(57)【要約】  ４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸ベンジル（ＩＩ）から、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸ベンジル（Ｉ）を調製する方法が記載される。当該方法は、アミノ化および塩素化のプロセスの工程を使用して、式Ｉの化合物を生成することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
【化１】
2020502266.tif 000012
ａ）  式ＩＩの化合物と無水アンモニアを混合する工程、
【化２】
2020502266.tif 000013
ｂ）  式ＩＩＩの化合物を前記工程ａ）の混合物から単離する工程、
【化３】
2020502266.tif 000014
ｃ）  前記工程ｂ）の単離された式ＩＩＩの化合物と無水ＨＣｌを混合して、式ＩＶのＨＣｌ塩を形成させる工程、
【化４】
2020502266.tif 000015
ｄ）  前記工程ｃ）の式ＩＶの化合物を単離し、そして前記式ＩＶの単離化合物と塩基を混合して前記式ＩＩＩの化合物を再形成させる工程、
ｅ）  塩素化剤を前記工程ｄ）の混合物に添加する工程、および
ｆ）  前記式Ｉの化合物を単離する工程、を含む、方法。
【請求項２】
工程ｄ）の後、前記工程ｅ）で塩素化剤を添加する前に、前記式ＩＩＩの化合物を再単離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）が、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、トルエン、キシレン、キシレン類混合物、ＴＨＦ、ジオキサン、モノ−およびジ−エチレングリコールエーテル、ならびにモノ−およびジ−プロピレングリコールエーテルを含む群から選択される溶媒をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒はアセトニトリルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記工程ａ）の混合が、無水アンモニアを用いて一立方インチ当たり約４０〜約１５０ポンドゲージ圧（ｐｓｉｇ）で維持される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記工程ａ）の混合が、無水アンモニアを用いて一立方インチ当たり約７０〜約１００ポンドゲージ圧（ｐｓｉｇ）で維持される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記工程ａ）の混合が約６０〜約１３０℃の温度で維持される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記工程ａ）の混合が約８０〜約１２０℃の温度で維持される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）が、フッ化アンモニウム、および実質的にすべての残留アンモニアを工程ａ）の混合物から除去する工程を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記フッ化アンモニウムがろ過または遠心により除去される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記残留アンモニアが、蒸留により、または不活性ガスの注入により除去される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程ｄ）における式ＩＶの化合物を単離する工程が、ろ過または遠心により前記式ＩＶの化合物を単離する工程を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記式ＩＩＩの化合物を再単離する工程が、水非混和性溶媒をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記水非混和性溶媒が、芳香族炭化水素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記芳香族炭化水素が、トルエン、キシレン、キシレン類混合物、またはベンゾニトリルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程ｄ）の塩基は、トリアルキルアミン化合物を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記トリアルキルアミン化合物が、トリエチルアミンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式ＩＩＩの化合物を再単離する工程が、水で洗浄する工程を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記工程ｅ）の塩素化剤が、Ｎ−クロロ化合物である、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｎ−クロロ化合物が、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記工程ｄ）の混合が、一相溶媒系を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記一相溶媒系が、トルエン、キシレン、キシレン類混合物、アセトニトリル、ベンゾニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、および塩素化炭化水素を含む群から選択される一種以上の溶媒を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
