(57)【要約】  本発明は、フェノラミンＢ型結晶、その製造方法並びにその組成物及び用途を開示し、具体的に、フェノラミン化合物（化学名称：トランス−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド）のＢ型結晶、その製造方法並びにその組成物及び用途を開示する。具体的に、本発明は、固体状態下で存在するフェノラミンＢ型結晶の固体物質、Ｂ型結晶の固体物質の製造方法、フェノラミンＢ型結晶の固体物質の、薬物活性成分としてパーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）の予防治療、学習及び記憶障害の改善、記憶能力減退及びアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）の治療のための薬物の調製における応用を開示する。【化１】2020528882.tif 000011
2020528882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単結晶Ｘ線回折構造分析を使用する場合に、単斜晶系対称性を示し、空間群がＣｃであり、格子定数の値がａ＝３１．１８オングストローム、ｂ＝８．９２オングストローム、ｃ＝２２．５０オングストローム、α＝γ＝９０°、β＝１２８．４°であり、格子内の分子数がＺ＝８であり、フェノラミン分子の以外、格子内に結晶エタノール分子が含まれる、ことを特徴とするフェノラミンＢ型結晶の固体物質。
【請求項２】
一連の亜型を含み、異なる亜型におけるフェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．５〜１：０．１であるが、フェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．５である亜型、フェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．２である亜型が好ましく、フェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．２である亜型がより好ましい、ことを特徴とするフェノラミンＢ型結晶の固体物質。
【請求項３】
フェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．２である亜型であって、粉末Ｘ線回折分析によってＣｕＫα放射線を用いた実験条件下で、回折ピークの位置である２−Ｔｈｅｔａ値（°）又はｄ値（オングストローム）、回折ピーク相対強度ピーク高さ値（Ｈｅｉｇｈｔ％）又はピーク面積値（Ａｒｅａ％）は、下記の表に示すようなものである、ことを特徴とするフェノラミンＢ型結晶の固体物質に関する。
【表１】
2020528882.tif 000010
【請求項４】
熱重量分析を行う場合に、１００〜１５０℃の範囲に１つの重量減少ピークがあり、重量減少量が１．５％〜５．０％である、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のフェノラミンＢ型結晶の固体物質。
【請求項５】
示差走査熱量分析を行うと、３０〜１５０℃の範囲に昇温速度が３℃／ｍｉｎである場合に、そのＤＳＣスペクトルにおいて１２３℃±３℃と１３０℃±３℃の温度にそれぞれ１つの吸熱ピークがある、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のフェノラミンＢ型結晶の固体物質。
【請求項６】
減衰全反射フーリエ赤外分光法で分析を行う場合に、３３９２、３１７４、３０１４、２９３７、２８３４、２０６０、１８６４、１６４９、１５９１、１５１４、１４９７、１４６４、１４２８、１４１４、１３５９、１２８７、１２６７、１２２３、１１７１、１１２６、１１０８、１０４６、９５２、９３３、９０７、８９６、８５７、８１９、７７３、７３５、７１０、６８８、６４３、６２９、５６２、５４１、５１４、４９３、４５２ｃｍ−１に赤外線スペクトルの特性ピーク（ただし、赤外線スペクトルの特性ピークの許容偏差が±２ｃｍ−１）がある、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のフェノラミンＢ型結晶の固体物質。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のフェノラミンＢ型結晶の固体物質の製造方法であって、エタノールの単一溶媒又はエタノール含有混合溶媒を使用して、１５°Ｃ〜８０°Ｃの温度でフェノラミンのサンプルを完全に溶解させ、環境温度４°Ｃ〜８０°Ｃ、環境湿度１０％〜７５％、常圧又は真空の条件下で再結晶化して、フェノラミンＢ型結晶の固体物質を調製する、ことを特徴とするフェノラミンＢ型結晶の固体物質の製造方法。
【請求項８】
