(57)【要約】本発明は、ＡＨＲの阻害剤として有用な化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲと関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＡＨＲの研究、細胞内シグナル伝達経路の研究、および新しいＡＨＲ阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの比較評価のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’の化合物
【化９６２】
2020517734.tif 001024
または薬学的に許容されるその塩［式中、
環Ａは、
【化９６３】
2020517734.tif 001025
から選択され、
各ｐは、価数が可能な限り、独立に、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環であり、
ただし、環Ａが、
【化９６４】
2020517734.tif 001026
である場合、環Ｂは、
【化９６５】
2020517734.tif 001027
のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、
【化９６６】
2020517734.tif 001028
のいずれでもなく、かつ／またはＲ１は、
【化９６７】
2020517734.tif 001029
のいずれでもない］。
【請求項２】
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋ、Ｉ−ｌ、Ｉ−ｍ、Ｉ−ｎ、Ｉ−ｏおよびＩ−ｐ
【化９６８−１】
2020517734.tif 001030
【化９６８−２】
2020517734.tif 001031
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏおよびＩＩ−ｐ
【化９６９−１】
2020517734.tif 001032
【化９６９−２】
2020517734.tif 001033
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、ＩＩＩ−ｐ、ＩＩＩ−ｑ、ＩＩＩ−ｒ、ＩＩＩ−ｓ、ＩＩＩ−ｔ、ＩＩＩ−ｕ、ＩＩＩ−ｖ、ＩＩＩ−ｗ、ＩＩＩ−ｘ、ＩＩＩ−ｙ、ＩＩＩ−ｚ、ＩＩＩ−ａａ、ＩＩＩ−ｂｂ、ＩＩＩ−ｃｃ、ＩＩＩ−ｄｄ、ＩＩＩ−ｅｅ、ＩＩＩ−ｆｆ、ＩＩＩ−ｇｇ、ＩＩＩ−ｈｈ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｊｊおよびＩＩＩ−ｋｋ
【化９７０−１】
2020517734.tif 001034
【化９７０−２】
2020517734.tif 001035
【化９７０−３】
2020517734.tif 001036
【化９７０−４】
2020517734.tif 001037
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶ−ｆ、ＩＶ−ｇ、ＩＶ−ｈ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｊ、ＩＶ−ｋ、ＩＶ−ｌ、ＩＶ−ｍ、ＩＶ−ｎ、ＩＶ−ｏ、ＩＶ−ｐおよびＩＶ−ｑ
【化９７１−１】
2020517734.tif 001038
【化９７１−２】
2020517734.tif 001039
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋおよびＶ−ｌ
【化９７２−１】
2020517734.tif 001040
【化９７２−２】
2020517734.tif 001041
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅおよびＶＩ−ｆ
【化９７３】
2020517734.tif 001042
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆおよびＶＩＩ−ｇ
【化９７４】
2020517734.tif 001043
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅおよびＶＩＩＩ−ｆ
【化９７５】
2020517734.tif 001044
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂおよびＩＸ−ｃ
【化９７６−１】
2020517734.tif 001045
【化９７６−２】
2020517734.tif 001046
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、Ｘ−ｆ、Ｘ−ｇ、Ｘ−ｈおよびＸ−ｉ
【化９７７】
2020517734.tif 001047
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、ＸＩ−ｅ、ＸＩ−ｆ、ＸＩ−ｇ、ＸＩ−ｈおよびＸＩ−ｉ
【化９７８−１】
2020517734.tif 001048
【化９７８−２】
2020517734.tif 001049
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂおよびＸＩ−ｃ
【化９７９】
2020517734.tif 001050
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
表１に示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
【請求項１６】
ＡＨＲを阻害することを必要とする患者におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
生物学的試料におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１８】
ＡＨＲ媒介性障害を処置することを必要とする患者におけるＡＨＲ媒介性障害を処置する方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
前記ＡＨＲ媒介性障害が、がんである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＡＨＲ媒介性障害が、炎症性障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される組成物の一部として投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、経口投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記患者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）は、リガンドを伴わずに、ＨＳＰ９０に結合して、細胞質において不活性状態で存在する転写因子である。ＡＨＲは、リガンドと結合すると核に移行し、そこでＡＲＮＴと二量体化して機能的転写因子を形成する。ＡＨＲ／ＡＲＮＴは、多くの遺伝子のプロモーターにおけるダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）と結合し、そこで遺伝子転写をモジュレートする。最もよく報告されている、ＡＨＲによって調節される遺伝子は、チトクロムＰ４５０遺伝子Ｃｙｐ１ｂ１およびＣｙｐ１ａ１であり、ＡＨＲが活性化されると、これらの遺伝子の発現が大幅に増大する。したがって、Ｃｙｐ１ｂ１およびＣｙｐ１ａ１のｍＲＮＡレベルは、ＡＨＲ活性化の選択的な読み出し情報である（Murrayら、２０１４年に総説されている）。
【０００２】
受容体を活性化する、ＡＨＲの多くの外因性および内因性アゴニストが存在する。最もよく特徴付けられた外因性リガンドクラスは、ダイオキシンである。最初に特徴付けられた内因性リガンドの１つは、ＴＤＯ（Opitz  ２０１１年）またはＩＤＯ（Mezrich  ２０１０年）によって産生されたキヌレニンである。キヌレニンは、ＩＤＯ／ＴＤＯ経路において安定な代謝産物であり、トリプトファン分解の生成物である。キヌレニンは、他のＤＲＥ誘導遺伝子と共に、複数の細胞型におけるＣｙｐ１ａ１および／またはＣｙｐ１ｂ１のｍＲＮＡレベルの増大によって測定される通り、ＡＨＲを活性化することが示されている。
【０００３】
ＡＨＲの活性化は、腫瘍細胞に直接的に作用し、かつ免疫抑制を引き起こすことによって間接的に作用し、したがって、身体自体の免疫系が腫瘍を攻撃できなくなるようにすることによって、腫瘍促進作用を有する。例えば、複数のリガンドを介するＡＨＲの活性化は、ＦｏｘＰ３の発現を増大させ、Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）と呼ばれる抑制性サブセットへとＣＤ４＋Ｔ細胞を偏らせる。これらのＴｒｅｇ細胞は、活性化Ｔ細胞の増殖を阻害する（Funatake  ２００５年、他の参考文献）。興味深いことに、キヌレニンは、ＡＨＲを介して免疫抑制Ｔｒｅｇを誘導することが示されている。キヌレニンは、ＡＨＲ−ヌルＴ細胞において、またはＡＨＲアンタゴニストが添加される場合、Ｔｒｅｇの産生に影響を及ぼさない（Mezrich）。ＡＨＲの活性化は、Ｔｒｅｇに加えて、抑制性Ｔｒ１  Ｔ細胞も増殖させる（Gandhi  ２０１０年）。ＩＤＯの発現は、腫瘍細胞およびＴ細胞の両方におけるＡＨＲ活性化によって調節されて、免疫抑制の増大をもたらすことも示されている（Vogel）。免疫抑制性骨髄系細胞において、ＡＨＲの役割が存在する可能性も高い（Nguyen  ２０１３年）。免疫抑制は、しばしば、高レベルの抗炎症性サイトカインと関連しており、ＡＨＲが、ＩＬ−１０などのこれらのサイトカインの多くの活性化に関与するという証拠がある（Gandhi  ２０１０年、Wagage  ２０１４年）。
【０００４】
ＡＨＲと関連する疾患、障害および状態を処置するためのＡＨＲの阻害剤を開発する必要性は、まだ満たされていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ここで、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲの阻害剤として有効であることが見出された。このような化合物または薬学的に許容されるその塩は、一般式Ｉを有し、
【化１】
2020517734.tif 000002
式中、各変数は、本明細書で定義され、記載される通りである。
【０００６】
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲと関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０００７】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＡＨＲの研究、細胞内シグナル伝達経路の研究、および新しいＡＨＲ阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの比較評価のために有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本明細書に記載される化合物を用いるＩＬ２２およびｃｙｐ１ａ１のＲＮＡ発現レベルの阻害を示すプロットの図である。
【０００９】
【図２】図２は、本明細書に記載される化合物を用いる活性化Ｔ細胞の処理によるＩＬ−２２タンパク質の低減（上）およびＩＬ−２の増大（下）を示すプロットの図である。
【００１０】
【図３】図３は、ビヒクル、本明細書に記載される化合物、抗ＰＤ−１およびその組合せを用いるＣＴ２６有効性研究を示すプロットの図である。
【００１１】
【図４】図４は、ビヒクル、本明細書に記載される化合物、抗ＰＤ−１およびその組合せを用いるＢ１６−ＩＤＯ有効性研究を示すプロットの図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１．本発明の化合物の概要
ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Ｉの化合物
【化２】
2020517734.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、
【化３】
2020517734.tif 000004
から選択され、
各Ｒ１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。
【００１３】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供し、このような化合物は、式Ｉ’の化合物
【化４】
2020517734.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、
【化５】
2020517734.tif 000006
から選択され、
各ｐは、価数が可能な限り、独立に、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。
【００１４】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供し、ただし、環Ａが、
【化６】
2020517734.tif 000007
である場合、環Ｂは、
【化７−１】
2020517734.tif 000008
【化７−２】
2020517734.tif 000009
のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、
【化８】
2020517734.tif 000010
のいずれでもなく、かつ／またはＲ１は、
【化９】
2020517734.tif 000011
のいずれでもない。
【００１５】
一般に先に定義される通り、環Ａは、
【化１０】
2020517734.tif 000012
から選択される。
【００１６】
当業者であれば、環Ａの複数の配向があることを容易に理解し、認識するはずである。例えば、明らかにする目的で、環Ａが
【化１１】
2020517734.tif 000013
になるように選択される場合、それによって環Ａが、式Ｉまたは式Ｉ’において、
【化１２】
2020517734.tif 000014
として、または
【化１３】
2020517734.tif 000015
として配向される実施形態が想定され得る。したがって、このような配向の両方は、本発明によって企図される。
【００１７】
一部の実施形態では、本発明は、Ｌ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではないという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、環Ａが、
【化１４】
2020517734.tif 000016
である場合、Ｌ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではないという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
２．化合物および定義
【００１８】
本発明の化合物には、一般に前述の化合物が含まれ、本発明の化合物は、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものである。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、それらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausalito:１９９９年、および「March's  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、Smith、M.B.およびMarch,  J.編、John  Wiley  &  Sons、New  York:  ２００１年に記載されている。
【００１９】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、およびさらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００２０】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４の直鎖または分枝アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２１】
「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４の直鎖または分枝アルキル基を指す。
【００２２】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素のうちの１つもしくは複数（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような場合）、ＮＨ（ピロリジニルのような場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルのような場合）を含む）を意味する。
【００２３】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が、１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）の飽和または不飽和の直鎖または分枝炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される通り、直鎖または分枝の二価のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン鎖を指す。
【００２５】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。
【００２６】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造の二価のシクロプロピル基を指す。
【化１５】
2020517734.tif 000017
【００２８】
本明細書で使用される場合、「シクロブチレニル」という用語は、以下の構造の二価のシクロブチル基を指す。
【化１６】
2020517734.tif 000018
【００２９】
本明細書で使用される場合、「オキセタニル」という用語は、以下の構造の二価のオキセタニル基を指す。
【化１７】
2020517734.tif 000019
【００３０】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３１】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合における、より大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環が３〜７環員を含有する、合計５〜１４環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【００３２】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合におけるより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環が３〜７環員を含有する、合計５〜１０環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を担持し得る、それに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指す。また本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲内には、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香族環に融合している基が含まれる。
【００３３】
単独で、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−（heteroar-）」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環式配列において共有されている６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、それに限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。また「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に融合しており、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある基を含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語と交換可能に使用することができ、それらの用語のいずれにも、必要に応じて置換されている環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロアリール部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の先に定義されるヘテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式複素環部分または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。「窒素」という用語は、複素環の環原子に関して使用される場合、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような場合）、ＮＨ（ピロリジニルのような場合）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルのような場合）であり得る。
【００３５】
複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において安定な構造をもたらすそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分的に不飽和の複素環ラジカルの例として、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキザゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルに融合し、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロシクリル部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語によって、複数の不飽和部分を有する環を包含することが企図されるが、本明細書に定義される通りのアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは企図されない。
【００３７】
本明細書に記載される通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有し得る。一般に、「置換されている」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行していても先行していなくても、指定部分の１つまたは複数の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段指定されない限り、「必要に応じて置換されている」基は、基の置換可能な各位置において適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じか、または異なり得る。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらす組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される目的の１つまたは複数のためのそれらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態ではそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝された場合でも、実質的に変わらない化合物を指す。
【００３８】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は、以下に定義される通りに置換されていてよく、独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、Ｒ○の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、以下に定義される通りに置換されていてよい窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。
【００３９】
Ｒ○上の適切な一価の置換基（またはＲ○の２つの独立した出現が、それらの介在する原子と一緒になることによって形成された環）は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール環から独立に選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００４０】
「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、ここで、Ｒ＊のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換されている」基の隣接している置換可能な炭素に結合している適切な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ＊のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。
【００４１】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が含まれ、ここで、各Ｒ●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。
【００４２】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、ここで、各Ｒ†は、独立に、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。
【００４３】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S.  M.  Bergeらは、薬学的に許容される塩を、参照によって本明細書に組み込まれるJ.  Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、または当技術分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
【００４５】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
【００４６】
別段指定されない限り、本明細書に示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、不斉中心ごとのＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。さらに、別段指定されない限り、本明細書で示される構造は、１つまたは複数の同位体について濃縮された原子が存在する点だけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
３．例示的な実施形態の説明
【００４７】
ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Ｉの化合物
【化１８】
2020517734.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、
【化１９】
2020517734.tif 000021
から選択され、
各Ｒ１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。
【００４８】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供し、このような化合物は、式Ｉ’の化合物
【化２０】
2020517734.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、
【化２１】
2020517734.tif 000023
から選択され、
各ｐは、価数が可能な限り、独立に、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。
【００４９】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供し、ただし、環Ａが、
【化２２】
2020517734.tif 000024
である場合、環Ｂは、
【化２３−１】
2020517734.tif 000025
【化２３−２】
2020517734.tif 000026
のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、
【化２４】
2020517734.tif 000027
のいずれでもなく、かつ／またはＲ１は、
【化２５】
2020517734.tif 000028
のいずれでもない。
【００５０】
一部の実施形態では、本発明は、Ｌ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではないという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、環Ａが、
【化２６】
2020517734.tif 000029
である場合、Ｌ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではないという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物が
【化２７−１】
2020517734.tif 000030
【化２７−２】
2020517734.tif 000031
以外であるという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化２８】
2020517734.tif 000032
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化２９】
2020517734.tif 000033
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化３０】
2020517734.tif 000034
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化３１】
2020517734.tif 000035
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化３２】
2020517734.tif 000036
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化３３】
2020517734.tif 000037
以外である。
【００５２】
一般に先に定義される通り、Ｒ１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に示されるものから選択される。
【００５３】
一般に先に定義される通り、各Ｒｘは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであり、または同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、各Ｒｘは、同じである。一部の実施形態では、各Ｒｘは、異なっている。一部の実施形態では、Ｒｘは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｘは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒｘは、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、Ｒｘは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｘは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒｘは、以下の表１に示されるものから選択される。
【００５４】
一般に先に定義される通り、各Ｒｙは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであり、または同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、各Ｒｙは、同じである。一部の実施形態では、各Ｒｙは、異なっている。一部の実施形態では、Ｒｙは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｙは、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｙは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒｙは、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、Ｒｙは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｙは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒｙは、Ｃ１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒｙは、以下の表１に示されるものから選択される。
【００５５】
一般に先に定義される通り、各Ｒｚは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｚは、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｚは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒｚは、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｚは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒｚは、Ｃ１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒｚは、以下の表１に示されるものから選択される。
【００５６】
一般に先に定義される通り、ｐは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。一部の実施形態では、ｐは、以下の表１に示されるものから選択される。
【００５７】
一般に先に定義される通り、ｎは、１、２、３、４または５である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に示されるものから選択される。
【００５８】
一般に先に定義される通り、ｍは、１、２、３、４または５である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、以下の表１に示されるものから選択される。
【００５９】
一般に先に定義される通り、環Ｂは、フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のまたは芳香族の三環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルもしくはプテリジニル、インドリカール（indolycarl）、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンである。一部の実施形態では、環Ｂは、以下の表１に示されるものから選択される。
【００６０】
一般に先に定義される通り、環Ｃは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｃは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｃは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルもしくはプテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンである。一部の実施形態では、環Ｃは、以下の表１に示されるものから選択される。
【００６１】
一般に先に定義される通り、Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖または分枝の二価の炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃｙ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、シクロプロピレン、シクロブチレニル、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはオキセタニルである。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に示されるものから選択される。
【００６２】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、シクロプロピレン、シクロブチレニル、シクロペンチレン、シクロヘキシレンおよびオキセタニルである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、
【化３４−１】
2020517734.tif 000038
から選択され、式中、Ｘは、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、以下の表１に示されるものから選択される。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋ、Ｉ−ｌ、Ｉ−ｍ、Ｉ−ｎ、Ｉ−ｏおよびＩ−ｐ
【化３４−２】
2020517734.tif 000039
【化３４−３】
2020517734.tif 000040
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏおよびＩＩ−ｐ
【化３５−１】
2020517734.tif 000041
【化３５−２】
2020517734.tif 000042
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、ＩＩＩ−ｐ、ＩＩＩ−ｑ、ＩＩＩ−ｒ、ＩＩＩ−ｓ、ＩＩＩ−ｔ、ＩＩＩ−ｕ、ＩＩＩ−ｖ、ＩＩＩ−ｗ、ＩＩＩ−ｘ、ＩＩＩ−ｙ、ＩＩＩ−ｚ、ＩＩＩ−ａａ、ＩＩＩ−ｂｂ、ＩＩＩ−ｃｃ、ＩＩＩ−ｄｄ、ＩＩＩ−ｅｅ、ＩＩＩ−ｆｆ、ＩＩＩ−ｇｇ、ＩＩＩ−ｈｈ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｊｊおよびＩＩＩ−ｋｋ
【化３６−１】
2020517734.tif 000043
【化３６−２】
2020517734.tif 000044
【化３６−３】
2020517734.tif 000045
【化３６−４】
2020517734.tif 000046
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶ−ｆ、ＩＶ−ｇ、ＩＶ−ｈ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｊ、ＩＶ−ｋ、ＩＶ−ｌ、ＩＶ−ｍ、ＩＶ−ｎ、ＩＶ−ｏ、ＩＶ−ｐおよびＩＶ−ｑ
【化３７−１】
2020517734.tif 000047
【化３７−２】
2020517734.tif 000048
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６７】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋおよびＶ−ｌ
【化３８−１】
2020517734.tif 000049
【化３８−２】
2020517734.tif 000050
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅおよびＶＩ−ｆ
【化３９】
2020517734.tif 000051
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆおよびＶＩＩ−ｇ
【化４０】
2020517734.tif 000052
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００７０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅおよびＶＩＩＩ−ｆ
【化４１】
2020517734.tif 000053
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂおよびＩＸ−ｃ
【化４２】
2020517734.tif 000054
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、Ｘ−ｆ、Ｘ−ｇ、Ｘ−ｈおよびＸ−ｉ
【化４３】
2020517734.tif 000055
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、ＸＩ−ｅ、ＸＩ−ｆ、ＸＩ−ｇ、ＸＩ−ｈおよびＸＩ−ｉ
【化４４−１】
2020517734.tif 000056
【化４４−２】
2020517734.tif 000057
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００７４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂおよびＸＩ−ｃ
【化４５】
2020517734.tif 000058
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉおよび式Ｉ’の化合物を提供し、ただし、環Ａが、
【化４６】
2020517734.tif 000059
である場合、環Ｂは、
【化４７】
2020517734.tif 000060
のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、
【化４８】
2020517734.tif 000061
のいずれでもなく、かつ／またはＲ１は、
【化４９】
2020517734.tif 000062
のいずれでもない。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、Ｌ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではないという条件で、式Ｉおよび式Ｉ’の化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、環Ａが、
【化５０】
2020517734.tif 000063
である場合、Ｌ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではないという条件で、式Ｉおよび式Ｉ’の化合物を提供する。
【００７７】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載される。
【表１−１】
2020517734.tif 000064
【表１−２】
2020517734.tif 000065
【表１−３】
2020517734.tif 000066
【表１−４】
2020517734.tif 000067
【表１−５】
2020517734.tif 000068
【表１−６】
2020517734.tif 000069
【表１−７】
2020517734.tif 000070
【表１−８】
2020517734.tif 000071
【表１−９】
2020517734.tif 000072
【表１−１０】
2020517734.tif 000073
【表１−１１】
2020517734.tif 000074
【表１−１２】
2020517734.tif 000075
【表１−１３】
2020517734.tif 000076
【表１−１４】
2020517734.tif 000077
【表１−１５】
2020517734.tif 000078
【表１−１６】
2020517734.tif 000079
【表１−１７】
2020517734.tif 000080
【表１−１８】
2020517734.tif 000081
【表１−１９】
2020517734.tif 000082
【表１−２０】
2020517734.tif 000083
【表１−２１】
2020517734.tif 000084
【表１−２２】
2020517734.tif 000085
【表１−２３】
2020517734.tif 000086
【表１−２４】
2020517734.tif 000087
【表１−２５】
2020517734.tif 000088
【表１−２６】
2020517734.tif 000089
【表１−２７】
2020517734.tif 000090
【表１−２８】
2020517734.tif 000091
【表１−２９】
2020517734.tif 000092
【表１−３０】
2020517734.tif 000093
【表１−３１】
2020517734.tif 000094
【表１−３２】
2020517734.tif 000095
【表１−３３】
2020517734.tif 000096
【表１−３４】
2020517734.tif 000097
【表１−３５】
2020517734.tif 000098
【００７８】
ある特定の実施形態では、本発明は、先の表１に示される化合物から選択される任意の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
４．使用、製剤および投与および薬学的に許容される組成物
【００７９】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはエステルの塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【００８０】
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８１】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【００８２】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントの投与時に、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【００８３】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所に、直腸内に、経鼻で、口腔内頬側により、膣内により、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来的に、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。
【００８４】
この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチレン化されたものは、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的のために使用することができる。
【００８５】
本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口に許容される剤形で経口投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態で経口投与するのに有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口で使用するために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。
【００８６】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬剤を混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００８７】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。
【００８８】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）で、または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。
【００８９】
局所適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００９０】
眼への使用では、提供される薬学的に許容される組成物は、等張の、ｐＨ調整した滅菌生理食塩水中で微粒子化懸濁液として、または好ましくは防腐剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを伴ってまたは伴わずに、等張の、ｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼への使用では、薬学的に許容される組成物は、軟膏、例えばワセリンに製剤化され得る。
【００９１】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００９２】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与に合わせて製剤化される。このような製剤は、食品を伴ってまたは伴わずに投与され得る。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴って投与される。
【００９３】
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置されるホスト、特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の阻害剤が、これらの組成物を与えられる患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【００９４】
また、任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置に当たる医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じて変わることを理解されたい。また、組成物における本発明の化合物の量は、組成物における特定の化合物に応じて変わる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
【００９５】
ＡＨＲの阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイされ得る。本発明の化合物の有効性のｉｎ  ｖｉｖｏアセスメントは、肥満またはメタボリック症候群の動物モデル、例えばげっ歯類または霊長類モデルを使用して行うことができる。細胞ベースのアッセイは、例えば、ＡＨＲを発現する組織から単離された細胞株を使用して実施することができる。さらに、精製タンパク質、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲ等を使用して、生化学的アッセイまたは機序ベースのアッセイ、例えば転写アッセイを実施することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、細胞形態、タンパク質発現および／もしくは細胞傷害性、酵素阻害活性を決定するアッセイ、ならびに／またはその後、細胞を本発明の化合物で処理した機能的帰結が含まれる。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、細胞内のタンパク質または核酸分子への阻害剤の結合能を定量化する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射標識化し、阻害剤／標的分子の複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって測定することができる。あるいは阻害剤の結合は、新しい阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合した精製タンパク質または核酸と共にインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。ＡＨＲの阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。前述のアッセイは、例示的なものであり、本発明の範囲を制限することを企図しない。技術者には、従来のアッセイを改変して、同じ結果をもたらす等価なアッセイを開発し得ることが認識され得る。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のその症状を逆行させ、軽減し、発症を遅らせ、または進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が生じた後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で施され得る。例えば、処置は、症状の発症の前に（例えば、症状の病歴に照らして、かつ／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）、影響を受けやすい個体に施され得る。処置はまた、症状が解消した後に、例えばそれらの再発を防止または遅らせるために継続することもできる。
【００９７】
本発明の方法による化合物および組成物は、代謝障害もしくは状態、がん、細菌感染、真菌感染、寄生虫感染（例えば、マラリア）、自己免疫性障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患、または心臓障害を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
【００９８】
一部の実施形態では、本発明の方法による化合物および組成物は、ＡＨＲと関連する疾患を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
【００９９】
必要な正確な量は、対象の種、年齢、および全体的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法等に応じて、対象ごとに変わる。本発明の化合物は、投与を容易にし、かつ投与量を均一にするために、好ましくは単位剤形に製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、処置される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の使用のすべては、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置を受ける障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に応じて決まる。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１００】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置を受ける感染の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸内に、非経口で、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏、またはドロップによるものとして）、口腔内頬側により、経口または鼻腔用スプレー等として投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与され得る。
【０１０１】
経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。経口組成物はまた、不活性希釈剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤を含むことができる。
【０１０２】
注射可能な調製物、例えば、注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また、注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製において、脂肪酸、例えばオレイン酸が使用される。
【０１０３】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１０４】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐することがしばしば望ましい。このことは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。そして、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、次に溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１０５】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体である、したがって直腸または膣腔内で溶け、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１０６】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１０７】
類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【０１０８】
活性化合物はまた、先に記載される１種または複数の賦形剤を用いるマイクロカプセル化形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性な成分は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る場合には、任意の必要とされる防腐剤または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内に含まれることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、経皮パッチは、化合物の身体への制御送達をもたらすというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製され得る。皮膚を通る化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによってのいずれかで制御することができる。
使用および処置方法
【０１１０】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０１１１】
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
【０１１２】
生物学的試料における酵素の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例として、それに限定されるものではないが、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、および生物学的標的の特定が挙げられる。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、患者におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１１４】
提供される化合物は、ＡＨＲの阻害剤であり、したがって、ＡＨＲの活性と関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲ媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「ＡＨＲ媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書で使用される場合、ＡＨＲまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＡＨＲまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を処置する、またはその重症度を軽減することに関する。
【０１１６】
ＡＨＲ媒介性障害は、当技術分野で十分に確立されている。本明細書において列挙される通り、ＡＨＲと、ＡＨＲ媒介性障害  疾患および／または状態との結び付きは、関連技術分野において十分に確立されている。例えば、以下を参照されたい：Uyttenhoveら、「Evidence  for  a  tumoral  immune  resistance  mechanism  based  on  tryptophan  degradation  by  indoleamine  2,3-dioxygenase」Nature  Medicine,  ２００３年、９巻（１０号）、１０３８頁；Murrayら、「AH  RECEPTOR  LIGANDS  IN  CANCER:  FRIEND  AND  FOE」Nat.  Rev.  Cancer、２０１４年１２月、１４巻（１２号）、８０１〜８１４頁；Moonら、「Targeting  the  indoleamine  2,3-dioxygenase  pathway  in  cancer」J.  ImmunoTherapy  of  Cancer,  ２０１５年、３巻、５１頁；Ishidaら、「Activation  of  aryl  hydrocarbon  receptor  promotes  invasion  of  clear  cell  renal  cell  carcinoma  and  is  associated  with  poor  prognosis  and  cigarette  smoke」Int.  J.  Cancer、２０１５年７月、１５巻、１３７号（２）、２９９〜３１０頁；Ishidaら、「Activation  of  the  aryl  hydrocarbon  receptor  pathway  enhances  cancer  cell  invasion  by  upregulating  the  MMP  expression  and  is  associated  with  poor  prognosis  in  upper  urinary  tract  urothelial  cancer」Carcinogenesis、２０１０年２月、３１巻（２号）、２８７〜２９５頁。Suら、「Prognostic  value  of  nuclear  translocation  of  aryl  hydrocarbon  receptor  for  non-small  cell  lung  cancer」Anticancer  Res.２０１３年９月、３３巻（９号）、３９５３〜３９６１頁；Pengら、「Aryl  hydrocarbon  receptor  pathway  activation  enhances  gastric  cancer  cell  invasiveness  likely  through  a  c-Jun-dependent  induction  of  matrix  metalloproteinase-9」BMC  Cell  Biol.２００９年４月、１６巻；１０〜２７頁；Jinら、「Aryl  Hydrocarbon  Receptor  Activation  Reduces  Dendritic  Cell  Function  during  Influenza  Virus  Infection」Toxicol  Sci.２０１０年８月、１１６巻（２号）、５１４〜５２２頁；Headら、「The  aryl  hydrocarbon  receptor  is  a  modulator  of  anti-viral  immunity」Biochem.  Pharmacol.  ２００９年２月、１５巻；７７号（４）、６４２〜５３頁；Jinら、「New  insights  into  the  role  of  the  aryl  hydrocarbon  receptor  in  the  function  of  CD11c+  cells  during  respiratory  viral  infection」Eur.  J.  Immunol.２０１４年６月、４４巻（６号）、１６８５〜９８頁；Nguyenら、「Aryl  hydrocarbon  receptor  and  kynurenine:  recent  advances  in  autoimmune  disease  research」Front  Immunol.２０１４年１０月、２９巻、５号、５５１頁；Esserら、「The  aryl  hydrocarbon  receptor  in  immunity」Trends  in  Immunology、３０巻、９号。
【０１１７】
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害、疾患、および／または状態を処置するための方法であって、障害、疾患、または状態が、増殖性疾患、例えばがん、炎症性障害、またはウイルス感染である、方法を提供する。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本発明は、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法であって、本発明の化合物または組成物を、がんまたは別の増殖性障害を有する患者に投与するステップを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法は、本発明の化合物および組成物を哺乳動物に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「がんの阻害」および「がん細胞増殖の阻害」という用語は、がん細胞の成長、分化、成熟もしくは生存を阻害し、かつ／または細胞傷害性、栄養枯渇もしくはアポトーシスの誘導によって、がん細胞を個々にもしくは他のがん細胞と一緒に死滅させることを指す。
【０１２０】
がん細胞の増殖が本明細書に記載される化合物および組成物によって阻害され、本明細書に記載される方法ががん細胞に対して有用となるがん細胞を含有する組織の例として、それに限定されるものではないが、乳房、前立腺、脳、血液、骨髄、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、精巣、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ブドウ膜、結膜、脾臓、頭部、頸部、気管、胆嚢、直腸、唾液腺、副腎、喉、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、および胃が挙げられる。
【０１２１】
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物によって処置されるがんは、メラノーマ、脂肪肉腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎臓がん、食道がん、脳がん、リンパ腫または結腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。
【０１２２】
本発明の化合物は、良性もしくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、または消化管がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮特徴の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、ワルデンストレームマクログロブリン血症、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、ＭＹＤ８８誘導障害、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、ＩＬ−１誘導障害、くすぶり型の緩徐進行性多発性骨髄腫、または白血病から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
【０１２３】
がんには、一部の実施形態では、それに限定されるものではないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）が含まれる。
【０１２４】
一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
【０１２５】
一部の実施形態では、がんは、聴神経腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩの毛様細胞星状細胞腫、グレードＩＩの低悪性度星状細胞腫、グレードＩＩＩの未分化星状細胞腫、またはグレードＩＶの膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン腫である。一部の実施形態では、がんは、成人よりも子供により一般に見出されるタイプ、例えば、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍である。一部の実施形態では、患者は、成人である。一部の実施形態では、患者は、子供または小児患者である。
【０１２６】
がんには、別の実施形態では、それに限定されるものではないが、中皮腫、肝胆道（hepatobilliary）（肝臓および胆管（billiary  duct））、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚または眼内メラノーマ、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸、および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または先のがんの１つもしくは複数の組合せが含まれる。
【０１２７】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんもしくは卵管がん；乳頭漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟組織および骨滑液肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵臓管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０１２８】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟組織および骨滑液肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵臓管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１２９】
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。固形腫瘍は、一般に、典型的に嚢胞または液体領域を含まない異常な組織塊を含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌もしくは腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫もしくは肝臓がん；メラノーマ；乳がん；結腸直腸癌もしくは結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌もしくは卵管がん；乳頭漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟組織および骨滑液肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵臓管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０１３０】
一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟組織および骨滑液肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵臓管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１３１】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟組織および骨滑液肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵臓管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１３２】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、卵管がんである。一部の実施形態では、がんは、乳頭漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝臓胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟組織および骨滑液肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんまたは膵臓管癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症−１関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンストレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽腫である。
【０１３３】
一部の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄の腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、未知の原発性癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内メラノーマ、膵島腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病、唇および口腔のがん、肝臓がん、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、ＮＵＴ遺伝子を伴う正中管（Midline  Tract）癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性／骨髄増殖性の新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質性腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺の芽細胞腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、明細胞腎細胞癌、腎盂がん、尿管がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌、原発不明の扁平上皮頸部がん、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、胃がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の未知の異常な原発性がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。
【０１３４】
本発明による化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患を処置して、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行を低減するのに有用である。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染後に誘導された喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。また喘息の処置は、喘鳴症状を示しており、主な医学的関心の確立された患者分類である「喘鳴する乳児」と診断された、または診断可能であり、現在しばしば初発または初期相喘息患者と特定されている、例えば４歳または５歳未満の対象の処置を包含すると理解されるべきである。
【０１３５】
喘息の処置における予防的有効性は、症候性発作、例えば急性喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の低下、肺機能の改善、または気道過敏性の改善によって証拠付けられる。予防的有効性はさらに、他の対症療法、例えば症候性発作が生じる場合にそれを制限または中断させるためのまたはそれを企図された、例えば抗炎症的または気管支拡張的治療の要件の低減によって証拠付けることができる。喘息の予防上の利益は、特に「モーニングディップ」を起こす傾向がある対象において明らかとなり得る。「モーニングディップ」は、実質的な割合の喘息患者に共通しており、例えば午前約４時〜６時の間、すなわち既に投与された喘息の対症療法から普通は実質的に隔たった時間における喘息発作によって特徴付けられる、認識されている喘息症候群である。
【０１３６】
本発明の化合物は、本発明を適用できる、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それと関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果生じる気道過敏性の増悪を含む他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態のために使用することができる。本発明は、それに限定されるものではないが、急性、アラキジン酸性（arachidic）、カタル性、クループ性（croupus）、慢性または結核性（phthinoid）気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症（慢性であろうと急性であろうと気道閉塞をしばしば伴い、粉塵を繰り返し吸入することによって引き起こされる、炎症性、一般に職業性の肺の疾患）も含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は、それらの抗炎症活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に気道および／または肺に影響を及ぼすような場合における過好酸球増加症を含む、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤を伴う）、ならびに例えばレフレル症候群の結果としてまたは同時に生じる気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）の寄生（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の処置にも有用である。
【０１３８】
本発明の化合物は、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑（erythema  multiforma）、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性座瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置にも有用である。
【０１３９】
本発明の化合物は、他の疾患または状態、例えば炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、目の疾患および状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、ならびに自己免疫性反応が関与する、または自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む自己免疫性成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症（granulamatosis）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼疾患（opthalmopathy）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症（leptospiriosis）腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（hyperchlolesterolemia）、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉（anhidrotic  ecodermal）形成異常症、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中程度、重度、気管支炎性、および運動誘発性）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカ誘発性疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺傷害、肺高血圧症、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症と関連する筋肉の炎症、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、１型糖尿病または２型糖尿病の処置に使用することもできる。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、または変形性関節症から選択される。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患から選択される。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患から選択される。
【０１４２】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群  アレルギー障害、変形性関節症から選択される。目の状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患。
【０１４３】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏症血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、提供される化合物は、ウイルス感染、疾患、または状態を処置するのに有用である。一部の実施形態では、本発明は、レトロウイルス疾患、例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ヒトＴ細胞白血病ウイルス−Ｉ（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ＨＴＬＶ−ＩＩ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、リンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ−２）、サルＴ−リンパ増殖性ウイルス−Ｉ（ＳＴＬＶ−Ｉ）、ＳＴＬＶ−ＩＩ、ＳＴＬＶ−ＩＩＩ、サルＢ−リンパ増殖性（ＳＢＬ）ウイルス、テナガザル白血病ウイルス（ＧＡＬＶ）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）、ネコ白血病ウイルス（ＦＥＬＶ）、マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）、トリ白血病ウイルス（ＡＬＶ）；他のウイルス感染、例えばヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスＩ、単純ヘルペスＩＩ、水痘帯状疱疹、エプスタイン−バーウイルスおよびサイトメガロウイルス）；パルボウイルス科（ヒトパルボウイルスＢ−１９）；パポバウイルス科（ヒトパピローマウイルスタイプ１〜６０、ＪＣおよびＢＫウイルス）；ポックスウイルス（大痘瘡、小痘瘡、ワクチニア、サル痘、牛痘、パラワクシニアまたは搾乳者結節ウイルス、パラポックスまたはオーフウイルス、伝染性軟属腫）から選択されるウイルス疾患、ならびにがん、リンパ腫および他の白血病を処置する方法を提供する。
併用治療
【０１４５】