工程ｆ）の単離後、前記式Ｉの化合物が、Ｃ４−Ｃ１２アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、またはそれらの混合物を含む溶媒からの結晶化により精製される、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｃ４−Ｃ１２アルコールが、２−エチル−１−ヘキサノールを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程ｆ）の単離後、前記式Ｉの化合物が、ヘキサンまたはヘキサン類混合物である脂肪族炭化水素と、トルエンである芳香族炭化水素を含む溶媒混合物からの結晶化により精製される、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
工程ｆ）の単離後、前記式Ｉの化合物が、２−エチル−１−ヘキサノール、ヘプタン、およびトルエンを含む溶媒混合物からの結晶化により精製される、請求項２３〜２４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／４３３，４１５号の利益を主張するものであり、その開示内容は参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
フロルピラウキシフェン−ベンジル（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸ベンジル；Ｉ）を調製するための現行の方法は、米国特許第８，６０９，８５５号および米国特許第８，８７１，９４３号に記載されている。
【０００３】
【化１】
2020502266.tif 000002
【発明の概要】
【０００４】
フロルピラウキシフェン−ベンジル（すなわち式Ｉの化合物）の調製方法が提供される。具体的には、当該方法は、４，５−ジフルオロ−６−アリールピコリン酸塩（式ＩＩの化合物）をフロルピラウキシフェン−ベンジル（式Ｉの化合物）に変換することを含む。当該方法は、以下の工程を含む：
ａ）  式ＩＩの化合物と無水アンモニアを混合する工程、
【化２】
2020502266.tif 000003
ｂ）  式ＩＩＩの化合物を工程ａ）の混合物から単離する工程、
【化３】
2020502266.tif 000004
ｃ）  工程ｂ）の単離された式ＩＩＩの化合物と無水ＨＣｌを混合して、式ＩＶのＨＣｌ塩を形成させる工程、
【化４】
2020502266.tif 000005
ｄ）  工程ｃ）の式ＩＶの化合物を単離し、そして式ＩＶの単離化合物と塩基を混合して式ＩＩＩの化合物を再形成させる工程、
ｅ）  塩素化剤を工程ｄ）の混合物に添加する工程、および
ｆ）  式Ｉの化合物を単離する工程。
【０００５】
あるいは当該方法は、工程ｄ）の後、工程ｅ）で塩素化剤を添加する前に、式ＩＩＩの化合物を再単離する工程をさらに含んでもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
式ＩＩの４，５−ジフルオロ−６−アリールピコリン酸塩から、フロルピラウキシフェン−ベンジル（式Ｉ）を調製するための方法が提供される。スキーム１に図示されるように、当該方法は、（１）アンモニアを用いて式ＩＩの化合物をアミノ化することにより４−アミノ基を導入し、および（２）Ｎ−クロロ化合物を用いた塩素化により３−クロロ基を導入する化学的プロセスの工程を含む。
【０００７】
スキーム１：
【化５】
2020502266.tif 000006
Ｉ．  定義
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語、ならびに例えばアリールオキシなどの派生用語は、６〜１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を含む基を意味する。アリール基は、単一の環または複数の縮合環を含み得る。いくつかの実施形態では、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基を含む。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、及びインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニル、インダニルまたはナフチル基であり得る。「ヘテロアリール」という用語、ならびに例えば「ヘテロアリールオキシ」などの派生用語は、一つ以上のヘテロ原子、すなわちＮ、ＯもしくはＳを含む５員または６員の芳香族環を指す。これらの芳香族複素環は他の芳香族系と縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニル基であり得る。アリール置換基またはヘテロアリール置換基は、非置換であってもよく、または一つ以上の化学部分で置換されてもよい。適切な置換基の例としては、例えば、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルなどが挙げられるが、ただしそれら置換基は立体適合性があり、化学結合規則およびひずみエネルギー規則が満たされていることが条件である。好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルキルが挙げられる。
【０００８】
本明細書で使用される場合、化学構造（すなわち式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、またはＩＶの化合物）の図において使用される場合の「Ｂｎ」という用語は、ベンジル基を指し、これはＰｈＣＨ２とも表され得る。