前記エタノール含有混合溶媒におけるエタノール含有量が重量で４０％以上であり、好ましくは、前記エタノール含有混合溶媒がエタノールと、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ピリジン、ジオキサン、氷酢酸、ギ酸、エーテル、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、石油エーテル又は水などの溶媒から選択された少なくとも一種との混合溶媒である、ことを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のフェノラミンＢ型結晶の固体物質を１−９９．９％、好ましくは１０−９９．９９％、より好ましくは５０−９９．９％、最も好ましくは９０−９９．９％含む、ことを特徴とするフェノラミンの混合結晶型の固体物質。
【請求項１０】
有效剤量の請求項１〜６のいずれか一項に記載のフェノラミンＢ型結晶の固体物質及び薬学的に許容可能な担体を含む、或いは、有效剤量の請求項８に記載のフェノラミンの混合結晶型の固体物質及び薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１１】
フェノラミンの一日投与量が１０〜３０００ｍｇの範囲にあることを特徴とする請求項１０に記載の薬物組成物。
【請求項１２】
前記組成物の剤形は、錠剤、カプセル、丸剤、注射剤、徐放性又は放出制御性製剤で、固体剤形であることを特徴とする請求項１０に記載の薬物組成物。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のフェノラミンＢ型結晶の固体物質、又は請求項９に記載のフェノラミンの混合結晶型の固体物質、又は請求項１０に記載の薬物組成物の、パーキンソン病の予防治療、学習及び記憶障害の改善、記憶能力減退及びアルツハイマー病の治療のための薬物の調製における応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノラミン（ｆｅｎｏｌａｍｉｎｅ）の、固体状態で存在するＢ型結晶の固体物質の状態形態を発見することに関する。当該Ｂ型結晶の製造方法を提供することに関する。フェノラミンＢ型結晶を含有する薬物組成物、及び任意の比率のＢ型結晶を含む混合結晶型を含有する薬物組成物を提供することに関する。さらに、本発明は、フェノラミン結晶型物質の、薬物有効成分としてパーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）の予防治療、学習及び記憶障害の改善、記憶能力減退及びアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）の治療のための予防治療薬物の調製における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノラミン（化学名称：トランス−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド）は、その分子構造式が下記に示している。
【０００３】
【化１】
2020528882.tif 000003
【０００４】
フェノラミンは、スクアモスアミドの誘導体であり、その化合物構造が中国特許ＣＮ１４４５２１１（公開番号）に既に開示されており、当該特許において中国医学アカデミーマテリア・メディカ研究所より提出した「新規なスクアモスアミド誘導体及びその製造方法並びにその薬物組成物及び用途」が記載されており［１］、その実施例２４においてフェノラミンの合成方法が言及され、その中に、フェノラミンはクロロホルム溶媒での再結晶によって得られ、粉末Ｘ線回折分析によってからわかるように、当該フェノラミンの固体サンプルが結晶クロロホルム分子を含むＦ型結晶である。
【０００５】
文献検索により１８件のフェノラミンの関連文献が得られるが［２−１９］、これらの文献は、いずれもフェノラミンの薬理効果または薬物動態などの点において研究を行ったものであり、その製造方法及び結晶型物質に関して言及されていない。
【０００６】
国内外の特許及び文献検索により、フェノラミンのほかの結晶型に関する特許又は文献報告は開示されていない。
【０００７】
本発明は、上記の特許又は文献に記載のものと異なる新規なフェノラミンＢ型結晶の固体物質状態及び製造方法を発見し、フェノラミンＢ型結晶の固体物質の、経口投与で吸収された後の血液における結晶型物質及び血中薬物濃度変化の特徴を発見し、フェノラミンＢ型結晶の固体物質の安定性が良好であると発見する。
【０００８】
本発明は、フェノラミンの結晶型固体物質の存在状態に着目し、結晶型のスクリーニング技術及び結晶型の生物活性評価技術により、薬物の有效成分の原料の面では、結晶型固体物質の存在種類及び状態特性を見つけて発見し、結晶型物質と薬力学的研究とを組み合わせて、最高の臨床効果を有するフェノラミンの優れた薬用結晶型固体物質を見つけ、発見、開発するために基本的な科学データを提供するとともに、フェノラミン固体薬物原料物質に基づいて国内又は国際的な知的財産発明の特許保護を求めるために科学的根拠を提供すること、を目的とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明によって解決しようとする第１の技術課題は、フェノラミンの新規な固体物質存在状態及びキャラクタリゼーション、即ちフェノラミンＢ型結晶を提供することにある。
【００１０】
