(57)【要約】  本発明は、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した癌の治療用の本明細書に定義するとおりのＨＤＡＣ阻害薬の投与を含む、癌の治療のための方法、組成物及び使用に関する。【化１】2020533320.tif 000022
2020533320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用して使用される癌の治療用医薬の製造のための以下の一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬
式Ｉ
【化１】
2020533320.tif 000020
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１は非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり
Ｒ６１４は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化２】
2020533320.tif 000021
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２はベンゼン環であり、Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］又はその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
前記ＨＤＡＣ阻害薬が（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミド（別名４ＳＣ−２０２）である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドが１５０〜２５０ｍｇ／日の用量で投与され、前述の１日用量が任意選択で２分割量で１日２回投与される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が、ａ）ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３（別名ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（別名ＶＴＣＮ１）、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）を含めた抗炎症性免疫チェックポイント並びにＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、及びガレクチンを含めたこれらのそれぞれのリガンドの阻害薬）、及びｂ）ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳを含めた炎症誘発性免疫チェックポイント、並びにＣＤ７０  ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１３７リガンド、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲリガンド及びＩＣＯＳＬを含めたこれらのそれぞれのリガンドの作動薬からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、ＢＣＤ−１００（Ｂｉｏｃａｄ）、ＰＤＲ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ−２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、カムレリズマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｇｒｕｉ）、ＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＡＧＥＮ−２０３４（Ａｇｅｎｕｓ）、ＢＧＢＡ−３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＶｉｉＶ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ）、ＣＸ−１８８（ＣｙｔｏｍＸ）、ＧＮＳ−１４８０（Ｇｅｎｏｓｃｏ／Ｙｕｈａｎ）、ＩＢＩ−３０８（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ／Ｉｎｎｏｖｅｎｔ）、ＪＮＪ−６３７２３２８３（Ｊ＆Ｊ）、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＢＩ−７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、ＣＢＴ−５０１（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａ）、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｎａｂ）（Ｇｅｎｏｒ）、ＣＢＴ−５０２（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａ）、ＦＡＺ−０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬＳ−０１０（Ｈａｒｂｉｎ／Ｗｕｘｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＡＢ１２２（Ｈａｒｂｉｎ／Ｗｕｘｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＬＹ−３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＫＮ−０３５（ＡｌｐｈａＭａｂ）、Ｍ−７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＭＡＧ−０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＨＲ−１３１６（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＣＳ−１００１（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＬＸ−１０（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ）、ＭＣＬＡ−１４５（Ｍｅｒｕｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＡＭ−０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏ）、ＡＶＡ−００４（Ａｖａｃｔａ）、ＳＴＩ−ａ１０１４（Ｌｅｅ’ｓ  Ｐｈａｒｍａ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ｈＡｂ−２１（Ｓｕｚｈｏｕ  Ｓｔａｉｎｗｅｉ）、ＡＫ１０３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１０４（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１１２（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＢＢＩ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）、ＢＨ−２９２２（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ）、ＢＨ−２９４１（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ）、ＢＨ  ２９５０（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ）、ＣＡ−３２７（Ｃｕｒｉｓ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、ＣＢＡ−０７１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＣＫ−３０１（ＴＧ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＥＮＵＭ−２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ａｌｐｈａ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＨＴＩ−１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＫＴ−２０１（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ）、ＩＫＴ−２０２（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ）、チェックポイント阻害薬発現ワクシニアウイルス（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＪＴＸ−４０１４（Ｊｏｕｎｃ��／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ／Ｊｉｎｇｈｕａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＫＹ−１００３（Ｋｙｍａｂ）、ＭＣＬＡ−１３４（Ｍｅｒｕｓ）、ＭＳＢ−２３１１（ＭＡＢＳＰＡＣＥ  Ｂｉｏ）、ＰＲＳ−３３２（Ｐｉｅｒｉｓ／Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＲＸＩ−７６２（Ｒｘｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＮ−ＰＤ０７（Ｓｙｎｏｖｅｌ）、ＳＮ−ＰＤＬ０１（Ｓｙｎｏｖｅｌ）、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ／Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＡＴ１６２０１（ＡＩＭＭ）、ＨＬＸ−２０（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ）、ＩＭＭ−１８０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５０３（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５０４（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＣＤＸ−１１２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＮＫＴＲ−２１４（Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＭＥＤＩ０５６２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ６４６９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ６３８３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＧＡ２７１（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、リリルマブ、及びアテゾリズマブからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ペンブロリズマブが２ｍｇ／ｋｇの用量、又は２００ｍｇの用量で投与され、ニボルマブが３ｍｇ／ｋｇの用量、又は２４０ｍｇの用量又は４８０ｍｇの用量で投与され、イピリムマブが３ｍｇ／ｋｇの用量又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、アベルマブが１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、アテゾリズマブが１２００ｍｇの用量で投与され、デュルバルマブが１５００ｍｇの用量で投与され、トレメリムマブが１ｍｇ／ｋｇの用量、７５ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
２１日治療サイクルにおいて前記ＨＤＡＣ阻害薬が１〜１４日目、又は１、３、５、７、及び９日目に投与され、前記少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が１日目に投与されるか、又は
１４日治療サイクルにおいて前記ＨＤＡＣ阻害薬が１〜７日目、又は１、３、及び５日目に投与され、前記少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が１日目に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記治療が、前記ＨＤＡＣ阻害薬及び前記免疫チェックポイント調節薬を投与する前に前記ＨＤＡＣ阻害薬のみが投与される初回治療サイクルを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記治療が、前記癌を有する前記患者に非絶食状態で前記ＨＤＡＣ阻害薬を投与することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記癌が固形腫瘍である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記癌が、眼内、ぶどう膜及び皮膚黒色腫を含めた黒色腫、頭頸部癌、腎癌、ＮＳＣＬＣ、胃食道及び結腸直腸のものを含むリンチ症候群を含めたマイクロサテライト不安定性癌、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、ＳＣＬＣ、肉腫、中皮腫、膠芽腫、胃食道及び結腸直腸のものを含むマイクロサテライト安定性癌、膵癌、ＨＣＣ、前立腺癌、基底細胞癌、ＣＴＣＬ、及び扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記癌が、
免疫チェックポイント調節薬療法に対して難治性、不応性又は再発性である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記癌を有する前記患者が前記癌に対する少なくとも１つの全身前治療歴を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記癌が免疫チェックポイント調節薬療法に抵抗性である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療における少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用したＨＤＡＣ阻害薬の医学的適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚癌は、最も一般的なヒト悪性腫瘍である。全世界では、毎年約２〜３百万例の皮膚癌症例がある。皮膚悪性黒色腫の発生率は世界的に上昇しており、年間上昇率は３％〜７％と推定され（Ｇｉｂｌｉｎ  ＡＶ，Ｔｈｏｍａｓ  ＪＭ．Ｊ  Ｐｌａｓｔ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒ  Ａｅｓｔｈｅｔ  Ｓｕｒｇ  ２００７；６０：３２−４０；Ｋａｓｐｅｒ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２００７；Ｍａｒｋｏｖｉｃ  ＳＮ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ  ２００７；８２：３６４−３８０；Ｇａｒｂｅ  Ｃ，Ｌｅｉｔｅｒ  Ｕ．Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００９；２７：３−９；Ｋａｒｉｍ−Ｋｏｓ  ＨＥ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００８；４４：１３４５−１３８９）、ＷＨＯが推定しているとおり（ＷＨＯデータの参照：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｕｖ／ｆａｑ／ｓｋｉｎｃａｎｃｅｒ／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ１．ｈｔｍｌ，アクセス実行２０１０年３月２日）、国際的に皮膚黒色腫の新規症例は１年に約１３２，０００例を占める。最も高い発生率が報告されているのは、オーストラリア、ニュージーランド、及び米国（ＵＳ）である。オーストラリア及びニュージーランドの２００２年の年齢標準化（世界）発生率は、それぞれ、男性で人口１０万人当たり３３．８〜３８．５例、女性で人口１０万人当たり２９．２〜２９．５例の範囲であった（Ｇｉｂｌｉｎ  ＡＶ，Ｔｈｏｍａｓ  ＪＭ．Ｊ  Ｐｌａｓｔ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒ  Ａｅｓｔｈｅｔ  Ｓｕｒｇ  ２００７；６０：３２−４０）。転移性黒色腫は、最近まで広く有効な療法が利用可能でなかったため、極めて不良な予後と関連付けられてきた。治療は主に、ダカルバジン又はテモゾロミドとしての単剤化学療法からなった。欧州では、ダカルバジンは、療法ラインに関わらず進行性黒色腫の治療用の全身療法として適応される。ダカルバジンは１３％の客観的奏効率（ＯＲＲ）を実証し、８件の無作為化試験でＯＳ中央値は５．６〜１１ヵ月の範囲であり；及び５件の無作為化試験で１年ＯＳ率は２０％〜３０％の範囲である（Ｙａｎｇ  ＡＳ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＰＢ．Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２００９；３（３）：５８３−９７）。ここ数年、ターゲット療法（ＢＲＡＦ突然変異型黒色腫に対するＢＲＡＦ阻害薬（ＥＭＡ．ＳｍＰＣ  タフィンラー（Ｔａｆｉｎｌａｒ）．（ＰＤＦファイル）、ダウンロード元ｈｔｔｐ：／／ｅｃ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｅａｌｔｈ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ｒｅｇｉｓｔｅｒ／２０１４／２０１４０６３０１２８７５９／ａｎｘ，＿１２８７５９＿ｅｎ．ｐｄｆ、アクセス実行２０１７年５月）及びＭＥＫ阻害薬（ＥＭＡ．ＳｍＰＣ  メキニスト（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）．（ＰＤＦファイル）、ダウンロード元ｈｔｔｐ：／／ｅｃ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｅａｌｔｈ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ｒｅｇｉｓｔｅｒ／２０１４／２０１４０６３０１２８７５９／ａｎｘ＿１２８７５９＿ｅｎ．ｐｄｆ．アクセス実行２０１７年５月））及び免疫腫瘍学分野（ＢＲＡＦ突然変異状態とは無関係に）における新規の治療選択肢が規制機関によって承認され、実質的にこの疾患の治療装備に加わった。
【０００３】
近年、癌における免疫系の役割がますます高い関心を集めており、生体自らの免疫系を利用する治療選択肢が既に販売承認を受けており、或いは現在開発されているところである。特に、免疫恒常性に関連する又は全般的に癌が免疫系による破壊を回避することを可能にする負の調節経路（チェックポイントとも称される）を活性化させることにより、腫瘍が免疫応答を有効に抑制する能力を無効化する治療が興味深い。これまでのところ、２つのかかるチェックポイント、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４（ＣＴＬＡ４）並びにプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）及びそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１）が、最も高い注目を集めている。ＣＴＬＡ４は、共有リガンドＣＤ８０（別名Ｂ７．１）及びＣＤ８６（別名Ｂ７．２）への結合に関して共刺激分子ＣＤ２８と競合することによりＴ細胞活性化を制御するよう作用するＴ細胞の負の調節因子である。細胞表面受容体ＰＤ−１は、プライミング又は拡大の間にＴ細胞が活性化すると発現し、２つのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の一方に結合する。腫瘍細胞及び免疫細胞を含め、多くの種類の細胞がＰＤ−Ｌ１を発現することができる。ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２がＰＤ−１に結合すると、Ｔ細胞の活性を減弱させる抑制シグナルが発生する。ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１のいずれかを標的とするモノクローナル抗体は、この結合を遮断し、癌細胞に対する免疫応答をブーストすることができる。
【０００４】
免疫腫瘍学の分野では、２０１１年３月２５日、ＦＤＡがイピリムマブを「切除不能又は転移性黒色腫の治療用」に承認した。ＥＭＡは２０１１年７月１３日、「前治療歴がある成人の進行性（切除不能又は転移性）黒色腫の治療用」に承認し、続いて２０１３年１０月３１日、第１選択の進行性黒色腫について承認することにより適応を拡大した。２０１５年、ＥＭＡは進行性悪性黒色腫の治療用にニボルマブ及びペンブロリズマブで２つの抗ＰＤ１抗体を承認した。ペンブロリズマブの承認は、主に無作為化第ＩＩ相試験（Ｋｅｙｎｏｔｅ−００２）及び無作為化第ＩＩＩ相（Ｋｅｙｎｏｔｅ−００６）試験の結果に基づいた。Ｋｅｙｎｏｔｅ−００２試験は、進行性黒色腫患者において２つの用量レベルのペンブロリズマブを治験担当医師の選択による化学療法と比較する非盲検多施設無作為化第２相試験であった。患者は無作為化され、ペンブロリズマブ２ｍｇ／ｋｇを３週間毎に受けるか、ペンブロリズマブ１０ｍｇ／ｋｇを３週間毎に受けるか、又は治験担当医師の選択による化学療法を受けるかのいずれかであった。
【０００５】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、細胞性遺伝子転写の調節に不可欠な一面である、詳細にはプロモーター及びエンハンサー領域における特定のヒストン部位からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。ＨＤＡＣはまた、ＤＮＡ結合タンパク質、転写因子、シグナルトランスデューサー、ＤＮＡ修復及びシャペロンタンパク質などの非ヒストンタンパク質のアセチル化を媒介することにより、遺伝子発現を間接的にも調節する（Ｖｅｒｖｅｒｉｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ７：４７−６０，２０１３；Ｖｉｔｔ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．Ｉｎ：ＲＳＣ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｎｏ．４８：Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｅｄｉｔｏｒ：Ｎｅｓｓａ  Ｃａｒｅｙ．Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６）。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害薬は腫瘍細胞の増殖停止と、続く分化又はアポトーシスを生じさせるが、正常細胞は影響を受けないことが記載されている。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．によるレビュー論文（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，Ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ  １９４−２０２）に要約されているとおり、ＨＤＡＣ阻害薬はＧ１期及び／又はＧ２期に細胞周期停止を生じさせる。増殖抑制効果については、インビトロで、血液系腫瘍及び上皮性腫瘍の両方から生じる細胞株を含めた事実上全ての形質転換細胞型において確認されている。ＨＤＡＣ阻害薬の増殖抑制細胞機構は、細胞周期阻害因子ＣＤＫＮ１Ａ（ｐ２１）の発現の特異的誘導として記載されている。加えて、このレビュー論文は、腫瘍担持マウスにおけるＨＤＡＣ阻害薬による増殖停止の誘導について要約している。ＨＤＡＣ阻害薬の有効性は、乳癌、前立腺癌、肺癌及び胃癌、神経芽細胞腫及び白血病など、様々な癌型の動物モデルで実証されている。
【０００７】
利用可能な文献には、ＨＤＡＣ阻害薬による多くの癌型の治療が記載されている。ＨＤＡＣ阻害は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ、ｒａｆ−１、サイクリンＡ及びＢ、Ｂａｘ、Ｂａｄ、ｐ５３、ｃ−ｍｙｃ、カスパーゼ３、ｐ２１及びＥＲαなど、腫瘍関連過程において中心的な役割を果たす幾つものタンパク質の発現に効果がある。Ｖｉｌｌａｒ−Ｇａｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．によるレビューによれば（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１１２，１７１−１７８（２００４））、癌は後成的疾患であるとともに遺伝性疾患でもあると理解され、ＨＤＡＣ阻害薬を使用する主な目的は、プロモーター関連ヒストン脱アセチル化によって転写がサイレンシングされている腫瘍抑制遺伝子の遺伝子発現を回復させることであり得る。Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５．４５：４９５−５２８）は、ＨＤＡＣがヒストン以外にも幾つかの重要なタンパク質のアセチル化を促進する中での、ＨＤＡＣのエフェクターである癌細胞中のヒストン及び非ヒストン基質の分子機構及び結果をレビューしている。前記レビューによれば、アセチル化は、決定的な細胞内経路の調節に関与する多くのタンパク質の重要な翻訳後修飾であり、これらの基質の多くが、組織／発生特異的（ＥＫＬＦ、ＧＡＴＡ−１、ＥＲα、ＭｙｏＤ）、発癌性（ｃ−Ｍｙｂ）、腫瘍抑制性（ｐ５３）、又は更にはむしろ遍在性（ＴＦＩＩＥ、ＴＦＩＩＦ、ＴＣＦ、ＨＮＦ−４）の転写因子である。これらのタンパク質の調節は、細胞周期停止、分化及びアポトーシス（これらは全て、癌の治療に望ましい機構である）の誘導につながり得る。Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ，１１（１２），２００２）が、一般にＨＤＡＣ阻害薬に関して、及び癌療法におけるその適用に関して、更なるレビューを提供している。
【０００８】
米国立衛生研究所の公式ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ステータス：２０１６年２月）は、ＨＤＡＣ阻害薬で治療された癌適応疾患、とりわけ様々な形態の白血病（例えば、ＣＭＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、一般に固形腫瘍、小腸癌、中皮腫、前立腺癌、乳癌（男性及び女性）、肺癌（非小細胞及び小細胞を含む）、神経内分泌癌、悪性上皮性新生物、膵癌、皮膚癌（黒色腫を含む）、多発性骨髄腫、子宮頸癌、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、卵巣癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、胸腺腫、卵管癌、腹膜腫、鼻咽頭腫、前庭シュワン腫、髄膜腫、聴神経腫、神経線維腫症２型、甲状腺癌、尿路上皮腫、神経膠腫、脳癌、食道癌、星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、巨細胞膠芽腫、膠芽腫、神経膠肉腫、混合性神経膠腫及び脳新生物に関する５４５件の臨床試験を掲載している。
【０００９】
４ＳＣ−２０２  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドは、経口投与可能なＨＤＡＣ阻害薬ヒストン−デアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬である。
【００１０】
４ＳＣ−２０２は、第Ｉ相臨床試験（ＴＯＰＡＳ）において、様々な種類の血液癌を有する重点的前治療を受けた２４人の患者で判定されている。４ＳＣ−２０２は良好に忍容され、有害事象はほぼないか、及び／又は管理可能であった。抗腫瘍有効性の肯定的な徴候が観察され、１例が２８ヵ月間にわたる完全寛解、１例が８ヵ月間にわたる部分奏効例であった。知見はまた、８３％の患者における病態コントロール、５０％の患者における長期安定を示した。
【００１１】
国際公開第２００６／０９７４７４  Ａ１号パンフレットは特定のＮ−スルホニルピロール誘導体及びその医学的有用性について記載している。
【００１２】
国際公開第２００９／１１２５２２  Ａ１号パンフレットは、特定のＮ−スルホニルピロール誘導体の塩及びその医学的有用性について記載している。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＣＤ３８細胞による前臨床マウスインビボ実験の結果（実施例Ａを参照のこと）：ａ）腫瘍成長−Ｘ軸は日数であり、Ｙ軸は腫瘍容積（ｍｍ３）であり、群は上から下に：媒体（逆三角）、抗ＰＤ−１抗体（塗り潰した四角）、２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２（塗り潰した菱形）、２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１抗体（塗り潰した丸）、６０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２（白抜きの丸）、６０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１抗体（塗り潰した三角）である；ｂ）カプラン・マイヤープロット生存率−Ｘ軸は日数であり、Ｙ軸は生存率（％）であり、群は左から右に：媒体（実線）、抗ＰＤ−１抗体（破線）、６０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２（点線）、６０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１抗体（一点鎖線）である。
【図２】ＣＴ２６細胞による前臨床マウスインビボ実験の結果（実施例Ａを参照のこと）：ａ）腫瘍成長−Ｘ軸は日数であり、Ｙ軸は腫瘍容積（ｍｍ３）であり、群は上から下に：媒体（塗り潰した丸）、抗ＰＤ−Ｌ１  ＡＢ（白抜きの丸）、２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２（塗り潰した三角）、２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１抗体（逆三角；ｂ）カプラン・マイヤープロット生存率−Ｘ軸は日数であり、Ｙ軸は生存率（％）であり、群は左から右に：媒体（実線）、抗ＰＤ−Ｌ１  ＡＢ（破線）、２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２（点線）、２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１抗体（一点鎖線）である。
【図３】ａ）絶食条件及びｂ）摂食条件についての、食餌効果イヌ試験の結果（実施例Ｂ）。いずれの場合も、ｘ軸は時間（ｈ）であり、ｙ軸は濃度実測値（μｇ／Ｌ）である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ここで、予想外にも、本発明のＨＤＡＣ阻害薬を少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と共に利用する併用療法が、免疫チェックポイント調節薬単剤療法と比較して有益な有効性を示すことが分かった。更に、本明細書に詳述されるとおりの特定の投与は、ＨＤＡＣ阻害薬の投薬量の低減が可能となり、ひいては治療の忍容性が有利になるなど、特に有益な効果を示す。こうした効果は、本明細書に詳述されるとおり、ある種の特定の癌において特に顕著である。
【００１５】
本発明の特定の実施形態を以下の項目に挙げる：
【００１６】
１．少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用して使用される癌の治療用医薬の製造のための以下の一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物の使用
式Ｉ
【化１】
2020533320.tif 000003
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１は非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり
Ｒ６１４は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化２】
2020533320.tif 000004
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２はベンゼン環であり、Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］。
【００１７】
２．ＨＤＡＣ阻害薬が（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミド（別名４ＳＣ−２０２）である、項目１に係る使用。
【００１８】
３．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドが、１５０〜２５０、詳細には１７５〜２２５、より詳細には１９０〜２１０、更により詳細には１９５〜２０５、なおも更により詳細には約２００ｍｇ／日の用量で投与され、
又は、代替的実施形態において、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドが、８０〜１２０、詳細には９０〜１１０、より詳細には９５〜１０５、更により詳細には約１００ｍｇ／日の用量で投与され、
又は、別の代替的実施形態において、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドが、３００〜５００、詳細には３５０〜４５０、より詳細には３７５〜４２５、更により詳細には３９０〜４１０、なおも更により詳細には３９５〜４０５、いまだ更により詳細には約４００ｍｇ／日の用量で投与され、
ここで前述の１日用量は任意選択で２分割量で（各々が前述の量の半分）、１日２回、詳細には朝夕各１回投与される（ここで詳細には夕方の用量は朝の用量の１０〜１４、より詳細には１１〜１３、更により詳細には約１２時間後に投与される）、項目２に係る使用。