【０００９】
本明細書において記載される場合、式ＩＩＩの化合物は、以下である。
【００１０】
【化６】
2020502266.tif 000007
式ＩＩＩの化合物は、別の方法で調製されてもよい。説明の明確化を目的として、異なる方法で形成された化合物を、それがどのように調製されたかに応じて式ＩＩＩａの化合物または式ＩＩＩｂの化合物として表される場合がある。式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩのジフルオロピコリン酸塩化合物をアンモニアを用いてアミノ化することにより調製された場合は、式ＩＩＩａの化合物と呼称される。式ＩＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物のＨＣｌ塩を塩基を用いて中和することにより調製された場合には、式ＩＩＩｂの化合物と呼称される。
【００１１】
ＩＩ．  ジフルオロピコリン酸塩ＩＩのアミノ化
式Ｉの化合物を調製する方法の第一の工程は、式ＩＩのジフルオロピコリン酸塩を、アンモニアを用いて式ＩＶの塩酸（ＨＣｌ）塩へアミノ化することにより変換し、次いで無水ＨＣｌで処理することを含む（スキーム３）。
【００１２】
スキーム３：
【化７】
2020502266.tif 000008
最初にジフルオロピコリン酸塩を圧力下で無水アンモニアと反応させることで、式ＩＩＩａの４−アミノピリジンと副産物のＮＨ４Ｆを得ることができる（スキーム４）。ＮＨ４Ｆと余剰アンモニアを除去した後、式ＩＩＩａの４−アミノピリジンを無水ＨＣｌで処置して、式ＩＶの４−アミノ−３−フルオロピコリン酸ＨＣｌ塩を生成する（スキーム３）。式ＩＶのＨＣｌ塩を形成させることで、生成物の単離が簡便となる。
【００１３】
スキーム４：
【化８】
2020502266.tif 000009
アミノ化反応での使用に適し得る溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、トルエン、キシレン、キシレン類混合物、例えばＴＨＦ、ジオキサン、モノ−およびジ−エチレングリコールエーテル、ならびにモノ−およびジ−プロピレングリコールエーテルなどのエーテル、ならびにそれらの混合物といった非プロトン性溶媒が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１４】
式ＩＩＩａの化合物を生成するためのアミノ化反応のための反応性溶媒としてのアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）の使用は、例えばＤＭＳＯやＮＭＰなどの非常に極性の溶媒など、他の溶媒よりも利点があることが判明している。これら非常に極性の溶媒を使用することで、低温で急速な式ＩＩの化合物のアミノ化が行われるが、生成物を単離するためには、極めて非効率的な水性の拡張手順が必要とされる。さらにこれら非常に極性の溶媒中での式ＩＶのＨＣｌ塩の形成と単離は実現可能なものではない。ゆえにこれら非常に極性の溶媒を使用しても、式ＩＩＩａの化合物または式ＩＶのＨＣｌ塩を調製するための効率的で拡張性のあるアミノ化方法は提供されない。
【００１５】
無水アンモニアの高圧下、高い反応温度でアセトニトリル溶媒中、式ＩＩのジフルオロピコリン酸塩のアミノ化を行うことで、許容可能な反応サイクル時間、非常に良好な生成物の収率、および不純物形成の低下がもたらされる。表１は、様々な温度、圧力および反応時間で式ＩＩの化合物のアミノ化を実施した結果を示す。表１に示されるように、式ＩＩの化合物のアミノ化の最適な実施条件は驚くべきことに、約１００℃の温度、約１００ｐｓｉｇのアンモニア圧、および約２時間の反応時間であることが見いだされ、これにより８５％の収率で式ＩＩＩａの４−アミノピコリン酸塩が生成された（９７％の変換率）。
【００１６】
表１．３００ｍＬのパールリアクター（Ｐａｒｒ  Ｒｅａｃｔｏｒ）における、ＣＨ３ＣＮ中、アンモニアを用いたジフルオロピコリン酸塩ＩＩの反応。
【表１】
2020502266.tif 000010
驚くべきことに、反応温度を５０℃まで下げつつ、アンモニア圧を１００ｐｓｉｇに維持することで（エントリー５）、変換率は９９％であったにもかかわらず、式ＩＩＩａの化合物の収率は低下した。
【００１７】
式ＩＩＩａの化合物を生成するためのアミノ化反応は、圧力リアクターにおいてアセトニトリル溶媒中、少なくとも約６０℃、少なくとも約６５℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７５℃、少なくとも約８０℃、少なくとも約８５℃、少なくとも約９０℃、少なくとも約９５℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、または少なくとも約１１５℃の温度で、無水アンモニアを用いて行われてもよい。あるいは式ＩＩＩａの化合物を生成するためのアミノ化反応は、アセトニトリル中、約６０℃〜約１３０℃、または約８０℃〜約１２０℃の温度で行うことができる。別の例では、式ＩＩＩａの化合物を生成するためのアミノ化反応は、約９０℃〜約１１０℃の温度で、アセトニトリル中で行うことができる。
【００１８】
式ＩＩＩａの化合物を精製するためのアミノ化反応は、圧力リアクターにおいてアセトニトリル溶媒中、無水アンモニアを用いて行ってもよく、この場合においてリアクターに無水アンモニアを添加することによるリアクター内の圧力は、一立方インチ当たり約４０〜約１５０ポンドゲージ圧（ｐｓｉｇ）、約５０〜約１４０ｐｓｉｇ、約５０〜約１２０ｐｓｉｇ、約５０〜約１００ｐｓｉｇ、約６０〜約１３０ｐｓｉｇ、約７０〜約１２０ｐｓｉｇ、約８０〜約１１０ｐｓｉｇ、または約９０〜約１１０ｐｓｉｇである。アミノ化反応中、リアクター内の圧力は、定期的な無水アンモニアの添加やリアクター内の無水アンモニアの消費があるために、これらの圧力範囲から多少変化してもよい。
