(57)【要約】  本発明は、可撓性部分、特に先端キャップおよび／またはプランジャの外部の作用による不測の動きに対するプレフィルド容器、特にプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）の堅牢性および耐性を、可撓性部分の動きと相関して試験媒体の漏れ率を測定することによって判定するための方法および装置に関する。
2020533132.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器の可撓性部分の封止の堅牢性を判定する方法であって、
ａ）少なくとも１つの可撓性部分を具備する容器を提供するステップであって、前記少なくとも１つの可撓性部分が封止手段を備えるステップと、
ｂ）前記封止手段が、容器内部（１．１）を容器外部（１．２）から封止するステップと、
ｃ）容器内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設けるステップと、
ｄ）容器外側を、前記試験媒体（１０）を含む環境に曝すステップと、
ｅ）検出器が試験媒体を所定の閾値を超えて検出するまで、容器の可撓性部分を容器から離れる方向に動かすステップと、
ｆ）可撓性部分がステップｅ）で動かされた距離を決定するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
可撓性部分が、キャップ、ストッパまたはプランジャである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
容器が、シリンジ、またはカートリッジ、またはバイアルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
容器がシリンジであり、方法は、
ａ）バレル（１）および少なくとも１つの可撓性部分を具備するシリンジを提供するステップであって、前記少なくとも１つの可撓性部分が封止手段を備えるステップと、
ｂ）前記封止手段が、シリンジ内部（１．１）をシリンジ外部（１．２）から封止するステップと、
ｃ）シリンジ内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設けるステップと、
ｄ）シリンジの外側を、前記試験媒体（１０）を含む環境に曝すステップと、
ｅ）検出器が試験媒体を所定の閾値を超えて検出するまで、シリンジの可撓性部分をシリンジから離れる方向に動かすステップと、
ｆ）可撓性部分がステップｅ）で動かされた距離を決定するステップと、
を備える、請求項１〜３のいずれか一項以上に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つの可撓性部分が先端キャップであり、方法は、
ａ）バレル（１）と先端部（５）を具備するシリンジを提供するステップであって、先端部（５）と先端キャップ（４）との間に封止を形成するために先端部（５）が先端キャップ（４）で覆われているステップと、
ｂ）前記封止が、シリンジ内部（１．１）をシリンジ外部（１．２）から封止するステップと、
ｃ）シリンジ内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設けるステップと、
ｄ）シリンジの外側を、前記試験媒体（１０）を含む環境に曝すステップと、
ｅ）検出器が試験媒体を所定の閾値を超えて検出するまで、シリンジの先端キャップをシリンジから離れる方向に動かすステップと、
ｆ）先端キャップがステップｅ）で動かされた距離を決定するステップと、
を備える、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
可撓性部分がプランジャであり、方法は、
ａ）バレル（１）およびプランジャ（５）を具備するシリンジを提供するステップであって、プランジャが封止手段を含むステップと、
ｂ）前記封止手段が、シリンジ内部（１．１）を外部環境（１．２）から封止するステップと、
ｃ）シリンジ内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設けるステップと、
ｄ）シリンジの外側を、前記試験媒体（１０）を含む環境に曝すステップと、
ｅ）検出器が試験媒体を所定の閾値を超えて検出するまで、シリンジのプランジャをシリンジから離れる方向に動かすステップと、
ｆ）プランジャがステップｅ）で動かされた距離を決定するステップと
を備える、請求項４に記載の方法。好ましい特定の実施形態では、プランジャはゴムストッパを含む。
【請求項７】
シリンジが、ガラスシリンジまたはポリマーシリンジである、請求項４から６のいずれか一項以上に記載の方法。
【請求項８】
試験媒体が気体である、請求項１〜７のいずれか一項以上に記載の方法。
【請求項９】
試験媒体が、水素、アルゴンおよびヘリウムからなる群から選択される気体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
試験媒体がヘリウムである、請求項１〜９のいずれか一項以上に記載の方法。
【請求項１１】
検出器が質量分析計である、請求項１〜１０のいずれか一項以上に記載の方法。
【請求項１２】
試験媒体がＨｅであり、検出器が質量分析Ｈｅ検出器である、請求項１〜１１のいずれか一項以上に記載の方法。
【請求項１３】
可撓性部分が所定の距離動かされて試験媒体の量が検出される、請求項１〜１２のいずれか一項以上に記載の方法。
【請求項１４】
容器の外部が試験媒体を含む環境に曝される、請求項１〜１１のいずれか一項以上に記載の方法。
【請求項１５】
容器が、少なくとも９５％（ｖ／ｖ）の試験媒体を含む環境に曝される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
可撓性部分が移動装置で動かされる、請求項１〜１５のいずれか一項または複数項に記載の方法。
【請求項１７】
室温で実施される、請求項１〜１６のいずれか一項以上に記載の方法。
【請求項１８】