【００１９】
４．少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が、ａ）ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３（別名ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（別名ＶＴＣＮ１）、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）を含めた抗炎症性免疫チェックポイント並びにＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、及びガレクチンを含めたこれらのそれぞれのリガンドの阻害薬）、及びｂ）ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳを含めた炎症誘発性免疫チェックポイント、並びにＣＤ７０  ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１３７リガンド、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲリガンド及びＩＣＯＳＬを含めたこれらのそれぞれのリガンドの作動薬からなる群から選択され、より詳細には、ＰＤ−１阻害薬、ＰＤ−Ｌ１阻害薬、ＣＴＬＡ−４阻害薬、ＩＤＯ阻害薬及びＬＡＧ３阻害薬からなる群から選択され、更により詳細には、ＰＤ−１阻害薬及びＰＤ−Ｌ１阻害薬からなる群から選択される、項目１〜３のいずれか１つに係る使用。
【００２０】
詳細な実施形態において、免疫チェックポイント調節薬は、それに関する免疫チェックポイントへの結合がＥＬＩＳＡアッセイにおいて測定可能な、詳細にはＥＣ５０  ２５０ｎＭ以下、より詳細には１００ｎＭ以下、更により詳細には７５ｎＭ以下の分子である。このコンテクストで、詳細には生物学的製剤に、より詳細には抗体に用いることのできる詳細なＥＬＩＳＡは、以下のアッセイである：
【００２１】
材料及び方法：
・免疫チェックポイント調節薬
・組換え免疫チェックポイント（特にヒト）
・西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）にカップリングした、免疫チェックポイント調節薬に特異的な捕捉抗体
・ＥＬＩＳＡプレート９６ウェル高結合型（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃６５５０６１）
・ＰＢＳ（例えば、Ｇｉｂｃｏ  ＃２１３００−０５８）
・ＢＳＡ（例えば、Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ３７３３）
・Ｔｗｅｅｎ２０（例えば、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ１３７９）
・ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）ＥＬＩＳＡ基質（例えば、Ｔｈｅｒｍｏによる１−Ｓｔｅｐ（商標）Ｕｌｔｒａ  ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ基質溶液  ＃３４０２９）
・ブロッキング溶液：ＰＢＳ中１％ＢＳＡ
・洗浄溶液：０．０５％Ｔｗｅｅｎ含有ＰＢＳ
・停止溶液：硫酸２５０ｍＭ
【００２２】
１．１μｇ／ｍＬ組換え免疫チェックポイントをＰＢＳに溶解し、ウェル当たり１００μＬの前記溶液をＥＬＩＳＡ９６ウェルプレートに加え、プレートを４℃で１２〜２４時間インキュベートする（ウェルを免疫チェックポイントでコーティングするため）
２．続いて、溶液を除去し、各ウェルを２００μＬ洗浄溶液で２回洗浄する
３．続いてウェル当たり２００μＬのブロッキング溶液を加え、室温（約２２℃）で１時間インキュベートする
４．続いて、ブロッキング溶液を除去し、各ウェルを１×２００μＬ洗浄溶液で洗浄する
５．続いて、１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ中の免疫チェックポイント調節薬の１００μＬ段階希釈液をそれぞれのウェルに加え（特に好適な段階希釈液範囲は、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１２５μＭ、０．０６μＭ、０．０３μＭ、０．０１５μＭ、８ｎＭ、４ｎＭ及び２ｎＭを含み得る）、室温で１時間インキュベートする
６．続いて、上清を除去し、各ウェルを２００μＬ洗浄溶液で４回洗浄する
７．続いて、１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ中のウェル当たり１００μＬの捕捉抗体溶液（詳細には５０〜１５０、より詳細には７５〜１２５、更により詳細には９０〜１１０、なおも更により詳細には約１００ｎｇ／ｍＬ）（例えばヤギ抗ヒトＩｇＧ−ＨＲＰ）を加え、室温で４５分インキュベートする
８．続いて、上清を除去し、各ウェルを２００μＬ洗浄溶液で６回洗浄する
９．続いて、ウェル当たり１００μＬのＴＭＢ基質を加える
１０．反応が十分に完了したところで（即ち、異なるチェックポイント調節薬希釈液間に色のグラデーションが見えるようになったとき、典型的には基質添加の５〜２０、特に５〜１５分後、更に約１０分後）、ウェル当たり１００μＬ  ２５０ｍＭ硫酸を加える（反応を停止させるため）
１１．続いて、好適なプレートリーダー（例えばＴｅｃａｎ  Ｓｕｎｒｉｓｅ）において吸光度を４５０ｎｍで測定する
１２．免疫チェックポイント調節薬濃度に対する４５０ｎｍでの相対吸光度としてデータをプロットし、好適なソフトウェア（例えばＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して好適な薬理学的モデル（例えばＥｍａｘモデル）に対する好適な曲線フィッティングを使用してＥＣ５０値を計算する。
【００２３】
例えば、組換え免疫チェックポイント及び捕捉抗体は、特定の形態のアッセイにおいて、組換えヒトＰＤ−１（例えばＲ＆Ｄ  ＃８９８６−ＰＤ−１００）、組換えヒトＰＤ−Ｌ１（例えばａｃｒｏ  ＃ＰＤ１−Ｈ５２２９）、組換えヒトＣＴＬＡ−４（例えばａｂｃａｍ  ＃  ａｂ１６９９０９）；抗ヒトＩｇＧ  ＨＲＰ（例えばＳｉｇｍａ  ＃Ａ０１７０−１ＭＬ）であり得る。
【００２４】
代替的競合フォーマット：上記アッセイ手順は、例えば小分子免疫チェックポイント調節薬の結合の測定に好適な競合フォーマットで実行することができる。
【００２５】
ステップ５において、免疫チェックポイント調節薬の段階希釈液を加え−小分子について、好適な希釈液は、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６μＭ、３μＭ、１．５μＭ、８００ｎＭ、４００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、６ｎＭ、３ｎＭ及び１．５ｎＭを含み得る−、及び組換え免疫チェックポイントリガンド（例えば、前述の希釈液と同様の範囲であり得る好適な免疫チェックポイントリガンド濃度を決定するため、免疫チェックポイント調節薬の段階希釈液に対するマトリックスパターンの段階希釈液中の）を加える。ステップ７において、捕捉抗体は組換え免疫チェックポイントリガンドに特異的である。小分子に好適なＩＣ５０値は、５００ｎＭ以下、詳細には２５０ｎＭ以下、より詳細には１００ｎＭ以下、更により詳細には７５ｎＭ以下、なおも更により詳細には５０ｎＭ以下である。
【００２６】
免疫チェックポイント調節薬は小分子（約６００以下、詳細には５００以下、より詳細には４００以下の分子量を有する）又は生物学的製剤（抗体、修飾抗体、抗体断片及び足場タンパク質など、本明細書で使用されるとおりの）であってもよい。
【００２７】
詳細な実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬は抗体、より詳細にはヒト抗体又はヒト化抗体である。
【００２８】
詳細な実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬は、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、ＢＣＤ−１００（Ｂｉｏｃａｄ）、ＰＤＲ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ−２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、カムレリズマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｇｒｕｉ）、ＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＡＧＥＮ−２０３４（Ａｇｅｎｕｓ）、ＢＧＢＡ−３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＶｉｉＶ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ）、ＣＸ−１８８（ＣｙｔｏｍＸ）、ＧＮＳ−１４８０（Ｇｅｎｏｓｃｏ／Ｙｕｈａｎ）、ＩＢＩ−３０８（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ／Ｉｎｎｏｖｅｎｔ）、ＪＮＪ−６３７２３２８３（Ｊ＆Ｊ）、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＢＩ−７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、ＣＢＴ−５０１（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａ）、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｎａｂ）（Ｇｅｎｏｒ）、ＣＢＴ−５０２（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａ）、ＦＡＺ−０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬＳ−０１０（Ｈａｒｂｉｎ／Ｗｕｘｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＡＢ１２２（Ｈａｒｂｉｎ／Ｗｕｘｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＬＹ−３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＫＮ−０３５（ＡｌｐｈａＭａｂ）、Ｍ−７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＭＡＧ−０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＨＲ−１３１６（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＣＳ−１００１（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＬＸ−１０（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ）、ＭＣＬＡ−１４５（Ｍｅｒｕｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＡＭ−０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏ）、ＡＶＡ−００４（Ａｖａｃｔａ）、ＳＴＩ−ａ１０１４（Ｌｅｅ’ｓ  Ｐｈａｒｍａ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ｈＡｂ−２１（Ｓｕｚｈｏｕ  Ｓｔａｉｎｗｅｉ）、ＡＫ１０３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１０４（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１１２（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＢＢＩ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）、ＢＨ−２９２２（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ）、ＢＨ−２９４１（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ）、ＢＨ  ２９５０（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ）、ＣＡ−３２７（Ｃｕｒｉｓ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、ＣＢＡ−０７１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＣＫ−３０１（ＴＧ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＥＮＵＭ−２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ａｌｐｈａ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＨＴＩ−１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＫＴ−２０１（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ）、ＩＫＴ−２０２（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ）、チェックポイント阻害薬発現ワクシニアウイルス（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＪＴＸ−��０１４（Ｊｏｕｎｃｅ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ／Ｊｉｎｇｈｕａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＫＹ−１００３（Ｋｙｍａｂ）、ＭＣＬＡ−１３４（Ｍｅｒｕｓ）、ＭＳＢ−２３１１（ＭＡＢＳＰＡＣＥ  Ｂｉｏ）、ＰＲＳ−３３２（Ｐｉｅｒｉｓ／Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＲＸＩ−７６２（Ｒｘｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＮ−ＰＤ０７（Ｓｙｎｏｖｅｌ）、ＳＮ−ＰＤＬ０１（Ｓｙｎｏｖｅｌ）、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ／Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＡＴ１６２０１（ＡＩＭＭ）、ＨＬＸ−２０（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ）、ＩＭＭ−１８０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５０３（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５０４（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＣＤＸ−１１２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＮＫＴＲ−２１４（Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＭＥＤＩ０５６２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ６４６９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ６３８３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＧＡ２７１（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、リリルマブ、及びアテゾリズマブからなる群から選択され、より詳細には免疫チェックポイント調節薬は、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｎａｂ）、リリルマブ、及びアテゾリズマブからなる群から選択され、更により詳細には免疫チェックポイント調節薬は、ペンブロリズマブ、アベルマブ及びニボルマブからなる群から選択され、なおも更により詳細にはペンブロリズマブである。
【００２９】
５．ペンブロリズマブが２ｍｇ／ｋｇの用量、又は２００ｍｇの用量で投与され、ニボルマブが３ｍｇ／ｋｇの用量、又は２４０ｍｇの用量又は４８０ｍｇの用量で投与され、イピリムマブが３ｍｇ／ｋｇの用量又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、アベルマブが１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、アテゾリズマブが１２００ｍｇの用量で投与され、デュルバルマブが１５００ｍｇの用量で投与され、トレメリムマブが１ｍｇ／ｋｇの用量、７５ｍｇの用量で投与される、項目４に係る使用。
【００３０】
詳細には、ペンブロリズマブは２ｍｇ／ｋｇの用量で、より詳細には３週間毎に、又はそれに代えて２００ｍｇの（固定）用量で、より詳細には３週間毎に投与される。
【００３１】
詳細には、ニボルマブは３ｍｇ／ｋｇの用量で、より詳細には２週間毎に、又はそれに代えて２４０ｍｇの（固定）用量で、より詳細には２週間毎に、又はそれに代えて４８０ｍｇの（固定）用量で、より詳細には４週間毎に投与される。
【００３２】
詳細には、イピリムマブは３ｍｇ／ｋｇの用量で、より詳細には３週間毎に、又はそれに代えて１０ｍｇ／ｋｇの用量で、より詳細には３週間毎に投与される。
【００３３】
詳細には、アベルマブは１０ｍｇ／ｋｇの用量で、より詳細には２週間毎に投与される。
【００３４】
詳細には、アテゾリズマブは１２００ｍｇの（固定）用量で、より詳細には３週間毎に投与される。
【００３５】
詳細には、デュルバルマブは１５００ｍｇの（固定）用量で、より詳細には４週間毎に投与される。
【００３６】
詳細には、トレメリムマブは１ｍｇ／ｋｇの用量で、より詳細には４週間毎に、又は７５ｍｇの（固定）用量で、より詳細には４週間毎に投与される。
【００３７】
免疫チェックポイント調節薬の投与に関連して上記で使用されるとき、用語の固定用量とは、あらゆる患者に等しく投与される用量、即ちそれぞれの患者の体重を考慮に入れない用量を指すことが意図される。
【００３８】
少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬は、それぞれの免疫チェックポイント調節薬について医師が典型的に使用する用量、詳細にはそれぞれの政府当局によって承認されている用量で投与されるべきである。典型的には、生物学的製剤（抗体、修飾抗体、抗体断片及び足場タンパク質など）である免疫チェックポイント調節薬は、治療サイクル（本明細書に記載されるとおりの特定の治療サイクルであってよい）の初日にのみ投与されるべきである。これは患者系内でのその長い半減期に起因する。
【００３９】
本発明の意味するところの用語の抗体は、抗原、この場合には免疫チェックポイントへの結合能を有するあらゆる抗体、抗体断片、及びその誘導体を含む。これは、完全モノクローナル抗体及びまたそうした抗体のエピトープ結合断片も包含する。これに関連して、エピトープ結合断片（本明細書では抗体断片又は抗体誘導体とも称される）は、抗原への結合能を有する抗体中のあらゆる領域を含む。本発明における詳細な抗体断片の例は、明示的に限定されるわけではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、個々の鎖の（単鎖）可変断片（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合した可変断片（ｓｄＦｖ）、及び軽鎖の可変領域（ＶＬ）又は重鎖の可変領域（ＶＨ）をいずれか含有する断片を含む。更に、これには、ダイアボディ、及びテトラボディなど、組換えで調製された抗体が含まれる。
【００４０】
抗体断片は、単独か、又はヒンジ領域並びに定常領域の第１、第２及び第３領域（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）から選択される更なる領域との組み合わせかのいずれかで可変領域を含有する。また、用語の抗体は、抗体の異なる領域が異なる種に由来するキメラ抗体、例えば、マウス可変領域がヒト定常領域と組み合わされた抗体を含む。
【００４１】
抗体断片は、任意選択でリンカーによって互いにつながっている。リンカーは、完全抗体の抗原特異性を呈するようなＶＬとＶＨとの三次元の折り畳みを抗体断片が有するように選択される短い（詳細には１０〜２０アミノ酸残基）可動性のペプチド配列を含む。詳細なリンカーは、構造（ＧｌｙｘＳｅｒｙ）［ｘ及びｙは、１〜１０、詳細には３〜５から選択される］のグリシン−セリンリンカーである。更に、詳細なリンカーは、抗体誘導体のプロテアーゼ耐性を高めることのできるペプチド配列を含む。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、足場は、免疫チェックポイントに特異的に結合する能力を備えた、且つ前記免疫チェックポイントに対して抗体結合と同等の結合強度及び選択性を示すタンパク質構造である。
【００４３】
６．２１日治療サイクルにおいてＨＤＡＣ阻害薬が１〜１４日目、又は１、３、５、７、及び９日目に投与され、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が１日目に投与されるか、又は
１４日治療サイクルにおいてＨＤＡＣ阻害薬が１〜７日目、又は１、３、及び５日目に投与され、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が１日目に投与される、項目１〜５のいずれか１つに係る使用。
【００４４】
本明細書に記載されるとおりの治療サイクルは１回以上繰り返すことができ、典型的には必要に応じて何回も繰り返され、これは典型的には医師が、例えば疾患状態（進行性疾患、疾患安定、腫瘍退縮等）、及び／又は治療の忍容性に基づき決定する。
【００４５】
７．治療が、ＨＤＡＣ阻害薬及び免疫チェックポイント調節薬を（併用で）投与する前にＨＤＡＣ阻害薬のみが投与される（及び免疫チェックポイント調節薬は投与されない）初回治療サイクルを含む、項目１〜６のいずれか１つに係る使用。
【００４６】
８．治療が、前記癌を有する患者に非絶食状態でＨＤＡＣ阻害薬を投与することを含む、項目１〜７のいずれか１つに係る使用。
【００４７】
代替的実施形態において、治療は、前記癌を有する患者に絶食状態でＨＤＡＣ阻害薬を投与することを含み、絶食状態とは、詳細には、前記癌を有する患者が各治療前２時間及び治療後１時間は食事を摂らないことである。
【００４８】
９．前記癌が固形腫瘍であるか；
又はそれに代えて、免疫チェックポイント調節薬療法に対して難治性、不応性又は再発性であるか（ここで詳細には難治性とは、免疫チェックポイント調節薬療法によっては安定が得られないことを意味し、不応性とは、免疫チェックポイント調節薬療法によって得られる最良の奏効が６ヵ月以下の疾患安定と、続く疾患進行を意味し、再発性とは、一時的縮小奏効と、続く疾患進行であることを意味し、ここで奏効、進行、安定が含まれる疾患状態は、ＲＥＣＩＳＴ又は免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）基準バージョン−参考文献Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，４５，２２８−２４７；Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３，Ｊｕｌ  １５；１９（１４）：３９３６−４  ３）に従い決定される）；
又はそれに代えて、免疫学的に冷たい腫瘍であり（詳細には、それにＴ細胞が不十分にしか浸潤しない；免疫系の目に十分に見えない；腫瘍抗原提示、詳細には例えばＭＨＣ  Ｉ又はＩＩによる腫瘍抗原提示機構のタンパク質を不十分な量しか呈しないことを意味する−これは例えば免疫組織化学で決定することができ、その方法は、例えば、Ａｒｐｉｔａ  Ｋａｂｉｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．２０１５；６（３）：５２０４−５２１０及びその中にある具体的な方法についての参考文献に記載される方法など、当該分野において周知である）、詳細には、それは、イムノスコア０〜２、より詳細には０又は１、より詳細には１、又は代替的実施形態においてイムノスコア２〜４、２〜３又は４に対応する免疫細胞浸潤を伴う腫瘍であるか、
又はそれに代えて、免疫チェックポイント調節薬による治療に好適であり、ここでそれは、詳細には、それに対して免疫チェックポイント調節薬療法が承認されている癌、即ち少なくとも１つの国で規制当局による販売承認を受けている癌であるか、
又は詳細には、
黒色腫（詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む）、頭頸部癌、腎癌、ＮＳＣＬＣ、マイクロサテライト不安定性癌（リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの）、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、ＳＣＬＣ、肉腫、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌（詳細には胃食道及び結腸直腸のもの）、膵癌、ＨＣＣ、前立腺癌、基底細胞癌、ＣＴＣＬ、及び扁平上皮癌；
より詳細には、黒色腫（詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む）、頭頸部癌、腎癌、ＮＳＣＬＣ、マイクロサテライト不安定性癌（リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの）、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫）、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、ＳＣＬＣ、肉腫、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌（詳細には胃食道及び結腸直腸のもの）、膵癌、及びＨＣＣ；
更により詳細には、黒色腫（詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む）、頭頸部癌、腎癌、ＮＳＣＬＣ、マイクロサテライト不安定性癌（リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの）、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、及びＳＣＬＣ；
なおも更により詳細には、黒色腫（詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む）、頭頸部癌、腎癌、ＮＳＣＬＣ、マイクロサテライト不安定性癌（リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの）、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、及びホジキンリンパ腫
からなる群から選択される癌である、項目１〜８のいずれか１つに係る使用。
【００４９】
詳細な実施形態において、癌は皮膚黒色腫である。
【００５０】
本発明との関連において腫瘍中の免疫細胞の数及び／又は総細胞数に対するその割合は、当業者に公知の標準方法によって決定可能であり、詳細な実施形態では、患者から入手可能なホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料において、
１）前記試料の５〜１０μＭ切片（ｓｌｉｃｅａ）を切り出し、
２）切片を４％ＰＦに固定し、
３）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
４）市販の血清（ＰＢＳ中５％）を加え、２０分間インキュベートし、
５）ＣＤ３＋又はＣＤ８＋に対する市販の一次抗体を加え、６０分間インキュベートし（ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌの希釈）、
６）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
７）二次ビオチン化抗体（一次抗体の定常領域に結合する）を加え、３０分間インキュベートし、
８）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
９）ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ（例えばＪａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ）を加え、３０分間インキュベートし、
１０）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
１１）発色剤（例えばＡＥＣ基質色素原Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−Ｕｓｅ、Ｄａｋｏ  ＃Ｋ３４６４）を、特に十分に染色されるまで加え（典型的には顕微鏡下で発色を観察する、典型的には５分間）
１２）水でリンスし
１３）市販のＨＴＸ溶液で対比染色し
１４）水性封入剤（例えばＤＡＫＯ）でマウントし
１５）ＣＤ３＋又はＣＤ８＋細胞数を決定し
１６）任意選択で、ＣＤ３＋又はＣＤ８＋細胞数を腫瘍容積中の総細胞数（例えば前記特定の癌型における典型的な細胞数に基づく）で除すことにより細胞数比率を決定する
ことによるか；
又は以下のアッセイにより決定可能である
各腫瘍試料につき２スライドを自動免疫組織化学染色装置（ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ＸＴ、Ｖｅｎｔａｎａ）を使用して：１つはＣＤ３、及び１つはＣＤ８既製モノクローナル抗体（ＨａｌｉｏＤｘ）で染色する。
ｕｌｔｒａＶｉｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＤＡＢ検出キット（Ｖｅｎｔａｎａ）で染色を実施し、続いて対比染色する（Ｂｌｕｉｎｇ試薬、Ｖｅｎｔａｎａ）。
染色したスライドを洗浄し、脱水し、マウントし、カバーガラスで覆う。
全スライドスキャナ（Ｎａｎｏｚｏｏｍｅｒ  ＸＲ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を使用して、染色したスライドのデジタル画像を入手し、ソフトウェアプログラム（Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ（登録商標）アナライザー、ＨａｌｉｏＤｘ）によって分析するか、又はカウントして細胞数を決定し、及び任意選択で上記のとおり比率を決定する。
（任意選択：３つの外部対照−１つの陰性組織（胎盤）及び２つの陽性（１つの組織：扁桃腺及び細胞株ペレット）−を含む１つの別個の対照スライドをＩＨＣラン毎に同様に処理し、染色及びスキャンステップのモニタリングが可能となる）。
【００５１】
１０．前記癌を有する患者が、前記癌に対する少なくとも１つの全身前治療歴、
詳細には前記癌に対する少なくとも１つの全身化学療法前治療歴、
より詳細には少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬の投与を含む少なくとも１つの全身前治療歴、
又はより詳細には少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬、更により詳細には、ペンブロリズマブ、アベルマブ及びニボルマブからなる群から選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬、なおも更により詳細にはペンブロリズマブ又はニボルマブの投与を含む少なくとも１つの全身前治療歴を有する、項目１〜９のいずれか１つに係る使用。
【００５２】
本発明の特定の実施形態において、前記全身化学療法前治療は、１つ以上の化学療法剤を全身投与する治療であり、かかる化学療法剤は、単独で、又は更なる薬剤との併用で使用されてもよい。
【００５３】
本発明の特定の実施形態において、前記癌を有する前記患者は、前記癌に対する少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬、詳細には抗炎症性免疫チェックポイント、より詳細にはＰＤ−１の少なくとも１つの阻害薬、更により詳細にはペンブロリズマブ又はニボルマブの投与を含む少なくとも１つの全身前治療歴を有し、前記患者は非奏効者であったか、又は前記癌が前記少なくとも１つの全身前治療に対して難治性又は再発性であった。
【００５４】
本発明の特定の具体的な実施形態において、前記癌を有する前記患者は、前記癌に対するイピリムマブとの併用でのニボルマブの投与を含む少なくとも１つの全身前治療歴を有し、前記患者は非奏効者であったか、又は前記癌が前記少なくとも１つの全身前治療に対して難治性又は再発性であった。
【００５５】
１１．前記癌が、免疫チェックポイント調節薬療法、
詳細には少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬、更により詳細には、ペンブロリズマブ、アベルマブ及びニボルマブからなる群から選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬、なおも更により詳細にはペンブロリズマブ又はニボルマブによる療法に抵抗性である、項目１〜１０のいずれか１つに係る使用。
【００５６】
１２．癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した例えば項目１に説明されるとおりの一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００５７】
１３．ＨＤＡＣ阻害薬が（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミド（別名４ＳＣ−２０２）である、項目１２に係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００５８】
１４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドが１５０〜２５０ｍｇ／日の用量で投与され、前述の１日用量が任意選択で２分割量で１日２回投与される、項目１３に係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００５９】