【００１９】
式ＩＩＩａの化合物を生成するための式ＩＩの化合物のアミノ化が完了した後、圧力リアクターを冷却し、圧力を放出させ、反応混合液をろ過または遠心して副産物のフッ化アンモニウムを除去し、ろ過液を取得した。次いでろ過液に蒸留（すなわち、大気圧または減圧の蒸留）を行って、実質的に全ての残留アンモニアを除去し、式ＩＩＩａの粗化合物を含む溶液を、約２０重量％以下、約１５重量％以下、約１０重量％以下、または約５重量％以下の式ＩＩＩａの化合物の濃度にまで濃縮した。またろ過液を例えば窒素ガスなどの不活性ガスの流れに注入して、残留アンモニアを除去、または残留アンモニア量を減少させてもよい。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「実質的にすべての残留アンモニアを除去する」という語句は、ろ過液から充分な量のアンモニアを除去して、ろ過液中の最終アンモニア濃度を約５００ｐｐｍ未満に到達させることを意味することが意図される。さらに最終アンモニア濃度は、約２５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約６３ｐｐｍ未満、約３２ｐｐｍ未満、または約１６ｐｐｍ未満であってもよい。
【００２１】
副産物のＮＨ４Ｆをろ過または遠心により除去した後、および実質的にすべての残留アンモニアを蒸留または窒素ガス注入により除去した後の、式ＩＩＩａの粗化合物を含有するアミノ化後反応混合物を、無水ＨＣｌで処理した。次いで得られた混合物をろ過または遠心して、式ＩＶのＨＣｌ塩を得た。一部の例では、式ＩＩＩａの化合物に対して、約１．０〜約５．０、約１．０〜約２．０、約１．０〜約１．５、または約１．０〜約１．２のモル当量の無水ＨＣｌを使用して、式ＩＶのＨＣｌ塩を調製してもよい。
【００２２】
式ＩＶのＨＣｌ塩の調製は、約２５℃〜約７５℃、約２５℃〜約６５℃、約３５℃〜約６５℃、約４５℃〜約６５℃、約４５℃〜約５５℃、約４５℃〜約７５℃、または約５５℃〜約７５℃の温度で行われてもよい。あるいは式ＩＶのＨＣｌ塩の形成は、約４０℃〜約６０℃の温度で行われてもよい。
【００２３】
単離された式ＩＶのＨＣｌ塩の純度は、少なくとも約７５重量％（ｗｔ％）、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約８５ｗｔ％、少なくとも約８７ｗｔ％、少なくとも約８９ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、少なくとも約９１ｗｔ％、少なくとも約９２ｗｔ量％、少なくとも約９３ｗｔ％、少なくとも約９４重量％、または少なくとも約９５重量％であり得る。
【００２４】
式ＩＩＩａの化合物の酸由来塩の調製に適し得る他の酸としては、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＮＯ３、およびＨＢＦ４が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２５】
ＩＩＩ．  ４−アミノピコリン酸塩ＩＩＩｂの塩素化
式Ｉの化合物を調製する方法の次の工程は、式ＩＶのＨＣｌ塩をフロルピラウキシフェン−ベンジル（式Ｉ）へ変換することを含む。この変換はスキーム５に示され、式ＩＶのＨＣｌ塩を塩基を用いて中和して式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩を生成し、次いでＮ−クロロ化合物である塩素化剤を利用して式ＩＩＩｂの化合物を式Ｉの化合物へと変換することを含む。
【００２６】
スキーム５：
【化９】
2020502266.tif 000011
Ａ．  ＩＶを中和し、ＩＩＩｂを単離するための二相溶媒系
式ＩＶのＨＣｌ塩を塩基を用いて中和し、式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩を再単離するために二相溶媒系を使用してもよい。二相溶媒系は水（すなわち水性の液相）と、例えばトルエン、キシレンおよびキシレン類混合物、ベンゾニトリルなどの芳香族炭化水素、例えば酢酸エチルなどのエステル類、例えばｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのエーテル類、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素、ならびにそれらの混合物から選択される有機溶媒（すなわち水非混和性の液相）を含んでもよい。二相溶媒系を使用する場合の、式ＩＶのＨＣｌ塩を中和して式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩を生成するための適切な塩基としては、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、アンモニア、ならびに例えばピリジンおよびＮ−メチルイミダゾールなどの複素環アミンが挙げられるが、これらに限定されない。二相溶媒系を使用する場合の、式ＩＶのＨＣｌ塩の中和に使用され得る追加の塩基としては、例えば限定されないが、ＮａＯＨおよびＫＯＨなどの無機塩基、ならびに例えばＮａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３などの炭酸塩が挙げられる。
【００２７】
