５０重量％を超えず、好ましくは４０重量％を超えず、より好ましくは３０重量％を超えない。
【００８５】
溶液（ＳＰ）の総重量を基準として１５〜２５％の範囲のポリマー（ＰＳＩ）の濃度が特に有利であることが分かった。
【００８６】
溶液（ＳＰ）を、任意の従来の方法により工程（ｉ）で調製し得る。例えば、溶媒（Ｓ）をポリマー（ＰＳＩ）に添加し、続いて混合物（ＰＨＡ）及び場合により薬剤（Ａ）を添加し得えるか、又は好ましくは、ポリマー（ＰＳＩ）を、溶媒（Ｓ）と接触させる前に薬剤（Ａ）及び混合物（ＰＨＡ）と混合し得る。成分を組み合わせて接触させる順序に特定の効果を関連付け得ない。
【００８７】
工程（ｉ）を、有利には少なくとも２５℃の温度で、好ましくは少なくとも３０℃の温度で、より好ましくは少なくとも４０℃の温度で、さらにより好ましくは少なくとも４５℃の温度で通常は実行する。工程（ｉ）を、有利には１８０℃未満の温度で、好ましくは１７０℃未満の温度で、より好ましくは１６０℃未満の温度で、さらにより好ましくは１５０℃未満の温度で通常は実行する。当然のことながら、より高い温度を溶液（ＳＰ）調製工程（ｉ）に使用し得るが、実用的な及び／又は経済的な観点から好ましくはない。
【００８８】
溶液（ＳＰ）を得るのに必要な混合時間は、成分の溶解速度、温度、混合装置の効率、調製する溶液（ＳＰ）の粘度、及び同類のものに依存して大幅に変わり得る。
【００８９】
任意の好適な混合装置を使用し得る。好ましくは、混合装置は、最終的な膜に欠陥を生じさせる場合がある、溶液（ＳＰ）中に閉じ込められた空気の量を減らすように選択される。ポリマー（Ｐ）と、溶媒（Ｓ）と、混合物（ＰＨＡ）との混合を、好都合には、任意選択的に不活性雰囲気下に保持された密閉容器中で実行してもよい。不活性雰囲気（より正確には窒素雰囲気）が溶液（ＳＰ）の調製に特に有利であることが分かった。
【００９０】
通常、本発明の方法の工程（ｉｉ）中の溶液の温度での溶液（ＳＰ）へのポリマー（ＰＳＩ）の溶解度は、溶液（ＳＰ）の総重量を基準として１０重量％超であるべきであり、好ましくは１２重量％超であるべきであり、より好ましくは１５重量％超であるべきである。
【００９１】
用語「溶解度」は、本明細書では、所定の温度で溶解して系中にいかなる相分離も存在させることなく透明な均一溶液を与える、溶液の重量当たりのポリマーの重量の観点から測定されるポリマーの最大量として定義される。
【００９２】
このため、工程（ｉｉ）を、室温を超える温度で実行してもよい。均一な透明溶液（ＳＰ）が調製されるとすぐに、溶液（ＳＰ）をフィルムへと処理する。
【００９３】
用語「フィルム」は、本明細書では、溶液（ＳＰ）の処理後に得られる溶液（ＳＰ）の層を意味するために使用される。膜の最終形態に応じて、フィルムは、平らな膜を製造すべきである場合には平らであってもよいし、管状の又は中空の繊維膜を得るべきである場合には管状の形状であってもよい。
【００９４】
処理工程（ｉｉ）中の温度は、調製工程（ｉ）中の温度と同一であってもよいし同一でなくてもよい。処理工程（ｉｉ）中の溶液（ＳＰ）の温度は、典型的には１８０℃を超えず、好ましくは１７０℃を超えず、より好ましくは１６０℃を超えず、さらにより好ましくは１５０℃を超えない。
【００９５】
溶液（ＳＰ）の処理工程（ｉｉ）の際に、処理温度についての下方境界は、溶液（ＳＰ）が十分な溶解性及び粘度特性を維持したままである限り、決定的に重要であるわけではない。周囲温度を特に使用し得る。
【００９６】
しかし、実用的な観点から、処理工程（ｉｉ）中の溶液（ＳＰ）の温度は、通常は３０℃〜７０℃に含まれ、好ましくは３０℃〜５０℃に含まれる。
【００９７】
