(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、明細書および請求項において定義される通りである）のヘテロアリールカルボキサミド、および薬学的に許容されるその塩は、血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患の治療のための方法において使用され得る。2020517619.tif 000093
2020517619.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【化１】
2020517619.tif 000087
（式中、
Ａは、ＮおよびＣＨからなる群Ａ−Ｇ１から選択され、
Ｔは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ−ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＦ3およびＣ−ＯＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
Ｒ1は、Ｃ1-3−アルキルからなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
Ｒ2は、環員としての１個のＮ原子および５〜６個のＣ原子からなる縮合またはスピロ二環式環系からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、ここで、環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中の単環式ヘテロ芳香族環に結合しており、環系は、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-3−アルキルオキシ−からなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく、環系は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨＦ2またはＣＦ3からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択される）
【請求項２】
Ａが、ＣＨからなる群Ａ−Ｇ２から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその塩。
【請求項３】
Ａが、Ｎからなる群Ａ−Ｇ３から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその塩。
【請求項４】
Ｔが、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ−ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＦ3およびＣ−ＯＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ３から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物、
またはその塩。
【請求項５】
Ｒ1が、ＣＨ3からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物、
またはその塩。
【請求項６】
Ｒ2が、
【化２】
2020517619.tif 000088
（式中、アスタリスクによって示されるように、環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中の単環式ヘテロ芳香族環に結合している）からなる群Ｒ2−Ｇ４から選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物、
またはその塩。
【請求項７】
Ｒ3が、ＨおよびＣＨ3からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物、
またはその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、
【化３】
2020517619.tif 000089
2020517619.tif 000090
2020517619.tif 000091
2020517619.tif 000092
からなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物、
またはその塩。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１２】
１つまたは複数の追加の治療剤が、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の治療剤、高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療剤ならびに眼疾患の治療剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
それを必要とする患者における、糖尿病性合併症の治療のための方法、好ましくは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に関連する網膜血管透過性の治療のための方法であって、請求項１から９までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与されることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
糖尿病性合併症の治療のための方法、好ましくは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に関連する網膜血管透過性の治療のための方法であって、請求項１から９までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与されることを特徴とする、方法において使用するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血漿カリクレイン阻害剤である、新規な５員ヘテロアリールカルボキサミド誘導体および薬学的に許容されるその塩に関する。加えて、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物および組合せならびに血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患の治療のための方法におけるそれらの使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、糖尿病性合併症の防護および／または療法に、特に糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に関連する網膜血管透過性の治療に好適である。
【背景技術】
【０００２】
血漿カリクレインは、遊離チモーゲンとして、または、他の基質を処理することに加えて、キニノーゲンからキニンを遊離させることができる活性血漿カリクレインを得るように活性化されている高分子量キニノーゲンと結合したヘテロ二量体複合体としてのいずれかで、血漿中を循環する不活性血漿プレカリクレインとして、肝臓内の肝細胞によって分泌される、トリプシン様セリンプロテアーゼである。キニンは、ブラジキニン受容体等のＧタンパク質共役受容体を介して作用する、炎症の強力なメディエーターである。
【０００３】
血漿カリクレインは、若干数の炎症性障害において役割を果たすと考えられ、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）、網膜症または糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に有意な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞性黄斑浮腫（ＣＭＥ）、白内障摘出後のＣＭＥ、凍結療法により誘発されるＣＭＥ、ブドウ膜炎により誘発されるＣＭＥ、眼内炎、血管閉塞（例えば、網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症または半側網膜静脈閉塞症）後のＣＭＥ、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術に関係する合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、萎縮型および滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生、後部硝子体剥離（ＰＶＤ）、虚血再灌流傷害、例えば、組織および／または臓器移植に関連するすべての種類の文脈において、外科的に誘発された脳損傷、限局性脳虚血（ｆｏｃａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、全脳虚血、神経膠腫関連浮腫、脊髄損傷、疼痛、虚血、限局性脳虚血（ｆｏｃａｌ  ｂｒａｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、神経および認知欠損、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、後天性血管性浮腫、薬物関連（ＡＣＥ阻害剤）浮腫、高地脳浮腫、細胞毒性脳浮腫、浸透性脳浮腫、閉塞性水頭症、放射線誘発浮腫、リンパ浮腫、外傷性脳損傷、出血性卒中（例えば、脳卒中またはくも膜下卒中）、脳内出血、虚血性卒中の出血性変化、損傷または手術に関連する脳外傷、脳動脈瘤、動静脈奇形、外科手術手順（例えば、心肺バイパスまたは冠状動脈バイパス移植等の心臓胸部手術）中の失血の低減、血栓症等の血液凝固障害、掻痒、炎症成分による障害（多発性硬化症等）、てんかん、脳炎、アルツハイマー病、日中の過剰な眠気、本態性高血圧症、糖尿病または高脂血症に関連する血圧上昇、腎不全、慢性腎臓病、心不全、微量アルブミン尿症、アルブミン尿症、タンパク尿症、血管透過性の増大（例えば、網膜血管透過性の増大、脚、足、足首血管透過性の増大）に関連する障害、脳出血、深部静脈血栓症、線溶治療後からの凝固、狭心症、血管性浮腫、敗血症、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎）、ループス、痛風、乾癬、炎症性腸、糖尿病、糖尿病性合併症、代謝症候群によって生じる合併症、感染性疾患、星状細胞活性化関連疾患（例えば、アルツハイマー病または多発性硬化症）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、卒中、てんかんおよび外傷（例えば、脳外傷）、アレルギー性浮腫、例えば、慢性アレルギー性副鼻腔炎または通年性鼻炎における気流閉塞；急性喘息における気流閉塞；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の疾患に関連する漿膜炎等の障害において、多数の意味合いを有し得る。
【０００４】
血漿カリクレイン阻害剤は、広範囲の障害の治療において、特に、疾患における浮腫形成、例えば、血再灌流傷害、網膜症、または遺伝性血管性浮腫、黄斑浮腫および脳浮腫等の浮腫関連疾患に関係する浮腫形成の治療において、有用であるとみなされる。血漿カリクレイン阻害剤は、網膜症、例えば、糖尿病および／または高血圧症に関連する網膜症の治療において、ならびに、黄斑浮腫、例えば、糖尿病および／または高血圧症に関連する黄斑浮腫の治療において、とりわけ有用であるとみなされる。
【０００５】
治療的使用に好適な血漿カリクレイン阻害剤は、血漿カリクレインと強力にかつ高い選択性で結合すべきである。該阻害剤は、胃腸管からよく吸収され、十分に代謝的に安定であり、好都合な薬物動態学的特性を保有すべきである。該阻害剤は、非毒性であり、副作用がわずかであることを実証すべきである。
本発明の化合物は、血漿カリクレイン阻害剤であり、したがって、以上で言及した障害の治療において潜在的に有用であり、特に、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫網膜症または浮腫関連疾患に関連する網膜血管透過性を低減させるための治療として有用性を有するべきである。
脳出血、腎症、心筋症および神経障害等、糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連を有し、血漿カリクレイン阻害剤の標的としてもみなされ得る。
【０００６】
低分子量血漿カリクレイン阻害剤、例えば、国際公開第２０１３／１１１１０８号、国際公開第２０１３／１１１０７号および国際公開第２０１４／１８８２１１号において開示されている化合物が、当技術分野において公知である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2020517619.tif 000003
（式中、
Ａは、ＮおよびＣＨからなる群Ａ−Ｇ１から選択され、
Ｔは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ−ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＦ3およびＣ−ＯＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
Ｒ1は、Ｃ1-3−アルキルからなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
Ｒ2は、環員としての１個のＮ原子および５〜６個のＣ原子からなる縮合またはスピロ二環式環系からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
ここで、環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中の単環式ヘテロ芳香族環に結合しており、
環系は、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-3−アルキルオキシ−からなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく、
環系は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨＦ2またはＣＦ3からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択され、
ここで、以上で言及した任意の定義においておよび別段の指定がなければ、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分枝鎖状であってよい）
そのアイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
第２の態様では、本発明は、上記または以下で定義される通りの式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
第３の態様では、本発明は、上記または以下で定義される通りの式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
第４の態様では、本発明は、医薬として使用するための、上記もしくは以下で定義される通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
第５の態様では、本発明は、それを必要とする患者における、血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患または状態の治療のための方法であって、上記または以下で定義される通りの式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
また、本発明は、血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患または状態の治療用医薬の製造における、上記または以下で定義される通りの式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物の使用にも関する。
また、本発明は、それを必要とする患者における、血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患または状態の治療のための方法において使用するための、上記もしくは以下で定義される通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩にも関する。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、前述および以下の記述および例から直接的に、当業者に明らかとなるであろう。
【０００９】
一般用語および定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして、当業者によって与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する明示がない限り、下記の用語は、指示されている意味を有し、下記の規約を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物およびその塩、特に薬学的に許容されるその塩を含む、本発明に従う式（Ｉ）の化合物、ならびに、そのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含む、そのような化合物の溶媒和物および水和物を表示する。
また、具体的に指示がない限り、本明細書および添付の請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む例えば水和物等のその溶媒和物を包含するものとする。
【００１０】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられている。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等を含むがこれらに限定されない。
例えば本発明の化合物を精製するまたは単離するために有用な、上記で言及したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
【００１１】
本発明の化合物が化学名の形態で描写される場合および式として何らかの矛盾がある場合には、式を優先するものとする。
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して指定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。概して、２個以上のサブ基を含む基について、最後に挙げられているサブ基はラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基と結合しているアリール基を意味し、後者は、コアと、またはこの置換基が結合している基と結合している。
アスタリスクは、サブ式において、定義されている通りのコア分子と接続されている結合を指示するために使用されてよい。
置換基の原子の記数は、コアまたはその置換基が結合している基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、下記の置換基を表す。
【化２】
2020517619.tif 000004
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している）用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、下記の基を表す。
【００１２】
【化３】
2020517619.tif 000005
【００１３】
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、指示されている群からの選択肢で置き換えられており、ただし、原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が許容可能に安定な化合物をもたらすことを意味する。
基の定義において、用語「ここで、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、〜で置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基としてまたはそれぞれ複合基の一部としてのいずれかで、定義されている通りに置換されていてよいことを表示する。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を表示し、ここで、各アルキル基は、１個または複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述した基のそれぞれにおいて、すなわち、基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りのＬexで置換されていてよいことを意味する。
【００１４】
用語「Ｃ1-n−アルキル」は、ｎが１〜ｎの整数である場合、単独で、または別のラジカルとの組合せのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または直鎖状炭化水素ラジカルを表示する。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を内包する。
【００１５】