１５．少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が、ａ）ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３（別名ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（別名ＶＴＣＮ１）、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）を含めた抗炎症性免疫チェックポイント並びにＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、及びガレクチンを含めたこれらのそれぞれのリガンドの阻害薬）、及びｂ）ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳを含めた炎症誘発性免疫チェックポイント、並びにＣＤ７０  ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１３７リガンド、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲリガンド及びＩＣＯＳＬを含めたこれらのそれぞれのリガンドの作動薬からなる群から選択される、項目１２〜１４のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６０】
１６．少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、ＢＣＤ−１００（Ｂｉｏｃａｄ）、ＰＤＲ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ−２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、カムレリズマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｇｒｕｉ）、ＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＡＧＥＮ−２０３４（Ａｇｅｎｕｓ）、ＢＧＢＡ−３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＶｉｉＶ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ）、ＣＸ−１８８（ＣｙｔｏｍＸ）、ＧＮＳ−１４８０（Ｇｅｎｏｓｃｏ／Ｙｕｈａｎ）、ＩＢＩ−３０８（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ／Ｉｎｎｏｖｅｎｔ）、ＪＮＪ−６３７２３２８３（Ｊ＆Ｊ）、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＢＩ−７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、ＣＢＴ−５０１（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａ）、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｎａｂ）（Ｇｅｎｏｒ）、ＣＢＴ−５０２（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａ）、ＦＡＺ−０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬＳ−０１０（Ｈａｒｂｉｎ／Ｗｕｘｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＡＢ１２２（Ｈａｒｂｉｎ／Ｗｕｘｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＬＹ−３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＫＮ−０３５（ＡｌｐｈａＭａｂ）、Ｍ−７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＭＡＧ−０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＨＲ−１３１６（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＣＳ−１００１（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＬＸ−１０（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ）、ＭＣＬＡ−１４５（Ｍｅｒｕｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＡＭ−０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏ）、ＡＶＡ−００４（Ａｖａｃｔａ）、ＳＴＩ−ａ１０１４（Ｌｅｅ’ｓ  Ｐｈａｒｍａ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ｈＡｂ−２１（Ｓｕｚｈｏｕ  Ｓｔａｉｎｗｅｉ）、ＡＫ１０３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１０４（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＡＫ１１２（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏ）、ＢＢＩ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）、ＢＨ−２９２２（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ）、ＢＨ−２９４１（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ）、ＢＨ  ２９５０（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ）、ＣＡ−３２７（Ｃｕｒｉｓ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、ＣＢＡ−０７１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＣＫ−３０１（ＴＧ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＥＮＵＭ−２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ａｌｐｈａ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＨＴＩ−１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＫＴ−２０１（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ）、ＩＫＴ−２０２（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ）、チェックポイント阻害薬発現ワクシニアウイルス（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＪＴＸ−４０１４（Ｊｏｕｎ��ｅ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ／Ｊｉｎｇｈｕａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＫＹ−１００３（Ｋｙｍａｂ）、ＭＣＬＡ−１３４（Ｍｅｒｕｓ）、ＭＳＢ−２３１１（ＭＡＢＳＰＡＣＥ  Ｂｉｏ）、ＰＲＳ−３３２（Ｐｉｅｒｉｓ／Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＲＸＩ−７６２（Ｒｘｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＮ−ＰＤ０７（Ｓｙｎｏｖｅｌ）、ＳＮ−ＰＤＬ０１（Ｓｙｎｏｖｅｌ）、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ／Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＡＴ１６２０１（ＡＩＭＭ）、ＨＬＸ−２０（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ）、ＩＭＭ−１８０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５０３（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＩＭＭ−２５０４（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ）、ＣＤＸ−１１２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＮＫＴＲ−２１４（Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＭＥＤＩ０５６２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ６４６９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ６３８３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＧＡ２７１（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、リリルマブ、及びアテゾリズマブからなる群から選択される、項目１２〜１５のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６１】
１７．ペンブロリズマブが２ｍｇ／ｋｇの用量、又は２００ｍｇの用量で投与され、ニボルマブが３ｍｇ／ｋｇの用量、又は２４０ｍｇの用量又は４８０ｍｇの用量で投与され、イピリムマブが３ｍｇ／ｋｇの用量又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、アベルマブが１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、アテゾリズマブが１２００ｍｇの用量で投与され、デュルバルマブが１５００ｍｇの用量で投与され、トレメリムマブが１ｍｇ／ｋｇの用量、７５ｍｇの用量で投与される、項目１６に係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６２】
１８．２１日治療サイクルにおいてＨＤＡＣ阻害薬が１〜１４日目、又は１、３、５、７、及び９日目に投与され、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が１日目に投与されるか、又は
１４日治療サイクルにおいてＨＤＡＣ阻害薬が１〜７日目、又は１、３、及び５日目に投与され、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が１日目に投与される、項目１２〜１７のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６３】
１９．治療が、ＨＤＡＣ阻害薬及び免疫チェックポイント調節薬を投与する前にＨＤＡＣ阻害薬のみが投与される初回治療サイクルを含む、項目１２〜１８のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用して使用される一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６４】
２０．治療が、前記癌を有する患者に非絶食状態でＨＤＡＣ阻害薬を投与することを含む、項目１２〜１９のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６５】
２１．前記癌が固形腫瘍である、項目１２〜２０のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６６】
２２．前記癌が、眼内、ぶどう膜及び皮膚黒色腫を含めた黒色腫、頭頸部癌、腎癌、ＮＳＣＬＣ、胃食道及び結腸直腸のものを含むリンチ症候群を含めたマイクロサテライト不安定性癌、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、ＳＣＬＣ、肉腫、中皮腫、膠芽腫、胃食道及び結腸直腸のものを含むマイクロサテライト安定性癌、膵癌、ＨＣＣ、前立腺癌、基底細胞癌、ＣＴＣＬ、及び扁平上皮癌からなる群から選択される、項目１２〜２１のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６７】
２３．前記癌が免疫チェックポイント調節薬療法に対して難治性、不応性又は再発性である、項目１２〜２２のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６８】
２４．前記癌を有する患者が前記癌に対する少なくとも１つの全身前治療歴を有する、項目１２〜２３のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００６９】
２５．前記癌が免疫チェックポイント調節薬療法に抵抗性である、項目１２〜２４のいずれか１つに係る癌の治療における使用のための少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式ＩのＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
【００７０】
２６．他の実施形態は、項目１〜２４のいずれかに係るそれを必要としている患者の治療方法に関する。
【００７１】
本発明の詳細な実施形態において、患者はヒト患者である。患者は、癌、詳細には本明細書に記載される特定の癌型に罹患している対象である。
【００７２】
ＨＤＡＣ阻害薬には、それぞれの塩、溶媒和物及び水和物が包含されることが意図される。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、免疫チェックポイントとは、免疫系を調節する、例えば免疫応答を減弱させる（抗炎症性）又は増加させる（炎症誘発性）分子（例えばＴ細胞の膜上にある受容体又はそのそれぞれのリガンド）である。多くの癌が、腫瘍細胞の破壊につながるシグナルを阻害することによって自らを免疫系から保護する。免疫チェックポイント調節薬は、詳細には、患者の免疫系を変化させる、詳細にはＴ細胞応答を増加させ、腫瘍成長を制御し、安定化させ、又は低減することを目標とする薬剤である。免疫チェックポイント調節薬には、この疾患を完全に根絶する潜在能力がある。
【００７４】
本発明では、ＨＤＡＣ阻害薬及び少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬は、典型的には治療有効量で投与されるべきである。
【００７５】
ＨＤＡＣ阻害薬は、第１の態様（態様Ａ）において、式Ｉの化合物
【化３】
2020533320.tif 000005
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、
又は
Ｑ１は非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり
Ｒ６１４は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化４】
2020533320.tif 000006
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２はベンゼン環であり、Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］、
及びこれらの化合物の塩である。
【００７６】
ＨＤＡＣ阻害薬は、態様Ａの一実施形態である第２の態様（態様Ｂ）において、式Ｉの化合物
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、
又はＱ１は非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４は水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化５】
2020533320.tif 000007
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中
Ａｒ２はベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］、
及びこれらの化合物の塩である。
【００７７】
ＨＤＡＣ阻害薬は、同様に態様Ａの一実施形態である第３の態様（態様Ｃ）において、式Ｉの化合物
［式中
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合、又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１はＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、
又はＱ１は非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は独立に（ｉｎｄｅｎｐｅｎｄｅｎｔｌｙ）水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリール−ヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７はヒドロキシル、又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系であり
【化６】
2020533320.tif 000008
式中
Ａ及びＢはＣ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２はベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である］、
及びこれらの化合物の塩である。
【００７８】
１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、特にエチル及びメチル基である。
【００７９】
２〜４Ｃ−アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、特にエチル基である。
【００８０】
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、このうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが特記される例である。
【００８１】
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、メチル基であって、上記に挙げた３〜７Ｃ−シクロアルキル基のうちの１つによって置換されているものを表す。挙げることのできる特記される例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチル基である。
【００８２】
１〜４Ｃ−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する分枝状、又は特に直鎖のアルキレン基である。挙げることのできる例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（ジメチレン）（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）及びテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【００８３】
２〜４Ｃ−アルキレンは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状、又は特に直鎖のアルキレン基である。挙げることのできる例は、エチレン（ジメチレン）（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）及びテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【００８４】
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を含有する基を表す。挙げることのできる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシ及びメトキシ基である。
【００８５】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つであって、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルコキシ基のうちの１つによって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル及び２−エトキシエチル基である。
【００８６】
１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルは、上記に挙げた２〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つであって、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルコキシ基のうちの１つによって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル及び２−エトキシエチル基である。
【００８７】
ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシルによって置換されている上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つを表す。挙げることのできる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基である。
【００８８】
ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシルによって置換されている上記に挙げた２〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つを表す。挙げることのできる例は、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基である。
【００８９】
フェニル−１〜４Ｃ−アルキルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つであって、フェニル基によって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、ベンジル及びフェネチル基である。
【００９０】
モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つ又は２つを含有する。特記される例ｒｅｄは、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基、特に、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基である。
【００９１】
モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて、上記に挙げたモノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基のうちの１つを含有する。挙げることのできる例は、Ｎ−メチル  −Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基であり、このうちＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基が特記される例である。
【００９２】
モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニルは、上記に挙げたモノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基のうちの１つが結合しているスルホニル基を表す。挙げることのできる例は、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニル基であり、このうちＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル（ジメチルスルファモイル）基［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−］が特記される例である。
【００９３】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ基は、例えば、プロピオニルアミノ（Ｃ２Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ（アセトアミド）基（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００９４】
１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ基は、例えば、エタンスルホニルアミノ（エチルスルホニルアミノ）（Ｃ２Ｈ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−）及びメタンスルホニルアミノ（メチルスルホニルアミノ）基（ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−）である。
【００９５】
１〜４Ｃ−アルキルスルホニルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つが結合しているスルホニル基である。例はメタンスルホニル（メチルスルホニル）基（ＣＨ３ＳＯ２−）である。
【００９６】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つが結合しているカルボニル基である。例はアセチル基（ＣＨ３ＣＯ−）である。
【００９７】
単独での又は別の基の一部としてのトリルには、ｏ−トリル、ｍ−トリル及びｐ−トリルが含まれる。
【００９８】
本発明の意味の範囲内でのハロゲンは、臭素、又は特に塩素又はフッ素である。
【００９９】
Ａａ１は、２つのアリール基
（これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）で構成されるビスアリール基である。Ａａ１には、限定されないが、ビフェニル基、例えば１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イル基が含まれ得る。
【０１００】
Ａａ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、以下の基：
【化７】
2020533320.tif 000009
（式中、置換基Ｒ６１は、ベンゼン環がフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位若しくはパラ位で結合してもよい）、例えば２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、又は特に、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、又はなおも特に、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどを挙げることができる。
【０１０１】
例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する］；
例えば、
３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル及び４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１０２】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともにメチルである］；
例えば、
２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル及び３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１０３】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素である］；
例えば、
Ｒ６１１がシクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、及び
Ｒ６１２が水素である、
例えば、
４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル及び４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル
から選択されるいずれかなどであるか、
又は
Ｒ６１１が水素、シクロペンチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、及び
Ｒ６１２が水素である、
例えば、
４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル及び４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル
から選択されるいずれかなどであるか
のいずれか
を挙げることができる。
【０１０４】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ基を形成する］；
例えば、
４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル及び３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１０５】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｏ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、Ｔ５は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｈｅｔ４は１−メチル−ピペリジン−４−イルである］；
例えば、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イルなどを挙げることができる。
【０１０６】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである］；
例えば、
Ｒ６１が、メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド又はヒドロキシメチルである、
例えば、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル及び３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれかなどであるか、
又は
Ｒ６１が、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである
例えば、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル及び４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれかなどであるか
のいずれか
を挙げることができる。
【０１０７】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル［式中
Ｒ６１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は両方ともにメチルである］；
例えば、
３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル及び４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１０８】
Ｒ６１置換Ａａ１基の例は、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群ＧＡａ１から選択されるいずれか１つである。
【０１０９】
Ｒ６１置換Ａａ１基の別の例は３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供する群ＧＡａ１から選択されるいずれか１つである。
【０１１０】
Ｒ６１置換Ａａ１基の別の例は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供する群ＧＡａ１から選択されるいずれか１つである。
【０１１１】
Ｒ６１置換Ａａ１基の別の例は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供する群ＧＡａ１から選択されるいずれか１つである。
【０１１２】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、
４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、
４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、
３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、
３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル及び４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、
４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、
４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、及び
３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１１３】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、及び４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１１４】
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及びこれらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基である。
【０１１５】
