(57)【要約】多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための組成物および方法が提供される。開示される方法の一実施形態は、アスピリンの第１の量およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を、ＭＳ患者へ経口投与することを伴う。一部の実施形態では、アスピリンは、１日当たり約８０ｍｇから約５００ｍｇで投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、１日当たり約３６０ｍｇで投与される。アスピリン約１００ｍｇから約２５０ｍｇおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩約１７０ｍｇから約２２０ｍｇを含む医薬組成物。
2020510103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のアスピリンおよび有効量のフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む剤形。
【請求項２】
前記アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩が、腸溶性コーティングされたマイクロスフェアとしてそれぞれ個々に製剤化されている、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩が実質的に同時に消化管で放出されるように、前記腸溶性コーティングされたマイクロスフェアが製剤化されている、請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩が消化管で放出される前の約１から２０分以内に前記アスピリンが前記消化管で放出されるように、アスピリンを含む前記腸溶性コーティングされたマイクロスフェアが製剤化されている、請求項２に記載の剤形。
【請求項５】
前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、フマル酸ジメチルであり、必要に応じて追加のフマル酸またはそのエステルもしくは塩と組み合わせられる、先行する請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項６】
有効量のアスピリンおよび有効量のフマル酸ジメチルから本質的になる、先行する請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項７】
約８０ｍｇから約４５０ｍｇのフマル酸ジメチルを含む、先行する請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
アスピリンを含む前記腸溶性コーティングされたマイクロスフェアが、約２０ｍｇから約５００ｍｇのアスピリンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項９】
先行する請求項のいずれかに記載の剤形を含む、腸溶性コーティングされたカプセル剤。
【請求項１０】
対象の口腔で溶解するように製剤化されたアスピリンの第２の用量でさらにコーティングされた、請求項９に記載のカプセル剤。
【請求項１１】
アスピリンの前記第２の用量が約２０ｍｇから約５００ｍｇである、請求項１０に記載のカプセル剤。
【請求項１２】
有効量のアスピリンおよび有効量のフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む剤形を含むカプセル剤であって、前記アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩が、カプセルシェル内に含まれる腸溶性コーティングされたマイクロスフェアとしてそれぞれ個々に製剤化されている、カプセル剤。
【請求項１３】
対象の口腔で溶解するように製剤化されたアスピリンの第２の用量でコーティングされた、請求項１２に記載のカプセル剤。
【請求項１４】
約２０ｍｇから約５００ｍｇのアスピリンを含む、請求項１３に記載のカプセル剤。
【請求項１５】
多発性硬化症（ＭＳ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法であって、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む剤形を、前記患者へ経口で投与することを含み、前記アスピリンが、１日当たり約１５０ｍｇから約６５０ｍｇで投与され、前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、１日当たり約３００ｍｇから約４５０ｍｇで投与される、方法。
【請求項１６】
前記アスピリンの少なくとも一部分が、対象の口腔で溶解するように製剤化されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、前記対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化されている、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
医薬組成物がカプセル剤の形態である、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、敗血症、または皮膚疾患の処置を必要とするヒト患者においてＭＳ、乾癬、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、敗血症、または皮膚疾患を処置する方法であって、アスピリンの第１の量を含む第１の部分およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を含む第２の部分をそれぞれ含む１つまたは複数の錠剤を、前記患者へ経口投与することを含み、
前記第１の部分が、対象の口腔で溶解するように製剤化され、
前記第２の部分が、前記対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化され、
前記アスピリンが、１日当たり約１５０ｍｇから約６５０ｍｇで投与され、前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、１日当たり約３００ｍｇから約４５０ｍｇで投与される、方法。
【請求項２０】
前記患者が再発−寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）に罹患している、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、皮膚潮紅または消化管の副作用のために服薬不履行の前歴を有する、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩の前記第２の量が、約１８０ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
アスピリンの前記第１の量が約８０ｍｇから約２５０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の部分が、アスピリンの第３の量をさらに含む、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
アスピリンの前記第１の量およびアスピリンの第２の量がそれぞれ、約２０ｍｇから約１２０ｍｇまたは約８０ｍｇから約１２０ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の部分が、腸溶性コーティング中に封入されている、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記エステルが、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチルまたはそれらの組合せである、請求項１５から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
アスピリン約１５０ｍｇから約２５０ｍｇおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩約１７０ｍｇから約１９０ｍｇを含む医薬組成物。
【請求項２９】
アスピリン約３００ｍｇから約５００ｍｇおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩約３００ｍｇから約４５０ｍｇを含む医薬組成物。
【請求項３０】
錠剤として製剤化されている、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記アスピリンが、対象の口腔で溶解するように製剤化された第１の部分に存在し、前記フマル酸またはその前記エステルもしくは塩が、前記対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化された第２の部分に存在する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
多発性硬化症（ＭＳ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法であって、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を、前記患者へ経口投与することを含み、前記アスピリンが、１日当たり約１５０ｍｇから約６５０ｍｇで投与され、前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、１日当たり約５８０ｍｇから約６２０ｍｇで投与される、方法。
【請求項３３】
前記アスピリンが、対象の口腔で溶解するように製剤化されている、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、前記対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化されている、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記アスピリンおよび前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、同時に投与される、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
多発性硬化症（ＭＳ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法であって、アスピリンの第１の量を含む第１の部分およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を含む第２の部分をそれぞれ含む１つまたは複数の錠剤を、前記患者へ経口投与することを含み、
前記第１の部分が、対象の口腔で溶解するように製剤化され、
前記第２の部分が、前記対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化され、
前記アスピリンが、１日当たり約１５０ｍｇから約６５０ｍｇで投与され、前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、１日当たり約５７０ｍｇから約６３０ｍｇで投与される、方法。
【請求項３７】
前記患者が再発−寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）に罹患している、請求項２１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が二次性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）に罹患している、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記フマル酸またはそのエステルもしくは塩の前記第２の量が約３００ｍｇである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
アスピリンの前記第１の量が約８０ｍｇから約２５０ｍｇである、請求項３６または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の部分が、アスピリンの第３の量をさらに含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
アスピリンの前記第１の量およびアスピリンの第２の量がそれぞれ、約８０ｍｇから約１２０ｍｇである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第１の部分が、水溶性の糖または糖代替品をさらに含む、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記第２の部分が、腸溶性コーティング中に封入されている、請求項３９から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記エステルが、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチルまたはそれらの組合せである、請求項３２から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