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、ｎが整数３〜ｎである場合、単独で、または別のラジカルとの組合せのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を持つ環式、飽和、非分枝鎖状炭化水素ラジカルを表示する。環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは、単環式であってよい。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等を含む。
ハロゲンという用語は、概して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表示する。
上記に記載されている用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてよく、各場合において、互いに独立に、上記に記載されている意味の１つを有する。
【００１６】
用語「治療」および「治療すること」は、本明細書において使用される場合、治療的、すなわち治癒的および／もしくは緩和的、ならびに予防的、すなわち防護的治療の両方を内包する。
治療的処置は、前記状態の１つまたは複数を、顕在、急性または慢性形態で既に発病した患者の治療を指す。治療的処置は、具体的な適応症の症状を軽減するための対症治療、あるいは適応症の状態を逆転させるもしくは部分的に逆転させるためまたは疾患の進行を停止するもしくは減速させるための原因治療であってよい。
予防的治療（「予防」）は、前記状態の１つまたは複数を発病するリスクがある患者の、前記リスクを低減させるための疾患の臨床的発症前の治療を指す。
用語「治療」および「治療すること」は、症状または合併症の発症を予防するまたは遅延させるためおよび疾患、状態または障害の発病を予防するまたは遅延させるための、ならびに／あるいは疾患、状態もしくは障害を排除するまたは制御するためおよび疾患、状態もしくは障害に関連する症状または合併症を緩和するための、１つまたは複数の活性化合物の投与を含む。
本発明が、治療を要する患者に言及する場合、哺乳動物、特にヒトにおける治療に主として関する。
【００１７】
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療するまたは予防する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減衰させる、寛解するまたは排除する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書において記述されている特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防するまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、有効な血漿カリクレイン阻害剤であり、かつ、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫、網膜症または浮腫関連疾患を含むがこれらに限定されない、血漿カリクレイン阻害によって影響され得る疾患および／または状態の治療用医薬としてそれらを使用するために好適な薬理活性および薬物動態学的特性を保有する、新規な５員ヘテロアリールカルボキサミド誘導体を開示する。
本発明の化合物は、効力の増強、高い代謝および／または化学的安定性、高い選択性、安全性および忍容性、溶解度の増強、透過性の増強、望ましい血漿タンパク質結合、バイオアベイラビリティの増強、薬物動態プロファイルの改善、ならびに好適な塩を形成する可能性等、いくつかの利点を提供し得る。
【００１９】
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2020517619.tif 000006
（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記または以下の通りに定義される）は、血漿カリクレインの強力阻害剤であり、選択性、安全性および忍容性、代謝および／または化学的安定性、薬物動態および物理化学的特徴、溶解度、透過性、血漿タンパク質結合、バイオアベイラビリティならびに好適な塩を形成する可能性に関して、好都合な特性を呈することが分かる。
したがって、上記もしくは以下で定義される通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、血漿カリクレイン阻害によって影響され得る疾患および／または状態の治療において有用であることが期待される。
故に、本発明の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物
【化５】
2020517619.tif 000007
（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記または以下の通りに定義される）またはその塩、
ならびに、そのアイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２０】
別段の記載がない限り、基、残基および置換基、特にＡ、Ｔ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記または以下の通りに定義される。置換基Ａ、Ｔ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の一部の好ましい意味は、本発明の実施形態として以下で記載されることになる。これらの定義および実施形態の任意のそれぞれを、互いに組み合わせてよい。
【００２１】
Ａ：
一実施形態によれば、Ａは、ＮおよびＣＨからなる群Ａ−Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ａは、ＣＨからなる群Ａ−Ｇ２から選択される。
別の実施形態によれば、Ａは、Ｎからなる群Ａ−Ｇ３から選択される。
【００２２】
Ｔ：
一実施形態によれば、Ｔは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ−ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＦ3およびＣ−ＯＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｔは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ−ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＦ3およびＣ−ＯＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ２から選択される。
別の実施形態によれば、Ｔは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ−ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＦ3およびＣ−ＯＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ３から選択される。
別の実施形態によれば、Ｔは、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ−ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＦ3およびＣ−ＯＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ４から選択される。
別の実施形態によれば、Ｔは、Ｃ−Ｈからなる群Ｔ−Ｇ５から選択される。
別の実施形態によれば、Ｔは、Ｎからなる群Ｔ−Ｇ６から選択される。
【００２３】
Ｒ1：
一実施形態によれば、Ｒ1は、Ｃ1-3−アルキルからなる群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、ＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ3からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、ＣＨ3からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択される。
【００２４】
Ｒ2：
一実施形態によれば、Ｒ2は、環員としての１個のＮ原子および５〜６個のＣ原子からなる縮合またはスピロ二環式環系からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
ここで、環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）中の単環式ヘテロ芳香族環と結合しており、
環系は、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-3−アルキルオキシ−からなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく、
環系は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基でさらに置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、環員としての１個のＮ原子および５〜６個のＣ原子からなる縮合またはスピロ二環式環系からなる群Ｒ2−Ｇ２から選択され、
ここで、環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）中の単環式ヘテロ芳香族環と結合しており、
環系は、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＨ2−ＯＨおよびＣＨ2−ＯＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく、
環系は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基でさらに置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、環員としての１個のＮ原子および５個のＣ原子からなる縮合二環式環系ならびに環員としての１個のＮ原子および５〜６個のＣ原子からなるスピロ二環式環系からなる群Ｒ2−Ｇ３から選択され、
ここで、環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）中の単環式ヘテロ芳香族環と結合しており、
環系は、Ｆ、ＣＨ3、−ＣＮおよびＣＨ2−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく、
環系は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基でさらに置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【００２５】
【化６】
2020517619.tif 000008
（式中、アスタリスクによって示されるように、環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中の単環式ヘテロ芳香族環に結合している）からなる群Ｒ2−Ｇ４から選択される。
【００２６】
Ｒ3：
一実施形態によれば、Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨＦ2およびＣＦ3からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、ＨおよびＣＨ3からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択される。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましい下位概念実施形態は、下記の表１において実施形態（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｇ）として明記されており、上述した置換基定義が使用される。例えば、列Ｒ1および行（Ｉ−ａ）における項目−Ｇ１は、実施形態（Ｉ−ａ）において、置換基Ｒ1が、Ｒ1−Ｇ１に指定された定義から選択されることを意味する。一般式に組み込まれる他の変数にも同じことが同様に当てはまる。
【００２８】
【表１】
2020517619.tif 000009
それらの互変異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物を含む、特に好ましい化合物は、
【００２９】
【化７】
2020517619.tif 000010
2020517619.tif 000011
2020517619.tif 000012
である。
【００３０】
調製
本発明に従う化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献において記述されている合成方法を使用して、例えば、“Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013において記述されている方法を使用して、取得され得る。好ましくは、化合物は、以下でさらに十分に説明する調製方法と同様に、特に実験の項において記述されている通りに、取得される。一部の場合には、反応スキームを行う際に採用されるシーケンスは、変動し得る。当業者に公知であるがここでは詳細に記述されていないこれらの反応の変形形態を使用してもよい。本発明に従う化合物を調製するための一般的なプロセスは、この後のスキームを研究している当業者に明らかとなるであろう。出発化合物は、市販されているか、または文献においてもしくは本明細書において記述されている方法によって調製され得るか、または同様のもしくは類似の方式で調製され得る。反応が行われる前に、出発化合物中の任意の対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護してよい。これらの保護基は、当業者によく知られており、文献において記述されている、例えば“Protecting Groups”, 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006において記述されている方法を使用して、反応シーケンス内の好適な段階で再度開裂されてよい。
【００３１】
スキーム１：
【化８】
2020517619.tif 000013
スキーム１：式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の好適な酸（遊離酸としてまたはＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+等の好適な金属カチオンとの塩としてのいずれか）と式（ＩＩＩ）の好適なアミン（遊離アミンとしてまたは塩酸塩、臭化水素酸塩等の塩としてのいずれか）との、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等）中、好適なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボジイミド試薬等）および塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジン等）の存在下での反応により調製されて、アミド結合を形成することができ；スキーム１におけるＡ、Ｔ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記で定義される通りの意味を有する。代替として、カルボン酸は、カルボン酸塩化物（例えば、ジクロロメタン中塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用して）に変換され、それ自体がアミン（ＩＩＩ）と、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジン等）の存在下でカップリングされる。アミン（ＩＩＩ）が、ピリジン環上の保護またはマスクされたアミノ基とともに用いられる場合（ＮＬ2は、ＮＨ2ではない）、この基は、有機化学の文献において報告されている標準手順を適用して保護基を切断することによって、その後でＮＨ2基に変換され得る。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸により、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたは酢酸エチル等の溶媒中で、開裂される。ベンジル基は、パラジウム炭素等の遷移金属の存在下、水素を使用することによって除去され得る。芳香族環上にメトキシ等の電子供与性基を担持するベンジル基は、酸化的条件下で（例えば、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）で）または酸性条件下で（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸で）除去されてもよい。
【００３２】
スキーム２：
【化９】
2020517619.tif 000014
スキーム２：式（ＩＩ）の酸（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義される通りの意味を有する）は、好ましくは、対応するエステル（ＩＶ）から、Ｒ5の性質に応じて、加水分解または水素化分解を介して、調製される。エチルまたはメチルエステル等の低級アルキル基エステルは、好ましくは、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨ等の水酸化物塩基による、水および好適な混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン等、またはこれらの混合物）の混合物中、必要ならば加熱しながらの加水分解によって開裂される。酸は、金属カチオンとの塩としてまたは遊離酸としてのいずれかで単離され得る。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、酸（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）による処理によって、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合物）中で開裂される。ベンジルエステルは、好ましくは、好適な触媒（例えば、パラジウム炭素等）による水素化分解によって、好適な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等）中、水素雰囲気（好ましくは１〜５バール）下で開裂される。
【００３３】
スキーム３
【化１０】
2020517619.tif 000015
スキーム３：化合物（ＩＩ）の一部は、アルコール（Ｖ）の、エステル（ＶＩ）との、光延反応の条件（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン等の溶媒中のトリフェニルホスフィンもしくはトリ−ｎ−ブチルホスフィン＋アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）等）を用いる反応によって調製することができ；スキーム３におけるＡ、Ｔ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義される通りの意味を有する。アルコール（Ｖ）は、ヘテロ芳香族環上に所望の残基Ｒ2を、またはＲ2を後に導入するために代わりに脱離基を担持してよい。
【００３４】
スキーム４
【化１１】
2020517619.tif 000016
スキーム４：化合物（ＩＩ）の一部は、ヘテロアリールメチル位にＣｌ、Ｂｒまたはメシル等の脱離基を担持する化合物（ＶＩＩ）の、ピラゾール−４−カルボン酸エステル（ＶＩ）との、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等）の存在下、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中での反応によって調製することもでき；スキーム４におけるＡ、Ｔ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義される通りの意味を有する。化合物（ＶＩＩ）は、ヘテロ芳香族環上に所望の残基Ｒ2を、またはＲ2を後に導入するために代わりに脱離基を担持してよい。
【００３５】
スキーム５
【化１２】
2020517619.tif 000017
【００３６】
スキーム５：式（ＩＩ”）の一部のエステル（式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義される意味を有する）は、対応するアルキルハロゲン化物（臭化物または塩化物）または式（ＶＩＩ）のメシレートの、アジ化ナトリウムによる、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは別の好適な溶媒中での処理によって調製され、式（ＶＩＩＩ）の中間体を得ることができ、次いでこれを、好適なプロピオル酸エステルと、銅媒介触媒条件下で（例えば、プロピオル酸エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルプロピオレートを、触媒硫酸銅およびアスコルビン酸ナトリウムと、水／ｔｅｒｔ−ブタノール中で）反応させて、化合物（ＩＩ”）を得る。