処理工程（ｉｉ）の温度での溶液（ＳＰ）の粘度は概して少なくとも１Ｐａ．ｓである。前記条件における溶液（ＳＰ）の粘度は概して１００Ｐａ．ｓを超えない。この粘度ウィンドウを、特に、溶液（ＳＰ）中におけるポリマー（ＰＳＩ）、混合物（ＰＨＡ）、薬剤（Ａ）、及び溶媒（Ｓ）の相対的な比率を調整することにより、並びに上述した温度の追加的な調整により、適合させ得る。
【００９８】
溶液（ＳＰ）をフィルムへと処理するために、キャスティング及び湿式紡糸法等の従来の手法を使用し得る。
【００９９】
膜（ＭＥ）の最終形態に応じて、様々なキャスティング手法を使用し得る。膜（ＭＥ）が平らな膜である場合には、溶液（Ｓ）を、キャスティングナイフ又はドローダウンバーを用いて、平らな支持体（典型的にはプレート、ベルト、若しくは布）上に又は別の微多孔質支持膜上にフィルムとしてキャストする。
【０１００】
従って、一実施形態では、方法（ＭＭ）は、溶液（ＳＰ）を支持体上で平らなフィルムへとキャストする工程（ｉｉ）を含む。
【０１０１】
中空繊維及びキャピラリー膜（ＭＥ）を、いわゆる湿式紡糸法により得ることができる。そのような方法では、溶液（ＳＰ）を通常は、紡糸口金（即ち、少なくとも２つの同心キャピラリー（溶液（ＳＰ）の通過のための第１の外側キャピラリー、及び一般に「ルーメン」と称される、支持流体の通過のための第２の内側キャピラリー）を含む環状ノズル）を通してポンプ送液する。ルーメンは、溶液（ＳＰ）のキャスティングのための支持体として働き、中空繊維又はキャピラリー前駆体の穴を開いた状態に維持する。ルーメンは、繊維の紡糸の条件で気体であり得、又は好ましくは液体であり得る。ルーメン及びその温度の選択は、それらが膜における細孔のサイズ及び分布に著しい影響を及ぼし得ることから、最終的な膜に必要とされる特性に依存する。通常、ルーメンは、ポリマー（ＰＳＩ）についての強い非溶媒ではないか或いはポリマー（ＰＳＩ）についての溶媒又は弱い溶媒を含む。ルーメンは概して、ポリマー（ＰＳＩ）についての非溶媒及び溶媒（Ｓ）と混和性である。ルーメンの温度は通常、溶液（ＳＰ）の温度に近似している。
【０１０２】
紡糸口金の出口で、空気中での又は制御された雰囲気中での短い滞留時間後に中空繊維又はキャピラリー前駆体を非溶媒と接触させ、より具体的には通常は非溶媒浴中に浸漬し、この中でポリマーが析出して中空繊維又はキャピラリー膜が形成される。
【０１０３】
従って、第２の実施形態では、方法（ＭＭ）は、ポリマー溶液を支持流体周りにキャストして管状フィルムにする工程（ｉｉ）を含む。ポリマー溶液のキャスティングは概して、紡糸口金を通して行われる。支持流体は、最終的な中空繊維又はキャピラリー膜の穴を形成する。支持流体が液体である場合には、非溶媒浴中への繊維前駆体の浸漬は有利なことに、繊維の内部から支持流体を除去することにもなる。
【０１０４】
この実施形態によれば、支持流体は通常、ポリマー（ＰＳＩ）についての非溶媒から選択され、より具体的には水及び脂肪族アルコールから選択され、好ましくは短い鎖（例えば１〜６個の炭素原子）を有する脂肪族アルコールから選択され、より好ましくはメタノール、エタノール、及びイソプロパノール、並びにこれらを含む混合物から選択される。
【０１０５】
前記好ましい非溶媒のブレンド物（即ち、水と１種又は複数種の脂肪族アルコールとを含むブレンド物）を使用し得る。
【０１０６】
好ましくは、支持流体は、
−  水、
−  上記で定義した脂肪族アルコール類、及びそれらの混合物
からなる群から選択される。
【０１０７】
最も好ましくは、支持流体は水である。
【０１０８】
