(57)【要約】  本発明は、オピオイド受容体調節因子として有用なある種の多環式アミンを提供する。本発明の化合物は、疼痛、神経障害、心機能障害、腸障害、薬物及びアルコール嗜癖、過量服薬、尿障害、呼吸障害、性機能障害、乾癬、移植片拒絶又は癌を治療するためのものを含め、治療的方法と診断的方法との両方において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020510007.tif 000194
（式中、
Ａは、置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルであり；
Ｙは、置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは、置換された又は置換されていないアリール、ヘテロアリール及び非存在であり；
Ｗは、置換された又は置換されていない飽和又は不飽和の、（ｉ）Ｎ−置換基を含む４〜８員の複素環；又は（ｉｉ）４〜１０員の二環式若しくはヘテロ二環式環であり、少なくとも１つ又は前記環は、Ｎ−置換基を含み；
Ｇは、置換された又は置換されていないアルキル又はＮ原子であり；
Ｚは、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないヘテロアリール及び非存在であることを含み；
Ｚが非存在である場合、Ｔは、非存在であるが、Ｚが非存在でない場合、Ｔは、（ｉ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン、である部位、及び（ｉｉ）置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、Ｇがアルキルである場合に１〜４の整数であり、ＧがＮ原子である場合に１であり；
Ｒ１及びＲ３は、Ｈ並びに置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択されるメンバーであり；
ｍは、０〜８の整数であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれにおいて同じであるか又は異なってもよく、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ及び置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ｍがＲ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のいずれかにおいて１よりも大きい場合、前記複数のメンバーであるＲ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６鎖における各メンバーは、同じであるか又は異なってもよく；さらに、ｍが０よりも大きいＲ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の総数は、常に、共有結合に利用可能なＷ環位置の数以下であることを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ３、又はＲ１若しくはＲ３及びＺ、又はＲ２及びＡ、又はＲ２及びＹは、これらが連結され得る基と共に、置換された又は置換されていない３〜７員環を任意選択的に形成する）
による構造を有する化合物。
【請求項２】
ｍが、Ｒ２において１であり、ｍが、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６において０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、Ｒ２及びＲ４において１であり、ｍが、Ｒ５及びＲ６において０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、メチル基であり、Ｚが、ピリジン環であり、それにより、Ｔが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ上の置換された基が、１つ又は複数のフッ素を含むことができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ＨＣｌ塩である、請求項６に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
以下：
【化２】
2020510007.tif 000195
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
心保護、心機能障害、痛覚消失、機能性疼痛、炎症性疼痛、末梢性及び神経障害性疼痛、非体性痛、関節炎、精神疾患、認知障害、うつ病、パーキンソン病、歩行運動機能障害、泌尿生殖器障害、膀胱機能障害、過活動膀胱、尿失禁、神経因性膀胱、乾癬、そう痒、嘔吐、ざ瘡、皮膚病変、非潰瘍発生性ディスペプシア、胃腸障害、機能性腸疾患、下痢、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、性機能障害、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、過量服薬、早漏、喘息、咳、肺水腫、呼吸機能の障害、呼吸抑制、機能性膨満及び運動性又は分泌の障害からなる群から選択される疾患又は状態を予防又は治療するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を、前記疾患又は状態を有する哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１１】
免疫調節のための、臓器若しくは皮膚移植片拒絶を阻害若しくは予防するための、又は腫瘍若しくは癌を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を、前記疾患又は状態を有する哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２】
心保護、心機能障害、痛覚消失、機能性疼痛、炎症性疼痛、末梢性及び神経障害性疼痛、非体性痛、関節炎、精神疾患、認知障害、うつ病、パーキンソン病、歩行運動機能障害、泌尿生殖器障害、膀胱機能障害、過活動膀胱、尿失禁、神経因性膀胱、乾癬、そう痒、嘔吐、ざ瘡、皮膚病変、非潰瘍発生性ディスペプシア、胃腸障害、機能性腸疾患、下痢、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、性機能障害、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、過量服薬、早漏、喘息、咳、肺水腫、呼吸機能の障害、呼吸抑制、機能性膨満及び運動性又は分泌の障害からなる群から選択される疾患又は状態を予防又は治療するための方法であって、治療有効量の請求項８に記載の化合物を、前記疾患又は状態を有する哺乳類に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、概して、オピオイド受容体調節因子（modulator）−アゴニスト又はアンタゴニストとして有用な多環式アミンと、様々な中枢性又は末梢の適応症における治療又は予防法において有用であり得る、これらの多環式アミンを含有する医薬品とに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
オピオイド系は、内因性ペプチド、エンケファリン、ダイノルフィン及びβ−エンドルフィンの３つのファミリー並びにμオピオイド受容体（ＭＯＲ）、δオピオイド受容体（ＤＯＲ）及びκオピオイド受容体（ＫＯＲ）（Filizola and Devi, 2013；Cox et al.）の３つの相同ＧＰＣＲ並びにノシセプチン受容体（ＮＯＰ）（Lord and Waterfield, 1977；Martin and Thompson, 1976）から構成される。オピオイド系は、報酬及び意欲において重要な役割を果たし、情動反応及び認知を制御し、痛覚、神経内分泌生理及び自律神経機能を調節する（Walwyn et al., 2010；Feng et al., 2012を参照されたい）。これらのオピオイド受容体は、ホモ及びヘテロ二量体複合体を形成することもできる。単量体、ホモ二量体及びヘテロ二量体複合体を含めたこれらのオピオイド受容体（ＯＲ）は、キナーゼカスケード及び様々なタンパク質の足場にシグナルを送る。
【０００３】
オピエートは、１８００年代初期のモルヒネの単離以来、精力的な研究の課題である。モルヒネ及びフェンタニルなどのオピエート、すなわちオピオイド受容体の活性化を通してその効果を発揮する、疼痛の臨床管理において使用される主なクラスの鎮痛薬は、世界中で最も一般的に処方される薬物の１つである。その有効性及び有益性にもかかわらず、副作用が有用性を大きく制限している。これらの副作用には、呼吸抑制、便秘、薬物耐性、身体的依存、報酬及び嗜癖が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
疼痛の管理のため、副作用が軽減された又はより少ない、新規ＯＲ調節因子が継続的に必要とされている。心保護のための、また心機能障害、痛覚消失、機能性疼痛、炎症性疼痛、末梢性及び神経障害性疼痛、非体性痛、関節炎、精神疾患、認知障害、うつ病、パーキンソン病、歩行運動機能障害、泌尿生殖器障害、膀胱機能障害、過活動膀胱、尿失禁、神経因性膀胱、乾癬、そう痒、非潰瘍発生性ディスペプシア、胃腸障害、機能性腸疾患、下痢、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、性機能障害、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、過量服薬、早漏、喘息、咳、肺水腫、呼吸機能の障害、呼吸抑制、機能性膨満、運動性若しくは分泌の障害を治療するため、また免疫調節のため、又は臓器若しくは皮膚移植片拒絶を阻害若しくは予防するため、又は腫瘍若しくは癌を治療するため、新規ＯＲ調節因子が継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
本発明は、オピオイド受容体の調節を通した疾患の治療に有用である多環式アミン、そのプロドラッグ及び薬学的に許容可能な塩（「本発明の化合物」）を提供する。
【０００６】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2020510007.tif 000002
（式中、
Ａは、置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルを含み；
Ｙは、置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含み；
Ｑは、置換された又は置換されていないアリール、ヘテロアリール及び非存在であることを含み；
Ｗは、置換された又は置換されていない飽和又は不飽和の、（ｉ）環の原子としてＮ−置換基を含む４〜８員の複素環；及び（ｉｉ）二環式又はヘテロ二環式縮合環を含み、各環は、４〜１０個のメンバーを有し、これらの環の少なくとも１つは、環の原子としてＮ−置換基を含み；
Ｇは、置換された又は置換されていないアルキル又はＮ原子を含み；
Ｚは、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないヘテロアリール及び非存在であることを含み；
Ｚが非存在である場合、Ｔは、非存在であるが、Ｚが非存在でない場合、Ｔは、（ｉ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン、である部位、（ｉｉ）置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、Ｇがアルキルである場合に１〜４の整数であり、ＧがＮ原子である場合に１であり；
Ｒ１及びＲ３は、Ｈ並びに置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択されるメンバーであり；
ｍは、０〜８の整数であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれにおいて同じであるか又は異なってもよく、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ及び置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ｍがＲ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のいずれかにおいて１よりも大きい場合、こうした複数のメンバーであるＲ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６鎖における各メンバーは、同じであるか又は異なってもよく；さらに、０よりも大きいｍ値を有するＲ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の総数は、常に、共有結合に利用可能なＷ環位置の数以下であることを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ３、又はＲ１若しくはＲ３及びＺ、又はＲ２及びＡ、又はＲ２及びＹは、これらが連結され得る基と共に、置換された又は置換されていない３〜７員環を任意選択的に形成する）
による構造を有し、この構造の薬学的に許容可能な塩、例えばＨＣｌ塩を含む。
【０００７】
第２の態様では、本発明は、これらの化合物を調製するためのプロセスを提供する。第３の態様では、本発明は、オピオイド受容体の調節を通して疾患を治療するための方法を提供する。これらの化合物は、心保護、心機能障害、痛覚消失、機能性疼痛、炎症性疼痛、末梢性及び神経障害性疼痛、非体性痛、関節炎、精神疾患、認知障害、うつ病、パーキンソン病、歩行運動機能障害、泌尿生殖器障害、膀胱機能障害、過活動膀胱、尿失禁、神経因性膀胱、乾癬、そう痒、嘔吐、ざ瘡、皮膚病変、非潰瘍発生性ディスペプシア、胃腸障害、機能性腸疾患、下痢、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、性機能障害、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、過量服薬、早漏、喘息、咳、肺水腫、呼吸機能の障害、呼吸抑制、機能性膨満及び運動性又は分泌の障害からなる群から選択される疾患又は状態を予防又は治療するのに有用である。これらの化合物は、免疫調節、臓器若しくは皮膚移植片拒絶の阻害若しくは予防又は腫瘍若しくは癌の治療にも有用である。こうした治療のすべては、式Ｉを有する有効量の化合物を患者に投与することを含む。
【０００８】
第４の態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、式Ｉの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明のこれらの及び他の態様及び実施形態は、この後に続く詳細な説明から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
Ｉ．略語及び定義
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学技術分野内のその通常の意味を有する。
【００１１】
置換基が、左から右に記述されたその通常の化学式によって特定される場合、右から左に構造を記述することに起因するであろう化学的に同一な置換基を同等に包含する。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と均等である。
【００１２】
用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、完全に飽和、一不飽和又は多価不飽和であり得、且つ指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）を有する二価及び多価ラジカルを含むことができる、直鎖若しくは分枝鎖又は環状炭化水素ラジカル或いはその組み合わせを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルなどの基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル及び高級同族体及び異性体が挙げられる。用語「アルキル」には、置換されていない及び置換されたアルキル基（ここで、置換されたアルキル基の置換基には、その意図される有益性についてこうしたアルキル基化合物と適合性のある、あらゆる立体的に許容可能な置換基が含まれ得る）がさらに含まれる。置換されたアルキル基の置換基の例としては、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）、アミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、化合物など；飽和アルキル基及び不飽和アルキル基（後者には、アルケニル置換されたアルキル基（例えば、アリル、メタリル、プロパリル、ブテニルメチルなど）、アルキニル置換されたアルキル基及びこうしたアルキル基と適合性があり、且つその意図される有益性について化合物の有効性を妨げない、立体的に許容可能な不飽和を含有するあらゆる他のアルキル基などの基が含まれる）；並びに連結又は架橋部分、例えば窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を含むアルキル基が挙げられる。
【００１３】
用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示される通りのアルカンに由来する二価のラジカルを意味し、また「ヘテロアルキレン」として以下に記載する基をさらに含む。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有することとなり、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有するより短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。
【００１４】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、その通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に付着されるアルキル基を指す。
【００１５】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、別段の記述がない限り、規定された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（ここで、窒素及び硫黄原子は、任意選択的に酸化され得、また窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化され得る）とからなる、安定な直鎖若しくは分枝鎖又は環状炭化水素ラジカル或いはその組み合わせを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳ並びにＳｉは、ヘテロアルキル基のあらゆる内部位置、又はアルキル基が分子の残部に付着される位置又は両末端に配置され得る。例としては、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、アセトアミド、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個のヘテロ原子が連続し得る。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、上のヘテロアルキルの二価のラジカル、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を意味し；鎖の片方又は両方の末端のヘテロ原子が含まれる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。
【００１６】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体で又は他の用語と組み合わせて、別段の記述がない限り、それぞれ環型の「アルキル」及び「ヘテロアルキル」を表す。したがって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、飽和及び不飽和の環結合を含むことができる。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、１つ又は複数のヘテロ原子があらゆる位置にあり得る。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル及びシクロヘプチルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル及び１−ピペラジニル、２−ピペラジニルが挙げられる。
【００１７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」には、モノハロアルキル及びポリハロアルキルが含まれる。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」には、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル及び３−ブロモプロピルが含まれる。
【００１８】
用語「アリール」には、単一の環及び複数の環を含み、また縮合環と共有結合された環との両方をさらに含む（ここで、これらの環の少なくとも１つは、芳香族である）芳香族置換基が含まれ、また炭素環式（例えば、フェニル、ナフチル）及び複素環式芳香族基（例えば、ピリジル、チエニル、フラニルなど）をさらに指し、また置換されていない及び置換されたアリール基（ここで、置換されたアリール基の置換基には、こうしたアリール基と適合性があり、且つその意図される有益性について化合物の有効性を妨げない、あらゆる立体的に許容可能な置換基が含まれ得る）を包含することが意図される。置換されたアリール基に対する置換基の例としては、１つ又は複数のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）、アミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分を含有するヒドロキシアルキルなどが挙げられる。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」には、少なくとも１つの芳香環が１つ又は複数のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ及びＳを含有し、且つ窒素及び硫黄原子が酸化され得、また窒素ヘテロ原子が四級化され得る、「アリール」と同じすべての単一の環及び複数の環、縮合環及び共有結合された環構造が含まれる。ヘテロアリール基は、縮合環として付着されるか又はヘテロ原子を介して分子の残部に付着することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、２−チアゾリル、３−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。上に記述したアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。
【００２０】
用語「アリール」が他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、「アリール」という用語には、上で定義したアリールとヘテロアリール基との両方が含まれる。したがって、用語「アリールアルキル」には、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル又は３−（１−ナフチルオキシ）プロピル）を含めた、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に付着されたラジカルが含まれることが意図される。
【００２１】
用語「オキソ」は、本明細書で使用する場合、炭素原子と二重結合した酸素を意味する。
【００２２】
アルキル及びヘテロアルキル基又はラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称される基が含まれる）に対する好ましい置換基は、限定されないが、アリール、ヘテロアリール、アルキル、フルオロ又は他のハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される、ゼロ〜（２ｍ’＋１）の範囲の数の（ここで、ｍ’は、こうしたラジカル内の炭素原子の総数である）１つ又は複数の様々な基であり得る。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、それぞれ好ましくは独立に、水素及び置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えばこれらの基の２つ以上が存在する場合、Ｒ基のそれぞれは、独立に、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基であるように選択される。Ｒ’とＲ’’とが同じ窒素原子に付着される場合、これらは、窒素原子と組み合わせられて５、６又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’には、限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが含まれることが意図される。用語「置換された」には、炭素又はＮ原子が水素基以外の基、例えば本明細書に列挙した好ましい置換基のいずれかと結合した基が含まれ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３）がさらに含まれることが意図される。
【００２３】
アリール及びヘテロアリール基に対する好ましい置換基は、限定されないが、縮合環又は共有結合された構造を形成することを含むアリール又はヘテロアリール；アルキル、フルオロ又は他のハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、ゼロ〜芳香環系上の空いた原子価の総数の範囲の数の１つ又は複数の様々な基であり得；ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、それぞれ好ましくは独立に、水素及び置換された又は置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えばこれらの基の２つ以上が存在する場合、Ｒ基のそれぞれは、独立に、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基であるように選択される。用語「置換された」には、水素基以外の基、例えば本明細書に列挙した好ましい置換基のいずれかと結合した炭素又はＮ原子を有する基が含まれ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３）がさらに含まれることが意図される。
【００２４】