処置を受ける特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤を、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤は、「処置を受ける疾患または状態に適している」ことが公知である。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別の抗がん剤、細胞毒、または化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される抗がん剤または化学療法剤には、それに限定されるものではないが、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、Ａｌｌ−トランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェーハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、塩酸ダウノルビシン、リポソームダウノルビシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキン、ディフティトックス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデックス、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、Ｇｅｍｚａｒ  Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウェーハ、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソームＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、��ムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、Ｍｕｓｔｉｎｅ、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うＰｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ  ２０、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、��ｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスホアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、または先のいずれかの組合せが含まれる。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される増殖性障害の処置のために、免疫腫瘍学的薬剤を、本明細書に記載される化合物と共に投与することができる。本明細書で使用される場合、「免疫腫瘍学的薬剤」という用語は、対象における免疫応答を増強し、刺激し、および／または上方調節するのに有効な薬剤を指す。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤を本明細書に記載される化合物と共に投与することは、がんの処置において相乗効果を有する。
【０１４９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫腫瘍学的薬剤の投与の前に、順次投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫腫瘍学的薬剤と同時に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫腫瘍学的薬剤の投与後に、順次投与される。
【０１５０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫腫瘍学的薬剤と共に製剤化され得る。
【０１５１】
免疫腫瘍学的薬剤は、例えば、小分子薬物、抗体、または生体分子もしくは小分子であり得る。生物学的免疫腫瘍学的薬剤の例として、それに限定されるものではないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体またはヒトモノクローナル抗体である。
【０１５２】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、（ｉ）刺激性（同時刺激性を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞上の阻害性（同時阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、それらの両方が、抗原に特異的なＴ細胞応答の増幅をもたらす。
【０１５３】
ある特定の刺激性および阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。同時刺激性または同時阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、それには、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が含まれる。同時刺激性または同時阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、それには、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。
【０１５４】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Ｔ細胞の活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）、または免疫応答を刺激するためにＴ細胞の活性化を刺激するサイトカインである。
【０１５５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および免疫腫瘍学的薬剤の組合せは、Ｔ細胞応答を刺激することができる。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、（ｉ）Ｔ細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４、または（ｉｉ）Ｔ細胞の活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈである。
【０１５６】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストである。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＫＩＲのアンタゴニスト、例えばリリルマブである。
【０１５７】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、それに限定されるものではないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、例えばＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）を含むＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体を含む、マクロファージまたは単球を阻害する、または枯渇させる薬剤である。
【０１５８】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、陽性共刺激性受容体を連結するアゴニスト剤、阻害性受容体を介するシグナル伝達を減弱する遮断剤、アンタゴニスト、ならびに抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大する１種または複数の薬剤、腫瘍微小環境内の別個の免疫抑制性経路を克服する（例えば、阻害性受容体の関与（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互反応）を遮断し、Ｔｒｅｇを枯渇もしくは阻害し（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用して、またはｅｘ  ｖｉｖｏ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇によって）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞エネルギーもしくは消耗を逆行／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または腫瘍部位における炎症を引き起こす薬剤から選択される。
【０１５９】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブである。
【０１６０】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＰＤ−１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、注入によって投与される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である。一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、アンタゴニストＰＤ−１抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニストＰＤ−１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペンブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）であり得る。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから構成された、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
【０１６１】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
【０１６２】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
【０１６３】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストは、アゴニストＣＤ１３７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブまたはＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
【０１６４】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニストＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
【０１６５】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）である。
【０１６６】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＯＸ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニストＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９である。
【０１６７】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニストＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
【０１６８】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニストＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニストＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。
【０１６９】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＤ２７アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニストＣＤ２７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ２７抗体は、バルリルマブである。
【０１７０】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【０１７１】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（anatumomab  mafenatox）、アポリズマブ、アテゾリズマブ（atezolimab）、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エピラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（intelumumab）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（olatatumab）、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。
【０１７２】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、免疫賦活剤である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を解き放つことができ、臨床治験において、従来、免疫療法に感受性であるとみなされていない一部の腫瘍型を含む腫瘍組織の数を増大させる持続的抗腫瘍応答を誘導することが示されている。例えば、Okazaki,  T.ら（２０１３年）Nat.  Immunol.  １４巻、１２１２〜１２１８頁；Zouら（２０１６年）Sci.  Transl.  Med.  ８巻を参照されたい。抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知のＯｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、過去の抗血管新生治療中またはその後に疾患の進行を経験したＲＣＣを有する患者における全体的生存を、潜在的に改善することが示されている。
【０１７３】
一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘導する。本発明において使用され得る、承認されている免疫調節治療薬には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０１７４】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、無症候性または最小限に症候性の転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認されているシプロイセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにメラノーマにおける切除不能な皮膚、皮下および結節の病変の処置のために承認されている遺伝的に改変された腫瘍溶解性ウイルス治療であるタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、既にＴ−ＶＥＣとして公知）から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、腫瘍溶解性ウイルス治療、例えば肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）およびメラノーマ（ＮＣＴ００４２９３１２）のための、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されたチミジンキナーゼ−（ＴＫ−）欠損ワクチニアウイルスであるペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含む数々のがんにおける、ＲＡＳによって活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸溶オーファンウイルス（レオウイルス）の変異体である、ペラレオレップ（pelareorep）（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、転移性もしくは進行性上皮性腫瘍、例えば結腸直腸がん、膀胱がん、頭頸部の扁平上皮細胞癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）における、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するように操作されたアデノウイルスであるエナデノツシレブ（enadenotucirev）（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知）；メラノーマ（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜の疾患、結腸直腸がんもしくは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスであるＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；腹膜癌腫症（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）においてそれぞれ研究されている、ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルクロニダーゼ（glucoronidase）もしくはベータ−ｇａｌ／ヒトヨウ化ナトリウム共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するように操作されたワクチニアウイルスであるＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ  ＧｍｂＨ）；または膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスであるＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）から選択される。
【０１７５】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞傷害性薬物である５−フルオロウラシルに変換することができる、シトシン脱アミノ酵素を発現するように操作されたＴＫ−およびワクチニア成長因子−欠損ワクチニアウイルスである、ＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；難治性ＲＡＳ突然変異を標的としたペプチドベースの免疫療法剤である、ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；ならびにＡｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と指定される操作されたアデノウイルスであるＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作されており、それによって、抗原に特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上させるように設計された抗原を発現するようにさらに操作され得る水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）である、ＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
【０１７６】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、キメラ抗原受容体またはＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されたＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。
【０１７７】
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、Ｔリンパ球において活性化シグナルを発生することができる、ＴＣＲ由来のＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインなどのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能的端部であるエンドドメインに融合している、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体に由来する天然リガンドである単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）に由来し得る。このようなＣＡＲは、抗原に結合すると、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路に連結し、ＴＣＲ複合体によって開始されるものと類似の活性化シグナルを発生する。
【０１７８】
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ；その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているものの１つであり、その特許は、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインを含むように操作されたＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現される場合、抗原結合特異性に基づいて抗原認識の対象を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上に発現する。現在、２００を超える臨床治験が、広範な適応症において、ＣＡＲ−Ｔを用いて進行中である。［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
【０１７９】
一部の実施形態では、免疫賦活剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）の活性化因子である。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などのＩＬ−１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、非常に重要な役割を有する転写因子である。一部の実施形態では、ＲＯＲγｔの活性化因子は、現在、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置のための臨床治験において評価されているＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
【０１８０】
一部の実施形態では、免疫賦活剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたは活性化因子である。ＴＬＲの適切な活性化因子には、ＴＬＲ９のアゴニストまたは活性化因子、例えばＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）が含まれる。ＳＤ−１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）について研究されている免疫賦活性ＣｐＧである。本発明において使用され得るＴＬＲ８のアゴニストまたは活性化因子には、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）について研究されているモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０１８１】
本発明において使用され得る他の免疫腫瘍学的薬剤には、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）  抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；およびエカリキシマブ（ecaliximab）（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が含まれる。
【０１８２】
一部の実施形態では、免疫賦活剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたは活性化因子、およびＲＯＲγｔの活性化因子から選択される。
【０１８３】
一部の実施形態では、免疫賦活治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、メラノーマおよび腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）のための治療として臨床試験されている。一部の実施形態では、免疫賦活剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。一部の実施形態では、ＩＬ−１５をベースとする免疫療法薬は、メラノーマ、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頸部の扁平上皮細胞癌のための第１相臨床治験において試験されている（ＮＣＴ０２４５２２６８）、可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）と複合体を形成した内因性ＩＬ−１５の合成形態から構成された融合複合体であるヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）である。一部の実施形態では、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）は、ＮＭ−ＩＬ−１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
【０１８４】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるJerry  L.  Adams  ET.  AL.、「Big  opportunities  for  small  molecules  in  immuno-oncology」、Cancer  Therapy  ２０１５年、１４巻、６０３〜６２２頁に記載されるものから選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Jerry  L.  Adams  ET.  AL.の表１に記載されている例から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Jerry  L.  Adams  ET.  AL.の表２に列挙されているものから選択される免疫腫瘍学的（oncoloby）標的を標的とする小分子である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Jerry  L.  Adams  ET.  AL.の表２に列挙されているものから選択される小分子薬剤である。
【０１８５】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるPeter  L.  Toogood、「Small  molecule  immuno-oncology  therapeutic  agents」、Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters  ２０１８年、２８巻、３１９〜３２９頁に記載されている小分子免疫腫瘍学的薬剤から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Peter  L.  Toogoodに記載されている経路を標的化する薬剤である。
【０１８６】
一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるSandra  L.  Rossら、「Bispecific  T  cell  engager  (BiTE(R))  antibody  constructs  can  mediate  bystander  tumor  cell  killing」、PLoS  ONE  １２巻（８号）：ｅ０１８３３９０頁に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化する。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、それによって、バイスタンダー細胞上の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）およびＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、それによって、バイスタンダー細胞の溶解の誘導をもたらす。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、固形腫瘍中に存在する。一部の実施形態では、溶解されるバイスタンダー細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）で活性化されたＴ細胞に近接して存在する。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ｅｘ−ｖｉｖｏで広がる腫瘍浸潤性Ｔ細胞である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）と直接連結させる二重特異性抗体構築物またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、２種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。ある特定の実施形態では、３種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
【０１８８】
本発明の阻害剤と組み合わせることができる薬剤の他の例として、それに限定されるものではないが、以下が挙げられる。ビタミンおよび栄養補助剤、がんワクチン、好中球減少症のための処置（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、フィルグラスチム、レノグラスチム）、血小板減少症のための処置（例えば、輸血、エリスロポエチン）、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＰＴ１阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＳＲＥＢＰサイト１プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、制吐薬（例えば、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン作用薬）、アルツハイマー病のための処置、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病のための処置、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ropinrole）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（trihexephendyl）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えばベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン；喘息のための処置、例えばアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（cyclophophamide）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤；心血管疾患を処置するための薬剤、例えばベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン、フィブレート系薬剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、およびナイアシン；肝疾患を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子；免疫不全障害を処置するための薬剤、例えばガンマグロブリン；ならびに抗糖尿病剤、例えばビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド（レパグリニド、ナテグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、インクレチン模倣薬（エキセナチド、リラグルチド、タス��グルチド）、胃抑制ペプチド類似体、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリン類似体（プラムリンチド）、ならびにインスリンおよびインスリン類似体。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、アンチセンス剤、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患、障害または状態を処置することを必要とする患者に、本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって、炎症性疾患、障害または状態を処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってよく、それには、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））、メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩、例えば金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸塩（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、「抗ＩＬ−１」剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤、例えばトファシチニブ、抗体、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、「抗Ｔ細胞」剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、「抗ＩＬ−６」剤、例えばトシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体、例えばタネズマブ、抗凝固剤、例えばヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、止瀉薬、例えばジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））、胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下剤、例えばマグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬、例えばジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト、例えばアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、抗コリン剤、例えばイプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、吸入コルチコステロイド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、およびフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン、例えばテオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン、ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（nevairapine）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばテノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、プロテアーゼ阻害剤、例えばアンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（���録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、侵入阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））、インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、および、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、またはそれらの任意の組合せが含まれる。
【０１９１】
一部の実施形態では、提供される化合物は、例えば、アシクロビル、ペンシクロビル（pencyclovir）、シドフォビル、イドクスウリジン、ジドブジン、リバビリン（ribavarin）、アマンタジン、ホスカルネット、ジダノシン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ザルシタビン、リマンタジン、バラシクロビル（calacyclovir）、ファムシクロビル（famiciclovir）、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、ジドブジン、ジドブジン−ラミブジン、トリジビル（ジドブジン、ラミブジン、アバカビル）、エプジコム（アバカビルラミブジン）、ツルバダ（テノホビル−エムトリシタビン）、エファビレンツ、ネビラピン、およびデラビルジン、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル−リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルを含む抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、例えば、リマンタジン、アマンタジン、オセルタミビル、およびザナミビルを含む抗インフルエンザ剤である。
【０１９２】
それらの追加の薬剤は、複数の投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別々に投与され得る。あるいはそれらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であり得る。複数の投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時、順次、または互いにある時間以内に、通常は互いに５時間以内に提出され（submitted）得る。
【０１９３】
本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連用語は、本発明に従って治療剤を同時または順次に投与することを指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、同時または順次に、別々の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０１９４】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる、提供される化合物および追加の治療剤の両方の量（前述の通り追加の治療剤を含むそれらの組成物における）は、処置を受けるホストおよび特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の本発明のものが投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１９５】
追加の治療剤を含むそれらの組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤治療において必要とされる量未満である。このような組成物では、０．０１〜１００μｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の追加の治療剤が投与され得る。
【０１９６】
本発明の組成物に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常は投与されるはずの量以下である。好ましくは、本開示の組成物における追加の治療剤の量は、唯一の治療的に活性のある薬剤としてその薬剤を含む組成物において通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１９７】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、本発明の化合物と一緒に投与することができ、または本発明の化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。適切な治療剤は、以下でさらに詳説される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態では、式Ｉ’の化合物は、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５、時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間後までに投与され得る。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬品を提供する。
【実施例】
【０１９９】
以下の実施例に示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるすべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用され得ることを理解されよう。
（実施例１Ａ）
ＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターアッセイ
【０２００】
ＡＨＲは、ＡＨＲが活性化する遺伝子の上流のダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つまたは複数のＤＲＥエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、ｈｉｓレポーターを発現する細胞におけるＡＨＲの活性化および阻害を反映する。
【０２０１】
安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７、またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートした。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトＨｅｐＧ２またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートした。
【０２０２】
翌日、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＦＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。
【０２０３】
細胞を、４、１５もしくは２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＡＨＲ活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばＰｒｏｍｅｇａルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。ＩＣ５０値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのＩＣ５０値は、以下の表２に示されている。
【０２０４】
一部の実施形態では、化合物は、５〜２０μＭのＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．００１μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０２０５】
先のアッセイによって得られた本発明のある特定の化合物の活性は、以下の表２に記載されている。
【０２０６】
表２では、ＩＣ５０値をＡ、Ｂ、ＣおよびＤとして記録し、それによって、Ａは、０．５μＭより小さいＩＣ５０を表し、Ｂは、０．５〜１．０μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｃは、１．０〜１．５μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｄは、１．５μＭより大きいＩＣ５０を表す。
【表２】
2020517734.tif 000099
（実施例１Ｂ）
ＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターアッセイ（代替法）
【０２０７】
ＡＨＲは、ＡＨＲが活性化する遺伝子の上流のダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つまたは複数のＤＲＥエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、ｈｉｓレポーターを発現する細胞におけるＡＨＲの活性化および阻害を反映する。
【０２０８】
安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７、またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトＨｅｐＧ２またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。
【０２０９】
細胞が播種された時に、またはその後一晩インキュベートした後、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＦＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。
【０２１０】
細胞を、４、１５または２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＡＨＲ活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばＰｒｏｍｅｇａルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。ＩＣ５０値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのＩＣ５０値は、以下の表３に示されている。
【０２１１】
一部の実施形態では、化合物は、５〜２０μＭのＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．００１μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０２１２】
先のアッセイによって得られた本発明のある特定の化合物の活性は、以下の表３に記載されている。
【０２１３】
表３では、ＩＣ５０値をＡ、Ｂ、ＣおよびＤとして記録し、それによって、Ａは、０．５μＭより小さいＩＣ５０を表し、Ｂは、０．５〜１．０μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｃは、１．０〜１．５μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｄは、１．５μＭより大きいＩＣ５０を表す。
【表３−１】
2020517734.tif 000100
【表３−２】
2020517734.tif 000101
【表３−３】
2020517734.tif 000102
【表３−４】
2020517734.tif 000103
（実施例１Ｃ）
マウス薬物動態研究
【０２１４】
表４に記載される化合物の製剤を、強制飼養によりＣＤ−１マウスに静脈内または経口投与した。典型的に、投与後０．１６７、０．５、１、２、４、６、１２、および２４時間目に、血液を収集し、遠心分離によって処理して血漿にし、分析するまで−８０℃で保存した。
【０２１５】
内部標準を各試料に添加した後、アセトニトリルでタンパク質を沈殿させた。沈殿物を、Ｐｈｒｅｅリン脂質除去フィルタープレートによって濾過し、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。標準曲線を、血漿において、典型的に１．０ｎｇ／ｍＬ〜３０００ｎｇ／ｍＬで調製し、試料と同じ方式で処理した。試料分析は、典型的に、分析用ＵＰＬＣカラムを装着した適切なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系で実施し、ＡＣＮ中３０〜９５％の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）の勾配を用いて、化合物を分析カラムから溶出した。試験化合物および内部標準の質量分析検出を、ＭＲＭによって陽性モードで実施した。各化合物の薬物動態を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によってノンコンパートメント解析によって分析した。結果は、以下の表４にまとめられている。
【表４−１】
2020517734.tif 000104
【表４−２】
2020517734.tif 000105
【表４−３】
2020517734.tif 000106
【表４−４】
2020517734.tif 000107
【表４−５】
2020517734.tif 000108
（実施例１Ｄ）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏマウス肝臓Ｓ９代謝安定性アッセイ
【０２１６】
ＣＤ−１マウス肝臓Ｓ９を、ＣｏｒｎｉｎｇまたはＸｅｎｏＴｅｃｈ  ＬＬＣまたはＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ，ＬＬＣまたはＷｕＸｉから購入し、調製した。細胞を、使用前に冷凍庫内で−８０℃で保存した。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、グルコース６−リン酸（Ｇ６Ｐ）、酵母由来のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）、ウリジン５’−ジホスホグルクロン（diphophoglucuronic）酸三ナトリウム塩（ＵＤＰＧＡ）およびアデノシン３’−リン酸５’−ホスホ硫酸リチウム塩水和物（ＰＡＰＳ）は、Ｓｉｇｍａから市販されていた。
【０２１７】
化合物をＤＭＳＯで希釈して、１０ｍＭ原液を作製した。この原液（１０ｍＭ、ＤＭＳＯ）５μＬを、ＤＭＳＯ４５μＬおよび５０％メタノール／水４５０μＬで希釈して、中間原液（１００μＭ、４５％ＭｅＯＨ、１０％ＤＭＳＯ）を作製した。中間原液５０μＬを、１００ｍＭリン酸緩衝液４５０μＬで希釈して、最終原液（１０μＭ、４．５％ＭｅＯＨ、１％ＤＭＳＯ）を作製した。最終原液１０ｕＬを、肝臓Ｓ９系（最終濃度１μＭ、０．４５％ＭｅＯＨ、０．１％ＤＭＳＯ）９０ｕＬに添加した。
【０２１８】
試験化合物を、３７℃において１ｍｇ／ｍＬのＳ９タンパク質で、ＮＡＤＰＨ再生系、ＵＤＰＧＡ、およびＰＡＰＳの存在下で１μＭの肝臓Ｓ９（複数のドナーからプールした）と共にインキュベートした。時間試料（０および６０分）を取り出し、すぐに内部標準（ＩＳ）を含有する冷却アセトニトリルと混合した。試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、試験化合物の消失を、分析物／ＩＳのピーク面積比（標準曲線なし）に基づいてアセスメントした。すべての試料を注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。分析物／内部標準のピーク面積比を、以下の等式を用いて残留率（残留％）に変換した。６０分における残留％＝（６０分におけるＩＳに対する分析物のピーク面積比／ｔ＝０におけるＩＳに対する分析物のピーク面積比）×１００％。結果は、以下の表５にまとめられている。
【表５−１】
2020517734.tif 000109
【表５−２】
2020517734.tif 000110
（実施例１Ｅ）
ｉｎ  ｖｉｖｏマウス肝臓および脾臓Ｃｙｐ１ａ１モジュレーション（Moldulation）アッセイ
【０２１９】
体重およそ１８〜２０ｇの６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄまたは他の有資格の販売会社から購入し、研究で使用した。動物の管理、給餌および健康状態は、動物福祉指針に従う。ＶＡＧ５３９（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）をＡＨＲアゴニストとして使用し、試験化合物を、適切なビヒクル、典型的に０．５％メチルセルロース）で製剤化した。
【０２２０】
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１群当たりｎ＝３）を、ＡＨＲアゴニスト単独で、またはＡＨＲアゴニストおよび試験化合物で処置した。動物を、処置の４または１０時間後に屠殺し、その際に動物の肝臓および脾臓を収集し、その後ｑＰＣＲによって分析した。ｃｙｐ１ａ１の、正規化誘導倍率を、正規化倍率＝２−ΔΔＣｔに従ってｍＣＹＰ１Ａ１およびｍＧＡＰＤＨカウント（ｃｔ）を比較することによって決定した。阻害パーセントを、
【数１】
2020517734.tif 000111
に従って算出した。結果は、以下の表６にまとめられている。
【表６】
2020517734.tif 000112
（実施例１Ｆ）
Ｉ−７０を用いるＴ細胞研究
【０２２１】
ヒトＴ細胞を、フィコール密度勾配遠心分離によってヒトドナーの血液からＰＢＭＣを単離した後、ＣＤ３陰性選択によって単離した。百万個のＴ細胞を、Ｉ−７０の存在下または非存在下で、ＣＤ３／ＣＤ２８四量体（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ）２５ｕＬを用いて２４時間活性化し、その後、培地を除去し、後のサイトカイン分析のために−８０℃で保存した。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、ＲＮＡｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）のための製造者の指示に従って、ＲＮＡを単離した。
【０２２２】
ＲＮＡを、ＶＩＬＯ−ＩＶ  ＲＴマスターミックス（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を使用してｃＤＮＡに変換し、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲを実施して、ＩＬ−２２（Ｈｓ０１５７４１５４＿ｍ１）、Ｃｙｐ１ａ１（Ｈｓ０１０５４７９７＿ｇ１）およびＧＡＰＤＨ（Ｈｓ００２６６７０５＿ｇ１）のレベルを決定した。データを、ｄｄＣＴ方法を使用して分析し、それによって、各試料を、最初にＧＡＰＤＨハウスキーピング遺伝子に対して正規化した後、対照処置に対して正規化する。ＩＬ２２およびｃｙｐ１ａ１のＲＮＡ発現レベルを、図１に示されている通り、Ｉ−７０を用いる処理によって阻害する。
【０２２３】
サイトカインレベルは、ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プラットフォーム（Ｋ１５０６７Ｌ−２）およびＭＳＤ分析ソフトウェアを、製造者の指示に従って利用して決定した。図２に示されている通りＩ−７０を用いる処理によって、ＩＬ−２２タンパク質レベルを低減し、炎症促進性ＩＬ−２タンパク質レベルを増大させる。
【０２２４】
ＣＤ３／ＣＤ２８活性化Ｔ細胞は、遺伝子発現およびサイトカイン生成によって測定される通り活性化されたＡＨＲである。ＡＨＲ阻害剤による処理によって、ｃｙｐ１ａ１およびＩＬ２２遺伝子発現、ならびにサイトカインＩＬ−２２生成が阻害される。ＡＨＲ阻害は、炎症促進性サイトカインＩＬ−２の生成も増大させる。
（実施例１Ｇ）
Ｂａｌｂ／ｃマウスのマウス結腸直腸がんモデルＣＴ２６におけるＩ−７０およびチェックポイント阻害剤である抗ＰＤ−１の有効性研究
【０２２５】
ＣＴ２６は、ＡＴＣＣから得られたマウス結腸癌細胞株である。ＣＴ２６細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ中で培養した。ＰＢＳ１００μｌ中５×１０５個のＣＴ２６細胞を、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの皮下に埋め込んだ。有効性研究のための投与を、埋込みの４日後に開始し、ＡＨＲアンタゴニストを、１０ｍｇ／ｋｇで３週間、毎日（ＱＤ）経口投与した。抗ＰＤ−１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ  ＲＭＰ１−１４）を、５つすべての用量について１０ｍｇ／ｋｇで週２回、腹腔内（ＩＰ）投与した。腫瘍を、ノギス測定によって２〜３日ごとにモニタリングし、体重を週３回測定した。
【０２２６】
腫瘍成長を、図３に示されている通り、ＡＨＲアンタゴニストＩ−７０単独によって、または抗ＰＤ−１と組み合わせて阻害する。腫瘍成長阻害は、ビヒクルと比較して、単剤としてのＩ−７０を用いた場合にｐ値＝０．０１６６で統計的に有意である。さらに、組合せ群における腫瘍成長阻害は、抗ＰＤ−１単独と比較して、ｐ値＝０．０４２０で有意であった。ｐ値を、スチューデントＴ−試験分析によって決定した。
（実施例１Ｈ）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスのマウスメラノーマモデルＢ１６−ＩＤＯにおけるＩ−７０およびチェックポイント阻害剤である抗ＰＤ−１の有効性研究
【０２２７】
Ｂ１６−ＩＤＯは、ＩＤＯ１を過剰発現するように操作されたマウスメラノーマ癌腫細胞株である（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ、２０１５年、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ）。Ｂ１６−ＩＤＯ細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で培養した。ＰＢＳ５０μｌ中２×１０５個のＢ１６−ＩＤＯ細胞を、６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に埋め込んだ。有効性研究のための投与を、埋込みの７日後に開始し、ＡＨＲアンタゴニストＩ−７０を、１０ｍｇ／ｋｇで２週間、毎日（ＱＤ）経口投与した。抗ＰＤ−１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ  ＲＭＰ１−１４）を、５つすべての用量について２５０μｇ／マウスで３日ごとに、腹腔内（ＩＰ）投与した。腫瘍を、ノギス測定によって２〜３日ごとにモニタリングし、体重を週３回測定した。
【０２２８】
腫瘍成長を、図４に示されている通り、ＡＨＲアンタゴニストＩ−７０単独によって、または抗ＰＤ−１と組み合わせて阻害した。腫瘍成長阻害は、ビヒクルと比較して、単剤としてのＩ−７０を用いた場合にｐ値＜０．００１で統計的に有意であった。さらに、組合せ群における腫瘍成長阻害は、抗ＰＤ−１単独と比較して、ｐ値＜０．０３で有意であった。ｐ値を、スチューデントＴ−試験分析によって決定した。
（実施例２）
ＡＨＲ依存性遺伝子発現
【０２２９】
マウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７もしくは他のマウス細胞株を、プレート（６ウェル、１２ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、またはヒトＨｅｐＧ２もしくは他のヒト細胞株を、プレート（６ウェル、１２ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートする。
【０２３０】
翌日、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。細胞を、４、１５または２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＲＮＡ収集のために細胞を溶解する。ＲＮＡは、ＲＮＡ単離キット、例えばＱｉａｇｅｎまたは任意の他のＲＮＡ単離方法によって収集することができる。遺伝子発現は、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって、ハウスキーピング遺伝子、例えばＧａｐｄｈ、β−アクチンまたは標準化のための他の構成的に発現した遺伝子を含む特異的遺伝子のためのプローブを使用して決定する。調査されるＡＨＲ依存性遺伝子には、それに限定されるものではないが、ｃｙｐ１ａ１、ｃｙｐ１ｂ１、ＡＨＲＲ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ｃｏｘ２、ＩＬ６、ＶＥＧＦＡ、サイクリンＤ１、ｃｄｃ２、ＭＭＰ−９、ｃ−ｍｙｃが含まれる。
（実施例３）
【０２３１】
ＡＨＲ依存性遺伝子発現は、腫瘍または肝臓などの組織試料で測定する。ＲＮＡは、ＲＮＡ単離キット、例えばＱｉａｇｅｎまたは当業者に公知の任意の他のＲＮＡ単離方法などの方法によって、組織から抽出される。ＲＮＡ抽出は、細胞、例えば、腫瘍細胞、腫瘍関連Ｔ細胞、腫瘍関連骨髄系細胞またはその他の特異的集団のための全細胞または分類後の細胞から行うことができた。遺伝子発現は、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって、ハウスキーピング遺伝子、例えばＧａｐｄｈ、β−アクチンまたは標準化のための他の構成的に発現した遺伝子を含む特異的遺伝子のためのプローブを使用して決定する。調査されるＡＨＲ依存性遺伝子には、それに限定されるものではないが、ｃｙｐ１ａ１、ｃｙｐ１ｂ１、ＡＨＲＲ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ｃｏｘ２、ＩＬ６、ＶＥＧＦＡ、ｃｙｃｌｉｎＤ１、ｃｄｃ２、ＭＭＰ−９、ｃ−ｍｙｃが含まれる。
（実施例４）
【０２３２】
Ｉ−５の合成
【化５１】
2020517734.tif 000113
【０２３３】
合成スキーム：
【化５２】
2020517734.tif 000114
【０２３４】
ステップ１：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５３】
2020517734.tif 000115
ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、９７５．３１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３０．２４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、８４９．３８ｕＬ、５．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２０３．１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配の溶離液）により精製して、２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６０ｍｇ、７７４．９０ｕｍｏｌ、収率７９．４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.67  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.40-7.35  (m,  2H),  7.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.10-7.05  (m,  2H),  7.00-6.93  (m,  1H),  3.86-3.79  (m,  2H),  3.11  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  329.0,  331.0  [M+H]+.
【０２３５】
ステップ２：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−５）
【化５４】
2020517734.tif 000116
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、２９８．０４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（７５．５９ｍｇ、５３６．４７ｕｍｏｌ、１．８当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９１．３２ｍｇ、８９４．１１ｕｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．７１ｍｇ、４４．７１ｕｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物をマイクロ波下、１２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜７５％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４．４０ｍｇ、１０９．０５ｕｍｏｌ、収率３６．５９％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.19  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.58  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.63-7.57  (m,  2H),  7.54  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.02-6.90  (m,  3H),  4.08  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.19  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  390.0  [M+H]+.
（実施例５）
【０２３６】
Ｉ−４の合成
【化５５】
2020517734.tif 000117
【０２３７】
合成スキーム：
【化５６】
2020517734.tif 000118
【０２３８】
ステップ１：  ２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５７】
2020517734.tif 000119
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモプロパン（３．２７ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、５．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３．６８ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１０〜２０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．５０）は、出発物質が消費され、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５０）上で精製して、生成物である２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率５０．９９％、純度９６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.33  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  6.62  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  5.20-5.01  (m,  1H),  1.53  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  230.0,  232.0  [M+H]+.
【０２３９】
ステップ２：  ２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５８】
2020517734.tif 000120
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、４１７．２２ｕｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、６２０ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１６１．７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２１８．０２ｕＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１５％の出発物質が残っていることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２８）上で精製して、生成物である２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、３１５．３９ｕｍｏｌ、収率７５．５９％、純度９３％）を薄赤色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.06  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.26-7.20  (m,  1H),  7.18-7.13  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.23  (s,  1H),  5.22  (s,  1H),  5.03  (d,  J  =  6.8,  13.5  Hz,  1H),  3.99  (q,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.17  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.46  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  353.8,  354.9  [M+H]+.
【０２４０】
ステップ３：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−４）
【化５９】
2020517734.tif 000121
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、２１０．２６ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（４４．４４ｍｇ、３１５．３９ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．３８ｍｇ、２１．０３ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２０５．５２ｍｇ、６３０．７８ｕｍｏｌ、３当量）を、マイクロ波管に入れた。反応混合物をＮ２で３分間バブリングし、次いで密封し、マイクロ波下、１１０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、９０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：ＤＣ／Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で４７％〜７７％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５１．５７ｍｇ、１２０．９５ｕｍｏｌ、収率５７．５２％、純度９７．２１％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.41  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.50  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.40  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.07  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.02-6.93  (m,  1H),  6.69  (s,  1H),  5.06  (s,  1H),  3.89  (s,  1H),  3.80-3.77  (m,  2H),  3.20-3.00  (m,  2H),  1.48  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  414.9  [M+H]+.
（実施例６）
【０２４１】
Ｉ−３の合成
【化６０】
2020517734.tif 000122
【０２４２】
合成スキーム：
【化６１】
2020517734.tif 000123
【０２４３】
ステップ１：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６２】
2020517734.tif 000124
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、３５２．１６ｕｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（８４．６３ｍｇ、５２８．２４ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３６．５４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１８４．０２ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っておらず、９３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１００／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４２）上で精製して、７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４０ｍｇ、３３９．９４ｕｍｏｌ、収率９６．５３％、純度９９％）を灰色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.11  (s,  1H),  7.69-7.66  (m,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.25-7.23  (m,  1H),  7.18-7.14  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.25  (s,  1H),  4.01  (q,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.18  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  406.9,  408.9  [M+H]+.
【０２４４】
ステップ２：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６３】
2020517734.tif 000125
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、２９１．３８ｕｍｏｌ、１当量）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３９．１７ｍｇ、２３３．１０ｕｍｏｌ、０．８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．６４ｍｇ、５８．２８ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２８４．８１ｍｇ、８７４．１４ｕｍｏｌ、３．０当量）を、マイクロ波管に入れた。管をＮ２で３分間パージし、次いで密封し、マイクロ波下、８０℃で１０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費され、６８％の所望の化合物が検出されたことを示した。合わせた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）上で精製して、生成物であるＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９５ｍｇ、収率７３．８５％、純度９８％）を薄黄色油状物として得た；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.10  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.26-7.22  (m,  1H),  7.20-7.13  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.37  (s,  1H),  5.38  (s,  1H),  5.11  (s,  1H),  4.00  (q,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.18  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.21  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  369.0,  371.0  [M+H]+.
【０２４５】
ステップ３：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６４】
2020517734.tif 000126
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９５ｍｇ、２５２．３８ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（５３．３４ｍｇ、３７８．５８ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．４７ｍｇ、２５．２４ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２４６．６９ｍｇ、７５７．１５ｕｍｏｌ、３当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をＮ２で３分間パージし、次いでマイクロ波下、１１０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費され、８５％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４４）上で精製して、生成物である２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５ｍｇ、１８８．００ｕｍｏｌ、収率７４．４９％、純度９５％）を油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.59  (s,  1H),  8.55  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.48  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.26-7.22  (m,  1H),  7.20-7.15  (m,  1H),  7.11  (s,  1H),  6.70  (s,  1H),  5.46  (s,  1H),  5.06  (s,  1H),  4.14  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.26  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.30  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  430.0  [M+H]+.
【０２４６】
ステップ４：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−イソプロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−３）
【化６５】
2020517734.tif 000127
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、１１０．５９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１０〜１５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っておらず、９５％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：ＤＣ／Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で６２％〜９２％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０．３２ｍｇ、７４．０５ｕｍｏｌ、収率６６．９６％、純度９９．３４％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.85  (s,  1H),  9.46  (s,  1H),  8.69  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.42  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  8.19  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.07  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  6.99-6.95  (m,  1H),  3.93-3.87  (m,  2H),  3.46-3.41  (m,  1H),  3.12  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.37  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  432.0  [M+H]+.
（実施例７）
【０２４７】
Ｉ−２の合成
【化６６】
2020517734.tif 000128
【０２４８】
合成スキーム：
【化６７】
2020517734.tif 000129
【０２４９】
ステップ１：  ２−ホルミル−３−メチルブタンニトリル
【化６８】
2020517734.tif 000130
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．４３ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、１当量）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０．１０ｍＬ、１．０５当量）をＮ２下、−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃まで加温し、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ、無水）に溶解した３−メチルブタンニトリル（２ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、１当量）を滴下添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ、無水）中のギ酸エチル（１．８７ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加し、−７８℃で４０分間撹拌し、次いで混合物を５〜１４℃に１６時間加温した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．３４）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を−７８℃で１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／４、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３４）上で精製して、２−ホルミル−３−メチル−ブタンニトリル（２ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ、収率６７．３２％、純度９０％）を薄黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.57  (s,  1H),  3.43  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  2.56-2.40  (m,  1H),  1.20  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.12  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).