管状膜（ＭＥ）は、この管状膜（ＭＥ）のより大きい直径のために、中空繊維膜の製造のために用いられる方法とは異なる方法（ＭＭ）を使用して製造する。このために、方法（ＭＭ）は、ポリマー溶液を支持管状物質上にキャストして管状フィルムにする工程（ｉｉ）を含む。
【０１０９】
上記で詳述したいずれかの形態の膜を得るための溶液（ＳＰ）の処理が完了した後、前記フィルムを、工程（ｉｉｉ）において非溶媒浴と接触させる。この工程は通常、溶液（ＳＰ）からのポリマー（ＰＳＩ）の析出を誘発するのに有効である。そのため、析出したポリマー（ＰＳＩ）は、最終的な膜構造を有利に形成する。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、用語「非溶媒」は、溶液又は混合物の所定の成分を溶解させ得ない物質を意味するとされる。
【０１１１】
ポリマー（ＰＳＩ）に好適な非溶媒は水及び脂肪族アルコールであり、好ましくは短い鎖（例えば１〜６個の炭素原子）を有する脂肪族アルコールであり、より好ましくはメタノール、エタノール、及びイソプロパノールである。前記好ましい非溶媒のブレンド物（即ち、水と１種又は複数種の脂肪族アルコールとを含むブレンド物）を使用し得る。好ましくは、非溶媒浴の非溶媒は、
−  水、
−  上記で定義した脂肪族アルコール類、及びそれらの混合物
からなる群から選択される。さらに加えて、非溶媒浴は、非溶媒に加えて（例えば、上記で詳述した水、脂肪族アルコール、又は水と脂肪族アルコールとの混合物に加えて）、少量（非溶媒浴の総重量を基準として、典型的には最大４０重量％、通常は２５〜４０重量％）のポリマー（ＰＳＩ）のための溶媒を含んでいてもよい。溶媒／非溶媒混合物の使用は有利なことに、膜の空隙率を制御することを可能にする。非溶媒は通常、溶液（ＳＰ）の調製に使用される溶媒（Ｓ）と混和性のものの中から選択される。好ましくは、方法（ＭＭ）における非溶媒は水である。水は最も安価な非溶媒であり、大量に使用し得る。溶媒（Ｓ）は有利には、水に混和性であり且つ可溶性であるように選択され、このことは本発明の方法の追加の利点である。
【０１１２】
析出浴中の非溶媒は通常、少なくとも０℃の温度に保持され、好ましくは少なくとも１５℃の温度に保持され、より好ましくは少なくとも２０℃の温度に保持される。析出浴中の非溶媒は通常、９０℃未満の温度に保持され、好ましくは７０℃未満の温度に保持され、より好ましくは６０℃未満の温度に保持される。
【０１１３】
キャストフィルムと非溶媒浴との間の温度勾配は、最終的な膜における細孔径及び／又は細孔分布に影響を及ぼす場合があり、なぜならば、この温度勾配は、溶液（ＳＰ）からのポリマー（ＰＳＩ）の析出速度に影響を及ぼすからである。析出が急速である場合には、非溶媒と接触するキャストフィルムの表面上にスキンが通常は生じ、このスキンは概して、ポリマー溶液の大部分で非溶媒の拡散を減速させ、非対称構造の膜をもたらす。析出が遅い場合には、非溶媒との接触時に生じる、溶媒を豊富に含む液相の細孔形成液滴は、通常は凝集する傾向があるが、ポリマー溶液は液体のままである。結果として、膜は、より均一で対称的な構造を有するだろう。非溶媒浴の適切な温度を、日常的な実験により各具体的な場合について決定し得る。
【０１１４】
細孔形成剤は通常、工程（ｉｉｉ）における非溶媒浴中で膜から完全にとはいかないまでも少なくとも部分的には除去される。
【０１１５】
析出浴から取り出されるとすぐに、膜を、さらなる処理（例えばすすぎ）にかけてもよい。最後の工程として、膜を概して乾燥させる。
【０１１６】
