(57)【要約】  本発明は、便秘等の予防または治療に有用であり得る化合物を提供することを目的とする。本発明は、下記式（Ｉ）：2020517626.tif 000061［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩を提供する。【選択図】なし
2020517626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020517626.tif 000060
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ２は、ＣＲ１０またはＮを示し；
Ｒ１０は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｒ７は、置換された単環式複素環基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、置換されたＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、またはＮ（Ｒ８）ＣＯＲ９（式中、Ｒ８は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７が、
(1) (a) ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基、
(2) (a) (i)ハロゲン原子、
(ii) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基、
(4) Ｃ１−６アルキル基、または
(5) カルボキシ基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ７が、
(a) (i)ハロゲン原子、
(ii) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたカルバモイル基である、
請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７が、
(1) (a) Ｃ３−１０シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基、
(2) (a) (i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(iii) Ｃ１−６アルコキシ基、(iv) ヒドロキシ基、(v) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および(vi) Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基、または
(2)Ｃ１−６アルコキシ基および３ないし８員単環式非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。
【請求項７】
2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド、
またはその塩。
【請求項８】
6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。
【請求項９】
3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。
【請求項１０】
4-((8-クロロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)メチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド、
またはその塩。
【請求項１１】
2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
またはその塩。
【請求項１２】
2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
またはその塩。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１４】
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
便秘の予防または治療剤である請求項１３記載の医薬。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における便秘の予防または治療方法。
【請求項１８】
便秘の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１９】
便秘の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し得、便秘等の予防または治療剤等の医薬として有用であり得る複素環化合物に関する。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。
【０００２】
（発明の背景）
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。消化管では、筋間神経叢ならびに粘膜下神経叢などにより、神経ネットワークが形成されており、消化管機能を調節している。中でもアセチルコリンは、消化管機能において主要な神経伝達物質であり、消化管運動における中心的な役割を担っている。
アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル（コリン作動性ニコチン受容体）とＧタンパク質共役型受容体（コリン作動性ムスカリン受容体）に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくＭ１〜Ｍ５のサブタイプで分類され、Ｍ１受容体は主に脳に広く分布することが知られている。一方で、Ｍ１受容体は消化管神経叢にもその発現が知られており、消化管の機能を調節する役割が指摘されている（非特許文献１）。近年の研究から、コリン作動性Ｍ１受容体作動薬が消化管運動を亢進することも報告されている。
一般に、消化管における蠕動運動は、隣接する部位における協調された収縮と弛緩により成り立っている。コリン作動性Ｍ１受容体は、消化管神経叢における興奮性神経および抑制性神経のいずれにも発現していることも知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ＷＯ２０１４／１０２２３３（特許文献１）には、ＣＯＭＴ阻害剤であって、パーキンソン病、認知症、鬱、統合失調症等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【０００４】
【化１】
2020517626.tif 000003
【０００５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【０００６】
ＷＯ２００７／０２０４１１（特許文献２）には、サイトカイン阻害剤であり、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【０００７】
【化２】
2020517626.tif 000004
【０００８】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【０００９】
ＷＯ２００６／０９０１４３（特許文献３）には、サイトカイン阻害剤であり、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００１０】
【化３】
2020517626.tif 000005
【００１１】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００１２】
ＷＯ２００１／００７４３６（特許文献４）には、ＦＸａ阻害剤であり、アルツハイマー病等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００１３】
【化４】
2020517626.tif 000006
【００１４】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００１５】
ＷＯ２０００／０３２５９０（特許文献５）には、ＦＸａ阻害剤であり、アルツハイマー病等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００１６】
【化５】
2020517626.tif 000007
【００１７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００１８】
ＷＯ９９／３７３０４（特許文献６）には、ＦＸａ阻害剤であり、アルツハイマー病等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００１９】
【化６】
2020517626.tif 000008
【００２０】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００２１】
ＷＯ２０１３／１２９６２２（特許文献７）には、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｍ１ＰＡＭ）活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００２２】
【化７】
2020517626.tif 000009
【００２３】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００２４】
ＷＯ２０１４／０７７４０１（特許文献８）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００２５】
【化８】
2020517626.tif 000010
【００２６】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００２７】
ＷＯ２０１５／１７４５３４（特許文献９）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００２８】
【化９】
2020517626.tif 000011
【００２９】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００３０】
ＷＯ２０１５／１６３４８５（特許文献１０）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００３１】
【化１０】
2020517626.tif 000012
【００３２】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００３３】
ＷＯ２０１６／２０８７７５（特許文献１１）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００３４】
【化１１】
2020517626.tif 000013
【００３５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００３６】
ＷＯ２０１５／１９０５６４（特許文献１２）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
【００３７】
【化１２】
2020517626.tif 000014
【００３８】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【００３９】
非特許文献２には、下記化合物が開示されている。
【００４０】
【化１３】
2020517626.tif 000015
【００４１】
【化１４】
2020517626.tif 000016
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４２】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／１０２２３３
【特許文献２】ＷＯ２００７／０２０４１１
【特許文献３】ＷＯ２００６／０９０１４３
【特許文献４】ＷＯ２００１／００７４３６
【特許文献５】ＷＯ２０００／０３２５９０
【特許文献６】ＷＯ９９／３７３０４
【特許文献７】ＷＯ２０１３／１２９６２２
【特許文献８】ＷＯ２０１４／０７７４０１
【特許文献９】ＷＯ２０１５／１７４５３４
【特許文献１０】ＷＯ２０１５／１６３４８５
【特許文献１１】ＷＯ２０１６／２０８７７５
【特許文献１２】ＷＯ２０１５／１９０５６４
【非特許文献】
【００４３】
【非特許文献１】Journal of Chemical Neuroanatomy, 2007 Jul, 33(4), 193-201
【非特許文献２】ACS Chemical Neuroscience, 2016, 7(5), 647-661
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体（Ｍ１受容体）ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、便秘、例えば、神経疾患（例、パーキンソン病、脊髄損傷、多発性硬化症）に伴う便秘、加齢に伴う便秘、オピオイド誘発便秘等の予防または治療剤として有用な化合物の開発が望まれている。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。
【課題を解決するための手段】
【００４５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００４６】
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］  式（Ｉ）：
【００４７】
【化１５】
2020517626.tif 000017
【００４８】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ２は、ＣＲ１０またはＮを示し；
Ｒ１０は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｒ７は、置換された単環式複素環基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、置換されたＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、またはＮ（Ｒ８）ＣＯＲ９（式中、Ｒ８は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］  Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７が、
(1) (a) ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基、
(2) (a) (i)ハロゲン原子、
(ii) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基、
(4) Ｃ１−６アルキル基、または
(5) カルボキシ基である、
前記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］  Ｒ７が、
(a) (i)ハロゲン原子、
(ii) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたカルバモイル基である、
前記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］  Ｒ１が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７が、
(1) (a) Ｃ３−１０シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基、
(2) (a) (i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(iii) Ｃ１−６アルコキシ基、(iv) ヒドロキシ基、(v) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および(vi) Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基である、
前記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］  Ｒ１が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基、または
(2)Ｃ１−６アルコキシ基および３ないし８員単環式非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基である、
前記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］  3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。
［７］  2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド、
またはその塩。
［８］  6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。
［９］  3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。
［１０］  4-((8-クロロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)メチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド、
またはその塩。
［１１］  2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
またはその塩。
［１２］  2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
またはその塩。
［１３］  前記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１４］  コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである前記［１３］記載の医薬。
［１５］  便秘の予防または治療剤である前記［１３］記載の医薬。
［１６］  前記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
［１７］  前記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における便秘の予防または治療方法。
［１８］  便秘の予防または治療剤を製造するための、前記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１９］  便秘の予防または治療に使用するための、前記［１］記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し得、例えば、便秘、例えば、神経疾患（例、パーキンソン病、脊髄損傷、多発性硬化症）に伴う便秘、加齢に伴う便秘、オピオイド誘発便秘等の予防または治療剤等の医薬として有用であり得る。
【００５０】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００５１】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００５２】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００５３】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００５５】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００５８】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５９】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００６０】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００６１】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００６２】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００６３】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００６４】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００６５】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００６６】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００６７】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
【００６８】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
【００６９】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
【００７０】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、ビシクロ［１．１．１］ペンチルも挙げられる。
【００７１】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
Ｘ１は、ＣＨまたはＮを示す。
本発明の１つの実施態様において、Ｘ１は、好ましくはＣＨである。
本発明の別の実施態様において、Ｘ１は、好ましくはＮである。
【００７２】
Ｘ２は、ＣＲ１０またはＮを示し、Ｒ１０は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
本発明の１つの実施態様において、Ｘ２は、好ましくはＣＲ１０である。
本発明の別の実施態様において、Ｘ２は、好ましくはＮである。