アリール又はヘテロアリール環に対する置換基の例としては、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（ここで、ＴとＵとは、独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは、０〜３の整数である）；−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（ここで、ＡとＢとは、独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは、１〜４の整数である）が挙げられる。このように形成された新しい環の単結合の１つは、二重結合で任意選択的に置き換えられ得る。或いは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−（ここで、ｓとｄとは、独立に、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で任意選択的に置き換えられ得る。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、独立に、水素又は置換された又は置換されていない（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」には、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環が含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ二環式」には、２つのヘテロシクロアルキル又は２つのヘテロアリール環及び環の１つがヘテロシクロアルキルであり、もう１つがヘテロアリール環である二環式環、並びに一方の環がヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、他方の環がシクロアルキル又はアリールである二環式環が含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）が含まれる。［０００１］用語「ポリ」は、本明細書で使用する場合、少なくとも２を意味する。例えば、多価金属イオンは、少なくとも２の原子価を有する金属イオンである。
【００２８】
用語「非存在」は、示された位置に基も部分も存在しない（ただし、隣接する基がラジカルである場合、水素が存在し得る）ことを意味する。
【００２９】
「部分」は、別の部分に付着されている分子のラジカルを指す。
【００３０】
記号
【化２】
2020510007.tif 000003
は、結合として利用されるか又は結合と垂直に示されるかにかかわらず、示された部分が分子の残部に付着される点を示す。
【００３１】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある種の化合物は、多結晶又は非結晶形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用にとって均等であり、本発明の範囲内であると意図される。
【００３２】
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、その構造内に不斉炭素原子又は二重結合を有することができる。したがって、本発明の化合物及びその薬学的な許容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ体として、また鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体の混合物として存在することができる。こうしたすべての単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内であると意図される。化合物内のある炭素原子の絶対配置は、公知である場合、適切な絶対的記述子Ｒ又はＳによって示される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の互変異性形は、例えば、エノール基がケト基に変換される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉ）の化合物を含むことが意図される。
【００３４】
下に記載するプロセスにおいて調製される式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で知られた分割手順に従って分離することができる、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化又は分別晶析によって分離され、そこからアルカリによって鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性形を分離する代替方式は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的に異性体の形態は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的に異性体の形態から得ることもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合、前記化合物は、調製の立体特異的方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発材料を用いることとなる。
【００３５】
本発明の化合物は、こうした化合物を構成する原子の１つ又は複数での、自然にはない割合の原子同位体も含有することができる。例えば、これらの化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体変化形は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
【００３６】
「治療的」には、本明細書で使用する場合、ヒト及び他の動物のための予防、治療及び／又は予防法が含まれる。
【００３７】
「薬剤として又は治療的に有効な用量又は量」は、所望される生物学的結果を引き起こすのに十分な投薬レベルを指す。その結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の軽減又は所望される生体システムの他のいずれかの変化であり得る。正確な投薬量は、限定されないが、対象の年齢及び大きさ、疾患及び実施される治療を含めた様々な因子に従って変動することとなる。
【００３８】
「宿主」、又は「患者」、又は「対象」は、治療法が所望される生きている哺乳類、ヒト又は動物である。「宿主」、「患者」又は「対象」は、一般に、本発明の方法に従って実施されることとなる治療法のレシピエントを指す。本明細書に記載した本発明は、ヒト適用だけでなく、獣医学のために使用することができること、また用語「宿主」は、限定的に解釈されるべきではないことに留意するべきである。獣医学的用途の場合、投薬量範囲は、動物の体重を考慮して、下に記載する通りに決定することができる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な」は、動物における、より具体的にはヒトにおける使用のために連邦若しくは州政府の規制機関によって承認されること、又は米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方において挙げられることを意味する。用語「担体」は、それと共に治療剤が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルを指し、限定されないが、水及び油などの無菌の液体が含まれる。
【００４０】
用語「薬学的に許容可能な塩」には、本明細書に記載した化合物上にある特定の置換基に応じた相対的に非毒性の酸又は塩基を用いて調製される、活性な化合物の塩が含まれることが意図される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、中性形態のこうした化合物を十分な量の所望の塩基とそのまま又は好適な不活性な溶媒中で接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、中性形態のこうした化合物を十分な量の所望の酸とそのまま又は好適な不活性な溶媒中で接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸塩などのような無機酸から得られるもの及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸塩などのような相対的に非毒性の有機酸から得られる塩が挙げられる。アルギニン酸などのアミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al.,“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)を参照されたい）。本発明のある種の特定の化合物は、塩基性の官能基と酸性の官能基との両方を含有し、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることが可能である。
【００４１】
この塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方式で親化合物を単離することによって中性形態の化合物が産生されることが好ましい。この親形態の化合物は、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理特性が種々の塩形態と異なり得る。
【００４２】
本発明は、塩の形態に加えて、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチのリザーバー層に入れられた場合、本発明の化合物にゆっくりと変換させることができる。プロドラッグは、状況により、親薬物よりも容易に投与することができることから、多くの場合に有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生体利用可能であるが、親薬物は、そうではないことがあり得る。プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物中の向上された溶解度も有することができる。プロドラッグの加水分解的切断又は酸化的活性化に依存するものなど、非常に様々なプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。プロドラッグの例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝によって加水分解されてカルボン酸、すなわち活性な実体となる本発明の化合物であろう。追加の例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある種の化合物は、多結晶又は非結晶形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用にとって均等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００４３】
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態の開示された化合物を含む製剤である。本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化されることが好ましい。投与経路の例としては、限定されないが、経口及び非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜及び直腸内投与が挙げられる。
【００４４】
ＩＩ．オピオイド受容体調節因子
本発明の化合物は、上の式Ｉに示すような構造を有する。
【００４５】
本発明の広い一態様は、化合物に関し、とりわけそれを含むこと及びそれを作製及び使用するための方法が含まれる。
【００４６】
本発明は、オピオイド受容体調節因子−アゴニスト又はアンタゴニストとして有用であり、且つ様々な中枢性又は末梢の適応症、例えば心保護、心機能障害、痛覚消失、機能性疼痛、炎症性疼痛、末梢性及び神経障害性疼痛、非体性痛、関節炎、精神疾患、認知障害、うつ病、パーキンソン病、歩行運動機能障害、泌尿生殖器障害、膀胱機能障害、過活動膀胱、尿失禁、神経因性膀胱、乾癬、そう痒、嘔吐、ざ瘡、皮膚病変、非潰瘍発生性ディスペプシア、胃腸障害、機能性腸疾患、下痢、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、性機能障害、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、過量服薬、早漏、喘息、咳、肺水腫、呼吸機能の障害、呼吸抑制、機能性膨満及び運動性若しくは分泌の障害、並びに免疫調節を含めた非常に様々な生理的状態及び病的状態の治療又は予防法のための、臓器若しくは皮膚移植片拒絶を阻害若しくは予防するための、又は腫瘍若しくは癌を治療するための治療薬として有用にする特定の生物活性及び特性を有する、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明の特に好ましい方法では、中枢及び末梢の疼痛、片頭痛、うつ病及びパーキンソン病、過活動膀胱又は尿失禁、下痢、過敏性腸症候群及び胃腸障害の治療又は予防法は、有効量の式（１）の化合物又はその薬学的に許容可能なエステル若しくは塩を、こうした治療又は予防法を必要とする対象に投与することによって実施される。
【００４８】
式（１）の化合物の薬学的に許容可能な塩の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、アンモニウム及びＮＲ’４＋（ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基から得られる塩が挙げられる。アミノ基を有する式（１）の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ラクトビオン酸、フマル酸及びコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸などの無機酸の塩が挙げられる。ヒドロキシル基を有する式（１）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、Ｎａ＋、ＮＨ４＋又はＮＲ’４＋（ここで、Ｒ’は、例えば、Ｃ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンと組み合わせた、こうした化合物のアニオンからなる。
【００４９】
式（１）の化合物は、外来性の受容体と結合するか又は複合体形成する化合物としての有益性を有し、オピオイド受容体と結合させるために使用することができる。さらに、この化合物は、関連する細胞又は分化した組織系における神経伝達物質機能の伝達分析のために、また細胞の組織学的な及び身体的なモニタリング及び評価目的の受容体分析、結合の差を示すこと及び特異性用途のために用いられる、アゴニスト／アンタゴニスト対における複合体として使用することができる。
【００５０】
式（１）の化合物は、この化合物と薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物で治療的介入のために投与することができる。本発明は、本発明の組成物の投与のあらゆる手段及び／又は様式の使用を企図する。
【００５１】
上の一般式（１）の化合物は、受容体に対する結合選択性を呈する。固有の式（１）化合物の構造及び立体特異性に応じて、こうした化合物は、δ受容体、μ受容体、κ受容体、痛覚受容体及びこうした受容体の組み合わせからなる群から選択される受容体に対する結合能力を呈することができる。
【００５２】
本発明によって企図される化合物には、式（１）自体のもの及びその生理的に機能性の誘導体が含まれる。「生理的に機能性の誘導体」には、式（１）の化合物の薬学的に許容可能な塩、エーテル、エステル又はエーテル若しくはエステルの塩又はレシピエントへの投与時に前記式（１）の化合物又はその活性な代謝産物若しくは残基を（直接的又は間接的に）提供することが可能なあらゆる他の化合物が含まれる。フェノール性Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテルは、式（１）の化合物のあるサブクラスの生理的に機能性の誘導体である。
【００５３】
本発明の化合物は、当分野の技術の範囲内において且つ以下に示す例示的な合成実施例を見て容易に合成することができる。
【００５４】
本発明の化合物は、医薬又は診断用途に使用される場合、少なくとも９０％の鏡像体過剰率（ＥＥ）、好ましくは少なくとも９５％のＥＥ、より好ましくは少なくとも９８％のＥＥ、最も好ましくは少なくとも９９％のＥＥの光学純度を有するラセミ混合物又は本質的に純粋な鏡像異性体形態で調製されることが好ましい。鏡像体過剰率の値は、主要な異性体の過剰な量（百分率）の、それと共に存在する副次的な異性体の量（百分率）に対する量的尺度を提供し、これは、当技術分野で周知であり確立されている好適な方法、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、キラルシフト試薬を使用する核磁気共鳴（ＮＭＲ）などによって容易に決定することができる。
【００５５】
本発明の方法によって治療されることとなる対象は、好ましくは、ヒト対象であるが、非ヒト哺乳類及び他の動物（例えば、鳥、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ）も含まれる。
【００５６】
治療されることとなる具体的な状態に応じて、対象は、当分野の技術の範囲内において、本明細書で実施例において示した動物の投薬量からの推定を用いて必要以上の実験を行わずに容易に決定することができる任意の好適な治療的に有効且つ安全な投薬量で式（１）の化合物を投与され得る。受容体結合親和性試験など、アゴニスト／アンタゴニスト活性についてのインビトロ試験及び電気刺激による筋収縮試験の阻害では、本発明の化合物は、用いられる具体的な化合物に応じて、ナノモル〜マイクロモル濃度の範囲にわたって効力を呈する。
【００５７】
一般に、治療的使用のための本発明の化合物の有効な投薬量は、本発明の広範な実施において、当分野の技術の範囲内で容易に決定可能である具体的な用途、条件又は伴われる病態に応じて広く変動し得るが、本明細書に記載した関連する組成物のそれぞれについての、また本明細書に記載した状態のそれぞれの治療における治療的利益の達成のための本発明の化合物の好適な治療的用量は、１日あたりレシピエントの体重１キログラムあたり１０マイクログラム（μｇ）〜１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲内、好ましくは１日あたり１キログラム（体重）あたり５０μｇ〜７５ｍｇの範囲内、最も好ましくは１日あたり１キログラム（体重）あたり１００μｇ〜５０ｍｇの範囲内となる。所望される用量は、１日を通して適切な間隔で投与される１、２、３、４、５、６回又はそれを超える副用量として提供されることが好ましい。これらの副用量は、例えば、単位剤形あたり１０μｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５０μｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは５０μｇ〜２５０ｍｇ、最も好ましくは５０μｇ〜１０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与することができる。或いは、レシピエントの状態がそのように必要とする場合、用量は、持続注入として投与することができる。
【００５８】
投与及び剤形の型は、所与の治療用途にとって望ましく且つ効果的である化合物の治療的量に影響を与えることとなる。
【００５９】
例えば、経口的に投与される投薬量は、典型的には、同じ活性成分について非経口投与方法において使用される投薬量レベルの少なくとも２倍、例えば２〜１０倍である。経口投与では、δ受容体に結合する本発明の化合物についての投薬量レベルは、およそ５〜２００ｍｇ／７０ｋｇ（体重）／日であり得る。錠剤剤形では、典型的な活性な薬剤の用量レベルは、錠剤あたりおよそ１０〜１００ｍｇである。
【００６０】
式（１）の化合物は、それ自体で且つ薬学的に許容可能なエステル、塩及びエーテル並びにこうした化合物の他の生理的に機能性の誘導体の形態で投与することができる。
【００６１】
本発明は、活性な薬剤として本発明の１種又は複数の化合物を含む、獣医学的用途とヒト医療用途との両方のための医薬組成物も企図する。
【００６２】
こうした医薬組成物では、活性な薬剤は、それのための１種又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意選択的に任意の他の治療的成分と共に利用されることが好ましい。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに過度に有害でないことが好ましい。活性な薬剤は、所望される薬理学的効果を達成するのに有効である薬学的に許容可能な量であることが好ましい。
【００６３】
製剤には、非経口投与及び非経口でない投与に適したものが含まれ、具体的な投与様式には、経口、直腸内、局所、舌下、粘膜、経皮、経鼻、眼部、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、くも膜下腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ及び子宮内投与が含まれる。経口投与に適した製剤が好ましい。
【００６４】
活性な薬剤が、溶液を含む製剤で利用される場合、その製剤は、有利には、非経口的に投与することができる。活性な薬剤が、懸濁液製剤で又は生体適合性のキャリア製剤中の粉末として用いられる場合、その製剤は、有利には、経口的に、直腸内に又は気管支に投与することができる。
【００６５】
活性な薬剤が粉末状の固体の形態で直接的に利用される場合、活性な薬剤は、有利には、経口的に投与することができる。或いは、これは、キャリアガス中の粉末の噴霧を介して気管支に投与することができ、粉末のガス状分散系を形成し、これが好適なネブライザー装置を含む呼吸回路から患者によって吸入される。いくつかの用途では、例えば活性な薬剤のリポソーム若しくは他の封入媒体への封入により、又は例えば共有結合、キレート化若しくは結合性の配位による活性な薬剤の好適な生体分子（タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質及び多糖から選択されるものなど）への固定により、「ベクター化された」形態の活性な薬剤を利用することが有利であり得る。
【００６６】
本発明の活性な薬剤を含む製剤は、有利には、単位剤形で提供することができ、また薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。こうした方法は、一般に、活性な化合物を、１種又は複数の副成分を構成する担体と混合するステップを含む。典型的には、製剤は、活性な化合物を液体担体、微粉化された固体担体又はこれらの両方と均一且つ十分に混合し、次いで必要に応じて、生成物を、所望される製剤の剤形に成形することによって調製される。
【００６７】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、錠剤若しくはロゼンジ（それぞれがあらかじめ定められた量の粉末若しくは顆粒としての活性成分を含有する）；水性の液体（liquor）若しくは非水性の液体（liquid）中の懸濁液（シロップ、エリキシル、乳剤又は水薬など）などの不連続な単位として提供することができる。
【００６８】
錠剤は、任意選択的に、１種又は複数の副成分と共に圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性な化合物、界面活性剤又は放出剤と任意選択的に混合される、粉末又は顆粒などの自由流動形態である活性な化合物と共に好適な機械内で圧縮することによって調製することができる。粉末状の活性な化合物と好適な担体との混合物からなる湿製錠は、好適な機械内で成形することによって製造することができる。
【００６９】
シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮された水溶液に活性な化合物を添加する（これに任意の副成分を添加することもできる）ことによって製造することができる。こうした副成分には、着香料、好適な保存剤、糖の結晶化を遅らせるための薬剤及び任意の他の成分の溶解度を高めるための薬剤、例えばポリヒドロキシアルコール、例えばグリセロール又はソルビトールが含まれ得る。
【００７０】
非経口投与に適した製剤は、有利には、レシピエントの血液と好ましくは等張（例えば、生理食塩水）である活性な化合物の無菌の水性調合剤を含む。こうした製剤は、懸濁化剤及び増粘剤及び化合物を血液成分又は１つ又は複数の器官に標的化するように設計されたリポソーム又は他の微粒子系を含むことができる。これらの製剤は、単位用量又は反復用量形態で提供することができる。
【００７１】
鼻内スプレー製剤は、活性な化合物と保存剤及び等張剤との精製された水溶液を含む。こうした製剤は、鼻の粘膜と適合性のあるｐＨ及び等張状態に調整されることが好ましい。
【００７２】
直腸内投与のための製剤は、カカオバター、硬化脂肪又は水素化された脂肪族カルボン酸などの好適な担体を用いる座剤として提供することができる。眼用製剤は、ｐＨ及び等張性因子が好ましくは目と適合するように調整されること以外、鼻内スプレーと同様の方法によって調製される。
【００７３】
局所用製剤は、鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール又は局所用医薬製剤に使用される他の基剤など、１種又は複数の媒体に溶解又は懸濁された活性な化合物を含む。
【００７４】
経皮製剤は、活性な薬剤を揺変性又はゼラチン質の担体、例えばセルロース媒体、例えばメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースに組み込むことによって調製することができ、その後、得られた製剤は、使用者の皮膚と接触して固定されるように適合された経皮装置に充填される。
【００７５】
前述の成分に加えて、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝液、着香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（酸化防止剤が含まれる）などから選択される１種又は複数の副成分をさらに含むことができる。
【００７６】
こうした治療的介入に関与する病的状態又は生理学的状態は、上に記述したあらゆる型又は種類のもの、例えば中枢性障害；疼痛、うつ病、薬物嗜癖及び薬物依存、アルコール嗜癖；並びに末梢性神経障害性疼痛、咳、肺水腫、胃腸障害、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、下痢、機能性膨満、疼痛（例えば、機能性疼痛、外傷痛など）、非潰瘍発生性ディスペプシア、泌尿生殖器障害、早漏、過活動膀胱、尿失禁、臓器若しくは皮膚移植拒絶、皮膚移植片拒絶、心機能障害、心保護、嘔吐、ざ瘡及び皮膚病変であり得る。
【００７７】
本発明を以下の非限定的な調製スキーム及び他の例によってさらに例示する。
【００７８】
ＩＩＩ．オピオイド受容体調節因子の調製
以下の例示的スキームは、本発明の化合物を調製する方法を例示する。これらの方法は、列挙された化合物を生成することに限定されず、他の基質を調製するためにも使用することができる。本発明の化合物は、これらのスキームに明確に例示されていない方法によって生成することもできる。これらの化合物は、容易に入手可能な出発材料又は公知の中間体を使用して調製することができる。
【００７９】
スキーム１
式Ｉの「Ａ」がアルキル又はヘテロアルキル部分である化合物は、スキーム１に例示する通りに合成される。化合物１〜６の合成を例示する。
【００８０】
【化３】
2020510007.tif 000004
【００８１】
ここで、上のスキームＩについて、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、メタンスルホニル（Ｍｓ）及びトリフルオロメタンスルホニル（Ｔｆ）から選択される。
【００８２】
スキームＩでは、置換された環状エステル１−１がＬＤＡ、ＬＨＭＤＳなどの強塩基の存在下で脱プロトン化され、それに続いてアルキル化が行われて、１−２ａが生成される。１−２ａの還元、それに続くアルキル化により、エーテル１−４が与えられる。１−４のＢｏｃ基の脱保護がＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸の存在下で実施される。好適なアルデヒド若しくはケトン１−５ａを用いる１−５の還元的アミノ化又は塩基性条件下での１−５ｂを用いる１−５のアルキル化により、１−６が与えられる。Ｒ１と異なる部分を有する化合物は、１−２ｂ、１−２ｃ又は１−２ｄなどの中間体の合成によって例示される。１−１と好適なケトン又はアルデヒド１−７との反応により、中間体１−２ｂが与えられる。ＭｓＣｌを使用する１−２ｂのヒドロキシル基の活性化、それに続くＤＢＵなどの塩基の存在下での脱離により、不飽和中間体１−２ｃが生成される。１−２ｃの水素化により、中間体１−２ｄが与えられる。