容器の可撓性部分の封止の堅牢性を判定する方法で使用する装置（１１）であって、可撓性部分は封止手段を具備し、前記封止手段が容器内部（１．１）を容器外部（１．２）から封止し、装置は、
ａ）容器を固定位置に保持する手段を具備する保持ユニット（１２）と、
ｂ）容器から離れる方向に可撓性部分（４）を移動させる手段（１７）を有する可動ユニット（１３）と、
ｃ）容器内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設ける手段と、
を備える装置。
【請求項１９】
可撓性部分とシリンジとの間の封止の感度を測定する方法で使用し、可撓性部分が封止手段を備え、前記封止手段がシリンジ内部（１．１）をシリンジ外部（１．２）から封止する、請求項１８に記載の装置であって、
ａ）シリンジを固定位置に保持するための手段を具備する保持ユニット（１２）と、
ｂ）可撓性部分（４）をシリンジから離れる方向に移動させる手段（１７）を有する可動ユニット（１３）と、
を具備する装置。
【請求項２０】
先端キャップ（４）とシリンジとの間の封止の感度を測定する方法で使用し、前記シリンジがバレル（１）および先端部（５）を備え、先端部（５）と先端キャップ（４）との間に前記封止を形成するように、先端部（５）が先端キャップ（４）で覆われた、請求項１８または１９に記載の装置であって、前記装置（１１）は、
ａ）シリンジを固定位置に保持するための手段を具備する保持ユニット（１２）と、
ｂ）シリンジから離れる方向に先端キャップ（４）を移動させる手段（１７）を有する可動ユニット（１３）と、
を備える装置。
【請求項２１】
プランジャ（２）間で封止の感度を測定する方法で使用するためにプランジャが封止手段を備える、請求項１８または１９に記載の装置であって、前記装置（１１）は、
ａ）シリンジを固定位置に保持するための手段を具備する保持ユニット（１２）と、
ｂ）プランジャ（２）をシリンジから離れる方向に移動させる手段（１７）を有する可動ユニット（１３）と、
を備える装置。
【請求項２２】
保持ユニット（１２）が、容器の内部空間（１．１）と流体接続するように配置された空隙（１４）をさらに備え、空隙が、容器内部と試験媒体（１０）を検出するための検出器との間の流体接続部（９）を提供する手段としての、試験媒体を検出可能な検出器と接続可能である、請求項１８〜２１のいずれか一項以上に記載の装置。
【請求項２３】
保持ユニット（１２）および／または可動ユニット（１３）が、検出器の一部を成す、請求項１８〜２２のいずれか一項以上に記載の装置。
【請求項２４】
保持ユニット（１２）および可動ユニット（１３）が、可動ユニットの規定された動きを保証する互換性手段を備える、請求項１８〜２３のいずれか一項以上に記載の装置。
【請求項２５】
前記互換性手段が、両方のユニットに互換性のあるねじ山を備える、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
装置の可動ユニット（１３）が、手動および／または自動で移動されることができる、請求項１８〜２５のいずれか一項以上に記載の装置。
【請求項２７】
装置（１１）が、移動ユニットの移動距離を測定する手段を備える、請求項１８〜２６のいずれか一項以上に記載の装置。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法における、請求項１８〜２７の一項以上に記載の装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）は、注射可能な医薬品用に選択する一次包装兼投与システムとして注目が増している。これは、従来のガラスバイアル、ゴム栓およびクリンプキャップの一次包装の組み合わせに対して、ＰＦＳが提供するさまざまな利点によって説明できる。例えば、ＰＦＳにより、治療の場所を、病院から患者の自宅での便利な自己管理に移せる。さらに、汚染および投与エラーのリスクが最小化される。
【背景技術】
【０００２】
これらの利点以外に、プレフィルドシリンジには、複雑な、プロセス固有の課題が付随しており、適切な製品開発が必要となる。非経口使用のためのＰＦＳベースの製品の開発における重要な要素は、所定の保存期間に亘る容器完全性（ＣＣＩ）の解析である。ＣＣＩ違反は、患者の安全にとって重大な懸念事項である。
【０００３】
プレフィルドシリンジは、さまざまなタイプで提供できるものの、そのほとんどは、本体またはバレル（１）と、プランジャ（２）と、針カニューレ（３）と、先端キャップ（４）とを共通して具備している。先端キャップは、通常、閉鎖端部（６）を含み、好ましくはゴムまたはシリコーンから作られる。先端キャップ（４）は、図１に模式的に示すように、剛性の針シールド（ＲＮＳ）（７）をさらに備えることができる。
【０００４】
ＰＦＳは、複雑な構成部品と製造プロセスを必要とする。従来のバイアルのゴム栓と比較すると、剛性の針シールド（ＲＮＳ）のわずかな寸法ばらつきと成型欠陥により、ＣＣＩが損なわれる可能性がある。取り外し可能な針シールドと可動プランジャを備えるＰＦＳは、ＣＣＩに影響を与える可能性のある外部ストレス要因の影響を受けやすい。例えば、空輸中の気圧差が先端キャップの位置に影響を与え、その結果、ＣＣＩに影響を及ぼす可能性がある。
【０００５】
ＰＦＳおよびその他容器の容器完全性試験（ＣＣＩＴ）には、いくつかの方法を使用でき、例えば、微生物を用いた容器完全性試験（ｍＣＣＩＴ）、または質量分析をベースとしたヘリウムリーク試験などの物理的容器完全性試験（ｐＣＣＩＴ）がある（Ｂ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｃａｌ  ａｔ  ａｌ、ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００７、６１（４）、２２６−２３６）。特定のＣＣＩＴについての規制当局による明確な実際的指針や優先順位はないものの、ヘリウムリーク法は現在最も敏感なＣＣＩＴであり、容器完全性システム（ＣＣＳ）審査のゴールドスタンダードと見なすことができる。
