(57)【要約】本開示は、式(I)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的組成物、使用方法、およびそれらの調製のための方法に関する。本明細書に開示される化合物は、インフラマソームを阻害することでIL-1ファミリーのサイトカインの成熟を阻害するものであり、インフラマソーム活性が関与する障害、例えば特に自己炎症性疾患および自己免疫疾患ならびにがんの処置において使用可能である。2020514415.tif 000252
2020514415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2020514415.tif 000235
式中、
R1は、
(2〜8C)アルキルを含む少なくとも1個の置換基を有する5員または6員アルキルまたはアリール単環であり、あるいは、
9員または10員二環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該二環系は(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該三環系は非置換ヘキサヒドロインダセン環であり:
2020514415.tif 000236
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し、あるいは、該三環系は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より選択され、ここで該複素環式R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、およびR8より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系、あるいは3、4、5、または6員飽和または部分不飽和炭素環系より選択され、該R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、およびR8より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており、
ここでR8は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系であり、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
【請求項２】
R3がメチル-R7またはエチル-R7である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R7が、少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されていてもよい単環式アリールである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R7が、シアノ置換を伴う単環式アリールである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項５】
R7が、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリール環である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項６】
R4がアルキル(C1〜C4)またはシクロアルキル(C3〜C6)である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1が以下:
以下からなる群より選択される12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系:
2020514415.tif 000237
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; nおよびnaは0、1、2、および3より独立して選択される整数であり; R9は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3からなる群より選択される; あるいは、
以下からなる群より選択される12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系:
2020514415.tif 000238
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; nおよびnaは0、1、2、および3より独立して選択される整数であり; R9は水素、(1〜6C)アルキル、ハロ、CF3、およびOCF3からなる群より選択される; あるいは、
以下：
2020514415.tif 000239
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; R9は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3からなる群より選択される; あるいは、
以下：
2020514415.tif 000240
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; R9は水素、(1〜6C)アルキル、ハロ、CF3、およびOCF3より選択される; あるいは、
非置換ヘキサヒドロインダセン環:
2020514415.tif 000241
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示す
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
以下:
2020514415.tif 000242
2020514415.tif 000243
2020514415.tif 000244
2020514415.tif 000245
2020514415.tif 000246
2020514415.tif 000247
2020514415.tif 000248
2020514415.tif 000249
からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩:
2020514415.tif 000250
式中、
R1は、
(2〜8C)アルキルを含む少なくとも1個の置換基を有する5員または6員アルキルまたはアリール単環であり、あるいは、
9員または10員二環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該二環系は(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該三環系は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より選択され、ここで該R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
【請求項１０】
式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩:
2020514415.tif 000251
式中、
R1は、
(2〜8C)アルキルを含む少なくとも1個の置換基を有する5員または6員アルキルまたはアリール単環であり、あるいは、
9員または10員二環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該二環系は(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該三環系は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系、あるいは3、4、5、または6員飽和または部分不飽和炭素環系より選択され、該R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
【請求項１１】
前記請求項のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体との混合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
NLRP3インフラマソーム活性をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と、有効量の前記請求項のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む、方法。
【請求項１３】
インフラマソーム活性が関与する疾患または障害を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に、治療有効量の前記請求項のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項１４】
自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんを処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に、治療有効量の前記請求項のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
【請求項１５】
治療における使用のための、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩もしくは組成物を含む請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、あるいは薬学的組成物。
【請求項１６】
インフラマソーム活性が関与する障害の処置における使用のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、および結腸直腸腺がんより選択されるがんである障害の処置における使用のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんより選択される障害の処置における使用のための、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
障害が、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS)；家族性地中海熱、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、痛風、関節リウマチ、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、タンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症、パーキンソン病、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびアルツハイマー病より選択される、請求項18記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、インフラマソーム阻害活性を有し、したがってヒトまたは動物の身体の処置方法において有用である、特定の新規化合物および直接関連するプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、これらの化合物の調製のための方法、それらを含む薬学的組成物、ならびに、インフラマソーム活性が関与する障害、例えば自己炎症性疾患および自己免疫疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
自己免疫疾患は炎症性因子の過剰産生に関連している。それらのうち1種はインターロイキン1(IL-1)であり、活性化マクロファージ、単球、線維芽細胞、および自然免疫系の他の構成要素、例えば樹状細胞により産生される。IL-1は細胞増殖、細胞分化、および細胞アポトーシスを含む種々の細胞活動に関与している(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68（非特許文献1）)。
【０００３】
IL-1ファミリーのサイトカインは高活性であり、また、重要な炎症メディエーターとして、主に急性および慢性炎症に関連している(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010)（非特許文献2）)。IL-1の過剰産生はいくつかの自己免疫疾患および自己炎症性疾患のメディエーターであると考えられる。自己炎症性疾患は、自己抗体、感染症、または抗原特異的Tリンパ球の非存在下での再発性および非挑発性の炎症を特徴とする。
【０００４】
IL-1スーパーファミリーの炎症性サイトカインとしてはIL-1α、IL-1β、IL-18、およびIL-36α、β、λが挙げられ、病原体および他の細胞ストレッサーに応答して、宿主自然免疫応答の一部として産生される。小胞体およびゴルジ体からなる標準的な細胞分泌器官によって処理および放出される多くの他の分泌サイトカインとは異なり、IL-1ファミリーメンバーは、小胞体移行に必要なリーダー配列を欠いており、したがって翻訳後に細胞内に保持される。さらに、IL-1β、IL-18、およびIL-36α、β、λは、標的細胞上の同族受容体に結合するために最適なリガンドになるためにタンパク質分解活性化を必要とするプロサイトカインとして合成される。
【０００５】
現在、IL-1α、IL-1β、およびIL-18の場合、インフラマソームとして知られる多量体タンパク質複合体が、IL-1βおよびIL-18のプロ形態の活性化、ならびにこれらのサイトカインの細胞外放出の原因であることが認識されている。通常、インフラマソーム複合体は、NLR(ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン(NOD)様受容体)などのセンサー分子と、アダプター分子ASC(CARD(カスパーゼ動員ドメイン)を含むアポトーシス関連speck様タンパク質)と、プロカスパーゼ1とからなる。病原体関連分子パターン(PAMP)および危険関連分子パターン(DAMP)を含む種々の「危険シグナル」に応答して、インフラマソームのサブユニットはオリゴマー化して細胞内に超分子構造を形成する。PAMPとしては、ペプチドグリカン、ウイルスDNAまたはRNA、および細菌DNAまたはRNAなどの分子が挙げられる。他方、DAMPは、尿酸一ナトリウム結晶、シリカ、ミョウバン、アスベスト、脂肪酸、セラミド、コレステロール結晶、およびβ-アミロイドペプチド凝集物を含む広範な内因性無菌性トリガーからなる。インフラマソームプラットフォームの構築により、プロカスパーゼ1の自己触媒作用が促進されることで、proIL-1βおよびpro-IL-18の活性化および放出の原因である高活性システインプロテアーゼが生じる。したがって、これらの高炎症性サイトカインの放出は、特定の分子危険シグナルを検出しかつそれに応答するインフラマソームセンサーに応答してのみ実現される。
【０００６】
ヒトにおいて、22種のNLRタンパク質はN末端ドメインに準拠して4つのNLRサブファミリーに分けられる。NLRAはCARD-ATドメインを含み、NLRB(NAIP)はBIRドメインを含み、NLRC(NOD1およびNOD2を含む)はCARDドメインを含み、NLRPはパイリンドメインを含む。NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12、およびNLRC4(IPAF)を含む複数のNLRファミリーメンバーがインフラマソーム形成に関連している。
【０００７】
PYHINドメインを含む2種の他の構造的に別個のインフラマソーム構造(パイリンおよびHINドメイン含有タンパク質)、すなわちAbsent in Melanoma 2(AIM2)およびIFNλ誘導性タンパク質16(IFI16)(Latz et al., Nat Rev Immunol 2013 13(6) 397-311（非特許文献3）)は、細胞内DNAセンサーの役割を果たす。
【０００８】
IL-1およびIL-18の活性化ならびにそれらの単球およびマクロファージからの放出を実現するためにインフラマソームプラットフォームの構築が必要であることから、間違いなく、2段階プロセスによるそれらの産生が慎重に設定される。第一に、細胞が必ずプライミングリガンド(例えばTLR4受容体リガンドLPS、またはTNFαなどの炎症性サイトカイン)と遭遇することで、NLRP3、pro-IL-1β、およびpro-IL-18のNFκB依存性転写が行われる。新たに翻訳されたプロサイトカインは、産生細胞が第2のシグナルに遭遇することでインフラマソームスキャフォールドの活性化およびプロカスパーゼ1の成熟が生じることがない限り、細胞内および不活性にとどまる。
【０００９】
pro-IL-1βおよびpro-IL-18のタンパク質分解活性化に加えて、活性カスパーゼ1も、ガスダーミンDの切断を通じて、ピロトーシスとして知られる炎症性細胞死の一形態の引き金を引く。ピロトーシスによって、IL-1βおよびIL-18の成熟形態が、高移動度ボックス1タンパク質(HMGB1)、IL-33、およびIL-1αなどのアラーミン分子(炎症を促進し、自然免疫および適応免疫を賦活化する化合物)の放出と共に外在化される。
【００１０】
インフラマソーム活性化は病原体に対する宿主免疫の重要な構成要素として進化したようであるが、NLRP3インフラマソームは、内因性無菌性危険シグナルに応答して活性化される能力があるという点で独特である。多くのこれらの無菌性シグナルが解明されており、それらの形成は特定の疾患状況に関連している。例えば、痛風患者に見られる尿酸結晶は、NLRP3活性化の有効なトリガーである。同様に、アテローム性動脈硬化症患者に見られるコレステロール結晶もNLRP3活性化を促進しうる。NLRP3活性化因子としての無菌性危険シグナルの役割の認識により、IL-1およびIL-18は、代謝障害、生理学的障害、炎症性障害、血液障害、および免疫障害を含む広範な病態生理学的徴候に関与する。
【００１１】
ヒト疾患との関連は、機能獲得をもたらすNLRP3遺伝子の変異が、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)として総合的に知られる一連の自己炎症性状態を生じさせるという発見によって最もよく例示される(Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305（非特許文献4）)。同様に、NLRP3の無菌性メディエーター誘導活性化は、関節変性(痛風、関節リウマチ、変形性関節症)、心血管代謝障害(2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧)、中枢神経系障害(アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症)、胃腸障害(クローン病)、肺障害(慢性閉塞性肺疾患)、および線維症(非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪肝、特発性肺線維症)を含む広範な障害に関与している。
【００１２】
IL-1が病態形成の寄与因子として関与する疾患に対する現行の処置オプションとしては、IL-1受容体アンタゴニストアナキンラ、1型IL-1受容体のFc含有可溶性融合構築物、IL-1受容体アクセサリータンパク質リロナセプト、および抗IL-1βモノクローナル抗体カナキヌマブが挙げられる。例えば、カナキヌマブはCAPS、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高免疫グロブリンD症候群(HIDS)/メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、家族性地中海熱(FMF)、および痛風について認可されている。
【００１３】
いくつかの小分子がNLRP3インフラマソームの機能を阻害することが報告されている。例えば、グリブリドは、インビボでは達成可能でありそうにないマイクロモル濃度であっても、NLRP3活性化の特異的阻害剤となる。パルテノライド、Bay 11-7082、および3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレンなどの非特異的な剤は、NLRP3活性化を損なうことが報告されているが、電子吸引基での置換により活性化されるオレフィンからなる共通の構造的特徴を共有することから、治療有用性が限定的であると見込まれる。この置換により、タンパク質を有するチオール基との共有結合性付加体の望ましくない形成が生じることがある。いくつかの天然産物、例えばβ-ヒドロキシ酪酸、スルホラファン、ケルセチン、およびサルビアノール酸もNLRP3活性化を抑制することが報告されている。同様に、Gタンパク質共役型受容体TGR5アゴニスト、ナトリウム・グルコース共輸送阻害剤エンパグリフロジン、ドパミン受容体アンタゴニストA-68930、セロトニン再取り込み阻害剤フルオキセチン、フェナム酸系非ステロイド性抗炎症薬、およびβ-アドレナリン受容体遮断剤ネビボロールを含む、他の分子標的に関する数多くのエフェクター/モジュレーターが、NLRP3活性化を損なうことが報告されている。NLRP3依存性炎症性障害の慢性処置用の治療薬としてのこれらの分子の有用性は依然として確立されていない。一連のスルホニル尿素含有分子が、pro-IL-1βの翻訳後プロセシングの強力かつ選択的な阻害剤として既に同定された(Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001（非特許文献5）)。最近、この研究の例示的分子CP-456,773がNLRP3活性化の特異的阻害剤として特徴づけられた(Coll et al., Nat Med 21.3 (2015): 248-255（非特許文献6）)。
【００１４】
本開示は、NLRP3依存性細胞プロセスの特異的調節のためのさらなる化合物を提供する必要性により生まれたものである。特に、既存の化合物に比べて改善された物理化学特性、薬理学特性、および薬学特性を有する化合物が望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68
【非特許文献２】Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010)
【非特許文献３】Latz et al., Nat Rev Immunol 2013 13(6) 397-311
【非特許文献４】Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305
【非特許文献５】Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001
【非特許文献６】Coll et al., Nat Med 21.3 (2015): 248-255
【発明の概要】
【００１６】
概要
第1の局面によれば、本開示は、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩に関する:
2020514415.tif 000003
式中、
R1は、
(2〜8C)アルキルを含む少なくとも1個の置換基を有する5員または6員アルキルまたはアリール単環であり、あるいは、
9員または10員二環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該二環系は(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該三環系は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より選択され、ここで該複素環式R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、およびR8より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系、あるいは3、4、5、または6員飽和または部分不飽和炭素環系より選択され、該R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、およびR8より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており、
ここでR8は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系であり、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
【００１７】
いくつかの態様では、R1は以下：
以下からなる群より選択される12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系:
2020514415.tif 000004
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; nおよびnaは0、1、2、および3より独立して選択される整数であり; R9は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3からなる群より選択される; あるいは、
以下からなる群より選択される12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系:
2020514415.tif 000005
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; nおよびnaは0、1、2、および3より独立して選択される整数であり; R9は水素、(1〜6C)アルキル、ハロ、CF3、およびOCF3からなる群より選択される; あるいは、
以下：
2020514415.tif 000006
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; R9は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3からなる群より選択される; あるいは、
以下：