【０２５０】
ステップ２：  ４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化６９】
2020517734.tif 000131
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ホルミル−３−メチル−ブタンニトリル（５００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン水和物（１６８．６７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１９０．３７ｕＬ、１．３当量）およびＡｃＯＨ（４２５．５０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、４０５．２４ｕＬ、１．７５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、８０〜９０℃（還流）で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率７４．５８％、純度９０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.13  (s,  1H),  2.69  (t,  J  =  6.9  Hz,  1H),  1.21  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H).
【０２５１】
ステップ３：  メチル３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノエート
【化７０】
2020517734.tif 000132
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（６８９．５１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を５〜１４℃で２時間撹拌した。（３−メトキシ−３−オキソ−プロパノイル）オキシカリウム（５５３．４３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｇＣｌ２（３３７．３９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を５〜１４℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５８）は、出発物質が消費され、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／４、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５８）上で精製して、メチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１７５ｍｇ、８４３．２１ｕｍｏｌ、収率２３．８０％、純度９５％）を白色固体として、メチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１７５ｍｇ、８４３．２１ｕｍｏｌ、収率２３．８０％、純度９５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  12.48  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.70  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.56  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.96  (d,  J  =  2.2,  8.6  Hz,  1H),  7.86-7.73  (m,  1H),  5.75  (s,  1H),  4.04  (s,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.78  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  198.1  [M+H]+.
【０２５２】
ステップ４：  ５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化７１】
2020517734.tif 000133
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（２００ｍｇ、９６３．６７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３４．０３ｍｇ、９６３．６７ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（３００ｍｇ、６３９．０５ｕｍｏｌ、収率６６．３１％、純度５８％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.79  (m,  1H),  8.63-8.67  (m,  1H),  8.09-8.06  (m,  1H),  7.87  (m,  1H),  6.06  (m,  1H),  3.26-3.25  (m,  1H),  2.75-2.70  (m,  1H),  1.30  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.15-1.09  (m,  3H);  ES-LCMS  m/z  567.0  [2M+Na]+.
【０２５３】
ステップ５：  ７−クロロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７２】
2020517734.tif 000134
ＰＯＣｌ３（４．９５ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ、３ｍＬ、５０．５２当量）中の５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（３００ｍｇ、６３９．０５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っておらず、６７％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／５、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６４）上で精製して、生成物である７−クロロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４０ｍｇ、３８５．２５ｕｍｏｌ、収率６０．２８％、純度８０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.10  (s,  1H),  8.61-8.60  (m,  1H),  8.22-8.14  (m,  2H),  7.41-7.27  (m,  1H),  3.47-3.38  (m,  1H),  1.48-1.44  (m,  6H);  ES-LCMS  m/z  291.0,  293.0[M+H]+.
【０２５４】
ステップ６：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２）
【化７３】
2020517734.tif 000135
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８０ｍｇ、２２０．１４ｕｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５２．９０ｍｇ、３３０．２１ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８５．３６ｍｇ、６６０．４２ｕｍｏｌ、１１５．０３ｕＬ、３．０当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っておらず、９２％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：ＤＣ／Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で４７％〜５７％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（８８．４５ｍｇ、１６８．６６ｕｍｏｌ、収率７６．６１％、純度９９．８９％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.73  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.34  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.86  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.72  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  5.71  (s,  1H),  3.95  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.17-3.12  (m,  3H),  1.26  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  415.2  [M+H]+.
（実施例８）
【０２５５】
Ｉ−１０の合成
【化７４】
2020517734.tif 000136
【０２５６】
合成スキーム：
【化７５】
2020517734.tif 000137
【０２５７】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ニトロアニリノ）エチル］カルバメート
【化７６】
2020517734.tif 000138
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ、７．４６ｍＬ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１１．３５ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ、１１．１３ｍＬ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．６７ｇ、１１３．３９ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．６９）は、大部分の出発物質が消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／４、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．６９）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ニトロアニリノ）エチル］カルバメート（１９ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ、収率９５．３％、純度１００％）を橙色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.19  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.47-7.43  (m,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.69-6.65  (m,  1H),  3.50-3.43  (m,  4H),  1.46  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  304.0  [M+Na]+.
【０２５８】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノアニリノ）エチル］カルバメート
【化７７】
2020517734.tif 000139
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ニトロアニリノ）エチル］カルバメート（５ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２〜９℃で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノアニリノ）エチル］カルバメート（４．４ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ、収率９８．５０％、粗製）を暗赤色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  6.70-6.67  (m,  2H),  6.62  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.56  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.29-3.26  (m,  2H),  3.18-3.17  (m,  2H),  1.42  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  252.2  [M+H]+.
【０２５９】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−オキソ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート
【化７８】
2020517734.tif 000140
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノアニリノ）エチル］カルバメート（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（１．５５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液（水溶液、２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／４、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３１）上で精製した。得られたわずかに黄色の油状物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を収集した。固体をイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、生成物であるｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−オキソ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート（１．６３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率７２．０％、純度９７．５２％）を白色固体として収集した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.13-7.01  (m,  4H),  3.93  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.35-3.31  (m,  2H),  1.29,  1.17  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  300.1  [M+H]+.
【０２６０】
ステップ４：  ３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化７９】
2020517734.tif 000141
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−オキソ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート（６４６．０２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、８．８０当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を４〜１２℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率８２．４％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.18-7.17  (m,  1H),  7.11-7.08  (m,  3H),  4.19-4.16  (m,  2H),  3.31-3.28  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  178.1  [M+H]+.
【０２６１】
ステップ５：  ３−［２−［（２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−イル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化８０】
2020517734.tif 000142
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（２００ｍｇ、８２７．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２７．６５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、５７６．３５ｕＬ、４．０当量）および３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２６５．１３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、イソプロパノールを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／イソプロパノール（２０ｍＬ×３、ｖ／ｖ＝３／１）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１５）上で精製して、３−［２−［（２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−イル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２８０ｍｇ、７３０．４５ｕｍｏｌ、収率８８．３％、純度９７％）を白色固体として得た；1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.14  (s,  1H),  7.28  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.06-6.97  (m,  3H),  4.78-4.75(m,  1H),  4.22  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.97(t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.62  (d,  J  =  6.4  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  372.1,  374.0  [M+H]+.
【０２６２】
ステップ６：  ３−［２−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｉ−１０）
【化８１】
2020517734.tif 000143
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３−［２−［（２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−イル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、２６０．８８ｕｍｏｌ、１当量）および（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（７３．５２ｍｇ、５２１．７５ｕｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．５４ｍｇ、１３．０４ｕｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２５５．００ｍｇ、７８２．６３ｕｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をＮ２で３分間パージし、マイクロ波下、１２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費され、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：ＤＣ／Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１２分間で２０％〜５０％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−［２−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１１．０８ｍｇ、２１．２９ｕｍｏｌ、収率８．１６％、純度９７．１％、２ＨＣｌ塩、１０．８５ｍｇを送達した）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.51-9.27  (m,  2H),  9.15-8.90  (m,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.92  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.75  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.19-4.97  (m,  1H),  4.30-4.15  (m,  4H),  1.67  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  433.1  [M+H]+.
（実施例９）
【０２６３】
Ｉ−１９の合成
【化８２】
2020517734.tif 000144
【０２６４】
合成スキーム：
【化８３】
2020517734.tif 000145
【０２６５】
ステップ１：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ブロモ−２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化８４】
2020517734.tif 000146
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、３７４．６６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２４２．１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３２６．２９ｕＬ、５．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（７８．０３ｍｇ、４８７．０６ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５５ｍＬ／分で２０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１４０ｍｇ、３５４．７８ｕｍｏｌ、収率９４．７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.08  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.26-7.23  (m,  1H),  7.19-7.14  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.59  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.40  (br  s,  1H),  5.55  (m,  1H),  3.99  (q,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.17  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  389.9,  392.0  [M+H]+.
【０２６６】
ステップ２：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化８５】
2020517734.tif 000147
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（９０ｍｇ、２２８．０７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３８．３３ｍｇ、２２８．０７ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．３８ｍｇ、４５．６１ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２２２．９３ｍｇ、６８４．２２ｕｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をマイクロ波下、８０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、６７％の所望の生成物が見出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で１０〜１３％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６５ｍｇ、１４４．１０ｕｍｏｌ、収率６３．２％）を無色油状物として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.08  (br  s,  1H),  7.67  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.26-7.23  (m,  1H),  7.20-7.14  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.36  (br  s,  1H),  6.25  (s,  1H),  5.50  (br  s,  1H),  5.35  (s,  1H),  4.02-3.96  (m,  2H),  3.16  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.20  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  352.0,  354.0  [M+H]+.
【０２６７】
ステップ３：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化８６】
2020517734.tif 000148
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６５ｍｇ、１４４．１０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３０．４６ｍｇ、２１６．１５ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．８２ｍｇ、２１．６２ｕｍｏｌ、０．１５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１４０．８５ｍｇ、４３２．３１ｕｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をマイクロ波下、１１０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約７２％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１．５／１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４０ｍｇ、７６．６１ｕｍｏｌ、収率５３．２％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.29  (s,  1H),  8.38  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.23-8.16  (m,  1H),  8.05  (br  s,  1H),  7.55  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.30-7.27  (m,  1H),  7.30-7.24  (m,  1H),  7.14-7.09  (m,  1H),  7.07-7.02  (m,  1H),  6.95  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.34-6.23  (m,  2H),  5.45  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.27  (s,  1H),  3.95  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.09  (t,  J=6.6  Hz,  2H),  2.15  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  413.1  [M+H]+.
【０２６８】
ステップ４：  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１９）
【化８７】
2020517734.tif 000149
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０ｍｇ、５７．４６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、次いで混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）にて２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜９５％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６．７５ｍｇ、１２．８９ｕｍｏｌ、収率１７．７２％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.05  (s,  1H),  8.76  (br  s,  1H),  8.42  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.06-6.97  (m,  3H),  6.92  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.01  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.55  (d,  J  =  7.0,  14.1  Hz,  1H),  3.17  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  415.1  [M+H]+.
（実施例１０）
【０２６９】
Ｉ−２２の合成
【化８８】
2020517734.tif 000150
【０２７０】
ステップ１：  ２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化８９】
2020517734.tif 000151
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のピリジン−２−アミン（５ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，３−ジクロロプロパン−２−オン（１３．４９ｇ、１０６．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で加水分解した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８．８５ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.14  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.70-7.59  (m,  2H),  7.26-7.20  (m,  1H),  6.85  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.79  (s,  2H);  ES-LCMS  m/z  167.2,  169.5  [M+H]+.
【０２７１】
ステップ２：  ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアセトニトリル
【化９０】
2020517734.tif 000152
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ、１当量）およびＫＣＮ（１．５２ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２７％の出発物質が残っており、１７％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．４９）により精製して、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアセトニトリル（２００ｍｇ、８９０．７５ｕｍｏｌ、収率５．０％、純度７０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  8.59-8.49  (m,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.55-7.49  (m,  1H),  7.28-7.11  (m,  1H),  6.92-6.85  (m,  1H),  4.12  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  158.1  [M+H]+.
【０２７２】
ステップ３：  ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンアミン
【化９１】
2020517734.tif 000153
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアセトニトリル（１００ｍｇ、４４５．３７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、４４５．３７ｕＬ、１０当量）を添加した。ＬＣ−ＭＳが、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示すまで、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０℃にてＭｅＯＨでクエンチし、続いて８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンアミン（７１．８ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.82-8.61  (m,  1H),  8.21-8.06  (m,  1H),  8.02-7.61  (m,  2H),  7.52-7.21  (m,  1H),  3.61-3.38  (m,  2H),  3.35-3.28  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  162.1  [M+H]+.
【０２７３】
ステップ４：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエチル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−２２）
【化９２】
2020517734.tif 000154
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．３３ｍｇ、８２２．７３ｕｍｏｌ、１４３．３１ｕＬ、５当量）および２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンアミン（７１．８ｍｇ、４４５．４０ｕｍｏｌ、２．７１当量）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜３８％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエチル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（２２．３８ｍｇ、４１．７１ｕｍｏｌ、収率２５．４％、純度９８％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.62  (s,  1H),  9.36  (s,  1H),  9.18-8.90  (m,  2H),  8.71  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.96-7.76  (m,  2H),  7.43  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.16  (s,  1H),  4.30  (s,  2H),  3.43  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.75  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  417.1  [M+H]+.
（実施例１１）
【０２７４】
Ｉ−２０の合成
【化９３】
2020517734.tif 000155
【０２７５】
合成スキーム：
【化９４】
2020517734.tif 000156
【０２７６】
ステップ１：  ４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン
【化９５】
2020517734.tif 000157
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（５ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＨ２Ｉ２（８．９８ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ、２．７１ｍＬ、１．１当量）および亜硝酸イソペンチル（１７．８６ｇ、１５２．４５ｍｍｏｌ、２０．５３ｍＬ、５．０当量）を添加した。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．９０）により精製して、４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン（６．３２ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ、収率７４．１％、純度９８．３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.79-7.76  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  274.7,  276.8  [M+H]+.
【０２７７】
ステップ２：  ４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン
【化９６】
2020517734.tif 000158
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（２５１．９６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５６８．５５ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０．８４ｍｇ、１７８．８１ｕｍｏｌ、０．１当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、８０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、５３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．８０）により精製して、４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１６５ｍｇ、６７６．０８ｕｍｏｌ、収率３７．８％、純度１００％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.36  (s,  1H),  8.67  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.52-8.44  (m,  1H),  7.76  (s,  1H);  ES-LCMS  m/z  243.9,  245.9  [M+H]+.
【０２７８】
ステップ３：  ６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン
【化９７】
2020517734.tif 000159
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１６５ｍｇ、６７６．０８ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６２．１３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３５３．２８ｕＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１０８．３２ｍｇ、６７６．０８ｕｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、８８％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（２４０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.31-9.23  (m,  1H),  8.86-8.20  (m,  2H),  8.11  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.57  (dd,  J  =  7.8,  11.8  Hz,  1H),  7.42-7.29  (m,  1H),  7.26-7.17  (m,  1H),  7.13-6.93  (m,  2H),  6.55  (s,  1H),  3.83-3.70  (m,  2H),  3.04-2.95  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  368.0,  369.0  [M+H]+.
【０２７９】
ステップ４：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−イソプロピル−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−２０）
【化９８】
2020517734.tif 000160
６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１４０．６２ｕｍｏｌ、１．０当量）、プロパン−２−アミン（１．０３ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１２４．１６当量）およびＤＩＥＡ（９０．８７ｍｇ、７０３．１０ｕｍｏｌ、１２２．４６ｕＬ、５．０当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２５℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳは、６６％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｉ−ＰｒＯＨを除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−イソプロピル−ピリミジン−４，６−ジアミン（１９．１１ｍｇ、３８．１９ｕｍｏｌ、収率２７．１６％、純度９９．９０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.99  (s,  1H),  8.75  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.31  (s,  1H),  7.17-6.98  (m,  4H),  3.73  (s,  2H),  3.13  (t,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.21  (s,  6H);  ES-LCMS  m/z  391.3  [M+H]+.
（実施例１２）
【０２８０】
Ｉ−１５の合成
【化９９】
2020517734.tif 000161
【０２８１】
合成スキーム：
【化１００】
2020517734.tif 000162
【０２８２】
ステップ１：  １−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン
【化１０１】
2020517734.tif 000163
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メチルメタンアミン（４１４．１６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、およびＨＣＨＯ（４１２．１６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、３７８．１３ｕＬ、水中３７％、１．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（７４２ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.85  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  8.27  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.85-7.73  (m,  2H),  7.68  (s,  1H),  4.41  (s,  2H),  2.64  (s,  6H);  ES-LCMS  m/z  176.2  [M+H]+.
【０２８３】
ステップ２：  ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアセトニトリル
【化１０２】
2020517734.tif 000164
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（７４２．００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸ジメチル（５３４．１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、４０１．５８ｕＬ、１当量）を滴下添加した。得られた混合物を７０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＫＣＮ（３０３．３０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１１０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、２７％の出発混合物が残っており、３３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．４８）により精製して、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアセトニトリル（９００ｍｇ、収率５０．４％、純度８７．６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.39  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.32  (ddd,  J  =  1.1,  6.7,  9.0  Hz,  1H),  7.06  (dt,  J  =  0.9,  6.8  Hz,  1H),  4.47  (s,  2H);  ES-LCMS  m/z  158.1  [M+H]+.
【０２８４】
ステップ３：  ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエタンアミン
【化１０３】
2020517734.tif 000165
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアセトニトリル（８０ｍｇ、４２１．７０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、４２１．７０ｕＬ、１０当量）を滴下添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、０．１ｍＬ）の添加によりゆっくりとクエンチし、続いて７０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエタンアミン（６８ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.48-8.43  (m,  1H),  7.89-7.65  (m,  1H),  7.69-7.44  (m,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.26-7.17  (m,  1H),  3.17-3.10  (m,  2H),  3.09-3.01  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  162.1  [M+H]+.
【０２８５】
ステップ４：  ６−クロロ−９−イソプロピル−プリン−２−アミン
【化１０４】
2020517734.tif 000166
ＤＭＳＯ（２２０ｍＬ）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（２７ｇ、１５９．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６６．０２ｇ、４７７．６７ｍｍｏｌ、３当量）および２−ブロモプロパン（９７．９２ｇ、７９６．１２ｍｍｏｌ、７４．７５ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を１５℃で８８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を黄色固体として得た。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１、５００ｍＬ）とともに添加し、次いで１５℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをＰＥ（３０ｍＬ×２）ですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥させて、粗製の６−クロロ−９−イソプロピル−プリン−２−アミン（２８ｇ、１３０．９７ｍｍｏｌ、収率８２．２％、純度９９％）を薄黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.84  (s,  1H),  5.20  (s,  2H),  4.74-4.64  (m,  1H),  1.57  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  212.0,  214.0  [M+H]+.
【０２８６】
ステップ５：  ６−クロロ−２−ヨード−９−イソプロピル−プリン
【化１０５】
2020517734.tif 000167
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の６−クロロ−９−イソプロピル−プリン−２−アミン（１０ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉ２（１１．８７ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（８．９１ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＣＨ２Ｉ２（１２５．２８ｇ、４６７．７５ｍｍｏｌ、３７．７３ｍＬ、１０当量）の混合物に、亜硝酸イソペンチル（１６．４４ｇ、１４０．３３ｍｍｏｌ、１８．８９ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５８）により精製して、６−クロロ−２−ヨード−９−イソプロピル−プリン（１２．５ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ、収率６７．１％、純度８１％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.09  (s,  1H),  4.98-4.82  (m,  1H),  1.63  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  322.8,  324.8  [M+H]+.
【０２８７】
ステップ６：  ６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン
【化１０６】
2020517734.tif 000168
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−ヨード−９−イソプロピル−プリン（３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（１．１７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０２．８６ｍｇ、４１３．９１ｕｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）を脱気し、次いでＮ２下、８０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５８）により精製して、６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（１．７１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率６８．０％、純度９６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.54  (s,  1H),  8.58  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.48  (td,  J  =  2.1,  9.5  Hz,  1H),  8.21  (s,  1H),  5.10-4.93  (m,  1H),  1.73  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  292.0,  294.0  [M+H]+.
【０２８８】
ステップ７：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエチル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−１５）
【化１０７】
2020517734.tif 000169
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５ｕｍｏｌ、１当量）、および２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエタンアミン（６８ｍｇ、４２１．８３ｕｍｏｌ、２．５６当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．３３ｍｇ、８２２．７３ｕｍｏｌ、１４３．３１ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳ（ｍ／ｚ＝Ｍ／２＋Ｈ）が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７％〜３７％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエチル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（３４．０９ｍｇ、６３．５３ｕｍｏｌ、収率３８．６％、純度９８％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.50  (s,  1H),  9.33  (s,  1H),  9.03-8.88  (m,  3H),  8.00  (s,  1H),  7.96-7.88  (m,  1H),  7.86-7.79  (m,  1H),  7.54  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.21-5.07  (m,  1H),  4.32  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.58  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  1.74  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  416.9  [M+H]+.
（実施例１３）
【０２８９】
Ｉ−１の合成
【化１０８】
2020517734.tif 000170
【０２９０】
合成スキーム：
【化１０９】
2020517734.tif 000171
【０２９１】
ステップ１：  ３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１１０】
2020517734.tif 000172
発煙ＨＮＯ３（７００．００ｍｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１．７１当量）および発煙Ｈ２ＳＯ４（１．８８ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、純度９８％、２．８９当量）の氷浴および撹拌溶液に、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で５分間かけて少量ずつ添加した。添加後、混合物をこの温度で１時間、次いで１００℃で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を氷水（３０ｇ）に注ぎ入れ、白色沈殿物を濾過し、乾燥させて、３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率４９．３６％、純度９１．１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  3.56  (spt,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.35  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  200.1  [M+H]+.
【０２９２】
ステップ２：  ３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１１】
2020517734.tif 000173
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．２２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、８４０．８３ｕＬ、３当量）を５分間かけて滴下添加した。添加後、混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで得られた混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９．７５ｇ、７７．９０ｍｍｏｌ、１０．７１ｍＬ、純度２８％、２４．３３当量）を滴下添加した。添加後、混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率９０．９６％、純度９６．２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  3.68-3.60  (m,  1H),  1.34  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  199.1  [M+H]+.
【０２９３】
ステップ３：  ４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１２】
2020517734.tif 000174
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率９１．８６％、純度９０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  3.02  (spt,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.27  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  169.1  [M+H]+.
【０２９４】
ステップ４：  ３−イソプロピル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化１１３】
2020517734.tif 000175
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（４７７．２０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、３−イソプロピル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（５５０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  3.22-3.13  (m,  1H),  1.30  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  195.1  [M+H]+.
【０２９５】
ステップ５：  ５，７−ジクロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１１４】
2020517734.tif 000176
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の３−イソプロピル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１５ｍＬ／分で０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、５，７−ジクロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、４４２．２２ｕｍｏｌ、収率１７．１８％、純度９２．９％）を白色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  10.39  (br  s,  1H),  3.51  (spt,  J  =  6.9  Hz,  1H),  1.47  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  231.3,  233.3  [M+H]+.
【０２９６】
ステップ６：  ５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【化１１５】
2020517734.tif 000177
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、４４２．２２ｕｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（８５．０２ｍｇ、５３０．６７ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７１．４６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２３１．０８ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を８℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１６０ｍｇ、３９２．２９ｕｍｏｌ、収率８８．７１％、純度８７％）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.67  (br  s,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.14-7.08  (m,  2H),  7.04-6.98  (m,  1H),  3.94  (q,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.43  (br  s,  1H),  3.17  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.39  (s,  6H);  ES-LCMS  m/z  355.2,  357.1  [M+H]+.
【０２９７】
ステップ７：  ５−（５−フルオロ（Fuoro）−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１）
【化１１６】
2020517734.tif 000178
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（８０ｍｇ、１９６．１５ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３３．１７ｍｇ、２３５．３８ｕｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５９．７７ｍｇ、４９０．３７ｕｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．１８ｍｇ、９．８１ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。混合物をマイクロ波下、Ｎ２下、１２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、８２．５％の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（６６．８４ｍｇ、１２３．１５ｕｍｏｌ、収率６２．７８％、純度９６．７％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.93  (s,  1H),  8.74  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.04  (s,  1H),  6.94  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.88-6.81  (m,  1H),  4.18  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.57  (d,  J  =  7.0,  13.9  Hz,  1H),  3.21  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.44  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  415.9  [M+H]+.
（実施例１４）
【０２９８】
Ｉ−９の合成
【化１１７】
2020517734.tif 000179
【０２９９】
合成スキーム：
【化１１８】
2020517734.tif 000180
【０３００】
ステップ１：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタンアミン
【化１１９】
2020517734.tif 000181
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９００ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣＨＯ（６８０．０６ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ、６２３．９１ｕＬ、水中３７％、１．１当量）およびＮ−メチルメタンアミン塩酸塩（６９５．７８ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．１２当量）を添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．０６）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（１．８５ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.83  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  4.56  (s,  2H),  2.87  (s,  6H);  ES-LCMS  m/z  176.2  [M+H]+.
【０３０１】
ステップ２：  ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
【化１２０】
2020517734.tif 000182
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（２．７５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸ジメチル（１．０８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、８１０．８１ｕＬ、１．０当量）を滴下添加した。得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物を水（１５ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＫＣＮ（６１２．４４ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（４１７．０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.70  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.58  (s,  1H),  4.01  (s,  2H);  ES-LCMS  m/z  158.1  [M+H]+.
【０３０２】
ステップ３：  ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンアミン
【化１２１】
2020517734.tif 000183
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（４１７．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、２．６５ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主ピークが検出されたことを示した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を反応混合物中に滴下添加し、これを７０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（４２３．９ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.71-8.59  (m,  1H),  8.08-8.00  (m,  1H),  7.73-7.64  (m,  1H),  7.63-7.53  (m,  1H),  3.09-2.92  (m,  4H);  ES-LCMS  m/z  162.1  [M+H]+.
【０３０３】
ステップ４：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（Ｉ−９）
【化１２２】
2020517734.tif 000184
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（４９．３５ｍｇ、１４８．８８ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５７．７２ｍｇ、４４６．６４ｕｍｏｌ、７７．７９ｕＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（７２．００ｍｇ、４４６．６４ｕｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７１％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｉ−ＰｒＯＨを除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（１１．８４ｍｇ、２１．７６ｕｍｏｌ、収率１４．６２％、純度９６．６６％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.54  (s,  1H),  9.36  (s,  1H),  9.05-8.98  (m,  2H),  8.96  (s,  1H),  8.27-8.22  (m,  1H),  8.21-8.16  (m,  2H),  5.15  (td,  J  =  6.7,  13.6  Hz,  1H),  4.21  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.39  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.74  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  417.0  [M+H]+.
（実施例１５）
【０３０４】
Ｉ−１１の合成
【化１２３】
2020517734.tif 000185
【０３０５】
合成スキーム：
【化１２４】
2020517734.tif 000186
【０３０６】
ステップ１：  Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−１１）
【化１２５】
2020517734.tif 000187
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１５０．８３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（９７．４７ｍｇ、７５４．１７ｕｍｏｌ、１３１．３６ｕＬ、５当量）および２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４５．２９ｍｇ、１５０．８３ｕｍｏｌ、１当量、シュウ酸）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６５％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（５３．８１ｍｇ、収率３６．８％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.36  (s,  1H),  8.85  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  6.49  (t,  J  =  10.2  Hz,  1H),  5.11-4.99  (m,  1H),  4.03  (s,  2H),  3.08  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.31  (s,  3H),  1.70  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  466.0  [M+H]+.
（実施例１６）
【０３０７】
Ｉ−１４の合成
【化１２６】
2020517734.tif 000188
【０３０８】
合成スキーム：
【化１２７】
2020517734.tif 000189
【０３０９】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメート
【化１２８】
2020517734.tif 000190
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２．８ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（５．３１ｇ、５２．４４ｍｍｏｌ、７．３０ｍＬ、３当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．５８ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ、４．８２ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．４５）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメート（３．５５ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、収率７７．２％、純度９９％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.13  (br  s,  1H),  7.61  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.24-7.16  (m,  1H),  7.16-7.08  (m,  1H),  7.00  (s,  1H),  4.59  (br  s,  1H),  3.47  (q,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.96  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.46  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  283.0  [M+Na]+.
【０３１０】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメート
【化１２９】
2020517734.tif 000191
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］カルバメート（１．５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（４５６．３０ｍｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）を５分間かけて０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（８０９．６７ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、３５５．１２ｕＬ、１．０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４９）は、出発物質が完全に消費され、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を１０℃で水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．４９）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］カルバメート（９００ｍｇ、収率５０．４％、純度８７．６％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.98  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.74-7.57  (m,  2H),  7.55-7.43  (m,  1H),  4.99  (br  s,  1H),  4.13  (s,  3H),  3.89-3.81  (m,  2H),  3.32  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.82  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  219.0  [M-t-Bu+H]+.
【０３１１】
ステップ３：  ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン
【化１３０】
2020517734.tif 000192
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］カルバメート（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ、８．９５当量）を添加した。混合物を１０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の２−（１−メチルインドール−３−イル）エタンアミン（５００ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.58  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.14-7.04  (m,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.27-3.19  (m,  2H),  3.15-3.07  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  175.1  [M+H]+.
【０３１２】
ステップ４：  ２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１３１】
2020517734.tif 000193
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（２００ｍｇ、８２７．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８５５．３０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、８当量）および２−（１−メチルインドール−３−イル）エタンアミン（３０６．７０ｍｇ、９９２．６９ｕｍｏｌ、１．２当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を５０℃で１４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒｆ＝０．６２）により精製して、２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（２５０ｍｇ、収率８１．９％、純度１００％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.48-8.19  (m,  2H),  7.73  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.25-6.94  (m,  3H),  4.70-4.58  (m,  1H),  3.77-3.64  (m,  5H),  3.06-2.91  (m,  2H),  1.50  (d,  J  =  6.5  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  369.1,  371.1  [M+H]+.
【０３１３】
ステップ５：  ２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−１４）
【化１３２】
2020517734.tif 000194
２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（１００ｍｇ、２７１．１０ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（９５．５０ｍｇ、６７７．７６ｕｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．８４ｍｇ、２７．１１ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２６４．９９ｍｇ、８１３．３１ｕｍｏｌ、３．０当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＳｉＯ２に通して濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（５３．８１ｍｇ、収率３６．８％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.36  (s,  1H),  9.11  (br  s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.75  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.07  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.02-6.93  (m,  2H),  5.09  (td,  J  =  6.8,  13.6  Hz,  1H),  4.16-4.10  (m,  2H),  3.61  (s,  3H),  3.20  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.72  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  430.2  [M+H]+.
（実施例１７）
【０３１４】
Ｉ−７の合成
【化１３３】
2020517734.tif 000195
【０３１５】
合成スキーム：
【化１３４】
2020517734.tif 000196
【０３１６】
ステップ１：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン
【化１３５】
2020517734.tif 000197
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣＨＯ（３７７．６５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３４６．４７ｕＬ、水中３７％、１．１当量）およびＮ−メチルメタンアミン（３７９．４３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）を添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（５５９．７ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.32  (dd,  J  =  1.1,  4.6  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.16  (dd,  J  =  4.8,  8.3  Hz,  1H),  3.80  (s,  2H),  2.28  (s,  6H);  ES-LCMS  m/z  176.1  [M+H]+.
【０３１７】
ステップ２：  ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
【化１３６】
2020517734.tif 000198
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（２００．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸ジメチル（１４３．９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１０８．２４ｕＬ、１．０当量）を滴下添加した。得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（１．２ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＫＣＮ（８１．７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１３１．７ｍｇ、６６２．７２ｕｍｏｌ、収率５８．１％、純度７９．１％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.37-8.29  (m,  1H),  7.87-7.78  (m,  1H),  7.64-7.51  (m,  1H),  7.25-7.14  (m,  1H),  4.01  (d,  J  =  0.9  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  158.1  [M+H]+.
【０３１８】
ステップ３：  ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン
【化１３７】
2020517734.tif 000199
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１３１．７０ｍｇ、６６２．７２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１ｍＬ、Ｍｅ２Ｓ中１０Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主ピークが検出されたことを示した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を滴下添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（５０．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.30  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.16  (dd,  J  =  4.6,  8.2  Hz,  1H),  3.35  (s,  2H),  3.03  (s,  2H);  ES-LCMS  m/z  162.2  [M+H]+.
【０３１９】
ステップ４：  ２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン
【化１３８】
2020517734.tif 000200
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（７６．４９ｍｇ、３２０．４６ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７２．５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２３２．５７ｕＬ、５．０当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（５０．００ｍｇ、２６７．０５ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、５５％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（２５．００ｍｇ、７０．２６ｕｍｏｌ、収率２６．３％、純度１００％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.30  (dd,  J  =  1.3,  4.8  Hz,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.77  (dd,  J  =  1.1,  8.2  Hz,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.14  (dd,  J  =  4.8,  8.3  Hz,  1H),  4.79-4.68  (m,  1H),  3.96-3.87  (m,  2H),  3.20  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.56  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  356.1,  358.1  [M+H]+.
【０３２０】
ステップ５：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（Ｉ−７）
【化１３９】
2020517734.tif 000201
２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（２５．００ｍｇ、７０．２６ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（２４．７５ｍｇ、１７５．６５ｕｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８．６８ｍｇ、２１０．７８ｕｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１４ｍｇ、７．０３ｕｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、６０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜３５％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（８．８３ｍｇ、１６．１４ｕｍｏｌ、収率２３．０％、純度９６．１％、３ＨＣｌ塩）を白色固体として得た；1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.37  (s,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.51  (s,  1H),  8.43  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  5.06  (td,  J  =  6.8,  13.6  Hz,  1H),  4.22  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.38  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.70  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  417.2  [M+H]+.
（実施例１８）
【０３２１】
Ｉ−１３の合成
【化１４０】
2020517734.tif 000202
【０３２２】
合成スキーム：
【化１４１】
2020517734.tif 000203
【０３２３】
ステップ１：  Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）−２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１４２】
2020517734.tif 000204
ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（２００ｍｇ、８２７．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．９１ｍｇ、８２７．２４ｕｍｏｌ、１４４．０９ｕＬ、１当量）および２−（ベンゾイミダゾール−１−イル）エタンアミン（１６０．０２ｍｇ、９９２．６９ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してｉ−ＰｒＯＨを除去して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．３３）により精製して、Ｎ−［２−（ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（２７５ｍｇ、収率９３．４％、純度１００％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.98-7.71  (m,  2H),  7.54  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.38-7.18  (m,  2H),  6.77  (br  s,  1H),  4.86-4.67  (m,  1H),  4.53  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.02  (br  s,  2H),  1.69-1.46  (m,  6H);  ES-LCMS  m/z  356.1,  357.1  [M+H]+.
【０３２４】
ステップ２：  Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−１３）
【化１４３】
2020517734.tif 000205
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−［２−（ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（１２０ｍｇ、３３７．２４ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（９５．０４ｍｇ、６７４．４９ｕｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２９．６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．３４ｍｇ、１６．８６ｕｍｏｌ、０．０５当量）を脱気し、Ｎ２で再充填した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、５８％の所望の化合物を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％〜６８％、１０分）により精製して、Ｎ−［２−（ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（３１．４０ｍｇ、収率２２．４％、純度１００％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.08  (br  s,  1H),  8.43  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.17  (s,  1H),  8.15-7.95  (m,  2H),  7.67  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.26  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.17-7.00  (m,  1H),  4.88-4.83  (m,  1H),  4.62  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  4.20  (br  s,  2H),  1.63  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  417.1  [M+H]+.
（実施例１９）
【０３２５】
Ｉ−８の合成
【化１４４】
2020517734.tif 000206
【０３２６】
合成スキーム：
【化１４５】
2020517734.tif 000207
【０３２７】
ステップ１：  ２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン
【化１４６】
2020517734.tif 000208
ＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（２０ｇ、１０５．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７３．１３ｇ、５２９．０９ｍｍｏｌ、５当量）および２−ブロモプロパン（６５．０７ｇ、５２９．０９ｍｍｏｌ、４９．６７ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（３．５２ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ、収率１３．９％、純度９６．８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.66  (s,  1H),  4.97-4.89  (m,  1H),  1.65  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  231.0,  232.9  [M+H]+.
【０３２８】
ステップ２：  ２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン
【化１４７】
2020517734.tif 000209
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（１４８．０７ｍｇ、６２０．３３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４００．８６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、５４０．２４ｕＬ、５．０当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、６２０．３３ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、３３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．６８）により精製して、２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（７４．５ｍｇ、収率３３．８％、粗製）を黄色固体として得た；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ３５６．０、３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ステップ３：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（Ｉ−８）
【化１４８】
2020517734.tif 000210
２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（７４．５ｍｇ、１０４．６９ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３６．８８ｍｇ、２６１．７２ｕｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０２．３３ｍｇ、３１４．０６ｕｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．６６ｍｇ、１０．４７ｕｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、５６％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（２２．１９ｍｇ、４２．２０ｕｍｏｌ、収率４０．３％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を白色固体として得た；1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.53  (s,  1H),  9.31  (s,  2H),  9.00-8.94  (m,  2H),  8.28  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  7.85  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.79  (s,  1H),  5.14  (d,  J  =  6.7,  13.5  Hz,  1H),  4.23  (s,  2H),  3.41  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.74  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  417.2  [M+H]+.