早期研究から分かるように、フェノラミンは、再結晶過程においてアセトン（Ａ型結晶）、エタノール（Ｂ型結晶）、イソプロパノール（Ｃ型結晶）、酢酸エチル（Ｅ型結晶）、クロロホルム（Ｆ型結晶）などの溶媒分子と結合して、結晶形態が異なる溶媒和物を形成しやすいものである。本願のフェノラミンＢ型結晶は、フェノラミンとエタノールによって形成されるエタノール和物であって、特殊な溶媒和物としての非化学量論的溶媒和物である。このような溶媒和物は、化合物分子と溶媒分子との割合が往々整数比にならず、溶媒分子が結晶格子に特定位置を占めるが、溶媒分子の数の増減による格子配置への影響が小さい。そのため、Ｂ型結晶は、一連の亜型を含む結晶形態組であり、異なる亜型の間に同一又は類似の空間格子配列規律が存在するが、含まれる結晶エタノールの数が違るので、異なる量の結晶エタノールを含む結晶形態が、Ｂ１型結晶、Ｂ２型結晶、Ｂ３型結晶、・・・Ｂｎ型結晶によって区別される。
【００１１】
さらに、フェノラミンＢ型結晶の単結晶Ｘ線回折データを利用して、結晶エタノール含有量の違いによる単純のフェノラミン結晶形態の粉末パターンへの影響が発見される。即ち、Ｂ型結晶のサンプルにおける結晶エタノール含有量が減少することに伴って、その理論的粉末回折パターンにおける回折ピークの位置が基本的に一致するが、回折ピークの強度が変化する。そのうち、２θの値が１０．５°、１６．０°と２４．２°である回折ピークの相対強度がもっとも著しく変化する。結晶エタノール含有量の減少に伴って、２θの値が１０．５°である回折ピークの強度が増加するが、２θの値が２４．２°である回折ピークの強度が低下する。
【００１２】
本発明によって解決しようとする第２の技術課題は、フェノラミンＢ型結晶の固体物質の製造方法を提供することにある。
【００１３】
本発明によって解決しようとする第３の技術課題は、フェノラミンＢ型結晶純物質又は任意の比率（ただし、０を含まず）のＢ型結晶を含む混合結晶型を含有する固体薬物及びその組成物を提供することにある。
【００１４】
本発明によって解決しようとする第４の技術課題は、一日投与量が１０〜３０００ｍｇの範囲にある薬物組成物であって、フェノラミンＢ型結晶の固体物質を薬物活性成分として用いる薬物組成物を提供することにある。前記薬物組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、注射剤、徐放性又は放出制御性製剤の薬物を含む。
【００１５】
本発明によって解決しようとする第５の技術課題は、フェノラミンＢ型結晶の固体物質の、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）の予防治療、学習及び記憶障害の改善、記憶能力減退及びアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）の治療のための薬物の調製における応用、に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記の技術課題を解決するために、下記の技術案を提供する。
【００１７】
１．  フェノラミンのＢ型結晶のサンプルの形態特徴について
１．１  本発明は、単結晶Ｘ線回折構造分析を使用する場合に、単斜晶系対称性を示し、空間群がＣｃであり、格子定数の値がａ＝３１．１８オングストローム、ｂ＝８．９２オングストローム、ｃ＝２２．５０オングストローム、α＝γ＝９０°、β＝１２８．４°であり、格子内の分子数がＺ＝８であり、フェノラミン分子の以外、格子内に結晶エタノール分子が含まれる、フェノラミンＢ型結晶の固体物質に関する。図１はフェノラミンのＢ型結晶の分子配列図を示す。図２は単結晶データの計算によって得られるＢ型結晶の固体物質の理論的粉末回折パターンを示す。図３〜図４は、結晶エタノールを異なる量で含むＢ型結晶の固体物質の理論的粉末回折パターンをそれぞれ示す。
【００１８】
１．２  本発明は、Ｂ型結晶が一連の亜型を含み、異なる亜型におけるフェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．５〜１：０．１であるが、フェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．５である亜型、フェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．２である亜型が好ましく、フェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．２である亜型がより好ましい、フェノラミンＢ型結晶の固体物質に関する。
【００１９】
なお、本願に記載のＢ型結晶が一連の亜型を含むのは、Ｂ型結晶の中にはフェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が異なる複数種類の亜型が存在してもいいことを指す。
【００２０】
通常、製造されたフェノラミンは、基本的に一つの亜型からなるものである。当該亜型の含有量が重量パーセントで８０％を超えてもいいが、好ましくは８５％超えであり、より好ましくは９０％超えであり、更に好ましくは９５％超えであり、より更に好ましくは９９％超えである。
【００２１】