Ｒ１０で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子である。
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１０は、好ましくは水素原子またはフッ素原子である。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１０は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００７３】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子である場合、他方は水素原子以外である。
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）であり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
【００７４】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり、さらに好ましくは、水素原子である。
【００７５】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｒ５またはＲ６で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げらる。
本発明の１つの実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、水素原子である。
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、水素原子であり、Ｒ６は、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
【００７６】
Ｒ７は、置換された単環式複素環基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、置換されたＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、またはＮ（Ｒ８）ＣＯＲ９（式中、Ｒ８は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を示す。
【００７７】
Ｒ７で示される「置換された単環式複素環基」の「単環式複素環基」としては、５ないし６員単環式芳香族複素環基、３ないし８員単環式非芳香族複素環基等が挙げられる。
前記「単環式複素環基」として例示した「５ないし６員単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし６員単環式芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、前記「芳香族複素環基」の好適な例のうち「５ないし６員単環式芳香族複素環基」の例で挙げたものと同様のものが挙げられる。
前記「単環式複素環基」として例示した「３ないし８員単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし８員単環式非芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、前記「非芳香族複素環基」の好適な例のうち「３ないし８員単環式非芳香族複素環基」の例で挙げたものと同様のものが挙げられる。
「単環式複素環基」としては、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル）、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）が挙げられ、好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル）が挙げられ、さらに好ましくは、ピラゾリル、トリアゾリルが挙げられる。
Ｒ７で示される「置換された単環式複素環基」の「単環式複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」、オキソ基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ７で示される「置換された単環式複素環基」の置換基としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、オキソ基等が挙げられる。
【００７８】
Ｒ７で示される「置換された単環式複素環基」は、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル）である。
【００７９】
Ｒ７で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、前記の「置換されていてもよいカルバモイル基」が挙げられる。
また、「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」が有する２個の置換基は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい環を形成してもよい。このような環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、ジアゾカン、オキサゼパン等が挙げられる。当該環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
具体的には、それぞれ置換されていてもよい、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、チオモルホリン−４−イルカルボニル、アゼパン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル、アゾカン−１−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、アゼチジン−１−イルカルボニルである。環上の置換基としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【００８０】
Ｒ７で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」は、好ましくは、
(1) (a) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
(c) 置換されていてもよい複素環基
から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、または
(2) 置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基である。
【００８１】
Ｒ７で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」は、より好ましくは、
(1) (a) (i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) １ないし３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、および
(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、および
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(2) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ジフルオロメチル）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基である。
【００８２】
Ｒ７で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ７で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
【００８３】
Ｒ７で示される「置換されたＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有する。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ７で示される「置換されたＣ１−６アルコキシ基」は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ基である。
【００８４】
Ｒ７で示される「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリールオキシ基」としては、ヘテロアリール部分が前記「芳香族複素環基」であるヘテロアリールオキシ基が挙げられる。ヘテロアリール部分の例としては、前記「芳香族複素環基」の例で挙げたものと同様のものが挙げられる。
Ｒ７で示される「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリールオキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００８５】
Ｒ７がＮ（Ｒ８）ＣＯＲ９で表される基であるとき、Ｒ８は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ８またはＲ９で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ８またはＲ９で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
【００８６】
Ｒ７は、好ましくは、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル）、
(2) (a) (i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) １ないし３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、および
(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、および
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ジフルオロメチル）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(5) カルボキシ基である。
【００８７】
Ｒ７は、より好ましくは、
(1) (a) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個(好ましくは１または２個）の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル）、
(2) (a) (i) １ないし３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv) ヒドロキシ基、
(v) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、
(b) １ないし３個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル）
から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(3) １ないし３個（好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基である。
【００８８】
Ｒ７は、さらに好ましくは、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
(b) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換された、ピラゾリル基またはトリアゾリル基、または
(2) (a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１個の置換基で置換されたカルバモイル基である。
【００８９】
Ｒ７は、さらにより好ましくは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、トリアゾリル、ピラゾリル）、または
(2)Ｃ１−６アルコキシ基および３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基である。
【００９０】
本発明の１つの実施態様において、化合物（Ｉ）は、好ましくは、式（Ｉ）−１で表される立体構造を有する化合物またはその塩である。
【００９１】
【化１６】
2020517626.tif 000018
【００９２】
（式中の各記号は、前記で定義したとおりである）
【００９３】
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｒ１０が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル）、
(2) (a) (i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、および
(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、および
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ジフルオロメチル）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(5) カルボキシ基である、
化合物（Ｉ）。
【００９４】
［化合物Ｉ−２］
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｒ１０が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル）、
(2) (a) (i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、および
(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、および
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ジフルオロメチル）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基、
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(5) カルボキシ基である、
化合物（Ｉ）。
【００９５】
［化合物Ｉ−３］
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｒ１０が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、
(1) (a) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル）、
(2) (a) (i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv) ヒドロキシ基、
(v) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル）
から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいアゼチジン−１−イルカルボニル基である、
化合物（Ｉ）。
【００９６】
［化合物Ｉ−４］
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｒ１０が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、
(1) (a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
(b) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換された、ピラゾリル基またはトリアゾリル基、または
(2) (a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１個の置換基で置換されたカルバモイル基である、
化合物（Ｉ）。
【００９７】
［化合物Ｉ−５］
Ｘ１が、ＣＨである、前記［化合物１−２］。
【００９８】
［化合物Ｉ−６］
Ｘ１が、Ｎであり；
Ｘ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｒ１０が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、
(1) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換された５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）、
(2) １または２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されたカルバモイル基、または
(3) カルボキシ基である、
化合物（Ｉ）。
【００９９】
［化合物Ｉ−７］
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｒ１０が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ１が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メメトキシ）であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ７が、
(a) (i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) １ないし３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) １個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、および
(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、および
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されたカルバモイル基である、
化合物（Ｉ）。
【０１００】
［化合物Ｉ−８］
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｒ１０が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ１が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メメトキシ）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(c) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換された、
【０１０１】
【化１７】
2020517626.tif 000019
【０１０２】
から選ばれる５ないし６員単環式芳香族複素環基である、
化合物（Ｉ）。
【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物の好適な具体例としては、実施例１〜９４の化合物が挙げられる。
【０１０４】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１０５】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
【０１０６】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１０７】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０１０８】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１０９】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【０１１０】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０１１１】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容し得る好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１１２】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
【０１１３】
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。
【０１１４】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【０１１５】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
【０１１６】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【０１１７】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【０１１８】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【０１１９】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【０１２０】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【０１２１】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【０１２２】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【０１２３】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【０１２４】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど ；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１２５】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【０１２６】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【０１２７】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