（実施例２０）
【０３３０】
Ｉ−２１の合成
【化１４９】
2020517734.tif 000211
【０３３１】
合成スキーム：
【化１５０】
2020517734.tif 000212
【０３３２】
ステップ１：  ４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン
【化１５１】
2020517734.tif 000213
４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（５０３．９１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１４ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６１．６７ｍｇ、３５７．６２ｕｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、８０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、５８％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．８０）により精製して、４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（２７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率３７．８％、純度１００％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.34  (t,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.51-8.43  (m,  1H),  7.75  (s,  1H);  ES-LCMS  m/z  243.9,  245.9  [M+H]+.
【０３３３】
ステップ２：  ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン
【化１５２】
2020517734.tif 000214
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（１４．７８ｍｇ、２４５．８５ｕｍｏｌ、１８．８２ｕＬ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１１．８０ｍｇ、２９５．０２ｕｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（６０ｍｇ、２４５．８５ｕｍｏｌ、１．０当量）を上記溶液中に添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、８３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（５０ｍｇ、１６７．９２ｕｍｏｌ、収率６８．３％、純度８９．９％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.39-9.28  (m,  1H),  8.68-8.58  (m,  1H),  8.50-8.39  (m,  1H),  6.85  (s,  1H),  5.57  (m,  1H),  1.44  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  268.0,  270.0  [M+H]+.
【０３３４】
ステップ３：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２１）
【化１５３】
2020517734.tif 000215
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（５０ｍｇ、１６７．９２ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５．１１ｍｇ、５０３．７６ｕｍｏｌ、８７．７４ｕＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１３４．５２ｍｇ、８３９．６０ｕｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っており、所望の化合物が存在しないことを示した。反応混合物をマイクロ波管内に添加し、マイクロ波下、１２５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、２８％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（２６．３５ｍｇ、５２．４５ｕｍｏｌ、収率３１．２％、純度９９．７％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.15  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.32  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.13-6.95  (m,  3H),  5.69  (m,  1H),  5.04  (m,  1H),  3.78  (m,  2H),  3.09  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.40-1.33  (m,  6H);  ES-LCMS  m/z  392.1  [M+H]+.
（実施例２１）
【０３３５】
Ｉ−２３の合成
【化１５４】
2020517734.tif 000216
【０３３６】
合成スキーム：
【化１５５】
2020517734.tif 000217
【０３３７】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート
【化１５６】
2020517734.tif 000218
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−アニリン（５ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１５．７４ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ、１６．５７ｍＬ、３当量）、ＤＭＡＰ（２９３．６７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、ジ−ＢＯＣ中間体が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（９．９７ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、中間体が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物に、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、次いで１５℃で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをｎ−ヘプタン（３０ｍＬ×２）ですすぎ、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４．１５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、収率５６．０％、純度１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.18  (td,  J  =  2.3,  7.7  Hz,  1H),  6.89  (dt,  J  =  2.8,  8.9  Hz,  1H),  5.91  (s,  1H),  1.51  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  251.9,  253.9  [M-t-Bu+H]+.
【０３３８】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート
【化１５７】
2020517734.tif 000219
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１当量）、エチニル（トリメチル）シラン（２．５５ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、２．０当量）、ＴＥＡ（３．９４ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ、５．４２ｍＬ、３．０当量）、ＣｕＩ（２４７．２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５５．６０ｍｇ、６４９．１０ｕｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒｆ＝０．３１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート（２．０５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、収率３８．８％、純度８０％）を黒褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.00-6.94  (m,  1H),  6.90-6.81  (m,  1H),  6.10  (s,  1H),  1.51  (s,  9H),  0.27  (m,  9H);  ES-LCMS  m/z  270.0  [M-t-Bu+H]+.
【０３３９】
ステップ３：  ５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
【化１５８】
2020517734.tif 000220
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に、Ｎａ（７９１．２３ｍｇ、３４．４２ｍｍｏｌ、８当量）をゆっくりと添加した。１５℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート（１．７５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒｆ＝０．１７）により精製して、５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（４１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率４３．５％、純度７０％）を黒色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.31  (s,  1H),  7.29-7.22  (m,  1H),  7.09  (dd,  J  =  2.1,  9.2  Hz,  1H),  6.73  (ddd,  J  =  2.2,  9.4,  11.1  Hz,  1H),  6.59-6.51  (m,  1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ：正確な質量は判明しなかった。
【０３４０】
ステップ４：  ５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【化１５９】
2020517734.tif 000221
ＤＭＦの溶液（１０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（３５０．４６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２１２．４０ｕＬ、２．０当量）をＮ２下、−２０℃で１０分間かけて滴下添加した。１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加し、その間、温度を−２０℃未満に維持した。反応混合物を１５℃に加温し、１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、９９３．７１ｕｍｏｌ、収率８６．９％、純度９０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン)  δ  ppm  11.74  (s,  1H),  10.06  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  8.38  (s,  1H),  7.74  (dd,  J  =  2.3,  9.0  Hz,  1H),  7.03  (ddd,  J  =  2.3,  9.5,  11.3  Hz,  1H);  ES-LCMS  m/z  182.1  [M+H]+.
【０３４１】
ステップ５：  ５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール
【化１６０】
2020517734.tif 000222
ニトロメタン（nitronethane）（８ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、９９３．７１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（２２９．７９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ニトロメタンを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（１６０ｍｇ、５９９．５６ｕｍｏｌ、収率６０．３％、純度８４％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.23  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  7.74-7.58  (m,  2H),  7.26-7.11  (m,  1H),  6.91-6.75  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  225.0  [M+H]+.
【０３４２】
ステップ６：  ２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン
【化１６１】
2020517734.tif 000223
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、１８７．３６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、９３６．８２ｕＬ、５当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃で水（０．０５ｍＬ）、続いて１０％ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３６ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.18  (s,  1H),  7.13-7.01  (m,  1H),  6.73-6.67  (m,  1H),  2.97-2.79  (m,  4H);  ES-LCMS  m/z  197.2  [M+H]+.
【０３４３】
ステップ７：  Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−２３）
【化１６２】
2020517734.tif 000224
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．３３ｍｇ、８２２．７３ｕｍｏｌ、１４３．３０ｕＬ、５当量）および２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３５．５１ｍｇ、１８１．００ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２１％の出発物質が残っており、６６％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してｉ−ＰｒＯＨを除去して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％〜７６％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（２０．８２ｍｇ、３６．７５ｕｍｏｌ、収率２２．３％、純度９９％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.45  (s,  1H),  9.20  (s,  1H),  8.90  (s,  1H),  8.83  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.11  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.67-6.58  (m,  1H),  5.11  (m,  1H),  4.13  (s,  2H),  3.17  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.73  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  452.2  [M+H]+.
（実施例２２）
【０３４４】
Ｉ−１６の合成
【化１６３】
2020517734.tif 000225
【０３４５】
合成スキーム：
【化１６４】
2020517734.tif 000226
【０３４６】
ステップ１：  ５−フルオロピリジン−３−カルボニルクロリド
【化１６５】
2020517734.tif 000227
ＳＯＣｌ２（５７．４０ｇ、４８２．４７ｍｍｏｌ、３５．００ｍＬ、９．７３当量）中の５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（７ｇ、４９．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。添加後、混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．７５、ＭｅＯＨを添加）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮して、５−フルオロピリジン−３−カルボニルクロリド（７ｇ、粗製）を薄黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３４７】
ステップ２：  ５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2020517734.tif 000228
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３１．８５ｇ、２５４．４７ｍｍｏｌ、３５．００ｍＬ、純度２８％、５．８０当量）の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボニルクロリド（７ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮ２下、０℃で滴下添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド（６ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ、収率９６．６％、純度９９．０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.87  (s,  1H),  8.62  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.06-8.01  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  141.1  [M+H]+.
【０３４８】
ステップ３：  ５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル
【化１６７】
2020517734.tif 000229
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド（６ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６．４３ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ、８．８５ｍＬ、１．５当量）の混合物に、ＴＦＡＡ（１３．３６ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ、８．８５ｍＬ、１．５当量）をＮ２下、１５℃で滴下添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．８９）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（４．７ｇ、３６．５７ｍｍｏｌ、収率８６．３％、純度９５．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.82-8.71  (m,  2H),  8.14-8.06  (m,  1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ：正確な質量は判明しなかった。
【０３４９】
ステップ４：  ５−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン
【化１６８】
2020517734.tif 000230
キシレン（２０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（１．０２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１当量）および４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８８０．２７ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ、０．８当量）の混合物を、７０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、４．７５ｍＬ、１．２当量）を、上記混合物にＮ２下、７０℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１６％の所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）によりクエンチし、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭエーテル勾配の溶離液）により精製して、５−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率２４．５％、純度８０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.96  (s,  1H),  8.54  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.34  (s,  1H),  3.06  (m,  1H),  1.25  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  248.1  [M+H]+.
【０３５０】
ステップ５：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化１６９】
2020517734.tif 000231
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（１００ｍｇ、３２３．５３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリホスゲン（３３．６０ｍｇ、１１３．２４ｕｍｏｌ、０．３５当量）を添加し、次いで混合物を８０℃で１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、５７．５％の所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（８８ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.90-8.85  (m,  2H),  8.18  (d,  J  =  2.3,  8.6  Hz,  1H),  7.66  (s,  1H),  3.04  (d,  J  =  6.9,  13.7  Hz,  1H),  1.26  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  274.3  [M+H]+.
【０３５１】
ステップ６：  ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン
【化１７０】
2020517734.tif 000232
ＰＯＣｌ３（８．１ｇ、５２．８３ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、１６４．０４当量）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（８８ｍｇ、３２２．０３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１５ｍｇ、４９．７８ｕｍｏｌ、収率１５．５％、純度９６．８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.49  (s,  1H),  8.60  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.42  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  8.17  (s,  1H),  3.35  (d,  J  =  6.7,  13.9  Hz,  1H),  1.43  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  292.0,  294.0  [M+H]+.
【０３５２】
ステップ７：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１６）
【化１７１】
2020517734.tif 000233
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１５ｍｇ、４９．７８ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１９．３０ｍｇ、１４９．３３ｕｍｏｌ、２６．０１ｕＬ、３当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（９．５７ｍｇ、５９．７３ｕｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１７分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（６．１７ｍｇ、１１．７０ｕｍｏｌ、収率２３．５％、純度９９．５％、３ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.14  (s,  1H),  8.81  (br  s,  1H),  8.56  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.69-7.63  (m,  1H),  7.18-7.12  (m,  1H),  7.00-6.94  (m,  3H),  4.04  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  3.27-3.20  (m,  1H),  3.17  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.37  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  416.2  [M+H]+.
（実施例２３）
【０３５３】
Ｉ−２４の合成
【化１７２】
2020517734.tif 000234
【０３５４】
合成スキーム：
【化１７３】
2020517734.tif 000235
【０３５５】
ステップ１：  ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（Ｉ−２４）
【化１７４】
2020517734.tif 000236
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、５５．６０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１．７１ｍｇ、８３．４０μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１１．２５ｍｇ、１１１．２０μｍｏｌ、１５．４８ｕＬ、２当量）およびモルホリン（９．６９ｍｇ、１１１．２０μｍｏｌ、９．７９μＬ、２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（８．４５ｍｇ、１３．６１μｍｏｌ、収率２４．４％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.24  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.55-8.48  (m,  1H),  8.34  (s,  1H),  7.39  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.10-7.01  (m,  2H),  6.99-6.93  (m,  1H),  4.54  (br  s,  1H),  3.80  (s,  8H),  3.37-3.34  (m,  1H),  3.20-3.05  (m,  1H),  3.04-2.87  (m,  2H),  2.36  (br  s,  1H),  2.28  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H);  ES-LCMS  m/z  512.3  [M+H]+.
（実施例２４）
【０３５６】
Ｉ−２５の合成
【化１７５】
2020517734.tif 000237
【０３５７】
合成スキーム：
【化１７６】
2020517734.tif 000238
【０３５８】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２５）
【化１７７】
2020517734.tif 000239
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、６３．０６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５．９７ｍｇ、９４．５９μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１２．７６ｍｇ、１２６．１２μｍｏｌ、１７．５５μＬ、２当量）およびＮ−メトキシメタンアミン（１２．３０ｍｇ、１２６．１２μｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５．９８ｍｇ、２６．８６μｍｏｌ、収率４２．６％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.10  (s,  1H),  8.82  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.47  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.35-7.25  (m,  2H),  7.05  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  7.00-6.91  (m,  1H),  4.69  (br  s,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.43  (s,  3H),  3.18-2.95  (m,  4H),  2.37  (dd,  J  =  5.6,  10.2  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  486.2  [M+H]+.
（実施例２５）
【０３５９】
Ｉ−２６の合成
【化１７８】
2020517734.tif 000240
【０３６０】
合成スキーム：
【化１７９】
2020517734.tif 000241
【０３６１】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−（３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２６）
【化１８０】
2020517734.tif 000242
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２１８．１５μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４４．６９ｍｇ、２３９．９６μｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（８４．５８ｍｇ、６５４．４４μｍｏｌ、１１３．９９μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−（３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４５．０９ｍｇ、９１．１９μｍｏｌ、収率４１．８％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.12  (s,  1H),  7.97  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.68-7.50  (m,  3H),  7.39  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.09-7.01  (m,  1H),  7.00-6.92  (m,  1H),  6.78  (s,  1H),  4.56  (m,  1H),  3.39-3.33  (m,  2H),  3.16-2.90  (m,  3H),  2.53-2.07  (m,  2H),  1.39  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  422.2  [M+H]+.
（実施例２６）
【０３６２】
Ｉ−２７ａの合成
【化１８１】
2020517734.tif 000243
【０３６３】
合成スキーム：
【化１８２】
2020517734.tif 000244
【０３６４】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２７）
【化１８３】
2020517734.tif 000245
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６２ｍｇ、４５１．９５μｍｏｌ、１当量），７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４５．９９ｍｇ、４５１．９５μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１７５．２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３６．１７μＬ、３当量）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１０）により精製した。所望の画分を減圧下で乾固させた。残留物を分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％〜３５％、分）により分離して、ピーク１（Ｒｔ＝５．２２６）およびピーク２（Ｒｔ＝５．５３１）を得た。ピーク１を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２５．１２ｍｇ、５０．１６μｍｏｌ、収率１１．１％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）（Ｒｔ＝５．２２６、［α］２５．５Ｄ＝−１８．５７３（ＭｅＯＨ中０．１０５ｇ／１００ｍＬ、ｅｅ％＝９７．４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.08  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.47  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.25  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  4.72  (br  s,  1H),  3.45-3.31  (m,  2H),  3.07-2.87  (m,  3H),  2.44-2.35  (m,  1H),  2.33-2.22  (m,  1H),  1.39  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  392.2  [M+H]+.
（実施例２７）
【０３６５】
Ｉ−２８ａの合成
【化１８４】
2020517734.tif 000246
【０３６６】
合成スキーム：
【化１８５】
2020517734.tif 000247
【０３６７】
ステップ１：  ２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル
【化１８６】
2020517734.tif 000248
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）エタノール（２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（２．６１ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ、２当量）およびトリブロモインジガン（tribromoindigane）（４６５．９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を３０分間かけて滴下添加した。次いで、得られた混合物を３０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．５５）は、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、収率４２．５％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.27  (s,  2H),  6.97-6.86  (m,  2H),  3.91-3.79  (m,  4H),  1.63  (d,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０３６８】
ステップ２：  ２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン
【化１８７】
2020517734.tif 000249
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル（８００ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーＮｉ（０．５ｇ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、混合物をＨ２雰囲気下、３０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１０）は、反応物１がほとんど消費され、１つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．６０）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン（７１０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率８６．６％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.13  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.87  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  3.80  (s,  3H),  2.88-2.69  (m,  3H),  1.23  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H);  ES-LCMS  m/z  166.1  [M+H]+.
【０３６９】
ステップ３：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１８８】
2020517734.tif 000250
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２５０ｍｇ、７７３．９３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３００．０７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、４０４．４１μＬ、３．０当量）および２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．４１当量）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７５）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３００ｍｇ、７１５．１５μｍｏｌ、収率９２．４％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.02  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.53  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.19-8.12  (m,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.94-6.86  (m,  2H),  6.38  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  6.19  (s,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.68-3.53  (m,  2H),  3.39-3.29  (m,  1H),  3.22-3.13  (m,  1H),  1.47-1.39  (m,  9H);  ES-LCMS  m/z  420.2  [M+H]+.
【０３７０】
ステップ４：  ４−［（１Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−メチル−エチル］フェノール（Ｉ−２８）
【化１８９】
2020517734.tif 000251
５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２９０．００ｍｇ、６９１．３１μｍｏｌ、１当量）を、ＨＢｒ（２５ｍＬ、水中６０％）中に添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製した。化合物をＳＦＣ（条件：カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２５％〜２５％、分）により分離した。分離後の溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［（１Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−メチル−エチル］フェノール（２６．２９ｍｇ、５４．９６μｍｏｌ、収率７．９％、純度１００．０％、２ＨＣｌ塩（Ｒｔ＝４．７６８分、ｅｅ％＝１００．０および［α］２５Ｄ＝＋８１．５２２（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０４ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.81-8.79  (m,  2H),  8.24  (s,  1H),  8.11  (td,  J  =  2.2,  9.0  Hz,  1H),  7.12-7.06  (m,  2H),  6.62-6.56  (m,  2H),  6.30  (s,  1H),  3.90-3.79  (m,  2H),  3.30-3.25  (m,  1H),  3.19-3.11  (m,  1H),  1.41  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.36  (dd,  J  =  2.5,  6.9  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  406.2  [M+H]+.
（実施例２８）
【０３７１】
Ｉ−２９の合成
【化１９０】
2020517734.tif 000252
【０３７２】
合成スキーム：
【化１９１】
2020517734.tif 000253
【０３７３】
ステップ１：  メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１９２】
2020517734.tif 000254
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、９２９．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３６０．３２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、４８５．６１μＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１９０．３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（８０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの生成物（２７０ｍｇ、５６１．９２μｍｏｌ、収率６０．４％、純度９５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.09  (s,  1H),  8.58  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.37-8.25  (m,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.22-7.06  (m,  2H),  6.79  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.66  (s,  1H),  4.36  (br  s,  1H),  3.97  (s,  3H),  3.41  (dd,  J  =  4.5,  15.3  Hz,  1H),  3.07-2.88  (m,  3H),  2.42-2.27  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  457.2  [M+H]+.
【０３７４】
ステップ２：  メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１９３】
2020517734.tif 000255
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、４５７．８６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７５．６０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１４．３４当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を減圧下で濃縮して、メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、３１５．２９μｍｏｌ、収率６８．８％、純度９３．０％））を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.25  (s,  1H),  8.59-8.50  (m,  2H),  8.49-8.40  (m,  1H),  7.38  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  7.06-6.87  (m,  2H),  4.50  (s,  1H),  3.28  (s,  1H),  3.15-3.02  (m,  1H),  3.00-2.83  (m,  2H),  2.43-2.31  (m,  1H),  2.30-2.15  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  443.1  [M+H]+.
【０３７５】
ステップ３：  ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｉ−２９）
【化１９４】
2020517734.tif 000256
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１０５．１０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（５９．９４ｍｇ、１５７．６５μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（２１．２７ｍｇ、２１０．２０μｍｏｌ、２９．２６μＬ、２当量）および１−メチルピペラジン（１５．７９ｍｇ、１５７．６５μｍｏｌ、１７．４９μＬ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（２４．２７ｍｇ、３６．２０μｍｏｌ、収率３４．４％、純度１００％、４ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.41  (s,  1H),  9.01-8.88  (m,  2H),  8.43  (s,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.04  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.99-6.93  (m,  1H),  4.79-4.51  (m,  3H),  3.60  (d,  J  =  11.9  Hz,  4H),  3.29  (s,  3H),  3.20-3.07  (m,  1H),  3.03-2.90  (m,  5H),  2.43-2.21  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  525.3  [M+H]+.
（実施例２９）
【０３７６】
Ｉ−３０の合成
【化１９５】
2020517734.tif 000257
【０３７７】
合成スキーム：
【化１９６】
2020517734.tif 000258
【０３７８】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１９７】
2020517734.tif 000259
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４５ｍｇ、１９５．５７μｍｏｌ、１当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３８．２５ｍｇ、２０５．３５μｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７５．８３ｍｇ、５８６．７２μｍｏｌ、１０２．２０μＬ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、５５％の出発物質が残っており、５％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、３４％の出発物質が残っており、３０％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２１％の出発物質が残っており、５３％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）上で精製して、生成物である（３Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１５７．９４μｍｏｌ、収率８０．８％、純度１００．０％）を薄黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.80  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.32  (s,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.17-7.12  (m,  1H),  7.12-7.06  (m,  1H),  6.28  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.81  (br  s,  1H),  3.29  (dd,  J  =  5.4,  16.0  Hz,  1H),  3.15-3.04  (m,  1H),  2.99-2.89  (m,  2H),  2.81  (dd,  J  =  6.9,  15.1  Hz,  1H),  2.28-2.25  (m,  1H),  2.23-2.15  (m,  1H),  1.37  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  380.2  [M+H]+.
【０３７９】
ステップ２：  （３Ｒ）−Ｎ−［６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３０）
【化１９８】
2020517734.tif 000260
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１５７．９４μｍｏｌ、１当量）および（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（４４．５１ｍｇ、３１５．８９μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．５６ｍｇ、１５．７９μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１５４．３８ｍｇ、４７３．８３μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。密封管をＮ２で３分間パージし、マイクロ波下、１１０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを２回の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５  ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、化合物である（３Ｒ）−Ｎ−［６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２６．８５ｍｇ、６０．５９μｍｏｌ、収率３８．４％、純度９９．４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.07  (s,  1H),  8.38  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.25  (td,  J  =  2.2,  10.2  Hz,  1H),  8.19  (s,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.28-7.23  (m,  2H),  7.04-6.97  (m,  1H),  6.96-6.89  (m,  1H),  4.82-4.74  (m,  1H),  4.59  (s,  1H),  3.39-3.31  (m,  1H),  3.27-3.21  (m,  1H),  2.93  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.83  (dd,  J  =  7.2,  15.1  Hz,  1H),  2.35  (dt,  J  =  2.5,  6.4  Hz,  1H),  2.25-2.13  (m,  1H),  1.38  (dd,  J  =  2.3,  6.7  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  441.3  [M+H]+.
（実施例３０）
【０３８０】
Ｉ−３１の合成
【化１９９】
2020517734.tif 000261
【０３８１】
合成スキーム：
【化２００】
2020517734.tif 000262
【０３８２】
ステップ１：  エチル７−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２０１】
2020517734.tif 000263
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中のジエチル２−（エトキシメチレン）プロパンジオエート（６２１．８９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５８１．２１μＬ、１当量）、４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。固体をエタノールおよび石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、エチル７−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率９２．３％、純度９４．５％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.55  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  4.34  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.11  (m,  1H),  1.40-1.31  (m,  9H);  ES-LCMS  m/z  250.2  [M+H]+.
【０３８３】
ステップ２：  ３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化２０２】
2020517734.tif 000264
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のエチル７−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸（６．１２ｇ、６１．２７ｍｍｏｌ、６ｍＬ、３６．５％、５０．９０当量）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（２００ｍｇ、９０２．９２μｍｏｌ、収率７５．０％、純度８０．０％）を黒褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.12  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  5.98  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  2.91-2.78  (m,  1H),  1.25  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  178.1  [M+H]+.
【０３８４】
ステップ３：  ７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２０３】
2020517734.tif 000265
ＰＯＣｌ３（８８．６ｇ、５７７．８３ｍｍｏｌ、５３．７０ｍＬ、１０２３．９３当量）中の３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１００ｍｇ、５６４．３３μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを氷で希釈し、次いでｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３固体を上記溶液に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、５１１．１２μｍｏｌ、収率９０．６％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.34  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.11  (s,  1H),  6.93  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  2.92-2.88  (m,  1H),  1.29  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  196.1  [M+H]+
【０３８５】
ステップ４：  Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−３１）
【化２０４】
2020517734.tif 000266
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７５．２０ｍｇ、３８４．３６μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（７３．９０ｍｇ、４６１．２４μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（４９６．７６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、６６９．４９μＬ、１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  Ｃ１２  １００×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２２．８１ｍｇ、５４．７７μｍｏｌ、収率１４．３％、純度９４．２％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3CD)  δ  ppm  8.14  (s,  1H),  7.80  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.15-7.06  (m,  1H),  6.98  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.78  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.95  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  3.93  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.21  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.10  (m,  1H),  1.32  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  320.0  [M+H]+.
（実施例３１）
【０３８６】
Ｉ−３２ａの合成
【化２０５】
2020517734.tif 000267
【０３８７】
合成スキーム：
【化２０６】
2020517734.tif 000268
【０３８８】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化２０７】
2020517734.tif 000269
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（４０ｍｇ、２９１．５８μｍｏｌ、１当量）、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８４．７７ｍｇ、２９１．５８μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３７６．８５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５０７．８９μＬ、１０当量）の溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（９０ｍｇ、２１８．４２μｍｏｌ、収率７４．９％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.16  (t,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.52  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.37  (td,  J  =  2.2,  9.9  Hz,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.37  (s,  1H),  6.77  (s,  1H),  4.42  (s,  1H),  3.48-3.31  (m,  2H),  2.91-2.84  (m,  1H),  2.84-2.76  (m,  2H),  2.31-1.97  (m,  2H),  1.40  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  492.2  [M+H]+.
【０３８９】
ステップ２：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−３２）
【化２０８】
2020517734.tif 000270
５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１３０ｍｇ、３２７．４５μｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％、分）により分離して、ピーク１（ｔＲ＝１．４６５分）およびピーク２（ｔＲ＝１．６８７分）を得た。反応混合物（ピーク１）を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３９．４２ｍｇ、７６．６６μｍｏｌ、収率２３．４％、純度９７．４％、３ＨＣｌ）（ＥＥ＝９９．３％、ｔＲ＝１．４６５分）、［α］２６Ｄ＝−２７．１４６、Ｃ＝０．１０６ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.10  (s,  1H),  8.85  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.50  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.09  (s,  1H),  4.76  (s,  1H),  3.50  (dd,  J  =  5.3,  16.5  Hz,  1H),  3.39  (m  J  =  6.8  Hz,  1H),  3.19-3.11  (m,  1H),  2.93  (dd,  J  =  4.4,  7.9  Hz,  2H),  2.41-2.30  (m,  1H),  2.28-2.14  (m,  1H),  1.40  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  392.2  [M+H]+.
（実施例３２）
【０３９０】
Ｉ−３３の合成
【化２０９】
2020517734.tif 000271
【０３９１】
合成スキーム：
【化２１０】
2020517734.tif 000272
【０３９２】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート
【化２１１】
2020517734.tif 000273
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（６３９．７２ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、３当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７５）により精製して、化合物であるｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（５７５ｍｇ、９８５．０６μｍｏｌ、収率５６．４％、純度９８．１％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.74  (t,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.55  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.87-7.81  (m,  1H),  7.47  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.27-7.23  (m,  2H),  7.20-7.14  (m,  1H),  6.77  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.57  (s,  1H),  4.25  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.13  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.62  (s,  9H),  1.42  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  573.3  [M+H]+.
【０３９３】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート
【化２１２】
2020517734.tif 000274
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、４２８．２９μｍｏｌ、１当量）およびＮＩＳ（１９２．７２ｍｇ、８５６．５８μｍｏｌ、２当量）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒｆ＝０．４０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、４００．８４μｍｏｌ、収率９３．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.76  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.18  (s,  1H),  8.00  (br  s,  1H),  7.96-7.91  (m,  1H),  7.45  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.26  (br  s,  2H),  7.20-7.15  (m,  1H),  6.58  (s,  1H),  4.23  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.12  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.62  (s,  9H),  1.42  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  699.2  [M+H]+.
【０３９４】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート
【化２１３】
2020517734.tif 000275
トルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２１４．７４μｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３１０．２１ｍｇ、８５８．９５μｍｏｌ、２８９．９２μＬ、４当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．４３ｍｇ、４２．９５μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、Ｎ２で２分間バブリングし、次いで密封した。反応混合物にマイクロ波（１ｂａｒ）下、１００℃で２時間照射を行った。混合物に、ＫＦ水溶液（１０ｍＬ、１ｇ／１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１２４．１７μｍｏｌ、収率５７．８％、純度９５．４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.78  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.61  (s,  1H),  7.96  (br  s,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.24-7.21  (m,  2H),  7.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.65  (s,  1H),  4.33-4.27  (m,  2H),  3.14  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.84  (s,  3H),  1.59  (s,  9H),  1.43  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  615.3  [M+H]+.
【０３９５】
ステップ４：  １−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン
【化２１４】
2020517734.tif 000276
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１２４．１７μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３２６．３２当量）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下、３０℃で濃縮乾固した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（５０ｍｇ、１０１．３４μｍｏｌ、収率８１．６％、純度８４．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.81  (s,  1H),  9.16  (s,  1H),  8.71  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.62  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  8.53  (s,  1H),  8.26-8.20  (m,  1H),  7.65  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.08-7.03  (m,  1H),  7.01-6.97  (m,  1H),  6.86  (s,  1H),  3.94-3.85  (m,  2H),  3.13  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.71  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  415.1  [M+H]+.
【０３９６】
ステップ５：  １−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノール（Ｉ−３３）
【化２１５】
2020517734.tif 000277
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（５０ｍｇ、１０１．３４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（３８．３４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％〜６６％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノール（３．２９ｍｇ、７．９０μｍｏｌ、収率７．８％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.79  (s,  1H),  8.51  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.04  (br  s,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  7.07  (s,  1H),  6.56  (br  s,  1H),  6.09  (s,  1H),  5.35  (s,  1H),  3.89-3.83  (m,  2H),  3.27  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.21  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  1.70  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H);  ES-LCMS  m/z  417.2  [M+H]+.
（実施例３３）
【０３９７】
Ｉ−３４の合成
【化２１６】
2020517734.tif 000278
【０３９８】
合成スキーム：
【化２１７】
2020517734.tif 000279
【０３９９】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３４）
【化２１８】
2020517734.tif 000280
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１７１．１３μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３１．８７ｍｇ、１７１．１３μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２２．１２ｍｇ、１７１．１３μｍｏｌ、２９．８１μＬ、１当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  Ｃ１２  １００×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜７０％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２９．０３ｍｇ、５５．６３μｍｏｌ、収率３２．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.76  (s,  1H),  9.25  (s,  1H),  8.67  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.46  (td,  J  =  2.0,  10.4  Hz,  1H),  8.30  (br  s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =8.0  Hz,  1H),  7.03  (s,  1H),  6.97  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  6.93-6.87  (m,  1H),  4.58-4.40  (m,  1H),  3.14-2.95  (m,  2H),  2.94-2.78  (m,  2H),  2.29  (s,  3H),  2.15  (br  s,  2H);  ES-LCMS  m/z  413.2  [M+H]+.
（実施例３４）
【０４００】
Ｉ−３５の合成
【化２１９】
2020517734.tif 000281
【０４０１】
合成スキーム：
【化２２０】
2020517734.tif 000282
【０４０２】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３５）
【化２２１】
2020517734.tif 000283
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３５ｍｇ、１０２．５８μｍｏｌ、１当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２１．０２ｍｇ、１１２．８３μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３９．７７ｍｇ、３０７．７３μｍｏｌ、５３．６０μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２８．７９ｍｇ、４９．４５ｕｍｏｌ、収率４８．２％、純度９８．９％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.36  (s,  1H),  8.87-8.79  (m,  2H),  8.34  (s,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  7.06-6.99  (m,  1H),  6.98-6.91  (m,  1H),  4.57-4.46  (m,  1H),  3.33-3.31  (m,  1H),  3.17-3.04  (m,  1H),  3.00-2.88  (m,  2H),  2.42-2.33  (m,  1H),  2.31-2.19  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  467.2  [M+H]+.
（実施例３５）
【０４０３】
Ｉ−３６の合成
【化２２２】
2020517734.tif 000284
【０４０４】
合成スキーム：
【化２２３】
2020517734.tif 000285
【０４０５】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化２２４】
2020517734.tif 000286
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１００ｍｇ、３８９．２６μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７９．７５ｍｇ、４２８．１９μｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（１５０．９３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２０３．４１μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、３２０．１８μｍｏｌ、収率８２．３％、純度９７．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.38  (s,  1H),  8.55  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.34  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.21-7.16  (m,  1H),  7.14-7.10  (m,  1H),  6.34  (s,  1H),  3.25  (dd,  J  =  5.0,  15.5  Hz,  1H),  3.04-2.74  (m,  4H),  2.23  (s,  2H);  ES-LCMS  m/z  394.1  [M+H]+.
【０４０６】
ステップ２：  （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３６）
【化２２５】
2020517734.tif 000287
（３Ｒ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１４７．７７μｍｏｌ、１当量）およびピロリジン（７２７．５０ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、８５３．８７μＬ、６９．２２当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１３５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２．０７ｍｇ、７８．０６μｍｏｌ、収率５２．８％、純度９９．８％、３ＨＣｌ）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.83  (s,  1H),  9.30  (s,  1H),  8.85  (s,  1H),  8.67-8.48  (m,  1H),  8.31  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.03-6.98  (m,  1H),  6.96-6.89  (m,  1H),  5.78  (s,  1H),  4.29  (m,  1H),  3.75-3.60  (m,  3H),  3.51  (s,  1H),  3.10  (dd,  J  =  4.6,  15.0  Hz,  1H),  3.02-2.89  (m,  2H),  2.76-2.63  (m,  1H),  2.22-2.02  (m,  2H),  1.98  (s,  4H);  ES-LCMS  m/z  429.3  [M+H]+.
（実施例３６）
【０４０７】
Ｉ−３７ａの合成
【化２２６】
2020517734.tif 000288
【０４０８】
合成スキーム：
【化２２７】
2020517734.tif 000289
【０４０９】
ステップ１：  ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化２２８】
2020517734.tif 000290
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００．００ｍｇ、２６４．４８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−メトキシインダン−２−アミン（５２．８１ｍｇ、２６４．４８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（３４１．８２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４６０．６７μＬ、１０当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３１）により精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１２０ｍｇ、２５０．８４μｍｏｌ、収率９４．８％、純度１００％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.18  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.74  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.58  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.79  (dd,  J  =  2.5,  8.3  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.37  (s,  1H),  4.71-4.60  (m,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.50  (m,  2H),  3.37  (t,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.08  (m,  2H),  1.42  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  478.1,  480.1  [M+H]+.
【０４１０】
ステップ２：  ５−［３−イソプロピル−７−［（５−メトキシインダン−２−イル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２９】
2020517734.tif 000291
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１２０．０ｍｇ、２５０．８４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１７．８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７．９７ｍｇ、５０．１７μｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を８５℃で３２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、５−［３−イソプロピル−７−［（５−メトキシインダン−２−イル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、１８８．４６μｍｏｌ、収率７５．１％、純度１００％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.47  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.94  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.72  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.88-6.76  (m,  2H),  6.65  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.38  (s,  1H),  4.73-4.58  (m,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.51  (m,  2H),  3.36  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  3.09  (m,  2H),  1.42  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  425.2  [M+H]+.
【０４１１】
ステップ３：  ５−［７−［［（２Ｓ）−５−ヒドロキシインダン−２−イル］アミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−３７）
【化２３０】
2020517734.tif 000292
５−［３−イソプロピル−７−［（５−メトキシインダン−２−イル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（３５．００ｍｇ、７４．２１μｍｏｌ、１当量）およびピリジン；塩酸塩（４２８．７６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、５０当量）の混合物を、Ｎ２下、１９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によりゆっくりとクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５３）により精製して、５−［７−［（５−ヒドロキシインダン−２−イル）アミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１５ｍｇ、３４．２０μｍｏｌ、収率４６．０％、純度９３．６％）を黄色固体として得た（注記：２つのバッチからの合計８０ｍｇの標的をＳＦＣ分離に使用した）。ラセミ体をキラルＳＦＣにより分離した（ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：５５％〜５５％、分；ピーク１（Ｒｔ＝１．８１７）およびピーク２（Ｒｔ＝２．４７７））。分離後の溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−［７−［［（２Ｓ）−５−ヒドロキシインダン−２−イル］アミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１９．０５ｍｇ、３９．４１μｍｏｌ、収率２２．７％、純度１００％、２ＨＣｌ）（ＥＥ＝１００％、Ｒｔ＝１．８１７分、［α］２６Ｄ＝３．６０８（ｃ＝１．０３ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ））を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.44  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  9.08  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.84  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.71  (s,  1H),  6.64  (dd,  J  =  2.2,  8.2  Hz,  1H),  4.96-4.90  (m,  1H),  3.50-3.41  (m,  2H),  3.38-3.33  (m,  1H),  3.19-3.03  (m,  2H),  1.40  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  411.2  [M+H]+.