さらに、製造されたフェノラミンには、当該亜型の以外、他の組成を不純物の量で含有してもいい。前記他の組成が、当該亜型以外のフェノラミンのＢ型結晶の他の亜型を含んでもいい。
【００２２】
場合によって、本発明は、複数種類の亜型が同時に存在するフェノラミンの混合物を製造することもできる。即ち、製造されたフェノラミンは、異なる亜型のフェノラミンのＢ型結晶が特定の割合で組み合せてなるものである。
【００２３】
なお、本発明に記載の異なる亜型において、フェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合が１：０．５〜１：０．１であることは、異なる亜型のフェノラミン分子と結晶エタノール分子との割合がそれぞれ独立に１：０．５〜１：０．１であることを指す。
【００２４】
１．３  本発明は、粉末Ｘ線回折分析によってＣｕＫα放射線を用いた実験条件下で、回折ピークの位置である２−Ｔｈｅｔａ値（°）又はｄ値（オングストローム）、回折ピーク相対強度ピーク高さ値（Ｈｅｉｇｈｔ％）又はピーク面積値（Ａｒｅａ％）は、下記の表に示すようなものである（図５、表１．１）、フェノラミンＢ型結晶の固体物質に関する。
【００２５】
【表１．１】
2020528882.tif 000004
【００２６】
本発明の幾つかの具体的な実施形態によれば、粉末Ｘ線回折分析によってＣｕＫα放射線を用いた実験条件下で、前記フェノラミンＢ型結晶の固体物質は、回折ピークの位置である２−Ｔｈｅｔａ値（°）又はｄ値（オングストローム）、回折ピーク相対強度ピーク高さ値（Ｈｅｉｇｈｔ％）又はピーク面積値（Ａｒｅａ％）が下記の表に示すようなものである（図６、表１．２）。
【００２７】
【表１．２】
2020528882.tif 000005
【００２８】
１．４  本発明は、示差走査熱量分析を行うと、３０〜１５０℃の範囲に昇温速度が３℃／ｍｉｎである場合に、そのＤＳＣスペクトルにおいて１２３℃±３℃と１３０℃±３℃の温度にそれぞれ１つの吸熱ピークがある（図７）、フェノラミンＢ型結晶の固体物質に関する。
【００２９】
１．５  本発明は、熱重量分析を行う場合に、１００〜１５０℃の範囲に１つの重量減少ピークがあり、重量減少量が１．５％〜５．０％である（図８）、フェノラミンＢ型結晶の固体物質に関する。
【００３０】
１．６  本発明は、減衰全反射フーリエ赤外分光法で分析を行う場合に、３３９２、３１７４、３０１４、２９３７、２８３４、２０６０、１８６４、１６４９、１５９１、１５１４、１４９７、１４６４、１４２８、１４１４、１３５９、１２８７、１２６７、１２２３、１１７１、１１２６、１１０８、１０４６、９５２、９３３、９０７、８９６、８５７、８１９、７７３、７３５、７１０、６８８、６４３、６２９、５６２、５４１、５１４、４９３、４５２ｃｍ−１に赤外線スペクトルの特性ピーク（ただし、赤外線スペクトルの特性ピークの許容偏差が±２ｃｍ−１）がある（図９）、フェノラミンＢ型結晶の固体物質に関する。
【００３１】
１．７  任意の比率で本発明に記載のフェノラミンＢ型結晶の固体物質成分を含むフェノラミンの混合結晶型固体物質である。
【００３２】
２．  フェノラミンＢ型結晶のサンプル及び混合結晶の製造方法の特徴について
２．１  本発明は、エタノールの単一溶媒又はエタノール含有混合溶媒を使用して、１５°Ｃ〜８０°Ｃの温度でフェノラミンのサンプルを完全に溶解させ、環境温度４°Ｃ〜８０°Ｃ、環境湿度１０％〜７５％、常圧又は真空実験の条件下で再結晶化して、フェノラミンＢ型結晶の固体物質を調製することを特徴とするフェノラミンＢ型結晶の固体物質の製造方法に関する。
【００３３】
２．２  本発明は、上記の方法で調製したフェノラミンＢ型結晶成分を、任意の比率及び慣用の方法で他のフェノラミンの結晶型固体物質と混合させてなるフェノラミンの混合結晶型固体物質に関する。
【００３４】
３．  フェノラミンの結晶型成分を含む薬物製剤組成物、投与量特徴及び製薬用途について
３．１  本発明は、フェノラミンＢ型結晶及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬物組成物に関する。
【００３５】
３．２  本発明は、フェノラミンの混合結晶型固体物質及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬物組成物に関する。
【００３６】
３．３  本発明は、フェノラミンの一日投与量が１０〜３０００ｍｇの範囲にある、薬物組成物に関する。
【００３７】
３．４  本発明は、前記の薬物組成物が、様々な錠剤、カプセル、丸剤、注射剤、徐放性又は放出制御性製剤である、薬物組成物に関する。
【００３８】
３．５  本発明は、フェノラミンＢ型結晶の、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）の予防治療、学習及び記憶障害の改善、記憶能力減退及びアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）の治療のための薬物の調製における応用に関する。
【００３９】