アスピリン約１００ｍｇから約２５０ｍｇおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩約１７０ｍｇから約２２０ｍｇを含む医薬組成物。
【請求項４７】
アスピリン約１５０ｍｇから約２５０ｍｇおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩約２８５ｍｇから約３１５ｍｇを含む医薬組成物。
【請求項４８】
アスピリン約３００ｍｇから約５００ｍｇおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩約５７０ｍｇから約６３０ｍｇを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１７年３月１７日に出願した米国仮出願第６２／４７３，０８０号および２０１７年１２月４日に出願した米国仮出願第６２／５９４，４９３号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下での利益を主張する。これらの出願の内容は、その全体が本開示に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系に影響を与える最も一般的な自己免疫障害である。２０１３年には、約２３０万人の人々が、様々な地域において、さらには様々な母集団間で、多種多様な割合で世界規模で罹患した。１９９０年の１２，０００人から増加し、２０１３年には約２０，０００人の人々がＭＳで死亡した。この疾患は、通常、２０歳から５０歳の間の年齢で発症し、女性では、男性の２倍好発する。
【０００３】
多発性硬化症は、１８６８年にJean-Martin  Charcotによって最初に記載された。多発性硬化症という名称は、脳の白質および脊髄に発生する多数の瘢痕を指す。ＭＳは、脳および脊髄における神経細胞の絶縁カバーが損傷した脱髄疾患である。この損傷によって、伝達するための神経系の一部の能力が損傷し、身体的、精神的、時として精神医学的な問題を含む様々な徴候および症状がもたらされる。特有の症状としては、複視、片眼の失明、筋力低下、感覚困難、または協調困難が挙げられ得る。ＭＳはいくつかの形態をとり、単独発作（再発形態）または経時的蓄積（進行形態）のいずれかとして発症する新規の症状が伴う。発作の間に症状が完全に消失することがあるが；特に疾患が進行するにつれて永続的な神経学的問題が残ることが多い。
【０００４】
原因は明らかではないが、基礎をなす機序は、免疫系による破壊またはミエリン産生細胞不全のいずれかと考えられている。これに関して提唱される原因としては、遺伝的因子およびウイルス感染によって誘発される等の環境的因子が挙げられる。ＭＳは、出現する徴候および症状ならびに補助的な医学的検査の結果に基づいて通常診断される。
【０００５】
多発性硬化症に関する治癒方法は公知ではない。発作後の機能を改善するための、新規の発作を予防するための処置が試みられている。ＭＳを処置するために使用される医薬は、効果は中等度であるが、副作用があり、忍容性が低い場合がある。理学療法は、機能するための患者の能力を助けることができる。
【０００６】
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）およびその代謝産物であるフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）が再発−寛解型多発性硬化症（ＲＭＭＳ）に関する有効な処置であることが示されてきている。ＤＭＦもＭＭＦも、核因子Ｅ２関連因子２（Ｎｒｆ２）の転写経路を活性化させ、ＲＭＭＳ患者における抗炎症および神経保護様式を誘導する。しかし、処置された個体のうちの約３０％から４０％は皮膚潮紅に罹患し、これはＤＭＦとＭＭＦの両方と関連する。したがって、このような有害作用により、ＭＳの処置におけるＤＭＦおよびＭＭＦの使用が制限される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本開示は、疾患のための処置レジメンであって、フマル酸、または（of）フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）、フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）等のそのエステルもしくは塩、またはそれらの組合せを用いて好適に処置することができる、処置レジメンを提供する。そのような疾患の例としては、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、リポイド類壊死症、環状肉芽腫、サルコイドーシス、肉芽腫性および炎症性皮膚障害、扁平苔癬毛孔性紅色粃糠疹、慢性円板状エリテマトーデス、リポイド類壊死症、肉芽腫性口唇炎、環状弾性線維融解性巨細胞肉芽腫、悪性黒色腫（malign  melanoma）、エリテマトーデス、円形脱毛症（aplopecia  areata）、汗腺膿瘍、他の肉芽腫性および炎症性皮膚障害、結腸炎等の他の炎症性障害、腫瘍におけるＤＮＡ損傷、消化管潰瘍、ＩＩ型コラーゲン分解、および他の免疫調節疾患が挙げられる。一部の実施形態では、処置方法は、処置成果を損なうことなく、フマル酸またはそれらのエステルもしくは塩の、これらの推奨される使用（例えば１日当たり４８０ｍｇ）よりも低い１日用量の効果的な使用を可能にする。
【０００８】
本明細書において記載される方法および医薬組成物は、フマル酸またはそのエステルもしくは塩（例えばフマル酸ジメチル）のバイオアベイラビリティを高めることができ、処置成果を損なうことなく有意に低い用量（例えば、１日当たり４２０、４００または３６０ｍｇ）を投与できることが驚くことに発見された。さらに一部の実施形態では、処置方法は、患者の状態および他の要件を考慮してより高い用量が必要とされ得る、より高い用量のフマル酸またはそのエステルもしくは塩に患者が忍容性を示すことを可能にする。
【０００９】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法であって、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を、患者へ経口投与することを含み、アスピリンが、１日当たり約１５０ｍｇから約６５０ｍｇ（または約３００ｍｇから約５００ｍｇ）で投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、１日当たり約３００ｍｇから約４５０ｍｇ（または１日当たり約３４０ｍｇから約３８０ｍｇ）で投与される、方法が提供される。アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩は、個別にまたは一緒に、同時にまたは逐次的に投与することができる。
【００１０】
一部の実施形態では、アスピリンは、対象の口腔で溶解するように製剤化されている。一部の実施形態では、フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化されている。
【００１１】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法であって、アスピリンの第１の量を含む第１の部分およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を含む第２の部分をそれぞれ含む１つまたは複数の錠剤を、患者へ経口投与することを含み、第１の部分が、対象の口腔で溶解するように製剤化され、第２の部分が、対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化され、アスピリンが、１日当たり約１５０（または１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０もしくは４００）ｍｇから約６５０（または４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、もしくは６４０）ｍｇで投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、１日当たり約３００（または３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、もしくは３６０）ｍｇから約４５０（または３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、もしくは４５０）ｍｇで投与される、方法も提供される。
【００１２】
一部の実施形態では、患者は、再発−寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）に罹患している。一部の実施形態では、患者は、皮膚潮紅または消化管の副作用のために服薬不履行の前歴を有する。
【００１３】
一部の実施形態では、フマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量は約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、アスピリンの第１の量は約８０ｍｇから約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の部分は、アスピリンの第３の量をさらに含む。一部の実施形態では、アスピリンの第１の量およびアスピリンの第２の量はそれぞれ、約４０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の部分は、腸溶性コーティング中に封入されている。
【００１４】
一部の実施形態では、エステルは、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチルまたはそれらの組合せである。
【００１５】
医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む固定用量の組合せである。一部の実施形態では、医薬組成物は、アスピリンおよびフマル酸ジメチルを含む固定用量の組合せであり、必要に応じて追加のフマル酸またはそのエステルもしくは塩と組み合わせられる。
【００１６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約４０（または５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、もしくは１９０）ｍｇから約２５０（または２１０、２２０、２３０、もしくは２４０）ｍｇのアスピリンおよび約１５０（または１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８５）ｍｇから約１９０（または１８０、１８５、１９５、２００、２１０、２２０、２２５、もしくは２３０）ｍｇのフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約３００（または３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０もしくは４００）ｍｇから約５００（または４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、もしくは４９０）ｍｇのアスピリンおよび約３４０（または３００、３１０、３２０、３３０、３５０、もしくは３６０）ｍｇから約３８０（または３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、もしくは４５０）ｍｇのフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む。
【００１７】
一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、錠剤として製剤化されている。一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含むカプセル剤として製剤化されている。一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含むカプセル剤として製剤化され、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩は、マイクロスフェアとしてそれぞれ製剤化されている。一部の実施形態では、アスピリンは、対象の口腔で溶解するように製剤化された第１の部分に存在し、フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化された第２の部分に存在する。
【００１８】
一部の実施形態では、アスピリンは、対象の口腔で溶解するように製剤化された第１の部分、および対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化された第２の部分に存在する。一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含むカプセル剤として製剤化され、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩は、カプセルシェル内に含まれるマイクロスフェアとしてそれぞれ製剤化され、アスピリンの第２の部分は、カプセルシェル上のコーティングとして存在し、対象の口腔で溶解するように製剤化されている。この特定の剤形を投与することによって、ＤＭＦの有効用量を減少させることができ、したがってＤＭＦの１つまたは複数の副作用が減少および／または軽減することが企図される。