二相溶媒系の水部分は、塩基添加の前または後のいずれかで中和反応に添加されてもよい。中和反応の間に生成された塩（すなわちＥｔ３Ｎ．ＨＣｌ、ＮａＣｌまたはＫＣｌ）は水を利用して洗い流すことにより簡単に除去することができ、それにより水非混和性溶媒中の溶液としての式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩の再単離が可能となる。
【００２８】
二相溶媒系中和反応は、約２５℃〜約１００℃、約２５℃〜約９０℃、約３５℃〜約９０℃、約４５℃〜約９０℃、約５５℃〜約９０℃、約６０℃〜約９０℃、または約７０℃〜約９０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００２９】
二相中和反応混合物からの水相の除去（ＩＩＩｂの再単離）の後、式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩を含有する残りの有機溶液に蒸留を行い、すべての水および／または残留塩基を除去し、そして溶液を濃縮することができる。
【００３０】
Ｂ．  再単離されたＩＩＩｂの塩素化
次いで本明細書に記載されるように調製された式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩を含む濃縮溶液を塩素化剤で処理して、塩素基を式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩のピリジン環上に導入して、最終生成物の式Ｉを生成することができる。
【００３１】
式Ｉの最終生成物を生成する塩素化反応は、約２５℃〜約１２０℃、約４０℃〜約１２０℃、約５０℃〜約１２０℃、約６０℃〜約１１０℃、約７０℃〜約１１０℃、約７０℃〜約１００℃、約７０℃〜約９０℃、または約７５℃〜約８５℃の範囲の温度で行われてもよい。
【００３２】
式Ｉの化合物を式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩から調製するために使用される塩素化剤は、Ｎ−クロロ化合物であってもよい。Ｉを調製するために使用され得る適切なＮ−クロロ化合物としては、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３，５−トリクロロ−２，４，６−トリアジントリオン、Ｎ−クロロサッカリン、およびＮ−クロロフタルイミドが挙げられるがこれらに限定されない。式Ｉの化合物を調製するために使用される有用な塩素化剤は、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインである。
【００３３】
Ｂ．  ＩＶを中和し、ＩＩＩｂを塩素化するための一相溶媒系
一相溶媒系（すなわち、単一の有機液相があり、水性の第二液相が無い）を、塩基を用いた式ＩＶのＨＣｌ塩の中和に使用して、式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩を生成してもよい。一相溶媒系は、限定されないが、例えばトルエン、キシレンおよびキシレン類混合物、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどの芳香族炭化水素、例えば酢酸エチルなどのエステル類、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのエーテル類、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素、ならびにそれらの混合物などの有機溶媒を含んでもよい。一相溶媒系を使用する場合の、式ＩＶのＨＣｌ塩を中和して式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩を生成するための適切な塩基としては、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、アンモニア、ならびに例えばピリジンおよびＮ−メチルイミダゾールなどの複素環アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
一相溶媒系中和反応は、約２５℃〜約１００℃、約２５℃〜約９０℃、約３５℃〜約９０℃、約４５℃〜約９０℃、約５５℃〜約９０℃、約６０℃〜約９０℃、または約７０℃〜約９０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００３５】
一相溶媒系を使用し、塩基を用いて式ＩＶのＨＣｌ塩を中和して式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩を生成した後、得られた混合液を塩素化剤で処理し、４−アミノピコリン酸塩ＩＩＩｂのピリジン環上に塩素基を導入し、最終生成物の式Ｉを生成することができる。一例として、一相溶媒系を使用して式ＩＩＩｂの４−アミノピコリン酸塩から式Ｉの化合物を調製するために使用される塩素化剤は、Ｎ−クロロ化合物であってもよい。Ｉを調製するために使用され得る適切なＮ−クロロ化合物としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。
【００３６】
一相溶媒系を使用して最終生成物の式Ｉを生成する塩素化反応は、約２５℃〜約１２０℃、約４０℃〜約１２０℃、約５０℃〜約１２０℃、約６０℃〜約１１０℃、約７０℃〜約１１０℃、約７０℃〜約１００℃、約７０℃〜約９０℃、または約７５℃〜約８５℃の範囲の温度で行われてもよい。
【００３７】
ＩＩＩ．単離／精製