【０００６】
キャップ付きプレフィルドシリンジ、総称してリンジのキャップとなる可撓性部分付き容器とも呼んでよいが、それが漏れ始める可能性の高い理由に、外部の作用があり得る。それは、例えば包装または輸送中に影響を及ぼし、それによって可撓性部分が容器漏れをし始めるような距離を動かされる。したがって、漏れが発生するまでの、可撓性部分の移動に対する許容範囲を示すことが望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｃａｌａｔａｌ，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００７，６１（４），２２６−２３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＰＦＳまたは他の容器を含む組み合わせ製品の品質、特に、事前充填されたか、事前充填可能なシリンジのＣＣＳの品質、堅牢性、完全性および／または感度を試験および保証する手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、容器、好ましくはカートリッジ、バイアル、またはプレフィルドシリンジを封止する可撓性部分の封止の堅牢性を解析する新しい方法を開発することができた。本発明はさらに、新しい方法を実施可能にする装置および開発した方法での前記装置の使用に関する。
【００１０】
図面は例示の目的のみのために含まれており、本発明を限定することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】プレフィルドシリンジの図である。
【図２Ａ】方法の概略図であって、先端キャップで封止されて閉じられている、試験媒体環境中の閉じられたシリンジを示す図である。
【図２Ｂ】許容範囲内での先端キャップの移動は、先端キャップの封止能力を含まないことを示す図である。
【図２Ｃ】先端キャップの移動後に、封止が損なわれた先端キャップを示す図である。
【図３】先端キャップの動きを解析するための専用装置の概略図である。
【図４】プランジャの動きを解析するための専用装置の概略図である。
【図５Ａ】本発明による移動装置の第１の実施形態の概略図である。
【図５Ｂ】本発明による装置の代替実施形態の概略図である。
【図６Ａ】本発明の方法で使用される本発明による装置の図である。
【図６Ｂ】本発明の方法で使用される代替装置の図である。
【図７】ＰＦＳのＣＣＩＴ用のヘリウムリークアダプタに組みつけられたＰＦＳに取り付けられた代表的な先端キャップ移動装置を示す図である。
【図８】先端キャップを動かさずに１２分間に亘る、ガラス製シリンジＳ２（黒丸）および劣化していないポリマー製シリンジＳ６（白丸）の固有のヘリウムリーク率を示す図である。
【図９】ＣＣＩを低下させていない、６つのＰＦＳ（ｎ＝６）の先端キャップ移動の測定を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、可撓性部分、特に先端キャップおよび／またはプランジャの外部の作用による不測の動きに対するプレフィルド容器、特にプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）の堅牢性および耐性を、可撓性部分の動きと相関して試験媒体の漏れ率を測定することによって判定するための方法および装置に関する。本方法は、任意のタイプのプレフィルド容器に適しており、特に、取り外し可能な閉鎖手段を備えるプレフィルドシリンジに適している。
【００１３】
典型的なＰＦＳ（図１を参照）は、シリンジ内部（１．１）とシリンジ外部（１．２）とを分離するバレル（１）と、プランジャ（２）と、針カニューレ（３）と、先端キャップ（４）と、を備える。針カニューレ（３）は、バレル（１）の円錐形の先端部（５）に固定され、そこを貫通する。シリンジには、プランジャに取り付けられたストッパ（８）を備えてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、プランジャと、シリンジにストッパがある場合のストッパは、以下で記載する方法ステップを実施する前に取り外される。
【００１４】
したがって、典型的なプレフィルドシリンジは、容器完全性に影響を与える可能性のある２つの可撓性部分、すなわち先端キャップおよびプランジャを備える。
【００１５】
先端キャップ（４）は、好ましくは、閉鎖端部（６）を備える。閉鎖端部は、好ましくは、例えばゴムまたはシリコーンなどの可撓性材料を備え、針カニューレの保護および針カニューレから守るために提供されるだけでなく、封止として機能する。キャップは、さらに剛性の針シールドを備えることができる。この剛性の針シールドは、それによって、さらに支持と保護が提供され、剛性の高分子材料から作られることが好ましい。
【００１６】
シリンジの中には、シリンジ先端（１８）に円周状のリブまたはリングをさらに備えるものがあり、このリブまたはリングは、シリンジバレルと同じ材料で作られていることが好ましい。前記リングまたはリブは、先端キャップにさらなる保護安定性を提供することができる。
【００１７】
バレル（１）およびプランジャ（２）は、任意の好適な材料で作ることができる。好ましい材料は、ガラスおよび／またはポリマー材料を含む。いくつかの実施形態では、バレルは、ポリマーの混合物を備える。
【００１８】
この方法は、プレフィルドシリンジとして使用することを目的としたシリンジで使用することが好ましい。そのため、この方法により、特定のシリンジと先端キャップの組み合わせの選択、認定または品質管理を行うことができる。
【００１９】
第１の態様では、本発明は、容器の可撓性部分の封止の堅牢性を判定する方法に関し、
ａ）少なくとも１つの可撓性部分を具備する容器を提供するステップであって、前記少なくとも１つの可撓性部分が封止手段を備えるステップと、
ｂ）前記封止手段が、容器内部（１、１）を容器外部（１．２）からを封止するステップと、