【０１２８】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【０１２９】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【０１３０】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【０１３１】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【０１３２】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【０１３３】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【０１３４】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
【０１３５】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０１３６】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０１３７】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【０１３８】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【０１３９】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【０１４０】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【０１４１】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
【０１４２】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【０１４３】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
【０１４４】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【０１４５】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【０１４６】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【０１４７】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【０１４８】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【０１４９】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【０１５０】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【０１５１】
化合物（Ｉ）は、以下のスキームに示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。
Ｘ１がＣＨである化合物（Ｉ）、すなわち化合物（ＩＡ）は、化合物（１）より以下の方法で製造することができる。
【０１５２】
【化１８】
2020517626.tif 000020
【０１５３】
反応式中のＲ１１およびＲ１２はそれぞれハロゲン原子であり、Ｐはアルコールの保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ７およびＸ２は前記と同じ意味を持つ。
化合物（２）は、化合物（１）と臭素などのハロゲン化剤とのハロゲン化反応により製造することができる。
化合物（３）は、化合物（２）とアミン類とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（４）は、化合物（３）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールとのピリミジノン環形成反応により製造することができる。
化合物（５）は、化合物（４）とビス（ピナコラト）ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（７）は、化合物（４）のアルコールの保護によって製造することができる。
化合物（８）は、化合物（７）とビス（ピナコラト）ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（９）は、化合物（８）と化合物（６）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（ＩＡ）は、化合物（５）と化合物（６）の金属触媒存在下でのカップリング反応、または化合物（９）のアルコール保護基の脱保護により製造することができる。
【０１５４】
Ｘ１がＮである化合物（Ｉ）、すなわち化合物（ＩＩ）は、化合物（３）より以下の方法で製造することができる。
【０１５５】
【化１９】
2020517626.tif 000021
【０１５６】
反応式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸ２は前記と同じ意味を持つ。
化合物（１０）は、化合物（３）と亜硝酸ナトリウムとのトリアジノン環形成反応により製造することができる。
化合物（１１）は、化合物（１０）とビス（ピナコラト）ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（ＩＩ）は、化合物（１１）と化合物（６）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
【０１５７】
化合物（ＩＡ）および（ＩＩ）のうち、Ｒ７がカルボキシ基である化合物（１３）、およびＲ７が置換されていてもよいカルバモイル基である化合物（１４）は、化合物（５）または化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。
【０１５８】
【化２０】
2020517626.tif 000022
【０１５９】
反応式中のＲ１３はＣ１−６アルキル基、Ｒ７ａは置換されていてもよいカルバモイル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ１およびＸ２は前記と同じ意味を持つ。
化合物（１２）は、化合物（５）または化合物（１１）と化合物（６Ａ）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（１３）は、化合物（１２）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（１４）は、化合物（１３）とアミン類のアミド化反応により製造することができる。
【０１６０】
化合物（ＩＡ）および（ＩＩ）のうち、Ｒ７が置換されていてもよいピラゾリル基である化合物（１８）は、化合物（５）または化合物（１１）より以下の方法でも製造することができる。
【０１６１】
【化２１】
2020517626.tif 000023
【０１６２】
反応式中のＲ１４およびＲ１６はそれぞれハロゲン原子であり、Ｒ１５は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ１およびＸ２は前記と同じ意味を持つ。
化合物（１５）は、化合物（５）または化合物（１１）と化合物（６Ｂ）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（１８）は、化合物（１５）と化合物（１６）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（１９）は化合物（１５）と化合物（１７）の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（１８）は、化合物（１９）とＲ１５−Ｒ１６の塩基存在下でのアルキル化反応により製造することができる。
【０１６３】
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３およびＲ４の一方がハロゲン原子、もう一方が水素原子である化合物（２３）、ならびにＲ３およびＲ４の一方が置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、もう一方が水素原子である化合物（２５）は、化合物（２０）より以下の方法で製造することができる。
【０１６４】
【化２２】
2020517626.tif 000024
【０１６５】
反応式中のＲ１７およびＲ１８はそれぞれハロゲン原子であり、Ｒ１９は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｘ１およびＸ２は前記と同じ意味を持つ。
化合物（２２）は、化合物（２０）と化合物（２１）のGrignard反応により製造することができる。
化合物（２３）は、化合物（２２）のヒドロキシ基をハロゲン化し、アルコールの保護基の脱保護により製造することができる。ハロゲン化剤としては前記に挙げた試薬の他に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリドなどのフッ素化剤などが挙げられる。
化合物（２５）は、化合物（２２）のヒドロキシ基をハロゲン化アルキル（２４）によりアルキル化し、アルコールの保護基の脱保護により製造することができる。
【０１６６】
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３およびＲ４の一方が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、もう一方が水素原子である化合物（２８）は化合物（２０）より以下の方法で製造することができる。
【０１６７】
【化２３】
2020517626.tif 000025
【０１６８】
反応式中のＲ２０は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｘ１およびＸ２は前記と同じ意味を持つ。
化合物（２７）は、化合物（２０）と化合物（２６）のGrignard反応により製造することができる。
化合物（２８）は、化合物（２７）のヒドロキシ基を還元し、アルコールの保護基の脱保護により製造することができる。
化合物（２９）は、化合物（２０）とビス（ピナコラト）ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物（３０）は、（文献）Tetrahedron，73，785-793（2017）に記載の方法に準じ、p-トルエンスルホニルヒドラジドおよび無機塩基の存在下、化合物（２９）と化合物（２６）のカップリング反応により製造することができる。無機塩基としては、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムなどが挙げられる。
化合物（２８）は、化合物（３０）のアルコールの保護基の脱保護により製造することができる。
【０１６９】
化合物（ＩＡ）および（ＩＩ）を製造する際に原料として用いられる化合物（１）、化合物（２）、アミン類、化合物（６）、化合物（６Ａ）、化合物（６Ｂ）、化合物（１６）、化合物（１７）、化合物（２０）、化合物（２１）、化合物（２６）、Ｒ１５−Ｒ１６、Ｒ１８−Ｒ１９、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールおよび亜硝酸ナトリウムは市販品として入手できるか、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１７０】
化合物（ＩＡ）及び（ＩＩ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（ＩＡ）及び（ＩＩ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（ＩＡ）及び（ＩＩ）に包含される。
【０１７１】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【０１７２】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０１７３】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
【０１７４】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１７５】
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０１７６】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１７７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３−１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１７８】
化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、便秘、例えば、神経因性便秘（パーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷、アルツハイマー病、ヒルシュスプルング症候群、シャーガス病、などの疾患に伴う便秘）、特発性便秘、機能性便秘、弛緩性便秘、便秘型過敏性腸症候群、他の疾患において併発しうる便秘（パーキンソン病、脊髄損傷、多発性硬化症、等）、加齢に伴う便秘、各種薬剤誘発性便秘（オピオイド作動薬誘発便秘など）、原発性慢性便秘、薬剤性便秘（オピオイド、抗コリン剤、カルシウム拮抗薬、抗がん剤、重金属中毒、など）、内分泌疾患や代謝異常（脳下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、褐色細胞腫、など）、筋異常性疾患（家族性内臓骨格筋萎縮症、強皮症、アミロイドーシス、進行性全身性硬化症、など）、代謝性疾患（糖尿病、ポルフィリン症、尿毒症、低カリウム血症、高カルシウム血症、など）などの基礎疾患に伴う便秘等、および、胃麻痺等の胃運動不全、術後胃腸麻痺、上部消化管運動麻痺および不快感、吐気、嘔吐、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、抗炎症薬（非ステロイド性抗炎症薬）誘発消化管障害、排尿障害、膀胱機能不全等の予防・治療に用い得る。
【０１７９】
化合物（Ｉ）は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し得るので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
【０１８０】
一般に、便秘治療薬は投与後速やかに効果を発揮し、その後、速やかに効果が消失することが望ましい。化合物（I）は、便秘治療薬として優れた薬物動態を示すことが期待され、例えば、投与後３時間以内、好ましくは投与後２時間以内、さらに好ましくは投与後１時間以内に効果を発揮し、その後速やかに効果を消失することが期待できる。
【０１８１】
また、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体は脳および消化管神経叢に発現していることが知られているところ、化合物（I）は、中枢移行性が低く、末梢において効率的に機能し、便秘治療薬として優れた効果を示すことが期待される。中枢移行性に関しては、例えば、MDR1膜透過性試験におけるMDR1の排出輸送比（Corrected efflux ratio）が、2.0以上であることが好ましく、3.0以上であることがより好ましく、5.0以上であることがさらにより好ましい。
【０１８２】
化合物（Ｉ）は、水、日本薬局方溶出試験第２液、または日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解性に優れること、体内動態（例、血中薬物半減期、代謝安定性、ＣＹＰ阻害）に優れること、毒性が低いこと（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れていること）が期待でき、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有し得るので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与し得る。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
【０１８３】
化合物（Ｉ）を含有してなる医薬（本明細書中、「本発明の医薬」と略記する場合がある）は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれの形態（製剤の形態）であってもよい。
【０１８４】
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造し得る。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
【０１８５】
本発明の医薬において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体（医薬全体）に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【０１８６】
化合物（Ｉ）は、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容される担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与し得る。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与し得る。この場合は、注射剤とするのが好ましい。化合物（Ｉ）は局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与し得る。
【０１８７】
例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用し得る注射剤とする。
【０１８８】
化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えば便秘の成人患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。この量を１日１回〜３回に分けて投与し得る。
【０１８９】
本発明の医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（Ｉ）を単独で、又は化合物（Ｉ）と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明のる医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の医薬組成物として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与し得る。
【０１９０】
前記の「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体を用い得る。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等を用い得る。液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等を用い得る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用い得る。
【０１９１】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【０１９２】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
【０１９３】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
【０１９４】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【０１９５】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
【０１９６】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１９７】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
【０１９８】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
【０１９９】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
【０２００】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【０２０１】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【０２０２】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０２０３】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、化合物（Ｉ）を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造し得る。
【０２０４】
化合物（Ｉ）は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用し得る。