上述したように、上記で定義したポリマー（ＰＳＩ）を含む膜（ＭＥ）は抗血栓性であり、特に、本発明のポリマー（ＰＳＩ）を含む膜（ＭＥ）は、対応する非改変芳香族スルホンポリマーを含む膜と比べて高い抗血栓効果を有することを観察した。さらに、細孔形成剤の全て又はほとんどを除去する洗浄工程の後であっても、透過性及び湿潤性は高いままである。従って、好ましい実施形態では、方法（ＭＰＵＲ）は、上記で定義した少なくとも１種のポリマー（ＰＳＩ）を含む膜（ＭＥ）の使用を含み、前記膜は細孔形成剤を含まず、特にＰＶＰを含まない。細孔形成剤を含まない膜（ＭＥ）を、
−  上記で定義したポリマー溶液（ＳＰ）であって、細孔形成剤を含まず、特にＰＶＰを含まない溶液（ＳＰ）から得ることができるか；又は
−  上記で定義した少なくとも１種のポリマー（ＰＳＩ）と、極性溶媒（Ｓ）と、細孔形成剤とを含むポリマー溶液（ＳＰ）から得られた膜（ＭＥ）を洗浄工程にかけることにより得ることができる。この洗浄工程を概して、通常は４０℃〜９０℃の範囲の温度の、好ましくは７０〜９０℃の範囲の温度の、より好ましくは８０℃の熱水で実行するか、又は１１０℃〜１３５℃の範囲の温度の蒸気で実行するか、又は室温の次亜塩素酸塩溶液で実行する。
【０１１７】
上記で定義した少なくとも１種のポリマー（ＰＳＩ）を含む膜（ＭＥ）であって、細孔形成剤を含まない膜は、本発明のさらなる態様である。
【０１１８】
上記で定義した少なくとも１種のポリマー（ＰＳＩ）と、極性溶媒（Ｓ）とを含むポリマー溶液（ＳＰ）であって、細孔形成剤を含まない溶液（ＳＰ）は、本発明のさらなる態様である。
【０１１９】
疑念を避けるために、表現「細孔形成剤を含まない」は、膜（ＭＥ）又は溶液（ＳＰ）の総重量を基準として、細孔形成剤の重量が０．１重量％未満であるか又は０〜０．１重量％の範囲であり、好ましくはこの量が０．０９重量％未満であり、０．０５重量％未満であり、又はこの量が０％であることを意味する。
【０１２０】
上記の理由のために、膜（ＭＥ）は、生体液が血液産物である方法（ＭＰＵＲ）であって、体外回路で実行される方法（ＭＰＵＲ）で有利に使用される。
【０１２１】
さらなる態様では、膜（ＭＥ）を、腎機能障害を患っている対象を処置するために有利に使用し得、この方法は、血液透析、血液ろ過、血液濃縮、又は血液透析ろ過から選択される手順に患者をかけることを含み、前記手順を、膜（ＭＥ）（好ましくは平均細孔径が０．００１〜５μｍである膜（ＭＥ））の中空繊維の束を含むろ過装置で実行する。
【０１２２】
参照により本明細書に援用されるあらゆる特許、特許出願、及び刊行物の開示が用語を不明瞭にさせ得る程度まで本出願の記載と矛盾する場合には、本記載が優先されるものとする。
【０１２３】
これより、本発明を、目的が例示的であるにすぎず且つ本発明の範囲を限定することが意図されていない下記の実施例を参照して、より詳細に説明する。
【０１２４】
原料
ＰＳＩは、顆粒又は「ソフトペレット」の形態で入手可能な、Ｍｗが９４０００〜９９０００であり且つ多分散指数が１．７〜１．８である下記分子式：
2020533162.tif 000014
のポリスルホンイソソルビドポリマーであり、ドープ溶液の調製に使用する前に、ＰＳＩを５０℃で２時間にわたりオーブン中で乾燥させて水分を除去した。
【０１２５】
Ｓｏｌｖａｙ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓにより製造されたＶＥＲＡＤＥＬ（登録商標）３０００  ＭＰポリエーテルスルホン（ＰＥＳＵ）。
【０１２６】
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から得た。
【０１２７】
膜製造のためのスルホンポリマーの溶液（ＳＰ）を製造するための基本手順