2020514415.tif 000007
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; R9は水素、(1〜6C)アルキル、ハロ、CF3、およびOCF3より選択される; あるいは、
非置換ヘキサヒドロインダセン環である:
2020514415.tif 000008
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示す。
【００１８】
さらなる局面によれば、本開示は、式(II)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩に関する:
2020514415.tif 000009
式中、
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、ここでR7は、
酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系であり、ここで該複素環式R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、およびR8より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、
酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系、あるいは3、4、5、または6員飽和または部分不飽和炭素環系であり、該R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、およびR8より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており、
ここでR8は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系であり、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
【００１９】
本出願人らは、本開示の化合物が、NLRP3インフラマソーム活性化の強力な阻害剤の役割を果たし、したがって、インフラマソーム活性が関与する疾患の処置において有用であると見込まれることを発見した。
【００２０】
いくつかの態様では、R3はメチルまたはエチル-R7である。
【００２１】
好ましくは、R7は、少なくとも1個のヒドロキシル置換を伴ってもよい単環式アリールである。
【００２２】
好ましくは、R7は、シアノ置換を伴う単環式アリールである。
【００２３】
好ましくは、R7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリール環である。
【００２４】
いくつかの態様では、R4はメチルまたはエチルである。
【００２５】
さらなる局面によれば、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩が提供される:
2020514415.tif 000010
式中、
R1は、
(2〜8C)アルキルを含む少なくとも1個の置換基を有する5員または6員アルキルまたはアリール単環であり、あるいは、
9員または10員二環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該二環系は(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該三環系は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より選択され、ここで該環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
【００２６】
なおさらなる局面では、本開示は、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩に関する:
2020514415.tif 000011
式中、
R1は、
(2〜8C)アルキルを含む少なくとも1個の置換基を有する5員または6員アルキルまたはアリール単環であり、あるいは、
9員または10員二環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該二環系は(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該三環系は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系、あるいは3、4、5、または6員飽和または部分不飽和炭素環系より選択され、該環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
【００２７】
本開示のさらなる局面によれば、本明細書に定義される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体との混合物を含む、薬学的組成物が提供される。
【００２８】
本開示のさらなる局面によれば、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)の活性をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と有効量の本明細書に定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む方法が提供される。
【００２９】
本開示のさらなる局面によれば、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される式(I)もしくは(II)の化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書に定義される薬学的組成物を投与する段階を含む方法が提供される。
【００３０】
本開示のさらなる局面によれば、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんを処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される式(I)もしくは(II)の化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書に定義される薬学的組成物を投与する段階を含む方法が提供される。
【００３１】
本開示のさらなる局面によれば、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS)、家族性地中海熱および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、ならびにプリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症より選択される自己炎症性障害および/または自己免疫障害を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に定義される薬学的組成物を投与する段階を含む方法が提供される。
【００３２】
本開示のさらなる局面によれば、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される式(I)、(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に定義される薬学的組成物を投与する段階を含む方法が提供される。
【００３３】
本開示のさらなる局面によれば、治療における使用のための、本明細書に定義される式(I)、(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは薬学的組成物が提供される。
【００３４】
本開示のさらなる局面によれば、インフラマソーム活性が関与する障害の処置における使用のための、本明細書に定義される式(I)、(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に定義される薬学的組成物が提供される。
【００３５】
一態様では、組成物は、がんの処置における使用のための組成物である。特に好ましい態様では、がんは転移性がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、および結腸直腸腺がんより選択される。
【００３６】
本開示のさらなる局面によれば、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんの処置における使用のための、本明細書に定義される式(I)、(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、あるいは薬学的組成物が提供される。特定の態様では、自己炎症性障害または自己免疫障害は、例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)などのクリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS)、家族性地中海熱および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、痛風、関節リウマチ、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、またはプリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症である。さらなる態様では、神経変性疾患はパーキンソン病またはアルツハイマー病、NASH、および変形性関節症である。
【００３７】
本開示のさらなる局面によれば、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんの処置用の医薬の製造における、本明細書に定義される式(I)、(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。好適には、自己炎症性障害または自己免疫障害は、例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)などのクリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS)、家族性地中海熱および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、NASH、変形性関節症、痛風、関節リウマチ、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、またはプリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症である。好適には、神経変性疾患はパーキンソン病もしくはアルツハイマー病、または多発性硬化症である。
【００３８】
本開示のさらなる局面によれば、本明細書に定義される式(I)、(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法が提供される。
【００３９】
本開示のさらなる局面によれば、本明細書に定義される化合物を調製する方法により得ることが可能であるか、または得られるか、または直接得られる、式(I)、(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４０】
本開示のさらなる局面によれば、本明細書に記載のいずれか1つの合成方法における使用に好適な、本明細書に定義される新規中間体が提供される。
【００４１】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により組み入れられる。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示的なものでしかなく、限定的であるようには意図されていない。
【００４２】
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
詳細な説明
ヒト疾患との関連は、機能獲得をもたらすNLRP3遺伝子の変異が、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)として総合的に知られる一連の自己炎症性状態を生じさせるという発見によって最もよく例示される(Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305)。同様に、NLRP3の無菌性メディエーター誘導活性化は、関節変性(痛風、関節リウマチ、変形性関節症)、心血管代謝障害(2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧)、中枢神経系障害(アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症)、胃腸障害(クローン病)、肺障害(慢性閉塞性肺疾患)、および線維症(非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪肝、特発性肺線維症)を含む広範な障害に関与している。
【００４４】
定義
別途記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に記載の意味を有する。
【００４５】
「処置すること」または「処置」への言及は、状態の既往症状の緩和を含むものと認識すべきである。したがって、状況、障害、または状態に関する「処置すること」または「処置」は、(1) 状況、障害、または状態に罹患している可能性があるかまたは罹患しやすい可能性があるが状況、障害、または状態の臨床症状または準臨床症状をまだ経験または顕示していないヒトにおいて発生する状況、障害、または状態の臨床症状の出現を予防するかまたは遅延させること、(2) 状況、障害、または状態を阻害すること、すなわち、疾患あるいはその再発(維持処置の場合)またはその少なくとも1つの臨床症状もしくは準臨床症状の発生を停止、減少、または遅延させること、あるいは(3) 疾患を軽減するかまたは減弱させること、すなわち、状況、障害、もしくは状態またはその少なくとも1つの臨床症状もしくは準臨床症状の退行を引き起こすことを含む。
【００４６】
「治療有効量」とは、疾患を処置するために哺乳動物に投与される際に、疾患について当該の処置を実行するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
【００４７】
本明細書において、「アルキル」という用語は直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基、例えばプロピル、イソプロピル、およびt-ブチルを含む。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖バージョンのみに特定的であり、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖バージョンのみに特定的である。例えば、「(1〜6C)アルキル」は(1〜4C)アルキル、(1〜3C)アルキル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルを含む。
【００４８】
「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基とは、2個の他の化学基の間に位置しかつ2個の他の化学基を接続する役割を果たす、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基のことである。したがって、「(1〜6C)アルキレン」とは、1〜6個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基または3〜6個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００４９】
「(2〜6C)アルケニレン」とは、少なくとも1個の二重結合を含む、2〜6個の炭素原子の直鎖状二価炭化水素基または3〜6個の炭素原子の分岐状二価炭化水素基、例えばエテニレン、2,4-ペンタジエニレンなどを意味する。
【００５０】
「(2〜6C)アルキニレン」とは、少なくとも1個の三重結合を含む、2〜6個の炭素原子の直鎖状二価炭化水素基または3〜6個の炭素原子の分岐状二価炭化水素基、例えばエチニレン、プロピニレン、およびブチニレンなどを意味する。
【００５１】
「(3〜8C)シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子を含む炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはビシクロヘプチルを意味する。
【００５２】
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００５３】
「(1〜6C)アルコキシ」という用語の好適な値としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【００５４】
「(1〜3C)アルキルアミノ」という用語の好適な値としてはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、およびイソプロピルアミノが挙げられる。
【００５５】
「ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ」という用語の好適な値としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、およびジイソプロピルアミノが挙げられる。
【００５６】
「アリール」という用語は、5〜12個の炭素原子を有する環式または多環式芳香環を意味する。アリールという用語は一価の種および二価の種の両方を含む。アリール基の例としてはフェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられるがそれに限定されない。好都合には、アリールはフェニルである。
【００５７】
「5員単環式ヘテロアリール環系」という用語は、該環系を定義するために使用される場合、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい。好適な例としてはフリル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
【００５８】
「8、9、または10員二環式ヘテロアリール環系」という用語は、形成される該環系を定義するために使用される場合、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい。好適な例としてはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、1,8-ナフチリジル、プテリジル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジル、およびピリドイミダゾリルが挙げられる。「8、9、または10員二環式ヘテロアリール環系」という用語は、第1の環が芳香環であり、他方の第2の環が非芳香環、飽和環、または部分飽和環である、部分芳香族二環系も包含する。部分芳香族二環系の好適な例としては例えば4,5,6,7-テトラヒドロインドリル、4,5,6,7-テトラヒドロイソインドリル、および2H,4H,5H,6H-シクロペンタ[c]ピロリルが挙げられる。
【００５９】
「5員または6員単環式ヘテロアリール環系」という用語は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員芳香環系を意味する。好適な例としてはフリル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが挙げられる。
【００６０】
「3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系」という用語は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよく、環硫黄原子が酸化してS-オキシドを形成してもよい、3、4、5、または6員非芳香族飽和または部分飽和複素環系を意味する。好適な例としてはオキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロ-1,4-チアジニルが挙げられる。
【００６１】
「12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和複素環系」という用語は、該環系を定義するために使用される場合、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよく、環硫黄原子が酸化してS-オキシドを形成してもよい、12、13、14、15、または16員部分不飽和複素環系を意味する。好適な例としては2-アザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),8-トリエニル、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロアクリジニル、7-アザトリシクロ[7.3.0.02,6]ドデカ-1,6,8-トリエニル、1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロフェナントリジニル、1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[c]イソキノリニル、1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[c]キノリニル、1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]キノリニル、1H,2H,3H,5H,6H,7H-シクロペンタ[b]ピロリジニル、1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロヘキサ[b]ピロリジニル、1H,2H,3H,5H,6H,7H-シクロペンタ[b]ピロリジニル、および1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]インドリジニルなどの環が挙げられる。
【００６２】
「12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系」という用語は炭素原子のみを含む。好適な例としては1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセニル、1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレニル、1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロas-インダセニル、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロアントラセニル、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロフェナントレニル、および1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]ナフタレニルなどの環が挙げられる。
【００６３】
「3、4、5、または6員飽和または部分不飽和炭素環系」という用語は、炭素原子のみを含む単環系を意味する。好適な例としてはシクロプロパニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００６４】
「本開示の化合物」という語句は、本明細書に一般的に開示される化合物および具体的に開示される化合物の両方を意味する。
【００６５】
本開示の化合物
疑義を避けるために記すと、本明細書において、ある群が「上記定義の」(「hereinbefore defined」または「defined hereinbefore」)と述べられる場合、当該の群が、一義的かつ最も広範な定義、および当該の群のあらゆる特定の定義を包含することを理解すべきである。
【００６６】
本開示の特定の化合物は、例えば式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、ここで、別途記載がない限り、R1、R2、R3、R4、および任意の関連置換基はそれぞれいずれかの上記定義の意味を有する。
【００６７】
通常、式(I)または(II)の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、該化合物の分子量が1000ダルトンを超えないように選択される。より一般的には、該化合物の分子量は900ダルトン未満、例えば800ダルトン未満、または750ダルトン未満、または700ダルトン未満、または650ダルトン未満である。より好都合には、分子量は600ダルトン未満であり、例えば550ダルトン以下である。
【００６８】
本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本開示の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸など、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または薬学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、もしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【００６９】
式(I)、(II)の化合物およびその任意の薬学的に許容される塩が、該化合物の立体異性体、立体異性体混合物、すべての異性体の多形を含むことが理解されよう。
【００７０】