【００１９】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法であって、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を、患者へ経口投与することを含み、アスピリンが、１日当たり約３００ｍｇから約５００ｍｇで投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、１日当たり約５８０ｍｇから約６２０ｍｇで投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、アスピリンは、対象の口腔で溶解するように製剤化されている。一部の実施形態では、フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化されている。一部の実施形態では、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩は、同時に投与される。
【００２０】
一実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法であって、アスピリンの第１の量を含む第１の部分およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を含む第２の部分をそれぞれ含む１つまたは複数の錠剤を、患者へ経口投与することを含み、第１の部分が、対象の口腔で溶解するように製剤化され、第２の部分が、対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化され、アスピリンが、１日当たり約１５０ｍｇから約６５０ｍｇで投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、１日当たり約５７０ｍｇから約６３０ｍｇ、または１日当たり約３００から約４５０ｍｇ、または１日当たり約３００から約４００ｍｇ、または１日当たり約３５０から約４００ｍｇ、または１日当たり約３６０ｍｇで投与される、方法も提供される。
【００２１】
一部の実施形態では、患者は再発−寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）に罹患している。一部の実施形態では、患者は、二次性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）に罹患している。
【００２２】
一実施形態では、乾癬の処置を必要とするヒト患者において乾癬を処置する方法であって、アスピリンの第１の量を含む第１の部分およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を含む第２の部分をそれぞれ含む１つまたは複数の錠剤を、患者へ経口投与することを含み、第１の部分が、対象の口腔で溶解するように製剤化され、第２の部分が、対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化され、アスピリンが、１日当たり約１５０ｍｇから約６５０ｍｇで投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩が、１日当たり約５７０ｍｇから約６３０ｍｇ、または１日当たり約３００から約４５０ｍｇ、または１日当たり約３００から約４００ｍｇ、または１日当たり約３５０から約４００ｍｇ、または１日当たり約３６０ｍｇで投与される、方法も提供される。
【００２３】
フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、多発性硬化症および乾癬に加えて、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、敗血症、および皮膚疾患または状態等の、他の疾患および状態を処置するために使用することもできる。
【００２４】
運動ニューロンへ選択的に影響を及ぼす神経学的状態である運動ニューロン疾患。例としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）および偽性球麻痺が挙げられる。
【００２５】
神経変性疾患は、ニューロンの構造または機能の進行性損失の結果であり、ニューロン死が含まれる。例としては、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病が挙げられ、これらは神経変性プロセスの結果として生じる。
【００２６】
自己免疫疾患または炎症性疾患の非限定的な例としては、パーキンソン病、関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、狼瘡、全身性エリテマトーデス、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、血管炎、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症および強直性脊椎炎が挙げられる（iincluide）。
【００２７】
皮膚疾患は、皮膚上の小さな赤色隆起から広範な発疹までの様々な皮膚の問題である。いくつかの皮膚状態は、見苦しいが、無害な場合があり、同時に他のものは感染性の場合がある。多くの皮膚状態はまた、痒みまたは疼痛がある。ここで開示される組成物および方法は、これらの疾患および症状を処置するのに好適である。症状の非限定的な例としては、痒み、腫脹、発赤、発疹、鱗状、落屑状皮膚、水疱、毛細管性出血および隆起または増殖が挙げられる。
【００２８】
一部の実施形態では、フマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量は約３００ｍｇである。一部の実施形態では、アスピリンの第１の量は約８０ｍｇから約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の部分は、アスピリンの第３の量をさらに含む。一部の実施形態では、アスピリンの第１の量およびアスピリンの第２の量はそれぞれ、約８０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の部分は、水溶性の糖または糖代替品をさらに含む。一部の実施形態では、第２の部分は、腸溶性コーティング中に封入されている。一部の実施形態では、エステルは、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチルまたはそれらの組合せである。一部の実施形態では、フマル酸モノメチルは、フマル酸水素モノメチルまたはその塩（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋、Ｆｅ２＋）である。一部の実施形態では、フマル酸モノメチルは、フマル酸水素モノメチルである。
【００２９】
例えば、毎日１回、毎日２回、または毎日３回の投与に好適な医薬組成物も提供される。一実施形態では、組成物は、約１００（または１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、もしくは２００）ｍｇから約２５０（または２００、２１０、２２０、２３０、もしくは２４０）ｍｇのアスピリンおよび約１７０（または１７５、１８０、１８５、もしくは１９０）ｍｇから約２２０（または１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、もしくは２１５）ｍｇのフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む。一実施形態では、組成物は、約１５０（または１６０、１７０、１８０、もしくは１９０）ｍｇから約２５０（または２１０、２２０、２３０、もしくは２４０）ｍｇのアスピリンおよび約２８５（または２７０、２７０、２８０、２９０、２９５、もしくは３００）ｍｇから約３１５（または３００、３０５、３１０、３２０、もしくは３２５）ｍｇのフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む。一実施形態では、組成物は、約３００（または３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０もしくは４００）ｍｇから約５００（または４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、もしくは４９０）ｍｇのアスピリンおよび約５７０（または５６０、５６５、５７５、５８０、５９０もしくは５９５）ｍｇから約６３０（または６０５、６１０、５１５、６２０、６２５、６３５、もしくは６４０）ｍｇのフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む。一実施形態では、組成物は、約４０（または２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００もしくは１２０）ｍｇから約５００（または４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、もしくは４９０）ｍｇのアスピリンおよび約１２０（または１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０もしくは２２０）ｍｇから約２４０（またはまたは２１０、２２０、２３０、もしくは２４０）ｍｇのフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、実施例４の質問１の評価を評定するために使用された尺度の例である。
【００３１】
【図２】図２は、実施例４の質問２および３の評価を評定するために使用された尺度の例である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
詳細な説明
以下の記載は、本技術の例示的な実施形態を示す。しかし、そのような記載は、本開示の範囲を限定することを意図するものではないが、例示的な実施形態の説明として代わりに提供されることを認識されたい。
【００３３】
本明細書で使用される以下の単語、句および記号は、これらが使用される文脈においてその他の指示がある場合を除き、以下に示すような意味を有することを通常意図する。
【００３４】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的活性物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤が活性成分に適合しない場合を除き、治療組成物におけるその使用が企図される。追加の活性成分も、組成物中に組み込むことができる。
【００３５】
「再発−寛解型多発性硬化症」またはＲＲＭＳはＭＳのタイプであり、その症状は突如出現し、重度である場合があり、次いで数カ月または数年にわたって沈静化する場合がある。再燃と再燃との間は、疾患は進行しないまたは比較的にゆっくりと進行する傾向にあり、症状は消失する場合がある。
【００３６】
「二次性進行性多発性硬化症」またはＳＰＭＳは、疾患が着実に進行する傾向にあるＭＳの状態である。これは再発を伴ってまたは伴わずに発症することがある。ＲＲＭＳを有する多くの患者は、その疾患の経過におけるある時点でＳＰＭＳへ移行する場合がある。
【００３７】
「フマル酸」は、式ＨＯ２ＣＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈを有する化学化合物である。フマル酸の「塩およびエステル」は、フマレートとして公知であり、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）およびフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）等の任意のエステル（例えば、フマル酸水素モノエステルもしくはその塩またはフマル酸のジエステル）を含む。フマル酸は、ＤＭＦ、また３種類のフマル酸水素モノエチルまたはそれらの塩（カルシウム、マグネシウム、および亜鉛塩）の混合物を含むことができる（例えば、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標））。フマル酸は、ＡＬＫＳ８７００（ＭＭＦのプロドラッグである「ＭＭＦ分子」）を含むことができる。
【００３８】
ジメチルフマレート（ＤＭＦ）はフマル酸のジメチルエステルであり、ジメチル（Ｅ）−ブテンジオエートの化学名を有する。ＤＭＦおよびその代謝産物であるフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）は、有効な低酸素細胞放射線増感剤として最初に認められた。これらはまた、乾癬のための経口療法として使用される。リポイド類壊死症、環状肉芽腫、およびサルコイドーシス等の他の疾患も、ＤＭＦおよびＭＭＦを用いて好適に処置することができる。
【００３９】
非医学的な状況において、ＤＭＦは、湿潤気候での貯蔵または輸送中にカビが成長するのを予防するための殺生物剤として適用される。しかし、皮膚接触後にアレルギー反応が発生したために、欧州連合は、１９９８年から消費者製品におけるＤＭＦを禁止し、２００９年１月からＤＭＦを含む輸入製品も禁止した。ＤＭＦの医薬用途には、進行性多病巣性白質脳症等の関連副作用が伴うことも公知であり、これは重篤な場合がある。ＤＭＦまたはＭＭＦの使用と関連する別の副作用は潮紅であり、これは患者に服薬不履行をもたらすことが報告されている。