表１に列挙した成分を含む溶液（ＳＰ）を、２５℃〜５０℃の範囲の温度において３０分〜６時間の範囲の時間にわたり、選択したポリマー、溶媒、及び任意選択的な細孔形成剤を混合することにより調製した。
【０１２８】
成分を下記の表１に列挙する。
【０１２９】
2020533162.tif 000015
【０１３０】
多孔質膜の調製
自動型キャスティングナイフにより、適切な滑らかなガラス支持体上で溶液ＳＰ１及びＳＰ１Ｃをフィルム化することにより、平らなシートの多孔質膜を調製した。ポリマーの時期尚早の析出を防止するために、ドープ溶液、キャスティングナイフ、及び支持体の温度を２５℃に保つことにより膜キャスティングを実施した。ナイフ隙間を２５０μｍに設定した。キャスティング後、多孔質膜（ＭＥ）のフィルムが得られ、相反転を誘発するために、凝固浴に直ちに浸漬した。この凝固浴は、純脱イオン水からなった。凝固後に、膜を次の数日間に純水中で数回洗浄して、残留する溶媒の痕跡を除去した。膜を水中で（湿式）保管した。
【０１３１】
水の流束の透過率の測定：
所定の圧力で各膜を通る水の流束（Ｊ）は、単位面積当たりに及び単位時間当たりに透過する体積と定義される。この流束は、下記式：
2020533162.tif 000016
により算出され、Ｖ（ｌ）は透過体積であり、Ａ（ｍ２）は膜面積であり、Δｔ（ｈ）は運転時間である。そのため、Ｊはｌ／（ｈ×ｍ２）で測定される。
水の流束の測定を、１ｂａｒの一定圧力下でクロスフロー構成を使用して、室温（２３℃）で行なった。結果を下記の表２ａにまとめる。
【０１３２】
2020533162.tif 000017
【０１３３】
表２ａで報告したデータは、ＰＳＩポリマーを含むドープ溶液ＳＰ−１から得られた膜ＭＥ−１は、ＰＥＳポリマーを含む膜ＭＥ−１Ｃと比べて水に対してより透過性であることを示す。
【０１３４】
膜ＭＥ−１及びＭＥ−１Ｃを、６時間にわたる８０℃での水による洗浄処理にかけ、さらに６時間にわたる４０００ｐｐｍのＮａＯＣｌ水溶液による洗浄処理にかけてＰＶＰを除去し、次いで透過率を測定した。この結果を下記の表２ｂに報告する。
【０１３５】
2020533162.tif 000018
【０１３６】
上記の表２ｂで報告した結果は、洗浄処理及びＰＶＰの除去の後であっても、膜ＭＥ−１の水透過率は膜ＭＥ−１Ｃの水透過率と比べて高いことを示す。
【０１３７】
重量空隙率の測定
膜の空隙率（εｍ）を、下記で詳述する重量測定法に従って決定した。完全に乾燥した膜片を秤量し、２４時間にわたりイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中に含浸させ、この時間の後に過剰の液体をティッシュペーパーで取り除き、膜の重量を再度測定した。最後に、サンプルの乾燥重量及び湿重量から、下記式
2020533162.tif 000019
を使用して膜の空隙率を評価し得、式中、Ｗｗは濡れた膜の重量であり、Ｗｄは乾燥した膜の重量であり、ρｗはＩＰＡの密度（０．７８５ｇ／ｃｍ３）であり、ρＰはポリマーの密度（使用したポリマー（ＰＳＩ）の場合は１．３７ｇ／ｃｍ３に相当）である。全ての膜の種類に関して、少なくとも３回の測定を実施し、次いで平均値及び対応する標準偏差を算出した。下記の表３は、膜ＭＥ−１及びＭＥ−Ｃ１それ自体に対して実行した重量空隙率の測定の結果と、６時間にわたる８０℃での水による洗浄処理及び６時間にわたる４０００ｐｐｍのＮａＯＣｌ水溶液による洗浄処理の後に実行した重量空隙率の測定の結果とを報告する。
【０１３８】
2020533162.tif 000020
【０１３９】