同じ分子式を有するが原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、不斉中心は4つの異なる基に結合しており、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、CahnおよびPrelogのR-およびS-順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性または左旋性(すなわちそれぞれ(+)または(-)-異性体)と命名される。キラル化合物は個々の鏡像異性体またはその混合物として存在しうる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００７１】
本開示の化合物は1個または複数の不斉中心を有しうる。したがって、該化合物を個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体またはその混合物として生成することができる。別途指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記述および命名は、個々の鏡像異性体ならびにそのラセミ混合物または他の混合物の両方を含むように意図されている。立体異性体の立体化学配置確定および分離のための方法、例えば光学活性出発原料からの合成による方法またはラセミ体の分割による方法は、当技術分野において周知である("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001の第4章における説明を参照)。本開示のいくつかの化合物は幾何異性中心を有しうる(E-およびZ-異性体)。本開示が、インフラマソーム阻害活性を有するすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含することを理解すべきである。
【００７２】
本開示はまた、1個または複数の同位体置換を含む本明細書に定義される本開示の化合物を包含する。
【００７３】
また、式(I)または(II)の特定の化合物が溶媒和形、および例えば水和形などの非溶媒和形で存在しうることを理解すべきである。例えば、好適な薬学的に許容される溶媒和物は半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物などの水和物である。本開示が、インフラマソーム阻害活性を有するすべてのこれらの溶媒和形を包含することを理解すべきである。
【００７４】
また、式(I)または(II)の特定の化合物が多形性を示しうること、および、本開示が、インフラマソーム阻害活性を有するすべてのこれらの形態またはその混合物を包含することを理解すべきである。結晶性材料がX線粉末回折分析、示差走査熱量測定、熱重量分析、拡散反射赤外フーリエ変換(DRIFT)分光法、近赤外(NIR)分光法、溶液および/または固体核磁気共鳴分光法などの従来の技術を使用して分析可能であることが一般に知られている。これらの結晶性材料の含水量はカールフィッシャー分析により確定可能である。
【００７５】
式(I)または(II)の化合物はいくつかの異なる互変異性体として存在することがあり、式Iの化合物への言及はすべてのこれらの形態を含む。疑義を避けるために記すと、化合物がいくつかの互変異性体のうち1種として存在することがあり、かつ1種のみが特に記載または図示されている場合、すべての他の互変異性体はそれでもやはり式(I)に包含される。互変異性体の例としてはケト体、エノール体、およびエノラート体、例えば以下の互変異性対: ケト/エノール(以下に示す)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、およびニトロ/アシ-ニトロが挙げられる。
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【００７６】
アミン官能基を含む式(I)または(II)の化合物はN-オキシドを形成してもよい。本明細書における、アミン官能基を含む式Iの化合物への言及は、N-オキシドも含む。化合物が数個のアミン官能基を含む場合、1個または複数の窒素原子は酸化されてN-オキシドを形成してもよい。N-オキシドの特定の例としては、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のN-オキシドがある。N-オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸(例えばペルオキシカルボン酸)などの酸化剤で処理することで形成可能である。例えばAdvanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.を参照。より具体的には、N-オキシドは、アミン化合物とm-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)とを例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させるL. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手順により作製可能である。
【００７７】
式(I)または(II)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本開示の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与可能である。プロドラッグを使用することで本開示の化合物の物理特性および/または薬物動態特性を改変することができる。本開示の化合物が、特性改変基がそこに結合可能である好適な基または置換基を含む場合に、プロドラッグが形成されうる。プロドラッグの例としては、式(I)または(II)の化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成されうるインビボで開裂可能なエステル誘導体、および式(I)または(II)の化合物中のカルボキシ基またはアミノ基において形成されうるインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【００７８】
したがって、本開示は、有機合成により利用可能になる場合の、およびそのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で利用可能になる場合の、上記定義の式(I)または(II)の化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段により生成される式(I)または(II)の化合物、および、前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で生成される該化合物を含み、すなわち、式(I)または(II)の化合物は合成により生成される化合物または代謝により生成される化合物でありうる。
【００７９】
式(I)または(II)の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性を示さずかつ過度の毒性を示さず、ヒトまたは動物の身体への投与に好適であるという、合理的な医学的判断に基づく、プロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は例えば以下の文献に記載されている:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "ProDrugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; および
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987。
【００８０】
カルボキシ基を有する式(I)または(II)の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含む式(I)または(II)の化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えばヒトまたは動物の体内で開裂して親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシの好適な薬学的に許容されるエステルとしては、メチル、エチル、およびtert-ブチルなどのC1〜6アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどのC1〜6アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどのC1〜6アルカノイルオキシメチルエステル、3-フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルエステルおよび1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのC3〜8シクロアルキルカルボニルオキシ-C1〜6アルキルエステル、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステルなどの2-オキソ-1,3-ジオキソレニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルエステルおよび1-メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのC1〜6アルコキシカルボニルオキシ-C1〜6アルキルエステルが挙げられる。
【００８１】
ヒドロキシ基を有する式(I)または(II)の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含む式(I)または(II)の化合物のインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルは、例えばヒトまたは動物の体内で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基の好適な薬学的に許容されるエステル形成基としてはリン酸エステル(ホスホロアミド酸環状エステルを含む)などの無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基のさらなる好適な薬学的に許容されるエステル形成基としてはアセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ならびに置換ベンゾイル基および置換フェニルアセチル基などの(1〜10C)アルカノイル基、エトキシカルボニル基、N,N-(C1〜6)2カルバモイル基、2-ジアルキルアミノアセチル基、および2-カルボキシアセチル基などの(1〜10C)アルコキシカルボニル基が挙げられる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例としてはアミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、および4-(C1〜4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基の好適な薬学的に許容されるエーテル形成基としてはアセトキシメチル基およびピバロイルオキシメチル基などのα-アシルオキシアルキル基が挙げられる。
【００８２】
カルボキシ基を有する式(I)または(II)の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで開裂可能なアミド、例えば、アンモニア、メチルアミンなどのC1〜4アルキルアミン、ジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミン、またはジエチルアミンなどの(C1〜4アルキル)2アミン、2-メトキシエチルアミンなどのC1〜4アルコキシ-C2〜4アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル-C1〜4アルキルアミン、およびグリシンまたはそのエステルなどのアミノ酸などのアミンと共に形成されるアミドである。
【００８３】
アミノ基を有する式(I)または(II)の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基に由来する好適な薬学的に許容されるアミドとしては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ならびに置換ベンゾイル基および置換フェニルアセチル基などのC1〜10アルカノイル基と共に形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例としてはアミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、および4-(C1〜4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。
【００８４】
式(I)または(II)の化合物のインビボ効果は、式(I)または(II)の化合物の投与後にヒトまたは動物の体内に形成される1つまたは複数の代謝産物によって中程度に発揮されることがある。また、先に記載のように、式(I)または(II)の化合物のインビボ効果は、前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝によって発揮されることがある。
【００８５】
本開示は、任意的な、好ましい、もしくは好適な特徴によって、または特定の態様に関して他のやり方で本明細書に定義される任意の化合物または特定の化合物群に関しうるが、本開示はまた、当該の任意的な、好ましい、もしくは好適な特徴、または特定の態様を特に除外する任意の化合物または特定の化合物群にも関しうる。本開示の一特徴は、本明細書に定義される、特許請求の範囲に関連するR1の特定の構造基に関する。いくつかの場合では、特定の基が規定する構造は、本発明に関連性がなく、したがって放棄されうる。R1が、1個のハロゲン基および1個のメチル基; 2個以上のハロゲン基; または2個のメチル基を含む少なくとも2個の基で直接置換されたフェニルに対応する、構造が放棄されうる。
【００８６】
好適には、本開示は、本明細書に定義される生物活性を有さない任意の個々の化合物を除外する。
【００８７】
一般的調製方法
本開示の化合物を、当技術分野において公知である任意の好適な技術によって調製することができる。これらの化合物の調製のための特定の方法を付随する実施例においてさらに説明する。
【００８８】
本明細書に記載の合成方法、および出発原料を調製するために使用される任意の言及される合成方法の記述においては、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間、およびワークアップ手順の選択を含むすべての提示される反応条件が当業者により選択可能であることを理解すべきである。
【００８９】
有機合成分野の当業者には、分子の様々な部分上に存在する官能基が、利用される試薬および反応条件に適合しなければならないことが理解されよう。
【００９０】
本明細書に定義される方法における本開示の化合物の合成中に、または特定の出発原料の合成中に、特定の置換基を保護してそれらの望ましくない反応を防止することが望ましい場合があることが認識されよう。熟練した化学者は、その保護がいつ必要になるか、およびこれらの保護基をどのようにして配置し、後に除去することができるかを認識しているであろう。保護基の例については、本件に関する多くの一般的テキストの1つ、例えばTheodora Green『Protective Groups in Organic Synthesis』(出版社: John Wiley & Sons)を参照。問題となる保護基の除去のために適宜、保護基を、文献に記載されているかまたは熟練した化学者に公知である任意の好都合な方法により除去することができ、これらの方法は、分子中の他の箇所の基に対する妨害を最小化しながら保護基の除去を実行するように選択される。したがって、反応物が例えばアミノ、カルボキシ、またはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に言及されるいくつかの反応において基を保護することが望ましいことがある。
【００９１】
一例として、アミノ基またはアルキルアミノ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、もしくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。したがって、例えば、アルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基による加水分解によって除去可能である。あるいは、tert-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば塩酸、硫酸、もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理によって除去可能であり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えばパラジウム炭素などの触媒上での水素添加、またはルイス酸、例えばボロントリス(トリフルオロアセテート)による処理によって除去可能である。第一級アミノ基の好適な代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンによる処理によって除去可能である。
【００９２】
ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニアなどの好適な塩基による加水分解によって除去可能である。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えばパラジウム炭素などの触媒上での水素添加によって除去可能である。
【００９３】
カルボキシ基の好適な保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル基またはエチル基であり、これは例えば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去可能であり、あるいは、例えばt-ブチル基であり、これは例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって除去可能であり、あるいは、例えばベンジル基であり、これは例えばパラジウム炭素などの触媒上での水素添加によって除去可能である。
【００９４】
式(I)または(II)の化合物が本明細書に定義されるいずれか1つの方法によって合成されたとき、該方法は以下のさらなる工程をさらに含みうる:
(i)存在する任意の保護基を除去する工程;
(ii)式(I)または式(II)の化合物を式(I)または式(II)の別の化合物に変換する工程;
(iii)その薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を形成する工程; および/または
(iv)そのプロドラッグを形成する工程。
【００９５】
得られた式(I)または(II)の化合物を、当技術分野において周知の技術を使用して単離および精製することができる。
【００９６】
好都合には、該化合物の反応を、各反応条件下にて、好ましくは不活性である好適な溶媒の存在下で行う。好適な溶媒の例としてはヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素; トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素; メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、またはtert-ブタノールなどのアルコール; ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、またはジオキサンなどのエーテル; エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)などのグリコールエーテル; アセトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、またはブタノンなどのケトン; アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)、またはN-メチルピロリジノン(NMP)などのアミド; アセトニトリルなどのニトリル; ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド; ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物; 酢酸エチルまたは酢酸メチルなどのエステル; あるいは該溶媒の混合物または水との混合物が挙げられるがそれに限定されない。
【００９７】
反応温度は、使用される反応工程および条件に応じて、好適には約-100℃〜300℃である。
【００９８】
一般に、反応時間は、各化合物の反応性および各反応条件に応じて、1分未満〜数日の範囲である。好適な反応時間は当業者に公知の方法、例えば反応モニタリングによって容易に確定可能である。上記に示す反応温度に基づけば、好適な反応時間は一般に10分〜48時間の範囲である。
【００９９】
さらに、本明細書に記載の手順を当技術分野における通常の技量との組み合わせで利用することで、本開示のさらなる化合物を容易に調製することができる。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形を使用してこれらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。
【０１００】
有機合成分野の当業者が理解するように、本開示の化合物は様々な合成経路によって容易に入手可能であり、そのうちいくつかを付随する実施例において例示する。当業者は、本開示の化合物を得るために、必要または有用である場合は常に、任意の特定の例において、どの種類の試薬および反応条件を使用すべきか、ならびにどのようにしてそれらを適用および応用すべきかを容易に認識するであろう。さらに、本開示の他の化合物を好適な条件下で反応させることで、例えば、還元反応、酸化反応、付加反応、または置換反応のような当業者に周知である標準的な合成方法を適用することによって本開示の化合物またはその好適な前駆体分子中に存在する1個の特定の官能基を別の官能基に変換することで、本開示のいくつかの化合物を容易に合成することができる。同様に、当業者は、必要または有用である場合は常に、合成保護基を適用するであろう。好適な保護基ならびにそれらを導入および除去するための方法は化学合成分野の当業者に周知であり、より詳しくは、例えばP.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition (2006) (John Wiley & Sons)に記載されている。
【０１０１】
薬学的組成物
本開示のさらなる局面によれば、上記定義の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される希釈剤または担体との組み合わせを含む、薬学的組成物が提供される。
【０１０２】
本開示の組成物は、経口使用に好適な形態(例えば錠剤、舐剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁液剤、乳剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤)、局所使用に好適な形態(例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤)、吸入投与に好適な形態(例えば微粉散剤または液体エアロゾル剤)、吹送投与に好適な形態(例えば微粉散剤)、あるいは非経口投与に好適な形態(例えば静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、もしくは筋肉内投与用の滅菌水性もしくは油性溶液剤、または直腸投与用の坐薬)でありうる。
【０１０３】
本開示の組成物を、当技術分野において周知である従来の薬学的賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用向けの組成物は、例えば1種または複数の着色料、甘味料、香味料、および/または保存料を含みうる。
【０１０４】
治療における使用のための本開示の化合物の有効量とは、本明細書において言及されるインフラマソーム関連状態を処置もしくは予防するために、その進行を遅くするために、かつ/または該状態に関連する症状を減少させるために十分な量のことである。
【０１０５】
単一剤形を生成するために1種または複数の賦形剤と組み合わせられる有効成分の量は、処置される個体および特定の投与経路に応じて必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与向けの製剤は、一般に、例えば0.5mg〜0.5g(より好適には0.5〜100mg、例えば1〜30mg)の有効剤と、全組成物の約5〜約98重量パーセントで変動しうる適切かつ好都合な量の賦形剤との混合物を含む。
【０１０６】
式Iの化合物の治療または予防目的での用量のサイズは、周知の医療原理に従って、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて当然変動する。
【０１０７】
治療または予防目的で本開示の化合物を使用する際に、該化合物は一般に、例えば0.1mg/kg体重〜75mg/kg体重の範囲の一日量が受け取られるように投与され、必要であれば分割用量で投与される。一般に、非経口経路が使用される場合、より少ない用量が投与される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与では、例えば0.1mg/kg体重〜30mg/kg体重の範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入投与では、例えば0.05mg/kg体重〜25mg/kg体重の範囲の用量が使用される。特に錠剤形態での経口投与も好適でありうる。通常、単位剤形は約0.5mg〜0.5gの本開示の化合物を含む。