【００３７】
スキーム６
【化１３】
2020517619.tif 000018
スキーム６：式（ＩＩ”）の一部のエステル（式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義される意味を有する）は、ジフェニルリン酸アジドによる、ＤＢＵ等の好適な塩基の存在下、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での処理により、対応するアジド（ＶＩＩＩ）に変換される、式（Ｖ）のアルコールから取得することもできる。次いで、化合物（ＶＩＩＩ）を、スキーム５において記述される通りにさらに反応させて、化合物（ＩＩ”）を得ることができる。
【００３８】
スキーム７
【化１４】
2020517619.tif 000019
スキーム７：式（Ｘ）の中間体は、ヘテロ芳香族化合物（ＩＸ）およびアミン（ＸＩ）から、ヘテロ芳香族環上での求核置換反応または遷移金属触媒カップリング反応のいずれかを介して調製することができ；スキーム７におけるＡ、Ｔ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義される意味を有する。（ＩＸ）におけるヘテロ芳香族環上での化合物（ＸＩ）中のＮによる求核置換は、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン等）の存在下、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で行うことができる。遷移金属触媒カップリング反応は、好ましくは、ウルマンまたはブッフバルト／ハートウィグカップリング反応と称される有機化学の文献において報告されている手順と同様に、好適なパラジウムもしくは銅塩または複合体、リガンド、塩基および溶媒を使用して行われる。
【００３９】
スキーム８
【化１５】
2020517619.tif 000020
スキーム８：式（ＩＩＩ’）のエナンチオピュアなアミンは、次の通りに調製することができる（スキーム８におけるＲ3は、上記で定義される意味を有する）：式（ＸＩＩ）のケトンを、有機化学の文献において（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1995, 117 (28), pp 7562-7563において）報告されている条件下でエナンチオ選択的に還元して、式（ＸＩＩＩ）のエナンチオピュアなまたはエナンチオ富化されたアルコールを得ることができる。次いで、アルコールを、フタルイミドと、好適な試薬（例えば、トリフェニルホスフィンもしくはトリ−ｎ−ブチルホスフィン＋アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）を用い、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン等）中での光延反応において反応させることができ、立体中心の配置の反転および式（ＸＩＶ）の中間体につながる。アミノ基を、例えば、ヒドラジンまたはエタノールアミンによる、好適な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、水等、またはこれらの混合物）中、必要ならば加熱しながらの処理により、フタルイミド基から遊離させて、式（ＩＩＩ’）の中間体を得ることができる。
【００４０】
スキーム９
【化１６】
2020517619.tif 000021
スキーム９：ＮＨ2基または化合物（ＩＩＩ）のピリジン環上でのその保護もしくはマスクされた具現化（ｉｎｃａｒｎａｔｉｏｎ）は、Ｎ−オキシド（ＸＶＩ）から、アンモニア、ベンジルアミンまたは２，４−ジメトキシベンジルアミン等のアミンとの、ＰｙＢｒｏＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウム（ｂｒｏｍｏｔｒｉｓｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート）および塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって導入されてよく；スキーム９におけるＲ3は、上記で定義される意味を有する。Ｎ−オキシド（ＸＶＩ）を、今度は、化合物（ＸＶ）から、好適な酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、オキソン、過酸化水素等）を用いて、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、日常的プロセスに準拠して取得することができる。
【００４１】
スキーム１０
【化１７】
2020517619.tif 000022
スキーム１０：化合物（ＸＶ’）は、報告されている化合物（ＸＶＩ）から４つの反応ステップからなるシーケンスで取得することができ；スキーム１０におけるＲ3は、上記で定義される意味を有する。化合物（ＸＶＩ）は、金属アセチリドを、（ＸＶＩ）中のアルデヒド基に添加することによって、化合物（ＸＶＩＩ）に変換され得る。エチニルリチウムまたはマグネシウムハロゲン化物（塩化物、臭化物またはヨウ化物）が、好ましくは、アセチリド求核試薬として、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、低温（−７８℃〜２０℃）で用いられる。次いで、化合物（ＸＶＩＩ）を、ニトリル、例えばアセトニトリルと、遷移金属触媒（例えば、シクロペンタジエニルコバルトジカルボニル）の存在下、適した溶媒（例えば、昇温、６０〜１４０℃のトルエン）中で反応させて、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。化合物（ＸＶＩＩＩ）を、例えば、フッ化物源（例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）により、適した溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、周囲温度でまたは酸性条件（昇温の１，４−ジオキサン中塩酸）下、脱シリル化することができる。次いで、スキーム８において記述されている手続きを用いることにより、化合物（ＸＶ’）を調製することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、以下で言及する通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割されてよい。故に、例えば、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物は、それらのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体に分割されてよく、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離されてよい。
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって、それらのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体に分割されてよい。ラセミ体として出現する式（Ｉ）の化合物は、それ自体が公知の方法によって、それらの光学対掌体に分離されてよく、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体が公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶を使用して、それらの異なる物理化学的特性を活用することにより、それらのジアステレオマーに分割されてよく；その後取得された化合物がラセミ体である場合、それらは、以下で言及する通り、鏡像異性体に分割されてよい。
【００４３】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相上でのカラムクロマトグラフィーによって、または光学活性溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物と塩またはエステルもしくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって、分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸と、および酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基と形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体またはアルコールと形成される。このようにして取得された塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の差異を活用にすることによって達成され得；遊離対掌体は、好適な作用物質の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出され得る。そのような目的のために一般に使用される光学活性酸および補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、当業者に公知である。
上記で言及した通り、式（Ｉ）の化合物は、塩、特に薬学的使用のために薬学的に許容される塩に変換され得る。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。
本発明に従う化合物は、有利なことに、この後の例において記述されている方法を使用しても取得可能であり、この目的のために、文献から当業者に公知である方法と組み合わせてもよい。
【００４４】
薬理活性
本発明の化合物の活性は、下記のアッセイを使用して実証され得る。
生物学的方法
式（Ｉ）の化合物の、血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）、因子ＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）、因子ＸＩａ（ＦＸＩａ）、因子Ｘａ（ＦＸａ）、因子ＩＩａ（アルファ−トロンビン；ＦＩＩａ）、プラスミン、トリプシン、組織カリクレイン１（ＫＬＫ１）、因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）、または組織因子と錯体形成したＦＶＩＩａ、リン脂質およびＣａＣｌ2（ＦＶＩＩａ／ＴＦ／ＰＬ／ＣａＣｌ2）を阻害する能力は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭトリス、１５０ｍＭ  ＮａＣＬ、ＨＣｌで７．８のｐＨに調整され、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０を含有するもの）中での下記の生化学アッセイを１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下で使用して決定した。
【００４５】
エンドポイントアッセイを使用するＫＬＫＢ１の阻害の評価
ヒトＫＬＫＢ１（０，０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはラットＫＬＫＢ１（０．６２５ｎＭ；自社生産）を、０．１０μＭ蛍光発生基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ製のＩ１２９５）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、室温で１時間インキュベートした。その後、ＰＰＡＣＫ  ＩＩ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を停止溶液に添加して、１μＭの最終濃度を達成し、エンビジョンリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を３５５ｎｍの波長励起設定および４６０ｎｍの波長発光設定で使用して、蛍光を測定した。
【００４６】
本発明に従う化合物についてのＩＣ50値を、下記の表において示す。化合物の番号は、実験の項における例の番号に対応する。
【表２】
2020517619.tif 000023
【００４７】
硫酸デキストラン活性化ヒトＰＰＰにおけるヒトＫＬＫＢ１の阻害の評価
ＥＤＴＡで抗凝固剤処置したヒト全血から取得された乏血小板血漿（ＰＰＰ）を、１２．５μｇ／ｍＬの硫酸デキストランにより、氷上で７分間活性化させた。活性化ＰＰＰを、アッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートした。その後で、混合物を、０，２５ｍＭ蛍光発生基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ製のＩ１２９５）とともに２４℃でインキュベートし、測定は、スペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、３５０ｎｍの波長励起および４５０ｎｍの波長発光の下記の設定で使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
【００４８】
本発明に従う化合物についてのＩＣ50値を、下記の表において示す。化合物の番号は、実験の項における例の番号に対応する。
【表３】
2020517619.tif 000024
【００４９】
カオリン活性化ヒトＰＰＰにおけるＫＬＫＢ１の阻害の評価
クエン酸ナトリウム（Ｎａ−Ｃｉｔｒａｔ）で抗凝固剤処置したヒト全血から取得された乏血小板血漿（ＰＰＰ）を、アッセイ緩衝液中の２５、７５、２５０または７５０μｇ／ｍＬいずれかのカオリンと一緒にした種々の濃度の試験化合物とともに、３７℃で２０分間インキュベートし、使用した各カオリン用量では、濃度応答を試験化合物について取得した。その後で、０，２５ｍＭ蛍光発生基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ製のＩ１２９５）を混合物に添加し、測定は、スペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、３５０ｎｍの波長励起および４５０ｎｍの波長発光の下記の設定で使用し、２分毎の運動間隔で１２分間実施した。ｐＩＣ５０およびｐＩＣ９０値は、グラフパッドプリズム７．０で当てはめた４つのｘ／ｙ−プロット（ｘ＝対数Ｍ、化合物；ｙ＝デルタｒｆｕ／分）から取得した（方程式：対数（アゴニスト）対応答−ファインドＥＣエニシング（Ｆｉｎｄ  ＥＣａｎｙｔｈｉｎｇ）；それぞれ異なるカオリン用量を使用して取得された、試験化合物について取得された４つの濃度応答曲線を、グローバルフィッティング手順を使用して当てはめて、共通ｐＩＣ５０またはｐＩＣ９０値を得た）。
【００５０】
本発明に従う化合物についてのＩＣ50およびＩＣ90値を、下記の表に示す。化合物の番号は、実験の項における例の番号に対応する。
【表４】
2020517619.tif 000025
【００５１】
ＫＬＫＢ１の阻害（Ｋi）の評価
ヒトＫＬＫＢ１（１，７８ｎＭまたは０，０２５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、０，２５ｍＭ蛍光発生基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ製のＩ１２９５）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、スペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、３５０ｎｍの波長励起および４５０ｎｍの波長発光の下記の設定で使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
本発明に従う化合物についてのＫi値を、下記の表に示す。化合物の番号は、実験の項における例の番号に対応する。
【表５】
2020517619.tif 000026
【００５２】
ＦＸＩＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＸＩＩａ（４７．５ｎＭまたは１．１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、０．５ｍＭ発色基質Ｓ２３０２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、４０５ｎｍにおける吸光度を測定するスペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
【００５３】
ＦＸＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＸＩａ（０．５ｎＭまたは０，０１６Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、０．２５ｍＭ蛍光発生基質Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ・ＨＣｌ（Ｂａｃｈｅｍ製のＩ１５７５）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、スペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、３５０ｎｍの波長励起および４５０ｎｍの波長発光の下記の設定で使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
【００５４】
ＦＸａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＸａ（０．８６ｎＭまたは０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、０．５ｍＭ発色基質Ｓ２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、４０５ｎｍにおける吸光度を測定するスペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
ＦＩＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＩＩａ（４４．６ｎＭまたは５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、０．５ｍＭ発色基質Ｓ２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、４０５ｎｍにおける吸光度を測定するスペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
【００５５】
プラスミンの阻害（Ｋi）の評価
ヒトプラスミン（６４．１ｎＭまたは０．０２７５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、０．３ｍＭ発色基質Ｓ２２５１（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、４０５ｎｍにおける吸光度を測定するスペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
トリプシンの阻害（Ｋi）の評価
ヒトトリプシン（４．５４ｎＭまたは２５０Ｕ／ｍＬ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を、０．５ｍＭ発色基質Ｓ２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、４０５ｎｍにおける吸光度を測定するスペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
【００５６】
ＫＬＫ１の阻害（Ｋi）の評価
アッセイの前に、ヒトＫＬＫ１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、ヒトトリプシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）との、１：１０，０００比にて、３７℃で１５分間のインキュベーションにより、活性化した。ＫＬＫ１阻害活性をアッセイするために、活性化ＫＬＫ１（３１．２５ｎＭまたは１Ｕ／ｍＬ）を、０．１ｍＭ蛍光発生基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ製のＩ１２９５）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、スペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、３５０ｎｍの波長励起および４５０ｎｍの波長発光の下記の設定で使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
ＦＶＩＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＶＩＩａ（０．８６ｎＭまたは０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、１．５ｍＭ発色Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ（登録商標）ＦＶＩＩａ（Ｌｏｘｏ）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、４０５ｎｍにおける吸光度を測定するスペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