【００８３】
スキーム２
式Ｉの「Ａ」が環状アルキル又は環状ヘテロアルキル部分である化合物は、スキーム２に例示する通りに合成される。一例として、化合物２−６の合成を使用する。
【００８４】
【化４】
2020510007.tif 000005
【００８５】
１−３の２−１への酸化は、スワーン酸化又はデス−マーチンペルヨージナンなどの他の酸化剤によって実施される。不飽和又は飽和グリニャール試薬を用いるアルデヒド２−１のグリニャール反応、それに続く塩基性条件下での不飽和又は飽和アルキル化試薬を用いるアルキル化により、２−３が与えられる。グラブスのルテニウム−カルベン複合体などの触媒を用いる２−３の閉環メタセシス（ＲＣＭ）により、水素化後、不飽和酸素を含有する複素環２−４又は飽和酸素を含有する複素環２−４がもたらされる。或いは、２−４の合成は、２−１と２−１ａ又は２−１ｂとのグリニャール反応、それに続く中間体２−７の脱保護又は中間体２−９の二重結合のヒドロホウ素化によって達成されて、対応するジオール２−８が与えられる。ジオール２−８は、光延反応条件下での分子内環化又は対応するメシラート、トシラートなどの置換によって２−４に変換される。
【００８６】
最後に、２−４からの２−６の合成は、スキーム１における１−４の１−６への変換と同じ方法論を使用して達成される。
【００８７】
スキーム３
式Ｉの「Ａ」がヘテロアリール部分である化合物は、スキーム３に例示する通りに合成され、３−８の合成によって例示される。
【００８８】
【化５】
2020510007.tif 000006
【００８９】
シアノ中間体３−３及びエステル中間体３−５は、置換された３−２からシアン化により、及び３−４からスキーム１に記載した通りのアルキル化により調製される。３−３のシアノ基及び３−５のエステル基は、スキーム３に例示された一般的方法を使用して、アミド、チオアミド、ヒドラジド、チオヒドラジド又はＮ−ヒドロキシ−イミドアミドなどの対応する中間体を介してイミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール３−６（３−６ａ、３−６ｂ、３−６ｃ及び３−６ｄ）などの複素環に変換される。３−６の３−８への変換は、スキーム１に例示した方法論を使用して達成される。
【００９０】
スキーム４
式Ｉの「Ａ」がヘテロアルキル部分である化合物は、スキーム４に例示する通りに合成され、４−６の合成によって例示される。
【００９１】
【化６】
2020510007.tif 000007
【００９２】
好適な置換された環状アミド４−３は、対応するエステル４−１から、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの塩基を使用する加水分解、それに続くＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下でのアミンとのカップリングによって調製される。ＢＨ３又はＬｉＡｌＨ４を使用する４−３の還元、それに続くスキーム１に記載した通りの４−４のＢｏｃ基の脱保護及び４−５のアルキル化により、化合物４−６がもたらされる。
【００９３】
スキーム５
スキーム５に例示する通り、式ＩのＹ及びＱがある種の部分である化合物を合成する。
【００９４】
【化７】
2020510007.tif 000008
【００９５】
ＣＮ基のアルデヒド５−１への還元、それに続く５−１ａなどの四級ホスホニウム塩とのウィッティヒ反応により、化合物５−２が生成される。５−２の二重結合の水素化、それに続く５−２の脱保護又は脱保護、それに続くアルキル化により、不飽和又は飽和化合物５−８が与えられる。四級ホスホニウム塩５−１ａは、好適な臭化物５−９から調製される。好適な臭化物５−９の対応するアルデヒド５−１０への変換、それに続くＮａＢＨ４などの好適な還元剤でのアルデヒドの還元により、アルコール５−１１が与えられる。アルコール５−１１のハロゲン化、それに続くＰＰｈ３での処理により、四級ホスホニウム塩５−１ａが与えられる。
【００９６】
スキーム６
スキーム６に例示する通り、式ＩのＹ及びＱがスキーム５におけるものと異なる部分である化合物を合成する。
【００９７】
【化８】
2020510007.tif 000009
【００９８】
アルコール２−２は、デス−マーチンペルヨージナンＰＣＣなどの酸化剤を用いて酸化されて、ケトン６−１が形成される。６−１のＢｏｃ基の脱保護、それに続くアルキル化により、６−３がもたらされる。
【００９９】
スキーム７
スキーム７に例示する通り、式ＩのＺ及びＴが特定の部分である化合物を合成する。
【０１００】
【化９】
2020510007.tif 000010
【０１０１】
出発の７−１は、スキーム１〜６に従って調製される中間体の基である。７−１のアリール基は、ベンゼン、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルなど、置換された又は置換されていないアリール基である。Ｒ４は、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ホウ酸などの官能基である。Ｒ４のＲ６への変換は、Ｂｒ若しくはＩを用いるホウ酸の鈴木カップリング、又は酸を用いるエステルのヒドラジドの環化、又は塩化アシルを用いるＮ−ヒドロキシ−イミドアミドの環化によって達成される。
【０１０２】
スキーム８
スキーム８は、立体異性体の合成のための手法の１つを例示する。さらに、キラルＨＰＬＣ、キラル分割又はカラムクロマトグラフィー方法によるキラル分離により、２種の鏡像異性的に純粋な異性体の合成も達成される。
【０１０３】
【化１０】
2020510007.tif 000011
【０１０４】
スキーム８では、スキーム１に従って調製されたエステル８−２がＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの無機塩基を使用して加水分解されて、酸８−３となる。酸８−３は、活性化されて、その対応する酸塩化物又は無水物の混合物となり、それに続くリチウム化されたキラル補助剤塩との反応により、ジアステレオマー８−４と８−５との混合物が提供される。ジアステレオマー混合物の分離により、単一の鏡像異性体８−４及び８−５が提供される。
【０１０５】
８−４及び８−５などの鏡像異性的に純粋な中間体は、スキーム１〜７に例示された方法論を使用して、鏡像異性的に純粋な形態の８−８及び８−１０などの様々な主要中間体にさらに転換される。いくつかの例を下のスキーム９及びスキーム１０に例示する。
【０１０６】
スキーム９
スキーム９は、８−４から出発する、鏡像異性的に純粋な化合物９−８の合成についての例を示す。
【０１０７】
【化１１】
2020510007.tif 000012
【０１０８】
スキーム８に記載した鏡像異性的に純粋な中間体８−４は、ＮａＢＨ４を使用して還元されて、キラルアルコール９−１となる。アルコール９−１の９−８への転換は、スキーム１〜５に記載した方法論に従って実施される。
【０１０９】
スキーム１０
スキーム１０は、８−５から出発する、鏡像異性的に純粋な化合物１０−８の合成についての例を示す。
【０１１０】
【化１２】
2020510007.tif 000013
【０１１１】
鏡像異性的に純粋な化合物１０−８は、８−５から出発して、スキーム９に記載した方法論に従って合成される。
【０１１２】
スキーム１１
スキーム１１は、８−３から出発する、キラル分割による鏡像異性的に純粋な中間体１０−３及び９−１の合成についての例を示す。
【０１１３】
【化１３】
2020510007.tif 000014
【０１１４】
鏡像異性的に純粋な中間体１０−３及び９−１は、８−３から出発して、スキーム９及び１０に記載した方法論に従って合成される。
【０１１５】
化合物（組成物）の製剤
本発明の化合物から医薬組成物を調製することについて、薬学的に許容可能な担体は、固体又は液体であり得る。固体形態の調合剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、座剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料としての役割も果たすことができる１種又は複数の物質であり得る。
【０１１６】
散剤では、担体は、微粉化された活性な構成成分との混合物の状態である微粉化された固体である。錠剤では、活性な構成成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望される形状及びサイズに圧縮される。
【０１１７】
散剤及び錠剤は、５％又は１０％〜７０％の活性な化合物を含有することが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語「調合剤」には、カプセルを提供する担体（ここで、他の担体を含むか又は含まない活性な構成成分がこの担体に囲まれ、したがってこれと結合している）としての封入材料を伴う活性な化合物の製剤が含まれることが意図される。同様に、カシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤及びロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１１８】
座剤を調製することについて、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性な構成成分を撹拌することにより、その中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を有利な大きさの型に注ぎ、冷まし、それによって凝固させた。
【０１１９】
液体形態の調合剤は、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水又は水／プロピレングリコール溶液を含む。非経口注入について、液体調合剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することができる。
【０１２０】
経口使用に適した水溶液は、活性な構成成分を水に溶解し、好適な着色料、フレーバー、安定剤及び増粘剤を必要に応じて添加することによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性な構成成分を天然又は合成ゴムなどの粘性材料、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることによって作製することができる。
【０１２１】
使用の直前に経口投与のための液体形態の調合剤に変換することが意図される固体形態の調合剤も含まれる。こうした液体形態の調合剤は、溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。これらの調合剤は、活性な構成成分に加えて、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１２２】
医薬調合剤は、単位剤形であることが好ましい。こうした形態では、調合剤は、適切な分量の活性な構成成分を含有する単位用量にさらに分けられる。単位剤形は、包装された調合剤であり得、包装は、バイアル又はアンプル中のパック入りの錠剤、カプセル及び散剤など、不連続な分量の調合剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ自体であり得、包装された形態の、適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１２３】
単位用量調合剤中の活性な構成成分の量は、薬学的に許容可能な投薬量の活性な構成成分を提供するために変更又は調整することができる。
【実施例】
【０１２４】
実施例
以下の実施例は、本明細書に記載した方法及び組成物を例示するものであり、限定するものではない。治療法において通常直面し且つ当業者に明らかである様々な条件及びパラメータの他の好適な改変形態及び適合形態も、本明細書に記載した化合物及び方法の趣旨及び範囲の範囲内である。
【０１２５】
下の実施例では、別段の記述がない限り、温度は、セルシウス度（℃）で示され；操作は、室温若しくは周囲温度、「ｒｔ」若しくは「ＲＴ」（典型的には、約１８〜２５℃の範囲）で実施され；溶媒の蒸発は、最大６０℃の浴温度を用いて減圧（典型的には、４．５〜３０ｍｍＨｇ）下でロータリーエバポレーターを使用して実施され；反応の過程後、典型的には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が続き、また反応時間は、実例目的でのみ提供され；融点は、補正されておらず；生成物は、十分な１Ｈ−ＮＭＲ及び／又は微量分析データを示し；収量は、実例目的でのみ提供され；以下の通常の略語がやはり使用される：ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）及びｈ（時間）。
【０１２６】
実施例１
１．Ｎ−（４−（（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１２７】
【化１４】
2020510007.tif 000015
【０１２８】
１．１  ３−フェネチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルの調製
−７８℃におけるＮ２雰囲気下のＬＨＭＤＳ（１９３．４ｍＬ、１９３．４ｍｍｏｌ、１Ｍ（ＴＨＦ溶液中））の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に（２−ヨードエチル）ベンゼン（４４．８７ｇ、１９３．４ｍｍｏｌ）及びピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（２２．２ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下した。添加の完了後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて−４０℃で３時間撹拌し、その後、これをＲＴまで温め、一晩撹拌した。反応の完了時、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過及び濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）によって精製して、１９．０６ｇの３−フェネチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１２９】
１．２  ３−（ヒドロキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
−１０℃におけるＮ２雰囲気下の３−フェネチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（１９．０６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１９０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（３．２６ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、その後、水（３．２ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ（３．２ｍＬ）及び水（９．６ｍＬ）の添加により、反応をゆっくりと停止させた。３０分の撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、１８ｇの３−（ヒドロキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３０】
１．３  ３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（ヒドロキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＮａＨ（１．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、６０％（鉱油中））を何度かに分けて添加し、続いてブロモエタン（６．４ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに温まるまで置き、一晩撹拌した。水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、６ｇの３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３１】
１．４  ３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジンの調製
３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＲＴまで温め、５時間撹拌し、その後、これを水で急冷した。混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液で８に調整した後、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４．２ｇの粗生成物３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジンを油としてもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３２】
１．５  Ｎ−（４−（（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドＨＣｌの調製
３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミド（８１．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたＲＴの混合物にＴＥＡ（８０．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５６．２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応の完了時、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、４２ｍｇのＮ−（４−（（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドが得られた。生成物をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液に溶解し、混合物を５分間撹拌し、その後、これを濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄して、４０ｍｇのＮ−（４−（（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドＨＣｌ塩を黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３３】
２．Ｎ−（４−（（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１３４】
【化１５】
2020510007.tif 000016
【０１３５】
２．１  ３−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルの調製
−７８℃におけるＮ２雰囲気下のアゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１０分かけてＬＤＡ（９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、２−フェニルアセトアルデヒド（７２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１時間かけてＲＴに温まるまで置いた。反応の完了時、水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇの３−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３６】
２．２  ３−（１−（メチルスルホニルオキシ）−２−フェニルエチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルの調製
３−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（８００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（６００ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（５４５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＲＴで２４時間撹拌した。反応の完了時、水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、９００ｍｇの３−（１−（メチルスルホニルオキシ）−２−フェニルエチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルをもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
２．３  ３−スチリルアゼチジン−１，３−ジカルボン酸（Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルの調製
３−（１−（メチルスルホニルオキシ）−２−フェニルエチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（９００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応の完了時、水（３０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇの３−スチリルアゼチジン−１，３−ジカルボン酸（Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３８】
２．４  ３−フェネチルアゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルの調製
３−スチリルアゼチジン−１，３−ジカルボン酸（Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）をメタノール（３０ｍＬ）に入れた混合物に水素（１気圧）を３時間通気した。反応の完了時、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５００ｍｇの３−フェネチルアゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルをもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３９】
２．５  ３−（ヒドロキシメチル）−３−フェネチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題化合物は、３−フェネチルアゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルから手順１．２に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４０】
２．６  ３−（エトキシメチル）−３−フェネチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題化合物は、３−（ヒドロキシメチル）−３−フェネチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．３に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４１】
２．７  ３−（エトキシメチル）−３−フェネチルアゼチジンの調製
表題化合物は、３−（エトキシメチル）−３−フェネチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４２】
２．８  Ｎ−（４−（（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、３−（エトキシメチル）−３−フェネチルアゼチジンから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
３  Ｎ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１４４】
【化１６】
2020510007.tif 000017
【０１４５】
３．１  ５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルの調製
−７８℃におけるＮ２雰囲気下の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．１ｇ、９０．８７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液に２−ジアゾ酢酸エチル（１０．３８ｇ、９０．８７ｍｍｏｌ）及びＢＦ３／Ｅｔ２Ｏ（２７．７ｇ、９０．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応の完了時、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２３．６６ｇの５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４６】
３．２  ５−ヒドロキシアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルの調製
−７８℃におけるＮ２雰囲気下の５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル（２１．５ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６０ｍＬ／１２０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２．８５ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応の完了時、水（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５．４９ｇの５−ヒドロキシアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４７】
３．３  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルの調製
５−ヒドロキシアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル（６．２３ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に−１５℃においてＮ２雰囲気下でＴＥＡ（５．４７ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（３．７３ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１５℃で０．５時間撹拌し、その後、これをＲＴまで温め、一晩撹拌した。完了時、反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５．０ｇの５−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルを黄色の油としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４８】
３．４  ２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルの調製