【０１０８】
治療的使用および治療用途
本開示は、インフラマソーム活性阻害剤として機能する化合物を提供する。したがって、本開示は、インフラマソーム活性をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と有効量の本明細書に定義される化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む方法が提供される。
【０１０９】
本開示の化合物の有効性は、当技術分野において記述されかつ現行の一般的知識において見られる、該有効性を解明する標準的慣行に従って、業界で受け入れられたアッセイ/疾患モデルによって確定可能である。
【０１１０】
本開示はまた、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１１１】
一般的レベルでは、IL-1ファミリーのサイトカインの成熟を阻害する本開示の化合物は、サイトカインのIL-1ファミリーに属するサイトカインの活性型のレベル上昇を媒介するかまたはレベル上昇に関連するすべての治療適応症において有効である(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010))。
【０１１２】
例示的な疾患および対応する参考文献を以下に示す: CAPSのような自己炎症性疾患および自己免疫疾患(Dinarello CA. Immunity. 2004 Mar;20(3):243-4; Hoffman HM. al. Reumatologia 2005; 21(3))、痛風、関節リウマチ(Gabay C et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):14-24.)、クローン病(Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol. 58 No. 6, 300-310)、COPD (Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10(2): 9-14.)、線維症(Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009 May 15;179(10):903-13)、肥満、2型糖尿病(Dinarello CA. et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Aug;17(4):314-21)、多発性硬化症(Coll RC. et al. Nat Med. 2015 Mar;21(3):248-55におけるEAEモデルを参照)、ならびに多くの他の疾患(Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27:229-65)、例えばパーキンソン病またはアルツハイマー病(Michael T. et al. Nature 493, 674-678 (31 January 2013); Halle A. et al., Nat Immunol. 2008 Aug;9(8):857-65; Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 2016 Mar 3;11:23)、さらにはいくつかの腫瘍学的障害。
【０１１３】
好適には、本開示の化合物を、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、およびがんからなる群より選択される疾患の処置に使用することができる。該自己炎症性疾患および自己免疫疾患は、NASH、変形性関節症、がん、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)(例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、痛風、関節リウマチ、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、ならびにプリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症からなる群より好適に選択される。該神経変性疾患はパーキンソン病およびアルツハイマー病より好適に選択される。
【０１１４】
したがって、本開示の化合物を、例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)などのクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、痛風、関節リウマチ、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、プリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症、パーキンソン病、ならびにアルツハイマー病からなる群より選択される疾患の処置に使用することができる。
【０１１５】
がんにおける処置; インフラマソームとの関連
慢性炎症応答が様々な種類のがんに関連していることが観察されるようになって久しい。悪性形質転換またはがんの治療中にインフラマソームが危険シグナルに応答して活性化されることがあり、この活性化はがんにおいて有利でも有害でもありうる。
【０１１６】
IL-1□発現は種々のがん(乳がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、頭頸部がん、および黒色腫を含む)において上昇し、IL-1□産生腫瘍を有する患者は一般に予後が比較的悪い(Lewis, Anne M., et al. "Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment." Journal of translational medicine 4.1 (2006): 48)。
【０１１７】
上皮細胞に由来するがん(癌)または腺上皮に由来するがん(腺癌)は不均一性であり、多くの異なる細胞型からなる。これは線維芽細胞、免疫細胞、脂肪細胞、内皮細胞、および周皮細胞を特に含みうるものであり、いずれもサイトカイン/ケモカイン分泌性でありうる(Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten, and Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer." Cell 140.6 (2010): 883-899)。これにより免疫細胞浸潤を通じたがん関連炎症が生じうる。腫瘍中の白血球の存在は公知であるが、炎症性微小環境がすべての腫瘍の必須構成要素であることが明らかになったのはつい最近のことである。大部分の腫瘍(90%超)は生殖細胞系列変異よりもむしろ体細胞変異または環境因子の結果であり、がんの多くの環境的原因は慢性炎症に関連している(がんの20%は慢性感染症に、30%は喫煙汚染物質/吸入汚染物質に、35%は食事因子に関連している(すべてのがんのうち20%は肥満に関連している)(Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi, and Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe." Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425-430)。
【０１１８】
胃腸がん
胃腸(GI)管がんは慢性炎症にしばしば関連している。例えば、ピロリ菌(H. pylori)感染症は胃がんに関連している(Amieva, Manuel, and Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78)。結腸直腸がんは炎症性腸疾患に関連している(Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862)。胃内の慢性炎症はIL-1および他のサイトカインの上方制御を生じさせ(Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210)、IL-1□遺伝子の多形性は胃がんの危険性を増加させうる(Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552-562)。
【０１１９】
胃がんの症例の19%において、ステージ、リンパ節転移、および生存時間と相関するカスパーゼ1発現が減少している(Jee et al., 2005)。マイコプラズマ・ハイオリニス(Mycoplasma hyorhinis)は胃がんの発生に関連しており、それによるNLRP3インフラマソームの活性化はそれによる胃がん転移の促進に関連しうる(Xu et al., 2013)。
【０１２０】
皮膚がん
紫外線は皮膚がんの最大の環境リスクであり、皮膚がんはDNA損傷、免疫抑制、および炎症を引き起こすことで促進される。最も悪性度の高い皮膚がんである黒色腫は、いずれもIL-1□□により制御されうる炎症性サイトカインの上方制御を特徴とする(Lazar-Molnar, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554)。全身炎症は、インビボでIL-1依存性機構による黒色腫細胞の転移および増殖の亢進を誘導する。チモキノンを使用することで、B16F10マウス黒色腫モデルにおける転移の阻害がNLRP3インフラマソームの阻害に依存することが示された(Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76)。
【０１２１】
神経膠芽腫
NLRP3は神経膠腫における放射線療法抵抗性の一因である。電離放射線はNLRP3を発現しうるが、NLRP3阻害によって放射線療法後に腫瘍増殖が減少し、マウス生存時間が延長された。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害は、放射線抵抗性神経膠腫に対する治療戦略を実現しうる(Li, Lianling, and Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442)。
【０１２２】
転移
より広範には、本出願人らはNLRP3が転移の促進に関与すると考えており、したがってNLRP3の調節はおそらくこれを遮断するはずである。IL-1は腫瘍発生、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍宿主相互作用(Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions." Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408)、および血管新生(Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650)に関与する。
【０１２３】
IL-1遺伝子は、いくつかの種類のヒトがんを有する患者からの転移においてしばしば発現される。例えば、IL-1 mRNAは、非小細胞肺がん、結腸直腸腺がん、および黒色腫の腫瘍試料を特に含むすべての試験された転移性ヒト腫瘍試料のうち半数超において高度に発現された(Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts." Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096)。IL-1RAはIL-1産生腫瘍中で異種移植片増殖を阻害するが、インビトロでは抗増殖効果を示さない。
【０１２４】
さらに、IL-1シグナル伝達は、骨転移を発生させる危険性が増加した乳がん患者を予測するためのバイオマーカーとなる。マウスモデルにおいて、IL-1□およびその受容体は、骨に転移する乳がん細胞中で、骨に転移しない細胞に比べて上方制御される。マウスモデルにおいて、IL-1受容体アンタゴニストアナキンラは、骨ターンオーバーマーカーIL-1□およびTNFαを減少させるという腫瘍環境に対する著しい効果を発揮したことに加えて、増殖および血管新生を減少させた(Holen, Ingunn, et al. "IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo." Oncotarget (2016))。
【０１２５】
IL-18は、ヒト白血病細胞株HL-60中でMMP-9の産生を誘導することで、細胞外マトリックスの分解ならびにがん細胞の遊走および浸潤を促進した(Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL-60 myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expression." Leukemia research 28.1 (2004): 91-95)。さらに、IL-18は、肝類洞内皮上でVCAM-1の発現を誘導することで、肝臓中での腫瘍転移の発生を支援することがある(Carrascal, Maria Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium." Cancer Research 63.2 (2003): 491-497)。
【０１２６】
CD36
脂肪酸スカベンジャー受容体CD36は、pro-IL-1□の遺伝子転写をプライミングしかつNLRP3インフラマソーム複合体の構築を誘導するという二重の役割を果たす。CD36およびTLR4-TLR6ヘテロ二量体はoxLDLを認識し、oxLDLは、NLRP3およびpro-IL-1□の転写上方制御を生じさせるシグナル伝達経路を開始する(シグナル1)。また、CD36はリソソーム区画へのoxLDLの内部移行を媒介し、リソソーム区画において、リソソーム破裂およびNLRP3インフラマソーム活性化を誘導する結晶が形成される(シグナル2)(Kagan, J. and Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty." Nature immunology 14.8 (2013): 772-774)。
【０１２７】
ヒト口腔がん細胞の亜集団は、高レベルの脂肪酸スカベンジャー受容体CD36を発現するものであり、転移を開始する能力があるという点で独特である。パルミチン酸または高脂肪食はCD36+細胞の転写能をブーストした。ヒト口腔がんの同所性マウスモデルにおいて、抗CD36抗体を中和することで転移が遮断された。CD36+転移開始細胞の存在は、数多くの種類のがんの予後不良と相関している。食事脂質が転移を促進しうることが示唆される(Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L, and Benitah, SA. 2017 "Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36" Nature 541:41-45)。
【０１２８】
肝細胞がんにおいて、外因性パルミチン酸は上皮間葉転換(EMT)様プログラムを活性化し、遊走を誘導した。この遊走はCD36阻害剤スルホ-N-スクシンイミジルオレエートにより減少した(Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma." Scientific reports 5, 2015)。肥満度指数はEMTの程度に関連していなかった。このことは、実際に重要なのはCD36および遊離脂肪酸であるということを強調するものである。
【０１２９】
がん幹細胞(CSC)は、それらの維持を促進するためにCD36を使用する。神経膠芽腫においてCD36のリガンドである酸化リン脂質が存在し、酸化LDLへの曝露によりCSCの増殖が増加したが、非CSCの増殖は増加しなかった。また、CD36は患者の予後に相関していた。
【０１３０】
化学療法抵抗性
化学療法剤は、直接的な細胞毒性効果に加えて、抗腫瘍活性の一因である宿主免疫系を利用する。しかし、ゲムシタビンおよび5-FUは、骨髄由来サプレッサー細胞中でNLRP3を活性化することで、抗腫瘍有効性を減少させるIL-1□の産生をもたらすことが示された。機構的に言えば、これらの剤はリソソームを不安定化してカテプシンBを放出することでNLRP3を活性化した。IL-1□はCD4+ T細胞からのIL-17の産生を促進し、IL-17は化学療法の有効性を弱めた。NLRP3-/-もしくはCaps1-/-マウス、またはIL-1RAで処置されたWTマウスにおいて腫瘍が樹立された際に、ゲムシタビンおよび5-FUの両方の比較的高い抗腫瘍効果が観察された。したがって、骨髄由来サプレッサー細胞NLRP3の活性化は、ゲムシタビンおよび5-FUの抗腫瘍有効性を制限する。(Bruchard, Melanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth." Nature medicine 19.1 (2013): 57-64.)。したがって、本開示の化合物は、一連のがんを処置するための化学療法において有用でありうる。
【０１３１】
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単剤療法として単独で投与してもよく、1種または複数の他の物質および/または処置薬と併せて投与してもよい。この併用療法は処置の個々の構成要素の同時投与、順次投与、または個別投与によって実現可能である。
【０１３２】
例えば、補助剤の投与によって治療有効性を向上させることができる(すなわち、補助剤は、それ自体では最小限の治療効果しか示さないことがあるが、別の治療剤との組み合わせで、個体に対する全体的な治療効果が向上する)。あるいは、単に一例として、式(I)または(II)の化合物を、やはり治療効果を示す別の治療剤(治療レジメンも含む)と共に投与することで、個体が経験する効果を増加させることができる。
【０１３３】
本開示の化合物を他の治療剤との組み合わせで投与する場合、本開示の化合物を他の治療剤と同じ経路で投与しなくてもよく、物理特性および化学特性が異なることから、異なる経路で投与してもよい。例えば、本開示の化合物を経口投与することでその良好な血中レベルを生成および維持することができ、一方、他の治療剤を静脈内投与することができる。当技術分野において公知である既定のプロトコルに従って初期投与を行うことができ、次に観察された効果に基づいて投与量、投与様式、および投与時間を熟練医が修正することができる。
【０１３４】
他の治療剤の特定の選択は、主治医の診断、ならびに個体の状態および適切な処置プロトコルに関する主治医の判断に依存する。本開示のこの局面によれば、上記定義の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、別の好適な剤とを含む、インフラマソーム活性が関与する疾患の処置における使用のための組み合わせが提供される。
【０１３５】
本開示のさらなる局面によれば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体との組み合わせを含む、薬学的組成物が提供される。
【０１３６】
式(I)または(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、治療的医療におけるその使用に加えて、新規治療剤の模索の一部としてのイヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウスなどの実験動物におけるインフラマソーム阻害剤の効果の評価のための、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１３７】
本開示の上記の薬学的組成物、プロセス、方法、使用、医薬、および製造上の特徴のいずれかにおいて、本明細書に記載の本開示の巨大分子の代替態様のいずれかも適用される。
【０１３８】
投与経路
本開示の化合物、またはこれらの化合物を含む薬学的組成物を、全身/末梢であれ、局所(すなわち所望作用の部位)であれ、任意の好都合な投与経路で対象に投与することができる。
【０１３９】
投与経路としては経口(例えば経口摂取); 頬側; 舌下; 経皮(例えばパッチ剤、プラスター剤などを含む); 経粘膜(例えばパッチ剤、プラスター剤などを含む); 鼻腔内(例えば点鼻薬); 眼内(例えば点眼薬); 肺内(例えば、エアロゾル剤を例えば使用する、口または鼻を例えば通じた、吸入療法または吹送療法); 直腸(例えば坐薬または浣腸); 膣内(例えばペッサリー); 皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む、非経口、例えば注射; 例えば皮下または筋肉内へのデポーまたはリザーバの埋め込みが挙げられるがそれに限定されない。
【０１４０】
ここまで本開示を説明してきたが、以下の実施例を限定ではなく例示として提示する。
【実施例】
【０１４１】
具体例
ここで本開示を以下の実施例を参照して説明する。本節中に出現しうるいくつかの略語を以下に定義する。
ACN    アセトニトリル
Boc    tert-ブトキシカルボニル
TFA    トリフルオロ酢酸
MeOH    メタノール
HCl    塩酸
DCM    ジクロロメタン
TLC    薄層クロマトグラフィー
DMSO    ジメチルスルホキシド
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
EtOAc    酢酸エチル
FCC    フラッシュカラムクロマトグラフィー
THF    テトラヒドロフラン
NaOH    水酸化ナトリウム
UPLC    超高速液体クロマトグラフィー
Ar    アルゴン
SM    出発原料
LC-MS    液体クロマトグラフィー質量分析
Et3N    トリエチルアミン
RM    反応混合物
eq.    当量
rt    室温/周囲温度
h    時
Pd2(dba)3    トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Me4tBuXPhos    メタンスルホナト(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
【０１４２】
本開示の化合物を、以下のスキームおよび実施例の手順に従って、適切な材料を使用して調製することができる。本化合物を以下の具体例でさらに例示する。以下の実施例に従って作製された化合物の分析データを示す。別途指定がない限り、すべての出発原料を商業的供給業者から入手し、さらに精製せずに使用する。別途指定がない限り、すべての温度を℃で表し、すべての反応を室温で行う。通常、化合物をシリカクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、または分取HPLCで精製する。
【０１４３】
1H NMRを400MHz分光計で記録する。化学シフト(δ)を残留溶媒シグナル(DMSO-d6中の1H NMRでδ = 2.5ppm)に対するppmで報告する。1H NMRデータを以下のように報告する: 化学シフト(多重度、カップリング定数、および水素数)。多重度を以下のように略す: s (一重項)、d(二重項)、t(三重項)、およびm(多重項)。
【０１４４】
LC-MS分析
UPLC-MS:
機器: Shimadzu LC-MS 2020 カラム: Waters Acquity UPLC HSS C18、50mm x 2.1mm x 1.8μm
溶離液:
(A) 0.1%ギ酸ACN溶液
(B) 0.1%ギ酸水溶液
オートサンプラー: 注入量: 1μl
ポンプ:
2020514415.tif 000013
カラム区画: カラム温度: 25℃、分析時間: 6分
検出器: 波長: 200〜300nm(254、230、270、280nm)
HPLC-MS:
機器: MS Bruker Amazon SL; LC Dionex Ultimate 3000; 紫外可視またはDAD検出器付きHPLC
カラム: Kinetex XB C18 4.6x50mm 2.6μm
溶離液:
(A) 0.1%ギ酸水溶液
(B) 0.1%ギ酸ACN溶液
オートサンプラー: 注入量: 1μl
ポンプ: 流量: 0.5ml/分
2020514415.tif 000014
カラム区画: カラム温度: 25℃、分析時間: 12分
検出器: 波長: 200〜300nm(220、254、280nm)
【０１４５】
一般的手順
一般的手順A
2020514415.tif 000015
アミノエステル(またはEt3N 1当量を伴うアミノエステル塩酸塩)のACN中攪拌溶液に中間体AのACN溶液を滴下した。RMを終夜攪拌した後、濾過した。得られた析出物をACNで洗浄し、減圧乾燥させて所望の生成物を得た。
【０１４６】
一般的手順B
2020514415.tif 000016
メタノールの0℃冷却溶液に塩化チオニル(20当量)を滴下し、RMを0℃で30分間攪拌した。アミノ酸を加え、RMを周囲温度で終夜攪拌した。RMを減圧蒸発させて所望の生成物を得た。
【０１４７】
一般的手順C
2020514415.tif 000017
Boc保護出発原料のMeOH溶液に4M HClジオキサン溶液(20当量)を滴下した。反応混合物を、出発原料がTLC上でもはや見えなくなるまで攪拌した後、蒸発させて所望の生成物を得た。
【０１４８】
中間体
以下の中間体を以下のように調製した。
【０１４９】
中間体A
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(中間体A)
2020514415.tif 000018
【０１５０】
工程1
3-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパン-1-オン