【００５７】
ＦＶＩＩａ／ＴＦ／ＰＬ／ＣａＣｌ2の阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＶＩＩａ（３００ｎＭまたは５８５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、１０ｍＭ  ＣａＣｌ2*２Ｈ2Ｏ、および組換えヒト組織因子合成リン脂質（トロンボプラスチン）を含有する１３．３％（ｖ／ｖ）Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）（Ｓｉｅｍｅｎｓ；ＯＱＵＭＩ９４Ｅ０００２（５５３４））と一緒に、１．５ｍＭ発色Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ（登録商標）ＦＶＩＩａ（Ｌｏｘｏ）およびアッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物とともに、２４℃でインキュベートした。測定は、４０５ｎｍにおける吸光度を測定するスペクトラマックスＭ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、２分毎の運動間隔で１６分間実施した。
【００５８】
ｐＩＣ50およびｐＫi値の算出
アッセイ開始後２〜１２分の時間間隔にわたる平均Ｖmax値（発色基質を使用するアッセイについてはデルタＯＤ／分、または蛍光発生基質を使用するアッセイについてはデルタＲＦＵ／分のいずれかとしてそれぞれ表現される）を、濃度の対数に対して、評価された阻害剤化合物のモル濃度でプロットした。次いで、ｐＩＣ50値を、グラフパッドプリズム（バージョン６；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用する４パラメーターフィッティング手順を使用して当てはめた。それぞれのＫi値は、使用した基質のそれぞれのＫM値についてのＩＣ50値（使用した基質の取得されたＫM値については表Ａを参照）の、下記の式
【００５９】
【数１】
2020517619.tif 000027
（式中、ＩＣ50は単位モル濃度であり、ＫM値は単位ｍＭである）
を使用する補正によって取得した。
表Ａ：酵素アッセイにおいて使用した基質について取得されたＫM値。
【表６】
2020517619.tif 000028
【００６０】
透過性の評価
Ｃａｃｏ−２細胞（１〜２×１０5細胞／１ｃｍ2面積）をフィルターインサート（ＣｏｓｔａｒトランズウェルポリカーボネートまたはＰＥＴフィルター、０．４μｍ細孔径）上に播種し、１０〜２５日間培養（ＤＭＥＭ）する。
化合物を、適切な溶媒（ＤＭＳＯ様、１〜２０ｍＭストック溶液）に溶解する。ストック溶液を、ＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4×７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4×Ｈ2Ｏ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、ｐＨ７．２）で希釈して、輸送溶液（０．１〜３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。Ａ−ＢまたはＢ−Ａ透過性（３フィルター複製）をそれぞれ測定するために、輸送溶液（ＴＬ）を頂端または側底ドナー側に適用する。レシーバー側は、２％ＢＳＡを補充したＨＴＰ−４緩衝液を含有する。試料を実験の開始時および終了時にドナーから収集し、種々の時間間隔で、最大２時間、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーション計数による濃度測定のためにレシーバー側からも収集する。試料採取したレシーバー体積を、新鮮なレシーバー溶液で置き換える。
【００６１】
ヒトまたはラット肝ミクロソームにおける代謝安定性の評価
試験化合物の代謝分解は、プールしたヒトまたはラット肝ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。時点当たり１００μｌの最終インキュベーション体積は、室温のＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）および１μＭの最終濃度の試験化合物を含有する。
３７℃での短いプレインキュベーション期間後、（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）から還元されたベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の添加によって反応を開始し、異なる時点後に溶媒にアリコートを移すことによって終了させた。加えて、ＮＡＤＰＨ非依存性分解を、ＮＡＤＰＨなしのインキュベーションにおいてモニターし、最終時点に終了させた。クエンチしたインキュベーションを、遠心分離（１００００ｇ、５分）によってペレット化する。アリコートの上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親化合物の量についてアッセイする。半減期（ｔ１／２  インビトロ）を、濃度−時間プロファイルの片対数プロットの傾斜によって決定する。
【００６２】
ヒトまたはラット肝細胞における代謝安定性の評価
試験化合物の代謝分解を、肝細胞懸濁液中でアッセイする。肝細胞（典型的には凍結保存したもの）を、５％種血清を含有する適切な緩衝系（例えば、ダルベッコ変法イーグル培地＋３．５μｇのグルカゴン／５００ｍＬ、２．５ｍｇのインスリン／５００ｍＬおよび３．７５ｍｇ／５００ｍＬのヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎ））中でインキュベートする。
インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ２）内での（典型的には）３０分間のプレインキュベーション後、５μｌの試験化合物溶液（８０μＭ；ＤＭＳＯストック溶液中２ｍＭから培地で１：２５に希釈したもの）を、３９５μｌの肝細胞懸濁液（０．２５〜５Ｍｉｏ細胞／ｍＬの範囲内の細胞密度、典型的には１Ｍｉｏ細胞／ｍＬの細胞密度；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）中に添加する。
細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、試料（２５μｌ）を、０、０．５、１、２、４および６時間で採取する。試料をアセトニトリルに移し、遠心分離（５分）によってペレット化する。上清を新たな９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁する。
【００６３】
親化合物の減少をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析し、ＣＬｉｎｔを次の通りに算出する。ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃｌａｓｔ／ｋ）×１０００／６０。Ｃ０：インキュベーションにおける初期濃度［μＭ］、ＣＤ：生体細胞の細胞密度［１０ｅ６細胞／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭ×時間］、ｃｌａｓｔ：最終データ点の濃度［μＭ］、ｋ：親の減少についての回帰線の傾斜［ｈ−１］。
【００６４】
血漿タンパク質結合の評価
この平衡透析（ＥＤ）技術は、血漿タンパク質に対する試験化合物の近似インビトロ分画結合（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ）を決定するために使用する。Ｄｉａｎｏｒｍテフロン（登録商標）透析セル（０．２μｍ）を使用する。各セルは、５ｋＤａの分子量カットオフを持つ極薄半透膜によって分離された、ドナーおよびアクセプターチャンバーからなる。各試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中１ｍＭで調製し、１．０μＭの最終濃度に希釈する。その後の透析溶液を男性および女性ドナー由来のプールしたヒトまたはラット血漿（ＮａＥＤＴＡを加えたもの）中で調製する。２００μＬの透析緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）のアリコートを、緩衝液チャンバーに分注する。２００μＬの試験化合物透析溶液のアリコートを、血漿チャンバーに分注する。インキュベーションを、回転させながら、３７℃で２時間行う。
【００６５】
透析期間の終わりに、透析物を反応チューブに移す。緩衝液画分用のチューブは、０．２ｍＬのアセトニトリル／水（８０／２０）を含有している。２５μＬの血漿透析物のアリコートを、ディープウェルプレートに移し、２５μｌのアセトニトリル／水（８０／２０）、２５μｌの緩衝液、２５μＬのキャリブレーション溶液および２５μｌの内部標準溶液と混合する。２００μｌのアセトニトリルを添加することにより、タンパク質沈殿（ｐｒｅｚｉｐｉｔａｔｉｏｎ）を行う。
５０μｌの緩衝液透析物のアリコートを、ディープウェルプレートに移し、２５μｌのブランク血漿、２５μｌの内部標準溶液および２００μｌのアセトニトリルと混合する。
試料を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムで測定し、アナリストソフトウェアで評価する。
結合パーセントを、式：結合％＝（血漿濃度−緩衝液濃度／血漿濃度）×１００で算出する。
【００６６】
溶解度の評価
試験化合物の水溶解度は、緩衝液に溶解した量を、アセトニトリル／水（１／１）溶液中の量と比較することによって決定する。１０ｍＭから出発して、ＤＭＳＯストック溶液アリコートをアセトニトリル／水（１／１）または緩衝液でそれぞれ希釈する。２４時間の振とう後、溶液を濾過し、ＬＣ−ＵＶによって分析する。緩衝液に溶解した量を、アセトニトリル溶液中の量と比較する。
溶解度は、通常、２．５％のＤＭＳＯ濃度にて、０．００１〜０．１２５ｍｇ／ｍＬで測定されることになる。化合物の９０％超が緩衝液に溶解している場合、値には「＞」が付けられる。
【００６７】
げっ歯類における薬物動態学的特徴の評価
試験化合物は、摂食ラットへ静脈内に、または絶食ラットへ経口的にのいずれかで投与される。血液試料を、試験化合物の適用後いくつかの時点で採取し、抗凝固剤処置し、遠心分離する。
被検物質、投与された化合物および／または代謝産物の濃度を、血漿試料中で定量化する。
非コンパートメント方法を使用して、ＰＫパラメーターを算出する。ＡＵＣおよびＣｍａｘを、１μｍｏｌ／ｋｇの用量に対して正規化する。
【００６８】
治療方法
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、哺乳動物における望ましくない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患または状態の治療に有用となり得ることが分かる。
望ましくない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患および状態は、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に有意な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞性黄斑浮腫（ＣＭＥ）、白内障摘出後のＣＭＥ、凍結療法により誘発されるＣＭＥ、ブドウ膜炎により誘発されるＣＭＥ、眼内炎、血管閉塞（例えば、網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症または半側網膜静脈閉塞症）後のＣＭＥ、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術に関係する合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、萎縮型および滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、遺伝性血管性浮腫ならびに急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を内包する。
故に、本発明の化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜静脈閉塞症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）ならびに遺伝性血管性浮腫を含む眼疾患を治療するために特に好適である。
特に、本発明に従う化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）ならびにポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）の治療に好適である。
【００６９】
本発明に従う化合物は、最も特定すれば、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症ならびに糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療するために好適である。
加えて、本発明に従う化合物および医薬組成物は、下記の治療プロセス：浮腫の治療、特に遺伝性血管性浮腫の治療の１つまたは複数において使用するために好適である。
式（Ｉ）の化合物の１日当たり適用可能な用量範囲は、通常、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇである。実際の治療有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度等、当業者に公知の要因によって決まることになる。いずれの場合にも、化合物または組成物は、患者の特有の状態に基づき、治療有効量が送達されるのを可能にする投薬量および方式で投与されることになる。
本発明に従う化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、硝子体内、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与されてよい。考えられる投与方法のうち、経口または硝子体内投与が好ましい。硝子体内注射の場合、好ましい用量は、片目につき５ｍｇを超えるべきではない。
故に、さらなる態様では、本発明は、血漿カリクレインを阻害し、療法において使用するための、すなわち医薬として使用するための、好適な薬理活性および薬物動態学的特性を保有する、薬学的に許容されるその塩を含む式（Ｉ）の新たな化合物を提供する。
【００７０】
さらなる態様では、本発明は、血漿カリクレインの阻害によって有益な手法で影響され得る疾患または状態の治療のための方法において使用するための、薬学的に許容されるその塩を含む式（Ｉ）の新たな化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）ならびにポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）等の眼科適応症の治療のための、式（Ｉ）の新たな化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７１】
別の態様では、本発明は、血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）ならびにポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）等の眼科適応症の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
したがって、本発明は、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者における、特にヒトにおける、望ましくない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患または状態の治療のための方法における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）ならびにポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）等の眼科適応症の治療のための方法における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
また別の態様では、本発明は、哺乳動物における、血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患または状態の治療のための方法であって、そのような治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、対象における、血漿カリクレインの阻害によって有益な手法で影響され得る疾患または状態の治療のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者における、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）ならびにポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）等の眼科適応症の治療のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００７２】
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における、糖尿病性合併症の治療、特に糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に関連する網膜血管透過性の治療のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法が提供される。
【００７３】
医薬組成物
本発明の別の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物において活性成分として使用され得ることが記述されている。
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を投与するために好適な調製物は、当業者には明らかとなり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射液、吸入剤および散剤等を含むことになる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセル剤等の固体形態が好ましい。硝子体内注射では、液剤が好ましい。薬学的に活性な化合物の含有量は、有利なことに、全体として組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲内である。
【００７４】
好適な錠剤は、例えば、式（Ｉ）に従う１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって、取得され得る。錠剤は、いくつかの層からなってもよい。所望の調製物に好適な特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者には、その専門知識に基づいて、よく知られているであろう。好ましいものは、所望される特定の製剤および投与方法に好適であるものである。本発明に従う調製物または製剤は、例えば、本発明に従う式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤とを、混合するまたは組み合わせる等、当業者によく知られている、それ自体が公知の方法を使用して調製され得る。
故に、本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物が提供される。
【００７５】
また、血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患または状態の治療のための方法において使用するための、上述した化合物の１つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物も提供される。
特に、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）ならびにポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）等の眼科適応症の治療方法において使用するための、本発明に従う医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおける、望ましくない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患または状態の治療のための、本発明に従う医薬組成物の使用に関する。
また、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおける、血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患または状態の治療のための、本発明に従う医薬組成物の使用にも関する。