Ｈｈ１には、限定されないが、ビチオフェニル、例えばチオフェン−３−イル−チオフェニル又はチオフェン−２−イル−チオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、例えばピラゾール−１−イル−ピリジニル又はピラゾール−４−イル−ピリジニル、一例では６−（ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、イミダゾリル−ピリジニル、例えばイミダゾール−１−イル−ピリジニル、ピラゾリル−チオフェニル、例えばピラゾール−４−イル−チオフェニル、一例では５−（ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、又はピリジニル−チオフェニル基、例えばピリジン−２−イル−チオフェニル、ピリジン−３−イル−チオフェニル又はピリジン−４−イル−チオフェニル、一例では５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル又は５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル、又はチアゾリル−チオフェニル、例えばチアゾール−４−イル−チオフェニル、一例では５−（チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル又はチアゾリル−ピリジニル基、一例では６−（チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。
【０１１６】
具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ピリジニル−チオフェニル、例えば５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ピラゾリル−チオフェニル、例えば５−（ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ビピリジル、例えば２，４’−ビピリジル−５−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、チアゾリル−チオフェニル、例えば５−（チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ピラゾリル−ピリジニル、例えば６−（ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、チアゾリル−ピリジニル、例えば６−（チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。
【０１１７】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−チオフェニル、例えば［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−チオフェニル、一例では５−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−チオフェン−２−イル、例えば５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１１８】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−ピリジニル、例えば［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−ピリジニル又は６−［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−ピリジン−３−イル、一例では６−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル、例えば６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルなどを挙げることができる。
【０１１９】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−ピリジニル］−チオフェニル、例えば以下の基など：
【化８】
2020533320.tif 000010
（式中、置換基Ｒ６１は、ピリジニル環がチオフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、一例では５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１２０】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−チアゾリル］−チオフェニル、例えば以下の基など：
【化９】
2020533320.tif 000011
例えば［２−（Ｒ６１）−チアゾール−４−イル］−チオフェニル、一例では５−［２−（Ｒ６１）−チアゾール−４−イル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１２１】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−ピリジニル］−ピリジニル、例えば以下の基など：
【化１０】
2020533320.tif 000012
（式中、置換基Ｒ６１は、末端ピリジニル環が他のピリジニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル又は６−［（Ｒ６１）−ピリジニル］−ピリジン−３−イル、一例では６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル［即ち２’−（Ｒ６１）−２，４’−ビピリジル−５−イル］又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イル［即ち６’−（Ｒ６１）−２，３’−ビピリジル−５−イル］などを挙げることができる。
【０１２２】
例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともに水素であるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する］；
例えば５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１２３】
更に例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、より詳細には、例えば、２’−（Ｒ６１）−２，４’−ビピリジル−５−イル又は６’−（Ｒ６１）−２，３’−ビピリジル−５−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともに水素であるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、４Ｎ−メチル−ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ基を形成する］；
例えば２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イルなどを挙げることができる。
【０１２４】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、及び６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１２５】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、より明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イルを挙げることができる。
【０１２６】
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合する。
【０１２７】
Ａｈ１には、限定されないが、フェニル−チオフェニル、例えば５−フェニル−チオフェン−２−イル、又はフェニル−ピリジル、例えば６−フェニル−ピリジン−３−イル、基が含まれ得る。
【０１２８】
具体的な詳細において、例示的Ａｈ１基には、フェニル−チオフェニル、例えば５−（フェニル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。
【０１２９】
更に具体的な詳細において、例示的Ａｈ１基には、フェニル−ピリジニル、例えば６−（フェニル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。
【０１３０】
Ａｈ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば以下の基など：
【化１１】
2020533320.tif 000013
（式中、置換基Ｒ６１は、フェニル環がチオフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、一例では５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１３１】
更にＡｈ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば以下の基など：
【化１２】
2020533320.tif 000014
（式中、置換基Ｒ６１は、フェニル環がピリジニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は６−［（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル、一例では６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどを挙げることができる。
【０１３２】
例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する］；
例えば、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル及び５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１３３】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともにメチルである］；
例えば、
５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル及び５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１３４】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素である］；
例えば、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル及び５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１３５】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである］；
例えば５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１３６】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル［式中
Ｒ６１は−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ基を形成する］；
例えば、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル及び５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１３７】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともにメチルである］；
例えば、６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル及び６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１３８】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル［式中
Ｒ６１は−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ基を形成する］；
例えば６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどを挙げることができる。
【０１３９】
Ｒ６１置換Ａｈ１基の例は、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群ＧＡｈ１から選択されるいずれか１つである。
【０１４０】
Ｒ６１置換Ａｈ１基の別の例は、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供される群ＧＡｈ１から選択されるいずれか１つである。Ｒ６１置換Ａｈ１基の更なる例は、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであってもよく式中、Ｒ６１は、上記に提供される群ＧＡｈ１から選択されるいずれか１つである。Ｒ６１置換Ａｈ１基の別の例は、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであってもよく、式中、Ｒ６１は、上記に提供される群ＧＡｈ１から選択されるいずれか１つである。
【０１４１】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、
５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、
６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、及び
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、及び５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１４２】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルを挙げることができる。
【０１４３】
基Ｈｈ１及びＡｈ１の各々は環炭素原子を介して部分Ｔ１に結合することが明記されなければならない。
【０１４４】
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。
【０１４５】
前記Ｈａ１基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１４６】
Ｈａ１には、限定されないが、フラニル−フェニル、チオフェニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル、例えばピラゾール−１−イル−フェニル又はピラゾール−４−イル−フェニル、イミダゾリル−フェニル、例えばイミダゾール−１−イル−フェニル、イソオキサゾリル−フェニル、又はピリジニル−フェニル基、又はチアゾリル−フェニル、例えばチアゾール−４−イル−フェニル基が含まれ得る。
【０１４７】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、ピラゾリル−フェニル、例えば３−（ピラゾリル）−フェニル又は４−（ピラゾリル）−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、ピリジニル−フェニル、例えば４−（ピリジニル）−フェニル又は３−（ピリジニル）−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、イソオキサゾリル−フェニル、例えば４−（イソオキサゾリル）−フェニル又は３−（イソオキサゾリル）−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、チアゾリル−フェニル、例えば４−（チアゾリル）−フェニル又は３−（チアゾリル）−フェニルが含まれ得る。
【０１４８】
更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（ピラゾール−４−イル）−フェニルが含まれ得る。
【０１４９】
Ｈａ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、例えば［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、一例では３−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、例えば３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルなどを挙げることができる。
【０１５０】
Ｈａ１のＲ６１置換及び／又はＲ６２置換誘導体の非限定的な例としては、（メチル−イソオキサゾリル）−フェニル又は（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、例えば３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルなどを挙げることができる。
【０１５１】
更にＨａ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−ピリジニル］−フェニル、例えば以下の基など：
【化１３】
2020533320.tif 000015
（式中、置換基Ｒ６１は、ピリジニル環がフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい）、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどを挙げることができる。
【０１５２】
例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より詳細には、例えば、３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する］；
例えば、
４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル及び３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１５３】
更に例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より詳細には、例えば、３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は両方ともに水素である］；
例えば、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル及び３−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１５４】
更に例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より詳細には、例えば、３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル［式中、Ｒ６１はメトキシである］；例えば、４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル及び３−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１５５】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１５６】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より明示的に（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｌｙ）、例えば、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１５７】
基Ｈｈ１、Ａｈ１及びＨａ１の一部として、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択される挙げられるヘテロアリール基は、例えば、５員環ヘテロアリール基、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリル、及び、６員環ヘテロアリール基、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されてもよい。
【０１５８】
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。
【０１５９】
前記Ｈａ２基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１６０】
前記Ｈａ２基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関し、式中、ヘテロアリール部分はベンゼン環を含有する。
【０１６１】
前記Ｈａ２基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関し、式中、ヘテロアリール部分はベンゼン環を含有し、及びこれによってヘテロアリール部分は前記ベンゼン環を介してフェニル部分に結合する。
【０１６２】
Ｈａ２には、限定されないが、インドリル−フェニル、ベンゾチオフェニル−フェニル、ベンゾフラニル−フェニル、ベンズオキサゾリル−フェニル、ベンゾチアゾリル−フェニル、インダゾリル−フェニル、ベンズイミダゾリル−フェニル、ベンズイソオキサゾリル−フェニル、ベンズイソチアゾリル−フェニル、ベンゾフラザニル−フェニル、ベンゾトリアゾリル−フェニル、ベンゾチアジアゾリル−フェニル、キノリニル−フェニル、イソキノリニル−フェニル、キナゾリニル−フェニル、キノキサリニル−フェニル、シンノリニル−フェニル、インドリジニル−フェニル又はナフチリジニル−フェニルが含まれ得る。
【０１６３】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ２基には、３−（インドリル）−フェニル又は４−（インドリル）−フェニルが含まれ得る。
【０１６４】
更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ２基には、３−（インドール−５−イル）−フェニル又は４−（インドール−５−イル）−フェニルが含まれ得る。
【０１６５】
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。前記Ｈａ３基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１６６】
Ｈａ３には、限定されないが、チアジアゾリル−フェニル（例えば［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル又は［１，２，５］チアジアゾール−３−イル−フェニル）、オキサジアゾリル−フェニル（例えば［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル又は［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）、トリアゾリル−フェニル（例えばトリアゾール−１−イル−フェニル又は［１，２，３］トリアゾール−４−イル）又はテトラゾリル−フェニル（例えばテトラゾール−１−イル−フェニル又はテトラゾール−５−イル−フェニル）基が含まれ得る。
【０１６７】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ３基には、トリアゾリル−フェニル、例えば３−（トリアゾリル）−フェニル又は４−（トリアゾリル）−フェニルが含まれ得る。更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ３基には、３−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−フェニル又は４−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−フェニルが含まれ得る。
【０１６８】
Ｈａ３のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾリル｝−フェニル、例えば｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、一例では３−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル又は４−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニルなどを挙げることができる。
【０１６９】
例示的Ｒ６１置換Ｈａ３基としては、より詳細には、例えば、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ基を形成する］；
例えば４−｛１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル又は４−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニルなどを挙げることができる。
【０１７０】
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。前記Ｈａ４基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１７１】
前記Ｈａ４基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関し、これによってヘテロアリール部分はそのベンゼン環を介してフェニル部分に結合する。
【０１７２】
Ｈａ４には、限定されないが、インドリニル−フェニル、イソインドリニル−フェニル、（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−フェニル又は（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）−フェニル、（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、（２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル）−フェニル、（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）−フェニル、クロマニル−フェニル、クロメニル−フェニル又は（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル）−フェニルが含まれ得る。
【０１７３】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ４基には、（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、例えば３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル又は４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、例えば、（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、例えば３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル又は４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルなどが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ４基には、（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、例えば３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル又は４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、例えば、（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル又は（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−フェニル、例えば３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル又は４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニルなどが含まれ得る。更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ４基には、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニルが含まれ得る。
【０１７４】
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環を表す。
【０１７５】
Ｈａｒ２には、限定されないが、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンが含まれ得る。
【０１７６】
具体的な詳細において、例示的Ｈａｒ２基はピリジンであり得る。
【０１７７】
Ｃｙｃ１は式Ｉａの環系を表し、これは部分Ａを介してカルボキサミド基の窒素原子に結合する。Ｃｙｃ１には、限定されないが、Ｒ７１及び／又はＲ７２によって置換されている２−アミノフェニルが含まれ得る。具体的な詳細において、例示的Ｃｙｃ１基は２−アミノフェニルであり得る。
【０１７８】
単独での又は別の基の一部としてのナフチルには、ナフタレン−１−イル及びナフタレン−２−イルが含まれる。
【０１７９】
本発明の意味において、本発明に係る化合物の２つの構造部分が、意味「結合」を有する構成要素を介してつながっているとき、前記２つの部分は単結合で他方の部分に直接結び付くことが理解されるべきである。
【０１８０】
Ｒ６１が−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４［式中、Ｕは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す］の意味を有するとき、Ｒ６１は基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４である。
【０１８１】
当業者に公知のとおり、モルホリノ、４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノ、ピロリジノなどの表現は、それぞれ、モルホリン−４−イル、４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルなどを表す。
【０１８２】
一般に、特に言及されない限り、本明細書において言及される複素環式基は、その可能なあらゆる異性体形態を指す。本明細書において言及される複素環式基は、特に注記されない限り、特にその可能なあらゆる位置異性体を指す。従って、例えば、単独での又は別の基の一部としてのピリジル又はピリジニルという用語には、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが含まれる。
【０１８３】
本明細書に明記されるとおり任意選択で置換されている構成要素は、特に注記しない限り、任意の可能な位置で置換されていてもよい。
【０１８４】
本明細書において言及される単独での又は他の基の一部としての炭素環式基は、特に注記しない限り、任意の置換可能な環炭素原子でその所与の置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
【０１８５】
本明細書において言及される単独での又は他の基の一部としての複素環式基は、特に注記しない限り、例えば任意の置換可能な炭素環又は環窒素原子など、任意の置換可能な位置でその所与の置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
【０１８６】
四級化可能なイミノ型環窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、詳細にはそれらのイミノ型環窒素原子上で挙げられる置換基又は親分子基によって四級化されなくてもよい。
【０１８７】
本明細書において言及される不十分な価数の複素環の任意のヘテロ原子は、１つ又は複数の水素原子を有して価数を満たすと仮定される。
【０１８８】
任意の構成要素に任意の可変要素が２回以上出現するとき、各々の定義は独立している。
【０１８９】
専門家の知識によれば、本発明の式Ｉの化合物並びにその塩は、例えば結晶形態で分離されたとき、様々な量の溶媒を含有し得る。従って、本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、並びに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物が含まれる。
【０１９０】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ６１及びＲ６２は、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１基の任意の可能な位置において結合することができ、これによって末端環における結合が強調される；
別の実施形態において、Ｑ１は、Ｒ６１による一置換であって、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１又はＡｈ１であり、これによって末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６はＡａ１、Ｈａ１又はＨａ２であって、この各々がＲ６１による一置換であり、これによって末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６はＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＡｈ１であって、この各々がＲ６１による一置換であり、これによって末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６はＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であって、この各々がＲ６１による一置換であり、これによって末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６はＨａ２、Ｈａ３又はＨａ４であって、この各々が非置換である。
【０１９１】
本発明の意味の範囲内で、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１の末端環とは、これらの基の中でＴ１部分に直接結合していない環部分を指す。
【０１９２】
当業者は、その専門知識のために、本発明の説明において言及される可変要素の特徴のある種の組み合わせが、化学的に安定性の低い（ｌｅｓ  ｓｔａｂｌｅ）化合物につながり得ることを認識する。これは、例えば、−化学安定性に不利な形で−２つのヘテロ原子（Ｓ、Ｎ又はＯ）が直接接触するか、又は１つの炭素原子によって隔てられているに過ぎないある種の化合物に当てはまり得る。特に、本発明に係る化合物は、上記に挙げた可変置換基の組み合わせが化学的に安定性の低い化合物につながらないものである。