本明細書に記載されるプロセスにより式Ｉの化合物を調製した後、生成物は、標準的な単離技術および精製技術を採用して単離されてもよい。例えば粗生成物は、本明細書に記載される標準的な方法を使用して単離され、単一溶媒、または二種以上の溶媒の混合物を使用した結晶化によって精製されてもよい。結晶化で使用される溶媒としては、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、およびアルコールのうちの一種以上を含んでもよい。
【００３８】
式Ｉの粗生成物は、例えばトルエン、キシレン、キシレン類混合物、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、２−メチル−２−ブタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−メチル−１−ペンタノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、２−エチル−１−ヘキサノール、２−プロピル−１−ヘプタノール、１−ノナノール、１−デカノール、１−ウンデカノール、および１−ドデカノールなど、芳香族炭化水素およびＣ４−Ｃ１２アルコールを含む群から選択される単一溶媒からの結晶化により精製されてもよい。一つの実施形態では、式Ｉの粗生成物は２−エチル−１−ヘキサノールからの結晶化によって精製されてもよい。別の実施形態では、式Ｉの粗生成物は、溶媒交換（すなわち、一つの溶媒を除去し、第二の溶媒と置き換える）、および第二の溶媒からの結晶化によって精製されてもよい。例えば、式Ｉの粗生成物のトルエン溶液に蒸留を行い、トルエンを除去し、２−エチル−１−ヘキサノールである第二の溶媒と置き換えてもよい。
【００３９】
式Ｉの粗生成物は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、およびＣ４−Ｃ１２アルコールを含む群から選択される二種以上の溶媒の組み合わせからの再結晶化によっても精製され得る。例えば式Ｉの粗生成物の結晶化は、ヘキサンまたはヘキサン類混合物などの脂肪族炭化水素と、トルエンなどの芳香族炭化水素の組み合わせを用いて行ってもよい。さらに、式Ｉの粗生成物の再結晶化は、芳香族炭化水素とＣ４−Ｃ１２アルコールの組み合わせを用いて行ってもよい。さらに、式Ｉの粗生成物の再結晶化は、脂肪族炭化水素とＣ４−Ｃ１２アルコールの組み合わせを用いて行ってもよい。
【００４０】
また式Ｉの粗生成物は、一つの溶媒中に溶解させて溶液を形成させ、次いでその溶液に第二の溶媒を添加し、その二種の溶媒混合物からの式Ｉの生成物の結晶化を生じさせることにより精製されてもよい。式Ｉの粗生成物の、例えばトルエンなどの芳香族炭化水素溶媒の溶液を、例えばヘキサンまたはヘキサン類混合物などの脂肪族炭化水素溶媒を用いて処理して、その二種の溶媒混合物からの式Ｉの生成物の結晶化を生じさせてもよい。
【００４１】
以下の実施例は、本明細書に記載される方法および組成物の解説のために提示される。
【実施例】
【００４２】
実施例１．  ４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸塩酸ベンジルの調製
Ａ．  ３００ｍＬのパールリアクターに、４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸ベンジル（１５グラム、７８．９重量％、２９．１ｍｍｏｌ）と１２５グラムのアセトニトリルを入れた。リアクターに加圧し、次いで３５０ｐｓｉの窒素を用いて三回排気させ、酸素をしっかりと除去した。攪拌を開始し、溶液を１００℃に加熱した。温度に達した時点で、６分間かけてリアクターにアンモニアを供給して、リアクターを８０ｐｓｉの最終圧とした。反応混合液を５時間攪拌させ、その間、必要に応じてさらにアンモニアを供給することによりリアクターの圧力を８０ｐｓｉに維持した。ＨＰＬＣにより反応の完了が確認された時点で、溶液を冷却し、排気させて、余剰アンモニアを除去した。粗溶液をろ過して、フッ化アンモニウム副産物を除去し、得られたリアクター溶液をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣにより、定量的内部標準法を使用して決定したところ、４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸ベンジルの中間物のイン−ポット（ｉｎ−ｐｏｔ）収率が８５％であったことが示された。この溶液を一時的に８２℃に加熱し、大気圧で蒸留させ、残留アンモニアをすべて除去し、溶液を約２０重量％の固体量に濃縮した。次いで溶液を５０℃まで冷却し、１２．３  ｗｔ％のＨＣｌのアセトニトリル溶液（２６．４ｍｍｏｌ）を用いて３分かけて滴下して加えることで処理した。得られたスラリーを１時間攪拌し、次いで５０℃でろ過した。湿潤ケーキを室温のアセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させ、所望の４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸塩酸塩を褐色固形物（９１．７重量％、収率７０％）として得た。
【００４３】