ｃ）容器内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設けるステップと、
ｄ）容器の外側を、前記試験媒体（１０）を含む環境に曝すステップと、
ｅ）検出器が試験媒体を所定の閾値を超えて検出するまで、容器の可撓性部分を容器から離れる方向に動かすステップと、
ｆ）可撓性部分がステップｅ）で動かされた距離を決定するステップと
を備える。
【００２０】
前記容器は、可撓性部分を備える任意の容器であり得る。可撓性部分は、キャップ、ストッパ、またはプランジャであり得る。容器は、プレフィルド容器としての用途に適し、好ましくは医薬品用途に適した任意の容器、好ましくは医薬品を収容し、好ましくは無菌状態下で医薬品を収容するための容器であってよい。こうした容器は、患者の医療用に準備され、製剤化された薬品を、その医療に必要な分量で提供するために使用される。このような容器の容積は、通常、１００ｍＬ以下、好ましくは５０ｍＬ以下、より好ましくは２５ｍＬ以下、さらに好ましくは１０ｍＬ以下、特に５ｍＬ以下である。このような容器は、例えば、シリンジ、またはカートリッジ、またはバイアルである。
【００２１】
容器の外部（１．２）は、外部環境（１．２）とも呼ばれる。
【００２２】
特定の態様において、本発明は、シリンジの可撓性部分の封止の堅牢性を判定する方法に関し、
ａ）バレル（１）および少なくとも１つの可撓性部分を備えるシリンジを提供するステップであって、前記少なくとも１つの前記可撓性部分が封止手段を備えるステップと、
ｂ）前記封止手段が、シリンジ内部（１．１）をシリンジ外部（１．２）からを封止するステップと、
ｃ）シリンジ内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設けるステップと、
ｄ）シリンジ外側を、前記試験媒体（１０）を含む環境に曝すステップと、
ｅ）検出器が、試験媒体を所定の閾値を超えて検出するまで、シリンジの可撓性部分をシリンジから離れる方向に動かすステップと、
ｆ）可撓性部分がステップｅ）で動かされた距離を決定するステップと
を備える。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態では、可撓性部分は、先端キャップおよび／またはプランジャである。特定の実施形態では、可撓性部分は、プランジャである。さらに特定の実施形態では、可撓性部分は先端キャップである。
【００２４】
本発明は、先端キャップおよび／またはプランジャを備えるシリンジを参照して記載される。しかしながら、本明細書および特定の実施形態は、封止手段を備えた可撓性部分を具備する任意の容器に容易に一般化できることは当業者には明らかである。
【００２５】
本発明の特定の態様において、本発明は、不測の動きに対する先端キャップによるシリンジの封止の堅牢性を判定する方法に関する。言い換えれば、本発明は、シリンジと先端キャップとの間に形成された封止がその完全性を失わずに、先端またはシリンジの入口にある先端キャップの不測の動きが、どれだけ起こり得るかを判定する方法に関する。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、シリンジの先端キャップ封止の堅牢性を判定する方法に関し、
ａ）バレル（１）と先端部（５）を具備するシリンジを提供するステップであって、先端（５）と先端キャップ（４）の間に封止を形成するように先端部（５）が先端キャップ（４）で覆われているステップと、
ｂ）前記封止が、シリンジ内部（１、１）をシリンジ外部（１．２）から封止するステップと、
ｃ）シリンジ内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設けるステップと、
ｄ）シリンジ外側を、前記試験媒体（１０）を含む環境に曝すステップと、
ｅ）検出器が、試験媒体を所定の閾値を超えて検出するまで、シリンジの先端キャップをシリンジから離れる方向に動かすステップと
ｆ）先端キャップがステップｅ）で動かされた距離を決定するステップと、
を備える。
【００２７】
別の特定の実施形態において、本発明は、シリンジのプランジャ封止の堅牢性を判定するための方法に関し、
ａ）バレル（１）およびプランジャ（５）を備えるシリンジであって、プランジャが封止手段を備えるシリンジを提供するステップと、
ｂ）前記封止手段が、シリンジ内部（１．１）を外部環境（１．２）から封止するステップと、
ｃ）シリンジ内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設けるステップと、
ｄ）シリンジ外側を、前記試験媒体（１０）を含む環境に曝すステップと、
ｅ）検出器が、試験媒体を所定の閾値を超えて検出するまで、シリンジのプランジャをシリンジから離れる方向に動かすステップと、
ｆ）プランジャがステップｅ）で移動した距離を決定するステップと、
を備える。好ましい特定の実施形態では、プランジャは、ゴムストッパを備える。
【００２８】
好ましくは、検出器による試験媒体の検出は、試験媒体の濃度の形態、流量もしくは量の形態、より好ましくは流量の形態で行われる。
【００２９】
最初の内は、シリンジの内部空間と流体接続（９）している検出器は、シリンジの先端キャップ（４）と先端部（５）との間、またはシリンジのプランジャ（２）とバレル（１）との間で形成された封止により（図２Ａ）、シリンジの内部は外部環境から分離されているので、通常、試験媒体を検出しない（または、検出しても極微量のみである）。通常、先端キャップおよび／またはプランジャのわずかな動きで、封止の完全性が損なわれることもない（図２Ｂ）。しかしながら、先端キャップ（４）および／またはプランジャ（２）は、移動距離が増えると、通常、先端キャップ（４）および／またはプランジャ（２）と、先端またはバレルとの間の封止の完全性がなくなり、先端キャップとシリンジとの間の漏れ、および／またはプランジャとバレルとの間の漏れが発生し、その結果、シリンジ外部から試験媒体がこの漏れを介してシリンジに流れ込み始め、検出器が、所定の閾値を超える値の濃度、流量または量で試験媒体（図２Ｃ）を検出し始める。