【００４０】
ＭＳを処置するためのＤＭＦの市販の形態はＴｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）である。薬物表示によれば、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）の開始用量は、１日２回経口で１２０ｍｇである。７日後、１日２回経口で２４０ｍｇの維持用量まで用量を増加させなくてはならない。維持用量に忍容性を示さない個体に対して、１日２回で１２０ｍｇへの一時的な用量の減少を考慮してもよい。より高い用量のＴｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）は推奨されない。
【００４１】
アスピリンとフマル酸またはそのエステルまたは塩、例えばＤＭＦおよびＭＭＦの両方を投与すると、フマレート単独と比較して、処置有効性の増加および副作用の減少が実現されることは、本発明者の驚くべきかつ予想外の発見である。したがって、このような二重投与は、従来の市販用量（例えば、１日当たり４８０ｍｇ）と比較して、より低い用量（例えば、１日当たり４２０、４００または３６０ｍｇ）のフマル酸または（of）そのエステルもしくは塩の使用を可能にし、従来の用量と同じ有効性を実現するが、副作用は大幅に減少する。
【００４２】
ＤＭＦのバイオアベイラビリティに対するアスピリンの影響は、既に評価されており、米国ＦＤＡが確認している。Sheikhら、Clin  Ther.２０１３年；３５巻：１５８２〜９４頁では、例えば、アスピリン３２５ｍｇで４日間前処置すると、潮紅の発生および強度が低下するが、消化管事象にもＤＭＦの薬物動態プロファイルにも影響しないことが著者らによって観察された（要約部分）。言い換えれば、アスピリンの前処置は、ＤＭＦのバイオアベイラビリティを変化させなかった。したがって、アスピリンを同時投与すると、ＤＭＦのバイオアベイラビリティを約５％高めるという本発見は必然的に驚くべきことであり予想外のことである。
【００４３】
二重投与がフマレート（例えばＤＭＦ）のバイオアベイラビリティを高めるというこのような驚くべきかつ予想外の発見は、より低い用量（例えば、１日当たり４２０、４００または３６０ｍｇ）を使用することを可能にし、同時に従来の市販用量（例えば、１日当たり４８０ｍｇ）と比較して、同一のまたは実質的に類似した有効性を実現し、従来の用量と同一の有効性を実現する。一方、この二重製剤は、フマル酸または（of）そのエステルもしくは塩をより高い用量（例えば、１日当たり６００ｍｇ）で投与することを可能にし、そのような高用量を所望する患者は、潮紅等の不所望の副作用を回避できるようにまたはそれらを減少させることができるようになる。二重投与は、２つもしくはそれよりも多くの個別の組成物の逐次投与もしくは同時投与、または２つもしくはそれよりも多くの異なる成分を含む組成物の投与とすることができる。
【００４４】
一部の実施形態では、共製剤（co-formulation）が開示される。いくつかの態様では、アスピリンおよびフマル酸または（of）そのエステルもしくは塩は、錠剤等の共製剤中の個別の部分に存在する。いくつかの態様では、個別の部分は、同様に製剤化され、他の態様では、アスピリン部分は、溶解可能な様式（溶解可能部分）として製剤化され、フマル酸部分は、嚥下可能な様式（嚥下可能部分）に製剤化されている。いくつかの態様では、嚥下可能部分はまた、ある量のアスピリンも含み、それは溶解可能なアスピリンの効果を相乗的様式でさらに強化することが示される。
【００４５】
一部の実施形態では、同様に構造化された共製剤が開示され、それには、アスピリンおよびナイアシン介在性潮紅の副作用を有する治療剤が含まれる。本明細書において使用される「ナイアシン介在性潮紅の副作用を有する治療剤」という用語は、ニコチン酸受容体ＧＰＲ１０９ａを活性化し、ナイアシンを服用した患者に通常観察される潮紅の症状をもたらす薬物の群を指す。時折、そのような薬剤は、「ニコチン酸受容体アゴニスト」または「ＧＰＲ１０９ａアゴニスト」とも称される。そのような治療剤の非限定的な例としては、ナイアシン、ニコチニルアルコール、アシピモックス、アシフラン、新規のＧＰＲ１０９ａアゴニスト、ヒドロキシブチレート、およびフマレート（例えば、フマル酸ジメチル、モノエチルフマレート、ジエチルフマレート）が挙げられる。
【００４６】
構造活性研究によって、ＧＰＲ１０９ａアゴニストの一般的な構造上の特徴が示されている。ＧＰＲ１０９ａアゴニストのうちのいくつかは、ナイアシンのようにカルボキシル（carcoxyl）基を有する。別の群はアントラニル酸類似体である。そのような構造要素のうちのさらに多くが、Boatmanら、J.Med.Chem.２００８年；５１巻（２４号）：７６５３〜６２頁で論じられている。
【００４７】
一部の実施形態では、アスピリンは、非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）で置換され得る。ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンが挙げられる。
【００４８】
本明細書において使用される「溶解可能部分」は、対象の口腔で溶解するように製剤化された薬物形態の一部分を指す。一実施形態では、溶解可能部分は、粉末化可能であり、噛み砕く、舐める、溶かすまたは他の一般的な手段によって口腔内で分散することができ、その結果、その活性成分が口腔内に放出され、そこで頬粘膜を通過することによって循環系へ入る。溶解可能部分の他の実施形態も本開示において以下に提供される。
【００４９】
「嚥下可能部分」は、溶解可能部分と関連し、溶解可能部分よりも硬い場合がある。したがって、嚥下可能部分は、対象によってより容易に嚥下され、対象の胃、腸、または消化管（ＧＩ）のさらに遠位でそれが溶解することによって活性成分を放出する。
【００５０】
一部の実施形態では、溶解可能部分および嚥下可能部分は、錠剤中で隣り合っているが、異なる物理的または化学的特性を有する。一部の実施形態では、口内部分は、嚥下可能部分の外側に配置され、二層錠剤を形成する。
【００５１】
本開示の文脈において、溶解可能部分に関連する硬質または嚥下可能という用語の使用は、嚥下可能部分が力によって粉末化されず、本開示の医薬組成物の外層を効果的に粉末化する、噛み砕くまたは咀嚼する力に抵抗できることを意味するために使用される。一実施形態では、嚥下可能部分は咀嚼耐性である。さらに、摂取可能なものとしての嚥下可能部分に関しては、嚥下可能部分が摂取され、消化管、胃、腸または消化管のさらに遠位のうちの１つまたは複数の部分で吸収されることが可能であることを意味する。組合せ錠剤の嚥下可能部分を、１つまたは複数の層のコーティングで慣例的に覆ってもよく、対象に摂取された後に、その中に含まれる活性物質の徐放が可能になる。本開示は、摂取されたコア粒子の３０分から２４時間の放出プロファイルを企図する。
【００５２】
本開示の文脈において、粉末化可能または容易に粉末化可能という用語は、粉砕される層を咀嚼または噛み砕くことによって生じる温和な圧力によって、口腔内で小さい粒子へ粉砕または分散される材料の一部分を指す。粉末化材料が口腔内で治療剤を放出することのみを必要とする点を本明細書において企図するため、得られた粒子の任意の特定のサイズまたは細かさを意味することは意図しない。
【００５３】
本開示の文脈において、噛み砕くまたは咀嚼という用語は、粉末化または粉砕が、患者のまたは対象の歯または歯茎によって行われることを意味する。組合せ丸剤の特定の実施形態は、最初に噛むこと（複数可）によって、外層が破裂するまたは除去される場合があり、その結果、中心コアからそれが取り除かれ、次いで咀嚼され得る。噛む歯または歯茎に必要な、またはこれらによって生じる力の任意の特定の程度を表すことは意図しない。粉末化顆粒、粒子、粉末等を生成するために実際に使用される力は、本開示の溶解可能部分を破壊し、同時に嚥下可能部分をインタクトなままにするのに十分であることが、必須要件である。
【００５４】
本開示の文脈において、舐める、溶かすまたは他の一般的な手段という用語は、口内部分または粉末化可能部分を、舌、歯茎、頬、唾液およびそれらの組合せの使用を通して、ある期間にわたって口腔内で吸収できることを示すことを意味する。組合せ丸剤の特定の実施形態は、組合せ丸剤を口腔内で保持しながら、唾液との相互作用を通して口内部分または粉末化可能部分が口腔内で５分にわたって溶解される。舐める、溶かすまたは他の一般的な手段による舌、歯茎、頬、唾液およびそれらの組合せとの相互作用が、本開示の医薬組成物の外層を破壊し、嚥下可能部分をインタクトなままにするのに十分であることが、必須要件である。
【００５５】
この説明のための損傷を受けていないという用語は、嚥下可能部分が１個の片で残存することを必要としない。代わりに、嚥下可能部分の少なくとも５０％が嚥下されること、しかし好ましくは嚥下可能部分材料の７５％が嚥下されること；さらにより好ましくは嚥下可能部分材料のおよそ７５％から約８５％が嚥下されること、最も好ましくは、嚥下可能部分材料の約８５％から約９５％が嚥下されること、最も詳細には、嚥下可能部分材料の９５％超が嚥下されることを表す。
【００５６】
頬粘膜は、舌下領域を含む口腔の内壁を覆う上皮を指すことを意味する。頬粘膜は、上皮下組織；すなわち、上皮底部に蓄積する組織および高分子層をさらに含む。上皮下組織としては、とりわけ、結合組織細胞（線維芽細胞、脂肪細胞、リンパ球等）、細胞外マトリックス、基底膜、平滑筋、および血管要素等が挙げられる。頬粘膜は血管の多い組織であり、したがって、全身循環へ侵入する望ましい経路である。
【００５７】
一実施形態では、本開示は、多発性硬化症（ＭＳ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、処置される疾患または状態は、乾癬、リポイド類壊死症、環状肉芽腫、サルコイドーシス、肉芽腫性および炎症性皮膚障害、扁平苔癬毛孔性紅色粃糠疹、慢性円板状エリテマトーデス、リポイド類壊死症、肉芽腫性口唇炎、環状弾性線維融解性巨細胞肉芽腫、悪性黒色腫、エリテマトーデス、円形脱毛症、汗腺膿瘍、他の肉芽腫性および炎症性皮膚障害、結腸炎等の他の炎症性障害、腫瘍におけるＤＮＡ損傷、消化管潰瘍、ＩＩ型コラーゲン分解、および他の免疫調節疾患のうちの１つまたは複数である。
【００５８】
一実施形態では、方法は、アスピリンの第１の量およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を患者へ経口投与することを伴う。一部の実施形態では、アスピリンは、１日当たり約３００ｍｇから約５００ｍｇで投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、１日当たり約３４０ｍｇから約３８０ｍｇで投与される。
【００５９】
一実施形態では、方法は、アスピリンの第１の量を含む第１の部分およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を含む第２の部分をそれぞれ含む１つまたは複数の錠剤を、患者へ経口投与することを伴い、第１の部分が、対象の口腔で溶解するように製剤化され、第２の部分が、対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化され、アスピリンは、１日当たり約３００ｍｇから約５００ｍｇで投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、１日当たり約３４０ｍｇから約３８０ｍｇで投与される。
【００６０】
一部の実施形態では、フマル酸またはそのエステルもしくは塩の１日用量は、約３５０ｍｇから約３７０ｍｇ、または約３５５ｍｇから約３６５ｍｇ、または約３６０ｍｇである。
【００６１】
いくつかの態様では、毎日の投与は毎日２回であり、各投与は、１つまたは２つの錠剤を用いる。一態様では、各錠剤の第２の部分はまた、嚥下可能部分と称され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩約１７０ｍｇから約１９０ｍｇを含む。一態様では、各錠剤の第２の部分はまた、嚥下可能部分と称され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩約１７５ｍｇから約１８５ｍｇを含む。一態様では、各錠剤の第２の部分はまた、嚥下可能部分と称され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩約１８０ｍｇを含む。
【００６２】
一態様では、各錠剤の第１の部分はまた、溶解可能部分と称され、アスピリン約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ、あるいはアスピリン約１７５ｍｇから約２２５ｍｇ、またはアスピリン約２００ｍｇを含む。一部の実施形態では、第１の部分は、アスピリン約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、あるいはアスピリン約９０ｍｇから約１１０ｍｇ、またはアスピリン約１００ｍｇを含み、その一方第２の部分は、アスピリン約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、あるいはアスピリン約９０ｍｇから約１１０ｍｇ、またはアスピリン約１００ｍｇをさらに含み、各錠剤中のアスピリンの総量がさらに約１５０ｍｇから約２５０ｍｇであり得る。
