(57)【要約】  本開示は、種々の活性化合物の長期的および／または持続的局所送達に適した、増粘化／ゲル化連続水相中に分散した油性ナノドメインに基づく粘性またはゲル化送達系に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル化水性連続層中に組込まれた油相を含む局所製剤であって、油相が、該連続相中に分散した油性ナノドメインの形態であり、
油相が活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの親油性補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、
ゲル化水性連続相が水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含む、局所製剤。
【請求項２】
油性ドメインが１００ｎｍまでの平均ドメインサイズを有する、請求項１記載の局所製剤。
【請求項３】
油相とゲル化水性連続相とを含む、活性物質の送達のための局所製剤であって、油相が、ゲル化水性連続相中に分散した後、多くとも１００ｎｍの平均ドメインサイズを有する非球状油性ドメインの形態であり、
油相が該活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの親油性補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、
ゲル化水性連続相が水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含む、局所製剤。
【請求項４】
油性ドメインが約１．１〜１．５のアスペクト比を有する、請求項３記載の局所製剤。
【請求項５】
活性物質が、第二級アミノ基により置換された主芳香環を有する化合物から選択されうる、請求項１〜４のいずれか１項記載の局所製剤。
【請求項６】
活性物質が、ジクロフェナク、リドカイン、クロニジン、フェンタニル、トレベニフィン、アルプロスタジル、スルファメトキサゾール、セファレキシン、バンコマイシン、ダプトマイシン、オリタバンシン、タザバクタム、ベンゾカイン、ミノサイクリン、ドキシサイクリンまたはその任意の薬学的に許容される塩、誘導体もしくは類似体から選択されうる、請求項１〜５のいずれか１項記載の局所製剤。
【請求項７】
油相とゲル化水性連続相とを含む、活性物質の送達のための局所製剤であって、油相が、ゲル化水性連続相中に分散した、多くとも１００ｎｍの平均ドメインサイズを有する非球状油性ドメインの形態であり、
油相が該活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、
ゲル化水性連続相が水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含み、
該活性物質がジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩である、局所製剤。
【請求項８】
少なくとも１つの活性物質の長期的放出をもたらす局所製剤であって、該製剤が油相およびゲル化水性連続相を含み、油相が、ゲル化水性連続相中に分散した油性ドメインの形態であり、
油相が該活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、
ゲル化水性連続相が水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含み、
該活性物質が油相ドメインと水相との界面と物理的に会合していて、該活性物質が、皮膚領域と接触すると、長期間にわたって該油性ドメインから放出されうる、局所製剤。
【請求項９】
少なくとも１つの活性物質、油相およびゲル化水性連続相の局所的放出のためのデポー製剤であって、油相が、ゲル化水性連続相中に分散した、多くとも１００ｎｍの平均サイズを有する油性ドメインの形態であり、
油相が該活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、
ゲル化水性連続相が水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含み、
該活性物質が、該親水性界面活性剤の拡散係数に類似した、該製剤中の拡散係数を有し、該水相がゲル化されていて、該活性物質が、皮膚領域と接触すると、長期間にわたって該油性ドメインから放出されうる、デポー製剤。
【請求項１０】
活性物質がジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム（ＤＣＦ−Ｎａ）、ジクロフェナクカリウム（ＤＣＦ−Ｋ）、ＤＣＦ−アンモニウム、ジクロフェナクジエチルアミン（ＤＣＦ−ＤＥＡ）およびそれらの混合物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１１】
ゲル化水性連続層中に組込まれた油相を含む局所製剤であって、油相が、該連続相中に分散した油性ドメインの形態であり、
油相が活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの親油性補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、
ゲル化水性連続相が水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含み、
該製剤が１〜６重量％（好ましくは１〜４重量％）のジクロフェナクまたはその医薬塩を活性物質として含む、局所製剤。
【請求項１２】
該油が多くとも３重量％の量で製剤中に存在する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１３】
該油が約０．５〜３重量％の量で製剤中に存在する、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
該油が、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、オレイン酸エチル、オレイン酸メチル、乳酸ラウリル、乳酸オレイル、オレイン酸、リノール酸、オレイン酸モノグリセリドおよびリノール酸モノグリセリド、ココカプリロカプラート、ラウリン酸ヘキシル、オレイルアミン、オレイルアルコール、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、デカン、ドデカン、短鎖パラフィン化合物、テルペン、Ｄ−リモネン、Ｌ−リモネン、ＤＬ−リモネン、オリーブ油、ダイズ油、キャノーラ油、綿油、パルモレイン、ヒマワリ油、コーン油、精油（エッセンシャルオイル）、例えばペパーミント油、松油、タンジェリン油、レモン油、ライム油、オレンジ油、柑橘油、ニーム油、ラベンダー油、アニス油、ザクロ種子油、ブドウ種子油、カボチャ油、ローズ油、クローブ油、セージ油、ユーカリプトール油、ジャスミン油、オレガノ油、カプサイシンおよび同様の精油、トリグリセリド（例えば、不飽和および多価不飽和トコフェロール）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、アボカド油、プニチン酸（オメガ５脂肪酸）およびＣＬＡ脂肪酸、オメガ３−、６−、９−脂肪酸、ならびにオメガ脂肪酸のエチルエステル、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１５】
該油がミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、オレイン酸、オレイルアルコール、植物油、テルペン、ペパーミント油、ユーカリプトール油およびそれらの混合物から選択される、請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
該親水性界面活性剤が約２〜１２重量％の総量で製剤中に存在する、請求項１〜１５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１７】
製剤が第１親水性界面活性剤および第２親水性界面活性剤を含み、第１親水性界面活性剤と第２親水性界面活性剤との比が約５：１〜２：１（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１８】
第１親水性界面活性剤が約１．７５〜８．０重量％の量で製剤中に存在し、および／または第２親水性界面活性剤が約０．４５〜３．８重量％の量で存在する、請求項１〜１７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１９】
該第１親水性界面活性剤および第２親水性界面活性剤のそれぞれが、独立して、ポリオキシエチレン、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタンモノラウラート（Ｔ２０）、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタンモノステアラート／パルミタート（Ｔ６０）、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタンモノオレアート／リノレアート（Ｔ８０）、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタントリオレアート（Ｔ８５）、ヒマシ油エトキシ化（２０ＥＯ〜６０ＥＯ）；水素化ヒマシ油エトキシ化（２０〜６０ＥＯ）、エトキシ化（５〜４０ＥＯ）モノグリセリドステアラート／パルミタート、ポリオキシル３５および４０ＥＯヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、Ｍｉｒｊ  Ｓ４０、Ｍｉｒｊ  Ｓ２０、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリグリセリル−３ジオレアート、エトキシ化ヒドロキシルステアリン酸（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、糖エステル、例えばスクロースモノオレアート、スクロースモノラウラート、スクロースモノステアラート、ポリグリセロールエステル、例えばデカグリセロールモノオレアートまたはモノラウラート、ヘキサグリセロールモノラウラートまたはモノオレアートから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２０】
第１親水性界面活性剤がポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０）であり、第２親水性界面活性剤が水素化ヒマシ油（ＨＥＣＯ  ４０）である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２１】
前記の少なくとも２つの極性溶媒が少なくとも第１溶媒および第２溶媒を含み、ここで、第１溶媒が短鎖アルコールから選択され、および／または第２溶媒がポリオールから選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２２】
製剤中の溶媒の総量が約２．５〜２５重量％である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２３】
前記の少なくとも２つの溶媒が少なくとも第１溶媒および第２溶媒を約１：１．５〜１：３の重量比で含む、請求項１〜２２のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２４】
少なくとも３つの極性溶媒を含む、請求項１〜２３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２５】
極性溶媒としてイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、エタノールおよびプロピレングリコール（ＰＧ）を含む、請求項２４記載の製剤。
【請求項２６】
前記の少なくとも１つの補助界面活性剤が親水性または両親媒性剤である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２７】
前記の少なくとも１つの補助界面活性剤が約０．４〜２重量％の量で製剤中に存在する、請求項１〜２６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２８】
前記の少なくとも１つの補助界面活性剤がリン脂質である、請求項１〜２７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２９】
リン脂質が、レシチン、卵レシチン、ダイズレシチン、キャノーラまたはヒマワリレシチン、リン脂質、例えばホスファチジルコリン（ＰＣ）（ＧＭＯ−遺伝子組換え生物および非ＧＭＯ）、ホサール（Ｐｈｏｓａｌ）、ホスホリポン、エピコーン（Ｅｐｉｃｏｒｎ）２００、ＬＩＰＯＩＤ  Ｈ１００、ＬＩＰＯＩＤ  Ｒ１００、ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ１００、ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ７５、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ９０ＧまたはＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ９０Ｈ、およびそれらの組合せから選択される。請求項２８記載の製剤。
【請求項３０】
前記の少なくとも２つの浸透促進剤が約２〜１０重量％の総量で製剤中に存在する、請求項１〜２９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３１】
前記の少なくとも２つの浸透促進剤が、独立して、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ））、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、酢酸エチル、オレイルアルコール、オレイン酸、オレイルエステル、ベータ−シクロデキストリン、尿素およびその誘導体、例えばジメチルまたはジフェニル尿素、グリセロールおよびプロピレングリコール（ＰＧ）、ピロリドンおよび誘導体、ペパーミント油またはテルペンおよびテルペノイド（精油）油、ならびにそれらの組合せから選択される、請求項１〜３０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３２】
浸透促進剤としてジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、トランスクトール、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、テルペンの少なくとも２つを含む、請求項３１記載の製剤。
【請求項３３】
該ゲル化剤が約０．７５〜３．５重量％の量で製剤中に存在する、請求項１〜３２のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３４】
該ゲル化剤が、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム−１０、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、キサンタンガム（例えば、Ｘａｎｔｕｒａｌ  １１Ｋ、Ｘａｎｔｕｒａｌ  １８０Ｋ（ＣＰ  Ｋｅｌｃｏ  ＵＳ）など）、ジェラン、アロエベラゲル、アムラ、カラギーナン、オート麦粉、デンプン（コーンライスまたは他の植物由来）、ゼラチン（ブタ皮膚）、ガティガム、アラビアゴム、イヌリン（チコリ由来）、コンニャクガム、イナゴマメガム、マシュマロの根、ペクチン（高および低メトキシ）、キノア抽出物、紅藻、ソラガム（ｓｏｌａｇｕｍ）、トラガカントガム（ＴＧ）、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）樹脂およびそれらの混合物から選択される、請求項１〜３３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３５】
前記の少なくとも１つのゲル化剤がキサンタンガム、ジェラン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、低および高メトキシペクチン、カルボマーならびにそれらの混合物から選択される、請求項３４記載の製剤。
【請求項３６】
前記の少なくとも１つのゲル化剤がキサンタンガムである、請求項３５記載の製剤。
【請求項３７】
該活性物質が１〜５重量％の量で製剤中に存在する、請求項１〜３６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３８】
該希釈剤が水、精製水、蒸留水（ＤＷ）、再蒸留水（ＤＤＷ）および三重蒸留水（ＴＤＷ）、脱イオン水、注射用水、生理食塩水、デキストロース溶液、または４〜８のｐＨを有するバッファーから選択される、請求項１〜３７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３９】
約５０〜約９０重量％の希釈剤を含む、請求項１〜３８のいずれか１項記載の製剤。
【請求項４０】
香料、ｐＨ調節剤、バッファー、中和剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、保存剤および抗酸化剤から所望により選択される少なくとも１つの添加剤を更に含む、請求項１〜３９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項４１】
該活性物質の皮膚投与のために適合化される、請求項１〜４０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項４２】
皮膚層を横断する該活性物質の局所投与のための、請求項４１記載の製剤。
【請求項４３】
角質層を横断する該活性物質の送達のための、請求項４１または４２記載の製剤。
【請求項４４】
投与から少なくとも２４時間の期間にわたって活性物質が製剤から所望の投与部位内へ放出される、請求項１〜４３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項４５】
フランツセル（Ｆｒａｎｚ  ｃｅｌｌ）測定により測定された場合、浸透した活性物質の蓄積量が適用から０．５〜１２時間の期間中に２時間ごとに約２倍増加し、および／または１２〜２４時間の期間にわたって約６倍増加し、および適用から２４〜４８時間で２倍増加する、請求項１〜４３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項４６】
適用から２４時間にわたる表面皮膚層内の活性物質の蓄積量が、皮膚上に適用された量に対して少なくとも４〜８％である、請求項１〜４３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項４７】
少なくとも１つの活性物質のゲル化局所製剤の製造方法であって、該製剤が、ゲル化水性連続相中に分散した、多くとも１００ｎｍのサイズを所望により有していてもよい油性ドメインの形態の油相を含み、該製造方法が、