表３で報告した結果は、洗浄及びＰＶＰの除去後に、膜の空隙率が実質的に変化しないままであることを示す。
【０１４０】
接触角の測定
多孔質膜ＭＥ−１及びＭＥ−１Ｃの水（５μＬの液滴）に対する静的接触角（ＳＣＡ）を、膜それ自体に対して測定し、さらに水による洗浄（８０℃／６時間）後に測定した。測定を、Ｋｒｕｅｓｓ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造されたＤＳＡ１０装置で実行した。結果を表４に報告する。
【０１４１】
2020533162.tif 000021
【０１４２】
この結果は、水に対する膜ＭＥ−１の接触角は、水による洗浄の前後において、膜ＭＥ−１Ｃの接触角と比べて常にであることを示す。従って、膜ＭＥ−１は膜ＭＥ−１Ｃと比べて湿潤性が高い。
【０１４３】
非多孔質高密度膜（Ｆ）の調製
ドープ溶液ＳＰ−２及びＳＰ−２Ｃから、並びに４０℃で自動型キャスティングナイフにより適切な滑らかなガラス支持体上で各ドープ溶液をフィルム化することにより、血液凝固試験の実施のための非多孔質の平らな高密度ポリマーフィルムを調製した。ナイフ隙間を５００μｍに設定した。フィルムのキャスティング後、溶媒を４時間にわたり１３０℃での真空オーブン中で蒸発させた。
【０１４４】
血液凝固試験（部分的トロンボプラスチン時間の決定）
非多孔質高密度フィルムと接触した血液の部分的トロンボプラスチン時間を、Ｆ２３８２−０４（Ｒｅａｐｐｒｏｖｅｄ  ２０１０）［部分的トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）に関する血管内医療機器材料の評価のための標準的な試験方法（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｏｎ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ  Ｔｉｍｅ（ＰＴＴ））］に従って（二重に）評価した。
【０１４５】
ドープ溶液ＳＰ−２及びＳＰ−２Ｃから得られた非多孔質高密度膜フィルムの４ｃｍ２（２×２ｃｍ）標本［これ以降、それぞれ（ＭＥ−２）及び（ＭＥ−２Ｃ）と称する］を３０〜３５ｋＧｙで滅菌し、クエン酸血漿１ｍｌで覆い、次いで１５分にわたり３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、この試験標本をウサギ脳セファリン（ＲＣＢ）の溶液と接触させ、さらにＣａＣｌの溶液と接触させた。
【０１４６】
平均ＰＰＴをこの試験で評価し、血漿１ｍｌと接触したポリプロピレンチューブ（陰性コントロール）、４ｍｍガラスビーズ（陽性コントロール）、及び天然ゴム（生体材料参考；中程度の凝固活性化剤）に対しても評価した。陽性コントロール、生体材料参考コントロール、及び上述したドープ溶液から得られた標本の凝固時間値を、下記式：
2020533162.tif 000022
を使用して、陰性コントロールのパーセントとして算出した。
【０１４７】
この結果を下記の表５に報告する。
【０１４８】
2020533162.tif 000023
【０１４９】
ＭＥ−２Ｃから得られた標本の陰性コントロール％値は８８．４であり、ＭＥ−２から得られた標本に関して得られた値は９６％であった。これらの割合と、Ｆ２３８２−０４で報告された試験許容基準とを比較することにより、両方のスルホンポリマーが最小の凝固活性化剤であるが、（ＰＳＩ）はＰＥＳと比べて少ない凝固を誘発することを認識し得る。
【国際調査報告】
2020533162.tif 000035
2020533162.tif 000036
2020533162.tif 000037