３．６  本発明は、任意の比率のフェノラミンＢ型結晶を含むフェノラミンの混合結晶型成分の、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）の予防治療、学習及び記憶障害の改善、記憶能力減退及びアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）の治療のための薬物の調製における応用に関する。
【００４０】
３．７  本発明は、薬物組成物の、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）の予防治療、学習及び記憶障害の改善、記憶能力減退及びアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）の治療のための薬物の調製における応用に関する。
【００４１】
本発明は、本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質を活性成分とする薬物組成物に関する。当該薬物組成物は、本分野の公知方法で調製できる。本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質と、１種又は複種の薬学的に許容可能な固体または液体の賦形剤及び／又はアジュバントと組み合わせて、人間または動物での使用に適した剤形を調製することができる。本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質の、薬物組成物おける含量は通常０．１〜９５重量％である。
【００４２】
本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質又はこれらを含む薬物組成物は、単位剤形で投与でき、投与経路が経腸的または非経腸的であってもよく、例えば、経口、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、鼻、口腔粘膜、目、肺及び気道、皮膚、膣、直腸等が挙げられる。
【００４３】
本発明の投与剤形は、固体剤形が好ましい。固体剤形は、錠剤（一般的な錠剤、腸溶性錠剤、ロゼンジ錠、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠を含み）、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセルを含み）、顆粒剤、パウダー、ペレット、滴下ピル、坐薬、膜剤、パッチ、（粉末）エアロゾル、スプレー剤等であってもよい。
【００４４】
本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質は、一般的な製剤に調製してもよく、徐放性製剤、放出制御性製剤、ターゲット製剤及び様々な微粒子投与システムに調製してもよい。
【００４５】
本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質を錠剤にするために、本分野における公知の様々な賦形剤、例えば希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤を幅広くに使用することができる。希釈剤としては、澱粉、デキストリン、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等であってもよい。湿潤剤としては、水、エタノール、イソプロパノール等であってもよいい。結合剤としては、澱粉シロップ、デキストリン、シロップ、ハニー、グルコース溶液、微結晶セルロース、アラビアガム、ゼラチンシロップ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等であってもよい。崩壊剤としては、乾燥デンプン、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、炭酸水素ナトリウム及びクエン酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム等であってもよい。潤滑剤及び流動促進剤としては、タルク、シリカ、ステアリン酸塩、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等あってもよい。
【００４６】
さらに、錠剤をコーティング錠に調製してもよく、例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、又は二層錠及び多層錠に調製してよい。
【００４７】
投与単位をカプセル剤に調製するために、有效成分である本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質と、希釈剤、流動促進剤と混合し、混合物をハードカプセル又はソフトカプセルに直接入れてもよい。有效成分である本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質を、先ず希釈剤、結合剤、崩壊剤とともに顆粒又はペレットに調製して、さらにハードカプセル又はソフトカプセルに入れてもよい。本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質錠剤を調製するための様々な希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、流動促進剤の種は、本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質のカプセル剤の調製に適用できる。