（実施例３７）
【０４１２】
Ｉ−３８の合成
【化２３１】
2020517734.tif 000293
【０４１３】
合成スキーム：
【化２３２】
2020517734.tif 000294
【０４１４】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化２３３】
2020517734.tif 000295
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ、３９６．７３μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７７．５９ｍｇ、４１６．５６μｍｏｌ、１．０５当量）およびＤＩＥＡ（１５３．８２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２０７．３１μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３４）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、２９６．１６μｍｏｌ、収率７４．６％、純度９９．０％）を緑色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.17  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.73  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.60-8.55  (m,  1H),  7.90-7.87  (m,  1H),  7.47  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.19  (br  t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.15-7.10  (m,  1H),  6.58  (br  d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.40  (s,  1H),  4.32  (br  s,  1H),  3.45-3.32  (m,  2H),  3.06-2.90  (m,  3H),  2.44-2.23  (m,  2H),  1.43  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  501.1,  503.1  [M+H]+.
【０４１５】
ステップ２：  ５−［３−イソプロピル−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−３８）
【化２３４】
2020517734.tif 000296
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８０ｍｇ、１５７．９５μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３．０１ｍｇ、６３．１８μｍｏｌ、０．４当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（７４．１９ｍｇ、６３１．８１μｍｏｌ、４当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で１９時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（８０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、１０分）により精製して、５−［３−イソプロピル−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの生成物（１１．７ｍｇ、２６．１４μｍｏｌ、収率１６．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.78  (s,  1H),  9.66  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  9.08-9.01  (m,  2H),  8.03  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.06  (s,  1H),  7.01  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  6.96-6.90  (m,  1H),  4.53-4.41  (m,  1H),  3.32-3.22  (m,  1H),  3.19-3.00  (m,  2H),  2.97-2.81  (m,  2H),  2.23-2.13  (m,  2H),  1.38  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  448.2  [M+H]+.
（実施例３８）
【０４１６】
Ｉ−３９の合成
【化２３５】
2020517734.tif 000297
【０４１７】
合成スキーム：
【化２３６】
2020517734.tif 000298
【０４１８】
ステップ１：  ３−ブロモ−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２３７】
2020517734.tif 000299
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡＣＮ（４ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６８．３９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（３２．９７ｍｇ、１８５．２３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−ブロモ−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５５．１６ｍｇ、１６８．４１μｍｏｌ、収率１００．０％、純度１００％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.12  (s,  1H),  8.65  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.43-8.19  (m,  2H),  7.51  (s,  1H);  ES-LCMS  m/z  327.0,  329.0  [M+H]+。
【０４１９】
ステップ２：  ３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−３９）
【化２３８】
2020517734.tif 000300
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５５．１６ｍｇ、１６８．４１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５．３０ｍｇ、５０５．２２μｍｏｌ、８８．００μＬ、３当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５３．９６ｍｇ、３３６．８１μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５×５μ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６５ｍｇ、１１５．９３μｍｏｌ、収率６８．８％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.71  (s,  1H),  8.55  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.70  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.05-6.91  (m,  3H),  5.94  (s,  1H),  3.98  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.22  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  451.1,  453.1  [M+H]+。
（実施例３９）
【０４２０】
Ｉ−４０の合成
【化２３９】
2020517734.tif 000301
【０４２１】
合成スキーム：
【化２４０】
2020517734.tif 000302
【０４２２】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−４０）
【化２４１】
2020517734.tif 000303
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６０．００ｍｇ、２０５．６８μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２．１４ｍｇ、２２６．２５μｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（７９．７５ｍｇ、６１７．０５μｍｏｌ、１０７．４８μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２．０７ｍｇ、７５．４５μｍｏｌ、収率３６．７％、純度９８．８％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.46  (s,  1H),  8.81  (  d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.76  (  s,  1H),  8.12-7.92  (m,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.08-7.00  (m,  1H),  6.99-6.90  (m,  1H),  3.34  (  s,  1H),  3.31-3.25  (m,  2H),  3.18-2.79  (m,  3H),  2.44-2.21  (m,  2H),  1.42  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  442.2  [M+H]+.
（実施例４０）
【０４２３】
Ｉ−４１の合成
【化２４２】
2020517734.tif 000304
【０４２４】
合成スキーム：
【化２４３】
2020517734.tif 000305
【０４２５】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−４１）
【化２４４】
2020517734.tif 000306
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６６．９１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６４．７１ｍｇ、５００．７２μｍｏｌ、８７．２１μＬ、３．０当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３７．３０ｍｇ、２００．２９μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％〜６８％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６１．３０ｍｇ、１２０．７１μｍｏｌ、収率７２．３％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.01  (s,  1H),  8.77  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.34-8.27  (m,  2H),  7.39  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  7.09-7.01  (m,  1H),  7.00-6.93  (m,  1H),  6.66  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.68  (s,  1H),  3.37-3.32  (m,  2H),  3.14-3.01  (m,  2H),  2.44-2.28  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  339.2  [M+H]+.
（実施例４１）
【０４２６】
Ｉ−４２ａの合成
【化２４５】
2020517734.tif 000307
【０４２７】
合成スキーム：
【化２４６】
2020517734.tif 000308
【０４２８】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４２）
【化２４７】
2020517734.tif 000309
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２０６．３８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６６．７３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３５９．４７μＬ、１０当量）および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（４３．３６ｍｇ、２０６．３８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１６）により精製して、生成物を得た。生成物をキラルＳＦＣにより分離した（ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％〜３５％、分；ピーク１（Ｒｔ＝５．５１２）およびピーク２（Ｒｔ＝６．０３８））。分離後の溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２９．０７ｍｇ、５８．０μｍｏｌ、収率２４．１％、純度１００％、３ＨＣｌ）（ＥＥ＝９４．６％、Ｒｔ＝５．５１２分、［α］２６Ｄ＝−１８．７８５（ｃ  １．０５ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ））を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.07  (s,  1H),  8.77  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.39  (td,  J  =  2.2,  9.2  Hz,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  6.98  (s,  1H),  4.57  (s,  1H),  3.40-3.34  (m,  1H),  3.26  (dd,  J  =  5.2,  15.3  Hz,  1H),  3.15-3.04  (m,  2H),  2.92  (dd,  J  =  9.6,  15.3  Hz,  1H),  2.45-2.36  (m,  1H),  2.31-2.19  (m,  1H),  1.41  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  392.2  [M+H]+.
（実施例４２）
【０４２９】
Ｉ−４３の合成
【化２４８】
2020517734.tif 000310
【０４３０】
合成スキーム：
【化２４９】
2020517734.tif 000311
【０４３１】
ステップ１：  メチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエートおよびメチル（Ｚ）−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエート
【化２５０】
2020517734.tif 000312
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（２．５０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ、１当量）の混合物に、ＣＤＩ（６．０２ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下、３０℃で一度に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。カリウム；３−メトキシ−３−オキソ−プロパノエート（７．７３ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｇＣｌ２（４．７１ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨを５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４７）上で精製して、メチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１．８５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、収率２６．１％、純度９０．０％）およびメチル（Ｚ）−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエート（１．８５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、収率２６．１％、純度９０．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  12.46  (s,  1H),  9.05  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.90-8.87  (m,  2H),  8.75  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.39-8.36  (m,  1H),  8.21  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  5.72  (s,  1H),  4.02  (s,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.78  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  258.0,  260.0  [M+H]+.
【０４３２】
ステップ２：  ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化２５１】
2020517734.tif 000313
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１．１１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３８６．３７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率８８．７％、粗純度）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δppm  10.31  (s,  1H),  9.00  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.88  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.52  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  6.25-6.21  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  293.0,  295.0  [M+H]+.
【０４３３】
ステップ３：  ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２５２】
2020517734.tif 000314
ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．８９９７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率８４．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.18  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.81  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.62  (t,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.30  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.44  (s,  1H),  6.91  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H);  ES-LCMS  m/z  309.0,  311.0  [M+H]+.
【０４３４】
ステップ４：  ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化２５３】
2020517734.tif 000315
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３８８．１８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（６２６．２８ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、８４４．０４μＬ、３当量）を一度に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３５）上で精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６２９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率８９．９％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.87  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.71  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.41-8.37  (m,  1H),  8.08  (br  s,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.23-7.17  (m,  2H),  7.11  (s,  1H),  6.61  (br  s,  1H),  6.55  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.12  (s,  1H),  3.86  (q,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.28  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  435.0,  437.0  [M+H]+.
【０４３５】
ステップ５：  ５−［７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−４３）
【化２５４】
2020517734.tif 000316
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５０ｍｇ、３４６．１８μｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１６２．６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８７．８９μＬ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０．０１ｍｇ、６９．２４μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で１９時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１、３０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５−［７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６７．８４ｍｇ、１７６．３０μｍｏｌ、収率５０．９％、純度９８．６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.80  (br  s,  1H),  9.46  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  9.08  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.76  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.19  (br  s,  1H),  8.14  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.09-6.97  (m,  2H),  6.70  (s,  1H),  6.52  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  3.85  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.14  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  380.2  [M+H]+.
（実施例４３）
【０４３６】
Ｉ−４４の合成
【化２５５】
2020517734.tif 000317
【０４３７】
合成スキーム：
【化２５６】
2020517734.tif 000318
【０４３８】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−インダン−２−イル−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４４）
【化２５７】
2020517734.tif 000319
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６８．５５μｍｏｌ、１当量）、インダン−２−アミン（２６．９４ｍｇ、２０２．２５μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（６５．３５ｍｇ、５０５．６４μｍｏｌ、８８．０７μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−インダン−２−イル−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２７．６３ｍｇ、５９．４４μｍｏｌ、収率３５．３％、純度９９．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.32  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.50-8.46  (m,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.28-7.25  (m,  2H),  7.20-7.17  (m,  2H),  7.00  (s,  1H),  4.95-4.84  (m,  1H),  3.43-3.38  (m,  2H),  3.26-3.22  (m,  1H),  3.20-3.14  (m,  2H),  1.37  (d,  J  =  7.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  388.2  [M+H]+.
（実施例４４）
【０４３９】
Ｉ−４５の合成
【化２５８】
2020517734.tif 000320
【０４４０】
合成スキーム：
【化２５９】
2020517734.tif 000321
【０４４１】
ステップ１：  ３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化２６０】
2020517734.tif 000322
ＡｃＯＨ（３３．７０ｍｇ、５６１．２１μｍｏｌ、３２．１０μＬ、１当量）中のメチル３−オキソ−３−フェニル−プロパノエート（１００ｍｇ、５６１．２１μｍｏｌ、１当量）、４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７０．２５ｍｇ、５６１．２１μｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（９０ｍｇ、３５５．３１μｍｏｌ、収率６３．３％）を黒褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
ステップ２：  ７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２６１】
2020517734.tif 000323
ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中の３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（９０ｍｇ、３５５．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２０７．１１μｍｏｌ、収率５８．３％、純度９３．８％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.15-8.07  (m,  3H),  7.57-7.49  (m,  3H),  7.40  (s,  1H),  3.37-3.48  (m,  1H),  1.45  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  272.1  [M+H]+.
【０４４３】
ステップ３：  Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４５）
【化２６２】
2020517734.tif 000324
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２０７．１１μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４９．７７ｍｇ、３１０．６６μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１３３．８４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８０．３７μＬ、５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３８．５０ｍｇ、８１．２９μｍｏｌ、収率３９．３％、純度９８．９％、２ＨＣｌ）を灰色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.12  (s,  1H),  7.58-7.52  (m,  2H),  7.49-7.43  (m,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.20-7.15  (m,  2H),  7.07-7.02  (m,  2H),  6.90-6.84  (m,  1H),  5.71  (s,  1H),  3.96  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.29-3.23  (m,  1H),  3.23-3.19  (m,  2H),  1.33  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  396.2  [M+H]+.
（実施例４５）
【０４４４】
Ｉ−４６の合成
【化２６３】
2020517734.tif 000325
【０４４５】
合成スキーム：
【化２６４】
2020517734.tif 000326
【０４４６】
ステップ１：  ３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化２６５】
2020517734.tif 000327
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のメチル３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロパノエート（１００ｍｇ、５５８．１２μｍｏｌ、１当量）および４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６９．８６ｍｇ、５５８．１２μｍｏｌ、１当量）の混合物を、１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１２０ｍｇ、４７１．９１μｍｏｌ、収率８４．６％、粗純度）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.47-8.95  (m,  1H),  8.80-8.70  (m,  1H),  8.30-8.20  (m,  1H),  7.87,  7.38  (m,  1H),  7.60-7.50  (m,  1H),  7.08,  1.24  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.07  (dd,  J  =  3.5,  6.8  Hz,  3H);  ES-LCMS  m/z  255.1  [M+H]+.
【０４４７】
ステップ２：  ７−クロロ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２６６】
2020517734.tif 000328
ＰＯＣｌ３（４．９５ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ、３ｍＬ、６８．４１当量）中の３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１２０．００ｍｇ、４７１．９１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、７−クロロ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５８ｍｇ、２１２．６６μｍｏｌ、収率４５．１％、純度１００．０％）を緑色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.32  (br  s,  1H),  8.75  (br  s,  1H),  8.45  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  8.12  (br  s,  1H),  7.52-7.44  (m,  1H),  7.43-7.39  (m,  1H),  3.45-3.40  (m,  1H),  1.51-1.41  (m,  6H);  ES-LCMS  m/z  273.1  [M+H]+.
【０４４８】
ステップ３：  Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４６）
【化２６７】
2020517734.tif 000329
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１４６．６６μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３５．２５ｍｇ、２２０．００μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５６．８７ｍｇ、４３９．９９μｍｏｌ、７６．６４μＬ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製して、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３１．６７ｍｇ、６０．７３μｍｏｌ、収率４１．４％、純度９７．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.84  (dd,  J  =  1.2,  5.4  Hz,  1H),  8.74  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.04-7.98  (m,  1H),  7.91  (dd,  J  =  5.2,  7.8  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.01-6.95  (m,  2H),  6.91-6.86  (m,  1H),  5.81  (s,  1H),  4.00-3.94  (m,  2H),  3.24-3.16  (m,  3H),  1.32  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  397.2  [M+H]+.
（実施例４６）
【０４４９】
Ｉ−４７の合成
【化２６８】
2020517734.tif 000330
【０４５０】
合成スキーム：
【化２６９】
2020517734.tif 000331
【０４５１】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化２７０】
2020517734.tif 000332
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のメチル（Ｚ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエート（１００．００ｍｇ、４８６．９１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９１．３２ｍｇ、４８６．９１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１００ｍｇ、３３５．３５μｍｏｌ、収率６８．９％、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.00  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.87-8.79  (m,  2H),  8.35  (s,  1H),  8.23-8.11  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  299.0  [M+H]+.
【０４５２】
ステップ２：  ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２７１】
2020517734.tif 000333
ＰＯＣｌ３（１８．８５ｇ、１２２．９４ｍｍｏｌ、１１．４２ｍＬ、３６６．５９当量）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１００ｍｇ、３３５．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６４）上で精製して、生成物化合物である７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３４ｍｇ、８０．５３μｍｏｌ、収率２４．０％、純度７５．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.13  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  8.30  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.65  (s,  1H);  ES-LCMS  m/z  317.1,  319.0  [M+H]+.
【０４５３】
ステップ３：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４７）
【化２７２】
2020517734.tif 000334
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、７１．０６μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１７．０８ｍｇ、１０６．５９μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２７．５５ｍｇ、２１３．１８μｍｏｌ、３７．１３μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％〜８２％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２４．８４ｍｇ、４５．０９μｍｏｌ、収率６３．５％、純度９９．８％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.77  (br  s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.71-7.63  (m,  1H),  7.12-7.06  (m,  1H),  7.04-6.96  (m,  2H),  6.90  (s,  1H),  6.02  (s,  1H),  3.90  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.16  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  441.2  [M+H]+.
（実施例４７）
【０４５４】
Ｉ−４８の合成
【化２７３】
2020517734.tif 000335
【０４５５】
合成スキーム：
【化２７４】
2020517734.tif 000336
【０４５６】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）プリン−６−アミン
【化２７５】
2020517734.tif 000337
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７０．１３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２２９．２９μＬ、８当量）および５−メトキシインダン−２−アミン（３３．６０ｍｇ、１６８．２７μｍｏｌ、１．０２当量、ＨＣｌ）をＮ２下で添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）プリン−６−アミン（６０ｍｇ、１０２．８０μｍｏｌ、収率６２．４％、純度７１．７％）を黒褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  11.16  (s,  1H),  9.54  (s,  1H),  8.51  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.45  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.17  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.77  (dd,  J  =  2.5,  8.3  Hz,  1H),  4.92  (m,  1H),  4.04  (td,  J  =  6.1,  12.3  Hz,  1H),  3.84-3.79  (m,  3H),  3.48  (dt,  J  =  7.3,  16.5  Hz,  2H),  3.05-2.92  (m,  2H),  1.22  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  419.2  [M+H]+.
【０４５７】
ステップ２：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）プリン−６−アミン（Ｉ−４８）
【化２７６】
2020517734.tif 000338
ＨＢｒ（５ｍＬ、水中６０％）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）プリン−６−アミン（６０ｍｇ、１０２．８０μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−イル］アミノ］インダン−５−オール（２１．３６ｍｇ、４４．７５μｍｏｌ、収率４３．５％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.58  (s,  1H),  9.22  (s,  1H),  8.98  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.90  (s,  1H),  7.09  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.73  (s,  1H),  6.65  (dd,  J  =  2.4,  8.2  Hz,  1H),  5.24  (s,  1H),  5.16  (td,  J  =  6.8,  13.6  Hz,  1H),  3.46  (ddd,  J  =  7.2,  12.7,  15.8  Hz,  2H),  3.02  (dt,  J  =  4.5,  14.9  Hz,  2H),  1.75  (d,  J  =  6.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  405.1  [M+H]+
（実施例４８）
【０４５８】
Ｉ−４９の合成
【化２７７】
2020517734.tif 000339
【０４５９】
合成スキーム：
【化２７８】
2020517734.tif 000340
【０４６０】
ステップ１：  ４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（Ｉ−４９）
【化２７９】
2020517734.tif 000341
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６４．８９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７０．４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２２９．７７μＬ、８当量）および４−（２−アミノエチル）フェノール（３３．９３ｍｇ、２４７．３４μｍｏｌ、１．５０当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（４６．３８ｍｇ、１０９．８３μｍｏｌ、収率６６．６％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.85-8.75  (m,  2H),  8.27  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.09  (td,  J  =  2.3,  9.2  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.65-6.56  (m,  3H),  6.46  (s,  1H),  3.97  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.00  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  350.2  [M+H]+.
（実施例４９）
【０４６１】
Ｉ−５０の合成
【化２８０】
2020517734.tif 000342
【０４６２】
合成スキーム：
【化２８１】
2020517734.tif 000343
【０４６３】
ステップ１：  （６Ｅ）−６−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−オン
【化２８２】
2020517734.tif 000344
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−オン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を４５℃に加熱し、次いで亜硝酸イソペンチル（５３９．４０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、０．６２ｍＬ、１．６２当量）および濃ＨＣｌ（水中１２Ｍ、０．４７ｍＬ、１．９９当量）を添加した。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを冷ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物（３００ｍｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に添加し、次いで濾過し、真空中で乾燥させて、生成物（２００ｍｇ）を得た。化合物である（６Ｅ）−６−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−オン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率８５．８％、純度１００％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  12.47  (s,  1H),  7.14  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  6.18  (s,  2H),  3.64  (s,  2H);  ES-LCMS  m/z  206.1  [M+H]+.
【０４６４】
ステップ２：  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−アミン
【化２８３】
2020517734.tif 000345
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）中の（６Ｅ）−６−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−オン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ、１０％）を添加した。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（５０ｍＬ）に添加し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０〜１１に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−アミン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率４６．３％、純度８０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  6.68  (s,  2H),  5.90  (s,  2H),  3.91-3.76  (m,  1H),  3.09  (dd,  J  =  6.8,  15.3  Hz,  2H),  2.58  (dd,  J  =  4.9,  15.4  Hz,  2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ正確な質量は判明しなかった。
【０４６５】
ステップ３：  Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−イル）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−５０）
【化２８４】
2020517734.tif 000346
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、１９７．８７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２７．８７ｍｇ、９８９．３７μｍｏｌ、１７２．３３μＬ、５当量）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−アミン（６５．７４ｍｇ、２９６．８１μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−イル）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２１．５３ｍｇ、４６．４３μｍｏｌ、収率２３．４％、純度９９．７％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.02  (t,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.81  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.34-8.29  (m,  1H),  8.28  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.76  (s,  2H),  6.66  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.94-5.90  (m,  2H),  5.08  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  3.46  (dd,  J  =  7.7,  15.4  Hz,  2H),  3.18  (dd,  J  =  6.3,  15.5  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  390.1  [M+H]+.
（実施例５０）
【０４６６】
Ｉ−５１の合成
【化２８５】
2020517734.tif 000347
【０４６７】
合成スキーム：
【化２８６】
2020517734.tif 000348
【０４６８】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化２８７】
2020517734.tif 000349
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３５ｍｇ、１３３．２５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８６．１０ｍｇ、６６６．２４μｍｏｌ、１１６．０４μＬ、５．０当量）および５−メトキシインダン−２−アミン（３０ｍｇ、１５０．２４μｍｏｌ、１．１３当量、ＨＣｌ塩）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５０ｍｇ、１１３．２４μｍｏｌ、収率８５．０％、純度８８．２％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.07  (s,  1H),  8.55  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.87-6.75  (m,  2H),  6.60  (m,  1H),  6.39  (s,  1H),  4.66  (s,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.70-3.64  (m,  4H),  2.39  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  390.2  [M+H]+.
【０４６９】
ステップ２：  ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−５１）
【化２８８】
2020517734.tif 000350
５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５０ｍｇ、１１３．２４μｍｏｌ、１当量）をＨＢｒ（５ｍＬ、水中６０％）中に添加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（１５．０５ｍｇ、３３．４６μｍｏｌ、収率２９．５％、純度９９．６％、２ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.03  (s,  1H),  8.75  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.31  (td,  J  =  2.3,  9.3  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.72  (s,  1H),  6.68-6.62  (m,  1H),  4.99-4.95  (m,  1H),  3.50-3.41  (m,  2H),  3.21-3.10  (m,  2H),  2.37  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  376.1  [M+H]+.
（実施例５１）
【０４７０】
Ｉ−５２の合成
【化２８９】
2020517734.tif 000351
【０４７１】
合成スキーム：
【化２９０】
2020517734.tif 000352
【０４７２】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化２９１】
2020517734.tif 000353
ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６４．８９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．５６ｍｇ、８２４．４７μｍｏｌ、１４３．６１μＬ、５．０当量）および５−メトキシインダン−２−アミン（３５ｍｇ、１７５．２８μｍｏｌ、１．０６当量、ＨＣｌ塩）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。化合物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ、１３９．２１μｍｏｌ、収率８４．４％、純度８７．１％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.97  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.09  (td,  J  =  2.3,  9.5  Hz,  1H),  7.94  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.79-6.69  (m,  2H),  6.51  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.37  (s,  1H),  4.63-4.55  (m,  1H),  3.77-3.68  (m,  3H),  3.59  (dt,  J  =  3.0,  6.6  Hz,  4H);  ES-LCMS  m/z  376.2  [M+H]+.
【０４７３】
ステップ２：  ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール
【化２９２】
2020517734.tif 000354
５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ、１３９．２１μｍｏｌ、１当量）をＨＢｒ（６ｍＬ、水中６０％）中に添加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（３２．３３ｍｇ、７２．９５μｍｏｌ、収率５２．４％、純度９８．０％、２ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.01  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.34-8.26  (m,  2H),  7.12-7.05  (m,  2H),  6.73  (s,  1H),  6.69-6.63  (m,  2H),  5.06  (s,  1H),  3.47  (td,  J  =  8.3,  15.9  Hz,  2H),  3.27-3.15  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  362.1  [M+H]+.
（実施例５２）
【０４７４】
Ｉ−５３の合成
【化２９３】
2020517734.tif 000355
【０４７５】
合成スキーム：
【化２９４】
2020517734.tif 000356
【０４７６】
ステップ１：  ５−［４−クロロ−６−（シクロペントキシ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２９５】
2020517734.tif 000357
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシクロペンタノール（２０．８４ｍｇ、２４１．９６ｕｍｏｌ、２１．９６μＬ、１．５当量）の溶液に、ＮａＨ（９．６８ｍｇ、２４１．９６μｍｏｌ、鉱油中６０％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。５−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、１６１．３１μｍｏｌ、１当量）を上記溶液中に添加し、混合物を２８℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１３／１、Ｒｆ＝０．５４）により精製して、５−［４−クロロ−６−（シクロペントキシ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（３５ｍｇ、１０８．２３μｍｏｌ、収率６７．１％、純度９３．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.70  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  9.04  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  9.01  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.91  (s,  1H),  5.72-5.67  (m,  J  =  3.1,  6.0  Hz,  1H),  2.15-2.08  (m,  2H),  1.95-1.88  (m,  2H),  1.87-1.83  (m,  2H),  1.77-1.70  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  301.1  [M+H]+.
【０４７７】
ステップ２：  ５−［４−（シクロペントキシ）−６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−５３）
【化２９６】
2020517734.tif 000358
５−［４−クロロ−６−（シクロペントキシ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、１８５．５４μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（７４．３２ｍｇ、４６３．８５μｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＥＡ（２３．９８ｍｇ、１８５．５４μｍｏｌ、３２．３２ｕＬ、１当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１３５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−［４−（シクロペントキシ）−６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２１．２８ｍｇ、３９．５８μｍｏｌ、収率２１．３％、純度９９．３％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  10.81  (br  s,  1H),  9.61  (s,  1H),  9.10  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.87  (s,  1H),  7.56  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.46  (br  s,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.21-7.15  (m,  1H),  7.07-7.01  (m,  1H),  7.00-6.94  (m,  1H),  5.72  (s,  1H),  5.39  (br  s,  1H),  3.68  (br  s,  2H),  2.96  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.96  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.74-1.64  (m,  4H),  1.62-1.52  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  425.2  [M+H]+.
（実施例５３）
【０４７８】
Ｉ−５４の合成
【化２９７】
2020517734.tif 000359
【０４７９】
合成スキーム：
【化２９８】
2020517734.tif 000360
【０４８０】
ステップ１：  ５−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化２９９】
2020517734.tif 000361
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン（８１３．８４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）、（５−シアノ−３−ピリジル）ボロン酸（４０９．００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．９５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１２．９６ｍｇ、２９１．０４μｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（９２５．４２ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（２．４ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．７）により精製して、５−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（１８０ｍｇ、５８０．７１μｍｏｌ、収率２０．０％、純度８１．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.81  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  9.03  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.99  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.44  (s,  1H);  ES-LCMS  m/z  250.9,  252.9  [M+H]+.
【０４８１】
ステップ２：  ５−（４−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化３００】
2020517734.tif 000362
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（９．６９ｍｇ、１６１．３１μｍｏｌ、１２．３５μＬ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６．４５ｍｇ、１６１．３１μｍｏｌ、６０％、１当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。５−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、１６１．３１μｍｏｌ、１当量）を上記溶液中に添加した。混合物を２８℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、５−（４−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、８７．３７μｍｏｌ、収率５４．２％、純度９６．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.70  (s,  1H),  9.05  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  9.01  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.90  (s,  1H),  5.61  (td,  J  =  6.3,  12.4  Hz,  1H),  1.44  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  275.1  [M+H]+.
【０４８２】
ステップ３：  ５−［４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−５４）
【化３０１】
2020517734.tif 000363
５−（４−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、９１．０１μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２１．８７ｍｇ、１３６．５１μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（３５．２９ｍｇ、２７３．０２μｍｏｌ、４７．５６μＬ、３当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１３５℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−［４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１６．５ｍｇ、３２．１７μｍｏｌ、収率３５．３％、純度９９．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.84  (s,  1H),  9.62  (s,  1H),  9.12  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.90  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.20  (  s,  1H),  7.09-7.02  (m,  1H),  7.01-6.95  (m,  1H),  5.74  (s,  1H),  5.41-5.30  (m,  1H),  3.71  (m,  2H),  2.97  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.31  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  399.2  [M+H]+.
（実施例５４）
【０４８３】
Ｉ−５５の合成
【化３０２】
2020517734.tif 000364
【０４８４】
合成スキーム：
【化３０３】
2020517734.tif 000365
【０４８５】
ステップ１：  ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（１−ピペリジル）メタノン（Ｉ−５５）
【化３０４】
2020517734.tif 000366
ピリジン（２ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１２０．０７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピペリジン（１５．３４ｍｇ、１８０．１１μｍｏｌ、１７．７９μＬ、１．５当量）およびＴ３Ｐ（１５２．８２ｍｇ、２４０．１５μｍｏｌ、１４２．８２μＬ、５０％、２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７２％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（１−ピペリジル）メタノン（１２．７４ｍｇ、２１．４９μｍｏｌ、収率１７．９％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.72-8.68  (m,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.34  (s,  1H),  7.71  (td  J  =  2.4,  8.9  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.02-6.96  (m,  2H),  6.94-6.89  (m,  1H),  6.03  (s,  1H),  4.00  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.71  (m,  4H),  3.23  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.75  (m,  2H),  1.68  (m,  4H);  ES-LCMS  m/z  484.2  [M+H]+.
（実施例５５）
【０４８６】
Ｉ−５６の合成
【化３０５】
2020517734.tif 000367
【０４８７】
合成スキーム：
【化３０６】
2020517734.tif 000368
【０４８８】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５６）
【化３０７】
2020517734.tif 000369
ピリジン（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、９６．０６μｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メチルメタンアミン（２３．５０ｍｇ、２８８．１８μｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ）およびＴ３Ｐ（６１１．２９ｍｇ、９６０．６０μｍｏｌ、５７１．３０μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１０当量）の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％〜６３％、１０分）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６．６７ｍｇ、２９．６７μｍｏｌ、収率３０．９％、純度９８．４％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.82  (br  s,  1H),  9.12  (s,  1H),  8.69  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  8.43  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  8.31  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.07-7.02  (m,  1H),  7.00-6.97  (m,  1H),  6.78  (s,  1H),  3.87  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.16-3.03  (m,  8H);  ES-LCMS  m/z  444.2  [M+H]  +.
（実施例５６）
【０４８９】
Ｉ−５７の合成
【化３０８】
2020517734.tif 000370
【０４９０】
合成スキーム：
【化３０９】
2020517734.tif 000371
【０４９１】
ステップ１：  １−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（Ｉ−５７）
【化３１０】
2020517734.tif 000372
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、９６．８５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、４．６８ｍＬ、１４５．１０当量）を２５℃で滴下添加した。次いで、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５６）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製して、１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（１７．５２ｍｇ、３２．９８μｍｏｌ、収率３４．１％、純度９８．６％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.81  (br  s,  1H),  9.16  (s,  1H),  8.72  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.62  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  8.53  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.06-7.03  (m,  1H),  7.02-6.99  (m,  1H),  6.87  (s,  1H),  3.89  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.72  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  415.2  [M+H]+.
（実施例５７）
【０４９２】
Ｉ−５８の合成
【化３１１】
2020517734.tif 000373
【０４９３】
合成スキーム：
【化３１２】
2020517734.tif 000374
【０４９４】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化３１３】
2020517734.tif 000375
ピリジン（１ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１２０．０７μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２６．８４ｍｇ、１４４．０９μｍｏｌ、１．２当量）およびＴ３Ｐ（３８２．０６ｍｇ、６００．３７μｍｏｌ、３５７．０６ｕＬ、５０％、５当量）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０４９５】
ステップ２：  ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（Ｉ−５８）
【化３１４】
2020517734.tif 000376
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７１．０４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、次いで混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（１９．４２ｍｇ、３９．９９μｍｏｌ、収率２３．４％、純度９９．８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.80  (s,  1H),  9.12  (s,  1H),  8.69  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.23-8.16  (m,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.05  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.00-6.95  (m,  1H),  6.77  (s,  1H),  3.87  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.54  (m,  4H),  3.13  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.77-2.73  (m,  4H);  ES-LCMS  m/z  485.2  [M+H]+.
（実施例５８）
【０４９６】
Ｉ−５９の合成
【化３１５】
2020517734.tif 000377
【０４９７】
合成スキーム：
【化３１６】
2020517734.tif 000378
【０４９８】
ステップ１：  ４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン
【化３１７】
2020517734.tif 000379
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（６６６．１８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の懸濁液に、ＮａＨ（２２３．５５ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．４１当量）を氷浴およびＮ２雰囲気下で添加した。３０分間撹拌した後、懸濁液を−６０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン（９００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下添加し、温度を−５５℃未満に保った。得られた混合物を−５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（８４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率６７．６％、純度９８．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.04  (s,  1H),  7.68  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.23  (dt,  J  =  1.1,  7.6  Hz,  1H),  7.19-7.14  (m,  1H),  6.98  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.59  (s,  1H),  5.74  (s,  1H),  3.83-3.73  (m,  2H),  3.07  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  307.0,  309.0  [M+H]+.
【０４９９】
ステップ２：  ４−クロロ−６−（シクロペントキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン
【化３１８】
2020517734.tif 000380
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３０．６３ｍｇ、７６５．６８μｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）の溶液に、シクロペンタノール（５７．７１ｍｇ、６６９．９７μｍｏｌ、６０．８１μＬ、１．０５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、６３８．０７μｍｏｌ、１当量）を上記溶液中に添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−（シクロペントキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（１７０ｍｇ、３０９．６６μｍｏｌ、収率４８．５％、純度６５．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.03  (s,  1H),  7.66  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.25-7.19  (m,  1H),  7.18-7.10  (m,  1H),  7.08-7.02  (m,  1H),  6.60  (s,  1H),  5.98  (s,  1H),  5.31  (m,  1H),  3.80-3.72  (m,  2H),  3.11-3.04  (m,  2H),  2.01-1.54  (m,  8H);  ES-LCMS  m/z  357.1,  358.1  [M+H]+.
【０５００】
ステップ３：  ４−（シクロペントキシ）−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５９）
【化３１９】
2020517734.tif 000381
４−クロロ−６−（シクロペントキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（１７０ｍｇ、３０４．８９μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（１２８．８８ｍｇ、９１４．６７μｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９８．０２ｍｇ、９１４．６７μｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．３１ｍｇ、３０．４９μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％〜７８％、１０分）により再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、４−（シクロペントキシ）−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（２５．９１ｍｇ、４８．４６μｍｏｌ、収率１５．９％、純度９８．５％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.13  (s,  1H),  8.88  (s,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.40  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.15-7.09  (m,  1H),  6.32  (s,  1H),  5.27  (s,  1H),  3.85  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.17  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.94  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  1.84-1.74  (m,  4H),  1.70-1.62  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  418.2  [M+H]+.
（実施例５９）
【０５０１】
Ｉ−６０の合成
【化３２０】
2020517734.tif 000382
【０５０２】
合成スキーム：
【化３２１】
2020517734.tif 000383
【０５０３】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−アミン
【化３２２】
2020517734.tif 000384
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１６１．５０μｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（１３９．１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＩＥＡ（１０４．３６ｍｇ、８０７．４９μｍｏｌ、１４０．６５μＬ、５当量）の混合物を密封し、これにマイクロ波（４ｂａｒ）下、１５０℃で２時間照射を行った。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８％〜３８％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−アミン（６０．３４ｍｇ、１０６．３０μｍｏｌ、収率６５．８％、純度９９．２％、４ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.05  (s,  1H),  8.77  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.33  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  7.12-7.07  (m,  1H),  7.06-7.01  (m,  1H),  5.58  (br  s,  1H),  3.86-3.72  (m,  6H),  3.27-3.24  (m,  4H),  3.14  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  418.1  [M+H]+.
（実施例６０）
【０５０４】
Ｉ−６１の合成
【化３２３】
2020517734.tif 000385
【０５０５】
合成スキーム：
【化３２４】
2020517734.tif 000386
【０５０６】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６１）
【化３２５】
2020517734.tif 000387
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、１４４．０９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５５．８７ｍｇ、４３２．２７μｍｏｌ、７５．２９μＬ、３当量）、ＨＡＴＵ（１３６．９７ｍｇ、３６０．２２μｍｏｌ、２．５当量）およびメタンアミン塩酸塩（１９．４６ｍｇ、２８８．１８μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で３５％〜６５％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９．２５ｍｇ、３５．７３μｍｏｌ、収率２４．７９％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.73  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  8.47  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  3.0,  6.0  Hz,  1H),  7.15  (dd,  J  =  2.9,  6.1  Hz,  1H),  7.07-7.02  (m,  2H),  6.97  (s,  1H),  6.07  (s,  1H),  3.97  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.23  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.04-2.99  (m,  3H);  ES-LCMS  m/z  452.1  [M+Na]+.