（ａ）少なくとも１つの活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含む活性物質含有油性組成物（ａｃｔｉｖｅ−ｌｏａｄｅｄ ｏｉｌｙ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を準備し、ここで、該油性組成物は実質的に水を含有せず、
（ｂ）水性希釈剤と少なくとも１つのゲル化剤との水性混合物を準備し、
（ｃ）該活性物質含有油性組成物および該水性混合物を混合して、該ゲル化局所製剤を得ることを含む、製造方法。
【請求項４８】
工程（ａ）が、
（ａ１）少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含む油性組成物を準備する工程、ならびに
（ａ２）前記の少なくとも１つの活性物質を該油性組成物中に可溶化して、該活性成分含有油性組成物を得る工程を含む、請求項４７記載の製造方法。
【請求項４９】
該希釈剤が水、精製水、蒸留水（ＤＷ）、再蒸留水（ＤＤＷ）および三重蒸留水（ＴＤＷ）、脱イオン水、注射用水、生理食塩水、デキストロース溶液、または４〜８のｐＨを有するバッファーである、請求項４７または４８記載の製造方法。
【請求項５０】
該水性混合物が該ゲル化局所製剤の約６０〜９０重量％で構成される、請求項４７〜４９のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５１】
工程（ｃ）における該混合を約５〜６０分間行う、請求項４７〜５０のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５２】
工程（ｃ）における該混合を約２５〜５０℃の温度で行う、請求項４７〜５１のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５３】
該製造工程の少なくとも１つを窒素雰囲気下で行う、請求項４７〜５２のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５４】
該活性物質がジクロフェナクまたはその任意の薬学的に許容される塩である、請求項４７〜５３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５５】
製剤中のジクロフェナクまたはその任意の薬学的に許容される塩の量が１〜６重量％（好ましくは１〜４重量％）である、請求項５４記載の製造方法。
【請求項５６】
少なくとも１つの活性物質のゲル化局所製剤の製造方法であって、該製剤が、ゲル化水性連続相中に分散した、多くとも１００ｎｍのサイズを有していてもよい油性ドメインの形態の油相を含み、該製造方法が、
（ａ）少なくとも１つの活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含む活性物質含有油性組成物を準備し、ここで、該油性組成物は実質的に（時には完全に）水を含有せず、
（ｂ）該活性物質含有油性組成物を水性希釈剤と混合して混合物を得、
（ｃ）少なくとも１つのゲル化剤を該混合物に加え、
（ｄ）水性希釈剤をゲル化させて、該ゲル化局所製剤を得ることを含む、製造方法。
【請求項５７】
少なくとも１つの抗酸化剤、少なくとも１つの保存剤および少なくとも１つのｐＨ調節剤の少なくとも１つを加えることを更に含む、請求項４７〜５６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５８】
請求項１〜４６のいずれか１項記載の製剤の有効量を対象に局所投与することを含む、それを要する対象に活性物質を局所送達する方法。
【請求項５９】
疾患または状態の治療を要する患者における疾患または状態の治療における使用のための、請求項１〜４６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項６０】
該疾患または状態が、炎症性疾患、軽度ないし中程度の疼痛、腫脹、筋骨格障害、変形性関節症の症状、関節硬直、関節リウマチおよび炎症性皮膚状態から選択される、請求項５９記載の使用のための製剤。
【請求項６１】
少なくとも１つの活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、実質的に水を含有しない活性物質含有油性組成物。
【請求項６２】
完全に水を含有しない、請求項６１記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項６３】
該油が、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、オレイン酸エチル、オレイン酸メチル、乳酸ラウリル、乳酸オレイル、オレイン酸、リノール酸、オレイン酸モノグリセリドおよびリノール酸モノグリセリド、ココカプリロカプラート、ラウリン酸ヘキシル、オレイルアミン、オレイルアルコール、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、デカン、ドデカン、短鎖パラフィン化合物、テルペン、Ｄ−リモネン、Ｌ−リモネン、ＤＬ−リモネン、オリーブ油、ダイズ油、キャノーラ油、綿油、パルモレイン、ヒマワリ油、コーン油、精油（エッセンシャルオイル）、例えばペパーミント油、松油、タンジェリン油、レモン油、ライム油、オレンジ油、柑橘油、ニーム油、ラベンダー油、アニス油、ザクロ種子油、ブドウ種子油、カボチャ油、ローズ油、クローブ油、セージ油、ユーカリプトール油、ジャスミン油、オレガノ油、カプサイシンおよび同様の精油、トリグリセリド（例えば、不飽和および多価不飽和トコフェロール）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、アボカド油、プニチン酸（オメガ５脂肪酸）およびＣＬＡ脂肪酸、オメガ３−、６−、９−脂肪酸、ならびにオメガ脂肪酸のエチルエステル、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項６１または６２記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項６４】
該油が多くとも８重量％の量で活性物質含有油性組成物中に存在する、請求項６１〜６３のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項６５】
前記の少なくとも２つの親水性界面活性剤が少なくとも２２重量％の総量で活性物質含有油性組成物中に存在する、請求項６１〜６４のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項６６】
該組成物が第１親水性界面活性剤および第２親水性界面活性剤を含み、第１親水性界面活性剤と第２親水性界面活性剤との比が約５：１〜２：１（ｗ／ｗ）である、請求項６１〜６５のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項６７】
第１親水性界面活性剤が少なくとも約１７．５重量％の量で該組成物中に存在し、および／または第２親水性界面活性剤が少なくとも約４．５重量％の量で存在する、請求項６６記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項６８】
該第１親水性界面活性剤および第２親水性界面活性剤のそれぞれが、独立して、ポリオキシエチレン、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタンモノラウラート（Ｔ２０）、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタンモノステアラート／パルミタート（Ｔ６０）、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタンモノオレアート／リノレアート（Ｔ８０）、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタントリオレアート（Ｔ８５）、ヒマシ油エトキシ化（２０ＥＯ〜６０ＥＯ）；水素化ヒマシ油エトキシ化（２０〜６０ＥＯ）、エトキシ化（５〜４０ＥＯ）モノグリセリドステアラート／パルミタート、ポリオキシル３５および４０ＥＯヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、Ｍｉｒｊ  Ｓ４０、Ｍｉｒｊ  Ｓ２０、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリグリセリル−３ジオレアート、エトキシ化ヒドロキシルステアリン酸（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、糖エステル、例えばスクロースモノオレアート、スクロースモノラウラート、スクロースモノステアラート、ポリグリセロールエステル、例えばデカグリセロールモノオレアートまたはモノラウラート、ヘキサグリセロールモノラウラートまたはモノオレアートから選択される、請求項６１〜６７のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項６９】
第１親水性界面活性剤がポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０）であり、第２親水性界面活性剤が水素化ヒマシ油（ＨＥＣＯ  ４０）である、請求項６８記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７０】
前記の少なくとも２つの極性溶媒が少なくとも、少なくとも１３重量％の量の第１溶媒、および少なくとも２２．５重量％の量の第２溶媒を含む、請求項６１〜６９のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７１】
第１溶媒と第２溶媒との比が約１：１．５〜１：３（ｗ／ｗ）である、請求項６１〜７０のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７２】
前記の少なくとも１つの補助界面活性剤が少なくとも４．５重量％の量で活性物質含有油性組成物中に存在する、請求項６１〜７１のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７３】
前記の少なくとも２つの浸透促進剤が少なくとも２０重量％の総量で該組成物中に存在する、請求項６１〜７２のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７４】
前記の少なくとも２つの浸透促進剤が、独立して、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ））、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、酢酸エチル、オレイルアルコール、オレイン酸、オレイルエステル、ベータ−シクロデキストリン、尿素およびその誘導体、例えばジメチルまたはジフェニル尿素、グリセロールおよびプロピレングリコール（ＰＧ）、ピロリドンおよび誘導体、ペパーミント油またはテルペンおよびテルペノイド（精油）油、ならびにそれらの組合せから選択される、請求項６１〜７３のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７５】
浸透促進剤としてジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、トランスクトール、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、テルペンの少なくとも２つを含む、請求項７４記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７６】
該活性物質が５〜２０重量％の量で活性物質含有油性組成物中に存在する、請求項６１〜７５のいずれか１項記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７７】
該活性物質が約１０〜２０重量％の量で該組成物中に存在する、請求項７６記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７８】
該活性物質がジクロフェナク、リドカイン、クロニジン、フェンタニル、トレベニフィン、アルプロスタジル、スルファメトキサゾール、セファレキシン、バンコマイシン、ダプトマイシン、オリタバンシン、タザバクタム、ベンゾカイン、ミノサイクリン、ドキシサイクリンから選択される、請求項７７記載の活性物質含有油性組成物。
【請求項７９】
該活性物質がジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム（ＤＣＦ−Ｎａ）、ジクロフェナクカリウム（ＤＣＦ−Ｋ）、ＤＣＦ−アンモニウム、ジクロフェナクジエチルアミン（ＤＣＦ−ＤＥＡ）およびそれらの混合物から選択される、請求項７７または７８記載の活性物質含有油性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の活性化合物の長期的および／または持続的局所送達に適した、増粘化／ゲル化連続水相中に分散した油性ナノドメインに基づく新規粘性またはゲル化送達系に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性物質の局所送達系は、例えばワセリン、液体パラフィンまたは他の油性担体に基づく軟膏のように、しばしば、内部の活性物質を可溶化する親油性担体に基づいている。他の送達系としては、エマルションに基づくクリームおよび軟膏が挙げられ、これらの場合、活性物質が溶解している油滴が水相中に分散している。活性物質の局所送達のための種々の市販製品が存在するが、そのような系からの活性物質の局所送達は製剤化、送達プロファイルおよび性能の観点から困難であることが判明している。
【０００３】
特に、長期安定性、活性物質の所望の放出プロファイル、皮膚層内への制御された浸透（すなわち、制限された全身作用を有するように、またはそのような作用を妨げるように調整されたもの）を併せ持つと共にテクスチャーにおいて満足しうる局所製剤にそのような系を製剤化することは達成困難である。
【０００４】
したがって、本開示は、増粘化またはゲル化連続水相中に分散しており低い油含量を有する特有の多成分油相に基づくサブミクロン構造、すなわち、自己組織化されたナノドメイン送達系を提供する。そのような系は、種々の活性物質をローディングするように設計されており、制御された、典型的には長期的放出様態での活性物質の局所投与に適している。更に、本明細書に記載されているとおり、該粘性／ゲル化製剤は所望の皮膚層内でデポー効果を得ることを可能にして、活性物質の送達の増加ならびに投与の際の活性物質の長期的な且つ実質的に一定の放出速度を可能にする。これらの系は幾つかの成分から構成されるが、等方性の自己組織化系であり（すなわち、自発的に形成される）、熱力学的に安定であり、高い可溶化能を示し、活性物質の生物学的利用能の改善を示す。これらの系の他の利点は以下の開示から明らかになるであろう。
【０００５】
参考文献
［１］ＷＯ  ２００８／０５８３６６
［２］Ａ．Ｋｏｇａｎ，Ｎ，Ｇａｒｔｉ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，１２３−１２６，３６９−３８５
［３］Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，１２８
［４］Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，Ｎ．Ｇａｒｔｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，２９９，９００−９０９
［５］Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，Ｎ．Ｇａｒｔｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ  ２００６，８３
［６］Ｎ．Ｇａｒｔｉ，Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，Ｒ．Ｌｕｔｚ，Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  ２００５，  １
［７］Ａ．Ｓｐｅｒｎａｔｈ，Ａ．Ａｓｅｒｉｎ，Ｌ．Ｚｉｓｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｄａｎｉｎｏ，Ｎ．Ｇａｒｔｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００７，１１９
［８］ＷＯ  ０３／１０５６０７
［９］Ｊ．Ｌａｄｅｍａｎｎ，Ｕ．Ｊａｃｏｂｉ，Ｃ．Ｓｕｒｂｅｒ，Ｈ．Ｊ．Ｗｅｉｇｍａｎｎ，Ｊ．Ｗ．Ｆｌｕｈｒ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２００９，７２，３１７−３２３
［１０］ＷＯ  ２０１６／０３８５５３
［１１］ＷＯ  ２０１０／０４５４１５
［１２］ＷＯ  ２００７／０６５２８１
［１３］ＷＯ  １９９７／０４２９４４
［１４］ＷＯ  １９９３／０００８７３
［１５］ＷＯ  ２００８／０６５４５１  Ａ２
［１６］ＷＯ２００５／１１０３７０
［１７］ＷＯ２００７／０６０１７７
【発明の概要】
【０００６】
発明の概略
本開示は、所望の皮膚層においてデポー（ｄｅｐｏｔ）効果を生成することにより活性物質の長期的な且つ増強された放出をもたらす、活性物質の皮膚（すなわち、局所）送達のための局所製剤に関する。本明細書に記載されているとおり、該局所製剤中の成分の特有の組合せは、制御された所望の活性物質放出プロファイルを長期にわたってもたらす一方で、角質層を介した高い浸透をもたらすことを可能にする（ただし、全身作用を制限または回避するために、浸透が制御されるように調整されうる）。エマルションまたは分散液である既存の増粘化／ゲル化製剤は、限られた熱力学的安定性しか有さないこと、および／または活性物質の限られた浸透しかもたらさないことが判明しているが（例えば、図１に示されている市販エマルションのＬＵＭｉＦｕｇｅ（商標）試験の結果）、本開示の製剤は長期にわたる高い安定性、それにおいて運搬される活性物質の高レベルの浸透、制御された且つ長期的な活性物質の放出および改善された感覚的特性を示している。また、本開示の製剤は、製剤の長期安定性および皮膚上への適用の際の製剤からの活性物質の再現可能な放出が保証されるように、製剤中の活性物質の完全な溶解をもたらすように調整されることも注目される。
【０００７】
本開示は、その態様の１つにおいては、油相とゲル化水性連続相とを含む局所製剤を提供し、ここで、油相は、ゲル化水性連続相中に分散した油性ドメイン小滴の形態であり、油相は活性物質またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤（例えば、親油性補助界面活性剤）、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、ゲル化水性連続相は水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含む。