【００４８】
さらに、必要に応じて、薬物製剤に、着色料、防腐剤、香料、矯味剤又は他の添加剤を添加してもよい。
【００４９】
薬物使用の目的を達成し、治療効果を強化するために、本発明の薬物又は薬物組成物は、如何なる公知の投与方法で投与してもよい。
【００５０】
本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質の薬物組成物の投与量は、予防又は治療するべき疾患の性質と重症度、患者または動物の個々の状態に応じて、投与経路及び剤形等が大幅に変化してもよい。上記の投与量は、１つの投与単位で投与してもよく、いくつかの投与単位に分けて投与してもよく、これは、医師の臨床経験及びほかの治療手段を組み合わせる投与計画によるものである。
【００５１】
本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質又は組成物は、単独で、または他の治療薬物や対症薬物と組み合わせて投与できる。本発明のフェノラミンＢ型結晶成分、本発明のフェノラミンの混合結晶型固体物質はほかの治療薬と相乗作用する場合に、その投与量が実際の状況に応じて調整してもよい。
【００５２】
４．  本発明の有利な技術的効果について
４．１  フェノラミンＢ型結晶の人体外溶解性の利点：
【００５３】
本発明のフェノラミンＢ型結晶の固体物質は、人体内のｐＨが異なる環境を模倣する六つの溶媒系にいずれも良好な溶解性という利点を示し、既に開示されたＦ型結晶より優れるものである。
【００５４】
４．２  フェノラミンＢ型結晶の薬として安全に製造できる利点：
【００５５】
本発明のフェノラミンＢ型結晶の固体物質に含有する結晶溶媒がエタノールであり、ヒト健康に対する影響がほとんどないので、フェノラミンＢ型結晶の固体物質は薬として安全に製造できる利点がある。
【００５６】
４．３  フェノラミンＢ型結晶の安定性：
【００５７】
本発明のフェノラミンＢ型結晶の固体物質は、優れた安定性を有ている。影響因子実験の結果によれば、フェノラミンＢ型結晶の固体物質は、高湿度、光照射の条件下で安定的であることを示し、高温条件下でエタノール含有量がより低い亜型へ転換する。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１はフェノラミンＢ型結晶のサンプルの分子配列図である。
【図２】図２はフェノラミンＢ型結晶のサンプルの理論的粉末Ｘ線回折パターンである（フェノラミン：エタノール＝２：１）。
【図３】図３はフェノラミンＢ型結晶のサンプルの理論的粉末Ｘ線回折パターンである（フェノラミン：エタノール＝４：１）。
【図４】図４はフェノラミンＢ型結晶のサンプルの理論的粉末Ｘ線回折パターンである（フェノラミン：エタノール＝２：０）。
【図５】図５はフェノラミンＢ型結晶のサンプルの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】図６はフェノラミンＢ型結晶のサンプルの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】図７はフェノラミンＢ型結晶のサンプルのＤＳＣスペクトルである。
【図８】図８はフェノラミンＢ型結晶のサンプルのＴＧスペクトルである。
【図９】図９はフェノラミンＢ型結晶のサンプルの赤外吸収スペクトルである。
【図１０】図１０は六つの異なる溶媒系におけるフェノラミンＢ型結晶の溶解曲線図である。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
以下、図面及び実施例を参照しつつ本発明の実施形態を詳しく説明するが、本発明の保護範囲は、ここに限定することではない。
【実施例】
【００６０】
実施例１
フェノラミンＢ型結晶のサンプルの製造方法１：
フェノラミン１．４６ｋｇを無水エタノール７．３Ｌに溶かして、加熱するとともに攪拌することで溶解させてから、熱いうちに精製ベーキング−パッキング作業場内の結晶化ポットに圧入し濾過を行い、２０℃で一晩放置した。製品を濾過収集し、エタノールのにおいがなくなるように８５℃に真空乾燥した（約４８時間の時点で、製品は結晶エタノールが１／２となるフェノラミンである）。細かく研磨し８０メッシュの篩を通過させてから、１００℃、１０ｍｍＨｇの真空の条件下で９６時間ほど乾燥し（１２時間ごとに材料を反転させ）、エタノール含有量が１．７−２．４％という合格レベルになるまでエタノール含有量を測定して、製品１．２７６ｋｇが得られた。当該製品は、ガスクロマトグラフィーによるエタノール含有量が２．０％であり、即ち、１／５個の結晶エタノールを含むフェノラミンＢ型結晶の亜型です。その粉末Ｘ線回折パターン、示差走査熱量図、熱重量図、赤外スペクトルは、図５、図７〜図９に示している。
【００６１】
フェノラミンＢ型結晶のサンプルの製造方法２：