【０２０５】
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
消化管運動改善薬（コリンエステラーゼ阻害薬（ネオスチグミン、フィゾスチグミン等）、５−ＨＴ４作動薬、グレリン作動薬（カプロモレリン等）、モチリン受容体作動薬（カミシナル、エリスロマイシン等）、オピオイド拮抗薬（ナルトレキソン、ナロキセゴール等））、消化管水分泌亢進薬（グアニレートサイクラーゼＣ作動薬（リナクロチド等）、クロライドチャンネル２開口薬（ルビプロストン等）、ナトリウムプロトン交換輸送体３阻害薬（テナパノール等））、抗便秘薬（センノシド、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ビサコジル、ポリカルボフィルカルシウム、糖類下剤（ラクツロース等）、ラキソベロン、抗便秘作用を有する生薬（オオバコ等）等）、ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（アプレピタント、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻��薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等）、認知症を伴うパーキンソン病治療薬（リバスチグミン）、レヴィー小体型認知症治療薬（ドネペジル）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
【０２０６】
化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）化合物（Ｉ）又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択し得る、
（３）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
（４）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
【０２０７】
以下、化合物（Ｉ）と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
【０２０８】
本発明の併用剤の使用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０２０９】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０２１０】
本発明の併用剤は、毒性が低いことが期待でき、例えば、化合物（Ｉ）又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与し得る。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与し得る。
【０２１１】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質を用い得る。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用い得る。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用い得る。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用い得る。
【０２１２】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【０２１３】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
【０２１４】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
【０２１５】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【０２１６】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
【０２１７】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２１８】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
【０２１９】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
【０２２０】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
【０２２１】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【０２２２】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【０２２３】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０２２４】
本発明の併用剤における化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【０２２５】
例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
【０２２６】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
【０２２７】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
【０２２８】
また、化合物（Ｉ）及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【実施例】
【０２２９】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０  Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ  ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００  ｍＬである。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ  Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ  ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ／Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔ：４０  ｋＶ／５０  ｍＡ
Ｓｃａｎ  ｓｐｅｅｄ：６  ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
Ｓｃａｎ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ２  Ｔｈｅｔａ：２−３５  ｄｅｇｒｅｅ
実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
【０２３０】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２：ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０２３１】
実施例1
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
【０２３２】
A) 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸
2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸(10 g)およびDMSO(100 mL)の混合液に、0℃で臭化水素酸(48% v/v, 35 mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に0℃で水(150 mL)を加え撹拌した。析出物を濾取して水で洗浄後、乾燥させ、標題化合物(13.23 g)を得た。
MS, found: 244.1, 246.0.
【０２３３】
B) 3-((2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(10 g)、3-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール 塩酸塩(6.29 g)、HATU(18.69 g)およびDMF(100 mL)の混合液に、TEA(14.28 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル/THFにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEから結晶化し、析出物を濾取してIPEにて洗浄し、標題化合物(14.19 g)を得た。
MS, found: 343.1, 345.1.
【０２３４】
C) 1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
3-((2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(14.19 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(71.8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、tert-ブチルメチルエーテル(50 mL)を加えて撹拌した。析出物を濾取し、tert-ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標題化合物(11.0 g)を得た。
MS, found: 353.1, 355.1.
【０２３５】
D) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(5.00 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.19 g)、酢酸カリウム(6.95 g)およびトルエン(100 mL)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.497 g)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Diol、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(7.56 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+401.2.
【０２３６】
E) 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ニコチンアルデヒド
6-クロロニコチンアルデヒド(20.0 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(32.32 g)、炭酸カリウム(38.99 g)、DME(400 mL)および水(40 mL)の混合物に、室温でPdCl2(dppf) ジクロロメタン付加体(3.45 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を90℃で終夜撹拌後、室温で酢酸エチルで希釈し、水に加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(25.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.45 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.45 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.31, 1.96 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.47 Hz), 10.09 (1H, s).
【０２３７】
F) (6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メタノール
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ニコチンアルデヒド(25.0 g)のMeOH(375 mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(10.16 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(18.0 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.81 (1H, brs), 3.98 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 4.88 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.09, 2.29 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.93 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.83 Hz).
【０２３８】
G) 5-(クロロメチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 塩酸塩
(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(18.0 g)のジクロロメタン(270 mL)溶液に、室温でTEA(11.16 mL)を加え、次いで0℃で塩化メタンスルホニル(7.3 mL)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(13.0 g) を得た。
MS: [M+H]+208.0.
【０２３９】
H) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(100 mg)、5-(クロロメチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 塩酸塩(91 mg)、PdCl2(dppf)(91 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.375 mL)およびDME(3 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/MeOHから結晶化し、標題化合物(45.3 mg)を得た。
【０２４０】
実施例2
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
【０２４１】
A) 5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-クロロピリジン
(6-クロロピリジン-3-イル)メタノール(6.50 g)、1H-イミダゾール(6.16 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(6.82 g)およびTHF(40 mL)の混合液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(11.1 g)を得た。
MS: [M+H]+258.1.
【０２４２】
B) 5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン
5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-クロロピリジン(8.98 g)、エチニルトリメチルシラン(5.13 g)、ヨウ化銅(I)(0.33 g)、TEA(52.9 g)、PdCl2(dppf) ジクロロメタン付加体(1.422 g)およびアセトニトリル(100 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(11.1 g)を得た。
MS: [M+H]+320.0.
【０２４３】
C) 5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-エチニルピリジン
5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン(11.1 g)、炭酸カリウム(4.80 g)およびMeOH(50 mL)の混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(8.60 g)を得た。
MS: [M+H]+248.0.
【０２４４】
D) 5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン
5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-エチニルピリジン(8.60 g)、臭化銅(I)トリフェニルホスフィン付加物(3.07 g)、ヨウ化メチル(5.43 g)およびDMSO(80 mL)の混合物に、アジ化ナトリウム(3.39 g)の水(20 mL)溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。室温にて反応混合物を水で希釈し、析出物を濾取した。単離した析出物をエタノールに溶解させ、生成した不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(7.03 g)を得た。
MS: [M+H]+305.3.
【０２４５】
E) (6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノール
1M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド THF溶液(69.3 mL)、5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン(7.03 g)およびTHF(70 mL)の混合液を、室温にて18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.78 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.17 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.7 Hz).
【０２４６】
F) 5-(ブロモメチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン
(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(0.40 g)およびアセトニトリル(8 mL)の混合液に、三臭化リン(0.85 g)を氷冷下加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.27 g)を得た。
MS, found: 253.1, 255.1.
【０２４７】
G) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(1.02 g)、5-(ブロモメチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン(0.838 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(7.64 mL)およびDME(35 mL)の混合物にPdCl2(dppf)(0.093 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(289 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (1H, dd, J = 12.7, 4.0 Hz), 2.08-2.25 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.35-3.52 (1H, m), 3.93 (2H, dt, J = 11.0, 5.5 Hz), 4.05-4.15 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.44-4.61 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.44 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.51 (1H, s).
【０２４８】
実施例3
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド
【０２４９】
A) 1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(4.6 g)、1H-イミダゾール(2.66 g)およびDMF(46 mL)の混合液にtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(3.64 mL)を0℃で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (5.7 g)を得た。
MS, found: 467.2, 469.2.
【０２５０】
B) 1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(25 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(20.37 g)、酢酸カリウム(15.75 g)およびトルエン(250 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(1.957 g) を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(26.4 g)を得た。
MS: [M+H]+515.4.