【０００８】
もう１つの態様においては、本開示は、油相とゲル化水性連続相とを含む局所製剤を提供し、ここで、油相は、ゲル化水性連続相中に分散した油性ナノドメインの形態であり、油相は活性物質またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、そして所望により、少なくとも１つの補助界面活性剤（例えば、親油性補助界面活性剤）を含むことが可能であり、ゲル化水性連続相は水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含む。
【０００９】
該局所製剤は、連続水相中に分散した別個のドメイン（例えば、球形であっても球形でなくてもよい小滴）の形態の油相により構成される活性物質含有送達系を含む。該連続相はゲルであり、この場合、製剤は、皮膚上で一旦適用されると長い滞留時間をもたらすこと及び心地よい滑らかなテクスチャーをもたらすことを可能にする粘度に増粘化される。前記のとおり、製剤は自己組織化系であり（すなわち、自発的に形成される）、一方においては、活性物質を可溶化し安定化するように調整され、同時に他方においては、所望の皮膚層内に一旦送達されたら製剤からの活性物質の長期放出および高い皮膚透過性を可能にする。典型的なエマルションまたはマイクロエマルション製剤とは異なり、これらの自己組織化構造は油相に乏しく、また、後記で更に説明されるとおり、油相中に非常に低い含量の油を含有するに過ぎない。油相は油および界面活性剤、共溶媒および補助界面活性剤のナノクラスターまたは短いドメインにより構成されるが、古典的な逆ミセルまたは逆膨潤ミセルとは異なる。６０重量％（ｗｔ％）を超える水と混合されると、界面活性剤と活性物質自体とから構成される油性ドメインが形成される。すなわち、製剤の油性ドメインにおいては、活性物質は界面活性剤（「構造化剤」または「コスモトロピック剤」）として働き、該界面活性剤は油相の界面に位置し、または界面内に取り込まれ、該ドメインの構造の一部となり、油性ドメインの形成を可能にする。したがって、本開示の製剤において使用される特有の油相は公知局所送達系（この場合、活性物質は単なるゲスト分子であり、すなわち、典型的には、製剤の構造に有意な影響を及ぼすことなく油または油相中に可溶化される）とは異なる。界面活性剤の尾部間への活性物質の捕捉を可能にするために油相を調整することにより、活性物質は油性ドメインの構造内に取り込まれ、ドメインの構造を安定化するように働く。換言すれば、本開示の製剤においては、活性物質は油性／界面活性剤ドメインの界面内で可溶化され、したがって、油性ドメインのコア内で単に可溶化されるのではなく、界面および油性ドメインの構造部分を形成する。
【００１０】
本発明の製剤は熱力学的に安定なサブミクロン構造（サブミクロンサイズのドメインを有する）であり、それは、クリーミング、凝集、癒合（コアレッセンス）または相分離を伴うことなく長期にわたって安全に貯蔵可能であり、水相内に狭いサイズ分布を典型的に有する実質的に均一かつ安定な油性ナノサイズドメインにより特徴づけられる。製剤の安定性の考慮事項に加えて、ドメインのサイズおよびそのサイズ分布の均一性は、製剤からの活性物質の放出速度の、より良好な制御、および皮膚内への輸送／浸透の増強を可能にする。
【００１１】
活性物質を油性混合物中に導入し、水性成分を必要量（すなわち、約６０％以上）で加えると、高いせん断、キャビテーションまたは高圧ホモジナイゼーションのプロセスの適用を要することなく、むしろ、低い混合速度での成分の単なる混合に際して、本開示の製剤の構造が自発的に形成されることが、強調されるべきである。幾つかの実施形態においては、油性ドメイン（ゲル化系内）は約５〜１５０ｎｍまたは更には１０〜１００ｎｍのサイズを有する。ドメインサイズは、測定されたドメインの直径の算術平均を意味し、ここで、直径は平均値の±１５％の範囲である。
【００１２】
他の実施形態においては、油性ドメイン（ゲル化系内）は約１０〜７５ｎｍ、約１０〜５０ｎｍまたは更には１０〜２５ｎｍのサイズを有しうる。幾つかの他の実施形態においては、油性ドメイン（ゲル化系内）は約１５〜７５ｎｍまたは更には約２０〜５０ｎｍのサイズを有しうる。
【００１３】
ドメインは球状である必要はないことに注目すべきである。幾つかの実施形態においては、製剤中の油性ドメインは伸長形状を有し、すなわち、少なくとも２つの異なる寸法を有する楕円形、長円形または虫様形状を有する。そのような場合、平均ドメインサイズは、ドメインの最長寸法の直径を有する仮想球に関するものである。
【００１４】
幾つかの実施形態においては、伸長油性ドメインは約１．１〜１．５のアスペクト比を有する。
【００１５】
皮膚透過性および放出速度の制御は、製剤の粘度を調整すること、すなわち、水相をゼリー化して低い乃至中等度の粘度の製剤を典型的にはゲルの形態で形成させることによっても達成される。該送達系を、制御されたレオロジー特性を有する所望の粘度にまで増粘化し、それにより、該系の安定性を増強し、局所投与後の製剤からの活性物質の放出を長期化することが可能であることが、本発明者により見出された。本明細書中で説明されるとおり、制御された粘度増加は、皮膚上への製剤の展延性を改善すること、および皮膚と製剤との、より長い接触時間をもたらすことをも可能にする。
【００１６】
本開示の製剤は、ゲル分子と相互作用することなく、そして凝集も癒合もすることなく、そのナノサイズを維持することが可能であり、ゲル化相内で可動性のままであることが注目されるべきである。この特有の特性は、界面活性を有さない、そして活性物質と相互作用しないゲル化剤の選択により達成される。
【００１７】
本開示の文脈においては、水相および／または製剤の両方に関する粘性なる語またはその任意の言語的変化は、水の粘度より大きい粘度（すなわち、２５℃で１ｃＰより高い粘度）を示すことを意味する。典型的には、ゲル化水相は少なくとも１００ｃＰ（センチポアズまたはｍＰａ／ｓ）の粘度を有し、一方、該製剤は少なくとも４００ｃＰ（Ｓｐｉｎｄｌｅ  ＬＶ４を有するＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＤＶ−ＩＩ粘度計により２．８５重量％のゲル化剤濃度で測定された場合）の粘度を有しうる。特に示されていない限り、本明細書に記載されている全ての粘度値は、２５℃で測定された粘度を意味する。
【００１８】
粘度の増加は、主にゲル化剤、特に、ナノドメインの構造に影響を及ぼさないゲル化剤の使用によって達成され、これに関しては本明細書に更に詳細に記載されている。ゲル化剤は水相内で三次元分子ネットワークを形成し、それにより、製剤の粘度を増加させる。ゲル相におけるナノドメイン構造はニュートン性ではないため、レオロジー挙動が該系の粘度挙動の指標になりうることも注目される。空の（すなわち、活性物質を含有しない）およびローディングされたナノ系は水性ゲル（すなわち、ナノドメインを含有しないゲル化水相）より高い損失弾性率（Ｇ’）および貯蔵弾性率（Ｇ’’）を有し、軟性粘弾性ゲルに類似したレオロジー挙動を示す。
【００１９】
ゲル化ナノドメインの複素粘度は、低いせん断速度では水性ゲル化相の場合より高いが（０．１  １／ｓのせん断速度で１２対８Ｐａ・ｓ）、より高いせん断速度ではゲル化系と同等である（８０  １／ｓにおいて約０．６Ｐａ・ｓ）。
【００２０】
ゲル化製剤の粘度は貯蔵時間の関数としては変化せず、僅かなせん断応力サイクルの後でさえも完全に再現可能であり、このことは、該ナノドメインが粘弾性ネットワークに結合していないことを示している。また、皮膚内に完全に吸収される必要がある製剤とは対照的に、該ゲル化製剤は、適用されると皮膚の表面上に薄膜を形成する。この薄膜は、皮膚上で、より長い滞留時間を有し、それにより、皮膚と製剤との接触時間を延長させ、このことは、より長期間にわたって、活性物質が油性ドメインから外へ、そして皮膚深層内へと拡散する（そしてデポー効果を生成する）ことを可能にする。
【００２１】
局所製剤は、本明細書においては、皮膚（真皮）適用に適合した製剤を意味し、活性物質の真皮および／または経皮送達を可能にする。本明細書中で用いるこの用語は、適用部位または隣接する領域もしくは組織において所望の効果、例えば美容または治療効果を達成するための、対象の皮膚（ヒトまたは非ヒトの皮膚）の少なくとも一部への製剤の直接的な適用に関するものである。幾つかの実施形態においては、１以上の全身作用を誘発することなく、適用部位において所望の効果（作用）が達成される。他の実施形態においては、本開示の製剤は、少なくとも１つの所望の効果の誘発に寄与する少なくとも部分的な限定的な全身作用を誘発する。
【００２２】
公知のとおり、ヒトの皮膚は、以下の３つの主要グループ層に分類されうる多数の層から構成される：皮膚の外表面上に位置する角質層、表皮および真皮。角質層は、脂質に富む細胞外マトリックス内の、ケラチンで満たされた細胞層であり、これは実際に皮膚内への薬物送達の主要障壁であり、一方、表皮および真皮層は生存可能な組織である。表皮は血管を含まないが、真皮は、経上皮全身分布のために治療用物質を運搬しうる毛細血管ループを含有する。
【００２３】
薬物の真皮送達は好ましい経路でありうるが、この経路では限られた数の薬物が投与されうるに過ぎない。より多くの種類の薬物を真皮送達できないのは、主として、公知担体中にローディングされうる薬物の比較的小さい用量、皮膚浸透および親油性を促進させるための低分子量（５００Ｄａ以下の分子量の薬物）の要件によるものである。本開示の製剤は、角質層（ＳＣ）、表皮および真皮層の皮膚層の少なくとも１つを横断する活性物質の輸送を可能にする。理論により束縛されることを望むものではないが、角質層を横断して活性物質を輸送する送達系の能力は、水和ケラチン層を介した、より深い皮膚層への活性物質の制御された拡散を含む一連の事象に左右される。更に詳細に説明されるとおり、そのような制御された拡散は油相の活性物質および界面活性剤の界面相互作用と粘度増加との組合せにより可能となる。
【００２４】
幾つかの実施形態においては、製剤は少なくとも１つの活性物質の表皮および／または真皮投与に適合化される。他の実施形態においては、製剤は、皮膚層、特に角質層を横断する活性物質の送達に適合化されうる。幾つかの他の実施形態においては、製剤は、有意な全身作用を引き起こすことなく、活性物質の真皮送達に適合化される。更に他の実施形態において、製剤は、所望の組織（筋肉、滑液、滑膜、膝蓋腱など）において効果を誘導するために、角質層を介して活性物質を送達するように適合化される。
【００２５】
本開示の範囲内では、皮膚なる語は、頭皮、毛および爪を含む哺乳類の皮膚（ヒトの皮膚を含む）の任意の領域を意味する。製剤が適用されうる皮膚領域は、とりわけ、本明細書で考察されているパラメーターに左右される。
【００２６】
もう１つの態様においては、少なくとも１つの活性物質の長期的放出をもたらす局所製剤を提供し、該製剤は油相およびゲル化水性連続相を含み、油相は、ゲル化水性連続相中に分散した油性ドメインの形態であり、油相は該活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、ゲル化水性連続相は水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含み、該製剤は、皮膚領域上に適用されたら該皮膚領域上に薄膜を形成するように適合化され、その結果、該活性物質は皮膚領域との接触に際して該油性小滴から或る期間にわたって放出されて、長期的な且つ増加したその放出をもたらす。
【００２７】
もう１つの態様においては、少なくとも１つの活性物質の長期的放出をもたらす局所製剤を提供し、該製剤は油相およびゲル化水性連続相を含み、油相は、ゲル化水性連続相中に分散した油性ドメインの形態であり、油相は該活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、ゲル化水性連続相は水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含み、該活性物質は該油相ドメインおよび水相と物理的に会合（結合）しているに過ぎず、該活性物質は、皮膚領域と接触すると、長期間および延長した期間にわたって該油性ドメインから放出されうる。
【００２８】
本明細書に記載されている製剤は、局所投与されると、活性物質の長期的放出をもたらしうる。すなわち、活性物質は、投与から少なくとも１２時間の期間にわたって製剤から所望の投与部位内に放出される。幾つかの実施形態においては、活性物質は、対象の皮膚上に適用されると、少なくとも２４時間、時には４８時間までの期間にわたって、製剤から放出される。幾つかの実施形態においては、フランツセル（Ｆｒａｎｚ  ｃｅｌｌ）測定により測定された場合、浸透した活性物質の蓄積量は適用から０．５〜１２時間の期間中に２時間ごとに約２倍増加し、および／または１２〜２４時間の期間にわたって約６倍増加し、および適用から２４〜４８時間で２倍増加する。
【００２９】
フランツセルにより測定された場合、受容器（血流を模倣している）内の活性物質の量は最小であり、例えば、最小全身暴露を示す、全適用活性物質からの０．５〜２％であることが注目される。
【００３０】
他の実施形態においては、適用から２４時間にわたる表面皮膚層における活性物質の蓄積量は、皮膚上に適用された量に対して少なくとも４〜８％である。
【００３１】
本開示の製剤はデポー効果をももたらし、この場合、製剤は、所望の皮膚層に投与されると、活性物質のリザーバー（貯蔵体）として機能し、そこから活性物質が、制御された様態で、所定の期間にわたって放出される。すなわち、本開示の製剤は、皮膚領域上に適用されたら、皮膚領域上にゲル化製剤の薄膜を形成するように設計される。油性ドメインの特有な構造、および製剤中の成分の拡散係数の綿密な調整により、（本明細書中で詳細に説明されるとおり）製剤が皮膚と接触すると、活性物質は、制御された様態（一定速度）で、油相から皮膚内へ、長期間にわたって放出される。
【００３２】
したがって、もう１つの態様においては、少なくとも１つの活性物質の局所送達のためのデポー製剤を提供し、該製剤は油相およびゲル化水性連続相を含み、油相は、ゲル化水性連続相中に分散した油性ドメインの形態であり、油相は該活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、ゲル化水性連続相は水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含み、該活性物質は、親水性界面活性剤の拡散係数に類似した拡散係数を有していて、該活性物質は、皮膚領域と接触すると、長期間にわたって該油相ドメインから放出されうる。
【００３３】
妨害係数（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）（ＯＦ）は、液体形態中または参照溶液中の成分自体の拡散係数に対して正規化された、製剤における各成分の拡散率（拡散係数）［ＯＦ＝Ｄ／Ｄ０］として定義される。妨害係数は、活性物質の所定濃度で該構造から放出される、油性ドメイン内の成分の抵抗性を示唆する。低いＯＦ値は、類似したＯＦ値を有する成分間の結合効果を示す。
【００３４】
前記のとおり、本開示の製剤は、ゲル化水性連続相に分散した油性ドメインにより構成される。油相は、水を実質的に（時には完全に）含有しない特有の多成分混合物であり、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤（典型的には親油性補助界面活性剤）、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含む。古典的なエマルションまたはマイクロエマルション系は油分に富み、その結果、活性物質は典型的には油コア内に溶解しているが、本開示の製剤においては、そのような古典的な系とは対照的に、油相は油分に乏しい。この低い油含量は活性物質を可溶化するのに不十分であり、したがって、活性物質は界面活性剤の尾部内に強制的に捕捉されて、油相ドメインと水相との間の界面に存在する。油−界面活性剤の界面内でのそのような可溶化は熱力学的に非常に安定な製剤をもたらし、これは長期間にわたって相分離も小滴からの活性物質の放出も引き起こさないが、活性物質は生体膜と接触すると製剤から放出されうる。油相成分の組合せにより、油相は比較的高い含量の活性物質、例えば、油相の２０重量％以上、典型的には１５重量％までの活性物質がローディングされうる（しかし、水性担体で希釈されたら、製剤全体における活性物質の濃度は適切な希釈度に応じて再計算されるべきであることに留意すべきである）。
【００３５】
水相が油相に添加されると、油相は再構成して油性ドメインを形成する。成分の綿密な調整により、系は、界面活性剤、補助界面活性剤および活性物質の間の構造的適合（すなわち、高い分子的適合性）により、ならびに実質的にゼロの界面張力を有する界面の形成により駆動されて、その最終的な構造へと自発的に構成される。成分のそのような適合は、界面弾性を示す系をもたらし、そのような界面弾性は、油性ドメインと水相との間で自発的に形成する界面の曲率が変化して活性物質を収容し界面活性剤尾部とのその物理的相互作用を促進することを可能にする。該系はまた、界面における有効臨界充填率（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）（ＥＣＰＰ）および適切な妨害係数を可能にするように調整され（本明細書中で説明されるとおり）、それにより、一方においては油性ドメインを安定化し、他方においては皮膚との接触の後の該ドメインからの活性物質の放出の増強を可能にする。
【００３６】
したがって、もう１つの態様においては、本開示は、ゲル化水性連続相中に分散した油性ドメインの形態の油相を含む粘性局所製剤を提供し、油相は少なくとも以下の９つの成分、すなわち、該活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの親油性補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、ゲル化水性連続相は水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含む。
【００３７】
油は、水性液体中に導入されると別個のドメイン（領域）を形成しうる、水と混和しない親油性物質を意味する。幾つかの実施形態において、油は、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、オレイン酸エチル、オレイン酸メチル、乳酸ラウリル、乳酸オレイル、オレイン酸、リノール酸、オレイン酸モノグリセリドおよびリノール酸モノグリセリド、ココカプリロカプラート、ラウリン酸ヘキシル、オレイルアミン、オレイルアルコール、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、デカン、ドデカン、短鎖パラフィン化合物、テルペン、Ｄ−リモネン、Ｌ−リモネン、ＤＬ−リモネン、オリーブ油、ダイズ油、キャノーラ油、綿油、パルモレイン、ヒマワリ油、コーン油、精油（エッセンシャルオイル）、例えばペパーミント油、松油、タンジェリン油、レモン油、ライム油、オレンジ油、柑橘油、ニーム油、ラベンダー油、アニス油、ザクロ種子油、ブドウ種子油、ローズ油、クローブ油、セージ油、ユーカリプトール油、ジャスミン油、オレガノ油、カプサイシンおよび同様の精油、トリグリセリド（例えば、不飽和および多価不飽和トコフェロールなど）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、アボカド油、グレープシード油、カボチャ油、プニチン酸（オメガ５脂肪酸）およびＣＬＡ脂肪酸、オメガ３−、６−、９−脂肪酸、ならびにオメガ脂肪酸のエチルエステル、ならびにそれらの混合物から選択される。