【０１９３】
更に言及するに値する本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３が１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５が結合、又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４が１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２が１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９４】
特に言及するに値する本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、１〜２Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜２Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜２Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が直鎖２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルカルボニル、又は１〜２Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３が１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４が１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ４が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ４は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９５】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１がメチル、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２が水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１４が水素又はメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３が１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｖが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ４が１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｒ６２がメチルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基（これらは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
例えば、
Ｈｈ１がピリジニル−チオフェニル、チアゾリル−チオフェニル、ピラゾリル−チオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、又はチアゾリル−ピリジニルであるなどであり、
Ａｈ１が、フェニル基と、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニルであるなどであり、
Ｈａ１が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ｈａ１が３−（ピリジニル）−フェニル、３−（チアゾリル）−フェニル、３−（ピラゾリル）−フェニル、３−（イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ピリジニル）−フェニル、４−（チアゾリル）−フェニル、４−（ピラゾリル）−フェニル、又は４−（イソオキサゾリル）−フェニルであるなどであり、
Ｈａ２が、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリジニル及びナフチリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ｈａ２が３−（インドリル）−フェニル、又は４−（インドリル）−フェニルであるなどであり、
Ｈａ３が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ｈａ３が３−（トリアゾリル）−フェニル、又は４−（トリアゾリル）−フェニルであるなどであり、
Ｈａ４が、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、クロメニル及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ｈａ４が３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、又は４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニルであるなどであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９６】
強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イル、
例えば、
３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、
例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４がメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ４は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである］；
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、
例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、
又は
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、
例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル、又は４−（ピリジニル）−フェニル、
例えば、
３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が独立に水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］；
又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（メチル−チアゾリル）−フェニル、４−（メチル−チアゾリル）−フェニル、３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−ピリジニル、（メチル−チアゾリル）−チオフェニル、
（メチル−チアゾリル）−ピリジニル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、３−（１−メチル−インドリル）−フェニル、又は４−（１−メチル−インドリル）−フェニル、
例えば、
３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルなどであるか；
又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−チオフェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−ピリジニル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、
例えば、
３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルなどであるか
［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｔ４−Ｈｅｔ３であり、式中
Ｔ２はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は、１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである］
のいずれかであり；
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物；
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９７】
強調されるべき本発明の態様Ａに係る他の化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中
Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イル、
例えば、
３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、
例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３、又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３はメチルであり、
Ｒ６１４はメチルであり、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｖは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ４は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである］；
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、
例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、
又は
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、
例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル、又は４−（ピリジニル）−フェニル、
例えば、
３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１は水素又はメチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］；
又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（メチル−チアゾリル）−フェニル、４−（メチル−チアゾリル）−フェニル、３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、
（１−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−ピリジニル、（メチル−チアゾリル）−チオフェニル、
（メチル−チアゾリル）−ピリジニル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、３−（１−メチル−インドリル）−フェニル、又は４−（１−メチル−インドリル）−フェニル、
例えば、
３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルなどであるか；
又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−チオフェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−ピリジニル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、
例えば、
３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルなどであるか
［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｔ４−Ｈｅｔ３であり、式中
Ｔ２はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである］
のいずれかであり；
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物；
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９８】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イル、
例えば、
３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、
例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つである］；
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、
例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、
又は
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、
例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル、又は４−（ピリジニル）−フェニル、
例えば、
３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか１つである］；
又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであるか；
又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、
３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル、又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルであるか
［式中
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル及び３−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか１つである］
のいずれかであり；
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物；
及びこれらの化合物の塩である。
【０１９９】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル、又は１，１’−ビフェニル−４−イル、
例えば、
３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、
例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つである］；
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、
例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、
又は
［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、
例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル、又は４−（ピリジニル）−フェニル、
例えば、
３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか１つであり；
又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであるか；
又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル、又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルであるか
［式中
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル及び３−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか１つである］
のいずれかであり；
Ｒ７が、２−アミノフェニルである式Ｉの化合物；
及びこれらの化合物の塩である。
【０２００】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、３’−アミノ−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４’−アミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル及び３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、６−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（４−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−｛１−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０１】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、３’−アミノ−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４’−アミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル及び３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、６−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（４−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−｛１−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルからなる群か
ら選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が、２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０２】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１がＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０３】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＡｈ１であり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、１〜２Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜２Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が直鎖２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨｈ１は前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０４】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＡｈ１であり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、１〜２Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜２Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が直鎖２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨｈ１は前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０５】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３は水素、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１４は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０６】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ｂに係る更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑが（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、
３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル又は４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニルである式Ｉのそれらの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０７】
別の実施形態において、更に特に言及するに値する本発明の態様Ｂに係るなおも更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１４は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニル又はビピリジルであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−ピリジニル、３−（メチル−チアゾリル）−フェニル、４−（メチル−チアゾリル）−フェニル、（メチル−チアゾリル）−チオフェニル、（メチル−チアゾリル）−ピリジニル、３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０８】
強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＡｈ１であるか［式中
Ａａ１は１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ａｈ１はフェニル−チオフェニルであり、
Ｒ６１はヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１はメチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４がメチルであるか、
又はＲ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ｈｈ１又はＨａ１であるか［式中
Ｈｈ１はピリジニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１は３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ６１はメトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は独立に水素又はメチルであり、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２０９】
強調されるべき本発明の態様Ｂに係る更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑが（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、
３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル又は４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニルである式Ｉのそれらの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１０】
別の実施形態において、強調されるべき本発明の態様Ｂに係るなおも更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか［式中
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）であって、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであって、
Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成するか（式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、
又は
Ｕが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであって、
Ｒ６１３及びＲ６１４がメチルであるか
のいずれかである］、
又は
Ｑ１が５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルであるか［式中
Ｒ６１はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ２は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１がメチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであって、
Ｒ６１２が水素であるか、
若しくはＲ６１１及びＲ６１２が水素であるか、
若しくはＲ６１１及びＲ６１２がメチルであるか、
若しくはＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成するか（式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）
のいずれかであり、
いずれか
Ｕは−Ｏ−（酸素）であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中
Ｈｅｔ２はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルであるか［式中
Ｒ６１はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−６−イル又は３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−６−イルであるか［式中
Ｒ６１はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルであるか［式中
Ｒ６１はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１１】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか［式中
Ｒ６１はヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１はメチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は水素又はメチルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）であって、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであって、
Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成するか（式中
Ｈｅｔ２はルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、
又は
Ｕが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであって、
Ｒ６１３及びＲ６１４がメチルであるか
のいずれかである］、
又は
Ｑ１が５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであるか［式中
Ｒ６１は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中
Ｔ２はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２はメチルであり、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは−Ｏ−（酸素）であり、
Ｔ３はジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルであるか［式中
Ｒ６１は、アミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
Ｑ１が３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルであるか［式中
Ｒ６１はアミノ、メトキシ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１はモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである］、
又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１２】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る更なる化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑが５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、
３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１３】
特に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、及び４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１４】
一実施形態において、更に特に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１５】
別の実施形態において、更に特に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が、２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１６】
本発明の態様Ｃの第１の実施形態（実施形態Ｃ１）において、更に言及するに値する本発明の態様Ｃに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が独立に、水素、又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基
（これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている）
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＡｈ１は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１７】
態様Ｃの第２の実施形態（実施形態Ｃ２）において、更に言及するに値する本発明の態様Ｃに係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に、水素、又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がＲ６１によって置換されていて、Ａａ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＨａ３であるか、
又はＱ１が非置換であって、Ｈａ２又はＨａ３であるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ１は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ２は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってＨａ３は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１８】
特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１又はＡｈ１であるか、
又はＱ１が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−トリアゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−テトラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズイミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズトリアゾリル］−フェニル、又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インダゾル］−フェニルであるか、
又はＱ１が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イミダゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−トリアゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−テトラゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズイミダゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズトリアゾリル］−チオフェニル、又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インダゾル］−チオフェニルであるか、
又はＱ１が［モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イソオキサゾリル］−フェニル、又は［モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イソオキサゾリル］−チオフェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イルであり、