【００３０】
封止の完全性がなくなるステップｆ）で決定される距離は、不測の動きに対する可撓性部分の封止の堅牢性の指標に対応する。距離が長いほど、不測の動きに対する許容度が高く、したがって堅牢性が高いことを示す。
【００３１】
この方法は、相対的な方法である。移動距離は、本方法を開始した時のプランジャ（２）および／または先端キャップ（４）の位置に基づいて決定される。好ましくは、先端キャップおよび／またはプランジャは、本発明の方法の前に動かされないままにしておく。
【００３２】
この方法は、任意のタイプのシリンジに適している。好ましくは、シリンジは、ガラス製またはポリマー製シリンジである。一つの実施形態では、シリンジは、ポリマー製シリンジである。さらなる実施形態において、シリンジは、ガラス製シリンジである。特定の実施形態では、シリンジはポリマー製シリンジであり、ポリマーはポリエチレン、ポリプロピレン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーおよび、これらの混合物から選択される。本発明の特定の実施形態では、シリンジは、環状オレフィンポリマーまたは環状オレフィンコポリマーから作られたポリマー製シリンジである。
【００３３】
閾値は、例えば、試験媒体の濃度、または量、または流量であってよく、それは、まだ劣化していない封止と、その完全性を無くした封止とを区別するために使用され、一実施形態では、閾値は流量である。
【００３４】
一部のポリマー製シリンジは、特定の試験媒体、特に気体に対して、ある程度透過性を示し、これは、閾値を選択する時に考慮すべきである。例えば、ポリマー製シリンジの測定は、シリンジが試験媒体に対して透過性を有する可能性があり、特定の時点で、またはシリンジ外部を試験媒体に曝露した後の一定の時間間隔の後に行ったほうがよい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、シリンジは、針カニューレ（３）を備えることが好ましく、この針カニューレは先端キャップ（４）によって保護されている。先端キャップは、針カニューレ（３）とシリンジ先端部（５）の封止手段として働く、好ましくはゴムまたはシリコーン製の閉鎖端部（６）および剛性針シールド（７）を備え、これらは、好ましくは高分子材料から作られる。シリンジのプランジャ（２）およびゴムストッパ（８）は、検出器への流体接続を可能にするように取り外されるか、または操作されることが好ましい。
【００３６】
本発明の異なる実施形態では、シリンジは、ゴムストッパ（８）付きのプランジャ（２）を備え、特定の実施形態では、先端部（５）と、針カニューレ（３）および先端キャップ（４）は、検出器への液体接続ができるように取り外されるか、または操作されている。
【００３７】
本方法の利点は、いくつかの既知の利用可能な漏れ検出方法および装置と互換性があり、それらを実施するのに前記装置をそれぞれ修正した後に使用できることである。
【００３８】
試験媒体は、前記試験媒体の専用でかつ高感度な検出ができる適切な検出器によって、容易に検出できる任意の好適な流体または気体でよい。本発明のいくつかの好ましい実施形態では、検出は質量分析法を使って行われる。特定の実施形態において、検出器は質量分析計である。
【００３９】
好ましくは、試験媒体は気体である。特定の実施形態では、試験媒体は、水素、アルゴンおよびヘリウムからなる群から選択される気体である。本発明の特定の実施形態において、試験媒体はヘリウムである。
【００４０】
本方法は、大気圧またはシリンジの外部で大気圧を超える圧力で実施することができる。一般に、シリンジ外部の圧力は大気圧を超える場合があってもよいが、圧力はシリンジに適合している必要がある。好ましくは、シリンジ外部の圧力はほぼ大気圧である。
【００４１】
シリンジの内部は真空引きすることが好ましい。真空引きは、検出器または従来の真空ポンプなどの追加装置により行ってよい。好ましくは、シリンジ内の圧力は、１００ｍｂａｒ未満、より好ましくは５０ｍｂａｒ未満、さらにより好ましくは２５ｍｂａｒ未満、特に２０ｍｂａｒ未満、より特に１０ｍｂａｒ未満、さらにより特に５ｍｂａｒ未満、とりわけ１ｍｂａｒ未満である。
【００４２】
シリンジの外側は試験媒体に曝される。その外側は、試験媒体を含む環境に曝されることが好ましい。より好ましくは、その外部は、少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも７５％、特に少なくとも８０％、より特に少なくとも８５％、さらにより特に少なくとも９０％、とりわけ少なくとも９５％の試験媒体を含む環境に曝され、この％は、シリンジの外部が曝される環境の総体積に基づいた体積％である。
【００４３】
シリンジの外側を試験媒体の環境に曝すことは、シリンジの外側を試験媒体の一定の流れに曝すことによって実現できる。好ましくは、曝露は、大気圧以上の試験媒体の一定の流れによって満たされたチャンバ内で行われる。
【００４４】
好ましい非限定的な実施形態を図３または図４に示す。先端キャップ（４）（図３Ａ）付きのシリンジ（１）またはオプションでゴムストッパ（８）（図４Ａ）を付けたプランジャ（２）が、シリンジ内部（１．１）およびシリンジ外部（１．２）を封止して、ホルダー（２０）に取り付けられ、これが、シリンジ内部（１．１）を外部（１．２）から完全に封止する封止手段（１９）を構成する。シリンジを備えたホルダー（２０）は、試験媒体（１５）の入口と、試験媒体の圧力を制御できる出口（１６）とを備えるチャンバ（２１）に配置される。シリンジ内部（１．１）は、試験媒体検出器と流体接続（９）している。
【００４５】
特定の好ましい実施形態では、本方法はＨｅ漏れ検出に基づき、試験媒体がＨｅであり、検出器がＨｅ検出器で、より好ましくは質量分析型Ｈｅ検出器である。
【００４６】
したがって、好ましい実施形態では、外部はヘリウムを具備する環境に曝される。これは、本明細書に記載された試験媒体としてのＨｅ量の可能な全ての実施形態においてもそうである。