【００６３】
一部の実施形態では、患者は、ＭＳの比較的一般的な形態である再発−寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）に罹患している。一部の実施形態では、患者は、皮膚潮紅または消化管の副作用のために、服薬不履行の前歴を有する。本明細書において使用される「服薬不履行」は、潮紅の愁訴のために、患者がＤＭＦ／ＭＭＦ医薬を服用することを少なくとも１回失敗することを指す。一部の実施形態では、患者はＤＭＦ／ＭＭＦを少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、または６カ月間服用を中断している。
【００６４】
一実施形態では、本開示は、多発性硬化症（ＭＳ）の処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法を提供する。
【００６５】
一部の実施形態では、処置される疾患または状態は、乾癬、リポイド類壊死症、環状肉芽腫、サルコイドーシス、肉芽腫性および炎症性皮膚障害、扁平苔癬毛孔性紅色粃糠疹、慢性円板状エリテマトーデス、リポイド類壊死症、肉芽腫性口唇炎、環状弾性線維融解性巨細胞肉芽腫、悪性黒色腫、エリテマトーデス、円形脱毛症、汗腺膿瘍、他の肉芽腫性および炎症性皮膚障害、結腸炎等の他の炎症性障害、腫瘍におけるＤＮＡ損傷、消化管潰瘍、ＩＩ型コラーゲン分解、および他の免疫調節疾患のうちの１つまたは複数である。
【００６６】
一実施形態では、方法は、アスピリンの第１の量およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を、患者へ経口投与することを伴う。一部の実施形態では、アスピリンは、１日当たり約３００ｍｇから約５００ｍｇで投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、１日当たり約５７０ｍｇから約６３０ｍｇで投与される。
【００６７】
一実施形態では、方法は、アスピリンの第１の量を含む第１の部分およびフマル酸またはそのエステルもしくは塩の第２の量を含む第２の部分をそれぞれ含む１つまたは複数の錠剤を、患者へ経口投与することを伴い、第１の部分は、対象の口腔で溶解するように製剤化され、第２の部分は、対象の胃、腸、または消化管のさらに遠位で溶解するように製剤化され、アスピリンは、１日当たり約３００ｍｇから約５００ｍｇで投与され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、１日当たり約５７０（または５７５、５８０、５８５、５９０、もしくは５９５）ｍｇから約６３０（または６０５、６１０、６１５、６２０もしくは６２５）ｍｇで投与される。
【００６８】
一部の実施形態では、フマル酸またはそのエステルもしくは塩の１日用量は、約５９０ｍｇから約６１０ｍｇ、または約５９５ｍｇから約６０５ｍｇ、または約６００ｍｇである。
【００６９】
いくつかの態様では、毎日の投与は、毎日１回、２回または３回であり、各投与は、１つまたは２つの錠剤を用いる。一態様では、各錠剤の第２の部分はまた、嚥下可能部分と称され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩約２９０ｍｇから約３１０ｍｇを含む。一態様では、各錠剤の第２の部分はまた、嚥下可能部分と称され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩約２９５ｍｇから約３０５ｍｇを含む。一態様では、各錠剤の第２の部分はまた、嚥下可能部分と称され、フマル酸またはそのエステルもしくは塩約３００ｍｇを含む。
【００７０】
一態様では、各錠剤の第１の部分はまた、溶解可能部分と称され、アスピリン約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ、あるいはアスピリン約１７５ｍｇから約２２５ｍｇ、またはアスピリン約２００ｍｇを含む。一部の実施形態では、第１の部分は、アスピリン約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、あるいはアスピリン約９０ｍｇから約１１０ｍｇ、またはアスピリン約１００ｍｇを含み、その一方、第２の部分は、アスピリン約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、あるいはアスピリン約９０ｍｇから約１１０ｍｇ、またはアスピリン約１００ｍｇをさらに含み、それにより、各錠剤中のアスピリンの総量がさらに約１５０ｍｇから約２５０ｍｇとなり得る。
【００７１】
一部の実施形態では、患者は、フマル酸またはそのエステルもしくは塩を用いて処置されているが、その処置は不十分であると考えられる。一部の実施形態では、患者は再発−寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）に罹患している。一部の実施形態では、患者は、二次性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）に罹患している。
共製剤の例
【００７２】
一部の実施形態では、医薬製剤が提供される。製剤は、アスピリンを好適な用量および形態で、フマル酸またはそのエステルもしくは塩を好適な用量および形態で含んでいてもよい。一部の実施形態では、製剤は、アスピリンを少なくとも（at  last）約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、または３００ｍｇ含む。一部の実施形態では、製剤は、アスピリンを約５００、４９０、４８０、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、４００、３９０、３８０、３７０、３６０、３５０、３４０、３３０、３２５、３２０、３１５、３１０、３０５、３００、２９５、２９０、２８５、２８０、２７５、２６０、２５５、２５０、２４５、２４０、２３５、２３０、２２５、２２０、２１５、２１０、２０５、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、または１５０ｍｇ以下で含む。
【００７３】
一部の実施形態では、製剤は、フマル酸またはそのエステルもしくは塩を少なくとも約８０、９０、１００、１２０、１２５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、または６００ｍｇ含む。一部の実施形態では、製剤は、フマル酸またはそのエステルもしくは塩を約６００、５９０、５８０、５７０、５６０、５５、５４０、５３０、５２０、５１０、５００、４９０、４８０、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、４００、３９０、３８０、３７０、３６０、３５０、３４０、３３０、３２５、３２０、３１５、３１０、３０５、３００、２９５、２９０、２８５、２８０、２７５、２６０、２５５、２５０、２４５、２４０、２３５、２３０、２２５、２２０、２１５、２１０、２０５、２００、１９５、１９０、１８５、１８０、１７５、１７０、１６５、１６０、１５５、または１５０ｍｇ以下で含む。
【００７４】
一部の実施形態では、フマル酸またはそのエステルもしくは塩は、フマル酸ジメチルであり、必要に応じて追加のフマル酸またはそのエステルもしくは塩と組み合わせられる。一部の実施形態では、追加のフマル酸またはそのエステルもしくは塩は、フマル酸モノメチルまたはその塩（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋、Ｆｅ２＋）である。一部の実施形態では、フマル酸モノメチルはフマル酸水素モノメチルである。一部の実施形態では、医薬組成物は、有効量のアスピリンおよび有効量のフマル酸ジメチルから本質的になる。
【００７５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、フマル酸またはそのエステルもしくは塩約８０ｍｇから約３８０ｍｇを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、フマル酸ジメチル約８０ｍｇから約３８０ｍｇを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、アスピリン約３０ｍｇから約５００ｍｇを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、アスピリン約１５０ｍｇから約５００ｍｇを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、アスピリン約３０ｍｇから約５００ｍｇおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩約８０ｍｇから約３８０ｍｇを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、アスピリン約１５０ｍｇから約５００ｍｇおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩約８０ｍｇから約３８０ｍｇを含む。
【００７６】
一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含むカプセル剤として製剤化され、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩は、カプセルシェル内に含まれるマイクロスフェアとしてそれぞれ製剤化され、アスピリンの第２の部分は、カプセルシェル上のコーティングとして存在し、対象の口腔で溶解するように製剤化されている。
【００７７】
一部の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物または剤形は、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩を含み、アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩は、カプセルシェル内に含まれる腸溶性コーティングされたマイクロスフェアとしてそれぞれ個々に製剤化されている。一部の実施形態では、カプセル剤はまた、対象の口腔で溶解するように製剤化されたアスピリンの第２の部分でコーティングされてもよい。一部の実施形態では、カプセル剤のアスピリンの総用量（すなわち、カプセル内に存在する合わせた量であって、カプセルシェル上のコーティングとして存在するアスピリンと組み合わせた合わせた量）は、約２０ｍｇから約５００ｍｇ、または約２０ｍｇから約３２５ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約７０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約８０ｍｇ、または約９０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１１０ｍｇ、または約１２０ｍｇ、または約１３０ｍｇ、または約１４０ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１６０ｍｇ、または約１７０ｍｇ、または約１８０ｍｇ、または約１９０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２１０ｍｇ、または約２２０ｍｇ、または約２３０ｍｇ、または約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２６０ｍｇ、または約２７０ｍｇ、または約２８０ｍｇ、または約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３１０ｍｇ、または約３１５ｍｇ、または約３２０ｍｇ、または約３２５ｍｇである。
【００７８】
一部の実施形態では、カプセル剤のアスピリンの総用量は、カプセル内のアスピリンマイクロスフェアとカプセルシェル上のコーティングとして存在するアスピリンとの間で、約１：１の比で存在する。一部の実施形態では、カプセル内のマイクロスフェアとして存在するアスピリンの用量は、約２０ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約７０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約８０ｍｇである。一部の実施形態では、カプセルシェル上のコーティングとして存在するアスピリンの用量は、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約７０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約８０ｍｇである。
【００７９】
本明細書において記載されるマイクロスフェアはまた、楕円状（oblong）または円筒状微小粒子等の非球状微小粒子を含んでいてもよい。
【００８０】