【０２５１】
C) 4-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸
2-フルオロ-4-メチル安息香酸(25.0 g)、NBS(31.8 g)およびトリフルオロトルエン(50 mL)の混合物にAIBN(2.66 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、90℃で3.5時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物に室温で酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体に酢酸イソプロピル/ヘプタン(1/3)を加えた。固体を濾取し、ヘプタンで洗浄して標題化合物(22.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 (2H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.85 (1H, t, J = 7.9 Hz), 13.31 (1H, brs).
【０２５２】
D) 4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
4-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸(27.2 g)、触媒量のDMFおよび酢酸エチル(270 mL)の混合物に塩化オキサリル(33.3 g)を0℃で滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をTHF(270 mL)に溶解し、2M メチルアミン THF溶液(57.8 mL)、DIPEA(22 mL)およびTHF(100 mL)の混合物に0℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。混合物に
水(200 mL)を0℃で滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、黄色固体(19.28 g)を得た。得られた黄色固体(19.28 g)、臭化ナトリウム(68.5 g)、臭化リチウム(57.8 g)およびMEK(200 mL)の混合物を5時間還流した。不純物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(15.1 g)を得た。
MS, found: 246.0, 248.0.
【０２５３】
E) 1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(26 g)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(12.43 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(76 mL)およびDME(260 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(0.37 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で3時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(24 g)を得た。
MS: [M+H]+554.4.
【０２５４】
F) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(24 g)およびTHF(48 mL)の混合物に1M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド THF溶液(47.7 mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応液にDME(240 mL)および水(120 mL)を加えて撹拌し、析出物を濾取し、IPEにて洗浄した。得られた固体(17.5 g)を、DMSO(136 mL)およびEtOH(34 mL)の混合液に50℃で溶解し、水(340 mL)を加え、更に50℃で1時間撹拌した。混合物を室温にて2時間撹拌し、析出物を濾取した後、乾燥させて標題化合物(16.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (1H, dd, J = 12.8, 4.2 Hz), 2.08-2.22 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.36-3.49 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.44-4.64 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.96-7.08 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 4.2, 2.6 Hz), 8.44 (1H, s).
【０２５５】
実施例5
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
【０２５６】
A) 6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアルデヒド
6-クロロニコチンアルデヒド(7.0 g)、1,4-ジオキサン(400 mL)および水(10 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(0.5 g)、炭酸カリウム(13.8 g)および1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(16.5 g)を加え、窒素雰囲気下110℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (8.0 g)を得た。
MS: [M+H]+202.1.
【０２５７】
B) (6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノール
6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアルデヒド(8.0 g)のMeOH(300 mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(4.5 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(6.0 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+204.1.
【０２５８】
C) 5-(クロロメチル)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン
(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(6.0 g)とジクロロメタン(150 mL)の混合物に0℃で塩化チオニル(10.5 g)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物(4.5 g)を得た。
MS: [M+H]+222.1.
【０２５９】
D) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(125 mg)、5-(クロロメチル)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(97 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.468 mL)、DME(3 mL)およびPdCl2(dppf)(11.42 mg)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体をMeOH/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(43 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (1H, dt, J = 12.7, 1.4 Hz), 2.07-2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.32-3.49 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 4.02-4.20 (3H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 5.08-5.35 (1H, m), 7.48 (2H, s), 7.83 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 11.7 Hz).
【０２６０】
実施例6
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(150 mg)、5-(クロロメチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(101 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.562 mL)、PdCl2(dppf)(13.71 mg)およびDME(4 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体をMeOH/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (64.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (1H, dd, J = 12.7, 4.0 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.04-3.15 (1H, m), 3.42 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.85-3.95 (5H, m), 4.05-4.19 (3H, m), 4.45-4.61 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.43 (1H, s).
【０２６１】
実施例10
1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
【０２６２】
A) 2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル安息香酸
2-アミノ-4-メチル安息香酸(6.14 g)およびDMSO(60 mL)の混合物に、0℃で臭化水素酸(48% v/v, 23 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(150 mL)を加え30分間撹拌した。析出物を濾取して水で洗浄後、乾燥させ、標題化合物(9.04 g)を得た。
MS, found: 230.0, 232.0.
【０２６３】
B) 2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチル安息香酸
2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル安息香酸(9.04 g)とアセトニトリル(180 mL)の混合物にNCS(7.35 g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。析出物をろ取して少量の酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥させ、標題化合物(5.59 g)を得た。
MS, found: 264.0, 266.0.
【０２６４】
C) 3-((2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチル安息香酸(5 g)、3-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール 塩酸塩(2.9 g)、HATU(8.63 g)およびDMF(100 mL)の混合液に、TEA(6.59 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(8.75 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS, found: 363.0, 365.0.
【０２６５】
D) 1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-8-クロロ-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
3-((2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(8.75 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(80 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(6.52 g)を得た。
MS, found: 373.0, 375.0.
【０２６６】
E) 1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-8-クロロ-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(3.5 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.85 g)、酢酸カリウム(2.76 g)およびトルエン(60 mL)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.329 g)を加え、窒素雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物(2.37 g)を得た。これ以上の精製を行うことなく、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+421.2.
【０２６７】
F) 1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(150 mg)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(114 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.535 mL)、PdCl2(dppf)(13.04 mg)およびDME(5 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過後、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(89 mg)を得た。
【０２６８】
実施例17
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
【０２６９】
A) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(8.58 g)、メチル 4-(クロロメチル)ベンゾアート(3.75 g)、PdCl2(dppf)(0.62 g)、炭酸ナトリウム(4.49 g)、水(20 mL)およびDME(120 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で10時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(4.5 g)を得た。
MS: [M+H]+423.3.
【０２７０】
B) 1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(4.5 g)、THF(45 mL)およびMeOH(45 mL)の混合物に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(16 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜、さらに45℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、2M 塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えた後、再度減圧下濃縮した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥させて標題化合物(3.95 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.90 (1H, m), 2.11-2.32 (4H, m), 2.45-2.54 (3H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.47-4.64 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.43 (1H, s), 12.83 (1H, brs).
【０２７１】
実施例18
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-(4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(60 mg)、メチルアミン 塩酸塩(19.84 mg)、DIPEA(76 mg)およびDMA(2 mL)の混合液にHATU(84 mg)を室温で加え、10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(38.6 mg)を得た。
【０２７２】
実施例19
1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7-メチル-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)4-((8-クロロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)メチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
【０２７３】
A) 1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
3-((2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(4.59 g)および2M 塩酸(38 mL)の混合物に、0℃で亜硝酸ナトリウム(0.91 g)の水(10 mL)溶液を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応混合液に0℃で2M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物(1.9 g)を得た。これ以上の精製を行うことなく次の工程に使用した。
MS, found: 374.1, 376.1.
【０２７４】
B) 1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(1.89 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.54 g)、酢酸カリウム(1.49 g)およびトルエン(60 mL)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.33 g)を加え、窒素雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(609 mg)を得た。これ以上の精製を行うことなく、次の工程に使用した。
MS: 422.2.
【０２７５】
C) 1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7-メチル-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)4-((8-クロロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)メチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(180 mg)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(137 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.640 mL)、PdCl2(dppf)(15.62 mg)およびDME(5 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過後、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (28 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.98-2.07 (1H, m), 2.29 (1H, qd, J = 12.6, 4.8 Hz), 2.54 (3H, s), 2.90 (4H, s), 3.30 (1H, dt, J = 3.3, 1.5 Hz), 3.59 (1H, td, J = 12.0, 2.1 Hz), 4.01-4.13 (2H, m), 4.29 (1H, td, J = 10.0, 5.1 Hz), 4.35 (2H, s), 4.86 (1H, s), 5.09 (1H, ddd, J = 12.1, 9.9, 4.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, s).
【０２７６】
実施例21
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
【０２７７】
A) 2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル安息香酸
2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル安息香酸(10 g)およびDMF(200 mL)の混合物に、0℃でNBS(12.63 g)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、更に室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水(300 mL)を加え、析出した固体をろ取した後、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、標題化合物(14.4 g)を得た。
MS, found: 248.0, 250.0.
【０２７８】
B) 3-((2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル安息香酸(10 g)、3-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール 塩酸塩(6.19 g)、HATU(18.4 g)およびDMF(150 mL)の混合液に、TEA(14 mL)を室温で加え終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物(3.57 g)を得た。
MS, found: 347.1, 349.1.