Ｈｈ１がピリジニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１が３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２１９】
特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ２に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されていて、Ａａ１又はＨａ１であるか、
又はＱ１が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−トリアゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−テトラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズイミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズトリアゾリル］−フェニル、又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インダゾル］−フェニルであるか
のいずれかであり
式中
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イルであり、
Ｈａ１が３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２０】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がピリジン環上でＲ６１によって置換されていて、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであるか、
又はＱ１が２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルであるか
又はＱ１がピリジン環上でＲ６１によって置換されていて、ピリジニル−チオフェニルであるか、
又はＱ１がフェニル環上でＲ６１によって置換されていて、フェニル−チオフェニルであるか、
又はＱ１が３−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、４−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、３−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニル又は４−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニルであるか、
又はＱ１が［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−チオフェニルであるか、
又はＱ１が３−［ジメチル−イソオキサゾリル］−フェニル又は４−［ジメチル−イソオキサゾリル］−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルコキシ、アミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２１】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ２に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がピリジン環上でＲ６１によって置換されていて、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであるか、
又はＱ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、
又はＱ１が３−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、４−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、３−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニル又は４−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルコキシ、アミノ、又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が１〜２Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中
Ｈｅｔ１がモルホリノであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２２】
強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、一実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は結合であり、
Ｑ１が３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル又は４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルであるか、
又はＱ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、
又はＱ１が５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中
Ｔ２がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともにメチルであるか、
又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成するか（式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）
のいずれかであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式の化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２３】
強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、別の実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル又は４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルであるか、
又はＱ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、
又はＱ１が５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルであるか、
又はＱ１が３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともにメチルであるか、
又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成するか（式中
Ｈｅｔ１はモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）
のいずれかであり、
Ｒ７が、２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２４】
強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ２に係る化合物は、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルであるか、
又はＱ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、
又はＱ１が３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２が１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１がモルホリノであり、
Ｒ７がヒドロキシル、又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２５】
更に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、一実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２６】
更に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、別の実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２７】
特に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、一実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、及び５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２８】
特に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、別の実施形態において、式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、及び５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
【０２２９】
本発明に係る化合物の特別な利益は、以下の実施形態のうちの１つ、又は可能な場合、２つ以上の組み合わせに−本発明の範囲内で−包含される本発明の化合物に関する：
【０２３０】
本発明に係る化合物の実施形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である式Ｉの化合物に関する。
【０２３１】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７がアミノピリジルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７がＣｙｃ１であり、これによってその下位実施形態においてＣｙｃ１が２−フェニルとなる式Ｉの化合物に関する。
【０２３２】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ１が結合である式Ｉの化合物に関する。
【０２３３】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がＲ６１によって置換されていて、Ａａ１、Ｈａ１又はＨａ２である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がＲ６１によって置換されていて、Ａｈ１又はＨｈ１である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がＲ６１によって置換されていて、Ｈａ３である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々ピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々ピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、又は４−（ピリジン−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々ピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（ピリジン−３−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々ピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジン−４−イル）−フェニル又は４−（ピリジン−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、各々末端フェニル部分でＲ６１によって置換されている１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２３４】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２３５】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、ピリジニル部分でＲ６１によって置換されているピリジニル−チオフェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル、例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、例えば５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、末端ピリジニル部分でＲ６１によって置換されているビピリジルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル、例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル又は６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、例えば２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、フェニル部分でＲ６１によって置換されているフェニル−チオフェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、フェニル部分でＲ６１によって置換されているフェニル−ピリジニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル又は６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−フェニル又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−インドール−５−イル］−フェニル又は［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−ピリジニル、例えば２−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が、トリアゾリル部分でＲ６１によって置換されているトリアゾリル−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、例えば３−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル又は４−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２である式Ｉの化合物に関する。
【０２３６】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２が結合である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２が１〜４Ｃ−アルキレン、例えば１〜２Ｃ−アルキレンなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２がメチレンである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２がジメチレンである式Ｉの化合物に関する。
【０２３７】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２がトリメチレンである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともに水素である式Ｉの化合物に関する。
【０２３８】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともにメチルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで４Ｎ−メチル−ピペラジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピロリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４である式Ｉの化合物に関する。
【０２３９】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ３がジメチレンである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ３がトリメチレンである式Ｉの化合物に関する。
【０２４０】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が両方ともにメチルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで４Ｎ−メチル−ピペラジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピロリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。
【０２４１】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｔ４−Ｈｅｔ３であり、式中
Ｔ４が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｈｅｔ３が１Ｎ−メチル−ピペリジン−４イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２４２】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｏ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中
Ｔ５が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｈｅｔ４が１Ｎ−メチル−ピペリジン−４イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２４３】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つであり；及びＲ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。
【０２４４】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つであり；及びＲ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【０２４５】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２４６】
本発明に係る化合物の特別な実施形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、及びＲ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の別の特別な実施形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、及びＲ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【０２４７】
本発明はまた、本明細書において上記に定義される実施形態の一部又は全ての可能な組み合わせ及び部分集合も含むことが理解されるべきである。
【０２４８】
本発明に係る例示的化合物には、
１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
４．（Ｅ）−３−｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
６．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０．（Ｅ）−３−｛１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
２０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
２１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（２’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２４．４’−［３−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ピロール−１−スルホニル］−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
２５．４’−［３−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ピロール−１−スルホニル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
２６．（Ｅ）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
２７．（Ｅ）−３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
２８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
２９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３０．３’−［３−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ピロール−１−スルホニル］−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
３１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
３２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
３３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
３４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
３７．（Ｅ）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
３８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
４０．（Ｅ）−３−［１−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
４１．（Ｅ）−３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
４２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
４３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
４４．４’−｛３−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピロール−１−スルホニル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
４５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
４６．（Ｅ）−３−｛１−［５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
４７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
４８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
４９．（Ｅ）−３−［１−（４’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
５０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
５１．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
５２．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
５３．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
５４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
５５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
５６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
５７．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
５８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−３−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
５９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
６０．（Ｅ）−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
６１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
６２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、及び
６３．（Ｅ）−３−［１−（４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
から選択されるいずれか１つ及びその塩が含まれ得る。
【０２４９】
更に、本発明に係る例示的化合物にはまた、
６４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
６５．（Ｅ）−３−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
６６．（Ｅ）−３−［１−（３’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
６７．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
６８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
６９．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
７０．（Ｅ）−３−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
７１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
７２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
７４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
７６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
７７．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
８０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
８３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
８４．（Ｅ）−３−［１−（４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
８５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
８６．（Ｅ−３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
８７．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
８８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９１．（Ｅ）−３−［１−（４’−アミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
９２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
９３．（Ｅ）−３−［１−（４’−アミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
９４．（Ｅ）−３−｛１−［５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
９５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９６．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
９７．（Ｅ）−３−｛１−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
９８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４’−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１００．（Ｅ）−３−｛１−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１０１．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１０２．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１０３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−５−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０５．（Ｅ）−３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１０６．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１０７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１０８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１１０．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１１．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−｛５−［４−（メチレンスルホニルアミノ（ｍｅｔｈｙｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１１２．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３’−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１１３．（Ｅ）−３−（１−｛５−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
１１４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１１５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１１６．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１７．（Ｅ）−３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１８．（Ｅ）−３−｛１−［３’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
１１９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１２０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、及び
１２１．（Ｅ）−３−｛１−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
から選択されるいずれか１つ及びその塩も含まれ得る。
【０２５０】
前述のある実施形態において、本発明に係る例示的化合物には、特に、前述のとおりの化合物２、４、７、１６、２６、２８、３２、３３、３８、４２及び４６からなる群から選択されるいずれか１つ、及びその塩が含まれ得る。
【０２５１】
本明細書で使用されるとき、４ＳＣ−２０２と（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミド（その化学名）とは同義的に使用され、両方とも、以下の式の化合物を指す：
【化１４】
2020533320.tif 000016
【０２５２】
ＨＤＡＣ阻害薬に好適な塩は、酸付加塩又は塩基を含む塩である。特に、製薬業で慣例的に用いられている薬理学的に許容可能な無機及び有機の酸及び塩基を挙げることができる。好適なものは、一方では、水不溶性の、特に水溶性の酸付加塩であり、こうした酸は等モル量比又はそれと異なる比、特に等モル量比で塩調製に利用されている。他方では、塩基を含む塩もまた、−状況次第では−好適であり、こうした塩基は等モル量比、又はそれと異なる比で塩調製に用いられている。例えば工業規模でのＨＤＡＣ阻害薬の調製中にプロセス生成物として入手され得る薬理学的に許容できない塩が、当業者に公知の方法によって薬理学的に許容可能な塩に変換される。本発明によれば、ＨＤＡＣ阻害薬並びにその塩は、例えば結晶形態で分離されたとき、様々な量の溶媒を含有し得る。従って本発明の範囲内には、ＨＤＡＣ阻害薬の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、並びにＨＤＡＣ阻害薬の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、特にＨＤＡＣ阻害薬又はその塩の分子当たり約０．５、１又は２つの溶媒和物又は水分子を含むような溶媒和物又は水和物が含まれる。
【０２５３】
本発明との関連における詳細な塩は、４ＳＣ−２０２と、ＨＢｒ、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘミエタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸及び２−ナフタレンスルホン酸、より詳細にはトルエンスルホン酸との、詳細には約１：１のモル比の塩である。