塩化アルミニウム(12.4g、0.093mol)のDCM(50ml)懸濁液をアルゴン雰囲気下で激しく攪拌しながら-10℃に冷却した。これに3-クロロプロピオニルクロリド(11g、0.093mol)およびインダン(10g、0.085mol)のDCM(15ml)溶液を0.5時間滴下し、温度を-15℃〜-5℃に維持した。反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を冷(0℃)2M HClに30分かけて滴下し、温度を0℃〜10℃に維持した。層を分離し、水相をDCM(3x30ml)で洗浄した。一緒にした有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで順次洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、約30mlに減圧蒸発させた。ヘキサン(50ml)を加え、蒸発を続け、手順を2回繰り返した。ヘキサン(50ml)をさらに加えた後、スラリーを濾過し、乾燥させて3-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパン-1-オンを黄褐色固体として得た。
Y = 81%
MS ES+: イオン化せず
2020514415.tif 000019
【０１５１】
工程2
8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オン、4-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オン、および5-ニトロ-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロas-インダセン-3-オンの混合物
3-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパン-1-オン(82g、0.39mol)を濃硫酸(71ml、1.34mol)に数回に分けて加えた。得られた混合物を60℃に2日間加熱した。RMを0℃に冷却し、硝酸(26ml、0.59mol)および硫酸(26ml、0.49mol)の混合物を滴下した。RMを0℃〜5℃の温度で1時間攪拌した。RMを氷浴で冷却しながら水およびDCMの混合物にゆっくりと加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。一緒にした有機層をブラインおよび飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。粗混合物をFCC(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物をMeOHからの結晶化によりさらに精製して所望の生成物を得た。
8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オン:
Y= 36%
MS ES+: 218
2020514415.tif 000020
4-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オン:
Y= 5%
MS ES+: 218
2020514415.tif 000021
5-ニトロ-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロas-インダセン-3-オン:
Y = 4%
MS ES+: 218
2020514415.tif 000022
【０１５２】
工程3
1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン
8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オンおよび4-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オンの混合物(7.00g、0.032mol)をMeOH(70ml)に懸濁させた。これを20%水酸化パラジウム炭素(50%水湿潤品。1.72g、0.012mol)、次にメタンスルホン酸(3.41g、0.035mol)で処理した。混合物を35psiで5時間水素添加した。触媒を濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を水(350ml)で希釈した後、pHを2N NaOHで11に調整した。得られたスラリーを濾過し、粗固体をMeOH/水(9:1)から再結晶して1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン無色針状結晶として得た。
Y = 73%
MS ES+: 174.1
2020514415.tif 000023
【０１５３】
工程4
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(中間体A)
1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン(1.1g、6.35mmol)およびEt3N(0.973ml、6.98mmol)のTHF(20ml)中攪拌溶液にトリホスゲン(0.64g、2.16mmol)を1回で加えた。混合物を還流温度に4時間加熱した後、室温に冷却した。THFを蒸発させ、残渣をペンタンに取り込み、シリカゲルプラグを通じて濾過した。溶媒を減圧蒸発させて4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセンを白色固体として得た。
Y = 71%
MS ES+: イオン化せず
2020514415.tif 000024
【０１５４】
中間体B
エチル 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレン-5-アミン(中間体B)
2020514415.tif 000025
【０１５５】
工程1
3-クロロ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン
塩化アルミニウム(5.58g、0.042mol)のDCM(30ml)懸濁液をアルゴン雰囲気下で激しく攪拌しながら-10℃に冷却した。これに3-クロロプロピオニルクロリド(3.6ml、0.038mol)およびテトラリン(5g、0.038mol)のDCM(10ml)溶液を0.5時間滴下し、温度を-15℃〜-5℃に維持した。反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を冷(0℃)2M HClに30分かけて滴下し、温度を0℃〜10℃に維持した。層を分離し、水相をDCM(3x20ml)で洗浄した。一緒にした有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで順次洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて3-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパン-1-オンを黄色固体として得た。
Y = 91%
MS ES+: イオン化せず
2020514415.tif 000026
【０１５６】
工程2
9-ニトロ-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-オン、4-ニトロ-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-オン、および5-ニトロ-1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレン-3-オンの混合物
3-クロロ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン(7.52g、34mmol)を濃硫酸(36ml)に数回に分けて加えた。得られた混合物を60℃に2日間加熱した。RMを0℃に冷却し、硝酸(2.4ml、52mmol)および硫酸(2.4ml)の混合物を滴下した。RMを0℃〜5℃の温度で1時間攪拌した。RMを氷浴で冷却しながら水およびDCMの混合物にゆっくりと加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。一緒にした有機層をブラインおよび飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。粗混合物をFCC(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して9-ニトロ-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-オン、4-ニトロ-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-オン、および5-ニトロ-1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレン-3-オンの混合物を黄色半固体として得た。
Y = 13%
MS ES+: 232
【０１５７】
工程3
1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレン-5-アミン(中間体B)
9-ニトロ-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-オン、4-ニトロ-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-オン、および5-ニトロ-1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレン-3-オンの混合物(0.992g、2.3mmol)をMeOH(40ml)に懸濁させた。これを20%水酸化パラジウム炭素(50%水湿潤品。0.389g、0.21mmol)、次にメタンスルホン酸(0.32ml、4.8mmol)で処理した。混合物を35psiで終夜水素添加した。触媒を濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を水(50ml)で希釈した後、pHを2M NaOHで11に調整した。得られたスラリーを濾過し、粗固体をFCC(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレン-5-アミンを褐色油状物として得た。
Y = 19%
MS ES+: 188.4
2020514415.tif 000027
【０１５８】
本明細書に定義されるいくつかの中間体は新規でありうるし、これらを本開示のさらなる特徴として提供することができる。
【０１５９】
さらなる出発原料
本開示の化合物の調製のための出発原料は、実施例に記載の方法によって、またはそれ自体公知の方法、合成有機化学の文献に記載の方法、および当業者に公知の方法によって調製してもよく、商業的に入手してもよい。プロセスのための出発原料は、所望であれば、反応混合物からそれらを単離せず、代わりにそれらを直ちに本開示の化合物または中間体化合物にさらに変換することで、その場で形成してもよい。他方、一般に、反応を段階的に行うことも可能である。
【０１６０】
以下のさらなる出発原料を本開示の化合物の生成において使用した。それらの生成方法は以下を含む。
【０１６１】
メチル 2-アミノ-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000028
SM: 2-アミノ-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
一般的手順B
生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
MS ES+: 196
【０１６２】
1-[3-(ブロモメチル)フェニル]エタン-1-オン
2020514415.tif 000029
m-トリルエタノン(5g、37mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1当量、6.6g、37mmol)、および安息香酸ペルオキシ無水物(0.2当量、1.8g、7.5mmol)のアセトニトリル溶液をアルゴン下、85℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をFCC(ヘキサン中EtOAc 0→5%)で精製して所望の生成物を黄色油状物として得た。
Y = 58%
MS ES+: イオン化せず
2020514415.tif 000030
【０１６３】
1,3-ジエチル 2-[(3-アセチルフェニル)メチル]-2-アセトアミドプロパンジオエート
2020514415.tif 000031
1-[(3-ブロモメチル)フェニル]エタン-1-オン(2.5g、11.7mmol)、アセトアミドマロン酸ジエチル(1当量、2.55g、11.7mmol)、K2CO3(1.2当量、1.95g、14.1mmol)、ヨウ化カリウム(0.25当量、487mg、2.9mmol)、およびCs2CO3(1.2当量、4.59g、14.1mmol)のアセトニトリル(100ml)懸濁液を還流温度に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。FCC(ヘキサン中EtOAc 0→50%)で精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 67%
MS ES+: 350.0
【０１６４】
3-(3-アセチルフェニル)-2-アミノプロパン酸塩酸塩
2020514415.tif 000032
1,3-ジエチル 2-[(3-アセチルフェニル)メチル]-2-アセトアミドプロパンジオエート(2.74g、7.84mmol)の6M HCl(80ml)懸濁液を還流温度に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、減圧乾燥させて対応する生成物を白色固体として得た。
Y = 98%
MS ES-: 207.0
【０１６５】
メチル 3-(3-アセチルフェニル)-2-アミノプロパノエート
2020514415.tif 000033
SM: 3-(3-アセチルフェニル)-2-アミノプロパン酸塩酸塩
一般的手順B
生成物をFCC(DCM中0→7% MeOH)でさらに精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 8%
MS ES+: 222.0
【０１６６】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパノエート
2020514415.tif 000034
SM: (2R)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸
一般的手順B
生成物をpH = 8〜9水およびEtOAc中でさらに分配し、分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。FCC(DCM/MeOH)でさらに精製して所望の生成物を得た。
Y = 63%
MS ES+: 205
【０１６７】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(3-シアノフェニル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000035
SM: (2R)-2-アミノ-3-(3-シアノフェニル)プロパン酸
一般的手順B
Y = 67%
MS ES+: 205
【０１６８】
メチル 2-アミノ-3-(3-ブロモフェニル)プロパノエート
2020514415.tif 000036
SM: 2-アミノ-3-(3-ブロモフェニル)プロパン酸
一般的手順B
生成物をpH = 8〜9水およびEtOAc中でさらに分配し、分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して所望の生成物を得た。
Y = 57%
MS ES+: 257.9; 259.9
【０１６９】
メチル-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000037
SM: メチル 2-アミノ-3-(3-ブロモフェニル)プロパノエート
一般的手順A
Y = 74%
MS ES+: 457; 459
2020514415.tif 000038
【０１７０】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000039
SM: 3-(3-ピリジル)-D-アラニン
一般的手順B
Y = 63%
MS ES+: 181.0
【０１７１】
メチル 3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000040
メチル 2-アミノ-3-(3-ブロモフェニル)プロパノエート塩酸塩(550mg、1.867mmol)およびEt3N(0.520ml、1.2当量、3.734mmol)をジオキサン(25ml)に溶解させた。これに二炭酸ジ-tert-ブチル(489mg、2当量、2.240mmol)のジオキサン(25ml)溶液を滴下した。出発原料がTLC上でもはや観察されなくなるまで、RMを室温で攪拌した。粗生成物をFCC(ヘキサン/EtOAc)で精製して所望の生成物を得た。
Y = 60%
MS ES+: イオン化せず
【０１７２】
メチル 2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000041
メチル 3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパノエート(100mg、0.28mmol)、(1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(47mg、1.5当量、0.42mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(12mg、0.05当量、0.014mmol)、およびNa2CO3(89mg、3当量、0.837mmol)を水1滴入りのACN(2ml)に溶解させた。RMにマイクロ波反応器中、90℃で1時間マイクロ波照射した。粗反応混合物をセライトを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(DCM/MeOH)で精製して所望の生成物を得た。
Y = 26%
MS ES+: 346
【０１７３】
メチル 2-アミノ-3-[3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000042
SM: メチル 2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパノエート
一般的手順C
粗生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０１７４】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000043
SM: (2R)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
一般的手順B
Y = 74%
MS ES+: 195.9
【０１７５】
(2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000044
(2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸(2.5g、7.26mmol)およびK2CO3(1.2g、1.2当量、8.72mmol)をDMF(30ml)に懸濁させ、室温で30分間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却した。MeI(3.1g、3当量、21.8mmol)を滴下し、TLCによる反応の完了後、水(150ml)を加え、混合物をEt2Oで抽出した。有機相を蒸発させて所望の生成物を得た。
Y = 88%
MS ES+: イオン化せず
2020514415.tif 000045
【０１７６】
メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000046
メチル (2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパノエート(300mg、0.84mmol)、(1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(141mg、1.5当量、1.26mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(34mg、0.05当量、0.042mmol)、およびNa2CO3(266mg、3当量、2.51mmol)をACN(10ml)および水(1ml)に懸濁させた。RMにマイクロ波反応器中、90℃で1時間マイクロ波照射した。RMをセライトを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、減圧濃縮して所望の生成物を得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。
Y = 76%
MS ES+: 246
【０１７７】
メチル (2R)-2-アミノ-3-[3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000047
SM: メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパノエート
一般的手順C
粗生成物を精製せずに次の工程に持ち越した。
【０１７８】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(3-ブロモフェニル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000048
SM: メチル (2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパノエート
一般的手順C
粗生成物を精製せずに次の工程に持ち越した。
Y = 97%
MS ES+: 258; 260
【０１７９】
(2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000049
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(3-ブロモフェニル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 89%
MS ES+: 457; 459
【０１８０】
(2R)-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000050
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 92%
MS ES+: 418
2020514415.tif 000051
【０１８１】
メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(3-アセトアミドフェニル)プロパノエート
2020514415.tif 000052
マイクロ波バイアルに(2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパノエート(50mg、0.14mmol)、K3PO4(62mg、0.29mmol、2.1当量)、Pd2(dba)3(6mg、0.007mmol、0.05当量)、およびMe4tBuXPhos(17mg、0.035mmol、0.25当量)を加えた。管を密封し、脱気し、アルゴンで再充填した(3回)。アセトアミド(17mg、2当量、0.28mmol)のtert-ブタノール(5ml)溶液を管に加えた。RMを110℃で24時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をFCCで精製して所望の生成物を得た。
Y = 27%
MS ES+: 337
【０１８２】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(3-アセトアミドフェニル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000053
SM: メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(3-アセトアミドフェニル)プロパノエート
一般的手順C
粗生成物を精製せずに次の工程に持ち越した。
【０１８３】
メチル アミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパノエート二塩酸塩
2020514415.tif 000054
SM: 2-アミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン酸
一般的手順B
生成物を精製せずに次の工程に持ち越した。
Y = 94%
MS ES+: 184
【０１８４】
メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000055
マイクロ波バイアルに(2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパノエート(50mg、0.14mmol)、K3PO4(62mg、0.293mmol、2.1当量)、Pd2(dba)3(6mg、0.007mmol、0.05当量)、およびMe4tBuXPhos(17mg、0.035mmol、0.25当量)を加えた。管を密封し、脱気し、アルゴンで再充填した(3回)。これにピロリドン(23mg、0.28mmol、2当量)のtert-ブタノール(5ml)溶液を加えた。RMを110℃で24時間攪拌した。RMをセライトを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、減圧濃縮して所望の生成物を得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。