【０２７９】
C) 1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
3-((2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(14.1 g)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(50 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(8.36 g)を得た。
MS, found: 357.1, 359.1.
【０２８０】
D) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(5.0 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.27 g)、酢酸カリウム(4.12 g)およびトルエン(60 mL)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.329 g)を加え、窒素雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物(3.47 g)を得た。これ以上の精製を行うことなく、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+405.3.
【０２８１】
E) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(150 mg)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(119 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.557 mL)、PdCl2(dppf)(13.58 mg)およびDME(5 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過後、減圧下濃縮した。得られた固体をMeOH/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(28.8 mg)を得た。
【０２８２】
実施例60
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
【０２８３】
A) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(6.75 g)、メチル 4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾアート(5.00 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(25.3 mL)およびDME(100 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(0.62 g) を加え、窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(3.44 g)を得た。
MS: [M+H]+441.2.
【０２８４】
B) 1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(4.06 g)、THF(50 mL)およびMeOH(25 mL)の混合物に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、50℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、混合物を2M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(3.41 g)を得た。
【０２８５】
実施例66
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(110 mg)、2-メトキシエタンアミン(38.7 mg)、DIPEA(0.18 mL)およびDMA(4 mL)の混合物に、室温でHATU(147 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥させて標題化合物(94 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.87 (1H, m), 2.11-2.31 (4H, m), 2.52 (3H, brs), 3.11 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.26 (3H, s), 3.36-3.46 (5H, m), 3.93 (2H, dt, J = 11.0, 5.1 Hz), 3.99-4.14 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.41-4.64 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.94-7.10 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.44 (1H, s).
【０２８６】
実施例71
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)6-((6-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
【０２８７】
A) 1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(1500 mg)、2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン(729 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(5.62 mL)およびDME(50 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(0.137 g)を加え、窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Diol、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(952 mg)を得た。
MS: [M+H]+400.2.
【０２８８】
B) 1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)6-((6-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、1-(シクロプロピルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(130 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(39 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.35-0.42 (2H, m), 0.51-0.58 (2H, m), 1.21-1.28 (1H, m), 1.82 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.06-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.42 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.87-4.13 (6H, m), 4.19 (2H, s), 4.53 (1H, brs), 7.55-7.71 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.40-8.46 (2H, m).
【０２８９】
実施例72
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)6-((6-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、1-tert-ブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(131 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(55.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (9H, s), 1.70-1.90 (1H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.42 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.83-4.19 (5H, m), 4.43-4.63 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.31-8.45 (3H, m).
【０２９０】
実施例73
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、1-(2-メトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(132 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(45.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.92 (1H, m), 2.08-2.34 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.23 (3H, s), 3.34-3.50 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.87-3.97 (2H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.42-4.69 (1H, m), 4.99-5.85 (1H, m), 7.60-7.76 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.42-8.48 (2H, m).
【０２９１】
実施例74
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(145 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(75 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.72 (1H, m), 2.08-2.34 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.42 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.93 (2H, dt, J = 10.9, 5.3 Hz), 4.03-4.14 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.44-4.61 (1H, m), 5.13-5.28 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.36-8.45 (3H, m).
【０２９２】
実施例75
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(146 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(42 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.88 (1H, m), 1.96-2.03 (4H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.37-3.53 (3H, m), 3.88-4.13 (6H, m), 4.23 (2H, s), 4.42-4.58 (2H, m), 7.72-7.85 (3H, m), 8.11 (1H, s), 8.43-8.51 (3H, m).
【０２９３】
実施例81
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(((2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)カルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名) 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(90 mg)、(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(42.7 mg)、DIPEA(0.144 mL)およびDMA(3 mL)の混合物にHATU(120 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、MeOH/酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチル/IPE/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(54.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.65 (1H, m), 1.73-1.93 (4H, m), 2.09-2.23 (1H, m, J = 4.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.52 (3H, brs), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.26-3.30 (1H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.56-3.66 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.89-4.01 (3H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.38-4.74 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.44 (1H, s).
【０２９４】
実施例82
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-((6-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
【０２９５】
A) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(150 mg)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(166 mg)、PdCl2(dppf)(25.2 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.563 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/MeOHから結晶化し、標題化合物(43.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+432.2.
【０２９６】
B) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-((6-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(39.5 mg)およびDMF(2 mL)の混合物に60% 水素化ナトリウム(10 mg)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(20 mg)を加えた。室温で 終夜撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（10 mM 重炭酸アンモニウム含有系））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物(10.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.90-1.99 (1H, m), 2.27-2.39 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 10.2 Hz), 3.53 (1H, d, J= 1.9 Hz), 3.97-4.11 (2H, m), 4.16-4.29 (3H, m), 4.48-4.66 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d, J =0.8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.26-8.32 (2H, m).
【０２９７】
実施例85
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(4-((2-エトキシエチル)カルバモイル)-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)N-(2-エトキシエチル)-2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(90 mg)、2-エトキシエタンアミン(28.2 mg)、DIPEA(0.14 mL)およびDMA(3 mL)の混合物にHATU(120 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、MeOH/酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(71.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.77-1.87 (1H, m), 2.08-2.30 (4H, m), 2.52 (3H, brs), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.35-3.48 (7H, m), 3.93 (2H, dt, J = 10.9, 5.3 Hz), 4.00-4.16 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.42-4.67 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.16-8.24 (1H, m), 8.44 (1H, s).
【０２９８】
実施例86
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-((3-メトキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(3-メトキシプロピル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(90 mg)、3-メトキシプロパン-1-アミン(37.6 mg)、DIPEA(0.14 mL)およびDMA(3 mL)の混合物にHATU(120 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、MeOH/酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチル/IPE/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(55.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.87 (3H, m), 2.09-2.31 (4H, m), 2.52 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.24-3.53 (8H, m), 3.93 (2H, dt, J = 10.9, 5.3 Hz), 4.01-4.15 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.39-4.71 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.18-8.26 (1H, m), 8.44 (1H, s).
【０２９９】
実施例87
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(90 mg)、シクロプロパンアミン(24.10 mg)、DIPEA(0.14 mL)およびDMA(3 mL)の混合物にHATU(120 mg)を室温で加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、水およびIPEで洗浄後、減圧下乾燥させて標題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.46-0.59 (2H, m), 0.61-0.70 (2H, m), 1.73-1.89 (1H, m), 2.10-2.30 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.76-2.86 (1H, m), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.35-3.52 (1H, m), 3.93 (2H, dt, J = 10.8, 5.2 Hz), 4.03-4.14 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.42-4.66 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.43 (1H, s).
【０３００】
実施例92
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合物)
【０３０１】
A) 2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンズアミド
4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(3 g)およびDMF(12 mL)の混合物に、酢酸カリウム(1.436 g)を加え、室温で3時間撹拌した。炭酸カリウム(3.37 g)およびメタノール(4 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルおよび2-プロパノールの混合液で７回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(2.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 184.2.
【０３０２】
B) 2-フルオロ-4-ホルミル-N-メチルベンズアミド
2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンズアミド(100 mg)とトルエン(5 mL)の混合物に二酸化マンガン(237 mg)を70℃で加えた。混合物を70℃で2時間撹拌したのち、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(74 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz), 7.68-7.90 (3H, m), 8.48 (1H, brs), 10.03 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０３０３】
C) 1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-ヨード-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(1.0 g)、トランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(30 mg)、ヨウ化銅（Ｉ）(20 mg)、ヨウ化ナトリウム(962 mg)およびアセトニトリルの混合物を130℃で24時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温でアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(860 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 515.3.
【０３０４】
D) 1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-((3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合物)
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-ヨード-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(760 mg)のTHF溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の1.3M THF溶液(1.136 mL)をアルゴン雰囲気下、-10℃で滴下した。反応混合物を-10℃で30分間撹拌し、2-フルオロ-4-ホルミル-N-メチルベンズアミド(268 mg)を加えた。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 570.4.
【０３０５】
E) 1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合物)
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-((3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合)(220 mg)およびトルエンの混合物に、アルゴン雰囲気下-40℃で(ジエチルアミノ)硫黄 トリフルオリド(0.0663 mL)を加えた。混合物を-40℃で1時間撹拌後、飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (174 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 572.4.