無水エタノール溶媒を使用して、４０℃でフェノラミンのサンプルを完全に溶解させ、温度が４−４０℃である条件で１〜５日放置して、フェノラミンの無色透明結晶が得られた。単結晶Ｘ線回折分析を行ったところ、サンプルが単斜晶系対称性を示し、空間群がＣｃであり、格子定数の値がａ＝３１．１８オングストローム、ｂ＝８．９２オングストローム、ｃ＝２２．５０オングストローム、α＝γ＝９０°、β＝１２８．４°であり、格子内の分子数がＺ＝８であり、フェノラミン分子の以外、格子内に結晶エタノール分子が含まれ、フェノラミンとエタノール分子との割合が２：１（図１）である。粉末Ｘ線回折分析を行ったところ、その粉末Ｘ線回折パターンが図６に示している。
【００６２】
フェノラミンＢ型結晶のサンプルの製造方法３：
４０％エタノール、７５％エタノール又は９５％エタノールの混合溶媒系のようなエタノール含有混合溶媒を使用して、１５−８０℃でフェノラミンのサンプルを完全に溶解させ、温度が１０−２０℃である条件で７日放置して、フェノラミンの無色透明結晶が得られた。粉末Ｘ線回折分析を行ったところ、その粉末回折パターンが図６と一致している。
【００６３】
エタノール：メタノール（２：１）の混合溶媒系のようなエタノール含有混合溶媒を使用して、５０℃でフェノラミンのサンプルを完全に溶解させ、温度が２０℃である条件で７日放置して、フェノラミンの無色透明結晶が得られた。粉末Ｘ線回折分析を行ったところ、その粉末回折パターンが図６と一致している。
【００６４】
エタノール：クロロホルム（１：１）の混合溶媒系のようなエタノール含有混合溶媒を使用して、３０℃でフェノラミンのサンプルを完全に溶解させ、温度が１０℃である条件で１０日放置して、フェノラミンの無色透明結晶が得られた。粉末Ｘ線回折分析を行ったところ、その粉末回折パターンが図６と一致している。
【００６５】
エタノール：アセトニトリル（３：１）の混合溶媒系のようなエタノール含有混合溶媒を使用して、６０℃でフェノラミンのサンプルを完全に溶解させ、温度が４０℃である条件で５日放置して、フェノラミンの無色透明結晶が得られた。粉末Ｘ線回折分析を行ったところ、その粉末回折パターンが図６と一致している。
【００６６】
エタノール：アセトン（１：１）の混合溶媒系のようなエタノール含有混合溶媒を使用して、２０℃でフェノラミンのサンプルを完全に溶解させ、温度が４℃である条件で１２日放置して、フェノラミンの無色透明結晶が得られた。粉末Ｘ線回折分析を行ったところ、その粉末回折パターンが図６と一致している。
【００６７】
エタノール：シクロヘキサン（１：１）の混合溶媒系のようなエタノール含有混合溶媒を使用して、２０℃でフェノラミンのサンプルを完全に溶解させ、温度が４℃である条件で１２日放置して、フェノラミンの無色透明結晶が得られた。粉末Ｘ線回折分析を行ったところ、その粉末回折パターンが図６と一致している。
【００６８】
エタノール含有混合溶媒とは、エタノールと、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ピリジン、ジオキサン、氷酢酸、ギ酸、エーテル、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、石油エーテル又は水などの単一溶媒系のうち１種または複数種類のを使用して、任意割合で混合してなるものであり、好ましくは、エタノールの割合が体積で４０％より大きい。
【００６９】
フェノラミンＢ型結晶のサンプルの製造方法４：
エタノール含有量が５．３％であるフェノラミンＢ型結晶の亜型を乾燥して、異なる乾燥条件で、エタノール含有量が異なるフェノラミンＢ型結晶の亜型が得られ、表２に示されている。
【００７０】
【表２】
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【００７１】
実施例２
フェノラミンＢ型結晶の固体物質の薬として安全に製造できる利点：
フェノラミンＢ型結晶の固体物質に含有する結晶溶媒がエタノールであり、人体健康に対する影響がほとんどないので、フェノラミンＢ型結晶の固体物質は薬として安全に製造できる利点がある。
【００７２】
実施例３
六つの溶媒系におけるフェノラミンＢ型結晶の固体物質の溶解性の利点：
エタノール含有量が２．０％であるフェノラミンＢ型結晶のサンプル（フェノラミン：エタノール＝１：０．２）を使用して、溶解性を評価した。
【００７３】
（１）薬局方付録における溶出率測定法に採用の溶媒系、（２）生物体内の異なる器官の消化液のｐＨ値、（３）水不溶性薬物の溶解性の改善を参考根拠として、溶媒系を選択した。以上の３つの参考根拠に基づいて、ｐＨ値が１．２の０．１Ｎ塩酸溶液、ｐＨ値が４．５の酢酸塩緩衝溶液、ｐＨ値が６．５のリン酸塩緩衝溶液、ｐＨ値が６．７の水溶液、ｐＨ値が７．０の０．２％ＳＤＳ溶液、ｐＨ値が７．３の０．５％ＳＤＳ溶液という六つのｐＨ値の溶媒系が調製された。
【００７４】
溶解度測定法（『一般的な経口固形製剤の溶出率試験の技術ガイドライン（ドラフト）』、２０１２．１０、薬品評価センター）を参照して測定を行った。吸光度のデータによって、サンプル溶解の重量パーセントを計算した。時間を横軸とし、溶解含有量を縦軸とし、それぞれ溶解度曲線を描き、図１０に示されている。そのデータは以下の表３に示している。
【００７５】
【表３】