（実施例６１）
【０５０７】
Ｉ−６２の合成
【化３２６】
2020517734.tif 000388
【０５０８】
合成スキーム：
【化３２７】
2020517734.tif 000389
【０５０９】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−６２）
【化３２８】
2020517734.tif 000390
６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０．６１ｍｇ、１６３．１３μｍｏｌ、１．０当量）、ピペリジン（８６２．２０ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６２．０７当量）およびＤＩＥＡ（６３．２５ｍｇ、４８９．３９μｍｏｌ、８５．２４μＬ、３．０当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（３３．５７ｍｇ、６３．８４μｍｏｌ、収率３９．１％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  10.92  (s,  1H),  9.29  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.52  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.40-7.25  (m,  2H),  7.16-6.91  (m,  2H),  5.77  (s,  1H),  4.17  (s,  4H),  3.63  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.02  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.75-1.47  (m,  6H);  ES-LCMS  m/z  417.2  [M+H]+.
（実施例６２）
【０５１０】
Ｉ−６３の合成
【化３２９】
2020517734.tif 000391
【０５１１】
合成スキーム：
【化３３０】
2020517734.tif 000392
【０５１２】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−６３）
【化３３１】
2020517734.tif 000393
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（８０．８１ｍｇ、２１７．５１ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−メチルメタンアミン（１７７．３６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１０当量、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（１６８．６６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２２７．３１μＬ、６．０当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（２８．１３ｍｇ、５６．５４μｍｏｌ、収率２６．０％、純度９７．７％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.93  (s,  1H),  9.31  (s,  1H),  8.85  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.55  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.42-7.25  (m,  2H),  7.10-7.04  (m,  1H),  7.02-6.96  (m,  1H),  5.59  (s,  1H),  4.04  (s,  6H),  3.62  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  3.03  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  377.2  [M+H]+.
（実施例６３）
【０５１３】
Ｉ−６４の合成
【化３３２】
2020517734.tif 000394
【０５１４】
合成スキーム：
【化３３３】
2020517734.tif 000395
【０５１５】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−モルホリノ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−６４）
【化３３４】
2020517734.tif 000396
ｉ−ＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１６１．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０８．７２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２８１．２９μＬ、１０当量）、モルホリン（２８１．３９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、２８４．２４μＬ、２０当量）を添加した。混合物をマイクロ波上、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−モルホリノ−ピリミジン−４−アミン（５３．３３ｍｇ、１０１．０３μｍｏｌ、収率６２．５％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.87  (s,  1H),  9.30  (s,  1H),  8.86-8.32  (m,  2H),  7.59  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.11-7.04  (m,  1H),  7.03-6.94  (m,  1H),  5.70  (s,  1H),  3.78-3.60  (m,  11H),  3.01  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  419.2  [M+H]+.
（実施例６４）
【０５１６】
Ｉ−６５の合成
【化３３５】
2020517734.tif 000397
【０５１７】
合成スキーム：
【化３３６】
2020517734.tif 000398
【０５１８】
ステップ１：  ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（Ｉ−６５）
【化３３７】
2020517734.tif 000399
ピリジン（３ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、９６．０６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１２２．２６ｍｇ、１９２．１２μｍｏｌ、１１４．２６μＬ、５０％、２当量）およびモルホリン（１６．７４ｍｇ、１９２．１２μｍｏｌ、１６．９１μＬ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（１９．５０ｍｇ、３２．６６μｍｏｌ、収率３４．０％、純度９９．６％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.71-8.59  (m,  2H),  8.34  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.05-6.90  (m,  3H),  6.06  (s,  1H),  3.97  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.75  (s,  8H),  3.22  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  486.2  [M+H]+.
（実施例６５）
【０５１９】
Ｉ−６６の合成
【化３３８】
2020517734.tif 000400
【０５２０】
合成スキーム：
【化３３９】
2020517734.tif 000401
【０５２１】
ステップ１：  ７−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール
【化３４０】
2020517734.tif 000402
２−フルオロアニリン（０．９ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、７８２．６１μＬ、１当量）および１−メチルスルファニルプロパン−２−オン（３７１．２４ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、０．４４当量）を、最初に酢酸ｎ−ブチル（４ｍｌ）に導入し、Ｎ２下で−３０℃に冷却した。酢酸ｎ−ブチル（４ｍｌ）中の塩化スルフリル（４３７．２８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３２３．９１μＬ、０．４当量）の溶液を滴下添加した。混合物を−３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒｆ＝０．３４）により精製して、生成物である７−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率５６．３％、純度８９．０％）を赤褐色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.31  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.07  (dt,  J  =  4.7,  7.9  Hz,  1H),  6.89  (dd,  J  =  7.8,  10.9  Hz,  1H),  2.56  (s,  3H),  2.27  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  195.9  [M+H]+.
【０５２２】
ステップ２：  ７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【化３４１】
2020517734.tif 000403
ＴＦＡ（８ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（７３７．０８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−スルファニル安息香酸（１．３０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒｆ＝０．４０）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＰｈを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液により１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率６２．３％、純度７８．０％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  11.33  (s,  1H),  7.20  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.92-6.74  (m,  2H),  6.19  (s,  1H),  2.38  (s,  3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ正確な質量は判明しなかった。
【０５２３】
ステップ３：  ７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【化３４２】
2020517734.tif 000404
ＤＭＦの溶液（１０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（４８１．０７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２９１．５６μＬ、２．０当量）をＮ２下、−２０℃で１０分間かけて滴下添加した。１時間後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加し、その間、温度を−２０℃未満に維持した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、９３６．９３μｍｏｌ、収率５９．７％、純度８３．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  12.44  (s,  1H),  10.08  (s,  1H),  7.85  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.13  (dt,  J  =  5.1,  7.8  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  7.9,  11.2  Hz,  1H),  2.70  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  177.9  [M+H]+.
【０５２４】
ステップ４：  ７−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール
【化３４３】
2020517734.tif 000405
ニトロメタン（８ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、９３６．９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（２１６．６６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６１）により精製して、７−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、６１９．８９μｍｏｌ、収率６６．２％、純度９１．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.82  (br  s,  1H),  8.32  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.25-7.16  (m,  1H),  7.01  (dd,  J  =  8.2,  10.6  Hz,  1H),  2.67  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  220.9  [M+H]+.
【０５２５】
ステップ５：  ２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン
【化３４４】
2020517734.tif 000406
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、６１９．８９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．１０ｍＬ、５当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃で水（０．０５ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．０５ｍＬ、水中１０％）および水（０．１５ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、４３６．９７μｍｏｌ、収率７０．５％、純度８４．０％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.23  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.93-6.82  (m,  1H),  6.72  (dd,  J  =  7.9,  11.4  Hz,  1H),  2.90-2.80  (m,  4H),  2.39  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  193.2  [M+H]+.
【０５２６】
ステップ６：  Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ（Ｉ−６６）
【化３４５】
2020517734.tif 000407
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０．８２ｍｇ、１３７．５９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３．３５ｍｇ、４１２．７６μｍｏｌ、７１．８９μＬ、３．０当量）および２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３７．７８ｍｇ、１６５．１１μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２０．３６ｍｇ、４５．３６μｍｏｌ、収率３３．０％、純度９９．５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.58  (s,  1H),  8.45  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.64-7.57  (m,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.96  (dt,  J  =  4.6,  7.8  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J  =  7.8,  11.6  Hz,  1H),  5.76  (s,  1H),  3.83  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.29-3.22  (m,  1H),  3.13  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.38  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  447.2  [M+H]+.
（実施例６６）
【０５２７】
Ｉ−６７の合成
【化３４６】
2020517734.tif 000408
【０５２８】
合成スキーム：
【化３４７】
2020517734.tif 000409
【０５２９】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−６７）
【化３４８】
2020517734.tif 000410
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１６１．５０μｍｏｌ、１当量）および１−メチルピペラジン（２４．２６ｍｇ、２４２．２５μｍｏｌ、２６．８７ｕＬ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６２．６２ｍｇ、４８４．４９μｍｏｌ、８４．３９μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、８３％の出発物質が残っており、１７％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物をマイクロ波管に入れた。１−メチルピペラジン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１分間パージした。密封管をマイクロ波下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７２％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（４９．１１ｍｇ、１１３．８１μｍｏｌ、収率７０．５％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.82  (br  s,  1H),  9.30  (s,  1H),  8.64  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.32  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.07  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.98  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  5.59  (br  s,  1H),  3.60  (br  s,  2H),  3.51  (br  s,  4H),  2.97  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.37  (d,  J  =  4.2  Hz,  4H),  2.20  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  432.2  [M+H]+.
（実施例６７）
【０５３０】
Ｉ−６８の合成
【化３４９】
2020517734.tif 000411
【０５３１】
合成スキーム：
【化３５０】
2020517734.tif 000412
【０５３２】
ステップ１：  ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｉ−６８）
【化３５１】
2020517734.tif 000413
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１２０．０７μｍｏｌ、１当量）および１−メチルピペラジン（１８．０４ｍｇ、１８０．１１μｍｏｌ、１９．９８μＬ、１．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４．７９ｍｇ、１４４．０８μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（４６．５５ｍｇ、３６０．２１μｍｏｌ、６２．７４μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、４２％の出発物質が残っており、５１％の所望の化合物が検出されたことを示した。１−メチルピペラジン（１８．０４ｍｇ、１８０．１１μｍｏｌ、１９．９８μＬ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（５４．７９ｍｇ、１４４．０８μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（４６．５５ｍｇ、３６０．２１μｍｏｌ、６２．７４μＬ、３．０当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％〜６６％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１５．９４ｍｇ、３１．９７μｍｏｌ、収率２６．６％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.63  (s,  1H),  8.48  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.26  (s,  1H),  7.71-7.62  (m,  2H),  7.19-7.13  (m,  1H),  7.07-6.95  (m,  3H),  6.05  (s,  1H),  3.90  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.75  (br  s,  4H),  3.19  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.54  (br  s,  4H),  2.33  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  499.2  [M+H]+.
（実施例６８）
【０５３３】
Ｉ−６９の合成
【化３５２】
2020517734.tif 000414
【０５３４】
合成スキーム：
【化３５３】
2020517734.tif 000415
【０５３５】
ステップ１：  Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−６９）
【化３５４】
2020517734.tif 000416
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５μｍｏｌ、当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．３３ｍｇ、８２２．７３μｍｏｌ、１４３．３１μＬ、５当量）および２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３７．９６ｍｇ、１９７．４６μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（３２．５２ｍｇ、５８．４０μｍｏｌ、収率３５．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.35  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.62  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.15-6.94  (m,  2H),  6.63  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.10-4.99  (m,  1H),  4.04  (m,  2H),  3.09  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.30  (s,  3H),  1.71  (  d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  448.0  [M+H]+.
（実施例６９）
【０５３６】
Ｉ−７０の合成
【化３５５】
2020517734.tif 000417
【０５３７】
合成スキーム：
【化３５６】
2020517734.tif 000418
【０５３８】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−７０）
【化３５７】
2020517734.tif 000419
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２９．２８ｍｇ、１８２．７４μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５９．０４ｍｇ、４５６．８５μｍｏｌ、７９．５７μＬ、３当量）および７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１５２．２８μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してｉ−ＰｒＯＨを除去して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３２．４３ｍｇ、６５．１５μｍｏｌ、収率４２．８％、純度９９．６％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.72  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.35  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  7.56-7.52  (m,  1H),  7.50-7.45  (m,  1H),  7.16-7.10  (m,  1H),  6.98  (s,  1H),  6.97-6.92  (m,  1H),  6.85  (m,  1H),  5.76  (s,  1H),  4.06-3.99  (m,  2H),  3.24-3.19  (m,  2H),  2.30  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  387.0  [M+H]+.
（実施例７０）
【０５３９】
Ｉ−７１の合成
【化３５８】
2020517734.tif 000420
【０５４０】
合成スキーム：
【化３５９】
2020517734.tif 000421
【０５４１】
ステップ１：  Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−７１）
【化３６０】
2020517734.tif 000422
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（４１．６７ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３．１６ｍｇ、４１１．３７μｍｏｌ、７１．６５μＬ、３．０当量）、２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３７．６６ｍｇ、１６４．５５μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％〜７６％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（２７．８３ｍｇ、４９．９８μｍｏｌ、収率３６．４％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.30  (s,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.74  (dd,  J  =  1.1,  2.9  Hz,  1H),  8.61-8.56  (m,  1H),  7.28  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.84  (dt,  J  =  4.7,  7.9  Hz,  1H),  6.63  (dd,  J  =  7.9,  11.7  Hz,  1H),  5.03  (td,  J  =  6.9,  13.6  Hz,  1H),  4.04  (m,  2H),  3.12  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.30  (s,  3H),  1.70  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  447.9  [M+H]+.
（実施例７１）
【０５４２】
Ｉ−７２の合成
【化３６１】
2020517734.tif 000423
【０５４３】
合成スキーム：
【化３６２】
2020517734.tif 000424
【０５４４】
ステップ１：  ２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン
【化３６３】
2020517734.tif 000425
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（３４４．０４ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、４３８．２７μＬ、１．０５当量）の溶液に、ＮａＨ（２６１．６９ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、６２５．００μＬ、１．０当量）を上記溶液中に添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜５０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、混合物である４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン（３４７ｍｇ、粗製）および２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン（１７３ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.00  (s,  1H),  5.35-5.23  (m,  1H),  1.40  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  207.1,  209.1  [M+H]+.
【０５４５】
ステップ２：  ４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン
【化３６４】
2020517734.tif 000426
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（６８０．９２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２．２当量）および２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン（１００ｍｇ、４８２．９６μｍｏｌ、０．２５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７４９．０１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、３．０当量）および４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン（２００ｍｇ、９６５．９２μｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を２６℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ１＝０．５５、Ｒｆ２＝０．４５）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（９０ｍｇ、２２０．３７μｍｏｌ、収率１１．４％、純度８１．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.05  (s,  1H),  7.68-7.61  (m,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.25-7.19  (m,  1H),  7.16-7.10  (m,  1H),  7.05  (s,  1H),  5.97  (s,  1H),  3.78-3.69  (m,  2H),  3.10-3.03  (m,  2H),  1.33  (d,  J  =  5.3  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  331.1,  332.1  [M+H]+.
【０５４６】
ステップ３：  ４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（Ｉ−７２）
【化３６５】
2020517734.tif 000427
４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（９０．００ｍｇ、２２０．３７μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（６２．１０ｍｇ、４４０．７３μｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１５．４０ｍｇ、６６１．１０μｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．１２ｍｇ、２２．０４μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％〜６７％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（５２．４８ｍｇ、１０４．７９μｍｏｌ、収率４７．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.75  (m,  2H),  8.06  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  7.12-7.06  (m,  1H),  7.04-6.99  (m,  1H),  6.62  (s,  1H),  5.18  (s,  1H),  3.92  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.15  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.36  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  392.2  [M+H]+.
（実施例７２）
【０５４７】
Ｉ−７３の合成
【化３６６】
2020517734.tif 000428
【０５４８】
合成スキーム：
【化３６７】
2020517734.tif 000429
【０５４９】
ステップ１：  ２−メチル−３−オキソ−プロパンニトリル
【化３６８】
2020517734.tif 000430
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１．８４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２．５７ｍＬ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、７．６３ｍＬ、１．０５当量）を添加した。混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のプロパンニトリル（１ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、１当量）の溶液を、上記混合物中に滴下添加した。混合物をＮ２雰囲気下、−６５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のギ酸エチル（１．４１ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加し、これを−６５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４５）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を−６５℃で１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−メチル−３−オキソ−プロパンニトリル（１．１ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.60  (s,  1H),  3.54  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  1.55  (s,  3H).
【０５５０】
ステップ２：  ４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３６９】
2020517734.tif 000431
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の２−メチル−３−オキソ−プロパンニトリル（１．１ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（１．３９ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、１．７５当量）およびヒドラジン（５５０．００ｍｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、６２０．７７μＬ、１．３当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．７５）により精製して、化合物である４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率１７．９％、粗製）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.13  (s,  1H),  1.94-1.92  (m,  3H).
【０５５１】
ステップ３：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化３７０】
2020517734.tif 000432
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．１９当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（５００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
ステップ４：  ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３７１】
2020517734.tif 000433
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（５００ｍｇ、６５５．１４μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＰＯＣｌ３を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４５ｍｇ、５５２．０２μｍｏｌ、収率８４．３％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.10  (s,  1H),  8.60  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.24  (dd,  J  =  1.8,  9.3  Hz,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.39  (s,  1H),  2.47  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  262.9,  264.9  [M+H]+.
【０５５３】
ステップ５：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（２，５，７−トリフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−７３）
【化３７２】
2020517734.tif 000434
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１５２．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５７．４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２１２．１９μＬ、８．０当量）および２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５４．８７ｍｇ、１８２．７４μｍｏｌ、１．２当量、シュウ酸塩）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜６２％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、化合物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（２，５，７−トリフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５．５６ｍｇ、２７．９１μｍｏｌ、収率１８．３％、純度９８．６％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.75  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.45  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.66-7.61  (m,  1H),  7.00  (dd,  J  =  2.2,  9.3  Hz,  1H),  6.44  (ddd,  J  =  2.2,  9.5,  11.2  Hz,  1H),  5.75  (s,  1H),  4.00  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.16-3.10  (m,  2H),  2.31  (s,  3H),  2.15  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  437.2  [M+H]+.
（実施例７３）
【０５５４】
Ｉ−７４の合成
【化３７３】
2020517734.tif 000435
【０５５５】
合成スキーム：
【化３７４】
2020517734.tif 000436
【０５５６】
ステップ１：  Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−７４）
【化３７５】
2020517734.tif 000437
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（９０ｍｇ、３２２．７７μｍｏｌ、１．０当量）、２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１４５．３７ｍｇ、４８４．１５μｍｏｌ、１．５当量、シュウ酸塩）およびＤＩＥＡ（３３３．７１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４４９．７５ｕＬ、８当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により再精製し、所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（２６．４８ｍｇ、４８．０７μｍｏｌ、収率１４．９％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.10  (s,  1H),  8.71  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.27  (s,  1H),  6.99  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.54  (t,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.69  (s,  1H),  5.05  (s,  1H),  3.74  (m,  2H),  2.97  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.34  (s,  3H),  1.37  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  442.2  [M+H]+.
（実施例７４）
【０５５７】
Ｉ−７５ａ、Ｉ−７５ｂおよびＩ−７５ｃの合成
【化３７６】
2020517734.tif 000438
【０５５８】
合成スキーム：
【化３７７】
2020517734.tif 000439
【０５５９】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート
【化３７８】
2020517734.tif 000440
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１当量）の溶液に、ＭｇＳＯ４（５６４．３８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１当量）およびフェニルヒドラジン（５０７．０５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、４６０．９６μＬ、１当量）を添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。次いで、ＭｇＳＯ４を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた褐色油状物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ＺｎＣｌ２（３．２０ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、化合物であるｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率４１．７％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.33  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.23  (td,  J  =  0.9,  7.9  Hz,  1H),  7.04-6.97  (m,  1H),  6.97-6.90  (m,  1H),  3.92-3.79  (m,  1H),  2.92-2.78  (m,  2H),  2.57-2.31  (m,  2H),  1.93-1.68  (m,  2H),  1.47  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  231.1  [M-t-Bu+H]+.
【０５６０】
ステップ２：  ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化３７９】
2020517734.tif 000441
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、１３．８１当量）を添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、１％ＮａＯＨ溶液によりｐＨ＝１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率９２．３％、純度８４．０％）を黒褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.80  (s,  1H),  7.44  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.27-7.23  (m,  1H),  7.13-7.04  (m,  2H),  3.34-3.24  (m,  1H),  3.07-2.97  (m,  1H),  2.81  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.50-2.43  (m,  1H),  2.13-2.05  (m,  1H),  1.84-1.76  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  187.0  [M+H]+.
【０５６１】
ステップ３：  （３Ｓ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−７５ｂ）および（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−７５ａ）
【化３８０】
2020517734.tif 000442
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５３．０６ｍｇ、５１５．９６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２００．０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２６９．６０μＬ、３．０当量）および２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１４５．０９ｍｇ、６５４．３５μｍｏｌ、１．２７当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．８０）により精製した。化合物をＳＦＣ（条件：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％、分）により分離した。分離後の溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（３６．１８ｍｇ、６５．７９μｍｏｌ、収率１２．８％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）（Ｒｔ＝４．７６８分、ｅｅ％＝１００．０および［α］２９Ｄ＝−３．４３０（ｉ−ＰｒｏＨ、ｃ＝０．１０７ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た；1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.00  (s,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.36-8.29  (m,  1H),  8.24  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.08-6.93  (m,  3H),  4.63  (s,  1H),  3.43-3.32  (m,  2H),  3.18-2.93  (m,  3H),  2.43-2.26  (m,  2H),  1.40  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；また、他方のエナンチオマー（３６．４９ｍｇ、６６．３６μｍｏｌ、収率１２．９％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）（Ｒｔ＝５．７７８分、ｅｅ％＝９６．４および［α］２９Ｄ＝＋３．１２１（ｉ−ＰｒｏＨ、ｃ＝０．１０４ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.03  (s,  1H),  8.73  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.36-8.30  (m,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.38  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.29-7.25  (m,  1H),  7.04  (dt,  J  =  1.2,  7.6  Hz,  1H),  7.00-6.93  (m,  2H),  4.60  (s,  1H),  3.40-3.32  (m,  2H),  3.16-2.92  (m,  3H),  2.43-2.24  (m,  2H),  1.40  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  441.3  [M+H]+.
（実施例７５）
【０５６２】
Ｉ−７７の合成
【化３８１】
2020517734.tif 000443
【０５６３】
合成スキーム：
【化３８２】
2020517734.tif 000444
【０５６４】
ステップ１：  ５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【化３８３】
2020517734.tif 000445
ＤＭＦ（４０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（４．１１ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ、２当量）をＮ２雰囲気下、−２０℃で１０分間かけて滴下添加した。１時間撹拌した後、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加し、その間、温度を−２０℃未満に維持した。反応混合物を１５℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１，ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６７）により精製して、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率４２．７％、純度７８．１％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  10.17  (s,  1H),  8.39  (br  s,  1H),  7.93  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.08-6.89  (m,  1H),  2.75  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  178.0  [M+H]+.
【０５６５】
ステップ２：  ５−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール
【化３８４】
2020517734.tif 000446
ニトロメタン（４５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１．１２ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ニトロメタンを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（０．９２ｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
ステップ３：  ２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン
【化３８５】
2020517734.tif 000447
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（１．４０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、３１．７９ｍＬ、５当量）を０℃で添加した。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで０℃で水（１．４ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（１．４ｍＬ）および水（４．２ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１．０ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.14  (dd,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.07  (dd,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.72  (td,  J  =  5.0,  9.1  Hz,  1H),  2.85-2.74  (m,  4H),  2.33  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  192.1  [M+H]+.
【０５６７】
ステップ４：  Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−７７）
【化３８６】
2020517734.tif 000448
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６４．３０ｍｇ、２１６．７５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４０．０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８８．７７μＬ、５当量）および２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５０ｍｇ、２６０．１０μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してｉ−ＰｒＯＨを除去して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、７分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１７．４９ｍｇ、３１．４６ｕｍｏｌ、収率１４．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.75  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.07  (dd,  J  =  2.3,  9.8  Hz,  1H),  6.95  (dd,  J  =  4.4,  8.6  Hz,  1H),  6.59  (  J=2.4,  9.0  Hz,  1H),  5.71  (s,  1H),  4.03-3.95  (m,  2H),  3.28-3.20  (m,  1H),  3.16-3.09  (m,  2H),  2.16  (s,  3H),  1.34  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  447.1  [M+H]+.
（実施例７６）
【０５６８】
Ｉ−７８の合成
【化３８７】
2020517734.tif 000449
【０５６９】
合成スキーム：
【化３８８】
2020517734.tif 000450
【０５７０】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７８）
【化３８９】
2020517734.tif 000451
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ、８４．０５μｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（６３．９２ｍｇ、１６８．１０μｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（３２．５９ｍｇ、２５２．１６μｍｏｌ、４３．９２μＬ、３当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１３．４９ｍｇ、２５２．１６μｍｏｌ、３当量）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％〜５６％、１０分）により精製し、凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６．４７ｍｇ、３１．０８μｍｏｌ、収率３７．０％、純度９９．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.85  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.51  (s,  1H),  8.03  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.72-7.69  (m,  1H),  7.12  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.04-7.01  (m,  2H),  6.95  (s,  1H),  6.08  (s,  1H),  3.98  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.22  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  416.2  [M+H]+.
（実施例７７）
【０５７１】
Ｉ−７９の合成
【化３９０】
2020517734.tif 000452
【０５７２】
合成スキーム：
【化３９１】
2020517734.tif 000453
【０５７３】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（Ｉ−７９）
【化３９２】
2020517734.tif 000454
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５２．０８ｍｇ、１７１．４０μｍｏｌ、１当量）、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２９．８７ｍｇ、１７１．４０μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６６．４６ｍｇ、５１４．２１μｍｏｌ、８９．５７μＬ、３当量）の混合物を、５５℃で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７２％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（１８．９９ｍｇ、３４．９１μｍｏｌ、収率２０．４％、純度９９．１％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.27-9.11  (m,  2H),  8.85  (s,  1H),  8.68  (d,  J  =  8.78  Hz,  1H),  7.51-7.43  (m,  1H),  7.07-7.00  (m,  1H),  6.92-6.83  (m,  2H),  5.13-5.00  (m,  1H),  4.07  (s,  2H),  3.11  (t,  J  =  6.53  Hz,  2H),  2.27  (s,  3H),  1.73  (d,  J  =  6.53  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  430.2  [M+H]+.
（実施例７８）
【０５７４】
Ｉ−８０の合成
【化３９３】
2020517734.tif 000455
【０５７５】
合成スキーム：
【化３９４】
2020517734.tif 000456
【０５７６】
ステップ１：  ４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン
【化３９５】
2020517734.tif 000457
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２４８．００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．４１当量）の懸濁液に、ｉ−ＰｒＯＨ（２７７．９１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３５４．０３μＬ、１．０５当量）を氷浴およびＮ２雰囲気下で添加した。３０分間撹拌した後、懸濁液を−６０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、６２５．００μＬ、１．０当量）を滴下添加し、温度を−５５℃未満に保った。得られた混合物を−５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン（５６５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率５８．２％、純度９４％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.02-6.96  (m,  1H),  5.29  (m,  1H),  1.40  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  206.9,  208.9  [M+H]+.
【０５７７】
ステップ２：  ６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン
【化３９６】
2020517734.tif 000458
ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン（２００ｍｇ、９０７．９６μｍｏｌ、０．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７０４．０７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、９４８．８８μＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３２９．００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．１３当量）を添加した。混合物を２６℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（２９０ｍｇ、８４１．５７μｍｏｌ、収率４６．３％、純度９６％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.10  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.43-7.37  (m,  1H),  7.24  (dt,  J  =  1.0,  7.6  Hz,  1H),  7.18-7.12  (m,  1H),  7.05  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  5.95  (s,  1H),  5.26-5.17  (m,  1H),  3.68  (s,  2H),  3.08  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.35  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  330.9,  332.0  [M+H]+.
【０５７８】
ステップ３：  ６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−８０）
【化３９７】
2020517734.tif 000459
６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ、２６１．１８μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（９２．００ｍｇ、６５２．９４μｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５５．２９ｍｇ、７８３．５３μｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．１１ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ、０．１当量）を、水（１．２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件，カラム：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（４３．８１ｍｇ、８７．４８μｍｏｌ、収率３３．５％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD+Na2CO3)  δ  ppm  8.92  (s,  1H),  8.53  (m,  1H),  8.12  (m,  1H),  7.61  (m,  1H),  7.33  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  7.02  (m,  1H),  6.57  (s,  1H),  5.38-5.26  (m,  1H),  3.77  (m,  2H),  3.09  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.40  (d,  J  =  5.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  392.0  [M+H]+.
（実施例７９）
【０５７９】
Ｉ−８１の合成
【化３９８】
2020517734.tif 000460
【０５８０】
合成スキーム：
【化３９９】
2020517734.tif 000461
【０５８１】
ステップ１：  メチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート
【化４００】
2020517734.tif 000462
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１．２０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、ＴＥＡ（５００．９３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、６８９．０３μＬ、１当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで（３−メトキシ−３−オキソ−プロパノイル）オキシカリウム（１＋）（１．５５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｇＣｌ２（９４２．６６ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ、４０６．３２μＬ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５８）により精製して、メチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（５５４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率３０．４％、純度７０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.07-9.06  (m,  1H),  8.95  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.89  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.76  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.53-8.52  (m,  1H),  8.42  (t,  J  =  2.0  Hz,  1H),  5.97  (s,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.74  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  259.9,  261.9  [M+H]+.
【０５８２】
ステップ２：  ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化４０１】
2020517734.tif 000463
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（３００ｍｇ、８１３．７４μｍｏｌ、１当量）および４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２２．２３ｍｇ、９７６．４９μｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、１２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（４５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.99-8.88  (m,  1H),  8.74-8.73  (m,  1H),  8.39-8.37  (m,  2H),  7.79  (s,  1H),  3.21-3.20  (m,  1H),  1.39-1.33  (m,  6H);  ES-LCMS  m/z  333.0,  335.0  [M+H]+.
【０５８３】
ステップ３：  ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４０２】
2020517734.tif 000464
ＰＯＣｌ３（８．２ｇ、５３．４８ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ、３９．６０当量）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５８）により精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３３１ｍｇ、８４７．２０μｍｏｌ、収率６２．７％、純度９０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.20  (s,  1H),  8.79  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.59  (t,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.37  (s,  1H),  3.42  (s,  1H),  1.45  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  350.9,  352.9  [M+H]  +.
【０５８４】
ステップ４：  ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化４０３】
2020517734.tif 000465
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、１５３．５７μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３６．９１ｍｇ、２３０．３６μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（５９．５４ｍｇ、４６０．７１μｍｏｌ、８０．２５μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２８）により精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７０ｍｇ、１１７．８０μｍｏｌ、収率７６．７％、純度８０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.21  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.77  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.62  (s,  1H),  7.99-7.95  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.09-6.99  (m,  2H),  6.66  (s,  1H),  3.84  (q,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.27-3.22  (m,  1H),  3.13-3.10  (m,  2H),  1.35  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  474.9,  476.9  [M+H]+.
【０５８５】
ステップ５：  ５−［７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−８１）
【化４０４】
2020517734.tif 000466
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７０ｍｇ、１１７．８０μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．６１ｍｇ、１１．７８μｍｏｌ、０．１当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（２７．６７ｍｇ、２３５．６０μｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５  ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により精製して、５−［７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１８．４６ｍｇ、４３．７２μｍｏｌ、収率３７．１％、純度９９．８１９％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.07  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.86  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.97  (t,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.74-7.71  (m,  1H),  7.18-7.17  (m,  1H),  7.13-7.10  (m,  2H),  6.95  (s,  1H),  5.86  (s,  1H),  3.87  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.28-3.19  (m,  1H),  3.18  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.37  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  422.0  [M+H]+.
（実施例８０）
【０５８６】
Ｉ−８２ａ、Ｉ−８２ｂおよびＩ−８２ｃの合成
【化４０５】
2020517734.tif 000467
【０５８７】
合成スキーム：
【化４０６】
2020517734.tif 000468
【０５８８】
ステップ１：  Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−テトラリン−２−アミン
【化４０７】
2020517734.tif 000469
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−メトキシテトラリン−２−オン（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルメタンアミン（１８２．４３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１８５．５８μＬ、１当量）、ＡｃＯＨ（１０２．２３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、９７．３７μＬ、１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４１．２４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．６７）上で精製して、Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−テトラリン−２−アミン（２５５ｍｇ、８８３．１８μｍｏｌ、収率５１．８８％、純度９２．６％）を褐色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.38-7.28  (m,  4H),  7.26-7.21  (m,  1H),  6.98  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.67  (dd,  J  =  2.5,  8.3  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  3.89  (s,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.04-2.93  (m,  2H),  2.91-2.72  (m,  2H),  2.64-2.50  (m,  1H),  2.12-1.99  (m,  1H),  1.62-1.56  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  268.2  [M+H]+.
【０５８９】
ステップ２：  ６−メトキシテトラリン−２−アミン
【化４０８】
2020517734.tif 000470
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−６−メトキシ−テトラリン−２−アミン（２５５ｍｇ、８８３．１８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５５ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、６−メトキシテトラリン−２−アミンの粗生成物（２１０ｍｇ、８７４．４０μｍｏｌ、収率９９．０％、純度７３．８％）を黒色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  6.94  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.68-6.64  (m,  1H),  6.62  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  3.74-3.71  (m,  3H),  3.10  (ddt,  J  =  3.3,  5.1,  10.2  Hz,  1H),  2.93  (dd,  J  =  4.1,  15.5  Hz,  1H),  2.88-2.81  (m,  2H),  2.49  (dd,  J  =  9.8,  15.5  Hz,  1H),  2.06-1.97  (m,  1H),  1.64-1.51  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  178.3  [M+H]+.
【０５９０】
ステップ３：  ２−アミノテトラリン−６−オール
【化４０９】
2020517734.tif 000471
ＨＢｒ溶液（５ｍＬ）中の６−メトキシテトラリン−２−アミン（２１０ｍｇ、８７４．３９μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である２−アミノテトラリン−６−オール（１９５ｍｇ、３５０．６６μｍｏｌ、収率４０．１０％、純度４３．９％、ＨＢｒ）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  6.91  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.58  (dd,  J  =  2.4,  8.4  Hz,  1H),  6.53  (s,  1H),  3.54-3.44  (m,  1H),  3.06  (dd,  J  =  5.1,  15.4  Hz,  1H),  2.86  (dd,  J  =  5.1,  8.2  Hz,  2H),  2.71  (dd,  J  =  10.1,  15.4  Hz,  1H),  2.21-2.12  (m,  1H),  1.85-1.75  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  164.2  [M+H]+.
【０５９１】
ステップ４：  ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール
【化４１０】
2020517734.tif 000472
ｉ−ｐｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３３７．０９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３０．７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１７６．１４μＬ、３当量）および２−アミノテトラリン−６−オール（１５０．３９ｍｇ、４０４．５１μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波下、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６０）上で精製して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（７８ｍｇ、１８４．９７μｍｏｌ、収率５４．９％、純度９９．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.15  (s,  1H),  8.51  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.36  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.92  (s,  1H),  6.93  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.74  (s,  1H),  6.61-6.53  (m,  2H),  4.58  (s,  2H),  4.35-4.23  (m,  1H),  2.94-2.81  (m,  2H),  2.35-2.18  (m,  1H),  2.09-1.86  (m,  2H),  1.40  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  418.0  [M+H]+.
【０５９２】
ステップ５：  （２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（Ｉ−８２ｂ）および（２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（Ｉ−８２ａ）
【化４１１】
2020517734.tif 000473
２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（７８ｍｇ、１８４．９７μｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：４０％〜４０％、分）により分離した。分離後の溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１２分間で５５％〜８５％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（２４．７５ｍｇ、５０．４７μｍｏｌ、収率２７．３％、純度１００％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：ＴＲ＝５．１６８分、ｅｅ＝１００％、ＯＲ：［α］２６．６Ｄ＝１６７．６６０）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.97  (s,  1H),  8.79  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.34-8.28  (m,  1H),  8.25  (s,  1H),  6.98-6.91  (m,  2H),  6.61-6.55  (m,  2H),  4.47  (s,  1H),  3.40-3.33  (m,  1H),  3.18  (dd,  J  =  4.6,  15.4  Hz,  1H),  3.09-2.99  (m,  2H),  2.96-2.87  (m,  1H),  2.25  (s,  1H),  2.07  (dq,  J  =  5.5,  11.8  Hz,  1H),  1.38  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  418.0  [M+H]+；また、他方のエナンチオマー（２６．４７ｍｇ、５３．９８μｍｏｌ、収率２９．２％、純度１００％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：ＴＲ＝５．７４２分、ｅｅ＝１００％、ＯＲ：［α］２６．８Ｄ＝−１６７．３９４）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.97  (s,  1H),  8.78  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.30  (td,  J  =  2.2,  9.0  Hz,  1H),  8.24  (s,  1H),  6.98-6.91  (m,  2H),  6.62-6.54  (m,  2H),  4.48  (s,  1H),  3.37-3.31  (m,  1H),  3.22-3.13  (m,  1H),  3.09-2.98  (m,  2H),  2.96-2.87  (m,  1H),  2.26  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.07  (tdd,  J  =  5.6,  11.6,  17.7  Hz,  1H),  1.38  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  418.0  [M+H]+.