５−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１０ｍＬ）をトルエン（５０ｍＬ）に入れた溶液を６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（７０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．３１ｇの２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルを黄色の油としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４９】
３．５  アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルの調製
表題化合物は、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルから手順２．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１５０】
３．６  ４−フェネチルアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルの調製
表題化合物は、アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルから手順１．１に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１５１】
３．７  ４−（ヒドロキシメチル）−４−フェネチルアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題化合物は、４−フェネチルアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルから手順１．２に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１５２】
３．８  ４−（エトキシメチル）−４−フェネチルアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）−４−フェネチルアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．３に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
３．９  ４−（エトキシメチル）−４−フェネチルアゼパンの調製
表題化合物は、４−（エトキシメチル）−４−フェネチルアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
３．１０  Ｎ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−（エトキシメチル）−４−フェネチルアゼパンから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
４  ４−（１−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１５６】
【化１７】
2020510007.tif 000018
【０１５７】
３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン（１５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れたＲＴの溶液にＬｉＣｌＯ４（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、その後、臭化メチルマグネシウム（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１Ｍ（ＴＨＦ中））を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１．８ｍｇの４−（１−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
５  ３−（１−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）エチル）ピリジンの合成
【０１５９】
【化１８】
2020510007.tif 000019
【０１６０】
５．１  ３−（１−クロロエチル）ピリジンの調製
表題化合物は、１−（ピリジン−３−イル）エタノールから手順２．２に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
５．２  ３−（１−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）エチル）ピリジンの調製
３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び３−（１−クロロエチル）ピリジン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、２５ｍｇの３−（１−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）エチル）ピリジンを淡黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
６  Ｎ−（４−（（４−フェネチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１６３】
【化１９】
2020510007.tif 000020
【０１６４】
６．１  ４−ホルミル−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（ヒドロキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にデス−マーチン試薬（５．９８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、ＲＴで０．５時間撹拌し、その後、これをＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：６）によって精製して、２．４ｇの４−ホルミル−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６５】
６．２  ４−（１−ヒドロキシアリル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
０℃におけるＮ２雰囲気下の４−ホルミル−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍＬ）溶液に臭化ビニルマグネシウム（０．７ｍＬ、１Ｍ（ＴＨＦ中））を添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０）によって精製して、１４０ｍｇの４−（１−ヒドロキシアリル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６６】
６．３  ４−（１−ヒドロキシアリル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＲＴにおけるＮ２雰囲気下の４−（１−ヒドロキシアリル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＮａＨ（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、６０％（鉱油中））を添加した。この混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、その後、３−ブロモプロパ−１−エン（１０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。完了時、反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１５）によって精製して、１８０ｍｇの４−（１−（アリルオキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
６．４  ４−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＲＴにおける４−（１−（アリルオキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ．）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下でグラブスＩＩ触媒（１５ｍｇ）を添加した。この溶液をＲＴで３時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を減圧下で直接的に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２０）によって精製して、１２０ｍｇの４−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
６．５  ４−フェネチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題化合物は、４−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順２．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
６．６  ４−フェネチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピペリジンの調製
表題化合物は、４−フェネチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７０】
６．７  Ｎ−（４−（（４−フェネチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−フェネチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピペリジンから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
７  Ｎ−（４−（（４−（オキセタン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１７２】
【化２０】
2020510007.tif 000021
【０１７３】
７．１  ４−（オキシラン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ヨウ化トリメチルスルホニウム（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、６０％（鉱油中））をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に入れた混合物に４−ホルミル−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０）によって精製して、９０ｍｇの４−（オキシラン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
７．２  ４−（オキセタン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム（６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２−メチルプロパン−２−オール（５ｍＬ）に入れた溶液を５０℃で１時間撹拌した。この混合物に４−（オキシラン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の２−メチルプロパン−２−オール（２ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８）によって精製して、３０ｍｇの４−（オキセタン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７５】
７．３  ４−（オキセタン−２−イル）−４−フェネチルピペリジンの調製
表題化合物は、４−（オキセタン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
７．４  Ｎ−（４−（（４−（オキセタン−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−（オキセタン−２−イル）−４−フェネチルピペリジンから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７７】
８  Ｎ−（４−（（３−（３，３−ジメチルオキセタン−２−イル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１７８】
【化２１】
2020510007.tif 000022
【０１７９】
８．１  ３−（３−エトキシ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
イソ酪酸エチル（３８３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃においてＮ２雰囲気下でＬＨＭＤＳ（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、１Ｍ（ＴＨＦ溶液中））を滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、３−ホルミル−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れたものを添加した。反応の完了時、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（８ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、５４０ｍｇの３−（３−エトキシ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
８．２  ３−（１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＲＴにおけるＮ２雰囲気下の３−（３−エトキシ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（６４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ、１当量）で急冷した。得られた混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、３２０ｍｇの３−（１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
８．３  ３−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題化合物は、３−（１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順２．２に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
８．４  ３−（３，３−ジメチルオキセタン−２−イル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＫ（２２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５℃で２時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（８ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、２４０ｍｇの３−（３，３−ジメチルオキセタン−２−イル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８３】
８．５  ３−（３，３−ジメチルオキセタン−２−イル）−３−フェネチルピロリジンの調製
表題化合物は、３−（３，３−ジメチルオキセタン−２−イル）−３−フェネチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８４】
８．６  Ｎ−（４−（（３−（３，３−ジメチルオキセタン−２−イル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、３−（３，３−ジメチルオキセタン−２−イル）−３−フェネチルピロリジンから手順１．５に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
９  Ｎ−（４−（（４−（２−メトキシエチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１８６】
【化２２】
2020510007.tif 000023
【０１８７】
９．１  ４−（２−メトキシビニル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
０℃におけるＮ２雰囲気下の塩化（エトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３５７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬＨＭＤＳ（２ｍＬ、１Ｍ（ＴＨＦ溶液中））を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、４−ホルミル−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＴＨＦに入れたもの（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に添加した。添加後、反応混合物をＲＴに温まるまで置き、一晩撹拌した。反応の完了時、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０）によって精製して、１２０ｍｇの４−（２−メトキシビニル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
９．２  ４−（２−メトキシエチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題化合物は、４−（２−メトキシビニル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順２．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８９】
９．３  ４−（２−メトキシエチル）−４−フェネチルピペリジンの調製
表題化合物は、４−（２−メトキシエチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
９．４  Ｎ−（４−（（４−（２−メトキシエチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−（２−メトキシエチル）−４−フェネチルピペリジンから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ    ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
１０  Ｎ−（４−（（４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１９２】
【化２３】
2020510007.tif 000024
【０１９３】
１０．１  ４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＲＴにおける４−（ヒドロキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＣｕＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５℃まで加熱し、その後、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．３４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応の完了時、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）によって精製して、２２０ｍｇの４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋．
【０１９４】
１０．２  ４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−フェネチルピペリジンの調製
表題化合物は、４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
１０．３  Ｎ−（４−（（４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−フェネチルピペリジンから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
１１  Ｎ−（４−（（４−フェネチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１９７】
【化２４】
2020510007.tif 000025
【０１９８】
１１．１  ４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−１−イウム（３．２４ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロピリジン（１．６５ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れたＲＴの溶液にＬＨＭＤＳ（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、１Ｍ（ＴＨＦ溶液中））を添加した。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４ｇの４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９９】
１１．２  ４−ホルミル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＲＴにおけるＮ２雰囲気下の４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）に入れた溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．５Ｍ（トルエン中））を添加した。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６６０ｍｇの４−ホルミル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２００】
１１．３  （Ｅ）−４−（ピリジン−２−イル）−４−スチリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
０℃におけるＮ２雰囲気下の臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（８３９．２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（１２９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、６０％（鉱油中））を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、４−ホルミル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物をＲＴに温まるまで置き、一晩撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３９０ｍｇの（Ｅ）−４−（ピリジン−２−イル）−４−スチリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２０１】
１１．４  ４−フェネチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題化合物は、（Ｅ）−４−（ピリジン−２−イル）−４−スチリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順２．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０２】
１１．５  ２−（４−フェネチルピペリジン−４−イル）ピリジンの調製
表題化合物は、４−フェネチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
１１．６  Ｎ−（４−（（４−フェネチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
２−（４−フェネチルピペリジン−４−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミド（１２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に入れたＲＴの混合物にＮａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、その後、ＮａＨ３ＢＣＮ（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２５．５ｍｇのＮ−（４−（（４−フェネチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドをもたらした。この生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＥｔ２Ｏ／ＨＣｌ（２ｍＬ）との混合物溶液に溶解し、混合物を２０分間撹拌し、その後、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄して、１０．３ｍｇのＮ−（４−（（４−フェネチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドＨＣｌ塩を白色固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
１２  Ｎ−（４−（（４−フェネチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０２０５】
【化２５】
2020510007.tif 000026
【０２０６】
１２．１  ４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
−７８℃におけるＮ２雰囲気下の２−ブロモチオフェン（５．６１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ（ヘキサン中））を滴下した。この混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、その後、これをＲＴに温まるまで置いた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、これを−７８℃まで再冷却し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−１−イウムをＴＨＦに入れたもの（６．２３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７．８ｇの４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０７】
１２．２  ４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの調製