Ｂ．５リットルのＨａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｃ圧入リアクターに、４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸ベンジル（３２５グラム、８１．３重量％、０．６５ｍｍｏｌ）と２３９５グラムのアセトニトリルを入れた。窒素で１７５ｐｓｉｇまでリアクターを加圧し、次いで三回排気させ、しっかりと酸素を除去した。攪拌を開始し、溶液を１００℃に加熱した。温度に達した時点で、３０分間かけてリアクターにアンモニアを供給して、リアクターを８０ｐｓｉｇの最終圧とした。反応混合液を４時間攪拌させ、その間、必要に応じてさらにアンモニアを供給することによりリアクターの圧力を８０ｐｓｉｇに維持した。ＨＰＬＣにより反応の完了が確認された時点で、溶液を冷却し、排気させて、余剰アンモニアを除去した。粗溶液をろ過してフッ化アンモニウム副産物を除去し、５リットルのガラス圧入リアクターに移した。フッ化アンモニウムの湿潤ケーキを４１５ｇの追加アセトニトリルで洗浄した。洗浄ろ過液を、５リットルのガラスリアクター内で元のリアクター溶液と混合した。混合溶液をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣにより、定量的内部標準法を使用して決定したところ、４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸ベンジルの中間物のイン−ポット（ｉｎ−ｐｏｔ）収率が８３％であったことが示された。この溶液を一時的に６０℃に加熱し、真空下（３６５ｍｍＨｇ）で蒸留させ、残留アンモニアをすべて除去し、溶液を約１４重量％の所望の生成物量に濃縮した。次いで溶液を５０℃まで冷却し、５０分間かけてＨＣｌを注入した（２４．８ｇ、無水物、０．６８モル）。得られたスラリーを３０分間攪拌し、次いで５０℃で濾過した。湿潤ケーキを室温のアセトニトリル（３２１ｇ）で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させ、所望の４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸塩酸塩２３８ｇを褐色固形物（９３．２重量％、収率７７％）として得た。
【００４４】
実施例２．４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸ベンジルの調製
Ａ．２００．０ｇの４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸塩酸塩（９３．２重量％、０．４２モル）と１４４０ｇのトルエンの混合物を、コンデンサーとオーバーヘッド撹拌器を備えた５リットルの圧入リアクター内に入れた。溶液を窒素雰囲気下に置き、トリエチルアミン（４４．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）で処理した。次いで混合物を８０℃に加熱し、さらに０．５時間攪拌した。得られた溶液を１７８０ｇの水で二回洗浄した。洗浄水を捨て、リアクター溶液を８０℃に加熱し、真空下（３００ｍｍＨｇ）で蒸留し、残留水とトリエチルアミンをすべて除去した。次いで溶液をＤＣＤＭＨ（１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、５１．０ｇ、０．２５モル）で処理し、７５℃で２．５時間攪拌させた。ＨＰＬＣ解析により反応の完了が決定された時点で、冷却された溶液を１２９０ｇの重亜硫酸ナトリウム水溶液（０．７ｗｔ％、０．０８ｍｏｌ）で洗浄し、その後１５００ｇの水で洗浄した。混合洗浄水を捨て、次いで有機溶液を８０℃に加熱し、真空下（３００ｍｍＨｇ）で再び蒸留し、溶液を濃縮して残留水をすべて除去した。溶液を生成品がおよそ１７重量％となるまで濃縮し、７０℃に冷却し、次いでおよそ７９０ｇのヘキサンを９０分間かけて溶液に滴下して加え、引き続きこれを室温まで冷却した。得られた混合液を濾過し、得られた湿潤ケーキを３００ｇのトルエンと３００ｇのヘキサンからなる混合液で洗浄した。次いで湿潤ケーキを真空オーブン中、７０℃で一晩乾燥させ、黄色固形物として所望の生成物を８４％の収率で得た（１６６ｇ、９２．２重量％）。
【００４５】
Ｂ．２００．４ｇの４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸塩酸塩（８０．２％の純度）、３８．９ｇのＴＥＡおよび２０３８ｇのトルエンからなる混合物を、４．５Ｌの圧入リアクターに入れた。得られたスラリーを窒素雰囲気下に置き、８０℃まで加熱した。次いで溶液を１５１１ｇの水で洗浄し、その後１３０２ｇの水で二回目の洗浄を行った。得られた有機層を、１２４ｇのトルエンでリンスしながら、３．５Ｌの圧入リアクターに吸引移送した。次いで溶液を真空下で蒸留させ、余剰な水を除去した。水を除去した時点で、約４３．９ｇの１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．６当量）を、１２分間かけてアクターに加えた。溶液を７５℃で４時間攪拌し、追加の１．３５ｇの１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．０２当量）を加え、反応を完了させた。９０分後、１９ｇの４０％（ｗ／ｗ）の重亜硫酸ナトリウム水溶液と１０００ｇの温水からなる混合物をリアクターに加えた。リアクターを８０℃に加熱し、水層をデカントした。二回目の水相抽出のために追加の１０００ｇの温水を加えた。従前のように混合液を８０℃に加熱し、水層をデカントした。この時点でトルエンを真空下、８０℃で蒸留させ、溶媒交換を行った。トルエンのバルクを取り除き、５９５ｇの２−エチル−１−ヘキサノールをリアクターに注いだ。リアクター内の最終圧が５３ｍｍＨｇとなり、最終温度が９１．６℃となるまで蒸留を８０分間再開させた（およそ６０ｍＬの収集負荷となる）。この時点で、追加の５６３ｇの２−エチル−１−ヘキサノールをリアクターに注ぎ、溶液を８２℃に加熱し、次いで２０℃に冷却した。得られたスラリーをろ過し、収集された湿潤ケーキ固形物を２０７ｇの２−エチル−１−ヘキサノールで洗浄し、次いで１９２ｇのヘキサンで洗浄し、真空オーブン中で部分的に乾燥させた。部分的に乾燥した湿潤ケーキ固形物をヘキサンで再スラリー化させ、真空オーブン内で最終的に完全に乾燥させた。最終的に単離された４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸ベンジルの生産量は１４２．０ｇ（収率８４％）、純度９５．２％であった。