【００３８】
他の実施形態においては、油は、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、オレイン酸、オレイルアルコール、植物油、テルペン、ペパーミント油、ユーカリプトール油、およびそれらの混合物から選択されうる。
【００３９】
もう１つの実施形態においては、油はミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。
【００４０】
前記のとおり、油中で活性物質の可溶化を引き起こすのではなく、活性物質を界面に導くためには、油相は油分に乏しい。したがって、幾つかの実施形態においては、油は多くとも３重量％の量で製剤中に存在しうる。他の実施形態においては、油は、製剤から約０．５〜３重量％の量で製剤中に存在しうる。幾つかの他の実施形態においては、油は製剤からの約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または更には３重量％の量で製剤中に存在しうる。更に他の実施形態においては、油は製剤からの約０．５〜１重量％の量で製剤中に存在しうる。
【００４１】
親水性界面活性剤は、活性物質を可溶化しうる親油性尾部と親水性頭部基とを有する界面活性剤である。頭部基は活性物質および浸透促進剤と相互作用することが可能であり、したがって、油性ドメインの形成を可能にする。製剤中にローディングされる活性物質に応じて、親水性界面活性剤は、親水性（すなわち、大きな頭部基を有する）を有するイオン性、カチオン性双性イオン性または非イオン性界面活性剤を含むことが可能であり、それにより、水に対するアフィニティを有する界面活性剤を与えうる。典型的な界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（ポリソルベート２０またはＴ２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート（Ｔ４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔ８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート（Ｔ６０）、ならびに飽和（水素化）および不飽和ヒマシ油のポリオキシエチレンエステル、例えばＨＥＣＯ２５、ＨＥＣＯ４０、ＨＥＣＯ６０、ＥＣＯ３５、ＥＣＯ４０、ＥＣＯ６０、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ４０、ＰＥＧ４５、ＰＥＧ６０エチレングリコール、ＰＥＧ４５パームカーネルなど、エトキシ化モノグリセロールエステル（例えば、ＰＥＧ５、６、７、２０、４０−カプリル／カプリン、ラウリン、オレイン酸グリセリド）、ヒドロキシステアラート、エトキシ化脂肪酸、ならびに短鎖および中鎖および長鎖脂肪酸のエトキシ化脂肪アルコール、飽和および不飽和脂肪酸の糖エステル、スクロースのモノおよびポリエステル、脂肪酸のポリグリセリンエステル（３、６、８、１０グリセリン）、エトキシ化モノグリセリド（８、１０、１２、２０、４０  ＥＯ）およびエトキシ化ジグリセリド、エトキシ化脂肪酸、エトキシ化脂肪アルコールが挙げられる。
【００４２】
油相は少なくとも２つの親水性界面活性剤を含む。親水性界面活性剤は、それらの組合せが「シャーマン複合体（Ｓｈｅｒｍａｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ）」を形成するように選択され、適合化される。シャーマン複合体は、２つの界面活性剤と２つの親油性尾部との適合（マッチ）から生じる、密集し十分に充填され詰まった界面層を形成する２以上の界面活性剤の組合せを意味し、すなわち、一方はより長い尾部を有し、他方はより短い尾部を有し、それらはドメインのコアにおいて互いに合体している。シャーマン複合体においては、２つの界面活性剤は親水性頭部基を有し、一方はより大きな頭部基を有し、他方はより小さな頭部基を有していて、それらの頭部基の間で強力な水素結合を形成する。そのような複合体はナノドメインにおける生物活性物質（活性物質）の可溶化の増強、および界面活性剤の尾部内の活性物質の、より良好な化学的安定化をもたらす。
【００４３】
換言すれば、製剤は、第１親水性界面活性剤および第２親水性界面活性剤を含み、ただし、第１親水性界面活性剤は第２親水性界面活性剤とは異なる。
【００４４】
幾つかの実施形態においては、親水性界面活性剤のそれぞれは、ポリオキシエチレン、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタンモノラウラート（Ｔ２０）、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタンモノステアラート／パルミタート（Ｔ６０）、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタンモノオレアート／リノレアート（Ｔ８０）、エトキシ化（２０ＥＯ）ソルビタントリオレアート（Ｔ８５）、ヒマシ油エトキシ化（２０ＥＯ〜６０ＥＯ）；水素化ヒマシ油エトキシ化（２０〜６０ＥＯ）、エトキシ化（５〜４０ＥＯ）モノグリセリドステアラート／パルミタート、ポリオキシル３５および４０ＥＯヒマシ油から選択されうる。他の実施形態においては、親水性界面活性剤のそれぞれは、独立して、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、Ｍｉｒｊ  Ｓ４０、Ｍｉｒｊ  Ｓ２０、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリグリセリル−３ジオレアート、エトキシ化ヒドロキシルステアリン酸（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、糖エステル、例えばスクロースモノオレアート、スクロースモノラウラート、スクロースモノステアラート、ポリグリセロールエステル、例えばデカグリセロールモノオレアートまたはモノラウラート、ヘキサグリセロールモノラウラートまたはモノオレアートから選択されうる。
【００４５】
幾つかの実施形態においては、第１親水性界面活性剤はポリソルベート４０（Ｔ４０）、ポリソルベート６０（Ｔ６０）、ポリソルベート８０（Ｔ８０）、Ｍｉｒｊ  Ｓ４０、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリグリセリル−３ジオレアート、エトキシ化ヒドロキシルステアリン酸（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、または糖エステルから選択されることが可能であり、一方、第２界面活性剤はヒマシ油エトキシ化（２０ＥＯ〜４０ＥＯ）；水素化ヒマシ油エトキシ化（２０〜４０ＥＯ）から選択されることが可能である。
【００４６】
幾つかの実施形態においては、第１親水性界面活性剤はポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０）であり、第２親水性界面活性剤は水素化ヒマシ油（４０ＥＯ、ＨＥＣＯ  ４０）である。
【００４７】
幾つかの実施形態においては、第１親水性界面活性剤と第２親水性界面活性剤との比は約５：１〜２：１（ｗ／ｗ）である。
【００４８】
幾つかの実施形態においては、第１親水性界面活性剤は約１．７５〜８．０重量％の量で製剤中に存在することが可能であり、一方、第２親水性界面活性剤は約０．４５〜３．８重量％の量で存在することが可能である。他の実施形態においては、第１親水性界面活性剤は約２．５〜４．５重量％の量で製剤中に存在することが可能であり、一方、第２親水性界面活性剤は約０．５〜１．８重量％の量で存在することが可能である。幾つかの他の実施形態においては、製剤中の親水性界面活性剤の総量は２〜１２重量％である。
【００４９】
製剤は少なくとも２つの極性溶媒を含む。本開示の文脈においては、溶媒なる語は、活性物質の可溶化を補助するのに適した、水混和性である任意の極性有機溶媒を意味する。２つの極性溶媒の組合せを用いて、製剤の任意の水希釈の際に界面が親水性界面活性剤により完全に覆われることを促進させる。該溶媒は、希釈に際して界面活性剤が界面に徐々に移行するための可溶化条件をもたらす。低い水含有量においては、該溶媒は、親水性界面活性剤の挙動を親油性にするための必須成分であり、その有効臨界充填パラメーター（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ  ｐａｒａｍｅｔｒｅｒ）（ＥＣＰＰ）を１．３超（＞１．３）に調節し、高い水レベル（＞５０％）においては、該溶媒は界面活性剤を界面に「押し込み」、０．５未満（＜０．５）へのＥＣＰＰの有意な変化を引き起こす。換言すれば、親水性界面活性剤は任意の水含有量で界面活性剤の親水性／親油性を制御し、調節する。したがって、界面における界面活性剤間の空間（空隙）を埋めるために２つの溶媒の完全な幾何学的充填を可能にするために、溶媒の組合せが必要である。
【００５０】
したがって、幾つかの実施形態においては、製剤は少なくとも第１溶媒および第２溶媒を含み、ただし、第１溶媒は第２溶媒とは異なる。
【００５１】
幾つかの実施形態においては、第１極性溶媒は短鎖アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）から選択されることが可能であり、一方、第２極性溶媒はポリオール（例えば、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリセロール、キシリトールおよび他の単量体または二量体糖単位、ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ４００など）から選択されることが可能である。
【００５２】
幾つかの実施形態においては、製剤は第１極性溶媒としてイソプロパノール（ＩＰＡ）を、そして第２極性溶媒としてプロピレングリコール（ＰＧ）を含みうる。他の実施形態においては、製剤は第１極性溶媒としてエタノールを、そして第２極性溶媒としてプロピレングリコールを含みうる。
【００５３】
他の実施形態においては、製剤は少なくとも３つの溶媒を含む。そのような実施形態においては、製剤は極性溶媒としてＩＰＡ、エタノールおよびＰＧを含みうる。
【００５４】
他の実施形態においては、第１極性溶媒はエタノール、ＩＰＡおよびそれらの組合せから選択される。
【００５５】
理論により束縛されることを望むものではないが、第１極性溶媒は、界面内の、より深い位置に存在する（すなわち、エタノールおよび／またはＩＰＡ）。第１極性溶媒は、水相との油性ドメイン界面の自発的曲率（Ｒｓ、またはＲｏ）および弾性曲率（Ｒｅ）をもたらすように働く。第２極性溶媒（すなわち、ポリオール）は、界面活性剤頭部基の近くに位置し、それにより、それらを脱水し、活性物質を可溶化する。
【００５６】
幾つかの実施形態においては、第１溶媒と第２溶媒との比は約１：１．５〜１：３である。
【００５７】
幾つかの実施形態においては、製剤中の溶媒の総量は約２．５〜２５重量％である。他の実施形態においては、製剤中の溶媒の総量は約３〜２０重量％、約３．５〜１８重量％、約４〜１６重量％または更には約５〜１５重量％でありうる。
【００５８】
前記のとおり、活性物質−界面活性剤−溶媒系は強力な分子相互作用を形成して、油性ドメインの界面内での活性物質の可溶化および安定化を可能にする。溶媒の存在下の界面活性剤と活性物質との組合せは界面活性剤と活性物質との相互作用（すなわち、界面活性剤分子への活性物質の物理的結合）をもたらし、それにより、活性物質が油性ドメインから水相内に移動するのを妨げて、製剤の貯蔵寿命を延長させる。
【００５９】
油相のもう１つの成分は少なくとも１つの補助界面活性剤、典型的には親油性または両親媒性補助界面活性剤であり、これは、幾つかの実施形態においては、約０．４〜２．０重量％の量で製剤中に存在しうる。他の実施形態においては、補助界面活性剤は約０．４５〜１．８重量％または更には約０．５〜１．５重量％の量で製剤中に存在しうる。補助界面活性剤なる語は、熱力学的に安定な油性ドメインの形成が可能となるように、油相と水相との間の界面張力をほぼゼロ（またはゼロ）に低下させるのに（界面活性剤と共に）寄与する、界面活性剤とは異なる任意の親油性または両親媒性物質を含むと理解されるべきである。
【００６０】
幾つかの実施形態においては、補助界面活性剤はリン脂質でありうる。
【００６１】
油相の成分を形成するリン脂質は、典型的には、親油性または両親媒性であり、接触（融合）に際して生体脂質膜における構造的変化または一過性障害を誘発する。該構造的変化は膜曲率の変化、表面電荷の修飾、非二重脂質相の促進、膜への付着、および二重層内のリン脂質頭部基間隔の変化の１以上でありうる。
【００６２】
幾つかの実施形態においては、リン脂質は、モノホスファチジルグリセロール、ビスホスファチジルグリセロールおよびトリスホスファチジルグリセロールから選択されるグリセロリン脂質でありうる。そのようなリン脂質の非限定的な例としては、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＤＣ）、パルミトイルオレイルコリン（ＰＯＤＣ）、および任意の他の混合脂肪酸グリセロールホスファチジルコリン、任意のホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）（セファリン）、任意のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、任意のホスファチジルセリン（ＰＳ）、カルジオリピン、プラスマロゲン、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、リゾホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール（３，４）−ビスホスファート、ホスファチジルイノシトール（３，５）−ビスホスファート、ホスファチジルイノシトール（４，５）−ビスホスファート、ホスファチジルイノシトール４−ホスファート、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリスホスファート、ホスファチジルイノシトール３−ホスファート、ダイズレシチン、ナタネレシチン、トウモロコシまたはヒマワリレシチン、卵レシチン、エピコーン（Ｅｐｉｃｏｒｎ）２００、エピコーン１００、ホスホリポン９０Ｇ、ＬＩＰＯＩＤ  Ｒ−１００（ナタネ）、ＬＩＰＯＩＤ  Ｈ−１００（ヒマワリ）、ＬＩＰＯＩＤ−Ｓ１００（ダイズ）、ＬＩＰＯＩＤ−Ｓ７５、フォサル（Ｐｈｏｓａｌ）５０ＰＧ、ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、オレイルパルミトイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、およびそれらに対応するセリン、エタノールアミン、グリセロールなどが挙げられる。
【００６３】
他の実施形態においては、補助界面活性剤は、レシチン、卵レシチン、ダイズレシチン、キャノーラまたはヒマワリレシチン、リン脂質、例えばホスファチジルコリン（ＰＣ）（ＧＭＯ−遺伝子組換え生物および非ＧＭＯ）、ホサール（Ｐｈｏｓａｌ）、ホスホリポン、エピコーン（Ｅｐｉｃｏｒｎ）２００、ＬＩＰＯＩＤ  Ｈ１００、ＬＩＰＯＩＤ  Ｒ１００、ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ１００、ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ７５、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ９０ＧまたはＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ９０Ｈなど、およびそれらの組合せから選択されうる。
【００６４】
幾つかの実施形態においては、リン脂質は約０．４〜２．０重量％の量で製剤中に存在しうる。
【００６５】
皮膚内への製剤の浸透の増強は、角質層の極性を変化させることにより製剤の皮膚浸透を改善しうる化合物である浸透促進剤の使用により、少なくとも部分的に得られる。理論により束縛されることを望むものではないが、浸透促進剤は角質層におけるリン脂質膜のリン脂質構造を局所的および一過性に変形させ、それにより、角質層分子成分（脂質およびタンパク質の両方）の可動性を増強して、典型的には親油性である活性物質に対して角質をより透過性にする。
【００６６】
幾つかの実施形態においては、製剤中の浸透促進剤の総量は約２〜１０重量％である。他の実施形態においては、製剤中の浸透促進剤の総量は約２．２〜１０重量％、約２．５〜８重量％または更には２．５〜６重量％でありうる。
【００６７】
製剤は少なくとも２つの浸透促進剤を含み、その組合せは所望の皮膚層内への活性物質の浸透を制御する。したがって、浸透促進剤の特定の組合せを選択することにより、活性物質は、僅かな全身暴露を伴うだけで、真皮または表皮に送達されうる。幾つかの実施形態においては、前記の２以上の浸透促進剤の組合せは活性物質の相乗的な浸透および透過効果をもたらす。
【００６８】
幾つかの実施形態においては、浸透促進剤は、スルホキシド誘導体、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ））、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、酢酸エチル、オレイルアルコール、オレイン酸、オレイルエステル、ベータ−シクロデキストリン、尿素およびその誘導体、例えばジメチルまたはジフェニル尿素、グリセロールおよびプロピレングリコール（ＰＧ）、ピロリドンおよび誘導体、ペパーミント油またはテルペンおよびテルペノイド（精油）油、ならびにそれらの組合せから選択されうる。幾つかの実施形態においては、製剤は、ＤＭＩ、ＰＣ、テルペン、およびトランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）から選択される少なくとも２つの浸透促進剤を含みうる。
【００６９】
他の実施形態においては、製剤は、ＤＭＩ、ＰＣおよびトランスクトールから選択される少なくとも２つの浸透促進剤を含みうる。
【００７０】
幾つかの実施形態においては、製剤は、浸透促進剤として、（ｉ）ＤＭＩおよびトランスクトール、（ｉｉ）ＤＭＩおよびＰＣ、（ｉｉｉ）ＤＭＩおよびテルペン、（ｉｖ）ＰＣおよびテルペン、（ｖ）トランスクトールおよびテルペン、または（ｖｉ）ＰＣおよびトランスクトールを含みうる。