４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＩ２（６．９５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れた溶液を−２５℃に冷却し、３０分間撹拌した。この混合物にＴＭＳＣＮ（８．１８ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応混合物を−２５℃で１５分間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を濃縮して、６．４ｇの粗生成物を与え、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
１２．３  ４−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（６．４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７．０７ｇ、３６６．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に入れたＲＴの混合物にＢｏｃ２Ｏ（１３．３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応の完了時、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．６６ｇの４−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０９】
１２．４  Ｎ−（４−（（４−フェネチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
１３  Ｎ−（４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０２１１】
【化２６】
2020510007.tif 000027
【０２１２】
１３．１  ４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−ホルミル−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に水酸化アンモニウム（０．６ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）及びオキサルアルデヒド（０．０７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応の完了時、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１〜２：１）によって精製して、１６３ｍｇの４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１３】
１３．２  ４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェネチルピペリジンの調製
表題化合物は、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１２．２に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
１３．３  Ｎ−（４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）−メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェネチルピペリジンから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１５】
１４  Ｎ−（４−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０２１６】
【化２７】
2020510007.tif 000028
【０２１７】
１４．１  ４−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ホルモヒドラジド（７９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れたＲＴの溶液にＨＡＴＵ（５５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１〜１：１）によって精製して、２８９．７ｍｇの４−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
１４．２  ２−（４−フェネチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの調製
４−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｏ５（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃まで加熱し、２２時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を氷水に注いだ。混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した後、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７５ｍｇの粗生成物をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
１４．３  Ｎ−（４−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、２−（４−フェネチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾールから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２０】
１５  Ｎ−（４−（（４−フェネチル−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０２２１】
【化２８】
2020510007.tif 000029
【０２２２】
１５．１  ２−（４−フェネチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾールの調製
４−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（５６２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を加熱還流し、３０分間撹拌した。反応の完了時、混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液で８に調整し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１３３ｍｇの粗生成物をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
１５．２  Ｎ−（４−（（４−フェネチル−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、２−（４−フェネチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾールから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
１６  Ｎ−（４−（（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０２２５】
【化２９】
2020510007.tif 000030
【０２２６】
１６．１  ４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−シアノ−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に入れた溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（２．４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１〜１：１）によって精製して、３３７ｍｇの４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
１６．２  ４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のピリジン（６．５ｍＬ）溶液に塩化アセチル（１１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃で一晩撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０：１−５：１）によって精製して、１５８ｍｇの４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
１６．３  ５−メチル−３−（４−フェネチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
表題化合物は、４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２９】
１６．４  Ｎ−（４−（（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、５−メチル−３−（４−フェネチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
１７  Ｎ−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０２３１】
【化３０】
2020510007.tif 000031
【０２３２】
１７．１  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸の調製
４−フェネチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル（２．４４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に入れたＲＴの溶液に水酸化リチウム一水和物（５．６８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応の完了時、反応混合物をＲＴに冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３まで急冷し、その後、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．１２ｇの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ−Ｈ］−．
【０２３３】
１７．２  ４−（ジメチルカルバモイル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸（２７１．７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び塩酸ジメチルアミン（９９．７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に入れたＲＴの溶液にＨＯＢｔ（３１３．３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２２０．２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇの４−（ジメチルカルバモイル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３４】
１７．３  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェネチルピペリジン−４−カルボキサミドの調製
表題化合物は、４−（ジメチルカルバモイル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３５】
１７．４  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＲＴにおけるＮ２雰囲気下のＮ，Ｎ−ジメチル−４−フェネチルピペリジン−４−カルボキサミド（２７１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＲＴで一晩撹拌した。反応の完了時に混合物のｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で１４に調整し、この混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３１２．６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に入れたものを添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１０ｍｇの４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３６】
１７．５  Ｎ−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４及び１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３７】
１８  ４−（２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）エチル）−４−（エトキシメチル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジンの合成
【０２３８】
【化３１】
2020510007.tif 000032
【０２３９】
１８．１  ３−ブロモ−２，５−ジメチルチオフェンの調製
−７８℃におけるＮ２雰囲気下の４−ブロモ−２−メチルチオフェン（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミドを無水ＴＨＦに入れたもの（３０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、上の反応混合物にヨードメタン（２．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。次いで、これをＲＴに温まるまで置き、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で急冷し、ヘキサン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、１ｇの３−ブロモ−２，５−ジメチルチオフェンを無色の油として与えた。ＧＣ−ＭＳ：１９０／１９２（Ｍ）．
【０２４０】
１８．２  ２，５−ジメチルチオフェン−３−カルバルデヒドの調製
−７８℃におけるＮ２雰囲気下の３−ブロモ−２，５−ジメチルチオフェン（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ（ヘキサン中））を添加した。３０分後、上の混合物に無水ＤＭＦ（４２１ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、２０分間撹拌した。水（５ｍＬ）で急冷した後、水溶液をヘキサン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、得られた油を、さらなる精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＧＣ−ＭＳ：１４０（Ｍ＋）．
【０２４１】
１８．３  （２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノールの調製
２，５−ジメチルチオフェン−３−カルバルデヒド（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れたＲＴの撹拌溶液にＮａＢＨ４（５４２ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応物を急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：６）によって精製して、８００ｍｇの（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノールを無色の油として与えた。ＧＣ−ＭＳ：１４２（Ｍ＋）．
【０２４２】
１８．４  ３−（ブロモメチル）−２，５−ジメチルチオフェンの調製
０℃における（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノール（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液にトリブロモホスフィン（０．６７９ｍＬ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、反応混合物に水を添加し、ヘキサン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２ｇの粗生成物を与え、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した。ＧＣ−ＭＳ：２０４／２０６（Ｍ＋）．
【０２４３】
１８．５  臭化（（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムの調製
上で得られた粗生成物３−（ブロモメチル）−２，５−ジメチルチオフェン（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に入れたものをＲＴで一晩撹拌した。沈殿した白色固体を濾過し、トルエン（５ｍＬ×３）で洗浄して、３．２ｇの臭化（（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムを白色固体として与え、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ−Ｂｒ］＋．
【０２４４】
１８．６  ４−（２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）エチル）−４−（エトキシメチル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジンの調製
表題化合物は、手順１１．３、１１．４、１１．５及び１１．６に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
１９  Ｎ−（４−（（４−ベンゾイル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０２４６】
【化３２】
2020510007.tif 000033
【０２４７】
表題化合物は、手順６．２、６．１、１．４及び１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４８】
２０  Ｎ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
【０２４９】
【化３３】
2020510007.tif 000034
【０２５０】
２０．１  ４−（エトキシメチル）−１−（４−ニトロベンジル）−４−フェネチルピペリジンの調製
表題化合物は、４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン及び４−ニトロベンズアルデヒドから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５１】
２０．２  ４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）アニリンの調製
６０℃の飽和塩化アンモニウム溶液（１２ｍＬ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液にＦｅ粉末（５８．４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。上の溶液に４−（エトキシメチル）−１−（４−ニトロベンジル）−４−フェネチルピペリジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を添加し、２時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を濾過及び濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。得られた油を、精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５２】
２０．３  Ｎ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）アニリン（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１８．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れたＲＴの溶液にＨＯＢｔ（４４．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（６３．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。ＲＴまで冷却した後、水を添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、４７．２ｍｇのＮ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをもたらした。生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に溶解した。２分間撹拌した後、溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄して、１１．７ｍｇのＮ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドＨＣｌ塩を黄色固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５３】
２１  ４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンの合成
【０２５４】
【化３４】
2020510007.tif 000035
【０２５５】
０℃におけるＮ２雰囲気下のＮ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（６．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。この反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応を水でゆっくりと停止させ、１０％  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調整し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、１２．４ｍｇの４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンをもたらした。生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に溶解し、２分間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄して、９．４ｍｇの４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンＨＣｌ塩を黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
２２  １−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−メチル尿素の合成
【０２５７】
【化３５】
2020510007.tif 000036
【０２５８】
２２．１  イソシアネートメタンの調製
酢酸（２．０２ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ）を、蒸留ヘッドを取り付けた反応容器中でトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３．４ｍｇ、３３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃まで０．５時間加熱した。アジドリン酸ジフェニル（１２ｇ、４３．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。添加が完了した後、混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。生成物を蒸留によってトルエン中の溶液として収集し、これを次のステップに直接的に使用した。
【０２５９】
２２．２  １−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−メチル尿素の調製
ＲＴにおける４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）アニリン（５２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にイソシアネートメタンをトルエンに入れたもの（０．５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、１５ｍｇの１−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−メチル尿素をもたらした。生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に溶解し、２分間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄して、２．５ｍｇの１−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−メチル尿素ＨＣｌ塩を黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
２３  Ｎ−（４−（（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０２６１】
【化３６】
2020510007.tif 000037
【０２６２】
Ｎ２雰囲気下の１−（４−ブロモベンジル）−３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応の完了時、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、１５ｍｇのＮ−（４−（（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
２４  ２−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）チアゾールの合成
【０２６４】
【化３７】
2020510007.tif 000038
【０２６５】
４−（エトキシメチル）−４−フェネチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（５３．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に入れた懸濁液をＮ２雰囲気下でＲＴにおいて３０分間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（６９．９ｍｇ（８ｍＬ  Ｈ２Ｏ中）、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応の完了時、これを水で急冷し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、それに続いてＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）での処理を行って、１１．３ｍｇの２−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）チアゾールＨＣｌ塩を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