【０３０６】
F) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合物)
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(25 mg)およびTHFの混合物に1M テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオライド THF溶液(0.0568 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液にDMEおよび水を加えて撹拌し、析出物を濾取した後、乾燥させて標題化合物(12.2 mg)を得た。
【０３０７】
実施例93
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(実施例94のエピマー)
【０３０８】
A) 1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(立体異性体・保持時間小）
実施例92の工程Eで得られた1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合物)(177 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AD-H、20 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/EtOH = 740/260、流速：50 mL/min)にて分取し、保持時間の小さい方(tR1)の標題化合物(69 mg)を得た。
100%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/EtOH = 740/260、流速：2.5 mL/min、保持時間：3.98分））
MS: [M+H]+ 572.3.
【０３０９】
B) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(実施例94のエピマー)
実施例92の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
【０３１０】
実施例94
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(実施例93のエピマー)
【０３１１】
A) 1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(立体異性体・保持時間大）
実施例92の工程Eで得られた1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合物)(177 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AD-H、20 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/EtOH = 740/260、流速：50 mL/min)にて分取し、保持時間の大きい方(tR2)の標題化合物(74 mg)を得た。
100%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/EtOH = 740/260、流速：2.5 mL/min、保持時間：4.65分））
MS: [M+H]+ 572.3.
【０３１２】
B) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(実施例93のエピマー)
実施例92の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
【０３１３】
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例4、7〜9、11〜16、20、22〜59、61〜65、67〜70、76〜80、83、84、および88〜91の化合物を製造した。
【０３１４】
【表１−１】
2020517626.tif 000026
【０３１５】
【表１−２】
2020517626.tif 000027
【０３１６】
【表１−３】
2020517626.tif 000028
【０３１７】
【表１−４】
2020517626.tif 000029
【０３１８】
【表１−５】
2020517626.tif 000030
【０３１９】
【表１−６】
2020517626.tif 000031
【０３２０】
【表１−７】
2020517626.tif 000032
【０３２１】
【表１−８】
2020517626.tif 000033
【０３２２】
【表１−９】
2020517626.tif 000034
【０３２３】
【表１−１０】
2020517626.tif 000035
【０３２４】
【表１−１１】
2020517626.tif 000036
【０３２５】
【表１−１２】
2020517626.tif 000037
【０３２６】
【表１−１３】
2020517626.tif 000038
【０３２７】
【表１−１４】
2020517626.tif 000039
【０３２８】
【表１−１５】
2020517626.tif 000040
【０３２９】
【表１−１６】
2020517626.tif 000041
【０３３０】
【表１−１７】
2020517626.tif 000042
【０３３１】
【表１−１８】
2020517626.tif 000043
【０３３２】
【表１−１９】
2020517626.tif 000044
【０３３３】
【表１−２０】
2020517626.tif 000045
【０３３４】
【表１−２１】
2020517626.tif 000046
【０３３５】
比較例１
【０３３６】
【化２４】
2020517626.tif 000047
【０３３７】
3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
【０３３８】
A) 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸
2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸(2.0 g)のDMSO(25 mL)溶液に、水冷下臭化水素酸(48% v/v,10.2 g)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に水(25 mL)を加え、0℃で10分間冷却した。析出物を濾取して水で洗浄後、減圧下乾燥させ、標題化合物(2.41 g)を得た。
MS: [M-H]-242.0, 244.0.
【０３３９】
B) メチル 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾアート
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(3.0 g)およびDMF(50 mL)の混合溶液に、炭酸セシウム(6.01 g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル(2.09 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS: [M+H]+257.8, 259.8
【０３４０】
C) メチル 2-アミノ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾアート(3.7 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.28 g)、酢酸カリウム(4.22 g)およびトルエン(100 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(1.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。不溶物を濾別して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンを用いて固化して、標題化合物(0.7 g)を得た。
MS: [M+H]+306.0
【０３４１】
D) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチルベンゾアート
メチル 2-アミノ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.69 g)、1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.46 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(2.26 mL)およびDME(20 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(0.09 g)を加えて80℃で終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.65 g)を得た。
MS: [M+H]+336.1
【０３４２】
E) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチルベンゾアート (0.65 g)およびTHF(5 mL)−メタノール(5 mL)の混合溶液に、8M 水酸化ナトリウム水溶液(2.42 mL)を加え、60℃にて5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M 塩酸でpHが4になるように調整した。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.51 g)を得た。
MS: [M+H]+322.1
【０３４３】
F) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸(0.50 g)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール塩酸塩(0.25 g)、WSC塩酸塩(0.36 g)、HOBt１水和物(0.26 g)、およびDMF(3 mL)の混合物に、トリエチルアミン(0.32 g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.65 g)を得た。
MS: [M+H]+421.2
【０３４４】
G) 3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.50 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(1.6 mL)の混合物を、90℃で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、室温で10分間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.78-1.91 (1H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.35-3.49 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.41-4.61 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.50-6.53 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.72-7.77 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.39-8.48 (2H, m).
【０３４５】
比較例２
【０３４６】
【化２５】
2020517626.tif 000048
【０３４７】
3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.15 g)および2M塩酸(1.07 mL)の混合物に、氷冷下亜硝酸ナトリウム(0.03 g)の水(1.0 mL)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合液を氷冷下8M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾取した。得られた固体をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.93 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 2.13 (1H, qd, J = 12.5, 4.6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.20 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.44-3.56 (1H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.10 (1H, ddt, J = 15.1, 10.1, 5.0 Hz), 4.30 (2H, s), 4.97 (1H, ddd, J = 11.9, 9.8, 4.5 Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.74-7.81 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 2.5, 0.4 Hz).
【０３４８】
製剤例1
(1)実施例１で得られた化合物    10.0 g
(2)乳糖                        60.0 g
(3)コーンスターチ              35.0 g