（実施例８１）
【０５９３】
Ｉ−８３の合成
【化４１２】
2020517734.tif 000474
【０５９４】
合成スキーム：
【化４１３】
2020517734.tif 000475
【０５９５】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８３）
【化４１４】
2020517734.tif 000476
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６０．７９μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２５．７６ｍｇ、１６０．７９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６２．３４ｍｇ、４８２．３７μｍｏｌ、８４．０２μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１２分）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４１．２４ｍｇ、７６．６７μｍｏｌ、収率４７．７％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.68  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.47-7.45  (m,  1H),  7.15  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.97  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.84-6.82  (m,  1H),  5.71  (s,  1H),  4.01-3.97  (m,  2H),  3.27  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.23-3.19  (m,  2H),  2.57  (s,  3H),  1.36  (d,  J  =  7.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  429.3  [M+H]+.
（実施例８２）
【０５９６】
Ｉ−８４の合成
【化４１５】
2020517734.tif 000477
【０５９７】
合成スキーム：
【化４１６】
2020517734.tif 000478
【０５９８】
ステップ１：  ２−アセチル−３−メチル−ブタンニトリル
【化４１７】
2020517734.tif 000479
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１．２２ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ、１当量）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、５．０５ｍＬ、１．０５当量）をＮ２下、−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで０℃まで加温し、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−メチルブタンニトリル（１ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、１当量）を滴下添加し、−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酢酸エチル（１．１１ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．７４）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．７４）により精製して、２−アセチル−３−メチル−ブタンニトリル（６６１ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率３５．１％、純度８０．０％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  3.32  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  2.44-2.38  (m,  1H),  2.37  (s,  3H),  1.11  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.09-1.05  (m,  3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ：正確な質量は判明しなかった。
【０５９９】
ステップ２：  ４−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化４１８】
2020517734.tif 000480
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アセチル−３−メチル−ブタンニトリル（７５０．００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン水和物（３１１．９６ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、３０２．８７μＬ、１．３当量）およびＡｃＯＨ（５０３．７６ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ、４７９．７７μＬ、１．７５当量）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５６０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率７５．５％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.82-2.69  (m,  1H),  2.18  (s,  3H),  1.23  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  140.2  [M+H]+.
【０６００】
ステップ３：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化４１９】
2020517734.tif 000481
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０２．０５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、０．８当量）およびメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（８１６．３３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．２ｇ、粗製）を紫色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.82  (s,  1H),  8.68-8.66  (m,  1H),  8.14-8.08  (m,  2H),  3.30-3.24  (m,  1H),  2.46-2.41  (m,  3H),  1.37  (d,  J  =  7.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  287.2  [M+H]+.
【０６０１】
ステップ４：  ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４２０】
2020517734.tif 000482
ＰＯＣｌ３（１６．３ｇ、１０６．３１ｍｍｏｌ、９．８８ｍＬ、２５．３６当量）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．７５）により精製して、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率２９．２％、純度９８．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.08  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.20-8.15  (m,  1H),  7.28  (s,  1H),  3.36-3.24  (m,  1H),  2.57  (s,  3H),  1.48  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  305.0  [M+H]+.
【０６０２】
ステップ５：  Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８４）
【化４２１】
2020517734.tif 000483
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６０．７９μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３３．８０ｍｇ、１６０．７９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６２．３４ｍｇ、４８２．３６μｍｏｌ、８４．０２μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％〜７８％、１０分）により精製して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３２．０１ｍｇ、５４．４５μｍｏｌ、収率３３．９％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.75  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.43  (s,  1H),  7.66-7.63  (m,  1H),  6.93-6.89  (m,  1H),  6.46-6.39  (m,  1H),  5.73  (s,  1H),  3.97-3.94  (m,  2H),  3.31-3.23  (m,  1H),  3.13-3.09  (m,  2H),  2.57  (s,  3H),  2.23  (s,  3H),  1.36  (d,  J  =  7.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  479.3  [M+H]+.
（実施例８３）
【０６０３】
Ｉ−８５の合成
【化４２２】
2020517734.tif 000484
【０６０４】
合成スキーム：
【化４２３】
2020517734.tif 000485
【０６０５】
ステップ１：  Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８５）
【化４２４】
2020517734.tif 000486
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１４７．６８μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（６０ｍｇ、１５３．７３μｍｏｌ、１．０４当量、２シュウ酸）およびＤＩＥＡ（６０．００ｍｇ、４６４．２４μｍｏｌ、８０．８６μＬ、３．１４当量）の混合物を、５０℃で１９時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５２％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２２．９４ｍｇ、４３．１４μｍｏｌ、収率２９．２％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.71  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.59  (td,  J  =  2.4,  9.2  Hz,  1H),  7.01  (dd,  J  =  2.4,  9.2  Hz,  1H),  6.51  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.44  (ddd,  J  =  2.4,  9.6,  11.2  Hz,  1H),  5.85  (s,  1H),  4.04-3.92  (m,  2H),  3.17-3.08  (m,  2H),  2.13  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  423.2  [M+H]+.
（実施例８４）
【０６０６】
Ｉ−８６の合成
【化４２５】
2020517734.tif 000487
【０６０７】
合成スキーム：
【化４２６】
2020517734.tif 000488
【０６０８】
ステップ１：  ２−シクロプロピル−３−オキソ−プロパンニトリル
【化４２７】
2020517734.tif 000489
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＤＩＰＡ（３．７４ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ、５．２３ｍＬ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１５．５３ｍＬ、１．０５当量）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−シクロプロピルアセトニトリル（３ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ、３．４２ｍＬ、１当量）の溶液を、上記混合物中に滴下添加した。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、−７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のギ酸エチル（２．８８ｇ、３８．８８ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加し、−７８℃で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃に１２時間加温した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を０℃で１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、化合物である２−シクロプロピル−３−オキソ−プロパンニトリル（３．４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.61  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  4.61-4.55  (m,  1H),  4.01-3.84  (m,  1H),  1.92-1.79  (m,  2H),  1.66-1.52  (m,  2H).
【０６０９】
ステップ２：  ４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化４２８】
2020517734.tif 000490
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−３−オキソ−プロパンニトリル（３．４ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（３．２７ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ、１．７５当量）およびヒドラジン（１．３０ｇ、４０．５０ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１．３当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．７０）により精製して、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．７ｇ、粗製）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.04  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  1.49-1.39  (m,  1H),  0.83-0.75  (m,  2H),  0.49-0.41  (m,  2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ所望のＭＳは検出されなかった。
【０６１０】
ステップ３：  ３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化４２９】
2020517734.tif 000491
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３７０．５４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（８３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  8.90  (s,  1H),  8.80  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.25  (td,  J  =  2.2,  9.7  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  6.09  (s,  1H),  2.05  (m,  2H),  0.94-0.87  (m,  2H),  0.73-0.64  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  271.2  [M+H]+.
【０６１１】
ステップ４：  ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４３０】
2020517734.tif 000492
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（８３０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、化合物である７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２９０ｍｇ、９２４．１２μｍｏｌ、収率３０．１％、純度９２．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.09  (s,  1H),  8.60  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.20  (td,  J  =  2.1,  9.4  Hz,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.37  (s,  1H),  2.17  (tt,  J  =  5.2,  8.4  Hz,  1H),  1.11-1.03  (m,  2H),  1.02-0.95  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  289.0,  291.0  [M+H]+.
【０６１２】
ステップ５：  ３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８６）
【化４３１】
2020517734.tif 000493
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４５ｍｇ、１４３．４０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５５．６０ｍｇ、４３０．１９μｍｏｌ、７４．９３μＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２９．８７ｍｇ、１８６．４２μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件，カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％〜７３％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４０．５０ｍｇ、７７．６１μｍｏｌ、収率５４．１％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.73  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.36  (s,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.54-7.46  (m,  2H),  7.15  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.97  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.85-6.80  (m,  1H),  5.78  (s,  1H),  4.07-3.99  (m,  2H),  3.26-3.19  (m,  2H),  1.96-1.87  (m,  1H),  1.05-0.97  (m,  2H),  0.78-0.70  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  412.9  [M+H]+.
（実施例８５）
【０６１３】
Ｉ−８７の合成
【化４３２】
2020517734.tif 000494
【０６１４】
合成スキーム：
【化４３３】
2020517734.tif 000495
【０６１５】
ステップ１：  ３−シクロプロピル−Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８７）
【化４３４】
2020517734.tif 000496
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１２７．４６μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５４．７２ｍｇ、１４０．２１μｍｏｌ、１．１当量、２シュウ酸）およびＤＩＥＡ（０．０５５ｇ、４２５．５６μｍｏｌ、７４．１２μＬ、３．３４当量）の混合物を、５０℃で１９時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、３−シクロプロピル−Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２２．３３ｍｇ、３７．３９μｍｏｌ、収率２９．３％、純度９５．７％、３ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.73  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.43  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.93  (dd,  J  =  2.0,  9.2  Hz,  1H),  6.49-6.35  (m,  1H),  5.73  (s,  1H),  3.96  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.10  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.14  (s,  3H),  1.98-1.86  (m,  1H),  1.07-0.94  (m,  2H),  0.79-0.67  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  463.2  [M+H]+.
（実施例８６）
【０６１６】
Ｉ−８８の合成
【化４３５】
2020517734.tif 000497
【０６１７】
合成スキーム：
【化４３６】
2020517734.tif 000498
【０６１８】
ステップ１：  Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−８８）
【化４３７】
2020517734.tif 000499
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（５５ｍｇ、１７２．５９μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５０．３１ｍｇ、２２５．６４μｍｏｌ、１．３１当量）およびＤＩＥＡ（６６．９２ｍｇ、５１７．７７μｍｏｌ、９０．１９μＬ、３．０当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２５℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％〜９５％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（１５．５９ｍｇ、２８．７０μｍｏｌ、収率１６．６％、純度９８．８１％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.12  (s,  1H),  8.76  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.36  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.11  (dd,  J  =  1.6,  9.2  Hz,  1H),  6.66  (t,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.80  (s,  1H),  5.07  (s,  1H),  3.81  (s,  2H),  3.06  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.39  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  428.2  [M+H]+.
（実施例８７）
【０６１９】
Ｉ−８９の合成
【化４３８】
2020517734.tif 000500
【０６２０】
合成スキーム：
【化４３９】
2020517734.tif 000501
【０６２１】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８９）
【化４４０】
2020517734.tif 000502
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１３２．０８μｍｏｌ、１当量）および２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３４．５２ｍｇ、１９８．１３μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５１．２１ｍｇ、３９６．２５μｍｏｌ、６９．０２μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７２％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４７．０７ｍｇ、８６．８７μｍｏｌ、収率６５．８％、純度９９．３％、３ＨＣｌ）を赤色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.68  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.20  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.32-7.27  (m,  1H),  6.86-6.82  (m,  1H),  6.69  (dquin,  J  =  1.3,  7.0  Hz,  2H),  5.43  (s,  1H),  3.89-3.83  (m,  2H),  3.15-3.07  (m,  1H),  3.03-2.98  (m,  2H),  1.95  (s,  3H),  1.19  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  429.3  [M+H]+.
（実施例８８）
【０６２２】
Ｉ−９０の合成
【化４４１】
2020517734.tif 000503
【０６２３】
合成スキーム：
【化４４２】
2020517734.tif 000504
【０６２４】
ステップ１：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−９０）
【化４４３】
2020517734.tif 000505
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１２８．６３μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３０．９１ｍｇ、１９２．９５μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４９．８７ｍｇ、３８５．８９μｍｏｌ、６７．２１μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜９０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４２．６６ｍｇ、７８．８６μｍｏｌ、収率６１．３％、純度９９．４％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.82  (br  s,  1H),  9.13  (s,  1H),  8.67  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.04  (br  s,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.10-6.95  (m,  2H),  6.64  (s,  1H),  3.83  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.11  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.46  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  429.3  [M+H]+.
（実施例８９）
【０６２５】
Ｉ−９１の合成
【化４４４】
2020517734.tif 000506
【０６２６】
合成スキーム：
【化４４５】
2020517734.tif 000507
【０６２７】
ステップ１：  ２−ホルミル−３，３−ジメチル−ブタンニトリル
【化４４６】
2020517734.tif 000508
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（８３３．２０ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、１当量）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．４６ｍＬ、１．０５当量）をＮ２下、−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ、無水）に溶解した３，３−ジメチルブタンニトリル（８００ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１２．６６ｍＬ、１当量）を滴下添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ、無水）中のギ酸エチル（６４０．４６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ、６９５．４０μＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加し、−７８℃で４０分間撹拌し、次いで混合物を５〜１４℃に１６時間加温した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３４）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を−７８℃で１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０）ｍＬの添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３４）上で精製して、生成物である２−ホルミル−３，３−ジメチル−ブタンニトリル（７５０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率６５．５％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.66  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  3.27  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  1.23  (s,  9H).
【０６２８】
ステップ２：  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化４４７】
2020517734.tif 000509
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ホルミル−３，３−ジメチル−ブタンニトリル（７５０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン（２２４．６５ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ、２５３．５６μＬ、１．３当量）およびＡｃＯＨ（５６６．７１ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ、５３９．７３μＬ、１．７５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、８０〜９０℃（還流）で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５５）は、出発物質の大部分が消費され、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３固体でｐＨを９〜１０に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７５０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率９９．９％、粗純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.12  (s,  1H),  1.30  (s,  9H).
【０６２９】
ステップ３：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【化４４８】
2020517734.tif 000510
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１．０８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７４７．２３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、粗生成物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．４６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率１００．０％、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６３０】
ステップ４：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４４９】
2020517734.tif 000511
ＰＯＣｌ３（３７．８１ｇ、２４６．５９ｍｍｏｌ、２２．９２ｍＬ、４２．２８当量）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．６７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４８）上で精製して、生成物である３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率５２．４％、純度９８．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.13  (t,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.61  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.22-8.16  (m,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  1.56  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  305.1,  307.1  [M+H]+.
【０６３１】
ステップ５：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−９１）
【化４５０】
2020517734.tif 000512
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１２８．６３μｍｏｌ、１当量）および２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５７．９３ｍｇ、１９２．９５μｍｏｌ、１．５当量、シュウ酸）の溶液に、ＤＩＥＡ（４９．８７ｍｇ、３８５．８９μｍｏｌ、６７．２１μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜９０％、１２分）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３４．１４ｍｇ、５７．３９μｍｏｌ、収率４４．６％、純度９８．８％、３ＨＣｌ）を橙色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  11.21  (s,  1H),  9.06-8.98  (m,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.13-8.01  (m,  2H),  7.95  (s,  1H),  7.22  (dd,  J  =  2.1,  9.6  Hz,  1H),  6.76  (ddd,  J  =  2.2,  9.6,  11.4  Hz,  1H),  6.42  (s,  1H),  3.71  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.01  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.47  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  479.3  [M+H]+.
（実施例９０）
【０６３２】
Ｉ−９２の合成
【化４５１】
2020517734.tif 000513
【０６３３】
合成スキーム：
【化４５２】
2020517734.tif 000514
【０６３４】
ステップ１：  メチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化４５３】
2020517734.tif 000515
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４０ｍＬ、２０．３４当量）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、収率９５．２％、純度９５．０％、ＨＣｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.31  (s,  1H),  3.84  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  142.2  [M+H]+.
【０６３５】
ステップ２：  メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化４５４】
2020517734.tif 000516
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１６０ｍｇ、７９５．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４８．６７ｍｇ、７９５．２８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.83  (s,  1H),  8.72  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  6.34  (s,  1H),  3.92  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  289.2  [M+H]+.
【０６３６】
ステップ３：  メチル７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化４５５】
2020517734.tif 000517
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中のメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、７９７．９６μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、メチル７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５１６．５０μｍｏｌ、収率６４．７％、純度８８．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.08  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.59  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.56  (s,  1H),  3.93  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  307.1,  309.1  [M+H]+.
【０６３７】
ステップ４：  メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化４５６】
2020517734.tif 000518
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５１６．５０μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（８２．７５ｍｇ、５１６．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２００．２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２６９．９０μＬ、３当量）を添加した。次いで、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、２４２．５５μｍｏｌ、収率４７．０％、純度８７．０％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.59  (s,  1H),  8.46  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.41  (s,  1H),  7.84  (br  s,  1H),  7.15-7.15  (m,  1H),  7.13-7.08  (m,  3H),  6.94  (s,  1H),  6.07  (s,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.11-3.05  (m,  4H);  ES-LCMS  m/z  431.1  [M+H]+.
【０６３８】
ステップ５：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化４５７】
2020517734.tif 000519
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、１２１．２７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７２．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１４．１５当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、８４．０５μｍｏｌ、収率６９．３％、純度７０．０％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.58  (s,  1H),  8.46  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.95  (m,  2H),  6.07  (s,  1H),  3.90  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.13-3.08  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  417.2  [M+H]+.
【０６３９】
ステップ６：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９２）
【化４５８】
2020517734.tif 000520
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、８４．０５μｍｏｌ、１当量）およびＮ−メトキシメタンアミン（１２．３０ｍｇ、１２６．０８μｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４７．９４ｍｇ、１２６．０８μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１７．０１ｍｇ、１６８．１０μｍｏｌ、２３．４０μＬ、２当量）を添加した。次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製した。所望の画分を蒸発させて、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０．１９ｍｇ、３５．１４μｍｏｌ、収率４１．８％、純度９９．０％、３ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.74  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.61  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.57-7.51  (m,  2H),  7.10  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.01  (s,  1H),  6.94  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  6.87-6.81  (m,  1H),  6.04  (s,  1H),  4.07  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.37  (s,  3H),  3.24  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  460.4  [M+H]+.
（実施例９１）
【０６４０】
Ｉ−９３の合成
【化４５９】
2020517734.tif 000521
【０６４１】
合成スキーム：
【化４６０】
2020517734.tif 000522
【０６４２】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−９３）
【化４６１】
2020517734.tif 000523
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１６３．１３μｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（７０２．００ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１ｍＬ、５８．８４当量）およびＤＩＥＡ（６３．２５ｍｇ、４８９．３９μｍｏｌ、８５．２４μＬ、３．０当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２５℃で１０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％〜５２％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（１９．９６ｍｇ、４９．２５μｍｏｌ、収率３０．２％、純度９９．８０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD+Na2CO3)  δ  ppm  9.26  (s,  1H),  8.47  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.39-8.33  (m,  1H),  7.65-7.59  (m,  1H),  7.35-7.31  (m,  1H),  7.12-7.06  (m,  2H),  7.04-6.98  (m,  1H),  5.34  (s,  1H),  4.95  (s,  1H),  3.66  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.07  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  2.79  (s,  3H),  1.18  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  405.3  [M+H]+.
（実施例９２）
【０６４３】
Ｉ−９４ａの合成
【化４６２】
2020517734.tif 000524
【０６４４】
合成スキーム：
【化４６３】
2020517734.tif 000525
【０６４５】
ステップ１：  ３−アミノテトラリン−６−オール
【化４６４】
2020517734.tif 000526
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−ヒドロキシテトラリン−２−オン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（７．１３ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。５時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（３４９．８８ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水性物を３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水性物を１Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨ＝６〜７に調整した。次いで、混合物を凍結乾燥して、固体を得た。固体をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、３−アミノテトラリン−６−オール（５５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率８６．４％、純度７９．０％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  6.91  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.58  (dd,  J  =  2.4,  8.4  Hz,  1H),  6.51  (s,  1H),  3.53-3.42  (m,  1H),  3.06  (dd,  J  =  5.4,  15.5  Hz,  1H),  2.89-2.73  (m,  3H),  2.17  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  1.84-1.74  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  164.3  [M+H]+.
【０６４６】
ステップ２：  ３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール
【化４６５】
2020517734.tif 000527
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３３０．２１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２８．０３ｍｇ、９９０．６３μｍｏｌ、１７２．５５μＬ、３当量）および３−アミノテトラリン−６−オール（２０４．６７ｍｇ、９９０．６３μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波下、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．５０）上で精製して、３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（６３ｍｇ、１３８．８３μｍｏｌ、収率４２．０％、純度９２．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.19  (s,  1H),  8.56  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.45-8.37  (m,  1H),  7.96  (s,  1H),  6.98  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.78  (s,  1H),  6.66-6.56  (m,  2H),  4.62  (s,  2H),  4.32  (s,  1H),  3.01-2.89  (m,  3H),  2.28  (s,  1H),  2.03  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  1.44  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  418.2  [M+H]+.
【０６４７】
ステップ３：  （３Ｒ）−３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（Ｉ−９４）
【化４６６】
2020517734.tif 000528
３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（１００ｍｇ、２２０．３７μｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ２５０×３０  ５ｕ；移動相：［０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％、分）により分離して、生成物（Ｒｔ＝３．９２２分）を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で５０％〜８０％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（１９．０２ｍｇ、４５．１０μｍｏｌ、収率２０．４７％、純度９９．０％）（［α］２５Ｄ＝−２３．９９６）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.99  (s,  1H),  8.81  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.38-8.31  (m,  1H),  8.25  (s,  1H),  7.00-6.91  (m,  2H),  6.60  (dd,  J  =  2.5,  8.3  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.50  (s,  1H),  3.41-3.32  (m,  1H),  3.23-3.15  (m,  1H),  3.11-3.02  (m,  1H),  3.01-2.94  (m,  1H),  2.94-2.86  (m,  1H),  2.32-2.21  (m,  1H),  2.14-2.02  (m,  1H),  1.38  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  418.2  [M+H]+.
（実施例９３）
【０６４８】
Ｉ−９５の合成
【化４６７】
2020517734.tif 000529
【０６４９】
合成スキーム：
【化４６８】
2020517734.tif 000530
【０６５０】
ステップ１：  メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【化４６９】
2020517734.tif 000531
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２７０ｍｇ、６５９．３９μｍｏｌ、１当量、７１．０％）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３３３．６２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、４５８．９０μＬ、５．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．２１ｍｇ、９８．９１μｍｏｌ、０．１５当量）およびＤＰＰＦ（５４．８３ｍｇ、９８．９１μｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）で３回パージし、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４７）上で精製して、生成物であるメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５３８．３２μｍｏｌ、収率８１．６％、純度９４．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.17  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  8.62  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  8.22  (dd,  J  =  7.9,  17.9  Hz,  2H),  7.81  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.22-4.00(m,  3H),  3.47-3.45  (m,  1H),  1.47  (t,  J  =  7.4  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  315.3  [M+H]+.
【０６５１】
ステップ２：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸
【化４７０】
2020517734.tif 000532
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５３８．３２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１２８．９２ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ、２９３．０５μｍｏｌ、収率５４．４％、純度８８．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.23  (s,  1H),  8.65  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.26  (td,  J  =  2.3,  9.3  Hz,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  3.59-3.35  (m,  1H),  1.49  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  301.1  [M+H]+.
【０６５２】
ステップ３：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド（Ｉ−９５）
【化４７１】
2020517734.tif 000533
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸（７０ｍｇ、２０５．１４μｍｏｌ、１当量）および３−（アミノメチル）フェノール（５０．５３ｍｇ、４１０．２７μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１７．００ｍｇ、３０７．７１μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（７９．５４ｍｇ、６１５．４１μｍｏｌ、１０７．１９μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７７％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１６．１６ｍｇ、３３．７８μｍｏｌ、収率１６．５％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm10.41  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  9.34-9.27  (m,  1H),  8.76  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.62-8.49  (m,  1H),  8.35  (s,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.15  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.88-6.80  (m,  2H),  6.72-6.61  (m,  1H),  4.62  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.42-3.35  (m,  1H),  1.41  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  406.2  [M+H]+.
（実施例９４）
【０６５３】
Ｉ−９６の合成
【化４７２】
2020517734.tif 000534
【０６５４】
合成スキーム：
【化４７３】
2020517734.tif 000535
【０６５５】
ステップ１：  Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−９６）
【化４７４】
2020517734.tif 000536
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（４０ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４５．８６ｍｇ、２０５．６８μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１７．７２ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、２３．８８μＬ、１当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１８．９５ｍｇ、４１．９８μｍｏｌ、収率３０．６％、純度１００％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  11.37  (s,  1H),  9.29  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  9.03-9.01  (m,  1H),  8.70  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.26-8.22  (m,  1H),  8.10  (s,  1H),  7.34  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J=2.0,  7.2  Hz,  1H),  6.91-6.87  (m,  1H),  3.92  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.22-3.15  (m,  1H),  3.09  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.35  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  452.2  [M+H]+.
（実施例９５）
【０６５６】
Ｉ−９７ａの合成
【化４７５】
2020517734.tif 000537
【０６５７】
合成スキーム：
【化４７６】
2020517734.tif 000538
【０６５８】
ステップ１：  １−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン
【化４７７】
2020517734.tif 000539
ＥｔＮＯ２（５０ｍＬ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ、１当量）、ＮＨ４ＯＡｃ（５６６．１７ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を１１０℃でさらに４０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．７３）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．７３）により精製して、１−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（３．７ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、収率４９．５％、純度９５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.06  (s,  1H),  7.52-7.49  (m,  2H),  7.05-7.02  (m,  2H),  3.85  (s,  3H),  2.45  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  194.0  [M+H]+.
【０６５９】
ステップ２：  １−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン
【化４７８】
2020517734.tif 000540
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１当量）およびＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．７５ｍＬ、３当量）の混合物を、６０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（８００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.08  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.86-6.81  (m,  2H),  3.72  (s,  3H),  2.96-2.91  (m,  1H),  2.51-2.42  (m,  2H),  0.92  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H);  ES-LCMS  m/z  166.2  [M+H]+.
【０６６０】
ステップ３：  ４−（２−アミノプロピル）フェノール
【化４７９】
2020517734.tif 000541
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中ＨＢｒ（８ｍＬ）溶液の溶液中の１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（１．２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、１５％ＮａＯＨでｐＨを９に調整し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−アミノプロピル）フェノール（４４５ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.00  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.73-6.70  (m,  2H),  3.07-3.01  (m,  1H),  2.56-2.51  (m,  2H),  1.07  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H);  ES-LCMS  m/z  152.2  [M+H]+.
【０６６１】
ステップ４：  ４−［（２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］プロピル］フェノール（Ｉ−９７）
【化４８０】
2020517734.tif 000542
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３３０．２１μｍｏｌ、１当量）、４−（２−アミノプロピル）フェノール（９９．８６ｍｇ、６６０．４２μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１２８．０３ｍｇ、９９０．６３μｍｏｌ、１７２．５５μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×３０  ５ｕ；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２０％〜２０％、分）により精製して、４−［（２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］プロピル］フェノール（Ｒｔ＝４．７８１分、５０ｍｇ）を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％〜６２％、１２分）で、４−［（２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］プロピル］フェノール（２７．４５ｍｇ、５７．１５ｕｍｏｌ、収率１７．３％、純度９９．６％、２ＨＣｌ）（［α］２５Ｄ＝−９０．４３２）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.81-8.76  (m,  2H),  8.25  (s,  1H),  8.12-8.07  (m,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.54  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.34  (s,  1H),  4.42  (br  s,  1H),  3.31-3.29  (m,  1H),  3.04  (dd,  J  =  4.4,  13.6  Hz,  1H),  2.87-2.83  (m,  1H),  1.54  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.36  (t,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  406.2  [M+H]+.
（実施例９６）
【０６６２】
Ｉ−９８ａの合成
【化４８１】
2020517734.tif 000543
【０６６３】
合成スキーム：
【化４８２】
2020517734.tif 000544
【０６６４】
ステップ１：  ３−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール
【化４８３】
2020517734.tif 000545
ニトロエタン（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ４ＯＡｃ（５３１．０２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、１１０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．８）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を０℃に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、３−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール（５．１ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ、収率７３．２％、純度１００％）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.53  (s,  1H),  7.79-7.75  (m,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.26-7.20  (m,  2H),  2.52  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  203.0  [M+H]+.
【０６６５】
ステップ２：  １−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン
【化４８４】
2020517734.tif 000546
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．８４ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）でクエンチし、３時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１．３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率７５．４％、純度５０％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.56-7.53  (m,  1H),  7.35-7.30  (m,  1H),  7.10-7.06  (m,  2H),  7.01-6.97  (m,  1H),  3.21-3.17  (m,  1H),  2.85-2.79  (m,  1H),  2.73-2.69  (m,  1H),  1.15-1.10  (m,  3H);  ES-LCMS  m/z  175.2  [M+H]+.
【０６６６】
ステップ３：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−９８）
【化４８５】
2020517734.tif 000547
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１７２．６１ｍｇ、４９５．３２μｍｏｌ、１．５当量）、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３３０．２１μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（４２．６８ｍｇ、３３０．２１μｍｏｌ、５７．５２μＬ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３０％〜３０％、分）によりさらに分離して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｒｔ＝３．８７０分、３０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１２分）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１６．３３ｍｇ、２９．９３μｍｏｌ、収率９．１％、純度９８．６％、３ＨＣｌ）（［α］２５Ｄ＝−２６１．７８８）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.67  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.34  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  2.0,  8.8  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.99  (s,  1H),  6.95  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.83-6.81  (m,  1H),  5.80  (s,  1H),  4.48-4.43  (m,  1H),  3.28  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.23-3.17  (m,  1H),  3.05-3.01  (m,  1H),  1.64  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.34  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  429.3  [M+H]+.
（実施例９７）
【０６６７】
Ｉ−９９の合成
【化４８６】
2020517734.tif 000548
【０６６８】
合成スキーム：
【化４８７】
2020517734.tif 000549
【０６６９】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート
【化４８８】
2020517734.tif 000550
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−アニリン（１０ｇ、４８．０８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（３１．４８ｇ、１４４．２３ｍｍｏｌ、３３．１３ｍＬ、３当量）、ＤＭＡＰ（５８７．３４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１９．９３ｇ、１４４．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．３６）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（１２．５ｇ、４０．５７ｍｍｏｌ、収率８４．３％、純度１００％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.10  (td,  J  =  2.3,  7.7  Hz,  1H),  6.86-6.77  (m,  1H),  5.84  (s,  1H),  1.43  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  251.9,  253.9  [M-t-Bu+H]+.
【０６７０】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート
【化４８９】
2020517734.tif 000551
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１当量）、エチニル（トリメチル）シラン（１．９１ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ、１．５当量）、ＴＥＡ（３．９４ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ、５．４２ｍＬ、３．０当量）、ＣｕＩ（２４７．２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５５．６０ｍｇ、６４９．１０μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒｆ＝０．３１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート（３．０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、収率６３．２％、純度８９．０％）を黒褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.00-6.93  (m,  1H),  6.90-6.81  (m,  1H),  6.09  (s,  1H),  1.49  (s,  9H),  0.26  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  270.1  [M-t-Bu+H]+.
【０６７１】
ステップ３：  ５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
【化４９０】
2020517734.tif 000552
ＥｔＯＨの溶液（１５０ｍＬ）に、Ｎａ（１．５１ｇ、６５．６４ｍｍｏｌ、８当量）をゆっくりと添加した。１５℃で１時間撹拌し、その間にＮａが完全に溶解した後、混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート（３．０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１７）により精製して、５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率４４．８％、純度９４．０％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.36  (s,  1H),  7.27-7.25  (m,  1H),  7.09  (dd,  J  =  2.0,  9.0  Hz,  1H),  6.74  (dt,  J  =  2.1,  10.2  Hz,  1H),  6.60-6.47  (m,  1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ質量は判明しなかった。
【０６７２】
ステップ４：  ５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【化４９１】
2020517734.tif 000553
ＤＭＦの溶液（１８ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（１．１３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、６８４．５４μＬ、２．０当量）をＮ２下、−２０℃で１０分間かけて滴下添加した。１時間後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加し、その間、温度を−２０℃未満に維持した。反応混合物を１５℃に加温し、１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を０℃でＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率６３．７％、純度８５．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン)  δ  ppm  11.72  (s,  1H),  10.05  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  7.73  (dd,  J  =  2.4,  9.0  Hz,  1H),  7.02  (ddd,  J  =  2.2,  9.4,  11.3  Hz,  1H);  ES-LCMS  m/z  182.1  [M+H]+.
【０６７３】
ステップ５：  ５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール
【化４９２】
2020517734.tif 000554
ニトロメタン（１５ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（５４２．５７ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ニトロメタンを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．７０）により精製して、５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率７７．４％、純度９７．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.23  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  7.76-7.57  (m,  2H),  7.25-7.16  (m,  1H),  6.91-6.78  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  225.1  [M+H]+.
【０６７４】
ステップ６：  ２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン
【化４９３】
2020517734.tif 000555
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．３６ｍＬ、３．５当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．０４）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＴＨＦ（７５ｍＬ）で希釈し、０℃で水（０．２５ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ、水中１０％）、水（０．７５ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。２０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率７８．９％、純度８８．０％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.18  (s,  1H),  7.08  (dd,  J  =  2.1,  9.4  Hz,  1H),  6.70  (ddd,  J  =  2.3,  9.5,  11.3  Hz,  1H),  2.94-2.82  (m,  4H);  ES-LCMS  m/z  197.1  [M+H]+.
【０６７５】
ステップ７：  Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−９９）
【化４９４】
2020517734.tif 000556
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１３２．０８μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４４．１７ｍｇ、１９８．１３μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８５．３５ｍｇ、６６０．４２μｍｏｌ、１１５．０３μＬ、５当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．４８）により精製して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３０．３１ｍｇ、６６．３５μｍｏｌ、収率５０．２％、純度９８．６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.82  (t,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.49  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.97-7.85  (m,  2H),  7.21-7.11  (m,  2H),  6.72-6.58  (m,  1H),  6.11  (s,  1H),  3.85  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.30-3.24  (m,  1H),  3.15  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  1.38  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  451.3  [M+H]+.
（実施例９８）
【０６７６】
Ｉ−１００の合成
【化４９５】
2020517734.tif 000557
【０６７７】
合成スキーム：
【化４９６】
2020517734.tif 000558
【０６７８】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド（Ｉ−１００）
【化４９７】
2020517734.tif 000559
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸（４０ｍｇ、１３０．５４μｍｏｌ、１当量）および４−（アミノメチル）フェノール（１９．２９ｍｇ、１５６．６５μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７４．４５ｍｇ、１９５．８１μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（５０．６１ｍｇ、３９１．６３μｍｏｌ、６８．２１μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７７％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１４．４２ｍｇ、２９．７９μｍｏｌ、収率２２．８％、純度９８．８％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.35  (s,  1H),  8.77  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.69  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.31  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.82-6.72  (m,  2H),  4.66  (s,  2H),  3.48-3.42  (m,  1H),  1.46  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  406.1  [M+H]+.
（実施例９９）
【０６７９】
Ｉ−１０１の合成
【化４９８】
2020517734.tif 000560
【０６８０】
合成スキーム：
【化４９９】
2020517734.tif 000561
【０６８１】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１０１）
【化５００】
2020517734.tif 000562
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（４０ｍｇ、１３７．１２ｕｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（３３．５８ｍｇ、１６４．５５μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３．１７ｍｇ、４１１．３７μｍｏｌ、７１．６５μＬ、３当量）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）により精製して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（２６．１５ｍｇ、４９．７３μｍｏｌ、収率３６．２７％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.43-9.38  (m,  1H),  9.00-8.93  (m,  2H),  8.49  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.41  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.01  (s,  2H),  7.59-7.54  (m,  1H),  4.19  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.41-3.37  (m,  2H),  3.29-3.22  (m,  1H),  1.39  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  417.3  [M+H]+.
（実施例１００）
【０６８２】
Ｉ−１０２の合成
【化５０１】
2020517734.tif 000563
【０６８３】
合成スキーム：
【化５０２】
2020517734.tif 000564
【０６８４】
ステップ１：  ２−メチル−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェノール
【化５０３】
2020517734.tif 000565
ＣＨ３ＮＯ２（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（６０２．５３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１１０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．２３）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．２３）により精製して、２−メチル−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェノール（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率１５．２％、純度５０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.98  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  7.65-7.59  (m,  1H),  7.46-7.37  (m,  1H),  6.88  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  2.24  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  180.1  [M+H]+
【０６８５】
ステップ２：  ４−（２−アミノエチル）−２−メチル−フェノール
【化５０４】
2020517734.tif 000566
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェノール（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、３．３５ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を水（０．２５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−アミノエチル）−２−メチル−フェノール（３５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.05  (s,  1H),  6.92  (s,  1H),  6.85-6.84  (m,  1H),  3.58-3.55  (m,  2H),  2.17  (s,  3H),  1.60-1.57  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  152.1  [M+H]  +.
【０６８６】
ステップ３：  ４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−２−メチル−フェノール（Ｉ−１０２）
【化５０５】
2020517734.tif 000567
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６５．１１μｍｏｌ、１．０当量）および４−（２−アミノエチル）−２−メチル−フェノール（２９．９６ｍｇ、１９８．１３μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６４．０２ｍｇ、４９５．３３μｍｏｌ、８６．２８μＬ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを凍結乾燥して、４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−２−メチル−フェノール（２６．０８ｍｇ、６３．２９μｍｏｌ、収率３８．３％、純度９８．４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.24  (s,  1H),  9.03  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.40-8.36  (m,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.92  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.90  (dd,  J  =  2.0,  8.2  Hz,  1H),  6.73  (s,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.74-3.67  (m,  2H),  3.27-3.19  (m,  1H),  2.85  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.07  (s,  3H),  1.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  406.2  [M+H]+.