２５  ２−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾールの合成
【０２６７】
【化３８】
2020510007.tif 000039
【０２６８】
２５．１  ４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ’−ホルミルベンゾヒドラジドの調製
４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（６９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びホルモヒドラジド（１０８．５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０１．３ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れたＲＴの溶液にＨＡＴＵ（７７６．３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で４時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７８０ｍｇの４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ’−ホルミルベンゾヒドラジドを油としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６９】
２５．２  ２−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾールの調製
４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ’−ホルミルベンゾヒドラジド（１７８．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｏ５（２３９．６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌをトルエン（５ｍＬ）に入れた溶液を２２時間加熱還流した。５０℃まで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に中和し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、４０ｍｇの２−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾールを油としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
２６  １−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エタノンの合成
【０２７１】
【化３９】
2020510007.tif 000040
【０２７２】
２６．１  ４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸メチルの調製
４−アセチル安息香酸メチル（９ｇ、５０．５６ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールをトルエン（１８０ｍＬ）に入れた溶液にｐ−トルエンスルホン酸（９６１．８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ディーン・スタークトラップを用いて還流しながら一晩加熱した後、この反応物をＲＴに冷えるまで置き、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘキサン＝１：３）によって精製して、５ｇの４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸メチルを無色の油として与えた。
【０２７３】
２６．２  ４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒドの調製
０℃におけるジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（２０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、７０％（トルエン溶液中））のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１−メチルピペラジン（９ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて０℃の４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸メチル（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１０ｍＬ）中）の滴下を行った。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過及び濃縮して、３．６１ｇの４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒドを黄色の油としてもたらし、これを次のステップに直接的に使用した。
【０２７４】
２６．３  ４−（エトキシメチル）−１−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル）−４−フェネチルピペリジンの調製
表題化合物は、４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒドから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
２６．４  １−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エタノンの調製
４−（エトキシメチル）−１−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル）−４−フェネチルピペリジン（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に５Ｎ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の完了時、アセトンを減圧下で除去した。残留する水溶液をＭＴＢＥ（２０ｍＬ×３）で抽出した。分離した水層のｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液の添加によって８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４０ｍｇの未精製の１−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エタノンをもたらした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、生成物をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に溶解し、５分間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄して、３０ｍｇの１−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エタノンＨＣｌ塩を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７６】
２７  １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチル−ピペリジンの合成
【０２７７】
【化４０】
2020510007.tif 000041
【０２７８】
２７．１  ４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒドの調製
Ｎ２雰囲気下の４−ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（０．７９ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒドを薄茶色の固体として与えた。
【０２７９】
２７．２  ４−（エトキシメチル）−４−フェネチル−１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）ピペリジンの調製
表題化合物は、４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒドから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
２７．３  ４−（エトキシメチル）−１−（４−エチニルベンジル）−４−フェネチルピペリジンの調製
４−（エトキシメチル）−４−フェネチル−１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）ピペリジン（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＫＯＨ（１３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、水（０．２５ｍＬ）にあらかじめ溶解した溶液を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。濃縮後、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８２０ｍｇの４−（エトキシメチル）−１−（４−エチニルベンジル）−４−フェネチルピペリジンを茶色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
２７．４  １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチル−ピペリジンの調製
ＲＴにおけるＮ２雰囲気下の４−（エトキシメチル）−１−（４−エチニルベンジル）−４−フェネチルピペリジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（４７．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れた溶液にＣｕＩ（２．６３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をアンモニア水溶液の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３５ｍｇの１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチル−ピペリジンを黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８２】
２８  １−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジンの合成
【０２８３】
【化４１】
2020510007.tif 000042
【０２８４】
４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮａＮ３（５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、それに続いて凍結乾燥及びＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液中でのＨＣｌ塩形成を行って、２．２ｍｇの１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジンＨＣｌ塩を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
２９  ５−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの合成
【０２８６】
【化４２】
2020510007.tif 000043
【０２８７】
２９．１  ４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾヒドラジドの調製
ＲＴにおける４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（７ｍＬ）を添加した。８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇの４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾヒドラジドを固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８８】
２９．２
５−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの調製
ＲＴにおける４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾヒドラジド（７００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、あらかじめ調製したＮａ２ＣＯ３水溶液（１４８．７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）（Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中）を添加した。１０分間撹拌した後、臭化シアン（２２４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した後、これを水（３０ｍＬ）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４４ｍｇの５−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
２９．３  １−（４−（５−エトキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジンの調製
ＲＴにおける５−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（７３．４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。ＲＴまで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６５ｍｇの１−（４−（５−エトキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジンを白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
２９．４  ５−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
１−（４−（５−エトキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１０％  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に入れた溶液を一晩加熱還流した。ＲＴまで冷却した後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇの５−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９１】
３０  ５−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンの合成
【０２９２】
【化４３】
2020510007.tif 000044
【０２９３】
３０．１  ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンの調製
４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（３．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物をＲＴまで冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、４ｇの５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンを暗赤色の固体として与えた。ＧＣ−ＭＳ：２１２／２１４（Ｍ）．
【０２９４】
３０．２  ５−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンの調製
Ｎ２雰囲気下の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に入れた溶液にＮａ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴまで冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、１５０ｍｇの５−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンを黄色固体として与えた。ＧＣ−ＭＳ：１６０（Ｍ）．
【０２９５】
３０．３  ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドの調製
５−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に入れた溶液にＯｓＯ４（１０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（６００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＲＴで３時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１〜１０：１）によって精製して、３７ｍｇの２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドを固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  １６１［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９６】
３０．４  ５−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンの調製
表題化合物は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドから手順１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
３１  Ｎ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
【０２９８】
【化４４】
2020510007.tif 000045
【０２９９】
３１．１  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の調製
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．６８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）及び５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。ＲＴで一晩撹拌した後、この混合物を１０％  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮して、２ｇの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸を油として与え、これを次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ−Ｈ］−．
【０３００】
３１．２  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
ＲＴにおける４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１．７０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を添加した。ＲＴで２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、１ｇの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを油として与えた。
【０３０１】
３１．３  ４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．９０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（０．２７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。この反応物をＲＴで２０分間撹拌した後、０．３ｍＬの水及び０．９ｍＬの１５％  ＮａＯＨ水溶液を添加した。この懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、９３０ｍｇの粗生成物を黄色の油として与え、これを次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋Ｌｉ］＋．
【０３０２】
３１．４  ４−メチルベンゼンスルホン酸（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチルの調製
０℃における上の未精製の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ、３％）及びＥｔ３Ｎ（０．７９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＴｏｓＣｌ（０．９０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに入れた懸濁溶液を添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、反応混合物をブラインで急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、７９０ｍｇの４−メチルベンゼンスルホン酸（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチルを油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
３１．５  ４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン（０．１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチル（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、１７０ｍｇの４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０４】
３１．６  ４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンアミンの調製
表題化合物は、４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
３１．７  Ｎ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミドの調製
ＲＴにおける４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンアミン（０．２８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．１９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ３ＣＯＣｌ（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＴで１時間撹拌した後、この混合物を水で急冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、それに続いてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）での抽出を行った。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油を与え、これをＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液で処理して、３２ｍｇのＮ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミドＨＣｌ塩を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
３２  Ｎ−［４−（４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドの合成
【０３０７】
【化４５】
2020510007.tif 000046
【０３０８】
３２．１  ４−エトキシメチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−フェネチル−ピペリジンの調製
４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロニトロベンゼン（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に入れた溶液にＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃で一晩撹拌した。ＲＴまで冷却した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、２００ｍｇの４−エトキシメチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−フェネチル−ピペリジンを黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
３２．２  ４−（４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンの調製
表題化合物は、４−エトキシメチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−フェネチル−ピペリジンから手順２０．２に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１０】
３２．３  Ｎ−［４−（４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドの調製
表題化合物は、４−（４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンから手順３１．７に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１１】
３３  Ｎ−｛４−［２−（４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミドの合成
【０３１２】
【化４６】
2020510007.tif 000047
【０３１３】