【００７１】
他の実施形態においては、製剤は３つの浸透促進剤を含むことが可能であり、それらは、幾つかの実施形態においては、ＤＭＩ、トランスクトールおよびテルペンである。
【００７２】
幾つかの他の実施形態においては、製剤は３つの浸透促進剤を含むことが可能であり、それらは、幾つかの実施形態においては、ＤＭＩ、トランスクトールおよびＰＣである。
【００７３】
前記のとおり、活性物質またはその薬学的に許容される塩、水和物、誘導体もしくは類似体は油相の界面内（すなわち、油性ナノドメインを形成する界面活性剤の尾部間）で可溶化される。
【００７４】
本明細書中で用いる薬学的に許容される塩なる語は、哺乳動物における薬学的使用に安全かつ有効であり、所望の生物活性を有する、活性物質の有機塩を意味する。薬学的に許容される塩には、本発明の化合物中に存在する酸性基の塩が含まれる。
【００７５】
幾つかの実施形態においては、活性物質は、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム（ＤＣＦ−Ｎａ）、ジクロフェナクカリウム（ＤＣＦ−Ｋ）、ＤＣＦ−アンモニウム、ジクロフェナクジエチルアミン（ＤＣＦ−ＤＥＡ）およびそれらの混合物、またはジクロフェナクの任意の他の薬学的に許容される塩から選択されうる。
【００７６】
幾つかの実施形態においては、製剤は約１〜６重量％の量の該活性物質を含む。他の実施形態においては、製剤は約１．５〜５重量％または更には約２〜４．５重量％の量の該活性物質を含む。
【００７７】
製剤の連続相は、油相のドメインが分散しているたゲル化粘性水相である。前記のとおり、水相はゲル化剤により増粘化／ゲル化される。ゲル化剤は、本明細書に記載されているとおり、皮膚層との接触の際の薄膜の形成に加えて、弾性に寄与しうる、そして所望の粘度まで水相の粘性を増加させ、したがって製剤の粘度を増加させうる物質である。
【００７８】
ゲル化剤は、高分子の三次元ネットワーク、例えば高分子鎖の粘弾性ネットワークを形成しうる物質であり、該ネットワーク内に油性ドメインが捕捉され、均一に分散され、それにより、粘度が増加し、水相のレオロジー挙動を改変する。例えば、ゲル化剤は、水溶性またはコロイド状水溶性重合体（ヒドロ−コロイド）、例えばセルロースエーテル（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム−１０、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、キサンタンガム（例えば、Ｋｅｌｔｒａｌｓ、Ｘａｎｔｕｒａｌ、例えば、１１Ｋ、Ｘａｎｔｕｒａｌ  １８０Ｋ、Ｘａｎｔｕｒａｌ  ７５（ＣＰ  Ｋｅｌｃｏ  ＵＳ）など）、ジェラン（Ｋｅｌｏｇｅｌ）、アロエベラゲル、アムラ、カラギーナン、オート麦粉、デンプンおよび加工デンプン（コーンライスまたは他の植物由来）、ゼラチン（ブタまたは魚皮由来）、ガティガム、アラビアゴム、イヌリン（チコリ由来）、コンニャクガム、イナゴマメガム（ＬＢＧ）、フェヌグリーク、マシュマロの根、ペクチン（高および低メトキシ）および修飾ペクチン、キノア抽出物、紅藻、ソラガム（ｓｏｌａｇｕｍ）、トラガカントガム（ＴＧ）およびそれらの任意の混合物から選択されうる。
【００７９】
他の実施形態においては、ゲル化剤はアクリル酸／アクリル酸エチル共重合体およびカルボキシビニル重合体（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（カルボポール）樹脂の商標のもの）から選択されうる。具体例には、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９５０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９５１およびＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８１が含まれる。Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４は、各スクロース分子当たり平均約５．８個のアリル基を有するスクロースのポリアリルエーテルの約１個と架橋したアクリル酸の水溶性重合体である。また、本発明での使用に適しているのは、商品名Ｃａｒｂｏｐｏｌ  １３８２、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  １３４２およびＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１として入手可能な、両親媒性を有するアクリル酸の疎水的修飾架橋重合体である。ポリアルケニルポリエーテル架橋アクリル酸重合体と疎水的修飾架橋アクリル酸重合体との組合せも好適でありうる。
【００８０】
他のゲル化剤は、分子の三次元相互結合ネットワークを形成するように、適切なリンカー化合物により架橋可能なものでありうる。このタイプの典型的なゲル化剤は架橋無水マレイン酸−アルキルメチルビニルエーテル、およびＳｔａｂｉｌｉｚｅｓ  ＱＭ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＩＳＰ））として商業的に入手可能な共重合体、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、架橋ポリメタクリラート共重合体である。
【００８１】
幾つかの実施形態においては、ゲル化剤はキサンタンガム、ジェラン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、低および高メトキシペクチンならびにカルボマーから選択されうる。
【００８２】
他の実施形態においては、ゲル化剤はキサンタンガムまたはジェランである。
【００８３】
幾つかの実施形態においては、製剤は約０．７５〜３．５重量％の量の前記の少なくとも１つのゲル化剤を含む。
【００８４】
ゲル化剤により増粘化／ゲル化される水性希釈剤は、任意の適切な水性液体、例えば水、精製水、蒸留水（ＤＷ）、再蒸留水（ＤＤＷ）および三重蒸留水（ＴＤＷ）、脱イオン水、注射用水、生理食塩水、デキストロース溶液、または４〜８のｐＨを有するバッファーでありうる。
【００８５】
幾つかの実施形態においては、製剤は約５０〜約９０重量％、典型的には約６５〜８０重量％の希釈剤を含む。
【００８６】
当業者に理解されうるとおり、製剤の種々の成分の間の比は活性物質の性質および製剤中へのその所望のローディングに応じて調整可能であり、また、製剤に或る特性（例えば、所望のドメインサイズと電荷）が付与されるように選択されうる。
【００８７】
幾つかの実施形態においては、製剤は、種々の添加剤、例えば、香料（例えば、パイン油、ラベンダー油、ペパーミント油、オレンジ油、レモン油、ユーカリ油および配合香料、ユーカリプトール・スティング（ｓｔｉｎｇ）など）、ｐＨ調整剤およびバッファー（例えば、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、強アンモニア、モノ、ジおよびトリメチルアミン、モノ、ジおよびトリエタノールアミンなど）、中和剤、皮膚軟化剤、保湿剤、保存剤［例えば、塩化ベンザルコニウムまたはパラベン（４−ヒドロキシ安息香酸のＣ１−Ｃ７−アルキルエステル、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸メチル）、臭化セトリモニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、ＥＤＴＡ、ベンジルアルコール、セチルアルコール、ステリルアルコール、安息香酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム  チメロサール、イミデュレア（ｉｍｉｄｕｒｅａ）、ブロノポール、クロルヘキシジン、クロロアクタミド、トリクロロカラバン、プロピルパラベン、メチルパラベン、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、フェノキシエタノールおよびそれらの組合せおよびそれらの混合物］および抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ＴＢＨＱ、トコフェロール、酢酸トコフェロールおよびそれらの組合せ）を更に含みうる。
【００８８】
商業的に入手可能な乳白エマルションベース局所粘性製剤とは対照的に、本開示の製剤は、それらの単分散サブミクロン油性ドメインサイズ（最大１００ｎｍのドメインサイズを有する）および高い安定性ゆえに、典型的には透明（または実質的に透明）であり、それらの透明性が長期間にわたって維持される。可視光の平均波長（０．５６０マイクロメートル）の４分の１未満の小さなドメインサイズは肉眼では透明で均質な製剤として見え、観察可能な混濁も相分離の領域も存在しない。これは製剤の安定性における変化の容易な検出を可能にする（なぜなら、相分離、生物活性物質の沈殿および／または油滴の癒合が、検出可能な混濁を引き起こすからである）。更に、細菌の増殖も透明度および濁度における変化も引き起こし、それにより、汚染の直接的な検出が可能となる。
【００８９】
もう１つの態様においては、油相とゲル化水性連続相とを含む、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の送達のための局所製剤を提供し、油相は、ゲル化水性連続相中に分散した油性ドメインの形態であり、油相はジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、ゲル化水性連続相は水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含む。
【００９０】
ジクロフェナクは、種々の剤形で投与される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。本開示の文脈においては、ジクロフェナクなる語は、式（Ｉ）に示される構造を有する２−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸またはその任意の薬学的に許容される塩（ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウムおよびジクロフェナクジエチルアミンを含むが、これらに限定されるものではない）を包含する意である。
【化１】
2020514342.tif 000002
【００９１】
幾つかの実施形態においては、ジクロフェナクがローディングされた製剤はゲル化剤としてキサンタンガム［例えば、Ｘａｎｔｕｒａｌ  １１Ｋ、Ｘａｎｔｕｒａｌ  １８０Ｋ、Ｘａｎｔｕｒａｌ  ７５（ＣＰ  Ｋｅｌｃｏ  ＵＳ）およびその他（ＫｅｌｏｇｅｌまたはＫｅｌｔｒａｌ）］を含む。
【００９２】
他の実施形態においては、ジクロフェナクがローディングされた製剤の油相は油としてＩＰＭを含み、親水性界面活性剤としてＴｗｅｅｎ  ６０およびＨＥＣＯ  ４０を含み、極性溶媒としてＩＰＡ、エタノールおよびＰＧを含み、補助界面活性剤としてリン脂質を含み、浸透促進剤としてＤＭＩおよびトランスクトールを含み、所望により、１以上の芳香剤、バッファー、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）および保存剤を含みうる。
【００９３】
もう１つの態様においては、本開示は、ゲル化水性連続相中に組込まれた油相を含む局所製剤を提供し、ここで、油相は、ゲル化水性連続相中に分散した油性ドメインの形態であり、油相は活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの親油性補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含み、ゲル化水性連続相は水性希釈剤および少なくとも１つのゲル化剤を含み、該製剤は少なくとも２重量％のジクロフェナクまたはその医薬塩を活性物質として含む。
【００９４】
ジクロフェナクに類似した構造を有する他の活性物質を、本明細書に記載されている製剤中にローディングすることが可能である。そのような活性物質は、典型的には、アミン基により置換された主芳香環を有する。したがって、幾つかの実施形態においては、活性物質は、第二級アミン基により置換された主芳香環を有する化合物から選択されうる。
【００９５】
１つのそのような活性物質は、式（ＩＩ）：
【化２】
2020514342.tif 000003
【００９６】
に示される構造を有するリドカインである。
【００９７】
もう１つのそのような活性物質は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020514342.tif 000004
【００９８】
に示される構造を有するクロニジンである。
【００９９】
更にもう１つのそのような活性物質は、式（ＩＶ）：
【化４】
2020514342.tif 000005
【０１００】
に示される構造を有するフェンタニルまたはその類似体（例えば、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、ロフェンタニルなど）である。
【０１０１】
もう１つの活性物質は、式（Ｖ）：
【化５】
2020514342.tif 000006
【０１０２】
に示される構造を有するトレベニフィンまたはその類似体である。
【０１０３】
更にもう１つの活性物質は、式ＶＩ：
【化６】
2020514342.tif 000007
【０１０４】
に示されうる抗生物質セファレキシンである。
【０１０５】
更にもう１つの活性物質は、式ＶＩＩ
【化７】
2020514342.tif 000008
【０１０６】
に示されるスルファメトキサゾールでありうる。
【０１０７】
他の活性物質はバンコマイシン、ダプトマイシン、オリタバンシンおよびタザバクタムでありうる。
【０１０８】
必ずしも芳香族および二級アミノ基からなるものではないがナノドメインの界面領域内に捕捉されうるもう１つの活性物質は、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2020514342.tif 000009
【０１０９】
に示される構造を有するアルプロスタジル（プロスタグランジンＥ１）またはその類似体である。
【０１１０】
もう１つの活性物質は、式（ＩＸ）：
【化９】
2020514342.tif 000010
【０１１１】
に示される構造を有するミノサイクリンまたはその類似体である。
【０１１２】
もう１つの活性物質は、式（Ｘ）：
【化１０】
2020514342.tif 000011
【０１１３】
に示される構造を有するドキシサイクリンまたはその類似体である。
【０１１４】
もう１つの活性物質は、式ＸＩ
【化１１】
2020514342.tif 000012
【０１１５】
におけるような麻酔剤ベンゾカインまたはその誘導体の群の１つでありうる。
【０１１６】
したがって、幾つかの実施形態においては、活性物質はジクロフェナク、リドカイン、クロニジン、フェンタニル、トレベニフィン、アルプロスタジル、スルファメトキサゾール、セファレキシン、バンコマイシン、ダプトマイシン、オリタバンシン、タザバクタム、ベンゾカイン、ミノサイクリン、ドキソサイクリン、またはドメイン境界に取り込まれる類似傾向を有する分子から選択されうる。
【０１１７】
本開示は更に、もう１つの態様において、本明細書に記載されているゲル化局所製剤の製造方法を提供し、該製造方法は、
（ａ）少なくとも１つの活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含む活性物質含有（すなわち、活性物質がローディングされた）油性組成物を準備し、ここで、該油性組成物は実質的に（時には完全に）水を含有せず、
（ｂ）水性希釈剤と少なくとも１つのゲル化剤との水性混合物を準備し、
（ｃ）該活性物質含有油性組成物および該水性混合物を混合して、該ゲル化局所製剤を得ることを含む。
【０１１８】
本明細書に記載されている製造方法により製造された製剤においては、活性物質含有油性組成物が製剤の油相を構成し、一方、水性混合物またはゲル化水性希釈剤がゲル化水性連続相を構成する。
【０１１９】
幾つかの実施形態においては、工程（ｃ）における混合は約５〜６０分間および／または約２５〜５０℃の温度で行われる。
【０１２０】
他の実施形態においては、ゲル化剤は約０．７５〜３．５重量％の量で該水性混合物中に存在する。
【０１２１】
幾つかの実施形態においては、該製造工程の１以上は窒素雰囲気中で行われうることが注目される。他の実施形態においては、製造方法全体が窒素雰囲気下で行われる。
【０１２２】
幾つかの実施形態においては、該製造方法は、別個の製造工程として、またはｐＨ調節剤（例えば、バッファー）を該水性混合物に添加することにより、製剤のｐＨを調節することを含みうる。
【０１２３】
他の実施形態においては、該製造方法は、別個の製造工程として、または抗酸化剤を活性物質含有油性組成物に添加することにより、抗酸化剤を製剤に添加することを含みうる。
【０１２４】
もう１つの態様においては、本明細書に記載されているゲル化局所製剤の製造方法を提供し、該製造方法は、
（ａ）少なくとも１つの活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含む活性物質含有油性組成物を準備し、ここで、該油性組成物は実質的に（時には完全に）水を含有せず、
（ｂ）該活性物質含有油性組成物を水性希釈剤と混合して混合物を得、
（ｃ）少なくとも１つのゲル化剤を該混合物に加え、
（ｄ）水性希釈剤をゲル化させて、該ゲル化局所製剤を得ることを含む。
【０１２５】
幾つかの実施形態においては、該製造方法は、別個の製造工程として、またはｐＨ調節剤（例えば、バッファー）を該水性希釈剤に添加することにより、製剤のｐＨを調節することを含みうる。
【０１２６】
他の実施形態においては、該製造方法は、別個の製造工程として、または抗酸化剤および／もしくは保存剤を活性物質含有油性組成物に添加することにより、抗酸化剤を製剤に添加することを含みうる。
【０１２７】
本明細書に記載されている製造方法の幾つかの実施形態においては、該製造方法の工程（ａ）は、少なくとも２つの別個の工程、すなわち、（ａ１）少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも１つの浸透促進剤を含む油性組成物を準備する工程、ならびに（ａ２）前記の少なくとも１つの活性物質を該油性組成物中に可溶化して、該活性成分含有油性組成物を得る工程を含む。
【０１２８】
したがって、もう１つの態様においては、少なくとも１つの活性物質を可溶化するように適合化された油性組成物を提供し、該油性組成物は少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも１つの浸透促進剤を含み、該油性組成物は実質的に水を含有しない。
【０１２９】
すなわち、本開示の１つの態様においては、少なくとも１つの活性物質を可溶化するように適合化された、実質的に水を含有しない担体製剤を提供し、該担体製剤は少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも１つの浸透促進剤を含む。