【００４７】
試験媒体を含む雰囲気は、シリンジを試験媒体の一定の流れ、好ましくはヘリウムの一定の流れに曝すことで作られてもよい。いくつかの実施形態では、曝露はチャンバ内で実施され、チャンバは試験媒体によって絶えず満たされる。より好ましくは大気圧下でヘリウムによって満たされる。図３Ａおよび図４Ａも参照されたい。異なる実施形態では、シリンジは、試験媒体の一定の流れに曝される。
【００４８】
本方法は、例えばシリンジの特定のバッチに利用される先端キャップおよび／またはプランジャの許容範囲の動きの識別に適している。
【００４９】
ステップｅ）において、先端キャップおよび／またはプランジャは、直線的に動かされることが望ましく、好ましくはシリンジバレルによって規定される軸に沿って、あるいは針カニューレが延在する方向によって規定される直線に沿って動かされることが望ましい。
【００５０】
先端キャップおよび／またはプランジャは、連続的に、または順に動かされてよい。先端キャップおよび／またはプランジャが連続的に動かされる場合は、先端キャップおよび／またはプランジャは一定の移動速度で動かされることが好ましい。前記一定の移動速度は、試験媒体の同時検出を可能にするために十分に遅くするべきである。
【００５１】
移動の停止点は、試験媒体および検出方法によって異なる。好ましくは、試験媒体の検出が所定の閾値を超える時点で移動は停止される。所定の値を超える試験媒体の、この検出は、シリンジの外部からシリンジの内部への試験媒体の各流れを示している。前記閾値は、例えば、試験の開始時におけるシリンジ上の先端キャップの初期状態または最初の位置、およびシリンジの応用、および目的の使用法に依存する。
【００５２】
先端キャップおよび／またはプランジャは、手動または自動で移動させることができる。先端キャップおよび／またはプランジャは、制御されて動かされ、正確に規定された動きができることが好ましい。
【００５３】
先端キャップおよび／またはプランジャの移動速度は、試験媒体が所定の閾値を超えて検出される時の実効移動距離を検出できるように、試験媒体の検出待ち時間と相関関係になければならない。移動の速度が検出の待ち時間に対して速すぎる場合、明らかに閾値の検出は実際にリークが発生するよりも遅く発生するため、測定距離は大きすぎることになる。検出待ち時間は、シリンジの外部での試験媒体の圧力、外部環境での試験媒体の濃度、検出器の形状、シリンジの内部の圧力などのさまざまな要因に依存する。まさにあり得る例のように本発明のいくつかの実施形態では、先端キャップおよび／またはプランジャは、約１ｍｍ／分の移動速度で動かされる。一部の実施形態では、移動速度は約０．２ｍｍ／１０秒である。いくつかの実施形態では、移動速度は０．１ｍｍ／１０秒である。
【００５４】
本発明の特定の実施形態では、本方法は品質管理のために利用される。この特定の方法では、先端キャップおよび／またはプランジャが所定の距離動かされて、試験媒体の量が検出される。先端キャップおよび／またはプランジャが所定の距離動かされた後、検出された試験媒体が所定の閾値を下回れば、その管理は合格と見なされる。
【００５５】
好ましい実施形態では、可撓性部分は移動装置で動かされる。特定の実施形態では、先端キャップは、先端キャップ移動装置で動かされる。前記キャップ移動装置は、可撓性部分の自動、または手動、または自動および手動の移動を可能にすることができる。特定の実施形態では、前記キャップ移動装置は、先端キャップの自動、または手動、または自動および手動の移動を可能にすることができる。
【００５６】
先端キャップ移動装置の利点は、先端キャップに対する外乱を最小限にすることである、したがって、外部圧力変動などの他の要因を排除する。こうした圧力変動は、例えば、通常、先端キャップおよび／またはプランジャが手動で動かされた場合に発生し、例えば、先端キャップの封止能力の堅牢性に影響を及ぼし、試験結果に影響を与える可能性がある。
【００５７】
上述のように、本方法がヘリウム検出に基づいている場合、検出器がシリンジ内部への所定のヘリウム流量を検出した時点で、移動が停止されることが望ましい。閾値は、使用目的に応じて定義する必要がある。例えば、米国薬局方の＜１２０７＞の章では、閉鎖の完全性評価におけるＨｅリーク試験で６×１０−６（ｍｂａｒ・Ｌ）／ｓのＨｅ流量の閾値が提言されている（ＵＳＰ＜１２０７＞、パッケージの完全性評価−無菌製剤、ｐｐ１７００−１７０７）。
【００５８】
検出器は、試験媒体のセンサーまたは他の検出手段を有し、シリンジの内部と流体接続していて、シリンジの内部と検出器との間の流体接続全体が外部の環境から封止されていることが望ましい。
【００５９】
試験装置の総内部容積は、可能な限り小さくして、低流量のわずかな流体の流れの検出を可能にし、検出待ち時間も少なくするのが望ましい。
【００６０】
本発明による方法のさらなる利点は、異なる温度で実行できることである。ＰＳＦはさまざまな温度条件下で保存および輸送されるため、本方法ではこうした温度による影響をシミュレートできる。
【００６１】
好ましい実施形態では、本発明に係る方法は、室温で行われる。好ましくは、本方法は、約２２〜２８℃、より好ましくは約２４〜１６℃、最も好ましくは約２５℃の温度で行われる。
【００６２】
ただし、さまざまな条件でのシリンジ／先端キャップの組み合わせの堅牢性を解析するために、本方法はより高温でも、あるいはより低温でも実行することができる。いくつかの実施形態において、本方法は、約２０℃以下の温度で行われる。さらなる実施形態では、本方法は約１５℃以下の温度で行われる。別の実施形態では、本方法は約１０℃以下の温度で行われる。さらに別の実施形態では、本方法は約５℃以下の温度で行われる。
【００６３】
この方法は、より高い温度でも行うことができる。いくつかの実施形態では、本方法は、約２８℃以上の温度で行われる。いくつかの実施形態では、本方法は、約３０℃以上の温度で行われ、他の実施形態では、本方法は、約３５℃以上の温度で行われる。