一部の実施形態では、本明細書において記載されるマイクロスフェアは、約７ｍｍ未満、または約６ｍｍ未満、または約５ｍｍ未満、または約４ｍｍ未満、または約３ｍｍ未満、または約２ｍｍ未満、または約１．７ｍｍ未満、または約１．６ｍｍ未満、または約１．５ｍｍ未満、または約１．４ｍｍ未満、または約１．３ｍｍ未満、または約１．２ｍｍ未満、または約１．１ｍｍ未満、または約１．０ｍｍ未満、または約９００μｍ未満、または約８５０μｍ未満、または約８００μｍ未満、または約７５０μｍ未満、または約７００μｍ未満、または約６５０μｍ未満、または約６００μｍ未満、または約５５０μｍ未満、または約５００μｍ未満、または約４５０μｍ未満、または約３００μｍ未満の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、粒子サイズは、約９００μｍから約２，０００μｍ、または約８５０μｍから約１．７ｍｍ、または約１．０ｍｍから１．５ｍｍの範囲である。
【００８１】
一部の実施形態では、マイクロスフェアは、腸溶性コーティングを含み、それにより、ＡＰＩ（アスピリンまたはフマル酸またはそのエステルもしくは塩（例えばＤＭＦ））が消化管（例えば小腸）で放出される。一部の実施形態では、マイクロスフェア上の腸溶性コーティングは、アスピリンが、フマル酸またはそのエステルもしくは塩（例えばＤＭＦ）と実質的に同じ時間で、消化管（例えば小腸）で放出されるように製剤化または適用される。一部の実施形態では、フマル酸またはそのエステルもしくは塩（例えばＤＭＦ）が放出される直前（例えば、１〜５、１〜１０、１〜１５、または１〜２０分前）にアスピリンが消化管（例えば小腸）で放出されるように、マイクロスフェア上の腸溶性コーティングが製剤化または適用されている。したがって、一部の実施形態では、アスピリンマイクロスフェア上の腸溶性コーティングは、フマル酸またはそのエステルもしくは塩（例えばＤＭＦ）マイクロスフェア上の腸溶性コーティングよりも薄い。
【００８２】
アスピリンおよびフマル酸またはそのエステルもしくは塩（例えばＤＭＦ）を、アスピリンが、フマル酸またはそのエステルもしくは塩（例えばＤＭＦ）が吸収されてから約５分未満（または約１０分、１５分、２０分、２５分または３０分未満）以内に、またはそれらと実質的に同時に吸収されるような方法で患者へ共投与することによって、フマル酸またはそのエステルもしくは塩（例えばＤＭＦ）のバイオアベイラビリティは増強され、それにより、治療有効用量は、約４８０ｍｇ／日もしくはそれ未満、または少なくとも約３６０ｍｇ／日、または約３６０ｍｇ／日、または約３８０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４１０ｍｇ／日、または約４２０ｍｇ／日、または約３６０ｍｇ／日から４２０ｍｇ／日の間、または約３６０ｍｇ／日から４８０ｍｇ／日の間となることが企図される。
【００８３】
一部の実施形態では、本明細書において記載されるマイクロスフェアは、約８０％ｗ／ｗ、または約７５％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗ、または約６５％ｗ／ｗの活性成分（すなわち、アスピリンまたはフマル酸またはそのエステルもしくは塩）を含む。
【００８４】
一実施形態では、共製剤の例は、溶解可能部分として咀嚼可能な外層を有し、それにより、それが素早く吸収され得る。この咀嚼可能層は、内層（嚥下可能部分）へ直接付着していてもよく、または軽く噛むときに（例えばバナナを咀嚼するために必要な力等の最小限の力で）、この咀嚼可能な外層が口内で多くの断片に破砕されるような設計であってもよく、それを咀嚼することができ、その結果吸収され、嚥下される硬質の内層が口中に残存する。そのような方法で咀嚼可能層を「崩壊させる」ことによって、患者は、錠剤の硬い内層までを強く噛まなくてもよくなり、そうすることで、内部錠剤が非常に硬い場合に不快を感じ得ること、または内部錠剤の完全性を損傷させ得るため所望の時点より早く吸収が起こることから回避される。
【００８５】
これは、サクランボを食べることと似ているかも知れない。そこでは、外側の層をかじり取り、それを食べるが、硬い内部の種は歯で砕くにはあまりにも硬いため噛まない。しかし、本発明の錠剤では、患者は、その後サクランボの種を吐き出す代わりに内部錠剤を嚥下することになる。
【００８６】
咀嚼可能な外層は、例えば、水溶性の糖および／または糖代替品を用いて製剤化することができる。好適な水溶性の糖および／または糖代替品は、グルコース、マルトース、スクロース、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、マンニトールまたは他のタイプの天然または人工甘味料である。様々な糖または糖代替品の混合物もまた好適である。
【００８７】
咀嚼可能層も、例えばゲル形成剤を用いて製剤化することができる。そのような好適なゲル形成体の例は、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等のメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギネート、トラガカントまたは食用デンプンである。これらの物質は全て市販されており、医薬製品に関する純度要求および品質規制を通常満たしている。企図される全てのそのようなゲル形成体およびコーティングは、ＧＲＡＳ（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｇａｒｄｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ：一般に安全と認められる）である。
【００８８】
湿潤剤およびラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、ならびに着色剤、香味剤、甘味剤（他の非栄養性甘味料を含む）、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤、冷却剤、および保存剤もまた、存在していてもよい。
【００８９】
セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、修飾デンプン、およびそれらの混合物、特に微結晶セルロース等の結合剤もまた、存在していてもよい。
【００９０】
固体剤形を覆う咀嚼可能な構成成分を製剤化するための製造技術の１つの例は、圧縮コーティングである。圧縮コーティングは、例えばＭａｎｅｓｔｙ  Ｄｒｙ−Ｃｏｔａプレスによって調製することができ、これは、２つの隣接する相互連結された錠剤プレスからなり、ここでコアが一方のプレス上で作製され、次いで次のプレスへ機械的に移動されて、圧縮コーティングされる。各「プレス」は、コアブレンドが一方の機械に充填され、コーティングブレンドが他方に充填されるように独立した粉末供給メカニズムを有する。機械的移動アームは、機械間で回転し、コアを一方のプレスから取り出し、それらをコーティングプレスへ移動させる。使用してもよい他のおよびさらに新しいタイプのプレス（例えばＥｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｈａｔａ  ＨＴ−ＡＰ４４−ＭＳＵ−Ｃ、Ｋｉｌｌｉａｎ  ＲＵＤ、Ｆｅｔｔｅ  ＰＴ  ４０９０）は、コーティングブレンドおよび予め作製されたコアのための二重供給システムを有する。この構造は、コアを機能的または化粧的コーティングを用いてパンコーティングしてから、圧縮コーティングできるという点においてより柔軟性が高い。しかし、固体剤形を覆う咀嚼可能な構成成分の製剤化を可能にする、任意の従来の当技術分野において認識される製造技術は、当業者であれば容易に理解し、本開示で企図される。
【００９１】
同様の実施形態は、咀嚼可能な外層を有するだけではなく、咀嚼可能層の外側に薄いシェルも有する。これは、Ｍ＆Ｍキャンディーの薄いキャンディーシェルと類似する。この薄い外側シェルが一緒になって錠剤を保持する助けとなると、例えば、外側シェルが適用されるまで咀嚼可能な構成成分を最低限一緒に保持する結合剤の量を低減することによってまたはそれに対する圧縮を減少することによって、咀嚼可能層が、それらが外側シェルを有さない場合よりもより容易に崩壊および溶解するように設計することができる。
【００９２】
外側シェルは、例えば、糖コーティングまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcelluose）もしくはポリビニルアルコール等のポリマーコーティングまたはそれらの組合せとすることができる。
【００９３】
別の実施形態では、薄い外皮または外側シェル内の、液体から作製された外層が本開示によって企図される。患者が錠剤を軽く噛むときに、この外皮が破砕され、吸収の速い液体（またはゲル）の医薬が口中へ放出され、したがって、口粘膜から始まり素早く吸収されることを可能にする。この外層のいくつかの可能な実施形態が存在し、それらとしては、粘性液体、ゲル、迅速に吸収される物質、割れやすい皮内の粉末、口中で「融解する」（素早く吸収される）物質等がある。この例の別の実施形態において、液体は２つまたはそれよりも多くの物質から構成される場合があり、１つまたは複数の物質から構成される場合がある固体粒子も含むことがある。この実施形態では、固体粒子は液体中に懸濁されることになる。固体粒子はまた、液体中に経時的に溶解し得る。
【００９４】
外層が素早く吸収されるように製造される場合、薬物は、糖、糖アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはポリエチレンオキシド等の水溶性賦形剤を用いて製剤化することができる。好ましい水溶性賦形剤は糖アルコールであり、それらとしては、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元デンプンサッカライド、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい糖はグルコースである。他の好適な水溶性賦形剤としては、ゼラチン、部分加水分解ゼラチン、加水分解デキストラン、デキストリン、アルギネートおよびそれらの混合物が挙げられる。デンプンナトリウム等の崩壊剤「融解可能」製剤は、当業者であれば容易に決定することができる。
【００９５】
外層が、外皮内で液体を含む場合、外皮はゼラチンとすることができ、薬物は、水またはプロピレングリコール；ＰＥＧおよびエタノール、または油性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油等の混和性溶媒と混合することができる。
【００９６】
別の実施形態は、舐めるときに急速に溶解する外層を有する。内層に達するときに、患者は錠剤を嚥下することになる。この実施形態は、硬質の内層の外表面が、舌で容易に認識されるテクスチャを有するように設計することができ、その結果、いつ外層が十分に溶解したのか、したがって内層が嚥下可能な時間がいつかは、患者にとって明白である。これは、中心のＴｏｏｔｓｉｅ  Ｒｏｌｌ（登録商標）が、外側の溶解可能なキャンディーと非常に異なる感覚として舌で容易に認識されるという点において、Ｔｏｏｔｓｉｅ  Ｐｏｐ（登録商標）と類似している。
【００９７】
そのような実施形態では、溶解可能な部分は、溶解可能なマトリックス材料で製剤化することができる。溶解可能なマトリックスとしては、炭水化物、脂肪、タンパク質、ワックス（天然および合成）、炭化水素、および口中で安全かつ急速に溶解する他の材料が挙げられ得る。
【００９８】
本開示によって企図される嚥下可能な「緩徐吸収」または「持続放出」内層は、当技術分野において認識されるいくつもの構成要素を有していてもよい。一実施形態では、内層は、標準的な錠剤と同様に設計される。別の実施形態において、内層は、腸溶性コーティングされ、医薬の放出がさらに緩徐となる。さらに別の実施形態では、内層は持続放出剤形とすることができる。
【００９９】
内層が腸溶性コーティングを有する場合、コーティングは、例えば、以下のもの：酢酸フタル酸セルロース、アルギネート、アルカリ溶解性アクリル樹脂、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸ポリビニルおよびスチロールマレイン酸コポリマーのうちの１つまたは複数からなる群から選択される材料とすることができる。コーティングはまた、多層とすることもでき；すなわち、内部錠剤が１５分から２４時間またはそれよりも長い時間にわたって放出することを可能にする持続放出動力学を提供するように、１つまたは複数のコーティングが企図される。
【０１００】
持続放出剤形は、マトリックス中に分散したまたは持続放出コーティングを有する薬物を用いて製剤化することができる。好適な材料は、持続放出マトリックスまたはコーティング中に内包物を形成し例えば、セルロース材料、アクリルポリマー、またはそれらの組合せとすることができる。
【０１０１】
企図される内層は、標準的な硬質錠剤よりも柔らかく柔軟な物質から作製することもでき、例えばハードタフィーと類似している。このようにして、内層が噛む衝撃の一部を吸収し、割れることも溶解することもないため、錠剤を噛むときに患者自身の歯が欠けることはないはずである。それは、次いで外層が口中で吸収された後に嚥下することによってＧＩ系で吸収され得る。
【０１０２】
「タフィー」は、例えば、フルクトース等の少なくとも４０％の糖を有する糖融解物および界面活性剤の混合物を用いて調製することができる。しかし、当業者であれば、糖ベース物質の代替製剤を容易に調製し、咀嚼可能な医薬を服用する通常の経過において個体によって発揮される咀嚼力の衝撃を吸収する内部コアを実現することができる。
【０１０３】
別の例では、溶解可能な部分は、２つまたはそれよりも多くの個別の粉末化可能部分または層を含むことができる。全ての個別の粉末化可能層は、噛み砕かれることによって口腔内に分散し、それによって、硬い内部コアから層が放出される。