【００７６】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物が提供される。好ましくは、この組成物は、式（Ｉ）の１つの化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の追加の治療剤とを含む。
【００７７】
併用療法
本発明の化合物を、１つまたは複数の追加の治療剤、好ましくは１つの追加の治療剤とさらに組み合わせてよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、以上で記述した疾患または状態、特に、例えば、真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧症、高脂血症等、代謝性疾患または状態に関連する疾患または状態の治療において有用な治療剤、あるいは眼疾患の治療に有用な治療剤の群から選択される。そのような組合せに好適な追加の治療剤は、特に、例えば、言及した適応症の１つに関して１つもしくは複数の活性物質の治療効果を強化するもの、および／または１つもしくは複数の活性物質の投薬量を低減させるものを含む。
したがって、本発明の化合物を、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の治療剤、高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療剤ならびに眼疾患の治療剤からなる群から選択される、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせてよい。
【００７８】
抗糖尿病剤は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の好適な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓における規制のないグルコース生産に影響する物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼもしくはピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニストまたはグルコキナーゼ活性化因子等である。１つまたは複数の脂質低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸およびそれらの誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストもしくはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、回腸胆汁酸輸送の阻害剤の胆汁酸結合物質等のＡＣＡＴ阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１調節因子等のＨＤＬ上昇化合物等も、組合せパートナーとして好適である。
【００７９】
過体重および／または肥満の治療のための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニスト、β３−アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストである。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニストもしくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β遮断薬、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤およびその他であるか、またはそれらの組合せが好適である。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、多くの場合、ヒドロクロロチアジド等の利尿薬と組み合わせて、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防に使用される。
【００８０】
眼疾患の治療のための治療剤は、例えば、硝子体内投与されるコルチコステロイド、硝子体内投与される抗ＶＥＧＦ療法、抗Ａｎｇ２阻害剤、デュアル抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２阻害剤、抗ＰＤＧＦ、デュアル抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ、ＶＡＰ−１（ＡＯＣ３）阻害剤、補体阻害剤（例えば、補体因子３、５、ＢおよびＤ阻害剤）、ブラジキニン受容体１アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニストを含んでよい。
眼疾患のための追加の治療は、レーザー凝固療法を含んでよい。
上記で言及した組合せパートナーの投薬量は、通例推奨される最低用量の１／５から通例推奨される用量の最大１／１である。
好ましくは、本発明の化合物、および／または、本発明の化合物を含み、１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて含んでもよい医薬組成物は、運動および／または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、望ましくない血漿カリクレイン活性によって影響され得るまたは媒介される疾患または状態、特に、上記または以下で記述される通りの疾患または状態の治療のための、上記または以下で記述される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせた、本発明に従う化合物の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、患者における血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者における、血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患または状態の治療のための、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００８１】
また別の態様では、本発明は、患者における、望ましくない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患または状態の治療のための方法であって、そのような治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、上記または以下で記述される治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
追加の治療剤と組み合わせた、本発明に従う化合物の使用は、同時にまたは時間差で起こり得る。
【００８２】
本発明に従う化合物および１つもしくは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してよい。
その結果として、別の態様では、本発明は、本発明に従う化合物と、上記または以下で記述される１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
【００８３】
本発明の他の特色および利点は、例として本発明の原理を例証する、下記のより詳細な例から明らかとなるであろう。
【実施例】
【００８４】
例および実験データ
下記の例は、本発明の例証のみを目的としており、本発明の範囲を限定することは何ら意図されていない。
【００８５】
略語：
Ａｃ            アセチル
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＡＰＣＩ        大気圧化学イオン化
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ          １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ              日
ｄｂａ          ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ内）
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｅｘ．          例
ｈ              時間
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ  連結高速液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ      連結液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ              モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ＭＳ            質量分析
ＮＭＰ          １−メチル−２−ピロリジノン
ＰｙＢｏｐ      （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒｏｐ    ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ            逆相
ｒｔ            室温
ｔR            保持時間（ＨＰＬＣ／ＬＣ内）
ＳＦＣ          超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ−ＭＳ  超高速液体クロマトグラフィー−質量分析
【００８６】
一般的な技術解説
用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃、例えば１５〜２５℃の温度を指定する。
一般には、調製された化合物について、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルが取得されている。
別段の指定がない限り、キラル中心を含有する化合物は、描写されている立体化学を有する。立体化学の割り当ては、公知の立体化学のキラル出発材料の使用によって、公知の立体化学の立体選択的合成によって、または生物活性によってのいずれかで為された。
【００８７】
Ａ）分析方法
ＵＰＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ−ＭＳ方法：
方法１
機器：            ＬＣ／ＭＳ  ＷａｔｅｒｓアクイティＵＰＬＣシステムＤＡＤ、ＳＱＤ単一四重極型
カラム：          ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：          Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋ＣＨ3ＣＮ  １０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％
分単位の時間      ％Ａ      ％Ｂ      ｍＬ／分単位の流速
０．００          １００    ０        ０．７０
１．２０          ０        １００    ０．７０
１．４５          ０        １００    ０．７０
１．５５          １００    ０        ０．７０
１．７５          １００    ０        ０．７０
検出：            ＵＶ２５４ｎｍ
検出：            ＳＱＤ、単一四重極型
イオン源：        ＥＳＩ+／ＥＳＩ-
走査範囲：        ９０〜９００ａｍｕ
【００８８】
方法２
機器：            ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣサーベイヤーＤＡＤ、ＭＳＱ単一四重極型
カラム：          シナジーヒドロＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
移動相：          Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％  ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  １０ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  １０ｍＭ
分単位の時間：    ％Ａ      ％Ｂ      ｍＬ／分単位の流速
０．００          １００    ０        １．２
０．５０          ０        ０        １．２
６．５０          ０        １００    １．２
７．５０          ０        １００    １．２
８．００          １００    ０        １．２
９．００          １００    ０        １．２
検出：            ＵＶ２５４ｎｍ
検出：            Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ、単一四重極型
イオン源：        ＡＰＣＩ+／ＡＰＣＩ-
走査範囲：        １００〜９００ａｍｕ
【００８９】
方法３
機器：          ＬＣ／ＭＳ  ＷａｔｅｒｓアクイティＵＰＬＣシステムＤＡＤ、ＳＱＤ単一四重極型
カラム：        ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：        Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋ＣＨ3ＣＮ  １０％＋ＮＨ4ＨＣＯ3  ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％
分単位の時間    ％Ａ      ％Ｂ      ｍＬ／分単位の流速
０．００        １００    ０        ０．７０
１．２０        ０        １００    ０．７０
１．４５        ０        １００    ０．７０
１．５５        １００    ０        ０．７０
１．７５        １００    ０        ０．７０
検出：          ＵＶ２５４ｎｍ
検出：          ＳＱＤ、単一四重極型
イオン源：      ＥＳＩ+／ＥＳＩ-
走査範囲：      ９０〜９００ａｍｕ
【００９０】
方法４
機器：          ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓアライアンス２６９５  ＨＰＬＣシステムＤＡＤ、クワトロマイクロ三連四重極型
カラム：        アトランティスｄＣ１８  ５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：        Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％  ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．０５％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋１０％  Ｈ2Ｏ
分単位の時間    ％Ａ      ％Ｂ      ｍＬ／分単位の流速
０．００        １００    ０        １．３
０．７０        １００    ０        １．３
４．５          ０        １００    １．３
５．８０        ０        １００    １．３
６．００        １００    ０        １．３
検出：          ＵＶ２５４ｎｍ
検出：          クワトロマイクロ、三連四重極型
イオン源：      ＥＳＩ+
走査範囲：      ９０〜１０００ａｍｕ
【００９１】
方法５
機器：          ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓアライアンス２６９５  ＨＰＬＣシステムＤＡＤ、クワトロマイクロ三連四重極型
カラム：        ＺｏｒｂａｘエクリプスＸＤＢ−Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：        Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％  ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋１０％  Ｈ2Ｏ
分単位の時間    ％Ａ      ％Ｂ      ｍＬ／分単位の流速
０．００        １００    ０        １．３
４．５０        ０        １００    １．３
５．８０        ０        １００    １．３
６．００        １００    ０        １．３
検出：          ＵＶ２５４ｎｍ
検出：          クワトロマイクロ、三連四重極型
イオン源：      ＥＳＩ+／ＥＳＩ-
走査範囲：      ９０〜１０００ａｍｕ
【００９２】
方法６
機器：          ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓアライアンス２６９５  ＨＰＬＣシステムＤＡＤ、クワトロマイクロ三連四重極型
カラム：        クロスブリッジＢＥＨ  ３００  Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×１００ｍｍ、温度４０℃
移動相：        Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％  ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋１０％  Ｈ2Ｏ
分単位の時間    ％Ａ      ％Ｂ      ｍＬ／分単位の流速
０．００        １００    ０        １．３
１２．００      ５０      ５０      １．３
１８．００      ０        １００    １．３
２０．００      ０        １００    １．３
検出：          ＵＶ２５４ｎｍ
検出：          クワトロマイクロ、三連四重極型
イオン源：      ＥＳＩ+／ＥＳＩ-
走査範囲：      ９０〜１０００ａｍｕ
【００９３】
【表７】
2020517619.tif 000029
【表８】
2020517619.tif 000030
【表９】
2020517619.tif 000031
【表１０】
2020517619.tif 000032
【表１１】
2020517619.tif 000033
【表１２】
2020517619.tif 000034
【００９４】
ＧＣ−ＭＳ方法：
方法Ｇ１
機器：                ＧＣ／ＭＳ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＴＲＡＣＥ  ＧＣ  ＵＬＴＲＡ、ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳ単一四重極型
カラム：              アジレントＤＢ−５ＭＳ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ
担体ガス：            ヘリウム、１ｍＬ／分一定流量
オーブンプログラム：  ５０℃、１０℃／分で１００℃まで、２０℃／分で２００℃まで、３０℃／分で３２０℃まで（１０分間保持）。
検出：                ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳ単一四重極型
イオン源：            ＥＩ
走査範囲：            ５０〜４５０ａｍｕ
【００９５】
マイクロ波加熱：
１０および３５ｍＬの容器を備えたＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）ＣＥＭ機器
【００９６】
ＮＭＲ装置：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒアバンセＩＩＩ（５００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ４００（４００ＭＨｚ）機器で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を加えた溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を、または内部標準として残留溶媒ピークを使用して記録した。化学シフトは、ＴＭＳに対するδ値（ｐｐｍ）で報告される。
【００９７】
Ｂ）中間体の合成
中間体１
［６−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
【化１８】
2020517619.tif 000035