【０１３０】
もう１つの態様においては、少なくとも１つの活性物質、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含む活性物質含有油性組成物を提供し、該活性物質含有油性組成物は実質的に（時には完全に）水を含有しない。
【０１３１】
本明細書中で濃縮物と互換的に用いる活性物質含有油性組成物なる語は、実質的に（時には完全に）水を含有しない、油に基づく構造化脂質／界面活性剤系を意味し、この場合、界面活性剤尾部は活性物質を可溶化および安定化し、溶媒は、界面活性剤と共に、水相による完全な希釈を随意に促進させて（希釈可能である）、本発明の製剤を形成する。換言すれば、濃縮物は、本発明の製造方法において増粘化／ゲル化される適切な水性媒体中での迅速かつ完全な希釈のために設計される。
【０１３２】
換言すれば、該ナノドメインは、水相によって随意に希釈されうる濃縮形態（すなわち、水を含有しない濃縮物油相）として形成されうる。したがって、幾つかの実施形態においては、濃縮物は、実質的に、時には完全に水を含有しない（すなわち、無水）。
【０１３３】
幾つかの実施形態においては、該油は多くとも８重量％の量で活性物質含有油性組成物中に存在する（例えば、ＩＰＭおよび香料）。該油は、本明細書に開示されている油から選択されうる。
【０１３４】
他の実施形態においては、前記の少なくとも２つの親水性界面活性剤は少なくとも２２重量％の総量で活性物質含有油性組成物中に存在する（例えば、ＨＥＣＯ４０およびＴ６０）。親水性界面活性剤は少なくとも１７．５重量％の量の第１親水性界面活性剤（例えば、Ｔ６０）および少なくとも４．５重量％の量の第２親水性界面活性剤（例えば、ＨＥＣＯ４０）を少なくとも含むことが可能であり、第１親水性界面活性剤と第２親水性界面活性剤との比は、幾つかの実施形態においては、約５：１〜２：１（ｗ／ｗ）でありうる。親水性界面活性剤はそれぞれ、本明細書に開示されている界面活性剤から選択されうるが、第１界面活性剤は第２界面活性剤とは異なる。
【０１３５】
幾つかの他の実施形態においては、前記の少なくとも２つの極性溶媒は少なくとも１３重量％の量の第１溶媒（例えば、ＥｔＯＨおよび／またはＩＰＡ）および少なくとも２２．５重量％の量の第２溶媒（例えば、ＰＧ）を少なくとも含む。第１極性溶媒および第２極性溶媒は、独立して、本明細書に開示されている溶媒から選択されうるが、第１溶媒は第２溶媒とは異なる。第１溶媒と第２溶媒との比は、幾つかの実施形態においては、約１：１．５〜１：３（ｗ／ｗ）でありうる。
【０１３６】
幾つかの実施形態においては、前記の少なくとも１つの補助界面活性剤は少なくとも４．５重量％の量で活性物質含有油性組成物中に存在する（例えば、ＰＣ）。前記の少なくとも１つの補助界面活性剤は、本明細書に開示されている補助界面活性剤から選択されうる。
【０１３７】
幾つかの他の実施形態においては、前記の少なくとも２つの浸透促進剤は少なくとも２０重量％の総量で活性物質含有油性組成物中に存在する（例えば、ＤＭＩおよびトランスクトール）。浸透促進剤はそれぞれ、本明細書に開示されている浸透促進剤から選択されうる。
【０１３８】
幾つかの実施形態においては、該活性物質は、５〜２０重量％、典型的には約１０重量％、１５重量％または更には２０重量％の量で活性物質含有油性組成物中に存在し、ジクロフェナク、リドカイン、クロニジン、フェンタニル、トレベニフィン、アルプロスタジル、ミノサイクリン、ドキソサイクリンまたはその薬学的に許容される塩、誘導体もしくは類似体から選択されうる。
【０１３９】
幾つかの実施形態においては、濃縮物中の活性物質はジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム（ＤＣＦ−Ｎａ）、ジクロフェナクカリウム（ＤＣＦ−Ｋ）、ジクロフェナク−アンモニウム、ジクロフェナクジエチルアミン（ＤＣＦ−ＤＥＡ）およびそれらの混合物、またはジクロフェナクの任意の他の薬学的に許容される塩である。
【０１４０】
本開示は更に、もう１つの態様において、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の局所送達のためのゲル化局所製剤の製造方法を提供し、該製造方法は、
（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含むジクロフェナク含有油性組成物を準備し、ここで、該油性組成物は実質的に（時には完全に）水を含有せず、
（ｂ）水性希釈剤と少なくとも１つのゲル化剤との水性混合物を準備し、ここで、ゲル化剤は、好ましくは、キサンタンガムであり、
（ｃ）該ジクロフェナク含有油性組成物および該水性混合物を混合して、該ゲル化局所製剤を得ることを含む。
【０１４１】
もう１つの態様においては、本明細書に記載されているジクロフェナク・ゲル化局所製剤の製造方法を提供し、該製造方法は、
（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの油、少なくとも２つの親水性界面活性剤、少なくとも１つの補助界面活性剤、少なくとも２つの極性溶媒および少なくとも２つの浸透促進剤を含むジクロフェナク含有油性組成物を準備し、ここで、該油性組成物は実質的に（時には完全に）水を含有せず、
（ｂ）該ジクロフェナク含有油性組成物を水性希釈剤と混合して混合物を得、
（ｃ）少なくとも１つのゲル化剤を該混合物に加え、
（ｄ）水性希釈剤をゲル化させて、該ゲル化局所製剤を得ることを含む。
【０１４２】
本明細書に記載されている製造方法の幾つかの実施形態においては、製剤は、少なくとも１つのバッファーならびに少なくとも１つのｐＨ調節剤、抗酸化剤および保存剤から選択される少なくとも１つの追加的な成分を含みうる。
【０１４３】
もう１つの態様においては、本発明は、本明細書に記載されている製剤の有効量を対象に局所投与することを含む、それを要する対象に活性物質を局所送達する方法を提供する。
【０１４４】
もう１つの態様においては、本発明は、本明細書に記載されている製剤の有効量を対象に局所投与することを含む、それを要する対象にジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を局所送達する方法を提供する。
【０１４５】
公知のとおり、この場合の目的における「有効量」は、当技術分野で公知のような考慮事項により決定されうる。有効量は、典型的には、適切に設計された臨床試験（用量範囲研究）において決定され、有効量を決定するためにそのような試験を適切に実施する方法は当業者に公知であろう。一般に公知のとおり、有効量は、種々の要因、例えば体内分布プロファイル、種々の薬理学的パラメーター、例えば体内半減期、望ましくない副作用（それが存在する場合）、年齢および性別のような要因などに左右される。
【０１４６】
「対象」なる語はヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。
【０１４７】
もう１つの態様においては、疾患または状態（病態）の治療を要する患者または個体における疾患または状態の治療における使用のための、本明細書に記載されている製剤を提供する。
【０１４８】
本発明の製剤は、対象における望ましくない状態または疾患の治療または予防により、少なくとも１つの治療効果を誘発するために、すなわち、少なくとも１つの効果を誘発、増強、停止または低減するために使用されうる。本明細書中で用いる「治療」なる語またはその任意の言語的変化は、疾患または状態に関連した望ましくない症状を改善するのに有効な、あるいはそのような症状の発現を、それらが生じる前に予防するのに有効な、あるいは疾患または状態の進行を遅らせるのに有効な、あるいは症状の悪化を遅らせるのに有効な、あるいは寛解期間の開始を促進させるのに有効な、あるいは疾患の進行性慢性期において引き起こされる不可逆的損傷を遅らせるのに有効な、あるいは該進行期の開始を遅らせるのに有効な、あるいは重症度を軽減し又は疾患を治癒するのに有効な、あるいは生存率またはより迅速な回復を改善するのに有効な、あるいは疾患の発生を予防するのに有効な、あるいは前記の２以上の組合せに有効な、本明細書に開示されている製剤の治療的有効量を投与することを意味する。
【０１４９】
幾つかの実施形態においては、該疾患または状態は、炎症性疾患、軽度ないし中程度の疼痛、腫脹、筋骨格障害、または変形性関節症、関節硬直もしくは関節リウマチの徴候および症状ならびに炎症性皮膚状態から選択される。
【０１５０】
もう１つの態様においては、本発明は、投与形態の本明細書に記載されている製剤と使用説明とを含むキットを提供する。
【０１５１】
「投与形態」なる語は、製剤を収容または含有するための区画または容器または容器の個別の区分を意味する。本発明の文脈においては、この用語は、単一のハウジング内に収容された別個の容器または器をも意味する。
【０１５２】
該容器のそれぞれは単回投与または複数回投与物質のものでありうる。容器は、所望の皮膚領域への製剤の適用を可能にする当技術分野で公知の任意の形態、例えばバイアル、アンプル、折り畳み式バッグ、チューブ、スプレー、ロールオン、ポンピングおよび／または分配手段に関連した容器、スワブ、製剤を吸収したパッドなどでありうる。
【０１５３】
幾つかの実施形態においては、キットは、各成分の重量、体積または濃度を測定するための少なくとも１つの測定手段を含みうる。
【０１５４】
第１表示数字と第２表示数字との間の「範囲／領域」なる語および第１表示数字「〜（から）」第２表示数字の「範囲／領域」なる語は本明細書においては互換的に用いられ、第１表示数字および第２表示数字ならびにそれらの間の全ての分数および整数を含むことを意味する。与えられた範囲を用いて種々の実施形態が記載されている場合、該範囲は、単に便宜上および簡潔さのために、そのようなものとして与えられているに過ぎず、本発明の範囲に関する変更不能な限定として解釈されるべきではないことに注意すべきである。したがって、範囲の記載は、その範囲内の可能な部分範囲および個々の数値の全てを具体的に開示しているとみなされるべきである。
【０１５５】
本明細書中で用いる「約」なる語は、温度、圧力、濃度などのようなパラメータの具体的に示されている値からの±１０％の偏差を含むことを意味する。
【０１５６】
図面の簡潔な説明
本明細書に開示されている内容をより良く理解し、それが実際にどのようにして実施されうるのかを例示するために、以下に説明する添付図面を参照して、単なる非限定的な具体例として、実施形態を以下に説明することとする。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】図１は３０００ｒｐｍで１７時間の市販エマルションのＬＵＭｉＦｕｇｅ（商標）試験の結果を示す。該図は、市販エマルションが透明性も安定性も長期間維持しないことを示している。
【図２】図２は２重量％  ＤＣＦ−Ｎａ含有ゲル化製剤の透明性に対するリン脂質成分の変化の効果を示す。
【図３】図３は２重量％  ＤＣＦ−Ｎａ含有ゲル化製剤の透明性に対するゲル化剤含有量の増加の効果を示す。
【図４】図４は２重量％  ＤＣＦ−Ｎａ含有ゲル化製剤の透明性に対する香料の変更の効果を示す。
【図５】図５Ａ〜５Ｂは、それぞれ、電気伝導度試験により測定された、２重量％  ＤＣＦ−Ｎａを含有しない及び含有する製剤に対する希釈度の効果を示す。
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、それぞれ、種々の水希釈度における、ＤＣＦ−Ｎａを含有しない及び含有する非ゲル化製剤を示す。
【図７】図７は、種々の水希釈度における、リドカインを含有する非ゲル化製剤を示す。
【図８】図８Ａ〜８Ｄは表２の非ゲル化製剤Ａの低温ＴＥＭ顕微鏡写真である（倍率６５０Ｋ倍）：８０重量％の水、ＤＣＦ−Ｎａ非含有（図８Ａ）；８０重量％の水、２重量％のＤＣＦ−Ｎａ（図８Ｂ）；９０重量％の水、ＤＣＦ−Ｎａ非含有（図８Ｃ）；および９０重量％の水、２重量％のＤＣＦ−Ｎａ（図８Ｄ）。
【図９】図９は、ゲル化された２重量％  ＤＣＦ−Ｎａ含有製剤の低温ＴＥＭ顕微鏡写真である。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｄは種々の貯蔵温度および期間における表２の製剤ＡのＳＡＸＳ測定値である：新鮮に調製（図１０Ａ）；５℃で２週間貯蔵（図１０Ｂ）；５℃で６か月間貯蔵（図１０Ｃ）；および２５℃で６か月間貯蔵（図１０Ｄ）。
【図１１】図１１Ａは、非ゲル化およびゲル化系（０．７５重量％  ゲル化剤）における、２重量％  ＤＣＦ−Ｎａを含有しない及び含有する製剤、８０重量％  水希釈に関する主成分の拡散係数（Ｄｘ、ｍ２／秒）を示す。図１１Ｂは種々の水希釈度における２重量％  ＤＣＦ−Ｎａの主成分の拡散係数を示す。
【図１２】図１２は２重量％  ＤＣＦ−Ｎａゲル化製剤、８０重量％  水（ＮＤＳ  ５０６（Ａ）と称される）（右）およびＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）（左）の視覚的外観の比較を示す。
【図１３】図１３Ａ〜１３ＢはＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）（図１３Ａ）およびＮＤＳ  ５０６（Ａ）（図１３Ｂ）の偏光顕微鏡画像（倍率１０倍）を示す。
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｂは、ＤＬＳ（動的光散乱）分析により測定された、ゲル化ＤＣＦ−Ｎａ製剤の油性ドメインサイズ分布を示し、水濃度は、ゲル化剤の添加無しで測定された場合、８０重量％（図１４Ａ）および９０重量％（図１４Ｂ）である。
【図１５】図１５Ａ〜１５ＢはＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）（図１５Ａ）およびＮＤＳ  ５０６（Ａ）（図１５Ｂ）のせん断速度γ（１／ｓ）の関数としての応力τ（Ｐａ）のレオロジー挙動試験を示す。
【図１６】図１６は、種々のキサンタン含量（０．７５％、０．８５％および１．０％）に関する、ゲル化水相（油相無し）およびゲル化ＤＣＦ−Ｎａ含有製剤の、時間（秒）に対する、５０Ｈｚにおける一定のせん断速度での粘度測定値を示す。
【図１７】図１７Ａは、せん断速度（１／ｓ）に対する、ゲル化水相（油相無し）およびゲル化２重量％ＤＣＦ−Ｎａ含有製剤の流動μの動的複素粘度を示す。図１７Ｂは一定のせん断速度における水相（油相無し）ならびに２重量％  ＤＣＦ−Ｎａを含有しない及び含有するゲル化製剤の経時的な粘度を示す。
【図１８】図１８Ａはゲル化水相（油相無し）およびゲル化２重量％ＤＣＦ−Ｎａ含有製剤の貯蔵および損失弾性率（Ｇ’、Ｇ’’）を示し、図１８Ｂは、２重量％  ＤＣＦ−Ｎａを含有しない及び含有するゲル化製剤の貯蔵および損失弾性率（Ｇ’、Ｇ’’）を示す。
【図１９】図１９は、Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）と比較された、種々のキサンタン濃度（０．７５重量％〜２．８５重量％の範囲）のＮＤＳ  ５０６（Ａ）製剤の複素粘度測定値を示す。
【図２０】図２０Ａ〜２０ＤはＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅ（図２０Ａ〜２０Ｂ）および製剤ＮＤＳ  ５０６（Ａ）（図２０Ｃ〜２０Ｄ）の展延性試験結果を示す。
【図２１】図２１は、ブタの皮膚サンプル上で行ったフランツセル拡散試験の結果、すなわち、２４時間後のエクスビボ浸透性および透過性（％Ｎａ−ＤＣＦ形態適用用量）を、ＮＤＳ  ５０６（Ａ）とＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅとを比較して示す。
【図２２】図２２は、０．７５重量％または２．８５重量％のキサンタンガムで増粘化されたＮＤＳ  ５０６（Ａ）に関するＤＣＦ−Ｎａ濃度（μｇ／ｃｍ２）の浸透プロファイルを示す。
【図２３】図２３Ａ〜２３ＢはＮＤＳ  ５０６（Ａ）（図２３Ａ）および典型的な市販エマルション（図２３Ｂ）のＬＵＭｉＦｕｇｅ（商標）試験結果を示す。
【０１５８】
実施形態の詳細な説明
活性物質含有ゲル化製剤の製造
工程１：濃縮物または油相の調製
ホスファチジルコリンリン脂質（ＰＣ）（完全融解まで４５℃に予熱）、水素化ヒマシ油（４０ＥＯ）、Ｔｗｅｅｎ  ６０、プロピレングリコール（ＰＧ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、トランスクトール、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、香料、エタノール（ＥｔＯＨ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を混合することにより、賦形剤混合物を調製した。該混合物を３００〜６００ＲＰＭ、２５℃で完全に混合した。該混合物は清澄（ｃｌｅａｒ）な透明の黄色っぽい液体を与えた。
【０１５９】
活性化合物を粉末形態で該混合物に加え、１０〜３０分間混合して、活性物質の完全な捕捉（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ、取り込み）を行った。
【０１６０】
工程２：活性物質含有ゲル化製剤の製造
活性物質含有油性組成物は、活性物質の所望濃度を得るために、任意の所望量の水で希釈されうる。典型的には、濃縮物は、７０〜９０重量％の水を加えることにより希釈される。
【０１６１】
ゲル化製剤を得るために、穏やかな混合により７．２〜７．４のｐＨに緩衝化された精製水中にキサンタンガムを溶解して、キサンタンゲル塊を伴わないい均一性を得た。
【０１６２】
キサンタンゲルを室温の混合条件下で該含有油性組成物に加え、均一でほぼ透明なゲルが形成されるまで穏やかに混合した。該製剤を真空下または遠心分離下に配置して、ゲル化水相内に２０ｎｍ未満のサイズを有する自発形成油相ドメインを含有する最終産物中に取り込まれた可能性のある気泡を除去する。
【０１６３】
別の一連の製造においては、Ｈｅｃｏ４０およびＴｗｅｅｎ  ６０を４５℃に加熱し、完全に溶解させた。温度を低下させ、ＰＧ、ＩＰＡ、エタノール、ＩＰＭ、トランスクトール、ＤＭＩ、香料、および所望により抗酸化剤を加え、混合して、透明な溶液を得る。ついでＰＣを該油性混合物に加え、所望により、４５℃に加熱して、ＰＣを油相中に完全に取り込ませる。該系を室温に冷却し、ついで粉末状Ｎａ−ＤＣＦを油相中に段階的に加えて、濃縮物を得る。
【０１６４】
ｐＨが所望のｐＨに調節された精製緩衝水溶液または精製水にキサンタンガムを溶解することにより、ゲル化水相を調製する。ついで、均一でほぼ透明なゲルが形成されるまで混合しながら該濃縮物を該水相に室温で加える。該製剤を真空下または遠心分離下に配置して、最終製品中に取り込まれた可能性のある気泡を除去する。
【０１６５】
得られた系は、該ゲル化水相中に分散した２０ｎｍ未満のサイズを有する自発形成油相ドメインを含有する希釈ゲル化製剤であった。
【０１６６】
活性物質含有ゲル化製剤の組成を表１に示す。
【表１】
2020514342.tif 000013
【０１６７】
製剤における変動
表２は、とりわけ、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）を含む製剤の変動を含む、本開示の幾つかの追加的な典型的製剤を示す。