【０２５４】
ＨＤＡＣ阻害薬、詳細には４ＳＣ−２０２及びその塩は、例えば、それぞれ国際公開第２００６／０９７４７４  Ａ１号パンフレット及び国際公開第２００９／１１２５２２  Ａ１号パンフレットに詳細に記載されるとおり調製することができる。
【０２５５】
本発明との関連における詳細なＰＤ−１阻害薬はペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）及びニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）であり；本発明との関連における詳細なＰＤ−Ｌ１阻害薬はアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）及びデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）であり；本発明との関連における詳細なＣＴＬＡ−４阻害薬はイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）である。
【０２５６】
生物学的製剤である免疫チェックポイント調節薬がそのそれぞれの標的（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２又はＣＴＬＡ−４）に結合する能力は、多種多様なアッセイを伴うＥＬＩＳＡ又はフローサイトメトリー方法を用いた、いずれも標的タンパク質又は細胞の精製ドメインを使用するインビトロ／インビボ及び／又は細胞ベースのアッセイ、例えば本明細書に記載されるとおりのＥＬＩＳＡアッセイによって評価することができる。同様に、抗体によるそのそれぞれのリガンドとの相互作用を遮断する能力又は一般に生物学的反応を生じさせることのできる能力も、指定のリガンド／受容体結合系又は生物学的アッセイを用いて同じように（インビトロ及び／又は細胞ベースで）判定することができる。免疫チェックポイント調節薬をインビトロで特徴付ける例示的方法については、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｓｅｐ；２（９）：８４６−５６  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．２０１５  Ｓｅｐ；３（９）：１０５２−６２に記載されている。
【０２５７】
本明細書に記載される特異的免疫チェックポイント調節薬の幾つかは市販されており、その調製方法は関連文献から利用可能である。
【０２５８】
ペンブロリズマブは、組換えＤＮＡ技術によってチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生されるヒト化モノクローナルＰＤ−１抗体である（クラスＩＩ作用機構を伴うＩｇＧ４κアイソタイプ））。提供される典型的な製剤は、５０ｍｇのペンブロリズマブを含有する粉末のバイアルであり、２５ｍｇ／ｍｌペンブロリズマブを含有する濃度に（典型的には滅菌脱イオン水（例えばｍｉｌｌｉＱグレード）又はＮａＣｌ  ０．９水溶液、又はグルコース５％溶液で）再構成されることになる。ペンブロリズマブは、典型的には１００〜２００ｍｌの注入容積で（典型的には滅菌ＮａＣｌ  ０．９水溶液、又はグルコース５％溶液）（又は典型的には１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度となるように）典型的には３０分間かけて静脈内投与されることになる。
【０２５９】
本発明に係るＨＤＡＣ阻害薬、詳細には４ＳＣ−２０２、及びそのそれぞれの塩、並びに少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬、詳細にはペンブロリズマブの生物学的及び医薬的特性は、本明細書に引用される参考文献を含め、先行技術に詳細に記載されている。
【０２６０】
特定の実施形態において、本発明に係る治療では２つ以上の免疫チェックポイント調節薬が併用される。例えば、治療は、第１の免疫チェックポイントを狙う第１の免疫チェックポイント調節薬、例えば抗ＰＤ−１調節薬の投与と、第２の免疫チェックポイントを狙う第２の免疫チェックポイント調節薬、例えば抗ＣＴＬＡ−４調節薬の投与とを含み得る。特定の実施形態において、２つ以上の抗炎症性免疫チェックポイント阻害薬、又は２つ以上の炎症誘発性免疫チェックポイント作動薬が併用され、又は１つ以上の抗炎症性免疫チェックポイント阻害薬及び１つ以上の炎症誘発性免疫チェックポイント作動薬が併用される。詳細には、２つ又は３つ、より詳細には２つの免疫チェックポイント調節薬が併用される。例えば、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４）＋ニボルマブ（抗ＰＤ−１）の組み合わせが既に研究されている。
【０２６１】
上記に記載されるとおりの２つ以上の免疫チェックポイント調節薬のこの併用は、特定の実施形態において、本明細書に詳述されるとおりの全身前治療にも同様に適用することができる。
【０２６２】
本発明の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬及び少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬は、同時に、逐次的に又は別個に投与されてもよい。
【０２６３】
詳細な実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬（経口投与可能な、例えば小分子の場合）及び／又は本明細書に記載されるとおりのＨＤＡＣ阻害薬、特にＨＤＡＣ阻害薬は、前記癌を有する患者に非絶食状態で投与される。非絶食状態（又は摂食状態）は、詳細には、患者が絶食していないことを意味する。特にこれは、活性薬剤が、食物摂取、例えば食事、例えば朝食、昼食及び／又は夕食と共に又はその後に、より詳細には朝食及び／又は夕食と共に又はその後に投与されることを意味する。詳細には、ＨＤＡＣ阻害薬（及び任意選択で、経口投与可能な、例えば小分子の免疫チェックポイント調節薬）は、食物摂取、詳細には食事、より詳細には軽い食事、詳細には軽い朝食及び／又は夕食の後５時間以内、より詳細には４時間以内、更により詳細には３時間以内、なおも更により詳細には２．５時間以内、なおも更により詳細には２時間以内、なおも更により詳細には６０分以内、なおも更により詳細には３０分以内に投与される。医師による軽い食事の推奨例は、以下：果物、ヨーグルト、シリアル、トースト、クロワッサン、パン、コールドミート、チーズ、又はサラダのうちの１つ又は２つの少量〜中程度の分量をコーヒー、茶、ジュース、又はミルクと共に、又は同様の量の食品（これは典型的には約１５０〜３００ｋｃａｌになる）であってもよいが、しかしながら数及び量は、実際の治療セッティングでは、患者が典型的には通院治療され、従って大部分がその食習慣を自身で決めることを考慮して、ある程度変わり得る。
【０２６４】
ＨＤＡＣ阻害薬を１日２回投与する場合、１回目の投与は、上記に詳述したとおりの朝食又は軽い朝食に基づく時間フレーム内、特に前記朝食又は軽い朝食後３０分以内であってもよく；及び第２の投与は、上記に詳述したとおりの夕食又は軽い夕食に基づく時間フレーム内、特に前記夕食又は軽い夕食後３０分以内であってもよい。免疫チェックポイント調節薬が生物学的製剤である場合、その適用形態が典型的には非経口であるため、投与は典型的には食物摂取に対して時間を決める必要はない。完全を期して言えば、食物摂取、食事等とは、論理的には、前述の薬剤の投与を受けている患者の食物摂取、食事等を指す。
【０２６５】
本発明との更なる関連において、用語「活性薬剤」は、疾患又は病態に医学的効果（例えばその改善）を及ぼす医薬品を指し、前記用語には特に、４ＳＣ−２０２及びペンブロリズマブなど、ＨＤＡＣ阻害薬及び少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が含まれる。
【０２６６】
本発明の実施形態において、活性薬剤は、前記活性薬剤のうちの１つ以上と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物中に提供されてもよい。詳細には、ＨＤＡＣ阻害薬と少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬とは、例えば経口投与可能な、例えば小分子の免疫チェックポイント調節薬の場合、同じ医薬組成物中に提供されてもよく（固定配合剤（ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）としても知られる）、又は別個の医薬組成物中（例えば、それぞれ２つの別個の錠剤中、又は錠剤及び粉末のバイアル中）に提供されてもよい。
【０２６７】
かかる医薬組成物は、例えば１つ以上の医薬組成物と包装材料とを含む医薬製品のコンテクストで提供されてもよい。前記包装材料は、典型的には、本明細書に詳述される疾患の治療に当該の１つ又は複数の活性薬剤が有用であることを指示するラベル又は添付文書を含む。包装材料、ラベル及び添付文書は、他の点では、一般に関連する有用性のある医薬品に標準的な包装材料、ラベル及び添付文書と見なされるものと同様である又は類似している。
【０２６８】
本発明に係る医薬組成物は、それ自体公知で当業者が精通している方法によって調製される。医薬組成物としては、活性薬剤はそのまま利用されるか、又は詳細には好適な医薬助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、コーティング錠、カプセル、カプレット、坐薬、パッチ（例えばＴＴＳとして）、エマルション、懸濁液、ゲル又は溶液の形態で利用されるかのいずれかであり、活性薬剤含有量は有利には０．１〜９５％であり、ここで助剤及び／又は賦形剤の適切な選択により、活性薬剤及び／又は所望の作用発現にまさに適した医薬品投与形態（例えば遅延放出形態又は腸溶形態）を実現することができる。
【０２６９】
当業者は、自身の専門知識ゆえに、所望の医薬製剤、調製物又は組成物に好適な助剤、媒体、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶媒に加えて、ゲル形成剤、軟膏基剤、及び他の賦形剤、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、着色料、錯化剤又は透過促進剤を使用することができる。
【０２７０】
本発明の実施においては、及び上述のその使用の詳細、特徴又は目的に応じて、本発明に係る活性薬剤は、併用療法で個別に、逐次的に、同時に又は時間差で（例えば併用単位剤形として（少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合））、別個の単位剤形又は隣接する個別的な単位剤形として、固定配合剤（少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合）又は非固定配合剤として、キット・オブ・パーツとして、又は混合物として（少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合））投与されてもよい。
【０２７１】
「固定配合剤」は、第１の活性成分と少なくとも１つの更なる活性成分とが１つの単位投薬量中又は単一の実体中（少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合）に一緒に存在する併用として定義される。「固定配合剤」の一例は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが、単一の製剤中など、同時投与用の混合物中に存在する医薬併用である。「固定配合剤」の別の例は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが、混合物中にあるのでなく１つの単位で存在する医薬併用である。
【０２７２】
「キット・オブ・パーツ」は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが２つ以上の単位で存在する併用として定義される。「キット・オブ・パーツ」の一例は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが別個に存在する併用である。キット・オブ・パーツの成分は、個別、逐次、同時又は時間差投与されてもよい。
【０２７３】
本発明に係る併用又はキット・オブ・パーツの第１の活性成分及び更なる活性成分は、別個の製剤として（即ち互いに独立に）提供されてもよく、これらは続いて、併用療法における同時、逐次、個別又は時間差使用のため一体にされるか；又は併用療法における同時、逐次、個別又は時間差使用のための併用パックの別個の成分として一緒に包装及び提供される。
【０２７４】
本発明に係る併用又はキット・オブ・パーツの第１の活性成分及び更なる活性成分の医薬製剤のタイプは同様であってもよく、即ち両方の成分が別個の錠剤又はカプセルに製剤化され、又は異なってもよく、即ち、例えば一方の活性成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が例えば非経口投与用、詳細には静脈内投与用に製剤化されるなど、異なる投与形態に適していてもよい。
【０２７５】
本発明の更なる態様は、療法において任意の順序で逐次、個別、同時又は時間差使用するためのＨＤＡＣ阻害薬と１つ以上の更なる治療剤とを非固定的な形態で含む併用である。任意選択で前記併用は、療法におけるその使用に関する説明書を含む。
【０２７６】
本発明の更なる態様は、ＨＤＡＣ阻害薬と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤との調製物及び１つ以上の更なる治療剤；任意選択で、療法における同時、逐次、個別又は時間差使用に関する説明書を含む併用調製物、例えばキット・オブ・パーツなどである。
【０２７７】
本発明の更なる態様は、投薬量単位のＨＤＡＣ阻害薬と、投薬量単位の１つ以上の更なる治療剤と、任意選択で療法における同時、逐次又は個別使用に関する説明書とを含むキット・オブ・パーツである。
【０２７８】
本発明の更なる態様は、療法における同時、逐次又は個別使用のための、ＨＤＡＣ阻害薬、又は前記化合物を含む１つ以上の医薬組成物；及び１つ以上の更なる治療剤、又は前記治療剤を含む１つ以上の医薬組成物を含む医薬製品である。任意選択でこの医薬製品は、前記療法における使用に関する説明書を含む。
【０２７９】
本発明の更なる態様は、ＨＤＡＣ阻害薬と１つ以上の更なる治療剤と任意選択で薬理学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤とを混合物中に含む単位剤形としての医薬組成物である。
【０２８０】
本発明の更なる態様は、１つ以上の更なる治療剤との同時、逐次又は個別使用に関する説明書と共にＨＤＡＣ阻害薬を含む商業的パッケージである。
【０２８１】
加えて、本発明に係る併用は術前又は術後治療に使用することができる。
【０２８２】
更に加えて、本発明に係る併用は、放射線療法との併用で、詳細には患者を標準放射線療法に向けて増感させるのに使用することができる。
【０２８３】
本発明に係る併用及び本発明に係る医薬組成物の投与は、当該技術分野で利用可能な一般に認められている投与様式のいずれで実施されてもよい。好適な投与様式の例示となる例には、静脈内、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮及び直腸送達が含まれる。本発明の詳細な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬の投与は経口送達により、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬の投与は、生物学的製剤の場合には非経口、詳細には静脈内であり、例えば小分子の場合には経口送達による。
【０２８４】
本発明の実施形態において、用量とは、遊離形態の化合物、即ち遊離酸又は遊離塩基形態の化合物に関する化合物の量を指す。結果的に、かかる遊離酸又は遊離塩基形態の付加物、塩等は、実際には対イオン又は付加物パートナーの重量を考慮するため対応してより高い用量で投与されることになる。例えば、４ＳＣ−２０２トシル酸塩に関して、「１００ｍｇ  ４ＳＣ−２０２の用量」は、（概数で）１３８ｍｇ  ４ＳＣ−２０２トシル酸塩に関する−１００ｍｇ  ４ＳＣ−２０２遊離塩基及び３８ｍｇトルエンスルホン酸を含む（４ＳＣ−２０２の分子量＝４４７．５１３ｇ／ｍｏｌ；４ＳＣ−２０２トシル酸塩の分子量＝６１９．７１１ｇ／ｍｏｌ；従って１００：４４７．５１３×６１９．７１１＝１３８）。
【０２８５】
本発明を詳細に説明したが、本発明の範囲はこれらの説明される特徴又は実施形態のみに限定されるものではない。当業者には明らかであろうとおり、添付の特許請求の範囲により定義されるとおりの本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく当該技術分野において公知の知識に基づき及び／又は特に本発明の開示（例えば明示的、黙示的又は固有の開示）に基づき、説明される発明に修正、類推、変形、派生、対応及び適合が行われてもよい。
【０２８６】
本明細書で使用されるとき、〜を含むという用語は、特に指定のない限り、「〜を含むが、限定はされない」を意味すると理解されるべきである。
【０２８７】
本明細書で使用されるとき、「投与される」のような表現は、「投与されるべきである」を指す。
【０２８８】
本発明において、活性薬剤の投与は、活性薬剤の連日投薬期間と、活性薬剤のうちの１つのみが投与されるか、又は活性薬剤が投与されない期間とを含み得る特定のスケジュールに従い得る。特に、かかるスケジュールは治療サイクルからなり、ここで典型的にはかかる治療サイクルは、必要に応じた回数だけ、即ち治療を担当する医師が適切と見る回数だけ繰り返すことができる。
【０２８９】
治療サイクルは、詳細には１２〜１６日治療サイクル、２週間治療サイクル、１７〜２５日治療サイクル、３週間治療サイクル、２４〜３２日治療サイクル、４週間治療サイクル、３０〜４０日治療サイクル、５週間治療サイクル、３７〜４７日治療サイクル、又は６週間治療サイクル、より詳細には２週間、３週間、４週間、５週間、又は６週間治療サイクル、更により詳細には２週間、３週間、又は４週間治療サイクル、なおも更により詳細には２週間又は３週間治療サイクル、なおも更により詳細には３週間治療サイクルである。
【０２９０】
典型的には、１つ又は複数の免疫チェックポイント調節薬が生物学的製剤である場合、それは各治療サイクルの初日にのみ投与される。次に治療サイクルは、例えば典型的には医師によって適用されるとおりの、及び／又は政府当局によって承認されているとおりの、１つ又は複数の免疫チェックポイント調節薬の通常の投与サイクルに従う。１つ又は複数の免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合、それは典型的には、ＨＤＡＣ阻害薬の投与スケジュールに従い又は持続的に、又は異なるパターン、例えばＨＤＡＣ阻害薬に関して本明細書に記載されるものの異なるパターンに従い投与することができる（例えばＨＤＡＣ阻害薬が隔日投与され、及び経口投与可能な、例えば小分子の１つ又は複数のチェックポイント調節薬が連日投与される）。
【０２９１】
特に、治療サイクルでは、ＨＤＡＣ阻害薬が、１２〜１６日治療サイクルにおける最初の４〜１０日、より詳細には最初の６〜８日の投薬期間で；２週間治療サイクルにおける最初の５〜１０日、より詳細には最初の６〜８日、更により詳細には最初の７日の投薬期間で；１７〜２５日治療サイクルにおける最初の１０〜１８日、より詳細には最初の１２〜１６日、より詳細には最初の１３〜１５日の投薬期間で、３週間治療サイクルにおける最初の１０〜１８日、より詳細には最初の１２〜１６日、より詳細には最初の１３〜１５日、なおも更により詳細には最初の１４日の投薬期間で；２４〜３２日治療サイクルにおける最初の１８〜２８日、より詳細には最初の２０〜２６日、より詳細には最初の２２〜２５日の投薬期間で；４週間治療サイクルにおける最初の１８〜２４日、より詳細には最初の２０〜２２日、更により詳細には最初の２１日の投薬期間で；４週間治療サイクルにおける上記に２週間治療サイクルに関して記載される投薬期間の２連続に等しい投薬期間で；３０〜４０日治療サイクルにおける詳細には最初の２５〜３５日、より詳細には最初の２６〜３４日、更により詳細には最初の２８〜３３日の投薬期間で；５週間治療サイクルにおける最初の２４〜３２日、より詳細には最初の２６〜３０日、更により詳細には最初の２８日の投薬期間で；３７〜４７日治療サイクルにおける最初の３０〜４３日の投薬期間で、より詳細には最初の３２〜４２日、更により詳細には最初の３５〜４０日の投薬期間で；６週間治療サイクルにおける上記に３週間治療サイクルに関して記載される投薬期間の２連続に等しい投薬期間で連日（又はそれに代えて隔日）投与される。
【０２９２】
特定の実施形態において、前述の投薬期間、詳細には１４日以上の投薬期間は、５〜７日の投薬期間、詳細には５日の投薬期間に分割することができ、各々の後に１〜３日の休薬、詳細には１〜２日、より詳細には２日の休薬がある。例として、４週間治療サイクルにおける２１日の投薬期間は、５日の投薬と２日の休薬との３つの等しい期間に分割することができ、３週間治療サイクルにおける１４日の投薬期間は、５日の投薬と２日の休薬との２つの等しい期間に分割することができる。「投薬」は薬剤の投与を指す。
【０２９３】
或いは、ＨＤＡＣ阻害薬は、前述の治療サイクル全体にわたって、特に低用量で、例えば単剤治療におけるＨＤＡＣ阻害薬について（即ちＨＤＡＣ阻害薬単独の投与について）決定されるＭＴＤの７５％以下、より詳細には５０％以下、更により詳細には４０％以下、なおも更により詳細には３０％以下、なおも更により詳細には２５％以下で連日投与することが可能である。例えば、４ＳＣ−２０２は、前述の治療サイクル全体にわたって１００〜２００ｍｇ／日、又は詳細には約１００ｍｇ／日の用量、又は代替的実施形態では本明細書において上記に詳述される１日用量で連日投与される可能性がある。
【０２９４】
詳細な実施形態において、治療は、例えば１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が連日投与される８〜２０日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない４〜１０日の休止期間（合計１２〜３０日治療サイクル）；又は１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が連日投与される１２〜１８日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない５〜８日の休止期間（合計１７〜２６日治療サイクル）；又は１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が連日投与される１４日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない７日の休止期間（合計２１日治療サイクル）；又は１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が隔日で（即ち、１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に）投与される１４日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない７日の休止期間（合計２１日治療サイクル）；又は１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が、３〜７日の連日投与と、続くＨＤＡＣ阻害薬が投与されない１〜４日の２治療サイクルで投与される８〜２０日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない４〜１０日の休止期間（合計１２〜３０日治療サイクル）；又は１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が、４〜６日の連日投与と、続くＨＤＡＣ阻害薬が投与されない２〜３日の２治療サイクルで投与される１２〜１８日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない５〜８日の休止期間（合計１７〜２６日治療サイクル）；又は１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が、５日の連日投与と、続くＨＤＡＣ阻害薬が投与されない２日の２治療サイクルで投与される１４日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない７日の休止期間（合計２１日治療サイクル）の治療サイクルの繰り返しを含み得る。
【０２９５】
前記のそれぞれ後者のスキーム、詳細にはそれぞれ２１日治療サイクルレジームは特に望ましい忍容性を提供し、一方で治療利益及び患者コンプライアンスはなおも実現する。
【０２９６】
他の詳細な実施形態において、治療は、１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が連日投与される７〜１０日、特に７日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない４〜７日、特に７日の休止期間（合計１４日治療サイクル）；又は１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が隔日で（即ち、１、３、５、７（及び９）日目に）投与される７〜１０日、特に７日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない４〜７日、特に７日の休止期間（合計１４日治療サイクル）の治療サイクルの繰り返しを含み得る。
【０２９７】
他の詳細な実施形態において、治療は、１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が連日投与される２１日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない７日の休止期間（合計２８日治療サイクル）；又は１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が１〜５、８〜１２及び１５〜１９日目に投与される２１日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない７日の休止期間（合計２８日治療サイクル）；又は１）少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、ＨＤＡＣ阻害薬が隔日で（即ち、１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９及び２１日目に）投与される２１日の投薬期間、続いて２）活性薬剤が投与されない７日の休止期間（合計２８日治療サイクル）の治療サイクルの繰り返しを含み得る。
【０２９８】
詳細な実施形態において、治療は、ＨＤＡＣ阻害薬のみが投与される（即ち免疫チェックポイント調節薬が投与されない）初回治療サイクルを含み得る。次に前記初回治療サイクル（プライミングサイクルとも称することができる）の後に、本明細書に詳述されるとおりの、特に上記に記載されるとおりの治療サイクルの形態での少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬とＨＤＡＣ阻害薬との併用による治療が続く。例えば、前記初回治療サイクルは、ＨＤＡＣ阻害薬の１、２、３、又は４週間の連日投与、又はそれに代えて隔日投与と、任意選択でそれに続く薬物が投与されない期間、詳細には１週間を含み得る。前記治療サイクルは、他の点では（免疫チェックポイント調節薬の投与を除き）、継続期間及びＨＤＡＣ阻害薬の投薬の点で上記に記載される治療サイクルと同じであり得る。詳細な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は４ＳＣ−２０２であり、１５０〜２５０、特に１７５〜２２５、より詳細には１９０〜２１０、更により詳細には１９５〜２０５、なおも更により詳細には約２００ｍｇ／日の用量で投与されるか、
又は、詳細な代替的実施形態では、ＨＤＡＣ阻害薬は４ＳＣ−２０２であり、８０〜１２０、詳細には９０〜１１０、より詳細には９５〜１０５、更により詳細には約１００ｍｇ／日の用量で投与されるか、
又は、他の詳細な代替的実施形態では、ＨＤＡＣ阻害薬は４ＳＣ−２０２であり、３００〜５００、詳細には３５０〜４５０、より詳細には３７５〜４２５、更により詳細には３９０〜４１０、なおも更により詳細には３９５〜４０５、なおも更により詳細には約４００ｍｇ／日の用量で投与され、
ここで前述の１日用量は２分割量（各々が前述の量の半分）で１日２回、詳細には朝夕各１回投与されてもよい（ここで特に夕方の用量は朝の用量の１０〜１４、より詳細には１１〜１３、更により詳細には約１２時間後に投与される）。
【０２９９】
前記初回治療サイクルは、免疫チェックポイント調節薬に対する患者の免疫系をプライミングしてもよく（例えば腫瘍への免疫細胞の浸潤を増加させることによるか、又は腫瘍内の免疫細胞の活性を増加させることによる−これは例えば免疫組織化学によって決定してもよく、その方法は、例えば、Ａｒｐｉｔａ  Ｋａｂｉｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．２０１５；６（３）：５２０４−５２１０及びその中にある具体的な方法についての参考文献に記載される方法など、当該分野において周知である）、ひいては、免疫チェックポイント調節薬による更に良好な結果、忍容性、及び／又は治療継続期間の短縮につながり得る。特に、前記初回治療サイクルでは、前記腫瘍中の、詳細には前記腫瘍のコア（ＣＴ）及び／又は浸潤性マージン（ＩＭ）における免疫細胞数及び／又は総細胞数に対する免疫細胞の比が、より詳細には少なくとも１０％、更により詳細には少なくとも２０％、なおも更により詳細には少なくとも５０％、なおも更により詳細には少なくとも１００％、なおも更により詳細には少なくとも３倍、なおも更により詳細には少なくとも５倍、なおも更により詳細には少なくとも１０倍増加する。前記免疫細胞は詳細にはＴ細胞、より詳細にはＣＤ３＋及び／又はＣＤ８＋細胞である。
【０３００】
前記治療サイクルは、後続治療サイクルと（タイミング及び投薬量に関して）同じＨＤＡＣ阻害薬投与スケジュールを含み得る。或いは、前記治療サイクルは、後続治療サイクルと（タイミング及び／又は投薬量に関して）異なるＨＤＡＣ阻害薬投与スケジュールを含んでもよい。特定の実施形態において、前記初回治療サイクルにおけるＨＤＡＣ阻害薬の投与用量は、任意選択で、前記後続治療サイクルにおけるＨＤＡＣ阻害薬の投与用量よりも高く（例えば５０％以上、１００％以上、２００％以上）、及び／又はＨＤＡＣ阻害薬投与頻度は前記後続治療サイクルよりも高い（例えば初回治療サイクルでは連日投与、後続治療サイクルでは隔日投与）、及び／又は前記初回治療におけるＨＤＡＣ阻害薬の連続した連日投与期間は前記後続治療サイクルよりも長い（例えば、初回治療サイクルにおいてＨＤＡＣ阻害薬が連日投与される１〜３、詳細には２〜３、より詳細には２週間の投薬期間、及び後続治療サイクルにおいて、５日連日投与と、続くＨＤＡＣ阻害薬が投与されない２日の１〜３、詳細には２〜３、より詳細には２治療サイクルでＨＤＡＣ阻害薬が投与される１〜３、特に２〜３、より詳細には２週間の投薬期間）。後続サイクルでのＨＤＡＣ阻害薬投与の低減（用量、継続期間、頻度）は、ＨＤＡＣ阻害薬／免疫チェックポイント調節薬併用治療の忍容性を改善し得る。
【０３０１】
初回治療サイクルの詳細な実施形態では、ＨＤＡＣ阻害薬が１４又は７日間、より詳細には１４日間連日投与され、その後７日間は活性薬剤が投与されない。
【０３０２】
詳細な実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬、詳細にはペンブロリズマブの投薬日には、ＨＤＡＣ阻害薬、特に４ＳＣ−２０２は、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節薬の投与後に投与されるべきである。
【０３０３】
特定の第２の薬剤と併用してその一般的及び特異的な形態で使用されるべき癌治療用医薬の製造のための特定の化合物の使用についての参考文献及び特許請求の範囲は同様に、前記第２の薬剤と併用した癌治療用医薬の製造のための前記化合物の使用；前記疾患又は病態の治療方法であって、治療上有効且つ忍容可能な量の前記特定の化合物を、それを必要としている対象に投与すること、及び治療上有効且つ忍容可能な量の前記第２の薬剤を前記対象に投与することを含む方法；前記疾患又は病態の治療方法であって、治療上有効且つ忍容可能な量の前記特定の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含み、前記特定の化合物が前記第２の薬剤と併用して使用されるべきである、方法；前記第２の薬剤と併用した前記疾患又は病態の治療のための前記特定の化合物を含む組成物；前記疾患又は病態の治療のための前記特定の化合物を含む組成物であって、前記第２の薬剤と併用して使用されるべき組成物；前記第２の薬剤と併用した前記疾患又は病態の治療における使用のための前記特定の化合物；前記第２の薬剤と併用して使用されるべき前記疾患又は病態の治療における使用のための前記特定の化合物；及びその逆に関する。
【実施例】
【０３０４】
以下の例は、本発明を限定することなく本発明を更に例示するために提供される。
【０３０５】
Ａ）前臨床マウスインビボ試験
４ＳＣ−２０２とマウス抗ＰＤ−１抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体のそれぞれとの併用によるインビボマウス腫瘍モデルを行った。実験の０日目に、１×１０６個のＣＴ２６細胞又は３０〜５０ｍｇ  Ｃ３８腫瘍断片（両方ともヒト結腸癌細胞株）をそれぞれ雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（Ｃ３８腫瘍断片）又はＢａｌｂ／ｃマウス（ＣＴ２６細胞）の右側腹部に皮下移植した。
【０３０６】
プロトコルＣ３８：１０日目、腫瘍が１４２±２７ｍｍ３の平均容積に達したところで、２２４匹中１６０匹のマウスをその個々の腫瘍容積に基づき各２０匹のマウスの８群に無作為化した。１１日目に以下のとおり治療を開始した：
−群１の動物は１１日目〜４３日目に連続３２．５日間にわたって媒体の１日２回ＰＯ投与を受けた（２Ｑ１Ｄ×３２．５）、
−群２の動物は１１日目〜４３日目に連続３３日間にわたって２０ｍｇ／ｋｇ／投与での４ＳＣ−２０２の１日１回ＰＯ投与を受けた（Ｑ１Ｄ×３３）、
−群３の動物は連続２週間にわたって週２回（１１日目、１４日目、１７日目及び２１日目に：ＴＷ×２）、１０ｍｇ／ｋｇでの１回の抗ＰＤ１のＩＰ注射を受けた、
−群４の動物は１１日目〜４３日目に連続３３日間にわたって２０ｍｇ／ｋｇ／投与での４ＳＣ−２０２の１日１回ＰＯ投与（Ｑ１Ｄ×３３）を連続２週間にわたる週２回（１１日目、１４日目、１７日目及び２１日目に：ＴＷ×２）の１０ｍｇ／ｋｇでの１回の抗ＰＤ１のＩＰ注射との併用で受けた、
−群５の動物は１１日目〜４３日目に連続３２．５日間にわたって２０ｍｇ／ｋｇ／投与での４ＳＣ−２０２の１日２回ＰＯ投与を受けた（２Ｑ１Ｄ×３２．５）、