２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−６−ピコリン（１．０ｇ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１．２７ｇ）および炭酸カリウム（３．４３ｇ）を、マイクロ波バイアル内のＮＭＰ（１０ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下、１３５℃で４時間加熱する（過熱を回避するために、温度をおよそ２０℃刻みで８０℃から１３５℃まで上昇させる）。混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５×４０ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９８】
中間体２
［６−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
【化１９】
2020517619.tif 000036
２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−６−ピコリン（０．５ｇ）、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（０．７１ｇ）および炭酸カリウム（１．７２ｇ）を、マイクロ波バイアル内のＮＭＰ（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下、１６０℃で５時間加熱する（過熱を回避するために、温度をおよそ２０℃刻みで８０℃から１６０℃まで上昇させる）。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９９】
中間体３
［２−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］メタノール
【化２０】
2020517619.tif 000037
ステップ１：エチル２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１．０ｇ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（６５７ｍｇ）および炭酸カリウム（２．０７ｇ）を、乾燥ＮＭＰ（２０ｍＬ）に懸濁し、９０℃で３時間撹拌する。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１００】
ステップ２：（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
エチル２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１．１ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却する。ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムの溶液（２Ｍ、３．３９ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温させる。メタノール（２７０μＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水で希釈し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０１】
中間体４
エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化２１】
2020517619.tif 000038
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（５．２ｇ）、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５．３５ｇ）、トリフェニルホスフィン（８．０１ｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、６．０２ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法４）：ｔR＝３．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】
中間体５
エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化２２】
2020517619.tif 000039
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ）、エチル３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキシレート（２２４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中で合わせ、０℃に冷却する。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、０．２３ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法４）：ｔR＝３．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０３】
下記の中間体は、対応する出発中間体から、中間体５と同様に調製される。
【化２３】
2020517619.tif 000040
2020517619.tif 000041
【０１０４】
中間体１２
エチル１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０１０５】
【化２４】
2020517619.tif 000042
１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体１０、３００ｍｇ）、６，６−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２１３ｍｇ）および炭酸カリウム（３４６ｍｇ）を、マイクロ波バイアル内の乾燥ＮＭＰ（５ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下、１５０℃で２時間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０６】
下記の中間体は、対応する出発中間体から、中間体１２と同様に調製される。
【化２５】
2020517619.tif 000043
【０１０７】
中間体１６
エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【０１０８】
【化２６】
2020517619.tif 000044
ステップ１：３−［５−（アジドメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（中間体１、１．３０ｇ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に懸濁し、窒素雰囲気下、０℃に冷却する。ジフェニルリン酸アジド（１．７８ｍＬ）、続いて、ＤＢＵ（１．３６ｍＬ）を滴下添加する。混合物を室温に加温させ、２時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに再懸濁し、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
【０１０９】
ステップ２：エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
３−［５−（アジドメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．６０ｇ）およびプロピオル酸エチル（０．２８ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に懸濁し、アスコルビン酸ナトリウム（０．５２ｇ）および硫酸銅五水和物（０．１３ｇ）を添加する。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝４．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
中間体１７
エチル１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【化２７】
2020517619.tif 000045
ステップ１：３−（アジドメチル）−６−フルオロ−２−メチルピリジン
（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（０．８０ｇ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に懸濁し、窒素雰囲気下、０℃に冷却する。ジフェニルリン酸アジド（１．５８ｍＬ）、続いて、ＤＢＵ（１．２１ｍＬ）を滴下添加する。混合物を室温に加温させ、２時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＧＣ（方法Ｇ１）：ｔR＝７．２４分；質量スペクトル（ＥＩ+）：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ］+。
【０１１１】
ステップ２：エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
３−（アジドメチル）−６−フルオロ−２−メチルピリジン（０．６６ｇ）およびプロピオル酸エチル（０．４３ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に懸濁し、アスコルビン酸ナトリウム（０．７９ｇ）および硫酸銅五水和物（０．２０ｇ）を添加する。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法４）：ｔR＝３．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１２】
ステップ３：エチル１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（９０ｍｇ）、６，６−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（６４ｍｇ）および炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を、マイクロ波バイアル内の乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下、１３０℃で５時間、続いて、１４５℃で５時間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
中間体１８
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２８】
2020517619.tif 000046
エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体４、７．６０ｇ）および水酸化リチウム一水和物（１．０７ｇ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に懸濁し、７０℃で１時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で２回洗浄する。濃塩酸水溶液の滴下添加によって水性層をおよそｐＨ４に酸性化し、次いで、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝２．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
下記の中間体は、対応する出発中間体から、中間体１８と同様に調製される。
【化２９】
2020517619.tif 000047
【０１１５】
中間体２３
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、リチウム塩
【化３０】
2020517619.tif 000048
エチル１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１２、２２７ｍｇ）および水酸化リチウム一水和物（１６．５ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に懸濁し、５０℃で２時間撹拌する。混合物を蒸発させ、真空下で乾燥させて、粗製表題化合物を得る。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］+。
【０１１６】
下記の中間体は、対応する出発中間体から、中間体２３と同様に調製される。
【化３１】
2020517619.tif 000049
2020517619.tif 000050
【０１１７】
中間体３０
（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン
【化３２】
2020517619.tif 000051
ステップ１：（５Ｓ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オール
ギ酸（４９．６ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）をジクロロメタン（９００ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１６１．８ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下添加する。５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オン（ＡＢＣＲ  ＡＢ  ４０１４９０から市販されているもの、５０ｇ）およびクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル（ｔｏｌｕｅｎｓｕｌｆｏｎｙｌ））アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（４．７ｍｇ）を添加し、混合物を室温にゆっくりと加温させ（５時間かけて）、次いで、終夜撹拌する。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。水性層をイソプロパノール／ＤＣＭの１：３混合物で３回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中でカラム充填、酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物を得る。
ＧＣ（方法Ｇ１）：ｔR＝７．３６分；質量スペクトル（ＥＩ+）：ｍ／ｚ＝１３５［Ｍ］+。
キラルＨＰＬＣ（ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＳ−Ｈ、ヘキサン／エタノール  ８５：１５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝５．４４分、９９．９％（ｅ．ｅ．９９．８％）。
絶対立体化学を、Noyori et. al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (28), pp 7562-7563との類推によって割り当てた。
【０１１８】
ステップ２：２−［（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
（５Ｓ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オール（３９．３ｇ）を乾燥ＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶解し、フタルイミド（４７．０６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８３．９ｇ）を添加する。溶液を０℃に冷却し、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ、トルエン中４０％溶液、１４５ｍＬ）を、氷冷しながら２時間かけて滴下添加する。混合物を室温に加温させ、終夜撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残留物を真空中でトルエンから２回蒸発させ、次いで、トルエン（１０００ｍＬ）に溶解し、塩化マグネシウム（無水、細かく粉砕されたもの、１００ｇ）を添加する。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、ヘプタン（１０００ｍＬ）を添加する。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、終夜撹拌する。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをトルエン／ヘプタンの１：１混合物で洗浄する。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで粉砕して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法４）：ｔR＝２．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ］+。
キラルＨＰＬＣ（ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール  ７０：３０、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝１０．０８分、９８．６％（ｅ．ｅ．９７．２％）。
【０１１９】
粉砕ステップからの母液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物の第２のバッチを得る。
ＬＣ（方法４）：ｔR＝２．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ］+。
キラルＨＰＬＣ（ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール  ７０：３０、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝１０．０９分、９２．０％（ｅ．ｅ．８４％）。
【０１２０】
ステップ３：（５Ｒ）−５−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−２−イウム−２−オレート
２−［（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５２．７ｇ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（７７％、４４．７ｇ）の懸濁液を冷却しながら滴下添加する。混合物を室温に加温させ、終夜撹拌する。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮する。残留物をトルエンから再結晶させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝２．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］+。
キラルＨＰＬＣ（ＤａｉｃｅｌキラルパックＯＪ−Ｈ、ヘキサン／エタノール  ７０：３０、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝１８．２７分、１００％（ｅ．ｅ．１００％）。
【０１２１】
結晶化ステップからの母液を蒸発させて、粗製表題化合物の第２のバッチを得る。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ］+。
【０１２２】
ステップ４：２−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
（５Ｒ）−５−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−２−イウム−２−オレート（２１．２ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４５．８ｇ）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．８ｍＬ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（１４．８ｍＬ）を、撹拌しながら添加する。混合物を室温にゆっくりと加温させ、終夜撹拌する。混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１５〜７０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝４．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
キラルＨＰＬＣ（ＤａｉｃｅｌキラルパックＯＪ−Ｈ、ヘキサン／エタノール  ７５：３５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝２６．８分、１００％（ｅ．ｅ．１００％）。
【０１２３】
ステップ５：（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン
２−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２２．４ｇ）およびヒドラジン水和物（７．６８ｍＬ）を、エタノール（４５０ｍＬ）およびＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解する。混合物を７０℃で６時間加熱する。溶液を冷却させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝３．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］+。
キラルＨＰＬＣ（ＤａｉｃｅｌキラルパックＯＪ−Ｈ、ヘキサン／エタノール  ８０：２０、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝１７．２３分、１００％（ｅ．ｅ．１００％）。
【０１２４】
中間体３１
（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン二塩酸塩
【化３３】
2020517619.tif 000052
（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン（３．２ｇ）を、ＨＣｌ３７％水溶液（１０ｍＬ）に溶解する。混合物を７０℃で１０分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
中間体３２
（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン
【化３４】
2020517619.tif 000053
ステップ１：５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール
ペンタ−４−イン−１−オール（５．０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（７５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液）で滴下処理する。添加完了後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃に加温し、２時間撹拌する。混合物を−７８℃に再冷却し、クロロトリメチルシラン（１５．８ｍＬ）で処理する。混合物を室温に徐々に加温し、次いで、５０℃で１２時間加熱する。次いで、混合物を、１Ｍ塩酸水溶液とジエチルエーテルとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
ステップ２：５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イナル
５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール（６．９ｇ）をジクロロメタン（３７５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２２．５ｇ）で処理する。添加完了後、混合物を室温にゆっくりと加温し、１２時間撹拌する。次いで、混合物を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を留去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得る。
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ−Ｈ］-。
【０１２７】
ステップ３：７−（トリメチルシリル）ヘプタ−１，６−ジイン−３−オール
５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イナル（６．１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却し、エチニルマグネシウムブロミド（２３５ｍＬのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）で滴下処理する。添加完了後、混合物を０℃にゆっくりと加温し、２０分間撹拌する。次いで、混合物を、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物を得て、これを次のステップにおいて直接使用する。
【０１２８】
ステップ４：３−メチル−１−（トリメチルシリル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オール
７−（トリメチルシリル）ヘプタ−１，６−ジイン−３−オール（２．１ｇ）およびアセトニトリル（１．８ｍＬ）をトルエン（７ｍＬ）に溶解し、アルゴンで５分間パージする。シクロペンタジエニルコバルトジカルボニル（１５０μＬ）を添加し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を、酢酸エチルとブラインとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をＡｌ2Ｏ3上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
ステップ５：３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オール
３−メチル−１−（トリメチルシリル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オール（１．５ｇ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸（８．３ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）で処理し、９０℃で１２時間、および８０℃でさらに４８時間撹拌する。アンモニア（５．２ｍＬのメタノール中７Ｍ溶液）を添加し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：２−｛３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オール（５００ｍｇ）、フタルイミド（５９０ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（１．１６ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ、１．０ｇ）の溶液で滴下処理する。次いで、混合物を、室温に加温しながら、１２時間撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中３０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
ステップ７：５−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−２−イウム−２−オレート
２−｛３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（９０５ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（９６０ｍｇ）で処理する。混合物を２時間撹拌し、Ｎａ2ＳＯ3の飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
ステップ８：２−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
５−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−２−イウム−２−オレート（７４０ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５２ｇ）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｍＬ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（４９０μＬ）を、撹拌しながら添加する。混合物を室温にゆっくりと加温させ、４８時間撹拌する。混合物を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中３０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物をラセミ形態で得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
純粋な鏡像異性体は、キラル相上でのＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐ．）、５μｍ、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ2／２−プロパノール  ６５：３５、４０℃、１５０バール、６０ｍＬ／分）時に、ラセミ混合物から取得される：
２−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン：ｔR＝７．３８分
２−［（５Ｓ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン：ｔR＝４．５６分
【０１３３】
ステップ９：（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン
２−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３４０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（７６μＬ）で処理し、混合物を５０℃に１２時間加熱する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、１０分間撹拌する。沈殿物を濾過によって除去し、母液を真空下で濃縮する。残留物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
中間体３３
（５Ｒ）−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン二塩酸塩
【化３５】
2020517619.tif 000054
（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン（１５０ｍｇ）を濃塩酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌する。混合物を濾過し、真空下で濃縮する。３回にわたってトルエンを残留物に添加し、再度真空中で蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
中間体３４
１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１３６】
【化３６】
2020517619.tif 000055
ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−［（４−｛［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−カルバモイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、リチウム塩（中間体２４、１００ｍｇ）、（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン（９５ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（１８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２００μＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに懸濁し、０．２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
ステップ２：１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−［（４−｛［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（７０ｍｇ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）および乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）の混合物に溶解し、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバメート、内塩（バージェス試薬、２９ｍｇ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
中間体３５
１−［（６−｛５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３７】
2020517619.tif 000056
１−［（６−｛５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、リチウム塩（中間体２８、１００ｍｇ）、（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン（９３ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（２４２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
中間体３６
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１４０】
【化３８】
2020517619.tif 000057
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１９、１４５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ）を添加する。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン（３６０ｍｇ）を添加する。反応混合物を室温で９０分間撹拌する。混合物を水で希釈する。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチルに溶解する。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
中間体３７
３−［５−（アジドメチル）−４−メチルピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３９】
2020517619.tif 000058
（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（３７０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却し、ジフェニルリン酸アジド（４２０μＬ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ、３２１μＬ）で処理する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
中間体３８
１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、リチウム塩
【化４０】
2020517619.tif 000059
ステップ１：エチル１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
３−［５−（アジドメチル）−４−メチルピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３４３ｍｇ）およびプロピオル酸エチル（１７０μＬ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の混合物に懸濁し、アスコルビン酸ナトリウム（２９５ｍｇ）および硫酸銅五水和物（４８ｍｇ）を添加する。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
ステップ２：１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、リチウム塩
テトラヒドロフラン（１００μＬ）、水（３００μＬ）およびメタノール（１５０μＬ）中の、エチル１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ）、ＬｉＯＨ（６ｍｇ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］+。
【０１４４】
中間体３９
（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン
【化４１】
2020517619.tif 000060
（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン（２．３ｇ）を、ＨＣｌ３７％水溶液（１０ｍＬ）に溶解する。混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中１０％メタノールに再溶解する。混合物をアンモニア（メタノール中７Ｍ溶液）の添加によって塩基性化し、３０分間激しく撹拌する。沈殿物を濾過によって除去し、母液を濃縮する。残留物をＡｌ2Ｏ3上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）によって精製して、表題化合物を得る。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
中間体４０
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2020517619.tif 000061
ステップ１：エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（４１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００μＬ）およびエチル５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３８０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ、５１０ｍｇ）で処理する。次いで、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
ステップ２：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の、エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ）、ＮａＯＨ（３ｍＬの１Ｍ水溶液）の混合物を、５０℃で４時間撹拌する。混合物を塩酸（１Ｍ水溶液）の添加によって中和し、逆相（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
中間体４１
３−［５−（アジドメチル）−４−メチルピリミジン−２−イル］−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化４３】
2020517619.tif 000062
【０１４８】
ステップ１：エチル２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のエチル２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（４００ｍｇ）および６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３４１ｍｇ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８２７ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃に１時間加熱する。次いで、混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
ステップ２：２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
エチル２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＢＨ4（７７ｍｇ）およびメタノール（８５μＬ）で処理する。混合物を５０℃で１２時間撹拌する。その後、混合物を水（１０ｍＬ）でゆっくりと処理し、１０分間激しく撹拌し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配する。水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
ステップ３：３−［５−（アジドメチル）−４−メチルピリミジン−２−イル］−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（２５４ｍｇ）を、トルエン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジフェニルリン酸アジド（２４５μＬ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１８８μＬ）で処理する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでこれを、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