Y = 59%
MS ES+: 363
【０１８５】
メチル (2R)-2-アミノ-3-{3-[(2-オキソシクロペンチル)アミノ]フェニル}プロパノエート
2020514415.tif 000056
SM: メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパノエート
一般的手順C
粗生成物を精製せずに次の工程に持ち越した。
【０１８６】
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-5-({3-[(1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]フェニル}メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
2020514415.tif 000057
封管にメチル (2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート(75mg、0.139mmol)、3-アミノピラゾール(14mg、0.164mmol)、tBuONa(33mg、0.293mmol、2.1当量)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル、tBuXPhos配位子(4mg、0.008mmol、0.05当量)、およびクロロ[2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル)］パラジウム(II) tBuXPhos 1Gプレ触媒(6mg、0.008mmol、0.05当量)を加えた。管を密封し、脱気し、アルゴンで再充填した(3回)後、tert-ブタノール(2ml)を加えた。RMを110℃で24時間攪拌した。RMをセライトを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をFCCで精製して所望の生成物を得た。
Y = 85%
MS ES+: 427
【０１８７】
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-{3-[(1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]フェニル}プロパン酸
2020514415.tif 000058
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-5-({3-[(1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]フェニル}メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(60mg、0.141mmol)を5M NaOH(2ml)に懸濁させ、室温で終夜攪拌した。RMを蒸発させて所望の生成物を得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。
Y = 80%
MS ES+: 446.4
【０１８８】
(2R)-2-アミノ-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパン酸二塩酸塩
2020514415.tif 000059
メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパノエート(203mg、0.60mmol)および6M HCl(10ml)の混合物を還流温度で終夜加熱した。RMを室温に冷却し、水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル(50ml)で洗浄した。次に水相を減圧蒸発させて所望の生成物を黄色固体として得た。
Y = 100%
MS ES+: 232.1
2020514415.tif 000060
【０１８９】
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}酢酸
2020514415.tif 000061
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}アセテート(140mg、0.5mmol)をMeOH(1ml)に懸濁させた。1M NaOH(5ml)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を2M HClでpH 2に酸性化し、得られた析出物を濾過し、水で洗浄して所望の生成物を白色固体として得た。
【０１９０】
Y = 73%
MS ES+: 275.0
2020514415.tif 000062
【０１９１】
メチル (2R)-2-アミノ-3-メトキシプロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000063
SM: (2R)-2-アミノ-3-メトキシプロパン酸
一般的手順B
生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
MS ES+: 175 [M+ACN]
【０１９２】
2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパン酸
2020514415.tif 000064
マイクロ波バイアルに(2R)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-(3-ブロモフェニル)プロパン酸(1.6g、4.66mmol、1当量)、1H-ピラゾール-3-ボロン酸(1.3g、3.6mmol、2.5当量)、Na2CO3(618mg、5.83mmol、4当量)、およびMeCN:H2O(10:1、22mL)を加えた。反応混合物をアルゴンで掃流し、Pd(dppf)Cl2(341mg、0.46mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、90℃で1時間加熱した。次にそれをセライトパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を褐色固体として得た。
Y = 51%
MS ES+: 332.2
【０１９３】
エチル (2R)-2-アミノ-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000065
2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパン酸(250mg、1mmol、1当量)をEtOHに溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。塩化チオニル(0.029mL、0.83mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を70℃で終夜加熱した。室温に冷却後、それを減圧濃縮した。Et2Oを加え、得られた褐色固体を濾去した。固体をMeOHに溶解させ、SCXカートリッジを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、生成物を1M NH3-MeOH溶液で溶離した。濾液を蒸発させて標記化合物を淡褐色固体として得た。
Y = 37%
MS ES+: 260.2
【０１９４】
2-メトキシエチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000066
(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(150mg、0.536mmol、1当量)の2-メトキシエタノール(2ml)溶液に0℃で塩化チオニル(21μl、1.1当量)を滴下した。RMをアルゴン下、60℃で2時間加熱した。次にRMを室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、混合物をDCMで2回抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
Y = 71%
MS ES+: 225.3
2020514415.tif 000067
【０１９５】
シクロブチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000068
(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(100mg、0.60mmol、1当量)およびシクロブタノール(860mg、12.03mmol、20当量)をトルエンに懸濁させた。p-トルエンスルホン酸一水和物(343mg、1.80mmol、3当量)を加え、混合物を還流温度に2時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をDCM/水(1:1)に溶解させた。混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、水層をDCMで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物として得た。
Y = 46%
MS ES+: 222.3
【０１９６】
(2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸
2020514415.tif 000069
(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(1.5g、9mmol、1当量)をジオキサン(30ml)および水(30ml)に溶解させた後、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム(3g、36.1mmol、4当量)で処理した。得られた混合物を0℃に冷却し、Boc無水物(2.36g、11mmol、1.2当量)のジオキサン(10ml)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温に終夜昇温させた。ジオキサンを減圧蒸発させ、得られた水溶液を酢酸エチルで2回洗浄した。水層を10%硫酸水素カリウム水溶液で中和し、溶液をn-ブタノールで3回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて標記化合物を淡黄色油状物として得た。
Y = 51%
MS ES+: 267.2
2020514415.tif 000070
【０１９７】
シクロプロピルメチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000071
(2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(300mg、1.12mmol、1当量)およびDMAP(14mg、0.113mmol、0.1当量)を乾燥DCM(12ml)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(281mg、1.46mmol、1.3当量)、続いてシクロプロピルメタノール(119μl、1.46mmol、1.3当量)を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で18時間攪拌した。酢酸エチルを加え、不溶性材料を濾去した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を油状物として得た。
Y = 56%
MS ES+: 321.3
【０１９８】
シクロプロピルメチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000072
シクロプロピルメチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート(200mg、0.52mmol)をDCM(1ml)およびTFA(2ml)に溶解させた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次にそれをDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。水層をDCMで2回抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た。
Y = 59%
MS ES+: 221.3
【０１９９】
シクロペンチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000073
(2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(150mg、0.56mmol、1当量)のDMF(4ml)溶液に0℃でシクロペンタノール(256μl、2.81mmol、5当量)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(140mg、0.73mmol、1.3当量)、およびDMAP(7mg、0.056mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc(4:1)を用いるFCC(NH2改質シリカゲル)で精製して標記生成物を無色油状物として得た。
Y = 31%
MS ES+: 335.3
2020514415.tif 000074
【０２００】
シクロペンチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート二TFA塩
2020514415.tif 000075
シクロペンチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート(100mg、0.26mmol、1当量)をDCM(1ml)に溶解させ、TFA(2ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物として得た。
Y = 78%
MS ES+: 235.3
【０２０１】
(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸塩酸塩
2020514415.tif 000076
耐圧容器中で(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(2g、12.0mmol、1当量)を乾燥EtOH(30ml)に懸濁させた。混合物を氷浴上で0℃に冷却し、濃硫酸(0.5ml)をアルゴン下で加えた。容器を密封し、混合物を85℃で18時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をその量の4分の1まで蒸発させ、飽和NaHCO3に注いだ。混合物をCHCl3で4回抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液に4M HClジオキサン溶液(12ml)を加えた。得られた溶液を蒸発させて無色油状物を得て、これをEtOH(10ml)に溶解させた。溶液を急速攪拌Et2O(100ml)に加え、得られた油状物が白色固体に凝固されるまで攪拌を1時間続けた。固体を濾去し、Et2Oで洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た。
Y = 61%
MS ES+: 195.3
2020514415.tif 000077
【０２０２】
メチル 2-アミノ-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000078
2-アミノ-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(70mg、0.34mmol)の3M塩酸メタノール溶液(5ml)中溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去して所望の生成物を得た。
Y = 92%
MS ES+: 184
【０２０３】
エチル 2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート二塩酸塩
2020514415.tif 000079
バイアル中で2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸二塩酸塩(0.10g、0.417mmol)をEtOH(1ml)に懸濁させ、0℃に冷却した。濃H2SO4(0.1ml)を加え、バイアルを密封し、80℃で18時間加熱した。RMを飽和NaHCO3に注ぎ、CHCl3で4回抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液に4M HClジオキサン溶液(2ml)を攪拌しながら加えた。この溶液を蒸発させて無色の油状物を得た後、これを最小量のEtOH(約2ml)に溶解させた。溶液を急速攪拌MeCN(10ml)に加えて生成物を結晶化した。固体を濾過し、減圧乾燥させて所望の生成物を帯黄白色固体として得た。
Y = 66%
MS ES+: 196.3
【０２０４】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパノエート二塩酸塩
2020514415.tif 000080
メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパノエート(0.26g、0.8mmol)を4M HClジオキサン溶液(5ml)に溶解させ、室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体を水に溶解させ、EtOAcで洗浄した。水相を凍結乾燥させて所望の生成物を褐色固体として得た。
Y = 37%
MS ES+: 211.2
【０２０５】
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]アセテート
2020514415.tif 000081
グリシンエチルエステル塩酸塩(1.00g、7.16mmol)を乾燥DCM(40ml)に溶解させた。ベンゾフェノンイミン(1.20ml、7.16mmol)を滴下した。RMを室温で18時間攪拌した。RMをセライトを通じて濾過し、DCMで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた油状物をヘキサンでトリチュレートして所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 97%
MS ES+: 268
【０２０６】
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000082
乾燥フラスコ中で2M LDA THF溶液(0.59ml、1.18mmol)を窒素下で-78℃に冷却した。エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]アセテートのTHF(12ml)溶液を加え、RMを-78℃で30分間攪拌した。5-(クロロメチル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(0.12ml、1.18mmol)を滴下し、RMを-78℃で1時間、次に室温で18時間攪拌した。RMを飽和NH4Clで反応停止させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をFCC(シリカ、ヘキサン中EtOAc 20%)で精製して所望の生成物を得た。
Y = 20%
MS ES+: 364
【０２０７】
エチル 2-アミノ-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000083
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート(80mg、0.23mmol)をジエチルエーテル(2ml)に溶解させ、0℃に冷却した。1M HCl水溶液(1.1ml、1.1mmol)を滴下し、反応液を室温に昇温させた。RMを72時間攪拌した後、濃縮して有機溶媒を除去した。水層を1M HClで希釈し、Et2Oで洗浄した。水層を減圧濃縮し、凍結乾燥させて所望の生成物を黄色固体として得た。
Y = 80%
MS ES+: 200
【０２０８】
メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピリダジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000084
窒素で掃流された乾燥フラスコに亜鉛末(0.12g、1.8mmol)を加えた。乾燥DMF(1.0ml)、続いてヨウ素(43mg、0.2mmol)を加えた。溶液は無色から黄色に変わった後、再び無色に変わった。メチル (2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-ヨードプロパノエート(0.20g、0.60mmol)、続いてヨウ素(43mg、0.2mmol)を加えた。溶液を周囲温度で攪拌したところ、発熱が観察された。この溶液にPd2(dba)3(28mg、0.04mmol)、SPhos(25mg、0.12mmol)、および3-ブロモピリダジン(0.25g、1.6mmol)を加えた。RMを窒素下、室温で18時間攪拌した。RMを2回濾過し、FCC(シリカ、EtOAc/ヘキサン)で精製して所望の生成物を得た。
Y = 43%
MS ES+: 282
【０２０９】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリダジン-3-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000085
一般的手順C
Y = 97%
MS ES+: 182
【０２１０】
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(1,2-オキサゾール-4-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000086
乾燥フラスコに2M LDA-THF/ヘキサン/トルエン溶液(0.59ml、1.18mmol)を加え、窒素下で-78℃に冷却した。エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]アセテート(0.30g、1.12mmol)の乾燥THF(16ml)溶液を滴下した。RMを-78℃で30分間攪拌した後、4-(ブロモメチル)-1,2-オキサゾール(0.19g、1.18mmol)を加え、攪拌を-78℃で1時間続けた。RMを室温に昇温させ、16時間攪拌した。RMを氷水上で冷却し、飽和NH4Clで反応停止させた。有機層をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を得て、さらに精製せずに直接使用した。
Y = 51%
MS ES+: 349.1
【０２１１】
エチル 2-アミノ-3-(1,2-オキサゾール-4-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000087
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(1,2-オキサゾール-4-イル)プロパノエート(0.30g、0.86mmol)をジエチルエーテル(4ml)に溶解させ、0℃に冷却した。1M塩酸(2.0ml、1.0mmol)を滴下し、RMを室温に昇温させ、16時間攪拌した。RMを水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を減圧乾燥させて所望の生成物を得て、そのまま使用した。
Y = 94%
MS ES+: 185.2
【０２１２】
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(1,2-オキサゾール-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000088
乾燥フラスコに2M LDA-THF/ヘキサン/トルエン溶液(0.78ml、1.56mmol)を加え、窒素下で-78℃に冷却した。エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]アセテート(0.40g、1.49mmol)の乾燥THF(14ml)溶液を滴下した。RMを-78℃で30分間攪拌した後、3-(ブロモメチル)イソオキサゾール(0.148ml、1.56mmol)を加え、攪拌を-78℃で1時間続けた。RMを室温に昇温させ、16時間攪拌した。RMを氷水上で冷却し、飽和NH4Clで反応停止させた。有機層をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を黄色油状物として得て、さらに精製せずに直接使用した。
Y = 25%
MS ES+: 349.1
【０２１３】
エチル 2-アミノ-3-(1,2-オキサゾール-3-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000089
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(1,2-オキサゾール-3-イル)プロパノエート(0.13g、0.39mmol)をジエチルエーテル(2ml)に溶解させ、0℃に冷却した。1M塩酸(1.9ml、1.9mmol)を滴下し、RMを室温に昇温させ、16時間攪拌した。RMを1M塩酸で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を減圧乾燥させて所望の生成物を黄色固体として得て、そのまま使用した。
Y = 81%
MS ES+: 185
【０２１４】
6-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン
2020514415.tif 000090