（実施例１０１）
【０６８７】
Ｉ−１０３の合成
【化５０６】
2020517734.tif 000568
【０６８８】
合成スキーム：
【化５０７】
2020517734.tif 000569
【０６８９】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１０３）
【化５０８】
2020517734.tif 000570
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、１１０．７６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２．９４ｍｇ、３３２．２８μｍｏｌ、５７．８８μＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２４．００ｍｇ、１４９．８０μｍｏｌ、１．３５当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２９％〜４９％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２５．４１ｍｇ、５２．７４μｍｏｌ、収率４７．６２％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.73  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.26  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.46  (td,  J  =  2.3,  9.0  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.96  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.89-6.84  (m,  1H),  6.52  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.88  (s,  1H),  4.07  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.27-3.23  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  373.3  [M+H]+.
（実施例１０２）
【０６９０】
Ｉ−１０４の合成
【化５０９】
2020517734.tif 000571
【０６９１】
合成スキーム：
【化５１０】
2020517734.tif 000572
【０６９２】
ステップ１：  ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン
【化５１１】
2020517734.tif 000573
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（４３．１０ｍｇ、７１７．０６μｍｏｌ、５４．９０μＬ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（３４．４２ｍｇ、８６０．４７μｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１７５ｍｇ、７１７．０６μｍｏｌ、１．０当量）を上記溶液中に添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（２２０ｍｇ、６９０．３６μｍｏｌ、収率９６．２％、純度８４．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.41  (s,  1H),  8.58  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.40-8.31  (m,  1H),  6.67  (s,  1H),  5.53  (m,  1H),  1.43  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  268.1,  270.1  [M+H]+.
【０６９３】
ステップ２：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−１０４）
【化５１２】
2020517734.tif 000574
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（６０ｍｇ、１８８．２８μｍｏｌ、１．０当量）、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（４５ｍｇ、２２０．５３μｍｏｌ、１．１７当量）およびＤＩＥＡ（７３．００ｍｇ、５６４．８４μｍｏｌ、９８．３８μＬ、３．０当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２５℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（２０．０８ｍｇ、３８．９７μｍｏｌ、収率２０．７％、純度９７．４％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.20  (s,  1H),  8.93  (dd,  J  =  1.0,  2.5  Hz,  1H),  8.62  (s,  1H),  8.53-8.46  (m,  2H),  8.06  (s,  1H),  7.65-7.58  (m,  1H),  6.03  (s,  1H),  5.22  (s,  1H),  5.29-5.16  (m,  1H),  3.96  (m,  2H),  3.30-3.27  (m,  2H),  1.42  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  393.2  [M+H]+.
（実施例１０３）
【０６９４】
Ｉ−１０５の合成
【化５１３】
2020517734.tif 000575
【０６９５】
合成スキーム：
【化５１４】
2020517734.tif 000576
【０６９６】
ステップ１：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−１０５）
【化５１５】
2020517734.tif 000577
６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、２１５．３３μｍｏｌ、１．０当量）、ピロリジン（１．２８ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、８３．４５当量）およびＤＩＥＡ（１３９．１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８７．５３μＬ、５．０当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−アミン（４７．２８ｍｇ、９１．２６μｍｏｌ、収率４２．３％、純度９８．８％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.00  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.16-6.98  (m,  4H),  3.72  (d,  J  =  6.0  Hz,  4H),  3.15  (t,  J  =  5.8  Hz,  4H),  2.00  (s,  4H);  ES-LCMS  m/z  403.3  [M+H]+.
（実施例１０４）
【０６９７】
Ｉ−１０６の合成
【化５１６】
2020517734.tif 000578
【０６９８】
合成スキーム：
【化５１７】
2020517734.tif 000579
【０６９９】
ステップ１：  １−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オール
【化５１８】
2020517734.tif 000580
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−イソプロピルオキシラン（６００ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１０〜１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である１−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オール（７００ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率９７．４％、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  3.39-3.22  (m,  1H),  2.91-2.72  (m,  1H),  2.60-2.49  (m,  1H),  1.71-1.62  (m,  1H),  0.98-0.91  (m,  6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ正確な質量は判明しなかった。
【０７００】
ステップ２：  １−［（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール
【化５１９】
2020517734.tif 000581
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（６７０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）および１−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オール（６９５．９３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５４）は、出発物質が完全に消費されておらず、新しいスポットが見出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５４）上で精製して、生成物である１−［（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率５０．５％、純度９８．０％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.92  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  5.61  (br  s,  1H),  3.74  (ddd,  J  =  2.4,  6.5,  13.8  Hz,  1H),  3.59-3.58  (m,  1H),  3.44-3.37  (m,  1H),  2.83  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  1.89-1.72  (m,  1H),  1.03  (dd,  J  =  6.8,  10.6  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  216.0,  218.1  [M+H]+.
【０７０１】
ステップ３：  １−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール
【化５２０】
2020517734.tif 000582
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の１−［（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール（３８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＣＳ（２７６．６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４６）上で精製して、１−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オールの生成物（３４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率７１．１％、純度８９．０％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.95  (s,  1H),  5.59  (br  s,  1H),  3.74  (ddd,  J  =  2.8,  6.7,  13.7  Hz,  1H),  3.58-3.56  (m,  1H),  3.38-3.33  (m,  1H),  1.83-1.73  (m,  1H),  1.03  (dd,  J  =  6.8,  10.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  250.0,  252.0  [M+H]+.
【０７０２】
ステップ４：  １−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オン
【化５２１】
2020517734.tif 000583
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール（４０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス−マーチン（７３３．４７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５１）は、約５０％の出発物質が残っていることを示した。デス−マーチン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５１）は、約２０％の出発物質が残っていることを示した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５１）上で精製して、１−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オンの生成物（２００ｍｇ、６６９．０６μｍｏｌ、収率４６．４％、純度８３．０％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.96  (s,  1H),  6.03  (br  s,  1H),  4.35  (d,  J  =  4.4  Hz,  2H),  2.76  (m,  1H),  1.22  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  247.9,  249.9  [M+H]+.
【０７０３】
ステップ５：  ６，８−ジクロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化５２２】
2020517734.tif 000584
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の１−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オン（１８０ｍｇ、６０２．１６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡＡ（３７９．４１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２５１．２７μＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４８）上で精製して、生成物である６，８−ジクロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、５２１．５３μｍｏｌ、収率８６．６％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.94  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  3.22-3.16  (m,  1H),  1.44  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  230.0,  232.0  [M+H]+.
【０７０４】
ステップ６：  ６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン
【化５２３】
2020517734.tif 000585
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、２１７．３０μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４１．７８ｍｇ、２６０．７６μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８４．２５ｍｇ、６５１．９１μｍｏｌ、１１３．５５μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４４）上で精製して、生成物である６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（６０ｍｇ、１６２．７８μｍｏｌ、収率７４．９％、純度９６．０％）を褐色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.07  (br  s,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.24-7.19  (m,  2H),  7.17-7.12  (m,  1H),  7.11  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.21  (br  s,  1H),  4.02-3.89  (m,  2H),  3.17  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.12-3.02  (m,  1H),  1.37  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  354.0,  356.1  [M+H]+.
【０７０５】
ステップ７：  ６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（Ｉ−１０６）
【化５２４】
2020517734.tif 000586
６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（６０ｍｇ、１６２．７８μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（４５．８７ｍｇ、３２５．５６μｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．９１ｍｇ、１６．２８μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１５９．１１ｍｇ、４８８．３５μｍｏｌ、３．０当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。混合物をＮ２で３分間パージした。密封管をマイクロ波下、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（５０．１３ｍｇ、９４．００μｍｏｌ、収率５７．８％、純度９８．２％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.21  (br  s,  1H),  8.86  (br  s,  1H),  8.74  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  8.57  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  6.94  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.89-6.81  (m,  1H),  4.06  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.46  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.18  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  1.42  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  415.3  [M+H]+.
（実施例１０５）
【０７０６】
Ｉ−１０７の合成
【化５２５】
2020517734.tif 000587
【０７０７】
合成スキーム：
【化５２６】
2020517734.tif 000588
【０７０８】
ステップ１：  Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１０７）
【化５２７】
2020517734.tif 000589
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１２０ｍｇ、４０４．５１μｍｏｌ、１当量）および２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１８２．１９ｍｇ、６０６．７６μｍｏｌ、１．５当量、シュウ酸）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６１．４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５２．２９μＬ、５．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６３％〜９３％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（９４．４１ｍｇ、１９６．１４μｍｏｌ、収率４８．５％、純度９６．５％、９２．８５ｍｇを送達した）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  11.16  (s,  1H),  8.96  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.06-7.95  (m,  3H),  7.20  (dd,  J  =  2.0,  9.5  Hz,  1H),  6.80-6.68  (m,  1H),  6.34  (s,  1H),  3.69  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.19  (spt,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.99  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.16  (s,  3H),  1.33  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  465.3  [M+H]+.
（実施例１０６）
【０７０９】
Ｉ−１０８の合成
【化５２８】
2020517734.tif 000590
【０７１０】
合成スキーム：
【化５２９】
2020517734.tif 000591
【０７１１】
ステップ１：  ４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（Ｉ−１０８）
【化５３０】
2020517734.tif 000592
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５２．０８ｍｇ、１７１．９９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（２−アミノエチル）フェノール（２８．３１ｍｇ、２０６．３８μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（６６．６８ｍｇ、５１５．９６μｍｏｌ、８９．８７μＬ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＣＡＮ／勾配：１０分間で４２％〜７２％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（４９．３７ｍｇ、１０５．６８μｍｏｌ、収率６１．５％、純度９９．４％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.83  (d,  J  =  2.5  Hz,  2H),  8.27  (s,  1H),  8.16  (dd,  J  =  1.8,  8.8  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.63  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.38  (s,  1H),  3.97  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.38  -  3.34  (m,  1H),  3.01  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.39  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  392.1  [M+H]+.
（実施例１０７）
【０７１２】
Ｉ−１０９の合成
【化５３１】
2020517734.tif 000593
【０７１３】
合成スキーム：
【化５３２】
2020517734.tif 000594
【０７１４】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化５３３】
2020517734.tif 000595
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８０ｍｇ、２６４．１７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０２．４２ｍｇ、７９２．５１μｍｏｌ、１３８．０４μＬ、３．０当量）および５−メトキシインダン−２−アミン（６０ｍｇ、３６７．６１μｍｏｌ、１．３９当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７０）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１２０ｍｇ、１５５．５１μｍｏｌ、収率５８．９％、純度５４．１％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  9.08  (s,  1H),  8.55  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.21  (td,  J  =  2.3,  9.5  Hz,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.57  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.41  (s,  1H),  4.70-4.60  (m,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.50  (ddd,  J  =  6.8,  12.6,  15.7  Hz,  2H),  3.42  -  3.30  (m,  1H),  3.08  (dt,  J  =  4.5,  16.1  Hz,  2H),  1.42  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  418.1  [M+H]+.
【０７１５】
ステップ２：  ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−１０９）
【化５３４】
2020517734.tif 000596
ＨＢｒ（９ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（９５ｍｇ、１２３．１１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％〜７９％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（３０．６９ｍｇ、６１．４０μｍｏｌ、収率４９．８％、純度９５．３％、２ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.00  (s,  1H),  8.83  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.35  (td,  J  =  2.3,  9.0  Hz,  1H),  8.24  (s,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.96  (s,  1H),  6.71  (s,  1H),  6.65  (dd,  J  =  2.3,  8.0  Hz,  1H),  5.02  (t,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.51-3.40  (m,  2H),  3.40-3.32  (m,  1H),  3.25-3.12  (m,  2H),  1.39  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  404.2  [M+H]+.
（実施例１０８）
【０７１６】
Ｉ−１１０の合成
【化５３５】
2020517734.tif 000597
【０７１７】
合成スキーム：
【化５３６】
2020517734.tif 000598
【０７１８】
ステップ１：  ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１１０）
【化５３７】
2020517734.tif 000599
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４５ｍｇ、１２３．８３ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４８．０１ｍｇ、３７１．４９μｍｏｌ、６４．７０μＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（２５ｍｇ、１５５．０８μｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１６．３２ｍｇ、３０．３８μｍｏｌ、収率２４．５％、純度９７．７％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.97  (s,  1H),  8.84  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.57-8.52  (m,  2H),  8.35  (td,  J  =  2.1,  9.0  Hz,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  7.70-7.65  (m,  1H),  6.90  (s,  1H),  4.15  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.45  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.38-3.33  (m,  1H),  1.38  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  416.2  [M+H]+.
（実施例１０９）
【０７１９】
Ｉ−１２０の合成
【化５３８】
2020517734.tif 000600
【０７２０】
合成スキーム：
【化５３９】
2020517734.tif 000601
【０７２１】
ステップ１：  ４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン
【化５４０】
2020517734.tif 000602
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２．９６ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、ＮａＨ（１．０６ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン（４ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を−５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（２．１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、収率３３．０％、純度８５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.68  (s,  1H),  8.00  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  7.64  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  7.39-7.33  (m,  1H),  7.26-7.20  (m,  1H),  7.16-7.09  (m,  1H),  7.08-6.99  (m,  1H),  6.61-6.53  (m,  1H),  3.84-3.70  (m,  2H),  3.05  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  307.0,  309.1  [M+H]+.
【０７２２】
ステップ２：  ４−クロロ−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン
【化５４１】
2020517734.tif 000603
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、８３０．１４ｍｏｌ、１当量）および（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（９３．５８ｍｇ、６６４．１１ｍｏｌ、０．８当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４０．９５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．７４ｍｇ、８３．０１ｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波下、１１０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３３）上で精製して、４−クロロ−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、１７１．２９ｍｏｌ、収率２０．６％、純度９０％）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.91  (br  s,  1H),  8.50  (br  s,  1H),  7.97  (br  s,  2H),  7.60  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.15  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.10-7.04  (m,  1H),  7.02  (br  s,  1H),  6.92  (s,  1H),  5.39  (br  s,  1H),  3.79  (br  s,  2H),  3.05  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  368.1,  370.1  [M+H]+.
【０７２３】
ステップ３：  ４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１２０）
【化５４２】
2020517734.tif 000604
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、１７１．２９ｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、純度１０％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％〜６３％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（２０．８ｍｇ、５０．２０ｍｏｌ、収率２９．３％、純度９８．１％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.06  (br  s,  1H),  8.74  (br  s,  1H),  8.32-8.06  (m,  2H),  7.59-7.55  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  7.24-7.04  (m,  2H),  7.01-6.93  (m,  2H),  4.05-3.96  (m,  2H),  3.15  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H);  ES-LCMS  m/z  334.1  [M+H]+.
（実施例１１０）
【０７２４】
Ｉ−１２１の合成
【化５４３】
2020517734.tif 000605
【０７２５】
合成スキーム：
【化５４４】
2020517734.tif 000606
【０７２６】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化５４５】
2020517734.tif 000607
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．３１ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、６当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３１４．２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３００ｍｇ、７７０．４６μｍｏｌ、収率４５．７％、純度９０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.90-7.77  (m,  2H),  7.44  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.18-7.12  (m,  1H),  7.11-7.06  (m,  1H),  6.61  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.21  (s,  1H),  3.28  (dd,  J  =  5.0,  15.5  Hz,  1H),  3.00-2.78  (m,  4H),  2.55  (s,  3H),  2.31-2.15  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  351.2  [M+H]+.
【０７２７】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化５４６】
2020517734.tif 000608
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２００ｍｇ、５１３．６４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１８８．２５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、３当量）およびＢｏｃ２Ｏ（６７２．６０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、７０８．００μＬ、６当量）を添加した。混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（３００ｍｇ、４９２．４９μｍｏｌ、収率９５．９％、純度９０．４％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.11-8.02  (m,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.23-7.14  (m,  2H),  6.41  (s,  1H),  4.79-4.72  (m,  1H),  3.31-3.01  (m,  4H),  2.56  (s,  3H),  2.41-2.17  (m,  2H),  1.64  (s,  9H),  1.32  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  551.3  [M+H]+.
【０７２８】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化５４７】
2020517734.tif 000609
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２６０ｍｇ、４２６．８２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（７９．７６ｍｇ、４４８．１７μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を１０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５８）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、２９９．８９μｍｏｌ、収率７０．３％、純度９４．４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.09  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.25-7.17  (m,  2H),  4.83-4.73  (m,  1H),  3.34-3.25  (m,  1H),  3.23-3.02  (m,  3H),  2.62  (s,  3H),  2.36  (td,  J  =  6.2,  12.0  Hz,  1H),  2.23-2.21  (m,  1H),  1.66  (s,  9H),  1.36  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  629.2,  631.2  [M+H]+.
【０７２９】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化５４８】
2020517734.tif 000610
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、２９９．８９μｍｏｌ、１当量）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７５．５９ｍｇ、４４９．８３μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３．１３ｍｇ、８９９．６７μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．９４ｍｇ、２９．９９μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波下、１１０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．６５）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２７４．２３μｍｏｌ、収率９１．５％、純度９０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.13-8.05  (m,  2H),  7.32  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.23-7.15  (m,  2H),  5.86  (s,  1H),  5.12  (s,  1H),  4.79-4.74  (m,  1H),  3.29-3.01  (m,  4H),  2.57  (s,  3H),  2.33-2.18  (m,  5H),  1.34  (s,  9H),  1.26  (s,  9H);  ES-LCMS  m/z  591.3  [M+H]+.
【０７３０】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化５４９】
2020517734.tif 000611
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１４０ｍｇ、２１３．２９μｍｏｌ、１当量）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（８９．５３ｍｇ、６３９．８８μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．６５ｍｇ、２１．３３ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｕＴＣ（１２２．０２ｍｇ、６３９．８８μｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下でマイクロ波管に入れた。混合物をマイクロ波下、１００℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．６８）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（７０ｍｇ、６４．１１μｍｏｌ、収率３０．１％、純度５８．５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.21-8.13  (m,  2H),  8.02  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.31-7.23  (m,  2H),  7.13-7.06  (m,  3H),  5.97  (s,  1H),  5.17  (s,  1H),  4.85-4.83  (m,  1H),  3.10-2.97  (m,  4H),  2.22-2.14  (m,  5H),  1.29  (d,  J  =  4.4  Hz,  18H);  ES-LCMS  m/z  639.4  [M+H]+.
【０７３１】
ステップ６：  （３Ｒ）−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２１）
【化５５０】
2020517734.tif 000612
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（６０ｍｇ、５４．９５μｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５４６．００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、６００．００μＬ、純度２８％、７９．３８当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、９．１６ｕｍｏｌ、純度１０％）を添加した。混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。残留物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２４５．７８当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８０％〜１００％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２．５１ｍｇ、２６．２３μｍｏｌ、収率９．８％、純度１００％、ＨＣｌ、ＯＲ：［α］２２．４Ｄ＝＋９．９７２、（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０７１ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.24  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  10.3  Hz,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.45  (dt,  J  =  5.9,  7.9  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.20  (dt,  J  =  2.1,  8.3  Hz,  1H),  7.02  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.97-6.91  (m,  1H),  4.89-4.85  (m,  1H),  3.28-3.23  (m,  1H),  3.08-2.87  (m,  3H),  2.43-2.33  (m,  1H),  2.30-2.19  (m,  1H),  1.39  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  441.3  [M+H]+.
（実施例１１１）
【０７３２】
Ｉ−１２２の合成
【化５５１】
2020517734.tif 000613
【０７３３】
合成スキーム：
【化５５２】
2020517734.tif 000614
【０７３４】
ステップ１：  エチルＮ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモチオイル）カルバメート
【化５５３】
2020517734.tif 000615
ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の３Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５．８４ｇ、１９０．６２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、エトキシカルボニルイソチオシアネート（２５ｇ、１９０．６２ｍｍｏｌ、２２．５２ｍＬ、１当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、エチルＮ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモチオイル）カルバメート（２６ｇ、１０９．２２ｍｍｏｌ、収率５７．３％、純度９０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.59  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  4.27  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.34  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H);  ES-LCMS  m/z  215.1  [M+H]+.
【０７３５】
ステップ２：  ２−チオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
【化５５４】
2020517734.tif 000616
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のエチルＮ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモチオイル）カルバメート（２５．５ｇ、１０７．１２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４４．４２ｇ、３２１．３６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを５〜６に調整した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（６００ｍＬ）中に懸濁させた。固体を濾別し、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、２−チオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（１６ｇ、９０．３８ｍｍｏｌ、収率８４．４％、純度９５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.83  (s,  1H),  5.93  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H);  ES-LCMS  m/z  169.1  [M+H]+.
【０７３６】
ステップ３：  ２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
【化５５５】
2020517734.tif 000617
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の２−チオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（１６ｇ、９０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（９．６ｍＬ）中ＮａＯＨ（７．２３ｇ、１８０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、ＭｅＩ（１５．９６ｇ、１１２．４４ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ、１．２４当量）を滴下添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＨを蒸発させた。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（１６ｇ、８３．４２ｍｍｏｌ、収率９２．３％、純度９５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.74  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  5.99  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  2.48  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  183.2  [M+H]+.
【０７３７】
ステップ４：  ８−ブロモ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
【化５５６】
2020517734.tif 000618
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（３．０ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２．５１ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、８−ブロモ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、収率７８．４％、純度８０％）を緑色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.72  (s,  1H),  2.49  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  261.0,  263.0  [M+H]+.
【０７３８】
ステップ５：  ８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン
【化５５７】
2020517734.tif 000619
ＰＯＣｌ３（１６．５０ｇ、１０７．６１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、１７．５６当量）中の８−ブロモ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７４２．５８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、７７６．７６μＬ、１当量）の懸濁液を、１３０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃で水（１００ｍＬ）中に添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．８）上で精製して、８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率３３．９％、純度９７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.12  (s,  1H),  2.66  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  278.9,  280.9  [M+H]+.
【０７３９】
ステップ６：  （３Ｒ）−Ｎ−（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化５５８】
2020517734.tif 000620
ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中の８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８０７．２２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２６．５５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率８０．６％、純度９０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.86-7.80  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.17  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.13-7.07  (m,  1H),  6.59  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.82-4.78  (m,  1H),  3.31-3.26  (m,  1H),  2.99-2.84  (m,  3H),  2.61  (s,  3H),  2.30-2.20  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  429.1,  431.1  [M+H]+.
【０７４０】
ステップ７：  （３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化５５９】
2020517734.tif 000621
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４００ｍｇ、８３８．５０μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１．３５ｍｇ、８３．８５μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８３．００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７０４．５１ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波下、１１０℃で１．５時間撹拌した。合わせた反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４６）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２５０ｍｇ、５５０．５７μｍｏｌ、収率６５．６％、純度８６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.87  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.17  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.13-7.08  (m,  1H),  6.57  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.86  (s,  1H),  5.06  (s,  1H),  4.82-4.77  (m,  1H),  3.29  (dd,  J  =  4.8,  15.5  Hz,  1H),  2.99-2.82  (m,  3H),  2.58  (s,  3H),  2.32-2.23  (m,  2H),  2.21  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  391.2  [M+H]+.
【０７４１】
ステップ８：  （３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２２）
【化５６０】
2020517734.tif 000622
ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、２２０．２３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰｔＯ２（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、１５℃で２０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５０ｍｇ、１１６．５６μｍｏｌ、収率５２．９％、純度１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.90  (s,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.08-7.00  (m,  1H),  6.96  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.73-4.68  (m,  1H),  3.23  (dd,  J  =  4.9,  14.7  Hz,  1H),  3.14-3.11  (m,  1H),  2.95  (s,  2H),  2.91-2.82  (m,  1H),  2.58  (s,  3H),  2.30  (s,  1H),  2.21  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  1.33  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  393.2  [M+H]+.
（実施例１１２）
【０７４２】
Ｉ−１２３の合成
【化５６１】
2020517734.tif 000623
【０７４３】
合成スキーム：
【化５６２】
2020517734.tif 000624
【０７４４】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−［８−（シクロヘキセン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化５６３】
2020517734.tif 000625
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２００ｍｇ、４０８．１０μｍｏｌ、１当量）、２−（シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８４．９４ｍｇ、４０８．１０μｍｏｌ、８７．７５μＬ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．８７ｍｇ、４０．８１μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３２．４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．７）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−（シクロヘキセン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１１０ｍｇ、１９３．８３μｍｏｌ、収率４７．５％、純度８４．５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.79  (s,  1H),  9.38  (s,  1H),  9.08  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.79-8.66  (m,  1H),  8.48-8.37  (m,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.05-6.97  (m,  1H),  6.96-6.88  (m,  1H),  6.73  (br  s,  1H),  4.84-4.82  (m,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.12  (dd,  J  =  5.1,  14.9  Hz,  1H),  3.07-2.83  (m,  3H),  2.24-2.15  (m,  4H),  1.77-1.75  (m,  2H),  1.67-1.65  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  480.3  [M+H]+.
【０７４５】
ステップ２：  （３Ｒ）−Ｎ−［８−シクロヘキシル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２３）
【化５６４】
2020517734.tif 000626
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−（シクロヘキセン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９０ｍｇ、１５８．５９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８５％〜１００％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−シクロヘキシル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１６．４６ｍｇ、２８．７８μｍｏｌ、収率１８．２％、純度９６．９％、２ＨＣｌ、ＯＲ：［α］２４．６Ｄ＝９．２３５（ＭｅＯＨ中７．５ｍｇ／１０ｍＬ））を黄色固体として得た（旋光度：［ａ］２５Ｄ＝９．２３５（ＭｅＯＨ中７．５ｍｇ／１０ｍＬ））。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.79  (s,  1H),  9.37  (s,  1H),  9.02  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.70  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  8.44  (dd,  J  =  1.6,  9.9  Hz,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.07-6.97  (m,  1H),  6.96-6.88  (m,  1H),  4.90-4.75  (m,  1H),  3.15-3.07  (m,  1H),  3.05-2.80  (m,  4H),  2.20-2.19  (m,  2H),  1.82-1.79  (m,  2H),  1.87-1.69  (m,  3H),  1.62-1.59  (m,  2H),  1.44-1.41  (m,  2H),  1.31-1.22  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  482.3  [M+H]+.
（実施例１１３）
【０７４６】
Ｉ−１２４の合成
【化５６５】
2020517734.tif 000627
【０７４７】
合成スキーム：
【化５６６】
2020517734.tif 000628
【０７４８】
ステップ１：  ３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
【化５６７】
2020517734.tif 000629
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチルプロパンジオエート（２．８６ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ、１．０５当量）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａ（９４６．８８ｍｇ、４１．１９ｍｍｏｌ、９７６．１６μＬ、２．０当量）の溶液をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過し、白色固体を収集した。固体を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールの生成物（２ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、収率５８．８％、粗純度）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.54  (br  s,  1H),  7.31  (s,  1H),  4.21  (br  s,  1H),  1.96  (s,  3H).
【０７４９】
ステップ２：  ５，７−ジクロロ−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５６８】
2020517734.tif 000630
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＥＡでｐＨを９〜１０に調整し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．６８）上で精製して、５，７−ジクロロ−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの生成物（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率６５．３％、純度９９．８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.09  (s,  1H),  6.93  (s,  1H),  2.37  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  202.0,  204.0  [M+H]+.
【０７５０】
ステップ３：  ５−クロロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５６９】
2020517734.tif 000631
５，７−ジクロロ−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９０ｍｇ、９３８．５２μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（１３８．８６ｍｇ、９８５．４５μｍｏｌ、１．０５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８．６７ｍｇ、９３．８５μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（６１１．５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５０）上で精製して、５−クロロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３０ｍｇ、４９４．９２μｍｏｌ、収率５２．７％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.97  (s,  1H),  8.69  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  8.38-8.31  (m,  1H),  8.04  (s,  1H),  6.92  (s,  1H),  2.40  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  263.0,  265.0  [M+H]+.
【０７５１】
ステップ４：  ７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（Ｉ−１２４）
【化５７０】
2020517734.tif 000632
５−クロロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７０ｍｇ、２６６．４９μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（６４．０４ｍｇ、３９９．７４μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１０３．３３ｍｇ、７９９．４８μｍｏｌ、１３９．２６μＬ、３当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％〜５５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（２８．２１ｍｇ、５９．７７μｍｏｌ、収率２２．４％、純度９７．３％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD+Na2CO3)  δ  ppm  8.80  (br  s,  1H),  8.62  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  8.18  (br  s,  1H),  7.74-7.65  (m,  2H),  7.31  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.12-7.04  (m,  2H),  7.03-6.97  (m,  1H),  6.27  (br  s,  1H),  3.78  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.11  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.24  (s,  3H);  ES-LCMS  m/z  387.1  [M+H]+.
（実施例１１４）
【０７５２】
Ｉ−１２５の合成
【化５７１】
2020517734.tif 000633
【０７５３】
合成スキーム：
【化５７２】
2020517734.tif 000634
【０７５４】
ステップ１：  ５−フルオロ−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン
【化５７３】
2020517734.tif 000635
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中のエチル５−フルオロピリジン−３−カルボキシイミデート（carboximidate）（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（５６３．２７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＡｃＯＮａ（９２６．８４ｍｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．３５）上で精製して、５−フルオロ−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率３１．１％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  11.67  (br  s,  1H),  9.97  (br  s,  1H),  9.05  (s,  1H),  8.70  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.29-8.12  (m,  2H),  6.92  (s,  1H),  6.85  (s,  1H);  ES-LCMS  m/z  206.1  [M+H]+.
【０７５５】
ステップ２：  ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化５７４】
2020517734.tif 000636
ＴＨＦ（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジホスゲン（６９４．１８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、４２３．２８μＬ、２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＤＭＦ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（２５０ｍｇ、９７３．２４μｍｏｌ、収率５５．５％、純度９０．０％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  13.64  (br  s,  1H),  9.29  (s,  1H),  8.78  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  8.35  (J  =  10.0  Hz,  1H),  7.73-7.65  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  232.0  [M+H]+.
【０７５６】
ステップ３：  ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン
【化５７５】
2020517734.tif 000637
ＰＯＣｌ３（１２ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１００ｍｇ、３８９．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２９．４９当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン（９０ｍｇ、３６０．５３μｍｏｌ、収率９２．６％、粗製）を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
ステップ４：  （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２５）
【化５７６】
2020517734.tif 000638
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン（９０ｍｇ、３６０．５３μｍｏｌ、１当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８０．５８ｍｇ、４３２．６４μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（５．３４ｇ、４１．３４ｍｍｏｌ、７．２０ｍＬ、１１４．６５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％〜５３％、８．５分）により精製し、続いて凍結乾燥して、生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５．１１ｍｇ、３７．８３μｍｏｌ、収率１０．５％、純度１００．０％、［α］２４Ｄ＝９８．９７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.39  (s,  1H),  8.55-8.47  (m,  2H),  7.93  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.36  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.05-6.98  (m,  1H),  6.97-6.90  (m,  1H),  4.85-4.79  (m,  1H),  3.36  (J  =  5.1  Hz,  1H),  3.08-2.83  (m,  3H),  2.44  (J  =  9.8  Hz,  1H),  2.26-2.14  (m,  1H);  ES-LCMS  m/z  400.2  [M+H]+.
（実施例１１５）
【０７５８】
Ｉ−１２６の合成
【化５７７】
2020517734.tif 000639
【０７５９】
合成スキーム：
【化５７８】
2020517734.tif 000640
【０７６０】
ステップ１：  （３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化５７９】
2020517734.tif 000641
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、４９９．９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９３．８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６１．２４μＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９３．１１ｍｇ、４９９．９４μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１／１，ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、４２８．８０μｍｏｌ、収率８５．８％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  8.72  (dd,  J  =  1.5,  4.4  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  1.5,  8.3  Hz,  1H),  7.75  (dd,  J  =  4.2,  8.6  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.07-7.00  (m,  1H),  6.98-6.92  (m,  1H),  4.80-4.68  (m,  1H),  3.21  (dd,  J  =  5.1,  15.2  Hz,  1H),  3.06-2.80  (m,  3H),  2.37-2.12  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  350.1  [M+H]+.
【０７６１】
ステップ２：  （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２６）
【化５８０】
2020517734.tif 000642
（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１７１．５２μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（２９．００ｍｇ、２０５．８２μｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．５５ｍｇ、１７．１５μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１６７．６５ｍｇ、５１４．５６μｍｏｌ、３当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３９．０９ｍｇ、９５．２４μｍｏｌ、収率５５．５％、純度１００．０％、ＯＲ：［α］２３．６Ｄ＝０．４７１（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１１０ｇ／１００ｍＬ）．）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  9.32  (s,  1H),  9.01  (dd,  J  =  1.2,  4.4  Hz,  1H),  8.83  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.61-8.49  (m,  1H),  8.32  (dd,  J  =  1.2,  8.6  Hz,  1H),  8.04  (dd,  J  =  4.4,  8.6  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.98  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.91-6.81  (m,  1H),  5.22-5.04  (m,  1H),  3.28  (s,  1H),  3.12-2.86  (m,  3H),  2.43-2.27  (m,  2H);  ES-LCMS  m/z  411.2  [M+H]+.
（実施例１１６）
【０７６２】
Ｉ−１２８ａの合成
【化５８１】
2020517734.tif 000643
【０７６３】
合成スキーム：
【化５８２】
2020517734.tif 000644
【０７６４】
ステップ１：  （６Ｓ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（Ｉ−１２８ａ）
【化５８３】
2020517734.tif 000645
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（７０ｍｇ、２３６．１２μｍｏｌ、１当量）、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（４３．９６ｍｇ、２５９．７４μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（９１．５５ｍｇ、７０８．３７μｍｏｌ、１２３．３９μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄して、（６Ｓ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（２２．６２ｍｇ、５３．２９μｍｏｌ、収率２２．６％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．６９１分、ｅｅ＝９９．８％、ＯＲ：［α］２１．９Ｄ＝−３４．１７６（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．１０４ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.37  (s,  1H),  8.97  (br  s,  1H),  8.71  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.44  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  8.13  (s,  1H),  6.72  (s,  2H),  4.75-4.72  (m,  1H),  3.49-3.19  (m,  1H),  2.90-2.83  (m,  2H),  2.65-2.58  (m,  1H),  2.54-2.50  (m,  1H),  2.09-2.05  (m,  2H),  1.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  425.2  [M+H]+
（実施例１１７）
【０７６５】
Ｉ−１２８ｂの合成
【化５８４】
2020517734.tif 000646
【０７６６】
合成スキーム：
【化５８５】
2020517734.tif 000647
【０７６７】
ステップ１：  （６Ｒ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（Ｉ−１２８ｂ）
【化５８６】
2020517734.tif 000648
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（７０ｍｇ、２３６．１２μｍｏｌ、１当量）、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（４３．９６ｍｇ、２５９．７４μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（９１．５５ｍｇ、７０８．３７μｍｏｌ、１２３．３８μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄して、（６Ｒ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（２０．５６ｍｇ、４８．４３μｍｏｌ、収率２０．５％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝７．２２８分、ｅｅ＝９８．４４％、ＯＲ：［α］２２．１Ｄ＝２９．７５３（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.37  (s,  1H),  8.97  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.71  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.46-8.42  (m,  1H),  8.13  (s,  1H),  6.72  (s,  2H),  4.77-4.72  (m,  1H),  3.23-3.17  (m,  1H),  2.90-2.83  (m,  2H),  2.67-2.64  (m,  1H),  2.58-2.53  (m,  1H),  2.07-2.05  (m,  2H),  1.36  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H);  ES-LCMS  m/z  425.2  [M+H]+.
（実施例１１８）
【０７６８】
Ｉ−１２９の合成
【化５８７】
2020517734.tif 000649
【０７６９】
合成スキーム：
【化５８８】
2020517734.tif 000650
【０７７０】
ステップ１：  Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミジン
【化５８９】
2020517734.tif 000651
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジアミン（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、エチル５−フルオロピリジン−３−カルボキシイミデート（１．１１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．３）上で精製して、Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミジン（７００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率４０．２％、純度８９．５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  11.96  (br  s,  1H),  9.07  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  2.72  (br  s,  6H);  ES-LCMS  m/z  248.9  [M+H]+.
【０７７１】
ステップ２：  ２−８−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化５９０】
2020517734.tif 000652
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびトルエン（８ｍＬ）中のＮ’−［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミジン（１６０ｍｇ、５７６．８２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジホスゲン（３４２．３４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２０８．７４μＬ、３当量）をＮ２下、１５℃で添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、８−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.15  (s,  1H),  9.07  (s,  1H),  8.92  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  3.03  (s,  6H);  ES-LCMS  m/z  275.1  [M+H]+.
【０７７２】
ステップ３  ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−アミン
【化５９１】