【０１０４】
２つまたはそれよりも多くの個別の粉末化可能部分または層の中に含まれていてもよい化合物としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびに着色剤、香味剤、甘味剤（他の非栄養性甘味料を含む）、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤、冷却剤、および保存剤、グルコース、マルトース、スクロース、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、マンニトールまたは他のタイプの天然または人工甘味料を含む好適な水溶性の糖および／または糖代替品、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等のメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギネート、トラガカントおよび溶解性のデンプンを含むゲル形成剤、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、修飾デンプン、および微結晶セルロースを含む結合剤、糖、糖アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくはポリエチレンオキシド、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元デンプンサッカライド、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、ゼラチン、部分加水分解ゼラチン、加水分解デキストラン、デキストリン、アルギネート等の水溶性賦形剤、ナプロキセンナトリウム（（２Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸ナトリウム）、およびイブプロフェン（２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸）、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、セレコキシブ（colecoxib）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））（４−［５−（４−メチルフェニル−３−）トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））（４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン）等のＣＯＸ−２特異的阻害剤、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（商標）（アセトアミノフェンおよびオキシコドンの組合せ）、Ｔｙｌｅｎｏｌ（商標）アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、制吐薬、鎮静薬、麻酔薬、健忘症薬（amnesiatic）、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、アスピリン、ラロピプラント、またはビタミンＣ等のビタミン等、または上記の任意の組合せが挙げられる。これらの個別の層はまた、硬質な内部コアまたは嚥下可能部分の一部分のみを覆っていてもよい。
【実施例】
【０１０５】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例で開示される技術は、本開示の実施において上手く機能するための技術を表し、したがって、その実施のための特定の様式を構成すると考えられ得ることを当業者であれば理解されたい。しかし、本開示を考慮すると、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでも本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく同様なまたは類似の結果が得られ得ることを当業者であれば理解されたい。
【０１０６】
（実施例１）
アスピリンを口内投与すると、嚥下されたアスピリンよりもフマレート誘発性潮紅を低減する
フマル酸ジメチルを既に服用し、フマル酸ジメチルによる潮紅の副作用を経験している、多発性硬化症を有する７名のヒト患者をこの研究のために募集した。各患者はアスピリンまたはフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）に対するアレルギーも反応も有さず、腎臓疾患の診断も肝臓疾患の診断も下されておらず、妊娠しておらず次の２カ月先以内に妊娠の予定もなく、過去２カ月以内に授乳しておらず、過去７日間アスピリンを使用していなかった。
【０１０７】
Ｉ期では、フマル酸ジメチルのその標準用量２４０ｍｇが、各患者に経口で与えられた。各患者は、潮紅が完全に解消された場合に、グローバル潮紅重症度尺度（Ｇｌｏｂａｌ  Ｆｌｕｓｈ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）（ＧＦＳＳ）で患者自身の潮紅を評定するよう求められた（Paoliniら、Int.J.Clin.Pract.６２巻（６号）：８９６〜９０４頁（２００８年）参照のこと）。グローバル潮紅重症度スコア（Ｇｌｏｂａｌ  Ｆｌｕｓｈｉｎｇ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）によって、各患者は過去２４時間でどのように皮膚の発赤、熱感、ヒリヒリ感、および痒みを含む潮紅症状を評定したかが全般的に測定される。
【０１０８】
Ｉ期が終了して少なくとも２日までは、ＩＩ期を開始しなかった。ＩＩ期では、各患者は、アスピリン１６２ｍｇ、続いてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを経口で嚥下した。潮紅が完全に解消された後、次いで各患者は患者自身のＧＦＳＳ潮紅評定を記録した。
【０１０９】
少なくとも２日後まではＩＩＩ期を開始しなかった。ＩＩＩ期では、各患者は、経口で投与されたアスピリン（１６２ｍｇ）を嚥下しないが、口腔粘膜を通してアスピリンを吸収するよう求められた。アスピリンは粉末形態であり、口中に残存するアスピリンは、水で洗い流した。その後、フマル酸ジメチル２４０ｍｇをグラス１杯の水で嚥下した。さらに潮紅を、それが解消された後に評定した（ＧＦＳＳ）。
【０１１０】
ＩＩＩ期の間の患者は、その他の全ての期の間に比べて最も重症度の低い潮紅に罹患していた。Ｉ期からＩＩ期の中では、潮紅の重症度はＩＩＩ期で最も低く（Ｉ期と比較して５２％の減少）、２番目に低いのはＩＩ期であり（Ｉ期と比較して３３％の減少）、最も高いのはＩ期であった。アスピリンの総量はＩＩ期とＩＩＩ期との間で同じであるため、したがってこの実施例は、アスピリンを経口放出させると、フマル酸ジメチルに対するアスピリンの抗潮紅効果を大きく増加させることが実証された。
【０１１１】
（実施例２）
用量範囲研究
２２０名の対象が、この治験の目的のために募集される。適格な患者は、放出−寛解型（release-remitting）多発性硬化症（ＲＭＭＳ）の診断が下され、無作為化前の１２カ月に少なくとも１回の再発がなくてはならない。治験は、ＤＭＦを既に服用したＲＭＭＳ患者における、無作為化二重盲検プラセボ対照用量範囲治験である。治験は、４８週間続けるように予定される。４８週間の治験期間の前に、患者を５つの処置：（ｉ）ＤＭＦ１８０ｍｇ／ＶＴＳ−ＡＳＡ（アスピリン）２００ｍｇ毎日２回；（ｉｉ）ＤＭＦ２４０ｍｇ／ＶＴＳ−ＡＳＡ２００ｍｇ毎日２回；（ｉｉｉ）ＤＭＦ３００ｍｇ／ＶＴＳ−ＡＳＡ２００ｍｇ毎日２回；（ｉｖ）ＤＭＦ３００ｍｇ／ＶＴＳ−ＡＳＡ２００ｍｇ毎日１回；および（ｖ）プラセボ２４０ｍｇ１日２回のうちの１つに、１：１：１：１：１の割当てで無作為に割り付けることになる。患者と医師の両者が、処置レジメンに対して盲検である。研究参加者は、慣用の医学的モニタリングに関しては、研究期間中４週ごとに、脳ＭＲＩスキャンに関しては、最初の２４週間は４週ごとに臨床研究単位（ＣＲＵ）へ報告する。
【０１１２】
研究参加者は、以下の主要評価項目；（ｉ）１２〜１４週における新規ＧｄＥ病変部の数；（ｉｉ）４〜２４週における新規ＧｄＥ病変部の数；（ｉｉｉ）１２〜２４週における患者１名当たりの新規ＧｄＥ病変部の数；（ｉｖ）０〜２４週におけるＡＲＲ；（ｖ）２５〜４８週におけるＡＲＲ；（ｖｉ）０〜４８週におけるＡＲＲに関して評価される。副次的安全性評価項目には、（ｉ）頭痛；（ｉｉ）鼻咽頭炎；（ｉｉｉ）吐き気；（ｉｖ）下痢；（ｖ）腹部疼痛；（ｖｉ）下肢骨折；（ｖｉｉ）骨盤炎症性疾患；（ｖｉｉｉ）静脈炎；（ｉｘ）尿閉；および（ｘ）子宮平滑筋腫が含まれる。
【０１１３】
上記で挙げられた主要評価項目および副次評価項目に加えて、提示される治験は、ＤＭＦに対するアスピリンの前処置の効果の問診に対して特有の評価項目を追加的に調べる。これらの評価項目としては、（ｉ）潮紅の出現；（ｉｉ）掻痒の出現；（ｉｉｉ）顔面潮紅の出現；（ｉｖ）グローバル潮紅重症度スコア（Ｇｌｏｂａｌ  Ｆｌｕｓｈｉｎｇ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）（ＧＦＳＳ）；（ｖ）疲労重症度スコア（Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）（ＦＳＳ）；（ｖｉ）髄鞘再形成の測定基準である、２４週目における新規のまたは拡大しているＴ２−高信号病変部の数；（ｖｉｉ）髄鞘再形成の測定基準である、２４週における新規のＴ１−低信号病変部の数；および（ｖｉｉｉ）ＰＨＱ−９うつスコアが挙げられる。
【０１１４】
治療企図（ＩＴＴ）の原理に従って、処置群間の臨床的に意味のある差を、研究期間の最後に評価する。
【０１１５】
（実施例３）
生物学的同等性研究
生物学的同等性研究を、パイロット研究（約２０名の健常対象）、続いて第１相研究（約１２５名の対象）の２回に分けて行う。健常男性および女性におけるパイロット研究は、経口投与試験および参照産物に関する絶食および摂食条件下での薬物動態（ＰＫ）プロファイルを確立するように設計し、食品医薬品局（ＦＤＡ）および医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）のガイドラインに従ってバイオアベイラビリティを比較する。第１相の対象は、放出−寛解型多発性硬化症（ＲＭＭＳ）の診断が下され、無作為化前の１２カ月に少なくとも１回の再発を有している。
【０１１６】
両研究における対象は、４つの処置：（ｉ）アスピリンのみの経口投与（対照）；（ｉｉ）ＤＭＦのみの経口投与；（ｉｉｉ）絶食条件におけるＤＭＦ／アスピリンの組合せの経口投与；（ｉｖ）摂食条件におけるＤＭＦ／アスピリンの組合せの経口投与のうちの１つに、１：１：１：１の割当てで無作為に割り付ける。患者と医師の両者が処置レジメンに対して盲検である。
【０１１７】
研究目的
被検産物であるＤＭＦ１８０ｍｇ／ＡＳＡ１５０ｍｇカプセル剤、ならびに参照産物であるＤＭＦ２４０ｍｇ遅延放出カプセル剤およびＢａｙｅｒ  Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標）３２５ｍｇ錠剤のＰＫプロファイルを調べること、ならびに今後の研究のために試料サイズを決定すること。
【０１１８】
この目的のために、ＤＭＦ代謝産物であるモノメチルフマレート（ＭＭＦ）、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）およびその活性代謝産物であるサリチル酸（ＳＡ）の血漿中のＰＫプロファイルを、被検製剤および参照製剤の単一用量を絶食および摂食条件下で投与した後に調べる。
【０１１９】
これらは、経口投与が絶食および摂食条件下で実施されたフマル酸ジメチルおよびアスピリンを用いた、無作為化単一用量非盲検検査室盲検（laboratory-blind）４期クロスオーバーパイロット研究である。
【０１２０】
研究は、以下を含む：
・最大２１日のスクリーニング期間；
・ＩＭＰの連続投与の間の４つの処置期間（これらそれぞれが、３暦日（分析物／代謝産物の半減期に基づいた最小日数）から７暦日（物流的な準備に基づいた最大日数）のウォッシュアウト期間で分割される１２時間のプロファイル期間を含む）、および
・研究の最後の処置期間が終了してから７２時間以内の研究後受診。
【０１２１】
研究後受診に関して記載された手順は、研究からの早期離脱の事象において行う。対象は、処置順序に無作為に割り付けられてから、ＩＭＰを最初に投与される。
【０１２２】
この研究の期間は、１対象当たりおよそ２５日（およそ３週半）（スクリーニング期間を除く）と予想される。実際の全体的な研究期間および研究募集時間は異なる場合がある。
【０１２３】
スクリーニングおよび入院期間中の他の評価と共に、処置期間中に対象のバイタルサインが評価され、有害事象および併用医薬に関して評価され、薬物動態用血液サンプルが以下の時点：投薬前（０時間）、投薬してから１５分（アセチルサリチル酸およびサリチル酸のみ）、３０分、４５分（アセチルサリチル酸およびサリチル酸のみ）、および１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、３時間３０分、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間および１２時間後（１処置期間当たり合計１７サンプル）で採取される。該当する場合、ＰＫ血液サンプルの収集は、予定される時点における他の評価よりも優先させる。