３３．１  ４−エトキシメチル−１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−４−フェネチル−ピペリジンの調製
４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルエステル（２０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２５０ｍｇの４−エトキシメチル−１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−４−フェネチル−ピペリジンを黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１４】
３３．２  ４−［２−（４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミンの調製
表題化合物は、４−エトキシメチル−１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−４−フェネチル−ピペリジンから手順２０．２に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１５】
３３．３  Ｎ−｛４−［２−（４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミドの調製
表題化合物は、４−［２−（４−エトキシメチル−４−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミンから手順３１．７に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１６】
３４  Ｎ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミドの合成
【０３１７】
【化４７】
2020510007.tif 000048
【０３１８】
３４．１  １，３，５−トリメチル−２−ニトロベンゼンの調製
メシチレン（３．２３ｇ、２６．９２ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）の０℃の溶液に発煙ＨＮＯ３（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、氷水（３０ｍＬ）を添加した。溶液をｎ−ヘキサン（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇの１，３，５−トリメチル−２−ニトロベンゼンをもたらした。
【０３１９】
３４．２  ３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸の調製
１，３，５−トリメチル−２−ニトロベンゼン（８００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及び酸化クロム（ＶＩ）（１．６５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液をＲＴで４時間撹拌した。この混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過によって収集し、乾燥させて、３６２ｍｇの３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  １９４［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２０】
３４．３  （３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メタノンの調製
４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン（４５８．５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（３６２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れたＲＴの溶液にＥＤＣｌ（７１２．８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５０１．２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５６２．５ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応の完了時、この反応物をＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５７０ｍｇの（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メタノンをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２１】
３４．４  １−（３，５−ジメチル−４−ニトロベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジンの調製
ＲＴにおけるＮ２雰囲気下の（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メタノン（５７７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（１２９．２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで０．５時間撹拌した後、反応混合物を水で急冷し、それに続いてＮａＯＨ水溶液の添加を行ってｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２７４．８ｍｇの１−（３，５−ジメチル−４−ニトロベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジンをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２２】
３４．５  ４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−２，６−ジメチルアニリンの調製
表題化合物は、１−（３，５−ジメチル−４−ニトロベンジル）−４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジンから手順２０．２に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２３】
３４．６  Ｎ−（４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−（（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−２，６−ジメチルアニリンから手順３１．７に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２４】
３５  （Ｒ）−３−（（３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジンの合成
【０３２５】
【化４８】
2020510007.tif 000049
【０３２６】
３５．１  ３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルの調製
−７８℃におけるＮ２雰囲気下のＬＨＭＤＳ（１．１８Ｌ、１．１８ｍｏｌ、１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液中））のＴＨＦ（１Ｌ）溶液にピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（１８０ｇ、０．７８６ｍｏｌ）及び（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（１８４ｇ、１．１８ｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５Ｌ）に入れた溶液を添加した。次いで、この混合物をＲＴまでゆっくりと温め、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、この反応物を水（１．５Ｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４０〜１：２０〜１：１０）によって精製して、２６０ｇの３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルを黄色の油として提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２７】
３５．２  ３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（２９０ｇ、０．８３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（６６．５ｇ、１．６６ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８００ｍＬ）溶液を添加した。この反応物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を除去し、水相のｐＨを、１０％  ＨＣｌ水溶液を使用して５〜６に調整した。この混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して、１９５ｇの３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸をオフホワイトの固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２８】
３５．３  （Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
０℃におけるＮ２雰囲気下の３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（７０ｇ、０．２１ｍｏｌ）及びＴＥＡ（４３．４ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）をＴＨＦ（７００ｍＬ）に入れた溶液にカルボノクロリジン酸メチル（１７．８ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、未精製の無水物の混合物を提供し、これをさらなる使用のためにＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した。
【０３２９】
−７８℃におけるＮ２雰囲気下の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３０ｇ、０．２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、０．２５ｍｏｌ、２．５Ｍ（ヘキサン中））を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この溶液に、無水物の混合物をＴＨＦ（４００ｍＬ）に入れたあらかじめ調製した溶液を添加した。
【０３３０】
−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：４０〜１：２０〜１：１０）によって精製して、１５ｇの（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体として、２３ｇの（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３１】
３５．４  （Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に入れた溶液にＮａＢＨ４（３４０ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。この反応物をＲＴで２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）によって精製して、１．２ｇの（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３２】
３５．５  （Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＲＴにおけるＮ２雰囲気下の（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＮａＨ（２７５ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＲＴで０．５時間撹拌した後、ブロモエタン（４４０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物をＲＴで１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：６）によって精製して、１．２ｇの（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３３】
３５．６  （Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れた溶液を１気圧の水素雰囲気下に１２時間維持した。反応の完了時、Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、９００ｍｇの（Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
３５．７  ３−（エトキシメチル）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にデス−マーチンペルヨージナン（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＲＴで１時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、さらに０．５時間撹拌した。この水溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）によって精製して、８００ｍｇの（Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
３５．８  （Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
０℃におけるＮ２雰囲気下の臭化（（５−メチルチオフェン−３−イル）メチル）トリフェニルホスホニウム（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に５０％  ＮａＯＨ（８８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。３０分後、（Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れたものを添加した。反応の完了時、水を添加して混合物を希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８０ｍｇの（Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３６】
３５．９  （Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れた溶液を１気圧の水素雰囲気下に２時間維持した。反応の完了時、Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、２８０ｍｇの（Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３７】
３５．１０  （Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジンの調製
（Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨを８に調整した。この水溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝（１５：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。得られた油を、さらなる精製を行わずに次のステップに直接的に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３８】
３５．１１  （Ｒ）−３−（（３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジンの調製
（Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びニコチンアルデヒド（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで一晩撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）で急冷し、水（５ｍＬ）で希釈した。この混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、３０ｍｇの（Ｒ）−３−（（３−（エトキシメチル）−３−（２−（５−メチルチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジンを淡黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
３６  （Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸及び（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸の合成
【０３４０】
【化４９】
2020510007.tif 000050
【０３４１】
ＲＴにおける３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（６５８ｇ、１．９６ｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ：アセトン＝１：１（８Ｌ）溶液に（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（２３７ｇ、１．９６ｍｏｌ）を添加し、この溶液をＲＴで一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、乾燥させて、２８５ｇの白色固体をもたらした。次いで、この固体をｉ−ＰｒＯＨ：アセトン＝１：１（１．６Ｌ、１．３Ｌ）中で２回再結晶させて、１９６ｇの（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸をアミン塩として与えた。
【０３４２】
母液を合わせ、濃縮した。得られた粗生成物をＭＴＢＥで洗浄して、３９０ｇの白色固体をもたらした。この白色固体をｉ−ＰｒＯＨ：アセトン＝１：１（４．６Ｌ）に溶解した。上の溶液に（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１５５ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、３０３ｇの白色固体をもたらした。次いで、この固体をｉ−ＰｒＯＨ：アセトン＝１：１（１．７Ｌ、１．５Ｌ）中で２回再結晶させて、２２７ｇの（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸をアミン塩として与えた。
【０３４３】
２２０ｇの（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸アミン塩をＤＣＭ：Ｈ２Ｏ＝１：１（２Ｌ）に溶解した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを４に調整し、この溶液をＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＭＴＢＥでスラリー化して、１６０ｇ（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体としてもたらした。
【０３４４】
（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸及び（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸のＸ線結晶構造分析により、（Ｒ）及び（Ｓ）絶対配置を決定した。
【０３４５】
（Ｒ）及び（Ｓ）酸をその対応するメチルエステルに誘導体化して、次の条件下でのキラルＨＰＬＣ分析によってｅｅ値を決定した：ChIRALCEL OJ-R；移動相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；温度：ＲＴ。
【０３４６】
（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸のＸ線像：
【０３４７】
【化５０】
2020510007.tif 000051
【０３４８】
【表１】
2020510007.tif 000052
【０３４９】
（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸のＸ線像：
【０３５０】
【化５１】
2020510007.tif 000053
【０３５１】
【表２】
2020510007.tif 000054
【０３５２】
３７．（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルの合成
【０３５３】
【化５２】
2020510007.tif 000055
【０３５４】
（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１６９ｇ、０．５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５Ｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（１５０ｇ、１．０ｍｏｌ）を添加した。この溶液をＲＴで１０分間撹拌した。ＭｅＩ（８６ｇ、０．６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。反応の完了時、水（４Ｌ）を添加し、この水溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して、１８４．９ｇの３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルを無色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５５】
３８．（Ｒ）−５−（２−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルピリジンの合成
【０３５６】
【化５３】
2020510007.tif 000056
【０３５７】
３８．１  （Ｒ）−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノンの調製
【０３５８】
【化５４】
2020510007.tif 000057
【０３５９】
（Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン（２０５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び６−メチルニコチン酸（１５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れた溶液にＨＯＢｔ（２９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで一晩撹拌した後、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１０：１〜１：１）によって精製して、１９８ｍｇの（Ｒ）−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノンを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６０】
３８．２  （Ｒ）−５−（２−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルピリジンの調製
【０３６１】
【化５５】
2020510007.tif 000058
【０３６２】
−１０℃におけるＮ２雰囲気下の（Ｒ）−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン（１９８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、上の溶液にＭｅＭｇＩ（１．２５ｍＬ、３．５Ｍ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１０：１〜１：１）によって精製して、３２ｍｇの（Ｒ）−５−（２−（３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルピリジンを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６３】
３９．（Ｒ）−５−（１−（３−（エトキシメチル）−３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）シクロプロピル）−２−メチルピリジンの合成
【０３６４】
【化５６】
2020510007.tif 000059
【０３６５】
−１０℃におけるＮ２雰囲気下の（Ｒ）−（３−（エトキシメチル）−３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１６５．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。１５分間撹拌した後、ＥｔＭｇＩ（３．０Ｍ（エチルエーテル中）、１．１２ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を１５分間、温めて還流させた。８℃まで冷却した後、反応混合物を水で急冷し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、１９．０ｍｇの（Ｒ）−５−（１−（３−（エトキシメチル）−３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）シクロプロピル）−２−メチルピリジンを淡黄色の油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６６】
４０．５−（１−（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−メチルピリジンの合成
【０３６７】
【化５７】
2020510007.tif 000060
【０３６８】
ＲＴにおけるＮ２雰囲気下の（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン（２３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に二臭化ペンタン−１，５−ジイル−ジマグネシウム（１．１ｍＬ、３．５Ｍ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、反応混合物を９０℃まで温め、１５分間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０．７ｍｇの５−（１−（４−（エトキシメチル）−４−フェネチルピペリジン−１−ｌ）シクロヘキシル）−２−メチルピリジンを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６９】
４１．（Ｓ）−５−（（３−（エトキシメチル）−３−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリジンの合成