【表２】
2020514342.tif 000014
2020514342.tif 000015
2020514342.tif 000016
【０１６８】
表２における全ての製剤は、本明細書に記載されている製造方法に従い成分を混合することにより得られた。得られた製剤は清澄で透明であり、相分離または小滴癒合の証拠は全く見られなかった。
【０１６９】
種々の香料、抗酸化剤および／またはｐＨ調節剤（バッファー）の配合は製剤のナノ構造を変化させなかった。
【０１７０】
リン脂質の種類における変動
本発明の製剤に対するリン脂質成分の変更の影響を表２の製剤Ａに関して試験した。種々のレシチン誘導体からのホスファチジルコリン（ＰＣ）の種々の起源および７０％〜９４％の範囲のＰＣレベルを試験した。
【０１７１】
・Ｌｉｐｏｉｄ（リポイド）−Ｓ７５（７０％  ＰＣ）、Ｌｉｐｏｉｄ−Ｓ１００（９４％  ＰＣ）、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（ホスホリポン）９０Ｇ（９４％  ＰＣ）、Ｅｐｉｃｏｒｎ（エピコーン）２００（９４％  ＰＣ）はダイズに基づくものである；
・Ｌｉｐｏｉｄ−Ｐ１００  ＧＭＯ非含有、ダイズ由来の９０％  ＰＣ；
・Ｌｉｐｏｉｄ−Ｈ１００  ＧＭＯ非含有、ヒマワリ種子由来の９０％  ＰＣ；および
・Ｌｉｐｏｉｄ−Ｒ１００  ＧＭＯ非含有、ナタネ由来の９０％  ＰＣ。
【０１７２】
図２に見られるとおり、試験したリン脂質の全ては、相分離または小滴癒合の証拠を伴わない清澄で透明な製剤を与えた。
【０１７３】
ゲル化剤の種類および量における変動
本発明の製剤に対するゲル化剤の種類の変更の影響を表２の製剤Ａに関して試験した。種々の種類のキサンタンを２つの濃度（すなわち、製剤の１重量％および０．７５重量％）において試験した。表３は、３つの異なるキサンタン（Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標）７５、１８０および１１Ｋ；全てＰＣ  Ｋｅｌｃｏにより提供）で試験されたゲル化製剤の特徴づけを示す。
【表３】
2020514342.tif 000017
【０１７４】
認められうるとおり、製剤は、ゲル化剤として使用されるキサンタンの種類を変更しても、その特性を維持している。
【０１７５】
ゲル化剤の量の影響も評価した。表２の製剤Ａに基づいて、キサンタン（Ｘａｎｔｕｒａｌ  １１Ｋ）の量を０．７５重量％〜２．８５重量％で変動させた。表４（および図３）に示されているとおり、これらの製剤に関してｐＨ、濁度および長期安定性を測定した。
【表４】
2020514342.tif 000018
【０１７６】
キサンタンの量を増加させても、全ての製剤が透明性を維持し、ｐＨや濁度における有意な変化は全く見られなかった。製剤の透明度における変化はＬＵＭｉＦｕｇｅ（商標）試験においては全く検出されなかったが、このことは、キサンタンの量の増加が製剤の長期安定性を損なわないことを示している。
【０１７７】
香料における変動
香料は典型的に油性であり油溶性であるため、製剤のナノ構造および安定性に対する香料の存在または非存在の影響ならびに香料の種類の変更の影響を試験した。表５は、試験した製剤の組成を詳細に示しており、全ては表２の製剤Ａに基づいており、それに対する０．６重量％が種々の香料である。
【表５】
2020514342.tif 000019
【０１７８】
表５および図４から明らかなとおり、香料の交換および／または製剤からの香料の除去はその透明性に影響を及ぼさない。光学顕微鏡およびＤＬＳ測定は、ナノ構造における変化が視認できないことを示した。すなわち、サンプルは、濁度における視認可能な変化を何ら伴わず、清澄（透明）のままである。全てのサンプルにおいて、非ゲル化系で測定されたナノドメインのサイズは１０ｎｍ未満（単分散）で維持され、ナノドメインの癒合または相分離の証拠は何ら認められず、このことはナノドメインおよび種々の香料の良好な適合性を示している。これは、油溶性である香料が小滴のコア内に可溶化され、相間内に良好に組み込まれていることを示唆している。該ゲル化系によっても安定性および透明性が得られた。
【０１７９】
これは、表６に示す実施例に関して行ったＳＤ−ＮＭＲ測定によっても裏付けられている。拡散係数における有意な変化は測定されなかった。このことは、油溶性香料を置換または除去しても、活性物質（ＤＣＦ−Ｎａ）が相間に維持されていることを意味する。
【表６】
2020514342.tif 000020
【０１８０】
製剤の長期安定性の指標として、ＬＵＭｉＦｕｇｅ（商標）測定を３０００ｒｐｍで１７時間行い、試験の全期間にわたってサンプルの完全な透明性が維持された。これらの条件は３年間の貯蔵に匹敵し、このことは、香料の変更または製剤からのその除去が製剤の長期安定性に影響を及ぼさないことを示している。
【０１８１】
ジクロフェナクナトリウム（ＤＣＦ−Ｎａ）含有ゲル化製剤
油相構造に対する希釈の影響
実質的に水を含有しない２重量％ＤＣＦ−Ｎａ含有油性組成物（すなわち、濃縮物）を、前記方法に従い製造した。該未希釈油性組成物は、古典的な逆ミセルとは異なる、自己組織化油溶媒和クラスターまたは界面活性剤の短いドメインにより構成されていた。これらの濃縮物は任意の適切な希釈剤、例えば精製水により希釈可能であり、それにより、希釈送達系が形成されうる。
【０１８２】
油性ドメイン構造に対する水希釈の影響を、電気伝導度試験を用いて調べた。電気伝導度測定は、ＣＤＭ  ７３０型の伝導度測定器（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ，Ｇｒｅｉｆｅｎｓｅｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、２５±２℃で行った。最大９０重量％の水での希釈に際して、空サンプルおよびＤＣＦ−Ｎａ含有サンプルに関して測定を行った。サンプルには電解質を添加しなかった。電気伝導度は連続相および内相の特定を可能にした。結果を図５Ａ〜５Ｂに示す。
【０１８３】
油性ドメインは、希釈剤（例えば、水）の量を増加に際して相転移を受ける。濃縮形態の場合、油性組成物は油溶クラスター（短い界面活性剤ドメイン）の形態であり、ＤＣＦ−Ｎａは油ドメイン内に存在する。漸増量の水と混合すると、水和ドメインが形成される。水で更に希釈すると、構造は、水中に分散した油性ドメインへと次第に連続的に変化し、その結果、ＤＣＦ−Ｎａ分子は油性ドメインとの水相の界面において界面活性剤の尾部に位置し、該尾部により捕捉される。ローディングされていない（空の）系の導電度の絶対的な値は、ＤＣＦ−Ｎａのイオン性ゆえに、ローディングされた系の場合よりも有意に低いことが注目される。
【０１８４】
油性担体、すなわち、ＤＣＦ−Ｎａを含有しない油性組成物は、完全には希釈できないことが認められた。図６Ａおよび６Ｂにおいて見られるとおり、ＤＣＦ−Ｎａを添加した場合にのみ、安定な油性ドメインが得られた。図６Ａにおいては、ローディングされていない油相を種々の水濃度に希釈した。認められうるとおり、水が５０重量％を超えると、系の相が分離する。図６Ｂに示されているとおり、油相に２重量％のＤＣＦ−Ｎａをローディングすると、該系は９０重量％まで完全に希釈可能であり、清澄で透明な製剤が得られた。
【０１８５】
図７において認められるとおり、Ｎａ−ＤＣＦの場合と機能において類似している構造構成物であるリドカインを油相にローディングした場合、同様の結果が得られた。
【０１８６】
これは油性ドメイン界面の安定化における活性物質の機能を証明しており、活性物質は構造構成物として機能して、油性ドメインの最終構造に寄与し、それを促進する。この挙動は古典的な担体系とは異なる。古典的な担体系においては、活性物質は製剤中に単にローディングされるに過ぎず、系の実際の構造の一部を構成しない。したがって、希釈の際に生じる相転移の全体にわたって、ＤＣＦ−Ｎａは送達系の構造を安定化し、界面内に捕捉される（ＳＤ−ＮＭＲ分析に関して後記で更に説明されるとおり）。
【０１８７】
種々の希釈度の追加的な製剤を表７−１および７−２に示す。
【表７】
2020514342.tif 000021
【０１８８】
ナノドメインの構造
希釈製剤の顕微鏡写真（倍率６５０Ｋ倍、図８Ａ〜８Ｄ）は、ドメインがサイズにおいてほぼ単分散していることを示している。ドメインは必ずしも球状ではなく、油性コア、および界面活性剤と補助界面活性剤とを含む界面から構成される。ドメインは水性連続相中に分散している。空の小滴（図８Ａおよび８Ｃ）はより球状であり、一方、ローディングされた系（図８Ｂおよび８Ｄ）は、１．１〜１．５のアスペクト比を有する実質的に伸長した形状の小滴を含有する。更に希釈すると（すなわち、希釈度を水８０重量％から水９０重量％へと増加させると）、小滴の充填度は低下し、体積当たりの数は少なくなる。
【０１８９】
図９において認められるとおり、製剤はゲル化されるが、ナノドメインは構造化されたままであり、可溶化能、安定性および放出プロファイルは水相内の粘弾性ネットワークの形成による影響を受けない。換言すれば、水相のゲル化過程はナノドメインの構造および安定性に影響を及ぼさない。
【０１９０】
小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）測定は、ドメインがほぼ一定のサイズおよび距離（小滴間）（格子パラメーター）でよく構造化されており、これらは時間または温度によっては変化しないことを示唆している（図１０Ａ〜１０Ｄ）。測定された全てのサンプルは、小滴間で約１．６ｎｍの距離を有する、７．１ｎｍ〜８．６ｎｍの範囲の類似したドメインサイズを示している。
【０１９１】
ＤＣＦ非含有（すなわち、ローディングされていない）系をＤＣＦ含有系と比較すると、ＤＣＦ−Ｎａの存在はより小さな油性ドメインを得ることを可能にするらしく、すなわち、ＤＣＦ−Ｎａを系内にローディングすると、より小さく且つより均一なドメインが自発的に得られた（ローディングされていない油相とローディングされた油相に関して、それぞれ、１６ｎｍ対６〜１０ｎｍ）。表８に示されているとおり、これは構造化剤（コスモトロピック剤として機能する）としてのＤＣＦ−Ｎａの機能を証明している。
【表８】
2020514342.tif 000022
【０１９２】
製剤にゲル化剤を添加すると、構造が更に修飾され、より大きな油性ドメインが形成される。これらのドメインは球状ではなく、それらの平均サイズは（推定測定値によれば）約１０〜１５ｎｍに増加する（表９に詳細に示されている）。
【表９】
2020514342.tif 000023
【０１９３】
したがって、ゲル化剤自体も送達系の構造に影響を及ぼすと示唆される。なぜなら、ゲル化剤が添加されると、ドメインはサイズにおいて僅かに増大し、球状小滴へと集合するのではなく、伸長形状へと変化するからである。
【０１９４】
油性ドメインの構造を特徴づけるために、自己拡散ＮＭＲ（ＳＤ−ＮＭＲ）分析を行った。ＳＤ−ＮＭＲ分析は、系内の各成分の拡散係数を計算することにより、構造内の各成分の位置に関する指標を提供する。速い拡散（＞１００×１０−１１ｍ２ｓ−１）は溶液中の小分子または遊離分子に特徴的であり、一方、遅い拡散係数（＜０．１×１０−１１ｍ２ｓ−１）は高分子または結合／凝集分子の低移動度を示唆する。
【０１９５】
ＳＤ−ＮＭＲ測定は、ＧＲＥＡＴ  １／１０グラジエント、５ｍｍ  ＢＢＯおよび５ｍｍ  ＢＢＩプローブ（共に、ｚグラジエントコイルを有し、それぞれ０．５０９および０．５４４Ｔｍ−１の最大グラジエント強度を有する）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩ  ５００分光計で行った。拡散は、非対称双極縦渦電流遅延（ｂｐＬＥＤ）実験を用いて測定し、あるいは、対流補償および非対称係数２０％の非対称双極刺激エコー（ワンショットとして公知）実験を用いて測定し、３２段階で最大強度の２％から９５％への最強勾配の傾斜を加えた。スペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＴＯＰＳＰＩＮソフトウェアで処理した。ＮＭＲスペクトルを２５±０．２℃で記録した。成分を１Ｈ  ＮＭＲにおけるそれらの化学シフトにより特定した。
【０１９６】
図１１Ａは、増粘化されていない（ゲル化されていない）および増粘化された（ゲル化された）、８０重量％の水における２重量％ＤＣＦ−Ｎａ非含有および含有製剤の主成分の拡散係数（Ｄｘ、ｍ２／秒）を示す。図１１Ｂは、ローディングされたゲル化製剤の拡散係数に対する希釈の影響を示す。
【０１９７】
図１１Ａ〜１１Ｂから認められうるとおり、ＤＣＦ−Ｎａの拡散係数は、該系におけるその他の成分と比較して、親水性界面活性剤の場合に類似している。Ｎａ−ＤＣＦは界面活性剤の尾部よりも僅かに速く拡散し、このことは、Ｎａ−ＤＣＦが、油性ドメインの油コア内ではなく、界面に位置することを示している（なぜなら、該製剤は油分に非常に乏しいからである）。更に、極性溶媒は主に、界面活性剤の頭部から遠く離れた層に位置するが、頭部と尚も相互作用し、完全には遊離していないことを、結果は示している（界面活性剤尾部に関しては、Ｄｘ＝０．０２×１０−１１、およびＤＣＦ−Ｎａに関しては、Ｄｘ＝０．１×１０−１１）。
【０１９８】
これは、ＤＣＦ−Ｎａと界面活性剤の頭部との間で結合が生じることを示唆しており、このことは、ＤＣＦ−Ｎａ分子が油性ドメインの界面において界面活性剤の尾部に連動しており、ＤＣＦ−Ｎａ分子が補助界面活性剤としても機能しうることを示唆している。
【０１９９】
また、ＤＣＦ−Ｎａの拡散係数は、ゲル化製剤においては、非増粘化系の場合より低いことも注目される。そのような減少はまた、増粘化／ゲル化系におけるＤＣＦ−Ｎａの安定性の増強に寄与し、皮膚上に適用された際に、油性ドメインからのＤＣＦ−Ｎａの放出の、より良好な制御をもたらす。
【０２００】
ＳＤ−ＮＭＲの結果から、いわゆる「妨害係数（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）（ＯＦ）」が計算されうる。この係数は、液体形態中または参照溶液中の成分自体の拡散係数に対して正規化された、それぞれの或る希釈点における構造内の各成分の拡散率から導出される［ＯＦ＝Ｄ／Ｄ０］。妨害係数は、ＤＣＦ−Ｎａの所定の可溶化濃度（２重量％）で該構造から放出される成分の抵抗性を示唆する。界面からのＮａ−ＤＣＦの放出を妨げる成分は、それらの密接な挙動および拡散係数の相関性ゆえに、界面活性剤の集合であると認められうる。０．１〜０．２の低いＯＦ値は界面活性剤へのＤＣＦ−Ｎａの有意な結合効果を示し、したがって、より遅い放出およびデポー効果の生成を示す。溶媒および水は薬物分子を妨害していない（０．５および０．６のＯＦ値）。
【０２０１】
市販製品と比較した場合のゲル化ＤＣＦ−Ｎａ製剤
ゲル化ＤＣＦ−Ｎａ製剤を前記のとおりに製造した。それらの種々の特性を、ジクロフェナクの局所送達用の現在の主要市販製品であるＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅと比較した。Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅは、ブチルヒドロキシトルエン、カルボマー、ココイルカプリロカプラート、ジエチルアミン、イソプロピルアルコール、流動パラフィン、マクロゴールセトステアリルエーテル、オレイルアルコール、プロピレングリコールおよび精製水のような不活性成分（賦形剤）を主に含むゲル化エマルション製剤中に２．３２重量％のジクロフェナクジエチルアミン（ＤＣＦ−ＤＥＡ；これは２重量％のＤＣＦ−Ｎａに匹敵する）を含有する。
【０２０２】
視覚的外観
Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅと比較した場合の、水８０重量％の希釈時の２重量％  ゲル化ＤＣＦ−Ｎａ製剤（言及しやすくするためにＮＤＳ  ５０６（Ａ）と命名する）の物理的特性を表１０に示す。
【表１０】
2020514342.tif 000024
【０２０３】
ＮＤＳ  ５０６（Ａ）とＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅとの外観における相違を図１２に示し、顕微鏡画像を図１３Ａ〜１３Ｂに示す。
【０２０４】
Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）またはＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅのようなエマルションに基づく市販製品は、典型的には、乳化剤／界面活性剤（これらは２つの相の間の界面張力を減少させ、分散小滴を被覆して、凝集、凝結、癒合および相分離を遅らせる）の存在下で形成される２つの非混和性液体の分散液である。乳化剤は界面張力をゼロまでは減少させず、該被覆は完全でないため、エマルションの調製時に、小滴サイズを減少させるために、エマルションは多段ホモジナイザーの比較的高いせん断力の適用を要する。生じる不均一な小滴は強い癒合傾向を有し、および／または相分離を引き起こし、それにより、系をエネルギー的に安定化させる。したがって、市販製品は、均一とは到底言えない大きな液滴サイズと共に、該滴の比較的不均一な分散性を示して、乳白色の不透明な外観を示す。
【０２０５】
比較すると、ＮＤＳ  ５０６（Ａ）製剤は、その実質的にゼロの界面張力ゆえに、エネルギー的にバランスの取れた系として自発的に形成される。図１４Ａ〜１４Ｂにおいて認められるとおり、そのような製剤は小さくて均一な油性ドメインサイズにより特徴づけられる。
【０２０６】
粘度およびレオロジー
それぞれ図１５Ａ〜１５Ｂに示されているとおり、Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）およびＮＤＳ  ５０６（Ａ）のレオロジー特性を、２５±１℃および０〜１００ｓ−１のせん断速度で、コーン（直径６０ｍｍ）およびガラスプレートを使用して、ＴｈｅｒｍｏＨａａｋｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により測定した。
【０２０７】
粘度測定から明らかなとおり、Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅの粘度はＮＤＳ  ５０６（Ａ）の粘度と比較して有意に高い。前記のとおり、Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅは熱力学的に不安定なエマルションであり、したがって、エマルションを安定化させるためには、比較的強力なゲル化および高い粘度を要する。更に、そのような高い粘度は、しばしば、適用後の皮膚内への製剤の吸収を低下させ、また、皮膚および関連組織内へのジクロフェナクの浸透および放出を低減しうる。
【０２０８】
図１６に示されている、時間に対して５０ｈｚで測定したゲル化系の粘度は経時的に一定であり、一般に、製剤中のキサンタンガム（または他の増粘剤）濃度に左右される。
【０２０９】
前記のとおり、空の系の構造は、ＤＣＦ−Ｎａがローディングされたゲル化系により形成される構造とは異なる。これらの相違は、送達系からのＤＣＦ−Ｎａの放出、したがって、デポー効果の生成に有意な影響を及ぼすことが判明したため、各系のレオロジー特性を特徴づけした。