6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(1.50g、7.1mmol)およびK3PO4(3.75g、17.7mmol)を管に入れた。トルエン(12ml)および水(6ml)を加えた。次に酢酸パラジウム(0.16g、0.7mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.20g、0.7mmol)、およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(1.78g、10.6mmol)を加え、管を密封し、105℃で16時間加熱した。RMをセライトを通じて濾過し、有機溶媒を蒸発させ、得られた懸濁液をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機相を濃縮し、FCC(シリカ、4:1ヘキサン/EtOAc)で精製して所望の生成物を得た。
Y = 5%
MS ES+: 174.3
【０２１５】
6-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン
2020514415.tif 000091
6-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(0.267g、1.54mmol)をMeOH(5ml)に溶解させた。10重量% Pd/C(16mg)を加え、RMをアルゴンで掃流した。RMをParr水素添加装置を使用して6時間水素添加した。RMをセライトを通じて濾過し、濃縮して所望の生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
Y = 82%
MS ES+: 176.3
【０２１６】
5-イソシアナト-6-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
2020514415.tif 000092
6-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(222mg、1.27mmol)をTHF(10ml)に溶解させ、トリエチルアミン(0.19ml、0.14mmol)を加えた。次にRMをトリホスゲン(128mg、0.4mmol)で処理し、RMを還流温度で4時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣をペンタンに溶解させ、シリカを通じて濾過した。濾液を蒸発させて所望の生成物を得た。
Y = 26%
MeOH中のMS ES+: 234.3(カルバメート)
【０２１７】
メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピリミジン-5-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000093
窒素で掃流された乾燥フラスコに亜鉛末(0.12g、1.8mmol)を加えた。乾燥DMF(1.0ml)、続いてヨウ素(43mg、0.2mmol)を加えた。溶液は無色から黄色に変わった後、再び無色に変わった。メチル (2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-ヨードプロパノエート(0.20g、0.60mmol)、続いてヨウ素(43mg、0.2mmol)を加えた。溶液を周囲温度で攪拌したところ、発熱が観察された。この溶液にPd2(dba)3(28mg、0.04mmol)、SPhos(24mg、0.12mmol)、および5-ヨードピリミジン(0.33g、1.6mmol)を加えた。RMを窒素下、室温で18時間攪拌した。RMを2回濾過した後、FCC(シリカ、EtOAc/ヘキサン)で精製して所望の生成物を得た。
Y = 80%
MS ES+: 282
【０２１８】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリミジン-5-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000094
一般的手順C
Y = 94%
MS ES+: 182.2
【０２１９】
メチル (2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000095
窒素で掃流された乾燥フラスコに亜鉛末(0.24g、3.6mmol)を加えた。乾燥DMF(2ml)、続いてヨウ素(86mg、0.4mmol)を加えた。溶液は無色から黄色に変わった後、再び無色に変わった。メチル (2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-ヨードプロパノエート(0.40g、1.2mmol)、続いてヨウ素(86mg、0.4mmol)を加えた。溶液を周囲温度で攪拌したところ、発熱が観察された。この溶液にPd2(dba)3(28mg、0.04mmol)、SPhos(24mg、0.12mmol)、および2-ヨードピラジン(0.32g、1.5mmol)を加えた。RMを窒素下、室温で18時間攪拌した。RMを2回濾過した後、FCC(シリカ、EtOAc/ヘキサン)で精製して所望の生成物を得た。
Y = 90%
MS ES+: 282
【０２２０】
メチル (2R)-2-アミノ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000096
一般的手順C
Y = 66%
MS ES+: 182.1
【０２２１】
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(ピリダジン-4-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000097
乾燥フラスコに2M LDA-THF/ヘキサン/トルエン溶液(1.2ml、4.86mmol)を加え、窒素下で-78℃に冷却した。エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]アセテート(0.65g、2.43mmol)の乾燥THF(25ml)溶液を滴下した。RMを-78℃で30分間攪拌した後、4-(ブロモメチル)ピリダジン臭化水素酸塩(0.65g、2.55mmol)およびトリエチルアミン(0.356ml、2.55mmol)を加え、攪拌を-78℃で1時間続けた。RMを室温に昇温させ、16時間攪拌した。RMを氷水上で冷却し、飽和NH4Clで反応停止させた。有機層をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をFCC(シリカ、ヘキサン中(EtOAc + 1% Et3N) 20%)で精製して所望の生成物を得た。
Y = 13%
MS ES+: 360.1
【０２２２】
エチル 2-アミノ-3-(ピリダジン-4-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000098
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(ピリダジン-4-イル)プロパノエート(0.14g、0.38mmol)をジエチルエーテル(2.5ml)に溶解させた。1M塩酸(1.0ml、1.0mmol)を加え、RMを16時間攪拌した。RMを1M塩酸で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を減圧乾燥させて所望の生成物を褐色油状物として得て、そのまま使用した。
Y = 83%
MS ES+: 196
【０２２３】
(ピリミジン-4-イル)メチル メタンスルホネート
2020514415.tif 000099
(ピリミジン-4-イル)メタノール(0.20g、1.82mmol)のDCM(4ml)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.506ml、3.63mmol)およびメタンスルホン酸(0.281ml、3.63mmol)で処理した。RMを室温に昇温させ、4時間攪拌した。RMをDCMで希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得て、直接使用した。
Y = 91%
MS ES+: 188.9
【０２２４】
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(ピリミジン-4-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000100
乾燥フラスコに2M LDA-THF/ヘキサン/トルエン溶液(2.25 ml、4.50 mmol)を加え、窒素下で-78℃に冷却した。エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]アセテート(0.60g、2.24mmol)の乾燥THF(20 ml)溶液を滴下した。RMを-78℃で30分間攪拌した後、(ピリミジン-4-イル)メチル メタンスルホネート(0.44g、2.36mmol)を加え、攪拌を-78℃で1時間続けた。RMを室温に昇温させ、16時間攪拌した。RMを氷水上で冷却し、飽和NH4Clで反応停止させた。有機層をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物を得て、次の工程で直接使用した。
Y = 14%
MS ES+: 360.1
【０２２５】
エチル 2-アミノ-3-(ピリミジン-4-イル)プロパノエート塩酸塩
2020514415.tif 000101
エチル 2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-3-(ピリミジン-4-イル)プロパノエート(0.46g、1.71mmol)をジエチルエーテル(3ml)に溶解させた。1M塩酸(3ml、3mmol)を加え、RMを16時間攪拌した。RMを1M塩酸で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を減圧乾燥させて所望の生成物を得て、そのまま使用した。
Y = 25%
MS ES+: 196
【０２２６】
本開示の例示的化合物
本開示の以下の化合物を、既に記載された必須の工程および必須の出発原料を用いて、以下のように調製した。
【０２２７】
2A
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
2020514415.tif 000102
SM: メチル 2-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 8%
MS ES+: 395.2
2020514415.tif 000103
【０２２８】
2B
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
2020514415.tif 000104
SM: メチル 2-アミノ-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 16%
MS ES+: 395
2020514415.tif 000105
【０２２９】
2C
メチル 3-(3-アセチルフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000106
SM: メチル 3-(3-アセチルフェニル)-2-アミノプロパノエート
一般的手順A
Y = 71%
MS ES+: 421.3
2020514415.tif 000107
【０２３０】
2D
メチル (2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000108
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパノエート
一般的手順A
Y = 15%
MS ES+: 404.2
2020514415.tif 000109
【０２３１】
2E
メチル (2R)-3-(3-シアノフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000110
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(3-シアノフェニル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
生成物をMeOHからの結晶化によりさらに精製して標記化合物を白色固体として得た。
Y = 5%
MS ES+: 404.2
2020514415.tif 000111
【０２３２】
2F
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリジン-2-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000112
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 23%
MS ES+: 380
2020514415.tif 000113
【０２３３】
2G
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000114
封管中で(トリブチルスタンニル)メタノール(52mg、0.164mmol、1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.3mg、0.005mmol、0.05当量)、およびメチル 3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート(50mg、0.109mmol)を無水ジオキサンにAr雰囲気下、室温で溶解させた。反応混合物を80℃で18時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製して所望の生成物を黄色固体として得た。
Y = 45%
MS ES+: 409.2
2020514415.tif 000115
【０２３４】
2H
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000116
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
生成物を分取HPLCでさらに精製した。
Y = 6%
MS ES+: 380.3
2020514415.tif 000117
【０２３５】
2I
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000118
封管中で1-メチル-5-(トリブチルスタンニル)イミダゾール(61mg、0.164mmol、1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.3mg、0.005mmol、0.05当量)、およびメチル 3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート(50mg、0.109mmol)を無水ジオキサンにAr雰囲気下、室温で溶解させた。反応混合物を80℃で18時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して所望の生成物を黄色ゴム状物として得た。
Y = 10%
MS ES+: 459.4
2020514415.tif 000119
【０２３６】
2J
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000120
SM: メチル 2-アミノ-3-[3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 18%
MS ES+: 445.3
2020514415.tif 000121
【０２３７】
2K
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
2020514415.tif 000122
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 50%
MS ES+: 395.1
2020514415.tif 000123
【０２３８】
2L
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000124
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-[3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製して標記化合物を得た。
Y = 32%
MS ES+: 445
2020514415.tif 000125
【０２３９】
2M
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000126
封管中で(トリブチルスタンニル)メタノール(153mg、0.44mmol、1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25.2mg、0.005mmol)、およびメチル (2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート(200mg、0.44mmol)を無水ジオキサンにAr雰囲気下、室温で溶解させた。反応混合物を80℃で18時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
Y = 10%
MS ES+: 409
2020514415.tif 000127
【０２４０】
2N
メチル (2R)-3-アミノ-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000128
SM: メチル (2R)-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
一般的手順C
Y = 82%
MS ES+: 318.2
2020514415.tif 000129
【０２４１】
2O
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-4-(メチルスルファニル)ブタノエート
2020514415.tif 000130
SM: D-メチオニンメチルエステル塩酸塩
一般的手順A
Y = 72%
MS ES+: 363.2
2020514415.tif 000131
【０２４２】
2P
メチル (2R)-3-(3-アセトアミドフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000132
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(3-アセトアミドフェニル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
最終化合物をFCCでさらに精製して標記化合物を白色固体として得た。
Y = 11%
MS ES+: 436.4
2020514415.tif 000133
【０２４３】
2Q
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000134
SM: メチル 2-アミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパノエート二塩酸塩
一般的手順A
最終化合物をFCCでさらに精製して標記化合物を白色固体として得た。
収率 = 5%
MS ES+: 383.3
2020514415.tif 000135
【０２４４】
2R
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000136
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-{3-[(2-オキソシクロペンチル)アミノ]フェニル}プロパノエート
一般的手順A
最終化合物をFCCでさらに精製して標記化合物を白色固体として得た。
Y = 38%
MS ES+: 462.8
2020514415.tif 000137
【０２４５】
2S
1,5-ジメチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}ペンタンジオエート
2020514415.tif 000138
SM: 1,5-ジメチル (2R)-2-アミノペンタンジオエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 34%
MS ES+: 375.2
2020514415.tif 000139
【０２４６】
2T
エチル 2-[({1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレン-5-イル}カルバモイル)アミノ]アセテート
2020514415.tif 000140
1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレン-5-アミン(20mg、0.107mmol)をACN(1ml)に溶解させた。これに2-イソシアナト酢酸エチル(17mg、1.2当量、0.128mmol)のACN(1ml)溶液を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた析出物を濾過し、ACNで洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。
Y = 97%
MS ES+: 317
2020514415.tif 000141
【０２４７】
2U
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-{3-[(1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]フェニル}プロパノエート
2020514415.tif 000142
SM: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-{3-[(1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]フェニル}プロパン酸
一般的手順B
生成物を分取HPLCでさらに精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 38%
MS ES+: 460
2020514415.tif 000143
【０２４８】
2V
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパン酸
2020514415.tif 000144
(2R)-2-アミノ-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパン酸二塩酸塩(180mg、0.59mmol)を1M NaOH(0.7ml、1.20mmol)に溶解させ、0℃に冷却した。次に、得られた溶液を、中間体A(120mg、0.60mmol)のアセトン(1.4ml)溶液を滴下して処理した。室温で24時間攪拌後、中間体A(120mg、0.60mmol)のアセトン(1.4ml)溶液をさらに加えた。RMを室温でさらに24時間攪拌した。RMを濾過し、収集された固体をアセトンでトリチュレートした。これを分取HPLCでさらに精製して標記化合物を白色粉末として得た。
Y = 7%
MS ES+ 431.1
2020514415.tif 000145
【０２４９】
2W
1,4-ジメチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}ブタンジオエート
2020514415.tif 000146
SM: 1,4-ジメチル (2R)-2-アミノブタンジオエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 46.7%
MS ES+: 361.0
2020514415.tif 000147
【０２５０】
2X
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}アセテート
2020514415.tif 000148
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}酢酸(80mg、0.3mmol)をジオキサン(1ml)に懸濁した後、1,1'-カルボニルジイミダゾール(61mg、0.37mmol)で処理した。室温で15分間攪拌後、エタノール(2ml、33.5mmol)を加え、RMを4時間還流させた。RMを蒸発させ、水でトリチュレートし、濾過し、沸騰エタノールから再結晶して標記化合物を白色粉末として得た。
Y = 22%
MS ES+: 303.1
2020514415.tif 000149
【０２５１】
2Y
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-フェニルプロパノエート
2020514415.tif 000150
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-フェニルプロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 44%
MS ES+: 379.1
2020514415.tif 000151
【０２５２】
2Z
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
2020514415.tif 000152
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 33%
MS ES+: 395.3
2020514415.tif 000153
【０２５３】
2AA
プロパン-2-イル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}アセテート