【０３７０】
【化５８】
2020510007.tif 000061
【０３７１】
４１．１  （Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３７２】
【化５９】
2020510007.tif 000062
【０３７３】
０℃におけるＮ２雰囲気下の（Ｒ）−３−（エトキシメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（３１９．８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１０分間撹拌した。ＭｓＣｌ（３６２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の完了時、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７４】
４１．２  （Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３７５】
【化６０】
2020510007.tif 000063
【０３７６】
Ｎ２雰囲気下のフェノール（１１９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にＮａＨ（１５１．９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、３−（エトキシメチル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５３３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れたものを添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応の完了時、水（１０ｍｌ）を添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１：１００〜１：５０）によって精製して、３８１．６ｍｇの（Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７７】
４１．３  （Ｓ）−５−（（３−（エトキシメチル）−３−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルピリジンの調製
【０３７８】
【化６１】
2020510007.tif 000064
【０３７９】
表題化合物は、（Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４及び１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８０】
４２．（Ｒ）−Ｎ−（（３−（エトキシメチル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアニリンの合成
【０３８１】
【化６２】
2020510007.tif 000065
【０３８２】
４２．１  ３−（エトキシメチル）−３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３８３】
【化６３】
2020510007.tif 000066
【０３８４】
Ｎ−メチルアニリン（１６６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に入れたＲＴの溶液にＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了時、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加した。この水溶液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１（１５ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：５０〜１：２０）によって精製して、１４９ｍｇの３−（エトキシメチル）−３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８５】
４２．２  （Ｒ）−Ｎ−（（３−（エトキシメチル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアニリンの調製
【０３８６】
【化６４】
2020510007.tif 000067
【０３８７】
表題化合物は、３−（エトキシメチル）−３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルから手順１．４及び１．５に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８８】
４３．（Ｒ）−５−（（３−（エトキシメチル）−３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０３８９】
【化６５】
2020510007.tif 000068
【０３９０】
（Ｒ）−５−（（３−（エトキシメチル）−３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシピリジン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴＳＡ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液を１２０℃で１時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、３１ｍｇの（Ｒ）−５−（（３−（エトキシメチル）−３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９１】
４４．Ｒ）−２−（２−（３−（エトキシメチル）−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０３９２】
【化６６】
2020510007.tif 000069
【０３９３】
メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル（４１２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び３−（エトキシメチル）−３−フェネチルピロリジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に入れた溶液を８０℃で２０時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、２３ｍｇの（Ｒ）−２−（２−（３−（エトキシメチル）−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９４】
４５．（Ｒ）−８−（２−（３−（エトキシメチル）−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−７Ｈ−プリンの合成
【０３９５】
【化６７】
2020510007.tif 000070
【０３９６】
４５．１  ８−メチル−７Ｈ−プリンの調製
【０３９７】
【化６８】
2020510007.tif 000071
【０３９８】
４，５−ジメチルチアゾール（５００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液をマイクロ波誘導により１４０℃で１０分間撹拌した。反応の完了時、酢酸を減圧下で除去して、５５０ｍｇの８−メチル−７Ｈ−プリンを赤色固体としてもたらした。
【０３９９】
４５．２  ７−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−７Ｈ−プリンの調製
【０４００】
【化６９】
2020510007.tif 000072
【０４０１】
８−メチル−７Ｈ−プリン（１．５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．９ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．６ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れた溶液をＲＴで１２時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：１）によって精製して、９００ｍｇの７−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−７Ｈ−プリンをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０２】
４５．３  （Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−プリン−８−イル）ビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０４０３】
【化７０】
2020510007.tif 000073
【０４０４】
ＲＴにおけるＮ２雰囲気下の７−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−７Ｈ−プリン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた溶液にｔ−ＢｕｔＯＫ（２５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３０ｍＬ）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、３５０ｍｇの（Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−プリン−８−イル）ビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０５】
４５．４  （Ｒ）−８−（２−（３−（エトキシメチル）−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−プリンの調製
【０４０６】
【化７１】
2020510007.tif 000074
【０４０７】
表題化合物は、（Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（２−（７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−プリン−８−イル）ビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから手順２．４、１．４、３８．１及び３８．２に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０８】
４５．５  （Ｒ）−８−（２−（３−（エトキシメチル）−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−７Ｈ−プリンの調製
【０４０９】
【化７２】
2020510007.tif 000075
【０４１０】
（Ｒ）−８−（２−（３−（エトキシメチル）−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−プリン（５２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を８０℃で０．５時間撹拌した。反応の完了時、ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。この水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、２８．４ｍｇの（Ｒ）−８−（２−（３−（エトキシメチル）−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−プリンをもたらした。
【０４１１】
（Ｒ）−８−（２−（３−（エトキシメチル）−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−７Ｈ−プリン（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びクエン酸（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れた溶液をＲＴで２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を０．５時間、無水ジエチルエーテルでスラリー化した。固体を収集し、乾燥させて、２９ｍｇのクエン酸（Ｒ）−８−（２−（３−（エトキシメチル）−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−７Ｈ−プリンをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１２】
実施例２
抗侵害受容作用及びホットプレートテスト
動物
雄のスプラーグドーリーラット（２００ｇ〜３００ｇ）を、制約なしに摂取可能なPurinaげっ歯類用固形飼料及び水と共に１２時間の明／暗周期に置き、これらのラットを試験まで２匹一組にして収容した。
【０４１３】
ホットプレートテスト
ホットプレートテストは、以前に記載されたもの（Tyers, 1980）から適合させた。雄のスプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ）は、４８時間、飼育器に順化させた。動物を個別に加熱表面（５２℃）に乗せ、乗せてから後肢をなめるまでの時間（秒）を薬物前の潜時反応として記録した。これと同じ手順を化合物の皮下投与の３０分後に繰り返した。すべての化合物を２ｍｌ／１００ｇの体積で皮下に投与した。動物への損傷を予防するために設計される打ち切り時間は、３０秒（ビヒクル潜時は、およそ８〜１５秒）であった。最大可能抗侵害受容効果（パーセント）［最大可能効果（ＭＰＥ）（％）］を、次の式を使用して決定した：ＭＰＥ（パーセント）＝（薬物後の潜時−ベースライン潜時）／（３０−ベースライン潜時）×１００。
【０４１４】
各動物の再薬物の潜時及び打ち切り時間は、上に記述した通りの各動物の薬物前の潜時及び打ち切り時間を使用する。実験者は、行動観察中、動物の治療について盲検化されていた。
【０４１５】
実施例３
抗侵害受容作用及び温水によるテールフリック試験
動物
雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（２０〜３０ｇ；６〜１２週齢）を、制約なしに摂取可能なげっ歯類用固形飼料及び水と共に１２時間の明／暗周期に置き、これらのラットを試験まで別々に収容した。
【０４１６】
温水によるテールフリック試験
抗侵害受容作用を、５５℃の温水によるテールフリック試験を使用して評価した。迅速なテールフリックの第１の徴候までの潜時を行動評価項目とみなした（Jannsen et al., 1963）。各マウスを、尾を水につけ、反応までの時間を記録することにより、ベースライン潜時について最初に試験した。２秒以内に反応しないマウスは、さらなる試験から除外した。次いで、マウスに試験化合物を皮下投与し、３０分、６０分、９０分及び１２０分後の時点で抗侵害受容作用について試験した。抗侵害受容作用は、次の式を使用して算出した：抗侵害受容作用の割合＝１００×（試験潜時−対照潜時）／（２０−対照潜時）。組織損傷を避けるために、２０秒以内に反応できなかった動物に最大スコアを割り当てた（１００％）。
【０４１７】
結果
本発明のある種の化合物のリスト及びそのデータを下の表ＩＩＩに示す。
【０４１８】
【表３】
2020510007.tif 000076
【０４１９】
【表４】
2020510007.tif 000077
【０４２０】
【表５】
2020510007.tif 000078
【０４２１】
【表６】
2020510007.tif 000079
【０４２２】
【表７】
2020510007.tif 000080
【０４２３】
【表８】
2020510007.tif 000081
【０４２４】
【表９】
2020510007.tif 000082
【０４２５】
【表１０】
2020510007.tif 000083
【０４２６】
【表１１】
2020510007.tif 000084
【０４２７】
【表１２】
2020510007.tif 000085
【０４２８】
【表１３】
2020510007.tif 000086
【０４２９】
【表１４】
2020510007.tif 000087
【０４３０】
【表１５】
2020510007.tif 000088
【０４３１】
【表１６】
2020510007.tif 000089
【０４３２】
【表１７】
2020510007.tif 000090
【０４３３】
【表１８】
2020510007.tif 000091
【０４３４】
【表１９】
2020510007.tif 000092
【０４３５】
【表２０】
2020510007.tif 000093
【０４３６】
【表２１】
2020510007.tif 000094
【０４３７】
【表２２】
2020510007.tif 000095
【０４３８】
【表２３】
2020510007.tif 000096
【０４３９】
【表２４】
2020510007.tif 000097
【０４４０】
【表２５】
2020510007.tif 000098
【０４４１】
【表２６】
2020510007.tif 000099
【０４４２】
【表２７】
2020510007.tif 000100
【０４４３】
【表２８】
2020510007.tif 000101
【０４４４】
【表２９】
2020510007.tif 000102
【０４４５】
【表３０】
2020510007.tif 000103
【０４４６】
【表３１】
2020510007.tif 000104
【０４４７】
【表３２】
2020510007.tif 000105
【０４４８】
【表３３】
2020510007.tif 000106
【０４４９】
【表３４】
2020510007.tif 000107
【０４５０】
【表３５】
2020510007.tif 000108
【０４５１】
【表３６】
2020510007.tif 000109
【０４５２】
【表３７】
2020510007.tif 000110
【０４５３】
【表３８】
2020510007.tif 000111
【０４５４】
【表３９】
2020510007.tif 000112
【０４５５】
【表４０】
2020510007.tif 000113
【０４５６】
【表４１】
2020510007.tif 000114
【０４５７】
【表４２】
2020510007.tif 000115
【０４５８】
【表４３】
2020510007.tif 000116
【０４５９】
【表４４】
2020510007.tif 000117
【０４６０】
【表４５】
2020510007.tif 000118
【０４６１】
【表４６】
2020510007.tif 000119
【０４６２】
【表４７】
2020510007.tif 000120
【０４６３】
【表４８】
2020510007.tif 000121
【０４６４】
【表４９】
2020510007.tif 000122
【０４６５】
【表５０】
2020510007.tif 000123
【０４６６】
【表５１】
2020510007.tif 000124
【０４６７】
【表５２】
2020510007.tif 000125
【０４６８】
【表５３】
2020510007.tif 000126
【０４６９】
【表５４】
2020510007.tif 000127
【０４７０】
【表５５】
2020510007.tif 000128
【０４７１】
【表５６】
2020510007.tif 000129
【０４７２】
【表５７】
2020510007.tif 000130
【０４７３】
【表５８】
2020510007.tif 000131
【０４７４】
【表５９】
2020510007.tif 000132
【０４７５】
【表６０】
2020510007.tif 000133
【０４７６】
【表６１】
2020510007.tif 000134
【０４７７】
【表６２】
2020510007.tif 000135
【０４７８】
【表６３】
2020510007.tif 000136
【０４７９】
【表６４】
2020510007.tif 000137
【０４８０】
【表６５】
2020510007.tif 000138
【０４８１】
【表６６】
2020510007.tif 000139
【０４８２】
【表６７】
2020510007.tif 000140
【０４８３】
【表６８】
2020510007.tif 000141
【０４８４】
【表６９】
2020510007.tif 000142
【０４８５】
【表７０】
2020510007.tif 000143
【０４８６】
【表７１】
2020510007.tif 000144
【０４８７】
【表７２】
2020510007.tif 000145
【０４８８】
【表７３】
2020510007.tif 000146
【０４８９】
【表７４】
2020510007.tif 000147
【０４９０】
【表７５】
2020510007.tif 000148
【０４９１】
【表７６】
2020510007.tif 000149
【０４９２】
【表７７】
2020510007.tif 000150
【０４９３】
【表７８】
2020510007.tif 000151
【０４９４】
【表７９】
2020510007.tif 000152
【０４９５】
【表８０】
2020510007.tif 000153
【０４９６】
【表８１】
2020510007.tif 000154
【０４９７】
【表８２】
2020510007.tif 000155
【０４９８】
【表８３】
2020510007.tif 000156
【０４９９】
【表８４】
2020510007.tif 000157
【０５００】
【表８５】
2020510007.tif 000158
【０５０１】
【表８６】
2020510007.tif 000159
【０５０２】
【表８７】
2020510007.tif 000160
【０５０３】
【表８８】
2020510007.tif 000161
【０５０４】
【表８９】
2020510007.tif 000162
【０５０５】
【表９０】
2020510007.tif 000163
【０５０６】
【表９１】
2020510007.tif 000164
【０５０７】
【表９２】
2020510007.tif 000165
【０５０８】
【表９３】
2020510007.tif 000166
【０５０９】
【表９４】
2020510007.tif 000167
【０５１０】
【表９５】
2020510007.tif 000168
【０５１１】
【表９６】
2020510007.tif 000169
【０５１２】
【表９７】
2020510007.tif 000170
【０５１３】
【表９８】
2020510007.tif 000171
【０５１４】
【表９９】
2020510007.tif 000172
【０５１５】
【表１００】
2020510007.tif 000173
【０５１６】
【表１０１】
2020510007.tif 000174
【０５１７】
【表１０２】
2020510007.tif 000175
【０５１８】
【表１０３】
2020510007.tif 000176
【０５１９】
【表１０４】
2020510007.tif 000177
【０５２０】
【表１０５】
2020510007.tif 000178
【０５２１】
【表１０６】
2020510007.tif 000179
【０５２２】
【表１０７】
2020510007.tif 000180
【０５２３】
本発明のある種の化合物の活性を下の表ＩＶに示す。
【０５２４】
【表１０８】
2020510007.tif 000181
【０５２５】
【表１０９】
2020510007.tif 000182
【０５２６】
【表１１０】
2020510007.tif 000183
【０５２７】
【表１１１】
2020510007.tif 000184
【０５２８】
【表１１２】
2020510007.tif 000185
【０５２９】
【表１１３】
2020510007.tif 000186
【０５３０】
【表１１４】
2020510007.tif 000187
【０５３１】
【表１１５】
2020510007.tif 000188
【０５３２】
【表１１６】
2020510007.tif 000189
【０５３３】
【表１１７】
2020510007.tif 000190
【０５３４】
【表１１８】
2020510007.tif 000191
【０５３５】
【表１１９】
2020510007.tif 000192
【０５３６】
【表１２０】
2020510007.tif 000193
【０５３７】
表ＩＶにおける結果及びヒト臨床試験において最も安全且つ最も効果が高い可能性が高い、表ＩＶにおける試験された化合物の特性に基づいて２３種のリード化合物を特定した。これらの２３種は、表ＩＩＩの化合物番号２３４、２６９、２７５、３２１、３２２、３２６、３２９、３３０、３３３、３３５、３３６、３４５、３５２、３７９、３８５、３８９、４０９、４１３、４２６、４３４、４６２、４６３及び４６５である。
【０５３８】
本明細書に記載した特定の方法、プロセス、化合物及び組成物は、好ましい実施形態及び他の実施形態を代表するものであり、例示的であるが、本発明の範囲を限定することを意図しない。他の目的、態様及び実施形態は、本明細書を考慮すれば当業者に想到されるであろう。また、これらは、特許請求の範囲の範囲によって定義される通りの本発明の趣旨の範囲内に包含される。本明細書に開示した本発明に対して、本発明の範囲及び趣旨から逸脱せずに様々な置換形態及び改変形態がなされ得ることが当業者に容易に明らかであろう。本明細書に実例として適切に記載された本発明は、本明細書に必須であると具体的に開示されていないあらゆる要素又は限定の非存在下で実施することができる。したがって、例えば、本明細書の各場合において、本発明の実施形態又は実施例では、用語「含む」、「含まれる」、含有する」、「有する」などのいずれかは、包括的に且つ限定なしで解釈されるべきである。本明細書に実例として適切に記載された方法及びプロセスは、様々なステップの順序で実施することができ、その上、これらは、本明細書で又は特許請求の範囲において示されたステップの順序に必ずしも限定されない。本明細書で又は特許請求の範囲において使用される場合、文脈によって他に明確に指示されない限り、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」には、複数の指示内容が含まれ、複数形には単数形が含まれることにも留意するべきである。いかなる状況においても、本特許は、本明細書に具体的に開示した特定の実施例、又は実施形態、又は方法に限定されると解釈してはならない。いかなる状況においても、本特許は、こうした陳述が、具体的でない限り、且つ本出願人らによる答弁書において明確に採用された限定又は条件がなければ、特許商標庁のいずれかの審査官又はいずれかの他の職員若しくは従業員によってなされるいずれかの陳述によって限定されると解釈してはならない。
【０５３９】
本発明を本明細書で広く一般的に記載してきた。包括的開示の範囲内にあるより狭い種及び下位分類のそれぞれも本発明の一部をなす。用いられてきた用語及び表現は、限定ではなく、説明の用語として使用され、こうした用語及び表現の使用において、示された及び記載された特徴のいずれかの均等物又はその一部を排除する意図はないが、主張される本発明の範囲内で様々な改変形態が可能であることが認識される。したがって、本発明を好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示した概念の改変形態及び変形形態は、当業者によって行使され得、こうした改変形態及び変形形態は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2020510007.tif 000196