(4)ゼラチン                     3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム     2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
【０３４９】
製剤例2
(1)実施例１で得られた化合物    10.0 g
(2)乳糖                        70.0 g
(3)コーンスターチ              50.0 g
(4)可溶性デンプン               7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム     3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。
【０３５０】
試験例１
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度(最終濃度0.8 - 1.0 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート(BDファルコン)にヒトM1受容体(hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A(Recording medium(同仁化学)、0.1% BSA(和光純薬)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM(同仁化学)、0.08% Pluronic F127(同仁化学)、1.25 mM probenecid(同仁化学))を30 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。3.2 - 4.0 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液B(HBSS(Invitrogen)、20 mM HEPES(Invitrogen)、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FDSS/μCELL（浜松ホトニクス）で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μMのアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表２に示す。
【０３５１】
【表２−１】
2020517626.tif 000049
【０３５２】
【表２−２】
2020517626.tif 000050
【０３５３】
試験例２
マウス排便実験
雄性ICRマウス（6-７週令）を約1週間の馴化期間後、使用した。0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被検薬物（1 mg/kgまたは3 mg/kg）を10 mL/kgの容量で経口投与し、2時間後の排便数をカウントした。なお、溶媒投与群には、0.5%メチルセルロースのみを投与した。
結果を表３に示す。結果は、平均値±標準誤差として表記した。
【０３５４】
【表３】
2020517626.tif 000051
【０３５５】
試験例３
マウスPK試験
マウスは8 週齢の雄性ICR マウス(日本エスエルシー)を使用した。食餌は固形の市販食(CE-2、日本クレア)を、飲水は水道水を、自由摂取とした。マウスの静脈内投与液は被験化合物を秤量し、ジメチルアセトアミド（DMA）（和光純薬工業）に溶解後、同容量の1,3-ブタンジオール（和光純薬工業）を加えて攪拌および混合し、DMA：1,3-ブタンジオール（1：1、v/v）溶液となるように調製した。経口投与液は被験化合物を秤量し、メノウ乳鉢で粉砕後、0.5 w/v%メチルセルロース水溶液を徐々に加えながら、懸濁液として調製した。静脈内投与は、マウスには0.1 mg/mL/kg（塩はフリー体に換算）を大腿静脈内に行った。経口投与は、マウスには1 mg/5 mL/kg（塩はフリー体に換算）を投与した。両投与経路共に、カセットドージング法を用いて、下記の要領で被検化合物を投与した。
実施例２の化合物（静脈内：4化合物カセット投与、経口：4化合物カセット投与）
実施例３の化合物（静脈内：10化合物カセット投与、経口：5化合物カセット投与）
実施例５の化合物（静脈内：5化合物カセット投与、経口：5化合物カセット投与）
実施例６の化合物（静脈内：9化合物カセット投与、経口：5化合物カセット投与）
実施例１９の化合物（静脈内：5化合物カセット投与、経口：5化合物カセット投与）
実施例６６の化合物（静脈内：10化合物カセット投与、経口：5化合物カセット投与）
実施例８１の化合物（静脈内：10化合物カセット投与、経口：5化合物カセット）
静脈内投与時の採血は、投与後5、10、15、30分、1、2、4、8時間に尾静脈より行い、ヘパリンナトリウム（清水製薬）抗凝固処理し、遠心分離後に血漿を採取し、薬物濃度測定に供した。経口投与時の採血は、投与後15、30 分、1、2、4、8時間に尾静脈より行い、ヘパリンナトリウム抗凝固処理し遠心分離後に血漿を採取し、薬物濃度測定に供した。
すべての薬物濃度測定は、LC-MS/MSによる分析を行った。薬物動態試験時の血漿は、その5 μL をチューブにとり、内標準溶液入りアセトニトリル115 μLを加え、ボルテックスミキサーで混合した。その後、遠心分離（5000 rpm、5 min、4℃）した。予め添加した10 mmol/L ギ酸アンモニウム100 μLに、遠心分離後の上清100 μLを添加して混合する。このサンプルをLC/MS/MS に注入した。HPLC システムはShimadzu LC-20A（島津製作所）を用い、カラムはUnison UK-C18 HT (3.0 μm, 2.0 × 20 mm、Imtakt)を50℃にて使用し、移動相Aとして10 mmol/L ギ酸アンモニウム、0.2% ギ酸、移動相Bとしてアセトニトリル、0.2% ギ酸を流速1.2 mL/min でグラジエント条件（B濃度：0min→0.1min、5%、0.1→0.75min、5-99%、0.75→1.15min、99％、1.15→1.16min、5％、1.16→1.5min、5％）で送液した。MS/MS はAB Sciex TQ5500-MPX （Applied Biosystems）を使用した。
結果を表４に示す。
Tmax：最高血中濃度到達時間
MRT：平均滞留時間
iv：静脈内投与
CL total：全身クリアランス
【０３５６】
【表４】
2020517626.tif 000052
【０３５７】
試験例４
MDR1膜透過性試験
極性細胞であるLLC-PK1細胞にMDR1を過剰に発現させると、MDR1は頂側膜（A）に局在することにより基底膜側（B）からA方向への経細胞輸送が促進される。その反対方向の経細胞輸送との比をとり、さらにmock vectorを導入したコントロール細胞との比をとると、単純拡散に対するMDR1の排出輸送比（corrected efflux ratio）が計算される。同様に、Mdr1(-/-)マウスでの脳／血漿濃度比を野生型マウスでの脳／血漿濃度比で除すと、BBBでの単純拡散に対するMdr1による排出輸送比（Kp,brain ratio、高値を示すほど、中枢移行性は低くなる）が計算される。Adachi Y.ら（参考文献１）はcorrected efflux ratioとKp,brain ratio（Fig. 5(C)）、単にMDR1発現細胞でのefflux ratioとKp,brain ratio（Fig. 5(B)）の間に正の相関を示すことを報告している。つまり、vitroでのMDR1の排出輸送比が高いほど中枢移行性は低くなることを示している。
【０３５８】
本発明化合物の中枢移行性を確認するために、以下の方法によりMDR1膜透過性試験を行った。
Digoxin、およびlucifer yellow (LY) はSigma-Aldrich、Diclofenac、colchicine、およびalprenololは和光純薬工業より購入し、その他の試薬は特級グレードの市販品を使用した。
ヒトMDR1発現LLC-PK1細胞の培養は竹内らの報告（参考文献２）に従って実施した。ヒトMDR1発現LLC-PK1細胞は10% fetal bovine serum (Invitrogen)、500 μg/ml G418 (Invitrogen)、150 ng/ml colchicineが含有されたM199培地(Invitrogen)で5% CO2条件下、37℃で培養した。
経細胞輸送は杉本らの報告（参考文献３）に従って実施した。細胞は3.45 × 104 cells/wellで播種したpolyethylene terephthalate membraneを有したHTS Transwell（登録商標） 96 well permeable support (pore size 0.4 μm, 0.143 cm2surface area, Corning Life Sciences)上で3日間培養した。M199培地（10 mmol/L HEPES、1% BSA含有、pH 7.4）で30分プレーンキュベーションした後に、M199培地に溶解した薬液（10 μmol/L digoxin、200 μmol/L LY、10 μmol/L被検化合物）をTranswellのapical側あるいはbasolateral側に各々75あるいは250 μL添加し5% CO2条件下37℃で培養した。1時間後に薬液を添加した反対側から試料を採取し、被検化合物濃度をLC-MS/MSを用いて測定した。内部標準物質として100 ng/mL alprenololおよびdiclofenacを用いた。分析条件は下記の通りである。
LC: UFLC LC-20 (Shimadzu)
MS/MS: API4000 (AB Sciex Instruments)
LC condition: gradient method
【０３５９】
【表５】
2020517626.tif 000053
【０３６０】
Column: Unison UK-C18 HT (3.0 μm, 2.0 × 20 mm)
Column temperature: 50℃
Flow rate: 0.7 mL/min (1.5 min run), 1.0 mL/min (1.0 min run)
Mobile phase A: 50 mM CH3COONH4:MeCN:water = 1:1:8
Mobile phase B: 50 mM CH3COONH4:MeCN = 1:9
Injection volume: 1-20 μL
【０３６１】
LYは蛍光プレートリーダー（Fluoroskan Ascent FL）を用いて測定した。
Papp,AtoBならびにPapp,BtoA(見かけの透過速度)は式(1)より算出し、efflux ratio（排出比、ER）は式(2)より算出した。
【０３６２】
【数１】
2020517626.tif 000054
【０３６３】
Amount：輸送されたdigoxinの量/well
Area：細胞monolayerの表面積（0.143 cm2）
C0：添加した薬液の濃度
Time：インキュベート時間
【０３６４】
【数２】
2020517626.tif 000055
【０３６５】
結果を表６に示す。
【０３６６】
【表６−１】
2020517626.tif 000056
【０３６７】
【表６−２】
2020517626.tif 000057
【０３６８】
【表６−３】
2020517626.tif 000058
【０３６９】
試験例５
ラット排便実験
雄性SDラット（5-6週令）を1週間以上の馴化期間後、使用した。0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被検薬物（1 mg/kg、3 mg/kgもしくは10 mg/kg）を5 mL/kgの容量で経口投与し、2時間後の排便数をカウントした。なお、溶媒投与群には、0.5%メチルセルロースのみを投与した。
結果を表７に示す。結果は、平均値±標準誤差として表記した。
【０３７０】
【表７】
2020517626.tif 000059
【０３７１】
参考文献
1. Adachi Y. et al., Comparative studies on in vitro methods for evaluating in vivo function of MDR1 P-glycoprotein, Pharm. Res. 18:1660-1668, 2001
2. Takeuchi T., Yoshitomi S., Higuchi T., Ikemoto K., Niwa S., Ebihara T., Katoh M., Yokoi T. and Asahi S., Establishment and characterization of the transformants stably-expressing MDR1 derived from various animal species in LLC-PK1, Pharm. Res., 23(7):1460-1472, 2006
3. Sugimoto H., Hirabayashi H., Kimura Y., Furuta A., Amano N. and Moriwaki T., Quantitative investigation of the impact of P-glycoprotein inhibition on drug transport across blood-brain barrier in rats, Drug Metab. Dispos., 39(1):8-14, 2011
【産業上の利用可能性】
【０３７２】
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し得、便秘等の予防または治療剤等の医薬として有用であり得る。
【０３７３】
本出願は、日本で出願された特願２０１７−８１９１９を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2020517626.tif 000062
2020517626.tif 000063
2020517626.tif 000064