【００６４】
さらなる態様では、本発明は、本発明による方法で使用する先端キャップ移動装置に関する。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、容器の可撓性部分の封止の堅牢性を判定するための本発明の方法で使用する装置（１１）に関し、可撓性部分は封止手段を備え、前記封止手段は、容器内部（１、１）を容器外部（１．２）から封止しており、装置は、
ａ）容器を固定位置に保持する手段を具備する保持ユニット（１２）と、
ｂ）可撓性部分（４）を容器から離れる方向に移動させる（１７）手段を有する可動ユニット（１３）と、
ｃ）容器の内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設ける手段と、
を具備する。
【００６６】
容器は、本明細書で定義される任意の容器とすることができ、その全ての実施形態でもあり得る。
【００６７】
特定の実施形態では、本発明は、可撓性部分とシリンジとの間の封止の感度を測定するために本発明の方法で使用する装置（１１）に関し、可撓性部分が封止手段を備え、前記封止手段がシリンジ内部（１．１）をシリンジ外部（１．２）から封止しており、この装置は、
ａ）シリンジを固定位置に保持するための手段を具備する保持ユニット（１２）と、
ｂ）可撓性部分（４）をシリンジから離れる方向に移動させる（１７）手段を有する可動ユニット（１３）と、
を備える。
【００６８】
可撓性部分は、好ましくは先端キャップ（４）および／またはプランジャ（２）である。
【００６９】
特定の一実施形態では、本発明は、先端キャップ（４）とシリンジとの間の封止の感度を測定するための本発明の方法で使用する装置（１１）に関し、前記シリンジがバレル（１）および先端部（５）を含み、先端部（５）と先端キャップ（４）の間に前記封止を形成するように、先端部（５）が先端キャップ（４）で覆われており、前記装置（１１）は、
ａ）シリンジを固定位置に保持するための手段を具備する保持ユニット（１２）と、
ｂ）先端キャップ（４）をシリンジから離れる方向に移動させる（１７）手段を有する可動ユニット（１３）と、
を備える。
【００７０】
本装置の可能な非限定的な実施形態が図５Ａに図示されている。
【００７１】
さらに特定の実施形態では、本発明は、プランジャ（２）間の封止の感度を測定するための本発明の方法で使用する装置（１１）に関し、プランジャは封止手段を具備し、前記装置（１１）は、
ａ）シリンジを固定位置に保持するための手段を具備する保持ユニット（１２）と、
ｂ）プランジャ（２）をシリンジから離れる方向に移動させる（１７）手段を有する可動ユニット（１３）と、
を備える。
【００７２】
この装置は、先端キャップの動きに関して以下に記載および図示されているが、先端キャップの動きを限定することを意図するものではない。全ての記載は、プランジャを移動するための装置に適用可能である。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態では、保持ユニット（１２）は、シリンジ（１．１）の内部空間と流体接続するように配置された空隙（１４）をさらに備え、空隙は、容器の内部と試験媒体（１０）の検出器との間に流体接続部（９）を設ける手段として、試験媒体を検出可能な検出器に接続できるようになっている。この特定の発明の非限定的な実施形態が、図５Ｂに図示されている。
【００７４】
装置は、本方法で使用される検出器が独立していることが可能である。装置は、検出器と互換性があって接続可能であることが好適である。いくつかの実施形態では、装置の少なくとも一部も検出器の一部になっている（例えば図５Ｂを参照）。
【００７５】
本発明のいくつかの実施形態では、保持ユニット（１２）および／または可動ユニット（１３）は、検出器の一部を成す。本発明の好ましい実施形態では、保持ユニット（１２）は検出器の一部である。代替実施形態では、保持ユニット（１２）は検出器に接続されることができる。いくつかの実施形態では、保持ユニットは、先端キャップおよび／またはプランジャと組み合わせてシリンジ内部（１．１）を外部（１．２）から封止することができる封止手段（１９）を備える。
【００７６】
特定の実施形態において、装置は、封止手段（１９）を備えており、検出器に接続されると、シリンジ内部を真空引きできるようになっている。
【００７７】
いくつかの実施形態では、保持ユニット（１２）は、封止手段無しに、検出器に接続する手段を備える。これらの実施形態では、検出器は、検出器とシリンジ内部との間の流体接続を確保する手段をさらに必要とする。
【００７８】
可動ユニット（１３）は、所定の方向、好ましくはシリンジバレルによって規定される軸に沿った方向、または代わりに針カニューレが延在する方向で規定される方向に、動けるようにすることが好ましい。可動ユニット（１２）と保持ユニット（１３）の組み合わせにより、規定の、好ましくは連続的なおよび／または直線的な動きができるようにするのが好ましい。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態では、保持ユニット（１２）および可動ユニット（１３）は、可動ユニットの規定された動きを保証する互換性手段を備える。既定された動きを保証するための手段であればどれも適切であり、この手段は当業者には公知である。いくつかの実施形態では、これらの手段は、小さなリブまたは他の表面構造などの表面改質を含む。いくつかの実施形態では、これらの手段は、例えば各ユニット上にシリコーン領域など、２つのユニットの接触位置に異なる材料を備える。
【００８０】
本発明の特定の実施形態では、前記互換性手段は、両方のユニットに互換性のあるねじ山を備える。互換性脅威は、規定された互換性のある動きという利点があり、一定の方向への動きも保証する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、装置の可動ユニット（１３）は、手動および／または自動で移動させることができる。特定の実施形態では、可動ユニット（１３）は、手動で移動させることができる。さらなる実施形態では、可動ユニット（１３）は、手動で移動させることができる。いくつかの実施形態では、装置は、可動ユニット（１３）の手動および自動の両方の移動を可能にする。