【００４６】
Ｃ．４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸塩酸塩（５０．０ｇ、８８．６重量％、１００．３ｍｍｏｌ）および２５３ｇのトルエンからなる混合物を１Ｌの圧入リアクターに入れた。得られたスラリーを窒素雰囲気下に置き、８３℃まで加熱した。次いで溶液を５０重量％のトリエチルアミンのトルエン溶液（２３．３ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで溶液を４０℃まで冷却し、続いて１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１３．５ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１時間かけて８０℃まで再加熱し、その後２４８ｇの水で二回洗浄した。この時点でトルエンを真空下、８０℃で蒸留させ、溶媒交換を行った。トルエンのバルクを取り除き、１４８ｇの２−エチル−１−ヘキサノールをリアクターに注いだ。リアクター内の最終圧が７５ｍｍＨｇとなり、最終温度が８７℃となるまで蒸留を再開させて残りのトルエンを除去した。次に追加の１５３ｇの２−エチル−１−ヘキサノールをリアクターに注ぎ、溶液をゆっくりと６℃まで冷却した。スラリーをろ過し、得られた湿潤ケーキを１４５ｇのヘプタンで洗浄した。洗浄された湿潤ケーキを真空オーブン中で一晩乾燥させ、所望生成物の４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸ベンジルを３９．９ｇ（収率８４％）、９２．９重量％の純度で得た。
【００４７】
Ｄ．精製：１３．０重量％の４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸ベンジルを含有するトルエン溶液の７４．１８ｇの試料を、２５０ｍＬの圧入リアクターに加え、それとともに１４．５ｇのトルエンを加えた。スラリーを８０℃に加熱し、真空下で蒸留して一部のトルエンを除去した。リアクター内の液体レベルが充分に低くなったら、１８．１ｇの２−エチル−１−ヘキサノール（２ＥＨ）をリアクターに加えて、溶液をさらに蒸留してさらにトルエンを除去した。蒸留状態が８４ｍｍＨｇの真空、および８８℃に達した時、蒸留を停止させ、１７．２ｇの２ＥＨをリアクターに加え、ＬＣおよびＧＣの両方により溶液をサンプル採取して、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸ベンジルのアッセイを行い、溶媒組成を決定した。これらの結果に基づいて、２６．６９ｇの２ＥＨ、１７．５８ｇのヘプタン、および４．４７ｇのトルエンをリアクターに加えた。混合物を８１℃に加熱し、次いで６時間かけて２０℃に冷却した。得られたスラリーをろ過し、４０ｇのヘキサンで洗浄し、１６．３３ｇの４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸ベンジルの湿潤ケーキを生成した。この固形物を真空オーブン中で一晩乾燥させ、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸ベンジルを９．０８ｇ（収率８７％）、９３．８重量％の純度で得た。
【００４８】
特許請求の範囲に記載の組成物及び方法の範囲は、本明細書に記載の特定の組成物及び方法によって限定されない。本明細書に記載の特定の組成物及び方法は、添付の特許請求の範囲におけるいくつかの態様を例示することを目的とし、機能的に等価である任意の組成物及び方法は、特許請求の範囲に入ることが意図されている。本明細書に示し記載したものに加えて、当該組成物及び方法の様々な変更形態も添付の特許請求の範囲に入ることが意図されている。さらに、本明細書で開示されるある特定の代表的な組成物質及び方法ステップのみが具体的に記載されているが、組成物質及び方法ステップの他の組み合わせも、具体的に挙げられていない場合であっても、添付の請求の範囲に入ることが意図されている。したがって、ステップ、要素、構成成分、または構成要素は、本明細書で明示的に言及されている場合もあるが、例え明示的に記述されていない場合であっても他のステップ、要素、構成成分、及び構成要素の組み合わせも含まれる。本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及びこの変形形態は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語及びこの変形形態と同義的に使用され、オープンで非限定的な用語である。本明細書では「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は様々な実施形態を説明するために使用されているが、「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語も、より具体的な本発明の実施形態を示すために「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の代わりに使用される場合があり、これらも開示される。
【国際調査報告】
2020502266.tif 000016
2020502266.tif 000017