【０１２４】
対象は、絶食および摂食条件下での無作為化スケジュールに従って、被検産物または参照産物のいずれかを受ける。対象は、各産物を１回受ける。
【表５】
2020510103.tif 000003
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０１２５】
絶食処置期間に関しては、少なくとも１０時間の一晩絶食後、対象は、参照産物または被検産物のいずれかを（無作為化スケジュールに従って）水２４０ｍＬと共に受ける。参照産物は、水で全体が嚥下されなければならない。固定用量の組合せカプセル剤は、外層（アスピリンを含む）が口中に溶解するまで口中に維持してから、次いでカプセル剤は、水で全体が嚥下されなくてはならない。被検産物の投与に関する具体的な詳述は、必要な場合個別の文献で得られる。
【０１２６】
摂食処置期間に関しては、少なくとも１０時間の一晩絶食後、対象は、標準高脂肪高カロリー朝食を、ＩＭＰ投与の３０分前に受ける。全ての食事は３０分以内に消費しなければならない。朝食の終了後、対象は、参照産物または被検産物のいずれかを（無作為化スケジュールに従って）水２４０ｍＬと共に受ける。参照産物は、水で全体が嚥下されなければならない。固定用量の組合せカプセル剤は、外層（アスピリンを含む）が口中に溶解するまで口中に維持してから、次いでカプセル剤は、水で全体が嚥下されなくてはならない。
【０１２７】
収集した血漿サンプル中のモノメチルフマレート、アセチルサリチル酸およびサリチル酸の定量分析は、タンデムマススペクトロメトリーを備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用したＢＡＳＤで行う。
【０１２８】
ＰＫパラメーターの算出は、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．２（またはそれ以降）（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｌ．Ｐ．、１６９９  Ｓｏｕｔｈ  Ｈａｎｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  ６３１４４、ＵＳＡ）を用いて行われる。ＰＫパラメーターは、非コンパートメント分析を使用して、実際のサンプリング時間間隔（ＩＭＰ投与に対して）を使用して各対象および処置に関して算出される。
【０１２９】
モノメチルフマレート、アセチルサリチル酸およびサリチル酸に関する一次薬物動態パラメーター：
・観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）
・時間０からｔまでの、時間に対する血漿濃度曲線下面積（ここで、ｔは定量可能な最終濃度の時間である）（ＡＵＣ（０−ｔ））
・無限大までの外挿を含む、時間に対する血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ（０−∞））
【０１３０】
モノメチルフマレート、アセチルサリチル酸およびサリチル酸に関する二次薬物動態パラメーター
・観察された最大血漿濃度に対する時間（ｔｍａｘ）
・最終消失速度定数（λｚ）
・見掛け最終消失半減期（ｔ１／２．ｚ）
【０１３１】
この研究は、本明細書において記載されるＤＭＦとアスピリンの共投与によって、ＤＭＦのバイオアベイラビリティが増加し、それにより、ＤＭＦの有効用量を、約３６０ｍｇ／日、または４８０ｍｇ／日もしくはそれ未満、または約４００ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、または約３６０ｍｇ／日から約４２０ｍｇ／日まで低減できることを示すことを企図する。
【０１３２】
（実施例４）
絶食条件下の健常対象における単一用量後の、フマル酸ジメチル−アセチルサリチル酸１８０ｍｇ〜１５０ｍｇ遅延放出カプセル剤（ｖｔｓ−７２）およびＴｅｃｆｉｄｅｒａ２４０ｍｇ遅延放出カプセル剤（参照）の無作為化非盲検２群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティパイロット研究
この実施例の目的は、１×１８０ｍｇ〜１５０ｍｇまたは１×２４０ｍｇ遅延放出カプセル剤として絶食条件下で投与された、フマル酸ジメチル−アセチルサリチル酸１８０ｍｇ〜１５０ｍｇ遅延放出カプセル剤（ＶＴＳ−７２）（被検；処置Ａ）対Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ２４０ｍｇ遅延放出カプセル剤（参照；処置Ｂ）からの、フマル酸モノメチルの吸収の速度および程度を比較することであった。
【０１３３】
これは、絶食条件下、単一施設比較バイオアベイラビリティ非盲検無作為化単一用量２期間２連続クロスオーバーパイロット研究であった。合計１２名の健常成人男性または女性ボランティアがこのパイロット研究に含まれた。各期間に関しては、対象を、投薬前の少なくとも１０時間から投薬後１２時間まで拘束する。投薬の間に７日またはそれよりも長いウォッシュアウトが存在した。ウォッシュアウト期間を、物流的な考慮から増加させてもよい。この研究では、各対象はおよそ９日継続して参加した。対象は、２期間２連続ブロック無作為化スキームに従って各処置を投与された。
【０１３４】
処置Ａ：対象は、投薬時は義歯を装着しないこと、および対象自身の舌ピアスを外すことを要求された。遅延放出カプセル剤を、対象の舌の上に置いた。対象に、アセチルサリチル酸コーティングが溶解するまでまたは遅延放出カプセル剤が対象の舌に置かれてから最大１分まで、遅延放出カプセル剤を舐めるように指示した。遅延放出カプセル剤は、１分間またはコーティングが溶解するまで、咀嚼することも、噛むことも、嚥下することもしてはならず；唾液のみ嚥下可能であった。対象には、一度アセチルサリチル酸コーティングが溶解したら手で合図するように指示した（カプセル剤は感触および味が異なるはずである）。その後、または遅延放出カプセル剤が対象の舌に置かれてから最大１分で、水２４０ｍＬを対象に与え、カプセル剤を嚥下させた。投薬時間を、カプセル剤が舌の上に置かれた時間に設定した。手および口をチェックし、医薬を服用したことを確実にした。
【０１３５】
処置Ｂ：研究医薬を、各対象へ投与し、舐めること、咀嚼することまたは噛むことをせずに水２４０ｍＬで全てを嚥下させ、手および口をチェックし、医薬を服用したことを確実にした。
【０１３６】
潮紅（皮膚の発赤、熱感、ヒリヒリ感、および痒みを含む）を、投与してから０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、および４時間後に、以下の項−潮紅評価に記載される質問および評定尺度を使用して評価した。２分の１のグレードは割り付けなかった。潮紅症状は、有害事象として記録した。
【０１３７】
ＧＩ症状を、投薬してから１０時間後に、以下の項−消化管症状評価に記載される質問および評定尺度を使用して評価した。２分の１のグレードは割り付けなかった。ＧＩ症状は、有害事象として記録した。
【０１３８】
潮紅評価
潮紅を、以下の質問を使用して評価した。質問は臨床スタッフによって行われた：
質問１：現在のところ、あなたの潮紅症状（皮膚の発赤、熱感、ヒリヒリ感、および痒みを含む）を全般的にどう評定しますか？スコア０〜１０（なし０、軽度１〜３、中等度４〜６、重度７〜９、極度１０）。
【０１３９】
図１は、質問１の評価を評定するために使用された尺度の例である。
【０１４０】
消化管症状評価
消化管症状を、以下の質問を使用して評価した。質問は臨床スタッフによって行われた：
質問２：過去１０時間の間、あなたのＧＩ副作用（吐き気、下痢、上腹部疼痛、下腹部疼痛、嘔吐、消化不良、便秘、鼓脹、および膨満）を全般的にどう評定しますか？
質問３：過去１０時間の間、全般的に、あなたのＧＩ副作用（吐き気、下痢、上腹部疼痛、下腹部疼痛、嘔吐、消化不良、便秘、鼓脹、および膨満）はどの程度煩わしかったですか？
【０１４１】
図２は、質問２および３の評価を評定するために使用された尺度の例である。
【０１４２】
各対象によって報告された潮紅の副作用を、以下の表１に要約する。１５．９から７．９への潮紅の合計の減少率は約５０．３％であった。ＤＭＦの用量を、両方の処置において１８０ｍｇに対して正規化した場合、それでも減少率は、３３．６％であった。以下で示すように、アスピリンはＤＭＦのバイオアベイラビリティを約５％高めることを考慮すると、潮紅の副作用の減少率は、実際は約３６．８％である。また興味深いことに、これら１１名のうちの６名の対象が、対象自身の潮紅のピークを、ＤＭＦ単独よりも少なくとも３０分早くＶＴＳ−７２（２名のみが遅かった）で有していた。
【表１】
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【０１４３】
以下の表２は、フマル酸モノメチル血漿薬物動態パラメーターの記述的統計値の要約を提供する。
【表２】
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【０１４４】
両方の処置における平均値をＤＭＦ１８０ｍｇに対して正規化した場合の平均値を、表３に要約する。アスピリンを共投与すると、ＤＭＦのＣｍａｘに有意な影響を与えなかった。しかし、アスピリンを共投与すると、ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−ｉｎｆは約５％増加した。また驚くことに、データによって、対象間の非常に厳格な変動（信頼区間）が示された。
【表３】
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【０１４５】
また興味深いことに、Ｃｍａｘに有意な変化はなかったが、アスピリンを共投与すると、Ｔｍａｘは約２０分早くシフトした（中央値）。表４を参照されたい。
【表４】
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【０１４６】
この実施例は、アスピリンを共投与すると、ＤＭＦのバイオアベイラビリティを約５％高めるが、それと同時に潮紅の副作用を３５％超で減少させることを実証する。
【０１４７】
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、この開示が属する技術分野の当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。
【０１４８】
本明細書において例示的に記載される開示は、本明細書において特に開示されていない任意の単一の要素もしくは複数の要素、単一の限定もしくは複数の限定の非存在下において好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等の用語は、拡張的であり、限定するものではないと読み取られたい。さらに、本明細書において用いられる用語および表現は、説明用語として使用されており、限定するものではなく、示されるおよび記載される特徴またはその一部分の任意の等価物を除外する用語および表現を使用することを意図しないが、請求される本開示の範囲内で様々な修飾が可能であることが認識される。
【０１４９】
したがって、本開示は、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書において開示され、そこに具体化される本開示の修飾、改良および変形は、当業者であれば用いてもよく、そのような修飾、改良および変形は、この開示の範囲内であると考えられることを理解されたい。本明細書で提供される材料、方法、および例は、好ましい実施形態の典型であり、例示的であり、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【０１５０】
本開示は、本明細書において広く一般的に記載されている。属性の開示の範囲内に入るより狭い種および亜属のグループ分けもそれぞれ、開示の一部を形成する。これには、除外された物質が本明細書において具体的に列挙されているかどうかにかかわらず、属から任意の対象物を除外する条件または否定的限定を伴う開示の属性の記載が含まれる。
【０１５１】
さらに本開示の特徴または態様が、マーカッシュ群によって記載されている場合、したがって本開示はまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位群によって記載されることは当業者であれば認識されよう。
【０１５２】
本明細書において記載される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それぞれが参照によって個々に組み込まれる場合と同程度に、その全体が参照によって明示的に組み込まれる。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先される。
【０１５３】
本開示を上記実施形態と併記してきたが、前述の説明および例は例示を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内での他の態様、利点および修飾は、本開示が属する技術分野の当業者には明白である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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