2020514415.tif 000154
SM: プロパン-2-イル 2-アミノアセテート塩酸塩
一般的手順A
Y = 58%
MS ES+: 317.2
2020514415.tif 000155
【０２５４】
2BB
メチル (2R)-3-カルバモイル-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000156
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-カルバモイルプロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 50%
MS ES+: 346.1
2020514415.tif 000157
【０２５５】
2CC
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(チオフェン-2-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000158
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 81%
MS ES+: 385.1
2020514415.tif 000159
【０２５６】
2DD
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000160
SM: メチル 2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 64%
MS ES+: 369.2
2020514415.tif 000161
【０２５７】
2EE
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}アセテート
2020514415.tif 000162
SM: 中間体Aおよびメチル 2-アミノアセテート塩酸塩
一般的手順A
Y = 68%
MS ES+: 289.0
2020514415.tif 000163
【０２５８】
2FF
(2S)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-フェニルプロパン酸
2020514415.tif 000164
SM: (2S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン酸
一般的手順A
Y = 62%
MS ES+: 365.1;
2020514415.tif 000165
【０２５９】
2GG
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-フェニルプロパノエート
2020514415.tif 000166
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-フェニルプロパノエートおよびメチル (2S)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-フェニルプロパノエートの混合物
【０２６０】
2HH
メチル (2R)-3-(3-アミノフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000167
SM: 中間体Aおよびメチル (2R)-2-アミノ-3-(3-アセトアミドフェニル)プロパノエート
一般的手順A
Y = 10%
MS ES+: 394.7
2020514415.tif 000168
【０２６１】
2II
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-メトキシプロパノエート
2020514415.tif 000169
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-メトキシプロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 75%
MS ES+: 333.1
2020514415.tif 000170
【０２６２】
2JJ
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-ヒドロキシプロパノエート
2020514415.tif 000171
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート塩酸塩
一般的手順A
化合物を最小量のDMSO中でのトリチュレーションによってさらに精製した。得られた固体を濾過し、ACNおよびEt2Oで順次洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た。
Y = 68%
MS ES+: 319.1
2020514415.tif 000172
【０２６３】
2KK
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]プロパノエート
2020514415.tif 000173
SM: エチル (2R)-2-アミノ-3-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
化合物を分取TLC(ヘキサン:酢酸エチル 4:1)でさらに精製して標記化合物を黄色固体として得た。
Y = 1%
MS ES+: 459.2
2020514415.tif 000174
【０２６４】
2LL
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸
2020514415.tif 000175
(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(200mg、1.2mmol、1当量)のアセトン/H2O(1:1、8ml)懸濁液にEt3N(252μl、1.8mmol、1.5当量)を加え、混合物を5分間攪拌した。中間体A(264mg、1.3mmol、1.1当量)のTHF(2mL)溶液を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物の量を減圧下で半分に減少させ、得られた白色析出物を濾去し、水、ACN、およびEt2Oで順次洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た。
Y = 68%
MS ES+: 366.3
2020514415.tif 000176
【０２６５】
2MM
2-メトキシエチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000177
SM: 2-メトキシエチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 28%
MS ES+: 424.5
2020514415.tif 000178
【０２６６】
2NN
シクロブチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000179
SM: シクロブチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
一般的手順A
粗生成物を分取HPLC(HCOOH緩衝液)でさらに精製して標記化合物を白色固体として得た。
Y = 2%
MS ES+: 420.4
2020514415.tif 000180
【０２６７】
2OO
シクロプロピルメチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000181
SM: シクロプロピルメチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
一般的手順A
生成物を分取HPLC(HCOOH緩衝液)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
Y = 8%
MS ES+: 420.4
2020514415.tif 000182
【０２６８】
2PP
シクロペンチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000183
SM: シクロペンチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート二トリフルオロメタンスルホン酸塩
一般的手順A
粗生成物を分取HPLC(HCOOH緩衝液)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
Y = 9%
MS ES+: 434.5
2020514415.tif 000184
【０２６９】
2QQ
メチル (2R)-3-シアノ-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート
2020514415.tif 000185
メチル (2R)-3-カルバモイル-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}プロパノエート(実施例2BB)(103mg、0.3mmol、1当量)を無水DCM(3ml)に懸濁させた。塩化p-トシル(239mg、1.2mmol、4.2当量)、続いてピリジン(240μl、3mmol、10当量)を加え、RMをアルゴン下、室温で72時間攪拌した。RMを蒸発させ、得られた固体をDCM、H2O、およびEt2Oで順次洗浄した。粗生成物を分取HPLC(ギ酸緩衝液)で精製して標記化合物を得た。
Y = 13%
MS ES+: 350.3 [M+Na]+
2020514415.tif 000186
【０２７０】
2RR
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000187
SM: (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸塩酸塩
一般的手順A
Y = 69%
MS ES+: 394.5
2020514415.tif 000188
【０２７１】
2SS
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-フェニルプロパン酸
2020514415.tif 000189
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-フェニルプロパノエート[中間体2Y](31mg、0.08mmol)をMeOH(2ml)および水(2ml)に溶解させた後、LiOH.H2O(6mg、0.14mmol)で処理した。RMを室温で18時間攪拌した。
【０２７２】
2TT
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000190
SM: メチル 2-アミノ-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 13%
MS ES+: 383.3
2020514415.tif 000191
【０２７３】
2UU
エチル (2R)-2-({[2,6-ビス(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000192
バイアルにメチル (2R)-2-アミノ-3-(3-シアノフェニル)プロパノエート塩酸塩(50mg、0.217mol)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(約2mg)、およびMeCN(1ml)を加えた。2,6-ジイソプロピルフェニルイソシアネート(43mg、0.217mmol)のMeCN(1ml)溶液、続いてトリエチルアミン(0.076ml、0.54mmol)を加えた。バイアルを密封し、室温で18時間攪拌した。得られた溶液をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をFCC(シリカ、ヘキサン中EtOAc 0→100%)で精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 48%
MS ES+: 398.3
2020514415.tif 000193
【０２７４】
2VV
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000194
SM: エチル 2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート二塩酸塩
一般的手順A
Y = 43%
MS ES+: 395.5
2020514415.tif 000195
トリエチルアミン塩酸塩と複合体形成。
【０２７５】
2WW
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000196
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパノエート二塩酸塩
一般的手順A
生成物を酸性分取HPLCで精製した後、分取TLC(シリカ、9:1 DCM/MeOH定組成)でさらに精製した。
Y = 15%
MS ES+: 410.5
2020514415.tif 000197
【０２７６】
2XX
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000198
SM: エチル 2-アミノ-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
粗生成物を酸性分取HPLCで精製して所望の生成物を得た。
Y = 23%
MS ES+: 399.5
2020514415.tif 000199
【０２７７】
2YY
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリダジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000200
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリダジン-3-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
粗生成物を酸性分取HPLCで精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 23%
MS ES+: 381.4
2020514415.tif 000201
【０２７８】
2ZZ
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(1,2-オキサゾール-4-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000202
SM: エチル 2-アミノ-3-(1,2-オキサゾール-4-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
粗生成物を酸性分取HPLCで精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 16%
MS ES+: 384.8
2020514415.tif 000203
【０２７９】
2AB
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(1,2-オキサゾール-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000204
SM: エチル 2-アミノ-3-(1,2-オキサゾール-3-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 66%
MS ES+: 384
2020514415.tif 000205
【０２８０】
2AC
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(1,3-オキサゾール-2-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000206
SM: エチル 2-アミノ-3-(1,3-オキサゾール-2-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
Y = 21%
MS ES+: 384.4
2020514415.tif 000207
【０２８１】
2AD
エチル (2R)-2-({[6-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]カルバモイル}アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000208
5-イソシアナト-6-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(30mg、0.15mmol)、エチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート塩酸塩(34mg、0.15mmol)、およびDMAP(小へらの端)のアセトニトリル(3ml)溶液をトリエチルアミン(52μl、0.37mmol)で処理した。RMを室温で16時間攪拌した。RMを濃縮し、1M HClで希釈し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた固体をヘキサンに懸濁させ、濾過し、Et2Oで洗浄した。粗生成物を分取TLC(シリカ、EtOAc/ヘキサン)でさらに精製して所望の生成物を得た。
Y = 22%
MS ES+: 396.2
2020514415.tif 000209
【０２８２】
2AE
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリミジン-5-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000210
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(ピリミジン-5-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
粗生成物を酸性分取HPLCで精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 85%
MS ES+: 381.5
2020514415.tif 000211
【０２８３】
2AF
メチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000212
SM: メチル (2R)-2-アミノ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
粗生成物を酸性分取HPLCで精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 3%
MS ES+: 381.5
2020514415.tif 000213
【０２８４】
2AG
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリダジン-4-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000214
SM: エチル 2-アミノ-3-(ピリダジン-4-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
粗生成物を酸性分取HPLCで精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 21%
MS ES+: 395.4
2020514415.tif 000215
【０２８５】
2AH
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000216
SM: エチル 2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート二塩酸塩
実施例2VVに関して詳述した手順に従ってラセミ化合物を合成した。ラセミ体をキラルHPLCで分離して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 14%
MS ES+: 395
2020514415.tif 000217
【０２８６】
2AI
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリミジン-4-イル)プロパノエート
2020514415.tif 000218
SM: エチル 2-アミノ-3-(ピリミジン-4-イル)プロパノエート塩酸塩
一般的手順A
粗生成物を酸性分取HPLCで精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Y = 10%
MS ES+: 395.4
2020514415.tif 000219
【０２８７】
2AJ
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸
2020514415.tif 000220
SM: 2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸二塩酸塩
一般的手順A
Y = 26%
MS ES+: 367.1
2020514415.tif 000221
2個のプロトンが水またはDMSOピークによって不明瞭になった。
【０２８８】
まとめ - 開示された構造の表
2020514415.tif 000222
2020514415.tif 000223
2020514415.tif 000224
2020514415.tif 000225
2020514415.tif 000226
2020514415.tif 000227
2020514415.tif 000228
2020514415.tif 000229
2020514415.tif 000230
2020514415.tif 000231
【０２８９】
活性
インビトロでの阻害活性の確定
本開示の化合物の生物活性を、以下に記載のアッセイを利用して確定した。
【０２９０】
PBMC IC50確定アッセイ
本開示の化合物を、末梢血単核細胞(PBMC)中でのNLRP3活性化時のIL1-β放出に対する阻害活性について試験した。
【０２９１】
PBMCをバフィーコートからHistopaque-1077(Sigma、カタログ番号10771)での密度勾配遠心分離により単離した。単離細胞を96ウェルプレートのウェル中に播種し、リポ多糖(LPS)と共に3時間インキュベートした。培地交換後、本開示の化合物を加え(ウェル当たり1種の化合物)、細胞を30分間インキュベートした。次に細胞をATP(5mM)またはナイジェリシン(10μM)で1時間刺激し、ウェルから細胞培地をさらなる分析のために収集した。
【０２９２】
培地中へのIL-1βの放出を、eBioscienceカタログ番号88-7261-88のIL-1β酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)Ready-SET-Go!を使用する、培地中でのIL-1βの定量的検出によって確定した。簡潔に説明すると、第1の段階で、高親和性結合プレート(Corning Costar 9018またはNUNC Maxisorpカタログ番号44-2404)を、キットに含まれる特異的捕捉抗体(抗ヒトIL-1β ref. 14-7018-68)によって4℃で終夜コーティングした。続いて、プレートをブロッキング緩衝液によって室温(rt)で1時間ブロッキングし、緩衝液(0.05% Tween-20入りのPBS)で洗浄後、タンパク質標準物質および培地と共にインキュベートした。室温で2時間インキュベート後、プレートを洗浄し、キットに含まれるビオチン化検出抗体(抗ヒトIL-1βビオチンref. 33-7110-68)と共に室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、HRP-ストレプトアビジンと共に室温で30分間インキュベートし、再度洗浄した。3,39,5,59-テトラメチルベンジジン-ペルオキシダーゼ(TMB)の添加後、色が出現するまでシグナルを発生させ、2M H2SO4で反応を停止させた。マイクロプレート分光光度計(BioTek)を使用して450nmのシグナルを検出した。IL-1β ELISAの検出範囲は2〜150ng/mlであった。
【０２９３】
IC50値の確定をGraph Pad Prismソフトウェアを使用して行った。本開示の化合物のIC50測定値を以下の表1に示す。
【０２９４】
（表１）
2020514415.tif 000232
2020514415.tif 000233
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【０２９５】
これらの結果は、本開示の化合物が、インフラマソーム活性化時にIL-1β放出を阻害可能であることを示す。
【０２９６】
等価物
本開示の1つまたは複数の態様の詳細が、上記の付随する説明に記載されている。本開示に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施および試験に使用することができるが、好ましい方法および材料がここに記載されている。本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになろう。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数の参照対象を含む。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は参照により組み入れられる。
【０２９７】
上記の説明は、例示目的でのみ提示されており、開示される正確な形態に本開示を限定するようには意図されておらず、本開示は、本明細書に添付される特許請求の範囲により限定されるものである。
【国際調査報告】
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