【０２１０】
したがって、キサンタンゲル（すなわち、油相の添加を伴わないゲル化水相）、ローディングされていないゲル化製剤およびＤＣＦ−Ｎａ含有ゲル化製剤のレオロジー特性を測定し、比較した。この比較は動的複素粘度（η＊）ならびに貯蔵弾性率（Ｇ’）および損失弾性率（Ｇ’’）（これらは系の粘弾性挙動を反映する）に関するデータを与えた。
【０２１１】
図１７Ａにおいて認められるとおり、ゲル化水相（油相無し）およびゲル化２重量％ＤＣＦ−Ｎａ含有製剤の両方に関して、せん断速度の増加と共に複素粘度が有意に低下し、この場合、高いせん断速度では複素粘度が増加し、これはゲル構造の破壊（ゲル−ゾル転移）を示している。しかし、ローディングされたゲル化製剤は、純粋なキサンタンゲルと比較して、せん断速度の範囲の全体にわたって、より高い複素粘度を示し、製剤の高い安定性を示していることに注目することが重要である。図１７Ｂにおいて認められるとおり、ゲル化製剤中へのＤＣＦ−Ｎａのローディングは粘度に有意な影響を及ぼさず、その複素粘度は、ローディングされていないゲル化系のものに類似している。
【０２１２】
図１８Ａにおいて認められるとおり、ローディングされたゲル化製剤の貯蔵および損失弾性率（Ｇ’およびＧ’’）は純粋なキサンタンゲルのものより高く、このことは、ローディングされたゲル化製剤がより高いエネルギー貯蔵を有することを意味する。しかし、エネルギーの減少は、ローディングされたゲル化製剤においては、純粋なキサンタンゲルと比較して小さく、このことは、ローディングされたゲル化製剤が粘弾性的に挙動し、適用されると皮膚上に粘弾性薄膜を形成すると予想されることを示している。図１８Ｂからは、ゲル化系内へのＤＣＦ−Ｎａのローディングは貯蔵弾性率および損失弾性率に影響を及ぼさないことが認められうる。
【０２１３】
Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅと比較して、種々の量のキサンタン（０．７５重量％〜２．８５重量％）を含有するローディングされた系の非常に低いせん断速度で複素粘度を測定することにより、製剤のレオロジー特性に関する更なる洞察を追究した（図１９）。皮膚表面上へのゲルの塗擦を模倣するこれらの低いせん断速度の下では、測定される粘度はＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅと比較して低い。しかし、２．８５重量％のゲル化剤を使用すると、せん断速度の増加に対する製剤の粘度低下はより遅く低下し、最終的には市販エマルションの粘度（０．９９  １／ｓ）と同様になる。理論により束縛されることを望むものではないが、市販のエマルションは比較的大きな小滴を含有し、高度に異方性である。したがって、流動を誘発するために油滴間の相互作用を克服するには、系内への、より大きなエネルギー導入（すなわち、より高いせん断速度）が必要である。逆に、ＮＤＳ  ５０６（Ａ）製剤はより小さく且つ均質なナノドメインを含有していて、比較的等方性の系を生成する。これらの系はナノドメイン間の有意な相互作用を示さず、したがって、非常に低いせん断速度で流動が誘発され、維持されうる。
【０２１４】
製剤は局所適用用に設計されるため、製剤の粘度はその展延性に影響を及ぼす。これは、展延性試験を用いて示される。
【０２１５】
清潔で乾燥した均一なガラス表面の中央に３５０ｍｇの試験製剤を配置することにより、展延性を評価する。サンプルを、１８０ｇの重量を有する別のガラス表面で覆う。６０秒後、展延したサンプルの直径を測定し、その初期直径（重量が適用される前）と比較する。展延値Ｓを以下の式により計算する：Ｓ＝ｍ・Ａ／ｔ［ここで、ｍは、サンプル上に配置された重量（ｇ）であり、Ａは展延面積（ｃｍ２）であり、ｔ（秒）は、サンプルが重量にさらされた時間である］。各製剤を３回試験した。
【０２１６】
図２０Ａ〜２０ＢはＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅの展延性試験を示し、図２０Ｃ〜２０ＤはＮＤＳ  ５０６（Ａ）に関する試験結果を示す。表１１からも認められるとおり、製剤ＮＤＳ  ５０６（Ａ）は、Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅと比較して改善された展延性を示し、このことは、所定量の製剤を使用した場合に、ＮＤＳ  ５０６（Ａ）がより大きな皮膚表面を覆いうることを示している。
【表１１】
2020514342.tif 000025
【０２１７】
官能試験
ＮＤＳ  ５０６（Ａ）を一連の官能試験においてＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅと比較した。２０人のボランティアに、自分たちの手を十分に洗い、水分が全く残らないように完全に乾燥させるように要請した。所定重量の製剤（３５０ｍｇのＮＤＳ  ５０６（Ａ）またはＶｏｌｔａｒｅｎＥｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅ）を彼らの手の甲に配置した。１〜６のスケールを用いて、ゲルの即時接触感を、そのテクスチャー、粘稠度およびクリーム性に関してスコア化するよう、ボランティアに要請した。次に、ゲルを塗擦し、粘着性、油性および軟性を１〜６のスケールで再びスコア化するよう、ボランティアに要請した。最終段階で、前記と同じスコア化系を用いて、軟性、油性、粘着性、残留物および薄膜の可能な性能を含む後感触効果（ａｆｔｅｒ−ｆｅｅｌ  ｅｆｆｅｃｔ）をスコア化するよう、ボランティアに要請した。
【０２１８】
表１２−１および１２−２に示されているとおり、皮膚上への適用の前、途中および後、種々のパラメーターを評価した。
【表１２】
2020514342.tif 000026
【０２１９】
官能試験の結果から明らかなとおり、ＮＤＳ  ５０６（Ａ）製剤はより良好な官能パラメーターおよびテクスチャーパラメーターを示し、このことは、そのような製剤が皮膚内に、より良好に吸収されることを示唆している。これは治療に対する使用者のコンプライアンスの改善にも寄与しうる。
【０２２０】
ＤＣＦ−Ｎａのエクスビボでの浸透性および透過性
フランツセル（Ｆｒａｎｚ  ｃｅｌｌ）拡散（ＦＣ）系（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｌｌｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）を使用し、新鮮に皮膚採取されたブタの耳の皮膚を使用して、ＮＤＳ  ５０６（Ａ）のエクスビボ浸透性および透過性を、Ｖｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅと比較して測定した。ＮＤＳ  ５０６（Ａ）とＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅ（２．３２重量％  ＤＣＦ−ＤＥＡ）との間で比較を行った。２．３２重量％  ＤＣＦ−ＤＥＡは２．０重量％  ＤＣＦ−Ｎａに匹敵することが注目される。
【０２２１】
浸透法プロトコル：各製剤サンプルに関して、ＦＣ浸透試験の５回の反復実験を行った。選択された皮膚サンプルは創傷、疣贅または血腫を示さなかった。経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）（Ｄｅｒｍａｌａｂ  Ｃｏｒｔｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｈａｄｓｕｎｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）により、皮膚の完全性を測定した。１０±２．５ｇ／ｍ２ｈ未満のＴＷＥＬレベルを示す断片のみを更に使用した。
【０２２２】
皮膚を、角質層（ＳＣ）を上に向けて、受容（レシーバー）チャンバーにマウントし、供与（ドナー）コンパートメントを所定位置に固定した。フロン被覆マグネティックスターラーを使用して絶えず攪拌しながら、受容コンパートメントを、新たに調製されたリン酸バッファーＰＢＳ（ｐＨ  ７．４）で満たし、このとき、（室温に応じて）３４±２℃に加熱して、受容セルが３２℃になるようにした。実験を開始する前に、供与セル内に配置された予め加温（３２℃）された０．５ｍｌのＰＢＳで皮膚を馴化させた。
【０２２３】
３０分後、ＰＢＳを除去し、所定の無限用量（ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ｄｏｓａｇｅ）（５ｍｇ／ｃｍ２）のＮＤＳ  ５０６（Ａ）およびＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅを、製剤を均一に広げることにより皮膚上に適用した。供与コンパートメントを３０分間開いたままにして、ゲルを膜に適切に付着させ、皮膚の表面上に薄膜を形成させた。次に、更なる蒸発を防ぐために、供与セルおよびサンプル採取開口部をパラフィルムで密封した。
【０２２４】
長いガラスパスツールピペットを使用して、０．５ｍｌのサンプルを受容セルから所定間隔で採取して、ストリング領域（ｓｔｒｉｎｇ  ａｒｅａ）の近くに達するようにし、最高の均一性を得た。セルを、その目印の付いた体積まで、新鮮な加熱（３２℃）バッファー溶液で補充した。受容コンパートメントへの該溶液の添加は、真皮の下に気泡が捕捉されないように細心の注意を払って行った。サンプルを１．５ｍｌの琥珀色バイアルに入れ、分析が完了するまで−２０℃で保存した。
【０２２５】
本明細書に更に詳細に記載されている手順に従い、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ／オートサンプラーＷａｔｅｒｓ  ７１７プラス；フォトダイオードアレイ検出器Ｗａｔｅｒｓ  ９９６を備えたもの）を用いて、全てのサンプルを測定した。サンプルのジクロフェナク濃度を８点標準検量線から評価し、Ｒ２値は０．９９９以上であった。累積薬物浸透（ｍｃｇ／平方ｃｍ）を計算し、時間に対してプロットした。
【０２２６】
ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ６００シリーズ；オートサンプラーＷａｔｅｒｓ７１７プラス；フォトダイオードアレイ検出器Ｗａｔｅｒｓ９９６。移動相：６５％  アセトニトリル／３５％  水／０．１％  トリフルオロ酢酸またはギ酸。カラムタイプ：アクア５μｍ，Ｃ１８，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）。ガードカラム：ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄカートリッジ，Ｃ１８，４×３．０ｍｍ  ＩＤ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）。流量：１ｍｌ／分；３０℃；注入体積５μｌ。
【０２２７】
透過法プロトコル（テープ剥離（Ｔａｐｅ  Ｓｔｒｉｐｉｎｇ））［９］：該方法は前記のとおりに行った。ただし、受容セルからのサンプリングは２４時間後のみに行った。残りの製剤を、スパチュラを使用して、供与セルから注意深く取り出した。製剤を、１０ｍｌのメタノールを含有うるバイアル内に配置し、同じメタノール体積を用いて、供与コンパートメントを十分に洗浄して、ガラス上に残った全ての残留製剤も確実に除去した。
【０２２８】
接着フィルムを皮膚表面上に適用し、一定重量のローラーを使用してプレスして、溝および皺の形成を防ぎ、テープの均一な接着を可能にした。追加的なストリップを皮膚から採取した（合計３回）。ストリップ１〜３を製剤と共に同じバイアル内に配置した。このバイアルの内容物は、２４時間後に供与（ドナー）サンプル（製剤）中に残存しているジクロフェナク、および「製剤＋アッパー」と称される、皮膚の表面上で見いだされたジクロフェナクに相当する（データ非表示）。
【０２２９】
「深部皮膚（Ｄｅｅｐ  ｓｋｉｎ）」と称されるジクロフェナクデポー皮膚効果の分析のために、７つの追加的なストリップ（４〜１０＃）を引き出し、別々の１０ｍｌ  メタノールバイアル内に配置した。
【０２３０】
残りの剥離皮膚を、「剥離皮膚（Ｓｔｒｉｐｐｅｄ  Ｓｋｉｎ）」と称されるこの皮膚層のジクロフェナク含量の分析のために、第３の１０ｍｌメタノールバイアル内に配置した。陽性対照として、およびジクロフェナク含量を決定するために、同量の新鮮な製剤を１０ｍｌのメタノールバイアル内に溶解し、全ての集めたジクロフェナク濃度（全工程からのもの）の回収物を全ての層および透過物から組合せて、約９０〜１００％が示された。
【０２３１】
全てのバイアル（受容セルから採取したサンプルを除く）を室温で２００ｒｐｍで１．５時間振とうし、１５分間超音波処理した。サンプルを、０．４５μｍコーンを使用して濾過し、清潔な新たな琥珀色ガラスバイアル内に移した。ＨＰＬＣ（前記と同じ）を用いて、全てのサンプルを測定した。ジクロフェナクの定量値を、０．９９９以上のＲ２を有する８標準検量線から計算した。
【０２３２】
エクスビボ試験の比較結果を図２１に示す。市販のＶｏｌｔａｒｅｎ  Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅ（２．３２重量％  ジエチルアミンジクロフェナク）と比較して製剤ＮＤＳ５０６（Ａ）を試験した場合、皮膚層（「深部」および「剥離皮膚」）内のＤＣＦ−Ｎａのレベルの測定はＤＣＦ−Ｎａの濃度の増加を示した。しかし、受容セルにおける２４時間後に測定された該薬物の透過レベルは、試験した３つ全ての製剤において類似していた。これは、ＮＤＳ５０６（Ａ）を使用した場合のＤＣＦ−Ｎａの浸透性が、限られた全身暴露を伴って、参照製品と比較して、より高い濃度で、より深い皮膚レベルに、そしてついで所望の組織に達することを示している。理論に束縛されることを望むものではないが、フランツセル分析の結果は、限られた全身暴露で、ＮＤＳ５０６（Ａ）の皮膚デポー効果および適用された関節治療組織へのその浸透を示している。
【０２３３】
図２２に示されているとおり、キサンタン含量を０．７５重量％から２．８５重量％に増やすことはフランツセル試験におけるＤＣＦ−Ｎａの浸透性に影響を及ぼさなかった。すなわち、製剤の粘度が増加し、より密集した又はより強力なネットワークが水相内で形成されたが、これは製剤からのＤＣＦ−Ｎａの放出を妨げなかった。
【０２３４】
安定性
抗酸化剤を使用した場合のＮＤＳ  ５０６（Ａ）の安定性を、４つの異なる温度および相対湿度（％ＲＨ）条件（４℃、２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨ）で３か月間にわたって評価した。
【０２３５】
外観、ｐＨ、ＤＣＦ−Ｎａの割合（％）（ＨＰＬＣによる）を３通りのサンプルに関して各時点で測定し、製剤の製造の直後に得られた初期測定値と比較した。結果を表１３に示す。
【０２３６】
また、ＮＤＳ５０６（Ａ）は凍結および室温への解凍の７２時間にわたって安定性を維持することが判明した（データ非表示）。すなわち、相分離も製剤の外観の変化も伴うことなく、製剤の構造が維持された。
【表１３】
2020514342.tif 000027
【０２３７】
認められうるとおり、ＤＣＦ−Ｎａ含有ゲル化製剤は、種々の貯蔵条件で貯蔵された場合、長期間、すなわち、少なくとも３か月間にわたって、それらの透明性、ｐＨおよび活性物質濃度値を維持する。したがって、これらの製剤は、その特性に悪影響を及ぼすことなく長期間貯蔵されうる。
【０２３８】
製剤の長期安定性を決定するために、ＬＵＭｉＦｕｇｅ（商標）分析遠心分離を用いて、迅速な測定を行った。ＬＵＭｉＦｕｇｅ（商標）分析は、クリーミング、沈降、凝集、癒合および分画のような遅い不安定化プロセスの場合でさえも、元の濃度での製剤の貯蔵寿命を予測することを可能にする。ＬＵＭｉＦｕｇｅ（商標）測定中、平行光が遠心場内のサンプルセル全体を照射する。サンプルセルの全長に沿って直列に配置されたセンサーにより透過光が検出される。経時的な光透過の変化により、粒子または小滴の局所的変化が検出される。結果は、局所位置（ｍｍ）の関数として透過光の割合（透過％）をプロットしたグラフにおいて示されており、これは、対応する透過プロファイルを経時的に示している。
【０２３９】
ＮＤＳ  ５０６（Ａ）および典型的な市販エマルションの２４時間にわたるＬＵＭｉＦｕｇｅ（商標）試験結果をそれぞれ図２３Ａ〜２３Ｂに示す。
【０２４０】
エマルション（乳白色の外観を有する）の分析は光を散乱および吸収し、これは光透過性の有意な経時的減少を引き起こした。なぜなら、ゲル化エマルションの安定性が損なわれたからである。これとは対照的に、ＮＤＳ  ５０６（Ａ）製剤（清澄かつ透明な外観を有する）は、測定セル長全体にわたって光が透過されること（１００％）を可能にした。サンプルの透明性を反映する透過光は、分析中に試験された３０００ｒｐｍの２４時間の遠心力に対しても得られた。これらの結果は長期貯蔵条件後のＮＤＳ  ５０６（Ａ）製剤の長期貯蔵寿命安定性に関する有望さを裏付けている。
【０２４１】
凍結および解凍に対する安定性
製剤ＮＤＳ５０６（Ａ）のサンプルを−２０℃で７２時間配置し、ついで室温で２時間解凍することにより、凍結および解凍に対する安定性を評価した。製剤は凍結および解凍の後も依然として透明かつ均質であり、明らかな変化は認められなかった。
【図１】
2020514342.tif 000028
【図２】
2020514342.tif 000029
【図３】
2020514342.tif 000030
【図４】
2020514342.tif 000031
【図５】
2020514342.tif 000032
【図６】
2020514342.tif 000033
【図７】
2020514342.tif 000034
【図８】
2020514342.tif 000035
【図９】
2020514342.tif 000036
【図１０Ａ】
2020514342.tif 000037
【図１０Ｂ】
2020514342.tif 000038
【図１０Ｃ】
2020514342.tif 000039
【図１０Ｄ】
2020514342.tif 000040
【図１１】
2020514342.tif 000041
【図１２】
2020514342.tif 000042
【図１３】
2020514342.tif 000043
【図１４】
2020514342.tif 000044
【図１５】
2020514342.tif 000045
【図１６】
2020514342.tif 000046
【図１７】
2020514342.tif 000047
【図１８】
2020514342.tif 000048
【図１９】
2020514342.tif 000049
【図２０】
2020514342.tif 000050
【図２１】
2020514342.tif 000051
【図２２】
2020514342.tif 000052
【図２３Ａ】
2020514342.tif 000053
【図２３Ｂ】
2020514342.tif 000054
【国際調査報告】
2020514342.tif 000055
2020514342.tif 000056
2020514342.tif 000057