−群６の動物は１１日目〜４３日目に連続３２．５日間にわたって２０ｍｇ／ｋｇ／投与での４ＳＣ−２０２の１日２回ＰＯ投与（２Ｑ１Ｄ×３２．５）を連続２週間にわたる週２回（１１日目、１４日目、１７日目及び２１日目に：ＴＷ×２）の１０ｍｇ／ｋｇでの１回の抗ＰＤ１のＩＰ注射との併用で受けた、
−群７の動物は１１日目〜３７日目に連続２７日間にわたって６０ｍｇ／ｋｇ／投与での４ＳＣ−２０２の１日１回ＰＯ投与を受けた（Ｑ１Ｄ×２７）、
−群８の動物は１１日目〜３７日目に連続２７日間にわたって６０ｍｇ／ｋｇ／投与での４ＳＣ−２０２の１日１回ＰＯ投与（Ｑ１Ｄ×２７）を連続２週間にわたる週２回（１１日目、１４日目、１７日目及び２１日目に：ＴＷ×２）の１０ｍｇ／ｋｇでの１回の抗ＰＤ１のＩＰ注射との併用で受けた。
【０３０７】
プロトコルＣＴ２６：７日目、腫瘍が７３±２１ｍｍ３の平均容積に達したところで、１０４匹中８０匹のマウスをその個々の腫瘍容積に基づき各２０匹のマウスの４群に無作為化した。８日目に以下のとおり治療を開始した：
−群１の動物は８日目〜２４日目に連続１６．５日間にわたって媒体の１日２回ＰＯ投与を受けた（２Ｑ１Ｄ×１６．５）、
−群２の動物は８回の注射にわたって２日おきに１０ｍｇ／ｋｇでの１回の抗ＰＤ−Ｌ１のＩＰ注射を受けた（８日目、１０日目、１２日目、１４日目、１６日目、１８日目、２０日目及び２２日目に：Ｑ２Ｄ×８）、
−群３の動物は８日目〜２７日目に連続１９．５日間にわたって２０ｍｇ／ｋｇ／投与での４ＳＣ−２０２の１日１回ＰＯ投与を受けた（２Ｑ１Ｄ×１９．５）、
−群４の動物は８日目〜４０日目に連続３３日間にわたって２０ｍｇ／ｋｇ／投与での４ＳＣ−２０２の１日２回ＰＯ投与（２Ｑ１Ｄ×３３）を８回の注射にわたる２日おきの１０ｍｇ／ｋｇでの１回の抗ＰＤ−Ｌ１のＩＰ注射との併用で受けた（８日目、１０日目、１２日目、１４日目、１６日目、１８日目、２０日目及び２２日目に：Ｑ２Ｄ×８）。
【０３０８】
両方の群について（Ｃ３８及びＣＴ２６）、４ＳＣ−２０２トシル酸塩を２％メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）溶液に２又は６ｍｇ／ｍｌで懸濁した（上記の投与濃度は４ＳＣ−２０２遊離塩基についての計算を指す）。４ＳＣ−２０２を胃管チューブで強制経口投与（経口、ＰＯ）した。抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体をＰＢＳで希釈することにより最終濃度を１ｍｇ／ｍｌに至らせた。動物飼育及び実験手順はフランス及び欧州規則並びにＮＲＣ実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）に従い実現した。
【０３０９】
マウスの体重及び腫瘍容積を週２回モニタ。生存及び行動を毎日モニタ。腫瘍の幅及び長さをデジタルノギスで週２回測定し、腫瘍の長さ及び幅の測定値から、推定腫瘍容積＝幅２×長さ／２の式を用いて推定腫瘍容積を計算した。実験及び測定は指示日数時点で終了するか（腫瘍成長グラフ）、又は動物を犠牲にしなければならなくなるまで継続して動物の生存をモニタするか（カプラン・マイヤープロット）のいずれかであった。
【０３１０】
結果を図１（ＣＤ３８）及び図２（ＣＴ２６）に示す。媒体で治療したマウスと比較したとき、抗体で治療したマウスに有意な抗腫瘍活性は観察されなかった。対照的に、２０ｍｇ／ｋｇの４ＳＣ−２０２単独で治療したマウス、及び併用について、抗腫瘍活性の増加が観察された。これは、腫瘍成長の低減及び生存率が特に４ＳＣ−２０２と免疫チェックポイント調節薬との併用で改善されることを実証している。
【０３１１】
Ｂ）食餌効果−イヌ試験
３匹のイヌ（雄ビーグル）を含む動物試験で４ＳＣ−２０２の薬物動態プロファイルを決定した。絶食値／摂食値のより良好な比較を可能にして被験者間変動を除くため、初めに各イヌは絶食状態で４ＳＣ−２０２の初回投薬を受け、１週間のウォッシュアウト期間後に摂食状態で別の４ＳＣ−２０２投薬を受けた。それぞれ毎投与後に、４ＳＣ−２０２の血漿ｐＫを決定した。
【０３１２】
初回投薬前、イヌは一晩絶食させ、投薬後試料採取の４時間後に食餌を戻した。各投薬日、イヌは新鮮に調製したペンタガストリン（６μｇ／ｋｇ及び０．０５ｍＬ／ｋｇ）の単回筋肉内注射を受け、その３０〜３３分後に約６０ｍｇ／ｋｇ  ４ＳＣ−２０２（本明細書において以下に詳述するとおり錠剤）による経口治療を受けた；摂食動物については、これらのステップは省略され、イヌは投薬約３０分前にその通常の食事を摂った。錠剤数（１錠当たり１００ｍｇの４ＳＣ−２０２遊離塩基に対応する４ＳＣ−２０２トシル酸塩）は、用量及び動物投薬前体重に基づき最も近い整数の錠剤に丸めた。投薬直後、動物には強制経口投与後に２０ｍＬの水を与え、又は錠剤の嚥下を助けるため２０ｍＬの水が提供された。
【０３１３】
末梢静脈の静脈穿刺によって血液試料（抗凝固薬として試料当たり１ｍｌのＫ２ＥＤＴＡ中）を採取し、採取直後に濡れた氷上に置いておいた後、２〜８℃において２０００×ｇで１０分間遠心して血漿を分離した。得られた血漿を９６ウェルプレートフォーマットの個別のポリプロピレンチューブに移し、直ちにドライアイス上に置いて測定時まで−２０℃で保存した。投薬前、及び経口投薬後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、１０、１２、及び２４時間の時点で各動物から血液試料を採取した。
【０３１４】
初めに内部標準を含有する３体積当量のアセトニトリルで試料を沈殿させることにより、血漿試料中の４ＳＣ−２０２（遊離塩基）の濃度を決定した。９６ウェルタンパク質沈殿プレートを使用してろ過した後、２μＬの試料のアリコートをＨＰＬＣシステムに注入した。適用したキャリブレーションはヒト血漿（Ｋ３−ＥＤＴＡ）中１．００〜１０００ｎｇ／ｍＬ  ４ＳＣ−２０２（遊離塩基）であった。
【０３１５】
機器：ＨＰＬＣポンプ−１２００シリーズバイナリポンプ−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ、米国；オートサンプラー−ＣＴＣ  ＰＡＬ−ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ  ＡＧ、Ｚｗｉｎｇｅｎ、スイス；質量分析計−ＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅ−Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、米国；液体ハンドリング−Ｆｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏ−Ｔｅｃａｎ、Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、スイス。ソフトウェア：ＬＣｑｕａｎ  ２．５．６−Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、米国；Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７−ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、米国；Ｅｖｏｗａｒｅ  ２．３−Ｔｅｃａｎ、Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、スイス
【０３１６】
キャリブレーション試料及びクオリティコントロール試料の調製：キャリブレーション試料の調製については、４ＳＣ−２０２トシル酸塩を１．００ｍｇ／ｍＬ遊離塩基の濃度となるようにジメチルスルホキシド中に溶解した。ＱＣ試料の調製については、１．００ｍｇ／ｍＬ遊離塩基の濃度の第２の溶液を使用した。マトリックス中の対応する濃度と比べて５０倍高い濃度となるようにジメチルスルホキシド／アセトニトリル（５０／５０、ｖ／ｖ）の混合物で段階希釈することにより、ワーキング溶液を調製した。濃度は、該当する場合には純度及び塩要因を考慮に入れて計算した。濃度は全て、遊離塩基の濃度として表される。光不安定性が観察され、溶液は遮光条件下でハンドリングした。キャリブレーション濃度は、（ｎｇ／ｍＬ）：１．００、２．００、５．００、２０．００、１００、５００、７５０、１０００である。ＱＣ濃度は、（ｎｇ／ｍＬ）：１３．００、２０．００、７５０である。ＣＡＬ及びＱＣの調製については、マトリックスは、９８／２（ｖ／ｖ）の比を用いてワーキング溶液を加えて強化した。内部標準溶液の調製については、４ＳＣ−２０１−ｄ６メシル酸塩を１．００ｍｇ／ｍＬの遊離塩基濃度となるようにジメチルスルホキシド中に溶解した。１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度となるようにアセトニトリルで更なる希釈を行った。濃度は純度及び塩要因を考慮に入れて計算した。
【０３１７】
試料調製：１５０μＬの内部標準溶液のアリコートを９６ウェルタンパク質沈殿プレートに移し、５０μＬヒト血漿のアリコートを加えた。混合後（７００ｒｐｍで５分）、ディープウェルプレートへのろ過ステップのため軽い減圧をかけた。注記：試料容積が限られていて自動化した試料処理が不可能な場合、それぞれの試料を手動のピペッティングにより処理した。体積比を一定に保った。タンパク質沈殿後、試料を約５００００ｇで約１０分間遠心した。遠心機の温度は８℃に設定した。上清のアリコートをディープウェルプレートに移した。
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件：分析は、逆相クロマトグラフィーを用いて分離し、続いて三段四重極ＭＳＩＭＳによって選択の反応モニタリングモードで検出することにより行った。ＬＣ：移動相Ａ−０．１％酢酸水溶液；移動相Ｂ  ０．１％酢酸含有メタノール；カラム：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ４、２．１×５０ｍｍ、５μｍ（株式会社ワイエムシィ、京都、日本）；注入量２μＬ（２μＬ試料ループに１０μＬ）；カラム温度４０℃。
【０３１９】
【表１】
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【０３２０】
質量分析法：イオン源：ＨＥＳＩ；極性：ポジティブ；電圧［Ｖ］：２５００；シースガス［ａｕ］：６０；スイープガス［ａｕ］：０；補助ガス［ａｕ］：５；気化器［℃］：３５０；キャピラリー温度［℃］：３５０；衝突ガス圧［ｍＴｏｒｒ］：１．０〜１．５、オートサンプラー：洗浄液１−エタノール／水（１／１、ｖ／ｖ）；洗浄液２−アセトニトリル／メタノール／２−プロパノール（１／１／１、ｖ／ｖ／ｖ）；トレー温度−８±５℃
【０３２１】
データ収集及び処理：分析物の濃度は内部標準化法を用いて計算した。定量化にはキャリブレーション試料濃度に対する分析物の対内部標準面積比を用いた。データ結果の収集及び処理はＬＣｑｕａｎ  ２．５．６及びＸｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７を使用して実施した。ＣＡＬ及びＱＣ濃度データの計算及び統計学的評価にはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌを使用した。４ＳＣ−２０２（遊離塩基）については、データのフィッティングは重み付け係数を１／ｘ２として最小二乗法による線形回帰を用いて行った。
【０３２２】
薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン７．０以降を用いたノンコンパートメント薬物動態分析によって導出した。
【０３２３】
錠剤：４ＳＣ−２０２トシル酸塩１３８．４ｍｇ；微結晶性セルロース３０８．８ｍｇ；炭酸カルシウム３０８．８ｍｇ；ナトリウムクロスカルメロース２４．０ｍｇ；ステアリン酸マグネシウム１２．０ｍｇ；コロイド状無水シリカ８．０ｍｇ。
【０３２４】
【表２】
2020533320.tif 000018
【０３２５】
結果は図３及び以下の表に示す：
【０３２６】
【表３】
2020533320.tif 000019
【０３２７】
摂食状態のＡＵＣの増加は絶食状態の約３．５倍である。
【０３２８】
Ｃ）臨床試験
本試験は、４ＳＣ−２０２とペンブロリズマブとによる併用治療の安全性、忍容性及び予備的有効性を判定するための４ＳＣ−２０２のプライミングサイクルを含む第Ｉｂ／ＩＩ相非盲検多施設試験である。第２相推奨用量（ＲＰＴＤ）で用量拡大コホートを加える。用量漸増相は修正「ｒｏｌｌｉｎｇ  ６」デザインに従う。１０人の患者のコホートに、予め定義された漸増用量の４ＳＣ−２０２をペンブロリズマブとの併用で投与する。
【０３２９】
対象は、ＡＪＣＣ（バージョン８）病期分類体系を基準として切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶ皮膚黒色腫を有する患者（疾患経過中に少なくとも１回は組織学的に確定されていなければならない）、並びに原発不明部位の転移性腫瘍及び黒色腫の組織像を有する患者である。
【０３３０】
治療は、現在の用量レベルの用量における４ＳＣ−２０２単剤療法の初回治療サイクル（サイクル１）と、それに続く４ＳＣ−２０２とペンブロリズマブとの併用療法の更なるサイクル（サイクル２以降）からなる。単剤療法サイクルは、ペンブロリズマブの開始前に腫瘍微小環境に後成的変化及び免疫調節を生じさせる。患者は２１日のサイクルで治療される。各サイクルで、患者には４ＳＣ−２０２が１４日間オン（１〜１４日目）及び７日間オフ（１５〜２１日目）の治療で投与される。サイクル２が始まると、各サイクルにつき１日目に（即ちＱ３Ｗ、３週間毎に）患者にペンブロリズマブが２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。治療は、３４サイクル（１０２週間）、疾患の進行、許容できない毒性又は同意の撤回のうちのいずれか早い方まで続く。４ＳＣ−２０２の用量レベル（ＤＬ）（初回治療サイクル中はそれぞれの用量レベルでの４ＳＣ−２０２の投与のみ）：ＤＬ１：１００ｍｇ１日１回４ＳＣ−２０２  ｐ．ｏ（１４日オン／７日オフスケジュール）＋２ｍｇ／ｋｇペンブロリズマブ  ｉ．ｖ．；ＤＬ２：２００ｍｇ１日１回４ＳＣ−２０２  ｐ．ｏ（１４日オン／７日オフスケジュール）＋２ｍｇ／ｋｇペンブロリズマブ  ｉ．ｖ．；ＤＬ３：２００ｍｇ１日２回４ＳＣ−２０２  ｐ．ｏ（１４日オン／７日オフスケジュール）＋２ｍｇ／ｋｇペンブロリズマブ  ｉ．ｖ．。４ＳＣ−２０２錠剤は、朝に軽い朝食の後２時間以内に服用されるべきであり、ＢＩＤ適用スケジュールの場合、錠剤は、朝は軽い朝食の後３０分以内、夕方は夕食後３０分以内に服用されるべきである。錠剤：４ＳＣ−２０２トシル酸塩１３８．４ｍｇ；微結晶性セルロース３０８．８ｍｇ；炭酸カルシウム３０８．８ｍｇ；ナトリウムクロスカルメロース２４．０ｍｇ；ステアリン酸マグネシウム１２．０ｍｇ；コロイド状無水シリカ８．０ｍｇ。ペンブロリズマブは、サイクル２及び後続サイクルの１日目に２ｍｇ／ｋｇ体重の固定用量で投与される。これは、５０ｍｇのペンブロリズマブが入った粉末のバイアルとして提供される。滅菌脱イオン水（例えばｍｉｌｌｉＱグレード）又はＮａＣｌ  ０．９水溶液、又はグルコース５％溶液で再構成した後、１ｍＬの濃縮液は２５ｍｇのペンブロリズマブを含有することになる。ペンブロリズマブは、サイクルの１日目の度に（サイクル２から開始して）３０分かけて静脈内投与されることになる。１００〜２００ｍｌのＮａＣｌ  ０．９水溶液、又はグルコース５％溶液の注入容積が使用されるべきである。
【０３３１】
４ＳＣ−２０２については、有害事象の発生に応じて個別の患者における用量減量が可能である。ペンブロリズマブについては用量減量は許容されない。ＤＬＴ期間：最初の３サイクル、即ち４ＳＣ−２０２単剤療法サイクル（サイクル１）並びに後続の４ＳＣ−２０２とペンブロリズマブ（Ｐｅｍｒｏｌｉｚｕｍａｂ）との併用療法の２サイクル（サイクル２及び３）の間に用量制限毒性を判定する。４ＳＣ−２０２の完全な計画１日用量の少なくとも１１回の投与及び少なくとも２用量のペンブロリズマブを受けるが、いかなるＤＬＴも起きていない患者は、ＤＬＴ評価に関して判定不能と見なされる；このような患者は入れ替える。
【０３３２】
非耐容量レベルとは、ＤＬＴ期間中に少なくとも１件のＤＬＴがある患者の発生が：最初の３、４、５又は６患者で２件；最初の７、８又は９患者で３件；最初の１０患者で４件観察される用量レベルである。ＭＴＤは、非耐容量レベルを下回る用量レベルと見なされる。
【０３３３】
ＭＴＤに達した後、又は最も高い用量レベルへの登録完了後に、安全性、有効性、ＰＤ、ＰＫ及び腫瘍微小環境の調節の結果を考慮して拡大コホートの第２相推奨用量（ＲＰＴＤ）が定義される。ＤＬ１が耐容不可と見なされる場合、治験依頼者が、ペンブロリズマブ２ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．Ｑ３Ｗとの併用での１４日オン及び７日オフ治療についての４ＳＣ−２０２  １００ｍｇ  ＱＡＤの用量レベル（隔日毎）を判定することができる。
【０３３４】
拡大：安全性、有効性、ＰＫ及びＰＤに関するデータの判定結果に応じてＲＰＴＤが選択されることになり、ＲＰＴＤ又は他の選択の用量レベルでの拡大コホートに更なる１０人の患者が登録する。投薬は、用量漸増に関して指定されるのと同じスケジュールに従う。
【０３３５】
治療継続期間：患者は、最長１０２週間（又は３４サイクルのいずれか早い方）又は以下があるまで（いずれか早い方）、４ＳＣ−２０２及びペンブロリズマブのそれぞれの用量レベルで治療される：治験責任医師の判断に従うとき、毒性対策にも関わらず許容できない毒性効果が続く；患者が治療の中断を希望する；ＤＬが耐容不可と見なされる場合、治験責任医師の裁量により、リスク対効果比が個々の患者にとってなおも正と見なされ、且つ患者がＤＬＴを起こしていないならば、患者はその現在の用量レベルを継続し得る；患者にＤＬＴが起きた場合、治験責任医師の裁量により、その患者は次に低いＤＬの４ＳＣ−２０２で治療を継続し得る。ペンブロリズマブの用量減量は許容されない；進行性疾患。腫瘍評価時に進行性疾患（ＰＤ）を示すにも関わらず臨床的有益性の徴候を示す、試験薬物に忍容性を示す患者は、ＰＤの確定のための次の腫瘍評価まで、又は治験責任医師の判断に従うとき臨床的有益性の徴候を示す限り、治療を継続し得る。個々患者について、試験治療の初回投与後最長１２２週間（±２週間）にわたり生存及び有害事象に関するフォローアップが行われる。
【０３３６】
両方の試験治療の恒久的中断後又は１０２週間／３４サイクル治療期間の後（いずれか早い方）、患者は最終回の試験薬物投与後２８日以内に治療終了ビジット（ＥＯＴ）を行い、続いてサイクル１の１日目から１２２週間後まで生存に関してフォローアップされる。最終ＳＡＥ／ＡＥ及び妊娠情報は最終回の試験薬物投与後２０週（±２週）まで収集される。
【０３３７】
最終回の生存に関するフォローアップ後、サイクル１の１日目から１２２週間（±２週間）後、患者は治療終了（ＥＯＳ）を迎え、そこで試験範囲内の最終的な生存及び抗癌情報が取得される。この接触時、１０２週間の治療期間を完了した患者については潜在的ＡＥに関する最終情報が収集される。
【０３３８】
ＤＬＴの定義
毒性は全て、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：ＮＣＩ）−ＣＴＣＡＥバージョン４．０３に基づきグレード分けする。安全性評価はサイクル毎に実施する。漸増及びＭＴＤを決定する目的上、最初の３治療サイクルの間（Ｃ１  １日目〜Ｃ３  ２１日目のＤＬＴ期間）におけるＤＬＴの発生が関連する。ＤＬＴは、２つの試験薬物のいずれかに関連すると考えられる以下の条件のいずれかとして定義される：
【０３３９】
血液毒性：好中球減少（７日超持続するグレード４好中球減少；任意の持続期間の発熱性好中球減少）；血小板減少（臨床的に有意な任意の徴候又はヘモグロビン関連出血を伴う任意の持続期間のグレード３血小板減少；任意の持続期間の（任意の出血徴候を伴う又は伴わない）グレード４血小板減少）；貧血（７日超持続するグレード３貧血；ｏ任意の持続期間のグレード４貧血）。非血液毒性：任意の持続期間の任意のグレード４非血液毒性；適切な医学的治療の開始後の持続期間が３日以下の下痢、悪心又は嘔吐を除く、臨床的に関連性のある非血液毒性グレード３；試験薬物の中断及び適切な医学的治療の開始（いずれか遅い方）から７日以内にグレード≦２に解消するざ瘡様、膿疱性又は斑丘疹性発疹−試験薬物再開後の同じ用量レベルでの再発はＤＬＴと見なされる；インスリンで制御することのできる、且つ試験薬物中断から７日以内にグレード≦２に解消する高血糖；補充療法で管理することのできる甲状腺機能低下；対症療法で管理することのできる、且つ試験薬物中断から７日以内にグレード≦２に解消する甲状腺機能亢進；試験薬物中断から７日以内にグレード≦２に解消する、且つ試験薬物を同じ用量で（最適な医学的管理を伴い）再開しても同じレベルで再発しない疲労；試験薬物中断から７日以内にグレード≦２に解消する、且つ試験薬物を同じ用量で（最適な医学的管理を伴い）再開しても同じレベルで再発しない口腔粘膜炎／口内炎；無症候性且つ速やかに回復可能な（７日以内にベースライン又は≦グレード１に戻る）非血液学的臨床検査室ＡＥ。かかるグレード３非血液学的検査室有害事象に直面して、それらの事象が試験薬物と因果関係がないことが明らかにならない限り、及び明らかになるまで治療が保たれなければならない。一般：解消されない毒性に起因して１４日以内（予定されている次のサイクルの１日目を基準としてカウントする）に次の４ＳＣ−２０２投薬を開始できない；解消されない毒性に起因して２８日以内（予定されている次のサイクルの１日目を基準としてカウントする）に次のペンブロリズマブ投薬を開始できない；治験責任医師又は治験依頼者又は両者の判断で用量制限的である再発性／持続性のグレード２毒性；サイクル１〜３の間の４ＳＣ−２０２の用量減量が必要となる任意の試験薬物関連毒性。ＤＬＴに関連性のあるＡＥ持続期間の計算については、発症日を１日目としてカウントし、最終日はカウントしない。
【０３４０】
判定基準
主要エンドポイント：有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、ＥＣＧ、ＥＣＯＧ  ＰＳ、理学的検査及び併用薬評価から４ＳＣ−２０２とペンブロリズマブとの併用の安全性及び忍容性を評価する。有害事象は、グレード分けのための国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３を使用して判定する。
【０３４１】
副次的エンドポイント：ｉｒＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を用いて、併用投与したときの奏効率及び生存率の点での４ＳＣ−２０２とペンブロリズマブとによる併用治療の予備的抗腫瘍有効性を決定する。抗腫瘍有効性は、以下のパラメータを計算することにより評価する：客観的奏効率（ＯＲＲ）；最良総合効果（ＢＯＲ）；病勢コントロール率（ＤＣＲ）；奏効期間（ＤＯＲ）；無進行生存（ＰＦＳ）；増殖抑制期間（ＴＴＰ）；全生存（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉａｌ）（ＯＳ）。
【０３４２】
探索的エンドポイント：探索的エンドポイントは、以下のパラメータによって計測する：投薬前及び投薬後末梢血におけるＨＤＡＣ関連の薬力学的変化の程度；連続生検の免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて投薬前及び投薬後連続生検の腫瘍及び腫瘍微小環境及び動態を分析することによる免疫細胞浸潤の定量化（ＩＨＣ方法は当該分野において周知であり、レビューについては、例えば、Ａｒｐｉｔａ  Ｋａｂｉｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．２０１５；６（３）：５２０４−５２１０及びその中にある具体的な方法についての参考文献を参照のこと）；治療下の投薬前及び投薬後連続生検における腫瘍及び腫瘍微小環境での遺伝子発現の変化の定量化；投薬前及び投薬後生検及び末梢血におけるリボ核酸（ＲＮＡ）プロファイリング；４ＳＣ−２０２の全身曝露と、関連代謝産物並びにＰＤ薬力学的マーカー、免疫関連バイオマーカー及び遺伝子発現との間の関係；有効性エンドポイントと４ＳＣ−２０２の全身曝露、免疫関連バイオマーカー及び遺伝子発現との間の関係。
【０３４３】
患者数  各用量コホートに約１０人の患者を組み入れ、最大３用量コホートとする。定義付けられたＲＰＴＤ用量レベルコホートに別の１０人の患者の拡大コホートを加える
【０３４４】
組入れ基準  特に指定されない限り、スクリーニング時に全ての組入れ基準が満たされなければならない。
１．男性又は女性患者、スクリーニング日現在において１８歳以上
２．ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０〜１
３．ＡＪＣＣ（バージョン８）病期分類体系を基準として切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶ皮膚黒色腫を有する患者（疾患の経過中に少なくとも１回は組織学的に確定されていなければならない）、
４．原発不明部位の転移性腫瘍及び黒色腫の組織像を有する患者は適格である
５．患者は、少なくとも２サイクルからなる最後の全身性の癌を対象とする治療としての抗ＰＤ−１単剤療法に対して一次難治性又は不応性（以下の定義が適用される）でなければならない：Ｉ．一次難治性：抗ＰＤ−１療法中又はかかる治療の最終回用量後６ヵ月以内にＳＤ又はそれより良好な奏効が得られない（即ち病態コントロールが得られない）患者  ＩＩ．不応性：奏効（ＣＲ又はＰＲ）が得られていない、及び６ヵ月を超える期間の疾患安定が得られていない患者
６．患者は抗ＰＤ−１療法中又は療法後に進行していなければならない
７．患者は最後の全身性の癌を対象とする治療として抗ＰＤ−１療法を受けたことがなければならず、且つスクリーニング前６ヵ月以内に最終回の抗ＰＤ−１投与を受けたことがなければならない
８．患者はＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異状態に関して検査を受けていなければならない
９．ＢＲＡＦ突然変異型黒色腫を有する患者はＢＲＡＦ突然変異を対象とした療法を受けたことがなければならず、但しかかる治療に（例えば禁忌に起因して）適格でないと見なされた場合は除く
１０．非結節性病変について最長直径≧１０ｍｍ及び結節性病変について短軸が≧１５ｍｍの、ｉｒＲＥＣＩＳＴ  １．１基準に従うＣＴ又はＭＲＩによって測定可能な疾患
１１．少なくとも１つの腫瘍部位（原発部位又は転移のいずれか）が連続生検のため接触可能でなければならなず、患者が３回の必須生検に同意しなければならない。（個別のケースで治験依頼者がこの要件を見送ってもよい）
【０３４５】
除外基準：
１．プロトコルに従い要求されるとおりの適切な避妊法の使用に同意しない患者。
２．試験薬物の初回投与から２８日以内に治験薬の試験に現在参加している若しくは参加したことがある又は治験用療機器を使用している又はそれを行ったことがある患者（それ以上治療が予想されない治験薬の生存フォローアップ期の患者は適格である）。疾患／患者関連：
３．抗ＰＤ−１前療法の最中又はその後にＣＲ又はＰＲの奏効が得られた患者；又は６ヵ月を超える期間のＳＤ（過去の抗ＰＤ１療法の初回投与から確認された進行の初日までをカウントする）
４．余命３ヵ月未満
５．ぶどう膜又は粘膜黒色腫を有する患者
６．症候性脳転移／ＣＮＳ病変を有する患者
７．以下として定義される、臓器機能が不十分な患者：ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１５００／μＬ  ｂ）ヘモグロビン（Ｈｂ）＜９ｇ／ｄＬ  ｃ）血小板数＜１００，０００／μＬ  ｄ）正常範囲外の及びサプリメントで治療不可能なカリウム  ｅ）血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮ又はｅＧＦＲ＜５０ｍＬ／分（コッククロフト・ゴールト（ｃｏｃｋｒｏｆｔ−ｇａｕｌｔ）式による）。ｆ）ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ＞２．５×ＵＬＮ。ｇ）血清総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ。ｈ）ＬＤＨ＞５×ＵＬＮ。前治療／同時治療関連：
８．過去の療法に関連性のある残存毒性（脱毛、疲労を除く）がグレード１まで解消されていない（スクリーニング時に適用される）
９．グレード４又はグレード３の抗ＰＤ−１／免疫関連有害薬物反応歴がある及び再発リスクが高い患者（治験責任医師が判断したとき）
１０．ＨＤＡＣ又はＬＳＤ１阻害薬又は両方による前治療
１１．抗ＰＤ−Ｌ１剤又は抗ＰＤ−Ｌ２剤による前治療（抗ＣＴＬＡ４剤による前治療は許容される）
１２．初回試験薬物投与前に化学療法、内分泌療法、免疫療法を含めた先行する全身抗癌療法又は他の治験薬の使用がある患者（初回試験薬物投与前に５半減期又は４週間（いずれか短い方）のウォッシュアウト期間が順守されなければならない。抗ＰＤ−１療法についてはウォッシュアウトは必要ない）
１３．ある種の抗生物質（即ち、エリスロマイシン、クラリスロマイシン）、抗鬱薬（即ち、ドキセピン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎ））又は神経遮断薬（即ち、ハロペリドール、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎ））など、ＱＴ間隔を延ばしてトルサード・ド・ポワントのリスクを増加させることが公知の薬剤による療法
１４．試験薬物の予想初回投与前２８日以内に生ワクチンを受けたことがある患者。病歴関連：
１５．試験薬物投与から１４日以内にコルチコステロイド（＞１０ｍｇの１日プレドニゾン当量）又は他の全身性免疫抑制治療（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、ｍＴＯＲ阻害薬、インターフェロン、ミコフェノール酸塩、抗ＴＮＦ剤など）のいずれかによる全身治療が必要な病態を有する対象。活動性自己免疫疾患がない場合には吸入又は局所ステロイド薬、及び副腎置換用量≦１０ｍｇの１日プレドニゾン当量は許容される（もたらす全身曝露が最小限となることが公知の経路（局所、鼻腔内、眼内、関節内又は吸入）によるステロイド薬の投与は許容可能である。例えばＣＴ造影剤など、過敏性反応に対する前投薬としてのステロイド薬もまた許容可能である）
１６．任意の免疫不全障害を有する患者
１７．任意の活動性疾患、治験責任医師の判断によれば免疫刺激剤の投与を受けると悪化する可能性のある既知の又は疑わしい自己免疫疾患を有する患者
１８．ＱＴ／ＱＴｃ間隔の著しいベースライン延長を有する患者、例えば、ＱＴｃ間隔＞４５０ｍｓｅｃの実証が繰り返される（グレード１  ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ）；ＱＴ延長症候群（ＱＴｃＦは適用可能）
１９．潰瘍性大腸炎、クローン病、糖尿病性胃不全麻痺、又は吸収不良によって特徴付けられる他の症候群など、４ＳＣ−２０２の吸収を妨げる可能性のある（治験責任医師の判断による）任意の活動性胃腸障害を有する患者
２０．経口薬を服用できない患者
２１．試験参加前に５年超の根治的治療を受けており、且つ再発性悪性疾患のエビデンスがない限り、他の悪性腫瘍の病歴を有する患者。皮膚基底細胞癌；表在性膀胱癌；前立腺癌又は子宮頸部上皮内新生物を有する患者は、その疾患が過去３年内に臨床的に安定していて治療が必要ない場合、本試験に適格である
２２．治験責任医師の見解では試験参加が不可能となり得る、過度の医学的危険を引き起こし得る、試験の実行を妨げ得る又は試験結果の解釈を妨げ得る任意の他の医学的、精神医学的又は社会的病態を有する患者
２３．妊娠中若しくは授乳中の女性、又は試験中若しくは試験完了後９０日間に妊娠する予定のある女性
２４．既知のＨＩＶ、急性又は慢性活動性Ｂ型肝炎（ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｃ−ＩｇＭ又はＤＮＡが陽性価として定義される）又はＣ型肝炎を有する患者
２５．活動性全身感染症を有する患者
２６．過去４週間以内に大手術を受けた患者。
２７．臨床的に関連性のあるアレルギー又は過敏症の既往歴又は現在のエビデンスがある患者。
２８．ａ．スクリーニング前６ヵ月以内の不安定狭心症  ｂ．コントロール不良の高血圧症  ｃ．原発性心疾患に関するうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩ又はＩＶ）  ｄ．抗不整脈療法が必要な病態（ペースメーカー植込み後状態を有する患者は組み入れてもよい）  ｅ．試験登録前６ヵ月以内の症候性虚血性若しくは重度心臓弁膜症、又は心筋梗塞を含めた、重大な現在の心血管疾患を有する患者。
【０３４６】
腫瘍評価  理学的検査及び腫瘍イメージングによる腫瘍評価。スクリーニング時、サイクル４の終了後（Ｃ５  １日目から±７日以内）及びその後４サイクルを終了する毎、即ち１２週間毎に（サイクル９、１３、１７、以下同様の１日目から±７日以内に）胸部、腹部、骨盤及び他の全ての既知の疾患部位のＣＴスキャン又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ、安全性又は医学的問題に起因してＣＴが実行可能でない場合）。１０２週間の治療完了後（又は３４サイクル後、いずれか早い方）の最終腫瘍評価。前回の評価がＥＯＴから６週間以内に実施された場合、ＥＯＴにおける腫瘍評価を繰り返す必要はない。
【０３４７】
試験前画像が利用可能な場合、それらの画像が初回治療と比べて６週間超経っていない場合、それらを用いることができる。既知のＣＮＳ／脳転移を有する患者では、スクリーニング時にＭＲＩを実施すべきである。安全性（例えば腎不全）に起因して不可能でない限り、又は治験責任医師との論議を経て、治験依頼者が個別評価の必要性を見送る場合には、試験全体を通じてスクリーニング時に用いたものと同じイメージング技法を用いるべきである。各スクリーニング後評価における腫瘍奏効は、治験責任医師によりｉｒＲＥＣＩＳＴ  １．１３１を基準として決定される。治験責任医師の評価に基づくとおり、臨床的示唆及び日常の診療行為に基づき不定期のイメージングが実施されてもよい。疾患進行に起因した試験療法の中止に関する意志決定のための腫瘍奏効の評価には、免疫関連ＲＥＣＩＳＴ基準（ｉｒＲＥＣＩＳＴ  １．１）が適用可能である。ｉｒＲＥＣＩＳＴ奏効評価については、放射線学の手引き書に具体的に記載されている。腫瘍イメージング評価は、試験治療の中止に関わらず疾患進行が確認されるまで、又は後続の治療まで、継続しなければならない。試験薬物に忍容性を示し、腫瘍評価において臨床的有益性の徴候を示すが進行性疾患（ｉｒＰＤ）を示す患者は、ｉｒＰＤの確認のための次の腫瘍評価まで治療を継続し得る。ｉｒＣＲの放射線学的確認は必須ではない。
【図１ａ）】
2020533320.tif 000023
【図１ｂ）】
2020533320.tif 000024
【図２ａ）】
2020533320.tif 000025
【図２ｂ）】
2020533320.tif 000026
【図３ａ）】
2020533320.tif 000027
【図３ｂ）】
2020533320.tif 000028
【国際調査報告】
2020533320.tif 000029
2020533320.tif 000030