中間体４２
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、リチウム塩
【化４４】
2020517619.tif 000063
ステップ１：エチル１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
３−［５−（アジドメチル）−４−メチルピリミジン−２−イル］−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５１２ｍｇ）およびプロピオル酸エチル（１１０μＬ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の混合物に懸濁し、アスコルビン酸ナトリウム（１９０ｍｇ）および硫酸銅五水和物（３１ｍｇ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。プロピオル酸エチル（１１０μＬ）、硫酸銅五水和物（３１ｍｇ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１９０ｍｇ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌する。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
ステップ２：１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、リチウム塩
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびメタノール（５００μＬ）中の、エチル１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチル−ピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１７１ｍｇ）、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物を得て、これを、次のステップにおいて直接使用する。
【０１５３】
中間体４３
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１５４】
【化４５】
2020517619.tif 000064
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、リチウム塩（１５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ）で処理し、室温で１０分間撹拌する。（５Ｒ）−Ｎ１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン（１４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
中間体４４
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2020517619.tif 000065
ステップ１：エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（４１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５９５μＬ）およびエチル３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ、５１０ｍｇ）で処理する。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
ステップ２：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の、エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３１０ｍｇ）、ＮａＯＨ（５ｍＬの１Ｍ水溶液）の混合物を、５０℃で４時間撹拌する。混合物を塩酸（１Ｍ水溶液）の添加によって中和し、逆相（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
中間体４５
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１５８】
【化４７】
2020517619.tif 000066
ステップ１：１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の、エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９．１ｇ）、ＬｉＯＨ（１．７ｇ）の混合物を、６０℃で４８時間撹拌する。酢酸（３．８ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を、水とジクロロメタン／クロロホルム  ９：１との間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させて、表題化合物を得て、これを、次のステップにおいて直接使用する。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍｉ＋Ｈ］+。
【０１５９】
ステップ２：Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ）、（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン二塩酸塩（５００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８７５ｍｇ）で処理し、室温で１時間撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６０】
Ｃ）本発明に従う化合物の合成
（例１）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４８】
2020517619.tif 000067
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１８、４８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（７３４ｍｇ）を添加する。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン二塩酸塩（中間体３１、３６０ｍｇ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を逆相（アセトニトリル、水）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝３．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
下記の例は、対応する中間体から出発し、例１と同様に調製される。
【化４９】
2020517619.tif 000068
2020517619.tif 000069
【０１６２】
（例９）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化５０】
2020517619.tif 000070
【０１６３】
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、リチウム塩（中間体２３、２１２ｍｇ）、（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン二塩酸塩（中間体３１、１５２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに懸濁し、０．２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法４）：ｔR＝２．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
（例１０）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化５１】
2020517619.tif 000071
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、リチウム塩（中間体２３、２８ｍｇ）、（５Ｒ）−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン二塩酸塩（中間体３３、２０ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（５３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに懸濁し、０．２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝８．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
下記の例は、対応する中間体から出発し、例１０と同様に調製される。
【化５２】
2020517619.tif 000072
【０１６６】
（例１３）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１６７】
【化５３】
2020517619.tif 000073
１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メチル）−Ｎ−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３４、１０ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリルに再溶解し、予め洗浄したＳＣＸ強イオン交換カートリッジにロードする。カートリッジを、アセトニトリル、水およびメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中７Ｍアンモニアで溶離する。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝３．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
下記の例は、対応する中間体から出発し、例１３と同様に調製される。
【化５４】
2020517619.tif 000074
【０１６９】
（例１５）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１７０】
【化５５】
2020517619.tif 000075
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３６、１５０ｍｇ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解する。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｋ2ＣＯ3の飽和水溶液で抽出する。水性物を、ジクロロメタン中５％メタノールで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をＡｌ2Ｏ3上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％メタノール）によって精製する。このようにして取得された生成物を、キラル相上でのＳＦＣ分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ（登録商標）アミロース−ＳＡ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ2／メタノール中２０ｍＭアンモニア  ７０：３０、４０℃、１５０バール、６０ｍＬ／分）によってさらに精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
（例１６）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１７２】
【化５６】
2020517619.tif 000076
１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、リチウム塩（１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１２．４ｍｇ）で処理し、室温で１０分間撹拌する。（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン（４．９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
（例１７）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１７４】
【化５７】
2020517619.tif 000077
１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、リチウム塩（１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１２．５ｍｇ）で処理し、室温で１０分間撹拌する。（５Ｒ）−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン二塩酸塩（７．７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
（例１８）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１７６】
【化５８】
2020517619.tif 000078
１−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、リチウム塩（１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１２．４ｍｇ）で処理し、室温で１０分間撹拌する。（５Ｒ）−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミンジ二塩酸塩（７．７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
（例１９）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１７８】
【化５９】
2020517619.tif 000079
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（４６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）で処理し、室温で５分間撹拌する。（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン二塩酸塩（２３ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法１０）：ｔR＝０．３９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
（例２０）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１８０】
【化６０】
2020517619.tif 000080
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、リチウム塩（１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ）で処理し、室温で１０分間撹拌する。（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン（４．４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
（例２１）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１８２】
【化６１】
2020517619.tif 000081
１−［（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（５Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１９ｍｇ）および濃塩酸水溶液（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、トリエチルアミンの添加によって塩基性化する。次いで、混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８３】
（例２２）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１８４】
【化６２】
2020517619.tif 000082
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（４４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）で処理し、室温で５分間撹拌する。（５Ｒ）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１，５−ジアミン二塩酸塩（２３ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸）上でのＨＰＬＣによって精製する。このようにして取得された生成物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法１０）：ｔR＝０．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８５】
（例２３）
Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−｛６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１８６】
【化６３】
2020517619.tif 000083
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の、Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）の混合物を、１００℃に１２時間加熱する。混合物を逆相（アセトニトリル、水、アンモニア）上でのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
（例２４）
１−［２−メチル−６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−５−イル）−アミド
【０１８８】
【化６４】
2020517619.tif 000084
表題化合物は、Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンから、例２３について記述されているものと同様の手順に準拠して調製する。ＬＣ（方法１２）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル、ＥＳＩ陽性および陰性（Ｌｏｏｐ−Ｉｎｊ．）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
（例２５）
１−［６−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−５−イル）−アミド
【０１９０】
【化６５】
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表題化合物は、Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンから、例２３について記述されているものと同様の手順に準拠して調製する。ＬＣ（方法１２）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル、ＥＳＩ陽性および陰性（Ｌｏｏｐ−Ｉｎｊ．）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】
（例２６）
１−［６−（５−アザ−スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−５−イル）−アミド
【０１９２】
【化６６】
2020517619.tif 000086
表題化合物は、Ｎ−［（５Ｒ）−１−アミノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンから、例２３について記述されているものと同様の手順に準拠して調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．６１分；質量スペクトル、ＥＳＩ陽性および陰性（Ｌｏｏｐ−Ｉｎｊ．）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【国際調査報告】
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