【００８２】
先端キャップの移動距離は、可動ユニット（１３）の動きに対応しているか、少なくとも相関があることが好適である。距離は、例えばデジタルノギスなど手動または自動で操作できる任意の適切な方法で測定できる。好ましい実施形態では、保持ユニット（１２）は、移動距離の測定を可能にする少なくとも１つの基準点を提供する。
【００８３】
さらに特定の実施形態では、装置（１１）は、移動ユニットの移動距離を決定する手段を備える。
【００８４】
装置（１１）は、任意の好適な材料または材料の組み合わせで作られることができる。いくつかの実施形態では、可動ユニット（１３）および保持ユニット（１２）は、少なくとも部分的に同じ材料で作られる。異なる実施形態では、可動ユニット（１３）および保持ユニット（２９）は、異なる材料または材料の組み合わせで作られる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、可動ユニット（１３）および／または保持ユニット（１２）は、少なくとも部分的に金属、合金、またはポリマーで作られる。本発明の特定の実施形態では、可動ユニット（１３）および／または保持ユニット（１２）は、少なくとも部分的に金属で作られる。本発明の好ましい実施形態では、前記金属は鋼またはアルミニウムである。
【００８６】
さらなる態様では、本発明は、上記で定義された方法における上記で定義された装置の使用に関する。
【００８７】
実施例
材料および方法
シリンジおよび構成部品
ステークイン針カニューレと先端キャップを備えた、５本のガラス製シリンジと１本のポリマー製シリンジを使用した（表１）。
【００８８】
【表１】
2020533132.tif 000003
【００８９】
ヘリウムリークＣＣＩＴ
本発明による方法でシリンジの容器閉鎖の完全性を解析するために、気密フランジがＡＳＭ３４０質量分析ヘリウムリークディテクタ（Ｐｆｅｉｆｅｒ  Ｖａｃｕｕｍ、Ａｓｓｌａｒ、ドイツ）に取り付けられた。ヘリウムリークＣＣＩＴは、ヘリウムリークフランジにシリンジのバレルを、つまりプランジャ側を固定して、測定された。チャンバ（２１）がフランジに取り付けられ、ヘリウムガスが加えられて、チャンバ内が飽和ヘリウム環境（≧９５％Ｈｅ）になった（図３Ａを参照）。
【００９０】
米国薬局方によると、カットオフ値６＊１０−６ｍｂａｒ・Ｌ／ｓ未満のＰＦＳが、気密と見なされた（ＵＳＰ＜１２０７＞、パッケージ完全性評価−滅菌製品、ｐｐ１７００−１７０７）。したがって、この流量を閾値として用いた。
【００９１】
異なる測定時点でのガラス製シリンジおよびポリマー製シリンジのＣＣＩＴ
可撓性部分を動かさずに、ヘリウムリークの時系列測定を１２分以上行い、測定されたヘリウムリーク率へのポリマー製シリンジの気体透過性の影響の可能性を調べた。
【００９２】
ガラス製シリンジは、観測時間に亘って、１０秒後の８．５×１０−９ｍｂａｒ・Ｌ／ｓから、１２分後の５．７×１０−９ｍｂａｒ・Ｌ／ｓまで、検出されたＨｅ流量はごくわずかな減少を示している。これは真空度が上がったことに関係している（図８を参照）。
【００９３】
対照的に、ポリマー製シリンジは、約３０秒後に始まったヘリウムリーク率の本来の増加を示した（図８を参照）。ヘリウムリーク率の増加は、例えば、ＰＦＳのポリマー製バレルを通過するヘリウムガスの拡散で説明できる。ただし、ポリマー製シリンジのリーク率は、上記で定義したＣＣＩ閾値をはるかに下回っていた。
【００９４】
先端キャップ感度の評価
ＣＣＩを損なうことのない許容可能な先端キャップ移動の評価は、本発明による先端キャップの移動装置を使用することにより測定された（図５および図７）。シリンジのバレルがフランジで先端キャップ移動装置に固定され、シリンジアダプタに取り付けられた。次に、ヘリウムガスを絶えず加えながら、先端キャップをシリンジコーンからゆっくりと離すことにより、許容可能な最大の先端キャップ移動を得た。先端キャップの移動速度は１０秒あたり０．２ｍｍであった。次に、最初の先端キャップ位置と、ＣＣＩが損なわれた位置、すなわち閾値に達した位置との間の距離を、デジタルノギスを使用して測定することにより、先端キャップ移動装置で許容可能な最大の先端キャップ移動を決定した。
【００９５】
結果を図９に示す。全ての試験済みシリンジの先端キャップは、少なくとも１．７ｍｍ移動させることができた。異なるシリンジバレル／ＲＮＳの組み合わせを備えた全ての試験済みシリンジは、閾値に達するまで１．７４ｍｍ〜４．３４ｍｍの先端キャップの移動を示し、わずかな変動しか示さなかった。
【００９６】
また、この図は、本方法で、同一の先端キャップとシリンジを組み合わせた場合でも、再現可能な結果が得られることを示している。このように、本方法は品質管理に適している。
【図１】
2020533132.tif 000004
【図２Ａ】
2020533132.tif 000005
【図２Ｂ】
2020533132.tif 000006
【図２Ｃ】
2020533132.tif 000007
【図３】
2020533132.tif 000008
【図４】
2020533132.tif 000009
【図５Ａ】
2020533132.tif 000010
【図５Ｂ】
2020533132.tif 000011
【図６Ａ】
2020533132.tif 000012
【図６Ｂ】
2020533132.tif 000013
【図７】
2020533132.tif 000014
【図８】
2020533132.tif 000015
【図９】
2020533132.tif 000016
【国際調査報告】
2020533132.tif 000017
2020533132.tif 000018
2020533132.tif 000019