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【００７６】
実施例４
フェノラミンＢ型結晶の固体物質の安定性：
フェノラミンのＢ型結晶のサンプル（結晶エタノール含有量が２．５８％）のそれぞれを口開きの清浄な表面皿に入れ、６０℃の高温、４０°Ｃ、２５℃の高温で、９０％±５％の相対湿度、４５００ｌｘ±５００ｌｘの照度の条件下で１０日放置し、０日目、５日目及び１０日目にサンプリングし、粉末Ｘ線回折及びガスクロマトグラフィーによって分析したところ、フェノラミンのＢ型結晶は、高湿度、光照射の条件下で安定であると示し、高温条件下でエタノール含有量がより低い亜型へ転換した。高温で１０日を経った後に、結晶エタノール含有量が約２．１％となった。
【００７７】
実施例５
組成薬物製剤の製造方法１（錠剤）：
フェノラミンＢ型結晶純物質、又は任意の比率のＢ型結晶を含む混合結晶型固体物質を組成薬物の原料薬物として用い、また、いくつかの賦形剤を組成薬物錠剤の調製のためのアジュバント成分として用いて、特定の比率の配合で錠剤あたりの薬物含有量が１０〜５００ｍｇである錠剤サンプルを調製した（表４に、錠剤の配合比を示し）、ことを特徴とする組成薬物の錠剤の製造方法。
【００７８】
【表４】
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【００７９】
フェノラミンＢ型結晶純物質、又は任意の比率のＢ型結晶を含む混合結晶型原料薬物を錠剤製剤に調製する方法としては、幾つかの賦形剤と原料薬物とを均一に混合し、１％のヒドロキシメチルセルロースナトリウム溶液を適当量添加して、ソフト原料に調製し、篩にかけて粒子化し、湿った顆粒を乾燥させ、スクリーニングし整粒し、ステアリン酸マグネシウム及びタルク粉末を入れて均一に混合し、圧縮して錠剤を得た。
【００８０】
組成薬物製剤の製造方法２（カプセル）：
フェノラミンＢ型結晶純物質、又は任意の比率のＢ型結晶を含む混合結晶型固体物質を組成薬物的の原料薬物として用い、また、いくつかの賦形剤を組成薬物カプセルの調製ためのアジュバント成分として用いて、特定の比率の配合でカプセルあたりの薬物含有量が１０〜５００ｍｇであるカプセルサンプルを調製した（表５に、カプセルの配合比を示し）、ことを特徴とする、組成薬物カプセルの製造方法。
【００８１】
【表５】
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【００８２】
フェノラミンＢ型結晶純物質、又は任意の比率のＢ型結晶を含む混合結晶型原料薬物をカプセル製剤に調製する方法としては、幾つかの賦形剤と原料薬物とを均一に混合し、１％のヒドロキシメチルセルロースナトリウム溶液を適当量添加し、湿った顆粒を調製し、乾燥し、クリーニングし整粒し、ステアリン酸マグネシウムを入れて均一に混合し、カプセルに差し入れて、得られ、或いは、造粒工程を使用せずに、フェノラミンＢ型結晶原料薬物と幾つかの賦形剤とを直接均一に混合し、篩にかけて、カプセルに装入して、得られた。
【００８３】
実施例６
フェノラミン結晶型組成薬物の投与量１（錠剤）：
Ｂ型結晶フェノラミンを薬物の活性成分として用い、一日投与量が１０〜３０００ｍｇであり、また、それぞれに１日に１回または１日に２回投与され、活性成分含有量が１０、１００、２００、３００、５００ｍｇである一般的な錠剤タイプで、１回に１〜６錠で投与する錠剤であってもよい、ことを特徴とする、結晶型フェノラミンのサンプルを薬物活性成分として開発した薬物組成物。
【００８４】
フェノラミン結晶型組成薬物の投与量２（カプセル）：
Ｂ型結晶フェノラミンを薬物の活性成分として用い、一日投与量が１０−３０００ｍｇであり、また、それぞれに１日に１回または１日に２回投与され、活性成分含有量が１０、１００、２００、３００、５００ｍｇであるカプセルで、１回に１〜６カプセルで投与する錠剤であってもよい、ことを特徴とする、結晶型フェノラミンのサンプルを薬物の活性成分として開発した薬物組成物。
【００８５】
なお、本発明に関わるフェノラミン結晶型薬物組成物の、有效成分の投与量において多くの影響要因があり、例えば、予防及び治療の用途の違いによる一日投与量の差異、病気の性質と病気の重症度の違いによる一日投与量の差異、患者の性別、年齢、体表面積の違いによる一日投与量の差異、及び投与経路、投与回数、治療の目的の違いによる一日投与量の差異が挙げられる。さらに、結晶型サンプル間の吸收及び血中薬物濃度の違いなどは、本発明におけるフェノラミン結晶型成分の１日あたりの適正量の範囲が０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましいが１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である、となる。使用の際に、実際の予防及び治療の状況に応じて異なるフェノラミンＢ型結晶の有效成分の総投与量の計画を設定し、複数回又は１回の投与方式で完了することが好ましい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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